(57)【要約】  Ｄ、Ｅ及びＧが明細書に記載されたような式（Ｉ）のアセチルコリン受容体リガンド、ジアステレオマー、エナンチオマー、薬学的に許容される塩、その製造法、それを含む医薬組成物、及び、その使用方法。  【化１】2008524212.tif 000037
2008524212.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008524212.tif 000035
［式中、
Ｄは、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ又はＶ：
【化２】
2008524212.tif 000036
に記載の部分から選択され；
Ｅ及びＧは、独立して、５若しくは６員環の芳香族、又は、０、１若しくは２個の窒素原子、０若しくは１個の酸素原子、及び、０若しくは１個の硫黄原子を有するヘテロ芳香族環から選択され、又は、８、９若しくは１０員環の縮合芳香族、又は、０、１、２若しくは３個の窒素原子、０若しくは１個の酸素原子、及び、０若しくは１個の硫黄原子を有する縮合ヘテロ芳香族環から選択され；
ここで、Ｅ及びＧは、置換されていない、又は、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ2−Ｃ6アルケニル、−Ｃ2−Ｃ6アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＣＯＮＲ1Ｒ2、−Ｓ（Ｏ）nＲ1、−ＮＲ2Ｒ3、−ＣＨ2−ＮＲ2Ｒ3、−ＯＲ1、−ＣＨ2ＯＲ1、又は、−ＣＯ2Ｒ4から独立して選択される１、２又は３個の置換基を有しており；
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、各々独立して、水素、ハロゲン、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ4、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ4、−ＣＯ2Ｒ4、又は、−ＳＯ2Ｒ4から選択され；又は、
Ｒ2及びＲ3は結合して、−（ＣＨ2）jＧ（ＣＨ2）k−であり、ここで、Ｇは酸素、硫黄、ＮＲ4、又は、結合であり；
ｊは、２、３又は４であり；
ｋは、０、１又は２であり；
ｎは、０、１又は２であり；そして、
Ｒ4は、水素、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリール、又は、ヘテロアリールからそれぞれ独立して選択される］
で表わされる化合物、又は、その立体異性体、エナンチオマー、インビボ加水分解可能な前駆体、若しくは、薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｅは、５員環の芳香族、又は、１個の窒素原子及び１個の酸素原子、１個の酸素原子、又は、１個の硫黄原子を有するヘテロ芳香族環であり；
Ｇは、０個又は１個の窒素原子有する６員環の芳香族環であり；
ここで、Ｇは置換されていない、又は、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ2−Ｃ6アルケニル、−Ｃ2−Ｃ6アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＣＯＮＲ1Ｒ2、−Ｓ（Ｏ）nＲ1、−ＮＲ2Ｒ3、−ＣＨ2ＮＲ2Ｒ3、−ＯＲ1、−ＣＨ2ＯＲ1、又は、−ＣＯ2Ｒ4から選択される１個の置換基を有する；
請求項１記載の化合物、又は、その立体異性体、エナンチオマー、インビボ加水分解可能な前駆体、若しくは、薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｅは、５員環の芳香族、又は、１個の窒素原子及び１個の酸素原子、１個の酸素原子、又は、１個の硫黄原子を有するヘテロ芳香族環であり；
Ｇは、０個又は１個の窒素原子有する６員環の芳香族環であり；
ここで、Ｇは置換されていない、又は、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−ＣＯＮＲ1Ｒ2、又は、−ＮＲ2Ｒ3から選択される１個の置換基を有する；
請求項１記載の化合物、又は、その立体異性体、エナンチオマー、インビボ加水分解可能な前駆体、若しくは、薬学的に許容される塩。
【請求項４】
３−（５−（５−フェニルチオフェン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）キヌクリジン；
３−（３−（５−フェニルチオフェン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）キヌクリジン；
３−［３−（５−ピリジン−３−イル−フラン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］キヌクリジン；
３−［３−（５−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］キヌクリジン；
３−［５−（５−フェニル−フラン−２−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］キヌクリジン；
３−［５−（５−ピリジン−３−イル−フラン−２−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］キヌクリジン；
３−［５−（５−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］キヌクリジン；
３−［５−（５−ピリジン−３−イル−フラン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］キヌクリジン；
３−｛５−［キヌクリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−フラン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；
３−｛５−［５−（キヌクリジン−３−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−フラン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；
３−［５−（５−ピリジン−３−イル−オキサゾール−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］キヌクリジン；
３−［５−（５−ピリジン−４−イル−オキサゾール−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］キヌクリジン；
３−（３−（５−（ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）キヌクリジン；及び
３−［３−（５−フェニル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］キヌクリジン；
から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項５】
治療的に効果的な量の請求項１記載の化合物をα７ニコチン性受容体の賦活が有益である疾病又は状態を患う患者に投与することを含む、該疾病又は状態の治療又は予防方法。
【請求項６】
疾病又は状態が、不安神経症、統合失調症、躁病又は躁うつ病である請求項５記載の方法。
【請求項７】
治療的に効果的な量の請求項１記載の化合物を投与することを含む、神経性障害、精神異常又は知的欠陥障害の治療又は予防方法。
【請求項８】
障害が、アルツハイマー病、学習障害、認知欠損、注意欠陥、記憶喪失、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、ハンチントン病、トウレット・シンドローム、コリン作動性シナプスの損失のある神経変性障害、時差ボケ、ニコチン中毒、渇望、痛み、又は潰瘍性大腸炎である請求項７記載の方法。
【請求項９】
効果的な量の請求項１記載の化合物を投与することを含む、禁煙を促す方法。
【請求項１０】
請求項１記載の化合物と薬学的に許容される希釈剤、潤滑剤又は担体を含む医薬組成物。
【請求項１１】
治療的に効果的な量の請求項１０記載の医薬組成物をα７ニコチン性受容体の賦活が有益である疾病又は状態を患う患者に投与することを含む、該疾病又は状態の治療又は予防方法。
【請求項１２】
疾病又は状態が、不安神経症、統合失調症、躁病又は躁うつ病である請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
治療的に効果的な量の請求項１０記載の医薬組成物を投与することを含む、神経性障害、精神異常又は知的欠陥障害の治療又は予防方法。
【請求項１４】
障害が、アルツハイマー病、学習障害、認知欠損、注意欠陥、記憶喪失、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、ハンチントン病、トウレット・シンドローム、コリン作動性シナプスの損失のある神経変性障害、時差ボケ、ニコチン中毒、渇望、痛み、又は潰瘍性大腸炎である請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
効果的な量の請求項１０記載の医薬組成物を投与することを含む、禁煙を促す方法。
【請求項１６】
神経性障害、精神異常、知的欠陥障害、アルツハイマー病、学習障害、認知欠損、注意欠陥、記憶喪失、注意欠陥多動性障害、不安神経症、統合失調症、躁病又は躁うつ病、パーキンソン病、ハンチントン病、トウレット・シンドローム、又はコリン作動性シナプスの損失のある神経変性障害から選ばれる、α７ニコチン性受容体の賦活が有益であるヒトの疾病又は状態の治療又は予防のための医薬の製造における、請求項１の化合物、そのエナンチオマー又は薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項１７】
時差ボケ、痛み、若しくは潰瘍性大腸炎の治療若しくは予防、又は禁煙を促進すること又はニコチンを含有する製品への暴露から生じるニコチン中毒若しくは渇望の治療ための医薬の製造における、請求項１記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アゾール化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物及び治療におけるそれらの使用に関する。本発明は又、ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲｓ）用リガンドである化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病、認識力障害又は注意力障害、不安神経症、鬱病、禁煙、神経防護作用、統合失調症、無痛覚症、トウレット・シンドローム、及びパーキンソン病のような、低減したコリン作動性機能を含むさまざまな障害の治療において、ニコチン性アセチルコリン受容体を結合する化合物の使用は、McDonald et al. (1995) “Nicotinic Acetylcholine Receptors: Molecular Biology, Chemistry and Pharmacology“, Chapter 5 in Annual Reports in Medicinal Chemistry, vol. 30, pp. 41-50, Academic Press Inc., San Diego, CA; and in Williams et al. (1994) “Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors,”Drug News & Perspectives, vol. 7, pp. 205-223で論じられてきた。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2008524212.tif 000003
のニコチン性アセチルコリン受容体活性のある化合物に関する。
ここで、
Ｄは、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、又は、Ｖに記載の部分から選択され、
【化２】
2008524212.tif 000004
Ｅ及びＧは、独立して、５若しくは６員環の芳香族、又は、０、１若しくは２個の窒素原子、０若しくは１個の酸素原子、及び、０若しくは１個の硫黄原子を有するヘテロ芳香族環から選択され、又は、８、９若しくは１０員環の縮合芳香族、又は、０、１、２若しくは３個の窒素原子、０若しくは１個の酸素原子、及び、０若しくは１個の硫黄原子を有する縮合ヘテロ芳香族環から選択され、
ここで、Ｅ及びＧは、置換されていないか、又は、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ2−Ｃ6アルケニル、−Ｃ2−Ｃ6アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＣＯＮＲ1Ｒ2、−Ｓ（Ｏ）nＲ1、−ＮＲ2Ｒ3、−ＣＨ2−ＮＲ2Ｒ3、−ＯＲ1、−ＣＨ2ＯＲ1、又は、−ＣＯ2Ｒ4から独立して選択される１、２又は３個の置換基を有しており、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、各々独立して、水素、ハロゲン、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ4、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ4、−ＣＯ2Ｒ4、又は、−ＳＯ2Ｒ4から選択され、又は、
Ｒ2及びＲ3は結合して、−（ＣＨ2）jＧ（ＣＨ2）k−となり、ここで、Ｇは、酸素、硫黄、ＮＲ4、又は、結合であり；
