(57)【要約】  本願発明は、自己免疫疾患、炎症性疾患、マスト細胞に依存する疾患、および移植片拒絶反応の、予防と治療に役立つ、新規プリンおよびイミダゾピリジン誘導体を提供する。本願の化合物は、一般式（I）および（II）の化合物である。2008534689.tif 000268
2008534689.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
2008534689.tif 000234
の化合物であり、
Q１及びQ2はCX１、CX2及び窒素から成る群から独立して選択され、
Q3はN又はCHであり、
X１及びX2は水素、（C1-C6）アルキル、シアノ、ハロ、ハロ（C1-C6）アルキル、ヒドロキシル、（C1-C6）アルコキシ、ハロ（C1-C6）アルコキシ、ニトロ、カルボキサミド、及びメチルスルホニルから成る群から独立して選択され、
V１及びV２はCH及びNから独立して選択され、
R1は水素とメチルから成る群から選択され、
ｙはゼロ又は１、２及び３から選択された整数であり、
R2及びR3は水素と（C1-C6）アルキルから成る群から（CR2R3）ごとに独立して選択され、
R4はアルキル、ヘテロシクリル、アリール、置換アルキル、置換ヘテロシクリル、及び置換アリールから成る群から選択される化合物。
【請求項２】
一般式が
2008534689.tif 000235
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
一般式が
2008534689.tif 000236
である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
一般式が
2008534689.tif 000237
である、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
一般式が
2008534689.tif 000238
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
一般式が
2008534689.tif 000239
である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
一般式が
2008534689.tif 000240
である、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
一般式が
2008534689.tif 000241
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
一般式が
2008534689.tif 000242
である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
一般式が
2008534689.tif 000243
である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
一般式が
2008534689.tif 000244
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
一般式が
2008534689.tif 000245
である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
一般式が
2008534689.tif 000246
である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
一般式が
2008534689.tif 000247
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
一般式が
2008534689.tif 000248
である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
一般式が
2008534689.tif 000249
である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
X1及びX2が水素、シアノ、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキサミドから成る群から独立して選択される、請求項１乃至１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
X1が水素でありX2が水素、シアノ、クロロ、フルオロ、メチル、カルボキサミド、及びトリフルオロメチルから選択される、請求項８乃至１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
R1がHである、請求項１乃至１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
ｙが１又は２でR2及びR3が水素又はメチルである、請求項１乃至１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
R4がフェニル、キノリン、ピリジン、ピラジン及びその置換対応物から選択される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
ｙがゼロである、請求項１乃至１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
R４が単環、二環、又は少なくとも１つの酸素原子又は窒素原子を含む置換単環又は置換二環から選択される、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
R４がシクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、テトラリン、ピペリジン、オキセパン、ベンゾオキセパン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロインドール、テトラヒドロイソキノリン、キノリン、テトラヒドロキノリン、クロマン、ピリジン、ジヒドロシクロペンタ[b]ピリジン、ジヒドロベンゾフラン、テトラヒドロベンゾフラン、テトラヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロピラノ[2，3−b]ピリジン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロチオピラン（チアン）、チオクロマン（ジヒドロベンゾチイン）、チオクロマン−1，1−ジオキシド、テトラヒドロナフタレン、オキサビシクロオクタン、オキソカン、テトラチオヒドロピラン−1，1−ジオキシド、テトラチオヒドロピランオキシド、及びその置換対応物から選択される、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２５】
R4がOH、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、オキソ、カルボキサミド、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルで置換されたシクロアルキルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２６】
R４がシクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、インダン、テトラリン、ピペリジン、オキセパン、ベンゾオキセパン、ジヒドロシクロペンタピリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロインドール、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、キノリン、テトラヒドロキノリン、クロマン、イソクロマン、ピリジン、ジヒドロシクロペンタ[b]ピリジン、ピリミジン、ジヒドロピラン、ジヒドロベンゾフラン、テトラヒドロベンゾフラン、テトラヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロベンゾチオフェン、フラン、ジヒドロピラノ[2，3−b]ピリジン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロチオピラン（チアン）、チオクロマン（ジヒドロベンゾチイン）、チオクロマン−1，1−ジオキシド、テトラヒドロナフタレン、オキサビシクロオクタン、オキソカン、テトラヒドロチオピラン−1，1−ジオキシド、テトラヒドロチオピランオキシド、及びその置換対応物から選択される、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２７】
（a）ｙがゼロであり、R4がシクロヘキシル、テトラリン、インダン、オキセパン、ベンゾオキセパン、ジヒドロシクロペンタピリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロキノリン、クロマン、ジヒドロベンゾフラン、テトラヒドロベンゾフラン、ジヒドロピラノ[2，3−b]ピリジン及びテトラヒドロキノキサリンから選択され、それぞれは任意でヒドロキシ、オキソ、又はハロゲンで置換される、又は（ｂ）ｙは１又は２であり、R2及びR3は水素又はメチルであり、R4はフェニル、ピリジン及びピラジンから選択され、それぞれ任意でハロゲンにより置換される、請求項１乃至１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８】
ｙがゼロでありR4がクロマン−4−イル、3，4−ジヒドロナフタレン−1（2H）−オン−４−イル、2，3−ジヒドロインデン−１−オン−4−イル及びそのフルオロ置換対応物から選択される、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
R4がクロマン−4−イルであり、クロマンの４位の炭素が（R）構造である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
ｙが０でR４が
2008534689.tif 000250
であり、
WはCH2、C=O、O及びCHOHであり、
ｐは１、２又は３であり、
Aは１又は２個の窒素を含む６員芳香族複素環、任意で１つ又は２個のフッ素で置換されたベンゼン環、又は５員複素環であり、波線はプリノンへの結合点を示す、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３１】
アスタリスクで目印をつけた炭素
2008534689.tif 000251
が（R）構造である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Yが０でありR４が１つ以上のOH、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、オキソ、カルボキサミド、カルボキシ、及びアルコキシカルボニルで任意で置換された単環式炭素環又は架橋二環式炭素環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
YがゼロでありR４が少なくとも１個の窒素原子を含み、任意でOH、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、オキソ、アシル、カルボキサミド、カルボキシ、及びアルコキシカルボニルで置換された複素環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
R4が単環式複素環である、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
ｙが１でありR4がジフルオロフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、クロロフルオロフェニル、ピリジン−3−イル及びピラジン−3−イルから選択される、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３６】
ｙがゼロでありR4がテトラヒドロピラン−4−イル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、4−低級アルコキシシクロヘキシル、４−オキソシクロヘキシル、オキセパン−４−イルから選択される、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３７】
一般式II：
2008534689.tif 000252
の化合物であり、
Q１及びQ2はCX１、CX2及び窒素から成る群から独立して選択され、
Q3はN又はCHであり、
X１及びX2は水素、（C1-C6）アルキル、シアノ、ハロ、ハロ（C1-C6）アルキル、ヒドロキシル、（C1-C6）アルコキシ、ハロ（C1-C6）アルコキシ、ニトロ、カルボキサミド、及びメチルスルホニルから成る群から独立して選択され、
V１及びV２はCH及びNから独立して選択され、
R1は水素とメチルから成る群から選択され、
ｙはゼロ又は１、２及び３から選択された整数であり
R2及びR3は水素と（C1-C6）アルキルから成る群から（CR2R3）ごとに独立して選択され、
R4はアルキル、ヘテロシクリル、アリール、置換アルキル、置換ヘテロシクリル、及び置換アリールから成る群から選択される、化合物。
【請求項３８】
一般式
2008534689.tif 000253
である、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
一般式
2008534689.tif 000254
である、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
一般式
2008534689.tif 000255
である、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４１】
一般式
2008534689.tif 000256
である、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４２】
一般式
2008534689.tif 000257
である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
一般式
2008534689.tif 000258
である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４４】
一般式
2008534689.tif 000259
である、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４５】
一般式
2008534689.tif 000260
である、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
一般式
2008534689.tif 000261
である、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４７】
一般式
2008534689.tif 000262
である、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４８】
一般式
2008534689.tif 000263
である、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
一般式
2008534689.tif 000264
である、請求項４７に記載の化合物。
【請求項５０】
一般式
2008534689.tif 000265
である、請求項３７に記載の化合物。
【請求項５１】
一般式
2008534689.tif 000266
である、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
一般式
2008534689.tif 000267
である、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５３】
X1及びX2は水素、シアノ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、カルボキサミド、及びトリフルオロメトキシから独立して選択される、請求項３７乃至５２のいずれかに記載の化合物。
【請求項５４】
R1はHである、請求項３７乃至５２のいずれかに記載の化合物。
【請求項５５】
ｙが１又は２でありR2及びR3は水素又はメチルである、請求項３７乃至５２のいずれかに記載の化合物。
【請求項５６】
R4がフェニル、ピリジン、ピラジン、キノリン及びその置換対応物から選択される、請求項５５に記載の化合物。
【請求項５７】
ｙがゼロである、請求項３７乃至５２のいずれかに記載の化合物。
【請求項５８】
R４が単環、二環、又は少なくとも１つの酸素原子又は窒素原子を含む置換単環又は置換二環から選択される、請求項５７に記載の化合物。
【請求項５９】
R4がクロマン、テトラヒドロピラン、キノリン、テトラヒドロキノリン、及びフェニルから選択される、請求項５７に記載の化合物。
【請求項６０】
R4がフェニル、テトラリン、インダン、イソキノリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロピラン及びその置換対応物から選択される、請求項５７に記載の化合物。
【請求項６１】
ｙが１でありR4がジフルオロフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、クロロフルオロフェニル、ピリジン−3−イル及びピラジン−3−イルから選択される、請求項５５に記載の化合物。
【請求項６２】
ｙがゼロでありR4がクロマン−4−イル、3，4−ジヒドロナフタレン−1（2H）−オン−4−イル、2，3−ジヒドロインデン−1−オン−4−イル及びそのフルオロ置換対応物から選択される、請求項５５に記載の化合物。
【請求項６３】
ｙがゼロでありR4がイソキノリン−8−イル又は1，2，3，4−テトラヒドロキノリン−5−イルである、請求項５５に記載の化合物。
【請求項６４】
薬学的に許容される担体と請求項１乃至１６又は３７乃至５２のいずれかに記載の少なくとも１つの治療有効量の化合物を含んでいる医薬品組成物。
【請求項６５】
ヤヌス・キナーゼ３の阻害に依存する障害の治療方法であり、こういった治療を必要とする被験者に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む治療方法。
【請求項６６】
ヤヌス・キナーゼ３の阻害に依存する障害の治療方法であり、こういった治療を必要とする被験者に治療有効量の請求項３７に記載の化合物を投与することを含む治療方法。
【請求項６７】
該障害が自己免疫疾患、炎症性疾患、脂肪細胞媒介型疾患、癌、血液悪性腫瘍、臓器移植拒絶反応、又は心疾患から選択される、請求項６５又は６６に記載の方法。
【請求項６８】
該障害が臓器移植拒絶反応である、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
該臓器移植が腎臓移植である、請求項６７に記載の方法。
【請求項７０】
該障害が非血液悪性腫瘍である、請求項６５又は６６に記載の方法。
【請求項７１】
該障害が結腸癌、膵臓癌又はリンパ腫である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
該障害が乾癬又は関節リューマチである、請求項６７に記載の方法。
【請求項７３】
該障害が乾燥性角結膜炎である、請求項６７に記載の方法。
【請求項７４】
該障害が心疾患である、請求項６７に記載の方法。
【請求項７５】
該血液悪性腫瘍が慢性骨髄性白血病又は未分化大細胞リンパ腫である、請求項６７に記載の方法。
【請求項７６】
該障害が喘息である、請求項６５又は６６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は免疫抑制剤として有用なプリン及びイミダゾピリジン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
自己免疫疾患の治療や臓器・組織拒絶反応の予防において、免疫の抑制は重要な臨床的アプローチである。アザチオプリン、シクロスポリン、タクロリムスを含む臨床的に利用可能な免疫抑制剤は効果的ではあるものの、腎毒性、高血圧、胃腸障害、歯肉炎を含む望ましくない副作用を引き起こすことが多い。チロシンキナーゼJak3の阻害剤が免疫抑制剤として有用であることが知られている（米国特許第6313129号（特許文献１）を参照のこと）。
【０００３】
非受容体細胞内チロシンキナーゼのヤヌス・キナーゼ（Jak）ファミリーのメンバーはサイトカインシグナル伝達の構成要素である。現在に至るまで４つのファミリーメンバーであるJak1、Jak2、Jak3、Tyk2が同定されている。Jakはサイトカイン受容体を媒介した細胞内シグナル伝達において重要な役割を果たしている。サイトカインがその受容体に結合すると、Jakが活性化されて受容体がリン酸化され、その他のシグナル分子、特に転写シグナル伝達物質／活性化因子（STAT）ファミリーメンバーための結合部位を形成する。Jak1、Jak2、Tyk2の発現は比較的偏在的であるが、Jak3の発現は時間的、空間的に制御されている。Jak3は造血系の細胞において多く発現し、ナチュラルキラー（NK）細胞及び胸腺細胞において構成的に発現され、又、Ｔ細胞、Ｂ細胞、骨髄細胞で誘導的に発現される（Ortmann他1999年及びYamaoka他(2004年)の文献にて概説）。また、Jak3は肥満細胞でも発現し、その酵素活性はIgE受容体／FcεRIの架橋により増強される（Malaviya及びUckum1999年）。
【０００４】
特定の経口有効性Jak3阻害剤であるCP−690550が効果的な免疫抑制剤として作用し、心臓移植のマウスモデルや腎臓移植の霊長類モデルにおける動物の生存を長引かせることが証明されている（Changelian他2003年）。
【０００５】
更に、異常なJak3活性は白血病型皮膚T細胞リンパ腫（セザリー症候群）や小児癌で最も一般的な急性リンパ芽球性白血病（ALL）と関連付けられている。Jak3阻害物質の同定は、白血病及びリンパ腫の治療における新しい臨床的アプローチの基礎を成した（Cetkovic-Cvrlje, Marina; Uckun, Faith M.,「白血病及炎症性疾患の治療におけるヤヌス・キナーゼ３のターゲッティング」。 Archivum Immunologiae et Therapie Experimentalis (2004年) 及び／又はUckun, Faith M.; Mao, Chen.「炎症性疾患及び白血病の治療における新分子ターゲッティングとしてのチロシンキナーゼ」。Current Parmaceutial Design (2004年) ）。２つのジメトキシキナゾリン誘導体であるWHI-P131（JANEX-1）とWHI-P154 (JANEX-2)が白血病細胞におけるJak3の選択的阻害物質であると報告されている（Sudbeck他1999年）。
【０００６】
Jak3は肥満細胞媒介型アレルギー反応や炎症性疾患にも関係していることが証明されており、喘息やアナフィラキシー等の適応症のターゲットとなる。
【特許文献１】米国特許第6313129号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従って、Jak3を阻害する化合物は白血病やリンパ腫等の適応症、臓器及び骨髄移植拒絶反応、肥満細胞媒介型アレルギー反応や炎症性疾患や障害に有用である。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
一般式I及びIIで表される化合物がJak3の強力な選択阻害物質であることが判明した。
2008534689.tif 000003
及び
2008534689.tif 000004
【０００９】
これらの化合物中において、
Q１及びQ2はCX１、CX2及び窒素から成る群から独立して選択され、
Q3はN又はCHであり、
X１及びX2は水素、（C1-C6）アルキル、シアノ、ハロ、ハロ（C1-C6）アルキル、ヒドロキシル、（C1-C6）アルコキシ、ハロ（C1-C6）アルコキシ、ニトロ、カルボキサミド、及びメチルスルホニルから成る群から独立して選択され、
V１及びV２はCH及びNから独立して選択され、
R1は水素とメチルから成る群から選択され、
ｙはゼロ又は１、２及び３から選択された整数であり、
R2及びR3は水素と（C1-C6）アルキルから成る群から（CR2R3）ごとに独立して選択され、
R4はアルキル、ヘテロシクリル、アリール、置換アルキル、置換ヘテロシクリル、及び置換アリールから成る群から選択される。
【００１０】
これらの属のメンバーはJak3の活性の阻害に有用であることから、臨床的な免疫抑制が望ましい適応症や血液癌の治療に有用である。
【００１１】
別の態様において、本発明は治療有効量の一般式I又は一般式IIの少なくとも１つの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬品組成物に関する。
【００１２】
別の態様において、本発明はJak3チロシンキナーゼの媒介による応答を変化させることによる治療方法に関する。本方法は一般式I又はIIの少なくとも１つの化合物をJak3と接触させることを含む。
【００１３】
更に別の態様において、本発明は免疫系の抑制を必要とする被験者の免疫系を抑制する方法に関し、治療有効量の一般式I又はIIの少なくとも１つの化合物を被験者に投与することを含む。
【００１４】
移植手術後の組織又は臓器拒絶反応の予防又は治療、及び免疫系の異常活動から起こる疾患や障害、特には自己免疫疾患及び障害の予防と治療には免疫系の活動を抑制することが望ましい。例示としての自己免疫疾患には移植片対宿主病（GVHD）、インシュリン依存性糖尿病（I型）、橋本甲状腺炎及びグレーブス病、悪性貧血、アジソン病、慢性活動性肝炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、関節リュウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、乾癬、強皮症、重症筋無力症が含まれる。
【００１５】
本発明の化合物は肥満細胞媒介型アレルギー反応及び炎症に関連した疾患や障害の予防や治療に有用である。
【００１６】
Jak3阻害物質が有用なその他の適応症には白血病とリンパ腫が含まれる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本明細書全体を通し、置換基は導入する際に定義され、その定義は維持される。
【００１８】
第１態様において、本発明は一般式I：
2008534689.tif 000005
を有するプリノン及びイミダゾピリジノンに関する。
【００１９】
I属のメンバーはQとVの値に基づき便宜上、亜属に分割することができる。Q1が炭素、Q２が窒素、V１が窒素、V2が炭素の場合、プリン結合プリノン及びイミダゾ[4，5−b]ピリジノン亜属となる。Q1が炭素、Q２が窒素、V１とV2の両方が炭素の場合、イミダゾ[5，4−c]ピリジン結合プリノン及びイミダゾ[4，5−b]ピリジノン亜属となる。Q1とQ２が炭素、V１とV2の両方が炭素の場合、ベンズイミダゾール結合プリノン及びイミダゾ[4，5−b]ピリジノン亜属となる。Q1とQ２が炭素、V１が炭素、V2が窒素の場合、ベンゾトリアゾール結合プリノン及びイミダゾ[4，5−b]ピリジノン亜属となる。属はQ3に基づいても同様に分割可能である。Q３が窒素の場合、プリン、イミダゾ[5，4−c]ピリジン、ベンズイミダゾール又はベンゾトリアゾール結合プリノン亜属となる。Q３が炭素の場合、プリン、イミダゾ[5，4−c]ピリジン、ベンズイミダゾール又はベンゾトリアゾール結合イミダゾ[4，5−b]ピリジノン亜属となる。これら亜属の構造は以下に示す。
2008534689.tif 000006
2008534689.tif 000007
2008534689.tif 000008
【００２０】
Q３が窒素の場合、プリン、イミダゾ[5，4−c]ピリジン、ベンズイミダゾール又はベンゾトリアゾール結合プリノン亜属となる。
2008534689.tif 000009
【００２１】
本発明の別の態様において、本発明は一般式IIを有するプリンとイミダゾピリジンに関連する。
2008534689.tif 000010
【００２２】
II属のメンバーはQとVの値に基づいて同様に亜属に分割することができる。Q1が炭素、Q２が窒素、V１が窒素、V2が炭素の場合、プリン結合プリン及びイミダゾ[4，5−b]ピリジン亜属となる。Q1が炭素、Q２が窒素、V１とV2の両方が炭素の場合、イミダゾ[5，4−c]ピリジン結合プリン及びイミダゾ[4，5−b]ピリジン亜属となる。Q1、Q２、V１、V2が全て炭素の場合、ベンズイミダゾール結合プリン及びイミダゾ[4，5−ｂ]ピリジン亜属となる。Q1、Q２、V１が炭素で、V2が窒素の場合、ベンゾトリアゾール結合プリン及びイミダゾ[4，5−b]ピリジン亜属となる。属はQ３に基づいても同様に分割することができる。Q３が窒素である場合、プリン、イミダゾ[5，4−c]ピリジン、ベンズイミダゾール又はベンゾトリアゾール結合プリン亜属となる。Q３が炭素の場合、プリン、イミダゾ[5，4−c]ピリジン、ベンズイミダゾール又はベンゾトリアゾール結合イミダゾ[4，5−b]ピリジン亜属となる。これらの亜属の構造は以下に示すとおりである。
2008534689.tif 000011
2008534689.tif 000012
【００２３】
特定の実施形態において、X1及びX2は水素、シアノ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキサミド、及びメチルから選択され、その他の実施形態においてR1はHである。一下位区分おいて、ｙはゼロ、別の下位区分においてｙは１又は２でありR2及びR3は水素又はメチルである。R4の例にはシクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジン、オキセパン、ベンゾオキセパン、ジヒドロシクロペンタピリジン、フェニル、テトラリン、インダン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロインドール、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、キノリン、テトラヒドロキノリン、クロマン、イソクロマン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ジヒドロピラン、ジヒドロベンゾフラン、テトラヒドロベンゾフラン、テトラヒドロベンゾチオフェン、フラン、ジヒドロピラノ[2，3−b]ピリジン（下例参照のこと）、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロチオピラン（チアン）、チオクロマン（ジヒドロベンゾチイン）、チオクロマン−1，1−ジオキシド、テトラヒドロナフタレン、オキサビシクロオクタン、オキソカン、テトラチオヒドロピラン−1，1−ジオキシド、テトラチオヒドロピランオキシド、又は１〜３個の置換基、例えばハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、オキシド及びアセチルを更に有するいずれの上記記載の環が含まれる。R4がアルキル又は置換アルキルである追加例にはR4がオキサアルキル（アルコキシアルキル）である亜属が含まれる。
【００２４】
I属の特定の実施形態において、ｙは１又は２、R2及びR3は水素又はメチル、R4はフェニル、キノリン、ピリジン、ピラジン又は置換フェニル、キノリン、ピリジン又はピラジンである。I属のその他の実施形態において、ｙはゼロ、R4はシクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピペリジン、オキセパン、ベンゾオキセパン、ジヒドロシクロペンタピリジン、テトラリン、インダン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロインドール、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、キノリン、テトラヒドロキノリン、クロマン、ピリジン、ピリミジン、ジヒドロピラン、ジヒドロベンゾフラン、テトラヒドロベンゾフラン、テトラヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロベンゾチオフェン、フラン、ジヒドロピラノ[2，3−b]ピリジン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロチオピラン（チアン）、チオクロマン（ジヒドロベンゾチイン）、チオクロマン−1，1−ジオキシド、テトラヒドロナフタレン、オキサビシクロオクタン、オキソカン、テトラチオヒドロピラン−1，1−ジオキシド、テトラチオヒドロピランオキシド、又は上記リストの置換環である。更に別の実施形態において、（a）ｙはゼロ、R4はシクロペンチル、シクロヘキシル、オキセパン、ジヒドロシクロペンタピリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロキノリン、クロマン、ジヒドロベンゾフラン、テトラヒドロベンゾフラン、ジヒドロピラノ[2，3−b]ピリジン、テトラヒドロキノキサリンから選択され各自任意でヒドロキシ、オキソ、又はハロゲンで置換される；又は（b）ｙは１又は２、R2及びR3は水素又はメチル、R4はフェニル、ピリジン、ピラジンから選択され、各自任意でハロゲンと置換される。ｙがゼロの場合、R4はテトラヒドロピラン−４−イル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、４−オキソシクロヘキシル、オキセパン−４−イル、クロマン−４−イル又はフルオロ置換クロマン−４−イルであってもよい。鏡像異性体は共に活性であるが、クロマンの４位の炭素が（R）構造である化合物のほうが強力であるようである。ｙがゼロである上記記載の亜属の一部を、R４を
2008534689.tif 000013
として表すこともできる。
【００２５】
この式において、WはCH2、C＝O、CHOH、又はO、ｐは１、２又は３、Aは１又は２個の窒素を含む６員芳香族複素環、任意で１つ又は２個のフッ素で置換されたベンゼン環、又は５員複素環である。波線はプリノンへの結合点を示す。WがC=Oである例にはインダノン、テトラロン及びベンゾスベロンが含まれる。WがCH2である例にはインダン、テトラリン及びベンゾシクロヘプタンが含まれる。WがCHOHである例には置換テトラリンが含まれる。WがOである例にはジヒドロベンゾフラン、クロマン、ベンゾピラン及びベンゾオキセパンが含まれる。前述同様に、アスタリスクで目印をつけた炭素
2008534689.tif 000014
が（R）構造である化合物は、その対応する（S）構造鏡像異性体よりも強力であると思われる。こういった化合物の例としては
2008534689.tif 000015
が挙げられ、その対応する（S）構造鏡像異性体である
2008534689.tif 000016
よりも強力であるが、双方ともにJak3キナーゼIC５０が１ミクロモル未満である。下例にはｙが１でR4がジフルオロフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、クロロフルオロフェニル、ピリジン−3−イル及びピラジン−3−イルから選択される化合物も含まれる。
【００２６】
II属の特定の実施形態において、6，5二環式複素環上の７位及び９位には窒素が存在し、Ｘ１は水素、シアノ及びフルオロから選択され、Q１はN、R１はHである。一部の実施形態においてｙはゼロ、R4はフェニル、テトラヒドロピラン（例えば、テトラヒドロピラン−4−イル）、イソキノリン（例えば、イソキノリン−8−イル）、テトラヒドロキノリン（例えば、1，2，3，4−テトラヒドロキノリン−5−イル）、及びその置換対応物から選択される。別の実施形態において、ｙは１、R4はジフルオロフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、クロロフルオロフェニル、ピリジン−3−イル及びピラジン−3−イルから選択される。
【００２７】
上記記載の親属及びその亜属の範囲に入る全ての化合物がJak3阻害物質として有用である。
定義
【００２８】
便宜上及び明確化のために、明細書、実施例及び請求項で使用する特定の用語をここで説明する。
【００２９】
アルキルは直鎖、分岐、又は環状炭化水素構造とその組み合わせを含むことを意図する。低級アルキルとは１から６個の炭素原子のアルキル基を示す。低級アルキル基の例にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s−及びt−ブチル等が含まれる。好ましいアルキル基はC20以下のアルキル基であり、より好ましくはC1−C8アルキルである。シクロアルキルはアルキルの部分集合であり、３から８個の炭素原子の環状炭化水素基を含む。シクロアルキル基の例にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル、又はその他の架橋系等が含まれる。
【００３０】
C1からC20の炭化水素にはアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びその組み合わせが含まれる。例にはフェネチル、シクロヘキシルメチル、カンホリル及びナフチルエチルが含まれる。
【００３１】
アルコキシ又はアルコキシルは酸素を介して親構造に結合した、１から８個の炭素原子の直鎖、分岐、環状構造の基及びその組み合わせを示す。例にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が含まれる。低級アルコキシは１から４個の炭素を含む基を示す。オキサアルキルは１つ以上の炭素（及びその関連する水素）が酸素で置換されたアルキル残基である。例にはメトキシプロポキシ、3，6，9−トリオキサデシル等が含まれる。オキサアルキルという用語は当該分野で理解されているように意図されるものである（米国化学会発行のNaming and Indexing of Chemical Substances for Chemical Abstractsの段落１９６を参照のこと。ただし段落１２７（a）の制限は除く）。つまり、オキサアルキルと言う用語は酸素が単結合を介してその隣接する原子に結合される（エーテル結合を形成する）ことを示し、カルボニル基で見られるような二重結合酸素を意味しない。
【００３２】
アシルはカルボニル官能基を介して親構造に結合した、１から８個の炭素原子の直鎖、分岐、環状構造の飽和、不飽和及び芳香族の基及びその組み合わせを示す。アシル残基の１つ以上の炭素は親構造への結合点がカルボニルに留まる限り窒素、酸素、硫黄で置換してもよい。例にはアセチル、ベンゾイル、プロピオニル、イソブチリル、t−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等が含まれる。低級アシルは１から４個の炭素を含む基を示す。
【００３３】
アリール及びヘテロアリールはO、N、Sから選択された０から３個のヘテロ原子を含む５員又は６員芳香族又は芳香族複素環、O、N、Sから選択された０から３個のヘテロ原子を含む二環式の９員又は１０員芳香族又は芳香族複素環系、O、N、Sから選択された０から３個のヘテロ原子を含む三環式の１３員又は１４員芳香族又は芳香族複素環系を意味する。芳香族の６員から１４員の炭素環には、例えばベンゼン及びナフタレン、及び本発明の目的のためには、１つ以上の環が芳香族であるが全てが芳香族である必要はないテトラヒドロナフタレン（テトラリン）、インダン等の縮合部分が含まれる。５員から１０員の芳香族複素環には、例えばイミダゾール、ピリジン、インドール、チオフェン、ベンゾピラノン、チアゾール、フラン、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ピリジミン、ピラジン、テトラゾール及びピラゾールが含まれる。
【００３４】
アリールアルキルはアリール残基がアルキルを介して親構造に結合している置換基を示す。例はベンジル、フェネチル等である。ヘテロアリールアルキルはヘテロアリール残基がアルキルを介して親構造に結合している置換基を示す。例には、例えばピリジニルメチル、ピリミジニルエチル等が含まれる。
【００３５】
複素環は１から３個の炭素がN、O、Sから成る群から選択されたヘテロ原子で置換されたシクロアルキル又はアリール残基を意味する。窒素及び硫黄へテロ原子を任意で酸化してもよく、窒素へテロ原子を任意で四級化してもよい。複素環の例にはピロリジン、ピラゾール、ピロール、インドール、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾジオキサン、ベンゾジオキソール（一般的には、置換基として生じる場合はメチレンジオキシフェニルと称される）、テトラゾール、モルホリン、チアゾール、ピラジン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、オキサゾリン、イソキサゾール、ジオキサン、テトラヒドロフラン等が含まれる。更なる例には環状エーテル（架橋環状エーテルを含む）、ラクトン、ラクタム、環状尿素等が含まれる。ヘテロアリールは複素環が芳香族である複素環の部分集合であることに留意しなくてはならない。ヘテロシクリル残基の例には、加えて、ピペラジニル、2−オキソピペラジニル、2−オキソピペリジニル、2−オキソ−ピロリジニル、2−オキソアゼピニル、アゼピニル、4−ピペリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、オキサジアゾリル、トリアゾリル及びテトラヒドロキノリニルが挙げられる。窒素含有複素環は環中に少なくとも１つの窒素を含む複素環であり、その他のヘテロ原子のみならず追加の窒素を含むこともある。窒素含有複素環は単環式、二環式、又は多環式であってもよい。
【００３６】
置換アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル等は、各残基の最大３個までのH原子がハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ（アルコキシカルボニルとも称される）、カルボキサミド（アルキルアミノカルボニルとも称される）、シアノ、カルボニル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、スルホキシド、スルホン、アシルアミノ、アミジノ、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、フェノキシ、ベンゼンスルホニル、ベンジルオキシ、ヘテロアリールオキシで置換されたアルキル、アリール、シクロアルキル、又はヘテロシクリルを示す。親構造がこういった置換を許容する複素環である場合、用語には酸化物、例えばピリジン−N−オキシド、チオピランスルホキシド及びチオピラン−S,S−ジオキシドも含む。上述したように、単一の炭素上の２つの水素をカルボニルで置換してオキソ誘導体を形成してもよい。特筆されるオキソ置換アリール残基にはテトラロン（3，4−ジヒドロナフタレン−1（2H）−オン）及びインダノン（2，3−ジヒドロインデン−1−オン）が含まれる。
【００３７】
「ハロゲン」及び「ハロ」という用語はフッ素、塩素、臭素又はヨードを示す。
【００３８】
本願で記載の化合物の一部は１つ以上の不斉中心を含む場合があることから（R）又は（S）の絶対立体化学の観点から定義し得る鏡像異性体、ジアステレオーマ、及びその他の立体異性体が生じる場合がある。本発明はそのラセミ及び光学的に純粋な形態を含め、こういった可能な異性体全てを含むことを意図している。光学活性（R）及び（S）異性体はキラルシントン又はキラル試薬を用いて調製してもよく、或いは慣用の技法を用いて分離してもよい。本願に記載の化合物がオレフィン二重結合又はその他の幾何学的非対称中心を含む場合、特に記載がない限り、化合物はEとZ双方の幾何異性体を含むことを意図している。同様に、全ての互変異性体も含まれると意図するものである。ここで登場する炭素−炭素二重結合の構成は便宜上選択したものにすぎず、特定の構成を指定することを意図するものではない。このため、ここで任意でトランスと描写される炭素−炭素二重結合はZ、E又はこの２つのいずれの比率の組み合わせであってもよい。
