(57)【要約】本発明の特徴は、ＩＢＳならびにその他の胃腸の障害および病態（例えば、胃腸運動障害、機能性胃腸障害、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、十二指腸胃逆流、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、機能性胸焼け、消化不良（機能性消化不良または非潰瘍性消化不良など）、胃不全麻痺、慢性腸管偽閉塞（または結腸偽閉塞）および便秘、例えばアヘン鎮痛剤の使用と関連する便秘、術後の便秘（術後イレウス）および神経障害ならびに他の病態および障害と関連する便秘と関連した障害および病態）を、グアニル酸シクラーゼＣ（ＧＣ‐Ｃ）受容体を活性化するペプチドおよびその他の薬剤を用いて治療するための組成物および関連する方法である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
配列番号３のアミノ酸配列を含んでなるペプチド。
【請求項２】
請求項１に記載のペプチドを化学的に合成すること、および該ペプチドを精製することからなる方法。
【請求項３】
前記ペプチドは組換えにより生産される、請求項１に記載のペプチド。
【請求項４】
前記ペプチドは化学的に合成される、請求項１に記載のペプチド。
【請求項５】
請求項１に記載のペプチドをコードしている単離された核酸分子。
【請求項６】
請求項５に記載の核酸分子を含んでなるベクター。
【請求項７】
請求項５に記載の単離された核酸分子を含んでなる単離された細胞。
【請求項８】
請求項１に記載のペプチドを含んでなる組成物を投与することからなる、患者の胃腸障害を治療するための方法。
【請求項９】
請求項１に記載のペプチドを投与することからなる、ＧＣ‐Ｃ受容体活性を高めるための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、胃腸障害、肥満、うっ血性心不全および良性前立腺肥大症を含む様々な障害を治療するための方法および組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
（優先権の請求）
本願は、米国特許法第１１９条（ｅ）に基づき２００３年１月２８日に出願の米国仮特許出願第６０／４４３０９８号、２００３年５月１５日に出願の米国仮特許出願第６０／４７１２８８号および２００３年１１月１２日に出願の米国仮特許出願第６０／５１９４６０号への優先権を請求する、２００４年１月２８日に出願の米国特許出願第１０／７６６７３５号の一部継続出願である２００４年３月９日に出願の米国特許出願第１０／７９６７１９号の一部継続出願である２００４年５月１４日に出願の米国特許出願第１０／８４５８９５号の一部継続出願である２００４年７月２７日に出願の米国特許出願第１０／８９９８０６号の一部継続出願である２００５年２月８日に出願の米国特許出願第１１／０５４０７１号（これらの内容は全て本願明細書に援用する）の一部継続出願である。
【０００３】
（背景）
過敏性腸症候群（ＩＢＳ）は、米国だけでも２０，０００，０００〜６０，０００，０００人が罹患しているありふれた慢性腸障害である（非特許文献１）。ＩＢＳは、胃腸病専門医によって診断される最も一般的な障害（検査した患者の２８％）であり、プライマリーケア医師による診察の１２％を占める（非特許文献２）。米国では、ＩＢＳの経済的影響は医療の直接費用および欠勤の間接費用を合わせて毎年２５，０００，０００，０００ドルと推定される（非特許文献３）。ＩＢＳ患者の欠勤は３倍多く、また、生活の質の低下が報告されている。この病気で苦しむ人々は、社交行事への出席、仕事の継続、または近距離の旅行ですら行うことが不可能またはためらいがちになる（非特許文献４）。ＩＢＳを治療するための処方の選択肢が少ないので、この集団には未だ満たされていない大きな医学的ニーズがある。
【０００４】
ＩＢＳ患者は、腹痛および排便障害に苦しむ。支配的な排便習慣に基づいてＩＢＳ患者の３つのサブグループが定義されている。すなわち、便秘が支配的なもの（ｃ−ＩＢＳ）、下痢が支配的なもの（ｄ−ＩＢＳ）、またはこの２つが交互に起こるもの（ａ−ＩＢＳ）である。ｃ−ＩＢＳで苦しむ個人は、推定ではＩＢＳ患者の２０〜５０％であり、３０％とされることが多い。性比が類似している他の２つのサブグループとは対照的に、ｃ−ＩＢＳは女性でより多く見られる（３：１の比率）（非特許文献５）。
【０００５】
ＩＢＳの定義および診断基準は「ローマ基準（Ｒｏｍｅ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ）」（非特許文献６）で定式化されており、これらは臨床医療で広く受け入れられている。しかし、症状の複雑性は、解剖学的異常および代謝の変化によって説明されてはいない。このことからＩＢＳは機能性ＧＩ障害として分類されるに至り、該機能性ＧＩ障害は、ローマ基準および器質性疾患を排除するための限定評価に基づいて診断される（非特許文献７）。ＩＢＳは、相互に影響しあう３つのメカニズム、即ち、腸の運動性の変化、疼痛刺激に対する腸または結腸の感受性（臓器の感受性）の増大、および心理社会的要因の組み合わせから生じる「生物心理社会的」障害であると考えられている（非特許文献２）。近年、ＩＢＳの病因における炎症の役割に関する証拠が増加しつつある。複数の報告によると、一部のＩＢＳ患者は、結腸の炎症性肥満細胞のわずかだが有意な増加、誘導性の一酸化窒素（ＮＯ）および一酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）の増加、ならびに炎症性サイトカイン発現の変化を示す（総説は非特許文献８）。
【非特許文献１】リーマンブラザーズ（Ｌｅｈｍａｎ  Ｂｒｏｔｈｅｒｓ）、「Ｇｌｏｂａｌ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ−Ｉｒｒｉｔａｂｌｅ  ｂｏｗｅｌ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ｉｎｄｕｓｔｒｙ  ｕｐｄａｔｅ」、１９９９年９月
【非特許文献２】カミエリ（Ｃａｍｉｌｌｅｒｉ）２００１年、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  第１２０巻：６５２〜６６８ページ
【非特許文献３】タリー（Ｔａｌｌｅｙ）１９９５年、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  第１０９巻：１７３６〜１７４１ページ
【非特許文献４】ドロスマン（Ｄｒｏｓｓｍａｎ）１９９３年、Ｄｉｇ  Ｄｉｓ  Ｓｃｉ  第３８巻：１５６９〜１５８０ページ
【非特許文献５】タリーら（Ｔａｌｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．）１９９５年、Ａｍ  Ｊ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ  第１４２巻：７６〜８３ページ
【非特許文献６】ドロスマンら（Ｄｒｏｓｓｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．）１９９９年、Ｇｕｔ  第４５巻：追補ＩＩ：１〜８１ページ
【非特許文献７】リンゲルら（Ｒｉｎｇｅｌ  ｅｔ  ａｌ．）２００１年、Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｍｅｄ  第５２巻：３１９〜３３８ページ
【非特許文献８】タリー（Ｔａｌｌｅｙ）２０００年、Ｍｅｄｓｃａｐｅ  Ｃｏｖｅｒａｇｅ  ｏｆ  ＤＤＷ  ｗｅｅｋ
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、胃腸障害の治療のための方法および組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の特徴は、ＩＢＳならびに他の胃腸障害および胃腸の病態（例えば、胃腸の運動障害、慢性腸偽閉塞、結腸偽閉塞、クローン病、十二指腸胃逆流、消化不良、機能性消化不良、非潰瘍性消化不良、機能性胃腸障害、機能性胸焼け、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、胃不全麻痺、過敏性腸症候群、術後イレウス、潰瘍性大腸炎、慢性便秘、および便秘（例えば、アヘン鎮痛剤の使用に関連する便秘、術後の便秘ならびに神経性障害および本明細書で記載されている他の病態および障害に関連する便秘）を伴う障害および病態を治療するための組成物および関連した方法である。前記組成物の特徴は、グアニル酸シクラーゼＣ（ＧＣ−Ｃ）受容体を活性化するペプチドである。
【０００８】
本発明の他の特徴は、肥満、うっ血性心不全および良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）を治療するための組成物および関連する方法である。
いかなる特定の理論にも束縛されるものではないが、ＩＢＳおよび他の胃腸障害の場合、前記ペプチドは胃腸の運動性を増大させることができるので有用である。
【０００９】
いかなる特定の理論にも束縛されるものではないが、ＩＢＳおよび他の胃腸障害の場合、１つには前記ペプチドは炎症を減少させることができるので有用である。
いかなる特定の理論にも束縛されるものではないが、ＩＢＳおよび他の胃腸障害の場合、前記ペプチドは胃腸痛または内臓痛を減少させることもできるので有用である。
【００１０】
本発明の特徴は、グアニル酸シクラーゼＣ（ＧＣ−Ｃ）受容体を活性化することが可能なある種のペプチドを含んでなる医薬組成物である。本発明にさらに含まれるのは、本発明のペプチドまたはＧＣ−Ｃアゴニストと、限定されないが本明細書に記載の治療薬などの１つまたは複数の更なる治療薬とを含んでなる医薬組成物である。この他の治療薬を本発明のペプチドと一緒に（同時にまたは連続して）投与することが可能である。これらの治療薬を本発明のペプチドと結合させて治療用複合体を形成することも可能である。
【００１１】
本発明は、ＧＣ−Ｃ受容体の部分的または完全なアゴニストの働きをするペプチドを投
与することによって、様々な胃腸障害を治療する方法を含む。このペプチドは、３つのジスルフィド結合を形成することができる少なくとも６つのシステインを含む。ある実施形態において、ジスルフィド結合は他の共有結合による架橋結合によって置換され、場合によっては、代わりの共有結合による架橋結合を提供するためにシステインが他の残基によって置換される。ペプチドは、少なくとも１つのトリプシンもしくはキモトリプシン切断部位および／またはアミノ末端もしくはカルボキシ末端に鎮痛ペプチドもしくは小分子、例えばＡｓｐＰｈｅもしくは他の鎮痛ペプチドを含んでもよい。ペプチド内に存在する場合は、この鎮痛ペプチドまたは小分子の前に、この鎮痛ペプチドまたは小分子の放出を可能にするキモトリプシンまたはトリプシン切断部位があってもよい。本発明のペプチドおよび方法は、胃腸障害を含む様々な障害と関連する疼痛および炎症を治療するためにも有用である。あるペプチドは、切断するとペプチドを不活化しうるように配置された、機能的なキモトリプシンまたはトリプシン切断部位を含む。機能的切断部位を有するあるペプチドは、消化管内で切断され段階的に不活化されるが、このことは一部の状況で望ましい。あるペプチドでは、機能的キモトリプシン部位が変更されて、ペプチドのｉｎ  ｖｉｖｏ安定性が増大している。
【００１２】
本発明は、ＧＣ−Ｃ受容体のアゴニストの働きをするペプチドまたは小分子を（非経口的にまたは経口で）投与することによって、うっ血性心不全および良性前立腺肥大症などの他の障害を治療するための方法を含む。そのような薬剤は、ナトリウム利尿ペプチド（例えば心房性ナトリウム利尿ペプチド、脳性ナトリウム利尿ペプチドまたはＣ型ナトリウム利尿ペプチド）、利尿薬またはアンジオテンシン変換酵素阻害剤と併用して使用することが可能である。
【００１３】
本発明の特徴は腸の運動性を増大させるための方法および組成物である。腸の運動性は、消化の過程で食物を胃腸管内で移動させるための、胃、腸、大腸および直腸の自発的で協調した拡張および収縮を含む。
【００１４】
ある実施形態において、本発明のペプチドは、カルボキシ末端に１〜２個またはそれ以上の連続した負に荷電したアミノ酸（例えば、ＡｓｐまたはＧｌｕ）、あるいは１〜２個またはそれ以上の連続した正に荷電した残基（例えばＬｙｓまたはＡｒｇ）、あるいは１〜２個またはそれ以上の連続した正または負に荷電したアミノ酸を含む。これらの実施形態において、カルボキシ末端に隣接するアミノ酸は全て正または負に荷電している。他の実施形態において、カルボキシ末端の荷電アミノ酸の前にＬｅｕがある。例えば、以下のアミノ酸配列、すなわちＡｓｐ；ＡｓｐＬｙｓ；ＬｙｓＬｙｓＬｙｓＬｙｓＬｙｓＬｙｓ；ＡｓｐＬｙｓＬｙｓＬｙｓＬｙｓＬｙｓＬｙｓ；ＬｅｕＬｙｓＬｙｓ；およびＬｅｕＡｓｐ、のいずれかを本発明のペプチドのカルボキシ末端に加えることが可能である。単にカルボキシ末端にＬｅｕを加えることも可能である。
【００１５】
第１の態様において、本発明の特徴は、アミノ酸配列（Ｉ）、すなわち
Ｘａａ１  Ｘａａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｘａａ５  Ｃｙｓ６  Ｃｙｓ７  Ｘａａ８
Ｘａａ９  Ｃｙｓ１０  Ｃｙｓ１１  Ｘａａ１２  Ｘａａ１３  Ｘａａ１４  Ｃｙｓ１５  Ｘａａ１６  Ｘａａ１７  Ｃｙｓ１８  Ｘａａ１９  Ｘａａ２０  Ｘａａ２１（配列番号１）
を含んでなるか、該配列で構成されるか、または本質的に該配列で構成されるペプチドである。
【００１６】
一部の実施形態では、Ｘａａ１  Ｘａａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｘａａ５はＡｓｎ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ａｓｎ  Ｔｙｒであるかまたは欠落しており、あるいはＸａａ１  Ｘａａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４が欠落している。
【００１７】
ある実施形態では、Ｘａａ８、Ｘａａ９、Ｘａａ１２、Ｘａａ１４、Ｘａａ１６、Ｘａａ１７、およびＸａａ１９はいかなるアミノ酸でもよい。ある実施形態では、Ｘａａ８、Ｘａａ９、Ｘａａ１２、Ｘａａ１４、Ｘａａ１６、Ｘａａ１７、およびＸａａ１９はいかなる天然または非天然のアミノ酸またはアミノ酸類似体でもよい。
【００１８】
ある実施形態では、本発明のペプチドは大腸菌のＳＴペプチドの配列を含まない。他の実施形態では、本発明のペプチドは以降の表１のペプチドのいずれの配列も含まない。
ある実施形態では、Ｘａａ５はＡｓｎ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、ＡｓｐまたはＰｈｅである。他の実施形態では、Ｘａａ５はＴｈｒまたはＩｌｅでもよい。他の実施形態では、Ｘａａ５はＴｙｒ、ＡｓｐまたはＴｒｐである。ある実施形態では、Ｘａａ５はＡｓｎ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ａｓｐ、Ｉｌｅ、ＴｈｒまたはＰｈｅである。ある実施形態では、Ｘａａ５はＡｓｎである。
【００１９】
一部の実施形態では、Ｘａａ８はＧｌｕ、Ａｓｐ、Ｇｌｎ、ＧｌｙまたはＰｒｏである。他の実施形態では、Ｘａａ８はＧｌｕである。他の実施形態では、Ｘａａ８はＧｌｕまたはＡｓｐである。他の実施形態では、Ｘａａ８はＡｓｎ、ＧｌｕまたはＡｓｐである。他の実施形態では、Ｘａａ８はＧｌｕ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ｇｌｎ、ＡｓｎまたはＡｓｐである。他の実施形態では、Ｘａａ８はＧｌｕ、Ｈｉｓ、Ｇｌｎ、ＡｓｎまたはＡｓｐである。他の実施形態では、Ｘａａ８はＧｌｕ、Ａｓｎ、Ｈｉｓ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、ＡｓｐまたはＳｅｒである。他の実施形態では、Ｘａａ８はＰｒｏである。ある実施形態では、Ｘａａ８は任意の天然または非天然のアミノ酸またはアミノ酸類似体である。
【００２０】
一部の実施形態では、Ｘａａ９はＬｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｔｒｐ、ＴｙｒまたはＰｈｅである。一部の実施形態では、Ｘａａ９はＬｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｔｒｐ、ＴｙｒまたはＰｈｅである。他の実施形態では、Ｘａａ９はＬｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｔｒｐ、ＴｙｒまたはＰｈｅである。他の実施形態では、Ｘａａ９はＬｅｕ、ＩｌｅまたはＶａｌである。他の実施形態では、Ｘａａ９はＴｒｐ、ＴｙｒまたはＰｈｅである。他の実施形態では、Ｘａａ９はＬｅｕ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｔｒｐ、ＴｙｒまたはＰｈｅである。他の実施形態では、Ｘａａ９はＬｅｕ、Ｖａｌ、ＩｌｅまたはＭｅｔである。他の実施形態では、Ｘａａ９はＬｅｕまたはＰｈｅである。他の実施形態では、Ｘａａ９はＬｅｕ、ＰｈｅまたはＴｙｒである。他の実施形態では、Ｘａａ９はＴｙｒ、ＰｈｅまたはＨｉｓである。他の実施形態では、Ｘａａ９はＰｈｅ、Ｈｉｓ、ＴｒｐまたはＴｙｒである。ある実施形態では、Ｘａａ９はＬｅｕではない。他の実施形態では、Ｘａａ９はＴｙｒである。他の実施形態では、Ｘａａ９は任意の天然または非天然の芳香族アミノ酸またはアミノ酸類似体である。ある実施形態では、Ｘａａ９は任意の天然または非天然のアミノ酸またはアミノ酸類似体である。
【００２１】
ある実施形態では、Ｘａａ１２はＡｓｎ、Ｔｙｒ、ＡｓｐまたはＡｌａである。他の実施形態では、Ｘａａ１２はＡｓｎである。他の実施形態では、Ｘａａ１２はＡｓｎ、Ｍｅｔ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、ＨｉｓまたはＧｌｎである。他の実施形態では、Ｘａａ１２はＡｓｎ、Ｌｙｓ、ＨｉｓまたはＧｌｎである。他の実施形態では、Ｘａａ１２はＡｓｎ、Ａｓｐ、ＧｌｕまたはＧｌｎである。他の実施形態では、Ｘａａ１２はＡｓｎ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、ＧｌｎまたはＨｉｓである。他の実施形態では、Ｘａａ１２はＡｓｎ、ＳｅｒまたはＨｉｓである。ある実施形態では、Ｘａａ１２は任意の天然または非天然のアミノ酸またはアミノ酸類似体である。
【００２２】
ある実施形態では、Ｘａａ１３はＡｌａ、ＰｒｏまたはＧｌｙである。他の実施形態では、Ｘａａ１３はＰｒｏまたはＧｌｙである。他の実施形態ではＸａａ１３はＰｒｏであり、さらに別の実施形態ではＸａａ１３はＧｌｙである。
【００２３】
ある実施形態では、Ｘａａ１４はＡｌａ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｌｙｓ、ＡｒｇまたはＡｓｐである。他の実施形態では、Ｘａａ１４はＡｌａまたはＧｌｙである。他の実施形態では、Ｘａａ１４はＶａｌまたはＡｌａである。他の実施形態では、Ｘａａ１４はＡｌａまたはＴｈｒである。他の実施形態では、Ｘａａ１４はＡｌａである。他の実施形態では、Ｘａａ１４はＶａｌ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、ＴｈｒまたはＡｌａである。他の実施形態では、Ｘａａ１４はＧｌｙ、ＣｙｓまたはＳｅｒである。他の実施形態では、Ｘａａ１４はＴｈｒである。ある実施形態では、Ｘａａ１４は任意の天然または非天然のアミノ酸またはアミノ酸類似体である。
【００２４】
ある実施形態では、Ｘａａ１６はＴｈｒ、Ａｌａ、Ａｓｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｔｒｐ、ＧｌｙまたはＶａｌである。他の実施形態では、Ｘａａ１６はＴｈｒ、Ａｌａ、Ａｓｎ、Ｌｙｓ、ＡｒｇまたはＴｒｐである。他の実施形態では、Ｘａａ１６はＴｈｒ、Ａｌａ、Ｌｙｓ、ＡｒｇまたはＴｒｐである。ある実施形態では、Ｘａａ１６はＴｈｒ、ＡｌａまたはＴｒｐである。他の実施形態では、Ｘａａ１６はＴｈｒである。ある実施形態では、Ｘａａ１６はＴｒｐ、Ｔｙｒ、またはＰｈｅである。ある実施形態では、Ｘａａ１６はＴｈｒまたはＡｌａである。ある実施形態では、Ｘａａ１６はＶａｌである。ある実施形態では、Ｘａａ１６はＧｌｙである。他の実施形態では、Ｘａａ１６はＴｈｒ、Ｓｅｒ、ＭｅｔまたはＶａｌである。他の実施形態では、Ｘａａ１６はＶａｌ、ＡｌａまたはＴｈｒである。他の実施形態では、Ｘａａ１６はＩｌｅ、Ｖａｌ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、ＡｓｐまたはＴｈｒである。ある実施形態では、Ｘａａ１６は任意の天然または非天然のアミノ酸またはアミノ酸類似体である。ある実施形態では、Ｘａａ１６は任意の天然または非天然の非芳香族アミノ酸またはアミノ酸類似体である。
【００２５】
ある実施形態では、Ｘａａ１７はＧｌｙ、ＰｒｏまたはＡｌａである。ある実施形態では、Ｘａａ１７はＧｌｙである。ある実施形態では、Ｘａａ１７はＡｌａである。他の実施形態では、Ｘａａ１７はＧｌｙまたはＡｌａである。他の実施形態では、Ｘａａ１７はＧｌｙ、Ａｓｎ、ＳｅｒまたはＡｌａである。他の実施形態では、Ｘａａ１７はＡｓｎ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｔｈｒ、Ａｌａ、ＳｅｒまたはＧｌｙである。他の実施形態では、Ｘａａ１７はＡｓｐ、Ａｌａ、ＳｅｒまたはＧｌｙである。ある実施形態では、Ｘａａ１７は任意の天然または非天然のアミノ酸またはアミノ酸類似体である。
【００２６】
ある実施形態では、Ｘａａ１９はＴｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、Ａｓｎ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｈｉｓ、ＬｅｕまたはＡｒｇである。ある実施形態では、Ｘａａ１９はＴｒｐ、Ｔｙｒ、ＡｓｎまたはＬｅｕである。ある実施形態では、Ｘａａ１９はＴｒｐ、ＴｙｒまたはＰｈｅである。他の実施形態では、Ｘａａ１９はＴｙｒ、ＰｈｅまたはＨｉｓである。他の実施形態では、Ｘａａ１９はＴｙｒまたはＴｒｐである。他の実施形態では、Ｘａａ１９はＴｙｒである。ある実施形態では、Ｘａａ１９はＬｅｕ、ＩｌｅまたはＶａｌである。ある実施形態では、Ｘａａ１９はＨｉｓである。ある実施形態では、Ｘａａ１９はＴｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、Ａｓｎ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、ＨｉｓまたはＬｅｕである。ある実施形態では、Ｘａａ１９はＴｒｐ、Ｔｙｒ、ＰｈｅまたはＬｅｕである。ある実施形態では、Ｘａａ１９はＴｙｒまたはＬｅｕである。ある実施形態では、Ｘａａ１９はＬｙｓまたはＡｒｇである。ある実施形態では、Ｘａａ１９はＰｒｏ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、ＡｓｐまたはＧｌｕ以外の任意のアミノ酸である。ある実施形態において、Ｘａａ１９はＰｒｏ以外の任意のアミノ酸である。ある実施形態では、Ｘａａ１９は任意の天然または非天然のアミノ酸またはアミノ酸類似体である。ある実施形態では、Ｘａａ１９は欠落している。
【００２７】
ある実施形態では、Ｘａａ２０はＡｓｐまたはＡｓｎである。ある実施形態では、Ｘａａ２０  Ｘａａ２１はＡｓｐＰｈｅであるか欠落しており、あるいはＸａａ２０がＡｓｎまたはＧｌｕでＸａａ２１が欠落しており、あるいはＸａａ１９  Ｘａａ２０  Ｘａａ２
１が欠落している。
【００２８】
ある実施形態では、本発明の特徴は、アミノ酸配列（ＩＩ）、すなわち
Ｘａａ１  Ｘａａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｘａａ５  Ｃｙｓ６  Ｃｙｓ７  Ｘａａ８
Ｘａａ９  Ｃｙｓ１０  Ｃｙｓ１１  Ａｓｎ１２  Ｐｒｏ１３  Ａｌａ１４  Ｃｙｓ１５  Ｘａａ１６  Ｇｌｙ１７  Ｃｙｓ１８  Ｘａａ１９  Ｘａａ２０  Ｘａａ２１
（式中、Ｘａａ１  Ｘａａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｘａａ５はＡｓｎ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ
Ａｓｎ  Ｔｙｒであるか欠落しており、またはＸａａ１  Ｘａａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４が欠落していてＸａａ５がＡｓｎであり、
Ｘａａ８はＧｌｕまたはＡｓｐであり、
Ｘａａ９はＬｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｔｒｐ、ＴｙｒまたはＰｈｅであり、
Ｘａａ１６はＴｈｒ、Ａｌａ、Ｔｒｐであり、
Ｘａａ１９はＴｒｐ、Ｔｙｒ、ＰｈｅまたはＬｅｕであるか欠落しており、
Ｘａａ２０  Ｘａａ２１はＡｓｐＰｈｅである）
を含んでなる精製ポリペプチドである。
【００２９】
様々な実施形態において、本発明の特徴は、アミノ酸配列（ＩＩ）、すなわちＸａａ１
Ｘａａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｘａａ５  Ｃｙｓ６  Ｃｙｓ７  Ｘａａ８  Ｘａａ９
Ｃｙｓ１０  Ｃｙｓ１１  Ａｓｎ１２  Ｐｒｏ１３  Ａｌａ１４  Ｃｙｓ１５  Ｘａａ１６  Ｇｌｙ１７  Ｃｙｓ１８  Ｘａａ１９  Ｘａａ２０  Ｘａａ２１（式中、Ｘａａ９がＬｅｕ、ＩｌｅまたはＶａｌであってＸａａ１６がＴｒｐ、ＴｙｒまたはＰｈｅであり；Ｘａａ９がＴｒｐ、ＴｙｒまたはＰｈｅであってＸａａ１６がＴｈｒまたはＡｌａであり；Ｘａａ１９がＴｒｐ、Ｔｙｒ、ＰｈｅであってＸａａ２０  Ｘａａ２１がＡｓｐＰｈｅであり；Ｘａａ１  Ｘａａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４が欠落していてＸａａ５がＡｓｎである）を含む精製ポリペプチドであり、該ペプチドは、５０、４０、３０または２５個未満のアミノ酸を含んでなり、あるいは、Ｃｙｓ６に先行するアミノ酸が５個未満である。
【００３０】
ある実施形態では、本発明のペプチドはアミノ酸配列Ｘａａ１  Ｘａａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｘａａ５  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｘａａ９  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ  Ｘａａ２０  Ｘａａ２１（ＩＩ）（配列番号２）を含んでなるかまたは該配列で構成されるペプチドを含み、該配列において、Ｘａａ９は任意のアミノ酸であり；Ｘａａ９はＬｅｕ以外の任意のアミノ酸であり；Ｘａａ９はＰｈｅ、ＴｒｐおよびＴｙｒから選択され；Ｘａａ９は他の任意の天然または非天然の芳香族アミノ酸から選択され；Ｘａａ９はＴｙｒであり；Ｘａａ９はＰｈｅであり；Ｘａａ９はＴｒｐであり；Ｘａａ１  Ｘａａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｘａａ５はＡｓｎ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ａｓｎ  Ｔｙｒであり；Ｘａａ１、Ｘａａ２、Ｘａａ３、Ｘａａ４およびＸａａ５は欠落しており；Ｘａａ１、Ｘａａ２、Ｘａａ３およびＸａａ４は欠落しており：Ｘａａ１、Ｘａａ２およびＸａａ３は欠落しており；Ｘａａ１およびＸａａ２は欠落しており；Ｘａａ１は欠落しており；Ｘａａ２０  Ｘａａ２１はＡｓｐＰｈｅであるか欠落し、あるいはＸａａ２０がＡｓｎまたはＧｌｕであってＸａａ２１が欠落し、あるいはＸａａ１９  Ｘａａ２０  Ｘａａ２１が欠落しており；Ｘａａ１  Ｘａａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｘａａ５およびＴｙｒ  Ｘａａ２０  Ｘａａ２１が欠落している。下記配列（Ｉ）、すなわちＸａａ１  Ｘａａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｘａａ５  Ｃｙｓ６  Ｃｙｓ７  Ｘａａ８  Ｘａａ９  Ｃｙｓ１０  Ｃｙｓ１１  Ｘａａ１２  Ｘａａ１３
Ｘａａ１４  Ｃｙｓ１５  Ｘａａ１６  Ｘａａ１７  Ｃｙｓ１８  Ｘａａ１９  Ｘａａ２０  Ｘａａ２１（該配列中、Ｘａａ１  Ｘａａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｘａａ５が欠落しているか配列Ｘａａ１９  Ｘａａ２０  Ｘａａ２１が欠落しているかのうち少なくともいずれか一方である）を含んでなるペプチドの場合、該ペプチドは、カルボキシ末端またはアミノ末端または両方に追加のアミノ酸をさらに含むことができる。Ｘａａ１またはＸａａ２１などの１つまたは複数の末端アミノ酸が欠落しているペプチドの場合、該ペプ
チドはカルボキシ末端またはアミノ末端または両方に追加のアミノ酸をさらに含むことができる。
【００３１】
ある実施形態では、本発明のペプチドはＣｙｓ６とＣｙｓ１１の間、Ｃｙｓ７とＣｙｓ１５の間、ならびにＣｙｓ１０とＣｙｓ１６の間にジスルフィド結合を含む。他の実施形態では、本発明のペプチドはジスルフィド結合のない還元型ペプチドである。さらに他の実施形態では、本発明のペプチドは、Ｃｙｓ６とＣｙｓ１１の間のジスルフィド結合、Ｃｙｓ７とＣｙｓ１５の間のジスルフィド結合、ならびにＣｙｓ１０とＣｙｓ１６の間のジスルフィド結合から選択される１つまたは２つのジスルフィド結合を有する。
【００３２】
ある実施形態において、１つまたは複数のアミノ酸は、非天然のアミノ酸、または天然もしくは非天然のアミノ酸類似体で置換することが可能である。標準の２０個以外に多くのアミノ酸がある。天然のものもあればそうでないものもある（例えば、ハント（Ｈｕｎｔ）、「Ｔｈｅ  Ｎｏｎ−Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ」、バレット（Ｂａｒｒｅｔｔ）編、チャップマンアンドホール（Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ）、１９８５年を参照）。例えば、芳香族アミノ酸は、３，４−ジヒドロキシ−Ｌ−フェニルアラニン、３−ヨード−Ｌ−チロシン、トリヨードチロニン、Ｌ−チロキシン、フェニルグリシン（Ｐｈｇ）または、ノル−チロシン（ｎｏｒＴｙｒ）で置換することが可能である。ＰｈｇおよびｎｏｒＴｙｒ、ならびにＰｈｅおよびＴｙｒなどの他のアミノ酸は、例えば、ハロゲン原子、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＨまたは他の基で置換することが可能である。いずれのアミノ酸も、Ｄ型アミノ酸で置換することができる。
【００３３】
非天然のアミノ酸、または天然もしくは非天然のアミノ酸類似体に関しては、式Ｉのペプチドまたは式ＩＩのペプチドにおいて、いくつかの置換が単独または組み合わせとして可能である。
【００３４】
Ｘａａ８は、γ−ヒドロキシ−Ｇｌｕまたはγ−カルボキシ−Ｇｌｕで置換することができる。
Ｘａａ９は、Ｌ−α−メチルフェニルアラニンなどのα置換アミノ酸で、または類似体、例えば３−アミノ−Ｔｙｒ、Ｔｙｒ（ＣＨ３）、Ｔｙｒ（ＰＯ３（ＣＨ３）２）、Ｔｙｒ（ＳＯ３Ｈ）、β−シクロヘキシル−Ａｌａ、β−（１−シクロペンテニル）−Ａｌａ、β−シクロペンチル−Ａｌａ、β−シクロプロピル−Ａｌａ、β−キノリル−Ａｌａ、β−（２−チアゾリル）−Ａｌａ、β−（トリアゾール−１−イル）−Ａｌａ、β−（２−ピリジル）−Ａｌａ、β−（３−ピリジル）−Ａｌａ、アミノ−Ｐｈｅ、フルオロ−Ｐｈｅ、シクロヘキシル−Ｇｌｙ、ｔＢｕ−Ｇｌｙ、β−（３−ベンゾチエニル）−Ａｌａ、β−（２−チエニル）−Ａｌａ、５−メチル−Ｔｒｐ、および４−メチル−Ｔｒｐなどで置換することができる。
【００３５】
Ｘａａ１３は下記の構造、すなわち
【００３６】
【化１】
2008501310.tif 000002
のＮ（α）−Ｃ（α）環状アミノ酸類似体でよい。Ｘａａ１３は、ホモプロ（Ｌ−ピペコリン酸）、ヒドロキシ−Ｐｒｏ、３，４−デヒドロ−Ｐｒｏ、４−フルオロ−Ｐｒｏまたはα−メチル−Ｐｒｏでもよい。
【００３７】
Ｘａａ１３がＧｌｙ、Ａｌａ、ＬｅｕまたはＶａｌであるとき、Ｘａａ１４は
【００３８】
【化２】
2008501310.tif 000003
でよい。
【００３９】
Ｘａａ１４は、α−アミノイソ酪酸（ａｉｂ）、Ｌ／Ｄ−α−エチルアラニン（Ｌ／Ｄ−イソバリン）、Ｌ／Ｄ−メチルバリンまたはＬ／Ｄ−α−メチルロイシンなどのα置換またはＮ−メチル化アミノ酸、あるいはβ−フルオロ−Ａｌａなどの非天然のアミノ酸でもよい。
【００４０】
Ｘａａ１７は、α−アミノイソ酪酸（ａｉｂ）またはＬ／Ｄ−α−エチルアラニン（Ｌ／Ｄ−イソバリン）でよい。
非天然アミノ酸の更なる例としては、チロシンの非天然類似体、グルタミンの非天然類似体、フェニルアラニンの非天然類似体、セリンの非天然類似体、スレオニンの非天然類似体、アルキル、アリール、アシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドラジン、ヒドラジド、ヒドロキシル、アルケニル、アルキニル、エーテル、チオール、スルホニル、セレノ、エステル、チオ酸、ホウ酸、ボロン酸、ホスホ、ホスホノ、ホスフィン、複素環、エノン、イミン、アルデヒド、ヒドロキシルアミン、ケトもしくはアミノで置換されたアミノ酸またはそれらの任意の組み合わせ、光活性化架橋剤を有するアミノ酸、スピン標識されたアミノ酸、蛍光アミノ酸、新規官能基を有するアミノ酸、他の分子と共有結合または非共有結合で相互作用するアミノ酸、金属結合アミノ酸、金属含有アミノ酸、放射性アミノ酸、光ケージ（ｐｈｏｔｏｃａｇｅｄ）アミノ酸および／または光異性化可能なアミノ酸、ビオチンまたはビオチン類似体含有アミノ酸、グリコシル化または炭水化物で修飾されたアミノ酸、ケト含有アミノ酸、ポリエチレングリコールまたはポリエーテルを含むアミノ酸、重元素で置換されたアミノ酸（例えば、重水素、トリチウム、１３Ｃ、１５Ｎまたは１８Ｏを含むアミノ酸）、化学的切断または光切断が可能であるアミノ酸、長い側鎖を有するアミノ酸、毒性基を含むアミノ酸、糖で置換されたアミノ酸（例えば糖で置換されたセリンなど）、炭素で結合した糖を含むアミノ酸、レドックス活性アミノ酸、α−ヒドロキシ含有酸、アミノチオ酸含有アミノ酸、α，α二置換アミノ酸、β−アミノ酸、プロリン以外の環状アミノ酸、Ｏ−メチル−Ｌ−チロシン、Ｌ−３−（２−ナフチル）アラニン、３−メチル−フェニルアラニン、ｐ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニン、０−４−アリル−Ｌ−チロシン、４−プロピル−Ｌ−チロシン、トリ−Ｏ−アセチル−ＧｌｃＮＡｃβ−セリン、Ｌ−ドーパ、フッ化フェニルアラニン、イソプロピル−Ｌ−フェニルアラニン、ｐ−アジド−Ｌ−フェニルアラニン、ｐ−アシル−Ｌ−フェニルアラニン、ｐ−ベンゾイル−Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−ホスホセリン、ホスホノセリン、ホスホノチロシン、ｐ−ヨード−フェニルアラニン、４−フルオロフェニルグリシン、ｐ−ブロモフェニルアラニン、ｐ−アミノ−Ｌ−フェニルアラニン、イソプロピル−Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−３−（２−ナフチル）アラニン、アミノ−、イソプロピル−もしくはＯ−アリル含有フェニルアラニン類似体、ドーパ、Ｏ−メチル−Ｌ−チロシン、グリコシル化アミノ酸、
ｐ−（プロパギルオキシ）フェニルアラニン、ジメチル−リジン、ヒドロキシプロリン、メルカプトプロピオン酸、メチルリジン、３−ニトロ−チロシン、ノルロイシン、ピロ−グルタミン酸、Ｚ（カルボベンゾキシル）、ε−アセチル−リジン、β−アラニン、アミノベンゾイル誘導体、アミノ酪酸（Ａｂｕ）、シトルリン、アミノヘキサン酸、アミノイソ酪酸、シクロヘキシルアラニン、ｄ−シクロヘキシルアラニン、ヒドロキシプロリン、ニトロアルギニン、ニトロフェニルアラニン、ニトロチロシン、ノルバリン、オクタハイドロインドールカルボン酸、オルニチン、ペニシラミン、テトラヒドロイソキノリン、アセトアミドメチルで保護されたアミノ酸ならびにＰＥＧ化アミノ酸が挙げられる。非天然のアミノ酸およびアミノ酸類似体の更なる例は、米国特許出願公開第２００３０１０８８８５号明細書、米国特許出願公開第２００３００８２５７５号明細書、およびそこで引用されている参考文献で見ることができる。
【００４１】
一部の実施形態において、アミノ酸は天然の非必須アミノ酸、例えばタウリンで置き替えることが可能である。
非天然アミノ酸を含むペプチドを製造するための方法は、例えば米国特許出願公開第２００３０１０８８８５号明細書、米国特許出願公開第２００３００８２５７５号明細書、ダイテルスら（Ｄｅｉｔｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ．（２００３年）第１２５巻：１１７８２〜３ページ、チンら（Ｃｈｉｎ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００３年）第３０１巻：９６４〜７ページおよびそこで引用されている参考文献で見ることができる。
【００４２】
非天然のアミノ酸を含むペプチドは、国際公開第０２／０８６０７５号パンフレットで記載されている方法を使用して調製することも可能である。
本発明のペプチドは、１つまたは複数の従来のペプチド結合を代替の結合で置き替えることができる。そのように置き替えることにより、ペプチドの安定性を増大させることができる。例えば、Ｃｙｓ１８およびＸａａ１９の間のペプチド結合を代替の結合に置き替えると、カルボキシペプチダーゼによる切断を低減することが可能であり、また消化管内での半減期を長くすることができる。ペプチド結合の代わりになりうる結合としては、レトロインベルソ結合（ＮＨ−Ｃ（Ｏ）の代わりにＣ（Ｏ）−ＮＨ）、還元されたアミド結合（ＮＨ−ＣＨ２）、チオメチレン結合（Ｓ−ＣＨ２またはＣＨ２−Ｓ）、オキソメチレン結合（Ｏ−ＣＨ２またはＣＨ２−Ｏ）、エチレン結合（ＣＨ２−ＣＨ２）、チオアミド結合（Ｃ（Ｓ）−ＮＨ）、トランスオレフィン結合（ＣＨ＝ＣＨ）、フルオロ置換トランスオレフィン結合（ＣＦ＝ＣＨ）、ケトメチレン結合（Ｃ（Ｏ）−ＣＨＲまたはＣＨＲ−Ｃ（Ｏ）であって式中ＲはＨまたはＣＨ３）、およびフルオロケトメチレン結合（Ｃ（Ｏ）−ＣＦＲまたはＣＦＲ−Ｃ（Ｏ）であって式中ＲはＨまたはＦまたはＣＨ３）が挙げられる。
