(57)【要約】  本発明は、式（I）の化合物（式中、R1、R'1、R2、R'2、R3、Y、およびGは明細書に記載の意味を有する）、その調製方法、医薬品としてのその用途、およびそれを含有する医薬組成物を提供する。
2008539186.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）の化合物：
【化１】
2008539186.tif 000201
［前記式中、
Yは、酸素または硫黄であり；
R1およびR'1は同じであるか異なり、それぞれ、アリール基、ヘテロアリール基を表し、またはR1およびR'lはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、次式の縮合環構造：
【化２】
2008539186.tif 000202
［前記式中、Aは、単結合、メチレン基、ジメチレン基、酸素、窒素、または硫黄を表し、前記硫黄は任意選択でスルホキシドまたはスルホンの形であってもよい］
を形成し、
R1およびR'1のそれぞれ、またはそれによって形成された前記縮合環構造は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、カルボキシル、直鎖状および分枝状のアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、アルケニル、およびアルキニル基；直鎖状および分枝状のアルコキシル基；直鎖状および分枝状のチオアルキル基；ヒドロキシカルボニルアルキル；アルキルカルボニル；アルコキシカルボニルアルキル；アルコキシカルボニル；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシル；-CN；-NO2；任意選択でスルホキシドまたはスルホンの形であってもよいアルキルスルホニル基（ただし、いずれのアルキル成分も1〜6個の炭素原子を有し、いずれのアルケニルまたはアルキニル成分も2〜6個の炭素原子を有する）からなるc群から選択される少なくとも1つの置換基によって任意選択で置換されてもよく、
1つを超える置換基が存在する場合、前記置換基はそれぞれ、同じであるか異なり、
同じでも異なってもよいR2およびR'2はそれぞれ、水素原子；1〜6個の炭素原子を含み、少なくとも1つのハロゲン原子、ヒドロキシ基、または1〜6個の炭素原子を含むアルコキシ基によって任意選択で置換されてもよい直鎖状または分枝状のアルキル基；アルキル基がそれぞれ、1〜6個の炭素原子を含むアルキルアミノアルキルまたはジアルキルアミノアルキル基を表し、
あるいはR2およびR'2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、0、1、または2個の追加のヘテロ原子を含み、5、6、または7個の環原子を有する飽和または不飽和の複素環を形成し、前記複素環は、上記に定義する「c」群から選択される少なくとも1つの置換基によって任意選択で置換されてもよく、
1つを超える置換基が存在する場合、前記置換基は同じであるか異なり、
R3は、次式の基：
【化３】
2008539186.tif 000203
［前記式中、Bは酸素原子または硫黄原子を表し、xは0、1、または2であり、yおよびy'は同じであるか異なり、それぞれ、0または1であり、ArおよびAr'は同じであるか異なり、それぞれ、アリール基またはヘテロアリール基を表し、nおよびn'は同じであるか異なり、それぞれ、関連するyまたはy'が0である場合は1であり、あるいは前記yまたはy'が1である場合は関連するArまたはAr'上で置換できる位置の数に等しく、Nxを含む縮合環は、5員または6員のヘテロアリール環であり、同じでも異なってもよいRおよびR'はそれぞれ、水素原子、またはハロゲン原子；ヒドロキシル；カルボキシル；アルデヒド基；直鎖状および分枝状のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、およびハロアルキニル基；直鎖状および分枝状のアルコキシル基；直鎖状および分枝状のチオアルキル基；アラルコキシ基；アリールオキシ基；アルコキシカルボニル；アラルコキシカルボニル；アリールオキシカルボニル；ヒドロキシカルボニルアルキル；アルコキシカルボニルアルキル；アラルコキシカルボニルアルキル；アリールオキシカルボニルアルキル；パーフルオロアルキル；パーフルオロアルコキシ；-CN；アシル；アミノ、アルキルアミノ、アラルキルアミノ、アリールアミノ、ジアルキルアミノ、ジアラルキルアミノ、ジアリールアミノ、アシルアミノ、およびジアシルアミノ基；アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、およびアリールカルボニルアミノ基；アルキルアミノカルボニルオキシ、アラルキルアミノカルボニルオキシ、およびアリールアミノカルボニルオキシ基；アミノ、アルキルアミノ、アラルキルアミノ、アリールアミノ、ジアルキルアミノ、ジアラルキルアミノ、ジアリールアミノ、アシルアミノ、トリフルオロメチルカルボニルアミノ、フルオロアルキルカルボニルアミノ、またはジアシルアミノ基で置換されているアルキル基；CONH2；アルキルアミド、アラルキルアミド、およびアリールアミド基；アルキルチオ、アリールチオ、およびアラルキルチオ、ならびにそれらの酸化されたスルホキシドおよびスルホンの形；スルホニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびアラルキルスルホニル基；スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、ハロアルキルスルホンアミド、ジ（アルキルスルホニル）アミノ、アラルキルスルホンアミド、ジ（アラルキルスルホニル）アミノ、アリールスルホンアミド、およびジ（アリールスルホニル）アミノ；ならびに飽和および不飽和のヘテロシクリル基からなるa群から選択される置換基を表し、前記ヘテロシクリル基は単環式または二環式であり、かつ、ハロゲン原子；ヒドロキシル；カルボキシル；アルデヒド基；直鎖状および分枝状のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、およびハロアルキニル基；直鎖状および分枝状のアルコキシル基；直鎖状および分枝状のチオアルキル基；アルコキシカルボニル；ヒドロキシカルボニルアルキル；アルコキシカルボニルアルキル；パーフルオロアルキル；パーフルオロアルコキシ；-CN；アシル；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、およびジアシルアミノ基；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、またはジアシルアミノ基で置換されているアルキル基；CONH2；アルキルアミド基；アルキルチオとその酸化されたスルホキシドおよびスルホンの形；スルホニル、アルキルスルホニル基；およびスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、およびジ（アルキルスルホニル）アミノ基からなるb群から選択される同じでも異なってもよい1つまたは複数の置換基によって任意選択で置換されてもよく、
a群およびb群では、いずれのアルキル成分も1〜6個の炭素原子を含み、いずれのアルケニルまたはアルキニル成分も2〜6個の炭素原子を含み、少なくとも1つのハロゲン原子またはヒドロキシ基によって任意選択で置換されてもよく、いずれのアリール成分も任意選択でヘテロアリール基であってもよい］
を表す］、
ならびにその塩およびそのエステル。
【請求項２】
Yが酸素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R1およびR'1が同じであるか異なり、それぞれ、単環式アリール基、単環式ヘテロアリール基を表し、あるいはR1およびR'1はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、次式の縮合環構造：
【化４】
2008539186.tif 000204
［前記式中、Aは請求項１に記載の通りであり、R1およびR'1のそれぞれ、またはそれによって形成された前記縮合環構造は、請求項１に記載の「c」群から選択される少なくとも1つの置換基によって任意選択で置換されてもよい］
を形成する、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
R1およびR'1がそれぞれ、フェニル、ピリジニル、またはチエニル基を表し、あるいはR1およびR'1が、請求項１に記載の縮合環構造を表し、R1およびR'1のそれぞれ、またはそれによって形成された前記縮合環構造が、請求項１に記載の通り任意選択で置換されてもよい、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
R1およびR'1のそれぞれ、またはそれによって形成された前記縮合環構造が、c'群：
フッ素原子、塩素原子、ヒドロキシル、直鎖状および分枝状のアルキル、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、およびフルオロアルキル基；直鎖状および分枝状のアルコキシル基；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシル；-CN；アルキルカルボニル基；アルキルスルホニル基（ただし、いずれのアルキル成分も1〜4個の炭素原子を有する）
から選択される少なくとも1つの置換基によって任意選択で置換されてもよく、
1つを超える置換基が存在する場合、前記置換基はそれぞれ、同じであるか異なる、請求項３または４に記載の化合物。
【請求項６】
R1およびR'1のそれぞれ、またはそれによって形成された前記縮合環構造が、フッ素原子、塩素原子、ヒドロキシ基、1〜5個の炭素原子を含む直鎖状または分枝状のアルコキシ基、1〜5個の炭素原子を含む直鎖状または分枝状のアルキル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、および-CN基からなる群から選択される少なくとも1つの置換基によって任意選択で置換されてもよく、
1つを超える置換基が存在する場合、前記置換基はそれぞれ、同じであるか異なる、請求項３または４に記載の化合物。
【請求項７】
R1およびR'1がそれぞれ、任意選択で置換されていてもよいフェニル、ピリジニル、またはチエニル基を表す、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
R2およびR'2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、5、6、または7個の環原子を含む飽和複素環を形成し、前記複素環が、請求項１に記載の「c」群から選択される少なくとも1つの置換基によって任意選択で置換されてもよい、請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
同じでも異なってもよいR2およびR'2がそれぞれ、メチル基またはエチル基を表し、あるいはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、塩素原子、ヒドロキシル基、トリフルオロメチル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、およびアルキル基からなる群から選択される少なくとも1つの置換基によって任意選択で置換されてもよいモルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、またはピペリジニル基を形成する、請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
R2およびR'2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、トリフルオロメチル基およびアルキル基からなる群から選択される少なくとも1つの置換基によって任意選択で置換されてもよいモルホリニル基を形成する、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
R2およびR'2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル基を形成する、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
R2およびR'2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、チオモルホリニル基を形成する、請求項１から９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
R3が、次式の基：
【化５】
2008539186.tif 000205
［前記式中、Ar、Ar'、n、n'、x、y、y'、R、およびR'は請求項１に記載する通りである］
を表す、請求項１から１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
R3がチアゾリル基を表し、少なくとも1つのyが0である、請求項１から１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
AryおよびAr'y'の一方が、フェニル、ナフチル、単環式ヘテロアリール、および二環式ヘテロアリールからなる群から選択されるアリール基またはヘテロアリール基である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
AryおよびAr'y'の一方が、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、インドリル、ピロリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、およびピリダジニル基からなる群から選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
AryRn基およびAr'y'R'n'基中のRおよびR'のそれぞれの2個以下が、yとy1の一方または両方が1に等しい場合に、前記置換基aから選択される、請求項１から１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
R3が、次式の基：
【化６】
2008539186.tif 000206
［前記式中、B、R、およびR'は請求項１に記載する通りである］
を表す、請求項１から１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
Bが硫黄原子である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
RおよびR'がそれぞれ、水素および置換基a'：
フッ素原子；塩素原子；ヒドロキシル基；カルボキシル基；アルデヒド基；直鎖状および分枝状のアルキル、ヒドロキシアルキル、およびフルオロアルキル基；直鎖状および分枝状のアルコキシル基；直鎖状および分枝状のチオアルキル基；アルコキシカルボニル基；ベンジルカルボニル基；ヒドロキシカルボニルアルキル基；アルコキシカルボニルアルキル基；トリフルオロメチル基；トリフルオロメトキシ基；-CN基；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、およびジアシルアミノ基；アルコキシカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ基；アルキルアミノカルボニルオキシ基；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、またはジアシルアミノ基で置換されているアルキル基；CONH2；アルキルアミド基；アルキルチオ；アルキルスルホキシド；スルホニル、およびアルキルスルホニル基；スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、およびジ（アルキルスルホニル）アミノ基；トリフルオロメチルスルホキシド；トリフルオロメチルスルホニル基；トリフルオロメチルスルホンアミド、およびジ（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ基；アルキルカルボニルアルキル；ならびに請求項１に記載のb群から選択される同じでも異なってもよい1つまたは複数の置換基によって任意選択で置換されてもよい飽和単環式ヘテロシクリル基
から選択される、請求項１から１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
RおよびR'がそれぞれ、水素、および請求項１に記載のb群から選択される同じでも異なってもよい1つまたは複数の置換基によって任意選択で置換されてもよい置換基a"：
塩素原子；ヒドロキシル基；カルボキシル基；直鎖状および分枝状のアルキル、ヒドロキシアルキル；直鎖状および分枝状のアルコキシル基；アルコキシカルボニル基；ヒドロキシカルボニルアルキル基；アルコキシカルボニルアルキル基；トリフルオロメチル基；トリフルオロメトキシ基；-CN基；アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノ基；アルコキシカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ基；アルキルアミノカルボニルオキシ基；アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノ基で置換されているアルキル基；CONH2；アルキルカルボニルアルキル；アルキルチオ；スルホニルおよびアルキルスルホニル基；スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、およびジ（アルキルスルホニル）アミノ基；トリフルオロメチルスルホキシド；トリフルオロメチルスルホニル基；トリフルオロメチルスルホンアミド、およびジ（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ基；ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、およびチオモルホリニル基
から選択される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
置換基bが、塩素原子；ヒドロキシル基；直鎖状および分枝状のアルキル、ヒドロキシアルキル、およびアルコキシル基；トリフルオロメチル基；トリフルオロメトキシ基；-CN基；アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノ基；スルホニル、アルキルスルホニル基；ならびにスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、およびジ（アルキルスルホニル）アミノ基からなる置換基b'から選択される、請求項１から２１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
RおよびR'がそれぞれ、水素および請求項２２に記載の置換基a"からなる群から選択され、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、およびチオモルホリニル基がいずれも、さらに置換されていない、請求項１から２２のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
いずれのアルキル、アルケニル、またはアルキニル成分も4個以下の炭素原子を有する、請求項１から２３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
いずれのアルキルスルホニル置換基もメチルスルホニル置換基である、請求項１から２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２６】
下記から選択される、請求項１に記載の化合物。
3-(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)-1-(3,3-ジフェニルプロピル)-1-(2-モルホリン-4-イルエチル)-尿素およびその二塩酸塩、
1-(3,3-ジフェニルプロピル)-3-(6-メトキシベンゾチアゾール-2-イル)-1-(2-モルホリン-4-イルエチル)-尿素、
1-(3,3-ジフェニルプロピル)-3-(4-メトキシベンゾチアゾール-2-イル)-1-(2-モルホリン-4-イルエチル)-尿素、
3-(4-クロロベンゾチアゾール-2-イル)-1-(3,3-ジフェニルプロピル)-1-(2-モルホリン-4-イルエチル)-尿素およびその二塩酸塩、
3-ベンゾチアゾール-2-イル-1-(3,3-ジフェニルプロピル)-1-(2-モルホリン-4-イルエチル)-尿素およびその二塩酸塩、
1-(3,3-ジフェニルプロピル)-3-(5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)-1-(2-モルホリン-4-イルエチル)-尿素、
1-(3,3-ジフェニルプロピル)-1-(2-モルホリン-4-イルエチル)-3-(4-オキサゾール-2-イルフェニル)尿素およびその二塩酸塩、
3-[4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル]-1-(3,3-ジフェニルプロピル)-1-(2-モルホリン-4-イルエチル)-尿素およびその二塩酸塩、
1-(3,3-ジフェニルプロピル)-1-(2-モルホリン-4-イルエチル)-3-(4-p-トリルチアゾール-2-イル)尿素およびその二塩酸塩、
5-{2-[3-(3,3-ジフェニルプロピル)-3-(2-モルホリン-4-イルエチル)ウレイド]チアゾール-4-イル}-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルエステルおよびその二塩酸塩、
1-(3,3-ジフェニルプロピル)-1-(2-モルホリン-4-イルエチル)-3-[4-(4-ピロリジン-1-イルフェニル)-チアゾール-2-イル]尿素およびその三塩酸塩、
1-(3,3-ジフェニルプロピル)-1-(2-モルホリン-4-イルエチル)-3-[4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-チアゾール-2-イル]尿素、
3-[4-(4-シアノフェニル)チアゾール-2-イル]-1-(3,3-ジフェニルプロピル)-1-(2-モルホリン-4-イルエチル)-尿素およびその二塩酸塩、
1-(3,3-ジフェニルプロピル)-1-(2-モルホリン-4-イルエチル)-3-(4-ピリジン-2-イルチアゾール-2-イル)尿素、
1-(3,3-ジフェニルプロピル)-1-(2-モルホリン-4-イルエチル)-3-(4-ピリジン-3-イルチアゾール-3-イル)尿素およびその三塩酸塩、
1-(3,3-ジフェニルプロピル)-1-(2-モルホリン-4-イルエチル)-3-[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イル)チアゾール-2-イル]尿素、
1-(3,3-ジフェニルプロピル)-3-[4-(4-(フルオロフェニル)-5-メチルチアゾール-2-イル]-1-(2-モルホリン-4-イルエチル)尿素およびその塩酸塩、
1-(3,3-ジフェニルプロピル)-3-[4-(4-(フルオロフェニル)チアゾール-2-イル]-1-(2-モルホリン-4-イルエチル)尿素、
1-(3,3-ジフェニルプロピル)-3-[4-(5-メチルフラン-2-イル)チアゾール)-2-イル]-1-(2-モルホリン-4-イルエチル)尿素およびその二塩酸塩、
N-(4-{2-[3-(3,3-ジフェニルプロピル)-3-(2-モルホリン-4-イルエチル)ウレイド]チアゾール-4-イルフェニル)]メタンスルホンアミドおよびその二塩酸塩、
3-ベンゾチアゾール-2-イル-1-(2-モルホリン-4-イルエチル)-1-(3-フェニル-3-ピリジン-4-イルプロピル)-尿素、
1-(2-モルホリン-4-イルエチル)-1-(3-フェニル-3-ピリジン-4-イルプロピル)-3-(4-フェニルチアゾール-2-イル)尿素、
N-(4-{2-[3-(3,3-ジフェニルプロピル)-3-(2-モルホリン-4-イルエチル)ウレイド]-[4-チアゾール-4-イル}フェニル)-アセトアミド、
1-(3,3-ジフェニルプロピル)-3-[4-(4-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル]-1-(2-モルホリン-4-イルエチル)尿素およびその二塩酸塩、
1-(3,3-ジフェニルプロピル)-3-[4-(4-メタンスルホニルフェニル)チアゾール-2-イル]-1-(2-モルホリン-4-イルエチル)尿素およびその二塩酸塩
1-(3,3-ジフェニルプロピル)-3-[4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル]-1-(2-モルホリン-4-イルエチル)尿素およびその二塩酸塩、
3-ベンゾチアゾール-2-イル-1-(3,3-ジフェニルプロピル)-1-(2-チオモルホリン-4-イルエチル)尿素、
1-(3,3-ジフェニルプロピル)-3-(4-フェニルチアゾール-2-イル)-1-(2-チオモルホリン-4-イルエチル)尿素、
3-ベンゾチアゾール-2-イル-1-[2-(2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)エチル]-1-(3,3-ジフェニルプロピル)尿素、
1-[2-(2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)エチル]-1-(3,3-ジフェニルプロピル)-3-(4-フェニルチアゾール-2-イル)尿素、
1-(3,3-ジチオフェン-2-イルプロピル)-1-(2-モルホリン-4-イルエチル)-3-(4-フェニルチアゾール-2-イル)尿素、および
3-ベンゾチアゾール-2-イル-1-(3,3-ジチオフェン-2-イルプロピル)-1-(2-モルホリン-4-イルエチル)尿素。
【請求項２７】
請求項１から２６のいずれかに記載の化合物の治療における使用。
【請求項２８】
請求項１から２６のいずれかに記載の化合物を含む医薬として許容可能な組成物。
【請求項２９】
無機イオン受容体、特にカルシウム受容体、の異常な生理学的挙動に関係する疾患または障害の治療または予防のための医薬品の製造における、請求項１から２６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項３０】
前記カルシウム受容体が、副甲状腺、甲状腺、骨細胞、腎細胞、肺、脳、脳下垂体、視床下部、胃腸細胞、膵細胞、皮膚細胞、中枢もしくは末梢神経系の細胞、および平滑筋細胞で発現されることを特徴とする、請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
癌、特に副甲状腺および消化管の癌の予防または治療のための医薬品の製造における、請求項１から２６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項３２】
神経変性疾患の予防または治療のための医薬品の製造における、請求項１から２６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項３３】
骨関節代謝疾患、特に骨粗鬆症、骨減少症、パジェット病、リウマチ様関節炎、および骨関節炎の予防または治療のための医薬品の製造における、請求項１から２６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項３４】
カルシウム恒常性異常の予防または治療のための医薬品の製造における、請求項１から２６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項３５】
過形成および副甲状腺腺腫の予防または治療のための医薬品の製造における、請求項１から２６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項３６】
腸管吸収不良の予防または治療のための医薬品の製造における、請求項１から２６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項３７】
胆結石および腎臓結石の予防または治療のための医薬品の製造における、請求項１から２６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項３８】
副甲状腺機能亢進症の予防または治療のための医薬品の製造における、請求項１から２６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項３９】
二次性副甲状腺機能亢進が腎不全の場合に観察されることを特徴とする、請求項３８に記載の使用。
【請求項４０】
高カルシウム血症の治療中の血清イオン化カルシウムレベル低下の予防または治療のための医薬品の製造における、請求項１から２６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項４１】
心血管疾患、さらに特に高血圧、の予防または治療のための医薬品の製造における、請求項１から２６のいずれかに記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チアゾールまたはベンゾチアゾールで置換されている新規尿素誘導体、その調製方法、医薬品としてのその用途、それを含有する医薬組成物、およびその新規使用に関する。
【０００２】
したがって、本発明は特に、無機イオンの受容体に働くことによって、これらの無機イオンの活性のモジュレーションに関与することが可能となる特性を有する新規尿素誘導体に関する。
【０００３】
したがって、本出願の生成物は、無機イオン受容体、特に細胞外カルシウムを結合させることができるカルシウム膜受容体に作用することができる。
【０００４】
細胞外カルシウム濃度は、生物において正確に調節され、この調節の作用物質の1つが、Ca感受性受容体またはCaSRと呼ばれるカルシウム受容体である。特定の細胞の表面にあるこのタイプの受容体は、カルシウムの存在を検出することができる。生物の特定の細胞は、化学的信号にだけでなく、細胞外カルシウムイオン（Ca++）などのイオンにも応答する。これらの細胞外Ca++イオン濃度の変化によって、これらの細胞の機能的応答が改変され得る。これらの細胞には、PTHとして知られる、副甲状腺ホルモンを分泌する副甲状腺細胞が含まれる。したがって、副甲状腺細胞はその表面に、細胞外カルシウム濃度の変化を検出し、この細胞の機能的応答である副甲状腺ホルモン（PTH）分泌のモジュレーションを開始するカルシウム受容体（CaSR）を有する。PTHは、特に骨細胞または腎細胞に働くことによって、血中カルシウムレベルを上昇させる。次いで、この上昇は、PTH分泌に対して負の制御として働く。カルシウム濃度とPTHレベルの相反関係は、カルシウム恒常性維持に絶対必要な機構である。
【０００５】
1993年、Brownによるカルシウム受容体のクローニングは、結果的にこのGタンパク質共役受容体のシグナル伝達経路の2つの可能性を示した。一方の経路は、ホスホリパーゼCを刺激し、アデニル酸シクラーゼを阻害するGiタンパク質（百日咳毒素に感受性がある）の活性化により；他方の経路は、細胞内カルシウムの動員を担うGqタンパク質の活性化による。これらの2つのシグナル伝達経路は相互に独立してまたは共に、付随する生物学的作用を引き起こすように活性化され得る。
【０００６】
その細胞外部分において、カルシウム受容体は、ミリモル濃度のアゴニスト、特にカルシウムイオンCa2+によって刺激される低親和性受容体である。さらに、この受容体は、いくつかの2価の金属（マグネシウム）もしくは3価の金属（ガドリニウム、ランタンなど）、またはネオマイシンやスペルミンなどのポリカチオン化合物によっても活性化され得る。
【０００７】
受容体の膜貫通部分に作用する新規化合物は、Edward F. Nemethら（NPS社、米国特許第6211244号、または欧州特許第787122号、国際公開WO6031003号）によって特定され、カルシウム受容体をアロステリックにモジュレートすることができる。副甲状腺ホルモン（PTH）分泌の薬理学的調節に対する第1世代および第2世代の化合物の作用は、例えばE. F. Nemeth、Current Pharmaceutical Design、2002年、8巻、2077〜2087頁に記載されている。特に、化合物AMG073（シナカルセト、Sensipar（登録商標）、Mimpara（登録商標））は、カルシウム受容体のアゴニストとして作用し、2004年米国において二次性副甲状腺機能亢進症の治療用に販売された（Idrugs、2003年、6巻、587〜592頁、J. Iqbal、M. Zaidi、A. E. Schneider）。
【０００８】
Brownら、366巻、Nature、574頁、1993年の刊行物、ならびにE. BrownおよびR. J. MacLeod、Physiological reviews、2001年、81巻、239〜296頁の刊行物が、Ca受容体（CaSR）の追加情報の例として引用されている。
【特許文献１】米国特許第6,211,244号
【特許文献２】欧州特許第787122号
【特許文献３】国際公開第6,031,003号
【非特許文献１】E. F. Nemeth、Current Pharmaceutical Design、2002年、8巻、2077〜2087頁
【非特許文献２】J. Iqbal、M. Zaidi、A. E. Schneider、Idrugs、2003年、6巻、587〜592頁
【非特許文献３】Brownら、Nature、1993年、366巻、574頁
【非特許文献４】E. BrownおよびR. J. MacLeod、Physiological reviews、2001年、81巻、239〜296頁
【非特許文献５】P. Urena、Nephrologie、2002年、23巻、151〜164頁
【非特許文献６】E. BrownおよびR. J. MacLeod、Physiological reviews、2001年、81巻、239〜296頁
【非特許文献７】R. C. Juliano、「Targeted Drug Delivery」、Handbook of Experimental Pharmacology、100巻、Born, G.V.R.ら編、Springer Verlag
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、無機イオン受容体がどんな組織において発現されようと、この受容体に働き、この無機イオン受容体、特にカルシウム受容体の1つまたは複数の活性をモジュレートすることによって、患者における疾患の治療を可能にする化合物の特定である。これらの化合物の薬理的諸特性は、細胞型および関係する器官に応じて大幅に異なる可能性がある。
【００１０】
したがって、本発明の生成物は、無機イオン受容体、特にCaSRに働くことによって、  PTH分泌のモジュレーションに関与することができる。
【００１１】
細胞外カルシウム受容体は、とりわけ副甲状腺および甲状腺で発現され；その役割は、血中遊離イオン化カルシウムレベルの上昇に応答して、副甲状腺によるPTH（すなわち副甲状腺ホルモン）分泌の抑圧および甲状腺によるカルシトニン分泌の刺激を引き起こし、逆に血中遊離イオン化カルシウムレベルの減少に応答して、副甲状腺によるPTH分泌の刺激および甲状腺によるカルシトニン分泌の抑圧を引き起こすことである。
【００１２】
これらの2つのホルモン（PTHおよびカルシトニン）の分泌の調節は常に相反する（その相反する生理作用のため、必要な特性）が、これらの2つのホルモンの分泌をその産生腺それぞれによって調節する機構は、分泌を調節する分泌細胞の大部分に当てはまる同じ基本的スキームに本当に正確に従う；作用物質分子の選択の変化がわずかでしかないことは、同じ受容体がこれら2つの反対のタイプの調節を同時にもたらすことを意味する。
【００１３】
分泌を調節する分泌細胞の大部分では、分泌するホルモンまたは神経伝達物質は分泌小胞に貯蔵され、最もすぐに分泌可能である分泌小胞の貯蔵は、細胞膜の直下に位置し、ホルモンまたは神経伝達物質を細胞外に放出するためにこの膜と融合する準備ができている。融合は、小胞の表面に存在する付着タンパク質（シナプトブレビンファミリー、またはv-SNARE）が標的膜の表面に存在する付着タンパク質（シンタキシンファミリー、またはt-SNARE）と非常に密接に結合するとき引き起こされ；常に近接しているという点から、標的表面の付着タンパク質に非常に密接に結合して巻きつく小胞付着タンパク質の性向は、カルシウム（小胞と細胞膜の間の空隙に非常に局在している膜直下細胞内カルシウム）のセンサーである小胞タンパク質（シナプトタグミンファミリー）によって制御される；細胞膜に関しては、融合を引き起こすために用いられるカルシウムチャネルを有し、分泌が起こるべきときに細胞外カルシウムを入らせ、それが小胞のカルシウムセンサーを目がけて放出され、次いで立体構造が変化し、膜付着タンパク質と結合する顕著な性向が小胞付着タンパク質に付与される。
【００１４】
融合を引き起こすために用いられるカルシウムチャネルは、常に細胞膜の二面間の電位差に感受性があるカルシウムチャネルであり；プロセスは、この電位差の変化（神経分泌の場合）、または不変もしくは最小限に変化した電位差に対するこれらのチャネルの反応性の変化（甲状腺および副甲状腺の分泌の場合）、またはこの2つの系の混合物（膵臓によるインスリン分泌の場合）によって引き起こされる。
【００１５】
カルシトニンを分泌する甲状腺細胞において融合を引き起こすために用いられるカルシウムチャネルは、「L型」チャネルと呼ばれるが、一方副甲状腺ホルモンを分泌する副甲状腺細胞において融合を引き起こすために用いられるものは（ニューロンにおいて融合を引き起こすために用いられるもののように）「N型またはP/Q型」チャネルと呼ばれる；まさに、同じ細胞内シグナル伝達チャネルを活性化する単一の受容体（細胞外カルシウム受容体）がこれらの2つの細胞型において反対の分泌調節を行うことを可能とする作用物質分子の優れた選択の以下のバリエーションである。「L型」チャネル（甲状腺細胞の融合チャネル）は、キナーゼタンパク質によるリン酸化で（正に）調節される（オルタネイティングエクソンがPKC部位またはPKA部位を有する場合、スプライシングバリアントに応じてPKCまたはPKA；甲状腺のものは、PKC活性化に正に応答する）；一方、「N型またはP/Q型」チャネルは、三量体Gタンパク質のβ-γサブユニットによって（負に）調節される（Gタンパク質のこれらのβ-γサブユニットは、チャネルのαサブユニットで、正の役割を有するチャネル自体のβ-γサブユニットと競合する；したがって、負の調節であり：Gタンパク質のβ-γサブユニットは、チャネルのβ-γサブユニットに置換することによって、チャネルを、開く性向が顕著な状態から「リラクタント」状態と呼ばれる開く性向が弱い状態にする）。
【００１６】
したがって、融合を引き起こすために用いられるそのチャネルについては、カルシトニンを分泌する甲状腺細胞は、PKC活性の増大によって活性化することができる「L型」チャネルを備えることを選択し；一方、副甲状腺ホルモンを分泌する副甲状腺細胞は（その胚起源を共有するニューロンのように）、三量体Gタンパク質のβ-γサブユニットによって抑圧することができる「N型またはP/Q型」チャネルを備えることを選択している。
【００１７】
目的の点から、副甲状腺によって行われるこの選択は、次の考察によって正当化される：副甲状腺細胞は、実際に下記を行う2つのタイプの調節を有する：
