(57)【要約】  本発明は、４，６−二置換−テトラヒドロ−フロ、チエノ、ピロロ及びシクロペンタ−［３，４］［１，３］ジオキソール（式Ｉ）のトランス異性体の合成に関係する。該方法は、（ａ）シス及びトランスジアステレオマーの混合物である、式ＩＩの化合物を得る工程、及び（ｂ）溶媒及び水素供与体又は電子対受容体である酸を含んで成る溶液中で式ＩＩの化合物を化学的に分解し、これによりシスジアステレオマーを分解し、そして式Ｉの化合物を得る工程を含んで成る。本発明により調製された化合物は、血小板凝集及び／又は血小板活性化に関連する疾患又は症状の治療において有用である。
2008537745.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2008537745.tif 000029
の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和化合物、水和物、又は互変異性体の調製のための方法であって、
（ａ）シス及びトランスジアステレオマーの混合物である、式ＩＩ
【化２】
2008537745.tif 000030
の化合物を得る工程；
（ｂ）溶媒及び水素供与体又は電子対受容体である酸を含んで成る溶液中で式ＩＩの化合物を化学的に分解し、これによりシスジアステレオマーを分解し、そして式Ｉの化合物を得る工程；
を含んで成り、
式中、
Ｄ1は、ＣＨ2、ＮＲ3、Ｏ、又はＳであり；
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立に、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、アラルキル、置換されたアラルキル、複素環、及び置換された複素環から成る群から選択され、ただし、Ｒ1及びＲ2は共には水素ではなく；
Ａは、
【化３】
2008537745.tif 000031
又は
【化４】
2008537745.tif 000032
であり、
ここで；
ｎ及びｐは、０、１、又は２であり、ｎ＋ｐの合計が０〜３であり；
各Ｍは、独立に、水素、ＮＨ4+、Ｎａ+又は他の医薬的に許容される無機若しくは有機対イオンであり；
Ｔ1、Ｖ及びＷは、それぞれ独立に、Ｏ又はＳから選択され；
Ｘ1及びＸ2は、独立に、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ2、ＣＨＦ、ＣＨＣｌ、ＣＦ2又はＣＣｌ2であり；
Ｇは、Ｍであり、あるいは
Ｇは、
【化５】
2008537745.tif 000033
であり、
ここで：
Ｌ、Ｑ及びＴは、それぞれ独立に、Ｒ1、（ＣＯ）、Ｏ、Ｓ、ＮＨＲ1、ＮＲ1Ｒ3、［ＮＲ1（ＣＯ）］、Ｎ［（ＣＯ）Ｒ1］であり、ただし、安定な化合物又は構造は選択により作成され；あるいは
Ｑ及びＴは、不存在であり；あるいは
Ｔは、複素環又は置換された複素環であり；
各Ｂは、独立に、−ＮＨＲ3、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アラルキル、置換されたアラルキル、アリール、置換されたアリール、複素環及び置換された複素環であり；あるいは
各Ｂは、独立に、式ＩＩＩ
【化６】
2008537745.tif 000034
におけるように９位を介して結合されたプリン残基、
又は式ＩＶ
【化７】
2008537745.tif 000035
におけるように１位を介して結合されたピリミジン残基であり；
ここで；
Ｒ6及びＲ10は、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、メルカプト、アルキルチオ、アルキルオキシ、アリールオキシ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アラルキルアミノ、アリールアミノ、ジアラルキルアミノ、ジアリールアミノ、又はジアルキルアミノであり、ここでアルキル基は複素環を形成するために任意的に結合されており；あるいは
Ｒ6及びＲ10は、独立に、アシルアミノ、アシル（アルキル）アミノ、アシル（アルケニル）アミノ、アシル（アルキニル）アミノ、アシル（シクロアルキル）アミノ、アシル（アリール）アミノ、アシル（アラルキル）アミノ、アシル（ヘテロアリール）アミノ、又はアシル（ヘテロアリールアルキル（アミノ）であり；あるいは
Ｒ6及びＲ10は、ジ−アシルアミノであり、アシルアミノ部分は、複素環を形成するために任意的に結合されており；あるいは
プリン中のＲ6又はピリミジン中のＲ10が、その最初の原子として窒素を有する場合、Ｒ6及びＲ7又はＲ10及びＲ11は、一緒に５員融合イミダゾール環を形成し、該エテノ環において、任意的に、水素、アルキル、シクロアルキル、アシル、置換されたアシル、アリール、置換されたアリール、アラルキル又は置換されたアラルキルで置換されており；
Ｊは、炭素又は窒素であり、ただし、窒素である場合には、Ｒ8は存在せず；
Ｒ7は、水素であるか、あるいは存在せず；
Ｒ8は、水素、アルキル、ブロモ、アジド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、又はＲ14（Ｃ1-6−アルキル）Ｒ13−であり；
ここでＲ9は、水素、塩素、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、又はアラルキルチオであり；
Ｒ11は、水素又はアシルであり；
Ｒ12は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロ、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アリール、置換されたアリール、アラルキル又は置換されたアラルキルであり；
Ｒ13は、アミノ、メルカプト、オキソ、又はカルボニルであり；そして
Ｒ14は、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、又はカルボキシルである、
方法。
【請求項２】
前記酸が、水素供与体であり、かつ５以下のｐＫａを有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記酸が、ｐ−トルエンスルホン酸である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記溶媒が、水性テトラヒドロフラン又は水性アセトニトリルである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記式中、各Ｂが、独立に、式ＩＩＩ中のとおり９位を介して結合されるプリン残基、又は式ＩＶ中のとおり１位を介して結合されるピリミジン残基である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記式中、Ａが
【化８】
2008537745.tif 000036
であり、
式中、ｎ及びｐが、０、１、又は２であり、ｎ＋ｐの合計が０〜３であり：
ＧがＭであり；
Ｗ＝Ｖ＝Ｔ1＝Ｏ又はＳであり；そして
Ｘ1及びＸ2は、独立に、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ2、ＣＨＦ、ＣＨＣｌ、ＣＦ2又はＣＣｌ2である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記式中、ＡがＴ−Ｑ−Ｌ−である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記式中、Ｒ1が、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、アラルキル、置換されたアラルキル、複素環、又は置換された複素環であり、そしてＲ2がＨである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記式中、Ｒ6及びＲ10が、独立に、アシルアミノ、アシル（アルキル）アミノ、アシル（アルケニル）アミノ、アシル（アルキニル）アミノ、アシル（シクロアルキル）アミノ、アシル（アリール）アミノ、アシル（アラルキル）アミノ、アシル（ヘテロアリール）アミノ、又はアシル（ヘテロアリールアルキル（アミノ）であり；これが式Ｖ
【化９】
2008537745.tif 000037
の範囲内に含まれ；
式中、
ＮＲ19は、プリン中のＣ−６におけるアミノ残基又はピリミジン中のＣ−４におけるアミノ残基であり；
Ｒ15は、アミノ、一置換されたアミノ及び二置換されたアミノであり、式Ｖに従う部分が、尿素又はチオ尿素であり；
存在する場合には、Ｒ15における置換基は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アラルキル、置換されたアラルキル、アリール、置換されたアリール、複素環及び置換された複素環であり；あるいは
Ｒ15は、アルコキシ、アラルキルオキシ、アリールオキシ、置換されたアラルキルオキシ、又は置換されたアリールオキシであり、式Ｖに従う部分が、カルバメート又はチオカルバメートあり；あるいは
Ｒ15は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アラルキル、置換されたアラルキル、アリール、置換されたアリール、複素環及び置換された複素環であり、式Ｖに従う部分が、アミドであり；
Ｒ16は、酸素、硫黄、又はＮＣＮであり；そして
Ｒ19は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり；あるいは
Ｒ6及びＲ10は、独立に、ジ−アシルアミノであり、式Ｖａ
【化１０】
2008537745.tif 000038
の定義の範囲内であり：
ここでＲ15及びＲ16は上に定義されるとおりであり、
ただし、２つのＲ15部分は、任意的に結合し、５〜９個の原子を含んで成る複素環を形成する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
式ＩＩの化合物が、式ＶＩ
【化１１】
2008537745.tif 000039
の化合物と、式ＶＩＩ
【化１２】
2008537745.tif 000040
の化合物を有機酸の存在下で反応させることにより調製され、
ここでＲ18は、独立に、Ｏ、アルコキシ及びヒドロキシルであり；Ｒ18が共にオキソである場合、これらは一緒にカルボニル基を構成する、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記有機酸がトリフルオロ酢酸である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
式ＸＩＩ
【化１３】
2008537745.tif 000041
の化合物の調製方法であって：
（ａ）請求項１０に記載の式Ｉの化合物（式中、ＡはＣＨ2ＯＨであり、Ｂは式ＩＩＩ中のプリン残基である）を調製する工程；
（ｂ）式Ｉの化合物とシリル化剤を反応させ、式ＩＸ
【化１４】
2008537745.tif 000042
（式中、Ｒ19は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールアルキルである）の化合物を形成する工程
；
（ｃ）式ＩＸの化合物と、イソシアネートＲ15−Ｎ＝Ｃ＝Ｒ16を反応させ、式Ｘ
【化１５】
2008537745.tif 000043