ｊは、２、３若しくは４であり；
ｋは、０、１若しくは２であり；
ｎは、０、１若しくは２であり、そして、
Ｒ4は、水素、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリール、又は、ヘテロアリールからそれぞれ独立して選択される。
【０００４】
本発明は、また、式Ｉの化合物の立体異性体、エナンチオマー、インビボ加水分解可能な前駆体、及び、薬学的に許容される塩、薬学的組成物、及び、それらを含む処方物、疾病、状態を治療するためにそれぞれ単独で、又は、他の治療上活性のある化合物又は物質との組合せでそれらを用いる方法、製造方法及びそれらを製造するために用いられる中間体、医薬品としてのそれらの使用、医薬品の製造におけるそれらの使用、及び、診断及び分析目的のためのそれらの使用をも包含する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の化合物は、式Ｉ：
【化３】
2008524212.tif 000005
の化合物であって、ここで、
Ｄは、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、又は、Ｖ記載の部分から選択され、
【化４】
2008524212.tif 000006
Ｅ及びＧは、独立して、５若しくは６員環の芳香族、又は、０、１若しくは２個の窒素原子、０若しくは１個の酸素原子、及び、０若しくは１個の硫黄原子を有するヘテロ芳香族環から選択され、又は、８、９若しくは１０員環の縮合芳香族、又は、０、１、２若しくは３個の窒素原子、０若しくは１個の酸素原子、及び、０若しくは１個の硫黄原子を有する縮合ヘテロ芳香族環から選択され、
ここで、Ｅ及びＧは、置換されていない、又は、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ2−Ｃ6アルケニル、−Ｃ2−Ｃ6アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＣＯＮＲ1Ｒ2、−Ｓ（Ｏ）nＲ1、−ＮＲ2Ｒ3、−ＣＨ2ＮＲ2Ｒ3、−ＯＲ1、−ＣＨ2ＯＲ1、又は、−ＣＯ2Ｒ4から独立して選択される１、２又は３個の置換基を有しており、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、各々独立して、水素、ハロゲン、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ4、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ4、−ＣＯ2Ｒ4、又は、−ＳＯ2Ｒ4から選択され、又は、
Ｒ2及びＲ3は結合して、−（ＣＨ2）jＧ（ＣＨ2）k−となり、ここで、Ｇは酸素、硫黄、ＮＲ4、又は、結合であり；
ｊは、２、３若しくは４であり；
ｋは、０、１若しくは２であり；
ｎは、０、１若しくは２であり、そして、
Ｒ4は、水素、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリール、又は、ヘテロアリールからそれぞれ独立して選択される；
及び、立体異性体、エナンチオマー、インビボ加水分解可能な前駆体、及び、それらの薬学的に許容される塩である、
【０００６】
特定の化合物としては、式Ｉの化合物において、
Ｅは、５員環の芳香族、又は、１個の窒素原子及び１個の酸素原子、１個の酸素原子、又は、１個の硫黄原子を有するヘテロ芳香族環であり；
Ｇは、０若しくは１個の窒素原子を有する６員環の芳香族環であり；
ここで、Ｇは、置換されていない、又は、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ2−Ｃ6アルケニル、−Ｃ2−Ｃ6アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＣＯＮＲ1Ｒ2、−Ｓ（Ｏ）nＲ1、−ＮＲ2Ｒ3、−ＣＨ2ＮＲ2Ｒ3、−ＯＲ1、−ＣＨ2ＯＲ1、又は、−ＣＯ2Ｒ4から選択される１個の置換基を有している；
化合物である。
【０００７】
より特定の化合物としては、式Ｉの化合物において、ここで、
Ｅは、５員環の芳香族、又は、１個の窒素原子及び１個の酸素原子、１個酸素原子、又は、１個の硫黄原子を有するヘテロ芳香族環であり；そして、
Ｇは、０又は１個の窒素原子を有する６員環の芳香族環であり；
ここで、Ｇは、置換されていない、又は、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−ＣＯＮＲ1Ｒ2、又は、−ＮＲ2Ｒ3から選択される１個の置換基を有する；
化合物である。
【０００８】
本発明の特定の化合物は、本明細書に記載されたもの及び薬学的に許容されるそれらの塩である、
【０００９】
更なる態様において、本発明は、式Ｉの化合物であって、１つ又はそれ以上の原子が同一元素の放射性同位体である化合物を包含する。本発明のこの態様の特定の形態において、式Ｉの化合物は、トリチウムで標識化される。その様な、放射性標識化化合物は、放射性標識化された出発物質を取り入れることによって、又は、トリチウムの場合、公知の方法により、水素をトリチウムに交換することにより合成する。公知の方法としては、（１）求電子性ハロゲン化と、それに続くトリチウム源存在下でのハロゲンの還元、例えば、パラジウム触媒存在下での、トリチウムガスによる水素化、又は、（２）トリチウムガス及び適当な有機金属（例、パラジウム）触媒の存在下行われる水素のトリチウムとの交換が挙げられる。
【００１０】
トリチウムで標識された本発明の化合物は、α7ニコチン性アセチルコリン受容体に結合して、アゴニズム、部分的なアゴニズム、又は拮抗作用によって、α7ニコチン性アセチルコリン受容体の活性を調整する新規の医薬化合物の発見のために有用である。そのようなトリチウム標識された本発明の化合物は、α7ニコチン性アセチルコリン受容体に結合しているリガンドの結合を評価する化合物の変位を測定するアッセイに使用され得る。
【００１１】
別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物及び治療時に於けるそれらの使用及びそれらを含む組成物に関する。
【００１２】
別の態様では、本発明は、ニコチン性アセチルコリン受容体の作用で媒介された疾病の治療のための、式Ｉの化合物の使用を含む。本発明のより詳細な態様は、α7ニコチン性アセチルコリン受容体の作用で媒介された疾病の治療のための、式Ｉの化合物の使用に関する。
【００１３】
本発明の別の態様は、α7ニコチン性受容体の賦活が有益である疾病又は病気の治療方法又は予防方法を含んでおり、その方法は、治療効果のある量の本発明の化合物を該疾病又は病気を患う患者に投与することを含む。
【００１４】
本発明のこの態様の一実施例は、その障害が不安神経症、統合失調症、躁病又は躁うつ病である、治療方法又は予防方法である。
【００１５】
本発明のこの態様の別の実施例は、治療効果のある量の本発明の化合物を投与することを含む神経障害、精神異常又は知能障害の治療方法又は予防方法である。
【００１６】
本発明のこの態様の別の実施例は、その障害がアルツハイマー病、学習障害、認知欠損、注意欠陥、記憶喪失、又は注意欠陥多動性障害である治療方法又は予防方法である。
【００１７】
本発明のこの態様の別の実施例は、その障害がパーキンソン病、ハンチントン病、トウレット・シンドローム、又はコリン作動性シナプスの損失のある神経変性障害である治療方法又は予防方法である。
【００１８】
本発明のこの態様の別の実施例は、治療効果のある量の本発明の化合物を投与することを含む、時差ボケ、ニコチン中毒、渇望、痛み、及び潰瘍性大腸炎の治療方法又は予防方法である。
【００１９】
本発明のこの態様のさらにもう一つの実施例は、治療効果のある量の本発明の化合物を投与することを含む、禁煙を仕向ける方法である。
【００２０】
本発明のこの態様の別の実施例は、本発明の化合物及び薬学的に許容される希釈剤、潤滑剤又は担体を含む医薬組成物である。
【００２１】
本発明のさらなる態様は、哺乳動物、望ましくは人間でのニコチン性アセチルコリン受容体神経伝達の機能障害に起因する、ここで言及した病気や障害を治療したり予防するのに有益な医薬組成物に関する。その組成物は、かかる障害又は疾病を治療したり予防するのに有効な量の式Ｉの化合物、そのエナンチオマー又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される添加物担体を含む。
【００２２】
本発明のこの態様の別の実施例は、α7ニコチン性受容体の賦活が有益である人間の疾病又は病気の治療、改善又は予防のための本発明の医薬組成物の使用に関する。
【００２３】
本発明のこの態様の別の実施例は、神経性障害、精神異常又は知的欠陥障害の治療又は予防のための本発明の医薬組成物の使用に関する。
【００２４】
本発明のこの態様の別の実施例は、アルツハイマー病、学習障害、認知欠損、注意欠陥、記憶喪失、注意欠陥多動性障害、不安神経症、統合失調症、躁病又は躁うつ病、パーキンソン病、ハンチントン病、トウレット・シンドローム、コリン作動性シナプスの損失のある神経変性障害、時差ボケ、禁煙、ニコチンを含有する製品への暴露から生じるニコチン中毒、渇望、痛み、及び潰瘍性大腸炎の治療又は予防のための本発明の医薬組成物の使用に関する。
【００２５】
本発明のさらなる態様は、ここで記述された疾病又は病気の治療又は予防のための医薬の製造において、本発明の化合物、そのエナンチオマー又は薬学的に許容されるその塩の使用に関する。
【００２６】
本発明のこの態様の別の実施例は、α7ニコチン性受容体の賦活が有益である人間の疾病又は病気の治療又は予防のための医薬の製造においての、本発明の化合物の使用である。
【００２７】
本発明のこの態様の別の実施例は、神経性障害、精神異常又は知的欠陥障害の治療又は予防のための医薬の製造においての本発明の医薬組成物の使用である。
【００２８】
本発明のこの態様の別の実施例は、アルツハイマー病、学習障害、認知欠損、注意欠陥、記憶喪失又は注意欠陥多動性障害の治療又は予防のための医薬の製造においての本発明の医薬組成物の使用である。
【００２９】
本発明のこの態様の別の実施例は、不安神経症、統合失調症、躁病又は躁うつ病の治療又は予防のための医薬の製造においての本発明の医薬組成物の使用である。
【００３０】
本発明のこの態様の別の実施例は、パーキンソン病、ハンチントン病、トウレット・シンドローム、又はコリン作動性シナプスの損失のある神経変性障害の治療又は予防のための医薬の製造においての本発明の医薬組成物の使用である。
【００３１】
本発明のこの態様の別の実施例は、時差ボケ、痛み、又は潰瘍性大腸炎の治療又は予防のための医薬の製造においての上述の化合物の使用である。
【００３２】
本発明の別の態様は、禁煙を手助けする医薬の製造において又はニコチンを含有する製品への暴露から生じるニコチン中毒又は渇望の治療においての本発明の化合物の使用に関する。
【００３３】
本発明の別の態様は、他の治療効果のある化合物又は医薬組成物や処方中の物質との併用、疾病や病気を処理する方法においての本発明の使用、医薬としての使用及び医薬の製造での使用に関する。本発明のこの態様の特定の実施例は、鎮静剤、睡眠薬、抗不安薬、抗精神病薬、抗不安薬、精神安定剤等から選ばれる他の治療効果のある化合物又は物質を含む。
【００３４】
ここで記述された使用、方法、医薬品及び医薬組成物にとって、使用される化合物の量及び投与量は、勿論、使われる化合物、投与方法及び所望の治療で変わる。しかしながら、一般的には、本発明の化合物が一日の投与量で、動物体重の約０.１ｍｇから約２０ｍｇ／ｋｇ投与された時に、満足の行く結果が得られる。そのような投与量は一日に１回から４回に分けた投与量で又は徐放性製剤で与えられても良い。ヒトでは、一日の全投与量は、５ｍｇから１４００ｍｇの範囲で、より好ましくは１０ｍｇから１００ｍｇであり、経口投与に適した単位剤形は、固体又は液体の医薬担体、潤滑剤及び希釈剤と混合された化合物の２ｍｇから１４００ｍｇから成る。
【００３５】
式Ｉの化合物、そのエナンチオマー、及びその薬学的に許容される塩は、それ
自身で使用されても良いし、又は、経腸的又は非経口的投与用の適当な医薬製剤の形で使用されても良い。本発明のさらなる態様によると、望ましくは８０質量％より少ない、より望ましくは５０質量％より少ない本発明の化合物を含む医薬組成物が、薬学的に許容される不活性な希釈剤、潤滑剤又は担体との混合物で提供される。
希釈剤、潤滑剤及び担体の例は：
−錠剤及び糖衣錠用には：ラクトース、澱粉、タルク、ステアリン酸；
−カプセル用には：酒石酸又はラクトース；
−注射剤用には：水、アルコール類、グリセリン、植物油類；
−坐薬用には：天然油又は硬化油又はワックス類
【００３６】
同様に、その方法が成分を混合することからなるかかる医薬組成物の製造方法を提供する。
【００３７】
本発明の化合物は、ニコチン性アセチルコリン受容体の作動薬である。理論によって制限されないが、α7ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）サブタイプの作動薬は、神経性障害、精神異常又は知的欠陥障害の治療又は予防に有益であると信じられており、α4ｎＡＣｈＲサブタイプの作動薬である化合物を越える優位性を持っていると信じられている。それ故に、α7ｎＡＣｈＲサブタイプに対して選択性のある化合物が好ましい。本発明の化合物は、特に神経性障害、精神異常又は知的欠陥障害の治療又は予防において、医薬品として表示される。精神異常の例は、統合失調症、躁病又は躁うつ病、及び不安神経症である。知的欠陥障害の例は、アルツハイマー病、学習障害、認知欠損、注意欠陥、記憶喪失、及び注意欠陥多動性障害である。又、本発明の化合物は、苦痛、慢性疼痛の治療での鎮痛薬としても有用であり、パーキンソン病、ハンチントン病、トウレット・シンドローム、及びコリン作動性シナプスの損失のある神経変性障害の治療又は予防にも有用である。
