(57)【要約】  本発明はモノアミンオキシダーゼＢ及び／又はモノアミンオキシダーゼＡの可逆的阻害剤として有用であり、従って、哺乳動物、好ましくはヒトにおける神経疾患又は障害を治療又は予防するために有用な下式Ｉ：2008546651.tif 000041（式中、Ｒ３、Ｅ、Ｄ及びＹは明細書に定義する通りである）の化合物に関する。
2008546651.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2008546651.tif 000040
の化合物
［式中、Ｙは水素、Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）Ｘ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ２、（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＣＲ１Ｒ２ＯＨ、（Ｃ１−６アルキル）ＣＲ１Ｒ２ＯＨ、（Ｃ１−６アルキル）ＯＨ、ＳＯ２Ｒ２、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、前記各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル基は単環式でも二環式でもよく、場合によりＣ１−６アルキル、ハロ、シアノ又はヒドロキシルから独立して選択される１から５個の置換基で炭素又はへテロ原子を置換されており；
Ｘは水素、ＮＨ２又はＯＨであり；
Ｒ１は水素又は場合により１から６個のハロ、ヒドロキシル、Ｏ（Ｃ１−６アルキル）もしくはカルボニルで置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヒドロキシルであり、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキル基は場合により１から６個のハロで置換されており；
あるいはＲ１とＲ２はそれらが結合している炭素原子と一緒になり、場合により１から６個のハロで置換されたＣ３−８シクロアルキル環を形成してもよく；
Ｄはアリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、前記各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル基は単環式でも二環式でもよく、場合によりＣ１−６アルキル、ハロアルキル、ハロ又はシアノから構成される群から独立して選択される１から５個の置換基で炭素又はへテロ原子を置換されており；
Ｅはアリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、前記各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル基は単環式でも二環式でもよく、場合によりＣ１−６アルキル、ハロアルキル、ハロ又はシアノから構成される群から独立して選択される１から５個の置換基で炭素又はへテロ原子を置換されており；
Ｒ３は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＳｉ［ＣＨ（ＣＨ３）２］３、−ＯＲ４、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）ＯＨ、−ＳＲ７、−ＳＲ４、−Ｒ５ＳＲ４、−Ｒ４、−Ｃ（Ｒ４）３、−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ（Ｒ７）、−ＳＯ２Ｒ４、−ＳＯｍＮ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、−ＳＯｍＣＨ（Ｒ５）（Ｒ６）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）（Ｒ７）、−ＳＯ２（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＳＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２（Ｒ５）、−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）ＮＲ５Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）Ｒ４、−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）Ｎ（Ｒ５）Ｒ４、−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）ＳＣ（Ｒ５）（Ｒ６）（Ｒ４）、Ｒ５Ｓ−、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）ＮＲａＣ（Ｒａ）（Ｒｂ）（Ｒ４）、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｓ（Ｒａ）、Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＯＣＨ２Ｏ−又は４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イルであり；前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル基は場合によりＣ１−６アルキル、ハロ、ケト、シアノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−ＯＲ４、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｒ４ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ（Ｒ７）、−ＳＲ７、−ＳＲ４、−ＳＯｍＮ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、−ＳＯｍＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｃ（Ｏ）（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ５）ＣＯ（Ｒ４）、−ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立して選択される１から５個の置換基で炭素又はへテロ原子を置換されており；
Ｒ４は水素、アリール、アリール（Ｃ１−４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキル又はヘテロシクリル（Ｃ１−４）アルキルであり、前記基は場合によりハロ、アルコキシ又は−ＳＯ２Ｒ７から独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されており；
Ｒ５は水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６は水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７は水素又はハロ、アルコキシ、シアノ、−ＮＲ５もしくは−ＳＲ５から独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒａは水素、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アリール、（Ｃ１−６アルキル）ヒドロキシル、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、ヒドロキシル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル基は場合によりＣ１−６アルキル又はハロから独立して選択される１、２又は３個の置換基で炭素又はへテロ原子を置換されており；
Ｒｂは水素、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アリール、（Ｃ１−６アルキル）ヒドロキシル、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、ヒドロキシル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル基は場合によりＣ１−６アルキル又はハロから独立して選択される１、２又は３個の置換基で炭素又はへテロ原子を置換されており；
あるいはＲａとＲｂはそれらが結合しているか又はそれらの間に存在している炭素原子と一緒になり、Ｃ３−８シクロアルキル環又はＣ３−８ヘテロシクリル環を形成してもよく、前記３から８員環系は場合によりＣ１−６アルキル及びハロから独立して選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよく；
各ｍは０から２の整数から独立して選択される］
又はその医薬的に許容可能な塩、立体異性体もしくはＮ−オキシド誘導体。
【請求項２】
Ｄがアリールであり；Ｅがアリール又はヘテロアリールであり、前記アリール又はヘテロアリール基は場合によりＣ１−６アルキル、ハロアルキル又はハロから独立して選択される１から５個の置換基で炭素又はへテロ原子を置換されている請求項１の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、立体異性体もしくはＮ−オキシド誘導体。
【請求項３】
Ｒ３が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）ＯＨ、−ＳＯ２Ｒ５、Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）又はＣ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、前記アルキル及びシクロアルキル基は場合によりＣ１−６アルキル、シアノ、ハロ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、ＣＯＯＨ又は−ＯＲ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されている請求項２の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、立体異性体もしくはＮ−オキシド誘導体。
【請求項４】
Ｒ３が場合によりシアノで置換されたＣ３−８シクロアルキルである請求項３の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、立体異性体もしくはＮ−オキシド誘導体。
【請求項５】
Ｒ１が水素又はＣ１−３アルキルであり；Ｒ５が水素又はＣ１−３アルキルであり；ＸがＯＨ又は水素である請求項４の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、立体異性体もしくはＮ−オキシド誘導体。
【請求項６】
１−［４’−（１−アミノ−２，２−ジフルオロエチル）ビフェニル−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
１−｛４’−［（１Ｓ）−１−アミノ−２，２−ジフルオロエチル］ビフェニル−４−イル｝−Ｎ−シクロプロピルシクロプロパンカルボキサミド；
１−｛４’−［（１Ｓ）−１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル］−２−フルオロビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボキサミド；
１−｛２−フルオロ−４’−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボキサミド；
１−｛４’−［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボキサミド；
１−｛４’−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボキサミド；
１−［４’−（１−アミノ−２，２−ジフルオロエチル）−２−フルオロビフェニル−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
２−｛４’−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ビフェニル−４−イル｝プロパン酸；
（２Ｓ）−２−｛４’−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ビフェニル−４−イル｝プロパン酸；
（２Ｓ）−２−｛４’−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ビフェニル−４−イル｝プロパンアミド；
１−［４’−（１−アミノ−２，２−ジフルオロエチル）ビフェニル−４−イル］シクロプロパンカルボン酸；
２−［４’−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−２−フルオロビフェニル−４−イル］アセトアミド；
２，２−ジフルオロ−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］エタノール；
１−［４’−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ビフェニル−４−イル］−２−メチルプロパン−２−オール；
１−｛６−［４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル］ピリジン−３−イル｝シクロプロパノール；
１−［４’−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−２−フルオロビフェニル−４−イル］シクロプロパノール；
（１Ｒ）−１−｛４’−［（１Ｓ）−１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル］ビフェニル−４−イル｝−２，２−ジフルオロエタノール；
２−［４’−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−２−フルオロビフェニル−４−イル］−２−メチルプロパンアミド；
２−［４’−（１−アミノ−２，２−ジフルオロエチル）−２−フルオロビフェニル−４−イル］−２−メチルプロパンアミド；
２−｛２−フルオロ−４’−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ビフェニル−４−イル｝−２−メチルプロパンアミド；
１−［４’−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ビフェニル−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
１−｛４−［６−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝シクロプロパンカルボキサミド；
１−｛３−フルオロ−４−［６−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝シクロプロパンカルボキサミド；
１−ビフェニル−４−イル−２，２，２−トリフルオロエタノール；
（１−ビフェニル−４−イル−２，２，２−トリフルオロエチル）アミン；
２，２−ジフルオロ−１−｛４’−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ビフェニル−４−イル｝エタノン；
１−｛４’−［（１Ｓ）−１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル］ビフェニル−４−イル｝−２，２−ジフルオロエタノン；
１，１−ジフルオロ−２−｛４’−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ビフェニル−４−イル｝プロパン−２−オール；
２−｛４’−［（１Ｓ）−１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル］ビフェニル−４−イル｝−１，１−ジフルオロプロパン−２−オール；
１−［４’−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−２−フルオロビフェニル−４−イル］シクロプロパンカルボニトリル；
１−［４’−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−２−フルオロビフェニル−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
２，２−ジフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］エタノール；
２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］エタン−１，１−ジオール；
Ｎ−シクロプロピル−１−［４’−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−２−フルオロビフェニル−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
１−［４’−（１−アミノ−２，２−ジフルオロエチル）−２−フルオロビフェニル−４−イル］−Ｎ−シクロプロピルシクロプロパンカルボキサミド；
１−｛４’−［（１Ｒ）−１−アミノ−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボキサミド；
１−［４’−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ビフェニル−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
１−｛４’−［（２，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボキサミド；
１−｛４’−［アミノ（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボキサミド；
１−［４’−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３’−フルオロビフェニル−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
（１Ｒ）−１−［４’−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ビフェニル−４−イル］−２，２，２−トリフルオロエタノール；
１−｛４’−［（１Ｓ）−１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル］ビフェニル−４−イル｝−２，２−ジフルオロエタノール；
｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］エチル｝アミン；
１−｛４’−［（１Ｓ）−１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル］ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸；
１−｛４’−［（１Ｓ）−１−アミノ−２，２−ジフルオロエチル］ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボキサミド；
２−［４’−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）ビフェニル−４−イル］プロパンアミド；
２−｛４’−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ビフェニル−４−イル｝プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−｛２−フルオロ−４’−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ビフェニル−４−イル｝プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−｛４’−［（１Ｓ）−１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル］−２−フルオロビフェニル−４−イル｝プロパンアミド；
１−ビフェニル−４−イル−２，２，２−トリフルオロエタノール；
（１−ビフェン−４−イル−２，２，２−トリフルオロエチル）アミン；
（１Ｒ）−１−（４’−ブロモビフェニル−４−イル）−２，２−ジフルオロエタノール；
１−｛４’−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシルエチル］ビフェニル−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロエタノン；
１−［２−フルオロ−４’−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ビフェニル−４−イル］シクロプロパンカルボニトリル；
１−［２−フルオロ−４’−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ビフェニル−４−イル］シクロプロパンカルボニトリル；
１−［２−フルオロ−４’−（トリフルオロアセチル）ビフェニル−４−イル］シクロプロパンカルボニトリル；
１−｛２−フルオロ−４’−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボニトリル；
１−［４’−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ビフェニル−４−イル］シクロプロパンカルボニトリル；
１−［４’−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ビフェニル−３−イル］シクロプロパンカルボニトリル；
１−（２−フルオロ−４’−イソプロピルビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボニトリル；
１−［２−フルオロ−４’−（２−ヒドロキシピペリジン−２−イル）ビフェニル−４−イル］シクロプロパンカルボニトリル；
１−［２−フルオロ−４’−（１−ヒドロキシシクロブチル）ビフェニル−４−イル］シクロプロパンカルボニトリル；
２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−イソプロピルビフェニル−４−イル）エタノール；
１−［２−フルオロ−４’−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ビフェニル−４−イル］シクロプロパンカルボニトリル；
１−［２−フルオロ−３’−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ビフェニル−４−イル］シクロプロパンカルボニトリル；
１−［４−（１−ベンゾチエン−３−イル）−３−フルオロフェニル］シクロプロパンカルボニトリル；
１−［２−フルオロ−３’−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ビフェニル−４−イル］シクロプロパンカルボニトリル；
１−｛２−フルオロ−２’−［ヒドロキシ（フェニル）メチル］ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボニトリル；
１−｛２−フルオロ−４’−［ヒドロキシ（１，３−チアゾール−２−イル）メチル］ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボニトリル；
１−［２−フルオロ−３’−（３−ヒドロキシ−３−メチル−２−オキソブチル）ビフェニル−４−イル］シクロプロパンカルボニトリル；
１−｛３−フルオロ−４−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］フェニル｝シクロプロパンカルボニトリル；
１−［２−フルオロ−４’−（ヒドロキシメチル）ビフェニル−４−イル］シクロプロパンカルボニトリル；
１−［２−フルオロ−４’−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ビフェニル−４−イル］シクロプロパンカルボニトリル；
１−［４−（５−アセチル−２−チエニル）−３−フルオロフェニル］シクロプロパンカルボニトリル；
１−｛３−フルオロ−４−［５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］フェニル｝シクロプロパンカルボニトリル；
４’−（１−シアノシクロプロピル）−２’−フルオロビフェニル−４−カルボン酸メチル；
１−（４’−ベンゾイル−２−フルオロビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボニトリル；
１−（３’−アセチル−２−フルオロビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボニトリル；
１−（３’−エチル−２−フルオロビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボニトリル；
１−［２−フルオロ−４’−（２−ヒドロキシエチル）ビフェニル−４−イル］シクロプロパンカルボニトリル；
１−［２−フルオロ−４’−（１−ヒドロキシエチル）ビフェニル−４−イル］シクロプロパンカルボニトリル；
１−［２−フルオロ−３’−（２−ヒドロキシエチル）ビフェニル−４−イル］シクロプロパンカルボニトリル；
１−（２−フルオロ−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボニトリル；
１−（２−フルオロ−１，１’：２’，１”−テルフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボニトリル；
１−（２−フルオロ−１，１’：４’，１”−テルフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボニトリル；
１−（２−フルオロビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボニトリル；
１−（２−フルオロ−３’−メチルビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボニトリル；
１−（２−フルオロ−２’−メチルビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボニトリル；
１−（４’−エチル−２−フルオロビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボニトリル；
１−（２−フルオロ−２’−イソプロピルビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボニトリル；
１−（２−フルオロ−４’−メチルビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボニトリル；