（式中、Ｒ15及びＲ16は、請求項９に定義されるとおりである）の化合物を形成する工程；
（ｄ）式Ｘの化合物と、（Ｒ17）4Ｎ+Ｆ-、ＭＦ、及びＲ18Ｈ+Ｆ-から成る群から選択される脱保護試薬を反応させ、式ＸＩ
【化１６】
2008537745.tif 000044
（式中、
Ｒ17は、独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり；
Ｍは、水素、ＮＨ4+、Ｎａ+又は他の医薬的に許容される無機若しくは有機対イオンであり；そして
Ｒ18は、アリール環中に少なくとも１つの窒素を伴うヘテロアリールアミンである）の化合物を形成する工程；そして
（ｅ）式ＸＩの化合物とリン酸化剤を反応させ、これにより式ＸＩＩの化合物を調製する工程、
を含んで成る方法。
【請求項１３】
前記式ＶＩＩの化合物がトランス−桂皮アルデヒドである、請求項１０又は１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記式中、Ｒ2がＨであり、そしてＲ1がスチリルである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記脱保護剤が、テトラアルキルアンモニウムフルオライド又はトリアルキルハイドロゲンフルオライドである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記イソシアネートが、エチルイソシアネートである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
前記リン酸化剤が、オキシ塩化リンである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
トランス−［６−（６−アミノ−プリン−９−イル）−２−スチリル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−メタノール。
【請求項１９】
トランス−９−［６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−スチリル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−９Ｈ−プリン−６−イルアミン。
【請求項２０】
トランス−１−｛９−［６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−スチリル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝−３−エチル−尿素。
【請求項２１】
トランス−１−エチル−３−［９−（６−ヒドロキシメチル−２−スチリル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−尿素。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、４，６−二置換−テトラヒドロ−フロ、チエノ、ピロロ及びシクロペンタ−［３，４］［１，３］ジオキソール、例えば、４−置換−６−プリニル又はピリミジニルテトラヒドロ−フロ−［３，４］［１，３］ジオキソールのトランス異性体及びその中間体の合成に関係する。本発明により調製された化合物は、血小板凝集及び／又は血小板活性化に関連する疾患又は症状の治療において有用である。
【背景技術】
【０００２】
研究の活動的な範囲は、Ｐ２Ｙ12アンタゴニストの発見におけるものである。テトラヒドロ−フロ［３，４］［１，３］ジオキソールコアの合成について異なる方法が記載されている[D. Lipkin et al., Tetrahedron Lett., 1959, 21, 18-21; H.G. Korana et al., J. Am. Chem. Soc, 1962, 84(3), 430-440.; A. Hamilton et al., J. Am. Chem. Soc, 1965, 87(23), 5481; H. Wakuda, Nippon Kagaku Kaishi, Journal of the Chemical Society of Japan, Chemistry and Industrial Chemistry, 1998, 1, 40]。これらの方法は、一般的な範囲内である思われるが、これらは、シス又はトランスジアステレオマーの選択的な調製、あるいはジアステレオマー的に豊富な生成物を産生することについて適当に言及していない。さらに、該文献に記載されるこれらの方法は、極めて時間を消費し（４日以上続く）、そしてこれらはしばしば高い可燃性の溶媒の使用を含む。
【０００３】
４，６−二置換−テトラヒドロ−フロ、チエノ、ピロロ及びシクロペンタ−［３，４］［１，３］ジオキソールのトランスジアステレオマーの調製のための実用的な方法が必要である。
【発明の開示】
【０００４】
本発明は、４，６−二置換−テトラヒドロ−フロ、チエノ、ピロロ及びシクロペンタ−［３，４］［１，３］ジオキソールのトランスジアステレオマー（式Ｉ）の合成のための方法に関する。該方法は、（ａ）シス及びトランスジアステレオマーの混合物である、式ＩＩ
【化１】
2008537745.tif 000003
の化合物を得る工程；
（ｂ）溶媒及び水素供与体又は電子対受容体である酸を含んで成る溶液中で式ＩＩの化合物を化学的に分解し、これによりシスジアステレオマーを分解し、そして式Ｉ
【化２】
2008537745.tif 000004
の化合物を得る工程；
を含んで成る。
【０００５】
本発明の方法は、一般式Ｉの化合物の調製のために使用することができ、これは、血小板凝集及び／又は血小板活性化に関連する疾患又は症状の治療において有用であり；このような疾患は、多様な血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓、冠動脈及び脳動脈血栓症、不安定狭心症、心筋梗塞、脳卒中、脳塞栓症、腎臓塞栓症及び肺塞栓症を含む。
【０００６】
発明の詳細な説明
定義
存在する場合、他に特定されない限り、以下の用語は、一般に、制限することなく以下のとおり定義される：
【０００７】
アルキル基は、１〜１２個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖であって、好ましくは１〜８個の炭素原子を含み、そして最も好ましくは１〜６個の炭素原子を含む。
【０００８】
アルキレン鎖は、２〜２０個の炭素原子を含み、これらが属する分子に対する２つの付着の部分を含み、直鎖又は分岐鎖のいずれかであって、１又は複数の二重結合及び／又は三重結合を含んでよく、より好ましくは４〜１８個の原子を含み、そして最も好ましくは６〜１４個の原子を含む。
【０００９】
アルケニル基は、１〜１２個の炭素原子を含む、少なくとも１つの二重結合を含有する直鎖又は分岐鎖であり、１以上の二重結合を含有できる。
【００１０】
アルキニル基は、１〜１２個の炭素原子を含む、少なくとも１つの三重結合を含有する直鎖又は分岐鎖であり、１以上の三重結合を含有でき、更に１又は複数の二重結合部分を含有できる。
【００１１】
「アルコキシ」は、基アルキル−Ｏ−を意味し、ここで該アルキル基は、上述に定義したとおりであり、これは上述に定義したとおりの任意的に置換されたアルキル基を含む。
【００１２】
「アリール」は、単環（例えば、フェニル）又は複数の縮合環（例えば、ナフチル又はアントリル）を有する６〜１４個の炭素原子を含む不飽和芳香族炭素環式基を意味する。好ましいアリールは、フェニル、ナフチル等を含む。
【００１３】
「アリールアルキル」は、好ましくは、アルキル部分に１〜６個の炭素原子を含有し、そしてアリール部分に６〜１０個の炭素原子を含有するアリール−アルキル基を意味する。このようなアリールアルキル基は、ベンジル、フェネチル等に代表される。
【００１４】
「アリールアルケニル」は、好ましくは、アルケニル部分に１〜６個の炭素原子を含有し、そしてアリール部分に６〜１０個の炭素原子を含有するアリール−アルケニル基を意味する。
【００１５】
「アリールアルキニル」は、好ましくは、アルキニル部分に１〜６個の炭素原子を含有し、そしてアリール部分に６〜１０個の炭素原子を含有するアリール−アルキニル基を意味する。
【００１６】
「アリールオキシ」は、基アリール−Ｏ−を意味し、ここで該アリール基は、上述のとおりであり、これは上述に定義したとおりの任意的に置換されたアリール基を含む。
【００１７】
「シクロアルキル」は、任意的に１〜３のアルキル基で置換されてよい単環又は複数の縮合環を有する、３〜１２個の原子の環式アルキル基を意味する。このようなシクロアルキル基は、例えば、単環構造として、例えば、シクロプロピル、シクロ日チル、シクロペンチル、シクロオクチル、１−メチルシクロプロピル、２−メチルシクロペンチル、２−メチルシクロオクチル等、又は複数環構造として、例えば、アダマンチル等を含む。
【００１８】
「シクロアルケニル」は、単環又は複数の縮合環、及び少なくとも１つの内部不飽和部分を有する４〜１２個の炭素原子の環式アルケニル基を意味し、これは１〜３のアルキル基で任意的に置換されてよい。適当なシクロアルケニル基の例は、例えば、シクロブト−２−エニル、シクロペント−３−エニル、シクロオクト−３−エニル等を含む。
【００１９】
「シクロアルキルアルキル」は、好ましくは、アルキル部分に１〜６個の炭素原子を含有し、そしてシクロアルキル部分に６〜１０個の炭素原子を含有するシクロアルキル−アルキル基を意味する。このようなシクロアルキルアルキル基は、シクロプロピルメチル、シクロへキシルエチル等により代表される。
【００２０】
「ヘテロアリール」は、１〜１０個の炭素原子を含有し、そして酸素、窒素及び硫黄から選択されるヘテロ原子を環内に含有する、一価の芳香族炭素環式基を意味する。このようなヘテロアリール基は、単環（例えば、ピリジル又はフリル）又は複数の縮合環（例えば、インドリジニル又はベンゾチエニル）を有することができる。
【００２１】
「ヘテロアリールアルキル」は、好ましくは、アルキル部分に１〜６個の炭素原子を含有し、そしてヘテロアリール部分に６〜１０個の炭素原子を含有するヘテロアリール−アルキル基を意味する。このようなアリールアルキル基は、ピリジルメチル等により代表される。
【００２２】
「ヘテロアリールアルケニル」は、アルケニル部分に１〜６個の炭素原子を含有し、そしてヘテロアリール部分に６〜１０個の炭素原子を含有するヘテロアリール−アルケニル基を意味する。
【００２３】
「ヘテロアリールアルキニル」は、アルキニル部分に１〜６個の炭素原子を含有し、そしてヘテロアリール部分に６〜１０個の炭素原子を含有するヘテロアリール−アルキニル基を意味する。
【００２４】
「複素環」は、単環又は複数の縮合環を有し、１〜８個の炭素原子を含有し、そして窒素、硫黄又は酸素から選択される１〜４個のヘテロ原子を環内に含有する飽和又は不飽和基を意味する。このような複素環基は、単環（例えば、ピペリジニル又はテトラヒドロフリル）、又は複数の縮合環（例えば、インドリニル、ジヒドロベンゾフラン又はキヌクリジニル）を有することができる。好ましい複素環は、ピペリジニル、ピロリジニル及びテトラヒドロフリルを含む。
【００２５】
複素環及びへテロアリールの例は、制限されることなく、フラン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、インドリン等を含む。