【００３８】
本発明の化合物は、さらに時差ボケの治療又は予防にも有用であり、喫煙や渇望を中止させることを仕向けるのにも有用であり、ニコチンを含有する製品への暴露から生じるニコチン中毒の治療又は予防にも有用である。
【００３９】
本発明の化合物は、潰瘍性大腸炎の治療又は予防にも有用であると信じられている。
【００４０】
本発明の化合物は、毒性が少ない、効き目が良い、作用が長い、広範囲の活性を有す、より効能がある、副作用が少ない、よりた易く吸収される又は他の有益な薬理的な特性を有すると言う長所を持つ。
【００４１】
式Ｉの化合物は、互変異性体、又は、エナンチオマー体で存在し、それらの全ては本発明の範囲内に含まれる。種々の光学異性体は、通常の技術、例えば、分別結晶、又は、キラルＨＰＬＣを用いて、化合物のラセミ混合物からの分離により単離することができる。他方、個々のエナンチオマーは、ラセミ化を生成させない条件下で、適当な光学活性出発物質の反応により生成することができる。
【００４２】
本明細書においては、特に指示のない限り、「Ｃ1-4アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル部分を、単独で、又は、別の基の一部として含むが、それらに限定されない。Ｃ1-4アルキル基は、直鎖、又は、分枝鎖であっても良く、そして、Ｃ3-4アルキル基には、環状アルキル部分、シクロプロピル及びシクロブチルを含む。
【００４３】
本明細書においては、特に指示のない限り、「Ｃ2-4アルケニル」としては、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル及び３−ブテニルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００４４】
本明細書においては、特に指示のない限り、「Ｃ2-4アルキニル」としては、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、及び、３−ブチニルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００４５】
本明細書においては、特に指示のない限り、アリールは、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4アルキル、ＣＮ、ＮＯ2及びＣＦ3から選択される１、２又は３個の置換基を有しても良いフェニル環を意味する。
【００４６】
本明細書においては、特に指示のない限り、ヘテロアリールは、５若しくは６員環の芳香族環、又は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を有するヘテロ芳香族環を意味し、ここで、ヘテロ芳香族環は、少なくとも１つの窒素、酸素、又は、硫黄原子を含む条件である。
【００４７】
本明細書においては、特に指示のない限り、ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、又は、ヨウ素を意味する。
【００４８】
必要に応じて、ヒドロキシ、アミノ、又は、他の反応性基は、保護基を用いて、標準的なテキスト、Greene and Wuts 著‘Protecting groups in Organic Synthesis’, 3rd Edition (1999)に記載された通りに保護することができる。
【００４９】
特に指示のない限り、反応は不活性雰囲気下で、好ましくは、窒素雰囲気下で行われ、そして、約１から約３気圧下で、好ましくは、大気圧下（約１気圧）で、通常実施される。
【００５０】
本発明の化合物及び中間体は、標準的技法により反応混合物から単離することができる。
【００５１】
記載されている式Ｉの化合物の酸付加塩としては、鉱酸の塩、例えば、塩酸塩、及び、臭化水素酸塩；及び、ギ酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、酒石酸塩、及び、フマル酸塩のような有機酸で生成した塩が挙げられる。
【００５２】
式Ｉの化合物の酸付加塩は、遊離の塩基、又は、塩、エナンチオマー、又は、保護されたその誘導体を、１若しくはそれ以上の当量の適当な酸と反応させることにより生成することができる。反応は溶媒中で、又は、塩が不溶な媒体中で、又は、塩が可溶な溶媒中で、例えば、水、ジオキサン、エタノール、テトラヒドロフラン、又は、ジエチルエーテル、若しくは、それらの溶媒の混合物中で行っても良く、それらは、減圧下で、又は、凍結乾燥して除去することができる。反応は複分解法であっても良く、又は、イオン交換樹脂上で行っても良い。
【００５３】
式Ｉの化合物には、互変異性体、又は、エナンチオマー体が存在し、それらの全ては本発明の範囲内に含まれる。種々の光学異性体は、通常の技術、例えば、分別結晶化、又は、キラルＨＰＬＣを用いて、化合物のラセミ混合物からの分離により単離することができる。他方、個々のエナンチオマーは、ラセミ化を生成させない条件下で、適当な光学活性出発物質の反応により生成することができる。
【００５４】
薬理学
本発明の化合物の薬理活性が、以下に記述のような試験を使って測定される：
【００５５】
ネズミの海馬膜に結合する125Ｉ−α−ブンガロトキシン（ＢＴＸ）の結合性を測定することによるα7ｎＡＣｈＲ受容体での親和性のアッセイ
α7ｎＡＣｈＲ受容体を持つネズミの脳細胞膜は、２０容量倍の冷均質化緩衝液（ＨＢ）に海馬膜組織を均質化して調整された：ｍＭ濃度のＨＢ構成成分は：トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン５０；ＣａＣｌ2２；ＭｇＣｌ2１；ＮａＣｌ１２０；ＫＣｌ５：ｐＨ７.４）。ホモジネートは１０００×ｇで５分間遠心分離され、上澄み液は取っておき、沈殿物は再抽出されて遠心分離された。プールされた上澄み液は１２０００×ｇで２０分間遠心分離され、沈殿した膜状物質は水洗され、ＨＢに再懸濁された。膜（３０−１５０μｇ）は３ｎＭの［125Ｉ］α−ＢＴＸ、１ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミン及びテスト化合物と一緒に、ＨＢ中でゆっくりと攪拌しながら２時間室温でインキュベートされた。その後、膜は、ブランデルセルハーベスターを使ってワットマングラスファイバーフィルター（厚み、Ｃ又はＢ）上に捕集され、４回水洗された。フィルターを３時間、１％の（ＢＳＡ／０.０１％ＰＥＩ（ポリエチレンイミン）水溶液で前処理すると、低いフィルターブランク（１分当り０.０７％の全カウント数）をもたらした。非特異性結合は、１００μＭ（−）−ニコチンで定量される。典型的特異結合は、凡そ７５％であった。
【００５６】
膜に結合する125Ｉ−α−ブンガロトキシン（ＢＴＸ）の結合性を測定することによるヒトα7ｎＡＣｈＲ受容体での親和性のアッセイ
膜は、５００から４００００×ｇの膜画分を単離することによってヒトα7受容体を発現する培養細胞から調整された。そのような膜は、ヒトα7受容体への化合物の結合性を評価するネズミの脳の膜に記述されたように使われた。
【００５７】
ネズミの皮質膜に結合する［3Ｈ］−（−）−ニコチンの結合性を測定することによるα4ｎＡＣｈＲ受容体での親和性のアッセイ
Martino-BarrowsとKellar (Mol Pharm (1987) 31:169-174)から修正された手法が使用できる。ネズミの皮質脳膜は、５００から１２０００×ｇの膜画分が調整されたことを除いて、［125Ｉ］α−ＢＴＸ結合アッセイで記述されたように調整された。膜（３０−１５０μｇ）は、３０から１００ｐＭのエピバチジンアナログ［125Ｉ］−ＩＰＨ（（＋／−）−エキソ−２−（２−ヨード−５−ピリジル）−７−アザビシクロ−［２、２、１］ヘプタン）をテスト化合物と一緒に、ＨＢ中でゆっくりと攪拌しながら１時間室温でインキュベートされた。膜は［125Ｉ］α−ＢＴＸ結合アッセイで記述されたように回収された。非特異性結合は、１００μＭカルバコールで定量された。典型的特異結合は、凡そ８４％であった。
【００５８】
α7ｎＡＣｈＲ又はα4ｎＡＣｈＲ受容体で得られた結合データの解析
ＩＣ50値と擬ヒル係数（ｎH）は非線形曲線あてはめプログラムＡＬＬＦＩＴ (DeLean A, Munson P J and Rodbard D (1977) Am. J. Physiol., 235:E97-E102) を使って計算された。飽和曲線は、非線形回帰プログラムＥＮＺＦＩＴＴＥＲ(Leatherbarrow, R.J. (1987))を使ってワンサイトモデルにあてはめられ、１.７ｎＭのネズミのα7ｎＡＣｈＲに結合する［125Ｉ］−α−ＢＴＸに対するＫｄ値及び６４ｐＭのネズミのα4ｎＡＣｈＲに結合する［125Ｉ］−ＩＰＨに対するＫｄ値を得た。Ｋj値は、一般的なCheng-Prusoff式を使って評価された。
Ｋi ＝［ＩＣ50］／（（２＋([ligand]／ＫD)n)l/n −１)
ここで、ｎH＜１.５の時はいつもｎ＝１の値が使われ、ｎH≧１.５の時はｎ＝２の値が使われた。バラツキを考慮して、アッセイは３通りに実施され、バラツキは典型的には±５％である。Ｋiは６から１１の薬剤濃度を使って定量された。
【００５９】
有効な治療活性を有すると期待される本発明の化合物は、α7ｎＡＣｈＲ受容体又はα4ｎＡＣｈＲ受容体アッセイにおいて、１０μＭより小さい結合親和性（Ｋi）を有することが見出されよう。
【００６０】
本発明の化合物は、低毒性で、より効き目があり、持続効果があり、より広い範囲の活性があり、より効能があり、副作用が少ないと言う優位性を持ち、容易に吸収され又は他の有益な薬理的性質を有する。
【００６１】
（一般的実験手法及び条件）
市販の試剤は、更に精製せずに用いた。マススペクトルは、Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ５９８８Ａ、又は、ＭｉｃｒｏＭａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ−１  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒを用いて記録し、親分子イオンに対するｍ／ｚとして報告する。室温は、２０〜２５℃を意味する。
【００６２】
マイクロウェーブ加熱は、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ、又は、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ（単一モード、２.４５ＧＨｚ、最高：３００Ｗ）を用いて行った。超臨界的液体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）は特定の化合物及び中間体を精製する手段として行われた。
【００６３】
ＬＣ／ＭＳＨＰＬＣ法は、一般的には、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ製、５μ  ＳＢ−Ｃ８カラム２.１ｍｍ×５ｃｍ。溶媒：Ａ＝０.０５％ＴＦＡ含有水、Ｂ＝１０％Ｈ2Ｏ、アセトニトリル９０％、０.０５％ＴＦＡ。傾斜条件：（Ｂ＝１０〜９０％：３分間；Ｂ＝９０％：４分間保持；Ｂ＝１０％：５分間、そして、Ｂ＝１０％：６分間保持）で行った。
【００６４】
（製造方法）
式Ｉの化合物合成のために用いられる方法は、以下のスキームにおいて記載する方法を含む。
【００６５】
反応スキーム及びそれを追跡するテキストにおいて、Ｄ、Ｅ及びＧは、特に指示のない限り、式Ｉの化合物に対して上記の如く定義した通りであり、そして、Ｊ、Ｌ及びＭは本明細書で定義した通りである。
【００６６】
スキーム１
【化５】
2008524212.tif 000007
【００６７】
式Ｉの化合物は、式ＶＩの化合物（ここでＪは適当な脱離基である）から、式ＶＩＩの適当な有機金属化合物との反応により製造でき、適当な有機金属化合物、例えば、アリールボロン酸の存在下で、有機パラジウム触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、又は、パラジウム（ＩＩ）アセテート、及び、塩基、例えば、炭酸セシウム、又は、炭酸カリウムの存在下で、適当な溶媒中で、例えば、テトラヒドロフラン、エタノール、又は、トルエン、若しくは、それらの混合物中で反応させる。反応は２０℃〜１２０℃の間の温度で、好ましくは、ほぼ溶媒の還流温度で行うことができる。
【００６８】
スキーム２
【化６】
2008524212.tif 000008
【００６９】
Ｄがスキーム２において示す様に、式ＩＶの部分である式Ｉの化合物は、式ＶＩＩＩの化合物から式ＩＸの化合物との反応により製造でき、ここで、Ｌは、適当なアシル化手法を用いた適当な脱離基を表す。適当な脱離基Ｌとしては、ＯＨ、ハロゲン、Ｏアルキル、Ｏアリール、ＯＣＯアルキル、ＯＣＯアリール、アジドが挙げられる。適当なアシル化手法としては、式ＶＩＩＩの化合物を、式ＩＸの化合物と、０〜１２０℃で、適当な溶媒中において処理することが挙げられる。塩基の存在、又は、ＬがＯＨの場合、カップリング剤の存在は、また、反応を進行させるために必要となり得る。反応のための適当な塩基としては、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。好ましい塩基は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。適当なカップリング剤は、ＬがＯＨの場合、カルボジイミド、例えば、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、又は、１−（３−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩；ホスホニウム試剤、例えば、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート、又は、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート；及び、ウロニウム試剤、例えば、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレートが挙げられる。好ましいカップリング剤は、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレートである。反応のための適当な溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン又はクロロホルムである。好ましい溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。反応は、好ましくは、０〜５０℃の温度で行われ、そして、最も好ましくは、２０〜３０℃の温度である。
