(57)【要約】  本発明は、アンドロゲンレベルを上昇させるための治療用、アンドロゲンの補充用、テストステロンの置換用、および良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）用の薬剤としての使用、ならびに男性の避妊法において、好ましくはプロゲスタゲン不妊薬効果およびアンドロゲン補充の両方を達成する唯一の手段としての使用のための、式（１）2008546669.tif 000013［式中、Ｒ１は、Ｏ、（Ｈ、Ｈ）、（Ｈ、ＯＨ）、またはＮＯＲ（Ｒは、水素、（Ｃ１〜６）アルキルまたは（Ｃ１〜６）アシルである。）であり、Ｒ２は、水素、メチル、エチルまたはエテニルであり、Ｒ３は、水素、メチル、エチル、エテニル、フッ素または塩素であり、Ｒ４は、メチルまたはエチルであり、Ｒ５は、水素、メチルまたはエチルであり、Ｒ６は、水素、メチル、エチル、（Ｃ１〜３）アルケニルまたは（Ｃ１〜３）アルキニルであり、Ｒ７は、水素または（Ｃ１〜１５）アシルであり、およびＲ５またはＲ６の少なくとも１つは水素である。］を有する化合物またはこれらの薬学的に許容できる塩を提供する。
2008546669.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１：
【化１】
2008546669.tif 000012
［式中、
Ｒ１は、Ｏ、（Ｈ、Ｈ）、（Ｈ、ＯＨ）、またはＮＯＲ（Ｒは、水素、（Ｃ１〜６）アルキルまたは（Ｃ１〜６）アシルである。）であり、
Ｒ２は、水素、メチル、エチルまたはエテニルであり、
Ｒ３は、水素、メチル、エチル、エテニル、フッ素または塩素であり、
Ｒ４は、メチルまたはエチルであり、
Ｒ５は、水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ６は、水素、メチル、エチル、（Ｃ２〜３）アルケニルまたは（Ｃ２〜３）アルキニルであり、
Ｒ７は、水素または（Ｃ１〜１５）アシルであり、
およびＲ５またはＲ６の少なくとも１つは、水素である。］
を有する化合物またはそれらの薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｏまたは（Ｈ、ＯＨ）であり、
Ｒ２が、水素、メチル、エチルであり、
Ｒ３が、水素、メチルであり、
Ｒ４が、メチルであり、
Ｒ５が、水素、メチルであり、
Ｒ６が、水素、メチル、エチルまたは（Ｃ２〜３）アルキニルであり、
Ｒ７が、水素または（Ｃ１〜１５）アシルであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、水素、メチルであり、
Ｒ３が、水素であり、
Ｒ５が、水素であり、
Ｒ６が、水素、メチル、エチルまたはエチニルであることを特徴とする、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｏであることを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
（７α、１７ａβ）−１７ａ−ヒドロキシ−７−メチル−Ｄ−ホモエストラ−４，１４−ジエン−３−オンであることを特徴とする、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
（７α、１７ａβ）−１７ａ−ヒドロキシ−７，１７ａ−ジメチル−Ｄ−ホモエストラ−４，１４−ジエン−３−オンであることを特徴とする、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
（１７ａβ）−１７ａ−ヒドロキシ−１７ａ−メチル−Ｄ−ホモエストラ−４，１４−ジエン−３−オンであることを特徴とする、請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
治療のための、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
アンドロゲンレベルを上昇させるための治療用薬剤の製造のための、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
アンドロゲン補充用、テストステロン置換用または良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）用の薬剤の製造のための、請求項１０に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量の投与を含む、患者においてアンドロゲン活性を上昇させるための治療方法。
【請求項１３】
請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量の投与を含む、患者においてテストステロンを置換またはアンドロゲンを補充するための治療方法。
【請求項１４】
請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量の投与を含む、患者における良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）の治療方法。
【請求項１５】
請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物の有効量の投与を含む、男性の避妊方法。
【請求項１６】
請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物が、プロゲスタゲン不妊薬効果およびアンドロゲン補充の両方を達成するための唯一の手段として投与される、請求項１５に記載の男性の避妊方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アンドロゲン効果およびプロゲスタゲン効果の混合特性を有する化合物、これらの化合物を含む医薬組成物ならびに治療におけるこれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
男性の避妊は、ゴナドトロピンである黄体形成ホルモン（ＬＨ）および濾胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の抑制により、精子形成を抑制しようとする。これは、精巣内テストステロンの減少および精子形成の停止をもたらす。
【０００３】
プロゲスタゲンの投与は、下垂体ゴナドトロピンの用量依存性抑制、および結果的に、テストステロンレベルにおける減少および精子形成の可逆的阻害をもたらす。外因性アンドロゲンは、テストステロンレベルの減少を相殺するために必要とされる。
【０００４】
同じように、男性のホルモン補充療法（ＨＲＴ）が達成でき、前立腺に関して外因性テストステロンより安全である外因性アンドロゲンによる、テストステロンの置き換えという結果になる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
男性の避妊および男性のＨＲＴの両方に関し、アンドロゲン活性およびプロゲスタゲン活性の混合特性を有する化合物、すなわち、両方の活性を本質的に１つの分子中に保有する化合物を使用することが、特に有用であろう。本目的は、最適な有効性、経口作用、および安全性を有する化合物を提供することである。安全性に関し、骨量の減少または肝臓毒性の危険性を最小限にすることが特に重要である。
【０００６】
アンドロゲン特性およびプロゲスタゲン特性の両方を有する化合物は、当分野において公知である。たとえば７α，１７α−ジメチルナンドロロン（Ｍｉｂｏｌｅｒｏｎｅ）は、プロゲスタゲン活性をも有する、高活性のアンドロゲンである（例えば、Ｌ．Ｍａｒｋｉｅｗｉｃｚ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｆｉｎｄｉｎｇｓ  ｉｎ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  （１９９７），  １９（４），２１５−２２２を参照のこと）。該化合物は経口で有効であるが、深刻な肝臓毒性という難点により被害がある（例えば、Ｊ．Ｓｅａｍａｎ，Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ（１９８５），１３（３），１７７−１８０を参照のこと）。
【０００７】
別の例は、アンドロゲン活性を有すると報告されている（７α，１７β）−１７−ヒドロキシ−７，１７−ジメチルエストラ−４，１４−ジエン−３−オン（ＵＳ３５７７４１０）である。しかし、該化合物は、深刻な肝臓毒性により被害がある。
【０００８】
特定のＤ−ホモステロイドは、アンドロゲンおよびプロゲスタゲンの混合特性を有することも公知である。例えば、ＵＳ３９５９３２２に記載されている（１７ａβ）−１３−エチル−１７ａ−ヒドロキシ−Ｄ−ホモゴン−４−エン−３−オンおよび（１７ａβ）−１３−エチル−１７ａ−ヒドロキシ−１７ａ−メチル−Ｄ−ホモゴン−４−エン−３−オンは、アンドロゲン活性およびプロゲスタゲン活性の両方を有することが報告されている。しかし我々は、これらの化合物が経口で活性がないことを見出した。
【０００９】
７α−メチル−１９−ノル−Ｄ−ホモテストステロンは、ＷＯ８５／０５３６１において合成中間体として記載されている。我々は、該化合物が経口活性化合物でないことを見出した。
【００１０】
同化活性を有することが示された１７ａα−メチル−１９−ノル−Ｄ−ホモテストステロンは、Ｓ．Ｎ．Ａｎａｎｃｈｅｎｋｏ  ｅｔ  ａｌ．，によりＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９６２），  １８，１３５５−６７に記載されている。しかし我々は、該化合物が経口投与において低活性であることおよび骨梁の骨ミネラル濃度（ＢＭＤ）の減少を防ぐことができないことの組み合わせの難点があることを見出した。
【００１１】
Δ１５−Ｄ−ホモステロイドは、ＷＯ２００５／０２１５７３中で、アンドロゲン化合物の文脈において名が挙げられている。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
一連の１９−ノル−Ｄ−ホモステロイドの中で、アンドロゲン／プロゲスタゲン混合効果が存在するステロイドは、従来技術の化合物と比較して経口活性または減少した肝臓毒性に関しても改善されていることが、現在思いがけなく見出されている。別の利点は、経皮投与に関する適合性が改善されていることに有り得る。したがって、本発明は、式１の化合物：
【００１３】
【化２】
2008546669.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、Ｏ、（Ｈ、Ｈ）、（Ｈ、ＯＨ）、またはＮＯＲ（Ｒは、水素、（Ｃ１〜６）アルキルまたは（Ｃ１〜６）アシルである。）であり、
