(57)【要約】血管閉塞デバイスは、同軸上に配置された内部要素、中間要素、外部要素を含んでいる。内部要素は、フィラメント状の要素であり、好適には、マイクロコイルである。中間要素は、非金属材料、好適には、膨張性の重合体から構成されている。外部要素は、実質的には、膨張性ではなく、少なくとも１つのギャップまたは隙間（これを通して、中間要素が露出される）を規定している。好適な実施形態において、中間要素が膨張するとき、これは、外部要素の少なくとも１つのギャップまたは隙間を通して突出し、アーク状のセグメントを規定している波状の凸状に湾曲した外部表面の構成になり得る。上記中間要素は、外部要素の直径よりも実質的に大きな直径を有している。中間要素の膨張した構成は、デバイスがマイクロカテーテルを介して配設されるときの摩擦を最小化し、これにより、曲げの可能性を低減する一方で、優れたフレキシビリティを維持する。
2008534057.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
血管閉塞デバイスであって、
細長い、フレキシブルな、フィラメント状の内部要素と、
非金属の中間要素であって、該内部要素を同軸方向に包囲しており、該内部要素と密着して接触している、中間要素と、
該中間要素を同軸方向に包囲している外部要素であって、該外部要素は、開領域を規定しており、該開領域を介して、該中間要素が露出されている、外部要素と
を備えており、
該デバイスの実質的な長さの所定の部分に沿って、該開領域は、該デバイスの所定の長さの部分において、該デバイスの表面積の少なくとも約２０％を構成している、血管閉塞デバイス。
【請求項２】
前記中間要素は、膨張性の重合体材料を含んでいる、請求項１に記載の血管閉塞デバイス。
【請求項３】
前記外部要素は、前記開領域を規定するピッチを有した螺旋状コイルを含んでおり、該開領域を介して、前記中間要素が露出されている、請求項１に記載の血管閉塞デバイス。
【請求項４】
前記コイルは、螺旋状に巻いたフィラメントから形成されており、該コイルのピッチは、該フィラメントの直径よりも大きい、請求項３に記載の血管閉塞デバイス。
【請求項５】
前記コイルの前記ピッチは、前記フィラメントの直径よりも約５％〜約１００％大きい、請求項４に記載の血管閉塞デバイス。
【請求項６】
前記膨張性の重合体材料は、ヒドロゲルを含んでいる、請求項２に記載の血管閉塞デバイス。
【請求項７】
前記膨張性の重合体材料は、主にヒドロゲルから構成されている、請求項６に記載の血管閉塞デバイス。
【請求項８】
前記ヒドロゲルは、環境パラメータの変化に応答して膨張するタイプのヒドロゲルである、請求項７に記載の血管閉塞デバイス。
【請求項９】
前記環境パラメータは、温度およびｐＨから構成されるグループから選択される、請求項８に記載の血管閉塞デバイス。
【請求項１０】
前記内部要素は、少なくとも２つの同軸のマイクロコイルを含んでいる、請求項１に記脚の血管閉塞デバイス。
【請求項１１】
前記内部要素は、中空のチューブ状のコア要素を含む管腔を規定している、請求項１に記載の血管閉塞デバイス。
【請求項１２】
前記内部要素は、実質的に中実なコア要素を含む管腔を規定している、請求項１に記載の血管閉塞デバイス。
【請求項１３】
前記内部要素および前記中間要素の少なくとも１つは、薬剤、生物活性剤、治療用化合物、細胞物質、遺伝子、コラーゲン、およびタンパク質から構成されるグループから選択される材料を含んでいる、請求項１に記載の血管閉塞デバイス。
【請求項１４】
血管閉塞デバイスであって、
フィラメント状の内部要素と、
非金属の中間要素であって、該内部要素を同軸方向に包囲しており、該内部要素と密着して接触している、中間要素と、
該中間要素を同軸方向に包囲している外部要素であって、該外部要素は、開領域を有しており、該開領域を介して、該中間要素が露出されており、該外部要素は、螺旋状コイルを規定している螺旋状に巻かれたフィラメントを含んでおり、該螺旋状コイルは、該フィラメントの直径よりも大きなピッチを有している、血管閉塞デバイス。
【請求項１５】
前記内部要素および前記中間要素のうちの少なくとも１つは、少なくとも部分的に非金属の生体適合性のある材料から構成されている、請求項１４に記載の血管閉塞デバイス。
【請求項１６】
前記コイルの前記ピッチは、前記フィラメントの直径よりも約５％〜約１００％大きい、請求項１５に記載の血管閉塞デバイス。
【請求項１７】
前記内部要素は、生体適合性のある材料から構成されたマイクロコイルを含んでおり、該生体適合性のある材料は、金属ワイヤ、重合体のフィラメントから構成されるグループから選択される材料であり、前記中間要素は、生体適合性のある重合体材料から形成されている、請求項１４に記載の血管閉塞デバイス。
【請求項１８】
前記中間要素は、膨張性の重合体材料を含んでいる、請求項１４に記載の血管閉塞デバイス。
【請求項１９】
前記デバイスの実質的な長さの所定の部分に沿って、前記開領域は、該デバイスの所定の長さの部分において、該デバイスの表面積の少なくとも約２０％を構成している、請求項１４に記載の血管閉塞デバイス。
【請求項２０】
前記膨張性の重合体材料は、ヒドロゲルを含んでいる、請求項１８に記載の血管閉塞デバイス。
