(57)【要約】  本方法は、機能亢進性腺障害の光線力学的治療に関する。この方法は、レムテポルフィンなどの疎水性及び／又は親油性緑色ポルフィリン、ポリエチレングリコール並びにオレイルアルコール及びTRANSCUTOL（商標）などの皮膚浸透賦活薬を含む光感作物質組成物を患部皮膚へ外用投与すること、及びそれに続いてその皮膚を光感作物質の活性化が可能な波長のエネルギーに曝露することに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）疎水性及び／又は親油性光感作物質組成物を、座瘡の症状を呈している皮膚組織に外用塗布すること、並びに
（ii）前記組織を前記光感作物質の活性化が可能な波長のエネルギーに曝露すること
によって機能亢進性皮脂腺障害を治療する方法。
【請求項２】
障害が、座瘡、脂漏症、脂漏性皮膚炎、及び皮脂腺過形成から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
光感作物質が、親油性光感作物質から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
光感作物質が、疎水性光感作物質から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
光感作物質が、５−アミノレブリン酸及びその誘導体、５−アミノレブリン酸エステル及びその誘導体、ポルフィリン及びその誘導体、メチレンブルー及びその誘導体、バクテリオクロロフィル及びその誘導体、並びにそれらの組合せから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
光感作物質が、５−アミノレブリン酸、５−アミノレブリン酸エステル、クロリン、バクテリオクロリン、イソバクテリオクロリン、フタロシアニン、ナフタロシアニン、ピロフェオホルビド、サフィリン、テキサフィリン、テトラヒドロクロリン、プルプリン、ポルフィセン、フェノチアジニウム、バクテリオクロロフィル、バクテリオクロロフィル誘導体、プロポルフィリン、ポルフィリン、及びそれらの組合せから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
光感作物質が、ベルテポルフィン、レムテポルフィン、及びそれらの組合せから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
組成物の粘度が、２０℃で約５０ｃｐｓ〜約５００００ｃｐｓである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
活性化エネルギーを加える前に過剰な光感作物質組成物を皮膚から除去する、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
機能亢進性皮脂腺障害が座瘡であり、座瘡病変の総数が７０％以下に低減するまで治療を繰り返す、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
治療を少なくとも６カ月に１回繰り返す、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
治療を少なくとも３カ月に１回繰り返す、請求項１から９のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
治療を繰り返す際、治療の間隔を少なくとも５日空ける、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
機能亢進性皮脂腺障害が座瘡であり、座瘡に対する非光線力学的治療が他に少なくとも一つ併用される、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
非光線力学的治療が外用治療である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
非光線力学的治療が、外用レチノイド治療、経口レチノイド治療、全身性抗生物質治療、外用又は局所抗生物質治療、経口避妊薬治療、外用抗アンドロゲン物質治療、抗黄体ホルモン治療、青色光療法、レーザー療法、又はそれらの組合せから選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
非光線力学的治療が外用レチノイド治療である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
活性化エネルギーの少なくとも一部が発光ダイオード素子によって供給される、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
活性化エネルギーの少なくとも一部が、赤色光及び青色光を放出する発光ダイオード素子によって供給される、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
機能亢進性皮脂腺障害を治療するための疎水性及び／又は親油性光感作物質組成物の使用。
【請求項２１】
機能亢進性皮脂腺障害を治療するための医薬品を調製するための疎水性及び／又は親油性光感作物質組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光線力学的療法（ＰＤＴ）を用いて機能亢進性皮脂腺障害を治療する方法に関する。機能亢進性皮脂腺障害、特に座瘡を治療するためのＰＤＴ及び適切な光感作物質の使用を企図及び開示している。
【背景技術】
【０００２】
座瘡などの機能亢進性皮脂腺障害は、多くの人々に影響を及ぼす一般的な皮膚科学的症状である。実際に多くの場合は一時的なものであるが、座瘡は、心理的及び／又は物理的な瘢痕など長期に渡る影響を伴う可能性がある。座瘡の臨床症状には、軽度の病変の面皰、丘疹、膿疱、及びより重症な炎症性病変の小結節がある。座瘡の原因は、多くの要素からなる。これは、ケラチノサイトの増加、落屑、皮脂生成が増大した機能亢進性脂腺、瘡プロピオニバクテリウム増殖及び局所炎症反応を含み得る。