-  血中遊離イオン化カルシウムの増加に応答した、副甲状腺ホルモン分泌の抑圧、
-  血中遊離イオン化カルシウムレベルの減少に応答した、副甲状腺ホルモン分泌の刺激；これは、（筋およびニューロンは、機能するのに特定の最低濃度の細胞外カルシウムしか必要としないので）重要で緊急のタイプの調節であり、この特性は特徴的なヒステリシスを伴う：所与の血中遊離イオン化カルシウム値について、PTH分泌は、細胞外カルシウム値がより低い値から上昇によって得られた場合より、より高い値から減少によって得られた場合に明白である；さらに、PTH分泌は、細胞外カルシウムが徐々に減少した場合より、急速に減少した場合に高い。
【００１８】
この明細な記述は、カルシウムが減少したときの分泌刺激は、機構的には単にカルシウムが増加したときに起こる抑圧の逆ではあり得ないことを意味する：追加の機構が必要とされる。ここで、「N型またはP/Q型」チャネルは、この追加の調節の機会を正確に提供する：Gタンパク質のβ-γサブユニット（それ自体がアクチベーターであるチャネルの内在性β-γサブユニットに置換する場合にチャネルを抑圧する）は、膜の急激な再分極（電位差の増加）によってその結合部位から駆り立てられ、この特性は、「前パルス促進」と呼ばれる。追加の調節を可能とするためには、細胞外カルシウムが減少する間、膜電位差の増加を必要とするだけである：これが起こることである；副甲状腺は、カルシウム（マグネシウムなど、他の2価カチオンではない）の通過を可能とする（言い換えれば、常に開いている）「エスケープ」2価カチオンチャネルと呼ばれるものを備える；したがって、カルシウムは、細胞にとって脱分極性元素であり、細胞外カルシウムの減少によって、再分極が生じ、したがって（Gタンパク質の）抑制するβ-γサブユニットが排出される：細胞外カルシウムの減少が急速な場合、排出は完全であり、チャネルはその活性をすべて回復する（したがって、分泌はその完全な値を回復する）。
【００１９】
したがって、これらの異なる選択がある：カルシトニンを分泌する甲状腺細胞の場合は「L型」チャネル、またはPTHを分泌する副甲状腺細胞の場合は「N型またはP/Q型」チャネルである。前者は、PKCを活性化することによって（したがって、細胞内カルシウムを動員することによって）活性化することができ、後者は、三量体Gタンパク質の任意のβ-γサブユニットによって（したがって、Gタンパク質に結合している受容体によって活性化される経路のいずれか1つを活性化することによって）抑圧することができる；（細胞外カルシウム受容体に関しては、そのうちの少なくとも2つを活性化することで知られている：細胞内カルシウムの動員およびサイクリックAMPの減少）。
【００２０】
BrownおよびNemethの業績は、細胞内カルシウムの動員またはサイクリックAMPの減少は、通常は細胞外カルシウム受容体アクチベーターによるPTH分泌の抑制と密接に関連付けられているが、やはり状況の適切な選択によってアクチベーターから分離することができ、これによって、アクチベーターが分泌抑圧の原因物質でなくなることをほぼ実証した；BrownおよびNemethはそれぞれ独立に、2次メッセンジャーに及ぼすこれらの影響（特に、細胞内カルシウム動員）は、受容体によるあれこれのシグナル伝達経路の活性化の単なる標識である可能性があり、これらの標識は明らかに、分泌抑圧と密接に関連付けられているが、やはりこの抑圧の実行機構において原因となる役割を有していないことを述べている。彼らの観察は、分泌を制御する融合チャネルを抑圧する際に原因となる役割を有するのはGタンパク質のβ-γサブユニットであり、2次メッセンジャーに及ぼす影響（細胞内カルシウムの動員またはサイクリックAMPの抑制）において原因となる役割を有するのはGタンパク質のαサブユニットであるという考えによって完全に正当化されている。カルシウム受容体の活性化は、あれこれのGタンパク質を活性化し、活性化されたαサブユニットと活性化されたβ-γサブユニットの両方を放出することで終了する：これからは、それぞれこれらのαまたはβ-γサブユニットと関連付けられている事象は、同時性によって関連付けられるが、因果関係では関連付けられない。さらに、αサブユニットだけがシグナル伝達経路ごとに異なる：β-γサブユニットは実質的に共通である。
【００２１】
細胞外カルシウム受容体は、長い間知られている「経路特異的アゴニスト」を有する：Brownは、80年代後半に、3価カチオンが、PTH分泌を抑制し、細胞内サイクリックAMPを抑制する点で類似の力を有すること、この力が、細胞内カルシウム動員に関するその力より10〜50倍良好であることを実証した。しかし、このとき、Brownは、サイクリックAMP抑制および細胞内カルシウム動員は、アドレナリン受容体のサブタイプの点で互いに異なる受容体のサブタイプに起因するに違いない（細胞内カルシウム動員の場合はα1、および細胞内サイクリックAMP抑制の場合はα2）と仮定した。しかし、カルシウム受容体のクローニング以降、サブタイプはなく、同じ受容体が両方のシグナル伝達経路を活性化することが知られている。これは、3価カチオンが実際にカルシウム受容体の「経路特異的アゴニスト」であることを示唆する。しかし、PTH分泌のその抑制は、この経路特異性によってあまり影響を受けない。というのは、PTH分泌が、異なる経路に実質的に共通であるGタンパク質のβ-γサブユニットに起因するからである。
【００２２】
本発明では、化合物は、したがって特異的にGi（3価カチオンと同様に）であろうと、それとも同時にGiとGqであろうと、Gタンパク質のβ-γサブユニットの活性化に起因するPTH分泌に特に影響を及ぼす。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
したがって、第1の態様では、本発明は、式（I）の化合物：
【００２４】
【化１】
2008539186.tif 000003
【００２５】
［上記式中、
Yは、酸素または硫黄であり；
R1およびR'1は同じであるか異なり、それぞれ、アリール基、ヘテロアリール基を表し、またはR1およびR'1は結合している炭素原子と一緒になって、次式の縮合環構造：
【００２６】
【化２】
2008539186.tif 000004
【００２７】
［上記式中、Aは、単結合、メチレン基、ジメチレン基、酸素、窒素、または硫黄を表し、前記硫黄は、任意選択でスルホキシドまたはスルホンの形であってもよい］
を形成し、
R1およびR'1のそれぞれ、またはそれによって形成された前記縮合環構造は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、カルボキシル、直鎖状および分枝状のアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、アルケニル、およびアルキニル基；直鎖状および分枝状のアルコキシル基；直鎖状および分枝状のチオアルキル基；ヒドロキシカルボニルアルキル；アルキルカルボニル；アルコキシカルボニルアルキル；アルコキシカルボニル；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシル；-CN；-NO2；任意選択でスルホキシドまたはスルホンの形であってもよいアルキルスルホニル基（ただし、いずれのアルキル成分も1〜6個の炭素原子を有し、いずれのアルケニルまたはアルキニル成分も2〜6個の炭素原子を有する）からなるc群から選択される少なくとも1つの置換基によって任意選択で置換されてもよく、
1つを超える置換基が存在する場合、前記置換基はそれぞれ、同じであるか異なり、
同じでも異なってもよいR2およびR'2はそれぞれ、水素原子、少なくとも1つのハロゲン原子ヒドロキシ基、または1〜6個の炭素原子を含むアルコキシ基によって任意選択で置換されてもよい1〜6個の炭素原子を含む直鎖状または分枝状のアルキル基を表し、
あるいはR2およびR'2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、4個または5個の炭素原子および0個または1個の追加のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の複素環を形成し、前記複素環は、上記に定義する「c」群から選択される少なくとも1つの置換基によって任意選択で置換されてもよく、
1つを超える置換基が存在する場合、前記置換基は同じであるか異なり、
R3は、次式の基：
【００２８】
【化３】
2008539186.tif 000005
【００２９】
［上記式中、Bは酸素原子または硫黄原子を表し、xは0、1、または2であり、yおよびy'は同じであるか異なり、それぞれ、0または1であり、ArおよびAr'は同じであるか異なり、それぞれ、アリール基またはヘテロアリール基を表し、nおよびn'は同じであるか異なり、それぞれ、関連するyまたはy'が0である場合は1であり、あるいは前記yまたはy'が1である場合は関連するArまたはAr'上で置換できる位置の数に等しく、Nxを含む縮合環は、5員または6員のヘテロアリール環であり、同じでも異なってもよいRおよびR'はそれぞれ、水素原子、またはハロゲン原子；ヒドロキシル；カルボキシル；アルデヒド基；直鎖状および分枝状のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、およびハロアルキニル基；直鎖状および分枝状のアルコキシル基；直鎖状および分枝状のチオアルキル基；アラルコキシ基；アリールオキシ基；アルコキシカルボニル；アラルコキシカルボニル；アリールオキシカルボニル；ヒドロキシカルボニルアルキル；アルコキシカルボニルアルキル；アラルコキシカルボニルアルキル；アリールオキシカルボニルアルキル；パーフルオロアルキル；パーフルオロアルコキシ；-CN；アシル；アミノ、アルキルアミノ、アラルキルアミノ、アリールアミノ、ジアルキルアミノ、ジアラルキルアミノ、ジアリールアミノ、アシルアミノ、およびジアシルアミノ基；アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、およびアリールカルボニルアミノ基；アルキルアミノカルボニルオキシ、アラルキルアミノカルボニルオキシ、およびアリールアミノカルボニルオキシ基；アミノ、アルキルアミノ、アラルキルアミノ、アリールアミノ、ジアルキルアミノ、ジアラルキルアミノ、ジアリールアミノ、アシルアミノ、トリフルオロメチルカルボニルアミノ、フルオロアルキルカルボニルアミノ、またはジアシルアミノ基で置換されているアルキル基；CONH2；アルキルアミド、アラルキルアミド、およびアリールアミド基；アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ならびにそれらの酸化されたスルホキシドおよびスルホンの形；スルホニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびアラルキルスルホニル基；スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、ハロアルキルスルホンアミド、ジ（アルキルスルホニル）アミノ、アラルキルスルホンアミド、ジ（アラルキルスルホニル）アミノ、アリールスルホンアミド、およびジ（アリールスルホニル）アミノ；ならびに飽和および不飽和のヘテロシクリル基からなるa群から選択される置換基を表し、
前記ヘテロシクリル基は単環式または二環式であり、ハロゲン原子；ヒドロキシル；カルボキシル；アルデヒド基；直鎖状および分枝状のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、およびハロアルキニル基；直鎖状および分枝状のアルコキシル基；直鎖状および分枝状のチオアルキル基；アルコキシカルボニル；ヒドロキシカルボニルアルキル；アルコキシカルボニルアルキル；パーフルオロアルキル；パーフルオロアルコキシ；-CN；アシル；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、およびジアシルアミノ基；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、またはジアシルアミノ基で置換されているアルキル基；CONH2；アルキルアミド基；アルキルチオとその酸化されたスルホキシドおよびスルホンの形；スルホニル、アルキルスルホニル基；ならびにスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、およびジ（アルキルスルホニル）アミノ基からなるb群から選択される同じでも異なってもよい1つまたは複数の置換基によって任意選択で置換されてもよく、
a群およびb群では、いずれのアルキル成分も1〜6個の炭素原子を含み、いずれのアルケニルまたはアルキニル成分も2〜6個の炭素原子を含み、少なくとも1つのハロゲン原子またはヒドロキシ基によって任意選択で置換されてもよく、いずれのアリール成分も任意選択でヘテロアリール基であってもよい］
を表す］、
ならびにその塩およびそのエステルを提供する。
【００３０】
式（I）の化合物は、ラセミ体、鏡像異性体、およびジアステレオ異性体のいずれかの形とすることができることを理解されたい。塩には、無機酸および有機酸または塩基との付加塩が含まれる。
【００３１】
好ましい化合物は、R1およびR'1が同じであるか異なり、それぞれ、単環式アリール基、単環式ヘテロアリール基を表し、あるいはR1およびR'1が結合している炭素原子と一緒になって、次式の縮合環構造：
【００３２】
【化４】
2008539186.tif 000006
【００３３】
［上記式中、Aは定義された通りであり、R1およびR'1のそれぞれ、またはそれによって形成された前記縮合環構造は、上記に定義する「c」群から選択される少なくとも1つの置換基によって任意選択で置換されてもよい］
を形成するものである。
【００３４】
より好ましくは、R1およびR'1がそれぞれ、フェニル、ピリジニル、またはチエニル基を表し、あるいはR1およびR'1が、定義された縮合環構造を表し、R1およびR'1のそれぞれ、またはそれによって形成された前記縮合環構造が、定義された通り任意選択で置換されてもよい。より好ましくは、R1およびR'1のそれぞれ、またはそれによって形成された前記縮合環構造が、c'群：フッ素原子、塩素原子、ヒドロキシル、直鎖状および分枝状のアルキル、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、およびフルオロアルキル基；直鎖状および分枝状のアルコキシル基；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシル；-CN；アルキルカルボニル基；アルキルスルホニル基から選択される少なくとも1つの置換基によって任意選択で置換されてもよく、いずれのアルキル成分も1〜4個の炭素原子を有し、
1つを超える置換基が存在する場合、前記置換基がそれぞれ、同じであるか異なる。
【００３５】
特に好ましくは、R1およびR'1のそれぞれ、またはそれによって形成された前記縮合環構造が、フッ素原子、塩素原子、ヒドロキシ基、1〜5個の炭素原子を含む直鎖状または分枝状のアルコキシ基、1〜5個の炭素原子を含む直鎖状または分枝状のアルキル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、および-CN基からなる群から選択される少なくとも1つの置換基によって任意選択で置換されてもよく、
1つを超える置換基が存在する場合、前記置換基がそれぞれ、同じであるか異なる。
【００３６】
同じでも異なってもよいR2およびR'2がそれぞれ、好ましくはメチル基またはエチル基を表し、あるいはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、塩素原子、ヒドロキシル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、およびアルキル基からなる群から選択される少なくとも1つの置換基によって任意選択で置換されてもよいモルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはホモピペラジニル基を形成する。
【００３７】
より好ましくは、R2およびR'2が結合している窒素原子と一緒になって、トリフルオロメチル基およびアルキル基からなる群から選択される少なくとも1つの置換基によって任意選択で置換されてもよいモルホリニル基を形成する。このような任意選択の置換基はいずれも、好ましくは少なくとも1つのメチル基である。
【００３８】
好ましくは、R2およびR'2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル基またはチオモルホリニル基を形成する。
【００３９】
R3の縮合環は、存在する場合、関連するチアゾールまたはオキサゾール環の炭素原子環員を2個含めて、5員環または6員環である。5員縮合環を含むR3の例はピラゾロチアゾール基である。6員縮合環を含むR3の例はピリミジノオキサゾール基である。6員縮合環が好ましい。ベンゾチアゾールおよびピリジノチアゾールが特に好ましい。
【００４０】
化合物の好ましい1つの基では、R3はチアゾリル基を表し、少なくとも1つのyは0である。好ましくは、AryおよびAr'y'の一方は、フェニル、ナフチル、単環式ヘテロアリール、および二環式ヘテロアリールからなる群から選択されるアリール基またはヘテロアリール基である。より好ましくは、AryおよびAr'y'の一方は、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、インドリル、ピロリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、およびピリダジニル基からなる群から選択される。
【００４１】
R3は、次式の基：
【００４２】
【化５】
2008539186.tif 000007
【００４３】
［上記式中、B、R、およびR'は定義した通りである］
を表すことが好ましい。Bは好ましくは硫黄原子である。
【００４４】
本発明の好ましい化合物は、RおよびR'がそれぞれ、水素および置換基a'：
フッ素原子；塩素原子；ヒドロキシル基；カルボキシル基；アルデヒド基；直鎖状および分枝状のアルキル、ヒドロキシアルキル、およびフルオロアルキル基；直鎖状および分枝状のアルコキシル基；直鎖状および分枝状のチオアルキル基；アルコキシカルボニル基；ベンジルカルボニル基；ヒドロキシカルボニルアルキル基；アルコキシカルボニルアルキル基；トリフルオロメチル基；トリフルオロメトキシ基；-CN基；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、およびジアシルアミノ基；アルコキシカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ基；アルキルアミノカルボニルオキシ基；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、またはジアシルアミノ基で置換されているアルキル基；CONH2；アルキルアミド基；アルキルチオ；アルキルスルホキシド；スルホニル、およびアルキルスルホニル基；スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、およびジ（アルキルスルホニル）アミノ基；トリフルオロメチルスルホキシド；トリフルオロメチルスルホニル基；トリフルオロメチルスルホンアミド、およびジ（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ基；アルキルカルボニルアルキル；ならびに上記に定義するb群から選択される同じでも異なってもよい1つまたは複数の置換基によって任意選択で置換されてもよい飽和単環式ヘテロシクリル基
から選択されるものである。
【００４５】
より好ましくは、RおよびR'がそれぞれ、水素および置換基a"：
塩素原子；ヒドロキシル基；カルボキシル基；直鎖状および分枝状のアルキル、ヒドロキシアルキル；直鎖状および分枝状のアルコキシル基；アルコキシカルボニル基；ヒドロキシカルボニルアルキル基；アルコキシカルボニルアルキル基；トリフルオロメチル基；トリフルオロメトキシ基；-CN基；アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノ基；アルコキシカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ基；アルキルアミノカルボニルオキシ基；アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノ基で置換されているアルキル基；CONH2；アルキルカルボニルアルキル；アルキルチオ；スルホニルおよびアルキルスルホニル基；スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、およびジ（アルキルスルホニル）アミノ基；トリフルオロメチルスルホキシド；トリフルオロメチルスルホニル基；トリフルオロメチルスルホンアミド、およびジ（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ基；上記に定義するb群から選択される同じでも異なってもよい1つまたは複数の置換基によって任意選択で置換されてもよいピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、およびチオモルホリニル基
から選択される。
【００４６】
より好ましくは、いずれのピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、およびチオモルホリニル基も置換基bが、塩素原子；ヒドロキシル基；直鎖状および分枝状のアルキル、ヒドロキシアルキル、およびアルコキシル基；トリフルオロメチル基；トリフルオロメトキシ基；-CN基；アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノ基；スルホニル、アルキルスルホニル基；ならびにスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、およびジ（アルキルスルホニル）アミノ基からなる置換基b'から選択される。特に好ましくは、このようなピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、およびチオモルホリニル基はいずれも無置換である。
【００４７】
一般に、いずれのアルキル、アルケニル、またはアルキニル成分も、4個以下の炭素原子を有することが好ましい。
【００４８】
いずれのアルキルスルホニル置換基も、好ましくはトリフルオロメチルまたはメチルスルホニル置換基、より好ましくはメチルスルホニルアミノやメチルスルホンアミド置換基などのメチルスルホニル置換基である。
【００４９】
本発明の好ましい化合物は下記のものである：
3-（6-クロロベンゾチアゾール-2-イル）-1-（3,3-ジフェニルプロピル）-1-（2-モルホリン-4-イルエチル）-尿素およびその二塩酸塩、
1-（3,3-ジフェニルプロピル）-3-（6-メトキシベンゾチアゾール-2-イル）-1-（2-モルホリン-4-イルエチル）-尿素、
1-（3,3-ジフェニルプロピル）-3-（4-メトキシベンゾチアゾール-2-イル）-1-（2-モルホリン-4-イルエチル）-尿素、
3-（4-クロロベンゾチアゾール-2-イル）-1-（3,3-ジフェニルプロピル）-1-（2-モルホリン-4-イルエチル）-尿素およびその二塩酸塩、
3-ベンゾチアゾール-2-イル-1-（3,3-ジフェニルプロピル）-1-（2-モルホリン-4-イルエチル）-尿素およびその二塩酸塩、
1-（3,3-ジフェニルプロピル）-3-（5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル）-1-（2-モルホリン-4-イルエチル）-尿素、
1-（3,3-ジフェニルプロピル）-1-（2-モルホリン-4-イルエチル）-3-（4-オキサゾール-2-イルフェニル）尿素およびその二塩酸塩、
3-[4-（4-クロロフェニル）チアゾール-2-イル]-1-（3,3-ジフェニルプロピル）-1-（2-モルホリン-4-イルエチル）-尿素およびその二塩酸塩、
1-（3,3-ジフェニルプロピル）-1-（2-モルホリン-4-イルエチル）-3-（4-p-トリルチアゾール-2-イル）尿素およびその二塩酸塩、
5-{2-[3-（3,3-ジフェニルプロピル）-3-（2-モルホリン-4-イルエチル）ウレイド]チアゾール-4-イル}-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルエステルおよびその二塩酸塩、
1-（3,3-ジフェニルプロピル）-1-（2-モルホリン-4-イルエチル）-3-[4-（4-ピロリジン-1-イルフェニル）-チアゾール-2-イル]尿素およびその三塩酸塩、
1-（3,3-ジフェニルプロピル）-1-（2-モルホリン-4-イルエチル）-3-[4-（4-モルホリン-4-イルフェニル）-チアゾール-2-イル]尿素、
3-[4-（4-シアノフェニル）チアゾール-2-イル]-1-（3,3-ジフェニルプロピル）-1-（2-モルホリン-4-イルエチル）-尿素およびその二塩酸塩、
1-（3,3-ジフェニルプロピル）-1-（2-モルホリン-4-イルエチル）-3-（4-ピリジン-2-イルチアゾール-2-イル）尿素、
1-（3,3-ジフェニルプロピル）-1-（2-モルホリン-4-イルエチル）-3-（4-ピリジン-3-イルチアゾール-3-イル）尿素およびその三塩酸塩、
1-（3,3-ジフェニルプロピル）-1-（2-モルホリン-4-イルエチル）-3-[4-（2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イル）チアゾール-2-イル]尿素、
1-（3,3-ジフェニルプロピル）-3-[4-（4-（フルオロフェニル）-5-メチルチアゾール-2-イル]-1-（2-モルホリン-4-イルエチル）尿素およびその塩酸塩、
1-（3,3-ジフェニルプロピル）-3-[4-（4-（フルオロフェニル）チアゾール-2-イル]-1-（2-モルホリン-4-イルエチル）尿素、
1-（3,3-ジフェニルプロピル）-3-[4-（5-メチルフラン-2-イル）チアゾール）-2-イル]-1-（2-モルホリン-4-イルエチル）尿素およびその二塩酸塩、
N-（4-{2-[3-（3,3-ジフェニルプロピル）-3-（2-モルホリン-4-イルエチル）ウレイド]チアゾール-4-イルフェニル）]メタンスルホンアミドおよびその二塩酸塩、
3-ベンゾチアゾール-2-イル-1-（2-モルホリン-4-イルエチル）-1-（3-フェニル-3-ピリジン-4-イルプロピル）-尿素、
1-（2-モルホリン-4-イルエチル）-1-（3-フェニル-3-ピリジン-4-イルプロピル）-3-（4-フェニルチアゾール-2-イル）尿素、
N-（4-{2-[3-（3,3-ジフェニルプロピル）-3-（2-モルホリン-4-イルエチル）ウレイド]-[4-チアゾール-4-イル}フェニル）-アセトアミド、
1-（3,3-ジフェニルプロピル）-3-[4-（4-メトキシフェニル）チアゾール-2-イル]-1-（2-モルホリン-4-イルエチル）尿素およびその二塩酸塩、
1-（3,3-ジフェニルプロピル）-3-[4-（4-メタンスルホニルフェニル）チアゾール-2-イル]-1-（2-モルホリン-4-イルエチル）尿素およびその二塩酸塩
1-（3,3-ジフェニルプロピル）-3-[4-（4-フルオロフェニル）チアゾール-2-イル]-1-（2-モルホリン-4-イルエチル）尿素およびその二塩酸塩、
3-ベンゾチアゾール-2-イル-1-（3,3-ジフェニルプロピル）-1-（2-チオモルホリン-4-イルエチル）尿素、
1-（3,3-ジフェニルプロピル）-3-（4-フェニルチアゾール-2-イル）-1-（2-チオモルホリン-4-イルエチル）尿素、
3-ベンゾチアゾール-2-イル-1-[2-（2,6-ジメチルモルホリン-4-イル）エチル]-1-（3,3-ジフェニルプロピル）尿素、
1-[2-（2,6-ジメチルモルホリン-4-イル）エチル]-1-（3,3-ジフェニルプロピル）-3-（4-フェニルチアゾール-2-イル）尿素、
1-（3,3-ジチオフェン-2-イルプロピル）-1-（2-モルホリン-4-イルエチル）-3-（4-フェニルチアゾール-2-イル）尿素、および
3-ベンゾチアゾール-2-イル-1-（3,3-ジチオフェン-2-イルプロピル）-1-（2-モルホリン-4-イルエチル）尿素。
【００５０】
本発明の化合物では、Yは酸素または硫黄とすることができ、好ましくは酸素であり、したがって好ましい化合物は尿素誘導体である。
【００５１】
置換基R1およびR'1は同じであるか異なり、より好ましい基は上記に定義する通りであるが、同じであるのかそれとも異なるのかについて特に優先はない。アリール基またはヘテロアリール基は単環式で5員または6員であることが一般に好ましいが、アリール基またはヘテロアリール基の性質について特に優先はない。
【００５２】
本発明の化合物では、硫黄原子がYの位置以外に存在する場合、所望によりスルホキシド（SO）またはスルホン（SO2）の形で存在してもよい。
【００５３】
一般に、カルボキシル基は-COOHの形であり、分枝アルキルは、例えばt-ブチルや4-メチルペンチルなど、単一分枝または複数分枝のアルキルの形をとることができる。アルキル基は、好ましくは1〜6個の炭素、より好ましくは1〜4個の炭素原子を含む。置換基として、メチルおよびエチルが特に好ましい。同様な考慮が、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、アルケニル、およびアルキニル基に当てはまる。ヒドロキシアルキルは、1つまたは複数、好ましくは1つのヒドロキシル基で置換されていてもよい。チオアルキル基は、通常はHS-Alk-（式中、Alkはアルキル基を示す）の形をとる。ヒドロキシカルボニルアルキルは、通常はHOOC-Alk-の形をとる。アルキルカルボニル基はAlk-CO-の形をとり、アルコキシカルボニルアルキル基はAlkOCOAlk-の形をとる。アルコキシカルボニル基はAlkOCO-の形をとる。アルキルチオ基はAlk-S-の形をとり、任意選択でスルホキシド（Alk-SO-）またはスルホン（Alk-SO2-）の形である。いずれのアルキル成分も、好ましくは1〜6個の炭素原子を有し、したがってアルコキシカルボニルアルキルは、例えばヘキシル-5-ペンタノアートまたはメチルメタノアートとすることができる。アルケニルおよびアルキニル成分は2〜6個の炭素原子を有し、隣接する炭素間に少なくとも1つの二重結合または三重結合を有するアルキル基の形をとる。このような不飽和結合は、1つのアルケニルまたはアルキニル置換基当たり1つしか存在しないことが好ましい。
【００５４】
複数の置換基が、置換基a、b、またはcなど、共通の群から選択される場合、置換基はそれぞれ、同じであるか異なる。
【００５５】
R2およびR'2は、アルキルを表す場合、好ましくはメチルまたはエチルであり、さらにこれらは無置換であり、または1つもしくは複数のフッ素原子で置換されていることが好ましい。R2およびR'2がアルキルアミノまたはジアルキルアミノ基を表す場合、同様な考慮が当てはまる。
【００５６】
R2およびR'2が複素環を形成する場合、これは飽和であり、5個または6個の環原子を含み、前記複素環が、定義された「c」群から選択される少なくとも1つの置換基によって任意選択で置換されてもよいことが好ましい。
【００５７】
R2およびR'2が不飽和複素環を表す場合、追加のヘテロ原子があれば、それを通常は酸素、硫黄、および窒素から選択することができる。不飽和複素環の例としては、イミダゾール、ピラゾール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、プリン、アザベンゾイミダゾール、トリアゾール、ピロール、インドール、イソインダゾール、およびアザインドールが挙げられる。
【００５８】
さらに一般的には、R2およびR'2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環を形成する場合、複素環は飽和であることが好ましい。好ましい飽和複素環は、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、およびピペリジニル基、好ましくはモルホリニルおよびチオモルホリニル、特にモルホリニルである。
【００５９】
R3では、Bは酸素原子または硫黄原子、好ましくは硫黄原子を表し、xは0、1、または2、好ましくは0または1、最も好ましくは0である。xが2である場合、2個の窒素原子は隣接している必要はなく、所望に応じて0、1、または2個の炭素原子で隔てることができる。
【００６０】
R3は、好ましくは置換または非置換のチアゾリルまたはベンゾチアゾリルである。
【００６１】
整数yおよびy'はそれぞれ、0または1であり、yおよびy'の少なくとも一方が0であることが好ましい。ArおよびAr'の一方または両方が存在する場合、これらは同じでも異なってもよく、それぞれ、アリール基またはヘテロアリール基を表す。アリール基またはヘテロアリール基の性質について特に制限はないが、このような基が好ましくは5、6、9、または10個の環原子を含む単環式または二環式であることが一般に好ましい。
【００６２】
ArおよびAr'が存在しない場合、nおよびn'はそれぞれ1である。このような状況では、RおよびR'の一方または両方は水素とすることができ、あるいは両方をa群から選択することができる。yおよびy'の一方または両方が1である場合、nは、関連するArまたはAr'上で置換できる位置の数に等しい。したがって、Aryがフェニル基を表す場合、n=5である。RまたはR'は多くても2つまでがa群から選択され、RおよびR'の２つを超えるものは水素原子であることが一般に好ましい。
【００６３】
Nxは、縮合環、好ましくはチアゾリル環と縮合した縮合環の一部分である。縮合環には6員（6環原子）があり、2員はオキサゾリルまたはチアゾリル環に由来し、1員または2員は窒素とすることができる。好ましくは、1つだけが窒素であり、特に好ましくはxが0である。したがって、Nxは、例えばピリジノオキサゾリルもしくはピリジノチアゾリル基構造、またはピラゾロチアゾリル構造の一部分を形成することができる。
【００６４】
a群などでは、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル基は、アルケニルおよびアルキニルについて上記に定義する通りであり、1つまたは複数、好ましくは1つのヒドロキシル基が存在している。同様に、ハロアルキル、ハロアルケニル、およびハロアルキニル基には、好ましくはヨウ素、臭素、塩素、およびフッ素から選択される1つまたは複数のハロゲン原子、好ましくは塩素またはフッ素が存在している。パーハロ置換基は、好ましくはパーフルオロ置換基、好ましくはトリフルオロメチルである。アルキル基が本明細書で指定されている場合、ハロ置換アルキルより非置換アルキルが一般的に好ましいが、これには、ハロアルキル、特にフルオロアルキル、特にトリフルオロメチル基が含まれ得る。最も好ましいハロアルキル基はトリフルオロメチルである。直鎖状および分枝状のアルコキシル基、ならびに直鎖状および分枝状のチオアルキル基は、直鎖状および分枝状のアルキル基について上記に定義する通りである。アラルコキシ基はAr-AlkO-の形をとり、アリールオキシ基はArO-の形をとる（式中、Arはアリール基またはヘテロアリール基である）。同様な考慮が、アラルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ならびにアラルコキシおよびアリールオキシを指定する他の基に当てはまることが理解されよう。
【００６５】
アシル基は、-CO-部分を介して結合しているカルボン酸残基からなるものである。アルキルアミド、アラルキルアミド、およびアリールアミド基は、Alk-CONH-など、窒素を介して結合している適切な基を有する。アミドは-CONH-の形をとり、したがって例えばアルキルアミドはアルキル-CONH-の形をとり、アラルキルアミドはアリール-アルキル-CONH-の形をとる。
【００６６】
スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、ジ（アルキルスルホニル）アミノ、アラルキルスルホンアミド、ジ（アラルキルスルホニル）アミノ、アリールスルホンアミド、およびジ（アリールスルホニル）アミノは、Alk-SO2-NH-など、窒素上で置換したスルホニルまたはジスルホニルの形を有する。
【００６７】
アルコキシカルボニルアミノ基はAlk-O-CONH-の形をとり、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、およびアリールカルボニルアミノ基はそれに応じて解釈されるべきである。アルキルアミノカルボニルオキシ基はAlk-NHCOO-の形をとり、アラルキルアミノカルボニルオキシおよびアリールアミノカルボニルオキシ基はそれに応じて解釈されるべきである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６８】
本発明は、特に式（I）の生成物、特に下記に添付の実施例1〜88で例示される化合物に関する。
【００６９】
本発明の好ましい化合物は式（I）を有する。式中、Yは酸素であり、同じでも異なってもよいR1およびR'1は、アリール基、ヘテロアリール基；1つまたは複数のハロゲン原子、1つまたは複数のヒドロキシ基、1つまたは複数の直鎖状または分枝状の1〜5個の炭素原子を含むアルキルまたはアルコキシ基、1つまたは複数のトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-CN、-NO2、アセチル、カルボキシル、カルボアルコキシ、またはチオアルキル基とその酸化されたスルホキシドもしくはスルホンの形、チオフルオロアルコキシ基で置換されているアリールまたはヘテロアリール基を表し、
あるいはR1およびR1はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、次式の環：
【００７０】
【化６】
2008539186.tif 000008
【００７１】
［上記式中、Aは、単結合、-CH2-基、酸素、窒素、または硫黄原子を表す］
を形成し、
R2およびR'2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、1つまたは複数の直鎖状または分枝状の1〜5個の炭素原子を含むアルキル基によって任意選択で置換されてもよい4個または5個の炭素原子を含む飽和複素環を形成し、前記複素環は任意選択で別のヘテロ原子を含んでもよく、それ自体がR5基（式中、R5は、水素原子、アルコキシまたはアシルオキシ基によって任意選択で置換されてもよい1〜5個の炭素原子を含む直鎖状または分枝状のアルキル基を表す）によって任意選択で置換されてもよく、
あるいは同じでも異なってもよいR2およびR'2は、水素原子、あるいは、ヒドロキシ基または1〜5個の炭素原子を含むアルコキシ基によって任意選択で置換されてもよい1〜5個の炭素原子を含む直鎖状または分枝状のアルキル基を表し、
R3は、次式のチアゾリル、オキサゾリル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾオキサゾリル基：
【００７２】
【化７】
2008539186.tif 000009
【００７３】
