(57)【要約】式(I)：2008540651.tif 000388[式中、Ｒ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａおよびｎは本明細書中に定義する通りである]を有する化合物が提供され、該化合物はジペプチジルペプチダーゼＩＶの阻害剤であり、ゆえに糖尿病および関連疾患の治療に有用である。
2008540651.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)の化合物：
2008540651.tif 000335
I
[式中、
2008540651.tif 000336
は、Ｉの５員環における１つまたは２つの二重結合を表し、Ｉの６員環は芳香環であり；
ｎは１または２であり;
Ｒは、水素(Ｈ)、ハロゲン、ＣＦ３、シアノ(ＣＮ)、アミノ、置換アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ビシクロアルキル、ビシクロアルキルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールアルキルチオアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルおよびシクロヘテロアルキルアルキルからなる群から選択される官能基であり、ここで該官能基のいずれも水素、ハロ、アルキル、ポリハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ポリハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ヘテロアリールアミノ、アリールアミノ、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルスルフィニル、スルホンアミドおよびスルホニルからなる群から選択される１〜３個の置換基(可能であれば)で場合により置換されていてもよく；
ＸおよびＺは、同じであるかまたは異なっており、ＣＨ2、ＣＨ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＣＲ3Ｒ4、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＲ3およびＣＲ3Ｒ4(式中、Ｒ3およびＲ4はアルキルまたはアリールである)からなる群から独立して選択され；
Ａは、水素(Ｈ)、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ビシクロアルキル、ビシクロアルキルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールアルキルチオアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、Ｏ−Ｒ1、シアノ、アミノ、−Ｃ(Ｏ)−ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ1Ｒ2、−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ1、Ｓ(Ｏ)m−Ｒ1、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ1−Ｃ(Ｏ)Ｒ2、−ＮＲ1−ＳＯ2Ｒ2からなる群から選択される官能基であり、ここで該官能基のいずれも水素、ハロ、アルキル、ポリハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ポリハロアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ヘテロアリールアミノ、アリールアミノ、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキルアミノカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、シクロヘテロアルキル(アルキル)アミノカルボニル、シクロアルキルスルホニル(アルキル)アミノ、ハロスルホニル(アルキル)アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル(アルキルは同じであるかまたは異なっている)、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルスルフィニル、スルホンアミドおよびスルホニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基(可能であれば)で場合により置換されていてもよく；
ｍは０、１または２であり;
Ｒ1およびＲ2は同じであるかまたは異なっており、そして
(i)  各々独立して、水素(Ｈ)、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ビシクロアルキル、ビシクロアルキルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールアルキルチオアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルおよびシクロヘテロアルキルアルキルからなる群から選択される官能基であり、ここでいずれの官能基も水素、ハロ、アルキル、ポリハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ポリハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ヘテロアリールアミノ、アリールアミノ、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルスルフィニル、スルホンアミドおよびスルホニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基(可能であれば)で場合により置換されていてもよく；または
(ii)  ＮＲ1Ｒ2におけるＲ1およびＲ2は一緒になって、ヘテロシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロアリールおよびビシクロヘテロアリールからなる群から選択される５または６員の飽和または部分不飽和環系を形成してもよく、ここで該環系は水素、ハロ、アルキル、ポリハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ポリハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ヘテロアリールアミノ、アリールアミノ、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルスルフィニル、スルホンアミドおよびスルホニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基(可能であれば)で場合により置換されていてもよく;そして
Ｙはアリールであるかまたはヘテロアリールであり、該アリールまたはヘテロアリール基は、水素、ハロ、アルキル、ポリハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ポリハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ヘテロアリールアミノ、アリールアミノ、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルスルフィニル、スルホンアミドおよびスルホニルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で場合により置換されていてもよい]
またはその薬学的に許容し得る塩、およびそれらのプロドラッグエステル、およびそれらの全ての立体異性体。
【請求項２】
以下の構造を有する請求項１に記載の化合物：
2008540651.tif 000337
【請求項３】
以下の構造を有する請求項１に記載の化合物：
2008540651.tif 000338
【請求項４】
以下の構造を有する請求項１に記載の化合物：
2008540651.tif 000339
【請求項５】
以下の構造を有する請求項１に記載の化合物：
2008540651.tif 000340
【請求項６】
以下の化合物から選択される請求項１に記載の化合物：
2008540651.tif 000341
2008540651.tif 000342
2008540651.tif 000343
2008540651.tif 000344
2008540651.tif 000345
2008540651.tif 000346
2008540651.tif 000347
2008540651.tif 000348
2008540651.tif 000349
2008540651.tif 000350
2008540651.tif 000351
2008540651.tif 000352
2008540651.tif 000353
2008540651.tif 000354
2008540651.tif 000355
2008540651.tif 000356
2008540651.tif 000357
2008540651.tif 000358
2008540651.tif 000359
2008540651.tif 000360
2008540651.tif 000361
2008540651.tif 000362
2008540651.tif 000363
2008540651.tif 000364
2008540651.tif 000365
2008540651.tif 000366
2008540651.tif 000367
2008540651.tif 000368
2008540651.tif 000369
2008540651.tif 000370
2008540651.tif 000371
2008540651.tif 000372
2008540651.tif 000373
2008540651.tif 000374
2008540651.tif 000375
2008540651.tif 000376
2008540651.tif 000377
2008540651.tif 000378
2008540651.tif 000379
2008540651.tif 000380
2008540651.tif 000381
2008540651.tif 000382
2008540651.tif 000383
2008540651.tif 000384
2008540651.tif 000385
【請求項７】
請求項１に記載の化合物およびそれらの薬学的に許容し得る担体を含む医薬組成物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物およびそれらの薬学的に許容し得る塩を含む医薬組成物。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物およびそれらの薬学的に許容し得るプロドラッグを含む医薬組成物。
【請求項１０】
遊離塩基またはそれらの薬学的に許容し得る塩またはプロドラッグとしてラセミまたはホモキラル形態の請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１１】
以下の化合物：
2008540651.tif 000386
または
2008540651.tif 000387
を含むラセミまたはホモキラル中間体。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物式Ｉおよび糖尿病治療薬、抗肥満薬、高血圧治療薬、抗アテローム性動脈硬化剤および脂質低下剤からなる群から選択される少なくとも１つの治療薬を含む医薬組合せ。
【請求項１３】
治療薬が糖尿病治療薬である、請求項１２に記載の医薬組合せ。
【請求項１４】
糖尿病治療薬が、ビグアニド、スルホニル尿素、グルコシダーゼ阻害剤、ＰＰＡＲガンマアゴニスト、ＰＰＡＲアルファ/ガンマ二重アゴニスト、aＰ２阻害薬、ＳＧＬＴ２阻害薬、インスリン抵抗性改善薬、グルカゴン様ペプチド−１(ＧＬＰ−１)、インスリンおよびメグリチニドからなる群から選択される少なくとも１つの薬物である請求項１３に記載の組合せ。
【請求項１５】
糖尿病治療薬が、メトホルミン、グリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロルプロパミド、グリクラジド、アカルボース、ミグリトール、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン、インスリン、イサグリタゾン、レパグリニドおよびナテグリニドからなる群から選択される少なくとも１つの薬物である請求項１４に記載の組合せ。
【請求項１６】
式Ｉの化合物が、糖尿病治療薬に対する重量比約０.０１〜約３００：１の範囲で存在する請求項１３に記載の組合せ。
【請求項１７】
抗肥満薬が、ベータ３アドレナリンアゴニスト、リパーゼ阻害剤、セロトニン(およびドーパミン)再取り込み阻害薬、甲状腺受容体ベータ化合物、ＰＰＡＲアゴニストおよび食欲抑制薬からなる群から選択される少なくとも１つの薬物である請求項１２に記載の組合せ。
【請求項１８】
抗肥満薬が、オルリスタット、シブトラミン、トピラメート、アキソキン、デキサンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミンおよびマジンドールからなる群から選択される少なくとも１つの薬物である請求項１７に記載の組合せ。
【請求項１９】
脂質低下剤が、ＭＴＰ阻害薬、コレステロールエステル転移タンパク質、ＨＭＧ-ＣoＡ還元酵素阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、フィブリン酸誘導体、ＬＤＬ受容体活性上昇剤、ＰＰＡＲアゴニスト、リポキシゲナーゼ阻害薬およびＡＣＡＴ阻害薬からなる群から選択される少なくとも１つの薬物である請求項１２に記載の医薬組合せ。
【請求項２０】
脂質低下剤が、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ニスバスタチン、ビサスタチン、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラートおよびアバシミベからなる群から選択される少なくとも１つの薬物である請求項１９に記載の組合せ。
【請求項２１】
式Ｉの化合物が脂質低下剤に対して重量比約０.０１〜約１００：１の範囲で存在する、請求項１２に記載の組合せ。
【請求項２２】
糖尿病、糖尿病網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、創傷治癒、インスリン耐性、高血糖症、高インスリン血症、Ｘ症候群、糖尿病合併症、遊離脂肪酸またはグリセロールの血中濃度の上昇、脂質異常症、高脂血症、肥満症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症または高血圧症の進行もしくは開始を治療または遅延させる方法であって、治療を必要とする哺乳動物種に、請求項１に記載の化合物の治療的有効量を投与することからなる方法。
【請求項２３】
さらに、糖尿病治療薬、抗肥満薬、高血圧治療薬、アテローム性動脈硬化治療薬、移植における同種移植片拒絶反応抑制薬および脂質低下剤からなる群から選択される少なくとも１つの追加的治療薬の治療的有効量を同時にまたは連続して投与することからなる請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
請求項１に記載の化合物を含有し、ＤＰＰ−ＩＶを阻害する医薬組成物。
【請求項２５】
請求項１に記載の化合物を含有する医薬組成物を投与することからなる、ＤＰＰ−ＩＶの阻害方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、2005年5月20日に出願された米国仮出願第60/682,968号による優先権を主張し、その開示全体を参照により本明細書の一部を構成するものとする。
【０００２】
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ(ＤＰＰ−４)のピロロピリジンをベースとする阻害剤、および該ピロロピリジン−ベースの阻害剤を単独でまたは別のタイプの治療薬と組み合わせて用いることにより多数の疾患または異常を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ(ＤＰＰ−４)は、膜組織に結合する非古典的なセリン・アミノジペプチダーゼであって、種々の組織(腸、肝臓、肺、腎臓)ならびに循環するＴ−リンパ球(この場合、該酵素はＣＤ−２６として知られている)に存在する。これは、インビボである種の内因性ペプチド(ＧＬＰ−１(７〜３６)、グルカゴン)の代謝開裂を担っており、さらにインビトロで種々の他のペプチド(ＧＨＲＨ、ＮＰＹ、ＧＬＰ−２、ＶＩＰ)に対してタンパク質分解活性を示している。
【０００４】
ＧＬＰ−１(７〜３６)は、小腸におけるプログルカゴンの翻訳後プロセシングにより得られる３０アミノ酸ペプチドである。ＧＬＰ−１(７〜３６)は、インスリン分泌の刺激、グルカゴン分泌の抑制、飽満感の促進、および胃部空腹の遅延を含むインビボでの多様な作用を有する。ＧＬＰ−１(７〜３６)の作用は、その生理学的プロフィールに基づいて、II型糖尿病や潜在的肥満症の予防や治療に有益であることが予想される。この主張の裏付けとして、糖尿病患者におけるＧＬＰ−１(７〜３６)の外因性投与(持続注入)により、この患者集団における効力が証明されている。残念なことに、ＧＬＰ−１(７〜３６)は、インビボで急速に分解し、インビボでの半減期が短いことが示されている(ｔ１/２約１.５分)。遺伝学的に交配されたＤＰＰ−４ＫＯマウスの実験および選択的ＤＰＰ−４阻害剤を用いたインビボ/インビトロ実験に基づき、ＤＰＰ−４はインビボでＧＬＰ−１(７〜３６)の主な分解酵素であることが示されている。ＧＬＰ−１(７〜３６)は、ＤＰＰ−４によって有効に分解されてＧＬＰ−１(９〜３６)となり、これはＧＬＰ−１(７〜３６)に対し生理学的アンタゴニストとして作用することが推測されている。すなわち、インビボでのＤＰＰ−４の阻害は、ＧＬＰ−１(７〜３６)の内因性レベルを増強し、そしてそのアンタゴニストＧＬＰ−１(９〜３６)の形成を減弱させ、ゆえに、糖尿病症状の改善に役立つであろう。
【０００５】
(発明の説明)
本発明に従い、式(Ｉ)の化合物：
2008540651.tif 000003
I
[式中、
2008540651.tif 000004
は、６員環が芳香環であることを条件として、５員環における１つまたは２つの二重結合を表し；
ｎは１または２であり;
Ｒは、水素(Ｈ)、ハロゲン、ＣＦ３、シアノ(ＣＮ)、アミノ、置換アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ビシクロアルキル、ビシクロアルキルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールアルキルチオアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルおよびシクロヘテロアルキルアルキルからなる群から選択される官能基であり、ここで該官能基のいずれも水素、ハロ、アルキル、ポリハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ポリハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ヘテロアリールアミノ、アリールアミノ、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルスルフィニル、スルホンアミドおよびスルホニルからなる群から選択される１〜３個の置換基(可能であれば)で場合により置換されていてもよく；
ＸおよびＺは、同じであるかまたは異なっており、ＣＨ2、ＣＨ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＣＲ3Ｒ4、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＲ3およびＣＲ3Ｒ4(式中、Ｒ3およびＲ4はアルキルまたはアリールである)からなる群から独立して選択され；
Ａは、水素(Ｈ)、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ビシクロアルキル、ビシクロアルキルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールアルキルチオアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、Ｏ−Ｒ1、シアノ、アミノ、−Ｃ(Ｏ)−ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ1Ｒ2、−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ1、Ｓ(Ｏ)m−Ｒ1、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ1−Ｃ(Ｏ)Ｒ2、−ＮＲ1−ＳＯ2Ｒ2からなる群から選択される官能基であり、ここで該官能基のいずれも水素、ハロ、アルキル、ポリハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ポリハロアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ヘテロアリールアミノ、アリールアミノ、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキルアミノカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、シクロヘテロアルキル(アルキル)アミノカルボニル、シクロアルキルスルホニル(アルキル)アミノ、ハロスルホニル(アルキル)アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル(ここでアルキルは同じであるかまたは異なっている)、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルスルフィニル、スルホンアミドおよびスルホニルからなる群から選択される１〜３個の置換基(可能であれば)で場合により置換されていてもよく；
ｍは０、１または２であり;
Ｒ1およびＲ2は同じであるかまたは異なっており、そして
(i)  各々独立して、水素(Ｈ)、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ビシクロアルキル、ビシクロアルキルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールアルキルチオアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルおよびシクロヘテロアルキルアルキルからなる群から選択される官能基であり、ここでいずれの官能基も水素、ハロ、アルキル、ポリハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ポリハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ヘテロアリールアミノ、アリールアミノ、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルスルフィニル、スルホンアミドおよびスルホニルからなる群から選択される１〜３個の置換基(可能であれば)で場合により置換されていてもよく；または
(ii)  ＮＲ1Ｒ2におけるＲ1およびＲ2は一緒になって、ヘテロシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロアリールおよびビシクロヘテロアリールからなる群から選択される５または６員の飽和または部分不飽和環系を形成してもよく、ここで該環系は水素、ハロ、アルキル、ポリハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ポリハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ヘテロアリールアミノ、アリールアミノ、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルスルフィニル、スルホンアミドおよびスルホニルからなる群から選択される１〜３個の置換基(可能であれば)で場合により置換されていてもよく;そして
Ｙはアリールであるかまたはヘテロアリールであり、ここで該アリールまたはヘテロアリール基は、水素、ハロ、アルキル、ポリハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ポリハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ヘテロアリールアミノ、アリールアミノ、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルスルフィニル、スルホンアミドおよびスルホニルからなる群から選択される１〜５個の置換基(可能であれば)で場合により置換されていてもよい]
が提供される。
【０００６】
上記式Ｉの定義には、式Ｉの全ての薬学的に許容し得る塩、立体異性体およびプロドラッグエステルが含まれる。
【０００７】
式Ｉの化合物は、インビボでＤＰＰ−４の阻害剤としての活性を有し、糖尿病ならびに糖尿病の微小および大血管合併症、例えば網膜症、神経障害、腎症および創傷治癒の治療に有用である。このような疾患および疾病は時には、「糖尿病性合併症」と称せられることもある。
【０００８】
本発明は、式Ｉの化合物、該化合物を用いる医薬組成物および該化合物を用いる方法を提供する。特に本発明は、治療的有効量の式Ｉの化合物を単独で、または薬学的に許容しうる担体と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
【０００９】
さらに、糖尿病、特にII型糖尿病、例えば網膜症、神経障害、腎症および創傷治癒の遅延を含む糖尿病の合併症、および関連疾患、例えばインスリン耐性(グルコース恒常性障害)、高血糖症、高インスリン血症、脂肪酸またはグリセロールの血中濃度の上昇、肥満症、高トリグリセリド血症を含む高脂質血症、Ｘ症候群、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症および高血圧症の進行もしくは開始を治療または遅延させる方法、および高比重リポタンパク質濃度を上昇させる方法が提供され、これらの方法において、治療的有効量の式Ｉの化合物を、治療を必要とする哺乳動物、例えばヒトの患者に投与する。
【００１０】
本発明の化合物は、単独で、本発明の他の化合物と組み合わせて、または本明細書記載の治療分野で活性な他の薬物の１つまたはそれ以上と組み合わせて使用することができる。
【００１１】
さらに、糖尿病および上記および下記の関連疾患を治療する方法であって、式Ｉの化合物と少なくとも１つの他種の治療薬、例えば糖尿病治療薬および/または脂質低下剤の組合せの治療的有効量を、治療を必要とするヒト患者に投与する方法が提供される。
【００１２】
通常、式(Ｉ)化合物は糖尿病治療薬または他種の治療薬に対する重量比が(その実施様式に応じて)、約０.０１：１〜約５００：１、好ましくは約０.１：１〜約１００：１、より好ましくは約０.２：１〜約１０：１の範囲内で使用されるであろう。
【００１３】
本発明の特定の態様には、以下の構造を有する式Ｉの化合物が含まれる：
2008540651.tif 000005
【００１４】
本発明のさらに別の態様には、以下の構造を有する式(Ｉ)の化合物が含まれる：
2008540651.tif 000006
2008540651.tif 000007
2008540651.tif 000008
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【００１５】
さらに、本発明に従い、以下の構造を有する新規なラセミまたはホモキラル中間体が提供される：
2008540651.tif 000053
2008540651.tif 000054
および
2008540651.tif 000055
【００１６】
(発明の詳細な説明)
本発明の式Ｉの化合物は、以下の反応式およびその説明に示すように、ならびに当業者が使用し得る関連の公表された文献の手順を用いて製造することができる。これらの反応のための試薬や手順の具体例については、後記の実施例に示す。
【００１７】
反応式１
【化１】
2008540651.tif 000056
反応式１は、式(10)のアミノメチルジヒドロピロロ[３,４−b]ピリジン−５−オンを製造するための通常の経路を提供する。商業的供給源から得た式(１)のクロロケトンをアルデヒド(２)と反応させて共役エステル(３)を形成し、これをエナミン(４)と反応させた後に式(５)のジヒドロピリジンを得ることができる。式(４)のエナミンは、商業的供給源から得ることができるが、あるいは対応するアセトアセテートをアンモニアと反応させることにより製造することができる。ジヒドロピリジン(５)のピリジン(６)への酸化は、ＭnＯ2、ＨＮＯ3または当分野で知られている他の方法を用いて行うことができる。クロロメチルピリジン(６)を、アニリンまたは式(７)のアミンＡ−ＮＨ２(Ａは式Ｉに関して定義されているものと同様である)と熱またはマイクロ波による加熱条件下で反応させることにより、ジヒドロピロロ[３,４−b]ピリジン−５−オン(８)を得ることができる。エステル(８)の第一アルコール(９)への変換は、当分野で知られている任意の方法を用いて行うことができる。例えば、Ｒ2＝Ｍｅである場合には、エステル(８)は、ＬiＢＨ4などの適当なヒドリド還元剤を用いて還元させることができる。Ｒ2＝ＰhＣＨ2である場合には、エステル(８)を最初に水素化分解して酸にし、混合無水物などの活性化エステルに変換させ、次いでＮaＢＨ4などの還元剤で還元することができる。次いで、得られるアルコール(９)をＣＨ3ＳＯ2ＣlまたはＳＯＣl2などの試薬を用いてクロリドまたはメシラートに変換することができる。次いで所望の第一アミン(10)は、前駆体クロリドまたはメシラートをＮＨ3/ＭeＯＨと熱またはマイクロ波による加熱条件下で反応させることにより得ることができる。
【００１８】
反応式２は、式(18)のジヒドロピロロ[３,４−b]ピリジン−７−オンを製造する経路について説明する。
反応式２
2008540651.tif 000057
【００１９】
式(11)のアクリロエステルをアミンまたは式(７)のアニリンおよび式(12)で示される型のジアルキルオキサラートと縮合させてジオキソピロリジン・カルボキシラート(13)を得ることができる。(13)をアルデヒド(２)と酸の存在下で反応させることにより、式(14)の共役ケトンが得られる。ジヒドロピリジン(15)は、(14)をエナミン(４)と縮合させることにより得られる。ジヒドロピリジン(15)のピリジン(16)への酸化は、ＭnＯ2、ＨＮＯ3を用いて、または当分野で知られている他の方法を用いて行うことができる。エステル(16)の第一アミン(18)への変換は、反応式１に記載のものと同様の手順に従い行うことができる。
【００２０】
式(18)のジヒドロピロロ[３,４−b]ピリジン−７−オン製造の別法を反応式３に記載する。
反応式３
【化３】
2008540651.tif 000058
【００２１】
第一アミン(25)をアクリロエステル(11)、ジアルキルオキサラート(12)およびアミンＰ1−ＮＨ2(19)から、反応式２に記載のものと同様の手順に従い製造することができる。Ｐ1は４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニルまたはラクタム(26)から除去し得るあらゆる適当な保護基であってよい。第一アミンを、tert−ブトキシカルボニルなどの適当な保護基(Ｐ2)で保護して、異なって保護されたアミノ−ラクタム(26)を得ることができる。Ｐ1基の脱保護により、ラクタム(27)を得る。ラクタム(27)をボロン酸(28)とカップリングさせてラクタム(29)を得、これからＰ2基の脱保護後に第一アミン(18)を得ることができる(18)。別法では、当分野で知られている他のカップリング法を用いてラクタム(27)を置換ラクタム(29)に変換することができる。
【００２２】
反応式４は、式(32)のピロロ[３,４−b]ピリジン製造への経路を提供する。エステル(16)におけるラクタムカルボニルを、選択的に還元してピロロピリジンエステル(30)にすることができる。適当な還元剤の例は、ＤＩＢＡＬ−Ｈであろう。さらにピロロピリジンエステル(30)を還元することにより、アルコール(31)が得られ、次いでこれを前述と同様に官能基化して第一アミン(32)を得ることができる。
反応式４
2008540651.tif 000059
【００２３】
６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン(34)の一般的合成を反応式５に示す。
反応式５
2008540651.tif 000060
【００２４】
ラクタム−エステル(16)をＬＡＨなどの還元剤で還元して６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジンアルコール(33)にすることができる。さらに前記の様に官能基化を行い、第一アミン(34)を得ることができる。
【００２５】
反応式６は、式(35)の５,６−ジヒドロピロロ[３,４−b]ピリジン−７−オンへの経路について記載する。
反応式６
2008540651.tif 000061
【００２６】
ラクタム(27)におけるＰ2基の脱保護により、ラクタム−アミン(35)を得ることができる。Ｐ1＝４−メトキシフェニルまたは４−メトキシベンジルである場合には、硝酸セリウムアンモニウムの存在下に脱保護を行うことができる。
【００２７】
反応式７
2008540651.tif 000062
ＮaＨなどの塩基を用いてラクタム(27)を脱保護し、次いでハロゲン化アルキル、アリールおよびアルキルスルホニルクロリド、アリールおよびアルキルイソシアネートおよびハロゲン化アルコキシカルボニルメチルなどの適当な求電子試薬で処理することにより、置換ラクタム(29)を得、脱保護の後に対応する第一アミン(18)を得ることができる。別法では、このような塩基介在性官能基化をエステル(23)上で行うことができ、次いでこれを反応式３に示すものと同様の手順を用いて対応する第一アミンに変換することができる。
【００２８】
反応式８
2008540651.tif 000063
反応式８は、式(35)のアミノメチルジヒドロピロロ[３,４−b]ピリジン−５−オンを製造するための一般的経路を提供する。適当に保護された式(30)のアミノ酸エステル(Ｒ8およびＲ9はＣ１〜Ｃ６アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル(３〜６員)またはＦ基であり得る)を用いて、クロロメチルピリジン(６)を熱またはマイクロ波による加熱条件下で反応させることによりジヒドロピロロ[３,４−b]ピリジン−５−オン(31)を得、これをさらに反応式１と同様に処理して化合物(33)を得ることができる。通常の保護−脱保護法を用いて、Ｎ−保護酸(34)を得、これを適当なカップリング試薬の存在下で第一または第二アミンとカップリングし、次いでＮ−脱保護してアミド−アミン(35)を得ることができる。これらのアミド−アミン(35)は、最終産物(35)または(６)もしくはアルコール(32)などの任意の中間体の分離により純粋なエナンチオマー形態で得ることができる。
【００２９】
反応式９
2008540651.tif 000064
反応式９に示すように、アミド−アミン(35)を別法によりアミド−置換アルキルアミン(36)から、反応式８に示したものと同様の手順に従い製造することができる。これらのアミド−アミン(35)は、最終産物(35)または(６)もしくはアルコール(38)などの任意の中間体の分離により純粋なエナンチオマー形態で得ることができる。
【００３０】
対応するアミノメチルジヒドロピロロ[３,４−b]ピリジン−７−オン(36)：
2008540651.tif 000065
【００３１】
ジエステル(37)は、適当に保護されたアミノ酸エステルから出発する反応式７を用いて得ることができる。
【００３２】
反応式10
2008540651.tif 000066
(10)または(35)などのアミンを、別法により反応式10に示す手順を用いて製造することができる。反応式１に示すものと同様の様式で中間体(42)を製造し、次いで還元して第一アミン(10)または(35)を得ることができる。
【００３３】
さらに、ｎ＝２である化合物Ｉを、当分野で知られた方法を用いて、対応するカルボン酸(例えば８または16(式中、Ｒ2＝Ｈ))の増炭反応により製造することができる。さらに、対応するチオカルボニル類似体(化合物Ｉ、ＸまたはＺはＣ＝Ｓ)を、ローソン試薬を用いて適当なラクタム中間体(例えば、８または16(式中、Ｒ2＝アルキル、ベンジルまたは適当な保護基)から製造することができる(例えば、J. Org. Chem. 1992, 57(14), 4000−4005；J. Org. Chem. 1990, 55(9), 2694-2702を参照)。５−または７−アルキルまたはアリールアミノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−３−イル)メタナミン(化合物Ｉ、ＸまたはＺはＣ＝ＮＲ3)は、対応するラクタム(式中、ＸまたはＺはＣ＝Ｏ)を、ＰＯＣl3の存在下、アルキルまたはアリールアミンと縮合させることにより製造することができる(例えば、Ukrainskii Khimicheskii Zhurnal 1984, 50(11), 1198-1203を参照)。
【００３４】
アトロプ異性体として存在する全ての生成アミンは、当分野で知られた方法を用いて個々のエナンチオマーに分離することができる。例えば、ジアステレオマー塩の結晶化による分解(酒石酸またはＮ−保護アミノ酸;例えば、Eliel, Ernest L.；Wilen, Samuel H.；Doyle, Michael P. Basic Organic Stereochemistry, Wiley, 2001を参照)、キラル分離用ＨＰＬＣ、キラル超臨界流体クロマトグラフィー、酵素の使用、キラル誘導体化試薬(例えば、J. Org. Chem. 1983, 48(15), 2520-2527を参照)またはジアステレオマー誘導体の製造およびクロマトグラフ分離である。別法では、これらの生成アミンの合成における任意の中間体にこれらの方法を適用することができる。
【００３５】
定義
以下に示す定義は、他に特別な場合の限定がない限り、本明細書を通して用いる用語に適用される。
【００３６】
本明細書で単独でまたは別の基の一部として用いる用語「アルキル」または「ａｌｋ」とは、他に特別な指示がない限り、指定された数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素ラジカル/基の両方を包含する。特に、「アルキル」は、他に特別な指示がない限り、好ましくは１〜４０個の炭素原子、より好ましくは１〜１０個の炭素原子、さらに好ましくは１〜６個の炭素原子を有するモノラジカルの分岐または非分岐飽和炭化水素鎖を指し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第二ブチル、tert−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチル、ｎ−デシル、ｎ−ドデシル、２−エチルドデシル、テトラデシルなどが含まれる。アルキル置換基についての定義により他に制約されない限りは、このようなアルキル基は、場合により例えばハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール(アリール)もしくはジアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、ニトロ、シアノ、チオール、ハロアルキル、トリハロアルキルおよび/またはアルキルチオからなる群の一員から選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換することができる。
【００３７】
本明細書で単独でまたは別の基の一部として用いる用語「シクロアルキル」、「炭素環」または「炭素環式」は、他に特別な指示がない限り、環を形成する合計３〜２０個の炭素、好ましくは環を形成する３〜１０個の炭素を含有し、かつアリールについて記載するように１または２個の芳香族環に融合し得る、単環式アルキル、二環式アルキル(またはビシクロアルキル)および三環式アルキルを含む、１〜３個の環を含有する飽和または部分不飽和(１または２つの二重結合を含む)の環式炭化水素基を包含し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシルおよびシクロドデシル、シクロヘキセニル、
2008540651.tif 000067
2008540651.tif 000068
を包含し、これらの基のいずれも場合により、１つまたはそれ以上の置換基、例えばアルキルまたはアリールについて本明細書中で記載する置換基で置換されていてもよい。
【００３８】
本明細書中、単独でまたは別の基の一部として用いる用語「アリール」または「Ａr」とは、１個の環(例えばフェニル)または複数の縮合(融合)環(例えばナフチルまたはアントリル)を有する５〜２０個の炭素原子を有する不飽和芳香族炭素環基を指す。代表的な例には、芳香族ラジカル、例えばフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダンおよびビフェニルが含まれるがこれらに限定はされない。アリール置換基について他に定義により限定されない限り、該アリール基は場合により水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキニル、シクロアルキル−アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールチオ、アリールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、本明細書中に記載されるあらゆるアルキル置換基、または置換アミノ(ここで、アミノは１または２個の置換基、すなわち、アルキル、アリールまたは定義で言及した他のアリール化合物のいずれかを含む)、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルコキシアリールチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキル−アミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアミノまたはアリールスルホン−アミノカルボニルおよび/または本明細書記載のあらゆるアルキル置換基からなる群の一員から選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換することができる。
【００３９】
他に特別な指示がないかぎり、本明細書中単独でまたは別の基の一部として用いる用語「シクロヘテロアルキル」、「ヘテロシクロ」、「複素環基」または「ヘテロシクリル」は、１〜４０個の炭素原子を有し、窒素、硫黄、リンおよび/または酸素から選択される１〜１０個のヘテロ環原子、好ましくは１〜４個のヘテロ環原子を有する１個の環、複数の縮合環または複数の共有結合で結合した環を有する飽和または不飽和基を指す。好ましくは、「複素環」または「複素環基」は、飽和、部分的に不飽和または芳香族であってよく、炭素原子と窒素、酸素および硫黄からなる群の一員から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子(ここで、窒素および硫黄ヘテロ原子は場合により酸化されており、窒素ヘテロ原子は場合により四級化されていてもよい)を含む安定な５〜７員の単環もしくは二環式、または７〜１０員の二環式複素環を意味し、上記の任意の複素環がベンゼン環に融合しているあらゆる二環式基を包含する。複素環基は、得られる化合物が安定である限りは、炭素上で、または窒素、硫黄、リンおよび/または酸素ヘテロ原子上で、本明細書中でアルキルまたはアリールについて記載された置換基(これらに限定はされない)で置換されていてもよい。例えば：
2008540651.tif 000069
2008540651.tif 000070
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2008540651.tif 000072
2008540651.tif 000073
などである。
【００４０】
本明細書中単独でまたは別の基の一部として用いる「ヘテロアリール」は、不飽和複素環ラジカルを包含する。ヘテロアリールラジカルの例には、１〜４個の窒素原子を有する不飽和３〜６員ヘテロ単環式基が含まれ、例えば、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル(例えば、４Ｈ−１,２,４−トリアゾリル、１Ｈ−１,２,３−トリアゾリル、２Ｈ−１,２,３−トリアゾリルなど)、テトラゾリル(例えば、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなど)など；１〜５個の窒素原子を含有する不飽和縮合ヘテロシクリル基、例えばインドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル(例えば、テトラゾロ[１,５−b]ピリダジニルなど)など；酸素原子を含む不飽和３〜６員ヘテロ単環基、例えばピラニル、フリルなど；硫黄原子を含む不飽和３〜６員ヘテロ単環基、例えばチエニルなど；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和３〜６員ヘテロ単環基、例えば、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル(例えば、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリルなど)など；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロシクリル基(例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリルなど)；１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和３〜６員ヘテロ単環基、例えば、チアゾリル、チアジアゾリル(例えば、１,２,４−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリルなど)など；１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロシクリル基(例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど)などである。さらにヘテロアリール基の例には以下の基：
2008540651.tif 000074
2008540651.tif 000075
2008540651.tif 000076
2008540651.tif 000077