【００２６】
先の基において水素により占められる位置は、更に、制限されることなく、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、アルコキシ、置換されたアルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、ブチル、アルキル、置換されたアルキル、チオ、チオルキル、アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、置換されたカルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルアミノ、スルホンアミド、置換されたスルホンアミド、シアノ、アミノ、置換されたアミノ、アシルアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、アリール、置換されたアリール、ピリジル、イミダゾリル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ及び複素環により代表される置換基でさらに置換されてよい；そして好ましいヘテロ原子は、酸素、窒素、及び硫黄である。これらの置換基において空いた原子価が存在する場合、これらは更に、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び／又は複素環基で置換されてよく、そして複数のこれらの空いた原子価が存在する場合、これらの基は、結合を直接形成することにより、あるいは新たなヘテロ原子、例えば、酸素、窒素、又は硫黄との結合を形成することにより、環を形成するために結合することができる。さらに、該置換基での水素の置換が許容されない不安定さを本発明の分子に導入しないか、あるいは化学的に合理的である限り、上述の置換基は作成することができるものと理解される。
【００２７】
化学分解は、化学反応分子のその成分への分解、具体的には、テトラヒドロフラン、チオフェン、ピロリジン又はシクロペンタン環における２’及び３’アルコール基間に形成されるアセタール又はケタール官能性の分解を意味する。この語句は、安定性が低いシス−ジアステレオマーの選択的な加水分解に関係する。
【００２８】
ジアステレオマーは、立体異性体（同一の構造の異性であるが、三次元構造が異なる）であり、互いに関連する鏡像を有さない。
【００２９】
金属対イオンは、正に帯電したイオン又は錯体を意味し、これは求核試薬の負電荷のためペアリングパートナーとして貢献する。適当な金属対イオンは、制限されることなく、リチウム、ナトリウム、カリウムの正に帯電したイオン又は錯体；銅及びそのいずれかの塩、例えば、塩化物、臭化物又はヨウ化物；マグネシウム及びそのいずれかの塩、例えば、塩化物、臭化物又はヨウ化物；亜鉛及びそのいずれかの塩、例えば、塩化物又は臭化物；セリウム及びそのいずれかの塩、例えば、塩化物又は臭化物；並びにカルシウム及びそのいずれかの塩、例えば、塩化物又は臭化物を含む。正に帯電したイオン及び錯体の例は、Ｌｉ+、Ｎａ+、Ｋ+、ＭｇＣｌ+、ＭｇＢｒ+、ＭｇＩ+、ＺｎＣｌ+、ＺｎＢｒ+、ＣａＣｌ+、ＣａＢｒ+、ＣｕＢｒ+、及びＣｕＣｌ+を含む。
【００３０】
医薬的に許容される塩は、親化合物の所望される生物学的活性を維持し、かつ所望されない毒性効果を与えない塩である。医薬的に許容される塩形態は、多様な多形、並びに酸又は塩基付加に由来する異なる塩のアモルファス形態を含む。該酸付加塩は、無機又は有機酸と形成することができる。これらの酸の代表的な制限されない例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ナフトエ酸、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、アジピン酸、乳酸、酒石酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、及びエタンスルホン酸を含む。該医薬的に許容される塩基付加塩は、金属又は有機対イオンと形成することができ、そして制限されることなく、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム又はカリウム；アルカリ土類金属塩、例えば、マグネシウム又はカルシウム；及びアンモニウム又はテトラアルキルアンモニウム塩、すなわちＮＸ4+（式中ＸはＣ1-4である）を含む。本発明のヌクレオシドのモノ−又はジ−ホスフェートの場合、該円形態は、典型的には、アルカリ土類金属、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、又は塩基性塩、例えば、アンモニウムである。医薬的に許容される塩は、一般に、適当な溶媒又は溶媒の多様な組み合わせにおいて、遊離塩基又は酸と化学量論的量又は過剰量の所望の塩形成無機若しくは有機酸若しくは塩基と反応することにより調製される。
【００３１】
溶媒和化合物は、化合物が、いくつかの固定的比率における医薬的に許容される共溶媒と組み合わされた付加錯体である。共溶媒は、制限されることなく、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチレングリコール、ジクロロメタン、１，２−ジクロロメタン、Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、ピリジン、ジオキサン、及びジエチルエーテルを含む。水和物は、共溶媒が水である溶媒和化合物である。本発明の化合物の定義は、言及された活性を有する、いずれかの割合における、全ての可能な水和物及び溶媒和化合物を包含するものと理解される。
【００３２】
安定な化合物は、反応混合物からの有用な程度の純度を残存する単離、及び有効な治療剤への処方に十分強固である化合物を示すことを意味する。
【００３３】
互変異性体は、互変異性形態と称され、隣接二重結合における転移により付随される化合物中の１又は複数の水素原子の転移により相互変換できる、１又は複数の形態において存在できる化合物である。これらの互変異性体は、互いに平衡状態におけるものであり、そして該平衡の位置は該化合物の物理的状態の正確な特性に依存する。互変異性体が可能である場合、本発明は、すべての可能な互変異性体に関係するものと理解される。
【００３４】
本発明者は、シス異性体を化学分解により感受性にする、１つの不斉中心において相違する２つのジアステレオマー種間の反応性の相違を予想外に発見した。トランス及びシス異性体の反応性の相違に基づき、本発明者は、式Ｉ
【化３】
2008537745.tif 000005
の化合物、又はその医薬的に許容される塩、互変異性体、溶媒和化合物、又は水和物を調製するための方法を発見した。
【００３５】
該方法は：
（ａ）シス及びトランスジアステレオマー（シス及びトランスは、ジオキソール環における水素の位置を意味する）の混合物である、式ＩＩ
【化４】
2008537745.tif 000006
の化合物を得る工程；
（ｂ）溶媒及び水素供与体又は電子対受容体である酸を含んで成る溶液中で式ＩＩの化合物を化学的に分解し、これによりシスジアステレオマーを分解し、そして式Ｉの化合物を得る工程；
を含んで成り、
式中、
Ｄ1は、ＣＨ2、ＮＲ3、Ｏ、又はＳであり；
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立に、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、アラルキル、置換されたアラルキル、複素環、及び置換された複素環から成る群から選択され、ただし、Ｒ1及びＲ2は共には水素ではなく；
Ａは、
【化５】
2008537745.tif 000007
又は
【化６】
2008537745.tif 000008
であり、
ここで；
ｎ及びｐは、０、１、又は２であり、ｎ＋ｐの合計が０〜３であり；
各Ｍは、独立に、水素、ＮＨ4+、Ｎａ+又は他の医薬的に許容される無機若しくは有機対イオンであり（例えば、金属対イオン）；
Ｔ1、Ｖ及びＷは、それぞれ独立に、Ｏ又はＳから選択され；
Ｘ1及びＸ2は、独立に、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ2、ＣＨＦ、ＣＨＣｌ、ＣＦ2又はＣＣｌ2であり；
Ｇは、Ｍであり、あるいは
Ｇは、
【化７】
2008537745.tif 000009
であり、
ここで：
Ｌ、Ｑ及びＴは、それぞれ独立に、Ｒ1、（ＣＯ）、Ｏ、Ｓ、ＮＨＲ1、ＮＲ1Ｒ3、［ＮＲ1（ＣＯ）］、Ｎ［（ＣＯ）Ｒ1］であり、ただし、安定な化合物又は構造は選択により作成され；あるいは
Ｑ及びＴは、不存在であり；あるいは
Ｔは、複素環又は置換された複素環であり；
各Ｂは、独立に、−ＮＨＲ3、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アラルキル、置換されたアラルキル、アリール、置換されたアリール、複素環及び置換された複素環であり；あるいは
各Ｂは、独立に、式ＩＩＩ
【化８】
2008537745.tif 000010
におけるように９位を介して結合されたプリン残基、
又は式ＩＶ
【化９】
2008537745.tif 000011
におけるように１位を介して結合されたピリミジン残基であり；
ここで；
Ｒ6及びＲ10は、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、メルカプト、アルキルチオ、アルキルオキシ、アリールオキシ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アラルキルアミノ、アリールアミノ、ジアラルキルアミノ、ジアリールアミノ、又はジアルキルアミノであり、ここでアルキル基は複素環を形成するために任意的に結合されており；あるいは
Ｒ6及びＲ10は、独立に、アシルアミノ、アシル（アルキル）アミノ、アシル（アルケニル）アミノ、アシル（アルキニル）アミノ、アシル（シクロアルキル）アミノ、アシル（アリール）アミノ、アシル（アラルキル）アミノ、アシル（ヘテロアリール）アミノ、又はアシル（ヘテロアリールアルキル（アミノ）であり；あるいは
Ｒ6及びＲ10は、ジ−アシルアミノであり、該アシルアミノ部分は、複素環を形成するために任意的に結合されており；あるいは
プリン中のＲ6又はピリミジン中のＲ10が、その最初の原子として窒素を有する場合、Ｒ6及びＲ7又はＲ10及びＲ11は、一緒に５員融合イミダゾール環を形成し、該エテノにおいて、任意的に、水素、アルキル、シクロアルキル、アシル、置換されたアシル、アリール、置換されたアリール、アラルキル又は置換されたアラルキルで置換されており；
Ｊは、炭素又は窒素であり、ただし、窒素である場合には、Ｒ8は存在せず；
Ｒ7は、水素であるか、あるいは存在せず；
Ｒ8は、水素、アルキル、ブロモ、アジド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、又はＲ14（Ｃ1-6−アルキル）Ｒ13−であり；
ここでＲ9は、水素、塩素、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、又はアラルキルチオであり；
Ｒ11は、水素又はアシルであり；