【請求項２１】
前記膨張性の重合体材料は、主にヒドロゲルから構成されている、請求項２０に記載の血管閉塞デバイス。
【請求項２２】
前記ヒドロゲルは、環境パラメータの変化に応答して膨張するタイプのヒドロゲルである、請求項２１に記載の血管閉塞デバイス。
【請求項２３】
前記環境パラメータは、温度およびｐＨから構成されるグループから選択される、請求項２２に記載の血管閉塞デバイス。
【請求項２４】
前記内部要素は、近位端部および遠位端部を有しており、前記外部要素は、近位部分と遠位部分との間に、隙間を有するように巻かれた螺旋状コイル部分を含んでおり、該近位部分および該遠位部分のそれぞれは、該内部要素の該近位端部および該遠位端部に隣接した内部要素に取り付けられており、該隙間を有するように巻かれた部分は、前記開領域を規定している、請求項１４に記載の血管閉塞デバイス。
【請求項２５】
前記内部要素および前記中間要素の少なくとも１つは、薬剤、生物活性剤、治療用化合物、細胞物質、遺伝子、コラーゲン、およびタンパク質から構成されるグループから選択される材料を含んでいる、請求項１４に記載の血管閉塞デバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の引用）
本出願は、２００３年７月３１日に出願された、同時継続中の米国特許出願第１０／６３１，９８１号の一部継続出願であり、上記の原出願は、合衆国法典第３５巻第１１９条（ｅ）に基づき、２００２年７月３１日に出願された、米国仮出願第６０／４００，０１３号の優先権を主張する。この開示は、参考のため、本明細書中に援用される。
【０００２】
（連邦政府によって支援された研究または開発）
該当せず
【背景技術】
【０００３】
本発明は、血管の動脈瘤および同様な血管異常の塞栓形成のための、血管閉塞デバイス（ｖａｓｏ−ｏｃｃｌｕｓｉｖｅ  ｄｅｖｉｃｅ）、例えば、血管閉塞コイルに関する。特に、本発明は、既存の２層または２要素の同軸血管閉塞デバイス、とりわけ、重合体のコーティングまたは被覆を有する２層または２要素の同軸血管閉塞デバイスに対する改良である。特に、本発明は、３層または３要素の同軸血管閉塞デバイスに関し、これは、マイクロカテーテル内部での改良された耐久性、プッシャビリティ（ｐｕｓｈａｂｉｌｉｔｙ）、トラッカビリティ（ｔｒａｃｋａｂｉｌｉｔｙ）を提供する。「トラッカビリティ」と称される性質は、１つのインターベンショナルデバイスを別のものの内部またはその上で前進させることの容易さに関連し、さらにこの性質は、摩擦およびフレキシビリティに関連する。
【０００４】
血管閉塞デバイスは、典型的には、人体の血管系の内部で用いられ、塞栓の形成によって血管を通る血液の流れを遮断する。血管閉塞デバイスはまた、血管から流れる動脈瘤の内部に塞栓を形成するためにも用いられる。血管閉塞デバイスは、１つ以上の要素から形成され得、一般的に、カテーテルまたは同様の機構を介することにより、血管系の中に送達される。
【０００５】
血管の塞栓形成は、多くの診断現場において所望される。例えば、血管の塞栓形成は、出血を制御するために、腫瘍への血液の供給を閉塞するために、および血管の動脈瘤（特に、頭蓋内動脈瘤）を閉塞するために、用いられてきた。近年、動脈瘤の治療のための血管の塞栓形成は、大変な注目を集めてきた。従来技術において、いくつかの異なる治療様式が採用されてきた。示されてきた１つのアプローチは、血栓形成マイクロコイルの使用を見込んでいる。これらのマイクロコイルは、生体適合性のある合金（典型的には、プラチナおよびタングステン）または適切な重合体から構成され得る。コイルは、金属から構成される場合、血栓形成能力を増大させるために、ダクロン繊維が提供され得る。コイルは、マイクロカテーテルを介して血管の部位に配設される。マイクロコイルの例は、Ｒｉｔｃｈａｒｔ他の特許文献１、Ｂｕｔｌｅｒ他の特許文献２、Ｃｈｅｅ他の特許文献３、Ｐａｌｅｒｍｏの特許文献４、Ｐｈｅｌｐｓ他の特許文献５、Ｄｏｒｍａｎｄｙ，Ｊｒ他の特許文献６、Ｄｏｒｍａｎｄｙ，Ｊｒ他の特許文献７、Ｍｉｒｉｇｉａｎ他の特許文献８、Ｋｅｎの特許文献９、Ｍａｒｉａｎｔの特許文献１０、Ｈｏｒｔｏｎの特許文献１１、Ｓｎｙｄｅｒの特許文献１２、およびＢｅｒｎｓｔｅｉｎ他の特許文献１３に開示されている。
【０００６】
一定の成功を収めた特定のタイプのマイクロコイルは、Ｇｕｇｌｉｅｌｍｉ他の米国特許第５，１２２，１３６号に記載されているＧｕｇｌｉｅｌｍｉデタッチャブルコイル（「ＧＤＣ」）である。ＧＤＣは、半田付け接続によってステンレス鋼の搬送ワイヤに固定されたプラチナワイヤコイルを採用している。コイルが動脈瘤の内部に配置された後、搬送ワイヤに電流が印加される。これにより、半田接合が電気的に崩壊し、その結果、コイルが搬送ワイヤから引き離される。電流の印加はまた、コイル上に正の電荷を形成する。この正の電荷は、負に帯電している血球、血小板、およびフィブリノゲンを引き付けるので、結果として、コイルの血栓形成能力が増大する。動脈瘤が完全に充填されるまで、異なる寸法および長さのいくつかのコイルが、動脈瘤の中に実装され得る。このようにして、コイルは、動脈瘤の内部に血栓を形成および保持し、血栓が移動したり細分されたりすることを防止する。
