(57)【要約】  式(I)の化合物および薬学的に許容可能なそれらの塩：【化１】2008501773.tif 000037ここで、式中のR1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはアルキルであり;R2は、H、アルキル、ニトロ、-CO2R7、CONR4R5、またはハロであり;R3は、H、NR4R5、NC(O)R8、ハロ、トリフルオロメチル、アルキル、ニトリル、またはアルコキシであり;R4およびR5は、同じであっても異なってもよく、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはシクロアルキルであるか;または、R4およびR5は一緒になって、飽和、不飽和、もしくは部分的に飽和した4〜7員環を形成してよく、ここでの前記環は、任意に、N、O、もしくはSから選択される1以上のへテロ原子をさらに含んでよく;Xは、O、S、またはNR6であり;R6は、Hまたはアルキルであり;R7は、水素、メチル、またはエチルであり;R8は、メチルまたはエチルであり;Lは、(CH2)nであって、ここでのnは1、2、または3であり;且つYは、アリール、複素環基、アルキル、アルケニル、またはシクロアルキルである。これらの化合物のカリウムチャネル阻害剤としての使用についても述べられている。【選択図】      なし
2008501773.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物または薬学的に許容可能なそれらの塩；
【化１】
2008501773.tif 000033
ここで、式中の
R1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはアルキルであり；
R2は、H、アルキル、ニトロ、-CO2R7、CONR4R5、またはハロであり;
R3は、H、NR4R5、NC(O)R8、ハロ、トリフルオロメチル、アルキル、ニトリル、またはアルコキシであり;
R4およびR5は、同じであっても異なってもよく、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはシクロアルキルであるか;または、R4およびR5は一緒になって、飽和、不飽和、もしくは部分的に飽和した4〜7員環を形成してよく、ここでの前記環は、任意に、N、O、もしくはSから選択される1以上のへテロ原子をさらに含んでよく;
Xは、O、S、またはNR6であり;
R6は、Hまたはアルキルであり;
R7は、水素、メチル、またはエチルであり;
R8は、メチルまたはエチルであり;
Lは、(CH2)nであって、ここでのnは1、2、または3であり;且つ
Yは、アリール、複素環基、アルキル、アルケニル、またはシクロアルキルである。
【請求項２】
請求項1に記載の化合物であって、ここでのR1はアリールまたはヘテロアリールであり、R2はHまたはアルキルであり、R3はH、NR4R5、アルコキシ、またはアルキルであり、XはO、NR6であり、R6はHであり、nは1または2であり、Yはアルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである化合物。
【請求項３】
請求項2に記載の化合物であって、ここでのR1はアリールまたはヘテロアリールであり、R2はHまたはメチルであり、R3はH、NR4R5、アルコキシ、またはアルキルであり、XはNR6であり、R6はHであり、nは1であり、且つYはアリールまたはヘテロアリールである化合物。
【請求項４】
請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物であって、ここでのYがフェニル、フラニル、チエニル、またはピリジルである化合物。
【請求項５】
請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物であって、ここでのYは、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたフラン-2-イル、または任意に置換されたピリジン-2-イルである化合物。
【請求項６】
請求項1に記載の化合物であって、下記のいずれか1つである化合物：
5-フェニル-N-(ピリジン-2’-イルメチル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン,
5-(4-クロロフェニル)-N-(ピリジン-2’-イルメチル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン,
6-メチル-5-フェニル-N-(ピリジン-2’-イルメチル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン,
(2-モルフォリン-4-イル-5-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-プリジン-2-イルメチル-アミン,
2-((2-ヒドロキシエチル)-{5-フェニル-4-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-フロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}-アミノ)-エタノール,
2-((2-ヒドロキシエチル)-{5-(4-フルオロフェニル)-4-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-フロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}-アミノ)-エタノール,
N2-(2-メトキシエチル)-5-フェニル-N4-ピリジン-2-イルメチル-フロ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジアミン,
2-{5-フェニル-4-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]フロ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ}-プロパン-1,3-ジオール,
N2,N2-ジメチル-5-フェニル-N4-ピリジン-2-イルメチル-フロ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジアミン,
N2,N2-ジメチル-N4-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-5-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジアミン、または
[2-(2-メトキシエトキシ)-5-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-ピリジン-2イルメチルアミン。
【請求項７】
請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物を調製するための方法であって、以下を含んでなる方法：
(i)任意に、溶媒および塩基の存在下で、且つ、任意に、高温もしくはマイクロ波照射下で、次式IIの化合物を適切な求核試薬X-L-Yと反応させること；または
【化２】
2008501773.tif 000034
(ii)次式VIの化合物を、適切な求核性の化学種と反応させて、2-メタンスルホニル置換基を置換すること；または
【化３】
2008501773.tif 000035
(iii)次式Xの化合物を、適切な求核性の化学種と反応させて、4-クロロ置換基を置換すること。
【化４】
2008501773.tif 000036
【請求項８】
請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物の少なくとも1つおよび任意に、1以上の賦形剤、希釈剤、および／または担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項９】
薬剤として使用するための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物、または前記化合物を含んでなる医薬組成物。
【請求項１０】
カリウムチャネルの阻害を必要とする障害を治療または予防する方法であって、請求項1〜6のいずれか1項に記載の少なくとも1つの化合物または請求項8に記載の医薬組成物の有効量を、患者に対して投与することを含んでなる方法。
【請求項１１】
前記障害が不整脈である、請求項10に記載の方法。
【請求項１２】
カリウムチャネルの阻害において使用するための薬剤の製造における、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
前記薬剤が、不整脈の治療または予防において使用するための薬剤である、請求項12に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
本発明は、カリウムチャネル阻害剤であるフラノピリミジン化合物に関する。前記化合物を含んでなる医薬組成物および不整脈の治療におけるそれらの使用についても提供する。
【０００２】
イオンチャネルは、細胞膜の脂質二重層にまたがるタンパク質であり、Na+、K+、Ca2+、およびCl-のような特定のイオンが通過することができる水性の経路を提供する(Herbert, 1998)。カリウムチャネルは、イオンチャネルの最も大きく、多様な亜群であり、膜電位の調節および細胞の興奮性の調節において中心的な役割を果たす(Armstrong & Hille, 1998)。カリウムチャネルは、それらのアミノ酸配列および生物物理学的性質に基づく遺伝子ファミリーに分類されている(分類についてはGutman et al., 2003を参照されたい)。
【０００３】
カリウムチャネルを調節する化合物は、循環器、神経、聴覚、腎臓、代謝、および細胞増殖が含まれるいくつかの疾患の領域において、多数の治療的な適用がある(Shieh et al., 2000; Ford et al., 2002)。さらに具体的に言うと、Kv4.3、Kir2.1、hERG、KVLQT1/minK、およびKv1.5のようなカリウムチャネルは、心房の筋細胞における活動電位の再分極に関与する。これらのカリウムチャネルのサブタイプは、QT延長症候群、肥大、心室細動、および心房細動を含む循環器疾患および障害に関連し、これらは全て、心不全および死を引き起こし得る(Marban, 2002)。
【０００４】