【００３９】
本発明の化合物は放射性標識された形態で存在してもよく、つまり、化合物は通常自然界で見られる原子量又は質量数とは異なる原子量又は質量数を含む１つ以上の原子を含んでいてもよい。水素、炭素、リン、フッ素、塩素、ヨードの放射性同位体には３H、１４C、３５S、１８F、３６Cl、１２５Iがそれぞれ含まれる。これらの放射性同位体及び／又はその他の原子の放射性同位体を含む化合物は本発明の範囲内にある。トリチウム化つまり３H、及び炭素１４つまり１４C放射性同位体がその調製の容易さと検出性ゆえに特に好ましい。本発明の放射性標識をした化合物は、通常、当業者に周知の方法で調製可能である。便利なことに、こういった放射性標識をした化合物は非放射性標識試薬の代わりに入手の容易な放射性標識をした試薬を用い、実施例で開示の手順を行うことで調製可能である。Jak3酵素活性部位への親和性が高いことから、本発明の放射性標識をした化合物はJAK３分析に有用である。
【００４０】
一実施形態において、R4は窒素含有複素環と酸素含有複素環から選択された複素環である。実施例で登場する窒素含有複素環は単環式及び二環式複素環、或いは１つ又は２つの置換基で置換した単環式及び二環式複素環である。ｙがゼロでない場合、ヘテロアリールがR4についてのヘテロシクリルの好ましい部分集合である。模範的な窒素含有複素環にはピペリジン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリジン、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、及びその様々な置換誘導体、例えば
2008534689.tif 000017
及び
2008534689.tif 000018
が含まれる。
【００４１】
別の実施形態において、R4は置換シクロアルキルである。置換基にはヒドロキシル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、オキソ、カルボキサミド（アミノカルボニル）、カルボキシ、及びカルボアルコキシが含まれる。置換シクロアルキルには
2008534689.tif 000019
が含まれる。
【００４２】
酸素含有複素環は環内に少なくとも１つの酸素を含む複素環であり、その他のヘテロ原子のみならず追加の酸素を含んでいてもよい。模範的な酸素含有複素環にはテトラヒドロピラン、クロマン、ピラン、オキソカン及びその様々な置換誘導体、例えば
2008534689.tif 000020
2008534689.tif 000021
が含まれる。
化学合成
【００４３】
「保護」「脱保護」及び「保護された」官能基に関連した用語が本願全体を通して登場する。こういった用語は当業者には十分に理解されるものであり、一連の試薬を用いた連続処理を伴うプロセスとの関連で使用される。その意味で、保護基とはそのままでは反応を起こしてしまい、反応が望ましくないプロセス工程中に官能基をマスクするために使用される基を示す。保護基によりその工程での反応は防止されるが、続いて保護を外すことで元の官能性を顕在化させてもよい。保護を外す、つまり「脱保護」は官能性が障害となる反応の終了後に行う。このため、一連の試薬を指定すると、本発明のプロセスのように、当業者は「保護基」として適切な基をすぐに想定することが可能である。これを目的とした適切な基はT.W.Greeneによる「有機合成における保護基」（John Wiley & Sons, New York, 1991年）等の化学分野における標準的な教科書で論じられており、参照により本願に組み込まれる。
【００４４】
有機化学者が利用する省略記号の総合リストはJournal of Organic Chemistryの各巻の第１刊に記載されている。リストは通常は「Standard List of Abbreviations」とタイトルの付いた表に載っており、参照により本願に組み込まれる。
【００４５】
概して、本発明の化合物は例えば、入手の容易な原材料、試薬、慣用の合成手順を用いて以下に記載するような一般的な反応スキームで説明されるような方法又はその変形により調製することができる。こういった反応においてはそれ自体が既知である別形を利用することも可能であるが、本願では触れない。例えば適切に置換したベンズイミダゾール環化合物の場合の原材料は市販のものであっても実施例で記載のような合成のものであってもよく、或いは当業者に周知の方法で得てもよい。
【００４６】
本発明は活性薬剤として本願に記載の化合物を含む医薬品組成物を更に提供する。
【００４７】
本願で述べるところの「医薬品組成物」とは本願に記載の１つ以上の化合物又は生理学的に許容されるその塩又はその溶媒と生理学的に適切な担体及び賦形剤等のその他の化学成分との調剤を示す。
【００４８】
従って、本発明による使用のための医薬品組成物は、１つ以上の生理学的に許容される、賦形剤や助剤を含む担体を用いて慣用の方法で処方してもよく、賦形剤や助剤により薬学的に使用可能な調剤への活性化合物の加工が円滑になる。適切な処方は選択した投与経路に依存する。
【００４９】
Jak3を阻害する化合物を医薬品組成物として処方し、選択した投与経路つまり経口又は非経口、静脈内、筋肉内、局所的、経皮的又は皮下経路にあわせた様々な剤形で人間の患者等の哺乳類の被験者に投与することが可能である。
【００５０】
経口投与の場合、化合物は活性化合物と当該分野で周知の薬学的に許容される担体とを混合することで簡単に処方することができる。こういった担体により、患者による経口摂取向けに本発明の化合物を錠剤、丸薬、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液等に処方可能となる。経口使用の場合の薬剤は固形賦形剤を用いて、任意で得られた混合物をすりつぶし、必要なら適切な助剤を添加した後に顆粒混合物を加工して錠剤又は糖衣錠の核を得ることで調製可能である。適切な賦形剤は、特には、乳糖、蔗糖、マンニトール、又はソルビトールを含む糖類等の充填剤、例えばトウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、カルボメチルセルロースナトリウム等のセルロース調合物、及び／又はポリビニルピロリドン（PVP）等の生理学的に許容される重合体である。必要ならば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天又はアルギン酸又はアルギン酸ナトリウムといったその塩等の崩壊剤を添加してもよい。
【００５１】
加えて、本発明の化合物の胃内環境への曝露防止が望ましいことから、腸溶コーティングが有用な場合もある。
【００５２】
経口で使用可能な医薬品組成物にはゼラチンと可塑剤、例えばグリセロールとソルビトールから成る軟性の密閉カプセルのみならずゼラチンから成る押し込み型カプセルを含む。押し込み型カプセルは乳糖等の充填剤、デンプン等のバインダ、タルク又はステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤及び任意で安定剤と混合された活性成分を含有してもよい。
【００５３】
軟カプセルにおいては、活性化合物を脂肪油、液状パラフィン、又は液状ポリエチレングリコール等の適切な液体に溶解又は懸濁させてもよい。加えて、安定剤を添加してもよい。経口投与用の処方は全て選択した投与経路に適した投与量でなくてはならない。
【００５４】
注射の場合、本発明の化合物は水溶液中、好ましくはハンクス液又はリンゲル液等の生理学的に適合性のある緩衝液又は生理食塩緩衝液等中に処方してもよい。経粘膜的及び経皮的投与の場合、浸透させる障壁に適した浸透剤を組成物に使用してもよい。DMSO又はポリエチレングリコールを含むこういった浸透剤は当該分野において知られている。
【００５５】
吸入投与の場合、本発明による使用の化合物は加圧パック又は噴霧器からのエアロゾル噴霧という形でジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロ−テトラフルロエタン又は二酸化炭素等の適切な推進剤を用いて簡便に送達する。加圧エアロゾルの場合、投与単位は定量を送達可能な弁を設けることで決定される。吸入器又は吸引器で使用する例えばゼラチンのカプセル及びカートリッジは化合物と乳糖又はデンプン等の適切な粉末基材との粉末混合物を含有させて処方してもよい。
【００５６】
非経口投与用の医薬品組成物には水溶性の活性成分の水溶液が含まれる。加えて、活性成分の懸濁液を適切な油状注射懸濁剤として調製してもよい。適切な脂溶性溶剤又はビヒクルにはゴマ油等の脂肪油、又はオレイン酸エチル、トリグリセリド又はリポソーム等の合成脂肪酸が含まれる。水性注射懸濁液はカルボキシメチルセルロールナトリウム、ソルビトール又はデキストラン等の、懸濁液の粘度を上昇させる物質を含有していてもよい。任意で、懸濁液は化合物の溶解度を上昇させる適切な安定剤又は薬剤も含有していてもよく、これにより高濃度の溶液の調製が可能となる。
【００５７】
本発明の化合物は、例えばココアバター又はその他のグリセリド等の慣用の坐薬基材を用いて坐薬又は停留浣腸剤等の直腸用組成物にも処方することができる。
【００５８】
また、治療する病態の重症度と反応性に応じ、投薬は数日から数週間又は治癒するまで又は病状の緩和まで続く治療の中での、徐放性組成物の一回投与である可能性もある。投与する組成物の量は、当然ながら、治療する被験者、疾患の重症度、投与方法、処方をする医師の判断を含む多くの要因に依存する。本発明の化合物は一日あたりの投与量０．００１〜２５００mg／kgで経口又は注射にて投与することができる。成人の投与範囲は通常０．００５mg〜１０g／日である。個別単位で提供される錠剤又はその他の剤形は本発明の化合物をその投与量又はその複数倍で有効な量、例えば、単位あたり５mg〜５００mg、通常は１０mg〜２００mg前後含有しており便利である。患者に投与する化合物の正確な量は担当医師の責任である。しかしながら、使用する投与量は患者の年齢や性別、治療対象の正確な疾患、及びその重症度を含む数々の要因に依存する。また、投与経路は病態やその重症度に大きく依存する。
【００５９】
本願で使用の、又、当業者には理解でき得る「化合物」という記載はその化合物の塩、溶媒和物及び包接錯体を含むことを意図している。「溶媒和物」という用語は固体状の一般式I又はIIの化合物を示し、適切な溶媒の分子は結晶格子中に取り込まれている。治療のための投与に適した溶媒は薬剤の投与量で生理学的に耐容なものである。治療のための投与に適した溶媒の例はエタノールと水である。溶媒が水の場合、溶媒和物は水和物と称される。通常、溶媒和物は化合物を適切な溶媒に溶解させ、冷却又は逆溶媒を用いて溶媒和物を単離することで生成される。溶媒和物は、典型的には、周囲条件下で乾燥又は共沸する。包接錯体はRemingtonの第１９刷「The Science and Practice of Pharmacy」１９９５年、第１巻の１７６〜１７７ページ目に記載されており、参照により本願に組み込まれる。最も一般的に利用される包接錯体はシクロデキストリンを伴うものであり、シクロデキストリン錯体は天然、合成を含め全て、請求項に明確に含まれる。
【００６０】
「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される、無機酸及び無機塩基及び有機酸及び塩基を含む非毒性の酸又は塩基から調製された塩を示す。本発明の化合物が塩基性である場合、塩は無機及び有機酸を含む薬学的に許容される非毒性の酸から調製される。本発明の化合物に適した薬学的に許容される酸付加塩には酢酸、ベンゼンスルホン（ベシレート）酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸等の酸付加塩が含まれる。化合物が酸性側鎖を含む場合、本発明の化合物に適した薬学的に許容される塩基付加塩にはアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛から成る金属塩又はリジン、N,N'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、塩素、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（N-メチルグルカミン）及びプロカインから成る有機塩が含まれる。
【００６１】
ここで使用の「予防」という用語は発病を未然に防ぐ又は鈍らせるために前もって薬剤を投与することを示す。（本発明の方法請求項が対象とするところの）医療従事者は「予防」という用語が絶対的なものではないことを認識している。医療分野においては、薬物を予防的に投与して発病の可能性や重症度を実質的に低下させることを示すと理解され、これが本願で意図する意味である。
【００６２】
上記で特に記載した成分に加えて、本発明の処方には問題となっているタイプの処方を考慮にいれたその他の慣用の薬剤を含めてもよく、例えば、経口投与に適したものには着香料が含まれる。
【００６３】
組成物は包装装置やディスペンサで供してもよく、これらは活性成分を含有する１つ以上の単位投与形を含んでいてもよい。包装装置の例にはブリスターパック等の金属又はプラスチック箔及び吸気用の噴霧器が含まれる。包装装置又はディスペンサに投与についての注意書きを添付してもよい。また、適合性のある製剤用担体に処方した本発明の化合物を含む組成物を適応症状の治療のために適切な容器に格納しラベリングしてもよい。
適応症
【００６４】
本発明の化合物はJak3の活性又はJak3媒介活性の阻害に有用であり、又、骨髄及び腎臓移植を含む組織及び臓器移植においての免疫抑制剤として、及び自己免疫疾患、炎症性疾患、それから発症する合併症の治療において有用である。
【００６５】
超急性、急性、慢性臓器移植拒絶反応を治療することができる。超急性拒絶反応は移植後数分以内に発症する。急性拒絶反応は、通常、移植後６〜１２ヶ月以内に発症する。超急性及び急性拒絶反応は免疫抑制剤で治療した場合、一般的には治療可能である。慢性拒絶反応は臓器機能の段階的な喪失を特徴とし、移植後、いつ起こるかわからないことから移植者にとっての目下の懸念事項である。
【００６６】
約７５種類の自己免疫疾患が知られており、これらは臓器特異性自己免疫疾患（主に１つの臓器だけが対象）と非臓器特異性自己免疫疾患（複数の臓器が影響を受ける）の２つのタイプに分類される。
【００６７】
臓器特異性自己免疫疾患の例は膵臓に影響を及ぼすインシュリン依存性糖尿病（I型）、甲状腺に影響を及ぼす橋本甲状腺炎及びグレーブス病、胃に影響を与える悪性貧血、副腎に影響を与えるクッシング病及びアジソン病、肝臓に影響を与える慢性活動性肝炎、多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）、セリアック病、乾癬、炎症性大腸炎（IBD）及び強直性脊椎炎である。
【００６８】
非臓器特異性自己免疫疾患は関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症である。
【００６９】
１型糖尿病は自己反応性T細胞のランゲルハンス島のインシュリン分泌β細胞に対する選択的攻撃の結果として起きる。この疾患でJak3をターゲットとすることは、Jak経路をシグナル伝達する複数のサイトカインがT細胞媒介のβ細胞自己免疫破壊に関係していると知られているとの観察に基づくものである。実際、Jak3阻害物質、JANEX-1はI型糖尿病のNODマウスモデルにおける自己免疫性糖尿病の自然発症を予防することが証明されている。
【００７０】
移植片対宿主病（GVHD）は同種骨髄移植（BMT）に続いて発症することの多いドナーT細胞イニシエート型の病態である。ドナーT細胞がGVHDの主要メディエータかつエフェクタであることがしっかりとした実験的及び臨床的研究により実証されている。Jak3はGVHDの誘発において重要な役割を果たし、Jak３阻害物質であるJANEX-1での治療によりGVHDの重篤度が軽減されることが証明されている（Cetkovic-CvrIje及びUcken,2004年で概説）。
【００７１】
肥満細胞はJak3を発現し、Jak3は炎症性メディエータの放出を含むIgE媒介型肥満細胞反応の主要調節因子である。Jak3は肥満細胞媒介型アレルギー反応の治療の有効なターゲットであることが証明されている。
【００７２】
肥満細胞の活性化に関連したアレルギー性疾患にはアレルギー性鼻炎（花粉症）、アレルギー性蕁麻疹（蕁麻疹）、血管性浮腫、アレルギー性喘息、アナフィラキシー、つまり「アナフィラキシーショック」等のタイプI即時型アレルギー反応が含まれる。こういった疾患は例えば本発明のJak3阻害物質の投与によるJak3活性の阻害により治療、予防される。
【００７３】
本発明においては、Jak３阻害物質を予防的に、つまり急性アレルギー反応の発症に先立って、或いは反応の発症後、或いは両方で投与してもよい。
【００７４】
組織及び臓器の炎症は広範囲の障害及び疾患で様々な形で発生し、受容体のサイトカインファミリーの活性化から生じる。Jak3の活性化に関連した模範的な炎症性疾患には被爆による皮膚炎、喘息、アレルギー性炎症及び乾燥性角結膜炎等の慢性炎症が含まれるが、これに限定はされない。
【００７５】
本発明の化合物は皮膚癌及びリンパ腫や白血病等の血液悪性腫瘍を含む特定の悪性腫瘍の治療にも有用である。リンパ腫の一例は未分化大細胞リンパ腫（ALCL）である。本発明のJak3阻害物質のALCLの治療への実用性はLai, R.他による研究により実証されている。Jak3の活性は未分化大細胞リンパ腫におけるALK発現に大きく関連している。Human Pathology (2005年) 36巻 939-944ページ, Harrington他VX-680, 「強力で選択的な小分子Auroraキナーゼの阻害剤, in vivoでの腫瘍成長抑制」。Nature Medicince (2004年) 3巻, 262-267ページ。ともに参照により本願に全て組み込まれる。
【００７６】
白血病の一例は慢性骨髄性白血病（CML）である。本発明のJak３阻害物質のCMLの治療における実用性は上で引用のHarringtonその他による研究により実証されている。上記記載の研究は、更に、急性骨髄性白血病（AML）の治療を生体内実験により実証した。
【００７７】
本発明の化合物は、膵臓癌及び結腸癌を含む非血液悪性腫瘍の治療にも有用である（Harrington他, op. cit. for in vivo試験を参照のこと）。
【００７８】
これに加え、本発明のJak3阻害物質は心疾患の治療にも有用である。
【００７９】
以下の実施例は本発明を更に説明するものであり、例示を目的としたものにすぎず、開示の発明を制限すると見なすべきではない。
【実施例】
【００８０】
以下の省略記号及び用語は本願全体を通して指定の意味を有する。
Ａｃ＝アセチル
Ｂｕ＝ブチル
ＤＣＭ＝ジクロロメタン＝塩化メチレン＝ＣＨ２Ｃｌ２
ＤＥＡＤ＝アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＣ＝ジイソプロピルカルボイミド
ＤＩＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＡ（ＥｔＯＡｃ）＝酢酸エチル
ＧＣ＝ガスクロマトグラフィー
ｈ＝時間
ＨＯＡｃ＝酢酸
ＨＯＢｔ＝ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｍｅ＝メチル
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２＝[1，1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム
Ｐｈ＝フェニル
ＰｈＯＨ＝フェノール
ＲＴ＝室温
ｓａｔ'ｄ＝飽和
ｓ−＝第２級
ｔ−＝第３級
ＴＢＤＭＳ＝第３級ブチルジメチルシリル
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＭＯＦ＝オルトギ酸トリメチル
ＴＭＳ＝トリメチルシリル
ｔｏｓｙｌ＝パラトルエンスルホニル
Ｔｒｔ＝トリフェニルメチル
実施例１−１５は本発明の特定の前駆体および中間体の合成について説明する。
【００８１】
実施例１  ３，４−ジアミノベンゾニトリルの合成
2008534689.tif 000022
【００８２】
４−アミノ−３−ニトロベンゾニトリル（１）（３．０ｇ）のエタノール（８０ｍｌ）溶液に窒素が５分間流入された。パラジウム炭素（１０％，３００ｍｇ）が添加され、該混合物は水素で飽和された。該混合物は水素バルーン下で７時間攪拌された。該混合物は窒素が流入されセリットによってろ過された。該ろ液は減圧下で濃縮され表題化合物３，４−ジアミノベンゾニトリル（２）が得られた。
【００８３】
実施例２：３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルの合成
【００８４】
３，４−ジアミノベンゾニトリル（２）（１．０ｇ）および（エトキシメチレン）マロノニトリル（１．４ｇ）の混合物が５０ｍｌイソプロピルアルコール中で１６時間還流された。該混合物は減圧下で濃縮され表題化合物３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（３）が得られた。
【００８５】
実施例３：６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成
2008534689.tif 000023
【００８６】
４−アミノ−３−ニトロベンゾニトリル（１，実施例１，２）から３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（３）を作る際に用いられたのと同じ手順を用いて、６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（４）が２−ニトロ−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（５）から２段階で合成された。
【００８７】
実施例４：５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成
2008534689.tif 000024
【００８８】
４，５−ジフルオロ−２−ニトロアニリン（６）（１．０ｇ）の３０ｍｌＴＨＦ溶液は、６ｇのＮａ２Ｓ２Ｏ４および３ｇのＮａＨＣＯ３の３０ｍｌ水溶液で処理された。水溶液の添加の後、メタノール（１０ｍｌ）が混合物を均質にするために添加された。混合物は２時間攪拌され、１００ｍｌの酢酸エチルおよび１００ｍｌの水で希釈された。有機層が分離され、水層は１００ｍｌのジクロロメタンで再度抽出された。集めた有機層は硫酸ナトリウム上で乾燥され、ろ過され、そして濃縮され、粗中間体４，５−ジフルオロベンゼン−１，２−ジアミン（７）が得られた。該中間体は（エトキシメチレン）マロノニトリル（１．１ｇ）と共に２５ｍｌイソプロピルアルコール中で１６時間還流された。該混合物は減圧下で濃縮され結果粗生成物は水中でけん濁されろ過された。該沈殿物は水で洗浄され風乾されて３８０ｍｇの５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（８）が得られた。
【００８９】
実施例５：５，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成
2008534689.tif 000025
【００９０】
表題化合物５，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１０）は、マイクロ波中で４，５−ジメトキシ−１，２−フェニレンジアミンジヒドロクロライド（９）蟻酸溶液を２２０℃に加熱した後、減圧下で濃縮することにより合成された。
【００９１】
実施例６：６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１１）および６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１２）の合成。
【００９２】
表題化合物は、幾人かが本願発明者らである、米国特許出願公開第２００４／００８７６０１号に記載されている方法で合成された。
2008534689.tif 000026
【００９３】
実施例７：ベンゾイミダゾール（１３）、５−アザベンゾイミダゾール（１４）、６−クロロ−５−フルオロベンゾイミダゾール（１５）、および５−メチルベンゾイミダゾール（１６）。
【００９４】
表題化合物は市販されている。
2008534689.tif 000027
【００９５】
実施例８．第一級アミン、ピラジン−２−イルメタナミンの合成
2008534689.tif 000028
【００９６】
ラネーニッケル触媒がＴＨＦおよびメタノールで注意深く洗浄され確実に該触媒が湿潤し続けるようにした。該湿潤触媒の重量は洗浄後２．５ｇであった。この物質はピラジンカルボニトリル（１７）（３．０ｇ）の７Ｎメタノール性アンモニア（１２０ｍｌ）溶液中に添加された。該混合物は水素雰囲気下で１．５時間５０ｐｓｉで振とうされた。該混合物はろ過され、該ろ液は減圧下で濃縮され粗表題化合物が得られた。精製は、ジクロロメタン中の過剰二酸化ジ−ｔｅｒｔ−ブチルにより、粗アミンのカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルへの変換によって達成された。カラムクロマトグラフィー（７０：２７：３  へキサン：酢酸エチル：メタノール）で純粋ｔｅｒｔ−ブチルピラジン−２−イルメタナミン０．５０ｇが得られた。純粋ピラジン−２−イルメタナミン（１８）は、１：１  ＴＦＡ：ＣＨ２Ｃｌ２によるカルバミン酸塩の脱保護によりＴＦＡ塩として得られた。
【００９７】
実施例９：３−アミノメチル−２−フルオロピリジン
2008534689.tif 000029
【００９８】
丸底フラスコに３−シアノ−２−フルオロピリジン（１９）０．３ｇ（２．４６ｍＭ）が入れられ、２０ｍｌエタノールで希釈された。該溶液はアルゴンが照射（ｆｌｕｓｈ）され、アルゴンで覆われている間、６０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃ（２０重量％）が添加された。そして該システムは隔壁によって密封されて真空にされた。そして水素バルーンが付加され、該反応物は３時間攪拌された（続いてＴＬＣ）。該反応物は再度真空にされ、そして空気に暴露され、ろ過された（触媒の湿潤を保ちながら）。該結果溶液は乾燥されエバポレートされて表題化合物３−アミノメチル−２−フルオロピリジン（２０）０．２８ｇ（９０％）を得た。
【００９９】
実施例１０：３−アミノメチル−６−メトキシピリジン（２１）、３−アミノメチル−６−メチルピリジン（２２）、および３−アミノメチルキノリン（２３）の合成。
【０１００】
３−シアノ−２−フルオロピリジンから３−アミノメチル−２−フルオロピリジン（２０）を得たときに用いたのと同じ手順を用いて、表題アミンが対応するニトリルから得られた（実施例９参照）。
2008534689.tif 000030
【０１０１】
実施例１１：３−アミノメチル−２−メトキシピリジンの合成
2008534689.tif 000031
【０１０２】
丸底フラスコに２−メトキシ−３−ピリジンカルボキシアルデヒド（２４）０．４４ｇ（３．２３ｍＭ）、１．２４ｇ（１６．１５ｍＭ）の酢酸アンモニウム、および０．６１ｇ（１９．６９ｍＭ）のシアノボロ水素化ナトリウムが入れられた。該フラスコはアルゴンが照射（ｆｌａｓｈ）され、５０ｍｌの乾燥メタノールが注射器で添加された。該反応物は２日間攪拌され、その時点でメタノールを留去した。２５ｍｌの水が添加され、該混合物は濃塩酸によってｐＨ２にされた。これは酢酸エチルで２度抽出されアルコール側の生成物は除去された。該混合物は水酸化ナトリウム小粒を用いてｐＨ１０にされ、ＮａＣｌで飽和され、ＤＣＭで２度および酢酸エチルで１度抽出された。該集めた有機物は乾燥されエバポレートされて０．３１ｇ（６９％）の３−アミノメチル−２−メトキシピリジン（２５）が得られた。
【０１０３】
実施例１２：３−（α−アミノエチル）−２−クロロピリジン（２６）の合成
2008534689.tif 000032
【０１０４】
２−メトキシ−３−ピリジンカルボキシアルデヒドから３−アミノメチル−２−メトキシピリジンを得たときに用いたのと同じ手順を用いて、表題アミンが対応するケトンから得られた（２４；実施例１１）。
【０１０５】
実施例１３：３−アミノメチル−４−メチルピリジンの合成
2008534689.tif 000033
【０１０６】
丸底フラスコに０．４５ｇ（３．３０ｍＭ）の４−メチルニコチンアミド（２７）が入れられた。該フラスコはアルゴンが照射（ｆｌａｓｈ）され、５０ｍｌの乾燥ＴＨＦが注射器で添加された。該結果溶液は０℃まで冷却され、ボラン−ジメチルスルフィド錯体２Ｍ ＴＨＦ溶液２．５ｍｌ（４．９６ｍＭ）が添加された。泡立て器が付けられ、該溶液はＲＴで一晩温められた。該溶液はメタノールで急冷され、乾燥されエバポレートされて０．３８ｇ（９５％）３−アミノメチル−４−メチルピリジン（２８）が得られた。
【０１０７】
実施例１４：５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミンの合成。
2008534689.tif 000034
【０１０８】
メチル４−（２−フルオロフェニル）ブタノエート（２−（４−メチルブタノエート）フルオロベンゼン，３０）。丸底フラスコにゴム製の隔壁によって密封され、アルゴンが照射（ｆｌａｓｈ）され、５．３２ｍｌのメチル３−ブテネオエート（２９）および１００ｍｌの９−ＢＢＮ０．５Ｍ ＴＨＦ溶液が入れられた。該溶液はＲＴで３時間攪拌された。コンデンサーと共に２首の丸底フラスコが設置され、アルゴンが照射（ｆｌａｓｈ）され、そして７．３６ｇのナトリウムメトキシドと１．１１ｇのＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２が入れられた。この混合物に対して２０ｍｌの乾燥ＴＨＦおよび５．２２ｍｌの１−フルオロ−２−ヨードベンゼンが添加された。該ヒドロホウ素化溶液はカニューレによって添加され、該結果混合物は１６時間還流された。該溶液はＲＴで冷却され、１５０ｍｌの水で希釈され、３時間エーテルで抽出された。該集めた有機層はブラインで洗浄され、乾燥され、エバポレートされた。カラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）によって１．７９ｇメチル４−（２−フルオロフェニル）ブタノエート（３０）が得られた。
【０１０９】
４−（２−フルオロフェニル）ブタン酸（３１）。丸底フラスコに１．７９ｇの２−（４−メチルブタノエート）フルオロベンゼンが入れられ、これは１７ｍｌのメタノールに溶解された。この溶液に対して１ｇの水酸化ナトリウム溶液が添加された。該結果混合物はＲＴで２０時間攪拌された。該溶解液はエバポレートされ粗物質は１５ｍｌの０．５Ｍ塩酸で希釈された。ＤＣＭで３回抽出して１．１７ｇ（９２％）の４−（２−フルオロフェニル）ブタン酸（３１）が得られた。
【０１１０】
５−フルオロ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（３２）。丸底フラスコに０．１５ｇの４−（２−フルオロフェニル）ブタン酸が入れられ、これは２０ｍｌのＤＣＭに溶解され０℃に冷却された。塩化オキサリル（０．１５ｍｌ）が添加され、その後一滴のＤＭＦが滴下された。乾燥管が付けられ、該溶液は０℃で２時間攪拌された。塩化アルミニウム（０．１２１ｇ）が添加され、該溶液はＲＴで一晩ゆっくり温められた。該混合物は、氷水の上に注がれた、３回ＤＣＭで抽出された。該集めた有機層は０．５Ｍ ＮａＯＨおよびブラインで洗浄された。該有機相は乾燥され、エバポレートされ、そしてカラムクロマトグラフィー（２０％ 酢酸エチル／ヘキサン 溶離液）で精製され、０．０７ｇ（５３％）の５−フルオロ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（３２）が得られた。
【０１１１】
５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン（３４）。丸底フラスコに０．５ｇの５−フルオロ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン，０．２８ｇのヒドロキシルアミンヒドロクロライド、および０．３４ｇの酢酸ナトリウムが入れられた。コンデンサーが取り付けられ、フラスコはアルゴンが流入された。２０ｍｌの乾燥エタノールが添加され、該混合液は還流下で１８時間攪拌された。該溶液はＲＴ冷却され、酢酸エチルで希釈され、水で洗浄された。該有機層は硫酸ナトリウムで乾燥され、エバポレートされて、０．５ｇの中間体５−フルオロ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン オキシム（３３）が得られ、これはエタノール中Ｐｄ／Ｃとともに水素（５０ｐｓｉ）によって還元され、０．４３ｇ（８６％）の５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン（３４）が得られた。
【０１１２】
実施冷１５：３−（９−（（Ｒ）−６−フルオロクロマン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルの合成
2008534689.tif 000035
【０１１３】
（Ｒ）−４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−３−（４−（６−フルオロクロマン−４−イルアミノ）−５−ニトロピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾニトリル（下記実施例２６、段落番号［０１５７］に記載されているようにして用意する）（１２ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液中に、予混された亜ジチオン酸ナトリウム（１００ｍｇ）および炭酸水素ナトリウム（５０ｍｇ）の水溶液（１０ｍｌ）が添加された。メタノール（１ｍｌ）が溶液の混合を助けるために添加され、これは室温で３０分攪拌され、そして塩化ナトリウムが該溶液を飽和させるために添加された。該得られた混合物は酢酸エチル（２ｘ）で抽出され、該集めた有機層は乾燥され、ろ過されそしてエバポレートされて（Ｒ）−４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−３−（５−アミノ−４−（６−フルオロクロマン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾニトリルが得られ、これは次の段階で用いられ、ＭＨ＋＝５４２であった。
【０１１４】
マイクロ波バイアルに上記アミン、触媒量のパラトルエンスルホン酸一水和物、トリメチルオルトフォルメート（０．５ｍｌ）およびメタノール（１ｍｌ）が添加された。該バイアルは蓋がされ、Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波により１５０℃で５分間加熱された。該混合物は減圧下で濃縮され、ＲＰ ＨＰＬＣで精製され、収量４．６ｍｇの表題化合物をＴＦＡ塩として得られ、NMR CDCl3 1H δ 9.5 (br s, 1H), 9.3 (s, 1H), 9.0 (s, 1H), 8.2 (br s, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.1-7.0 (m, 2H), 6.6 (dd, 1H), 6.0 (t, 1H), 4.4 (m, 1H), 4.3 (m, 1H), 2.7 (m, 2H); 19F δ -121, -76 ppm; MH+ = 412であった。
【０１１５】
９−（（Ｒ）−クロマン−４−イル）−２−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９Ｈ−プリンの合成。
2008534689.tif 000036
【０１１６】
表題化合物のＴＦＡ塩が（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（クロマン−４−イルアミノ）−５−ニトロピリミジン−２−イルアミノ）−４−フルオロフェニルカルバメートから実施例１５に記載されている手順によって合成された。1H NMR (300 MHZ, CDCl3): δ 9.15 (s, 2H), 8.27 (dd, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.32 (td, 1H), 7.32 (td, 1H), 7.13 (td, 1H), 7.1-6.9 (m, 3H), 6.00 (t, 1H), 4.4-4.3 (m, 2H), 4.2-4.1 (m, 2H), 2.7-2.5 (m, 2H)。 19F NMR: δ - 116.4であった。
【０１１７】
２−（６フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−プリンの合成。
2008534689.tif 000037
【０１１８】
表題化合物のＴＦＡ塩がｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−２−（５−ニトロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニルカルバメートから実施例１５に記載されている手順によって合成された。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.73 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.5-8.6 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.9-8.1 (m, 1H), 7.3-7.4 (m, 1H), 4.8-5.0 (m, 1H), 4.2-4.4 (m, 2H), 3.7-3.8 (m, 2H), 3.05 (d, 1H), 2.2-2.4 (m, 3H)。 19F NMR: δ -112.4であった。
【０１１９】
実施例１６：２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−（（Ｒ）−８−フルオロクロマン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オンの合成
2008534689.tif 000038
【０１２０】
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−８−フルオロクロマン−４−イル）−５−ニトロピリミジン−４−アミンの合成。（Ｒ）−８−フルオロクロマン−４−アミン（６０ｍｇ、実施例２９）が２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（７０ｍｇ）およびＤＩＥＡ（０．１４ｍｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液中に−７８℃で添加された。該反応混合物はさらに１５分間−７８℃で攪拌され、そして冷水槽から取り出され、ＲＴに温まるにまかせる。ベンゾイミダゾールのナトリウム塩1モル溶液（０．７ｍｌ、ＴＨＦ中で水酸化ナトリウムをベンゾイミダゾールに添加することで原液が用意された）が反応中間体（（Ｒ）−２−クロロ−Ｎ−（８−フルオロクロマン−４−イル）−５−ニトロピリミジン−４−アミン）に添加され、該結果混合物がＲＴで一晩攪拌された。精製物はカラムクロマトグラフィー（溶出液は１メタノール／ＤＣＭ）によっておこなわれ、表題化合物（１２０ｍｇ）が得られ、MＨ＋＝４０７であった。
【０１２１】
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−（（Ｒ）−８−フルオロクロマン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン。新しく亜ジチオン酸ナトリウム溶液（テク（ｔｅｃｈ）、１５ｇ）および炭酸水素ナトリウム（０．２５ｇ）水溶液（５ｍｌ）が上記ニトロ化合物（１２０ｍｇ）ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に添加された。該混合物は３０分間激しく攪拌され、そして酢酸エチル（２ｘ）およびＤＣＭ（２ｘ）によって抽出され、該集めた有機層はブラインで洗浄され、乾燥され、ろ過され、そして濃縮されて、中間体２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ４−（（Ｒ）−８−フルオロクロマン−４−イル）ピリミジン−４，５−ジアミンが得られ、これは次の段階で用いられた。
【０１２２】
カルボニルジイミダゾール（０．２ｇ）ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液が上記アミンの溶液に添加された。該結果混合物はＲＴで一晩攪拌され、シリカゲルが添加され、そして該溶媒は減圧下で除去され、カラムクロマトグラフィーで精製され、５％メタノール／ＤＣＭで溶出され、表題化合物（２８ｍｇ）が得られ、MH+ = 403, 1H NMR (CDCl3) δ 10.6 (s, 1H), 8.9 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.8 (m, 2H), 7.3 (m, 2H), 7.0 (m, 1H), 6.7 (m, 1H), 5.9 (dd, 1H), 4.7 (m, 1H), 4.4 (t, 1H), 2.7 (m, 1H), 2.3 (m, 1H) ppm, 19F NMR δ -135.7 (m)であった。キラルＨＰＬＣ−他のエナンチオマーは検出されなかった、方法；キラルセルＯＤ−Ｈ（０．４６×２５ｃｍ分析カラム、Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）アイソクラティック１５％（０．０５％ ＴＦＡ／エタノール）８５％（０．０５％ ＴＦＡ／ヘキサン）、Ｒｔ＝１９．５分（Ｒ）−エナンチオマー、Ｒｔ＝２２．４分（Ｓ）−エナンチオマー。
【０１２３】
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−（（Ｒ）−６−フルオロクロマン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オンの合成。
2008534689.tif 000039
【０１２４】
表題化合物は実施例１６の概略にそった手順を用いることにより（Ｒ）−６−フルオロクロマン−４−アミンから合成された。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.28 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.2-7.4 (m, 2H), 6.8-7.1 (m, 2H), 6.66 (dd, 1H), 5.92 (br t, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.31 (m, 1H)であった。
【０１２５】
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−（（Ｒ）−５，６−ジフルオロクロマン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オンの合成。
2008534689.tif 000040
【０１２６】
