(57)【要約】  Ｃ−Ｃケモカインが媒介する症状を処置するための医薬品の製造における、式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。【化１】2008501672.tif 000088(式中、Ｒ１、Ｒａ、Ｒ８、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は明細書に定義したとおりである)  また、式(Ｉ)で示される新規化合物およびそれを含有する医薬組成物について記載し、特許請求する。
2008501672.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｃ−Ｃケモカインが媒介する症状を処置するための医薬品の製造における式(Ｉ)：
【化１】
2008501672.tif 000076
[式中、
Ｘ１は窒素またはＣＨである；
Ｘ２は硫黄またはＮＨである；
Ｒ１は所望により置換されているアルキル、所望により置換されているアルコキシ、所望により置換されているシクロアルキル、所望により置換されているヘテロシクリルまたは所望により置換されているアリール環であり、この場合、２つの置換基が結合して一体となり、所望により置換されている縮合二環式環を形成してもよく、該環はヘテロ原子を含有していてもよい；
Ｒａは水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、トリフルオロメチル、ハロ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−Ｃ１―３アルキルアミノ、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、チオＣ１−４アルキル、またはシクロプロピルである；
Ｒ８は水素または所望により置換されているＣ１―４アルキル基である；
Ｒ２は所望により置換されているＣ２―１０直鎖または分枝アルキレン基であり、該基には基ＮＲｂ(ここで、Ｒｂは水素またはＣ１−３メチル基である)が所望により挿入されている；あるいはＲ２はＲ８およびそれらが結合する窒素原子と一体となって所望により置換されているシクロアルキルまたはヘテロ環状環を形成し得る；
Ｒ３およびＲ４は所望により置換されているＣ１−１０アルキル基、所望により置換されているＣ２−１０アルケニル基、所望により置換されているＣ１−１０アルキニル基または所望により置換されているヘテロ環状基から独立して選択されるか；またはＲ３およびＲ４はそれらが結合する窒素原子と一体となって所望により置換されているヘテロ環状環を形成し、該環は所望によりさらなるヘテロ原子を含有する；または
Ｒ３はＲ２もしくはＲ８およびそれらが結合する窒素原子と一体となって、所望により置換されているヘテロ環状環(所望によりさらなるヘテロ原子を含有する)を形成するか、またはＲ３およびＲ４がＲ２と一体となって、所望により置換されている架橋環構造を形成する]
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項２】
式(Ｉ)で示される化合物において、Ｘ１が窒素であり、Ｘ２が硫黄である請求項１記載の使用。
【請求項３】
式(Ｉ)で示される化合物において、Ｒ１が所望により置換されているフェニルである請求項１または請求項２に記載の使用。
【請求項４】
式(Ｉ)で示される化合物において、Ｒ１が４−フルオロ−３−クロロ−フェニルである請求項３記載の使用。
【請求項５】
式(Ｉ)で示される化合物において、Ｒ１がピリジルである請求項１ないし４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６】
式(Ｉ)で示される化合物において、Ｒ８が水素である請求項１ないし５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７】
式(Ｉ)で示される化合物において、Ｒ４Ｒ３Ｎ−が部分式(xx)〜(xxv)：
【化２】
2008501672.tif 000077
[式中、Ｒ２０は水素であるか、またはアルキル、ベンジルなどのアラルキル、所望により置換されているヘテロ環状基、および官能基から選択される置換基である]
で示される基を含んでなる請求項１ないし６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８】
式(Ｉ)で示される化合物において、部分式(ｘ)：
【化３】
2008501672.tif 000078
で示される基が部分式 (bb)、(cc)、(dd)、(ee) または (ff)：
【化４】
2008501672.tif 000079
[式中、Ｒ４は請求項１に定義したとおりであり；Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８は独立して水素またはＣ１−３アルキルから選択される]
で示される基である請求項１ないし６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項９】
部分式(ｘ)で示される基が上記式(bb)で示される基である請求項８記載の使用。
【請求項１０】
式(ＩＡ)：
【化５】
2008501672.tif 000080
[式中、
Ｒ２、Ｒ８、ＲａおよびＲ１は請求項１に定義したとおりであり、Ｒ３'およびＲ４'はそれぞれ請求項１に定義したＲ３およびＲ４に等価である；ただし、Ｒ１が所望により置換されているフェニルであり、ＲａおよびＲ８が水素である場合、Ｒ３'およびＲ４'は共に非置換アルキルではなく、またはそれらが結合する窒素原子と一体となって、置換ピペラジニル環を形成しない；また、さらなる条件として、Ｒ１が所望により置換されているフェニルである；Ｒａは水素、Ｃ１−３アルキル、またはハロである；Ｒ８は水素またはＣ１−４アルキル基であり、Ｒ３'およびＲ２のいずれかがそれらの結合する窒素原子と一体となってピペリジニル環を形成するか、またはＲ３'がＲ８およびそれらが結合する窒素原子と一体となってピペラジニル環を形成する場合、Ｒ４'は非置換Ｃ１−６アルキル基以外のものである；またなおさらなる条件として、Ｒ１が所望により置換されているフェニルである；Ｒａは水素、Ｃ１−３アルキル、またはハロである；またＲ２およびＲ８はそれらが結合する窒素原子と一体となってピペリジニル基を形成する場合、Ｒ３'およびＲ４'は共に非置換Ｃ１−６アルキル基ではない]
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
Ｒ１が所望により置換されているフェニルである請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が４−フルオロ−３−クロロ−フェニルである請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１がピリジルである請求項１０ないし１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒａが水素である請求項１０ないし１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ８が水素である請求項１０ないし１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４Ｒ３Ｎ−が部分式(xx)〜(xxv)：
【化６】
2008501672.tif 000081
[式中、Ｒ２０は水素であるか、またはアルキル、ベンジルなどのアラルキル、所望により置換されているヘテロ環状基、および官能基から選択される置換基である]
で示される基を含んでなる請求項１０ないし１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
部分式(ｘ)：
【化７】
2008501672.tif 000082
で示される基が部分式 (bb)、(cc)、(dd)、(ee) または (ff)：
【化８】
2008501672.tif 000083
[式中、Ｒ４は請求項１に定義したとおりであり；Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８は独立して水素またはＣ１−３アルキルから選択される]
で示される基である請求項１０ないし１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
部分式(ｘ)で示される基が、上記式(bb)で示される基である請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
下記化合物より選択される請求項１０記載の化合物：
(４−{[(１−ベンジルピペリジン−４−イル)アミノ]カルボニル}−１,３−チアゾール−２−イル)カルバミン酸・tert−ブチルエステル；
Ｎ−(１−ベンジルピペリジン−４−イル)−２−[(３−クロロ−４−フルオロ)アミノ]−１,３−チアゾール−４−カルボキサミド；
２−[(３−クロロ−４−フルオロベンゾイル)アミノ]−Ｎ−(１−{[５−(ヒドロキシメチル)−２−フリル]}ピペリジン−４−イル)−１,３−チアゾール−４−カルボキサミド；
２−[(３−クロロ−４−フルオロベンゾイル)アミノ]−Ｎ−[１−(１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル)ピペリジン−４−イル]−１,３−チアゾール−４−カルボキサミド；
２−[(３−クロロ−４−フルオロベンゾイル)アミノ]−Ｎ−[１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)ピペリジン−４−イル]−１,３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−(１−ベンジルピペリジン−４−イル)−２−[(３,４−ジフルオロベンゾイル)アミノ]−１,３−チアゾール−４−カルボキサミド；
２−[(３−クロロ−４−フルオロベンゾイル)アミノ]−Ｎ−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)ピペリジン−４−イル]−１,３−チアゾール−４−カルボキサミド；
２−[(３−クロロ−４−フルオロベンゾイル)アミノ]−Ｎ−[１−(２−ヒドロキシエチル)ピペリジン−４−イル]−１,３−チアゾール−４−カルボキサミド；
２−[(３−クロロ−４−フルオロベンゾイル)アミノ]−Ｎ−(１−{[６−(ヒドロキシメチル)ピリジン−２−イル]メチル}ピペリジン−４−イル)−１,３−チアゾール−４−カルボキサミド；
２−[(３−クロロ−４−フルオロベンゾイル)アミノ]−Ｎ−[１−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)ピペリジン−４−イル]−１,３−チアゾール−４−カルボキサミド；
２−[(３−クロロ−４−フルオロベンゾイル)アミノ]−Ｎ−[１−(１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル)ピペリジン−４−イル]−１,３−チアゾール−４−カルボキサミド；
２−[(３−クロロ−４−フルオロベンゾイル)アミノ]−Ｎ−[１−(２−ヒドロキシベンジル)ピペリジン−４−イル]−１,３−チアゾール−４−カルボキサミド；
２−[(３−クロロ−４−フルオロベンゾイル)アミノ]−Ｎ−{１−[(１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル)メチル]ピペリジン−４−イル}−１,３−チアゾール−４−カルボキサミド；
２−[(３−クロロ−４−フルオロベンゾイル)アミノ]−Ｎ−{１−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]ピペリジン−４−イル}−１,３−チアゾール−４−カルボキサミド；
２−[(３−クロロ−４−フルオロベンゾイル)アミノ]−Ｎ−[１−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチル)ピペリジン−４−イル]−１,３−チアゾール−４−カルボキサミド；
２−[(３−クロロ−４−フルオロベンゾイル)アミノ]−Ｎ−[１−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−４−イル]−１,３−チアゾール−４−カルボキサミド；
２−[(３−クロロ−４−フルオロベンゾイル)アミノ]−Ｎ−[１−(ピリジン−３−イルメチル)ピペリジン−４−イル]−１,３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−(１−ベンジルピペリジン−４−イル)−２−[(３−クロロベンゾイル)アミノ]−１,３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−(４−{[(１−ベンジルピペリジン−４−イル)アミノ]カルボニル}−１,３−チアゾール−２−イル)イソニコチンアミド；
Ｎ−(４−{[(１−ベンジルピペリジン−４−イル)アミノ]カルボニル}−１,３−チアゾール−２−イル)ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−(４−{[(１−ベンジルピペリジン−４−イル)アミノ]カルボニル}−１,３−チアゾール−２−イル)ニコチンアミド；
Ｎ−(１−ベンジルピペリジン−４−イル)−２−[(３−フルオロベンゾイル)アミノ]−１,３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−(１−ベンジルピペリジン−４−イル)−２−[(３,４−ジクロロベンゾイル)アミノ]−１,３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−(１−ベンジルピペリジン−４−イル)−２−[(３−シアノベンゾイル)アミノ]−１,３−チアゾール−４−カルボキサミド；
２−[(３−クロロ−４−フルオロベンゾイル)アミノ]−Ｎ−[１−(１Ｈ−インドール−３−イルメチル)ピペリジン−４−イル]−１,３−チアゾール−４−カルボキサミド・塩酸塩；