【０００３】
座瘡に関して、異なる及び場合によっては複数の病原因子を標的とする一連の治療法がある。レチノイド及び過酸化ベンゾイルなどの外用薬は、軽度から中等度の座瘡を治療するのに使用でき、面皰を除去し、細菌を殺し、且つ炎症を軽減することが可能であることが知られている。抗生物質は、外用又は経口のいずれかによって投与して、軽度から中等度の座瘡を治療するのに使用することができる。４２０ｎｍ青色光又は１４５０ｎｍ熱レーザーなどの光による治療も、軽度から中等度の座瘡を治療するのに使用することができる。アキュテイン（商標）は、重症な不応性及び小結節性の座瘡を治療するのに認可された経口投与用レチノイン酸である。これは、面皰の除去、炎症の軽減並びに皮脂腺の増殖、分化及び脂質生成の抑制に有効な可能性がある。
【０００４】
しかし、現在利用可能な治療法は重大な欠陥を伴う。外用療法は、軽度から中等度の座瘡に対する効果がごくわずかであり、局所刺激を伴う可能性がある。抗生物質の使用は、薬剤耐性菌の発生を伴う。アキュテインは、既知の催奇物質であり、うつ病のリスク増大、血中脂質の増加及び重大な粘膜皮膚副作用を含む複数の重大な全身性毒性を伴う。したがって、優れた効果及び安全特徴をもつ新規な治療手法が必要とされている。
【０００５】
光線力学的療法（ＰＤＴ）は、座瘡に対する実現可能な治療法として提案されている。例えば、特許文献１（Levy）は、ＰＤＴで治療し得る実現可能な適応症として座瘡を挙げている。ＰＤＴを用いた治療に対する実現可能な適応症として座瘡を挙げている他の開示には、特許文献２（Geronemus）、特許文献３（Boch）、特許文献４（Anderson）、特許文献５（Harth）、特許文献６（Whitehurst）、特許文献７（Whitehurst）、及び特許文献８（Kennedy）がある。より詳細な考察は、"Topical ALA-Photodynamic Therapy for the Treatment of Acne Vulgaris" J.Invest Dermatol 115:183-192, 2000で見つけることができる。この論文は、尋常性座瘡を治療するための光感作物質ＡＬＡの使用について論じている。しかし、論文は、紅斑、浮腫、並びに疼痛、灼熱感及びそう痒の感覚を含む、治療中及び治療後に生じた重篤な有害事象について論じている。
【０００６】
上記文献の引用は、前述のいずれかが関連従来技術であると認めるものではない。これらの文献の全ての日付に関する記述又は内容に関する表現は、本出願人が入手可能な情報に基づいており、これらの文献の日付又は内容の正確さについて認めていることには全くならない。
【特許文献１】米国特許第５，０９５，０３０号明細書（Levy）
【特許文献２】国際公開第０３／８６４６０号パンフレット（Geronemus）
【特許文献３】国際公開第０３／３９５９７号パンフレット（Boch）
【特許文献４】国際公開第０２／１３７８８号パンフレット（Anderson）
【特許文献５】米国特許出願公開第２００１／００２３３６３号明細書（Harth）
【特許文献６】米国特許第６６４５２３０号明細書（Whitehurst）
【特許文献７】米国特許第６６２６９３２号明細書（Whitehurst）
【特許文献８】米国特許第５９５５４９０号明細書（Kennedy）
【非特許文献１】"Topical ALA-Photodynamic Therapy for the Treatment of Acne Vulgaris" J.Invest Dermatol 115:183-192, 2000
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、機能亢進性皮脂腺障害を治療する光線力学的方法に関する。本方法は、
（ｉ）疎水性及び／又は親油性光感作物質組成物を機能亢進性皮脂腺障害に冒されている組織に外用送達すること、並びに
（ii）組織を光感作物質の活性化が可能な波長のエネルギーに曝露すること
を含む。
【０００８】
特定の理論に拘泥するものではないが、ＰＤＴは、少なくとも２つのメカニズムによって機能亢進性皮脂腺障害を治療するように作用すると考えられる。第１に、ＰＤＴは抗菌作用があり、第２に、これは脂腺のサイズ及び／又は活性を低減させる。
【０００９】
本明細書では、「疎水性光感作物質」という用語は、水をはじき、水と混ざらない傾向があり、或いは実質的に水中に溶解し得ない光感作物質を意味する。本明細書では、「親油性光感作物質」という用語は、脂質と親和性があり、脂質と混ざる傾向があり、或いは実質的に脂質中に溶解し得る光感作物質を意味する。
【００１０】
疎水性の１つの尺度は、ＬｏｇＰ値である。一般に、ＬｏｇＰが０以上の物質は、疎水性であると考えられるが、ＬｏｇＰ値が負のものは親水性であると考えられる。本明細書において使用した光感作物質組成物のＬｏｇＰは、０以上、好ましくは０．５以上、より好ましくは０．７５以上、さらに好ましくは１．０以上であることが好ましい。
【００１１】
本明細書では、「疎水性又は親油性光感作物質組成物」という用語は、患部皮膚に塗布した状態の組成物を意味する。したがって、この用語は、疎水性又は親油性光感作物質も、患部皮膚に塗布した状態の組成物が前記で定義した疎水性又は親油性となるように調製した親水性光感作物質も含む。
【００１２】
本明細書では、「外用（topically）」という用語は、皮膚に直接塗布することを表す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明は、座瘡、脂漏症、脂漏性皮膚炎、及び皮脂腺過形成などの機能亢進性皮脂腺障害の光線力学的治療に関する。この方法は、患部皮膚に光感作物質を投与すること、及びそれに続いてその皮膚を光感作物質の活性化が可能な波長のエネルギーに曝露することに関する。この方法は、機能亢進性皮脂腺障害を受けやすいと推測される皮膚の予防的治療として使用することもできる。したがって、本明細書では、「機能亢進性皮脂腺障害の症状を示している」という用語には、症状に罹っている皮膚及び将来的に症状を生じやすいと考えられる皮膚が含まれる。