などが含まれる。他にヘテロアリール置換基についての定義により限定されない限り、このようなヘテロアリール基を、本明細書でアルキルまたはアリールについて記載するような１またはそれ以上の置換基で場合により置換してもよい。
【００４１】
本明細書で単独でまたは別の基の一部として用いる用語「アルケニル」は、他に特別な指示がない限り、直鎖に２〜２０個の炭素、好ましくは２〜１２個の炭素、より好ましくは１〜８個の炭素を有し、直鎖に１〜６個の二重結合を含む直鎖または分岐鎖ラジカルを指し、例えばビニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、４−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、３−オクテニル、３−ノネニル、４−デセニル、３−ウンデセニル、４−ドデセニル、４，８，１２−テトラデカトリエニルなどが挙げられる。該アルケニル基は場合により、アルキルについて開示した置換基などの１つまたはそれ以上の置換基で置換してもよい。
【００４２】
本明細書で単独でまたは別の基の一部として用いる用語「アルキニル」は、他に特別な指示がない限り、直鎖に２〜２０個の炭素、好ましくは２〜１２個の炭素、より好ましくは２〜８個の炭素を有し、直鎖に１つの三重結合を有する直鎖または分岐鎖ラジカルを指し、例えば２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、４−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、２−ヘプチニル、３−ヘプチニル、４−ヘプチニル、３−オクチニル、３−ノニニル、４−デシニル、３−ウンデシニル、４−ドデシニルなどが挙げられる。該アルキル基は場合により、アルキルについて開示した置換基などの１つまたはそれ以上の置換基で置換してもよい。
【００４３】
本明細書で単独または別の基の一部として用いる用語「シクロアルケニル」は、３〜１２個の炭素、好ましくは５〜１０個の炭素および１つまたは２つの二重結合を含有する部分不飽和環式炭化水素を指す。シクロアルケニル基の具体例としては、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロヘキサジエニル、およびシクロヘプタジエニルが挙げられる。該シクロアルキル基は場合により、アルキルについて開示した置換基などの１つまたはそれ以上の置換基で置換してもよい。
【００４４】
本明細書で単独または別の基の一部として用いる用語「ビシクロアルキル」には、[３.３.０]ビシクロオクタン、[４.３.０]ビシクロノナン、[４.４.０]ビシクロデカン(デカリン)、[２.２.２]ビシクロオクタンなどの飽和二環基が含まれるが、これらに限定されない。
【００４５】
本明細書で単独または別の基の一部として用いる用語「ポリシクロアルキル」には、少なくとも１個の炭素原子が少なくとも２個の別個に特定可能な環系の一部である、本明細書で定義される２個またはそれ以上のシクロアルキル環系が含まれる。ポリシクロアルキル基は、２個の炭素原子間の架橋を含んでいてもよく、例えば、ビシクロ[１.１.０]ブチル、ビシクロ[３.２.１]オクチル、ビシクロ[５.２.０]ノニル、トリシクロ[２.２.１.０.sup.1 ]ヘプチル、ノルボルニルおよびピナニルが挙げられる。ポリシクロアルキル基は、１つまたはそれ以上の縮合環系を含んでいても良く、例えば、デカリニル(デカリン由来のラジカル)およびペルヒドロアントラセニルが挙げられる。ポリシクロアルキル基は、１個の原子が２個の環の唯一の共通要素である、スピロ結合を有していてもよく、例えば、スピロ[３.４]オクチル、スピロ[３.３]ヘプチルおよびスピロ[４.５]デシルが挙げられる。
【００４６】
本明細書で単独でまたは別の基の一部として用いる用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素ならびにＣＦ３を指す。
【００４７】
本明細書で単独でまたは別の基の一部として用いる用語「アルコキシ」、「アルキルオキシ」は、本明細書中に定義するアルキル基を通して親分子部分に付加された本明細書中に定義するアルキル基を指す。
【００４８】
本明細書で単独でまたは別の基の一部として用いる用語「ハロアルコキシ」は、１つまたはそれ以上のハロ原子、例えばフッ素、塩素または臭素でさらに置換されてハロアルコキシラジカルが得られる、本明細書で定義されるアルコキシラジカルを指す。例として、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロエトキシおよびフルオロプロポキシが含まれるがこれらに限定はされない。
【００４９】
本明細書でそれ自体でまたは別の基の一部として用いる、本明細書で定義される用語「アシル」とは、カルボニル(Ｃ＝Ｏ)基に結合した有機ラジカルを指し；アシル基の例には、カルボニルに結合した置換基、例えばアルカノイル、アルケノイル、アロイル、アラルカノイル、ヘテロアロイル、シクロアルカノイル、シクロヘテロアルカノイルなどが含まれる。
【００５０】
本明細書で単独でまたは別の基の一部として用いる用語「シクロアルキルアルキル」、「アリールアルキル」、「シクロヘテロアルキル」、「ビシクロアルキルアルキル」または「ヘテロアリールアルキル」とは、本明細書で定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加される本明細書で定義されるシクロアルキル、アリール、シクロヘテロ、ビシクロアルキルまたはヘテロアリール基を指す。アリールアルキルの代表例には、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピルなどが含まれるがこれらに限定はされない。
【００５１】
本明細書で単独でまたは別の基の一部として用いる用語「シクロヘテロアルキルアルキル」とは、Ｃ原子またはヘテロ原子を介して(ＣＨ2)r鎖(ｒは１〜１０であり得る)に連結する、本明細書で定義されるシクロヘテロアルキル基を指す。
【００５２】
本明細書で単独でまたは別の基の一部として用いる用語「ポリハロアルキル」とは、２〜９個、好ましくは２〜５個のハロ置換基を有する上記に定義する「アルキル」基を指し、例えばＣＦ３ＣＨ２、ＣＦ３またはＣＦ３ＣＦ２ＣＨ２が挙げられる。
【００５３】
本明細書で用いる用語「ポリハロアルコキシ」は、２〜９個、好ましくは２〜５個のハロ置換基を有する上記に定義する「アルコキシ」または「アルキルオキシ」基を指し、例えばＣＦ３ＣＨ２Ｏ−、ＣＦ３Ｏ−またはＣＦ３ＣＦ２ＣＨ２Ｏ−が挙げられる。
【００５４】
本明細書で単独でまたは別の基の一部として用いる用語「チオール」または「チオ」とは、(−Ｓ)または(−Ｓ−)を指す。
【００５５】
用語「アルキルチオ」または「アリールアルキルチオ」とは、チオール基を介して親分子部分に連結する、本明細書で定義するアルキル基またはアリールアルキル基を指す。
【００５６】
用語「アルキルチオアルキル」または「アリールアルキルチオアルキル」とは、アルキル基を介して親分子部分に連結する、本明細書で定義するアルキルチオ基またはアリールアルキルチオ基を指す。
【００５７】
本明細書で単独でまたは別の基の一部として用いる用語「ヒドロキシ」は、--ＯＨ基を指す。
【００５８】
本明細書で単独でまたは別の基の一部として用いる用語「ヒドロキシアルキル」は、本明細書で定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義されるヒドロキシル基を指す。
【００５９】
本明細書で単独でまたは別の基の一部として用いる用語「シアノ」とは--ＣＮ基を指す。
【００６０】
本明細書で用いる用語「ニトロ」は、--ＮＯ２基を指す。
【００６１】
単独で用いるかまたはアルキルスルフィニルのように別の用語に連結させる用語「スルフィニル」は、各々二価のラジカル--Ｓ(Ｏ)--を示す。
【００６２】
本明細書で単独でまたは別の基の一部として用いる用語「アルキルスルフィニル」は、本明細書で定義するスルフィニル基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義するアルキル基を指す。
【００６３】
本明細書で単独でまたは別の基の一部として用いる用語「スルホニル」は、ＳＯ２基を指す。
【００６４】
本明細書で用いる用語「アルキルスルホニル」または「アミノスルホニル」は、本明細書で定義するスルホニル基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義するアルキル基またはアミノ基を指す。
【００６５】
本明細書で用いる用語「アミノ」は、−ＮＨ3基またはアミン結合：−ＮＲa−(式中、Ｒaは「置換アミノ」についての下記の定義と同様であり得る)を指す。
【００６６】
本明細書で単独または別の基の一部として用いる用語「置換アミノ」とは、１個または２個の置換基で置換されているアミノを指す。例えば、ＮＲaＲb(式中、ＲaおよびＲbは同じであるかまたは異なっていてもく、例えば水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはチオアルキルから選択される)である。これらの置換基は場合によりさらに、上記に示したような任意のアルキル置換基で置換してもよい。さらに、アミノ置換基はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、１−ピロリジニル、１−ヒペリジニル、１−アゼピニル、４−モルホリニル、４−チアモルホリニル、１−ピペラジニル、４−アルキル−１−ピペラジニル、４−アリールアルキル−１−ピペラジニル、４−ジアリールアルキル−１−ピペラジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニルまたは１−アゼピニル(場合によりアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチルまたはヒドロキシルで置換される)を形成してもよい。
【００６７】
本明細書で単独または別の基の一部として用いる用語「ジアルキルアミノ」は、２個のアルキル置換基を有する置換アミノ基を指す。例えば、ＮＲaＲb(式中、ＲaおよびＲbは各々本明細書で定義するアルキル基である)である。
【００６８】
本明細書で用いる用語「カルボニル」は−Ｃ(Ｏ)−基を指す。
【００６９】
本明細書で用いる用語「アミノカルボニル」、「アルキルカルボニル」、「アルコキシカルボニル」、「アリールカルボニル」、「アルキニルアミノカルボニル」、「アルキルアミノカルボニル」および「アルケニルアミノカルボニル」は、本明細書で定義するカルボニル基を介して親分子部分に付加されている、本明細書で定義するアミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、アルキニルアミノ基、アルキルアミノ基またはアルケニルアミノ基を指す。
【００７０】
本明細書で用いる用語「ヘテロアリールアミノ」、「アリールアミノ」、「アルキルアミノ」、「アルキルカルボニルアミノ」、「アリールカルボニルアミノ」、「アルキルスルホニルアミノ」、「アルキルアミノカルボニルアミノ」または「アルコキシカルボニルアミノ」は、本明細書で定義するアミノ基を介して親分子部分に付加されている本明細書で定義するヘテロアリール、アリール、アルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノカルボニルまたはアルコキシカルボニル基を指す。
【００７１】
本明細書で用いる用語「スルホンアミド」は、「--Ｓ(Ｏ)2--ＮＲaＲb」(式中、ＲaおよびＲbは「置換アミノ」について上記で定義した通りである)を指す。
【００７２】
本明細書で用いる用語「アルキルカルボニルオキシ」は、「アルキル-ＣＯ--Ｏ--」基(アルキルは上記で定義した通りである)を指す。
【００７３】
「場合により」とは、続いて記載される事象または状況が起こるかもしれないし、または起こらないかもしれないことを意味し、その記載が該事象または状況が起こる場合と起こらない場合を非限定的に含んでいることを意味する。例えば、場合により置換されるアルキルとは、アルキルが置換アルキルの定義に列挙されている基により置換されてもよいし、置換されなくてもよいことを意味する。
【００７４】
本明細書で用いる「置換」とは、そう表現されるかまたは暗示される場合も、さらに「場合により」が前に付くかまたは付かない場合にも、指示された原子(ＣＮなど)上の１個またはそれ以上の任意の水素が示された群からの選択物で置換される(指示された原子の通常の原子価を超えず、置換により安定な化合物が得られることを条件として)ことを意味する。例えば、ＣＨ2がケト置換基(＝Ｏ)で置換される場合には、原子上の２個の水素が置換される。置換基および/または変化体の組み合わせは、該組み合わせの結果安定な化合物を生じるときにのみ許容される。さらに、特定された群から選択された置換基で、ある種の構造における１以上の位置が置換され得る場合には、該置換基は各々の位置で同じであるかまたは異なっていてもよい。
【００７５】
用語「プロドラッグ」とは、被験体への投与において、代謝または化学的過程により化学変換を受けて式(Ｉ)の化合物および/またはそれらの塩および/または溶媒和物が得られる化合物を示す。例えば、カルボキシ基を含有する化合物は、式(Ｉ)化合物それ自体を得るために体内で加水分解されるプロドラッグとして働く、生理学的に加水分解可能なエステルを形成することができる。該プロドラッグは、多くの場合において加水分解が主に消化酵素の影響下で起こるので経口投与するのが好ましい。該エステル自体が活性であるか、または血中で加水分解が起こる場合には非経口投与を用いてもよい。式(Ｉ)の生理学的に加水分解可能なエステルの例には、例えばアセテート、ピバレート、メチルカーボネートおよびベンゾエートが挙げられ、Ｃ1−6アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ1−6アルカノイルオキシ−Ｃ1−6アルキル、例えばアセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル、Ｃ1−6アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ1−6アルキル、例えば、メトキシカルボニル−オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、(５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−イル)−メチルおよび例えばペニシリンおよびセファロスポリンの技術分野で用いられる他の周知の生理学的に加水分解可能なエステルが含まれる。該エステルは当分野で知られている通常の方法により製造することができる。
【００７６】
プロドラッグエステルの例には、以下の基：
(１−アルカノイルオキシ)アルキル、例えば
【化１１】
2008540651.tif 000078
[式中、Ｒz、ＲtおよびＲyはＨ、アルキル、アリールまたはアリールアルキルであるが；ＲzＯはＨＯであり得ない]
が含まれる。
【００７７】
該プロドラッグエステルの例には、
2008540651.tif 000079
または
2008540651.tif 000080
が含まれる。
【００７８】
適当なプロドラッグエステルの他の例には、
2008540651.tif 000081
2008540651.tif 000082
[式中、ＲZはＨ、アルキル(例えばメチルまたはt−ブチル)、アリールアルキル(例えばベンジル)またはアリール(例えばフェニル)であってよく；ＲＶはＨ、アルキル、ハロゲンまたはアルコキシであり、Ｒuはアルキル、アリール、アリールアルキルまたはアルコキシルであり、そしてｎ１は０，１または２である]
が含まれる。
【００７９】
プロドラッグ誘導体のさらに別の例については、
a)  Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985)およびMethods in Enzymology, Vol. 112, pp. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
b)  A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs," by H. Bundgaard, pp. 113-191 (1991);
c)  H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, Vol. 8, pp. 1-38 (1992)；および
d)  The Practice of Medicinal Chemistry, Wermuth et al., Ch. 31 (Academic Press 1996)
を参照。
上記の全ての文献は参照により本明細書中に引用する。
【００８０】
用語「互変異生体」は、水素原子が分子の他の部分に転位して、分子の原子間の化学結合が結果として再配置される互変異性型で存在し得る式(Ｉ)の化合物およびそれらの塩を指す。全ての互変異性体は、存在し得る限りにおいて、本発明の範囲内に含まれることは理解されるべきである。
【００８１】
薬学的に許容し得る「塩」および「塩類」の用語は、酸付加塩も含む。これらは、例えば強無機酸、例えば鉱酸、例として硫酸、リン酸またはハロゲン化水素酸、例えばＨＣlまたはＨＢrを用いて、強有機カルボン酸、例えば非置換または例えばハロゲンで置換されている１〜４個の炭素原子を有するアルカンカルボン酸、例として酢酸、例えば飽和または不飽和ジカルボン酸、例としてシュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸またはテレフタル酸、例えばヒドロキシカルボン酸、例としてアスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸、例えばアミノ酸(例えばアスパルギン酸またはグルタミン酸またはリシンまたはアルギニン)、または安息香酸を用いて、または有機スルホン酸、例えば非置換であるかまたは例えばハロゲンで置換されている(Ｃ1−Ｃ4)アルキルまたはアリールスルホン酸、例としてメタンスルホン酸またはp−トルエンスルホン酸を用いて形成する。
【００８２】
本発明化合物の全ての立体異性体は、混合物または純粋もしくは実質的に純粋な形態のいずれかが意図されている。本発明の化合物は、任意の炭素原子(Ｒ置換基の任意の炭素原子を含む)に不斉中心を有し得る。従って、式Ｉの化合物は、エナンチオマーまたはジアステレオマー形態またはこれらの混合物で存在し得る。製造工程で、出発物質としてラセミ化合物、エナンチオマーまたはジアステレオマーを使用することができる。ジアステレオマーまたはエナンチオマー生成物を製造するとき、それらは通常の方法、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶法で分離することができる。
【００８３】
本発明の化合物は遊離形態または溶媒和物(例えば水和物)形態であってよい。
【００８４】
「糖尿病性合併症」と一括して称せられる状態、病気および疾病には、網膜症、神経障害、腎症、勃起機能不全、創傷治癒の遅延、および糖尿病の他の既知の合併症が包含される。
【００８５】
本発明の治療薬の投与には、本発明の物質の治療的有効量の投与が包含される。本明細書で用いる用語「治療的有効量」とは、本発明の組成物の投与によって処置し得る状態を治療または予防する治療薬の量を指す。この量は、検出可能な治療または予防または改善効果を示すのに十分な量である。該効果には、例えば本明細書に列挙した状態の治療または予防が包含され得る。被験体にとって正確な有効量は、被験体の大きさおよび健康状態、処置される状態の性質および程度、治療する医師による推奨、および投与のために選択される療法またはそれらの組合せに依存するであろう。ゆえに、予め正確な有効量を特定するのは有用でない。
【００８６】
本明細書で用いる用語「他種の治療薬」には、１またはそれ以上の糖尿病治療薬(式ＩのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤以外)、１またはそれ以上の抗肥満薬、１またはそれ以上の高血圧治療薬、１またはそれ以上の抗血小板剤、１またはそれ以上の抗アテローム性動脈硬化剤および/または１またはそれ以上の脂質低下剤(抗アテローム性動脈硬化剤を含む)が含まれるが、これらに限定はされない。
【００８７】
有用性および組合せ
Ａ．有用性
本発明の化合物は、哺乳動物の種々の組織、例えば腸、肝臓、肺および腎臓に見られるジペプチジルペプチダーゼＩＶの阻害剤としての活性を有する。本発明の化合物は、インビボでのジペプチジルペプチダーゼＩＶの阻害により、ＧＬＰ−１(７−３６)の内因性濃度を高めそのアンタゴニストＧＬＰ−１(９−３６)の形成を弱める能力を有する。
【００８８】
従って、本発明の化合物は哺乳動物、好ましくはヒトに、種々の状態や異常の治療のため、例えばこれらに限定されるものではないが、糖尿病(好ましくはII型、耐糖能異常、インスリン耐性、および糖尿病性合併症、例えば腎症、網膜症、神経障害および白内障)、高血糖症、高インスリン血症、脂質異常症、高コレステロール血症、遊離脂肪酸またはグリセロールの血中濃度の上昇、高脂質血症、高トリグリセリド血症、肥満症、創傷治癒、組織虚血、アテローム性動脈硬化症および高血圧症の進行または開始の治療または遅延のために投与することができる。また本発明の化合物は、高比重リポタンパク質(ＨＤＬ)の血中濃度を高めるために利用し得る。
【００８９】
さらに、Johansson J. Clin. Endocrinol. Metab., 82, 724-34(1997)に詳述されている、「Ｘ症候群」またはメタボリックシンドロームと集合的に称される状態、病気および疾病は、本発明化合物の使用によって治療し得る。
【００９０】
Ｂ．組合せ
本発明はその範囲内に、活性成分として、少なくとも１つの式Ｉの化合物の治療的有効量を単独で、または医薬担体もしくは希釈剤と組み合わせて含む医薬組成物を包含する。場合により、本発明化合物を単独でまたは本発明の他の化合物と組み合わせて、または１つもしくはそれ以上の他の治療薬、例えば糖尿病治療薬または他の薬学的に活性な物質と組み合わせて使用することができる。
【００９１】
本発明の化合物との組み合わせに適した他の「治療薬」には、糖尿病治療薬；高血糖治療薬；脂質低下剤；抗肥満薬；高血圧治療薬および食欲抑制剤を含む上記の異常の治療に有用な既知の治療薬が含まれるがこれらに限定はされない。本発明の化合物との組み合わせに適したさらに別の治療薬には、不妊症治療薬、多嚢胞性卵巣症候群治療薬、成長異常および/または虚弱(frailty)治療薬、関節炎治療薬、移植における同種移植片拒絶反応の予防抑制薬、自己免疫疾患治療薬、ＡＩＤＳ治療薬、炎症性腸疾患/症候群治療薬、拒食症および骨粗しょう症治療薬が含まれる。
【００９２】
本発明化合物と組み合わせて使用するのに適当な糖尿病治療薬の具体例には、ビグアニド(例えばメトホルミンまたはフェンホルミン)、グルコシダーゼ阻害剤(例えばアカルボースまたはミグリトール)、インスリン(インスリン分泌促進剤またはインスリン抵抗性改善薬を含む)、メグリチニド(例えばレパグリニド)、スルホニル尿素(例えばグリメピリド、グリブリド、グリクラジド、クロルプロパミドおよびグリピジド)、ビグアニド/グリブリド複合剤(例えばGlucovance(登録商標))、チアゾリジンジオン(例えばトログリタゾン、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン)、ＰＰＡＲ−アルファアゴニスト、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、ＰＰＡＲアルファ/ガンマ二重アゴニスト、ＰＰＡＲデルタアゴニスト、ＰＰＡＲアルファ/ガンマ/デルタ三重アゴニスト、ＰＰＡＲグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、脂肪酸結合タンパク質(ａＰ２)の阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１(ＧＬＰ−１)、またはＧＬＰ−１受容体の他のアゴニスト、ＳＴＬＴ２阻害薬および他のジペプチジルペプチダーゼＩＶ(ＤＰＰ４)阻害剤が含まれる。
【００９３】
他の適当なチアゾリジンジオンには、三菱のＭＣＣ−５５５(米国特許第5,594,016号に開示)、Glaxo-WelcomeのＧＬ−２６２５７０、エングリタゾン(ＣＰ−６８７２２、Pfizer)またはダルグリタゾン(ＣＰ−８６３２５、ファイザー)、イサグリタゾン(MIT/J＆J)、ＪＴＴ−５０１(JPNT/P＆U)、Ｌ−８９５６４５(メルク)、Ｒ−１１９７０２(三共/ＷＬ)、ＮＮ−２３４４(Dr. Reddy/NN)またはＹＭ−４４０(山之内)が含まれる。
【００９４】
ＰＰＡＲアルファアゴニスト、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、ＰＰＡＲデルタアゴニスト、ＰＰＡＲ−アルファ/ガンマ二重アゴニストの例としては、ムラグリチザー(muraglitizar)、ペリグリタザー(peliglitazar)、ＡＲ−ＨＯ３９２４２(アストラ/ゼネカ)、ＧＷ−４０９５４４(グラクソ-ウェルカム)、ＧＷ−５０１５１６(グラクソ−ウェルカム)、ＬＹ−９１９８１８(リリー/リガンド)、ＫＲＰ２９７(杏林・メルク)ならびにムラカミらの“A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Poroxisome Proliferation-Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats”, Diabetes 47, 1841-1847(1998)、WO 01/21602および米国特許第6,653,314(その開示を参照のために本明細書に引用し、これらに記載の用量を用い、好ましいと示された化合物は本明細書での使用に好ましい)に開示のものが挙げられる。
【００９５】
適当なaＰ２阻害薬には、米国出願第09/391,053(1999年9月7日出願)および米国出願第09/519,079(2000年3月6日出願)(これらに記載の用量を用いる)に開示のものが含まれる。
【００９６】
他の適当なＤＰＰ４阻害剤には、サクサグリプチン、WO99/38501、WO99/46272、WO99/67279(PROBIODRUG)、WO99/67278(PROBIODRUG)、WO99/61431(PROBIODRUG)、HughesらのBiochemistry, 38(36), 11597-11603, 1999により開示されたＮＶＰ−ＤＰＰ７２８Ａ(１−[[[２−[(５−シアノピリジン−２−イル)アミノ]エチル]アミノ]アセチル]−２−シアノ−(Ｓ)−ピロリジン)(ノバルティス)、ＴＳＬ−２２５(トリプトフィル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸(ヤマダらのBioorg. & Med. Chem. Lett. 8(1998),1537-1540により開示)、AshworthらのBioorg. & Med. Chem. Lett., Vol.6, No.22, pp 1163-1166および2745-2748(1996)に開示の２−シアノピロリジドおよび４−シアノピロリジド、米国出願第10/899641号、WO01/868603および米国特許第6,395,767に開示の化合物(上記の文献に示された用量を使用)が含まれる。
【００９７】
他の適当なメグリチニドとしては、ナテグリニド(ノバルティス)またはＫＡＤ１２２９(PF/キッセイ)が挙げられる。
【００９８】
本発明の化合物と組み合わせて用いる適当な高血糖治療薬の例には、グルカゴン様ペプチド−１(ＧＬＰ−１)、例えばＧＬＰ−１(１−３６)アミド、ＧＬＰ−１(７−３６)アミド、ＧＬＰ−１(７−３７)(米国特許第5,614,492号に開示)ならびにエキセナチド(アミリン/リリー)、ＬＹ−３１５９０２(リリー)、ＭＫ−０４３１(メルク)、リラグルチド(ノボノルディスク)、ＺＰ−１０(Zealand Pharmaceuticals A/S)、ＣＪＣ−１１３１(Conjuchem Inc)およびWO03/033671に記載の化合物が含まれる。
【００９９】
本発明の化合物と組み合わせて用いる適当な脂質低下剤の例には、１つまたはそれ以上のＭＴＰ阻害薬、ＨＭＧ-ＣoＡ還元酵素阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、フィブリン酸誘導体、ＡＣＡＴ阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、コレステロール吸収阻害薬、回腸Ｎa＋/胆汁酸共輸送体阻害薬、ＬＤＬ受容体活性上昇剤、胆汁酸抑制剤、コレステロールエステル転移タンパク質(例えばＣＥＴＰ)阻害薬(例えばＣＰ−５２９４１４(ファイザー)およびＪＴＴ−７０５(Akros Pharma))、ＰＰＡＲアゴニスト(上記)および/またはニコチン酸およびその誘導体が含まれる。
【０１００】
上記に記載したように使用し得るＭＴＰ阻害薬には、米国特許第5,595,872号、米国特許第5,739,135号、米国特許第5,712,279号、米国特許第5,760,246号、米国特許第5,827,875号、米国特許第5,885,983号および米国特許第5,962,440号に開示のものが含まれる。
【０１０１】
１またはそれ以上の式Ｉの化合物と組み合わせて使用し得るＨＭＧ-ＣoＡ還元酵素阻害薬には、米国特許第3,983,140号に開示のメバスタチンおよび関連化合物、米国特許第4,231,938号に開示のロバスタチン(メビノリン)および関連化合物、例えば米国特許第4,346,227号に開示のプラバスタチンおよび関連化合物、米国特許第4,448,784号および4,450,171号に開示のシンバスタチンおよび関連化合物が挙げられる。本発明で使用し得る他のＨＭＧ-ＣoＡ還元酵素阻害薬としては、これらに限定されるものではないが、米国特許第5,354,772号に開示のフルバスタチン、米国特許第5,006,530号および5,177,080号に開示のセリバスタチン、米国特許第4,681,893、5,273,995、5,385,929号および5,686,104号に開示のアトルバスタチン、米国特許第5,011,930号に開示のアタバスタチン(atavastatin)(日産/三共のニスバスタチン(ＮＫ−１０４))、米国特許第5,260,440号に開示のビサスタチン(visastatin)(塩野義−アストラ/ゼネカ(ＺＤ−４５２２))、および米国特許第5,753,675号に開示の関連スタチン化合物、米国特許第4,613,610号に開示のメバロノラクトン誘導体のピラゾール類縁体、ＰＣＴ出願WO86/03488に開示のメバロノラクトン誘導体のインデン類縁体、米国特許第4,647,576号に開示の６−[２−(置換−ピロール−１−イル)アルキル]ピラン−２−オンおよびその誘導体、SearleのＳＣ−４５３５５(３−置換ペンタン二酸誘導体)ジクロロアセテート、ＰＣＴ出願WO86/07054に開示のメバロノラクトンのイミダゾール類縁体、フランス特許第2,596,393号に開示の３−カルボキシ−２−ヒドロキシ−プロパン−ホスホン酸誘導体、欧州特許出願第0221025号に開示の２,３−二置換ピロール、フランおよびチオフェン誘導体、米国特許第4,686,237に開示のメバロノラクトンのナフチル類縁体、米国特許第4,499,289に開示のオクタヒドロナフタレン、欧州特許出願第0142146 A2に開示のメビノリン(ロバスタチン)のケト類縁体、および米国特許第5,506,219号および5,691,322号に開示のキノリンおよびピリジン誘導体が挙げられる。
【０１０２】
好ましい脂質低下剤は、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アタバスタチンおよびＺＤ−４５２２である。
【０１０３】
さらに、ＨＭＧ-ＣoＡ還元酵素を阻害するのに有用なホスフィン酸化合物、例えばGB2205837に開示の化合物は、本発明の化合物との組み合わせ使用に適している。
【０１０４】
本発明での使用に適当なスクアレン合成酵素阻害薬には、これらに限定されるものでないが、米国特許第5,712,396号に開示のα−ホスホノ−スルホネート、BillerらのJ. Med. Chem., 1988，Vol. 31，No.10，pp1869-1871に開示の、イソプレノイド(ホスフィニル−メチル)ホスホネートを含む該阻害薬、ならびに他の既知のスクアレン合成酵素阻害薬、例えば米国特許第4,871,721号および4,924,024号やBiller S.A.のNeuenschwander K., Ponpipom M.M.およびPoulter C.D.のCurrent Pharmaceutical Design, 2, 1-40(1996)に開示のものが含まれる。
【０１０５】
さらに、本発明での使用に適当な他のスクアレン合成酵素阻害薬には、P. Ortiz de MontellanoらのJ. Med. Chem., 1977, 20, 243-249に開示のテルペノイドピロホスフェート、CoreyおよびVolanteのJ. Am. Chem. Soc., 1976, 98, 1291-1293に開示のファルネシル二リン酸類縁体Ａおよびプレスクアレンピロホスフェート(ＰＳＱ−ＰＰ)類縁体、McClard R. W.らのJ. A. C. S., 1987, 109, 5544に報告のホスフィニルホスホネートおよびCapson T. L.のPhD論文，1987年6月，Dept. Med. Chem. U of Utah，アブストラクト，目次，pp16, 17, 40-43, 48-51, 要約に報告のシクロプロパンが含まれる。
【０１０６】
式Ｉの化合物と組み合わせて使用し得るフィブリン酸誘導体には、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラートなど、プロブコール、および米国特許第3,674,836号に開示の関連化合物、(プロブコールおよびゲムフィブロジルが好ましい)、胆汁酸抑制剤、例えばコレスチラミン、コレスチポールおよびＤＥＡＥ−Sephadex(Secholex(登録商標)、Policexide(登録商標))、ならびにリポスタビル(Rhone-Poulenc)、エーザイＥ−５０５０(Ｎ−置換エタノールアミン誘導体)、イマニキシル(ＨＯＥ−４０２)、テトラヒドロリプスタチン(ＴＨＬ)、イスチグマスタニルホスホリルコリン(istigmastanylphos-phorylcholine)(ＳＰＣ、Roche)、アミノシクロデキストリン(田辺製薬)、Ajinomoto ＡＪ−８１４(アズレン誘導体)、メリナミド(住友)、Sandoz ５８−０３５、American Cyanamid ＣＬ−２７７,０８２およびＣＬ−２８３,５４６(二置換尿素誘導体)、ニコチン酸、アシピモックス、アシフラン、ネオマイシン、ｐ−アミノサリチル酸、アスピリン、例えば米国特許第4,759,923号に開示のポリ(ジアリルメチルアミン)誘導体、例えば米国特許第4,027,009号に開示の第４級アミンポリ(ジアリルジメチルアンモニウムクロリド)およびイオネン、および他の既知の血清コレステロール低下剤が含まれる。
【０１０７】
式Ｉの化合物と組み合わせて使用し得るＡＣＡＴ阻害薬としては、Drugs of the Future 24, 9-15 (1999), (Avasimibe)；"The ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters", Nicolosi et al, Atherosclerosis (Shannon, Irel). (1998), 137(1), 77-85；"The pharmacological profile of FCE 27677：a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoprotein", Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30；"RP 73163：a bioavailable alkylsulfinyl−diphenylimidazole ACAT inhibitor", Smith, C. et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1), 47-50；"ACAT inhibitors：physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals", Krause et al, Editor(s)：Ruffolo, Robert R., Jr.；Hollinger, Mannfred A., Inflammation：Mediators Pathways (1995), 173-98, Publisher：CRC, Boca Raton, Fla.；"ACAT inhibitors：potential anti−atherosclerotic agents", Sliskovic et al, Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204-25；"Inhibitors of acyl-CoA：cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA：cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N'-[(1-phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity", Stout et al, Chemtracts：Org. Chem. (1995), 8(6), 359-62に開示のもの、またはＴＳ−９６２(大正製薬)が挙げられる。
【０１０８】
脂質低下剤は、ＬＤ２受容体活性上昇剤、例えばＭＤ−７００(大正製薬)およびＬＹ２９５４２７(イーライリリー)であってよい。
【０１０９】
本発明の化合物との組み合わせ使用に適当なコレステロール吸収阻害剤の例としては、ＳＣＨ４８４６１(シェーリング・プラウ)、ならびにAtherosclerosis 115, 45-63(1995)および J. Med. Chem. 41, 973(1998)に開示のものが挙げられる。
【０１１０】
本発明の化合物との組み合わせ使用に適当な回腸Ｎa＋/胆汁酸共輸送体阻害薬の例には、Drugs of the Future, 24, 425-430(1999)に開示の化合物が含まれる。
【０１１１】
式Ｉの化合物と組み合わせて使用し得るリポキシゲナーゼ阻害薬には、１５−リポキシゲナーゼ(１５−ＬＯ)阻害薬、例えばWO97/12615に開示のベンズイミダゾール誘導体、WO97/12613に開示の１５−ＬＯ阻害薬、WO96/38144に開示のイソチアゾロン、およびSendobry et al “Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties”, Brit. J. Pharmacology (1997)120, 1199−1206およびCornicelli et al,“15-Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease”, Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11-20に開示の１５−ＬＯ阻害薬が含まれる。
【０１１２】
本発明の化合物との組み合わせ使用に適当な高血圧治療薬の例には、ベータアドレナリン遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬(Ｌ型およびＴ型；例えばジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピンおよびミベフラジル)、利尿薬(例えばクロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸、トリクリナフェン(tricrynafen)、クロルタリドン、フロセミド、ムゾリミン、ブメタニド、トリアムテレン(triamtrenene)、アミロリド、スピロノラクトン)、レニン阻害薬、ＡＣＥ阻害薬(例えばカプトプリル、ゾフェノプリル、フォシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、シラゾプリル(cilazopril)、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル)、ＡＴ−１受容体アンタゴニスト(例えばロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン)、ＥＴ受容体アンタゴニスト(例えばシタクスセンタン、アトラセンタンおよび米国特許第5,612,359および6,043,265に開示の化合物)、二重ＥＴ/ＡIIアンタゴニスト(例えばWO00/01389に開示の化合物)、中性エンドペプチダーゼ(ＮＥＰ)阻害剤、バソペプチダーゼ(vasopepsidase)阻害剤(二重ＮＥＰ−ＡＣＥ阻害薬)(例えばオマパトリラートおよびゲモパトリラート(gemopatrilat))およびニトレートが含まれる。
【０１１３】
本発明の化合物との組み合わせ使用に適当な抗肥満薬の例には、ベータ３アドレナリンアゴニスト、リパーゼ阻害剤、セロトニン(およびドーパミン)再取り込み阻害薬、甲状腺受容体ベータ薬、５ＨＴ２Ｃアゴニスト(例えばＡrena ＡＰＤ−３５６)；ＭＣＨＲ１アンタゴニスト、例えばＳynaptic ＳＮＡＰ−７９４１および武田Ｔ−２２６９２６、メラノコルチン受容体(ＭＣ４Ｒ)アゴニスト、メラニン−凝集ホルモン受容体(ＭＣＨＲ)アンタゴニスト(例えば、Ｓynaptic ＳＮＡＰ−７９４１および武田Ｔ−２２６９２６)、ガラニン受容体調節物質、オレキシンアンタゴニスト、ＣＣＫアゴニスト、ＮＰＹ１またはＮＰＹ５アンタゴニスト、ＮＰＹ２およびＮＰＹ４調節物質、副腎皮質刺激ホルモン放出因子アゴニスト、ヒスタミン受容体−３(Ｈ３)調節物質、１１−ベータ−ＨＳＤ−１阻害剤、アディノペクチン(adinopectin)受容体調節物質、モノアミン再取り込み阻害薬または放出薬、毛様体神経栄養因子(ＣＮＴＦ、例えばRegeneronによるAXOKINE(登録商標))、ＢＤＮＦ(脳由来神経栄養因子)、レプチンおよびレプチン受容体調節物質、カンナビノイド−１受容体アンタゴニスト(例えばＳＲ−１４１７１６(サノフィ)またはＳＬＶ−３１９(Solvay))および/または食欲抑制薬が含まれる。
【０１１４】
場合により本発明化合物と組み合わせて使用し得るベータ３アドレナリンアゴニストには、ＡＪ９６７７(武田/大日本)、Ｌ７５０３５５(メルク)またはＣＰ３３１６４８(ファイザー)、または米国特許第5,541,204、5,770,615、5,491,134、5,776,983および5,488,064号に開示の他の既知のベータ３アゴニストが挙げられる。
【０１１５】
場合により本発明化合物と組み合わせて使用し得るリパーゼ阻害剤の例には、オルリスタットまたはＡＴＬ−９６２(Alizyme)が含まれる。
【０１１６】
場合により本発明化合物と組み合わせて使用し得るセロトニン(およびドーパミン)再取り込み阻害薬(またはセロトニン受容体アゴニスト)は、ＢＶＴ−９３３(Biovitrum)、シブトラミン、トピラメート(ジョンソン・エンド・ジョンソン)またはアキソキン(Regeneron)であってよい。
【０１１７】
場合により本発明化合物と組み合わせて使用し得る甲状腺受容体ベータ化合物の例には、甲状腺受容体リガンド、例えばWO97/21993(U.Cal SF)、WO99/00353(KaroBio)およびWO00/039077(KaroBio)に開示のものが含まれる。
【０１１８】
場合により本発明化合物と組み合わせて使用し得るモノアミン再取り込み阻害薬には、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フルボキサミン、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、クロルフェンテルミン、クロフォレックス、クロルテルミン、ピシロレックス、シブトラミン、デキサンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミンまたはマジンドールが含まれる。
【０１１９】
場合により本発明化合物と組み合わせて使用し得る食欲抑制薬には、トピラメート(ジョンソン・エンド・ジョンソン)、デキサンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミンまたはマジンドールが含まれる。
【０１２０】
上述の特許および特許出願を参照により本明細書に引用する。
【０１２１】
上記の他の治療剤は、本発明の化合物と組み合わせて使用するとき、例えばthe Physician's Desk Referenceにおける指示量、上記特許に記載の量、または当業者が決定する量で使用してよい。
【０１２２】
本発明の化合物を１またはそれ以上の他の治療薬と、同時にまたは連続して組み合わせて用いる場合には、以下に示す組み合わせ比および用量範囲が好ましい。
【０１２３】
他の糖尿病治療薬がビグアニドである場合、式Ｉの化合物はビグアニドに対し、約０.０１：１〜約１００：１、好ましくは約０.１：１〜約５：１の範囲内の重量比で使用されるであろう。
【０１２４】
式Ｉの化合物は、グルコシダーゼ阻害剤に対し、約０.０１：１〜約１００：１、好ましくは約０.５：１〜約５０：１の範囲内の重量比で使用されるであろう。
【０１２５】
式Ｉの化合物は、スルホニル尿素に対し、約０.０１：１〜約１００：１、好ましくは約０.２：１〜約１０：１の範囲内の重量比で使用されるであろう。
【０１２６】
式Ｉの化合物は、チアゾリジンジオンに対し、約０.０１：１〜約１００：１、好ましくは約０.２：１〜約１０：１の範囲内の重量比で使用されるであろう。
【０１２７】
糖尿病治療薬のチアゾリジンジオンが存在する場合、これを約０.０１〜約２０００mg/日の範囲の量で使用してよく、１日当たり、１〜４回の単一用量または分割用量で投与してもよい。
【０１２８】
場合により、スルホニル尿素とチアゾリジンジオンを約１５０mgより少ない量の式Ｉ化合物と共に１個の錠剤に組み込んでよい。
【０１２９】
メトホルミンまたはその塩が存在する場合、これらを約５００〜約２０００mg/日の範囲内の量で使用してよく、１日当たり１〜４回の単一用量または分割用量で投与してもよい。
【０１３０】
ＧＬＰ−１ペプチドが存在する場合、これを経口バッカル製剤で、鼻腔内投与で、または米国特許第5,346,701号(Thera Tech)、第5,614,492号および第5,631,224号(これらを参照により本明細書に引用する)に記載のように非経口的に投与してもよい。
【０１３１】
式Ｉの化合物は、メグリチニド、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、ＰＰＡＲ−アルファ/ガンマ二重アゴニスト、ＰＰＡＲデルタアゴニスト、ＰＰＡＲアルファ/ガンマ/デルタ三重アゴニスト、ａＰ２阻害薬または他のＤＰＰ４阻害剤に対し、約０.０１：１〜約１００：１、好ましくは約０.２：１〜約１０：１の範囲内の重量比で使用されるであろう。
【０１３２】
本発明の式Ｉの化合物は一般に、脂質低下剤(存在する場合)に対し、約５００：１〜約１：５００、好ましくは約１００：１〜約１：１００の範囲内の重量比で使用されるであろう。