【００４３】
本発明のペプチドは、標準的な修飾を使用して変更することが可能である。修飾される場所は、アミノ（Ｎ−）末端、カルボキシ（Ｃ−）末端、内部、またはそれらの任意の組み合わせでよい。本発明の１態様では、数種類の修飾をペプチドに加えることができる。修飾の例としては、アセチル化、アミド化、ビオチン化、シナモイル化、ファルネシル化、ホルミル化、ミリストイル化、パルミトイル化、リン酸化（Ｓｅｒ、ＴｙｒまたはＴｈｒ）、ステアロイル化、サクシニル化、（ジスルフィド架橋またはアミド環化による）スルフリル化および環化、ならびにＣｙ３またはＣｙ５による修飾が挙げられるが、これらに限定はされない。本発明のペプチドは、２，４−ジニトロフェニル（ＤＮＰ）、ＤＮＰ−リシン、７−アミノ−４−メチル−クマリン（ＡＭＣ）による修飾、フルオレセイン、ＮＢＤ（７−ニトロベンズ−２−オキサ−１，３−ジアゾール）、ｐ−ニトロ−アニリド、ローダミンＢ、ＥＤＡＮＳ（５−（（２−アミノエチル）アミノ）ナフタレン−１−スルホン酸）、ダブシル（ｄａｂｃｙｌ）、ダブシル（ｄａｂｓｙｌ）、ダンシル、Ｔｅｘａｓ  ｒｅｄ（Ｒ）、ＦＭＯＣおよびタムラ（Ｔａｍｒａ、テトラメチルローダミン）に
よって修飾することも可能である。本発明のペプチドは、例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、アルキル基（例えば、Ｃ１〜Ｃ２０の直鎖または分枝アルキル基）、脂肪酸基、およびＰＥＧ、アルキル基、脂肪酸基の組み合わせ（米国特許第６３０９６３３号明細書；ソルテロら（Ｓｏｌｔｅｒｏ  ｅｔ  ａｌ．）、２００１年、Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１０６〜１１０ページを参照）、ＢＳＡならびにＫＬＨ（キーホールリンペットヘモシアニン）にコンジュゲートすることもできる。
【００４４】
本発明のペプチドおよびアゴニストは、合成的に糖残基を加えること（国際公開第８８／０２７５６号パンフレット、国際公開第８９／０９７８６号パンフレット、独国特許出願公開第３９１０６６７Ａ１号明細書、欧州特許出願公開第０３７４０８９Ａ２号明細書および米国特許第４８６１７５５号明細書）、カチオンアンカー（欧州特許第０３６３５８９号明細書）、脂質部分（国際公開第９１／０９８３７号パンフレット、米国特許第４８３７３０３号明細書）、または米国特許第５５５２５２０号明細書の化合物Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩと記載されている置換基を加えることにより、治療活性を高めるために化学修飾することができる。
【００４５】
Ｘａａ９がＴｒｐ、ＴｙｒまたはＰｈｅであるとき、あるいはＸａａ１６がＴｒｐであるとき、本ペプチドは、切断により該ペプチドのＧＣ−Ｃ受容体への結合を変化させることができる位置に、潜在的機能性を有するキモトリプシン切断部位を有する。Ｘａａ９がＬｙｓまたはＡｒｇであるとき、あるいはＸａａ１６がＬｙｓまたはＡｒｇであるとき、本ペプチドは、切断により該ペプチドのＧＣ−Ｃ受容体への結合を変化させることができる位置に、潜在的機能性を有するトリプシン切断部位を有する。
【００４６】
Ｘａａ１９がＴｒｐ、ＴｙｒまたはＰｈｅであるとき、本ペプチドは、切断によりＸａａ１９のカルボキシ末端側のペプチド部分が放出される位置にキモトリプシン切断部位を有する。Ｘａａ１９がＬｅｕ、ＩｌｅまたはＶａｌであるとき、本ペプチドは、切断によりＸａａ１９のアミノ末端側のペプチド部分が放出される位置にキモトリプシン切断部位を有しうる。Ｘａａ１９がＨｉｓであるとき、比較的高いｐＨで同じ効果が見られる。Ｘａａ１９がＬｙｓまたはＡｒｇであるとき、本ペプチドは、切断によりＸａａ１９のカルボキシ末端側のペプチド部分が放出される位置にトリプシン切断部位を有する。したがって、本ペプチドがＸａａ１９のカルボキシ末端側に鎮痛ペプチドを含む場合、この鎮痛ペプチドは適当なプロテアーゼに曝露されると消化管内で遊離することになる。ペプチドに含めることが可能であり、かつ／またはペプチドと同時投与することができる鎮痛ペプチドとしては、ＡｓｐＰｈｅ（Ｘａａ２０Ｘａａ２１として）、エンドモルフィン−１、エンドモルフィン−２、ノシスタチン、ダラルギン（ｄａｌａｒｇｉｎ）、ルプロン、ジコノチド（ｚｉｃｏｎｏｔｉｄｅ）およびサブスタンスＰならびに本明細書で記載されている他の鎮痛ペプチドがある。これらのペプチドは、例えば、Ｘａａ２０Ｘａａ２１を置換するために使用することができる。
【００４７】
本発明のペプチドのＸａａ１またはアミノ末端のアミノ酸（例えばＸａａ２またはＸａａ３）がＴｒｐ、ＴｙｒまたはＰｈｅであるとき、本ペプチドは、切断によりＸａａ１（またはＸａａ２もしくはＸａａ３）のアミノ末端側のペプチド部分、ならびにＸａａ１、Ｘａａ２またはＸａａ３が放出される位置に、キモトリプシン切断部位を有する。本発明のペプチドのＸａａ１またはアミノ末端アミノ酸（例えばＸａａ２またはＸａａ３）がＬｙｓまたはＡｒｇであるとき、本ペプチドは、切断によりＸａａ１のアミノ末端側のペプチド部分、ならびにＸａａ１、Ｘａａ２またはＸａａ３が放出される位置に、トリプシン切断部位を有する。本発明のペプチドのＸａａ１またはアミノ末端アミノ酸がＬｅｕ、ＩｌｅまたはＶａｌであるとき、本ペプチドは、切断によりＸａａ１のアミノ末端側のペプチド部分が放出される位置にキモトリプシン切断部位を有することができる。Ｘａａ１が
Ｈｉｓであるとき、比較的高いｐＨで同じ効果が見られる。したがって、例えば、本ペプチドがＸａａ１のアミノ末端側に鎮痛ペプチドを含む場合、この鎮痛ペプチドは適当なプロテアーゼに曝露されると消化管内で遊離することになる。本ペプチドに含めることが可能な鎮痛ペプチドとしては：ＡｓｐＰｈｅ、エンドモルフィン−１、エンドモルフィン−２、ノシスタチン、ダラルギン、ルプロンおよびサブスタンスＰ、ならびに本明細書で記載されている他の鎮痛ペプチドがある。
【００４８】
完全にフォールディングしたときは、Ｃｙｓ６とＣｙｓ１１の間、Ｃｙｓ７とＣｙｓ１５の間、ならびにＣｙｓ１０とＣｙｓ１８の間にジスルフィド結合が存在する可能性がある。本発明のペプチドは、ＳＴペプチドに対してある程度の配列類似性を有するが、機能性を改善するアミノ酸の変更および／または付加を含んでいる。これらの変更により、例えば、活性を増大または低減させる（例えば、腸の運動性を刺激するペプチドの能力を増大または低減させる）こともできるし、ペプチドの正しくフォールディングする能力を変化させることもできるし、ペプチドの安定性を変化させることもできるし、ＧＣ−Ｃ受容体と結合するペプチドの能力を変化させることもできるし、かつ／または毒性を減少させることもできる。場合によっては、本発明のペプチドは野生型ＳＴペプチドよりも望ましく機能することができる。例えば、本発明のペプチドは下痢および脱水などの望ましくない副作用を制限することができる。
【００４９】
一部の実施形態において、通常ジスルフィド結合を形成する１対または複数対のＣｙｓ残基の片方または両方を、ホモシステイン、ペニシラミン、３−メルカプトプロリン（コロジェジュら（Ｋｏｌｏｄｚｉｅｊ  ｅｔ  ａｌ．）１９９６年、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｐｅｐｔ
Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｓ  第４８巻：２７４ページ）；β，βジメチルシステイン（ハントら（Ｈｕｎｔ  ｅｔ  ａｌ．）１９９３年、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｐｅｐｔ  Ｐｒｏｔｅｉｎ
Ｒｅｓ  第４２巻：２４９ページ）、またはジアミノプロピオン酸（スミスら（Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．）１９７８年、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  第２１巻：１１７ページ）で置換して、通常のジスルフィド結合の位置に別の内部架橋を形成することが可能である。
【００５０】
さらに、１つまたは複数のジスルフィド結合を、代替の共有結合性架橋、例えばアミド結合（−ＣＨ２ＣＨ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−または−ＣＨ２ＮＨＣＨ（Ｏ）ＣＨ２−）、エステル結合、チオエステル結合、ラクタム架橋、カルバモイル結合、尿素結合、チオ尿素結合、ホスホナートエステル結合、アルキル結合（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、アルケニル結合（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−）、エーテル結合（−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−または−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−）、チオエーテル結合（−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２−または−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２−）、アミン結合（−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２−または−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−）あるいはチオアミド結合（−ＣＨ２ＣＨ（Ｓ）ＨＮＨＣＨ２−または−ＣＨ２ＮＨＣＨ（Ｓ）ＣＨ２−）で置換することができる。例えば、レデュら（Ｌｅｄｕ  ｅｔ  ａｌ．）（Ｐｒｏｃ  Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．第１００巻：１１２６３〜７８ページ、２００３年）には、ラクタム架橋およびアミド架橋の調製方法が記載されている。シャフマイスターら（Ｓｃｈａｆｍｅｉｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．）（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．第１２２巻：５８９１ページ、２０００年）には、安定した、炭化水素の架橋が記載されている。炭化水素の架橋は、１つまたは他のグラブス触媒（マテリアインコーポレイティッド社（Ｍａｔｅｒｉａ，Ｉｎｃ．）およびシグマアルドリッチ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）から入手可能であり、また例えば、米国特許第５８３１１０８号および同第６１１１１２１号に記載されている）を使ってメタセシス（または飽和炭化水素の架橋の場合メタセシスとその後の水素化）により形成することができる。場合によっては、そのような代替架橋の生成には、Ｃｙｓ残基をＬｙｓもしくはＧｌｕ、または非天然アミノ酸などの他の残基により置換する必要がある。さらに、ラクタム、アミドおよび炭化水素の架橋は、たとえそれらがＣｙｓの位置以外の位置でアミノ酸を連結する場合でも、ペプチドを安定させるために使用することができる。そのような架橋は、
２つのアミノ酸で隔てられた２つのアミノ酸の間、または６つのアミノ酸で隔てられた２つのアミノ酸の間で生じうる（例えば、シャフマイスターら（Ｓｃｈａｆｍｅｉｓｔｅｒ
ｅｔ  ａｌ．）（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．第１２２巻：５８９１ページ、２０００年）を参照）。
【００５１】
配列（Ｉ）、すなわちＸａａ１  Ｘａａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｘａａ５  Ｃｙｓ６
Ｃｙｓ７  Ｘａａ８  Ｘａａ９  Ｃｙｓ１０  Ｃｙｓ１１  Ｘａａ１２  Ｘａａ１３  Ｘａａ１４  Ｃｙｓ１５  Ｘａａ１６  Ｘａａ１７  Ｃｙｓ１８  Ｘａａ１９  Ｘａａ２０  Ｘａａ２１またはＸａａ１  Ｘａａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｘａａ５  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｘａａ９  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ  Ｘａａ２０Ｘａａ２１（ＩＩ）であって、式中：Ｘａａ１  Ｘａａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｘａａ５が欠落しているか、かつ／または配列Ｘａａ１９
Ｘａａ２０  Ｘａａ２１が欠落している配列を含んでなるペプチドの場合、このペプチドは、カルボキシ末端またはアミノ末端あるいはその両方に、追加のアミノ酸を含むことができる。例えば、このペプチドは、該ペプチドの組換え産生を容易にし、かつ該ペプチドが患者に投与される前に切断される、アミノ末端配列を含むことが可能である。本発明のペプチドは、他のアミノ末端またはカルボキシ末端のアミノ酸を含むことも可能である。場合によっては、追加のアミノ酸は該ペプチドを保護し、該ペプチドを安定させ、または該ペプチドの活性を変更する。ある場合には、これらの追加のアミノ酸の一部または全てが、該ペプチドが患者に投与される前に除去される。本発明のペプチドは、そのアミノ末端もしくはカルボキシ末端またはその両方に、１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００個またはそれ以上のアミノ酸を含むことが可能である。末端に位置するアミノ酸の数は同じである必要はない。例えば、ペプチドのアミノ末端に１０個の追加のアミノ酸があり、カルボキシ末端には皆無でもよい。
【００５２】
１実施形態では、本発明のペプチドはアミノ酸配列（Ｉ）、すなわちＸａａ１  Ｘａａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｘａａ５  Ｃｙｓ６  Ｃｙｓ７  Ｘａａ８  Ｘａａ９  Ｃｙｓ１０  Ｃｙｓ１１  Ｘａａ１２  Ｘａａ１３  Ｘａａ１４  Ｃｙｓ１５  Ｘａａ１６  Ｘａａ１７  Ｃｙｓ１８  Ｘａａ１９  Ｘａａ２０  Ｘａａ２１を含んでなり、式中、Ｘａａ１  Ｘａａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｘａａ５は欠落し、Ｘａａ８はＧｌｕであり、Ｘａａ９はＬｅｕ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｔｒｐ、ＴｙｒまたはＰｈｅであり、Ｘａａ１２はＡｓｎであり、Ｘａａ１３はＰｒｏであり、Ｘａａ１４はＡｌａであり、Ｘａａ１６はＴｈｒ、Ａｌａ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｔｒｐであり、Ｘａａ１７はＧｌｙであり、Ｘａａ１９はＴｙｒまたはＬｅｕであり、Ｘａａ２０  Ｘａａ２１はＡｓｐＰｈｅであるか欠落している。Ｘａａ２０  Ｘａａ２１および／またはＸａａ１  Ｘａａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｘａａ５が欠落している場合は、一部の実施形態では末端に位置する別のアミノ酸があってもよい。配列（Ｉ）：Ｘａａ１  Ｘａａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｘａａ５  Ｃｙｓ６  Ｃｙｓ７  Ｘａａ８  Ｘａａ９  Ｃｙｓ１０  Ｃｙｓ１１  Ｘａａ１２  Ｘａａ１３  Ｘａａ１４  Ｃｙｓ１５  Ｘａａ１６  Ｘａａ１７  Ｃｙｓ１８  Ｘａａ１９  Ｘａａ２０  Ｘａａ２１を有するペプチドを含んでなる組成物のある実施形態では、このペプチドは表Ｉのペプチドのいずれも含まず、同ペプチドのいずれによっても構成されない。
【００５３】
第２の態様では、本発明の特徴はまた、本明細書に記載されているアミノ酸配列：Ｘａａ１  Ｘａａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｘａａ５  Ｃｙｓ６  Ｃｙｓ７  Ｘａａ８  Ｘａａ９  Ｃｙｓ１０  Ｃｙｓ１１  Ｘａａ１２  Ｘａａ１３  Ｘａａ１４  Ｃｙｓ１５  Ｘａａ１６  Ｘａａ１７  Ｃｙｓ１８  Ｘａａ１９  Ｘａａ２０  Ｘａａ２１（Ｉ）またはＸａａ１  Ｘａａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｘａａ５  Ｃｙｓ６  Ｃｙｓ７  Ｘａａ８  Ｘａａ９  Ｃｙｓ１０  Ｃｙｓ１１  Ａｓｎ１２  Ｐｒｏ１３  Ａｌａ１４  Ｃｙｓ１５
Ｘａａ１６  Ｇｌｙ１７  Ｃｙｓ１８  Ｘａａ１９  Ｘａａ２０  Ｘａａ２１（ＩＩ）を含んでなるか、前記配列で構成されるか、または本質的に前記配列で構成される精製ペプチドを含んでなるかまたは本質的に同ペプチドで構成される医薬組成物を患者に投与することを含む、治療方法または予防方法である。
【００５４】
本発明のペプチドは、それには限定されないが本明細書で記載されている薬剤などの鎮痛ペプチドまたは鎮痛化合物を含む他の様々なペプチドまたは化合物のいずれかと同時投与または結合（例えば共有結合）することができる。
【００５５】
アミノ酸、非アミノ酸、ペプチドおよび非ペプチドのスペーサーを、ＧＣ−Ｃ受容体アゴニストであるペプチドと他の何らかの生物学的機能を有するペプチド（例えば鎮痛ペプチドまたは肥満を治療するために使用されるペプチド）との間に挿入することが可能である。リンカーは、ｉｎ  ｖｉｖｏでその隣接するペプチドから切断されるものでもよいし、またはｉｎ  ｖｉｖｏでその隣接するペプチドとの結合を維持するものでもよい。例えば、グリシン、βアラニン、グリシルグリシン、グリシル−βアラニン、γ−アミノ酪酸、６−アミノカプロン酸、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−トリプトファンおよびグリシル−Ｌ−バリル−Ｌ−フェニルアラニンをスペーサーとして使用することが可能であり（シャルティンら（Ｃｈａｌｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ．）２００３年、Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ  第８６巻：５３３〜５４７ページ；カリセチら（Ｃａｌｉｃｅｔｉ
ｅｔ  ａｌ．）１９９３年、ＦＡＲＭＣＯ  第４８巻：９１９〜３２ページ）、同様にポリエチレングリコール（バターワースら（Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈ  ｅｔ  ａｌ．）１９８７年、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ  第３０巻：１２９５〜３０２ページ）およびマレイミド誘導体（キングら（Ｋｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．）２００２年、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．第４３巻：１９８７〜１９９０ページ）も可能である。他の様々なリンカーが文献に記載されている（ネスラー（Ｎｅｓｔｌｅｒ）１９９６年、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ  第２巻：３５〜４２ページ；フィンら（Ｆｉｎｎ  ｅｔ  ａｌ．）１９８４年、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  第２３巻：２５５４〜８ページ；クックら（Ｃｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．）１９９４年、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．第３５巻：６７７７〜８０ページ；ブロックスら（Ｂｒｏｋｘ  ｅｔ  ａｌ．）２００２年、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  第７８巻：１１５〜１２３ページ；グリフィンら（Ｇｒｉｆｆｉｎ  ｅｔ  ａｌ．）２００３年、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．第１２５巻：６５１７〜６５３１ページ；ロビンソンら（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．）１９９８年、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  第９５巻：５９２９〜５９３４ページ）。
【００５６】
本発明のペプチドは、それぞれ同じまたは異なる機能を提供する１つ、２つまたはそれ以上の異なる部分に結合することができる。例えば、本ペプチドを、鎮痛薬である分子に、また肥満を治療するために使用されるペプチドに結合させることができる。本ペプチドおよび様々な部分は、様々な方法で並べることができる。例えば、本発明のペプチドは、そのアミノ末端に鎮痛ペプチドが結合し、かつカルボキシ末端に抗肥満ペプチドが結合していてもよい。追加の部分は本ペプチドに直接共有結合で結合させてもよいし、リンカーを通して結合させてもよい。
【００５７】
本発明のペプチドは、環状ペプチドでも線状ペプチドでもよい。さらに、複数の同じペプチドが組み込まれて１つの環状または線状のペプチドとなっていてもよい。
本発明のペプチドは、脊椎動物（例えば哺乳動物）または細菌の天然ペプチドのアミノ酸配列を含むことができる。さらに、本ペプチドは部分的にまたは完全に非天然のペプチドであってもよい。また、本発明のペプチドと対応するペプチド様物質も、本発明の範囲内である。
【００５８】
様々な実施形態において、患者は胃腸障害を患っている。また、患者は、胃腸運動障害、慢性腸偽閉塞、結腸偽閉塞、クローン病、十二指腸胃逆流、消化不良、機能性消化不良、非潰瘍性消化不良、機能性胃腸障害、機能性胸焼け、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、胃不全麻痺、過敏性腸症候群、術後イレウス、潰瘍性大腸炎、慢性便秘、および便秘（例えば、アヘン鎮痛剤の使用と関連する便秘、術後の便秘ならびに神経性障害および本明細書で記載されている他の病態および障害と関連する便秘）を伴う障害および病態からなる群から選択される障害を患っている。また、患者は、胃腸運動障害、慢性腸偽閉塞、結腸偽閉塞、クローン病、十二指腸胃逆流、消化不良、機能性消化不良、非潰瘍性消化不良、機能性胃腸障害、機能性胸焼け、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、胃不全麻痺、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、術後イレウス、潰瘍性大腸炎、慢性便秘、および便秘（例えば、アヘン鎮痛剤の使用と関連する便秘、術後の便秘ならびに神経性障害および本明細書で記載されている他の病態および障害と関連する便秘）を伴う障害および病態を患っている。また、本発明の組成物は、経口投与される。また、本発明のペプチドは３０以下のアミノ酸を含み、本発明のペプチドは２０以下のアミノ酸を含み、本発明のペプチドはＣｙｓ６の前には多くて５つのアミノ酸しか含まない。また、本発明のペプチドは、１５０、１４０、１３０、１２０、１１０、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、または３０以下のアミノ酸を含む。他の実施形態では、本発明のペプチドは２０以下のアミノ酸を含む。他の実施形態では、本発明のペプチドはＣｙｓ１８の後には多くて２０、１５、１０または５つのペプチドしか含まない。ある実施形態において、Ｘａａ１９はキモトリプシンまたはトリプシンの切断部位であり、鎮痛ペプチドがＸａａ１９の直後に存在する。
【００５９】
第３の態様では、本発明の特徴は便秘患者の治療方法である。臨床的に認められた便秘を定義する基準は、排便の頻度、大便の固さおよび排便の容易さまで様々である。便秘の一般的な定義の１つは、排便回数が週に３回未満であることである。他の定義としては、異常に固い大便または過剰の力みを必要とする排便がある（シラー（Ｓｃｈｉｌｌｅｒ）
２００１年、Ａｌｉｍｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ  第１５巻：７４９〜７６３ページ）。便秘は特発性（機能性便秘または輸送遅延型の便秘）のこともあるし、神経障害性、代謝性もしくは内分泌性の障害など他の原因による二次性のこともある。これらの障害としては、真性糖尿病、甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、低カルシウム血症、多発性硬化症、パーキンソン病、脊髄傷害、神経線維腫症、自律神経障害、シャガス疾患、ヒルシュスプルング病および嚢胞性線維症がある。便秘は、手術の結果（術後イレウス）のこともあり、または鎮痛薬（オピオイドなど）、抗高血圧剤、抗痙攣剤、抗鬱薬、抗痙攣薬および抗精神病薬などの薬剤の使用を原因とすることもある。便秘の治療方法は、本明細書に記載のアミノ酸配列：Ｘａａ１  Ｘａａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｘａａ５  Ｃｙｓ６  Ｃｙｓ７  Ｘａａ８  Ｘａａ９  Ｃｙｓ１０  Ｃｙｓ１１  Ｘａａ１２  Ｘａａ１３  Ｘａａ１４  Ｃｙｓ１５  Ｘａａ１６  Ｘａａ１７  Ｃｙｓ１８  Ｘａａ１９  Ｘａａ２０  Ｘａａ２１（Ｉ）またはＸａａ１  Ｘａａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｘａａ５  Ｃｙｓ６  Ｃｙｓ７  Ｘａａ８  Ｘａａ９  Ｃｙｓ１０  Ｃｙｓ１１  Ａｓｎ１２  Ｐｒｏ１３  Ａｌａ１４  Ｃｙｓ１５  Ｘａａ１６  Ｇｌｙ１７  Ｃｙｓ１８  Ｘａａ１９  Ｘａａ２０  Ｘａａ２１（ＩＩ）を含んでなるか、該配列で構成されるか、または本質的に該配列で構成されるペプチドを含んでなるか本質的に該ペプチドで構成される、医薬組成物を投与することを含む。
【００６０】
様々な実施形態において、前記便秘は治療薬の使用と関連している。また、前記便秘は、神経障害性の障害と関連している。また、前記便秘は術後の便秘（術後イレウス）である。また、前記便秘は胃腸障害と関連している。また、前記便秘は特発性（機能性便秘または輸送遅延型の便秘）である。また、前記便秘は神経障害性、代謝性または内分泌性の障害（例えば、真性糖尿病、甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、低カルシウム血症、多発性硬化症、パーキンソン病、脊髄傷害、神経線維腫症、自律神経障害、シャガス疾患、ヒルシュスプルング病および嚢胞性線維症）と関連している。便秘は、手術の結果（術
後イレウス）のこともあるし、鎮痛薬（例えばオピオイド）、抗高血圧剤、抗痙攣剤、抗鬱薬、抗痙攣薬および抗精神病薬などの薬剤の使用を原因とすることもある。
【００６１】
第４の態様では、本発明の特徴は、本明細書に記載のアミノ酸配列：Ｘａａ１  Ｘａａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｘａａ５  Ｃｙｓ６  Ｃｙｓ７  Ｘａａ８  Ｘａａ９  Ｃｙｓ１０  Ｃｙｓ１１  Ｘａａ１２  Ｘａａ１３  Ｘａａ１４  Ｃｙｓ１５  Ｘａａ１６  Ｘａａ１７  Ｃｙｓ１８  Ｘａａ１９  Ｘａａ２０  Ｘａａ２１（Ｉ）またはＸａａ１  Ｘａａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｘａａ５  Ｃｙｓ６  Ｃｙｓ７  Ｘａａ８  Ｘａａ９  Ｃｙｓ１０  Ｃｙｓ１１  Ａｓｎ１２  Ｐｒｏ１３  Ａｌａ１４  Ｃｙｓ１５  Ｘａａ１６
Ｇｌｙ１７  Ｃｙｓ１８  Ｘａａ１９  Ｘａａ２０  Ｘａａ２１（ＩＩ）を含んでなるか、該配列で構成されるか、または本質的に該配列で構成される精製ペプチドを含んでなるかまたは本質的に該精製ペプチドで構成される医薬組成物を患者に投与することを含む、胃腸障害を患っている患者の治療方法である。
【００６２】
様々な実施形態において、患者は胃腸障害を患っている。また、患者は、胃腸運動障害、慢性腸偽閉塞、結腸偽閉塞、クローン病、十二指腸胃逆流、消化不良、機能性消化不良、非潰瘍性消化不良、機能性胃腸障害、機能性胸焼け、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、胃不全麻痺、過敏性腸症候群、術後イレウス、潰瘍性大腸炎、慢性便秘、および便秘（例えば、アヘン鎮痛剤の使用と関連する便秘、術後の便秘ならびに神経性障害および本明細書で記載されている他の病態および障害と関連する便秘）、肥満、うっ血性心不全または良性前立腺肥大症と関連する障害および病態からなる群から選択される障害を患っている。
【００６３】
第５の態様では、本発明の特徴は、本明細書に記載のアミノ酸配列：Ｘａａ１  Ｘａａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｘａａ５  Ｃｙｓ６  Ｃｙｓ７  Ｘａａ８  Ｘａａ９  Ｃｙｓ１０  Ｃｙｓ１１  Ｘａａ１２  Ｘａａ１３  Ｘａａ１４  Ｃｙｓ１５  Ｘａａ１６  Ｘａａ１７  Ｃｙｓ１８  Ｘａａ１９  Ｘａａ２０  Ｘａａ２１（Ｉ）またはＸａａ１  Ｘａａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｘａａ５  Ｃｙｓ６  Ｃｙｓ７  Ｘａａ８  Ｘａａ９  Ｃｙｓ１０  Ｃｙｓ１１  Ａｓｎ１２  Ｐｒｏ１３  Ａｌａ１４  Ｃｙｓ１５  Ｘａａ１６
Ｇｌｙ１７  Ｃｙｓ１８  Ｘａａ１９  Ｘａａ２０  Ｘａａ２１（ＩＩ）を含んでなるか、該配列で構成されるか、または本質的に該配列で構成される精製ペプチドを含んでなる医薬組成物を患者に投与することを含む、患者で胃腸の運動を活発にさせる方法である。
【００６４】
第６の態様では、本発明の特徴は、本明細書に記載のアミノ酸配列：Ｘａａ１  Ｘａａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｘａａ５  Ｃｙｓ６  Ｃｙｓ７  Ｘａａ８  Ｘａａ９  Ｃｙｓ１０  Ｃｙｓ１１  Ｘａａ１２  Ｘａａ１３  Ｘａａ１４  Ｃｙｓ１５  Ｘａａ１６  Ｘａａ１７  Ｃｙｓ１８  Ｘａａ１９  Ｘａａ２０  Ｘａａ２１（Ｉ）またはＸａａ１  Ｘａａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｘａａ５  Ｃｙｓ６  Ｃｙｓ７  Ｘａａ８  Ｘａａ９  Ｃｙｓ１０  Ｃｙｓ１１  Ａｓｎ１２  Ｐｒｏ１３  Ａｌａ１４  Ｃｙｓ１５  Ｘａａ１６
Ｇｌｙ１７  Ｃｙｓ１８  Ｘａａ１９  Ｘａａ２０  Ｘａａ２１（ＩＩ）を含んでなるか、該配列で構成されるか、または本質的に該配列で構成される精製ペプチドを含んでなる医薬組成物を患者に投与することを含む、患者で腸のグアニル酸シクラーゼ（ＧＣ−Ｃ）受容体の活性を高める（活性化する）方法である。
【００６５】
第７の態様では、本発明の特徴は、本明細書に記載のアミノ酸配列：Ｘａａ１  Ｘａａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｘａａ５  Ｃｙｓ６  Ｃｙｓ７  Ｘａａ８  Ｘａａ９  Ｃｙｓ１０  Ｃｙｓ１１  Ｘａａ１２  Ｘａａ１３  Ｘａａ１４  Ｃｙｓ１５  Ｘａａ１６  Ｘａａ１７  Ｃｙｓ１８  Ｘａａ１９  Ｘａａ２０  Ｘａａ２１（Ｉ）またはＸａａ１  Ｘａａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｘａａ５  Ｃｙｓ６  Ｃｙｓ７  Ｘａａ８  Ｘａａ９  Ｃｙｓ１０  Ｃｙｓ１１  Ａｓｎ１２  Ｐｒｏ１３  Ａｌａ１４  Ｃｙｓ１５  Ｘａａ１６
Ｇｌｙ１７  Ｃｙｓ１８  Ｘａａ１９  Ｘａａ２０  Ｘａａ２１（ＩＩ）を含んでなるポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、単離された核酸分子である。
【００６６】
第８の態様では、本発明の特徴は腸のグアニル酸シクラーゼ（ＧＣ−Ｃ）受容体のアゴニストを投与することを含む、便秘の治療方法である。様々な実施形態において、前記アゴニストはペプチドであり、該ペプチドは１つのジスルフィド結合を形成する２つのＣｙｓを含み、該ペプチドは２つのジスルフィド結合を形成する４つのＣｙｓを含み、また該ペプチドは３つのジスルフィド結合を形成する６つのＣｙｓを含む。
【００６７】
第９の態様では、本発明の特徴は、胃腸障害、胃腸運動障害、慢性腸偽閉塞、結腸偽閉塞、クローン病、十二指腸胃逆流、消化不良、機能性消化不良、非潰瘍性消化不良、機能性胃腸障害、機能性胸焼け、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、胃不全麻痺、過敏性腸症候群、術後イレウス、潰瘍性大腸炎、慢性便秘、および便秘（例えば、アヘン鎮痛剤の使用と関連する便秘、術後の便秘ならびに神経性障害および本明細書で記載されている他の病態および障害と関連する便秘）、肥満、うっ血性心不全または良性前立腺肥大症と関連する障害および病態を治療するための方法であって、腸のグアニル酸シクラーゼ（ＧＣ−Ｃ）受容体のアゴニストを経口的に、直腸座薬により、または非経口的に投与することを含む方法である。様々な実施形態において、前記アゴニストはペプチドであり、該ペプチドは１つのジスルフィド結合を形成する２つのＣｙｓを含み、該ペプチドは２つのジスルフィド結合を形成する４つのＣｙｓを含み、また該ペプチドは３つのジスルフィド結合を形成する６つのＣｙｓを含む。
【００６８】
第１０の態様では、本発明の特徴は、胃腸運動障害、慢性腸偽閉塞、結腸偽閉塞、クローン病、十二指腸胃逆流、消化不良、機能性消化不良、非潰瘍性消化不良、機能性胃腸障害、機能性胸焼け、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、胃不全麻痺、過敏性腸症候群、術後イレウス、潰瘍性大腸炎、慢性便秘、および便秘（例えば、アヘン鎮痛剤の使用と関連する便秘、術後の便秘ならびに神経性障害および本明細書で記載されている他の病態および障害と関連する便秘）と関連する障害および病態からなる群から選択される胃腸障害を治療するための方法であって、腸のグアニル酸シクラーゼ（ＧＣ−Ｃ）受容体のアゴニストを投与することを含む方法である。様々な実施形態において、前記組成物は経口投与される。また前記ペプチドは３０以下のアミノ酸を含み、前記ペプチドは２０以下のアミノ酸を含み、前記ペプチドはＣｙｓ５の前には多くて５つのアミノ酸しか含まない。
【００６９】
様々な実施形態において、前記アゴニストはペプチドであり、該ペプチドは１つのジスルフィド結合を形成する２つのＣｙｓを含み、また該ペプチドは２つのジスルフィド結合を形成する４つのＣｙｓを含み、また該ペプチドは３つのジスルフィド結合を形成する６つのＣｙｓを含む。
【００７０】
第１１の態様では、本発明の特徴は、腸のグアニル酸シクラーゼ（ＧＣ−Ｃ）受容体の完全アゴニストまたは部分アゴニストを投与することを含む、肥満の治療方法である。様々な実施形態において、前記アゴニストはペプチドであり、該ペプチドは１つのジスルフィド結合を形成する２つのＣｙｓを含み、また該ペプチドは２つのジスルフィド結合を形成する４つのＣｙｓを含み、また該ペプチドは３つのジスルフィド結合を形成する６つのＣｙｓを含む。このアゴニストは、単独で投与されてもよいし、または１つまたは複数の肥満治療薬、例えばそれには限定されないが本明細書に記載されている抗肥満剤との併用で投与されてもよい。したがって、例えば、ＰＹＹ３〜３６を本発明のペプチドのカルボキシ末端またはアミノ末端に融合させることが可能である。そのような融合タンパク質は、２つのペプチドを切り離すための切断を可能にするキモトリプシン切断部位またはトリプシン切断部位を含むことができる。
【００７１】
第１２の態様では、本発明の特徴は、本明細書に記載のアミノ酸配列：Ｘａａ１  Ｘａａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｘａａ５  Ｃｙｓ６  Ｃｙｓ７  Ｘａａ８  Ｘａａ９  Ｃｙｓ１０  Ｃｙｓ１１  Ｘａａ１２  Ｘａａ１３  Ｘａａ１４  Ｃｙｓ１５  Ｘａａ１６  Ｘａａ１７  Ｃｙｓ１８  Ｘａａ１９  Ｘａａ２０  Ｘａａ２１（Ｉ）またはＸａａ１  Ｘａａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｘａａ５  Ｃｙｓ６  Ｃｙｓ７  Ｘａａ８  Ｘａａ９  Ｃｙｓ１０  Ｃｙｓ１１  Ａｓｎ１２  Ｐｒｏ１３  Ａｌａ１４  Ｃｙｓ１５  Ｘａａ１６  Ｇｌｙ１７  Ｃｙｓ１８  Ｘａａ１９  Ｘａａ２０  Ｘａａ２１（ＩＩ）を含んでなるか、該配列で構成されるか、または本質的に該配列で構成される精製ペプチドを含んでなるかまたは本質的に該精製ペプチドで構成される医薬組成物を患者に投与することを含む、肥満治療方法である。
【００７２】
第１３の態様では、本発明の特徴は、本明細書に記載のアミノ酸配列：Ｘａａ１  Ｘａａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｘａａ５  Ｃｙｓ６  Ｃｙｓ７  Ｘａａ８  Ｘａａ９  Ｃｙｓ１０  Ｃｙｓ１１  Ｘａａ１２  Ｘａａ１３  Ｘａａ１４  Ｃｙｓ１５  Ｘａａ１６  Ｘａａ１７  Ｃｙｓ１８  Ｘａａ１９  Ｘａａ２０  Ｘａａ２１（Ｉ）またはＸａａ１  Ｘａａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｘａａ５  Ｃｙｓ６  Ｃｙｓ７  Ｘａａ８  Ｘａａ９  Ｃｙｓ１０  Ｃｙｓ１１  Ａｓｎ１２  Ｐｒｏ１３  Ａｌａ１４  Ｃｙｓ１５  Ｘａａ１６  Ｇｌｙ１７  Ｃｙｓ１８  Ｘａａ１９  Ｘａａ２０  Ｘａａ２１（ＩＩ）を含んでなるか、該配列で構成されるか、または本質的に該配列で構成される精製ペプチドを含んでなるかまたは本質的に該精製ペプチドで構成される組成物である。１実施形態では、前記組成物は医薬組成物である。
【００７３】