【００１４】
この方法は、軽度、中等度又は重症の座瘡及び全てのタイプの座瘡病変を治療するのに使用することができる。この方法は、中等度又は重症の座瘡を治療するのに使用することが好ましい。本方法は、脂漏症、脂漏性皮膚炎、又は皮脂腺過形成を治療するのに使用することもできる。治療を受けている罹患対象は、少なくとも１２歳であることが好ましい。
【００１５】
本発明はさらに、機能亢進性皮脂腺障害を治療するための外用疎水性又は親油性光感作物質組成物の使用に関する。その上、本発明は、機能亢進性皮脂腺障害の治療で使用する外用疎水性又は親油性光感作物質組成物を製造するための光感作物質の使用に関する。
【００１６】
本発明の疎水性又は親油性光感作物質組成物は毛嚢及び脂腺中に浸透できるが、他の周囲組織では低レベルで検出されるに過ぎないことが驚くべきことに判明している。特定の理論に拘泥するものではないが、疎水性又は親油性光感作物質組成物は脂腺により局在し、それによって紅斑、浮腫、疼痛、灼熱感、及びそう痒など従来技術の治療法で報告されているいくつかの重症の副作用が回避されると考えられる。本組成物の選択性により、重症の皮膚反応及び他の有害事象が回避されると考えられる。さらに、疎水性又は親油性により、光感作物質が標的器官の脂腺中で高濃度に達することが可能になり、それにより高い効果、より短い光感作物質塗布時間、及び／又はより低い活性化エネルギー量を使用する能力がもたらされるはずであると考えられる。
【００１７】
好ましい光線力学的治療の方法、組成物、及びパラメーターは、以下により詳細に説明する。
【００１８】
一態様では、本方法は、
（ｉ）疎水性及び／又は親油性光感作物質組成物を、機能亢進性皮脂腺障害の症状を示している皮膚組織に外用塗布すること、
（ii）皮膚から過剰な組成物を除去すること、並びに
（iii）組織を光感作物質の活性化が可能な波長のエネルギーに曝露すること
を含む。
【００１９】
過剰な光感作物質の除去は、治療の効果を損なわず、且つ望ましくない副作用を回避するのに役立つかもしれないことが驚くべきことに判明している。
【００２０】
過剰な組成物は、任意の適当な方法によって除去することができる。好ましい方法には、乾いた布で拭くこと、ぬれナプキンで拭くこと、アルコールで拭くこと、石けん成分を含まない洗剤で洗うこと、刺激の少ない石けん洗剤で洗うこと、及びそれらの組合せがある。過剰な組成物を除去する好ましい方法は、Clinidermなど刺激の少ないシャンプーで皮膚を洗うことである。
【００２１】
組成物は、少なくとも１分、より好ましくは少なくとも５分、さらに好ましくは少なくとも１５分間皮膚と接触したままにしてから過剰量を除去することが好ましい。
【００２２】
組成物は、１２０分未満、より好ましくは６０分未満、さらに好ましくは４５分未満の間皮膚と接触したままにしてから過剰量を除去することが好ましい。
【００２３】
特定の理論に拘泥するものではないが、過剰な組成物を除去することにより、活性化エネルギーが標的組織（例えば脂腺）に達するのを妨げる「影」の過剰な光感作物質による形成が回避され得ることも考えられる。
【００２４】
別の態様では、本方法は、
（ｉ）疎水性及び／又は親油性光感作物質組成物を、座瘡の症状を示している皮膚組織に外用塗布すること、並びに
（ii）組織を光感作物質の活性化が可能な波長のエネルギーに曝露すること
を含み、この治療は、座瘡病変の総数が９０％以下に低減するまで繰り返される。好ましくは、病変の総数は８０％以下、より好ましくは７０％以下、さらに好ましくは６０％以下、さらにいっそう好ましくは５０％以下に低減する。病変の総数は、治療を開始する前に１箇所又は複数箇所の試験部位をあらかじめ定義することによって評価することができる。病変のカウント（非炎症性、炎症性、及び合計）は、試験部位内で行う。試験部位内の病変のサイズを記録する。試験部位の写真も撮影する。代表例としていくつかの試験部位を患者ごとに選択し、これらは、その患者の病変の解剖学的分布によって異なり得る。光線力学的療法が完了した１日、１週間、２週間及び１カ月後に試験部位を再評価する。次いで病変数の低減を計算する。
【００２５】
治療は、任意の適当な回数繰り返すことができる。治療と治療の間は、少なくとも２日、好ましくは少なくとも５日、より好ましくは少なくとも７日、さらに好ましくは少なくとも１０日、さらにいっそう好ましくは１４日空けることが好ましい。
【００２６】
別の態様では、この方法は：
（ｉ）疎水性及び／又は親油性光感作物質組成物を、機能亢進性皮脂腺障害の症状を示している皮膚組織に外用塗布すること、並びに
（ii）組織を光感作物質の活性化が可能な波長におけるエネルギーに曝露すること
を含み、活性化エネルギーの少なくとも一部は、発光ダイオードによって供給する。ＬＥＤは、治療すべき皮膚の外形をある程度なぞる形に配置されていることが好ましい。好ましい構成は、適切に配置できるように動かせる複数のＬＥＤのフラットパネルである。後述するように、ＰＤＴは、青色光療法と併せて追加の効果利益を得ることができる。したがって、本発明のこの態様の一実施形態は、赤色光（例えば６００〜７５０ｎｍ）と青色光（例えば３９０〜４５０ｎｍ）のどちらも供給するＬＥＤ素子によって送達される活性化エネルギーに関する。好ましい実施形態は、約４２０ｎｍ及び約６９０ｎｍにおける光を供給する。
【００２７】
座瘡の治療に関して、本方法は座瘡を治療する他の方法と併用することができる。既知の座瘡治療には、それだけには限らないが、外用レチノイド治療、経口レチノイド治療、抗生物質（特に外用）治療、経口避妊薬治療、抗アンドロゲン物質（特に外用）治療、抗黄体ホルモン治療、青色光療法、レーザー療法、及びそれらの組合せがある。
【００２８】
これと共に併用するのに適した療法の非限定的な例には、タザロテン、イソトレチノイン、クリンダマイシン、アトリゾン（Atrix Labs社製）、MBI594AN（Micrologix社製）、スムースビーム１４５０ｎｍレーザー療法、及び青色光療法がある。
【００２９】