１−［３−フルオロ−４−（２−ナフチル）フェニル］シクロプロパンカルボニトリル；
１−（４’−アセチル−２−フルオロビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボニトリル；
１−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］シクロプロパンカルボニトリル；
１，１’−（２，２’−ジフルオロビフェニル−４，４’−ジイル）ジシクロプロパンカルボニトリル；
１−（２−フルオロ−４’−ピリジン−３−イルビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボニトリル；
１−（２−フルオロ−４’−イソプロピルビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボニトリル；
１−［４’−（１−アミノ−１−メチルエチル）−２−フルオロビフェニル−４−イル］シクロプロパンカルボニトリル；
［４’−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ビフェニル−４−イル］アセトニトリル；
４’−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ビフェニル−４−カルボキサミド；
４’−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ビフェニル−４−スルホンアミド；
４’−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ビフェニル−３−カルボキサミド；
２−［４−（１−ベンゾチエン−３−イル）フェニル］プロパン−２−オール；
１−［４’−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ビフェニル−３−イル］エタノン；
２−［４−（２−ナフチル）フェニル］プロパン−２−オール；
１−［４’−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ビフェニル−４−イル］エタノン；
２−（１，１’：４’，１”−テルフェニル−４−イル）プロパン−２−オール；
２−（１，１’：２’，１”−テルフェニル−４−イル）プロパン−２−オール；
２−（１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−イル）プロパン−２−オール；
２−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］プロパン−２−オール；
１−［４’−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ビフェニル−３−イル］シクロプロパンカルボニトリル；
２，２’−ビフェニル−４，４’−ジイルジプロパン−２−オール；
２−［３’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］プロパン−２−オール；
１−［２−フルオロ−４’−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ビフェニル−４−イル］シクロプロパンカルボン酸；
２−｛４’−［（メチルスルホニル）メチル］ビフェニル−４−イル｝プロパン−２−オール；
１−［４’−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ビフェニル−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
１−［２−フルオロ−４’−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ビフェニル−４−イル］メタンスルホンアミド；
１−｛６−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］ピリジン−３−イル｝シクロプロパンカルボニトリル；
１−［４’−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ビフェニル−３−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
２−（４’−ピリジン−３−イルビフェニル−４−イル）プロパン−２−オール；
３−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］キノリン−２−カルボニトリル；
１−［４’−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ビフェニル−４−イル］−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド；
［（｛１−［４’−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ビフェニル−４−イル］シクロプロピル｝カルボニル）（メチレン）−λ５−アザニル］アセトニトリル；
２−（４’−イソプロポキシビフェニル−４−イル）プロパン−２−オール；
１−［２−フルオロ−４’−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ビフェニル−４−イル］シクロプロパンカルボキサミドである請求項１の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、立体異性体もしくはＮ−オキシド誘導体。
【請求項７】
請求項１の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項８】
気分障害、鬱病、双極性障害、物質誘発性気分障害、不安障害、認知障害、譫妄、健忘症、アルツハイマー病、統合失調症、統合失調症型障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、常習行為、運動障害、無動症、無動・硬直症候群、パーキンソン病、薬物誘発性パーキンソン病、ジルドラツーレット症候群、癲癇、ジスキネジア、舞踏病、ミオクローヌス、チック症、ジストニア、肥満症、神経性大食症、強迫性摂食障害、過食関連摂食障害、変形性骨関節炎、反復性運動痛、歯痛、癌性疼痛、筋筋膜痛、周術期疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、外傷後疼痛、三叉神経痛、偏頭痛、注意欠陥多動性障害、行為障害、筋痙攣、尿失禁、筋萎縮性側索硬化症、ニューロン損傷、視覚損傷、網膜症、黄斑変性症、難聴、耳鳴り、嘔吐、脳浮腫又は睡眠障害の治療用医薬の製造における請求項１の化合物を含有する医薬組成物の使用。
【請求項９】
請求項１の化合物と、抗鬱剤、抗不安剤、アルツハイマー病治療剤、鎮静剤、催眠剤、不安緩解剤、総合失調症治療薬、シクロピロロン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリミジン、マイナートランキライザー、メラトニンアゴニスト、メラトニンアンタゴニスト、メラトニン作動薬、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、５ＨＴ−２アンタゴニスト、レボドパ、抗コリン薬、塩酸トリヘキシルフェニジル、ＣＯＭＴ阻害剤、抗酸化剤、Ａ２ａアデノシン受容体アンタゴニスト、コリン作動薬、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、セロトニン受容体アンタゴニスト、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、ドーパミン受容体アゴニスト、神経抑制薬、食欲抑制剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ハロゲン化アンフェタミン誘導体、オピエートアゴニスト、リポキシゲナーゼ阻害剤、インターロイキン阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、一酸化窒素阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬、サイトカイン抑制性抗炎症薬、鎮痛剤、効力増強剤、Ｈ２アンタゴニスト、シメチコン、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、充血除去剤、鎮咳薬及び抗ヒスタミン薬から構成される群から選択される別の物質を含有する医薬組成物。
【請求項１０】
気分障害、鬱病、双極性障害、物質誘発性気分障害、不安障害、認知障害、譫妄、健忘症、アルツハイマー病、統合失調症、統合失調症型障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、常習行為、運動障害、無動症、無動・硬直症候群、パーキンソン病、薬物誘発性パーキンソン病、ジルドラツーレット症候群、癲癇、ジスキネジア、舞踏病、ミオクローヌス、チック症、ジストニア、肥満症、神経性大食症、強迫性摂食障害、過食関連摂食障害、変形性骨関節炎、反復性運動痛、歯痛、癌性疼痛、筋筋膜痛、周術期疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、外傷後疼痛、三叉神経痛、偏頭痛、注意欠陥多動性障害、行為障害、筋痙攣、尿失禁、筋萎縮性側索硬化症、ニューロン損傷、視覚損傷、網膜症、黄斑変性症、難聴、耳鳴り、嘔吐、脳浮腫又は睡眠障害の治療用医薬の製造における請求項９の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
カテコールアミン酸化酵素であるモノアミンオキシダーゼＢ（ＭＡＯ−Ｂ）はパーキンソン病等の神経障害における重要な決定因子であると予想されている。ＭＡＯ−Ｂはドーパミン等の脳神経伝達物質の濃度を調節する。また、モノアミンオキシダーゼは神経伝達物質との触媒反応により酸化ストレスの主原因である過酸化水素を生成し、細胞損傷を引き起こす。ＭＡＯ−Ｂの阻害はレボドパによるドーパミン補充と共に現在使用されている主要なパーキンソン病治療法の１つである。現在のＭＡＯ−Ｂ阻害剤（プロパルギルアミン）は不可逆性であり、ＧＡＰＤＨと結合することも示されている。
【０００２】
モノアミンオキシダーゼＡ（ＭＡＯ−Ａ）は主に鬱病と不安症に重要であるとみなされている神経伝達物質を代謝させるので、ＭＡＯ−Ａ阻害剤はこれらの障害の治療に有用である。ＭＡＯ−Ａ阻害剤はパニック障害、強迫性障害及び外傷後ストレス障害の治療にも有用であると思われる。モクロベミド等の可逆的モノアミンオキシダーゼＡ阻害剤は鬱病と不安症の治療に有用であり、不可逆的ＭＡＯ−Ａ阻害剤よりも高血圧を生じにくい。
【発明の開示】
【０００３】
（発明の概要）
本発明はＭＡＯ−Ｂ及び／又はＭＡＯ−Ａの可逆的阻害剤として有用な化合物に関する。本発明の１態様は式Ｉ：
【０００４】
【化２】
2008546651.tif 000003
の化合物と、その医薬的に許容可能な塩、エステル、立体異性体及びＮ−オキシド誘導体である。
【０００５】
（発明の詳細な説明）
本発明は下式：
【０００６】
【化３】
2008546651.tif 000004
［式中、Ｙは水素、Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）Ｘ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ２、（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＣＲ１Ｒ２ＯＨ、（Ｃ１−６アルキル）ＣＲ１Ｒ２ＯＨ、（Ｃ１−６アルキル）ＯＨ、ＳＯ２Ｒ２、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、前記各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル基は単環式でも二環式でもよく、場合によりＣ１−６アルキル、ハロ、シアノ又はヒドロキシルから独立して選択される１から５個の置換基で炭素又はへテロ原子を置換されており；
Ｘは水素、ＮＨ２又はＯＨであり；
Ｒ１は水素又は場合により１から６個のハロ、ヒドロキシル、Ｏ（Ｃ１−６アルキル）もしくはカルボニルで置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヒドロキシルであり、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキル基は場合により１から６個のハロで置換されており；
あるいはＲ１とＲ２はそれらが結合している炭素原子と一緒になり、場合により１から６個のハロで置換されたＣ３−８シクロアルキル環を形成してもよく；
Ｄはアリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、前記各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル基は単環式でも二環式でもよく、場合によりＣ１−６アルキル、ハロアルキル、ハロ又はシアノから構成される群から独立して選択される１から５個の置換基で炭素又はへテロ原子を置換されており；
Ｅはアリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、前記各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル基は単環式でも二環式でもよく、場合によりＣ１−６アルキル、ハロアルキル、ハロ又はシアノから構成される群から独立して選択される１から５個の置換基で炭素又はへテロ原子を置換されており；
Ｒ３は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＳｉ［ＣＨ（ＣＨ３）２］３、−ＯＲ４、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）ＯＨ、−ＳＲ７、−ＳＲ４、−Ｒ５ＳＲ４、−Ｒ４、−Ｃ（Ｒ４）３、−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ（Ｒ７）、−ＳＯ２Ｒ４、−ＳＯｍＮ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、−ＳＯｍＣＨ（Ｒ５）（Ｒ６）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）（Ｒ７）、−ＳＯ２（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＳＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２（Ｒ５）、−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）ＮＲ５Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）Ｒ４、−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）Ｎ（Ｒ５）Ｒ４、−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）ＳＣ（Ｒ５）（Ｒ６）（Ｒ４）、Ｒ５Ｓ−、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）ＮＲａＣ（Ｒａ）（Ｒｂ）（Ｒ４）、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｓ（Ｒａ）、Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＯＣＨ２Ｏ−又は４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イルであり；前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル基は場合によりＣ１−６アルキル、ハロ、ケト、シアノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−ＯＲ４、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｒ４ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ（Ｒ７）、−ＳＲ７、−ＳＲ４、−ＳＯｍＮ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、−ＳＯｍＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｃ（Ｏ）（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ５）ＣＯ（Ｒ４）、−ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立して選択される１から５個の置換基で炭素又はへテロ原子を置換されており；
Ｒ４は水素、アリール、アリール（Ｃ１−４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキル又はヘテロシクリル（Ｃ１−４）アルキルであり、前記基は場合によりハロ、アルコキシ又は−ＳＯ２Ｒ７から独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されており；
Ｒ５は水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６は水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７は水素又はハロ、アルコキシ、シアノ、−ＮＲ５もしくは−ＳＲ５から独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒａは水素、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アリール、（Ｃ１−６アルキル）ヒドロキシル、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、ヒドロキシル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル基は場合によりＣ１−６アルキル又はハロから独立して選択される１、２又は３個の置換基で炭素又はへテロ原子を置換されており；
Ｒｂは水素、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アリール、（Ｃ１−６アルキル）ヒドロキシル、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、ヒドロキシル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル基は場合によりＣ１−６アルキル又はハロから独立して選択される１、２又は３個の置換基で炭素又はへテロ原子を置換されており；
あるいはＲａとＲｂはそれらが結合しているか又はそれらの間に存在している炭素原子と一緒になり、Ｃ３−８シクロアルキル環又はＣ３−８ヘテロシクリル環を形成してもよく、前記３から８員環系は場合によりＣ１−６アルキル及びハロから独立して選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよく；
各ｍは０から２の整数から独立して選択される］の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、立体異性体もしくはＮ−オキシド誘導体に関する。
【０００７】
本発明の１分類では、ＸはＯＨ又は水素である。
【０００８】
本発明の１分類では、Ｄはアリールである。
【０００９】
本発明の１分類では、Ｅはアリール又はヘテロアリールであり、前記アリール又はヘテロアリール基は場合によりＣ１−６アルキル、ハロアルキル又はハロから独立して選択される１から５個の置換基で炭素又はへテロ原子を置換されている。
【００１０】
本発明の１分類では、Ｒ１は水素又は場合により１から３個のフルオロで置換されたＣ１−６アルキルである。本発明の１亜分類では、Ｒ１は水素又はＣ１−３アルキルである。
【００１１】
本発明の１分類では、Ｒ２は水素又はＣ１−３アルキルである。
【００１２】
本発明の１分類では、Ｒ３は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）ＯＨ、−ＳＯ２Ｒ５、Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）又はＣ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、前記アルキル又はシクロアルキル基は場合によりＣ１−６アルキル、シアノ、ハロ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２又は−ＯＲ５から独立して選択される１から５個の置換基で炭素又はへテロ原子を置換されている。本発明の１亜分類では、Ｒ３は場合によりシアノで置換されたＣ３−８シクロアルキルである。本発明の別の１亜分類では、Ｒ３はシクロプロパンカルボニトリルである。
【００１３】
上記好適態様は特に指定しない限り、特定基及び好適基の全組合わせを含むものとする。
【００１４】
本発明の特定態様としては限定されないが、
１−［４’−（１−アミノ−２，２−ジフルオロエチル）ビフェニル−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
１−｛４’−［（１Ｓ）−１−アミノ−２，２−ジフルオロエチル］ビフェニル−４−イル｝−Ｎ−シクロプロピルシクロプロパンカルボキサミド；
１−｛４’−［（１Ｓ）−１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル］−２−フルオロビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボキサミド；
１−｛２−フルオロ−４’−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボキサミド；
１−｛４’−［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボキサミド；
１−｛４’−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボキサミド；
１−［４’−（１−アミノ−２，２−ジフルオロエチル）−２−フルオロビフェニル−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
２−｛４’−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ビフェニル−４−イル｛プロパン酸；
（２Ｓ）−２−｛４’−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ビフェニル−４−イル｝プロパン酸；
（２Ｓ）−２−｛４’−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ビフェニル−４−イル｝プロパンアミド；
１−［４’−（１−アミノ−２，２−ジフルオロエチル）ビフェニル−４−イル］シクロプロパンカルボン酸；
２−［４’−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−２−フルオロビフェニル−４−イル］アセトアミド；
２，２−ジフルオロ−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］エタノール；
１−［４’−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ビフェニル−４−イル］−２−メチルプロパン−２−オール；
１−｛６−［４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル］ピリジン−３−イル｝シクロプロパノール；
１−［４’−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−２−フルオロビフェニル−４−イル］シクロプロパノール；
（１Ｒ）−１−｛４’−［（１Ｓ）−１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル］ビフェニル−４−イル｝−２，２−ジフルオロエタノール；
２−［４’−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−２−フルオロビフェニル−４−イル］−２−メチルプロパンアミド；
２−［４’−（１−アミノ−２，２−ジフルオロエチル）−２−フルオロビフェニル−４−イル］−２−メチルプロパンアミド；
２−｛２−フルオロ−４’−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ビフェニル−４−イル｝−２−メチルプロパンアミド；
１−［４’−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ビフェニル−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
１−｛４−［６−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝シクロプロパンカルボキサミド；
１−｛３−フルオロ−４−［６−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝シクロプロパンカルボキサミド；
１−ビフェニル−４−イル−２，２，２−トリフルオロエタノール；
（１−ビフェニル−４−イル−２，２，２−トリフルオロエチル）アミン；
２，２−ジフルオロ−１−｛４’−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ビフェニル−４−イル｝エタノン；
１−｛４’−［（１Ｓ）−１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル］ビフェニル−４−イル｝−２，２−ジフルオロエタノン；
１，１−ジフルオロ−２−｛４’−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ビフェニル−４−イル｝プロパン−２−オール；
２−｛４’−［（１Ｓ）−１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル］ビフェニル−４−イル｝−１，１−ジフルオロプロパン−２−オール；
１−［４’−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−２−フルオロビフェニル−４−イル］シクロプロパンカルボニトリル；
１−［４’−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−２−フルオロビフェニル−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