【００７０】
式ＶＩＩＩの化合物は、当業者に公知の方法（参照、例えば、J. Med. Chem., 33, 1128 (1990); J. Heterocyclic Chem., 28, 17 (1991); European J. Med. Chem., 39 (2004) 305-321；ＷＯ第９５３２９６５号）により製造できる。
【００７１】
式ＩＸの化合物は市販されているか、又は、当業者に公知の方法（参照、例えば、J. Heterocyclic Chem., 28, 17 (1991); European J. Med. Chem., 39 (2004) 305-321；ＷＯ第９５３２９６５号）により製造できる。
【００７２】
スキーム３
【化７】
2008524212.tif 000009
【００７３】
スキーム３で示す様に、Ｄが式ＩＩＩの部分である式Ｉの化合物は、式Ｘの化合物の式ＸＩの化合物との反応により製造でき、ここで、Ｌは適当なアシル化手法を用いた、適当な脱離基を表す。適当な脱離基Ｌとしては、ＯＨ、ハロゲン、Ｏアルキル、Ｏアリール、ＯＣＯアルキル、ＯＣＯアリール、アジドが挙げられる。適当なアシル化手法としては、式ＶＩＩの化合物の式ＸＩの化合物との、０〜１２０℃で、適当な溶媒中における処理が挙げられる。塩基の存在、又は、ＬがＯＨの場合、カップリング剤の存在は、また、反応を進行させるために必要である。反応のための適当な塩基としては、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。好ましい塩基は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。適当なカップリング剤は、ＬがＯＨの場合、カルボジイミド、例えば、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、又は、１−（３−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩；ホスホニウム試剤、例えば、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート、又は、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート；及び、ウロニウム試剤、例えば、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレートが挙げられる。好ましいカップリング剤は、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレートである。反応のための適当な溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、又は、クロロホルムが挙げられる。好ましい溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。反応は、好ましくは、０〜５０℃の温度で行われ、最も好ましくは、２０〜３０℃の温度である。
【００７４】
式Ｘの化合物は、当業者に公知の方法（参照、例えば、J. Med. Chem., 33, 1128 (1990); J. Heterocyclic Chem., 28, 17 1991)）により製造可能である。
【００７５】
式ＸＩの化合物は、市販されているか、又は、当業者に公知の方法（参照、例えば、J. Heterocyclic Chem., 28, 17 (1991); European J. Med. Chem., 39 (2004) 305-321；ＷＯ第９５３２９６５号）により製造可能である。
【００７６】
スキーム４
【化８】
2008524212.tif 000010
【００７７】
スキーム４で示すように、Ｄが式ＩＩＩの部分である式Ｉの化合物は、式Ｘの化合物の式ＸＩＩの化合物との反応により製造でき、ここで、Ｌは、適当なアシル化手法を用いた適当な脱離基を表す。適当な脱離基としては、ＯＨ、ハロゲン、Ｏアルキル、Ｏアリール、ＯＣＯアルキル、ＯＣＯアリール、アジドが挙げられる。適当なアシル化手法としては、式Ｘの化合物の式ＸＩＩの化合物との、０〜１２０℃で、適当な溶媒中における処理が挙げられる。塩基の存在、又は、ＬがＯＨの場合、カップリング剤の存在は、また、反応を進行させるために必要である。反応のための適当な塩基としては、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。好ましい塩基は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。適当なカップリング剤は、ＬがＯＨの場合、カルボジイミド、例えば、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、又は、１−（３−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩；ホスホニウム試剤、例えば、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート、又は、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート；及び、ウロニウム試剤、例えば、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレートが挙げられる。好ましいカップリング剤は、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレートである。反応のための適当な溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、又は、クロロホルムが挙げられる。好ましい溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。反応は、好ましくは、０〜５０℃の温度で行われ、最も好ましくは、２０〜３０℃の温度である。
【００７８】
式ＸＩＩの化合物は市販されているか、又は、当業者に公知の方法（参照、例えば、J.
Heterocyclic Chem., 28, 17 (1991); JOC, 1999, 64, 6989）で製造できる。
【００７９】
スキーム５
【化９】
2008524212.tif 000011
【００８０】
スキーム５で示すように、Ｄが式Ｖの部分である式Ｉの化合物は、式ＸＩＩＩの化合物の式ＸＩＶの化合物との反応により、当業者に公知の方法（参照、例えば、J. Med. Chem., 1992, 35, 2392-2406）で製造できる。
【００８１】
式Ｘの化合物は、当業者に公知の方法（参照、例えば、J. Med. Chem., 35, 1280 (1992)）により製造可能である。式ＩＶの化合物は、当業者に公知の方法（参照、例えば、Chem. Rev.; 61, 179 (1961)）により製造可能である。
【００８２】
本発明の化合物における、又は、本発明の化合物の合成のために用いられる中間体における芳香族置換基は、芳香族置換反応、存在する置換基の修飾のための官能基転換、又は、それらの組合せを用いて導入することができる。その様な反応は、上記の方法に先立って、又は、上記の方法の直後に行われる。反応試剤及び反応条件は当業者に公知である。採用できる手法の具体的実例としては、芳香族環の電子吸引性機能化、例えば、ニトロ化、ハロゲン化、又は、アシル化；ニトロ基のアミノ基への転換、例えば、接触水素化などによる還元；アミノ基又はヒドロキシル基のアシル化、アルキル化、スルホン化；アミノ基の、他の官能基によるジアゾニウム中間体への転換、次いで、ジアゾニウム塩の求核的又は遊離ラジカルによる置換、又は、ハロゲンの他の官能基による置換；例えば、求核的、又は、有機金属触媒による置換反応が挙げられるがそれらに限定されない。
【００８３】
必要に応じて、ヒドロキシ、アミノ、又は、他の反応性の基は標準的技法により、保護基を用いて保護することができる。
【００８４】
上記で説明した反応は、特に指示のない限り、通常は、約１気圧から約３気圧で、好ましくは、大気圧（約１気圧）下で行われる。
【００８５】
特に指示のない限り、上記で説明した反応は、不活性雰囲気下で、好ましくは、窒素雰囲気下で行われる。
【００８６】
本発明の化合物及び中間体は、標準的技法で以って反応混合物から単離できる。
【００８７】
説明した式Ｉの化合物の酸付加塩は、鉱酸の塩、例えば、塩酸塩及び臭化水素酸塩；並びに、ギ酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、酒石酸塩、及び、フマル酸塩などの有機酸により生成した塩が挙げられる。
【００８８】
式Ｉの化合物の酸付加塩は、遊離の塩基、又は、塩、エナンチオマー、若しくは、保護されたそれらの誘導体を、１又はそれ以上の当量の適当な酸と反応させることにより生成することができる。反応は溶媒中で、又は、塩が不溶な媒体中で、又は、塩が可溶な溶媒中で、例えば、水、ジオキサン、エタノール、テトラヒドロフラン、又は、ジエチルエーテル、若しくは、それらの溶媒の混合物中で行っても良く、それらは、減圧下で、又は、凍結乾燥して除去することができる。反応は複分解法であっても良く、又は、イオン交換樹脂上で行っても良い。
【００８９】
式Ｉの化合物には、互変異性体、又は、エナンチオマー体が存在する場合、それらの全ての生成物は本発明の範囲内に含まれる。本発明の化合物の光学異性体は、通常の技術、例えば、分別結晶、又は、キラルＨＰＬＣを用いて、化合物のラセミ混合物からの分離により単離することができる。他方、個々のエナンチオマーは、ラセミ化を生成させない条件下で、適当な光学活性出発物質の反応により生成することができる。
【実施例】
【００９０】
〔実施例１〕
３−（５−（５−フェニルチオフェン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）キヌクリジン
【化１０】
2008524212.tif 000012
ＴＨＦ、ＥｔＯＨ、及び、水（各々１.５ｍＬ）の混合物溶媒中の、３−（５−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）キヌクリジン（４０ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（８０ｍｇ、０.６５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４００ｍｇ、２.９ｍｍｏｌ）、及び、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０ｍｇ、０.００８ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌しつつ、還流下で４時間加熱した。冷却した反応混合物を蒸発乾固に近い状態に濃縮し、クロロホルム（３×）で粉砕し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして、濃縮した。得られた生成物を、シリカゲル上で、アンモニア性クロロホルムで以って溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（３０ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３３８（ＭＨ＋）；１ＨＮＭＲ（３００.１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）７.６８（ｄ，Ｊ＝３.９Ｈｚ，１Ｈ），７.６７−７.６２（ｍ，２Ｈ），７.４６−７.３６（ｍ，３Ｈ），７.３４（ｄ，Ｊ＝３.９Ｈｚ，１Ｈ），３.４９（ｄｄ，Ｊ＝１３.６，６.２Ｈｚ，１Ｈ），３.３５（ｄｄ，Ｊ＝１０.０，２.２Ｈｚ，１Ｈ），３.２４−３.１７（ｍ，１Ｈ），３.１１−２.８２（ｍ，３Ｈ），２.２８（ｑ，Ｊ＝３.０Ｈｚ，１Ｈ），１.７９−１.７１（ｍ，４Ｈ），１.５４−１.４１（ｍ，１Ｈ）。
【００９１】
出発物質である、３−（５−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）キヌクリジンを以下の通りに製造した。
ａ．無水アセトニトリル（６ｍＬ）中のキヌクリジン−３−カルボン酸・塩酸塩（１９０ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウム・クロリド（０.７ｇ、４.１ｍｍｏｌ）、及び、５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸・ヒドラジド（２３０ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）の混合物を強力に撹拌しつつ、トリエチルアミン（１.３ｍＬ）を常温で、滴下しながら加えた。  生成したオレンジ色の混合物を５分間撹拌し、１時間還流温度で加熱し、その後、冷却した。ロータリーエバポレーターで揮発分を除去した後得られた残留物を、シリカゲル上で、アンモニア性クロロホルムから、６％メタノール／クロロホルム傾斜溶出液で以って溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、３−（５−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）キヌクリジン（４０ｍｇ）を、灰色がかった白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３４０／２（ＭＨ＋）；ＮＭＲ（ＣＨＣｌ3）。
