(57)【要約】  本発明は、（ａ）式（Ｉ）：2008532928.tif 000083        （Ｉ）［式中、Ｍは、炎症細胞に蓄積する特性を有するマクロライドから誘導されたマクロライドサブユニット（マクロライド部分）を示し、それぞれのＤは、抗炎症活性を有するクマリンサブユニットを示し、そして、Ｌは、ＭとＤを共有結合するリンカー基を示す］で示される新規な化合物に関し；（ｂ）その医薬上許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物に関し；（ｃ）その製造方法およびその製造のための中間体に関し、ならびに（ｄ）ヒトおよび動物における炎症性疾患および炎症状態の処置におけるその使用に関する。
2008532928.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008532928.tif 000060
Ｉ
［式中：
Ｍは、マクロライドサブユニットを示し；
各Ｄは、クマリンサブユニットを示し；
Ｌは、ＭとＤのそれぞれが共有結合するリンカー分子である］
で示される化合物、またはその医薬上許容される誘導体もしくは異性体。
【請求項２】
Ｍが、式ＩＩ：
【化２】
2008532928.tif 000061
ＩＩ
［式中：
（ｉ）ＺおよびＷは、独立して、＞Ｃ＝Ｏ、＞ＣＨ２、＞ＣＨ−ＮＲｔＲｓ、＞Ｎ−ＲＮもしくは＞Ｃ＝Ｎ−ＲＭであるか、または結合であり；
（ここで、ＲｔおよびＲｓは、独立して水素またはアルキルであり；
ＲＭは、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシまたはＯＲｐであり；
ＲＮは、水素、Ｒｐ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、または−Ｃ（Ｘ）−ＮＲｔＲｓである（ここで、Ｘは、＝Ｏまたは＝Ｓである））；
ただし、ＺとＷは両方が同時に、＞Ｃ＝Ｏ、＞ＣＨ２、＞ＣＨ−ＮＲｔＲｓ、＞Ｎ−ＲＮもしくは＞Ｃ＝Ｎ−ＲＭ、または結合でない；
（ｉｉ）ＵおよびＹは、独立して水素、ハロゲン、アルキルまたはヒドロキシアルキルであり；
（ｉｉｉ）Ｒ１は、ヒドロキシ、ＯＲｐ、−Ｏ−Ｓ２基または＝Ｏであり；
（ｉｖ）Ｓ１は、Ｈであるか、または式：
【化３】
2008532928.tif 000062
（式中：
Ｒ８およびＲ９は、共に水素であるか、または一緒になって結合を形成するか、あるいはＲ９は水素であり、Ｒ８は−Ｎ（ＣＨ３）Ｒｙであり；
（ここで、ＲｙはＲｐ、Ｒｚまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｚであり（ここで、Ｒｚは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、あるいはＣ２−Ｃ７−アルキル、Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、Ｃ２−Ｃ７−アルキニル、アリールまたはヘテロアリールで置換されているアルキルである）
Ｒ１０は、水素またはＲｐである）
で示される糖部分であり；
（ｖ）Ｓ２は、式：
【化４】
2008532928.tif 000063
（式中：
Ｒ３’は、水素またはメチルであり；
Ｒ１１は水素、Ｒｐであるか、またはＯ−Ｒ１１は、Ｒ１２およびＣ／４’’炭素原子とともに＞Ｃ＝Ｏまたはエポキシ基を形成する基であり；
Ｒ１２は、水素であるか、またはＯ−Ｒ１１基およびＣ／４’’炭素原子とともに＞Ｃ＝Ｏまたはエポキシ基を形成する基である）
で示される糖部分であり；
（ｖｉ）Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ＯＲｐまたはアルコキシであり；
（ｖｉｉ）Ａは、水素またはメチルであり；
（ｖｉｉｉ）Ｂは、メチルまたはエポキシであり；
（ｉｘ）Ｅは、水素またはハロゲンであり；
（ｘ）Ｒ３は、ヒドロキシ、ＯＲｐ、アルコキシであるか、またはＲ３は、Ｒ５およびＣ／１１とＣ／１２炭素原子とともに、環状カルボナートまたはカルバメートを形成する基であるか；あるいは、ＷまたはＺが＞Ｎ−ＲＮである場合、Ｒ３は、ＷまたはＺとともに、環状カルバメートを形成する基であり；
（ｘｉ）Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
（ｘｉｉ）Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、ＯＲｐ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、またはＲ３およびＣ／１１とＣ／１２炭素原子とともに環状カルボナートまたはカルバメートを形成する基であり；
（ｘｉｉｉ）Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒｐは、ヒドロキシまたはアミノ保護基である］
（ここで、Ｍは、連結基Ｌを介してＤと連結される連結部を有しており、その連結部は、１つまたはそれ以上の：
ａ）Ｓ１、Ｓ２上にあるいずれもの反応性ヒドロキシ、窒素またはエポキシ基、あるいはＳ１または／およびＳ２が開裂する場合はアグリコン酸素；
ｂ）ＺもしくはＷ上にある反応性＞Ｎ−ＲＮまたは−ＮＲｔＲｓまたは＝Ｏ基；
ｃ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ５のいずれかにある反応性ヒドロキシ基；または
ｄ）最初にヒドロキシ基または−ＮＲｔＲｓ基に誘導され得るいずれかの別の基である）
で示される基を示すところの、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｌが、式ＩＩＩ：
Ｘ１−（ＣＨ２）ｍ−Ｑ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ２
ＩＩＩ
［式中：
Ｘ１は、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）、ＮＯ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−から選択され；
Ｘ２は、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＜、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＣＨ＜、−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｎ＝Ｃ（ＣＨ３）−、−Ｎ＝Ｃ（アルキル）−、−Ｎ＝Ｃ（アルキル）−ＣＨ＜、−Ｎ＝Ｃ（アリール）−ＣＨ＜、−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＜、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＣＨ＜、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ＜、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−Ｃ＜、−Ｃ（＝Ｏ）または−Ｏから選択され；
Ｑは、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、アリール、ヘテロアリール、
【化５】
2008532928.tif 000064
であるか、または存在しない；
ここで、各々−ＣＨ２−または−ＮＨ−基は、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、Ｃ２−Ｃ７−アルキニル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｘ（ここで、Ｒｘは、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アリールまたはヘテロアリールであってよい）により置換されていてもよく；
記号ｍおよびｎは、独立して、０〜４の整数である：ただしＱがＮＨである場合、ｎは0でない］
で示される基を示すところの、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｄが、各々独立して、式ＩＶ：
【化６】
2008532928.tif 000065
式ＩＶ
［式中：
ベンゼン環は、１個、２個またはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５またはＲ１６で置換されていてもよく、該置換基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルカノイル、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、メルカプト、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、スルホ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホ、スルフィノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルフィノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロであってよく；
Ｒ１７は、ＯＨまたはＮＨ２を示す］
（ここで、ＤサブユニットＤは、連結基Ｌを介してサブユニットＭと連結される連結部を有しており；その連結部は、１つまたはそれ以上の：
ａ．クマリンサブユニット上にあるいずれかの反応性−ＣＨ＝、ヒドロキシ、またはＮＨ２；
ｂ．クマリンサブユニット内にあるいずれかの反応性−ＣＨ＝；好ましくはクマリンサブユニット内のＣ／３位にある反応性−ＣＨ＝；
ｃ．最初にヒドロキシル、−ＣＨ＝または−ＮＨ２基に誘導され得るクマリンサブユニット上のいずれかの他の基；または
ｄ．２個のサブユニットＤを連結する＞ＣＨ−基である）
で示されるクマリンサブユニットから誘導されるところの請求項１に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
ＺおよびＷが一緒になって、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−となり；
ＡおよびＢはメチルであり；
Ｅは水素であり；
Ｒ２はヒドロキシまたはメトキシであり；
Ｓ１は、水素またはデソアミン糖（ここで、Ｒ８は、水素、メチル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノまたはＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択され；
Ｒ９およびＲ１０は、水素である）を示し；
Ｒ１は、ヒドロキシまたはＯ−Ｓ２基（ここで、Ｓ２は、クラジノース糖を示す）
（ここで、Ｒ１１は水素であるか、またはＯ−Ｒ１１は、Ｒ１２およびＣ／４’’炭素原子とともに＞Ｃ＝Ｏまたはエポキシ基を形成する基であり；Ｒ１２は水素であるか、またはＯ−Ｒ１１およびＣ／４’’炭素原子とともに＞Ｃ＝Ｏまたはエポキシ基を形成する基であり；
Ｒ１３はメチルである）であり；
Ｕは水素であり；
Ｙはメチルであり；
Ｒ６は、ヒドロキシ、メチルまたはエチルであり；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、またはＲ３およびＣ／１１とＣ／１２炭素原子とともに環状カルボナートもしくはカルバメート架橋を形成する基であり；
Ｒ３は、ヒドロキシであるか、またはＷもしくはＺとともに環状カルバメート架橋を形成する基であるか、あるいはＲ３は、Ｒ５およびＣ／１１とＣ／１２炭素原子とともに環状カルボナートもしくはカルバメート架橋を形成する基であり；
Ｒ４はメチルである：
ただし、連結は、Ｎ／９ａ位にあるＺの窒素を介したもの、Ｒ１２の炭素を介したもの、またはＳ２糖のＣ／４’’位のＲ１１の酸素を介したものであるところの、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
ＺおよびＷは、一緒になって−ＮＨＣＨ２−となり、
Ａはメチルであり
Ｕ、Ｙは、独立してＨまたはメチルであり；
Ｒ１は、ヒドロキシまたは−Ｏ−Ｓ２であり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、ヒドロキシであり；
Ｒ４はメチルであり；
連結は、Ｎ／９ａ位にあるＺの窒素を介したものであり；
Ｓ１は、水素またはデソアミン糖（ここで、Ｒ８は、Ｎ（ＣＨ３）２であり、Ｒ９およびＲ１０はＨである）を示すところの、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
式Ｉａ：
【化７】
2008532928.tif 000066
Ｉａ
［式中：
Ｋは、リンカーＬの一部であり；
ベンゼン環は、各々独立して、１個、２個またはそれ以上の同一のまたは異なる、上記と当意義の置換基Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７により置換されていてもよい］
で示されるところの、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
式Ｉｂ：
【化８】
2008532928.tif 000067
（Ｉｂ）
［式中：
Ｋは、リンカーＬの一部であり；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルカノイル、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、メルカプト、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、スルホ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホ、スルフィノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルフィノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、シアノ、またはニトロであり；
Ｒ１７は、ＯＨまたはＮＨ２であり；
Ａは、−ＣＨ−、−Ｃ＝Ｎ−、ＣＨ−ＣＯＯＨ、ＣＨ−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＨ、または−フラニル−ＣＨ２−ＯＨであり；
ｎは、各々独立して０または１である］
で示されるところの、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ａが、−ＣＨまたは−Ｃ＝Ｎであるところの、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ１が、−ＣＨ２−または−ＯＣ（＝Ｏ）−であり、
Ｘ２が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ＜、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ＜、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ＜、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−Ｃ＜であるところの、請求項３に記載の化合物。
【請求項１１】
式Ｉ：
【化９】
2008532928.tif 000068
Ｉ
［式中：
Ｍは、マクロライドサブユニットを示し；
各々Ｄは、クマリンサブユニットを示し；
Ｌは、ＭとＤのそれぞれが共有結合するリンカー分子であり、該リンカー分子は、式ＩＩＩ：
Ｘ１−（ＣＨ２）ｍ−Ｑ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ２
ＩＩＩ
（式中：
Ｘ１は、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）、ＮＯ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−から選択され；
Ｘ２は、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＜、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＣＨ＜、−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｎ＝Ｃ（ＣＨ３）−、−Ｎ＝Ｃ（アルキル）−、−Ｎ＝Ｃ（アルキル）−ＣＨ＜、−Ｎ＝Ｃ（アリール）−ＣＨ＜、−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＜、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＣＨ＜、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ＜、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−Ｃ＜、−Ｃ（＝Ｏ）または−Ｏから選択され；
Ｑは、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、アリール、ヘテロアリール、
【化１０】
2008532928.tif 000069
であるか、または存在しない；
ここで、各々−ＣＨ２−または−ＮＨ−基は、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、Ｃ２−Ｃ７−アルキニル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｘ（ここで、Ｒｘは、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アリールまたはヘテロアリールであってよい）により置換されてもよく；
記号ｍおよびｎは、独立して０〜４の整数である：ただし、ＱがＮＨである場合、ｎは０でない）で示される基により表される］
で示される化合物の製造方法であって、工程（ａ）〜（ｉ）：
ａ）Ｘ２が−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＜である場合、式Ｖａ：
【化１１】
2008532928.tif 000070
Ｖａ
［式中、Ｌ１は脱離基を示す］
で示される化合物を、式ＶＩａ：
【化１２】
2008532928.tif 000071
ＶＩａ
で示されるマクロライドの遊離アミノ基と反応させる工程；
ｂ）Ｘ２が−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ＜である場合、式Ｖａで示される化合物を、式ＶＩｂ：
【化１３】
2008532928.tif 000072
ＶＩｂ
で示されるマクロライドの遊離ヒドロキシル基と反応させる工程；
ｃ）Ｘ１が−ＯＣ（＝Ｏ）−であり、Ｑが−ＮＨ−であり、Ｘ２が−ＮＨＣ（＝Ｏ）−である場合、式：
【化１４】
2008532928.tif 000073