２，２−ジフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］エタノール；
２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］エタン−１，１−ジオール；
１−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジフルオロエタノン；
Ｎ−シクロプロピル−１−［４’−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−２−フルオロビフェニル−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
１−［４’−（１−アミノ−２，２−ジフルオロエチル）−２−フルオロビフェニル−４−イル］−Ｎ−シクロプロピルシクロプロパンカルボキサミド；
１−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジフルオロエタノール；
１−｛４’−［（１Ｒ）−１−アミノ−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボキサミド；
１−［４’−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ビフェニル−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
１−｛４’−［（２，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボキサミド；
１−｛４’−［アミノ（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボキサミド；
１−［４’−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３’−フルオロビフェニル−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
（１Ｒ）−１−［４’−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ビフェニル−４−イル］−２，２，２−トリフルオロエタノール；
１−｛４’−［（１Ｓ）−１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル］ビフェニル−４−イル｝−２，２−ジフルオロエタノール；
｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］エチル｝アミン；
１−｛４’−［（１Ｓ）−１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル］ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸；
１−｛４’−［（１Ｓ）−１−アミノ−２，２−ジフルオロエチル］ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボキサミド；
２−［４’−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）ビフェニル−４−イル］プロパンアミド；
２−｛４’−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ビフェニル−４−イル｝プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−｛２−フルオロ−４’−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ビフェニル−４−イル｝プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−｛４’−［（１Ｓ）−１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル］−２−フルオロビフェニル−４−イル｝プロパンアミド；
（１Ｒ）−１−（４’−ブロモビフェニル−４−イル）−２，２−ジフルオロエタノール；
１−｛４’−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ビフェニル−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロエタノン；
１−ビフェニル−４−イル−２，２，２−トリフルオロエタノール；
（１−ビフェン−４−イル−２，２，２−トリフルオロエチル）アミン；
（１Ｒ）−１−（４’−ブロモビフェニル−４−イル）−２，２−ジフルオロエタノール；
１−｛４’−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ビフェニル−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロエタノン；
１−［２−フルオロ−４’−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ビフェニル−４−イル］シクロプロパンカルボニトリル；
１−［２−フルオロ−４’−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ビフェニル−４−イル］シクロプロパンカルボニトリル；
１−［２−フルオロ−４’−（トリフルオロアセチル）ビフェニル−４−イル］シクロプロパンカルボニトリル；
１−｛２−フルオロ−４’−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボニトリル；
１−［４’−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ビフェニル−４−イル］シクロプロパンカルボニトリル；
１−［４’−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ビフェニル−３−イル］シクロプロパンカルボニトリル；
１−（２−フルオロ−４’−イソプロピルビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボニトリル；
１−［２−フルオロ−４’−（２−ヒドロキシピペリジン−２−イル）ビフェニル−４−イル］シクロプロパンカルボニトリル；
１−［２−フルオロ−４’−（１−ヒドロキシシクロブチル）ビフェニル−４−イル］シクロプロパンカルボニトリル；
２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−イソプロピルビフェニル−４−イル）エタノール；
１−［２−フルオロ−４’−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ビフェニル−４−イル］シクロプロパンカルボニトリル；
１−［２−フルオロ−３’−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ビフェニル−４−イル］シクロプロパンカルボニトリル；
１−［４−（１−ベンゾチエン−３−イル）−３−フルオロフェニル］シクロプロパンカルボニトリル；
１−［２−フルオロ−３’−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ビフェニル−４−イル］シクロプロパンカルボニトリル；
１−｛２−フルオロ−２’−［ヒドロキシ（フェニル）メチル］ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボニトリル；
１−｛２−フルオロ−４’−［ヒドロキシ（１，３−チアゾール−２−イル）メチル］ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボニトリル；
１−［２−フルオロ−３’−（３−ヒドロキシ−３−メチル−２−オキソブチル）ビフェニル−４−イル］シクロプロパンカルボニトリル；
１−｛３−フルオロ−４−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］フェニル｝シクロプロパンカルボニトリル；
１−［２−フルオロ−４’−（ヒドロキシメチル）ビフェニル−４−イル］シクロプロパンカルボニトリル；
１−［２−フルオロ−４’−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ビフェニル−４−イル］シクロプロパンカルボニトリル；
１−［４−（５−アセチル−２−チエニル）−３−フルオロフェニル］シクロプロパンカルボニトリル；
１−｛３−フルオロ−４−［５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］フェニル｝シクロプロパンカルボニトリル；
４’−（１−シアノシクロプロピル）−２’−フルオロビフェニル−４−カルボン酸メチル；
１−（４’−ベンゾイル−２−フルオロビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボニトリル；
１−（３’−アセチル−２−フルオロビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボニトリル；
１−（３’−エチル−２−フルオロビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボニトリル；
１−［２−フルオロ−４’−（２−ヒドロキシエチル）ビフェニル−４−イル］シクロプロパンカルボニトリル；
１−［２−フルオロ−４’−（１−ヒドロキシエチル）ビフェニル−４−イル］シクロプロパンカルボニトリル；
１−［２−フルオロ−３’−（２−ヒドロキシエチル）ビフェニル−４−イル］シクロプロパンカルボニトリル；
１−（２−フルオロ−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボニトリル；
１−（２−フルオロ−１，１’：２’，１”−テルフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボニトリル；
１−（２−フルオロ−１，１’：４’，１”−テルフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボニトリル；
１−（２−フルオロビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボニトリル；
１−（２−フルオロ−３’−メチルビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボニトリル；
１−（２−フルオロ−２’−メチルビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボニトリル；
１−（４’−エチル−２−フルオロビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボニトリル；
１−（２−フルオロ−２’−イソプロピルビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボニトリル；
１−（２−フルオロ−４’−メチルビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボニトリル；
１−［３−フルオロ−４−（２−ナフチル）フェニル］シクロプロパンカルボニトリル；
１−（４’−アセチル−２−フルオロビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボニトリル；
１−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］シクロプロパンカルボニトリル；
１，１’−（２，２’−ジフルオロビフェニル−４，４’−ジイル）ジシクロプロパンカルボニトリル；
１−（２−フルオロ−４’−ピリジン−３−イルビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボニトリル；
１−（２−フルオロ−４’−イソプロピルビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボニトリル；
１−［４’−（１−アミノ−１−メチルエチル）−２−フルオロビフェニル−４−イル］シクロプロパンカルボニトリル；
［４’−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ビフェニル−４−イル］アセトニトリル；
４’−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ビフェニル−４−カルボキサミド；
４’−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ビフェニル−４−スルホンアミド；
４’−（Ｉ−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ビフェニル−３−カルボキサミド；
２−［４−（１−ベンゾチエン−３−イル）フェニル］プロパン−２−オール；
１−［４’−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ビフェニル−３−イル］エタノン；
２−［４−（２−ナフチル）フェニル］プロパン−２−オール；
１−［４’−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ビフェニル−４−イル］エタノン；
２−（１，１’：４’，１”−テルフェニル−４−イル）プロパン−２−オール；
２−（１，１’：２’，１”−テルフェニル−４−イル）プロパン−２−オール；
２−（１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−イル）プロパン−２−オール；
２−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］プロパン−２−オール；
１−［４’−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ビフェニル−３−イル］シクロプロパンカルボニトリル；
２，２’−ビフェニル−４，４’−ジイルジプロパン−２−オール；
２−［３’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］プロパン−２−オール；
１−［２−フルオロ−４’−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ビフェニル−４−イル］シクロプロパンカルボン酸；
２−｛４’−［（メチルスルホニル）メチル］ビフェニル−４−イル｝プロパン−２−オール；
１−［４’−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ビフェニル−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
１−［２−フルオロ−４’−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ビフェニル−４−イル］メタンスルホンアミド；
１−｛６−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］ピリジン−３−イル｝シクロプロパンカルボニトリル；
１−［４’−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ビフェニル−３−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
２−（４’−ピリジン−３−イルビフェニル−４−イル）プロパン−２−オール；
３−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］キノリン−２−カルボニトリル；
１−［４’−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ビフェニル−４−イル］−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド；
［（｛１−［４’−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ビフェニル−４−イル］シクロプロピル｝カルボニル）（メチレン）−λ５−アザニル］アセトニトリル−２−（４’−イソプロポキシビフェニル−４−イル）プロパン−２−オール；
１−［２−フルオロ−４’−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ビフェニル−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
又はその医薬的に許容可能な塩、立体異性体もしくはＮ−オキシド誘導体が挙げられる。
【００１５】
上記式Ｉの化合物と医薬的に許容可能な担体から構成される医薬組成物も本発明の範囲に含まれる。本発明は医薬的に許容可能な担体と、単独で使用するか又は本明細書に開示する他の任意化合物と併用する本明細書に開示する任意化合物から構成される医薬組成物も含む。本発明の上記及び他の側面は本明細書の教示から自明である。
【００１６】
用途
本発明の化合物はＭＡＯ−Ａ及び／又はＭＡＯ−Ｂの阻害剤であるため、哺乳動物、好ましくはヒトにおける神経疾患又は障害を治療又は予防するために有用である。
【００１７】
「神経疾患又は障害」とは神経伝達物質合成、保存、放出もしくは分解の異常又は神経伝達に作用して臨床障害を誘発する受容体数及び親和性の変化を意味する。神経疾患又は障害としては限定されないが、気分障害、鬱病、双極性障害、物質誘発性気分障害、不安障害、認知障害、譫妄、健忘症、アルツハイマー病、統合失調症、統合失調症型障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、常習行為、運動障害、無動症、無動・硬直症候群、パーキンソン病、薬物誘発性パーキンソン病、ジルドラツーレット症候群、癲癇、ジスキネジア、舞踏病、ミオクローヌス、チック症、ジストニア、肥満症、神経性大食症、強迫性摂食障害、過食関連摂食障害、変形性骨関節炎、反復性運動痛、歯痛、癌性疼痛、筋筋膜痛、周術期疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、外傷後疼痛、三叉神経痛、偏頭痛、注意欠陥多動性障害、行為障害、筋痙攣、尿失禁、筋萎縮性側索硬化症、ニューロン損傷、視覚損傷、網膜症、黄斑変性症、難聴、耳鳴り、嘔吐、脳浮腫又は睡眠障害が挙げられる。
【００１８】
本発明の１態様はその必要のある哺乳動物におけるＭＡＯ−Ａ活性の阻害方法として、治療有効量の上記化合物のいずれか又は上記医薬組成物のいずれかを哺乳動物に投与することを含む方法である。
【００１９】
本発明の別の態様はその必要のある哺乳動物におけるＭＡＯ−Ｂ活性の阻害方法として、治療有効量の上記化合物のいずれか又は上記医薬組成物のいずれかを哺乳動物に投与することを含む方法である。
【００２０】
本発明の別の態様はその必要のある哺乳動物におけるＭＡＯ−Ａ及び／又はＢ活性の阻害方法として、治療有効量の上記化合物のいずれか又は上記医薬組成物のいずれかを哺乳動物に投与することを含む方法である。
【００２１】
本発明の別の態様はその必要のある哺乳動物における気分障害、鬱病、双極性障害、物質誘発性気分障害、不安障害、認知障害、譫妄、健忘症、アルツハイマー病、統合失調症、統合失調症型障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、常習行為、運動障害、無動症、無動・硬直症候群、パーキンソン病、薬物誘発性パーキンソン病、ジルドラツーレット症候群、癲癇、ジスキネジア、舞踏病、ミオクローヌス、チック症、ジストニア、肥満症、神経性大食症、強迫性摂食障害、過食関連摂食障害、変形性骨関節炎、反復性運動痛、歯痛、癌性疼痛、筋筋膜痛、周術期疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、外傷後疼痛、三叉神経痛、偏頭痛、注意欠陥多動性障害、行為障害、筋痙攣、尿失禁、筋萎縮性側索硬化症、ニューロン損傷、視覚損傷、網膜症、黄斑変性症、難聴、耳鳴り、嘔吐、脳浮腫又は睡眠障害の治療又は予防方法として、治療有効量の上記化合物のいずれか又は上記医薬組成物のいずれかを哺乳動物に投与することを含む方法である。
【００２２】
本発明の別の態様はその必要のある哺乳動物における鬱病の治療方法として、治療有効量の上記化合物のいずれか又は上記医薬組成物のいずれかを哺乳動物に投与することを含む方法である。鬱病の治療にＭＡＯ阻害剤が有用であることは文献公知であり、Ｌｉｅｂｏｗｉｔｚ  ＭＲら，“Ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ａｎｄ  ｉｒｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ｍｏｎｏａｍｉｎｅ  ｏｘｉｄａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｉｎ  ｏｔｈｅｒ  ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．”  Ａｃｔａ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ  Ｓｃａｎｄ  Ｓｕｐｐｌ．１９９０；３６０：２９−３４を参照されたい。
【００２３】
本発明の別の態様はその必要のある哺乳動物における不安症の治療方法として、治療有効量の上記化合物のいずれか又は上記医薬組成物のいずれかを哺乳動物に投与することを含む方法である。不安症の治療にＭＡＯ阻害剤が有用であることは文献公知であり、Ｇａｌｙｎｋｅｒ  Ｉら，“Ｌｏｗ−Ｄｏｓｅ  Ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ  ａｎｄ  Ｑｕｅｒｉａｐｉｎｅ  ａｓ  Ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ｃｏｍｏｒｂｉｄ  Ａｎｘｉｅｔｙ  ａｎｄ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ．”  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２００５  Ａｐｒ；６６（４）：５４４を参照されたい。
【００２４】
本発明の別の態様はその必要のある哺乳動物における物質誘発性気分障害の治療方法として、治療有効量の上記化合物のいずれか又は上記医薬組成物のいずれかを哺乳動物に投与することを含む方法である。物質誘発性気分障害の治療にＭＡＯ阻害剤が有用であることは文献公知であり、Ｔａｋａｈａｓｈｉ  Ｓら，“Ｍｏｎｏａｍｉｎｅ  ｏｘｉｄａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｂｌｏｏｄ  ｐｌａｔｅｌｅｔｓ  ｉｎ  ａｌｃｏｈｏｌｉｓｍ．”  Ｆｏｌｉａ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｊｐｎ．１９７６；３０（４）：４５５−６２を参照されたい。
【００２５】
本発明の別の態様はその必要のある哺乳動物における譫妄及び妄想性障害の治療方法として、治療有効量の上記化合物のいずれか又は上記医薬組成物のいずれかを哺乳動物に投与することを含む方法である。譫妄及び妄想性障害の治療にＭＡＯ阻害剤が有用であることは文献公知であり、ＣＬ．ＤｅＶａｎｅ  ａｎｄ  Ｊ．Ｍｉｎｔｚｅｒ，“Ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｅｌｄｅｒｌｙ：ａｎ  ｕｐｄａｔｅ．”  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｕｌｌ．２００３；３７（４）：１１６−３２を参照されたい。
【００２６】
本発明の別の態様はその必要のある哺乳動物における健忘症の治療方法として、治療有効量の上記化合物のいずれか又は上記医薬組成物のいずれかを哺乳動物に投与することを含む方法である。健忘症の治療にＭＡＯ阻害剤が有用であることは文献公知であり、Ｐｕｒｄｏｎ，Ｓ．Ｅ．ら，“Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈａｎｇｅ  ｉｎ  ｅａｒｌｙ  ｐｈａｓｅ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ  ｄｕｒｉｎｇ  １２  ｍｏｎｔｈｓ  ｏｆ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ，ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ，ｏｒ  ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ，”  Ａｒｃｈ．Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ５７（２０００），ｐｐ．２４９−２５８を参照されたい。
【００２７】
本発明の別の態様はその必要のある哺乳動物におけるアルツハイマー病の治療方法として、治療有効量の上記化合物のいずれか又は上記医薬組成物のいずれかを哺乳動物に投与することを含む方法である。アルツハイマー病の治療にＭＡＯ阻害剤が有用であることは文献公知であり、Ｏｎｏ，Ｋ．ら，“Ａｎｔｉｐａｒｋｉｎｓｏｎｉａｎ  ａｇｅｎｓｔ  ｈａｖｅ  ａｎｔｉ−ａｍｙｌｏｉｄｏｇｅｎｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｆｏｒ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’  ｓ  ｂｅｔａ−ａｍｙｌｏｉｄ  ｆｉｂｒｉｌｓ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ，”  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  Ｉｎｔ．２００６  Ｍａｒ；４８（４）：２７５−８５を参照されたい。
【００２８】
本発明の別の態様はその必要のある哺乳動物における癲癇の治療方法として、治療有効量の上記化合物のいずれか又は上記医薬組成物のいずれかを哺乳動物に投与することを含む方法である。発作の治療にＭＡＯ阻害剤が有用であることは文献公知であり、Ｊｏｂｅ  Ａら，“Ｔｈｒｅｅ  ｃｈｉｌｄｒｅｎ  ｗｉｔｈ  ａ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ｏｆ  ｏｂｅｓｉｔｙ  ａｎｄ  ｏｖｅｒｇｒｏｗｔｈ，ａｔｙｐｉｃａｌ  ｐｓｙｃｈｏｓｉｓ，ａｎｄ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ：ａ  ｐｒｏｂｌｅｍ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．”  Ｊ  Ｃｈｉｌｄ  Ｎｅｕｒｏｌ．２０００  Ａｕｇ；１５（８）：５１８−２８を参照されたい。
【００２９】