カリウムチャネルのサブユニットであるKv1.5をゲートとするヒトの遅延整流性電位は、もっぱら心房の筋細胞において発現し、いくつかの異なる原因による心房細動への対応のための治療的な機会を与えると考えられている(Brendel and Peukert, 2002の概説を参照されたい)：(i)同様の生物物理学的および薬理学的な特徴によって、Kv1.5が、ヒトにおける心臓の超速遅延整流(Kv(ur))性の生理学的な電流の基礎となることの証拠がある(Wang et al., 1993; and Fedida et al., 1993)。これは、ヒトの心房の筋細胞においてKv(ur)振幅を減少させることを示す、Kv1.5に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドに支持される(Feng et al., 1997)。(ii)電気生理学的な記録は、Kv(ur)が選択的に心房の筋細胞において発現することを示し、それ故、心室の再分極を妨げることによって、潜在的に、致死的な心室性不整脈が誘発されることを回避する(Amos et al., 1996; Li et al., 1996; and Nattel, 2002)。(iii)心房細動型のヒトの心房筋細胞においてKv(ur)を阻害することは、正常な健康状態のヒトの心房筋細胞と比較して、活動電位持続時間を延長した(Courtemanche et al., 1999)。(iv)選択的にKv1.5を阻害することによって活動電位継続時間を延長することは、伝統的なクラスIII抗不整脈薬と比較して、心室の不応性を変えないまま心房の不応期を延長することにより、心房細動および心房粗動のような心房のリエントラント不整脈に対して保護するための、より安全な薬理学的処置となり得る(Nattel et al., 1999, Knobloch et al., 2002; and Wirth et al., 2003)。クラスIII抗不整脈薬は、心不整脈を治療するための好ましい方法として広く報告されている(Colatsky et al., 1990)。
【０００５】
伝統的および新規のクラスIII抗不整脈薬であるカリウムチャネル遮断薬は、Kv1.5またはKv(ur)を直接修飾することによって作用するメカニズムを有すると報告されている。既知のクラスIII抗不整脈であるアンバシリド(Feng et al. , 1997) 、キニジン(Wang et al., 1995)、クロフィリウム(Malayev et al., 1995) 、およびベルトサミル(Godreau et al., 2002)は、全てヒトの心房筋細胞におけるKv(ur)のカリウムチャネル遮断薬として報告されている。新規のベンゾピラン誘導体であるNIP-142は、インビトロのイヌモデルにおいてKv1.5チャネルを遮断し、心房の不応期を延長し、心房細動および粗動を停止させ(Matsuda et al., 2001)、S9947は、アフリカツメガエルの卵母細胞およびチャイニーズハムスターの卵巣(CHO)細胞の両方において発現したKv1.5を安定して阻害し、野生のラットおよびヒトの心筋細胞におけるKv(ur)も阻害した(Bachmann et al., 2001)。他には、Kv1.5または Kv(ur)を標的とする他の新規のカリウムチャネル修飾因子が、心不整脈の治療のために述べられており、これらには、ビフェニル(Peukert et al 2003)、チオフェンカルボン酸アミド(WO0248131)、ビサリル誘導体(WO0244137, WO0246162)、カルボンアミド誘導体(WO0100573, WO0125189)、アントラニル酸アミド(WO2002100825, WO02088073, WO02087568)、ジヒドロピリミジン(WO0140231)、シクロアルキル誘導体(WO03063797)、インダン誘導体(WO0146155, WO9804521)、テトラリンベンゾシクロヘプタン誘導体(WO9937607)、チアゾリドンおよび メタチアザノン誘導体(WO9962891)、ベンズアミド誘導体(WO0025774)、イソキノリン誘導体、(WO0224655)、ピリダジノン誘導体 (WO9818475, WO9818476)、クロマン誘導体(WO9804542)、ベンゾピラン誘導体(WO0121610, WO03000675, WO0121609, WO0125224, WO02064581)、ベンゾオキサジン誘導体(WO0012492)、ならびに海洋物質から精製した新規化合物A1998 (Xu & Xu, 2000)が含まれる。
【０００６】
いくつかのさらなる出版物では、カリウムチャネルにおいて作用するとして示されている化合物を開示している。例えば、US6531495では2’-アミノメチルビフェニル-2-カルボキサミドが開示されており、WO2002/100825では抗不整脈薬としてアントラニル酸アミドが開示されており、WO2002/036556 では循環器の薬剤としてアシルアミノアルキルベンゼンスルホンアミドが開示されている。
【０００７】
フラノピリミジンは、葉酸阻害剤、抗ヒスタミン薬、筋弛緩薬、および農薬として有用であると報告されている。フラノピリミジンは、イオンチャネルを修飾するための有用な薬剤としてはこれまでに報告されていない。
【０００８】
種々の4-アミノ置換フラノピリミジンの合成(Antonov et al., 1994)および一定の4-ベンジルアミノ置換フラノピリミジン(Belenkii et al., 1993)は、報告されている。
【０００９】
5位においてアルキル基で置換されたフラノピリミジンは、殺虫剤および殺菌剤として確認されている。例えば、EP459611では4-フェニルエチル誘導体のファミリーが開示されており、EP196524では一連の4-フェノキシプロピル誘導体が開示されている。
【００１０】
5位においてアルキル基で置換されたフラノピリミジンは、筋弛緩作用を有するとしても開示されている(JP48081893およびDE1817146)。
【００１１】
本発明は、カリウムチャネル阻害剤である化合物を提供する。具体的には、5位に芳香族またはヘテロ芳香族の置換基を有するフラノピリミジンが開示されている。これらの化合物は、心房細動のような心房における心不整脈の治療に対する標的として既知である、カリウムチャネルKv1.5または Kv(ur)を阻害するのに特に有用である(Nattel et al., 1999; Wang et al., 1993)。本発明は、心不整脈の治療に限定するものではなく、前記化合物は、カリウムチャネル阻害を必要とする他の疾患の治療においても有用である(例えば、Shieh et al., 2000; Ford et al., 2002)。例えば、第一の側面において、本発明は式Iの化合物または薬学的に許容可能なそれらの塩を提供する；
【化５】
2008501773.tif 000003
【００１２】
ここで、式中の
R1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはアルキルであり;
R2は、H、アルキル、ニトロ、-CO2R7、CONR4R5、またはハロであり;
R3は、H、NR4R5、NC(O)R8、ハロ、トリフルオロメチル、アルキル、ニトリル、またはアルコキシであり;
R4およびR5は、同じであっても異なってもよく、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルであるか;または、R4およびR5は一緒になって、飽和、不飽和、もしくは部分的に飽和した4〜7員環を形成してよく、ここでの前記環は、N、O、もしくはSから選択される1以上のヘテロ原子をさらに任意に含んでもよく；
XはO、S、またはNR6であり;
R6はHまたはアルキルであり;
R7は水素、メチル、またはエチルであり;
R8はメチルまたはエチルであり;
Lは(CH2)nであって、ここでのnは1、2、または3であり;且つ
Yは、アリール、複素環基、アルキル、アルケニル、またはシクロアルキルである。
【００１３】
ここで用いられる場合、アルキル基または部分は、典型的に、1〜6の炭素原子を含む直鎖または分枝状のアルキル基または部分であり、例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、ブチル、i-ブチル、およびt-ブチルのようなC1〜C4 アルキル基または部分である。アルキル基または部分は、非置換型であるか、または任意の位置で置換されてよい。典型的に、それは置換されないか、1〜2の置換基を保有する。適切な置換基には、ハロゲン、シアノ、ニトロ、NR9R10、アルコキシ、ヒドロキシル、非置換型のアリール、非置換型のヘテロアリール、CO2R7、C(O)NR9R10、NC(O)R8、およびSO2NR9R10が含まれる。
【００１４】
ここで用いられる場合、アリール基は、典型的に、フェニルまたはナフチルのようなC6〜C10 アリール基である。好ましいアリール基は、フェニルである。アリール基は、非置換型であるかまたは任意の位置で置換されてよい。典型的には、1、2、3、または4の置換基を有する。適切な置換基には、シアノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アルキルチオ、アルコキシ、NR9R10、CO2R7、C(O)NR9R10、NC(O)R8、SO2NR9R10 、およびヒドロキシルが含まれる。
【００１５】
ここで用いられる場合、複素環基はヘテロアリール基であって、典型的には、O、S、およびNから選択される少なくとも1のへテロ原子を含む、5-または6-員環のような、5〜10員の芳香環である。例には、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピラゾリジニル、ピロリル、およびピラゾリル基が含まれる。好ましいヘテロアリール基は、フラニル、チエニル、およびピリジルである。多環式の複素環の例には、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、およびベンゾジオキソリルが含まれる。非アリール複素環基には、テトラヒドロフラニルまたはピロリジニルも含まれる。複素環基は、非置換型であるか、または任意の位置で置換されてよい。適切な置換基には、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、アルキルチオ、アルコキシ、NR9R10、CO2R7、C(O)NR9R10、NC(O)R8、SO2NR9R10 、およびヒドロキシルが含まれる。
【００１６】
R9およびR10は、同じであっても異なってもよく、H、非置換型のアルキル、非置換型のアリール、非置換型のヘテロアリール、非置換型のシクロアルキル、アミノエチル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノエチル、ヒドロキシエチル、アルコキシエチルから選択されるか、または、R9およびR10は一緒になって、飽和、不飽和、もしくは部分的に飽和した4〜7員環を形成してよい。