Ｒ12は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロ、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アリール、置換されたアリール、アラルキル又は置換されたアラルキルであり；
Ｒ13は、アミノ、メルカプト、オキソ、又はカルボニルであり；そして
Ｒ14は、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、又はカルボキシルである。
【００３６】
本発明は、マルチグラム規模、キログラム規模、マルチキログラム規模、又は臨床試験又は消費者への分配のいずれかに製品を供給するために十分な規模である、工業規模において式Ｉの化合物を調製するために適当である。
【００３７】
式ＩＩの化合物の調製
工程（ａ）中の式ＩＩの化合物は、当業者に既知のいずれかの方法により調製することができる。ある態様において、式ＩＩは、式ＶＩの化合物と式ＶＩＩの化合物
【化１０】
2008537745.tif 000012
（式中、Ｒ18は、独立に、Ｏ、アルコキシ及びヒドロキシルであり；Ｒ18が共にオキソである場合、これらは一緒にカルボニル基を形成する）を、有機酸の存在下において反応させることにより調製される。
【００３８】
式ＩＩの化合物、式ＶＩの化合物及び式ＶＩＩの化合物の調製において、適当な溶媒が反応容器中に添加される。添加の順番は、便宜、あるいはプロセス化学の当業者に知られるほかのプロセスの問題により決定される。該反応は、多くの溶媒中で行うことができるが、真溶媒（true solvent）の使用が必要である場合には、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、１，３−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ホルムアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、アセトニトリル（ＡＣＮ）、ジメチルスルホキシド、プロピオニトリル、ギ酸エチル、酢酸メチル、ヘキサクロロアセトン、アセトン、エチルメチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｔ−ブチル、スルホラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、ニトロメタン、ニトロベンゼン、ヘキサメチルホスホラミド、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、及び１，４−ジオキサン；塩化メチレン、テトラヒドロフラン、及び１，４−ジオキサンが好ましい。アルデヒド、ケトン又は式ＶＩＩの適当な誘導体が液体である環境下において、例えば、ベンズアルデヒド及びトランス−桂皮アルデヒド、該物質それ自体が好ましい溶媒である。
【００３９】
反応を促進できる条件は、有機酸の存在を含む。有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、カプロン酸、シュウ酸、ベンゼンスルホン酸、及びｐ−トルエンスルホン酸が好ましく、トリフルオロ酢酸が最も好ましい。開始の式ＶＩに対する有機酸の好ましい量は、６〜１２当量である。開始の式ＩＶに対するアルデヒド又はケトン（式ＶＩＩ）の好ましい量は、６〜１２当量である。該反応は、好ましくは−１０〜２５℃で行われる。該反応は、好ましくはＨＰＬＣによりモニターされ、そして、開始の式ＶＩに関して、形成されるジアステレオマーの混合物の面積が＞７５％の面積である場合に完了したものと考えられる。出発溶媒及び温度に依存して、該反応は、一般的に２〜１２時間行われる。該反応は、塩基水溶液の添加によりクエンチすることができる。このような塩基溶液の例は、炭酸塩のナトリウムリチウム及びカリウム塩、炭酸水素塩のナトリウム、リチウム、及びカリウム塩、及び水酸化物のナトリウム、リチウム及びカリウム塩を含み、水酸化ナトリムが好ましい。任意的には、該反応は、共溶媒で希釈することにより更にクエンチすることができる。適当な共溶媒は、制限されることなく、アセトニトリル（ＡＣＮ）、プロピオニトリル、ギ酸エチル、酢酸メチル、ヘキサクロロアセトン、アセトン、エチルメチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル及び酢酸ｔ−ブチルを含み、酢酸エチル、酢酸イソプロピル及び酢酸ｔ−ブチルが好ましい。共溶媒及び塩基水溶液の添加の順序は変更することができ、好ましくは共溶媒が最初に添加される。水相及び有機相は好ましくは分離される。式ＩＩの化合物は、好ましくは有機相の濾過又は遠心分離により単離される。この固形物は、共溶媒でリンスすることができる。該生成物は、好ましくは真空下、好ましくは３０〜６０℃の温度範囲において、恒量に乾燥される。
【００４０】
式ＩＩの化合物の化学分解
式ＩＩの化合物のシス及びトランス異性体、適当な酸、及び適当な溶媒系の混合物を、反応容器に添加する。添加の順序は、利便性又はプロセス化学の当業者に知られるプロセスの問題により決定することができる。
【００４１】
化学分解のための適当な酸は、プロトン供与体又は電子対受容体（ルイス酸）を含む。適当なプロトン供与体は、ｐＫａが約４．７以下である有機酸及び無機酸である。適当な有機酸は、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、カプロン酸、シュウ酸、ベンゼンスルホン酸、及びｐ−トルエンスルホン酸を含む。ｐ−トルエンスルホン酸が好ましい有機酸である。該有機酸の量は、典型的には、式ＩＩの混合物のモル等量に基づき、一般的に０．５〜２０、又は０．５〜１０モル等量である。例として、０．７５〜１．５モル等量のｐ−トルエンスルホン酸を使用することができる。
【００４２】
適当な無機酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸及びリン酸を含む。該無機酸の量は、典型的には、式ＩＩの混合物のモル等量に基づき、一般的に０．１〜１０、又は０．７５〜４モル等量である。例えば、０．２５〜１モル等量の塩酸を使用することができる。
【００４３】
適当なルイス酸は、三フッ化ホウ素、三塩化ホウ素、塩化亜鉛、三塩化鉄、塩化スズ、三塩化アルミニウム、及びジメチル臭化ホウ素を含む。
【００４４】
該反応は、多くの溶媒中で行うことができ、これは、有機溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、フラン、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコール、アニソール、メタノール、エタノール、エチレングリコール、１−プロパノール、２−プロパノール、２−メトキシエタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｉ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、２−エトキシエタノール、ジエチレングリコール、１−、２−若しくは３−ペンタノール、ｎｅｏ−ペンチルアルコール、ｔ−ペンチルアルコール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール、フェノール、グリセロール、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ホルムアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、アセトニトリル（ＡＣＮ）、ジメチルスルホキシド、プロピオニトリル、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、及びヘキサメチルホスホラミドを含む。水性テトラヒドロフラン溶媒系が好ましい。テトラヒドロフラン水溶液中の水の量は、好ましくは１５〜２５％である。ある態様において、化学分解は、水性テトラヒドロフラン溶媒系においてｐ−トルエンスルホン酸で行われる。他の態様において、化学分解は、アセトニトリル溶媒系において塩酸で行われる。
【００４５】
化学分解は、一般に、２０〜１００℃で行われる。例えば、アルデヒド成分がトランス−桂皮アルデヒド（式ＶＩＩ）である場合、該反応（分解）は２５〜５５℃で行われる。さらに、アルデヒド成分がベンズアルデヒド（式ＶＩＩ）である場合、該反応（分解）は５０〜１００℃で行われる。該反応は、好ましくはＨＰＬＣによりモニターされ、そして、トランス−ジアステレオマー対シス−ジアステレオマーの面積比が、＞９５：１、好ましくは＞９９：１である場合に、完了したものと考えられる。出発溶媒及び温度に依存して、該反応は２〜２４時間行われる。
【００４６】
反応は、塩基水溶液の添加によりクエンチすることができる。このような塩基水溶液の例は、炭酸塩のナトリウムリチウム及びカリウム塩、炭酸水素塩のナトリウム、リチウム、及びカリウム塩、及び水酸化物のナトリウム、リチウム及びカリウム塩を含み、水酸化ナトリムが好ましい。水相及び有機相は好ましくは分離される。分離プロセスは、好ましくは２０〜７０℃で行われる。生成物結晶化は、共溶媒の添加により促進することができる。適当な共溶媒は、制限されることなく、アセトニトリル（ＡＣＮ）、プロピオニトリル、ギ酸エチル、酢酸メチル、ヘキサクロロアセトン、アセトン、エチルメチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｔ−ブチルを含み、酢酸エチル、酢酸イソプロピル及び酢酸ｔ−ブチルが好ましい。式Ｉの化合物は、好ましくは有機相の濾過又は遠心分離により単離される。固形物は溶媒でリンスすることができる。生成物は、好ましくは真空下、好ましくは３０〜６０℃の温度範囲において、恒量に乾燥される。
【００４７】
特定の化合物又は選択された特定の酸に依存して、上述の化学分解条件は、Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., T. W. Greene and P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1999の201-230頁に記載される環状アセタールを切断するために知られる条件に基づき変更及び改変することができる。
【００４８】
式Ｉ化合物
本発明に従う方法は、多様な態様において式Ｉの化合物を産生する。
【００４９】
ある態様において、式Ｉは、アセタール（式中、Ｒ1は、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、アラルキル、置換されたアラルキル、複素環、及び置換された複素環であり、そしてＲ2はＨである。例えば、Ｒ1はスチリルであり、そしてＲ2はＨである）である。
【００５０】
他の態様において、式Ｉの化合物の各Ｂは、独立に、式ＩＩＩにおけるように９位を介して結合されたプリン残基、又は式ＩＶにおけるように１位を介して結合されたピリミジン残基であり；式中、Ｒ6及びＲ10は、独立に、アシルアミノ、アシル（アルキル）アミノ、アシル（アルケニル）アミノ、アシル（アルキニル）アミノ、アシル（シクロアルキル）アミノ、アシル（アリール）アミノ、アシル（アラルキル）アミノ、アシル（ヘテロアリール）アミノ、又はアシル（ヘテロアリールアルキル（アミノ）であり、これは式Ｖ