Ｎ−(１−ベンジルピペリジン−４−イル)−２−[(３−クロロ−４−フルオロベンゾイル)アミノ]−Ｎ−メチル−１,３−チアゾール−４−カルボキサミド・塩酸塩；
Ｎ−[(３Ｓ)−１−ベンジルピロリジン−３−イル]−２−[(３−クロロ−４−フルオロベンゾイル)アミノ]−１,３−チアゾール−４−カルボキサミド・塩酸塩；
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−{４−[(４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル)カルボニル]−１,３−チアゾール−２−イル}ベンズアミド；
２−[(３−クロロ−４−フルオロベンゾイル)アミノ]−Ｎ−(３−ピペリジン−１−イルプロピル)−１,３−チアゾール−４−カルボキサミド；または
Ｎ−{４−[(４−ベンジル−１,４−ジアゼパン−１−イル)カルボニル]−１,３−チアゾール−２−イル}−３−クロロ−４−フルオロベンズアミド・塩酸塩；
２−[(４−フルオロベンゾイル)アミノ]−Ｎ−[１−(１Ｈ−インドール−３−イルメチル)ピペリジン−４−イル]−１,３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−[１−(１Ｈ−インドール−３−イルメチル)ピペリジン−４−イル]−２−(２−ナフトイルアミノ)−１,３−チアゾール−４−カルボキサミド；
２−[(１,３−ベンゾジオキソール−５−イルカルボニル)アミノ]−Ｎ−[１−(１Ｈ−インドール−３−イルメチル)ピペリジン−４−イル]−１,３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−[１−(１Ｈ−インドール−３−イルメチル)ピペリジン−４−イル]−２−[(３−チエニルカルボニル)アミノ]−１,３−チアゾール−４−カルボキサミド。
【請求項２０】
請求項１０に定義した式(ＩＡ)で示される化合物の製造法であって、
(ａ) 式(IV)：
【化９】
2008501672.tif 000084
(式中、Ｒ１およびＲａは式(Ｉ)に関連した定義のとおりである)
で示される化合物と、式(Ｖ)：
【化１０】
2008501672.tif 000085
(式中、Ｒ２、Ｒ３'およびＲ８は式(ＩＡ)に関連した定義のとおりであり、Ｒ４ａは請求項１０に定義した基Ｒ４'またはその前駆体である)
で示される化合物とを反応させる工程；
(ｂ) 式(XIII)：
【化１１】
2008501672.tif 000086
(式中、Ｒａ、Ｒ２、Ｒ３'およびＲ８は請求項１０に定義したとおりであり、Ｒ４ａは式(Ｖ)に関連した定義のとおりである)
で示される化合物と、式(XIV)：
【化１２】
2008501672.tif 000087
(式中、Ｒ１は式(Ｉ)に関連した定義のとおりであり、Ｒ５５は脱離基である)
で示される化合物とを反応させる工程；
そして、その後、所望により、または必要により、
前駆体の基Ｒ４ａを請求項１０に定義したＲ４'に変換する工程；
を含む方法。
【請求項２１】
Ｃ−Ｃケモカインが媒介する疾患の処置に使用するための、請求項１に定義した式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２２】
ＣＣＲ２Ｂ炎症性疾患の処置に使用するための、請求項１に定義した式(Ｉ)で示される化合物。
【請求項２３】
請求項１０ないし１９のいずれか１項に記載の化合物を含有してなる医薬組成物。
【請求項２４】
Ｃ−Ｃケモカインが媒介する疾患を抑制する方法であって、請求項１ないし９のいずれか１項に定義した式(Ｉ)で示される化合物を、当該抑制が必要な患者に投与することを含む方法。
【請求項２５】
ＣＣＲ２Ｂが媒介する炎症の処置のための医薬の製造における請求項１ないし９のいずれか１項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬組成物に関し、該組成物は既知リガンドの一つであるＭＣＰ−１に対するＣＣＲ２ｂレセプターの拮抗作用を介して作用する化合物を含有してなり、従って、これらのレセプターが媒介する炎症性疾患の処置に有用であり得る。これらの化合物は環状の芳香族部分を含有する。本発明はさらに該組成物に使用するための新規化合物、それらの製造方法、それらの製造に有用な中間体、およびそれらの治療剤としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ケモカインは、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患、アテローム性動脈硬化症、およびその他、炎症性腸疾患、糖尿病、喘息およびアレルギー疾患などの自己免疫病理を含む種々の疾患および障害における免疫および炎症反応において重要な役割を演じている。また、ケモカインは血管形成においても役割を有し、ケモカインを変調することは癌の処置においても有益であり得る。ケモカインは保存された４つのシステインモチーフを特徴とする８〜１４ｋＤａタンパク質の増殖性スーパーファミリーに属する小型の分泌分子である。ケモカインのスーパーファミリーは特徴的な構造モチーフを示す２つの主要群、Ｃys−Ｘ−Ｃys(Ｃ−Ｘ−Ｃ)およびＣys−Ｃys(Ｃ−Ｃ)ファミリーに分類することができる。これらはＮＨ−近位対システイン残基間の単一アミノ酸挿入および配列類似性に基づいて識別される。
【０００３】
Ｃ−Ｃケモカインは単球およびリンパ球の強力な誘引物質、例えば、単球誘引性タンパク質１〜３(ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２およびＭＣＰ−３)、ＲＡＮＴＥＳ(活性化により調節、正常Ｔ細胞発現分泌)、エオタキシンおよびマクロファージ炎症性タンパク質１αおよび１β(ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１β)を包含する。
【０００４】
Ｃ−Ｘ−Ｃケモカインは数種の強力な好中球の誘引物質および活性化因子、例えば、インターロイキン−８(ＩＬ−８)および好中球活性化ペプチド２(ＮＡＰ−２)を包含する。
研究によると、ケモカインの作用はＧ−タンパク質結合レセプターのサブファミリーが媒介し、その中には、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５およびＣＸ３ＣＲ１と命名されるレセプターが存在することが証明されている。これらのレセプターは、これらのレセプターを変調する薬剤が上に記載した障害および疾患の処置に有用であることから、医薬開発の好適な標的となる。
【０００５】
米国特許第５,７１２,２７０号公報は神経性疾患の処置に有用な一連のチアゾール誘導体を記載している。
本出願人はＣ−Ｃケモカインレセプター、とりわけＣＣＲ２ｂレセプターの有用な拮抗作用を有する環状部分を含む一群の化合物を見出した。
【発明の開示】
【０００６】
本発明はＣ−Ｃケモカインが媒介する症状を処置するための医薬品の製造における式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する：
【化１】
2008501672.tif 000003
[式中、
Ｘ１は窒素またはＣＨである；
Ｘ２は硫黄またはＮＨである；
Ｒ１は所望により置換されているアルキル、所望により置換されているアルコキシ、所望により置換されているシクロアルキル、所望により置換されているヘテロシクリルまたは所望により置換されているアリール環であり、この場合、２つの置換基が結合して一体となり、所望により置換されている縮合二環式環を形成してもよく、該環はヘテロ原子を含有していてもよい；
Ｒａは水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、トリフルオロメチル、ハロ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−Ｃ１―３アルキルアミノ、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、チオＣ１−４アルキル、またはシクロプロピルである；
【０００７】
Ｒ８は水素または所望により置換されているＣ１―４アルキル基である；
Ｒ２は所望により置換されているＣ２―１０直鎖または分枝アルキレン基であり、該基には所望により基ＮＲｂ(ただし、Ｒｂは水素またはＣ１−３メチル基である)が挿入されている；あるいはＲ２はＲ８およびそれらが結合する窒素原子と一体となって所望により置換されているシクロアルキルまたはヘテロ環状環を形成し得る；
Ｒ３およびＲ４は所望により置換されているＣ１−１０アルキル基、所望により置換されているＣ２−１０アルケニル基、所望により置換されているＣ１−１０アルキニル基または所望により置換されているヘテロ環状基から独立して選択されるか；またはＲ３およびＲ４はそれらが結合する窒素原子と一体となって所望により置換されているヘテロ環状環を形成し、該環は所望によりさらなるヘテロ原子を含有する；または
Ｒ３はＲ２もしくはＲ８およびそれらが結合する窒素原子と一体となって、所望により置換されているヘテロ環状環(所望によりさらなるヘテロ原子を含有する)を形成するか、またはＲ３およびＲ４がＲ２と一体となって、所望により置換されている架橋環構造を形成する]。
【０００８】
式(Ｉ)で示される化合物は、ケモカインレセプターがＣ−Ｃレセプターのサブファミリーに属する場合、より好ましくは、標的ケモカインレセプターがＣＣＲ２レセプターである場合の疾患の処置に使用し得る。
ＣＣＲ２は単球走化性タンパク質−１(ＭＣＰ−１)のレセプターである。ＭＣＰ−１は白血球の走化性と活性化を媒介する炎症性タンパク質前駆体のケモカインファミリーの一員である。ＭＣＰ−１は強力なＴ−細胞および単球の誘引物質であるＣ−Ｃケモカインである。ＭＣＰ−１は多くの炎症性疾患、例えば、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患、アテローム性動脈硬化症および炎症性腸疾患などの病態生理に関係しているとされる。
【０００９】
ＭＣＰ−１はＣＣＲ２レセプターを介して作用する。ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３およびＭＣＰ−４もまた少なくとも一部はこのレセプターを介して作用する。それ故、本明細書で“ＭＣＰ−１の阻害または拮抗”または“ＭＣＰ−１が媒介する作用”という場合、このことはＭＣＰ−２および／またはＭＣＰ−３および／またはＭＣＰ−４がＣＣＲ２レセプターを介して作用している場合のＭＣＰ−２および／またはＭＣＰ−３および／またはＭＣＰ−４が媒介する作用の阻害または拮抗をも包含する。
【００１０】
式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩は、以下の疾患の処置に有用であり得る：
(１)(呼吸管) 閉塞性気道疾患は以下のとおり：喘息{例えば、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、運動誘発性喘息、薬物誘発性喘息(アスピリンおよびＮＳＡＩＤ誘発性を含む)および塵埃喘息、間欠性および持続性の両方を含み、またすべての重篤度を含み、およびその他の気道過敏症の原因となるものを含む}；慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；気管支炎(感染性および好酸球気管支炎を含む)；気腫；気管支拡張症；のう胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；肺線維症、例えば、原因不明線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗癌剤療法と慢性感染症(結核とアスペルギルス症およびその他の真菌感染症を含む)を合併する線維症；肺移植の合併症；肺血管系の血管炎性血栓性障害および肺高血圧症；気道の炎症性分泌性症状と関連する慢性咳および医原性咳の処置を含む鎮該活性；急性および慢性の鼻炎、例えば、薬物性鼻炎、および血管運動神経性鼻炎；通年性および季節性アレルギー性鼻炎、例えば、神経性鼻炎(枯草熱)；鼻ポリープ症；急性ウイルス性感染(感冒を含む)、および呼吸器合胞性ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(ＳＡＲＳを含む)およびアデノウイルスによる感染症。
【００１１】
(２)(骨および関節) 原発性および続発性の両方の変形性関節症と関連するかまたはそれを含む関節炎、例えば、先天性股関節異形成；頚部および腰部の脊椎炎、および腰痛と頚部痛；関節リウマチおよびスティル病；血清陰性脊椎関節症、例えば、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎および未分化脊椎関節症；敗血症関節炎と結核などの他の感染関連関節症および骨障害、例えば、ポット病およびポンセット症候群；急性および慢性の結晶誘発性滑膜炎、例えば、尿酸性痛風、ピロリン酸カルシウム沈着症、およびカルシウム アパタイト関連腱(calcium apatite related tendon)、嚢炎症および滑膜炎症；ベーチェット病；原発性および続発性シェーグレン症候群；全身性硬化症および限局性強皮症；全身性紅斑性狼瘡、混合結合組織病、および未分化結合組織病；炎症性筋障害、例えば、皮膚筋炎および多発性筋炎；リウマチ性多発筋痛；若年性関節炎、例えば、どの関節にも分布する特発性炎症性関節炎と関連する症候群、およびリウマチ熱とその全身性合併症；脈管炎、例えば、巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、チャーグ−ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎、微視的多発性動脈炎、およびウイルス感染、過敏性反応、クリオグロブリンおよびパラプロテインと関連する脈管炎；腰痛；家族性地中海熱、マックル−ウェルズ症候群、および家族性アイルランド熱、菊池病；薬物誘発性関節痛、腱炎、および筋障害。
【００１２】