Ｒ２は、水素、メチル、エチルまたはエテニルであり、
Ｒ３は、水素、メチル、エチル、エテニル、フッ素または塩素であり、
Ｒ４は、メチルまたはエチルであり、
Ｒ５は、水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ６は、水素、メチル、エチル、（Ｃ２〜３）アルケニルまたは（Ｃ２〜３）アルキニルであり、
Ｒ７は、水素または（Ｃ１〜１５）アシルであり、
およびＲ５またはＲ６の少なくとも１つは、水素である。］
およびそれらの薬学的に許容できる塩を提供する。
【００１４】
本発明の具体的実施形態は、Ｒ１がＯまたは（Ｈ、ＯＨ）であり、Ｒ２が水素、メチル、エチルであり、Ｒ３が水素、メチルであり、Ｒ４がメチルであり、Ｒ５が水素、メチルであり、Ｒ６が水素、メチル、エチルまたは（Ｃ２〜３）アルキルであり、およびＲ７が水素または（Ｃ１〜１５）アシルである化合物により提供される。
【００１５】
本発明のもう１つのより具体的な実施形態は、Ｒ１がＯまたは（Ｈ、Ｈ）、Ｒ２が水素、メチルであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４がメチルであり、Ｒ５が水素であり、Ｒ６が水素、メチル、エチルまたはエチニルであり、およびＲ７が水素または（Ｃ１〜１５）アシルである化合物により提供される。
【００１６】
本発明の他のより具体的な実施形態は、上記の定義に加え、Ｒ１がＯである実施形態に従った化合物により提供される。
【００１７】
Ｒ１が（Ｈ、Ｈ）またはＮＯＲ（Ｒは、水素、（Ｃ１〜６）アルキルまたは（Ｃ１〜６）アシルである。）である化合物は、Ｒ１がＯである化合物のプロドラッグである。同様に、Ｒ７が（Ｃ１〜１５）アシルである化合物は、Ｒ７が水素である、対応する化合物のプロドラッグである。前記プロドラッグは、インビボで本発明に従った他の化合物に転換される誘導体である。
【００１８】
本発明のΔ１４−Ｄ−ホモ誘導体は、８β、９α、１０βおよび１３βの天然配置を有する。Ｃ−７での配置は７αであり、Ｃ−１７ａでの配置はＯＲ７に関し１７ａβである。
【００１９】
（Ｃ１〜６）アルキルという用語は、１〜６個の炭素原子を有する分岐型または非分岐型のアルキル基を表す。（Ｃ１〜６）アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、ブチルおよびターシャリ−ブチルを含む。
【００２０】
（Ｃ２〜３）アルケニルという用語は、２〜３個の炭素原子を有する分岐状または非分岐状のアルケニル基を表す。（Ｃ２〜３）アルケニル基の例は、エテニル、１−プロペニルおよび２−プロペニルを含む。
【００２１】
（Ｃ２〜３）アルキニルという用語は、２〜３個の炭素原子を有するアルキニル基を表す。（Ｃ２〜３）アルキニル基の例は、エチニルおよび１−プロピニルを含む。
【００２２】
（Ｃ１〜６）アシルおよび（Ｃ１〜１５）アシルという用語は、それぞれ１〜６および１〜１５の炭素原子を有するカルボン酸から誘導されたアシル基を表す。アシル基は、分岐状、非分岐状、飽和のまたは不飽和の炭化水素を含むことができる。（Ｃ１〜６）アシル基の例は、ホルミル、アセチル、プロパノイル、プロペノイルおよびピバロイルを含み、ならびに（Ｃ１〜１５）アシルの例はデカノイルおよびウンデカノイルを含む。また（Ｃ１〜６）アシルおよび（Ｃ１〜１５）アシルの定義には、ヘミマロイル、ヘミサクシノイルおよびヘミグルタロイルのようなジカルボン酸から誘導されたアシル基が含まれる。
【００２３】
（Ｃ１〜１５）、（Ｃ２〜３）などの接頭辞は、示された基の意味を１〜１５、２〜３などの炭素原子を有する基に限定する、通常の意味を有する。
【００２４】
本発明の化合物が遊離のカルボン酸機能を含む場合、該化合物は遊離の酸として、またはナトリウム塩もしくはカリウム塩などの薬学的に許容できる塩として使用され得る。
【００２５】
本発明に従った化合物の生物活性は、ラット血清におけるＬＨ抑制試験およびラットにおける骨梁の骨ミネラル濃度の回復を測定する、抗骨粗しょう症試験においてインビボで観察され得る。同化作用は、肛門挙筋において観察され得る。サルにおける活性は、テストステロン抑制試験において観察され得る。インビボの肝臓安全性は、ウサギにおいて本発明に従った化合物の反復投与により評価され得る。
【００２６】
本発明に従った化合物の生物活性および安全性は、動物およびヒトの治療のために、すなわち、男性の避妊を達成するための治療計画においてのみならず、疾患状態の治療および／または予防のために活用され得る。本発明に従った化合物が使用され得る疾患は、外因性アンドロゲンのレベルが低すぎる（アンドロゲン不足である）疾患または治療によりアンドロゲンを増加させる必要のある疾患である。本発明に従った化合物はまた、さらにさまざまな組織におけるアンドロゲン受容体の量および／または位置に焦点を当てた診断法において使用され得る。外因性アンドロゲンの低レベルを改善する治療は、例えばアンドロゲンの補給、ならびにテストステロンの置換であり、しばしばホルモン補充療法（ＨＲＴ）としても示される。このような治療は、部分的にアンドロゲンが欠乏（老化）した男性のために有用である。さらに、本発明の化合物は、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、骨粗しょう症、ならびに他の骨の疾患、骨の断片の修復、サルコペニア、脆弱性、皮膚の老化、女性の性機能障害、更年期症状、アテローム性動脈硬化、再生不良性貧血、筋萎縮症、リポジストロフィー、筋力および筋機能の減少、化学療法の副作用、慢性疲労症候群、悪液質、慢性異化状態または認識機能障害の治療のために使用され得る。診断目的に関し、本発明に従った化合物の標識物を作成することが好ましいことがある。アンドロゲン受容体関連治療はまた、女性のためのホルモン補充療法であり得る。本発明の文脈において、「アンドロゲン不足」という用語は、性腺機能の低下した男性または少年においてなど、テストステロンレベルが低すぎることに苦しむ男性または女性におけるすべての種類の疾患、障害および症状に関すると理解される。特に、本発明の化合物により治療されるアンドロゲン不足は、雄の個体が老化の結果として被るテストステロンレベルの減少であるか（したがって、本発明の化合物は、男性のホルモン補充療法に使用される）、または彼が男性避妊の対象である場合である。男性の避妊方法の文脈において、本発明の化合物は特別に、プロゲスタゲンまたはＬＨＲＨ（黄体形成ホルモン放出ホルモン）などの不妊薬を定期的に、例えば毎日、投与するような男性ホルモン避妊の投与計画効果を中和するように機能するか、または唯一の男性避妊物質として使用される。
【００２７】
プロゲスタゲンが避妊効果を達成するために作用し、およびアンドロゲンが、得られた低下したテストステロンレベルを補充するように作用するホルモン投与計画を含む男性避妊が頻繁に記載されている。本発明の化合物のアンドロゲン／プロゲスタゲンの性質の組み合わせは、プロゲスタゲン−アンドロゲン系を介した、１つの単独化合物に基づく男性避妊の達成を可能とする。
【００２８】
本発明のアンドロゲン／プロスタゲン化合物を外因性テストステロンの（部分的）置換に使用する場合、プロゲスタゲン活性は、外因性テストステロンの製造が抑制されるという、本発明の化合物の利点をもたらす。アンドロゲン活性は、結果的なテストステロン欠乏を補うために作用する。このことは、天然のテストステロンより安全である外因性アンドロゲンにより、テストステロンを置換することを可能とする。天然テストテロンは、５α−還元酵素によってより強力な５α−ジヒドロテストステロンに転換され、前立腺の問題、にきびおよび毛髪の脱落などの周知の有害効果を起こす。従って、本発明のアンドロゲン／プロゲスタゲン化合物のおかげで、外因性テストステロンの固有の有害効果を有利に縮小できる。したがって、より具体的に、本発明の化合物は、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）の治療のために使用され得る。
【００２９】
場合により、本発明のアンドロゲン／プロスタゲン化合物は、ＭＥＮＴなどの、５α−が還元可能でない当分野で公知のアンドロゲン、またはＷＯ９９／６７２７１、ＷＯ００／５３６１９、ＷＯ００／５９９２０もしくはＷＯ０１／０５８０６に記載のアンドロゲン、あるいは当分野で公知のプロゲスタゲンと組み合わせることができる。
【００３０】
上記で示された使用を考慮して、本発明はまた、アンドロゲン不足の治療用医薬またはテストステロン置換用医薬の製造のために、本発明に従った化合物を使用することに関する。当業者は、この使用が本発明に従った化合物およびアンドロゲンの併用投与、または代替的に、本発明に従った化合物およびプロゲスタゲンの併用を含み得ることを理解するであろう。したがって、本発明はまた、男性に前記の化合物を、適した医薬品剤形において投与することを含む、男性のホルモン補充療法の分野における治療方法を含む。本発明はまた、アンドロゲンの補充またはテストステロンの置換を必要とする男性に、本発明に従った化合物の治療有効量を、場合により、当分野で公知のアンドロゲンまたは当分野で公知のプロゲスタゲンと組み合わせて投与することを含む治療方法に関する。
【００３１】
また、本発明は、避妊活性（当分野において「避妊薬」という用語はまた、使用されているため）を有する薬剤の製造のための、本発明に従った化合物の使用に関する。本発明は、繁殖力のある雄、特に人間に、前記化合物に関しそれ自体で避妊に有効であるために十分であり、ならびに本避妊方法を施される雄が十分なアンドロゲンレベルを維持するように、同時に作用する投与量および投薬計画において、本発明に従った化合物を投与することを含む、避妊方法に関する。代替として、本発明により提供される避妊方法は、繁殖力のある雄、特に人間に、プロゲスタゲンなどの不妊薬および本発明に従った化合物の、避妊に効果的な組み合わせを投与することを含む。第２の代替として、本避妊法は、本発明に従った化合物を（プロゲスタゲン）不妊薬として投与することに関与し、ここで、十分なアンドロゲンレベルの維持は、部分的に本発明の化合物のアンドロゲン活性により管理され、および追加のアンドロゲンにより補充される。
【００３２】
本発明はまた、プロゲスタゲン投与のための方法およびアンドロゲン投与のための方法を含み、これらの方法のうちの１つが本発明に従った化合物を含む医薬組成物であることを特徴とする、男性用避妊キットに関する。
【００３３】