【０１３３】
経口投与について、ＭＴＰ阻害薬を約０.０１〜約５００mg/kg、好ましくは約０.１mg〜１００mgの範囲内の量で１日当たり１〜４回使用して、満足な結果が得られるであろう。
【０１３４】
好ましい経口投与形態、例えば錠剤またはカプセルは、ＭＴＰ阻害薬を１日当り約１〜約５００mg、好ましくは約２〜約４００mg、より好ましくは約５〜約２５０mgの１〜４回量で含有するであろう。
【０１３５】
経口投与の場合、ＨＭＧ-ＣoＡ還元酵素阻害薬を約１〜２０００mg、好ましくは約４〜約２００mgの範囲内の量で使用して、満足な結果が得られるであろう。
【０１３６】
好ましい経口投与形態、例えば錠剤またはカプセル剤は、ＨＭＧ-ＣoＡ還元酵素阻害薬を約０.１〜約１００mg、好ましくは約５〜約８０mg、より好ましくは約１０〜約４０mgの量で含有するであろう。
【０１３７】
スクアレン合成酵素阻害薬を、約１０〜約２０００mg、好ましくは約２５〜約２００mg範囲内の投与量で使用してよい。
【０１３８】
好ましい経口投与形態、例えば錠剤またはカプセル剤は、スクアレン合成酵素阻害薬を約１０〜約５００mg、好ましくは約２５〜約２００mgの量で含有するであろう。
【０１３９】
式Ｉの化合物は、非毒性の薬学的に許容し得る媒体または希釈剤を含有する単位投与製剤で、本明細書記載のあらゆる使用に対し、適当な任意の手段により、例えば錠剤、カプセル、顆粒または粉末などの形態での経口投与；舌下投与；バッカル投与；皮下、静脈内、筋肉内または胸骨内注射または注入法などによる非経口投与(例えば無菌注射用水性または非水性溶液または懸濁液として)；吸入噴霧などによる鼻粘膜への投与を含む鼻腔内投与；クリームまたは軟膏などの形態での局所投与；または坐剤などの形態での直腸投与を行なうことができる。
【０１４０】
本明細書で開示されるあらゆる疾患、例えば糖尿病および関連疾患を処置する本発明の好ましい方法の実施において、１またはそれ以上の式Ｉ化合物を医薬媒体または希釈剤と共に、またはこれに他の糖尿病治療薬および/または抗高脂質血症剤および/または他種の治療剤を加えてもしくは加えずに含有する医薬組成物が用いられるであろう。医薬組成物は、通常の固体または液体媒体または希釈剤および所望の投与様式に適した型の医薬添加剤、例えば薬学的に許容し得る担体、賦形剤、結合剤などを用いて製剤化することができる。該化合物は、ヒト、サル、イヌなどを含む哺乳動物種に対し、例えば錠剤、カプセル、ビーズ、顆粒または粉末の剤形での経口経路により、または注射用製剤の形態での非経口経路により、または鼻腔内投与もしくは経皮パッチにより投与することができる。通常の固体製剤は、約０.１mg〜約５００mgの式Ｉ化合物を含有するであろう。成人に対する用量は、１〜２,０００mg/日が好ましく、単一用量または１日当たり１〜４回の個々の用量の形態で投与することができる。
【０１４１】
通常の注射用製剤は、２５０mgの式Ｉ化合物をバイアルに無菌的に入れ、無菌的に凍結乾燥し、密封することにより製造し得る。使用のため、バイアルの内容物を２mＬの生理食塩水と混合して、注射用製剤を得る。
【０１４２】
任意の個々の被験体に対する投薬の特定の用量レベルおよび頻度は、変化させることができ、種々の要因、例えば使用する特定化合物の活性、該化合物の代謝安定性および作用の長さ、被験体の種、年令、体重、全身健康状態、性別および食事、投与の様式および時間、排泄速度、薬物併用、および個々の状態の重篤度に依存するであろうことが理解されるであろう。
【０１４３】
本発明化合物のＤＰＰ−４阻害活性は、適当な基質または疑似基質のＤＰＰ−４介在切断の阻害の程度を測定するインビトロアッセイ系の使用によって判定し得る。本発明のＤＰＰ−４阻害剤の阻害定数(Ｋi値)は、以下の実験の部に記載の方法によって測定し得る。
【０１４４】
ヒトＤＰＰ−４のクローニング、発現および精製
ヒトＤＰＰ−４を得るために、胎盤由来のヒトcＤＮＡ(Clontech)において、２つのポリマーACGCCGACGATGAAGACAおよびAGGTAAAGAGAAACATTGTTを用い、ヒトクローンのヌクレオチド配列(受入番号M74777)に基づいてＰＣＲ(Red-tagポリメラーゼ, Sigma)を行った。ＰＣＲ産物をpcＤＮ４/ＨisＭax ＴＯＰＯベクター(Invitrogene)にクローン化した。ＣＨＯ−ＤＧ４４細胞の安定なトランスフェクションのために、プライマーGGTACCAGCGCAGAGGCTTおよびCTCGAGCTAAGGTAAAGAGAAACATTGを用いてＤＰＰ４に再度ＰＣＲを行い、ＫpnIおよびＸhoI部位を生じさせた。このＫpnIおよびＸhoI部位を用いてＮ−末端Ｈisタグ化遺伝子を取り出した。TALONアフィニティーカラムを用いた精製を可能にするために、Ｈisタグ(エンテロキナーゼにより切断除去し得た)を包含させた。次いで、この遺伝子を、安定なトランスフェクションのためにpＤ１６ベクターのＫpnIおよびＸhoI部位に連結した。電気穿孔法により発現ベクターをチャイニーズハムスター卵巣(ＣＨＯ−ＤＧ４４)細胞にトランスフェクションすることにより安定な細胞株を得た。このＣＨＯ−ＤＧ４４細胞株を、ＨＴを追加したＰＦＣＨＯ培地(グリシン、ヒポキサンチンおよびチミジン、Invitrogene)、グルタミンおよびRecombulin(ICN)中で増殖させた。次いで、１×１０7細胞/mlを集め、３００Ｖでの電気穿孔法により、６０μgのＤＮＡでトランスフェクションし、次いでＴ７５フラスコに移した。トランスフェクションの３日後、ＨＴ追加物を除去して、メトトレキサート(ＭＴＸ、１０ｎＭ、ＩＣＮ)を用いて選択を開始した。さらに１０日後、細胞を９６ウェルプレートの個々のウェルに入れた。１０日毎にＭＴＸ濃度は２〜３倍上昇し、最大４００nＭになった。最終の安定細胞株選択は、発現タンパク質の収量および活性に基づいて行った。
【０１４５】
Talon樹脂を用いた組み換えＤＰＰ−４精製の試みは効率的でなく、収率が低い結果となり、ＤＰＰ活性のほとんどはカラムを通過した。ゆえに、通常の陰イオン交換(Sepharose Q)、ゲル濾過(Ｓ−２００)および高分解能MonoQカラムを用いてタンパク質をさらに精製した。最終的なタンパク質は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル上に１個のバンドを生じさせた。アミノ酸配列分析により、サンプル中の２つのＤＰＰ−４集団が示された。該タンパク質の一方は、Ｎ末端から切り詰められた２７アミノ酸を有しており、他方はＮ末端３７アミノ酸を欠いていた。このことは、単離の間に膜貫通領域の全体(Ｈisタグを含む)がＣＨＯ細胞に存在するプロテアーゼにより除去されることを示唆している。Bradford色素法を用いて全タンパク質濃度を測定し、活性なＤＰＰ−４量は、予め特性化した阻害剤(Ｋi＝０.４nＭ)を用いて該酵素を滴定することにより測定した。阻害または触媒作用の間にいかなる二相性の反応も観察されず、両タンパク質群は機能的に同一であることが示された。
【０１４６】
ＤＰＰ−４阻害アッセイ
ヒトＤＰＰ−４活性の阻害を、定常状態条件下、偽基質Gly−Pro−pNAの切断による４０５nmでの吸光度の上昇を追跡することにより測定した。アッセイは、Thermomaxプレートリーダーを用いて９６ウェルプレートにおいて行った。通常、反応物には１００μlのＡＴＥ緩衝液(１００mＭ Aces、５２mＭ Tris、５２mＭエタノールアミン、pＨ７.４)、０.４５nＭ酵素、１２０または１０００μＭの基質(Ｓ＜ＫmおよびＳ＞Ｋm、Ｋm＝１８０μＭ)および種々の濃度の阻害剤を含有させた。結合の遅い阻害剤のための定常状態条件を確実にするために、基質添加前に４０分間酵素を化合物と予めインキュベートして反応を開始させた。阻害剤の全連続希釈物はＤＭＳＯ中でのものであり、最終溶媒濃度は１％を超えなかった。
【０１４７】
阻害剤の能力は、阻害データを結合等温線に当てはめることにより評価した：
【数１】
2008540651.tif 000083
[式中、viは阻害剤Ｉの異なる濃度での最初の反応速度であり；vは阻害剤非存在下での対照速度であり、「範囲」は非阻害速度とバックグラウンドとの差異であり；「バックグラウンド」は酵素非存在下での基質の自然加水分解の速度であり、ｎはヒル係数である]。
【０１４８】
各基質濃度で算出したＩＣ50を、次式に従い競合阻害を推測するＫiに変換した：
2008540651.tif 000084
【０１４９】
全ての阻害剤が競合的であることは、基質の高濃度および低濃度でのアッセイから得たＫi値が非常によく一致することにより判定された。低基質濃度でのＩＣ50がアッセイで用いる酵素濃度に近い場合には、遊離阻害剤の枯渇を説明するために、データをMorrison方程式(Morrisonm, JF, Walsh, CT. Advances in Enzymology. 61 (1988), 201-206)に当てはめた：
2008540651.tif 000085
[式中、viおよびv0は阻害剤の存在下および非存在下での定常速度であり、Ｅは酵素濃度である]。
【０１５０】
アッセイ中の基質濃度を説明するために、式(２)を用いて各ＩＣ50をさらにＫiに精密化した。
【０１５１】
省略形
本明細書の実施例および他の部分で、以下に示す省略形を使用する：
Ｐh＝フェニル
Ｂn＝ベンジル
i−Ｂu＝イソ−ブチル
Ｍe＝メチル
Ｅt＝エチル
Ｐr＝プロピル
Ｂu＝ブチル
ＢocまたはＢＯＣ＝tert−ブトキシカルボニル
Ｃbz＝カルボベンジルオキシまたはカルボベンゾキシまたはベンジルオキシカルボニル
ＨＯＡcまたはＡcＯＨ＝酢酸
ＤＭＦ＝Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥtＯＡc＝酢酸エチル
Ｈex＝ヘキサン
ＣＨＣl3＝クロロホルム
ＣＨ2Ｃl2＝ジクロロメタン
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
Ｐd/Ｃ＝パラジウム炭素
ＬiＢＨ4＝水素化ホウ素リチウム
ＮaＢＨ4＝水素化ホウ素ナトリウム
ＭsＣl＝塩化メタンスルホニル
ＤＩＢＡＬ−Ｈ＝水素化ジイソブチルアルミニウム
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
min＝分
ｈまたはhr＝時間
Ｌ＝リットル
mＬ＝ミリリットル
μＬ＝マイクロリットル
g＝グラム
mg＝ミリグラム
mol＝モル
mmol＝ミリモル
meq＝ミリ当量
rt＝室温
satまたはsat'd＝飽和
aq.＝水性
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
Ｒt＝保持時間
mp＝融点
ＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィー
PrepＨＰＬＣ＝分取ＨＰＬＣ
溶媒Ａ(分取ＨＰＬＣ)：９０％Ｈ2Ｏ/１０％ＭeＯＨ＋０.１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ(分取ＨＰＬＣ)：９０％ＭeＯＨ/１０％Ｈ2Ｏ＋０.１％ＴＦＡ
ＬＣ/ＭＳ＝高速液体クロマトグラフィー/質量分析
ＭＳまたはＭass Ｓpec＝質量分析
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
equiv＝当量
【０１５２】
実施例
次に実施例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明する。これらの実施例は、本発明を実施するために現在意図されている最良の様式を示すが、本発明を説明するものであって、制限しようとするものではない。
【０１５３】
通常、本発明の好ましい化合物、例えば以下の実施例で開示される特定の化合物は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶの触媒活性を１０μＭ、好ましくは５μＭ、より好ましくは３μＭに相当する濃度でまたはそれらより強力に阻害することが同定されており、ゆえに本発明の化合物がジペプチジルペプチダーゼＩＶの有効な阻害剤としての有用性を保持することが示されている。能力は、阻害定数(Ｋi値)またはＩＣ50(５０％阻害濃度)値のどちらかとして算出、表現され得るものであり、本明細書に記載するインビトロアッセイ系を用いて測定される活性を参照する。
【０１５４】
実施例１
３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−６−フェニル−６,７−ジヒドロピロール[３,４−b]ピリジン−５−オン
2008540651.tif 000086
実施例１Ａ  エチル・２−(クロロメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−５−(２−メトキシ−２−オキソエチル)−６−メチル−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
2008540651.tif 000087
２,４−ジクロロベンズアルデヒド(２.３g、１２.９mmol)、４−クロロ−３−オキソブタン酸エチル(２.２g、１２.９mmol)、ベンジルアミン(８０.０mg、０.８mmol)および酢酸(５５.０mg、０.９mmol)のイソプロピルアルコール(１５mＬ)中混合物を周囲温度で６５時間攪拌した。３−アミノクロトン酸メチル(１.６g、１４.４mmol)を反応混合物に加え、攪拌を周囲温度で２４時間続けた。反応を濃ＨＣl(１mＬ)でクエンチし、混合物を周囲温度で2時間攪拌した。次いで、反応混合物を減圧下に濃縮し、ジエチルエーテルで希釈し、濾過して蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(１２０gカラム、０〜１００％ＥtＯＡc/ヘキサン)により精製して、実施例１Ａ(４.２g、７９％収率)を黄色、粘着性油状物として得た。１H NMR(400MHz, CDCl3)δ1.22(t, J＝7.5Hz, 3H), 2.36(s, 3H), 3.63(s, 3H), 4.11(q, J＝7.2Hz, 2H), 4.86および4.97(ABq, J＝14.0Hz, 2H), 5.40(s, 1H), 6.40(broad s, 1H), 7.13(dd, J＝8.4, 2.2Hz, 1H), 7.26-7.31(m, 2H)。[M＋H]＋＝418.2。
【０１５５】
実施例１Ｂ  ３−エチル・５−メチル・２−(クロロメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−６−メチルピリジン−３,５−ジカルボキシレート
2008540651.tif 000088
実施例１Ａ(３.４g、８.１mmol)を酢酸(１５mＬ)および７０％硝酸/水(１５mＬ)に溶解した。反応混合物を周囲温度で７２時間攪拌した。粗生成物(３.７g)をフラッシュクロマトグラフィー(１２０gカラム、０〜１００％ＥtＯＡc/ヘキサン)により精製して、実施例１Ｂ(１.９g、５７％収率)を淡黄色油状物として得た。１H NMR(400MHz, CDCl3)δ1.02(t, J＝7.7Hz, 3H), 2.66(s, 3H), 3.60(s, 3H), 4.10(q, J＝7.0Hz, 2H), 4.80および4.93(ABq, J＝11.0Hz, 2H), 7.13(d, J＝7.0Hz, 1H), 7.26-7.33(m, 1H), 7.45(s, 1H)。[M＋H]＋＝415.91。
【０１５６】
実施例１Ｃ  メチル・４−(２,４−ジクロロフェニル)−２,７−ジメチル−５−オキソ−６−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−３−カルボキシレート
2008540651.tif 000089
方法１：実施例１Ｂ(２４１mg、０.６mmol)およびアニリン(６０mg、０.６mmol)のエタノール(１０mＬ)中混合物を７２時間還流した。混合物を減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(４０gカラム、０〜１００％ＥtＯＡc/ヘキサン)により精製して、実施例１Ｃ(１６６mg、６７％収率)を得た。
方法２：実施例１Ｂ(６７１mg、１.６mmol)とアニリン(１６８mg、１.８mmol)のエタノール(５mＬ)中混合物をマイクロ波にて１７５℃で４５分間加熱した。反応物をフラッシュクロマトグラフィー(１２０gカラム、０〜１００％ＥtＯＡc/ヘキサン)により精製して、実施例１Ｃ(４８５mg、７１％収率)を薄茶色固体として得た。１H NMR(400MHz, CDCl3)δ2.77(s, 3H), 3.64(s, 3H), 4.88および5.00(ABq, J＝17.6Hz, 2H), 7.13-7.20(m, 2H), 7.33(dd, J＝8.4, 2.2Hz, 1H), 7.36-7.44(m, 2H), 7.53(d, J＝1.8Hz, 1H), 7.79(d, J＝7.9Hz, 2H)。[M＋H]＋＝472.99。
【０１５７】
実施例１Ｄ  ４−(２,４−ジクロロフェニル)−３−(ヒドロキシメチル)−２,７−ジメチル−６−フェニル−６,７−ジヒドロピロロ[３,４−b]ピリジン−５−オン
2008540651.tif 000090
手順１：実施例１Ｃ(１６０mg、０.４mmol)のＴＨＦ(１０mＬ)溶液に、２Ｍ ＬiＢＨ4/ＴＨＦ(０.４mＬ、０.８mmol)を加えた。混合物を周囲温度で攪拌し、反応をＨＰＬＣおよびＬＣ/ＭＳにより追跡した。さらに２Ｍ ＬiＢＨ4/ＴＨＦ(０.８mＬ、１.６mmol)を加え、混合物を５０℃に加熱し、１８時間攪拌した。反応を飽和ＮaＨＣＯ3水溶液でクエンチし、次いでＥtＯＡcで希釈した。水層をＥtＯＡcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(Ｎa2ＳＯ4)、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(４０gカラム、０〜１００％ＥtＯＡc/ヘキサン)により精製して、実施例１Ｄ(１１.５mg、８％収率)を淡黄色油状物として得た。１H NMR(400MHz, CDCl3)δ2.89(s, 3H), 4.46および4.60(ABq, J＝11.9Hz, 2H), 4.85および4.90(ABq, J＝17.2Hz, 2H), 7.16(t, J＝7.5Hz, 1H), 7.21(d, J＝7.9Hz, 1H), 7.33-7.43(m, 3H), 7.56(d, J＝1.8Hz, 1H), 7.77(d, J＝7.9Hz, 2H)。[M＋H]＋＝399.20。
【０１５８】
手順２：実施例１Ｃ(１８３mg、０.４３mmol)および水酸化リチウム(〜２００mg)のＴＨＦ/Ｈ2Ｏ(４mＬ)混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。次いで反応物をマイクロ波にて１２０℃で１時間加熱した。反応を１Ｎ ＨＣlでクエンチし、ＥtＯＡc中に抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(Ｎa2ＳＯ4)、蒸発させて粗酸生成物(３４mg、１９％収率)を淡黄色固体として得た。１H NMR(400MHz, CDCl3)δ2.80(s, 3H), 4.85および4.95(ABq, J＝17.6Hz, 2H), 7.15(t, J＝7.5Hz, 1H), 7.20(d, J＝7.9Hz, 1H), 7.30(dd, J＝8.9, 1.8Hz, 1H), 7.37(t, J＝7.9Hz, 2H), 7.49(d, J＝2.2Hz, 1H), 7.76(d, J＝7.9Hz, 2H)。[M＋H]＋＝412.81。
【０１５９】
酸(２５mg、０.０６mmol)のＴＨＦ溶液に、クロロギ酸エチル(２４μＬ、０.２５mmol)を加え、次いでトリエチルアミン(５０μＬ、０.３６mmol)を加えた。直ちに沈殿が見られた。混合物を周囲温度で２時間攪拌し、次いで濾過してＴＨＦ(１mＬ×２)で洗浄した。Ｈ2Ｏ(０.３mＬ)中のＮaＢＨ4(１１mg、０.２９mmol)を濾液に滴加した。混合物を周囲温度で１８時間攪拌し、ＥtＯＡc/Ｈ2Ｏで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(Ｎa2ＳＯ4)、蒸発させて粗製の実施例１Ｄ(１１.５mg)を無色油状物として得た。
【０１６０】
実施例１Ｅおよび１Ｆ  ３−(クロロメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２,７−ジメチル−６−フェニル−６,７−ジヒドロピロロ[３,４−b]ピリジン−５−オン；および(４−(２,４−ジクロロフェニル)−２,７−ジメチル−５−オキソ−６−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−３−イル)メチル・メタンスルホネート
2008540651.tif 000091
手順１：実施例１Ｄ(１１.５mg、０.０３mmol)およびトリエチルアミン(１５mg、０.１５mmol)のジクロロメタン(２mＬ)溶液に、塩化メシル(１０mg、０.０９mmol)を加えた。混合物を周囲温度で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(４gカラム、０〜１００％ＥtＯＡc/ヘキサン)により精製して、実施例１Ｅ(５mg、４２％収率)および１Ｆ(４mg、２９％収率)の混合物を得た。
【０１６１】
実施例１Ｅ  １H NMR(400MHz, CDCl3)δ2.89(s, 3H), 4.31および4.56(ABq, J＝11.9Hz, 2H), 4.87および4.93(ABq, J＝17.6Hz, 2H), 7.16(t, J＝7.5Hz, 1H), 7.29(d, J＝8.4Hz, 1H), 7.38(t, J＝7.9Hz, 2H), 7.42(dd, J＝8.1, 2.0Hz, 1H), 7.57(d, J＝2.2Hz, 1H), 7.78(d, J＝7.9Hz, 2H)。[M＋H]＋＝417.18。
【０１６２】
実施例１Ｆ  １H NMR(400MHz, CDCl3)δ2.89(s, 3H), 2.90(s, 3H), 4.89および4.95(ABq, J＝17.6Hz, 2H), 4.99および5.21(ABq, J＝11.0Hz, 2H), 7.18(t, J＝7.0Hz, 1H), 7.23(d, J＝8.4Hz, 1H), 7.34-7.45(m, 3H), 7.58(broad s, 1H), 7.78(d, J＝8.8Hz, 2H)。[M＋H]＋＝477.24。
【０１６３】
手順２：実施例１Ｄ(１１.５mg、０.０３mmol)およびトリエチルアミン(３０μＬ、０.２２mmol)のジクロロメタン(２mＬ)溶液に、塩化メシル(１５μＬ、０.１９mmol)を加えた。混合物を周囲温度で４時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(４gカラム、０〜１００％ＥtＯＡc/ヘキサン)により精製して、実施例１Ｅ(４mg、３３％)を無色油状物として得た。
【０１６４】
実施例１Ｇ  ３−(アジドメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２,７−ジメチル−６−フェニル−６,７−ジヒドロピロロ[３,４−b]ピリジン−５−オン
2008540651.tif 000092
ＤＭＦ(各５mＬ)中の実施例１Ｅ(５mg、０.０１mmol)および１Ｆ(４mg、０.０１mmol)を含有するフラスコを分離させるために、アジ化ナトリウム(各５mg、０.０８mmol)を加えた。混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。反応物をＥtＯＡcおよび水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(Ｎa2ＳＯ4)、減圧下で蒸発させた。粗生成物を合わせ、フラッシュクロマトグラフィー(４gカラム、０〜１００％ＥtＯＡc/ヘキサン)により精製して、実施例１Ｇ(５mg、５８％収率)を白色固体として得た。１H NMR(400MHz, CDCl3)δ2.85(s, 3H), 4.24および4.31(ABq, J＝13.6Hz, 2H), 4.88および4.93(ABq, J＝17.6Hz, 2H), 7.17(t, J＝7.5Hz, 1H), 7.21(d, J＝7.9Hz, 1H), 7.38(t, J＝8.1Hz, 2H), 7.42(dd, J＝8.4, 2.2Hz, 1H), 7.58(d, J＝2.2Hz, 1H), 7.78(d, J＝7.9Hz, 2H)。[M＋H]＋＝424.19。
【０１６５】
実施例１  ３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−６−フェニル−６,７−ジヒドロピロロ[３,４−b]ピリジン−５−オン、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000093
手順１：アジド１Ｇ(５mg、０.０１mmol)のＴＨＦ/Ｈ2Ｏ(1.５mＬ)中混合物に、ポリマー結合トリフェニルホスフィン(２８mg、０.０８mmol)を加えた。混合物を周囲温度で１８時間攪拌し、次いで濾過して蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣ(YMC ODS ２０×１００mm、勾配１０分、３０〜１００％Ｂ/Ａ、２０mＬ/分)により精製して、実施例１(1.５mg、３２％収率)を無色油状物として得た。１H NMR(400MHz, 共溶媒としてCDCl3＋CD3OD)δ2.83(s, 3H), 3.88および4.10(ABq, J＝14.5Hz, 2H), 4.85および4.90(ABq, J＝18.5Hz, 2H), 7.14(t, J＝7.0Hz, 1H), 7.24-7.27(m, 1H), 7.34(t, J＝7.9Hz, 2H), 7.40(dd, J＝8.1, 2.0Hz, 1H), 7.55(d, J＝1.8Hz, 1H), 7.70(d, J＝8.8Hz, 2H)。HRMS：計算値(C2１H18Cl2N3O)：398.0827。実測値：398.0812。[M＋H]＋＝398.20。
【０１６６】
手順２：実施例１Ｅ(４mg、０.００９６mmol)および７Ｍ ＮＨ3のＭeＯＨ(４mＬ)中混合物をマイクロ波にて１００℃で１５分間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥtＯＡcおよび飽和ＮaＨＣＯ3水溶液中に取った。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(Ｎa2ＳＯ4)、蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣ(YMC ODS ２０×１００mm、勾配１０分、３０〜１００％Ｂ/Ａ)により精製して、実施例１(５.８mg、quant.)をＴＦＡ塩として得た。
【０１６７】
実施例２
３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−６−(４−メトキシフェニル)−２−メチル−６,７−ジヒドロピロロ[３,４−b]ピリジン−５−オン
2008540651.tif 000094
実施例２Ａ  (Ｚ)−ベンジル・３−アミノブタ−２−エノエート
2008540651.tif 000095
アセト酢酸ベンジル(４.６g、２４mmol)および酢酸アンモニウム(９.２g、１１９.５mmol)のメタノール(３０mＬ)中混合物を、周囲温度で７２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨＣl3/Ｈ2Ｏ中に取った。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(Ｎa2ＳＯ4)、蒸発させて実施例２Ａ(４.３g、９０％収率)を金色の油状物として得た。１H NMR(400MHz, CDCl3)δ1.91(s, 3H), 4.60(s, 1H), 5.12(s, 2H), 7.24-7.40(m, 5H)。
【０１６８】
実施例２Ｂ  (Ｚ)−エチル・２−(２,４−ジクロロベンジリデン)−４−クロロ−３−オキソブタノエート
2008540651.tif 000096
２,４−ジクロロベンズアルデヒド(４.６g、２６.１mmol)、４−クロロ−３−オキソブタン酸エチル(４.５g、２７.４mmol)、ベンジルアミン(１６５mg、１.５mmol)および酢酸(１１８mg、２.０mmol)のイソプロピルアルコール(３０mＬ)溶液を周囲温度で９６時間攪拌した。混合物をイソプロピルアルコールで希釈して全量５０mＬを得、保存溶液(０.５２mmol/mＬ)として取っておいた。
【０１６９】
実施例２Ｃ  ３−ベンジル・５−エチル・６−(クロロメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−１,４−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボキシレート
2008540651.tif 000097
保存溶液２Ｂ(２５mＬ、１３mmol)および実施例２Ａ(２.８g、１４.５mmol)のイソプロピルアルコール(３mＬ)中混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。反応を濃ＨＣl(８mＬ)でクエンチし、混合物を周囲温度で２時間攪拌した。反応物を減圧下に濃縮し、ジエチルエーテルで希釈し、濾過して蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(１２０gカラム、ＥtＯＡc/ヘキサン)により精製して、実施例２Ｃ(４.２g、６５％収率)を黄色、粘着性油状物として得た。１H NMR(400MHz, CDCl3)δ1.19(t, J＝7.0Hz, 3H), 2.35(s, 3H), 4.05-4.15(m, 2H), 4.82および4.97(ABq, J＝14.1Hz, 2H), 5.07および5.11(ABq, J＝12.3Hz, 2H), 5.41(s, 1H), 6.37(broad s, 1H), 7.07(dd, J＝8.4, 2.2Hz, 1H), 7.16-7.32(m, 5H), 7.35-7.38(m, 2H)。
【０１７０】
実施例２Ｄ  ３−ベンジル・５−エチル・６−(クロロメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチルピリジン−３,５−ジカルボキシレート(新規中間体)
2008540651.tif 000098
実施例２Ｃ(４.１mg、８.２mmol)を酢酸(３０mＬ)および７０％硝酸/水(２５mＬ)に溶解した。反応混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。粗生成物(４.２g)をフラッシュクロマトグラフィー(１２０gカラム、０〜１００％ＥtＯＡc/Ｈex)により精製して、実施例２Ｄ(２.７g、６８％収率)を淡黄色油状物として得た。１H NMR(400MHz, CDCl3)δ0.98(t, J＝7.3Hz, 3H), 2.65(s, 3H), 4.05(q, J＝7.0Hz, 2H), 4.77および4.92(ABq, J＝11.0Hz, 2H), 5.04(s, 2H), 7.01(d, J＝8.35Hz, 1H), 7.07(dd, J＝8.4, 2.2Hz, 1H), 7.10-7.14(m, 2H), 7.21(d, J＝2.2Hz, 1H), 7.28-7.28(m, 3H)。[M＋H]＋＝491.98。
【０１７１】
実施例２Ｅ  ベンジル・４−(２,４−ジクロロフェニル)−６−(４−メトキシフェニル)−２−メチル−５−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−３−カルボキシレート
2008540651.tif 000099
実施例２Ｄ(１９９mg、０.４mmol)および４−メトキシベンゼンアミン(６１mg、０.５mmol)のエタノール(３mＬ)中混合物をマイクロ波により１７５℃で１５分間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(１２gカラム、ＥtＯＡc/ヘキサン)により精製して、実施例２Ｅ(１１４.６mg、５３％収率)を金色油状物として得た。１H NMR(400MHz, CDCl3)δ2.76(s, 3H), 3.79(s, 3H), 4.81および4.90(ABq, J＝17.6Hz, 2H), 5.05および5.11(ABq, J＝11.9Hz, 2H), 6.89(d, J＝9.2Hz, 2H), 7.03(d, J＝ 8.4Hz, 1H), 7.08-7.16(m, 3H), 7.28-7.38(m, 4H), 7.66(d, J＝9.2Hz, 2H)。[M＋H]＋＝533.06。
【０１７２】
実施例２Ｆ  ４−(２,４−ジクロロフェニル)−６−(４−メトキシフェニル)−２−メチル−５−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−３−カルボン酸
2008540651.tif 000100
実施例２Ｅ(１１４.６mg、０.２mmol)および１０％Ｐd/Ｃ(４４mg)の酢酸エチル(１５mＬ)中混合物をＨ2(g)バルーン下、周囲温度で５時間攪拌した。反応物を濾過し、蒸発させて、次の反応にさらに精製せずに進めた。
【０１７３】
実施例２Ｇ  ４−(２,４−ジクロロフェニル)−３−(ヒドロキシメチル)−６−(４−メトキシフェニル)−２−メチル−６,７−ジヒドロピロロ[３,４−b]ピリジン−５−オン
2008540651.tif 000101
酸２Ｆ(１１４mg、０.３mmol)のＴＨＦ(１０mＬ)溶液に、クロロギ酸エチル(５０μＬ、０.５mmol)を加え、次いでトリエチルアミン(１５０μＬ、１.１mmol)を加えた。混合物を周囲温度で２時間攪拌し、濾過した。ＮaＢＨ4(５０mg、１.３mmol)を濾液に加え、混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。反応を飽和ＮaＨＣＯ3水溶液でクエンチし、ＥtＯＡcに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(Ｎa2ＳＯ4)、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(１２gカラム、ＥtＯＡc/ヘキサン)により精製して、実施例２Ｇ(１０.５mg、１０％収率)を白色固体として得た。[M＋H]＋＝429.10。
【０１７４】
実施例２Ｈ  ３−(クロロメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−６−(４−メトキシフェニル)−２−メチル−６,７−ジヒドロピロロ[３,４−b]ピリジン−５−オン
2008540651.tif 000102
アルコール２Ｇ(１０mg、０.０２mmol)のジクロロメタン(４mＬ)溶液に、トリエチルアミン(２５μＬ、０.１８mmol)および塩化メシル(２０μＬ、０.２６mmol)を加えた。混合物を周囲温度で１８時間攪拌し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(４gカラム、ＥtＯＡc/ヘキサン)により精製して、実施例２Ｈ(７mg、６７％収率)を無色油状物として得た。１H NMR(400MHz, CDCl3)δ2.89(s, 3H), 3.80(s, 3H), 4.31および4.56(ABq, J＝11.9Hz, 2H), 4.82および4.89(ABq, J＝17.1Hz, 2H), 6.87-6.94(m, 2H), 7.29(d, J＝7.9Hz, 1H), 7.41(dd, J＝7.9, 1.8Hz, 1H), 7.56(d, J＝1.8Hz, 1H), 7.63-7.70(m, 2H)。[M＋H]＋＝446.90。
【０１７５】
実施例２  ３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−６−(４−メトキシフェニル)−２−メチル−６,７−ジヒドロピロロ[３,４−b]ピリジン−５−オン、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000103
クロリド２Ｈ(７mg、０.０２mmol)および７Ｍ ＮＨ3のＭeＯＨ(４mＬ)中混合物をマイクロ波にて１００℃で１５分間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ(Phenomenex、勾配１０分、３０〜１００％Ｂ)により精製して、実施例２(６.７mg、７９％収率)をＴＦＡ塩として得た。１H NMR(400MHz, CDCl3)δ2.86(s, 3H), 3.80(s, 3H), 3.97および4.20(ABq, J＝14.5Hz, 2H), 4.96および5.01(ABq, J＝18.0Hz, 2H), 6.94-7.00(m, 2H), 7.36(d, J＝8.4Hz, 1H), 7.54(dd, J＝8.4, 2.2Hz, 1H), 7.59-7.65(m, 2H), 7.72(d, J＝1.8Hz, 1H)。HRMS：計算値(C2２H20Cl2N3O2：428.0933)。実測値：428.0943。[M＋H]＋＝428.10.
【０１７６】
実施例３
３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−６−(２−メトキシフェニル)−２−メチル−６,７−ジヒドロピロロ[３,４−b]ピリジン−５−オン、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000104
工程２Ｅにおいて４−メトキシベンゼンアミンを２−メトキシベンゼンアミンと置き換えた以外は実施例２について上記に記載したものと同じ方法を用いて、実施例３を製造した。１H NMR(400MHz, CDCl3)δ2.87(s, 3H), 3.83(s, 3H), 3.99および4.22(ABq, J＝14.5Hz, 2H), 4.85-4.95(m, 2H), 7.01(broad t, J＝7.5Hz, 1H), 7.14(broad d, J＝8.4Hz, 1H), 7.32(dd, J＝7.9, 1.8Hz, 1H), 7.34-7.40(m, 2H), 7.52(dd, J＝8.4, 2.2Hz, 1H), 7.69(d, J＝2.2Hz, 1H)。HRMS：計算値(C2２H20Cl2N3O2：428.0933)。実測値：428.0937。[M＋H]＋＝428.12。
【０１７７】
実施例３を、Chiralcel(登録商標) OJ、２０μ、５×５０cmカラム(ヘプタン中１５％ＥtＯＨ−ＭeＯＨ(５０％)の定組成勾配を使用)により分離して個々のエナンチオマーを得た。
【０１７８】
実施例３−１(エナンチオマーＡ；より速い移動)：[α]D25＋８.２0；キラル分析ＨＰＬＣ[Chiralcel(登録商標)OJ ４.６×２５０mm；ヘプタン(０.１％ＤＥＡ含有)中１５％ＥtＯＨ−ＭeＯＨ(１：１；０.１％ＤＥＡ含有)]による純度：＞９８％。
実施例３−２(エナンチオマーＢ；より遅い移動)：[α]D25−８.０0；キラル分析ＨＰＬＣ[Chiralcel(登録商標)OJ ４.６×２５０mm；ヘプタン(０.１％ＤＥＡ含有)中１５％ＥtＯＨ−ＭeＯＨ(１：１；０.１％ＤＥＡ含有)]による純度：＞９８％。
【０１７９】
実施例４
３−(アミノメチル)−６−ベンジル−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−６,７−ジヒドロピロロ[３,４−b]ピリジン−５−オン、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000105
工程２Ｅにおいて４−メトキシベンゼンアミンをベンゼンメチルアミンと置き換えた以外は実施例２について上記に記載したものと同じ方法を用いて、実施例４を製造した。１H NMR(400MHz, CDCl3)δ2.81(s, 3H), 3.96および4.19(ABq, J＝14.5Hz, 2H), 4.40(s, 2H), 4.69および4.74(ABq, J＝14.9Hz, 2H), 7.25-7.40(m, 6H), 7.54(dd, J＝7.9, 1.8Hz, 1H), 7.71(d, J＝2.2Hz, 1H)。HRMS：計算値(C2２H20Cl2N3O)：412.0983。実測値：412.0995。[M＋H]＋＝412.13。
【０１８０】
実施例５
３−(アミノメチル)−６−ベンジル−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５,６−ジヒドロピロロ[３,４−b]ピリジン−７−オン
2008540651.tif 000106
実施例５Ａ  エチル・１−ベンジル−４,５−ジオキソピロリジン−３−カルボキシレート
2008540651.tif 000107
ベンジルアミン(３.６３g、３３.０mmol)、アクリル酸エチル(３.６mＬ、３３.０mmol)のＥtＯＨ(１０mＬ)中混合物を室温で１６時間攪拌した。シュウ酸ジエチル(４.５mＬ、３３mmol)および製造直後のナトリウム・エトキシドのＥtＯＨ溶液(１０mＬ ＥtＯＨ中、０.９g金属ナトリウム、３９.０mmolから生成)を加えた。混合物を１時間加熱還流し、固体化した。揮発性物質を減圧下に除去した。粗生成物をＨ2Ｏ(５０mＬ)で希釈し、濃ＨＣlを加えることにより混合物のpＨを１に調整した。混合物を濾過して、実施例５Ａを白色固体(７.７g、８８％)として得た。１H NMR(400MHz, CD3OD)δ1.26(t, J＝7.1Hz, 3H), 3.89(s, 3H), 4.22(q, J＝ 7.1Hz, 2H), 4.65(s, 2H), 7.20-7.40(m, 5H)。[M＋Na]＋＝284.23。
【０１８１】
実施例５Ｂ  (Ｅ)−４−(２,４−ジクロロベンジリデン)−１−ベンジルピロリジン−２,３−ジオン
2008540651.tif 000108
実施例５Ａ(１.３g、４.９mmol)、２,４−ジクロロベンズアルデヒド(０.８６g、４.９mmol)のＥtＯＨ(２０mＬ)/２０％aq.ＨＣl(５０mＬ)中混合物を４時間加熱還流した。周囲温度に冷却後、水層を静かに注いだ。得られた塊の固体を集め、さらにＥtＯＡcから再結晶して実施例５Ｂを鮮黄色固体(０.８４g、４８％)として得た。１H NMR(400MHz, CDCl3)δ4.31(d, J＝2.2Hz, 2H), 4.79(s, 2H), 7.20-7.42(m, 7H), 7.51(d, J＝2.2Hz, 1H), 8.01(m, 1H)。[M＋H]＋＝345.97。
【０１８２】
実施例５Ｃ  エチル・６−ベンジル−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−７−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−３−カルボキシレート
2008540651.tif 000109
実施例５Ｂ(１.７５g、５０mmol)、β−アミノクロトン酸エチル(０.６８５g、５３mmol)の酢酸(４mＬ)中攪拌混合物を１.５時間加熱還流した。揮発性物質を減圧下に除去した。粗反応生成物をＥtＯＡc(２０mＬ)で洗浄し、濾過して実施例５Ｃを白色固体(１.６２g、７０％)として得た。１H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.87(t, J＝7.5Hz, 3H), 2.36(s, 3H), 3.46(d, J＝18.9Hz, 1H), 3.70-3.85(m, 3H), 4.35および4.59(ABq, J＝15.2Hz, 2H), 5.30(s, 1H), 7.10-7.32(m, 6H), 7.37(dd, J＝8.3, 1.8Hz, 1H), 7.49(d, J＝1.8Hz, 1H), 9.31(s, 1H)。[M＋H]＋＝457.29。
【０１８３】
実施例５Ｄ  エチル・６−ベンジル−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−７−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−３−カルボキシレート
2008540651.tif 000110
実施例５Ｃ(１.５５g、３４mmol)の１Ｎ硝酸水溶液(１２.５mＬ)中攪拌混合物を０.５時間加熱還流し、次いで室温に冷却した。水層を静かに注いだ。残存する固体残渣をＥtＯＡc(５０mＬ)に溶解した。有機層をＨ2Ｏ(１０mＬ)、ブラインで洗浄し、乾燥し(ＭgＳＯ4)、濾過して減圧下で濃縮して、実施例５Ｄをベージュ色の固体(１.５g、９７％)として得た。１H NMR(400MHz, CDCl3)δ0.94(t, J＝7.5Hz, 3H), 2.75(s, 3H), 3.94および4.10(ABq, J＝ 18.0Hz, 2H), 4.02(q, J＝7.１Ｈz, 2H), 4.61および4.89(ABq, J＝15.0Hz, 2H), 7.07(d, J＝8.3Hz, 1H), 7.15-7.30(m, 6H), 7.43(d, J＝1.8Hz, 1H)。[M＋H]＋＝455.29。
【０１８４】
実施例５Ｅ  ６−ベンジル−４−(２,４−ジクロロフェニル)−３−(ヒドロキシメチル)−２−メチル−５,６−ジヒドロピロロ[３,４−b]ピリジン−７−オン
2008540651.tif 000111
実施例５Ｄ(０.７５g、１.６４mmol)のＴＨＦ(１５mＬ)中攪拌溶液に、ＬiＢＨ4(ＴＨＦ中２Ｍ溶液、１.２３mＬ、２.４６mmol)を加えた。室温で１６時間攪拌後、追加量のＬiＢＨ4(ＴＨＦ中２Ｍ溶液、１.００mＬ、２.０mmol)を加えた。さらに４８時間室温で攪拌後、飽和ＮaＨＣＯ3溶液(１０mＬ)の添加により反応をクエンチした。得られた混合物をＥtＯＡc(１２５mＬ)で希釈し、Ｈ2Ｏで洗浄し、濃縮した。粗反応生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ＥtＯＡc/ヘキサン＝１：１〜ＥtＯＡc/ＭeＯＨ＝９５：５)により精製して、実施例５Ｅ(０.２３g、３４％)を固体として得た。１H NMR(400MHz, CDCl3)δ2.87(s, 3H), 3.87および3.95(ABq, J＝17.6Hz, 2H), 4.42および4.61(ABq, J＝12.0Hz, 2H), 4.67および4.90(ABq, J＝14.5Hz, 2H), 7.1-7.30(m, 7H), 7.52(d, J＝2.2Hz, 1H)。[M＋H]＋＝413.27。
【０１８５】
実施例５  ３−(アミノメチル)−６−ベンジル−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５,６−ジヒドロピロロ[３,４−b]ピリジン−７−オン、ＨＣl塩
2008540651.tif 000112