表題化合物は実施例１６の概略にそった手順を用いることにより（Ｒ）−５，６−ジフルオロクロマン−４−アミン（実施例２９の概略にそった分解手順によって（＋／−）−５，６−ジフルオロクロマン−４−アミンの分解によって得られた）から合成された。1H NMR (300 MHz, CDCl3+5%CD3OD): δ 8.62 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.0-8.1 (m, 1H), 7.6-7.7 (m, 1H), 7.2-7.3 (m, 1H), 6.9-7.1 (m, 2H), 6.7-6.8 (m, 1H), 5.86 (br t, 1H), 4.4-4.5 (m, 1H), 4.2-4.3 (m, 1H), 2.5-2.6 (m, 1H), 2.3-2.4 (m, 1H) であった。
【０１２７】
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−（（２−フルオロピリジン−３−イル）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オンの合成。
2008534689.tif 000041
【０１２８】
表題化合物は実施例１６に記載された手順によって３−アミノメチル−２−フルオロピリジンから合成された。1H-NMR (CDCl3) δ 9.2 (s, 1H), 9.0 (d, 1H), 8.4 (m, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.8 (m, 2H), 7.4 (m, 3H), 7.2 (t, 1H), 4.3 (s, 2H), ppmであった。
【０１２９】
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−（（２−メチルピリジン−３−イル）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オンの合成。
2008534689.tif 000042
【０１３０】
表題化合物は実施例１６に記載された手順によって３−アミノメチル−２−メチルピリジンから合成された。1H-NMR (CDCl3) δ 9.4 (s, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.5 (d, 1H), 8.4 (d, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.6 (t, 1H), 7.4 (m, 2H), 5.2 (s, 2H), 2.9 (s, 3H), ppmであった。
【０１３１】
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−（（２−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オンの合成。
2008534689.tif 000043
【０１３２】
表題化合物は実施例１６に記載された手順によって３−アミノメチル−２−メトキシピリジンから合成された。1H-NMR (CDCl3) δ 9.1 (s, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.3 (m, 2H), 6.80 (t, 1H), 5.1 (s, 2H), 3.9 (s, 3H), ppmであった。
【０１３３】
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−（（４−メチルピリジン−３−イル）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オンの合成。
2008534689.tif 000044
【０１３４】
表題化合物は実施例１６に記載された手順によって３−アミノメチル−４−メチルピリジンから合成された。1H-NMR (CDCl3) δ 8.9 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.3 (m, 1H), 8.2 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.0 (m, 2H), 5.2 (s, 2H), 2.5 (s, 3H), ppmであった。
【０１３５】
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−５−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オンの合成。
2008534689.tif 000045
【０１３６】
表題化合物は実施例１６に記載された手順によって６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−５−アミン（国際公開第２００３／０４５９２４号）から合成された。1H-NMR (CDCl3) δ 8.8 (s, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.8 (dd, 1H), 7.6 (dd, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.3-7.1 (m, 3H), 6.3 (t, 1H), 3.6-3.5 (m, 1H), 3.4-3.2 (m, 1H), 2.9- 2.6 (m, 2H) ppmであった。
【０１３７】
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オンの合成。
2008534689.tif 000046
【０１３８】
表題化合物は実施例１６に記載された手順によって３−アミノメチル−６−メトキシピリジンから合成された。1H-NMR (CDCl3) δ 9.2 (s, 1H), 8.5 (d, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.8 (m, 2H), 7.4 (t, 2H), 6.7 (d, 1H), 5.1 (s, 2H), 3.8 (s, 3H) ppmであった。
【０１３９】
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オンの合成。
2008534689.tif 000047
【０１４０】
表題化合物は実施例１６に記載された手順によって３−アミノメチル−６−メチルピリジンから合成された。1H-NMR (CDCl3) δ 9.5 (s, 1H), 9.2 (s, 1H), 8.9 (s, 1H), 8.7 (d, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.5 (m, 2H), 5.5 (s, 2H), 2.6 (s, 3H) ppmであった。
【０１４１】
実施例１７：ベンゾイミダゾールプリノン誘導体の非位置特異的合成：５−ニトロ−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−２−（６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン（４２）および５−ニトロ−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−２−（５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン（４４）の合成。
2008534689.tif 000048
【０１４２】
２−クロロ−５−ニトロ−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−４−アミン（４１）。２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（４０）（５ｇ）のジクロロメタン（６０ｍｌ）溶液が−７８℃まで冷却され、３−（アミノメチル）ピリジン（２．８ｇ）で処理された。該混合物は−７８℃で６時間攪拌され、そしてＲＴ減圧下で濃縮され、粗２−クロロ−５−ニトロ−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−４−アミン（４１）が得られ、これはさらに精製されることなしに用いられた。
【０１４３】
５−ニトロ−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−２−（６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン（４２）および５−ニトロ−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−２−（５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン（４４）。粗２−クロロ−５−ニトロ−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−４−アミン（５２ｍｇ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）懸濁液が６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（４０ｍｇ）、炭酸カリウム（０．５ｇ）と一緒に８０℃で４時間加熱処理された。該混合物は水で希釈され、ジクロロメタンで抽出された。該有機層が分離され、硫酸ナトリウムで乾燥され、ろ過され、そして減圧下で濃縮された。カラムクロマトグラフィー（７０：２２：８ ジクロロメタン：酢酸エチル：メタノール）により１２ｍｇの５−ニトロ−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−２−（５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミンを第一溶出異性体として、また１５ｍｇの５−ニトロ−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−２−（６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミンを第二溶出異性体として得た。
【０１４４】
高Ｒｆ異性体：1H-NMR (CDCl3) δ 9.2 (s, 1H), 8.9 (s, 1H), 8.8 (m, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.5 (d, 1H), 8.2 (d, 1H, アサイン:H-7のベンゾイミダゾール環), 7.6 (d, 1H), 7.6 (s, 1H, アサイン:H-4のベンゾイミダゾール環), 7.2 (dd, 1H), 4.9 (d, 2H)であった。
【０１４５】
低Ｒｆ異性体：1H-NMR (CDCl3) δ 9.2 (s, 1H), 8.9 (s, 1H), 8.8 (m, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.5 (d, 1H), 8.2 (s, 1H, アサイン:H-7のベンゾイミダゾール環), 7.7 (d, 1H, アサイン:H-4のベンゾイミダゾール環), 7.6 (d, 1H), 7.2 (dd, 1H), 7.1 (d, 1H), 4.9 (d, 2H)であった。
【０１４６】
実施例１８：ベンゾイミダゾールプリノン誘導体の非位置特異的合成：９−（ピリジン−３−イルメチル）−２−（６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（４３）および９−（ピリジン−３−イルメチル）−２−（５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（４５）の合成。
【０１４７】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，４−ジメトキシベンジル（５−ニトロ−６−（１−（ピリジン−３−イル）エチルアミノ）ピリジン−２−イル）カルバメートを（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，４−ジメトキシベンジル（２−オキソ−３−（１−（ピリジン−３−イル）エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）カルバメート（６７；下記実施例２２）に変換するのに用いたのと同じ手順を用いて、表題化合物は５−ニトロ−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−２−（６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン（４２）および５−ニトロ−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−２−（５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン（４４）から合成された。
【０１４８】
６−トリフルオロメトキシ異性体（非塩）：1H-NMR (CD3OD) δ 9.3 (s, 1H), 8.8 (br s, 1H), 8.6 (s, 1H, アサイン:H-7のベンゾイミダゾール環), 8.6 (m, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.9 (d, 1H, アサイン:H-4のベンゾイミダゾール環), 7.5 (dd, 1H), 7.4 (dd, 1H), 5.4 (s, 2H)であった。
【０１４９】
５−トリフルオロメトキシ異性体（非塩）：1H-NMR (CD3OD) δ 9.3 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.7 (d, 1H, アサイン:H-7のベンゾイミダゾール環), 8.5 (d, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.6 (s, 1H, アサイン:H-4のベンゾイミダゾール環), 7.4 (dd, 1H), 7.3 (dd, 1H), 5.3 (s, 2H)であった。
【０１５０】
実施例１９：オキソイミダゾピリジンおよびイミダゾピリジンの誘導体の非位置特異的合成：５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（５０）および５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）３−（ピリジン−３−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（５１）の合成。
2008534689.tif 000049
【０１５１】
６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−ニトロ−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２−アミン（４８）。２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン（４６）（０．５ｇ）のアセトニトリル（２０ｍｌ）溶液が０℃に冷却され、トリエチルアミン（０．３６ｍｌ）その後３−（アミノメチル）ピリジン（０．２６ｍｌ）によって処理された。該混合液は０℃で３０分間およびＲＴで８時間攪拌された。中間体６−クロロ−３−ニトロ−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２−アミン（４７）を含む該溶液は、ベンゾイミダゾール（０．８４ｇ）および炭酸カリウム（３ｇ）が入っている蓋をした試験管に移され１６時間７０℃に加熱された。該混合物は冷却されろ過された。該沈殿物は水で洗浄され空気乾燥されて２３９ｍｇの表題化合物（４８）を得た。
【０１５２】
５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（５０）および５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（ピリジン−３−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（５１）。６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−ニトロ−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２−アミン（４８）（５０ｍｇ）の１ｍｌＤＭＳＯ溶液は、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４（３００ｍｇ）の１ｍｌ水溶液で処理された。該混合物は２時間攪拌され５０ｍｌの酢酸エチルで希釈された。該混合物は５０ｍｌ分割量の飽和塩化ナトリウム溶液で３回洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、ろ過され、そして減圧下で濃縮され、中間体６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ２−（ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２，３−ジアミン（４９）が得られた。中間体の半分はジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解され、１，１'−カルボニルジイミダゾール（４６ｍｇ）でＲＴで１６時間処理された。該結果粗混合物は分取ＴＬＣで精製され（１０００ミクロン、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、７．１ｍｇの５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（５０）が得られ：1H-NMR (CDCl3) δ 10.0 (br s, 1H), 8.9 (s, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.5 (s, 1H), 7.9 (m, 2H), 7.8 (m, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.4 (m, 1H), 7.3 (d, 1H), 5.2 (s, 2H)であった。もう半分の減少した中間体は１ｍｌ蟻酸に溶解されマイクロ波中で２２０℃で１０分間加熱された。該混合物は減圧下で濃縮され、ジクロロメタンで希釈され、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄された。該有機層が分離され、硫酸ナトリウムで乾燥され、ろ過され、減圧下で濃縮された。
【０１５３】
分取ＴＬＣで精製され（１０００ミクロン、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）３．５ｍｇの５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（ピリジン−３−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（５１）が得られ：1H-NMR (CDCl3) δ 8.8 (s, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.0 (m, 1H), 7.9 (m, 1H), 7.7 (dd, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.3 (m, 1H)であった。
【０１５４】
実施例２０：位置特異的合成：３−（９−（２，６−ジフルオロベンジル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルの合成
2008534689.tif 000050
【０１５５】
Ｎ２−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ４−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ニトロピリミジン−２，４−ジアミン（５３）。２，６−ジフルオロベンジルアミン（０．２４ｍｌ）は１分間連続滴下された。２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（４０）（０．３８８ｇ）およびＤＩＥＡ（０．７７ｍｌ）のＴＨＦ溶液は冷水槽で−７８℃にセットされた。該反応混合物はさらに１５分間−７８℃で攪拌され、そして冷水槽から取り出されてＲＴで温められるにまかせられた。該反応中間体（Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−アミン）（５２）にさらなるＤＩＥＡ（０．７７ｍｌ）が添加され、その後２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．３０ｍｌ）が添加され、該結果混合物がＲＴで一晩攪拌された。カラムクロマトグラフィーで精製され（溶出は１および２．５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）Ｎ２−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ４−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ニトロピリミジン−２，４−ジアミン（５３）（０．８０ｇ）が得られ、ＭＨ＋＝４３２であった。
【０１５６】
２−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−９−（２，６−ジフルオロベンジル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（５５）。ラネーニッケルがＮ２−（２，４−ジメトキシべンジル）−Ｎ４−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ニトロピリミジン−２，４−ジアミン（０．８０ｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液にアルゴン照射（ｆｌａｓｈ）下で添加された。該懸濁液は排出され水素（バルーン）が装填され１６時間攪拌された。該結果混合物はセリットプラグを通してろ過され、ＴＨＦおよびＭｅＯＨですすぎ洗いされてＮ２−（２，４−ジメトキシべンジル）−Ｎ４−（２，６−ジフルオロベンジル）ピリミジン−２，４，５−トリアミン（５４）が得られ、次の反応に用いられた。
【０１５７】
カルボニルジイミダゾール（０．９３ｇ）がＮ２−（２，４−ジメトキシべンジル）−Ｎ４−（２，６−ジフルオロベンジル）ピリミジン−２，４，５−トリアミン（５４）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に添加され、該結果混合物はＲＴで一晩攪拌され、該溶媒は減圧下で除去され、酢酸エチルで処理され、水で２回洗浄された。該有機物は乾燥され、ろ過され、そしてエバポレートされ、カラムクロマトグラフィーで精製され、溶出液は２．５および４％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭであって、２−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−９−（２，６−ジフルオロベンジル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（５５）（０．５８ｇ）が得られ、ＭＨ＋＝４２８であった。
【０１５８】
ｔｅｒｔ−ブチル９−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−アミノ−８−オキソ−８，９−ジヒドロプリン−７−カルボキシラート（５７）。１：１のＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（１０ｍｌ）が２−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−９−（２，６−ジフルオロベンジル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（５５）（０．５８ｇ）に添加され、３０分攪拌され、その後トリエチルシラン（２ｍｌ）が添加され、該混合物はさらに４時間攪拌された。該溶媒は減圧下で取り除かれ、該残留物は最小限のＭｅＯＨで処理され、Ｅｔ２Ｏで微細化（triturated）され、サーモン色の固体として、ＴＦＡ塩の９−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−アミノ−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（５６）（０．５５ｇ）が得られ、ＭＨ＋＝２７８であった。
【０１５９】
９−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−アミノ−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（０．５５ｇ）は、ＭｅＯＨ／ＡＣＮ／ＤＣＭ（４０ｍｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２ｍｌ）の混合物に溶解され、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（０．６１ｇ）が添加され、該混合物はＲＴで一晩中攪拌された。該反応溶媒は取り除かれ、該粗物質はＤＣＭで処理され、水で洗浄され、エバポレートされ、カラムクロマトグラフィーで精製され、溶出液は２および３％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭであり、表題化合物（５７）（０．３６ｇ）が得られ、測定値は、MH+ = 378, MH+-BoC = 278 (主), (M +Na)+ = 400 および (2M + Na)+ = 777であった。
【０１６０】
ｔｅｒｔ−ブチル９−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−（５−シアノ−２−ニトロフェニルアミノ）−８−オキソ−８，９−ジヒドロプリン−７−カルボキシラート（５８）。−４０℃でｔｅｒｔ−ブチル９−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−アミノ−８−オキソ−８，９−ジヒドロプリン−７−カルボキシラート（５７）（１９１ｍｇ）および３−フルオロ−４−ニトロベンゾニトリル（４１５ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に対して、アルゴン照射（ｆｌａｓｈ）下で、水酸化ナトリウム（８８ｍｇ、９５％）が添加された。該反応混合物は３時間かけて−２０℃に温められるにまかせ、そして飽和塩化アンモニウム水溶液で急冷され、一度ＲＴで該混合液は酢酸エチルで希釈され、分離された。該有機物はブライン（３ｘ）で洗浄され、乾燥され、ろ過され、そしてエバポレートされ、カラムクロマトグラフィーで精製され（溶出液はＤＣＭならびに１および２．５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、ｔｅｒｔ−ブチル９−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−（５−シアノ−２−ニトロフェニルアミノ）−８−オキソ−８，９−ジヒドロプリン−７−カルボキシラート（５８）（２８８ｇ）が得られ、ＭＨ＋＝５２４であった。
【０１６１】
ｔｅｒｔ−ブチル９−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−（６−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロプリン−７−カルボキシラート（６０）新しく用意された、亜ジチオン酸ナトリウム（テク、１ｇ）および炭酸水素ナトリウム（０．５ｇ）の水溶液（１０ｍｌ）が、上記ニトロ化合物（５８）（２８８ｇ）ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に対して添加された。該混合物は激しく５分間攪拌され、ろ過され、濃縮されて中間体ｔｅｒｔ−ブチル９−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−（２−アミノ−５−シアノフェニルアミノ）−８−オキソ−８，９−ジヒドロプリン−７−カルボキシラート（５９）が得られ、次のステップに使用された。
【０１６２】
触媒量のパラトルエンスルホン酸一水和物およびオルトギ酸トリメチル（３ｍｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）溶液が上記アミン中間体溶液に添加された。１時間後、該粗物質はシリカゲル上で吸着され、カラムクロマトグラフィーで精製され（溶出液は１および２％  ＭＥＯＨ／ＤＣＭ）、ｔｅｒｔ−ブチル９−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−（６−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロプリン−７−カルボキシラート（６０）（１６４ｍｇ）が得られ、ＭＨ＋＝５０４およびＭＨ＋−ＢＯＣ＝４０４であった。
【０１６３】
３−（９−（２，６−ジフルオロベンジル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（６１）。１：１のＴＦＡ／ＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液がｔｅｒｔ−ブチル９−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−（６−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロプリン−７−カルボキシラート（６０）に添加され、１時間攪拌された。該溶媒は減圧下で取り除かれ、該結果固体はＥｔ２Ｏで処理され、６Ｎ  ＨＣｌに懸濁された。溶媒が取り除かれ、結果固体はＥｔ２Ｏで微細化（trituration）され、表題化合物（６１）（６８ｍｇ）がＨＣｌ塩として得られ、MH+ = 404, 1H NMR (d6-DMSO) δ 11.8 (s, 1H), 9.2 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.8 (broad s, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.4 (quintet, 1H), 7.1 (m, 2H), 5.2 (s, 2H) ppm, 19F NMR δ -114.3 (m)であった。
【０１６４】
３−（８−オキソ−９（（Ｒ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルの合成。
2008534689.tif 000051
【０１６５】
表題化合物は実施例２０の概略にそった手順を用いることにより（Ｒ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−アミン（実施例２９に記載された方法に似た変換（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００３年，６８巻，３５４６ページ）によりノボザイム４３５から得られた）から合成された。1H-NMR (300 MHz, CDCl3+5% CD3OD) δ 8.9 (br s, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.6 (m, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.6 (d, 1H), 7.5 (dd, 1H), 5.9 (dd, 1H), 3.3 (m 2H), 2.7-2.5 (m, 1H), 2.4-2.2 (m, 2H), 2.1-2.0 (m, 1H); MH+ = 386409であった。
【０１６６】
実施例２１：３−（８−オキソ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（６２）の合成。
2008534689.tif 000052
【０１６７】
表題化合物は３−（９−（２，６−ジフルオロベンジル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（６１、実施例２０）の合成に記載されているのと同じ手順を用いて合成された。
【０１６８】
1H NMR (d6-DMSO) 11.71 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.94 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 1.79 (m, 2H); Mass (MH+) 362.1であった。
【０１６９】
実施例２２：オキソイミダゾピリミジン誘導体の位置特異的合成：３−（２−オキソ−３−（（Ｒ）−１−（ピリジン−３−イル）エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルの合成。
2008534689.tif 000053
【０１７０】
（Ｒ）−Ｎ６−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−ニトロ−Ｎ２−（１−（ピリジン−３−イル）エチル）ピリジン−２，６−ジアミン（６４）。２，６−ジクロロ−５−ニトロピリジン（４６）（０．５ｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液は０℃に冷却され、１．６ｍｌトリエチルアミン、その後（Ｒ）−１−ピリジン−３−イル−エチルアミン（３００μｌ）で処理された。該混合物は１．５時間攪拌され、そしてＲＴに温められ、さらに２０時間攪拌された。２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．８ｍｌ）が添加され、該混合物は５０℃に４時間加熱された。該混合物は酢酸エチルで希釈され、飽和塩化ナトリウム溶液で２度洗浄された。該有機層は分離され、硫酸ナトリウムで乾燥され、ろ過され、そして濃縮された。カラムクロマトグラフィー（５０→１００％  ヘキサン中酢酸エチル）によって７６１ｍｇの（Ｒ）−Ｎ６−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−ニトロ−Ｎ２−（１−（ピリジン−３−イル）エチル）ピリジン−２，６−ジアミン（６４）が得られた。
【０１７１】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，４−ジメトキシベンジル（５−ニトロ−６−（１−（ピリジン−３−イル）エチルアミノ）ピリジン−２−イル）カルバメート（６５）。（Ｒ）−Ｎ６−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−ニトロ−Ｎ２−（１−（ピリジン−３−イル）エチル）ピリジン−２，６−ジアミン（６４）（３６７ｍｇ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液がジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１．０ｇ）、および４−ジメチルアミノピリジン（２２ｍｇ）で処理された。該混合物は１６時間攪拌され、減圧下で濃縮された。カラムクロマトグラフィー（５０→１００％  ヘキサン中酢酸エチル）によって５００ｍｇの（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，４−ジメトキシベンジル（５−ニトロ−６−（１−（ピリジン−３−イル）エチルアミノ）ピリジン−２−イル）カルバメート（６５）が得られた。
【０１７２】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，４−ジメトキシベンジル（２−オキソ−３−（１−（ピリジン−３−イル）エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）カルバメート（６７）。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，４−ジメトキシベンジル（５−ニトロ−６−（１−（ピリジン−３−イル）エチルアミノ）ピリジン−２−イル）カルバメート（５００ｍｇ）のＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液が、２ｇのＮａ２Ｓ２Ｏ４および１ｇのＮａＨＣＯ３の２０ｍｌ水溶液で、その後１ｍｌメタノールで処理された。該混合物は３０分攪拌され、そして酢酸エチルで希釈され飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄された。該有機層は分離され、硫酸ナトリウムで乾燥され、ろ過され、そして濃縮されて中間体（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，４−ジメチルエトキシベンジル（５−アミノ−６−（１−（ピリジン−３−イル）エチルアミノ）ピリジン−２−イル）カルバメート（６６）が得られた。該中間体はＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解され１，１'−カルボニルイミダゾール（０．５ｇ）により５０℃で２０時間処理された。該混合物は濃縮されてカラムクロマトグラフィーで精製され（２→５％  ジクロロメタン中ＭｅＯＨ）、４１３ｍｇの（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，４−ジメトキシベンジル（２−オキソ−３−（１−（ピリジン−３−イル）エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）カルバメート（６７）が得られた。
【０１７３】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−オキソ−３−（１−（ピリジン−３−イル）エチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート（６９）。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，４−ジメトキシベンジル（２−オキソ−３−（１−（ピリジン−３−イル）エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）カルバメートのジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液がＴＦＡ（１５ｍｌ）、およびトリエチルシラン（１．０ｍｌ）で１時間処理された。該混合物は濃縮され、中間体（Ｒ）−５−アミノ−３−（１−（ピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ−［４，５―ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（６８）が得られ、これはアセトニトリル（５０ｍｌ）中に溶解され、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ）および炭酸カリウム（３．０ｇ）と一緒に２時間激しく攪拌された。ジクロロメタン（２００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）が添加され、該有機層が分離された。該水層は分離され、硫酸ナトリウムで乾燥され、ろ過され、そして濃縮された。カラムクロマトグラフィー（２→３→４％  ジクロロメタン中ＭｅＯＨ）で２３５ｍｇの（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−オキソ−３−（１−（ピリジン−３−イル）エチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート（６９）が得られた。
【０１７４】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−シアノ−２−ニトロフェニルアミノ）−２−オキソ−３−（１−（ピリジン−３−イル）エチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート（７０）。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−オキソ−３−（１−（ピリジン−３−イル）エチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート（９４ｍｇ）および３−フルオロ−４−ニトロベンゾニトリル（２２５ｍｇ）のＤＭＦ（６ｍｌ）溶液が−２５℃に冷却され、ＮａＨ（鉱油中６０％ｗ／ｗ、７５ｍｇ）で処理され、ゆっくり−１５℃まで温められた。該混合物は−２０℃から−１５℃の範囲で１時間攪拌され、そして酢酸エチルで希釈され、飽和塩化アンモニウム溶液で急冷された。該有機相はブラインで３回洗浄され、分離され、硫酸ナトリウムで乾燥され、ろ過され、濃縮された。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２％ＭｅＯＨ）で１００ｍｇの（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−シアノ−２−ニトロフェニルアミノ）−２−オキソ−３−（１−（ピリジン−３−イル）エチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート（７０）が得られた。
【０１７５】
ｔｅｒｔ−ブチル５−（６−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−オキソ−３−（（Ｒ）−１−（ピリジン−３−イル）エチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート（７２）。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−シアノ−２−ニトロフェニルアミノ）−２−オキソ−３−（１−（ピリジン−３−イル）エチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート（７０）（１００ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液は、０．５ｇのＮａ２Ｓ２Ｏ４および０．２５ｇのＮａＨＣＯ３からなる水溶液５ｍｌで処理された。該混合液は赤色から若干の黄色へとすばやく変化し、これはニトロ基の減少を示唆している。該混合物は酢酸エチルで希釈され飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄された。該有機層が分離され、硫酸ナトリウムで乾燥され、ろ過され、濃縮されて中間体（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−アミノ−５−シアノフェニルアミノ）−２−オキソ−３−（１−（ピリジン−３−イル）エチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート（７１）が得られた。該中間体はＴＨＦ（５ｍｌ）、ＤＭＦ（１ｍｌ）およびオルト蟻酸トリメチル（２ｍｌ）に溶解された。該混合物は１０ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸で処理され、２０時間攪拌された。該混合物は酢酸エチルで希釈され飽和炭酸水素ナトリウムで一度、飽和ＮａＣｌ溶液で２度洗浄された。該有機層が分離され、硫酸ナトリウムで乾燥され、ろ過され、そして濃縮された。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２％ＭｅＯＨ）で５７ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル５−（６−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−オキソ−３−（（Ｒ）−１−（ピリジン−３−イル）エチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート（７２）が得られた。