【０００７】
ＧＤＣ処置の利点は、コイルがその所望の位置から移動した場合に、コイルを取り出したり再配置したりする能力、ならびに動脈瘤の内部に安定した血栓を形成することを促進するための強化された能力である。
【０００８】
マイクロコイルの血管閉塞デバイスに関するより最近の発展は、Ｇｒｅｅｎｅ、Ｊｒ他の米国特許第６，２９９，６１９号、およびＧｒｅｅｎｅ、Ｊｒ他の米国特許第６，６０２，２６１号において説明されている。両方の米国特許は、本発明の譲受人に譲渡されている。これらの特許は、コイルの外表面上に配列された１つ以上の膨張性の要素を有するマイクロコイルを備えた血管閉塞デバイスを開示している。膨張性の要素は、複数の膨張性の重合体のヒドロゲル、あるいは代替的に、生理的な環境（例えば、血流）に露出されたときに、環境パラメータ（例えば、温度またはｐＨ）の変化に応答して膨張する環境に敏感な重合体のうちのいずれかから形成され得る。
【０００９】
膨張性の要素を有するマイクロコイルは、例えば、多種多様なサイズおよび構成の塞栓を動脈瘤に形成することが大いに期待されているが、膨張性の要素は、血管閉塞デバイスとデバイスを配設するためのカテーテルとの間の摩擦力を増大させる。さらに、膨張性の要素の構成および材料に依存して、デバイスのフレキシビリティが低減され得る。これらの要因は、最適なプッシャビリティ未満のプッシャビリティ（曲げ（ｂｕｃｋｌｉｎｇ）に対する耐性）と低減されたトラッカビリティ（上記で定義されている）とをデバイスが有する原因になり得る。
【特許文献１】米国特許第４，９９４，０６９号明細書
【特許文献２】米国特許第５，１３３，７３１号明細書
【特許文献３】米国特許第５，２２６，９１１号明細書
【特許文献４】米国特許第５，３１２，４１５号明細書
【特許文献５】米国特許第５，３８２，２５９号明細書
【特許文献６】米国特許第５，３８２，２６０号明細書
【特許文献７】米国特許第５，４７６，４７２号明細書
【特許文献８】米国特許第５，５７８，０７４号明細書
【特許文献９】米国特許第５，５８２，６１９号明細書
【特許文献１０】米国特許第５，６２４，４６１号明細書
【特許文献１１】米国特許第５，６４５，５５８号明細書
【特許文献１２】米国特許第５，６５８，３０８号明細書
【特許文献１３】米国特許第５，７１８，７１１号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
したがって、マイクロコイルの血管閉塞デバイス（膨張性要素型のデバイスの利点を全て有し、なおかつ向上されたプッシャビリティ、トラッカビリティ、ならびに優れた耐久性を有する）に対する、長年にわたる未だに満たされていない必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
（本発明の概要）
概して、本発明は、血管閉塞デバイスに関し、上記血管閉塞デバイスは、３つの同軸上要素：細長い、フレキシブルな、フィラメント状の内部要素；内部要素を同軸方向に包囲している非金属の中間要素であって、内部要素と密着して接触している、中間要素と；中間要素を同軸方向に包囲している外部要素であって、中間要素と密着して接触しており、上記外部要素は、１つ以上の隙間（ｏｐｅｎｉｎｇ）またはギャップ（これを介して中間要素が露出される）を含んでいる、外部要素とを含んでいる。
【００１２】
本発明の１つの好適な実施形態において、内部要素は、生体適合性のある、放射線不透過性金属から構成され得、中間要素は、内部要素上の等角（ｃｏｎｆｏｒｍａｌ）のコーティングまたは層であり、等角のコーティングまたは層は、柔らかい重合体材料（好適には、膨張性の重合体）から構成されている。有利にも、重合体のヒドロゲルは、環境に敏感なヒドロゲルであり、上記ヒドロゲルは、生理的な環境（例えば、血流）に露出されると、膨張する。有利にも、重合体は、生体吸収性の重合体または生分解性の重合体であり得る。
【００１３】
有利にも、外部要素は、螺旋状の「オーバーコイル」であり、これは、密着して巻かれている（「緊密に巻かれている」）近位部分および遠位部分を除き、中間要素を緩く巻いている（「隙間を有するように巻かれている」）。密着して巻かれている近位端部および遠位端部は、内部要素を支持しており、内部要素を配設および任意の適切な再配置の間にダメージから保護し、その一方で、デバイスの近位端部および遠位端部において、内部要素に中間要素をしっかりと結合し、デバイスの両端部において中間要素が膨張することを抑制している。近位部分と遠位部分との間の緩く巻かれた部分は、単一の連続な螺旋状の隙間を形成しており、上記隙間を介して、中間要素が膨張している。隙間の螺旋状の構成は、膨張した重合体の中間要素が、連続的な途切れのない外表面を有した連続的な重合体の層の構成ではなく、オーバーコイルのコイル間で半径方向に外側に向けて、アーク状のセグメントの鎖の構成が突出することを保証する。アーク状のセグメントの各々は、主に接線上の接点またはその近くで、マイクロカテーテルの内部表面に（例えば、配設の間に）接触するので、中間要素の全接触面積は、連続的な重合体の要素と比較して、低減される。この低減された接触面積は、重合体の層とマイクロカテーテルとの間の摩擦の総計を低減させるので、デバイスのマニュピレーションに対する抵抗を低減させる。隙間を有するように巻かれた部分は、重合体の中間要素のアーク状のセグメントの間にヒンジポイントを形成するので、その結果、デバイスの全体的なフレキシビリティが増加する。