で示されるマクロライドを、式：
【化１５】
2008532928.tif 000074
［式中、ＫはリンカーＬの一部である］
で示される化合物の遊離アミノ基と反応させる工程；
ｄ）Ｘ１が−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、Ｘ２が−ＮＨＣ（＝Ｏ）−である場合、式：
【化１６】
2008532928.tif 000075
で示されるマクロライドを、式：
【化１７】
2008532928.tif 000076
で示される化合物の遊離アミノ基と反応させる工程；
ｅ）Ｘ１が−ＣＨ２−であり、Ｑが−ＮＨ−であり、Ｘ２が−ＮＨＣ（＝Ｏ）−である場合、式：
【化１８】
2008532928.tif 000077
で示されるマクロライドを、式Ｖａで示される化合物と反応させる工程；
ｆ）脱離基Ｌ２を有する式ＶＩＩｆにより、または式ＶＩＩｇにより、または式ＶＩＩｈ
【化１９】
2008532928.tif 000078
により示されるマクロライドを、
式Ｖａで示される化合物と反応させる工程；
ｇ）Ｘ２が−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＜である場合、式Ｖｂ：
【化２０】
2008532928.tif 000079
Ｖｂ
で示されるクマリンサブユニットを、式ＶＩｃ：
【化２１】
2008532928.tif 000080
ＶＩｃ
で示されるマクロライドサブユニットの遊離カルボキシル基と反応させる工程；
ｈ）Ｌが式ＩＩＩで示される連結部を含み、Ｘ２が−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＜である場合、式Ｖｃ：
【化２２】
2008532928.tif 000081
Ｖｃ
で示されるクマリンサブユニットを、式Ｖｉａで示されるマクロライドサブユニットの遊離アミノ基と反応させる工程；
ｉ）Ｌが式ＩＩＩで示される連結部を含み、Ｘ２が−Ｎ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ＜である場合、式Ｖｄ：
【化２３】
2008532928.tif 000082
Ｖｄ
で示されるクマリンサブユニットを、式Ｖｉａで示されるマクロライドサブユニットの遊離アミノ基と反応させる工程；
のいずれか１工程を実施することを含む、方法。
【請求項１２】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物、および医薬上許容される希釈剤もしくは担体を含む医薬組成物。
【請求項１３】
望ましくない免疫炎症性反応により特徴付けられるか、あるいは付随する炎症性疾患、障害または症状の治療方法であって、該治療の必要のある対象に請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物を治療上有効量で投与することを含む、方法。
【請求項１４】
該疾患、障害または症状が、炎症組織での白血球の浸潤と関係するところの、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
該症状、障害または疾患が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸促進症候群、気管支炎、アレルギー性鼻炎、鼻ポリープ、湿疹、乾癬、皮膚炎、神経皮膚炎、そう痒症、結膜炎、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、自己免疫疾患、慢性副鼻腔炎、肺線維症、びまん性汎細気管支炎、および急性外傷により誘発される炎症よりなる群から選択されるところの、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
該疾患、障害または症状が、特定の罹患器官または組織に関係し、治療上有効量の当該化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を、前記器官または組織にデリバリーすることを含むところの、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
炎症の症状、障害または疾患を予防および治療する方法であって、該治療を必要とする対象に、治療上または予防上有効量の請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、プロドラックもしくは異性体を投与することを含む方法。
【請求項１８】
前炎症性サイトカイン産生、マスト細胞脱顆粒、および浮腫よりなる群から選択される１つまたはそれ以上の炎症過程を阻害する方法であって、炎症に罹患した器官もしくは組織を、該炎症過程を阻害するのに有効な量の請求項１または請求項７〜９のいずれか一項に記載の化合物に曝すことを含む、方法。
【請求項１９】
炎症過程が前炎症性サイトカイン産生を含み、対照の白血球と比較して、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＩＦＮγの少なくとも１つの産生を低下させるのに有効な量の請求項１または請求項７〜９のいずれか一項に記載の化合物に、ヒト末梢白血球を曝すことを含むところの、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
ＴＮＦ−αの産生が低下されるところ、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
ＩＬ−１βの産生が低下されるところの、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
炎症過程がマスト細胞脱顆粒を含むところの、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
炎症過程が浮腫を含むところの、請求項１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２００５年１月１４日に出願された米国仮出願第６０／６４４，３５９号についての、および２００５年１月２７日に出願された米国仮出願第６０／６４７，７９３号についていの優先権を主張し、各出願は、出典明示により完全に本明細書の一部とされる。
【０００２】
本発明は、一般式Ｉで示される新規な抗炎症性化合物に、それらの医薬上許容される塩および溶媒和物に、それらの製造のための方法および中間体に、ならびにヒトおよび動物での炎症性疾患および状態の処置におけるこれら化合物の使用に関する。
【０００３】
本発明は、新規な標的化抗炎症剤を提供するという技術的課題を解決することに関する。より具体的には、本発明は、作用物質がクマリン化合物である抗炎症剤を提供する。本発明の化合物は、その抗炎症活性の長所により、そして炎症部分に補充される様々な免疫細胞に蓄積するその能力により、本課題にこたえるものである。
【背景技術】
【０００４】
異なる作用機序を有する非ステロイド抗炎症薬は、特定の炎症メディエータに作用し、それにより、治療効果を提供する。作用機序だけでなく阻害する特定の炎症エディエータが異なるため、ステロイド薬および非ステロイド薬は、異なる抗−炎症効果プロフィールを有し、それ故に一定の薬剤が、その他の薬剤よりも特定の状態により適切であり得る。さらに、ほとんどの非ステロイド抗炎症薬は、完全に特異的というわけではないため、それらの使用は、多めの投薬量で使用した場合または長期間にわたって使用した場合、好ましくない副作用を伴う。加えて、いくつかの抗炎症性化合物（例えばテオフィリン）は、その使用を限定する非常に狭い治療指数を有することが知られている。
【０００５】
クマリン類化合物のいくつかは特許文献に記載されており、それらは、ＳＲＳ−Ａ（アナフィラキシーの遅反応性物質）やマスト細胞からのヒスタミンなどの化学伝達物質の免疫学的放出を阻害し（米国特許第４，７３１，３７５号明細書）、ＳＲＳ−Ａや他のアレルギー反応メディエータの抗体抗原放出に対して保護を与えるだけでなくＳＲＳ−Ａの反応もまた阻害し（米国特許第４，２００，５７７号明細書）、メディエータ物質の放出を阻害するだけでなく抗体−抗原結合後に放出されるヒスタミンの作用と拮抗し（米国特許第４，２６３，２９９号明細書）、ある種の抗原−抗体反応の効果を阻害し（米国特許第４，０５９，７０４号明細書）、ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）拮抗作用を有し、それ故に、神経保護作用、鎮痙作用、抗−癲癇作用、場合により抗アレルギー作用および抗炎症作用を有し（米国特許第４，０５９，７０４号明細書）、ロイコトリエン生合成を阻害し（米国特許第５，５７６，３３８号明細書）、ヒスタミン−３受容体の調節に有用であり（米国特許第２００２／０１８３３０９号明細書）、ホスホジエステラーゼＶＩＩを阻害する（米国特許第２００４／０１３８２７９号明細書）。従って、上記特許および特許出願に記載されたクマリン化合物は、アレルギー反応または免疫反応に関連する種々の疾患、例えばアレルギー性喘息、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎または腸炎、アレルギー性結膜炎もしくはアレルギー性湿疹の予防および処置に有用である。
【０００６】
マクロライド系抗生物質などのマクロライドは、 該物質を投与された対象の種々の細胞内に、特に食細胞、例えば末梢血単核球細胞、腹膜細胞および肺胞マクロファージ内に、ならびに気管支肺胞上皮周辺の液体中に、優先的に蓄積する（Glaude R. P. ら、Antimicrob. Agents Chemother.、1989、33、277-282；Olsen K. M. ら、Antimicrob. Agents Chemother. 1996、40、2582-2585）。さらに、比較的弱い炎症効果を有するマクロライドのいくつかが記載されている。例えば、エリスロマイシン誘導体（Labro M. T. J. Antimicrob. Chemother.、1998、41、37-46；国際公開第００／４２０５５号パンフレット）およびアジスロマイシン誘導体の抗炎症効果が最近記載された（欧州特許第０２８３０５５号明細書）。いくつかのマクロライドの抗炎症効果もまた、試験管内（インビトロ）および実験動物モデルにおける生体内（インビボ）研究、例えばマウスにおけるザイモサン−誘導性腹膜炎（Mikasaら、J. Antimicrob. Chemother. 1992、30、339-348）およびラット気管におけるエンドトキシン−誘導性好中球蓄積（J. Immunol. 1997、159、3395-4005）により知られている。サイトカイン、例えばインターロイキン８（ＩＬ−８）（Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997、156、266-271）またはインターロイキン５（ＩＬ−５）（欧州特許第０７７５４８９号明細書および欧州特許第０７７１５６４号明細書）におけるマクロライドの調節効果、も同様に知られている。
【０００７】
本発明の対象である式Ｉで示される新規な化合物、それらの医薬上許容される塩、水和物、プロドラッグおよびそれらを含む医薬組成物は、これまで記載されていない。さらに、本発明の対象である化合物は、抗炎症物質として記載されたこともない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
式Ｉで示される化合物は、クマリン部分の抗炎症性特性を、マクロライド部分により提供される蓄積特性と組み合わせた点で、これまで知られているものとは異なっており、組み合わされた場合、それらは炎症状態にある器官もしくは組織に補充され（マクロライドが優先的に蓄積する免疫系細胞にそって）、そして実質的により局在化し、そして／または炎症の向上された緩和をもたらす。式Ｉで示される新規な化合物の該作用は、炎症プロフィールを有する免疫細胞、例えば、多核白血球、好酸球、肺胞食細胞などを含む食細胞内に蓄積するマクロライドの特異的な薬物動力学的特性のため、マクロライド部分Ｍによりもたらされる。
【０００９】
本発明の対象である、式Ｉで示される化合物、該化合物の異性体、その医薬上許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物およびそれらを含む医薬組成物は、これまで記載されていないと考えられる。さらに、本発明化合物が、抗炎症性薬剤であるとも、また器官もしくは組織における好酸球蓄積の阻害剤であるとも記載されていない。
【発明が解決するための手段】
【００１０】
本発明は、
（ａ）式Ｉ：
【化１】
2008532928.tif 000003
式Ｉ
［式中、Ｍは炎症細胞に蓄積する特性を有するマクロライドサブユニットを示し、Ｄはクマリンサブユニットを示し、Ｌは、ＭとＤが共有結合する連結基を示す］
で示される新規な「ハイブリッド」化合物；
（ｂ）ヒトを含む哺乳動物において炎症を阻止し、それにより炎症に関連する障害および状態を処置するのに有効な量の、１つまたはそれ以上の上記化合物を含む組成物；ならびに
（ｃ）該障害および状態を処置するための当該化合物を使用するための方法；
に関する。
【００１１】
本化合物は、有利なことに、向上された治療効果および／または改善された副作用プロフィールを提供する。
本発明のハイブリッド化合物に適切なマクロライドサブユニットは、限定するものではないが、多員ラクトン環分子から選択されてよく、ここで、「員」は環中の炭素原子もしくはヘテロ原子を意味し、そして「多」は約１０よりも大きい数、好ましくは１０〜約５０、より好ましくは１２−、１４−、１５−、１６−、１７−および１８−員ラクトン環マクロライドである。１４−および１５−員環マクロライドサブユニットが特に好ましく、アジスロマイシンおよびその誘導体、ならびにエリスロマイシンおよびその誘導体であることが最も好ましい。
【００１２】
該マクロライドサブユニットを選択することができる、より具体的な非制限的な例としては、以下のものがある：
（ｉ）アザリド（azalide）、例えばエリスロマイシン、ジリスロマイシン、アジスロマイシン、９−ジヒドロ−９−デオキソ９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシン、ＨＭＲ３００４、ＨＭＲ３６４７、ＨＭＲ３７８７、ジョサマイシン、エリスロミシルアミン（erythromycylamine）、ＡＢＴ７７３フルリスロマイシン、クラリスロマイシン、チロシン、チルミコシン、オレアンドマイシン、デスミコシン（desmycosin）、ＣＰ−１６３５０５、ロキシスロマイシン、ミオカマイシンおよびロキタマイシンならびにそれらの誘導体、例えばケトライド系（例えば、３−ケトン）、ラクタム系（例えば、８ａ−もしくは９ａ−ラクタム）および１つまたはそれ以上の糖部分を欠く誘導体を含む、マクロライド系抗生物質；
（ｉｉ）ＦＫ５０６、サイクロスポリン、アンホテリシンおよびラパマイシンなどのマクロライド免疫抑制剤；
（ｉｉｉ）宿主細胞阻害特性を有するマクロライド抗真菌薬、例えばバフィロマイシン、コンカナバリン、ナイスタチン、ナタマイシン、カンジシジン、フィリピン、エトルスコマイシン（etruscomycin）、トリコマイシン。
【００１３】
上記マクロライドで商業的に入手できないものを合成するための方法論、およびマクロライドの合成手法は、一般的に当業者には既知であるか、または：Denis A.ら、 Bioorg. ＆ Med. Chem. Lett 1999、9、3075-3080；Agouridas C.ら、 J. Med. Chem. 1998、41、4080-4100；および欧州特許第００６８０９６７号明細書（1998）；Sun Or Y.ら、J. Med. Chem. 2000、43、1045-1049；米国特許第０５７４７４６７号明細書（1998)； McFarland J. W.ら、J. Med. Chem. 1997、40、1041-1045；Denis A. ら、Bioorg.＆ Med. Chem. Lett. 1998、8、2427-2432；国際公開第０９９５１６１６号（1999)；Larteyら、J Med Chem. 1995、38、1793-1798；欧州特許第０９８４０１９号明細書；国際公開第９８／５６８０１号パンフレットにて見出すことができ、これらは完全に出典明示により本明細書の一部とされる。
【００１４】
さらに適切なマクロライドが知られており、その幾つか、１４（Ｒ）−ヒドロキシクラリスロマイシン、エリスロマイシン−１１，１２−カルボネート、トリ−Ｏ−アセチルオレアンドマイシン、スピラマイシン、ロイコマイシン、ミデカマイシン、ラサラマイシン（rasaramycin）はBryskier、A. J.ら、Macrolides、Chemistry、Pharmacology and Clinical Use；Arnette Blackwell: Paris、1993、pp 485-491（出典明示により完全に一部とされる）に；ピクロマイシン、ナルボマイシン（narbomycin）、ＨＭＲ−３５６２、ＣＰ−６５４７４３、ＣＰ−６０５００６、ＴＥ−８０２、ＴＥ−９３５、ＴＥ−９４３、ＴＥ−８０６、６，１１−架橋（bridged）ケトライド、ＣＰ−５４４３７２、ＦＭＡ−１９９、Ａ−１７９４６１はMa、Z.ら、Current Medicinal Chemisty-Anti-Infective Agents、2002、1,15-34（出典明示により完全に一部とされる）に；およびRomo、D.ら、J. Am. Chem. Soc. 1998、120；12237-12254（また出典明示により完全に一部とされる）に開示されている。特に、Bryskierらのpp 487-491にある１４−および１６−員環マクロライドの構造および誘導体、およびＭａらの様々なケトライド誘導体および合成を、とりわけ、全ての構造表および全ての反応系を参照のこと。後でクマリンサブユニットと連結されるこれらマクロライドのすべては、本発明の範囲内にある。これまで個別に名前が挙げられ、もしくは言及されたマクロライド化合物は商業的に入手可能であるか、またそれらの合成方法は既知である。
【００１５】
マクロライドサブユニットは、炎症部位に補充される免疫系細胞、特に食細胞内に蓄積する特性を有するマクロライドから誘導されることが重要である。以上で定義されるラクトン化合物のほとんどは、この特性を有することが知られている。例えば、エリスロマイシンおよびその誘導体などの、１４−員マクロライド；アジスロマイシンおよびその誘導体ならびに８ａ−および９ａ−ラクタムおよびそれらの誘導体などの、１５−員マクロライド；チルミコシン、デスミコシンおよびスピラマイシンなどの１６−員マクロライドがある。
【００１６】