【化１１】
2008537745.tif 000013
の範囲内であり、
式中、
ＮＲ19は、プリン中のＣ−６におけるアミノ残基又はピリミジン中のＣ−４におけるアミノ残基であり；
Ｒ15は、アミノ、一置換されたアミノ及び二置換されたアミノであり、式Ｖに従う部分が、尿素又はチオ尿素であり；
存在する場合には、Ｒ15における置換基は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アラルキル、置換されたアラルキル、アリール、置換されたアリール、複素環及び置換された複素環であり；あるいは
Ｒ15は、アルコキシ、アラルキルオキシ、アリールオキシ、置換されたアラルキルオキシ、又は置換されたアリールオキシであり、式Ｖに従う部分が、カルバメート又はチオカルバメートあり；あるいは
Ｒ15は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アラルキル、置換されたアラルキル、アリール、置換されたアリール、複素環及び置換された複素環であり、式Ｖに従う部分が、アミドであり；
Ｒ16は、酸素、硫黄、又はＮＣＮ（シアノグアニジン）であり；そして
Ｒ19は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり；Ｈであることが好ましく；あるいは
Ｒ6及びＲ10は、独立に、ジ−アシルアミノであり、式Ｖａ：
【化１２】
2008537745.tif 000014
の定義の範囲内であり：
ここでＲ15及びＲ16は上に定義されるとおりであり、
ただし、２つのＲ15部分は、任意的に結合し、５〜９個の原子を含んで成る複素環を形成してよい。
【００５１】
他の態様において、式Ｉの化合物のＡは、
【化１３】
2008537745.tif 000015
であり、
式中、
ＧはＭであり；
Ｗ＝Ｖ＝Ｔ1＝Ｏ又はＳであり；そして
Ｘ1及びＸ2は、独立に、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ2、ＣＨＦ、ＣＨＣｌ、ＣＦ2又はＣＣｌ2である。
好ましくは、ｎ＝ｐ＝０であり、そしてＷ＝Ｖ＝Ｔ1＝Ｘ1＝Ｘ2＝Ｏであり、Ａはモノホスフェートである。
【００５２】
他の態様において、式Ｉの化合物のＡは、
【化１４】
2008537745.tif 000016
であり、
式中、ｎ及びｐは、０、１、又は２であり、ｎ＋ｐの合計が０〜３であり；
Ｔ1、Ｖ及びＷは、それぞれ独立に、Ｏ又はＳから選択され；
Ｘ1及びＸ2は、独立に、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ2、ＣＨＦ、ＣＨＣｌ、ＣＦ2又はＣＣｌ2であり；
Ｇは、
【化１５】
2008537745.tif 000017
であって、
式Ｉはジヌクレオチドである。
【００５３】
本発明に従う方法は、好ましくは式Ｉの化合物（一リン酸アデノシン尿素）を産生し、式中：
Ｒ1は、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、アラルキル、置換されたアラルキル、複素環、又は置換された複素環であり；
Ｒ2＝Ｈであり；
Ｄ1はＯであり；
Ａは
【化１６】
2008537745.tif 000018
であり、
式中；
ｎ及びｐは０であり；
各Ｍは、独立に、水素、ＮＨ4+、Ｎａ+又は他の医薬的に許容される無機若しくは有機対イオンであり；
ＶはＯであり；
ＧはＭであり；
Ｂは式ＩＩＩ
【化１７】
2008537745.tif 000019
におけるように９位を介して結合されたプリン残基であり；
Ｒ6はアシルアミノであり、式Ｖ：
【化１８】
2008537745.tif 000020
の範囲内であり：
式中：
Ｊは炭素であり；
Ｒ7は存在せず；
Ｒ8及びＲ9は水素であり；
Ｒ15は、アミノ、一置換されたアミノ及び二置換されたアミノであり、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アラルキル、置換されたアラルキル、アリール、置換されたアリール、複素環及び置換された複素環で置換されてよく；
Ｒ16は酸素であり、そしてＲ19は水素である。
【００５４】
本発明により調製される式Ｉの化合物は、血小板凝集及び／又は血小板活性化に関連する疾患又は症状の予防又は治療において有用であり；このような疾患は、多様な血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓、冠動脈及び脳動脈血栓症、不安定狭心症、心筋梗塞、脳卒中、脳塞栓症、腎臓塞栓症及び肺塞栓症を含む。
【００５５】
ある態様において、本発明は、式Ｉの化合物及び医薬的に許容される担体を含んで成る医薬製剤を供する。医薬的に許容される担体は、慣習的な基準を使用して当業者により選択されることができる。医薬的に許容される担体は、制限されることなく、生理食塩溶液、電解質水溶液、等張性修飾因子、水性ポリエーテル、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニル類、例えば、ポリビニルアルコール及びポビドン、セルロース誘導体、例えば、メチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース、アクリル酸のポリマー、例えば、カルボキシポリメチレンゲル、ポリサッカライド、例えば、デキストラン、グリコサミノグリカン、例えば、ヒアルロン酸ナトリウム及び塩、例えば、塩化ナトリム及び塩化カリウムを含む。
【００５６】
式Ｉの化合物の調製
本発明の方法は、一般式Ｉ、Ｉａ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ及びＸＩＩの化合物を調製するために使用することができ、これらは最終生成物であってよく、あるいは中間体として使用し、そしてさらに所望の生成物に修飾してもよい。
【００５７】
スキーム１は、式ＸＩＩの化合物、リン酸モノ−（２−置換−６−ウレイド置換−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメチル）エステル塩、トランス異性体、のための一般的な合成を供する。スキーム１において、式ＩＩの化合物は最初に調製され、その後式Ｉａのそのトランス異性体が化学分解される。式Ｉａは、中間体として寄与し、これは更に、式ＸＩＩの最終生成物に誘導又は修飾される。
【００５８】
あるいは、リン酸モノ−（２−置換−６−ウレイド置換−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメチル）エステル塩のシス及びトランス中間体の混合物を、例えば、工程１及び３〜７により最初に調製することができる。その後、該混合物を化学分解（工程２）にかけ、式ＸＩＩのトランス異性体を形成させる。
【００５９】
スキーム２は、トランス−リン酸モノ−｛６−［６−（３−エチル−ウレイド）−プリン−９−イル］−２−スチリル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメチル｝エステルビスナトリウム塩のためのスキーム１の具体的な例を供する。
【００６０】
スキーム１及び２は、本発明の例示を意味するものであり、制限するものではない。当業者は、本発明により包含される化合物を産生するために、出発物質を変更し、そして追加的な工程を利用することができることを認識するだろう。いくつかの場合、上述のいくつかの変換を達成するために一定の反応性官能基の保護が必要となりうる。一般的に、このような保護基の必要性、並びにこのような基に付着及び除去することが必要な条件は、有機合成の当業者に明らかであると考えられる。
【００６１】
【化１９】
2008537745.tif 000021
【００６２】
【化２０】
2008537745.tif 000022
【００６３】
工程１及び２
工程１及び２は、式ＩＩの化合物の調製について、及び式ＩＩの化合物の化学分解について上述した同様の手順に従う。
【００６４】
工程３
式ＩＩの化合物及び適当な溶媒系を反応容器に入れる。添加の順序は、利便性により、又はプロセス化学の当業者に知られる他のプロセス問題により行うことができる。該反応は、多様な溶媒において行うことができる：四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタン、１，１−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、フラン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコールジイソプロピルエーテル、アニソール、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ホルムアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、アセトニトリル（ＡＣＮ）、ジメチルスルホキシド、プロピオニトリル、スルホラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、及びヘキサメチルホスホラミド；好ましい溶媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、及びアセトニトリル（ＡＣＮ）である。好ましくは溶媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である。式ＩＩの化合物が乾燥（水の除去）を必要とする環境において、水の共沸除去により補助する溶媒を使用することができる。酢酸エチル、酢酸イソプロピル又は酢酸ｔ−ブチルが好ましい。開始の式ＩＩ及び適当な溶媒に続き、好ましくは過剰な塩基を入れる。典型的な塩基は、イミダゾール、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンである；トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルオクチルアミン；１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）；１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）；１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）；テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）；及び置換されたピリジン、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、４−ピロリジノピリジン、及び４−ピペリジノピリジンである。更に、適当な塩基は、高分子第三級アミン、並びに高分子芳香族アミンから選択することができる。好ましい塩基はイミダゾールである。塩基の充填に続き、適当なシリル化試薬が添加される。好ましいシリル化試薬は、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド、ｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメチルスルホネート、トリメチルシリルクロライド、トリメチルシリルトリフルオロメチルスルホネート、トリエチルシリルトリフルオロメチルスルホネートである。