【００１７】
R4およびR5またはR9およびR10が一緒になって、飽和、不飽和、または部分的に飽和した4〜7員環を形成する場合、前記環は任意に、1、2、または3のへテロ原子をさらに含んでよい。
【００１８】
ここで用いられる場合、アルコキシはC1〜3 アルコキシを意味し、シクロアルキルはC3〜6 シクロアルキルを意味し、ハロゲンはCl、F、Br、またはIであって、好ましくはCl、F、またはBrを意味する。
【００１９】
好ましくは、式Iの化合物は、ここでのR1がアリールまたはヘテロアリールであり、 R2がHまたはアルキルであり、R3がH、NR4R5、アルコキシ、またはアルキルであり、XがO またはNR6であり、R6がHであり、nが1または2であり、且つYがアルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである化合物である。
【００２０】
さらに好ましくは、式Iの化合物は、ここでのR1がアリールまたはヘテロアリールであり、R2がHまたはメチルであり、R3がH、NR4R5、アルコキシ、またはアルキルであり、XがNR6であり、R6がHであり、nが1であり、且つYがアリールまたはヘテロアリールである化合物である。
【００２１】
好ましくは、Yは、フェニル、フラニル、チエニル、またはピリジルである。さらに好ましくは、Yは、任意に置換されたフェニル、フラン-2-イル、またはピリジン-2-イルである。
【００２２】
好ましい化合物には：
5-フェニル-N-(ピリジン-2’-イルメチル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン、
5-(4-クロロフェニル)-N-(ピリジン-2’-イルメチル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン、
6-メチル-5-フェニル-N-(ピリジン-2’-イルメチル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン、
(2-モルフォリン-4-イル-5-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ピリジン-2-イルメチル-アミン、
2-((2-ヒドロキシエチル)-{5-フェニル-4-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-フロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}-アミノ)-エタノール、
2-((2-ヒドロキシエチル)-{5-(4-フルオロ-フェニル)-4-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-フロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}-アミノ)-エタノール、
N2-(2-メトキシエチル)-5-フェニル-N4-ピリジン-2-イルメチル-フロ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジアミン、
2-{5-フェニル-4-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]フロ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ}-プロパン-1,3-ジオール、
N2,N2-ジメチル-5-フェニル-N4-ピリジン-2-イルメチル-フロ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジアミン、
N2,N2-ジメチル-N4-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-5-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジアミン、または
[2-(2-メトキシエトキシ)-5-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-ピリジン-2-イルメチルアミン
および薬学的に許容可能なそれらの塩が含まれる。
【００２３】
R3がHである式Iの化合物は、任意に溶媒の存在下、任意に高温において、適切な求核試薬HX-L-Y（ここでのX、Y、およびLはここで定義した通りである）と反応させることにより、式IIの化合物から容易に合成される。好ましくは、溶媒（存在する場合）は、アルコールであり、好ましくはエタノールである。溶媒が存在する場合、反応は、溶媒の還流温度で行われる。任意に、反応はマイクロ波反応装置で行われてもよい。
【化６】
2008501773.tif 000004
【００２４】
式IIの化合物は、適切な溶媒中において、または溶媒なしで、加熱をしながらトリアルキルオルトホルメートと反応させることにより、式IIIの化合物から得られてよい。好ましくは、前記トリアルキルオルトホルメートは、トリエチルオルトホルメートである。好ましくは、溶媒が存在する。適切な溶媒には無水酢酸が含まれる。溶媒が存在する場合、反応は還流温度で行われる。
【化７】
2008501773.tif 000005
【００２５】
式IIIの化合物は、式IVの化合物のマロノニトリルとの反応によって得られてよい。前記反応は、適切な溶媒および塩基の存在下で行われてよい。好ましくは、溶媒はエタノールであり、反応は還流状態で行われる。好ましくは、塩基が存在する。適切な塩基にはトリエチルアミンのような障害性有機アミンが含まれる。
【化８】
2008501773.tif 000006
【００２６】
式IVの化合物は、酸化的な状態下における式Vの化合物の反応により調製され得る。好ましい酸化剤には[ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード]ベンゼンが含まれる。前記反応は、好ましくは、溶媒および有機酸の存在下で行われる。適切な溶媒には、アセトニトリルが含まれる。適切な有機酸には、トリフルオロ酢酸が含まれる。溶媒が存在する場合、反応は還流温度で行われる。
【化９】
2008501773.tif 000007
【００２７】
式Iの化合物の代替の合成において、特に、R3がH以外の置換基である場合、適切な求核試薬であるR3Hを式VIの化合物と反応させることが適用可能である。好ましくは、前記反応は塩基および溶媒の存在下で行われる。任意に、前記反応はマイクロ波反応装置で行われてよい。
【化１０】
2008501773.tif 000008
【００２８】
式VIの化合物は、式VIIの化合物から容易に調製される。適切な反応条件には、塩基および溶媒の存在下における求核試薬HX-L-Yの使用が含まれる。好ましくは、前記塩基はトリエチルアミンのような障害性有機アミン塩基であり、前記溶媒はエタノールのようなアルコールである。
【化１１】
2008501773.tif 000009
【００２９】
式VIIの化合物は、式VIIIの化合物の酸化によって調製されてよい。適切な条件には、有機酸中における過酸化物試薬の使用が含まれる。好ましくは、前記過酸化物試薬は過酸化水素であり、前記有機酸は酢酸である。
【化１２】
2008501773.tif 000010
【００３０】
式VIIIの化合物は、アルキル化の条件下、式IXの化合物の反応によって調製されてよい。適切な条件には、塩基性条件下におけるヨウ化メチルの使用が含まれる。好ましくは、前記塩基性条件には、アルコールおよび水の混合物中における金属水酸化物が含まれる。好ましくは、前記アルコールはエタノールであり、前記金属水酸化物は水酸化カリウムであり、アルキルハライドはヨウ化メチルである。
【化１３】
2008501773.tif 000011
【００３１】
式IXの化合物は、式IIIの化合物のエチルキサントゲン酸カリウムとの反応により調製されてよい。好ましくは、前記反応はアルコール中で行われる。好ましくは、前記アルコールはブタノールである。
【００３２】
さらなる方法において、特に、R3が官能基を持たせたアルキル置換基である例において、式Xの化合物を適切な求核試薬HX-L-Yと反応させることが適用可能である。前記反応は、塩基の存在下、溶媒中において行われる。前記塩基は、好ましくは、トリエチルアミンのような有機アミン塩基であり、前記溶媒は、好ましくは、エタノールのようなアルコールである。前記反応は、溶媒の還流温度で行われる。あるいは、前記反応は、マイクロ波加熱をしながら行われてよい。
【化１４】
2008501773.tif 000012
【００３３】
式Xの化合物は、式XIの化合物を適切な塩素化試薬と反応させることにより調製されてよい。好ましくは、前記塩素化試薬は、塩化チオニル、オキシ塩化リン、またはジフェニルホスフィニッククロライドである。好ましくは、前記反応は、アミン塩基のような塩基の存在下で行われる。好ましい塩基には、トリエチルアミンおよびジエチルアニリンが含まれる。任意に、前記塩基は、溶媒としても役立ち得る。前期反応は、60〜100℃で行われる。
【化１５】
2008501773.tif 000013
【００３４】
式XIの化合物は、溶媒中、酸性条件下で、式XIIの化合物の反応によって調製されてよい。好ましくは、前記酸は、塩酸のような無機酸であり、前記溶媒は、ジオキサンのような有機溶媒である。前記反応は、溶媒の還流温度かそれ以下で行われる。
【化１６】
2008501773.tif 000014
【００３５】
式XIIの化合物は、エチルマロニルクロリドとの反応により、式IIIの化合物から容易に調製される。好ましくは、前記反応は、冷却しながら塩基および有機溶媒の存在下で行われる。好ましくは、前記塩基はトリエチルアミンであり、前記溶媒はテトラヒドロフランであり、前記反応は5℃以下で行われる。
【００３６】
R3がカルボエトキシ基である式Iの化合物は、当業者にとって既知の方法を用いて、エステル部分の官能基転位を起こしてよいことが理解される。好ましい例において、このような化合物は、アルキルまたはジアルキルアミンとの反応によってアミド化を受けてよい。もう1つの好ましい例において、R3が1-ヒドロキシエチル基である式Iの化合物は、水素化ジイソブチルアルミニウムまたは水素化アルミニウムリチウムのような還元剤との反応によって調製することができる。さらなる例において、R3がカルボエトキシ基である式Iの化合物は、塩基性条件下でジアルキルカーボネートと反応させてR3がジアルキルマロニル基である式Iの化合物を提供してもよい。このような化合物は、好ましくは、水素化ジイソブチルアルミニウムまたは水素化アルミニウムリチウムのような還元剤を用いて還元され、R3がプロパンジオール基である式Iの化合物を提供してよい。