(３)(皮膚) 乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎、および遅発型過敏性反応；植物接触性および光線皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状紅斑性狼瘡、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水泡症、蕁麻疹、血管性水腫、脈管炎、中毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭症、スウィート症候群、ウェーバー−クリスチャン症候群、多形性紅斑；感染性および非感染性の蜂巣織炎；皮下脂肪組織炎；皮膚リンパ腫、非メラノーマ皮膚癌およびその他の形成異常病変；固定薬疹などの薬物誘発性障害。
【００１３】
(４)(眼) 眼瞼炎；結膜炎、例えば、通年性および春季アレルギー性結膜炎；虹彩炎；前部および後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；網膜に影響する自己免疫性、変性または炎症性障害；交感神経性眼内炎を含む眼内炎；サルコイドーシス；ウイルス、真菌、および細菌などによる感染症。
(５)(胃腸管) 舌炎、歯肉炎、歯周炎；逆流性を含む食道炎；好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎などの大腸炎、直腸炎、肛門掻痒症；セリアック病、過敏性腸症候群、および腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー(例えば、偏頭痛、鼻炎または湿疹)。
【００１４】
(６)(腹部) 肝炎、例えば、自己免疫性、アルコール性およびウイルス性肝炎；肝臓線維症および肝硬変；胆のう炎；急性および慢性の膵臓炎。
(７)(尿生殖器) 腎炎、例えば、間質性腎炎および糸球体腎炎；ネフローゼ症候群；膀胱炎、例えば、急性および慢性(間質性)膀胱炎およびハナー潰瘍；急性および慢性の尿道炎、前立腺炎、副睾丸炎、卵巣炎および卵管炎；外陰膣炎；ペーロニー病；勃起不全(男女双方)。
(８)(同種移植片拒絶反応) 例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚または角膜移植後の、または輸血後の急性および慢性拒絶反応；または慢性移植片対宿主病。
【００１５】
(９)(ＣＮＳ) アルツハイマー病およびその他の痴呆性障害、例えば、ＣＪＤ(クロツフェルト−ヤコブ病)およびｎｖＣＪＤ；アミロイドーシス；多発性硬化症およびその他の脱髄症候群；脳アテローム性硬化症および脈管炎；側頭動脈炎；重症筋無力症；急性および慢性疼痛(急性、間欠性または持続性であり、中枢由来または末梢由来のいずれも)、例えば、内臓痛、頭痛、偏頭痛、三叉神経痛、非定形顔面痛、関節痛および骨痛、癌および腫瘍浸潤による疼痛、神経障害性疼痛症候群、例えば、糖尿病性、ヘルペス後、およびＨＩＶ関連神経障害；神経サルコイドーシス；悪性、感染性または自己免疫性の中枢および末梢神経系合併症。
【００１６】
(１０) 他の自己免疫性およびアレルギー性障害、例えば、橋本甲状腺炎、グレーヴズ病、アジソン病、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質症候群。
(１１) 炎症性または免疫学的構成要素を有する他の障害：例えば、後天的免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、らい病、セザリー症候群、および新生物随伴症候群。
【００１７】
(１２) 心臓血管；冠状および末梢循環に影響するアテローム性動脈硬化症；心膜炎；心筋炎、炎症性および自己免疫性心筋症、例えば、心筋サルコイド；虚血性再灌流傷害；心内膜炎、心弁膜炎、および感染性を含む大動脈炎(例えば梅毒性)；脈管炎；静脈炎および血栓症を含む近傍および末梢静脈の障害、例えば深部静脈血栓症および静脈瘤の合併症。
【００１８】
(１３)(腫瘍学) 前立腺癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、腸および結腸の癌、胃癌、皮膚癌および脳の腫瘍などの一般的癌、および骨髄(白血病を含む)およびリンパ球増殖系に影響を与える悪性疾患、例えば、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫の処置；転移性疾患と腫瘍再発、および腫瘍随伴性症候群の予防と処置を含む。本出願人は、側鎖に三級アミンを導入することが、とりわけこの種の化合物において有利であることを見出した。
【００１９】
本明細書にて使用する場合、用語の「ヘテロ原子」は非炭素原子をいい、例えば、酸素、窒素または硫黄原子である。用語の「アルキル」とは、単独で、または接尾語として使用する場合、直鎖および分枝構造を包含する。これらの基は１０個まで、好ましくは６個まで、より好ましくは４個までの炭素原子を含み得る。同様に、用語の「アルケニル」および「アルキニル」とは、例えば、２〜１０個、好ましくは２〜６個の炭素原子を含む飽和の直鎖または分枝構造をいう。シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルなどの環状部分は、少なくとも３個の炭素原子を有する以外、本質的に同様である。それらは架橋していてもよい。「アルコキシ」および「アルカノイル」などの用語は、適切な官能基に結合している、上記定義のアルキル部分を含む。
【００２０】
用語「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。アリール基という場合は、フェニルおよびナフチルなどの芳香族炭素環状基のことをいう。用語「ヘテロシクリル」とは、芳香環もしくは非芳香環、または部分的不飽和の環系を含み、該環は、例えば、４〜２０個の、適切には５〜１０個の環原子を含み、少なくともその１個は酸素、硫黄または窒素である。環は単環式でも、二環式でもまたは三環式でもよい。それらはまた架橋、特にアルキル架橋を含み得る。かかる基の例は、フリル、チエニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンズチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロフリル、クロマニル、ベンゾチエニル、ピペリジニル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、インドリル、インドリニル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、モルホリニル、ジオキソラン、ベンゾジオキソラン、４Ｈ−１,４−ベンズオキサジニル、４Ｈ−１,４−ベンゾチアジニル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、オキサジアゾリル、フラザニル、チアジアゾリル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、オキシラニル、オキセタニル、アゼチジニル、ピペリジニル、オキセパニル、オキサゼパニル、テトラヒドロ−１,４−チアジニル、１,１−ジオキソテトラヒドロ−１,４−チアジニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニルまたはチオモルホニルを含む。
【００２１】
「ヘテロアリール」とは芳香族性をもつ上記の基をいう。用語「アラルキル」とは、ベンジルなどのアリール置換アルキル基をいう。本明細書にて使用される他の表現は「炭化水素基」を含み、該基は炭素原子と水素原子を含有してなる全ての構造をいう。例えば、これらはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニルであり得る。
特定の態様において、Ｘ１はＮである。
Ｘ２は適切にはＳである。
【００２２】
本発明の一態様において、Ｒ１は所望により置換されているアリールであり、とりわけ、所望により置換されているフェニルまたはナフチルである。適切には、Ｒ１は置換フェニルである。
Ｒ１が所望により置換されているシクロアルキルである場合、適切にはシクロヘキシルなどの所望により置換されているＣ５−７シクロアルキル基である。
Ｒ１としての適切なヘテロ環状基はヘテロアリール基を含み、とりわけ、ピリジルである。
適切なアルキル基Ｒ１は分枝Ｃ３−１０アルキル基、例えば、tert−ブチルである。同様に、アルコキシ基Ｒ１は、適切にはかかるアルキル基を含み、Ｒ１の具体例はtert−ブチルオキシである。
アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール基またはヘテロ環状基Ｒ１についての適切な所望の置換基は、官能基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基もしくはアラルキル基などの炭化水素基、またはヘテロ環状基から選択される１〜４個の基、適切には１〜３個の基を含む。
【００２３】
ここで使用する場合、用語「官能基」とは反応性の置換基をいう。それらは電子供与基または電子吸引性基を含んでいてもよい。かかる基の例は、ハロ、オキソ、シアノ、ニトロ、Ｃ(Ｏ)ｎＲ１１、ＯＲ１１、Ｓ(Ｏ)ｑＲ１１、ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１２Ｒ１３、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＨ＝ＮＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)ｎＲ１１、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−Ｎ＝ＣＲ１２Ｒ１３、Ｓ(Ｏ)ｑＮＲ１２Ｒ１３または−ＮＲ１２Ｓ(Ｏ)ｑＲ１１を含む；ここで、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は独立して水素、所望により置換されている炭化水素基または所望により置換されているヘテロシクリルから選択されるか、またはＲ１２およびＲ１３が一体となって、所望によりさらにＳ(Ｏ)ｑ'、酸素および窒素などのヘテロ原子を含む所望により置換されている環を形成する；ｎは１または２の整数であり、ｑは０または１、２もしくは３から選択される整数であり、ｑ'は０、１または２である。官能基がＳ(Ｏ)ｑＮＲ１２Ｒ１３または−ＮＲ１２Ｓ(Ｏ)ｑＲ１１を含む場合、ｑは一般に１、２または３の整数、適切には１または２である。
【００２４】
炭化水素基またはヘテロ環状基Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３にとっての適切な所望の置換基は、ハロ(トリフルオロメチルなどのペルハロアルキルを包含する)、メルカプト、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、ヘテロアリールオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルコキシアルコキシ、アリールオキシ(ここで、アリール基はハロ、ニトロ、またはヒドロキシによって置換されていてもよい)、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アルキルアミド、オキシイミノ(例えば、ヒドロキシイミノまたはアルキルオキシイミノ)、またはＳ(Ｏ)ｑＲｙ(ここで、ｑは上記定義のとおりであり、Ｒｙはアルキルである)を含む。
【００２５】
Ｒ１にとっての特定の基は、アルキル基、とりわけ、メチルなどのＣ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル、またはエチニルなどのアルキニル基、ベンジル、テトラヒドロピラニルなどの飽和へテロ環状基、または上記定義の官能基から選択される１個以上の基である。Ｒ１上で置換基を形成し得る特定の官能基は、ハロ、シアノ、Ｃ(Ｏ)ｎＲ１１、ＯＲ１１およびＳ(Ｏ)ｑＲ１１を含む。Ｒ１１の特定例は、水素、アルキル、またはアリール、とりわけ、メチルまたはフェニルである。
ｎの具体例は１である。ｑの具体例は０である。
従って、Ｒ１の置換基の例は１個以上のハロ基(クロロまたはフルオロなど)、ヒドロキシ、メトキシ、シアノ、メチル、メチルチオ、アセチル、エチニル、ベンジルまたはフェニルスルホニルである。
【００２６】
Ｒ１基の例は、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルまたは以下の基(ａ)〜(ｕ)を含む。
【化２】
2008501672.tif 000004
【化３】
2008501672.tif 000005
【００２７】
適切には、Ｒ１は１個または２個のハロ基によって置換され、該ハロ基は、好ましくは、クロロまたはフルオロから選択される。
Ｒ１基の具体例は、２−クロロ−３−フルオロフェニルである。
【００２８】
あるいは、Ｒ１上の２つの置換基が結合して一体となり、所望により置換されている融合二環式環系を形成し得る。好ましくは、融合二環式環は式(i)で示される：
【化４】
2008501672.tif 000006
式中、Ａは１個以上のヘテロ原子を含み得る所望により置換されている４〜７員環である。上記のごとく、Ｒ１上の置換基はＲ１基の環Ａ上に位置し得る。環Ａにとって特に好適な所望の置換基は、官能基、ヘテロ環状基または炭化水素基、例えば、アルキルもしくはアラルキル基を含む。環Ａは飽和でも不飽和であってもよい。不飽和である場合、それは芳香族性でもよい。適切な環Ａは、融合した５員環または６員環を形成する。
好適な環Ａは少なくとも１個のヘテロ原子を含む。
【００２９】
二環式基Ｒ１の特定例は以下の式(ｖ)〜(ｆ')の基を包含する。
【化５】
2008501672.tif 000007
式中、ｒは１、２または３であり；Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は独立して水素または上記のＲ１置換基から選択される。とりわけ、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ２０が水素以外である場合、それらはメチルなどのアルキル、メトキシ、ベンジル、ピペリジニル、またはフェニルスルホニルから選択されるか、あるいはＲ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９の２つが同じ炭素原子上にある場合、それらはオキソ置換基を形成し得る。かかる基の特定例を以下に記載する。