本発明に従った化合物の投与は、医薬組成物の製造により非常に助けられる。本発明はしたがって、本発明に従った化合物を、Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｒｅｍｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  第２０版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００（特に第５部：薬物製造を参照されたし）に記載された賦形剤などの、薬学的に許容できる賦形剤と混合して含む医薬組成物にも関する。適した賦形剤は、例えばｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、第２版、Ｅｄｉｔｏｒｓ  Ａ．  Ｗａｄｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｊ．Ｗｅｌｌｅｒ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９９４を利用して製造できる。本発明に従った化合物および薬学的に許容できる賦形剤の混合物は、錠剤などの固体剤形に圧縮され得るかまたはカプセルもしくは坐薬に処理され得る。例えば錠剤などの単位剤形を製造するために、充填剤、顔料および高分子結合剤などの従来添加物の使用が、企図される。一般に、活性化合物の機能を妨げない、いずれかの薬学的に許容できる添加剤が、使用され得る。医薬組成物を調製でき、および投与できる、適した充填剤は、乳糖、デンプン、セルロースおよびこれらの誘導体、または適した量において使用されるこれらの混合物を含む。
【００３４】
本発明に従った化合物を含む薬剤を投与する他の経路は、静脈内、皮下または筋肉内への注射であり得る。該化合物はまた、受容者の体内へ経皮的再吸収または経粘膜的再吸収を得るための補助により投与され得る。経粘膜的とは、例えば口、鼻または直腸組織を意味する。口腔内、肺、経鼻投与のための噴霧剤形は、薬剤製造の当業者に利用可能な方法により調製され得る。
【００３５】
本発明の化合物は、一般に有機化学の分野、特にステロイド化学の分野で公知のさまざまな方法により製造され得る（例えば、Ｆｒｉｅｄ，Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｖｏｌｕｍｅｓ  Ｉ  ａｎｄ  ＩＩ、Ｖａｎ  Ｎｏｓｔｒａｎｄ  Ｒｅｉｎｈｏｌｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９７２を参照）。
【００３６】
式１の化合物を調製するために好都合な出発物質は、一般式２（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はあらかじめ与えられた意味を有し（スキーム１）、その合成は公知であるかまたは標準的方法を使用して調製され得る。）の誘導体である、例えば３−メトキシゴナ−１，３，５（１０），１４−テトラエン−１７−オンである。例えば、
Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｍｅ（登録番号１７５５０−１１−７）：ＷＯ２００２０４８１６９、
Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｍｅ（登録番号３５６４４−５７−６）：ＷＯ２００２０４８１６９、
Ｒ２＝Ｅｔ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｍｅ（登録番号３１９００３−９０−２）：ＷＯ２００１００５８０６、
Ｒ２＝エテニル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｍｅ（登録番号２９３３０３−５４−５）：ＷＯ２００１００５８０６、
Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｅｔ（登録番号３４３６２６−７９−９）：ＷＯ２００１０４０２５５、
Ｒ２＝Ｅｔ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｅｔ（登録番号３１９００４−２５−６）：ＷＯ２００１００５８０６
Ｒ２＝エテニル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｅｔ（登録番号３１９００４−４３−８）：ＷＯ２００１００５８０６、
を参照されたし。
本発明のこの説明において、ここおよび他のいずれにおいても、Ｍｅはメチル、およびＥｔはエチルを意味する。
【００３７】
スキーム１  実験条件（述べられた試薬および溶媒は、例示のためのみである。）：Ａ：１）リチウムジイソプロピルアミド、２）クロロトリメチルシラン。Ｂ：ジヨードメタン、ジエチル亜鉛、Ｃ：塩化鉄（ＩＩＩ）、Ｄ：トリエチルシラン、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体、Ｅ：ジョーンズ試薬。
【００３８】
【化３】
2008546669.tif 000004
【００３９】
例えば、式２の化合物は、エノールトリメチルシリルエーテル３を介し、１６，１７−メチレン−１７−［（トリメチルシリル）オキシ］ゴナ−１，３，５（１０），１４−テトラエン４に転換され得る（スキーム１）。例えば塩化鉄（ＩＩＩ）との反応によりＤ−ホモゴナ−１，３，５（１０），１４，１６−ペンタエン−１７ａ−オン５を得る。後者の反応において、塩基により５（示さず）に転換され得る、いくつかの１６−クロロ−Ｄ−ホモゴナ−１，３，５（１０），１４−テトラエン−１７ａ−オンも、形成され得る［Ｊｏｈｎｓ，Ｗ．Ｆ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３６，１９５２（１９７１）；  Ｉｔｏ，Ｙ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４１，２０７３（１９７６）］。ジエノン５は、ワンポット法においてアルコール６に還元され得る。後者は、単独の１７ａβ−ＯＨジアステレオマーとして、または対応する１７ａα−ＯＨ異性体とともに形成され得る。１７ａβ−ＯＨのジアステレオマーが必要な場合、これらをクロマトグラフィーまたは結晶化により分離しなければならない。１７ａβ−ＯＨ（または１７ａβ−ＯＨおよび１７ａα−ＯＨ異性体の混合物）はまた、ケトン７に酸化され得る。
【００４０】
ケトン７はまた、式２の化合物を１７−カルボニトリル８に転換し、その後アミン化合物９へと還元し、亜硝酸ナトリウムと反応させることにより得ることができる（スキーム２）［例えば、Ａｖｅｒｙ，Ｍ．Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｔｅｒｏｉｄｓ  ５５，  ５９  （１９９０）を参照］。
【００４１】
スキーム２  実験条件（述べられた試薬および溶媒は例示のためのみである。）：Ａ：１）トリメチルシリルシアニド、ヨウ化亜鉛、Ｂ：水素化リチウムアルミニウム、Ｃ：亜硝酸ナトリウム。
【００４２】
【化４】
2008546669.tif 000005
【００４３】
ジエノン５から、または場合によりケトン７（スキーム３）から還元を介して調製した、３−メトキシ−Ｄ−ホモゴナ−１，３，５（１０），１４−テトラエン−１７ａ−オール６を、バーチ還元において反応させることができ、アルコール１０を得る［Ｃａｉｎｅ，Ｄ．ｉｎ  Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ２３，ｐ．１，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９７６］。後者はまた、ジエノン５の還元、および得られたジエノール１１のバーチ還元により得ることができる。そして、１０の加水分解により、式１のΔ１４−Ｄ−ホモ化合物（Ｒ１＝オキソ、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ６＝Ｈ、Ｒ７＝Ｈ）が提供される。
【００４４】
場合により、１７ａ−エピマ−混合物が得られるならば、この段階で、分離も実行され得る。
【００４５】
スキーム３  実験条件（述べられた試薬および溶媒は例示のためのみである。）：Ａ：トリエチルシラン、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体、Ｂ：水素化リチウムアルミニウム、Ｃ：リチウム／アンモニア、Ｄ：塩酸、アセトン。
【００４６】
【化５】
2008546669.tif 000006
【００４７】
スキーム４  実験条件（述べられた試薬および溶媒は例示のためのみである。）：Ａ：リチウムヘキサメチルジシラジド、ヨウ化メチルまたはヨウ化エチル、Ｂ：水素化リチウムアルミニウム、Ｃ：１）リチウム／アンモニア、２）塩酸、アセトン。
【００４８】
【化６】
2008546669.tif 000007
【００４９】
３−メトキシ−Ｄ−ホモゴナ−１，３，５（１０），１４−テトラエン−１７ａ−オン７はまた、１７位をアルキル化され得、１７−メチル基または１７−メチル基を導入され得る（スキーム４）［アルキル化反応に関し、例えば、Ｃａｒｅｙ，Ｆ．Ａ．，Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｒ．Ｊ．，“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｐａｒｔ  Ｂ：  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｃｈａｐｔｅｒ  １  ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ，１９９０を参照］。アルキル化反応により、単独のジアステレオマー、または１７α−および１７β−異性体の混合物が製造され、この場合、これらをクロマトグラフィーまたは結晶化により分離しなければならない。場合により、Ｃ−１７での立体化学は、脱プロトン化、ついで加水分解により転換され得る。得られた１７−アルキル化３−メトキシ−Ｄ−ホモゴナ−１，３，５（１０），１４−テトラエン−１７ａ−オン１２は、アルコール１３に還元され得る。１３のバーチ還元および得られたΔ２，５（１０），１４トリエンの加水分解により、その後式１のΔ１４−Ｄ−ホモ化合物（Ｒ１＝オキソ、Ｒ６＝Ｈ、Ｒ７＝Ｈ）が提供される。
【００５０】
３−メトキシ−Ｄ−ホモゴナ−１，３，５（１０），１４−テトラエン−１７ａ−オン７はまた、式Ｒ６Ｍ（Ｒ６＝メチルまたはエチル、Ｍ＝Ｌｉ、ＭｇＣｌ，ＭｇＢｒなど）の有機金属化合物により処理され得、追加生成物１４を製造し得る（スキーム５、Ｒ６＝メチルまたはエチル）。後者は、単独のジアステレオマーとして、または対応する１７ａα−ＯＨ、１７ａβ−アルキル異性体と一緒になって形成され得、この場合これらを、クロマトグラフィーまたは結晶化により分離しなければならない。１７ａα−メチル化合物１４（Ｒ６＝Ｍｅ）はまた、７を、例えばヨウ化トリメチルスルホニウムおよび塩基と反応させることによって得ることができ、および１７ａエポキシド１５を得、続いて還元剤との反応により開環させる。