［上記式中、Bは酸素原子または硫黄原子を表し、同じでも異なってもよいRおよびR'は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基；1〜5個の炭素原子を含む直鎖状または分枝状のアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、またはアルキルチオ基とその酸化されたスルホキシドおよびスルホンの形；アリールまたはヘテロアリール基；ハロゲン原子、1〜5個の炭素原子を含む直鎖状または分枝状のアルキル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、-CN基、アミノ基、ジアルキルアミノ基、-NH-CO-アルキル基、アルキルチオ基とその酸化されたスルホキシドおよびスルホンの形、アルキルスルホンアミド-NH-SO2-アルキル基、またはモルホリノ基から選択される1つまたは複数の基で置換されているアリールまたはヘテロアリール基を表し、
あるいはチアゾリルまたはオキサゾリル基上のRおよびR'は、任意選択で置換されてもよいヘテロ原子の1つまたは複数を含みまたは含まない飽和または不飽和の環を形成することができる］
を表す。
【００７４】
この基では、R1およびR'1は、フェニル基、ピリジニル基、チエニル基、フェニル、ピリジニル、またはチエニル基を表し、これらの最後の3つの基は、1つまたは複数のフッ素または塩素原子、1つまたは複数のヒドロキシ基、1つまたは複数の直鎖状または分枝状の1〜5個の炭素原子を含むアルコキシ基、1つまたは複数の直鎖状または分枝状の1〜5個の炭素原子を含むアルキル基、1つまたは複数のトリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ基、-CN基で置換されていることが好ましい。より好ましくは、R1およびR'1はフェニル基を表す。
【００７５】
この基においても、R2およびR'2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニルまたはピペリジニル基を形成し、あるいはR2およびR'2がメチル基またはエチル基を表すことが好ましい。
【００７６】
さらに、この基では、R3が、1つまたは複数の塩素またはフッ素原子；1つまたは複数のアルキル、アルコキシ、トリフルオロメトキシ、またはトリフルオロメチル基；非置換フェニル基あるいはハロゲン原子、1〜5個の炭素原子を含む直鎖状または分枝状のアルキル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、-CN基、ジアルキルアミノ基、チオアルキル、アルキルスルホニル-SO2-アルキル基、アルキルスルホンアミド-NH-SO2-アルキル基から選択される1つまたは複数の基で置換されているフェニル基；置換または非置換のチエニル、クロロチエニル、ナフチル、フリル、イソオキサゾリル、ピリジニル基でそれ自体が置換されていてもよいチアゾリルまたはベンゾチアゾリル基を表すことが好ましい。
【００７７】
さらに、この基では、R1およびR'1がフェニル基を表し、R2およびR'2はそれらが結合している窒素原子と一緒になってモルホリニル基を形成し、R3がチアゾールまたはベンゾチアゾール基を表し、R基およびR'基が上記に記載の意味を有することが好ましい。
【００７８】
本明細書で使用される様々な用語の好ましい意味は以下の通りである。
アリール基  -  不飽和の単環式基または縮合炭素環式環からなる基を示す。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル-1および-2、インダン、インデン、またはテトラヒドロナフチル基が挙げられる。
複素環  -  例えば、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、N-アルキル-ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、およびイミダゾリジニル基を示す。
ハロゲン原子  -  塩素、フッ素、臭素、またはヨウ素原子、好ましくはフッ素または塩素原子を示す。
直鎖状または分枝状のアルキル-1〜5個の炭素原子を含む基は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル基、およびそれらの直鎖状または分枝状の位置異性体を示す。
直鎖状または分枝状のアルコキシ-1〜5個の炭素原子を含む基は、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ；直鎖状、第二級、もしくは第三級のブトキシ基、またはペントキシ、およびそれらの直鎖状または分枝状の位置異性体を示す。
直鎖状または分枝状のアルキルチオ-1〜5個の炭素原子を含む基は、特にメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ基、およびそれらの直鎖状または分枝状の位置異性体などの基を示す。
ヘテロアリール  -  例えば、2-ピリジニル、3-ピリジニル、4-ピリジニル、ピロリル、フラニル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリジナジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,2,4-トリアジニル、1,3,5-トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアジル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、テトラキノリニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、インドリル、カルバゾリル、インドリニル、α-もしくはβ-カルボリニル、チエニル、ベンゾチエニル、またはベンゾオキサゾリル基を示す。
置換ヘテロアリール  -  ヘテロアリール基が、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、ニトリル、ニトロ、またはチオアルキル型とその酸化されたスルホキシドおよびスルホンの形、アミノ基の1つまたは複数の基で置換されている。
【００７９】
式（I）の生成物の無機酸または有機酸との付加塩は、任意選択で、式（I）の分子と1、2、または3個の酸の分子で形成された塩とすることができる。これらの塩は、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、プロピオン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、シュウ酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、またはアスコルビン酸；例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸などのアルキルモノスルホン酸；例えば、メタンジスルホン酸、α,β-エタンジスルホン酸などのアルキルジスルホン酸；ベンゼンスルホン酸などのアリールモノスルホン酸、およびアリールジスルホン酸、とともに形成された塩であってよい。
【００８０】
立体異性は、広義には特に置換基がアキシアル位またはエクアトリアル位にあり得る一置換シクロヘキサンなど、同じ一般式を有するがその異なる基が空間において異なって配置されている化合物の異性、およびエタン誘導体の様々な可能な回転配置と定義することができる。しかし、二重結合または環に固定された置換基の異なる空間的配置に起因する別のタイプの立体異性が存在し、これはしばしば幾何異性またはシス-トランス異性と呼ばれる。本出願では、立体異性体という用語はその最も広義の意味で使用され、したがって上記の化合物のすべてに関する。
【００８１】
本発明は、上記に定義する式（I）の生成物、その塩および／またはその異性体の調製方法であって、
式（II）の化合物：
【００８２】
【化８】
2008539186.tif 000010
【００８３】
［上記式中、R1、R'1、R2、およびR'2は上記に記載の意味を有する］
にトリホスゲンを作用させて、式（III）の生成物：
【００８４】
【化９】
2008539186.tif 000011
【００８５】
［上記式中、R1、R'1、R2、およびR'2は上記に記載の意味を有する］
が得られ、これを式（IV）の生成物：
R3-NH2（IV）
［上記式中、R3は上記に記載の意味を有する］
と反応させて、所望の式（I）の生成物（式中、R1、R'1、R2、R'2、およびR3は上記に記載の意味を有する）が得られ、任意選択でその塩を得るために塩化（塩形成）することができ、望むならその必要とされた異性体を得るために、ラセミ体を分割する分割反応にかけることができる点に特徴を有する方法をさらに提供する。この方法および下記に記載する他の方法では、Yは酸素である場合を示すが、Yが硫黄である適切な化合物を使用できることを理解されたい。
【００８６】
上記の方法では、
-  式（II）の化合物をジクロロメタンなどの無水有機溶媒中でトリホスゲンと反応させ、
-  式（III）の化合物をジクロロメタンなどの無水有機溶媒中で式（IV）の生成物と反応させることが好ましい。
【００８７】
さらに、式（I）の生成物、その塩、および／またはその異性体の調製方法であって、
式（IV）の化合物
R3-NH2（IV）
［上記式中、R3は上記に記載の意味を有する］
に、
-  トリホスゲンを作用させて、中間体として塩化カルバモイルが得られ、これを式（II）の化合物：
【００８８】
【化１０】
2008539186.tif 000012
【００８９】
［上記式中、R1、R'1、R2、およびR'2は上記に記載の意味を有する］
と反応させ、または
-  カルボニルジイミダゾールを作用させ、次いで上記の式（II）の化合物を作用させて、
所望の式（I）の生成物（式中、R1、R'1、R2、R'2、およびR3は上記に記載の意味を有する）が得られ、任意選択でその塩を得るために塩化（塩形成）することができ、望むならその必要とされた異性体を得るために、ラセミ体を分割する分割反応にかけることができる点に特徴を有する方法を提供する。
【００９０】
上記の方法は、好ましくは
-  式（IV）の生成物を、ジクロロメタンなどの無水有機溶媒中、トリエチルアミンやジイソプロピルエチルアミンなどのアミンの存在下でトリホスゲンと反応させて、中間体として塩化カルバモイルが得られ、これをジクロロメタンなどの無水有機溶媒中で式（II）の化合物と反応させ、
-  式（IV）の生成物を、ジクロロメタンなどの無水有機溶媒中でカルボニルジイミダゾールと反応させる点に特徴を有する。
【００９１】
さらに、上記に定義する式（II）の生成物の調製方法であって、
式（V）の化合物：
【００９２】
【化１１】
2008539186.tif 000013
【００９３】
［上記式中、R1およびR'1は上記に記載の意味を有する］
に、式（VI）の生成物：
【００９４】
【化１２】
2008539186.tif 000014
【００９５】
［上記式中、R2およびR'2は上記に記載の意味を有する］
を作用させて、所望の式（II）の生成物（式中、R1、R'1、R2、およびR'2は上記に記載の意味を有する）が得られる点に特徴を有する方法を提供する。
【００９６】
さらに、上記に定義する式（II）の生成物の調製方法であって、
式（VII）の化合物：
【００９７】
【化１３】
2008539186.tif 000015
【００９８】
［上記式中、R1およびR'1は上記に記載の意味を有し、Xはヒドロキシ基または塩素原子を表す］
に、式（VIII）の化合物：
【００９９】
【化１４】
2008539186.tif 000016
【０１００】
［上記式中、R2およびR'2は上記に記載の意味を有する］
を不活性有機溶媒の存在下で作用させて、式（IX）の生成物：
【０１０１】
【化１５】
2008539186.tif 000017
【０１０２】
［上記式中、R1、R'1、R2、およびR'2は上記に記載の意味を有する］
が得られ、次いでこのようにして得られた式（IX）の生成物を還元して、所望の式（II）の生成物（式中、R1、R'1、R2、およびR'2は上記に記載の意味を有する）が得られる点に特徴を有する。
【０１０３】
上記の方法、ならびにその塩および／またはその異性体の調製方法は、好ましくは
-  式（VII）の生成物を、ジクロロメタンなどの無水有機溶媒中で式（VIII）の生成物と反応させ、
-  LiAlH4を使用し、任意選択でAlCl3を添加して、式（IX）の生成物を、テトラヒドロフランやジエチルエーテルなどの無水有機溶媒中で還元する点に特徴を有する。
【０１０４】
さらに、上記に定義する式（II）の生成物の調製方法であって、
式（X）の化合物：
【０１０５】
【化１６】
2008539186.tif 000018
【０１０６】
［上記式中、R1およびR'1は上記に記載の意味を有する］
を酸化して、式（XI）の化合物：
【０１０７】
【化１７】
2008539186.tif 000019
【０１０８】
［上記式中、R1およびR'1は上記に記載の意味を有する］
が得られ、次いで式（VIII）の化合物：
【０１０９】
【化１８】
2008539186.tif 000020
【０１１０】
［上記式中、R2およびR'2は上記に記載の意味を有する］
を、NaBH3CNなどの還元剤の存在下での還元的アミノ化段階のために不活性有機溶媒の存在下で作用させて、所望の式（II）の生成物（式中、R1、R'1、R2、およびR'2は上記に記載の意味を有する）が得られる点に特徴を有する方法を提供する。
【０１１１】
本発明は、添付の特許請求の範囲のいずれかに記載の化合物の治療における使用をさらに提供する。
【０１１２】
さらに、添付の特許請求の範囲のいずれかに記載の化合物を含む医薬として許容可能な組成物を提供する。
【０１１３】
無機イオン受容体、特にカルシウム受容体の異常な生理学的挙動に関係する疾患または障害の治療または予防のための医薬品の製造における、添付の特許請求の範囲のいずれかに記載の化合物の使用をさらに提供する。好ましくは、カルシウム受容体は、副甲状腺、甲状腺、骨細胞、腎細胞、肺、脳、脳下垂体、視床下部、胃腸細胞、膵細胞、皮膚細胞、中枢もしくは末梢神経系の細胞、および／または平滑筋細胞で発現される。
【０１１４】
本発明は、癌、特に副甲状腺および消化管の癌；神経変性疾患；骨関節代謝疾患、特に骨粗鬆症、骨減少症、パジェット病、リウマチ様関節炎、および骨関節炎；カルシウム恒常性異常；過形成および副甲状腺腺腫；腸管吸収不良；胆結石および腎臓結石；副甲状腺機能亢進症、好ましくは腎不全の場合に観察される前記副甲状腺機能亢進症；高カルシウム血症の治療中の血清イオン化カルシウムレベル低下；ならびに心血管疾患、さらに特に高血圧の予防または治療のための医薬品の製造における、添付の特許請求の範囲のいずれかに記載の化合物に使用をさらに提供する。
【０１１５】
本発明は、特に式（I）の生成物、特に下記に添付の実施例1〜88で例示される化合物に関する。
【０１１６】
本発明は、さらに、上記に定義する式（I）の生成物、その塩および／またはその異性体の調製方法であって、
式（II）の化合物：
【０１１７】
【化１９】
2008539186.tif 000021
【０１１８】
［上記式中、R1、R'1、R2、およびR'2は上記に記載の意味を有する］
にトリホスゲンを作用させて、式（III）の生成物：
【０１１９】
【化２０】
2008539186.tif 000022
【０１２０】
［上記式中、R1、R'1、R2、およびR'2は上記に記載の意味を有する］
が得られ、これを式（IV）の生成物：
R3-NH2（IV）
［上記式中、R3は上記に記載の意味を有する］
と反応させて、所望の式（I）の生成物（式中、R1、R'1、R2、R'2、およびR3は上記に記載の意味を有する）が得られ、任意選択でその塩を得るために塩化（塩形成）することができ、望むならその必要とされた異性体を得るために、ラセミ体を分割する分割反応にかけることができる点に特徴を有する方法に関する。
【０１２１】
R3基上の置換基が例えば遊離カルボキシ基を有する式（I）の生成物を調製するために、まずこのカルボキシ基を保護した前記式（I）の生成物のエステルを調製し、次いでこのエステルをケン化すると、式（I）の対応する酸が得られ、これを任意選択で塩化することができる。
【０１２２】
本発明を実施するのに好ましい条件下において、式（I）の生成物の調製方法は、
-  式（II）の化合物を、ジクロロメタンなどの無水有機溶媒中でトリホスゲンと反応させ、
-  式（III）の化合物を、ジクロロメタンなどの無水有機溶媒中で式（IV）の生成物と反応させる点に特徴を有する。
【０１２３】
上記に定義する式（I）の生成物の調製方法の変形によれば、これらの生成物は、
式（IV）の生成物：
R3-NH2（IV）
［上記式中、R3は上記に記載の意味を有する］
に
-  トリホスゲンを作用させて、中間体として塩化カルバモイルが得られ、これを式（II）の化合物：
【０１２４】
【化２１】
2008539186.tif 000023
【０１２５】
［上記式中、R1、R'1、R2、およびR'2は上記に記載の意味を有する］
と反応させ、または
-  カルボニルジイミダゾールを作用させ、次いで上記の式（II）の化合物を作用させ、
所望の式（I）の生成物（式中、R1、R'1、R2、R'2、およびR3は上記に記載の意味を有する）が得られ、任意選択でその塩を得るために塩化（塩形成）することができ、望むならその必要とされた異性体を得るために、ラセミ体を分割する分割反応にかけることができる点に特徴を有する方法によって調製することができる。
【０１２６】
本発明を実施するのに好ましい条件下において、この方法は、
-  式（IV）の生成物を、ジクロロメタンなどの無水有機溶媒中、トリエチルアミンやジイソプロピル-エチルアミンなどのアミンの存在下でトリホスゲンと反応させて、中間体として塩化カルバモイルが得られ、これをジクロロメタンなどの無水有機溶媒中で式（II）の化合物と反応させ、
-  式（IV）の生成物を、ジクロロメタンなどの無水有機溶媒中でカルボニルジイミダゾールと反応させる点に特徴を有する。
【０１２７】
本発明によれば、式（II）の生成物は、
式（V）の化合物：
【０１２８】
【化２２】
2008539186.tif 000024
【０１２９】
［上記式中、R1およびR'1は上記に記載の意味を有する］
に、式（VI）の生成物：
【０１３０】
【化２３】
2008539186.tif 000025
【０１３１】
［上記式中、R2およびR'2は上記に記載の意味を有する］
を作用させて、所望の式（II）の生成物（式中、R1、R'1、R2、およびR'2は上記に記載の意味を有する）が得られる
点に特徴を有する方法によって調製することができる。
【０１３２】
本発明を実施するのに好ましい条件下において、この式（II）の生成物の調製方法は、
-  式（V）の化合物と式（VI）の生成物を、アセトニトリル、トリエチルアミン、および炭酸カリウムの存在下で混合物の還流下に反応させる点に特徴を有する。
【０１３３】
式（II）の生成物は、
式（VII）の化合物：
【０１３４】
【化２４】
2008539186.tif 000026
【０１３５】
［上記式中、R1およびR1は上記に記載の意味を有し、Xはヒドロキシ基または塩素原子を表す］
に、式（VIII）の化合物：
【０１３６】
【化２５】
2008539186.tif 000027
【０１３７】
［上記式中、R2およびR'2は上記に記載の意味を有する］
を不活性有機溶媒の存在下で作用させて、式（IX）の生成物：
【０１３８】
【化２６】
2008539186.tif 000028
【０１３９】
［上記式中、R1、R'1、R2、およびR'2は上記に記載の意味を有する］
が得られ、次いでこのようにして得られた式（IX）の生成物を還元して、所望の式（II）の生成物（式中、R1、R'1、R2、およびR'2は上記に記載の意味を有する）が得られる点に特徴を有する方法によって最終的に調製することができる。
【０１４０】
カルボニルジイミダゾールをカルボニルチオジイミダゾールに代えて、方法FでYが酸素である化合物を得るために使用したものと同様な方式で、Yが硫黄である式（I）の化合物を調製することができる。
【０１４１】
本発明を実施するのに好ましい条件下において、この式（II）の生成物の調製方法は、
-  式（VII）の生成物を、ジクロロメタンなどの無水有機溶媒中で式（VIII）の生成物と反応させ、
-  LiAlH4を使用し、任意選択でAlCl3を添加して、式（IX）の生成物を、テトラヒドロフランやジエチルエーテルなどの無水有機溶媒中で還元する点に特徴を有する。
【０１４２】
本発明は、最後に上記に定義する式（II）の生成物の調製方法であって、
式（X）の化合物：
【０１４３】
【化２７】
2008539186.tif 000029
【０１４４】
［上記式中、R1およびR'1は上記に記載の意味を有する］
を酸化して、
式（XI）の化合物：
【０１４５】
【化２８】
2008539186.tif 000030
【０１４６】
［上記式中、R1およびR'1は上記に記載の意味を有する］
が得られ、次いで式（VIII）の化合物：
【０１４７】
【化２９】
2008539186.tif 000031
【０１４８】
［上記式中、R2およびR'2は上記に記載の意味を有する］
を、NaBH3CNなどの還元剤の存在下における還元的アミノ化段階として不活性有機溶媒の存在下で作用させて、所望の式（II）の生成物（式中、R1、R'1、R2、およびR'2は上記に記載の意味を有する）が得られる点に特徴を有する方法に関する。
【０１４９】
上記の生成物に、望むなら、当業者に周知の通常の方法で、塩化（塩形成）反応、例えば無機酸もしくは有機酸または無機塩基もしくは有機塩基を使用する塩化反応を施すことができる。
【０１５０】
上記の生成物の可能な光学活性型は、当業者に周知の通常の方法でラセミ体を分割することによって調製することができる。
【０１５１】
上記に定義するタイプの反応を、本明細書の下記の実施例の調製で例示する。
【０１５２】
上記に定義する式（I）の生成物、および酸または塩基とのその付加塩は、有益な薬理的諸特性を有する。
【０１５３】
したがって、本発明の生成物は、無機イオン受容体、特にカルシウム受容体に作用し、無機イオン受容体、特にカルシウム受容体などの1つまたは複数の活性をモジュレートすることができる。
【０１５４】
したがって、カルシウム受容体に作用する本出願の生成物を、特に無機イオン受容体、特に細胞外カルシウムを結合することができるカルシウム膜受容体（Ca感受性受容体CaSR）などのカルシウム受容体の異常生理的挙動に関連する疾患または障害の治療または予防のために使用することができる。
【０１５５】
上記に定義する本発明の生成物は、カルシウム受容体の活性をモジュレートすることができる。したがって、本発明の生成物は、カルシウム受容体のアゴニストまたはアンタゴニストとして働くことができる。
【０１５６】
その細胞外部分で、カルシウム受容体は、ミリモル濃度のアゴニストによって刺激される低親和性受容体である。さらに、この受容体は、いくつかの2価の金属（マグネシウム）または3価の金属（ガドリニウム、ランタンなど）、またはネオマイシンやスペルミンなどのポリカチオン化合物によって活性化される。
【０１５７】
受容体の膜貫通部分に作用する新規化合物は、NPS社（米国特許第6,031,003号）によって特定され、カルシウム受容体のアロステリックモジュレーションを可能にする。
【０１５８】
カルシウム受容体は、様々な細胞型で発現し、これらの異なる細胞部位において異なる活性を有することができる。さらに特に、副甲状腺、腎臓、甲状腺、および神経系で、また多数の他の組織でも発現する。カルシウム受容体の組織分布は、P. Urena（Nephrologie, 2002年、23巻、151〜164頁）、またはE. Brown and R. J. MacLeod（Physiological reviews、2001年、81巻、239〜296頁）による刊行物に例として記載されている。
【０１５９】
したがって、カルシウム受容体は、骨細胞、特に破骨細胞で発現するが、骨芽細胞、骨細胞、骨髄細胞、および軟骨細胞に加えて、副甲状腺および甲状腺の細胞でも発現する。
【０１６０】
腎細胞（特に、糸球体、遠位尿細管、近位尿細管、集合尿細管、ならびにヘンレ係蹄上行脚およびメセングリアル細胞）、また胃腸細胞（G細胞、小腸細胞、および結腸細胞）、膵細胞（ランゲルハンス島、腺房細胞、導管細胞）、皮膚細胞（ケラチノサイトおよび真皮細胞）、眼細胞、線維芽細胞、胎盤の細胞栄養芽層、乳腺細胞、血管平滑筋細胞、卵巣上皮細胞、肝細胞、脂肪細胞；脳下垂体、視床下部、ニューロン、または神経終末のものなど、中枢神経系または末梢神経系の細胞；あるいは血統の細胞（骨髄、循環単球、血小板）でも発現する。さらに最近では、受容体は、心臓の領域でも特定されている。
【０１６１】
副甲状腺細胞、腎細胞、C細胞、骨細胞、または胎盤細胞など、これらの組織の一部は、無機イオン（さらに特に、カルシウムイオン）のホメオスタシスに、より直接的に関連している。中枢神経系の細胞、胃腸系（食道、胃、結腸、小腸）の細胞、ケラチノサイト、および膵細胞などの、カルシウム受容体を発現する他の細胞は、全身のカルシウム恒常性に直接には関与しない。
【０１６２】
本発明の目的は、無機イオン受容体がどのような組織において発現されようと、この受容体に作用し、この無機イオン受容体、特にカルシウム受容体の1つまたは複数の活性をモジュレートすることによって、患者における疾患を治療することができる化合物を使用することである。これらの化合物の薬理的諸特性は、関係する細胞型および器官に応じて、大幅に変わり得る。
【０１６３】
副甲状腺細胞で発現されたカルシウム受容体は、細胞外カルシウムの濃度に応答して、PTH分泌を調節する効果を有する。
【０１６４】
したがって、本発明の生成物には、さらに具体的にPTHおよび細胞外Ca++の血清中レベルを調節する特性があり得る。本発明の生成物は、さらに特にカルシウム受容体に対してアゴニスト性を有することができ、したがって、これを使用すれば、特にPTHと呼ばれる副甲状腺ホルモンの血清中レベルの低下に関与することができる。したがって、これらの生成物は、特に副甲状腺機能亢進症などの疾患の治療に有用となり得る。同様に、カルシウム恒常性の異常、特に高カルシウム血症を、これらの化合物で治療することができる。さらに、副甲状腺の領域でも、定義したとおりの式（I）の化合物で、過形成および副甲状腺腺腫を治療することができる。
【０１６５】
上記に定義する式（I）の生成物には、循環PTHレベルの変動に直接依存する骨吸収を低減させることを可能にする特性を有するものがある：これらの生成物は、特に骨粗鬆症、骨減少症、パジェット病などの疾患の治療、および骨折の再構築に有用となり得る。これらによって、多発性関節炎および骨関節炎も治療することができる。
【０１６６】
消化に関して、本発明の生成物によって、運動疾患（下痢や便秘など）、機能性消化障害、潰瘍性疾患、サルコイドーシス、家族性大腸腺腫、または腸および結腸のポリープ、結腸癌、および腸管吸収不良も治療することができる。
【０１６７】
神経系（特に、脳下垂体および視床下部）の様々な細胞にカルシウム受容体が存在していることは、本発明の生成物が、疾患または障害、特に抗利尿ホルモン不適合分泌（ADH）症候群、痙攣、脳卒中、頭蓋外傷、脊髄疾患、神経変性疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン舞踏病など）、認知症、片頭痛、脳低酸素症、成長ホルモン分泌の異常、精神疾患（うつ病、不安、強迫性行動障害、統合失調症、外傷後ストレス、悪性症候群など）などの治療または予防に有用となり得ることを示唆する。
【０１６８】
本発明の式（I）の生成物は、下記の治療特性も有することができる：血小板減少、血小板凝固性低下または亢進、動脈性高血圧、心不全、アミノシドの腎毒性の予防または弱毒化、腎臓結石、膵不全、糖尿病、乾癬、乳腺腫、乳癌、肝硬変、胆結石、および肥満症。
【０１６９】
これらの特性によって、治療におけるその用途が正当化され、本発明は、さらに特に、考え得るラセミ体、鏡像異性体、およびジアステレオ異性体のすべての形である、医薬品としての上記に定義する式（I）の生成物、ならびに前記式（I）の生成物の無機酸および有機酸または無機塩基もしくは有機塩基との医薬として許容可能な付加塩に関する。
【０１７０】
上記に定義する式（I）の生成物を、特に血漿中のPTHホルモンレベルの制御を必要とする疾患の治療において使用することができる。
【０１７１】
上記に定義する式（I）の生成物を、特に高カルシウム血症または副甲状腺機能亢進症の治療において使用することができる。このような生成物は、特に副甲状腺機能亢進症の治療または予防に有用となる。
【０１７２】
本発明は、さらに特に医薬品としての、上記に定義する式（I）に対応する式（I）の生成物に関する。
【０１７３】
本発明は、特に医薬品としての、本明細書の下記の実験のセクションの、本発明を例示する実施例として記載されている生成物に関する。
【０１７４】
本発明は、さらに特に医薬品としての、本明細書の下記の実験のセクションの実施例1〜70の生成物に対応する、上記に定義する式（I）の生成物にも関する。
【０１７５】
式（I）の生成物および医薬として許容可能なその塩を、動物、好ましくは哺乳動物、特にヒトに治療または治療用または予防用の医薬品として投与することができる。
【０１７６】
これらは、そのままで、または1つまたは複数の式（I）の他の化合物との混合物として、あるいは活性化合物として、有効用量の式（I）の少なくとも1つの生成物および／または医薬として許容可能なその塩、ならびに一般的な医薬として不活性な賦形剤および／または添加剤を含有する医薬組成物の形として投与することができる。
【０１７７】
これらの医薬組成物を、口腔投与、経腸投与、または非経口投与、皮膚および粘膜への局所投与、または静脈内もしくは筋肉内注射によって投与することができる。
【０１７８】
したがって、医薬品を、例えば丸剤、錠剤、コーティング錠、フィルムコーティング錠、顆粒剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、液剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、またはエアゾール混合物の形で経口投与することができる。
【０１７９】
しかし、医薬品を有効に、例えば坐剤の形で直腸投与、あるいは例えば注射液もしくは注入液、マイクロカプセル、またはインプラントの形で非経口投与、例えば軟膏、溶液、顔料、または着色剤の形で経皮投与、（貼付剤で）経皮投与、あるいは他の方法、例えばエアゾール剤またはスプレー式点鼻薬の形で投与することができる。
【０１８０】
したがって、本発明による医薬品を、1つまたは複数の上記に定義する式（I）の生成物を含有する医薬組成物の形にすることができる。
【０１８１】
したがって、このタイプの医薬組成物は、上記に定義する式（I）の生成物がその治療用途で使用される形態を形成することができる。
【０１８２】
本発明による医薬組成物は、医薬として不活性な有機または無機の賦形剤を、式（I）の化合物および／または医薬として許容可能なその塩に添加して、通常の方法で調製される。
【０１８３】
したがって、これらの組成物は、固形または液状とすることができ、ヒトの医薬品で一般的に使用されるすべての剤形、例えば単一錠剤または糖衣錠、丸剤、錠剤、硬カプセル剤、液滴剤（droplet）、顆粒剤、注射剤、軟膏、クリーム、またはゲルの剤形を有することができる。これらは、通常の方法で調製される。
【０１８４】
丸剤、錠剤、コーティング錠、および硬ゼラチンカプセル剤を生成するのに、例えばラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩を使用することができる。
【０１８５】
軟ゼラチンカプセル剤または坐剤に適切な基剤には、例えば脂肪、半固形または液状ポリオールワックス、および天然オイル、または改質オイルなどが含まれる。液剤、例えば注射液、乳剤、またはシロップ剤の調製に適切なビヒクルには、例えば水、アルコール、グリセロール、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコース、植物オイルなどが含まれる。マイクロカプセルまたはインプラントに適切な基剤には、例えばグリオキシル酸および乳酸のコポリマーが含まれる。本医薬製剤は、通常0.5%〜90重量%の式（I）の生成物および／または生理学的に許容可能なその塩を含有する。
【０１８６】
タルク、アラビアゴム、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、カカオ脂、水性または非水性のビヒクル、動物または植物由来の脂肪、パラフィン誘導体、グリコール、様々な湿潤剤、分散剤または乳化剤、および防腐剤など、これらの医薬組成物中で通常使用される賦形剤に、活性成分を組み込むことができる。
【０１８７】
活性成分および賦形剤に加えて、医薬組成物は、添加剤、例えば希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、湿潤剤、安定化剤、乳化剤、防腐剤、甘味料、着色剤、矯味剤もしくは着香剤、粘稠化剤、緩衝剤、さらには溶剤もしくは可溶化剤、または遅延剤、さらには浸透圧を改変するための塩、コーティング剤、または酸化防止剤などを含有することができる。
【０１８８】
これらは、上記に定義する式（I）の生成物および／または医薬として許容可能なその塩を2つ以上含有することもできる。さらに、少なくとも1つまたは複数の式（I）の生成物および／または医薬として許容可能なその塩に加えて、これらは、治療的または予防的に使用することができる少なくとも1つまたは複数の他の活性成分を含有することができる。
【０１８９】
このタイプの医薬組成物は、活性化合物として、有効用量の少なくとも1つの式（I）の生成物および／または医薬として許容可能なその塩、ならびに1つまたは複数の医薬として許容可能な賦形剤、および任意選択で1つまたは複数の通常の添加剤を含有する。
【０１９０】
したがって、本発明は、活性成分として上記に定義する医薬品を少なくとも1つ含有する医薬組成物に及ぶ。
【０１９１】
式（I）の生成物を使用するとき、用量は広い範囲内で異なることができ、治療対象者に応じて決定しなければならない。これは、例えば使用する化合物、または治療対象の疾患の性質および重症度、ならびに病態が重篤であるか、それとも慢性であるか、あるいは予防的治療を用いるかどうかに依存する。
【０１９２】
医薬組成物は、通常0.2〜500mg、好ましくは1〜200mgの式（I）の化合物および／または医薬として許容可能なその塩を含有する。
【０１９３】
経口投与の場合、1日用量は一般に0.05〜10mg/kg、好ましくは0.1〜8mg/kg、特に0.1〜6mg/kgである。成人の場合、例えば1日用量5〜500mgが考慮され得る。
【０１９４】
静脈投与の場合、1日用量は、約0.05〜6mg/kg、好ましくは0.1〜5mg/kgである。
【０１９５】
特に多量の活性成分を投与する場合、1日用量を複数回分、例えば2、3、または4回分に分割することができる。個々の症例の挙動に応じて増減させて様々な容量を投与する必要があり得る。上記に定義する式（I）の生成物の医薬品としての使用を無視すれば、これらの活性化合物を作用部位に特異的に輸送するための、活性化合物用のビヒクルまたは基剤として使用することを想定することもできる（医薬標的、R. C. Juliano、「Targeted Drug Delivery」、Handbook of Experimental Pharmacology、100巻、Born,G.V.R.ら編、Springer Verlagを参照されたい）。輸送することができる活性化合物は、特に上記の疾患の治療または予防に使用されるものである。
【０１９６】
したがって、添付の特許請求の範囲に定義する式（I）の生成物および／または医薬として許容可能なその塩をこのようにして含有する本発明による医薬組成物を、無機イオン受容体、特にカルシウム受容体などのアゴニストまたはアンタゴニストである生成物の投与を必要とする疾患の治療または予防に特に使用することができる。
【０１９７】
したがって、本発明は、特に無機イオン受容体、特にカルシウム受容体の異常生理的挙動に関係する疾患または障害の治療または予防のための医薬品を調製するための、上記に定義する式（I）の生成物および／または医薬として許容可能なその塩の使用に関する。
【０１９８】
したがって、本発明による医薬組成物を、上記の治療用途のための医薬品として使用することができる。
【０１９９】
本明細書の下記の実験のセクションには、式（I）の生成物の調製例が記載されている。これらの実施例は、本発明を例示するものであって、限定するものでない。
【０２００】
本明細書の下記の通り、いくつかの方法で得ることができる。
［一般スキーム］：
【０２０１】
【化３０】
2008539186.tif 000032
【０２０２】
〔式（II）のアミンの調製〕：
下記の3つの合成方法の1つによって得ることができる：
【０２０３】
【化３１】
2008539186.tif 000033
【０２０４】
方法A、B、およびCによる式（II）の3,3-(ジフェニル-プロピル)-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミンの調製を例として、本明細書の下記に記載する。
【０２０５】
〔方法A：アルキル化〕
3,3-(ジフェニル-プロピル)-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミンの調製：
アルゴン中に配置し上部に冷却器を備えたフラスコに、35g（165.6mmol）の第一級アミン、700mLのアセトニトリル、6.2g（33.1mmol）のN-(2-クロロエチル)モルホリン塩酸塩、4.62ml（33.1mmol）のトリエチルアミン、および9.16g（66.24mmol）の炭酸カリウムを連続して導入する。反応媒体を5日間加熱還流する。アセトニトリルをロータリーエバポレータで除去し、混合物を水およびジクロロメタンに取り出す。水相をジクロロメタンで抽出し、次いで有機相を合わせ、飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥する。蒸発後、所望の生成物、および大過剰に入った第一級アミンの混合物が得られる。
【０２０６】
反応粗生成物のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製（溶離グラジエント：ヘプタン100%、CH2Cl2 100%、次いでCH2Cl2/MeOH/NH4OH 98/2/0.1から90/10/0.1）により、7.18gの第二級アミンが得られる（収率=67%）。
【０２０７】
〔方法B：ペプチドカップリングおよび還元〕
N-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-3,3-ジフェニル-プロピオンアミドの調製：
25g（0.11mmol、1当量）の3,3-ジフェニルプロパン酸を、Ar中75mLのCH2Cl2に溶解する。16.42g（0.12mmol、1.1当量）のHOBtおよび23.30g（0.12mmol、1.1当量）のEDC、HClを添加する。溶液を室温で45分間撹拌し、次いで16mL（0.12mmol、1.1当量）の4-(2-アミノエチル)-モルホリンを滴下する。溶液を室温で1時間30分撹拌し、混合物の色が黄色から橙色に変化する。
【０２０８】
0.1M HClを混合物に添加する。有機相を0.1M HClで2回、飽和重炭酸ナトリウム溶液で3回、およびブラインで1回洗浄する。次いで、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。得られた固体を40mLのAcOEtで再結晶する。白色粉末（32.43g、収率=87%）を回収する。
【０２０９】