第１４の態様では、本発明の特徴は、本明細書に記載のアミノ酸配列：Ｘａａ１  Ｘａａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｘａａ５  Ｃｙｓ６  Ｃｙｓ７  Ｘａａ８  Ｘａａ９  Ｃｙｓ１０  Ｃｙｓ１１  Ｘａａ１２  Ｘａａ１３  Ｘａａ１４  Ｃｙｓ１５  Ｘａａ１６  Ｘａａ１７  Ｃｙｓ１８  Ｘａａ１９  Ｘａａ２０  Ｘａａ２１（Ｉ）またはＸａａ１  Ｘａａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｘａａ５  Ｃｙｓ６  Ｃｙｓ７  Ｘａａ８  Ｘａａ９  Ｃｙｓ１０  Ｃｙｓ１１  Ａｓｎ１２  Ｐｒｏ１３  Ａｌａ１４  Ｃｙｓ１５  Ｘａａ１６  Ｇｌｙ１７  Ｃｙｓ１８  Ｘａａ１９  Ｘａａ２０  Ｘａａ２１（ＩＩ）を含んでなるか、該配列で構成されるか、または本質的に該配列で構成される精製ペプチドを含んでなるかまたは本質的に該精製ペプチドで構成される医薬組成物を患者に投与することを含む、うっ血性心不全の治療方法である。
【００７４】
このペプチドは、１つまたは複数のうっ血性心不全の治療剤、例えばナトリウム利尿ペプチド（例えば心房性ナトリウム利尿ペプチド、脳性ナトリウム利尿ペプチドもしくはＣ型ナトリウム利尿ペプチド）、利尿薬またはアンジオテンシン変換酵素阻害剤との併用で投与することができる。
【００７５】
第１５の態様では、本発明の特徴は、本明細書に記載のアミノ酸配列：Ｘａａ１  Ｘａａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｘａａ５  Ｃｙｓ６  Ｃｙｓ７  Ｘａａ８  Ｘａａ９  Ｃｙｓ１０  Ｃｙｓ１１  Ｘａａ１２  Ｘａａ１３  Ｘａａ１４  Ｃｙｓ１５  Ｘａａ１６  Ｘａａ１７  Ｃｙｓ１８  Ｘａａ１９  Ｘａａ２０  Ｘａａ２１（Ｉ）またはＸａａ１  Ｘａａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｘａａ５  Ｃｙｓ６  Ｃｙｓ７  Ｘａａ８  Ｘａａ９  Ｃｙｓ１０  Ｃｙｓ１１  Ａｓｎ１２  Ｐｒｏ１３  Ａｌａ１４  Ｃｙｓ１５  Ｘａａ１６  Ｇｌｙ１７  Ｃｙｓ１８  Ｘａａ１９  Ｘａａ２０  Ｘａａ２１（ＩＩ）を含んでなるか、該配列で構成されるか、または本質的に該配列で構成される精製ペプチドを含んでなる医薬組成物を患者に投与することを含む、良性前立腺肥大症の治療方法である。このペプチドは、単独で投与されてもよいし、または別のＢＰＨ治療薬、例えば５−αレダクターゼ阻害剤（例えばフィナステリド）またはαアドレナリン作用抑制薬（例えばドキサゾシン）との併用で投与されてもよい。
【００７６】
第１６の態様では、本発明の特徴は、本明細書に記載のアミノ酸配列：Ｘａａ１  Ｘａａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｘａａ５  Ｃｙｓ６  Ｃｙｓ７  Ｘａａ８  Ｘａａ９  Ｃｙｓ１０  Ｃｙｓ１１  Ｘａａ１２  Ｘａａ１３  Ｘａａ１４  Ｃｙｓ１５  Ｘａａ１６  Ｘａａ１７  Ｃｙｓ１８  Ｘａａ１９  Ｘａａ２０  Ｘａａ２１（Ｉ）またはＸａａ１  Ｘａａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｘａａ５  Ｃｙｓ６  Ｃｙｓ７  Ｘａａ８  Ｘａａ９  Ｃｙｓ１０  Ｃｙｓ１１  Ａｓｎ１２  Ｐｒｏ１３  Ａｌａ１４  Ｃｙｓ１５  Ｘａａ１６  Ｇｌｙ１７  Ｃｙｓ１８  Ｘａａ１９  Ｘａａ２０  Ｘａａ２１（ＩＩ）を含んでなるか、該配列で構成されるか、または本質的に該配列で構成される精製ペプチドを含んでなるかまたは本質的に該精製ペプチドで構成される医薬組成物を患者に投与することを含む、内臓痛、胃腸障害と関連する疼痛、またはその他の障害と関連する疼痛などの疼痛を治療または低減する方法である。
【００７７】
第１７の態様では、本発明の特徴は、本明細書に記載のアミノ酸配列：Ｘａａ１  Ｘａａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｘａａ５  Ｃｙｓ６  Ｃｙｓ７  Ｘａａ８  Ｘａａ９  Ｃｙｓ１０  Ｃｙｓ１１  Ｘａａ１２  Ｘａａ１３  Ｘａａ１４  Ｃｙｓ１５  Ｘａａ１６  Ｘａａ１７  Ｃｙｓ１８  Ｘａａ１９  Ｘａａ２０  Ｘａａ２１（Ｉ）またはＸａａ１  Ｘａａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｘａａ５  Ｃｙｓ６  Ｃｙｓ７  Ｘａａ８  Ｘａａ９  Ｃｙｓ１０  Ｃｙｓ１１  Ａｓｎ１２  Ｐｒｏ１３  Ａｌａ１４  Ｃｙｓ１５  Ｘａａ１６  Ｇｌｙ１７  Ｃｙｓ１８  Ｘａａ１９  Ｘａａ２０  Ｘａａ２１（ＩＩ）を含んでなるか、該配列で構成されるか、または本質的に該配列で構成される精製ペプチドを含んでなる医薬組成物を患者に投与することを含む、胃腸管の炎症、例えば胃腸障害または感染症またはその他の障害と関連する炎症などの炎症を治療する方法である。
【００７８】
第１８の態様では、本発明の特徴は腸のグアニル酸シクラーゼ（ＧＣ−Ｃ）受容体の完全アゴニストまたは部分アゴニストを投与することを含む、うっ血性心不全の治療方法である。このアゴニストは単独で投与されてもよいし、または別のうっ血性心不全治療剤、例えばナトリウム利尿ペプチド（例えば心房性ナトリウム利尿ペプチド、脳性ナトリウム利尿ペプチドもしくはＣ型ナトリウム利尿ペプチド）、利尿薬またはアンジオテンシン変換酵素阻害剤との併用で投与されてもよい。
【００７９】
第１９の態様では、本発明の特徴は、腸のグアニル酸シクラーゼ（ＧＣ−Ｃ）受容体の完全アゴニストまたは部分アゴニストを投与することを含む、ＢＰＨの治療方法である。このアゴニストは単独で投与されてもよいし、あるいは別のＢＰＨ治療薬、例えば５−αレダクターゼ阻害剤（例えばフィナステリド）またはαアドレナリン作用抑制薬（例えばドキサゾシン）との併用で投与されてもよい。
【００８０】
第２０の態様において、本発明の特徴は、本発明のペプチドをコードする配列を含んでなる単離された核酸分子である。そのような核酸分子を含み、培養細胞（例えば真核細胞または原核細胞）内で本発明のペプチドを発現するために使用することが可能な発現ベクターなどのベクターも、本発明の範囲内にある。前記ベクターは、１つまたは複数の調節要素、例えば、前記ペプチドをコードする配列に作動可能的に連結された翻訳に必要な異種のプロモーターまたは要素などをさらに含むことができる。場合によっては、前記核酸分子は本発明のペプチドのアミノ酸配列を含むアミノ酸配列をコードすることになる。例えば、前記核酸分子は、処理を行って本発明のペプチドを産生することができるタンパク質前駆体またはプレプロタンパク質をコードすることが可能である。
【００８１】
本発明のペプチド、または本発明のペプチドを含んでなるペプチドもしくはポリペプチドをコードしているヌクレオチド配列を含むベクターは、ＲＮＡでもＤＮＡでもよく、１本鎖でも２本鎖でもよく、原核生物ベクターでも、真核生物ベクターでもウイルスベクタ
ーでもよい。ベクターには、トランスポゾン、ウイルスベクター、エピソーム（例えばプラスミド）、染色体挿入断片、および人工染色体（例えばＢＡＣまたはＹＡＣ）が挙げられる。コードされたペプチドまたはポリペプチドの発現に適当な細菌宿主としては大腸菌があるが、これには限定されない。適当な真核生物の宿主としては、出芽酵母（Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）などの酵母、他の真菌類、脊椎動物細胞、無脊椎動物細胞（例えば昆虫細胞）、植物細胞、ヒト細胞、ヒト組織細胞、および真核生物全体（例えばトランスジェニック植物またはトランスジェニック動物）がある。さらに、ベクターの核酸は、ワクシニアウイルスまたはバキュロウイルスなどのウイルスをトランスフェクションするために使用することができる（例えば、Ｂａｃ−ｔｏ−Ｂａｃ（登録商標）バキュロウイルス発現系（インビトロゲンライフテクノロジー社（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、米国カリフォルニア州カールズバッド（ｃａｒｌｓｂａｄ）所在）を使う）。
【００８２】
上述のように、本発明は、本発明のペプチド、またはそのようなペプチドを含むペプチドもしくはポリペプチドの産生に適したベクターおよび遺伝子構築物を含む。通常、前記遺伝子構築物は、コードしている核酸分子に加えて、プロモーターおよび調節配列などの発現を可能にする要素も含む。発現ベクターは、プロモーター、エンハンサー、オペレーターおよびリプレッサー配列などの、転写開始を調節する転写調節配列を含んでもよい。様々な転写調節配列が当業者に公知であり、該転写調節配列は、それには限定されないが細菌、酵母、植物または動物細胞内で機能することができる。発現ベクターは、翻訳調節配列（例えば、５’非翻訳配列、３’非翻訳配列、ポリＡ付加部位、または内部リボソーム導入部位）、スプライシング配列またはスプライシング調節配列、および転写終結配列を含むことも可能である。前記ベクターは自律複製が可能であってもよいし、宿主ＤＮＡと一体化してもよい。
【００８３】
本発明は、前記核酸分子のうち１つを含む単離された宿主細胞、およびそのような細胞を培養してペプチドまたはペプチド前駆体を回収することによってペプチドを産生する方法も含む。前記ペプチドまたは前駆体の回収は、増殖溶液の収集を指すこともあり、更なる精製工程を含む必要はない。しかし本発明のタンパク質は、例えば、限定はされないが、アフィニティクロマトグラフィー、熱沈殿、免疫アフィニティクロマトグラフィー、硫安沈殿、イオン交換クロマトグラフィー、濾過、電気泳動法および疎水性相互作用クロマトグラフィーなどの標準的な精製技術を使用して精製することが可能である。
【００８４】
ペプチドは精製することができる。精製されたペプチドとは、他のタンパク質、脂質および核酸から分離された、または該ペプチドが合成された元の化合物から分離されたペプチドである。ポリペプチドは、精製された調製物の乾燥重量の少なくとも１０、２０、５０、７０、８０または９５％を構成することができる。
【００８５】
第２１の態様では、本発明の特徴は、本明細書に記載のアミノ酸配列：Ｘａａ１  Ｘａａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｘａａ５  Ｃｙｓ６  Ｃｙｓ７  Ｘａａ８  Ｘａａ９  Ｃｙｓ１０  Ｃｙｓ１１  Ｘａａ１２  Ｘａａ１３  Ｘａａ１４  Ｃｙｓ１５  Ｘａａ１６  Ｘａａ１７  Ｃｙｓ１８  Ｘａａ１９  Ｘａａ２０  Ｘａａ２１（Ｉ）またはＸａａ１  Ｘａａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｘａａ５  Ｃｙｓ６  Ｃｙｓ７  Ｘａａ８  Ｘａａ９  Ｃｙｓ１０  Ｃｙｓ１１  Ａｓｎ１２  Ｐｒｏ１３  Ａｌａ１４  Ｃｙｓ１５  Ｘａａ１６  Ｇｌｙ１７  Ｃｙｓ１８  Ｘａａ１９  Ｘａａ２０  Ｘａａ２１（ＩＩ）を含んでなるか、該配列で構成されるか、または本質的に該配列で構成される精製ペプチドを含んでなるかまたは本質的に該精製ペプチドで構成される組成物を患者に投与することにより、臓器、組織（例えば腸粘膜）または細胞（例えばＧＣ−Ａ受容体含有細胞）において環状グアノシン３’−一リン酸（ｃＧＭＰ）濃度を高める方法である。
【００８６】
第２２の態様では、本発明の特徴は、アミノ酸配列Ｘａａ１  Ｘａａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｘａａ５  Ｃｙｓ６  Ｃｙｓ７  Ｘａａ８  Ｘａａ９  Ｃｙｓ１０  Ｃｙｓ１１
Ｘａａ１２  Ｘａａ１３  Ｘａａ１４  Ｃｙｓ１５  Ｘａａ１６  Ｘａａ１７  Ｃｙｓ１８  Ｘａａ１９  Ｘａａ２０  Ｘａａ２１を含んでなるか、該配列で構成されるか、または本質的に該配列で構成されるポリペプチドであって、前記配列中、ａ）Ｘａａ８またはＸａａ９が存在しない、ｂ）Ｘａａ８もＸａａ９も存在しない、ｃ）Ｘａａ１２、Ｘａａ１３およびＸａａ１４のうち１つが存在しない、ｄ）Ｘａａ１２、Ｘａａ１３およびＸａａ１４のうち２つが存在しない、ｅ）Ｘａａ１２、Ｘａａ１３およびＸａａ１４のうち３つが存在しない、ｆ）Ｘａａ１６およびＸａａ１７のうち１つが存在しない、ｇ）Ｘａａ１６もＸａａ１７も存在しない、あるいはこれらの組合せを特徴とするポリペプチドである。様々な実施形態において、Ｘａａ１  Ｘａａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４およびＸａａ５のうち１つ、２つ、３つ、４つまたは５つは存在しない。他の実施形態では、Ｘａａ１９  Ｘａａ２０およびＸａａ２１の１つ、２つまたは３つが欠落している。
【００８７】
第２３の態様では、本発明の特徴は、本発明のペプチドまたはアゴニストおよび薬剤として許容される担体を含んでなるか、本質的にそれらで構成されるか、またはそれらで構成される医薬組成物を投与することを含む、ｃＧＭＰ濃度を高めることにより改善される障害を治療する方法である。
【００８８】
有用なペプチドとしては、アミノ酸配列Ｘａａ１  Ｘａａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｘａａ５  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｘａａ９  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ
Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ  Ｘａａ２０  Ｘａａ２１（ＩＩ）（配列番号  ）を含んでなるか、該配列で構成されるか、または本質的に該配列で構成されるペプチドがあり、以下のペプチドが含まれる。（以下、「ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ」は「配列番号」を指す）。
【００８９】
【化３】
2008501310.tif 000004
2008501310.tif 000005
以下の配列のいずれかを含んでなるか、該配列で構成されるか、または本質的に該配列で構成されるペプチドも有用である：
【００９０】
【化４】
2008501310.tif 000006
2008501310.tif 000007
2008501310.tif 000008
2008501310.tif 000009
2008501310.tif 000010
2008501310.tif 000011
2008501310.tif 000012
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2008501310.tif 000014
2008501310.tif 000015
2008501310.tif 000016
2008501310.tif 000017
2008501310.tif 000018
2008501310.tif 000019
本発明の他の特徴は、本明細書に記載のいずれかのペプチドの欠失変異体であって、Ｃｙｓ（またはＣｙｓの代替のアミノ酸、例えば他のアミノ酸との共有結合を形成することができるアミノ酸）以外の１つ、２つ、３つまたは４つのアミノ酸（または非天然アミノ酸または天然もしくは非天然のアミノ酸類似体）が欠失している変異体である。２つ（またはそれ以上）のアミノ酸が欠失し、ペプチドが配列：Ｃｙｓａ  Ｃｙｓｂ  Ｘａａ  Ｘａａ  Ｃｙｓｃ  Ｃｙｓｄ  Ｘａａ  Ｘａａ  Ｘａａ  Ｃｙｓｅ  Ｘａａ  Ｘａａ  Ｃｙｓｆを含む場合、一部の実施形態では、２つ以上の欠失はＣｙｓｂとＣｙｓｃの間かつ／またはＣｙｓｄとＣｙｓｅの間かつ／またはＣｙｓｅとＣｙｓｆの間に位置していてよい。しかし、他の実施形態では、ＣｙｓｂとＣｙｓｃまたはＣｙｓｄとＣｙｓｅまたはＣｙｓｅとＣｙｓｆのそれぞれの間には、多くとも１つの欠失があるだけである。かくして、本発明は、配列Ｃｙｓａ  Ｃｙｓｂ  Ｘａａ  Ｘａａ  Ｃｙｓｃ  Ｃｙｓｄ  Ｘａａ  Ｘａａ  Ｘａａ  Ｃｙｓｅ  Ｘａａ  Ｘａａ  Ｃｙｓｆを含んでなる本明細書に記載のいずれかのペプチドを含み、ａ）ＣｙｓｂおよびＣｙｓｃの間の１アミノ酸が欠失している；ｂ）ＣｙｓｄおよびＣｙｓｅの間の１アミノ酸が欠失している；ｃ）ＣｙｓｅおよびＣｙｓｆの間の１アミノ酸が欠失している；ｄ）ＣｙｓｂおよびＣｙｓｃの間の１アミノ酸が欠失し、かつＣｙｓｄおよびＣｙｓｅの間の１アミノ酸が欠失している；ｅ）ＣｙｓｄおよびＣｙｓｅの間の１アミノ酸が欠失し、かつＣｙｓｅおよびＣｙｓｆの間の１アミノ酸
が欠失している；ｆ）ＣｙｓｂおよびＣｙｓｃの間の１アミノ酸が欠失し、かつＣｙｓｅおよびＣｙｓｆの間の１アミノ酸が欠失している、またはｇ）ＣｙｓｂおよびＣｙｓｃの間の１アミノ酸が欠失し、ＣｙｓｄおよびＣｙｓｅの間の１アミノ酸が欠失し、かつＣｙｓｅおよびＣｙｓｆの間の１アミノ酸が欠失していることを特徴とする。ある実施形態において、これらの様々な欠失変異体は、ＧＣ−Ｃ受容体と結合し、かつ／または該受容体を活性化するペプチドである。様々な実施形態において、前記様々な欠失変異体は、ｃＧＭＰレベルを高めるペプチドである。
【００９１】
Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ
Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号３）の欠失変異体は、図１１にリストされているペプチドを含む。これらの欠失変異体ではいずれのアミノ酸が欠失していてもよく、Ｃｙｓ以外の１つ、２つ、３つまたは４つのアミノ酸が欠失していてもよい。
【００９２】
本発明の他の特徴は、本明細書に記載のいずれかのペプチドの挿入変異体であって、前記ペプチド内の任意のアミノ酸の前または後ろに１つ、２つ、３つまたは４つのアミノ酸（例えばＧｌｙまたはＡｌａ）が挿入されている変異体である。一部の実施形態では、２つのＣｙｓの間に多くて１つのアミノ酸が挿入される。例えば、２つ以上のアミノ酸が挿入され、ペプチドが配列Ｃｙｓａ  Ｃｙｓｂ  Ｘａａ  Ｘａａ  Ｃｙｓｃ  Ｃｙｓｄ  Ｘａａ  Ｘａａ  Ｘａａ  Ｃｙｓｅ  Ｘａａ  Ｘａａ  Ｃｙｓｆを含んでなる場合、一部の実施形態では、２つ以上の挿入はＣｙｓｂおよびＣｙｓｃの間またはＣｙｓｄおよびＣｙｓｅの間またはＣｙｓｅおよびＣｙｓｆの間に位置していてよい。しかし、他の実施形態では、ＣｙｓｂおよびＣｙｓｃの間またはＣｙｓｄおよびＣｙｓｅの間またはＣｙｓｅおよびＣｙｓｆの間に位置する挿入は多くとも１つである。かくして、本発明の特徴は、配列Ｃｙｓａ  Ｃｙｓｂ  Ｘａａ  Ｘａａ  Ｃｙｓｃ  Ｃｙｓｄ  Ｘａａ  Ｘａａ  Ｘａａ
Ｃｙｓｅ  Ｘａａ  Ｘａａ  Ｃｙｓｆを含んでなる本明細書の記載の任意のペプチドであり：ａ）ＣｙｓｂおよびＣｙｓｃの間に１アミノ酸が挿入されている；ｂ）ＣｙｓｄおよびＣｙｓｅの間に１アミノ酸が挿入されている；ｃ）ＣｙｓｅおよびＣｙｓｆの間に１アミノ酸が挿入されている；ｄ）ＣｙｓｂおよびＣｙｓｃの間に１アミノ酸が挿入され、かつＣｙｓｄおよびＣｙｓｅの間に１アミノ酸が挿入されている；ｅ）ＣｙｓｄおよびＣｙｓｅの間に１アミノ酸が挿入され、かつＣｙｓｅおよびＣｙｓｆの間に１アミノ酸が挿入されている；ｆ）ＣｙｓｂおよびＣｙｓｃの間に１アミノ酸が挿入され、かつＣｙｓｅおよびＣｙｓｆの間に１アミノ酸が挿入されている、またはｇ）ＣｙｓｂおよびＣｙｓｃの間に１アミノ酸が挿入され、ＣｙｓｄおよびＣｙｓｅの間に１アミノ酸が挿入され、ＣｙｓｅおよびＣｙｓｆの間に１アミノ酸が挿入されていることを特徴とする。さらに、Ｃｙｓａの前に１つまたは複数のアミノ酸が挿入されてもよく、かつ／またはＣｙｓｆの後に１つまたは複数のアミノ酸が挿入されてもよい。
【００９３】
様々な実施形態において、これらの様々な挿入変異体は、ＧＣ−Ｃ受容体と結合し、かつ／または該受容体を活性化するペプチドである。様々な実施形態において、前記様々な挿入変異体は、ｃＧＭＰレベルを高めるペプチドである。
【００９４】
Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ
Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号３）の挿入変異体には、最高４つ（即ち０、１、２、３または４個）のアミノ酸を各アミノ酸の後に挿入することができるものが含まれる。したがって、本発明は、配列：Ｃｙｓ  Ｘａａ（０〜４）  Ｃｙｓ  Ｘａａ（０〜４）  Ｇｌｕ  Ｘａａ（０〜４）  Ｔｙｒ  Ｘａａ（０〜４）  Ｃｙｓ  Ｘａａ（０〜４）  Ｃｙｓ  Ｘａａ（０〜４）  Ａｓｎ  Ｘａａ（０〜４）  Ｐｒｏ  Ｘａａ（０〜４）  Ａｌａ  Ｘａａ（０〜４）  Ｃｙｓ  Ｘａａ（０〜４）  Ｔｈｒ  Ｘａａ（０〜４）
Ｇｌｙ  Ｘａａ（０〜４）  Ｃｙｓ  Ｘａａ（０〜４）  Ｔｙｒ  Ｘａａ（０〜４）（配列番号  ）を有するペプチドを含む。挿入されるアミノ酸は任意のアミノ酸またはアミ
ノ酸類似体（天然または非天然）でよく、同じでも異なってもよい。ある実施形態において、挿入されるアミノ酸は全てＧｌｙ、または全てＡｌａ、またはＧｌｙおよびＡｌａの組み合わせである。
【００９５】
図１２は、配列Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号３）を有するペプチドの挿入変異体を示す。
【００９６】
本発明の他の特徴は、配列Ｘａａ１  Ｘａａ２  Ｘａａ３  Ｘａａ４  Ｘａａ５  Ｃｙｓ６  Ｃｙｓ７  Ｘａａ８  Ｘａａ９  Ｃｙｓ１０  Ｃｙｓ１１  Ｘａａ１２  Ｘａａ１３  Ｘａａ１４  Ｃｙｓ１５  Ｘａａ１６  Ｘａａ１７  Ｃｙｓ１８  Ｘａａ１９  Ｘａａ２０  Ｘａａ２１（配列番号１）を有するペプチドの変異体、例えばＣｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号３）の変異体であり、最高４つのアミノ酸が欠失しているか、または最高４つのアミノ酸が挿入されているかのうち少なくともいずれか一方であることを特徴とする。これらの挿入および欠失は配列番号１のＣｙｓ６およびＣｙｓ１８の間でもよいし、または、配列番号１のＣｙｓ６のアミノ末端側かつ／またはＣｙｓ１８のカルボキシ末端側でもよい。
【００９７】
本発明の他の特徴は、本明細書に記載の、１つまたは複数のペプチド修飾、１つまたは複数の非天然のアミノ酸またはアミノ酸類似体、１つまたは複数のジスルフィド結合代替物あるいは１つまたは複数の代替ペプチド結合を含みうるペプチドである。
【００９８】
本発明のペプチドは、対イオンとともに存在していてもよい。有用な対イオンとしては以下の塩、すなわち酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、エデト酸カルシウム、カンシラート、炭酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩（ＥＤＴＡ）、エジシラート（ｅｄｉｓｙｌａｔｅ）、エンボナート（ｅｍｂｏｎａｔｅ）、エシラート（ｅｓｙｌａｔｅ）、フマル酸塩、グルセプタート（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニラート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレソルシナート（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヨウ化物、臭化物、塩化物、ヒドロキシナフトエート（ｈｙｄｒｏｘｙｎａｐｈｔｈｏａｔｅ）、イセチオン酸塩、乳酸、ラクトビオナート（ｌａｃｔｏｂｉｏｎａｔｅ）、エストラート（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メシラート、粘液酸塩（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシラート（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、硝酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩（ｔａｒｔａｒａｔｅ）、テオクラート（ｔｈｅｏｃｌａｔｅ）、アセトアミドベンゾエート、アジパート、アルギン酸塩、アミノサリチル酸塩、アンヒドロメチレンクエン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、樟脳酸塩、カプリン酸塩、カプロン酸塩、カプリル酸塩、ケイ皮酸塩、サイクラミン酸塩、ジクロロ酢酸塩、ギ酸塩、ゲンチシン酸塩（ｇｅｎｔｉｓａｔｅ）、グルクロン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヒプル酸塩、フッ化物、マロン酸塩、ナパジシラート（ｎａｐａｄｉｓｙｌａｔｅ）、ニコチン酸塩、オレイン酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、オキソグルタレート、パルミチン酸塩、ペクチナート、ペクチナートポリマー、フェニルエチルバルビツール酸塩、ピクリン酸塩、プロピオン酸塩、ピドラート（ｐｉｄｏｌａｔｅ）、セバシン酸塩、チオシアン酸塩、トシラート、タンニン酸塩が挙げられる。
【００９９】
本発明のペプチドおよび腸グアニル酸シクラーゼ（ＧＣ−Ｃ）受容体のアゴニストは、便秘または腸運動性の低下、消化の遅延または胃内容物排出の遅延を治療するために使用することができる。これらのペプチドは、ＩＢＳ（鼓脹、疼痛、便秘）、ＧＥＲＤ（食道への酸の逆流）、十二指腸胃逆流、機能性消化不良、または胃不全麻痺（吐き気、嘔吐、鼓脹、胃内容物排出の遅延）、および本明細書に記載の他の障害の１つまたは複数の症状
を軽減するのに使用することができる。
【０１００】
本発明の１つまたは複数の実施形態の詳細が、以下の記載において説明される。全ての刊行物、特許および特許出願は、本願明細書に援用される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１０１】
本発明のペプチドは、腸内の流体および電解質の平衡の重要な調節因子である腸のグアニル酸シクラーゼ（ＧＣ−Ｃ）受容体に結合する。腸上皮表面の頂端膜上に位置するこの受容体は、刺激を受けると、腸上皮の環状ＧＭＰ（ｃＧＭＰ）を増加させる。このｃＧＭＰの増加は、水およびナトリウムの吸収を減少させかつ塩素イオンおよびカリウムイオンの分泌を増加させ、腸の流体および電解質の輸送の変化と腸運動性の増加をもたらすと考えられている。腸のＧＣ−Ｃ受容体は、細胞外リガンド結合領域、膜貫通領域、細胞内プロテインキナーゼ様領域およびシクラーゼ触媒ドメインを有する。ＧＣ−Ｃ受容体について提案されている機能は、流体および電解質のホメオスタシス、上皮細胞の増殖の調節およびアポトーシス誘導である（シャルバイ（Ｓｈａｌｕｂｈａｉ）２００２、Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓ  Ｄｅｖｅｌ  第５巻：２６１〜２６８ページ）。
【０１０２】
腸内で胃腸上皮細胞によって発現されることに加えて、ＧＣ−Ｃは腎臓、肺、膵臓、脳下垂体、副腎、発達中の肝臓および胆嚢などの腸外の組織（バーンドラガー（Ｖａａｎｄｒａｇｅｒ）２００２、Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  第２３０巻：７３〜８３ページ、クラクシズら（Ｋｕｌａｋｓｉｚ  ｅｔ  ａｌ．）２００４、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  第１２６巻：７３２〜７４０ページでレビューされている）および男女の生殖組織（バーンドラガー（Ｖａａｎｄｒａｇｅｒ）２００２、Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  第２３０巻：７３〜８３ページでレビューされている）で発現される。このことは、ＧＣ−Ｃ受容体アゴニストを消化管外の障害、例えばうっ血性心不全および良性前立腺肥大症の治療において使用することができることを示唆している。
【０１０３】
グレリンは胃によって分泌されるペプチドホルモンであり、ヒトにおける食欲の重要な調節因子である。グレリン発現量は、絶食および胃内容物排出によって調節される（キムら（Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．）２００３、Ｎｅｕｒｏｒｅｐｒｔ  第１４巻：１３１７〜２０ページ；ガリロら（Ｇｕａｌｉｌｌｏ  ｅｔ  ａｌ．）２００３、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｓ  第５５２巻：１０５〜９ページ）。このように、胃腸運動を活発にすることにより、ＧＣ−Ｃ受容体アゴニストを肥満の制限のために使用することもできる。
【０１０４】
ヒトにおいて、ＧＣ−Ｃ受容体を活性化するのはグアニリン（Ｇｎ）（米国特許第５９６０９７号明細書）、ウログアニリン（Ｕｇｎ）（米国特許第５１４０１０２号明細書）およびリンホグアニリン（フォルテら（Ｆｏｒｔｅ  ｅｔ  ａｌ．）１９９９年、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  第１４０巻：１８００〜１８０６ページ）である。興味深いことに、これらの物質の効力は細菌由来のＳＴと呼ばれるペプチド類より１０〜１００倍弱い（ギアネラ（Ｇｉａｎｅｌｌａ）１９９５年、Ｊ  Ｌａｂ  Ｃｌｉｎ  Ｍｅｄ  第１２５巻：１７３〜１８１ページにレビューされている）。ＳＴペプチドはＧＣ−Ｃのスーパーアゴニストと考えられ、タンパク質分解に対する抵抗性が高い。
【０１０５】
ＳＴペプチドは、腸の神経系を刺激することができる（ロルフら（Ｒｏｌｆｅ  ｅｔ  ａｌ．）、１９９４年、Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏ  第４７５巻：５３１〜５３７ページ；ロルフら（Ｒｏｌｆｅ  ｅｔ  ａｌ．）１９９９年、Ｇｕｔ  第４４巻：６１５〜６１９ページ；ヌゼグら（Ｎｚｅｇｗｕ  ｅｔ  ａｌ．）１９９６年、Ｅｘｐ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  第８１巻：３１３〜３１５ページ）。また、ｃＧＭＰは複数の疼痛動物モデルで抗侵害受容作用を有することが報告されている（ラサロイバニェスら（Ｌａｚａｒｏ  Ｉｂａｎｅｚ  ｅｔ  ａｌ．）２００１年、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  第４２６巻：３９〜
４４ページ；ソアレスら（Ｓｏａｒｅｓ  ｅｔ  ａｌ．）２００１年、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  第１３４巻：１２７〜１３１ページ；ジャインら（Ｊａｉｎ  ｅｔ  ａｌ．）２００１年、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  第９０９巻：１７０〜１７８ページ；アマランテら（Ａｍａｒａｎｔｅ  ｅｔ  ａｌ．）２００２年、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  第４５４巻：１９〜２３ページ）。このように、ＧＣ−Ｃアゴニストは抗炎症効果と同様に鎮痛効果を有する可能性がある。
【０１０６】
細菌においては、ＳＴペプチドは、一般に少なくとも７０のアミノ酸を有するプレプロタンパク質に由来する。プレ領域およびプロ領域は分泌過程の一部として切断され、その結果生じる一般に２０未満のアミノ酸を含む成熟タンパク質が、生物学的に活性である。
【０１０７】
公知の細菌ＳＴペプチドとしては以下がある：成熟型アミノ酸配列Ａｓｎ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ａｓｎ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号  ）を有する大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）のＳＴ  Ｉｂ（モーズリーら（Ｍｏｓｅｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．）１９８３、Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎ．第３９巻：１１６７ページ）；成熟型アミノ酸配列Ａｓｎ  Ｔｈｒ  Ｐｈｅ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ａｌａ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号  ）を有する大腸菌のＳＴ  Ｉａ（ソおよびマッカーシー（Ｓｏ  ａｎｄ  ＭｃＣａｒｔｈｙ）１９８０、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  第７７巻：４０１１ページ）；成熟型アミノ酸配列Ａｓｎ  Ｔｈｒ  Ｐｈｅ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ａｌａ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ（配列番号  ）を有する大腸菌のＳＴ  Ｉ＊（チャンおよびギアネラ（Ｃｈａｎ  ａｎｄ  Ｇｉａｎｎｅｌｌａ）１９８１、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．第２５６巻：７７４４ページ）、；成熟型アミノ酸配列Ａｓｎ  Ｔｈｒ  Ｐｈｅ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ａｌａ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号  ）を有するＣ．ｆｒｅｕｎｄｉｉのＳＴペプチド（グァリーノら（Ｇｕａｒｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．）１９８９ｂ、Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎ．第５７巻：６４９ページ）、；Ｙ．ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａのＳＴペプチド、Ｙ−ＳＴ（Ｙ−ＳＴａ）、Ｙ−ＳＴｂおよびＹ−ＳＴｃであって（総説としてホワンら（Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．）１９９７、Ｍｉｃｒｏｂ．Ｐａｔｈｏｇ．第２２巻：８９ページがある）、それぞれ以下のプロ体アミノ酸配列、すなわちＧｌｎ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ａｓｐ  Ｐｒｏ  Ｐｒｏ  Ｓｅｒ  Ｐｒｏ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｇｌｕ  Ｖａｌ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ａｓｐ  Ｔｒｐ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｐ  Ｖａｌ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ａｌａ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号  ）（ならびにＳｅｒ７がＬｅｕ７であるＹ−ＳＴａの変異体（配列番号  ）（タカオら（Ｔａｋａｏ  ｅｔ  ａｌ．）１９８５、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１５２：１９９ページ））、Ｌｙｓ  Ａｌａ  Ｃｙｓ
Ａｓｐ  Ｔｈｒ  Ｇｌｎ  Ｔｈｒ  Ｐｒｏ  Ｓｅｒ  Ｐｒｏ  Ｓｅｒ  Ｇｌｕ  Ｇｌｕ
Ａｓｎ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｔｒｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｖａｌ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ
Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ａｌａ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号  ）、Ｇｌｎ  Ｇｌｕ  Ｔｈｒ  Ａｌａ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｇｌｎ  Ｖａｌ  Ｇｌｙ  Ａｓｐ  Ｖａｌ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｔｈｒ  Ｉｌｅ  Ａｌａ  Ｔｈｒ  Ｇｌｕ  Ｖａｌ  Ｓｅｒ  Ｇｌｕ  Ａｌａ  Ｇｌｕ  Ｃｙｓ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ａｌａ  Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ｇｌｎ  Ｇｌｙ  Ｇｌｕ  Ａｓｎ  Ａｓｐ  Ｔｒｐ  Ａｓｐ  Ｔｒｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｐｈｅ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号  ）を有するもの；成熟型アミノ酸配列Ｓｅｒ  Ａｓｐ  Ｔｒｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｖａｌ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ａｌａ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ（配列番号  ）を有するＹ．ｋｒｉｓｔｅｎｓｅｎｉｉのＳＴペプチド；成熟型アミノ酸配列Ｉｌｅ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｉｌｅ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｐｈｅ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｌｅｕ  Ａ