特定の種類の細胞内に蓄積するマクロライドのさらなる例は：Pascual A.ら、Clin. Microbiol. Infect. 2001、7、65-69（ヒト食細胞および非食細胞におけるケトライドＨＭＲ３６４７取り込みおよび細胞内活性（Uptake and intracellular activity of ketolide HMR 3647 in human phagocytic and non-phagocytic cells））；Hand W. L.ら、Int. J. Antimicrob. Agents、2001、18、419-425（ヒト多形核白血球におけるアジスロマイシンの蓄積および流出の特徴および機序（Characteristics and mechanisms of azithromycin accumulation and efflux in human polymorphonuclear leukocytes））；Amsden G. W. Int. J. Antimicrob. Agents、2001、18、11-15（次世代マクロライド：組織指向性の抗生物質（Advanced-generation macrolides: tissue-directed antibiotics））；Johnson J. D.ら、J. Lab. Clin. Med. 1980、95、429-439.(肺胞マクロファージによる抗生物質取り込み（Antibiotic uptake by alveolar macrophages）)；Wildfeuer A.ら、Antimicrob. Agents Chemother. 1996、40、75-79（様々な細胞によるアジスロマイシンの取り込みおよび生体環境下でのその細胞内活性（Uptake of azithromycin by various cells and its intracellular activity under in vivo conditions））；Scorneaux B.ら、Poult. Sci. 1998、77、1510-1521（ニワトリ食細胞におけるチルミコシンの細胞内蓄積、細胞レベルの分布および流出（Intracellular accumulation、subcellular distribution、and efflux of tilmicosin in chicken phagocytes））；Mtairag E. M.ら、J. Antimicrob. Chemother. 1994、33、523-536（試験管内でのヒト好中球によるジリトロマイシンおよびエリスロミシルアミン取り込みの研究（Investigation of dirithromycin and erythromycylamine uptake by human neutrophils in vitro）)；Anderson R.ら、J. Antimicrob. Chemother. 1988、22、923-933（クラリスロマイシン（A-56268、TE-031）、新規マクロライド抗菌剤の細胞取り込みおよび食細胞内生理活性の試験管内評価（An in-vitro evaluation of the cellular uptake and intraphagocytic bioactivity of clarithromycin（A-56268、TE-031)、a new macrolide antimicrobial agent））；Tasaka Y.ら、Jpn. J. Antibiot. 1988、41、836-840（肺胞マクロファージによるロキタマイシン取り込み（Rokitamycin uptake by alveolar macrophages））；Harf R.ら、J. Antimicrob. Chemother. 1988、22、135-140（肺胞マクロファージによるスピラマイシン取り込み（Spiramycin uptake by alveolar macrophages））において見出すことができ、これらは出典明示により完全に本明細書の一部とされる。
【００１７】
さらに、炎症部位に補充される免疫細胞、特に食細胞内に蓄積する特性の存在は、当業者であれば、この目的のために、いずれかの周知のアッセイを用いることで容易に確かめることができる。例えば、Olsen、K. M.ら、Anitmicrob. Agents & Chemother. 1996、40、2582-2585に詳述される手順を用いることができる。簡単には、試験される細胞、例えば多形球白血球は、健康な有志者の静脈血から、フィコール・ハイパック（Ficoll-Hypaque）遠心分離に続いて、２％デキストラン沈殿を行うことにより得ることができる。赤血球は浸透圧溶解により除くことができ、ＰＭＮはトリパンブルー排除法により評価する。別には、他の細胞画分は、分離して同様に試験することができる。トリリチウム化マクロライド化合物（例えば、１０μＭ）を、２．５×１０６の細胞と一緒に１２０分間インキュベート（３７℃、５％ＣＯ２、９０％相対湿度）し、次いで、その細胞を、化合物を含む上清から遠心分離、例えばシリコン油−パラフィン層（８６容量％：１４容量％）に通じて取り除く。その化合物量を、例えばシンチレーション計数により決定し、有意にバックグラウンド以上であると評価されたスコアは、試験された細胞におけるそのマクロライドの蓄積を示す。Bryskierら、Macrolides、Chemistry、Pharmacology and Clinical Use；Arnette Blackwell: Paris、１９９３  ３７５〜３８６頁、３８１頁、２段落、３行目を参照のこと。別法としては、化合物を放射同位体で標識化しなくても、化合物量はＨＰＬＣにより決定することができる。
【００１８】
用いることができる他のアッセイ方法は、Bryskier、A. J.ら、Macrolides,Chemistry、Pharmacology and Clinical Use；Arnette Blackwell: Paris、1993、３７５頁−３８６頁（出典明示により本明細書の一部とされる）に開示されている。特に、３８０頁−３８１頁の食細胞取り込み決定（phagocytic uptake determination）および３８１頁、３８３頁および３８５頁のマクロライド取り込みおよび局在に関する詳細な記載、および３８２頁および３８３頁の表を参照のこと。
【００１９】
いくつかの好ましい実施形態において、本発明は、式Ｉで示される化合物、その塩および溶媒和物に関し、式中のＭは、特に１４−もしくは１５−員ラクトン環マクロライドサブユニットを示し、式ＩＩ：
【化２】
2008532928.tif 000004
式ＩＩ
［式中：
（ｉ）ＺおよびＷは、独立して、
【化３】
2008532928.tif 000005
または結合であり、
（ここで、
ＲｔおよびＲｓは、独立してＨもしくはアルキル（好ましくはメチルまたはＨ）であり、
ＲＭは、ＯＨ、ＯＲｐ、アルコキシまたは置換アルコキシ（ＳｙｎまたはＡｎｔｉ立体配座もしくはその混合物）であり；
ＲＮは、Ｈ、Ｒｐ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキルまたは−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＲｔＲｓである（ここで、Ｘは、ＯまたはＳである））；
ただし、ＺとＷは両方が同時に
【化４】
2008532928.tif 000006
または結合でないことを条件とし、
（ｉｉ）ＵおよびＹは、独立してＨ、ハロゲン、アルキルまたはヒドロキシアルキル（好ましくはＨ、メチルまたはヒドロキシメチル）であり；
（ｉｉｉ）Ｒ１は、ヒドロキシ、ＯＲｐ、−Ｏ−Ｓ２、または＝Ｏであり；
（ｉｖ）Ｓ１は、Ｈであるか、もしくは式：
【化５】
2008532928.tif 000007
（式中：
Ｒ８およびＲ９は、共に水素であるか、もしくは一緒になって結合を形成し、あるいはＲ９は水素であり、そしてＲ８は−Ｎ（ＣＨ３）Ｒｙであり；
（ここで、
Ｒｙは、Ｒｐ、Ｒｚまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｚであってよく（ここで、Ｒｚは、水素またはシクロアルキル（好ましくはシクロヘキシル）またはアルキル（好ましくはＣ１−Ｃ７アルキル）またはアルケニル（好ましくはＣ２−Ｃ７−アルケニル）またはアルキニル（好ましくはＣ２−Ｃ７−アルキニル）アリールまたはヘテロアリールであるか、あるいはアルキルは、Ｃ１−Ｃ７アルキルもしくはＣ２−Ｃ７アルケニルもしくはＣ２−Ｃ７アルキニルもしくはアリールまたはヘテロアリールで置換されているアルキルであってよい）；
（Ｒｙは好ましくは水素、メチル、またはエチルである））；
Ｒ１０は、水素またはＲｐである）
で示されるアグリコン環（例えば、デソアミン（desozamine）糖）のＣ／５位の糖部分であり；
（ｖ）Ｓ２は、式：
【化６】
2008532928.tif 000008
（式中：
Ｒ３’は、Ｈまたはメチルであってよく、およびＲ１１とＲ１２は独立して水素であり、Ｒ１１は、ＲｐまたはＲ１１であってもよく、そしてＲ１２は一緒になって結合を形成する）
で示されるアグリコン環（例えば、クラジノシル（cladinosyl）基）のＣ／３位の糖部分であり；
（ｖｉ）Ｒ２は、Ｈ、ヒドロキシ、ＯＲｐ基、アルコキシ（好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシ、最も好ましくはメトキシ）、置換アルコキシであり；
（ｖｉｉ）Ａは、Ｈまたはメチルであり；
（ｖｉｉｉ）Ｂは、メチルまたはエポキシであり；
（ｉｘ）Ｅは、Ｈまたはハロゲン（好ましくはフッ素）であり；
（ｘ）Ｒ３は、ヒドロキシ、ＯＲｐ基またはアルコキシ（好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシ、最も好ましくはメトキシ）、置換アルコキシであるか、またはＲ３は、Ｒ５と結合して「架橋」（例えば、環状カルボナートまたはカルバメート）を形成することができる基であり、また、ＷまたはＺが、
【化７】
2008532928.tif 000009
である場合、Ｒ３は、ＷまたはＺと結合して「架橋」（例えば、環状カルバメート）を形成することができる基であり；
（ｘｉ）Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキル（好ましくはメチル）であり；
（ｘｉｉ）Ｒ５は、Ｈ、ヒドロキシ、ＯＲｐ基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、置換アルコキシ、またはＲ３と結合して架橋を形成することができる基（例えば、環状カルボナートまたはカルバメート）であり；
（ｘｉｉｉ）Ｒ６は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル（好ましくはメチルまたはエチル）である］
（ここで、サブユニットＭは、連結基Ｌを介してサブユニットＤと連結される連結部を有しており、その連結部は、１つまたはそれ以上の次の基：
ａ．Ｓ１、Ｓ２上にある反応性のヒドロキシ、Ｎまたはエポキシ基のいずれか、あるいはＳ２（またはＳ２とＳ１の両方）が開裂する場合はアグリコン酸素；
ｂ．ＺもしくはＷ上にある反応性の＞Ｎ−ＲＮ、−ＮＲｔＲｓまたは＝Ｏ基；
ｃ．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ５のいずれかにある反応性のヒドロキシ基；
ｄ．最初にヒドロキシ基もしくは−ＮＲｔＲｓ基に誘導され、次いでＬの全部もしくは一部（例えば、＞Ｎ−Ｈ、＞Ｎ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２、＞Ｎ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｌ）に結合され得るいずれかの別の基である）
で示されるものが最も好ましい。
【００２０】
１つまたはそれ以上のＲｐ基は、独立して式ＩＩで示されるマクロライドサブユニットに存在してよく、ここで、Ｒｐは、保護基、例えばアルキル（好ましくはメチル）、アルカノイル（好ましくはアセチル）、アルコキシカルボニル（好ましくはメトキシカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、アリールメトキシカルボニル（好ましくはベンジルオキシカルボニル）、アロイル（好ましくはベンゾイル）、アリールアルキル（好ましくはベンジル）、アルキルシリル（好ましくはトリメチルシリル）またはアルキルシリルアルコキシアルキル（好ましくはトリメチルシリルエトキシメチル）基を示す。アミノ保護基は、従来技術により除去することができる。従って、例えばアルカノイル、アルコキシカルボニルまたはアロイルのようなアシル基は、加溶媒分解により、例えば酸性もしくは塩基性条件下での加水分解により除去することができる。アリールメトキシカルボニル基（ベンジルオキシカルボニル）は、木炭上パラジウムなどの触媒の存在下での水素分解により分解することができる。
【００２１】
Ｌは、式ＩＩＩ：
Ｘ１−（ＣＨ２）ｍ−Ｑ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ２
式ＩＩＩ
［式中：
Ｘ１は：−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、ＮＯ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−から選択され；
Ｘ２は：−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＜、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＣＨ＜、−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｎ＝Ｃ（ＣＨ３）−、−Ｎ＝Ｃ（アルキル）−、−Ｎ＝Ｃ（アルキル）−ＣＨ＜、−Ｎ＝Ｃ（アリール）−ＣＨ＜、−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＜、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＣＨ＜、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ＜、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＜、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｏ−から選択され；
Ｑは、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、アリール、ヘテロアリール、
【化８】
2008532928.tif 000010
であるか、または存在しない；
ここで、それぞれの−ＣＨ２−または−ＮＨ−基は、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、Ｃ２−Ｃ７−アルキニル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｘ（ここで、Ｒｘは、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アリールまたはヘテロアリールであってよい）により置換されていてもよく；
記号ｍおよびｎは、独立して０〜４の整数であるが、Ｑ＝ＮＨである場合、ｎがゼロでないことを条件とする］
で示される連結基となるよう選択することができる。
【００２２】
この連結基の定義は、式ＩＶで示されるクマリンと式ＩＩで示されるマクロライドとのハイブリッドに関してだけでなく、式Ｉのいずれの複合体に関しても適用される。当分野で周知なように、必要な空間を提供し、そして式Ｉの一方のサブユニットを他方のサブユニットと連結することができる限り、他の連結基を用いることができる。
【００２３】
式Ｉ中、Ｄは、具体的には式ＩＶ：
【化９】
2008532928.tif 000011
式ＩＶ
［式中：
ベンゼン環は、１個、２個またはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５またはＲ１６を有していてもよく、これらの置換基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルカノイル、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、メルカプト、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、スルホ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホ、スルフィノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルフィノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロであってよく；
Ｒ１７は、ＯＨまたはＮＨ２を示す］
（ここで、２個のＤサブユニットは、連結基Ｌを介してＤと連結される連結部を有しており、その連結部は、１つまたはそれ以上の次の基：
ａ．クマリンサブユニット上にあるいずれかの反応性−ＣＨ＝、ヒドロキシ、またはＮＨ２；
ｂ．クマリンサブユニット内のいずれかの反応性−ＣＨ＝；好ましくはクマリンサブユニット内のＣ／３位の反応性−ＣＨ＝；
ｃ．最初にヒドロキシル、−ＣＨ＝または−ＮＨ２基に誘導され、次いでLの全部もしくは一部と連結し得るいずれかの別の基；
ｄ．それを介して２個のサブユニットＤを連結する＞ＣＨ−基である）
で示されるクマリンサブユニット、ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物を表す。
【００２４】
本明細書中に含まれる式において、太字で示される結合は紙面より上にある結合を示し；ダッシュ記号で表される結合は紙面より下にある結合を示すが、破線は紙面の上もしくは下のいずれであってもよい結合を示す。平行な実線および破線は、単結合または二重結合のいずれかを示す。本明細書中で他に明示して記載しない限り、次の用語は以下でそれらに与えられる意味を有する：
用語「ハロゲン」は、ハロゲン原子に関し、それらはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であってよい。
【００２５】
用語「アルキル」は、ラジカルが誘導されたアルカンの意味を有するアルキル基に関し、それらは直鎖、分岐鎖または環状であっても、あるいは直鎖と環状のもしくは分岐鎖と環状の組み合わせであってもよい。好ましい直鎖もしくは分岐鎖アルキルは、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルである。メチルが最も好ましい。好ましい環状アルキルは、例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。アルキル基は、ハロゲン（好ましくはフッ素または塩素）、ヒドロキシ、アルコキシ（好ましくはメトキシまたはエトキシ）、アシル、アシルアミノシアノ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ（好ましくはＮ−メチルアミノまたはＮ−エチルアミノ）、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ（好ましくはジメチルアミノまたはジエチルアミノ）、アリール（好ましくはフェニル）またはヘテロアリール、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アリールオキシアリール、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル−置換複素環、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、およびオキシカルボニルアミノの１個から最大５個までで置換されていてもよい。そのような置換アルキル基は、本明細書の「アルキル」の定義の範囲内にある。本明細書のアルキルの定義は、アルキル部分、例えばアルコキシを有する他の基においても成立する。
