(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の新規化合物、及びそれらの医薬組成物、及びそれらの使用法に関する。これらの新規化合物はＣＨＫ１キナーゼ阻害活性、ＰＤＫ１阻害活性及びＰａｋキナーゼ阻害活性を所有し、従って癌の治療及び／又は予防に有用である。2008534664.tif 000095
2008534664.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2008534664.tif 000075
［式中：
Ａ及びＤは各々独立して、Ｎ、ＣＨ、Ｓ、Ｏ及びＮＲ４から選択され；
Ｌは、ＮＲ５、Ｏ及びＳから選択され；
Ｘ及びＹは各々独立して、Ｎ及びＣＨから選択され；
Ｒ１は、シアノ、ハロ；Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ＯＲ６；−ＣＯカルボシクリル、−ＣＯヘテロシクリル、−ＣＯ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯＮＲ２８Ｒ２９、−Ｓ（Ｏ）ｘ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｘカルボシクリル、−Ｓ（Ｏ）ｘヘテロシクリル、Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ２８Ｒ２９及び−（Ｃ１〜６アルキル）Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ２８Ｒ２９から選択され（式中、ｘは独立して０〜２であり、及びｙは独立して１又は２である）；そして、ここにおいて、Ｒ１は、一つ又はそれより多くの炭素原子上が一つ又はそれより多くのＲ９により置換されていてもよく；及び、ここにおいて、もしヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、前記部分の窒素はＲ１０から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ２は、（Ｃ１〜３アルキル）ＮＲ７Ｒ８、少なくとも一つの窒素原子を含有する４〜７員ヘテロシクリル環、−ＣＯカルボシクリル、−ＣＯヘテロシクリル、−ＣＯ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯＮＲ２８Ｒ２９、−ＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯ２カルボシクリル、−ＣＯ２ヘテロシクリル、−ＣＯ２ＮＲ２８Ｒ２９、−Ｓ（Ｏ）ｘ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｘシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｘシクロアルケニル，−Ｓ（Ｏ）ｘヘテロシクリル、Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ２８Ｒ２９及び−（Ｃ１〜６アルキル）Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ２８Ｒ２９から選択され（式中、ｘは独立して０〜２であり、及びｙは独立して１又は２である）、そして、ここにおいて、Ｒ２は、一つ又はそれより多くの炭素原子上が一つ又はそれより多くのＲ１３により置換されていてもよく；及び、ここにおいて、もしヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、前記部分の窒素はＲ１４から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、ベンジル、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ＯＲ６、ＣＨＯ、−ＣＯカルボシクリル、−ＣＯ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯＮＲ２８Ｒ２９、−Ｓ（Ｏ）ｘ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｘカルボシクリル、−Ｓ（Ｏ）ｘヘテロシクリル、Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ２８Ｒ２９及び−（Ｃ１−６アルキル）Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ２８Ｒ２９から選択され（式中、ｘは独立して０〜２であり、及びｙは独立して１又は２である）、そして、ここにおいて、Ｒ３は、一つ又はそれより多くの炭素原子上が一つ又はそれより多くのＲ１５により置換されていてもよく；及び、ここにおいて、もしヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、その窒素はＲ１６から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、シクロプロピル及びＣＦ３から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル及びＯＲ６から選択され；ここにおいて、Ｒ５は、炭素上が一つ又はそれより多くのＲ１７により置換されていてもよく；及び、ここにおいて、もし前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、前記部分の窒素はＲ１８から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール及びヘテロシクリルから選択され；ここにおいて、Ｒ６は、炭素上が一つ又はそれより多くのＲ１９により置換されていてもよく；及び、ここにおいて、もし前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、前記部分の窒素はＲ２４から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ７及びＲ８は独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール及びヘテロシクリルから選択され；ここにおいて、Ｒ７及びＲ８はお互いに独立して、炭素上が一つ又はそれより多くのＲ２０により置換されていてもよく；及び、ここにおいて、もし前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、前記部分の窒素はＲ２１から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ１１及びＲ１２は独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルから選択され；ここにおいて、Ｒ１１及びＲ１２はお互いに独立して、炭素上が一つ又はそれより多くのＲ３２により置換されていてもよく；及び、ここにおいて、もし前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、前記部分の窒素はＲ３３から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ９、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ３２及びＲ３４は各々独立して、ハロ、ニトロ、−ＮＲ２８Ｒ２９、シアノ、イソシアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケト（＝Ｏ）、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏカルボシクリル、−Ｏヘテロシクリル、−Ｏアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨＣＨＯ、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）ＣＨＯ、−ＮＨＣＯＮＲ２８Ｒ２９、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）ＣＯＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣＯカルボシクリル、−ＮＨＣＯ（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣＯ２Ｈ、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）ＣＯ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、カルボキシ、−アミジノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＲ２８Ｒ２９、−ＣＯ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯヘテロシクリル、−ＣＯシクロアルキル、−ＣＯシクロアルケニル、−ＣＯアリール、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯ２カルボシクリル、−ＣＯ２ヘテロシクリル、−ＯＣ（Ｏ）（ＮＲ２８Ｒ２９）、メルカプト、−Ｓ（Ｏ）ｘ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｘカルボシクリル、−Ｓ（Ｏ）ｘヘテロシクリル及び−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ２８Ｒ２９から選択され（式中、ｘは独立して０〜２である）、ここにおいて、Ｒ９、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ３２及びＲ３４はお互いに独立して、炭素上が一つ又はそれより多くのＲ２２により置換されていてもよく、及び、ここにおいて、もしヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、前記部分の窒素はＲ２３から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ１０、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ２１、Ｒ２４、Ｒ３３及びＲ３５は各々独立して、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏカルボシクリル、−アミジノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＲ２８Ｒ２９、−ＣＯ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯヘテロシクリル、−ＣＯカルボシクリル、−ＣＯアリール、−ＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯ２カルボシクリル、−ＣＯ２ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）ｘ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｘカルボシクリル、−Ｓ（Ｏ）ｘヘテロシクリル及び−Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ２８Ｒ２９から選択され（式中、ｘは独立して０〜２であり、及びｙは独立して１又は２である）；ここにおいて、Ｒ１０、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ２１、Ｒ２４、Ｒ３３及びＲ３５はお互いに独立して、炭素上が一つ又はそれより多くのＲ２５により置換されていてもよく；及び、ここにおいて、もし前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、前記部分の窒素はＲ２６から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ２２及びＲ２５は各々独立して、ハロ、ニトロ、−ＮＲ２８Ｒ２９、シアノ、イソシアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケト（＝Ｏ）、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏカルボシクリル、−Ｏヘテロシクリル、−Ｏアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨＣＨＯ、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）ＣＨＯ、−ＮＨＣＯＮＲ２８Ｒ２９、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）ＣＯＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣＯカルボシクリル、−ＮＨＣＯ（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）；−ＮＨＣＯ２Ｈ、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）ＣＯ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、カルボキシ、−アミジノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＲ２８Ｒ２９、−ＣＯ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯヘテロシクリル、−ＣＯシクロアルキル、−ＣＯシクロアルケニル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯ２カルボシクリル、−ＯＣ（Ｏ）（ＮＲ２８Ｒ２９）、メルカプト、−Ｓ（Ｏ）ｘ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｘカルボシクリル、−Ｓ（Ｏ）ｘヘテロシクリル及び−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ２８Ｒ２９から選択され（式中、ｘは独立して０〜２である）、ここにおいて、Ｒ２２及びＲ２５は、炭素上が一つ又はそれより多くのＲ３６により置換されていてもよく、及び、ここにおいて、もし前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、前記部分の窒素はＲ２７から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ２３及びＲ２６は各々独立して、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏカルボシクリル、−アミジノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＲ２８Ｒ２９、−ＣＯ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯヘテロシクリル、−ＣＯシクロアルキル、−ＣＯシクロアルケニル、−ＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯ２カルボシクリル、−Ｓ（Ｏ）ｘ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｘカルボシクリル、−Ｓ（Ｏ）ｘヘテロシクリル及び−Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ２８Ｒ２９から選択され（式中、ｘは独立して０〜２であり、及びｙは独立して１又は２である）；ここにおいて、Ｒ２３及びＲ２６はお互いに独立して、炭素上が一つ又はそれより多くのＲ３０により置換されていてもよく；及び、ここにおいて、もし前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、前記部分の窒素はＲ３１から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ２８及びＲ２９は各々独立して、Ｈ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏアリール、−ＯＣＯアルキル、−アミジノ、−ＣＨＯ、−ＣＯ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯヘテロシクリル、−ＣＯシクロアルキル、−ＣＯシクロアルケニル、−ＳＯ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）から選択され、ここにおいて、Ｒ２８及びＲ２９はお互いに独立して、炭素上が一つ又はそれより多くのＲ３４により置換されていてもよく；及び、ここにおいて、もし前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、前記部分の窒素はＲ３５から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ３０及びＲ３６は各々独立して、ハロ、ニトロ、−ＮＲ２８Ｒ２９、シアノ、イソシアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケト（＝Ｏ）、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏカルボシクリル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨＣＨＯ、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）ＣＨＯ、−ＮＨＣＯＮＲ２８Ｒ２９、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）ＣＯＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣＯカルボシクリル、−ＮＨＣＯ（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣＯ２Ｈ、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）ＣＯ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、カルボキシ、−アミジノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＲ２８Ｒ２９、−ＣＯ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯヘテロシクリル、−ＣＯシクロアルキル、−ＣＯシクロアルケニル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯ２カルボシクリル、−ＯＣ（Ｏ）（ＮＲ２８Ｒ２９）、メルカプト、−Ｓ（Ｏ）ｘ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｘカルボシクリル、−Ｓ（Ｏ）ｘヘテロシクリル及び−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ２８Ｒ２９から選択され（式中、ｘは独立して０〜２である）；
Ｒ２７及びＲ３１は各々独立して、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏカルボシクリル、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−アミジノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＲ２８Ｒ２９、−ＣＯ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯヘテロシクリル、−ＣＯシクロアルキル、−ＣＯシクロアルケニル、−ＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯ２カルボシクリル、−Ｓ（Ｏ）ｘ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｘカルボシクリル、−Ｓ（Ｏ）ｘヘテロシクリル及び−Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ２８Ｒ２９から選択される（式中、ｘは独立して０〜２であり、及びｙは独立して１又は２である）］
の化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
Ｒ２が（Ｃ１〜３アルキル）ＮＲ７Ｒ８、及び、少なくとも一つの窒素原子を含有する４〜７員ヘテロシクリル環から選択され、ここにおいて、Ｒ２は、一つ又はそれより多くの炭素原子上が一つ又はそれより多くのＲ１３により置換されていてもよく；及びさらに、もしヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、前記部分の窒素はＲ１４から選択される基により置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩。
【請求項３】
Ｒ２が少なくとも一つの窒素原子を含有する４〜７員ヘテロシクリル環であり、ここにおいて、Ｒ２は、一つ又はそれより多くの炭素原子上が、一つ又はそれより多くのＲ１３により置換されていてもよく；及びさらに、もしヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、前記部分の窒素はＲ１４から選択される基により置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩。
【請求項４】
Ｒ１がアリール及びヘテロシクリルから選択され、そして、ここにおいて、Ｒ１は、一つ又はそれより多くの炭素原子上が、一つ又はそれより多くのＲ９により置換されていてもよく；及びさらに、もしヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、前記部分の窒素はＲ１０から選択される基により置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩。
【請求項５】
Ｒ３がＨである、請求項１に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩。
【請求項６】
ＸがＮであり；ＹがＣＨであり；ＡがＣＨであり、及びＤがＳである、請求項１に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩。
【請求項７】
ＸがＣＨであり；ＹがＣＨであり；ＡがＣＨであり、及びＤがＮＲ４である、請求項１に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩。
【請求項８】
ＬがＮＲ５である、請求項１に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩。
【請求項９】
式（Ｉ）の化合物であって、式中：
ＡがＣＨであり；
ＤがＳであり；
ＬがＮＲ５であり；
ＸがＮであり；
ＹがＣＨであり；
Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキル、アリール及びヘテロシクリルから選択され、ここにおいて、Ｒ１は、一つ又はそれより多くの炭素原子上が、一つ又はそれより多くのＲ９により置換されていてもよく；及び、ここにおいて、もしヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、前記部分の窒素はＲ１０から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ２が、少なくとも一つの窒素原子を含有する４〜７員ヘテロシクリル環であり、ここにおいて、Ｒ２は、一つ又はそれより多くの炭素原子上が、一つ又はそれより多くのＲ１３により置換されていてもよく；及び、ここにおいて、もしヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、前記部分の窒素はＲ１４から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ３がＨであり；
Ｒ５が、Ｈ又はＣ１〜３アルキルである；
請求項１に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩。
【請求項１０】
式（Ｉ）の化合物であって、式中：
ＡがＣＨであり；
ＤがＮＲ４であり；
ＬがＮＲ５であり；
ＸがＣＨであり；
ＹがＣＨであり；
Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキル、アリール及びヘテロシクリルから選択され、ここにおいて、Ｒ１は、一つ又はそれより多くの炭素原子上が、一つ又はそれより多くのＲ９により置換されていてもよく；及び、ここにおいて、もしヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、前記部分の窒素はＲ１０から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ２が、少なくとも一つの窒素原子を含有する４〜７員ヘテロシクリル環であり、ここにおいて、Ｒ２は、一つ又はそれより多くの炭素原子上が、一つ又はそれより多くのＲ１３により置換されていてもよく；及びさらに、もしヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、前記部分の窒素はＲ１４から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ３がＨであり；
Ｒ４がＨ、Ｃ１〜３アルキル、シクロプロピル及びＣＦ３であり；
Ｒ５が、Ｈ又はＣ１〜３アルキルである；
請求項１に記載の化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩
【請求項１１】
式Ｉの化合物であって、
２−フェニル−４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミノ］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド；
４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミノ］−２−（３−チエニル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド；
２−（３−フルオロフェニル）−４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミノ］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド；
４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミノ］−２−（２−チエニル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド；
２−（４−フルオロフェニル）−４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミノ］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド；
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミノ］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド；
２−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミノ］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド；
４−｛メチル［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］アミノ｝−２−フェニルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド；
２−（３−フルオロフェニル）−４−｛メチル［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］アミノ｝チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド；
２−（４−フルオロフェニル）−４−｛メチル［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］アミノ｝チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド；
４−｛メチル［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］アミノ｝−２−（３−チエニル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド；
４−｛［トランス−２−メチルピペリジン−３−イル］アミノ｝−２−フェニルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド；
２−（３−フルオロフェニル）−４−｛［トランス−２−メチルピペリジン−３−イル］アミノ｝チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド；
４−｛［トランス−２−メチルピペリジン−３−イル］アミノ｝−２−（３−チエニル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド；
２−（４−フルオロフェニル）−４−｛［トランス−２−メチルピペリジン−３−イル］アミノ｝チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド；
４−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−２−メチルピペリジン−３−イル］アミノ｝−２−フェニルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド；
４−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−２−メチルピペリジン−３−イル］アミノ｝−２−（３−チエニル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド；
４−｛メチル［トランス−２−メチルピペリジン−３−イル］アミノ｝−２−フェニルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド；
４−［（２，６−ジメチルピペリジン−３−イル）アミノ］−２−フェニルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド；
４−［（２，６−ジメチルピペリジン−３−イル）アミノ］−２−（３−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド；
４−［（２，６−ジメチルピペリジン−３−イル）アミノ］−２−（３−チエニル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド；
４−［（６−メチルピペリジン−３−イル）アミノ］−２−（３−チエニル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド；
４−［（６−メチルピペリジン−３−イル）アミノ］−２−フェニルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド；
２−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミノ］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド；
４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミノ］−２−［４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド；
２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミノ］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド；
２−（４−クロロフェニル）−４−（ピペリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
２−（４−フルオロフェニル）−４−（ピペリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
２−フェニル−４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミノ］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
２−（３−フルオロフェニル）−４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミノ］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
２−（４−クロロフェニル）−４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミノ］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
２−（４−フルオロフェニル）−４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミノ］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−｛エチル［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］アミノ｝−２−フェニルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド；
４−｛エチル［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］アミノ｝−２−（３−チエニル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド；
４−［（トランス−２−エチルピペリジン−３−イル）アミノ］−２−フェニルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド；及び
４−［（シス−２−エチルピペリジン−３−イル）アミノ］−２−フェニルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
から選択される、請求項１に記載の化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩。
【請求項１２】
癌に付随する障害の治療又は予防に使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩。
【請求項１３】
乳房、卵巣、肺、結腸、直腸、前立腺、胆管、骨、膀胱、頭部及び頚部、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頚部、陰門又は他の組織の癌腫、ならびに白血病及びＣＬＬ及びＣＭＬを含むリンパ腫、中枢及び末梢神経系の腫瘍、及び黒色腫、多発性骨髄腫、線維肉腫及び骨肉腫、及び悪性脳腫瘍のような他の腫瘍タイプ、のような腫瘍性疾患の治療又は予防に使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩。
【請求項１４】
自己免疫性、炎症性、神経性及び心血管性疾患を含む増殖性疾患の治療又は予防に使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩。
【請求項１５】
ヒト又は動物における細胞増殖を制限する方法であって、前記ヒト又は動物に療法的に有効量の、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩を投与することを含んでなる方法。
【請求項１６】
癌を患っているヒト又は動物の治療の方法であって、前記ヒト又は動物に療法的に有効量の、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩を投与することを含んでなる方法。
【請求項１７】
癌の予防治療の方法であって、こうした治療を必要とするヒト又は動物に療法的に有効量の、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩を投与することを含んでなる方法。
【請求項１８】
乳房、卵巣、結腸、直腸、前立腺、胆管、骨、膀胱、頭部及び頚部、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頚部、陰門又は他の組織の癌腫、ならびに白血病及びＣＬＬ及びＣＭＬを含むリンパ腫、中枢及び末梢神経系の腫瘍、及び黒色腫、多発性骨髄腫、線維肉腫及び骨肉腫、及び悪性脳腫瘍のような他の腫瘍タイプ、のような腫瘍性疾患を患っているヒト又は動物の治療の方法であって、前記ヒト又は動物に療法的に有効量の、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩を投与することを含んでなる方法。
【請求項１９】
自己免疫性、炎症性、神経性及び心血管性疾患のような増殖性疾患を患っているヒト又は動物の治療の方法であって、前記ヒト又は動物に療法的に有効量の、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩を投与することを含んでなる方法。
【請求項２０】
癌を治療する方法であって、ヒトに請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩、及び抗腫瘍剤を投与することを含んでなる方法。
【請求項２１】
癌を治療する方法であって、ヒト又は動物に請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩、及びＤＮＡ損傷剤を投与することを含んでなる方法。
【請求項２２】
癌に付随する感染の治療のための方法であって、こうした治療を必要とするヒト又は動物に療法的に有効量の、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩を投与することを含んでなる方法。
【請求項２３】
癌に付随する感染の予防治療のための方法であって、こうした治療を必要とするヒト又は動物に療法的に有効量の、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩を投与することを含んでなる方法。
【請求項２４】
医薬組成物であって、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩と一緒に少なくとも一つの薬学的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項２５】
医薬の製造における、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項２６】
癌の治療又は予防のための医薬の製造における、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項２７】
乳房、卵巣、肺、結腸、直腸、前立腺、胆管、骨、膀胱、頭部及び頚部、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頚部、陰門又は他の組織の癌腫、ならびに白血病及びＣＬＬ及びＣＭＬを含むリンパ腫、中枢及び末梢神経系の腫瘍、及び黒色腫、多発性骨髄腫、線維肉腫及び骨肉腫、及び悪性脳腫瘍のような他の腫瘍タイプ、のような腫瘍性疾患の治療又は予防のための医薬の製造における、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項２８】
自己免疫性、炎症性、神経性及び心血管性疾患を含む増殖性疾患の治療又は予防のための医薬の製造における、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項２９】
ＣＨＫ１キナーゼを阻害する方法であって、前記阻害することを必要とする動物又はヒトに療法的に有効量の、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩を投与することを含んでなる方法。
【請求項３０】
ＣＨＫ１キナーゼ活性の阻害に使用するための医薬の製造における、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項３１】
細胞増殖を制限することに使用するための医薬の製造における、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項３２】
Ｐａｋキナーゼを阻害する方法であって、前記阻害することを必要とする動物又はヒトに、療法的に有効量の、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩を投与することを含んでなる方法。
【請求項３３】
Ｐａｋキナーゼ活性の阻害に使用するための医薬の製造における、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項３４】
ヒト又は動物における腫瘍発生を制限する方法であって、前記ヒト又は動物に、療法的に有効量の、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩を投与することを含んでなる方法。
【請求項３５】
医薬組成物であって、温血動物におけるＰａｋキナーゼ阻害効果の生成に使用するための、薬学的に許容できる希釈剤又は担体と共に、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩を含んでなる医薬組成物。
【請求項３６】
腫瘍発生を制限することに使用するための医薬の製造における、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項３７】
請求項１に定義した式（Ｉ）に従った化合物又はそれらの塩の製造において中間体として有用な、式（ＩＶ）、（ＩＶ’）、（ＶＩ）、（ＶＩ’）、（ＩＸ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）及び（ＸＩＩＩ）
【化２】
2008534664.tif 000076
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は式（Ｉ）で定義された通りであり、及びＺはハロである）
の化合物。
【請求項３８】
ＸがＮであり、ＹがＣＨであり、ＡがＣＨであり、ＤがＳであり、Ｒ３がＨであり、そしてＬがＮＲ５である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩の製造のための方法であって：
ａ．式（ＩＩ）
【化３】
2008534664.tif 000077
（式中、Ｚはハロ、例えば、ブロモ、クロロ又はヨードである）の化合物を、式（ＩＩＩ）
ＮＨＲ２Ｒ５    （ＩＩＩ）
（式中、Ｒ２及びＲ５は式（Ｉ）で定義した通りである）のアミンと、塩基存在下で反応させて式（ＩＶ）
【化４】
2008534664.tif 000078
の化合物を生成し；
ｂ．式（ＩＶ）の化合物を式（Ｖ）又は（Ｖ’）
【化５】
2008534664.tif 000079
（Ｒ１は式（Ｉ）で定義した通りであり、及びＲ’はＨ又はメチルである）の化合物と反応させて式（ＶＩ）
【化６】
2008534664.tif 000080
の化合物を生成し；
ｃ．式（ＶＩ）の化合物を加水分解して、式（ＩＡ）
【化７】
2008534664.tif 000081
に示された式（Ｉ）に従った化合物を形成し；
ｄ．及びその後、必要に応じ：
ｉ）式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換し；
ｉｉ）保護基を除去し；
ｉｉｉ）薬学的に許容できる塩を形成する；
ことを含んでなる方法。
【請求項３９】
ＸがＮであり、ＹがＣＨであり、ＡがＣＨであり、ＤがＳであり、Ｒ３がＨであり、そしてＬがＯである、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩の製造のための方法であって、
ａ．式（ＩＩ）
【化８】
2008534664.tif 000082
（式中、Ｚはハロ、例えば、ブロモ、クロロ又はヨードである）の化合物を、式（ＩＩＩ’）
Ｒ２ＯＨ    （ＩＩＩ’）
（式中、Ｒ２は式（Ｉ）で定義した通りである）のアルコールと、塩基存在下で反応させて式（ＩＶ’）
【化９】
2008534664.tif 000083
の化合物を生成し；
ｂ．式（ＩＶ’）の化合物を式（Ｖ）又は（Ｖ’）
【化１０】
2008534664.tif 000084
（Ｒ１は式（Ｉ）で定義した通りであり、及びＲ’はＨ又はメチルである）の化合物と反応させて式（ＶＩ’）
【化１１】
2008534664.tif 000085
の化合物を生成し；
ｃ．式（ＶＩ’）の化合物を加水分解して、式（ＩＢ）
【化１２】
2008534664.tif 000086
に示された式（Ｉ）に従った化合物を形成し；
ｄ．及びその後、必要に応じ：
ｉ）式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換し；
ｉｉ）保護基を除去し；
ｉｉｉ）薬学的に許容できる塩を形成する；
ことを含んでなる方法。
【請求項４０】
ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、ＡがＣＨであり、ＤがＮＲ４であり、そしてＬがＮＲ５である、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩の製造のための方法であって、
ａ．式（ＶＩＩ）
【化１３】
2008534664.tif 000087
（式中、Ｒ’’はＨ、メチル、エチル又はベンジルである）の化合物を、式（ＶＩＩＩ）
【化１４】
2008534664.tif 000088
（式中、Ｒ１は式（Ｉ）で定義した通りである）のケトンと反応させて、式（ＩＸ）
【化１５】
2008534664.tif 000089
のインドールを生成し；
ｂ．式（ＩＸ）のインドールを式（Ｘ）
Ｒ３ＮＨ２    （Ｘ）
（式中、Ｒ３は式（Ｉ）で定義した通りである）のアミンと反応させて、式（ＸＩ）
【化１６】
2008534664.tif 000090
の化合物を生成し；
ｃ．式（ＸＩ）の化合物を還元して、式（ＸＩＩ）
【化１７】
2008534664.tif 000091
のアミンを形成し；そして
ｄ．式（ＸＩＩ）の化合物を、Ｒ２（Ｒ２は式（Ｉ）で定義した通りである）の適切なアルデヒド、ケトン、カルボン酸又はスルホニルクロリドと反応させて、式（ＩＣ）
【化１８】
2008534664.tif 000092
に示された式（Ｉ）に従った化合物を形成するか；
もしくは、式（ＸＩＩ）の化合物を亜硝酸ナトリウム及びハロゲン化銅と反応させて、式（ＸＩＩＩ）
【化１９】
2008534664.tif 000093
（式中、Ｚはハロである）の化合物を形成し；
ｅ．式（ＸＩＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）
ＮＨＲ２Ｒ５    （ＩＩＩ）
（式中、Ｒ２及びＲ５は式（Ｉ）で定義した通りである）のアミンと、触媒存在下で反応させて式（ＩＤ）
【化２０】
2008534664.tif 000094
に示された式（Ｉ）に従った化合物を生成し；
ｆ．及びその後、必要に応じ：
ｉ）式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換し；
ｉｉ）保護基を除去し；
ｉｉｉ）式（ＩＣ）又は（ＩＤ）の化合物の薬学的に許容できる塩を形成する；