3,3-(ジフェニル-プロピル)-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミンの調製：
経路a：LiAlH4による還元
10g（29.55mmol、1当量）のN-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-3,3-ジフェニル-プロピオンアミドを、アルゴン中でジエチルエーテルとTHFの4/l混合物に溶解する。THF中1M LiAlH4を65mL（35.45mmol、2.2当量）滴下し、混合物を21時間加熱還流する（50℃）。4.9mLの水、2.5mLの15%NaOH水溶液、次いでさらに12.3mLの水を、反応混合物に添加する。混合物を15分間撹拌し、次いで水を添加した後、水相をCH2Cl2で抽出する。続いて、有機相を水、次いでブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。得られた粗生成物を、シリカ（溶離液：9/1/0.1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH）で濾過し、非晶質のペーストを回収する（9.6g、収率=100%）。
【０２１０】
経路b：LiAlH4/AlCl3による還元（生成物の合成）
27.6g（0.21mol、0.5当量）のAlCl3を、不活性雰囲気中0℃で、5Lのフラスコ中の140g（0.42mol、1.0当量）のN-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-3,3-ジフェニル-プロピオンアミドの3.5LのTHF溶液にバッチ式で添加する（わずかに発熱性の添加）。媒体が均質になると、やはり0℃で、23.6g（0.62mol、1.5当量）のLiAlH4を、温度が5℃を超えないように少量バッチずつ添加する（最初は、顕著な発熱性の添加）。次いで、反応媒体の温度を、THFが還流するまで徐々に上げ、加熱を1時間継続する。
【０２１１】
次いで、混合物を0℃に冷却し、1Lの水を慎重に添加する（最初は滴下）。この加水分解中に、媒体は顕著に粘度上昇するので、処方のように希釈することが重要である。得られた懸濁液を濾過し、塩を2Lの酢酸エチルですすぐ。濾液すべてを10Lの反応器に入れ、デカンテーションする。水相を再度2Lの酢酸エチルで抽出し、有機部分を集め、2Lの飽和NaCl水溶液で洗浄し、減圧下で濃縮する。このようにして得られたオイルを1Lの酢酸エチルに溶かし、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、乾燥するまで減圧下で濃縮すると、130gの黄色オイルが得られる。
【０２１２】
精製を、塩形成時に以下の通り実施する：500mL（1mol、2.5当量）の2.5M塩酸溶液を、上記のオイルに添加し、混合物を減圧下で濃縮する。500mLのエタノールを添加し、混合物を再度濃縮する。この最後の操作を、さらに3回実施し、この処理中に、塩が結晶化する。最後に、全質量が480g（2部のエタノールに対応する）になるまで、エタノールを濃縮し、得られた懸濁液を0℃に冷却し、次いで濾過し、150mLの冷エタノールで洗浄する。ベーンポンプにより生じた真空下で乾燥した後、122g（72%）の(3,3-ジフェニル-プロピル)-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミン二塩酸塩を白色結晶質固体の形で得る
【０２１３】
〔方法C：アルデヒドの酸化および還元的アミノ化〕
3,3-ジフェニル-プロピオンアルデヒドの調製：
4.69mL（23.55mmol、1当量）の3,3-ジフェニル-1-プロパノールを、Ar中で、100mLのCH2Cl2に溶解する。10.5g（24.73mmol、1.05当量）のデス−マーチンペルヨージナン（Dess Martin Periodinane）を添加し、溶液を0℃で1時間30分撹拌する。100mLの2M水酸化ナトリウムおよび100mLのCH2Cl2を添加する。有機相を2M水酸化ナトリウム（2回）、水（2回）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。
反応粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：5/1ヘプタン/AcOEt）にかける。白色生成物の形で結晶化するオイルを回収する（4.76g、収率=96%）。
【０２１４】
3.3-(ジフェニル-プロピル）−(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミンの調製：
200mg（0.95mmol、1当量）の3,3-ジフェニル-プロピオンアルデヒドを、2mLのEtOHに溶解し、187μL（1.43mmol、1.5当量）の4-(2-アミノエチル)-モルホリンを、Ar中、媒体に添加する。20mg（0.09mmol、1当量）の10% Pd/Cを添加し、反応物をH2中、大気圧下に配置し、混合物を室温で16時間撹拌する。触媒を、セライトで濾過することによって除去する。飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、水相をAcOEtで抽出する。続いて、有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。反応粗生成物をアルミナクロマトグラフィー（溶離液：1/1ヘプタン/CH2Cl2）にかける。（251mg、収率=81%）。
【０２１５】
［式（IV）のアミノチアゾールの一般的合成］：
〔第1段階：ブロモケトンの合成〕
【０２１６】
【化３２】
2008539186.tif 000034
【０２１７】
方法1（担持試薬を使用）
1.51mmolの置換アセトフェノンを、20mLのフラスコ中の4mLのTHFに溶解し、次いで、1.81mmol（1.2当量）の臭素担持アンバーリスト（Amberlyst）A26を溶液に添加する。6時間反応した後、さらに0.1当量の担持臭素を添加し、次いで混合物を室温で20時間撹拌する。続いて、樹脂を濾過し、次いでTHFで洗浄し、濾液を蒸発させて、反応粗生成物を得る。これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーまたは再結晶で精製する。
【０２１８】
-  2-ブロモ-1-(4-メタンスルホニル-フェニル）-エタノン（方法1）
上記方法1を使用して、上記の生成物を調製した。
【０２１９】
【化３３】
2008539186.tif 000035
【０２２０】
1H NMR（400MHz, CDCl3）：δ 8.20（d, 2H, 芳香族 H）； 8.10（d, 2H, 芳香族 H）； 4.48 （s, 2H, CH2）； 3.12 （s, 3H, CH3）。
MS： 277.4+ （M+H）+
Rf=0.14（シリカ、2/1 hept/AcOEt）
【０２２１】
-  2-ブロモ-1-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-エタノン（方法1）
上記方法1を使用して、上記の生成物を調製した。
【０２２２】
【化３４】
2008539186.tif 000036
【０２２３】
1H NMR（400MHz, CDCl3）： δ 8.30 （bd, 1H, 芳香族 H）、8.22 （m, 1H, 芳香族 H）、7.38 （t, 1H, 芳香族 H）、4.43 （s, 3H, CH2）。
Rf=0.56（シリカ、2/1 hept/AcOEt）
【０２２４】
方法2（溶液）
16.11mmolの置換アセトフェノンを30mLの無水THFに希釈する。16.11mmolのフェニルトリメチルアンモニウムトリブロミドを徐々に添加する。混合物を室温で2時間撹拌する。水を添加する。水相（pH=2〜3）をそのままで、DCMで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製する。
【０２２５】
-  2-ブロモ-1-(5-メチル-フラン-2-イル)-エタノン（方法2）：
上記方法1を使用して、上記の生成物を調製した。
【０２２６】
【化３５】
2008539186.tif 000037
【０２２７】
1H NMR （400MHz, CDCl3）： δ 7.27（d, 1H, Hフラン）、6.24（d, 1H, Hフラン）、4.28（s, 2H, CH2）、2.44（s, 3H, CH3）
MS： 203.02+ （M+H）+
Rf=0.69（シリカ、CH2Cl2 100%）
【０２２８】
〔第2段階：ブロモケトンを出発物とする、式（IV）のアリールアミノ-チアゾールの合成〕：
【０２２９】
【化３６】
2008539186.tif 000038
【０２３０】
方法3
1.00mmolの置換2-ブロモ-アセトフェノンを、5mLのトルエンに溶解する。1.11mmolのチオシアン酸カリウム、2.23mmolの酢酸アンモニウム、および1.60mmolの酢酸を添加する。懸濁液を100℃で6時間撹拌する。媒体を濃縮し、ジクロロメタンに溶かす。lN NaOH水溶液を添加する。塩基性水相をジクロロメタンで抽出する。水相を酸性化し、有機相を2N HClで抽出する。水相を回収し、次いで濃NaOHで塩基性にし、次いでジクロロメタンで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、次いで濃縮する（収率=85%）。
【０２３１】
2-アミノ4-フェニルチアゾール（方法3）
上記の方法3を使用して、上記の生成物を調製した。
【０２３２】
【化３７】
2008539186.tif 000039
【０２３３】
1H NMR （400MHz, CDCl3）： δ 7.80 （d, 2H, 芳香族 H）、7.42 （t, 2H, 芳香族 H）、7.32 （t, 1H, 芳香族 H）、6.75 （s, 1H, Hチアゾール）、5.50〜5.10 （m, 2H, NH2）
Rf：0.30（シリカ、ヘプタン/AcOEt 1/1）
MS：177.02+（M+H）+,218.06+（M+H+CH3CN）+
【０２３４】
方法4
1当量の置換2-ブロモアセトン、1当量のチオ尿素、次いで2mLのEtOHを、マイクロ波に適した2-5mLの試験管（Personal Chemistry）に導入する。溶液を、装置中、室温で15秒間予備撹拌し、次いで170℃で4分間加熱する。反応の進行をTLCおよびLC-MSで評価する。H2OおよびNaHCO3で加水分解した後（pH=9〜10）、水相をAcOEtで抽出する。有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物の分析（1H NMR、LC-MS）から、精製が不必要であることがわかる。得られた置換アミノ-チアゾールを尿素合成反応に直接使用する。
【０２３５】
方法5
1当量の置換2-ブロモアセトフェノンを1当量のチオ尿素と共にエタノールに溶解する。H2Oで中和する前に、溶液を還流下で2時間撹拌する。エタノールを蒸発した後、水相を飽和NaHCO3水溶液で塩基性にし（pH=9）、次いでAcOEtで抽出する。集めた有機相を、飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物の分析（1H NMR, LCMS）から、精製が不必要であることがわかる。
【０２３６】
-  4-(5-メチル-フラン-2-イル)-チアゾール-2-イル-アミン（方法4）
上記の方法4を使用して、上記の生成物を調製した。
【０２３７】
【化３８】
2008539186.tif 000040
【０２３８】
1H NMR（400MHz, CDCl3）： δ 6.62 （s, 1H, Hチアゾール）、6.51 （d, 1H, Hフラン）、6.03 （d, 1H, Hフラン）、5.20〜5.08 （m, 2H, NH2）、2.36 （s, 3H, CH3）
MS： 181.06 （M+H）+
Rf：0.20（シリカ、ヘプタン/AcOEt 1/1）
【０２３９】
-  4-ピリジン-2-イル-チアゾール-2-イル-アミン（方法4）
上記の方法4を使用して、上記の生成物を調製した。
【０２４０】
【化３９】
2008539186.tif 000041
【０２４１】
1H NMR（400MHz, DMSO） δ 8.52（m, 1H, 芳香族 H）、7.80（m, 2H, 芳香族 H）、7.25 （m, 2H, 芳香族 H, Hチアゾール）、7.10（bs, 2H, NH2）。
MS： 178+ （M+H）+
Rf=0.20（シリカ、CH2Cl2/MeOH 95/5）
【０２４２】
-  4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イル-アミン（方法4または5）
上記の方法4を使用して、上記の生成物を調製した。
【０２４３】
【化４０】
2008539186.tif 000042
【０２４４】
1H NMR （400MHz, DMSO） δ 9.00 （d, 1H, 芳香族 H）、8.46 （dd, 1H, 芳香族 H）、8.10 （dt, 1H, 芳香族 H）、7.38 （dd, 1H, 芳香族 H）、7.20 （s, 1H, Hチアゾール）、7.16 （bs, 2H, NH2）
MS： 178+ （M+H）+
Rf=0.15（シリカ、CH2Cl2/MeOH 98/2）
【０２４５】
4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イル-アミン（方法4）
上記の方法4を使用して、上記の生成物を調製した。
【０２４６】
【化４１】
2008539186.tif 000043
【０２４７】
1H NMR （400MHz, DMSO） δ 8.52 （d, 2H, 芳香族 H）、7.70 （m, 2H, 芳香族 H）、7.38 （m, 1H, Hチアゾール）、7.18 （bs, 2H, NH2）
MS： 178+ （M+H）+
Rf=0.42（シリカ、CH2Cl2/MeOH 95/5）
【０２４８】
4-(4-ピロリジン-1-イル-フェニル)-チアゾール-2-イル-アミン（方法4）
上記の方法4を使用して、上記の生成物を調製した。
【０２４９】
【化４２】
2008539186.tif 000044
【０２５０】
1H NMR （400MHz, DMSO） δ 7.60 （d, 2H, 芳香族 H）、6.90 （bs, 2H, NH2）、6.60 （s, 1H, Hチアゾール）、6.50 （d, 2H, 芳香族 H）、3.22 （m, 4H, 2×CH2）、1.95 （m, 4H, 2×CH2）
MS： 246.1+ （M+H）+
Rf=0.34（シリカ、CH2Cl2/AcOEt 9/1）
【０２５１】
-  4-(4-シアノフェニル）-チアゾール-2-イル-アミン（方法4）
上記の方法4を使用して、上記の生成物を調製した。
【０２５２】
【化４３】
2008539186.tif 000045
【０２５３】
1H NMR （400MHz, DMSO） δ 7.97 （d, 2H, 芳香族 H）、7.81 （d, 2H, 芳香族 H）、7.33 （s, 1H, Hチアゾール）、7.20 （bs, 2H, NH2）
MS： 202.1+ （M+H）+
Rf=0.54（シリカ、DCM/AcOEt 9/1）
【０２５４】
-  4-(4-モルホリン-4-イル-フェニル）-チアゾール-2-イル-アミン（方法4）
上記の方法4を使用して、上記の生成物を調製した。
【０２５５】
【化４４】
2008539186.tif 000046
【０２５６】
1H NMR （400MHz, DMSO） δ 7.65 （d, 2H, 芳香族 H）、6.93 （bs, 2H, NH2）、6.91 （d, 2H, 芳香族 H）、6.75 （s, 1H, Hチアゾール）、3.72 （m, 4H, 2×CH2）、3.11 （t, 4H, 2×CH2）
MS： 262.1+ （M+H）+
【０２５７】
-  4-(4-ジエチルアミノ-フェニル)-チアゾール-2-イル-アミン（方法4）
上記の方法4を使用して、上記の生成物を調製した。
【０２５８】
【化４５】
2008539186.tif 000047
【０２５９】
1H NMR （400MHz, DMSO） δ 7.57 （d, 2H, 芳香族 H）、6.90 （bs, 2H, NH2）、6.61 （d, 2H, 芳香族 H）、6.60 （s, 1H, Hチアゾール）、3.32 （m, 4H, 2×CH2）、1.09 （t, 6H, 2×CH3）
MS： 248.2+ （M+H）+
【０２６０】
-  6-(2-アミノ-チアゾール-4-イル)-4-イル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（方法4）
上記の方法4を使用して、上記の生成物を調製した。
【０２６１】
【化４６】
2008539186.tif 000048
【０２６２】
1H NMR （400MHz, DMSO） δ 10.80 （bs, 1H, NH）、7.35 （m, 2H, 芳香族 H）、7.02 （bs, 2H, NH2）、6.91 （d, 1H, Hチアゾール）、6.80 （s, 1H, 芳香族 H）、4.55 （s, 2H, CH2）
MS： 248.1+ （M+H）+
【０２６３】
-  6-(2-アミノ-チアゾール-4-イル)-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン（方法4）
上記の方法4を使用して、上記の生成物を調製した。
【０２６４】
【化４７】
2008539186.tif 000049
【０２６５】
1H NMR （400MHz, DMSO） δ 11.72 （bs, 1H, NH）、7.70 （s, 1H, 芳香族 H）、7.57 （d, 1H, 芳香族 H）、7.13 （d, 1H, 芳香族 H）、7.10 （s, 1H, 芳香族 H）
MS： 234.1+ （M+H）+
【０２６６】
-  4-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-チアゾール-2-イル-アミン（方法4）
上記の方法4を使用して、上記の生成物を調製した。
【０２６７】
【化４８】
2008539186.tif 000050
【０２６８】
MS：220+（M+H）+
Rf=0.38（シリカ、AcOEt/hept 1/1）
【０２６９】
-  4-(4-クロロ-3-メチル-フェニル)-チアゾール-2-イル-アミン（方法4）
上記の方法4を使用して、上記の生成物を調製した。
【０２７０】
【化４９】
2008539186.tif 000051
【０２７１】
1H NMR （400MHz, CHCl3） δ 7.70 （bs, 1H, 芳香族 H）、7.51 （d, 1H, 芳香族 H）、7.35 （d, 1H, 芳香族 H）、6.71 （s, 1H, Hチアゾール）、5.05 （bs, 2H, NH2）、2.42 （s, 3H, CH3）。
MS： 225+ （M+H）+
【０２７２】
-  4-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イル-アミン（方法4）
上記の方法4を使用して、上記の生成物を調製した。
【０２７３】
【化５０】
2008539186.tif 000052
【０２７４】
1H NMR （400MHz, CHCl3） δ 7.82 （d, 2H, 芳香族 H）、7.21 （d, 2H, 芳香族 H）、6.72 （s, 1H, Hチアゾール）、5.05 （bs, 2H, NH2）。
MS： 261+ （M+H）+
【０２７５】
-  4-(4-メタンスルホニル-フェニル)-チアゾール-2-イル-アミン（方法4）
上記の方法4を使用して、上記の生成物を調製した。
【０２７６】
【化５１】
2008539186.tif 000053
【０２７７】
MS：255+（M+H）+
Rf=0.15（シリカ、CH2Cl2/AcOEt 4/1）
【０２７８】
-  4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル-アミン（方法4）
上記の方法4を使用して、上記の生成物を調製した。
【０２７９】
【化５２】
2008539186.tif 000054
【０２８０】
MS：263+（M+H）+
Rf=0.46（シリカ、AcOEt/hept 1/1）
【０２８１】
-  4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-チアゾール-2-イル-アミン（方法4）
上記の方法4を使用して、上記の生成物を調製した。
【０２８２】
【化５３】
2008539186.tif 000055
【０２８３】
MS：244+（M+H）+
Rf=0.50（シリカ、AcOEt/hept 1/1）
【０２８４】
4-(4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-チアゾール-2-イル-アミン（方法4）
上記の方法4を使用して、上記の生成物を調製した。
【０２８５】
【化５４】
2008539186.tif 000056
【０２８６】
1H NMR （400MHz, CDCl3） δ 7.55 （m, 2H, 芳香族 H）； 7.10 （t, 2H, 芳香族 H）； 4.80 （s, 2H, NH2）； 2.40 （s, 3H, CH3）。
MS： 208.9+ （M+H）+； 250.03+ （M+H+CH3CN）+
【０２８７】
4-(4-メトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イル-アミン（方法4）
上記の方法4を使用して、上記の生成物を調製した。
【０２８８】
【化５５】
2008539186.tif 000057
【０２８９】
1H NMR （400MHz, CDCl3） δ 7.71 （m, 2H, 芳香族 H）； 6.92 （t, 2H, 芳香族 H）； 6.60 （s, 1H, Hチアゾール）； 4.95 （s, 2H, NH2）； 3.85 （s, 3H, OCH3）。
MS： 206.9+ （M+H）+； 248.03+ （M+H+CH3CN）+
【０２９０】
4-(4,3-ジフルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル-アミン（方法4）
上記の方法4を使用して、上記の生成物を調製した。
【０２９１】
【化５６】
2008539186.tif 000058
【０２９２】
1H NMR （400MHz, CDCl3） δ 7.60 （m, 1H, 芳香族 H）； 7.50 （m, 1H, 芳香族 H）； 7.18 （q, 1H, 芳香族 H）； 6.70 （s, 1H, Hチアゾール）； 5.00 （s, 2H, NH2）。
MS： 212.9+ （M+H）+； 254.03+ （M+H+CH3CN）+
【０２９３】
4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル-アミン（方法4）
上記の方法4を使用して、上記の生成物を調製した。
【０２９４】
【化５７】
2008539186.tif 000059
【０２９５】
1H NMR （400MHz, CDCl3） δ 7.75 （m, 2H, 芳香族 H）； 7.10 （m, 2H, 芳香族 H）； 6.68 （s, 1H, Hチアゾール）； 5.03 （s, 2H, NH2）。
MS： 195.02+ （M+H）+； 236.09+ （M+H+CH3CN）+
【０２９６】
4-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル-アミン（方法4）
上記の方法4を使用して、上記の生成物を調製した。
【０２９７】
【化５８】
2008539186.tif 000060
【０２９８】
1H NMR （400MHz, CDCl3） δ 8.05 （q, 1H, 芳香族 H）； 6.99 （d, 1H, 芳香族 H）； 6.90 （m, 2H, 芳香族 H）； 4.92 （s, 2H, NH2）。
MS： 213.02+ （M+H）+； 254.08+ （M+H+CH3CN）+
【０２９９】
-  5-(2-アミノ-チアゾール-4-イル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルエステル（方法5）
上記の方法5を使用して、上記の生成物を調製した。
【０３００】
【化５９】
2008539186.tif 000061
【０３０１】
1H NMR （400MHz, DMSO） δ 7.41 （s, 1H, Hイソオキサゾール）、7.36 （s, 2H, NH2）、6.91 （s, 1H, Hチアゾール）、4.37 （q, 2H, CH2）、1.31 （t, 3H, CH3）。
MS： 240.2+ （M+H）+、281.2 （M+CH3CN）+
【０３０２】
N-[4-(2-アミノ-チアゾール-4-イル）-フェニル］-メタンスルホンアミド（方法4）
方法4を使用して、上記の生成物を調製した。
【０３０３】
【化６０】
2008539186.tif 000062
【０３０４】
NMR 1H（400MHz, DMSO）： δ 9.81 （s, 1H, NH）、7.75 （d, 2H, 芳香族 H）、7.20 （d, 2H, CH2）、7.03 （s, 2H, NH2）、6.91 （s, 1H, Hチアゾール）、3.00 （s, 3H, CH3）。
【０３０５】
N-[4-(2-アミノ-チアゾール-4-イル）-フェニル]-アセトアミド（方法4）
方法4を使用して、上記の生成物を調製した。
【０３０６】
【化６１】
2008539186.tif 000063
【０３０７】
NMR 1H （300MHz, CD3OD）： δ 7.60 （d, 2H, 芳香族 H）、7.43 （d, 2H, 芳香族 H）、6.64 （s, 1H, Hチアゾール）、2.02 （s, 3H, CH3）。
MS： 228- （M-H）-
【０３０８】
本明細書の下記の実施例に記載する通り、式（I）の生成物を3つの異なる方法で（以降、方法D）、E）、およびF）と呼ぶ）得ることができる：
【０３０９】
方法D）。
式（IV）の生成物へのトリホスゲンの作用および式（II）のアミンの添加による。
【０３１０】
方法E）。
式（II）のアミンへのトリホスゲンの作用および式（IV）の生成物の添加による。
【０３１１】
方法F）。
式（IV）の生成物へのカルボニルジイミダゾール（CDI）の作用および式（II）のアミンの添加による。
【０３１２】
【化６２】
2008539186.tif 000064
【０３１３】
式（II）のアミンの3,3-(ジフェニル-プロピル)-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミンを例として、方法を記載する。
【０３１４】
方法D）  式（IV）の生成物へのトリホスゲンの作用および3,3-ジフェニル-プロピル-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミンまたは他の第二級アミンの添加による
アルゴン中に配置したフラスコに、0.6当量のトリホスゲン、1mLのCH2Cl2、2mLのCH2Cl2中1当量の式（IV）の生成物、および1.2当量のジイソプロピルエチルアミンを連続して導入する。混合物を室温で1時間撹拌する。次いで、2mLのCH2Cl2に溶解した1.5当量の3,3-ジフェニル-プロピル-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミンを添加し、撹拌を終夜維持する。反応媒体をNaHCO3の飽和溶液およびジクロロメタンで中和する。有機相を集め、次いで飽和NaCl溶液で洗浄する。MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した後、反応粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、所望の式（II）の尿素を収率44〜77%で得る。
【０３１５】
方法E）  3,3-ジフェニル-プロピル-(2-モルホリン-4-イル-エチル)アミン（または式（II）の他の第二級アミン）へのトリホスゲンの作用および式（IV）の生成物の添加による
300μLのジクロロメタン中のトリホスゲン（0.55当量）（溶液）を、アルゴン雰囲気中で10mLのフラスコに導入する。ジクロロメタン中の溶液の3,3-ジフェニル-プロピル-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミン（1当量）およびDIEA（1.2当量）（溶液）を、第2の10mLのフラスコに導入する。第二級アミン+DIEAの混合物をトリホスゲン溶液に0℃で添加する。撹拌を0℃で1時間、次いで室温で1時間維持する。このようにして生成された塩化カルバモイルを、ジクロロメタン中のRNH2（式IV）（1.1当量）+DIEA（1.4当量）の混合物に0℃で添加する。撹拌を0℃で1時間、次いで室温で20時間維持する。尿素生成をTLCで制御する。
【０３１６】
反応が終了したら、水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、次いでMgSO4で乾燥し、最後に蒸発させる。
【０３１７】
このようにして得られた粗生成物を、得られた生成物に応じて、シリカカラムまたはプレパレーションプレートのクロマトグラフィーで、溶離液CH2Cl2/AcOEtまたはヘプタン/AcOEtを用いて精製する。
【０３１８】
方法F）  式（IV）の生成物へのCDIの作用および3,3-ジフェニル-プロピル-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミンまたは式（II）の他の第二級アミンの添加による
1.5当量のカルボニルジイミダゾールを0.9mLのCH2Cl2に溶解し、次いで0.9mLのCH2Cl2中の1当量の式（IV）の生成物を滴下する。白色沈殿物が現れる。懸濁液を室温で15時間撹拌する。次いで、0.4mLのCH2Cl2中の1.2当量の3,3-ジフェニル-プロピル-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミンまたは式（II）の他の第二級アミンを添加する。溶液は再び透明になり、室温で5時間撹拌する。重炭酸ナトリウム溶液を添加し、水相をジクロロメタンで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかける。
【０３１９】
方法G）：塩酸塩形成
1当量の式（I）の尿素生成物（塩基性状態）を3mLのCH2Cl2に溶解する。3〜5当量（塩基数（塩基性官能基数）に応じて）のジエチルエーテル中の2N HClを添加する。混合物を10秒間撹拌し、次いで濃縮乾固する。残渣を最少量のジクロロメタン（2mL）に溶かし、次いで3mLのジエチルエーテルを添加すると、生成物が沈殿する。不溶性物質を濾過し、次いでジエチルエーテルで洗浄する（収率95%）。
【０３２０】
手順Gの代替手順：
特定の二塩酸塩は、ジエチルエーテルを添加して結晶化させる必要がない。この場合、生成物は、ジクロロメタン中、室温で約10分後結晶化する。これを濾過し、ジエチルエーテルで洗浄する。
【０３２１】
〔カルボン酸類似体の合成〕
方法H）：ケン化
【０３２２】
【化６３】
2008539186.tif 000065
【０３２３】
18 mg（0.03 mmole、1当量）の5-{2-[3-(3,3-ジフェニル-プロピル)-3-(2-モルホリン-4-イル-エチル）-ウレイド]-チアゾール-4-イル}-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルエステル（実施例30で得られた）を、1.5mLのEtOHに溶解し、次いで2当量の1N NaOHを溶液に添加する。2N HCl溶液でpH5〜6に中和する前に、混合物を室温で3時間撹拌する。水相をAcOEtで抽出し、次いで集めた有機物質をブラインで洗浄し、MgSO4乾燥し、蒸発させると、5-{2-[3-(3,3-ジフェニル-プロピル)-3-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-ウレイド]-チアゾール-4-イル}-イソオキサゾール-3-カルボン酸（実施例32で得られた）（定量的な収率）が白色固体の形で得られる。
【０３２４】
酸3の合成（式（II）のアミンを得るための方法Bの出発点）：
【０３２５】
【化６４】
2008539186.tif 000066
【０３２６】
例として、式（II）のアミンの合成（式中、R1=フェニル、R2=3-ピリジニル、及びNR2R'2=モルホリン）
3-フェニル-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル（1）の合成：
1g（5.46mmol、1当量）の3-ベンゾイルピリジンを、Ar中、30mlのエタノールに溶解する。1.16mL（7.10mmol、1.3当量）のジエチルシアノメチルホスホネート、および965mg（14.1mmol、2.6当量）のNaOEtを添加する。混合物を室温で1時間撹拌する。108mg（2.73mmol、0.5当量）のオイル中60% NaHを添加し、混合物を70〜80℃に1時間加熱する。さらに138mg（3.49mmol、0.64当量）のNaHを添加し、混合物を70〜80℃で40分間加熱する。NH4Cl溶液を添加し、次いでEtOHを濃縮する。塩基性水相を、AcOEtで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮する。得られたオイルをアルミナクロマトグラフィーにかける（溶離液：ヘプタン/AcOEt：7/1）。2つの立体異性体の混合物が得られる（オイル、m=1.076g、収率=96%）。
【０３２７】
3-フェニル-3-ピリジン-3-イル-プロピオニトリル2の合成：
1.074g（5.21mmol）の3-フェニル-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル（1）を、Ar中、12mLのEtOHに溶解する。107mg（10質量%）の10% Pd/Cを添加し、混合物を水素雰囲気中に置く。撹拌を室温で3時間維持する。水素を取り除き、107mg（10質量%）の10% Pd/Cを添加する。混合物を水素雰囲気中に配置する。撹拌を室温で25時間継続する。水素を再度取り除き、107g（10質量%）の10% Pd/Cを添加する。水素雰囲気中に置いた後、混合物を室温で18時間撹拌する。
【０３２８】
これをClarcelで濾過し、次いで濃縮する。得られたオイルをRedisepシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン/AcOEt：1/1）にかける（オイル、m=660mg、収率=61%）。
【０３２９】
3-フェニル-3-ピリジン-3-イル-プロピオン酸塩酸塩（3）の合成：
545mg（2.62mmol、1当量）の3-フェニル-3-ピリジン-3-イル-プロピオニトリル（2）を20mLの6N HClに溶解する。マイクロ波を用いて、混合物を180℃で10分間加熱する。溶媒を濃縮し、得られた残渣をSephadex樹脂で濾過する。814mgの混合物3および塩が得られる。
【０３３０】
N-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-3-フェニル-3-ピリジン-3-イル-プロピオンアミドの合成
（方法B）
623mg（2,36mmol、1当量）の化合物（3）を、15mLのDCMおよび0.2mLのDMFに溶解する。351mg（2.60mmol、1.1当量）のHOBt、および498mg（2.60mmol、1.1当量）のEDC、およびHClを連続して添加する。混合物を室温で30分間撹拌し、342μL（2.60mmol、1.1当量）の2-(4-モルホリノ)-エチルアミンを添加する。混合物を室温で3時間撹拌すると、橙色を帯びる。飽和NaHCO3溶液を添加し、水相をDCMで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮する。得られたオイルをRedisepシリカのクロマトグラフィーにかける（溶離液：DCM/MeOHグラジエント：95/5から70/30）。（固体、m=347mg、収率=43%）。
【０３３１】
(2-モルホリン-4-イル-エチル)-(3-フェニル-3-ピリジン-3-イル-プロピル)-アミンの合成
（方法B、経路a）：
345mg（1.02mmol、1当量）のN-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-3-フェニル-3-ピリジン-3-イル-プロピオンアミドをEt2OとTHFの4/1混合物に溶解する。2.03mL（2.03mmol、2当量）のTHF中1M LiAlH4を添加し、混合物を20時間加熱還流する（55℃）。0.51mL（0.51mmol、0.5当量）のTHF中1M LiAlH4を添加し、混合物を55℃で3時間撹拌する。最後に、0.51mL（0.51mmol、0.5当量）のTHF中1M LiAlH4を添加し、混合物を再度55℃で3時間撹拌する。水を媒体に添加し、次いで媒体を濃水酸化ナトリウムで塩基性にする。水相をDCMで抽出する。有機相を、水（1回）、次いでブライン（1回）で洗浄する。次いで、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。反応粗生成物をRedisepシリカカラム（溶離液：DCM/MeOHグラジエント：90/10から60/40）で精製する。（赤色オイル、m=105mg、収率=32%）。
【０３３２】
次に、本発明の非限定的実施例を記載する。
【０３３３】
〔不飽和アミド6の合成（式（II）のアミンを得るための方法B、経路bの出発点）〕：
【０３３４】
【化６５】
2008539186.tif 000067
【０３３５】
便宜上、および例として、式（II）のアミンの合成（式中、R1、R2=フルオレニル、及びNR2R'2=モルホリン）を記述する。
【０３３６】
〔フルオレン-9-イリデン-酢酸エチルエステル（4）の合成〕：
15mLの乾燥THF中2g（11.1mmol、1当量）の9-フルオレノンを、Ar中、冷却器を備えたフラスコで溶解する。2.86mL（14.43mmol、1.3当量）のトリエチルホスホノアセテートを導入し、577mg（14.43mmol、1.3当量）のオイル中60% NaHを溶液に回分式に添加する。混合物を70〜80℃で3時間加熱する。1.10mL（5.55mmol、1当量）のトリエチルホスホノアセテートおよび222mg（5.55mmol、1当量）のオイル中60% NaHを、媒体に添加する。混合物を70〜80℃で2時間撹拌する。水を添加し、次いでTHFを濃縮する。塩基性水相を、AcOEtで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。得られたオイルをシリカゲルクロマトグラフィーにかける（溶離液：ヘプタン/DCM：1/0から0/1）。黄色結晶の形態の生成物が得られる（m=1.86g、収率=67%）。
【０３３７】
〔フルオレン-9-イリデン-酢酸5の合成〕：
1.85g（7.39mmol、1当量）の化合物（4）を40mLのEtOHに導入する。14.8mL（14.78mmol、2当量）の1N水酸化ナトリウムを添加し、混合物を60℃で45分間撹拌する。試薬は、熱い間に完全に溶解する。エタノールを濃縮し、残渣を水にとり、AcOEtを添加する。水相をpH3に酸性化し、次いでAcOEtで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮する（m=1.62g、収率=99%）.