実施例５Ｅ(８８mg、０.２１mmol)のＣＨ2Ｃl2(１mＬ)中攪拌溶液に、ＭsＣl(２８μＬ、０.３６mmol)およびＥt3Ｎ(６０μＬ、０.４３mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で２.５時間維持し、濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ＥtＯＡc/ヘキサン＝１：２〜１００％ＥtＯＡc)にかけて、塩化物中間体(７４mg、８０％)を得た。密閉試験管中の塩化物(７２mg、０.１７mmol)および７ＮアンモニアのＭeＯＨ(７mＬ)中混合物を、マイクロ波反応器において５０℃で１５分間照射した。周囲温度に冷却後、揮発性物質を減圧下に除去した。粗生成物を逆層分取ＨＰＬＣにより精製して、純粋な生成物を得た。この生成物をＣＨ2Ｃl2(３mＬ)に再溶解し、ジオキサン(３０μＬ)中４Ｎ ＨＣlを加えた。溶媒を蒸発乾固して、３−(アミノメチル)−６−ベンジル−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５,６−ジヒドロピロロ[３,４−b]ピリジン−７−オン(実施例５)、ＨＣl塩(５７mg、２工程に対して６０％)を白色固体として得た。１H NMR(400MHz, CD3OD)δ2.83(s, 3H), 3.98および4.19(ABq, J＝14.5Hz, 2H), 4.03および4.12(ABq, J＝18.5Hz, 2H), 4.75および4.81(ABq, J＝14.7Hz, 2H), 7.24-7.34(m, 5H), 7.37(d, J＝8.3Hz, 1H), 7.54(dd, J＝8.3, 2.0Hz, 1H), 7.74(d, J＝2.0Hz, 1H)。ＨＰＬＣ Phenomenex LUNA C-18 ４.６×５０mm、０〜１００％Ｂ(４分間)、保持時間１分、Ａ＝９０％水、１０％メタノール、０.１％ＴＦＡ、Ｂ＝１０％水、９０％メタノール、０.１％ＴＦＡ、Ｒt＝３.２７分、９９％均一性指標。LCMS：計算値(C2２H19Cl2N3O)：411.09。実測値：411.95[M＋H]＋。HRMS：計算値(C2２H20Cl2N3O)：412.0983。実測値：412.0998[M＋H]＋。
【０１８６】
実施例６
６−(４−メトキシベンジル)−３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５,６−ジヒドロピロロ[３,４−b]ピリジン−７−オン、ＨＣl塩
2008540651.tif 000113
工程５Ａにおいてベンジルアミンを４−メトキシベンジルアミンと置き換えた以外は、実施例５について上記で記載したものと同じ方法を用いて実施例６を製造した。１H NMR(400MHz, CD3OD)δ2.84(s, 3H), 3.75(s, 3H), 3.98および4.19(ABq, J＝ 14.5Hz, 2H), 3.99および4.09(ABq, J＝18.0Hz, 2H), 4.68および4.75(ABq, J＝14.7Hz, 2H), 6.87(d, J＝8.8Hz, 2H), 7.21(d, J＝8.8Hz, 2H), 7.37(d, J＝8.3Hz, 1H), 7.56(dd, J＝8.3, 1.8Hz, 1H), 7.76(d, J＝1.8Hz, 1H)。Phenomenex LUNA C-18 ４.６×５０mm、０〜１００％Ｂ(４分間)、保持時間１分、Ａ＝９０％水、１０％メタノール、０.１％ＴＦＡ、Ｂ＝１０％水、９０％メタノール、０.１％ＴＦＡ、Ｒt＝3.27分、９９％均一性指標。LCMS：計算値(C23H2１Cl2N3O2)：441.10。実測値：442.17[M＋H]＋。HRMS：計算値(C23H22Cl2N3O2)：442.1089。実測値：442.1101[M＋H]＋。
【０１８７】
実施例７
(６−ベンジル−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−６Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−３−イル)メタンアミン
2008540651.tif 000114
【０１８８】
実施例７Ａ  エチル・６−ベンジル−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−６Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−３−カルボキシレート
2008540651.tif 000115
実施例５Ｄ(０.１０２g、０.２２３mmol)のＴＨＦ(１０mＬ)溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ溶液(１.５mＬ、トルエン中１.５Ｍ、１.０mmol)を加えた。混合物を室温で１.５時間攪拌し、飽和ＮaＨＣＯ3溶液でクエンチし、その後にこれを水(５mＬ)とＥtＯＡc(１５０mＬ)の間に分配した。有機層を乾燥し(ＭgＳＯ4)、減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(ＳiＯ2；ＥtＯＡc)にかけて、所望の化合物(５５mg；６３％)を黄色泡状物として得た。１H NMR(400MHz, CDCl3)δ0.91(t, J ＝7.1Hz, 3H), 2.62(s, 3H), 4.01(q, J＝7.1Hz, 2H), 5.23(s, 2H), 6.64(d, J＝2.2 Hz, 1H), 7.01-7.30(m, 8H), 7.44(d, J＝1.8Hz, 1H)。[M＋H]＋＝439.24。
【０１８９】
実施例７Ｂ  (６−ベンジル−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−６Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−３−イル)メタノール
2008540651.tif 000116
実施例７Ａ(５５mg、０.１２５mmol)のＴＨＦ(１５mＬ)溶液に、ＬＡＨ溶液(０.４mＬ ＴＨＦ中１Ｍ、０.４mmol)を加えた。混合物を室温で１.５時間攪拌し、飽和ＮaＨＣＯ3 溶液(1.５mＬ)でクエンチし、その後にこれをＥtＯＡc(１５mＬ)で抽出した。有機層を乾燥し(ＭgＳＯ4)、減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(ＳiＯ2；ＥtＯＡc)にかけて、所望の化合物(３２mg；６４％)を黄色固体として得た。１H NMR(400MHz, CDCl3)δ2.78(s, 3H), 4.43および4.52(ABq, J＝11.9Hz, 2H), 5.28(s, 2H), 6.55(d, J＝2.2 Hz, 1H), 7.06-7.38(m, 2H), 7.20-7.38(m, 6H), 7.53(d, J＝1.8Hz, 1H)。[M＋H]＋＝397.17。
【０１９０】
実施例７  (６−ベンジル−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−６Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−３−イル)メタンアミン、ＨＣl塩
2008540651.tif 000117
実施例７Ｂ(３２mg、０.０８mmol)のＣＨ2Ｃl2(０.５mＬ)攪拌溶液に、ＭsＣl(１２μＬ、０.１６mmol)およびＥt3Ｎ(３２μＬ、０.２１３mmol)を加えた。反応物を周囲温度で０.５時間維持し、濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ＥtＯＡc/ヘキサン＝１：１〜１００％ＥtＯＡc)にかけて塩化物中間体(２１mg)を得た。密閉試験管中の得られた塩化物(２１mg、０.０５mmol)および７ＮアンモニアのＭeＯＨ(４mＬ)中混合物を、マイクロ波反応器において１００℃で５分間照射した。周囲温度に冷却後、揮発性物質を減圧下に除去した。粗生成物を逆層分取ＨＰＬＣにより精製して、純粋な生成物を得た。この生成物をＣＨ2Ｃl2(１mＬ)に再溶解し、ジオキサン(２０μＬ)中４Ｎ ＨＣlを加えた。溶媒を蒸発乾固して、(６−ベンジル−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−６Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−３−イル)メタンアミン(実施例３)、ＨＣl塩(５.６mg、２工程に対して１５％)を黄色固体として得た。１H NMR(400MHz, CD3OD)δ2.78(s, 3H), 4.05および4.27(ABq, J＝13.9Hz, 2H), 5.54(s, 2H), 7.30-7.38(m, 5H), 7.53(d, J＝8.3Hz, 1H), 7.58(d, J＝2.2Hz, 1H), 7.67(dd, J＝8.3, 2.2Hz, 1H), 7.77(d, J＝2.2Hz, 1H), 7.85(d, J＝2.2Hz, 1H)。ＨＰＬＣ Phenomenex LUNA C-18 ４.６×５０mm、０〜１００％Ｂ(４分間)、保持時間１分、Ａ＝９０％水、１０％メタノール、０.１％ＴＦＡ、Ｂ＝１０％水、９０％メタノール、０.１％ＴＦＡ、Ｒt＝２.７５分、均一性指標９９％。LCMS：計算値(C2２H19Cl2N3)：395.10。実測値：395.94[M＋H]＋。HRMS：計算値(C2２H20Cl2N3)：396.1034。実測値：396.1022[M＋H]＋。
【０１９１】
実施例８
３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−６−フェニル−５,６−ジヒドロピロロ[３,４−b]ピリジン−７−オン、ＨＣl塩
2008540651.tif 000118
【０１９２】
実施例８Ａ  エチル・４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−７−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−３−カルボキシレート(新規中間体)
2008540651.tif 000119
【０１９３】
実施例６Ｄ(１００mg、０.２１mmol、実施例５Ｄと同様の方法で製造)
2008540651.tif 000120
のＣＨ3ＣＮ(3mＬ)溶液に、Ｈ2Ｏ(1.５mＬ)中の硝酸アンモニウムセリウム(０.２３２g、０.４２mmol)の水溶液を加えた。反応混合物を０℃で２０分間攪拌し、次いでＥtＯＡc(３０mＬ)で希釈した。有機層を亜硫酸ナトリウム飽和水溶液(１５mＬ)で洗浄し、乾燥し(ＭgＳＯ4)、減圧下で濃縮して粗残渣を得、これをクロマトグラフィー(ＳiＯ2；ＥtＯＡc〜ＥtＯＡc/ＭeＯＨ＝９５：５)にかけて実施例８Ａ(２８mg、３８％)を固体として得た。１H NMR(400MHz, CDCl3)δ2.71(s, 3H), 3.58(s, 3H), 4.05および4.26(ABq, J＝ 17.1Hz, 2H), 7.09(d, J＝8.3Hz, 1H), 7.25(bs, 1H), 7.28(d, J＝2.2Hz, 1H), 7.39(dd, J＝8.3, 2.2Hz, 1H), [M＋H]＋＝351.06。
【０１９４】
実施例８Ｂ  メチル・４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−７−オキソ−６−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−３−カルボキシレート
2008540651.tif 000121
実施例８Ａ(２８mg、０.０７９mmol)のジクロロメタン(１.５mＬ)溶液に、フェニルボロン酸(３０mg、０.２５mmol)、Ｃu(ＯＡc)2(１５.６mg、０.０８mmol)、Ｅt3Ｎ(３３.２μＬ、０.２３８mmol)、ピリジン(２５μＬ、０.３１mmol)および４オングストロームのモレキュラーシーブ(５０mg、４００℃で一晩予め乾燥)を加えた。バイアルに蓋を被せ、空気が反応混合物中に通るようにして、これを室温で１.５時間攪拌した。揮発性物質を減圧下に除去し、残渣をクロマトグラフィー(ＳiＯ2；１：１ hex：ＥtＯＡc〜ＥtＯＡc)にかけて、実施例８Ｂ(２４mg、７０％)を固体として得た。１H NMR(400MHz, CDCl3)δ2.74(s, 3H), 3.60(s, 3H), 4.45および4.64(ABq, J＝ 17.0Hz, 2H), 7.14(d, J＝8.3Hz, 2H), 7.30-7.38(m, 3H), 7.52(d, J＝2.2Hz, 1H), 7.76(dd, J＝8.3, 2.2Hz, 2H)。[M＋H]＋＝427.08。
【０１９５】
実施例８Ｃ  ４−(２,４−ジクロロフェニル)−３−(ヒドロキシメチル)−２−メチル−６−フェニル−５,６−ジヒドロピロロ[３,４−b]ピリジン−７−オン
2008540651.tif 000122
実施例８Ｂ(２４mg、０.０５６mmol)のＴＨＦ(１.５mＬ)攪拌溶液に、ＬiＢＨ4(０.０３mＬ、ＴＨＦ中２Ｍ溶液、０.０６mmol)およびＭeＯＨ(１５μＬ)を加えた。室温で１５分間攪拌後、反応を飽和ＮaＨＣＯ3溶液(１mＬ)の添加によりクエンチした。反応混合物をＥtＯＡc(１０mＬ)で希釈し、Ｈ2Ｏで洗浄して濃縮した。粗反応生成物をＥt2Ｏからのトリチュレーションにより精製して、実施例８Ｃ(１７mg、７７％)を白色固体として得た。１H NMR(400MHz, CDCl3)δ2.84(s, 3H), 4.39および4.46(ABq, J＝16.7Hz, 2H), 4.40(dd, J＝11.8, 6.6Hz, 1H), 4.57(dd, J＝11.8, 4.8Hz, 1H), 7.11(t, J＝7.5Hz, 1H), 7.24(d, J＝8.3Hz, 1H), 7.32(dd, J＝8.3, 7.5Hz, 2H), 7.38(dd, J＝8.3, 2.2Hz, 1H), 7.55(d, J＝2.2 H, 1H), 7.74(d, J＝7.5 Hz, 2H),[M＋H]＋＝ 399.06。
【０１９６】
実施例８  ３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−６−フェニル−５,６−ジヒドロピロロ[３,４−b]ピリジン−７−オン、ＨＣl塩 
2008540651.tif 000123
実施例８Ｃ(１７mg、０.０４３mmol)のＣＨ2Ｃl2(１mＬ)攪拌溶液に、ＭsＣl(２１μＬ、０.２６mmol)およびＥt3Ｎ(６０μＬ、０.３２mmol)を加えた。反応物を周囲温度で４時間維持し、濃縮して粗生成物を得、これをＥtＯＡc(１０mＬ)で希釈して０.１Ｎ ＨＣl水溶液(２mＬ)で洗浄した。有機相を乾燥し(ＭgＳＯ4)、減圧下で濃縮して塩化物中間体を得た。密閉試験管中の、得られた塩化物および７ＮアンモニアのＭeＯＨ(３mＬ)中混合物をマイクロ波反応器において１００℃で１５分間照射した。周囲温度に冷却後、揮発性物質を減圧下に除去した。粗生成物を逆層分取ＨＰＬＣにより精製して、純粋な生成物を得た。この生成物をＣＨ2Ｃl2(２mＬ)に再溶解し、ジオキサン(１０μＬ)中の４Ｎ ＨＣlを加えた。溶媒を蒸発乾固して、３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−６−フェニル−５,６−ジヒドロピロロ[３,４−b]ピリジン−７−オン(実施例８)、ＨＣl塩(５.１mg、２工程に対して２８％)を白色固体として得た。１H NMR(400MHz, CD3OD)δ2.87(s, 3H), 4.04および4.24(ABq, J＝14.5Hz, 2H), 4.63および4.78(ABq, J＝17.0Hz, 2H), 7.22(t, J＝7.5Hz, 1H), 7.42(dd, J＝8.4, 7.5Hz, 2H), 7.51(d, J＝8.4Hz, 1H), 7.63(dd, J＝8.3, 2.2Hz, 1H), 7.81-7.85(m, 3H)。ＨＰＬＣ Phenomenex LUNA C-18 ４.６×５０mm、０〜１００％Ｂ(４分間)、保持時間１分、Ａ＝９０％水、１０％メタノール、０.１％ＴＦＡ、Ｂ＝１０％水、９０％メタノール、０.１％ＴＦＡ、Ｒt＝３.３０分、９９％均一性指標。LCMS：計算値(C2１H17Cl2N3O)：397.08。実測値：398.06[M＋H]＋。HRMS：計算値(C2１H18Cl2N3O)：398.0827。実測値：398.0826[M＋H]＋。
【０１９７】
実施例９
３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−６−(２−メトキシフェニル)−２−メチル−５,６−ジヒドロピロロ[３,４−b]ピリジン−７−オン、ＨＣl塩
2008540651.tif 000124
工程８Ｂにおいてフェニルボロン酸を２−メトキシフェニルボロン酸と置き換えた以外は、実施例８について上記に記載したものと同じ方法を用いて、実施例９を製造した。１H NMR(400MHz, CD3OD)δ2.89(s, 3H), 3.80(s, 3H), 4.04および4.26(ABq, J＝14.5Hz, 2H), 4.51および4.61(ABq, J＝18.0Hz, 2H), 7.00-7.17(m, 2H), 7.35-7.43(m, 2H), 7.50(d, J＝8.3Hz, 1H), 7.59(dd, J＝8.3, 2.2Hz, 1H), 7.79(d, J＝2.2Hz, 1H)。LCMS：計算値(C2２H19Cl2N3O2)：427.09。実測値：427.94[M＋H]＋。HRMS：計算値(C2２H19Cl2N3O2)：428.0933。実測値：428.0946[M＋H]＋。
【０１９８】
実施例９を、Chiralcel(登録商標)OJ、２０μ、５×５０cmカラム(０.１％ジエチルアミンを含有するヘプタン中０.１％ジエチルアミンを含有する１５％ＥtＯＨ−ＭeＯＨ(５０％)の定組成勾配を使用)上で分離し、個々のエナンチオマーを得た。
【０１９９】
実施例９−１(エナンチオマーＡ；より速い移動)：[α]D25−１５.８O(c＝０.２、ＭeＯＨ)；キラル分析ＨＰＬＣ[Chiralcel(登録商標)  OJ ４.６×２５０mm；ヘプタン(０.１％ＤＥＡ含有)中１５％ＥtＯＨ−ＭeＯＨ(１：１；０.１％ＤＥＡ含有)]による純度：８８％ee。
【０２００】
実施例９−２(エナンチオマーＢ；より遅い移動)：[α]D25＋１７.９O(c＝０.２、ＭeＯＨ)；キラル分析ＨＰＬＣ[Chiralcel(登録商標)  OJ ４.６×２５０mm；ヘプタン(０.１％ＤＥＡ含有)中１５％ＥtＯＨ−ＭeＯＨ(１：１；０.１％ＤＥＡ含有)]による純度：９３％ee。
【０２０１】
実施例１０
(６−ベンジル−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−３−イル)メタンアミン、ＨＣl塩
2008540651.tif 000125
【０２０２】
実施例１０Ａ  (６−ベンジル−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−３−イル)メタノール 
2008540651.tif 000126
実施例５Ｄ(０.３６０g、０.７９mmol)のＴＨＦ(３.５mＬ)溶液に、ＬＡＨ溶液(５mＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、５mmol)を０℃で加えた。混合物を室温に暖め、室温で１.５時間攪拌し、その後に水(５mＬ)とＥtＯＡc(１５０mＬ)の間に分配した。有機層を乾燥し(ＭgＳＯ4)、減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(ＳiＯ2；１００％ヘキサン〜１００％ＥtＯＡcの連続勾配(３分)、１００％ＥtＯＡc(５分))にかけて、実施例１０Ａ(０.１５１g；４８％)を固体として得た。１H NMR(400MHz, CDCl3)δ2.78(s, 3H), 4.20-4.60(m, 6H), 4.71および4.84(ABq, J＝15.8Hz, 2H), 7.19(d, J＝7.9Hz, 1H), 7.47-7.53(m, 6H), 7.78(d, J＝1.8Hz, 1H)。[M＋H]＋＝398.88。
【０２０３】
実施例１０  (６−ベンジル−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−３−イル)メタンアミン、ＨＣl塩
2008540651.tif 000127
ＣＨ2Ｃl2(1.５mＬ)中の実施例１０Ａ(５０mg、０.１３mmol)の攪拌溶液に、ＭsＣl(２８μＬ、０.３６mmol)およびＥt3Ｎ(５３μＬ、０.３９mmol)を加えた。反応物を周囲温度で２.５時間維持し、濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、１００％ＥtＯＡc〜ＥtＯＡc/ＭeＯＨ＝９５：５)にかけて、塩化物中間体を得た。得られた塩化物および７ＮアンモニアのＭeＯＨ(３mＬ)中混合物を、密閉試験管中、マイクロ波反応器にて１００℃で１５分間照射した。周囲温度に冷却後、揮発性物質を減圧下に除去した。粗生成物を逆層分取ＨＰＬＣにより精製して、純粋な生成物を得た。この生成物をＣＨ2Ｃl2(３mＬ)に再溶解し、ジオキサン中４Ｎ ＨＣl(４０μＬ)を加えた。溶媒を蒸発乾固して、(６−ベンジル−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−３−イル)メタンアミン(実施例１0)、ＨＣl塩(２１.１mg、２工程に対して３５％)を白色固体として得た。１H NMR(400MHz, CD3OD)δ2.75(s, 3H), 3.89および4.15(ABq, J＝14.5Hz, 2H), 4.43および4.56(ABq, J＝14.5Hz, 2H), 4.63(s, 2H), 4.75(s, 2H), 7.43(d, J＝8.3Hz, 1H), 7.47-7.53(m, 3H), 7.54-7.58(m, 2H), 7.69(dd, J＝8.3, 2.2Hz, 1H), 7.78(d, J＝2.2Hz, 1H)。ＨＰＬＣ Phenomenex LUNA C-18 ４.６×５０mm、０〜１００％Ｂ(４分間)、保持時間１分、Ａ＝９０％水、１０％メタノール、０.１％ＴＦＡ、Ｂ＝１０％水、９０％メタノール、０.１％ＴＦＡ、Ｒt＝２.１０分、９９％均一性指標。LCMS：計算値(C2２H2１Cl2N3)：397.11。実測値：398.09[M＋H]＋。HRMS：計算値(C2２H22Cl2N3)：398.1191。実測値：398.1175[M＋H]＋。
【０２０４】
2008540651.tif 000128
【０２０５】
実施例１１Ａ  tert−ブチル(６−(４−メトキシベンジル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−７−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−３−イル)メチルカルバメート(新規中間体)
2008540651.tif 000129
実施例６(２.４１g、５.４７mmol)のＴＨＦ(５０mＬ)中の混合物に、飽和ＮaＨＣＯ3水溶液(１５mＬ)、Ｈ2Ｏ(５mＬ),およびＢoc2Ｏ(１.７９g、８.２０mmol)を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、ＥtＯＡc(１００mＬ)で希釈し、さらに５分攪拌した。有機層を分離し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得、これをＥtＯＡc/ヘキサンから再結晶して、実施例１１Ａを白色固体(２.３３g、７９％)として得た。
【０２０６】
実施例１１Ｂ  tert−ブチル・(４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−７−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−３−イル)メチルカルバメート
2008540651.tif 000130
実施例１１Ａ(１.９９g、３.６８mmol)のＣＨ3ＣＮ(80mＬ)中混合物に、水性硝酸セリウムアンモニウム(５.７６g、１０.５１mmol)を加えた。得られた混合物を室温で６時間攪拌し、次いで冷蔵庫で一晩静置した。固体を濾過し、Ｈ2Ｏ(２０mＬ)で洗浄した。固体をさらにＥtＯＡc(８０mＬ)中に分散させ、超音波処理し、そして濾過して所望の生成物(実施例１１Ｂ)をベージュ色の固体として得た。濾液を濃縮し、ＥtＯＡc(３０mＬ)で処理し、濾過して実施例１１Ｂ(全１.４４g、９３％)の第二部分を得た。
【０２０７】
実施例１１Ｃ  tert−ブチル・(６−(４−クロロフェニル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−７−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−３−イル)メチルカルバメート
2008540651.tif 000131
実施例１１Ｂ(２９.８mg、０.０７１mmol)、４−クロロフェニルボロン酸(４５mg、０.２８８mmol)、Ｃu(ＯＡc)2(２４mg、０.１３２mmol)、Ｅt3Ｎ(４５μＬ、０.３２４mmol)、ピリジン(６０μＬ、０.７４３mmol)およびジクロロエタン(１mＬ)の混合物を７５℃で１.５時間加熱した。減圧下での濃縮、次いでフラッシュクロマトグラフィー(５０％〜１００％ＥtＯＡc/ヘキサン)により、実施例１１Ｃを得、これをさらにＭeＯＨからの再結晶により精製して２３mg(６１％)の固体を得た。
【０２０８】
実施例１１  ３−(アミノメチル)−６−(４−クロロフェニル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５,６−ジヒドロピロロ[３,４−b]ピリジン−７−オン、ＨＣl塩
2008540651.tif 000132
実施例１１Ｃ(２０mg、０.０３８mmol)のＣＨ2Ｃl2(１.２mＬ)溶液に、ＴＦＡ(０.８mＬ)を加え、得られた混合物を３時間攪拌した。反応混合物を蒸発乾固し、ＣＨ2Ｃl2(１mＬ)中に再溶解し、４Ｎ ＨＣl/ジオキサン(４０μＬ)を加えた。溶媒を蒸発させ、残渣をエーテルでトリチュレートして、実施例１１(１０.０mg、５７％)を得た。１H NMR(400MHz, CD3OD)δ2.78(s, 3H), 3.96および4.17(ABq, J＝14.5Hz, 2H), 4.55および4.69(ABq, J＝17.1Hz, 2H), 7.30-7.35(m, 2H), 7.40-7.45(m, 1H), 7.55(dd, J＝8.3, 1.8Hz, 1H), 7.74(d, J＝1.8Hz, 1H), 7.76-7.81(m, 2H)。LCMS：計算値(C2１H16Cl3N3O)：431.04。実測値：431.98[M＋H]＋。HRMS：計算値(C2１H17Cl3N3O)：432.0437。実測値：432.0435[M＋H]＋。
【０２０９】
実施例１２
３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５,６−ジヒドロピロロ[３,４−b]ピリジン−７−オン、ＨＣl塩
2008540651.tif 000133
実施例１１Ｂ(８.９mg、０.０２１mmol)のＣＨ2Ｃl2(１mＬ)中混合物に、ＴＦＡ(０.５mＬ)を加え、得られた混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をＣＨ2Ｃl2(１mＬ)中に再溶解し、４Ｎ ＨＣl/ジオキサン(４０μl)を加えた。溶媒を蒸発乾固して、実施例１２を白色固体(７.２４mg、９６％)として得た。１H NMR(400MHz, CD3OD)δ2.76(s, 3H), 3.92および4.14(ABq, J＝14.0Hz, 2H), 4.00および4.13(ABq, J＝18.8Hz, 2H), 7.38(d, J＝8.3Hz, 1H), 7.51(dd, J＝8.3, 2.2Hz, 1H), 7.70(d, J＝1.6Hz, 1H)。LCMS：計算値(C15H13Cl2N3O)：321.04。実測値：322.02[M＋H]＋。HRMS：計算値(C15H14Cl2N3O)：322.0514。実測値：322.0524[M＋H]＋。
【０２１０】
実施例１３
３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−６−p−トリル−５,６−ジヒドロピロロ[３,４−b]ピリジン−７−オン、ＨＣl塩
2008540651.tif 000134
工程１１Ｃにおいて４−クロロフェニルボロン酸を４−メチルフェニルボロン酸と置き換えた以外は実施例１１について上記に記載したものと同じ方法を用いて、実施例１３を製造した。１H NMR(400MHz, CD3OD)δ2.24(s, 3H), 2.81(s, 3H), 3.96および4.20(ABq, J＝14.5Hz, 2H), 4.53および4.68(ABq, J＝17.6Hz, 2H), 7.13-7.18(m, 2H), 7.47-7.50(m, 1H), 7.55(dd, J＝7.9, 1.8Hz, 1H), 7.58-7.63(m, 2H), 7.73(d, J＝1.8Hz, 1H)。LCMS：計算値(C2２H19Cl2N3O)：411.09。実測値：412.04[M＋H]＋。HRMS：計算値(C2２H20Cl2N3O)：412.0983。実測値：412.0993[M＋H]＋。
【０２１１】
実施例１４
３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−６−(４−メトキシフェニル)−２−メチル−５,６−ジヒドロピロロ[３,４−b]ピリジン−７−オン、ＨＣl塩
2008540651.tif 000135
工程１１Ｃにおいて４−クロロフェニルボロン酸を４−メトキシフェニルボロン酸と置き換えた以外は実施例１１について上記に記載したものと同じ方法を用いて、実施例１４を製造した。１H NMR(400MHz, CD3OD)δ2.86(s, 3H), 3.79(s, 3H), 4.03および4.25(ABq, J＝14.5Hz, 2H), 4.58および4.74(ABq, J＝17.6Hz, 2H), 6.90-7.00(m, 2H), 7.51(d, J＝8.3Hz, 1H), 7.63(dd, J＝8.3, 2.2Hz, 1H), 7.68-7.71(m, 2H), 7.81(d, J＝2.2Hz, 1H)。LCMS：計算値(C2１H16Cl3N3O)：427.09。実測値：428.05[M＋H]＋。HRMS：計算値(C2１H17Cl3N3O)：428.0933。実測値：428.0941[M＋H]＋。
【０２１２】
実施例１５
３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−６−(４−フルオロフェニル)−２−メチル−５,６−ジヒドロピロロ[３,４−b]ピリジン−７−オン、ＨＣl塩
2008540651.tif 000136
工程１１Ｃにおいて４−クロロフェニルボロン酸を４−フルオロフェニルボロン酸と置き換えた以外は実施例１１について上記に記載したものと同じ方法を用いて、実施例１５を製造した。１H NMR(400MHz, CD3OD)δ2.89(s, 3H), 4.05および4.27(ABq, J＝14.3Hz, 2H), 4.64および4.80(ABq, J＝17.6Hz, 2H), 7.12-7.18(m, 2H), 7.54(d, J＝8.3Hz, 1H), 7.63(dd, J＝8.3, 2.2Hz, 1H), 7.82(d, J＝1.6Hz, 1H), 7.83-7.87(m, 2H)。LCMS：計算値(C2１H16Cl2N3OF)：415.07。実測値：416.02[M＋H]＋。HRMS：計算値(C2１H17Cl2N3OF)：416.0733。実測値：416.0743[M＋H]＋。
【０２１３】
実施例１６
４−(３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−７−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)ベンゾニトリル、ＨＣl塩
2008540651.tif 000137
工程１１Ｃにおいて４−クロロフェニルボロン酸を４−シアノフェニルボロン酸と置き換えた以外は実施例１１について上記に記載したものと同じ方法を用いて、実施例１６を製造した。１H NMR(400MHz, CD3OD)δ2.87(s, 3H), 4.04および4.24(ABq, J＝14.2Hz, 2H), 4.69および4.82(ABq, J＝17.1Hz, 2H), 7.50(d, J＝8.3Hz, 1H), 7.64(dd, J＝8.3, 2.2Hz, 1H), 7.74-7.78(m, 2H), 7.84(d, J＝2.2Hz, 1H), 8.10-8.15(m, 2H)。LCMS：計算値(C2２H16Cl2N4O)：422.07。実測値：422.93[M＋H]＋。HRMS：計算値(C2２H17Cl2N4O)：423.0779。実測値：423.0790[M＋H]＋。
【０２１４】
実施例１７
３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−６−o−トリル−５,６−ジヒドロピロロ[３,４−b]ピリジン−７−オン、ＨＣl塩
2008540651.tif 000138
工程８Ｂにおいてフェニルボロン酸を２−メチルフェニルボロン酸と置き換えた以外は実施例８について上記に記載したものと同じ方法を用いて、実施例１７を製造した。１H NMR(400MHz, CD3OD)δ2.20(s, 3H), 2.88(s, 3H), 4.04および4.25(ABq, J＝14.2Hz, 2H), 4.50および4.65(ABq, J＝18.0Hz, 2H), 7.25-7.40(m, 4H), 7.51(d, J＝8.3Hz, 1H), 7.60(dd, J＝8.3, 2.2Hz, 1H), 7.79(d, J＝2.2Hz, 1H), 8.10-8.15(m, 2H)。LCMS：分析計算値(C2２H19Cl2N3O)：411.09。実測値：412.04[M＋H]＋。HRMS：計算値(C2２H20Cl2N3O)：412.0983。実測値：412.0982[M＋H]＋。
【０２１５】
実施例１８
３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−６−(２−(メチルチオ)フェニル)−５,６−ジヒドロピロロ[３,４−b]ピリジン−７−オン、ＨＣl塩
2008540651.tif 000139
工程８Ｂにおいてフェニルボロン酸を２−メチルチオフェニルボロン酸と置き換えた以外は実施例８について上記に記載したものと同じ方法を用いて、実施例１８を製造した。１H NMR(400MHz, CD3OD)δ2.43(s, 3H), 2.88(s, 3H), 4.03および4.25(ABq, J＝14.5Hz, 2H), 4.52および4.58(ABq, J＝17.6Hz, 2H), 7.24-7.35(m, 2H), 7.42-7.46(m, 2H), 7.48(d, J＝8.3Hz, 1H), 7.60(dd, J＝8.3, 2.2Hz, 1H), 7.79(d, J＝2.2Hz, 1H)。LCMS：計算値(C2２H19Cl2N3OS)：443.06。実測値：444.01[M＋H]＋。HRMS：計算値(C2２H19Cl2N3OS)：444.0704。実測値：444.0695[M＋H]＋。
【０２１６】
実施例１９
３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−６−(３−メトキシフェニル)−２−メチル−５,６−ジヒドロピロロ[３,４−b]ピリジン−７−オン、ＨＣl塩
2008540651.tif 000140
工程１１Ｃにおいて４−クロロフェニルボロン酸を３−メトキシフェニルボロン酸と置き換えた以外は実施例１１について上記に記載したものと同じ方法を用いて、実施例１９を製造した。１H NMR(400MHz, CD3OD)δ2.86(s, 3H), 3.80(s, 3H), 4.03および4.24(ABq, J＝14.5Hz, 2H), 4.62および4.76(ABq, J＝17.5Hz, 2H), 6.80(dt, J＝7.0, 2.2Hz,１H), 7.26-7.35(m, 2H), 7.50(d, J＝8.3Hz, 1H), 7.56-7.60(m, 1H), 7.63(dd, J＝8.3, 2.2Hz, 1H), 7.82(d, J＝2.2Hz, 1H)。LCMS：計算値(C2２H19Cl2N3O2)：427.09。実測値：428.04[M＋H]＋。HRMS：計算値(C2２H20Cl2N3O2)：428.0933。実測値：428.0935[M＋H]＋。
【０２１７】
実施例２０
３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−６,７−ジヒドロピロロ[３,４−b]ピリジン−５−オン、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000141
工程２Ｅにおいて４−メトキシベンゼンアミンをＭeＯＨ中の７Ｎ ＮＨ3と置き換えた以外は実施例２について上記に記載したものと同じ方法を用いて、実施例２０を製造した。１H NMR(400MHz, CDCl3)δ2.84(s, 3H), 3.95および4.19(ABq, J＝14.9Hz, 2H), 4.49(s, 2H), 7.33(d, J＝8.4Hz, 1H), 7.48-7.55(m, 1H), 7.66-7.72(m, 1H)。HRMS：計算値(C15H14Cl2N3O)：322.0514。実測値：322.0512。[M＋H]＋＝322.03。
【０２１８】
実施例２１
３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−６−(２−メトキシエチル)−２−メチル−６,７−ジヒドロピロロ[３,４−b]ピリジン−５−オン、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000142
工程２Ｅにおいて４−メトキシベンゼンアミンを２−メトキシエチルアミンと置き換えた以外は実施例２について上記に記載したものと同じ方法を用いて、実施例２１を製造した。１H NMR(400MHz, CDCl3)δ2.83(s, 3H), 3.34(s, 3H), 3.58-3.63(m, 2H), 3.65-3.78(m, 2H), 3.95および4.18(ABq, J＝14.5Hz, 2H), 4.62(s, 2H), 7.33(d, J＝8.4Hz, 1H), 7.52(dd, J＝8.1, 2.0Hz, 1H), 7.70(d, J＝2.2Hz, 1H)。HRMS：計算値(C18H20Cl2N3O2)：380.0933。実測値：380.0941。[M＋H]＋＝379.91。
【０２１９】
実施例２２
３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２,６−ジメチル−５,６−ジヒドロピロロ[３,４−b]ピリジン−７−オン、ＨＣl塩
2008540651.tif 000143
実施例２２Ａ  メチル・４−(２,４−ジクロロフェニル)−２,６−ジメチル−７−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−３−カルボキシレート
2008540651.tif 000144
実施例８Ａ(５０mg、０.１４mmol)のＤＭＦ(０.８mＬ)中混合物に、９５％ＮaＨ(６.２mg、０.２６mmol)を加え、得られた混合物を室温で１５分間攪拌した。反応混合物を５時間攪拌し、次いでＮＨ4Ｃl水溶液でクエンチした。混合物をＥtＯＡc(×２)で抽出し、有機層を減圧下で蒸発させて、粗生成物の混合物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(５０〜１００％ＥtＯＡc/ヘキサン)により精製して、３７mg(７１％)の実施例２２Ａを無色油状物として得た。
【０２２０】
実施例２２  ３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２,６−ジメチル−５,６−ジヒドロピロロ[３,４−b]ピリジン−７−オン、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000145
実施例８Ｂから実施例８への変換に使用したものと同様の手順を用いて、実施例２２Ａを実施例２２に変換した。１H NMR(400MHz, CDCl3)δ2.80(s, 3H), 3.14(s, 3H), 3,98および4.16(ABq, J＝14.4Hz, 2H), 4.13および4.24(ABq, J＝18.0Hz, 2H), 7.41(d, J＝8.3Hz, 1H), 7.56(dd, J＝8.3, 2.2Hz, 1H), 7.75(d, J＝2.2Hz, 1H)。LCMS：分析計算値(C16H15Cl2N3O)：335.06。実測値：336.06[M＋H]＋。HRMS：分析計算値(C16H15Cl2N3O)：336.0670。実測値：336.0684[M＋H]＋。
【０２２１】
実施例２３
メチル・２−(３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−７−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)アセテート、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000146
【０２２２】
実施例２３Ａ  メチル・２−(３−((tert−ブトキシカルボニル)メチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−７−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)アセテート
2008540651.tif 000147
実施例１１Ｂ(５０mg、０.１２mmol)のＤＭＦ(１mＬ)中混合物に、９５％ＮaＨ(２.８mg、０.１１mmol)を加え、混合物を室温で１０分間攪拌し、次いで３０秒間超音波処理した。次いでブロモ酢酸メチル(０.０２５mＬ、０.２６mmol)を加え、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を２滴の１Ｎ ＨＣlでクエンチし、混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をＥtＯＡc(１０mＬ)中に取り、Ｈ2Ｏ(２mＬ)で洗浄した。有機層を分離し、減圧下で蒸発させて、粗生成物の混合物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(１００％ＥtＯＡc〜１０％ＭeＯＨ/ＥtＯＡc)により精製して、実施例２３Ａ(２１mg、３６％)を無色油状物として得た。１H NMR(400MHz, CDCl3)δ2.84(s, 3H), 3.73(s, 3H), 4.02および4.25(ABq, J＝14.5Hz, 2H), 4.25および4.34(ABq, J＝17.6Hz, 2H), 4.39および4.45(ABq, J＝18.0Hz, 2H), 7.45(d, J＝8.3Hz, 1H), 7.57(dd, J＝8.3, 2.2Hz, 1H), 7.79(d, J＝2.2Hz, 1H)。LCMS：分析計算値(C18H17Cl2N3O3)：393.06。実測値：394.06[M＋H]＋。
【０２２３】
実施例２３  メチル・２−(３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−７−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)アセテート、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000148
実施例２３Ａ(２１mg、０.０４２mmol)のＣＨ2Ｃl2(０.7mＬ)溶液に、ＴＦＡ(０.３mＬ)を加え、得られた混合物を２時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ(Phenomenex、勾配１０分、３０〜１００％Ｂ)により精製して、実施例２３・ＴＦＡ塩(１６.８mg、７１％)を白色粉末として得た。１H NMR(400MHz, CDCl3)δ。HRMS：計算値(C18H18Cl2N3O3)：394.0725。実測値：394.0728[M＋H]＋；[M＋H]＋＝394.06。
【０２２４】
実施例２４
３−(３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−７−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)ベンゾニトリル、ＨＣl塩
2008540651.tif 000149
工程１１Ｃにおいて４−クロロフェニルボロン酸を３−シアノフェニルボロン酸と置き換えた以外は実施例１１について上記に記載したものと同じ方法を用いて、実施例２４を製造した。１H NMR(400MHz, CD3OD)δ2.88(s, 3H), 4.04および4.26(ABq, J＝14.5Hz, 2H), 4.70および4.84(ABq, J＝17.1Hz, 2H), 7.53(d, J＝8.3Hz, 1H), 7.54-7.62(m, 2H), 7.64(dd, J＝8.3, 2.2Hz, 1H), 7.82(d, J＝2.2Hz, 1H), 8.12(dt, J＝8.8, 1.8Hz, 1H), 8.38-8.42(m, 1H)。LCMS：分析計算値(C2２H16Cl2N4O)：422.07。実測値：423.04[M＋H]＋。HRMS：分析計算値(C2２H17Cl2N4O)：TBD。実測値：TBD[M＋H]＋。
【０２２５】
実施例２５
２−(３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−７−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)酢酸、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000150
実施例２３Ａ(５０mg、０.１０mmol)のＴＨＦ(１mＬ)溶液に、ＬiＯＨ水溶液(０.８mＬ Ｈ2Ｏ中１４mg、０.３３mmol)を加え、得られた混合物を２時間攪拌した。混合物を１Ｎ ＨＣl水溶液を用いてpＨ＝４の酸性にした。有機揮発性物質を減圧下に除去して、水相をＥtＯＡc(５mＬ)で抽出した。有機抽出物を減圧下で濃縮して、カルボン酸を得た。
【０２２６】
このカルボン酸のＣＨ2Ｃl2(１mＬ)中混合物に、ＴＦＡ(０.３５mＬ)を加え、得られた混合物を２時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ(Phenomenex、勾配１０分、１５〜１００％Ｂ)により精製して、実施例２５・ＴＦＡ塩(９.１mg、１８％)を白色粉末として得た。１H NMR(400MHz, CD3OD)δ2.84(s, 3H), 4.00および4.22(ABq, J＝14.5Hz, 2H), 4.26および4.34(ABq, J＝18.0Hz, 2H), 4.36および4.42(ABq, J＝18.1Hz, 2H), 7.44(d, J＝8.3Hz, 1H), 7.60(dd, J＝8.3, 2.2Hz, 1H), 7.80(d, J＝2.2Hz, 1H)。LCMS：分析計算値(C17H15Cl2N3O3)：379.05。実測値：380.00[M＋H]＋。HRMS：分析計算値(C17H16Cl2N3O3)：TBD。実測値：TBD[M＋H]＋。
【０２２７】
実施例２６