【００１４】
外部要素、および外部要素と中間要素との間の相互作用によって提供された低減された摩擦および増加されたフレキシビリティが、例えば、従来のマイクロコイルデバイス（それらの外部表面上または外部表面に沿って膨張性の重合体のコーティングまたは膨張性の要素を有している）と比較して、本発明にしたがって構成されたデバイスのプッシャビリティおよびトラッカビリティを向上させることが、実験的に確かめられている。
【００１５】
このように、本発明は、膨張性の要素を有したマイクロコイルの血管閉塞デバイスを提供しており、上記膨張性の要素は、デバイスが非常に様々な血管異常（例えば、様々な形状、サイズ、位置の動脈瘤）を塞栓することを可能にし、さらに、上記デバイスが、従来技術と比較して、向上されたプッシャビリティおよびトラッカビリティを示すことを可能にする。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
（本発明の詳細な説明）
図１〜図４を参照すると、本発明の好適な実施形態にしたがう、血管閉塞デバイス１０は、長手方向にある同軸上の複数の要素を含んでいる；内部要素１１、非金属の中間要素１２、ならびに膨張性ではない外部要素１３（これは、中間要素の少なくとも一部分を被覆している）。中間要素１２は、内部要素１１および外部要素１３の両方に直接的に接触している。
【００１７】
内部要素１１は、フレキシブルな細長いフィラメントまたはワイヤから形成され、好適には、様々な医療用撮像手段（例えば、Ｘ線、ＭＲＩ、または超音波装置）のもとでの視覚化を可能にする材料から構成されている。内部要素１１は、様々な生体適合性のある任意の放射線不透過性金属、例えば、プラチナ、タンタル、タングステン、金、チタン、ニチノール、ステンレス鋼、Ｅｌｇｉｌｏｙ（コバルトクロムニッケル）、または当該技術分野で公知なその他の適切な金属から構成された、長いワイヤから形成され得る。代替的に、上記内部要素は、非金属材料、例えば、重合体、コラーゲン、タンパク質、薬剤、生体適合性のある材料（例えば、細胞物質および遺伝子）、生物活性剤、治療用化合物、またはこれらの物質の組み合わせから構成され得る。非放射線不透過性の材料から構成されている場合、１つ以上の画像化技術によって見ることができるように、上記内部要素は、有利にも、ドープされたり、または含浸されたり、あるいは化学的に改変されたりし得る。代替的に、上記内部要素は、ＭＲＩまたは超音波によって非常に良く見える材料から構成され得る。内部要素１１は、様々な構成で形成され得、上記構成は、コイル、ロッド、チューブ、ケーブル、ブレード、カットチューブ、またはその他の細長いフレキシブルな形態を含むが、それらには限定されない。内部要素は、螺旋状のコイルの形態で示されているが、この形態は好適であり得る。１つの特定の実施形態において、これは、少なくとも部分的に多繊維（ｍｕｌｔｉ−ｆｉｌａｒ）構成で形成され得、上記構成は、同一出願人の米国特許出願第２００４／０００６３６２号に規制されており、上記米国特許出願は、参考のために本明細書に援用される。
【００１８】
中間要素１２は、内部要素１１のまわりで同軸上に実質的に連続な表面を形成するように、コーティング、ラッピング、チューブ状スリーブ、またはその他の構成で形成され得る。代替的に、上記中間要素１２は、同一出願人の同時継続中の米国特許出願第２００２／０１７７８５５号（上記米国特許出願の開示は、参考のために本明細書に援用される）に記載されているように、シリンダー内に形成され得、内部コア要素１１上に串刺し状（ｓｋｅｗｅｒ）にされ得る。中間要素１２は、好適には、短い近位部分および短い遠位部分を除き、内部要素１１の全長さをカバーする。
【００１９】
中間要素１２は、様々な適切な、実質的に非金属の、生態適合性のある材料から構成され得、上記材料は、重合体、生重合体、生物製剤材料、およびこれらの材料の組み合わせを含み得る。適切な重合体は、セルローズ、ポリプロピレン、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸、ポリラクチド、ポリアミド、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリエステル、ポリウレタン、ポリグリコール酸、ポリフルオロカーボン（例えば、ＰＴＦＥ）、ナイロン、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）、ヒドロゲル、およびシリコンを含む。例示的な生物製剤材料は、アルギン酸塩、ヒアルロン酸、フィブリン、コラーゲン、およびシルクを含む。オプションとして、中間要素１２は、治療用化合物、薬剤、コラーゲン、タンパク質、遺伝子、生物活性剤、または細胞物質を搬送するために、含浸、移植、結合、または改変され得る。米国特許第５，６５８，３０８号ならびに国際公開第ＷＯ９９／６５４０１号パンフレットおよび国際公開第ＷＯ００／２７４４５号パンフレットを参照されたい。これらの開示は、本明細書に参考のため援用される。１つの好適な実施形態において、中間要素１２は、最新の生体吸収性の重合体または生分解性の重合体、例えば、米国特許出願公開第２００２／００４０２３９号および米国特許出願公開第２００２／００２０４１７号（これらの開示は、参考のために本明細書に援用される）に記載されているようなものから構成される。別の実施形態において、中間要素１２は、柔らかい等角の材料から構成され、より好適には、ヒドロゲルのような膨張性の材料から構成され得る。