【００５１】
１４をバーチ還元し、得られたΔ２，５（１０），１４トリエンを加水分解することにより、式１のΔ１４−Ｄ−ホモ化合物（Ｒ１＝オキソ、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ６＝ＭｅまたはＥｔ、Ｒ７＝Ｈ）が次に提供される。
【００５２】
スキーム５  実験条件（述べられた試薬および溶媒は例示のためのみである。）：Ａアルキル臭化マグネシウム、Ｂ：１）リチウム／アンモニア、２）塩酸、アセトン、Ｃ：ヨウ化トリメチルスルホニウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、Ｄ：水素化リチウムアルミニウム。
【００５３】
【化７】
2008546669.tif 000008
【００５４】
Ｒ６が（Ｃ２〜３）アルケニルまたは（Ｃ２〜３）アルキニルである本発明の化合物は、以下のように得られる。式１の誘導体（１７ａβ）−１７ａ−ヒドロキシ−Ｄ−ホモエストラ−４，１４−ジエン−３−オン（Ｒ１＝オキソ、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ６＝Ｈ、Ｒ７＝Ｈ）を、ジケトン１６に酸化する（スキーム６）。例えば環状３−（１，２−エタンジイルジチオアセタール）などの３−オキソ基を選択的に保護し、合成中間体１７を得る。後者とＲ６Ｍ［Ｒ６は、（Ｃ２〜３）アルケニルまたは（Ｃ２〜３）アルキニルであり、Ｍ＝Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、ＭｇＸなどである。］との反応により、単独のジアステレオマーとして、または対応する１７ａα−ＯＨ、１７ａβ−アルケニルまたはアルキニル異性体と一緒になって形成され得る、追加の生成物１８を得るが、この場合これらをクロマトグラフィーまたは結晶化により分離しなければならない。化合物１８の脱プロトン化により、式１のΔ１４−Ｄ−ホモ化合物［Ｒ１＝オキソ、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ６＝（Ｃ２〜３）アルケニルまたは（Ｃ２〜３）アルキニル、Ｒ７＝Ｈ］が提供される。本方法はまた、Ｒ６がメチルまたはエチルである化合物に関しても使用され得る。
【００５５】
スキーム６  実験条件（述べられた試薬および溶媒は、例示のためのみである。）：Ａ：Ｎ−メチルモルホリンオキシド、テトラプロピルアンモニウムペルルテナート、アセトン、Ｂ：エタンジチオール、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体、Ｃ：例えば、アセチレン、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、Ｄ：過ヨウ素酸。
【００５６】
【化８】
2008546669.tif 000009
【００５７】
Ｒ１が、（Ｈ、Ｈ）、（Ｈ、ＯＨ）、ＮＯＲ（Ｒは、水素、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ１〜６）アシルである。）である本発明の化合物は、当分野で公知の方法の使用により、Ｒ１がオキソである式１の化合物から得られる。
【００５８】
Ｒ７が（Ｃ１〜１５）アシルである本発明の化合物は、当分野で公知の方法の使用により、Ｒ７が水素である式１の化合物から得られる。
【００５９】
本発明を、ここから先は以下の実施例を参照して、さらに説明する。
【００６０】
（実施例）
【実施例１】
【００６１】
（７α，１７ａβ）−１７ａ−ヒドロキシ−７−メチル−Ｄ−ホモエストラ−４，１４−ジエン−３−オン
ｉ）（７α）−３−メトキシ−７−メチルエストラ−１，３，５（１０），１４−テトラエン−１７−オン［Ｓｅｇａｌｏｆｆ，Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｔｅｒｏｉｄｓ  ２２，９９（１９７３）；１０．４６ｇ］およびトリメチルシリルシアニド（１４．１ｍＬ）の、乾燥ジクロロメタン（１０６ｍｌ）中の溶液を、乾燥ヨウ化亜鉛（０．０３５ｇ）で処理した。１．５時間撹拌した後、反応混合液を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液に注ぎ、生成物を酢酸エチルに抽出した。組み合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下、濃縮し、（７αβ）−３−メトキシ−７−メチル−１７−［（トリメチルシリル）オキシ］エストラ−１，３，５（１０），１４−テトラエン−１７−カルボニトリル（１３．５ｇ）を得た。該生成物を、更なる精製をせずに次の段階において使用した。
【００６２】
ｉｉ）先の段階において得られた生成物（５．００ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（２８ｍｌ）中の溶液を、水素化リチウムアルミニウム（０．９１ｇ）のテトラヒドロフラン（５６ｍｌ）中の懸濁液に滴下した。反応混合物を室温で２７時間撹拌し、水素化リチウムアルミニウムの追加分量（０．８５ｇおよび０．８４ｇ）をそれぞれ３時間後および２３時間後に加えた。冷却後、硫酸ナトリウムの飽和水溶液を加えることにより反応混合物の反応を止めた。酢酸エチルを加え、混合物をデカライト（ｄｅｃａｌｉｔｅ）（珪藻土）でろ過した。減圧下、ろ液を濃縮し、（７α）−１７−（アミノメチル）−３−メトキシ−７−メチル−１７−［（トリメチルシリル）オキシ］エストラ−１，３，５（１０），１４−テトラエン（４．００ｇ）を得た。該生成物を、更なる精製をせずに次の段階において使用した。
【００６３】
ｉｉｉ）先の段階において得られた生成物（４．００ｇ）の酢酸（９１ｍｌ）中の溶液に水（１５ｍｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム（３．６４ｇ）の水（１５ｍｌ）溶液で処理した。追加の酢酸（３５ｍｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液に注いだ。生成物を酢酸エチルに抽出し、組み合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル８５：５）により、（７α）−３−メトキシ−７−メチル−Ｄ−ホモエストラ−１，３，５（１０），１４−テトラエン−１７ａ−オン（０．７１ｇ）を得た。
【００６４】
ｉｖ）先の段階で得られた生成物（０．７１ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（６ｍｌ）中の溶液を、水素化リチウムアルミニウム（０．２５ｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の氷冷懸濁液に滴下した。２時間撹拌後、硫酸ナトリウムの飽和水溶液を加えることにより、反応混合物の反応を止めた。酢酸エチルを加え、混合物をジカライト（ｄｉｃａｌｉｔｅ）でろ過した。減圧下、ろ液を濃縮し、（７α，１７ａβ）−３−メトキシ−７−メチル−Ｄ−ホモエストラ−１，３，５（１０），１４−テトラエン−１７ａ−オール（０．７４ｇ）を製造した。該生成物を、更なる精製をせずに次の段階において使用した。
【００６５】
ｖ）先の段階において得られた生成物（０．７４ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の溶液を、リチウム（０．４７ｇ）の液体アンモニア（１５ｍｌ）中の還流溶液に加えた。１時間撹拌後、ｔｅｒｔ−ブタノール（１．４４ｍｌ）を加え、３０分間撹拌を続けた。乾燥エタノールを加えて、アンモニアを蒸発させた。水を加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。組み合わせた有機相を、塩化アンモニウムの飽和水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下、濃縮し、（７α，１７ａβ）−３−メトキシ−７−メチル−Ｄ−ホモエストラ−２，５（１０），１４−トリエン−１７ａ−オール（０．７９ｇ）を得た。該生成物を、更なる精製をせずに次の段階において使用した。
【００６６】
ｖｉ）先の段階において得られた生成物（０．６９ｇ）のアセトン（９ｍｌ）中の溶液を塩酸（６Ｍ、０．７１ｍｌ）で処理した。室温で２時間撹拌後、反応混合物を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で中和した。生成物を酢酸エチルに抽出し、組み合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル８：２）および結晶化により、（７α，１７ａβ）−１７ａ−ヒドロキシ−７−メチル−Ｄ−ホモエストラ−４，１４−ジエン−３−オン（０．１７ｇ）、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．８５（ｍ，１Ｈ）、５．２６（ｍ，１Ｈ）、３．５１（ｍ，１Ｈ）、２．４７（ｍ，２Ｈ）、１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．０９（ｓ，３Ｈ）、０．８１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）を得た。
【実施例２】
【００６７】
（７α，１７ａβ）−７−エチル−１７ａ−ヒドロキシ−Ｄ−ホモエストラ−４，１４−ジエン−３−オン
ｉ）ジイソプロピルアミン（１６．３ｍＬ）の乾燥テトラヒドロフラン（１１３ｍＬ）中の溶液を−３０℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍのヘキサン溶液、６６．５ｍＬ）を滴下し（Ｔ＜−１０℃）、−３０℃で１０分間撹拌を続けた。反応混合物を−７５℃に冷却し、（７α）−７−エチル−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０），１４−テトラエン−１７−オン［ＷＯ２００１００５８０６；１０．０ｇ］の乾燥テトラヒドロフラン（１５３ｍｌ）中の溶液を滴下した。撹拌を１時間続けた。クロロトリメチルシラン（１２．１ｍｌ）を加え、温度を２０分で室温まで上昇させた。０℃まで冷却した後、塩化アンモニウムの飽和水溶液によって反応混合物の反応を止めた。生成物を酢酸エチルに抽出し、組み合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下、濃縮し、（７α）−７−エチル−３−メトキシ−１７−［（トリメチルシリル）オキシ］エストラ−１，３，５（１０），１４，１６−ペンタエン（１２．０５ｇ）を得た。該生成物を、更なる精製をせずに次の段階において使用した。