本発明の別の態様はその必要のある哺乳動物におけるパーキンソン病の治療方法として、治療有効量の上記化合物のいずれか又は上記医薬組成物のいずれかを哺乳動物に投与することを含む方法である。パーキンソン病の治療にＭＡＯ阻害剤が有用であることは文献公知であり、Ｗｅｉｎｓｔｏｃｋら，“Ａ  ｎｏｖｅｌ  ｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒｄａｓ  ａｎｄ  ｂｒａｉｎ−ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｍｏｎｏａｍｉｎｅ  ｏｘｉｄａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｃｏｍｏｒｂｉｄ  ｗｉｔｈ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２７（２００３），ｐｐ．５５５−５６１を参照されたい。
【００３０】
本発明の別の態様はその必要のある哺乳動物における疼痛の治療方法として、治療有効量の上記化合物のいずれか又は上記医薬組成物のいずれかを哺乳動物に投与することを含む方法である。疼痛としては、反復性運動痛、歯痛、癌性疼痛、筋筋膜痛、周術期疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、外傷後疼痛、三叉神経痛及び偏頭痛が挙げられる。疼痛の治療にＭＡＯ阻害剤が有用であることは文献公知であり、Ｐｉｒｉｌｄａｒ  Ｓら，“Ａ  ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ  ｏｐｅｎ−ｌａｂｅｌ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｍｏｃｌｏｂｅｍｉｄｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐａｉｎ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ．”  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｕｌｌ．２００３  Ｓｕｍｍｅｒ；３７（３）：１２７−３４；Ｓｉｌｂｅｒｓｔｅｉｎ，ＳＤら，“Ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍｉｇｒａｉｎｅ：ａｎ  ｏｖｅｒｖｉｅｗ．”  Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ．１９９７  Ａｐｒ；１７（２）：６７−７２を参照されたい。
【００３１】
本発明の別の態様はその必要のある哺乳動物における注意欠陥多動性障害の治療方法として、治療有効量の上記化合物のいずれか又は上記医薬組成物のいずれかを哺乳動物に投与することを含む方法である。注意欠陥多動性障害の治療にＭＡＯ阻害剤が有用であることは文献公知であり、Ｓｐｅｎｃｅｒ  ＴＪ．，“ＡＤＨＤ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ａｃｒｏｓｓ  ｔｈｅ  ｌｉｆｅ  ｃｙｃｌｅ．”  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２００４；６５  Ｓｕｐｐｌ  ３：２２−６を参照されたい。
【００３２】
本発明の別の態様はその必要のある哺乳動物における摂食障害の治療方法として、治療有効量の上記化合物のいずれか又は上記医薬組成物のいずれかを哺乳動物に投与することを含む方法である。摂食障害、神経性大食症の治療にＭＡＯ阻害剤が有用であることは文献公知であり、ＡＳ．Ｋａｐｌａｎ，“Ａｃａｄｅｍｙ  ｆｏｒ  Ｅａｔｉｎｇ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｅａｔｉｎｇ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ｄｅｎｖｅｒ，ＣＯ，ＵＳＡ，Ｍａｙ  ２９−３１，２００３．”  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ．２００３  Ａｕｇ；１２（８）：１４４１−３を参照されたい。
【００３３】
本発明の別の態様はその必要のある哺乳動物における睡眠障害の治療方法として、治療有効量の上記化合物のいずれか又は上記医薬組成物のいずれかを哺乳動物に投与することを含む方法である。睡眠障害の治療にＭＡＯ阻害剤が有用であることは文献公知であり、Ｈｕｂｌｉｎ，Ｃ．ら，“Ｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｎａｒｃｏｌｅｐｓｙ．”  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ４４：２０９５−２１０１；Ｌｏｕｄｅｎ，ＭＢら，“Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ（１−ｄｅｐｒｅｎｙｌ）ｏｆ  ＲＥＭ  ｓｌｅｅｐ  ｂｅｈａｖｉｏｕｒ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ  ｉｎ  ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ．”  Ｗｅｓｔ  Ｖｉｒｇ  Ｍｅｄ  Ｊ  ９１：１０１を参照されたい。
【００３４】
本発明の別の態様はその必要のある哺乳動物における気分障害の治療方法として、治療有効量の上記化合物のいずれか又は上記医薬組成物のいずれかを哺乳動物に投与することを含む方法である。双極性障害を含む気分障害の治療にＭＡＯ阻害剤が有用であることは文献公知であり、Ｇｕｔｉｅｒｒｅｚ  Ｂら，“Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ａ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍｏｎｏａｍｉｎｅ  ｏｘｉｄａｓｅ  Ａ  ｇｅｎｅ  ｐｒｏｍｏｔｅｒ  ａｎｄ  ｓｅｖｅｒｅ  ｍｏｏｄ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．”  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ  Ｇｅｎｅｔ．２００４  Ｄｅｃ；１４（４）：２０３−８を参照されたい。
【００３５】
本発明の別の態様はその必要のある哺乳動物における認知障害の治療方法として、治療有効量の上記化合物のいずれか又は上記医薬組成物のいずれかを哺乳動物に投与することを含む方法である。認知障害の治療にＭＡＯ阻害剤が有用であることは文献公知であり、Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ  ＬＳ．，“Ｎｅｗ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ．”  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．１９９８；５９  Ｓｕｐｐｌ  １１：８−１３を参照されたい。
【００３６】
本発明の別の態様はその必要のある哺乳動物における統合失調症の治療方法として、治療有効量の上記化合物のいずれか又は上記医薬組成物のいずれかを哺乳動物に投与することを含む方法である。統合失調症型障害及び統合失調感情障害を含む統合失調症の治療にＭＡＯ阻害剤が有用であることは文献公知であり、Ｔｏｒｅｎ，Ｐ．ら，“Ｂｅｎｅｆｉｔ−ｒｉｓｋ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｔｙｐｉｃａｌ  ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ  ａｎｄ  ｃｏｍｏｒｂｉｄ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｉｎ  ｃｈｉｌｄｒｅｎ  ａｎｄ  ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｓ．”  Ｄｒｕｇ  Ｓａｆ．２００４；２７（１４）：１１３５−５６を参照されたい。
【００３７】
本発明の別の態様はその必要のある哺乳動物における運動障害の治療方法として、治療有効量の上記化合物のいずれか又は上記医薬組成物のいずれかを哺乳動物に投与することを含む方法である。ジスキネジア、ジストニア及び無動症を含む運動障害の治療にＭＡＯ阻害剤が有用であることは文献公知であり、Ｗａｔｅｒｓ  Ｃ，“Ｏｔｈｅｒ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｍｏｔｏｒ  ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａｓ．”  Ｍｏｖ  Ｄｉｓｏｒｄ．２００５  Ｍａｙ；２０  Ｓｕｐｐｌ  １１：Ｓ３８−４４；Ｐｅａｒｃｅ，ＪＫら，“Ｔｈｅ  ｍｏｎｏａｍｉｎｅ  ｒｅｕｐｔａｋｅ  ｂｌｏｃｋｅｒ  ｂｒａｓｏｆｅｎｓｉｎｅ  ｒｅｖｅｒｓｅｓ  ａｋｉｎｅｓｉａ  ｗｉｔｈｏｕｔ  ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ  ｉｎ  ＭＰＴＰ−ｔｒｅａｔｅｄ  ａｎｄ  ｌｅｖｏｄｏｐａ−ｐｒｉｍｅｄ  ｃｏｍｍｏｎ  ｍａｒｍｏｓｅｔｓ．”  Ｍｏｖ  Ｄｉｓｏｒｄ．２００２  Ｓｅｐ；１７（５）：８７７−８６を参照されたい。
【００３８】
本発明の別の態様はその必要のある哺乳動物における難聴の治療方法として、治療有効量の上記化合物のいずれか又は上記医薬組成物のいずれかを哺乳動物に投与することを含む方法である。耳鳴りを含む難聴の治療にＭＡＯ阻害剤が有用であることは文献公知であり、Ｓｈａｒｐｅ  ＭＨ，“Ａｕｄｉｔｏｒｙ  ａｔｔｅｎｔｉｏｎ  ｉｎ  ｅａｒｌｙ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：ａｎ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ  ｉｎ  ｆｏｃｕｓｅｄ  ａｔｔｅｎｔｉｏｎ．”  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉａ．１９９２  Ｊａｎ；３０（ｌ）：１０１−６を参照されたい。
【００３９】
本発明の別の態様はその必要のある哺乳動物における脳浮腫の治療方法として、治療有効量の上記化合物のいずれか又は上記医薬組成物のいずれかを哺乳動物に投与することを含む方法である。脳浮腫の治療にＭＡＯ阻害剤が有用であることは文献公知であり、Ｈｕａｎｇ  Ｗ，“Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｒａｓａｇｉｌｉｎｅ，ａ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｍｏｎｏａｍｉｎｅ  ｏｘｉｄａｓｅ−Ｂ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ａｇａｉｎｓｔ  ｃｌｏｓｅｄ  ｈｅａｄ  ｉｎｊｕｒｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍｏｕｓｅ”  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９９  Ｆｅｂ  ５；３６６（２−３）：１２７−３５を参照されたい。
【００４０】
本発明の別の態様はその必要のある哺乳動物におけるニューロン損傷の治療方法として、治療有効量の上記化合物のいずれか又は上記医薬組成物のいずれかを哺乳動物に投与することを含む方法である。ニューロン損傷の治療にＭＡＯ阻害剤が有用であることは文献公知であり、Ｍａｎｄｅｌ  Ｓら，“Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｎｔｉ−Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ  ｄｒｕｇ  ｒａｓａｇｉｌｉｎｅ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ．”  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｒｅｖ．２００５  Ａｐｒ；４８（２）：３７９−８７を参照されたい。
【００４１】
本発明の別の態様はその必要のある哺乳動物における筋萎縮性側索硬化症の治療方法として、治療有効量の上記化合物のいずれか又は上記医薬組成物のいずれかを哺乳動物に投与することを含む方法である。筋萎縮性側索硬化症の治療にＭＡＯ阻害剤が有用であることは文献公知であり、Ｏｒｒｕ，Ｓ．，“Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｏｎｏａｍｉｎｅ  ｏｘｉｄａｓｅ  Ｂ  ａｌｌｅｌｅｓ  ｗｉｔｈ  ａｇｅ  ａｔ  ｏｎｓｅｔ  ｉｎ  ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｌａｔｅｒａｌ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．”  Ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌ  Ｄｉｓｏｒｄ．１９９９  Ｄｅｃ；９（８）：５９３−７を参照されたい。
【００４２】
本発明の別の態様はその必要のある哺乳動物における行為障害の治療方法として、治療有効量の上記化合物のいずれか又は上記医薬組成物のいずれかを哺乳動物に投与することを含む方法である。行為障害の治療にＭＡＯ阻害剤が有用であることは文献公知であり、Ｈａｂｅｒｓｔｉｃｋ，ＢＣ，“Ｍｏｎｏａｍｉｎｅ  ｏｘｉｄａｓｅ  Ａ（ＭＡＯＡ）ａｎｄ  ａｎｔｉｓｏｃｉａｌ  ｂｅｈａｖｉｏｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ  ａｎｄ  ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔ  ｍａｌｔｒｅａｔｍｅｎｔ．”  Ａｍ  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｇｅｎｅｔ  Ｂ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒ  Ｇｅｎｅｔ．２００５  Ｍａｙ  ５；１３５（ｌ）：５９−６４を参照されたい。
【００４３】
本発明の別の態様はその必要のある哺乳動物における視覚損傷の治療方法として、治療有効量の上記化合物のいずれか又は上記医薬組成物のいずれかを哺乳動物に投与することを含む方法である。網膜症及び黄斑変性症を含む視覚損傷の治療にＭＡＯ阻害剤が有用であることは文献公知であり、Ｘｕ  Ｌら，“１−Ｄｅｐｒｅｎｙｌ，ｂｌｏｃｋｉｎｇ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｃｕｌｔｕｒｅｄ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｎｅｕｒｏｎｓ．”  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９９  Ｏｃｔ  １；５８（７）：１１８３−９０を参照されたい。
【００４４】
本発明の別の態様はその必要のある哺乳動物におけるミオクローヌス、ジルドラツーレット症候群、ジストニア及びチック症の治療方法として、治療有効量の上記化合物のいずれか又は上記医薬組成物のいずれかを哺乳動物に投与することを含む方法である。ミオクローヌス、ジルドラツーレット症候群、ジストニア及びチック症の治療にＭＡＯ阻害剤が有用であることは文献公知であり、Ｊ．Ｊａｎｋｏｖｉｃ  ａｎｄ  Ｊ．Ｂｅａｃｈ  Ｊ．，“Ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｅｔｒａｂｅｎａｚｉｎｅ  ｉｎ  ｈｙｐｅｒｋｉｎｅｔｉｃ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．”  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．１９９７  Ｆｅｂ；４８（２）：３５８−６２を参照されたい。
【００４５】
本発明の別の態様はその必要のある哺乳動物における肥満症の治療方法として、治療有効量の上記化合物のいずれか又は上記医薬組成物のいずれかを哺乳動物に投与することを含む方法である。肥満症の治療にＭＡＯ阻害剤が有用であることは文献公知であり、Ｖｉｓｅｎｔｉｎ  Ｖら，“Ａｌｔｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｍｉｎｅ  ｏｘｉｄａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ａｄｉｐｏｓｅ  ｔｉｓｓｕｅ  ｏｆ  ｏｂｅｓｅ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ．”  Ｏｂｅｓ  Ｒｅｓ．２００４  Ｍａｒ；１２（３）：５４７−５５を参照されたい。
【００４６】
本発明の別の態様はその必要のある哺乳動物における変形性骨関節炎の治療方法として、治療有効量の上記化合物のいずれか又は上記医薬組成物のいずれかを哺乳動物に投与することを含む方法である。変形性骨関節炎の治療にＭＡＯ阻害剤が有用であることは文献公知であり、Ｃｈａｍｂｅｒｓ  ＭＧら，“Ｃｈｏｎｄｒｏｃｙｔｉｃ  ｍｏｎｏａｍｉｎｅ  ｏｘｉｄａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｎａｔｕｒａｌ  ｍｕｒｉｎｅ  ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ．”  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｅｘｐ  Ｐａｔｈｏｌ．１９９２  Ａｐｒ；７３（２）：１１５−２３を参照されたい。
【００４７】
本発明の別の態様はその必要のある哺乳動物における舞踏病の治療方法として、治療有効量の上記化合物のいずれか又は上記医薬組成物のいずれかを哺乳動物に投与することを含む方法である。舞踏病の治療にＭＡＯ阻害剤が有用であることは文献公知であり、Ｊ．Ｍａｎｎ  ａｎｄ  Ｅ．Ｃｈｉｕ，“Ｐｌａｔｅｌｅｔ  ｍｏｎｏａｍｉｎｅ  ｏｘｉｄａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ  ｃｈｏｒｅａ．”  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．１９７８  Ｓｅｐ；４１（９）：８０９−１２を参照されたい。
【００４８】
本発明の具体例は治療を必要とする哺乳動物における気分障害、鬱病、双極性障害、物質誘発性気分障害、不安障害、認知障害、譫妄、健忘症、アルツハイマー病、統合失調症、統合失調症型障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、常習行為、運動障害、無動症、無動・硬直症候群、パーキンソン病、薬物誘発性パーキンソン病、ジルドラツーレット症候群、癲癇、ジスキネジア、舞踏病、ミオクローヌス、チック症、ジストニア、肥満症、神経性大食症、強迫性摂食障害、過食関連摂食障害、変形性骨関節炎、反復性運動痛、歯痛、癌性疼痛、筋筋膜痛、周術期疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、外傷後疼痛、三叉神経痛、偏頭痛、注意欠陥多動性障害、行為障害、筋痙攣、尿失禁、筋萎縮性側索硬化症、ニューロン損傷、視覚損傷、網膜症、黄斑変性症、難聴、耳鳴り、嘔吐、脳浮腫又は睡眠障害の治療用医薬の製造における本明細書に記載する化合物を含有する医薬組成物の使用である。
【００４９】
本発明の化合物は標準医薬プラクティスに従って哺乳動物、好ましくはヒトに単独で投与してもよいが、医薬的に許容可能な担体又は希釈剤と、場合によりミョウバン等の公知アジュバントと共に医薬組成物として投与することが好ましい。化合物は経口投与してもよいし、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸内及び局所投与経路等で非経口投与してもよい。
【００５０】
経口用錠剤の場合には、一般に使用される担体としてはラクトースとコーンスターチが挙げられ、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤を一般に添加する。カプセル形態の経口投与には、有用な希釈剤としてはラクトースとドライコーンスターチが挙げられる。本発明の治療用化合物の経口使用には、選択された化合物を例えば錠剤もしくはカプセル剤又は水溶液もしくは水性懸濁液の形態で投与することができる。錠剤又はカプセル剤の形態で経口投与する場合には、活性薬剤成分をラクトース、澱粉、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸２カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール等の医薬的に許容可能な非毒性不活性経口担体と配合することができ、液体形態で経口投与する場合には、経口薬剤成分をエタノール、グリセロール、水等の任意の医薬的に許容可能な非毒性不活性経口担体と配合することができる。更に、所望又は必要に応じて適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤及び着色剤を混合物に添加してもよい。適切な結合剤としては澱粉、ゼラチン、天然糖類（例えばグルコース又はβ−ラクトース、コーン甘味料）、天然及び合成ガム（例えばアラビアガム、トラガカントガム又はアルギン酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ロウ等が挙げられる。これらの剤形で使用される滑沢剤としてはオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が挙げられる。崩壊剤としては限定されないが、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が挙げられる。水性懸濁液が経口用に必要な場合には、活性成分を乳化剤及び懸濁剤と配合する。所望により、所定甘味剤又は香味剤を添加してもよい。筋肉内、腹腔内、皮下及び静脈内用には、一般に活性成分の滅菌溶液を調製し、溶液のｐＨを適切に調整及び緩衝する必要がある。静脈内用では、製剤を等張にするように溶質の総濃度を調節する必要がある。
【００５１】
本発明の化合物は小さな一枚膜リポソーム、大きな一枚膜リポソーム及び多重膜リポソーム等のリポソーム送達システムの形態で投与することもできる。リポソームはコレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリン等の各種リン脂質から形成することができる。
【００５２】
本発明の化合物は化合物分子を結合する個々の担体としてモノクローナル抗体を使用することにより送達することもできる。本発明の化合物は標的化可能な薬剤担体としての可溶性ポリマーと結合することもできる。このようなポリマーとしてはポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルトアミド−フェノール、又はパルミトイル残基で置換したポリエチレンオキシド−ポリリジンが挙げられる。更に、本発明の化合物は薬剤の制御放出を達成するのに有用な類の生分解性ポリマー（例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロックコポリマー）と結合することもできる。
【００５３】
本発明の化合物は気分障害、鬱病、双極性障害、物質誘発性気分障害、不安障害、認知障害、譫妄、健忘症、アルツハイマー病、統合失調症、統合失調症型障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、常習行為、運動障害、無動症、無動・硬直症候群、パーキンソン病、薬物誘発性パーキンソン病、ジルドラツーレット症候群、癲癇、ジスキネジア、舞踏病、ミオクローヌス、チック症、ジストニア、肥満症、神経性大食症、強迫性摂食障害、過食関連摂食障害、変形性骨関節炎、反復性運動痛、歯痛、癌性疼痛、筋筋膜痛、周術期疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、外傷後疼痛、三叉神経痛、偏頭痛、注意欠陥多動性障害、行為障害、筋痙攣、尿失禁、筋萎縮性側索硬化症、ニューロン損傷、視覚損傷、網膜症、黄斑変性症、難聴、耳鳴り、嘔吐、脳浮腫又は睡眠障害の治療又は予防に有用な公知物質と併用しても有用である。本明細書に開示する化合物と神経障害の治療又は予防に有用な他の物質の併用も本発明の範囲に含まれる。当業者は薬剤の特徴と該当疾患に基づいてどの薬剤組み合わせが有用であるかを識別することができる。このような物質としては、抗鬱剤、抗不安剤、アルツハイマー病治療剤、鎮静剤、催眠剤、不安緩解剤、総合失調症治療薬、シクロピロロン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリミジン、マイナートランキライザー、メラトニンアゴニスト、メラトニンアンタゴニスト、メラトニン作動薬、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、５ＨＴ−２アンタゴニスト、レボドパ、抗コリン薬、塩酸トリヘキシルフェニジル、ＣＯＭＴ阻害剤、抗酸化剤、Ａ２ａアデノシン受容体アンタゴニスト、コリン作動薬、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、セロトニン受容体アンタゴニスト、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、ドーパミン受容体アゴニスト、神経抑制薬、食欲抑制剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ハロゲン化アンフェタミン誘導体、オピエートアゴニスト、リポキシゲナーゼ阻害剤、インターロイキン阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、一酸化窒素阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬、サイトカイン抑制性抗炎症薬、鎮痛剤、効力増強剤、Ｈ２アンタゴニスト、シメチコン、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、充血除去剤、鎮咳薬及び抗ヒスタミン薬が挙げられる。
【００５４】