ｂ．キヌクリジン−３−カルボン酸・塩酸塩を、J. Med. Chem., 34, 2726 (1991) に記載の方法に基づき製造した。
【００９２】
〔実施例２〕
３−（３−（５−フェニルチオフェン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）キヌクリジン
【化１１】
2008524212.tif 000013
３−（５−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）キヌクリジンを、３−（５−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−２−イル）キヌクリジンで代替した以外は実施例１に記載の手法と類似の手法を用いて、標題の化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３３８（ＭＨ＋）；1ＨＮＭＲ（３００.１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）７.７７（ｄ，Ｊ＝３.９Ｈｚ，１Ｈ），７.７０−７.６２（ｍ，２Ｈ），７.４６−７.３６（ｍ，３Ｈ），７.３５（ｄ，Ｊ＝３.９Ｈｚ，１Ｈ），３.５８−３.４７（ｍ，１Ｈ），３.４４−３.３２（ｍ，１Ｈ），３.３１−３.２２（ｍ，１Ｈ），３.１４−２.８６（ｍ，３Ｈ），２.３４  （ｑ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ），１.８４−１.４１（ｍ，５Ｈ）。
【００９３】
出発物質、３−（５−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−２−イル）キヌクリジンを以下の通りに製造した：
ａ．無水クロロホルム（３ｍＬ）中の、５−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−チオフェン−２−カルボキシアミジン（３００ｍｇ、１.３６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０.２５ｍＬ、１.８ｍｍｏｌ）の混合物に、大気圧下で撹拌しつつ、キヌクリジン−３−カルボニルクロリド（２００ｍｇ、１.１６ｍｍｏｌ）の無水クロロホルム（１.５ｍＬ）溶液を滴下しながら加えた。混合物を２４時間撹拌し、そして、揮発分を除去し、無水のアセトニトリル（４ｍＬ）で代替した。生成した溶液をマイクロウェーブ照射で、１２０℃、３０分間加熱した。冷却した混合物を濃縮し、そして、残留物を、シリカゲル上で、アンモニア性クロロホルムから、４％ＭｅＯＨ／クロロホルム傾斜溶出液で以って溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（１００ｍｇ）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３４０／２（ＭＨ＋）；ＮＭＲ（ＣＨＣｌ3）。
ｂ．上記で用いた、５−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−チオフェン−２−カルボキシアミジンは、J. Heterocyclic Chem., 28, 17 (1991) に記載の方法で以って製造した。
ｃ．上記で用いた、キヌクリジン−３−カルボニルクロリドは、J. Med. Chem., 33, 1128 (1990) に記載の方法で以って製造した。
【００９４】
〔実施例３〕
３−［３−（５−ピリジン−３−イル−フラン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］キヌクリジン
【化１２】
2008524212.tif 000014
パート（ａ）における５−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−チオフェン−２−カルボキシアミジンを、５−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−フラン−２−カルボキシアミジンで代替し、そして、実施例１で示したフェニルボロン酸を、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジンで代替する以外は実施例１に記載した方法と類似の方法を用いて、標題の化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３２３（ＭＨ＋）；1ＨＮＭＲ（３００.１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）９.０３（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ），８.５７（ｄｄ，Ｊ＝４.８，１.６Ｈｚ，１Ｈ），８.１０（ｄｔ，Ｊ＝８.０，１.９Ｈｚ，１Ｈ），７.３６（ｄｄ，Ｊ＝８.０，４.８Ｈｚ，１Ｈ），７.２５（ｄ，Ｊ＝３.６Ｈｚ，１Ｈ），６.９１（ｄ，Ｊ＝３.６Ｈｚ，１Ｈ），３.４８（ｄｄ，Ｊ＝１３.５，６.２Ｈｚ，１Ｈ），３.４２−３.３１（ｍ，１Ｈ），３.３１−３.２１（ｍ，１Ｈ），３.１２−２.８２（ｍ，３Ｈ），２.３２（ｑ，Ｊ＝２.９Ｈｚ，１Ｈ），１.８１−１.４２（ｍ，５Ｈ）。
ａ．上記で用いた、５−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−フラン−２−カルボキシアミジンは、J. Heterocyclic Chem., 28, 17 (1991) に記載の方法で以って製造した。
【００９５】
〔実施例４〕
３−［３−（５−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］キヌクリジン
【化１３】
2008524212.tif 000015
実施例２に記載の方法と類似の手法を用い、そして、実施例１で示したフェニルボロン酸を、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンで代替して、標題の化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３３９（ＭＨ＋）；1ＨＮＭＲ（３００.１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８.９４（ｄ，J＝１.９Ｈｚ，１Ｈ），８.５８（ｄｄ，J＝４.８，１.４Ｈｚ，１Ｈ），７.９１ｄｔ，J＝８.０，０.８Ｈｚ，１Ｈ），７.８１（ｄ，Ｊ＝３.８Ｈｚ，１Ｈ），７.４０（ｄ，Ｊ＝３.９Ｈｚ，１Ｈ），７.３５（ｄｄ，Ｊ＝８.０，４.８Ｈｚ，１Ｈ），３.４７（ｄｄ，Ｊ＝１３.５，６.３Ｈｚ，１Ｈ），３.４２−３.３０（ｍ，１Ｈ），３.２９−３.２１（ｍ，１Ｈ），３.１２−２.８３（ｍ，３Ｈ），２.３１（ｑ，Ｊ＝３.０Ｈｚ，１Ｈ），１.８１−１.４０（ｍ，５Ｈ）。
【００９６】
〔実施例５〕
３−［５−（５−フェニル−フラン−２−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］キヌクリジン
【化１４】
2008524212.tif 000016
５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸ヒドラジドを、５−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−フラン−２−カルボン酸ヒドラジドで代替する以外は実施例１に記載した方法と類似の方法を用いて、標題の化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３２２（ＭＨ＋）；1ＨＮＭＲ（３００.１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）７.８０（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ），７.４６−７.３３（ｍ，３Ｈ），７.２１（ｄ，Ｊ＝３.６Ｈｚ，１Ｈ），６.８１（ｄ，Ｊ＝３.６Ｈｚ，１Ｈ），３.５９−３.４８（ｍ，１Ｈ），３.４３−３.３０（ｍ，１Ｈ），３.２９−３.１９（ｍ，１Ｈ），３.１３−２.８４（ｍ，３Ｈ），２.３１（ｑ，Ｊ＝２.９Ｈｚ，１Ｈ），１.８３−１.４１（ｍ，５Ｈ）。
【００９７】
〔実施例６〕
３−［５−（５−ピリジン−３−イル−フラン−２−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］キヌクリジン
【化１５】
2008524212.tif 000017
５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸ヒドラジドを、５−ブロモ−２−フランカルボン酸ヒドラジドで代替し、そして、フェニルボロン酸を３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジンで代替する以外は実施例１に記載した方法と類似の手法を用いて、標題の化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３２３（ＭＨ＋）；1ＨＮＭＲ（３００.１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）９.０３（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ），８.５９（ｄｄ，Ｊ＝４.８，１.６Ｈｚ，１Ｈ），８.０９（ｄｔ，Ｊ＝８.０，１.９Ｈｚ，１Ｈ），７.３８（ｄｄ，Ｊ＝８.０，４.８Ｈｚ，１Ｈ），７.２４（ｄ，Ｊ＝３.８Ｈｚ，１Ｈ），６.９２（ｄ，Ｊ＝３.６Ｈｚ，１Ｈ），３.５４（ｄｄ，Ｊ＝１３.３，６.１Ｈｚ，１Ｈ），３.４４−３.３１（ｍ，１Ｈ），３.３０−３.２０（ｍ，１Ｈ），３.１４−２.８４（ｍ，３Ｈ），２.３２（ｑ，Ｊ＝３.０Ｈｚ，１Ｈ），１.８３−１.４２（ｍ，５Ｈ）。
【００９８】
〔実施例７〕
３−［５−（５−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］キヌクリジン
【化１６】
2008524212.tif 000018
３−［５−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］キヌクリジンを、３−［５−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］キヌクリジンで代替し、そして、フェニルボロン酸を３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジンで代替する以外は、実施例１に記載した方法と類似の手法を用いて、標題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３３９（ＭＨ＋）；１ＨＮＭＲ（３００.１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８.９４（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ），８.６２（ｄｄ，Ｊ＝４.８，１.５Ｈｚ，１Ｈ），７.９２（ｄｄｄ，Ｊ＝８.０，２.３，１.６Ｈｚ，１Ｈ），７.８８（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ），７.４３（ｄ，Ｊ＝３.９Ｈｚ，１Ｈ），７.３８（ｄｄｄ，Ｊ＝８.０，４.８，０.８Ｈｚ，１Ｈ），３.４５−３.２６（ｍ，２Ｈ），３.１８−２.８２（ｍ，４Ｈ），２.２５（ｑ，Ｊ＝２.９Ｈｚ，１Ｈ），１.８４−１.３７（ｍ，５Ｈ）。
【００９９】
出発物質、３−［５−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］キヌクリジンを、以下の通りに製造した：
ａ．無水アセトニトリル（３ｍＬ）中の、Ｎ−ヒドロキシ−キヌクリジン−３−カルボキシアミジン・塩酸塩（４８０ｍｇ、２.３ｍｍｏｌ）、及び、５−ブロモ−チオフェン−２−カルボニルクロリド（５７０ｍｇ、２.５ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌しつつ、マイクロウェーブ照射して、１２０℃で、３０分間加熱した。冷却した混合物をトリエチルアミン（０.２ｍＬ）及び無水ＤＭＦ（０.５ｍＬ）で処理し、マイクロウェーブ照射して、１２０℃で、２０分間加熱した。揮発分を除去し、生成物を、シリカゲル上で、アンモニア性クロロホルムから、４％ＭｅＯＨ／クロロホルム傾斜溶出液で以って溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、３−［５−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］キヌクリジン（２５０ｍｇ）をシロップ状として得、放置すると結晶化した、ＭＳ（ＥＳ＋）３４０／２（ＭＨ＋）。
ｂ．上記で用いた、Ｎ−ヒドロキシキヌクリジン−３−カルボキシアミジン・塩酸塩は、J. Med. Chem., 34, 2726 (1991) に記載の方法で以って製造した。
【０１００】