ことを含んでなる方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野
本発明は新規な置換ヘテロ環、それらの医薬組成物及び使用法に関する。加えて、本発明は癌の治療及び予防のための療法に関する。
【０００２】
発明の背景
化学療法及び放射線暴露が、現在癌の治療のための主要な選択肢であるが、これら両方のアプローチの有用性は、正常細胞への劇的な副作用及び腫瘍細胞耐性の頻繁な発生により大幅に制限されている。それ故、これらに付随する毒性を増加させることのない方法で、こうした治療の効力を改良することが極めて望ましい。このことを達成する一つの方法は、本明細書に記載されているような特異的感作物質の使用によるものである。
【０００３】
個々の細胞は、その染色体の正確なコピーを作製し、次にこれらを別の細胞内へ分離することにより複製する。ＤＮＡ複製、染色体分離及び分割のこのサイクルは、工程の順序を維持し、及び各工程が正確に実行されることを保証する細胞内機構により調節されている。これらのプロセスの鍵は細胞周期チェックポイントであり（Hartwell et al., Science, Nov 3, 1989, 246(4930):629-34）、サイクルを介して有糸分裂に続くことに先立って、ＤＮＡ修復機構が働く時間を保証すために細胞を停止させることができる。細胞周期には二つのこうしたチェックポイントがある−ｐ５３により調節されるＧ１／Ｓチェックポイント及びＳｅｒ／Ｔｈｒキナーゼチェックポイントキナーゼ１（ＣＨＫ１）によりモニターされるＧ２／Ｍチェックポイントである。加えて、Ｃｈｋ１がＳ期チェックポイントに重要であることも最近確認された（Zhao et al. PNAS, Nov 12, 2002, 99(23): 14795-14800; Sorsensen et al., Cancer Cell, March 2003, vol 3:247-258 and Senggupta et al., Journal of Cell Biology, vol 166, 6, 801-813 ）。
【０００４】
これらのチェックポイントにより誘導される細胞周期停止は、細胞が放射線又は化学療法から生じる損傷を克服できる決定的な機構であるので、新規剤によるこれらの撤廃は、ＤＮＡ損傷療法に対する腫瘍細胞の感受性を増加させるべきである。加えて、大多数の腫瘍におけるｐ５３突然変異によるＧ１／Ｓチェックポイントの腫瘍特異的撤廃は、腫瘍選択的剤を提供するために利用することが可能である。Ｇ２／Ｍチェックポイントを撤廃する化学感作剤又は放射線感作剤を設計するための一つのアプローチは、鍵となるＧ２／Ｍ調節キナーゼＣＨＫ１の阻害剤を開発することであり、このアプローチは概念研究の証拠の多数で働くことが示されてきた（Koniaras et al., Oncogene,  2001, 20:7453; Luo et al., Neoplasia, 2001, 3:411; Busby et al.,Cancer Res., 2000, 60:2108; Jackson et al., Cancer Res., 2000, 60:566）。
【０００５】
セリン／スレオニンキナーゼファミリーに属し、及び細胞内に位置している特定のキナーゼが、腫瘍細胞増殖に影響するような生化学的シグナルの伝達に関与している。こうしたセリン／スレオニンキナーゼシグナル伝達経路には、Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫカスケード及びＰＤＫ−１、ＡＫＴ及びｍＴＯＲのようなＰＩ３Ｋの下流のものが含まれる（Blume-Jensen and Hunter, Nature, 2001, 411, 355）。これらのセリン／スレオニンキナーゼ経路は、同様に腫瘍増殖及び侵襲を調節する他のセリン／スレオニンキナーゼを調節する、又は、それらにより調節されることも示されている。キナーゼの一つのこうしたファミリーは、細胞内セリン／スレオニンキナーゼのｐ２１活性化タンパク質キナーゼ（Ｐａｋ）ファミリーである。
【０００６】
キナーゼのＰａｋファミリーは、スモールｐ２１  Ｒｈｏ  ＧＴＰａｓｅ、Ｒａｃ及びＣｄｃ４２の下流エフェクターとして働く（Bokoch, Annual Review of Biochemistry, 2003, 72, 741-781）。６つのヒトＰａｋキナーゼが同定されており、それらは２つのサブファミリーに分類される。第一のサブファミリー（グループＩ）はＰａｋ１（Ｐａｋα）、Ｐａｋ２（Ｐａｋγ、ｈＰａｋ６５）及びＰａｋ３（Ｐａｋβ）から成る。他のサブファミリー（グループＩＩ）には、Ｐａｋ４、Ｐａｋ５及びＰａｋ６が含まれる。グループＩファミリーＰａｋは、それらのキナーゼドメインにおいて９３％の同一性を共有しており、一方、グループＩＩ  Ｐａｋのキナーゼドメインはより分岐しており、グループＩキナーゼドメインと５４％の同一性を示している。グループＩ  Ｐａｋキナーゼは多様なＧＴＰａｓｅ依存性及び非依存性機構により活性化されることが可能である。グループＩ  Ｐａｋキナーゼは活性化（ＧＴＰ−結合）ｐ２１（Ｒａｃ／Ｃｄｃ４２）と相互作用してｐ２１のＧＴＰａｓｅ活性を阻害し、そしてキナーゼ自己リン酸化及び活性化を導く。ＧＴＰａｓｅのＲｈｏファミリーのＧＴＰ−ＧＤＰ結合状態を調節する、グアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）及びＧＴＰａｓｅ−活性化タンパク質（ＧＡＰ）は、Ｐａｋにより活性化される下流シグナル伝達の重要な決定因子である。
【０００７】
キナーゼのＰａｋファミリーは、細胞生存、形質転換、増殖及び細胞運動性の調節に関係付けられてきた（Bokoch, Annual Review of Biochemistry, 2003, 72, 741-781; Kumar and Hung, Cancer Research, 2005, 65, 2511-2515）。Ｒａｓ経路の下流Ｐａｋ１シグナル及びＰａｋの活性化は、細胞形質転換に役割を有していることが示されてきた。単純な真核生物におけるように、哺乳動物細胞中のＰａｋは、ＭＡＰＫシグナル伝達経路を調節し、例えば、Ｐａｋ１はＲａｆ１及びＭｅｋ１の両方をリン酸化する。Ｐａｋは増殖因子シグナル伝達に重要な役割を果たし、増殖因子仲介移動及び侵襲に影響する細胞骨格再組織化を導く。Ｐａｋ１活性化はＢａｄを不活性化することにより細胞生存率も促進し、Ｐａｋ１が癌細胞生存及び進行に関与することができる。
【０００８】
キナーゼのＰａｋファミリーが広範囲のヒト癌での腫瘍発生に、直接的に又は間接的に寄与しているという新たなデータがある（Vadlamudi and Kumar, 2003, Cancer and Metastasis Reviews, 2003, 22, 385-393; Kumar and Hung, Cancer Research, 2005, 65, 2511-2515）。例えば、Ｐａｋ１遺伝子増幅及び対応するＰａｋ１タンパク質の上方調節が卵巣、乳房腫瘍で報告されている（Schraml et al., American Journal of Pathology, 2003, 163, 985-992）。Ｐａｋ１発現が直腸結腸癌腫から転移への進行で増加することが報告されている（Carter et al., Clinical Cancer Research, 2004, 10, 3448-3456）。さらに、Ｐａｋ４遺伝子増幅及び突然変異が直腸結腸キナーゼで同定されている（Parsons et al., Nature, 2005, 436, 792）。新しいデータは、Ｐａｋ１が乳癌進行に関与していることを示唆している。例えば、マウス乳腺における構成的に活性なＰａｋ１導入遺伝子の発現は乳腺上皮に過形成を誘導する（Wang et al., The EMBO Journal, 2002, 21, 5437-5447）。最後に、Ｒａｃ／Ｃｄｃ４２及びグアニン交換因子（ＧＥＦ）によるＰａｋ活性の調節は、癌におけるＰａｋシグナル伝達カスケードの過活性化にも関与することができる。例えば、膵臓癌腫瘍発生におけるＧＥＦ  Ｖａｖ１についての重要な役割周辺の新しいデータは、膵臓腫瘍の治療においてＲａｃ−Ｐａｋシグナル伝達経路を標的とする機会の可能性を明らかにした（Fernandez-Zapico et al., Cancer Cell, 2005, 7, 39-49）。
【０００９】
これらの発見は、Ｐａｋの薬理学的阻害剤は、癌の疾患の多様な形態の治療に療法的価値があるべきであることを示唆している。
Ｐａｋが神経成長及び正常脳発達に役割を果たしている証拠もある（Hofmann et al., Journal of Cell Science, 2004, 117, 4343-4354; Nikolic, The International Journal of Biochemistry, 2002, 34, 731-745）。Ｐａｋ阻害剤は神経変性疾患及び欠損神経再生に付随する疾患の治療に有用であることができる。さらに、Ｐａｋ阻害剤は、関節疾患又は関節痛の治療に適応できる可能性を有することができる。
【００１０】
ホスファチジルイノシトール３’ＯＨキナーゼ（ＰＩ３Ｋ）経路が、細胞生存及びアポトーシスの調節に本質的に関与していることが知られている（Yao and Cooper, Oncogene, 1996, 13, 343-351; Franke et al, Oncogene, 2003, 22, 8983-8998）。この経路の一部として、ホスホイノシチド依存性タンパク質キナーゼ１（ＰＤＫ１）及びＡｋｔはシグナル伝達に中心的役割を果たしている（Vanhaesebroeck and Alessi, Biochem. J., 2000, 346, 561-576）。ＰＩ３Ｋの活性化はホスファチジルイノシトール（３，４，５）三リン酸の産生を導き、それはＰＤＫ１及びＡｋｔのプレクストリン相同性領域に結合し、Ａｋｔの膜会合及び活性化に影響する。
【００１１】
ＰＩ３Ｋ、Ａｋｔ、ｍＴＯＲのようなＰＩ３Ｋ経路キナーゼの遺伝子変異は、結腸、乳房及び前立腺の癌を含むいくつかのヒト癌と密接に関係している（Philp et al, Cancer Res., 2001, 61, 7426-7429; Bellacosa et al, Int. J. Cancer, 1995, 64, 280-285）。細胞性ＰＩＰ３を減少させる、脂質ホスファターゼであるＰＴＥＮの突然変異又は欠損によるこの経路の撹乱は、乳房、前立腺、子宮内膜ならびに黒色腫及び神経膠芽腫を含む多様なヒト腫瘍に関係している（Steck et al, Nat. Genetics, 1997, 15, 356-362）。
【００１２】
ＰＴＥＮ欠損バックグラウンドにおける低形質（hypomorphic）ＰＤＫ１ノックアウトマウスからのインビボ証拠は、広範囲の腫瘍タイプにおいて、ＰＤＫを強く関係付けている（Bayascas et al, Curr. Biol., 2005,15, 1839-1846）。さらに、ＰＤＫ１の阻害剤、７−ヒドロキシスタウロ−スポリンによるインビボ研究は、これらの発見と一致している（Sato et al, Oncogene, 2002, 21,1727-1738）。従って、ホスホイノシチド依存性タンパク質キナーゼ１（ＰＤＫ１）の阻害剤は、癌、例えば、結腸癌、乳癌及び前立腺癌のような疾患の治療に有用であろう。
【００１３】
発明の要旨
本発明に従って、出願人はここに、キナーゼＣＨＫ１の強力な阻害剤であり、そしてそれ故、ＤＮＡ損傷に応答したＧ２／Ｍチェックポイントでの細胞周期停止を妨げる能力を所有する新規化合物を発見した。本発明の特定の化合物はＰＤＫ１の阻害剤でもある。本発明の化合物は従って、その抗増殖（抗癌のような）活性のため有用であり、及びそれ故、人体又は動物体の治療法において有用である。
【００１４】
本発明の特定の化合物は、Ｐａｋキナーゼ、例えば、一つ又はそれより多くのＰａｋ１、Ｐａｋ２、Ｐａｋ３、Ｐａｋ４、Ｐａｋ５及びＰａｋ６キナーゼ、特にＰａｋ１、Ｐａｋ２又はＰａｋ４キナーゼの阻害剤でもある。Ｐａｋキナーゼ活性を有する化合物は、腫瘍発生の阻害において、例えば、細胞生存、細胞形質転換又は細胞運動性を阻害することにより、有用であることも期待される。
【００１５】
本発明は前記化合物の製造のための方法、それらを含有する医薬組成物、及びヒトのような温血動物における抗癌効果、例えば、抗増殖効果の生成に使用する医薬の製造における使用にも関する。
【００１６】
本発明はこうした化合物の薬学的に許容できる塩を含む。また本発明に従って、出願人は、癌の治療においてこうした化合物を使用する医薬組成物及び方法を提供する。
こうした特性は、癌（固形腫瘍及び白血病）、線維増殖性及び分化性障害、乾癬、関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、アテローム、アテローム性動脈硬化、動脈再狭窄、自己免疫疾患、パーキンソン病及びアルツハイマー病のような神経変性疾患及び欠損神経再生に付随する疾患、変形性関節症、関節リウマチ又は関節痛のような急性及び慢性炎症、骨疾患及び網膜血管増殖を伴う眼疾患のような、細胞周期停止、細胞増殖、細胞生存、細胞形質転換又は細胞運動性に付随する疾患状態の治療に価値があると期待される。
【００１７】
発明の詳細な説明
従って、本発明は式（Ｉ）
【００１８】
【化１】
2008534664.tif 000003
【００１９】
［式中：
Ａ及びＤは各々独立して、Ｎ、ＣＨ、Ｓ、Ｏ及びＮＲ４から選択され；
Ｌは、ＮＲ５、Ｏ及びＳから選択され；
Ｘ及びＹは各々独立して、Ｎ及びＣＨから選択され；
Ｒ１は、シアノ、ハロ；Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ＯＲ６；−ＣＯカルボシクリル、−ＣＯヘテロシクリル、−ＣＯ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯＮＲ２８Ｒ２９、−Ｓ（Ｏ）ｘ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｘカルボシクリル、−Ｓ（Ｏ）ｘヘテロシクリル、Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ２８Ｒ２９及び−（Ｃ１〜６アルキル）Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ２８Ｒ２９から選択され；ここにおいて、ｘは独立して０〜２であり、及びｙは独立して１又は２であり；そして、ここにおいて、Ｒ１は、一つ又はそれより多くの炭素原子上が一つ又はそれより多くのＲ９により置換されていてもよく；及び、ここにおいて、もしヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、前記部分の窒素はＲ１０から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ２は、（Ｃ１〜３アルキル）ＮＲ７Ｒ８、少なくとも一つの窒素原子を含有する４〜７員ヘテロシクリル環、−ＣＯカルボシクリル、−ＣＯヘテロシクリル、−ＣＯ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯＮＲ２８Ｒ２９、−ＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯ２カルボシクリル、−ＣＯ２ヘテロシクリル、−ＣＯ２ＮＲ２８Ｒ２９、−Ｓ（Ｏ）ｘ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｘシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｘシクロアルケニル，−Ｓ（Ｏ）ｘヘテロシクリル、Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ２８Ｒ２９及び−（Ｃ１〜６アルキル）Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ２８Ｒ２９から選択され；ここにおいて、ｘは独立して０〜２であり、及びｙは独立して１又は２であり；そして、ここにおいて、Ｒ２は、一つ又はそれより多くの炭素原子上が一つ又はそれより多くのＲ１３により置換されていてもよく；及び、ここにおいて、もしヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、前記部分の窒素はＲ１４から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、ベンジル、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ＯＲ６、ＣＨＯ、−ＣＯカルボシクリル、−ＣＯ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯＮＲ２８Ｒ２９、−Ｓ（Ｏ）ｘ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｘカルボシクリル、−Ｓ（Ｏ）ｘヘテロシクリル、Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ２８Ｒ２９及び−（Ｃ１−６アルキル）Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ２８Ｒ２９から選択され；ここにおいて、ｘは独立して０〜２であり、及びｙは独立して１又は２であり；そして、ここにおいて、Ｒ３は、一つ又はそれより多くの炭素原子上が一つ又はそれより多くのＲ１５により置換されていてもよく；及び、ここにおいて、もしヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、その窒素はＲ１６から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、シクロプロピル及びＣＦ３から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル及びＯＲ６から選択され；ここにおいて、Ｒ５は、炭素上が一つ又はそれより多くのＲ１７により置換されていてもよく；及び、ここにおいて、もし前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、前記部分の窒素はＲ１８から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール及びヘテロシクリルから選択され；ここにおいて、Ｒ６は、炭素上が一つ又はそれより多くのＲ１９により置換されていてもよく；及び、ここにおいて、もし前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、前記部分の窒素はＲ２４から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ７及びＲ８は独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール及びヘテロシクリルから選択され；ここにおいて、Ｒ７及びＲ８はお互いに独立して、炭素上が一つ又はそれより多くのＲ２０により置換されていてもよく；及び、ここにおいて、もし前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、前記部分の窒素はＲ２１から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ１１及びＲ１２は独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルから選択され；ここにおいて、Ｒ１１及びＲ１２はお互いに独立して、炭素上が一つ又はそれより多くのＲ３２により置換されていてもよく；及び、ここにおいて、もし前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、前記部分の窒素はＲ３３から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ９、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ３２及びＲ３４は各々独立して、ハロ、ニトロ、−ＮＲ２８Ｒ２９、シアノ、イソシアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケト（＝Ｏ）、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏカルボシクリル、−Ｏヘテロシクリル、−Ｏアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨＣＨＯ、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）ＣＨＯ、−ＮＨＣＯＮＲ２８Ｒ２９、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）ＣＯＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣＯカルボシクリル、−ＮＨＣＯ（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣＯ２Ｈ、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）ＣＯ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、カルボキシ、−アミジノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＲ２８Ｒ２９、−ＣＯ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯヘテロシクリル、−ＣＯシクロアルキル、−ＣＯシクロアルケニル、−ＣＯアリール、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯ２カルボシクリル、−ＣＯ２ヘテロシクリル、−ＯＣ（Ｏ）（ＮＲ２８Ｒ２９）、メルカプト、−Ｓ（Ｏ）ｘ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｘカルボシクリル、−Ｓ（Ｏ）ｘヘテロシクリル及び−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ２８Ｒ２９から選択され；ここにおいて、ｘは独立して０〜２であり；ここにおいて、Ｒ９、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ３２及びＲ３４はお互いに独立して、炭素上が一つ又はそれより多くのＲ２２により置換されていてもよく、及び、ここにおいて、もしヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、前記部分の窒素はＲ２３から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ１０、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ２１、Ｒ２４、Ｒ３３及びＲ３５は各々独立して、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏカルボシクリル、−アミジノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＲ２８Ｒ２９、−ＣＯ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯヘテロシクリル、−ＣＯカルボシクリル、−ＣＯアリール、−ＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯ２カルボシクリル、−ＣＯ２ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）ｘ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｘカルボシクリル、−Ｓ（Ｏ）ｘヘテロシクリル及び−Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ２８Ｒ２９から選択され；ここにおいて、ｘは独立して０〜２であり、及びｙは独立して１又は２であり；ここにおいて、Ｒ１０、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ２１、Ｒ２４、Ｒ３３及びＲ３５はお互いに独立して、炭素上が一つ又はそれより多くのＲ２５により置換されていてもよく；及び、ここにおいて、もし前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、前記部分の窒素はＲ２６から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ２２及びＲ２５は各々独立して、ハロ、ニトロ、−ＮＲ２８Ｒ２９、シアノ、イソシアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケト（＝Ｏ）、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏカルボシクリル、−Ｏヘテロシクリル、−Ｏアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨＣＨＯ、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）ＣＨＯ、−ＮＨＣＯＮＲ２８Ｒ２９、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）ＣＯＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣＯカルボシクリル、−ＮＨＣＯ（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）；−ＮＨＣＯ２Ｈ、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）ＣＯ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、カルボキシ、−アミジノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＲ２８Ｒ２９、−ＣＯ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯヘテロシクリル、−ＣＯシクロアルキル、−ＣＯシクロアルケニル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯ２カルボシクリル、−ＯＣ（Ｏ）（ＮＲ２８Ｒ２９）、メルカプト、−Ｓ（Ｏ）ｘ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｘカルボシクリル、−Ｓ（Ｏ）ｘヘテロシクリル及び−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ２８Ｒ２９から選択され；ここにおいて、ｘは独立して０〜２であり；ここにおいて、Ｒ２２及びＲ２５は、炭素上が一つ又はそれより多くのＲ３６により置換されていてもよく、及び、ここにおいて、もし前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、前記部分の窒素はＲ２７から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ２３及びＲ２６は各々独立して、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏカルボシクリル、−アミジノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＲ２８Ｒ２９、−ＣＯ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯヘテロシクリル、−ＣＯシクロアルキル、−ＣＯシクロアルケニル、−ＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯ２カルボシクリル、−Ｓ（Ｏ）ｘ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｘカルボシクリル、−Ｓ（Ｏ）ｘヘテロシクリル及び−Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ２８Ｒ２９から選択され；ここにおいて、ｘは独立して０〜２であり、及びｙは独立して１又は２であり；ここにおいて、Ｒ２３及びＲ２６はお互いに独立して、炭素上が一つ又はそれより多くのＲ３０により置換されていてもよく；及び、ここにおいて、もし前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、前記部分の窒素はＲ３１から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ２８及びＲ２９は各々独立して、Ｈ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏアリール、−ＯＣＯアルキル、−アミジノ、−ＣＨＯ、−ＣＯ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯヘテロシクリル、−ＣＯシクロアルキル、−ＣＯシクロアルケニル、−ＳＯ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）から選択され；ここにおいて、Ｒ２８及びＲ２９はお互いに独立して、炭素上が一つ又はそれより多くのＲ３４により置換されていてもよく；及び、ここにおいて、もし前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、前記部分の窒素はＲ３５から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ３０及びＲ３６は各々独立して、ハロ、ニトロ、−ＮＲ２８Ｒ２９、シアノ、イソシアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケト（＝Ｏ）、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏカルボシクリル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨＣＨＯ、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）ＣＨＯ、−ＮＨＣＯＮＲ２８Ｒ２９、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）ＣＯＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣＯカルボシクリル、−ＮＨＣＯ（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣＯ２Ｈ、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）ＣＯ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、カルボキシ、−アミジノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＲ２８Ｒ２９、−ＣＯ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯヘテロシクリル、−ＣＯシクロアルキル、−ＣＯシクロアルケニル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯ２カルボシクリル、−ＯＣ（Ｏ）（ＮＲ２８Ｒ２９）、メルカプト、−Ｓ（Ｏ）ｘ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｘカルボシクリル、−Ｓ（Ｏ）ｘヘテロシクリル及び−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ２８Ｒ２９から選択され、ここにおいて、ｘは独立して０〜２である；
Ｒ２７及びＲ３１は各々独立して、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏカルボシクリル、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−アミジノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＲ２８Ｒ２９、−ＣＯ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯヘテロシクリル、−ＣＯシクロアルキル、−ＣＯシクロアルケニル、−ＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯ２カルボシクリル、−Ｓ（Ｏ）ｘ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｘカルボシクリル、−Ｓ（Ｏ）ｘヘテロシクリル及び−Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ２８Ｒ２９から選択され；ここにおいて、ｘは独立して０〜２であり、及びｙは独立して１又は２である；］
の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩を提供する。
【００２０】
本明細書に使用される、用語「置換されていてもよい」とは、置換が随意であり、及びそれ故、指定された原子が未置換であることが可能であることを意味する。置換が望まれる場合には、こうした置換は、指定された原子上のいくつかの水素が示された群からの選択で置き換えられていることを意味し、但し、指定された原子の通常の原子価は超えることはなく、及び置換により安定な化合物を生じる、という条件である。
【００２１】
環構造内において丸が示されている場合、それは環システムが芳香族であることを示している。
単独で又は接尾語又は接頭語として使用される用語「炭化水素」は、１４炭素原子までの炭素及び水素のみを含んでなるいずれかの構造を指す。
【００２２】
単独で又は接尾語又は接頭語として使用される用語「炭化水素基」又は「ヒドロカルビル」は、炭化水素から一つ又はそれより多くの水素の除去により生じるいずれかの構造を指す。
【００２３】
単独で又は接尾語又は接頭語として使用される用語「アルキル」は、特に記載しない限り１から約１２炭素原子を含んでなる、一価の直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を指し、直鎖及び分枝鎖のアルキル基の両方を含む。「プロピル」のような個々のアルキル基への言及は直鎖バージョンのみに特定され、「イソプロピル」のような個々の分枝鎖アルキル基への言及は、分枝鎖バージョンのみに特定される。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」はＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルキル、プロピル、イソプロピル及びｔ−ブチルを含む。同様の規約が他の基にも適用され、例えば、「フェニルＣ１〜６アルキル」はフェニルＣ１−４アルキル、ベンジル、１−フェニルエチル及び２−フェニルエチルを含む。
【００２４】
単独で又は接尾語又は接頭語として使用される用語「アルケニル」は、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を有し、及び特に記載しない限り少なくとも２から約１２までの炭素原子を含んでなる、一価の直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を指す。
【００２５】
単独で又は接尾語又は接頭語として使用される用語「アルキニル」は、少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を有し、及び特に記載しない限り少なくとも２から約１２までの炭素原子を含んでなる、一価の直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を指す。
【００２６】
単独で又は接尾語又は接頭語として使用される用語「シクロアルキル」は、少なくとも３から約１２までの炭素原子を含んでなる、飽和一価環含有炭化水素基を指す。シクロアルキルが１より多くの環を含有する場合、環は縮合されていても又は縮合されていなくてもよく、そして二環式基を含んでいてもよい。縮合環とは一般に、それらの間に二つの原子を共有する少なくとも二つの環を指す。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びノルボラニルが含まれる。
【００２７】
単独で又は接尾語又は接頭語として使用される用語「シクロアルケニル」は、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を有し、及び少なくとも３から約１２までの炭素原子を含んでなる、一価環含有炭化水素基を指すが、芳香族環システムは除かれる。シクロアルケニルが１より多くの環を含有する場合、環は縮合されていても又は縮合されていなくてもよく、そして二環式基を含んでいてもよい。シクロアルケニルの例には、シクロヘキセニル及びシクロヘプテニルが含まれる。
【００２８】
単独で又は接尾語又は接頭語として使用される用語「アリール」は、芳香族性（例えば、４ｎ＋２非局在化電子）を有する一つ又はそれより多くの多価不飽和炭素環を有し、６〜約１４炭素原子を含んでいる炭化水素基を指し、前記基は芳香族環の炭素上に位置している。アリールの例にはフェニル、ナフチル及びインデニルが含まれる。
【００２９】
単独で又は接尾語又は接頭語として使用される用語「アルコキシ」は、一般式−Ｏ−Ｒ（式中、−Ｒは炭化水素基から選択される）の基を指す。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソブトキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシ及びプロパルギルオキシが含まれる。
【００３０】
用語「カルボシクリル」は、飽和、部分飽和及び不飽和、一、二又は多環式炭素環を指す。これらは縮合又は架橋二環式又は多環式システムを含むことができる。カルボシクリルは３から１２の炭素原子をそれらの環構造に含むことができ（即ち、Ｃ３〜１２カルボシクリル）、及び特定の態様においては、３〜７の炭素原子を有する単環式環又は環構造内に７〜１０炭素原子を有している二環式環である。適したカルボシクリルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロヘキセニル、シクロペンタジエニル、インダニル、フェニル及びナフチルが含まれる。
【００３１】
「ヘテロシクリル」は、４〜１２原子を含有する飽和、部分飽和、単環式又は二環式の環であり、その少なくとも一つの原子は窒素、硫黄又は酸素から選択され、それは特に記載しない限り、炭素又は窒素で連結されていてもよく、−ＣＨ２−基は随意に−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていてもよく、そして、環硫黄原子は随意に酸化されてＳ−オキシドを形成してもよい。ヘテロシクリルは一つより多くの環を含有することができる。ヘテロシクリルが一つより多くの環を含有する場合、環は縮合されていてもよい。縮合環とは一般に、それらの間に二つの原子を共有する少なくとも二つの環を指す。ヘテロシクリルは芳香族であってもよい。ヘテロシクリルの例には、限定されるわけではないが、１Ｈ−インダゾリル、２−ピロリドニル、２Ｈ、６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−インドリル、４−ピペリドニル、４ａＨ−カルバゾリル、４Ｈ−キノリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、アクリジニル、アゼパニル、アゼチジニル、アジリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾロニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、ｂ−カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジオキソラニル、フリル、２，３−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロフラニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、ホモピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシラニル、オキサゾリジニルペリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、プリニル、ピラニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、Ｎ−オキシド−ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、ピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、チオファニル、チオテトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、チイラニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル及びキサンテニルが含まれる。本発明の一つの側面において、「ヘテロシクリル」は  飽和、部分飽和又は不飽和、５又は６原子含有単環式環であり、その少なくとも一つの原子は窒素、硫黄又は酸素から選択され、それは特に記載しない限り、炭素又は窒素で連結されていてもよく、−ＣＨ２−基は随意にＣ（Ｏ）−で置き換えられていてもよく、及び環硫黄原子は随意に酸化されてＳ−オキシドを形成してもよい。ヘテロシクリルの特定の例には、アゼパニル、１Ｈ−インダゾリル、ピペリジニル、１Ｈ−ピラゾリル、ピリミジル、ピロリジニル、ピリジニル及びチエニルが含まれる。
【００３２】
本明細書において使用される「少なくとも一つの窒素原子を含有する４〜７員ヘテロシクリル環」とは、少なくとも一つの窒素原子を含有する４、５、６又は７員ヘテロシクリル環を意味する。少なくとも一つの窒素原子を含有する４〜７員ヘテロシクリル環の例には、ピペリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、モルホリニル、インドリニル及びチオモルホリニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００３３】
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。
いずれかの可変基（例えば、Ｒ２８、Ｒ２９その他）が、化合物についてのいずれかの式で一回より多く現れる場合、各々の出現におけるその定義は、他のすべての出現でその定義が独立している。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物のいくつかはキラル中心及び／又は幾何異性中心（Ｅ及びＺ異性体）を有することができ、そしてそれ故、前記化合物は特定の立体異性的又は幾何学的形態で存在することができる。本発明は、ＣＨＫ１、Ｐａｋ又はＰＤＫ１キナーゼ阻害活性を所有する、すべてのこうした光学、ジアステレオ異性体及び幾何異性体及びそれらの混合物を包含することを理解すべきである。本発明はまた、ＣＨＫ１、Ｐａｋ又はＰＤＫ１キナーゼ阻害活性を所有する、式（Ｉ）の化合物のすべての互変異性体を包含する。ラセミ体の分割による、又は光学活性出発物質からの合成によるような、如何にして光学活性形態を製造するかは、当該技術分野においてはよく知られている。必要とされる場合、ラセミ物質の分離を当該技術分野で既知の方法により達成することが可能である。具体的立体化学又は異性体形態が具体的に示されない限り、構造のすべてのキラル、ジアステレオ異性、ラセミ形態及びすべての幾何異性形態が意図されている。
【００３５】
式（Ｉ）に含まれている可変基についての以下の置換基は、本発明のさらなる態様である。こうした具体的置換基は、適切な場合には、前に又は後に定義されたいずれかの定義、請求の範囲又は態様とともに使用することができる。
【００３６】
ＸはＮである。
ＹはＣＨである。
ＸはＣＨであり、そして、ＹはＣＨである。
【００３７】
ＤはＳである。
ＡはＳである。
ＡはＮである。
【００３８】
ＡはＮＲ５である。
ＤはＮである。
ＤはＮＲ５である。
【００３９】
ＡはＯである。
ＤはＯである。
ＡはＮであり、そして、ＤはＯである。
【００４０】
ＡはＳあり、そして、ＤはＮである。
ＸはＮあり、そして、ＡはＳである。
ＸはＮあり、そして、ＤはＳである。
【００４１】
ＸはＮあり、そして、ＡはＯである。
ＸはＮあり、そして、ＤはＯである。
ＸはＮであり；ＡはＳであり；そして、ＹはＣＨである。
【００４２】
ＸはＮであり；ＤはＳであり；そして、ＹはＣＨである。
ＸはＮであり；ＡはＳであり；ＤはＣＨであり、そして、ＹはＣＨである。
ＸはＮであり；ＤはＳであり；ＡはＣＨであり、そして、ＹはＣＨである。
【００４３】
Ａ又はＤの少なくとも一つはＳである。
ＸはＮであり；ＡはＳであり；ＤはＮであり、そして、ＹはＣＨである。
ＸはＮであり；ＤはＳであり；ＡはＮであり、そして、ＹはＣＨである。
【００４４】
ＡはＣＨであり；ＤはＮＲ４であり；ＸはＣＨであり；そして、ＹはＣＨである。
ＡはＣＨであり；ＤはＮＨであり；ＸはＣＨであり；そして、ＹはＣＨである。
ＬはＮＲ５である。
【００４５】
ＬはＮＲ５であり、そして、Ｒ５はＨである。
ＬはＮＲ５であり、そして、Ｒ５はシクロプロピルであり、ここで、Ｒ５は一つ又はそれより多くのＲ１７により、炭素上が置換されていてもよい。
【００４６】
ＬはＮＲ５であり、そして、Ｒ５はＨ又はＣ１〜３アルキルであり、ここで、Ｒ５は一つ又はそれより多くのＲ１７により、炭素上が置換されていてもよい。
ＬはＮＨである。
【００４７】
ＬはＯである。
ＬはＳである。
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール及びヘテロシクリルから選択され、ここにおいて、Ｒ１は一つ又はそれより多くのＲ９により、一つ又はそれより多くの炭素原子上が置換されていてもよく；及び、ここにおいて、もしヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、前記部分の窒素はＲ１０から選択される基により置換されていてもよい。
【００４８】
Ｒ１はアリールであり、ここで、Ｒ１は一つ又はそれより多くのＲ９により、一つ又はそれより多くの炭素原子上が置換されていてもよい。
Ｒ１はアリールであり、ここにおいて、Ｒ１は一つ又はそれより多くのＲ９により、一つ又はそれより多くの炭素原子上が置換されていてもよく、Ｒ９はハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヘテロシクリル、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯＮＲ２８Ｒ２９及び−ＮＨＣＯ（ヘテロシクリル）から成る群より選択され、ここにおいて、Ｒ９は一つ又はそれより多くのＲ２２により、炭素上が置換されていてもよく、及び、ここにおいて、もしヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、前記部分の窒素はＲ２３から選択される基により置換されていてもよい。
【００４９】
Ｒ１はヘテロシクリルであり、ここにおいて、Ｒ１は一つ又はそれより多くのＲ９により、一つ又はそれより多くの炭素原子上が置換されていてもよく；及び、ここにおいて、もしヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、前記部分の窒素はＲ１０から選択される基により置換されていてもよい。
【００５０】