【０３３８】
〔2-フルオレン-9-イリデン-N-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アセトアミド（6）の合成：（方法B）〕：
1.62g（7.28mmol、1当量）の化合物（5）を、Ar中、30mLのDCMおよび6mLのDMFに溶解する。次いで、1.083g（8.01mmol、1.1当量）のHOBtおよび1.536g（8.01mmol、1.1当量）のEDC、HClを連続して導入する。混合物を周囲温度で30分間撹拌し、1.054mL（8.01mmol、1.1当量）の2-(4-モルホリノ)エチルアミンを添加する。混合物を周囲温度で5時間撹拌する。670μL（5.10mmol、0.7当量）の2-(4-モルホリノ)エチルアミンおよび980mg（5.10mmol、0.7当量）のEDC、HClを添加する。混合物を周囲温度で一晩撹拌する。ジクロロメタンを添加し、有機相を、0.1N HCl溶液、飽和NaHCO3溶液、次いで最後にブラインで洗浄する。これをMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。得られたオイルを、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン/MeOH：90/10）にかける。得られた生成物をAcOEtで再結晶する（黄色結晶、m=1.86g、収率=76%）。
【０３３９】
[2-(9H-フルオレン-9-イル)-エチル]-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミンの合成；（方法B、経路ba）
1g（2.99mmol、1当量）の化合物（6）を、アルゴン雰囲気中に配置された250mLのフラスコ中の24mLのTHFに溶解する。溶液を0℃に冷却した後、200mg（1.50mmol、0.5当量）のAlCl3を回分式に添加する。媒体が均質になったら、7.48mL（7.48mmol、2.5当量）の1M LiAlH4のTHF溶液を穏やかに添加する。添加中、混合物を0℃に維持する。続いて、混合物を1時間加熱還流（60℃）し、次いで0℃に冷却する。次いで、激しい反応を回避するように、7mLの水を非常に穏やかに溶液に添加する。塩を濾過し、酢酸エチルですすぐ。濾液を回収し、水を添加し、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を水で1回、次いでブラインで1回洗浄し、続いてMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。得られたペーストを、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：DCM/MeOHグラジエント：99/1から70/30）にかける（無色オイル、m=801mg、収率=83%）。
【０３４０】
（実施例1）
3-(6-クロロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-尿素
段階a）：N-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-3,3-ジフェニル-プロピオンアミド
上記の方法Bを使用して、上記の生成物を調製した。
【０３４１】
【化６６】
2008539186.tif 000068
【０３４２】
1H NMR （400MHz, CDCl3） δ 7.35〜7.15 （m, 10H, 芳香族 H）、5.89〜5.73 （bs, 1H, NH）、4.57 （t, 1H, CH）、3.63 （t, 4H, 2×CH2）、3.20 （q, 2H, CH2）、2.93 （d, 2H, CH2）、2.27 （m, 6H, 3×CH2）
MS： 339.2+ （M+H）+
Rf=0.38（シリカ、CH2Cl2/MeOH/NH4OH 9/1/0.1）
【０３４３】
段階b）：(3,3-ジフェニル-プロピル)-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミン
上記の方法A、B、またはCを使用して、上記の生成物を調製した。
【０３４４】
【化６７】
2008539186.tif 000069
【０３４５】
1H NMR （400MHz, CDCl3） δ 7.35〜7.26 （m, 8H, 芳香族 H）、7.22〜7.15 （m, 2H, 芳香族 H）、4.02 （t, 1H, CH）、3.71 （m, 4H, 2×CH2）、2.67 （t, 2H, CH2）、2.60 （t, 2H, CH2）、2.47 （t, 2H, CH2）、2.43 （m, 4H, 2×CH2）、2.29 （q, 2H, CH2）
MS： 325+ （M+H）+
【０３４６】
段階b）a：(3,3-ジフェニル-プロピル)-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミン二塩酸塩
代替として、上記の方法B、還元経路b）を使用して、上記の生成物を調製した。
【０３４７】
【化６８】
2008539186.tif 000070
【０３４８】
1H NMR （300MHz, DMSO） δ 9.70 （bs, 1H, NH）、7.30 （m, 8H, 芳香族 H）、7.20 （m, 2H, 芳香族 H）、4.18 （t, 1H, CH）、4.00 （m, 2H, CH2）、3.80 （m, 2H, CH2）、3.20 （m, 6H, 3×CH2）、3.10 （m, 2H, CH2）、2.85 （m, 2H, CH2）、2.40 （q, 2H, CH2）。
【０３４９】
段階c）：N-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-3,3-ジフェニル-プロピオンアミド
方法DまたはFを使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０３５０】
【化６９】
2008539186.tif 000071
【０３５１】
1H NMR （400MHz, CDCl3） δ 7.70 （s, 1H, 芳香族 H）、7.55 （d, 1H, 芳香族 H）、7.40〜7,10 （m, 11H, 芳香族 H）、4.05 （m, 4H, 2×CH2）、4.00 （t, 1H, CH）、3.37 （m, 4H, 2×CH2）、2.70 （m, 6H, 3×CH2）、2.40 （q, 2H, CH2）
MS： 535+ （M+H）+
【０３５２】
（実施例2）
3-(6-クロロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-尿素二塩酸塩
方法Gを使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０３５３】
【化７０】
2008539186.tif 000072
【０３５４】
1H NMR （400MHz, DMSO） δ 7.95 （s, 1H, 芳香族 H）、7.56〜7.45 （m, 1H, 芳香族 H）、7.42〜7.34 （m, 5H, 芳香族 H）、7.29 （t, 4H, 芳香族 H）、7.17 （t, 2H, 芳香族 H）、4.03 （t, 1H, CH）、4.00〜3.90 （m, 2H, CH2）、3.85〜3.64 （m, 4H, CH2）、3.56〜3.42 （m, 2H, CH2）、3.40〜3.28 （m, 2H, CH2）、3.27〜3.17 （m, 2H, CH2）、3.16〜3.00 （m, 2H, CH2）、2.36 （q, 2H, CH2）
MS： 535.1+ （M+H-2HCl）+
【０３５５】
（実施例3）
1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-3-(6-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-イル)-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-尿素
方法Dを使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０３５６】
【化７１】
2008539186.tif 000073
【０３５７】
1H NMR （400MHz, CDCl3） δ 7.60 （d, 1H, 芳香族 H）、7.30 （m, 9H, 芳香族 H）、7.20 （m, 2H, 芳香族 H）、6.98 （dd, 1H, 芳香族 H）、4.05 （m, 4H, 2×CH2）、4.00 （t, 1H, CH）、3.88 （s, 3H, OCH3）、3.37 （t, 4H, 2×CH2）、2.65 （m, 6H, 3×CH2）、2.40 （q, 2H, CH2）
MS： 531+ （M+H）+
【０３５８】
（実施例4）
1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-3-(4-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-イル)-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-尿素
方法DまたはEを使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０３５９】
【化７２】
2008539186.tif 000074
【０３６０】
1H NMR （400MHz, DMSO） δ 7.40 （bd, 1H, 芳香族 H）、7.32 （m, 4H, 芳香族 H）、7.25 （t, 4H, 芳香族 H）、7.13 （m, 3H, 芳香族 H）、6.89 （d, 1H, 芳香族 H）、3.95 （t, 1H, CH）、3.82 （s, 3H, OCH3）、3.58 （bs, 4H, 2×CH2）、3.39 （m, 2H, CH2）、3.22 （m, 2H, CH2）、2.40 （m, 6H, 3×CH2）、2.30 （q, 2H, CH2）
MS： 531.4+ （M+H）+
【０３６１】
（実施例5）
3-(4-クロロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-尿素
方法Dを使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０３６２】
【化７３】
2008539186.tif 000075
【０３６３】
1H NMR （400MHz, CDCl3） δ 7.65 （d, 1H, 芳香族 H）、7.40 （d, 1H, 芳香族 H）、7.40〜7.20 （m, 10H, 芳香族 H）、7.15 （t, 1H, 芳香族 H）、4.15 （m, 4H, 2×CH2）、4.00 （t, 1H, CH）、3.37 （m, 4H, 2×CH2）、2.65 （m, 6H, 3×CH2）、2.40 （q, 2H, CH2）
MS： 535.3+ （M+H）+
【０３６４】
（実施例6）
3-(4-クロロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-尿素二塩酸塩
方法Gを使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０３６５】
【化７４】
2008539186.tif 000076
【０３６６】
MS：535.3+（M+H-2HCl）+
【０３６７】
（実施例7）
3-ベンゾチアゾール-2-イル-1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-尿素
方法D、E、またはFを使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０３６８】
【化７５】
2008539186.tif 000077
【０３６９】
1H NMR （400MHz, CDCl3） δ 7.78 （d, 1H, 芳香族 H）、7.70 （d, 1H, 芳香族 H）、7.40 （t, 1H, 芳香族 H）、7.35〜7.10 （m, 11H, 芳香族 H）、4.05 （m； 4H, 2×CH2）、4.00 （t, 1H, CH）、3.37 （t, 4H, 2×CH2）、2.65 （m, 6H, 3×CH2）、2.40 （q, 2H, CH2）
MS： 501+ （M+H）+
【０３７０】
（実施例8）
3-ベンゾチアゾール-2-イル-1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-尿素二塩酸塩
方法Gを使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０３７１】
【化７６】
2008539186.tif 000078
【０３７２】
1H NMR （400MHz, MeOD） δ 7.80 （d, 1H, 芳香族 H）、7.60 （m, 1H, 芳香族 H）、7.50 （t, 1H, 芳香族 H）、7.35〜7.25 （m, 9H, 芳香族 H）、7.15 （m, 2H, 芳香族 H）、4.05 （m, 3H, CH, CH2）、3.80 （m, 4H, 2×CH2）、3.65 （d, 2H, CH2）、3.55 （bs , 2H, CH2）、3.35 （m, 2H, CH2）、3.20 （m, 2H, CH2）、2.50 （q, 2H, CH2）
MS： 501+ （M+H）+
【０３７３】
（実施例9）
1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-3-(6-トリフルオロメトキシ-ベンゾチアゾール-2-イル)-尿素
方法Dを使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０３７４】
【化７７】
2008539186.tif 000079
【０３７５】
1H NMR （400MHz, CDCl3） δ 7.69 （d, 1H, 芳香族 H）、7.62 （s, 1H, 芳香族 H）、7.40〜7.10 （m, 11H, 芳香族 H）、4.05 （m, 4H, 2×CH2）、4.00 （t, 1H, CH）、3.37 （t, 4H, 2×CH2）、2.65 （m, 6H, 3×CH2）、2.40 （q, 2H, CH2）
MS： 585+ （M+H）+
【０３７６】
（実施例10）
1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-3-(5-メトキシ-チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-尿素
方法Fを使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０３７７】
【化７８】
2008539186.tif 000080
【０３７８】
1H NMR （400MHz, CD3COCD3） δ 7.38 （d, 1H, 芳香族 H）、7.40 （d, 4H, 芳香族 H）、7.30 （t, 4H, 芳香族 H）、7.20 （t, 2H, 芳香族 H）、6.29 （d, 1H, 芳香族 H）、4.08 （t, 1H, CH）、3.95 （s, 7H, 2×CH2, OCH3）、3.51 （m, 2H, CH2）、3.39 （m, 2H, CH2）、2.70 （m, 6H, 3×CH2）、2.44 （q, 2H, CH2）
MS： 532.4+ （M+H）+
Rf=0.54（シリカ、CH2Cl2/MeOH 97/3）
【０３７９】
（実施例11）
3-ベンゾチアゾール-2-イル-1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-1-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-尿素
段階a）：3,3-ジフェニル-N-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-プロピオンアミド
方法Bを使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０３８０】
【化７９】
2008539186.tif 000081
【０３８１】
1H NMR （400MHz, CDCl3） δ 7.25〜7.35 （m, 8H, 芳香族 H）、7.12 （m, 2H, 芳香族 H）、7.05 （bs, 1H, NH）、4.62 （t, 1H, CH）、3.35 （q, 2H, CH2）、2.98 （d, 2H, CH2）、2.50 （m, 6H, 3×CH2）、1.73 （m, 4H, 2×CH2）、1.50 （m, 2H, CH2）
MS： 337.3+ （M+H）+
Rf=0.30（シリカ、CH2Cl2/MeOH 9/1+0.1% NH3）
【０３８２】
段階b）：(3,3-ジフェニル-プロピル)-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-アミン
方法B、還元b）を使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０３８３】
【化８０】
2008539186.tif 000082
【０３８４】
1H NMR （400MHz, CDCl3） δ 7.28 （m, 8H, 芳香族 H）、7.20 （m, 2H, 芳香族 H）、4.02 （t, 1H, CH）、3.45 （bs, 1H, NH）、2.68 （t, 2H, CH2）、2.60 （t, 2H, CH2）、2.45 （t, 2H, CH2）、2.40 （m, 4H, 2×CH2）、2.30 （q, 2H, CH2）、1.58 （m, 4H, 2×CH2）、1.45 （m, 2H, CH2）
Rf=0.37（シリカ、CH2Cl2/MeOH 9/1+0.2% NH3）
【０３８５】
段階c）：3-ベンゾチアゾール-2-イル-1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-1-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-尿素
方法Fを使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０３８６】
【化８１】
2008539186.tif 000083
【０３８７】
1H NMR （400MHz, CD3COCD3） δ 7.81 （d, 1H, 芳香族 H）、7.60 （d, 1H, 芳香族 H）、7.28〜7.42 （m, 10H, 芳香族 H）、7.20 （m, 2H, 芳香族 H）、4.07 （t, 1H, CH）、3.50 （m, 2H, CH2）、3.40 （m, 2H, CH2）、2.65 （m, 6H, 3×CH2）、2.45 （q, 2H, CH2）、1.95 （m, 4H, 2×CH2）、1.52 （m, 2H, CH2）
MS： 499.5+ （M+H）+、497.5+ （M-H）-
Rf=0.62（シリカ、CH2Cl2/MeOH 9/1）
【０３８８】
（実施例12）
3-ベンゾチアゾール-2-イル-1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-尿素
段階a）：N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3,3-ジフェニル-プロピオンアミド
方法Bを使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０３８９】
【化８２】
2008539186.tif 000084
【０３９０】
1H NMR （400MHz, CDCl3） δ 7.28 （m, 8H, 芳香族 H）、7.20 （m, 2H, 芳香族 H）、6.10 （bs, 1H, NH）、4.60 （t, 1H, CH）、3.20 （q, 2H, CH2）、2.92 （d, 2H, CH2）、2.21 （t, 2H, CH2）、2.12 （s, 6H, 2×CH3）
MS：297.3+（M+H）+
Rf=0.26（シリカ、CH2Cl2/MeOH 9/1）
【０３９１】
段階b）：N'-(3,3-ジフェニル-プロピル)-N,N-ジメチル-エタン-1,2-ジアミン
方法B、還元経路a）を使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０３９２】
【化８３】
2008539186.tif 000085
【０３９３】
1H NMR （400MHz, CDCl3） δ 7.28 （m, 8H, 芳香族 H）、7.20 （m, 2H, 芳香族 H）、4.03 （t, 1H, CH）、3.05 （bs, 1H, NH）、2.68 （t, 2H, CH2）、2.52 （t, 2H, CH2）、2.42 （t, 2H, CH2）、2.31 （q, 2H, CH2）、2.20 （s, 6H, 2×CH3）
MS： 283.4+ （M+H）+
Rf=0.6（シリカ、CH2Cl2/MeOH 9/1）
【０３９４】
段階c）：12：3-ベンゾチアゾール-2-イル-1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-尿素
方法Fを使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０３９５】
【化８４】
2008539186.tif 000086
【０３９６】
1H NMR （400MHz, CD3COCD3） δ 7.80 （d, 1H, 芳香族 H）、7.60 （d, 1H, 芳香族 H）、7.40 （m, 4H, 芳香族 H）、7.32 （m, 6H, 芳香族 H）、7.20 （m, 2H, 芳香族 H）、4.05 （m, 1H, CH）、3.49 （m, 2H, CH2）、3.38 （m, 2H, CH2）、2.70 （m, 2H, CH2）、2.46 （m, 8H, CH2, 2×CH3）
MS： 459.4+ （M+H）+、457.4- （M-H）-
Rf=0.30（シリカ、CH2Cl2/AcOEt 1/1）
【０３９７】
（実施例13）
3-ベンゾチアゾール-2-イル-1-(2-ジエチルアミノ-エチル)-1-(3,3-(ジフェニル-プロピル)-尿素
段階a）：N-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3,3-ジフェニル-プロピオンアミド
方法Bを使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０３９８】
【化８５】
2008539186.tif 000087
【０３９９】
1H NMR （400MHz, CDCl3） δ 7.90 （bs, 1H, NH）、7.28 （m, 8H, 芳香族 H）、7.12 （t, 2H, 芳香族 H）、4.63 （t, 1H, CH）、3.42 （q, 2H, CH2）、3.00 （d, 2H, CH2）、2.78 （m, 6H, 3×CH2）、1.18 （t, 6H, 2×CH3）
MS： 325.3+ （M+H）+
Rf=0.20（シリカ、CH2Cl2/MeOH 9/1）
【０４００】
段階b）：N'-(3,3-ジフェニル-プロピル)-N,N-ジエチル-エタン-l,2-ジアミン
方法B、還元経路a）を使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０４０１】
【化８６】
2008539186.tif 000088
【０４０２】
1H NMR （400MHz, CDCl3） δ 7.28 （m, 8H, 芳香族 H）、7.20 （m, 2H, 芳香族 H）、4.03 （t, 1H, CH）、3.70 （bs, 1H, NH）、2.61 （m, 4H, 2×CH2）、2.52 （m, 6H, 3×CH2）、1.01 （t, 6H, 2×CH3）
MS： 311.4+ （M+H）+
Rf=0.68（シリカ、CH2Cl2/MeOH 9/1）
【０４０３】
段階c）：3-ベンゾチアゾール-2-イル-1-(2-ジエチルアミノ-エチル)-1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-尿素
方法Fを使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０４０４】
【化８７】
2008539186.tif 000089
【０４０５】
1H NMR （400MHz, CD3COCD3） δ 7.80 （d, 1H, 芳香族 H）、7.60 （d, 1H, 芳香族 H）、7.40 （d, 4H, 芳香族 H）、7.30 （m, 6H, 芳香族 H）、7.20 （m, 2H, 芳香族 H）、4.08 （t, 1H, CH）、3.50 （m, 2H, CH2）、3.40 （m, 2H, CH2）、2.73 （m, 6H, 3×CH2）、2.46 （q, 2H, CH2）、1.20 （t, 6H, 2×CH3）
MS： 487.4+ （M+H）+、485.4- （M-H）-
Rf=0.60（シリカ、ヘプタン/AcOEt 9/1）
【０４０６】
（実施例14）
3-(5-クロロ-ベンゾオキサゾール-2-イル)-1-(3,5-ジフェニル-プロピル)-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-尿素
方法Fを使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０４０７】
【化８８】
2008539186.tif 000090
【０４０８】
1H NMR （400MHz, CD3COCD3） δ 7.48 （m, 2H, 芳香族 H）、7.40 （d, 4H, 芳香族 H）、7.30 （t, 4H, 芳香族 H）、7.20 （m, 3H, 芳香族 H）、4.04 （t, 1H, CH）、3.80 （bs, 4H, 2×CH2）、3.53 （bs, 2H, CH2）、3.38 （bs, 2H, CH2）、2.60 （bs, 6H, 3×CH2）、2.43 （q, 2H, CH2）
MS： 519.44+ （M+H）+
Rf=0.21（CH2Cl2/MeOH 97/3）
【０４０９】
（実施例15）
1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-3-チアゾール-2-イル-尿素
方法Dを使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０４１０】
【化８９】
2008539186.tif 000091
【０４１１】
1H NMR （400MHz, CDCl3） δ 7.35 （d, 1H, Hチアゾール）、7.30〜7.16 （m, 10H, 芳香族 H）、6.32 （d, 1H, Hチアゾール）、3.99 （m, 5H, CH, 2×CH2）、3.35 （m, 4H, 2×CH2）、2.62 （m, 6H, 3×CH2）、2.40 （q, 2H, CH2）
MS： 451.2+ （M+H）+
【０４１２】
（実施例16）
1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-3-(4-フェニル-チアゾール-2-イル)-尿素
方法DまたはFを使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０４１３】
【化９０】
2008539186.tif 000092
【０４１４】
1H NMR （400MHz, CDCl3） δ 7.89 （d, 2H, 芳香族 H）、7.45 （d, 2H, 芳香族 H）、7.40〜7.20 （m, 11H, 芳香族 H）、7.10 （s, 1H, Hチアゾール）、4.10 （m, 4H, 2×CH2）、4.00 （t, 1H, CH）、3.35 （m, 4H, 2×CH2）、2.65 （m, 6H, 3×CH2）、2.40 （q, 2H, CH2）
MS： 527+ （M+H）+
Rf=0.18（シリカ、ヘプタン/AcOEt 1/1）
【０４１５】
（実施例17）
1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-3-(4-フェニル-チアゾール-2-イル)-尿素二塩酸塩
方法Gを使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０４１６】
【化９１】
2008539186.tif 000093
【０４１７】
1H NMR （400MHz, DMSO） δ 7.90 （d, 2H, 芳香族 H）、7.48 （s, 1H, 芳香族 H）、7.45〜7.35 （m, 6H, 芳香族 H）、7.33〜7.25 （m, 5H, 芳香族 H）、7.17 （t, 2H, 芳香族 H）、4.08 （t, 1H, CH）、4.01〜3.90 （m, 2H, CH2）、3.85〜3.67 （m, 4H, CH2）、3.50〜3.38 （m, 2H, CH2）、3.36〜3.28 （m, 2H, CH2）、3.27〜3.17 （m, 2H, CH2）、3.15〜3.00 （m, 2H, CH2）、2.37 （q, 2H, CH2）
MS： 527.2+ （M+H-2HCl）+
【０４１８】
（実施例18）
1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-3-(4-ナフタレン-1-イル-チアゾール-2-イル)-尿素
方法Dを使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０４１９】
【化９２】
2008539186.tif 000094
【０４２０】
1H NMR （400MHz, CDCl3） δ 8.50〜7.50 （m, 7H, 芳香族 H）、7.40〜7.20 （m, 10H, 芳香族 H）、7.00 （s, 1H, 芳香族 H）、4.00 （t, 1H, CH）、3.95 （m, 4H, 2×CH2）、3.37 （m, 4H, 2×CH2）、2.65 （m, 6H, 3×CH2）、2.40 （q, 2H, CH2）
MS： 577.23+ （M+H）+
【０４２１】
（実施例19）
1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-3-(4-メチル-チアゾール-2-イル)-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-尿素
方法Dを使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０４２２】
【化９３】
2008539186.tif 000095
【０４２３】
1H NMR （400MHz, CDCl3） δ 7.40〜7.10 （m, 10H, 芳香族 H）、6.38 （s, 1H, Hチアゾール）、4.00 （m, 5H, CH, 2×CH2）、3.33 （m, 4H, 2×CH2）、2.60 （m, 6H, 3×CH2）、2.40 （q, 2H, CH2）、2.30 （s, 3H, CH3）
MS： 465+ （M+H）+
【０４２４】
（実施例20）
1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-3-(5-メチル-チアゾール2-イル)-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-尿素
方法Eを使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０４２５】
【化９４】
2008539186.tif 000096
【０４２６】
1H NMR （400MHz, CDCl3） δ 7.40〜7.10 （m, 10H, 芳香族 H）、6.98 （s, 1H, Hチアゾール）、3.96 （m, 5H, CH, 2×CH2）、3.33 （m, 4H, 2×CH2）、2.60 （m, 6H, 3×CH2）、2.40 （q, 2H, CH2）、2.35 （s, 3H, CH3）
MS： 465+ （M+H）+
【０４２７】
（実施例21）
3-(5-アセチル-4-メチル-チアゾール-2-イル)-1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-尿素
方法Fを使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０４２８】
【化９５】
2008539186.tif 000097
【０４２９】
1H NMR （400MHz, CD3COCD3） δ 7.40 （d, 4H, 芳香族 H）、7.30 （t, 4H, 芳香族 H）、7.20 （t, 2H, 芳香族 H）、4.05 （t, 1H, CH）、3.91 （bs, 4H, 2×CH2）、3.51 （m, 2H, CH2）、3.38 （m, 2H, CH2）、2.65 （m, 6H, 3×CH2）、2.58 （s, 3H, CH3）、2.42 （s, 3H, CH3）、2.40 （q, 2H, CH2）
MS： 507.4+ （M+H）+
Rf=0.26（シリカ、CH2Cl2/MeOH 97/3）
【０４３０】
（実施例22）
{2-[3-(3,3-ジフェニル-プロピル)-3-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-ウレイド]-チアゾール-4-イル)-酢酸エチルエステル
方法Fを使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０４３１】
【化９６】
2008539186.tif 000098
【０４３２】
1H NMR （400MHz, CD3COCD3） δ 7.40 （d, 4H, 芳香族 H）、7.30 （t, 4H, 芳香族 H）、7.20 （t, 2H, 芳香族 H）、6.71 （s, 1H, Mチアゾール）、4H, 2×CH2） （4.12 （q, 2H, OCH2）、4.05 （t, 1H, CH）、3.88 （bs, 4H, 2×CH2）、3.61 （s, 2H, CH2CO）、3.48 （m, 2H, CH2）、3.33 （m, 2H, CH2）、2.62 （m, 6H, 3×CH2）、2.40 （q, 2H, CH2）、1.22 （t, 3H, CH3）
MS： 537.4+ （M+H）+
Rf=0.27（シリカ、CH2Cl2/MeOH 97/3）
【０４３３】
（実施例23）
3-[4-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-チアゾール-2-イル]-1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-尿素
方法Eを使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０４３４】
【化９７】
2008539186.tif 000099
【０４３５】
1H NMR （400MHz, CDCl3） δ 7.40〜7.10 （m, 12H, 芳香族 H）、6.90 （s, 1H, Hチアゾール）、4.10 （m, 4H, 2×CH2）、4.00 （t, 1H, CH）、3.35 （m, 4H, 2×CH2）、2.65 （m, 6H, 3×CH2）、2.40 （q, 2H, CH2）
MS： 567+ （M+H）+
【０４３６】
（実施例24）
3-[4-(4-クロロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-尿素
方法EまたはFを使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０４３７】
【化９８】
2008539186.tif 000100
【０４３８】
1H NMR （400MHz, CDCl3） δ 7.80 （d, 2H, 芳香族 H）、7.40 （d, 2H, 芳香族 H）、7.35〜7.10 （m, 10H, 芳香族 H）、7.05 （s, 1H, Hチアゾール）、4.10 （m, 4H, 2×CH2）、4.00 （t, 1H, CH）、3.35 （m, 4H, 2×CH2）、2.70 （m, 6H, 3×CH2）、2.40 （q, 2H, CH2）
MS： 561+ （M+H）+
【０４３９】
（実施例25）
3-[4-(4-クロロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-尿素二塩酸塩
方法Gを使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０４４０】
【化９９】
2008539186.tif 000101
【０４４１】
1H NMR （400MHz, DMSO） δ 7.92 （d, 2H, 芳香族 H）、7.53 （s, 1H, 芳香族 H）、7.48 （d, 2H, 芳香族 H）、7.38 （d, 4H, 芳香族 H）、7.30 （t, 4H, 芳香族 H）、7.18 （t, 2H, 芳香族 H）、4.08 （t, 1H, CH）、4.02〜3.90 （m, 2H, CH2）、3.85〜3.67 （m, 4H, 2×CH2）、3.49〜3.38 （m, 2H, CH2）、3.33 （t, 2H, CH2）、3.26〜3.17 （m., 2H, CH2）、3.15〜3.00 （m, 2H, CH2）、2.36 （q, 2H, CH2）
MS： 561.2+ （M+H-2HCl）+