【００３７】
上記で述べた反応において示された出発物質の多くは、商業的な出所から入手可能であるか、または参考文献において引用された方法によって作ることができる。合成方法は、概説においても見られ；例えばチオフェンは、Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Eds Katritzky, A. R., Rees, C. R., (4), 863-934、および Comprehensive Heterocyclic Chemistry (II), Eds Katritzky, A. R., Rees, C. W., Scriven, E. F. V., (2), 607-678中に引用された参考文献において見られる。
【表１】
2008501773.tif 000015
【００３８】
ここで述べたように、本発明の化合物は、種々の状態の治療において有用である。例えば、第2の側面において、本発明は、少なくとも1の本発明の化合物または薬学的に許容可能なそれらの塩、および任意に、1以上の賦形剤、担体、もしくは希釈剤を含んでなる医薬製剤を提供し、ここでの前記化合物は次式を有し：
【化１７】
2008501773.tif 000016
【００３９】
ここで、式中の
R1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはアルキルであり;
R2は、H、アルキル、ニトロ、-CO2R7、CONR4R5、またはハロであり;
R3は、H、NR4R5、NC(O)R8、ハロ、トリフルオロメチル、アルキル、ニトリル、またはアルコキシであり;
R4およびR5は、同じであっても異なってもよく、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルであるか;またはR4およびR5は一緒になって、飽和、不飽和、もしくは部分的に飽和した4〜7員環を形成してよく、ここでの前記環は、任意に、N、O、もしくはSから選択される1以上のへテロ原子をさらに含んでよく；
Xは、O、S、またはNR6であり;
R6は、Hまたはアルキルであり;
R7は、水素、メチル、またはエチルであり;
R8は、メチルまたはエチルであり;
Lは、(CH2)nであって、ここでのnは1、2、または3であり;且つ
Yは、アリール、複素環基、アルキル、アルケニル、またはシクロアルキルである。
【００４０】
本発明の化合物は、予め定められた用量当りの量のそれぞれの活性成分を含む単位剤形で表されてよい。そのような単位は、5〜100mg/日の化合物、好ましくは5〜15mg/日、10〜30mg/日、25〜50mg/日、40〜80mg/日、または60〜100mg/日の化合物を提供するように適応してよい。式Iの化合物について、100〜1000mg/日の範囲、好ましくは100〜400mg/日、300〜600mg/日、または500〜1000mg/日の範囲の用量が提供される。このような用量は、単一用量または多数の別々の用量として提供されてよい。最終的な用量は、もちろん治療される状態、投与経路、ならびに患者の年齢、体重、および状態に依存し、医者の判断にも依存するであろう。
【００４１】
本発明の組成物は、いくつかの適した経路による投与に適応でき、例えば、経口（頬もしくは舌下を含む）、直腸、鼻腔、局所（頬、舌下、もしくは経皮を含む）、膣、または非経口（皮下、筋肉内、静脈内、もしくは皮内を含む）の経路である。そのような製剤は、薬学の分野において既知の方法、例えば、活性成分と担体または賦形剤とを会合させることにより調製されてよい。
【００４２】
経口投与に適した医薬製剤は、カプセルもしくは錠剤；散剤もしくは顆粒剤；水性もしくは非水性液体における溶液もしくは懸濁液；食用の気泡もしくはホイップ；または水中油形の液体エマルションもしくは油中水形の液体エマルションのような個別の単位として表されてよい。
【００４３】
経皮投与に適した医薬製剤は、時間を延長するために患者の表皮との密接な接触を維持することを意図した個別のパッチとして表されてよい。例えば、活性成分は、一般的に、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)において述べられているようなイオントフォレーシスにより、パッチから送達されてよい。
【００４４】
局所的な投与に適した医薬製剤は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾル、またはオイルとして処方されてよい。
【００４５】
目または例えば口および肌のような他の外部組織に対する適用のために、製剤は、好ましくは、局所的な軟膏またはクリームとして適用される。軟膏として処方された場合、活性成分は、パラフィン系または水混和性の軟膏基材と共に用いられる。あるいは、活性成分は、水中油形クリーム基材または油中水形基材とのクリームとして処方されてもよい。
【００４６】
目に対する局所的な投与に適した医薬製剤には点眼薬が含まれ、ここでの活性成分は、適切な担体、特に水性溶媒に溶解または懸濁される。
【００４７】
口に対する局所的な投与に適した医薬製剤には、ロゼンジ、トローチ、および洗口剤が含まれる。
【００４８】
直腸投与に適した医薬製剤は、坐剤または浣腸として表されてよい。
【００４９】
担体が固体である、経鼻投与に適した医薬製剤には、例えば20〜500ミクロンの範囲の粒子サイズを有する粗い粉末が含まれ、鼻からの吸入、すなわち鼻に近づけて保持した粉末の容器から鼻の通路を通してすばやく吸入することによる方法で投与される。担体が液体である、点鼻薬または点鼻液としての投与に適した製剤には、活性成分の水性または油性の溶液が含まれる。
【００５０】
吸入による投与に適した医薬製剤には、種々の型の計量された用量の加圧したエアロゾル、ネブライザー、または注入器によって製造され得る微細な粒子の粉塵またはミストが含まれる。
【００５１】
膣への投与に適した医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、気泡、またはスプレーの製剤として表されてよい。
【００５２】
非経口的な投与に適した医薬製剤には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、および目的の患者の血液との等張性を製剤に与える溶質が含まれてよい、水性および非水性の無菌注射溶液；および、懸濁剤および増粘剤が含まれてよい水性および非水性の無菌懸濁液が含まれる。前記製剤は、例えばシールドアンプルおよびバイアルのような単位用量または多用量の容器中に存在してもよく、使用の直前に、例えば注射に対する水のような無菌の液体担体の添加のみを必要とする凍結乾燥の状態で保存されてもよい。即時注射溶液および懸濁液は、無菌の散剤、顆粒剤、および錠剤から調製されてよい。
【００５３】
好ましい単位用量製剤は、上記で記載したように、活性成分の一日量もしくはサブ用量、またはそれらの適切な部分を含む製剤である。
【００５４】
上記で特に述べた成分に加えて、前記製剤は、例えば経口投与に適した製剤が矯味料を含んでよいように、問題とする製剤の型に関する分野において通常の他の薬剤を含んでもよいということが理解されるべきである。
【００５５】
さらなる側面において、本発明は、薬剤における使用のための化合物もしくは薬学的に許容可能なそれらの塩、または前記化合物もしくは塩を含んでなる医薬組成物を提供し、ここでの前記化合物は、次式を有する：
【化１８】
2008501773.tif 000017
【００５６】
ここで、式中の
R1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはアルキルであり;
R2は、H、アルキル、ニトロ、CO2R7、CONR4R5、またはハロであり;
R3は、H、NR4R5、NC(O)R8、ハロ、トリフルオロメチル、アルキル、ニトリル、またはアルコキシであり;
R4およびR5は、同じであっても異なってもよく、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはシクロアルキルであるか;または、R4およびR5は一緒になって、飽和、不飽和、もしくは部分的に飽和した4〜7員環を形成してよく、ここでの前記環は、任意に、N、O、もしくはSから選択されるヘテロ原子をさらに含んでよく;
Xは、O、S、またはNR6であり;
R6は、Hまたはアルキルであり;
R7は、水素、メチル、またはエチルであり;
R8は、メチルまたはエチルであり;
Lは、(CH2)nであって、ここでのnは1、2、または3であり;且つ
Yは、アリール、複素環基、アルキル、アルケニル、またはシクロアルキルである。
【００５７】
好ましくは、前記化合物は第一の側面の化合物である。
【００５８】
本発明の化合物は、例えば不整脈の治療のように、カリウムチャネルの阻害を必要とする状態を治療するために有用な可能性がある。それ故、さらなる側面において、本発明は以下を提供する：
(i)例えば不整脈のように、カリウムチャネルの阻害を必要とする障害を治療または予防するための方法であって、少なくとも1の化合物もしくは薬学的に許容可能なそれらの塩、または少なくとも1の前記化合物もしくは塩と、任意に、1以上の賦形剤、希釈剤、および／または担体とを含んでなる医薬組成物の有効量を患者に対して投与することを含み、ここでの前記化合物が次式である方法：
【化１９】
2008501773.tif 000018
【００５９】
ここで、式中の
R1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはアルキルであり;
R2は、H、アルキル、ニトロ、CO2R7、CONR4R5、またはハロであり;
R3は、H、NR4R5、NC(O)R8、ハロ、トリフルオロメチル、アルキル、ニトリル、またはアルコキシであり;
R4およびR5は、同じであっても異なってもよく、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはシクロアルキルであるか;または、R4およびR5は一緒になって、飽和、不飽和、もしくは部分的に飽和した4〜7員環を形成してよく、ここでの前記環は、任意に、N、O、もしくはSから選択されるヘテロ原子をさらに含んでよく;
Xは、O、S、またはNR6であり;
R6は、Hまたはアルキルであり;
R7は、水素、メチル、またはエチルであり;
R8は、メチルまたはエチルであり;
Lは、(CH2)nであって、ここでのnは1、2、または3であり;且つ
Yは、アリール、複素環基、アルキル、アルケニル、またはシクロアルキルであり；