ｓｎ（配列番号  ）を有するコレラ菌（Ｖ．ｃｈｏｌｅｒａｅ）の非０１  ＳＴペプチド（タカオら（Ｔａｋａｏ  ｅｔ  ａｌ．）（１９８５）ＦＥＢＳ  ｌｅｔｔ．１９３：２５０ページ）；および成熟型アミノ酸配列Ｉｌｅ  Ａｓｐ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｉｌｅ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｐｈｅ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｌｅｕ  Ａｓｎ（配列番号  ）を有するＶ．ｍｉｍｉｃｕｓのＳＴペプチド（アリタら（Ａｒｉｔａ  ｅｔ  ａｌ．）１９９１、ＦＥＭＳ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｌｅｔｔ．第７９巻：１０５ページ）。以下の表Ｉは、いくつかの成熟型ＳＴペプチドの全配列または部分配列を提示している。こうしたペプチドは、有用なＧＣＣアゴニストである。
【０１０８】
【表１】
2008501310.tif 000020
非成熟型の（プレ領域およびプロ領域を含む）大腸菌ＳＴ−１Ａ（ＳＴ−Ｐ）タンパク質は、配列：ｍｋｋｌｍｌａｉｆｉｓｖｌｓｆｐｓｆｓｑｓｔｅｓｌｄｓｓｋｅｋｉｔｌｅｔｋｋｃｄｖｖｋｎｎｓｅｋｋｓｅｎｍｎｎｔｆｙｃｃｅｌｃｃｎｐａｃａｇｃｙ（配列番号  ；ＧｅｎＢａｎｋ（登録商標）登録番号Ｐ０１５５９（ｇｉ：１２３７１１）を
参照）を有する。プレ配列は、ａａ１〜１９である。プロ配列は、ａａ２０〜５４である。成熟型タンパク質は、５５〜７２である。非成熟型の（プレ領域およびプロ領域を含む）大腸菌ＳＴ−１Ｂ（ＳＴ−Ｈ）タンパク質は、配列：ｍｋｋｓｉｌｆｉｆｌｓｖｌｓｆｓｐｆａｑｄａｋｐｖｅｓｓｋｅｋｉｔｌｅｓｋｋｃｎｉａｋｋｓｎｋｓｇｐｅｓｍｎｓｓｎｙｃｃｅｌｃｃｎｐａｃｔｇｃｙ（配列番号  ；ＧｅｎＢａｎｋ（登録商標）登録番号Ｐ０７９６５（ｇｉ：３９１５５８９）を参照）を有する。非成熟型の（プレ領域およびプロ領域を含む）Ｙ．ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａのＳＴタンパク質は、配列：ｍｋｋｉｖｆｖｌｖｌｍｌｓｓｆｇａｆｇｑｅｔｖｓｇｑｆｓｄａｌｓｔｐｉｔａｅｖｙｋｑａｃｄｐｐｌｐｐａｅｖｓｓｄｗｄｃｃｄｖｃｃｎｐａｃａｇｃ（配列番号  ；ＧｅｎＢａｎｋ（登録商標）登録番号Ｓ２５６５９（ｇｉ：２８２０４７）を参照）を有する。
【０１０９】
細菌ＳＴペプチドのような本発明のペプチドは、６つのＣｙｓ残基を有する。これらの６つのＣｙｓ残基は、成熟型かつ活性型のペプチドにおいて３つのジスルフィド結合を形成する。これら６つのＣｙｓ残基がペプチドのアミノ末端からカルボキシ末端まで、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦのように特定されると、ジスルフィド結合はＡ−Ｄ、Ｂ−ＥおよびＣ−Ｆのように形成される。これらの結合の形成は、ＧＣ−Ｃ受容体への結合にとって重要であると考えられる。本発明のペプチドのあるものは、潜在的に機能的なキモトリプシン切断部位、例えばＴｒｐ、ＴｙｒまたはＰｈｅを、Ｃｙｓ  ＢとＣｙｓ  Ｄの間、またはＣｙｓ  ＥとＣｙｓ  Ｆの間に含む。いずれのキモトリプシン切断部位での切断も、ＧＣ−Ｃ受容体と結合するペプチドの能力を低減または消失させる。
【０１１０】
ヒトの体内では、不活性型キモトリプシンであるキモトリプシノーゲンが膵臓で産生される。この不活性型酵素が小腸に到達すると、２つのジペプチドの分断によって活性型のキモトリプシンに変換される。活性型キモトリプシンは、Ｔｒｐ、ＴｙｒまたはＰｈｅのカルボキシ末端側のペプチド結合部でペプチドを切断することができる。腸管内には活性型キモトリプシンが存在するので、適切な位置に機能的キモトリプシン切断部位を有するある種の本発明のペプチドは切断される可能性がある。適切な位置にキモトリプシン切断部位を有する本発明のペプチドが腸管を通過する際に、キモトリプシンによる切断でそのペプチドの作用が緩和されることが予想される。
【０１１１】
トリプシノーゲンはキモトリプシンと同様に膵臓で産生されるセリンプロテアーゼであり、消化管に存在する。その活性型であるトリプシンは、ＬｙｓまたはＡｒｇを有するペプチドを切断する。腸管内には活性型トリプシンが存在するので、適切な位置に機能的トリプシン切断部位を有するある種の本発明のペプチドは切断される可能性がある。適切な位置にトリプシン切断部位を有する本発明のペプチドが腸管を通過する際に、キモトリプシンによる切断でそのペプチドの作用が緩和されることが予想される。
【０１１２】
ＩＢＳを含む多くの胃腸障害は、腹部または内臓の疼痛を伴う。ある種の本発明のペプチドは、鎮痛性または抗侵害受容性のタグ、例えば機能的キモトリプシン切断部位を形成するＴｒｐ、ＴｙｒまたはＰｈｅの直後あるいは機能的トリプシン切断部位を形成するＬｙｓまたはＡｒｇの直後のカルボキシ末端配列ＡｓｐＰｈｅなどを含む。腸管内のキモトリプシンは、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＴｙｒ残基の直ぐカルボキシ末端側のペプチドを潜在的に切断して、ジペプチドＡｓｐＰｈｅを遊離することができる。このジペプチドは、動物モデルで鎮痛作用を有することが示されている（アブディカイら（Ａｂｄｉｋｋａｈｉ
ｅｔ  ａｌ）２００１、Ｆｕｎｄａｍ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  第１５巻：１１７〜２３ページ；ニクファーら（Ｎｉｋｆａｒ  ｅｔ  ａｌ．）１９９７年、第２９巻：５８３〜６ページ；エドマンドソンら（Ｅｄｍｕｎｄｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．）１９９８年、Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ  第６３巻：５８０〜９３ページ）。このように、そのようなペプチドは疼痛および炎症の両方を治療することができる。該ペプチドのアミノ末端またはカルボキシ末端に（例えば、機能的切断部位の後に）、エンドモル
フィン−１、エンドモルフィン−２、ノシスタチン、ダラルギン、ルプロンおよびサブスタンスＰなどの他の鎮痛ペプチドが存在していてもよい。
【０１１３】
いくつかの有用なペプチドは、コア配列：Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒを基本としている。該ペプチドを不活性化することができる潜在的に機能的なキモトリプシン切断部位を有する変異体を作製するために、Ｌｅｕ（下線付き）またはＴｈｒ（下線付き）のいずれかをＴｒｐ、ＰｈｅまたはＴｙｒによって置換するか、あるいは、このＬｅｕおよびＴｈｒの両方を（それぞれ）Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＴｙｒによって置換することができる。鎮痛性のジペプチドを有する変異体を作製するためには、ＡｓｐＰｈｅをコア配列の後に続ける。コア配列のカルボキシ末端のＴｙｒにより、消化管内でのキモトリプシンによるＡｓｐ  Ｐｈｅジペプチドの放出が可能である。コア配列の前には、任意選択でＡｓｎ
Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ａｓｎ  ＴｙｒまたはＡｓｎが存在していてもよい。
【０１１４】
このように、上記コア配列に基づく有用な変異体には、以下のものが含まれる：
【０１１５】
【化５】
2008501310.tif 000021
2008501310.tif 000022
場合によっては、本発明のペプチドは、アミノ末端リーダー配列：ｍｋｋｓｉｌｆｉｆｌｓｖｌｓｆｓｐｆａｑｄａｋｐｖｅｓｓｋｅｋｉｔｌｅｓｋｋｃｎｉａｋｋｓｎｋｓｇｐｅｓｍｎを含むプレプロタンパク質として産生される。ペプチドが細菌細胞、例えば大腸菌によって産生されるときは、前記リーダー配列は切断されて成熟型ペプチドが細菌細胞から効率よく分泌される。米国特許第５３９５４９０号明細書には、細菌細胞内でのＳＴペプチドの有効産生のためのベクター、発現系および方法、ならびに成熟型ＳＴペプチドの効果的な分泌を達成する方法が記載されている。米国特許第５３９５４９０号明細書に記載されているベクター、発現系および方法は、本発明のＳＴペプチドおよび変異体ＳＴペプチドを産生するために使用することができる。
【０１１６】
（変異体ペプチド）
本発明は、配列番号＿〜＿と比較して１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の（一部の実施形態では５未満または３未満または２以下の）アミノ酸置換および／または欠失を含むことができる変異体ペプチドを含む。アミノ酸置換は保存的でも非保存的でもよい。天然のアミノ酸は、任意のアミノ酸のＤ異性体、非天然アミノ酸、天然および天然のアミノ酸類似体および他の基によって置換することができる。保存的なアミノ酸置換により、類似の作用を有するアミノ酸あるいは類似の電荷、極性または疎水性を有するアミノ酸へとアミノ酸が変更される。部位によっては、保存的なアミノ酸置換でもペプチドの活性を変化させることができる。保存的置換は、天然のアミノ酸を非天然のアミノ酸に置換することであってもよい。天然のアミノ酸の間でのアミノ酸置換を、表ＩＩに列挙する。
【０１１７】
【表２】
2008501310.tif 000023
状況によっては、腸のＧＣ−Ｃ受容体に結合して該受容体を活性化するが、変異体ではないペプチドよりも活性の低い変異体ペプチドで患者を治療するのが望ましい場合がある。この活性の低減は、受容体との親和性の低下、または一旦結合した受容体を活性化する能力の低下、またはペプチドの安定性の低下に起因するものであってよい。
【０１１８】
（ペプチドの生産）
有用なペプチドは、それには限定されないが大腸菌などの細菌で、またはペプチドもしくはタンパク質生産のための他の既存の系（例えば枯草菌、ショウジョウバエＳｆ９細胞を用いたバキュロウイルス発現系、酵母または糸状真菌の発現系、哺乳動物細胞発現系）において生産することが可能であり、あるいは化学的に合成することもできる。
【０１１９】
本発明のペプチドまたは変異体ペプチドを大腸菌などの細菌で生産する場合、そのペプチドをコードしている核酸分子はその細胞からの成熟ペプチドの分泌を可能にするリーダー配列もコードすることが好ましい。このように、ペプチドをコードする配列は、例えば天然の細菌ＳＴペプチドのプレ配列およびプロ配列を含むことができる。分泌された成熟ペプチドは、培地から精製することができる。
【０１２０】
本発明のペプチドをコードしている配列は、その核酸分子を細菌細胞内に送達してそこで維持することができるベクターに挿入されることが好ましい。該ＤＮＡ分子が、自律的に複製するベクター（適当なベクターの例としては、ｐＧＥＭ３ＺおよびｐｃＤＮＡ３、ならびにその誘導体がある）に挿入されてもよい。ベクターの核酸は細菌またはバクテリオファージのＤＮＡ、例えばバクテリオファージλまたはＭ１３およびその誘導体でよい。本明細書に記載の核酸を含むベクターを構築した後、細菌などの宿主細胞の形質転換を行うことができる。適当な細菌宿主の例としては、それには限定されないが、大腸菌、枯草菌、シュードモナス属、サルモネラ属がある。前記遺伝子構築物は、コードしている核酸分子に加えて、プロモーターおよび調節配列などの発現を可能にする要素も含む。発現ベクターは、プロモーター、エンハンサー、オペレーターおよびリプレッサー配列などの、転写開始を調節する転写調節配列を含んでもよい。様々な転写調節配列が当技術分野で
公知である。発現ベクターは、翻訳調節配列（例えば、５’非翻訳配列、３’非翻訳配列、または内部リボソーム導入部位）を含むことも可能である。前記ベクターは自律複製が可能であってもよいし、ペプチド産生の間に安定性を保つために宿主ＤＮＡと一体化してもよい。
【０１２１】
本発明のペプチドを含むタンパク質コード配列は、精製を容易にするために、ポリペプチドの親和性タグ、例えばグルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）、マルトースＥ結合タンパク質、プロテインＡ、ＦＬＡＧタグ、ヘキサヒスチジン、ｍｙｃタグまたはインフルエンザＨＡタグをコードしている核酸と融合させることもできる。親和性タグまたはリポーターの融合により、目的のペプチドの読み枠が、親和性タグをコードする遺伝子の読み枠に連結されて、翻訳上の融合が生じるようにする。融合遺伝子の発現により、目的のペプチドおよび親和性タグの両方を含む単一のポリペプチドが翻訳される。親和性タグが利用される一部の例では、プロテアーゼ認識部位をコードしているＤＮＡ配列が、親和性タグと目的のペプチドの読み枠の間で融合される。
【０１２２】
細菌以外のタンパク質発現系における、未成熟型および成熟型の本発明のペプチドおよび変異体の生産に適した当業者に公知の遺伝子構築物および方法を、生体系でのペプチド生産に使用することもできる。
【０１２３】
成熟型ペプチドおよびその変異体は、固相化学合成法によって合成することができる。例えば、前記ペプチドはＣｙｃ（４−ＣＨ２Ｂｘｌ）−ＯＣＨ２−４−（オキシメチル）−フェニルアセトアミドメチル樹脂上で、二重結合プログラムを使用して合成することができる。正しいジスルフィド結合パターンを形成するために、保護基を適切に使用しなければならない。例えば、以下の保護基を使用することができる：ｔ−ブチルオキシカルボニル（α−アミノ基）；アセトアミドメチル（Ｃｙｓ残基ＢおよびＥのチオール基）；４−メチルベニル（ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｙｌ）（Ｃｙｓ残基ＣおよびＦのチオール基）；ベンジル（存在する場合、グルタミン酸のｙ−カルボキシルおよびスレオニンのヒドロキシル基）；およびブロモベンジル（存在する場合、チロシンのフェノール基）。結合はｔ−ブトキシルカルボニルアミノ酸またはヒドロキシベンゾトリアゾールエステル（アスパラギンまたはグルタミン残基用）の対称形の無水物を用いて実施し、ペプチドは、８／１／１／０．５の比率（ｖ／ｖ／ｖ／ｗ）のフッ化水素、硫化ジメチル、アニソールおよびｐ−チオクレゾールを０℃で６０分間用いて脱保護し、固体支持体から切り離す。減圧下でのフッ化水素および硫化ジメチルの除去ならびにその後のエチルエーテルおよび酢酸エチルを用いた抽出によるアニソールおよびｐ−チオクレゾールの除去後、粗ペプチドを、０．５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ８．０）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの１／１比（ｖ／ｖ）の混合物で抽出する。Ｃｙｓ残基ＢおよびＥのジスルフィド結合を、ジメチルスルホキシドを用いて形成する（タムら（Ｔａｍ  ｅｔ  ａｌ．）（１９９１）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．第１１３巻：６６５７〜６２ページ）。得られたペプチドを、逆相クロマトグラフィーによって精製する。Ｃｙｓ残基ＣおよびＦの間のジスルフィド結合は、先ず５０％酢酸水溶液中にペプチドを溶解することによって形成される。ヨウ素の飽和氷酢酸溶液を加える（１００ｍｌ溶液につき１ｍｌのヨウ素溶液）。密閉したガラス容器内で２日間、室温でインキュベートした後、溶液を脱イオン水で５倍に希釈し、未反応のヨウ素の除去のために、エチルエーテルで４回抽出する。回転蒸発による残留エチルエーテルの除去後、粗生成物の溶液を凍結乾燥して連続逆相クロマトグラフィーにより精製する。
【０１２４】
ペプチドは、伝統的なＦＭＯＣ保護を用いた固相合成（即ちＤＣＣ−ＨＯＢｔとの結合およびピペリジンＤＭＦ溶液による脱保護）を含む他の多くの方法によって合成することもできる。Ｃｙｓチオール基は、トリチル保護が可能である。ＴＦＡによる処理は、ペプチドの最終的な脱保護および固体樹脂からのペプチドの放出のために使用することができ
る。多くの場合、適当なジスルフィド結合の形成を達成するのに、空気酸化で十分である。
【０１２５】
（腸ＧＣ−Ｃ受容体結合アッセイ）
腸のＧＣ−Ｃ受容体と結合するペプチドおよびその他の物質の能力は、以下の通りに試験することができる。Ｔ８４ヒト大腸癌細胞株（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、米国メリーランド州ベセズダ（Ｂｅｔｈｅｓｄａ）所在）の細胞を、２４ウェル培養プレートで、５％ウシ胎仔血清を添加した、ハムＦ１２培地およびダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）の１：１混合物で、コンフルエントな状態まで増殖させる。アッセイで使用する細胞は、一般的に５４〜６０継代培養のものである。簡単に述べると、２４ウェルプレート内のＴ８４細胞単層を１ｍｌの結合緩衝液（０．０５％ウシ血清アルブミンおよび２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．２を含むＤＭＥＭ）で２回洗浄し、次に放射性標識した成熟型大腸菌ＳＴペプチドおよび様々な濃度の試験材料の存在下で３７℃にて３０分間、インキュベートする。次に細胞を１ｍｌのＤＭＥＭで４回洗浄し、０．５ｍｌ／ウェルの１Ｎ  ＮａＯＨで可溶化する。次いで、可溶化された材料の放射性レベルを標準的な方法で測定する。
【実施例１】
【０１２６】
変異体ＳＴペプチドおよび野生型ＳＴペプチドの調製
１ａ：組換え型の変異体ＳＴペプチドおよび野生型ＳＴペプチドの調製
配列Ａｓｎ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ａｓｎ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号５）を有する変異体ＳＴペプチドを組換えにより作製し、動物モデルで試験した。野生型ＳＴペプチドの配列を有するペプチドも作製した（配列番号４）。
【０１２７】
配列番号５および配列番号４のペプチドは、以下の通りに作製されたベクターを使ってプレプロタンパク質として作製した。耐熱性腸毒素のプレプロ配列をコードしている配列を、オリゴヌクレオチドＭＯ３５１４（５’ＣＡＣＡＣＣＡＴＡＴＧＡＡＧＡＡＡＴＣＡＡＴＡＴＴＡＴＴＴＡＴＴＴＴＴＣＴＴＴＣＴＧ３’（配列番号  ））およびオリゴヌクレオチドＭＯ３５１５（５’ＣＡＣＡＣＣＴＣＧＡＧＴＴＡＧＧＴＣＴＣＣＡＴＧＣＴＴＴＣＡＧＧＡＣＣＡＣＴＴＴＴＡＴＴＡＣ３’（配列番号  ））を使って、ｐＧＫ５１／ｐＧＳＫ５１（ＡＴＣＣ６７７２８）から増幅した。この増幅生成物断片をＮｄｅＩ／ＸｈｏＩで消化して、ＮｄｅＩ／ＸｈｏＩで消化したＴ７発現ベクターｐＥＴ２６ｂ（＋）（ノバゲン（Ｎｏｖａｇｅｎ））にライゲーションすることにより、プラスミドＭＢ３９７６を作製した。プレプロタンパク質をコードしている領域を配列決定して、アミノ酸配列：ｍｋｋｓｉｌｆｉｆｌｓｖｌｓｆｓｐｆａｑｄａｋｐａｇｓｓｋｅｋｉｔｌｅｓｋｋｃｎｉｖｋｋｓｎｋｓｇｐｅｓｍ（配列番号  ）をコードしていることを検出したが、この配列は耐熱性腸毒素ａ２前駆体のアミノ酸配列（ｓｔａ２；ｍｋｋｓｉｌｆｉｆｌｓｖｌｓｆｓｐｆａｑｄａｋｐａｇｓｓｋｅｋｉｔｌｅｓｋｋｃｎｉｖｋｋｎｎｅｓｓｐｅｓｍ（配列番号  ）；ＧｅｎＢａｎｋ（登録商標）登録番号Ｑ４７１８５、ＧＩ：３９１３８７６）とはＣ末端の近くの３つの部位（下線を付した太字で示してある）で異なっている。プレプロ配列で発現ベクターを作製するために、それぞれＳＴペプチド変異体または野生型ＳＴペプチドをコードしている相補的オリゴをアニールさせて、ＭＢ３９７６発現ベクターにクローニングした。プレプロ配列の下流に融合したアミノ酸配列ＮＳＳＮＹＣＣＥＬＣＣＮＰＡＣＴＧＣＹ（配列番号  ）を含むＭＢ３９８４（プレプロタンパク質として配列番号４のペプチド（野生型ＳＴペプチド）をコードする）を作製するために、ＭＢ３９７６をＢｓａＩ／ＸｈｏＩで消化して、アニールさせたオリゴＭＯ３６２１（５’ＧＣＡＴＧＡＡＴＡＧＴＡＧＣＡＡＴＴＡＣＴＧＣＴＧＴＧＡＡＴＴＧＴＧＴＴＧＴＡＡＴＣＣＴＧＣＴＴＧＴＡＣＣＧＧＧＴＧＣＴＡＴＴＡＡＴＡＡＣ３’（配列番号  ））お
よびＭＯ３６２２（５’ＴＣＧＡＧＴＴＡＴＴＡＡＴＡＧＣＡＣＣＣＧＧＴＡＣＡＡＧＣＡＧＧＡＴＴＡＣＡＡＣＡＣＡＡＴＴＣＡＣＡＧＣＡＧＴＡＡＴＴＧＣＴＡＣＴＡＴＴＣ３’（配列番号  ））とライゲーションした。プレプロ配列の下流に融合した次のアミノ酸配列ＮＳＳＮＹＣＣＥＹＣＣＮＰＡＣＴＧＣＹを含むＭＢ３９８５（プレプロタンパク質として配列番号５をコードする）を作製するために、ＭＢ３９７６をＢｓａＩ／ＸｈｏＩで消化して、アニールさせたオリゴＭＯ３５２９（５’ＧＣＡＴＧＡＡＴＡＧＴＡＧＣＡＡＴＴＡＣＴＧＣＴＧＴＧＡＡＴＡＴＴＧＴＴＧＴＡＡＴＣＣＴＧＣＴＴＧＴＡＣＣＧＧＧＴＧＣＴＡＴＴＡＡＴＡＡＣ３’（配列番号  ））およびＭＯ３５３０（５’ＴＣＧＡＧＴＴＡＴＴＡＡＴＡＧＣＡＣＣＣＧＧＴＡＣＡＡＧＣＡＧＧＡＴＴＡＣＡＡＣＡＡＴＡＴＴＣＡＣＡＧＣＡＧＴＡＡＴＴＧＣＴＡＣＴＡＴＴＣ３’（配列番号  ））とライゲーションした。
【０１２８】
配列番号５のペプチドおよび配列番号４のペプチドは、以下の通りに作製した。発現ベクターで大腸菌細菌宿主ＢＬ２１λＤＥ３（インビトロゲン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ））を形質転換した。単一のコロニーを接種して、Ｌブロス＋２５ｍｇ／ｌカナマイシン中で３０℃で一晩振盪して増殖させた。この一晩培養物を３．２Ｌのバッチ培地（グルコース２５ｇ／ｌ、カザミノ酸５ｇ／ｌ、酵母抽出物５ｇ／ｌ、ＫＨ２ＰＯ４  １３．３ｇ／ｌ、（ＮＨ４）２ＨＰＯ４  ４ｇ／ｌ、ＭｇＳＯ４−７Ｈ２Ｏ  １．２ｇ／ｌ、クエン酸１．７ｇ／ｌ、ＥＤＴＡ  ８．４ｍｇ／ｌ、ＣｏＣｌ２−６Ｈ２Ｏ  ２．５ｍｇ／ｌ、ＭｎＣｌ２−４Ｈ２Ｏ  １５ｍｇ／ｌ、ＣｕＣｌ２−４Ｈ２Ｏ  １．５ｍｇ／ｌ、Ｈ３ＢＯ３
３ｍｇ／ｌ、Ｎａ２ＭｏＯ４−２Ｈ２Ｏ  ２．５ｍｇ／ｌ、Ｚｎ酢酸塩−２Ｈ２Ｏ  １３ｍｇ／ｌ、クエン酸第二鉄１００ｍｇ／ｌ、カナマイシン２５ｍｇ／ｌ、消泡剤ＤＦ２Ｏ４  １ｍｌ／ｌ）に加え、以下の工程パラメータ、すなわちｐＨ６．７（塩基（２８％ＮＨ４ＯＨ）だけで調整）、３０℃、通気：１分間あたり５リットル、を用いて発酵させた。バッチのグルコースを最初に消費（溶存酸素（ＤＯ）レベルの監視に基づく）した後、１．５Ｌの供給培地（グルコース７００ｇ／ｌ、カザミノ酸１０ｇ／ｌ、酵母抽出物１０ｇ／ｌ、ＭｇＳＯ４−７Ｈ２Ｏ  ４ｇ／ｌ、ＥＤＴＡ  １３ｍｇ／ｌ、ＣｏＣｌ２−６Ｈ２Ｏ  ４ｍｇ／ｌ、ＭｎＣｌ２−４Ｈ２Ｏ  ２３．５ｍｇ／ｌ、ＣｕＣｌ２−４Ｈ２Ｏ
２．５ｍｇ／ｌ、Ｈ３ＢＯ３  ５ｍｇ／ｌ、Ｎａ２ＭｏＯ４−２Ｈ２Ｏ  ４ｍｇ／ｌ、Ｚｎ酢酸塩−２Ｈ２Ｏ  １６ｍｇ／ｌ、クエン酸第二鉄４０ｍｇ／ｌ、消泡剤ＤＦ２Ｏ４
１ｍｌ／ｌ）を、２０％ＤＯを維持するように制御した供給速度で加えた。供給開始の２時間後にＩＰＴＧを０．２ｍＭまで加えた。全体の実行時間は、約４０〜４５時間であった（供給培地を使い果たすまで）。
【０１２９】
細胞を、５，０００ｇで１０分間の遠心分離によって収集した。細胞ペレットは捨て、上清は５０Ｋｄの限外濾過ユニットを通過させた。この５０Ｋｄの濾液（０．６リットル）を、４００ｍｌ／時間の流速で、１１０ｍｌのＱ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ（登録商標）ファストフローカラム（アマシャムファルマシア（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、２０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５で平衡化）に装荷した。このカラムを６容の２０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）で洗浄し、５０ｍＭ酢酸でタンパク質を溶出して５０ｍｌの画分を収集した。ＳＴペプチド変異体または野生型ＳＴペプチドを含む画分をプールして、溶媒を回転蒸発により除去した。乾燥したタンパク質を、１０ｍｌの８％酢酸、０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）に再懸濁し、２０ｍｌ／分の流速でＶａｒｉａｎ
Ｐｏｌａｒｉｓ（登録商標）Ｃ１８−Ａカラム（２５０×２１．２ｍｍ  １０μｍ、同じ緩衝液で平衡化）に装荷した。このカラムを、１００ｍｌの８％メタノール、０．１％ＴＦＡで洗浄し、勾配（３００ｍｌ）を２４→４８％メタノール、０．１％ＴＦＡとして展開して、５ｍｌの画分を収集した。ペプチドを含む画分をプールして、溶媒を回転蒸発により除去した。ペプチドは０．１％ＴＦＡに溶かして凍結乾燥した。
【０１３０】
配列番号５のペプチドおよび配列番号４のペプチドの画分を、標準的なＬＣＭＳおよび
ＨＰＬＣによって分析した。ＬＣＭＳ分析では、配列番号５のペプチドが配列番号４のペプチドよりも均一性が高いことが分かった（図１ａ参照；配列番号５のペプチド（パネルＢ）は配列番号４のペプチド（パネルＡ）よりもピークが少ない点に留意されたい）。
【０１３１】
１ｂ：合成の変異体ＳＴペプチドおよび野生型ＳＴペプチドの調製
ペプチドは、民間のペプチド合成会社によって化学的に合成された。化学合成の効率に応じて、ペプチドの収率は様々であった。したがって、４つのペプチドを収率の高い順に示すと、Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号３）、収率１０〜２０％；Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号６）；Ａｓｎ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ａｓｎ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号５）；Ａｓｎ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ａｓｎ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ（配列番号４）、収率＜５％、であった。このように、ペプチドに導入された特定のアミノ酸の変化により、製造特性を改善することができる。
【０１３２】
図１ｂは、合成により製造された配列番号３のペプチドの全イオン交換クロマトグラフィーのプロファイルを示す。図１ｃは、対照のブランク試料の全イオン交換クロマトグラフィーのプロファイルを示す。配列番号３のペプチド試料には、対照試料には存在しない１つの主ピークが存在する。定量分析から、配列番号３のペプチドは＞９８％の純度であることが示唆される。
【実施例２】
【０１３３】
変異体ＳＴペプチドおよびＳＴペプチドによる腸のＧＣ−Ｃ受容体の活性化
配列番号５、配列番号４および配列番号３の、腸のＧＣ−Ｃ受容体を活性化する能力を、Ｔ８４ヒト大腸癌細胞株（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、米国メリーランド州ベセズダ（Ｂｅｔｈｅｓｄａ）所在）を使用したアッセイで評価した。このアッセイでは、５％ウシ胎仔血清を補った、ハムＦ１２培地およびダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）の１：１混合物で、細胞を２４ウェル培養プレートでコンフルエントになるまで増殖させ、５４〜６０の経代数で使用した。
【０１３４】
簡単に述べると、２４ウェルプレート内のＴ８４細胞の単層を１ウェルあたり１ｍｌのＤＭＥＭで２回洗浄し、次にサイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼ阻害剤であるイソブチルメチルキサンチン（ＩＢＭＸ）１ｍＭを含む０．４５ｍｌのＤＭＥＭとともに３７℃で１０分間インキュベートした。試験ペプチド（５０μｌ）を次に加え、３７℃で３０分間インキュベートした。培地を吸引して、次に０．５ｍｌの氷冷０．１Ｎ  ＨＣｌの添加によって反応を終了させた。試料を２０分間氷上に保ち、次にヒートガンまたは真空遠心分離を用いて蒸発乾固させた。乾燥試料を、Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｙｃｌｉｃ  ＧＭＰ  ＥＩＡキット（カイマンケミカル（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）、ミシガン州アナーバー（Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ）所在）中に提供されるリン酸緩衝液０．５ｍｌで再懸濁した。環状ＧＭＰは、Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｙｃｌｉｃ  ＧＭＰ  ＥＩＡキットの中で概説されている手順に従ったＥＩＡによって測定した。
【０１３５】
図２は、このＧＣ−Ｃ受容体活性アッセイでの、化学合成されたペプチド変異体の活性を示す。このアッセイでは、配列番号４および２つの異なる配列番号３のペプチド（２つの異なる方法で合成された配列番号３（ａ）および配列番号３（ｂ））は、配列番号４と
同等の活性を有した。配列番号５および配列番号４のペプチドは、配列番号３（ｂ）と同一の方法で化学合成されたものである。
【実施例３】
【０１３６】
配列番号５および配列番号４は、マウスの腸管輸送を増大させる
ペプチドが胃腸管輸送の速度を高めるかどうか判定するために、マウス胃腸管輸送（ＧＩＴ）アッセイを用いてペプチドおよび対照について試験した（ムーンら（Ｍｏｏｎ  ｅｔ  ａｌ．）Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  第２５巻、ｐ．１２７、１９７９）。このアッセイでは、試験化合物の投与後に、胃腸管内で容易に視覚化できる炭をマウスに投与する。炭が移動した距離を測定し、大腸の全長に対する割合（％）で表す。
【０１３７】
マウスは、ペプチドまたは対照の緩衝液による処理の前に、水を自由摂取として１２〜１６時間絶食させた。緩衝液（２０ｍＭトリス、ｐＨ７．５）に溶かしたペプチドを１μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した７分後に、５％活性炭（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）２４２２７６−２５０Ｇ）を経口投与した。対照マウスには、活性炭を与える前に緩衝液だけを投与した。１５分後、マウスを屠殺して、胃から盲腸にわたって腸を切開した。腸の全長ならびに胃から炭の最前部まで移動した距離を各動物について測定し、結果は腸の全長に対して炭の最前部が移動した距離の割合（％）で表す。全ての結果は、１０匹のマウスの平均±標準偏差として表される。ペプチドで処置されたマウスとビヒクルだけで処置されたマウスとの間の、炭が移動した距離の比較は、スチューデントのｔ検定を使って実施され、Ｐ＜０．０５について統計学的に有意な差とみなした。Ｐ値は、不均等な分散を想定して両側ｔ検定を使って計算する。
【０１３８】
図３ａおよび図３ｂに見られるように、野生型ＳＴペプチド（配列番号４、（シグマアルドリッチ、米国ミズーリ州セントルイス（Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ）所在）；０．１ｍｇ／ｋｇ）、合成により製造された配列番号３およびＺｅｌｎｏｒｍ（登録商標）（セロトニン受容体５ＨＴ４のアゴニストである、ＩＢＳのための承認薬）（０．１ｍｇ／ｋｇ）は、このモデルにおいて胃腸管の輸送速度を増大させる。図４ａは、組換えにより合成された配列番号４または配列番号５の投薬量の増加に従い、腸の輸送速度が高くなることを実証している研究の結果を示す。図４ｂは、化学合成された配列番号４または配列番号３のペプチドがいずれも、トリス緩衝液単独または同等用量のＺｅｌｎｏｒｍ（登録商標）よりも腸の輸送速度を増大させることを実証している研究の結果を示す。
【０１３９】
配列番号３が長期投与治療法で有効なものであるかどうか判定するために、同一の実験を実施した。簡潔に述べると、８週齢のＣＤ１雌マウスに、配列番号３（２０ｍＭトリス、ｐＨ７．５に溶かし、０．０６ｍｇ／ｋｇまたは０．２５ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクル（２０ｍＭトリス、ｐＨ７．５）単独を１日１回、５日間、経口投与する。５日目に、２００μｌの１０％炭溶液を投与する以外は上記と同一のＧＩＴアッセイを実施する。図４ｃは、化学合成された配列番号３またはＺｅｌｎｏｒｍ（登録商標）が、長期投与（５日間毎日）後のマウス胃腸運動性アッセイで有効であることを実証する研究結果を示している。この結果は、短期投与（１日）と並べて示されている。
【実施例４】
【０１４０】
配列番号５のペプチドおよび配列番号４のペプチドは、乳飲みマウスで腸分泌を活発にする（ＳｕＭｉアッセイ）
乳飲みマウスの腸分泌モデルを使って、配列番号４のペプチドおよび配列番号５の、腸分泌を増大させる能力を試験した。このモデルでは、７〜９日齢の乳飲みマウスに試験化合物を投与する。マウスを屠殺した後、胃から盲腸までの胃腸管を切除する（「腸管」）。その残り（「体部（カーカス）」）ならびに腸管の重量を量り、腸管と体部の重量比を
計算する。比率が０．０９を超える場合、その試験化合物は腸分泌を増大させると結論することができる。図５ａは、このモデルでの野生型ＳＴペプチド（配列番号４）の用量反応曲線を示す。図５ｂは、このモデルでの配列番号３のペプチドの用量反応曲線を示す。これらのデータは、野生型ＳＴペプチド（米国ペンシルベニア州ウェストチェスター（Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ）所在のティーディーティーインコーポレイテッド（ＴＤＴ，Ｉｎｃ．）社から購入）および配列番号３のペプチドが腸分泌を増大させることを示している。Ｚｅｌｎｏｒｍ（登録商標）の効果も調べた。図５から分かるように、投与量０．２ｍｇ／ｋｇのＺｅｌｎｏｒｍ（登録商標）は、このモデルで腸分泌を増大させない。図６ａは、上述の配列番号４の組換えペプチドおよび上述の配列番号５の組換えペプチドの用量反応曲線を示す。図６ａから分かるように、いずれのペプチドもこのモデルで腸分泌を増大させる。
【０１４１】
同様に、図６ｂは化学合成された配列番号５、配列番号３および配列番号４、ならびに野生型ＳＴペプチド（米国ミズーリ州セントルイス所在のシグマアルドリッチから購入）の用量反応曲線を示す。
【０１４２】
（結腸痛覚過敏動物モデル）
結腸直腸の拡張への過敏症はＩＢＳ患者で一般的に見られ、疼痛の主症状となる場合がある。ＩＢＳにおいて内臓痛に及ぼす化合物の効果を調査するために、拡張に対する内臓痛覚過敏の炎症性および非炎症性の動物モデルが開発されている。
【０１４３】
Ｉ．トリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ）誘導性の直腸アロディニアモデル
雄のウィスターラット（２２０〜２５０ｇ）に０．５ｍｇ／ｋｇのアセプロマジンを腹腔内注射（ＩＰ）により前投薬し、１００ｍｇ／ｋｇのケタミンの筋内投与により麻酔をかけた。ニクロームワイヤ電極対（長さ６０ｃｍ、直径８０μｍ）を、腹部横紋筋の白線から２ｃｍ側方に移植した。電極の自由端を首の裏で露出させ、皮膚に付着させたプラスチックチューブで保護した。筋電図検査（ＥＭＧ）の記録を手術の５日後に開始した。腹部横紋筋の電気的活動は、低周波シグナル（＜３Ｈｚ）を除去するために短い時定数（０．０３秒）を使って脳波計（Ｍｉｎｉ  ＶＩＩＩ、仏国パリ（Ｐａｒｉｓ）所在のアルバー（Ａｌｖａｒ））で記録した。
【０１４４】
外科的移植の１０日後、直腸の炎症を誘導するためにトリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ）を投与した。報告されているように（モルトーら（Ｍｏｒｔｅａｕ  ｅｔ  ａｌ．）１９９４、Ｄｉｇ  Ｄｉｓ  Ｓｃｉ  ３９：１２３９）、ＴＮＢＳ（０．３ｍｌの５０％エタノールに溶かし、８０ｍｇ／ｋｇ）を、軽いジエチルエーテル麻酔下に肛門から３ｃｍの位置に導入されたシリコーンゴムカテーテルを通して直腸内に投与した。ＴＮＢＳの投与後、ラットをプラスチックトンネル内に置いて、結腸直腸拡張（ＣＲＤ）の前の数日間、運動を厳しく制限した。実験化合物を投与してから１時間後に、肛門から１ｃｍのところの直腸にラテックスコンドームから作製した長さ４ｃｍのバルーンを挿入することによってＣＲＤを実施した（グーら（Ｇｕｅ  ｅｔ  ａｌ．）１９９７、Ｎｅｕｒｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｍｏｔｉｌ．第９巻：２７１ページ）。このバルーンを、塞栓摘出術のプローブ（フォガーティ（Ｆｏｇａｒｔｙ））からとった強固なカテーテル上に固定した。カテーテルに取り付けたバルーンを、尾の基部に固定した。圧調節器に接続したバルーンを０から６０ｍｍＨｇまで１段階１５ｍｍＨｇずつ次第に膨張させ、各膨張段階を５分とした。ＥＭＧで測定する直腸感度の評価は、ＴＮＢＳの直腸注入の（１〜２日）前および３日後に実施した。
【０１４５】
腹部の収縮に対応するスパイクバーストの数は、５分ごとに測定した。腹部の収縮数の統計解析および用量と効果の関係の評価は、一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）とその後の事後分析（スチューデントまたはダネットの検定）および適宜ＥＤ５０のための回帰分析
によって実施した。
【０１４６】
図７は、配列番号３の活性をＴＮＢＳ結腸直腸モデルで分析した実験の結果を示す。０．３μｇ／ｋｇおよび３μｇ／ｋｇの配列番号３で、腹部反応の有意な減少が見られる。これらの結果は、配列番号３がこの動物モデルで結腸直腸の拡張に伴う疼痛を低減することを実証している。
【０１４７】
ＩＩ．ストレス誘発性痛覚過敏モデル
ＴＮＢＳモデルと同じように、雄のウィスターラット（２００〜２５０ｇ）にニクロームワイヤ電極を外科的に移植する。外科的移植の１０日後、ウィリアムズら（ウィリアムズら（Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ｅｔ  ａｌ．）１９８８、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ
第６４巻：６１１ページ）の報告のとおりに、部分拘束ストレス（ＰＲＳ）を２時間実施する。簡単に述べると、エチルエーテルによる軽い麻酔下で、体の動きを阻止はしないが制限するために、前肩、上部前肢および胸部胴体を紙テープの拘束ハーネスで包む。対照の疑似ストレス動物には麻酔をかけるが包まない。ＰＲＳ期間の終了の３０分前に、動物に試験化合物またはビヒクルを投与する。ＰＲＳの完了の３０分から１時間後に、圧調節器の圧力を１５、３０、４５および６０ｍｍＨｇとしてＴＮＢＳモデルにおいて上述したようにＣＲＤ拡張法を実施する。バースト数の統計解析は、上述のＴＮＢＳモデルと同じように測定して分析する。