本発明の具体例は本明細書に記載する化合物と、抗鬱剤、抗不安剤、アルツハイマー病治療剤、鎮静剤、催眠剤、不安緩解剤、総合失調症治療薬、シクロピロロン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリミジン、マイナートランキライザー、メラトニンアゴニスト、メラトニンアンタゴニスト、メラトニン作動薬、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、５ＨＴ−２アンタゴニスト、レボドパ、抗コリン薬、塩酸トリヘキシルフェニジル、ＣＯＭＴ阻害剤、抗酸化剤、Ａ２ａアデノシン受容体アンタゴニスト、コリン作動薬、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、セロトニン受容体アンタゴニスト、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、ドーパミン受容体アゴニスト、神経抑制薬、食欲抑制剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ハロゲン化アンフェタミン誘導体、オピエートアゴニスト、リポキシゲナーゼ阻害剤、インターロイキン阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、一酸化窒素阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬、サイトカイン抑制性抗炎症薬、鎮痛剤、効力増強剤、Ｈ２アンタゴニスト、シメチコン、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、充血除去剤、鎮咳薬及び抗ヒスタミン薬から選択される別の物質を含有する医薬組成物である。
【００５５】
従って、本発明の化合物は単独投与してもよいし、本発明の適応症に有益であることが分かっている他の物質と併用投与してもよいし、あるいは本発明の化合物の効力、安全性、利便性を増すか又は望ましくない副作用もしくは毒性を低減する受容体又は酵素に作用する他の薬剤と併用投与してもよい。本発明の化合物と他の物質は併用療法又は固定併用剤として併用投与することかてきる。併用例を以下に挙げるが、これらは例示に過ぎず、限定的ではない。
【００５６】
１態様では、本発明の化合物は抗鬱剤又は抗不安症剤と併用することができ、例えば、ノルエピネフリン再取込み阻害剤（例えば第三級アミン三環系及び第二級アミン三環系）、選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、可逆的モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＲＩＭＡ）、セロトニン及びノルアドレナリン再取込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、非定型抗鬱剤、ベンゾジアゼピン、５−ＨＴ１Ａアゴニスト又はアンタゴニスト、特に５−ＨＴ１Ａ部分アゴニスト、並びにコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストが挙げられる。特定薬剤としてはアミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン及びトリミプラミン；アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン及びプロトリプチリン；フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン及びセルトラリン；イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン及びセレギリン；モクロベミド；ベンラファキシン；アプレピタント；ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドン及びビロキサジン；アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム及びプラゼパム；ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロン及びイプサピロン、並びにその医薬的に許容可能な塩が挙げられる。
【００５７】
別の態様では、本発明の化合物はアルツハイマー病治療剤；βセクレターゼ阻害剤；γセクレターゼ阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；ＮＳＡＩＤ（例えばイブプロフェン）；ビタミンＥ；抗アミロイド抗体；ＣＢ−１受容体アンタゴニスト又はＣＢ−１受容体逆アゴニスト；抗生物質（例えばドキシサイクリン及びリファムピン）；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト（例えばメマンチン）；コリンエステラーゼ阻害剤（例えばガランタミン、リバスチグミン、ドネペジル及びタクリン）；成長ホルモン分泌促進剤（例えばイブタモレン、メシル酸イブタモレン及びカプロモレリン）；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト；ＡＭＰＡアゴニスト；ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤；ＧＡＢＡＡ逆アゴニスト；又はニューロンニコチンアゴニストと併用することができる。
【００５８】
別の態様では、本発明の化合物は鎮静剤、催眠剤、不安緩解剤、総合失調症治療薬、抗不安剤、シクロピロロン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリミジン、マイナートランキライザー、メラトニンアゴニスト及びアンタゴニスト、メラトニン作動薬、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、５ＨＴ−２アンタゴニスト等と併用することができ、例えば、アジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスピロン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプリド、カルボクロラール、クロラールベタイン、抱水クロラール、クロルジアゼポキシド、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼペート、クロレテート、クロザピン、シプラゼパム、デシプラミン、デクスクラモール、ジアゼパム、ジクロルアルフェナゾン、ジバルプロエクス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、エスタゾラム、エトクロルビノール、エトミデート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、ホサゼパム、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、イミプラミン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、マプロチリン、メクロカロン、メラトニン、メホバルビタール、メプロバメート、メタカロン、ミダフルル、ミダゾラム、ネファゾドン、ニソバメート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オキサゼパム、パルアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポフォル、プロトリプチリン、クアゼパム、レクラゼパム、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、テマゼパム、チオリダジン、トラカゾラート、トラニルシプロミン、トラザドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロホス、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ゾラゼパム、ゾルピデム及びその塩並びにその組合わせ等が挙げられ、あるいは本発明の化合物は光療法や電気刺激等の物理的方法と併用投与することもできる。
【００５９】
別の態様では、本発明の化合物は（カルビドパやベンセラジド等の選択的脳外脱炭酸酵素阻害剤との併用下又は非併用下の）レボドパ、抗コリン薬（例えば（場合によりその塩酸塩又は乳酸塩としての）ビペリデン及び塩酸トリヘキシルフェニジル（ベンズヘキソール））、ＣＯＭＴ阻害剤（例えばエンタカポン）、ＭＯＡ−Ｂ阻害剤、抗酸化剤、Ａ２ａアデノシン受容体アンタゴニスト、コリン作動薬、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、セロトニン受容体アンタゴニスト及びドーパミン受容体アゴニスト（例えばアレンテモール、ブロモクリプチン、フェノルドパム、リスリド、ナキサゴリド、ペルゴリド及びプラミペキソール）と併用することができる。当然のことながら、ドーパミンアゴニストは医薬的に許容可能な塩（例えば臭化水素酸アレンテモール、メシル酸ブロモクリプチン、メシル酸フェノルドパム、塩酸ナキサゴリド及びメシル酸ペルゴリド）の形態とすることができる。リスリドとプラミペキソールは一般に非塩形態で使用される。
【００６０】
別の態様では、本発明の化合物はアセトフェナジン、アレンテモール、ベンズヘキソール、ブロモクリプチン、ビペリデン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ジアゼパム、フェノルドパム、フルフェナジン、ハロペリドール、レボドパ、レボドパ＋ベンセラジド、レボドパ＋カルビドパ、リスリド、ロキサピン、メソリダジン、モリンドン、ナキサゴリド、オランザピン、ペルゴリド、ペルフェナジン、ピモジド、プラミペキソール、リスペリドン、スルピリド、テトラベナジン、トリヘキシルフェニジル、チオリダジン、チオチキセン又はトリフルオペラジンと併用することができる。
【００６１】
別の態様では、本発明の化合物はフェノチアジン、チオキサンテン、複素環式ジベンズアゼピン、ブチロフェノン、ジフェニルブチルピペリジン及びインドロン類の神経抑制薬から選択される化合物と併用することができる。フェノチアジンの適切な例としてはクロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジン及びトリフルオペラジンが挙げられる。チオキサンテンの適切な例としてはクロルプロチキセンとチオチキセンが挙げられる。ジベンズアゼピンの１例はクロザピンである。ブチロフェノンの１例はハロペリドールである。ジフェニルブチルピペリジンの１例はピモジドである。インドロンの１例はモリンドンである。他の神経抑制薬としてはロキサピン、スルピリド及びリスペリドンが挙げられる。当然のことながら、神経抑制薬を本発明の化合物と併用する場合には、医薬的に許容可能な塩（例えば塩酸クロルプロマジン、ベシル酸メソリダジン、塩酸チオリダジン、マレイン酸アセトフェナジン、塩酸フルフェナジン、エナント酸フルフェナジン、デカン酸フルフェナジン、塩酸トリフルオペラジン、塩酸チオチキセン、デカン酸ハロペリドール、琥珀酸ロキサピン及び塩酸モリンドン）の形態とすることができる。ペルフェナジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ハロペリドール、ピモジド及びリスペリドンは一般に非塩形態で使用される。
【００６２】
別の態様では、本発明の化合物は食欲抑制剤（例えばアミノレクス、アンフェクロラール、アンフェタミン、ベンズフェタミン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレクス、クロホレクス、クロミノレクス、クロルテルミン、シクレキセドリン、デクスフェンフルラミン、デクストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン、Ｎ−エチルアンフェタミン、フェンブトラゼート、フェンフルラミン、フェニソレクス、フェンプロポレクス、フルドレクス、フルミノレクス、フルフリルメチルアンフェタミン、レボアンフェタミン、レボファセトペラン、マジンドール、メフェノレクス、メタンフェプラモン、メタンフェタミン、ノルプソイドエフェドリン、ペントレクス、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレクス及びシブトラミン）；選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）；ハロゲン化アンフェタミン誘導体（例えばクロルフェンテルミン、クロホレクス、クロルテルミン、デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、ピシロレクス及びシブトラミン）；及びその医薬的に許容可能な塩と併用することができる。
【００６３】
別の態様では、本発明の化合物はオピエートアゴニスト、リポキシゲナーゼ阻害剤（例えば５−リポキシゲナーゼ）、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えばシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤）、インターロイキン阻害剤（例えばインターロイキン−１阻害剤）、ＮＭＤＡアンタゴニスト、一酸化窒素阻害剤もしくは一酸化窒素合成阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬又はサイトカイン抑制性抗炎症薬と併用することができ、例えば、アセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラック、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド性鎮痛薬、スフェンタニル、スリンダック、テニダップ等の化合物と併用することができる。同様に、本発明の化合物は鎮痛剤；効力増強剤（例えばカフェイン、Ｈ２アンタゴニスト、シメチコン、水酸化アルミニウム又は水酸化マグネシウム）；充血除去剤（例えばフェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン又はレボデオキシエフェドリン）；鎮咳薬（例えばコデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン又はデクストラメトルファン）；利尿薬；及び鎮静性又は非鎮静性抗ヒスタミン薬と併用投与することもできる。
【００６４】
固定用量として製剤化する場合には、このような併用製剤は下記用量範囲の本発明の化合物と、その許容用量範囲内の他の医薬活性剤を併用する。併用製剤が不適切な場合には、本発明の化合物と医薬的に許容可能な公知薬剤を順次使用することができる。
【００６５】
本発明の化合物に関して「投与」なる用語とその変形（例えば化合物を「投与する」）は治療を必要とする動物の系に化合物又は化合物のプロドラッグを導入することを意味する。本発明の化合物又はそのプロドラッグを１種以上の他の活性剤（例えば細胞傷害剤等）と併用する場合には、「投与」とその変形は各々化合物又はそのプロドラッグと他の物質の同時及び順次導入を含むものとする。本発明は本発明の化合物のプロドラッグをその範囲に含む。一般に、このようなプロドラッグは必要な化合物に容易にｉｎ  ｖｉｖｏ変換可能な本発明の化合物の機能的誘導体である。従って、本発明の治療方法において、「投与する」なる用語は具体的に開示する化合物又は具体的に開示しないとしても、患者に投与後に特定化合物にｉｎ  ｖｉｖｏ変換する化合物で各種記載症状を治療することを意味する。従来の適切なプロドラッグ誘導体の選択及び製造法は例えば参照によりその開示内容全体を本明細書に組込む“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，”ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。これらの化合物の代謝産物としては、本発明の化合物を生体環境に導入後に生成される活性種が挙げられる。
【００６６】
本明細書で使用する「組成物」なる用語は特定量の特定成分を含有する製剤と、特定量の特定成分の組み合わせにより直接又は間接的に得られる任意製剤を意味する。
【００６７】
本明細書で使用する「治療有効量」なる用語は研究者、獣医、医師又は他の臨床医により求められる生物又は医学的応答を組織、系、動物又はヒトに誘発する活性化合物又は薬剤の量を意味する。
【００６８】
本明細書で使用する疾患「を治療する」又は「の治療」なる用語は疾患の予防、即ち疾患になる危険又は素因があるが、まだ疾患の症状を発現していない哺乳動物に疾患の臨床症状が生じないようにすること；疾患の抑制、即ち疾患又はその臨床症状の発生を阻止又は低減すること；あるいは疾患の緩和、即ち疾患又はその臨床症状を退縮させることを含む。
【００６９】
本発明は医薬的に許容可能な担体又は希釈剤の存在下又は不在下で治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、神経障害の治療に有用な医薬組成物にも関する。本発明の適切な組成物としては、本発明の化合物と薬理的に許容可能な担体（例えばｐＨレベルが例えば７．４の食塩水）を含有する水溶液が挙げられる。溶液は局所ボーラス注射により患者の血流に導入することができる。
【００７０】
本発明の化合物をヒト対象に投与する場合には、１日用量は一般に処方医により決定され、一般に個々の患者の年齢、体重及び応答と、患者の症状の重篤度により異なる。
【００７１】
１適用例では、カテプシン依存性症状の治療中の哺乳動物に適量の化合物を投与する。指定効果のために使用する場合、本発明の経口用量は約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日（ｍｇ／ｋｇ／日）から約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０１から１０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは０．１から５．０ｍｇ／ｋｇ／日である。経口投与の場合、組成物は治療する患者の症状に合わせて活性成分０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００及び５００ｍｇを含有する錠剤として投与することが好ましい。薬剤は一般に活性成分約０．０１ｍｇから約５００ｍｇ、好ましくは活性成分約１ｍｇから約１００ｍｇを含有する。静脈内投与に最適な用量は定速輸液中に約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分である。本発明の化合物は１日１回投与してもよいし、合計１日用量を１日２回、３回又は４回に分けて投与してもよいという利点がある。更に、本発明の好ましい化合物は適切な鼻腔内ビークルの局所使用により鼻腔内形態で投与してもよいし、当業者に周知の経皮パッチ形態を使用して経皮経路で投与してもよい。経皮送達システムの形態で投与するには、当然のことながら投薬期間を通して断続的でなく連続的に投与する。
【００７２】
本発明の化合物は神経障害の治療に有用な他の物質と併用することができる。このような併用剤の個々の成分は治療期間中の異なる時点で別々に投与することもできるし、分割又は単一併用剤形態で同時投与することもできる。従って、本発明はこのような全同時又は交互投与レジメンを含むものであり、「投与」なる用語は相応に解釈すべきである。当然のことながら、本発明の化合物と神経障害の治療に有用な他の物質の併用の範囲は原則として神経機能に関連する疾患の治療に有用な任意医薬組成物との任意併用を含む。
【００７３】
従って、本発明の範囲は本発明の化合物と、抗鬱剤、抗不安剤、アルツハイマー病治療剤、鎮静剤、催眠剤、不安緩解剤、総合失調症治療薬、シクロピロロン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリミジン、マイナートランキライザー、メラトニンアゴニスト、メラトニンアンタゴニスト、メラトニン作動薬、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、５ＨＴ−２アンタゴニスト、レボドパ、抗コリン薬、塩酸トリヘキシルフェニジル、ＣＯＭＴ阻害剤、抗酸化剤、Ａ２ａアデノシン受容体アンタゴニスト、コリン作動薬、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、セロトニン受容体アンタゴニスト、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、ドーパミン受容体アゴニスト、神経抑制薬、食欲抑制剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ハロゲン化アンフェタミン誘導体、オピエートアゴニスト、リポキシゲナーゼ阻害剤、インターロイキン阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、一酸化窒素阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬、サイトカイン抑制性抗炎症薬、鎮痛剤、効力増強剤、Ｈ２アンタゴニスト、シメチコン、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、充血除去剤、鎮咳薬及び抗ヒスタミン薬、並びにその医薬的に許容可能な塩及び混合物から選択される第２の物質の併用を含む。
【００７４】
本発明の上記及び他の態様は本明細書の教示から自明である。
【００７５】
（定義）
本発明の化合物は（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４，１１１９−１１９０頁に記載されているように）不斉中心、キラル軸及びキラル面をもつことができ、ラセミ化合物、ラセミ混合物及び個々のジアステレオマーとして存在することができ、光学異性体を含むその可能な全異性体及び混合物が本発明に含まれる。更に、本明細書に開示する化合物は互変異性体として存在することができ、一方の互変異性体構造しか示さない場合にも両方の互変異性形態を本発明の範囲に含むものとする。例えば、下記化合物Ａに関する任意記載は互変異性体構造Ｂとその混合物も含み、その逆も同様である。
【００７６】
【化４】
2008546651.tif 000005
【００７７】
任意変項（例えばＲ１，Ｒ２，Ｒａ等）が任意成分中に２回以上出現する場合には、出現毎のその定義は各々独立している。また、置換基と変項の組み合わせはこのような組み合わせにより安定な化合物が得られる場合のみに許容可能である。置換基から環系の内側に引いた線は指定する結合が置換可能な任意環炭素原子に結合できることを意味する。環系が多環式である場合には、結合は近接環上のみの適切な任意炭素原子と結合するものとする。
【００７８】
当然のことながら、本発明の化合物上の置換基及び置換パターンは容易に入手可能な出発材料から当分野で公知の技術及び下記方法により容易に合成可能な化学的に安定な化合物が得られるように当業者が選択することができる。置換基自体が２個以上の基で置換されている場合には、当然のことながら、安定な構造が得られる限り、これらの複数の基は同一炭素上にあってもよいし、異なる炭素上にあってもよい。「場合により１個以上の置換基で置換された」なる表現は「場合により少なくとも１個の置換基で置換された」なる表現と同義であり、このような場合には、好ましい態様は０から３個の置換基をもつ。
【００７９】
本明細書で使用する「アルキル」とは特に指定しない限り、炭素原子数１から１０の分岐鎖及び直鎖飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」におけるＣ１−Ｃ１０は炭素原子数１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０の直鎖、分岐鎖又は環状配置の基を含むと定義される。例えば、「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」としては具体的にメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。
【００８０】
「アルコキシ」又は「アルキルオキシ」とは特に指定しない限り、酸素橋を介して結合した上記定義によるアルキル基を意味する。アルコキシの例としてはメトキシ、エトキシ等が挙げられる。
【００８１】
「シクロアルキル」なる用語は特に指定しない限り、合計炭素原子数３から８又はこの範囲の任意数の環状アルカン環を意味する（即ち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチル）。
【００８２】
炭素原子数を指定しない場合には、「アルケニル」なる用語は少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む炭素原子数２から１０の直鎖又は分岐鎖非芳香族炭化水素基を意味する。好ましくは、１個の炭素−炭素二重結合が存在し、４個までの非芳香族炭素−炭素二重結合が存在することができる。従って、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」とは炭素原子数２から６のアルケニル基を意味する。アルケニル基としては、エテニル、プロペニル、ブテニル及びシクロヘキセニルが挙げられる。アルキルについて上述したように、アルケニル基の直鎖、分岐鎖又は環状部分は二重結合を含んでいてもよく、置換アルケニル基と記載している場合には、置換されていてもよい。
【００８３】
「アルキニル」なる用語は少なくとも１個の三重結合を含む直鎖又は分岐鎖非環式不飽和炭化水素から水素原子１個を形式的に除去することにより誘導される一価置換基を意味する（即ち−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２（ＣＨ３）２等）。
【００８４】
場合により、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリールのようにゼロを含む炭素範囲で置換基を定義する場合がある。アリールがフェニルであるとするならば、この定義はフェニル自体と−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２）Ｐｈ等を含む。
【００８５】
本明細書で使用する「アリール」とは少なくとも１個の環が芳香族である１２員環までの安定な任意単環又は二環式炭素環を意味する。このようなアリールエレメントの例としてはフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリル又はアセナフチルが挙げられる。アリール置換基が二環式であり、一方の環が非芳香族である場合には、当然のことながら、結合は芳香環を介する。
【００８６】
本明細書で使用する「ヘテロアリール」なる用語は少なくとも１個の環が芳香族であり、Ｏ、Ｎ及びＳから構成される群から選択される１から４個のヘテロ原子を含む１０員環までの安定な単環、二環又は三環系を意味する。この定義の範囲内のヘテロアリール基としては限定されないが、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロキノリニル、メチレンジオキシベンゼン、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル及びテトラヒドロキノリンが挙げられる。ヘテロアリール置換基が二環式であり、一方の環が非芳香族であるか又はヘテロ原子を含まない場合には、当然のことながら結合は夫々芳香環又はヘテロ原子含有環を介する。ヘテロアリールが窒素を含む場合には、当然のことながら対応するそのＮ−オキシドもこの定義に含まれる。
【００８７】
当業者に自明の通り、本明細書で使用する「ハロ」又は「ハロゲン」とはクロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを意味する。「ケト」なる用語はカルボニル（Ｃ＝Ｏ）を意味する。