好ましいシリル化試薬は、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライドである。塩基及びシリル化試薬の量は、典型的には式Ｉａのモル等量に基づき、それぞれ、好ましくは１．０〜２．０及び１．０〜２．０モル等量である。塩基の量は、典型的には、シリル化試薬の量に対して僅かにモル過剰である。式ＩＸの形成は、好ましくは−１０〜２５℃において行われる。該反応は好ましくはＨＰＬＣによりモニターされ、そして生成物の面積が開始の式ＩＩに対して＜１％である場合に終了したものと考えられる。出発溶媒及び温度に依存して、該反応は、一般に１〜１２時間行われる。該反応はクエンチすることができ、そして生成物は貧溶媒混合物で希釈することにより結晶化する。適当な貧溶媒混合物は、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｉ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、１−、２−若しくは３−ペンタノール、ｎｅｏ−ペンチルアルコール、ｔ−ペンチルアルコール、及びシクロヘキサノールの水溶液である；２−プロパノールの水溶液が好ましい。貧溶媒混合物中の水の割合は、６５〜８５重量パーセントである。貧溶媒混合物の量は、典型的には反応溶媒の量に基づく。貧溶媒混合物の割合は、５０〜６５体積パーセントである。式ＩＸの生成物は、好ましくは有機相の濾過により単離する。該固形物は貧溶媒混合物の有機成分でリンスすることができる。該生成物は、好ましくは真空下において、好ましくは３０〜６０℃の温度範囲で、恒量に乾燥される。
【００６５】
工程４
式ＩＸの化合物及び適当な溶媒系は、好ましくは反応容器に入れられる。添加の順序は、利便性により、又はプロセス化学の当業者に知られる他のプロセス問題により行うことができる。該反応は、多様な溶媒：四塩化炭素、クロロホルム、ｏ−ジクロロベンゼン、クロロベンゼン、フルオロベンゼン、ベンゼントルエンエチルベンゼン、ｍ−、ｏ−若しくはｐ−キシレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコールジイソプロピルエーテル、アニソール、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、１，３−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ホルムアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、アセトニトリル（ＡＣＮ）、ジメチルスルホキシド、プロピオニトリル、スルホラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、ニトロベンゼン、及びヘキサメチルホスホラミドにおいて行うことができるが；好ましい溶媒はベンゼン及びトルエンである。開始の式ＩＸ及び適当な溶媒に続き、過剰量の塩基及び適当な量のイソシアネートを添加することが好ましい。添加の順序は、利便性により、又はプロセス化学の当業者に知られる他のプロセス問題により行うことができる。典型的な塩基は、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンである；トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルオクチルアミン；１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）；１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）；１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）；テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）；及び置換されたピリジン、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、４−ピロリジノピリジン、及び４−ピペリジノピリジンである；好ましい塩基はトリエチルアミンである。塩基及びイソシアネートの量は、典型的には式ＩＸのモル等量に基づき、好ましくはそれぞれ１．０〜２．０及び１．０〜４．０モル等量である。塩基の量は、典型的には式ＩＸの量に対して僅かにモル過剰である。式Ｘの形成は、好ましくは２５〜１２０℃、より好ましくは５５〜１２０℃において行われる。該反応は、好ましくはＨＰＬＣによりモニターされ、そして生成物の面積が開始の式ＩＸに対して＜１％である場合に終了したものと考えられる。出発溶媒及び温度に依存して、該反応は、一般に１２〜７２時間行われる。過剰のイソシアネート試薬は、更なる反応溶媒、好ましくは出発容量に対して等量の添加、続いて該反応容器からの該部分の希釈により除去することができる。該生成物は貧溶媒で希釈することにより結晶化することができる。適当な貧溶媒は、シクロヘキサン、ペンタン、ヘキサン、シクロヘプタン、メチルシクロへキサン、ヘプタン、オクタン、インダン及びノナンであり、ヘプタンが好ましい。貧溶媒の量は、典型的には反応溶媒の量に基づく。貧溶媒の割合は、７０〜９０体積パーセントである。式Ｘの生成物は、好ましくは有機相の濾過により単離する。これは貧溶媒でリンスすることができる。該生成物は、好ましくは真空下において、好ましくは３０〜６０℃の温度範囲で、恒量に乾燥される。
【００６６】
工程５
式Ｘの化合物及び適当な溶媒系は、好ましくは反応容器に入れられる。添加の順序は、利便性により、又はプロセス化学の当業者に知られる他のプロセス問題により行うことができる。該反応は、多様な溶媒：四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、ｍ−、ｏ−若しくはｐ−キシレン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコールジイソプロピルエーテル、アニソール、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、１，３−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ホルムアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、アセトニトリル（ＡＣＮ）、ジメチルスルホキシド、プロピオニトリル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｔ−ブチル、スルホラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、及びヘキサメチルホスホラミドにおいて行うことができるが；好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン及びジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である。開始の式Ｘ及び適当な溶媒に続き、好ましくは過剰の適当なフッ化物源が入れられる。適当なフッ化物源は、テトラブチルアンモニウムフルオライド、テトラエチルアンモニウムフルオライド、フッ化水素ピリジン、フッ化水素である。好ましいフッ化物源はテトラブチルアンモニウムフルオライドである。フッ化物源の量は、典型的には、式Ｘのモル等量に基づき、好ましくは１．０〜２．０モル等量である。式ＸＩの形成は、好ましくは２５〜８０℃で行われる。該反応は、好ましくはＨＰＬＣによりモニターされ、そして生成物の面積が開始の式Ｘに対して＜１％である場合に終了したものと考えられる。出発溶媒及び温度に依存して、該反応は、一般に２〜２４時間行われる。該反応は酸水溶液の添加によりクエンチすることができる。これらは、制限されることなく、鉱酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸；有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、カプロン酸、シュウ酸、ベンゼンスルホン酸、及びｐ−トルエンスルホン酸を含む。更に水性酸は、重硫酸ナトリウム、重硫酸カリウム、塩化アンモニウム、重硫酸リチウム等を含む。塩酸水溶液が好ましい。該水性酸の添加はｐＨによりモニターすることができる。生じるクエンチされた反応のｐＨは、好ましくは６．０〜７．５である。該生成物は貧溶媒の添加により結晶化することができ、水が好ましい。式ＸＩの生成物は、好ましくは有機相の濾過により単離される。該固形物は、溶媒：メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｉ−ブチルアルコールでリンスすることができ；エタノール及び２−プロパノールが好ましい。該生成物は、好ましくは真空下において、好ましくは３０〜６０℃の温度範囲で、恒量に乾燥される。
【００６７】
工程６
式ＸＩの化合物及び適当な溶媒系は、好ましくは反応容器に入れられる。添加の順序は、利便性により、又はプロセス化学の当業者に知られる他のプロセス問題により行うことができる。該反応は、多様な溶媒、例えば：クロロホルム、１，１−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、フラン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコールジイソプロピルエーテル、アニソール、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ホルムアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、アセトニトリル（ＡＣＮ）、ジメチルスルホキシド、プロピオニトリル、スルホラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、及びヘキサメチルホスホラミドにおいて行うことができるが；好ましい溶媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、並びにアセトニトリル（ＡＣＮ）及びトリメチルホスフェートであり；好ましい溶媒はテトラヒドロフランである。開始の式ＸＩ及び適当な溶媒に続き、好ましくは過剰量の塩基が添加される。典型的な塩基は、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン；トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルオクチルアミン；１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）；１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）；１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）；テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）；及び置換されたピリジン、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、４−ピロリジノピリジン、及び４−ピペリジノピリジンである。