【００２０】
最も好適な材料は、環境応答性のヒドロゲルであり、これは、例えば、米国特許出願公開第２００２／０１７６８８０号（これは、参考のために本明細書に援用される）に記載されているようなものである。特に、米国特許出願公開第２００２／０１７６８８０号に記載されているようなヒドロゲルは、ｐＨまたは温度のような環境パラメータの変化に応答して制御された堆積膨張を受けるタイプのヒドロゲルである。これらのヒドロゲルは、液体混合物を形成することによって準備され得、上記液体混合物は、（ａ）少なくとも１つの単量体および／または重合体であって、その少なくとも一部分が、環境パラメータの変化に敏感なもの；（ｂ）架橋剤；および（ｃ）重合開始剤を含む。必要に応じて、ポロシゲン（例えば、ＮａＣｌ、氷晶、またはスクロース）が上記混合物に追加され得、その後、細胞の内成長を可能にするために十分な空隙率を有するヒドロゲルを提供するために、最終的な固体ヒドロゲルから除去される。制御された膨張率が、イオン性官能基（例えば、アミン、カルボン酸）を有するエチレン性不飽和単量体を組み込むことにより、提供される。例えば、アクリル酸が架橋ネットワークに組み込まれている場合、カルボキシル酸をプロトン化するために、ヒドロゲルは、低ｐＨ溶液内でインキュベートされる。過剰な低ｐＨ溶液が洗い流され、ヒドロゲルが乾燥された後に、上記ヒドロゲルは、生理学的ｐＨの食塩水または血液で充填されたマイクロカテーテルを介して、導入され得る。ヒドロゲルは、カルボキシル酸基が脱プロトン化されるまで、膨張し得ない。逆に、アミンを含んでいる単量体が架橋ネットワークに組み込まれている場合、ヒドロゲルは、アミンを脱プロトン化するために、高ｐＨ溶液内でインキュベートされる。過剰な高ｐＨ溶液が洗い流され、ヒドロゲルが乾燥された後に、上記ヒドロゲルは、生理学的ｐＨの食塩水または血液で充填されたマイクロカテーテルを介して、導入され得る。ヒドロゲルは、アミン基がプロトン化されるまで、膨張し得ない。
【００２１】
より具体的には、ヒドロゲルの好適な形成において、単量体の溶液は、エチレン性不飽和単量体、エチレン性不飽和架橋剤、ポロシゲン、および溶媒から構成される。少なくとも部分的に、選択された単量体の、好適には１０〜５０％、より好適には１０％〜３０％が、ｐＨ感受性でなければならない。好適なｐＨ感受性の単量体は、アクリル酸である。メタクリル酸および両方の酸の誘導体もまた、ｐＨ感受性を与え得る。これらの酸に限ったヒドロゲンの力学的性質は、乏しいものであるので、追加的な力学的性質を提供するための単量体が、選択され得る。力学的性質を提供するための好適な単量体は、アクリルアミドであり、これは、追加的な圧縮強度およびその他の力学的性質を与えるために、上述の１つ以上のｐＨ感受性の単量体との組み合わせで用いられ得る。溶液中の単量体の好適な濃度は、２０％  ｗ／ｗ〜３０％  ｗ／ｗの範囲である。
【００２２】
架橋剤は、任意の多機能性のエチレン性不飽和化合物であり得、好適には、Ｎ，Ｎ’−メチレンビスアクリルアミドであり得る。ヒドロゲル材料の生分解が必要な場合、生分解性の架橋剤が、選択され得る。溶液中の架橋剤の濃度は、約１％  ｗ／ｗ未満、好適には約０．１％  ｗ／ｗ未満であり得る。
【００２３】
ヒドロゲル材料の空隙率は、単量体の溶液中の過飽和の懸濁液によって提供される。単量体の溶液中で溶解しないが洗浄液中で溶解するポロシゲンもまた、用いられ得る。ポロシゲンには塩化ナトリウムが好適であるが、塩化カリウム、氷、スクロース、および重炭酸ナトリウムが、用いられ得る。ポロシゲンの粒子のサイズを、約２５ミクロン未満に制御することが好適であり、より好適には、約１０ミクロン未満に制御することが好適である。小さな粒子のサイズは、溶媒中でポロシゲンを懸濁することの役に立つ。ポロシゲンの好適な濃度は、単量体の溶液中で、約５％  ｗ／ｗ〜約５０％  ｗ／ｗの範囲であり、より好適には、約１０％  ｗ／ｗ〜約２０％  ｗ／ｗの範囲である。代替的に、ポロシゲンは省略され得、非多孔性のヒドロゲルが作られ得る。
【００２４】
必要に応じて、溶媒は、単量体、架橋剤、およびポロシゲンの溶解度に基づいて選択される。液体の単量体（例えば、２−メタクリル酸ヒドロキシエチル）が用いられる場合、溶媒は、必要ではない。好適な溶媒は、水であるが、エチルアルコールもまた、用いられ得る。溶媒の好適な濃度は、約２０％  ｗ／ｗ〜約８０％  ｗ／ｗの範囲であり、より好適には、約５０％  ｗ／ｗ〜約８０％  ｗ／ｗの範囲である。
【００２５】