【０４４２】
（実施例26）
3-[4-(2-クロロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-尿素
方法Eを使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０４４３】
【化１００】
2008539186.tif 000102
【０４４４】
1H NMR （400MHz, CDCl3） δ 7.90 （d, 1H, 芳香族 H）、7.50〜7.10 （m, 14H, 芳香族 H）、4.10 （m, 4H, 2×CH2）、4.00 （t, 1H, CH）、3.35 （m, 4H, 2×CH2）、2.65 （m, 6H, 3×CH2）、2.40 （q, 2H, CH2）
MS： 561+ （M+H）+
【０４４５】
（実施例27）
1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル-3-(4-p-トリル-チアゾール-2-イル)-尿素
方法EまたはFを使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０４４６】
【化１０１】
2008539186.tif 000103
【０４４７】
1H NMR （400MHz, CDCl3） δ 7.75 （d, 2H, 芳香族 H）、7.50〜7.10 （m, 12H, 芳香族 H）、7.00 （s, 1H, Hチアゾール）、4.10 （m, 4H, 2×CH2）、4.00 （t, 1H, CH）、3.35 （m, 4H, 2×CH2）、2.65 （m, 6H, 3×CH2）、2.40 （m, 5H, CH2, CH3）
MS： 541+ （M+H）+
【０４４８】
（実施例28）
1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-3-(4-p-トリル-チアゾール-2-イル)-尿素二塩酸塩
方法Gを使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０４４９】
【化１０２】
2008539186.tif 000104
【０４５０】
1H NMR （400MHz, DMSO） δ 7.78 （d, 2H, 芳香族 H）、7.43〜7.35 （m, 5H, 芳香族 H）、7.30 （t, 4H, 芳香族 H）、7.25〜7.14 （m, 4H, 芳香族 H）、4.08 （t, 1H, CH）、4.03〜3.88 （m, 2H, CH2）、3.83〜3.65 （m, 4H, 2×CH2）、3.52〜3.40 （m, 2H, CH2）、3.32 （t, 2H, CH2）、3.27〜3.17 （m, 2H, CH2）、3.15〜3.00 （m, 2H, CH2）、2.37 （q, 2H, CH2）、2.33 （s, 3H, CH3）
MS： 541.2+ （M+H-2HCl）+
【０４５１】
（実施例29）
3-(4-tert-ブチル-チアゾール-2-イル)-1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-尿素
方法Eを使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０４５２】
【化１０３】
2008539186.tif 000105
【０４５３】
1H NMR （400MHz, CDCl3） δ 7.50〜7.10 （m, 10H, 芳香族 H）、6.40 （s, 1H, Hチアゾール）、4.07 （m, 4H, 2×CH2）、3.98 （t, 1H, CH）、3.34 （m, 4H, 2×CH2）、2.65 （m, 6H, 3×CH2）、2.40 （m, 2H, CH2）、1.30 （s, 9H, 3×CH3）
MS： 507+ （M+H）+
【０４５４】
（実施例30）
5-{2-[3-(3,3-ジフェニル-プロピル)-3-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-ウレイド]-チアゾール-4-イル}-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルエステル
方法EまたはFを使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０４５５】
【化１０４】
2008539186.tif 000106
【０４５６】
1H NMR （400MHz, CD3COCD3） δ 7.67 （d, 1H, Hイソオキサゾール）、7.40 （d, 4H, 芳香族 H）、7.30 （t, 4H, 芳香族 H）、7.20 （t, 2H, 芳香族 H）、6.89 （s, 1H, Hチアゾール）、4.43 （q, 2H, OCH2）、4.09 （t, 1H, CH）、4.02 （bs, 4H, 2×CH2）、3.51 （m, 2H, CH2）、3.40 （m, 2H, CH2）、2.72 （m, 6H, 3×CH2）、2.43 （q, 2H, CH2）、1.40 （t, 3H, CH3）
MS： 590.4+ （M+H）+
Rf=0.62（CH2Cl2/MeOH 97/3）
【０４５７】
（実施例31）
5-{2-[3-(3,3-ジフェニル-プロピル)-3-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-ウレイド]-チアゾール-4-イル}-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルエステル二塩酸塩
方法Gを使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０４５８】
【化１０５】
2008539186.tif 000107
【０４５９】
1H NMR （400MHz, DMSO） δ 7.98 （s, 1H, Hイソオキサゾール）、7.40 （m, 4H, 芳香族 H）、7.30 （m, 4H, 芳香族 H）、7.18 （t, 2H, 芳香族 H）、7.10 （s, 1H, Hチアゾール）、4.40 （q, 2H, CH2）、4.30 （bs, 2H, CH2）、4.10 （t, 1H, CH）、3.95 （m, 2H, CH2）、3.72 （m, 4H, 2×CH2）、3.42 （m, 2H, CH2）、3.22 （m, 2H, CH2）、3.05 （m, 2H, CH2）、2.33 （q, 2H, CH2）、1.32 （t, 3H, CH3）
MS： 590.4+ （M+H-2HCl）+
【０４６０】
（実施例32）
5-{2-[3-(3,3-ジフェニル-プロピル)-3-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-ウレイド]-チアゾール-4-イル}-イソオキサゾール-3-カルボン酸
方法Hを使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０４６１】
【化１０６】
2008539186.tif 000108
【０４６２】
1H NMR （400MHz, DMSO） δ 7.70 （s, 1H, Hイソオキサゾール）、7.35 （m, 4H, 芳香族 H）、7.30 （m, 4H, 芳香族 H）、7.18 （t, 2H, 芳香族 H）、6.72 （s, 1H, Hチアゾール）、3.98 （t, 1H, CH）、3.75 （m, 6H, 3×CH2）、3.42 （bs, 2H, CH2）、3.26 （m, 6H, 3×CH2）、2.30 （q, 2H, CH2）
MS： 562.26+ （M+H）+
【０４６３】
（実施例33）
3-[4-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-1-(2-モルホリン-4-イル)-尿素
方法Fを使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０４６４】
【化１０７】
2008539186.tif 000109
【０４６５】
1H NMR （400MHz, DMSO） δ 7.70 （d, 2H, 芳香族 H）、7.35 （m, 4H, 芳香族 H）、7.30 （m, 4H, 芳香族 H）、7.18 （m, 2H, 芳香族 H）、7.10 （s, 1H, Hチアゾール）、6.71 （d, 2H, 芳香族 H）、3.98 （m, 1H, CH）、3.82 （m, 4H, 2×CH2）、3.40 （m, 2H, CH2）、3.25 （m, 2H, CH2）、2.92 （s, 6H, NCH3）、2.53 （m, 6H, CH2）、2.30 （m, 2H, CH2）
MS： 570.3+ （M+H）+
【０４６６】
（実施例34）
3-[4-(4-ジエチルアミノ-フェニル-チアゾール-2-イル]-1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-1-(2-モルホリン-4-イル)-尿素
方法Fを使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０４６７】
【化１０８】
2008539186.tif 000110
【０４６８】
1H NMR （400MHz, CDCl3） δ 13.10 （bs, 1H, NH）、7.72 （d, 2H, 芳香族 H）、7.30 （m, 8H, 芳香族 H）、7.20 （m, 2H, 芳香族 H）、6.80 （s, 1H, Hチアゾール）、6.70 （d, 2H, 芳香族 H）、4.15 （m, 4H, 2×CH2）、4.00 （t, 1H, CH）、3.30〜3.45 （m, 8H, 4×CH2）、2.70 （m, 4H, CH2）、2.60 （m, 2H, CH2）、2.40 （q, 2H, CH2）、1.20 （t, 6H, 2×CH3）。
MS： 598.6+ （M+H）+
【０４６９】
（実施例35）
1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル-3-[4-(4-ピロリジン-1-イル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-尿素
方法Fを使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０４７０】
【化１０９】
2008539186.tif 000111
【０４７１】
1H NMR （400MHz, DMSO） δ 7.68 （d, 2H, 芳香族 H）、7.35 （m, 4H, 芳香族 H）、7.30 （m, 4H, 芳香族 H）、7.18 （t, 2H, 芳香族 H）、7.05 （s, 1H, Hチアゾール）、6.54 （d, 2H, 芳香族 H）、3.98 （t, 1H, CH）、3.82 （m, 4H, 2×CH2）、3.42 （m, 2H, CH2）、3.23 （m, 6H, 3×CH2）、2.55 （m, 6H, 3×CH2） 2.30 （q, 2H, CH2）、1.95 （m, 4H, 2×CH2）。
MS： 596.3+ （M+H）+、594.4- （M-H）-
【０４７２】
（実施例36）
1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-3-[4-(4-ピロリジン-1-イル-フェニル-チアゾール-2-イル]-尿素三塩酸塩
方法Gを使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０４７３】
【化１１０】
2008539186.tif 000112
【０４７４】
1H NMR （400MHz, DMSO） δ 11.00 （m, 1H, NH） 7.70 （d, 2H, 芳香族 H）、7.40 （m, 4H, 芳香族 H）、7.30 （m, 4H, 芳香族 H）、7.18 （t, 2H, 芳香族 H）、7.15 （m, 1H, Hチアゾール）、6.65 （m, 2H, 芳香族 H）、4.10 （t, 1H, CH）、3.72〜3.90 （m, 2H, CH2）、3.10〜3.25 （m, 6H, 3×CH2）、2.35 （q, 2H, CH2）、1.96 （bs, 4H, 2×CH2）。
MS： 596.3+ （M+H-2HCl）+
【０４７５】
（実施例37）
1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-3-[4-(4-モルホリン-4-イル-フェニル-チアゾール-2-イル]-尿素
方法Fを使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０４７６】
【化１１１】
2008539186.tif 000113
【０４７７】
1H NMR （400MHz, CDCl3） δ 7.75 （d, 2H, 芳香族 H）、7.30 （m, 8H, 芳香族 H）、7.18 （m, 2H, 芳香族 H）、6.95 （d, 2H, 芳香族 H）、6.90 （s, 1H, Hチアゾール）、4.20 （t, 4H, 2×CH2）、4.10 （m, 1H, CH）、3.90 （m, 4H, 2×CH2）、3.35 （m, 4H, 2×CH2）、3.20 （m, 4H, 2×CH2）、2.60〜2.70 （m, 6H, 3×CH2）、2.40 （m, 2H, CH2）
MS： 612.4+ （M+H）+
Rf=0.46（シリカ、CH2Cl2/AcOEt 4/1）
【０４７８】
（実施例38）
3-[4-(4-クロロ-3-メチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-尿素
方法Fを使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０４７９】
【化１１２】
2008539186.tif 000114
【０４８０】
1H NMR （400MHz, DMSO） δ 13.00 （bs, 1H, NH）、7.88 （s, 1H, 芳香族 H）、7.70 （bd, 1H, 芳香族 H）、7.49 （s, 1H, Hチアゾール）、7.42 （d, 1H, 芳香族 H）、7.35 （m, 4H, 芳香族 H）、7.30 （m, 4H, 芳香族 H）、7.18 （t, 2H, 芳香族 H）、4.00 （t, 1H, CH）、3.82 （m, 4H, 2×CH2）、3.41 （m, 2H, CH2）、3.25 （m, 2H, CH2）、2.55 （m, 6H, 3×CH2）、2.30 （q, 2H, CH2）。
MS： 575.2+ （M+H）+
【０４８１】
（実施例39）
1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-3-[4-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-尿素
方法Fを使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０４８２】
【化１１３】
2008539186.tif 000115
【０４８３】
1H NMR （400MHz, DMSO） δ 13.00 （bs, 1H, NH）、7.98 （d, 2H, 芳香族 H）、7.53 （s, 1H, Hチアゾール）、7.40 （d, 2H, 芳香族 H）、7.35 （m, 4H, 芳香族 H）、7.30 （m, 4H, 芳香族 H）、7.18 （t, 2H, 芳香族 H）、4.00 （t, 1H, CH）、3.80 （m, 4H, 2×CH2）、3.42 （m, 2H, CH2）、3.22 （m, 4H, 2×CH2,）、2.53 （m, 6H, 3×CH2）、2.32 （q, 2H, CH2）。
MS： 611+ （M+H）+、609- （M-H）-
【０４８４】
（実施例40）
1-(3,3-ジフェニル-プロピル-3-[4-(4-メタンスルホニル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-尿素
方法Fを使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０４８５】
【化１１４】
2008539186.tif 000116
【０４８６】
1H NMR （400MHz, CD3COCD3） δ 8.20 （d, 2H, 芳香族 H）、7.98 （d, 2H, 芳香族 H）、7.62 （s, 1H, Hチアゾール）、7.40 （m, 4H, 芳香族 H）、7.30 （m, 4H, 芳香族 H）、7.20 （m, 2H, 芳香族 H）、4.05 （m, 5H, 2×CH2, CH）、3.55 （m, 2H, CH2）、3.39 （m, 2H, CH2）、3.16 （s, 3H, CH3）、2.73 （m, 6H, 3×CH2）、2.43 （q, 2H, CH2）。
MS： 605+ （M+H）+、603- （M-H）-
【０４８７】
（実施例40a）
1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-3[4-(4-メタンスルホニル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-尿素二塩酸塩
方法Gを使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０４８８】
【化１１５】
2008539186.tif 000117
【０４８９】
NMR 1H （400MHz, DMSO） δ 8.16 （d, 2H, 芳香族 H）、7.98 （d, 2H, 芳香族 H）、7.78 （s, 1H, Hチアゾール）、7.40 （d, 4H, 芳香族 H）、7.30 （t, 4H, 芳香族 H）、7.18 （t, 2H, 芳香族 H）、4.90〜4.60 （s el, 1H, NH）、4.10 （t, 1H, CH）、3.98 （m, 2H, CH2）、3.72 （m, 4H, 2×CH2）、3.45 （m, 2H, CH2）、3.32 （m, 2H, CH2）、3.21 （m, 2H, CH2）、3.20 （s, 3H, CH3）、3.08 （m, 2H, CH2）、2.38 （q, 2H, CH2）。
MS： 604.98+ （M+H-2HCl）+
【０４９０】
（実施例41）
1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-3-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-尿素
方法Fを使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０４９１】
【化１１６】
2008539186.tif 000118
【０４９２】
1H NMR （400MHz, CD3COCD3） δ 8.32 （bd, 1H, 芳香族 H）、8.25 （m, 1H, 芳香族 H）、7.52 （s, 1H, Hチアゾール）、7.49 （t, 1H, 芳香族 H）、7.40 （m, 4H, 芳香族 H）、7.31 （t, 4H, 芳香族 H）、7.20 （t, 2H, 芳香族 H）、4.05 （m, 5H, 2×CH2, CH）、3.55 （m, 2H, CH2）、3.39 （m, 2H, CH2）、2.73 （m, 6H, 3×CH2）、2.44 （q, 2H, CH2）。
MS： 613.2+ （M+H）+、614.2 （M+2H）+、611.2- （M-H）-
【０４９３】
（実施例42）
3-[4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-尿素
方法Fを使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０４９４】
【化１１７】
2008539186.tif 000119
【０４９５】
1H NMR （400MHz, CD3COCD3） δ 8.01 （d, 1H, 芳香族 H）、7.6 （d, 1H, 芳香族 H）、7.55 （s, 1H, Hチアゾール）、7.45 （dd, 1H, 芳香族 H）、7.40 （m, 4H, 芳香族 H）、7.31 （t, 4H, 芳香族 H）、7.20 （t, 2H, 芳香族 H）、4.07 （t, 1H, CH）、3.95 （m, 4H, 2×CH2）、3.52 （m, 2H, CH2）、3.38 （m, 2H, CH2）、2.70 （m, 6H, 3×CH2）、2.42 （q, 2H, CH2）。
MS： 595.2+ （M+H）+、593.2- （M-H）-
【０４９６】
（実施例43）
3-[4-(4-シアノ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-尿素
方法Fを使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０４９７】
【化１１８】
2008539186.tif 000120
【０４９８】
1H NMR （400MHz, CD3COCD3） δ 8.12 （d, 2H, 芳香族 H）、7.80 （d, 2H, 芳香族 H）、7.60 （s, 1H, Hチアゾール）、7.39 （m, 4H, 芳香族 H）、7.30 （t, 4H, 芳香族 H）、7.18 （t, 2H, 芳香族 H）、4.05 （m, 5H, CH, 2×CH2）、3.53 （m, 2H, CH2）、3.39 （t, 2H, CH2）、2.72 （m, 6H, 3×CH2）、2.43 （q, 2H, CH2）。
MS： 552.2+ （M+H）+、553.2+ （M+2H）+、550- （M-H）-
【０４９９】
（実施例44）
3-[4-(4-シアノ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-尿素二塩酸塩
方法Gを使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０５００】
【化１１９】
2008539186.tif 000121
【０５０１】
1H NMR （400MHz, DMSO） δ 11.10 （bs, 1H, NH）、8.10 （d, 2H, 芳香族 H）、7.90 （d, 2H, 芳香族 H）、7.80 （s, 1H, Hチアゾール）、7.39 （m, 4H, 芳香族 H）、7.30 （t, 4H, 芳香族 H）、7.18 （t, 2H, 芳香族 H）、4.10 （t, 1H, CH）、3.95 （m, 2H, CH2）、3.75 （m, 4H, 2×CH2）、3.45 （m, 2H, CH2）、3.32 （m, 2H, CH2）、3.22 （m, 2H, CH2）、3.10 （m, 2H, CH2）、2.35 （q, 2H, CH2）。
MS： 552.2+ （M+H-2HCl）+
【０５０２】
（実施例45）
1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-3-(4-ピリジン-2-イル-チアゾール-2-イル)-尿素
方法Fを使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０５０３】
【化１２０】
2008539186.tif 000122
【０５０４】
1H NMR （400MHz, CD3COCD3） δ 8.60 （d, 1H, 芳香族 H）、8.00 （d, 1H, 芳香族 H）、7.85 （dt, 1H, 芳香族 H）、7.70 （s, 1H, Hチアゾール）、7.40 （d, 4H, 芳香族 H）、7.25〜7.35 （m, 5H, 芳香族 H）、7.18 （t, 2H, 芳香族 H）、4.08 （m, 5H, CH, 2×CH2）、3.55 （m, 2H, CH2）、3.40 （m, 2H, CH2）、2.65〜2.74 （m, 6H, 3×CH2）、2.40 （q, 2H, CH2）
MS： 528.4+ （M+H）+
Rf=0.24（シリカ、CH2Cl2/MeOH 98/2）
【０５０５】
（実施例46）
1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イル)-尿素
方法Fを使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０５０６】
【化１２１】
2008539186.tif 000123
【０５０７】
1H NMR （400MHz, DMSO） δ 9.10 （d, 1H, 芳香族 H）、8.49 （dd, 1H, 芳香族 H）、8.20 （dd, 1H, 芳香族 H）、7.63 （s, 1H, Hチアゾール）、7.43 （dd, 1H, 芳香族 H）、7.35 （m, 4H, 芳香族 H）、7.30 （t, 4H, 芳香族 H）、7.16 （t, 2H, 芳香族 H）、3.98 （t, 1H, CH）、3.82 （m, 4H, 2×CH2）、3.43 （m, 2H, CH2）、3.22 （m, 2H, CH2）、2.55 （m, 6H, 3×CH2）、2.30 （q, 2H, CH2）。
MS： 528.4 （M+H）+、526.4 （M-H）-
【０５０８】
（実施例47）
1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イル)-尿素三塩酸塩
方法Gを使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０５０９】
【化１２２】
2008539186.tif 000124
【０５１０】
1H NMR （400MHz, DMSO） δ 11.20 （bs, 1H, NH）、9.25 （s, 1H, 芳香族 H）、8.85 （m, 2H, 芳香族 H）、7.95 （m, 2H, 芳香族 H）、7.40 （m, 4H, 芳香族 H）、7,30 （m, 4H, 芳香族 H）、7.16 （t, 2H, 芳香族 H）、4.10 （t, 1H, CH）、3.95 （m, 2H, CH2）、3.75 （m, 4H, 2×CH2）、3.42 （m, 2H, CH2）、3.32 （m, 2H, CH2）、3.21 （m, 2H, CH2）、3.08 （m, 2H, CH2）、2.35 （q, 2H, CH2）。
MS： 528.4+ （M+H-2HCl）+
【０５１１】
（実施例48）
1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イル)-尿素
方法Fを使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０５１２】
【化１２３】
2008539186.tif 000125
【０５１３】
1H NMR （400MHz, CD3COCD3） δ 8.60 （d, 2H, 芳香族 H）、7.80 （d, 2H, 芳香族 H）、7.70 （s, 1H, Hチアゾール）、7.40 （d, 4H, 芳香族 H）、7.30 （t, 4H, 芳香族 H）、7.18 （t, 2H, 芳香族 H）、4.08 （m, 5H, CH, 2×CH2）、3.55 （m, 2H, CH2）、3.40 （m, 2H, CH2）、2.65〜2.74 （m, 6H, 3×CH2）、2.40 （q, 2H, CH2）
MS： 528.4+ （M+H）、526.4- （M-H）-
Rf=0.61（シリカ、CH2Cl2/MeOH 95/5)
【０５１４】
（実施例49）
1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-3-[4-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イル)-チアゾール-2-イル]-尿素
方法Fを使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０５１５】
【化１２４】
2008539186.tif 000126
【０５１６】
1H NMR （400MHz, CDCl3） δ 13.10 （bs, 1H, NH）、9.00 （bs, 1H, NH）、7.40 （m, 1H, 芳香族 H）、7.25〜7.30 （m, 9H, 芳香族 H）、7.18 （m, 2H, 芳香族 H）、6.90 （m, 1H, 芳香族 H）、6.85 （s, 1H, Hチアゾール）、4.70 （s, 2H, CH2）、4.10 （m, 4H, CH2）、4.00 （t, 1H, CH）、3.60 （m, 4H, 2×CH2）、2.70 （m, 6H, 3×CH2）、2.40 （m, 2H, CH2）
MS： 598.4+ （M+H）+
Rf=0.46（シリカ、CH2Cl2/AcOEt 3/1）
【０５１７】
（実施例50）
1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-3-[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イル)-チアゾール-2-イル]-尿素
方法Fを使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０５１８】
【化１２５】
2008539186.tif 000127
【０５１９】
MS：584.4+（M+H）+
Rf=0.60（シリカ、CH2Cl2/AcOEt 1/1）
【０５２０】
（実施例51）
1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-3-[4-(4-メトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-尿素
方法Fを使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０５２１】
【化１２６】
2008539186.tif 000128
【０５２２】
1H NMR （400MHz, CD3COCD3） δ 7.90 （d, 2H, 芳香族 H）、7.40 （d, 4H, 芳香族 H）、7.30 （t, 4H, 芳香族 H）、7.18 （t, 2H, 芳香族 H）、7.12 （s, 1H, Hチアゾール）、6.95 （d, 2H, 芳香族 H）、4.05 （m, 5H, CH, 2×CH2）、3.82 （s, 3H, OCH3）、3.50 （m, 2H, CH2）、3.38 （m, 2H, CH2）、2.70 （m, 6H, 3×CH2）、2.43 （q, 2H, CH2）。
MS： 557.21+ （M+H）+
Rf=0.75（シリカ、CH2Cl2/MeOH 97/3）
【０５２３】
（実施例51a）
1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-3-[4-(4-メトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-尿素二塩酸塩
方法Gを使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０５２４】
【化１２７】
2008539186.tif 000129
【０５２５】
NMR 1H （400MHz, dmso-d6）： ppm 2.36 （q, 2H, CH2）、3.00〜3.15 （m, 2H, CH2）、3.18〜3.27 （m, 2H, CH2）、3.33 （t, 2H, CH2）、3.38〜3.50 （m, 2H, CH2）、3.70〜3.87 （m+s, 7H, CH2+OCH3）、3.88〜4.02 （m, 2H, CH2）、4.09 （t, 1H, CH）、6.98 （d, 2H, 芳香族 H）、7.17 （t, 2H, 芳香族 H）、7.26〜7.33 （m, 5H, 芳香族 H）、7.38 （d, 4H, 芳香族 H）、7.82 （d, 2H, 芳香族 H）
MS： m/z = 557.20 [M+H-2HCl]+
TLC；Rf：0.46（溶離液：ジクロロメタン/Et20：9/1）
【０５２６】
（実施例52）
3-[4-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-尿素
方法Fを使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０５２７】
【化１２８】
2008539186.tif 000130
【０５２８】
1H NMR （400MHz, CD3COCD3） δ 7.83 （m, 1H, 芳香族 H）、7.77 （m, 1H, 芳香族 H）、7.38〜7.26 （m, 10H, 芳香族 H）、7.18 （m, 2H, 芳香族 H）、4.02 （m, 5H, CH, 2×CH2）、3.52 （m, 2H, CH2）、3.38 （t, 2H, CH2）、2.60 （m, 6H, 3×CH2）、2.42 （q, 2H, CH2）
MS： 563.17+ （M+H）+
Rf=0.62（シリカ、CH2Cl2/Et2O 9/1）
【０５２９】
（実施例53）
1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-3-[4-(4-(フルオロ-フェニル)-5-メチル-チアゾール-2-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-尿素
方法Fを使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０５３０】
【化１２９】
2008539186.tif 000131
【０５３１】
1H NMR （400MHz, CD3COCD3） δ 7.72 （m, 2H, 芳香族 H）、7.40 （d, 4H, 芳香族 H）、7.30 （t, 4H, 芳香族 H）、7.18 （m, 4H, 芳香族 H）、4.05 （t, 1H, CH）、3.95 （bs, 4H, 2×CH2）、3.50 （m, 2H, CH2）、3.38 （t, 2H, CH2）、2.65 （m, 6H, 3×CH2）、2.50 （s, 3H, CH3）、2.42 （q, 2H, CH2）。
MS： 559.19+ （M+H）+
Rf=0.62（シリカ、CH2Cl2/Et20 90/10）
【０５３２】
（実施例54）
1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-3-[4-(4-(フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-尿素
方法Fを使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０５３３】
【化１３０】
2008539186.tif 000132
【０５３４】
1H NMR （400MHz, CD3COCD3） δ 7.98 （2d, 2H, 芳香族 H）、7.40 （d, 4H, 芳香族 H）、7.30 （m, 5H, 芳香族 H）、7.18 （m, 4H, 芳香族 H）、4.03 （m, 5H, CH, CH2）、3.51 （m, 2H, CH2）、3.40 （m, 2H, CH2）、2.70 （m, 6H, 3×CH2）、2.43 （q, 2H, CH2）。
MS： 545.16+ （M+H）+
Rf=0.64（シリカ、CH2Cl2/Et2O 9/1）
【０５３５】
（実施例54a）
1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-3-[4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-尿素二塩酸塩
方法Gを使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０５３６】
【化１３１】
2008539186.tif 000133
【０５３７】
NMR 1H （400MHz, dmso-d6）： ppm 2.37 （q, 2H, CH2）、3.00〜3.15 （m, 2H, CH2）、3.17〜3.26 （m, 2H, CH2）、3.32 （t, 2H, CH2）、3.37〜3.50 （m, 2H, CH2）、3.68〜3.85 （m, 4H, CH2）、3.89〜4.03 （m, 2H, CH2）、4.08 （t, 1H, CH）、7.17 （t, 2H, 芳香族 H）、7.21〜7.33 （m, 6H, 芳香族 H）、7.38 （d, 4H, 芳香族 H）、7.46 （s, 1H, 芳香族 H）、7.92 （d, 1H, 芳香族 H）、7.95 （d, 1H, 芳香族 H）
MS： m/z = 545.11 [M+H-2HCl]+
TLC：Rf：0.61（溶離液：ジクロロメタン/Et2O：9/1）
【０５３８】
（実施例55）
3-[4-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-尿素
方法Fを使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０５３９】
【化１３２】
2008539186.tif 000134
【０５４０】
1H NMR （400MHz, CD3COCD3） δ 8.16 （q, 1H, 芳香族 H）、7.40 （d, 4H, 芳香族 H）、7.30 （m, 5H, 芳香族 H）、7.20 （m, 2H, 芳香族 H）、7.10 （m, 2H, 芳香族 H）、4.07 （t, 1H, CH）、4.00 （bs, 4H, 2×CH2）、3.52 （m, 2H, CH2）、3.40 （m, 2H, CH2）、2.70 （m, 6H, 3×CH2）、2.43 （q, 2H, CH2）。