この態様の好ましい実施形態は、ＰＤＴ治療と外用座瘡治療、特に外用レチノイド治療を併用することである。特定の理論に拘泥するものではないが、ＰＤＴは、皮脂生成を著しく低減させると考えられる。これにより、外用薬が毛嚢及び脂腺により多く到達し、効果が増大する。
【００３０】
この態様の一実施形態は、光感作物質及びレチノイド又は抗アンドロゲン物質など座瘡の治療に使用される少なくとも１種の他の外用薬を含む組成物を含む。このような方法で活性物質を同時に送達でき、同じ部位に２種の組成物を塗布する必要性がなくなる。
【００３１】
光線力学的療法
本明細書における光感作物質は、標的組織に外用送達することが好ましい。外用送達は、光感作物質の全身送達に伴ういくつかの光過敏性の問題を回避する。光感作物質を外用塗布する場合、患部組織単独又は患部組織及び患部組織の周囲など患部ではない組織に塗布することができる。
【００３２】
任意の適当な光感作薬又は薬剤の混合物を本明細書において使用することができる。通常、これらの薬剤は、４００ｎｍ〜９００ｎｍ、好ましくは４５０ｎｍ〜７５０ｎｍ、より好ましくは５００ｎｍ〜７００ｎｍの範囲の放射線を吸収するはずである。
【００３３】
本明細書では、「光感作物質」又は「光感作薬」は、通常可視スペクトル中の電磁放射線を吸収し、それをエネルギー、通常活性酸素種及び／又は熱エネルギーとして放出する化合物を表す。この化合物は、ヒトに対して非毒性であり、或いは非毒性組成物に調製し得ることが好ましい。化合物がその光分解した形態でも非毒性であることが好ましい。完全ではない光感作性化学薬品のリストは、どちらも参照により本明細書に組み込まれるKreimer-Birnbaum, Semi. Hematol. 26:157-73, 1989及びRedmond and Gamlin, Photochem. Photbiol. 70 (4): 391-475 (1999)で見つけることができる。
【００３４】
好ましい光感作物質は、ＬｏｇＰ値が０以上のものである。好ましくは、本明細書における光感作物質のＬｏｇＰは０．５以上、より好ましくは０．７５以上、さらに好ましくは１．０以上である。
【００３５】
本方法で使用している光感作物質組成物は、親油性であることが好ましい。
【００３６】
好ましい光感作物質は、分子量が２００ｇ／ｍｏｌ以上、より好ましくは３５０ｇ／ｍｏｌ以上、さらに好ましくは５００ｇ／ｍｏｌ以上のものである。特定の理論に拘泥するものではないが、より高分子量の光感作物質は、表皮などの非標的組織に容易に蓄積されないと考えられる。これにより、疼痛など望ましくない副作用が低減すると考えられる。
【００３７】
光を強力に吸収する吸光係数が＞１０，０００Ｍ−１ｃｍ−１の光感作物質が好ましい。
【００３８】
それだけには限らないが、プロポルフィリン５−アミノレブリン酸（ＡＬＡ）及びその誘導体などのプロドラッグ、ポルフィリン及びポルフィリン誘導体、例えばクロリン、バクテリオクロリン、イソバクテリオクロリン、フタロシアニン及びナフタロシアニン並びに他のテトラ及びポリ大環状化合物、並びに関連化合物（例えばピロフェオホルビド、サフィリン及びテキサフィリン）並びに金属錯体（それだけには限らないが、スズ、アルミニウム、亜鉛、ルテチウムなど）を含む、種々の好ましい合成及び天然に存在する光感作物質がある。テトラヒドロクロリン、プルプリン、ポルフィセン、及びフェノチアジニウムも本発明の範囲内である。他の適当な光感作物質には、ＷＯ−Ａ−９７／１９０８１、ＷＯ−Ａ−９９／４５３８２及びＷＯ−Ａ−０１／４０２３２に記載されているものなどのバクテリオクロロフィル誘導体がある。好ましいバクテリオクロロフィルは、パラジウム−バクテリオフェオフォルビドWST09（Tookad（商標））である。光感作物質は、プロポルフィリン、ポルフィリン、及びその混合物から選択することが好ましい。プロドラッグのいくつかの例には、Levulan（商標）などのアミノレブリン酸並びにＷＯ−Ａ−０２／１０１２０に記載されており、Metvix（商標）Hexvix（商標）及びBenzvix（商標）として入手可能なものなどのアミノレブリン酸エステルがある。ジヒドロ又はテトラヒドロポルフィリンのいくつかの例は、ＥＰ−Ａ−３３７，６０１又はＷＯ−Ａ−０１／６６５５０に記載されており、Foscan（商標）（テモポルフィン）として入手可能である。本発明を実施する際に２種以上の光感作物質の組合せを使用してもよい。
【００３９】
いくつかの実施形態では、光感作物質は、活性化エネルギーに曝露された後に光退色するものから選択することが好ましい。
【００４０】
特に効力のある光感作物質の群は、緑色ポルフィリンとして知られており、米国特許第５，１７１，７４９号（参照により本明細書に組み込まれている）に詳細に記載されている。「緑色ポルフィリン」という用語は、ディールス−アルダー型反応でポルフィリン核とアルキンを反応させてモノヒドロベンゾポルフィリンを得ることによって得られたポルフィリン誘導体を意味する。得られたこのようなマクロピロール系化合物は、ベンゾポルフィリン誘導体（ＢＰＤ）と呼ばれ、これは米国特許第５，１７１，７４９号に示したように様々な構造類似体をもつ合成クロリン様ポルフィリンである。通常、緑色ポルフィリンは、プロトポルフィリン−IX環系（環Ａ及びＢ）に存在する２つの有効な共役の非芳香族ジエン構造のうちの一方だけで反応が促進される条件下におけるアセチレン誘導体とプロトポルフィリンのディールス−アルダー反応によって得られたテトラピロール系ポルフィリン誘導体の群から選択される。金属陽イオンが環系の中心の１又は２個の水素と置換するＧｐの金属化形態も、本発明を実施する際に使用することができる。本発明で有用な緑色ポルフィリン化合物の調製は、米国特許第５，０９５，０３０号（参照により本明細書に組み込まれている）に詳細に記載されている。好ましい緑色ポルフィリンには、ベンゾポルフィリン誘導体ジエステル二酸（ＢＰＤ−ＤＡ）、一酸環Ａ（ＢＰＤ−ＭＡ）、一酸環Ｂ（ＢＰＤ−ＭＢ）、又はその混合物がある。これらの化合物は、組織浸透特性が優れた波長約６９２ｎｍで光を吸収する。式ＢＰＤ−ＭＡ及びＢＰＤ−ＭＢの化合物は、均質であってよく、そのＣ環カルバルコキシエチルのみ又はＤ環カルバルコキシエチルのみが加水分解されることになり、或いはＣ及びＤ環置換加水分解物の混合物であってよい。いくつかの他のＢＰＤ  Ｂ環誘導体も本発明で使用することができる。これらの誘導体は、以下の一般式を有し、