(ii)カリウムチャネルの阻害において使用するための薬剤の製造における本発明の化合物または薬学的に許容可能なその塩の使用であって；ここでの前記化合物は、次式を有する：
【化２０】
2008501773.tif 000019
【００６０】
ここで、式中の
R1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはアルキルであり;
R2は、H、アルキル、ニトロ、CO2R7、CONR4R5、またはハロであり;
R3は、H、NR4R5、NC(O)R8、ハロ、トリフルオロメチル、アルキル、ニトリル、またはアルコキシであり;
R4およびR5は、同じであっても異なってもよく、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはシクロアルキルであるか;または、R4およびR5は一緒になって、飽和、不飽和、もしくは部分的に飽和した4〜7員環を形成してよく、ここでの前記環は、任意に、N、O、もしくはSから選択されるヘテロ原子をさらに含んでよく;
Xは、O、S、またはNR6であり;
R6は、Hまたはアルキルであり;
R7は、水素、メチル、またはエチルであり;
R8は、メチルまたはエチルであり;
Lは、(CH2)nであって、ここでのnは1、2、または3であり;
Yは、アリール、複素環基、アルキル、アルケニル、またはシクロアルキルである。
【００６１】
特に、薬剤は、不整脈の治療または予防において使用するためのものである。
【００６２】
好ましくは、前記化合物は前記第一の側面の化合物である。
【実施例】
【００６３】
ここで概要を述べる情報を用いることにより以下の化合物を合成することができ、それは実施例のみによって与えられる。本発明の化合物の薬理学的プロフィールは、ここで示し、詳細がFord et al., 2002に述べられている方法および技術のような決まった実験を用いて、当業者によって容易に評価され得る。
【００６４】
例1
1-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエタノン
窒素雰囲気下、アセトニトリル(42mL)中における4'-フルオロアセトフェノン(1.15g, 8.32mmol)の撹拌溶液を、[ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード]ベンゼン(7.16g, 16.6mmol)で処理し、続いて、水(8.3ml)およびトリフルオロ酢酸(1.3ml)を加えた。得られた溶液を、還流下で2時間加熱し、外界温度で一晩静置した。その後、溶媒を真空中で除去し；水(30ml)を加え、混合物をジクロロメタン(3x30ml)で抽出した。混合性の抽出物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(30ml)、続いて塩水(30ml)で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒を真空中で除去し、粗製の1-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエタノンが得られ、酢酸エチルおよび40〜60℃の石油エーテル(3:1)で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）によって精製し、白色固体 (0.55g)を得た。
【００６５】
例2〜7
以下に示す化合物は、適切な出発物質を用いて、例1と同様の方法で調製されたものである。
【表２】
2008501773.tif 000020
【００６６】
例8
2-アミノ-4-(4-フルオロフェニル)-3-フロニトリル
メタノール(5ml)中におけるマロノニトリル(0.31g, 4.65mmol)およびトリエチルアミン(0.65 ml, 4.65mmol)の溶液をメタノール(16ml)中における2-ヒドロキシ-4'-フルオロアセトフェノン(0.65g, 4.22mmol)の撹拌懸濁液に、窒素雰囲気下、外界温度で滴下した。完全に加えた後、混合物を18時間、外界温度で撹拌した。その後、溶媒を真空中で除去し、残留物に水 (50ml)を加え、混合物をジクロロメタン (3x50ml)で抽出した。混合性の抽出物を乾燥し(MgSO4)、溶媒を真空中で除去することにより、粗製の2-アミノ-4-(4’-フルオロフェニル)-3-フロニトリルが得られ、ジクロロメタンおよび酢酸エチル(1:1)で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）によって不十分に精製した。これは、生成物および2-ヒドロキシ-4'-フルオロアセトフェノン(0.60g)の3.5:1混合物を与え、さらに精製することなく用いた。
【００６７】
例9〜13
以下に示す化合物は、適切な出発物質を用いて、例8と同様の方法で調製されたものである。
【表３】
2008501773.tif 000021
【００６８】
例15
エチル-3-シアノ-4-(4-フルオロフェニル)-2-フリルイミドホルメート
2-アミノ-4-(4-フルオロフェニル)-3-フロニトリル(0.27g, 1.36mmol)およびトリエチルオルトホルメート(0.95ml)の撹拌混合物を、無水酢酸 (0.65ml)で処理し、還流下で4時間加熱した。その後、溶媒を真空中で除去し、エチル3-シアノ-4-(4-フルオロフェニル)-2-フリルイミドホルメートが茶色の固体(0.35g)として得られ、それをさらに精製することなく用いた。
【００６９】
例16〜20
以下に示す化合物は、適切な出発物質を用いて、例15と同様の方法で調製されたものである。
【表４】
2008501773.tif 000022
【００７０】
例21
5-(4-フルオロフェニル)-N-(ピリジン-2-イルメチル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン
エタノール(3.5ml)中における粗製のエチル3-シアノ-4-(4-フルオロフェニル)-2-フリルイミドホルメート(0.35g, 1.36mmol)およびピリジン-2-イル-メチルアミン(0.16ml, 1.50mmol)の撹拌した反応混合物を、還流下で4時間加熱した。得られた混合物を外界温度まで冷却し、溶媒を真空中で除去した。残留物を酢酸エチルおよびジクロロメタン (1:1)で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）で精製し、5-(4-フルオロフェニル)-N-(ピリジン-2-イルメチル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン(0.15g)を、融点が162〜164℃であるオフホワイトの固体として得た。
【００７１】
例22〜26
以下に示す化合物は、適切な出発物質を用いて、例21と同様の方法で調製されたものである。
【表５】
2008501773.tif 000023
【００７２】
例27
5-フェニル-1H-フロ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジチオン
ブタン-1-オール(25ml)中における2-アミノ-4-フェニル-フラン-3-カルボニトリル(5.0g, 0.027mol)およびエチルキサントゲン酸カリウム (4.5g, 0.027mol)の撹拌混合物を110℃で2時間加熱した。外界温度まで冷却した後、固体をろ過し、少量のブタン-1-オールで洗浄し、水 (100ml)に溶解した。その後、溶液を氷酢酸で酸性化し、ライトブラウンの沈殿物を得た。これをろ過し、水で洗浄し、真空中で乾燥することによって、粗製の5-フェニル-1H-フロ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジチオン(3.0g)が得られ、さらに精製することなく用いた。
【００７３】
例28〜29
以下に示す化合物は、適切な出発物質を用いて、例27と同様の方法で調製されたものである。
【表６】
2008501773.tif 000024
【００７４】
例30
2,4-ビス-メチルスルファニル-5-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン
エタノール(100ml)中における5-フェニル-1H-フロ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジチオン(3.0g, 0.012mol)および水(25ml)中における水酸化カリウム (1.4g, 0.024mol)の撹拌混合物をヨードメタン(3.6g, 1.6ml, 0.025mol)で処理した。3時間後、外界温度で、混合物を水 (250ml)で希釈し、ジクロロメタン (3x100ml)で抽出した。結合性の抽出物を乾燥し(MgSO4)、溶媒を真空中で除去することにより、粗製の2,4-ビス-メチルスルファニル-5-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジンが得られ、ジクロロメタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）によって精製し、茶色の固体 (3.0g)を得た。
【００７５】
例31〜32
以下に示す化合物は、適切な出発物質を用いて、例30と同様の方法で調製されたものである。
【表７】
2008501773.tif 000025
【００７６】
例33
2,4-ビス-メチルスルホニル-5-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン
氷酢酸(15ml)中における2,4-ビス-メチルスルファニル-5-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン(1.5g, 5.21mmol)の撹拌懸濁液を、過酸化水素 (27.5％水溶液の3.6ml, 33.3mmol)で処理した、2時間後、外界温度において、均質な溶液を得るために混合物を加熱し、その後、外界温度で18時間撹拌した。その後、反応混合物を水(50ml)で希釈し、ジクロロメタン (3x50ml)で抽出した。混合性の抽出物をメタ重亜硫酸ナトリウムの水溶液 (2x50ml)で洗浄し、続いて炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(50ml)で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒を真空中で除去することにより、粗製の2,4-ビス-メチルスルホニル-5-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジンが得られ、それを酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)で精製することにより、白色固体 (0.5g)を得た。