【００３０】
Ｒａは適切には水素またはメチル、トリフルオロメチルもしくはアミノなどの小さい置換基である；好ましくはＲａは水素である。
Ｒ８が所望により置換されているアルキル基である場合、適切な所望の置換基は、上記定義の官能基を包含する。好ましくはＲ８は非置換である。
適切には、Ｒ２は所望により置換されているＣ２−６直鎖または分枝アルキレン基、とりわけ、Ｃ２−３アルキレン基である。好ましくは、Ｒ２は非置換である。置換されている場合の適切な置換基は、上記定義の官能基を含む。
Ｒ２が基ＮＲｂが挿入されているアルキレン鎖である場合、この基はその鎖の末端位置にはない。好ましくは、Ｒｂは水素である。
とりわけ、Ｒ２およびＲ８はそれらが結合する窒素原子と一体となってヘテロ環状環、とりわけ、ピペリジンなどの飽和へテロ環状環を形成し得る。
【００３１】
Ｒ３またはＲ４が所望により置換されているＣ１−１０アルキル基、所望により置換されているＣ２−１０アルケニル基、所望により置換されているＣ２−１０アルキニル基または所望により置換されているへテロ環状基を含む場合、適切な所望の置換基は、シアノ、オキソ、カルボキシ、シクロアルキル基、アリール基またはヘテロ環状基などの官能基を含む；ここで、いずれかのシクロアルキル、アリールまたはヘテロ環状置換基はそれ自体、所望により、１個以上の官能基、所望により置換されているアルキルなどの所望により置換されている炭化水素基、またはヘテロ環状基によって置換され得る。
特定の態様において、Ｒ３またはＲ４は、所望により置換されているＣ１−１０アルキル基である。
適切には、Ｒ３および／またはＲ４は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシルであり、とりわけ、メチルまたはエチルである。
【００３２】
Ｃ１−１０アルキル基Ｒ３またはＲ４が官能基である置換基を有する場合、その特定例は、シアノ、カルボキシもしくはカルボン酸メチルなどのＣ(Ｏ)ｎＲ１１、ヒドロキシもしくはメトキシなどのＯＲ１１、またはチオＣ１−３アルキルなどの、例えば、チオメチルもしくはメチルスルホニルなどのＳ(Ｏ)ｑＲ１１を含む(ここで、ｎ、ｑおよびＲ１１は上記定義のとおりである)。とりわけ、この場合のＲ１１はモルホリノなどのヘテロ環状またはフェニルなどのアリールから選択される。
【００３３】
とりわけ、Ｒ３またはＲ４がアルキル基である場合、それ自体所望により置換されているヘテロ環状基によって、所望により置換されている。ヘテロ環状基の特定例は、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、オキサニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジオキソラニル、ベンゾ−１,３−ジオキソリル、２,３−ジヒドロインドール、またはチイラニルを含む。
さらに、Ｒ３またはＲ４は、所望により、フェニルなどのアリール、またはシクロプロピル基などのシクロアルキル基によって置換されているアルキル基を含んでいてもよく、そのいずれもがそれ自体所望により置換されていてもよい。
【００３４】
これらＲ３およびＲ４上のアリール、シクロアルキルまたはヘテロ環状置換基がそれ自体置換されている場合、それらの置換基は、適切には置換基として官能基を所望により有するＣ１−３アルキル基、または上記定義の官能基(複数を含む)から選択される。この場合での特定の官能基は、フルオロなどのハロ、シアノ、オキソ(この場合の環は少なくとも部分的に不飽和である)、カルボキシもしくはカルボン酸メチルなどのＣ(Ｏ)ｎＲ１１、ヒドロキシもしくはメトキシなどのＯＲ１１、またはチオＣ１−３アルキル、例えば、チオメチル、もしくはメチルスルホニルなどのＳ(Ｏ)ｑＲ１１を含む(ここで、ｎ、ｑおよびＲ１１は上記定義のとおりである)。
好ましくは、Ｒ３またはＲ４がアルキル基である場合、上記のとおり置換されている。
【００３５】
別の態様においては、Ｒ３およびＲ４がそれらの結合する窒素原子と一体となって、所望により置換されているヘテロ環状環を形成し、該環は所望によりさらなるヘテロ原子を含む。とりわけ、これらの環は飽和環である。その例は、式Ｒ４Ｒ３Ｎ−が下記式(xx)〜(xxv)で示される基を含む式(Ｉ)で示される化合物である。
【化６】
2008501672.tif 000008
式中、Ｒ２０は水素または置換基である。
【００３６】
とりわけ、式Ｒ４Ｒ３Ｎ−で示される基は、基(xxi)または(xxiv)である。
適切な置換基Ｒ２０は、アルキル、とりわけメチルなどのＣ１−４アルキル、ベンジルなどのアラルキル、所望により置換されているヘテロ環状基、とりわけそれ自体所望により置換されているピロリジニルもしくはピペリジニルなどの飽和ヘテロ環状基、およびシアノ、−ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ(Ｏ)ｎＲ１１、ＯＲ１１、もしくはＳ(Ｏ)ｑＲ１１などの官能基を含む(ここで、ｎ、ｑ、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は上記定義のとおりである)。特定の官能基Ｃ(Ｏ)ｎＲ１１はカルボキシまたはカルボン酸メチルを含む。特定の官能基ＯＲ１１はヒドロキシまたはメトキシである。特定の官能基Ｓ(Ｏ)ｑＲ１１はチオＣ１−３アルキル、例えば、チオメチル、もしくはメチルスルホニル、ならびにフェニルスルホニルである。
【００３７】
Ｒ２０がヘテロ環状基である場合、それは、所望により、官能基、とりわけＲ２０について上に掲載した官能基によって置換されていてもよい。
【００３８】
さらに他の態様において、Ｒ３はＲ２またはＲ３およびそれらが結合する窒素原子と一体となって、所望により置換されているヘテロ環状環(所望によりさらなるヘテロ原子を含む)を形成する。Ｒ３がＲ２とそれらが結合する窒素原子と一体となって環を形成する場合、その結合はＲ２鎖内のいずれかの適切な炭素原子で起こり得るが、基Ｙに直接隣接するＲ２炭素が適切である。従って、部分式(ｘ)：
【化７】
2008501672.tif 000009
で示される基の適切な例は部分式(bb)または(cc)の基である：
【化８】
2008501672.tif 000010
式中、Ｒ４は上記定義のとおりであり、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８は独立して水素またはメチルなどのＣ１−３アルキルから選択される。好ましくは、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８はすべてが水素であるか、またはすべてがメチルであり、最も好ましくは、それらはすべてが水素である。
(ｘ)の特に好ましい基は上記式(bb)の基である。
【００３９】
このように、特定の態様において、本発明は式(ＩＢ)で示される化合物の上記の使用を提供する：
【化９】
2008501672.tif 000011
式中、Ｒ１、Ｒ４およびＲ８は上記定義のとおりである。
【００４０】
部分式(bb)〜(ff)の基における基Ｒ４の具体例は表１に掲載したものである。
表１
【表１】
2008501672.tif 000012
【００４１】
【表２】
2008501672.tif 000013
【００４２】
【表３】
2008501672.tif 000014
【００４３】
【表４】
2008501672.tif 000015
【００４４】
【表５】
2008501672.tif 000016
【００４５】
【表６】
2008501672.tif 000017
【００４６】
基Ｒ４の具体例は上記部分式１ｆ、１ｋ、１ｌ、１ｐ、１ｑ、１ｔ、１ｘ、１ｙ、１ｚ、２ｅ、２ｊ、２ｌ、２ｐ、３ｍ、３ｘおよび４ｋの基である。
特に好適な態様において、基Ｒ４はそれ自体所望により上記の通り置換されているヘテロ環状基で置換されているアルキルを包含する。
別の好適な態様において、Ｒ４は置換フェニルなどの置換アリール基で置換されているアルキル基であり、ここで置換基は上記のとおりである。
【００４７】
さらに別の好適な態様において、Ｒ４はＳ(Ｏ)ｑＲ１１である(ここで、ｑおよびＲ１１は上記定義のとおりである)。
Ｒ３がＲ８およびそれらが結合する窒素原子と一体となって、さらなるヘテロ原子を含み、所望により置換されているヘテロ環状環を形成する場合、部分式(ｙ)：
【化１０】
2008501672.tif 000018
で示される基の適切な例は、部分式(ｇ')：
【化１１】
2008501672.tif 000019
で示される基である。かかる基の具体例は以下のとおりである。
【化１２】
2008501672.tif 000020
【００４８】
Ｒ３およびＲ４がＲ２と一体となって所望により置換されている架橋環構造を形成する場合、特定構造は式(ｈ')のものである。
【化１３】
2008501672.tif 000021
適切な所望の置換基は、アルキル基Ｒ３またはＲ４について上に記載したものである。
【００４９】
式(Ｉ)で示される化合物の多くは新規であり、それらが本発明のさらなる側面を形成する。具体的には、本発明はさらに式(ＩＡ)：
【化１４】
2008501672.tif 000022
[式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｒ２、Ｒ８、ＲａおよびＲ１は式(Ｉ)に関連して定義したとおりであり、Ｒ３'およびＲ４'はそれぞれ式(Ｉ)に関連して定義したＲ３およびＲ４に等価である；ただし、Ｒ１が所望により置換されているフェニルであり、ＲａおよびＲ８が水素である場合、Ｒ３'およびＲ４'は共に非置換アルキルではないか、またはそれらが結合する窒素原子と一体となって、置換ピペラジニル環を形成するものではない；またさらなる条件として、Ｒ１が所望により置換されているフェニルであり、Ｒａが水素、Ｃ１−３アルキル、またはハロであり；Ｒ８が水素またはＣ１−４アルキル基であり、また、Ｒ３'およびＲ２がそれらの結合する窒素原子と一体となってピペリジニル環を形成するか、またはＲ３'およびＲ８がそれらの結合する窒素原子と一体となってピペラジニル環を形成する場合、Ｒ４'は非置換Ｃ１−６アルキル基以外のものである；またなおさらなる条件として、Ｒ１が所望により置換されているフェニルであり、Ｒａが水素、Ｃ１−３アルキル、またはハロであり；また、Ｒ２およびＲ８がそれらの結合する窒素原子と一体となってピペリジニル基を形成する場合、Ｒ３'およびＲ４'は共に非置換Ｃ１−６アルキル基ではない]
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００５０】
Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、Ｒ８、Ｒ２の好適な可変基は上記定義のとおりである。Ｒ３'およびＲ４'の好適な可変基は、それぞれＲ３およびＲ４についての上記定義のとおりである。
とりわけ、全てのＲ４'基がアルキル基である場合、上記定義の置換基を担持する。
【００５１】
式(Ｉ)または(ＩＡ)で示される化合物の適切な医薬的に許容される塩は、塩基の塩であって、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩もしくはマグネシウム塩、有機アミン塩、例えば、トリエチルアミン塩、モルホリン塩、Ｎ−メチルピペリジン塩、Ｎ−エチルピペリジン塩、プロカイン塩、ジベンジルアミン塩、Ｎ,Ｎ−ジベンジルエチルアミン塩またはアミノ酸塩、例えば、リジン塩などである。他の側面において、該化合物が十分に塩基性であるならば、その適切な塩は酸付加塩、例えば、メタンスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩およびリン酸と、また硫酸と形成される塩である。荷電した官能基の数、またカチオンまたはアニオンの原子価により１つ以上のカチオンまたはアニオンが存在し得る。好適な医薬的に許容される塩はナトリウム塩である。
式(Ｉ)および(ＩＡ)で示される特定の化合物を表２および３に示す。
【００５２】
表２
【化１５】
2008501672.tif 000023
【表７】
2008501672.tif 000024
【００５３】
【表８】
2008501672.tif 000025
【００５４】
【表９】
2008501672.tif 000026
【００５５】
表３
【化１６】
2008501672.tif 000027
【表１０】
2008501672.tif 000028
【００５６】
これらの調製において例示化合物および一部の中間体を合成するために使用する化学経路をＡ〜Ｆとし、以下にそれを説明する。
式(Ｉ)および(ＩＡ)で示される化合物は、化学者にとって自明の種々の経路で適切に調製され、また式(ＩＡ)の化合物に至る経路は本発明のさらなる側面を形成する。とりわけ、式(Ｉ)で示される化合物は、式(IV):
【化１７】
2008501672.tif 000029
(式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１およびＲａは、式(Ｉ)に関連して定義したとおりである)
で示される化合物と、式(Ｖ)：
【化１８】
2008501672.tif 000030
(式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ８は、式(Ｉ)に関連して定義したとおりであり、Ｒ４ａは式(Ｉ)に関連して定義した基Ｒ４またはその前駆体である)
で示される化合物とを反応させ、その後、所望により、または必要に応じ、前駆体の基Ｒ４ａを基Ｒ４に変換することにより入手され得る。
【００５７】
該反応はジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよびＨＡＴＵなどの塩基の存在下に、環境温度で適切に実施される。
【００５８】
前駆体の基Ｒ４ａの例は、tert−ブチルオキシカルボニル(Ｂoc)基などのアミン保護基を含み、これは常套の脱保護法により除去され得る。その後に、水素基は、アルキル化反応または還元的アミノ化反応により別のＲ４基と置き換えられてもよい。