【００６８】
ｉｉ）先の段階において得られた生成物（１２．０５ｇ）およびジヨードメタン（１０．２ｍｌ）の乾燥ジクロロメタン（１８８ｍｌ）中の溶液を０℃に冷却した。ジエチル亜鉛のヘキサン中の溶液（１５重量％、１１４ｍＬ）を加え（Ｔ＜５℃）、反応混合物を室温で１時間撹拌した。氷を加え、反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液に注いだ。生成物を酢酸エチルに抽出し、組み合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下、濃縮し、（７α）−７−エチル−３−メトキシ−１６，１７−メチレン−１７−［（トリメチルシリル）オキシ］エストラ−１，３，５（１０），１４−テトラエン（１２．９６ｇ）を得た。該生成物を、更なる精製をせずに次の段階において使用した。
【００６９】
ｉｉｉ）先の段階において得られた生成物（１０．０ｇ）の乾燥ジメチルホルムアミド（５１ｍＬ）中の溶液を、塩化鉄（ＩＩＩ）（１２．３ｇ）の同じ溶媒（５１ｍＬ）中の溶液に加え、０℃に冷却した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、その後冷却しながら塩酸水（２Ｍ）で反応をとめた。水を加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。組み合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル８：２）により、（７α）−７−エチル−３−メトキシ−Ｄ−ホモエストラ−１，３，５（１０），１４，１６−ペンタエン−１７ａ−オン（５．１０ｇ）を得た。
【００７０】
ｉｖ）先の段階において得られた生成物（３．９０ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（２１．５ｍＬ）中の溶液を、水素化リチウムアルミニウム（１．０９ｇ）のテトラヒドロフラン（２１．５ｍｌ）中の氷冷懸濁液に滴下した（Ｔ＜１０℃）。混合物を０℃で２時間撹拌した後、硫酸ナトリウム飽和水溶液を加えることにより、反応を止めた。酢酸エチルを加え、混合物をジカライトでろ過した。減圧下、ろ液を濃縮した。カラムクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル９５：５）により、（７α，１７ａβ）−７−エチル−３−メトキシ−Ｄ−ホモエストラ−１，３，５（１０），１４，１６−ペンタエン−１７ａ−オール（１．４５ｇ）を得た。
【００７１】
ｖ）先の段階で得られた生成物（１．４５ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中の溶液を、リチウム（１．８１ｇ）の液体アンモニア（１０１ｍｌ）中の還流溶液に加えた。１時間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブタノール（２．３ｍｌ）を加え、３０分間撹拌を続けた。乾燥エタノールを加えて、アンモニアを蒸発させた。水を加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。組み合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下、濃縮し、（７α，１７ａβ）−７−エチル−３−メトキシ−Ｄ−ホモエストラ−２，５（１０），１４−トリエン−１７ａ−オール（１．３３ｇ）を得た。該生成物を、更なる精製をせずに次の段階において使用した。
【００７２】
ｖｉ）先の段階において得られた生成物（１．６１ｇ）のアセトン（１１８ｍｌ）中の溶液を、塩酸（４Ｍ、６．１ｍＬ）で処理した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液に注いだ。生成物を酢酸エチルに抽出し、組み合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル８：２）により、（７α，１７ａβ）−７−エチル−１７ａ−ヒドロキシ−Ｄ−ホモエストラ−４，１４−ジエン−３−オン（０．６８ｇ）、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．８６（ｍ，１Ｈ）、５．１５（ｍ，１Ｈ）、３．５０（ｍ，１Ｈ）、１．０９（ｓ，３Ｈ）、０．９０（ｍ，３Ｈ）を得た。
【実施例３】
【００７３】
（７α，１７α，１７ａβ）−１７ａ−ヒドロキシ−７，１７−ジメチル−Ｄ−ホモエストラ−４，１４−ジエン−３−オン
ｉ）リチウムヘキサメチルジシラジド（１．０Ｍのテトラヒドロフラン溶液、６．８ｍＬ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、該溶液を−４０℃に冷却した。（７α）−３−メトキシ−７−メチル−Ｄ−ホモエストラ−１，３，５（１０），１４−テトラエン−１７ａ−オン（実施例１、段階ｉｉｉ、２．１ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の溶液を加え、混合物を−４０／−３０℃で１時間撹拌した。ヨウ化メチル（１．９ｇ）を加え、−３０／−２０℃で１時間撹拌を続けた。塩化アンモニウムの飽和水溶液により、反応混合物の反応を止めた。生成物を酢酸エチルに抽出し、組み合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、トルエン／酢酸エチル９：１）および結晶化（ヘプタン）により、（７α，１７α）−３−メトキシ−７，１７−ジメチル−Ｄ−ホモエストラ−１，３，５（１０），１４−テトラエン−１７ａ−オン（０．９ｇ）を得た。
【００７４】
ｉｉ）先の段階において得られた生成物（０．９ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の溶液を、水素化リチウムアルミニウム（０．２１ｇ）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中の懸濁液に加え、０℃に冷却した。反応混合物を１時間撹拌し、硫酸ナトリウムの飽和水溶液により反応を止めた。混合物を１．５時間撹拌し、その後セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）でろ過した。残留物を酢酸エチルで洗浄し、ろ液を濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／酢酸エチル６：１）により、（７α，１７α，１７ａβ）−３−メトキシ−７，１７−ジメチル−Ｄ−ホモエストラ−１，３，５（１０），１４−テトラエン−１７ａ−オール（０．２３０ｇ）を得た。
【００７５】
ｉｉｉ）リチウム（０．１４０ｇ、２０ｍｍｏｌ）を液体アンモニア（５０ｍｌ）中に加え、３０℃に冷却し、混合物を３０分間撹拌した。先の段階において得られた生成物（０．２３０ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の溶液を加えた。混合物を１時間撹拌し、ｔｅｒｔ−ブタノール（３ｍＬ）をゆっくりと加えた。混合物を３０分間撹拌し、エタノール（１０ｍＬ）をゆっくりと加えた。炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を加え、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、（７α，１７α，１７ａβ）−３−メトキシ−７，１７−ジメチル−Ｄ−ホモエストラ−２，５（１０），１４−トリエン−１７ａ−オールを製造した。該生成物を、更なる精製をせずに次の段階において使用した。
【００７６】
ｉｖ）先の段階において得られた粗材料のアセトン（１００ｍｌ）中の溶液を、塩酸水（４Ｍ、５ｍｌ）で処理した。混合物を１時間撹拌し、炭酸水素ナトリウムにより反応を止めた。アセトンを蒸発させて、水性層を酢酸エチルに抽出した。組み合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。結晶化（ヘプタン）により（７α，１７α，１７ａβ）−１７ａ−ヒドロキシ−７，１７−ジメチル−Ｄ−ホモエストラ−４，１４−ジエン−３−オン（０．０９０ｇ）、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．８５（ｂｓ，１Ｈ）、５．２１（ｍ，１Ｈ）、３．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）、２．５３−２．４０（ｍ），２．４０−２．１４（ｍ）、２．１３−１．９５（ｍ）、１．９０−１．７６（ｍ）、１．６３−１．１０（ｍ）、１．０９（ｓ，３Ｈ）、１．０４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、０．８２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）を得た。
【実施例４】
【００７７】
（７α，１７ａβ）−１７ａ−ヒドロキシ−７，１７ａ−ジメチル−Ｄ−ホモエストラ−４，１４−ジエン−３−オン
ｉ）ジイソプロピルアミン（２３３ｍＬ）の乾燥テトラヒドロフラン（６５０ｍＬ）中の溶液を−３０℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍのヘキサン溶液、５０８ｍＬ）を、温度を−１０℃未満に保ちながら滴下した。−１０℃から−２０℃の間の温度で１５分間撹拌を続けた。反応混合物を−７８℃に冷却し、（７α）−３−メトキシ−７−メチルエストラ−１，３，５（１０），１４−テトラエン−１７−オン［Ｓｅｇａｌｏｆｆ，Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｔｅｒｏｉｄｓ  ２２，９９（１９７３）；４８．６ｇ］の乾燥テトラヒドロフラン（６５０ｍｌ）中の溶液を、滴下した。１時間撹拌を続けた。冷却槽を水浴に取替え（Ｔ＝２０℃）、クロロトリメチルシラン（２１７ｍｌ）を滴下した。１５分間撹拌を続けた。反応混合物を、０℃に冷却し、塩化アンモニウムの飽和水溶液により反応を止めた。生成物を酢酸エチルに抽出し、組み合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下、濃縮し、（７α）−３−メトキシ−７−メチル−１７−［（トリメチルシリル）オキシ］エストラ−１，３，５（１０），１４，１６−ペンタエン（８７．１ｇ）を得た。該生成物を、更なる精製をせずに次の段階において使用した。