【０１７６】
３−（２−オキソ−３−（（Ｒ）−１−（ピリジン−３−イル）エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（７３）。ｔｅｒｔ−ブチル５−（６−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−オキソ−３−（（Ｒ）−１−（ピリジン−３−イル）エチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート（７２）（５７ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液はＴＦＡ（１ｍｌ）で１時間処理された。該混合物は濃縮され該結果ＴＦＡ塩は、５ｍｌＥｔＯＨへの溶解および０．５ｍｌ濃塩酸の添加によって、ＨＣｌ塩に変換され、そして減圧下で該溶液は濃縮された。該手順は繰り返され、該結果残留物は最少量のメタノールに溶解され、エチルエーテルの添加によって微細化（triturated）された。３回の微細化(triturations)の後、３−（２−オキソ−３−（（Ｒ）−１−（ピリジン−３−イル）エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（７３）のＨＣｌ塩が黄褐色の固体として分離された：1H-NMR (CD3OD) δ 9.9 (br s, 1H), 9.2 (s, 1H), 9.0 (m, 2H), 8.5 (s, 1H), 8.3 (m, 1H), 8.2 (m, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 6.3 (q, 1H), 2.3 (d, 3H)であった。
【０１７７】
実施例２３：位置特異的合成：９−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン（７８）の合成。
2008534689.tif 000054
【０１７８】
Ｎ４−（２，６−ジフルオロべンジル）−Ｎ２−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−５−ニトロピリミジン−２，４−ジアミン（７５）。アルゴン雰囲気下で、水素化ナトリウム（１００ｍｇ）がＮ−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−アミン（１５０ｍｇ）および５−フルオロ−２−ニトロアニリン（７８ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液にＲＴで添加された。該混合物は３０分間攪拌され、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によって急冷され、ＤＣＭで抽出され、分取ＨＰＬＣで精製され、低い収量のＮ４−（２，６−ジフルオロべンジル）−Ｎ２−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−５−ニトロピリミジン−２，４−ジアミン（７５）（２４ｍｇ）が得られ、ＭＨ＋＝４２１であった。
【０１７９】
９−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン（７８）。亜ジチオン酸ナトリウム（テク、１００ｍｇ）および炭酸水素ナトリウム（５０ｍｇ）の水溶液（５ｍｌ）が新しく用意され、Ｎ４−（２，６−ジフルオロべンジル）−Ｎ２−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−５−ニトロピリミジン−２，４−ジアミン（７５）（２４ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に添加された。該混合物は３０分間激しく攪拌され、ＤＣＭ（３ｘ）で抽出された。集めた有機層はブラインで洗浄され、乾燥され、ろ過され、そして濃縮されて中間体Ｎ４−（２，６−ジフルオロべンジル）−Ｎ２−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）ピリミジン−２，４，５−トリアミン（７６）が得られ、次の段階に用いられた。該中間体溶液に対して触媒量のパラトルエンスルホン酸一水和物、およびオルト蟻酸トリメチル（１ｍｌ）のメタノール（２ｍｌ）溶液に添加され、２時間後、濃塩酸（１ｍｌ）が添加され、該混合液は４時間５０℃で温められた。該反応溶媒は除去され、該残留物質は分取ＨＰＬＣで精製され、９−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン（７８）がＴＦＡ塩として低収量（０．８ｍｇ）で得られ、ＭＨ＋＝４０４であり、1H NMR (5 % CD3OD/CDCl3) δ 9.1 (s, 1H), 9.0 (s, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.0 (t, 1H), 6.9 (m, 2H), 5.5 (s, 2H) ppm, 19F NMR δ-76.6 (s, TFA), -114.5 (m), - 117.1 (m)であった。
【０１８０】
実施例２４：２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−（シス−３−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オンの合成。
2008534689.tif 000055
【０１８１】
２−クロロ−Ｎ−（シス−３−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−ニトロピリミジン−４―アミン。０．２４ｇのシス−３−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンの塩酸塩（国際公開第２００４／０４１１６１号）、およびＤＩＥＡ（１．５ｍｌ）の−７８℃のＴＨＦ（１０ｍｌ）懸濁液に対して、２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（０．７２ｇ）が添加された。該混合液はゆっくり室温に達し、１６時間攪拌された。該混合液は酢酸エチルで希釈され、ブラインで３回洗浄された。該有機層が分離され、硫酸ナトリウムで乾燥され、減圧下で濃縮された。カラムクロマトグラフィー（２０→４０％  酢酸エチル／ヘキサン）により２８９ｍｇの表題化合物を得た。
【０１８２】
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（シス−３−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−ニトロピリミジン−４−アミン。２−クロロ−Ｎ−（シス−３−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−ニトロピリミジン−４−アミン（１１５ｍｇ）のアセトニトリル（５ｍｌ）溶液に対して、炭酸カリウム（３００ｍｇ）およびベンゾイミダゾール（１５０ｍｇ）が添加された。該混合物は７０℃で２．５時間攪拌された。７０ｍｌ酢酸エチルで希釈した後、該混合物はブラインで洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、減圧下で濃縮された。カラムクロマトグラフィー（５０→１００％  酢酸エチル／ヘキサン）により９９ｍｇの表題化合物を得た。
【０１８３】
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−（シス−３−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン。２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（シス−３−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−ニトロピリミジン−４−アミン（５１ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に対して、亜ジチオン酸ナトリウム（３００ｍｇ）および炭酸水素ナトリウム（１５０ｍｇ）の水溶液（１０ｍｌ）が添加された。該混合物は少しの間青を呈しその後無色になった。該溶液の均質状態を保つためメタノール（１ｍｌ）が添加された。該混合物７０ｍｌ酢酸エチルで希釈され、ブラインで２回洗浄された。さらに別の５０ｍｌ酢酸エチルにより該水溶液は抽出され、そして該集めた有機層は硫酸ナトリウムで乾燥され、減圧下で濃縮され、２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ４−（シス−３−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４，５−ジアミンが得られた。該ジアミン中間体はＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解され、１，１'−カルボニルジイミダゾール（８０ｍｇ）により５０℃で１６時間処理された。該混合物は５０ｍｌ酢酸エチルで希釈され、ブラインで３回洗浄された。該有機層が分離され、硫酸ナトリウムで乾燥され、減圧下で濃縮された。カラムクロマトグラフィー（２→４％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により１９．３ｍｇび表題化合物を得た。1H-NMR (300 MHz, 5% CD3OD in CDCl3) δ 8.9 (s, 1H), 8.5 (d, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.4 (t, 1H), 7.3 (t, 1H), 4.7 (m, 1H), 4.2 (d(br), 1H), 3.9 (d, 1H), 3.7 (d, 1H), 3.5 (m, 2H), 2.3 (t(br), 1H), 1.8 (d(br), 1H), 1.2 (d, 3H)であった。
【０１８４】
４−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロプリン−９−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボニトリルの合成。
2008534689.tif 000056
【０１８５】
表題化合物は、実施例２４に記載の手順により４−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−カルボニトリルから合成された。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ8.87 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.70 (m, 3H), 7.31 (m, 3H), 6.94 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 5.90 (m, 1H), 4.61 (m, 2H), 2.73 (m, 1H), 2.33 (m, 1H); Mass (MH+) 410.1であった。
【０１８６】
シス／トランス−４−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロプリン−９−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルアセテートの合成。
2008534689.tif 000057
【０１８７】
表題化合物は、実施例２４に記載の手順により４−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルアセテートから合成された。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ10.56 (s, 0.66H), 10.48 (s, 0.34H), 8.87 (s, 0.66H), 8.83 (s, 0.34H), 8.30 (s, 0.66H), 8.27 (s, 0.34H), 7.76-7.02 (m, 8H), 6.35 (m, 0.34H), 6.17 (m, 0.66H), 5.93 (s, 0.34H), 5.79 (m, 0.66H), 2.90-2.01 (m, 7H); Mass (MH+) 441.0であった。
【０１８８】
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドル−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オンの合成。
2008534689.tif 000058
【０１８９】
表題化合物は、実施例２４に記載の手順により１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドル−４−アミンから合成された。1H NMR (CD3OD) δ8.90 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 6.51 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 5.66 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 2.46 (s, 1H), 2.19 (m, 2H), 1.96 (m, 1H); Mass (MH+) 386.0であった。
【０１９０】
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−（オキセパン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オンの合成。
2008534689.tif 000059
【０１９１】
表題化合物は、実施例２４に記載の手順によりオキセパン−４−アミンから合成された。
1H-NMR (CDCl3) δ 9.0 (s, 1H), 8.5 (d, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.3 (m, 2H), 4.6 (t, 1H), 3.9 (m, 2H), 3.8 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.0 (m, 4H) ppmであった。
【０１９２】
４−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロプリン−９−イル）クロマン−６−カルボニトリルの合成。
2008534689.tif 000060
【０１９３】
表題化合物は、実施例２４に記載の手順により４−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−カルボニトリルから合成された。1H-NMR of TFA salt (300 MHz, CDCl3) δ 9.4 (s, 1H), 9.2 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.4-7.6 (m, 3H), 7.1-7.2 (m, 2H), 5.8-6.0 (m, 1H), 4.6-4.7 (m, 1H), 4.4-4.5 (m, 1H), 2.8-3.0 (m, 1H), 2.2-2.4 (m, 1H) であった。
【０１９４】
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−（４−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オンの合成。
2008534689.tif 000061
【０１９５】
表題化合物は、実施例２４に記載の手順により４−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−アミン（実施例３７で合成された）から合成された。1H-NMR (300 MHz, CDCl3+5%CD3OD) δ 8.7 (s, 1H), 8.1-8.2 (m, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.6-7.7 (m, 1H), 7.1-7.3 (m, 3H), 6.7 (d, 1H), 6.5 (d, 1H), 6.3-6.4 (m, 1H), 4.8-4.9 (m, 2H) であった。
【０１９６】
２−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オンの合成。
2008534689.tif 000062
【０１９７】
表題化合物は、実施例２４に記載の手順により２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５−アミン（４−アミノクロマンについての概要と同じ手順を用いて（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００４年，４７巻，５６１２ページ）対応するケトンから得られた）から合成された。1H-NMR (300 MHz, CDC13+5%CD3OD) δ 8.8 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.0 (dd, 1H), 7.6-7.7 (m, 1H), 6.95-7.2 (m, 3H), 6.9 (t, 1H), 6.6 (d, 1H), 5.9 (d, 1H), 4.4-4.5 (m, 1H), 3.7-3.9 (m, 1H), 2.8-3.0 (m, 1H), 2.0-2.3 (m, 3H) であった。
【０１９８】
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−（１−（２−クロロピリジン−３−イル）エチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オンの合成。
2008534689.tif 000063
【０１９９】
表題化合物は、実施例２４に記載の手順により３−（α−アミノエチル）−２−クロロピリジンから合成された。1H-NMR (CDCl3) δ 8.8 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.3 (m, 3H), 3.4 (m, 1H), 2.0 (d, 3H), ppmであった。
【０２００】
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−（５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オンの合成。
2008534689.tif 000064
【０２０１】
表題化合物は、実施例２４に記載の手順により５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミンから合成された。1H-NMR (CDCl3) δ 8.7 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.2 (q, 2H), 6.9 (m, 2H), 6.7 (d, 1H), 5.7 (m, 1H), 3.3 (s, 2H), 2.8 (m, 2H), 2.4 (q, 1H), 2.1 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), ppmであった。
【０２０２】
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−（キノリン−３−イルメチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オンの合成。
2008534689.tif 000065
【０２０３】
表題化合物は、実施例２４に記載の手順により３−アミノメチルキノリンから合成された。1H-NMR (CDCl3) δ 9.8 (s, 1H), 9.4 (s, 1H), 8.9 (s, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.3 (m, 2H), 8.1 (d, 1H), 7.9 (m, 2H), 7.8 (d, 1H), 7.5 (t, 2H), 5.5 (s, 2H) ppmであった。
【０２０４】
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−１−イル）−９−（３−メトキシプロピル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オンの合成。
2008534689.tif 000066
【０２０５】
表題化合物は、実施例２４に記載の方法により３−メトキシプロパン−１−アミンから合成された。1H NMR (CD3OD) δ9.71 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.57 (m, 2H), 4.15 (t, 2H), 3.50 (t, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.13 (m, 2H); MS (MH+) 325.2であった。
【０２０６】
９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オンの合成。
2008534689.tif 000067
【０２０７】
表題化合物は、実施例２４に記載の方法により３−メトキシプロパン−１−アミンから合成された。1H NMR (CD3OD + CHCl3) δ9.49 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.72 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 1.85 (m, 2H); MS (MH+) 405.1であった。
【０２０８】
２−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−（ピリジン−３−イルメチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オンの合成。
2008534689.tif 000068
【０２０９】
表題化合物は、実施例２４に記載の方法により５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（実施例４）から合成された。1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.2 (s, 1H), 9.0 (br, 1H), 8.7 (br, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.4 (dd, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.9 (dd, 1H), 7.6 (m, 2H), 5.4 (s, 2H) であった。
【０２１０】
２−（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−（１−（ピリジン−３−イル）エチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オンの合成。
2008534689.tif 000069
【０２１１】
表題化合物は、実施例２４に記載の方法により６−クロロ−５−フルオロベンゾイミダゾールから合成された。1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.2 (bs, 1H), 9.0 (m, 1H), 8.9-8.5 (m, 2H), 8.4 (m, 2H), 7.9 (m, 2H), 7.7 (m, 1H), 6.2 (q, 1H), 2.2 (d, 3H) であった。
【０２１２】
２−（５，６−ジメチルエトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−（ピリジン−３−イルメチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オンの合成。
2008534689.tif 000070
【０２１３】
表題化合物は、実施例２４に記載の方法により５，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］−イミダゾールから合成された。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.6 (s, 1H), 8.5(S, 1H), 8.4 (S, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 6.9 (t, 1H), 4.8 (s, 2H), 3.7 (s, 6H) であった。
【０２１４】
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−（８−フルオロイソクロマン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オンの合成手順。
2008534689.tif 000071
【０２１５】
８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−４−アミン。
2008534689.tif 000072
【０２１６】
（２−フルオロ−６−ヨードフェニル）メタノール。攪拌された２−フルオロ−６−ヨード安息香酸（１０ｍｍｏｌ）ＴＨＦ（６．５ｍｌ）溶液とトリメチルボレート（３．２５ｍｌ）に対してジメチルスルフィドボラン（１２ｍｍｏｌ）がゆっくり添加され、２０〜２５℃の温度が保たれた。さらに室温で１６時間の攪拌が続けられ、そしてメタノール（１．４４ｍｌ）が注意深く添加された。該結果物は減圧下でエバポレートされ２．５ｇの表題化合物が淡い黄色のオイルとして得られた。
【０２１７】
２−（アリルオキシメチル）−１−フルオロ−３−ヨードベンゼン。（２−フルオロ−６−ヨードフェニル）メタノール（１０ｍｍｏｌ）の５０ｍｌＴＨＦ溶液に対して、ＮａＨ（１２ｍｍｏｌ）が室温で少しずつ添加された。添加後、アリルブロマイド（１２ｍｍｏｌ）がゆっくり注射器で添加された。該反応混合物は、１６時間室温で攪拌された。該結果白色不均一化合物は、水で急冷され、そして１００ｍｌＥｔ２Ｏで希釈され、その後水およびブラインで洗浄された。該有機層はＭｇＳＯ４で乾燥されそして真空乾燥させて濃縮して、２．８ｇの表題化合物が得られた。
【０２１８】
８−フルオロ−４−メチレン−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン。２−（アリルオキシメチル）−１−フルオロ−３−ヨードベンゼン（１ｇ）が２０ｍｌのＣＨ３ＣＮおよび２．４ｍｌのＥｔ３Ｎに溶解された。該反応溶液は真空脱気が３回おこなわれた後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３７．６ｍｇ）およびＰＰｈ３（８９．８ｍｇ）が添加された。該結果混合物は８０℃で１６時間加熱された。該反応混合物は室温に冷却され、Ｅｔ２Ｏで希釈された。該有機層は１Ｎ  ＨＣｌ、１０％ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄され、そしてＮａ２Ｓｏ４で乾燥された。ろ過の後、該ろ液は濃縮されて乾燥され、茶色のオイルが得られ、これはフラッシュクロマトグラフィーで精製され、２００ｍｇの表題化合物が得られた。
【０２１９】
８−フルオロ−１Ｈ−イソクロメン−４（３Ｈ）−オン。８−フルオロ−４−メチレン−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン（４００ｍｇ）が１：１  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５０ｍｌ）溶液に溶解され、１ｍｌのピリジンが添加された。該混合物は−７８℃に冷却され、該混合物はオゾン気泡が４０分間通され、該反応はＴＬＣでモニターされた。該混合物は−７８℃で１０分間窒素が流入され、そしてＰＰｈ３で処理された。濃縮後、該結果残留物は分取ＴＬＣで精製され、３００ｍｇの表題化合物が得られた。
【０２２０】
８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−４−アミン。表題化合物は、実施例２９に記載された手順によって８−フルオロ−１Ｈ−イソクロメン−４（３Ｈ）−オンから合成された。1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.4 (m, 1H), 7.3 (d, 1), 7.2 (m, 1H), 5.0 (d, 1H), 4.7 (d, 1H), 4.4 (s, 1H), 4.2 (d, 1H) 3.9 (d, 1H) ppmであった。
【０２２１】
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−（８−フルオロイソクロマン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン。表題化合物は実施例２４に記載された手順によって８−フルオロイソクロマン−４−アミンから合成された。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.7 (bs, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.3-6.9 (m, 4H), 6.8 (d, 1H), 5.8 (t, 1H), 5.0 (s, 2H), 4.2 (m, 2H)であった。
【０２２２】
実施例２５。
2008534689.tif 000073
【０２２３】
２−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−（（Ｒ）−８−フルオロクロマン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン。（Ｒ）−２−クロロ−Ｎ−（８−フルオロクロマン−４−イル）−５−ニトロピリミジン−４−アミンのアセトニトリル溶液は５，６−ジクロロベンゾイミダゾールおよび炭酸カリウムで処理された。該混合物は還流下で６時間攪拌され、室温に冷却され、１５０ｍｌの酢酸エチルで希釈され、１回３０ｍｌの水で２度洗浄された。該有機層が分離され、硫酸マグネシウムで乾燥され、ろ過され、そして減圧下で濃縮された。カラムクロマトグラフィーで精製され（２％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、中間体のニトロピリミジンアミンが得られた。表題化合物は該中間体のニトロピリミジンアミンから実施例２４に記載された手順によって合成された。1H- NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.7 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.8 (t, 1H), 7.0 (t, 1H), 6.6 (m, 2H), 5.9 (t, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 2.3 (m, 1H)であった。
2008534689.tif 000074
【０２２４】
２−（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−（（Ｒ）−８−フルオロクロマン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン。表題化合物は、実施例２５に記載された手順によって５，６−ジクロロベンゾイミダゾールから合成された。1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 9.6 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.0 (t, 1H), 6.7 (m, 1H), 5.9 (t, 1H), 4.7 (m, 1H), 4.5 (m, 1H), 3.2 (m, 2H), 2.4 (d, 6H) であった。
2008534689.tif 000075
【０２２５】
９−（（Ｒ）−８−フルオロクロマン−４−イル）−２−（６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オンおよび９−（（Ｒ）−８−フルオロクロマン−４−イル）−２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン。表題化合物は、実施例２５に記載された手順によって５−トリフルオロメチルベンゾイミダゾール（米国特許出願公開第２００４／００８７６０１号）から合成された。カラムクロマトグラフィー（２％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）の精製により、６−トリフルオロメチル異性体が最初に（1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.8 (d, 2H), 8.4 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.6 (d, 2H), 7.0 (t, 1H), 6.7 (m, 2H), 5.9 (t, 1H), 4.7 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 2.4 (m, 1H)であった。）、その後５−トリフルオロ異性体が（1H- NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.0 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.6 (d, 2H), 7.0 (m, 1H), 6.8 (m, 2H), 5.9 (t, 1H), 4.7 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 2.9 (m, 1H), 2.4 (m, 1H)であった。）溶出された。
2008534689.tif 000076
【０２２６】
Ｎ−（（Ｒ）−８−フルオロクロマン−４−イル）−２−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）−５−ニトロピリミジン−４−アミンおよびＮ−（（Ｒ）−８−フルオロクロマン−４−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−ニトロピリミジン−４−アミン。表題化合物は、実施例２５に記載された手順によって５−アザベンゾイミダゾールから合成された。カラムクロマトグラフィー（１％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）の精製により、Ｎ−（（Ｒ）−８−フルオロクロマン−４−イル）−２−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）−５−ニトロピリミジン−４−アミンが最初の溶出異性体として得られた（1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.8 (s, 1H), 9.4 (s, 1H), 9.2 (s, 1H), 8.9 (d, 1H), 8.6 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.1 (m, 2H), 6.9 (m, 1H), 5.8 (q, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 2.6 (m, 1H), 2.4 (m, 1H) であった。）。Ｎ−（（Ｒ）−８−フルオロクロマン−４−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−ニトロピリミジン−４−アミンが二番目に溶出した（1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.4 (s, 1H), 9.2 (s, 1H), 9.1 (s, 1H), 8.9 (d, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.4 (d, 1H), 7.1 (m, 2H), 6.9 (m, 1H), 5.7 (q, 1H), 4.5 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 2.6 (m, 1H), 2.4 (m, 1H)であった。）。
2008534689.tif 000077
【０２２７】
９−（（Ｒ）−８−フルオロクロマン−４−イル）−２−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン。表題化合物は、実施例２４に記載された手順によってＮ−（（Ｒ）−８−フルオロクロマン−４−イル）−２−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）−５−ニトロピリミジン−４−アミンから合成された。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.8 (s, 1H), 9.4 (s, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.3 (m, 2H), 7.0 (t, 1H), 6.7 (m, 2H), 5.9 (t, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.4 (m, 1H)であった。
2008534689.tif 000078
【０２２８】
９−（（Ｒ）−フルオロクロマン−４−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン。表題化合物は、実施例２４に記載された手順によりＮ−（（Ｒ）−８−フルオロクロマン−４−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−ニトロピリミジン−４−アミンから合成された。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.3 (d, 2H), 8.4 (d, 1H), 8.3 (d, 2H), 7.0 (t, 1H), 6.7 (m, 2H), 5.9 (t, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.4 (m, 1H)であった。
【０２２９】
２−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−（（Ｒ）−８−フルオロクロマン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン。
2008534689.tif 000079
【０２３０】
表題化合物は実施例２５に記載された手順によって５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（実施例４）から合成された。1H-NMR (CDCl3) δ 9.2 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.8 (t, 1H), 7.6 (t, 1H), 7.1 (t, 1H), 6.8 (m, 1H), 5.9 (t, 1H), 4.7 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 3.6 (s, 3H), 2.9 (m, 1H), 2.4 (m, 1H) ppmであった。
【０２３１】
９−（Ｒ）−クロマン−４−イル−２−（６−メタンスルホニル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−７，９−ジヒドロ−プリン−８−オンおよび９−（Ｒ）−クロマン−４−イル−２−（５−メタンスルホニル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−７，９−ジヒドロ−プリン−８−オンの合成。
2008534689.tif 000080
【０２３２】
表題化合物は、実施例２５に記載された手順によって５−メチルスルホニルベンゾイミダゾール（実施例４および５で合成された）から合成された。カラムクロマトグラフィー（２％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製され、最初の溶出異性体として９−（Ｒ）−クロマン−４−イル−２−（６−メタンスルホニル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−７，９−ジヒドロ−プリン−８−オン：1H-NMR (CDCl3) δ 9.2 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.9 (d, 2H), 7.2 (t, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.8 (t, 1H), 5.9 (t, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.4 (t, 1H), 3.1 (s, 3H), 2.9 (m, 1H), 2.4 (m, 1H) ppm、および第二の溶出異性体として９−（Ｒ）−クロマン−４−イル−２−（５−メタンスルホニル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−７，９−ジヒドロ−プリン−８−オン：1H-NMR (CDCl3) δ 8.9 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.1 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.8 (t, 1H), 5.9 (t, 1H), 4.5 (m, 1H), 4.4 (t, 1H), 3.1 (s, 3H), 2.9 (m, 1H), 2.4 (m, 1H) ppmが得られた。
【０２３３】
９−（（Ｒ）−フルオロクロマン−４−イル）−２−（７Ｈ−プリン−７−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オンの合成。
2008534689.tif 000081
【０２３４】
表題化合物が、実施例２５に記載された手順によって７Ｈ−プリンから合成された。1H-NMR (CDCl3) δ 9.4 (s, 1H), 9.2 (s, 1H), 9.1 (s, 1H), 8.3(s, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.0 (m, 1H), 6.8 (d, 2H), 5.9 (t, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 2.9 (m, 1H), 2.4 (m, 1H) ppmであった。
【０２３５】
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル−１−イル）−９−（（Ｒ）−８−フルオロクロマン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オンの合成。