【０１４８】
（フェニルベンゾキノン誘発ライジングモデル）
ＰＢＱ誘発ライジングモデルは、本発明のペプチドおよびＧＣ−Ｃ受容体アゴニストの疼痛制御活性の評価のために使用することができる。このモデルは、ジークムントら（Ｓｉｅｇｍｕｎｄ  ｅｔ  ａｌ．、１９５７年、Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏ．Ｍｅｄ．第９５巻：７２９〜７３１ページ）によって報告されている。簡単に述べると、試験化合物、例えばペプチド、モルヒネまたはビヒクルの経口投与の１時間後に、０．０２％フェニルベンゾキノン（ＰＢＱ）溶液（１２．５ｍＬ／ｋｇ）を腹腔内経路でマウスに注射する。ストレッチおよびライジングの回数をＰＢＱ注射の５分後から１０分後まで記録し、また、動態学的評価のために３５分後から４０分後および６０分後から６５分後にも計数することができる。結果は、ストレッチおよびライジングの数（平均±ＳＥＭ）、ならびにビヒクル処理群の平均値から計算した侵害受容閾値の変動率で表される。処理群および対照群の間の全ての差の統計学的有意性を、ＳｉｇｍａＳｔａｔ（登録商標）ソフトウェアを使用して一元配置分散分析法（Ｐ＜０．０５）の後に残差分散を使ってダネットの検定で決定する。
【０１４９】
図８ａおよび８ｂは、ＰＢＱライジングアッセイにおける配列番号５および配列番号３の種々の用量の効果を示す。公知の疼痛制御活性を有するＮＳＡＩＤ（非ステロイド系抗炎症薬）であるインドメタシンを、このアッセイの陽性対照として使用した。ビヒクル対照と比較して、配列番号５（１ｍｇ／ｋｇ用量）および配列番号３（２．５ｍｇ／ｋｇ用量）についてライジングの有意な減少が観察された。類似のアッセイで試験した他の複数の化合物（例えば５ＨＴ−３アンタゴニスト）では、試験した最高用量での効力の消失も観察されている。この試験の結果は、この内臓痛モデルにおいて、配列番号５および配列番号３のいずれも中程度の用量のインドメタシンと同等の抗侵害受容作用を有することを示唆している。
【実施例５】
【０１５０】
配列番号３のＫｄ測定
ラットの腸粘膜に見られるＧＣ−Ｃ受容体に対する配列番号３の親和性を測定するために、ラット腸上皮細胞を使って競合結合アッセイを実施した。ケスラら（Ｋｅｓｓｌｅｒ
ｅｔ  ａｌ．）（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．第２４５巻：５２８１〜５２８８ページ（
１９７０））によって報告されているようにして、ラットの小腸から上皮細胞を得た。簡単の述べると、動物を屠殺して腹腔を露出させた。小腸を、３００ｍｌの氷冷生理食塩水またはＰＢＳで洗浄した。幽門から１０ｃｍのところまで１０ｃｍの小腸を取り出して、２．５４ｃｍ（１インチ）の断片に切断した。パラフィルム片とＰ−１０００ピペットチップとの間で軽く圧をかけて、腸から腸粘膜を押し出した。腸上皮細胞を２ｍｌのＰＢＳに入れ、５ｍｌピペットで吸引／吐出を繰り返して細胞懸濁液を作製した。懸濁液内のタンパク質濃度は、ブラッドフォード法（Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．第７２巻：２４８〜２５４ページ（１９７６））を使って測定した。
【０１５１】
競合結合アッセイは、ギアネラら（Ｇｉａｎｎｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．）（Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．第２４５巻：Ｇ４９２〜Ｇ４９８ページ）の方法に基づいて［１２５Ｉ］で標識した配列番号４と配列番号３との間で実施した。アッセイ混合液には、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ（ｐＨ７．０）を含む０．５ｍｌのＤＭＥ、上述の細胞懸濁液０．９ｍｇ、２１．４ｆｍｏｌの［１２５Ｉ］−配列番号４（４２．８ｐＭ）、および種々の濃度の競合体として配列番号３（０．０１〜１０００ｎＭ）が含まれた。この混合物を室温で１時間インキュベートし、混合物をＧＦ／Ｂガラス繊維フィルタ（ワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ））に供することによって反応を停止させた。該フィルタを５ｍｌの氷冷ＰＢＳで洗浄して、放射活性を測定した。図９は、このアッセイでの配列番号３のＫｄは４．５ｎｍであることを示している。％Ｂ／Ｂｏは、非放射性の競合体を含まない対照試料で保持される放射活性（Ｂｏ）に対する、各試料で捕捉された放射活性（Ｂ）の比率である。ギアネラら（Ｇｉａｎｎｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．）（Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．第２４５巻：Ｇ４９２〜Ｇ４９８ページ）は、この同じアッセイで野生型ＳＴペプチドのＫｄが約１３ｎｍであることを観察している。
【実施例６】
【０１５２】
配列番号３の薬物動態学的特性
配列番号３の薬物動態について検討するために、８週齢ＣＤ１マウスに対して、配列番号３の尾静脈注射による静脈内投与、または強制栄養による経口投与を実施して、マウスでの被吸収性試験を実施した。様々な時点で動物から血清を収集して、競合ＥＬＩＳＡ（オキソイド（Ｏｘｏｉｄ）、ＳＴ  ＥＩＡキット、Ｃａｔ＃ＴＤ０７００）を使って配列番号３の存在を検査した。このアッセイでは、ＳＴペプチドに対するモノクローナル抗体（抗体は、オキソイドのキット中に提供される）および合成的に製造された配列番号３を利用した。図１０ａは、ＥＬＩＳＡアッセイで検出された、静脈内投与および経口投与された配列番号３の吸収のデータを示す。配列番号３は、全身性の吸収は最小限のようであり、＜２．２％の生物学的利用性である。
【０１５３】
配列番号３を検出するためにＥＬＩＳＡではなくＬＣＭＳを使用した同様の生物学的利用性の検討を実施した。最初に、曝露されたマウスおよび対照マウスの全血から血清試料を抽出した後、さらに処理することなくインライン固相抽出（ＳＰＥ）カラム（Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）Ｏａｓｉｓ（登録商標）ＨＬＢ  ２５ｍｍカラム、２．０×１５ｍｍ直接接続）に直接注入した（１０ｍＬ）。ＳＰＥカラム上の試料を５％メタノール、９５％ｄＨ２Ｏ溶液で洗浄し（２．１ｍＬ／分、１．０分）、次にＳＰＥカラムを分析カラム（Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＭＳ  Ｃ８  ５ｍｍ  ＩＳカラム、２．１×２０ｍｍ）に向かう反転流路内に配置するバルブスイッチを使用して、分析カラムに装荷した。この分析カラムから逆相勾配で試料を溶出させた（移動相Ａ：１０ｍＭ水酸化アンモニウムｄＨ２Ｏ溶液、移動相Ｂ：８０％アセトニトリルおよび２０％メタノール中の１０ｍＭ水酸化アンモニウム；最初の３分間は２０％Ｂ、その後の４分間で９５％Ｂまで上昇させ、そのまま２分間保持した。流速は全て０．４ｍＬ／分）。９．１分の時点で、勾配は初期条件の２０％Ｂに戻る（１分間）。配列番号３は１．４５分の時点で分析カラムから溶出し、三連四重極質量分析（ＭＲＭ、７６４（＋２の電荷状態）＞１８２
（＋１の電荷状態）Ｄａ；コーン電圧＝３０Ｖ；衝突＝２０ｅＶ；基準ピークの親分解能＝２Ｄａ；基準ピーク娘分解能＝２Ｄａ）で検出した。機器の応答は、同じ手法を用いて調製してマウス血清に投入した既知量の化学合成の配列番号３を使いた標準曲線との比較により濃度単位に変換した。
【０１５４】
図１０ｂは、ＬＣＭＳで検出された、ＩＶ投与および経口投与された配列番号３の吸収のデータを示す。このアッセイでは、配列番号３は同様に全身性の吸収は最小限のようであり、＜０．１１％の生物学的利用性である。
【０１５５】
（ペプチドおよびＧＣ−Ｃ受容体アゴニストの投与）
胃腸障害の治療のために、本発明のペプチドおよびアゴニストは、例えば所定量の有効成分を含む錠剤またはカシェ剤、ペレット剤、ゲル剤、ペースト剤、シロップ剤、ボーラス、舐剤、スラリー、サシェ；カプセル剤；散剤；凍結乾燥散剤；顆粒剤；水性液体または非水性液体中の溶液剤または懸濁剤；水中油液状エマルジョンまたは油中水液状エマルジョンとしてリポソーム製剤（欧州特許第７３６２９９号明細書参照）または他の形態で、経口投与されることが好ましい。経口投与組成物は、結合剤、滑剤、不活性の希釈剤、潤滑性の表面活性剤または分散剤、着香料および湿潤剤を含むことができる。錠剤などの経口投与製剤は、任意選択でコーティングされていても切り目がつけられてもよく、また、その中の有効成分の徐放性放出、遅延性放出または制御放出を可能にするように製剤化されてもよい。前記ペプチドおよびアゴニストは、胃腸障害を治療するために使用される他の薬剤、例えばそれには限定されないが本明細書に記載の薬剤と同時投与することができる。前記ペプチドおよびアゴニストは、肛門座剤によっても投与することができる。うっ血性心不全および良性前立腺肥大症などの胃腸管外の障害の治療用には、ペプチドおよびアゴニストは好ましくは非経口的にまたは経口的に投与される。
【０１５６】
本明細書で記載されているペプチドは、単独で投与されてもよいし、または他の薬剤と併用して投与されてもよい。例えば、前記ペプチドは鎮痛性のペプチドまたは化合物と共に投与することができる。鎮痛性のペプチドまたは化合物は、本明細書に記載のペプチドに共有結合で結合していてもよいし、または、併用療法において本明細書に記載のペプチドと同時または逐次的に投与される別個の薬剤でもよい。
【０１５７】
併用療法は、それぞれ別個に製剤化されて投与される２つ以上の薬剤、例えば本明細書に記載のペプチドおよび鎮痛性のペプチドまたは化合物を投与することにより、あるいは２つ以上の薬剤を単一の製剤として投与することにより、達成することができる。他の組み合わせも併用療法に含まれる。例えば、２つの薬剤を一緒に製剤化して、第３の薬剤を含む別の製剤と共に投与することができる。併用療法における２つ以上の薬剤は同時に投与することができるが、そうする必要はない。例えば、第１の薬剤（または複数の剤の組み合わせ）の投与の数分、数時間、数日または数週間後に、第２の薬剤（または複数の剤の組み合わせ）を投与することができる。このように、２つ以上の薬剤は互いに数分以内に、または互いに１、２、３、６、９、１２、１５、１８もしくは２４時間以内に、または互いに１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４日以内に、または互いに２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０週以内に投与することができる。場合によっては、さらに長い間隔でも可能である。多くの場合併用療法において使用する２つ以上の薬剤は患者の体内に同時に存在することが望ましいものの、必ずしもその必要はない。
【０１５８】
併用療法は、組み合わせて使用される薬剤のうち１つまたは複数の２回以上の投与を含むこともできる。例えば、薬剤Ｘおよび薬剤Ｙを組み合わせて使用する場合は、それらを任意の組み合わせで１回または複数回逐次的に、例えばＸ−Ｙ−Ｘ、Ｘ−Ｘ−Ｙ、Ｙ−Ｘ−Ｙ、Ｙ−Ｙ−Ｘ、Ｘ−Ｘ−Ｙ−Ｙなどの順に投与することができる。
【０１５９】
前記薬剤は、単独であれ併用であれ、薬剤として許容される任意の担体または媒体と組み合わせることができる。したがって前記薬剤は、患者に投与されたときに有害なアレルギー性の、さもなければ望ましくない反応を起こさない材料と組み合わせることができる。使用する担体または媒体としては、溶媒、分散剤、コーティング剤、吸収促進物質、制御放出剤および１つまたは複数の不活性の賦形剤（デンプン、ポリオール、造粒剤、微結晶性セルロース、希釈剤、滑剤、結合剤、崩壊剤など）、その他を挙げることができる。所望により、開示される組成物の錠剤投薬量を、標準的な水性または非水性の技術によってコーティングすることができる。
【０１６０】
本発明の組成物は、他の治療成分、固化防止剤、保存料、甘味剤、着色剤、着香剤、乾燥剤、可塑剤、色素、などを任意選択で含むこともできる。そのような任意選択の成分のいずれも、製剤の安定性を保つために本発明の化合物と適合性でなければならない。
【０１６１】
前記組成物は、例えばラクトース、グルコース、果糖、ガラクトース、トレハロース、ショ糖、マルトース、ラフィノース、マルチトール、メレチトース、スタキオース、ラクチトール（ｌａｃｔｉｔｏｌ）、パラチナイト（ｐａｌａｔｉｎｉｔｅ）、デンプン、キシリトール、マンニトール、ミオイノシトールなど、およびその水和物、およびアラニン、グリシンおよびベタインなどのアミノ酸、およびペプチド、およびアルブミンなどのタンパク質など、他の添加剤を必要に応じて含むことができる。
【０１６２】
薬剤として許容される担体および薬剤として許容される不活性の担体および前述の追加成分として使用する賦形剤の例としては、それには限定されないが、結合剤、充填剤、崩壊剤、滑剤、抗菌剤およびコーティング剤があり、例えば以下が含まれる。
【０１６３】
結合剤：コーンスターチ、ジャガイモデンプン、他のデンプン、ゼラチン、アカシアなどの天然および合成のゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、トラガカント末、グアーガム、セルロースおよびその誘導体（例えばエチルセルロース、セルロースアセテート、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシルメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン（例えば、カラーコン社（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｌｔｄ．）が販売しているＳＴＡＲＣＨ１５００（登録商標）およびＳＴＡＲＣＨ１５００ＬＭ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース（例えば、ＡＶＩＣＥＬ（商標）、例えばＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０１（商標）、−１０３（商標）および−１０５（商標）、米国ペンシルベニア州マーカスフック（Ｍａｒｃｕｓ  Ｈｏｏｋ）所在のエフエムシー社（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）から販売）、またはそれらの混合物。
【０１６４】
充填剤：タルク、炭酸カルシウム（例えば顆粒または粉末）、第二リン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、硫酸カルシウム（例えば顆粒または粉末）、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅ）、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、またはそれらの混合物。
【０１６５】
崩壊剤：寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、ポラクリリン（ｐｏｌａｃｒｉｌｉｎ）カリウム、ナトリウムデンプングリコール酸塩、ジャガイモまたはタピオカのデンプン、他のデンプン、アルファ化デンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ゴム、またはそれらの混合物。
【０１６６】
滑剤：ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール類、ステアリ
ン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油（例えば落花生油、綿実油、ひまわり油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、サイロイド（ｓｙｌｏｉｄ）シリカゲル（ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００、米国メリーランド州ボルチモア（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ）所在のダブリュ．アール．グレース社（Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ  Ｃｏ．））、合成シリカの凝固エアロゾル（ドーサ社（Ｄｅａｕｓｓａ  Ｃｏ．）、米国テキサス州プレーノー（Ｐｌａｎｏ）所在）、発熱原性の二酸化ケイ素（ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（登録商標）、米国マサチューセッツ州ボストン（Ｂｏｓｔｏｎ）所在のカボート社（Ｃａｂｏｔ  Ｃｏ．））、またはそれらの混合物。
【０１６７】
固化防止剤：ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、またはそれらの混合物。
抗菌剤：塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、ベンジルアルコール、ブチルパラベン、塩化セチルピリジニウム、クレゾール、クロロブタノール、デヒドロ酢酸、エチルパラベン、メチルパラベン、フェノール、フェニルエチルアルコール、フェノキシエタノール、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、ソルビン酸カリウム、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸、チメロサール、チモールまたはそれらの混合物。
【０１６８】
コーティング剤：カルボキシルメチルセルロースナトリウム、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、ゼラチン、薬用グレーズ、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアセテートフタレート、シェラック、ショ糖、二酸化チタン、カルナバワックス、微結晶ワックス、またはそれらの混合物。
【０１６９】
自由形態または塩としての上記薬剤は、徐放性製剤をつくるために例えばポリ乳酸−グリコール酸（ＰＬＧＡ）、ポリ−（Ｉ）−乳酸−グリコール−酒石酸（Ｐ（Ｉ）ＬＧＴ）（国際公開第０１／１２２３３号パンフレット）、ポリグリコール酸（米国特許第３７７３９１９号明細書）、ポリ乳酸（米国特許第４７６７６２８号明細書）、ポリ（εカプロラクトン）およびポリ（アルキレンオキシド）（米国特許出願公開第２００３００６８３８４号明細書）などの高分子と組み合わせることができる。そのような製剤を植込剤に用いて、該植込剤が、前記高分子、高分子の粒径および植込剤の大きさに従って２、３日、２、３週または数カ月の期間にわたってペプチドまたは他の薬剤を放出するものであってもよい（例えば米国特許第６６２０４２２号明細書を参照）。他の徐放製剤および使用する高分子は、欧州特許出願公開第０４６７３８９Ａ２号明細書、国際公開第９３／２４１５０号パンフレット、米国特許第５６１２０５２号明細書、国際公開第９７／４００８５号パンフレット、国際公開第０３／０７５８８７号パンフレット、国際公開第０１／０１９６４Ａ２号パンフレット、米国特許第５９２２３５６号明細書、国際公開第９４／１５５５８７号パンフレット、国際公開第０２／０７４２４７Ａ２号パンフレット、国際公開第９８／２５６４２号パンフレット、米国特許第５９６８８９５号明細書、米国特許第６１８０６０８号明細書、米国特許出願公開第２００３０１７１２９６号明細書、米国特許出願公開第２００２０１７６８４１号明細書、米国特許第５６７２６５９号明細書、米国特許第５８９３９８５号明細書、米国特許第５１３４１２２号明細書、米国特許第５１９２７４１号明細書、米国特許第５１９２７４１号明細書、米国特許第４６６８５０６号明細書、米国特許第４７１３２４４号明細書、米国特許第５４４５８３２号明細書、米国特許第４９３１２７９号明細書、米国特許第５９８０９４５号明細書、国際公開第０２／０５８６７２号パンフレット、国際公開第９７２６０１５号パンフレット、国際公開第９７／０４７４４号パンフレットおよび米国特許出願公開第２００２００１９４４６号明細書に記載されている。そのような徐放性製剤では、ペプチドの微小粒子が高分子の微小粒子と結合している。１つまたは複数の徐放性植込剤は、大腸、小腸または両方のいずれに配
置することもできる。米国特許第６０１１０１１号明細書および国際公開第９４／０６４５２号パンフレットは、ポリエチレングリコール（即ちＰＥＧ  ３００およびＰＥＧ  ４００）もしくはトリアセチンを提供する徐放性製剤を記載している。国際公開第０３／０５３４０１号パンフレットには、生物学的利用性を高くすることも胃腸管内での薬剤の制御放出を提供することもできる製剤が記載されている。他の制御放出製剤は、国際公開第０２／３８１２９号パンフレット、欧州特許第３２６１５１号明細書、米国特許第５２３６７０４号明細書、国際公開０２／３０３９８号パンフレット、国際公開第９８／１３０２９号パンフレット；米国特許出願公開第２００３００６４１０５明細書、米国特許出願公開第２００３０１３８４８８Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００３０２１６３０７Ａ１号明細書、米国特許第６６６７０６０号明細書、国際公開第０１／４９２４９号パンフレット、国際公開第０１／４９３１１号パンフレット、国際公開第０１／４９２４９号パンフレット、国際公開第０１／４９３１１号パンフレットおよび米国特許第５８７７２２４号で記載されている。
【０１７０】
前記薬剤は、例えば、静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射、腹腔内注射、局所、舌下、関節内（関節内部）、皮内、口内、眼（眼内を含む）、鼻腔内（カニューレの使用を含む）、脊髄内、くも膜下腔内、または他の経路で投与することができる。前記薬剤は、例えば所定量の有効成分を含む錠剤またはカシェ剤、ゲル剤、ペレット剤、ペースト剤、シロップ剤、ボーラス、舐剤、スラリー、カプセル剤、散剤、凍結乾燥散剤、顆粒剤、サシェ剤として、水性液体または非水性液体中の溶液剤または懸濁剤として、水中油液状エマルジョンまたは油中水液状エマルジョンとして、ミセル製剤により（例えば国際公開第９７／１１６８２号パンフレットを参照）、リポソーム製剤により（例えば欧州特許第７３６２９９号明細書、国際公開第９９／５９５５０号パンフレットおよび国際公開第９７／１３５００号パンフレットを参照）、国際公開０３／０９４８８６で開示されている製剤により、または他の形態で、経口的に投与することができる。経口投与組成物は、結合剤、滑剤、不活性の希釈剤、潤滑性の表面活性剤または分散剤、着香料および湿潤剤を含むことができる。錠剤などの経口投与製剤は、任意選択でコーティングされても切り目をつけられてもよく、また、その中の有効成分の徐放性放出、遅延性放出または制御放出を可能にするように製剤化することができる。前記薬剤は、経皮的に投与することもできる（即ち、リザーバ型またはマトリックス型パッチ、顕微針、熱穿孔、皮下注射針、イオン導入法、エレクトロポレーション、超音波法または他の形態の超音波導入法、ジェット注射、または上記方法の任意のものの組み合わせによる（プラウスニツら（Ｐｒａｕｓｎｉｔｚ
ｅｔ  ａｌ．）２００４、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  第３巻：１１５〜１２４ページ））。前記薬剤は、米国特許出願公開第２００２００６１３３６号明細書に記載されているヒドロゲル粒子製剤を用いた高速経皮粒子注入技術を使って投与することができる。更なる粒子製剤は、国際公開第００／４５７９２号パンフレット、国際公開第００／５３１６０号パンフレットおよび国際公開第０２／１９９８９号パンフレットに記載されている。石膏および吸収促進剤ジメチルイソソルビドを含む経皮製剤の１例は、国際公開第８９／０４１７９号パンフレットに見られる。国際公開第９６／１１７０５号パンフレットは、経皮投与に適当な製剤を提供している。前記薬剤は、座薬の形態または他の経膣もしくは経直腸の手段で投与することができる。前記薬剤は、国際公開第９０／０７９２３号パンフレットに記載されている膜貫通製剤として投与することができる。前記薬剤は、米国特許第６４８５７０６号明細書に記載されている脱水粒子により、非観血的に投与することができる。前記薬剤は、国際公開第０２／４９６２１号パンフレットに記載されている腸溶性薬剤製剤として投与することができる。前記薬剤は、米国特許第５１７９０７９号明細書に記載されている製剤を使って、鼻腔内投与することができる。非経口的注射に適当な製剤は、国際公開第００／６２７５９号パンフレットに記載されている。前記薬剤は、米国特許出願公開第２００３０２０６９３９号明細書および国際公開第００／０６１０８号パンフレットに記載されているカゼイン製剤を使って投与することができる。前記薬剤は、米国特許出願公開第２００２００３４５３６
号明細書に記載されている粒状製剤を使って投与することができる。
【０１７１】
前記薬剤は、単独であれ他の適当な成分との併用であれ、いくつかの技術、例えばそれには限定されないが気管内点滴（注射器での肺への溶液の送達）、リポソームの気管内送達、吸入法（注射器または他の任意の類似デバイスによる肺への散剤製剤の投与）およびエアロゾル吸入を利用して、肺経路で投与することができる。エアロゾル（例えばジェットネブライザまたは超音波ネブライザ、定量吸入器（ＭＤＩ）および乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ））は、鼻腔内投与で使用することもできる。エアロゾル製剤は気体媒体内の固体物質および液滴の安定した分散体または懸濁液であり、許容可能な加圧された推進剤、例えばハイドロフルオロアルカン（ＨＦＡ、即ちＨＦＡ−１３４ａおよびＨＦＡ−２２７、またはその混合物）、ジクロロジフルオロメタン（または他のクロロフルオロカーボン推進剤、例えばプロペラント１１、１２および／または１１４の混合物など）、プロパン、窒素、などの中に入れることができる。肺用製剤は、脂肪酸およびサッカライドなどの透過促進剤、キレート化剤、酵素阻害剤（例えばプロテアーゼ阻害剤）、アジュバント（例えばグリココール酸、サーファクチン、スパン８５およびナファモスタット）、保存料（例えば塩化ベンザルコニウムまたはクロロブタノール）およびエタノール（通常は最高５重量％であるが最高２０重量％のこともある）を含むことができる。エタノールは計量バルブの機能を向上させ、また場合によっては分散安定性を改善することもできるので、一般にエアロゾル組成物に含まれている。肺用製剤は界面活性剤を含んでいてもよく、界面活性剤の例としては胆汁酸塩ならびに米国特許第６５２４５５７号明細書およびその中の参考文献で記載されているものがあるが、これらには限定されない。米国特許第６５２４５５７号明細書に記載されている界面活性剤、例えばＣ８〜Ｃ１６脂肪酸塩、胆汁酸塩、リン脂質またはアルキルサッカライドは、その一部は製剤中のペプチドの吸収を強化することが報告されているという点で有利である。また、適当な担体と混成して乾燥粉末吸入器での使用に適応させた治療的有効量の活性化合物を含む乾燥粉末製剤も、本発明において適当である。本発明の乾燥粉末製剤に加えることができる吸収促進剤としては、米国特許第６６３２４５６号明細書に記載されているものがある。国際公開第０２／０８０８８４号パンフレットには、散剤の表面改質のための新しい方法が記載されている。エアロゾル製剤としては、米国特許第５２３０８８４号明細書、米国特許第５２９２４９９号明細書、国際公開第０１７／８６９４号パンフレット、国際公開第０１／７８６９６号パンフレット、米国特許出願公開第２００３０１９４３７号明細書、米国特許出願公開第２００３０１６５４３６号明細書および国際公開第９６／４００８９号明細書（これは植物油を含む）を挙げることができる。吸入に適当な徐放性製剤は、米国特許出願公開第２００１００３６４８１Ａ１号明細書、同第２００３０２３２０１９Ａ１号明細書および同第２００４００１８２４３Ａ１号明細書ならびに国際公開第０１／１３８９１号パンフレット、国際公開第０２／０６７９０２号パンフレット、国際公開第０３／０７２０８０号パンフレットおよび国際公開第０３／０７９８８５号パンフレットに記載されている。微小粒子を含む肺用製剤は、国際公開第０３／０１５７５０号パンフレット、米国特許出願公開第２００３０００８０１３号明細書および国際公開第００／００１７６号パンフレットに記載されている。安定したガラス状態の散剤を含む肺用製剤は、米国特許出願公開第２００２０１４１９４５号パンフレットおよび米国特許第６３０９６７１号明細書に記載されている。他のエアロゾル製剤は、欧州特許出願公開第１３３８２７２Ａ１号明細書、国際公開第９０／０９７８１号パンフレット、米国特許第５３４８７３０号明細書、米国特許第６４３６３６７号明細書、国際公開第９１／０４０１１号パンフレットおよび米国特許第６２９４１５３号明細書に記載され、また米国特許第６２９０９８７号明細書にはエアロゾルまたは他の手段を通して投与することができるリポソームベースの製剤が記載されている。吸入のための散剤製剤は、米国特許出願公開第２００３００５３９６０号明細書および国際公開第０１／６０３４１号パンフレットに記載されている。前記薬剤は、米国特許出願公開第２００１００３８８２４号明細書に記載されているように鼻腔内投与することができる。
【０１７２】
ネブライザでエアロゾルを産生するために、緩衝食塩水および類似のビヒクルに溶解した医薬品溶液が一般に使用される。単純ネブライザはベルヌーイの原理で作動し、噴霧粒子を産生するために空気流または酸素流を使用する。より複雑なネブライザは、噴霧粒子を形成するために超音波を使用する。いずれのタイプも当技術分野で公知であり、「Ｓｐｒｏｗｌｓ’  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」および「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ
Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」などの薬学の標準的な教科書に記載されている。エアロゾルを産生するための他のデバイスは、圧縮ガス、通常ヒドロフルオロカーボン類およびクロロフルオロカーボンを使用し、これらのガスは加圧容器内で医薬品および任意の必要な賦形剤と混合される。これらの装置も同様にスプロールズ（Ｓｐｒｏｗｌｓ）およびレミントン（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ）などの標準的な教科書に記載されている。
【０１７３】
前記薬剤は、遊離の酸または塩基でもよいし、あるいはその薬学的に許容可能な塩でもよい。固体は投与直前、またはより以前に溶解または分散させることができる。状況によっては、該調製物は微生物の増殖を予防するための防腐剤を含む。注射に適当な剤型としては無菌の水性もしくは有機性の溶液または分散物を挙げることができ、例としては、水、アルコール、有機溶媒、油または他の溶媒もしくは分散剤（例えばグリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよび植物油）が含まれる。これらの製剤は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌薬、および製剤を被投与者の血液と等張にする溶質、ならびに懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤および防腐剤を含むことができる水性および非水性の無菌の懸濁液を含むことができる。薬剤は、フィルタ滅菌または他の適当な手段によって滅菌することができる。前記薬剤を免疫グロブリンまたはアルブミンに融合させてもよいし、あるいは半減期を向上させるためにリポソームに組み込んでもよい。前記薬剤は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）鎖と複合化することもできる。ＰＥＧ化の方法およびＰＥＧ複合体を含む更なる製剤（即ちＰＥＧベースのヒドロゲル、ＰＥＧ修飾リポソーム）は、ハリスおよびチェス（Ｈａｒｒｉｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｓｓ）、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  第２巻：２１４〜２２１ページおよび同文献中の参考文献に見られる。ペプチドは、アルキル基（例えば、Ｃ１〜Ｃ２０の直鎖状または分枝状のアルキル基）；脂肪酸基；およびＰＥＧ、アルキル基、脂肪酸基の組み合わせによって修飾することもできる（米国特許第６３０９６３３号明細書；ソルテロら（Ｓｏｌｔｅｒｏ  ｅｔ  ａｌ．）、「２００１  Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ」、１０６〜１１０ページを参照）。前記薬剤は、ナノ渦巻形または渦巻形の送達媒体（バイオデリバリーサイエンスインターナショナル（ＢｉｏＤｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ））により投与することができる。前記薬剤は、米国特許第５２０４１０８号明細書に記載されているものなどの製剤を使って、経粘膜で（即ち、膣、目または鼻などの粘膜表面を横断して）送達することができる。前記薬剤は、国際公開第８８／０１１６５号パンフレットに記載されているマイクロカプセルとして製剤化することができる。前記薬剤は、米国特許出願公開第２００２００５５４９６号明細書、国際公開第００／４７２０３号パンフレットおよび米国特許第６４９５１２０号明細書に記載されている製剤を使って、口内に投与することができる。前記薬剤は、国際公開第０１／９１７２８Ａ２号パンフレットに記載されているナノ乳濁液製剤を使って送達することができる。
【０１７４】
本発明に従う適当な医薬組成物は通常、用途に応じて様々な最終濃度とするために、ある量の活性化合物と共に、許容可能な医薬用希釈剤または賦形剤、例えば無菌水溶液を含むことになる。「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ」（第１８版、マックパブリッシングカンパニー（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ
Ｃｏｍｐａｎｙ）、１９９５年）で例示されているように、製剤技術は一般に当技術分野で公知である。
【０１７５】
本明細書に記載の薬剤および併用療法剤は、２つ以上の薬剤の単回または複数回分の用量を含むキットとして包装することが可能であり、それぞれの薬剤は個別に包装（パッケージ）または製剤化されてもよいし、２つ以上の薬剤の単回または複数回分の用量が組み合わされて包装または製剤化されてもよい。このように、１つまたは複数の薬剤が第１の容器に存在し、かつキットが任意選択で１つまたは複数の薬剤を第２の容器中に備えていてもよい。前記１つまたは複数の容器はパッケージ内に置かれ、該パッケージは投与または投薬量の説明書を任意選択で含むことができる。キットは、薬剤を投与するためのシリンジまたは他の手段、ならびに調剤のための希釈剤または他の手段など、更なる要素を含むことができる。
【０１７６】
本明細書に記載されている薬剤の化学的かつ／または物理的安定性を高める方法は、米国特許第６５４１６０６号、米国特許第６０６８８５０号、米国特許第６１２４２６１号、米国特許第５９０４９３５号および国際公開第００／１５２２４号パンフレット、米国特許出願公開第２００３００６９１８２号（ニコチンアミドの添加による）、米国特許出願公開第２００３０１７５２３０Ａ１号、米国特許出願公開第２００３０１７５２３０Ａ１号、米国特許出願公開第２００３０１７５２３９Ａ１号、米国特許出願公開第２００２００４５５８２号、米国特許出願公開第２００１００３１７２６号、国際公開第０２／２６２４８号パンフレット、国際公開第０３／０１４３０４号パンフレット、国際公開第９８／００１５２Ａ１号パンフレット、国際公開第９８／００１５７Ａ１号パンフレット、国際公開第９０／１２０２９号パンフレット、国際公開第００／０４８８０号パンフレットおよび国際公開第９１／０４７４３号パンフレット、国際公開第９７／０４７９６号パンフレットおよびその中で引用されている参考文献に見られる。
【０１７７】
本明細書に記載されている薬剤の生物学的利用性を高める方法は、米国特許第６００８１８７号、米国特許第５４２４２８９号、米国特許出願公開第２００３０１９８６１９号、国際公開第９０／０１３２９号パンフレット、国際公開第０１／４９２６８号パンフレット、国際公開第００／３２１７２号パンフレットおよび国際公開第０２／０６４１６６号パンフレットに見られる。グリチルリジン酸塩も吸収促進剤として使用することができる（例えば欧州特許第３９７４４７号参照）。国際公開第０３／００４０６２号パンフレットには、胃腸管を本発明の薬剤の標的とするために使用することができるハリエニシダレクチンＩ（Ｕｌｅｘ  ｅｕｒｏｐａｅｕｓ  Ｉ；ＵＥＡＩ）およびＵＥＡＩ模倣品が記載されている。
【０１７８】
本明細書に記載されている薬剤は、血清タンパク質トランスフェリンの修飾物と融合させることができる。米国特許出願公開第２００３０２２１２０１号、米国特許出願公開第２００４００２３３３４号、米国特許出願公開第２００３０２２６１５５号、国際公開第０４／０２０４５４号パンフレットおよび国際公開第０４／０１９８７２号パンフレットでは、トランスフェリン融合タンパク質の製造および使用について議論されている。トランスフェリン融合タンパク質は循環血中の半減期および効力を改善し、望ましくない副作用を減少させ、投薬量の削減を可能にする場合がある。
【０１７９】
本発明のペプチドおよびアゴニストは、細菌で組換えにより発現させることができる。ペプチドまたはアゴニストを発現する細菌を、経口、経直腸、経粘膜、またはそれには限定されないが本明細書に記載されている投与方式などの他の投与方式を介して投与することができる。
【０１８０】
（併用療法における鎮痛薬）
本明細書に記載されているペプチドおよびアゴニストは、鎮痛性化合物または鎮痛ペプチドなどの鎮痛薬との併用療法において使用することができる。これらのペプチドおよび
化合物は、本発明のペプチドとともに（同時にまたは順次）投与することが可能である。それらを、本明細書に記載されている薬剤と任意選択で共有結合により連結または結合させて、治療用複合体を形成することもできる。有用な鎮痛薬には、カルシウムチャネル遮断薬、５ＨＴ受容体アンタゴニスト（例えば５ＨＴ３、５ＨＴ４および５ＨＴ１受容体アンタゴニスト）、オピオイド受容体アゴニスト（ロペラミド、フェドトジン（ｆｅｄｏｔｏｚｉｎｅ）およびフェンタニル）、ＮＫ１受容体アンタゴニスト、ＣＣＫ受容体アゴニスト（例えばロキシグルミド（ｌｏｘｉｇｌｕｍｉｄｅ））、ＮＫ１受容体アンタゴニスト、ＮＫ３受容体アンタゴニスト、ノルエピネフリン−セロトニン再取込み阻害剤（ＮＳＲＩ）、バニロイド（ｖａｎｉｌｌｏｉｄ）およびカンナビノイド受容体アゴニストならびにシアロルフィン（ｓｉａｌｏｒｐｈｉｎ）がある。様々な部類の鎮痛剤が文献に記載されている。