【００２６】
「アルケニル」は、少なくとも１つの二重炭素−炭素結合を有する２個〜１０個の、好ましくは２個〜６個の炭素原子を有する、直鎖もしくは分岐鎖の一価の炭化水素ラジカルを意味する。アルケニル基は、アルキルと同じ基で置換されていてもよく、そのような任意の置換アルケニル基は、用語「アルケニル」の範囲内に包含される。エテニル、プロペニル、ブテニルおよびシクロヘキセニルが好ましい。
【００２７】
「アルキニル」は、２個〜１０個の直鎖もしくは分岐鎖、好ましくは２個〜６個の炭素原子と、少なくとも１つの、好ましくは３つまでの炭素−炭素三重結合を有している、直鎖または分岐鎖の一価炭化水素ラジカルを意味する。アルキニル基は、アルキルと同じ基で置換されていてもよく、その置換された基は本明細書のアルキニルの定義の範囲内にある。エチニル、プロピニルおよびブチニルが好ましい。
【００２８】
「シクロアルキル」は、アリール基もしくはヘテロアリール基と縮重していてもよい単環を有し、３〜８個の炭素原子を有する環基を意味する。シクロアルキル基は、以下の「アリール」について明記されるように置換されていてもよく、置換されたシクロアルキル基は、本明細書の「シクロアルキル」の定義の範囲内にある。好ましいシクロアルキルは、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。
【００２９】
「アリール」は、６個〜１４個の炭素原子を有し、フェニルなどの単環か、またはナフチルなどの複数の縮合環を有する、不飽和芳香族炭素環式基を意味する。アリールは、脂肪族基またはアリール基とさらに縮合していてもよく、また、１つまたはそれ以上の置換基、例えばハロゲン（フッ素、塩素および／または臭素）、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシまたはアリールオキシ、Ｃ１−Ｃ７アルキルチオもしくはアリールチオ、アルキルスルホニル、シアノまたは１級もしくは１級でないアミノで置換されていてもよい。
【００３０】
「ヘテロアリール」は、２個〜１０個の炭素原子を有し、かつ１個〜４個のヘテロ原子、例えばＯ、ＳまたはＮを有する、単環式もしくは二環式芳香族炭化水素環を意味する。ヘテロアリール環は、他のへテロアリール、アリールまたは脂肪族環基と縮合していてもよい。この形式の例としては、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、インドール、ピリジン、オキサゾール、チアゾール、ピロール、ピラゾール、テトラゾール、ピリミジン、ピラジンおよびトリアジンがあり、加えてフラン、ピロール、ピリジンおよびインドールが好ましい。この用語には、上記のアリールについて明記されたものと同じ置換基で置換されている基が含まれる。
【００３１】
「複素環式」は、単一または複数の環を有し、そして１個〜１０個の炭素原子、さらに窒素、硫黄または酸素から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和基であり、それが縮合環系である場合、その他の環（群）はアリールまたはヘテロアリールであってよい。複素環式基は、アルキル基について明記されるように置換されていてもよく、そしてその置換された複素環式基はこの定義の範囲内にある。
【００３２】
用語「アルコキシ」は、アルコキシ基を有する直鎖もしくは分岐鎖に関する。そのような基の例としては、メトキシ、プロポキシ、プロプ−２−オキシ、ブトキシ、ブト−２−オキシまたはメチルプロプ−２−オキシがある。
用語「アルカノイル」基は、直鎖のアシル基、例えばホルミル、アセチルまたはプロパノイルに関する。
用語「アロイル」基は、芳香族アシル基、例えばベンゾイルに関する。
【００３３】
本明細書中で用いられる用語「医薬上許容される誘導体」は、本発明化合物の医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ、例えばそのエステルのいずれかであって、患者に投与する際に、本発明の化合物、またはその活性代謝物もしくは残余物を（直接的にもしくは間接的に）提供することができるものを意味する。そのような誘導は、当業者には過度の実験を要することなく理解される。しかしながら、Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery、第5版、Vol 1: Principles and Practiceの教示内容（この誘導体についての教示内容は出典明示により本明細書の一部とされる）が参照される。好ましい医薬上許容される誘導体は、塩、溶媒和物、エステル、カルバメートおよびリン酸エステルである。特に好ましい医薬上許容される誘導体は、塩、溶媒和物およびエステルである。最も好ましい医薬上許容される誘導体は、塩とエステルである。
本発明の化合物は、製剤であってもよく、および／または医薬上許容される塩として投与することもできる。適切な塩についての報文は、Bergeら、J. Pharm. Sci.、1977、66、1-19（出典明示により本明細書の一部とされる）を参照のこと。
【００３４】
本発明はまた、本発明化合物の医薬上許容される塩を包含する。本発明の化合物の医薬上適切な塩には、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸または硫酸）または有機酸（例えば、酒石酸、酢酸、メタン−スルホン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、コハク酸、メタンスルホン酸、シュウ酸およびｐ−トルエンスルホン酸）との塩、ならびに無機塩基および有機塩基との塩が含まれる。酸性ヒドロキシル置換基で形成される塩の例としては、例えば、アルミニウム塩、アルカリ金属、例えばナトリウムもしくはカリウムの対応する塩、アルカリ土類金属、例えばカルシウムもしくはマグネシウムの塩、遷移金属、例えば亜鉛や銅の医薬上許容される塩、アンモニアとの塩、または環状アミン、モノ−、ジ−三置換低級アルキルアミン、さらに低級のヒドロキシアルキルアミン、例えば低級モノ−、ジ−もしくはトリヒドロキシアルキルアミン、低級（ヒドロキシアルキル）アルキルアミンまたは低級ポリヒドロキシアルキルアミンなどの低級有機アミンとの塩、およびアミノ酸、例えばメチルグルタミン、アラニンまたはセリンとの塩が含まれる。環状アミンには、例えば、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジンまたはピロリジンがある。適切な低級モノアルキルアミンは、例えばエチルアミンやｔｅｒｔ−ブチルアミンであり、適切なジアルキルアミンは、例えばジエチルアミンやジイソプロピルアミンであり、そして適切な低級トリアルキルアミンは、例えば、トリメチルアミンやトリエチルアミンである。対応する低級ヒドロキシアルキルアミンは、例えばモノ−、ジ−もしくはトリエタノールアミンであり；低級（ヒドロキシアルキル）アルキルアミンは、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノエタノールやＮ，Ｎ−ジエチルアミノエタノールである。アミノ酸は、例えばリジン、アルギニン、メチルグルタミン、アラニンまたはセリンである。これらの塩は、本発明化合物の最後の分離および精製の間に系内（インシトゥ）で調製することもできるし、または別個に、当業者には既知の方法、例えば、エーテル（ジエチルエーテル）もしくはアルコール（エタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノールまたはｔｅｒｔ−ブタノール）などの適切な溶媒または溶媒混合物中での適切な無機酸もしくは有機酸または無機塩基もしくは有機塩基との反応により調製することもできるし、あるいは当量の対応する反応物と混合し、その後凍結乾燥し、その反応混合物を精製することによって調製することもできる。
【００３５】
本発明はまた、式Ｉで示される化合物のプロドラッグ、すなわち哺乳類の対象に投与された場合に生体内で式（Ｉ）に対応する活性親薬物を放出する化合物も包含する。式Ｉで示される化合物のプロドラッグは、式Ｉで示される化合物中に存在する官能基を、その修飾が生体内で分解され、本化合物を放出することができるような様式で修飾することによって調製することができる。プロドラッグには、式Ｉで示される化合物のヒドロキシ、アミノもしくはカルボキシ基が、生体内で分解され、それぞれ遊離ヒドロキシル、アミノもしくはカルボキシ基を再生することができるいずれかの基と結合している、式Ｉで示される化合物が含まれる。プロドラッグの例には、限定されるものではないが、式Ｉで示される化合物のエステル（酢酸エステル、ギ酸エステルおよび安息香酸エステル）、または生理学的なｐＨ下におくこと、もしくは酵素活性を通じて、その活性親薬物に変換される他のいずれかの誘導体が含まれる。
【００３６】
本発明はまた、式Ｉで示される化合物またはその塩の溶媒和物（好ましくは水和物）も包含する。
式Ｉで示される化合物およびその塩は、１つ以上の物理的形態（例えば、異なる結晶形）で存在することができ、本発明はまた、式Ｉで示される化合物の全ての物理的形態（例えば、全ての結晶形）またはその混合物に関する。
式Ｉで示される化合物は、互換異性体の結果として形成され得る構造異性体の多くの形態で存在していてもよく、また、平衡状態で異なる割合で存在していてもよい。動的平衡のため、そのような異性体（相互異性体）は素早くある異性体型から他の異性体型に相互転換する。最も一般的な異性体にはケト−エノール互変異性型があるが、開鎖と環状型との平衡もまた知られている。本発明において、我々が式Ｉで示される化合物について言及する場合はいつでも、別個の異性体として分離されたもの、あるいは平衡状態で異なる割合の他のいずれかの混合物中に存在する、その互変異性型、ケト−エノール互変異性型、開鎖−環状を含んで意味することは理解されるべきである。式Ｉで示される一定の化合物について優勢な異性体型は、置換基の性質、その化合物が遊離型で存在するか何らかの塩型で存在するかによって、その塩の形態、化合物が溶解されている溶媒、ならびに溶液のｐＨ値に依存する。
【００３７】
本発明の化合物は、さらに、配座異性体などの別の幾何異性体として存在してもよく、また式Ｉで示される化合物の幾つかはキラル中心を有するため、異なる光学活性型で、すなわち異なる立体異性体として存在してもよい。不斉中心（立体中心、キラル中心）付近の空間の原子配置に関してのみ異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。それぞれが互いに鏡像でない立体性体がジアステレオマーと呼ばれるのに対し、鏡像の関係にある、すなわちそれぞれが互いに鏡像である立体性体はエナンチオマーと呼ばれる。各立体異性体は、カーン−インゴールド−プレローグ（Cahn-Ingold-Prelog）優先規則を用いて立体中心の絶対配座を決定することにより特徴づけられ、それによりＲ−またはＳ−異性体として特徴付けることができる。立体異性体の別の同定法には、分子を通過する偏光の平面の回転を測定する方法であり、キラル分子が右旋回（＋）異性体であるか、または左旋回（−）異性体であるかを示す。キラル分子は、単一のエナンチオマー型で存在してもよいし、エナンチオマーの混合物で存在してもよい。キラル物質の（＋）と（−）のエナンチオマーを等量含む混合物は、ラセミ混合物と呼ばれる。本発明は、別個のエナンチオマーもしくはジアステレオマーとして単離されているか、あるいはそのラセミ混合物もしくは他のいずれかの混合物で存在している、式Ｉで示すことができる各立体異性体に関する。立体化学的配座の決定法、立体異性体の分割法および分離法は、文献にて周知である。エナンチオマーは、当業者に既知の方法により、例えば結晶化による分離可能なジアステレオマー塩の形成により；例えば結晶化、ガス−液体もしくは液体クロマトグラフィーによる分離可能なジアステレオマー誘導体または複合体の形成により；例えばエナンチオマー特異試薬を用いたあるエナンチオマーの選択的反応、例えば酵素的エステル化により；あるいは、キラル環境下、例えば結合されたキラルリガンドを含むシリカなどのキラル支持体上での、もしくはキラル溶媒の存在下でのガス−液体もしくは液体クロマトグラフィーにより、分割することができる。ジアステレオマーペアーは、当業者に既知の方法により、例えばクロマトグラフィーもしくは結晶化により分離でき、各ペアー内の個々のエナンチオマーは上記のように分離することができる。
【００３８】
本発明はまた、オキシムもしくは類似の基が存在する場合に生じるｓｙｎ−ａｎｔｉ型の立体異性体およびその混合物も包含する。オキシムの末端の二重結合分子の１つにカーン−インゴールド−プレローグ上、最も優先的に結合する基は、オキシムのヒドロキシル基と同等である。その立体異性体は、オキシムヒドロキシルが、最優先基のＣ＝Ｎ二重結合を通る参照面と同じ側にある場合、Ｚ（zusammen＝同じ）もしくはＳｙｎと称され；もう一方の立体異性体はＥ（entgegen＝反対）もしくはＡｎｔｉと称される。
【００３９】
本発明の１つの実施形態において、式Ｉで示される化合物が好ましく、式I中、Ｍは具体的には、１４−もしくは１５−員のラクトン環マクロライドサブユニット、好ましくは式ＩＩで示されるものを表し、式ＩＩ中、
ＺおよびＷは一緒になって、−Ｎ（ＲＮ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、＞Ｃ−ＮＲｓＲｔ、−Ｃ（＝Ｏ）−、＞Ｃ＝Ｎ−ＲＭ、−ＣＨ２ＮＲＮ−または−ＮＲＮＣＨ２−となり、もっとも好ましくは−ＮＣＨ３ＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−であり、Ｒｓ、Ｒｔは、メチルまたはＨであり；
ＲＭは、ＯＨまたはメトキシであり；
ＸはＯであり；
ＲＮは、Ｈ、メチルまたは−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＲｔＲｓであり；
Ａは、Ｈまたはメチルであり；
Ｕ、Ｙは、Ｈ、Ｆ、メチルまたはヒドロキシメチルであり；
Ｒ１は、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｓ２、または＝Ｏであり
Ｒ２は、Ｈ、ヒドロキシまたはメトキシであり；
Ｒ３は、ＯＨ、メトキシ、またはＷもしくはＺと環状カルバメート架橋を形成する基であり；
Ｒ４は、メチルであり；
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、メトキシ、またはＲ３と環状カルボナートもしくはカルバメートを形成する基であり；
Ｓ１は、水素またはデソサミン糖であり、ここで、
Ｒ８は、Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ（ＣＨ３）またはＮ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ９およびＲ１０はＨである。
連結は、Ｎ／９ａまたはＮ／８ａ位のＺの窒素を介したものであるか、あるいはＳ２糖のＣ／４’’位のＲ１２の炭素原子を介したもの、もしくはＲ１１の酸素を介したものであり、
Ｒ６は、Ｈ、メチルまたはエチルである。
【００４０】
本発明の他の実施形態において、式Ｉで示される化合物が好ましく、式Ｉ中のＭが特に１４−または１５−員のラクトン環マクロライドサブユニットを示し、もっとも好ましくは式ＩＩで示されるものを示し、式ＩＩ中、
ＺおよびＷは一緒になって−ＮＨＣＨ２−となり、
Ａはメチルであり、
Ｕ、Ｙは、独立してＨまたはメチルであり；
Ｒ１は、ヒドロキシまたは−Ｏ−Ｓ２であり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、ヒドロキシであり；
Ｒ４はメチルであり；
連結は、Ｎ／９ａ位のＺの窒素を介したものであり；
S1は、水素またはデソサミン糖であり；
ここで、Ｒ８は、Ｎ（ＣＨ３）２であり、Ｒ９およびＲ１０はＨである。
【００４１】
本発明の他の実施形態において、式Ｉで示される化合物が好ましく、式Ｉａ：
【化１０】
2008532928.tif 000012
式Ｉａ
または式Ｉｂ：
【化１１】
2008532928.tif 000013
式Ｉｂ
のいずれかで示されるものがもっとも好ましく、
式中、
Ｋは、リンカーＬの一部であり；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルカノイル、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、メルカプト、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、スルホ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホ、スルフィノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルフィノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、シアノ、またはニトロであり；
Ｒ１７は、ＯＨまたはＮＨ２であり；
Ａは、−ＣＨ−、−Ｃ＝Ｎ−、ＣＨ−ＣＯＯＨ、ＣＨ−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＨまたは−フラニル−ＣＨ２ＯＨ（Ａは、好ましくは−ＣＨ−または−Ｃ＝Ｎ−であり）であり；
各ｎは、独立して０もしくは１である。
【００４２】
本発明のさらなる態様は、 式Ｉで示される化合物の調製方法に関する。一般に、式Ｉで示される化合物は、以下の方法で得ることができる：最初に、鎖Ｌの一端をマクロライドサブユニットＭに連結し、次いで、該鎖の他方の端をクマリンサブユニット／サブユニットＤに連結するか、または最初に鎖Ｌの一端をクマリンサブユニット／サブユニットＤに連結し、次いで該鎖の他方の端をマクロライドサブユニットＭに連結するか、あるいは、最後に、該鎖のある部分をマクロライドサブユニットＭに連結するのに対し、該鎖の他の部分をクマリンサブユニット（群）Ｄに連結し、さらにその鎖の一部の端を、鎖Ｌを形成させるために化学的に連結する方法がある。
【００４３】