〔実施例８〕
３−［５−（５−ピリジン−３−イル−フラン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］キヌクリジン
【化１７】
2008524212.tif 000019
パート（ａ）における、５−ブロモ−チオフェン−２−カルボニルクロリドを、５−ブロモ−フラン−２−カルボニルクロリドで代替する以外は、実施例７記載の方法と類似の手法を用いて、標題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３２３（ＭＨ＋）；1Ｈ  ＮＭＲ（３００.１３２  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）９.０６（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ），８.６１（ｄｄ，Ｊ＝４.８，１.６Ｈｚ，１Ｈ），８.１３（ｄｔ，Ｊ＝８.０，２.０Ｈｚ，１Ｈ），７.４１（ｄ，Ｊ＝３.７Ｈｚ，１Ｈ），７.３８（ｄｄ，Ｊ＝４.９，０.８Ｈｚ，１Ｈ），６.９５（ｄ，Ｊ＝３.７Ｈｚ，１Ｈ），３.４７−３.２７（ｍ，２Ｈ），３.１６（ｄｄｔ，Ｊ＝９.３，７.２，２.１  Ｈｚ，１Ｈ），３.０９−２.７９（ｍ，３Ｈ），２.２７（ｑ，Ｊ＝２.９Ｈｚ，１Ｈ），１.８４−１.６４（ｍ，４Ｈ），１.５３−１.３６（ｍ，１Ｈ）。
【０１０１】
〔実施例９〕
３−｛５−［キヌクリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−フラン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
【化１８】
2008524212.tif 000020
パート（ａ）における、５−ブロモ−チオフェン−２−カルボニルクロリドを５−ブロモ−フラン−２−カルボニルクロリドで代替する以外は実施例７記載の方法と類似の手法を用い、そして、フェニルボロン酸を、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボニル）フェニルボロン酸で代替する以外は実施例１と類似の手法を用いて、標題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３９３（ＭＨ＋）；1ＨＮＭＲ（３００.１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）７.８８−７.８５（ｍ，２Ｈ），７.４９（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），７.４２−７.３８（ｍ，１Ｈ），７.３８（ｄ，Ｊ＝３.７Ｈｚ，１Ｈ），６.８８（ｄ，Ｊ＝３.７Ｈｚ，１Ｈ），３.４９−３.３０（ｍ，２Ｈ），３.２０−２.８４（ｍ，１１Ｈ），２.３０−２.２７（ｍ，１Ｈ），１.８５−１.３９（ｍ，４Ｈ）。
【０１０２】
〔実施例１０〕
３−｛５−［５−（キヌクリジン−３−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−フラン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
【化１９】
2008524212.tif 000021
パート（ａ）における、５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸  ヒドラジドを、５−ブロモ−２−フランカルボン酸ヒドラジドで代替し、そして、フェニルボロン酸を３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボニル）−フェニルボロン酸で代替する以外は実施例１に記載された方法と類似の手法を用いて、標題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３９３（ＭＨ＋）；1ＨＮＭＲ（３００.１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）７.８６−７.８２（ｍ，２Ｈ），７.４８（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ），７.３８（ｄｄ，Ｊ＝６.３，１.３Ｈｚ，１Ｈ），７.２２（ｄ，Ｊ＝３.７Ｈｚ，１Ｈ），６.８５（ｄ，Ｊ＝３.６Ｈｚ，１Ｈ），３.５７−３.４９（ｍ，１Ｈ），３.４１−３.３３（ｍ，１Ｈ），３.２６−２.８６（ｍ，１１Ｈ），２.３３−２.３０（ｍ，１Ｈ），１.８３−１.４３（ｍ，４Ｈ）。
【０１０３】
〔実施例１１〕
３−［５−（５−ピリジン−３−イル−オキサゾール−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］キヌクリジン
【化２０】
2008524212.tif 000022
無水ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の、Ｎ−ヒドロキシキヌクリジン−３−カルボキシアミジン・塩酸塩（２０５ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）、５−ピリジン−３−イル−オキサゾール−２−カルボン酸リチウム（２００ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.８ｍＬ、４.６ｍｍｏｌ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレート（４２０ｍｇ、１.３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（１８０ｍｇ、１.３ｍｍｏｌ）、及び、粉末状４オングストロームモレキュラーシーブ（７００ｍｇ）の混合物を２日間室温で強力に撹拌し、その後、マイクロウェーブ照射して、１００℃で１５分間加熱した。揮発分を減圧下で除去し、生成した残留物を、シリカゲル上で、アンモニア性クロロホルムから、３％ＭｅＯＨ／クロロホルム傾斜溶出液で以って溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（８５ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３２４（ＭＨ＋）；1ＨＮＭＲ（３００.１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）９.０７（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ），８.６８（ｄｄ，Ｊ＝４.９，１.５Ｈｚ，１Ｈ），８.１０（ｄｔ，Ｊ＝８.０，１.９Ｈｚ，１Ｈ），７.７７（ｓ，１Ｈ），７.４４（ｄｄ，Ｊ＝７.７，５.１Ｈｚ，１Ｈ），３.４８−３.３２（ｍ，２Ｈ），３.２５−３.１８（ｍ，１Ｈ），３.１０−２.８１（ｍ，４Ｈ），２.３０（ｑ，Ｊ＝２.９Ｈｚ，１Ｈ），１.８３−１.４０（ｍ，４Ｈ）。
【０１０４】
５−ピリジン−３−イル−オキサゾール−２−カルボン酸リチウムを以下の通りに製造した。
ａ．（２−オキソ−２−ピリジン−３−イル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２１】
2008524212.tif 000023
無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の、３−ブロモピリジン（１.２１ｍＬ、１２.６ｍｍｏｌ）溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（２Ｍ／ＴＨＦ、６.３ｍＬ、１２.６ｍｍｏｌ）を、室温、窒素雰囲気下において加えた。４５分後、分離フラスコ内で、イソプロピルマグネシウムクロリド（４.９ｍＬ、９.８ｍｍｏｌ）を、無水のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシンＮ’−メトキシ−Ｎ’−メチルアミド（２.１８ｇ、１０.０ｍｍｏｌ）の冷却した（−１５〜−１０℃）スラリーに窒素雰囲気下で加えた。Ｂｒ−Ｍｇ交換反応溶液を、合計１時間撹拌した後、生成した混合物をＷｅｉｎｒｅｂアミドアニオン溶液に加えた。全量を加えた後、反応混合物を室温まで温め、終夜撹拌した。混合物はその後、ＥｔＯＡｃ及び水に分配された。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで以って抽出した。有機抽出物を集め、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上（１００％へキサンから２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン傾斜溶出液）でクロマトグラフィー精製し、白色固体（１.５７ｇ）を、所望の生成物（６６％）として得た。1Ｈ−ＮＭＲ：３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3  δ：９.１７（ｍ，１Ｈ）；８.８２（ｍ，１Ｈ）；８.２３（ｍ，１Ｈ）；７.４４（ｍ，１Ｈ）；５.４５（ｂｒｓ，１Ｈ）；４.６６（ｄ，２Ｈ）；１.４８（ｓ，９Ｈ）。
【０１０５】
ｂ．２−アミノ−１−ピリジン−３−イル−エタノン・二塩酸塩
【化２２】
2008524212.tif 000024
（２−オキソ−２−ピリジン−３−イル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのＭｅＯＨ（７ｍＬ）溶液に、５〜６ＮのＨＣｌの２−プロパノール（７ｍＬ）溶液を加えた。混合物を５０℃で、２時間加熱し、その後、濃縮し、そして、高真空下で乾燥した。定量的収率で得られた灰色がかった白色固体を更に精製せずに用いた。
【０１０６】
ｃ．Ｎ−（２−オキソ−２−ピリジン−３−イル−エチル）−オキサルアミド酸エチルエステル
【化２３】
2008524212.tif 000025
ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）中の、２−アミノ−１−ピリジン−３−イル−エタノン・二塩酸塩（９１３ｍｇ、４.３７ｍｍｏｌ）、及び、クロロオキソ酢酸エチル（０.５４ｍＬ，４.８ｍｍｏｌ）の冷却した（氷浴）混合物に、トリエチルアミン（１.９ｍＬ、１３.６ｍｍｏｌ）を加えた。生成した反応混合物を室温で終夜撹拌した。その後、混合物は、ＣＨ2Ｃｌ2及び水に分配された。層を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機抽出物を集め、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上（２０％〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン傾斜溶出液）で、カラムクロマトグラフィー精製した、ＬＣ／ＭＳ（ＡＰｃＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+＝２３７.１。
【０１０７】
ｄ．５−ピリジン−３−イル−オキサゾール−２−カルボン酸エチルエステル
【化２４】
2008524212.tif 000026
ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）中の、Ｎ−（２−オキソ−２−ピリジン−３−イル−エチル）−オキサルアミド酸エチルエステル（７５０ｍｇ、３.１８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１.８９ｇ、７.２１ｍｍｏｌ）、及び、ヘキサクロロエタン（１.５５ｇ、６.５５ｍｍｏｌ）の冷却した（氷浴）混合物に、トリエチルアミン（１.６７ｍＬ、１１.９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、その後、シリカゲル上（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン傾斜溶出液）でのクロマトグラフィーで精製した。少量のトリフェニルホスフィンオキシドを含む、所望のオキサゾールに相当する灰色がかった白色固体（７００ｍｇ）を集めた。1Ｈ−ＮＭＲ：３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3δ；９.０２（ｓ，１Ｈ）；８.６５（ｍ，１Ｈ）；８.０６（ｍ，１Ｈ）；７.６２（ｓ，１Ｈ）；７.４２（ｍ，１Ｈ）；４.５１（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）；１.４７（ｔ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＡＰｃＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+＝２１９.１。
【０１０８】
ｅ．５−ピリジン−３−イル−オキサゾール−２−カルボン酸リチウム
【化２５】
2008524212.tif 000027
ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（１３３ｍｇ、３.１８ｍｍｏｌ）の水溶液（７Ｌ）を、５−ピリジン−３−イル−オキサゾール−２−カルボン酸エチルエステル（７００ｍｇ、３.１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）溶液に加えた。メタノール（１ｍＬ）を加え、そして、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、そして、生成した薄黄色の固体を、アセトンで粉砕した。アセトンを除去し、高真空下で乾燥した後、灰色がかった固体（５３０ｍｇ）を得た。
上記で用いた、Ｎ−ヒドロキシキヌクリジン−３−カルボキシアミジン・塩酸塩を、J.