【０１８１】
有用な鎮痛ペプチドに含まれるのは、シアロルフィン関連のペプチド、例えばアミノ酸配列ＱＨＮＰＲ（配列番号  ）を含んでなるペプチド、例えばＶＱＨＮＰＲ（配列番号  ）；ＶＲＱＨＮＰＲ（配列番号  ）；ＶＲＧＱＨＮＰＲ（配列番号  ）；ＶＲＧＰＱＨＮＰＲ（配列番号  ）；ＶＲＧＰＲＱＨＮＰＲ（配列番号  ）；ＶＲＧＰＲＲＱＨＮＰＲ（配列番号  ）；およびＲＱＨＮＰＲ（配列番号  ）などである。シアロルフィン関連のペプチドはネプリリシン（ｎｅｐｒｉｌｙｓｉｎ）と結合し、ネプリリシンを介したサブスタンスＰおよびＭｅｔ‐エンケファリンの分解を阻害する。このように、ネプリリシンの阻害剤である化合物またはペプチドは、本発明のペプチドとの同時療法で投与することも、本発明のペプチドと例えば共有結合によって結合させることもできる、有用な鎮痛薬である。シアロルフィンおよび関連ペプチドは、米国特許第６５８９７５０号明細書、米国特許出願公開第２００３００７８２００Ａ１号明細書および国際公開第０２／０５１４３５Ａ２号パンフレットに記載されている。
【０１８２】
オピオイド受容体のアンタゴニストおよびアゴニストを、同時療法において本発明のペプチドとともに投与してもよいし、または例えば共有結合によって本発明の薬剤と結合させてもよい。例えば、ナロキソン、ナルトレキソン、メチルナロゾン（ｍｅｔｈｙｌ  ｎａｌｏｚｏｎｅ）、ナルメフェン、シプリジム（ｃｙｐｒｉｄｉｍｅ）、βフナルトレキサミン、ナロキソナジン、ナルトリンドールおよびノルビナルトルフィミンのようなオピオイド受容体アンタゴニストは、ＩＢＳの治療において有用であると考えられる。この種のオピオイドアンタゴニストを、アンタゴニストの最初の放出が小腸の中間部から遠位部および／または上行結腸で起こるような遅延放出性および徐放性の製剤とすることは、有用である可能性がある。そのようなアンタゴニストは、国際公開第０１／３２１８０Ａ２号パンフレットに記載されている。エンケファリンペンタペプチド（ＨＯＥ８２５；Ｔｙｒ−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌ−ホモセリン）はμおよびδオピオイド受容体のアゴニストであって腸の運動性を高めるために有用であると考えられ（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．第２１９巻：４４５ページ、１９９２）、このペプチドは本発明のペプチドと共に使用することができる。また、μ／δ／κオピオイド受容体と結合してモチリンの放出を活発にし、ガストリン、血管作用性小腸ペプチド、ガストリンおよびグルカゴンの放出を調整すると考えられるトリメブチンも有用である。フェドトジン、アシマドリン（ａｓｉｍａｄｏｌｉｎｅ）およびケトサイクラゾシンなどのκオピオイド受容体アゴニスト、および国際公開第０３／０９７０５１Ａ２号パンフレットに記載されている化合物を、本発明のペプチドとともに使用することもできるし本発明のペプチドに結合させることもできる。さらに、モルヒネ、ジフェニルオキシレート、フレークファミド（ｆｒａｋｅｆａｍｉｄｅ）（Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ（Ｆ）−Ｐｈｅ−ＮＨ２；国際公開第０１／０１９８４９Ａ１号パンフレット）およびロペラミドなどのμオピオイド受容体アゴニストを使用することができる。
【０１８３】
Ｔｙｒ−Ａｒｇ（キョートルフィン）は、Ｍｅｔ‐エンケファリンの放出を刺激するこ
とによって鎮痛効果を導き出す作用をするジペプチドである（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．第２６２巻：８１６５ページ、１９８７）。キョートルフィンは本発明のペプチドとともに使用することもできるし本発明のペプチドに結合させることもできる。
【０１８４】
クロモグラニン由来のペプチド（ＣｇＡ  ４７〜６６；例えばギアら（Ｇｈｉａ  ｅｔ
ａｌ．）２００４、Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  第１１９巻：１９９ページを参照）を、本発明のペプチドとともに使用することもできるし本発明のペプチドに結合させることもできる。
【０１８５】
両生類および他の生物種由来のセルレインなどのＣＣＫ受容体アゴニストは、本発明のペプチドとともに使用することも同ペプチドに結合させることもできる、有用な鎮痛薬である。
【０１８６】
コノトキシンペプチドは、電圧依存性のカルシウムチャネル、ＮＭＤＡ受容体またはニコチン様受容体に作用する多数の鎮痛ペプチド類を代表する。これらのペプチドは本発明のペプチドとともに使用することも同ペプチドに結合させることもできる。
【０１８７】
チムリンのペプチド類似体（仏国特許出願公開第２８３０４５１号明細書）は鎮痛作用を有する可能性があり、本発明のペプチドとともに使用することも同ペプチドに結合させることもできる。
【０１８８】
ロキシグルミド（ｌｏｘｉｇｌｕｍｉｄｅ）およびデクスロキシグルミド（ｄｅｘｌｏｘｉｇｌｕｍｉｄｅ）（ロキシグルミドのＲ異性体）（国際公開第８８／０５７７４号パンフレット）などのＣＣＫ（ＣＣＫａまたはＣＣＫｂ）受容体アンタゴニストは鎮痛作用を有する可能性があり、本発明のペプチドとともに使用することも同ペプチドに結合させることもできる。
【０１８９】
他の有用な鎮痛薬としては、テガセロド（ｔｅｇａｓｅｒｏｄ）（Ｚｅｌｎｏｒｍ（登録商標））、モサプリド（ｍｏｓａｐｒｉｄｅ）、メトクロプラミド、ザコプリド（ｚａｃｏｐｒｉｄｅ）、シサプリド、レンザプリド（ｒｅｎｚａｐｒｉｄｅ）、ベンズイミダゾロン誘導体（例えばＢＩＭＵ１およびＢＩＭＵ８）、およびリレキサプリド（ｌｉｒｅｘａｐｒｉｄｅ）などの５−ＨＴ４アゴニストがある。そのようなアゴニストは、欧州特許出願公開第１３２１１４２Ａ１号明細書、国際公開第０３／０５３４３２Ａ１号パンフレット、欧州特許出願公開第５０５３２２Ａ１号明細書、欧州特許第５０５３２２Ｂ１号明細書、米国特許第５５１０３５３号明細書、欧州特許出願公開第５０７６７２Ａ１号明細書、欧州特許第５０７６７２Ｂ１号明細書および米国特許第５２７３９８３号明細書に記載されている。
【０１９０】
ジコノチド（ｚｉｃｏｎｏｔｉｄｅ）などのカルシウムチャネル遮断薬および関連化合物、例えば、欧州特許第６２５１６２Ｂ１号明細書、米国特許第５３６４８４２号明細書、米国特許第５５８７４５４号明細書、米国特許第５８２４６４５号明細書、米国特許第５８５９１８６号明細書、米国特許第５９９４３０５号明細書、米国特許第６０８７０９１号明細書、米国特許第６１３６７８６号明細書、国際公開第９３／１３１２８Ａ１号パンフレット、欧州特許出願公開第１３３６４０９Ａ１号明細書、欧州特許出願公開第８３５１２６Ａ１号明細書、欧州特許第８３５１２６Ｂ１号明細書、米国特許第５７９５８６４号明細書、米国特許第５８９１８４９号明細書、米国特許第６０５４４２９号明細書、国際公開第９７／０１３５１Ａ１号パンフレットなどに記載されているものを、本発明のペプチドとともに使用することも同ペプチドに結合させることもできる。
【０１９１】
ＮＫ−１、ＮＫ−２およびＮＫ−３受容体の様々なアンタゴニスト（総説についてはジ
アルジナら（Ｇｉａｒｄｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．）２００３  Ｄｒｕｇｓ  第６巻：７５８ページを参照）を、本発明のペプチドとともに使用してもよいし、同ペプチドに結合させてもよい。
【０１９２】
ＮＫ１受容体アンタゴニスト、例えばアプレピタント（ａｐｒｅｐｉｔａｎｔ）（メルク＆カンパニー社（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ  Ｉｎｃ））、ボフォピタント（ｖｏｆｏｐｉｔａｎｔ）、エズロピタント（ｅｚｌｏｐｉｔａｎｔ）（ファイザー社（Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．））、Ｒ−６７３（ホフマンラロシュ社（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ
Ｌｔｄ））、ＳＲ−４８９６８（サノフィシンテラボ（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ））、ＣＰ−１２２，７２１（ファイザー社（Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．））、ＧＷ６７９７６９（グラクソスミスクライン（Ｇｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ））、ＴＡＫ−６３７（タケダ／アボット（Ｔａｋｅｄａ／Ａｂｂｏｔ））、ＳＲ−１４０３３、および関連化合物、例えば欧州特許出願公開第８７３７５３Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００１０００６９７２Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００３０１０９４１７Ａ１号明細書、国際公開第０１／５２８４４Ａ１号パンフレットなどに記載されているものを、本発明のペプチドとともに使用してもよいし、同ペプチドに結合させてもよい。
【０１９３】
ＮＫ−２受容体アンタゴニスト、例えばネパデュタント（ｎｅｐａｄｕｔａｎｔ）（メナリニリセルシェＳｐＡ（Ｍｅｎａｒｉｎｉ  Ｒｉｃｅｒｃｈｅ  ＳｐＡ））、サレデュタント（ｓａｒｅｄｕｔａｎｔ）（サノフィシンテラボ（Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ））、ＧＷ５９７５９９（グラクソスミスクライン（Ｇｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ））、ＳＲ−１４４１９０（サノフィシンテラボ（Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ））およびＵＫ−２９０７９５（ファイザー社（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．））を、本発明のペプチドとともに使用してもよいし、同ペプチドに結合させてもよい。
【０１９４】
ＮＫ３受容体アンタゴニスト、例えばオサネタント（ｏｓａｎｅｔａｎｔ）（ＳＲ−１４２８０１；サノフィシンテラボ（Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ））、ＳＳＲ−２４１５８６、タルネタント（ｔａｌｎｅｔａｎｔ）、および関連化合物、例えば、国際公開第０２／０９４１８７Ａ２号パンフレット、欧州特許出願公開第８７６３４７Ａ１号明細書、国際公開第９７／２１６８０Ａ１号パンフレット、米国特許第６２７７８６２号明細書、国際公開第９８／１１０９０号パンフレット、国際公開第９５／２８４１８号パンフレット、国際公開第９７／１９９２７号パンフレット、およびボーデンら（Ｂｏｄｅｎ  ｅｔ  ａｌ．）（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．第３９巻：１６６４〜７５ページ、１９９６）などに記載されているものを、本発明のペプチドとともに使用してもよいし、同ペプチドに結合させてもよい。
【０１９５】
ノルエピネフリン−セロトニン再取込み阻害剤（ＮＳＲＩ）、例えばミルナシプラン（ｍｉｌｎａｃｉｐｒａｎ）および国際公開第０３／０７７８９７Ａ１号パンフレットに記載されている関連化合物などを、本発明のペプチドとともに使用してもよいし、同ペプチドに結合させてもよい。
【０１９６】
バニロイド（ｖａｎｉｌｌｏｉｄ）受容体アンタゴニスト、例えばアルバニル（ａｒｖａｎｉｌ）および国際公開第０１／６４２１２Ａ１号パンフレットに記載されている関連化合物を、本発明のペプチドとともに使用してもよいし、同ペプチドに結合させてもよい。
【０１９７】
これらの鎮痛性のペプチドおよび化合物は、本発明のペプチドおよびアゴニストとともに（同時にまたは順次）投与することが可能である。これらの鎮痛剤を、本発明のペプチドおよびアゴニストに共有結合的に結合させて治療複合体を形成することも可能である。鎮痛薬がペプチドであって本明細書に記載の薬剤に共有結合的に結合される場合、得られ
るペプチドが少なくとも１つのトリプシン切断部位を含んでいてもよい。ペプチド中に存在する場合、鎮痛ペプチドの前（鎮痛ペプチドがカルボキシ末端にある場合）または後ろ（鎮痛ペプチドがアミノ末端にある場合）に、鎮痛ペプチドの放出を可能にするトリプシン切断部位を置くことができる。
【０１９８】
シアロルフィン関連のペプチドの他に、鎮痛ペプチドにはＡｓｐＰｈｅ、エンドモルフィン−１、エンドモルフィン−２、ノシスタチン、ダラルギン、ルプロン、ジコノチドおよびサブスタンスＰが含まれる。
【０１９９】
（併用療法で使用するその他の薬剤）
また、本発明のペプチドまたはアゴニストと第２の治療薬とを含む医薬組成物も本発明に含まれる。第２の治療薬は、該治療薬が有用である任意の病態、例えば第２の治療薬による治療としては主要な適応症であるとみなされない病態を治療するために投与することが可能である。第２の治療薬は、同時に投与されてもよいし順次投与されてもよい。第２の治療薬を本発明のペプチドおよびアゴニストと共有結合的に結合させて、治療複合体を形成することも可能である。第２の治療薬が他のペプチドであるとき、本明細書に記載されているものなどのリンカーを本発明のペプチドと第２の治療用ペプチドとの間に使用することができる。
【０２００】
胃腸障害および他の障害を治療する更なる治療薬の例としては以下が挙げられる。
（１）便秘症治療薬（例えばクロライドチャネル活性化物質、例えば二環式脂肪酸ルビプロストン（Ｌｕｂｉｐｒｏｓｔｏｎｅ）（以前はＳＰＩ−０２１１として知られたもの；スカンポファーマスーティカル社（Ｓｕｃａｍｐｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）；米国メリーランド州ベセズダ（Ｂｅｔｈｅｓｄａ）所在）、緩下剤、例えばミララックス（ＭｉｒａＬａｘ）；ブレイントリーラボラトリーズ（Ｂｒａｉｎｔｒｅｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、米国マサチューセッツ州ブレイントリー（Ｂｒａｉｎｔｒｅｅ）所在）。
【０２０１】
（２）酸抑制剤、例えばプロトンポンプ阻害剤（例えばオメプラゾール（Ｐｒｉｌｏｓｅｃ（登録商標））、エソメプラゾール（Ｎｅｘｉｕｍ（登録商標））、ランソプラゾール（Ｐｒｅｖａｃｉｄ（登録商標））、パントプラゾール（Ｐｒｏｔｏｎｉｘ（登録商標））およびラベプラゾール（Ａｃｉｐｈｅｘ（登録商標）））ならびにヒスタミンＨ２−受容体アンタゴニスト（別名Ｈ２受容体遮断薬であり、シメチジン、ラニチジン、ファモチジンおよびニザチジンを含む）。
【０２０２】
（３）運動促進剤（ｐｒｏｋｉｎｅｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）、例えばメトクロプラミド（Ｒｅｇｌａｎ（登録商標））、ドンペリドン（Ｍｏｔｉｌｉｕｍ（登録商標））、エリスロマイシンまたはシサプリド（ｐｒｏｐｕｌｓｉｄ（登録商標））を含む。
【０２０３】
（４）運動機能調整剤（ｐｒｏ‐ｍｏｔｉｌｉｔｙ  ａｇｅｎｔ）、例えばバソスタチン由来のペプチド、クロモグラニンＡ（４−１６）（例えばギアら（Ｇｈｉａ  ｅｔ  ａｌ．）２００４年  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  第１２１巻：３１ページを参照）またはモチリンアゴニスト（例えばＧＭ−６１１またはフマル酸ミテムシナル（ｍｉｔｅｍｃｉｎａｌ  ｆｕｍａｒａｔｅ））。
【０２０４】
（５）完全または部分的な５ＨＴ（例えば５ＨＴ１、５ＨＴ２、５ＨＴ３、５ＨＴ４）受容体のアゴニストまたはアンタゴニスト（例えば５ＨＴ４受容体アゴニスト（例えば、テガセロド（ｔｅｇａｓｅｒｏｄ）（ＺＥＬＮＯＲＭ（登録商標））、モサプリド（ｍｏｓａｐｒｉｄｅ）、メトクロプラミド、ザコプリド（ｚａｃｏｐｒｉｄｅ）、シサプリド、レンザプリド（ｒｅｎｚａｐｒｉｄｅ）、ベンズイミダゾロン誘導体（例えばＢＩＭＵ
１およびＢＩＭＵ８）、およびリレキサプリド（ｌｉｒｅｘａｐｒｉｄｅ）。そのようなアゴニストは、欧州特許出願公開第１３２１１４２Ａ１号明細書、国際公開第０３／０５３４３２Ａ１号パンフレット、欧州特許出願公開第５０５３２２Ａ１号明細書、欧州特許第５０５３２２Ｂ１号明細書、米国特許第５５１０３５３号明細書、欧州特許出願公開第５０７６７２Ａ１号明細書、欧州特許第５０７６７２Ｂ１号明細書および米国特許第５２７３９８３号明細書に記載されている）；ＭＫＣ−７３３などの５ＨＴ３受容体アゴニスト；ならびに５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、例えばアロセトロン（ａｌｏｓｅｔｒｏｎ）およびＡＴＩ−７０００（アリックスセラプティックス（Ａｒｙｘ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、米国カリフォルニア州サンタクララ（Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ）所在）。
【０２０５】
（６）ムスカリン受容体アゴニスト。
（７）抗炎症薬。
（８）抗痙攣薬。
【０２０６】
（９）抗鬱薬。
（１０）中枢性鎮痛薬、例えばオピオイド受容体アゴニスト、オピオイド受容体アンタゴニスト（例えばナルトレキソン））。
【０２０７】
（１１）炎症性腸疾患の治療剤。
（１２）クローン病および／または潰瘍性大腸炎の治療剤（例えば、アレケール（ａｌｅｑｕｅｌ）（エンゾバイオケム社（Ｅｎｚｏ  Ｂｉｏｃｈｅｍ，Ｉｎｃ．）；米国ニューヨーク州ファーミンデール（Ｆａｒｍｉｎｇｄａｌｅ）所在、抗炎症性ペプチドＲＤＰ５８（ジェンザイム社（Ｇｅｎｚｙｍｅ，Ｉｎｃ．）；米国マサチューセッツ州ケンブリッジ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ）所在、およびＴＲＡＦＩＣＥＴ−ＥＮ（商標）（ケモセントリックス社（ＣｈｅｍｏＣｅｎｔｒｙｘ，Ｉｎｃ．）社；米国カリフォルニア州サンカルロス（Ｓａｎ  Ｃａｒｌｏｓ）所在）。
【０２０８】
（１３）胃腸痛または内臓痛を治療する薬剤。
（１４）ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤（本明細書に開示されているものなどであるがそれには限定されない）。
【０２０９】
（１５）腸に水分を引き寄せる下剤（例えば、一塩基性リン酸ナトリウム一水和物および二塩基性リン酸ナトリウム無水物の組み合わせであるＶＩＳＩＣＯＬ（登録商標））。
（１６）コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）受容体アンタゴニスト（例えば、ＮＢＩ−３４０４１（ニューロクリンバイオサイエンス（Ｎｅｕｒｏｃｒｉｎｅ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国カリフォルニア州サンディエゴ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ）所在）、ＣＲＨ９−４１、アストレシン（ａｓｔｒｅｓｓｉｎ）、Ｒ１２１９１９（ヤンセンファーマスーティカ（Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ））、ＣＰ１５４，５２６、ＮＢＩ−２７９１４、アンタラルミン（Ａｎｔａｌａｒｍｉｎ）、ＤＭＰ６９６（ブリストルマイヤーズスキッブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｅｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ））、ＣＰ−３１６，３１１（ファイザー社（Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．））、ＧＷ８７６００８（ニューロクリン（Ｎｅｕｒｏｃｒｉｎｅ）／グラクソスミスクライン（Ｇｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈ
Ｋｌｉｎｅ））、ＯＮＯ−２３３３Ｍｓ（オノファーマスーティカルズ（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ））、ＴＳ−０４１（ヤンセン（Ｊａｎｓｓｅｎ））、ＡＡＧ５６１（ノバルティス（Ｎｏｖａｒｔｉｓ））、ならびに米国特許第５０６３２４５号明細書、米国特許第５８６１３９８号明細書、米国特許出願公開第２００４０２２４９６４号明細書、米国特許出願公開第２００４０１９８７２６号明細書、米国特許出願公開第２００４０１７６４００号明細書、米国特許出願公開第２００４０１７１６０７号明細書、米国特許出願公開第２００４０１１０８１５号明細書および米国特許出願公開第２００４０００６０６６号明細書に開示されているもの）。
【０２１０】
（１７）グルカゴン様ペプチド（ｇｌｐ−１）およびその類似体（エキセンジン４（ｅｘｅｎｄｉｎ−４など）ならびにＤＰＰ−ＩＶ阻害剤（ＤＰＰ−ＩＶはｇｌｐ−１の不活化を媒介する）。
【０２１１】
（１８）トフィソパム、鏡像異性的に純粋なＲ−トフィソパムおよび薬剤として許容可能なその塩（米国特許出願公開第２００４０２２９８６７号明細書）。
（１９）ジベンゾチアゼピン型の三環系抗うつ薬、チアネプチン（Ｓｔａｂｌｏｎ（登録商標））および米国特許第６６８３０７２号明細書に記載されている他の薬剤。
【０２１２】
（２０）（Ｅ）−４（１，３ビス（シクロヘキシルメチル）−１，２，３４，−テトラヒドロ−２，６−ジオノ−９Ｈ−プリン−８−イル）ケイ皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステルおよび国際公開第０２／０６７９４２号パンフレットに記載されている関連化合物。
ならびに
（２１）胃腸障害の治療に有用な微生物を含むプロバイオティックであるＰＲＯＢＡＣＴＲＩＸ（登録商標）（ザバイオバランスコーポレーション社（Ｔｈｅ  ＢｉｏＢａｌａｎｃｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；米国ニューヨーク州ニューヨーク（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）所在）。
【０２１３】
本発明のペプチドおよびアゴニストを、インスリンおよび関連化合物、例えば霊長類、齧歯類またはウサギのインスリンや生物学的に活性なその変異体（例えば対立遺伝子の変異体）、より好ましくは組換え型として入手可能なヒトインスリンとの併用療法において使用することができる。ヒトインスリンの供与源としては、薬剤として許容可能な無菌製剤、例えばＨｕｍｕｌｉｎ（商標）（ヒトインスリンｒＤＮＡ起源）としてイーライリリー（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）（米国インディアナ州４６２８５インディアナポリス（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ）所在）から入手可能なものなどがある。メディカルエコノミクス（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ）の「ＴＨＥ  ＰＨＹＳＩＣＩＡＮ’Ｓ  ＤＥＳＫ
ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ」追補第５５版（２００１）、トムソンヘルスケア（Ｔｈｏｍｓｏｎ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を参照されたい（他の適当なヒトインスリンが開示されている）。本発明のペプチドは、投与すると対象者のインシュリンの効果または濃度を高めることができる薬剤、例えばグリピジドおよび／またはロジグリタゾンとの併用療法において使用することもできる。本発明のペプチドおよびアゴニストは、ＳＹＭＬＩＮ（登録商標）（酢酸プラムリンチド（ｐｒａｍｌｉｎｔｉｄｅ  ａｃｅｔａｔｅ））およびＥｘｅｎａｔｉｄｅ（登録商標）（合成エキセンジン４（ｅｘｅｎｄｉｎ‐４）；３９ａａペプチド）との併用療法で使用することができる。
【０２１４】
本発明のペプチドおよびアゴニストは、術後イレウスの治療のための薬剤（例えばＥｎｔｅｒｅｇ（商標）（アルビモパン（ａｌｖｉｍｏｐａｎ）；旧称アドロー（ａｄｏｌｏｒ）／ＡＤＬ８−２６９８）、コニバプタン（ｃｏｎｉｖａｐｔａｎ）および米国特許第６６４５９５９号明細書に記載されている関連薬剤）との併用療法において使用することもできる。
【０２１５】
本発明のペプチドおよびアゴニストは、抗高血圧症薬との併用療法において使用することが可能であり、抗高血圧症薬は、限定はされないが例えば以下のものである。
（１）利尿薬、例えばサイアザイド剤（クロルタリドン、クロルサイアザイド、ジクロルフェナミド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、ポリチアジドおよびヒドロクロロチアジドなど）；ループ利尿薬（ブメタニド、エタクリン酸、フロセミドおよびトルセミド（ｔｏｒｓｅｍｉｄｅ）など）；カリウム保持性の薬剤（アミロリドおよびトリアムテレンなど）；ならびにアルドステロンアンタゴニスト（例えばスピロノラクトン、エピレ
ノン（ｅｐｉｒｅｎｏｎｅ））など。
【０２１６】
（２）ベータ遮断薬、例えばアセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、エスモロール、インデノロール、メタプロロール、ナドロール、ネビボロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロパノロール、ソタロール、テルタトロール、チリソロール、およびチモロールなど。
【０２１７】
（３）カルシウムチャネル遮断薬、例えばアムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、ベプリジル、シナルジピン、クレビジピン、ジルチアゼム、エホニジピン、フェロジピン、ガロパミル、イスラジピン、ラシジピン、レミルジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモデピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、マニジピン、プラニジピンおよびベラパミルなど。
【０２１８】
（４）アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、例えばベナゼプリル、カプトプリル、セラナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナロプリル、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、ロシノプリル、モエキシプリル、キナプリル、キナプリラト、ラミプリル、ペリンドプリル、ペリンドロプリル、カニプリル、スピラプリル、テノカプリル、トランドラプリルおよびゾフェノプリルなど。
【０２１９】
（５）中性エンドペプチダーゼ阻害剤、例えばオマパトリラト、カドキサトリルおよびエカドトリル、フォシドトリル、サムパトリラト、ＡＶＥ７６８８、ＥＲ４０３０など。
（６）エンドセリンアンタゴニスト、例えばテゾセンタン、Ａ３０８１６５、およびＹＭ６２８９９など。
【０２２０】
（７）血管拡張薬、例えばヒドララジン、クロニジン、ミノキシジルおよびニコチニルアルコールなど。
（８）アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、例えばアプロサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、プラトサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタンおよびＥＸＰ−３１３７、ＦＩ６８２８Ｋ、およびＲＮＨ６２７０など。
【０２２１】
（９）α／βアドレナリン遮断薬、例えばニプラジロール、アロチノロールおよびアモスラロールなど。
（１０）α１遮断薬、例えばテラゾシン、ウラピジル、プラゾシン、タムスロシン、ブナゾシン、トリマゾシン、ドキサゾシン、ナフトピジル、インドラミン、ＷＨＰ１６４およびＸＥＮ０１０など。
【０２２２】
（１１）α２アゴニスト、例えばロフェキシジン、チアメニジン、モキソニジン、リルメニジンおよびグアノベンズなど。
（１２）アルドステロン阻害剤、など
ならびに
（１３）血管新生因子−２−結合剤、例えば国際公開第０３／０３０８３３号パンフレットに開示されているもの。
【０２２３】
本発明のペプチドおよびアゴニストは、呼吸器官およびその他の障害の治療に有用な以下の薬剤のうち１つまたは複数との併用療法において使用することができる。
（１）β−アゴニスト。限定されないが例えば：アルブテロール（ＰＲＯＶＥＮＴＩＬ（登録商標）、ＳＡＬＢＵＴＡＭＯＬ（登録商標）、ＶＥＮＴＯＬＩＮ（登録商標））、バンブテロール、ビトテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ホルモテロール、
イソエタリン（ＢＲＯＮＫＯＳＯＬ（登録商標）、ＢＲＯＮＫＯＭＥＴＥＲ（登録商標））、メタプロテレノール（ＡＬＵＰＥＮＴ（登録商標）、ＭＥＴＡＰＲＥＬ（登録商標））、ピルブテロール（ＭＡＸＡＩＲ（登録商標））、レプロテロール、リミテロール、サルメテロール、テルブタリン（ＢＲＥＴＨＡＩＲＥ（登録商標）、ＢＲＥＴＨＩＮＥ（登録商標）、ＢＲＩＣＡＮＹＬ（登録商標））、アドレナリン、イソプロテレノール（ＩＳＵＰＲＥＬ（登録商標））、酒石酸水素エピネフリン（ＰＲＩＭＡＴＥＮＥ（登録商標））、エフェドリン、オルシプレンリン（ｏｒｃｉｐｒｅｎｌｉｎｅ）、フェノテロールおよびイソエタリン。
【０２２４】
（２）ステロイド、例えばそれには限定されないが、ベクロメタゾン、ベクロメタゾンジプロピオネート、ベタメタゾン、ブデソニド、ブネドシド（ｂｕｎｅｄｏｓｉｄｅ）、ブチキソコルト（ｂｕｔｉｘｏｃｏｒｔ）、デキサメタゾン、フルニソリド、フルオコルチン、フルチカソン（ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ）、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾン、モメタソン（ｍｏｍｅｔａｓｏｎｅ）、プレドニゾロン、プレドニゾン、チプレダン（ｔｉｐｒｅｄａｎｅ）、チキソコルタール（ｔｉｘｏｃｏｒｔａｌ）、トリアムシノロンおよびトリアムシノロンアセトニド。
【０２２５】
（３）β２−アゴニストとコルチコステロイドの組み合わせ［例えばサルメテロール−フルチカソン（ＡＤＶＡＩＲ（登録商標））、ホルモテロール−ブデソニド（ＳＹＭＢＩＣＯＲＴ（登録商標））］。
【０２２６】
（４）ロイコトリエンＤ４受容体アンタゴニスト／ロイコトリエンアンタゴニスト／ＬＴＤ４アンタゴニスト（即ちロイコトリエンとＣｙｓ  ＬＴＩ受容体との間の相互作用を遮断、阻止、低減、さもなければ妨害することができる任意の化合物）、例えばそれには限定されないが、ザフィルルカスト（ｚａｆｉｒｌｕｋａｓｔ）、モンテルカスト（ｍｏｎｔｅｌｕｋａｓｔ）、モンテルカストナトリウム（ＳＩＮＧＵＬＡＩＲ（登録商標））、プランルカスト（ｐｒａｎｌｕｋａｓｔ）、イラルカスト（ｉｒａｌｕｋａｓｔ）、ポビルカスト（ｐｏｂｉｌｕｋａｓｔ）、ＳＫＢ−１０６，２０３および米国特許第５５６５４７３号においてＬＴＤ４拮抗作用を有すると記載されている化合物。
【０２２７】
（５）５−リポキシゲナーゼ阻害剤および／またはロイコトリエン生合成阻害剤［例えばジロイトン（ｚｉｌｅｕｔｏｎ）およびＢＡＹ１００５（ＣＡ登録１２８２５３−３１−６）］。
【０２２８】
（６）ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト／抗ヒスタミン薬（即ちヒスタミンとその受容体との間の相互作用を遮断、阻止、低減、さもなければ妨害することができる任意の化合物）、例えばそれには限定されないが、アステミゾール、アクリバスチン、アンタゾリン、アザタジン、アゼラスチン、アスタミゾール、ブロモフェニラミン、ブロモマレイン酸フェニラミン、カルビノキサミン、カレバスチン（ｃａｒｅｂａｓｔｉｎｅ）、セチリジン（ｃｅｔｉｒｉｚｉｎｅ）、クロルフェニラミン、クロロマレイン酸フェニラミン、シメチジン、クレマスチン、シクリジン、シプロヘプタジン、デスカルボエトキシロラタジン（ｄｅｓｃａｒｂｏｅｔｈｏｘｙｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）、デキシクロルフェニラミン（ｄｅｘｃｈｌｏｒｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ）、ジメチンデン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、琥珀酸ドキシラミン、ドキシラルニン（ｄｏｘｙｌａｒｎｉｎｅ）、エバスチン（ｅｂａｓｔｉｎｅ）、エフレチリジン（ｅｆｌｅｔｉｒｉｚｉｎｅ）、エピナスチン（ｅｐｉｎａｓｔｉｎｅ）、ファルノチジン（ｆａｒｎｏｔｉｄｉｎｅ）、フェキソフェナジン（ｆｅｘｏｆｅｎａｄｉｎｅ）、ヒドロキシジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、レボカバスチン（ｌｅｖｏｃａｂａｓｔｉｎｅ）、レボセチリジン（ｌｅｖｏｃｅｔｉｒｉｚｉｎｅ）、レボセチリジン、ロラタジン（ｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）、メクリジン、メピラミン（ｍｅｐｙｒａｍｉｎｅ）、メキタジン、メトジラジン（ｍｅｔ
ｈｄｉｌａｚｉｎｅ）、ミアンセリン、ミゾラスチン（ｍｉｚｏｌａｓｔｉｎｅ）、ノベラスチン（ｎｏｂｅｒａｓｔｉｎｅ）、ノルアステルニゾール（ｎｏｒａｓｔｅｒｎｉｚｏｌｅ）、ノルアズテミゾール（ｎｏｒａｚｔｅｍｉｚｏｌｅ）、フェニンダミン（ｐｈｅｎｉｎｄａｍｉｎｅ）、フェニラミン、ピクマスト（ｐｉｃｕｍａｓｔ）、プロメタジン、ピンラミン（ｐｙｎｌａｍｉｎｅ）、ピリラミン、ラニチジン、テメラスチン、テルフェナジン、トリメプラジン、トリペレナミン（ｔｒｉｐｅｌｅｎａｍｉｎｅ）およびトリプロリジン。
【０２２９】
（７）抗コリン作用薬、例えばそれには限定されないが、アトロピン、ベンズトロピン、ビペリデン、フルトロピウム、ヒヨスチアミン、イルトロピウム（ｉｌｕｔｒｏｐｉｕｍ）、イプラトロピウム、イプラトロピウムブロミド、メトスコポラミン（ｍｅｔｈｓｃｏｐｏｌａｍｉｎｅ）、オキシブチニン（ｏｘｙｂｕｔｉｎｉｎ）、リスペンゼピン（ｒｉｓｐｅｎｚｅｐｉｎｅ）、スコポラミンおよびチオトロピウム（ｔｉｏｔｒｏｐｉｕｍ）。
【０２３０】
（８）鎮咳薬、例えばそれには限定されないが、デキストロメトルファン、コデインおよびヒドロモルホン。
（９）うっ血除去薬、例えばそれには限定されないが、プソイドエフェドリンおよびフェニルプロパノールアミン。
【０２３１】
（１０）去痰薬、例えばそれには限定されないが、グアフェネシン、グアイコールサルフェート（ｇｕａｉｃｏｌｓｕｌｆａｔｅ）、テルピン、塩化アンモニウム、グリセリングアイコレート（ｇｌｙｃｅｒｏｌ  ｇｕａｉｃｏｌａｔｅ）、およびヨウ化グリセロール。
【０２３２】
（１１）気管支拡張薬、例えばそれには限定されないが、テオフィリンおよびアミノフィリン。
（１２）抗炎症薬、例えばそれには限定されないが、フルリビプロフェン（ｆｌｕｒｉｂｉｐｒｏｆｅｎ）、ジクロフェナク（ｄｉｃｌｏｐｈｅｎａｃ）、インドメタシン、ケトプロフェン、Ｓ−ケトロプロフェン（ｋｅｔｒｏｐｒｏｐｈｅｎ）、テノキシカム。
【０２３３】
（１３）ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤、例えばそれには限定されないが本明細書に開示されているものなど。
（１４）組換えヒト化モノクローナル抗体［例えばキソレール（ｘｏｌａｉｒ）（別名オマリズマブ（ｏｍａｌｉｚｕｍａｂ））、ｒｈｕＭａｂおよびタリズマブ（ｔａｌｉｚｕｍａｂ）］。
【０２３４】
（１５）ヒト化肺サーファクタント、例えば組換え型のサーファクタントタンパク質ＳＰ−Ｂ、ＳＰ−ＣまたはＳＰ−Ｄ［例えば、ＳＵＲＦＡＸＩＮ（登録商標）（旧称ｄｓｃ−１０４（ディスカバリーラボラトリーズ（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）））］。
【０２３５】
（１６）上皮のナトリウムチャネル（ＥＮａＣ）を阻害する薬剤、例えばアミロリドおよび関連化合物。
（１７）肺感染症を治療するために使用される抗菌剤、例えばアシクロビル、アミカシン、アモキシシリン、ドキシサイクリン、トリメトプリンスルファメトキサゾール、アムホテリシンＢ、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ロキシスロマイシン、クラリスロマイシン、セファロスポリン（セフォキシチン（ｃｅｆｆｏｘｉｔｉｎ）、セフメタゾールその他）、シプロフロキサシン、エタンブトール、ゲンチマイシン、ガンシクロビル、イミペネム、イソニアジド、イトラコナゾール、ペニシリン、リバビリン、リファンピ
ン、リファブチン（ｒｅｆａｂｕｔｉｎ）、アマンタジン、リマンチジン（ｒｉｍａｎｔｉｄｉｎｅ）、ストレプトマイシン、トブラマイシンおよびバンコマイシン。
【０２３６】
（１８）Ｃａ＋＋依存性クロライドチャネルを介した塩素分泌を活性化する薬剤（例えばプリン受容体（Ｐ２Ｙ（２））アゴニスト）。
（１９）痰粘度を減少させる薬剤、例えばヒト組換えＤＮＡ分解酵素１（Ｐｕｌｍｏｚｙｍｅ（登録商標））。
【０２３７】