例えば、Ｒ３およびＲ２がそれらの結合する窒素原子と一体となって、ヘテロ環状環を形成して、例えば上記の式(ｘ)の基が式(bb)〜(ff)の基である、式(Ｉ)で示される化合物の調製の場合、それらは式(VI)：
【化１９】
2008501672.tif 000031
(式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、ＲａおよびＲ８は式(Ｉ)に関連して定義したとおりであり、Ｒ３ａおよびＲ２ａはそれらの結合する窒素原子と一体となって環を形成する)
で示される化合物と、式(VII)：
【化２０】
2008501672.tif 000032
(式中、Ｒ４は式(Ｉ)に関連して定義したとおりであり、Ｒ５１はハロ、とりわけブロモなどの脱離基である)
で示される化合物とを反応させることにより調製され得る。該反応はジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中、炭酸アルカリ金属塩、例えば、炭酸カリウムなどの塩基の存在下に適切に実施され得る。例えば、０℃から５０℃の中程度の温度、常套的には環境温度が適切に採用される。
【００５９】
別法として、Ｒ４が所望により置換されているアルキル基である場合、式(VI)で示される化合物は、穏やかな環元剤の存在下に、式(VIII)：
【化２１】
2008501672.tif 000033
(式中、基Ｒ４ｘ−ＣＨ２−は所望のＲ４基に等価である)
で示される化合物と反応させ得る。この反応はテトラヒドロフランなどの有機溶媒中、例えば、０℃から５０℃の中程度の温度、常套的には環境温度で適切に実施され得る。適切な還元剤はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである。
この場合、使用する式(VI)で示される化合物は、適切には、酸付加塩などの塩の形態、例えば、トリフルオロ酢酸塩の形態である。
式(VI)で示される化合物は、適切には、式(IX)：
【化２２】
2008501672.tif 000034
(式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、ＲａおよびＲ８は式(Ｉ)に関連して定義したとおりであり、Ｒ２ａおよびＲ３ａは式(VI)に関連して定義したとおりであり、Ｒ５２はtert−ブチルオキシカルボニル(Ｂoc)などのアミン保護基である)
で示される化合物を脱保護することにより調製される。適切な脱保護条件は当業者に自明であり、塩酸などの酸処理が包含され得る。
上記式(IV)で示される化合物は、適切には、式(Ｘ)：
【化２３】
2008501672.tif 000035
(式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１およびＲａは式(Ｉ)に関連して定義したとおりであり、Ｒ３０はＣ１−６アルキルなどの炭化水素基である)
で示される化合物の加水分解により調製される。
【００６０】
適切には、加水分解はメタノール−水などの有機溶媒中、２５〜４５℃などの温度で、加水分解実施用の水酸化リチウムを用いて実施される。
【００６１】
式(Ｘ)で示される化合物は、適切には、式(XI)：
【化２４】
2008501672.tif 000036
(式中、Ｘ１およびＸ２は式(Ｉ)に関連して定義したとおりであり、Ｒ３０は式(Ｘ)に関連して定義したとおりである)
で示される化合物と、式(XII)：
【化２５】
2008501672.tif 000037
(式中、Ｒ１は式(Ｉ)に関連して定義したとおりであり、Ｒ３２はハロなどの脱離基である)
で示される化合物とを反応させることにより調製される。
【００６２】
反応はアセトニトリル、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)または水などの溶媒中、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下に適切に実施される。例えば、０℃から５０℃の中程度の温度、常套的には環境温度が適切に採用される。
【００６３】
式(Ｉ)で示される化合物はまた式(XIII)：
【化２６】
2008501672.tif 000038
(式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒａ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ８は式(Ｉ)に関連して定義したとおりであり、Ｒ４ａは式(Ｖ)に関連して定義したとおりである)
で示される化合物と、式(XIV)：
【化２７】
2008501672.tif 000039
(式中、Ｒ１は式(Ｉ)に関連して定義したとおりであり、Ｒ５５はハロ、とりわけクロロなどの脱離基である)
で示される化合物とを反応させ、その後、所望により、または必要に応じ、前駆体の基Ｒ４ａを基Ｒ４に変換することにより調製される。
【００６４】
該反応はアセトニトリル、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)または水などの溶媒中、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下に適切に実施される。例えば、０℃から５０℃の中程度の温度、常套的には環境温度が適切に採用される。
【００６５】
式(XIII)で示される化合物は、式(XV):
【化２８】
2008501672.tif 000040
(式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８およびＲａは式(Ｉ)に関連して定義したとおりであり、Ｒ４ａは式(Ｖ)に関連して定義したとおりであり、またＲ５６はtert−ブチルオキシカルボニル(Ｂoc)などの窒素保護基である)
で示される化合物を脱保護することにより調製され得る。保護基の除去に適する条件は化学者にとって自明であるが、例えば、トリフルオロ酢酸などの有機酸を用い、高温、例えば、５０〜９０℃、とりわけ約７０℃で酸性化することを含み得る。
【００６６】
式(XV)で示される化合物は、式(Ｉ)で示される化合物の調製に関連して上に記載した方法と類似の方法で調製され得る。例えば、式(XVI)：
【化２９】
2008501672.tif 000041
(式中、ＲａおよびＲ５６は上記定義のとおりである)
で示される化合物は、化合物(IV)と化合物(Ｖ)との反応について記載したのと類似の条件を使用して、式(Ｖ)で示される化合物と反応させ得る。
【００６７】
別法として、とりわけ、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＳである式(XIII)で示される化合物は、式(XVII)：
【化３０】
2008501672.tif 000042
(式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ２、Ｒ３およびＲ８は式(Ｉ)に関連して定義したとおりであり、Ｒ４ａは式(Ｖ)に関連して定義したとおりである)
で示される化合物を還元することにより調製され得る。環元は鉄などの触媒および塩化アンモニウムの存在下に、エタノール／水などの有機溶媒中で適切に実施される。高温、例えば、５０〜１００℃、常套的には溶媒の還流温度が適切に採用される。
【００６８】
式(XVII)で示される化合物は、式(XVIII)：
【化３１】
2008501672.tif 000043
(式中、Ｘ１、Ｘ２およびＲａは式(Ｉ)に関連して定義したとおりである)
で示される化合物と、式(XIX)：
【化３２】
2008501672.tif 000044
(式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ８は式(Ｉ)に関連して定義したとおりであり、Ｒ４ａは式(Ｖ)に関連して定義したとおりである)
で示される化合物との反応により適切に調製される。反応はジクロロメタンなどの有機溶媒中、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下に、環境温度などの中程度の温度で適切に実施される。
【００６９】
式(V)、(VII)、(VIII)、(XI)、(XII)、(XIV)、(XVIII) および (XIX)で示される化合物は既知化合物であるか、または熟練した化学者にとって容易に明らかとなる常套の方法で既知化合物から調製することができる。
これらの方法の変法もまた予期し得るものである。
上記定義の新規中間体化合物は、本発明のさらなる側面を形成する。
【００７０】
本発明はさらに炎症性疾患などのＣ−Ｃ媒介疾患の処置に使用する上記定義の式(Ｉ)または(ＩＡ)で示される化合物を提供する。この方法に使用する場合、該化合物は医薬的に許容される担体をさらに含む医薬組成物に適宜製剤化される。これらも本発明のさらなる側面を形成する。
さらに、本発明はＣ−Ｃケモカインが媒介する疾患処置用の、とりわけＣＣＲ２Ｂが媒介する炎症性疾患の処置用医薬の調製における、上記定義の式(Ｉ)で示される化合物の使用を提供する。
【００７１】
式(Ｉ)または(ＩＡ)で示される一部の化合物は、キラル中心を保持し得る。理解すべきことは、本発明がかかる光学異性体およびジアステレオマーならびにこれらの形態の式(ＩＡ)の化合物、および式(ＩＡ)の化合物を含有する医薬組成物のすべての使用を包含することである。
本発明はさらに式(ＩＡ)で示される化合物のすべての互変異性体およびそれらを含有する医薬組成物に関する。
式(ＩＡ)で示されるある種化合物は溶媒和物ならびに非溶媒和物の形態、例えば、水和物の形態で存在し得ることも理解すべきである。本発明がかかる溶媒和物の形態のすべて、およびそれらを含有する医薬組成物を包含することも理解すべきである。
【００７２】
本発明の組成物は、経口使用(例えば、錠剤、ロゼンジ、ハードもしくはソフト・カプセル、水性もしくは油性懸濁液、エマルジョン、分散性粉末もしくは顆粒、シロップまたはエリキシルとして)、局所使用(例えば、クリーム、軟膏、ゲル剤、または水性もしくは油性溶液もしくは懸濁液として)、噴射吸入(inhalation)による投与(例えば、微細化散剤または液体エーロゾルとして)、吸気吸入(insufflation)による投与(例えば、微細化散剤として)、または非経腸投与(例えば、静脈内、皮下、筋肉内もしくは筋肉内投与用のための無菌水性もしくは油性溶液として、または直腸投与用の坐剤として)に適した形態とされ得る。
本発明の組成物は技術上周知の常套の医薬賦形剤を使用して、常套の手法により入手され得る。従って、経口使用を意図する組成物は、例えば、１種以上の着色剤、甘味剤、風味剤および／または保存剤を含有し得る。
【００７３】
適切な錠剤製剤用の医薬的に許容される賦形剤は、例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムもしくは炭酸カルシウムなどの不活性希釈剤；コーンスターチもしくはアルギン酸などの顆粒化剤および崩壊剤；デンプンなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸もしくはタルクなどの滑沢剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはプロピルなどの保存剤；およびアスコルビン酸などの抗酸化剤を含む。錠剤の製剤は被覆されていなくても被覆されていてもよく、胃腸管内でのそれらの崩壊および引き続く有効成分の吸収を改変すること、または技術上周知の常套のコーティング剤および手法を用いて、いずれの場合にもその安定性および／または外観を改善することができる。
【００７４】
経口用の組成物はハードゼラチンカプセルの形態としてもよく、その中で有効成分を不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンなどと混合する；あるいはソフトゼラチンカプセルとし、その中で有効成分を水または油(例えば、落花生油、流動パラフィン、またはオリーブ油などと混合する。
【００７５】
一般に、水性懸濁液は有効成分を微細粉末の形態で、１種以上の懸濁化剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントガムおよびアラビアゴム；分散剤もしくは湿潤剤、例えば、レシチンまたはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物(例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン)、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導した部分エステルとの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導した部分エステルとの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導した部分エステルとの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどと共に含有する。水性懸濁液もまた１種以上の保存剤(ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピルなど)、抗酸化剤(アスコルビン酸など)、着色剤、風味剤、および／または甘味剤(スクロース、サッカリンまたはアスパルテームなど)を含有し得る。
【００７６】
油性懸濁液は有効成分を植物油(例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはやし油)または鉱油(例えば、流動パラフィン)に懸濁することにより製剤化され得る。油性懸濁液はまた蜜蝋、硬化パラフィンまたはセチルアルコールなどの濃厚化剤を含有し得る。上記に示した甘味剤および風味剤は味のよい経口製剤を提供するために添加され得る。これらの組成物はアスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することにより保存され得る。