架橋密度は、実質的に、これらヒドロゲル材料の力学的特性に影響を与える。架橋密度は（そして力学的性質は）、単量体の濃度、架橋剤の濃度、および溶媒の濃度を変化させることによって、最適にマニュピレートされ得る。単量体の架橋は、酸化還元、放射線、および加熱を介して達成され得る。単量体溶液の放射線による架橋は、適切な開始剤を用いることにより紫外光または可視光により、あるいは開始剤を用いることなく電離放射線（例えば、電子ビームまたはガンマ線）を用いることにより、達成され得る。好適なタイプの架橋開始剤は、酸化還元を介して機能する架橋開始剤である。本発明のこの実施形態において用いられ得るそのようなレドックス開始剤の特定の例は、過硫酸アンモニウムおよびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンである。
【００２６】
重合が完了した後、ヒドロゲンは、ポロシゲン、任意の未反応の残留した単量体、および任意の組み込まれていないオリゴマーを除去するために、水、アルコール、またはその他適切な洗浄溶液を用いて洗浄され得る。好適には、これは、最初に蒸留水の中でヒドロゲルを洗浄することにより、達成される。
【００２７】
上述で議論されたように、ヒドロゲルの膨張率の制御は、ヒドロゲルネットワークに存在するイオン性官能基のプロトン化／脱プロトン化によって達成される。一旦ヒドロゲルが準備され、過剰な単量体およびポロシゲンが洗浄されると、膨張率を制御するためのステップが、実行される。
【００２８】
カルボキシル酸基を有するｐＨ感受性の単量体がヒドロゲルネットワークに組み込まれる実施形態において、ヒドロゲルは、低ｐＨ溶液中でインキュベートされる。溶液中の自由なプロトンは、ヒドロゲルネットワーク上のカルボキシル酸基をプロトン化する。インキュベーションの持続時間および温度、ならびに溶液のｐＨは、膨張率の制御の程度に影響を与える。一般的に、インキュベーションの持続時間および温度は、膨張率の制御の程度に正比例するが、溶液のｐＨは、反比例する。処理溶液の水の含有率が、膨張率に影響を与えることもまた、決定される。この点から、ヒドロゲルは、処理溶液中でさらに膨張することが可能であり、プロトン化のために、増加したカルボキシル酸基が利用可能であることが想定される。膨張率を最大限に制御するために、水の含有率およびｐＨの最適化が、必要とされる。インキュベーションが終了した後、過剰な処理溶液が洗浄され、ヒドロゲル材料が乾燥される。低ｐＨ溶液によって処理されるヒドロゲルは、未処理のヒドロゲルよりも小さな寸法に乾燥されることが観察される。これらのヒドロゲル材料を、マイクロカテーテルを通して搬送することが所望されるので、これは、望ましい効果である。
【００２９】
アミン基を有するｐＨ感受性の単量体が、ヒドロゲルネットワークに組み込まれる場合、ヒドロゲルは、高ｐＨ溶液中でインキュベートされる。高ｐＨにおいてヒドロゲルネットワークのアミン基に脱イオン化が発生する。インキュベーションの持続時間および温度、ならびに溶液のｐＨは、膨張率の制御の程度に影響を与える。一般的に、インキュベーションの持続時間、温度、および溶液のｐＨは、膨張率の制御の程度に正比例する。インキュベーションが終了すると、過剰な処理溶液は、洗浄され、ヒドロゲル材料が乾燥される。
【００３０】
膨張性の重合体のヒドロゲルから形成された中間要素を有する血管閉塞デバイスの実施形態に対し、中間要素１２が膨張するとき、外部要素１３によってカバーまたは拘束されていない柔らかい等角な中間要素１２は、膨張する。これは、隙間またはギャップを通して、または外部要素１３のコイルの間で、（以下で記載されるように）半径方向に外側に向かって膨張し、外側要素１３によって課せられた拘束の結果として、波状の外部表面（アーク状セグメントの鎖を含む）を形成する。波状の外側表面のアーク状セグメントは、マイクロカテーテルの内側表面（このマイクロカテーテルを通してデバイスが各セグメントの頂点の近くの接線上の接点またはその近くにのみ配設される）と接触するので、この波状のまたはアーク状の構成は、同じ材料の連続的または滑らかな表面と比較して、低い摩擦を提供する。
【００３１】
外部要素１３はフレキシブルで、細長い、実質的にチューブ状の部材であり、少なくとも外部要素のかなりの部分が、そして好適には外部要素のほとんどが、少なくとも１つの隙間またはギャップを含んでいるか規定しており、中間要素１２の露出および／または突出を可能にしている。外部要素１３の適切な構成は、螺旋状コイル、ブレード、および穴のあるチューブ、またはスパイラルカットされたチューブを含む。外部要素１３は、内部要素１１に対して上記で列挙されたような、任意の適切な生体適合性のある金属または重合体から構成され得る。柔らかい等角な中間要素１２を用いたこれらの実施形態に対して、外部要素１３は、中間要素１２を圧縮または拘束するために十分な半径方向の強度を有していなければならない。
【００３２】
好適には、外部要素１３の隙間は、デバイスのかなりの長さの部分に沿っており、外部要素１３の開領域は、デバイスの長さの近位限界と遠位限界との間で、デバイスの外部表面の全領域の少なくとも約２０％であり、より好適には約４０％より大きくあり得る。例えば、デバイスの端部の近くで、外部要素１３は、比較的低い割合（すなわち、約２０％未満）の開領域を有し得るが、デバイスの端部の間のより長い部分に対し、外部要素１３のより大きな割合（すなわち、少なくとも約２０％、好適には約４０％よりも大きな割合）が、開いており、外部要素１３を通して中間要素１２がより多く露出することを可能にしている。好適には、外部要素１３の部分は、デバイスの全長さの少なくとも約７５％をカバーしているが、より大きな割合の隙間を有し得る。