当業者であれば、式Ｉで示される化合物の調製に使用される保護された誘導体である中間体を用いることが望ましい場合があることは理解されよう。官能基の保護および脱保護は、当分野で既知の方法により実施することができる。ヒドロキシル基またはアミノ基は、ヒドロキシル保護基もしくはアミノ保護基のいずれか、例えば、Green T.W.；Wuts P. G. M.  Protective Groups in Organic Synthesis: John WileyおよびSons、New York、1999に記載されるものを用いて保護することができる。アミノ保護基は、従来技術により除去することができる。例えば、アルカノイル、アルコキシカルボニルおよびアロイルなどのアシル基は、加溶媒分解により、例えば酸性もしくは塩基性条件下での加水分解により除去することができる。アリールメトキシカルボニル基(例えば、ベンジルオキシカルボニル)は、木炭上パラジウムなどの触媒の存在下での水素化分解により開裂させることができる。
【００４４】
より詳細には、式Ｉの範囲にある化合物は、例えば以下の工程により調製することができる。
ａ）式Ｉで示される化合物（式中、Ｌは式ＩＩＩで示される連結を含み、Ｘ２は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＜である）は、式Ｖａ：
【化１２】
2008532928.tif 000014
Ｖａ
［式中、Ｌ１は、脱離基（例えばヒドロキシ）を表す］
で示されるクマリンサブユニットを、式ＶＩａ：
【化１３】
2008532928.tif 000015
ＶＩａ
で示されるマクロライドサブユニットの遊離アミノ基と反応させることによって形成させることができる。
【００４５】
この反応は、非ステロイド系抗炎症サブユニット、例えばハロゲン化物、混合無水物および特にカルボジイミド（例えば、−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド（ＥＤＣ）およびベンゾトリアゾール）のカルボン酸基を活性化する能力を有する、酸誘導体を用いて行うことができる。この反応は、塩基、例えば有機塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下、室温で、そして不活性雰囲気下、例えば窒素もしくはアルゴン下で進行する（Romo、D.ら、J. Am. Chem. Soc. 1998、120、12237-12254)。この反応は、完了するまで数時間から数日を要し得る。
クマリンサブユニット、例えば式Ｖａで示される化合物は、当業者には周知の方法により合成することができる（Fucik、K.ら、Bull. Soc. Chim. Fr. 1949、16、99-103）。
式ＶＩａの出発物質マクロライドサブユニットの調製は、国際公開第０２／０５５５３１  Ａ１号パンフレットおよび国際公開第０４／０９４４９号パンフレットに記載されており、それぞれは出典明示により完全に一部とされる。また米国特許第４，４７４，７６８号明細書およびBright、G.M.ら、J. Antibiot. 1988、41、1029-1047（それぞれ出典明示により完全に一部とされる）を参照のこと。
【００４６】
ｂ）式Ｉで示される化合物（式中、Ｌは式ＩＩＩで示される連結を含み、Ｘ２は−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ＜である）は、式Ｖａで示されるクマリンサブユニットを、式ＶＩｂ：
【化１４】
2008532928.tif 000016
ＶＩｂ
で示されるマクロライドサブユニットの遊離ヒドロキシル基と反応させることにより形成させることができる。
【００４７】
この反応は、一般に、クマリンサブユニット、例えばハロゲン化物（すなわち、酸塩化物）、混合無水物、および特にカルボジイミド（すなわち、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣ）またはジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ））のカルボン酸基を活性化する能力を有する酸誘導体を用いて行うことができる。この反応は、典型的に、室温にて、不活性雰囲気下、例えば窒素もしくはアルゴン下で行われる。この反応は、完了までに数時間から数日を要し得る。
構造ＶＩｂで示される出発物質マクロライドサブユニットは、既知の化合物であり、また、類似化合物について記載された手順、例えばCosta A. M.ら、Tetrahedron Letters 2000、41、3371-3375に記載の手順に基づいて得ることができる。
【００４８】
ｃ）式Ｉで示される化合物（式中、Ｌは式ＩＩＩで示される連結を有し、Ｘ１は−ＯＣ（＝Ｏ）−であり、Ｑは−ＣＨ２−または−ＮＨ−であり、そしてＸ２は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＜である）は、式：
【化１５】
2008532928.tif 000017
［式中、４’’は、クラジノース糖などのＳ２糖の４位である］
で示されるマクロライドサブユニットを、式：
【化１６】
2008532928.tif 000018
［式中、K はリンカーの一部である］
で示される遊離アミノ基を有する誘導クマリンサブユニットと、アセトニトリルなどの溶媒中で反応させることにより調製することができ、式：
【化１７】
2008532928.tif 000019
で示されるものを得ることができる。
誘導クマリンサブユニット（すなわち、（Ｄ）２ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｋ−ＮＨ２）は、適当なアミン（連結基−Ｋ−ＮＨ２を有する）をクマリンサブユニットのカルボン酸基と反応させることにより形成させることができる。
【００４９】
ｄ）式Ｉで示される化合物（式中、Ｌは式ＩＩＩで示される連結を有し、Ｘ１は−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、そしてＸ２は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＜である）は、以下に示されるように、マクロライドサブユニットを、遊離アミノ基を有する誘導クマリンサブユニットと反応させることにより調製することができる。
【化１８】
2008532928.tif 000020
【００５０】
ｅ）式Ｉで示される化合物［式中、Ｌは式ＩＩＩで示される連結を有し、そしてＸ１は−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、そしてＸ２は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＜である］は、以下に示されるように、マクロライドサブユニットを、遊離カルボン酸基を有するクマリンサブユニットと反応させることにより調製することができる。
【化１９】
2008532928.tif 000021
【００５１】
ｆ）式Ｉで示される化合物は、以下に示されるように、脱離基Ｌ２（例えばＢｒ）を有するマクロライドサブユニットを、クマリンサブユニットと反応させることにより調製することができる。
【化２０】
2008532928.tif 000022
出発物質マクロライドサブユニットは、マクロライド環の３位に結合した糖類を開裂させ、次いでそのマクロライドを、式：Ｌ２−Ｋ−Ｌ１（式中Ｌ２は脱離基である）で示される試薬と反応させることにより調製することができる。
【００５２】
ｇ）式Ｉで示される化合物は、以下に示されるように、脱離基Ｌ２（例えばＢｒ）を有するマクロライドサブユニットを、クマリンサブユニットと反応させることにより調製することができる。
【化２１】
2008532928.tif 000023
【００５３】
ｈ）式Ｉで示される化合物は、以下に示されるように、脱離基Ｌ２（例えばＢｒ）を有するマクロライドサブユニットを、クマリンサブユニットと反応させることにより調製することができる：
【化２２】
2008532928.tif 000024
式Ｉで示される化合物は、Ｄのヒドロキシル基を連結部分Ｌに連結することにより調製することができる。
【００５４】
ｉ）式Ｉで示される化合物（式中、Ｌは式ＩＩＩで示される連結を有し、そしてＸ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＜である）は、式Ｖｂ：
【化２３】
2008532928.tif 000025
Ｖｂ
で示されるクマリンサブユニットを、式ＶＩｃ：
【化２４】
2008532928.tif 000026
ＶＩｃ
で示されるマクロライドサブユニットの遊離カルボキシル基と反応させることにより形成させることができる。
【００５５】
この反応は、一般的に、リンカーの一部であるカルボン酸基を活性化する能力を有する酸誘導体、例えばハロゲン化物（すなわち、酸塩化物）、混合無水物および特にカルボジイミド（すなわち、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣ）またはジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ））を用いて行われる。この反応は、典型的には、室温で、不活性雰囲気下、例えば窒素またはアルゴン下で行われる。この反応は、完了までに数時間から数日を要し得る。
クマリンサブユニット、例えば式Ｖｂで表されるものは、当業者に周知の方法（Eckstein、M.ら、Roczniki Chem. 1964、38、1115-1120）により合成することができる。
構造ＶＩｃで示される出発物質マクロライドサブユニットは、対応するエステル類似物について記載された手順に従って得ることができ、そのような手順は、Costa A. M.ら、Tetrahedron Letters 2000、41、3371-3375（出典明示により本明細書の一部とされる）に記載されている。エステル基の加水分解は、当分野で既知の方法が必要であろう。
【００５６】
ｊ）式Ｉで示される化合物（式中、Ｌは式ＩＩＩで示される連結を有し、そしてＸ２は−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＜である）は、式Ｖｃ（Ivezic、Z.ら、国際公開第０３／０２９２３７号パンフレット）：
【化２５】
2008532928.tif 000027
Ｖｃ
で示されるクマリンサブユニットを、式ＶＩａで示されるマクロライドサブユニットの遊離アミノ基と反応させることにより形成させることができる。
この反応は、典型的には、室温で、不活性雰囲気下、例えば窒素またはアルゴン下で行われてもよい。この反応は、完了まで数時間から数日を要し得る。
【００５７】
ｋ）式Ｉで示される化合物［式中、Ｌは式ＩＩＩで示される連結を有し、そしてＸ２は−Ｎ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ＜である］は、例えば、式Ｖｄ（Fucik、K.ら、Collect. Czech. Chem. Commun. 1951、16、319-326）：
【化２６】
2008532928.tif 000028
Ｖｄ
で示されるクマリンサブユニットを、式ＶＩａで示されるマクロライドサブユニットの遊離アミンと反応させることにより形成させることができる。
この反応は、Morimoto、Tら、Chem Lett 1985、1371；Eisch、J. J. ら、J. Org. Chem. 1986、51、1848に記載の手順に従って実施することができる。
【００５８】
ｌ)当業者に周知の方法（Fucik、K.ら、Nature 1950、166、830-831；Collect. Czech. Chem. Commun. 1951、16、304-318；ibid.、1951、16、319-326；Bull. Soc. Chim. Fr. 1949、16、99-103；ibid.、1949、16、609-610、ibid.、1949、16、626-628、Eckstein、M.らによるRoczniki Chem. 1964、38、1115-1120；Acta Pol. Pharm. 1988、45、8-13、 またはSullivan、W. R. らによるJ. Am. Chem. Soc. 1943、65、2288-2291）により合成することができ、上記式の範囲外であるヒドロキシル基を有するクマリンサブユニットは、別法として、ピリジンの存在下で無水コハク酸の作用により誘導され、続いて、そのように生成された中間体を、塩化メチレン中のトリエチルアミン、４−ピロロピリジンと反応させることで、以下に示すように、遊離カルボン酸基を有する化合物を生成できる（Huang C.M.ら、Chem.＆ Biol. 2000,7,453-461、Hess S.ら、Bioorg.＆ Med. Chem. 2001、9、1279-1291）。このように生成された化合物は、リンカーマクロライド化合物、例えば式ＶＩａもしくはＶＩｂに、またはマクロライドに直接結合させることができる。
【化２７】
2008532928.tif 000029
［式中、Dはクマリンサブユニットを表し、そしてKはリンカーの一部である］。
【００５９】
ｍ）アミノ基を有し、上記式の範囲外であるクマリンサブユニットは、別法として、ジメチルホルムアミド中のジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で無水コハク酸の作用により誘導され、以下に示すように、遊離カルボン酸基を有するＮＳＡＩＤを産生することができる（Pandori M. W.ら、Chem.＆ Biol. 2002、9、567-573）。そのように生成された化合物は、式ＶＩａもしくはＶＩｂで示されるようなリンカーマクロライド化合物に、またはマクロライドに直接結合させることができる。
【化２８】
2008532928.tif 000030
［式中、Ｄはクマリンサブユニットを表し、そしてＫはリンカーの一部である］。
【００６０】
ｎ）式Ｉｂで示される化合物（式中、Ｋ、ＡおよびＡに隣接する−ＣＨ２−基は全て共に、式ＩＩＩで示される連結を含む）は、例えば、式Ｖｅ：
【化２９】
2008532928.tif 000031
Ｖｅ
で示されるクマリンサブユニットを、式ＶＩａで示されるマクロライドサブユニットの遊離アミノ基と反応させることにより、形成させることができる。
この反応は、Morimoto、T.ら、Chem Lett 1985、1371；Eisch、J. J.ら、J. Org. Chem. 1986、51、1848（出典明示により本明細書の一部とされる）に記載の手順に従って実施することができる。
【００６１】
ｏ）以上の（ａ）および（ｃ）〜（ｋ）で与えられた反応と同様に、類似の化合物の合成経路は、
【化３０】
2008532928.tif 000032
［式中、一方または両方のｎ基は１である］
同様の様式で行うことができる。
【００６２】
１６員環マクロライドは、そのアグリコンの置換様式に基づいてサブファミリーに慣用的に分類される。このファミリーの主な模範は、マイコマイシン、スピラマイシンおよびチロシンに代表される。
チロシンは、１６員マイクロライドの代表例であり、それは、２つの二重結合を有する高置換アグリコン（チロノリド（tylonolide））と第三の単糖置換基（β−Ｄ−ミコシノース）ベータ−Ｄ−ミコシンを有し、加えて５−ヒドロキシル基に結合した二糖を有する。ミカロースの二糖の加水分解により、デスミカロシル（desmycarosyl）−チロシン（デスミコシン）が得られる。
【００６３】
デスミコシン中の修飾可能な部位：
【化３１】
2008532928.tif 000033
例えば、１６−員環マクロライドハイブリッドは、Ｃ−２０アルデヒド基の還元的アミノ化により調製することができる。
【化３２】
2008532928.tif 000034
【００６４】
この反応はまた、１７−員アザリド様８ａ−アザ−ホモデスミコシンおよびその誘導体（例えばジ−およびテトラヒドロ誘導体）にも用いることができる。
【化３３】
2008532928.tif 000035
【００６５】
１６−員環マクロライド誘導体について他には、エポキシ化による二重結合の変換し、そして適当な反応物質（例えばジアミン）を用いてそのエポキシ基を分解して、反応物質マクロライドサブユニット（Ｍ−ＣＨ２−ＮＨ−Ｋ−ＮＨ２）を産生することができる。
また、９位のケトンは、ヒドロキシルアミン塩酸塩で修飾してオキシムを産生し、次いでアミンに還元することもできる。
【００６６】
本発明の他の態様は、免疫系の破壊の結果として生じ得る病体、障害および／または状態、特に炎症性の疾患、病態、障害および状態における、治療上有効量の式Ｉで示される化合物およびその医薬上許容される塩の使用に関する。
【００６７】
「治療上有効量」は、ある化合物が哺乳動物に疾病、病態、障害または状態を処置するために投与された場合に、前記処置を有効にするために十分な量を意味する。「治療上有効量」は、化合物、疾病およびその重篤度、さらに年齢、体重、身体状態および処置されるべき哺乳動物の反応性に大きく依存するであろう。
【００６８】
疾病、病態、障害または状態を「処置する」または「処置」には：
（１）病態、障害または状態に罹患する可能性があるが、まだその病態、障害または状態の臨床状態もしくは無症状状態を経験していないか、もしくは顕在化していない哺乳動物において、進行する疾病、病態、障害または状態の臨床症状の発生を予防または遅延すること、
（２）病態、障害または状態を抑制すること、すなわち、疾病、または少なくとも１つのその臨床症状もしくは無症状の進行を阻止すること、もしくは軽減すること、あるいは、
（３）疾病を緩和すること、または和らげること、すなわち、病態、障害または状態、もしくは少なくとも１つのその臨床症状もしくは無症状を退縮させること、が含まれる。
【００６９】
処置される対象の利益は、静的に有意なものであるか、または患者もしくは医師にとって少なくとも知覚できるものである。
急性炎症の４つの典型的な臨床症状は、赤み、体温上昇、腫脹や患部の痛み、および罹患器官機能の喪失である。
【００７０】
特定の状態に関連する炎症症状および症候は：
リウマチ性関節炎−付随する関節の痛み、腫れ、熱および圧痛；全身性の朝のこわばり；
インスリン−依存性糖尿病−インスリン炎；この状態は炎症成分を伴う種々の合併症（網膜症、神経障害、腎病；冠状動脈疾患、末梢血管疾患、および脳血管疾患を含む）を引き起こすことがある；
自己免疫性甲状腺炎−衰弱、便秘症、息切れ、顔、手および足のむくみ、末梢浮腫、徐脈；
多発性硬化症−痙性、視界不良、めまい、脚弱、感覚異常；
ぶどう膜炎−低下した夜間視力、周辺視野の喪失；
紅斑性狼瘡−関節痛、発疹、光過敏症、発熱、筋肉痛、手や足のむくみ、尿検査異常（血尿、円柱尿、タンパク尿）、糸球体腎炎、認知機能障害、血管内血栓、心膜炎；
強皮症−レイノー病；手、腕、脚および顔の腫脹；皮膚の肥厚；疼痛、指や膝の腫脹および硬直、胃腸機能障害、拘束性肺疾患；心膜炎；腎不全；
炎症成分を有する他の関節炎状態、例えばリウマチ様脊髄炎、変形性関節症、敗血症性関節炎および多発性関節炎−発熱、疼痛、腫脹、圧痛；
他の炎症性脳障害、例えば髄膜炎、アルツハイマー病、ＡＩＤＳ認知症脳炎−光恐怖症、認知機能障害、記憶喪失；
他の炎症性の目の炎症、例えば網膜炎−視力低下；