【００７７】
例34〜35
以下に示す化合物は、適切な出発物質を用いて、例33と同様の方法により調製されたものである。
【表８】
2008501773.tif 000026
【００７８】
例36
(2-メタンスルホニル-5-フェニル-フロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-ピリジン-2-イルメチルアミン
プロパン-2-オール(5ml)中における2,4-ビス-メチルスルホニル-5-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン(54mg, 0.153mmol)、トリエチルアミン(17mg, 0.168mmol)、および2-(アミノメチル)ピリジン(18mg, 0.168mmol)の混合物を、溶液を得るために温め、外界温度で2.5時間撹拌した。その後、水 (50ml)を加え、混合物をジクロロメタン(3x30ml)で抽出した。混合性の抽出物を乾燥し(MgSO4)、溶媒を真空中で除去することにより、粗製の (2-メタンスルホニル-5-フェニル-フロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-ピリジン-2-イルメチルアミンが得られ、40〜60℃の石油エーテルに続いて酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）で精製することにより、融点が171〜173℃の白色固体 (17mg)を得た。
【００７９】
例37〜40
以下に示す化合物は、適切な出発物質を用いて、例36と同様の方法で調製されたものである。
【表９】
2008501773.tif 000027
【００８０】
例41
N2-(2-メトキシエチル)-5-フェニル-N4-ピリジン-2-イルメチル-フロ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
エタノール(1ml)中における(2-メタンスルホニル-5-フェニル-フロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-ピリジン-2-イルメチルアミン(50mg, 0.132mmol)、トリエチルアミン(15mg, 0.145mmol)、および2-メトキシエチルアミン(10mg, 0.197mmol)の撹拌混合物を、マイクロ波照射により、180℃で30分間加熱した。得られた溶液を水 (30ml)で希釈し、ジクロロメタン(3x30ml)で抽出した。混合性の抽出物を乾燥し(MgSO4)、真空中で溶媒を除去することにより、粗製のN2-(2-メトキシエチル)-5-フェニル-N4-ピリジン-2-イルメチル-フロ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジアミンが得られ、ジクロロメタンに続いて酢酸エチルおよびジクロロメタン(2:1)で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）で精製することにより、融点が96〜98℃であるオフホワイトの固体(26mg)を得た。
【００８１】
例42〜45
以下に示す化合物は、適切な出発物質を用いて、例41と同様の方法で調製されたものである。
【表１０】
2008501773.tif 000028
【００８２】
例46
N2,N2-ジメチル-5-フェニル-N4-ピリジン-2-イルメチル-フロ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
エタノール(1ml)をジメチルアミンで飽和させ、 (2-メタンスルホニル-5-フェニル-フロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-ピリジン-2-イルメチルアミン(50mg, 0.132mmol)を加えた。その後、混合物を撹拌し、マイクロ波照射により、250psiの圧力で30分間加熱し、温度を最大で138℃まで到達させた。その後、得られた溶液を水 (50ml)で希釈し、ジクロロメタン (3x50ml)で抽出した。混合性の抽出物を乾燥し(MgSO4)、溶媒を真空中で除去することにより、粗製のN2,N2-ジメチル-5-フェニル-N4-ピリジン-2-イルメチル-フロ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジアミンが得られ、それをジクロロメタンに続いてジクロロメタンおよび酢酸エチル(9:1)で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）で精製することにより、融点が108〜110℃であるオフホワイトの固体(19mg)を得た。
【００８３】
例47〜50
以下に示す化合物は、適切な出発物質を用いて、例45と同様の方法で調製されたものである。
【表１１】
2008501773.tif 000029
【００８４】
例51
[2-(2-メトキシエトキシ)-5-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-ピリジン-2-イルメチルアミン
撹拌した2-メトキシエタノール(1ml)を60％水酸化ナトリウム(10mg)で処理し、10分後、続いて (2-メタンスルホニル-5-フェニル-フロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-ピリジン-2-イルメチルアミン(50mg, 0.132mmol)で処理し、マイクロ波照射によって150℃で30分間加熱した。その後、得られた溶液を水(50ml)で希釈し、ジクロロメタン(3x50ml)で抽出した。混合性の抽出物を乾燥し(MgSO4)、溶媒を真空中で除去することによって、粗製の[2-(2-メトキシエトキシ)-5-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-ピリジン-2-イルメチルアミンが得られ、それを40〜60℃の石油エーテルに続いて40〜60℃の石油エーテルおよび酢酸エチル(1:1)で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）で精製することにより、融点が97〜99℃であるオフホワイトの固体(30mg)を得た。
【００８５】
例52
エチル3-[(3-シアノ-4-フェニル-2-フリル)アミノ]-3-オキソプロパノエート
エチルマロニルクロリド(3.8ml, 29.89mmol)を、THF (30ml)中における2-アミノ-4-フェニル-3-フロニトリル(5g, 27.17mmol)およびトリエチルアミン(4.2ml, 29.89 mmol)の溶液に、窒素下、温度を5℃以下に保ちながら滴下した。これを室温まで温め、2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。有機層を混合し、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶液をろ過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をDCMを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、橙色の油を分離した(3.7g ,46％)。
【００８６】
例53
エチル(4-オキソ-5-フェニル-3,4-ジヒドロフロ[2,3-d]ピリミン-2-イル)アセテート
3-[(3-シアノ-4-フェニル-2-フリル)アミノ]-3-オキソプロパノエート(1.2g, 4.2mmol)を、ジオキサン(20ml)中における塩化水素の4M溶液に加え、2時間撹拌しながら還流まで加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液中に注いだ。水層をDCMで抽出した。有機層を混合し、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。有機層をろ過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をDCMを用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、茶色の固体(0.925g)を得た。
【００８７】
例54
エチル(4-クロロ-5-フェニルフロ[2,3-d]ピリミン-2-イル)アセテート
エチル(4-オキソ-5-フェニル-3,4-ジヒドロフロ[2,3-d]ピリミン-2-イル)アセテート(827mg, 2.79mmol)を、オキシ塩化リン(13ml, 139.5mmol)およびジエチルアニリン(4.4ml, 27.8mmol)の溶液に加え、65℃まで加熱し、2.5時間撹拌した。オキシ塩化リンを減圧下で除去し、残留物をDCMで希釈した。有機層を水で2回洗浄し、その後、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、最後に塩水で洗浄した。溶液をMgSO4 で乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー (20〜100％ DCM/40°〜60°ガソリン)で精製し、橙色の油(100mg)を得た。
【００８８】
例55
エチル{5-フェニル-4-[(ピリジン-2-イルメチル)アミノ]フロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}-アセテート
2-アミノメチルピリジン(36μL, 0.347 mmol)を、エタノール(5ml)中におけるエチル (4-クロロ-5-フェニルフロ[2,3-d]ピリミン-2-イル)アセテート(100mg, 0.316mmol)およびトリエチルアミン(48μL, 0.347mmol)の溶液に加え、還流まで4時間加熱した。反応混合物を冷却し、水で希釈した。水性混合物DCMで3回抽出した。有機層を混合し、塩水で洗浄し、その後、MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー (0〜10％ 酢酸エチル/DCM)を用いて精製し、赤色の油(10mg)を得た。
【００８９】
例56
記載した化合物の分析データが以下の表にまとめられている。
【表１２】
2008501773.tif 000030
【００９０】
2008501773.tif 000031
【００９１】
例57
Kv1.5 オートパッチ電気生理学