３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−６−(２−ヒドロキシエチル)−２−メチル−５,６−ジヒドロピロロ[３,４−b]ピリジン−７−オン、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000151
実施例２２Ａ(１７２mg、０.１５mmol)のＴＨＦ(３.５mＬ)溶液に、２Ｍ ＬiＢＨ4/ＴＨＦ(０.２mＬ、０.４mmol)を加えた。混合物を周囲温度で２時間攪拌し、次いで飽和ＮaＨＣＯ3水溶液(０.５mＬ)でクエンチした。反応混合物をＥtＯＡc(８mＬ)で抽出した。有機抽出物を減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(ＳiＯ2；ＥtＯＡc)にかけて、所望のアルコール産物部分Ａ(９６mg、４２％)を無色泡状物として得た。
【０２２８】
このアルコール産物(３５mg、０.０７５mmol)のＣＨ2Ｃl2(１mＬ)中混合物に、ＴＦＡ(０.５mＬ)を加え、得られた混合物を２時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ(Phenomenex、勾配１０分、２０〜１００％Ｂ)により精製して、実施例２６・ＴＦＡ塩(９.０mg、２５％)を白色粉末として得た。１H NMR(400MHz, CD3OD)δ2.83(s, 3H), 3.69-3.73(m, 2H), 3.74-3.79(m, 2H), 4.01および4.23(ABq, J＝14.8Hz, 2H), 4.28および4.37(ABq, J＝18.1Hz, 2H), 7.45(d, J＝8.3Hz, 1H), 7.59(dd, J＝8.3, 2.2Hz, 1H), 7.80(d, J＝2.2Hz, 1H)。LCMS：分析計算値(C17H17Cl2N3O2)：365.07。実測値：366.05[M＋H]＋。HRMS：分析計算値(C17H18Cl2N3O2)：TBD。実測値：TBD[M＋H]＋。
【０２２９】
実施例２７
３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−６−(２−メトキシエチル)−２−メチル−５,６−ジヒドロピロロ[３,４−b]ピリジン−７−オン、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000152
実施例２６部分Ａ化合物(４２０mg、０.８７５mmol)、Ａg2Ｏ(０.７５g、３.２５mmol)、ヨードメタン(０.５５mＬ、８.７４mmol)のＣＨ3ＣＮ(１０mＬ)中混合物を、周囲温度で５日間攪拌した。固体残渣を濾過により除去した。濾液を濃縮し、クロマトグラフィー(ＳiＯ2；ＥtＯＡc)にかけて所望のメチルエーテル生成物(１０３mg、２４％)を無色泡状物として得た。
【０２３０】
このメチルエーテル生成物(１０３mg、０.２１mmol)のＣＨ2Ｃl2(１.４mＬ)中混合物に、ＴＦＡ(０.６mＬ)を加え、得られた混合物を２時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ(Phenomenex、勾配１０分、２０〜１００％Ｂ)により精製して、実施例２７・ＴＦＡ塩(１７.３mg、１６％)を白色粉末として得た。１H NMR(400MHz, CD3OD)δ2.83(s, 3H), 3.30(s, 3H), 3.61(t, J＝5.3Hz, 2H), 3.78(t, J＝5.3Hz, 2H), 4.02および4.25(ABq, J＝14.5Hz, 2H), 4.24および4.34(ABq, J＝18.3Hz, 2H), 7.46(d, J＝8.3Hz, 1H), 7.58(dd, J＝8.3, 2.2Hz, 1H), 7.77(d, J＝2.2Hz, 1H)。LCMS：分析計算値(C18H19Cl2N3O2)：379.09。実測値：380.11[M＋H]＋。HRMS：分析計算値(C18H20Cl2N3O2)：380.0933。実測値：380.0938[M＋H]＋。
【０２３１】
実施例２８
メチル・２−(３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)アセテート、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000153
【０２３２】
実施例２８Ａ
2008540651.tif 000154
３−(クロロメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２,７−ジメチル−６−フェニル−６,７−ジヒドロピロロ[３,４−b]ピリジン−５−オンをメチル・２−(３−(クロロメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)アセテートと置き換えた以外は上記に記載した実施例１Ｇについてのものと同じ方法を用いて実施例２８Ａを製造した。１H NMR(400MHz, CDCl3)：δ2.82(s, 3H), 3.74(s, 3H), 4.25および4.42(ABq, J＝17.6Hz, 2H), 4.24および4.31(ABq, J＝13.6Hz, 2H), 4.56および4.61(ABq, J＝17.6Hz, 2H), 7.19(d, J＝8.4Hz, 1H), 7.40(dd, J＝8.4, 2.2Hz, 1H), 7.55(d, J＝2.2Hz, 1H)。LCMS：420.03[M＋H]＋。
【０２３３】
実施例２８
2008540651.tif 000155
実施例２８Ａ(１５mg、０.０３６mmol)、Ｐh3Ｐ(２３mg、２.５mmol)、ＴＨＦ(１mＬ)およびＨ2Ｏ(０.５mＬ)を室温で４時間攪拌した。反応混合物を濾過し、ＭeＯＨで洗浄し、蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣ(Phenomenex LUNA ５μ C18(2) ２１.２×１００mm；勾配８分；２０〜１００％Ｂ；２０mＬ/分)により精製して、実施例２８・ＴＦＡ塩(１.９４mg、１０％)を無色油状物として得た。１H NMR(400MHz, CD3OD)δ2.85(s, 3H), 3.75(s, 3H), 3.97および4.20(ABq, J＝14.4Hz, 2H), 4.33および4.41(ABq, J＝17.9Hz, 2H), 4.62(s, 2H), 7.33(d, J＝8.3Hz, 1H), 7.52(dd, J＝8.3, 2.0Hz, 1H), 7.69(d, J＝2.0Hz, 1H)。LCMS：394.01[M＋H]＋。HRMS：計算値(C18H18Cl2N3O3)：394.0725。実測値：394.0727[M＋H]＋。
【０２３４】
実施例２９
３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−６−(３−メトキシプロピル)−２−メチル−６,７−ジヒドロピロロ[３,４−b]ピリジン−５−オン、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000156
工程２Ｅにおいて４−メトキシベンゼンアミンを３−メトキシプロピルアミンと置き換えた以外は実施例２について上記に記載したものと同じ方法を用いて、実施例２９を製造した。１H NMR(400MHz, CD3OD)δ1.85-1.95(m, 2H), 2.83(s, 3H), 3.27(s, 3H), 3.41(t, J＝5.9Hz, 2H), 3.63(t, J＝7.0Hz, 2H), 3.94および4.13(ABq, J＝14.4Hz, 2H), 4.53および4.58(ABq, J＝18.5Hz, 2H), 7.33(d, J＝7.9Hz, 1H), 7.52(dd, J＝8.4, 2.2Hz, 1H), 7.69(d, J＝2.2Hz, 1H)。LCMS：394.10[M＋H]＋。HRMS：分析計算値(C19H22Cl2N3O2)：394.1089。実測値：394.1099[M＋H]＋。
【０２３５】
実施例３０
３−(アミノメチル)−４−((Ｓ)−２,４−ジクロロフェニル)−６−((Ｓ)−１−メトキシプロパン−２−イル)−２−メチル−６,７−ジヒドロピロロ[３,４−b]ピリジン−５−オン、ＴＦＡ塩[異性体Ａ]
2008540651.tif 000157
工程２Ｅにおいて４−メトキシベンゼンアミンを(Ｓ)−１−メトキシプロパン−２−アミンと置き換えた以外は実施例２について上記に記載したものと同じ方法を用いて、実施例３０を製造した。ジアステレオマー混合物を分取ＨＰＬＣ(Phenomenex、勾配１０分、1０〜１００％Ｂ)により分離して、実施例３０・ＴＦＡ塩および実施例３１・ＴＦＡ塩を白色粉末として得た。仮の立体化学指定。
実施例３０  １H NMR(400MHz, CD3OD)δ1.26(d, J＝7.0Hz, 3H), 2.83(s, 3H), 3.32(s, 3H), 3.49(dd, J＝10.1, 4.4Hz, 1H), 3.59(dd, J＝12.1Hz, 7.9Hz, 1H), 3.95および4.18(ABq, J＝14.5Hz, 2H), 4.52-4.54(m, 1H), 4.50および4.55(ABq, J＝18.9Hz, 2H), 7.32(d, J＝8.4Hz, 1H), 7.52(dd, J＝8.4, 1.8Hz, 1H), 7.70(d, J＝2.2Hz, 1H)。LCMS：394.10[M＋H]＋。HRMS：計算値(C19H22Cl2N3O2)：394.1089。実測値：394.1104[M＋H]＋。
【０２３６】
実施例３１
３−(アミノメチル)−４−((Ｒ)−２,４−ジクロロフェニル)−６−((Ｓ)−１−メトキシプロパン−２−イル)−２−メチル−６,７−ジヒドロピロロ[３,４−b]ピリジン−５−オン、ＴＦＡ塩[異性体Ｂ]
2008540651.tif 000158
１H NMR(400MHz, CD3OD)δ1.27(d, J＝7.0Hz, 3H), 2.83(s, 3H), 3.31(s, 3H), 3.49(dd, J＝10.1, 4.4Hz, 1H), 3.59(dd, J＝10.1Hz, 7.9Hz, 1H), 3.94および4.18(ABq, J＝14.5Hz, 2H), 4.46-4.55(m, 1H), 4.48および4.57(ABq, J＝18.5Hz, 2H), 7.33(d, J＝8.4Hz, 1H), 7.52(dd, J＝8.4, 2.2Hz, 1H), 7.70(d, J＝2.2Hz, 1H)。LCMS：394.10[M＋H]＋。HRMS：計算値(C19H22Cl2N3O2)：394.1089。実測値：394.1073[M＋H]＋。
【０２３７】
実施例３２
エチル・３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−カルボキシレート、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000159
【０２３８】
実施例３２Ａ  tert−ブチル・(４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−３−イル)メチルカルバメート
2008540651.tif 000160
実施例２０(４７mg、０.０９６mmol)、１Ｍ Ｂoc2Ｏ/ＴＨＦ(０.１８mＬ、０.１８mmol)、ＮaＨＣＯ3(１６０mg、１.９mmol)およびＴＨＦ(５mＬ)の混合物を室温で一晩攪拌し、ＥtＯＡcおよびＨ2Ｏ中に取り、分液漏斗に移した。水層をＥtＯＡc(×２)で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し(Ｎa2ＳＯ4)、濾過し、蒸発させて粗生成物３２Ａを得、これを精製せずにそのまま次の工程のために用いた。[M＋H]＋＝422.15。
【０２３９】
実施例３２Ｂ  エチル・３−((tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−カルボキシレート
2008540651.tif 000161
上記の粗生成物、実施例３２ＡのＣＨ2Ｃl2(５mＬ)溶液に、Ｅt3Ｎ(０.１mＬ、０.７２mmol)、次いでＥtＯＣＯＣl(０.０４mＬ、０.４２mmol)を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。ＬＣは、約１０％の変換を示した。ＤＭＡＰ(１０mg)、次いで追加のＥtＯＣＯＣl(０.１mＬ、１.０５mmol)を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。蒸発およびフラッシュクロマトグラフィー(４０gシリカ、０％〜１００％ＥtＯＡc/ヘキサン)により、１８.５mgの実施例３２Ｂを無色油状物(２工程に対して３９％)として得た。[M＋H]＋＝494.22。
【０２４０】
実施例３２  エチル・３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−カルボキシレート、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000162
実施例３２Ｂ(１８mg、０.０４６mmol)のＣＨ2Ｃl2(１mＬ)溶液に、ＴＦＡ(１mＬ)を滴加し、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を蒸発させ、分取ＨＰＬＣ(Phenomenex LUNA ５μ C18(2) ２１.２×１００mm；勾配８分；０％〜１００％Ｂ；２０mＬ/分)により精製して、１６.８mg(９１％)の白色粉末を得た。１H NMR(400MHz, CD3OD)δ1.35(t, J＝7.3Hz, 3H), 2.86(s, 3H), 3.97および4.19(ABq J＝14.5Hz, 1H), 4.33(q, J＝7.0Hz, 2H), 4.84-4.95(m, 2H), 7.32(d, J＝7.9Hz, 1H), 7.54(dd, J＝8.4, 2.2Hz, 1H), 7.72(d, J＝2.2Hz, 1H)。HRMS：計算値(C18H18Cl2N3O3)：394.0725。実測値：394.0726[M＋H]＋。
【０２４１】
実施例３３
(１Ｒ,２Ｓ)−２−((Ｓ)−３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)シクロペンタンカルボニトリル、ＴＦＡ塩および(１Ｒ,２Ｓ)−２−((Ｒ)−３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)シクロペンタンカルボニトリル、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000163
実施例３３Ａ  (１Ｒ,２Ｓ)−２−((Ｓ)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−３−(ヒドロキシメチル)−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)シクロペンタンカルボキサミドおよび(１Ｒ,２Ｓ)−２−((Ｒ)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−３−(ヒドロキシメチル)−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)シクロペンタンカルボキサミド
2008540651.tif 000164
ジアステレオマー混合物としての実施例３３Ａを、実施例２Ｇと同様の手順に従い、実施例２Ｄ(ラセミ体)および(±)−cis−２−アミノシクロペンタンカルボキサミドから製造した。[M＋Na]＋＝456.2。
【０２４２】
実施例３３Ｂ  (１Ｒ,２Ｓ)−２−((Ｒ)−３−(クロロメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)シクロペンタンカルボニトリルおよび(１Ｒ,２Ｓ)−２−((Ｓ)−３−(クロロメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)シクロペンタンカルボニトリル
2008540651.tif 000165
粗製の実施例３３Ａ(０.２２mmol)の混合物を、実施例２Ｈと同様に塩素化して、第一アミドも脱水されてニトリルになっている塩化物(実施例３３Ｂ)のジアステレオマー混合物を得た。ジアステレオマー１：[M＋H]＋＝434.12。ジアステレオマー２：[M＋H]＋＝434.13。
【０２４３】
実施例３３  (１Ｒ,２Ｓ)−２−((Ｓ)−３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)シクロペンタンカルボニトリル、ＴＦＡ塩および(１Ｒ,２Ｓ)−２−((Ｒ)−３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)シクロペンタンカルボニトリル、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000166
実施例３３Ｂと同様のアンモノリシスにより、アミン(実施例３３)のジアステレオマー混合物を得た。１H NMR(400MHz, CD3OD)δ1.66-1.84(m, 1H), 1.97-2.27(m, 5H), 2.85(s, 3H), 3.35-3.47(m, J＝6.6Hz, 1H), 3.94および4.21(ABq, J＝14.5Hz, 1H), 4.64-4.78(m, 4H), 7.36(d, J＝8.4Hz, 1H), 7.54(dd, J＝8.4, 1.8Hz, 1H), 7.71(d, J＝2.2Hz, 1 H)。HRMS：計算値(C2１H2１Cl2N4O)：415.1092。実測値：415.1085[M＋H]＋。
【０２４４】
実施例３４
(１Ｓ,２Ｒ)−２−((Ｓ)−３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)シクロペンタンカルボニトリル、ＴＦＡ塩および(１Ｓ,２Ｒ)−２−((Ｒ)−３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)シクロペンタンカルボニトリル、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000167
実施例３３Ｂから得たジアステレオマー２を用いた以外は上記の実施例３３と同様に、実施例３４を製造した。１H NMR(400MHz, CD3OD)δ1.66-1.80(m, 1H), 1.99-2.26(m, 5H), 2.84(s, 3H), 3.38-3.49(m, J＝6.6Hz, 1H), 3.98および4.17(d, J＝14.5Hz, 1H), 4.68(d, J＝18.0Hz, 1H), 4.75(d, J＝18.0Hz, 1H), 7.32(d, J＝8.4Hz, 1H), 7.52(dd, J＝8.4, 2.2Hz, 1H), 7.71(d, J＝1.8Hz, 1 H)。HRMS：計算値(C2１H2１Cl2N4O)：415.1092。実測値：415.1084[M＋H]＋。
【０２４５】
実施例３５
(１Ｒ,３Ｓ)−メチル・３−((Ｓ)−３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)シクロペンタンカルボキシレート、ＴＦＡ塩および(１Ｒ,３Ｓ)−メチル ３−((Ｒ)−３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)シクロペンタンカルボキシレート、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000168
実施例２について用いたものと同様の手順を用いて、(１Ｒ,３Ｓ)−メチル・３−アミノシクロペンタンカルボキシレートおよびラセミ体である実施例２Ｄから、ジアステレオマー混合物として実施例３５を製造した。１H NMR(400MHz, CD3OD, ラセミ体)δ1.75-2.10(m, 5H), 2.14-2.32(m, 1H), 2.83(s, 3H), 2.89-3.02(m, 1H), 3.67/3.69(s, 3H), 3.94および4.18(ABq, J＝14.5Hz, 2H), 4.49-4.67(m, 2H), 7.31(d, J＝8.4Hz, 1H), 7.52(dd, J＝8.4, 1.8Hz, 1H), 7.69(d, J＝2.2Hz, 1H)。HRMS：計算値(C2２H24Cl2N3O3)：448.1195。実測値：448.1203[M＋H]＋。
【０２４６】
実施例３６
３−(３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)プロパン酸、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000169
【０２４７】
実施例３６Ａ  ベンジル・６−(３−tert−ブトキシ−３−オキソプロピル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−３−カルボキシレート
2008540651.tif 000170
ラセミ体実施例２Ｄ(３０８mg、０.６２５mmol)、３−アミノプロパン酸t−ブチルエステル・塩酸塩(１４３mg、０.７９mmol)、Ｅt3Ｎ(０.２５mＬ、１.８mmol)およびＤＭＡ(５mＬ)の混合物を、マイクロ波反応器にて１００℃で３０分間加熱した。反応混合物をＥtＯＡc(３０mＬ)で希釈し、Ｈ2Ｏ(３０mＬ×２)、ブライン(３０mＬ)で洗浄し、乾燥し(Ｎa2ＳＯ4)、濾過し、蒸発させて残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(４０gシリカ、０％〜１００％ＥtＯＡc/ヘキサン)により精製して、実施例３６Ａ(２２６mg、６５％)を無色油状物として得た。
【０２４８】
実施例３６Ｂ  tert−ブチル・３−(３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)プロパノエート
2008540651.tif 000171
実施例２について記載したものと同様の方法に従い、実施例３６Ａから粗遊離塩基として実施例３６Ｂを得た。
【０２４９】
実施例３６  ３−(３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)プロパン酸、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000172
粗実施例３６Ｂ(０.１７mmol)のＣＨ2Ｃl2(５mＬ)溶液に、ＴＦＡ(１mＬ)を室温で滴加し、混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を蒸発させて、分取ＨＰＬＣ(Phenomenex LUNA ５μ C18(2) ２１.２×１００mm；勾配８分；０％〜１００％Ｂ；２０mＬ/分)により精製して、６０.５mg(最後の２工程に対して７０％)の白色粉末を得た。１H NMR(400MHz, CD3OD, ラセミ体)δ2.67(t, J＝6.8Hz, 2H), 2.83(s, 3H), 3.73-3.85(m, 2H), 3.94および4.18(ABq, J＝14.5Hz, 2H), 4.62(s, 2H), 7.32(d, J＝8.4Hz, 1H), 7.52(dd, J＝8.1, 2.0Hz, 1H), 7.70(d, J＝1.8Hz, 1H)。HRMS：計算値(C18H18Cl2N3O3)：394.0725。実測値：394.0735[M＋H]＋。
【０２５０】
実施例３７
(Ｓ)−３−(３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)プロパン酸、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000173
【０２５１】
実施例３７Ａ  (Ｓ)−３−ベンジル・５−エチル・６−(クロロメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチルピリジン−３,５−ジカルボキシレート(新規中間体)
2008540651.tif 000174
Supercritical Fluid Chromatography(SFC)を用いて、実施例２Ｄを個々のアトロプ異性体に分離した。条件：Whelk O-1 SS, ５００×２０mm、１０ミクロン；３５℃；ＳＦＣ−ＣＯ2中０.１％ＤＥＡと共に、５％ＩＰＡ；１００ bar；６０mＬ/分；２２０nm。より速く移動する異性体：実施例３７Ａ。[α]D25＋54.45o(c 10.21mg/mＬ、ＣＨＣl3)。
【０２５２】
実施例３７Ｂ  (Ｒ)−３−ベンジル・５−エチル・６−(クロロメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチルピリジン−３,５−ジカルボキシレート(新規中間体)
2008540651.tif 000175
上記のＳＦＣ分離から得た、より遅く移動する異性体。[α]D25-52.87o(c 10.21mg/mＬ、ＣＨＣl3)。
【０２５３】
実施例３７  (Ｓ)−３−(３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)プロパン酸、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000176
ラセミ実施例２Ｄの代わりに実施例３７Ａを用いた以外は実施例３６に記載の手順を用いて、実施例３７を製造した。
【０２５４】
実施例３８
(Ｓ)−３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−６−(２−メトキシエチル)−２−メチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−５−オン、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000177
ラセミ実施例２Ｄの代わりに実施例３７Ａを用いた以外は実施例２１に記載の手順を用いて、実施例３８を製造した。キラルＨＰＬＣ(Chiralpak AS ４.６×２５０mm、０.１％ＤＥＡ含有ヘプタン中５％ＥtＯＨ−ＭeＯＨ(１：１))：Ｒt＝１４.３分、＞９７％ee。１H NMR(400MHz, CD3OD)δ2.83(s, 3H), 3.34(s, 3H), 3.60(t, J＝5.3Hz, 2H), 3.65-3.80(m, 2H), 3.95および4.18(ABq, J＝14.5Hz, 2H), 4.62(s, 2H), 7.33(d, J＝8.4Hz, 1H), 7.52(dd, J＝8.1, 2.0Hz, 1H), 7.69(d, J＝2.2Hz, 1H)。HRMS：計算値(C18H20Cl2N3O2)：380.0933。実測値：380.0929[M＋H]＋。
【０２５５】
実施例３９
(Ｒ)−３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−６−(２−メトキシエチル)−２−メチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−５−オン、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000178
ラセミ実施例２Ｄの代わりに実施例３７Ｂを用いた以外は実施例２１に記載の手順を用いて、実施例３９を製造した。キラルＨＰＬＣ(Chiralpak AS ４.６×２５０mm、０.１％ＤＥＡ含有ヘプタン中５％ＥtＯＨ−ＭeＯＨ(１：１))：Ｒt＝１６.２分、＞９７％ee。１H NMR(400MHz, CD3OD)δ2.83(s, 3H), 3.34(s, 3H), 3.60(t, J＝5.1Hz, 2H), 3.65-3.80(m, 2H), 3.95および4.19(ABq, J＝14.5Hz, 2H), 4.62(s, 2H), 7.33(d, J＝8.4Hz, 1H), 7.52(dd, J＝8.4, 2.2Hz, 1H), 7.69(d, J＝1.8Hz, 1H)。HRMS：計算値(C18H20Cl2N3O2)：380.0933。実測値：380.0931[M＋H]＋。
【０２５６】
実施例４０
Ｎ−((Ｓ)−１−(３−((Ｓ)−３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)プロパノイル)ピロリジン−３−イル)アセトアミド、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000179
【０２５７】
実施例４０Ａ  (Ｓ)−３−(３−((tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)プロパン酸
2008540651.tif 000180
実施例３７・ＴＦＡ塩(８２mg、０.１６mmol)、飽和ＮaＨＣＯ3水溶液(１mＬ)およびＴＨＦ(５mＬ)の混合物に、Ｂoc2Ｏ(５０mg、０.２３mmol)を加え、得られた混合物を室温で一晩攪拌し、ＥtＯＡc(２５mＬ)および１Ｎ ＨＣl(２５mＬ)で希釈し、分液漏斗に移した。水層をＥtＯＡc(２５mＬ×２)で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(Ｎa2ＳＯ4)、濾過し、蒸発させて９３mgの粗実施例４０Ａを得た。[M＋H]＋＝494.27。
【０２５８】
実施例４０Ｂ  tert−ブチル・((Ｓ)−６−(３−((Ｓ)−３−アセトアミドピロリジン−１−イル)−３−オキソプロピル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−３−イル)メチルカルバメート
2008540651.tif 000181
粗実施例４０Ａ(約０.０５mmol)のＴＨＦ(３mＬ)溶液に、ＰyＢＯＰ(５４mg、０.１０４mmol)、次いで(３Ｓ)−(−)−アセトアミドピロリジンおよびＤＩＥＡ(０.０５mＬ、０.２８７mmol)を加え、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をＥtＯＡcで希釈し、１Ｎ ＨＣl、ブラインで洗浄し、乾燥し(Ｎa2ＳＯ4)、濾過し、そして蒸発させて残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ(Phenomenex LUNA ５μ C18(2) ２１.２×１００mm；勾配８分；4０％〜１００％Ｂ；２０mＬ/分)により精製して、３２mg(最後の２工程に対して約１００％)の無色油状物を得た。
【０２５９】
実施例４０  Ｎ−((Ｓ)−１−(３−((Ｓ)−３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)プロパノイル)ピロリジン−３−イル)アセトアミド、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000182
実施例４０Ｂ(３２mg、０.０５３mmol)のＣＨ2Ｃl2(３mＬ)溶液に、ＴＦＡ(１mＬ)を滴加し、混合物を室温で一晩攪拌した。蒸発、次いで分取ＨＰＬＣ(Phenomenex LUNA ５μ C18(2) ２１.２×１００mm；勾配８分；０％〜１００％Ｂ；２０mＬ/分)により精製して、１９.１mg(５８％)の白色粉末を得た。１H NMR(400MHz, CD3OD)回転異性体δ1.85および1.87(both s, 3H), 1.90-2.23(m, 1H), 2.63-2.75(m, 2H), 3.34-3.46(m, 1H), 3.51-3.62(m, 1H), 3.65-3.82(m, 1H), 3.85-3.98(m, 2H), 4.17および4.18(part of ABq, J＝14.5Hz, 1H), 4.25-4.36(m, 1H), 4.56-4.72(m, 1H), 7.319/7.322(d, J＝8.40Hz, 1H), 7.50-7.54(m, 1H), 7.69-7.71(m, 1H)。HRMS：計算値(C24H28Cl2N5O3)：504.1569。実測値：504.1551[M＋H]＋。
【０２６０】
実施例４１
(Ｓ)−３−(３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)−Ｎ,Ｎ−ジエチルプロパンアミド、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000183
実施例４０について記載のものと同様の手順を用いて、実施例４０ＡおよびＥt2ＮＨから実施例４１を製造した。１H NMR(400MHz, CD3OD)δ1.06(t, J＝7.0Hz, 3H), 1.14(t, J＝7.0Hz, 3H), 2.54-2.80(m, 2H), 2.83(s, 3H), 3.32-3.38(m, 4H), 3.82(t, J＝6.8Hz, 2H), 3.94および4.18(ABq, J＝14.5Hz, 2H), 4.60および4.65(ABq, J＝18.9Hz, 2H), 7.32(d, J＝8.40Hz, 1H), 7.51(dd, J＝8.1, 2.0Hz, 1H), 7.69(d, J＝1.8Hz, 1H)。HRMS：計算値(C2２H27Cl2N4O2)：449.1511。実測値：449.1506[M＋H]＋。
【０２６１】
実施例４２
(Ｓ)−３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−６−(２−イソプロポキシエチル)−２−メチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−５−オン、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000184
実施例３８について記載のものと同様の手順を用いて、実施例３６Ａおよび２−イソプロポキシエチルアミンから実施例４２を製造した。１H NMR(400MHz, CD3OD) 1.11(d, J＝6.2Hz, 6H), 2.84(s, 3H), 3.54-3.74(m, 5H), 3.95および4.19(ABq, J＝14.5Hz, 2H), 4.63および4.68(ABq, J＝18.9Hz, 2H), 7.33(d, J＝7.90Hz, 1H), 7.52(dd, J＝8.4, 2.2Hz, 1H), 7.69(d, J＝2.2Hz, 1H)。HRMS：計算値(C20H24Cl2N3O2)：408.1246。実測値：408.1237[M＋H]＋。
【０２６２】
実施例４３
(Ｓ)−３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−６−(((Ｒ)−テトラヒドロフラン−２−イル)メチル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−５−オン、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000185
実施例３８について記載したものと同様の手順を用いて、実施例３６Ａおよび(Ｒ)−(テトラヒドロフラン−２−イル)メタンアミンから実施例４３を製造した。１H NMR(400MHz, CD3OD)δ1.53-1.65(m, 1H), 1.83-1.94(m, 2H), 1.95-2.06(m, 1H), 2.83(s, 3H), 3.52(dd, J＝14.1 hz, 7.9Hz, 1H), 3.66-3.76(m, 2H), 3.82-3.90(m, 1H), 3.95および4.18(ABq, J＝14.5Hz, 2H), 4.06-4.15(m, 1H), 4.60および4.71(ABq, J＝18.9Hz, 2H), 7.33(d, J＝7.91Hz, 1H), 7.52(dd, J＝8.1, 2.0Hz, 1H), 7.69(d, J＝1.8Hz, 1H)。HRMS：計算値(C20H22Cl2N3O2)：406.1089。実測値：406.1085[M＋H]＋。[α]D25 −15.08o(c 1.9mg/mＬ、EtOH)。
【０２６３】
実施例４４
(Ｓ)−３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−６−(((Ｓ)−テトラヒドロフラン−２−イル)メチル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−５−オン、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000186
実施例３８について記載したものと同様の手順を用いて、実施例36Aおよび(Ｓ)−(テトラヒドロフラン−２−イル)メタンアミンから実施例４４を製造した。１H NMR(400MHz, CD3OD)δ1.53-1.65(m, 1H), 1.83-1.94(m, 2H), 1.95-2.06(m, 1H), 2.83(s, 3H), 3.49(dd, J＝14.5Hz, 7.7Hz, 1H), 3.66-3.76(m, 2H), 3.82-3.90(m, 1H), 3.95および4.19(ABq, J＝14.5Hz, 2H), 4.06-4.15(m, 1H), 4.63および4.71(ABq, J＝18.9Hz, 2H), 7.34(d, J＝7.91Hz, 1H), 7.51(dd, J＝8.4, 1.8Hz, 1H), 7.68(d, J＝2.2Hz, 1H)。HRMS：計算値(C20H22Cl2N3O2)：406.1089。実測値：406.1092[M＋H]＋。[α]D25＋10.27o(c 2.2mg/mＬ、EtOH)。
【０２６４】
実施例４５
(Ｓ)−３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−６−(２−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)エチル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−５−オン、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000187
実施例３８について記載したものと同様の手順を用いて、実施例３６Ａおよび２−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)エタンアミンから実施例４５を製造した。１H NMR(400MHz, CD3OD)δ2.84(s, 3H), 3.73-3.78(m, 2H), 3.84(t, J＝3.84 hz, 2H), 3.84(t, J＝5.1Hz, 2H), 3.91-4.00(m, 2H), 4.19(Abqの一部, J＝14.5Hz, 1H), 4.64(s, 2H), 7.34(d, J＝8.4Hz, 1H), 7.51(dd, J＝8.4, 2.2Hz, 1H), 7.68(d, J＝1.8Hz, 1H)。HRMS：計算値(C19H19Cl2F3N3O2)：448.0806。実測値：448.0798[M＋H]＋。
【０２６５】
実施例４６
(Ｒ)−２−((Ｓ)−３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)プロパン酸、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000188
実施例３６Ａおよび(Ｒ)−tert−ブチル・２−アミノプロパノエートから、実施例３８について記載したものと同様の手順を用い、次いで実施例４０に記載するようにt−ブチルエステルのＴＦＡ介在切断により実施例４６を製造した。１H NMR(400MHz, CD3OD) 可能な回転異性体；主な回転異性体に対するデータ：δ1.60(d, J＝7.5Hz, 3H), 2.85(s, 3H), 3.95および4.21(ABq, J＝14.5Hz, 2H), 4.56-4.68(m, 2H), 4.90(q, J＝7.5Hz, 1H), 7.35(d, J＝8.4Hz, 1H), 7.51(dd, J＝8.4, 2.2Hz, 1H), 7.68(d, J＝2.2Hz, 1H)。[M＋H]＋＝394.23。
【０２６６】
実施例４７
(Ｒ)−２−((Ｓ)−３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)−Ｎ,Ｎ−ジエチルプロパンアミド、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000189
実施例４０について記載したものと同様の３段階手順を用いて、実施例４６およびＥt2ＮＨから実施例４７を製造した。１H NMR(400MHz, CD3OD) 可能な回転異性体；主な回転異性体に対するデータ：δ1.09(t, J＝7.3Hz, 3H), 1.20(t, J＝7.0Hz, 3H), 1.52(d, J＝7.0Hz, 3H), 2.84(s, 3H), 3.18-3.28(m, 4H), 3.93および4.20(ABq, J＝14.5Hz, 2H), 4.67および4.80(ABq, J＝18.0Hz, 2H), 5.24(q, J＝7.0Hz, 1H), 7.33(d, J＝8.4Hz, 1H), 7.52(dd, J＝8.4, 2.2Hz, 1H), 7.69(d, J＝2.2Hz, 1H)。HRMS：計算値(C2２H27Cl2N4O2)：449.1511。実測値：449.1524[M＋H]＋。
【０２６７】
実施例４８
(Ｓ)−３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−６−((１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−５−オン、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000190
実施例３８について記載したものと同様の手順を用いて、実施例３６Ａおよび(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メタンアミンから実施例４８を製造した。１H NMR(400MHz, CD3OD)δ2.82(s, 3H), 3.34(s, 2H), 3.85(s, 3H), 3.95および4.19(ABq, J＝14.1Hz, 2H), 4.66および4.72(ABq, J＝15.2Hz, 2H), 6.18(d, J＝2.2Hz, 1H), 7.35(d, J＝8.4Hz, 1H), 7.48-7.57(m, 1H), 7.70(d, J＝2.2Hz, 1H)。HRMS：計算値(C20H20Cl2N5O2)：416.1045。実測値：416.1046[M＋H]＋。
【０２６８】
実施例４９
(Ｓ)−３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−６−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−５−オン、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000191
実施例３８について記載したものと同様の手順を用いて、実施例３６Ａおよび１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンから実施例４９を製造した。１H NMR(400MHz, CD3OD)δ2.86(s, 3H), 3.86(s, 3H), 3.97および4.20(ABq, J＝14.5Hz, 2H), 4.98(br s, 2H), 6.65(d, J＝2.2Hz, 1H), 7.36(d, J＝8.4Hz, 1H), 7.52(d, J＝2.6Hz, 1H), 7.55(dd, J＝8.4, 2.2Hz, 1H), 7.73(d, J＝1.8Hz, 1H)。HRMS：計算値(C19H18Cl2N5O)：402.0888。実測値：402.0891[M＋H]＋。
【０２６９】
実施例５０
(Ｓ)−２−(３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000192
【０２７０】
方法Ａ：
実施例５０Ａ  ベンジル・６−(２−tert−ブトキシ−２−オキソエチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−３−カルボキシレート
2008540651.tif 000193
３−ベンジル・５−エチル・６−(クロロメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチルピリジン−３,５−ジカルボキシレート(１０.５９g、２１.４３mmol)、グリシン・tert−ブチルエステル塩酸塩(８.２６g、４９.２９mmol)およびトリエチルアミン(８.９４mＬ、６４.２９mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド(２００mＬ)中混合物を、１００℃に２時間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。得られた混合物をＥtＯＡcとＨ2Ｏの間に分配し、水層をさらにＥtＯＡc(２×)で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ2Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥し(Ｎa2ＳＯ4)、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(３３０gカラム、０〜１００％ＥtＯＡc/ヘキサン)により精製して、実施例５０Ａ(９.３４g、収率７７.２％)を淡黄色固体として得た。１H NMR(500MHz, CDCl3)δ1.44(s, 9H), 2.74(s, 3H), 4.13および4.29(ABq, J＝17.6Hz, 2H), 4.56(s, 2H), 5.05および5.07(ABq, J＝11.8, 2H), 7.00(d, J＝8.3Hz, 1H), 7.06-7.16(m, 2H), 7.21-7.40(m, 5 H)。[M＋H]＋＝541.2。
【０２７１】
実施例５０Ｂ  ６−(２−tert−ブトキシ−２−オキソエチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−３−カルボン酸
2008540651.tif 000194
実施例５０Ａ(９.３３g、１７.２３mmol)および１０％パラジウム炭素(１.３６g)のＥtＯＡc(1５０mＬ)中混合物を、水素(バルーン)の存在下、周囲温度で２時間攪拌した。反応混合物をセライト・パッドを通して濾過し、ＭeＯＨおよびＣＨ2Ｃl2で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて、粗実施例５０Ｂ(８.１３g、１００％収率)を暗黄色固体として得た。１H NMR(400MHz, CD3OD)δ1.45(s, 9H), 2.75(s, 3H), 4.23および4.28(ABq, J＝18.0Hz, 2H), 4.63および4.58(ABq, J＝18.0Hz, 2H), 7.27(d, J＝8.4Hz, 1H), 7.39(dd, J＝8.1, 2.0Hz, 1H), 7.55(d, J＝2.2Hz, 1 H)。[M＋H]＋＝451.2。
【０２７２】
実施例５０Ｃ  tert−ブチル・２−(４−(２,４−ジクロロフェニル)−３−(ヒドロキシメチル)−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)アセテート