炎症性皮膚疾患、例えば湿疹、他の皮膚炎（例えば、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎）、乾癬、ＵＶ照射による火傷（太陽光線および類似のＵＶ供給源）−紅斑、疼痛、スケーリング（scaling）、腫脹、圧痛；
炎症性腸疾患、例えばクローン病、潰瘍性大腸炎−疼痛、下痢、便秘症、直腸出血、発熱、関節炎；
喘息−息切れ、喘鳴；
他のアレルギー疾患、例えばアレルギー性鼻炎のくしゃみ、かゆみ、鼻水
急性外傷に付随する状態、例えば打撃後の脳損傷−感覚喪失、運動麻痺、認知不全；
心筋虚血による心臓組織損傷−疼痛、息切れ；
肺損傷、例えば成人呼吸促進症候群−息切れ、過度呼吸、低下した酸素飽和、濾液における肺疾患において生じる肺損傷；
感染症に関連する炎症、例えば敗血症、敗血症ショック、毒素性ショック症候群−発熱、呼吸不全、頻脈、低血圧症、白血球増加症；
特定の器官もしくは組織に関連する他の炎症状態、例えば腎炎（例えば、糸球体腎炎）−乏尿症、尿検査異常；
炎症を起こした虫垂−発熱、疼痛、圧痛、白血球増加症；
痛風−関係する関節の疼痛、圧痛および紅斑、上昇した血清および／または尿中尿酸；
炎症を起こした胆嚢−腹痛および圧痛、発熱、吐気、白血球増加症；
慢性閉塞性肺疾患−息切れ、喘鳴；
鬱血性心不全−息切れ、水泡音、末梢浮腫；
心臓血管疾患、眼疾患、腎疾患、および末梢血管疾患を含む、ＩＩ型糖尿病−終末器官合併症
肺線維症−過度呼吸、息切れ、低下した酸素飽和；
血管疾患、例えばアテローム性動脈硬化症および再狭窄−疼痛、感覚消失、低下した脈拍、心臓機能の消失；ならびに
移植片拒絶反応を引き起こす同種免疫−疼痛、圧痛、発熱。
【００７１】
限定するものではないが、無症状症候には、炎症の診断マーカーが含まれ、その出現は臨床症候の顕在化に先行して生じうる。無症状類の１つには免疫学的症候があり、例えば、前炎症性リンパ球様細胞の器官もしくは組織への浸潤または蓄積（例えば、気道での好中球減少（neutorphilia）、例えば気管支通過や肺胞通過）、あるいは器官もしくは組織に特異的な病原体または抗原を認識する活性化された前炎症性リンパ球様細胞の局所的もしくは末梢的存在がある。リンパ球様細胞の活性化は、当分野で既知の技術により測定することができる。
【００７２】
宿主内の特定の場所に活性成分の治療上有効量を「送達する」とは、特定の場所での活性成分の治療上有効な血中濃度を生じさせることを意味する。これは、例えば宿主に活性成分を局所投与することによって、または全身投与することによって実施することができる。
【００７３】
医薬組成物
さらに、本発明は、有効量の本発明の化合物、および医薬上許容される賦形剤、例えば担体または希釈剤を含む、医薬組成物に関する。
本発明の方法での使用について、式Ｉで示される化合物をバルク薬物として投与することは可能であるが、医薬製剤中に活性成分を存在させること、例えば、その薬剤を、対象とする投与経路および薬務に対して選択された医薬上許容される担体と予め混合されている状態にあることが好ましい。
【００７４】
本発明の化合物の対応する調合薬は、防御（限定するものではなく、以上の「処置」の定義に関して、並びに様々な疾患および病理学上の炎症状態（慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、炎症性の鼻の疾患、例えばアレルギー性鼻炎、鼻ポリープ、消化管疾患、例えばクローン病、大腸炎、腸炎、潰瘍性大腸炎、皮膚の炎症、例えば湿疹、乾癬、アレルギー性の皮膚炎、神経皮膚炎、そう痒症、結膜炎およびリウマチ性関節炎を含む）の治療的処置において言及し、定義した臨床症候もしくは無症状症候の１つまたはそれ以上の再発の予防、遅延または阻害を含む）に使用することができる。
【００７５】
用語「担体」は、活性化合物と一緒に投与される希釈剤、賦形剤、および/または 賦形剤を示す。本発明の医薬組成物は、１つ以上の担体の組み合わせを含んでいてもよい。適切な医薬上の担体は、滅菌液、例えば水、食塩水、水性デキストロース溶液、水性グリセロール溶液、および鉱油、動物、植物もしくは合成物由来のものを含む油状物、例えばピーナッツ油、大豆油、鉱物油、ゴマ油およびその類似物であってよい。水もしくは食塩水溶液および水性デキストロースおよびグリセロール溶液は、好ましくは、担体として、特に注射液として用いられる。適切な医薬上の担体は、E.W. Martinによる「Remington's Pharmaceutical Sciences」第１８版に記載されている。医薬上の担体の選択は、対象とする投与経路および標準的な薬務に鑑みて選ぶことができる。さらに、医薬組成物は、担体としていずれかの適切な結合剤（類）、結合剤（類）、潤滑剤（類）、懸濁化剤（類）、被覆剤（類）、および／または可溶化剤（類）を含んでいてもよい。
【００７６】
「医薬上許容される賦形剤」は、一般に安全で、無毒かつ、生物学的にもその他においても有毒でない医薬組成物を調製するのに有用な賦形剤を意味し、獣医学的使用ならびにヒトにおける医薬上の使用にも適合する賦形剤が含まれる。本出願で使用される「医薬上許容される賦形剤」は、そのような賦形剤を１つまたは１つ以上含む。
【００７７】
本発明に従った使用のための医薬組成物は、懸濁剤、カプセル剤または錠剤を、経口、非経口、経皮、吸入、舌下、局所、移植、鼻または経腸にて投与（あるいは他の粘膜投与）してもよく、それらは、通常の様式で１つまたはそれ以上の医薬上許容される担体もしくは賦形剤を用いて製剤化さ得ることは認められよう。
種々の送達系に依存して異なる組成物／製剤についての要求があってもよい。すべての化合物が、同じ経路で投与される必要がないことは理解されるべきである。同様に、組成物が１つまたはそれ以上の有効成分を含む場合、それらの成分は同じもしくは異なる経路にて投与することができる。一例として、本発明の医薬組成物は、ミニポンプを用いた送達のために、または粘膜経路による送達のために、例えば鼻腔用スプレーまたは吸入用のエアロゾルもしくは摂取用溶液として製剤化されていてもよく、あるいは、非経口的に送達するため製剤化されていてもよく、その医薬組成物は、例えば静脈内、筋肉内もしくは皮下経路による送達のための注射剤型に製剤化される。別には、製剤は、複数の経路により送達するために設計することができる。
【００７８】
さらに、本発明は、治療上有効量の式Ｉで示される化合物、または医薬上許容される賦形剤と混合されたその塩のいずれかを含む医薬製剤に関する。本発明の医薬製剤は、経口、粘膜および／または非経口投与、例えば点滴薬、シロップ剤、液剤、注射液に適切な液体であってよく、それらは、すぐに使用するものでもあってよいし、あるいは凍結乾燥品を希釈することで調製するものであってもよいが、好ましくは、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末剤、ペレット剤、膣座剤、座剤、クリーム剤、塗剤、ゲル、軟膏などの固体もしくは半固体であり；または液剤、懸濁剤、エマルジョン、もしくは経皮経路または吸入による投与に適した他の剤型である。
本発明の化合物は、即時放出、遅延放出、放出緩和、持続放出、パルス型放出または放出制御適用のために投与することができる。
【００７９】
本化合物はまた、器官または組織に局在する炎症、例えばクローン病を処置するための製剤に混合することができ、それは経口もしくは直腸に投与することができる。経口投与のための製剤には、炎症部位での本化合物の生物学的利用能を可能にする賦形剤を混合することができる。これは、腸溶解製剤や遅延放出製剤の異なる組み合わせにより達成することができる。式Ｉで示される化合物はまた、クローン病および腸炎の処置に用いることができ、その場合、本化合物は浣腸製剤で適用され、そのために当分野で周知の適切な製剤を用いることができる。
【００８０】
いくつかの実施形態において、経口組成物は、持続放出、遅延放出またはポジション放出（例えば腸放出、特に結腸放出）の錠剤またはカプセル剤がある。この放出特性は、制限するものではないが、胃内部の条件に耐性であるが、病変もしくは炎症部位が同定された結腸または消化管の他の部位にその内容物を放出する被覆を使用することにより達成できる。あるいは、遅延放出は、単純にゆっくり崩壊する被覆により達成することができる。また、その２つ（遅延放出とポジション放出）の特性を、１つまたはそれ以上の適当な被覆剤および他の賦形剤の選択により単一の製剤に組み込むことができる。そのような製剤は、さらに本発明の特徴を構成する。
経口投与のための製剤は、腸内の炎症部位における化合物の生物学的利用能を達成できるように設計することができる。これは、遅延放出製剤の異なる組み合わせにより達成することができる。式Ｉで示される化合物はまた、クローン病および腸炎の処置に用いることができ、その場合、本化合物は浣腸製剤で適用され、そのために適切な製剤を用いることができる。
【００８１】
遅延もしくはポジション放出および／または腸溶解性被覆経口製剤に適切な組成物は、水に耐性があり、ｐＨ感受性であり、腸液により消化されるか若しくは乳化される、あるいは濡れた場合にゆっくりと一定の割合で剥がれ落ちる物質で被覆された錠剤被膜を含む。適切な被覆物質には、限定されるものではないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸およびそのエステルのポリマー、およびそれらの組み合わせが挙げられる。可塑剤、例えば限定されるものではないが、ポリエチレングリコール、ジブチルフタル酸、トリアセチンおよびヒマシ油を用いることができる。色素もまた被膜に色を付けるために用いることができる。坐剤は、カカオ脂、坐剤の基剤、例えばスッポシア（Suppocire）Ｃ、およびスッポシアＮＡ５０（Gattefosse Deutschland GmbH、D-Weil am Rhein、Germanyにより供給される）および、パーム油や水素化パーム核油のエステル交換、グリセロールおよび特定の脂肪酸のエステル化により得られ、他のスッポシア型賦形剤（Ｃ８−Ｃ１８トリグリセリド）、ポリグリコシル化グリセリド、およびホワイトプソール（whitepsol）（水素化植物油および添加剤を加えた誘導体）などの坐剤基剤を用いて調製される。浣腸剤は、本発明に関する適当な活性化合物と、懸濁のための溶媒もしくは賦形剤を用いて製剤化される。懸濁液は、微粒化合物と、懸濁液安定化剤、増粘剤および乳化剤、例えばカルボキシメチルセルロースおよびその塩、ポリアクリル酸およびその塩、カルボキシビニルポリマーおよびその塩、アルギン酸およびその塩、アルギン酸プロピレングリコール、キトサン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、Ｎ−ビニルアセトアミドポリマー、ポリメタクリル酸ビニル、ポリエチレングリコール、プルロニック（pluronic）、ゼラチン、メチルビニルエーテル−無水マレイン酸コポリマー、可溶性デンプン、プルランおよびアクリル酸メチルのコポリマー、２−アクリル酸エチルヘキシルレシチン、レシチン誘導体、プロピレングリコール脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン水和キャスター油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、およびプルロニックおよびｐＨ６．５〜８における適当な緩衝系を用いることにより製造される。防腐剤、マスキング剤の使用が適切である。微粒子の平均の直径は、１〜２０マイクロメーターの間にあり、１マイクロメーターよりも小さくてもよい。化合物はまた、その水溶性の塩型を用いることにより製剤に組み込むことができる。
【００８２】
あるいは、原料を、錠剤の基質物質、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロースまたはアクリルエステルとメタクリル酸エステルのポリマーに混合してもよい。これら後半の物質はまた、加圧被覆することで錠剤に適用することもできる。
【００８３】
医薬組成物は、治療上有効量の作用物質と、投与方法に応じて種々の剤型をとることができる医薬上許容される担体を混合することにより調製することができる。医薬組成物は、慣用の医薬賦形剤および調製方法を用いることにより調製することができる。経口投与剤型は、カプセル剤、粉剤または錠剤であってよく、ラクトース、デンプン、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、ジ−リン酸カルシウム、マンニトールを含む通常の固体賦形剤、同様に、限定されるものではないが、エタノール、グリセロールおよび水を含む通常の液体経口賦形剤を加えることができる。すべての賦形剤は、崩壊剤、溶媒、造粒剤、保湿剤および結合剤と混合することができる。固体担体を経口組成物に用いた場合（例えば、デンプン、糖、カオリン、結合剤、崩壊剤）、限定するものではなく、粉剤、顆粒剤を含むカプセル剤または被覆された粒剤、錠剤、硬ゼラチンカプセル剤、または顆粒剤の剤型にすることができ、固体担体の量は変更することができる（１ｍｇ〜１ｇの間）。錠剤およびカプセル剤が、好ましい経口組成物剤型である。
【００８４】
本発明の化合物を含む医薬組成物は、対象となる投与方法に適したいずれかの剤型、例えば液剤、懸濁剤もしくは乳剤であってよい。液体担体は、液剤、懸濁剤および乳剤を調製するにあたって典型的に用いられる。本発明の実施にあたって使用が考えられる液体担体には、例えば水、食塩水、医薬上許容される有機溶媒（類）、医薬上許容される油または脂肪、およびその類似物、ならびにその２つもしくはそれ以上の混合物が挙げられる。液体担体は、他の適切な医薬上許容される添加剤、例えば溶解補助剤、乳化剤、滋養剤、緩衝剤、防腐剤、懸濁化剤、糊料、粘性調節剤、安定剤およびその類似物を含んでいてもよい。適切な有機溶媒には、例えばエタノールなどの一価アルコール、およびグリコールなどの多価アルコールが挙げられる。適切な油には、例えば大豆油、ココナッツ油、オリーブ油、ベニバナ油、綿実油およびその類似物が挙げられる。非経口投与について、担体はまた油状エステル、例えばオレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルおよびその類似物があってよい。本発明の組成物はまた、微粒子、マイクロカプセル剤、リポソーム封入剤、およびその類似物、ならびにその２つまたはそれ以上の組み合わせであってよい。
【００８５】
本発明に有用な経口組成物のための医薬上許容される崩壊剤の例には、限定されるものではないが、デンプン、ゼラチン化後のデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、微結晶性セルロース、アルギン酸塩、樹脂、界面活性剤、発泡性組成物、水性アルミニウムケイ酸塩および架橋ポリビニルピロリドンが挙げられる。
本発明に有用な経口組成物の医薬上許容される結合剤の例には、限定されるものではないが、アカシア；セルロース誘導体、例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロース；ゼラチン、グルコース、デキストロース、キシリトール、ポリメタクリル酸、ポリビニルピロリドン、ソルビトール、デンプン、ゼラチン化後のデンプン、トラガカント、キサンタン（キサンタン）樹脂、マグネシウム−アルミニウムケイ酸塩、ポリエチレングリコールまたはベントナイトが挙げられる。
【００８６】
経口組成物のための医薬上許容される充填剤の例には、限定されるものではないが、ラクトース、アンヒドロラクトース、ラクトース一水和物、シュークロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン、セルロース（特に、微結晶性セルロース）、ジヒドロ−もしくはヒドロ−リン酸カルシウム、炭酸カルシウムおよび硫酸カルシウムが挙げられる。
本発明の組成物に有用な医薬上許容される潤滑剤の例には、限定されるものではないが、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、エチレンオキシドのポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、オレイン酸ナトリウム、ナトリウムステアリルフマル酸塩、およびコロイド状二酸化ケイ素が挙げられる。
【００８７】
経口組成物のための適切な医薬上許容される臭気剤の例には、限定されるものではないが、
合成芳香油および天然芳香油、例えば油状物、花、果実（例えば、バナナ、リンゴ、スミノミサクランボ、モモ）の抽出物、および類似の芳香剤が挙げられる。これらの使用は、多くの因子に依存し、最も重要なことはその医薬組成物を摂取する人々に受け入れられる感覚刺激性を有することである。
経口組成物のための適切な医薬上許容される色素の例には、限定されるものではないが、合成および天然色素、例えば二酸化チタン、ベータ−カロチンおよびグレープフルーツ果皮の抽出物が挙げられる。
経口組成物のための医薬上許容される甘味料の適切な例には、限定されるものではないが、アスパルテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム、シクラミン酸ナトリウム、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、ラクトースおよびシュークロースが挙げられる。
【００８８】
医薬上許容される緩衝剤の適切な例には、限定されるものではないが、クエン酸、クエン酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、第二リン酸ナトリウム、マグネシウムオキシド、炭酸カルシウムおよび水酸化マグネシウムが挙げられる。
界面活性剤の医薬上許容される例には、限定されるものではないが、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベートが挙げられる。
【００８９】
医薬上許容される防腐剤の適切な例には、限定されるものではないが、種々の抗細菌剤および抗真菌剤、例えばエタノール、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、クロロブタノール、四級アンモニウム塩、およびパラベン（例えば、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベンなど）などの溶媒が挙げられる。
医薬上許容される安定剤および抗酸化剤の適切な例には、限定されるものではないが、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、チオ尿素、トコフェロールおよびブチルヒドロキシアニソールが挙げられる。
本発明の化合物はまた、例えば典型的な坐剤基剤を含む、ヒトもしくは獣医学的な医薬での使用のための坐剤として、あるいは例えば典型的な膣坐剤基剤を含む膣坐剤として製剤化されてもよい。
【００９０】