【化１】
2008501727.tif 000002
式中、Ｒ５はビニルであり、Ｒ１及びＲ６はメチルであり、ｎは２である。Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、以下の表に記載している。
【００４１】
2008501727.tif 000003
【００４２】
2008501727.tif 000004
【００４３】
好ましい光感作物質には、ベンゾポルフィリン誘導体一酸（ＢＰＤ−ＭＡ）であるベルテポルフィン、レムテポルフィン（lemuteporfin）（その中でＡ−ＥＡ６と呼ばれている米国特許第５，９２９，１０５号に記載のＱＬＴ００７４）及びＢ３（米国特許第５，９９０，１４９号に記載）がある。非常に好ましい光感作物質は、以下の構造を有するレムテポルフィンである。
【化２】
2008501727.tif 000005
【００４４】
さらに、光感作物質は、様々な配位子と共役して標的化を促進することができる。これらの配位子には、受容体特異的ペプチド及び／又は配位子並びに免疫グロブリン及びその断片がある。好ましい配位子には、抗体一般及びモノクローナル抗体、並びに両方の免疫反応性断片がある。
【００４５】
二量体形態の緑色ポルフィリン及び二量体又は多量体形態の緑色ポルフィリン／ポルフィリン組合せを使用することができる。本発明の二量体及びオリゴマー化合物は、ポルフィリン自体を二量化及びオリゴマー化するためのものに類似した反応を用いて調製することができる。緑色ポルフィリン又は緑色ポルフィリン／ポルフィリン結合は直接作ることができ、或いはポルフィリンは共役させ、続いて一方又は両方の末端ポルフィリンをディールス−アルダー反応にかけてそれらを対応する緑色ポルフィリンに転換させてもよい。
【００４６】
上述した光感作薬の他に、光感作物質の他の例には、それだけには限らないが、米国特許第５，２８３，２５５号、第４，９２０，１４３号、第４，８８３，７９０号、第５，０９５，０３０号、及び第５，１７１，７４９号に開示されている緑色ポルフィリン；並びに米国特許第５，８８０，１４５号及び第５，９９０，１４９号で論じられている緑色ポルフィリン誘導体がある。いくつかの典型的な緑色ポルフィリンの構造は前述の特許に示されており、そこには化合物の生成に関する詳細も示されている。
【００４７】
光感作物質は、外用塗布に適した任意の形態で投与することができる。光感作物質は、単独で又は混合物の成分として使用することができる。例えば、光感作物質は、それだけには限らないが、ローション剤、軟膏剤、クリーム剤、パスタ剤、又は懸濁剤を含む手段によって投与することができる。好ましいのは、ローション剤、クリーム剤、及び軟膏剤である。
【００４８】
光感作物質は、種々の組成物に調製することができる。これらの組成物は、等張化剤、ｐＨ調整剤、溶媒、可溶化剤、染料、ゲル化剤及び増粘剤及び緩衝剤並びにそれらの組合せを含む従来の送達賦形剤及び添加剤などの使用目的に適した任意の成分を含んでいてよい。本光感作物質と共に使用するのに適した製剤は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciencesで見つけることができる。本明細書において好ましい製剤は、光感作物質を脂腺に誘導できる薬剤添加剤又は担体を含む。光感作物質と共に使用するのに適した添加剤には、水、食塩水、デキストロース、グリセロールなどがある。
【００４９】
通常、光感作物質は、それを１種又は複数の生理学的に許容できる担体、すなわち、使用する投与量及び濃度で非毒性である担体と、適切な温度、例えば、周囲温度、並びに適切なｐＨ、及び所望の純度の程度で混合することによって調製する。
【００５０】
好ましい製剤は、ＷＯ０３／３９５９７に記載されている。この製剤は、皮膚浸透賦活薬を含むことが好ましい。光感作薬の送達を促進するのに適した任意の皮膚浸透賦活薬を本明細書において使用することができる。皮膚浸透賦活薬のリストは、どちらも参照により本明細書に組み込まれる"Pharmaceutical Skin Penetration Enhancement" (1993) Waltersm, K.A., ed.; Hadgraft, J.,ed-New York, N.Y. Marcel Dekker及び"Skin Penetration Enhancerss cited in the Technical Literature" Osbourne, D.W.Pharmaceutical Technology, November 1997, pp 59-65で見つけることができる。本明細書において製剤で使用するのに好ましいのは、疎水性皮膚浸透賦活薬である。好ましい皮膚浸透賦活薬は、グリコールエーテル、脂肪酸、脂肪酸エステル、グリコールエステル、グリセリド、アゾン、ポリソルベート、アルコール、ジメチルスルホキシド、及びその混合物から選択される。本明細書において使用するのに好ましい皮膚浸透賦活薬には、それだけには限らないが、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（Transcutol（登録商標））、オレイルアルコール、オレイン酸、アゾン（ラウロカプラム又は１−ｎ−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）、脂肪及び脂肪酸のプロピレングリコールモノ及びジエステル（例えばプロピレングリコールモノカプリレート、プロピレングリコールモノラウレート）、トリグリセリド及び脂質（例えばリノール酸）、マクロゴールグリセリド又はポリエチレングリコールグリセリド及び脂肪酸エステル（例えばステアロイルマクロゴールグリセリド、オレオイルマクロゴールグリセリド、ラウロイルマクロゴールグリセリド、オレイルマクロゴール−６−グリセリド、ラウロイルマクロゴール−６グリセリド）、ポリエチレングリコールのグリセリド及び脂肪酸エステル（例えばカプリロカプロイルマクロゴールグリセリド、カプリル−カプロイルマクロゴールグリセリド、オレオイルマクロゴールグリセリド）、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油（Cremophor RH 40）、ポリソルベート８０（Tween 80）、ドデシルアザシクロヘプタノン、例えば米国特許第４，８６１，７６４号に記載のSEPA（登録商標）（例えば２−ｎ−ノニル−１，３−ジオキソラン）、及びその混合物がある。