MS： 563.14+ （M+H）+
Rf=0.66（シリカ、CH2Cl2/Et20 9/1）
【０５４１】
（実施例56）
1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-3-[4-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-尿素
方法Fを使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０５４２】
【化１３３】
2008539186.tif 000135
【０５４３】
1H NMR （400MHz, CD3COCD3） δ 8.15 （d, 2H, 芳香族 H）、7.72 （d, 2H, 芳香族 H）、7.51 （s, 1H, Hチアゾール）、7.40 （m, 4H, 芳香族 H）、7.30 （m, 4H, 芳香族 H）、7.20 （t, 2H, 芳香族 H）、4.02 （m, 5H, CH, CH2）、3.52 （m, 2H, CH2）、3.39 （m, 2H, CH2）、2.70 （m, 6H, 3×CH2）、2.44 （q, 2H, CH2）。
MS： 595.16+ （M+H）+
Rf=0.53（シリカ、CH2Cl2/Et2O 9/1）
【０５４４】
（実施例57）
N-(4-{2-[3-(3,3-ジフェニル-プロピル)-3-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-ウレイド]-チアゾール-4-イル}-フェニル)-1-メタンスルホンアミド
方法Fを使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０５４５】
【化１３４】
2008539186.tif 000136
【０５４６】
1H NMR （400MHz, CD3COCD3） δ 8.60 （s, 1H, NH）、7.42 （d, 2H, 芳香族 H）、7.38 （m, 6H, 芳香族 H）、7.30 （t, 4H, 芳香族 H）、7.27 （s, 1H, Hチアゾール）、7.20 （t, 2H, 芳香族 H）、4.05 （m, 5H, CH, CH2）、3.52 （m, 2H, CH2）、3.39 （m, 2H, CH2）、3.01 （s, 3H, CH3）、2.70 （m, 6H, 3×CH2）、2.44 （q, 2H, CH2）。
MS： 620.23+ （M+H）+
Rf=0.54（シリカ、CH2Cl2/MeOH 9/1）
【０５４７】
（実施例57a）
N-(4-{2-[3-(3,3-ジフェニル-プロピル)-3-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-ウレイド]-チアゾール-4-イル}-フェニル)-メタンスルホンアミド二塩酸塩
方法Gを使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０５４８】
【化１３５】
2008539186.tif 000137
【０５４９】
NMR 1H （400MHz, DMSO-d6）： ppm 2,31〜2.42 （m, 2H, CH2）、3,01 （s, 3H, CH3）、3,04〜3.15 （m, 2H, CH2）、3.18〜3.27 （m, 2H, CH2）、3.28〜3.38 （m, 2H, CH2）、3.39〜3.50 （m, 2H, CH2）、3.68〜3.83 （m, 4H, CH2）、3.90〜4.03 （m, 2H, CH2）、4.08 （t, 1H, CH）、7.14〜7.21 （m, 2H, 芳香族 H）、7.22〜7.34 （m, 6H, 芳香族 H）、7.36〜7.43 （m, 5H, 芳香族 H）、7.85 （d, 2H, 芳香族 H）、9.85〜9.89 （m, 1H, NH）
MS： m/z = 620.26、621.31 [M+H-2HCl]+
TLC：Rf：0.54（溶離液：ジクロロメタン/MeOH：9/1）
【０５５０】
（実施例58）
N,N-(4-{2-[3-(3,3-ジフェニル-プロピル)-3-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-ウレイド］-チアゾール-4-イル}-フェニル)-1-ビス(メタンスルホニル)アミン
方法Fを使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０５５１】
【化１３６】
2008539186.tif 000138
【０５５２】
1H NMR （400MHz, DMSO） δ 7.95 （d, 2H, 芳香族 H）、7.61 （s, 1H, Hチアゾール）、7.52 （d, 2H, 芳香族 H）、7.32 （m, 4H, 芳香族 H）、7.30 （t, 4H, 芳香族 H）、7.18 （t, 2H, 芳香族 H）、3.98 （t, 1H, CH）、3.85 （bs, 4H, 2×CH2）、3.51 （s, 6H, 2×CH3）、3.42 （bs, 2H, CH2）、3.25 （t, 2H, CH2）、2.55 （m, 6H, 3×CH2）、2.40 （m, 2H, CH2）。
MS： 698.23+ （M+H）+
Rf=0.30（シリカ、CH2Cl2/MeOH 95/5）
【０５５３】
（実施例59）
1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-3-[4-(5-メチル-フラン-2-イル)-チアゾール)-2-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-尿素
方法Fを使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０５５４】
【化１３７】
2008539186.tif 000139
【０５５５】
1H NMR （400MHz, CD3COCD3） δ 7.38 （d, 4H, 芳香族 H）、7.30 （t, 4H, 芳香族 H）、7.18 （t, 2H, 芳香族 H）、6.95 （s, 1H, Hチアゾール）、6.50 （d, 1H, Hフラン, 6.12 （d, 1H, Hフラン）、3.92〜4.13 （m, 5H, CH2, CH）、3.51 （t, 2H, CH2）、3.36 （t, 2H, CH2）、2.57〜2.78 （m, 6H, CH2）、2.42 （q, 2H, CH2）、2.33 （s, 3H, CH3）。
MS： 531.4+ （M+H）+
Rf=0.60（CH2Cl2/MeOH 97/3）
【０５５６】
（実施例60）
1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-3-[4-(5-メチル-フラン-2-イル)-チアゾール)-2-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-尿素二塩酸塩：
方法Gを使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０５５７】
【化１３８】
2008539186.tif 000140
【０５５８】
1H NMR （400MHz, MeOD）： δ 7.38 （d, 4H, 芳香族 H）、7.32 （t, 4H, 芳香族 H）、7.20 （t, 2H, 芳香族 H）、7.03 （s, 1H, Hチアゾール）、6.65 （d, 1H, Hフラン）、6.16 （d, 1H, Hフラン）、4.04〜4.16 （m, 3H, CH2, CH）、3.72〜3.84 （m, 4H, CH2）、3.58〜3.69 （m, 2H, CH2）、3.48 （t, 2H, CH2）、3.37〜3.40 （m, 2H, CH2）、3.12〜3.25 （m, 2H, CH2）、2.51 （q, 2H, CH2）、2.38 （s, 3H, CH3）
MS： 531.3+ （M+H-2HCl）+
【０５５９】
（実施例61）
1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-3-(4-フェニル-チアゾール-2-イル)-1-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-尿素
方法Fを使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０５６０】
【化１３９】
2008539186.tif 000141
【０５６１】
1H NMR （400MHz, CD3COCD3） δ 7.95 （d, 2H, 芳香族 H）、7.40 （m, 6H, 芳香族 H）、7.30 （m, 6H, 芳香族 H）、7.20 （m, 2H, 芳香族 H）、4.08 （t, 1H, CH）、3.50 （m, 2H, CH2）、3.38 （m, 2H, CH2）、2.65 （m, 6H, 3×CH2）、2.42 （q, 2H, CH2）、2.00 （m, 4H, 2×CH2）、1.60 （m, 2H, CH2）
MS： 525.5+ （M+H）+
Rf=0.29（アルミナ、ヘプタン/AcOEt 9/1）
【０５６２】
（実施例62）
1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-3-(4-フェニル-チアゾール-2-イル)-尿素
方法Fを使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０５６３】
【化１４０】
2008539186.tif 000142
【０５６４】
1H NMR （400MHz, CD3COCD3） δ 7.98 （d, 2H, 芳香族 H）、7.40 （m, 6H, 芳香族 H）、7.30 （m, 6H, 芳香族 H）、7.18 （t, 2H, 芳香族 H）、4.05 （t, 1H, CH）、3.48 （m, 2H, CH2）、3.37 （m, 2H, CH2）、2.70 （m, 2H, CH2）、2.48 （m, 6H, 2×CH3）、2.42 （q, 2H, CH2）
MS： 485.4+ （M+H）+、483.4- （M-H）-
Rf=0.20（シリカ、ヘプタン/AcOEt 9/1）
【０５６５】
（実施例63）
1-(2-ジエチルアミノ-エチル)-1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-3-(4-フェニル-チアゾール-2-イル)-尿素
方法Fを使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０５６６】
【化１４１】
2008539186.tif 000143
【０５６７】
1H NMR （400MHz, CD3COCD3） δ 7.93 （d, 2H, 芳香族 H）、7.40 （m, 6H, 芳香族 H）、7.30 （m, 6H, 芳香族 H）、7.20 （t, 2H, 芳香族 H）、4.08 （t, 1H, CH）、3.50 （m, 2H, CH2）、3.38 （m, 2H, CH2）、2.75 （m, 6H, 3×CH2）、2.45 （q, 2H, CH2）、1.21 （t, 6H, 2×CH3）
MS： 513.5+ （M+H）+、511.5- （M-H）-
Rf=0.80（アルミナ、CH2Cl2/AcOEt 1/1）
【０５６８】
（実施例64）
1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-1-(3-フェニル-3-ピリジン-3-イル-プロピル)-3-(4-フェニル-チアゾール-2-イル)-尿素
段階a）：3-フェニル-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル
【０５６９】
【化１４２】
2008539186.tif 000144
【０５７０】
「酸（3）の合成1（Synthesis of acids 3, 1）」として上記に記載した方法に従って、上記のものを調製した。
MS：207.04+（M+H）+,248.08+（M+H+CH3CN）+
Rf=0.44および0.37、2つの立体異性体（アルミナ、ヘプタン/AcOEt 4/1）
【０５７１】
段階b）：フェニル-3-ピリジン-3-イル-プロピオニトリル
【０５７２】
【化１４３】
2008539186.tif 000145
【０５７３】
1H NMR （400MHz, CDCl3） δ 8.63〜8.50 （m, 2H, 芳香族 H）、7.58 （d, 1H, 芳香族 H）、7.38 （t, 2H, 芳香族 H）、7.34〜7.22 （m, 4H, 芳香族 H）、4.43 （t, 1H, CH）、3.09 （d, 2H, CH2）
MS： 209.04+ （M+H）+、250.08+ （M+H+CH3CN）+
Rf=0.12（シリカ、ヘプタン/AcOEt 1/1）
【０５７４】
段階c）：3フェニル-3-ピリジン-3-イル-プロピオン酸塩酸塩
【０５７５】
【化１４４】
2008539186.tif 000146
【０５７６】
1H NMR （400MHz, CD3OD） δ 8.82 （m, 1H, 芳香族 H）； 8.64 （m, 1H, 芳香族 H）； 8.42 （m, 1H, 芳香族 H）； 7.87 （m, 1H, 芳香族 H）； 7.34 （m, 1H, 芳香族 H）； 7.24 （m, 1H, 芳香族 H）； 4.77 （m, 1H, CH）； 3.27 （dd, 1H, CH2）； 3.20 （dd, 1H, CH2）。
MS： 228.04+ （M+H-HCl）+
Rf=0.23（シリカ、CH2Cl2/MeOH 9/1）
【０５７７】
段階d）：N-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-3-フェニル-3-ピリジン-3-イル-プロピオンアミド
方法Bを使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０５７８】
【化１４５】
2008539186.tif 000147
【０５７９】
1H NMR （400MHz, CDCl3） δ 8.59〜8.50 （m, 1H, 芳香族 H）、8.48〜8.38 （m, 1H, 芳香族 H）、7.55 （d, 1H, 芳香族 H）、7.34〜7.27 （t, 2H, 芳香族 H）、7.26〜7.17 （m, 4H, 芳香族 H）、6.12〜6.00 （m, 1H, NH）、4.63 （t, 1H, CH）、3.68〜3.59 （m, 4H, 2×CH2）、3.22 （q, 2H, CH2）、2.93 （d, 2H, CH2）、2.37〜2.26 （m, 6H, 3×CH2）
MS： 340.08+ （M+H）+
Rf=0.29（シリカ、CH2Cl2/MeOH 9/1）
【０５８０】
段階e）：(2-モルホリン-4-イル-エチル)-(3-フェニル-3-ピリジン-3-イル-プロピル)-アミン
方法B、経路a）を使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０５８１】
【化１４６】
2008539186.tif 000148
【０５８２】
1H NMR （400MHz, CD3COCD3） δ 8.58 （s, 1H, 芳香族 H）； 8.39 （d, 1H, 芳香族 H）； 7.71 （d, 1H, 芳香族 H）； 7.40〜7.23 （m, 5H, 芳香族 H）； 7.20 （t, 1H, 芳香族 H）； 4.21 （t, 1H, CH）； 3.68〜3.52 （m, 4H, 2×CH2）； 2.63 （t, 2H, CH2）； 2.55 （t, 2H, CH2）； 2.46〜2.33 （m, 6H, 3×CH2）； 2.32〜2.21 （m, 2H, CH2）。
MS： 228.04+ （M+H-HCl）+
Rf=0.44（シリカ、CH2Cl2/MeOH 9/1）
【０５８３】
段階f）：1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-1-(3-フェニル-3-ピリジン-3-イル-プロピル)-3-(4-フェニル-チアゾール-2-イル)-尿素
方法Fを使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０５８４】
【化１４７】
2008539186.tif 000149
【０５８５】
1H NMR （400MHz, CD3COCD3） δ 8.63 （s, 1H, 芳香族 H）、8.41 （d, 1H, 芳香族 H）、7.95 （d, 2H, 芳香族 H）、7.78 （d, 1H, 芳香族 H）、7.45〜7.27 （m, 9H, 芳香族 H）、7.22 （t, 1H, 芳香族 H）、4.14 （t, 1H, CH）、4.08〜4.02 （m, 4H, CH2）、3.55 （t, 2H, CH2）、3.41 （t, 2H, CH2）、2.77〜2.68 （m, 6H, CH2）、2.47 （q, 2H, CH2）
MS： 528.28+ （M+H）+
Rf=0.44（シリカ、CH2Cl2/MeOH 9/1）
【０５８６】
（実施例65）
1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-1-(3-フェニル-3-ピリジン-3-イル-プロピル)-3-(4-フェニル-チアゾール-2-イル)-尿素三塩酸塩
方法Gを使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０５８７】
【化１４８】
2008539186.tif 000150
【０５８８】
1H NMR （400MHz, CD3OD） δ 8.96〜8.89 （m, 1H, 芳香族 H）、8.68 （d, 2H, 芳香族 H）、8.01 （t, 1H, 芳香族 H）、7.79 （d, 2H, 芳香族 H）、7.51〜7.34 （m, 8H, 芳香族 H）、7.27 （t, 1H, 芳香族 H）、4.64〜4.50 （m, 1H, CH）、4.10〜3.98 （m, 2H, CH2）、3.96〜3.55 （m, 8H, 4×CH2）、3.40〜3.33 （m, 2H, CH2）、3.23〜3.11 （m, 2H, CH2）、2.73〜2.52 （m, 2H, CH2）
MS： 528.29+ （M+H-3HCl）+
Rf=0.4（シリカ、CH2Cl2/MeOH 9/1）
【０５８９】
（実施例66）
3-ベンゾチアゾール-2-イル-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-1-(3-フェニル-3-ピリジン-3-イル-プロピル)-尿素
実施例64の方法と類似した方法を使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０５９０】
【化１４９】
2008539186.tif 000151
【０５９１】
TLC：Rf：0.45（溶離液：ジクロロメタン/MeOH：90/10）
MS： m/z = 502.17 [M+H]+
1H NMR （400MHz, アセトン d6）： ppm 2.43〜2.55 （m, 2H, CH2）、2.60〜2.80 （m, 6H, CH2）、3.42 （t, 2H, CH2）、3.53〜3.63 （m, 2H, CH2）、3.90〜4.07 （m, 4H, CH2）、4.15 （t, 1H, CH）、7.18〜7.25 （m, 2H, 芳香族 H）、7.26〜7.47 （m, 6H, 芳香族 H）、7.65 （d, 1H, 芳香族 H）、7.78 （d, 1H, 芳香族 H）、7.83 （d, 1H, 芳香族 H）、8.41 （d, 1H, 芳香族 H）、8.63 （s, 1H, 芳香族 H）
【０５９２】
（実施例67）
3-ベンゾチアゾール-2-イル-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-1-(3-フェニル-3-ピリジン-4-イル-プロピル)-尿素
実施例64の調製方法を使用して、次式の上記生成物を調製した。
段階a）：3-フェニル-3-ピリジン-4-イル-アクリロニトリル
【０５９３】
【化１５０】
2008539186.tif 000152
【０５９４】
TLC（アルミニウムプレート）：Rf：0.30（イソ1）および0.25（イソ2）（溶離液：ジクロロメタン/ヘプタン：1/1）
MS： m/z = 207.07 [M+H]+
1H NMR （400MHz, アセトン d6）： 1 イソ 1 ppm 6.34 （s, 1H, CH）、7.38〜7.56 （m, 7H, 芳香族 H）、8.76 （d, 2H, 芳香族 H）
1H NMR （400MHz, アセトン d6）： 1 イソ 2 ppm 6.36 （s, 1H, CH）、7.34 （d, 2H, 芳香族 H）、7.44〜7.49 （m, 2H, 芳香族 H）、7.54〜7.59 （m, 3H, 芳香族 H）、8.67 （d, 2H, 芳香族 H）
【０５９５】
【化１５１】
2008539186.tif 000153
【０５９６】
3-フェニル-3-ピリジン-4-イル-プロピオニトリル
TLC：Rf：0.13（溶離液：ヘプタン/AcOEt：1/1）
MS： m/z = 209.04[M+H]+
1H NMR （400MHz, CDCl3）： ppm 3.07 （d, 2H, CH2）、4.37 （t, 1H, 芳香族 H）、7.16〜7.26 （m, 4H, 芳香族 H）、7.30〜7.43 （m, 3H, 芳香族 H）、8.53〜8.68 （m, 2H, 芳香族 H）
【０５９７】
段階b）：3-フェニル-3-ピリジン-4-イル-プロピオン酸塩酸塩
【０５９８】
【化１５２】
2008539186.tif 000154
【０５９９】
TLC：Rf：0.25（溶離液：ジクロロメタン/MeOH/NH4OH：90/10/0.5）
MS： m/z = 228.07[M+H-HCl]+
1H NMR （400MHz, MeOD）： ppm 3.21 （dd, 1H, CH2）、3.39 （dd, 1H, CH2）、4.84 （dd, 1H, CH）、7.24〜7.31 （m, 1H, 芳香族 H）、7.33〜7.43 （m, 4H, 芳香族 H）、8.10 （d, 2H, 芳香族 H）、8.69〜8.79 （m, 2H, 芳香族 H）
【０６００】
段階d）：N-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-3-フェニル-3-ピリジン-4-イル-プロピオンアミド
【０６０１】
【化１５３】
2008539186.tif 000155
【０６０２】
TLC：Rf：0.23（溶離液：ジクロロメタン/MeOH/NH4OH：90/10/0.5）
MS： m/z = 340.18 [M+H]+
1H NMR （400MHz, アセトン d6）： ppm 2.26 （t, 2H, CH2）、2.27〜2.34 （m, 4H, CH2）、2.88〜3.05 （m, 2H, CH2）、3.20 （q, 2H, CH2）、3.51〜3.60 （m, 4H, CH2）、4.60 （t, 1H, CH）、7.05〜7.16 （m, 1H, NH）、7.18〜7.24 （m, 1H, 芳香族 H）、7.26〜7.34 （m, 6H, 芳香族 H）、8.45 （d, 2H, 芳香族 H）
【０６０３】
段階e）：(2-モルホリン-4-イル-エチル)-(3-フェニル-3-ピリジン-4-イル-プロピル)-アミン
【０６０４】
【化１５４】
2008539186.tif 000156
【０６０５】
TLC：Rf：0.45（溶離液：ジクロロメタン/MeOH/NH4OH：80/20/0.5）
MS： m/z = 326.20 [M+H]+
1H NMR （400MHz, CDCl3）： ppm 2.26 （q, 2H, CH2）、2.35〜2.50 （m, 6H, CH2）、2.57 （t, 2H, CH2）、2.65 （t, 2H, CH2）、3.65〜3.76 （m, 4H, CH2）、4.02 （t, 1H, CH）、7.13〜7.36 （m, 7H, 芳香族 H）、8.49 （d, 2H, 芳香族 H）
【０６０６】
段階f）：3-ベンゾチアゾール-2-イル-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-1-(3-フェニル-3-ピリジン-4-イル-プロピル)-尿素
【０６０７】
【化１５５】
2008539186.tif 000157
【０６０８】
TLC：Rf：0.51（溶離液：ジクロロメタン/MeOH/NH4OH：90/10/0.5）
MS：m/z=502.20[M+H]+
1H NMR （400MHz, アセトン d6）： ppm 2.46 （q, 2H, CH2）、2.58〜2.78 （m, 6H, CH2）、3.40 （t, 2H, CH2）、3.52〜3.58 （m, 2H, CH2）、3.88〜4.04 （m, 4H, CH2）、4.11 （t, 1H, CH）、7.18〜7.27 （m, 2H, 芳香族 H）、7.30〜7.45 （m, 7H, 芳香族 H）、7.65 （d, 1H, 芳香族 H）、7.83 （d, 1H, 芳香族 H）、8.44〜8.53 （m, 2H, 芳香族 H）
【０６０９】
（実施例68）
1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-1-(3-フェニル-3-ピリジン-4-イル-プロピル)-3-(4-フェニル-チアゾール-2-イル)-尿素
実施例64の調製方法を使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０６１０】
【化１５６】
2008539186.tif 000158
【０６１１】
TLC：Rf：0.51（溶離液：ジクロロメタン/MeOH/NH4OH：90/10/0.5）
MS： m/z = 528.21 [M+H]+
1H NMR （400MHz, アセトン d6）： ppm 2.46 （q, 2H, CH2）、2.62〜2.78 （m, 6H, CH2）、3.39 （t, 2H, CH2）、3.50〜3.57 （m, 2H, CH2）、3.96〜4.08 （m, 4H, CH2）、4.10 （t, 1H, CH）、7.20〜7.46 （m, 11H, 芳香族 H）、7.95 （d, 2H, 芳香族 H）、8.48 （d, 2H, 芳香族 H）
【０６１２】
（実施例69）
3-ベンゾチアゾール-2-イル-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-1-(3-フェニル-3-ピリジン-4-イル-プロピル)-尿素
実施例64の調製方法を使用して、次式の上記生成物を調製した。
段階a）：(2-モルホリン-4-イル-エチル)-(3-フェニル-3-ピリジン-2-イル-プロピル)-アミン
【０６１３】
【化１５７】
2008539186.tif 000159
【０６１４】
TLC：Rf：0.48（溶離液：ジクロロメタン/MeOH/NH4OH：80/20/0.5）
MS： m/z = 326.23 [M+H]+
1H NMR （400MHz, CDCl3）： ppm 2.26〜2,36 （m, 2H, CH2）、2,38〜2.46 （m, 4H, CH2）、2.48 （t, 2H, CH2）、2.61 （t, 2H, CH2）、2.68 （t, 2H, CH2）、3.64〜3.76 （m, 4H, CH2）、4.19 （t, 1H, CH）、7.07〜7.24 （m, 3H, 芳香族 H）、7.26〜7.38 （m, 4H, 芳香族 H）、7.56 （t, 1H, 芳香族 H）、8.57 （d, 1H, 芳香族 H）
【０６１５】
段階b）：3-ベンゾチアゾール-2-イル-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-1-(3-フェニル-3-ピリジン-4-イル-プロピル)-尿素
【０６１６】
【化１５８】
2008539186.tif 000160
【０６１７】
TLC：Rf：0.56（溶離液：ジクロロメタン/MeOH/NH4OH：90/10/0.5）
MS： m/z = 502.02 [M+H]+
1H NMR （400MHz, アセトン d6）： ppm 2.35〜2.48 （m, 2H, CH2）、2.52〜2.77 （m, 6H, CH2）、3.37〜3.52 （m, 2H, CH2）、3.52〜3.60 （m, 2H, CH2）、3.77〜4.06 （m, 4H, CH2）、4.20〜4.32 （m, 1H, CH）、7.16〜7.45 （m, 10H, 芳香族 H）、7.63〜7.78 （m, 2H, 芳香族 H）、7.84 （d, 1H, 芳香族 H）、8.45〜8.75 （m, 1H, NH）
【０６１８】
（実施例70）
1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-1-(3-フェニル-3-ピリジン-4-イル-プロピル)-3-(4-フェニル-チアゾール-2-イル)-尿素
実施例64の調製方法を使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０６１９】
【化１５９】
2008539186.tif 000161
【０６２０】
TLC：Rf：0.63（溶離液：ジクロロメタン/MeOH/NH4OH：90/10/0.5）
MS： m/z = 527.87 [M+H]+
1H NMR （400MHz, アセトン d6）： ppm 2.33〜2.46 （m, 2H, CH2）、2.48〜2.78 （m, 6H, CH2）、3.33〜3.49 （m, 2H, CH2）、3.49〜3.57 （m, 2H, CH2）、3.81〜4,13 （m, 4H, CH2）、4.18〜4.32 （m, 1H, CH）、7.15〜7.51 （m, 12H, 芳香族 H）、7.63〜7.76 （m, 1H, 芳香族 H）、7.93〜8.05 （m, 2H, 芳香族 H）、8.40〜8.80 （m, 1H, NH）
【０６２１】
（実施例71）
3-ベンゾチアゾール-2-イル-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-1-(3-フェニル-3-o-トリル-プロピル)-尿素
段階a）：3-フェニル-3-o-トリル-アクリロニトリル
実施例64の手順を使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０６２２】
【化１６０】
2008539186.tif 000162
【０６２３】
TLC：Rf：0.42（イソ1）および0.32（イソ2）（溶離液：ヘプタン/AcOEt：4/1）
MS：イオン化ステップ
【０６２４】
段階b）：2-(モルホリン-4-イル-エチル)-(3-フェニル-3-o-トリル-プロピル)-アミン
ニトリル基をアルデヒドに還元した後、方法Cを使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０６２５】
【化１６１】
2008539186.tif 000163
【０６２６】
NMR 1H （400MHz, CDCl3）： ppm 2.16 （q, 2H, CH2）、2.21 （s, 3H, CH3）、2.30〜2.37 （m, 4H, CH2）、2.38 （t, 2H, CH2）、2.50〜2.57 （m, 2H, CH2）、2.59 （t, 2H, CH2）、3.59〜3.67 （m, 4H, CH2）、4.14 （t, 1H, CH）、7.03〜7.23 （m, 8H, 芳香族 H）、7.29 （d, 1H, 芳香族 H）
MS： m/z = 339.19 [M+H]+
TLC：Rf：0.69（溶離液：ジクロロメタン/MeOH/NH4OH：80/20/0.5）
【０６２７】
段階c）：3-ベンゾチアゾール-2-イル-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-1-(3-フェニル-3-o-トリル-プロピル)-尿素
方法Fを使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０６２８】
【化１６２】
2008539186.tif 000164
【０６２９】
TLC：Rf：0.28（溶離液：ジクロロメタン/Et2O：90/10）
MS： m/z = 514.86 [M+H]+
NMR 1H （400MHz, アセトン d6）： ppm 2.31 （s, 3H, CH3）、2.35〜2.46 （m, 2H, CH2）、2.62〜2.76 （m, 6H, CH2）、3.35〜3.50 （m, 2H, CH2）、3.55 （q, 2H, CH2）、3.90〜4.05 （m, 4H, CH2）、4.30 （t, 1H, CH）、7.08〜7.40 （m, 10H, 芳香族 H）、7.51 （d, 1H, 芳香族 H）、7.65 （d, 1H, 芳香族 H）、7.83 （d, 1H, 芳香族 H）
【０６３０】
（実施例72）
1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-3-(4-フェニル-チアゾール-2-イル)-1-(3-フェニル-3-o-トリル-プロピル)-尿素
実施例１に記載する方法Fを使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０６３１】
【化１６３】
2008539186.tif 000165
【０６３２】
TLC：Rf：0.56（溶離液：ジクロロメタン/Et2O：90/10）
MS： m/z = 540.88 [M+H]+
NMR 1H （400MHz, アセトン d6）： ppm 2,30 （s, 3H, CH3）、2.33〜2.45 （m, 2H, CH2）、2.61〜2.76 （m, 6H, CH2）、3.33〜3.46 （m, 2H, CH2）、3.52 （q, 2H, CH2）、3.95〜4.13 （m, 4H, CH2）、4.28 （t, 1H, CH）、7.08〜7.35 （m, 10H, 芳香族 H）、7.36〜7.43 （m, 2H, 芳香族 H）、7.51 （d, 1H, 芳香族 H）、7.95 （d, 1H, 芳香族 H）
【０６３３】
（実施例73）
3-ベンゾチアゾール-2-イル-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-1-[3-フェニル-3-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピル]-尿素
実施例１に記載する方法を使用した。
【０６３４】
段階a）：3-フェニル-3-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリロニトリル
【０６３５】
【化１６４】
2008539186.tif 000166
【０６３６】
「酸（3）の合成1（Synthesis of acids 3, 1）」として上記に記載する方法に従って、上記を調製した。
NMR 1H （400MHz, CDCl3）： ppm 6.09 （s, 1H, CH）、7.26 （d, 2H, 芳香族 H）、7.34〜7.47 （m, 4H, 芳香族 H）、7.63 （t, 1H, 芳香族 H）、7.72 （t, 1H, 芳香族 H）、7.84 （d, 1H, 芳香族 H）
MS： m/z = 273.21 [M+H]+
TLC：Rf：0.32（溶離液：ヘプタン/AcOEt：4/1）
【０６３７】
段階b）：(2-モルホリン-4-イル-エチル)-[3-フェニル-3-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピル]-アミン
【０６３８】
【化１６５】
2008539186.tif 000167
【０６３９】
NMR 1H （400MHz, CDCl3）： ppm 2.22〜2.33 （m, 1H, CH）、2.35〜2.45 （m, 5H, CH2+CH）、2.48 （t, 2H, CH2）、2.57 （二重線の三重線, 1H, CH）、2.67〜2.78 （m, 3H, CH2+CH）、3.63〜3.74 （m, 4H, CH2）、4.49 （t, 1H, CH）、7.21 （t, 1H, 芳香族 H）、7.25〜7.37 （m, 5H, 芳香族 H）、7.48 （d, 2H, 芳香族 H）、7.65 （d, 1H, 芳香族 H）
MS： m/z = 393.22 [M+H]+
TLC：Rf：0.39（溶離液：ジクロロメタン/MeOH/NH4OH：90/10/0.5）
【０６４０】
段階c）：3-ベンゾチアゾール-2-イル-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-1-[3-フェニル-3-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピル]-尿素
方法Fを使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０６４１】
【化１６６】
2008539186.tif 000168
【０６４２】