Ｒ１はアリールであり、ここにおいて、Ｒ１は一つ又はそれより多くのＲ９により、一つ又はそれより多くの炭素原子上が置換されていてもよく、Ｒ９はハロ及びＣ１〜６アルキルから成る群より選択され、Ｒ９は一つ又はそれより多くのＲ２２により、炭素上が置換されていてもよく、Ｒ２２はハロ、−ＮＲ２８Ｒ２９、シアノ、イソシアノ、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニルから選択され、及び、ここにおいて、Ｒ２２は一つ又はそれより多くのＲ３６により、炭素上が置換されていてもよく、及び、もし前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、前記部分の窒素はＲ２７から選択される基により置換されていてもよい。
【００５１】
Ｒ１は芳香族ヘテロシクリルであり、ここにおいて、Ｒ１は一つ又はそれより多くのＲ９により、一つ又はそれより多くの炭素原子上が置換されていてもよく；及び、ここにおいて、もしヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、前記部分の窒素はＲ１０から選択される基により置換されていてもよい。
【００５２】
Ｒ１は、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、イミダゾリニル、チエニル、ピラゾリル、ピラジニル及びピリミジニルから選択され、ここにおいて、Ｒ１は一つ又はそれより多くのＲ９により、一つ又はそれより多くの炭素原子上が置換されていてもよく；及び、ここにおいて、もしヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、前記部分の窒素はＲ１０から選択される基により置換されていてもよい。
【００５３】
Ｒ２は、少なくとも一つの窒素原子を含有する４〜７員ヘテロシクリル環であり、前記ヘテロシクリルは一つ又はそれより多くのＲ１３により、一つ又はそれより多くの炭素原子上が置換されていてもよく；及びさらに、もし前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、前記部分の窒素はＲ１４から選択される基により置換されていてもよい。
【００５４】
Ｒ２は、少なくとも一つの窒素原子を含有する４〜７員飽和ヘテロシクリル環であり、前記ヘテロシクリルは一つ又はそれより多くのＲ１３により、一つ又はそれより多くの炭素原子上が置換されていてもよく；及びさらに、もし前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、前記部分の窒素はＲ１４から選択される基により置換されていてもよい。
【００５５】
Ｒ２は、少なくとも一つの窒素原子を含有する４員ヘテロシクリル環であり、前記ヘテロシクリルは一つ又はそれより多くのＲ１３により、一つ又はそれより多くの炭素原子上が置換されていてもよく；及びさらに、もし前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、前記部分の窒素はＲ１４から選択される基により置換されていてもよい。
【００５６】
Ｒ２は、少なくとも一つの窒素原子を含有する５員ヘテロシクリル環であり、前記ヘテロシクリルは一つ又はそれより多くのＲ１３により、一つ又はそれより多くの炭素原子上が置換されていてもよく；及びさらに、もし前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、前記部分の窒素はＲ１４から選択される基により置換されていてもよい。
【００５７】
Ｒ２は、少なくとも一つの窒素原子を含有する６員ヘテロシクリル環であり、前記ヘテロシクリルは一つ又はそれより多くのＲ１３により、一つ又はそれより多くの炭素原子上が置換されていてもよく；及びさらに、もし前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、前記部分の窒素はＲ１４から選択される基により置換されていてもよい。
【００５８】
Ｒ２は、少なくとも一つの窒素原子を含有する７員ヘテロシクリル環であり、前記ヘテロシクリルは一つ又はそれより多くのＲ１３により、一つ又はそれより多くの炭素原子上が置換されていてもよく；及びさらに、もし前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、前記部分の窒素はＲ１４から選択される基により置換されていてもよい。
【００５９】
Ｒ２は、ピペリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、モルホリニル、インドリニル及びチオモルホリニルから成る群より選択され、前記ピペリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、モルホリニル、インドリニル及びチオモルホリニルは一つ又はそれより多くのＲ１３により、一つ又はそれより多くの炭素原子上が置換されていてもよく；及びさらに、前記ピペリジニル、アゼパニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、モルホリニル、インドリニル及びチオモルホリニルは、Ｒ１４から選択される基によりＮ上が置換されていてもよい。
【００６０】
Ｒ２は、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル及びアゼパン−３−イルから成る群より選択され、前記ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル及びアゼパン−３−イルは、一つ又はそれより多くのＲ１３により、一つ又はそれより多くの炭素原子上が置換されていてもよく；及びさらに、前記ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル及びアゼパン−３−イルは、Ｒ１４から選択される基によりＮ上が置換されていてもよい。
【００６１】
Ｒ３は、Ｈ、ベンジル、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル及びＯＲ６から選択され、Ｒ３は、一つ又はそれより多くのＲ１５により、一つ又はそれより多くの炭素原子上が置換されていてもよく；及び、もしヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、その窒素はＲ１６から選択される基により置換されていてもよい。
【００６２】
Ｒ３は、一つ又はそれより多くのＲ１５により、一つ又はそれより多くの炭素原子上が置換されていてもよいピラジニルである。
Ｒ３はＨである。
【００６３】
Ｒ３はメチルである。
Ｒ４はＨである。
本発明のさらなる側面において、式（Ｉ）、式中：
ＡはＣＨであり；
ＤはＳであり；
ＬはＮＲ５であり；
ＸはＮであり；
ＹはＣＨであり；
Ｒ１はＣ１〜６アルキル、アリール及びヘテロシクリルから選択され、ここにおいて、Ｒ１は一つ又はそれより多くのＲ９により、一つ又はそれより多くの炭素原子上が置換されていてもよく；及び、ここにおいて、もしヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、前記部分の窒素はＲ１０から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ２は、少なくとも一つの窒素原子を含有する４〜７員ヘテロシクリル環であり、ここにおいて、Ｒ２は一つ又はそれより多くのＲ１３により、一つ又はそれより多くの炭素原子上が置換されていてもよく；及びさらに、もしヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、前記部分の窒素はＲ１４から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ３はＨであり；
Ｒ５は、Ｈ又はＣ１〜３アルキルである；
の化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩が提供される。
【００６４】
本発明のさらなる側面において、式（Ｉ）、式中：
ＡはＣＨであり；
ＤはＳであり；
ＬはＮＲ５あり；
ＸはＮであり；
ＹはＣＨであり；
Ｒ１はアリール及びヘテロシクリルから選択され、ここにおいて、Ｒ１は一つ又はそれより多くのＲ９により、一つ又はそれより多くの炭素原子上が置換されていてもよく；及び、ここにおいて、もしヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、前記部分の窒素はＲ１０から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ２は（Ｃ１〜３アルキル）ＮＲ７Ｒ８であり、ここにおいて、Ｒ２は一つ又はそれより多くのＲ１３により、一つ又はそれより多くの炭素原子上が置換されていてもよく；
Ｒ３はＨであり；
Ｒ５はＨ又はＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール及びヘテロシクリルから独立して選択され；ここにおいて、Ｒ７及びＲ８は、お互いに独立して、一つ又はそれより多くのＲ２０により、炭素上が置換されていてもよく；及び、ここにおいて、もし前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、前記部分の窒素はＲ２１から選択される基により置換されていてもよい；
の化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩が提供される。
【００６５】
本発明のさらなる側面において、式（Ｉ）、式中：
ＡはＣＨであり；
ＤはＳであり；
ＬはＮＲ５であり；
ＸはＮであり；
ＹはＣＨであり；
Ｒ１はアリール及びヘテロシクリルから選択され、ここにおいて、Ｒ１は一つ又はそれより多くのＲ９により、一つ又はそれより多くの炭素原子上が置換されていてもよく；及び、ここにおいて、もしヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、前記部分の窒素はＲ１０から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ２は少なくとも一つの窒素原子を含有する４〜７員ヘテロシクリル環であり、ここにおいて、Ｒ２は一つ又はそれより多くのＲ１３により、一つ又はそれより多くの炭素原子上が置換されていてもよく；及びさらに、もしヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、前記部分の窒素はＲ１４から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ３はＨであり；
Ｒ５は、Ｈ又はＣ１〜３アルキルである；
の化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩が提供される。
【００６６】
本発明のさらなる側面において、式（Ｉ）、式中：
ＡはＣＨであり；
ＤはＮＲ４であり；
ＬはＮＲ５であり；
ＸはＣＨであり；
ＹはＣＨであり；
Ｒ１はＣ１〜６アルキル、アリール及びヘテロシクリルから選択され、ここにおいて、Ｒ１は一つ又はそれより多くのＲ９により、一つ又はそれより多くの炭素原子上が置換されていてもよく；及び、ここにおいて、もしヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、前記部分の窒素はＲ１０から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ２は、少なくとも一つの窒素原子を含有する４〜７員ヘテロシクリル環であり、ここにおいて、Ｒ２は一つ又はそれより多くのＲ１３により、一つ又はそれより多くの炭素原子上が置換されていてもよく；及びさらに、もしヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、前記部分の窒素はＲ１４から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ３はＨであり；
Ｒ４はＨ、Ｃ１〜３アルキル、シクロプロピル及びＣＦ３であり；
Ｒ５は、Ｈ又はＣ１〜３アルキルである；
の化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩が提供される。
【００６７】
本発明のさらなる側面において、式（Ｉ）、式中：
ＡはＣＨであり；
ＤはＮＲ４であり；
ＬはＮＲ５であり；
ＸはＣＨであり；
ＹはＣＨであり；
Ｒ１はアリール及びヘテロシクリルから選択され、ここにおいて、Ｒ１は一つ又はそれより多くのＲ９により、一つ又はそれより多くの炭素原子上が置換されていてもよく；及び、ここにおいて、もしヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、前記部分の窒素はＲ１０から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ２は（Ｃ１〜３アルキル）ＮＲ７Ｒ８であり、ここにおいて、Ｒ２は一つ又はそれより多くのＲ１３により、一つ又はそれより多くの炭素原子上が置換されていてもよく；
Ｒ３はＨであり；
Ｒ４はＨ、Ｃ１〜３アルキル、シクロプロピル及びＣＦ３であり；
Ｒ５は、Ｈ又はＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール及びヘテロシクリルから独立して選択され；ここにおいて、Ｒ７及びＲ８は、お互いに独立して、一つ又はそれより多くのＲ２０により、炭素上が置換されていてもよく；及び、ここにおいて、もしヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、前記部分の窒素はＲ２１から選択される基により置換されていてもよい；
の化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩が提供される。
【００６８】
本発明のまださらなる側面において、式（Ｉ）、式中：
ＡはＣＨであり；
ＤはＮＲ４であり；
ＬはＮＲ５であり；
ＸはＣＨであり；
ＹはＣＨであり；
Ｒ１はアリール及びヘテロシクリルから選択され、ここにおいて、Ｒ１は一つ又はそれより多くのＲ９により、一つ又はそれより多くの炭素原子上が置換されていてもよく；及び、ここにおいて、もしヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、前記部分の窒素はＲ１０から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ２は、少なくとも一つの窒素原子を含有する４〜７員ヘテロシクリル環であり、ここにおいて、Ｒ２は一つ又はそれより多くのＲ１３により、一つ又はそれより多くの炭素原子上が置換されていてもよく；及びさらに、もしヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、前記部分の窒素はＲ１４から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ３はＨであり；
Ｒ４はＨ、Ｃ１〜３アルキル、シクロプロピル及びＣＦ３であり；
Ｒ５は、Ｈ又はＣ１〜３アルキルである；
の化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩が提供される。
【００６９】
本発明のさらなる態様において、本発明の特に有用な化合物は、実施例のうちのいずれか一つ又はそれらの薬学的に許容できる塩である。
本発明の追加の態様は式（Ｉ）（式中、ＸはＮであり、ＹはＣＨであり、ＡはＣＨであり、ＤはＳであり、Ｒ３はＨであり、及びＬはＮＲ５である）の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩の製造のための方法に関し、
ａ．式（ＩＩ）
【００７０】
【化２】
2008534664.tif 000004
【００７１】
（式中、Ｚはハロ、例えば、ブロモ、クロロ又はヨードである）の化合物を、式（ＩＩＩ）
ＮＨＲ２Ｒ５    （ＩＩＩ）
（式中、Ｒ２及びＲ５は式（Ｉ）で定義した通りである）のアミンと、塩基存在下で反応させて式（ＩＶ）
【００７２】
【化３】
2008534664.tif 000005
【００７３】
の化合物を生成し；
ｂ．式（ＩＶ）の化合物を式（Ｖ）又は（Ｖ’）
【００７４】
【化４】
2008534664.tif 000006
【００７５】
（Ｒ１は式（Ｉ）で定義した通りであり、及びＲ’はＨ又はメチルである）の化合物と反応させて式（ＶＩ）
【００７６】
【化５】
2008534664.tif 000007
【００７７】
の化合物を生成し；
ｃ．式（ＶＩ）の化合物を加水分解して、式（ＩＡ）
【００７８】
【化６】
2008534664.tif 000008
【００７９】
に示された式（Ｉ）に従った化合物を形成し；
ｄ．及びその後、必要に応じ：
ｉ）式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換し；
ｉｉ）保護基を除去し；
ｉｉｉ）薬学的に許容できる塩を形成する；
ことを含んでなる。
【００８０】
本発明の別の態様は式（Ｉ）（式中、ＸはＮであり、ＹはＣＨであり、ＡはＣＨであり、ＤはＳであり、Ｒ３はＨであり、及びＬはＯである）の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩の製造のための方法に関し、
ａ．式（ＩＩ）
【００８１】
【化７】
2008534664.tif 000009
【００８２】
（式中、Ｚはハロ、例えば、ブロモ、クロロ又はヨードである）の化合物を、式（ＩＩＩ’）
Ｒ２ＯＨ    （ＩＩＩ’）
（式中、Ｒ２は式（Ｉ）で定義した通りである）のアルコールと、塩基、例えば、水素化ナトリウム存在下で反応させて式（ＩＶ’）
【００８３】
【化８】
2008534664.tif 000010
【００８４】
の化合物を生成し；
ｂ．式（ＩＶ’）の化合物を式（Ｖ）又は（Ｖ’）
【００８５】
【化９】
2008534664.tif 000011
【００８６】
（Ｒ１は式（Ｉ）で定義した通りであり、及びＲ’はＨ又はメチルである）の化合物と反応させて式（ＶＩ’）
【００８７】
【化１０】
2008534664.tif 000012
【００８８】
の化合物を生成し；
ｃ．式（ＶＩ’）の化合物を加水分解して、式（ＩＢ）
【００８９】
【化１１】
2008534664.tif 000013
【００９０】
に示された式（Ｉ）に従った化合物を形成し；
ｄ．及びその後、必要に応じ：
ｉ）式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換し；
ｉｉ）保護基を除去し；
ｉｉｉ）薬学的に許容できる塩を形成する；
ことを含んでなる。
【００９１】
本発明のさらなる態様は、式（Ｉ）（式中、ＸはＣＨであり、ＹはＣＨであり、ＡはＣＨであり、ＤはＮＲ４であり、及びＬはＮＲ５であり及びＲ５はＨである）の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩の製造のための方法に関し、
ａ．式（ＶＩＩ）
【００９２】
【化１２】
2008534664.tif 000014
【００９３】
（式中、Ｒ’’はＨ、メチル、エチル又はベンジルである）の化合物を、式（ＶＩＩＩ）
【００９４】
【化１３】
2008534664.tif 000015
【００９５】
（式中、Ｒ１は式（Ｉ）で定義した通りである）のケトンと反応させて、式（ＩＸ）
【００９６】
【化１４】
2008534664.tif 000016
【００９７】
のインドールを生成し；
ｂ．式（ＩＸ）のインドールを式（Ｘ）
Ｒ３ＮＨ２    （Ｘ）
（式中、Ｒ３は式（Ｉ）で定義した通りである）のアミンと反応させて、式（ＸＩ）
【００９８】
【化１５】
2008534664.tif 000017
【００９９】
の化合物を生成し；
ｃ．式（ＸＩ）の化合物を還元して、式（ＸＩＩ）
【０１００】
【化１６】
2008534664.tif 000018
【０１０１】
のアミンを形成し；そして
ｄ．式（ＸＩＩ）の化合物を、Ｒ２（Ｒ２は式（Ｉ）で定義した通りである）の適切なアルデヒド、ケトン、カルボン酸又はスルホニルクロリドと反応させて、式（ＩＣ）
【０１０２】
【化１７】
2008534664.tif 000019
【０１０３】
に示された式（Ｉ）に従った化合物を形成するか；
もしくは、式（ＸＩＩ）の化合物を亜硝酸ナトリウム及びハロゲン化銅と反応させて、式（ＸＩＩＩ）
【０１０４】
【化１８】
2008534664.tif 000020
【０１０５】
（式中、Ｚはハロ、例えば、ブロモ、クロロ又はヨードである）の化合物を形成し；
ｅ．式（ＸＩＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）
ＮＨＲ２Ｒ５    （ＩＩＩ）
（式中、Ｒ２及びＲ５は式（Ｉ）で定義した通りである）のアミンと、触媒、例えば、パラジウム又は銅誘導体存在下で反応させて式（ＩＤ）
【０１０６】
【化１９】
2008534664.tif 000021
【０１０７】
に示された式（Ｉ）に従った化合物を生成し；
ｄ．及びその後、必要に応じ：
ｉ）式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換し；
ｉｉ）保護基を除去し；
ｉｉｉ）式（ＩＣ）又は（ＩＤ）の化合物の薬学的に許容できる塩を形成する；
ことを含んでなる。
【０１０８】
本明細書で前に又は後に記載する反応のいくつかにおいては、化合物中のいずれかの感受性基を保護することは必要である／望ましいことも理解されるであろう。保護が必要である、又は望ましい例、及び保護のための適した方法は当業者には既知である。慣用的保護基を標準的実施に従って使用することができる（実例としては、T.W. Green and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991、を参照されたい）。それ故、もし反応体がアミノ、カルボキシ又はヒドロキシのような基を含んでいるとしたら、本明細書に記載した反応のいくつかにおいて、前記の基を保護することが望ましい。
【０１０９】
アミノ又はアルキルアミノ基のために適した保護基は、例えば、アシル基、例えば、アセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニル基）、アリールメトキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル）、又はアロイル基（例えば、ベンゾイル）である。上記保護基のための脱保護は、保護基の選択により必然的に変化する。それ故、例えば、アルカノイル又はアルコキシカルボニル基又はアロイル基のようなアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム又は水酸化ナトリウム）のような適した塩基での加水分解により除去することができる。もしくは、ｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、塩酸、硫酸又はリン酸又はトリフルオロ酢酸のような適した酸での処理により除去でき、そして、ベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム炭素のような触媒上での水素化又は、ルイス酸（例えば、トリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素）での処理により除去することができる。第一級アミノ基に適した他の保護基は、例えば、フタロイル基であり、それは、アルキルアミン（例えば、ジメチルアミノプロピルアミン）での、又はヒドラジンでの処理により除去することができる。
【０１１０】
ヒドロキシ基のために適した保護基は、例えば、アシル基（例えば、アセチルのようなアルカノイル基）、アロイル基（例えば、ベンゾイル）又はアリールメチル基（例えば、ベンジル）である。上記保護基のための脱保護は、保護基の選択により必然的に変化する。それ故、例えば、アルカノイル又はアロイル基のようなアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム又は水酸化ナトリウム）のような適した塩基での加水分解により除去することができる。もしくは、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、パラジウム炭素のような触媒上での水素化により除去することができる。
【０１１１】
カルボキシ基のために適した保護基は例えばエステル化基、例えば水酸化ナトリウムのような塩基での加水分解により除去することができる、例えばメチル基又はエチル基、又は、例えば酸（例えば、トリフルオロ酢酸のような有機酸）での処理により除去することができる、例えばｔ−ブチル基、又は、例えばパラジウム炭素のような触媒上での水素化により除去することができる、例えばベンジル基、である。
【０１１２】
保護基は、化学技術分野で周知の慣用的技術を使用し、合成におけるいずれかの都合のよい段階で除去することができる。
追加の態様において、本発明は式（Ｉ）に従った化合物の製造における中間体として有用な、前記式（ＩＶ）、（ＩＶ’）、（ＶＩ）、（ＶＩ’）、（ＩＸ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）及び（ＸＩＩＩ）
【０１１３】
【化２０】
2008534664.tif 000022
【０１１４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は式（Ｉ）に定義した通りであり、及びＺはハロ、例えば、ブロモ、クロロ又はヨードである）の化合物に関する。
さらなる態様において、本発明は式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）及び（ＩＤ）
【０１１５】
【化２１】
2008534664.tif 000023
【０１１６】
（式中、可変基は式（Ｉ）で定義した通りである）に示した、式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容できる塩に関する。
本発明のさらなる側面に従うと、少なくとも一つの薬学的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤と一緒に式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩を含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１１７】
本発明の別の側面において、医薬として使用するための、前に定義した式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩が提供される。
別の態様において、本発明は、医薬の製造における式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩の使用を提供する。
【０１１８】
別の態様において、本発明は、癌の治療又は予防のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩の使用を提供する。
別の態様において、本発明は、乳房、卵巣、肺（小細胞肺癌、非小細胞肺癌及び気管支肺胞上皮癌を含む）、結腸、直腸、前立腺、胆管、骨、膀胱、頭部及び頚部、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頚部、陰門又は他の組織の癌腫、ならびに白血病及びＣＬＬ及びＣＭＬを含むリンパ腫、中枢及び末梢神経系の腫瘍、及び黒色腫、多発性骨髄腫、線維肉腫及び骨肉腫、及び悪性脳腫瘍のような他の腫瘍タイプ、のような腫瘍性疾患の治療又は予防のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩の使用を提供する。
【０１１９】
さらに別の態様において、本発明は、自己免疫性、炎症性、神経性及び心血管性疾患を含む増殖性疾患の治療又は予防のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩の使用を提供する。
【０１２０】
別の態様において、本発明は、ＣＨＫ１キナーゼ活性の阻害に使用するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩の使用を提供する。
別の態様において、本発明は、Ｐａｋキナーゼ活性の阻害、例えば、Ｐａｋ１、Ｐａｋ２又はＰａｋ４キナーゼ活性の阻害に使用するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩の使用を提供する。
【０１２１】
別の態様において、本発明は、ＰＤＫ１キナーゼ活性の阻害に使用するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩の使用を提供する。
別の態様において、本発明は、細胞増殖を制限することに使用するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩の使用を提供する。
【０１２２】
別の態様において、本発明は、腫瘍発生を制限することに使用するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩の使用を提供する。
本発明の別の側面において、療法による人体又は動物体の治療の方法に使用するための、前に定義した式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩が提供される。
【０１２３】
別の態様において、本発明は、癌に付随する障害の治療又は予防に使用するための、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩を提供する。
別の態様において、本発明は、乳房、卵巣、肺（小細胞肺癌、非小細胞肺癌及び気管支肺胞上皮癌を含む）、結腸、直腸、前立腺、胆管、骨、膀胱、頭部及び頚部、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頚部、陰門又は他の組織の癌腫、ならびに白血病及びＣＬＬ及びＣＭＬを含むリンパ腫、中枢及び末梢神経系の腫瘍、及び黒色腫、多発性骨髄腫、線維肉腫及び骨肉腫、及び悪性脳腫瘍のような他の腫瘍タイプ、のような腫瘍性疾患の治療又は予防に使用するための、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩を提供する。
【０１２４】
別の態様において、本発明は、自己免疫性、炎症性、神経性及び心血管性疾患を含む増殖性疾患の治療又は予防に使用するための、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩を提供する。
【０１２５】
本発明のさらなる側面において、ヒトのような温血動物でのＣＨＫ１キナーゼ活性阻害効果の産生に使用するための、薬学的に許容できる希釈剤又は担体を伴った、本明細書で前に定義した式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩を含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１２６】
本発明のさらなる側面において、ヒトのような温血動物でのＰａｋキナーゼ活性阻害効果（例えば、Ｐａｋ１、Ｐａｋ２又はＰａｋ４キナーゼ活性阻害効果）の産生に使用するための、薬学的に許容できる希釈剤又は担体を伴った、本明細書で前に定義した式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩を含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１２７】
本発明のさらなる側面において、ヒトのような温血動物でのＰＤＫ１キナーゼ活性阻害効果の産生に使用するための、薬学的に許容できる希釈剤又は担体を伴った、本明細書で前に定義した式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩を含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１２８】
本発明のさらなる側面において、ヒトのような温血動物での抗癌効果の産生に使用するための、薬学的に許容できる希釈剤又は担体を伴った、本明細書で前に定義した式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩を含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１２９】
本発明のさらなる側面において、ヒトのような温血動物での、自己免疫性、炎症性、神経性及び心血管性疾患を含む増殖性疾患の治療又は予防に使用するための、薬学的に許容できる希釈剤又は担体を伴った、本明細書で前に定義した式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩を含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１３０】
別の態様において、本発明は、ヒト又は動物での細胞増殖を制限する方法を提供し、該方法は、前記ヒト又は動物に療法的に有効量の、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩を投与することを含んでなる。
【０１３１】
別の態様において、本発明は、ヒト又は動物での腫瘍発生を制限する方法を提供し、該方法は、前記ヒト又は動物に療法的に有効量の、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩を投与することを含んでなる。
【０１３２】
さらなる態様において、本発明は、ＣＨＫ１キナーゼを阻害する方法を提供し、該方法は、前記阻害することを必要としている動物又はヒトに、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩の療法的に有効量を投与することを含んでなる。
【０１３３】
さらなる態様において、本発明は、Ｐａｋキナーゼ（例えば、Ｐａｋ１、Ｐａｋ２又はＰａｋ４キナーゼ）を阻害する方法を提供し、前記阻害することを必要としている動物又はヒトに、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩の療法的に有効量を投与することを含んでなる。
【０１３４】
さらなる態様において、本発明は、ＰＤＫ１キナーゼを阻害する方法を提供し、該方法は、前記阻害することを必要としている動物又はヒトに、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩の療法的に有効量を投与することを含んでなる。
【０１３５】
別の態様において、本発明は、癌を患っているヒト又は動物の治療法を提供し、該方法は、前記ヒト又は動物に、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩の療法的に有効量を投与することを含んでなる。
【０１３６】
さらなる態様において、本発明は、癌の予防又は治療の方法を提供し、該方法は、こうした治療を必要とするヒト又は動物に、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩の療法的に有効量を投与することを含んでなる。
【０１３７】
別の態様において、本発明は、乳房、卵巣、肺（小細胞肺癌、非小細胞肺癌及び気管支肺胞上皮癌を含む）、結腸、直腸、前立腺、胆管、骨、膀胱、頭部及び頚部、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頚部、陰門又は他の組織の癌腫、ならびに白血病及びＣＬＬ及びＣＭＬを含むリンパ腫、中枢及び末梢神経系の腫瘍、及び黒色腫、多発性骨髄腫、線維肉腫及び骨肉腫、及び悪性脳腫瘍のような他の腫瘍タイプ、のような腫瘍性疾患を患っているヒト又は動物の治療法を提供する。
【０１３８】
別の態様において、本発明は、自己免疫性、炎症性、神経性及び心血管性疾患等の増殖性疾患を患っているヒト又は動物の治療法を提供し、該方法は、前記ヒト又は動物に、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩の療法的に有効量を投与することを含んでなる。
【０１３９】
本発明の一つの態様は、ヒト又は動物に、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩及び抗腫瘍剤を投与することにより癌を治療する方法を提供する。
本発明の一つの態様は、ヒト又は動物に、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩及びＤＮＡ損傷剤を投与することにより癌を治療する方法を提供する。
【０１４０】
本発明の一つの態様は、癌に付随する感染の治療法を提供し、該方法は、こうした治療を必要とするヒト又は動物に、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩の療法的に有効な量を投与することを含んでなる。
【０１４１】
本発明のさらなる態様は、癌に付随する感染の予防又は治療のための方法を提供し、該方法は、こうした治療を必要とするヒト又は動物に、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩の療法的に有効な量を投与することを含んでなる。
【０１４２】
本明細書において使用される句「保護基」とは、望まれない化学変換から、反応する可能性のある官能基を保護する一時的置換基を意味する。こうした保護基の例には、カルボン酸のエステル、アルコールのシリルエーテル、及びアルデヒド及びケトンのそれぞれのアセタール及びケタールが含まれる。保護基化学の分野が概説されている(Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed.; Wiley: New York, 1999)。
【０１４３】
本明細書において使用される「薬学的に許容できる」とは、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激作用、アレルギー応答又は他の問題又は面倒な事態なしにヒト及び動物の組織との接触における使用に適し、合理的利益／危険比が釣り合っている化合物、物質、組成物及び／又は剤形のものを指すために本明細書において用いられる。
【０１４４】
本明細書において使用される「薬学的に許容できる塩」とは、開示された化合物の誘導体を指し、親化合物はそれらの酸又は塩基塩を作製することにより修飾されている。薬学的に許容できる塩の例には、限定されるわけではないが、アミンのような塩基性残基の鉱酸又は有機酸塩；カルボン酸のような酸性残基のアルカリ又は有機塩；などが含まれる。薬学的に許容できる塩には、例えば、非毒性無機又は有機酸から形成された、親化合物の慣用的非毒性塩又は四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、こうした慣用的非毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などのような無機酸から誘導されるもの；及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などのような有機酸から製造された塩が含まれる。
【０１４５】
本発明の薬学的に許容できる塩は、慣用的化学法により、塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から合成することが可能である。一般に、こうした塩はこれらの化合物の遊離酸又は塩基形態と、適した塩基又は酸の化学量論的量を水中で又は有機溶媒中で、又はこれらの二つの混合物中で反応させることにより製造することが可能である；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水媒質が好ましい。適した塩のリストは、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418、に見られ、その開示は本明細書において援用される。
【０１４６】
「安定な化合物」及び「安定な構造」とは、反応混合物から有用な純度の程度までの単離及び有効な療法剤への製剤に生き残るほど十分に頑強である化合物を示すことを意味する。
【０１４７】
本明細書に定義した抗癌治療は、単独療法として適用することができるが、本発明の化合物に加えて、慣用的手術及び／又は放射線療法及び／又は化学療法を含むこともできる。こうした化学療法は、一つ又はそれより多くの、以下のカテゴリーの抗腫瘍剤を含むことができる。
（ｉ）アルキル化剤又は白金化剤（例えば、シス−プラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン及びニトロソ尿素）；代謝拮抗薬（例えば、ゲンシタビン及びフルダラビン、ならびに５−フルオロウラシル及びテガフールのようなフルオロピリミジン及びラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド及びヒドロキシ尿素等の葉酸代謝拮抗薬）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルブシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン及びミトラマイシンのようなアントラサイクリン）；抗有糸分裂剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンのようなビンカアルカロイド、及びタキソール及びタキソテール等のタキソイド）；及びトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド及びテニポシド等のエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン及びカンプトセシン）；のような医療腫瘍学で使用される抗増殖性／抗新生物性薬剤及びそれらの組み合わせ；
（ｉｉ）抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びヨードキシフェン）、エストロゲン受容体下方調節剤（例えば、フルベストラント）、抗アンドロゲン剤（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド及び酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニスト又はＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリン及びブセレリン）、黄体ホルモン剤（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストラゾール、レトロゾール、ボラゾール及びエクセメスタン）及びフィナステリドのような５α−レダクターゼ阻害剤、のような細胞増殖抑制性薬剤；
（ｉｉｉ）癌細胞侵襲を阻害する剤（例えば、マリマスタット等のメタロプロテイナーゼ阻害剤、及びウロキナーゼプラスミノゲン活性化因子受容体機能の阻害剤）；
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤、例えば、こうした阻害剤には、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ［ハーセプチン（商標）］及び抗ｅｒｂＢ１抗体セテュキシマブ［Ｃ２２５］）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤及びセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、例えば上皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）及び６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３）のようなＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤）、例えば血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、及び、例えば肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；
（ｖ）血管内皮増殖因子の効果を阻害するものような抗血管新生剤（例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ［アバスチン（商標）］、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６及びＷＯ９８／１３３５４に開示されているものような化合物）及び他の機構で働く化合物（例えば、リノマイド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤及びアンギオスタチン）；
（ｖｉ）コンブレタスタチンＡ４、及び国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４及びＷＯ０２／０８２１３に開示されている化合物のような血管障害剤；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、例えば、ＩＳＩＳ  ２５０３のような、上に掲げた標的に向かうもの、抗ｒａｓアンチセンス；
（ｖｉｉｉ）例えば、異常ｐ５３又は異常ＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２のような異常遺伝子を置き換えるアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ又は細菌ニトロレダクターゼを使用するようなＧＤＥＰＴ（遺伝子−指向性酵素プロドラッグ療法）アプローチ、及び多剤耐性遺伝子療法のような、化学療法又は放射線療法への患者耐性を増加させるアプローチを含む遺伝子療法アプローチ；及び
（ｉｘ）例えば、インターロイキン２、インターロイキン４又は顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインでのトランスフェクションのような、患者腫瘍細胞の免疫原性を増加させる生体外及び生体内アプローチ、Ｔ−細胞アネルギーを減少させるアプローチ、サイトカイン−トランスフェクト樹状細胞のようなトランスフェクトされた免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカイン−トランスフェクト腫瘍細胞株を使用するアプローチ、及び抗抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチを含む免疫療法アプローチ。
【０１４８】
こうした併用治療は、治療の個々の構成要素の、同時、連続的又は別々の投薬により達成することができる。こうした併用製品は、本明細書で前に記載した用量範囲内の本発明の化合物、及びその承認された用量範囲内の、他の薬理学的に活性な剤を用いる。
【０１４９】
本発明の化合物は、経口、非経口、口腔、膣、直腸、吸入、ガス注入、舌下、筋肉内、皮下、局所的、鼻腔内、腹腔内、胸腔内、静脈内、硬膜外、鞘内、脳室内及び関節内への注射により投与することができる。
【０１５０】
用量は、投与の経路、疾患の重度、患者の年齢及び体重及び関与している医師により通常考慮される他の因子に依存するであろうが、特定の患者に最も適したように個々の投与計画及び用量レベルが決定される。
【０１５１】
感染の療法に使用についての本発明の化合物の有効量は、温血動物、特にヒトにおいて感染の症状を症候的に軽減するために、感染の進行を遅延させるために、又は感染の症状を有する患者において悪化の危険性を減少させるために十分な量である。
【０１５２】
本発明の化合物から医薬組成物を製造するためには、不活性で薬学的に許容できる担体は固体又は液体であることができる。固体形態製剤には、散剤、錠剤、分散可能な顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤及び坐剤が含まれる。
【０１５３】
固体担体は、希釈剤、フレーバー付与剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤又は錠剤崩壊剤としても作用することができる、一つ又はそれより多くの物質である得る；それは封入材料でもあり得る。
【０１５４】
散剤において、担体は細かく粉砕された固体であり、細かく粉砕された活性成分と混合される。錠剤において、活性成分は必要な結合特性を有する担体と適切な比率で混合され、所望の形状及びサイズに成形される。
【０１５５】
坐剤組成物を調製するには、脂肪酸グリセリドとカカオバターの混合物のような低融点ワックスを最初に溶融し、例えば撹拌により、活性成分をその中に分散させる。溶融均質混合物を都合のよいサイズの型に注ぎ、冷却させて固化させる。