ヒトのKv1.5のcDNAを安定に形質移入された細胞 (pEF6::VA-His-TOPO) を、10％ウシ胎児血清(FCS)、20μl/ml ペニシリン(5000U/ml)、ストレプトマイシン(5000μg/ml)、10μl/ml [100x]グルタミン、およびブラスチシジン(7.5μg/ml)を追加したダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)アルファ中で培養した。
【００９２】
外側のバスの溶液には以下が含まれていた(単位mM):150 NaCl、10 KCl、100 グルコン酸カリウム、3 MgCl2、1 CaCl2、10ヘペス(HEPES)、pH 7.4。パッチピペットは、以下の組成物の電極溶液(単位mM)で満たされていた：160 KCl、0.5 MgCl2、10ヘペス、1 EGTA、KOHによりpH 7.4。
【００９３】
化合物をDMSO(100％)に溶解し、外側のバス中で1μMの濃度にした。全ての実験は室温で行われた(22〜24℃)。
【００９４】
密度が100,000 cells/mlの細胞懸濁液(10ml)を、15mlの遠心管に分注し、使用前に約1時間、インキュベーター (37℃, 5％ CO2)に移した。続いて60分インキュベートし、チューブを取り出し、1000rpmで4分間、室温で遠心分離した。9.5mlの上澄みを捨て、細胞ペレットをチューブの底に残した。ペレットをその後、冷却し(4℃)、ろ過(0.22μm)した100μlの0.2％ BSA/水浴溶液(0.02g BSA/10ml水浴)を用いて再懸濁した。チューブの底は、溶液が細胞で濁るまで手で穏やかに撹拌した。その後、100μlの細胞再懸濁溶液を4℃(ペルチエに基づく温度調節装置を用いて)のベンチで、使用するまで保管した。
【００９５】
毛管現象によって3cm以内の液柱を取り出すために、キャピラリーガラス(1B150F-4, WPI)のある長さを細胞懸濁溶液に浸した。Ag/AgCl のワイヤーを、キャピラリーの浸していない側に入れた。その後、溶液で満たされたキャピラリーの端の外側を乾燥し、キャピラリーをオートパッチ（商標）に入れた。
【００９６】
ホウケイ酸ガラスパッチピペット(1.5mm ODから、薄肉フィラメント、GC150-TF キャピラリーガラス、ハーバード製)を、DMZピペットプーラー（Zeitz 機器)を用いて引き抜き、チップまたはピペットの本体に気泡がないように注意しながら内部のピペット溶液を用いて充填した。パッチピペットは、典型的に、2.3〜3.5 MΩの抵抗を有する。一度充填されると、ピペットチップおよび柄のある割合（〜15mm）をシグマコート（Sigmacote） (シグマ製)に浸した。その後、記録ピペットをオートパッチ（商標）に入れた。自動化されたパッチクランピングは、操作者によって開始されるが、その後、実験を継続するオートパッチ.exeは、予め設定した条件および基準を満たすことを提供する。
【００９７】
全細胞のパッチクランプ記録法は、オートパッチ（商標）リグを用いて全て室温（22〜24℃）で行われ、これは、パルスソフトウェア(v8.54, HEKA, ドイツ)の制御下におけるEPC9増幅器(HEKA,ドイツ)、2つの翻訳プログラム(ニューポート, UK)を有する動作制御装置、バルブ制御装置(VF1)、およびc-レベル吸引装置を組み込んだものである。この装置は、完全にオートパッチ.exeの制御下にあり、操作者の介入は、薬剤の貯蔵器を満たすことまたは技術的なエラーが原因である細胞の損失を防ぐことが必要な場合のみになされる。18MΩより大きいRseriesを有する細胞は、実験から除外された。
【００９８】
灌流および薬剤の適用の前の認定段階は、観察される電流が実験の基準に適合することを保証する。IK > 500 pA の細胞のみが実験に用いられた。細胞は、流速1.8〜2 ml/分で外側の溶液で継続的に灌流された。灌流容器は、80〜85μlの動作体積を有し、薬剤溶液の迅速な交換が可能である。化合物の適用の間のhKv1.5の電流のオンライン分析は、オートパッチ（商標）ソフトウェアによって行われた。
【００９９】
電気生理学の電位ステッププロトコルおよびデータの分析は、以下のように行われた。データは5kHzで抽出し、2.5kHzの−3dBバンド幅でフィルターした。細胞は、−80mVの電位に保った。電流は、継続時間の間、5秒ごとに0mVにおいて、1000msの間隔の電圧によって誘発された。電流は、電圧ステップ全体の間に測定された全電荷によって、パルスフィットソフトウェア(v8.54, HEKA,ドイツ)によって分析された。他の全てのプロットは、Igor Pro(WaveMetrics)を用いて作成された。
【０１００】
記載されている代表的な化合物に対するKv1.5チャネルの電気生理学データを、以下の表に示す。
【表１３】
2008501773.tif 000032
【０１０１】
略語
Kv(ur)        心臓の超速遅延整流
CHO          チャイニーズハムスター卵巣細胞
DMEM          ダルベッコ変法イーグル培地
FCS          ウシ胎児血清
EBSS          Earls Balanced Salt Solution（Earl’s 緩衝塩類溶液）
WCPC          細胞全体のパッチクランプ           
参考文献
Herbert, “General principles of the structure of ion channels”, Am. J. Med, 104, 87-98, 1998.
Armstrong & Hille, “Voltage-gated ion channels and electrical excitability”, Neuron, 20, 371-380, 1998.
Gutman GA, Chandy KG, Adelman JP, Aiyar J, Bayliss DA, Clapham DE, Covarriubias M, Desir GV, Furuichi K, Ganetzky B, Garcia ML, Grissmer S, Jan LY, Karschin A, Kim D, Kuperschmidt S, Kurachi Y, Lazdunski M, Lesage F, Lester HA, McKinnon D, Nichols CG, O'Kelly I, Robbins J, Robertson GA, Rudy B, Sanguinetti M, Seino S, Stuehmer W, Tamkun MM, Vandenberg CA, Wei A, Wulff H, Wymore RS International Union of Pharmacology. XLI. Compendium of voltage-gated ion channels: potassium channels. Pharmacol Rev. 2003 Dec;55(4):583-6.
Shieh et al. “Potassium channels: molecular defects, diseases, and therapeutic opportunities”, Pharmacol Rev, 52(4), 557-594, 2000.
Ford et al. “Potassium Channels: Gene Family, Therapeutic Relevance, High-Throughput Screening Technologies and Drug Discovery”, Prog Drug Res, 58, 133-168, 2002.
Marban “Cardiac channelopalthies”, Nature, 415, 213-218, 213-218, 2002.
Brendel and Peukert ‘Blockers of the Kv1.5 Channel for the Treatment of Atrial  Arrhythmias’, Expert Opinion in Therapeutic Patents, 12 (11), 1589-1598 (2002).
Wang et al., “Sustained depolarization-induced outward current in human atrial myocytes. Evidence for a novel delayed rectifier K+ current similar to Kv1.5 cloned channel currents”, Circ Res, 73, 1061-1076, 1993.
Fedida et al., “Identity of a novel delayed rectifier current from human heart with a cloned K+ channel current”, Circ Res , 73, 210-216, 1993.
Feng et al., “Antisense oligodeoxynucleotides directed against Kv1.5 mRNA specifically inhibit ultrarapid delayed rectifier K+ current in cultured adult human atrial myocytes”, Circ Res, 80, 572-579, 1997.
Amos et al., “Differences between outward currents of human atrial and subepicardial ventricular myocytes”, J Physiol , 491, 31-50, 1996.
Li et al., “Evidence for two components of delayed rectifier K+ current in human ventricular myocytes”, Circ Res, 78, 689-696, 1996.
Nattel, ‘Therapeutic implications of atrial fibrillation mechanisms: can mechanistic insights be used to improve AF management?’ Cardiovascular Research, Volume 54, Issue 2, 347-360, 2002.
Courtemanche et al., “Ionic targets for drug therapy and atrial fibrillation-induced electrical remodeling: insights from a mathematical model”, Cardiovasc Res, 42(2), 477-489, 1999.