【００８８】
「ハロアルキル」なる用語は特に指定しない限り、１から５個、好ましくは１から３個のハロゲンで置換された上記定義によるアルキル基を意味する。代表例としては限定されないが、トリフルオロメチル、ジクロロエチル等が挙げられる。
【００８９】
「アリールアルキル」なる用語は上記定義によるアルキル部分と上記定義によるアリール部分を含む系を意味する。アリールアルキルの例としては限定されないが、ベンジル、フルオロベンジル、クロロベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フルオロフェニルエチル及びクロロフェニルエチルが挙げられる。アルキルアリールの例としては限定されないが、トルイル、エチルフェニル及びプロピルフェニルが挙げられる。
【００９０】
本明細書で使用する「ヘテロアリールアルキル」なる用語は上記定義によるヘテロアリール部分とアルキル部分を含む系を意味する。ヘテロアリールアルキルの例としては限定されないが、チエニルメチル、チエニルエチル、チエニルプロピル、ピリジルメチル、ピリジルエチル及びイミダゾイルメチルが挙げられる。
【００９１】
「シクロアルキルアルキル」なる用語は上記定義によるアルキル部分と上記定義によるシクロアルキル部分を含む系を意味する。シクロアルキルアルキルの例としては限定されないが、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピルエチル等が挙げられる。
【００９２】
「ヘテロシクロアルキルアルキル」又は「ヘテロシクリルアルキル」なる用語は上記定義によるアルキル部分と上記定義によるヘテロシクロアルキル部分を含む系を意味する。ヘテロシクロアルキルアルキルの例としては限定されないが、モルホリニルメチル、ピペラジニルメチル、ピロリジニルメチル等が挙げられる。
【００９３】
「ヒドロキシアルキル」又は「アルキルヒドロキシル」なる用語は１又は２個のヒドロキシ基で置換された炭素原子数１から６の直鎖１価炭化水素基又は炭素原子数３から６の分岐鎖１価炭化水素基を意味し、但し、ヒドロキシ基が２個存在する場合には同一炭素原子上に位置しない。代表例としては限定されないが、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル等が挙げられる。
【００９４】
本明細書で使用する「複素環」又は「ヘテロシクリル」なる用語は特に指定しない限り、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２から構成される群から選択される１から４個のヘテロ原子を含む５から１０員非芳香環を意味し、二環基を含む。従って、「ヘテロシクリル」としては限定されないが、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピペリジニル、テトラヒドロチオフェニル等が挙げられる。複素環が窒素を含む場合には、当然のことながら対応するそのＮ−オキシドもこの定義に含まれる。
【００９５】
本発明は式Ｉの化合物のＮ−オキシド誘導体及び保護誘導体も含む。例えば、式Ｉの化合物が酸化可能な窒素原子を含む場合には、当分野で周知の方法により窒素原子をＮ−オキシドに変換することができる。同様に式Ｉの化合物がヒドロキシ、カルボキシ、チオール又は任意窒素原子含有基等の基を含む場合には、これらの基を適切な保護基で保護することができる。適切な保護基の包括的リストは参照によりその開示内容全体を本明細書に組込むＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９８１に記載されている。式Ｉの化合物の保護誘導体は当分野で周知の方法により製造することができる。
【００９６】
置換基の名称に「アルキル」又は「アリール」なる用語又はその接頭語根が含まれている場合（例えばアリールＣ０−８アルキル）には、常に「アルキル」及び「アリール」に関する上記限定を含むものと解釈すべきである。指定炭素原子数（例えばＣ１−１０）はアルキルもしくは環状アルキル部分内の炭素原子数又はアルキルがその接頭語根として含まれる大きい置換基のアルキル部分を独立して意味する。
【００９７】
本発明の化合物の医薬的に許容可能な塩としては、形成された無機酸又は有機酸としての本発明の化合物の慣用非毒性塩が挙げられる。例えば、慣用非毒性塩としては塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の無機酸から誘導される塩と、酢酸、プロピオン酸、琥珀酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、蓚酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸から製造される塩が挙げられる。上記医薬的に許容可能な塩及び他の典型的な医薬的に許容可能な塩の製造は参照により本明細書に組込むＢｅｒｇら，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７：６６：１−１９に詳細に記載されている。本発明の化合物の医薬的に許容可能な塩は塩基性又は酸性部分を含む本発明の化合物から従来の化学的方法により合成することができる。一般に、塩基性化合物の塩はイオン交換クロマトグラフィーにより製造されるか、あるいは適切な溶媒又は種々に組み合わせた溶媒中で遊離塩基を化学量論的量又は過剰量の所望塩形成無機酸又は有機酸と反応させることにより製造される。同様に、酸性化合物の塩は適切な無機塩基又は有機塩基との反応により形成される。
【００９８】
本明細書の趣旨では、以下の略語は以下に指定する意味をもつ。
ＡｃＯＨ＝酢酸
ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ＝ボラン−硫化メチル錯体
Ｂｏｃ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｂｏｃ２Ｏ＝二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ＢｕＬｉ＝ブチルリチウム
ＣＣｌ４＝四塩化炭素
ＣＨ２Ｃｌ２＝塩化メチレン
ＣＨ３ＣＮ＝アセトニトリル
ＣＨＣｌ３＝クロロホルム
Ｃｓ２ＣＯ３＝炭酸セシウム
ＣｕＩ＝ヨウ化銅
ＤＩＡＤ＝アゾジカルボン酸ジプロピル
ＤＩＰ−Ｃｌ＝Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボラン
ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ＝４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ＝ジフェニルホスホリルアジド
ＥＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル
Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＨＡＴＵ＝ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム＝ヘキサフルオロリン酸塩
ＨＯＡｃ＝酢酸
Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム
ＫＯＢｕｔ＝カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＬｉＯＨ＝水酸化リチウム
ｍＣＰＢＡ＝メタクロロ過安息香酸
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＭｅＳＯ３Ｈ＝メタンスルホン酸
ＭｇＳＯ４＝硫酸マグネシウム
Ｍｓ＝メタンスルホニル＝メシル
ＭｓＣｌ＝塩化メタンスルホニル
ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＮａＢＨ４＝水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＨ＝水素化ナトリウム
Ｎａ２ＣＯ３＝炭酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ３＝炭酸水素ナトリウム
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＨ３＝アンモニア
ＮＨ４Ｃｌ＝塩化アンモニウム
Ｐｄ／Ｃ＝炭素担持パラジウム
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）＝［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ２（ｄｂａ）３＝トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＰＧ＝保護基
ＰＰｈ３＝トリフェニルホスフィン
ＰＰＴＳ＝ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム
ｉＰｒ２ＮＬｉ＝リチウムジイソプロピルアミド
ＰｙＢＯＰ＝ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム＝ヘキサフルオロリン酸塩
ｒｔ＝室温
ｓａｔ．ａｑ．＝飽和水溶液
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ｔｌｃ＝薄層クロマトグラフィー
Ｍｅ＝メチル
Ｅｔ＝エチル
ｎ−Ｐｒ＝ノルマルプロピル
ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル
ｎ−Ｂｕ＝ノルマルブチル
ｉ−Ｂｕ＝イソブチル
ｓ−Ｂｕ＝第２ブチル
ｔ−Ｂｕ＝第３ブチル。
【００９９】
本発明の新規化合物は適切な材料を使用して以下の一般手順に従って製造することができ、以下の特定実施例により更に例示する。しかし、実施例に例示する化合物が本発明とみなされる唯一の類を形成すると解釈すべきではない。以下の実施例は更に本発明の化合物の製造の詳細を例証する。当業者に自明の通り、以下の製造手順の条件及び工程の公知変形を使用してこれらの化合物を使用することができる。全温度は特に指定しない限り、摂氏である。
【０１００】
（スキーム）
本発明の化合物は下記スキーム１に従って製造することができる。即ち、ジハロ芳香族化合物をモノリチオ化し、ジフルオロ酢酸エチル又はトリフルオロ酢酸エチルと反応させると、夫々ジフルオロケトン又はトリフルオロケトンが得られる。ケトンを水素化ホウ素ナトリウムで還元すると、アルコールが得られる。この反応はＡｌｐｉｎｅ−Ｂｏｒａｎｅ又はＢ−クロロジイソピノカンフェイルボラン等のキラル試薬を使用してエナンチオ選択的に実施することもできる。Ｄ系の置換基がハロゲンである場合には、パラジウム触媒下に適切なボロン酸と鈴木カップリングすると、本発明の化合物が得られる。あるいは、まずＮ−トリメチルシリル−ケトイミンを形成した後にＢＨ３・Ｍｅ２Ｓでｉｎ  ｓｉｔｕ還元することにより、ジフルオロケトン又はトリフルオロケトンを対応する第１級アミンに変換してもよい。アミンの還元はＢ−ブチル−ジフェニルピロリジノ−オキサザボロリジンでエナンチオ選択的に実施することもできる。第１級アミンを更にパラジウム触媒下に適切なボロン酸と鈴木カップリングすると、本発明の化合物が得られる。
【０１０１】
【化５】
2008546651.tif 000006
【０１０２】
本発明の化合物は下記スキーム２に従って製造することもできる。即ち、ジハロ芳香族化合物をモノリチオ化し、アリール又はヘテロアリールアルデヒドと反応させると、対応するアルコールが得られる。得られたアルコールのＤ系の置換基がハロゲンである場合には、パラジウム触媒下に適切なボロン酸と鈴木カップリングすると、本発明の化合物が得られる。あるいは、アジドと光延反応させ、１，３−プロパンジチオールやトリエチルアミン等の条件を使用してアジドをアミンに還元することにより、アルコールを対応する第１級アミンに変換してもよい。その後、Ｄ環を鈴木カップリングにより反応させることによりアミンを本発明の化合物に変換することができる。
【０１０３】
【化６】
2008546651.tif 000007
【０１０４】
本発明の化合物は下記スキーム３に従って製造することもできる。ジハロ芳香族化合物をモノリチオ化し、アセトン又はヘキサフルオロアセトンと反応させると、対応する第３級アルコールが得られる。このアルコールをスキーム３に記載する方法により本発明の化合物に変換することができる。
【０１０５】
【化７】
2008546651.tif 000008
【０１０６】
本発明の化合物は下記スキーム４に従って製造することもできる。スキーム１で得られたジフルオロケトン又はトリフルオロケトンをアルキルリチウムと反応させることにより対応する第３級アルコールに変換することができる。その後、このアルコールを鈴木カップリング反応により本発明の化合物に変換することができる。
【０１０７】
【化８】
2008546651.tif 000009
【実施例】
【０１０８】
以下、実施例により本発明の選択化合物の合成について記載するが、以下の実施例は例示の目的に過ぎず、本発明の範囲を限定するものではない。
【０１０９】
（実施例１）
１−［４’−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−２−フルオロビフェニル−４−イル］シクロプロパンカルボニトリルの合成
【０１１０】
【化９】
2008546651.tif 000010
【０１１１】
ステップ１：１−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジフルオロエタノールの合成
１−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジフルオロエタノン（１．０７ｇ，４．５５ｍｍｏｌ）の冷（０℃）ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液にＮａＢＨ４（２６０ｍｇ，６．８３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を室温まで昇温し、１６時間撹拌した。アセトン（５ｍＬ）を加えた後、水（１０ｍＬ）を加えた。混合物を減圧濃縮した後、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）と０．１Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）を加えた。層分離し、有機抽出相をブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮すると、標記化合物が得られた。
【０１１２】
ステップ２：２，２−ジフルオロ−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エタノールの合成
１−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジフルオロエタノール（１．０７ｇ，４．５５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．３３ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（１．３７ｇ，５．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を５分間窒素バブリングした後、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（１８４ｍｇ，０．２２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルプラグで濾過し、不溶分を除去した。濾液を濃縮すると、標記化合物が得られ、ステップ７でそのまま使用した。
【０１１３】
１Ｈ  ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（Ａｃｅｔｏｎｅ）：７．７５（２Ｈ，ｍ），７．４８（２Ｈ，ｄ），５．９０（１Ｈ，ｄｔ），５．３０（１Ｈ，ｄ），４．８７（１Ｈ，ｍ），１．３１（１２Ｈ，ｓ）。
【０１１４】
ステップ３：１−ブロモ−４−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼンの製造
４−ブロモ−３−フルオロトルエン（１０．６ｇ）の室温四塩化炭素（１５０ｍＬ）溶液に過酸化ベンゾイル（１００ｍｇ）とＮ−ブロモスクシンイミド（１０ｇ）を加えた。混合物を（光照射により）８０℃に４時間加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、セライトで濾過し、ヘキサンで洗浄し、溶媒を減圧除去した。ヘキサンを使用して粗材料をＳｉＯ２でクロマトグラフィーにより精製すると、不純物として１−ブロモ−４−（ジブロモメチル）−２−フルオロベンゼンから３０％を含有する標記化合物が得られた。
【０１１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ７．６６−７．１０（１Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄ），７．２９（１Ｈ，ｄ），４．６６（２Ｈ，ｓ）。
【０１１６】
ステップ４：（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）メタノールの製造
ステップ３からの１−ブロモ−４−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン（１１．８ｇ）の室温ＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液に酢酸ナトリウム（１０．８ｇ）を加えた。混合物を８０℃に１６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、氷冷下飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）に注ぎ、ジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。抽出相を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧除去した。酢酸エチルとヘキサン（１：２５→１：１０）を使用して粗材料をＳｉＯ２でクロマトグラフィーにより精製すると、酢酸４−ブロモ−３−フルオロベンジル（４−ブロモ−３−フルオロベンズアルデヒド約１５％含有）が得られた。残渣をメタノール（１００ｍＬ）に溶かし、０℃まで冷却し、ナトリウムメトキシド（２５０ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１．５ｇ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、氷冷下飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）に注いだ。混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。抽出相を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧除去した。酢酸エチルとヘキサン（１：５→１：３）を使用して残渣をＳｉＯ２でクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物が得られた。
【０１１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ７．５５−７．６５（１Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｄ），７．１５（１Ｈ，ｄ），４．６３（２Ｈ，ｄ），４．５０（１Ｈ，ｔ）。
【０１１８】
ステップ５：（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）アセトニトリルの製造
ステップ４からの（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）メタノール（７．２ｇ）とトリエチルアミン（５．９ｍＬ）の−７８℃ジクロロメタン（３００ｍＬ）溶液に塩化メタンスルホニル（３．０ｍＬ）をゆっくりと加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、氷冷下飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、層分離した。水層をジクロロメタン（１×１５０ｍＬ）で抽出した。抽出相を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧除去した。残渣をＤＭＦ（１５０ｍＬ）に溶かし、シアン化ナトリウム（５．１ｇ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、氷水（１００ｍＬ）に注いだ。水相を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出相を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧除去した。酢酸エチルとヘキサン（１：１０→１：５）を使用して残渣をＳｉＯ２でクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物が得られた。
【０１１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ７．７０−７．７８（１Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄ），７．２８（１Ｈ，ｄ），４．０９（２Ｈ，ｓ）。
【０１２０】
ステップ６：１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボニトリルの製造
水酸化ナトリウム（水中５０％Ｗ／Ｗ）溶液７．５ｍＬにステップ５からの（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）アセトニトリル（６．４ｇ）を溶かした室温溶液に１−ブロモ−２−クロロエタン（４．０ｍＬ）と塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（２０４ｍｇ）を加えた。混合物を６０℃に５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）に注いだ。水相を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出相を合わせて水（１００ｍＬ）、塩化水素（１００ｍＬ，水中１０％  ＨＣｌ）及びブラインで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧除去した。メチルｔ−ブチルエーテルとヘキサンを使用してスウィッシュにより残渣を精製すると、標記化合物が得られた。
【０１２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ７．６９−７．７３（１Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｄ），７．２５（１Ｈ，ｄ），１．８０−１．８７（２Ｈ，ｍ），１．５９−１．６５（２Ｈ，ｍ）。
【０１２２】
ステップ７：１−［４’−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−２−フルオロビフェニル−４−イル］シクロプロパンカルボニトリルの合成
ステップ６からの１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボニトリル（７２ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）とステップ２からの２，２−ジフルオロ−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エタノール（８５ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に２．０Ｍ炭酸ナトリウム溶液（４４０μＬ，０．８９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間窒素バブリングした後、ＰｄＣｌ２ｄｄｐｆ（１２ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をマイクロ波で１２０℃に５００秒間加熱した。Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）を加え、層分離した。水相をＥｔ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機抽出相を合わせてブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５０：５０  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付すと、標記化合物が得られた。
【０１２３】
１Ｈ  ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（Ａｃｅｔｏｎｅ）：７．５９（５Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄ），７．１９（１Ｈ，ｄ），５．９７（１Ｈ，ｄｔ），４．９２（１Ｈ，ｄｔ），１．８２（２Ｈ，ｍ），１．６２（２Ｈ，ｍ）。
【０１２４】
（実施例２）
２−｛４’−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ビフェニル−４−イル｝プロパンアミドの合成
【０１２５】
【化１０】
2008546651.tif 000011
【０１２６】
ステップ１：（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノールの合成
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  １９９４，１０７５に報告されているように１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノンを（−）ＤＢＰ−Ｃｌでエナンチオ選択的に還元すると、標記化合物が得られた。
【０１２７】
ステップ２：２−（４−ブロモフェニル）プロパン酸の製造
４−ブロモフェニル酢酸（６０ｇ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（６０．５ｍＬ）及びヨードメタン（１８ｍＬ）の−２０℃ＴＨＦ（９００ｍＬ）溶液にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ，５８６ｍＬ）を３０分間滴下した。反応混合物を−２０℃で２時間撹拌し、室温まで２時間昇温し、最後に室温で２時間撹拌した。アリコートの１Ｈ  ＮＭＲは５０％変換を示した。反応混合物を−２０℃まで冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ，１４０ｍＬ）を加えた。混合物を室温まで２時間昇温し、室温で一晩エージングさせた。アリコートの１Ｈ  ＮＭＲは７５％変換を示した。反応混合物を氷冷下６Ｎ  ＨＣｌ（１９０ｍＬ）に注ぎ、層分離し、エーテル（２×４００ｍＬ）で抽出した。有機抽出相を合わせて飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮すると、標記化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲは約２０％の４−ブロモフェニル酢酸を示した。これをステップ３でそのまま使用した。