【０１５６】
適した担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオバターなどが含まれる。
【０１５７】
本発明のいくつかの化合物は、多様な無機及び有機酸及び塩基と塩を形成することが可能であり、こうした塩も本発明の範囲内である。こうした酸付加塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスコビル酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、コリン、クエン酸塩、シクロヘキシルスルファミド酸塩、ジエチレンジアミン、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メグルミン、２−ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、キナ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、スルファニル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシレート（ｐ−トルエンスルホン酸塩）、トリフルオロ酢酸塩及びウンデカン酸塩が含まれる。塩基塩には、アンモニウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩及びカリウム塩のようなアルカリ金属塩、アルミニウム塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩のような有機塩基との塩、Ｎ−メチル−ｄ−グルカミン、及びアルギニン、リシン、オルニチンのようなアミノ酸との塩などが含まれる。また、塩基性窒素含有基は、メチル、エチル、プロピル、及びブチルハライドのような低級アルキルハライド；ジメチル、ジエチル、ジブチル、ジアミル硫酸のようなジアルキル硫酸；デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルハライドのような長鎖ハライド；臭化ベンジルなどのようなアラルキルハライド；のような剤で四級化することもできる。無毒で生理学的に許容できる塩が好ましいけれども、他の塩も生成物の単離又は精製において有用である。
【０１５８】
塩は、生成物の遊離塩基形態と１又はそれ以上の当量の適切な酸を、塩が不溶性である溶媒又は媒質中で、又は真空下又は凍結乾燥により除去される水のような溶媒中で反応させることにより、又は存在する塩を適したイオン交換樹脂上で別のアニオンと交換することのような慣用的手段により形成させることができる。
【０１５９】
ヒトを含む哺乳動物の療法的治療（予防的治療を含んで）のために式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩を使用するためには、医薬組成物のような標準的な薬学実務に従って通常は製剤される。
【０１６０】
本発明の化合物に加え、本発明の医薬組成物は、本明細書で言及した一つ又はそれより多くの疾患状態の治療において価値のある一つ又はそれより多くの薬剤を含有する、又は共投与する（同時に又は連続的に）こともできる。
【０１６１】
用語「組成物」は、薬学的に許容できる担体を伴った活性成分又は薬学的に許容できる塩の製剤を含むことが意図される。例えば、本発明物は当該技術分野では周知の手段、例えば、錠剤、カプセル剤、水又は油性液剤、懸濁剤、乳化剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、スプレー式点鼻剤、坐剤、細かく粉砕された散剤又は吸入のためのエアゾール剤又はネブライザー、及び非経口使用（静脈内、筋肉内又は注入を含んで）滅菌水性又は油性液剤又は懸濁剤又は滅菌乳化剤、により製剤することができる。
【０１６２】
液体形態組成物は、液剤、懸濁剤及び乳化剤を含む。活性化合物の滅菌水溶液又は水−プロピレングリコール溶液を、非経口投与に適した液体製剤の例として挙げることができる。液体組成物は、水性ポリエチレングリコール溶液の溶液に製剤することが可能である。経口投与のための水性溶液は、活性成分を水に溶解し、所望により適した着色剤、フレーバー付与剤、安定化剤及び増粘剤を添加することにより製剤することが可能である。経口使用のための水性懸濁剤は、細かく粉砕した活性成分を、天然、合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムのような粘性物質、及び医薬製剤分野で周知の他の懸濁剤と一緒に水に分散させることにより作製することが可能である。
【０１６３】
医薬組成物は単位剤形形態であることが可能である。こうした形態において、組成物は適切な量の活性成分を含有する単回量に分割される。単位剤形形態は包装製剤、個別の量の調製物、例えば、包装された錠剤、カプセル、及びバイアル又はアンプル中の散剤を含有するパッケージであることが可能である。単位剤形形態は、カプセル、カシェ、又は錠剤それ自身であることもでき、又はこれらの包装された形態のいずれかの適切な数であることが可能である。
【０１６４】
式（Ｉ）の化合物は、インビトロにおいてチェックポイントキナーゼ活性を阻害することが示されている。チェックポイントキナーゼの阻害剤は、有糸分裂の分裂中期を不適切に進行させることを細胞に可能にさせ、影響を受けた細胞のアポトーシス、及びそれ故抗増殖効果を有することを導く。式（Ｉ）の化合物は、インビトロにおいてＰａｋキナーゼ及びＰＤＫ１キナーゼ活性を阻害することも示された。それ故、式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容できる塩は、上記のように腫瘍性疾患の治療に使用することができる。加えて、式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容できる塩は、上記のように他の増殖性疾患及び他の疾患の治療にも有用であると期待される。式（Ｉ）の化合物は広範囲のＤＮＡ損傷剤と併用して使用されるであろうことが予想されるが、単一剤又は上記の別の抗腫瘍剤と併用して使用することも可能である。
【０１６５】
一般に、式（Ｉ）の化合物は、一つ又はそれより多くの下記のアッセイにおいて、１００マイクロモル又は未満のＩＣ５０又はＥＣ５０値を有していると確認された。例えば、下記のチェックポイントキナーゼ１アッセイにおいて、実施例５の化合物は０．０１６μＭのＩＣ５０値を有し、実施例１６の化合物は０．５５μＭのＩＣ５０値を有し、実施例１５７の化合物は０．１５μＭのＩＣ５０値を有する。さらなる例として、実施例１０の化合物は、Ｐａｋ１酵素アッセイにおいて０．７３μＭのＩＣ５０値を有し、及びＰａｋ４酵素アッセイにおいて０．１４μＭのＩＣ５０値を有し；同じ化合物がＰＤＫ１酵素アッセイにおいて０．３５μＭのＩＣ５０値を有する。実施例１４の化合物は、Ｐａｋ１酵素アッセイにおいて０．６０μＭのＩＣ５０値を有し、及びＰａｋ４酵素アッセイにおいて０．１０μＭのＩＣ５０値を有し；同じ化合物がＰＤＫ１酵素アッセイにおいて０．１６μＭのＩＣ５０値を有する。
【０１６６】
チェックポイントキナーゼ１阻害及び効果を測定するためのアッセイ
チェックポイントキナーゼ１アッセイ：このインビトロアッセイは化合物によるＣＨＫ１キナーゼの阻害を測定する。キナーゼドメインはバキュロウイルス中で発現され、ＧＳＴタグにより精製される。精製されたタンパク質及びビオチニル化ペプチド基質（Ｃｄｃ２５Ｃ）を次に３８４ウェル自動化シンチレーション近接アッセイ（Scintillation Proximity Assay）（ＳＰＡ）に使用する。具体的には、ペプチド、酵素及び反応緩衝液を混合し、化合物及び対照の希釈系列を含有する３８４ウェル内に分注する。冷及び熱ＡＴＰを加えて反応を開始させる。２時間後、ＳＰＡビーズスラリー、ＣｓＣｌ２及びＥＤＴＡを加えて反応を停止させ、ビオチニル化ペプチドを捕捉する。プレートを次にＴｏｐｃｏｕｎｔで計数する。データを分析し、個々の化合物についてＩＣ５０を決定する。
【０１６７】
撤廃（abrogation）アッセイ：この細胞アッセイは、ＤＮＡ損傷誘発Ｇ２／Ｍチェックポイントを撤廃するＣＨＫ１阻害剤の能力を測定する。酵素に対して活性な（＜２μＭ）化合物を細胞アッセイで試験する。簡単には、ＨＴ２９細胞（結腸癌細胞株、ｐ５３ヌル）を９６ウェルプレートに第１日目に蒔く。次の日、細胞をカンプトセシンで２時間処理してＤＮＡ損傷を誘発する。２時間後、カンプトセシンを除去し、そして細胞をさらに１８時間、試験化合物及び有糸分裂中の細胞で捕捉する紡錘体毒であり、チェックポイントを撤廃するノコダゾールで処理する。細胞を次にホルムアルデヒドで固定し、有糸分裂の特異的マーカーであり、そして細胞数が測定可能なようにＨｏｅｃｈｓｔ色素で標識されているホスホヒストンＨ３の存在下で染色する。プレートをＡｒｒａｙ  Ｓｃａｎ（Cellomics）上、Ｍｉｔｏｔｉｃ  Ｉｎｄｅｘプロトコールを使用してスキャンする。撤廃の陽性対照として、４ｍＭカフェインを使用する。化合物は、１２点用量応答で３重に試験する。データを分析し、個々の化合物についてのＥＣ５０を決定する。
【０１６８】
Ｐａｋキナーゼ阻害を測定するためのアッセイ：
（ａ）インビトロＰａｋ１酵素アッセイ
アッセイはシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）技術(Antonsson et al., Analytical Biochemistry, 1999, 267: 294-299) を使用し、組換えＰａｋ１によるリン酸化を阻害する試験化合物の能力を決定した。完全長Ｐａｋ１タンパク質を大腸菌中でＧＳＴ融合物として発現させ、ＧＳＴタグを使用し、標準精製技術を使用して精製した。
【０１６９】
試験化合物はＤＭＳＯ中、１０ｍＭ保存溶液として調製し、必要により水で希釈してさまざまな最終アッセイ濃度を得た。各化合物希釈液の一部（５μｌ）をＭａｔｒｉｘ  ３８４−ウェル平底白色ポリスチレンプレート（カタログ番号4316）内に加えた。組換え精製Ｐａｋ１酵素（３０ｎＭ）、３μＭビオチン化ペプチド基質（ビオチン-Ahx-Lys-Lys-Glu-Gln-Ser-Lys-Arg-Ser-Thr-Met-Val-Gly-Thr-Pro-Tyr-Trp-Met-Ala-Pro-Glu-NH2; Bachem UK Ltd)、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ；３μＭ）、３３Ｐ−標識アデノシン三リン酸（３３Ｐ−ＡＴＰ；３３ｎＣｉ／ウェル）及び緩衝溶液［トリス−ＨＣｌ  ｐＨ７．５緩衝液（５０ｍＭ）、ＥＧＴＡ（０．１ｍＭ）、ウシ血清アルブミン（０．１ｍｇ／ｍｌ）、ジチオスレイトール（ＤＴＴ；５ｍＭ）及び酢酸マグネシウム（１０ｍＭ）を含んでなる］の混合物２０μｌを外界温度で１２０分インキュベートした。
【０１７０】
最大酵素活性に対応する最大シグナルを生成する対照ウェルは、試験化合物の代わりに５％ＤＭＳＯを使用することにより作成した。完全に阻害された酵素に対応する最小シグナルを生成する対照ウェルは、試験化合物の代わりにＥＤＴＡ（６２．５ｍＭ）を加えた５％ＤＭＳＯを使用することにより作製した。これらのアッセイ溶液も外界温度で１２０分インキュベートした。
【０１７１】
０．０５％アジ化ナトリウム含有５０ｍＭトリス−ＨＣｌ  ｐＨ７．５緩衝液中のストレプトアビジン被覆ＰＶＴ  ＳＰＡビーズスラリー（Amersham Biosciences, カタログ番号RPQ0205 ；２５０μｇ／ウェル）の混合物の３０μｌを添加、続けて３０μｌの２．８３Ｍ塩化セシウム（１Ｍの最終アッセイ濃度）の添加により、各反応を停止させ及びビオチニル化ペプチドを捕捉した。プレートはＴｏｐＣｏｕｎｔで計数する前に２時間ベンチ上に放置した。
【０１７２】
放射標識リン酸化ビオチニル化ペプチドは、Ｐａｋ１仲介リン酸化の結果として系内（in situ）で形成される。ＳＰＡビーズは、光を放射させるように刺激することが可能であるシンチラント（scintillant）を含有する。この刺激は、放射標識リン酸化ペプチドがストレプトアビジン被覆ＳＰＡビーズの表面上に結合されている場合にのみ生じて青色光を放射し、それはシンチレーションカウンターで測定することが可能である。従って、Ｐａｋ１キナーゼ活性の存在は、アッセイシグナルを生じる。Ｐａｋ１キナーゼ阻害剤の存在下では、シグナル強度が減少する。
所与の試験化合物についてのＰａｋ１酵素阻害は、ＩＣ５０値として表現された。
【０１７３】
（ｂ）インビトロＰａｋ２酵素アッセイ
アッセイはシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）技術(Antonsson et al., Analytical Biochemistry, 1999, 267: 294-299)を使用し、組換えＰａｋ２によるリン酸化を阻害する試験化合物の能力を決定した。Ｎ末端及びＣ末端Ｈｉｓ６タグ付け完全長Ｐａｋ２タンパク質を大腸菌中で発現させ、Ｎｉ２＋／ＮＴＡ−アガロースを使用して精製した。
【０１７４】
試験化合物はＤＭＳＯ中、１０ｍＭ保存溶液として調製し、必要により水で希釈してさまざまな最終アッセイ濃度を得た。各化合物希釈液の一部（５μｌ）をＭａｔｒｉｘ  ３８４−ウェル平底白色ポリスチレンプレート（カタログ番号4316）内に加えた。組換え精製Ｐａｋ２酵素（１５ｎｇ）、１μＭビオチン化ペプチド基質（ビオチン-Ahx-Lys-Lys-Glu-Gln-Ser-Lys-Arg-Ser-Thr-Met-Val-Gly-Thr-Pro-Tyr-Trp-Met-Ala-Pro-Glu-NH2; Bachem UK Ltd)、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ；２μＭ）、３３Ｐ−標識アデノシン三リン酸（３３Ｐ−ＡＴＰ；３３ｎＣｉ／ウェル）及び緩衝溶液［トリス−ＨＣｌ  ｐＨ７．５緩衝液（５０ｍＭ）、ＥＧＴＡ（０．１ｍＭ）、ウシ血清アルブミン（０．１ｍｇ／ｍｌ）、ジチオスレイトール（ＤＴＴ；５ｍＭ）及び酢酸マグネシウム（１０ｍＭ）を含んでなる］の混合物２０μｌを外界温度で１２０分インキュベートした。
【０１７５】
最大酵素活性に対応する最大シグナルを生成する対照ウェルは、試験化合物の代わりに５％ＤＭＳＯを使用することにより作成した。完全に阻害された酵素に対応する最小シグナルを生成する対照ウェルは、試験化合物の代わりにＥＤＴＡ（６２．５ｍＭ）を加えた５％ＤＭＳＯを使用することにより作製した。これらのアッセイ溶液も外界温度で１２０分インキュベートした。
【０１７６】
０．０５％アジ化ナトリウム含有５０ｍＭトリス−ＨＣｌ  ｐＨ７．５緩衝液中のストレプトアビジン被覆ＰＶＴ  ＳＰＡビーズスラリー（Amersham Biosciences, カタログ番号RPQ0205 ；２５０μｇ／ウェル）の混合物の３０μｌを添加、続けて３０μｌの２．８３Ｍ塩化セシウム（１Ｍの最終アッセイ濃度）の添加により、各反応を停止させ及びビオチニル化ペプチドを捕捉した。プレートはＴｏｐＣｏｕｎｔで計数する前に２時間ベンチ上に放置した。
【０１７７】
放射標識リン酸化ビオチニル化ペプチドは、Ｐａｋ２仲介リン酸化の結果として系内で形成される。ＳＰＡビーズは、光を放射させるように刺激することが可能であるシンチラントを含有する。この刺激は、放射標識リン酸化ペプチドがストレプトアビジン被覆ＳＰＡビーズの表面上に結合されている場合にのみ生じて青色光を放射し、それはシンチレーションカウンターで測定することが可能である。従って、Ｐａｋ２キナーゼ活性の存在は、アッセイシグナルを生じる。Ｐａｋ２キナーゼ阻害剤の存在下では、シグナル強度が減少する。
所与の試験化合物についてのＰａｋ２酵素阻害は、ＩＣ５０値として表現された。
【０１７８】
（ｃ）インビトロＰａｋ４酵素アッセイ
アッセイはシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）技術(Antonsson et al., Analytical Biochemistry, 1999, 267: 294-299) を使用し、組換えＰａｋ４によるリン酸化を阻害する試験化合物の能力を決定した。Ｐａｋ４のキナーゼドメイン（アミノ酸２９１〜５９１）を大腸菌中でＧＳＴ融合物として発現させ、ＧＳＴタグを使用し、標準精製技術を使用して精製した。
【０１７９】
試験化合物はＤＭＳＯ中、１０ｍＭ保存溶液として調製し、必要により水で希釈してさまざまな最終アッセイ濃度を得た。各化合物希釈液の一部（５μｌ）をＭａｔｒｉｘ  ３８４−ウェル平底白色ポリスチレンプレート（カタログ番号4316）内に加えた。組換え精製Ｐａｋ４酵素（１０ｎＭ）、１μＭビオチン化ペプチド基質（ビオチン-Ahx-Lys-Lys-Glu-Val-Pro-Arg-Arg-Lys-Ser-Leu-Val-Gly-Thr-Pro-Tyr-Trp-Met-Ala-Pro-Glu-NH2; Bachem UK Ltd）、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ；２μＭ）、３３Ｐ−標識アデノシン三リン酸（３３Ｐ−ＡＴＰ；３３ｎＣｉ／ウェル）及び緩衝溶液［トリス−ＨＣｌ  ｐＨ７．５緩衝液（５０ｍＭ）、ＥＧＴＡ（０．１ｍＭ）、ウシ血清アルブミン（０．１ｍｇ／ｍｌ）、ジチオスレイトール（ＤＴＴ；５ｍＭ）及び酢酸マグネシウム（１０ｍＭ）を含んでなる］の混合物２０μｌを外界温度で１２０分インキュベートした。
【０１８０】
最大酵素活性に対応する最大シグナルを生成する対照ウェルは、試験化合物の代わりに５％ＤＭＳＯを使用することにより作成した。完全に阻害された酵素に対応する最小シグナルを生成する対照ウェルは、試験化合物の代わりにＥＤＴＡ（６２．５ｍＭ）を加えた５％ＤＭＳＯを使用することにより作製した。これらのアッセイ溶液も外界温度で１２０分インキュベートした。
【０１８１】
０．０５％アジ化ナトリウム含有５０ｍＭトリス−ＨＣｌ  ｐＨ７．５緩衝液中のストレプトアビジン被覆ＰＶＴ  ＳＰＡビーズスラリー（Amersham Biosciences, カタログ番号RPQ0205 ；２５０μｇ／ウェル）の混合物の３０μｌを添加、続けて３０μｌの２．８３Ｍ塩化セシウム（１Ｍの最終アッセイ濃度）の添加により、各反応を停止させ及びビオチニル化ペプチドを捕捉した。プレートはＴｏｐＣｏｕｎｔで計数する前に２時間ベンチ上に放置した。
【０１８２】
放射標識リン酸化ビオチニル化ペプチドは、Ｐａｋ４仲介リン酸化の結果として系内で形成される。ＳＰＡビーズは、光を放射させるように刺激することが可能であるシンチラントを含有する。この刺激は、放射標識リン酸化ペプチドがストレプトアビジン被覆ＳＰＡビーズの表面上に結合されている場合にのみ生じて青色光を放射し、それはシンチレーションカウンターで測定することが可能である。従って、Ｐａｋ４キナーゼ活性の存在は、アッセイシグナルを生じる。Ｐａｋ４キナーゼ阻害剤の存在下では、シグナル強度が減少する。
【０１８３】
所与の試験化合物についてのＰａｋ１酵素阻害は、ＩＣ５０値として表現された。化合物の典型的な活性は１０ｎＭ〜２０μＭの範囲である。
【０１８４】
ＰＤＫ１キナーゼ阻害を測定するためのアッセイ
（ａ）ＰＤＫ１酵素アッセイ：
本アッセイはＡｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ技術(Ullman, EF, et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 91, pp. 5426-5430, 1994)を利用し、ＰＤＫ１酵素活性を阻害する化合物の能力を測定する。６Ｈｉｓタグ付けＰＤＫ１酵素を昆虫細胞中で発現させ、ＮｉＮＴＡビーズ及び慣用的精製方法を使用して精製した。
【０１８５】
試験化合物はＤＭＳＯ中、１０ｍＭ保存溶液として調製し、必要により水で希釈してさまざまな最終アッセイ濃度を得た。化合物の２μｌをＧｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ低容量３８４ウェルプレート（カタログ番号784075）に分注した。活性アッセイのため、各ウェルに、トリス−ＨＣｌ  ｐＨ７．４（６０ｍＭ）、酢酸マグネシウム（１２ｍＭ）、ＥＧＴＡ（１２０μＭ）、ＤＴＴ（１．２ｍＭ）及びウシ血清アルブミン（０．１２ｍｇ／ｍｌ）を含んでなる反応緩衝液に溶解した４８ｎＭ天然ペプチド（ビオチン-Ahx-Ile-Lys-Asp-Gly-Ala-Thr-Met-Lys-Thr-Phe-Cys-Gly-Thr-Pro-Glu-Tyr-Leu-Ala-Pro-Glu-Val-Arg-Arg-Glu-Pro-Arg-Ile-Leu-Ser-Glu-Glu-Glu-Gln-Glu-Met-Phe-Arg-Asp-Phe-Asp-Tyr-Ile-Ala-Asp-Trp-NH2, Bachem UK Ltd）及び１２μＭアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）の混合物５μｌを加えた。反応緩衝液中に２０ｎｇ／ｍｌの精製組換えＰＤＫ１タンパク質を含有する、５μｌの新しく調製した緩衝液の添加により反応を開始させ、室温で４５分インキュベートした。
【０１８６】
各反応は、トリス−ＨＣｌ  ｐＨ７．４（５０ｍＭ）、ウシ血清アルブミン（１ｍｇ／ｍｌ）、ＥＤＴＡ（９０ｍＭ）、抗−ホスホＡｋｔ  Ｔ３０８抗体、R&D Systems、カタログ番号RF8871、（２００ｎｇ／ｍｌ）；Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎストレプトアビジンドナービーズ、Perkin Elmer カタログ番号6760002B（３０μｇ／ｍｌ）；及びＡｌｐｈａｓｃｒｅｅｎプロテインＡアクセプタービーズ、Perkin Elmerカタログ番号6760137R（３０μｇ／ｍｌ）を含有する溶液５μｌの添加により停止した。プレートを次に封じ、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Perkin Elmer）で読み取る前に、減光条件下で一夜インキュベートした。
【０１８７】
化合物は、活性アッセイと同様の条件を使用し、しかし２ｎＭのリン酸化ペプチド［ビオチン-Ahx-Ile-Lys-Asp-Gly-Ala-Thr-Met-Lys-(p)Thr-Phe-Cys-Gly-Thr-Pro-Glu-Tyr-Leu-Ala-Pro-Glu-Val-Arg-Arg-Glu-Pro-Arg-Ile-Leu-Ser-Glu-Glu-Glu-Gln-Glu-Met-Phe-Arg-Asp-Phe-Asp-Tyr-Ile-Ala-Asp-Trp-NH2、Bachem UK Ltd）及び１８ｎＭの天然ペプチドを使用するアーチファクトアッセイでも試験した。
【０１８８】
最大酵素活性に対応する最大シグナルを生成する対照ウェルは、試験化合物の代わりに６％ＤＭＳＯを使用することにより作成した。最小シグナルを生成する対照ウェルは、試験化合物の代わりに、活性アッセイについてはＥＤＴＡ（０．５Ｍ）の添加により、又はアーチファクトアッセイについては１．００８ｍＭクーマシーブルーの添加により作製した。
【０１８９】
リン酸化ビオチニル化ペプチドは、活性アッセイにおいてはＰＤＫ１の活性により形成され、続いて抗−ホスホＡｋｔ Ｔ３０８抗体により結合される。この複合体は、ビオチンとのその相互作用を介してストレプトアビジンドナービーズ、及び抗体とのその相互作用を介してプロテインＡアクセプタービーズの両方により捕捉される。ドナー及びアクセプタービーズの近接は、６８０ｎｍでの励起によりドナービーズからアクセプタービーズへの一重項酸素の移動を可能にし、５２０〜６２０ｎｍでの発光を引き起こす。シグナルの強度は、アッセイの直線範囲内では、ＰＤＫ１酵素の活性に比例する。それ故、ＰＤＫ１活性の阻害剤の存在は、５２０〜６２０ｎｍでの発光を減弱させるであろう。
ＰＤＫ１阻害活性は、二重の実験からのＩＣ５０値として報告されている。
【０１９０】
（ｂ）ＰＤＫ１細胞アッセイ：
ＰＩ３Ｋ経路の一環として、ＡｋｔはＰＤＫのＰＩＦポケット非依存性基質であり、Ａｋｔ１上のＴ３０８のリン酸化は、細胞性ＰＤＫ１活性の直接的尺度を提供する。ＰＩ３Ｋ経路に突然変異を有する細胞タイプ（例えば、ＰＴＥＮ、ＰＩ３Ｋ）を、経路フラックスを刺激する又は最大化する必要性を避けるため、アッセイに用いることが可能である。細胞アッセイは、リン酸化型特異的抗体を利用して、Ｔ３０８上のＡｋｔ１リン酸化を検出する。
【０１９１】
乳腺癌細胞株ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞（ＰＴＥＮヌル）を９６ウェルプレート（Packard Viewplates、Perkin Elmer カタログ番号1450-573）に、ウェル当たり１０４細胞の密度で（９０μｌ）蒔き、３７℃、５％ＣＯ２で一夜増殖させた。試験化合物は、ＤＭＳＯの１０ｍＭ保存溶液として調製し、必要に応じて細胞培地に希釈してさまざまな最終アッセイ濃度を得る。各ウェルに１０μｌの化合物を加え、細胞を３７℃、５％ＣＯ２で２時間インキュベートした。各ウェルへ２０μｌの１０％ホルムアルデヒド含有リン酸緩衝液（ＰＢＳ）を加え、室温で２０分インキュベートすることにより細胞を固定した。培地及び固定液の除去に続いて、細胞を１００μｌ  ＰＢＳ、０．０５％ポリソルベートで洗浄し、１００μｌ  ＰＢＳ、０．５％  Ｔｗｅｅｎ２０の添加により透過処理し、室温で１０分インキュベートした。透過処理緩衝液の除去後、細胞をホスホＡｋｔ１  Ｔ３０８、ホスホＡｋｔ２  Ｔ３０９及びホスホＡｋｔ３  Ｔ３０５の存在について染色した。
【０１９２】
簡単には、細胞を１００μｌの遮断緩衝液（ＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、５％ＢＳＡ）中、１時間室温でインキュベートし、ウェル当たり４０μｌの遮断緩衝液に１／１０００希釈した抗ホスホＡｋｔ  Ｔ３０８抗体（Cell Signalling Technologies、カタログ番号4056）で、４℃にて一夜染色した。２５０μｌのＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０で３回洗浄後、ヤギ抗−ウサギＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）／Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８コンジュゲート（Molecular Probes、カタログ番号A11008）の１／１０００希釈遮断緩衝液を含有する４０μｌの溶液と室温で１時間染色した。さらに２５０μｌのＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０で３回洗浄後、１００μｌのＰＢＳ、０．０５％ポリソルベート、１μＭヨウ化プロピジウムを加え、プレートをＡｃｕｍｅｎ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒプレートリーダー（TTP Labtech）で読み取った。
【０１９３】
すべての測定は二重に実施され、定量化シグナルを化合物についてのＩＣ５０値を見積もるために使用した。細胞数に対する影響は、ヨウ化プロピジウム染色を使用してモニターした。
【０１９４】
合成
本発明の化合物は、有機合成の当業者には周知の多数の方法で製造することが可能である。より具体的には、本発明の新規化合物は、本明細書に記載された反応及び技術を使用して製造することができる。下記合成法の記述において、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験の持続時間及び後処理法を含むすべての提案された反応条件は、その反応について標準の条件であるように選ばれていることを理解されたい。分子の種々の部分に存在する官能性は、提案された試薬及び反応に適合しなければならないことが有機合成の当業者には理解される。反応条件に適合していない置換基へのこうした制限は、当業者には明らかになるであろうし、その時は代わりの方法を使用しなければならない。
【０１９５】
特に断りのない限り、本明細書に含まれている実施例の出発物質は商業的に入手可能であるか、又は既知の物質から標準法により容易に製造される。本発明の化合物を合成するための一般法は以下のようである：式（Ｉ）の化合物は下記スキーム１〜１０の一般合成法により合成することが可能である。式（Ｉ）のチエノピリジン化合物の合成のための一般法は、スキーム１に記載されている。アリール基で置換されているニトリルは、Ｋｎｏｖｅｎａｇｅｌタイプ様式でグリオキシル酸と縮合させることが可能で、不飽和カルボキシレートを与える。酸クロリドの発生、続いてのアジ化ナトリウムとの反応によりアシルアジドを生成する。アシルアジドのＣｕｒｔｉｕｓ転位、非常に高温を使用する続いてのチオフェン環の求電子環化はチエノピリドンを与える。チオフェン環の５位はＮ−ブロモ−又はヨード−スクシンイミドとの反応の選択により、選択的にブロム化又はヨード化することが可能である。オキシ塩化リンを使用する脱水及び芳香環化は、クロロピリジン中間体を生成し、それはＮＭＰ中、炭酸カリウムを伴ったアミンとの反応により求核置換を進行させることが可能である。もしくは、クロロピリジン中間体は酸素又は硫黄求核分子と反応させることが可能であり、対応するアリールエーテル又はスルフィドを与える（スキーム２）。生じたブロモ−又はヨード−チエノピリドンは、Ｐｄ仲介Ｓｕｚｕｋｉ反応で、標準カップリング条件下、ボロン酸又はエステルと反応できる。所望のチエノピリジンカルボキサミドは、濃塩酸又はＰＰＡを使用するニトリルの部分加水分解により最終的に発生させることが可能である。スキーム３に示したように、合成の改変は、Ｓｕｚｕｋｉカップリングに先だった加水分解を可能にする。
【０１９６】
【化２２】
2008534664.tif 000024
【０１９７】
スキーム１〜３からのブロモ、クロロ又はヨード−チエノピリジンは、アリールスタンナンとのＳｔｉｌｌｅカップリング（スキーム４）、アルキンとのＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリング（スキーム５）及びＢｕｃｈｗａｌｄアミノ化（スキーム６）のような他のＰｄ仲介カップリング反応で使用することも可能であり、式（Ｉ）の化合物を形成する。
【０１９８】
【化２３】
2008534664.tif 000025
【０１９９】
式（Ｉ）の他の複素環化合物は、スキーム７に概説した代わりの合成経路を使用して製造することが可能である。ヘテロアリールアルデヒドはマロン酸とアルドール型縮合を行い、不飽和カルボン酸を与える。スキーム１と同様に、酸ハライドの発生、続いてのアシルアジド形成及びＣｕｒｔｉｕｓイソシアネート中間体を介する環化は複素環５−６縮合ピリジンを与える。ピリジン環のブロム化、続いてのシアン化銅による置換は、ニトリルピリジンを与える。オキシ塩化リンとの前記反応、及びアミン置換はニトリル前駆体を提供する。式（Ｉ）の目的化合物は、次にニトリルの所望のカルボキサミドへの加水分解により形成される。
【０２００】
【化２４】
2008534664.tif 000026
【０２０１】
置換アミドが望まれる式（Ｉ）の化合物は、スキーム８に概説した工程に従って合成することが可能である。上記スキーム１〜７のいずれかから発生されたアミノニトリルは、濃塩酸の代わりに６Ｎ塩酸水溶液の代替使用によりカルボン酸に完全に加水分解できる。前記酸は次に、酸の混合無水物との反応、又は、限定されるわけではないが、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、又はベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス  （ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）のようなアミドカップリング／脱水剤の使用、のようないずれかの標準アミド形成法を使用してアミンとカップルすることが可能である。
【０２０２】
【化２５】
2008534664.tif 000027
【０２０３】
式（Ｉ）の非ピリジル化合物は、スキーム９及び１０に記載した合成的変換を使用して合成することが可能である。スキーム９に示されているように、３−ニトロアントラニル酸誘導体は、ＭｅＯＨ及び無水塩酸を使用し、還流下でエステル化することが可能である。アミノエステルは次に、アリールケトンとの反応によるエナミンの発生、脱プロトン、活性化ニトロ基のオルト位での求核芳香族置換、続いてのインドール中間体への酸化を含む、ＤＭＳＯ中でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを使用するワンポット変換を受けることが可能である。この工程のカルボン酸生成物は、クロロホルメートとの混合無水物の形成、続いてのアミンとの反応により、アミドへ変換することが可能である。ニトロ基の水素化はアニリン誘導体を生成し、ケトン又はアルデヒドとの還元的アミノ化により式（Ｉ）のインドール化合物へ変換することが可能である。もしくは、前記アニリンはジアゾ化方法論を介してハライド誘導体に変換することができ、アミン又はアルコールを用いるＰｄ又はＣｕ仲介置換により式（Ｉ）の化合物へ変換する。
【０２０４】
【化２６】
2008534664.tif 000028
【０２０５】
式（Ｉ）の非ピリジル化合物への別の経路がスキーム１０に概説されている。アミン、アルコール又はチオールによるフッ素の求核芳香族置換、続いてのアニリンの発生、引き続いての強酸によるアセタールの分子内求電子芳香族置換は、多様な５−６縮合システムを与えることが可能である。生じたアニリンは、前記スキーム１〜９における置換を使用して、式（Ｉ）のベンゾチオフェン又はベンゾフランのような非ピリジル化合物に修飾することが可能である。
【０２０６】
【化２７】
2008534664.tif 000029
【０２０７】
実施例
ここで本発明は以下の例示的実施例を参照してさらに記述されるが、ここにおいて特に断らない限り：
（ｉ）温度は摂氏度（℃）で与えられており；操作は、特に断らない限り、室温又は外界温度、即ち、１８〜２５℃の範囲の温度で実施し：
（ｉｉ）溶液は無水硫酸ナトリウム又は硫酸マグネシウムで乾燥し；有機溶媒の蒸発は、減圧下（４．５〜３０ｍｍＨｇ）、６０℃までの浴温度で、ロータリーエバポレーターを使用して実施し；
（ｉｉｉ）クロマトグラフィーはシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを意味し；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はシリカゲルプレートで実施し；
（ｉｖ）一般に、反応の経過はＴＬＣ又は液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ／ＭＳ）により追跡し、そして反応時間は例示のためのみに与えられており；
（ｖ）最終生成物は満足すべきプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル及び／又は質量スペクトルデータを有しており；
（ｖｉ）収率は例示のためのみに与えられており、必ずしも入念なプロセス開発により得ることができたものではなく；もしより以上の材料が必要とされるならば製造を繰り返し；
（ｖｉｉ）与えられている場合、核磁気共鳴（ＮＭＲ）データは、主たる診断的プロトンについてのデルタ（δ）値の形であり、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）と比較した百万分率（ｐｐｍ）で与えられており、特に記載しない限り、ＤＭＳＯ−ｄ６中、３００ＭＨｚで測定し；
（ｖｉｉｉ）化学記号は通常の意味を有しており；
（ｉｘ）溶媒比は容量：容量（ｖ／ｖ）で与えられており；
（ｘ）ロッシェル塩は酒石酸ナトリウムカリウムであり；
（ｘｉ）ヒューニッヒ塩基はジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）であり；
（ｘｉｉ）化合物の精製は一つ又はそれより多くの以下の方法を使用して実施され：
ａ）通常のシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー；
ｂ）ＭＰＬＣ分離システムを使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー：充填済順相フラッシュカラムカートリッジ、流速３０〜４０ｍｌ／分；
ｃ）逆相Ｃ１８カラム、１００ｘ２０ｍｍ、５μｍ（又はより大きい）を使用し、移動相として水（０．１％ＴＦＡ）及びＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）の組み合わせで溶出する分取ＨＰＬＣシステム；
ｄ）キラルカラム、例えば、Ｄｉａｃｅｌ（商標）カラム（ＡＤ、ＯＤ、ＡＳ、及び／又はＯＪ固定相）、２５０ｘ２０ｍｍ、１０μｍ（又はより大きい）を使用し、移動相としてヘキサン、イソプロピルアルコール、ＥｔＯＨ、及び／又は０．１％ジイソプロピルエチルアミン含有ＭｅＯＨの組み合わせで溶出するキラル分取ＨＰＬＣシステム；
（ｘｉｉｉ）以下の略語が使用された；
ＣＩＶ    真空下で濃縮した；
ＲＴ及びｒｔ    室温；
ＢＯＣ    ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；
ＢＯＰ    ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム
ヘキサフルオロホスフェート；
Ｂｕ３Ｎ    トリブチルアミン；
ＣＢＺ    ベンジルオキシカルボニル；
ＤＭＦ    Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド；
ＮＭＰ    Ｎ−メチル−２−ピロリジノン；
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル；
エーテル    ジエチルエーテル；
ＥｔＯＨ    エタノール；
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン；
ＭｅＯＨ    メタノール；
ＭｅＣＮ    アセトニトリル；
ＰＰＡ    ポリリン酸；
ＴＦＡ    トリフルオロ酢酸；及び
ＴＥＡ  トリエチルアミン。
【０２０８】
下記実施例の化合物を製造するために使用された方法に基づくと当業者には明らかになるであろうが、下記で製造されたほとんどの化合物は塩酸塩として単離され、及びＮＭＲデータにより確認されている。
【０２０９】
実施例１
２−フェニル−４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミノ］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
工程１：
（２Ｚ）−３−シアノ−３−（２−チエニル）アクリル酸
２−チエニルアセトニトリル（２４．８ｇ、０．２０ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３００ｍｌ）撹拌溶液にグリオキシル酸一水和物（１８．５ｇ、０．２０ｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２５．５ｇ、０．２０ｍｏｌ）を加える。反応物スラリーを窒素雰囲気下に置き、そして加熱還流する。２時間後、反応混合物を室温まで冷却し、濾過により生成物を得る。フィルターケーキを大量のＭｅＯＨで洗浄し、真空オーブン中で乾燥すると４３．１ｇ（９９％）の表題化合物を白色結晶性カリウム塩として得る。1H NMR δ 7.95 (d, 3H), 7.75 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.05 (s, 1H), 3.0-4.0 (br s, 1H). LCMS (ES,M+H=180, M-H=178)。
【０２１０】
工程２：
（２Ｚ）−３−シアノ−３−（２−チエニル）アクリロイルクロリド
塩化オキサリル（２．６ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）撹拌溶液に、２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した（２Ｚ）−３−シアノ−３−（２−チエニル）アクリル酸カリウム塩（２．２ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）溶液を加える。粘稠な不均質反応混合物が容易に撹拌できるまで追加の量のＣＨ２Ｃｌ２を加える。反応物を室温で約１時間撹拌した。固形物を濾過により採取し、十分な量のＣＨ２Ｃｌ２で洗浄する。濾液及び洗液を合わせ、真空下で濃縮すると、２．０ｇの表題化合物を得、それを次の工程で使用する。
【０２１１】
工程３：
（２Ｚ）−３−シアノ−３−（２−チエニル）アクリロイルアジド
ジオキサン／水の５０：５０混合物（２０ｍｌ）に懸濁したアジ化ナトリウム（２．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）を０℃で急速に撹拌し、１０ｍＬのジオキサンに溶解した（２Ｚ）−３−シアノ−３−（２−チエニル）アクリロイルクロリド（２．０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）溶液を加える。反応物を０℃で３０分撹拌し、１〜２時間さらに撹拌した後、室温まで到達させる。反応物を次に〜１００ｍＬの水に加える。形成された沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空オーブン中で一夜乾燥すると、表題アジ化物を白色固形物として得（２．０ｇ）、それをさらに精製することなく次の工程で使用する。
【０２１２】
工程４：
４−オキソ−４，５−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル
ジフェニルエーテル（２６０ｍｌ）及びＢｕ３Ｎ（５３ｍＬ）の混合物を、窒素気流下で２１０℃に加熱する。（２Ｚ）−３−シアノ−３−（２−チエニル）アクリロイルアジド（１５．０ｇ、７３．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）スラリーを２時間以上かけて滴下する（Ｎ２ガスの激しい発生）。添加完了後、反応物を２１０℃でさらに１０分撹拌し、反応物を室温まで、次に氷浴中で冷却する。ヘキサン（５００ｍｌ）を加え、沈殿を吸引して濾過し、多量のヘキサンで洗浄する。得られた固形物を一夜真空オーブン中で乾燥すると（加熱することなく）、表題化合物を淡褐色固形物として得る（９．８９ｇ、７６％）。1H NMR δ (12.4 br s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.58 (d, 1H).  LCMS (ES, M+H=177, M-H=175)。
【０２１３】
工程５：
２−ブロモ−４−オキソ−４，５−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル
４−オキソ−４，５−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル（０．８ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ／酢酸の５０：５０混合物（２０ｍｌ）溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（１．６ｇ、９ｍｍｏｌ）を加える。暗色反応混合物を８０℃に１２時間加熱する。室温まで冷却後、撹拌しながら反応物を〜１００ｍＬの水に加える。曇った溶液のｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３で９〜１０に調節する。生成物を濾過により得、水で洗浄し、真空オーブン中で乾燥する（１．１ｇ、１００％）。1H NMR δ 12.6 (br s, 1H), 8.38（d, 1H), 7.77 (s, 1H).  LCMS (ES, M+H=255, M-H=253)。
【０２１４】
工程６：
２−ブロモ−４−クロロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル
ＰＯＣｌ３（１０ｍｌ）に溶解した２−ブロモ−４−オキソ−４，５−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル（１．１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）溶液を一夜加熱還流する。室温まで冷却後、反応物を真空下で濃縮乾固した。固形物を約５０〜１００ｍＬの水に徐々に及び注意深く懸濁する。濾過、続いての水、飽和ＮａＨＣＯ３、水による洗浄及び真空オーブン中での乾燥により生成物を得る（１．０ｇ、８３％）。1H NMR δ9.10 (s, 1H), 8.20 (s, 1H).  LCMS (ES, M+H=275)。
【０２１５】
工程７：
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−［（７−シアノ−２−ブロモチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
２−ブロモ−４−クロロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル（０．４８ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（０．４０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５ｍｌ）撹拌溶液に炭酸カリウム（０．５ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を加える。不均質混合物を８０℃に２時間加熱し、室温まで冷却し、次に約５０ｍＬの水に加える。生成物（８８０ｍｇ）を濾過により単離し、乾燥する。ＭＰＬＣ（ＳｉＯ２；３０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン濃度勾配）を使用してさらに精製すると、表題化合物を明黄色結晶性固形物として０．５４ｇ（７０％）得る。1H NMR δ 8.36（s, 1H), 8.08(s, 1H), 7.68 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 2.70-3.20 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.30-1.45 (m, 1H), 1.21 (s, 9H).  LCMS (ES, M+H=437, 439; M-H, 435, 437)。
【０２１６】
工程８：
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−｛［７−シアノ−２−（フェニル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−［（７−シアノ−２−ブロモチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１８ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．０７６ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、パラジウム（０）テトラキストリフェニルホスフィン（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）、（０．１０ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．４１ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、水（１ｍＬ）及びジオキサン（３ｍＬ）に溶解する。この反応混合物を窒素雰囲気下、８０℃で１時間撹拌し、次に室温まで冷却する。水をピペットで除去し、ジオキサンを真空下で除去する。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ２；３０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製すると表題化合物を得る（１４０ｍｇ、７８％）。1H NMR δ 8.41(s, 1H), 8.34 (br s, 1H), 7.74（s, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.52（dd, 2H), 7.42 (dd, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 2.6-3.2 (m, 2H), 2.01 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.40-1.50 (m, 1H), 1.24 (s, 9H).  LCMS (ES, M+H=435; M-H, 433)。