水を加えることで水性懸濁液を調製するのに適する分散性粉末および顆粒は、一般に有効成分と共に分散剤もしくは湿潤剤、懸濁剤および１種以上の保存剤を含有する。適切な分散剤もしくは湿潤剤はすでに上記したもので例示される。甘味剤、風味剤および着色剤などのさらなる賦形剤が存在してもよい。
【００７７】
本発明の医薬組成物はまた水中油型のエマルジョンの形態であってもよい。油層はオリーブ油もしくは落花生油などの植物油、または例えば、流動パラフィンなどの鉱油、またはこれらのいずれかの混合物でよい。適切な乳化剤は、例えば、アラビアゴムもしくはトラガカントガムなどの天然由来ゴム類、ダイズなどの天然由来ホスファチド類、レシチン、脂肪酸およびヘキシトール無水物から由来するエステルもしくは部分エステル(例えば、モノオレイン酸ソルビタン)、および当該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどである。該エマルジョンはまた甘味剤、風味剤および保存剤も含有し得る。
【００７８】
シロップおよびエリキシルはグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテームまたはスクロースなどの甘味剤と共に製剤化されてもよく、また粘滑剤、保存剤、風味剤および／または着色剤をも含有してもよい。
該医薬組成物は無菌の注射用水性または油性懸濁液の形態であってもよく、上記の１種以上の適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁化剤を用いて、既知手法に従い製剤化され得る。無菌の注射用製剤は、非毒性の非経腸に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液、例えば、１,３−ブタンジオール溶液でもよい。
【００７９】
坐薬製剤は有効成分を、常温では固形であるが、直腸温度では液体であり、従って直腸内で融解して薬物を放出し得る適当な非刺激性賦形剤と混合することにより調製され得る。適当な賦形剤とは、例えば、カカオバターおよびポリエチレングリコールを含む。
局所製剤、例えば、クリーム、軟膏、ゲル剤および水性または油性溶液または懸濁液は、一般に、有効成分と、常套の局所に許容されるビークルまたは希釈剤と共に、技術上周知の常套手法を用いて製剤化することにより入手され得る。
【００８０】
吸気吸入により投与する組成物は、平均直径３０μ前後の粒子を含有する微細化粉末の形態でよく、該粉末それ自体が有効成分を単独で、または１種以上の生理学的に許容されるラクトースなどの担体で希釈したものからなる。吸気吸入用の粉末は、簡便には、タービン式吸入器装置により使用するために、例えば有効成分を１〜５０mgを含むカプセルに保持させ、例えば既知薬剤のクロモグリク酸ナトリウムの吸気吸入に使用されているようにする。
【００８１】
噴射吸入により投与する組成物は、微細化した固体または液滴を含むエーロゾルとして有効成分を供与するように配置した簡便な加圧エーロゾルの形態とし得る。常套のエーロゾル噴射剤、例えば、揮発性のフッ素化炭化水素または炭化水素類が使用されてもよく、エーロゾルの装置は一定量の有効成分を供与するように簡便に配置される。
製剤に関するさらなる情報については、綜合医薬化学、第５巻、第２５.２章(Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chiarman of Editorial Board), Pergamon Press 1990)を参照されたい。
【００８２】
単回投与形態を製造するために１種以上の賦形剤と組合わせる有効成分の量は、処置すべき宿主および特定の投与経路により、必然的に変わり得よう。例えば、ヒトに経口投与することを企図する製剤は、一般に、例えば、０.５mgないし２ｇの有効成分を、全組成物重量の約５％ないし約９８％の範囲で変わり得る適切かつ簡便な量の賦形剤と混合して含有する。投与単位形は一般に約１mgないし約５００mgの有効成分を含有する。投与経路および用量計画に関するさらなる情報については、綜合医薬化学、第５巻、第２５.３章(Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chiarman of Editorial Board), Pergamon Press 1990)を参照されたい。
【００８３】
式(Ｉ)で示される化合物を治療目的または予防目的とする場合の用量サイズは、症状の性質と重篤度、動物または患者の年齢と性別、および投与経路によって、周知の医学の原則に従って当然に変わり得よう。
式(Ｉ)で示される化合物を治療目的または予防目的で使用するには、一般に、例えば、体重１kgあたり０.５mgないし７５mgの範囲の１日用量となるように投与するが、所望により、分割投与としてもよい。非経腸経路を採用する場合、一般に、低用量を投与する。従って、例えば、静脈投与の場合、例えば、体重１kgあたり０.５mgないし３０mgの範囲の用量を一般に使用する。同様に、噴射吸入による投与の場合、例えば、体重１kgあたり０.５mgないし２５mgの範囲の用量を一般に使用する。しかし、経口投与が好ましい。
【００８４】
さらなる側面において、本発明は上記の式(Ｉ)で示される化合物または上記の医薬組成物を投与することによる炎症性疾患の処置方法を提供する。
本発明を以下の実施例によりさらに説明するが、これらの実施例により本発明が限定されるものではない；これら実施例では特に断りのない限り、以下の一般的手法を用いた。
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)は４Åモレキュラー・シーブ上で乾燥した。無水テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)はアルドリッチからシュアシール(SURESEALTM)ボトルとして入手した。その他の市販入手可能な試薬類および溶媒類は、特に断りのない限りさらに精製することなく使用した。有機溶媒抽出液は無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。１Ｈ、１３Ｃおよび１９Ｆ−ＮＭＲは、適切な場合、とくに断りのない限り、内部基準としてのＭｅ４ＳｉまたはＣＣｌ３Ｆを含むＭｅ２ＳＯ−ｄ６を使用し、ブルーカー(Bruker)ＷＭ２００、ＷＭ２５０、ＷＭ３００またはＷＭ４００装置により記録した。化学シフトはｄ(ppm)とし、ピークの多重度は以下のように呼称する：ｓ、シングレット；ｄ、ダブレット；dd、ダブレットダブレット；ｔ、トリプレット；dt、トリプレットのダブレット；ｑ、カルテット；ｍ、マルチプレット；br、幅広。マス・スペクトルはＶＧ１２−１２四重極、ＶＧ７０−２５０ＳＥ、ＶＧＺＡＢ２−ＳＥまたはＶＧ改良ＡＥＩ／クラトス(Kratos)ＭＳ９スペクトルメーターで記録した。ＴＬＣ分析には、メルク・プリコートＴＬＣプレート(シリカゲル６０Ｆ２５４、ｄ＝０.２５ｍｍ)を使用した。フラッシュ・クロマトグラフィーではシリカ(メルク・キーゼルゲル：Ａrt９３８５)を使用した。融点測定はコフラー(Kofler)ブロック上で、またはビュッキー(Buechi)融点測定装置で実施したが、未補正である。温度はすべて摂氏で表す。
【実施例１】
【００８５】
表２における化合物番号１の調製
ルートＡ
【化３３】
2008501672.tif 000045
【００８６】
２−[(３−クロロ−４−フルオロベンゾイル)アミノ]−１,３−チアゾール−４−カルボン酸
２−アミノ−４−チアゾールカルボン酸臭化水素酸塩(２.２４ｇ)とアセトニトリル(１５ml)の溶液に、塩化３−クロロ−４−フルオロベンゾイル(１.９２ｇ)およびジイソプロピルエチルアミン(３.６ml)を加えた。得られる溶液を室温で２４時間攪拌し、次いで水(３０ml)に注入した。この混合物を濃ＨＣｌによりｐＨ１まで酸性にし、得られる固体２−[(３−クロロ−４−フルオロベンゾイル)アミノ]−１,３−チアゾール−４−カルボン酸を濾取し、水洗して、５０℃にて減圧乾燥した(２.２８ｇ)。
LCMS M/z(+) 301 (M+H+)。
【００８７】
【化３４】
2008501672.tif 000046
Ｎ−(１−ベンジルピペリジン−４−イル)−２−[(３−クロロ−４−フルオロベンゾイル)アミノ]−１,３−チアゾール−４−カルボキサミド
２−[(３−クロロ−４−フルオロベンゾイル)アミノ]−１,３−チアゾール−４−カルボン酸(０.３ｇ)、ジイソプロピルエチルアミン(０.１６ml)およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(４ml)からなる溶液に、ＨＡＴＵ(０.３８ｇ)を環境温度で加えた。１５分後に、１−ベンジル−４−アミノピペリジン(０.２ｇ)を加え、混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(１０ml)と炭酸カリウム水溶液(５ml)の層間に分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を５〜９５％アセトニトリル／水混合物で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製し、Ｎ−(１−ベンジルピペリジン−４−イル)−２−[(３−クロロ−４−フルオロベンゾイル)アミノ]−１,３−チアゾール−４−カルボキサミド(４２mg)を白色固体として得た。
LCMS M/z(+) 473 (M+H+)
1H-NMR (CDCl3): 2.05 (4H, m), 3.1 (2H, m), 3.35 (2H, d), 4.05 (1H, m), 4.27 (2H, d), 7.46 (3H, m), 7.63 (1H, t), 7.67 (2H, m), 7.76 (1H, d), 7.93 (1H, s), 8.14 (1H, m), 8.37 (1H, q)
１−ベンジル−４−アミノピペリジンに代わる別のビス−アミンをこの工程で使用し、異なる塩基性側鎖をもつ化合物を製造することができる。
【実施例２】
【００８８】
表２における化合物番号２１の調製
ルートＢ
【化３５】
2008501672.tif 000047
【００８９】
２−アミノ−Ｎ−(１−ベンジルピペリジン−４−イル)−１,３−チアゾール−４−カルボキサミド
２−アミノ−４−チアゾールカルボン酸臭化水素酸塩(２.２４ｇ)、ジイソプロピルエチルアミン(４.０ml)およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２０ml)からなる溶液に、ＨＡＴＵ(３.８ｇ)を環境温度で加えた。５分後に、１−ベンジル−４−アミノピペリジン(１.９ｇ)を加え、混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(３０ml)と炭酸カリウム水溶液(１５ml)の層間に分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて２−アミノ−Ｎ−(１−ベンジルピペリジン−４−イル)−１,３−チアゾール−４−カルボキサミド(２.４６ｇ)を残渣として得て、それを固化した。
【００９０】
【化３６】
2008501672.tif 000048
Ｎ−(１−ベンジルピペリジン−４−イル)−２−[(３−フルオロベンゾイル)アミノ]−１,３−チアゾール−４−カルボキサミド
塩化３−フルオロベンゾイル(０.０８ｇ)、２−アミノ−Ｎ−(１−ベンジルピペリジン−４−イル)−１,３−チアゾール−４−カルボキサミド(０.１５ｇ)およびアセトニトリル(４ml)からなる攪拌混合物に、ジイソプロピルエチルアミン(０.１６ml)を加えた。室温で１８時間攪拌を続けた後、混合物を酢酸エチル(１０ml)と炭酸カリウム水溶液(５ml)の層間に分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を５〜９５％アセトニトリル／水の勾配で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製し、Ｎ−(１−ベンジルピペリジン−４−イル)−２−[(３−フルオロベンゾイル)アミノ]−１,３−チアゾール−４−カルボキサミド(１０４mg)を白色固体として得た。
LCMS M/z(+) 439 (M+H+)
塩化３−フルオロベンゾイルに代わる別の酸塩化物をこの工程で使用し、異なる側鎖をもつ化合物を製造することができる。
【実施例３】
【００９１】
表３における化合物番号１の別途調製
ルートＣ
【化３７】
2008501672.tif 000049
【００９２】
２−アミノ−Ｎ−(１−ベンジルピペリジン−４−イル)−１,３−チアゾール−４−カルボキサミド
２−Ｂoc−アミノ−４−チアゾールカルボン酸(０.６ｇ)、ジイソプロピルエチルアミン(０.４ml)およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(６ml)からなる攪拌溶液に、ＨＡＴＵ(０.９５ｇ)を室温で加えた。１５分後に、１−ベンジル−４−アミノピペリジン(０.４８ｇ)を加え、全体を室温で一夜攪拌した。反応混合物を水(２０ml)と酢酸エチル(３×１０ml)の層間に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をメタノールに再度溶解し、事前に湿潤したＳＣＸカラムに負荷し、次いでカラムをメタノールで洗い、次いで２Ｍアンモニア／メタノールで溶出した。溶出液を蒸発させて油状固体とし、これをジクロロメタン(１０ml)に溶かし、トリフルオロ酢酸(３ml)で、室温で一夜処理した。水(５０ml)、次いで固形の炭酸カリウムを加えて残りのトリフルオロ酢酸を中和した。有機層を分取し、蒸発させて酢酸エチル(１５ml)に再度溶解し、過剰の塩酸溶液(２Ｍ／ジエチルエーテル)を加えた。得られる白色固体を蒸発により集め、酢酸エチルで洗浄し、減圧下に室温で乾燥して、２−アミノ−Ｎ−(１−ベンジルピペリジン−４−イル)−１,３−チアゾール−４−カルボキサミド(０.６５ｇ)を得た。
LCMS M/z(+) 317 (M+H+)
【００９３】
【化３８】
2008501672.tif 000050
Ｎ−(１−ベンジルピペリジン−４−イル)−２−[(３−クロロ−４−フルオロベンゾイル)アミノ]−１,３−チアゾール−４−カルボキサミド