Med. Chem., 34, 2726 (1991) に記載の方法により製造した。
【０１０９】
〔実施例１２〕
３−［５−（５−ピリジン−４−イル−オキサゾール−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］キヌクリジン
【化２６】
2008524212.tif 000028
５−ピリジン−３−イル−オキサゾール−２−カルボン酸リチウムを、５−ピリジン−４−イル−オキサゾール−２−カルボン酸リチウムで代替する以外は、実施例１１に記載の方法に類似の手法を用いて標題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３２４（ＭＨ＋）；1ＨＮＭＲ（３００.１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８.７７（ｄｄ，Ｊ＝４.６，１.５Ｈｚ，２Ｈ），７.８４（ｓ，１Ｈ），７.６６（ｄｄ，Ｊ＝４.５，１.６Ｈｚ，２Ｈ），３.５１−３.３０（ｍ，２Ｈ），３.２６−３.２１（ｍ，１Ｈ），３.１３−２.８１（ｍ，４Ｈ），２.３４−２.２５（ｍ，１Ｈ），１.８４−１.４０（ｍ，４Ｈ）。
【０１１０】
上記で用いた、５−ピリジン−４−イル−オキサゾール−２−カルボン酸リチウムを以下の通りに製造した。
【０１１１】
ａ．（２−オキソ−２−ピリジン−４−イル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２７】
2008524212.tif 000029
４−ブロモピリジン・塩酸塩（２.４５ｇ、１２.６ｍｍｏｌ）を、５％のＮａ2ＣＯ3（６５ｍＬ）水溶液で処理し、そして、Ｅｔ2Ｏ（３０ｍL）で、２回抽出した。エーテル抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして、溶媒を減圧下で除去した。残留物を直ちに無水ＴＨＦに溶解し、イソプロピルマグネシウムクロリド（２Ｍ／ＴＨＦ、６.３ｍＬ、１２.６ｍｍｏｌ）を、室温、窒素雰囲気下で加えた。４５分後、分離フラスコ内で、イソプロピルマグネシウムクロリド（４.９ｍＬ、９.８ｍｍｏｌ）を、無水のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシンＮ’−メトキシ−Ｎ’−メチルアミド（２.１８ｇ、１０.０ｍｍｏｌ）の冷却した（−１５〜−１０℃）スラリーに窒素雰囲気下で加えた。Ｂｒ−Ｍｇ交換反応溶液を、合計１時間撹拌した後、生成した混合物をＷｅｉｎｒｅｂアミドアニオン溶液に加えた。全量を加えた後、反応混合物を室温まで温め、終夜撹拌した。混合物はその後、ＥｔＯＡｃ及び水に分配された。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで以って抽出した。有機抽出物を一緒にし、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上（１００％へキサンから３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン傾斜溶出液）でクロマトグラフィー精製し、琥珀色の固体（１.２ｇ）を所望の生成物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ：３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3δ：８.６７（ｄ，１Ｈ）；８.０４（ｄ，１Ｈ）；７.８５（ｍ，１Ｈ）；７.５（ｍ，１Ｈ）；５.３６（ｂｒｓ，１Ｈ）；４.８８（ｄ，２Ｈ）；１.４８（ｓ，９Ｈ）。
【０１１２】
ｂ．２−アミノ−１−ピリジン−４−イル−エタノン・二塩酸塩
【化２８】
2008524212.tif 000030
（２−オキソ−２−ピリジン−４−イル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのＭｅＯＨ（７ｍＬ）溶液に、５〜６ＮのＨＣｌの２−プロパノール（７ｍＬ）溶液を加えた。混合物を５０℃で、２時間加熱し、その後、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥した。定量的収量の灰色がかった白色固体を更なる精製をせずに次工程に用いた。
【０１１３】
ｃ．５−ピリジン−４−イル−オキサゾール−２−カルボン酸エチルエステル
【化２９】
2008524212.tif 000031
ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中の、２−アミノ−１−ピリジン−３−イル−エタノン・二塩酸塩（５.０８ｍｍｏｌ）、及び、クロロオキソ酢酸エチル（０.６２ｍＬ、５.５ｍｍｏｌ）の冷却した（氷浴）混合物に、トリエチルアミン（２.２６ｍＬ、１６.２５ｍｍｏｌ）を加えた。生成した反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物は、その後、ＣＨ2Ｃｌ2及び水に分配された。層を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機抽出物を一緒にし、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。環化したオキサゾールに対応するＬＣ／ＭＳ（ＡＰｃＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+＝２１９.１が、生成混合物における主要成分として観察された。非環化アミド（（Ｍ＋Ｈ）+＝２３７.１）に対応するより小さなピークも、また、観察された。混合物をシリカゲル上（１００％へキサンから３５％ＥｔＯＡｃ／へキサン傾斜溶出液）でのクロマトグラフィーで精製し、オキサゾール生成物（１４２ｍｇ、１３％）を得た。
【０１１４】
ｄ．５−ピリジン−４−イル−オキサゾール−２−カルボン酸リチウム
【化３０】
2008524212.tif 000032
ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（３０ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）の水溶液（３ｍＬ）を、５−ピリジン−４−イル−オキサゾール−２−カルボン酸エチルエステル（１４０ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に撹拌しつつ加えた。ＭｅＯＨ（０.５ｍＬ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を、その後、減圧下で濃縮し、生成した薄黄色の固体をアセトンで粉砕した。アセトンを除去し、高真空下で乾燥した後、灰色がかった白色固体を定量的に得た。1Ｈ−ＮＭＲ：３００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ6δ：８.６２（ｄ，２Ｈ）；７.８３（ｓ，１Ｈ）；７.６４（ｄ，２Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ（ＡＰｃＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+＝１９１.１。
【０１１５】
〔実施例１３〕
３−（３−（５−（ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）キヌクリジン
【化３１】
2008524212.tif 000033
１，２−ジメトキシエタン／水／エタノール（７：３：２、２.５ｍＬ）中の、３−（３−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）キヌクリジン（１２０ｍｇ）、ピリジン−３−ボロン酸（５２ｍｇ）、炭酸セシウム（２３４ｍｇ）、及び、ビストリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）クロリド（１３ｍｇ）の混合物に、マイクロウェーブを照射し、１５０℃、１０分間加熱した。室温まで冷却した後、混合物はクロロホルム（２×２５ｍＬ）及び飽和の炭酸カリウム水溶液に分配された。有機抽出物を集め、炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、そして、蒸発させ、黄色の油（１１０ｍｇ）を得た。生成物を塩基性アルミナ上で、クロロホルムから１％ＭｅＯＨ／クロロホルム傾斜溶出液で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、次いで、分取型超臨界流動クロマトグラフィー（Chiralpak AD、１７％ＭｅＯＨ、０.５％ＤＭＥＡ／ＣＯ2）で精製し、標題の化合物を二塩酸塩（１０ｍｇ）として単離した。
ＭＳ（ＡＰ＋）３３８（ＭＨ＋）；1ＨＮＭＲ（３００.１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８.９３（ｓ，１Ｈ），８.５３（ｄ，Ｊ＝３.８Ｈｚ，１Ｈ），８.１４（ｓ，１Ｈ），７.９０（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ），７.６８（ｄ，Ｊ＝３.８Ｈｚ，１Ｈ），７.３６（ｄ，Ｊ＝３.８Ｈｚ，２Ｈ），７.３２（ｄｄ，Ｊ＝８.０，４.９Ｈｚ，２Ｈ），４.４５（ｓ，１Ｈ），３.５４−３.４０（ｍ，２Ｈ），３.２０−３.１１（ｍ，１Ｈ），３.０１−２.８４（ｍ，４Ｈ），２.２４（ｑ，Ｊ＝２.９Ｈｚ，１Ｈ），１.８８−１.７０（ｍ，４Ｈ），１.５３−１.４３（ｍ，１Ｈ）。
【０１１６】
出発物質、５−ブロモチオフェン−２−カルボキシイミド酸エチルエステル・塩酸塩を以下の通りに製造した。
ａ．５−ブロモチオフェン−２−カルボキシイミド酸エチルエステル・塩酸塩  
２−ブロモ−５−シアノチオフェン（１.０５ｇ）のジエチルエーテル（２０ｍＬ）及びエタノール（１ｍＬ）溶液を塩化水素（気体）で３０分間処理した。生成した混合物を室温で７２時間撹拌し、白色の沈殿物を得た。生成物を濾過で単離し、冷ジエチルエーテル（２×５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥し、標題の化合物を白色固体（１.２０ｇ）として得た。1ＨＮＭＲ（３００.１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：８.５２（ｓ，１Ｈ），７.５６（ｓ，１Ｈ），４.６１（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ），１.４２（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）；13ＣＮＭＲ（７５.４７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：１６４.２１，１３７.５４，１３３.３１，１３０.２３，１２４.１３，７０.１７，１３.８５。
ｂ．３−（３−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）キヌクリジン
１−（キヌクリジン−３−イル）ヒドラジン・二塩酸塩（２１３ｍｇ）、及び、５−ブロモチオフェン−２−カルボキシイミド酸エチルエステル・塩酸塩（２８４ｍｇ）、及び、トリエチルアミン  （３１３ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）溶液を、室温で２２時間撹拌した。その後、溶媒を蒸発させ、そして、残留物をオルトギ酸トリエチル（１０ｍＬ）及びピリジン（２ｍＬ）中に懸濁させた。生成した混合物を１６時間還流し、その後、室温まで冷却し、濃縮した。残留物は酢酸エチル（３×５０ｍＬ）、及び、飽和の炭酸カリウム水溶液（２×２０ｍＬ）に分配された。有機抽出物を集め、炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、そして、蒸発させ、褐色の油（２９５ｍｇ）を得た。生成物を塩基性アルミナ上で、クロロホルムから２％ＭｅＯＨ／クロロホルム傾斜溶出液で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物を透明な油（１２０ｍｇ）として得た。ＭＳ（ＡＰ＋）３３９／３４１（ＭＨ＋）；1ＨＮＭＲ（３００.１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８.０９（ｓ，１Ｈ），７.４１（ｄ，Ｊ＝３.８Ｈｚ，１Ｈ），７.０４（ｄ，Ｊ＝３.９Ｈｚ，１Ｈ），４.４５−４.３８（ｍ，１Ｈ），３.４５−３.４２（ｍ，２Ｈ），３.１８−３.０６（ｍ，１Ｈ），２.９５−２.８７（ｍ，４Ｈ），２.２３−２.２０（ｍ，１Ｈ），１.８２−１.７３（ｍ，４Ｈ），１.５８（ｓ，３Ｈ）。
ｃ．上記で用いた、１−（キヌクリジン−３−イル）ヒドラジド・二塩酸塩は、J. Med. Chem., 35, 1280 (1992) に記載の方法で以って製造した。
【０１１７】
〔実施例１４〕
３−［３−（５−フェニル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］キヌクリジン
【化３２】
2008524212.tif 000034
３−［５−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］キヌクリジンを、３−［３−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］キヌクリジンで代替する以外は、実施例１に記載の方法と類似の手法で用いて、標題の化合物を、灰色がかった白色固体（８０ｍｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３３７（ＭＨ＋）；1ＨＮＭＲ（３００.１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８.１７（ｓ，１Ｈ），７.６７−７.６３（ｍ，３Ｈ），７.３９（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ），７.３４−７.２８（ｍ，２Ｈ），４.４６−４.４１（ｍ，１Ｈ），３.５４−３.３９（ｍ，２Ｈ），３.２０−３.１０（ｍ，１Ｈ），３.０１−２.８４（ｍ，３Ｈ），２.２７−２.２３（ｍ，１Ｈ），１.９０−１.４０（ｍ，４Ｈ）。
【０１１８】
出発物質である３−［３−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］キヌクリジンを、以下の方法で以って製造した。
ａ．無水エタノール（３ｍＬ）中の、１−（キヌクリジン−３−イル）ヒシラジド・二塩酸塩（１０５ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）、及び、トリエチルアミン（０.３ｍＬ、２.０ｍｍｏｌ）の混合物に、撹拌しつつ、５−ブロモ−チオフェン−２−カルボキシイミド酸エチルエステル・塩酸塩（１３５ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。生成した黄緑色の溶液を、室温で、１２時間撹拌し、オリトギ酸トリチル（０.５ｍＬ、３.０ｍｍｏｌ）で処理し、そして、マイクロウェーブ照射で１２０℃、２０分間加熱した。揮発分を減圧下で除去し、得られた残留物を、シリカゲル上で、アンモニア性メタノールから２％ＭｅＯＨ／クロロホルムの傾斜溶出液で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、３−［３−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］キヌクリジン（１２５ｍｇ）を白色固体として得た、ＭＳ（ＥＳ＋）３３９／４１（ＭＨ＋）。
ｂ．上記で用いた、１−（キヌクリジン−３−イル）−ヒドラジン・二塩酸塩は、J. Med. Chem., 35, 1280 (1992)に記載された方法により製造した。
【手続補正書】
【提出日】平成19年10月31日(2007.10.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008524212.tif 000038
［式中、
Ｄは、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ又はＶ：
【化２】
2008524212.tif 000039
に記載の部分から選択され；
Ｅ及びＧは、独立して、０、１若しくは２個の窒素原子、０若しくは１個の酸素原子、及び、０若しくは１個の硫黄原子を有する５若しくは６員環の芳香族若しくはヘテロ芳香族環から選択され、又は、０、１、２若しくは３個の窒素原子、０若しくは１個の酸素原子、及び、０若しくは１個の硫黄原子を有する８、９若しくは１０員環の縮合芳香族若しくは縮合ヘテロ芳香族環から選択され；