【０２１７】
工程９：
２−フェニル−４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミノ］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−｛［７−シアノ−２−（フェニル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の１２Ｎ  ＨＣｌ（濃、４ｍＬ）溶液を２４時間撹拌する。水（１０〜２０ｍｌ）を加え、溶液のｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３で１０〜１１の溶液に調節する。物質を濾過により単離し、少量の冷水で洗浄する。物質を乾燥し、次にＭＰＬＣ（ＳｉＯ２；ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２；２：１０：８８）で精製すると表題化合物を得る（２４ｍｇ、３８％）。1H NMR δ 8.58 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.98 (br s, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.55 (dd, 2H), 7.43 (dd, 1H), 7.34 (br s, 1H), 7.25 (d, 2H), 4.22 (m, 1H), 3.21 (d, 1H), 2.91 (d, 1H), 2.48 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.55 (m, 2H).  LCMS (ES, M+H=353)。
【０２１８】
実施例２〜５１の化合物は適切な出発物質を使用し、実施例１と類似の様式で製造する。
【０２１９】
【表１】
2008534664.tif 000030
【０２２０】
【表２】
2008534664.tif 000031
【０２２１】
【表３】
2008534664.tif 000032
【０２２２】
【表４】
2008534664.tif 000033
【０２２３】
【表５】
2008534664.tif 000034
【０２２４】
【表６】
2008534664.tif 000035
【０２２５】
【表７】
2008534664.tif 000036
【０２２６】
【表８】
2008534664.tif 000037
【０２２７】
【表９】
2008534664.tif 000038
【０２２８】
実施例５２
２−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミノ］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
実施例１と類似の様式で、しかし工程８の出発物質として２−｛［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−ベンゾチアゾール（合成は以下に記載されている）を使用して製造する。1H NMR δ 9.11 (br, 1H), 8.81 (br, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.10 (br, 2H), 8.08 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.55-7.42 (m, 3H), 5.92 (s, 2H), 4.51 (br, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.09-1.92 (m, 2H), 1.82-1.65 (m, 2H).  LCMS (ES、M+H=490)。
【０２２９】
２−｛［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−ベンゾチアゾール
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１００ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）及び２−（ブロモメチル）−１，３−ベンゾチアゾール（１１８ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．７ｍＬ）溶液にＮａＨ（６０％鉱油分散、２３ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）を２３℃で加える。反応混合物を一夜撹拌する。反応をＮＨ４Ｃｌの添加によりクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃに抽出する。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮する。
【０２３０】
実施例５３〜５７の化合物は、適切な出発物質を使用し、実施例１と類似の様式で製造する。
【０２３１】
【表１０】
2008534664.tif 000039
【０２３２】
実施例５８
４−｛メチル［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］アミノ｝−２−フェニルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
実施例１と類似の様式で、しかし工程７の出発物質としてｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（合成は以下に記載されている）を使用して製造する。1H NMR δ 9.26 (br s, 1H), 8.92 (br s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.18 (br s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.22 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 2.00-1.79 (m, 4H).  LCMS (ES, M+H=367)。
【０２３３】
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
ホルムアルデヒド（３７％水溶液；０．３７ｍｌ、４．７ｍｍｏｌ）の３Åモレキュラーシーブス含有乾燥ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、５ｍｍｏｌ）を加える。反応物をＮ２下、室温で約３０時間撹拌し、次にＮａＢＨ４（３０４ｍｇ、８ｍｍｏｌ）を固体として加える。反応物を一夜室温で撹拌し、次に１Ｎ  ＮａＯＨ（約１０ｍｌ）でクエンチする。相を分離し、残った水層をエーテル（３ｘ）で抽出する。合わせた有機層を水及び塩水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させると無色油状物を得る（１．０４ｇ、１００％）。LCMS(ES、M+H=215)。
【０２３４】
実施例５９〜６３の化合物は、適切な出発物質を使用し、実施例５８と類似の様式で製造する。
【０２３５】
【表１１】
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【０２３６】
実施例６４
２−［２−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−｛メチル［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］アミノ｝チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−［（２−ブロモ−７−シアノチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）（メチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−［（２−ブロモ−７−シアノチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（２４０ｍｇ）を窒素下でＮＭＰ（１０ｍｌ）に溶解する。水素化ナトリウム（６３ｍｇ）を加え、反応物を２０分放置する。ヨウ化メチル（１０８μＬ）を滴下し、反応物を室温で１時間撹拌する。反応が完了したら（LCMS 452.69 M+H）、反応混合物を水中（１２０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した後、真空下で減量する。残渣を３０〜５０％ＥｔＯＡｃ／イソ−ヘキサンで溶出するシリカカラムで精製する。生成物分画を合わせ、真空下で減量すると黄色ゴム状物を得る（２４５ｍｇ、９１％）。
【０２３７】
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−［［７−（アミノカルボニル）−２−ブロモチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル］（メチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−［（２−ブロモ−７−シアノチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）（メチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（２４５ｍｇ）をｔ−ブタノール（１０ｍｌ）に溶解し、粉末状ＫＯＨ（１１０ｍｇ）を加える。生じた反応混合物を８０℃に３０分加熱し、ＬＣＭＳで反応の完了を確認する（468.93 M+H）。反応混合物を真空下で減量し、ＭｅＯＨと共沸する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そしてＭｅＯＨで希釈した後、イオン交換カラムに適用し、ＭｅＯＨ続いてＭｅＯＨ／ＮＨ３で溶出する。塩基性分画で溶出した生成物は、真空下で減量すると黄色固形物となる（２０７ｍｇ）。
【０２３８】
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−［｛７−（アミノカルボニル）−２−［２−（ベンジルオキシ）フェニル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル｝（メチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−［［７−（アミノカルボニル）−２−ブロモチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル］（メチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（２０７ｍｇ）に２−ベンジルオキシフェニルボロン酸（１５１ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５１ｍｇ）及び炭酸セシウム（４３２ｍｇ）を加える。混合物を１０ｍＬのジオキサン：Ｈ２Ｏ（４：１）でスラリーとなし、８０℃に１時間加熱する。ＬＣＭＳは反応の完了を示した（573.09 M+H）。反応混合物を真空下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥する。残渣を、３０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する４０ｇのシリカカラムで精製する。生成物分画を合わせ、真空下で減量すると生成物を無色ゴム状物（１８２ｍｇ）として得る。
【０２３９】
２−［２−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−｛メチル［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］アミノ｝チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ）−３−［｛７−（アミノカルボニル）−２−［２−（ベンジルオキシ）フェニル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル｝（メチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１８２ｍｇ）をＭｅＯＨ（６ｍｌ）に溶解し、１．５ｍＬの４．０Ｍ  ＨＣｌジオキサン溶液を加える。反応混合物を次に室温で３時間撹拌する。ＬＣＭＳは反応が完了した時を示す（472.87 M+H）。反応が完了した後、反応混合物を３０℃の浴温度にて注意深く真空下で減量し、残渣を数滴のＭｅＯＨ／ＮＨ３を含むＣＨ２Ｃｌ２及び飽和ＮａＨＣＯ３間に分配する。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、シリカ上に乾燥負荷した後、１〜１２％ＭｅＯＨ／ＮＨ３／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する１２ｇのシリカカラムで精製する。最もきれいな生成物分画を合わせ、真空下で減量すると白色固形物を得、それをエーテルで摩砕し、濾過し、乾燥すると表題生成物８５ｍｇを得る。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 - 1.55 (m, 1H), 1.62 - 1.75 (m, 2H), 1.75 - 1.84 (m, 1H), 2.32 - 2.43 (m, 1H), 2.60 - 2.70 (m, 1H), 2.79 - 2.87 (m, 1H), 2.87 - 2.97 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 4.36 - 4.46 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 7.09 (t, 1H), 7.25 - 7.32 (m, 1H), 7.32 - 7.46 (m, 5H), 7.55 (d, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.82 - 8.04 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.55 (s, 1H).  LCMS (ES, M+H=473)。
【０２４０】
実施例６５
２−フェニル−４−｛（２−フェニルエチル）［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］アミノ｝チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
実施例１と類似の様式で、しかし工程７の出発物質としてｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−［（２−フェニルエチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（合成は以下に記載されている）を使用して製造する。1H NMR (D2O 添加) δ 8.63 (s, 1H), 767 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.44 (m, 3H), 7.14-7.23 (m, 5H), 4.50 (m, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.15 (m, 3H), 2.80 (m, 3H), 1.80-1.87 (m, 3H), 1.66 (m, 1H).  LCMS (ES, M+H=457)。
【０２４１】
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−［（２−フェニルエチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（１ｇ、５ｍｍｏｌ）、（２−ブロモエチル）ベンゼン（９２５ｍｇ、０．６９ｍｌ、５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．７３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）をマイクロ波チューブに加え、そしてＤＭＦ（６ｍＬ）を加える。混合物を９０℃で１時間加熱する。相をＥｔＯＡｃ及び水に分配する。有機層を水及び塩水で洗浄し、乾燥して蒸発する。混合物をＭＰＬＣ（ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）で精製すると、７９４ｍｇ（５２％）の表題化合物を無色油状物として得る。LCMS(ES、M+H=305) 。
【０２４２】
実施例６６〜６８の化合物は、適切な出発物質を使用し、実施例６５と類似の様式で製造する。
【０２４３】
【表１２】
2008534664.tif 000041
【０２４４】
実施例６９
４−｛［トランス−２−メチルピペリジン−３−イル］アミノ｝−２−フェニルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
実施例１と類似の様式で、しかし工程７の出発物質としてベンジル トランス−３−アミノ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（合成は以下に記載されている）を使用して製造する。1H NMR δ 9.47 (m, 1H), 9.04 (m, 1H), 8.59 (m, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.83 (m, 2H), 1.59 (m, 1H), 1.26 (d, 3H).  LCMS (ES, M+H=367)。
【０２４５】
ｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ）−１−アセチル−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ブチル）カーバメート
Ｎ５−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−オルニチン（３６．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）を含有し、磁気撹拌子及び滴下漏斗を備えた３口フラスコに、乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）を加える。滴下漏斗にＭｅＬｉ（１．６Ｍエーテル溶液；２７５ｍＬ；４４０ｍｍｏｌ）を満たし、それを続いて０℃に冷却した反応混合物にゆっくり加える（２０分以上かけて）。この溶液を次に室温まで温める。さらに５時間撹拌した後、反応物を、撹拌した氷／水混合物上に注ぐことによりクエンチさせる。水性混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層を次に塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮すると黄色油状物を得る（６．０ｇ、９８％）。ＭＰＬＣ（ＳｉＯ２；２５〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用した精製の後、生成物が透明な油状物として単離される（５．２ｇ、１４％）。1H NMR δ 7.35 (m, 5H), 7.25 (m, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.85 (m, 1H), 2.98 (dd, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.63 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.34 (m, 3H).  LCMS (ES, M+H=365)。
【０２４６】
ｔｅｒｔ−ブチル ［トランス−２−メチルピペリジン−３−イル］カーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ）−１−アセチル−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ブチル）カーバメート（３．９ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍｌ）撹拌溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｍｍｏｌ）を加える。不均質な混合を大気圧で３日間（又は４０ｐｓｉで一夜）水素化する。珪藻土を通した濾過及び濾液の蒸発後に、生成物が透明な油状物として単離されて、表題化合物を得（２．３ｇ；１００％）、それを精製することなく次の工程に使用する。LCMS(ES、M+H=215)。
【０２４７】
ベンジル トランス−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート
０℃に冷却したｔｅｒｔ−ブチル ［トランス−２−メチルピペリジン−３−イル］カーバメート（２．３ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（２．１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）撹拌溶液に、ベンジルクロロホルメート（１．７ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を次に室温まで温め、さらに１時間撹拌する。混合物を次にＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濾過し、真空下で濃縮すると黄色油状物を得る。ＭＰＬＣ（ＳｉＯ２；１０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用する精製の後、表題化合物（トランスジアステレオマー）が結晶性固形物として単離される（１．８ｇ）。1H NMR δ 7.34 (m, 5H), 6.99 (d, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.28 (dd, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.46 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.33 (m, 1H), 1.11 (d, 3H).  LCMS (ES, M+H=349) 。シスジアステレオマー、ベンジル シス−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートも純粋に単離される (1.3g)。1H NMR δ 7.35 (m, 5H), 6.97 (d, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.44 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 1.49 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.36 (m, 1H), 0.96 (d, 3H).  LCMS (ES, M+H=349)。
【０２４８】
ベンジル トランス−３−アミノ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート
ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶解した、ベンジル トランス−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（１．８ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ（４Ｎジオキサン溶液；２０ｍｌ）を加える。室温で１時間撹拌した後、反応物を真空下で濃縮し、ＭｅＯＨに再溶解し、そして次に真空下で濃縮すると、表題化合物の塩酸塩を透明な結晶性固形物として得る（１．４６ｇ、１００％）。1H NMR δ 8.27 (br s, 3H), 7.39 (m, 3H), 7.35 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.36 (dd, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 1.79 (m, 3H), 1.48 (m, 1H), 1.16 (d, 3H).  LCMS (ES, M+H=249)。
【０２４９】
実施例７０
４−｛［シス−２−メチルピペリジン−３−イル］アミノ｝−２−フェニルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
実施例１と類似の様式で、しかし工程７の出発物質としてベンジル シス−３−アミノ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（下記）を使用して製造する。1H NMR δ 9.79 (m, 1H), 8.95 (m, 2H), 8.51 (s, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.49 (m, 3H), 7.38 (m, 1H), 4.73 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.30 (d, 3H).  LCMS (ES, M+H=367)。
【０２５０】
ベンジル シス−３−アミノ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート
ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶解したベンジル シス−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（１．２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ（４Ｎジオキサン溶液；２０ｍｌ）を加える。室温で１時間撹拌した後、反応物を真空下で濃縮し、ＭｅＯＨに再溶解し、そして次に真空下で濃縮すると、表題化合物の塩酸塩を透明な結晶性固形物として得る（０．９７ｇ、１００％）。1H NMR δ 8.39 (br s, 3H), 7.36 (m, 3H), 7.33 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.61 (dd, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 1.72 (m, 3H), 1.41 (m, 1H), 1.10 (d, 3H).  LCMS (ES, M+H=249)。
【０２５１】
以下の実施例７１〜７４の化合物は、類似の様式で製造する。
【０２５２】
【表１３】
2008534664.tif 000042
【０２５３】
以下の実施例７５〜７６の化合物は、実施例６９の化合物のキラル分取ＨＰＬＣ分離により製造する。
【０２５４】
【表１４】
2008534664.tif 000043
【０２５５】
以下の実施例７７〜７８の化合物は、実施例７２の化合物のキラル分取ＨＰＬＣ分離により製造する。
【０２５６】
【表１５】
2008534664.tif 000044
【０２５７】
実施例７９
４−｛メチル［トランス−２−メチルピペリジン−３−イル］アミノ｝−２−フェニルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
実施例１と類似の様式で、しかし工程７の出発物質としてベンジル トランス−２−メチル−３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（合成は以下に記載されている）を使用して製造する。1H NMR δ 9.57 (m, 1H), 8.92 (m, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.14 (br s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.50 (m, 3H), 7.40 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.23 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 1.97 (m, 4H), 1.21 (d, 3H).  LCMS (ES, M+H=381)。
【０２５８】
ベンジル トランス−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート
ベンジル トランス−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（０．１０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ乾燥ＴＨＦ溶液にＮ２雰囲気下、水素化ナトリウム（鉱油中６０％；８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加える。この溶液を３０分撹拌し、次にヨウ化メチル（０．０１７ｍＬ、０．２８７ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を２時間撹拌し、１０ｍＬのＭｅＯＨをゆっくり加えて、反応物をクエンチする。内容物を真空下で濃縮し、残渣を３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、水で洗浄する（２ｘ）。有機層を真空下で濃縮すると０．１６ｇの表題生成物を得る。1H NMR δ 1.14 (d, 3 H) 1.38 (s, 9 H) 1.54 (m, 1 H) 1.68 (m, 3 H) 2.73 (s, 3 H) 3.06 (m, 1 H) 3.74 (m, 1 H) 3.84 (m, 1 H) 4.04 (m, 1 H) 5.07 (s, 2 H) 7.34 (m, 5 H).  LCMS (ES, M+H=363)。
【０２５９】
ベンジル トランス−２−メチル−３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解した、ベンジル トランス−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（０．１６ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ（４Ｎジオキサン溶液；４ｍＬ）を加える。室温で２時間撹拌した後、反応物を真空下で濃縮し、ＭｅＯＨに再溶解し、そして次に真空下で濃縮すると表題化合物の塩酸塩を油性結晶性固形物として得る（０．１２ｇ）。LCMS(ES、M+H=263)。
【０２６０】
実施例８０
４−｛［トランス−２−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−３−イル］アミノ｝−２−フェニルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
実施例１と類似の様式で、しかし工程７の出発物質として、ベンジル トランス−３−アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（合成は以下に記載されている）を使用して製造する。1H NMR δ 9.57 (m, 1H), 8.92 (m, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.14 (br s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.50 (m, 3H), 7.40 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.23 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 1.97 (m, 4H), 1.21 (d, 3H).  LCMS (ES、M+H=381)。
【０２６１】
ベンジル トランス−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２−エトキシ−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
エチル｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−２−イル｝アセテート（Tetrahedron Lett., 1993, 34, 3593-3594、に記載の方法に従って製造した）（０．４５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に、乾燥及びＮ２通気条件下で溶解する。０．２８ｍＬ（１．６ｍｍｏｌ）ＤＩＥＡ及び、次に０．２２ｍＬ（１．５９ｍｍｏｌ）ベンジルクロロホルメートを加える。この溶液を３０分撹拌する。反応混合物を次に水、続いて塩水で抽出する。有機層を濃縮し、残渣をＭＰＬＣ；０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで精製する。表題化合物は４３〜４８％で溶出する、０．４１ｇ。LCMS(ES、M+H=421)。
【０２６２】
ベンジル トランス−３−アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ベンジル トランス−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２−エトキシ−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４１ｇ）を９ｍＬのＴＨＦ及び１ｍＬのＭｅＯＨに、乾燥溶媒を使用して乾燥及びＮ２通気条件下で溶解する。この溶液に０．０７３ｇのＮａＢＨ４を加え、１６時間撹拌する。ＮａＢＨ４の添加によりガス発生が観察される。反応物を２５ｍＬの水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機抽出物を濃縮し、残渣を４ｍＬの４Ｎ  ＨＣｌジオキサン溶液に溶解する。この溶液を１６時間撹拌し、高真空下での溶媒の除去により表題化合物を得る（０．２０ｇ）。LCMS(ES、M+H=279)。
【０２６３】
実施例８１
４−｛［（３Ｓ）−５−ベンジルピペリジン−３−イル］アミノ｝−２−フェニルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
実施例１と類似の様式で、しかし工程７の出発物質としてベンジル（３Ｓ）−５−ベンジルピペリジン−３−アミン（合成は以下に記載されている）を使用して製造する。１H NMRδ8.64 (s, 1H), 8.19 (m, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.43 (m, 3H), 7.30 (m, 3H), 7.22 (m, 2H), 3.99 (m, 2H), 3.72 (m, 3H), 3.37 (d, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.69 (m, 1H).  LCMS (ES, M+H=443)。
【０２６４】
ジメチル ４−ベンジル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−グルタメート 
リチウムヘキサメチルジシリルアジドの溶液（５０．０ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ、１Ｍ ＴＨＦ）に、−７８℃でジメチル Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−グルタメート（６．５５ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）の３０ｍＬ ＴＨＦ溶液を滴下する。生じた溶液を３０分撹拌し、続いてベンジルブロミド（５．６５ｍＬ、４７．６ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を次に−７８℃で１時間撹拌すると、その時点以後、ＬＣＭＳは生成物への完全な変換を示す。反応混合物を水で（５０ｍｌ）クエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍｌ）で抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％ヘキサン〜１００％ＥｔＯＡｃ）による精製の後、表題化合物を白色固形物として得る（５．６８グラム、収率６５％）。LCMS (ES、+Na=388)。
【０２６５】
ｔｅｒｔ−ブチル ［（１Ｓ）−３−ベンジル−４−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）ブチル］カーバメート
各々６０ｍＬのＥｔＯＨ及びＴＨＦ中に、ジメチル ４−ベンジル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−グルタメート（５．６８ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）及び塩化カルシウム（６．８８ｇ、６２．０ｍｍｏｌ）を含有する溶液に０℃でＮａＢＨ４（４．６９ｇ、１２４ｍｍｏｌ）を一部ずつ加える。反応混合物を室温まで温め、ＬＣＭＳが生成物への完全な変換を示すまで１２時間撹拌する。反応混合物を次に飽和炭酸水素ナトリウム（２ｘ１００ｍｌ）及び水（２ｘ１００ｍｌ）でクエンチし、続いてＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮すると、次の反応に直接使用される表題化合物を得る。LCMS(ES、M+H - BOC基=210)。
【０２６６】
（２Ｓ）−４−ベンジル−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−［（メチルスルホニル）オキシ］ペンチルメタンスルホネート
ｔｅｒｔ−ブチル ［（１Ｓ）−３−ベンジル−４−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）ブチル］カーバメート（４．４２ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）の１００ｍＬ ＣＨ２Ｃｌ２溶液を０°Ｃに冷却し、その後、ＴＥＡ（７．９７ｍＬ、５７．２ｍｍｏｌ）続いてメタンスルホニルクロリド（３．３２ｍＬ、４２．９ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮すると表題化合物を得、それを次の反応に直接使用する。LCMS (ES、M+Na=488)。
【０２６７】
ｔｅｒｔ−ブチル ［（３Ｓ）−１，５−ジベンジルピペリジン−３−イル］カーバメート
（２Ｓ）−４−ベンジル−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−［（メチルスルホニル）オキシ］ペンチルメタンスルホネート（１４．３ｍｍｏｌ）の溶液に３０ｍＬのベンジルアミンを加える。反応混合物をおよそ２４時間７０℃に加熱し、その後混合物を室温まで冷却し、１Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍｌ）に注ぐ。混合物をヘキサン（４ｘ１００ｍｌ）で抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮する。生じた油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％ヘキサン〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製すると表題化合物を得る。LCMS(ES、M+H - BOC基=281)。
【０２６８】
ｔｅｒｔ−ブチル ［（３Ｓ）−５−ベンジルピペリジン−３−イル］カーバメート
窒素下、ｔｅｒｔ−ブチル ［（３Ｓ）−１，５−ジベンジルピペリジン−３−イル］カーバメート（３．２８ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）の１５ｍＬ ＥｔＯＨ溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（９００ｍｇ）を加える。反応混合物をパール（Parr）の装置にて２４時間５０ｐｓｉの水素下で処理する。反応混合物を珪藻土で濾過し、大量のＭｅＯＨですすぎ、濾液を減圧下で濃縮すると表題化合物を得、それを次の反応に直接使用する。LCMS (ES、M+H=291)。
【０２６９】
（３Ｓ）−５−ベンジルピペリジン−３−アミン
最少量のＭｅＯＨに溶解したｔｅｒｔ−ブチル ［（３Ｓ）−５−ベンジルピペリジン−３−イル］カーバメート（１．５９ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、４Ｎ  ＨＣｌジオキサン溶液（５．０ｍｌ）を加える。生じた溶液を室温で３０分撹拌する。反応混合物を次に減圧下で濃縮すると、表題化合物を得る。LCMS(ES、M+H=191) 。
【０２７０】
実施例８２の化合物は、適切な出発物質を使用し、実施例８１と類似の様式で製造する。
【０２７１】
【表１６】
2008534664.tif 000045
【０２７２】
実施例８３
４−［（２，６−ジメチルピペリジン−３−イル）アミノ］−２−フェニルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
２，６−ジメチルピペリジン−３−アミン
２，６−ジメチルピリジン−３−アミン（２．０８ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を含有する高圧容器に窒素下で水及び１２Ｎ  ＨＣｌ（各々１０ｍＬ）、続いて酸化白金（ＩＶ）（５００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を加える。高圧容器を次に減圧下で脱気し、パール水素化装置に５０ｐｓｉで４８時間おいた。混合物を窒素で排気し、珪藻土のベットで濾過し、大量のＭｅＯＨですすぐ。集めた濾液を真空下で濃縮すると表題化合物を得、異性体の混合物として、次の反応に直接使用する。LCMS (ES、M+H=129)。
【０２７３】
２−ブロモ−４−［（２，６−ジメチルピペリジン−３−イル）アミノ］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル
ＮＭＰ（１０ｍｌ）に溶解した２，６−ジメチルピペリジン−３−アミン（１．２３ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）に炭酸カリウム（１．８７ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−４−クロロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル（１．２３ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を加える。生じた混合物を、１２時間又はＬＣＭＳが生成物への完全な変換を示すまで８０℃に加熱し、撹拌する。混合物を次に水（１００ｍｌ）で希釈し、生じた固形物を濾過し、水で（２０ｍｌ）で洗浄し、最大８時間まで減圧下で乾燥する。LCMS (ES、M+H=366)。
【０２７４】
４−［（２，６−ジメチルピペリジン−３−イル）アミノ］−２−フェニルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル
２−ブロモ−４−［（２，６−ジメチルピペリジン−３−イル）アミノ］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル（４００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（２００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．０６ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）およびジオキサン／水（２ｍＬ／１ｍＬ）を含有する溶液にＰｄ（ＰＰｈ３）４（１２６ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を加える。反応物を８０℃に1時間加熱し、その後反応物を室温まで冷却し、濾過し、シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ＣＨ２Ｃｌ２〜２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／３％ＮＨ４ＯＨ）を使用して精製すると表題化合物を得る。LCMS (ES、M+H=363)。
【０２７５】
４−［（２，６−ジメチルピペリジン−３−イル）アミノ］−２−フェニルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
４−［（２，６−ジメチルピペリジン−３−イル）アミノ］−２−フェニルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリルを含有するフラスコに５．００ｍＬの１２Ｎ  ＨＣｌを加える。反応混合物を室温で撹拌し、ＬＣＭＳによりモニターする。１２時間ごとに追加の１２Ｎ  ＨＣｌを加えると、所望の生成物への完全な変換を得る。完了後、反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、減圧下で濃縮すると生成物を得、それを分取ＨＰＬＣ（５％〜９５％  Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ）により精製すると、表題化合物を異性体混合物として得る。分析データは混合物中に存在する主異性体について提供されている。：1H NMR δ 9.96 (m, 1H), 9.19 (m, 1H), 9.02 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.21 (m, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 4.74 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 1.84 (m, 4H), 1.36 (m, 6H).  LCMS (ES、M+H=381)。
【０２７６】
以下の実施例８４〜９４の化合物は適切な出発物質を使用し、類似の様式で製造した。
【０２７７】
【表１７】
2008534664.tif 000046
【０２７８】
【表１８】
2008534664.tif 000047
【０２７９】
実施例９５