更に、適当な塩基は、高分子第三級アミン、並びに高分子芳香族アミンから選択することができる。好ましい塩基はトリエチルアミンである。塩基に続き、適当なリン酸化試薬が添加される。典型的なリン酸化試薬は、オキシ塩化リン、メトキシホスホリルジクロライド、フェノキシホスホリルジクロライド及び２−クロロ−４Ｈ−１，３，２−ジコキサホスホリン−４−オンである。より好ましいリン酸化試薬は、オキシ塩化リンである。塩基及びリン酸化試薬の量は、典型的には、式ＸＩのモル等量に基づき、好ましくは、それぞれ、１．０〜２．０及び１．０〜３．０モル等量である。塩基の量は、典型的には、リン酸化試薬の量に対してモル過剰である。これは、収率における損失を防ぐためにリン酸化試薬の添加の間、温度をモニターするために有利となり得る。式ＸＩＩの形成は、好ましくは−１０〜２５℃で行われる。該反応は、好ましくはＨＰＬＣによりモニターされ、そして生成物の面積が開始の式ＸＩに対して＜５％である場合に終了したものと考えられる。出発溶媒及び温度に依存して、該反応は、一般に１〜２４時間行われる。該反応は塩基水溶液の添加によりクエンチすることができる。このような塩基溶液の例は、炭酸塩のナトリウムリチウム及びカリウム塩、炭酸水素塩のナトリウム、リチウム、及びカリウム塩、及び水酸化物のナトリウム、リチウム及びカリウム塩を含み、水酸化ナトリムが好ましい。これは、収率の損失を防止するために、反応混合物を塩基水溶液に添加する間の温度、及び所望されない副生成物の産生をモニターするために有利である。塩基水溶液の温度は、添加プロセス中、好ましくは０〜２０℃に維持される。式ＸＩＩの化合物は濾過又は遠心分離により単離される。該固形物は、溶媒：メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、及びｉ−ブチルアルコールでリンスすることができ；エタノール及び２−プロパノールが好ましい。最も好ましくはエタノールである。該生成物は、好ましくは真空下において、好ましくは２５〜６０℃の温度範囲で、測定される水含量が１〜２０重量パーセントとなるまで乾燥される。
【００６８】
工程７
式ＸＩＩの化合物及び適当な溶媒混合物は、好ましくは反応容器に入れられる。添加の順序は、利便性により、又はプロセス化学の当業者に知られる他のプロセス問題により行うことができる。該工程は、多様な水性溶媒系；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、及びｉ−ブチルアルコール中で行うことができ、エタノール及び２−プロパノールが好ましい。最も好ましくはエタノールである。溶媒水溶液中の水の量は、好ましくは３０〜８０％である。水性溶媒の量は、典型的には開始の式ＸＩＩの固形物の質量に基づく。水性溶媒の量は、好ましくは開始の式ＸＩＩの質量の過剰量において１５〜３０倍である。該固形物の溶解は、加熱により促進することができる。該溶解は、好ましくは４０〜６０℃で行われる。固形物の産生は、冷却により促進することができる。固形物の産生は、好ましくは０〜３０℃で行われる。式ＸＩＩの化合物は、好ましくは濾過又は遠心分離により単離される。該固形物は、溶媒：メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、及びｉ−ブチルアルコール、及び／又は上記溶媒の水溶液でリンスすることができ；エタノール及び２−プロパノールが好ましい。最も好ましくはエタノールである。該生成物は、好ましくは真空下において、好ましくは２５〜６０℃の温度範囲で、測定される水含量が１〜１０重量パーセントとなるまで乾燥される。これらの固形物は、適当な質の物質の形成を保証するために、ＫＦ、ＤＳＣ、ＸＲＤ、ＨＰＬＣ及びＩＣによりモニターすることができる。
【００６９】
あるいは、式ＸＩＩの化合物及び水が、好ましくは反応容器に入れられる。添加の順序は、利便性により、又はプロセス化学の当業者に知られる他のプロセス問題により行うことができる。水の量は、好ましくは開始の式ＸＩＩの質量に基づき、好ましくは過剰量において８〜１２倍である。該固形物の溶解は加熱により促進することができる。該溶解は好ましくは４０〜６０℃で行われる。固形物の産生は、有機溶媒の添加により促進することができる。該有機溶媒は：メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、及びｉ−ブチルアルコールであり；エタノール及び２−プロパノールが好ましい。最も好ましくはエタノールである。溶媒の量は、典型的には開始の式ＸＩＩの固形物の質量に基づく。溶媒の量は、好ましくは開始の式ＸＩＩの質量の過剰量において８〜１２倍である。有機固形物の添加は、好ましくは０〜６０℃で行うことができる。固形物の産生は、好ましくは０〜３０℃で行われる。式ＸＩＩのかご物は、好ましくは濾過又は遠心分離により単離される。該固形物は、溶媒：メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、及びｉ−ブチルアルコールでリンスすることができ；エタノール及び２−プロパノールが好ましい。最も好ましくはエタノールである。該生成物は、好ましくは真空下において、好ましくは２５〜６０℃の温度範囲で、測定される水含量が１〜１０重量パーセントとなるまで乾燥される。これらの固形物は、適当な質の物質の形成を保証するために、ＫＦ、ＤＳＣ、ＸＲＤ、ＨＰＬＣ及びＩＣによりモニターすることができる。
【００７０】
本発明はまた、式ＸＩＩ
【化２１】
2008537745.tif 000023
の化合物の調製のための方法であって：
（ａ）式Ｉの化合物（式中、ＡはＣＨ2ＯＨであり、Ｂは式ＩＩＩ中のプリン残基である）を調製する工程；
（ｂ）式Ｉの化合物とシリル化剤を反応させ、式ＩＸ
【化２２】
2008537745.tif 000024
（式中、Ｒ19は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールアルキルである）の化合物を形成する工程
；
（ｃ）式ＩＸの化合物と、イソシアネートＲ15−Ｎ＝Ｃ＝Ｒ16を反応させ、式Ｘ
【化２３】
2008537745.tif 000025
（式中、Ｒ15及びＲ16は、前述に定義されるとおりである）の化合物を形成する工程；
（ｄ）式Ｘの化合物と、（Ｒ17）4Ｎ+Ｆ-、ＭＦ、及びＲ18Ｈ+Ｆ-から成る群から選択される脱保護試薬を反応させ、式ＸＩ
【化２４】
2008537745.tif 000026
（式中、Ｒ17は、独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり；
Ｍは、水素、ＮＨ4+、Ｎａ+又は他の医薬的に許容される無機若しくは有機対イオンであり；そしてＲ18は、アリール環中に少なくとも１つの窒素を伴うヘテロアリールアミンである）の化合物を形成する工程；そして
（ｅ）式ＸＩの化合物とリン酸化剤を反応させ、
これにより式ＸＩＩの化合物を調製する工程、を含んで成る方法に関する。
【００７１】
上記方法のある態様において、Ｒ2はＨであり、そしてＲ1はスチリルである。他の態様において、Ｒ19はＨである。更に他の態様において、Ｒ16は酸素であり、そしてＲ15は一置換されたアミノ、例えば、アルキルアミノ、例えば、エチルアミノである。
【００７２】
上記方法のある態様において、脱保護剤は、テトラアルキルアンモニウムフルオライド又はトリアルキルハイドロゲンフルオライドであり、イソシアネートはエチルイソシアネートであり、そしてリン酸化剤はオキシ塩化リンである。
【００７３】
本発明は、以下の実施例により更に説明されるが、これらに記載される具体的な手順に本発明の範囲を制限するものとして構成されるものではない。
【実施例】
【００７４】
例１：シス−［６−（６−アミノ−プリン−９−イル）−２−スチリル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−メタノール及びトランス−［６−（６−アミノ−プリン−９−イル）−２−スチリル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−メタノールの調製（スキーム２、工程１）
機械スターラー、添加漏斗、内部温度モニター及び窒素入口を備えた３Ｌフラスコを窒素で流し、そして９０ｇの（−）−アデノシン及び０．３３９Ｌのトランス−桂皮アルデヒドを入れた。−５℃に冷却後（アセトン／湿氷浴）、０．４０３Ｌのトリフルオロ酢酸を添加し、温度を−５℃〜＋５℃に維持した。８０％の変換が達成するまで（ＨＰＬＣにより測定した場合、約２時間）、該反応を０℃で撹拌した。その後、該反応を１．１Ｌの酢酸イソ−プロピルで希釈し、反応温度を＜５℃に保った。その後、該反応を０．８１０Ｌの５Ｎ水酸化ナトリウムでクエンチし、反応温度を２０℃〜２５℃に維持した。該クエンチの間、生成物が結晶化し、そして２つの層が形成した。添加が完了した後、撹拌を止め、そして層を分離させた。該生成物は上部有機相の底に定着した。下の水相をデカントし、そして撹拌を続けた。該生成物を濾過により単離し、そして３×０．４５０Ｌの酢酸イソ−プロピルで洗浄した。生じた固形物をフィルターで乾燥させ、その後、オーブンに移し、真空下５０℃で恒量まで乾燥させた。約８５〜９０ｇのシス−［６−（６−アミノ−プリン−９−イル）−２−スチリル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−メタノール及とトランス−［６−（６−アミノ−プリン−９−イル）−２−スチリル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−メタノールの混合物が得られた。
【００７５】
例２：トランス−［６−（６−アミノ−プリン−９−イル）−２−スチリル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−メタノールの調製（スキーム２、工程２）
機械スターラー、添加漏斗、内部温度モニター及び窒素入口を備えた１Ｌフラスコを窒素で流し、そして５０ｇのトランス：シス−［６−（６−アミノ−プリン−９−イル）−２−スチリル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−メタノールの１．５：１混合物、１８．６ｇのｐ−トルエンスルホン酸、０．２Ｌのテトラヒドロフラン、及び０．０５０Ｌの水を入れた。該反応を５０℃に加温し、そしてトランス−［６−（６−アミノ−プリン−９−イル）−２−スチリル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−メタノール対シス−［６−（６−アミノ−プリン−９−イル）−２−スチリル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−メタノールのＨＰＬＣ面積％比が＞９９：１．０となるまで撹拌した。その後、該反応を０．１５０Ｌの水酸化ナトリウムでクエンチし、そして１０分間撹拌した。撹拌を止め、そして層を分離させた。下の水相をデカントし、撹拌を続けた。その後、反応を０．２００Ｌの酢酸イソ−プロピルで希釈し、２０℃に冷却させた。該生成物を濾過により単離し、そして０．２Ｌの酢酸イソ−プロピルで洗浄した。生じたペーストを、操作に十分扱いやすくなるまで、フィルター上で乾燥させた。該ケーキを分解し、そして分離し、そして分離し、そして更なる溶媒の除去を引き起こすために加圧を要した。生じた固形物をフィルター上で乾燥させ、その後オーブンに移し、そして真空下５０℃で恒量まで乾燥させた。約１９ｇのトランス−［６−（６−アミノ−プリン−９−イル）−２−スチリル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−メタノールが得られた。この例は、単一のアセタール異性体の調製を示す。