2008534689.tif 000082
【０２３６】
表題化合物は、実施例２５に記載された手順によって１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾルから合成された。1H-NMR (5% CD3OD in CDCl3) δ 8.4 (br s, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.5-7.3 (m, 3H), 7.0-6.9 (m, 1H), 6.7 (m, 2H), 5.9 (dd, 1H), 4.5 (dt, 1H), 4.3 (td, 1H), 2.9-2.8 (m, 1H), 2.4-2.2 (m, 1H) ppmであった。
【０２３７】
実施例２６。３−（９−（（Ｒ）−６，８−ジフルオロクロマン−４−イル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル：
2008534689.tif 000083
【０２３８】
４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−３−ニトロベンゾニトリル。４−フルオロ−３−ニトロベンゾニトリル（５．０ｇ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液は、ＤＩＥＡ（６．３ｍｌ）および２，４−ジメトキシベンジルアミン（５．０ｍｌ）で処理され、２４時間攪拌された。該溶媒はエバポレートされ、該粗混合物は酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解された。該溶液は１Ｍ  ＨＣｌで一度、飽和ＮａＣｌ水溶液（いずれも１００ｍｌ）で２度洗浄された。該有機層が分離され、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、減圧下で濃縮された。カラムクロマトグラフィー（２０％  酢酸エチル／ＤＣＭ）によって９．２５ｇの表題化合物が得られた。
2008534689.tif 000084
【０２３９】
４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−３−アミノベンゾニトリル。４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−３−ニトロベンゾニトリル（４．５４ｇ）のＴＨＦ（４００ｍｌ）水溶液が、亜ジチオン酸ナトリウム（２０ｇ）および炭酸水素ナトリウム（１０ｇ）の入った蒸留水（３５０ｍｌ）で処理された。十分な量のメタノールが均質を保つためにただちに添加（５０ｍｌ）された。該水層は４００ｍｌ酢酸エチルで再度抽出された。該集めた有機層は飽和ＮａＣｌ（５００ｍｌ）水溶液で洗浄され、分離された。該有機相はＮａ２ＳＯ４で乾燥され、ろ過され、そして減圧下で濃縮され、４．３３ｇの表題化合物を得た。
2008534689.tif 000085
【０２４０】
４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−３−（５−ニトロ−４−チオシアナトピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾニトリル。４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−３−アミノベンゾニトリル（３．９ｇ）のアセトニトリル（１００ｍｌ）溶液は０℃に冷却され、炭酸カリウム（６．３ｇ）で、その後３ｇの２−クロロ−５−ニトロ−４−チオシアナトピリミジン（国際公開第２００３／０３２９９４号）を含むアセトニトリル（５０ｍｌ）溶液で処理された。該混合液は０℃で３０分、室温で３０分攪拌された結果、沈殿を形成した。該混合物は０℃に急冷され、４％酢酸（１５０ｍｌ）が添加され、ろ過された。該沈殿は１００ｍｌアセトニトリル中で旋回され、再度ろ過された。該沈殿はアセトニトリルで洗浄され、その結果、低速溶解の生成物がろ過された。空気乾燥の後、１．５ｇの表題化合物が沈殿ケークとして残った。該ろ液は酢酸エチルで抽出され、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、ろ過され、そして減圧下で濃縮された。カラムクロマトグラフィー（０→２０％  酢酸エチル／ＤＣＭ）およびアセトニトリルからの再結晶によって０．４１５ｇの追加表題化合物が得られた。
2008534689.tif 000086
【０２４１】
（Ｒ）−４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−３−（４−（６，８−ジフルオロクロマン−４−イルアミノ）−５−ニトロピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾニトリル。部分的４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−３−（５−ニトロ−４−チオシアナトピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾニトリル（４１５ｍｇ）の４０ｍｌアセトニトリル懸濁液は（Ｒ）−６，８−ジフルオロクロマン−４−アミン塩（３２０ｍｇ）のＤＭＳＯ（１０ｍｌ）溶液で、その後炭酸カリウム（１．０ｇ）で処理された。該混合物は２４時間攪拌され、そして酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈された。該混合物は飽和塩化アンモニウム（２００ｍｌ）水溶液で１度、そして飽和ＮａＣｌ（２００ｍｌ）水溶液で３度洗浄された。該有機層が分離され、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、ろ過され、そして減圧下で濃縮された。カラムクロマトグラフィー（２０→４０％  酢酸エチル／ヘキサン）によって３５８ｍｇの表題化合物が得られた。
2008534689.tif 000087
【０２４２】
（Ｒ）−４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−３−（９−（６，８−ジフルオロクロマン−４−イル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イルアミノ）ベンゾニトリル。（Ｒ）−４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−３−（４−（６，８−ジフルオロクロマン−４−イルアミノ）−５−ニトロピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾニトリル（３５８ｍｇ）のＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液は、亜ジチオン酸ナトリウム（１．５ｇ）の入った２０ｍｌ蒸留水中および炭酸水素ナトリウム（１．５ｇ）で処理された。メタノール（５ｍｌ）が溶液の均質を保つために添加された。１５分後、該混合物は酢酸エチル（１００ｍｌ）で洗浄され、飽和ＮａＣｌ（２×１００ｍｌ）水溶液で洗浄された。該有機層が分離され、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、ろ過され、そして減圧下で濃縮され、中間体（Ｒ）−４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−３−（５−アミノ−４−（６，８−ジフルオロクロマン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾニトリルが得られた。該中間体はＴＨＦ（５ｍｌ）中に溶解され、カルボニルジイミダゾール（０．５５ｇ）で１６時間処理された。該混合物は酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈され飽和ＮａＣｌ（２×１００ｍｌ）水溶液で２度洗浄された。該有機層が分離され、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、ろ過され、そして減圧下で濃縮された。カラムクロマトグラフィー（２→３％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により２３０ｍｇの表題化合物を得た。
2008534689.tif 000088
【０２４３】
３−（９−（（Ｒ）−６，８−ジフルオロクロマン−４−イル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル。（Ｒ）−４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−３−（９−（６，８−ジフルオロクロマン−４−イル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イルアミノ）ベンゾニトリル（２３０ｍｇ）のＤＣＭ（５ｍｌ）溶液がＴＦＡ（５ｍｌ）およびトリエチルシラン（１ｍｌ）で１６時間処理された。該混合物は減圧下で濃縮され、中間体（Ｒ）−４−アミノ−３−（９−（６，８−ジフルオロクロマン−４−イル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イルアミノ）ベンゾニトリルが得られた。該中間体は５ｍｌＴＨＦに溶解され、３ｍｌのオルト蟻酸トリメチルで、その後ｐ−トルエンスルホン酸（３ｍｇ）に溶解された。１時間後、該混合物は酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解され、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｌで１度洗浄された。該有機層が分離され、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、ろ過され、そして減圧下で濃縮された。カラムクロマトグラフィー（５０→１００％  酢酸エチル／ヘキサン）によって７８ｍｇの表題化合物を得た。1H-NMR (300 MHz, 5% CD3OD in CDCl3) δ 8.8 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.6 (dd, 1H), 6.8 (td, 1H), 6.4 (dd, 1H), 5.8 (dd, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.4 (td, 1H), 2.9 (m, 1H), 2.3 (m, 1H)であった。
2008534689.tif 000089
【０２４４】
３−（９−（（Ｒ）−クロマン−４−イル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル。表題化合物は、実施例２６に記載された手順によって（Ｒ）−クロマン−４−アミンから合成された。1H-NMR (300 MHz, 5% CD3OD in CDCl3) δ 8.8 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.5 (dd, 1H), 7.1 (m, 2H), 6.8 (d, 1H), 6.7 (td, 1H), 5.8 (dd, 1H), 4.5 (m, 1H), 4.3 (td, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.3 (m, 1H) であった。
2008534689.tif 000090
【０２４５】
３−［９−（８−フルオロ−クロマン−４−イル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル。表題化合物は、実施例２６に記載された手順によって（Ｒ）−８−フルオロクロマン−４−アミンから合成された。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.8 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.0 (t, 1H), 6.6 (m, 2H), 5.8 (t, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.4 (m, 1H) であった。
2008534689.tif 000091
【０２４６】
３−（９−（（Ｒ）−６−フルオロクロマン−４−イル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル。表題化合物は実施例２６に記載された手順によって（Ｒ）−６−フルオロクロマン−４−アミンから合成された。1H NMR (300 MHz, CDC13+5%CD3OD): δ 8.86 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.0-7.1 (m, 1H), 6.8-6.9 (m, 1H), 6.49 (dd, 1H), 5.76 (br t, 1H), 4.4-4.5 (m, 1H), 4.24 (br t, 1H), 2.7-2.9 (m, 1H), 2.2-2.3 (m, 1H) であった。クロマニルアミンの導入状態は下記によって改良された：
2008534689.tif 000092
【０２４７】
（Ｒ）−４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−３−（４−（６−フルオロクロマン−４−イルアミノ）−５−ニトロピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾニトリル。４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−３−（５−ニトロ−４−チオシアナトピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾニトリル（１３９ｍｇ）の無水ＤＭＳＯ（３ｍｌ）溶液が、（Ｒ）−６−フルオロクロマン−４−アミンヒドロクロライド（７９ｍｇ）の無水ＤＭＳＯ（３ｍｌ）溶液およびＤＩＥＡ（０．２１ｍｌ）溶液中に添加され、濃い赤の該結果溶液がＲＴにおいてアルゴン雰囲気下で攪拌され、それが終わって該溶液は黄色へと明るくなった。該反応が完了し、該混合物は冷水槽で０℃に冷却され、水（２５ｍｌ）が添加された（発熱）。黄色固体の該結果物はろ過によって集められ、水が追加されて洗浄され、空気乾燥され、そしてＣＨ２Ｃｌ２に溶解され、該有機溶液は乾燥され（ＭｇＳＯ４）、ろ過され、そしてエバポレートされて表題化合物を得た（定量）。NMR CDCl3 1H δ 9.0 (s, 1H), 8.6(d, 1H), 7.7 (br s, 1H), 7.4 (dd, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.0-6.8 (m, 4H), 6.5-6.4 (m, 2H), 5.2 (br s, 1H), 4.3 (s, 2H), 4.2 (br s, 2H), 3.8 (s, 6H), 2.2 (br s, 1H), 1.8 (br s, 1H); 19F δ -123 ppm; MH+ = 572であった。
【０２４８】
この化合物は実施例２６に概略が記載された手順をとることによって３−（９−（（Ｒ）−６−フルオロクロマン−４−イル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
2008534689.tif 000093
【０２４９】
３−（９−（（Ｒ）−７−フルオロクロマン−４−イル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル。表題化合物は、実施例２６に記載された手順により（Ｒ）−７−フルオロクロマン−４−アミンから合成された。1H NMR (300 MHz, CDC13+5%CD3OD): δ 8.86 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 6.7-6.9 (m, 2H), 6.4-6.5 (m, 1H), 5.78 (br t, 1H), 4.5-4.6 (m, 1H), 4.32 (br t, 1H), 2.7-2.9 (m, 1H), 2.2-2.4 (m, 1H) であった。
2008534689.tif 000094
【０２５０】
３−［９−（５，８−ジフルオロ−クロマン−４−イル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル。表題化合物は、実施例２６に記載された手順によって（Ｒ）−５，８−ジフルオロクロマン−４−アミンから合成された。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.8 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.0 (m, 1H), 6.4 (m, 1H), 5.9 (t, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.4(m, 1H), 2.5(m, 2H) であった。
【０２５１】
３−（８−オキソ−９−（（Ｒ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルの合成。
2008534689.tif 000095
【０２５２】
表題化合物は、実施例２６に記載の手順により（Ｒ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−５−アミン（実施例３４）から合成された。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.8 (br, 1H), 8.9 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.6 (d, 2H), 5.9 (dd, 2H), 3.2-3.5 (m, 2H), 2.8 (q, 1H), 2.3-2.5 (m, 2H), 2.1 (m, 1H)であった。
【０２５３】
３−（９−オキセパン−４−イル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリルの合成。
2008534689.tif 000096
【０２５４】
表題化合物は、実施例２６に記載された手順によってオキセパン−４−アミン（実施例２９のようにオキセパン−４−オン（Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ  Ｂｅｒｉｃｈｔｅ，１９５８年，９１巻，１５８９ページ）のオキシム還元によって得られた）から合成された。1H-NMR (CDCl3) δ 9.2 (s, 1H), 9.0 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 4.7 (t, 1H), 3.8 (m, 6H), 2.7 (m, 2H), 2.0 (m, 2H) ppmであった。
【０２５５】
３−（８−オキソ−９−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルの合成。
2008534689.tif 000097
【０２５６】
表題化合物は、実施例２６に記載された手順によって４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−４−アミン（実施例３３のように６，７−ジヒドロベンゾフラン−４（５Ｈ）−オンの還元的アミノ化によって得られた）から合成された。1H-NMR (CDCl3) δ 9.0(s, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.3 (s, 1H), 6.0 (s, 1H), 5.6 (t, 1H), 3.0 (m, 1H), 2.8 (d, 2H), 2.3 (m, 3H), 2.0 (m, 1H) ppmであった。
【０２５７】
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オンの合成。
2008534689.tif 000098
【０２５８】
表題化合物は、実施例２６に記載された手順によって４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−アミン（実施例３３のように６，７−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４（５Ｈ）−オンの還元的アミノ化によって得られた）から合成された。1H-NMR (5% CD3OD in CDCl3) δ 9.2 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.8-7.7 (m, 2H), 7.4 (m, 2H), 7.0 (d, 1H), 6.6 (d, 1H), 5.7 (dd, 1H), 3.0 (br s, 2H), 2.4-2.0 (m, 4H) ppmであった。
【０２５９】
９−（（Ｒ）−８−フルオロクロマン−４−イル）−２−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オンの合成。
2008534689.tif 000099
【０２６０】
表題化合物は、実施例２６に記載された手順によって（Ｒ）−８−フルオロクロマン−４−アミンおよび４−フルオロ−３−ニトロトルエンから合成された。1H-NMR (CDCl3) δ 9.0 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.1 (d, 1H), 6.9 (m, 2H), 5.8 (t, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.4 (s, 3H), 2.3 (m, 1H) ppmであった。
【０２６１】
実施例２７。２−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−（（Ｒ）−８−フルオロ−クロマン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン：
2008534689.tif 000100
【０２６２】
４−フルオロ−２−ニトロ−フェニルジ−ｔｅｒｔ−ブチルイミドジカルボナート。触媒量のＤＭＡＰが、４−フルオロ−２−ニトロベンゾエナミン（０．７８ｇ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（２．１８ｇ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）混合液に加えられ、１５時間室温で攪拌された。該混合液はＨ２Ｏで希釈され２回ＤＣＭで抽出され、該集めた有機物は乾燥され、ろ過され、そしてエバポレートされてビス−ＢＯＣ物質（収量）がえられた。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.8 (dd, 1H), 7.3 (m, 2H), 1.4 (s, 18H)であった。
【０２６３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−２−ニトロフェニルカルバミン酸。（手順：Ｃｏｎｎｅｌｌ，Ｒ．Ｄ．；Ｒｅｉｎ，Ｔ．；Ａｋｅｒｍａｒｋ，Ｂ．；Ｈｅｌｑｕｉｓｔ，Ｐ．Ｊ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８８年，５３巻，３８４５ページ）ビス−ＢＯＣ物質のＤＣＭ（２０ｍｌ）攪拌溶液に対してＴＦＡ（０．５８ｍｌ）が添加された。３時間後、該反応はＮａＨＣＯ３（５ｍｌ）溶液で急冷され、ブラインが添加され、該混合物は分離され、追加的なＤＣＭによって抽出された。該集めた有機物はエバポレートされ、カラムクロマトグラフィー（溶出液は７．５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製され、表題化合物（１．１２ｇ）が得られた。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.5 (br 1H), 8.5 (dd, 1H), 7.9 (dd, 1H), 7.3 (m, 1H), 1.5 (s, 9H) であった。
【０２６４】
ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−４−フルオロフェニルカルバミン酸。ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−２−ニトロフェニルカルバミン酸（０．３４ｇ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に対して予混された亜ジチオン酸ナトリウム（２ｇ）および炭酸水素ナトリウム（１ｇ）の水（５０ｍｌ）溶液が添加された。ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）が混合を補助するための加えられ、室温で３０分間攪拌され、塩化ナトリウムが該溶液を飽和させるために添加された。該結果混合物は酢酸エチル（２ｘ）で抽出された。該集めた有機物は乾燥され、ろ過され、そしてエバポレートされて表題化合物（収量）を得、次の段階のために用いられた。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.5 (dd, 1H), 6.6 (dd, 1H), 6.5 (m, 1H), 6.4 (br 1H), 4.7 (br 2H), 1.5 (s, 9H); MH+ = 227 (minor) 127 (- BOC), 171 (-tBu)であった。
2008534689.tif 000101
【０２６５】
２−クロロ−５−ニトロ−４−チオシアナトピリミジン。（周知の化合物、例えば国際公開第２００３／０３２９９４号）炭酸カリウム（０．９７ｇ、１０ｍＭ）が２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（１．９４ｇ、１０ｍＭ）のエタノール（４０ｍｌ）溶液に添加され、氷槽で０℃に冷却された。該溶液は０℃で３０分間攪拌され、そして該槽が取り除かれ、該結果懸濁液は６０分かけてＲＴになるにまかせられ、水（１００ｍｌ）が添加された。該沈殿物はろ過により集められ、冷水で洗浄され、ＤＣＭに溶解され、乾燥（ＭｇＳＯ４）され、ろ過され、エバポレートされて表題化合物（１．７ｇ）が得られた。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.4 (s, 1H)であった。
【０２６６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−２−（５−ニトロ−４−チオシアナトピリミジン−２−イルアミノ）フェニルカルバミン酸。炭酸カリウム（２０７ｍｇ）が２−クロロ−５−ニトロ−４−チオシアナトピリミジン（１０８ｍｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−２−ニトロフェニルカルバミン酸（１１３ｍｇ）のＡＣＮ（５ｍｌ）攪拌溶液に添加され、１５時間攪拌された。該溶液はブラインで希釈され、酢酸エチル（２ｘ）で抽出された。該集めた有機物はエバポレートされ、溶出液は３０％酢酸エチル／ヘキサンの、カラムクロマトグラフィーで精製され、表題化合物（１４４ｍｇ、７１％収量）を得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ10.5 (br s, 1H), 9.3 (br s, 1H), 8.9 (br s, 1H), 7.7-7.4 (m, 2H), 7.1 (br s, 1H), 1.5 (s, 9H), 1.5 (s, 9H); MH+ = 407, 307 (-BOC), 351 (-tBu)であった。
2008534689.tif 000102
【０２６７】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−２−（４−（８−フルオロクロマン−４−イルアミノ）−５−ニトロピリミジン−２−イルアミノ）フェニルカルバミン酸。（Ｒ）−８−フルオロクロマン−４−アミン塩酸塩（１０４ｍｇ）のＤＭＳＯ（２ｍｌ）溶液および炭酸カリウム（１４１ｍｇ）がｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−２−（５−ニトロ−４−チオシアナトピリミジン−２−イルアミノ）フェニルカルバミン酸（１４０ｍｇ）のＡＣＮ（１０ｍｌ）攪拌溶液に添加された。該混合液は１５時間室温で攪拌され、そしてブラインと酢酸エチル間に分割され、分離された。該水層は追加された酢酸エチルで洗浄され、集めた有機物はエバポレートされ、溶出液２０−３０％酢酸エチル／Hのカラムクロマトグラフィーで精製され、表題化合物を収率８３％で得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.1 (s, 1H), 8.7(m, 1H), 8.2 (br s, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.3-6.8 (m, 4H), 6.5 (s, 1H), 5.5 (br s, lH), 4.4 (m 2H), 2.4 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 1.5 (s, 9H); MH+ = 515, 459 (-dBu) であった。
【０２６８】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−４−フルオロ−２−（９−（８−フルオロクロマン−４−イル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェニルカルバミン酸塩。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−２−（４−（８−フルオロクロマン−４−イルアミノ）−５−ニトロピリミジン−２−イルアミノ）フェニルカルバミン酸（１４１ｍｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に対して予混された亜ジチオン酸ナトリウム（０．６ｇ）および炭酸水素ナトリウム（０．３ｇ）の水（５０ｍｌ）溶液が添加された。メタノール（５ｍｌ）が溶液の混合の補助のために添加され、これは３０分室温で攪拌され、炭酸ナトリウムが該溶液を飽和させるために添加された。該結果混合物は酢酸エチル（２ｘ）で抽出され、該集めた有機物は乾燥され、ろ過され、そしてエバポレートされて（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−アミノ−４−（８−フルオロクロマン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−フルオロフェニルカルバミン酸塩が得られ、これは次の段階に用いられ、ＭＨ＋＝４８５であった。
【０２６９】
上記物質のＴＨＦ（５ｍｌ）攪拌溶液にＣＤＩ（１３１ｍｇ）が添加された。１５時間の後、ブラインおよび酢酸エチルが添加され、該混合物は分離された。水層は追加された酢酸エチルで洗浄され、集めた有機物はエバポレートされカラムクロマトグラフィーで精製（溶出液３％メタノール／ＤＣＭ）され、表題化合物を得た（８６ｍｇ、２段階で６２％の収率）。1H-NMR (300 MHz, 5% CD3OD in CDCl3) δ 7.9 (s, 1H), 7.4 (dd, 1H), 7.3 (m, 1H), 6.9 (dd, 1H), 6.7-6.5 (m, 3H), 5.7 (dd, lH), 4.6 (m 1H), 4.3(td, 1H), 2.9 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 1.5 (s, 9H); MH+ = 511, 411 (-BOC), 455 (-/Bu) であった。
【０２７０】
２−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−（（Ｒ）−８−フルオロクロマン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン。新しく用意された３０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（５ｍｌ）溶液に対して（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−２−（９−（８−フルオロクロマン−４−イル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェニルカルバミン酸塩が添加され、該溶液は室温で６０分間攪拌され、該溶媒は減圧下で取り除かれ、（Ｒ）−２−（２−アミノ−５−フルオロフェニルアミノ）−９−（８−フルオロクロマン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オンが得られて使用され、ＭＨ＋＝４１１であった。
【０２７１】
上記のジアミンにはメタノール（２ｍｌ）、オルト蟻酸トリメチル（２ｍｌ）およびｐ−ＴｓＯＨ（触媒）が添加された。該混合液はＲＴで６０分間攪拌され、そして該溶媒は減らされ、該結果物質はＤＣＭおよびブライン間で分割され、分離された。該粗生成物はカラムクロマトグラフィー（溶出液４％メタノール／ＤＣＭ）で精製され、表題化合物（４６ｍｇ）を得た。1H-NMR (300 MHz, 5%CD3OD in CDCl3) δ 8.7 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.5 (m, 2H), 6.9 (m, 2H), 6.6 (m, 2H), 5.8 (dd, 1H), 4.6 (m 1H), 4.3 (td, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.3 (m, 1H); MH+ = 421であった。
2008534689.tif 000103
【０２７２】
２−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−（（Ｒ）−６−フルオロクロマン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン。表題化合物は、実施例２７に記載された手順により（Ｒ）−６−フルオロクロマン−４−アミンから合成された。1H NMR (300 MHz, CDC13+5%CD3OD): δ 8.72 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.5-7.7 (m, 2H), 6.9-7.0 (m, 2H), 6.8-6.9 (m, 1H), 6.54 (dd, 1H), 5.78 (br t, 1H), 4.4-4.5 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 2.7-2.8 (m, 1H), 2.2-2.3 (m, 1H) であった。
2008534689.tif 000104
【０２７３】
２−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン。表題化合物は、実施例２７に記載された手順によって４−アミノテトラヒドロピランから合成された。1H NMR (J6-DMSO) δ 11.65 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.28 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.25 (td, J= 9.0, 2.4 Hz, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.03 (dd, J= 11.1, 3.9 Hz, 2H), 3.50 (t, J= 11.1 Hz, 2H), 2.59 (m, 2H), 1.78 (m, 2H) であった。
2008534689.tif 000105
【０２７４】
２−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−（（Ｒ）−８−フルオロクロマン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン。表題化合物は、実施例２７に記載された手順により（Ｒ）−８−フルオロクロマン−４−アミンおよび４−クロロ−２−ニトロベンゼンアミンから合成された。1H NMR (300 MHz, CDC13+5%CD3OD): δ 8.7 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.2 (dd, 1H), 6.9 (td, 1H), 6.7-6.5 (m, 2H). 5.8 (dd, 1H), 4.6 (m 1H), 4.4 (td, 1H), 2.9 (m, 1H), 2.3 (m, 1H)であった。
【０２７５】
２−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−（ピラジン−２−イルメチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オンの合成。
2008534689.tif 000106
【０２７６】
表題化合物は、実施例２７に記載された手順によってピラジン−２−イルメタナミンから合成された。1H-NMR (300 MHz, CDCl3 + 5% CD3OD) δ 8.9 (br, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.5 (s, 1H) 8.2 (s, 1H), 8.2(dd, 1H), 7.7 (dd, 1H), 7.0 (td, 1H), 5.3 (s, 2H)であった。
【０２７７】
２−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オンの合成。
2008534689.tif 000107
【０２７８】
表題化合物は、実施例２７に記載された手順によって４−アミノテトラヒドロピランおよび４−クロロ−２−ニトロベンゼンアミンから合成された。1H NMR (CD3OD + CHCl3) δ9.15 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 1.85 (m, 2H); MS (MH+) 371.1であった。
【０２７９】
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オンの合成手順。
2008534689.tif 000108
【０２８０】
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミンの合成。
2008534689.tif 000109
【０２８１】
３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（２−クロロピリジン−３−イル）プロパン−１−オル。（文献Ｍｕｒｔｉａｓｈａｗ，Ｃ．Ｗ．，ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９２年，５７巻，１９３０−１９３３ページに似た手順で合成された）。３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン−１−オルのＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液からスワーン酸化によって（Li, X.; Lantrip, D.; Fuchs, P. L. J Am. Chem. Soc, 2003年, 125巻, 14262-14263ページ,支援情報のとおり）得た、３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパノール（２．３ｇ）がゆっくり両頭針で２−クロロ−３−リチオピリジン（新しく合成されたＬＤＡから順繰りに合成された）（１１．４ｍＭ）および２−クロロピリジン（１１．４ｍＭ）（Gribble, G. W.; Saulnier, M. G. Tet. Lett. 1980年, 21巻, 4137-4140ページのとおり）の−７８℃ＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液に添加された。該結果混合物は１５時間かけてゆっくりＲＴまで温められ、加えられた飽和ＮＨ４Ｃｌ（２ｍＬ）で急冷され、溶媒は減圧下で減らされた。該結果スラリーは酢酸エチルで処理され、ブラインで洗浄され、そしてカラムクロマトグラフィー（溶出液は１５、２０および２５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製されて表題化合物（１．０ｇ）を得、NMR CDCl3 1H δ 8.3 (dd, 1H),8.0 (dd, 1H), 7.3 (dd, 1H), 5.2 (d, 1H), 4.5 (m, 1H), 4.0-3.8 (m, 2H), 2.1 (m, 1H), 1.8 (m, 1H) 0.9 (s, 9H), 0.1 (s, 6H); MH+ = 302/304であった。
【０２８２】
１−（２−クロロピリジン−３−イル）プロパン−１，３−ジオル。フッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ（１Ｍ、３．３ｍｌ）溶液が３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシルオキシ）−１−（２−クロロピリジン−３−イル）プロパン−１−オルのＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に添加され、６０分間攪拌され、そしてシリカゲルが添加されて減圧下で溶媒が除去された。全フラスコ内容物は用意されたカラムに添加され、７５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出され、表題化合物（０．４９ｇ）を得、NMR CD3OD 1H δ 8.3 (dd, 1H), 8.0 (dd, 1H), 7.4 (dd, 1H), 5.1 (dd, 1H), 3.8 (m, 2H), 2.0 (m, 1H), 1.8 (m, 1H); MH+ = 188/190であった。
【０２８３】
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オル。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．８８ｇ）が１−（２−クロロピリジン−３−イル）プロパン−１，３−ジオール（０．４９ｇ）のｔｅｒｔ−ブタノール溶液に添加され、該溶液は３時間還流下で温められ、ＲＴに冷やされ、追加された飽和ＮＨ４Ｃｌ（２ｍｌ）によって急冷され、溶媒は添加されたシリカゲルにより減らされ、残った溶媒は減圧下で取り除かれた。該物質はシリカゲルカラムに添加され、酢酸エチルおよび１％メタノール／酢酸エチルで溶出され、表題化合物（０．３５ｇ）を得、NMR CDCl3 1H δ 8.1 (dd, 1H), 7.7 (dd, 1H), 6.9 (dd, 1H), 4.9 (dd, 1H), 4.5 (m, 2H),2.1 (m, 2H); MH+ = 152であった。
【０２８４】