２−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミノ］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−｛［７−シアノ−２−（３−ホルミルフェニル）−１−ベンゾチエン−４−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−［（７−シアノ−２−ブロモチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、３−ホルミルフェニルボロン酸（２５７ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．１２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１９８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物をジオキサン（８．２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．７ｍＬ）中で８０℃に加熱する。３０分後、溶液を室温まで冷却し、水層をピペットで除去し、溶液を真空下で濃縮する。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ２；２０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると表題化合物を得る。（１８５ｍｇ、３５％）。LCMS (ES、M+H=463)。
【０２８０】
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−［（７−シアノ−２−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−１−ベンゾチエン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−｛［７−シアノ−２−（３−ホルミルフェニル）−１−ベンゾチエン−４−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン（２Ｍ  ＴＨＦ溶液を０．５４ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）をエチレングリコールジメチルエーテル（０．５４ｍＬ）中、室温で撹拌する。酢酸（２滴）、続いてＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加える。溶液を８０℃に３０分加熱する。溶液を次に室温まで冷却する。水（２滴）、続いて１Ｍ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）を加える。生成物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮すると表題化合物を得、それを次の工程で直接使用する。LCMS(ES、M+H = 492)。
【０２８１】
２−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミノ］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−［（７−シアノ−２−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−１−ベンゾチエン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレートを１２Ｍ  ＨＣｌ（４ ｍＬ）に溶解し、室温に１７時間保つ。溶液を真空下で濃縮し、ＭｅＯＨと共沸すると表題化合物を塩酸塩として得る（４８ ｍｇ、９８％）。1H NMR δ 10.62 (br s, 1H), 9.70 (br s, 1H), 9.07 (m, 2H), 8.57 (s, 1H), 8.44 (br s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.60 (m, 3H), 4.65 (m, 1H), 4.35 (d, 2H), 3.47 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 3.01 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.03 (m, 2H), 1.81 (m, 2H).  LCMS (ES、M+H=410)。
【０２８２】
以下の実施例９６〜１１１の化合物は適切な出発物質から、類似の様式で製造する。
【０２８３】
【表１９】
2008534664.tif 000048
【０２８４】
【表２０】
2008534664.tif 000049
【０２８５】
【表２１】
2008534664.tif 000050
【０２８６】
実施例１１２
２−（４−｛［（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミノ］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
１−メチル−Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３６４ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５．００ｍｌ）溶液に、０℃で塩化オキサリル（０．５３６ｍＬ、６．２４ｍｍｏｌ）を滴下する。この溶液に２滴のＤＭＦを加え、生じた溶液を一夜還流撹拌し、その後黒色溶液を真空下で濃縮する。生じた残渣を５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、それを、［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン２−イル）フェニル］アミン（０．５０ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）及びＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、０．５６ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下した。生じた混合を室温で３時間撹拌する。生じた混合を次に水（１００ｍｌ）で抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮すると、カラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）後に、表題化合物（０．４１７ｍｇ、収率５３％）を得る。1H NMR δ 10.45 (s, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.67 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 1.29 (s, 12 H).  LCMS (ES, M+H=377)。
【０２８７】
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−｛［７−シアノ−２−（４−｛［（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−［（２−ブロモ−７−シアノチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（２０３ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）に、炭酸セシウム（４５２ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、１−メチル−Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（２６２ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５３．６ｍｇ、０．０４６４ｍｍｏｌ）及びジオキサン／水（２ｍＬ／１ｍＬ）を加える。反応物を８０℃に１時間加熱し、その後、反応物を室温まで冷却し、濾過し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製すると表題化合物を得る（１５６ｍｇ、収率５６％）。LCMS (ES、M+H=607)。
【０２８８】
２−（４−｛［（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミノ］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−｛［７−シアノ−２−（４−｛［（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレートを含有するフラスコに、５．００ｍＬの１２Ｎ  ＨＣｌを加える。反応混合物を室温で撹拌し、ＬＣＭＳによりモニターする。１２時間ごとに追加の１２Ｎ  ＨＣｌを加えると、所望の生成物への完全な変換を得る。完了後、反応混合物を水で希釈し、減圧下で濃縮すると生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２〜２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／３％ＮＨ４ＯＨ）で精製すると表題化合物を得る。1H NMR δ 10.45 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.73 (m, 3H), 7.59 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 4.19 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.14 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.53 (m, 2H).  LCMS (ES, M+H=525)。
【０２８９】
以下の実施例１１３〜１１５の化合物は類似の様式で製造する。
【０２９０】
【表２２】
2008534664.tif 000051
【０２９１】
実施例１１６
２−ブロモ−４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミノ］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
固体のｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−［（２−ブロモ−７−シアノチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）に４ｍＬの濃ＨＣｌを加え、溶液を室温で２日間撹拌する。真空中で溶媒を除去し、高真空下で乾燥すると、表題化合物を塩酸塩として得る（７８ｍｇ、１００％）。1H NMR δ 1.50 (m, 2H), 1.67 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 2.81 (m, 2H), 3.11 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.95 (br s, 1H), 8.52 (s, 1H).  LCMS (ES、M+H=356)。
【０２９２】
実施例１１７
２−フェニル−４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルオキシ］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−［（２−ブロモ−７−シアノチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１．４ｇ、７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）撹拌溶液にＮａＨ（０．３ｇ、７ｍｍｏｌ；鉱油中６０％）をゆっくりと一部ずつ加える。１５分後、ＴＨＦ（１０ｍｌ）に懸濁した２−ブロモ−４−クロロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル（１．４ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を、前もって形成したアルコキシドの溶液にゆっくり加える。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に約８０ｍＬの水で希釈する。ＥｔＯＡｃへの抽出、続いての飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌでの洗浄及びＮａ２ＳＯ４での乾燥は生成物を褐色固形物（約２ｇ、９１％）として与え、それを次の工程で直接使用する。1H NMR δ 8.66（s, 1H), 7.79（s, 1H), 5.26 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 1.94 (m, 3H), 1.50 (m, 2H), 0.92 (s, 9H).  LCMS (ES、M+H=438, 440)。
【０２９３】
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−［（７−シアノ−２−フェニルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−［（２−ブロモ−７−シアノチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．８３ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．８ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４．４ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の混合物を、水（５ｍｌ）及びジオキサン（２０ｍｌ）に溶解する。この反応混合物を窒素雰囲気下８０℃で１時間撹拌し、その後、室温まで冷却する。水をピペットで除去し、ジオキサンを真空下で除去する。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ２；２０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると表題化合物を得る（１．０ｇ、４５％；２工程）。1H NMR δ 8.62 (s, 1H) 7.85 (d, 2H) 7.42 - 7.54 (m, 3H) 6.74 (d, 1H) 5.29 (s, 1H) 4.15 (m, 1H) 3.83 (m, 1H) 3.35 (m, 1H) 2.97 (m, 1H) 1.98 (s, 3H) 1.52 (s, 1H) 0.90 (s, 9H).  LCMS (ES、M+H=436)。
【０２９４】
２−フェニル−４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルオキシ］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−［（７−シアノ−２−フェニルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）及び１２Ｎ  ＨＣｌ（濃１５ｍｌ）の溶液を１２時間撹拌する。水（１００ｍｌ）を加え、溶液を真空下で濃縮乾固する。得られた白色固形物を１００ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、真空下で濃縮すると、高真空下で乾燥後、表題化合物を得る（０．８６ｇ、９６％）。1H NMR δ 9.56 (d , 1H) 9.10 (s, 1 H) 8.67 (s, 1H) 8.32 (s, 1H) 8.28 (s, 1H) 7.87 (d, 2H) 7.66 (s, 1H) 7.49 (t, 2H) 7.40 (t, 1H), 5.64 (s, 1H) 3.41 (s, 2H) 3.17 - 3.28 (m, 1H) 3.03 (d, 1H) 1.91 - 2.06 (m, 3H) 1.65 - 1.79 (m, 1H).  LCMS (ES、M+H=354)。
【０２９５】
実施例１１８〜１２８の化合物は適切な出発物質から類似の様式で製造する。
【０２９６】
【表２３】
2008534664.tif 000052
【０２９７】
【表２４】
2008534664.tif 000053
【０２９８】
実施例１２９
２−フェニル−４−（ピペリジン−３−イルチオ）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
実施例１７と類似の様式で、しかしベンジル ３−メルカプトピペリジン−１−カルボキシレート（合成は以下に記載されている）を最初の工程の出発物質として使用して製造する。1H NMR δ 9.23 (br, 2H), 8.91 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.83 (br, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.50 (t, 2H), 7.43 (t, 1H), 4.41 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.22-2.13 (m, 1H), 1.96-1.72 (m, 3H).  LCMS (ES、M+H=370)。
【０２９９】
ベンジル ３−（アセチルチオ）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のトリフェニルホスフィン（３．４０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２．６５ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）に、０℃でベンジル ３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（２．５７ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、続いてチオール酢酸（１．００ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を７０℃に１８時間加熱する。冷却後、反応混合物を真空下で濃縮し、ＭＰＬＣ（濃度勾配：５〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると所望の生成物を黄色固形物として得る（１．０２ｇ、３．４９ｍｍｏｌ、３２％）。1H NMR δ 7.41-7.27 (m, 5H), 5.12-5.01 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.58-3.13 (m, 4H), 2.28 (br s, 3H), 1.91 (m, 1H), 1.65-1.43 (m, 3H).  LCMS (ES、M+Na=316)。
【０３００】
ベンジル ３−メルカプトピペリジン−１−カルボキシレート
ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中のベンジル ３−（アセチルチオ）ピペリジン−１−カルボキシレート（５４１ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）に、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶解したＮａＳＭｅ（５８２ｍｇ、８．３１ｍｍｏｌ）を加える。混合物を２時間撹拌しすると、その時点でＬＣＭＳ分析は、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ及び０．５Ｍ  ＨＣｌ間に分配する。有機層を濃縮すると、遊離チオールを黄色固形物として得る（４６３ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、＞９８％）。1H NMR δ 7.41-7.26 (m, 5H), 5.13-5.00 (m, 2H), 3.98 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.70 (d, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.40 (m, 2H).  LCMS (ES、M+Na=274)。
【０３０１】
実施例１３０
４−｛［（３Ｓ）−１−メチルピペリジン−３−イル］アミノ｝−２−フェニルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
（３Ｓ）−１−メチルピペリジン−３−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（８．８９ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１７６ｍＬ）溶液に、１Ｍ水素化リチウムアルミニウムのＴＨＦ溶液（８８．０ｍＬ、８８．８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下する。生じた灰色溶液を室温まで温め、窒素下で一夜撹拌する。ガス発生が止まるまで混合物に１０％ロシェル塩溶液を０℃で加える。生じた混合物を大量のＥｔＯＡｃ、続いて１／１  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮すると表題化合物を得、それを次の反応に直接使用する。GCMS (m/z 114)。
【０３０２】
２−ブロモ−４−｛［（３Ｓ）−１−メチルピペリジン−３−イル］アミノ｝チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル
２−ブロモ−４−クロロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル（４００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２．０ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（６０５ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）及び（３Ｓ）−１−メチルピペリジン−３−アミン（３３３ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を、ＬＣＭＳが反応の完了を示すまで１３０℃に加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、およそ１００ｍＬの水を加える。生じた固形物を濾過し、真空下で乾燥すると表題化合物を得る。LCMS (ES、M+H=353)。
【０３０３】
４−｛［（３Ｓ）−１−メチルピペリジン−３−イル］アミノ｝−２−フェニルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル
２−ブロモ−４−｛［（３Ｓ）−１−メチルピペリジン−３−イル］アミノ｝チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル（５１２ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）に炭酸セシウム（１．４３ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（３０６ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６９ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）及びジオキサン／水（４ｍＬ／２ｍＬ）を加える。反応物を８０℃に１時間加熱し、その後反応物を室温まで冷却し、濾過し、シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ヘキサン〜１００％ＥｔＯＡｃ）を使用して精製すると表題化合物を得る。LCMS (ES、M+H=349)。
【０３０４】
４−｛［（３Ｓ）−１−メチルピペリジン−３−イル］アミノ｝−２−フェニルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
４−｛［（３Ｓ）−１−メチルピペリジン−３−イル］アミノ｝−２−フェニルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリルを含有するフラスコに、５．００ｍＬの１２Ｎ  ＨＣｌを加える。反応混合物を室温で撹拌し、ＬＣＭＳによりモニターする。１２時間ごとに追加の１２Ｎ  ＨＣｌを加えると、所望の生成物への完全な変換を得る。完了後、反応混合物を水で希釈し、減圧下で濃縮すると生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（１００％ＣＨ２Ｃｌ２〜２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／３％ＮＨ４ＯＨ）で精製すると表題化合物を得る。1H NMR δ 8.52 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.74-7.71 (m, 3H), 7.48-7.36 (m, 4H), 7.21 (d, 1H), 4.28 (m, 1H), 2.96 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 1.93-1.55 (m, 4H).  LCMS (ES、M+H=367)。
【０３０５】
実施例１３１
２−（４−シアノフェニル）−４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミノ］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
固体の２−ブロモ−４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミノ］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド（７５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、４−シアノフェニルボロン酸（４４．１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２６０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を２ｍｌのジオキサン及び０．５ｍｌの水に溶解する。反応混合物を８０℃に２時間加熱する。溶媒を真空下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ／０．１％ＴＦＡ濃度勾配）で精製する。凍結乾燥後に得られたトリフルオロ酢酸塩をＭｅＯＨに溶解し、４Ｎ  ＨＣｌジオキサン溶液で処理し、次に室温で数時間撹拌する。真空下での溶媒の除去及び高真空下での乾燥後、表題化合物が塩酸塩として単離される（４４ｍｇ、５４％）。1H NMR δ 9.36 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.96 (q, 4H), 7.56 (s, 1H), 4.60 (m, 1H), 3.21 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.77 (m, 2H).  LCMS (ES、M+H=378)。
【０３０６】
下記の実施例１３２の化合物は類似の様式で製造した。
【０３０７】
【表２５】
2008534664.tif 000054
【０３０８】
実施例１３３
４−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル］アミノ｝−２−フェニルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
メチル ３−アミノ−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−アラニネート
メチル ３−アミノ−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−アラニネート（５．０ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を含有する、磁気撹拌子を備えたフラスコに乾燥ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）を加える。溶液／スラリー内に、撹拌しながら約１０分間ＨＣｌガスを通気する。発熱反応が進行し、約２分後に曇った白色から透明／無色になる。この溶液を一夜撹拌した後、真空下で濃縮し、乾燥すると表題化合物を白色結晶性塩酸塩として得る（６．０ｇ、９８％）。1H NMR δ 3.05 (t, 1H), 3.19 (t, 1H), 3.70 (s, 3H), 4.45 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 7.38 (m, 5H), 7.95 (d, 1H), 8.35 (br s, 3H).  LCMS (ES, M+H=253)。
【０３０９】
メチル Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−３−［（２−ブロモ−７−シアノチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）アミノ］−Ｌ−アラニネート
４−クロロ−２−ブロモ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル（０．５３ｇ、１．９ｍｍｏｌ）及びメチル ３−アミノ−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−アラニネート塩酸塩（０．６６ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（４ｍＬ）撹拌溶液に炭酸カリウム（０．４４ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加える。不均質な混合物を８０℃に２時間加熱し、室温まで冷却し、次に約５０ｍＬの水を加える。濾過により生成物を単離し、乾燥すると暗褐色固形物を得る（１．２ｇ）。固形物をＭＰＬＣ（ＳｉＯ２；０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製すると、表題化合物を得る（０．４１ｇ）。LCMS(ES、M+H=489、491;M-H=487、489)。
【０３１０】
メチル Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−３−［（７−シアノ−２−フェニルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）アミノ］−Ｌ−アラニネート
メチル Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−３−［（２−ブロモ−７−シアノチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）アミノ］−Ｌ−アラニネート（０．４１ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を含有する窒素パージしたフラスコにフェニルボロン酸（０．２１ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１０ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．８３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、水（２ｍＬ）及びジオキサン（６ｍＬ）を加える。この反応混合物を８０℃に１５分加熱し、次に室温まで冷却する。ＭＰＬＣ（ＳｉＯ２；０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により表題化合物を得る（８９ｍｇ）。LCMS (ES、M+H=487)。
【０３１１】
ベンジル ［（１Ｓ）−２−［（７−シアノ−２−フェニルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）アミノ］−１−（ヒドロキシメチル）エチル］カーバメート
ＴＨＦ（９．５ｍｌ）／ＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）に溶解したメチル Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−３−［（７−シアノ−２−フェニルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）アミノ］−Ｌ−アラニネート（８９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、窒素雰囲気下、ＮａＢＨ４（０．０１４ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加える。反応物を室温で撹拌し、ＬＣＭＳによりモニターする。４０分後、反応が完了する。溶媒を真空下で濃縮すると、表題化合物を得、８３ｍｇ（１００％）、それを次に直接使用した。LCMS(ES、M+H=459)。
【０３１２】
４−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル］アミノ｝−２−フェニルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
磁気撹拌子を備えたフラスコに、ベンジル［（１Ｓ）−２−［（７−シアノ−２−フェニルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）アミノ］−１−（ヒドロキシメチル）エチル］カーバメート（８３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び１２Ｎ  ＨＣｌ（５ｍｌ）を加える。このスラリーを２４時間撹拌する。溶媒を真空下で除去し、残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ２；５０〜１００％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：７：９２））により精製すると表題化合物を得る（２３ｍｇ）。1H NMR δ 1.35 (s, 2H), 2.75 (m, 1H), 3.16 (m, 2H), 3.33 (m, 1H), 3.87 (q, 1H), 4.45 (t, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.28 (m, 3H), 7.50 (d, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.30 (s, 1H).  LCMS (ES、M+H=343)。
【０３１３】
下記の実施例１３４の化合物は、実施例１３３と類似の様式で、最初の工程におけるメチル ３−アミノ−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−アラニネートの代わりにメチル ３−アミノ−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｄ−アラニネートを使用して製造する。
【０３１４】
【表２６】
2008534664.tif 000055
【０３１５】
実施例１３５
３−｛［７−（アミノカルボニル）−２−フェニルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル］アミノ｝−Ｄ−アラニン
Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−３−［（７−シアノ−２−フェニルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）アミノ］−Ｄ−アラニン（５４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）［実施例１３３で製造されたものと類似の様式で実施例１３４の化合物のために製造された中間体］を４ｍＬの１２Ｎ  ＨＣｌに溶解し、一夜撹拌する。反応混合物を蒸発させ、高真空下で乾燥する。分取ＨＰＬＣによる精製後、表題生成物がトリフルオロ酢酸塩として単離される（１９ｍｇ、４８％）。1H NMR δ 8.65 (m, 2H), 8.40 (m, 1H), 8.1-8.3 (br s, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.17 (m, 2H), 4.08 (m, 2H), 3.90 (br s, 2H).  LCMS (ES, M+H=357)。
【０３１６】
実施例１３６
４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミノ］−２−ピリジン−４−イルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル ３−［（７−シアノ−２−ピリジン−４−イルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート 
ｔｅｒｔ−ブチル ３−［（２−ブロモ−７−シアノチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１８３ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．００ｍｌ）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１９．３ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１５．９ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）及び４−（トリブチルスズ）ピリジン（１８５ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を、ＬＣＭＳが反応の完了を示すまで、窒素雰囲気下、８０℃で撹拌する。生じた黒色反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃですすぎ、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ＣＨ２Ｃｌ２〜２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると１０３ｍｇ（収率５１％）の表題化合物を得る。LCMS (ES、M+H=436)。
【０３１７】
４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミノ］−２−ピリジン−４−イルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル ３−［（７−シアノ−２−ピリジン−４−イルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレートを含有するフラスコに２．００ｍＬの１２Ｎ  ＨＣｌを加える。反応混合物を室温で撹拌し、ＬＣＭＳによりモニターする。１２時間ごとに追加の１２Ｎ  ＨＣｌを加えると、所望の生成物への完全な変換を得る。完了後、反応混合物を水で希釈し、減圧下で濃縮すると生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（１００％ＣＨ２Ｃｌ２〜２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／３％ＮＨ４ＯＨ）で精製すると表題化合物を得る。1H NMR δ 1.70-1.56 (m, 2H), 1.99-1.78 (m, 2H), 2.98-2.89 (2H), 3.09 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.97 (m, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.64 (d, 2H).  LCMS (ES、M+H=354)。
【０３１８】
下記の実施例１３７の化合物は適切な出発物質を使用し、類似の様式で製造する。
【０３１９】
【表２７】
2008534664.tif 000056
【０３２０】
実施例１３８
２−（フェニルエチニル）−４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミノ］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
２−ヨード−４−オキソ−４，５−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル
４−オキソ−４，５−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル（４．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ／酢酸５０：５０混合物溶液（３２ｍＬ）にＮ−ヨードスクシンイミド（１０．２ｇ、４４ｍｍｏｌ）を加える。暗色反応混合物を８０℃に１２時間加熱する。室温まで冷却した後、反応物を、撹拌しながら約１５０ｍＬの水に加える。曇った溶液のｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３で９〜１０に調節する。生成物を、濾過、水での洗浄、及び真空オーブン中での乾燥により得る（５．０ｇ、７６％）。1H NMR δ 12.5（br s, 1H), 8.31（d, 1H), 7.83 (s, 1H).  LCMS (ES, M+H=303, M-H=301)。
【０３２１】
４−クロロ−２−ヨードチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル
ＰＯＣｌ３（５０ｍｌ）に溶解した２−ヨード−４−オキソ−４，５−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル（５．０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）の溶液を一夜加熱還流する。室温まで冷却した後、反応物を真空下で濃縮乾固する。固形物をゆっくりそして、注意深く約３００ｍＬの水に懸濁する。濾過、続いての水、飽和ＮａＨＣＯ３、水での洗浄、及び真空オーブン中での乾燥により生成物を得る（４．３ｇ、８４％）。1H NMR δ 8.80(s, 1H), 8.05(s, 1H).  LCMS (ES、M+H=321)。
【０３２２】
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−［（７−シアノ−２−ヨードチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
４−クロロ−２−ヨードチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル（２．５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（１．９ｇ、９．４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１４ｍＬ）撹拌溶液に炭酸カリウム（２．２ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を加える。不均質な混合を８０℃に２時間加熱し、室温まで冷却し、次に約１００〜１５０ｍＬの水に加える。濾過及び乾燥により生成物を暗褐色固形物として得（４．４ｇ、１００％）、それを精製することなく次の工程に直接使用する。LCMS (ES、M+H=485; M-H、483)。
【０３２３】
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−｛［７−シアノ−２−（フェニルエチニル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−［（７−シアノ−２−ヨードチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、３１０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．００ｍｌ）溶液にＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１６．１ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（４．４０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１３０ｍＬ、０．９３０ｍｍｏｌ）及びフェニルアセチレン（８１．７μＬ、０．７４４ｍｍｏｌ）を加える。ＬＣＭＳが反応の完了を示すまで反応混合物を窒素雰囲気下、室温で撹拌する。生じた反応混合物に１０ｍＬの水を加え、続いて混合物をＥｔＯＡｃ（４ｘ２０ｍｌ）で抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮すると黒色残渣を得、それを分取ＨＰＬＣ（５〜９５％ＭｅＣＮ、Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）により精製すると表題化合物を得る。LCMS (ES、M+H=459)。
【０３２４】
２−（フェニルエチニル）−４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミノ］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−｛［７−シアノ−２−（フェニルエチニル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレートを含有するフラスコに１．００ｍＬの１２Ｎ  ＨＣｌを加える。反応混合物を室温で撹拌し、ＬＣＭＳによりモニターする。１２時間ごとに追加の１２Ｎ  ＨＣｌを加えると、所望の生成物への完全な変換を得る。完了後、反応混合物を０℃まで冷却し、１２のｐＨが得られるまで６Ｎ  ＮａＯＨを滴下する。混合物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１／１）で抽出し、さらにＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮すると生成物を得、分取ＨＰＬＣ（５〜９５％ＭｅＣＮ、Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）により精製すると表題化合物を得る。1H NMR δ 1.99-1.63 (m, 4H), 2.91-2.83 (m, 2H), 3.31-3.20 (m, 2H), 4.48 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.55 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 8.71-8.57 (重複しているm 及び s, 2H).  LCMS (ES, M+H=377)。
【０３２５】
以下の実施例１３９〜１４５の化合物は、工程８にｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−［（７−シアノ−２−ヨードチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレートを使用し、実施例１と類似の様式で製造する。
【０３２６】
【表２８】
2008534664.tif 000057
【０３２７】
【表２９】
2008534664.tif 000058
【０３２８】
実施例１４６
２−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）−４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミノ］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−｛［７−シアノ−２−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート
ＣｕＩ（２．７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、インダゾール（７９．２ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１９１ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−［（７−シアノ−２−ヨードチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１３５ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）、トランス−１，２−シクロヘキサンジアミン（４．２μＬ、０．０５６ｍｍｏｌ）及び無水１，４−ジオキサン（１．０ｍｌ）を加える。反応混合物を１１０℃で２４時間撹拌し、その時点で反応物を室温まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈する。混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。黒色残渣を分取ＨＰＬＣ（５〜９５％ＭｅＣＮ、Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）により精製すると表題化合物を得る。LCMS (ES、M+H=475)。
【０３２９】
２−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）−４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミノ］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−｛［７−シアノ−２−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレートを含有するフラスコに、１．００ｍＬの１２Ｎ  ＨＣｌを加える。反応混合物を室温で撹拌し、ＬＣＭＳによりモニターする。１２時間ごとに追加の１２Ｎ  ＨＣｌを加えると、所望の生成物への完全な変換を得る。完了後、反応混合物を０℃に冷却し、１２のｐＨが得られるまで６Ｎ  ＮａＯＨを滴下する。混合物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１／１）で抽出し、さらにＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮すると表題化合物を得る。1H NMR δ 1.73-1.61 (m, 2H), 2.00-1.80 (m, 2H), 3.02-2.92 (m, 2H), 3.24 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.94 (t, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.55 (s, 1H).  LCMS (ES、M+H=393)。
【０３３０】
下記の実施例１４７の化合物は類似の様式で製造した。
【０３３１】
【表３０】
2008534664.tif 000059
【０３３２】
実施例１４８
２−フェニル−４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミノ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
２−フェニル−チアゾール−５−カルボアルデヒド
２−クロロマロンアルデヒド（５００ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ）の５．００ｍＬアセトン溶液にチオベンズアミド（６４３ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ）を加える。ＬＣＭＳが、反応が完了していることを示すまで反応混合物を室温で撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、生じた固形物を次の工程で直接使用する。1H NMR δ 7.57（m, 3H), 8.09 (d, 2H), 8.78 (s, 1H), 10.1 (s, 1H).  LCMS (ES, M+H=190)。
【０３３３】
（２Ｅ）−３−（２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）アクリル酸
２−フェニル−チアゾール−５−カルボアルデヒド（８８８ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ）にマロン酸（６８４ｍｇ、６．５７ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．８５９ｍＬ）、及びピペリジン（０．０４６ｍＬ）を加える。生じた混合物を６時間加熱還流し、続いて室温まで冷却する。反応混合物を水（２０ｍｌ）に注ぎ、１０分撹拌した後、生じた固形物を濾過し、水ですすぎ、減圧下で乾燥すると表題化合物を得る（８９９ｍｇ、収率８３％）。1H NMR δ 6.25 (d, 2H), 7.53 (m, 3H), 7.83 (d, 1H), 7.95 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 12.57 (br s, 1H).  LCMS (ES、M+H=232)。
【０３３４】
（２Ｅ）−３−（２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）アクリロイルアジド
（２Ｅ）−３−（２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）アクリル酸（８９９ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）の１５．０ｍＬアセトン溶液に、０℃でイソブチルクロロホルメート（０．６６１ｍＬ、５．０５ｍｍｏｌ）を滴下する。生じた溶液を０℃で１時間撹拌し、その後３．００ｍＬの水に溶解したアジ化ナトリウム（３２８ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ）の溶液を加える。反応物を０℃で３０分撹拌し、続いて室温まで温め、さらに３０分撹拌する。水（５０ｍｌ）を生じた溶液に加える。黄色固形物の濾過、続いての水での洗浄により８８４ｍｇ（収率８９％）の表題化合物を得る。1H NMR δ 6.40 (d, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.99 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 8.40 (s, 1H)。
【０３３５】
２−フェニル［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
フェニルエーテル（３．６０ｍｌ）及びトリブチルアミン（０．９００ｍｌ）の溶液に、２３０℃で５−［（１Ｅ）−３−オキソ−３−（２ｌ５−トリアゾ−１−エン−２−イン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル］−２−フェニル−１，３−チアゾールのおよそ５．００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２溶液を滴下する。混合物を２３０℃で３０分撹拌し、その後反応物を室温まで冷却し、続いて５０ｍＬのヘキサンを添加すると黄色がかった固形物を得る。生じた固形物をヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥すると表題化合物を得る（収率８４％）。1H NMR δ 6.96 (d, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.55 (m, 3H), 8.01 (m, 2H), 11.76 (br s, 1H)。
【０３３６】
７−ブロモ−２−フェニル［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
２−フェニル［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（６００ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）の酢酸（８．００ｍｌ）溶液に臭素（０．１４４ｍＬ、２．８１ｍｍｏｌ）を滴下する。反応混合物を３０分加熱還流する。３０分後、溶液を室温まで冷却し、４０ｍＬの水を加える。残った固形物を濾過し、水ですすぎ、減圧下で乾燥すると表題化合物を得る（７２８ｍｇ、収率９０％）。1H NMR δ 7.56 (m, 3H), 7.72 (s, 1H), 8.06 (m, 2H).  LCMS (ES、M+H=309)。
【０３３７】
４−クロロ−２−フェニル［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル
およそ１０．０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の７−ブロモ−２−フェニル［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（７２８ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）にシアン化銅（Ｉ）（４６４ｍｇ、５．１８ｍｍｏｌ）を加える。反応物を還流して１０時間撹拌し、続いて室温まで冷却した。１．３０ｍＬの濃ＨＣｌに溶解した塩化鉄（ＩＩＩ）（４．５７ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）溶液、及び次に７．３０ｍＬの水を加える。混合物を７０℃で１５分撹拌し、続いて室温まで冷却する。水（４０．０ｍｌ）を加え、固形物を濾過し、減圧下で乾燥する。生じた固形物を７．００ｍＬのオキシ塩化リンで処理し、４時間還流するように設定し、その後反応物を室温まで冷却する。溶媒を真空下で除去する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、そして有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。生じた固形物をシリカゲルクロマトグラフィー（１００％ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると表題化合物を得る（１８９ｍｇ、収率３０％）。1H NMR δ 7.83-7.74 (m, 3H), 8.22 (d, 2H), 8.95 (s, 1H).  LCMS (ES、M-H=272)。
【０３３８】
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−［（７−シアノ−２−フェニル［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
４−クロロ−２−フェニル［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル（１８９ｍｇ、０．６９０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（３．０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２２９ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（６９１ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をＬＣＭＳが反応の完了を示すまで１００℃に加熱する。反応混合物を次に濾過すると、粘稠な油状物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％ヘキサン〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、濃縮乾固すると２５５ｍｇの表題化合物を得る（収率８５％）。1H NMR δ 1.35 (s, 9H), 1.96-1.69 (m, 4H), 2.90 (m, 2H), 4.07-3.66 (m, 2H), 4.16 (m, 1H), 7.61 (m, 3H), 7.96 (br s, 1H), 8.15 (m, 2H), 8.49 (s, 1H).  LCMS (ES、M+H=436)。
【０３３９】
２−フェニル−４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミノ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−［（７−シアノ−２−フェニル［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（２５５ｍｇ）に３．００ｍＬの１２Ｎ  ＨＣｌを加える。曇った溶液を室温で撹拌し、ＬＣＭＳにより反応の完了をモニターする。反応混合物を０℃に冷却し、１２のｐＨが得られるまで６Ｎ  ＮａＯＨを滴下する。混合物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１／１）で抽出し、さらにＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮すると生成物を得、それを分取ＨＰＬＣ（５〜９５％ＭｅＣＮ、Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）で精製すると１００ｍｇの表題化合物を得る（収率４８％）。1H NMR δ 1.99-1.65 (m, 4H), 2.91-2.83 (m, 2H), 3.24 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 5.2-6.2 (br s, 2H), 7.47 (m, 3H), 7.65 (d, 1H), 8.12 (m, 2H), 8.67-8.61 (重複しているm 及びs, 2H).  LCMS (ES, M+H=354)。
【０３４０】
以下の実施例１４９〜１５５の化合物は適切な出発物質を使用し、実施例１４８と類似の様式で製造する。
【０３４１】
【表３１】
2008534664.tif 000060
【０３４２】
【表３２】
2008534664.tif 000061
【０３４３】
実施例１５６
２−フェニル−４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミノ］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
（２Ｅ）−３−（５−フェニル−２−フリル）アクリル酸
５−フェニル−２−フリルアルデヒド（２．８２ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を、マロン酸（２．４ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）、ピリジン（３ｍｌ）及びピペリジン（０．１６ｍｌ）で処理する。混合物を６時間加熱還流した後、室温まで冷却する。混合物を次に、撹拌しながら水（５０ｍｌ）に注ぐ。生じた黄色固形物を濾過し、水で洗浄し、風乾すると表題化合物を得る（３．５ｇ、９９％）。1H NMR δ 12.39 (br s, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.47 (t, 2H), 7.38 (t, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.33 (d, 1H).  LCMS (ES, M+H=215)。
【０３４４】
（２Ｅ）−３−（５−フェニル−２−フリル）アクリロイルアジド
（２Ｅ）−３−（５−フェニル−２−フリル）アクリル酸（１．６３ｇ、７．６ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１．４０ｍｌ、９．９ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍｌ）溶液に、ＣｌＣＯ２ｉＢｕ（１．３ｍｌ、９．９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下する。０℃で１時間撹拌した後、アジ化ナトリウム（６４３ｍｇ、９．９ｍｍｏｌ）の水（５ｍｌ）溶液を加え、生じた混合物を０℃でさらに３０分、そして水（１００ｍｌ）の添加の前に室温で３０分撹拌する。濾過すると表題化合物を黄色固形物として得、それを水で洗浄し、風乾する（１．２１ｇ、６７％）。1H NMR δ 7.88 (d, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.48 (t, 2H), 7.39 (t, 1H), 7.22 (d, 2H), 6.44 (d, 1H).  LCMS (ES、M+H=240)。
【０３４５】
２−フェニルフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
フェニルエーテル（３６．４ｍｌ）及びＢｕ３Ｎ（９．１ｍｌ）の２３０℃での撹拌混合物に、（２Ｅ）−３−（５−フェニル−２−フリル）アクリロイルアジド（２．２９ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１８ｍｌ）溶液を滴下する。添加速度は、内部温度を１９０℃以上に保つように制御する。添加後、生じた褐色溶液を３０分撹拌した後、室温まで冷却する。ヘキサン（９０ｍｌ）を加え、黄色固形物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、風乾すると表題化合物を得る（１．３ｇ、６４．５％）。1H NMR δ 11.51 (s, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.48 (t, 3H), 7.37 (m, 2H), 6.70 (d, 1H).  LCMS (ES、 M+H=212)。
【０３４６】
７−ブロモ−２−フェニルフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
２−フェニルフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（３６９ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍｌ）溶液を、室温にて臭素（３２０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）で処理し、生じた混合を３０分加熱還流する。室温まで冷却した後、水（２０ｍｌ）を混合物に加える。形成した黄色固形物を濾過し、水で洗浄し、風乾すると表題化合物及び６，７−ジブロモ−２−フェニルフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの混合物（２：１、４００ｍｇ、５２％）を得、それを次の工程で直接使用する。
【０３４７】
４−オキソ−２−フェニル−４，５−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル
ＤＭＦ中、７−ブロモ−２−フェニルフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（４７２ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）及びＣｕＣＮ（３２０ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）の混合物を１６時間加熱還流した後室温まで冷却する。ＦｅＣｌ３（３．３２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（０．９ｍｌ）溶液及び次に水（５ｍｌ）を加えて銅錯体を分解する。混合物を７０℃で１５分撹拌し、室温まで冷却する。水（３５ｍｌ）を加え、形成された黄色固形物を濾過し、水で洗浄し、風乾する。表題化合物及び４−オキソ−２−フェニル−４，５−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−６，７−ジカルボニトリルの混合物を、精製することなく次の工程で使用する。
【０３４８】
４−クロロ−２−フェニルフロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル
粗４−オキソ−２−フェニル−４，５−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリルをＰＯＣｌ３（５ｍｌ）で処理し、混合物を４時間加熱還流する。減圧下で溶媒を除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２及び炭酸水素ナトリウム水溶液に分配する。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒の除去及び続いてのシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２及びＭｅＯＨ）により、表題化合物を白色固形物として得る（２８７ｍｇ、２工程について６９．７％）。1H NMR  δ 8.35 (s, 1H), 8.06 (d, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.57 (m, 3H).  LCMS (ES、M+H=254)。
【０３４９】
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−［（７−シアノ−２−フェニルフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
ＮＭＰ（５ｍｌ）中、４−クロロ−２−フェニルフロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル（２８７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３７６ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（１．１４ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を１１０℃で１６時間撹拌する。混合物を次に冷却し、水（５０ｍｌ）を加え、形成された沈殿物を濾過すると、表題化合物を得る（１７８ｍｇ）。
【０３５０】
２−フェニル−４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミノ］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−［（７−シアノ−２−フェニルフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１７８ｍｇ）を濃ＨＣｌ（５ｍｌ）で処理し、混合物を室温で一夜撹拌する。溶媒除去後、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製すると表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得る。塩をＭｅＯＨ（１ｍｌ）に溶解し、次に４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍｌ）を加える。一夜撹拌後、白色固形物を濾過し、風乾すると表題化合物を得る（５３ｍｇ）。1H NMR δ 9.14 (br s, 1H), 8.89 (brs, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.55 (t, 2H), 7.45 (t, 1H), 4.47 (m, 1H), 3.19 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.72 (m, 2H).  LCMS (ES、M+H=337)。
【０３５１】
実施例１５７
２−メチル−４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミノ］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
（２Ｅ）−３−（５−メチル−２−チエニル）アクリル酸
５−メチルチオフェン−２−カルボアルデヒド（１３．１ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）にマロン酸（１７．５ｇ、１６８ｍｍｏｌ）、ピリジン（２２．０ｍｌ）及びピペリジン（１．１８ｍＬ）を加える。生じた混合物を一夜加熱還流し、続いて室温まで冷却する。反応混合物を次に水（２００ｍｌ）に注ぎ、１０分撹拌した後、生じた固形物を濾過し、水ですすぎ、減圧下で乾燥すると表題化合物を得る（１３．２ｇ、収率６６％）。1H NMR δ 12.3 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.03 (d, 1H), 3.36 (s, 3H).  LCMS (ES、M+H=169)。
【０３５２】
（２Ｅ）−３−（５−メチル−２−チエニル）アクリロイルアジド
（２Ｅ）−３−（５−メチル−２−チエニル）アクリル酸（１３．２ｇ、７８．３ｍｍｏｌ）のアセトン（３００ｍＬ）溶液に、０℃でイソブチルクロロホルメート（１３．３ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）を滴下する。生じた溶液を０℃で１時間撹拌し、その後６４．０ｍＬの水に溶解したアジ化ナトリウム（６．６３ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を加える。反応物を次に０℃で３０分撹拌し、続いて室温まで温め、そしてさらに３０分撹拌する。得られた溶液に水（５００ｍｌ）を加える。黄色固形物を濾過し、それを水で洗浄すると表題化合物を得る（収率８３％）。1H NMR δ 7.85 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.32 (s, 3H)。
【０３５３】
２−メチルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
フェニルエーテル（１４９ｍｌ）及びトリブチルアミン（３７．０ｍｌ）の溶液に２３０℃で（２Ｅ）−３−（５−メチル−２−チエニル）アクリロイルアジド（７．６０ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）のおよそ５．００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２溶液を滴下する。混合物を２３０℃で３０分撹拌し、その後反応物を室温まで冷却し、続いて２００ｍＬのヘキサンを添加すると黄色がかった固形物を得る。生じた固形物をヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥すると、表題化合物を得る（４．８４ｇ、収率７４％）。1H NMR δ 11.3 (s, 1H), 7.14 (s, 2H), 6.73 (d, 1H), 3.32 (s, 3H)。
【０３５４】
７−ブロモ−２−メチルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
２−メチルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（４．８４ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）の酢酸（８４．０ｍｌ）溶液に臭素（１．６４ｍＬ、３１．８ｍｍｏｌ）を滴下する。反応混合物を１時間加熱還流する。１時間後、溶液を室温まで冷却し、固形物が形成されるまで水を加える。残存する固形物を濾過し、水ですすぎ、真空下で乾燥すると表題化合物を得る（６．０１ｇ、収率８５％）。1H NMR δ 11.7 (br s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 3.38 (s, 3H).  LCMS (ES、M+H=245)。
【０３５５】
４−クロロ−２−メチルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル
７−ブロモ−２−メチルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（２．７６ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（およそ２４．０ｍＬ）溶液にシアン化銅（Ｉ）（２．２２ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）を加える。反応物を還流して１０時間撹拌し、続いて室温まで冷却する。６．３０ｍＬの濃ＨＣｌに溶解した塩化鉄（ＩＩＩ）（１１．０ｇ、６７．８ｍｍｏｌ）溶液、及び次に３５．０ｍＬの水を加える。混合物を７０℃で１５分撹拌し、続いて室温まで冷却する。水（１９２ｍＬ）を加え、固形物を濾過し、減圧下で乾燥する。生じた固形物を３４．０ｍＬのオキシ塩化リンで処理し、４時間還流するように設定し、その後反応物を室温まで冷却する。溶媒を真空下で除去する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、そして有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物を得る（９４３ｍｇ、収率４０％）。1H NMR δ 8.78 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 3.33 (s, 3H).  LCMS (ES、M+H=209)。
【０３５６】
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−［（７−シアノ−２−メチルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
４−クロロ−２−メチルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル（９４３ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５．０ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（１．４９ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（２．７２ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を、ＬＣＭＳが反応の完了を示すまで１３０℃で加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、およそ１００ｍＬの水を加える。生じた固形物を濾過し、真空乾燥すると表題化合物を得る。LCMS (ES、M+Na=395)。
【０３５７】
２−メチル−４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミノ］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−［（７−シアノ−２−メチルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレートを含有するフラスコに、５．００ｍＬの１２Ｎ  ＨＣｌを加える。反応混合物を室温で撹拌し、ＬＣＭＳによりモニターする。１２時間ごとに追加の１２Ｎ  ＨＣｌを加えると、所望の生成物への完全な変換を得る。完了後、反応混合物を水で希釈し、減圧下で濃縮すると生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（１００％ＣＨ２Ｃｌ２〜２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／３％ＮＨ４ＯＨ）で精製すると表題化合物を得る。1H NMR δ 8.42 (s, 1H), 7.81 (br s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.14 (br s, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.14 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 1.94 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 1.36 (m, 2H).  LCMS (ES、M+H=291)。
【０３５８】
実施例１５８
２−（３−フルオロフェニル）−７−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミノ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド
（２Ｚ）−３−シアノ−３−（３−チエニル）アクリル酸
３−チオフェンアセトニトリル（１６６ｍｍｏｌ）にグリオキシル酸（１７４ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（３３２ｍＬ）及び炭酸カリウム（１７４ｍｍｏｌ）を加える。生じた混合物を３時間加熱還流し、続いて室温まで冷却する。生じた固形物を濾過し、ＭｅＯＨですすぎ、真空オーブン中で乾燥すると表題化合物を得る（２６．６ｇ、収率９０％）。LCMS (ES、M-H=178)。
【０３５９】
（２Ｚ）−３−シアノ−３−（３−チエニル）アクリロイルクロリド
塩化オキサリル（２７．３ｍＬ、３１３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５７ｍＬ）溶液に少しずつ（２Ｚ）−３−シアノ−３−（３−チエニル）アクリル酸（２６．６ｇ、１４９ｍｍｏｌ）を加える。生じた溶液をＬＣＭＳが反応の完了を示すまで室温で撹拌する。反応混合物を次に濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２ですすぐ。濾液を集め、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥すると表題化合物を黄色固形物として得（１８．５ｇ、収率６３％）、それを次の反応に直接使用する。
【０３６０】
（２Ｚ）−３−シアノ−３−（３−チエニル）アクリロイルアジド
ジオキサン／水（２３ｍＬ）の１：１混合物に溶解したアジ化ナトリウム（１２．２ｇ、１８７ｍｍｏｌ）の溶液に、３３ｍＬのジオキサンに溶解した（２Ｚ）−３−シアノ−３−（３−チエニル）アクリロイルクロリド（１８．５ｇ、９３．５ｍｍｏｌ）を０℃で加える。反応物を０℃で１５分撹拌し、続いて反応物を室温まで温める。およそ１．５時間後、水（１００ｍｌ）を反応物に加え、生じた固形物を濾過し、真空オーブン中で乾燥すると、表題化合物を得る（１５．１ｇ、収率８２％）。1H NMR δ 8.24 (s, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.25 (s, 1H). LCMS (ES、M-H=204)。
【０３６１】
７−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
フェニルエーテル（２２４ｍＬ）及びトリブチルアミン（５３．０ｍｌ）の溶液に２３０℃で（２Ｚ）−３−シアノ−３−（３−チエニル）アクリロイルアジドのおよそ１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２溶液を滴下する。混合物を２３０℃で３０分撹拌し、その後反応物を室温まで冷却し、続いて５００ｍＬのヘキサンを添加すると黄色がかった固形物を得る。生じた固形物をヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥すると、表題化合物を得る（４．６１ｇ、収率４４％）。1H NMR δ 12.4 (br s, 1H), 8.26 (m, 2H), 7.42 (d, 1H)。
【０３６２】
２−ブロモ−７−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
７−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（２．３０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の１／１酢酸／ＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１１．６ｇ、６５．３ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を８０℃で１時間加熱する。溶液を室温まで冷却し、１００ｍＬの水で希釈する。反応物を次に飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、続いて生じた固形物を濾過し、それを真空オーブン中で乾燥すると表題化合物を得る（３．２０ｇ、収率９６％）。1H NMR δ 12.7 (br s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.32 (d, 1H).  LCMS (ES、M+H=256)。
【０３６３】
２−ブロモ−７−クロロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
２−ブロモ−７−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（３．２０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）に、４５．０ｍＬのオキシ塩化リンを加える。反応物を一夜加熱還流した後、ＬＣＭＳは反応が完了していることを示した。反応物を次に室温まで冷却し、揮発性物質を減圧下で除去する。生じた残渣におよそ２００ｍＬの水を加える。黒色固形物を濾過し、大量の水ですすぎ、真空下で乾燥すると表題化合物を得る（２．８０ｇ、収率８２％）。1H NMR δ 8.97 (s, 1H), 8.71 (s, 1H)。
【０３６４】
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−［（２−ブロモ−４−シアノチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
２−ブロモ−７−クロロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（２．８０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１０．０ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（４．２３ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（４．９２ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を、ＬＣＭＳが反応の完了を示すまで１３０℃に加熱し、反応混合物を次に室温まで冷却し、およそ１００ｍＬの水を加える。生じた固形物を濾過し、真空下で乾燥すると表題化合物を得る。1H NMR δ8.47(s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.90 (br s, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 2.93 (m, 2H), 1.94-1.73 (m, 4H), 1.37 (s, 9H).  LCMS (ES, M+H=338)。
【０３６５】
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−｛［４−シアノ−２−（３−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−［（２−ブロモ−４−シアノチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（４２８ｍｇ、０．９７９ｍｍｏｌ）に、炭酸セシウム（９５７ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、３−フルオロフェニルボロン酸（２０６ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１３ｍｇ、０．０９７９ｍｍｏｌ）及びジオキサン／水（４ｍＬ／２ｍＬ）を加える。反応物を８０℃に１時間加熱し、その後反応物を室温まで冷却し、濾過し、シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ヘキサン〜１００％ＥｔＯＡｃ）を使用して精製すると表題化合物を得る（２４１ｍｇ、収率５４％）。LCMS (ES、M+H=453)。
【０３６６】
２−（３−フルオロフェニル）−７−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミノ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−｛［４−シアノ−２−（３−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレートを含有するフラスコにおよそ２．００ｍＬのＰＰＡを加える。反応混合物を１１０℃で１２時間撹拌する。反応混合物を１０．０ｍＬの水で希釈し、６Ｎ  ＮａＯＨで塩基性ｐＨとする。混合物を次にＥｔＯＡｃ（４ｘ１００ｍｌ）、続いてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１／１、４ｘ１００ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮すると生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（１００％ＣＨ２Ｃｌ２〜２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／３％ＮＨ４ＯＨ）で精製すると表題化合物を得る。1H NMR δ 8.01 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.36 (m, 4H), 7.34 (br s, 1H), 6.80 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.15 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 1.92-1.46 (m, 4H).  LCMS (ES, M+H=371)。
【０３６７】
下記の実施例１５９の化合物は適切な出発物質を使用し、類似の方法で製造する。
【０３６８】
【表３３】
2008534664.tif 000062
【０３６９】
実施例１６０
２−フェニル−４−（ピペリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
２−アミノ−４−ニトロ安息香酸メチル
２−アミノ−４−ニトロ安息香酸（２４ｇ、０．１３２ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５００ｍｌ）溶液に塩化チオニル（９６ｍＬ）をゆっくりと添加する。生じた溶液を一夜還流する。冷却後、結晶性生成物を濾過により分離し、高真空下で乾燥する（２２．９ｇ、８８％）。1H NMR δ 7.90 (d, 1 H) 7.67 (d, 1 H) 7.25 (dd, 1 H) 7.13 (s, 2 H) 3.84 (s, 3 H)。
【０３７０】
４−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸
−１５℃に冷却した、２−アミノ−４−ニトロ安息香酸メチル（２．２ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）及びアセトフェノン（２．８ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３０ｍｌ）溶液に固体ＫＯｔＢｕ（２．７ｇ、２４ｍｍｏｌ）を加える。２０分、そして室温でさらに２時間撹拌した後、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍｌ）でクエンチし、室温でさらに１時間撹拌する。赤色沈殿物を濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥すると表題化合物を得る（２．８５ｇ、９０％）。1H NMR δ 12.05 (s, 1 H) 7.99 (d, 1 H) 7.89 (d, 2 H) 7.65 (d, 1 H) 7.50 (t, 2 H) 7.44 (s, 1 H) 7.41 (d, 1H) 7.30 (br s, 1 H).  LCMS (ES, M-H=281)。
【０３７１】
４−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
４−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（０．６０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（２．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）溶液に、−１５℃でイソブチルクロロホルメート（０．５ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を加える。１時間撹拌後、ＮＨ３（ｇ）を反応混合物を通して１０〜１５分通気し、次に室温でさらに１時間撹拌する。溶媒を除去した後、残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ２；５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、生成物を暗黄色固形物として得る（０．５０ｇ、８５％）。1H NMR δ 11.72 (s, 1 H) 8.46 (s, 1 H) 8.11 (d, 1 H) 8.02 (d, 2 H) 7.92 (s, 1 H) 7.76 (d, 1 H) 7.50 - 7.57 (m, 3 H) 7.47 (d, 1 H).  LCMS (ES, M+H=282; M-H=280)。
【０３７２】
４−アミノ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）に溶解した４−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（０．５０ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）の窒素パージ撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を加える。生じた不均質混合物にＨ２（ｇ）バルーンを付ける。室温で一夜撹拌した後、反応物を濾過する（０．４５μ、テフロン（登録商標） ）。濾液を真空下で濃縮すると、表題化合物を淡黄色固形物として得る（０．３５ｇ、８０％）。1H NMR δ 10.90 (s, 1 H) 7.74 (d, 3 H) 7.53 (q, 4 H) 7.35 (t, 1 H) 7.12 (d, 1 H) 6.22 (d, 1 H) 6.10 (s, 2 H).  LCMS (ES, M+H=252; M-H=250)。
【０３７３】
ｔｅｒｔ−ブチル ３−｛［７−（アミノカルボニル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−４−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート
ＡｃＯＨ（１５ｍｌ）に溶解した、４−アミノ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（０．６０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル ３−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（０．６ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２ＳＯ４を加える。混合物を室温で１時間撹拌し、次に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１．５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を徐々に加える。反応物を室温で１時間撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、１Ｎ  ＨＣｌ及び飽和ＮａＣｌで洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮する。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ２；５０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製すると表題生成物を黄褐色固形物として得る（０．３ｇ、３０％）。LCMS (ES、M+H=435; M-H=433)。
【０３７４】
２−フェニル−４−（ピペリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル ３−｛［７−（アミノカルボニル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−４−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）撹拌溶液に４．０Ｎ  ＨＣｌジオキサン溶液（１０ｍｌ）を加える。反応物を２時間室温で撹拌し、次に真空下で濃縮すると塩酸塩を得る。残渣を２．０Ｎ  ＮＨ３含有ＭｅＯＨ溶液（１０ｍｌ）で希釈し、真空下で濃縮する。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ２；１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／１．５％ＮＨ４ＯＨ〜２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／３％ＮＨ４ＯＨ）で精製すると表題化合物を灰色がかった白色固形物として得る（９０ｍｇ、７８％）。1H NMR δ 10.87 (s, 1 H) 7.69 (d, 2 H) 7.57 (d, 1 H) 7.45 (t, 2 H) 7.28 (t, 1 H) 7.20 (s, 1 H) 6.96 (br s, 1 H) 6.15 (d, 1 H) 6.02 (d, 1 H) 3.50 (d, 1 H) 3.30 (s, 2 H) 3.05 - 3.20 (m, 2 H) 2.84 (d, 1 H) 2.34 - 2.46 (m, 1 H) 1.98 (s, 1 H) 1.60 - 1.72 (m, 1 H) 1.43 - 1.58 (m, 2 H).  LCMS (ES, M+H=335; M-H=333)。
【０３７５】
以下の実施例１６１〜１６９の化合物は適切な出発物質を使用し、実施例１５８と類似の様式で製造する。
【０３７６】
【表３４】
2008534664.tif 000063
【０３７７】
【表３５】
2008534664.tif 000064
【０３７８】
以下の実施例１７０〜１７１の化合物は実施例１６０のキラル分取ＨＰＬＣ分離により製造する。
【０３７９】
【表３６】
2008534664.tif 000065
【０３８０】
以下の実施例１７２〜１７３の化合物は実施例１６６のキラル分取ＨＰＬＣ分離により製造する。
【０３８１】
【表３７】
2008534664.tif 000066
【０３８２】
以下の実施例１７４〜１７５の化合物は実施例１６１のキラル分取ＨＰＬＣ分離により製造する。
【０３８３】
【表３８】
2008534664.tif 000067
【０３８４】
以下の実施例１７６〜１７７の化合物は実施例１６２のキラル分取ＨＰＬＣ分離により製造する。
【０３８５】
【表３９】
2008534664.tif 000068
【０３８６】
実施例１７８
Ｎ−メチル−２−フェニル−４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミノ］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
４−｛［（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル］アミノ｝−２−フェニルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−［（７−シアノ−２−フェニルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（２．００グラム、４．６０ｍｍｏｌ）に６Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍｌ）を加え、生じた溶液を一夜又はＬＣＭＳが生成物の完全な変換を示すまで加熱還流する。反応混合物を次に室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、真空オーブン中で２４時間乾燥すると表題化合物を得る。LCMS (ES、M+H=354)。
【０３８７】
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−（｛７−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−フェニルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
４−｛［（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル］アミノ｝−２−フェニルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸を、ＨＡＴＵ（８１．０ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）、メチルアミン（２Ｍ ＴＨＦ溶液、０．２００ｍＬ、０．４２６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０３７ｍＬ、０．２１３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１．０ｍＬ）を含有する丸底フラスコに加える。反応物を室温で１２時間撹拌し、その後反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍｌ）で抽出する。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。混合物をＭＰＬＣ（ＳｉＯ２；１００％ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃへ）を使用して精製すると表題化合物を得る。LCMS(ES、M+H=467)。
【０３８８】
Ｎ−メチル−２−フェニル−４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミノ］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−（｛７−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−フェニルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートに４Ｎ  ＨＣｌジオキサン溶液（５．０ｍｌ）を加え、反応物を室温で２０分撹拌し、その後反応物を減圧下で濃縮すると表題化合物を得る。1H NMR δ 8.93 (m、1H), 8.77 (m, 1H), 8.49 (m, 2H), 8.28 (m, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 3.21 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.83 (d, 3H), 2.00 (m, 2H), 1.72 (m, 2H).  LCMS (ES, M+H=367)。
【０３８９】
実施例１７９の化合物を類似の様式で合成する。
【０３９０】
【表４０】
2008534664.tif 000069
【０３９１】
実施例１８０
２−フェニル−４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミノ］−Ｎ−ピラジン−２−イルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
４−｛［（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル］アミノ｝−２−フェニルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−［（７−シアノ−２−フェニルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（２．００グラム、４．６０ｍｍｏｌ）に６Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）を加え、生じた溶液を一夜又はＬＣＭＳが生成物の完全な変換を示すまで加熱還流する。反応混合物を次に室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、真空オーブン中で２４時間乾燥すると表題化合物を得る。LCMS (ES、M+H=354)。
【０３９２】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ）−３−（｛２−フェニル−７−［（ピラジン−２−イルアミノ）カルボニル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
アミノピラジン（１１３ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のトルエン（１．０ｍＬ）溶液を含有する丸底フラスコに０℃でトリメチルアルミニウム（２．０Ｍヘキサン溶液、０．６００ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）を加える。溶液を室温で３０分撹拌し、次に４−｛［（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル］アミノ｝−２−フェニルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（１０８ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３６ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０６４ｍＬ、０．３５８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１．０ｍｌ）を含有する丸底フラスコに加える。反応物を１００℃で１２時間撹拌し、その後反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍｌ）で抽出する。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。混合物を分取ＨＰＬＣ（５％〜９５％ＭｅＣＮ／水／０．１％ＴＦＡ）で精製すると表題化合物を得る。LCMS (ES、M+H=531)。
【０３９３】
２−フェニル−４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミノ］−Ｎ−ピラジン−２−イルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−（｛２−フェニル−７−［（ピラジン−２−イルアミノ）カルボニル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートに４Ｎ  ＨＣｌジオキサン溶液（５．０ｍＬ）加え、反応物を室温で２０分撹拌し、その後反応物を減圧下で濃縮すると表題化合物を得る。1H NMR δ 11.12 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.80 (br s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 3.24 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.75 (m, 2H).  LCMS (ES, M+H=431)。
【０３９４】
実施例１８１
４−｛［２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝−２−フェニルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン−３−オール
２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−オール（１４．８６ｇ、９１．９６ｍｍｏｌ）の１５０ｍＬ  ＴＨＦ溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１５．２ｇ、１０１ｍｍｏｌ）及びＮ、Ｎ，−ジメチルアミノピリジン（２０．０ｇ、１０１ｍｍｏｌ）を加える。反応物を４時間室温で撹拌し、その後反応物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍｌ）で抽出し、水で洗浄する。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮すると、ＭＰＬＣ精製（ＳｉＯ２；１００％ヘキサン〜１００％ＥｔＯＡｃ）後、表題化合物を白色固形物として得る。LCMS (ES、M+H=240)。
【０３９５】
２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピペリジン−３−オール
２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン−３−オール（４．００ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を含有する高圧容器に窒素下、各々１０ｍＬのＥｔＯＨ及び水、続いて酸化白金（ＩＶ）（１．００ｇ）を加える。高圧容器を次に減圧下で脱気し、パール水素化装置に５０ｐｓｉで２４時間おいた。混合物を次に窒素下で排気し、珪藻土のベッドで濾過し、大量のＭｅＯＨですすぐ。集めた濾液を真空下で濃縮すると表題化合物を異性体の混合物（およそ１０％の副ジアステレオマー）として得る。LCMS (ES、M+H=246)。
【０３９６】
２−ブロモ−４−｛［２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル
３．０ｍＬのＴＨＦに溶解した２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピペリジン−３−オール（２９５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）に水素化ナトリウム（３０．０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を室温で２０分撹拌する。２−ブロモ−４−クロロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル（２９３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の３．０ｍＬ  ＴＨＦスラリーを次に加え、反応物を室温で１時間撹拌する。生じた混合物を炭酸水素ナトリウム（１０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍｌ）で抽出する。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮すると表題化合物を得る。LCMS (ES、M+H=483)。
【０３９７】
４−｛［２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝−２−フェニルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル
２−ブロモ−４−｛［２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル（５１６ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）にフェニルボロン酸（１９４ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．０４ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）、ジオキサン／水（４ｍＬ／２ｍＬ）及び、次にＰｄ（ＰＰｈ３）４（１２４ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）を加える。反応物を８０℃に１時間加熱し、その後反応物を室温まで冷却し、濾過し、ＭＰＬＣ（ＳｉＯ２；１００％ヘキサン〜１００％ＥｔＯＡｃ）を使用して精製すると表題化合物を得る。LCMS (ES、M+H=480)。
【０３９８】
４−｛［２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝−２−フェニルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
４−｛［２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝−２−フェニルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリルを含有するフラスコに、５．００ｍＬの１２Ｎ  ＨＣｌを加える。反応混合物を室温で撹拌し、ＬＣＭＳによりモニターする。１２時間ごとに追加の１２Ｎ  ＨＣｌを加えると、所望の生成物への完全な変換を得る。完了後、反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、減圧下で濃縮すると生成物を得、それをＭＰＬＣ（ＳｉＯ２；１００％ＣＨ２Ｃｌ２〜２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／３％ＮＨ４ＯＨ）で精製すると表題化合物を異性体の混合物（およそ１０％副ジアステレオマー ）として得る。分析データは混合物中に存在する主異性体について提供されている：1H NMR δ 9.31 (m、1H), 8.93 (m, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.27 (m, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.69 (m, 1H), 7.46 (m, 3H), 5.70 (m, 1H), 3.68 (m, 2H), 3.54 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.67 (m, 1H).  LCMS (ES, M+H=384)。
【０３９９】
実施例１８２
４−｛［２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−３−イル］アミノ｝−２−フェニルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
２−（メトキシカルボニル）ニコチン酸
フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，７−ジオン（４１．０ｇ、２７５ｍｍｏｌ）に２００ｍＬのＭｅＯＨを加える。反応物をおよそ１時間加熱還流し、続いての真空下での濃縮により表題化合物及び３−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−カルボン酸（それぞれ２．３：１）を異性体の混合物として得る。LCMS (ES、M+H=182) 。
【０４００】
メチル ３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−２−カルボキシレート
２−（メトキシカルボニル）ニコチン酸及び３−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−カルボン酸（１０．４６ｇ、５７．７ｍｍｏｌ）の混合物にｔｅｒｔ−ブタノール（１００ｍｌ）及びＴＥＡ（８．８５ｍＬ、６３．５ｍｍｏｌ）を加える。反応物を室温で５分撹拌し、次にジフェニルホスホリルアジド（１３．１ｍＬ、６０．６ｍｍｏｌ）を加える。反応物を加熱還流し、およそ４時間撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃに再溶解し、水及び飽和炭酸水素ナトリウム（各々２ｘ２０ｍＬ）で洗浄する。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。混合物をカラムクロマトグラフィー（１００％ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃへ）で精製すると表題化合物及び２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ニコチン酸メチルを得る（９．２４ｇ、収率６４％）。LCMS (ES、M+Na=275)。
【０４０１】
ｔｅｒｔ−ブチル ［２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］カーバメート
メチル ３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−２−カルボキシレート及び２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ニコチン酸メチル（５．００ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）にＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３０ｍＬ／３ｍＬ）を加え、反応物を０℃に冷却し、その後  水素化ホウ素ナトリウム（１．４９ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）を加える。反応物を室温まで温め、４時間撹拌する。反応混合物を次にＥｔＯＡｃに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮すると表題化合物及びｔｅｒｔ−ブチル ［３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］カーバメートを得、それらを分取ＨＰＬＣ（５〜９５％ＭｅＣＮ／水／０．１％ＴＦＡ）により分離する。所望の異性体を、１Ｄ  ＮＯＥ  ＮＭＲ実験により確認する。1H NMR δ 8.78 (br s, 1H), 8.17 (m, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.27 (dd, 1H), 4.64 (s, 2H), 1.46 (s, 9H).  LCMS (ES, M+H=225)。
【０４０２】
ｔｅｒｔ−ブチル ［２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−３−イル］カーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル ［２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］カーバメート（１．４６ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）を含有する高圧容器に窒素下、各々５ｍＬのＥｔＯＨ及び水、続いて酸化白金（ＩＶ）（５００ｍｇ）を加える。高圧容器を次に減圧下で脱気し、パール水素化装置に５０ｐｓｉで２４時間おいた。混合物を次に窒素下で排気し、珪藻土のベッドで濾過し、大量のＭｅＯＨですすぐ。集めた濾液を真空下で濃縮すると表題化合物を異性体の混合物として得る。MS m/z 231 (M + H)。
【０４０３】
ベンジル ３−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル ［２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−３−イル］カーバメート（７８５ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．６５３ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）を加える。フラスコを０℃に冷却し、クロロ炭酸ベンジル（０．５０４ｍＬ、３．５８ｍｍｏｌ）を加える。反応物を室温まで温め、１２時間撹拌し、その後混合物をＣＨ２Ｃｌ２及びＥｔＯＡｃで抽出し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄する。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ２；１００％ヘキサン〜１００％ＥｔＯＡｃ〜２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、４Ｎ  ＨＣｌジオキサン溶液（５ｍｌ）で３０分直接処理する。反応混合物を減圧下で濃縮すると、表題化合物を得る。LCMS (ES、M+H=265)。
【０４０４】
ベンジル ３−［（２−ブロモ−７−シアノチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）アミノ］−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ベンジル ３−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２４６ｍｇ、０．９３２ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコに、２−ブロモ−４−クロロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル（１２８ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１００ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）及びＮＭＰ（５．０ｍｌ）を加える。反応混合物を８０℃に加熱し、完了を１時間毎にＬＣＭＳによりモニターし、その後、混合物を室温まで冷却する。水を加え（５０ｍｌ）、生じた固形物を濾過し、減圧下で１２時間乾燥すると表題化合物を得る。LCMS (ES、M+H=502)。
【０４０５】
ベンジル ３−［（７−シアノ−２−フェニルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）アミノ］−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ベンジル ３−［（２−ブロモ−７−シアノチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）アミノ］−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４６６ｍｍｏｌ）にフェニルボロン酸（０．６９９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．９３２ｍｍｏｌ）、ジオキサン／水（２．０ｍＬ／１．０ｍｌ）及び次にＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０４６６ｍｍｏｌ）を加える。反応物を８０℃で１時間加熱し、その後、反応物を室温まで冷却し、濾過し、ＭＰＬＣ（ＳｉＯ２；１００％ヘキサン〜１００％ＥｔＯＡｃ）を使用して精製すると表題化合物を得る。LCMS (ES、M+H=499)。
【０４０６】
４−｛［２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−３−イル］アミノ｝−２−フェニルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
ベンジル ３−［（７−シアノ−２−フェニルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）アミノ］−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを含有するフラスコに５．００ｍＬの１２Ｎ  ＨＣｌを加える。反応混合物を室温で撹拌し、ＬＣＭＳによりモニターする。１２時間ごとに追加の１２Ｎ  ＨＣｌを加えると、所望の生成物への完全な変換を得る。完了後、反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、減圧下で濃縮すると生成物を得、それを分取ＨＰＬＣ（５〜９５％ＭｅＣＮ／水／０．１％ＴＦＡ）で精製すると表題化合物を異性体の混合物（およそ１／１の比で）として得る。1H NMR δ 9.95 (m, 1H), 9.21 (m, 1H), 8.98 (m, 1H), 8.70 (m, 1H), 8.51 (m, 1H), 8.38 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.44 (m, 3H), 4.88 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.28 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.87 (m, 2H).  LCMS (ES, M+H=383)。
【０４０７】
実施例１８３
２−フェニル−７−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルオキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール４−カルボキサミド
４−フルオロ−３−ニトロベンズアミド
４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸（１２．０ｇ、６４．８ｍｍｏｌ）に、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍｌ）、塩化オキサリル（１６．７ｍＬ、１９５ｍｍｏｌ）及び、およそ０．１００ｍＬのＤＭＦを滴下する。混合物を３時間室温で撹拌し、その後反応物を−７８℃に冷却し、およそ２０分液体ＮＨ３からのガスを、溶液を通して通気する。生じた黄色固形物をＭＰＬＣ（ＳｉＯ２；１００％ヘキサン〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製すると表題化合物を得る（９．００ｇ、収率７６％）。ＬＣMS (ES、M-H=183)。
【０４０８】
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−［４−（アミノカルボニル）−２−ニトロフェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート
５．００ｍＬのＤＭＦに溶解したｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（３．９７ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム（４７３ｍｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を加える。生じた溶液を室温で３０分撹拌し、次に５．００ｍＬのＤＭＦに溶解した４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸（３．２９ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で１２時間、又はＬＣＭＳが生成物への完全な変換を示すまで撹拌する。次に反応混合物に２０ｍＬの水を加え、生じた固形物を濾過し、減圧下で乾燥すると表題化合物を得る（４．１５ｇ、収率６３％）。LCMS (ES、M+H=366)。
【０４０９】
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−［２−アミノ−４−（アミノカルボニル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート
５０ｍＬのＭｅＯＨに溶解したｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−［４−（アミノカルボニル）−２−ニトロフェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（４．１５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（８００ｍｇ）を加える。１２時間、又はＬＣＭＳが生成物への完全な変換を示すまで、生じた混合物に水素をチャージする。混合物を珪藻土を通して濾過し、大量のＭｅＯＨですすぐと、ＭＰＬＣ（ＳｉＯ２；１００％ヘキサン〜１００％ＥｔＯＡｃ〜２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製後に所望の生成物を得る。LCMS (ES、M+H=336)。
【０４１０】
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−（４−（アミノカルボニル）−２｛［イミノ（フェニル）メチル］アミノ｝フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
トリメチルアルミニウム（２Ｍヘキサン溶液、１７．９ｍＬ、３５．８ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−［２−アミノ−４−（アミノカルボニル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１．２０ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）の２０ｍＬ  ＴＨＦ溶液に０℃で加える。混合物を室温まで温め、１時間撹拌し、その後ベンゾニトリル（３．６６ｍＬ、３５．８ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ  ＴＨＦ溶液を加える。溶液を、ＬＣＭＳが出発物質の完全な消費を示すまで６０℃で撹拌する。混合物を０℃に冷却する。１０％ロッシエル塩溶液を滴下する（およそ２０ｍｌ）。混合物をＥｔＯＡｃ（４ｘ２０ｍｌ）で抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮すると、物質を得、それをＭＰＬＣ（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２〜２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製すると表題化合物（４６４ｍｇ、収率３０％）を得る。LCMS (ES、M+H=439)。
【０４１１】
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−｛［４−（アミノカルボニル）−２−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール７−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレート
各々３．０ｍＬのＭｅＯＨ及び水に溶解したｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−（４−（アミノカルボニル）−２−｛［イミノ（フェニル）メチル］アミノ｝フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート溶液に、次亜塩素酸ナトリウム（０．１００ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を滴下する。生じた溶液を室温で５分撹拌し、その後３．０ｍＬの水に溶解した炭酸ナトリウム（１４８ｍｇ）を加える。溶液を次に加熱還流し、反応の完了をＬＣＭＳによりモニターする。出発物質が消費された後、混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ及びＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１／１）で抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。生じた混合物をＭＰＬＣ（ＳｉＯ２；１００％ＣＨ２Ｃｌ２〜２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると表題化合物を得る。LCMS (ES、M+H=437)。
【０４１２】
２−フェニル−７−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルオキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−｛［４−（アミノカルボニル）−２−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（１８．７ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）に、５．０ｍＬの４．０Ｎ  ＨＣｌジオキサン溶液を加える。反応物を  室温でおよそ３０分撹拌し、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥すると表題化合物を得る。1H NMR δ 9.60 (m, 1H), 9.10 (m, 2H), 8.48 (s, 2H), 7.98 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.63 (m, 3H), 7.03 (d, 1H), 5.16 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 2.00 (m, 2H), 1.79 (m, 1H), 1.62 (m, 1H).  LCMS (ES, M+H=337)。
【０４１３】
実施例１８４
２−｛４−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミノ］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジジオキサボロラン２−イル）フェニル］ピペラジン
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２３５ｍｇ、０．６５６ｍｍｏｌ）に、５．０ｍＬの４Ｎ  ＨＣｌジオキサン溶液を加え、生じた溶液を室温で２時間撹拌し、その後溶液を減圧下で濃縮すると、表題化合物を白色固形物として得る。1H NMR δ 9.14 (br s, 1H), 7.54 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 3.43 (m, 4H), 3.18 (m, 4H), 1.25 (s, 12H)。
【０４１４】
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−｛［７−シアノ−２−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート
１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピペラジン（５８．０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）に、ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−［（２−ブロモ−７−シアノチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（３６１ｍｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８０６ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９５．４ｍｇ、０．０８２６ｍｍｏｌ）及びジオキサン／水（２．０ｍＬ／１．０ｍｌ）を加える。反応物を８０℃で３０分撹拌し、室温まで冷却し、濾過し、大量のＥｔＯＡｃですすぎ、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。混合物を、ＭＰＬＣ（ＳｉＯ２；１００％ＣＨ２Ｃｌ２〜２０％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／３％ＮＨ４ＯＨ）を使用して精製すると表題化合物を得る。LCMS (ES、M+H=519)。
【０４１５】
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−［（７−シアノ−２−｛４−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
５．０ｍＬのＴＨＦに溶解したｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−｛［７−シアノ−２−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（７４．０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）に、ＴＥＡ（０．０２３９ｍＬ、０．１７２ｍｍｏｌ）及び次にメタンスルホニルクロリド（０．０１３３ｍＬ、０．１７２ｍｍｏｌ）を滴下する。反応物を室温でおよそ１時間撹拌し、その後反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍｌ）で抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮すると、ＭＰＬＣ（ＳｉＯ２；１００％ＣＨ２Ｃｌ２〜２０％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／３％ＮＨ４ＯＨ）を使用する精製後に、表題化合物を得る。LCMS (ES、M+H=597)。
【０４１６】
２−｛４−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミノ］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−［（７−シアノ−２−｛４−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレートに、およそ５ｍＬの１２Ｎ  ＨＣｌを加え、生じた溶液を１２時間又はＬＣＭＳが所望の生成物への完全な変換を示すまで室温で撹拌する。生じた反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、減圧下で濃縮し、ＭＰＬＣ（ＳｉＯ２；１００％ＣＨ２Ｃｌ２〜２０％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／３％ＮＨ４ＯＨ）を使用して精製すると表題化合物を得る。1H NMR δ 9.40 (m, 1H), 8.87 (m, 1H), 8.48 (s, 2H), 8.31 (m, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 4.53 (m, 1H), 3.38 (m, 5H), 3.25 (m, 5H), 3.03 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.01 (m, 2H), 1.78 (m, 2H).  LCMS (ES, M+H=515)。
【０４１７】
実施例１８５〜１８９の化合物は適切な出発物質を使用し、類似の様式で製造する。
【０４１８】
【表４１】
2008534664.tif 000070
【０４１９】
実施例１９０
４−［（４−ヒドロキシピペリジン−３−イル）アミノ］−２−フェニルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
実施例１と類似の様式で、しかし工程７の出発物質としてベンジル トランス−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（合成は J. Med．Chem. 1997, 40, 226 に記載されている)を使用して製造された。1H NMR δ 9.29 (m, 1H), 8.85 (m, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.50 (dd, 2H), 7.40 (dd, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.0-4.3 (br s, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.05 (m, 2H), 2.16 (m, 1H), 1.73 (m, 1H).  LCMS (ES, M+H=369)。
【０４２０】
実施例１９１の化合物は類似の様式で製造する。
【０４２１】
【表４２】
2008534664.tif 000071
【０４２２】
実施例１９２
４−［（３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）アミノ］−２−フェニルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
実施例１と類似の様式で、しかし工程７の出発物質としてベンジル トランス−４−アミノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（合成は J. Med．Chem. 1997, 40, 226 に記載されている)を使用して製造する。1H NMR δ 8.85 (m, 1H), 8.73 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.36 (br, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.55 (br, 1H), 7.51 (t, 2H), 7.40 (t, 1H), 5.74 (br, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.38 (m, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.27-2.16 (m, 1H), 1.90-1.67 (m, 1H).  LCMS (ES, M+H=369)。
【０４２３】
実施例１９３の化合物は実施例１９２と類似の様式で製造する。
【０４２４】
【表４３】
2008534664.tif 000072
【０４２５】
実施例１９４〜１９５の化合物は適切な出発物質を使用し、実施例５８と類似の様式で製造する。
【０４２６】
【表４４】
2008534664.tif 000073
【０４２７】
実施例１９６〜１９７の化合物は適切な出発物質を使用し、実施例６９〜７０と類似の様式で製造する。
【０４２８】
【表４５】
2008534664.tif 000074
【国際調査報告】
2008534664.tif 000096
2008534664.tif 000097
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