（２０）非ステロイド性抗炎症薬（アセメタシン、アセトアミノフェン、アセチルサリチル酸、アルクロフェナック、アルミノプロフェン（ａｌｍｉｎｏｐｒｏｆｅｎ）、アパゾン、アスピリン、ベノキサプロフェン、ベズピペリロン（ｂｅｚｐｉｐｅｒｙｌｏｎ）、ブクロキシック酸（ｂｕｃｌｏｘｉｃ  ａｃｉｄ）、カルプロフェン、クリダナク、ジクロフェナク、ジクロフェナク、ジフルニサル、ジフルシナル（ｄｉｆｌｕｓｉｎａｌ）、エトドラク、フェンブフェン、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンクロジク酸（ｆｅｎｃｌｏｚｉｃ  ａｃｉｄ）、フェノプロフェン、フェンチアザク、フェプラゾン、フルフェナム酸、フルフェニサル（ｆｌｕｆｅｎｉｓａｌ）、フルフェニサル、フルプロフェン（ｆｌｕｐｒｏｆｅｎ）、フルルビプロフェン、フルルビプロフェン、フロフェナク（ｆｕｒｏｆｅｎａｃ）、イブフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、インドメタシン、インドプロフェン、イソキセパック、イソキシカム、ケトプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラック（ｋｅｔｏｒｏｌａｃ）、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メフェナム酸、ミロプロフェン（ｍｉｒｏｐｒｏｆｅｎ）、モフェブタゾン、ナブメトンオキサプロジン、ナプロキセン、ナプロキセン、ニフルム酸、オキサプロジン、オキシピナック（ｏｘｐｉｎａｃ）、オキシフェンブタゾン、フェナセチン、フェニルブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、ピロキシカム、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スドキシカム（ｓｕｄｏｘｉｃａｍ）、テノキシカン（ｔｅｎｏｘｉｃａｎ）、スルファサラジン、スリンダク、スリンダク、スプロフェン、チアプロフェン酸、チオピナク（ｔｉｏｐｉｎａｃ）、チオキサプロフェン（ｔｉｏｘａｐｒｏｆｅｎ）、トルフェナム酸、トルメチン、トルメチン、ジドメタシン（ｚｉｄｏｍｅｔａｃｉｎ）、ゾメピラックおよび、ゾメピラック）。
および
（２１）エアロゾル化された酸化防止治療剤、例えばＳ−ニトロソグルタチオンなど。
【０２３８】
本発明のペプチドおよびアゴニストは、抗肥満薬との併用療法において使用することが可能であり、抗肥満薬はそれには限定されないが以下が挙げられる。
（１）１１βＨＳＤ−１（１１−βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ１）阻害剤、例えばＢＶＴ３４９８、ＢＶＴ２７３３、３−（１−アダマンチル）−４−エチル−５−（エチルチオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、３−（１−アダマンチル）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、３−アダマンタニル−４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，３ａ−デカヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］［１１］アンヌレン、および国際公開第０１／９００９１号パンフレット、国際公開第０１／９００９０号パンフレット、国際公開第０１／９００９２号パンフレットおよび国際公開第０２／０７２０８４号パンフレットに開示されている化合物。
【０２３９】
（２）５ＨＴ（セロトニン）トランスポーター阻害剤、例えばパロキセチン、フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ（登録商標））、フェンフルラミン、フルボキサミン、セルトラリンおよびイミプラミン、ならびに国際公開第０３／００６６３号パンフレットに開示されているもの。
【０２４０】
（３）５ＨＴアンタゴニスト、例えば国際公開第０３／０３７８７１号パンフレット、
国際公開第０３／０３７８８７号パンフレットなどに開示されているもの。
（４）５ＨＴ１ａモジュレーター、例えば国際公開第０３／０３１４３９号パンフレットなどに開示されているもの。
【０２４１】
（５）５ＨＴ−２アゴニスト。
（６）５ＨＴ２ｃ（セロトニン受容体２ｃ）アゴニスト、例えばＢＶＴ９３３、ＤＰＣＡ３７２１５、ＩＫ２６４、ＰＮＵ２２３９４、ＷＡＹ１６１５０３、Ｒ−１０６５、ＳＢ２４３２１３（グラクソスミスクライン）およびＹＭ３４８、ならびに米国特許第３９１４２５０号明細書および国際公開第０２／３６５９６号パンフレット、国際公開第０２／４８１２４号パンフレット、国際公開第０２／１０１６９号パンフレット、国際公開第０１／６６５４８号パンフレット、国際公開第０２／４４１５２号パンフレット、国際公開第０２／５１８４４号パンフレット、国際公開第０２／４０４５６号パンフレットおよび国際公開第０２／４０４５７号パンフレットに開示されているもの。
【０２４２】
（７）５ＨＴ６受容体モジュレーター、例えば国際公開第０３／０３０９０１号パンフレット、国際公開第０３／０３５０６１号パンフレット、国際公開第０３／０３９５４７号パンフレットなどに開示されているもの。
【０２４３】
（８）ＡＣＣ２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２）阻害剤。
（９）アシル−エストロゲン、例えばデル・マーグラサ、エムら（ｄｅｌ  Ｍａｒ−Ｇｒａｓａ，Ｍ．）、Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  第９巻：２０２〜９ページ（２００１）および特開２０００‐２５６１９０号公報に開示されている、オレオイル−エストロン。
【０２４４】
（１０）α−リポ酸（α−ＬＡ）。
（１１）食欲抑制性の二環式化合物、例えば１４２６（アベンティス（Ａｖｅｎｔｉｓ））および１９５４（アベンティス）、ならびに国際公開第００／１８７４９号パンフレット、国際公開第０１／３２６３８号パンフレット、国際公開第０１／６２７４６号パンフレット、国際公開第０１／６２７４７号パンフレットおよび国際公開第０３／０１５７６９号パンフレットに開示されている化合物。
【０２４５】
（１２）ＡＯＤ９６０４。
（１３）食欲抑制剤、例えば国際公開第０３／４０１０７号パンフレットに開示されているもの。
【０２４６】
（１４）ＡＴＬ−９６２（アリザイム  ピーエルシー（Ａｌｉｚｙｍｅ  ＰＬＣ））。
（１５）ベンゾカイン。
（１６）塩酸ベンズフェタミン（ディドレクス（Ｄｉｄｒｅｘ））。
【０２４７】
（１７）ヒバマタ（ｆｏｃｕｓ  ｖｅｓｉｃｕｌｏｓｕｓ）。
（１８）ＢＲＳ３（ボンベシン受容体サブタイプ３）アゴニスト。
（１９）ブプロピオン。
【０２４８】
（２０）カフェイン。
（２１）ＣＢ１（カンナビノイド−１受容体）アンタゴニスト／逆アゴニスト、例えばリモナバント（ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ）（Ａｃｏｍｐｌｉａ（登録商標）；サノフィシンテラボ（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ））、ＳＲ−１４７７７８（サノフィシンテラボ）、ＢＡＹ６５−２５２０（バイエル（Ｂａｙｅｒ））およびＳＬＶ３１９（ソルベー（Ｓｏｌｖａｙ））、ならびに米国特許第４９７３５８７号明細書、同第５０１３８３７号、同第５０８１１２２号、同第５１１２８２０号、同第５２９２７３６号、同第５
５３２２３７号、同第５６２４９４１号、同第６０２８０８４号および同第６５０９３６７号、国際公開第９６／３３１５９号パンフレット、同第９７／２９０７９号、同第９８／３１２２７号、同第９８／３３７６５号、同第９８／３７０６１号、同第９８／４１５１９号、同第９８／４３６３５号、同第９８／４３６３６号、同第９９／０２４９９号、同第００／１０９６７号、同第００／１０９６８号、同第０１／０９１２０号、同第０１／５８８６９号、同第０１／６４６３２号、同第０１／６４６３３号、同第０１／６４６３４号、同第０１／７０７００号、同第０１／９６３３０号、同第０２／０７６９４９号、同第０３／００６００７号、同第０３／００７８８７号、同第０３／０２０２１７号、同第０３／０２６６４７号、同第０３／０２６６４８号、同第０３／０２７０６９号、同第０３／０２７０７６号、同第０３／０２７１１４号、同第０３／０３７３３２号、同第０３／０４０１０７号、同第０３／０８６９４０号、同第０３／０８４９４３号および米国特許第６５０９３６７号明細書および欧州特許出願公開第６５８５４６号明細書に開示されているもの。
【０２４９】
（２２）ＣＣＫアゴニスト。
（２３）ＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン（ｃｈｏｌｅｃｙｃｔｏｋｉｎｉｎ）−Ａ）アゴニスト、例えばＡＲ−Ｒ１５８４９、ＧＩ１８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３およびＳＲ１４６１３１、ならびに米国特許第５７３９１０６号明細書に記載されているもの。
【０２５０】
（２４）キトサン。
（２５）クロミウム。
（２６）ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）、例えばＧＩ−１８１７７１（グラクソスミスクライン）、ＳＲ１４６１３１（サノフィシンテラボ）、ブタビンジド（ｂｕｔａｂｉｎｄｉｄｅ）、ＰＤ１７０，２９２およびＰＤ１４９１６４（ファイザー）。
【０２５１】
（２７）ＣＮＴＦ誘導体、例えばアキソカイン（ａｘｏｋｉｎｅ）（リジェネロン（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ））および国際公開第９４／０９１３４号パンフレット、同第９８／２２１２８号および同第９９／４３８１３号に開示されているもの。
【０２５２】
（２８）共役リノール酸。
（２９）コルチコトロピン放出ホルモンアゴニスト。
（３０）デヒドロエピアンドロステロン。
【０２５３】
（３１）ＤＧＡＴ１（ジアシルグリセロールアシル基転移酵素１）阻害剤。
（３２）ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロールアシル基転移酵素２）阻害剤。
（３３）ジカルボン酸トランスポーター阻害剤。
【０２５４】
（３４）塩酸ジエチルプロピオン（Ｔｅｎｕａｔｅ（商品名））。
（３５）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤、例えばイソロイシンチアゾリジド、バリンピロリジド、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、ＬＡＦ２３７、Ｐ９３／０１、ＴＳＬ２２５、ＴＭＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＦＥ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＩＰ０１７７、ＳＤＺ−２７４−４４４、ならびに国際公開第０２／０８３１２８号パンフレット、同第０２／０６２７６４号、同第０３／０００１８０号、同第０３／０００１８１号、同第０３／０００２５０号、同第０３／００２５３０号、同第０３／００２５３１号、同第０３／００２５５３号、同第０３／００２５９３号、同第０３／００４４９８号、同第０３／００４４９６号、同第０３／０１７９３６号、同第０３／０２４９４２号、同第０３／０２４９６５号、同第０３／０３３５２４号、同第０３／０３７３２７号および欧州特許第１２５８４７６号明細書に開示されている化合物。
【０２５５】
（３６）マオウ。
（３７）エキセンジン−４（ｇｌｐ−１の阻害剤）。
（３８）ＦＡＳ（脂肪酸シンターゼ）阻害剤、例えばセルレニンおよびＣ７５。
【０２５６】
（３９）脂肪吸収阻害剤、例えば国際公開第０３／０５３４５１号パンフレットなどに開示されているもの。
（４０）脂肪酸トランスポーター阻害剤。
【０２５７】
（４１）繊維（オオバコ、プランタゴ、グアー繊維）。
（４２）ガラニンアンタゴニスト。
（４３）ガレガソウ（ｇａｌｅｇａ）（ゴーツルー、フランスライラック）。
【０２５８】
（４４）ガルシニアカンボジア。
（４５）ジャーマンダー（ｔｅｕｃｒｉｕｍ  ｃｈａｍａｅｄｒｙｓ）。
（４６）グレリンアンタゴニスト、例えば国際公開第０１／８７３３５号パンフレットおよび同第０２／０８２５０号に開示されているもの。
【０２５９】
（４７）ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド１）アゴニスト（例えばエキセンジン−４）。
（４８）ｇｌｐ−１（グルカゴン様ペプチド−１）。
【０２６０】
（４９）糖質コルチコイドアンタゴニスト。
（５０）グルコーストランスポーター阻害剤。
（５１）成長ホルモン分泌促進物質受容体アゴニスト／アンタゴニスト、例えばＮＮ７０３、ヘキサレリン（ｈｅｘａｒｅｌｉｎ）、ＭＫ−０６７７、ＳＭ−１３０６８６、ＣＰ−４２４，３９１、Ｌ−６９２，４２９およびＬ−１６３，２５５、ならびに米国特許第６３５８９５１号明細書、米国特許出願公開第２００２／０４９１９６号明細書および同第２００２／０２２６３７号明細書、および国際公開第０１／５６５９２号パンフレットおよび同第０２／３２８８８号に開示されているもの。
【０２６１】
（５２）成長ホルモン分泌促進物質、例えば米国特許第５５３６７１６号明細書に開示され具体的に記載されているもの。
（５３）Ｈ３（ヒスタミンＨ３）アンタゴニスト／逆アゴニスト、例えばチオペラミド、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピルＮ−（４−ペンテニル）カルバメート）、クロベンプロピット（ｃｌｏｂｅｎｐｒｏｐｉｔ）、ヨードフェンプロピット（ｉｏｄｏｐｈｅｎｐｒｏｐｉｔ）、イモプロキシファン（ｉｍｏｐｒｏｘｉｆａｎ）、ＧＴ２３９４（グリアテック（Ｇｌｉａｔｅｃｈ））、Ａ３３１４４０、および国際公開第０２／１５９０５号パンフレットに開示されているものおよびＯ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノール］カルバメート（キエク−コノノウィクズ、ケイら（Ｋｉｅｃ−Ｋｏｎｏｎｏｗｉｃｚ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．）、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、５５：３４９〜５５ページ（２０００））、ピペリジン含有ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト（ラゼウスカ、ディーら（Ｌａｚｅｗｓｋａ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．）、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、５６：９２７〜３２ページ（２００１）、ベンゾフェノン誘導体および関連化合物（ザッセ、エーら（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．）、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）３３４：４５〜５２ページ（２００１））、置換型Ｎ−フェニルカルバマート（ライデマイスター、エスら（Ｒｅｉｄｅｍｅｉｓｔｅｒ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．）、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、５５：８３〜６ページ（２０００））、およびプロキシファン（ｐｒｏｘｉｆａｎ）誘導体（ザッセ、エーら（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３：３３３５〜４３ページ（２０００））およびヒスタミンＨ３受容体モジュレーター、例えば国際公開第０３／０２４９２８号パンフレットおよび同第０３／０２４９２９号
に開示されているもの。
【０２６２】
（５４）インターロイキン６（ＩＬ−６）およびそのモジュレーター、例えば国際公開第０３／０５７２３７号パンフレットなどにあるようなもの。
（５５）Ｌ−カルニチン。
【０２６３】
（５６）レプチン誘導体、例えば米国特許第５５５２５２４号明細書、同第５５５２５２３号、同第５５５２５２２号、同第５５２１２８３号および国際公開第９６／２３５１３号パンフレット、同第９６／２３５１４号、同第９６／２３５１５号、同第９６／２３５１６号、同第９６／２３５１７号、同第９６／２３５１８号、同第９６／２３５１９号および同第９６／２３５２０号に開示されているもの。
【０２６４】
（５７）レプチン、例えば組換えヒトレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ、ホフマンラロシュ（Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ））および組換えメチオニルヒトレプチン（アムジェン（Ａｍｇｅｎ））など。
【０２６５】
（５８）リパーゼ阻害剤、例えばテトラヒドロリプスタチン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｌｉｐｓｔａｔｉｎ）（オルリスタット／Ｘｅｎｉｃａｌ（登録商標））、ＴｒｉｔｏｎＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン（ｌｉｐｓｔａｔｉｎ）、茶サポニン、リン酸ジエチルウンベリフェリル（ｄｉｅｔｈｙｌｕｍｂｅｌｌｉｆｅｒｙｌ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、ＦＬ−３８６、ＷＡＹ−１２１８９８、Ｂａｙ−Ｎ−３１７６、バリラクトン（ｖａｌｉｌａｃｔｏｎｅ）、エステラシン（ｅｓｔｅｒａｃｉｎ）、エベラクトン（ｅｂｅｌａｃｔｏｎｅ）Ａ、エベラクトンＢおよびＲＨＣ８０２６７、ならびに国際公開第０１／７７０９４号パンフレット、米国特許第４５９８０８９号明細書、同第４４５２８１３号、同第５５１２５６５号、同第５３９１５７１号、同第５６０２１５１号、同第４４０５６４４号、同第４１８９４３８号および同第４２４２４５３号に開示されているもの。
【０２６６】
（５９）脂質代謝モジュレーター、例えばマスリン酸（ｍａｓｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）、エリスロジオール、ウルソル酸ウバオール（ｕｒｓｏｌｉｃ  ａｃｉｄ  ｕｖａｏｌ）、ベツリン酸、ベツリンなど、および国際公開第０３／０１１２６７号パンフレットに開示されている化合物。
【０２６７】
（６０）Ｍｃ３ｒ（メラノコルチン３受容体）アゴニスト。
（６１）Ｍｃ４ｒ（メラノコルチン４受容体）アゴニスト、例えばＣＨＩＲ８６０３６（カイロン（Ｃｈｉｒｏｎ））、ＭＥ−１０１４２、ＭＥ−１０１４５、およびＨＳ−１３１（メラキュア（Ｍｅｌａｃｕｒｅ））、ならびに国際公開第９９／６４００２号パンフレット、同第００／７４６７９号、同第０１／９９１７５２号、同第０１／２５１９２号、同第０１／５２８８０号、同第０１／７４８４４号、同第０１／７０７０８号、同第０１／７０３３７号、同第０１／９１７５２号、同第０２／０５９０９５号、同第０２／０５９１０７号、同第０２／０５９１０８号、同第０２／０５９１１７号、同第０２／０６２７６号、同第０２／１２１６６号、同第０２／１１７１５号、同第０２／１２１７８号、同第０２／１５９０９号、同第０２／３８５４４号、同第０２／０６８３８７号、同第０２／０６８３８８号、同第０２／０６７８６９号、同第０２／０８１４３０号、同第０３／０６６０４号、同第０３／００７９４９号、同第０３／００９８４７号、同第０３／００９８５０号、同第０３／０１３５０９号および同第０３／０３１４１０号に開示されているもの。
【０２６８】
（６２）Ｍｃ５ｒ（メラノコルチン５受容体）モジュレーター、例えば国際公開第９７／１９９５２号パンフレット、同第００／１５８２６号、同第００／１５７９０号、米国
特許出願公開第２００３００９２０４１号に開示されているもの。
【０２６９】
（６３）ＭＣＨ２Ｒ（メラニン濃縮ホルモン２Ｒ）アゴニスト／アンタゴニスト。
（６４）メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト。
（６５）メラニン濃縮ホルモン１受容体（ＭＣＨＲ）アンタゴニスト、例えばＴ−２２６２９６（タケダ）、ＳＮＰ−７９４１（シナプティック（Ｓｙｎａｐｔｉｃ））および国際公開第０１／２１１６９号パンフレット、同第０１／８２９２５号、同第０１／８７８３４号、同第０２／０５１８０９号、同第０２／０６２４５号、同第０２／０７６９２９号、同第０２／０７６９４７号、同第０２／０４４３３号、同第０２／５１８０９号、同第０２／０８３１３４号、同第０２／０９４７９９号、同第０３／００４０２７号、同第０３／１３５７４号、同第０３／１５７６９号、同第０３／０２８６４１号、同第０３／０３５６２４号、同第０３／０３３４７６号、同第０３／０３３４８０号および特開平１３‐２２６２６９号公報（ＪＰ１３２２６２６９）および特開平０１‐４３７０５９号公報（ＪＰ１４３７０５９）に開示されているもの。
【０２７０】
（６６）メラノコルチンアゴニスト、例えばメラノタンＩＩまたは国際公開第９９／６４００２号パンフレットおよび同第００／７４６７９号に記載されているもの。
（６７）メトホルミン（ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標））。
【０２７１】
（６８）ｍＧｌｕＲ５モジュレーター、例えば国際公開第０３／０２９２１０号パンフレット、同第０３／０４７５８１号、同第０３／０４８１３７号、同第０３／０５１３１５号、同第０３／０５１８３３号、同第０３／０５３９２２号、同第０３／０５９９０４号などに開示されているもの。
【０２７２】
（６９）モノアミン再取込み阻害剤、例えばシブトラトミン（ｓｉｂｕｔｒａｔｍｉｎｅ）（Ｍｅｒｉｄｉａ（登録商標）／Ｒｅｄｕｃｔｉｌ（登録商標））およびその塩、ならびに米国特許第４７４６６８０号明細書、同第４８０６５７０号および同第５４３６２７２号、米国特許出願公開第２００２／０００６９６４号、国際公開第０１／２７０６８号パンフレットおよび同第０１／６２３４１号に開示されている化合物。
【０２７３】
（７０）ＮＥ（ノルエピネフリン）輸送阻害剤、例えばＧＷ３２０６５９、デスピラミン（ｄｅｓｐｉｒａｍｉｎｅ）、タルスプラム（ｔａｌｓｕｐｒａｍ）およびノミフェンシン。
【０２７４】
（７１）ノマム草（ｎｏｍａｍｅ  ｈｅｒｂａ）。
（７２）非選択的セロトニン／ノルエピネフリン輸送阻害剤、例えばシブトラミンまたはフェンフルラミン。
【０２７５】
（７３）ＮＰＹ１のアンタゴニスト、例えばＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ならびに米国特許第６００１８３６号明細書、国際公開第９６／１４３０７号パンフレット、同第０１／２３３８７号、同第９９／５１６００号、同第０１／８５６９０号、同第０１／８５０９８号、同第０１／８５１７３号および同第０１／８９５２８号に開示されているもの。
【０２７６】
（７４）ＮＰＹ５（ニューロペプチドＹ  Ｙ５）アンタゴニスト、例えば１５２，８０４、ＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ、ＦＲ２３５２０８、ＦＲ２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４、１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ−３７７８９７、ＬＹ−３６６３７７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１
９Ａ、ＪＣＦ−１０４およびＨ４０９／２２、ならびに米国特許第６１４０３５４号、同第６１９１１６０号、同第６２５８８３７号、同第６３１３２９８号、同第６３２６３７５号、同第６３２９３９５号、同第６３３５３４５号、同第６３３７３３２号、同第６３２９３９５号および同第６３４０６８３号明細書、欧州特許第０１０１０６９１号および欧州特許第０１０４４９７０号、および国際公開９７／１９６８２号パンフレット、国際公開９７／２０８２０号、国際公開９７／２０８２１号、国際公開９７／２０８２２号、国際公開９７／２０８２３号、国際公開９８／２７０６３号、国際公開００／１０７４０９号、国際公開００／１８５７１４号、国際公開００／１８５７３０号、国際公開００／６４８８０号、国際公開００／６８１９７号、国際公開００／６９８４９号、国際公開０１／０９１２０号、国際公開０１／１４３７６号、国際公開０１／８５７１４号、国際公開０１／８５７３０号、国際公開０１／０７４０９号、国際公開０１／０２３７９号、国際公開０１／２３３８８号、国際公開０１／２３３８９号、国際公開０１／４４２０１号、国際公開０１／６２７３７号、国際公開０１／６２７３８号、国際公開０１／０９１２０号、国際公開０２／２０４８８号、国際公開０２／２２５９２号、国際公開０２／４８１５２号、国際公開０２／４９６４８号、国際公開０２／０５１８０６号、国際公開０２／０９４７８９号、国際公開０３／００９８４５号、国際公開０３／０１４０８３号、国際公開０３／０２２８４９号、国際公開０３／０２８７２６号およびノーマンら（Ｎｏｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３：４２８８〜４３１２ページ（２０００）に開示されている化合物。
【０２７７】
（７５）オピオイドアンタゴニスト、例えばナルメフェン（ＲＥＶＥＸ（登録商標））、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソンおよびナルトレキソンならびに国際公開第００／２１５０９号パンフレットに開示されているもの。
【０２７８】
（７６）オレキシンアンタゴニスト、例えばＳＢ−３３４８６７−Ａおよび国際公開第０１／９６３０２号パンフレット、国際公開第０１／６８６０９号、国際公開第０２／４４１７２号、国際公開第０２／５１２３２号、国際公開第０２／５１８３８号、国際公開第０２／０８９８００号、国際公開第０２／０９０３５５号、国際公開第０３／０２３５６１号、国際公開第０３／０３２９９１号および国際公開第０３／０３７８４７号に開示されているもの。
【０２７９】
（７７）ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤、例えば限定されないが本明細書に開示されているものなど。
（７８）ペプチドＹＹおよびその断片および変異体（例えばＹＹ３−３６（ＰＹＹ３−３６）（Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４９：９４１ページ、２００３；ＩＫＰＥＡＰＧＥ  ＤＡＳＰＥＥＬＮＲＹ  ＹＡＳＬＲＨＹＬＮＬ  ＶＴＲＱＲＹ（配列番号ＸＸＸ））ならびにＰＹＹアゴニスト、例えば国際公開第０３／０２６５９１号パンフレットに開示されているもの。
【０２８０】
（７９）フェンジメトラジン。
（８０）フェンテルミン。
（８１）リン酸トランスポーター阻害剤。
【０２８１】
（８２）ホスホジエステラーゼ３Ｂ（ＰＤＥ３Ｂ）阻害剤。
（８３）ファイトファーム（ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ）化合物５７（ＣＰ６４４，６７３）。
【０２８２】
（８４）ピルビン酸。
（８５）ＳＣＤ−１（ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ−１）阻害剤。
（８６）セロトニン再取込み阻害剤、例えばデクスフェンフルラミン（ｄｅｘｆｅｎｆ
ｌｕｒａｍｉｎｅ）、フルオキセチンならびに米国特許第６３６５６３３号明細書、国際公開第０１／２７０６０号パンフレットおよび国際公開第０１／１６２３４１号パンフレットに開示されているもの。
【０２８３】
（８７）Ｔ７１（ツラリク社（Ｔｕｌａｒｉｋ，Ｉｎｃ．）；米国コロラド州ボールダー）。
（８８）甲状腺ホルモンβアゴニスト、例えばＫＢ−２６１１（カロバイオビーエムエス（ＫａｒｏＢｉｏＢＭＳ））ならびに国際公開第０２／１５８４５号パンフレットおよび特開２０００‐２５６１９０号公報に開示されているもの。
【０２８４】
（８９）トピラメート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）（ＴＯＰＩＭＡＸ（登録商標））。
（９０）転写因子モジュレーター、例えば国際公開第０３／０２６５７６号パンフレットに開示されているもの。
【０２８５】
（９１）ＵＣＰ−１（脱共役タンパク質−１）、２または３の活性化物質、例えばフィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル−１］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）、レチノイン酸、および国際公開第９９／００１２３号パンフレットに開示されているもの。
【０２８６】
（９２）β３（βアドレナリン受容体３）アゴニスト、例えばＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（大日本／タケダ）、ＣＬ−３１６，２４３、ＳＢ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、ＧＷ４２７３５３、トレカドリン（Ｔｒｅｃａｄｒｉｎｅ）、ゼネカＤ７１１４、Ｎ−５９８４（ニッシン杏林）、ＬＹ−３７７６０４（リリー）およびＳＲ５９１１９Ａ、ならびに米国特許第５７０５５１５号明細書、米国特許第５４５１６７７号、国際公開第９４／１８１６１号パンフレット、国際公開第９５／２９１５９号、国際公開第９７／４６５５６号、国際公開第９８／０４５２６号、国際公開第９８／３２７５３号、国際公開第０１／７４７８２号、国際公開第０２／３２８９７号、国際公開第０３／０１４１１３号、国際公開第０３／０１６２７６号、国際公開第０３／０１６３０７号、国際公開第０３／０２４９４８号、国際公開第０３／０２４９５３号および国際公開第０３／０３７８８１号に開示されているもの。
【０２８７】
（９３）β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１阻害剤（β−ＨＳＤ−１）、ならびに
（９４）β−ヒドロキシ−β−メチルブチレート。
【０２８８】
肥満治療において有用な本発明のペプチドおよびアゴニストは、電気刺激との同時療法として投与することもできる（米国特許出願公開第２００４００１５２０１号明細書）。
本発明のペプチドおよびアゴニストは、可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化する薬剤、例えば米国特許出願公開第２００４０１９２６８０号明細書に記載されているものとの併用療法において使用することができる。
【０２８９】
本発明のペプチドおよびアゴニストは、ホスホジエステラーゼ阻害剤との併用療法において使用することができる。本発明の意味の範囲内のＰＤＥ阻害剤は、ホスホジエステラーゼの阻害によって環状ＡＭＰ（ｃＡＭＰ）および／または環状ＧＭＰ（ｃＧＭＰ）の分解を減速し、その結果ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの細胞内濃度を相対的に増大させることができる化合物である。本発明の意味の範囲内で考えられるＰＤＥ阻害剤は主に、ＰＤＥ３阻害剤からなる種類のもの、ＰＤＥ４阻害剤からなる種類のもの、および／またはＰＤＥ５阻害剤からなる種類のものとされる物質、特にＰＤＥ３／４阻害剤の混合型またはＰＤＥ３／４／５阻害剤の混合型として表すことができる物質である。例として、以下の特許
出願および特許明細書において記載および／または特許請求されているＰＤＥ阻害剤を指摘することができる：独国特許第１４７０３４１号明細書、独国特許第２１０８４３８号、独国特許第２１２３３２８号、独国特許第２３０５３３９号、独国特許第２３０５５７５号、独国特許第２３１５８０１号、独国特許第２４０２９０８号、独国特許第２４１３９３５号、独国特許第２４５１４１７号、独国特許第２４５９０９０号、独国特許第２６４６４６９号、独国特許第２７２７４８１号、独国特許第２８２５０４８号、独国特許第２８３７１６１号、独国特許第２８４５２２０号、独国特許第２８４７６２１号、独国特許第２９３４７４７号、独国特許第３０２１７９２号、独国特許第３０３８１６６号、独国特許第３０４４５６８号、欧州特許第０００７１８号、欧州特許第０００８４０８号、欧州特許第００１０７５９号、欧州特許第００５９９４８号、欧州特許第００７５４３６号、欧州特許第００９６５１７号、欧州特許第０１１２９８７号、欧州特許第０１１６９４８号、欧州特許第０１５０９３７号、欧州特許第０１５８３８０号、欧州特許第０１６１６３２号、欧州特許第０１６１９１８号、欧州特許第０１６７１２１号、欧州特許第０１９９１２７号、欧州特許第０２２００４４号、欧州特許第０２４７７２５号、欧州特許第０２５８１９１号、欧州特許第０２７２９１０号、欧州特許第０２７２９１４号、欧州特許第０２９４６４７号、欧州特許第０３００７２６号、欧州特許第０３３５３８６号、欧州特許第０３５７７８８号、欧州特許第０３８９２８２号、欧州特許第０４０６９５８号、欧州特許第０４２６１８０号、欧州特許第０４２８３０２号、欧州特許第０４３５８１１号、欧州特許第０４７０８０５号、欧州特許第０４８２２０８号、欧州特許第０４９０８２３号、欧州特許第０５０６１９４号、欧州特許第０５１１８６５号、欧州特許第０５２７１１７号、欧州特許第０６２６９３９号、欧州特許第０６６４２８９号、欧州特許第０６７１３８９号、欧州特許第０６８５４７４号、欧州特許第０６８５４７５号、欧州特許第０６８５４７９号、特開平０４‐９２２３４３８９号公報（ＪＰ９２２３４３８９）、特開平０６‐３２９６５２号公報（ＪＰ９４３２９６５２）、特開平０７‐０１０８７５号公報（ＪＰ９５０１０８７５）号、米国特許第４９６３５６１号明細書、同第５１４１９３１号明細書、国際公開第９１１７９９１号パンフレット、同第９２００９６８号、同第９２１２９６１号、同第９３０７１４６号、同第９３１５０４４号、同第０９３１５０４５号、同第９３１８０２４号、同第９３１９０６８号、同第９３１９７２０号、同第９３１９７４７号、同第９３１９７４９号、同第９３１９７５１号、同第９３２５５１７号、同第９４０２４６５号、同第９４０６４２３号、同第９４１２４６１号、同第９４２０４５５号、同第９４２２８５２号、同第９４２５４３７号、同第９４２７９４７号、同第９５００５１６号、同第９５０１９８０号、同第９５０３７９４号、同第９５０４０４５号、同第９５０４０４６号、同第９５０５３８６号、同第９５０８５３４号、同第９５０９６２３号、同第９５０９６２４号、同第９５０９６２７号、同第９５０９８３６号、同第９５１４６６７号、同第９５１４６８０号、同第９５１４６８１号、同第９５１７３９２号、同第９５１７３９９号、同第９５１９３６２号、同第９５２２５２０号、同第９５２４３８１号、同第９５２７６９２号、同第９５２８９２６号、同第９５３５２８１号、同第９５３５２８２号、同第９６００２１８号、同第９６０１８２５号、同第９６０２５４１号、同第９６１１９１７号、独国特許第３１４２９８２号、独国特許第１１１６６７６号、独国特許第２１６２０９６号、欧州特許第０２９３０６３号、欧州特許第０４６３７５６号、欧州特許第０４８２２０８号、欧州特許第０５７９４９６号、欧州特許第０６６７３４５号、米国特許第６３３１５４３号、米国特許出願公開第２００５０００４２２２号明細書（式Ｉ〜ＸＩＩＩおよび段落３７〜３９、８５〜０５４５および５５７〜５７７に開示されているものを含む）、ならびに国際公開第９３０７１２４号パンフレット、欧州特許第０１６３９６５号、欧州特許第０３９３５００号、欧州特許第０５１０５６２号、欧州特許第０５５３１７４号、国際公開第９５０１３３８号パンフレットおよび国際公開第９６０３３９９号。例として挙げることができるＰＤＥ５阻害剤は、ＲＸ−ＲＡ−６９、ＳＣＨ−５１８６６、ＫＴ−７３４、ベスナリノン、ザプリナスト、ＳＫＦ−９６２３１、ＥＲ−２１３５５、ＢＦ／ＧＰ−３８５、ＮＭ−７０２およびシルデナフィル（Ｖｉａｇｒａ（登録商標））である。例として挙げることができるＰＤＥ４阻害剤は
、ＲＯ−２０−１７２４、ＭＥＭ１４１４（Ｒ１５３３／Ｒ１５００；ファルマシアロシュ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｒｏｃｈｅ））、デンブフィリン（ＤＥＮＢＵＦＹＬＬＩＮＥ）、ロリプラム（ＲＯＬＩＰＲＡＭ）、オキサグレレート（ＯＸＡＧＲＥＬＡＴＥ）、ニトラカゾン（ＮＩＴＲＡＱＵＡＺＯＮＥ）、Ｙ−５９０、ＤＨ−６４７１、ＳＫＦ−９４１２０、モタピゾン（ＭＯＴＡＰＩＺＯＮ）、リキサジノン（ＬＩＸＡＺＩＮＯＮＥ）、インドリダン（ＩＮＤＯＬＩＤＡＮ）、オルプリノン（ＯＬＰＲＩＮＯＮＥ）、アチゾラム（ＡＴＩＺＯＲＡＭ）、ＫＳ−５０６−Ｇ、ジパムフィリン（ＤＩＰＡＭＦＹＬＬＩＮＥ）、ＢＭＹ−４３３５１、アチゾラム（ＡＴＩＺＯＲＡＭ）、アロフィリン（ＡＲＯＦＹＬＬＩＮＥ）、フィラミナスト（ＦＩＬＡＭＩＮＡＳＴ）、ＰＤＢ−０９３、ＵＣＢ−２９６４６、ＣＤＰ−８４０、ＳＫＦ−１０７８０６、ピクラミラスト（ＰＩＣＬＡＭＩＬＡＳＴ）、ＲＳ−１７５９７、ＲＳ−２５３４４−０００、ＳＢ−２０７４９９、チベネラスト（ＴＩＢＥＮＥＬＡＳＴ）、ＳＢ−２１０６６７、ＳＢ−２１１５７２、ＳＢ−２１１６００、ＳＢ−２１２０６６、ＳＢ−２１２１７９、ＧＷ−３６００、ＣＤＰ−８４０、モピダモル（ＭＯＰＩＤＡＭＯＬ）、アナグレリド（ＡＮＡＧＲＥＬＩＤＥ）、イブジラスト（ＩＢＵＤＩＬＡＳＴ）、アムリノン（ＡＭＲＩＮＯＮＥ）、ピモベンダン（ＰＩＭＯＢＥＮＤＡＮ）、シロスタゾール（ＣＩＬＯＳＴＡＺＯＬ）、カジノン（ＱＵＡＺＩＮＯＮＥ）およびＮ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−３−シクロプロピルメトキシ４−ジフルオロメトキシベンザミドである。例として挙げることができるＰＤＥ３阻害剤は、スルマゾール、アンピゾン（ＡＭＰＩＺＯＮＥ）、シロスタミド（ＣＩＬＯＳＴＡＭＩＤＥ）、カルバゼラン（ＣＡＲＢＡＺＥＲＡＮ）、ピロキシモン（ＰＩＲＯＸＩＭＯＮＥ）、イマゾダン（ＩＭＡＺＯＤＡＮ）、ＣＩ−９３０、シグアゾダン（ＳＩＧＵＡＺＯＤＡＮ）、アジベンダン（ＡＤＩＢＥＮＤＡＮ）、サテリノン（ＳＡＴＥＲＩＮＯＮＥ）、ＳＫＦ−９５６５４、ＳＤＺ−ＭＫＳ−４９２、３４９−Ｕ−８５、エモラダン（ＥＭＯＲＡＤＡＮ）、ＥＭＤ−５３９９８、ＥＭＤ−５７０３３、ＮＳＰ−３０６、ＮＳＰ−３０７、レビジノン（ＲＥＶＩＺＩＮＯＮＥ）、ＮＭ−７０２、ＷＩＮ−６２５８２およびＷＩＮ−６３２９１、エノキシモン（ＥＮＯＸＩＭＯＮＥ）およびミルリノンである。例として挙げることができるＰＤＥ３／４阻害剤は、ベナフェントリン（ＢＥＮＡＦＥＮＴＲＩＮＥ）、トレキンシン（ＴＲＥＱＵＩＮＳＩＮ）、ＯＲＧ−３００２９、ザルダベリン（ＺＡＲＤＡＶＥＲＩＮＥ）、Ｌ−６８６３９８、ＳＤＺ−ＩＳＱ−８４４、ＯＲＧ−２０２４１、ＥＭＤ−５４６２２およびトラフェントリン（ＴＯＬＡＦＥＮＴＲＩＮＥ）である。他のＰＤＥ阻害剤としては、シロミラスト（ｃｉｌｏｍｉｌａｓｔ）、ペントキシフィリン、ロフルミラスト（ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ）、タダラフィル（ｔａｄａｌａｆｉｌ）（Ｃｉａｌｉｓ（登録商標））、テオフィリンおよびバルデナフィル（ｖａｒｄｅｎａｆｉｌ）（Ｌｅｖｉｔｒａ（登録商標））、ザプリナスト（ＰＤＥ５特異的）が挙���られる。