Nattel et al., “Cardiac ultrarapid delayed rectifiers: a novel potassium current family of functional similarity and molecular diversity”, Cell Physiol Biochem, 9(4-5), 217-226, 1999.
Knobloch K, Brendel J, Peukert S, Rosenstein B, Busch AE, Wirth KJ. Electrophysiological and antiarrhythmic effects of the novel I(Kur) channel blockers, S9947 and S20951, on left vs. right pig atrium in vivo in comparison with the I(Kr) blockers dofetilide, azimilide, d,l-sotalol and ibutilide. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2002 Nov;366(5):482-7.
Wirth KJ, Paehler T, Rosenstein B, Knobloch K, Maier T, Frenzel J, Brendel J, Busch AE, Bleich M.Atrial effects of the novel K(+)-channel-blocker AVE0118 in anesthetized pigs. Cardiovasc Res. Nov 1;60(2):298-306, 2003.
Colatsky et al., “Channel specificity in antiarrhythmic drug action. Mechanism of potassium channel block and its role in suppressing and aggravating cardiac arrhythmias”, Circulation, 82(6), 2235-2242, 1990.
Feng et al., “Effects of class III antiarrhythmic drugs on transient outward and ultra-rapid delayed rectifier currents in human atrial myocytes”, J Pharmacol Exp Ther, 281(1), 384-392, 1997.
Wang et al., “Effects of flecainide, quinidine, and 4-aminopyridine on transient outward and ultrarapid delayed rectifier currents in human atrial myocytes”, J Pharmacol, 272(1), 184-196, 1995.
Malayev et al., “Mechanism of clofilium block of the human Kv1.5 delayed rectifier potassium channel”, Mol Pharmaco, l47(1), 198-205, 1995.
Godreau et al., “Mechanisms of action of antiarrhythmic agent bertosamil on hKv1.5 channels and outward potassium current in human atrial myocytes”, J Pharmacol Exp Ther 300(2), 612-620, 2002.
Matsuda et al., “Inhibition by a novel anti-arrhythmic agent, NIP-142, of cloned human cardiac K+channel Kv1.5 current”, Life Sci, 68, 2017-2024, 2001.
Bachmann et al., “Characterization of a novel Kv1.5 channel blocker in Xenopus oocytes, CHO cells, human and rat cardiomyocytes”, Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol, 364(5), 472-478, 2001.
Peukert S, Brendel J, Pirard B, Bruggemann A, Below P, Kleemann HW, Hemmerle H, Schmidt W. Identification, synthesis, and activity of novel blockers of the voltage-gated potassium channel Kv1.5. J Med Chem. Feb 13;46(4):486-98, 2003.
Xu & Xu, “The expression of arrhythmic related genes on Xenopus oocytes for evaluation of class III antiarrhythmic drugs from ocean active material”, Yi Chuan Xue Bao, 27(3), 195-201, 2000.
Antonov et al., Synthesis of heterocyclic compounds based on adducts of polyhaloalkanes with unsaturated systems. 6. Transformations of the trichloroethyl group in 2-methyl-3-(2,2,2-trichloroethyl)-4-(R-amino)furo[2,3-d]pyrimidines, their isomers and some of their precursors. Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii (1994), (4), 450-6.
Belenkii et al., Synthesis of heterocycles based on products of addition of polyhaloalkanes to unsaturated systems. 4. Synthesis of substituted furo[2,3-d]pyrimidines. Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii (1993), (1), 124-9.
【手続補正書】
【提出日】平成19年2月27日(2007.2.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物または薬学的に許容可能なそれらの塩；
【化１】
2008501773.tif 000038
ここで、式中の
R1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはアルキルであり；
R2は、H、アルキル、ニトロ、-CO2R7、CONR4R5、またはハロであり;
R3は、H、NR4R5、NC(O)R8、ハロ、トリフルオロメチル、アルキル、ニトリル、またはアルコキシであり;
R4およびR5は、同じであっても異なってもよく、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはシクロアルキルであるか;または、R4およびR5は一緒になって、飽和、不飽和、もしくは部分的に飽和した4〜7員環を形成してよく、ここでの前記環は、任意に、N、O、もしくはSから選択される1以上のへテロ原子をさらに含んでよく;
Xは、O、S、またはNR6であり;
R6は、Hまたはアルキルであり;
R7は、水素、メチル、またはエチルであり;
R8は、メチルまたはエチルであり;
Lは、(CH2)nであって、ここでのnは1、2、または3であり;且つ
Yは、アリール、複素環基、アルキル、アルケニル、またはシクロアルキルである。
【請求項２】
請求項1に記載の化合物であって、ここでのR1はアリールまたはヘテロアリールであり、R2はHまたはアルキルであり、R3はH、NR4R5、アルコキシ、またはアルキルであり、XはO、NR6であり、R6はHであり、nは1または2であり、Yはアルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである化合物。
【請求項３】
請求項2に記載の化合物であって、ここでのR1はアリールまたはヘテロアリールであり、R2はHまたはメチルであり、R3はH、NR4R5、アルコキシ、またはアルキルであり、XはNR6であり、R6はHであり、nは1であり、且つYはアリールまたはヘテロアリールである化合物。
【請求項４】
請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物であって、ここでのYがフェニル、フラニル、チエニル、またはピリジルである化合物。
【請求項５】
請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物であって、ここでのYは、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたフラン-2-イル、または任意に置換されたピリジン-2-イルである化合物。
【請求項６】
請求項1に記載の化合物であって、下記のいずれか1つである化合物：
5-フェニル-N-(ピリジン-2’-イルメチル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン,
5-(4-クロロフェニル)-N-(ピリジン-2’-イルメチル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン,
6-メチル-5-フェニル-N-(ピリジン-2’-イルメチル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン,
(2-モルフォリン-4-イル-5-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ピリジン-2-イルメチル-アミン,
2-((2-ヒドロキシエチル)-{5-フェニル-4-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-フロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}-アミノ)-エタノール,
2-((2-ヒドロキシエチル)-{5-(4-フルオロフェニル)-4-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-フロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}-アミノ)-エタノール,
N2-(2-メトキシエチル)-5-フェニル-N4-ピリジン-2-イルメチル-フロ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジアミン,
2-{5-フェニル-4-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]フロ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ}-プロパン-1,3-ジオール,
N2,N2-ジメチル-5-フェニル-N4-ピリジン-2-イルメチル-フロ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジアミン,
N2,N2-ジメチル-N4-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-5-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジアミン、または
[2-(2-メトキシエトキシ)-5-フェニル-フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-ピリジン-2イルメチルアミン。
【請求項７】
請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物を調製するための方法であって、以下を含んでなる方法：
(i)任意に、溶媒および塩基の存在下で、且つ、任意に、高温もしくはマイクロ波照射下で、次式IIの化合物を適切な求核試薬X-L-Yと反応させること；または
【化２】
2008501773.tif 000039
(ii)次式VIの化合物を、適切な求核性の化学種と反応させて、2-メタンスルホニル置換基を置換すること；または
【化３】
2008501773.tif 000040
(iii)次式Xの化合物を、適切な求核性の化学種と反応させて、4-クロロ置換基を置換すること。
【化４】
2008501773.tif 000041
【請求項８】
請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物の少なくとも1つおよび任意に、1以上の賦形剤、希釈剤、および／または担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項９】
薬剤として使用するための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物、または前記化合物を含んでなる医薬組成物。
【請求項１０】
カリウムチャネルの阻害を必要とする障害を治療または予防する方法であって、請求項1〜6のいずれか1項に記載の少なくとも1つの化合物または請求項8に記載の医薬組成物の有効量を、患者に対して投与することを含んでなる方法。
【請求項１１】
前記障害が不整脈である、請求項10に記載の方法。
【請求項１２】
カリウムチャネルの阻害において使用するための薬剤の製造における、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
前記薬剤が、不整脈の治療または予防において使用するための薬剤である、請求項12に記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８１】
例42〜45
以下に示す化合物は、適切な出発物質を用いて、例41と同様の方法で調製されたものである。
【表１０】
2008501773.tif 000042
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１００
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１００】
記載されている代表的な化合物に対するKv1.5チャネルの電気生理学データを、以下の表に示す。
【表１３】
2008501773.tif 000043
【国際調査報告】
2008501773.tif 000044
2008501773.tif 000045
2008501773.tif 000046