【０１２８】
標記化合物の１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ７．５２（２Ｈ，ｄ），７．３２（２Ｈ，ｄ），３．７９（１Ｈ，ｑ），１．４６（３Ｈ，ｄ）。出発材料のピークは示さない。
【０１２９】
ステップ３：２−（４−ブロモフェニル）プロパンアミド
２−（４−ブロモフェニル）プロパン酸（４．０ｇ，１７．５ｍｍｏｌ）の０℃クロロホルム（１７５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（３．９ｍＬ，２７．７ｍｍｏｌ）を加えた後、クロロギ酸イソブチル（３．４ｍＬ，２５．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。その後、アンモニアガスを反応混合物に１５分間バブリングし、室温まで１時間昇温した。反応混合物を氷水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した後、ＭＴＢＥ／ヘキサンでスウィッシュすると、標記化合物が無色粉末として得られた。
【０１３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ７．５０（２Ｈ，ｄ），７．３５（２Ｈ，ｄ），６．８３（１Ｈ，ｓ），６．２２（１Ｈ，ｓ），３．６９（１Ｈ，ｑ），１．４０（３Ｈ，ｄ）。
【０１３１】
ステップ４：２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロパンアミドの製造
２−（４−ブロモフェニル）プロパンアミド（５００ｍｇ，２．１９２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７５３ｍｇ，７．６７ｍｍｏｌ）及び９８％ビス（ピナコラート）ジボロン（７２４ｍｇ，２．８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を１５分間窒素バブリングした後、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（９０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を加え、再び１０分間窒素バブリングした。反応混合物を６５℃で一晩撹拌し、氷水に注ぎ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，１：１→２：１）により精製すると、標記化合物が得られた。
【０１３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）７．７０（２Ｈ，ｄ），７．４０（２Ｈ，ｄ），６．７５（１Ｈ，ｓ），６．２１（１Ｈ，ｓ），３．７０（１Ｈ，ｑ），１．４１（３Ｈ，ｄ），１．３４（１２Ｈ，ｓ）。
【０１３３】
ステップ５：２−｛４’−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ビフェニル−４−イル｝プロパンアミドの合成
ステップ４からの２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロパンアミド（１４０ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）とステップ１からの（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（１５６ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に２．０Ｍ炭酸ナトリウム溶液（６５０μＬ，１．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間窒素バブリングした後、ＰｄＣｌ２ｄｄｐｆ（２５ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間再び窒素バブリングした。次に反応混合物を８０℃て２時間撹拌し、氷／飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。自動勾配ポンプシステムＣｏｍｂｉＦｌａｓｈを使用してシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，３０分間５０：５０→８０：２０）により精製すると、標記化合物が淡黄色粉末として得られた。
【０１３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ａｃｅｔｏｎｅ）：δ７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．６５（ｄｄ，Ｊ＝３．２，８．２Ｈｚ，４Ｈ）；７．４９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；６．８０（ｓ，１Ｈ）；６．２０（ｓ，１Ｈ）；５．９０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．３２−５．２６（ｍ，１Ｈ）；３．７５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）；１．４６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）；３２４．２。
【０１３５】
（実施例３）
１−｛４’−［（１Ｓ）−１−アミノ−２，２−ジフルオロエチル］ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボキサミドの合成
【０１３６】
【化１１】
2008546651.tif 000012
【０１３７】
ステップ１：［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジフルオロエチル］アミンの合成
標記化合物は（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタナミンの合成（実施例８）で記載するように１−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジフルオロエタノンから出発して合成した。
【０１３８】
ステップ２：１−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボニトリルの製造
水酸化ナトリウム（水中５０％Ｗ／Ｗ）溶液２２ｍＬに４−ブロモフェニルアセトニトリル（１８．０ｇ）を溶かした室温溶液に１−ブロモ−２−クロロエタン（１２．０ｍＬ）と塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（６２７ｍｇ）を加えた。混合物を６０℃に一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテル（３００ｍＬ）を加え、層分離した。エーテル層を水（１００ｍＬ）、塩化水素（１００ｍＬ，水中１０％  ＨＣｌ）及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、ジエチルエーテルとヘキサンを使用してスウィッシュにより残渣を精製すると、標記化合物が得られた。
【０１３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ７．６０（２Ｈ，ｄ），７．３５（２Ｈ，ｄ），１．７４−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．５２−１．５７（２Ｈ，ｍ）。
【０１４０】
ステップ３：１−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸の製造
ステップ２からの１−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボニトリル（１３ｇ）の室温エチルアルコール（１１０ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム（水中２５％Ｗ／Ｗ  ＮａＯＨ）溶液５６ｍＬを加えた。混合物を１００℃に一晩加熱した。室温まで冷却し、氷冷下塩化水素（１Ｎ）に注ぎ、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。抽出相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧除去すると、標記化合物が得られた。
【０１４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ７．５０（２Ｈ，ｄ），７．３５（２Ｈ，ｄ），１．５３−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．１８−１．２２（２Ｈ，ｍ）。
【０１４２】
ステップ４：１−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボキサミドの製造
ステップ３からの１−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸（１．５ｇ）の−１５℃クロロホルム（６０ｍＬ）溶液にクロロギ酸イソブチル（９００μＬ）とトリエチルアミン（１．１ｍＬ）を加えた。反応混合物を−１５℃で２時間撹拌した。次にアンモニアガスで飽和させ、−１５℃で１０分間撹拌した。反応混合物を室温で１時間放置した後、水（６０ｍＬ）に注ぎ、層分離した。水層をジクロロメタン（２×６０ｍＬ）で抽出した。抽出相を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧除去した。ジエチルエーテルとヘキサンを使用してスウィッシュにより残渣を精製すると、標記化合物が得られた。
【０１４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ７．５４（２Ｈ，ｄ），７．４０（２Ｈ，ｄ），６．４５（１Ｈ，ｂｓ），５．９６（１Ｈ，ｂｓ），１．４２−１．４８（２Ｈ，ｍ），０．９８−１．０２（２Ｈ，ｍ）。
【０１４４】
ステップ５：１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミドの合成
１−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボキサミド（９．４ｇ，３９．２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１３．４５ｇ，１３７ｍｍｏｌ）及び９８％ビス（ピナコラート）ジボロン（１２．９５ｇ，５１ｍｍｏｌ，１．３当量）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液を１５分間窒素バブリングした後、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（１．６ｇ，１．９５９ｍｍｏｌ）を加え、再び１０分間窒素バブリングした。反応混合物を６５℃で一晩撹拌し、氷水に注ぎ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，１：１→２：１）により精製した後にＭＴＢＥ／ヘキサンを使用してトリチュレーションすると、標記化合物が薄ベージュ色固体粉末として得られた。
【０１４５】
１Ｈ  ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（Ａｃｅｔｏｎｅ）：７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．３４（１Ｈ，ｓ），５．８０（１Ｈ，ｓ），１．４８−１．４６（２Ｈ，ｍ），１．３６（１２Ｈ，ｓ），１．００（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）。
【０１４６】
ステップ６：１−「４’−［（１Ｓ）−１−アミノ−２，２−ジフルオロエチル］ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボキサミドの合成
ステップ１からの［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジフルオロエチル］アミン（２．１ｇ，８．９ｍｍｏｌ）とステップ５からの１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（３．０ｇ，１０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に２．０Ｍ炭酸ナトリウム溶液（１１ｍＬ，２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間窒素バブリングした後、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（４００ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を再び１０分間窒素バブリングした。次に、反応混合物を８０℃で２時間撹拌し、氷冷下飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，６０：４０→７５：２５→１０％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製した後にＭＴＢＥ／ヘキサンを使用してトリチュレーションすると、標記化合物が淡黄色粉末として得られた。
【０１４７】
１Ｈ  ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＣＤ３ＯＤ）：７．６８（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．３Ｈｚ），７．５３（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６，８．２Ｈｚ），６．０５−５．８１（１Ｈ，ｍ），４．２３−４．１７（１Ｈ，ｍ），１．５６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），１．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）。ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）＝３１７．０。Ｅ．Ｅ．＝１００％（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ  ４．６Ｘ２５０ｍｍ，８０％ヘキサン／２０％ＥｔＯＨ／０．１％ジエチルアミン，Ｒｔ＝１９．４４７分で測定）。旋光度＝＋１１．３（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）。
【０１４８】
（実施例４）
１−｛４’−［（２，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボキサミドの合成
【０１４９】
【化１２】
2008546651.tif 000013
【０１５０】
ステップ１：（４−ブロモフェニル）（２，４−ジフルオロフェニル）メタノールの合成
１，４−ジブロモフェニル（１２．３ｇ，５２ｍｍｏｌ）の冷（−７８℃）Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）溶液に撹拌下にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ，１９．２ｍＬ，４８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。この混合物を次に２，４−ジフルオロベンズアルデヒドの冷（−７８℃）溶液（４．４ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）に加え、−７８℃で２時間撹拌した。水（２００ｍＬ）を加え、層分離した。水層をＥｔ２Ｏ（２×２５０ｍＬ）で抽出し、有機抽出相を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１５：８５  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付すと、標記化合物が得られた。
【０１５１】
ステップ２：１−｛４’−［（２，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボキサミドの合成
ステップ１からの（４−ブロモフェニル）（２，４−ジフルオロフェニル）メタノール（９０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、実施例３，ステップ５からの１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（１７０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１２ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４ｍＬ）溶液にＮａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ，４５０μＬ，０．９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を８０℃に１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、１Ｍ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）とＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）を加えた。層分離し、有機相を１Ｎ  ＮａＯＨ（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（７０：３０  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付すと、標記化合物が得られた。
【０１５２】
１Ｈ  ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（Ａｃｅｔｏｎｅ）：７．６５（４Ｈ，ｍ），７．５０（４Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｔ），６．９５（１Ｈ，ｔ），６．７０（１Ｈ，ｂｓ），６．１５（１Ｈ，ｓ），５．９５（１Ｈ，ｂｓ），１．４９（２Ｈ，ｍ），１．０５（２Ｈ，ｍ）。
【０１５３】
（実施例５）
１−｛４’−［アミノ（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボキサミドの合成
【０１５４】
【化１３】
2008546651.tif 000014
【０１５５】
ステップ１：（４−ブロモフェニル）（２，４−ジフルオロフェニル）メチルアジドの合成
実施例４，ステップ１からの（４−ブロモフェニル）（２，４−ジフルオロフェニル）メタノール（１．６５ｇ，５．５ｍｍｏｌ）とＰＰｈ３（１．７３ｇ，６．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液にＤＩＡＤ（１．３ｍＬ，６．６ｍｍｏｌ）を加えた後にＤＰＰＡ（１．４５ｍＬ，６．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌し、この時点で水（５０ｍＬ）を加えた。層分離し、水相をＥｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出相を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５：９５  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付すと、標記化合物が得られた。
【０１５６】
ステップ２：［（４−ブロモフェニル）（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミンの製造
（４−ブロモフェニル）（２，４−ジフルオロフェニル）メチルアジド（１．１６ｇ，３．５８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液に１，３−プロパンジチオール（１．１ｍＬ，１０．７ｍｍｏｌ）を加えた後にＥｔ３Ｎ（１．５ｍＬ，１０．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した後、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５０：５０  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン→７０：３０  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付すと、標記化合物が得られた。
【０１５７】
ステップ３：１−｛４’−［アミノ（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボキサミドの合成
ステップ２からの［（４−ブロモフェニル）（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミン（９０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、実施例３，ステップ５からの１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（１７０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１２ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４ｍＬ）溶液にＮａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ，４５０μＬ，０．９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を８０℃に１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、１Ｍ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）とＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）を加えた。層分離し、有機相を１Ｎ  ＮａＯＨ（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（９５：５  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付すと、標記化合物が得られた。
【０１５８】
１Ｈ  ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（Ａｃｅｔｏｎｅ）：７．６０（４Ｈ，ｍ），７．５１（４Ｈ，ｍ），６．９８（２Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｂｓ），６．０２（１Ｈ，ｓ），５．９２（１Ｈ，ｂｓ），１．４９（２Ｈ，ｍ），１．０３（２Ｈ，ｍ）。
【０１５９】
（実施例６）
１−［４’−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ビフェニル−４−イル］シクロプロパンカルボキサミドの合成
【０１６０】
【化１４】
2008546651.tif 000015
【０１６１】
ステップ１：１−［４’−（トリフルオロアセチル）ビフェニル−４−イル］シクロプロパンカルボキサミドの合成
１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（１３３ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、実施例３，ステップ５からの１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（１５１ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４３ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４ｍＬ）溶液にＮａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ，０．８ｍＬ，１．５８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をマイクロ波で１２０℃に５００秒間加熱した。Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）を加え、層分離した。水相をＥｔ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機抽出相を合わせてブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５０：５０  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付すと、標記化合物が得られた。
【０１６２】
１Ｈ  ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（Ａｃｅｔｏｎｅ）：８．２５（２Ｈ，ｄ），８．０３（２Ｈ，ｄ），７．８３（２Ｈ，ｄ），７．６２（２Ｈ，ｄ），６．４７（１Ｈ，ｓ），５．９６（１Ｈ，ｓ），１．５（２Ｈ，ｍ），１．０７（２Ｈ，ｍ）。
【０１６３】
ステップ２：１−［４’−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ビフェニル−４−イル］シクロプロパンカルボキサミドの合成