経皮もしくは粘膜外投与について、式Ｉで示される化合物は、軟膏もしくはクリーム、ゲルもしくはローションの剤型に調製することができる。軟膏、クリームおよびゲルは、水もしくは油状基剤を用い、適当な乳化剤もしくはゲル化剤を加えて製剤化することができる。本化合物の製剤は、特に呼吸吸入に重要であり、式Ｉで示される化合物は加圧下にてエアロゾルの剤型で送達されるものである。大部分の粒子を５マイクロメートルもしくはそれ以下の大きさの微粒にするために例えば、ラクトース、グルコース、高級脂肪酸、ジオクチルスルホコハク酸のナトリウム塩中に、あるいはもっとも好ましくはカルボキシメチルセルロース中に均質化した後に、式Ｉで示される化合物を微粉化することが好ましい。吸入製剤について、エアロゾルは作用物質を分散するためのガスまたは液体噴霧剤と混合することができる。吸入器または霧化器または噴霧器を用いてもよい。そのような装置は知られている。例えば、Newmanら、Thorax、1985、40:61-67６Berenberg、M.、J. Asthma USA、 1985、22:87-92を参照のこと。バード噴霧器（Bird nebulizer）もまた用いることができる。米国特許第６，４０２，７３３号明細書；第６，２７３，０８６号明細書；および第６，２２８，３４６号明細書もまた参照のこと。
【００９１】
皮膚への局所的な適用について、本発明の薬剤は：例えば、鉱物油、液体ペトロラタム、白色  ペトロラタム、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、液体パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水の１つまたはそれ以上の混合物中に懸濁もしくは溶解された活性化合物を含む適切な軟膏として製剤化することができる。そのような組成物はまた、医薬上許容される賦形剤、例えばポリマー、油状物、液体担体、界面活性剤、緩衝剤、防腐剤、安定剤、抗酸化剤、保湿剤、軟化剤、着色剤、および臭気剤を含んでいてもよい。
【００９２】
そのような局所用の組成物に適切な医薬上許容されるポリマーの例には、限定されるものではないが、アクリルポリマー；セルロース誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロース；天然ポリマー、例えばアルギン酸塩、トラガカント、ペクチン、キサンタンおよびシトサン（cytosan）が挙げられる。
【００９３】
示したように、本発明の化合物は、鼻腔内もしくは吸入により投与することができ、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ヒドロフルオロアルカン、例えば１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ＡＴ’’’’）または１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７ＥＡ）、二酸化炭素または他の適切なガスを使用して、加圧された容器、ポンプ、スプレーまたは噴霧器からドライパウダー吸入またはエアロゾルスプレー服用形態で都合よく送達される。加圧エアロゾルの場合、投薬単位は、定量を送るバルブを提供することにより決定することができる。加圧された容器、ポンプ、スプレーまたは噴霧器は、例えば溶媒としてのエタノールと噴射剤の混合物を用いて、活性化合物溶液もしくは懸濁液を含ませることができ、それらは、さらに潤滑剤、例えば三オレイン酸ソルビタンを含んでいてもよい。
【００９４】
吸入器または吹き入れ器に使用するためのカプセルおよび薬包（例えばゼラチン製のもの）は、本化合物と適切な粉末基剤、例えばラクトースまたはデンプンの粉末混合物を含んで製剤化されてもよい。
吸入による局所投与について、本発明に関する化合物は、ヒトもしくは獣医学的な医薬での使用のために噴霧器を介して送達することもできる。
本発明の医薬組成物は、活性物質を重量あたり０．０１〜９９％重量含んでいてよい。
【００９５】
本発明の化合物の治療上有効量は、当分野で既知の方法により決定することができる。本発明化合物は、所望の部位に他の抗炎症ステロイドまたはＮＳＡＩＤ薬よりもより効率的に送達されるため、ステロイドまたはＮＳＡＩＤ抗炎症薬と比べ、より少ない量の本発明化合物（モル濃度を基準として）を送達しても、それでも同じ治療効果を達成することができる。さらに、本化合物の投与はほとんど副作用をもたらさないため、その送達量は既知の多くの抗炎症ステロイドまたはＮＳＡＩＤ薬と比べて増量することができる。従って、以下の表は単なる指針として提供される。本化合物、その医薬上の塩、その溶媒和物、またはそのプロドラッグの一般的な量および好ましい有効量を、以下の表において示す。
【表１】
2008532928.tif 000036
【００９６】
本化合物の効能は、炎症もしくは抗炎症効果を評価するいずれかの方法により評価することができる。この目的のための多くの既知の方法があり、限定するものではないが、微泡注入と組み合わせた増影超音波の使用、炎症サイトカイン（例えばＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＦＮ−α）の測定、活性化免疫系細胞（活性化Ｔ細胞、炎症を起こした組織または移植された組織を特異的に認識する細胞障害性Ｔ細胞）の測定、ならびに観察によるもの（浮腫の減少、紅斑の減少、かゆみ若しくは灼熱感の軽減、体温の低下、罹患した器官機能の改善）、ならびに以下に提供される方法のいずれかが挙げられる。
【００９７】
投与は、一日に一回、一日に二回、またはそれ以上の頻度であってよく、疾病または障害の維持期間中には、例えば毎日または一日に二回に代えて、２、３日ごとに一回に減少させてもよい。用量および投与頻度は臨床的徴候に依存するものであるし、少なくとも１つまたはそれ以上、好ましくは１つより多くの当業者に既知の急性期の臨床的徴候が低下もしくは無くなる、寛解期の維持を確かめる。
本発明の組成物において、活性化合物は別個に用いてもよいし、要すれば、融和性の医薬上の他の活性成分と組み合わせてもよい。
【００９８】
本発明のさらなる態様は、炎症性疾患、病理学的アレルギー障害および／または状態の予防および治療的処置における、式Ｉで示される化合物、またはその医薬上許容される塩、またはそれらの治療上有効量を含む医薬組成物の使用に関する。前記状態および疾患の例には、限定するものではないが、喘息；慢性閉塞性肺疾患；鼻の炎症性疾患、例えばアレルギー性鼻炎、鼻ポリープ；炎症性の皮膚障害、例えば湿疹、乾癬、アレルギー性皮膚炎、神経皮膚炎、そう痒症、結膜炎；リウマチ性関節炎；炎症性腸疾患、例えばクローン病、大腸炎、および潰瘍性大腸炎；さらにインスリン−依存性糖尿病、自己免疫性甲状腺炎、紅斑性狼瘡、多発性硬化症、レイノー病、ならびに炎症成分を有するその他関節炎状態、例えばリウマチ様脊髄炎、敗血症性関節炎、多発性関節炎、網膜炎、炎症性脳障害、例えば髄膜炎および脳炎；急性外傷に付随する状態、例えば脳損傷、心臓組織損傷および肺損傷、例えば成人呼吸促進症候群において生じる損傷；感染症に付随する炎症、例えば敗血症および腎炎（例えば糸球体腎炎）がある。
【００９９】
式Ｉで示される化合物は、本発明の継続出版物において開示された多くの試験管内および生体内研究により証明された、有用な薬理学的特徴を有する。
化合物の抗炎症効果を決定するために用いることができるアッセイ、そしてそれ故の病理学的炎症により特徴付けられる疾患の処置のためのそれらの使用は、以下のとおりである：マスト細胞脱顆粒、前炎症性サイトカイン生成（すなわち、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＮＦα、ＩＬ−２、およびＩＬ−５）、浮腫、好酸球浸潤および好中球浸潤。これら免疫細胞の挙動もまた、その活性化、すなわち炎症のマーカーである。肺好中球は、特にＤＯＰＤおよび肺好酸球増加のモデルとして、ならびに喘息のモデルとして役立つ。
【０１００】
少なくとも１つの刺激薬（例えばＯＶＡ、ＰＭＡまたはＬＰＳ）を用いた刺激の後の阻害が、それぞれ詳細に試験管内アッセイで示されたように、少なくとも１つの阻害機能（例えばＴＮＦ−αまたはＩＬ−６の阻害）について有意（すなわち、５０％またはそれ以上）である場合、あるいは、少なくとも１つの生体内試験（例えば、耳浮腫の抑制における）における活性が、当分野で既知の統計的方法（例えば、ＡＮＯＶＡ）により計算して、陽性の対照群と比較して統計学上有意に異なっている場合、本明細書で定義されたように生物学的アッセイを用いて分析された化合物は、「活性」があるとみなされる。
【０１０１】
ＲＢＬ−２Ｈ３マスト細胞脱顆粒の阻害
マスト細胞脱顆粒は、即時型もしくは遅延型過敏反応、アレルギー、アナフィラキシー、炎症、喘息および蕁麻疹（じんま疹）に引き起こされた場合に表れる。
ラット好塩基球性白血病（ＡＴＣＣ）のＲＢＬ−２Ｈ３細胞系を、Ｆｃε受容体Ｉ型またはカルシウムイオン透過担体の活性化により誘導される脱顆粒阻害の研究に用いた。ＲＢＬ−２Ｈ３細胞系は、１０％のウシ胎児血清（インビトロジェン社）を含むＤＭＥＭ培地（インビトロジェン・カタログ番号３１９６６−０２１）中、３７℃、５％ＣＯ２、相対湿度９０％で培養した。細胞は、同じ培地中、２４ウェルプレートに、１ウェルあたり５００００細胞で撒き、細胞密度８０〜９０％に達するまで培養した。
【０１０２】
化合物の希釈液を、フェノールレッド（インビトロジェン社）を含まないＤＭＥＭ培地中に、２００μＭから１μＭの濃度で調製した。その培地を細胞から取り除き、陽性対照および純粋なＤＭＥＭ培地を加える陰性対照を除いて、希釈した化合物をウェルに加えた。次いで、Ｆｃε受容体Ｉ型のＩｇＥ−誘導性脱顆粒のために、ＳＰＥ−１（ジニトロフェニル特異ＩｇＥ）抗体（シグマ）とジニトロフェニルアルブミン（シグマ）の両方で最終濃度０．５μｇ／ｍＬの溶液を、ウェルに加えた。
陰性対照のウェルについては、純粋なＤＭＥＭ培地を加えた。細胞を、３７℃、５％ＣＯ２および相対湿度９０％で１時間インキュベートした。各希釈液ならびに陽性対照および陰性対照は、３回実施した。
【０１０３】
その上清（５０μＬ）を、９６ウェルプレートに２回分移した。それに１ｍｇ／ｍＬパラ−ニトロフェニル−Ｎ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミニド（カルビオケム）を含む１００μＬの５０ｍＭクエン酸ナトリウム緩衝液を加え、そしてそれを３７℃で１時間インキュベートした。この反応を、１００μＬの飽和炭酸ナトリウム溶液を用いて停止させた。その吸光度を、４０５ｎｍで測定した。その阻害の百分率は、式：
阻害（％）＝（１−（ＯＤ４０５試料−ＯＤ４０５陰性対照）／（ＯＤ４０５陽性対照−ＯＤ４０５陰性対照））×１００
により表した。
【０１０４】
化合物２、３、５および６は、３０〜１０μＭの濃度で有意な阻害活性を示し、ＲＢＬ−２Ｈ３細胞の脱顆粒を阻害した。標準として用いたケトチフェンは、濃度２００〜５０μＭで脱顆粒を有意に阻害する。本発明に関する化合物は、ケトチフェンの阻害濃度と同じかもしくは低い濃度で脱顆粒を阻害した場合に、活性があるとされる。
【０１０５】
マウスにおける肺好酸球増加モデル
体重２０〜２５ｇのオスのＢａｌｂ／Ｃマウスを無作為に群に分け、０日と１４日にオボアルブミン（ＯＶＡ、シグマ）の腹腔内注射により感作させる。２０日目に、マウスを、ＯＶＡ（陽性対照および被検群）またはＰＢＳ（陰性群）のｉ．ｎ．（鼻腔内）塗布による効能試験にかける。化合物を、誘発試験の２日前から試験完了まで毎日、種々の用量で鼻腔内または腹腔内投与した。化合物は、カルボキシメチルセルロース溶液中またはラクトース溶液中のいずれかの懸濁液として投与される。ＯＶＡの鼻腔内塗布の４８時間後に、動物を麻酔にかけ、気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）を得て、それをＢＡＬＦ中の全蛋白質濃度ならびにサイトカイン、例えばＩＬ−１βおよびＴＮＦ−αの濃度、細胞の絶対数および好酸球百分率を決定するために用いる。ＢＡＬＦにおける炎症細胞の蓄積に加え、ＯＶＡにより誘導される肺炎症の大きさおよび解剖学的部位を、ＰＢＳまたはＯＶＡ投与の２４時間後に評価することができる。気管支周囲（ＰＢ）および血管周囲（ＰＶ）の肺組織領域における、および肺胞腔における好酸球および単核球の蓄積を観察することができる。
【０１０６】
結果は、（Ｉ）ＢＡＬＦ中、１ｍＬあたりの細胞の絶対数の減少、（ＩＩ）ＢＡＬＦ中、１ｍＬあたりの好酸球数の減少、（ＩＩＩ）ＢＡＬＦ中の好酸球の相対数（百分率）の低下、（ＩＶ）ＢＡＬＦ中のサイトカイン濃度の低下、ならびに（Ｖ）陽性対照（未処置動物ではなく、ＯＶＡ刺激した動物）と比較される処置動物の病理組織学的スコアに関する、気管支周囲（ＰＢ）および血管周囲（ＰＶ）肺組織領域および肺胞腔における好酸球と単核球の蓄積の抑制、のように表すことができる。
この結果は、当分野で既知の統計学的方法（例えば、ＡＮＯＶＡ）により計算され、陽性対照群と比較して、統計学上有意に異なる必要がある。
フルチカゾンおよびベクロメタゾンは、抗炎症物質として用いることができ、そして好酸球増加を阻害する能力について陰性対照および陽性対照と比較することができる。
【０１０７】
サイトカイン生成の阻害
Ａ）試験化内でのヒト白血球（ｈＷＢＣ）刺激によるサイトカイン生成の阻害
刺激されたｈＷＢＣを、２つの異なる濃度の化合物（２５μＭおよび１０μＭ）で処理した。異なるシグナル経路を介した炎症反応を含む、３つの異なる刺激を用いた。化合物の抗炎症活性を、前−炎症性サイトカイン（ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６およびＩＬ−８）の生成を阻害するその能力に基づいて評価した。
【０１０８】
白血球は、健康な有志者の静脈血から、２％デキストランＴ−５００（アマシャム・バイオサイエンス）にて沈殿させ、その後、白血球に富む血漿の遠心分離により得た。細胞は、４８ウェルプレートに、１ウェルあたり３〜５×１０６細胞の濃度で撒き、予め３７℃で２時間試験化合物と共にインキュベートした。その後、刺激薬（シグマ）を終濃度２μｇ／ｍＬ  ＬＰＳ、１μｇ／ｍＬ  ホルボール−１２−ミリスチン酸アセテート（ＰＭＡ）または１２０μｇ／ｍＬ  ザイモサンとなるように加えた。試料は、３７℃で一晩インキュベートした。インキュベートの最後に、上清を１５００ｇで１０分間遠心分離し、サイトカイン濃度決定まで−２０℃で保存した。サイトカインは、製造元の推奨に従い、捕捉抗体と検出抗体（Ｒ＆Ｄ）を用いるサンドウィッチＥＬＩＳＡにより決定した。
阻害の百分率は、式：
阻害（％）＝（１−試料のサイトカイン濃度／陽性対照のサイトカイン濃度）×１００
を用いて計算される。
【０１０９】
濃度２５μＭもしくはそれ以下で、阻害パーセントが５０％またはそれ以上ある場合、化合物は活性があるとみなされる。
化合物８は、濃度２５μＭのＰＭＡおよびザイモサンにより刺激されたＴＮＦ−α生成、ならびに同じ濃度のＰＭＡにより刺激されたＩＬ−６生成を有意に阻害した。
化合物９は、濃度２５μＭのザイモサンにより刺激されたＴＮＦ−α、ＩＬ−１βおよびＩＬ−６生成、ならびに同じ濃度のＰＭＡにより刺激されたＩＬ−６およびＩＬ−８生成を有意に阻害した。
【０１１０】
化合物１０は、濃度２５μＭのＰＭＡ、ＬＰＳおよびザイモサンにより刺激されたＴＮＦ−α生成；濃度２５μＭと１０μＭのＰＭＡとザイモサンにより刺激されたＩＬ−６生成、ならびに濃度２５μＭのＰＭＡおよびザイモサンにより刺激されたＩＬ−８生成を有意に阻害した。
化合物１１は、濃度２５μＭのＰＭＡ、ＬＰＳおよびザイモサンにより刺激されたＴＮＦ−α生成；濃度１０μＭのＰＭＡおよびザイモサンにより刺激されたＩＬ−１β生成；濃度２５μＭと１０μＭのＰＭＡとザイモサンにより刺激されたＩＬ−６生成、ならびに濃度２５μＭと１０μＭのＰＭＡにより刺激されたＩＬ−８生成、および濃度２５μＭのザイモサンにより刺激されたＩＬ−８生成を有意に阻害した。
【０１１１】
Ｂ）試験管内における、リポ多糖（ＬＰＳ）刺激されたヒト末梢血単核球（ｈＰＢＭＣ）によるサイトカイン生成の阻害
血液は、健康な有志提供者から採取され、当量の塩水で希釈し、フィルコール・パク（FicollPaque）（登録商標）プラスにて４００ｇで３０分間の密度勾配遠心分離により分離した。ＰＢＭＣを回収し、ＲＰＭＩにて洗浄し、そして１ｍＬあたりの細胞数を調節した。
【０１１２】
回収したＰＢＭＣを、平底の９６ウェル組織培養プレートに、１０％ウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ中、３５，０００細胞／ウェル／２００μＬで培養し、次いで５６℃で３０分間インキュベートした。細胞を、ＬＰＳ（血清型０１１１：Ｂ４、シグマ、カタログ番号Ｌ−２６３０）を終濃度１ｎｇ／ｍＬで加えることにより、ＩＬ−１β生成を刺激した。刺激していない細胞を、培地中にて単独で培養した。ストック溶液は、試験化合物をＤＭＳＯ中１０ｍＭ以上に調製した。細胞培養基中に作られる終濃度は、それらをＬＰＳと一緒に添加した時に試験した。すべてのアッセイにおいて最終のＤＭＳＯ容量比は０．１％を超えなかった。
陰性対照および陽性対照試料は、セキスタプリケート（sextaplicate）中に調製し、試験化合物濃度を含む試料を３回分、調製した。５％ＣＯ２を含む加湿雰囲気下で一晩インキュベートした後、上清を回収した。
【０１１３】
回収した細胞培地の上清を、ＩＬ−１βの含有量について酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）により定量した。
阻害百分率は、式：
阻害（％）＝（１−試料のサイトカイン濃度／陽性対照のサイトカイン濃度）×１００
を用いて計算される。
【０１１４】
濃度２５μＭもしくはそれ以下で、阻害パーセントが５０％またはそれ以上ある場合、化合物は活性があるとみなされる。
化合物８は、濃度２５μＭでＬＰＳにより刺激されるＩＬ−１β生成を有意に阻害した。
【０１１５】
Ｃ）試験管内における、コンカナバリンＡ（コンＡ）刺激したマウス脾臓細胞によるサイトカイン生成の阻害
ＢＡＬＢ／ｃマウスから脾臓細胞懸濁液を得て、リンパ球をＨｉｓｔｏｐａｑｕｅ１．０８３にて４００ｇで３０分間の密度勾配遠心分離により分離した。それらを一度培地で洗浄し、計数した後、その数を、１０％ウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ中、平底９６ウェル培養プレートにて３×１０５／２００μＬ／ウェルに調節した。細胞を、コンカナバリンＡ（コンＡ）を終濃度５μｇ／ｍＬで加えることにより、サイトカイン生成を刺激した。 刺激していない細胞を培地中にて単独で培養した。ストック溶液は、試験化合物をＤＭＳＯ中１０ｍＭ以上に調製した。細胞培養基中に作製された最終濃度は、それらをコンＡと一緒に加えた場合に試験した。７２時間のインキュベート期間の後、細胞培養液の上清を回収した。各試料中のＩＬ−５およびＩＦＮγを検出し、特定のサイトカインに特異的な酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）（Ｒ＆Ｄシステム）を用いて定量した。 
【０１１６】
結果を計算するために、既知濃度の組換え蛋白質の測定されたＯＤ値から、標準曲線を作成した。未知試料中のサイトカイン含有量は、その標準曲線から補外されたＯＤ値から計算した。
阻害の百分率は、式：
阻害（％）＝（１−試料のサイトカイン濃度／陽性対照のサイトカイン濃度）×１００
を用いて計算される。