最も好ましいのは、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（商標名TranscutolでGattefosse社から入手可能）である。
【００５１】
製剤は、皮膚浸透賦活薬を重量により約０．１％〜約９９％、好ましくは約０．１％〜約９０％、より好ましくは約５％〜約９０％、さらに好ましくは約１５％〜約７５％含むことが好ましい。
【００５２】
光感作物質と皮膚浸透賦活薬の比は、全組成物の重量によるパーセント値に基づいて約１：２０〜約１：１００００、より好ましくは約１：６０〜１：３００であることが好ましい。
【００５３】
特に光感作物質が疎水性又は親油性の場合、光感作物質は可溶化させることが好ましい。緑色ポルフィリンを含む特定の光感作物質を可溶化させる一方法は、リポソーム又は他の脂質含有複合体中に配合することによる。代替法は、光感作物質をシクロデキストリン又はシクロデキストリン誘導体中に可溶化させることであってよい。好ましいのは、そのエーテル置換基がヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル又はジヒドロキシプロピル基である、部分エーテル化シクロデキストリンである。しかし、適切なシクロデキストリンは、サイズ及び立体構造が本明細書に開示されている光感作薬と共に使用するのに適切であるべきである。
【００５４】
親水性光感作物質は、例えば、光感作物質をリポソーム中に封入することによって疎水性担体製剤に調製することもできる。
【００５５】
特定の光感作物質を可溶化させるのに適した他の方法には、それだけには限らないが、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）又は任意の他の溶媒など、皮膚組織及び細胞の治療に使用するのに許容できる溶媒の使用がある。本明細書における製剤は、可溶化剤を含むことが好ましい。いくつかの可溶化剤は浸透賦活薬でもあり、本明細書における製剤は、光感作物質に対する可溶化剤でもある浸透賦活薬を含むことが好ましい。可溶化剤は、グリコールエーテル、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール誘導体、プロピレングリコール、プロピレングリコール誘導体、ポリソルベート（例えばTween（商標））、脂肪族アルコール、芳香族アルコール、プロピレングリコール、グリセロール、油、界面活性剤、グルコシド、及びその混合物から選択されることが好ましい。可溶化剤は、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（Transcutol）、平均分子量が１００〜５０００のポリエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、ペンタエチレングリコール、ヘキサエチレングリコール、セプタエチレングリコール、オクタエチレングリコール、プロピレングリコール、脂肪及び脂肪酸のプロピレングリコールモノ及びジエステル（例えばプロピレングリコールモノカプリレート、プロピレングリコールモノラウレート）、ベンジルアルコール、グリセロール、オレイルアルコール、鉱油、ラノリン／ラノリン誘導体、ワセリン又は皮膚への塗布に適した他の石油製品、脂肪及び脂肪酸のプロピレングリコールモノ及びジエステル、マクロゴール、マクロゴールグリセリド又はポリエチレングリコールグリセリド及び脂肪酸エステル（例えばステアロイルマクロゴールグリセリド、オレオイルマクロゴールグリセリド、ラウロイルマクロゴールグリセリド、リノレオイルマクロゴールグリセリド）、エトキシル化ヒマシ油（例えばCremophor−ポリオキシ硬化ヒマシ油）、Ｃ６−Ｃ３０トリグリセリド、天然油、グルコシド（例えばセテアリルグルコシド）、界面活性剤、及びその混合物から選択されることがより好ましい。より好ましい可溶化剤は、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（Transcutol）、オレイルアルコール、及びその混合物から選択される。
【００５６】
本発明における製剤は、可溶化剤を重量により約０．１％〜約９９％、より好ましくは約１％〜約７５％含むことが好ましい。
【００５７】
製剤の粘度は、２０℃で約５０ｃｐｓ〜約５００００ｃｐｓ、より好ましくは約５００ｃｐｓ〜約４００００ｃｐｓ、さらに好ましくは約５０００ｃｐｓ〜約３００００ｃｐｓであることが好ましい。粘度を調整する必要がある場合、粘度改質剤を用いて行うことができる。好ましい粘度調整剤は、ポリエチレングリコール、アクリル酸系ポリマー（カルボポールポリマー又はカルボマー）、アリルスクロース又はアリルペンタエリトリトールと架橋したアクリル酸のポリマー（カルボポールホモポリマー）、長鎖（Ｃ１０−Ｃ３０）アクリル酸アルキルで修飾し、且つアリルペンタエリトリトールと架橋したアクリル酸のポリマー（カルボポールコポリマー）、プルロニックとしても知られているポロキサマー（ブロックポリマー；例えばPoloxamer 124、188、237、338、407）、蝋（パラフィン、モノステアリン酸グリセロール、モノステアリン酸ジエチレングリコール、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノステアリン酸エチレングリコール、ステアリン酸グリコール）、ハードファット（例えば飽和Ｃ８−Ｃ１８脂肪酸グリセリド）、キサンタンガム、ポリビニルアルコール、固体アルコール、及びその混合物から選択される。