【０２９０】
（治療方法）
いくつかの障害は、ＧＣ−Ｃ受容体アゴニストと本発明のペプチドおよびアゴニストなどのｃＧＭＰレベルを増大させる薬剤とで治療されうるものと思われる。
【０２９１】
本発明のペプチドおよびアゴニストは、うっ血性心不全の治療または予防のために、単独または併用療法として使用することができる。そのような薬剤は、ナトリウム利尿ペプチド（例えば心房性ナトリウム利尿ペプチド、脳性ナトリウム利尿ペプチドもしくはＣ型ナトリウム利尿ペプチド）、利尿薬またはアンジオテンシン変換酵素阻害剤と併用して使用することができる。
【０２９２】
本発明のペプチドおよびアゴニストは、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）の治療または予防のために、単独または併用療法において使用することができる。そのような薬剤は、１つまたは複数のＢＰＨ治療薬、例えば５−αレダクターゼ阻害剤（例えばフィナステリド）またはαアドレナリン作用抑制薬（例えばドキサゾシン）と併用して使用することができ
る。
【０２９３】
本発明のペプチドおよびアゴニストは、胃腸障害と関連する内臓痛または他の障害と関連する疼痛の治療、予防または低減のために、単独または併用療法において使用することができる。
【０２９４】
本発明のペプチドおよびアゴニストは、肥満関連の障害（例えば肥満に伴う障害、肥満を原因とする障害または肥満に起因する障害）の治療または予防のために、単独または併用療法において使用することができる。肥満関連の障害の例としては、食べ過ぎおよび過食症、高血圧、糖尿病、血漿インスリン濃度の上昇およびインスリン抵抗性、異脂肪血症、高脂血症、子宮内膜がん、乳がん、前立腺がんおよび結腸がん、変形性関節症、閉塞性睡眠無呼吸、胆石症、胆石、心疾患、異常な心臓リズムおよび不整脈、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠状動脈性心疾患、突然死、脳卒中、多嚢胞卵巣、頭蓋咽頭腫、プラーダー−ビリ症候群、フレーリッヒ症候群、ＧＨ欠乏患者、正常変異型低身長、ターナー症候群、ならびに代謝活性の低下または総無脂肪重量の百分率としての安静時エネルギー消費の減少を示す他の病的状態、例えば急性のリンパ芽球性白血病の子供が含まれる。本発明の薬剤は、体重（もしくは脂肪）を減らすか制御するために使用されてもよいし、または肥満もしくは食物、アルコールおよび他の食欲をそそる物質の過剰消費に関係したその他の食欲関連の障害の予防および／または治療のために使用されてもよい。本剤は、脂質代謝の調整、体脂肪の低減（例えば、脂肪利用を増加させることによる）、または食欲の低減（抑制）（例えば、満腹を誘導することによる）のために使用することができる。肥満関連の障害の更なる例は、エックス症候群とも呼ばれるメタボリック症候群、インスリン抵抗性症候群、性および生殖機能障害（例えば男性の不妊性、性腺機能低下症および女性の男性型多毛症）、胃腸運動障害（例えば肥満関連の胃食道逆流）、呼吸障害（例えば肥満−低換気症候群（ピックウィック症候群））、心血管障害、炎症（例えば脈管構造の全身性炎症、動脈硬化、高コレステロール血症、高尿酸血症、腰痛、胆嚢疾患、痛風および腎臓がんなどである。本発明の薬剤は、肥満の二次的結果のリスクを低減するために、例えば左心室肥大のリスクを低減するためにも有用である。
【０２９５】
本発明のペプチドおよびアゴニストは、胃腸関連の障害の治療または予防のために単独または併用療法において使用することができる。前記胃腸関連の障害は、例えば腸の慢性偽閉塞（オーグルビ症候群）、結腸偽閉塞、クローン病、消化不良（機能性消化不良または非潰瘍性消化不良を含む）、十二指腸胃逆流、機能性腸障害、機能性胃腸障害、機能性胸焼け、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、胃腸運動障害、胃不全麻痺（例えば特発性胃不全麻痺）、肥厚性幽門狭窄症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、術後イレウスおよび潰瘍性大腸炎である。本発明のペプチドおよびアゴニストは、衝撃または外科的行為に起因する胃腸管への損傷に関係する胃腸障害を患っているか患いやすい患者に対し、単独または併用療法で使用することができる。本発明のペプチドおよびアゴニストは、胃腸管の運動性減弱または停滞を伴う特定の疾患のリスクがあるかまたは該疾患である患者に対し、単独または併用療法において使用することができる。例えば、糖尿病性ニューロパシー、神経性食欲不振および無酸症は、胃の運動性減弱を伴うことが多い。例えば、外科的行為の後の胃腸管への損傷は、かなりの胃停滞をもたらす可能性がある。本発明のペプチドおよびアゴニストは、糖尿病と関連する胃腸障害（糖尿病性胃疾患）に罹患しやすいかまたは罹患している患者に対し、単独または併用療法において投与することができる。本発明のペプチドおよびアゴニストは、吐き気、嘔吐、胸やけ、食後の不快感、下痢、便秘、消化不良または関連症状のうちの少なくとも１つを特徴とする胃腸障害を予防かつ／または治療するために、単独または併用療法において使用することができる。本発明のペプチドおよびアゴニストは、糖尿病、神経性食欲不振、過食症、無酸症、アカラシア、裂肛、過敏性腸症候群、腸の偽閉塞、強皮症および胃腸の損傷のうちの少なくとも１つと関連している胃腸障害を予防かつ／または治療するために、単独または併用療法において使
用することができる。
【０２９６】
本発明のペプチドおよびアゴニストは、便秘（例えば、治療薬の使用に伴う便秘；神経障害、代謝性障害もしくは内分泌性障害（自律神経障害、シャガス疾患、嚢胞性線維症、糖尿病、ヒルシュスプルング病、甲状腺機能亢進症、低カルシウム血症、甲状腺機能低下症、多発性硬化症、神経線維腫症、パーキンソン病および脊髄傷害を含む）と関連する便秘；術後の便秘（術後イレウス）；胃腸障害と関連する便秘；特発性の便秘（機能性便秘または輸送遅延型の便秘）；鎮痛薬の使用と関連する便秘（例えば、オピオイド誘導性の便秘）；他の薬剤（例えば抗高血圧剤、抗痙攣剤、抗鬱薬、鎮痙薬および抗精神病薬）の使用と関連する便秘；巨大結腸；および慢性便秘）を予防かつ／または治療するために使用することができる。
【０２９７】
本発明のペプチドおよびアゴニストは、腸運動性の低下、消化の遅延または胃内容排出の遅延を治療するために使用することが可能である。これらのペプチドおよびアゴニストは、ＩＢＳ（鼓脹、疼痛、便秘）、ＧＥＲＤ（食道への酸逆流）、十二指腸胃逆流、機能性消化不良、または胃不全麻痺（吐き気、嘔吐、鼓脹、胃内容排出の遅延）、および本明細書に記載されている他の障害のうち１つまたは複数の症状を軽減するのに使用することができる。
【０２９８】
本発明のペプチドおよびアゴニストは腸運動性を活発にし、緩下薬または便軟化剤による治療を必要とする胃腸の非運動性および他の病態を予防かつ／または治療するために使用することができる。胃腸の非運動性には便秘を含めることができ、また口から盲腸への移行時間の遅延、不規則な便通、および宿便などのその他の関連した胃腸運動機能不全も含まれる。宿便は、便が乾燥して固い大きな塊となる病態であり、慢性便秘によることが多い。この塊は排泄できないほど固いことがある。便秘または胃腸の非運動性を患う対象は、緩下薬療法および／または便軟化剤療法に治療抵抗性となる可能性がある。
【０２９９】
本発明のペプチドおよびアゴニストは、がん、前がん性増殖物または転移性増殖物の治療または予防のために使用することができる。例えば、それらを使用して予防または治療することができるのは、結直腸／局所転移性結直腸がん、腸ポリープ、胃腸管がん、肺がん、上皮細胞のがんまたは前がん性増殖物または転移性増殖物、ポリープ、乳癌、結腸直腸癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、胃癌、膀胱癌、肝臓癌、食道癌および精巣癌、癌（例えば基底細胞癌、基底有棘細胞癌、ブラウン−ピアース癌、腺管癌、エールリッヒ腫瘍、クレブス、メルケル細胞癌、小細胞肺癌または非小細胞肺癌、燕麦細胞癌、乳頭癌、細気管支癌、扁平上皮細胞癌、移行細胞癌、ウォーカー癌）、白血病（例えば、Ｂ細胞、Ｔ細胞、ＨＴＬＶ、急性または慢性のリンパ性、肥満細胞、骨髄性の白血病）、組織球腫、組織球増殖症、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、形質細胞腫、細網内皮症、腺腫、腺癌、腺線維腫、腺リンパ腫、エナメル上皮腫、角化血管腫、好酸球増多随伴性血管類リンパ組織増殖症、硬化性血管腫、血管腫症、アプドーマ、鰓腫、悪性カルチノイド症候群、カルチノイド心疾患、癌肉腫、セメント腫、胆管腫、真珠腫、軟骨肉腫、軟骨芽細胞腫、軟骨肉腫、脊索腫、分離腫、頭蓋咽頭腫、軟骨腫、円柱腫、嚢胞腺癌、嚢胞状腺腫、葉状嚢胞肉腫、未分化胚細胞腫、脳室上衣細胞腫、ユーイング肉腫、線維腫、線維肉腫、巨細胞腫、神経節細胞腫、神経グリア芽細胞腫、グロムス腫瘍、顆粒膜細胞腫、卵巣男性胚細胞腫、過誤腫、血管内皮腫、血管腫、血管外皮細胞腫、血管肉腫、ヘパトーム、島細胞腺腫、カポジ肉腫、平滑筋腫、平滑筋肉腫、白血肉腫、ライディッヒ細胞腫、脂肪腫、脂肪肉腫、リンパ管腫、リンパ管筋腫、リンパ管肉腫、髄芽細胞腫、髄膜腫、間葉腫、中腎腫、中皮腫、筋芽細胞腫、筋腫、筋肉腫、粘液腫、粘液肉腫、神経鞘腫、神経腫、神経芽細胞腫、神経上皮腫、神経線維腫、神経線維腫症、歯牙腫、骨腫、骨肉腫、乳頭腫、傍神経節腫、非クロム親和性傍神経節腫、松果体腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、セルトリ細胞腫、奇形腫、卵胞膜細胞腫ならびに細胞が異常形成されているか、不死化している
か、形質転換している他の疾患である。
【０３００】
本発明のペプチドおよびアゴニストは、結腸がんに先行する家族性大腸ポリープ症（ＦＡＰ）（常染色体優性症候群）、遺伝性非ポリープ性結直腸がん（ＨＮＰＣＣ）および遺伝性常染色体優性症候群の治療または予防のために使用することができる。
【０３０１】
がん、前がん性増殖物および転移性増殖物の治療または予防のために、本発明のペプチドおよびアゴニストを、放射線または化学療法剤、ｃＧＭＰ依存性ホスホジエステラーゼ阻害剤または選択的なシクロオキシゲナーゼ２阻害剤との併用療法において使用することができる。いくつかの選択的シクロオキシゲナーゼ２阻害剤は、その開示を本願明細書に援用する米国特許出願公開第２００１００２４６６４号明細書、米国特許第５３８０７３８号明細書、米国特許第５３４４９９１号、米国特許第５３９３７９０号、米国特許第５４３４１７８号、米国特許第５４７４９９５号、米国特許第５５１０３６８号、国際公開第０２／０６２３６９号パンフレット、国際公開第９６／０６８４０号、国際公開第９６／０３３８８号、国際公開第９６／０３３８７号、国際公開第９６／１９４６９号、国際公開第９６／２５４０５号、国際公開第９５／１５３１６号、国際公開第９４／１５９３２号、国際公開第９４／２７９８０号、国際公開第９５／００５０１号、国際公開第９４／１３６３５号、国際公開第９４／２０４８０号および国際公開第９４／２６７３１号に記載されている。［ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドも、シクロオキシゲナーゼ２の阻害剤として報告されている。
【０３０２】
本発明のペプチドおよびアゴニストは、炎症の治療または予防において使用することができる。このように、本発明のペプチドおよびアゴニストは、臓器の炎症、ＩＢＤ（例えばクローン病、潰瘍性大腸炎）、喘息、腎炎、肝炎、膵臓炎、気管支炎、嚢胞性線維症、虚血性腸疾患、腸の炎症／アレルギー、小児脂肪便症、直腸炎、エオジン嗜好性胃腸炎、肥満細胞症および他の炎症性障害の治療のために、単独またはｃＧＭＰ依存性ホスホジエステラーゼの阻害剤または選択的シクロオキシゲナーゼ２阻害剤との併用療法において使用することができる。本発明のペプチドおよびアゴニストは、胃腸管炎症（例えば胃腸障害、胃腸管感染症または他の障害と関連する炎症）の治療または予防において、単独または併用療法において使用することができる。
【０３０３】
本発明のペプチドおよびアゴニストは、インスリン関連の障害、例えばＩＩ型糖尿病、高血糖症、肥満、細胞におけるグルコースもしくは電解質の輸送およびインスリン分泌の異常と関連する障害、または内分泌障害を治療または予防するために使用することもできる。それらは、インスリン抵抗性の治療、および術後および非術後のインスリン応答性の低下に使用することもできる。
【０３０４】
本発明のペプチドおよびアゴニストは、肺関連および呼吸器関連の障害、例えば吸入、換気および粘液分泌の障害、肺高血圧症、血管および気道の慢性閉塞、ならびに血管および気管支の不可逆的閉塞などを予防かつ／または治療するために使用することができる。本発明の薬剤は、気管支痙攣を治療するために、気管支拡張を誘導するために、慢性閉塞性肺疾患（気流の正常な慢性気管支炎を含む）を治療するために、喘息（気管支喘息、内因性喘息、外因性喘息、慢性または難治性喘息（例えば遅発型喘息および気道反応亢進）、粉塵誘導性喘息、アレルゲン誘導性喘息、ウイルス誘導性喘息、風邪誘導性喘息、汚染物質誘導性喘息および運動誘発性喘息を含む）を治療するために、ならびに鼻炎（急性、アレルギー性、ハトロフィック（ｈａｔｒｏｐｈｉｃ）鼻炎または慢性鼻炎（例えば乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎）、薬物性鼻炎、膜性鼻炎（クループ性、フィブリン性および偽膜性鼻炎を含む）、腺病性鼻炎、多年生アレルギー性鼻炎、季節性鼻炎（神経性鼻炎（花粉症）および血管運動神経性鼻炎を含む）を治療するために投与することができる。本発明のペプチドは、ドライアイ疾患および慢性副鼻腔炎の治療におい
ても有用となりうる。本発明のペプチドは、急性肺血管収縮、例えば肺炎、外傷、嚥下性または吸入性の傷害、肺の脂肪塞栓症、肺のアシドーシス炎症、成人呼吸窮迫症候群、急性肺水腫、急性高山病、心臓手術後の急性肺高血圧症、新生児の持続的な肺高血圧症、周産期の吸引症候群、ヒアリン膜症、急性肺血栓塞栓症、ヘパリン−プロタミン反応、敗血症、喘息持続状態または低酸素症（医原性の低酸素症を含む）から生じうるものならびに他の形態の可逆的な肺血管収縮を特徴とする障害を予防かつ／または治療するために使用することもできる。そのような肺障害は、様々なサブクラスの白血球など非常在性の細胞種の肺内への移動と関連する炎症など、肺の炎症も特徴とする。考えられる呼吸障害に含まれるのは、水疱性疾患、咳、炎症関連または医原性の慢性咳、気道狭窄、ハト愛好家病、好酸球性気管支炎、喘息性気管支炎、気道閉塞を伴う慢性気管支炎（慢性閉塞性気管支炎）、好酸球性肺疾患、気腫、農夫肺、アレルギー性眼疾患（アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、春季角結膜炎および巨大乳頭状結膜炎を含む）、特発性の肺線維症、嚢胞性線維症、び漫性汎細気管支炎、ならびに肺の炎症および／または過剰な粘膜分泌を特徴とするその他の疾患である。予防、治療または制御が企図されるその他の生理的事象としては、肺内の血小板活性化、間質性線維症をもたらす肺の慢性炎症性疾患、例えば間質性肺疾患（ＩＬＤ）（例えば、特発性肺線維症、または慢性関節リウマチもしくは他の自己免疫病態と関連するＩＬＤ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）（例えば非可逆的ＣＯＰＤ）、慢性副鼻腔炎、肺線維症、過敏性肺疾患、過敏性肺臓炎、特発性間質性肺炎、鼻閉、鼻のポリポーシスおよび中耳炎がある。
【０３０５】
本発明のペプチドおよびアゴニストは、網膜症、腎症、糖尿病性血管症および浮腫形成を予防または治療するために、単独または併用療法で使用することができる。
本発明のペプチドおよびアゴニストは、神経障害を予防または治療するために、単独または併用療法で使用することが可能であり、前記神経障害は例えば、頭痛、片頭痛、不安、ストレス、認知障害、脳虚血、脳精神的外傷、運動障害、攻撃性、精神病、発作、不安発作、ヒステリー、睡眠障害、鬱症、分裂情動障害、睡眠無呼吸、注意力欠陥症候群、記憶喪失、認知症、ムンカダおよびヒッグス（Ｍｏｎｃａｄａ  ａｎｄ  Ｈｉｇｇｓ）１９９５  ＦＡＳＥＢ  Ｊ．第９巻、１３１９〜１３３０ページ；セベリナ（Ｓｅｖｅｒｉｎａ）１９９８  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  第６３巻、７９４ページ；リーら（Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．）２０００  ＰＮＡＳ  第９７巻、１０７６３〜１０７６８ページ；ホッブス（Ｈｏｂｂｓ）１９９７  ＴＩＰＳ  第１８巻、４８４〜４９１ページ；ミュラッド（Ｍｕｒａｄ）１９９４  Ａｄｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  第２６巻、１〜３３５ページ；およびデニンガーら（Ｄｅｎｎｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．）１９９９  Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  第１４１１巻、３３４〜３５０ページで議論されている記憶および学習障害、ならびにナルコレプシーである。本発明のペプチドおよびアゴニストは、鎮静剤として使用することもできる。
【０３０６】
本発明のペプチドならびに検出可能なペプチドおよびアゴニストは、小腸の疾患および病態の特定、検出、病期診断または診断のためのマーカーとして使用することが可能であり、前記疾患は、限定はされないが、例えばクローン病、大腸炎、炎症性腸疾患、腫瘍、良性腫瘍、例えば良性間質腫瘍、腺腫、血管腫、線腫性（有茎および無茎の）ポリープ、悪性腫瘍、類癌腫、内分泌細胞腫瘍、リンパ腫、腺癌、前腸、中腸および後腸の癌、胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、例えば平滑筋腫、細胞平滑筋腫、平滑筋芽細胞腫および平滑筋肉腫、胃腸の自律神経腫瘍、吸収不良症候群、小児脂肪便症、憩室症、メッケルの憩室、結腸憩室、巨大結腸、ヒルシュスプルング病、過敏性腸症候群、腸間膜の虚血、虚血大腸炎、結直腸がん、結腸ポリポーシス、ポリープ症候群、腸の腺癌、リデル症候群、ブロディ筋障害、乳児痙攣および舞踏病アテトーシスである。
【０３０７】
本発明のペプチドおよびアゴニストは、ＧＣ−Ｃ受容体を有する細胞、例えば嚢胞性線維症病変および腸管内層の特定の細胞を標的とするために、他の分子（例えば診断または
治療のための分子）と複合体化することができる。したがって、それらは、結腸直腸／転移性がんもしくは限局性の結直腸がんの画像化と診断、または治療を助けるために、また正常なｐ５３がん抑制遺伝子のコピーを腸管へ送達するために、腸を標的として放射性部分または治療性部分を送達するために使用することができる。本発明のペプチドおよびアゴニストは、細胞表面のＧＣ−Ｃ分子の数を増加させるために使用することもできる。一部の実施形態において、前記細胞は転移した結直腸がん細胞である。１実施形態では、本発明のペプチドまたはアゴニストは治療目的で第２の薬剤と複合体化される。ある実施形態において、前記第２の薬剤は放射性でも放射安定性（ｒａｄｉｏｓｔａｂｌｅ）でもよい。ある実施形態において、前記第２の薬剤は、細胞死を引き起こす化合物、細胞分裂を阻止する化合物、細胞分化を誘導する化合物、化学療法薬、毒素および放射線増感剤からなる群から選択することができる。ある実施形態では、前記第２の薬剤は、メトトレキセート、ドキソルビシン、ダウノルビシン、シトシンアラビノシド、エトポシド、５−４フルオロウラシル、メルファラン、クロラムブシル、シス−プラチン、ビンデシン、マイトマイシン、ブレオマイシン、プロチオニン、マクロモマイシン、１，４−ベンゾキノン誘導体、トレニモン、リシン、リシンＡ鎖、シュードモナス外毒素、ジフテリア毒素、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓのホスホリパーゼＣ、ウシ膵リボヌクレアーゼ、ヤマゴボウ抗ウイルスタンパク質、アブリン、アブリンＡ鎖、コブラ毒因子、ゲロニン、サポリン（ｓａｐｏｒｉｎ）、モデシン、ビスキュミン、ボルケンシン（ｖｏｌｋｅｎｓｉｎ）、ニトロイミダゾール、メトロニダゾールおよびミソニダゾールからなる群から選択することができる。
【０３０８】
本発明のペプチドおよびアゴニストを、内耳障害を予防かつ／または治療するために、単独または併用療法において使用することが可能であり、例えば、メニエール病（その症状、例えばめまい、難聴、耳鳴り、耳閉塞感など）、下船病症候群、外耳炎、中耳炎、耳漏、急性の乳様突起炎、耳硬化症、耳の疼痛、耳出血、耳の炎症、レルモワイエ症候群、前庭ニューロン炎、良性発作性頭位眩暈（ＢＰＰＶ）、耳性帯状疱疹、ラムゼーハント症候群、ヘルペス、迷路炎、化膿性迷路炎、外リンパ瘻、老人性難聴、聴器毒性（薬物性聴器毒性など）、神経腫（聴神経腫など）、航空中耳炎、感染性の鼓膜炎、水疱性鼓膜炎、扁平上皮癌、基底細胞癌、前がん性の耳の病態、非クロム親和性傍神経節腫、ケモデクトーマ、頸静脈グロムス腫瘍、鼓膜グロムス腫瘍、軟骨膜炎、耳の湿疹様の皮膚炎、悪性の外耳炎、下位軟骨膜の血腫、耳垢腺腫瘍、圧縮耳垢、皮脂嚢胞、骨腫、ケロイド、耳痛、耳鳴り、鼓膜感染、中耳炎、耳のフルンケル、錐体尖炎、伝導性および感音性難聴、硬膜外膿瘍、横副鼻洞血栓症、硬膜下蓄膿症、耳性水頭症、ダンディー症候群、水疱性鼓膜炎、びまん性外耳炎、異質物体、閉塞性角化症、耳新生物、耳真菌症、外傷、急性気圧性中耳炎、急性エウスタキオ管閉塞、術後耳痛、真珠腫、耳外科的手技に関連した感染、ならびに前記いずれかの障害と関連する合併症を予防かつ／または治療するために使用することができる。本発明のペプチドおよびアゴニストは、内耳ニューロン炎（ウイルス性ニューロン炎など）、神経節炎、膝状体において流体ホメオスタシスを維持するために、単独または併用療法において使用することができる。
【０３０９】
本発明のペプチドおよびアゴニストは、水分およびナトリウムの貯留と関連している障害、例えば腎臓、腸管および泌尿生殖器系中の電解質−水／電解質輸送系の疾患、うっ血性心不全、高血圧、低血圧症、塩依存性の高血圧症、肝性浮腫および肝硬変を予防かつ／または治療するために、単独でまたは併用療法において使用することができる。さらに、それらは利尿を促進するために、または腸の水分を調節するために使用することができる。本発明のペプチドおよびアゴニストは、腎臓内で上皮細胞の病的増殖が見られる（例えば腎臓がんの場合のような）障害を治療するために使用することもできる。
【０３１０】
本発明のペプチドおよびアゴニストは、腎疾患を予防かつ／または治療するために、単独または併用療法において使用することができる。「腎疾患」には、腎不全（急性腎不全
を含む）、腎不全症、腎炎性浮腫、糸球体腎炎、腎盂腎炎、腎不全、慢性腎不全、腎炎、ネフローゼ、高窒素血症、尿毒症、免疫性腎疾患、急性腎炎症候群、急速進行性腎炎症候群、ネフローゼ症候群、ベルガー病、慢性腎炎／タンパク尿症候群、尿細管間質性疾患、腎毒性障害、腎梗塞、アテローム性塞栓性腎疾患、腎皮質壊死、悪性腎血管硬化症、腎静脈血栓症、尿細管性アシドーシス、腎性糖尿、腎原発性尿崩症、バーター症候群、リデル症候群、多発性嚢胞腎、髄質嚢胞性疾患、海綿腎、遺伝性腎炎および爪膝蓋骨症候群、ならびに腎臓系関係の任意の疾患または障害および関連障害、ならびに腎臓疾患および関連障害の指標となるかまたは関係する症状が含まれる。
【０３１１】
本発明のペプチドおよびアゴニストは、多発性嚢胞腎を予防または治療するために、単独または併用療法において使用することができる。多発性嚢胞腎「ＰＫＤ」（「多嚢胞性腎疾患」とも呼ばれる）は、劇的に腫大した腎臓全体に分布する多数の嚢胞を特徴とする一群の障害を指す。生じた嚢胞の発達は腎機能の障害を導き、最終的には腎不全を引き起こす可能性がある。「ＰＫＤ」は具体的には、その根本原因に関係なく、進行の全ての段階において、常染色体優性多発性嚢胞腎（ＡＤＰＫＤ）および常染色体劣性多発性嚢胞腎（ＡＲＰＫＤ）を含む。
【０３１２】
本発明のペプチドおよびアゴニストは、重炭酸塩の分泌と関連している障害、例えば嚢胞性線維症を予防かつ／または治療するために、単独でまたは併用療法において使用することができる。
【０３１３】
本発明のペプチドおよびアゴニストは、胆汁分泌と関連している障害を予防かつ／または治療するために、単独でまたは併用療法において使用することができる。さらに、それらは胆嚢における塩化物および胆汁液の分泌を促進または制御するために使用することができる。
【０３１４】
本発明のペプチドおよびアゴニストは、肝細胞の再生と関連する障害を予防かつ／または治療するために、単独または併用療法において使用することができる。これには、肝移植のレシピエントおよび薬剤誘発性またはアルコール誘発性の肝損傷患者に対する本ペプチドおよびアゴニストの投与も含まれうる。さらに、本ペプチドおよびアゴニストは、ウイルス媒介性の肝炎の場合のような肝損傷を治療するために有用である可能性がある。本発明のペプチドおよびアゴニストは、肝膿瘍、肝がん（原発性または転移性）、肝硬変（例えばアルコール消費に起因する肝硬変または原発性胆汁性肝硬変症）、アメーバ性肝膿瘍、自己免疫性肝炎、胆道閉鎖症、散在性コクシジオイデス症、δ因子（肝炎δ）、ヘモクロマトーシス、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、あるいは病因がウイルス性、代謝性または毒物性の他の任意の急性、亜急性、劇症または慢性の肝炎、肝細胞癌、化膿性肝膿瘍、ライエ症候群、硬化性胆管炎、ウィルソン氏病、薬物誘発性の肝毒性または劇症もしくは急性の肝機能不全を予防かつ／または治療するために、単独でまたは併用療法で使用することができる。本ペプチドおよびアゴニストは、外科的肝切除術の後で肝再生を刺激する際に使用することができる。
【０３１５】
本発明のペプチドおよびアゴニストは、心筋梗塞、拡張期の機能障害、狭心症、安定、不安定および異型（プリンツメタル）狭心症、アテローム性動脈硬化症、血栓症、内皮機能障害、心臓性水腫、脳卒中、血管開存性が低下した病態、例えば経皮経管冠動脈再建術後（ＰＴＣＡ後）の状態、および末梢血管疾患を予防かつ／または治療するために、単独でまたは併用療法において使用することができる。
【０３１６】
本発明のペプチドおよびアゴニストは、緑内障を予防かつ／または治療するために、単独または併用療法において使用することができる。
本発明のペプチドおよびアゴニストは、免疫不全を予防かつ／または治療するために、
単独または併用療法において使用することができる。
【０３１７】
本発明のペプチドおよびアゴニストは、膀胱の排尿障害および失禁を予防かつ／または治療するために、単独または併用療法において使用することができる。
本発明のペプチドおよびアゴニストは、雄（例えば勃起不全）または雌の性的機能不全、早産および月経困難症を予防かつ／または治療するために、単独でまたは併用療法において使用することができる。ある実施形態では、それらはホスホジエステラーゼ阻害剤との併用療法において使用することができる。
【０３１８】
本発明のペプチドおよびアゴニストは、オステオペニア障害（骨減少症）を予防かつ／または治療するために、単独でまたは併用療法において使用することができる。「骨減少症」は、骨減少の阻止および／または骨形成の促進が望まれる病態および疾患を含む。そのような病態および疾患には、骨粗鬆症、骨髄炎、ページェット病（奇形性骨炎）、歯周炎、高カルシウム血症、骨壊死、骨肉腫、骨溶解性転移、家族性拡張性骨溶解、補綴の緩み、補綴周囲の骨溶解、骨減少を伴う慢性関節リウマチ、および鎖骨頭蓋形成異常症（ＣＣＤ）が含まれる。骨粗鬆症には、原発性骨粗鬆症、内分泌性骨粗鬆症（甲状腺機能亢進症、副甲状腺機能亢進症、クッシング症候群および先端巨大症）、遺伝的および先天的な骨粗鬆症（骨形成不全症、ホモシスチン尿症、メンケス症候群およびライリー・デイ症候群）、ならびに四肢の固定化、骨髄炎または骨減少をもたらす感染性の骨病変による骨粗鬆症が含まれる。本ペプチドおよびアゴニストは、骨再生を刺激するために、単独でまたは併用療法において使用することができる。骨再生は頭蓋顎顔面の手術における骨欠損の再建の後、または骨へのインプラント、例えば人工歯根、骨支持インプラントまたは補綴の後でもよい。骨再生は、骨折の後でもよい。
【０３１９】
ＳＴペプチドとの相同性を有する本発明のペプチドは、旅行者下痢症に関連する１つまたは複数の病徴を治療かつ／または予防するために免疫原として使用することができる。米国特許出願公開第２００４０１４６５３４号明細書、米国特許第４２２０５８４号明細書、米国特許第４２８５３９１号、米国特許第５１８２１０９号、米国特許第４６０３０４９号、米国特許第４５４５９３１号、米国特許第４８８６６６３号および国際公開第０８４０２７００号パンフレットに記載されている方法は、本発明のペプチドを含んでなる免疫原を作製するために、同様に用いることができる。
【図面の簡単な説明】
【０３２０】
【図１ａ】組換え型の配列番号４のペプチドおよび配列番号５のペプチドのＬＣＭＳ分析結果を表す図。
【図１ｂ】合成の配列番号３のペプチドのＬＣＭＳ分析結果を表す図。
【図１ｃ】ブランクのＬＣＭＳ分析結果を表す図。
【図２】合成の配列番号４のペプチド、配列番号５のペプチドおよび２つの異なる配列番号３のペプチドの、腸のＧＣ−Ｃ受容体活性アッセイの結果を表す図。
【図３ａ】マウスの急性胃腸管通過モデルにおける組換え型の配列番号４のペプチドおよびＺｅｌｎｏｒｍ（登録商標）の作用を表す図。
【図３ｂ】マウスの急性胃腸管通過モデルにおける合成の配列番号３のペプチドおよびＺｅｌｎｏｒｍ（登録商標）の作用を表す図。
【図４ａ】マウスの急性胃腸管通過モデルにおけるペプチド配列番号５、配列番号３および配列番号４の作用を表す図。
【図４ｂ】マウスの急性胃腸管通過モデルにおけるペプチド配列番号５、配列番号３および配列番号４の作用を表す図。
【図４ｃ】マウスの慢性胃腸管通過モデルにおける配列番号３のペプチドの作用を表す図。
【図５ａ】乳飲みマウス腸管分泌モデルにおける配列番号４のペプチドおよびＺｅｌｎｏｒｍ（登録商標）の作用を表す図。
【図５ｂ】マウスの腸管分泌モデルにおける配列番号３およびＺｅｌｎｏｒｍ（登録商標）の作用を表す図。
【図６ａ】マウスの腸管分泌モデルにおける配列番号４、配列番号３および配列番号５のペプチドの作用を表す図。
【図６ｂ】マウスの腸管分泌モデルにおける配列番号４、配列番号３および配列番号５のペプチドの作用を表す図。
【図７】配列番号３の活性をＴＮＢＳ結腸拡張モデルで分析した実験の結果を示す図。
【図８ａ】ＰＢＱライジングアッセイにおける種々の用量の配列番号５および配列番号３の作用を示す図。
【図８ｂ】ＰＢＱライジングアッセイにおける種々の用量の配列番号５および配列番号３の作用を示す図。
【図９】競合的な放射性リガンド結合アッセイにおける配列番号３を用いたＫｄ決定分析の結果を示す図。
【図１０ａ】ＩＶおよび経口により投与された配列番号３の、ＬＣＭＳで検出された生物学的利用性データを示す図。
【図１０ｂ】ＩＶおよび経口により投与された配列番号３の、ＥＬＩＳＡアッセイで検出された生物学的利用性データを示す図。
【図１１】配列番号３の配列を有するペプチドの欠失変異体を表す図。
【図１２】配列番号３の配列を有するペプチドの挿入変異体を表す図。
【図１１−１】
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【図１１−２】
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【図１１−３】
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【図１２−１】
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【図１２−２】
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【図１２−３】
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【図１２−４】
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【図１２−５】
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【図１２−６】
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【図１２−７】
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【図１２−８】
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【図１２−９】
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【図１２−１０】
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【図１２−１１】
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【図１２−１２】
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【図１２−１３】
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【図１２−１４】
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【図１２−１５】
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【図１２−１６】
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【図１２−１７】
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【図１２−１８】
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【図１２−１９】
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【図１２−２０】
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【図１２−２１】
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【図１２−２２】
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【図１２−２３】
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【図１２−２４】
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【図１２−２５】
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【図１２−２６】
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【図１２−２７】
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【図１２−２８】
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【図１２−２９】
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【図１２−３０】
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【図１２−３１】
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【図１２−３２】
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【図１２−３３】
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【図１ａ】
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【図１ｂ】
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【図１ｃ】
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【図２】
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【図３ａ】
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【図３ｂ】
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【図４ａ】
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【図４ｂ】
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【図４ｃ】
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【図５ａ】
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【図５ｂ】
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【図６ａ】
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【図６ｂ】
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【図７】
2008501310.tif 000073
【図８ａ】
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【図８ｂ】
2008501310.tif 000075
【図９】
2008501310.tif 000076
【図１０ａ】
2008501310.tif 000077
【図１０ｂ】
2008501310.tif 000078
【配列表】
2008501310000001.app
【国際調査報告】
2008501310.tif 000079