2008540651.tif 000195
実施例５０Ｂ(１.１８g、２.５mmol)およびトリフェニルホスフィン樹脂(５.０７g、７.５mmol)のＣＨ2Ｃl2(８０mＬ)中攪拌混合物に、トリクロロアセトニトリル(０.7５mＬ、７.５mmol)を周囲温度で滴加した。混合物を周囲温度で２.５時間攪拌し、さらにトリフェニルホスフィン樹脂(０.３３g、０.５mmol)とトリクロロアセトニトリル(５０μＬ、０.５mmol)を加えた。３０分後、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、tert−ブチル・２−(３−(クロロカルボニル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)アセテート(１.１２g)を淡黄色固体として得、これを続く反応において直接用いた。
【０２７３】
上記の酸塩化物(０.９３g、１.９８mmol)のＴＨＦ(３０mＬ)溶液に、０℃でリチウム・トリ−tert−ブトキシアルミノヒドリドを５分間で滴加した。混合物を０℃で２０分間攪拌し、Ｈ2Ｏ(1.３mＬ)でクエンチし、減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(４０gカラム、０〜１００％ＥtＯＡc/ヘキサン)により精製して、実施例５０Ｃ(６９０.４mg、２工程に対して８０％)をオフ・ホワイトの固体として得た。１H NMR(500MHz, CD3OD)δ1.45(s, 9H), 2.84(s, 3H), 4.20および4.26(ABq, J＝17.6, 2H), 4.32および4.58(ABq, J＝12.1Hz, 2H), 4.56(s, 2H), 7.32(d, J＝8.3Hz, 1H), 7.44(d, J＝8.3Hz, 1H), 7.59(s, 1 H)。[M＋H]＋＝437.2。
【０２７４】
実施例５０Ｃの異性体Ａおよび異性体Ｂ  (Ｒ)−tert−ブチル・２−(４−(２,４−ジクロロフェニル)−３−(ヒドロキシメチル)−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)アセテートおよび(Ｓ)−tert−ブチル・２−(４−(２,４−ジクロロフェニル)−３−(ヒドロキシメチル)−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)アセテート
2008540651.tif 000196
Isomer：異性体
超臨界流体クロマトグラフィー(Chiralpak(登録商標)  AD ２５０×４.６mm ID；１０μm；３５℃；流速：２.０mＬ/分；移動相：ＣＯ2/ＩＰＡ：８２/１８；注入量：５μＬ；検出器波長：２２０nm)により実施例５０Ｃ(５.７g)を分離し、両異性体Ａ(２.４３g、ＲＴ＝５.１分、１００％ee)および異性体Ｂ(２.５５g、ＲＴ＝７.１分、１００％ee)をオフホワイトの固体として得た。
【０２７５】
実施例５０Ｄ  (Ｒ)−tert−ブチル・２−(３−(クロロメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)アセテート
2008540651.tif 000197
実施例５０Ｃ(異性体Ｂ、７６３mg、１.７４mmol)およびＥt3Ｎ(０.９７mＬ、６.９８mmol)のＣＨ2Ｃl2(１５mＬ)中混合物に、０℃で塩化メシル(０.４１mＬ、５.２４mmol)を滴加した。攪拌した混合物を周囲温度で一晩維持し、減圧下で蒸発させた。残渣をＥtＯＡcとＨ2Ｏの間に分配し、水層をさらにＥtＯＡc(２×)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し(Ｎa2ＳＯ4)、減圧下に濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(４０gカラム、０〜１００％ＥtＯＡc/ヘキサン)にかけて、実施例５０Ｄ(７８５.７mg、９９％)を白色固体として得た。１H NMR(500MHz, CDCl3)δ1.45(s, 9H), 2.86(s, 3H), 4.14および4.29(ABq, J＝17.6, 2H), 4.31(ABqの一部, J＝7.1, 1H), 4.52-4.60(m, 3H), 7.27(d, J＝8.3, 1H), 7.39(dd, J＝8.3, 2.2Hz, 1H), 7.54(d, J＝1.7, 1 H)。[M＋H]＋＝455.1。
【０２７６】
実施例５０Ｅ  (Ｓ)−２−(３−((tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)酢酸(新規中間体)
2008540651.tif 000198
実施例５０Ｄ(７８４mg、１.７２mmol)のＭeＯＨ(1４０mＬ)中７Ｍ ＮＨ3溶液を、５０℃で５０分間加熱し、冷却し、濃縮して粗(Ｓ)−tert−ブチル・２−(３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)アセテート(１.８１g)を薄い橙色の粘着性固体として得た。
【０２７７】
ＣＨ2Ｃl2(８.０mＬ)中の上記物質に、ＴＦＡ(５.０mＬ)を加え、得られた混合物を周囲温度で３時間攪拌し、減圧下で蒸発させた。残渣をエタノールと数回、共蒸発させて、粗(Ｓ)−２−(３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)酢酸を黄色固体として得た。
【０２７８】
黄色固体をＴＨＦ(３５mＬ)および飽和ＮaＨＣＯ3水溶液(２０mＬ)に溶解し、次いでジ−tert−ブチルジカルボネート(１.２８g、５.８５mmol)を加えた。攪拌した混合物を周囲温度で２.５時間維持し、次いで１Ｎ ＨＣlを用いてpＨを３に調整した。水層をさらにＥtＯＡc(２×)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し(Ｎa2ＳＯ4)、減圧下で蒸発させて、粗実施例５０Ｅ(１.３７５g)を淡黄色固体として得、これをさらに精製せずに次の工程に用いた。[M＋H]＋＝480.2。
【０２７９】
実施例５０  (Ｓ)−２−(３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000199
実施例５０Ｅ(１００.９mg、０.２１mmol)のＴＨＦ(５.０mＬ)溶液に、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート(１６３.９mg、０.３１５mmol)、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.１５mＬ、０.８４mmol)および２Ｍ ＮＨＭe2/ＴＨＦ(０.１５７mＬ、０.３１５mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で２.５時間攪拌し、蒸発させた。残渣をＥtＯＡcとＨ2Ｏの間に分配し、水層をさらにＥtＯＡc(２×)で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ2Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥し(Ｎa2ＳＯ4)、減圧下で蒸発させて、粗(Ｓ)−tert−ブチル・(４−(２,４−ジクロロフェニル)−６−(２−(ジメチルアミノ)−２−オキソエチル)−２−メチル−５−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−３−イル)メチルカルバメート(１８６.１mg)を薄い橙色の固体として得た。
【０２８０】
上記の粗生成物をＣＨ2Ｃl2(１.５mＬ)に溶解し、次いでＴＦＡ(０.８mＬ)を加えた。反応混合物を周囲温度で２.５時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ(YMC S5 ODS ３０×１００mm、勾配１２分、０〜８０％溶媒Ｂ、４０mＬ/分)により精製して、実施例５０、ＴＦＡ塩(７８.９mg、９８.２％ee、２工程に対する収率７０％)をオフホワイト粉末として得た。１H NMR(500MHz, CD3OD)δ2.83(s, 3H), 2.94(s, 3H), 3.07(s, 3H), 3.95および4.19(ABq, J＝14.3Hz, 2H), 4.39および4.51(ABq, J＝17.0Hz, 2H), 7.33(d, J＝8.3Hz, 1H), 7.51(d, J＝8.3Hz, 1H), 7.69(s, 1 H)。HRMS：計算値(C19H2１Cl2N4O2)：407.1042。実測値：407.1046[M＋H]＋。
【０２８１】
方法Ｂ：実施例７７について記載した方法を用いて、実施例５０を別法により製造することができる。
【０２８２】
方法Ｃ：また、個々のエナンチオマーを得るために、Chirapak(登録商標)  AD-H、5μ、３０×２５０mmカラム(０.１％ジエチルアミンを含有する２５％ＥtＯＨ/７５％ＣＯ2の定組成勾配を使用)におけるBerger SFCによるラセミ体の分離により実施例５０を得た。
【０２８３】
実施例５０  (Ｓ)−２−(３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000200
実施例５０(エナンチオマーＢ；より遅い移動)：キラル分析ＨＰＬＣによる純度：Berger SFC分析ＨＰＬＣ[Chiralpak(登録商標) AD４.６×２５０mm；２５％ＥtＯＨ/７５％ＣＯ2 ０.１％ＤＥＡ含有]：＞９９％ee。LCMS：分析計算値(C19H20Cl2N4O2)：406.08。実測値：407.55[M＋H]＋。
【０２８４】
実施例５０について上記に記載した方法Ａを用いて、以下の化合物(実施例５１〜６５)を製造した：
【０２８５】
実施例５１
(Ｓ)−３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−６−(２−(４−モルホリノピペリジン−１−イル)−２−オキソエチル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−５−オン、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000201
１H NMR(500MHz, CD3OD)δ1.53-1.69(m, 1H), 1.71-1.83(m,1H), 2.10-2.31(m, 2H), 2.71(t, J＝12.6Hz, 1H), 2.85(s, 3H), 3.10-3.26(m, 3H), 3.44-3.56(m, 3H), 3.71-3.88(m, 2H), 3.96および4.21(ABq, J＝14.3Hz, 2H), 4.02-4.17(m, 3H), 4.35-4.69(m, 5H), 7.36(d, J＝8.3Hz, 1H), 7.51(d, J＝8.3Hz, 1H), 7.68(s, 1 H)。HRMS：計算値(C26H32Cl2N5O3)：532.1882。実測値：532.1869[M＋H]＋。
【０２８６】
実施例５２
(Ｓ)−３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−６−(２−モルホリノ−２−オキソエチル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−５−オン、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000202
１H NMR(500MHz, CD3OD)δ2.75(s, 3H), 3.45(broad, s, 4H), 3.57(broad, dd, J＝18.2, 4.4Hz, 4H), 3.86および4.11(ABq, J＝14.6Hz, 2H), 4.33-4.42(ABq, J＝16.8Hz, 2H), 4.50(s, 2H), 7.24(dd, J＝8.2, 3.3Hz,1H), 7.42(dd, J＝8.2, 2.2Hz, 1H), 7.59(s, 1 H)。HRMS：計算値(C2１H23Cl2N4O3)：449.1147。実測値：449.1135[M＋H]＋。
【０２８７】
実施例５３
(Ｓ)−３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−６−(２−オキソ−２−(４−(２−(ピロリジン−１−イル)エチル)ピペラジン−１−イル)エチル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−５−オン、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000203
１H NMR(500MHz, CD3OD)δ2.02(broad, s, 4H), 2.75(s, 3H), 2.78-3.58(m, 12H), 3.69(broad, s, 4H), 3.87および4.11(ABq, J＝14.3Hz, 2H), 4.38および4.45(ABq, J＝16.9Hz, 2H), 4.50(s, 2H), 7.26(d, J＝8.3Hz, 1H), 7.42(d, J＝8.3Hz, 1H), 7.59(s, 1 H)。HRMS：計算値(C27H35Cl2N6O2)：545.2199。実測値：545.2201[M＋H]＋。
【０２８８】
実施例５４
(Ｓ)−３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−６−(２−(４−(４−メチルピペラジン−１−イル)ピペリジン−１−イル)−２−オキソエチル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−５−オン、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000204
１H NMR(500MHz, CD3OD)δ1.42-1.58(m, 1H), 1.59-1.72(m, 1H), 1.90-2.11(m, 2H), 2.62(t, J＝12.9Hz, 1H), 2.75(s, 3H), 2.85(s, 3H), 3.08(t, J＝12.9Hz, 1H), 3.23-3.57(m, 9H), 3.87および4.11(ABq, J＝14.3Hz, 2H), 3.98(d, J＝14.3Hz, 1H), 4.27-4.58(m, 5H), 7.26(d, J＝8.3Hz, 1H), 7.41(d, J＝8.3Hz, 1H), 7.59(s, 1 H)。HRMS：計算値(C27H35Cl2N6O2)：545.2199。実測値：545.2199[M＋H]＋。
【０２８９】
実施例５５
(Ｓ)−２−(３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアセトアミド、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000205
１H NMR(500MHz, CD3OD)δ1.10および1.23(t, J＝7.15, 3H, 回転異性体), 2.84 (s, 3H), 2.92および3.05(s, 3 H,回転異性体), 3.35-3.49(m, 2H), 3.96および4.20(ABq, J＝14.6Hz, 2H), 4.34-4.64(m, 4H), 7.34(d, J＝8.3Hz, 1H), 7.51(dd, J＝8.3, 2.2Hz, 1H), 7.68(d, J＝1.7Hz, 1 H)。HRMS：計算値(C20H23Cl2N4O2)：421.1198。実測値：421.1200[M＋H]＋。
【０２９０】
実施例５６
(Ｓ)−２−(３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアセトアミド、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000206
１H NMR(500MHz, CD3OD)δ0.88および0.96(t, J＝7.3Hz, 3H, 回転異性体), 1.56および1.68(q, J＝7.2Hz, 2 H, 回転異性体), 2.84(s, 3H), 2.92および3.06(s, 3 H, 回転異性体), 3.26-3.41(m, 2H), 3.96および4.20(ABq, J＝14.3Hz, 2H), 4.33-4.61(m, 4H), 7.34(d, J＝7.7Hz, 1H), 7.51(d, J＝8.3Hz, 1H), 7.68(s, 1H)。HRMS：計算値(C2１H25Cl2N4O2)：435.1355。実測値：435.1368[M＋H]＋。
【０２９１】
実施例５７
(Ｓ)−２−(３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)−Ｎ,Ｎ−ジエチルアセトアミド、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000207
１H NMR(500MHz, CD3OD)δ1.12(t, J＝7.2Hz, 3H), 1.24(t, J＝7.2Hz, 3H), 2.84(s, 3H), 3.34-3.48(m, 4H), 3.96および4.20(ABq, J＝14.3Hz, 2H), 4.40および4.52(ABq, J＝16.7Hz, 2H), 4.61(s, 2H), 7.34(d, J＝8.3Hz, 1H), 7.51(d, J＝8.3Hz, 1H), 7.69(s, 1 H)。HRMS：計算値(C2１H25Cl2N4O2)：435.1355。実測値：435.1366[M＋H]＋。
【０２９２】
実施例５８
(Ｓ)−３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−６−(２−オキソ−２−(ピロリジン−１−イル)エチル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−５−オン、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000208
１H NMR(500MHz, CD3OD)δ1.83-1.95(m, 2H), 1.96-2.09(m, 2H), 2.84(s, 3H), 3.43(t, J＝6.9Hz, 2H), 3.52(t, J＝6.9Hz, 2H), 3.96および4.20(ABq, J＝14.3Hz, 2H), 4.33および4.44(ABq, J＝17.1Hz, 2H), 4.62(s, 2H), 7.34(d, J＝8.3Hz, 1H), 7.51(d, J＝8.3Hz, 1H), 7.69(s, 1 H)。HRMS：計算値(C2１H23Cl2N4O2)：433.1198。実測値：433.1194[M＋H]＋。
【０２９３】
実施例５９
(Ｓ)−３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−６−(２−オキソ−２−(ピペリジン−１−イル)エチル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−５−オン、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000209
１H NMR(500MHz, CD3OD)δ1.55(m, 2H), 1.65(m, J＝24.2, 3.9Hz, 4H), 2.84(s, 3H), 3.47(t, J＝5.3, 2H), 3.52(t, J＝5.0, 2H), 3.96および4.20(ABq, J＝14.6Hz, 2H), 4.41および4.50(ABq, J＝16.8Hz, 2H), 4.59(s, 2H), 7.34(dd, J＝8.3, 2.2Hz, 1H), 7.51(dd, J＝8.3, 1.7Hz, 1H), 7.68(s, 1 H)。HRMS：計算値(C2２H25Cl2N4O2)：447.1355。実測値：447.1362[M＋H]＋。
【０２９４】
実施例６０
(Ｓ)−２−(３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアセトアミド、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000210
１H NMR(400MHz, 溶媒)δ1.11, 1.13および1.24(回転異性体, d, 各々J＝3.5, 3.5,および6.6Hz, 6H全体), 2.79および2.91(s, 3 H, 回転異性体), 2.84(s, 3H), 3.96および4.20(ABq, J＝14.50Hz, 2H), 4.13および4.73(m, 1 H, 回転異性体), 4.33および4.55(m, 2 H), 4.50(s, 2H), 7.34(d, J＝7.91Hz, 1H), 7.52(dd, J＝8.4, 2.2Hz, 1H), 7.69(d, J＝2.2Hz, 1 H)。HRMS：計算値(C21H25Cl2N4O2)：435.1355。実測値：435.1365[M＋H]＋。
【０２９５】
実施例６１
(Ｓ)−２−(３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)−Ｎ−(1,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)アセトアミド、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000211
１H NMR(500MHz, CD3OD)δ2.19(s, 3H), 2.85(s, 3H), 3.67(s, 3H), 3.97および4.21(ABq, J＝14.6Hz, 2H), 4.41および4.52(ABq, J＝17.0Hz, 2H), 4.67(s, 2H), 6.14(s, 1H), 7.35(d, J＝8.3Hz, 1H), 7.51(d, J＝8.3Hz, 1H), 7.69(s, 1H)。HRMS：計算値(C22H23Cl2N6O2)：473.1260。実測値：473.1269[M＋H]＋。
【０２９６】
実施例６２
(Ｓ)−２−(３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)−Ｎ−(1−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)アセトアミド、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000212
１H NMR(500MHz, CD3OD)δ1.34(t, J＝7.2Hz, 3H), 2.85(s, 3H), 3.97および4.20(ABq, J＝14.8Hz, 2H), 4.05(q, J＝7.2Hz, 2H), 4.43および4.53(ABq, J＝17.1Hz, 2 H),), 4.68(s, 2H), 6.24(s, 1H), 7.34(d, J＝8.3Hz, 1H), 7.42(s, 1H), 7.52(d, J＝8.3Hz, 1H), 7.70(s, 1 H)。HRMS：計算値(C22H23Cl2N6O2)：473.1260。実測値：473.1276[M＋H]＋。
【０２９７】
実施例６３
(Ｓ)−２−(３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)アセトアミド、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000213
１H NMR(500MHz, CD3OD)δ2.85(s, 3H), 3.72(s, 3H), 3.96および4.20(ABq, J＝14.3Hz, 2H), 4.44および4.53(ABq, J＝17.3Hz, 2 H),), 4.68(s, 2H), 6.25(s, 1H), 7.35(d, J＝8.2Hz, 1H), 7.39(s, 1H), 7.51(dd, J＝8.2, 2.20Hz, 1 H),), 7.70(d, J＝2.2Hz, 1 H)。HRMS：計算値(C21H21Cl2N6O2)：459.1103。実測値：459.1105[M＋H]＋。
【０２９８】
実施例６４
(Ｓ)−２−(３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)アセトアミド、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000214
１H NMR(500MHz, CD3OD)δ2.85(s, 3H), 3.77(s, 3H), 3.96および4.20(ABq, J＝14.3Hz, 2H), 4.35および4.47(ABq, J＝17.1Hz, 2H), 4.66(s, 2H), 6.44(broad, s, 1H), 7.35(d, J＝8.3Hz, 1H), 7.44(broad, s, 1H), 7.50(d, J＝8.3Hz, 1H), 7.67(s, 1 H)。HRMS：計算値(C21H21Cl2N6O2)：459.1103。実測値：459.1118[M＋H]＋。
【０２９９】
実施例６５
(Ｓ)−２−(３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)−Ｎ−((１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチル)アセトアミド、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000215
１H NMR(400MHz, CD3OD)δ2.74(s, 3H), 3.73(s, 3H), 3.86および4.10(ABq, J＝14.5Hz, 2H), 4.11および4.23(ABq, J＝16.7Hz, 2H), 4.26(s, 2H), 4.52(s, 2H), 6.10(d, J＝2.20Hz, 1H), 7.24(d, J＝8.4Hz, 1H), 7.37-7.46(m, 2H), 7.59(d, J＝1.8Hz, 1H)。HRMS：計算値(C2２H23Cl2N6O2)：473.1260。実測値：473.1248[M＋H]＋。
【０３００】
実施例６６
２−(３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)酢酸、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000216
実施例５０Ｄ(ラセミ体、３１.３mg、０.０６８mmol)のＭeＯＨ(１.２５mＬ)中７Ｍ ＮＨ3溶液をマイクロ波にて１００℃で１５分間加熱し、冷却して減圧下で蒸発させた。残渣をＣＨ2Ｃl2(０.５mＬ)に溶解し、次いでＴＦＡ(０.１３mＬ)を加え、得られた混合物を周囲温度で２.５時間攪拌して、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(Phenomenex Luna ５μ C18、２１.２×１００mm、勾配１８分、０〜８０％溶媒Ｂ、４０mＬ/分)により精製して、実施例XX、ＴＦＡ塩(１７.２mg、５１.２％収率)を白色固体として得た。１H NMR(400MHz, CD3OD)δ2.75(s, 3H), 3.86および4.10(ABq, J＝14.5Hz, 2H), 4.19および4.27(ABq, J＝18.0Hz, 2H), 4.53(s, 2H), 7.24(d, J＝8.4Hz, 1H), 7.42(dd, J＝8.4, 2.2Hz, 1H), 7.60(d, J＝2.2Hz, 1 H)。[M＋H]＋＝380.12。
【０３０１】
実施例６７および６８
(Ｒ)−２−(３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)酢酸、ＴＦＡ塩および(Ｓ)−２−(３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)酢酸、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000217
実施例６７Ａおよび６８Ａ  (Ｒ)−tert−ブチル・２−(３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)アセテートおよび(Ｓ)−tert−ブチル・２−(３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)アセテート
2008540651.tif 000218
実施例５０Ｄ(ラセミ体、３９３.４mg、０.８６３mmol)のＭeＯＨ(１０mＬ)中７Ｍ ＮＨ3溶液をマイクロ波にて１００℃で２０分間加熱し、冷却して減圧下で濃縮した。残渣をキラルカラム(Chiralpak、５cm×５０cm、２０μ)により、１２〜２５％溶媒Ｂ(溶媒Ａ＝ヘプタン＋０.１％ＤＥＡ、溶媒Ｂ＝ＩＰＡ＋０.１％ＤＥＡ)を用いて溶離して、両実施例２Ａ、異性体Ａ(８４.７mg、９８％ee)および異性体Ｂ(９７.８mg、９８％ee)を無色固体として得た。
【０３０２】
実施例６７および６８  (Ｒ)−２−(３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)酢酸、ＴＦＡ塩および(Ｓ)−２−(３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)酢酸、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000219
【０３０３】
実施例６７  実施例６７Ａ(２８mg、０.０６mmol)およびＴＦＡ(０.２６mＬ)のＣＨ2Ｃl2(１mＬ)中混合物を、周囲温度で３時間攪拌し、減圧下で蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣ(Phenomenex Luna 5μ C18、２１.２×１００mm、勾配１８分、０〜８０％溶媒Ｂ、４０mＬ/分)により精製して、実施例６７、異性体Ａ、ＴＦＡ塩(２１.８mg、７２％収率)をオフホワイト固体として得た。１H NMR(500MHz, CD3OD)δ2.75(s, 3H), 3.86および4.10(ABq, J＝14.6Hz, 2H), 4.18-4.26(ABq, J＝18.2Hz, 2H), 4.53(s, 2H), 7.24(d, J＝8.3Hz, 1H), 7.42(d, J＝8.3Hz, 1H), 7.60(s, 1 H)。[M＋H]＋＝380.2。
実施例６８  実施例６８Ａ(２７mg、０.０６mmol)およびＴＦＡ(０.４mＬ)のＣＨ2Ｃl2(２mＬ)中混合物を、周囲温度で２.５時間攪拌し、減圧下で蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣ(Phenomenex Luna 5μ C18、２１.２×１００mm、勾配１８分、０〜８０％溶媒Ｂ、４０mＬ/分)により精製して、実施例２、異性体Ｂ・ＴＦＡ塩(２１.３mg、７１.８％収率)をオフホワイト固体として得た。１H NMR(500MHz, CD3OD)δ2.75(s, 3H), 3.86および4.10(ABq, J＝14.30Hz, 2H), 4.19-4.26(ABq, J＝18.0Hz, 2H), 4.53(s, 2H), 7.24(d, J＝8.3Hz, 1H), 7.42(d, J＝8.3Hz, 1H), 7.60(s, 1 H)。HRMS：計算値(C17H16Cl2N3O3)：380.0569。実測値：380.0558[M＋H]＋。
【０３０４】
実施例６９
(Ｓ)−３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−６−(２−(５−(メチルスルホニル)インドリン−１−イル)−２−オキソエチル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−５−オン、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000220
実施例５０Ｅ(３１.４mg、０.０６５mmol)、ＥＤＣＩ(４９.８mg、０.２６mmol)、ＨＯＡＴ(１３.３mg、０.０９７mmol)および５−(メチルスルホニル)インドリン(１６.７mg、０.０８４mmol)の混合物を周囲温度で１時間攪拌し、減圧下で蒸発させた。残渣をＥtＯＡcとＨ2Ｏの間に分配し、水層をさらにＥtＯＡcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(ＮaＳＯ4)、減圧下で濃縮した。次いで残渣をＣＨ2Ｃl2(１.０mＬ)に溶解し、次いでＴＦＡ(０.５mＬ)を加えた。反応混合物を周囲温度で３時間攪拌し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(Phenomenex Luna 5μ、２１.２×２５０mm、勾配１５分、３０〜９０％溶媒Ｂ、４０mＬ/分)により精製して、実施例３、ＴＦＡ塩(３.５mg、２工程における収率８％)をオフホワイト粉末として得た。１H NMR(500MHz, CD3OD)δ2.77(s, 3H), 2.99(s, 3H), 3.25(t, J＝8.5Hz, 2H), 3.88および4.12(ABq, J＝14.3Hz, 2H), 4.18(t, J＝8.5Hz, 2H), 4.44および4.55(ABq, J＝16.0Hz, 2H), 4.58(s, 2H), 7.26(d, J＝8.3Hz, 1H), 7.43(d, J＝8.3Hz, 1H), 7.60(s, 1H), 7.66(d, J＝8.3Hz, 1H), 7.71(s, 1H), 8.13(d, J＝8.8Hz, 1 H)。HRMS：計算値(C26H25Cl2N4O4 S)：559.0974。実測値：559.0985[M＋H]＋。
【０３０５】
実施例６９に記載の方法を用いて、以下の化合物(実施例７０〜７５)を製造した：
実施例７０
(Ｓ)−３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−６−(２−(４−イソプロピルピペラジン−１−イル)−２−オキソエチル)−２−メチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−５−オン、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000221
１H NMR(500MHz, CD3OD)δ1.37(d, J＝6.6Hz, 6H), 2.84(s, 3H), 2.98-3.15(m, 2H), 3.19-3.35(m, 1H), 3.39-3.63(m, 4H), 3.96および4.20(ABq, J＝14.6Hz, 2H), 4.14-4.25(m, 1H), 4.37-4.73(m, 5 H),7.35(d, J＝8.3Hz, 1H), 7.51(d, J＝8.3Hz, 1H), 7.68(s, 1 H)。HRMS：計算値(C24H30Cl2N5O2)：490.1777。実測値：490.1759[M＋H]＋。
【０３０６】
実施例７１
(Ｓ)−３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−６−(２−オキソ−２−(４−(ピリミジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)エチル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−５−オン、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000222
１H NMR(500MHz, CD3OD)δ2.75(s, 3H), 3.48-3.61(m, 4H), 3.74(t, J＝5.0Hz, 2H), 3.81(t, J＝4.4Hz, 2H), 3.87および4.11(ABq, J＝14.8Hz, 2H), 4.39および4.49(ABq, J＝17.0Hz, 2H), 4.52(s, 2H), 6.57(t, J＝5.0Hz, 1H), 7.25(d, J＝8.3Hz, 1H), 7.42(d, J＝8.3Hz, 1H), 7.60(s, 1H), 8.27(d, J＝5.0Hz, 2 H)。HRMS：計算値(C25H26Cl2N7O2)：526.1525。実測値：526.1512[M＋H]＋。
【０３０７】
実施例７２
(Ｓ)−２−(３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)−Ｎ,Ｎ−ジプロピルアセトアミド、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000223
１H NMR(400MHz, CD3OD)δ0.78(t, J＝7.5Hz, 3H), 0.87(t, J＝7.5Hz, 3H), 1.39-1.52(m, 2H), 1.53-1.67(m, 2H), 2.74(s, 3H), 3.15-13.25(m, 4H), 3.86および4.10(ABq, J＝14.5Hz, 2H), 4.31および4.44(ABq, J＝16.7Hz, 2H), 4.51(s, 2H), 7.24(d, J＝7.9Hz, 1H), 7.42(dd, J＝8.1, 1.10Hz, 1H), 7.59(d, J＝1.3Hz, 1 H)。HRMS：計算値(C23H29Cl2N4O2)：463.1668。実測値：463.1672[M＋H]＋。
【０３０８】
実施例７３
(Ｓ)−２−(３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)−Ｎ−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)アセトアミド、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000224
１H NMR(400MHz, CD3OD)δ1.32-1.50(m, 2H), 1.65-1.81(m, 2H), 2.74(s, 3H), 3.36(t, J＝11.4Hz, 2H), 3.71-3.93(m, 4H), 4.00-4.30(m, 3H), 4.52(s, 2H), 7.24(d, J＝7.9Hz, 1H), 7.42(dd, J＝8.1, 2.0Hz, 1H), 7.60(d, J＝2.2, 1 H)。HRMS：計算値(C2２H25Cl2N4O3)：463.1304。実測値：463.1306[M＋H]＋。
【０３０９】
実施例７４
(Ｓ)−３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−６−(２−(４,４−ジメチルオキサゾリジン−３−イル)−２−オキソエチル)−２−メチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−５−オン、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000225
１H NMR(500MHz, CD3OD)δ1.35(d, J＝5.5Hz, 6H), 2.75(s, 3H), 3.67(s, 2H), 3.87および4.11 (ABq, J＝14.5Hz, 2H), 4.08および4.20(ABq, J＝16.8Hz, 2H), 4.51(s, 2H), 4.97(s, 2H), 7.25(d, J＝8.3Hz, 1H), 7.42(dd, J＝8.3, 1.6Hz, 1H), 7.59(d, J＝1.6Hz, 1 H). ＨＲＭＳ：計算値(C2２H25Cl2N4O3)：463.1304。実測値：463.1390[M＋H]＋。
【０３１０】
実施例７５
(Ｓ)−２−(３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)−Ｎ−メチルアセトアミド、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000226
１H NMR(400MHz, CD3OD)δ2.63(s, 3H), 2.74(s, 3H), 3.86および4.11(ABq, J＝14.5Hz, 2H), 4.08および4.20(ABq, J＝16.8Hz, 2H), 4.50(s, 2H), 7.25(d, J＝8.3Hz, 1H), 7.42(dd, J＝8.3, 1.6Hz, 1H), 7.59(d, J＝1.6Hz, 1 H)。HRMS：計算値(C18H19Cl2N4O2)：393.0885。実測値：393.0894[M＋H]＋。
【０３１１】
実施例７６
(Ｓ)−２−(３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)−Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアセトアミド、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000227
実施例５０Ｅ(１７３.４mg、０.１５２mmol)およびトリフェニルホスフィン樹脂(０.３１g、０.４５８mmol)のＣＨ2Ｃl2(４mＬ)中攪拌混合物に、周囲温度でトリクロロアセトニトリル(４５.９μＬ、０.４５８mmol)を滴加した。攪拌した混合物を周囲温度で２.５時間維持し、次いで０℃に冷却し、次いでジイソプロピルアミン(６４.２μＬ、０.４５８mmol)およびＥt3Ｎ(６３.８μＬ、０.４５８mmol)を加えた。攪拌混合物を０℃で３５分間、そして周囲温度でさらに３０分間維持し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＣＨ2Ｃl2(２.０mＬ)に溶解し、次いでＴＦＡ(０.７mＬ)を加えた。反応混合物を周囲温度で２.５時間攪拌し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(Phenomenex、Luna ５μ、２１.２×２５０mm、勾配１４分、１０〜９０％溶媒Ｂ、４０mＬ/分)により精製して、実施例４、ＴＦＡ塩(１２.４mg、1４％収率)をオフホワイト粉末として得た。１H NMR(500MHz, CD3OD)δ1.11-1.21(m, 6H), 1.27(q, J＝6.6Hz, 6H), 2.75(s, 3H), 3.42-3.52(m, 1H), 3.86および4.10(ABq, J＝14.6Hz, 2H), 3.89-3.98(m, 1H), 426および4.38(ABq, J＝16.8Hz, 2H), 4.49(s, 2H), 7.25(d, J＝8.3Hz, 1H), 7.42(d, J＝8.3Hz, 1H), 7.59(s, 1 H)。HRMS：計算値(C23H29Cl2N4O2)：463.1668。実測値：463.1656[M＋H]＋。
【０３１２】
実施例７７
(Ｓ)−tert−ブチル・２−(((Ｓ)−３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)メチル)ピロリジン−１−カルボキシレート、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000228
実施例７７Ａ  (Ｒ)−ベンジル・６−(((Ｓ)−１−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−２−イル)メチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−３−カルボキシレート
2008540651.tif 000229
(Ｓ)−３−ベンジル・５−エチル・６−(クロロメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチルピリジン−３,５−ジカルボキシレート(２４８mg、０.５０３mmol)、(Ｓ)−tert−ブチル・２−(アミノメチル)ピロリジン−１−カルボキシレート(２３１.７mg、１.１５７mmol)およびトリエチルアミン(１６１μＬ、１.１５７mmＬ)のＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド(１０mＬ)中混合物を、１００℃に３時間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。得られた混合物をＥtＯＡcとＨ2Ｏに分配し、水層をさらにＥtＯＡc(２×)で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ2Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥し(Ｎa2ＳＯ4)、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(40gカラム、０〜１００％ＥtＯＡc/ヘキサン)により精製して、実施例７７Ａ(２４０.４mg、７８％収率)を淡黄色固体として得た。[M＋H-Boc]＋＝510.2。
【０３１３】
実施例７７Ｂ  (Ｒ)−６−(((Ｓ)−１−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−２−イル)メチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−３−カルボン酸
2008540651.tif 000230
実施例７７Ａ(２３５.９mg、０.３８６mmol)および１０％パラジウム炭素(４７mg)のＥtＯＡc(８mＬ)中攪拌混合物を、周囲温度で３時間水素(バルーン)下に置いた。反応混合物をセライトのパッドで濾過し、これをＭeＯＨおよびＣＨ2Ｃl2で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて、粗実施例７７Ｂ(２００.７mg、収率１００％)を淡黄色固体として得た。[M＋H-Boc]＋＝420.1。
【０３１４】
実施例７７Ｃ  (Ｓ)−tert−ブチル・２−(((Ｓ)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−３−(ヒドロキシメチル)−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)メチル)ピロリジン−１−カルボキシレート
2008540651.tif 000231
実施例７７Ｂ(２００mg、０.３８４mmol)およびトリフェニルホスフィン樹脂(１.０４g、１.５３６mmol)のＣＨ2Ｃl2(１０mＬ)中攪拌混合物に、周囲温度でトリクロロアセトニトリル(０.１５mＬ、１.５３６mmol)を滴加した。攪拌混合物を周囲温度で１.５時間維持し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗(Ｓ)−tert−ブチル・２−(((Ｒ)−３−(クロロカルボニル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)メチル)ピロリジン−１−カルボキシレートを得、これを続く反応において直接用いた。
【０３１５】
上記の酸塩化物のＴＨＦ(７mＬ)溶液に、０℃で、リチウム・トリ−tert−ブトキシアルミノヒドリド(１.１５mＬ、１.１５mmol)を滴加した。混合物を０℃で４５分間攪拌し、Ｈ2Ｏ(０.２mＬ)でクエンチして、減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(１２gカラム、０〜１００％ＥtＯＡc/ヘキサン)により精製して、実施例７７Ｃ(１３７.２mg、２工程において７０％)を淡橙色固体として得た。[M＋H-Boc]＋＝406.2.