４−アジド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン。（合成用参照Phompson, A. S. et.al. J. Org. Chem., 1993年, 58巻, 5886-5888ページ）ジフェニルホスホリルアジド（０．８１ｍｌ）が３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オル（０．３７ｇ）の乾燥トルエン（１０ｍｌ）溶液に添加され、そして該混合物はアルゴン雰囲気下で０℃に冷却された。純ＤＢＵ（０．５６ｍｌ）が添加され、該結果二層溶液は飽和ＮａＨＣＯ３で希釈され、追加されたＤＣＭ（２ｘ）で抽出された。該集めた有機物は濃縮され、１０、２５、および５０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として用いたシリカゲルで精製され、表題化合物（０．３１ｇ）を得、NMR CDCl3 1H δ 8.2 (dd, 1H), 7.6 (dd, 1H), 7.0 (dd, 1H), 4.7 (dd, 1H), 4.4 (m, 2H), 2.2 (m, 1H), 2.1 (m, 1H); MH+ = 177であった。
【０２８５】
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン。触媒量のＰｄ／Ｃ（９ｍｇ）が４−アジド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン（８８ｍｇ）のメタノール（５ｍｌ）溶液に添加された。該フラスコは隔壁で閉じられ、真空設備下で真空にされ、バルーンで水素が添加された。該結果懸濁液は６０分間ＲＴで攪拌され、該Ｈ２バルーンは取り除かれ、該混合物は真空にされ、セライトのプラグによってろ過され、十分にメタノールで洗われた。溶媒の除去によって表題化合物（７３ｍｇ）を得、NMR CDCl3 1H δ 8.1 (dd, 1H), 7.7 (dd, 1H), 6.9 (dd, 1H), 4.5-4.3 (m, 2H), 4.1 (dd, 1H), 2.2 (m, 1H), 1.9 (m, 1H), 1.6 (br s, 2H); MH+ = 151であった。
【０２８６】
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン）。表題化合物は、実施例１９に記載された手順によって３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミンから合成された。1H NMR (CDCl3 + 5% CD3OD) δ 8.8 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.1 (m, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.3 (m, 2H), 6.8 (dd, 2H), 5.9 (dd, 1H), 4.7 (m 1H), 4.5 (td, 1H), 2.9 (m, 1H), 2.3 (m, 1H); MH+ = 386であった。
【０２８７】
実施例２８：２−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−（（Ｒ）−８−フルオロクロマンー４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン：
2008534689.tif 000110
【０２８８】
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−フルオロ−２−ニトロベンゼンアミン。２，４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン（１．１ｍｌ）、２，４−ジメトキシベンジルアミン（１．５ｍｌ）およびＤＩＥＡ（５．２ｍｌ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液が６０分間６０℃で加熱され、ＲＴに冷却されるにまかされ、酢酸エチルと水との間で分割され、分離され、乾燥（ＭｇＳＯ４）され、ろ過され、そしてエバポレートされ、表題化合物を黄色固体（３．１４ｇ）として得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.5 (br s, 1H), 7.2 (dd, 1H), 7.2 (d, 1H), 6.6-6.4 (m, 3H)3 6.3 (m, 1H), 4.3(d, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.8 (s, 3H)であった。
【０２８９】
Ｎ１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン。アルゴン照射（ｆｌａｓｈ）下で、水中の触媒量のラネーＮｉ溶液がＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−フルオロ−２−ニトロベンゼンアミン（０．５ｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に添加された。該フラスコは隔壁で閉じられ、真空設備下で真空にされ、バルーンで水素が添加された。該結果懸濁液はＲＴで１６時間攪拌され、Ｈ２バルーンが取り除かれ、混合物は真空にされ、セライトのプラグによりろ過され、これは十分にＴＨＦおよびメタノールで洗われ、得られたジアミンは使用された。
2008534689.tif 000111
【０２９０】
（Ｒ）−２−クロロ−Ｎ−（８−フルオロクロマン−４−イル）−５−ニトロピリミジン−４−アミン。（Ｒ）−８−フルオロクロマン−４−アミン塩酸塩（１．０２ｇ）およびＤＩＥＡ（２．６ｍｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液がゆっくりと２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（０．９７ｇ）ＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液に−７８℃で加えられた。該反応混合物は−７８℃で３０分間攪拌され、そして一晩ＲＴまで温められるにまかせられた。該反応は飽和ＮＨ４Ｃｌ（１ｍｌ）の添加によって急冷され、該溶媒量は減圧下で減らされ、そして該結果混合物は酢酸エチルと水と間で分割され、分離された。該粗物質は、溶出液３０％酢酸エチル／ヘキサンのカラムクロマトグラフィーで生成され、表題化合物（１．４３ｇ）を得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.1 (s, 1H), 8.6 (br d, 1H), 7.1-6.8 (m, 3H), 5.6 (dd,lH), 4.4 (m 1H), 4.3(m, 1H), 2.4 (m, 1H), 2.2 (m, 1H)であった。
【０２９１】
（Ｒ）−Ｎ２−（２−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−４−フルオロフェニル）−Ｎ４−（８−フルオロクロマン−４−イル）−５−ニトロピリミジン−２，４−ジアミン。（Ｒ）−２−クロロ−Ｎ−（8−フルオロクロマン−４−イル）−５−ニトロピリミジン−４−アミン（３２ｍｇ）、Ｎ１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン（２８ｍｇ）およびＫＣＯ３（４１ｍｇ）のＡＣＮ溶液は６５℃で３時間加熱され、ＲＴに冷却され、ブラインで希釈され、酢酸エチル（２ｘ）で抽出された。該集めた有機物はエバポレートされ、カラムクロマトグラフィー（溶出液３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製され、表題化合物（２１ｍｇ）を得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.0 (s, 1H), 8.6 (br d, 1H), 7.2-6.8 (m, 6H), 6.5-6.3 (m, 4H), 4.4-4.2 (m, 4H), 3.8 (s, 6H), 2.3-2.2 (m, 2H)であった。
【０２９２】
（Ｒ）−２−（２−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−４−フルオロフェニルアミノ）−９−（８−フルオロクロマン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン。アルゴン雰囲気下で触媒量のラネーＮｉ水溶液が（Ｒ）−Ｎ２−（２−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−４−フルオロフェニル）−Ｎ４−（８−フルオロクロマン−４−イル）−５−ニトロピリミジン−２，４−ジアミン（２１ｍｇ）のＴＨＦ溶液に添加された。該フラスコは隔壁で閉じられ、真空設備下で真空にされ、バルーンで水素が添加された。該結果懸濁液はＲＴで２時間攪拌され、該Ｈ２バルーンは取り除かれ、該混合物は真空にされ、該混合物はセライトのプラグによってろ過され、十分にＴＨＦおよびメタノールで洗われ、（Ｒ）−Ｎ２−（２−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−４−フルオロフェニル）−Ｎ４−（８−フルオロクロマン−４−イル）ピリミジン−２，４，５−トリアミンを得、これは直ちに使用された。
【０２９３】
上記物質のＴＨＦ（５ｍｌ）攪拌溶液にＣＤＩ（１２ｍｇ）が添加された。１８時間後ブラインおよび酢酸エチルが添加され、該混合物は分離された。該有機層はエバポレートされ、カラムクロマトグラフィーによって精製（溶出液４％メタノール／ＤＣＭ）され、表題化合物（１４ｍｇ）を得た。1H NMR (300 MHz, CDC13+5%CD3OD): δ 7.8 (s, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.1 (d, 1H), 6.9 (m, 2H), 6.7-6.2 (m, 6H), 5.7 (dd, 1H), 4.5 (m 1H), 4.2 (m, 1H), 4.1 (s, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 2.8 (m, 1H), 2.2 (m, 1H) であった。
【０２９４】
２−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−（（Ｒ）−８−フルオロクロマン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン。
【０２９５】
（Ｒ）−２−（２−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−４−フルオロフェニルアミノ）−９−（８−フルオロクロマン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（１４ｍｇ）およびＴＦＡ（１ｍｌ）の混合物は６０分間攪拌され、トリエチルシラン（０．５ｍｌ）が添加された。該結果溶液はＲＴで１６時間攪拌され、該溶媒は減圧下で減らされ、（Ｒ）−２−（２−アミノ−４−フルオロフェニルアミノ）−９−（８−フルオロクロマン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オンが得られて使用された。
【０２９６】
触媒量のｐ−ＴｓＯＨが上記アミンのオルト蟻酸トリメチル（２ｍｌ）溶液に添加された。該混合物はＲＴで１５時間攪拌され、そして該溶媒は減らされ、該結果物質はＤＣＭおよびブライン間に分割され、分離された。該粗生成物はカラムクロマトグラフィー（溶出液５％メタノール／ＤＣＭ）で精製され、表題化合物（９ｍｇ）を得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.0 (s, 1H), 8.9 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.8 (dd, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.1 (m, 2H), 6.8 (m, 2H), 5.9 (dd, 1H), 4.7 (m 1H), 4.4 (td, 1H), 2.9 (m, 1H), 2.4 (m, 1H) であった。
【０２９７】
２−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−（（Ｒ）−８−フルオロクロマン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オンの合成。
2008534689.tif 000112
【０２９８】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−２−（４−（８−フルオロクロマン−４−イルアミノ）−５−ニトロピリミジン−２−イルアミノ）フェニルカルバミン酸。ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−２−（５−ニトロ−４−チオシアナトピリミジン−２−イルアミノ）フェニルカルバミン酸（２．０ｇ）が（Ｒ）−８−フルオロクロマン−４−アミン塩酸塩（１．１ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．２ｍｌ）のＴＨＦ（無水、５０ｍｌ）溶液に添加された。該混合物は６時間室温で攪拌され、そして水と酢酸エチルの間で分割され、分離された。該水層は追加された酢酸エチルで洗浄され、該集めた有機層はＮａ２ＳＯ４で乾燥され、減圧下で濃縮されて、表題化合物を９４％の収率で得た。MH+ = 515, 459 (-/Bu)であった。
【０２９９】
２−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−８−フルオロクロマン−４−イル）−５−ニトロピリミジン−４−アミン。新しく用意された３０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（１００ｍｌ）溶液は（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−２−（４−（８−フルオロクロマン−４−イルアミノ）−５−ニトロピリミジン−２−イルアミノ）フェニルカルバミン酸に添加され、該溶液は室温で６０分間攪拌された。該溶媒は減圧下で減らされ、（Ｒ）−Ｎ２−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ４−（８−フルオロクロマン−４−イル）−５−ニトロピリミジン−２，４−ジアミンを得、これはさらなる精製はされずに用いられた。MH+ = 415であった。
【０３００】
上記ジアミンにメタノール（５０ｍｌ）およびオルト蟻酸トリメチル（５０ｍｌ）が添加された。該混合物は３０分間室温で攪拌され、該溶媒は減圧下で取り除かれ、粗２−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−８−フルオロクロマン−４−イル）−５−ニトロピリミジン−４−アミンを収率９４％（２段階）で得た。ＭＨ＋＝４２５であった。
【０３０１】
２−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−（（Ｒ）−８−フルオロクロマン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン。２−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−８−フルオロクロマン−４−イル）−５−ニトロピリミジン−４−アミンの酢酸エチル（２０ｍｌ）溶液に対して、５ｍｏｌ％のカリウム、５％の活性炭粉末、硫化物、０．５％のＳ（硫化物として）（４５．６ｍｇ）が添加された。該混合物にアルゴンが拡散され、水素添加装置に移動され、そして水素（繰り返し×５）を流入／充填した。該混合物は１８時間４０ｐｓｉで水素化された。セライトパッドを通してろ過がおこなわれ、濃縮物のろ過により粗２−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）Ｎ４−（（Ｒ）−８−フルオロクロマン−４−イル）ピリミジン−４，５−ジアミンが得られ、これはさらなる精製はされずに用いられた。MH+ = 425であった。
【０３０２】
上記のジアミンのＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に対して、２０％ホスゲンのトルエン溶液が室温で滴下された。薄茶の沈殿物が直ちに形成された。攪拌がさらに３０分間室温で保たれ、そして該溶媒は減圧下で取り除かれ、表題化合物を得た。該粗生成物は温酢酸エチルにより結晶化され、１．１０ｇ（５．３％、２段階）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。５ｍｌメタノール、５ｍｌＨＣｌ（濃塩酸、水溶液）で処理され、１．２５ｇの塩酸塩のオフホワイト固体を得た。1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 10.0 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 7.9-7.8 (m, 2H), 7.5 (td, 1H), 7.0-6.9 (m, 1H), 6.7-6.6 (m, 2H), 5.9 (dd, 1H), 4.6 (dt, 1H), 4.4 (td, 1H), 2.9-2.8 (m, 1H), 2.4-2.3 (m, 1H); MH+ = 421であった。
【０３０３】
実施例２９。８−フルオロクロマン−４−アミンの合成および分解：
2008534689.tif 000113
【０３０４】
３−（２−フルオロフェノキシ）プロパン酸。２−フルオロフェノール（１５ｇ）、３−ブロモプロパン酸（２０ｇ）およびＮａＯＨ（１１ｇ）が５０ｍｌの水で還流された。該溶液は室温に冷却され、３ＭのＨＣｌでｐＨ２に酸化された。該結果沈殿物はろ過により分離され、収量９．２７ｇの表題化合物を白色固体として得た。該ろ液は３回酢酸エチルで抽出され２．５ｇの不純化合物を得た。
【０３０５】
８−フルオロクロマン−４−オン。塩化オキサリル（８．７９ｍｌ）および１滴のＤＭＦが氷冷３−（２−フルオロフェノキシ）プロパン酸（９．２７ｇ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）溶液に添加された。該溶液は０℃で２時間攪拌され、そして塩化アルミニウム（７．３９ｇ、５５．４２ｍＭ）が添加され、該溶液は１６時間室温で攪拌された。該溶液は冷水中に注がれ、３回ＤＣＭで抽出された。該集めた有機物は０．５ＭのＮＡＯＨおよびブラインで洗浄され、乾燥され、エバポレートされ、カラムクロマトグラフィー（溶出液２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製され、表題化合物（８．２０ｇ、９８％）を得た。
【０３０６】
８−フルオロクロマン−４−アミン。丸底フラスコに８−フルオロクロマン−４−オン（８．２ｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３．７８ｇ）、および酢酸ナトリウム（４．４６ｇ）が充填された。還流冷却器が付加され、該フラスコはアルゴンが流入され、乾燥エタノール（２０ｍｌ）が添加され、そして該混合物は還流下で１８時間攪拌された。該有機相は乾燥され、エバポレートされ、中間体８−フルオロクロマン−４−オンオキシムが得られ、これは５０ＰＳＩでエタノール中のラネーニッケルにより還元され、表題化合物（４．６９ｇ、５７％）を得た。
2008534689.tif 000114
【０３０７】
８−フルオロクロマン−４−アミンの分解（米国特許出願公開第２００４／０１５７７３９号）。８−フルオロクロマン−４−アミン（３．４０ｇ）、メチル２−メトキシ酢酸（２．４４ｇ）およびノボザイム４３５（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．６８ｇ）の無水ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（７５ｍｌ）溶液が還流下においてアルゴン雰囲気下で２時間加熱された（ＨＰＬＣによると、この時点でアセチル化されたもののアセチル化されていないものに対する割合は１：１であった）。冷却によって形成された該固体は、ろ過によって集められ、酢酸エチルに溶解された。該混合物はろ過されて生体触媒が取り除かれ、０．５ＭのＨＣｌで１度洗浄され、残留している幾らかの（Ｓ）−アミンを取り除いた。該溶媒はエバポレートされ該生成物はｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルから再結晶されて（Ｒ）−Ｎ−（８−フルオロクロマン−４−イル）−２−メトキシアセトアミド（０．７８ｇ）が得られた。該反応溶媒および再結晶母液は０．５ＭのＨＣｌで３回洗浄され、濃縮されて追加的に（Ｒ）−Ｎ−（８−フルオロクロマン−４−イル）−２−メトキシアセトアミド（０．８３ｇ）が得られた。該集めた酸性の水層はＮａＯＨによって塩基化され、ＤＣＭで抽出されて、（Ｓ）−８−フルオロクロマン−４−アミン（１．６ｇ）が得られた。（Ｒ）−Ｎ−（８−フルオロクロマン−４−イル）−２−メトキシアセトアミド（０．７８ｇ）の８Ｍ  ＨＣｌのエタノール（５０ｍｌ）溶液は還流下で４時間加熱された。該溶媒は冷却された反応混合液により取り除かれ、該結果固体は５０ｍｌの０．５Ｍ  ＮａＯＨで処理され、ＮａＣｌ（ｓ）で塩析され、４回ＤＣＭで抽出されて（Ｒ）−８−フルオロクロマン−４−アミン（０．４８ｇ（８７％））が得られた。該％ｅｅはキラルＨＰＬＣで検査され：キラルセルＯＤ−Ｈ（０．４６×２５ｃｍ分析カラム、Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）法：アイソクラチック５％（０．０５％ＴＦＡ／エタノール）９５％（０．０５％ＴＦＡ／ヘキサン）、Ｒｔ＝７．２ｍｉｎ（Ｓ）−エナンチオマー、Ｒｔ＝９．２ｍｉｎ（Ｒ）−エナンチオマーであった。
【０３０８】
実施例３０。クロマン−４−アミン、５−フルオロクロマン−４−アミン、６−フルオロクロマン−４−アミン、６−クロロクロマン−４−アミン、６−メチルクロマン−４−アミン、６−メトキシクロマン−４−アミン、７−フルオロクロマン−４−アミン、５，８−ジフルオロクロマン−４−アミン、および６，８−ジフルオロクロマン−４−アミン。
2008534689.tif 000115
【０３０９】
これらのアミンは、８−フルオロクロマン−４−アミンの合成についての実施例２９に記載された手順によって合成された。該対応クロマン−４−オンは、クロマン−４−アミン、６−フルオロクロマン−４−アミン、６−クロロクロマン−４−アミン、６−メチルクロマン−４−アミン、および６−メトキシクロマン−４−アミンの合成用の進んだ中間体として市販されている。５−フルオロクロマン−４−アミンの合成のため、該中間体５−フルオロクロマン−４−オンが英国特許第２３５５２６４号の手順を用いて得られ、これによりまた、７−フルオロクロマン−４−オンも準備された。７−フルオロクロマン−４−オンは７−フルオロクロマン−４−アミンの合成に用いることができた。クロマン−４−アミン、５−フルオロクロマン−４−アミン、６−フルオロクロマン−４−アミン、７−フルオロクロマン−４−アミン、５，８−ジフルオロクロマン−４−アミン、および６，８−ジフルオロクロマン−４−アミンは、８−フルオロクロマン−４−アミンの合成についての実施例２９に記載された手順によって分離された。
【０３１０】
実施例３１。１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−アミン。
2008534689.tif 000116
【０３１１】
表題化合物は、８−フルオロクロマン−４−オンから８−フルオロクロマン−４−アミンを得るために用いられた実施例２９に記載された手順によって１−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４（５Ｈ）−オン（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ（１９８４年），２２巻，２３１３ページ）から合成された。
【０３１２】
実施例３２。５，６−ジフルオロクロマン−４−アミンの合成：
2008534689.tif 000117
【０３１３】
３−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェノキシ）プロパン酸。１．６８ｇＮａＯＨ（４２ｍｍｏｌ）の５ｍｌ水溶液に対して、２．２９ｍｌ（２０ｍｍｏｌ）２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニルおよび３．０７ｇ（２０ｍｍｏｌ）３−ブロモプロパン酸の懸濁液が添加された。該混合物はオイルバスにおいて５時間１００℃で加熱され、そして室温に冷却された。水が添加されて固体はすべて溶解され、該反応混合物は濃塩酸で酸性にされた。該生成物はエーテル（３回）中で抽出され、該集めた有機層はＮａ２ＳＯ４で乾燥され、エバポレートされて３．７ｇ（６６％）の表題化合物を薄茶の固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.4 (t, 1H), 6.8 (q, 1H), 4.3 (t, 2H), 2.9 (t, 2H)であった。
【０３１４】
８−ブロモ−５，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロクロマン−4−オン。塩化オキサリル（１．７ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）が２．８ｇ（１０ｍｍｏｌ）の３−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェノキシ）−プロパン酸の４０ｍｌ無水ＤＣＭ溶液に添加され、その後ＤＭＦが滴下された。１．５時間後、乾燥管が取り付けられ、該溶液は氷水槽で冷却された。ＡｌＣｌ３（１．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）が添加され、該濃い赤の溶液は１６時間攪拌されながら、ゆっくり室温になるにまかせられた。該集めた有機層は０．５ＮのＮａＯＨおよびブラインで洗浄され、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥され、濃縮された。溶出液をヘキサンおよび酢酸エチルとするカラムクロマトグラフィーによって１．９ｇの表題化合物をオフホワイトの固体として（７３％）得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.6 (t, 1H), 4.65 (t, 2H), 2.85 (t, 2H)であった。
【０３１５】
８−ブロモ−５，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロクロメン−４−オンオキシム。８−ブロモ−５，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロクロメン−４−オン（７．２ｍｍｏｌ）の４０ｍｌエタノール溶液に対して、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．５５ｇ、７．９ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０．６５ｇ、７．９ｍｍｏｌ）が添加された。該混合物は還流下で２０時間加熱された。該混合物は冷却され、酢酸エチルで希釈され、水およびブラインで洗浄され、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥された。溶媒を濃縮して表題化合物を白色固体として（１．９ｇ）得た。1H NMR (300 MHz, 10% CD3OD in CDCl3): δ 7.3 (t, 1H), 4.2 (t, 2H), 2.9 (t, 2H)であった。
【０３１６】
５，６−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−アミン。ラネーＮｉ（５ｍｌ水中スラリー）が８−ブロモ−５，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロクロメン−４−オンオキシム（１．９ｇ）の２００ｍｌメタノール水溶液に添加された。該混合物は５０ｐｓｉで２４時間水素化されて、８−ブロモ−５，６−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−アミンが得られた。該溶液にＰｄ／Ｃ（０．３ｇ）が添加されて水素化を５０ｐｓｉで４時間再開した。ろ過、および減圧下での濃縮によって該表題化合物を得た。1H NMR (300 MHz, 10% CD3OD in CDCl3): δ 7.15 (q, 1H), 6.6 (m, 1H), 4.6 (bm, 1H), 4.25 (bm, 2H), 2.2-2.4 (m, 2H) であった。
【０３１７】
実施例３３。４−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−カルボニトリル：
2008534689.tif 000118
【０３１８】
４−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−カルボニトリル。２６０ｍｇの４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−カルボニトリル（実施例２９に記載された手順によって２−ヒドロキシベンゾニトリルから合成された）、酢酸アンモニウム（１．２ｇ）、および３Ａ分子ふるい（１．５ｇ）の１０ｍｌメタノール溶液が５日間攪拌された。該混合物はセライトでろ過され、該ろ液は減圧下で濃縮された。該粗残留物は１００ｍｌの１Ｍ  ＨＣｌで処理され、エチルエーテル（３×１００ｍｌ）で抽出された。該水層は飽和ＮａＯＨによりｐＨ１０の塩基性にして、ＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で抽出した。該集めたＤＣＭ層はブラインで洗浄され、硫酸マグネシウムで乾燥され、そして減圧下で濃縮され、１５０ｍｇの表題化合物を得た。
2008534689.tif 000119
【０３１９】
４−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−カルボニトリル。表題化合物は、実施例３３に記載された手順によって６−シアノ−４−クロマノン（Ｓｙｔｅｃｈ）から合成された。
2008534689.tif 000120
【０３２０】
４−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルアセテート。表題化合物は、実施例３３に記載された手順によって４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルアセテテート（テトラヒドロン：アシンメトリー２００１年、１２巻，２２８３ページ）から合成された。
2008534689.tif 000121
【０３２１】
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリジン−５−アミン。表題化合物は国際公開第０３／０４５９２４号に記載されているように合成された。
【０３２２】
実施例３４。（Ｒ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−５−アミンの合成：
2008534689.tif 000122
【０３２３】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルアセチル（５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−５−イル）カルバミン酸。４８３ｍｇの（Ｒ）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−５−イル）アセトアミド（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３年，６８巻，３５４６ページ）のアセトニトリル溶液（２０ｍｌ）が、Ｂｏｃ２Ｏ（３ｇ）およびＤＭＡＰ（５ｍｇ）で処理された。該混合物は、６０℃で１．５時間加熱され、そして減圧下で濃縮された。カラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）により２９３ｍｇの表題化合物を得た。
【０３２４】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−５−イルカルバミン酸。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルアセチル（５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−５−イル）カルバミン酸（２９３ｍｇ）のメタノール溶液（１０ｍｌ）が水和ヒドラジン（０．５ｍｌ）で１．５時間処理された。該混合物は酢酸エチルで希釈され、飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄された。該有機層が分離され、硫酸ナトリウムで乾燥され、そして減圧下で濃縮され、２３８ｍｇの表題化合物を得た。
【０３２５】
２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−アミン。ベンゾフラン−３（２Ｈ）−オンオキシム（１．０ｇ、４−フルオロベンゾフラン−３（２Ｈ）−オンから４−フルオロベンゾフラン−３（２Ｈ）−オンオキシムを合成する手順の概略にしたがって、市販のベンゾフラン−３（２Ｈ）−オンから合成された）のメタノール溶液（５０ｍｌ）に対して、活性炭（０．１ｇ）上の１０％パラジウムが添加された。該混合物は３度、真空にされＨ２が満たされた。最後に該オキシムはＨ２バルーンで２４時間還元された。該混合物はセライトのパッドでろ過され、該ケークはメタノールで２回洗浄された。その後真空下で溶媒を取り除いて、０．９９ｇの黄茶色の残留物が目的のアミンとして得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.32 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 6.94 (t, 1H), 6.82 (d, 1H), 4.5-4.7 (m, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.1-4.2 (m, 1H) であった。
【０３２６】
（Ｒ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−５−アミン。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−５−イルカルバミン酸（２３８ｍｇ）の１０ｍｌ １：１ ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液が３０分攪拌された。該混合物は減圧下で濃縮され、表題化合物をＴＦＡ塩として得た。
【０３２７】
実施例３５。２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オンの合成：
2008534689.tif 000123
【０３２８】
１−（フェニルスルホニル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロインドール。ＮａＯＨ（４．４４ｇ）の１，２−ジクロロエタン（２５０ｍｌ）溶液に４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロインドール（５．０ｇ）が添加された。該混合物は０℃に冷却され、３０分間攪拌され、その後該溶液はフェニルスルホニルクロリド（５．７ｍｌ）の１，２−ジクロロエタン（５０ｍｌ）溶液が３０分かけて滴下された。３０分の攪拌の後、該反応混合物は室温になるにまかせられ、一晩攪拌された。該反応物は蒸留水（１００ｍｌ）上に注がれることにより急冷された。該有機層は分離され、該水層はジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出された。該集めた有機抽出物は蒸留水によって中性で洗浄され、ＭｇＳＯ４で乾燥され、そして減圧下で濃縮され、利用可能な表題化合物７．０ｇを得た。
【０３２９】
１−（フェニルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−アミン。表題化合物は、実施例２９に記載された手順によって１−（フェニルスルホニル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロインドールから合成された。
【０３３０】
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−（１−（フェニルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン。表題化合物は、実施例２４に記載された手順により１−（フェニルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−アミンから合成された。
【０３３１】
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン。２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−（１−（フェニルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（５０ｍｇ）のメタノール溶液（１ｍｌ）に対して４Ｎ ＮａＯＨ（１ｍｌ）が添加され、該混合物は一晩還流され、そして冷却された。減圧下で揮発物が取り除かれ、該結果物は４Ｎ ＨＣｌで中和された。該白色沈殿物はろ過され、少量の水で洗浄され、そして真空下で乾燥されて、利用可能な３６ｍｇの表題化合物を得た。1H NMR (d6-DMSO) δ 11.6 (s, 1H), 10.7 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.69 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.33 (m, 2H), 6.53 (t, J= 2.4 Hz, 1H), 5.64 (t, J= 2.4 Hz, 1H), 5.54 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 2.07 (m, 2H), 1.84 (m, 1H) であった。
【０３３２】
実施例３６および３７（ジヒドロベンゾフラン）：２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オンおよび２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−（４−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
2008534689.tif 000124
【０３３３】
２−フルオロ−６−メトキシベンゾイルクロリド。塩化オキサリル（０．５６ｍｌ、６．４ｍｍｏｌ）が１．０ｇ（５．９ｍｍｏｌ）の２−フルオロ−６−メトキシ安息香酸の５ｍｌ無水ＣＨ２Ｃｌ２溶液に添加された。そして少量のＤＭＦが添加された。１時間後、ゆっくりした泡立てが中断され、減圧下で揮発物が取り除かれ、利用可能な１．１ｇ（９５％）酸塩化物を淡黄色の液体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.45 (q, 1H), 6.7-6.8 (m, 2H), 3.9 (s, 3H) であった。
【０３３４】
４−フルオロベンゾフラン−３（２Ｈ）−オン。該黄色（トリメチルシリル）ジアゾメタンエーテル溶液（２．０Ｍ、３．７ｍｌ）が０．５７ｇ（３．０ｍｍｏｌ）の上記酸塩化物に攪拌されながら添加された。３時間後、溶媒はエバポレートされた。該黄色の残留物は３ｍｌの酢酸（強いガスと熱の発生、水槽を用いてフラスコを数分間冷却した）に溶解され、１５分間室温で攪拌された。該溶媒は真空下で取り除かれ、該赤色の残留物は２ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２で処理され、水で２回、そしてブラインで洗浄されＮａ２ＳＯ４で乾燥された。該粗生成物はカラムクロマトグラフィーで精製（溶出液はヘキサン中１０％酢酸エチル）され０．２４ｇ（５３％）の４−フルオロベンゾフラン−３（２Ｈ）−オンを白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.58 (m, 1H), 6.92 (br d, 1H), 6.71 (t, 1H), 4.65 (s, 2H)であった。
【０３３５】
（Ｚ）−４−フルオロベンゾフラン−３（２Ｈ）−オンオキシム。上記ケトン（０．７０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）は５ｍｌのエチルアルコールに溶解され、そして０．６４ｇ（９．２ｍｍｏｌ）ヒドロキシルアミン塩酸塩および０．７５ｇ（９．２ｍｍｏｌ）酢酸ナトリウムが添加された。該懸濁液は１時間還流された。該混合物は室温に冷却され４ｍｌ水が添加され、過剰な試薬が溶解された。吸引ろ過がおこなわれ、そして少量の冷水で該固体ケークが洗浄されて、０．４８ｇ（６３％）の目的のオキシムを白色の針状結晶として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.38 (s, 1H), 7.38 (q, 1H), 6.6-6.8 (m, 2H), 5.21 (s, 2H) であった。
【０３３６】
４−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−アミン。上記オキシム（０．４８ｇ）はアルゴン雰囲気下で４０ｍｌの無水ＴＨＦに溶解された。新しく用意されたアルミニウムアマルガム（１ｇの磨かれたアルミホイルを連続的に２％ＨｇＣｌ２水溶液、水、そして最後にＴＨＦに浸漬させたもの）がすばやく添加され、該混合物は２４時間アルゴン雰囲気下で還流された。光沢のある水銀ビーズがフラスコの底に現れた。該混合物は室温に冷却され、そしてセライトのパッドでろ過された。フラスコおよび固体のケークはＴＨＦで３回、そしてメタノールで３回洗浄された。該集めたろ液はロータリーエバポレーターにかけられ、０．４１ｇの黄色の固体が、約（ＮＭＲによって確定された）２０％の目的アミンと８０％の開始物質であるオキシムの混合物として得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.18 (q, 1H), 6.5-6.7 (m, 2H), 4.8-4.9 (m, 1H), 4.69 (t, 1H), 4.2-4.3 (m, 1H)であった。
2008534689.tif 000125
【０３３７】
２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−アミン。ベンゾフラン−３（２Ｈ）−オンオキシム（１．０ｇ、４−フルオロベンゾフラン−３（２Ｈ）−オンから４−フルオロベンゾフラン−３（２Ｈ）−オンオキシム）を合成する概要手順によって、市販されているベンゾフラン−３（２Ｈ）−オンから合成された）の５０ｍｌメタノール溶液に対して、活性炭（０．１ｇ）上の１０％パラジウムが添加された。該混合物は３度、真空にされＨ２が満たされた。最後に該オキシムはＨ２バルーンで２４時間還元された。該混合物はセライトのパッドでろ過され、該ケークはメタノールで２回洗浄された。その後真空下で溶媒を取り除いて、０．９９ｇの黄茶色の残留物が目的のアミンとして得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.32 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 6.94 (t, 1H), 6.82 (d, 1H), 4.5-4.7 (m, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.1-4.2 (m, 1H) であった。