【００５８】
好ましい製剤は、１種又は複数のＰＥＧを含む。製剤は、平均分子量が約２０００以下、好ましくは約１５００以下、好ましくは約１０００以下、好ましくは約８００以下、好ましくは約６００以下、好ましくは約５００以下、好ましくは約４００以下の少なくとも１種のＰＥＧを含むことが好ましい。製剤は、平均分子量が約３０００以上、好ましくは約３３５０以上、好ましくは約３５００以上の少なくとも１種のＰＥＧを含むことが好ましい。製剤は、ＰＥＧの混合物を含むことが好ましい。１種のＰＥＧの平均分子量は約８００以下であり、１種のＰＥＧの平均分子量は３０００以上であることがより好ましい。
【００５９】
本発明で使用するのに好ましい製剤は、光感作物質（特に緑色ポルフィリン）、PEG200などの低分子量ＰＥＧ、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（Transcutol）、PEG3350などの高分子量ＰＥＧ及びオレイルアルコールなどの脂肪族アルコールを含む。
【００６０】
本明細書における製剤は、種々の他の成分を含んでいてよい。本明細書において任意の適当な原料を使用できるが、通常これらの任意選択の成分により、製剤がより美容的に許容されるようになり、或いは別の使用利益が得られる。好ましい任意選択の原料のいくつかの例には、それだけには限らないが、乳化剤、湿潤剤、皮膚軟化剤、界面活性剤、油、蝋、脂肪族アルコール、分散剤、皮膚のためになる薬剤、ｐＨ調整剤、染料／着色剤、鎮痛薬、香料、防腐剤、及びその混合物がある。
【００６１】
使用の直前に溶解させる乾燥製剤の調製についても企図している。乾燥又は凍結乾燥製剤の調製は、本発明の溶液から好都合に既知の方法で行うことができる。本発明の乾燥製剤も貯蔵できる。従来の技術によって、特に水を共沸除去するために溶媒、一般にトルエンとエタノールの混合物を加えた後、穏やかな条件下で溶液を蒸発乾固することができる。その後残留物を、例えば乾燥器中で数時間好都合に乾燥させる。
【００６２】
皮膚の表面に塗布すべき外用剤（軟膏剤など）の場合、添加剤中の光感作物質の濃度は、好ましくは約０．００１〜約１０％ｗ／ｗ、より好ましくは約０．００５〜約５％ｗ／ｗ、さらに好ましくは約０．０１〜約１％ｗ／ｗの範囲である。特に好ましいのは、約０．２％ｗ／ｗの外用剤の使用である。
【００６３】
光感作物質の送達と活性化エネルギーの投与の間に十分な時間を置いて、感作物質を標的組織内に分散させることが好ましい。時間の正確な長さは、光感作物質及び標的組織のタイプに応じて異なり得るが、一般に、光感作物質の送達と活性化エネルギーの投与の間は１０秒以上、より好ましくは１分以上、より好ましくは５分以上空けることが好ましい。好ましくは、薬物と活性化エネルギーの送達の間の時間は、２４０分以下、より好ましくは１８０分以下、さらに好ましくは６０分以下である。特定の理論に拘泥するものではないが、光感作物質が非標的組織に蓄積される時間がより少なく、且つ副作用の発生率及び／又は重症度が結果として低減するので、より短い接触時間が好ましいと考えられる。
【００６４】
光感作物質は外用組成物で送達し、５〜６０分間皮膚と接触させたままにすることが好ましい。必要に応じて、過剰な組成物を任意の適当な手段によって好ましくは除去することができる。好ましい手段には、乾いた布で拭くこと、ぬれナプキンで拭くこと、アルコールで拭くこと、石けん成分を含まない洗剤で洗うこと、刺激の少ない石けん洗剤で洗うこと、及びそれらの組合せがある。その後、活性化エネルギーを皮膚に送達することが好ましい。この期間は、光感作物質及び送達の方法によって異なる。例えば、外用送達したレムテポルフィンは、塗布直後に活性化できるが、ＡＬＡは、ＡＬＡが光過敏性活性に代謝される間、遅延を要する。
【００６５】
活性化エネルギーは、光感作物質の少なくとも１つの吸収ピークに近い波長を含むことが好ましい。この波長は、異なる光感作物質では異なる。例えば、ＢＰＤ−ＭＡは、６８９ｎｍで吸収ピークを有するので、ＢＰＤ−ＭＡが使用した光感作物質の場合、活性化エネルギーの波長は、６８９ｎｍ又はその付近であることが好ましい。光感作物質ＡＬＡメチルエステル（商標名Metvixで入手可能）は、６３５ｎｍで吸収ピークを有するので、この光感作物質を使用した場合、活性化エネルギーは、６３５ｎｍ又はその付近であることが好ましい。ＡＬＡ（商標名Levulanで入手可能）は、４１７ｎｍ及び６３０ｎｍで吸収ピークを有するので、この光感作物質を使用した場合、活性化エネルギーは、４１７ｎｍ及び／又は６３０ｎｍ或いはその付近であることが好ましい。
【００６６】
本明細書における活性化エネルギーは、任意の適当な手段によって提供することができる。一般に、活性化エネルギーは、可視光線供給源によって供給されるが、Ｘ線、紫外線、又は超音波供給源を使用してもよいことが示唆されている。好ましい供給源には、それだけには限らないが、レーザー、発光ダイオード（ＬＥＤ）、白熱ランプ、アークランプ、標準的な蛍光ランプ、Ｕ．Ｖ．ランプ、及びそれらの組合せがある。より好ましいのは、発光ダイオードである。或いは、光感作物質によって吸収される波長の成分を有する活性化エネルギーの任意の好都合な供給源、例えば、手術室ランプ、又は太陽光を含む任意の明るい光の供給源を使用してもよい。市販の活性化エネルギー供給源には、CureLight（商標）（Photocure ASA, Oslo, Norwayから入手可能）、BLU-U（商標）（DUSA, Wilmington, MA, USAから入手可能）、ＰＤＴレーザー（Diomed, Andover, MA, USAから入手可能）、Ceralas（商標）（Biolitec AG, Jena, Germanyから入手可能）、Omnilux PDT（商標）（PhotoTherapeutics Ltd., Birmingham, UKから入手可能）、及びQ-Beam & Quanta-med（Quantum Devices Inc., Barneveld, WI, USA）がある。