【０３１６】
実施例７７Ｄ  (Ｓ)−tert−ブチル・２−(((Ｒ)−３−(クロロメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)メチル)ピロリジン−１−カルボキシレート
2008540651.tif 000232
実施例７７Ｃ(４０mg、０.０７９mmol)およびＥt3Ｎ(４４μＬ、０.３１６mmol)のＣＨ2Ｃl2(１.５mＬ)中混合物に、０℃で塩化メシル(１８.３μl、０.２３７mmol)を滴加した。攪拌した混合物を周囲温度で一晩維持し、減圧下で蒸発させた。残渣をＥtＯＡcとＨ2Ｏに分配し、水層をさらにＥtＯＡc(２×)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し(Ｎa2ＳＯ4)、減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(４gカラム、０〜１００％ＥtＯＡc/ヘキサン)にかけて、実施例７７Ｄ(４１.２mg、９９.４％)を無色固体として得た。[M＋H-Boc]＋＝424.1。
【０３１７】
実施例７７  (Ｓ)−tert−ブチル・２−(((Ｓ)−３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)メチル)ピロリジン−１−カルボキシレート、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000233
実施例７７Ｄ(４０mg、０.０７６mmol)のＭeＯＨ(４mＬ)中７Ｍ ＮＨ3溶液を、マイクロ波にて１００℃で１５分間加熱し、冷却して減圧下に濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ(Luna ５μ C18、３０×１００mm、勾配１０分、０〜１００％溶媒Ｂ、４０mＬ/分)により精製して、実施例７７、ＴＦＡ塩(３６.５mg、収率７７.５％)をオフホワイト粉末として得た。１H NMR(400MHz, CD3OD)δ1.38(s, 9H), 1.69-1.98(m, 4H), 2.84(s, 3H), 3.25-3.39(m, 2H), 3.52-3.68(m, 2H), 3.95(ABqの一部, J＝14.5Hz, 1H), 4.10-4.26(m, 2H), 4.46-4.77(m, 2H), 7.26-7.42(m, 1H), 7.52(dd, J＝8.1, 2.0Hz, 1H), 7.69(d, J＝ 1.8Hz, 1 H)。HRMS：計算値(C25H3１Cl2N4O3)：505.1773。実測値：505.1783[M＋H]＋。
【０３１８】
実施例７７に記載の方法を用いて、実施例５０および７８を製造した：
【０３１９】
実施例５０
(Ｓ)−２−(３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000234
【０３２０】
実施例７８
(Ｓ)−３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−６−(オキサゾール−２−イルメチル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−５−オン、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000235
１H NMR(500MHz, CD3OD)δ2.74(s, 3H), 3.86および4.10(ABq, J＝14.3Hz, 2H), 4.53および4.57(ABq, J＝19.0Hz, 2H), 4.75および4.83(ABq, J＝16.5Hz, 2H), 7.03(s, 1H), 7.25(d, J＝8.3Hz, 1H), 7.41(dd, J＝8.3, 2.20Hz, 1H), 7.59(d, J＝1.7Hz, 1H), 7.79(s, 1 H)。HRMS：計算値(C19H17Cl2N4O2)：403.0729。実測値：403.0715[M＋H]＋。
【０３２１】
実施例７９
(Ｓ)−３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−６−((Ｓ)−ピロリジン−２−イルメチル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−５−オン、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000236
実施例７７(２８mg、０.０５５mmol)およびＴＦＡ(０.７mＬ)のＣＨ2Ｃl2(１.０mＬ)中混合物を、周囲温度で１時間攪拌し、減圧下で蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣ(Luna ５μ C18(2)、３０×１００mm、勾配１０分、０〜６０％溶媒Ｂ、４０mＬ/分)により精製して、実施例６、ＴＦＡ塩(１５.９mg、収率４５.７％)をオフホワイト固体として得た。１H NMR(400MHz, CD3OD)δ1.59-1.75(m, 1H), 1.83-2.05(m, 2H), 2.07-2.18(m, 1H), 2.75(s, 3H), 3.10-3.30(m, 2H), 3.64-3.98(m, 4H), 4.12(ABqの一部, J＝14.1Hz, 1H), 4.50および4.61(ABq, J＝18.0Hz, 2H), 7.26(d, J＝8.4Hz, 1H), 7.42(dd, J＝8.1, 2.0Hz, 1H), 7.60(d, J＝2.20Hz, 1 H)。HRMS：計算値(C20H23Cl2N4O)：405.1249。実測値：405.1256[M＋H]＋。
【０３２２】
実施例８０
(Ｓ)−３−(アミノメチル)−６−(((Ｓ)−１−(シクロプロピルスルホニル)ピロリジン−２−イル)メチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−５−オン、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000237
【０３２３】
実施例８０Ａ  (Ｓ)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−３−(ヒドロキシメチル)−２−メチル−６−((Ｓ)−ピロリジン−２−イルメチル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−５−オン
2008540651.tif 000238
実施例７７Ｃ(８４mg、０.１６６mmol)およびＴＦＡ(０.７mＬ)のＣＨ2Ｃl2(１.５mＬ)中混合物を、周囲温度で３時間攪拌し、減圧下で蒸発させた。残渣をエタノール(３×)と共蒸発させ、実施例８０Ａ(１２３.７mg)を橙色油状物として得、これをさらに精製せずに次の工程に用いた。[M＋H]＋＝406.2。
【０３２４】
実施例８０Ｂ  (Ｒ)−３−(クロロメチル)−６−(((Ｓ)−１−(シクロプロピルスルホニル)ピロリジン−２−イル)メチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−５−オン
2008540651.tif 000239
実施例８０Ａ(１２３mg、０.１６６mmol)およびＥt3Ｎ(２３０.９μＬ、１.６６mmol)のＣＨ2Ｃl2(２.５mＬ)溶液に、０℃でＣＨ2Ｃl2(０.５mＬ)中のシクロプロパンスルホニル・クロリド(２３.３mg、０.１６６mmol)を加えた。攪拌した混合物を周囲温度で２.５時間維持し、次いで塩化メシル(３２μＬ、０.４１５mmol)を加えた。得られた混合物を周囲温度で一晩維持し、減圧下で蒸発させた。残渣をＥtＯＡcに溶解し、ブラインで洗浄し、乾燥し(Ｎa2ＳＯ4)、減圧下に濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(１２gカラム、０〜１００％ＥtＯＡc/ヘキサン)により精製して、実施例８０Ｂ(５５.２mg、６２.９％)を無色固体として得た。[M＋H]＋＝528.1。
【０３２５】
実施例８０  (Ｓ)−３−(アミノメチル)−６−(((Ｓ)−１−(シクロプロピルスルホニル)ピロリジン−２−イル)メチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−５−オン、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000240
実施例８０Ｂ(５５mg、０.１０４mmol)のＭeＯＨ(５mＬ)中７Ｍ ＮＨ3溶液をマイクロ波にて１００℃で１５分間加熱し、冷却して減圧下に濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ(Luna ５μ C18(2), ３０×１００mm、勾配１２分、０〜８０％溶媒Ｂ、４０mＬ/分)により精製して、実施例８０、ＴＦＡ塩(４４.９mg、６９.２％収率)を白色粉末として得た。１H NMR(500MHz, CD3OD)δ0.81-0.97(m, 4H), 1.65-1.74(m, 1H), 1.81-1.93(m, 2H), 1.91-2.03(m, 1H), 2.33-2.50(m, 1H), 2.73(s, 3H), 3.24-3.31(m, 1H), 3.34-3.61(m, 3H), 3.85(ABqの一部, J＝14.3Hz, 1H), 4.06-4.18(m, 2H), 4.50-4.66(m, 2H), 7.24(d, J＝8.3Hz, 1H), 7.42(d, J＝8.3Hz, 1H), 7.59(s, 1 H)。HRMS：計算値(C23H27Cl2N4O3S)：509.1181。実測値：509.1190[M＋H]＋。
【０３２６】
実施例８１
(Ｓ)−メチル・２−(３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−７−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)アセテート、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000241
Chiralcel(登録商標)  OJ、２０μ、５×５０cmカラム上で、０.１％ジエチルアミンを含有するヘプタン中の０.１％ジエチルアミンを含有する１５％ＥtＯＨ−ＭeＯＨ(５０％)の定組成勾配を用いて、ラセミ体実施例２３を分離して個々のエナンチオマーを得た。
【０３２７】
実施例８１(エナンチオマーＡ；より遅い移動)：キラル分析ＨＰＬＣ[Chiralcel(登録商標)  OJ ４.６×２５０mm；ヘプタン(０.１％ＤＥＡ含有)中２０％ＥtＯＨ−ＭeＯＨ(１：１；０.１％ＤＥＡ含有)]による純度：ＲＴ＝１８.２２分；＞９７％ee。
【０３２８】
実施例８２
(Ｒ)−メチル・２−(３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−７−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)アセテート、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000242
実施例８２(エナンチオマーＢ；より速い移動)：キラル分析ＨＰＬＣ[Chiralcel(登録商標)  OJ ４.６×２５０mm；ヘプタン(０.１％ＤＥＡ含有)中１５％ＥtＯＨ−ＭeＯＨ(１：１；０.１％ＤＥＡ含有)]による純度：ＲＴ＝１５.８分；＞９７％ee。
【０３２９】
実施例８３
(Ｓ)−２−(３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−７−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)酢酸、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000243
実施例８１(２０mg、０.０５mmol)のＴＨＦ(０.７mＬ)溶液に、ＬiＯＨ水溶液(0.５mＬ Ｈ2Ｏ中４.５mg、０.１０７mmol)を加え、得られた混合物を２時間攪拌した。混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液でpＨ＝４の酸性にした。有機性揮発物を減圧下に除去して、水相をＥtＯＡc(５mＬ)で抽出した。有機性抽出物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ(Phenomenex、勾配１０分、１５〜１００％Ｂ)により精製して、実施例８３・ＴＦＡ塩(７.１mg、２８％)を白色粉末として得た。Phenomenex LUNA C-18 ４.６×５０mm、０〜１００％(１０分間、Ａ＝９０％水、１０％アセトニトリル、０.１％ＴＦＡ、Ｂ＝１０％水、９０％アセトニトリル、０.１％ＴＦＡ)。１H NMR(400MHz, CD3OD)δ2.75(s, 3H), 3.91および4.12(ABq, J＝14.5Hz, 2H), 4.16および4.23(ABq, J＝16.3Hz, 2H), 4.26および4.32(ABq, J＝16.0Hz, 2H), 7.34(d, J＝8.3Hz, 1H), 7.51(dd, J＝8.3, 2.2Hz, 1H), 7.71(d, J＝2.2Hz, 1H)。[α]D25＋5.84o(c＝0.1、MeOH)；ＬＣＭＳ：分析計算値(C17H15Cl2N4O2)：379.05。実測値：380.18[M＋H]＋。
【０３３０】
実施例８４
(Ｓ)−２−(３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−７−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)アセトアミド、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000244
実施例８４Ａ  (Ｓ)−メチル・２−(３−((tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−７−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)アセテート
2008540651.tif 000245
実施例８１(３７mg、０.０９４mmol)のＴＨＦ(３mＬ)中混合物に、飽和ＮaＨＣＯ3水溶液(２mＬ)および(Ｂoc)2Ｏ(５０mg、０.２３mmol)を加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌し、ＥtＯＡc(８mＬ)およびＨ2Ｏ(２mＬ)で希釈した。混合物をさらに５分間攪拌した。有機層を分離し、減圧下で蒸発させて、実施例８４Ａを得た。
【０３３１】
実施例８４Ｂ  (Ｓ)−tert−ブチル・(６−(２−アミノ−２−オキソエチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−７−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−３−イル)メチルカルバメート
2008540651.tif 000246
密閉試験管中、実施例８４Ａ(３０mg、０.０６mmol)および７ＮアンモニアのＭeＯＨ(１mＬ)溶液をマイクロ波反応器にて１００℃で１０分間照射した。周囲温度に冷却後、揮発性物質を減圧下で除去して、粗アミド生成物を得た。この生成物をＭeＯＨ(２mＬ)中の７Ｎアンモニアと共に密閉試験管中で混合し、次いでマイクロ波反応器にて１００℃でさらに１０分間照射した。周囲温度に冷却後、揮発性物質を減圧下で除去して実施例８４Ｂを得た。
【０３３２】
実施例８４  (Ｓ)−２−(３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−７−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)アセトアミド、ＴＦＡ塩 
2008540651.tif 000247
実施例８４Ｂ生成物のＣＨ2Ｃl2(１mＬ)溶液に、ＴＦＡ(０.５mＬ)を加え、得られた混合物を１時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ(Phenomenex、勾配１０分、１５〜１００％Ｂ)により精製して、実施例８４を得た。ＴＦＡ塩(１２mg、３９％)を白色粉末として得た。Phenomenex LUNA C-18 ４.６×５０mm、０〜１００％(１０分間)、Ａ＝９０％水、１０％メタノール、０.１％ＴＦＡ。Ｂ＝１０％水、９０％メタノール、０.１％ＴＦＡ)。[α]D25＋６.３O(c＝０.１、ＭeＯＨ)；キラル分析ＨＰＬＣ[Chiralcel(登録商標)  OJ ４.６×２５０mm；ヘプタン(０.１％ＤＥＡ含有)中１５％ＥtＯＨ−ＭeＯＨ(１：１；０.１％ＤＥＡ含有)]による純度：＞９８％ee。１H NMR(400MHz, CD3OD)δ2.84(s, 3H), 4.02および4.24(ABq, J＝14.1Hz, 2H), 4.24および4.33(ABq, J＝18.5Hz, 2H), 4.28および4.35(ABq, J＝17.0Hz, 2H), 7.45(d, J＝8.3Hz, 1H), 7.59(dd, J＝8.3, 2.2Hz, 1H), 7.78(d, J＝2.2Hz, 1H)。LCMS：分析計算値(C17H16Cl2N4O2)：378.07。実測値：379.12[M＋H]＋。HRMS：分析計算値(C17H18Cl2N4O2)：379.0729。実測値：379.0732[M＋H]＋。
【０３３３】
実施例８５
(Ｓ)−２−(３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−７−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)−Ｎ−メチルアセトアミド、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000248
実施例８５Ａ  (Ｓ)−tert−ブチル・(４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−６−(２−(メチルアミノ)−２−オキソエチル)−７−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−３−イル)メチルカルバメート
2008540651.tif 000249
実施例８４Ａ(１６mg、０.０３２mmol)、メチルアミン(０.４mＬ、Ｈ2Ｏ中４０％wt.)およびＭeＯＨ(０.６mＬ)の密閉試験管中の混合物をマイクロ波反応器にて１００℃で２０分間照射した。周囲温度に冷却後、揮発性物質を減圧下で除去して、粗アミド生成物を得た。
【０３３４】
実施例８５  (Ｓ)−２−(３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−７−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)−Ｎ−メチルアセトアミド、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000250
実施例８５ＡのＣＨ2Ｃl2(１mＬ)溶液に、ＴＦＡ(０.５mＬ)を加え、得られた混合物を１時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ(Phenomenex、勾配１０分、１５〜１００％Ｂ)により精製して、実施例８５・ＴＦＡ塩(１１mg、６６％)を白色粉末として得た。Phenomenex LUNA C-18 ４.６×５０mm、０〜１００％(１０分間)、Ａ＝９０％水、１０％メタノール、０.１％ＴＦＡ。Ｂ＝１０％水、９０％メタノール、０.１％ＴＦＡ)。１H NMR(400MHz, CD3OD)δ2.72(s, 3H), 2.84(s, 3H), 4.01および4.27(ABq, J＝14.5Hz, 2H), 4.23および4.33(ABq, J＝18.1Hz, 2H), 4.27および4.31(ABq, J＝16.0Hz, 2H), 7.45(d, J＝8.3Hz, 1H), 7.58(dd, J＝8.3, 2.2Hz, 1H), 7.78(d, J＝2.2Hz, 1H)。[α]D25＋23.8o(c＝０.１、ＭeＯＨ)。LCMS：分析計算値(C18H18Cl2N4O2)：392.08。実測値：393.16[M＋H]＋。HRMS：分析計算値(C18H20Cl2N4O2)：393.0885。実測値：393.0882[M＋H]＋。キラル分析ＨＰＬＣ[Chiralcel(登録商標)  OJ ４.６×２５０mm；ヘプタン(０.１％ＤＥＡ含有)中２０％ＥtＯＨ−ＭeＯＨ(１：１；０.１％ＤＥＡ含有)]による純度：ＲＴ＝１２.１６分；＞９７％ee。
【０３３５】
実施例８６
(Ｓ)−２−(３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−７−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000251
実施例８６Ａ  (Ｓ)−２−(３−((tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−７−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)酢酸
2008540651.tif 000252
実施例８４Ａ(１３０mg、０.２６mmol)のＴＨＦ(３mＬ)溶液に、ＬiＯＨ水溶液(２mＬ Ｈ2Ｏ中１９mg、０.４５mmol)を加え、得られた混合物を２時間攪拌した。混合物を１Ｎ ＨＣl水溶液でpＨ＝４の酸性にした。有機性揮発物を減圧下に除去して、水相をＥtＯＡc(２０mＬ)で抽出した。有機性抽出物を減圧下で濃縮して、実施例８６Ａ(１２５mg、９９％)を得た。
【０３３６】
実施例８６Ｂ  (Ｓ)−tert−ブチル・(４−(２,４−ジクロロフェニル)−６−(２−(ジメチルアミノ)−２−オキソエチル)−２−メチル−７−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−３−イル)メチルカルバメート
2008540651.tif 000253
実施例８６Ａ(２１mg、０.０４４mmol)、ＰyＢＯＰ(３４mg、０.０６５mmol)、ジメチルアミン(０.１mＬ、ＴＨＦ中２Ｍ)のＴＨＦ中混合物に、ジイソプロピル・エチルアミン(０.０３mＬ、０.１７mmol)を加えた。混合物を周囲温度で一晩攪拌した。溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ(Phenomenex、勾配１０分、１５〜１００％Ｂ)により精製して、実施例８６Ｂ(１７.４mg、７８％)を白色固体として得た。Phenomenex LUNA C-18 ４.６×５０mm、０〜１００％(１０分間)、Ａ＝９０％水、１０％メタノール、０.１％ＴＦＡ。Ｂ＝１０％水、９０％メタノール、０.１％ＴＦＡ)。実測値：507.29[M＋H]＋。
【０３３７】
実施例８６  (Ｓ)−２−(３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−７−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000254
実施例８６ＢのＣＨ2Ｃl2(１mＬ)溶液にＴＦＡ(０.３mＬ)を加え、得られた混合物を２時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ(Phenomenex、勾配１０分、１５〜１００％Ｂ)により精製して、実施例８６・ＴＦＡ塩(１０.４mg、５８％)を白色粉末として得た。Phenomenex LUNA C-18 ４.６×５０mm、０〜１００％(１０分間)、Ａ＝９０％水、１０％メタノール、０.１％ＴＦＡ、Ｂ＝１０％水、９０％メタノール、０.１％ＴＦＡ)。１H NMR(400MHz, CD3OD)δ2.84(s, 3H), 2.93(s, 3H), 3.09(s, 3H), 4.02および4.27(ABq, J＝14.0Hz, 2H), 4.23および4.30(ABq, J＝18.0Hz, 2H), 4.48および4.56(ABq, J＝17.0Hz, 2H), 7.45(d, J＝8.3Hz, 1H), 7.58(dd, J＝8.3, 2.2Hz, 1H), 7.78(d, J＝2.2Hz, 1H)。[α]D25＋12.0o(c＝0.1、MeOH)。LCMS：分析計算値(C19H20Cl2N4O2)：406.10。実測値：407.19[M＋H]＋。HRMS：分析計算値(C19H2１Cl2N4O2)：407.1042。実測値：407.1031[M＋H]＋。
【０３３８】
実施例８７
(Ｓ)−６−(２−(４−アセチルピペラジン−１−イル)−２−オキソエチル)−３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５,６−ジヒドロピロロ[３,４−b]ピリジン−７−オン、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000255
工程８６Ｂにおいてジメチルアミンを１−アセチルピペラジンと置き換えた以外は実施例８６について上記に記載したものと同じ方法を用いて、実施例８７を製造した。１H NMR(400MHz, CD3OD)δ2.12(s, 1.5H), 2.13(s, 1.5H), 2.84(m, 3H), 3.50−3.72(m, 8H), 4.02および4.27(ABq, J＝14.0Hz, 2H), 4.23および4.33(ABq, J＝18.0Hz, 2H), 4.52および4.63(ABq, J＝17.0Hz, 2H), 7.45(d, J＝8.3Hz, 1H), 7.58(dd, J＝8.3, 2.2Hz, 1H), 7.78(d, J＝2.2Hz, 1H)。[α]D25＋16.5o(c＝0.1、MeOH)。LCMS：分析計算値(C23H25Cl2N5O3)：489.13。実測値：490.31[M＋H]＋。HRMS：分析計算値(C23H26Cl2N5O3)：490.1413。実測値：490.1416[M＋H]＋。
【０３３９】
実施例８８
(Ｓ)−１−(２−(３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−７−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)アセチル)ピペリジン−４−カルボキサミド、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000256
工程８６Ｂにおいてジメチルアミンをピペリジン−４−カルボキサミドと置き換えた以外は実施例８６について上記に記載したものと同じ方法を用いて、実施例８８を製造した。１H NMR(400MHz, CD3OD)δ1.45-1.95(m, 4H), 2.40-2.55(m, 2H), 2.86(s, 3H), 3.10-3.22(m, 1H), 3.90-4.65(m, 8H), 7.45(d, J＝8.3Hz, 1H), 7.59(dd, J＝8.3, 2.2Hz, 1H), 7.78(d, J＝2.2Hz, 1H)。[α]D25＋15.1o(c＝0.1、MeOH)。LCMS：分析計算値(C23H25Cl2N5O3)：489.13。実測値：490.30[M＋H]＋。HRMS：分析計算値(C23H26Cl2N5O3)：490.1413。実測値：490.1405[M＋H]＋。
【０３４０】
実施例８９
(Ｓ)−３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−６−(２−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)−２−オキソエチル)−５,６−ジヒドロピロロ[３,４−b]ピリジン−７−オン、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000257
工程８６Ｂにおいてジメチルアミンを１−(メチルスルホニル)ピペラジンと置き換えた以外は実施例８６について上記に記載したものと同じ方法を用いて、実施例８９を製造した。１H NMR(400MHz, アセトン−d6)δ2.72(s, 3H), 2.81(s, 3H), 3.10-3.18(m, 2H), 3.22-3.30(m, 2H), 3.55-3.62(m, 2H), 3.65-3.73(m, 2H), 4.16(S, 2H), 4.44および4.55(ABq, J＝16.7Hz, 2H), 4.68および5.13(ABq, J＝15.8Hz, 2H), 7.55(dd, J＝8.3, 2.0Hz, 1H), 7.74(d, J＝2.0Hz, 1H), 7.77(d, J＝8.3Hz, 1H)。[α]D25＋16.3o(c＝0.1、MeOH)。LCMS：分析計算値(C2２H25Cl2N5O3S)：525.10。実測値：526.22[M＋H]＋。HRMS：分析計算値(C2２H26Cl2N5O3S)：526.1069。実測値：526.1093[M＋H]＋。
実施例９０
(Ｓ)−２−(３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−７−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)−Ｎ,Ｎ−ジエチルアセトアミド、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000258
工程８６Ｂにおいてジメチルアミンをジエチルアミンと置き換えた以外は実施例８６について上記に記載したものと同じ方法を用いて、実施例９０を製造した。１H NMR(400MHz, CD3OD)δ1.10(t, J＝7.0Hz, 3H), 1.26(t, J＝7.0Hz, 3H), 2.84(s, 3H), 3.38(q, J＝7.0Hz, 2H), 3.43(q, J＝7.0Hz, 2H), 4.06および4.26(ABq, J＝14.5Hz, 2H), 4.24および4.31(ABq, J＝18.0Hz, 2H), 4.47および4.58(ABq, J＝17.0Hz, 2H), 7.45(dd, J＝8.3, 2.0Hz, 1H), 7.59(d, J＝2.0Hz, 1H), 7.79(d, J＝8.3Hz, 1H)。[α]D25＋19.4o(c＝0.1、MeOH)。LCMS：分析計算値(C2１H25Cl2N4O2)：434.13。実測値：435.25[M＋H]＋。HRMS：分析計算値(C2１H25Cl2N4O2)：435.1355。実測値：435.1341[M＋H]＋。
【０３４１】
実施例９１
(Ｓ)−２−(３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−７−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)アセトアミド、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000259
工程８６Ｂにおいてジメチルアミンを３−アミノ−２−メチルピラゾールと置き換えた以外は実施例８６について上記に記載したものと同じ方法を用いて、実施例９１を製造した。１H NMR(400MHz, CD3OD)δ2.85(s, 3H), 3.76(s, 3H), 4.06および4.26(ABq, J＝14.5Hz, 2H), 4.28および4.40(ABq, J＝18.0Hz, 2H), 4.42および4.51(ABq, J＝17.1Hz, 2H), 6.39(d, J＝2.2Hz, 1H), 7.41(d, J＝2.2Hz, 1H), 7.46(dd, J＝8.3, 2.0Hz, 1H), 7.56(d, J＝2.0Hz, 1H), 7.76(d, J＝8.3Hz, 1H)。[α]D25＋31.9o(c＝0.1、MeOH)。LCMS：分析計算値(C2１H16Cl2N6O2)：458.10。実測値：459.25[M＋H]＋。HRMS：分析計算値(C2１H17Cl2N6O2)：459.1103。実測値：459.1113[M＋H]＋。
【０３４２】
実施例９２
(Ｓ)−３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−６−(２−オキソ−２−(ピロリジン−１−イル)エチル)−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−７(６Ｈ)−オン、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000260
工程８６Ｂにおいてジメチルアミンをピロリジンと置き換えた以外は実施例８６について上記に記載したものと同じ方法を用いて、実施例９２を製造した。１H NMR(400MHz, CD3OD)δ1.80-2.05(m, 4H), 2.84(s, 3H), 3.35-3.58(m, 4H), 4.01および4.24(ABq, J＝14.5Hz, 2H), 4.28および4.34(ABq, J＝17.5Hz, 2H), 4.40および4.49(ABq, J＝17.0Hz, 2H), 7.45(d, J＝2.2Hz, 1H), 7.58(dd, J＝8.3, 2.0Hz, 1H), 7.78(d, J＝8.3Hz, 1H)。[α]D25＋24.1o(c＝0.1、MeOH)。LCMS：分析計算値(C2１H23Cl2N4O2)：432.11。実測値：433.22[M＋H]＋。HRMS：分析計算値(C2１H24Cl2N4O2)：433.1198。実測値：433.1204[M＋H]＋。
【０３４３】
実施例９３
(Ｓ)−３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−６−(２−モルホリノ−２−オキソエチル)−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−７(６Ｈ)−オン、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000261
工程８６Ｂにおいてジメチルアミンをモルホリンと置き換えた以外は実施例８６について上記に記載したものと同じ方法を用いて、実施例９３を製造した。１H NMR(400MHz, CD3OD)δ2.84(s, 3H), 3.50−3.73(m, 8H), 4.01および4.24(ABq, J＝14.5Hz, 2H), 4.22および4.30(ABq, J＝17.6Hz, 2H), 4.50および4.58(ABq, J＝17.2Hz, 2H), 7.44(d, J＝2.2Hz, 1H), 7.60(dd, J＝8.3, 2.0Hz, 1H), 7.79(d, J＝8.3Hz, 1H)。[α]D25＋24.3o(c＝0.1、MeOH)。LCMS：分析計算値(C2１H23Cl2N4O2)：448.11。実測値：449.23[M＋H]＋。HRMS：分析計算値(C2１H23Cl2N4O2)：449.1147。実測値：449.1144[M＋H]＋。
【０３４４】
実施例９４
(Ｓ)−２−(３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−７−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)アセトアミド、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000262
工程８６Ｂにおいてジメチルアミンを３−(アミノメチル)ピリジンと置き換えた以外は実施例８６について上記に記載したものと同じ方法を用いて、実施例９４を製造した。１H NMR(400MHz, CD3OD)δ2.84(s, 3H), 4.01および4.23(ABq, J＝14.5Hz, 2H), 4.27および4.37(ABq, J＝18.0Hz, 2H), 4.36および4.40(ABq, J＝17.0Hz, 2H), 4.55(m, 2H), 7.44(d, J＝2.2Hz, 1H), 7.61(dd, J＝8.3, 2.0Hz, 1H), 7.79(d, J＝8.3Hz, 1H),7.86(dd, J＝7.9, 5.8Hz, 1H), 8.30-8.37(m, 1H), 8.64-8.68(m, 1H), 8.70-8.73(m, 1H)。[α]D25＋16.3o(c＝0.1、MeOH)。LCMS：分析計算値(C23H2１Cl2N5O2)：469.11。実測値：470.26[M＋H]＋。
【０３４５】
実施例９５
(Ｓ)−３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−６−(２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−２−オキソエチル)−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−７(６Ｈ)−オン、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000263
工程８６Ｂにおいてジメチルアミンを１−メチルピペラジンと置き換えた以外は実施例８６について上記に記載したものと同じ方法を用いて、実施例９５を製造した。１H NMR(400MHz, アセトン-d6)δ2.78(s, 3H), 2.96(s, 3H), 3.02-3.90(m, 8H), 4.10-4.80(m, 4H) 4.82および5.24(ABq, J＝15.8Hz, 2H), 7.59(dd, J＝8.3, 2.2Hz, 1H), 7.70(d, J＝8.3Hz, 1H), 7.76(d, J＝2.2Hz, 1H)。LCMS：分析計算値(C22H25Cl2N5O2)：461.14。実測値：462.24[M＋H]＋。
【０３４６】
実施例９６
(Ｓ)−３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−６−(２−(４−エチルピペラジン−１−イル)−２−オキソエチル)−２−メチル−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−７(６Ｈ)−オン、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000264
工程８６Ｂにおいてジメチルアミンを１−エチルピペラジンと置き換えた以外は実施例８６について上記に記載したものと同じ方法を用いて、実施例９６を製造した。１H NMR(400MHz, CD3OD)δ1.36(t, J＝7.1Hz, 3H), 2.85(s, 3H), 3.24(q, J＝7.1Hz, 2H), 3.00-3.55(m, 8H), 4.02および4.23(ABq, J＝14.5Hz, 2H), 4.21および4.30(ABq, J＝18.0Hz, 2H), 4.40-4.75(m, 2H), 7.45(d, J＝8.3Hz, 1H), 7.59(dd, J＝8.3, 2.0Hz, 1H), 7.79(d, J＝2.0Hz, 1H)。LCMS：分析計算値(C23H27Cl2N5O2)：475.15。実測値：476.27[M＋H]＋。
【０３４７】
実施例９７
(Ｓ)−２−(３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−７−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチルピペリジン−４−イル)アセトアミド、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000265
工程９７Ｂにおいてジメチルアミンを１−メチル−４−(メチルアミノ)ピペリジンと置き換えた以外は実施例８６について上記に記載したものと同じ方法を用いて、実施例９７を製造した。１H NMR(400MHz, CD3OD)δ1.70-2.20(m, 3H), 2.75-3.00(m, 9H), 3.05-3.20(m, 2H), 3.50-3.70(m, 2H), 3.90-4.70(m, 8H), 7.45(d, J＝8.3Hz, 1H), 7.59(dd, J＝8.3, 2.0Hz, 1H), 7.79(d, J＝2.0Hz, 1H), [α]D25＋16.3o(c＝0.1、MeOH)。LCMS：分析計算値(C24H29Cl2N5O2)：489.17。実測値：490.29[M＋H]＋。
【０３４８】
実施例９８
(Ｓ)−３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−６−(４−メトキシベンジル)−２−メチル−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−７(６Ｈ)−オン、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000266
実施例９８Ａ  (Ｒ)−エチル・４−(２,４−ジクロロフェニル)−６−(４−メトキシベンジル)−２−メチル−７−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−３−カルボキシレート
2008540651.tif 000267
キラルＳＦＣ分離(ＨＰＬＣ：Chiralpack(登録商標)  AD ４.６×２５０mm；２０％ＩＰＡ/８０％ＣＯ2)により得た。実施例９８Ａはより速く溶離するエタンチオマーであった。
【０３４９】
実施例９８  (Ｓ)−３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−６−(４−メトキシベンジル)−２−メチル−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−７(６Ｈ)−オン、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000268
実施例５について用いたものと同様の方法を用いて、実施例９８Ａから実施例９８を製造した。[α]D25＋6.64o(c＝0.1、MeOH)；キラル分析ＨＰＬＣ[Chiralcel(登録商標)  OJ ４.６×２５０mm；ヘプタン中２０％ＥtＯＨ−ＭeＯＨ(１：１)]による純度：９１％ee。LCMS：分析計算値(C23H2１Cl2N3O2)：441.10。実測値：442.34[M＋H]＋。
【０３５０】
実施例９９
(Ｒ)−３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−６−(((Ｓ)−テトラヒドロフラン−２−イル)メチル)−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−７(６Ｈ)−オン、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000269
工程５Ａにおいて(Ｓ)−(＋)−テトラヒドロフルフリルアミンをベンジルアミンの代わりに用いた以外は、実施例５について記載したものと同じ方法を用いて実施例９９を製造した。ジアステレオマーの得られた混合物を、Chiralcel(登録商標)  OJ, ２０μ, ５×５０cmカラム上で、０.１％ジエチルアミンを含有するヘプタン中５％〜１５％ＥtＯＨ−ＭeＯＨ(５０％)の定組成勾配を使用して分離して、個々のジアステレオマーを得た。
実施例９９(ジアステレオマーＡ；より速い移動)：[α]D25＋17.8o(c＝0.085、MeOH)；キラル分析ＨＰＬＣ[Chiralcel(登録商標)  OJ ４.６×２５０mm；ヘプタン(０.１％ＤＥＡ含有)中１５％ＥtＯＨ−ＭeＯＨ(１：１；０.１％ＤＥＡ含有)]による純度：９０％ee。１H NMR(400MHz, CD3OD)δ1.55-170(m, 1H), 1.80-1.93(m, 2H), 1.98-2.10(m, 1H), 2.83(s, 3H), 3.50-3.85(m, 4H), 3.95-4.50(m, 5H), 7.41-7.49(m, 1H), 7.56-7.63(m, 1H), 7.77-7.80(m, 1H)。LCMS：分析計算値(C20H2１Cl2N3O2)：405.10。実測値：406.13[M＋H]＋。HRMS：分析計算値(C2１H2１Cl2N3O2)：405.1010。実測値：406.1094[M＋H]＋。
【０３５１】
実施例１００
(Ｓ)−３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−６−(((Ｓ)−テトラヒドロフラン−２−イル)メチル)−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−７(６Ｈ)−オン、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000270
実施例１００(エナンチオマーＢ；より遅い移動)：[α]D25＋24.75o(c＝0.0985、MeOH)；キラル分析ＨＰＬＣ[Chiralcel(登録商標)  OJ ４.６×２５０mm；ヘプタン(０.１％ＤＥＡ含有)中１５％ＥtＯＨ−ＭeＯＨ(１：１；０.１％ＤＥＡ含有)]による純度：９４％ee。１H NMR(400MHz, CD3OD)δ1.55-1.68(m, 1H), 1.85-1.95(m, 2H), 2.00-2.10(m, 1H), 2.84(s, 3H), 3.50-3.85(m, 4H), 4.02および4.24(ABq, J＝14.5Hz, 2H), 4.08-4.18(m, 1H), 4.32(s, 2H), 7.45(d, J＝8.3Hz, 1H). 7.59(dd, J＝8.3, 2.0Hz, 1H), 7.79(d, J＝2.0Hz, 1H)。LCMS：分析計算値(C20H2１Cl2N3O2)：405.10。実測値：406.11[M＋H]＋。HRMS：分析計算値(C2１H2１Cl2N3O2)：405.1010。実測値：406.1081[M＋H]＋。
【０３５２】
実施例１０１
(Ｓ)−３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−６−((５−メチルイソキサゾール−３−イル)メチル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−５−オン、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000271
(５−メチル−３−イソキサゾリル)メチルアミンをt−ブチル・３−アミノプロパノエートの代わりに用いた以外は、実施例３７について記載したものと同じ方法を用いて実施例１０１を製造した。１H NMR(400MHz, CD3OD)δ2.38(s, 3H), 2.82(s, 3H), 3.94および4.18(ABq, J＝14.5Hz, 2H), 4.57(s, 2H), 4.72および4.78(ABq, J＝15.8Hz, 2H), 6.08(s, 1H), 7.32(d, J＝8.3Hz, 1H), 7.53(dd, J＝8.3, 2.0Hz, 1H), 7.71(d, J＝2.0Hz, 1H)。LCMS：分析計算値(C20H18Cl2N4O2)：416.08。実測値：417.15[M＋H]＋。HRMS：分析計算値(C20H18Cl2N4O2)：416.0807。実測値：417.0869[M＋H]＋。
【０３５３】
実施例１０２
(Ｓ)−３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−６−((１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチル)−２−メチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−５−オン、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000272
１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル・メチルアミンをt−ブチル・３−アミノプロパノエートの代わりに用いた以外は、実施例３７について記載したものと同じ方法を用いて実施例１０２を製造した。１H NMR(400MHz, CD3OD)δ2.23(s, 3H), 2.81(s, 3H), 3.72(s, 3H), 3.93および4.17(ABq, J＝14.5Hz, 2H), 4.45(s, 2H), 4.58および4.64(ABq, J＝15.0Hz, 2H), 5.97(s, 1H), 7.33(d, J＝8.3Hz, 1H), 7.51(dd, J＝8.3, 2.0Hz, 1H), 7.68(d, J＝2.0Hz, 1H)。LCMS：分析計算値(C2１H2１Cl2N5O)：429.11。実測値：430.21[M＋H]＋。HRMS：分析計算値(C2１H2１Cl2N5O)：429.1123。実測値：430.1220[M＋H]＋。
【０３５４】
実施例１０３
(Ｓ)−３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−６−((1−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)メチル)−２−メチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−５−オン、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000273
(１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)メチルアミンをt−ブチル・３−アミノプロパノエートの代わりに用いた以外は、実施例３７について記載したものと同じ方法を用いて実施例１0３を製造した。１H NMR(400MHz, CD3OD)δ1.22(t, J＝8.3Hz, 3H), 2.81(s, 3H), 3.95および4.18(ABq, J＝14.5Hz, 2H), 4.16(q, J＝8.3Hz, 2H), 4.42および4.48(ABq, J＝15.0Hz, 2H), 4.78および4.88(ABq, J＝15.8Hz, 2H), 6.33(d, J＝1.7Hz, 1H), 7.32(d, J＝8.3Hz, 1H), 7.45(d, J＝1.7Hz, 1H), 7.53(dd, J＝8.3, 2.0Hz, 1H), 7.71(d, J＝2.0Hz, 1H)。LCMS：分析計算値(C2１H2１Cl2N5O)：429.11。実測値：430.12[M＋H]＋。HRMS：分析計算値(C2１H2１Cl2N5O)：429.1123。実測値：430.1212[M＋H]＋。
【０３５５】
実施例１０４
(Ｓ)−tert−ブチル・(６−(２−アミノ−２−オキソエチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−３−イル)メチルカルバメート
2008540651.tif 000274
実施例５０Ｅ(７０mg、０.１４６mmol)、ＨＯＢＴ.Ｈ2Ｏ(２９.６mg、０.２１８mmol)、塩化アンモニウム(１５.６mg、０.２９２mmol)のＤＭＦ(０.５mＬ)中混合物に、ＥＤＣＩ(４２mg、０.２１８mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(０.１０１mＬ、０.５８mmol)を加えた。混合物を周囲温度で一晩攪拌し、次いでＥtＯＡc(１０mＬ)およびＨ2Ｏ(２.５mＬ)で希釈した。有機層を分離し、減圧下で蒸発させて、粗実施例１０４生成物を得た。
【０３５６】
実施例１０５
(Ｓ)−２−(３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)アセトアミド、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000275
実施例１０４生成物のＣＨ2Ｃl2(１mＬ)溶液に、ＴＦＡ(０.５mＬ)を加え、得られた混合物を３時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ(Phenomenex Axia, 勾配８分、０〜１００％Ｂ)により精製して、実施例１０５.ＴＦＡ塩(８.６mg、１２％)を白色粉末として得た。１H NMR(400MHz, CD3OD)δ2.76(s, 3H), 3.88および4.12(ABq, J＝15.0Hz, 2H), 4.13および4.24(ABq, J＝17.2Hz, 2H), 4.54(s, 2H), 7.26(d, J＝8.3Hz, 1H), 7.45(dd, J＝8.3, 2.2Hz, 1H), 7.62(d, J＝2.2Hz, 1H)。LCMS：分析計算値(C17H16Cl2N4O2)：378.06。実測値：379.00[M＋H]＋。HRMS：分析計算値(C17H16Cl2N4O2)：378.0650。実測値：379.0739[M＋H]＋。
【０３５７】
実施例１０６
３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−６−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−５−オン塩酸塩
2008540651.tif 000276
実施例１０６Ａ  ベンジル・４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−６−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−３−カルボキシレート
2008540651.tif 000277
実施例２Ｄ(０.３８g、０.７６mmol)の１０mＬ無水エタノール溶液に、４−アミノテトラヒドロピラン(０.１８g、１.８mmol)を加えた。反応物を密閉バイアル中、マイクロ波にて１５０℃で３０分間加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣl、ＮaＨＣＯ3飽和水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し(ＭgＳＯ4)、濃縮して泡状物にした。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(２：１ ＥtＯＡc/ヘキサンで溶離)により精製して、２３０mg(６０％)の実施例１０６Ａをオフホワイト固体として得た。LRMS(ESI)：511.2/513.2[M＋H]＋。
【０３５８】
実施例１０６Ｂ  ４−(２,４−ジクロロフェニル)−３−(ヒドロキシメチル)−２−メチル−６−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−５−オン
2008540651.tif 000278
実施例１０６Ａ(２３０mg、０.４５mmol)および１０％Ｐd/Ｃ(１００mg)の２０mＬ酢酸エチル中混合物を、Ｈ2(１気圧、バルーンにより維持)下、周囲温度で８時間攪拌した。混合物をセライトのパッドで濾過し、濃縮してカルボン酸を得、これを直接用いた。この酸(１３０mg、０.３１mmol)の６mＬ ＴＨＦ溶液に、クロロギ酸エチル(４５μＬ、０.４７mmol)とトリエチルアミン(１１０ μＬ、０.７７mmol)を加え、混合物を周囲温度で１時間攪拌した。混合物を濾過して不溶物を除去し、次いでそこに最小量の水中のホウ化水素ナトリウム(１８mg、０.４７mmol)を加えた。混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。反応物を１Ｎ ＨＣlでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機物をブラインで洗浄し、乾燥して(ＭgＳＯ4)、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(１０％ＭeＯＨ/ＥtＯＡcで溶離)により精製して、４０mg(３２％)の実施例１０６Ｂを油状物として得た。LRMS(ESI)：407.2/409.2[M＋H]＋。
【０３５９】
実施例１０６  ３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−６−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−５−オン塩酸塩
2008540651.tif 000279
実施例１０６Ｂ(３３mg、０.０８mmol)の２mＬ ＣＨ2Ｃl2溶液に、トリエチルアミン(３３μＬ、０.２４mmol)および塩化メタンスルホニル(１９μＬ、０.２４mmol)を加えた。混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。混合物を密閉バイアル中で２時間加熱して、反応を完全に塩化物段階まで促進させた。混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣlおよびブラインで洗浄し、乾燥し(ＭgＳＯ4)、濃縮して塩化物を得、これを直接用いた。２mＬメタノール中のこの塩化物(２５mg、０.０６mmol)に、アンモニア(エタノール中２Ｍ ＮＨ3を６mＬ、１２mmol)を加え、混合物をマイクロ波にて１００℃で１５分間加熱した。混合物をＮaＨＣＯ3飽和水溶液で希釈し、ＣＨ2Ｃl2で２回抽出した。有機物を乾燥し(Ｎa2ＳＯ4)、濃縮した。残渣をエタノール/エーテル中に取り、次いでこれにＨＣl(ジオキサン中４Ｎ ＨＣlを３３μＬ、０.１４mmol)を加えた。得られたスラリーを濃縮乾固し、固体をエーテルで２回トリチュレートして減圧下で乾燥した。固体を蒸留水中に取り、濾過し、一晩凍結乾燥により乾燥して、１０mg(５０％)の実施例１０６を白色粉末として得た。1H NMR(DMSO-D6)：δ8.31(broad s, 3H), 7.79(d, 1H, J＝1.7Hz), 7.56(dd, 1H, J＝8.2, 2.2Hz), 7.47(d, 1H, J＝8.2Hz), 4.54(ABq, 2H), 4.15-4.05(m, 2H), 3.95-3.88(m, 2H), 3.62-3.55(m, 1H), 3.40-3.30(m, 2H), 2.79(s, 3H), 1.82-1.72(m, 2H), 1.65-1.57(m, 2H)。LRMS(ESI)：406.2/408.2[M＋H]＋。
【０３６０】
実施例１０７
３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−６−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−５−オン塩酸塩
2008540651.tif 000280
【０３６１】
実施例１０７Ａ  エチル・２−(クロロメチル)−５−シアノ−４−(２,４−ジクロロフェニル)−６−メチルニコチネート(新規中間体)