２−アミノ−Ｎ−(１−ベンジルピペリジン−４−イル)−１,３−チアゾール−４−カルボキサミド(０.３２ｇ)、ジイソプロピルエチルアミン(０.３２ml)およびジオキサン(５ml)からなる混合物に、塩化３−クロロ−４−フルオロベンゾイル(０.３８ｇ)を環境温度で加え、６０℃に３０分間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチル(１５ml)と炭酸カリウム水溶液(５ml)の層間に分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を０〜２０％メタノール／ジクロロメタンの勾配により溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−(１−ベンジルピペリジン−４−イル)−２−[(３−クロロ−４−フルオロベンゾイル)アミノ]−１,３−チアゾール−４−カルボキサミド(３１０mg)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3): 2.05 (4H, m), 3.1 (2H, m), 3.35 (2H, d), 4.05 (1H, m), 4.27 (2H, d), 7.46 (3H, m), 7.63 (1H, t), 7.67 (2H, m), 7.76 (1H, d), 7.93 (1H, s), 8.14 (1H, m), 8.37 (1H, q);
LCMS M/z(+) 473 (M+H+)。
塩化３−クロロ−４−フルオロベンゾイルに代わる別の酸塩化物をこの工程で使用し、異なる側鎖をもつ化合物を製造することができる。
【実施例４】
【００９４】
表２における化合物番号２４の調製
ルートＤ
【化３９】
2008501672.tif 000051
【００９５】
２−[(３−クロロ−４−フルオロベンゾイル)アミノ]−１,３−チアゾール−４−カルボン酸
２−アミノチアゾール−４−カルボン酸エチル(１.０ｇ)、ジイソプロピルエチルアミン(１.０ml)およびテトラヒドロフラン(１０ml)からなる攪拌溶液に、固形の塩化３−クロロ−４−フルオロベンゾイル(０.９ｇ)を環境温度にて加えた。攪拌を一夜続けた。溶媒を減圧下に除去し、残渣を酢酸エチル(１０ml)と希釈炭酸カリウム水溶液(１０ml)の層間に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をメタノール混合物中で攪拌し、次いで、水酸化リチウム一水和物(０.６３ｇ)を加えた。一夜攪拌した後、澄明な溶液を濃塩酸によりｐＨ １まで酸性にした。沈殿した酸を濾取し、水で洗浄し、６０℃で減圧乾燥して、固形の２−[(３−クロロ−４−フルオロベンゾイル)アミノ]−１,３−チアゾール−４−カルボン酸(１.２３ｇ)を得た。
LCMS M/z(+) 301 (M+H+)。
【００９６】
【化４０】
2008501672.tif 000052
２−[(３−クロロ−４−フルオロベンゾイル)アミノ]−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１,３−チアゾール−４−カルボキサミド
２−[(３−クロロ−４−フルオロベンゾイル)アミノ]−１,３−チアゾール−４−カルボン酸(１.２３ｇ)、ジイソプロピルエチルアミン(０.７ml)およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１０ml)からなる溶液に、ＨＡＴＵ(１.６ｇ；４.２６mmol)を加えた。室温で１０分間攪拌した後、４−アミノ−Ｎ−Ｂoc−ピペリジン(０.８５ｇ)を加え、全量を環境温度で一夜攪拌した。混合物を酢酸エチル(１５ml)と希炭酸カリウム水溶液(１０ml)の層間に分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をジクロロメタン(１５ml)に再度溶解し、４.０Ｍ塩酸／ジオキサン(１０ml)と室温で１８時間攪拌した。得られるスラリーをジクロロメタン(１５ml)で希釈し、濾過した。残留固体をジクロロメタンで洗い、減圧下に室温で乾燥して、固形の２−[(３−クロロ−４−フルオロベンゾイル)アミノ]−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１,３−チアゾール−４−カルボキサミド(１.４５ｇ)を得た。
LCMS M/z(+) 383 (M+H+)。
【００９７】
【化４１】
2008501672.tif 000053
２−[(３−クロロ−４−フルオロベンゾイル)アミノ]−Ｎ−[１−(１Ｈ−インドール−３−イルメチル)ピペリジン−４−イル]−１,３−チアゾール−４−カルボキサミド
インドール−３−カルボキシアルデヒド(１mmol)、テトラヒドロフラン(２ml)およびアセトニトリル(２ml)の溶液に、固形の２−[(３−クロロ−４−フルオロベンゾイル)アミノ]−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１,３−チアゾール−４−カルボキサミドＨＣｌ塩(０.１２ｇ)、次いでジイソプロピルエチルアミン(０.１６ml)を加えた。次いで、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(０.２２ｇ)を加え、得られる混合物を環境温度で１８時間攪拌した。次いで、反応混合物を水(５ml)および酢酸エチル(１０ml)の層間に分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。精製は５〜９５％アセトニトリル／水の勾配で溶出するＨＰＬＣにより実施し、２−[(３−クロロ−４−フルオロベンゾイル)アミノ]−Ｎ−[１−(１Ｈ−インドール−３−イルメチル)ピペリジン−４−イル]−１,３−チアゾール−４−カルボキサミド(９７mg)を白色固体として得た。
LCMS M/z(+) 512 (M+H+)。
インドール−３−カルボキシアルデヒドに代わる別のアルデヒドをこの工程で使用し、異なる塩基性側鎖をもつ化合物を製造することができる。
【実施例５】
【００９８】
表２における化合物番号２６の調製
ルートＥ
Ｎ−(１−ベンジルピペリジン−４−イル)−５−ニトロチオフェン−３−カルボキサミド
【化４２】
2008501672.tif 000054
【００９９】
２−ニトロチオフェン−４−カルボン酸(３.０ｇ)とジクロロメタン(３０ml)との攪拌溶液に、１−クロロ−Ｎ,Ｎ−２−ジメチル−１−プロペニルアミン(２.５３ml)を加えた。３０分後に、ジイソプロピルエチルアミン(５.９５ml)を加え、次いで４−アミノ−１−ベンジルピペリジン(３.６１ｇ)を滴下し、１８時間攪拌を続けた。水(２０ml)を加え、層分離し、有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム・クロマトグラフィーに付し、０〜１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出した。生成物のフラクションを減圧濃縮し、エーテル中で磨砕して、Ｎ−(１−ベンジルピペリジン−４−イル)−５−ニトロチオフェン−３−カルボキサミド(３.６３ｇ)を淡褐色固体として得た。
1H-NMR (D6-DMSO): 1.5 (2H, m), 1.8 (2H, d), 2.0 (2H, t), 2.8 (2H, d), 3.5 (2H, s), 3.7 (1H, m), 7.3 (5H, m), 8.3 (1H, d), 8.5 (1H, s), 8.55 (1H, s)。LCMS M/z(+) 346 (MH+)
【０１００】
５−アミノ−Ｎ−(１−ベンジルピペリジン−４−イル)チオフェン−３−カルボキサミド
【化４３】
2008501672.tif 000055
Ｎ−(１−ベンジルピペリジン−４−イル)−５−ニトロチオフェン−３−カルボキサミド(８００mg)およびエタノール／水(２：１、１５ml)の溶液に、鉄粉(９００mg)および塩化アンモニウム(８６mg)を加え、混合物を７０℃で１７時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、セライトを加えて１０分間攪拌を続けた。この懸濁液を次いでセライトパッドで濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をＳＣＸ２クロマトグラフィーに付し、当初メタノール／ジクロロメタン(０〜２０％)で溶出し、次いで０〜１０％(２Ｍアンモニア／メタノール／ジクロロメタン)で生成物を溶出した。生成物フラクションを減圧濃縮し、シリカに吸着させ、カラム・クロマトグラフィーに付し、０〜１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出した。生成物のフラクションを減圧濃縮して、５−アミノ−Ｎ−(１−ベンジルピペリジン−４−イル)チオフェン−３−カルボキサミド(２２０mg)を褐色固体として得た。
LCMS M/z(+) 316 (MH+)。
【０１０１】
Ｎ−(１−ベンジルピペリジン−４−イル)−５−[(３−クロロ−４−フルオロベンゾイル)アミノ]チオフェン−３−カルボキサミド
【化４４】
2008501672.tif 000056
５−アミノ−Ｎ−(１−ベンジルピペリジン−４−イル)チオフェン−３−カルボキサミド(１００mg)とジクロロメタン(５ml)との溶液に、塩化３−クロロ−４−フルオロベンゾイル(６７mg)を加え、室温で３０分間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、シリカに吸着させ、シリカゲル・カラム・クロマトグラフィーに付し、０〜２０％メタノール／ジクロロメタンで溶出精製した。エーテルで磨砕し、Ｎ−(１−ベンジルピペリジン−４−イル)−５−[(３−クロロ−４−フルオロベンゾイル)アミノ]チオフェン−３−カルボキサミド(１２０mg)を褐色固体として得た。
1H-NMR (D6-DMSO): 1.6 (2H, m), 1.8 (2H, m), 2.0 (2H, m), 2.8 (2H, m), 3.5 (2H, s), 3.7 (1H, m), 7.25 (1H, s), 7.4 (5H, m), 7.65 (2H, m), 8.65 (2H, m), 8.25 (1H, dd), 11.7 (1H, s)。
LCMS M/z(+) 472/474 (MH+)
塩化３−クロロ−４−フルオロベンゾイルに代わる別の酸塩化物をこの工程で使用し、異なる側鎖をもつ化合物を製造することができる。
【実施例６】
【０１０２】
表２における化合物番号２７の調製
ルートＦ
４−{[(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【化４５】
2008501672.tif 000057
【０１０３】
２−アミノ−４−チアゾールカルボン酸臭化水素酸塩(２.６７ｇ)および１−ＢＯＣ−４−アミノピペリジン塩酸塩(２.８１ｇ)をジクロロメタン(１００ml)に懸濁し、室温で攪拌した。ジメチルアミノピリジン(５.８ｇ)を加え、次いで、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(２.５ｇ)を加えた。溶解性を助けるためにＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(５ml)を加え、一夜攪拌を続けた。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル(１００ml)と塩水(５０ml)の層間に分配した。有機部分を減圧濃縮し、シリカ上に吸着させ、シリカゲル・クロマトグラフィーに付し、０〜５％メタノール／ジクロロメタンで溶出精製して、４−{[(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル(１.７ｇ)を褐色のもろい泡状物質として得た。
1H-NMR (D6-DMSO): 1.4 (11H, m), 1.7 (2H, m), 2.8 (2H, m), 3.9 (3H, m), 7.0 (2H, s), 7.15 (1H, s), 7.5 (1H,d)。
LCMS M/z(+) 327 (MH+)
【０１０４】
４−[({２−[(４−フルオロベンゾイル)アミノ]−１,３−チアゾール−４−イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【化４６】
2008501672.tif 000058
４−{[(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル(３００mg)、トリエチルアミン(０.３９)、塩化４−フルオロベンゾイル(０.２２ml)およびテトラヒドロフラン(６ml)をマイクロウェーブ用容器に封入し、２時間１５０℃でマイクロウェーブ照射した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル(２５ml)と塩水(１５ml)の層間に分配した。有機部分を減圧濃縮し、シリカ上に吸着させ、シリカゲル・クロマトグラフィーに付し、０〜１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出精製して、４−[({２−[(４−フルオロベンゾイル)アミノ]−１,３−チアゾール−４−イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル(３４０mg)を褐色のゴム状物質として得た。
LCMS M/z(-) 447 (MH-)
【０１０５】
２−[(４−フルオロベンゾイル)アミノ]−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１,３−チアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
【化４７】
2008501672.tif 000059