2008534689.tif 000126
【０３３８】
ラセミ化合物の２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オンは、キラルＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ カラム（セルロース ５μＭシリカゲル基質上トリス（３，５−ジメチルフェニルカルバミン酸））で、溶出液８５：１５ヘキサン：エタノール（いずれも０．１％ジメチルアミンと）によって分離された。一方の光学異性体は残留時間が２５分であり、もう一方は３３．５分であった。
【０３３９】
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン。
2008534689.tif 000127
【０３４０】
トランス−４−（２−クロロ−５ニトロピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキサノール。２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（９３０ｍｇ）のＤＣＭ（４０ｍｌ）溶液は、ＤＩＥＡ（０．９ｍｌ）およびトランス−４−アミノシクロヘキサノール（３４５ｍｇ）で−７８℃において６時間処理された。該混合物はゆっくり室温まで温められ、１２時間攪拌された。該溶媒はエバポレートされ、該粗混合物はシリカゲルクロマトグラフィーで精製され（ＤＣＭ：酢酸エチル  ７０：３０）６３０ｍｇの表題化合物を得た。
2008534689.tif 000128
【０３４１】
トランス−４−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキサノール。トランス−４−（２−クロロ−５ニトロピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキサノール（３１０ｍｇ）、ベンゾイミダゾール（３９０ｍｇ）、および炭酸カリウム（０．５ｇ）の混合物がアセトニトリル中において６０℃で２時間加熱された。該混合物はシリコーンゲル上で濃縮され、カラムクロマトグラフィーで精製され（ＤＣＭ：酢酸エチル：メタノール ７０：２２：８）、３５０ｍｇの表題化合物を得た。
2008534689.tif 000129
【０３４２】
トランス−４−（５−アミノ−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキサノール。トランス−４−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキサノール（１６２ｍｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液が水硫化ナトリウム（５００ｍｇ）およびＮａＨＣＯ３の水溶液（２０ｍｌ）で処理され、２５分間攪拌された。該混合物は２００ｍｌの酢酸エチルで希釈され、飽和塩化ナトリウムで２度洗浄された。該有機層はＮａ２ＳＯ４で乾燥され、ろ過され、減圧下で濃縮され、１５０ｍｇの表題化合物を得た。
【０３４３】
トランス−４−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロプリン−９−イル）シクロヘキシル１Ｈイミダゾール−１−カルボキシレート。トランス−４−（５−アミノ−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキサノール（１５０ｍｇ）のＤＣＭ（１５ｍｌ）溶液がカルボニルイミダゾール（２５０ｍｇ）で一晩処理された。該混合物は１００ｍｌのＤＣＭで希釈され、ブラインで１度、そして水で２回洗浄された。該有機層はＮａ２ＳＯ４で乾燥され、減圧下で濃縮された。カラムクロマトグラフィーによる精製（ＤＣＭ：酢酸エチル：メタノール ７０：２２：８）により３０ｍｇの表題化合物を得た。
2008534689.tif 000130
【０３４４】
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン。トランス−４−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロプリン−９−イル）シクロへキシル １Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシラート（３０ｍｇ）がＤＭＳＯ（６ｍｌ）に溶解され、１Ｎ ＨＣｌ（５ｍｌ）で５０℃において３時間処理された。該混合液は酢酸エチルで希釈され、ブラインで３回洗浄された。該有機層はＮａ２ＳＯ４で乾燥され、減圧下で濃縮され、１６ｍｇの表題化合物を得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δl0.0 (s, 1H), 8.9(dd, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.9 (dd, 1H), 7.6 (dd, 2H), 4.4 (m, 1H), 4.1 (s, 1H), 2.9 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.6 (m, 4H) であった。
【０３４５】
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−（４−オキソシクロヘキシル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン。
2008534689.tif 000131
【０３４６】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロプリン−７−カルボキシラート。粗２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（１６ｍｇ）がＤＣＭに溶解され、Ｂｏｃ２Ｏ（１５０ｍｇ）およびＥｔ３Ｎ（１ｍｌ）で処理された。該混合物は２時間攪拌され、そしてＤＣＭで希釈され、ブラインで３回洗浄された。該有機層はＮａ２ＳＯ４で乾燥され、ろ過され、減圧下で濃縮された。クロマトグラフィーカラム（ＤＣＭ：酢酸エチル：メタノール ７０：２５：５）により１７ｍｇの表題化合物を得た。開始物質の純粋なサンプル、２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オンは、表題化合物を１：１ ＴＦＡ：ＤＣＭで１時間脱保護化し、そして該結果物質を１０％メタノール塩酸でさらに１時間処理し、その後減圧下で濃縮することによって得ることができた。
【０３４７】
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−（４−オキソシクロヘキシル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン。塩化オキサリル（６．４ｍｇ）のＤＣＭ（０．５ｍｌ）溶液が−６０℃に冷却され、ＤＭＳＯ（８ｍｇ）のＤＣＭ（０．５ｍｌ）溶液で処理された。該反応混合物は２時間攪拌され、そしてｔｅｒｔ−ブチル２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロプリン−７−カルボキシラート（４ｍｌ）のＤＣＭ（０．５ｍｌ）溶液で処理された。１５分後、トリエチルアミン（０．４ｍｌ）が添加され、そして該混合物は室温で３０分間攪拌された。該混合物は１０ｍｌのＤＣＭで希釈され、１５ｍｌの水で洗浄された。該有機層はＮａ２ＳＯ４で乾燥され、ろ過され、減圧下で濃縮された。該残留物はカラムクロマトグラフィーで精製され、２．３ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−８−オキソ−９−（４−オキソシクロヘキシル）−８，９−ジヒドロプリン−７−カルボキシラートが得られ、これはＴＦＡ／ＤＣＭ（６ｍｌ、１：１）で１時間脱保護された。該混合物は濃縮され、該残留物はエチルエーテルで微細化（triturated）され、１．８ｍｇの表題化合物を得た。1H- NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.0 (s, 1H), 8.5(dd, 1H), 8.4 (s, 1H), 7.9 (dd, 1H), 7.4 (m, 2H), 4.9 (m, 1H), 3.0 (m, 2H), 2.6 (m, 4H), 2.3(m, 2H) であった。
【０３４８】
２−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−１−イル）−９−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オンの合成。
2008534689.tif 000132
【０３４９】
ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−２−（４−（トランス−４−ヒドロキシシクロへキシルアミノ）−５−ニトロピリミジン−２−イルアミノ）フェニルカルバミン酸。炭酸カリウム（１０５ｍｇ）がｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−２−（５−ニトロ−４−チオシアナトピリミジン−２−イルアミノ）フェニルカルバミン酸（１０１ｍｇ）のアセトニトリル（５ｍｌ）攪拌混合液に添加され、その後トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミン（４４ｍｇ）が添加された。該反応混合物は１６時間攪拌され、そしてＤＣＭで希釈され、水およびブラインで洗浄された。該有機層はＮａ２ＳＯ４で乾燥され、ろ過され、減圧下で濃縮され、１１０ｍｇの表題化合物を得た。
2008534689.tif 000133
【０３５０】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−アミノ−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−フルオロフェニルカルバミン酸。ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−２−（４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−５−ニトロピリミジン−２−イルアミノ）フェニルカルバミン酸（１１０ｍｇ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液が、亜ジチオン酸ナトリウム（２０ｍｌ水溶液中６００ｍｇ）および炭酸水素ナトリウム（１０ｍｌ、飽和）を含む混合物で処理された。該結果混合物は、５分間攪拌され、その間に黄色から略無色に変化した。飽和塩化ナトリウムが添加され、該混合物は酢酸エチルで２回抽出された。該集めた有機層は飽和塩化ナトリウムで洗浄され、分離された。該有機相はＮａ２ＳＯ４で乾燥され、ろ過され、減圧下で濃縮され、１１１ｍｇの表題化合物を得た。
2008534689.tif 000134
【０３５１】
トランス−４−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ブトキシカルボニル）−５−フルオロフェニルアミノ）−８−オキソ−７，８−ジヒドロプリン−９−イル）シクロヘキシル１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−アミノ−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−フルオロフェニルカルバミン酸（１１１ｍｇ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液はカルボニルジイミダゾールで一晩処理された。該反応混合物はＤＣＭ（１０ｍｌ）で希釈され、水で洗浄された。該有機層はＮａ２ＳＯ４で乾燥され、ろ過され、減圧下で濃縮された。シリカゲルクロマトグラフィーで１００ｍｇの表題化合物を得た。
2008534689.tif 000135
【０３５２】
トランス−４−（２−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロプリン−９−イル）シクロヘキシル１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシラート。トランス−４−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−フルオロフェニルアミノ）−８−オキソ−７，８−ジヒドロプリン−９−イル）シクロヘキシル１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシラート（１００ｍｇ）のＴＦＡ／ＤＣＭ（１８ｍｌ、１：１）溶液は１時間攪拌された。該混合物は減圧下で濃縮され、９５ｍｇの物質を得た。該物質はＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解され、ＣＨ（ＣＨ３）３（１ｍｌ）で、その後ｐ−トルエンスルホン酸（５ｍｇ）で処理された。該混合物は３時間攪拌され、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈され、ブラインで３回洗浄された。該有機層はＮａ２ＳＯ４で乾燥され、該溶媒は濃縮され、２２ｍｇの表題化合物を得た。
2008534689.tif 000136
【０３５３】
２−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン。トランス−４−（２−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロプリン−９−イル）シクロヘキシル１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシラート（３０ｍｇ）のＤＭＳＯ（５ｍｌ）溶液は濃塩酸（１ｍｌ）で処理された。該混合物は５０℃に３時間加熱された。該混合物は酢酸エチルで希釈され、３Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍｌ）で塩基性にされた。該有機層はブラインで３回洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、ろ過され、そして濃縮されて２０ｍｇの表題化合物を得た。1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 10.5 (s, 1H), 8.8 (dd, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.1 (dd, 1H), 7.7 (td, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.7 (m, 1H), 4.0 (m, 1H), 2.7 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 2.1 (m, 2H), 1.7 (m, 2H) であった。
【０３５４】
３−（９−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルの合成。
2008534689.tif 000137
表題化合物はｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−２−（５−ニトロ−４−チオシアナトピリミジン−２−イルアミノ）フェニルカルバミン酸から２−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オンを合成する概要と同じ手順を用いて４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−３−（４，５−ジアミノピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾニトリルから合成することができた。1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.8 (s, 1H), 9.1(s, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 4.4 (m, 1H), 3.8 (m, 1H), 2.5 (q, 2H), 2.2 (d, 2H), 1.9 (d, 2H), 1.5 (q, 2H) であった。
【０３５５】
２−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−（４−オキソシクロヘキシル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オンの合成。
2008534689.tif 000138
【０３５６】
表題化合物は、２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−（トランス４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オンから２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−（４−オキソシクロヘキシル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オンを合成する概要と同じ手順を用いて２−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オンから合成することができた。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.8 (s, 1H), 9.2(s, 1H), 9.1 (s, 1H), 7.6 (dd, 1H), 7.8 (dd, 1H), 4.8 (m, 1H), 2.8 (m, 2H), 2.5 (m, 4H), 2.1 (m, 2H) であった。
【０３５７】
３−（８−オキソ−９−（４−オキソシクロヘキシル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルの合成。
2008534689.tif 000139
【０３５８】
表題化合物は、２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オンから２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−（４−オキソシクロヘキシル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オンを合成する概要と同じ手順を用いて３−（９−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルから合成することができた。1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.3 (s, 1H), 9.2(s, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 4.6 (m, 1H), 2.9 (m, 2H), 2.6 (m, 4H), 2.2 (m, 2H) であった。
【０３５９】
３−（９−（３−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−オオキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル）の合成。
2008534689.tif 000140
表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−２−（５−ニトロ−４−チオシアナトピリミジン−２−イルアミノ）フェニルカルバミン酸から２−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オンを合成する概要と同じ手順を用いて、４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−３−（４，５−ジアミノピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾニトリルから合成することができた。1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.4 (s, 1H), 9.2(s, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 4.6 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 2.5 (m, 2H), 2.2 (m, 2H), 2.1 (m, 2H), 1.6 (m, 2H) であった。
【０３６０】
３−（８−オキソ−９−（３−オキソシクロヘキシル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルの合成。
2008534689.tif 000141
表題化合物は、２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オンから２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−（４−オキソシクロヘキシル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オンを合成する概要と同じ手順を用いて、３−（９−（３−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルから合成することができた。
【０３６１】
２−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オンの合成。
2008534689.tif 000142
２−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（１１２ｍｇ）のＤＣＭ溶液が過剰量のＢｏｃ２Ｏおよびトリエチルアミンで、ＴＬＣ分析により出発物質が使い切られるまで、処理された（4時間）。該混合物はブラインで洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、濃縮された。該結果残留物はＴＨＦに溶解され、過剰量のヨードメタン、そしてＮａＨ（１０当量）で処理された。該混合物は６時間攪拌され、追加された塩化アンモニウムで冷却された。該中間体は酢酸エチルで抽出され、乾燥され、濃縮された。シリカゲルクロマトグラフィー（７０：２５：５ ＤＣＭ：酢酸エチル：メタノール）によって純粋な２−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロプリン−７−カルボキシラートを得、これは１：１ ＴＦＡ／ＤＣＭで１６時間かけて脱保護し、減圧下で濃縮して表題化合物を得た。該ＨＣｌ塩を、メタノール溶液（１０ｍｌ）と０．５ｍｌ濃塩酸で処理した後、溶媒蒸発によって得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.0 (s, 1H), 8.3(dd, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.6 (dd, 1H), 7.1 (td, 1H), 4.4 (m, 1H), 3.8 (m, 1H), 2.5 (m, 2H), 2.1 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.5 (m, 2H) であった。
【０３６２】
トランス−メチル４−（２−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロプリン−９−イル）シクロヘキサンカルボキシラートの合成。
2008534689.tif 000143
表題化合物は、実施例２７に記載された概要の手順を用いて、４−フルオロ−２−（５−ニトロ−４−チオシアナトピリミジン−２−イルアミノ）フェニルカルバミン酸およびメチルトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボキシラートから合成された。１H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ9.0 (s, 1H), 8.4(s, 1H), 8.3 (dd, 1H), 7.8 (dd, 1H), 7.2 (td, 1H), 4.5 (m, 1H), 2.6 (m, 3H), 2.3 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.7 (m, 2H)であった。
【０３６３】
トランス−４−（２−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロプリン−９−イル）シクロヘキサンカルボン酸の合成。
2008534689.tif 000144
トランス−メチル４−（２−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロプリン−９−イル）シクロヘキサンカルボン酸（５ｍｇ）のＴＨＦ溶液が、ＫＯＨ（３５ｍｇ）の水溶液（２ｍｌ）で処理された。該混合物は５０℃で１２時間攪拌された。該混合物はＴＦＡで酸性化され、濃縮された。シリカゲルクロマトグラフィー（６０：３０：１０ ＤＣＭ：酢酸エチル：メタノール）によって表題化合物４．３ｍｇを得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.0 (s, 1H), 8.3(dd, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.7 (dd, 1H), 7.1 (td, 1H), 4.3 (m, 1H), 2.4 (m, 3H), 2.2 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.6 (m, 2H) であった。
【０３６４】
２−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−（トランス−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オンの合成。
2008534689.tif 000145
トランス−メチル４−（２−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロプリン−９−イル）シクロヘキサンカルボキシラート（６ｍｇ）のＤＣＭ溶液が、−１０℃で、１０当量の１Ｍ ＴＨＦ溶液中ＬｉＡｌＨ４で処理された。該混合物は−１０℃で１２時間、０℃でさらに２時間攪拌された。該混合物は炭酸水素ナトリウム水溶液で急冷され、酢酸エチルで抽出された。シリカゲルクロマトグラフィーによって３．０ｍｇの表題化合物を得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.0 (s, 1H), 8.3(dd, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.7 (dd, 1H), 7.1 (td, 1H), 4.3 (m, 1H), 3.3 (d, 2H), 2.4 (m, 2H), 1.9 (m, 4H), 1.6 (m, 2H)であった。
【０３６５】
トランス−４−（２−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロプリン−９−イル）シクロへキサンカルボキシアミドの合成。
2008534689.tif 000146
トランス−４−（２−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロプリン−９−イル）シクロヘキサンカルボン酸（１０ｍｇ）のＤＣＭ溶液に６滴のＤＭＦが滴下され、その後３当量の塩化オキサリルで処理された。該混合物は４５分間攪拌され、そしてそれはアンモニアバルーンで１０分間流入がおこなわれた。該混合物は濃縮され、ＨＰＬＣで精製され、１．７ｍｇの表題化合物を得た。1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.1 (s, 1H), 8.3 (dd, 1H), 8.2 (s, 1H) 7.7 (dd, 1H), 7.1 (td, 1H), 4.4 (m, 1H), 2.5 (m, 2H), 2.4 (m, 1H), 2.1 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.7 (m, 2H)であった。
【０３６６】
トランス−４−（２−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロプリン−９−イル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキシアミドの合成。
2008534689.tif 000147
表題化合物はトランス−４−（２−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロプリン−９−イル）シクロヘキサンカルボキシアミドを合成する概略手順を用いて、トランス−４−（２−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロプリン−９−イル）シクロヘキサン−カルボン酸および２Ｍ メチルアミンのＴＨＦ溶液から合成することができた。1H-NMR (300 MHz, CDCl3 with 5 % CD3OD) δ 9.0 (s, 1H), 8.3 (dd, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.7 (dd, 1H), 7.1 (td, 1H), 4.4 (m, 1H), 2.8 (s, 3H) 2.5 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 2.1 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.8 (m, 2H) であった。
【０３６７】
９−（８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オンの合成。
2008534689.tif 000148
表題化合物は、実施例２７に記載された概略手順を用いてｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−２−（５−ニトロ−４−チオシアナトピリミジン−２−イルアミノ）フェニルカルバミン酸および８−オキサ−ビオシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン（国際公開第２００４／０４１１６１号）から合成された。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.4 (bs, 1H), 9.0 (s, 1H), 8.4 (dd, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.8 (dd, 1H), 7.1 (td, 1H), 4.9 (m, 1H), 4.6 (m, 2H), 2.9 (m, 2H), 2.2 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.8 (m, 2H) であった。
【０３６８】
（＋／−）−２−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−（トランス−２−フェニル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オンの合成。
2008534689.tif 000149
【０３６９】
トランス−２−フェニル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン。硫酸（８０％、１６．５ｇ）がブタ−３−エン−１−オル（１３．６ｇ）およびベンズアルデヒド（１０ｇ）の混合物に０℃で滴下された。該添加の後、該混合物は室温で１６時間攪拌された。該混合物は冷水に注がれ、１Ｎ ＮａＯＨで塩基性（ｐＨ８−１０）にされ、酢酸エチルで抽出され、乾燥され、濃縮された。シリカゲルクロマトグラフィーで９ｇのシス−２−フェニル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オルが得られた。
【０３７０】
シス−２−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オル（１ｇ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）溶液は冷塩水槽中で冷却され、ＤＩＥＡ（２．２ｇ）およびメタンスルホニルクロリド（０．７ｇ）で２時間処理された。該混合物はＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈され、水およびブラインで洗浄された。該有機層は乾燥され、濃縮された。分取ＴＬＣにより０．９ｇのシス−２−フェニル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−メタンスルホネートが得られた。
【０３７１】
シス−２−フェニル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート（０．８ｇ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液がアジ化ナトリウム（０．８ｇ）で処理され、１００℃に４時間過熱された。該混合物はＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈され、水およびブラインで洗浄された。該有機層は乾燥され、濃縮された。分取ＴＬＣにより０．５ｇのトランス−４−アジド−２−フェニル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランが得られた。
【０３７２】
表題化合物はトランス−４−アジド−２−フェニル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの触媒的水素化（Ｐｄ−Ｃ、Ｈ２）により得られた。
2008534689.tif 000150
（＋／−）−２−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−（トランス−２−フェニル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン。表題化合物は、実施例２７に記載された概略手順を用いてｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−２−（５−ニトロ−４−チオシアナトピリミジン−２−イルアミノ）フェニルカルバミン酸およびトランス−２−フェニル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンから合成された。1H-NMR (300 MHz, CDCl3 with 5 % CD3OD) δ 9.0 (s, 1H), 8.2 (dd, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.6 (dd, 1H), 7.4 (d, 2H), 7.3 (t, 2H), 7.2 (t, 1H), 7.0 (td, 1H), 5.2 (br s, 1H), 4.7 (m, 1H), 3.9-3.8 (m, 1H), 3.7 (td, 1H), 3.1-2.8 (m, 2H), 2.4 (br d, 1H), 1.7 (br d, 1H)であった。
【０３７３】
３−（９−（２，２−ジメチルクロマン−４−イル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルの合成。
2008534689.tif 000151
【０３７４】
２，２−ジメチルクロマン−４−アミン。２'−ヒドロキシアセトフェノン（５．０ｍｌ）
、アセトン（４．７ｍｌ）およびピロリジン（５．４ｍｌ）の１５０ｍｌメタノール溶液が６６時間攪拌された。該混合物は濃縮され、ＨＣｌ（ｐＨ＜１）水溶液で処理された。該酸性層は２度エチルエーテルで抽出され、これは乾燥されて濃縮され、２，２−ジメチルクロマン−４−オンが得られた。該２，２−ジメチルクロマン−４−オンは３００ｍｌのメタノールに溶解され、酢酸アンモニウム（６５ｇ）およびシアノボロ水素化ナトリウム（２．５ｇ）で２４時間処理された。該結果混合物は１００ｍｌで濃縮され、３００ｍｌの水で希釈された。濃塩酸が注意深く添加され、ｐＨが１以下とされ、該酸混合物はエチルエーテルで抽出された。該酸性層はＫＯＨで塩基性にされ、そしてエチルエーテルで２度抽出された。該塩基性の抽出物は乾燥され、濃縮されて表題化合物を得た。
2008534689.tif 000152
【０３７５】
３−（９−（２，２−ジメチルクロマン−４−イル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル。表題化合物は、実施例２６に記載された概要手順を用いて４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−３−（４，５−ジアミノピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾニトリルおよび２，２−ジメチルクロマン−４−アミンから合成された。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.6 (s, 1H), 9.0 (s, 1H), 8.5 (bs, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.6 (dd, 1H), 7.2 (m, 2H), 6.8 (d, 1H), 6.7 (td, 1H), 5.9 (dd, 1H), 2.9 (t, 1H), 2.2 (dd, 1H), 1.6 (s, 3H), 1.5 (s, 3H) であった。
【０３７６】
２−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オンの合成。
2008534689.tif 000153
ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−２−（８−オキソ−９−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェニルカルバミン酸（実施例２７の概要手順を用いてｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−２−（５−ニトロ−４−チオシアナトピリミジン−２−イルアミノ）フェニルカルバミン酸および１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−アミン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２００２年）６７巻，７８９０ページ）から合成された）が４５分間１：１ ＴＦＡ／ＤＣＭで攪拌され、濃縮され、２−（２−アミノ−５−フルオロフェニルアミノ）−９−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オンが得られた。２−（２−アミノ−５−フルオロフェニルアミノ）−９−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オンがオルト蟻酸トリメチル中で１５分間攪拌され、濃縮されて６−（２−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロプリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキノキリン−１（２Ｈ）−カルボアルデヒドが得られ、これはシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２→５％メタノール）で精製された。該物質は、１１：２ 1M ＨＣｌ：ＭｅＯＨにより、脱ホルミル化され、表題化合物をＨＣｌ塩として得た。1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 10.0 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.4 (dd, 1H), 7.8 (dd, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.4 (td, 1H), 3.6 (dd, 2H), 3.1 (t, 2H), 2.2 (m, 2H) であった。
【０３７７】
２−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オンの合成。
2008534689.tif 000154
表題化合物は、実施例２７の概略手順を用いてｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−２−（５−ニトロ−４−チオシアナトピリミジン−２−イルアミノ）フェニルカルバミン酸および５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−アミン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２００２年），６７巻，７８９０ページ）から合成された。1H- NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.3 (s, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.5 (dd, 1H), 8.1 (dd, 1H), 7.9 (dd, 1H), 7.4 (td, 1H), 5.2 (m, 1H), 4.2 (dd, 1H), 3.6 (m, 3H), 3.2 (m, 1H), 2.6 (m, 1H)であった。
【０３７８】
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−（テトラヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オンの合成。
2008534689.tif 000155
【０３７９】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−８−オキソ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−８，９−ジヒドロプリン−７−カルボキシラート（８ｍｇ、実施例１６の概要手順を用いた後、ｔｅｒｔ−ブチル２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロプリン−７−カルボキシラートを合成する概略手順を用いて保護することにより、テトラヒドロ−チオピラン−４−イルアミンから合成された）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ、１：１）溶液がＫＩＯ４（５０ｍｇ）で処理され、３時間攪拌された。該反応混合物は１０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３で希釈され、ＤＣＭで３度抽出された。該有機層はＮａ２ＳＯ４で乾燥され、ろ過され、減圧下で濃縮された。クロマトグラフィーカラム精製により（ＤＣＭ：酢酸エチル：メタノール ７５：２５：５）５．６ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−８−オキソ−９−（テトラヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−８，９−ジヒドロプリン−７−カルボキシラートを得た。この物質はＴＦＡ／ＤＣＭ（６ｍｌ、１：１）で１時間処理され、濃縮された。Ｅｔ２Ｏで微細化（trituration）がなされ、３．３ｍｇの表題化合物を得た。1H NMR (300 MHz CDCl3) δ 9.1 (br, 1H), 8.5(m, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.4 (m, 2H), 4.6 (m, 1H), 3.6 (m, 2H), 2.9 (m, 4H), 2.2 (m, 2H) であった。