【００３３】
ほとんどの好適な実施形態において、デバイスは、密着して巻かれた（「緊密に巻かれた」）生体適合性のある金属ワイヤ（例えば、プラチナ合金）の螺旋状コイルから形成された内部要素１１、親水性の膨張性重合体（例えば、ヒドロゲル）の中間要素１２、生体適合性のある金属または重合体の螺旋状コイルの形態の外部要素１３（これは、その長さのほとんどにわたって隙間を有するように巻かれている）、緊密に巻かれた近位端部１４および遠位端部１５を含んでいる。外部要素１３の隙間を有するように巻かれた部分は、単一の、連続的な、螺旋状の隙間またはギャップを規定している。コイルは、好適には、約０．１５ｍｍ以下の直径を有するワイヤから構成されている。外部表面１３が含まれているコイルのピッチは、コイルに巻いているフィラメントの直径の１０倍以下に構成されており、好適には、フィラメントの直径よりも、約５％〜約１００％大きく構成されている。
【００３４】
配設デバイス（図示されず）の取り外し可能な取り付けのために、有利にも、結合要素１６が、内部要素１１の近位端に取り付けられている。丸みのつけられた閉塞チップ１７が、内部要素１１の遠位端に取り付けられている。
【００３５】
上述の最も好適な実施形態において、中間要素１２のヒドロゲルは、液体環境（例えば、血液）に露出されると、膨張または肥大（ｓｗｅｌｌ）する。好適には、ヒドロゲルは、ヒドロゲルのもともとの体積の約２倍〜約２０倍の間に膨張する。図３および図４に示されているように、肥大または膨張した中間要素１２は、外部要素１３の隙間を有するように巻かれた部分のコイルの間で、螺旋状の隙間またはギャップを通して突出しており、波状の、アーク状のセグメントまたは円いセグメントの鎖を規定している凸状に湾曲した表面を形成しており、各々は、外部要素１３の直径よりも実質的に大きな直径を有している。
【００３６】
上述された螺旋状の外部要素１３は、単一の、螺旋状の隙間またはギャップを規定していると考えられるが、これは、複数の連結した隙間またはギャップ（各々は、外部表面１３のコイルの隣接した巻き（ｗｉｎｄｉｎｇ）の間に規定されている）を規定しているとも考えられ得る。代替的に、外部要素１３が穴の開いたチューブとして形成されている場合、例えば、外部要素１３は、その軸方向の中間部分に複数の離散的な隙間を規定していることを見ることができるが、これは、示された実施形態において規定されている螺旋状の隙間と機能的に等価である。
【００３７】
デバイス１０は、様々な取り扱い特性を提供するために、各同軸要素の様々な半径方向の厚さで構成され得る。好適には、内部要素１１は、約０．０７５ｍｍ〜約０．７５ｍｍの間の直径を有しており；中間要素１２は、約０．０２５ｍｍ〜約１．００ｍｍの間の厚さを有しており；外部要素１３は、約０．０２５ｍｍ〜約０．２５ｍｍの間の厚さを有している。膨張性の中間要素１２を用いる実施形態に対し、これらの厚さは、膨張していない状態での測定である。好適には、外部要素１３の外径は、実際には、中間要素１２の膨張または肥大したときの直径よりもいくぶん小さいので、中間要素は、外部要素１３における隙間またはギャップを通して、容易に膨張し得る。
【００３８】
図５および図６は、本発明の好適な実施形態の変形を示しており、これは、内部要素に対して多層構造を有している。特に、図５は、第１の同軸コイル１１０ａおよび第２の同軸コイル１１０ｂのそれぞれを含んだ内部要素を有している第１の変形を示している。図６は、第１の同軸コイル２１０ａ、第２の同軸コイル２１０ｂ、第３の同軸コイル２１０ｃのそれぞれを含んだ内部構造を有している第２の変形を示している。適切な同軸コイルの構造およびそれらの製造方法は、同一出願人の同時継続中の米国特許出願公開第２００４／０００６３６３号に開示されており、その開示は、参考のために本明細書に援用される。実際には、内部要素は、４つ以上の同軸層を含んでいる。同様に、上記で説明されたように、中間要素の露出のために外部要素の適切な割合の表面積が隙間を有している場合に、外部要素１３は、複数の同軸上の螺旋状コイルの層を含み得る。
【００３９】
図７は、本発明の第３の変形を示しており、ここでは、内部要素は、同軸上の管腔を規定している螺旋状コイル３１０を含んでおり、その長さのかなりの部分は、中実のコア部材３２０によって充填されている。中実のコア部材３２０は、血流に吸収され得る治療薬に含浸され得る。
【００４０】
図８は、本発明の第４の変形を示しており、ここでは、内部要素は、同軸上の管腔を規定している螺旋状コイル４１０を含んでおり、その長さのかなりの部分は、中空のチューブ状のコア部材４２０を含んでいる。チューブ状のコア部材３４０は、追加的な強度を提供し、これは、液体の治療薬（図示されず）によって充填され得る。
【００４１】