【００７６】
ＨＰＬＣ法：カラム：フェノメネックス・シリンジ Polar RP、４μｍ、８０オングストローム、１５０×３．０ｍｍ、移動相：２５ｍＭ酢酸アンモニウムバッファー、ｐＨ＝５：アセトニトリル（７５：２５）；検出：ＵＶ、２５４ｎｍ；カラム温度：３５℃；注入体積：１０μＬ；流速：１．５ｍＬ／分；実行時間：１６分；典型保持時間（ＲＴ）及び相対保持時間（ＲＲＴ）：（−）−アデノシン（ＲＴ＝０．７０分、ＲＲＴ＝０．０６）、トランス−桂皮アルデヒド（ＲＴ＝７．３５分、ＲＲＴ＝０．６７）、トランス−［６−（６−アミノ−プリン−９−イル）−２−スチリル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−メタノール（ＲＴ＝９．９２分、ＲＲＴ＝０．９０）、シス−［６−（６−アミノ−プリン−９−イル）−２−スチリル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−メタノール（ＲＴ＝１０．９９分、ＲＲＴ＝１．００）。
【表１】
2008537745.tif 000027
【００７７】
例３：トランス−９−［６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−スチリル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−９Ｈ−プリン−６−イルアミンの調製（スキーム２、工程３）
機械スターラー、添加漏斗、内部温度モニター、窒素入口及び真空ラインを備えた３Ｌフラスコを窒素で流し、そして１００ｇのトランス−［６−（６−アミノ−プリン−９−イル）−２−スチリル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−メタノール及び２Ｌの酢酸イソ−プロピルを入れた。該反応を還流温度まで加温し、そして０．６００Ｌの留出物を回収した。その後、該反応を１．０ＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで行い、そして２００トル（torr)の圧力において１００℃のポット温度に達するまで留出物を回収した。その後、反応を２０℃に冷却した。その後、反応を０．０２２３ｋｇのイミダゾール及び０．０４７４ｋｇのｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライドで行った。２時間の撹拌後、該反応をＨＰＬＣにより完全性について試験した。その後、１５〜２０℃の開始温度を維持しながら、該反応を１．４Ｌの水／２−プロパノールの２．５：１混合物でクエンチした。１時間の撹拌後、濾過により該生成物を単離し、そして１．２Ｌの２−プロパノールで洗浄した。該固形物を真空下５０℃で恒量に乾燥させた。約１０５ｇのトランス−９−［６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−スチリル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−９Ｈ−プリン−６−イルアミンが得られた。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４９４．４（Ｍ−Ｈ）。
【００７８】
例４：トランス−１−｛９−［６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−スチリル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝−３−エチル−尿素（スキーム２、工程４）
機械スターラー及び還流冷却器を備えた２Ｌフラスコを窒素で流し、そして０．０８８ｋｇのトランス−９−［６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−スチリル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−９Ｈ−プリン−６−イルアミン、０．３５２Ｌのトルエン、０．０４５４Ｌのエチルイソシアネート及び０．０２４７Ｌのトリエチルアミンを入れた。該反応を６０℃に加温した。該反応を４０時間行い、その後、完全性についてアッセイした。該反応を０．３００Ｌのトルエンで希釈し、そして０．３８０Ｌの留出物を回収した。該反応を１００℃に冷却し、そして０．８８１Ｌのヘプタンをゆっくりと添加した。生じた温度は５５℃であった。室温に冷却しながら、生成物を結晶化させた。その後、これを濾過により単離し、そして２×０．２Ｌのヘプタンで洗浄した。該固形物を真空下において＜５０℃で恒量に乾燥させた。約０．０４０ｋｇのトランス−１−｛９−［６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−スチリル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝−３−エチル−尿素が得られた。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５６５．５（Ｍ−Ｈ）。
【００７９】
例５：トランス−１−エチル−３−［９−（６−ヒドロキシメチル−２−スチリル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−尿素の調製（スキーム２、工程５）
機械スターラーを備えた２Ｌフラスコを窒素で流し、そして０．０９４ｋｇのトランス−１−｛９−［６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−スチリル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝−３−エチル−尿素及び０．０２３５ＬのＴＨＦを入れた。その後、テトラブチルアンモニウムフルオライド（ＴＨＦ溶液中、０．２４９Ｌの１Ｍ溶液）を添加し、そしてＨＰＬＣにより完了するまで反応を撹拌した。その後０．０４７Ｌの１Ｎ塩酸及び０．１９１Ｌの水の溶液を添加した。２０℃で撹拌しながら、生成物を結晶化させた。その後濾過により固形物を単離し、そして２×０．５００Ｌの２−プロパノールで洗浄した。該固形物を真空オーブン中＜５０℃において恒量に乾燥させた。約０．０６２ｋｇのトランス−１−エチル−３−［９−（６−ヒドロキシメチル−２−スチリル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−尿素を得た。この例は、リン酸化前に完全に産生されたヌクレオシドの調製を示す。
【表２】
2008537745.tif 000028
【００８０】
例６：トランス−リン酸モノ−｛６−［６−（３−エチル−ウレイド）−プリン−９−イル］−２−スチリル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメチル｝エステルビスナトリウム塩の調製（スキーム２、工程６）
機械スターラー、添加漏斗、内部温度モニター及び窒素入口を備えた５Ｌフラスコ（フラスコＡ）を窒素で流し、そして０．０９５ｇのトランス−１−エチル−３−［９−（６−ヒドロキシメチル−２−スチリル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−尿素、０．０３２１ｇのトリエチルアミン及び２．８５Ｌのテトラヒドロフランを入れた。白色のスラリーを０〜２℃に冷却した。０．０９５Ｌのテトラヒドロフラン中の０．０４５１ｇのオキシ塩化リンの溶液を一部に添加し、そして該反応を２時間撹拌した。機械スターラー、添加漏斗、内部温度モニター及び窒素入口を備えた別の５Ｌフラスコ（フラスコＢ）を窒素で流し、そして０．９８７Ｌの１Ｎ水酸化ナトリウムを入れ、そして内容物を０〜５℃に冷却した。フラスコＢ中の内部温度を＜１０℃に維持しながら、最低１時間にわたり、フラスコＡの内容物をゆっくりとフラスコＢに移した。０．０１５Ｌの５Ｎの水酸化ナトリウムで、生じた溶液のｐＨを１０に調整した。該生成物を０℃で撹拌しながら結晶化させた。その後、これを濾過により単離し、そして１×０．９５０Ｌの５０％エタノール水溶液で洗浄した。固形物を真空下＜５０℃で恒量に乾燥させた。約０．０８２ｋｇのトランス−リン酸モノ−｛６−［６−（３−エチル−ウレイド）−プリン−９−イル］−２−スチリル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメチル｝エステルビスナトリウム塩が得られた。
【００８１】
例７：トランス−リン酸モノ−｛６−［６−（３−エチル−ウレイド）−プリン−９−イル］−２−スチリル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメチル｝エステルビスナトリウム塩の調製（スキーム２、工程７）の調製
機械スターラー及び還流冷却器を備えた１Ｌフラスコに０．０８２ｋｇの粗トランス−リン酸モノ−｛６−［６−（３−エチル−ウレイド）−プリン−９−イル］−２−スチリル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメチル｝エステルビスナトリウム塩及び０．８２０Ｌの水を入れた。該スラリーを５０℃に加温した。該溶液を２０℃に冷却し、そしてセライトのベッドを介して濾過した。生じた溶液を更に、０．４５ｍｍフィルターを介する濾過により浄化した。機械スターラーを装備した２Ｌフラスコにトランス−リン酸モノ−｛６−［６−（３−エチル−ウレイド）−プリン−９−イル］−２−スチリル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメチル｝エステルビスナトリウム塩の上記溶液を入れた。該溶液に１．２３Ｌのエタノールを入れ、そして１時間撹拌した。その後、該生成物を濾過により単離し、そして１×０．０８２Ｌの６０％エタノール水溶液で洗浄した。該固形物を真空オーブン中＜５０℃で恒量に乾燥させた。約０．０４９ｋｇのトランス−リン酸モノ−｛６−［６−（３−エチル−ウレイド）−プリン−９−イル］−２−スチリル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメチル｝エステルビスナトリウム塩が得られた。
【００８２】
本発明、及びこれを製造及び使用する手段及び方法は、同様の製造及び使用するために当業者が実施できるように完全、明確、簡潔且つ正確な用語において記載されている。先の説明は本発明の好ましい態様を記載し、そして請求項に記載される本発明の範囲から離れることなく改変ができるものと理解される。本発明としての対象を特に指摘しかつ明確に要求するために、以下の請求項は本願明細書を結論する。
【国際調査報告】
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