【００７８】
ｉｉ）先の段階において得られた生成物（８７．１ｇ）およびジヨードメタン（５０．３ｍＬ）の乾燥ジクロロメタン（９００ｍＬ）中の溶液を、０℃に冷却した。ジエチル亜鉛のヘキサン中の溶液（１５重量％、６６５ｍｌ）を加え、反応混合物を０℃で３０分間、および室温で１．５時間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液により、反応混合物の反応を止めた。相を分離した後、有機相を塩化アンモニウムの飽和水溶液、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下、濃縮し、（７α）−３−メトキシ−７−メチル−１６，１７−メチレン−１７−［（トリメチルシリル）オキシ］エストラ−１，３，５（１０），１４−テトラエン（９３ｇ）を得た。該生成物を、更なる精製をせずに次の段階において使用した。
【００７９】
ｉｉｉ）塩化鉄（ＩＩＩ）（５３．５ｇ）を乾燥ジメチルホルムアミド（２６０ｍＬ）に加え、０℃に冷却した。先の段階において得られた生成物（４６ｇ）の乾燥ジメチルホルムアミド（２６０ｍｌ）中の溶液を加え、反応混合物を０℃で１５分間、その後室温で１７時間撹拌した。反応混合物を塩酸水および氷の混合物に注ぎ、生成物を酢酸エチルに抽出した。組み合わせた有機相を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル９：１）により、（７α）−３−メトキシ−７−メチル−Ｄ−ホモエストラ−１，３，５（１０），１４，１６−ペンタエン−１７ａ−オン（９．６ｇ）を得た。
【００８０】
ｉｖ）先の段階において得られた生成物（９．６ｇ）およびトリエチルシラン（３１．６ｍｌ）の乾燥ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の溶液を、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体（３１．６ｍｌ）で処理した。反応混合物を室温で１７時間撹拌し、その後炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液に注いだ。生成物を酢酸エチルに抽出し、組み合わせた有機相を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル９５：５）により、（７α）−３−メトキシ−７−メチル−Ｄ−ホモエストラ−１，３，５（１０），１４−テトラエン−１７ａ−オール（７．９ｇ）を得た。
【００８１】
ｖ）先の段階において得られた生成物（７．９ｇ）のアセトン（２２５ｍｌ）中の溶液を−５℃に冷却し、ジョーンズ試薬（１５．９ｍＬ）を滴下して処理した。２０分間撹拌した後、２−プロパノール（３８ｍｌ）を加えることにより、反応混合物の反応を止めた。撹拌を３０分間続け、その後、混合物をシリカ／ジカライトでろ過した。残留物を酢酸エチルで洗浄した。ろ液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル９９：１）により、（７α）−３−メトキシ−７−メチル−Ｄ−ホモエストラ−１，３，５（１０），１４−テトラエン−１７ａ−オンを得た。
【００８２】
ｖｉ）カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８．０ｇ）を、ヨウ化トリメチルスルホキシド（１１．０ｇ）を含む、先の段階において得られた生成物（５．０ｇ）の乾燥ジメチルスルホキシド（９０ｍＬ）および乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）の混合物溶液に、分割して加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌し、その後塩化アンモニウム水溶液により反応を止めた。生成物を酢酸エチルに抽出し、組み合わせた有機相を塩化アンモニウム水溶液、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下、濃縮し、（７α，１７ａβ）−３−メトキシ−７−メチルスピロ−Ｄ−ホモエストラ−１，３，５（１０），１４−テトラエン［１７ａ，２’］オキシラン（５．２ｇ）を得た。該生成物を、更なる精製をせずに次の段階において使用した。
【００８３】
ｖｉｉ）先の段階において得られた生成物（５．２ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中の溶液を、水素化リチウムアルミニウム（１．５ｇ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の氷冷懸濁液に滴下した。室温で１時間撹拌した後、硫酸ナトリウム飽和水溶液により反応混合物の反応を止めた。混合物をジカライトでろ過した。ろ液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル  ９：１）により、（７α，１７ａβ）−３−メトキシ−７，１７ａ−ジメチル−Ｄ−ホモエストラ−１，３，５（１０），１４−テトラエン−１７ａ−オール（２．４ｇ）を得た。
【００８４】
ｖｉｉｉ）乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の先の段階において得られた生成物（２．４ｇ）、およびｔｅｒｔ−ブタノール（１．６ｍＬ）を、還流液体アンモニア（１２０ｍＬ）に加えた。リチウムの粒を、青色が少なくとも３０分間維持されるまで、分割して溶液に加えた。その後エタノールにより反応混合物の反応を止め、アンモニアを蒸発させた。水を加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。組み合わせた有機相を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下、濃縮し、（７α，１７ａβ）−３−メトキシ−７，１７ａ−ジメチル−Ｄ−ホモエストラ−２，５（１０），１４−トリエン−１７ａ−オール（２．７ｇ）を得た。該生成物を、更なる精製をせずに次の段階において使用した。
【００８５】
ｉｘ）先の段階において得られた生成物（２．７ｇ）のアセトン（５４ｍｌ）中の溶液を、塩酸（２Ｍ、２．７ｍＬ）で処理した。室温で１時間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液により反応混合物の反応を止めた。生成物を酢酸エチルに抽出し、組み合わせた有機相を、順番に、水、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル９：１）により、（７α，１７ａβ）−１７ａ−ヒドロキシ−７，１７ａ−ジメチル−Ｄ−ホモエストラ−４，１４−ジエン−３−オン（１．２２ｇ）、ｍ．ｐ．１６６℃、旋光度（エタノール１００％、ｃ＝１）−２０．０°、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．９２（ｂｓ，１Ｈ）、５．３２（ｂｓ，１Ｈ）、２．６３−１．９１（ｍ）、１．８２−１．１１（ｍ）、１．２８（ｓ，３Ｈ）、０．８７（ｄ，３Ｈ）を得た。
【実施例５】
【００８６】
（３β，７α，１７ａβ）−７，１７ａ−ジメチル−Ｄ−ホモエストラ−４，１４−ジエン−３，１７ａ−ジオール
ｉ）（７α，１７ａβ）−１７ａ−ヒドロキシ−７，１７ａ−ジメチル−Ｄ−ホモエストラ−４，１４−ジエン−３−オン（実施例４；０．６２８ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン中の（６ｍｌ）溶液を、水素化リチウムアルミニウム（０．１５２ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の氷冷懸濁液に加えた。冷却槽を取り除き、反応混合物を１時間撹拌した。硫酸ナトリウムの飽和水溶液（１．８ｍＬ）により反応混合物の反応を止め、混合物を１０分間撹拌した。ジエチルエーテル（８０ｍＬ）および硫酸ナトリウム（１８ｇ）を加え、１０分間撹拌を続けた。メタノール（４．８ｍＬ）を加え、さらに３０分間撹拌を続けた。混合物をジカライトでろ過し、残留物をテトラヒドロフランで洗浄した。ろ液を濃縮した。残留物を、結晶化（エーテル）、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／酢酸エチル  １／１）およびさらに結晶化（エーテル→ヘプタン）により精製し、（３β，７α，１７ａβ）−７，１７ａ−ジメチル−Ｄ−ホモエストラ−４，１４−ジエン−３，１７ａ−ジオール（０．２９０ｇ）、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．３８（ｂｓ，１Ｈ）、５．２３（ｍ，１Ｈ）、４．２２（ｂｓ  １Ｈ）、２．３２−２．０２（ｍ）、１．９８−１．８６（ｍ）、１．７６（ｍ，１Ｈ）、１．６２（ｍ），１．１９（ｓ，３Ｈ）、１．４８−１．０６（ｍ）、０．９５（ｍ）、０．７８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）を得た。
【実施例６】
【００８７】
（７α，１７ａα）−１７ａ−ヒドロキシ−７−メチル−Ｄ−ホモ−１９−ノルプレグナ−４，１４−ジエン−３−オン
ｉ）（７α）−３−メトキシ−７−メチル−Ｄ−ホモエストラ−１，３，５（１０），１４−テトラエン−１７ａ−オン（実施例１、段階ｉｉｉ、１．５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の溶液を−２０℃に冷却した。エチルマグネシウムブロミド（３．０Ｍ溶液、１６ｍｌ、４８ｍｍｏｌ）を、温度を−２０℃未満に保ちながらゆっくりと加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、その後塩化アンモニウム飽和水溶液により反応を止めた。生成物を酢酸エチルに抽出した。組み合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。生成物をシリカ（ヘプタン／酢酸エチル  ９：１）で精製し、（７α，１７ａα）−３−メトキシ−７−メチル−Ｄ−ホモ−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０），１４−テトラエン−１７ａ−オール（０．１８０ｇ）を得た。
【００８８】