図９は、本発明の代替的な実施形態にしたがう、血管閉塞デバイス１０’を示している。この実施形態は、隙間を有するように巻かれた遠位部分１５’を有する外部部材１３’を有しているが、代わりに、外部要素１３’が作られるワイヤまたはフィラメントの直径の約５％〜１００％の小さなギャップで構成され得る。これらのギャップは、外部要素１３’が内部要素１１’と重複する領域で、デバイス１０’の遠位部分１５’をよりフレキシブルにし得る。
【００４２】
図９に示されている実施形態において、内部要素１１’および外部要素１３’の両方の近位端部は、半田付けまたは溶接により、両方とも有利にも結合部材１６’に取り付けられている。結合要素１６’への内部要素１１’および外部要素１３’の両方の取り付けにより、デバイス１０’の近位端部は、配設および移植の間に、変形に対してより耐久性を有するようになる。
【００４３】
上述の実施形態のうちの任意の実施形態において、外部要素の一部分および／または中間要素の一部分は、有益な細胞または成長因子の付着を促す構造を含むように、（例えば、コーティングによって）改変され得る。この目的のために用いられる例示的なコーティングは、米国特許出願公開第２００２／００４９４９５号に開示されており、その開示は、参考のために本明細書に援用される。
【００４４】
上記で指摘されたように、本発明は、マイクロカテーテルにおける良好なトラッカビリティを提供する。言い換えると、カテーテルに対して固定すること、またはカテーテルを動かすことなしに、カテーテルを通してデバイスを前進させることが容易である。この利点は、低減された摩擦、およびデバイスの端部における低減された曲げによって達成される。典型的なカテーテルの内部でデバイスを前進させるために必要な力は、通常は、約０．７ｌｂｓ未満であり得る。
【００４５】
デバイスは、好適には、フレキシブルな、細長い、搬送装置（図示されず）から取り外し可能であり、上記搬送装置は、例えば、ワイヤ、プッシャチューブ、または同様なものである。当該技術分野において公知な例示的な取り外しシステムは、電気的、機械的、電気機械的、熱的、超音波的、および油圧式の取り外し機構を含む。デバイスは、第２の構成、例えば、螺旋状コイル、球形、卵形、または血管閉塞デバイスの分野で公知なその他任意の適切な２次元または３次元の形状で形成され得る。代替的に、デバイスは、端部に湾曲（例えば、「Ｊ」形状）を有しているか有していない比較的まっすぐな形状にされ得る。
【００４６】
上述の実施形態のうちの任意の実施形態において、内部要素または中間要素のいずれか一方、あるいは内部要素および中間要素の両方は、再配置等のためにデバイスが部分的に引き抜かれる必要がある場合に、デバイス全体（外部要素を含む）の伸縮を制限するために、実質的に伸縮に対して耐性があるように形成され得る。上記で議論された数々のデバイスは、程度の差こそあれ、伸縮に対して耐性があることに留意されたい。
【００４７】
上記デバイスは、血管、その他の脈管性間隙（例えば動脈瘤）、および体内のその他のチューブ状または嚢状の空間に対して、有用である。上記デバイスが有用であり得る特定の実施形態は、脳動脈瘤、大動脈瘤、瘻孔、卵管、心臓の中隔欠陥、卵円孔開存症、および心臓の左心耳の閉塞を含む。これらの用途の一部において、上記で特定されたものよりも大きな寸法を有するデバイスを用いることが好適であり得る。
【００４８】
本発明の好適な実施形態が本明細書中および添付の図面に記載されてきたが、数々のバリエーションおよび改変が提案され得ることが、当業者には理解され得る。したがって、本発明の範囲は、本明細書に記載された特定の実施形態および実施例に制限されるべきではなく、以下の請求項を正しく読むことによって判断される、代替的な実施形態および均等物を含むように考えられるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００４９】
【図１】図１は、本発明の好適な実施形態にしたがう、血管閉塞デバイスの透視図である。
【図２】図２は、図１のデバイスの軸方向の断面図である。
【図３】図３は、図１に類似した透視図であり、膨張状態にある膨張性の重合体の中間要素を示している。
【図４】図４は、図３の軸方向の断面図である。
【図５】図５は、図２の直線５−５に沿って切り取られた断面図であるが、本発明の第１の変形の形態を示しており、上記断面図において、内部の要素は、２つの同軸な螺旋状のマイクロコイルを含んでいる。
【図６】図６は、図５に類似した断面図であるが、本発明の第２の変形の形態を示しており、上記断面図において、内部の要素は、３つの同軸な螺旋状のマイクロコイルを含んでいる。
【図７】図７は、図５に類似した断面図であるが、本発明の第３の変形の形態を示しており、上記断面図において、内部の要素は、中実な同軸コアを含む管腔を規定している螺旋状のマイクロコイルを含んでいる。
【図８】図８は、図５に類似した断面図であるが、本発明の第４の変形の形態を示しており、上記断面図において、内部の要素は、中空のチューブ状の同軸コアを含む管腔を規定している螺旋状のマイクロコイルを含んでいる。
【図９】図９は、本発明の代替的な実施形態の透視図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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