ステップ１からの１−［４’−（トリフルオロアセチル）ビフェニル−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド（８９ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の冷（−７８℃）ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液にＭｅＬｉ（Ｅｔ２Ｏ中１．６Ｍ，３４０μＬ，０．５４ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を加え、層分離した。水相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機抽出相を合わせてブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣の１Ｈ  ＮＭＲは５０：５０の出発材料対生成物比を示した。従って。残渣をＴＨＦ（３ｍＬ）に再溶解し、−７８℃まで冷却し、更にＭｅＬｉアリコート（１．３ｍＬ，２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、０℃まで１０分間昇温した後、室温まで１０分間昇温した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を加え、層分離した。水相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機抽出相を合わせてブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（６０：４０  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付すと、標記化合物が得られた。
【０１６４】
１Ｈ  ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（Ａｃｅｔｏｎｅ）：７．８０−７．６５（６Ｈ，ｍ），７．５０（２Ｈ，ｄ），６．４０（１Ｈ，ｓ），５．８５（１Ｈ，ｓ），１．８０（３Ｈ，ｓ），１．４５（２Ｈ，ｍ），１．０２（２Ｈ，ｍ）。
【０１６５】
（実施例７）
１−｛４−［６−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−イル］フェニル｝シクロプロパンカルボキサミドの合成
【０１６６】
【化１５】
2008546651.tif 000016
【０１６７】
ステップ１：１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノンの合成
２，５−ジブロモピリジン（８．０ｇ，３３．９ｍｍｏｌ）の冷（−７８℃）トルエン（２３０ｍＬ）溶液にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ，１３．５ｍＬ，３３．８ｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。トリフルオロ酢酸２，２，２−トリフルオロエチル（５．０ｍＬ，３７．３ｍｍｏｌ）を１５分間滴下した後に混合物を−７８℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで昇温した後に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。層分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出相を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：１５：８５  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン→４０：６０  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）に付すと、標記化合物が得られた。
【０１６８】
ステップ２：１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノールの合成
ステップ１からの１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（１．７ｇ，６．７ｍｍｏｌ）の冷（０℃）ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）溶液に固体ＮａＢＨ４（０．５ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した後、ＡｃＯＨ（１ｍＬ）でクエンチした。溶媒を除去し、残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出相を合わせて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×５０ｍＬ）、ブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。乾燥した抽出相を濃縮すると、標記化合物が薄茶色油状物として得られた。
【０１６９】
１Ｈ  ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（Ａｃｅｔｏｎｅ）：８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．４Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），５．２６−５．２０（１Ｈ，ｍ）。
【０１７０】
ステップ３：１−｛４−［６−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝シクロプロパンカルボキサミドの合成
ステップ２からの１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（１２８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、実施例３，ステップ５からの１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（２２０ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４１ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にＮａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ，９００μＬ，１．８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を８５℃に３時間加熱した。Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）を加え、層分離した。水相をＥｔ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機抽出相を合わせてブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５：９５  ＥｔＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に付すと、標記化合物が白色粉末として得られた。
【０１７１】
１Ｈ  ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（Ａｃｅｔｏｎｅ）：８．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．２Ｈｚ），７．７６−７．７４（３Ｈ，ｍ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．３７（１Ｈ，ｓ），５．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．８８（１Ｈ，ｓ），５．３１−５．２５（１Ｈ，ｍ），１．４７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），１．０４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）：３３７（Ｍ＋１）＋。
【０１７２】
（実施例８）
（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタナミンの合成
【０１７３】
【化１６】
2008546651.tif 000017
【０１７４】
ステップ１：１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタンイミンの合成
１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（４９１ｍｇ，２．８２ｍｍｏｌ）を室温のトルエン（１０ｍＬ）に溶かした。リチウムビス（トリメチルシリルアミド）溶液（ＴＨＦ中１Ｍ，３．１５ｍＬ，３．１５ｍｍｏｌ）を１０分間加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した後、濃縮すると、Ｎ−［１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチリデン］−１，１，１−トリメチルシランアミンが得られた。ＭｅＯＨ中、室温で１６時間撹拌することによりＮ−ＴＭＳ−ケトイミンのソルボリシスを実施した。ＭｅＯＨを除去すると、標記化合物が得られた。
【０１７５】
ステップ２：（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタナミンの合成
（Ｒ）−Ｂ−ブチル−ジフェニルピロリジノ−オキサザボロリジン（トルエン中０．３Ｍ，３．１４ｍＬ，０．９４ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を−１５℃まで冷却し、カテコールボラン（６．０１ｍＬ，５６．５ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。ステップ１からの１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタンイミン（１０ｇ，３７．６ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）溶液をシリンジポンプで２．５時間滴下した。添加の完了後、反応混合物を−１５℃で１８時間撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、室温まで昇温させ、層分離した。水層を１０Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ１２まで塩基性化した。水層をＭＴＢＥ（１×５０ｍＬ）で抽出した。層分離し、有機層を２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２×５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＡｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＣ−５０Ｓイオン交換樹脂（５ｇ）で４０分間処理し、（Ｒ）−ジフェニルプロリノールを除去し、濾過した。有機層を乾燥し、濾過した。アミン粗溶液に塩化水素溶液（Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ，４０ｍＬ）を加えた。白色沈殿が形成された。室温で１時間エージング後にスラリーを濾過し、固形分をＭＴＢＥ（１０ｍＬ）で洗浄すると、（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタナミン塩酸塩が白色粉末として得られた。
【０１７６】
１Ｈ  ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＣＤ３ＯＤ）：７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），５．４２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４）。
【０１７７】
（実施例９）
（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタナミンの合成
【０１７８】
【化１７】
2008546651.tif 000018
【０１７９】
標記化合物は（Ｓ）−Ｂ−ブチル−ジフェニルピロリジノ−オキサザボロリジンを触媒として使用して（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタナミン（実施例８）と同様に合成した。
【０１８０】
（実施例１０）
［１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］アミンの合成
【０１８１】
【化１８】
2008546651.tif 000019
【０１８２】
１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（４９１ｍｇ，２．８２ｍｍｏｌ）を室温のトルエン（１０ｍＬ）に溶かした。リチウムビス（トリメチルシリルアミド）溶液（ＴＨＦ中１Ｍ，３．１５ｍＬ，３．１５ｍｍｏｌ）を１０分間加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ（トルエン中２Ｍ，２．８２ｍＬ，５．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌した。０℃まで冷却後、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（４ｍＬ）を５分間注意深く滴下した。混合物を室温で９０分間撹拌した。層分離し、有機層を２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を濃縮すると、標記化合物が得られた。別法として、粗遊離アミンのトルエン溶液にＨＣｌ溶液（１，４−ジオキサン中４Ｍ，１ｍＬ）を加えた。白色沈殿が形成され、固形分をＭＴＢＥ（１０ｍＬ）で洗浄すると、［１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］アミン塩酸塩が白色粉末として得られた。
【０１８３】
（実施例１１）
［１−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジフルオロエチル］アミンの合成
【０１８４】
【化１９】
2008546651.tif 000020
【０１８５】
［１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］アミンの合成（実施例１０）に使用したと同一手順を使用して標記化合物を生成した。唯一の相違は１−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジフルオロエタノンを出発材料として使用した点である。
【０１８６】
（実施例１２）
１−［２−フルオロ−４’−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ビフェニル−４−イル］シクロプロパンカルボニトリルの合成
【０１８７】
【化２０】
2008546651.tif 000021
【０１８８】
ステップ１：２−（４−ブロモフェニル）プロパン−２−オールの合成
１−（４−ブロモフェニル）エタノン（１０ｇ，５０．２ｍｍｏｌ）の冷（０℃）ベンゼン（５０ｍＬ）溶液にＭｅＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ，２２．３ｍＬ，６６．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物を４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで抽出し、乾燥し（ＮａＳＯ４）、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／トルエン，０：１→１：９）により精製すると、標記化合物が薄ベージュ色固体粉末として得られた。
【０１８９】
１Ｈ  ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（Ａｃｅｔｏｎｅ）：７．５（２Ｈ，ｄ），７．４（２Ｈ，ｄ），１．６（６Ｈ，ｓ）。
【０１９０】
ステップ２：２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロパン−２−オールの合成
２−（４−ブロモフェニル）プロパン−２−オール（６ｇ，２８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（８．２ｇ，８４ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（１０．６ｇ，４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）溶液を脱気した後、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（１．１４ｇ，１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で一晩撹拌した後、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出相を合わせてブライン（１×）で洗浄し、乾燥し（ＮａＳＯ４）、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／トルエン，０：１→１：９）により精製し、ヘキサンで一晩スウィッシュすると、濾過後に標記化合物が薄ベージュ色固体粉末として得られた。
【０１９１】
１Ｈ  ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（Ａｃｅｔｏｎｅ）：７．７１（２Ｈ，ｄ），７．５５（２Ｈ，ｄ），４．１０（ＩＨ，ｓ），１．５８（６Ｈ，ｓ），１．３８（１２Ｈ，ｓ）。
【０１９２】
ステップ３：１−［２−フルオロ−４’−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ビフェニル−４−イル］シクロプロパンカルボニトリルの合成
上記ステップ２からの２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロパン−２−オール（１．３５ｇ，５．２ｍｍｏｌ）と実施例１，ステップ６からの１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボニトリル（１．０３ｇ，４．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２１ｍＬ）溶液を脱気した後、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（３５０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）と２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（６．４ｍＬ，１２．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で４時間撹拌した後、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×）で抽出した。有機抽出相を合わせてブライン（２×）で洗浄し、乾燥し（ＮａＳＯ４）、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，０：１→２：８→３：７）により精製すると、標記化合物が白色固体粉末として得られた。
【０１９３】
１Ｈ  ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（Ａｃｅｔｏｎｅ）：７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５７−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１２．１Ｈｚ），４．１３（１Ｈ，ｓ），１．８５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），１．６７−１．６３（２Ｈ，ｍ），１．５８（６Ｈ，ｓ）。
【０１９４】
（実施例１３）
１−（２−フルオロ−１，１’：４’，１”−テルフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボニトリルの合成
【０１９５】
【化２１】
2008546651.tif 000022
【０１９６】
ステップ１：１−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロパンカルボニトリルの合成
実施例１，ステップ６からの１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボニトリル（２ｇ，８．３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．４ｇ，２４．４ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（３．２ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液を脱気後、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（０．３４ｇ，０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃で一晩撹拌した後、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出相を合わせてブライン（１×）で洗浄し、乾燥し（ＮａＳＯ４）、減圧濃縮した。残渣にヘキサンを加えて一晩スウィッシュすると、濾過後に標記化合物が薄ベージュ色固体粉末として得られた。
【０１９７】
１Ｈ  ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（Ａｃｅｔｏｎｅ）：７．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），１．８５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），１．６６−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．３７（１２Ｈ，ｓ）。
【０１９８】
ステップ２：１−（２−フルオロ−１，１’：４’，１”−テルフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボニトリルの合成
上記ステップ１からの１−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロパンカルボニトリル（２９６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）と４−ブロモビフェニル（２００ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を脱気後、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（３５ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）と２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．３ｍＬ，２．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で一晩撹拌した後、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出相を合わせてブライン（１×）で洗浄し、乾燥し（ＮａＳＯ４）、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／トルエン，０：１→１：９）により精製した後、ヘキサンを加えて一晩スウィッシュすると、濾過後に標記化合物が白色固体粉末として得られた。
【０１９９】
１Ｈ  ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（Ａｃｅｔｏｎｅ）：８．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．２６−８．２０（４Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．２Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１２．１Ｈｚ），２．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），２．１９−２．１５（２Ｈ，ｍ）。
【０２００】
上記と同様の実験手順を使用して下記化合物を合成した。
【０２０１】
【表１】
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【０２０２】
ＭＡＯアッセイ
溶液
・５倍緩衝液
２５０ｍＭリン酸ナトリウム，ｐＨ７．４：１Ｍ  Ｎａ２ＨＰＯ４  ３８．７ｍｌ，１Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４  １１．３ｍｌ，Ｈ２Ｏ  １５０ｍｌ。
水（プレート１枚当たり１１ｍｌ）で１倍まで希釈する。
・ＭＡＯ−Ａ
組換えヒトＭＡＯ−Ａ
Ｓｉｇｍａ  ＃  Ｍ７３１６
Ｌｏｔ＃  ０２４Ｋ１０５７
５ｍｇ／ｍＬ，１２０Ｕ／ｍｇ
１倍緩衝液（プレート１枚当たり２．７ｍｌ）で２０ｕｇ／ｍｌまで希釈する。
・ＭＡＯ−Ｂ
組換えヒトＭＡＯ−Ｂ
Ｓｉｇｍａ  ＃  Ｍ７４４１
Ｌｏｔ＃  ０５３Ｋ０３４５
５ｍｇ／ｍＬ，４０Ｕ／ｍｇ
１倍緩衝液（プレート１枚当たり２．７ｍｌ）で８０ｕｇ／ｍｌまで希釈する。
・キヌラミン
Ｓｉｇｍａ  ＃Ｋ３２５０
ＭＷ：３２６
水中２０ｍＭに調製したストック溶液（６．５ｍｇ／ｍｌ）
−２０℃で保存する。
１倍緩衝液（プレート１枚当たり５．５ｍＬ）で４０ｕＭまで希釈する。
・ＮａＯＨ
１Ｎ水溶液（プレート１枚当たり５．５ｍｌ）。
【０２０３】
手順
・黒色９６ウェルプレート（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｏｒｌ  Ｂｌａｃｋ  ＃７００５）に、
緩衝液２５ｕｌ、
化合物又はＤＭＳＯ（終濃度１００、３３、１１、３．７、１．２、０．４、０．１４、０．０５、０．０１５、０．００５ｕＭ）１ｕｌ、
２０ｕｇ／ｍｌ  ＭＡＯ−Ａ又は８０ｕｇ／ｍｌ  ＭＡＯ−Ｂ（夫々終濃度５又は２０ｕｇ／ｍｌ）又はバッククラウンド対照用緩衝液２５ｕｌを加える。
振盪する。
室温で１０分間インキュベートする。
・４０ｕＭキヌラミン（終濃度２０ｕＭ）５０ｕＬを添加する。振盪する。３７℃でＭＡＯ−Ａは３０分間、ＭＡＯ−Ｂは４０分間インキュベートする。
・１Ｎ  ＮａＯＨ  ５０ｕＬを添加することにより反応を停止する。振盪する。
・ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ（登録商標）Ｇｅｍｉｎｉ（エンドポイントモード，トップリード，Ｅｘｃ＝３１２ｎｍ，Ｅｍ＝４２５ｎｍ，カットオフ４２０ｎｍ，１ウェル当たり３０回読み取り，ＰＭＴ＝高）で読取る；ＤＭＳＯ対照の読み取り値は１０００から２０００ＦＵとする。
・Ｓｏｆｔｍａｘ（登録商標）Ｐｒｏを使用してＩＣ５０を計算する。
【国際調査報告】
2008546651.tif 000042
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