【００６７】
本明細書において企図しているＰＤＴ治療中に投与する活性化エネルギー量は、必要に応じて異なり得る。緑色ポルフィリンなど効力が高い光感作物質の場合、光量は、約２５〜１００Ｊ／ｃｍ２であることが好ましい。全照射量は、一般に４００Ｊ／ｃｍ２、好ましくは２００Ｊ／ｃｍ２を超えない、或いはより好ましくは１００Ｊ／ｃｍ２を超えないことが一般に好ましい。好ましい量は、約０．１Ｊ／ｃｍ２〜約２００Ｊ／ｃｍ２、より好ましくは１Ｊ／ｃｍ２〜約１００Ｊ／ｃｍ２の範囲であってよい。例えば、約２５、約５０、約７５、約１００、約１２５、約１５０、或いは約１７５Ｊ／ｃｍ２である。より好ましい量は、約２５Ｊ／ｃｍ２〜約１００Ｊ／ｃｍ２の範囲である。
【００６８】
通常は、エネルギー供給源の強度は、約６００ｍＷ／ｃｍ２を超えないべきである。約０．１〜４００ｍＷ／ｃｍ２の放射照度が好ましい。放射照度が５〜１００ｍＷ／ｃｍ２であることがさらに好ましい。
【００６９】
通常は、照射は、約１０秒〜約４時間、好ましくは約５分〜１時間続く。例えば、約１０、約１５、約２０、約３０、約４５、約６０、約７５、約９０、約１０５、約１２０、約１３５、約１５０、約１６５及び約１８０分の照射時間を使用することができる。
【００７０】
活性化エネルギーを加えるとき、治療すべき部位は、毛の被覆面積が最小限であることが好ましい。したがって、治療すべき部位の毛の被覆面積が著しい場合、活性化エネルギーを加える前に毛を短く切る、又は剃ることが好ましい。特定の理論に拘泥するものではないが、毛には遮蔽機能があるという理由で、毛の被覆面積は、特に可視光線波長を使用する場合、標的部位に送達される活性化エネルギー量に影響し得ることが考えられる。このため、正確な量をより正確に送達するために、毛の被覆面積はほとんど又は全くないことが好ましい。或いは、毛の遮蔽効果は、活性化エネルギーの送達に変わることによって補償することができる。
【００７１】
本発明で使用している照射又は露光は、治療すべき斑に応じて体又は顔の狭い又は広い面積に誘導することができる。体のどんな部分も治療できるが、座瘡は通常、顔、胸、及び／又は背中に影響する。曝露皮膚の潜在的な破裂を回避するために、患者の最小紅斑量（ＭＥＤ）発生に関して治療より先に露光時間の評価を行う。
【００７２】
治療は、必要に応じて何度でも繰り返すことができる。繰り返す場合、治療頻度は異なっていてよい。例えば、治療は、毎日、隔日、週２回、毎週、隔週、月２回、４週に１回、毎月、６週に１回、８週に１回、隔月、年４回、年２回、又は毎年、或いは他の適当な時間間隔であってよい。治療は、週１回以内、さらに好ましくは隔週に１回以内で繰り返すことが好ましい。治療は、少なくとも６カ月に１回繰り返すことが好ましい。少なくとも３カ月に１回であることがより好ましい。少なくとも２カ月に１回であることがさらに好ましい。治療の総数は、１回から必要なだけの回数であってよい。任意の６カ月間における治療の総数は、１〜１２回、より好ましくは１〜６回、さらに好ましくは２〜３回であることが好ましい。
【００７３】
本発明による好ましいレジメンは：
ａ）親油性光感作物質組成物を患部皮膚に外用投与すること。組成物は、光感作物質及び皮膚浸透賦活薬を含むことが好ましい。好ましい光感作物質は、ベルテポルフィン、レムテポルフィン、又はそれらの組合せから選択される。
ｂ）好ましくはぬれナプキンで過剰な組成物を除去すること。
ｃ）好ましくはＬＥＤによって活性化エネルギーを投与すること。塗布してから６０分以内に活性化エネルギーを投与することが好ましい。好ましい量は、１５〜２００Ｊ／ｃｍ２である。より好ましい量には、２０、４０、８０、又は１２０Ｊ／ｃｍ２がある。
を含む。
【実施例】
【００７４】
以下の本発明の実施形態は、いくつかの実現可能な応用又は原理を例示するものであることを理解されたい。本発明の真の精神及び範囲から逸脱することなく当業者によって様々な変更形態が作られ得る。
【００７５】
（実施例１）
ＰＤＴに応じたマウス皮脂腺に対する異なる赤色量の効果を評価した。オスＢａｌｂ／ｃマウスの毛を剃った脇腹皮膚にレムテポルフィン軟膏剤を塗布し、３０分間そのままにした。過剰な物質を皮膚表面から除去し、その部位を、５０Ｗ／ｃｍ２の強度で送達した２５、５０、１００、２００又は４００Ｊ／ｃｍ２の６８８ｎｍ赤色量に曝露した。３日後、マウスを安楽死させ、ＰＤＴ治療部位並びに治療していない反対側から全層皮膚を切除した。皮膚試料を処理し、切断し、Oil Red Oを用いて脂質を染色した。２つの独立した読取り装置によって、４倍顕微鏡像１枚当りのOil Red O陽性毛嚢脂腺単位（ＰＳＵ）の数を決定した。全ての光量においてOil Red O陽性ＰＳＵの数は、ＰＤＴ治療部位で治療していない部位よりも少なかった。
【００７６】
（実施例２）
瘢痕がある又はない、膿疱性及び又は嚢胞性病変の存在によって定義される、中等度から重症の座瘡に罹っている患者を、ＰＤＴ治療についてレムテポルフィン０．２％軟膏剤を用いて評価する。治療の前に、ＰＤＴで治療すべき部位を清浄にし、どんな髪、皮膚ローション剤又は化粧品も除去する。
【００７７】
外用光感作物質軟膏剤（０．２ｗｔ％レムテポルフィン、５０ｗｔ％PEG-200、２４ｗｔ％Transcutol（登録商標）、１０ｗｔ％PEG-3350及び１５．８ｗｔ％オレイルアルコールを含む）を約４５ｍｇ／ｃｍ２の量で座瘡患部皮膚に直接塗布する。軟膏剤を吸収させるために２０〜４５分間そのままにした。光治療の直前に、水性皮膚洗剤を用いて優しく拭くことによって過剰な軟膏剤を除去する。座瘡病変とそれに隣接する周囲部位に、５０Ｗ／ｃｍ２の強度によって１００Ｊ／ｃｍ２の量で６８９ｎｍＰＤＴ光を照射する。
【国際調査報告】
2008501727.tif 000006
2008501727.tif 000007
2008501727.tif 000008
2008501727.tif 000009
2008501727.tif 000010