ｉｉ）リチウム（０．１１１ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を液体アンモニア（５０ｍＬ）に加え、−３０℃に冷却した。混合物を３０分間撹拌し、先の段階において得られた生成物（０．１８０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の溶液を加えた。混合物を１時間撹拌し、ｔｅｒｔ−ブタノール（３ｍｌ）をゆっくりと加えた。３０分間撹拌を続け、エタノール（１０ｍｌ）をゆっくりと加えた。炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を加え、水を加え、混合物を酢酸エチルに抽出した。組み合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、（７α，１７ａα）−３−メトキシ−７−メチル−Ｄ−ホモ−１９−ノルプレグナ−２，５（１０），１４−トリエン−１７ａ−オールを製造した。該生成物を、更なる精製をせずに次の段階において使用した。
【００８９】
ｉｉｉ）先の段階において得られた生成物のアセトン（１００ｍｌ）中の溶液を、塩酸水（４Ｍ、５ｍｌ）で処理した。混合物を１時間撹拌し、炭酸水素ナトリウムにより反応を止めた。アセトンを蒸発させ、水性層を酢酸エチルに抽出した。組み合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。生成物をシリカ（ヘプタン／酢酸エチル  １：１）で精製し、（７α，１７ａα）−１７ａ−ヒドロキシ−７−メチル−Ｄ−ホモ−１９−ノルプレグナ−４，１４−ジエン−３−オン（０．１２５ｍｇ）、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．８６（ｂｓ，１Ｈ）、５．２９（ｂｓ，１Ｈ）、２．５３−２．２３（ｍ）、２．１４−１．９４（ｍ）、１．７９（ｍ，１Ｈ）、１．６９−１．４６（ｍ）、１．３６（ｍ）、１．２３（ｓ，３Ｈ）、１．１７（ｍ）、０．９７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、０．７９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）を得た。
【実施例７】
【００９０】
（１７ａβ）−１７ａ−ヒドロキシ−Ｄ−ホモエストラ−４，１４−ジエン−３−オン
ｉ）ジイソプロピルアミン（１２５ｍＬ）のテトラヒドロフラン（１．０Ｌ）中の溶液を−２５℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍのヘキサン溶液、３２０ｍＬ、０．８ｍｏｌ）を、温度が−２０℃未満に維持されるような速度で加えた。混合物を−３０℃で３０分間撹拌し、その後−７８℃に冷却した。３−メトキシエストラ−１，３，５（１０），１４−テトラエン−１７−オン［ＷＯ２００２０４８１６９、６８．６ｇ、０．２３ｍｏｌ］のテトラヒドロフラン（１．０Ｌ）中の溶液を、温度が−７０℃未満に維持されるような速度で加え、得られた混合物を−７０℃で１時間撹拌した。クロロトリメチルシラン（９２ｍｌ）を滴下した。一晩、混合物を放置して室温に暖め、その後塩化アンモニウムの飽和水溶液に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、３−メトキシ−１７−［（トリメチルシリル）オキシ］エストラ−１，３，５（１０），１４，１６−ペンタエン（１１６．５ｇ、純度、約４０％）を得た。
【００９１】
ｉｉ）ジヨードメタン（５４ｍＬ）を、先の段階の生成物（５８ｇ）のジクロロメタン（１Ｌ）中の溶液に加え、混合物を１０℃に冷却した。ジエチル亜鉛（１５重量％のヘキサン溶液、６００ｍＬ）を滴下し、混合物を室温で一晩撹拌した。塩化アンモニウムを滴下することにより反応混合物の反応を止めた。得られた混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液に注ぎ、生成物を酢酸エチルに抽出した。組み合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、３−メトキシ−１６，１７−メチレン−１７−［（トリメチルシリル）オキシ］エストラ−１，３，５（１０），１４−テトラエン（６５．９ｇ）を得た。該生成物を、更なる精製をせずに次の段階において使用した。
【００９２】
ｉｉｉ）塩化鉄（ＩＩＩ）（１５０ｇ）を、氷／塩冷却しながら（５から２０℃）、ジメチルホルムアミド（６００ｍｌ）に溶解した。先の段階で得られた生成物（１２７．７ｇ）のジメチルホルムアミド（６００ｍＬ）中の溶液を、温度が１０℃未満に維持されるような速度で加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を塩酸水（２．５Ｍ、５Ｌ）に注ぎ、生成物を酢酸エチルに抽出した。組み合わせた有機相を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／酢酸エチル  ９：１）により、３−メトキシ−Ｄ−ホモエストラ−１，３，５（１０），１４，１６−ペンタエン−１７ａ−オン（１１．４０ｇ）を得た。
【００９３】
ｉｖ）先の段階において得られた生成物（１１．４ｇ）のジクロロメタン（５００ｍＬ）中の溶液を、トリエチルシラン（１９．７ｍＬ）および三フッ化ホウ素−ジエチルエ−テル錯体（４８％、２０ｍＬ）で処理した。反応混合物を２４時間撹拌した［変換なし（１Ｈ−ＮＭＲ）］。余分の量のトリエチルシラン（１９．７ｍｌ）および三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体（４８％、２０ｍｌ）を加え、反応混合物をさらに７０時間撹拌した［変換なし（１Ｈ−ＮＭＲ）］。反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液に注ぎ、酢酸エチルに抽出した。組み合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、出発物質（１１．５ｇ）を得た。これをジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶解し、トリエチルシラン（１９．７ｍＬ）および三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体（４８％、２０ｍＬ）を加え、反応混合物を４８時間撹拌した［約５０％変換（１Ｈ−ＮＭＲ）］。反応混合物を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に注ぎ、酢酸エチルに抽出した。組み合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／酢酸エチル４：１）により、（１７ａβ）−３−メトキシ−Ｄ−ホモエストラ−１，３，５（１０），１４−テトラエン−１７ａ−オール（２．９ｇ）および出発物質および生成物の混合物（６．９ｇ）を得た。混合物をもう１度還元することにより、第２バッチの生成物（２．１ｇ）を得、これを第１バッチ（５．０ｇ）と合わせた。
【００９４】
ｖ）先の段階において得られた生成物（４．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の溶液を液体アンモニア（約１２５ｍＬ）に加え、−７８℃に冷却した。リチウム（１．９ｇ）を加え、溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（１５ｇ）の混合物を１５分以内に加え、混合物を−７８℃で２時間撹拌した。固体塩化アンモニウム（１５ｇ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）を慎重に加えた。水（２００ｍＬ）を加え、混合物を放置して室温に暖めた。生成物を酢酸エチルに抽出した。組み合わせた有機相を、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、（１７ａβ）−３−メトキシ−Ｄ−ホモエストラ−２，５（１０），１４−トリエン−１７ａ−オール（３．８ｇ）を得た。該生成物を、更なる精製をせずに次の段階において使用した。
【００９５】
ｖｉ）先の段階において得られた生成物（３．８ｇ）のアセトン（１５０ｍｌ）中の溶液を、塩酸水（１Ｍ、４０ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、続いて炭酸水素ナトリウムにより反応を止めた。アセトンを蒸発させ、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル３：１）により（１７ａβ）−１７ａ−ヒドロキシ−Ｄ−ホモエストラ−４，１４−ジエン−３−オン（１．３ｇ）、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．９０（ｂｓ，１Ｈ）、５．３５（ｂｓ，１Ｈ）、２．７１−０．８０（ｍ）、１．２２（ｓ，３Ｈ）を得た。
【実施例８】
【００９６】
（１７ａβ）−１７ａ−ヒドロキシ−１７ａ−メチル−Ｄ−ホモエストラ−４，１４−ジエン−３−オン
ｉ）（１７ａβ）−３−メトキシ−Ｄ−ホモエストラ−１，３，５（１０），１４−テトラエン−１７ａ−オール（実施例７、段階ｉｖ、５．０ｇ）のアセトン（２００ｍＬ）中の溶液を、Ｎ−メチルモルホリンオキシド（９．８ｇ）およびテトラプロピルアンモニウムペルルテナート（０．２５ｇ）で処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、セライトを通してろ過し、濃縮し、３−メトキシ−Ｄ−ホモエストラ−１，３，５（１０），１４−テトラエン−１７ａ−オン（４．７ｇ）を得た。該生成物を、更なる精製をせずに次の段階に使用した。
【００９７】
ｉｉ）先の段階において得られた生成物（４．７ｇ）を、ジメチルスルホキシド（１２０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）の混合物に溶解した。ヨウ化トリメチルスルホニウム（９．２４ｇ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６．７６ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた暗褐色の溶液を７０時間撹拌した。得られた混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機相を、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、（１７ａβ）−３−メトキシスピロ−Ｄ−ホモエストラ−１，３，５（１０），１４−テトラエン［１７ａ，２’］オキシランおよび（１７ａα）−３−メトキシスピロ−Ｄ−ホモエストラ−１，３，５（１０），１４−テトラエン［１７ａ，２’］オキシラン（４．５２ｇ）の１：１混合物を得た。該生成物を、更なる精製をせずに次の段階において使用した。