４−[({２−[(４−フルオロベンゾイル)アミノ]−１,３−チアゾール−４−イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル(３４０mg)をメタノール(１０ml)および４Ｎ塩化水素／１,４−ジオキサン(５ml)に溶解し、室温で一夜攪拌した。この混合物を減圧濃縮し、トルエンと一度共沸させ、２−[(４−フルオロベンゾイル)アミノ]−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１,３−チアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩(３３０mg)を淡黄色固体として得た。
LCMS M/z(+) 349 (MH+)
【０１０６】
２−[(４−フルオロベンゾイル)アミノ]−Ｎ−[１−(１Ｈ−インドール−３−イルメチル)ピペリジン−４−イル]−１,３−チアゾール−４−カルボキサミド
【化４８】
2008501672.tif 000060
２−[(４−フルオロベンゾイル)アミノ]−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１,３−チアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩(１１５mg)をテトラヒドロフラン(１２ml)中の懸濁液として室温で攪拌した。Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.２１ml)を加え、次いで、インドール−３−カルボアルデヒド(８７mg)および硫酸マグネシウム(３０mg)を加えた。５分後に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(１２７mg)を加えた。一夜攪拌を続け、反応混合物を酢酸エチル(２５ml)と塩水(１０ml)の層間に分配した。有機部分を減圧濃縮し、シリカ上に吸着させ、シリカゲル・クロマトグラフィーに付し、０〜１２.５％メタノール／ジクロロメタンで溶出精製して、２−[(４−フルオロベンゾイル)アミノ]−Ｎ−[１−(１Ｈ−インドール−３−イルメチル)ピペリジン−４−イル]−１,３−チアゾール−４−カルボキサミド(６０mg)を淡褐色固体として得た。
1H-NMR (D6-DMSO): 1.9 (4H, m), 3.3 (6H, m), 4.4 (1H, m), 7.1 (2H, m), 7.4 (3H, m), 7.6 (1H, s), 7.8 (2H, d), 7.9 (1H, s), 8.2 (2H, m), 11.4 (1H, s), 12.8 (1H, s)。
LCMS M/z(+) 478 (MH+)
【０１０７】
表２における化合物番号２８の調製
Ｎ−[１−(１Ｈ−インドール−３−イルメチル)ピペリジン−４−イル]−２−(２−ナフトイルアミノ)−１,３−チアゾール−４−カルボキサミド
【化４９】
2008501672.tif 000061
【０１０８】
Ｎ−[１−(１Ｈ−インドール−３−イルメチル)ピペリジン−４−イル]−２−(２−ナフトイルアミノ)−１,３−チアゾール−４−カルボキサミドは、ルートＦにより、塩化４−フルオロベンゾイルの代わりに塩化２−ナフトイルを用いて、淡黄色のガラス状物質(１００mg)として調製した。
1H-NMR (D6-DMSO): 1.9 (4H, m), 3.0 (5H, m), 4.0 (2H, m), 7.1 (2H, m), 7.45 (1H, d), 7.6 (3H, m), 7.8 (2H, m), 7.95 (1H, s), 8.1 (4H, m), 8.8 (1H, s)。
LCMS M/z(+) 510 (MH+)
【０１０９】
表２における化合物番号２９の調製
２−[(１,３−ベンゾジオキソール−５−イルカルボニル)アミノ]−Ｎ−[１−(１Ｈ−インドール−３−イルメチル)ピペリジン−４−イル]−１,３−チアゾール−４−カルボキサミド
【化５０】
2008501672.tif 000062
【０１１０】
２−[(１,３−ベンゾジオキソール−５−イルカルボニル)アミノ]−Ｎ−[１−(１Ｈ−インドール−３−イルメチル)ピペリジン−４−イル]−１,３−チアゾール−４−カルボキサミドは、ルートＦにより、塩化４−フルオロベンゾイルの代わりに塩化ピペロニロイルを用いて、白色固体(４３mg)として調製した。
1H-NMR (D6-DMSO): 1.8 (4H, m), 3.4 (7H, m), 6.1 (1H, s), 7.1 (3H, m), 7.4 (1H, d), 7.5 (1H, m), 7.65 (1H, s), 7.7 (3H, m), 7.85 (1H, s)。
LCMS M/z(+) 504 (MH+)
【０１１１】
表２における化合物番号３０の調製
Ｎ−[１−(１Ｈ−インドール−３−イルメチル)ピペリジン−４−イル]−２−[(３−チエニルカルボニル)アミノ]−１,３−チアゾール−４−カルボキサミド
【化５１】
2008501672.tif 000063
【０１１２】
Ｎ−[１−(１Ｈ−インドール−３−イルメチル)ピペリジン−４−イル]−２−[(３−チエニルカルボニル)アミノ]−１,３−チアゾール−４−カルボキサミドは、ルートＦにより、塩化４−フルオロベンゾイルの代わりに塩化チオフェン−３−カルボニルを用いて、淡褐色固体(２３mg)として調製した。
1H-NMR (D6-DMSO): 1.9 (4H, m), 2.6 (4H, m), 3.5 (2H, m), 3.9 (1H, m), 7.1 (2H, m), 7.4 (2H, d), 7.7 (4H, m), 7.8 (1H, s), 8.6 (1H,s)。
LCMS M/z(+) 466 (MH+)
【実施例７】
【０１１３】
バイオアッセイ
ａ)ＴＨＰ−１細胞におけるＭＣＰ−１媒介カルシウム流量
ヒト単球性細胞株ＴＨＰ−１を、１０％ウシ胎児血清、６mMグルタミンおよびペニシリン−ストレプトマイシン(５０IU/mlペニシリン、５０μｇストレプトマシン/ml、ギブコＢＲＬ)含有の合成細胞培地ＲＰＭＩ１６４０にて増殖させた。ＴＨＰ−１細胞は、Ｃａ２＋とＭｇ２＋(フェノールレッドなし)(ギブコＢＲＬ)を含むＨＢＳＳ＋２０mM−ＨＥＰＥＳ＋０.７１mg/ml プロペネシド＋２mls/リットルＣａＣｌ２ １Ｍ(ＢＤＨ)＋０.３mg/ml−ＢＳＡ(シグマ)からなるアッセイバッファー(ｐＨ７.４)で洗浄し、同じバッファーに１×１０６細胞／ｍｌの密度で再懸濁した。次いで、細胞をアッセイバッファー＋１mM−ＦＬＵＯ−４(モレキュラープローブ)で、４０分間３７℃で負荷し、アッセイバッファーで２回洗浄し、２×１０５細胞／ｍｌに再懸濁した。細胞懸濁液１００μｌを黒色透明底９６穴プレートに加えて、２×１０４細胞／ウェルとした。遠心分離により細胞をペレットとし、アッセイバッファーで洗浄した。バッファー１００μｌ＋化合物５０μｌをウェルに加え、２０分間(３７℃)でインキュベートした。ＦＬＩＰＲ(蛍光画像化プレートリーダー−モレキュラーディバイス)により蛍光を記録した。ｈＭＣＰ−１をウェルに加え、細胞を刺激した。
【０１１４】
ｈＭＰＣ−１によるＴＨＰ−１の刺激は、特異的な用量依存性様式での、急速な一過性の [Ｃａ２＋]ｉ上昇を誘発した。用量応答曲線は約４nmのＥＣ５０を示した。化合物をＤＭＳＯに溶かし(１０mM)、１０μＭから始まる濃度範囲でカルシウム放出の阻害についてアッセイした。
上記の一部化合物はこの選抜法で試験し、活性であることが判明した。例えば、表２の化合物番号１３は０.５９７μＭのＩＣ５０を示し、表２の化合物番号２２は０.３１４μＭのＩＣ５０を示した。
【０１１５】
ｂ)ｈＭＣＰ−１レセプター結合アッセイ
i)ｈＭＣＰ−１レセプターのクローニングと発現
ＭＣＰ−１レセプターＢ(ＣＣＲ２Ｂ)ｃＤＮＡは、公開されたＭＣＰ−１レセプター配列(Charo et al., 1994, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, 2752)に基づき、適切なオリゴヌクレオチドプライマーを用いて、ＴＨＰ−１細胞ＲＮＡからＰＣＲによりクローン化した。得られたＰＣＲ産物をベクターＰＣＲ−IIＴＭ(インビトロゲン(In Vitrogen)、サンディエゴ、カリフォルニア)にクローン化した。誤りのないＣＣＲ２ＢｃＤＮＡは、Ｈind III-Ｎot I フラグメントとして真核生物発現ベクターｐＣＤＮＡ３(インビトロゲン)にサブクローン化し、ｐＣＤＮＡ３／ＣＣ−ＣＫＲ２ＡおよびｐＣＤＮＡ３／ＣＣＲ２Ｂをそれぞれ生成させた。
【０１１６】
線状化したｐＣＤＮＡ３／ＣＣＲ２Ｂ ＤＮＡをＣＨＯ−Ｋ１細胞に、リン酸カルシウム沈殿法により移入した(Wigler et al., 1979, Cell, 16, 777)。移入した細胞は、細胞移入の２４時間後に、硫酸ゲネチシン(Ｇ４１８、ギブコＢＲＬ)を１mg/mlとして添加することにより選択した。ＲＮＡの調製とノーザンブロット法は文献記載どおりに実施した(Needham et al., 1995, Prot. Express. Purific., 6, 134)。ＣＨＯ−Ｋ１クローン７(ＣＨＯ−ＣＣＲ２Ｂ)は最高のＭＣＰ−１レセプターＢ発現因子として同定された。
【０１１７】
ii)膜フラグメントの調製
ＣＨＯ−ＣＣＲ２Ｂ細胞は、１０％ウシ胎児血清、２mMグルタミン、１ｘ非必須アミノ酸、１ｘヒポキサンチンとチミジン補足剤およびペニシリン−ストレプトマイシン(５０μｇストレプトマイシン/ml、ギブコＢＲＬ)を補足したＤＭＥＭ中で増殖させた。膜フラグメントは文献記載の細胞溶解／分画遠心分離法(Siciliano et al., 1990, J. Biol. Chem., 265, 19658))により調製した。タンパク濃度はＢＣＡタンパク質アッセイ法(ピアース(Pierce)、ロックフォード、イリノイ)により製造業者の指示どおりに評定した。
【０１１８】
iii)アッセイ法
１２５Ｉ−標識ＭＣＰ−１はボルトン−ハンター(Bolton and Hunter; Bolton et al., 1973, Biochem. J., 133, 529; Amersham International plc)接合法により調製した。
試験化合物をＤＭＳＯに溶かし、さらにアッセイバッファー(５０mM−ＨＥＰＥＳ、１mM−ＣａＣｌ２、５ｎＭ−ＭｇＣｌ２、０.０３％ＢＳＡ、ｐＨ７.２)で希釈し、１０ｕＭをトップ最終濃度の開始点とする濃度範囲とした。インキュベーションはすべて１００ｕｌを最終容量とし、ＤＭＳＯ濃度を１％とした。インキュベーションには２００ｐＭの１２５Ｉ−標識ＭＣＰ−１(アマーシャム・ファルマシア)、２.５mg/mlシンチレーション近接アッセイビーズ(アマーシャム・ファルマシアＲＰＮＱ)および約５ｕｇのＣＨＯ−ＣＣＲ２Ｂ細胞膜を含んでいた。非特異結合は試験化合物の代わりに１ｕＭの非標識ＭＣＰ−１の封入により判定した。全結合は化合物なしに、１％ＤＭＳＯの存在下に決定した。インキュベーションは密封オプチプレート中で実施し、室温に１６時間保持した後、パッカード・トップカウント(Packard TopCountTM)上で計測した。用量−応答曲線は二重測定データから作成し、ＩＣ５０値はグラフパッドプリズム(GraphPad Prizm)(登録商標)ソフトにより計算した。パーセント阻害は化合物の単一濃度について、以下の計算式により計算した：
１００−((化合物結合−非特異結合)／(全結合−非特異結合)×１００)
上記のアッセイ法において、以下の実施例で示した各化合物は、２０μモルより良好なＩＣ５０値を示した。
【実施例８】
【０１１９】
医薬組成物
本実施例ではヒトにおける治療または予防用の、本明細書に定義した発明(「化合物Ｘ」と命名する有効成分)の代表的な製薬剤形を説明するが、これらに限定されるものではない。
例  Ａ
【０１２０】
【表１１】
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【０１２１】
【表１２】
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【０１２２】
【表１３】
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【０１２３】
【表１４】
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【０１２４】
【表１５】
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【０１２５】
【表１６】
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【０１２６】
【表１７】
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【０１２７】
【表１８】
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【０１２８】
【表１９】
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【０１２９】
【表２０】
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【０１３０】
【表２１】
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【０１３１】
【表２２】
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【０１３２】
注記：
上記製剤における化合物Ｘは本明細書に説明した化合物を含み得る。
上記の製剤は製剤技術上周知の常套的手法により得ることができる。錠剤(ａ)〜(ｃ)は常套的手段により腸溶コーティングが施されていてもよく、例えば、セルロース・アセテート・フタレートなどのコーティングが提供される。エーロゾル製剤(ｈ)〜(ｋ)は、標準的な定量エーロゾルディスペンサーと組合わせて使用し得る；また、懸濁剤のトリオレイン酸ソルビタンおよびダイズレシチンは別の懸濁剤、例えば、モノオレイン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、ポリソルベート８０、オレイン酸ポリグリセロールまたはオレイン酸と置き換え得る。
【国際調査報告】
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