【０３８０】
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−（テトラヒドロ−１，１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オンの合成。
2008534689.tif 000156
ｔｅｒｔ−ブチル２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−８−オキソ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−８，９−ジヒドロプリン−７−カルボキシラート（８ｍｇ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液がＭＣＰＢＡ（１３ｍｇ）で処理され、１６時間攪拌された。該混合物は３度ブラインで洗浄された。該有機層はＮａ２ＳＯ４で乾燥され、ろ過され、減圧下で濃縮された。クロマトグラフィーカラム精製（ＤＣＭ：酢酸エチル：メタノール ７５：２５：５）により２．２ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−８−オキソ−９−（テトラヒドロ−１，１−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−８，９−ジヒドロプリン−７−カルボキシラートを得た。この物質はＴＦＡ／ＤＣＭ（６ｍｌ、１：１）で１時間処理され、濃縮された。Ｅｔ２Ｏで微細化（trituration）がなされ、１．３ｍｇの表題化合物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.2 (br, 1H), 8.7 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.5 (t, 1H), 7.4 (t, 1H), 4.6 (m, 1H), 3.0-3.5 (m, 6H), 2.2 (m, 2H) であった。
【０３８１】
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−（チオクロマン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オンの合成。
2008534689.tif 000157
【０３８２】
チオクロマン−４−アミン。チオクロマン−４−オン（１．６ｇ）のエタノール（１００ｍｌ）溶液に対してＮＨ４ＣＡｃ（８．２ｇ）が添加され、該混合物は５０℃で３５分間温められ、そして室温に冷却され、Ｎａ（ＣＮ）ＢＨ４（０．９６ｇ）で処理された。該混合物は室温で６４時間攪拌され、該反応溶媒は減圧下で取り除かれた。該残留物は酢酸エチルに溶解され、４度４Ｎ ＨＣｌで洗浄された。該集めた水性の洗浄液（aqueous washes）は３Ｎ ＮａＯＨ塩基性にされ、そして酢酸エチルで５回抽出された。該集めた有機層はＮａ２ＳＯ４で乾燥され、濃縮され、１．４ｇの表題化合物を得た。
2008534689.tif 000158
【０３８３】
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−（チオクロマン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン。表題化合物は、実施例１６の概要手順を用いてチオクロマン−４−アミンから合成された。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.1 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.3 (m, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.4 (m, 3H), 7.3 (m, 1H), 7.0-7.2 (m, 2H), 6.0 (m, 1H), 3.4 (m, 2H), 3.1 (m, 1H), 2.6 (m, 1H) であった。
【０３８４】
２−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−（（Ｒ）−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン、２−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン、および２−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オンの合成。
2008534689.tif 000159
【０３８５】
（Ｒ）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン。（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチルアミン（６．０ｇ）のＴＨＦ（１５０ｍｌ）溶液に対して、０℃でＴEＡ（１８．５ｍｌ）および二塩化フタロイル（８．２ｇ）が添加され、該結果混合物は室温で一晩、そして７０℃で３時間攪拌された。該混合物はＣＨ２Ｃｌ２で希釈され、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄され、ＭｇＳＯ４で乾燥され、そして減圧下で濃縮された。該粗結果物は、シリカゲル上のクロマトグラフィーにかけられ（酢酸エチル／ヘキサン ５／９５から３０／７０）、８．２ｇの表題化合物を得た。
2008534689.tif 000160
【０３８６】
（Ｒ）−２−（４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）イソインドール−１，３−ジオン。０℃の（Ｒ）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）イソインドール−１，３−ジオン（３．９ｇ）のアセトン（６０ｍｌ）溶液に対して、ＭｇＳＯ４・７Ｈ２Ｏ（１１．５ｇ）および水（２０ｍｌ）が添加された。そしてＫＭｎＯ４（１１．５ｇ）が２時間かけて分けて添加され、続けて室温で一晩攪拌された。該茶色の固体はろ過され、該ろ液は飽和メタ重亜硫酸ナトリウムで処理され、ろ過され、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出された。該集めた有機層は蒸留水および飽和ブラインで洗浄され、ＭｇＳＯ４で乾燥され、減圧下で濃縮された。該結果物はシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけられ（酢酸エチル／ヘキサン、２５／７５）、０．１４ｇの表題化合物を得た。
2008534689.tif 000161
【０３８７】
（Ｒ）−２−（４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの１，３−ジオキソラン。（Ｒ）−２−（４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（１３８ｍｇ）、オルト蟻酸トリメチル（０．３ｍｌ）、および１，２−エタンジオール（１．５ｍｌ）の混合物に対して、三臭化テトラブチルアンモニウム（１２ｍｇ）が添加された。該反応混合物は、室温で一晩攪拌され、そして３時間９０℃に加熱された。冷却の後、該混合物はＣＨ２Ｃｌ２で希釈され、飽和ＮａＨＣＯ３、水、そしてブラインで洗浄され、ＭｇＳＯ４で乾燥され、減圧下で濃縮された。該残留物はＰＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン、１／２）で精製され、１５０ｍｇの表題化合物を得た。
2008534689.tif 000162
【０３８８】
（Ｒ）−４−アミノ３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンの１，３−ジオキソラン。（Ｒ）−２−（４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの１，３−ジオキソラン（１４５ｍｇ）の０．４Ｍメタノールヒドラジン（４０ｍｌ）溶液が一晩室温で攪拌された。該溶媒および過剰量のヒドラジンはエバポレートされ、少量のＣＨ２Ｃｌ２が該残留物に添加された。該白色固体はろ過され、該ろ液は減圧下でろ過されて、８５ｍｇの表題化合物を得た。
2008534689.tif 000163
【０３８９】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−２−（５−ニトロ−４−（４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルアミノ）ピリミゾン−２−イルアミノ）フェニルカルバミン酸の１，３−ジオキソラン。ｔｅｒｔ−ブチル４フルオロ−２−（５−ニトロ−４−チオシアナトピリミジン−２−イルアミノ）フェニルカルバミン酸（１７０ｍｇ）、（Ｒ）−４−アミノ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンの１，３−ジオキソラン（８５ｍｇ）、およびＴＥＡ（０．２ｍｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液が室温で一晩攪拌された。該反応混合物は酢酸エチルで希釈され、飽和ブラインで洗浄され、ＭｇＳＯ４で乾燥され、減圧下で濃縮された。該残留物がＰＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン、５０／５０）で精製され１５０ｍｇの表題化合物を得た。
2008534689.tif 000164
【０３９０】
（Ｒ）−４−（２−（２−アミノ−５−フルオロフェニルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−２−（５−ニトロ−４−（４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニルカルバミン酸（１４５ｍｇ）の１，３−ジオキソラン溶液およびＴＦＡ（２．５ｍｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）溶液が室温で１時間攪拌された。揮発物は減圧下で取り除かれ、該残留物（１２０ｍｇ）がさらなる精製なしに次の段階に用いられた。
2008534689.tif 000165
【０３９１】
（４Ｒ）−４−（２−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン。（Ｒ）−４−（２−（２−アミノ−５−フルオロフェニルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（１２０ｍｇ）およびＣＨ（ＯＭｅ）３（２．５ｍｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（２．５ｍｌ／１０ｍｌ）溶液が室温で一晩攪拌された。揮発物は減圧下で取り除かれ、該残留物はＰＴＬＣ（酢酸エチル）で精製され、８０ｍｇの表題化合物を得た。
2008534689.tif 000166
【０３９２】
（４Ｒ）−４−（５−アミノ−２−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン。（４Ｒ）−４−（２−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（８０ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に対して、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４（４８０ｍｇ）およびＮａＨＣＯ３（２４０ｍｇ）のＨ２Ｏ（１０ｍｌ）溶液が添加され、室温で１．５時間攪拌され続けた。該反応混合物はＣＨ２Ｃｌ２で希釈され、飽和ブラインで洗浄され、ＭｇＳＯ４で乾燥され、減圧下で濃縮された。該クルード（crude）３２ｍｇはさらなる精製なしに次の段階に用いられた。
2008534689.tif 000167
【０３９３】
２−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−（（Ｒ）−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン。（４Ｒ）−４−（５−アミノ−２−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（３２ｍｇ）およびＣＤＩ（１００ｍｇ）のＴＨＦ（６ｍｌ）溶液は、室温で一晩攪拌され、２．５時間還流された。揮発物は減圧下で取り除かれ、該残留物は分取ＨＰＬＣで精製され、９ｍｇの表題化合物をＴＦＡ塩として得た。1H NMR (CD3OD) δ9.20 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.20 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.58-7.47 (m, 3H), 7.20-7.14 (m, 2H), 6.10 (m, 1H), 3.09-2.93 (m, 3H), 2.49 (m, 1H); MS (MH+) 415.1であった。
2008534689.tif 000168
【０３９４】
２−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オンおよび２−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン。２−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−（（Ｒ）−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（６ｍｇ）のＭｅＯＨ（２．５ｍｌ）溶液は０℃でＮａＢＨ４（４．５ｍｇ）が添加され、０℃で３時間攪拌され続けた。該反応物は飽和ＮＨ４Ｃｌによって急冷され、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出された。該集めた有機抽出物はＭｇＳＯ４で乾燥され、減圧下で濃縮された。該残留物は分取ＨＰＬＣで精製され、表題化合物をＴＦＡ塩として得た。1H NMR (CD3OD) δ8.97 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.13 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 5.85 (dd, 1H), 5.11 (dd, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 1.94 (m, 1H); MS (MH+) 417.0.２−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン。2 mg, Rｆ= 0.33 (MeOH/DCM, 5/95); 1H NMR (CD3OD) δ9.01 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.67-6.94 (m, 6H), 5.72 (m, 1H), 4.91 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.42-2.05 (m, 3H); MS (MH+) 417.0であった。
Ｊａｋ３キナーゼアッセイ
【０３９５】
ヒトＪａｋ３ ｃＤＮＡがＰＣＲにより増幅された。Ｊａｋ３（５０８ａａから１１２４ａａ）酵素ドメインをエンコードした断片は、ＧＳＴと５'末端で連結された。この結合したＧＳＴ−Ｊａｋ３ ＤＮＡ断片はドナープラスミドｐＦａｓｔＢａｃ１（ライフテクノロジーズ社♯１０３５９−０１６）のＥｃｏＲＩサイトにクローニングされた。昆虫細胞（Ｓｆ９）の形質転換、転移、トランスフェクションは製品の指示にしたがって行なわれた。ＧＳＴ−Ｊａｋ３組み換え体を含む細胞溶解物はキナーゼアッセイに使用された。抗−ＧＳＴ抗体（１０μｇ／ｍｌ、シグマ♯Ｇ１４１７）は３８４穴プレート上に４℃で一晩かけて被覆された。ＧＳＴ−Ｊａｋ３組み換え体を含む細胞溶解物（１：１００希釈）は抗−ＧＳＴ被覆プレートに添加され、ＧＳＴ−Ｊａｋ３は固定化された抗−ＧＳＴ抗体に捕捉された。テスト化合物および基質混合物（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７、０．５ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４、２５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、０．００５％ＢＳＡ、１μＭ ＡＴＰ、および４．５μｇ／ｍｌビオチニルポリ−Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｔｙｒ）が反応開始のために添加された。６０分のインキュベーションの後、該反応物は４ｍＭ ＥＤＴＡで停止され、ビオチニルポリ−Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｔｙｒのリン酸化が１７μｇ／ｍｌ Ｃｙ５−ストレプトアビジン（アマシャム社♯ＰＡ９２００５）および２．７μｇ／ｍｌのユーロピウム複合体抗ホスホチロシン抗体（パーキンエルマー社♯ＡＤ００６９）を用いて、時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）で検出された。
Ｊａｋ３細胞アッセイ
【０３９６】
マウスＦ７前Ｂリンパ球細胞株がＪａｋ３アッセイに用いられた。ヒトＩＬ−２Ｒβｃ ｃＤＮＡはＦ７細胞で安定的に発現している（Ｋａｗａｈａｒａ他、１９９５年）。Ｆ７細胞は、１０％ウシ胎仔血清とＩＬ−３とを添加したＲＰＭＩ１６４０培地で維持された。無血清培地の細胞（３０，０００細胞／Ｗｅｌｌ）が細胞増殖アッセイのために９６穴プレートに撒かれた。テスト化合物が細胞に添加され、その後ＩＬ−２（最終２０ｎｇ／ｍｌ）が添加された。２４時間のインキュベートの後、生存細胞数が、製品の指示に従って
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ Ｌｕｍｕｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙキット（プロメガ社♯Ｇ７５７３）で計数された。
【０３９７】
テストされた代表的種における結果は下記のとおりである。表１に表されている化合物はＩＣ５０が１００ｎＭ以下であった。表２に表されている化合物はＩＣ５０が１０１ｎＭから１μＭの間であった。表３に表されている化合物はＩＣ５０が１μＭから１０μＭの間であった。
2008534689.tif 000169
2008534689.tif 000170
2008534689.tif 000171
2008534689.tif 000172
2008534689.tif 000173
2008534689.tif 000174
2008534689.tif 000175
2008534689.tif 000176
2008534689.tif 000177
2008534689.tif 000178
2008534689.tif 000179
2008534689.tif 000180
2008534689.tif 000181
2008534689.tif 000182
2008534689.tif 000183
2008534689.tif 000184
2008534689.tif 000185
2008534689.tif 000186
2008534689.tif 000187
2008534689.tif 000188
2008534689.tif 000189
2008534689.tif 000190
2008534689.tif 000191
2008534689.tif 000192
2008534689.tif 000193
2008534689.tif 000194
2008534689.tif 000195
2008534689.tif 000196
2008534689.tif 000197
2008534689.tif 000198
2008534689.tif 000199
2008534689.tif 000200
2008534689.tif 000201
2008534689.tif 000202
2008534689.tif 000203
2008534689.tif 000204
2008534689.tif 000205
2008534689.tif 000206
2008534689.tif 000207
2008534689.tif 000208
2008534689.tif 000209
2008534689.tif 000210
2008534689.tif 000211
2008534689.tif 000212
2008534689.tif 000213
2008534689.tif 000214
2008534689.tif 000215
2008534689.tif 000216
2008534689.tif 000217
2008534689.tif 000218
2008534689.tif 000219
2008534689.tif 000220
2008534689.tif 000221
2008534689.tif 000222
2008534689.tif 000223
2008534689.tif 000224
2008534689.tif 000225
2008534689.tif 000226
2008534689.tif 000227
2008534689.tif 000228
2008534689.tif 000229
2008534689.tif 000230
2008534689.tif 000231
2008534689.tif 000232
2008534689.tif 000233
マウスにおけるIL−2−誘導IFN−γ産生
【０３９８】
IL−2の投与は、サイトカインのNK分泌によりマウスにおける血清IFN−γの増大につながる（Thornton S, Kuhn KA, Finkelman FD及びHirsch R.「in vivo投与に対する反応としてのＮＫ細胞の高レベルＩＦＮ−γ」。Eur J Immunol 2001年31巻:3355-3360ページ）。本実験は基本的にThorntonその他における計画案に従って行い、得られる阻害レベルを求めるためにテスト化合物を投与した。要約すると、実験前１２〜１８時間に亘って雌のBALB／cマウスは絶食させたが、水の摂取は常時自由であった。テスト化合物はIL−2と捕捉抗体の腹腔内投与１時間前にチューブにより投与された。実験終了時に、マウスを二酸化炭素吸引により殺し、終末部の血液サンプルを心穿刺により回収し、血清を生成した。血清はキット製造業者（BD PharmingenTM、サンディエゴ、カリフォルニア州）の説明どおりにIFN−γの分析を行うまで凍結して保存した。
【０３９９】
上述の方法を用いて、表１の化合物１１４、１２０、１３５、１３７、１３８、１３９、１４２、１４３、１５１及び１６２はマウスの生体内３０mg／kgでIL−2−誘導IFN−γ産生を＞４０％阻害することが示された。参考化合物CP690550はこのスクリーンにおいて３０mg／kgで９６％の阻害を示した。
【０４００】
上述の発明は例示を目的として詳細に記載したが、本願に記載の発明の範囲から逸脱することなく変更や改変を加え得ることは当業者にすぐに自明である。
【手続補正書】
【提出日】平成19年12月12日(2007.12.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式I
2008534689.tif 000269
の化合物であり、
Q１及びQ2はCX１、CX2及び窒素から成る群から独立して選択され、
Q3はN又はCHであり、
X１及びX2は水素、（C1-C6）アルキル、シアノ、ハロ、ハロ（C1-C6）アルキル、ヒドロキシル、（C1-C6）アルコキシ、ハロ（C1-C6）アルコキシ、ニトロ、カルボキサミド、及びメチルスルホニルから成る群から独立して選択され、
V１及びV２はCH及びNから独立して選択され、
R1は水素とメチルから成る群から選択され、
ｙはゼロ又は１、２及び３から選択された整数であり、
R2及びR3は水素と（C1-C6）アルキルから成る群から（CR2R3）ごとに独立して選択され、
R4はアルキル、ヘテロシクリル、アリール、置換アルキル、置換ヘテロシクリル、及び置換アリールから成る群から選択される化合物。
【請求項２】
一般式が
2008534689.tif 000270
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
一般式が
2008534689.tif 000271
である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
一般式が
2008534689.tif 000272
である、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
一般式が
2008534689.tif 000273
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
一般式が
2008534689.tif 000274
である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
一般式が
2008534689.tif 000275
である、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
一般式が
2008534689.tif 000276
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
一般式が
2008534689.tif 000277
である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
一般式が
2008534689.tif 000278
である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
一般式が
2008534689.tif 000279
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
一般式が
2008534689.tif 000280
である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
一般式が
2008534689.tif 000281
である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
一般式が
2008534689.tif 000282
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
一般式が
2008534689.tif 000283
である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
一般式が
2008534689.tif 000284
である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
X1及びX2が水素、シアノ、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキサミドから独立して選択される、請求項１乃至１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
X1が水素でありX2が水素、シアノ、クロロ、フルオロ、メチル、カルボキサミド、及びトリフルオロメチルから選択される、請求項８乃至１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
R1がHである、請求項１乃至１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
ｙが１又は２でR2及びR3が水素又はメチルである、請求項１乃至１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
R4がフェニル、キノリン、ピリジン、ピラジン及びその置換対応物から選択される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
ｙがゼロである、請求項１乃至１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
R４が単環、二環、又は少なくとも１つの酸素原子又は窒素原子を含む置換単環又は置換二環から選択される、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
R４がシクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、テトラリン、ピペリジン、オキセパン、ベンゾオキセパン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロインドール、テトラヒドロイソキノリン、キノリン、テトラヒドロキノリン、クロマン、ピリジン、ジヒドロシクロペンタ[b]ピリジン、ジヒドロベンゾフラン、テトラヒドロベンゾフラン、テトラヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロピラノ[2，3−b]ピリジン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロチオピラン（チアン）、チオクロマン（ジヒドロベンゾチイン）、チオクロマン−1，1−ジオキシド、テトラヒドロナフタレン、オキサビシクロオクタン、オキソカン、テトラチオヒドロピラン−1，1−ジオキシド、テトラチオヒドロピランオキシド、及びその置換対応物から選択される、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２５】
R4がOH、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、オキソ、カルボキサミド、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルで置換されたシクロアルキルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２６】
R４がシクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、インダン、テトラリン、ピペリジン、オキセパン、ベンゾオキセパン、ジヒドロシクロペンタピリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロインドール、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、キノリン、テトラヒドロキノリン、クロマン、イソクロマン、ピリジン、ジヒドロシクロペンタ[b]ピリジン、ピリミジン、ジヒドロピラン、ジヒドロベンゾフラン、テトラヒドロベンゾフラン、テトラヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロベンゾチオフェン、フラン、ジヒドロピラノ[2，3−b]ピリジン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロチオピラン（チアン）、チオクロマン（ジヒドロベンゾチイン）、チオクロマン−1，1−ジオキシド、テトラヒドロナフタレン、オキサビシクロオクタン、オキソカン、テトラヒドロチオピラン−1，1−ジオキシド、テトラチオヒドロチオピランオキシド、及びその置換対応物から選択される、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２７】
（a）ｙがゼロであり、R4がシクロヘキシル、テトラリン、インダン、オキセパン、ベンゾオキセパン、ジヒドロシクロペンタピリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロキノリン、クロマン、ジヒドロベンゾフラン、テトラヒドロベンゾフラン、ジヒドロピラノ[2，3−b]ピリジン及びテトラヒドロキノキサリンから選択され、それぞれは任意でヒドロキシ、オキソ、又はハロゲンで置換される、又は
（ｂ）ｙは１又は２であり、R2及びR3は水素又はメチルであり、R4はフェニル、ピリジン及びピラジンから選択され、それぞれ任意でハロゲンにより置換される、請求項１乃至１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８】
ｙがゼロでありR4がクロマン−4−イル、3，4−ジヒドロナフタレン−1（2H）−オン−４−イル、2，3−ジヒドロインデン−１−オン−4−イル及びそのフルオロ置換対応物から選択される、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
R4がクロマン−4−イルであり、クロマンの４位の炭素が（R）構造である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
ｙが０でR４が
2008534689.tif 000285
であり、
WはCH2、C=O、O及びCHOHであり、
ｐは１、２又は３であり、
Aは１又は２個の窒素を含む６員芳香族複素環、任意で１つ又は２個のフッ素で置換されたベンゼン環、又は５員複素環であり、
波線はプリノンへの結合点を示す、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３１】
アスタリスクで目印をつけた炭素
2008534689.tif 000286
が（R）構造である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Yが０でありR４が１つ以上のOH、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、オキソ、カルボキサミド、カルボキシ、及びアルコキシカルボニルで任意で置換された単環式炭素環又は架橋二環式炭素環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
YがゼロでありR４が少なくとも１つの窒素原子を含み、任意でOH、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、オキソ、アシル、カルボキサミド、カルボキシ、及びアルコキシカルボニルで置換された複素環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
R4が単環式複素環である、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
ｙが１でありR4がジフルオロフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、クロロフルオロフェニル、ピリジン−3−イル及びピラジン−3−イルから選択される、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３６】
ｙがゼロでありR4がテトラヒドロピラン−4−イル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、4−低級アルコキシシクロヘキシル、４−オキソシクロヘキシル、オキセパン−４−イルから選択される、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３７】
一般式ＩＩ：
2008534689.tif 000287
の化合物であり、
Q１及びQ2はCX１、CX2及び窒素から成る群から独立して選択され、
Q3はN又はCHであり、
X１及びX2は水素、（C1-C6）アルキル、シアノ、ハロ、ハロ（C1-C6）アルキル、ヒドロキシル、（C1-C6）アルコキシ、ハロ（C1-C6）アルコキシ、ニトロ、カルボキサミド、及びメチルスルホニルから成る群から独立して選択され、
V１及びV２はCH及びNから独立して選択され、
R1は水素とメチルから成る群から選択され、
ｙはゼロ又は１、２及び３から選択された整数であり、
R2及びR3は水素と（C1-C6）アルキルから成る群から（CR2R3）ごとに独立して選択され、
R4はアルキル、ヘテロシクリル、アリール、置換アルキル、置換ヘテロシクリル、及び置換アリールから成る群から選択される、化合物。
【請求項３８】
一般式
2008534689.tif 000288
である、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
一般式
2008534689.tif 000289
である、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
一般式
2008534689.tif 000290
である、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４１】
一般式
2008534689.tif 000291
である、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４２】
一般式
2008534689.tif 000292
である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
一般式
2008534689.tif 000293
である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４４】
一般式
2008534689.tif 000294
である、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４５】
一般式
2008534689.tif 000295
である、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
一般式
2008534689.tif 000296
である、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４７】
一般式
2008534689.tif 000297
である、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４８】
一般式
2008534689.tif 000298
である、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
一般式
2008534689.tif 000299
である、請求項４７に記載の化合物。
【請求項５０】
一般式
2008534689.tif 000300
である、請求項３７に記載の化合物。
【請求項５１】
一般式
2008534689.tif 000301
である、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
一般式
2008534689.tif 000302
である、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５３】
X1及びX2は水素、シアノ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、カルボキサミド、及びトリフルオロメトキシから独立して選択される、請求項３７乃至５２のいずれかに記載の化合物。
【請求項５４】
R1はHである、請求項３７乃至５２のいずれかに記載の化合物。
【請求項５５】
ｙが１又は２でありR2及びR3は水素又はメチルである、請求項３７乃至５２のいずれかに記載の化合物。
【請求項５６】
R4がフェニル、ピリジン、ピラジン、キノリン及びその置換対応物から選択される、請求項５５に記載の化合物。
【請求項５７】
ｙがゼロである、請求項３７乃至５２のいずれかに記載の化合物。
【請求項５８】
R４が単環、二環、又は少なくとも１つの酸素原子又は窒素原子を含む置換単環又は置換二環から選択される、請求項５７に記載の化合物。
【請求項５９】
R4がクロマン、テトラヒドロピラン、キノリン、テトラヒドロキノリン、及びフェニルから選択される、請求項５７に記載の化合物。
【請求項６０】
R4がフェニル、テトラリン、インダン、イソキノリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロピラン及びその置換対応物から選択される、請求項５７に記載の化合物。
【請求項６１】
ｙが１でありR4がジフルオロフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、クロロフルオロフェニル、ピリジン−3−イル及びピラジン−3−イルから選択される、請求項５５に記載の化合物。
【請求項６２】
ｙがゼロでありR4がクロマン−4−イル、3，4−ジヒドロナフタレン−1（2H）−オン−4−イル、2，3−ジヒドロインデン−1−オン−4−イル及びそのフルオロ置換対応物から選択される、請求項５５に記載の化合物。
【請求項６３】
ｙがゼロでありR4がイソキノリン−8−イル又は1，2，3，4−テトラヒドロキノリン−5−イルである、請求項５５に記載の化合物。
【請求項６４】
薬学的に許容される担体と請求項１乃至１６又は３７乃至５２のいずれかに記載の少なくとも１つの治療有効量の化合物を含んでいる医薬品組成物。
【請求項６５】
ヤヌス・キナーゼ３の阻害に依存する障害の治療方法であり、こういった治療を必要とする被験者に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む治療方法。
【請求項６６】
ヤヌス・キナーゼ３の阻害に依存する障害の治療方法であり、こういった治療を必要とする被験者に治療有効量の請求項３７に記載の化合物を投与することを含む治療方法。
【請求項６７】
該障害が自己免疫疾患、炎症性疾患、脂肪細胞媒介型疾患、癌、血液悪性腫瘍、臓器移植拒絶反応、及び心疾患から選択される、請求項６５又は６６に記載の方法。
【請求項６８】
該障害が臓器移植拒絶反応である、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
該臓器移植が腎臓移植である、請求項６７に記載の方法。
【請求項７０】
該障害が非血液悪性腫瘍である、請求項６５又は６６に記載の方法。
【請求項７１】
該障害が結腸癌、膵臓癌又はリンパ腫である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
該障害が乾癬又は関節リューマチである、請求項６７に記載の方法。
【請求項７３】
該障害が乾燥性角結膜炎である、請求項６７に記載の方法。
【請求項７４】
該障害が心疾患である、請求項６７に記載の方法。
【請求項７５】
該血液悪性腫瘍が慢性骨髄性白血病又は未分化大細胞リンパ腫である、請求項６７に記載の方法。
【請求項７６】
該障害が喘息である、請求項６５又は６６に記載の方法。
【請求項７７】
一般式
2008534689.tif 000303
であり、R6が水素又はハロゲンである、請求項３０又は３１に記載の化合物。
【国際調査報告】
2008534689.tif 000304
2008534689.tif 000305
2008534689.tif 000306