【００９８】
ｉｉｉ）先の段階において得られた生成物（４．５２ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の溶液を、水素化リチウムアルミニウム（２．１２ｇ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の懸濁液に滴下し、０℃に冷却した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を、水（１０ｍＬ）により慎重に反応を止め、一晩撹拌し、セライトを通しろ過した。ろ過残渣を、テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）に懸濁して煮沸し、ろ過し、ろ液を最初のろ液と合わせた。組み合わせたろ液を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／酢酸エチル  ４：１）により、（１７ａβ）−３−メトキシ−１７ａ−メチル−Ｄ−ホモエストラ−１，３，５（１０），１４−テトラエン−１７ａ−オール（１．８ｇ）を得た。
【００９９】
ｉｖ）先の段階において得られた生成物（１．６ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の溶液を、液体アンモニア（１００ｍＬ）に加え、−７８℃に冷却した。リチウム粒（０．３５ｇ）を分割して加え、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。２−プロパノール（２５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）の混合物を加えることにより反応を止め、一晩、反応混合物を放置して室温に温めた。水を加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。組み合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、（１７ａβ）−３−メトキシ−１７ａ−メチル−Ｄ−ホモエストラ−２，５（１０），１４−トリエン−１７ａ−オール（１．７ｇ）を得た。該生成物を、更なる精製をせずに次の段階において使用した。
【０１００】
ｖ）先の段階において得られた生成物（１．７ｇ）の、アセトン（５０ｍｌ）および水（４ｍｌ）の混合物中の溶液を、塩酸水（３０％、３ｍＬ）で処理し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を使用して中和し、濃縮した。水を加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。組み合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。結晶化（ヘプタン／酢酸エチル４：１）により、（１７ａβ）−１７ａ−ヒドロキシ−１７ａ−メチル−Ｄ−ホモエストラ−４，１４−ジエン−３−オン（０．８００ｇ）、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．８４（ｂｓ，１Ｈ）、５．３２（ｂｓ，１Ｈ）、２．５９−１．９１（ｍ）、１．７９−１．３１（ｍ）、０．９２（ｍ，１Ｈ）、１．１９（ｓ，３Ｈ）、１．１８（ｓ，３Ｈ）を得た。
【実施例９】
【０１０１】
（１７ａα）−１７ａ−ヒドロキシ−Ｄ−ホモ−１９−ノルプレグナ−４，１４−ジエン−２０−−３−オン
ｉ）Ｎ−メチルモルホリンオキシド（２．４６ｇ）を、（１７ａβ）−１７ａ−ヒドロキシ−Ｄ−ホモエストラ−４，１４−ジエン−３−オン（実施例７、２．０ｇ）のアセトン（１００ｍＬ）中の溶液に加え、混合物を１５分間撹拌した。テトラプロピルアンモニウムペルルテナート（７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３時間撹拌した。その後、これをセライトでろ過し、残留物を酢酸エチル／アセトンで洗浄し、ろ液を濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／酢酸エチル  ２：１）によりＤ−ホモエストラ−４，１４−ジエン−３，１７ａ−ジオン（０．４００ｇ）得た。
【０１０２】
ｉｉ）エタンジチオール（０．０８７ｇ）を、先の段階において得られた生成物（０．４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）中の溶液に加え、混合物を０℃に冷却した。三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体（９９ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。混合物を濃縮し、該固体をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／酢酸エチル９：１）により精製し、Ｄ−ホモエストラ−４，１４−ジエン−３，１７ａ−ジオン環状３−（１，２−エタンジイルジチオアセタール）（０．３ｇ）を製造した。
【０１０３】
ｉｉｉ）カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１９ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の溶液を、１０℃に冷却した。アセチレンを１０分間通気した。混合物を０℃に冷却し、先の段階において得られた生成物（０．３ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の溶液を、０℃でアセチレンを通気させたまま加えた。アセチレンの添加をさらに１５分間続け、その後反応物を、室温でさらに１時間撹拌した。炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液により混合物の反応を止め、生成物を酢酸エチルに抽出した。組み合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／酢酸エチル  ９：１）により、（１７ａα）−Ｄ−ホモ−１９−ノルプレグナ−４，１４−ジエン−２０−イン−３−オン環状（１，２−エタンジイルジチオアセタール）および（１７ａβ）−Ｄ−ホモ−１９−ノルプレグナ−４，１４−ジエン−２０−イン−３−オン環状（１，２−エタンジイルジチオアセタール）の混合物（０．２ｇ）を得た。
【０１０４】
ｉｖ）先の段階で得られた生成物（０．０８５ｇ）のメタノール（１０ｍｌ）中の溶液を、０℃に冷却した。過ヨウ素酸（０．０２７ｇ）の水（０．５ｍｌ）溶液をゆっくりと加えた。混合物を１時間撹拌し、硫酸ナトリウムの飽和水溶液で反応を止めた。生成物を酢酸エチルに抽出し、組み合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。分取ＨＰＬＣ（ヘプタン／２−プロパノール）により、（１７ａα）−１７ａ−ヒドロキシ−Ｄ−ホモ−１９−ノルプレグナ−４，１４−ジエン−２０−イン−３−オン（０．０３０ｇ）、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．８４（ｍ，１Ｈ）、５．３０（ｍ，１Ｈ）、２．５９−１．１６（ｍ）、２．４８（ｓ，１Ｈ）、１．２３（Ｓ，３Ｈ）、１．０８−０．８５（ｍ）を得た。
【実施例１０】
【０１０５】
本発明の化合物のアンドロゲンアゴニスト活性およびプロゲスタゲンアゴニスト活性
本発明に従った化合物を、アンドロゲン活性およびプロゲスタゲン活性に関し試験した。
【０１０６】
本発明の化合物のトランス活性化アンドロゲンアゴニスト活性を、マウス乳がんウィルス（ＭＭＴＶ）およびルシフェラーゼ受容体遺伝子と組み合わせて、ヒトアンドロゲン受容体（ｈＡＲ）で形質移入されたチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）（培養時間１６時間、温度３７℃）において測定し、５α−ジヒドロテストステロン［Ｓｃｈｏｏｎｅｎ、Ｗ．Ｇ．Ｅ．Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎａｌｙｔ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２６１，２２２−２２４（１９９８）により記載された手法に従った］の活性と比較した。
【０１０７】
本発明の化合物のトランス活性化プロゲスタゲンアゴニスト活性を、マウス乳がんウィルス（ＭＭＴＶ）およびルシフェラーゼ受容体遺伝子と組み合わせて、ヒトプロゲステロン受容体Ｂ（ｈＰＲＢ）で形質移入されたチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）において測定し（培養時間１６時間、温度３７℃）、（１６α）−１６−エチル−２１−ヒドロキシ−１９−ノルプレグン−４−エン−３，２０−ジオン［Ｓｃｈｏｏｎｅｎ，  Ｗ．Ｇ．Ｅ．Ｊ．ら、Ａｎａｌｙｔ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２６１．，２２２−２２４（１９９８）によって記載された手法に従った］の活性と比較した。結果を表１に集計する。
【０１０８】
【表１】
2008546669.tif 000010
【実施例１１】
【０１０９】
肝臓の安全性の決定：ＢＰＳ停滞試験
この試験の第一の目的は、去勢された雄のウサギを本発明の化合物により７日間（１日１回）経口処理した後に、静脈注射により単回投与されたブロモスルフホフタレイン（ＢＳＰ）の浄化を測定することによって、肝機能を評価することであった。
【０１１０】
簡潔に言うと、この試験は、成熟した雄の去勢ニュージーランドホワイトウサギにおいて実施される。去勢の少なくとも２週間後、動物を、錠剤または５％（ｖ／ｖ）エタノールを含む落花生油により７日間（１日１回）処理し、試験化合物の１０ｍｇ／ｋｇ／日投薬ということになる。最終投与から２４時間後、筋肉内に０．１５ｍｌのヒプノルム（Ｈｙｐｎｏｒｍ）を投与してウサギに軽く鎮静をかけ、ＢＳＰ（１５ｍｇ／ｋｇ、静脈内、５％（ｗ／ｖ）マンニトール／Ｈ２Ｏに溶解）を注入した。５、１０、１５および２０分で血液を採取し、血漿中のＢＳＰ含有量を分光光度計で決定する。血液から排出されるＢＳＰのｔ１／２を、得られたデータから計算する。
【０１１１】
【表２】
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【国際調査報告】
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