NMR 1H （400MHz, アセトン d6）： ppm 2.33〜2.45 （m, 1H, CH）、2.50〜2.61 （m, 1H, CH）、2.62〜2.82 （m, 6H, CH2）、3.24〜3.34 （m, 1H, CH）、3.47〜3.63 （m, 3H, CH2+CH）、3.89〜4.05 （m, 4H, CH2）、4.51 （t, 1H, CH）、7.18〜7.26 （m, 2H, 芳香族 H）、7.30〜7.39 （m, 3H, 芳香族 H）、7.41〜7.48 （m, 3H, 芳香族 H）、7.61〜7.69 （m, 2H, 芳香族 H）、7.70〜7.77 （m, 2H, 芳香族 H）、7.83 （d, 1H, 芳香族 H）。
MS： m/z = 569.11 [M+H]+
TLC：Rf：0.48（溶離液：ジクロロメタン/Et2O：90/10）
【０６４３】
（実施例74）
1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-3-(4-フェニル-チアゾール-2-イル)-1-[3-フェニル-3-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピル]-尿素
実施例3に記載する方法Fを使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０６４４】
【化１６７】
2008539186.tif 000169
【０６４５】
NMR 1H （400MHz, アセトン d6）： ppm 2.33〜2.44 （m, 1H, CH）、2.49〜2.60 （m, 1H, CH）、2.63〜2.82 （m, 6H, 芳香族 H）、3.22〜3.32 （m, 1H, CH）、3.46〜3.57 （m, 3H, CH2+CH）、3.97〜4.13 （m, 4H, CH2）、4.50 （t, 1H, CH）、7.22 （t, 1H, 芳香族 H）、7.26〜7.48 （m, 9H, 芳香族 H）、7.66 （t, 1H, 芳香族 H）、7.70〜7.77 （m, 2H, 芳香族 H）、7.95 （d, 2H, 芳香族 H）
MS： m/z = 595.11 [M+H]+
TLC：Rf：0.73（溶離液：ジクロロメタン/Et2O：90/10）
【０６４６】
（実施例75）
3-ベンゾチアゾール-2-イル-1-[2-(9H-フルオレン-9-イル)-エチル]-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-尿素
段階a）：フルオレン-9-イリデン-酢酸エチルエステル
【０６４７】
【化１６８】
2008539186.tif 000170
【０６４８】
「不飽和アミド（6）の合成5」として上記に記載した方法に従って、上記化合物を合成した。
NMR 1H （400MHz, CDCl3）： ppm 1.42 （t, 3H, CH3）、4.37 （q, 2H, CH2）、6.77 （s, 1H, H アルケン）、7.24〜7.47 （m, 7H, 芳香族 H）、7.60〜7.72 （m, 3H, 芳香族 H）、8.92 （d, 1H, 芳香族 H）
MS： m/z = 251.05 [M+H]+
TLC：Rf：0.81（溶離液：DCM）
【０６４９】
段階b）：フルオレン-9-イリデン-酢酸エチルエステル
【０６５０】
【化１６９】
2008539186.tif 000171
【０６５１】
NMR 1H （400MHz, MeOD）： ppm 6.87 （s, 1H, H アルケン）、7.26〜7,33 （m, 2H, 芳香族 H）、7.39〜7.46 （m, 2H, 芳香族 H）、7.71 （t, 2H, 芳香族 H）、7.78 （d, 1H, 芳香族 H）、8.76 （d, 1H, 芳香族 H）
MS： m/z = 221.18 [M-H]-
TLC：Rf：0.31（溶離液：DCM/MeOH：9/1）
【０６５２】
段階c）：2-フルオレン-9-イリデン-N-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アセトアミド
方法B、経路baを使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０６５３】
【化１７０】
2008539186.tif 000172
【０６５４】
NMR 1H （400MHz, CDCl3）： ppm 2.44〜2.55 （m, 4H, CH2）、2.60 （t, 2H, CH2）、3.58 （q, 2H, CH2）、3.66〜3.77 （m, 4H, CH2）、6.44〜6.57 （m, 1H, NH）、6.78 （s, 1H, H アルケン）、7.28 （t, 2H, 芳香族 H）、7.40 （t, 2H, 芳香族 H）、7.67 （d, 3H, 芳香族 H）、8.60 （d, 1H, 芳香族 H）
MS： m/z = 335.04 [M+H]+
TLC：Rf：0.46（溶離液：ジクロロメタン/MeOH/NH4OH：90/10/0.5）
【０６５５】
段階d）：[2-(9H-フルオレン-9-イル)-エチル]-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミン
方法B、経路baを使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０６５６】
【化１７１】
2008539186.tif 000173
【０６５７】
NMR 1H （400MHz, CDCl3）： ppm 2.30 （q, 2H, CH2）、2.34〜2.40 （m, 4H, CH2）、2.41 （t, 2H, CH2）、2.50 （t, 2H, CH2）、2.61 （t, 2H, CH2）、3.63〜3.70 （m, 4H, CH2）、4.09 （t, 1H, CH）、7.32 （t, 2H, 芳香族 H）、7.39 （t, 2H, 芳香族 H）、7.54 （d, 2H, 芳香族 H）、7.77 （d, 2H, 芳香族 H）
MS： m/z = 323.27 [M+H]+
TLC：Rf：0.38（溶離液：ジクロロメタン/MeOH：90/10）
【０６５８】
段階e）：3-ベンゾチアゾール-2-イル-1-[2-(9H-フルオレン-9-イル)-エチル]-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-尿素
方法Fを使用して、次式の表題化合物を調製した：
【０６５９】
【化１７２】
2008539186.tif 000174
【０６６０】
NMR 1H （400MHz, アセトン d6）： ppm 2.38 （q, 2H, CH2）、2.60〜2.80 （m, 6H, CH2）、3.36 （t, 2H, CH2）、3.48〜3.56 （m, 2H, CH2）、3.88〜4.05 （m, 4H, CH2）、4.12 （t, 1H, CH）、7.22 （t, 1H, 芳香族 H）、7.31〜7.46 （m, 5H, 芳香族 H）、7.64 （d, 1H, 芳香族 H）、7.74 （d, 2H, 芳香族 H）、7.79〜7.92 （m, 3H, 芳香族 H）。
MS： m/z = 499.14 [M+H]+
TLC：Rf：0.25（溶離液：ジクロロメタン/Et2O：90/10）
【０６６１】
（実施例76）
1-[2-(9H-フルオレン-9-イル)-エチル]-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-3-(4-フェニル-チアゾール-2-イル)-尿素
方法Fを、実施例75に記載のものと同様の方式で使用して、次式の表題化合物を調製した：
【０６６２】
【化１７３】
2008539186.tif 000175
【０６６３】
NMR 1H （400MHz, アセトン d6）： ppm 2.35 （q, 2H, CH2）、2.60〜2.80 （m, 6H, CH2）、3.35 （t, 2H, CH2）、3.44〜3.56 （m, 2H, CH2）、3.92〜4.18 （m, 5H, CH+CH2）、7.23〜7.49 （m, 8H, 芳香族 H）、7.73 （d, 2H, 芳香族 H）、7.88 （d, 2H, 芳香族 H）、7.95 （d, 2H, 芳香族 H）。
MS： m/z = 525.14 [M+H]+
TLC：Rf：0.50（溶離液：ジクロロメタン/Et2O：90/10）
【０６６４】
（実施例77）
3-ベンゾチアゾール-2-イル-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-1-(3-フェニル-3-チオフェン-2-イル-プロピル)-尿素
実施例75に記載のものと同様の方法で、表題化合物を調製した。
【０６６５】
段階a）：3-フェニル-3-チオフェン-2-イル-アクリル酸エチルエステル
【０６６６】
【化１７４】
2008539186.tif 000176
【０６６７】
NMR 1H （400MHz, CDCl3）： ppm 1.12 （t, 3H, CH3）、1.25 （t, 3H, CH3）、4.05 （q, 2H, CH2）、4.18 （q, 2H, CH2）、6.22 （s, 1H, CH アルケン）、6.43 （s, 1H, CH アルケン）、6.88 （d, 1H, 芳香族 H）、6.99 （t, 1H, 芳香族 H）、7.08 （t, 1H, 芳香族 H）、7.19 （d, 1H, 芳香族 H）、7.27〜7.33 （m, 2H, 芳香族 H）、7.35〜7.49 （m, 10H, 芳香族 H）
MS： m/z = 259.0 [M+H]+
TLC：Rf：0.64（支持体：アルミナ、溶離液：ヘプタン/DCM：2/1）
【０６６８】
段階b）：3-フェニル-3-チオフェン-2-イル-アクリル酸
【０６６９】
【化１７５】
2008539186.tif 000177
【０６７０】
NMR 1H （400MHz, CDCl3）： ppm 6.17 （s, 1H, H アルケン）、6.41 （s, 1H, H アルケン）、6.90 （d, 1H, Har）、7.00 （t, 1H, Har）、7.08 （t, 1H, Har）、7.25 （d, 1H, 芳香族 H）、7.27〜7.34 （m, 2H, 芳香族 H）、7.35〜7.45 （m, 9H, 芳香族 H）、7.48 （d, 1H, 芳香族 H）。
MS： m/z = 229.17 [M-H]-
TLC：Rf：0.46（イソ1）および0.53（イソ2）（溶離液：ジクロロメタン/MeOH：9/1）
【０６７１】
段階c）：N-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-3-フェニル-3-チオフェン-2-イル-アクリルアミド
【０６７２】
【化１７６】
2008539186.tif 000178
【０６７３】
NMR 1H （400MHz, CDCl3）： ppm 2.19 （t, 2H, CH2）、2.20〜2.27 （m, 4H, CH2）、2.28〜2.40 （m, 6H, CH2）、3.21 （q, 2H, CH2）、3.33 （q, 2H, CH2）、3.56〜3.68 （m, 8H, CH2）、5.61〜5.73 （m, 1H, NH）、6.01〜6.13 （m, 1H, NH）、6.32 （s, 1H, CH アルケン）、6.47 （s, 1H, CH アルケン）、6.80 （d, 1H, 芳香族 H）、6.97 （t, 1H, 芳香族 H）、7.07 （t, 1H 芳香族 H）、7.16 （d, 1H, 芳香族 H）、7.30〜7.50 （m, 12H, 芳香族 H）。
MS： m/z = 343.10 [M+H]+
TLC：Rf：0.44（溶離液：ジクロロメタン/MeOH：95/5）
【０６７４】
段階d）：(2-モルホリン-4-イル-エチル)-(3-フェニル-3-チオフェン-2-イル-プロピル)-アミン
【０６７５】
【化１７７】
2008539186.tif 000179
【０６７６】
NMR 1H （400MHz, CDCl3）： ppm 2.18〜2.38 （m, 2H, CH2）、2.39〜2.50 （m, 6H, CH2）、2.56〜2.70 （m, 4H, CH2）、3.71 （t, 4H, CH2）、4.25 （t, 1H, CH）、6.84 （d, 1H, 芳香族 H）、6.92 （t, 1H, 芳香族 H）、7.15 （d, 1H, 芳香族 H）、7.19〜7.35 （m, 4H, 芳香族 H）。
MS： m/z = 331.14 [M+H]+
TLC：Rf：0.37（溶離液：ジクロロメタン/MeOH：9/1）
【０６７７】
段階e）：3-ベンゾチアゾール-2-イル-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-1-(3-フェニル-3-チオフェン-2-イル-プロピル)-尿素
実施例75に記載したものと同様に、方法Fを使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０６７８】
【化１７８】
2008539186.tif 000180
【０６７９】
NMR 1H （400MHz, アセトン d6）： ppm 2.37〜2.54 （m, 2H, CH2）、2.57〜2.79 （m, 6H, CH2）、3.32〜3.50 （m, 2H, CH2）、3.53〜3.58 （m, 2H, CH2）、3.87〜4.07 （m, 4H, CH2）、4.33 （t, 1H, CH）、7.46 （t, 1H, 芳香族 H）、7.04 （s, 1H, 芳香族 H）、7.18〜7.44 （m, 8H, 芳香族 H）、7.65 （d, 1H, 芳香族 H）、7.83 （d, 1H, 芳香族 H）。
MS： m/z = 507.10 [M+H]+
TLC：Rf：0.29（溶離液：ジクロロメタン/Et2O：9/1）
【０６８０】
（実施例78）
1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-3-(4-フェニル-チアゾール-2-イル)-1-(3-フェニル-3-チオフェン-2-イル-プロピル)-尿素
実施例77と同様に、方法Fを使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０６８１】
【化１７９】
2008539186.tif 000181
【０６８２】
NMR 1H （400MHz, アセトン d6）： ppm 2.37〜2.53 （m, 2H, CH2）、2.64〜2.84 （m, 6H, CH2）、3.31〜3.49 （m, 2H, CH2）、3.51〜3.57 （m, 2H, CH2）、3.97〜4.14 （m, 4H, CH2）、4.33 （t, 1H, CH）、6.96 （t, 1H, 芳香族 H）、7.03 （s, 1H, 芳香族 H）、7.19〜7.45 （m, 10H, 芳香族 H）、7.96 （d, 2H, 芳香族 H）。
MS： m/z = 533.12 [M+H]+
TLC：Rf：0.53（溶離液：ジクロロメタン/Et2O：9/1）
【０６８３】
（実施例79）
3-ベンゾチアゾール-2-イル-1-(3,3-ジ-チオフェン-2-イル-プロピル)-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-尿素
実施例75と同様の方法を使用して、表題化合物を調製した。
【０６８４】
段階a）：3,3-ジ-チオフェン-2-イル-アクリル酸エチルエステル
【０６８５】
【化１８０】
2008539186.tif 000182
【０６８６】
NMR 1H （400MHz, CDCl3）： ppm 1.20 （t, 3H, CH3）、4.12 （q, 2H, CH2）、6.42 （s, 1H, CH アルケン）、7.02 （t, 1H, 芳香族 H）、7.07〜7.13 （m, 2H, 芳香族 H）、7.14〜7.18 （m, 1H, 芳香族 H）、7.38 （d, 1H, 芳香族 H）、7.46 （d, 1H, 芳香族 H）
MS： m/z = 265.00 [M+H]+
TLC：Rf：0.61（支持体：アルミナ、溶離液：ヘプタン/AcOEt：8/1）
【０６８７】
段階b）：3,3-ジ-チオフェン-2-イル-アクリル酸
【０６８８】
【化１８１】
2008539186.tif 000183
【０６８９】
NMR 1H （400MHz, CDCl3）： ppm 6.38 （s, 1H, H アルケン）、7.05 （t, 1H, 芳香族 H）、7.08〜7.16 （m, 2H, 芳香族 H）、7.18〜7.22 （m, 1H, 芳香族 H）、7.43 （d, 1H, 芳香族 H）、7.48 （d, 1H, 芳香族 H）。
MS： m/z = 235.11 [M-H]-
TLC：Rf：0.41（溶離液：ジクロロメタン/MeOH：9/1）
【０６９０】
段階c）：N-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-3,3-ジ-チオフェン-2-イル-アクリルアミド
【０６９１】
【化１８２】
2008539186.tif 000184
【０６９２】
NMR 1H （400MHz, CDCl3）： ppm 2.24〜2.36 （m, 6H, CH2）、3.28 （q, 2H, CH2）、3.64 （t, 4H, CH2）、5.92〜6.04 （m, 1H, NH）、6.48 （s, 1H, H アルケン）、6.98〜7.03 （m, 2H, 芳香族 H）、7.11 （t, 1H, 芳香族 H）、7.21 （d, 1H, 芳香族 H）、7.34 （d, 1H, 芳香族 H）、7.46 （d, 1H, 芳香族 H）
MS： m/z = 349.06 [M+H]+
TLC：Rf：0.43（溶離液：ジクロロメタン/MeOH：90/10）
【０６９３】
段階d）：(3,3-ジ-チオフェン-2-イル-プロピル)-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミン
【０６９４】
【化１８３】
2008539186.tif 000185
【０６９５】
NMR 1H （400MHz, CDCl3）： ppm 2.33 （q, 2H, CH2）、2.38〜2.46 （m, 4H, CH2）、2.48 （t, 2H, CH2）、2.68 （q, 4H, CH2）、3.71 （t, 4H, CH2）、4.61 （t, 1H, CH）、6.89〜6.96 （m, 4H, 芳香族 H）、7.17 （d, 2H, 芳香族 H）。
MS： m/z = 337.16 [M+H]+
TLC：Rf：0.39（溶離液：ジクロロメタン/MeOH：9/1）
【０６９６】
段階e）：3-ベンゾチアゾール-2-イル-1-(3,3-ジ-チオフェン-2-イル-プロピル)-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-尿素
方法Fを使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０６９７】
【化１８４】
2008539186.tif 000186
【０６９８】
NMR 1H （400MHz, アセトン d6）： ppm 2.46 （q, 2H, CH2）、2.60〜2.87 （m, 6H, CH2）、3.47 （t, 2H, CH2）、3.57 （t, 2H, CH2）、3.88〜4.09 （m, 4H, CH2）、4.68 （t, 1H, CH）、6.96〜7.00 （m, 2H, 芳香族 H）、7.07 （s, 2H, 芳香族 H）、7.22 （t, 1H, 芳香族 H）、7.32 （d, 2H, 芳香族 H）、7.36 （t, 1H, 芳香族 H）、7.65 （d, 1H, 芳香族 H）、7.84 （d, 1H, 芳香族 H）
MS： m/z = 513.09 [M+H]+
TLC：Rf：0.52（溶離液：ジクロロメタン/Et2O：9/1）
【０６９９】
（実施例80）
1-(3,3-ジ-チオフェン-2-イル-プロピル)-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-3-(4-フェニル-チアゾール-2-イル)-尿素
実施例79と同様に、方法Fを使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０７００】
【化１８５】
2008539186.tif 000187
【０７０１】
NMR 1H （400MHz, アセトン d6）： ppm 2.46 （q, 2H, CH2）、2.65〜2.84 （m, 6H, CH2）、3.45 （t, 2H, CH2）、3.55 （t, 2H, CH2）、3.99〜4.13 （m, 4H, CH2）、4.68 （t, 1H, CH）、6.94〜7.00 （m, 2H, 芳香族 H）、7.07 （s, 2H, 芳香族 H）、7.25〜7.35 （m, 4H, 芳香族 H）、7.41 （t, 2H, 芳香族 H）、7.95 （d, 2H, 芳香族 H）。
MS： m/z = 539.11 [M+H]+
TLC；Rf：0.74（溶離液：ジクロロメタン/Et20：9/1）
【０７０２】
（実施例81）
3-ベンゾチアゾール-2-イル-1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-1-(2-チオモルホリン-4-イル-エチル)-尿素
段階a）：(3,3-ジフェニル-プロピル)-(2-チオモルホリン-4-イル-エチル)-アミン
方法Bを使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０７０３】
【化１８６】
2008539186.tif 000188
【０７０４】
NMR 1H （300MHz, CDCl3）： ppm 2.20 （q, 2H, CH2）、2.40 （t, 2H, CH2）、2.46〜2.64 （m, 12H, CH2）、3.92 （t, 1H, CH）、7.06〜7.24 （m, 10H, 芳香族 H）
MS： m/z = 341.25 [M+H]+
TLC：Rf：0.30（溶離液：ジクロロメタン/MeOH：95/5）
【０７０５】
段階b）：3-ベンゾチアゾール-2-イル-1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-1-(2-チオモルホリン-4-イル-エチル)-尿素
方法Fを使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０７０６】
【化１８７】
2008539186.tif 000189
【０７０７】
NMR 1H （300MHz, アセトン d6）： ppm 2.44 （q, 2H, CH2）、2.74 （t, 2H, CH2）、2.92〜2.99 （m, 4H, CH2）、3.01〜3.08 （m, 4H, CH2）、3.38 （t, 2H, CH2）、3.54 （t, 2H, CH2）、4.07 （t, 1H, CH）、7.15〜7.43 （m, 12H, 芳香族 H）、7.63 （d, 1H, 芳香族 H）、7.84 （d, 1H, 芳香族 H）
MS： m/z = 517.14 [M+H]+
TLC：Rf：0.61（溶離液：ジクロロメタン/Et2O：95/5）
【０７０８】
（実施例82）
1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-3-(4-フェニル-チアゾール-2-イル)-1-(2-チオモルホリン-4-イル-エチル)-尿素
実施例81と同様に、方法Fを使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０７０９】
【化１８８】
2008539186.tif 000190
【０７１０】
NMR 1H （400MHz, DMSO d6）： ppm 2.22〜2.37 （m, 2H, CH2）、2.54〜2.65 （m, 2H, CH2）、2.75〜2.90 （m, 4H, CH2）、2.90〜3.09 （m, 4H, CH2）、3.16〜3.29 （m, 2H, CH2）、3.34〜3.49 （m, 2H, CH2）、3.98 （t, 1H, CH）、7.12〜7.22 （m, 2H, 芳香族 H）、7.23〜7.44 （m, 11H, 芳香族 H）、7.48 （s, 1H, 芳香族 H）、7.90〜8.02 （m, 2H, 芳香族 H）
MS： m/z = 543.15 [M+H]+
TLC：Rf：0.78（溶離液：ジクロロメタン/Et2O：95/5）
【０７１１】
（実施例83）
3-ベンゾチアゾール-2-イル-1-[2-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-エチル]-1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-尿素
段階a）：[2-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-エチル]-(3,3-ジフェニル-プロピル)-アミン
方法Bを使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０７１２】
【化１８９】
2008539186.tif 000191
【０７１３】
MS：m/z=353.29[M+H]+
TLC：Rf：0.28（溶離液：ジクロロメタン/MeOH：95/5）
【０７１４】
段階b）：3-ベンゾチアゾール-2-イル-1-[2-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-エチル]-1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-尿素
方法Fを使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０７１５】
【化１９０】
2008539186.tif 000192
【０７１６】
MS：m/z=529.15[M+H]+
TLC：Rf：0.45（溶離液：ジクロロメタン/Et2O：90/10）
【０７１７】
（実施例84）
1-[2-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-エチル]-1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-3-(4-フェニル-チアゾール-2-イル)-尿素
実施例83と同様に、方法Fを使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０７１８】
【化１９１】
2008539186.tif 000193
【０７１９】
MS：m/z=555.19[M+H]+
TLC：Rf：0.66（溶離液：ジクロロメタン/Et2O：90/10）
【０７２０】
（実施例85）
3-[4-(4-ブロモ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-尿素
方法Fを使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０７２１】
【化１９２】
2008539186.tif 000194
【０７２２】
NMR 1H （400MHz, DMSO-d6）： ppm 2.32 （q, 2H, CH2）、2.45〜2.62 （m, 6H, CH2）、3.20〜3.30 （m, 2H, CH2）、3.38〜3.48 （m, 2H, CH2）、3.70〜3.90 （m, 4H, CH2）、3.99 （t, 1H, CH）、7.18 （t, 2H, 芳香族 H）、7.25〜7.40 （m, 8H, 芳香族 H）、7.54 （s, 1H, 芳香族 H）、7.61 （d, 2H, 芳香族 H）、7.84 （d, 2H, 芳香族 H）
MS： m/z = 605.15、607.16 [M+H]+
TLC：Rf：0.42（溶離液：ジクロロメタン/Et2O：9/1）
【０７２３】
（実施例86）
4-{2-[3-(3,3-ジフェニル-プロピル)-3-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-ウレイド]-チアゾール-4-イル}-安息香酸
【０７２４】
【化１９３】
2008539186.tif 000195
【０７２５】
NMR 1H （400MHz, DMSO-d6）： ppm 2.31 （q, 2H, CH2）、2.47〜2.60 （m, 6H, CH2）、3.20〜3.50 （m, 4H, CH2）、3.75〜3.90 （m, 4H, CH2）、3.99 （t, 1H, CH）、7.18 （t, 2H, 芳香族 H）、7.25〜7.39 （m, 8H, 芳香族 H）、7.64 （s, 1H, 芳香族 H）、7.92〜8.02 （m, 4H, 芳香族 H）
MS： m/z = 571.22 [M+H]+
TLC：Rf：0.29（溶離液：ジクロロメタン/MeOH：9/1）
【０７２６】
（実施例87）
N-(4-{2-[3-(3,3-ジフェニル-プロピル)-3-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-ウレイド]-[4-チアゾール-4-イル}-フェニル)-アセトアミド
方法Fを使用して、次式の上記生成物を調製した。
【０７２７】
【化１９４】
2008539186.tif 000196
【０７２８】
NMR 1H （300MHz, CDCl3） δ 7.70 （d, 2H, 芳香族 H）、7.47 （d, 2H, 芳香族 H）、7.20 （8H, 芳香族 H）、7.12 （m, 2H, 芳香族 H）、6.89 （s, 1H, Hチアゾール）、4.00 （m, 2H, CH2）、3.87 （t, 1H, CH）、3.27 （m, 4H, 2×CH2）、2.58 （m, 6H, 3×CH2）、2.30 （q, 2H, CH2）、2.10 （s, 3H, CH3）。
MS： 584+ （M+H）+
【０７２９】
（実施例88）
1-(3,3-ジフェニルプロピル)-1-(2-モルホリン-4-イルエチル)-3-(4-フェニルチアゾール-2-イル)チオ尿素
1,1'-カルボニルジイミダゾールを1,1'-チオカルボニルジイミダゾールで置き換えた点以外は方法Fを使用して、下記の生成物を得た。
【０７３０】
【化１９５】
2008539186.tif 000197
【０７３１】
NMR 1H （400MHz, DMSO d6）： δ 7.90〜7.75 （m, 2H, Har）、7.47〜7.22 （m, 12H, Har）、7.17 （t, 2H, Har）、4.01 （t, 1H, CH）、3.95〜3.78 （m, 4H, CH2）、3.75〜3.60 （m, 4H, CH2）、2.70〜2.52 （m, 6H, CH2）、2.48〜2.35 （m, 2H, CH2）
MS： 543.28+ （M+H）+
CCM：Rf：0.70（シリカ：CH2Cl2/Et2O：9/1）
【０７３２】
（実施例89）
〔医薬組成物〕
下記を含む錠剤を調製した。
実施例2の生成物 30mg
賦形剤、1gにする充分な量
賦形剤の詳細：デンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウム
【０７３３】
塩化（塩形成）した生成物から、注射液も調製した。
【０７３４】
（実施例90）
下記を含む錠剤を調製した。
実施例17の生成物 50mg
賦形剤、1gにする充分な量
賦形剤の詳細：デンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウム.
【０７３５】
（実施例91）
〔生物活性〕
-  副甲状腺細胞の調製
パリ区域（Meaux）の屠殺場で屠殺した仔ウシから副甲状腺を摘出した。屠殺後、副甲状腺を非常に迅速に取り出し、脱脂し、70℃（10秒）のアルコールで洗浄し、次いでPBS緩衝液+抗生物質ですすぎを繰り返した（4℃）。
【０７３６】
NaCl、126；KCl、4；MgCl2、1；ヘペス、20；グルコース、5.6；CaCl2、1.25（mM）を含有するPCB緩衝液（pH 7.4）中に副甲状腺を入れ、実験室へ輸送した。
【０７３７】
副甲状腺を良く切れるはさみで約1〜2mmの小立方体に細かく切った。ペニシリン（10ユニット/ml）、ストレプトマイシン（10μg/ml）、ゲンタマイシン（4μg/ml）を含有するHAM's F12/DMEM（1：1）培地溶液中、コラゲナーゼA（1mg/ml）およびデオキシリボヌクレアーゼ（DNAse）（20μg/ml）で消化を行った後、副甲状腺細胞が得られた。オーブン中で、37℃、5% CO2で撹拌しながら75分間消化を行った。解離した後、上清を回収し、濾過し、100μmメッシュのナイロン布で濾過した。
【０７３８】
次いで、濾液を遠心して、120gにし、残渣を再懸濁し、いくらかの媒体で2回洗浄し、次いで37℃、5% CO2で、ITS-I（インスリン、トランスフェリン、セレン、BSAおよびリノレン酸）を1%含むいくらかの追加の培地中で一晩インキュベートした。
【０７３９】
翌日、細胞を回収し、遠心し、計数し、PCB、2% BSA（MgCl2をK2HPO4、0.7；KH2PO4、0.7；MgSO4、1（mM）で置き換えた）に再懸濁した。次いで、細胞（1〜2x106/ml）に1μMのindo-1 AMを37℃で30分間負荷した。細胞を遠心し、Indo-1を含まない同じ緩衝液に20分間再懸濁した。細胞を、0.5mM PCB CaCl2および0.5% BSAで続けてすすぎ、次いで遠心した。残渣を、10x106個の細胞/同じPCB 1mlという比率で再懸濁した。カルシウムは測定されているので、37℃に予熱されたPCB 0.5mMカルシウムに5倍に希釈した。
【０７４０】
- 蛍光スペクトルによる細胞内カルシウムの測定
Indol-AMを負荷した細胞の蛍光を、蛍光分光計（PTI）で、励起波長350nm、2つの発光波長400nm（結合カルシウム測定のため）および480mm（遊離カルシウム測定のため）において37℃で測定した。蛍光比は、細胞内カルシウムのレベルを示唆した。最大蛍光（Fmax）を75μMのジギトニンで、最小蛍光（Fmin）を12mMのEGTAで、および解離定数224nMで測定した後、細胞内カルシウム濃度を算出した。
【０７４１】
- 細胞内カルシウムの画像測定
副甲状腺を調製し、本明細書の上記に記載の方式で消化した。細胞（2x105）を、カバーガラスに付着させ、次いで37℃、5% CO2で、ITS-I（インスリン、トランスフェリン、セレン、BSA、およびリノレン酸）を1%で含むいくらかの追加の培地で一晩インキュベートした。
【０７４２】
翌日、カバーガラスを、PCB、2% BSA（MgC12をK2HPO4、0.7；KH2PO4、0.7；MgSO4、1（mM）で置き換えた）で2回すすぎ、次いで1μMのIndo-1 AMを37℃で30分間負荷した。次いで、カバーガラスをすすぎ、Indo-1を含まない同じ緩衝液で20分間インキュベートした。次いで蛍光測定する前に、細胞をPCB 0.5mm CaCl2中ですすいだ。
【０７４３】
インバートTE300顕微鏡（NIKON）に連結したAquacomos（浜松）画像システムを使用して、蛍光を測定した。超高感度CCDカメラ（C3077-浜松）を使用して蛍光を検出した。
【０７４４】
得られた画像の400nMと480nM（励起360nM）の間の比を用い、Indo（224nm）の解離定数を使用して、FminおよびFmaxを測定した後、細胞内カルシウムの濃度を算出した。
【０７４５】
-  本発明の化合物のin vivo評価
I.インタクトなラットにおけるPTH測定
16時間絶食させた後、一部のオスラット（Sprague-Dawley、250〜300g、Charles River FranceまたはCERJ）に、被検化合物またはそのビヒクルを経口投与した。
【０７４６】
このボーラス投与して30分間または2時間後に、ラットを断頭により屠殺した。
【０７４７】
動脈血および静脈血を4℃で回収し、および冷遠心し、次いで血清を-20℃で凍結した。
【０７４８】
解凍した後、放射免疫学検査（IRMAキット、ラット、Immutopics）でPTHの血清中レベル（1-34+1-84）を測定した。
【０７４９】
結果を下記の表に示す。
【０７５０】
【表１】
2008539186.tif 000198
【０７５１】
II.慢性腎不全ラット
オスラット（220-250g、Sprague-Dawley、CERJ）において、全腎臓質量の5/6の切除によって慢性腎不全（CRF）を誘発させた。
【０７５２】
麻酔（Imalgene 1000）後、ラットに右腎の切除および左腎の両端の切除（この器官の約2/3である）を施した。ドライアイスを適用して、切開を焼灼した。血液量の損失を補償するために、ラットに生理血清を静脈注射した。
【０７５３】
手術の2日後、残りの試験のため、ラットに標準的飼料（UARまたはSafe）を摂餌させ、リン酸富化（1.2%）Volvic水を自由に摂飲させた。手術は、供給業者または実験室において実施した。
【０７５４】
腎摘出して10日後、16時間絶食させた動物を試験に供した。
【０７５５】
屠殺する30分前に、被検化合物またそのビヒクルを経口投与した。
【０７５６】
断頭した後、動脈血および静脈血を4℃に維持し、冷遠心した。血清を-20℃で凍結した。
【０７５７】
解凍した後、放射免疫学検査（IRMAキット、ラット、Immutopics）でPTH（1-34+1-84）の血清中レベルを測定した。
【０７５８】
30分後に得られた結果を下記の表に示す。
【０７５９】
【表２】
2008539186.tif 000199
【０７６０】
2時間に得られた結果を下記の表に示す。
【０７６１】
【表３】
2008539186.tif 000200
【国際調査報告】
2008539186.tif 000207
2008539186.tif 000208