ここで、Ｅ及びＧは、置換されていないか、又は、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ2−Ｃ6アルケニル、−Ｃ2−Ｃ6アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＣＯＮＲ1Ｒ2、−Ｓ（Ｏ）nＲ1、−ＮＲ2Ｒ3、−ＣＨ2−ＮＲ2Ｒ3、−ＯＲ1、−ＣＨ2ＯＲ1、又は、−ＣＯ2Ｒ4から選択される１、２又は３個の置換基を独立して有しており；
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、各々独立して、水素、ハロゲン、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリール
、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ4、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ4、−ＣＯ2Ｒ4、又は、−ＳＯ2Ｒ4
から選択され；又は、
Ｒ2及びＲ3は結合して、−（ＣＨ2）jＧ（ＣＨ2）k−であり、ここで、Ｇは酸素、硫黄、ＮＲ4、又は、結合であり；
ｊは、２、３又は４であり；
ｋは、０、１又は２であり；
ｎは、０、１又は２であり；そして、
Ｒ4は、水素、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリール、又は、ヘテロアリールからそれぞれ独
立して選択される］
で表わされる化合物、又は、その立体異性体、エナンチオマー、インビボ加水分解可能な前駆体、若しくは、薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｅは、５員環の芳香族、又は、１個の窒素原子及び１個の酸素原子、１個の酸素原子、又は、１個の硫黄原子を有するヘテロ芳香族環であり；
Ｇは、６員環の芳香族環又は１個の窒素原子を有する６員環のヘテロ芳香族環であり；
ここで、Ｇは置換されていないか、又は、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ2−Ｃ6アルケニル、−Ｃ2−Ｃ6アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＣＯＮＲ1Ｒ2、−Ｓ（Ｏ）nＲ1、−ＮＲ2Ｒ3、−ＣＨ2ＮＲ2Ｒ3、−ＯＲ1、−ＣＨ2ＯＲ1、又は、−ＣＯ2Ｒ4から選択される１個の置換基を有する；
請求項１記載の化合物、又は、その立体異性体、エナンチオマー、インビボ加水分解可能な前駆体、若しくは、薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｅは、５員環の芳香族、又は、１個の窒素原子及び１個の酸素原子、１個の酸素原子、又は、１個の硫黄原子を有するヘテロ芳香族環であり；
Ｇは、６員環の芳香族環又は１個の窒素原子を有する６員環のヘテロ芳香族環であり；
ここで、Ｇは置換されていないか、又は、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−ＣＯＮＲ1Ｒ2、又は、−ＮＲ2Ｒ3から選択される１個の置換基を有する；
請求項１記載の化合物、又は、その立体異性体、エナンチオマー、インビボ加水分解可能な前駆体、若しくは、薬学的に許容される塩。
【請求項４】
３−（５−（５−フェニルチオフェン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）キヌクリジン；
３−（３−（５−フェニルチオフェン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）キヌクリジン；
３−［３−（５−ピリジン−３−イル−フラン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］キヌクリジン；
３−［３−（５−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］キヌクリジン；
３−［５−（５−フェニル−フラン−２−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］キヌクリジン；
３−［５−（５−ピリジン−３−イル−フラン−２−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］キヌクリジン；
３−［５−（５−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］キヌクリジン；
３−［５−（５−ピリジン−３−イル−フラン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］キヌクリジン；
３−｛５−［キヌクリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−フラン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；
３−｛５−［５−（キヌクリジン−３−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−フラン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；
３−［５−（５−ピリジン−３−イル−オキサゾール−２−イル）−［１，２，４］オ
キサジアゾール−３−イル］キヌクリジン；
３−［５−（５−ピリジン−４−イル−オキサゾール−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］キヌクリジン；
３−（３−（５−（ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）キヌクリジン；及び
３−［３−（５−フェニル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］キヌクリジン；
から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項５】
治療的に効果的な量の請求項１記載の化合物を含む、α７ニコチン性受容体の賦活が有益である疾病又は状態の治療又は予防のための医薬。
【請求項６】
疾病又は状態が、不安神経症、統合失調症、躁病又は躁うつ病である請求項５記載の医薬。
【請求項７】
治療的に効果的な量の請求項１記載の化合物を含む、神経性障害、精神異常又は知的欠陥障害の治療又は予防のための医薬。
【請求項８】
障害が、アルツハイマー病、学習障害、認知欠損、注意欠陥、記憶喪失、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、ハンチントン病、トウレット・シンドローム、コリン作動性シナプスの損失のある神経変性障害、時差ボケ、ニコチン中毒、渇望、痛み、又は潰瘍性大腸炎である請求項７記載の医薬。
【請求項９】
効果的な量の請求項１記載の化合物を含む、禁煙を促すための医薬。
【請求項１０】
請求項１記載の化合物と薬学的に許容される希釈剤、潤滑剤又は担体を含む医薬組成物。
【請求項１１】
神経性障害、精神異常、知的欠陥障害、アルツハイマー病、学習障害、認知欠損、注意欠陥、記憶喪失、注意欠陥多動性障害、不安神経症、統合失調症、躁病又は躁うつ病、パーキンソン病、ハンチントン病、トウレット・シンドローム、又はコリン作動性シナプスの損失のある神経変性障害から選ばれる、α７ニコチン性受容体の賦活が有益であるヒトの疾病又は状態の治療又は予防のための医薬の製造における、請求項１の化合物、そのエナンチオマー又は薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項１２】
時差ボケ、痛み、若しくは潰瘍性大腸炎の治療若しくは予防、又は禁煙を促進すること又はニコチンを含有する製品への暴露から生じるものを含む、ニコチン中毒若しくは渇望の治療ための医薬の製造における、請求項１記載の化合物の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2008524212.tif 000040
のニコチン性アセチルコリン受容体活性のある化合物に関する。
ここで、
Ｄは、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、又は、Ｖに記載の部分から選択され、
【化２】
2008524212.tif 000041
Ｅ及びＧは、独立して、０、１若しくは２個の窒素原子、０若しくは１個の酸素原子、及び、０若しくは１個の硫黄原子を有する５若しくは６員環の芳香族若しくはヘテロ芳香族環から選択され、又は、０、１、２若しくは３個の窒素原子、０若しくは１個の酸素原子、及び、０若しくは１個の硫黄原子を有する８、９若しくは１０員環の縮合芳香族若しくは縮合ヘテロ芳香族環から選択され、
ここで、Ｅ及びＧは、置換されていないか、又は、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ2−Ｃ6アルケニル、−Ｃ2−Ｃ6アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＣＯＮＲ1Ｒ2、−Ｓ（Ｏ）nＲ1、−ＮＲ2Ｒ3、−ＣＨ2−ＮＲ2Ｒ3、−ＯＲ1、−ＣＨ2ＯＲ1、又は、−ＣＯ2Ｒ4から選択される１、２又は３個の置換基を独立して有しており、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、各々独立して、水素、ハロゲン、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ4、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ4、−ＣＯ2Ｒ4、又は、−ＳＯ2Ｒ4から選択され、又は、
Ｒ2及びＲ3は結合して、−（ＣＨ2）jＧ（ＣＨ2）k−となり、ここで、Ｇは、酸素、硫黄、ＮＲ4、又は、結合であり；
ｊは、２、３若しくは４であり；
ｋは、０、１若しくは２であり；
ｎは、０、１若しくは２であり、そして、
Ｒ4は、水素、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリール、又は、ヘテロアリールからそれぞれ独
立して選択される。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
本発明の化合物は、式Ｉ：
【化３】
2008524212.tif 000042
の化合物であって、ここで、
Ｄは、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、又は、Ｖ記載の部分から選択され、
【化４】
2008524212.tif 000043
Ｅ及びＧは、独立して、０、１若しくは２個の窒素原子、０若しくは１個の酸素原子、及び、０若しくは１個の硫黄原子を有する５若しくは６員環の芳香族若しくはヘテロ芳香族環から選択され、又は、０、１、２若しくは３個の窒素原子、０若しくは１個の酸素原子、及び、０若しくは１個の硫黄原子を有する８、９若しくは１０員環の縮合芳香族若しくは縮合ヘテロ芳香族環から選択され、
ここで、Ｅ及びＧは、置換されていないか、又は、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ2−Ｃ6アルケニル、−Ｃ2−Ｃ6アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＣＯＮＲ1Ｒ2、−Ｓ（Ｏ）nＲ1、−ＮＲ2Ｒ3、−ＣＨ2ＮＲ2Ｒ3、−ＯＲ1、−ＣＨ2ＯＲ1、又は、−ＣＯ2Ｒ4から選択される１、２又は３個の置換基を独立して有しており、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、各々独立して、水素、ハロゲン、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ4、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ4、−ＣＯ2Ｒ4、又は、−ＳＯ2Ｒ4から選択され、又は、
Ｒ2及びＲ3は結合して、−（ＣＨ2）jＧ（ＣＨ2）k−となり、ここで、Ｇは酸素、硫黄、ＮＲ4、又は、結合であり；
ｊは、２、３若しくは４であり；
ｋは、０、１若しくは２であり；
ｎは、０、１若しくは２であり、そして、
Ｒ4は、水素、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリール、又は、ヘテロアリールからそれぞれ独立して選択される；
及び、立体異性体、エナンチオマー、インビボ加水分解可能な前駆体、及び、それらの薬学的に許容される塩である、
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
特定の化合物としては、式Ｉの化合物において、
Ｅは、５員環の芳香族、又は、１個の窒素原子及び１個の酸素原子、１個の酸素原子、又は、１個の硫黄原子を有するヘテロ芳香族環であり；
Ｇは、６員環の芳香族環又は１個の窒素原子を有する６員環のヘテロ芳香族環であり；
ここで、Ｇは、置換されていないか、又は、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ2−Ｃ6アルケニル、−Ｃ2−Ｃ6アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＣＯＮＲ1Ｒ2、−Ｓ（Ｏ）nＲ1、−ＮＲ2Ｒ3、−ＣＨ2ＮＲ2Ｒ3、−ＯＲ1、−ＣＨ2ＯＲ1、又は、−ＣＯ2Ｒ4から選択される１個の置換基を有している；
化合物である。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
より特定の化合物としては、式Ｉの化合物において、ここで、
Ｅは、５員環の芳香族、又は、１個の窒素原子及び１個の酸素原子、１個酸素原子、又は、１個の硫黄原子を有するヘテロ芳香族環であり；そして、
Ｇは、６員環の芳香族環又は１個の窒素原子を有する６員環のヘテロ芳香族環であり；
ここで、Ｇは、置換されていないか、又は、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−ＣＯＮＲ1Ｒ2、又は、−ＮＲ2Ｒ3から選択される１個の置換基を有する；
化合物である。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７７】
スキーム４で示すように、Ｄが式ＩＩの部分である式Ｉの化合物は、式Ｘの化合物の式ＸＩＩの化合物との反応により製造でき、ここで、Ｌは、適当なアシル化手法を用いた適当な脱離基を表す。適当な脱離基としては、ＯＨ、ハロゲン、Ｏアルキル、Ｏアリール、ＯＣＯアルキル、ＯＣＯアリール、アジドが挙げられる。適当なアシル化手法としては、式Ｘの化合物の式ＸＩＩの化合物との、０〜１２０℃で、適当な溶媒中における処理が挙げられる。塩基の存在、又は、ＬがＯＨの場合、カップリング剤の存在は、また、反応を進行させるために必要である。反応のための適当な塩基としては、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。好ましい塩基は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。適当なカップリング剤は、ＬがＯＨの場合、カルボジイミド、例えば、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、又は、１−（３−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩；ホスホニウム試剤、例えば、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート、又は、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート；及び、ウロニウム試剤、例えば、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレートが挙げられる。好ましいカップリング剤は、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレートである。反応のための適当な溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、又は、クロロホルムが挙げられる。好ましい溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。反応は、好ましくは、０〜５０℃の温度で行われ、最も好ましくは、２０〜３０℃の温度である。
【国際調査報告】
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