2008540651.tif 000281
２,４−ジクロロベンズアルデヒド(３.１g、１７.８mmol)の３０mＬイソプロパノール溶液に、エチル・４−クロロアセトアセテート(３.２２g、１９.６mmol)、ベンジルアミン(１００μＬ、０.８９mmol)および酢酸(７６μＬ、１.３６mmol)を加えた。混合物を周囲温度で２日間攪拌した。次いで、これに３−アミノクロトニトリル(１.６１g、１９.６mmol)を加え、混合物を周囲温度で２４時間攪拌した。混合物は濃厚なスラリーになった。混合物をさらに１５mＬのイソプロパノールで希釈し、次いでこれに１０mＬの１２Ｎ ＨＣlを加えた。反応物を周囲温度で３時間攪拌し、その時点で混合物は均一であった。反応物をＨ2Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機物を飽和ＮaＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し(ＭgＳＯ4)、シリカゲルのパッドで濾過して濃縮し、ジヒドロピリジンを得、これを直接用いた。残渣(６.５g、１７.８mmol)を６０mＬの氷酢酸中に取り、次いでこれに２５mＬの７０％ＨＮＯ3を加えた。混合物を周囲温度で４時間攪拌した。混合物をＨ2Ｏに注意深く注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。有機物を飽和ＮaＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥して(ＭgＳＯ4)、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(６：１ ヘキサン/ＥtＯＡcで溶離)により精製して、実施例１０７Ａ(２.２g、３２％)を油状物として得、これは静置によりゆっくり固体化した。LRMS(ESI)：383.1/385.1[M＋H]＋。
【０３６２】
実施例１０７Ｂ  ４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−６−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−３−カルボニトリル
2008540651.tif 000282
実施例１０７Ａ(２９０mg、０.７６mmol)の８mＬ無水エタノール溶液に、４−アミノテトラヒドロピラン(１６８mg、１.６６mmol)を加えた。反応物を密閉バイアル中、マイクロ波にて１５０℃で３０分間加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣl、ＮaＨＣＯ3飽和水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し(ＭgＳＯ4)、シリカゲルのパッドで濾過し、濃縮して２７０mg(８８％)の実施例１０７Ｂをオフホワイト固体として得、これは精製せずに用いるのに十分に純粋であった。LRMS(ESI)：402.2/404.2[M＋H]＋。
【０３６３】
実施例１０７Ｃ  ４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−６−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−３−カルボニトリルの個々のアトロプ異性体へのキラル分離
2008540651.tif 000283
ラセミ体実施例１０７Ｂの０.４０gサンプルをキラルＨＰＬＣ(Chiralcel ADカラム、２０μ、５×５０cmカラム、３０％i−ＰrＯＨ/ヘプタンで溶離)により分離して個々の２つの個々のアトロプ異性体を得た。
【０３６４】
実施例１０７Ｃ−１(アトロプ異性体１；より速い移動)：１６５mg、キラル分析ＨＰＬＣ[Chiralcel AD４.６×２５０mm；３０％i−ＰrＯＨ/ヘプタン、保持時間６.８分]による純度：＞９９％ee。
【０３６５】
実施例１０７Ｃ−２(アトロプ異性体２；より遅い移動)：１６０mg、キラル分析ＨＰＬＣ[Chiralcel AD４.６×２５０mm；３０％i−ＰrＯＨ/ヘプタン、保持時間１４.８分]による純度：＞９９％ee。
【０３６６】
実施例１０７  ３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−６−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−５−オン塩酸塩
2008540651.tif 000284
ねじ蓋付き厚肉試験管における、実施例１０７Ｃ−１(１００mg、０.２５mmol)の１０mＬ ＴＨＦ溶液に、湿潤ＲaＮi(約３００mg、水中２４００グレード、湿潤添加)、次いでヒドラジン(１１７μＬ、３.７mmol)を加えた。試験管にしっかりと蓋をした。ガスの発生が観察された。混合物を周囲温度で４時間攪拌した。混合物をセライトのパッドで濾過して、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ(溶媒勾配０％ＭeＯＨ/Ｈ2０＋０.１％ＴＦＡ〜１００％ＭeＯＨ＋０.１％ＴＦＡで溶離)により精製した。清浄な分画を合わせ、飽和ＮaＨＣＯ3で遊離塩基化し、ＣＨ2Ｃl2で２回抽出した。合わせた有機物を乾燥し(Ｎa2ＳＯ4)、濃縮した。残渣を８：１ Ｅt2Ｏ/ＥtＯＨ中に取り、次いでジオキサン(５０μＬ)中４Ｎ ＨＣlを加えた。得られた白色沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥した。固体を１mＬの水に溶解し、濾過し、凍結乾燥して標記化合物の実施例１０７(２５mg、２３％)を白色固体として得た。１H NMR(DMSO-D6)：δ8.35(broad s, 3H), 7.78(d, 1H, J＝ 1.7Hz), 7.56(dd, 1H, J＝8.2, 2.2Hz), 7.49(d, １H, J＝8.2Hz), 4.54(ABq, 2H), 4.15-4.05(m, 2H), 3.95-3.88(m, 2H), 3.60-3.54(m, 1H), 3.40-3.30(m, 2H), 2.79(s, 3H), 1.82-1.72(m, 2H), 1.65-1.57(m, 2H)。LRMS(ESI)：406.2/408.2[M＋H]＋。
【０３６７】
実施例１０８
３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−６−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−５−オン塩酸塩
2008540651.tif 000285
実施例１０７に記載の方法に従い、実施例１０７Ｃ−２(アトロプ異性体２、６８mg、０.１７mmol)を標記化合物の実施例１０８(３０mg、４０％)に変換し、白色固体として得た。１H NMR(DMSO-D6)：δ8.31(broad s, 3H), 7.79(d, 1H, J＝1.7Hz), 7.56(dd, 1H, J＝8.2, 2.2Hz), 7.49(d, 1H, J＝8.2Hz), 4.54(ABq, 2H), 4.15-4.05(m, 2H), 3.95-3.88(m, 2H), 3.60-3.54(m, 1H), 3.40-3.30(m, 2H), 2.79(s, 3H), 1.82-1.72(m, 2H), 1.65-1.57(m, 2H)。LRMS(ESI)：406.2/408.2[M＋H]＋。
【０３６８】
実施例１０９
３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−６−(テトラヒドロ−１,1−ジオキソ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−５−オン塩酸塩
2008540651.tif 000286
【０３６９】
実施例１０９Ａ  ベンジル・４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−６−(テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−３−カルボキシレート
2008540651.tif 000287
実施例２Ｄ(０.６３g、１.２８mmol)の１０mＬ無水エタノール溶液に、４−アミノテトラヒドロチオピラン(０.５g、４.３mmol)を加えた。反応物を密閉バイアル中マイクロ波にて１５０℃で３０分間加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣl、飽和ＮaＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し(ＭgＳＯ4)、濃縮して泡状物にした。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(２：１ ＥtＯＡc/ヘキサンで溶離)により精製して、３７５mg(５６％)の実施例１０９Ａをオフホワイト固体として得た。LRMS(ESI)：527.2/529.2[M＋H]＋。
【０３７０】
実施例１０９Ｂ  ベンジル・４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−６−(テトラヒドロ−１,1−ジオキソ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−３−カルボキシレート
2008540651.tif 000288
実施例１０９Ａ(０.２０g、０.３８mmol)の１０mＬ塩化メチレン溶液に、m−クロロ過安息香酸(２０６mgの約７０％純粋m−ＣＰＢＡ、約０.８３mmol)を加えた。反応物を周囲温度で２時間攪拌した。反応物をＥtＯＡcで希釈し、飽和Ｎa2ＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し(ＭgＳＯ4)、シリカゲルのパッドで濾過し、減圧下で濃縮して２１０mg(９８％)の実施例１０９Ｂを得、これは精製せずに用いるのに十分純粋であった。LRMS(ESI)：559.2/561.2[M＋H]＋。
【０３７１】
実施例１０９  ３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−６−(テトラヒドロ−１,1−ジオキソ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−５−オン塩酸塩
2008540651.tif 000289
実施例１０６に記載の方法に従い、実施例１０９Ｂ(２１０mg、０.３８mmol)を標記化合物の実施例１０９に変換し、オフホワイト固体として得た。１H NMR(DMSO-D6)：δ8.28(broad s, 3H), 7.79(d, 1H, J＝2.2Hz), 7.56(dd, 1H, J＝8.2, 1.7Hz), 7.46(d, 1H, J＝8.3Hz), 4.58(ABq, 2H), 4.31-4.23(m, 1H), 4.12-4.05(m, 1H), 3.60-3.54(m, 1H), 3.40-3.30(m, 2H), 3.12-3.07(m, 2H), 2.78(s, 3H), 2.30-2.20(m, 2H), 2.05-1.96(m, 2H)。LRMS(ESI)：454.2/456.2[M＋H]＋。
【０３７２】
実施例１１０
６−(２−アミノエチル)−３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−５−オン・塩酸塩
2008540651.tif 000290
実施例１１０Ａ  ベンジル・６−(２−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)エチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−３−カルボキシレート
2008540651.tif 000291
実施例２Ｄ(２.５６g、５.２１mmol)、t−ブチル−Ｎ−(２−アミノエチル)カルバメート(０.９２g、５.７３mmol)およびトリエチルアミン(１.０８mＬ、７.８２mmol)のアセトニトリル(１５０mＬ)中混合物を、密閉バイアル中１１０℃で３時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％ＥtＯＡc/ヘキサンで溶離)により精製して、２.４５g(８３％)の実施例１１０Ａをオフホワイト固体として得た。１H NMR(400MHz, CDCl3)：δ1.34(s, 9H), 2.73(s, 3H), 3.36(m, 2H), 3.65(m, 2H), 4.51(ABq, 2H), 5.09(ABq, 2H), 6.98(d, 1H), 7.11(m, 3H), 7.28(m, 4H)。LRMS(ESI)：470.2(M＋H-BOC)＋。
【０３７３】
実施例１１０Ｂ  ６−(２−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)エチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−３−カルボン酸
2008540651.tif 000292
実施例１１０Ａ(２.４５g, ４.３０mmol)および１０％Ｐd/Ｃ(１２２mg)の１２０mＬメタノール中混合物を、Ｈ2下(１気圧、バルーンにより維持)、周囲温度で２時間攪拌した。混合物をセライトのパッドで濾過し、濃縮して２.０８g(１００％)の実施例１１０Ｂを固体として得、これをさらに精製せずに次の反応に続けた。１H NMR(400MHz, CDCl3)：δ1.34(s, 9H), 2.74(s, 3H), 3.36(m, 2H), 3.65(m, 2H), 4.50(ABq, 2H), 7.14(d, 1H, J＝8.0Hz), 7.28(m, 1H), 7.48(s, 1H). LRMS(ESI)：480.2[M＋H]＋。
【０３７４】
実施例１１０Ｃ  tert−ブチル・２−(４−(２,４−ジクロロフェニル)−３−(ヒドロキシメチル)−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)エチルカルバメート
2008540651.tif 000293
実施例１１０Ｂ(２.０４g、４.１３mmol)の６０mＬ ＣＨ2Ｃl2溶液に、ＤＭＦ(５滴)および塩化オキサリル(ＣＨ2Ｃl2中２Ｍ、４.１３mＬ、８.２６mmol)を加えた。混合物を周囲温度で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＴＨＦ(６０mＬ)に溶解し、得られた溶液を−７８℃に冷却し、ＬＡＨ(ＴＨＦ中１Ｍ、４.１mＬ、４.１mmol)を加えた。１５分間攪拌した。反応を０.１Ｎ ＨＣl水溶液でクエンチし、ＥtＯＡcに抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し(ＭgＳＯ4)、蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％ＥtＯＡc/ヘキサンで溶離)により精製して、２.４５g(８３％)の実施例１１０Ｃを固体として得た。１H NMR(400MHz, CDCl3)：δ1.36(s, 9H), 2.86(s, 3H), 3.39(m, 2H), 3.67(m, 2H), 4.46-4.58(m, 4H), 7.19(d, 1H, J＝8.0Hz), 7.28(dd, 1H, J＝8.0, 1.4Hz), 7.54(s, 1H). LRMS(ESI)：466.3[M＋H]＋。
【０３７５】
実施例１１０Ｄ  tert−ブチル・２−(３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)エチルカルバメート
2008540651.tif 000294
実施例１１０Ｃ(３０mg、０.０６５mmol)の1.５mＬ塩化メチレン溶液に、トリエチルアミン(２６μＬ、０.１９mmol)および塩化メタンスルホニル(１５μＬ、０.１９mmol)を加えた。混合物を１時間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％ＥtＯＡc/ヘキサンで溶離)により精製して、塩化物中間体を得た。得られた塩化物およびＭeＯＨ(１mＬ)中の７Ｎアンモニアの混合物を密閉試験管中、マイクロ波反応器にて１２０℃で２０分間照射した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(０〜１０％ＭeＯＨ/ＣＨ2Ｃl2で溶離)により精製して、１２mg(２工程に対して５９％)の実施例１１０Ｄを油状物として得た。LRMS(ESI)：365.2(M＋H-BOC)＋。
【０３７６】
実施例１１０  ６−(２−アミノエチル)−３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−５−オン、ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000295
実施例１１０Ｄ(１０mg、０.０２mmol)のＣＨ2Ｃl2中４０％ＴＦＡ １mＬ中混合物を周囲温度で６０分攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣ(Phenomenex、勾配１０分、２０〜１００％Ｂ)により精製し、一晩凍結乾燥により乾燥し、４.９mg(３８％)の実施例１１０をＴＦＡ塩として得た。LRMS(ESI)：365.2[M＋H]＋。
【０３７７】
実施例１１１
エチル・２−(３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)エチルカルバメート・ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000296
実施例１１１Ａおよび１１１Ｂ  tert−ブチル・２−(４−(２,４−ジクロロフェニル)−３−(ヒドロキシメチル)−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)エチルカルバメートの個々のアトロプ異性体へのキラル分離
2008540651.tif 000297
ラセミ体実施例１１０Ｃのサンプル１.９５gをキラルＨＰＬＣ(Chiralcel ODカラム、２０μ、５×５０cmカラム、０〜１０％i−ＰrＯＨ/ヘプタンで溶離)により分離し、２つの個々のアトロプ異性体を得た。
実施例１１１Ａ(アトロプ異性体１；より速い移動)：７４０mg、キラル分析ＨＰＬＣ[Chiralcel OD４.６×２５０mm；１２％i−ＰrＯＨ/ヘプタン、保持時間６.５分]による純度：＞９９％ee。
実施例１１１Ｂ(アトロプ異性体２；より遅い移動)：６６２mg、キラル分析ＨＰＬＣ[Chiralcel OD４.６×２５０mm；１２％i−ＰrＯＨ/ヘプタン、保持時間１１.０分]による純度：＞９９％ee。
【０３７８】
実施例１１１  エチル・２−(３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)エチルカルバメート・ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000298
１,４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣl １mＬ中の実施例１１１Ｂ(５８mg、０.１２mmol)を周囲温度で１５分攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を２mＬ ＣＨ2Ｃl2、Ｅt3Ｎ(２５μＬ ０.1８mmol)に溶解し、クロロギ酸エチル(１３μＬ、０.１３mmol)を溶液中に加えた。得られた混合物を周囲温度で１５分間攪拌した。混合物をＳiＯ2ゲルのパッドで濾過した。溶媒を蒸発させ、残渣を３mＬのＣＨ2Ｃl2中、Ｅt3Ｎ(５０mＬ、０.３６mmol)およびＭsＣl(１９μＬ、０.２４mmol)で処理した。反応物を５０℃で１時間攪拌し、濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、０〜１５％ＭeＯＨ/ＣＨ2Ｃl2)にかけて塩化物中間体を得た。得られた塩化物および２ＮアンモニアのＭeＯＨ(２mＬ)中混合物を密閉試験管中、マイクロ波反応器にて１００℃で１６分間照射した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ(Phenomenex、勾配１０分、２０〜１００％Ｂ)により精製して、一晩凍結乾燥により乾燥させて１２mg(３工程に対して１８％)の実施例１１１をＴＦＡ塩として得た。１H NMR(400MHz, DMSO-D6)：δ1.08(m, 3H), 2.76(s, 3H), 3.19(m, 2H), 3.48(m, 2H), 3.88(m, 4H), 4.55(Abq, 2H), 7.18(s, 1H). 7.39(d, 1H, J＝4.0Hz), 7.57(d, 1H, J＝4.0Hz), 7.80(s, 1H), 8.12(s, 2H)。LRMS(ESI)：437.2[M＋H]＋。
【０３７９】
実施例１１２
Ｎ−(２−(３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)エチル)アセトアミド・ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000299
クロロギ酸エチルを塩化アセチルに置き換えた以外は実施例１１１について上記に記載したものと同じ方法を用いて、実施例１１２を製造した。LRMS(ESI)：407.2[M＋H]＋。
【０３８０】
実施例１１２−１
Ｎ−(２−(３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)エチル)アセトアミド・ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000300
クロロギ酸エチルを塩化アセチルに置き換え、実施例１１１Ｂを実施例１１１Ａに置き換えた以外は実施例１１２について上記に記載したものと同じ方法を用いて、実施例１１２−１を製造した。LRMS(ESI)：407.2[M＋H]＋。
【０３８１】
実施例１１３
３−(２−(３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)エチル)オキサゾリジン−２−オン・塩酸塩
2008540651.tif 000301
１,４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣl １mＬ中の実施例１１１Ｂ(７８mg、０.１７mmol)を周囲温度で１５分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を２mＬのメタノールに溶解し、Ｋ2ＣＯ3(２３０mg、１.７mmol)および２−ブロモメチル・クロロホルメート(４６mg、０.２５mmol)を溶液に加えた。得られた混合物を周囲温度で１５分間攪拌した。混合物をＳiＯ2ゲルのパッドで濾過した。溶媒を蒸発させ、残渣を３mＬ ＣＨ2Ｃl2中のＭsＣl(０.１３mＬ、１.７０mmol)およびＥt3Ｎ(０.２３mＬ、１.７０mmol)で処理した。反応物を周囲温度で１２時間維持し、濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、１００％ＥtＯＡc)にかけて、塩化物中間体を得た。得られた塩化物およびＭeＯＨ(３mＬ)中２Ｎアンモニア混合物を、密閉試験管中、マイクロ波反応器にて１００℃で２０分間照射した。揮発性物質を減圧下で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(０〜１０％ＭeＯＨ/ＣＨ2Ｃl2で溶離)により精製し、ＭeＯＨ中２Ｎ ＨＣlで処理し、蒸発させて１０.１mg(４工程に対して１３％)の実施例１１３を固体として得た。１H NMR(400MHz, CDCl3)：δ2.82(s, 3H), 3.51-3.76(m, 8H), 4.22(m 2H), 4.50(m, 2H), 7.14(d, 1H, J＝8.3Hz), 7.35(dd, 1H, J＝8.3, 1.7Hz), 7.54(d, 2H, J＝1.3Hz)。LRMS(ESI)：435.1[M＋H]＋。
【０３８２】
実施例１１４
３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−６−(２−(２−オキソピロリジン−１−イル)エチル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−５−オン・ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000302
２−ブロモメチル・クロロホルメートを４−ブロモブチリル・クロリドで置き換えた以外は、実施例１１３について上記に記載したものと同じ方法を用いて、実施例１１４を製造した。LRMS(ESI)：433.2[M＋H]＋。
【０３８３】
実施例１１５
Ｎ−(２−(３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)エチル)シクロプロパンスルホンアミド・塩酸塩
2008540651.tif 000303
１,４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣl １mＬ中の実施例１１１Ｂ(７０mg、０.１５mmol)を周囲温度で１５分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を２mＬ ＣＨ2Ｃl2、Ｅt3Ｎ(０.２mＬ、１.５mmol)に溶解し、塩化シクロプロパンスルホニル(２５mg、０.１８mmol)を溶液に加えた。得られた混合物を周囲温度で６時間攪拌した。ＭsＣl(９２μＬ、１.２mmol)を加えた。反応物を周囲温度で１時間維持し、濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、１００％ＥtＯＡc)にかけて塩化物中間体を得た。得られた塩化物およびＭeＯＨ(２mＬ)中の２Ｎアンモニアの混合物を密閉試験管中、マイクロ波反応器にて１４０℃で３０分間照射した。揮発性物質を減圧下で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(０〜１０％ＭeＯＨ/ＣＨ2Ｃl2で溶離)により精製して、ＭeＯＨ中２Ｎ ＨＣlで処理し、蒸発させて１８mg(４工程に対して２４％)の実施例１１５を固体として得た。１H NMR(400MHz, CDCl3)：δ0.92(m, 2H), 1.11( d, 2H, J＝2.7Hz), 2.35(m, 1H), 2.84(s, 3H), 3.44(broad s, 2H), 3.66-3.78(m, 4H), 4.51(s, 2H) 7.16(d, 1H, J＝8.2Hz), 7.35(dd, 1H, J＝8.3, 1.6Hz), 7.54(d, 2H, J J＝1.6Hz)。LRMS(ESI)：469.1[M＋H]＋。
【０３８４】
実施例１１６
Ｎ−(２−(３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)エチル)ベンゼンスルホンアミド・塩酸塩
2008540651.tif 000304
塩化シクロプロパンスルホニルを塩化ベンゼンスルホニルで置き換えた以外は、実施例１１５について上記に記載したものと同じ方法を用いて実施例１１６を製造した。１H NMR(400MHz, CDCl3)：d 2.84(s, 3H), 3.24(m, 2H), 3.66(m, 3H), 3.76(d, 1H, J＝13.8Hz), 4.34(ABq, 2H), 7.15(d, 1H, J＝8.3Hz), 7.40(m, 3H), 7.54(m, 2H), 7.79(d, 2H, J＝7.1Hz)。LRMS(ESI)：505.1[M＋H]＋。
【０３８５】
2008540651.tif 000305
１,４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣl １mＬ中の実施例１１１Ｂ(８５mg、０.１８mmol)を周囲温度で１５分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を２mＬのＴＨＦに溶解し、t−ＢuＯＮa(８６mg、０.９mmol)および３−クロロプロパンスルホニル・クロリド(３９mg、０.２２mmol)をその溶液に加えた。得られた混合物を周囲温度で１時間攪拌した。混合物をＳiＯ2ゲルのパッドで濾過した。溶媒を蒸発させ、残渣を５mＬのＣＨ2Ｃl2中のＭsＣl(０.０8mＬ、１.０mmol)およびＥt3Ｎ(０.1４mＬ、１.０mmol)で処理した。反応物を周囲温度で３時間維持し、濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、１００％ＥtＯＡc)にかけて、塩化物中間体(４３mg、４８％)を得た。得られた塩化物およびＭeＯＨ(３mＬ)中２Ｎアンモニア混合物を密閉試験管中、マイクロ波反応器にて１２０℃で２０分間照射した。揮発性物質を減圧下で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(０〜１０％ＭeＯＨ/ＣＨ2Ｃl2で溶離)により精製し、ＭeＯＨ中２Ｎ ＨＣlで処理し、蒸発させて１２mg(３０％)の実施例１１７を固体として得た。１H NMR(400MHz, CDCl3)：δ2.27(m, 2H), 2.83(s, 3H), 3.02(m, 2H), 3.27(m, 2H), 3.35(m, 2H), 3.61-3.78(m, 4H), 4.53(ABq, 2H), 7.14(d, 1H, J＝8.3Hz), 7.36(dd, 1H, J＝7.7, 1.6Hz), 7.53(d, 1H, J＝1.7Hz)。LRMS(ESI)：469.1[M＋H]＋。
【０３８６】
実施例１１８
tert−ブチル・２−(３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)エチル(メチル)カルバメート
2008540651.tif 000306
実施例１１８Ａ  ベンジル・６−(２−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)エチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−３−カルボキシレート
2008540651.tif 000307
tert−ブチル・２−アミノエチルカルバメートをtert−ブチル・２−アミノエチル(メチル)カルバメートで置き換えた以外は実施例１１０Ａについて上記に記載したものと同じ方法を用いて、実施例１１８Ａを製造した。LRMS(ESI)：584.3[M＋H]＋。
【０３８７】
実施例１１８Ｂ  ６−(２−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)エチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−３−カルボン酸
2008540651.tif 000308
実施例１１０Ａを実施例１１８Ａで置き換えた以外は実施例１１０Ｂについて上記に記載したものと同じ方法を用いて、実施例１１８Ｂを製造した。LRMS(ESI)：394.2(M＋H-BOC)＋。
【０３８８】
実施例１１８Ｃ  tert−ブチル・２−(４−(２,４−ジクロロフェニル)−３−(ヒドロキシメチル)−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)エチル(メチル)カルバメート
2008540651.tif 000309
実施例１１０Ｂを実施例１１８Ｂで置き換えた以外は実施例１１０Ｃについて上記に記載したものと同じ方法を用いて、実施例１1８Ｃを製造した。LRMS(ESI)：380.2/480.2(M＋H−BOC/M＋H)＋。
【０３８９】
実施例１１８Ｄおよび１１８Ｅ  tert−ブチル・２−(４−(２,４−ジクロロフェニル)−３−(ヒドロキシメチル)−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)エチル(メチル)カルバメートの個々のアトロプ異性体へのキラル分離
2008540651.tif 000310
ラセミ体実施例１１８Ｃのサンプル８７５mgをキラルＨＰＬＣ(Chiralcel ODカラム、２０μ、５×５０cmカラム、０〜１０％i−ＰrＯＨ/ヘプタンで溶離)により分離して、２つの個々のアトロプ異性体を得た。
【０３９０】
実施例１１８Ｄ(アトロプ異性体１；より速い移動)：２４８mg、キラル分析ＨＰＬＣ[Chiralcel OD４.６×２５０mm；１２％i−ＰrＯＨ/ヘプタン、保持時間１１.５分]による純度：＞９９％ee。
実施例１１８Ｅ(アトロプ異性体２；より遅い移動)：２４０mg、キラル分析ＨＰＬＣ[Chiralcel OD４.６×２５０mm；１２％i−ＰrＯＨ/ヘプタン、保持時間１７.５分]による純度：＞９９％ee。１H NMR(400MHz, CDCl3)：δ1.35(s, 9H), 2.85(m, 6H), 3.54(m, 2H), 3.69(broad s, 2H), 4.45-4.50(m, 4H), 7.17(d, 1H, J＝8.3Hz), 7.36(dd, 1H, J＝8.3, 1.7Hz), 7.53(d, 1H, J＝1.7Hz)。LRMS(ESI)：380.2/480.2[M＋H]＋。
【０３９１】
実施例１１８  tert−ブチル・２−(３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)エチル(メチル)カルバメート
2008540651.tif 000311
実施例１１０Ｃを実施例１１８Ｅで置き換えた以外は実施例１１０Ｄについて上記に記載したものと同じ方法を用いて、実施例１１８を製造した。１H NMR(400MHz, CDCl3)：δ 1.35(s, 9H), 2.83(s, 3H), 2.86(s, 3H), 3.45(m, 1H), 3.691-3.77(m, 3H), 4.48(m, 2H), 7.12(d, 1H, J＝8.3Hz), 7.36(dd, 1H, J＝8.3, 2.2Hz), 7.53(d, 1H, J＝2.2Hz)。LRMS(ESI)：379.2/479.2[M＋H]＋。
【０３９２】
実施例１１９
３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−６−(２−(メチルアミノ)エチル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−５−オン・塩酸塩
2008540651.tif 000312
１,４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣl １mＬ中の実施例１１８(１５.８mg、０.０３mmol)を周囲温度で１５分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮、蒸発させて１３.２mg(９８％)の実施例１１９を黄色固体として得た。NMＲ(400MHz, DMSO-D6)：δ2.81(s, 3H), 3.15(d, 2H, J＝5.5Hz), 3.56(m, 1H), 3.70(m, 1H), 3.79(m, 1H), 4.07(m, 1H), 4.61(m, 5H), 7.56(s, 2H), 7.77(s, 1H), 8.58(s, 2H), 9.05(m, 1H). LRMS(ESI)：379.2[M＋H]＋。
【０３９３】
実施例１２０
Ｎ−(２−(３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)エチル)−Ｎ−メチルエタンスルホンアミド・塩酸塩
2008540651.tif 000313
実施例１２０Ａ  ３−(クロロメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−６−(２−(メチルアミノ)エチル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−５−オン塩酸塩
2008540651.tif 000314
実施例１１８Ｅ(２４０mg、０.５０mmol)の５mＬ ＣＨ2Ｃl2溶液に、Ｅt3Ｎ(０.７mＬ、５mmol)および塩化メタンスルホニル(０.３９mＬ、５mmol)を加えた。得られた混合物を周囲温度で一晩攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、１００％ＥtＯＡc)にかけて固体を得、これを１,４−ジオキサン中４Ｎ−ＨＣl １０mＬ中、周囲温度で３０分間攪拌し、反応混合物を濃縮して１８６mg(８６％)の実施例１２０Ａを固体として得、これは精製せずに用いるのに十分純粋であった。LRMS(ESI)：398.1/400.1[M＋H]＋。
実施例１２０Ａ(４０mg、０.０９mmol)の２mＬ ＣＨ2Ｃl2中溶液に、Ｅt3Ｎ(０.１３mＬ、０.９３mmol)および塩化エタンスルホニル(１００mg、０.９３mmol)を加えた。得られた混合物を周囲温度で一晩攪拌した。反応物を濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、１００％ＥtＯＡc)にかけて、塩化物中間体を得た。得られた塩化物およびＭeＯＨ(２mＬ)中２Ｎアンモニアの混合物を密閉試験管中、マイクロ波反応器にて１２０℃で１５分間照射した。揮発性物質を減圧下で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(０〜１０％ＭeＯＨ/ＣＨ2Ｃl2で溶離)により精製し、ＭeＯＨ中２Ｎ ＨＣlで処理し、蒸発させて１１mg(２工程に対して２４％)の実施例１２０を固体として得た。１H NMR(400MHz, CDCl3)：δ1.25(m, 3H), 2.83(s, 3H), 2.90(s, 3H), 2.94(m, 2H), 3.61-3.80(m, 4H), 4,52(s, 3H), 7.14(d, 1H, J＝8.3Hz), 7.36(dd, 1H, J＝2.2, 8.2Hz), 7.53(d, 1H, J＝1.6Hz), LRMS(ESI)：471.1[M＋H]＋。
【０３９４】
実施例１２１
Ｎ−(２−(３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)エチル)−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド・ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000315
塩化エタンスルホニルを塩化メタンスルホニルで置き換え、ＨＣl塩の代わりにＴＦＡ塩を得た以外は実施例１２０について上記に記載したものと同じ方法を用いて、実施例１２１を製造した。
１H NMR(400MHz, DMSO-D6)：δ2.73(s, 3H), 2.76(s, 3H), 2.82(s, 3H), 3.28(m, 2H), 3.63(m, 3H), 4,08(m, 1H), 4.55(s, 2H), 7.40(d, 1H, J＝2.2Hz), 7.55(dd, 1H, J＝1.7, 8.3Hz), 7.79(d, 1H, J＝2.0Hz), 8.2(s, 2H)。LRMS(ESI)：457.2[M＋H]＋。
【０３９５】
実施例１２２
Ｎ−(２−(３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ−)−イル)エチル)−Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド・塩酸塩
2008540651.tif 000316
塩化エタンスルホニルを塩化シクロプロパンスルホニルで置き換えた以外は実施例１２０について上記に記載したものと同じ方法を用いて、実施例１２２を製造した。１H NMR(400MHz, CDCl3)：δ0.93-1.26(m, 4H), 2.22(m, 1H), 2.83(s, 3H), 2.90(s, 3H), 3.48(m, 2H), 3.61-3.78(, 4H), 4.52(s, 2H), 7.15(d, 1H, J＝8.3Hz), 7.35(dd, 1H, J＝8.3, 1.6Hz), 7.53(d, 1H, J＝1.7Hz), LRMS(ESI)：483.1[M＋H]＋。
【０３９６】
実施例１２３
Ｎ−(２−(３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)エチル)−１,１,１−トリフルオロ−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド塩酸塩
2008540651.tif 000317
塩化エタンスルホニルを無水トリフルオロ酢酸で置き換えた以外は実施例１２０について上記に記載したものと同じ方法を用いて、実施例１２３を製造した。LRMS(ESI)：511.1[M＋H]＋。
【０３９７】
実施例１２４
３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−６−(ピペリジン−４−イル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−５−オン・ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000318
実施例１２４Ａ  ベンジル・６−(１−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−４−イル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−３−カルボキシレート
2008540651.tif 000319
実施例２Ｄ(１.６０g、３.２６mmol)、４−アミノ−１−Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン(７１６mg、３.５８mmol)およびトリエチルアミン(０.６８mＬ、４.８９mmol)のアセトニトリル(１００mＬ)中混合物を、密閉バイアル中１１０℃で３時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％ＥtＯＡc/ヘキサンで溶離)により精製して、１.３２g(６６％)の実施例１２４Ａを固体として得た。１H NMR(400MHz, CDCl3)：δ1.46(s, 9H), 1.60-1.88(m, 5H), 2.73(s, 3H), 2.75(m, 2H), 4.20-4.42(m, 4H), 5.10(m, 2H), 7.00-7.11(m, 4H), 7.30(m, 4H), LRMS(ESI)：554.2(M＋H-t-Bu)＋。
【０３９８】
実施例１２４Ｂ  ６−(１−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−４−イル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−３−カルボン酸
2008540651.tif 000320
実施例１２４Ａ(１.３２g、２.１７mmol)および１０％Ｐd/Ｃ(６６mg)の９０mＬメタノール中混合物を、Ｈ2下(１気圧、バルーンにより維持)、周囲温度で２時間攪拌した。混合物をセライトのパッドで濾過し、濃縮して１.１０g(９８％)の実施例１２４Ｂを固体として得、これは精製せずに用いるのに十分純粋であった。１H NMR(400MHz, CDCl3)：δ1.46(s, 9H), 1.63-1.81(m, 4H), 2.75(m, 4H), 3.46(s, 2H), 4.20-4.43(m, 4H), 7.16(d, 1H), 7.27(d, 1H), 7.46(s, 1H)。LRMS(ESI)：464.1(M＋H-t-Bu)＋。
【０３９９】
実施例１２４Ｃ  tert−ブチル・４−(４−(２,４−ジクロロフェニル)−３−(ヒドロキシメチル)−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)ピペリジン−１−カルボキシレート
2008540651.tif 000321
実施例１２４Ｂ(１.３８g、２.６６mmol)の８０mＬ ＣＨ2Ｃl2溶液に、ＤＭＦ(３滴)および塩化オキサリル(２Ｍ ＣＨ2Ｃl2Ｌ、１.４mＬ、２.８０mmol)を加えた。混合物を周囲温度で１時間攪拌した。トリエチルアミン(０.７４mＬ、５.３２mmol)を加えた。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％ＥtＯＡc/ヘキサンで溶離)により精製して固体を得、これをＴＨＦ(１００mＬ)に溶解し、得られた溶液を−７８℃に冷却し、ＬＡＨ(ＴＨＦ中１Ｍ、２.７mＬ、２.７mmol)を加えた。３０分間攪拌した。反応溶液をＳiＯ2ゲルのパッドで濾過した。揮発性物質を減圧下で除去して１.３８gの粗実施例１２４Ｃを油状物として得た。LRMS(ESI)：450.2(M＋H-t-Bu)＋。
【０４００】
実施例１２４Ｄおよび１２４Ｅ  tert−ブチル・４−(４−(２,４−ジクロロフェニル)−３−(ヒドロキシメチル)−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)ピペリジン−１−カルボキシレートの個々のアトロプ異性体へのキラル分離
2008540651.tif 000322
粗ラセミ体実施例１２４Ｃの１.３８gサンプルをキラルＨＰＬＣ(Chiralcel ODカラム、２０μ、５×５０cmカラム、０〜２０％i−ＰrＯＨ/ヘプタンで溶離)により分離し、２つの個々のアトロプ異性体を得た。
実施例１２４Ｄ(アトロプ異性体１；より速い移動)：３１３mg、キラル分析ＨＰＬＣ[Chiralcel OD４.６×２５０mm；２０％i−ＰrＯＨ/ヘプタン、保持時間７.7分]による純度：＞９９％ee。
実施例１２４Ｅ(アトロプ異性体２；より遅い移動)：２９２mg、キラル分析ＨＰＬＣ[Chiralcel OD４.６×２５０mm；２０％i−ＰrＯＨ/ヘプタン、保持時間１１.６分]による純度：＞９９％ee。
【０４０１】
実施例１２４  ３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−６−(ピペリジン−４−イル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−５−オン・ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000323
実施例１２４Ｅ(５０mg、０.１０mmol)の２mＬ ＣＨ2Ｃl2溶液に、Ｅt3Ｎ(４３μＬ、０.３mmol)および塩化メタンスルホニル(２３μＬ、０.３mmol)を加えた。得られた混合物を１時間還流した。反応物を濃縮し、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、１００％ＥtＯＡc)にかけて、塩化物中間体を得た。得られた塩化物およびＭeＯＨ(２mＬ)中の２Ｎアンモニアの混合物を密閉試験管中、マイクロ波反応器にて１００℃で１５分間照射した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を２mＬのＴＦＡ/ＣＨ2Ｃl2(１：１)中で１５分間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ(Phenomenex、勾配１０分、２０〜１００％Ｂ)により精製し、凍結乾燥して一晩乾燥し、２２mg(４０％)の実施例１２４をＴＦＡ塩として得た。１H NMR(400MHz, DMSO-D6)：δ1.79( m, 2H), 1.91(m, 2H), 2.7(3, 3H), 2.95(broad s, 2H), 3.32(d, 2H), 3.59(d, 1H), 4.12(m, 2H), 4.45(m, 2H),  7.38(d, 1H), 7.49(d, 1H), 7.72(s, 1H). LRMS(ESI)：405.2[M＋H]＋。
【０４０２】
実施例１２５
３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−６−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−５−オン・ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000324
２mＬのＴＦＡ/ＣＨ2Ｃl2(１：１)中の実施例１２４Ｅ(５０mg、０.１０mmol)を周囲温度で３０分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を２mＬのＣＨ2Ｃl2、Ｅt3Ｎ(４３μＬ、０.３mmol)および塩化メタンスルホニル(２３μＬ、０.３mmol)に溶解した。得られた混合物を１時間還流した。反応物を濃縮し、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、１００％ＥtＯＡc)にかけて塩化物中間体を得た。得られた塩化物およびＭeＯＨ(２mＬ)中の２Ｎアンモニアの混合物を密閉試験管中マイクロ波反応器にて１００℃で１５分間照射した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ(Phenomenex、勾配１０分、２０〜１００％Ｂ)により精製して、凍結乾燥により一晩乾燥し、８mg(３工程に対して１３％)の実施例１２５をＴＦＡ塩として得た。LRMS(ESI)：483.2[M＋H]＋。
【０４０３】
実施例１２６
６−(1−アセチルピペリジン−４−イル)−３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−５−オン・ＴＦＡ
2008540651.tif 000325
２mＬ ＴＦＡ/ＣＨ2Ｃl2(１：１)中の実施例１２４Ｅ(５０mg、０.１０mmol)を周囲温度で３０分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を２mＬ ＣＨ2Ｃl2、Ｅt3Ｎ(２７μ、０.２mmol)および塩化アセチル(８μＬ、０.１mmol)に溶解した。得られた混合物を３０分間還流した。反応物を濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、１００％ＥtＯＡc)にかけて中間体を得、これを２mＬのＣＨ2Ｃl2に溶解し、Ｅt3Ｎ(４３μＬ、０.３mmol)および塩化メタンスルホニル(２３μＬ、０.３mmol)を加えた。得られた混合物を１時間還流した。反応物を濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、１００％ＥtＯＡc)にかけて塩化物中間体を得た。得られた塩化物およびＭeＯＨ(２mＬ)中の２Ｎアンモニアの混合物を密閉試験管中マイクロ波反応器にて１００℃で１５分間照射した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ(Phenomenex、勾配１０分、２０〜１００％Ｂ)により精製し、凍結乾燥により一晩乾燥し、４mg(４工程に対して７％)の実施例１２６をＴＦＡ塩として得た。LRMS(ESI)：447.2[M＋H]＋。
実施例１２７
エチル・４−(３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)ピペリジン−１−カルボキシレート・ＴＦＡ塩
2008540651.tif 000326
塩化アセチルをクロロギ酸エチルで置き換えた以外は実施例１２６について上記に記載したものと同じ方法を用いて、実施例１２７を製造した。LRMS(ESI)：477.2[M＋H]＋。
【０４０４】
実施例１２８
３−(アミノメチル)−６−((Ｓ)−１−(シクロプロピルスルホニル)ピロリジン−３−イル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−５−オン塩酸塩
2008540651.tif 000327
【０４０５】
実施例１２８Ａ  ベンジル・６−((Ｓ)−１−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−３−イル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−３−カルボキシレート
2008540651.tif 000328
４−アミノ−１−Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジンを(Ｓ)−(−)−１−ＢＯＣ−３−アミノピロリジンで置き換えた以外は実施例１２４について上記に記載したものと同じ方法を用いて、実施例１２８Ａを製造した。LRMS(ESI)：540.2(M＋H−t−Bu)＋。
【０４０６】
実施例１２８Ｂ  ６−((Ｓ)−１−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−３−イル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−３−カルボン酸
2008540651.tif 000329
実施例１２４Ａを実施例１２８Ａで置き換えた以外は実施例１２４Ｂについて上記に記載したものと同じ方法を用いて、実施例１２８Ｂを製造した。LRMS(ESI)：406.1/450.1(M＋H−BOC/M＋H−t−Bu)＋。
【０４０７】
実施例１２８Ｃ  tert−ブチル・３−(４−(２,４−ジクロロフェニル)−３−(ヒドロキシメチル)−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)ピロリジン−１−カルボキシレート
2008540651.tif 000330
実施例１２４Ｂを実施例１２８Ｂで置き換えた以外は実施例１２４Ｃと同様の方法を用いて、実施例１２８Ｃを製造した。
【０４０８】
実施例１２８Ｄおよび１２８Ｅ  tert−ブチル・３−((Ｓ)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−３−(ヒドロキシメチル)−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)ピロリジン−１−カルボキシレート
2008540651.tif 000331
実施例１２４Ｃを実施例１２８Ｃで置き換えた以外は実施例１２４Ｃについて上記に記載したものと同じ方法を用いて、実施例１２８Ｄおよび１２８Ｅを製造した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、０〜１００％ＥtＯＡc)により２つの個々のアトロプ異性体を得た。
実施例１２８Ｄ(アトロプ異性体１；より速い移動)：１５８mg、キラル分析ＨＰＬＣ[Chiralcel OD４.６×２５０mm；１５％i−ＰrＯＨ/ヘプタン、保持時間１１.５分]による純度：＞９９％ee。１H NMR(400MHz, CDCl3)：δ1.45( s, 9H), 1.47(m, 2H), 2.10(broad s, 1H), 2.23(broad s, 1H), 2.86(s, 3H), 3.42(m, 2H), 3.61(m, 2H), 4.47(m, 3H), 4.58(d, 1H), 4.86(m, 1H), 7.17(d, 1H, J＝8.0), 7.36(m, 1H), 7.54(s, 1H)。LRMS(ESI)：436.1[M＋H]＋。
実施例１２８Ｅ(アトロプ異性体２；より遅い移動)：１７０mg、キラル分析ＨＰＬＣ[Chiralcel OD４.６×２５０mm；１５％i−ＰrＯＨ/ヘプタン、保持時間１６.３分]による純度：
【０４０９】
実施例１２８  ３−(アミノメチル)−６−((Ｓ)−１−(シクロプロピルスルホニル)ピロリジン−３−イル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−５−オン塩酸塩
2008540651.tif 000332
実施例１１１Ｂを実施例１２８Ｄで置き換えた以外は実施例１１５について上記に記載したものと同じ方法を用いて、実施例１２８を製造した。１H NMR(400MHz, CDCl3)：δ1.00(m, 2H), 1.20(m, 2H), 2.17(s, 1H), 2.35(m, 2H), 2.83(s, 3H), 3.47(m, 2H), 3.63-3.78(m, 4H), 4.51(ABq, 2H), 4.96(m, 1H), 7.15(d, 1H, J＝8.3), 7.36(dd, H, J＝8.2, 2.2Hz), 7.54(d, 1H, J＝1.7Hz)。LRMS(ESI)：495.0[M＋H]＋。
【０４１０】
実施例１２９
３−((Ｓ)−３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)ピロリジン−１−イルスルホニル)ベンゾニトリル塩酸塩
2008540651.tif 000333
実施例１１１Ｂを実施例１２８Ｄで置き換え、シクロプロパンスルホニルクロリドを４−シアノベンゼンスルホニルクロリドで置き換えた以外は実施例１１５について上記に記載したものと同じ方法を用いて、実施例１２９を製造した。１H NMR(400MHz, CDCl3)：δ2.02-2.20(m, 2H), 2.84(s, 3H), 3.20(m, 1H), 3.45(m, 2H), 3.63(m, 2H), 3.74(m, 1H) 4.31(d, 2H, J＝4.9Hz), 4.75(m, 1H), 7.10(d, 1H, J＝7.7Hz), 7.35(dd, H, J＝7.7, 1.7Hz), 7.55(d, 1H, J＝1.4Hz), 7.82(d, 2H, J＝8.2Hz), 7.93(d, 2H, J＝8.2Hz),  LRMS(ESI)：556.0/558.0[M＋H]＋。
【０４１１】
実施例１３０
エチル・３−((Ｓ)−３−(アミノメチル)−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ[３,４−b]ピリジン−６(７Ｈ)−イル)ピロリジン−１−カルボキシレート塩酸塩
2008540651.tif 000334
実施例１１１Ｂを実施例１２８Ｄで置き換え、シクロプロパンスルホニルクロリドをクロロギ酸エチルで置き換えた以外は実施例１１５について上記に記載したものと同じ方法を用いて、実施例１３０を製造した。LRMS(ESI)：463.0[M＋H]＋。
【国際調査報告】
2008540651.tif 000389
2008540651.tif 000390
2008540651.tif 000391
2008540651.tif 000392
2008540651.tif 000393