濃度２５μＭもしくはそれ以下で、阻害パーセントが５０％またはそれ以上ある場合、化合物は活性があるとみなされる。
化合物８は、濃度１０μＭと５μＭでＩＬ−５生成を、ならびに濃度１０μＭでＩＦＮγ生成を有意に阻害した。
【０１１７】
ＣＤ１マウスにおけるホルボール１２−ミリスチン酸１３−アセテート誘導性の耳浮腫
体重３５〜４０ｇの雄ＣＤ１マウス（Iffa Credo、フランス）を無作為に群に分けた（賦形剤処理した被検群、デキサメタゾン処理した対照群ならびにアッセイされるべき化合物で処理された群において、ｎ＝８）。試験化合物、デキサメタゾンならびに賦形剤（ベンジルアルコール１０％、アセトン４０％およびイソプロパノール５０％を含むトランス相送達系）を、左耳の内側面に３０分間局所投与した後、ホルボール１２ミリスチン酸１３アセテート（ＰＭＡ）（アレキシス・バイオケミカルズ、ＵＳＡ）を投与した。試験化合物は、一回の投薬量５００、２５０または１００μｇ／１５μＬ／耳で投与され、そしてデキサメタゾンは一回の投薬量５０μｇ／１５μＬ／耳で投与された。３０分後、アセトン中０．０１％ＰＭＡ溶液を、各動物の同じ領域に１２μＬ／耳の容量で局所塗布した。処置および免疫試験の間、動物は吸入麻酔を用いて麻酔にかけた。免疫試験後６時間で、動物を１００％ＣＯ２雰囲気により安楽死させた。耳の浮腫を評価するため、８ｍｍの円盤を左と右の耳翼の形に切り出し、重量を量った。浮腫の程度は、処置した反対側の耳の重量から、８ｍｍ円盤の未処置の耳の重量を差し引くことで計算した。
【０１１８】
化合物処置された群における耳浮腫の抑制が、当分野で既知の統計学的方法（例えば、ＡＮＯＶＡ）で計算して、陽性対照群に比べて統計学上有意に異なる場合、その適当な用量の化合物は、活性があるとみなされる。
化合物８〜１１は、以上で言及した基準に基づき、活性があるとみなされる。
【０１１９】
マウスにおける細菌性リポ多糖により誘導される肺好中球増加
体重〜２５ｇのオスのＢａｌｂ／ｃＪマウス（Iffa Credo、フランス）を無作為に、陰性対照群、陽性対照群およびアッセイされるべき化合物で処理された群に分けた。試験化合物、並びに賦形剤（ＤＭＳＯ＋０．５％メチル-セルロース）（すべてシグマ社製）を、リポ多糖（ＬＰＳ）（大腸菌、血清型０１１１：Ｂ４、シグマ）の投与の２時間前に、あるいは、ＬＰＳ投与の２時間前と２時間後に、鼻腔内、腹腔内または経口投与した。試験化合物は、単回投与（免疫試験の２時間前に）で、または２回の投与に分けて（免疫試験の２時間前と２時間後に）投与される。リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）（シグマ）中のＬＰＳ溶液を、陰性対照群を除く全ての実験群に容量６０μＬで鼻腔内投与し、陰性対照群には等容量の賦形剤ＰＢＳを与えた。等。免疫試験の間、動物は腹腔内麻酔を用いて麻酔にかける。動物を、ＬＰＳ投与の約２４時間後に過剰量の腹腔内麻酔により安楽死させて、気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）を得て、それを総蛋白質濃度、ならびにサイトカイン、例えばＩＬ−１βおよびＴＮＦ−αの濃度、細胞の絶対数、およびＢＡＬＦ中の好中球の百分率を決定するために用いる。ＢＡＬＦにおける炎症細胞の蓄積に加え、ＬＰＳにより誘導される肺炎症の大きさおよび解剖学的部位を、ＰＢＳまたはＬＰＳ投与の２４時間後に評価することができる。気管支周囲（ＰＢ）および血管周囲（ＰＶ）の肺組織領域における、および肺胞腔における顆粒球および単核球の蓄積を観察することができる。
【０１２０】
結果は、（Ｉ）ＢＡＬＦ中、１ｍＬあたりの細胞の絶対数の減少、（ＩＩ）ＢＡＬＦ中、１ｍＬあたりの好中球数の減少、（ＩＩＩ）ＢＡＬＦ中の好中球の相対数（百分率）の低下、（ＩＶ）ＢＡＬＦ中のサイトカイン濃度の低下、ならびに（Ｖ）陽性対照（未処置動物ではなく、ＬＰＳ刺激した動物）と比較される処置動物の病理組織学的スコアに関する、気管支周囲（ＰＢ）および血管周囲（ＰＶ）肺組織領域および肺胞腔における顆粒球と単核球の蓄積の抑制、のように表すことができる。
この結果は、当分野で既知の統計学的方法（例えば、ＡＮＯＶＡ）により計算され、陽性対照群と比較して、統計学上有意に異なる必要がある。
【０１２１】
実施例により示す製造方法
本発明は、以下の実施例により説明されるが、それらは、単に説明に役立つ実例として提供されるものであり、本発明の範囲をいかようにも制限するものではない。調製方法は、概ね大気圧のもと室温で行われた。それぞれの実施例において、最終生成物は、次の方法の１つまたは複数の方法により特徴付けられる：高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）および／または質量分析計に繋がれた高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ−ＭＳ）および／または高分解能質量分析計（ＨＲ−ＭＳ）および核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法。温度はセ氏温度で、反応時間は時間の単位で表され：ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシドである。
【実施例】
【０１２２】
化合物１：
９−ジヒドロ−９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−｛３−［２，２−ビス（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）アセトアミド］−プロパ−１−イル｝−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化３４】
2008532928.tif 000037
実施例１：
８ｍＬのＴＨＦ中のビス−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−酢酸（８０ｍｇ、０．２１ミリモル）懸濁液に、０．２８ｍＬのＥｔ３Ｎ（２ミリモル）を加え、その結果透明溶液を得た。この溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ、４０ｍｇ、０．３ミリモル）に続いて、対応するアミン（例えば、国際公開第２００２／０５５５３１号パンフレットを参照のこと；０．１６ｇ、０．２ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ、８０ｍｇ、０．４２ミリモル）を加えた。一晩室温で攪拌した後、形成された沈殿物を濾過して取り除き、濾液を蒸発乾固させた。残渣を４０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中で溶かし、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３×１５ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（３×１５ｍｌ）および塩水（３×１５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧にて濃縮した。残渣をＳｉＯ２（５ｇ）固相抽出（ＳＰＥ）カラムのクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９７／２／０．５→９５／４／０．５→９１／８／０．５）で溶出して精製し、１２５ｍｇ（５２％）の化合物１をベージュ固体として得た。
ESI-MS: 1154.53 (計算値 MH+ 1154.59)。
【０１２３】
化合物２：
９−ジヒドロ−９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−｛３−［２，２−ビス（６−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）アセトアミド］−プロパ−１−イル｝−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化３５】
2008532928.tif 000038
実施例２：
この化合物は、実施例１に記載と同じ手順に従って、Ｅｔ３Ｎ（０．２８ｍＬ、２ミリモル）、ＨＯＢＴ（５０ｍｇ、０．３７ミリモル）およびＥＤＣｌ（１２０ｍｇ、０．６３ミリモル）の存在下にて、ビス−（６−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−酢酸（１０８ｍｇ、０．２ミリモル）およびその対応するアミン（例えば、国際公開第２００２／０５５５３１号パンフレットを参照のこと；０．１６ｇ、０．２ｍｏｌ）から調製し、０．１３２ｇ（５０％）の化合物２をベージュ固体として得た。
ESI-MS: 1310.24 (計算値MH＋ 1310.41);
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)ＴＭ/ppm: 0.80 (m, 3H), 0.92 (2H), 0.99 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.08-1.20 (m, 18H), 1.25 (s, 3H), 1.48-1.56 (m, 4H), 1.69-1.84 (2H), 1.92-2.02 (m, 2H), 2.25 (1H), 2.30 (1H), 2.47 (s, 6H), 2.74 (2H), 2,93 (m, 2H), 3.00 (1H), 3.22 (s, 3H), 3.33 (2H), 3.49-3.52 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.94 (1H), 3.99-4.10 (1H), 4.20-4.40 (1H), 4.46 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.80-4.82 (m, 1H), 4.86-4.92 (m, 1H), 5.51, (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 6.40-65 (bs, 1H), 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.63 (dd, J = 2.0, 8.7 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 17.0 (1H)。
【０１２４】
化合物３：
９−ジヒドロ−９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−｛３−［２，２−ビス（６，７−ジメチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）アセトアミド］−プロパ−１−イル｝−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化３６】
2008532928.tif 000039
実施例３：
化合物３は、実施例１に記載と同じ手順に従って、Ｅｔ３Ｎ（０．２８ｍＬ、２ミリモル）、ＨＯＢＴ（５０ｍｇ、０．３７ミリモル）およびＥＤＣｌ（１２０ｍｇ、０．６３ミリモル）の存在下にて、ビス−（６，７−ジメチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−酢酸（９０ｍｇ、０．２ミリモル）およびその対応するアミン（例えば、国際公開第２００２／０５５５３１号パンフレットを参照のこと；０．１６ｇ、０．２ｍｏｌ）から調製し、０．１４５ｇ（６０％）の化合物３を薄紫色固体として得た。
ESI-MS: 1210.66 (計算値 MH＋ 1210.66);
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)TM/ppm: 0.80 (m, 3H), 0.86-0.91 (m, 2H), 0.98 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.08-1.19 (m, 18H), 1.24 (s, 3H), 1.45-1.56 (m, 4H), 1.68-1.76 (2H), 1.94-2.04 (m, 2H), 2.24 (s, 6H), 2.27 (s, 6H), 2.42 (s, 6H), 2.73 (2H), 2,92 (m, 2H), 2.99 (1H), 3.17 (s, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.34 (2H), 3.48-3.51 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.92 (1H), 3.98-4.07 (1H), 4.24 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.86-4.92 (m, 1H), 5.50, (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 7.01 (s, 2H), 7.12-7.22 (bs, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 16.9 (1H)。
【０１２５】
化合物４：
９−ジヒドロ−９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−｛３−［２，２−ビス（６，８−ジクロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）アセトアミド］−プロパ−１−イル｝−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化３７】
2008532928.tif 000040
実施例４：
化合物４は、実施例１に記載と同じ手順に従って、Ｅｔ３Ｎ（０．２８ｍＬ、２ミリモル）、ＨＯＢＴ（５０ｍｇ、０．３７ミリモル）およびＥＤＣｌ（１２０ｍｇ、０．６３ミリモル）の存在下にて、ビス−（６，８−ジクロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−酢酸（１０４ｍｇ、０．２ミリモル）およびその対応するアミン（例えば、国際公開第２００２／０５５５３１号パンフレットを参照のこと；０．１６ｇ、０．２ｍｏｌ）から調製し、０．１５７ｇ（６１％）の化合物４をベージュ固体として得た。
ESI-MS: 1290.78 (計算値 MH＋ 1290.44);
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)δ/ppm: 0.80 (m, 3H), 0.90 (2H), 0.98 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.08-1.20 (m, 18H), 1.23 (s, 3H), 1.46-1.56 (m, 4H), 1.77 (2H), 1.92-2.02 (m, 2H), 2,25 (1H), 2.30 (1H), 2.47 (s, 6H), 2.73 (2H), 2,92 (m, 2H), 2.99 (1H), 3.22 (s, 3H), 3.51 (m, 2H), 3.71 (m, 1H), 3.94 (1H), 3.99-4.06 (m, 1H), 4.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.86-4.90 (m, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 7.48-7.58 (bs, 1H), 7.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.81 (m, 2H), 17.1 (1H)。
【０１２６】
化合物５：
９−ジヒドロ−９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−｛３−［２，２−ビス（４−ヒドロキシ−５−イソプロピル−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）アセトアミド］−プロパ−１−イル｝−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化３８】
2008532928.tif 000041
実施例５：
この化合物は、実施例１に記載と同じ手順に従って、Ｅｔ３Ｎ（０．２８ｍＬ、２ミリモル）、ＨＯＢＴ（５０ｍｇ、０．３７ミリモル）およびＥＤＣｌ（１２０ｍｇ、０．６３ミリモル）の存在下にて、ビス−（４−ヒドロキシ−５−イソプロピル−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−酢酸（１００ｍｇ、０．２ミリモル）およびその対応するアミン（例えば、国際公開第２００２／０５５５３１号パンフレットを参照のこと；０．１６ｇ、０．２ｍｏｌ）から調製し、０．１８ｇ（７１％）の化合物５を黄橙色固体として得た。
ESI-MS: 1267.22 (計算値 MH＋ 1266.72);
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)TM/ppm: 0.76-0.84 (5H), 0.94-1.04 (6H), 1.06-1.18 (m, 18H), 1.16-1.24 (15H), 1.48-1.56 (m, 4H), 1.72-1.82 (2H), 1.92-1.98 (m, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.72 (2H), 2,92 (m, 2H), 3.01 (1H), 3.22 (s, 3H), 3.48 (m, 2H), 3.71 (m, 1H), 3.85-4.05 (2H), 4.22 (1H), 4.47 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.67 (m, 2H), 4.81 (1H), 4.86-4.90 (m, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 6.45-6.50 (bs, 1H), 7.05 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 16.84 (1H)。
【０１２７】
化合物６：
９−ジヒドロ−９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−｛３−［２，２−ビス（６−クロロ−４−ヒドロキシ−７−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）アセトアミド］−プロパ−１−イル｝−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化３９】
2008532928.tif 000042
実施例６：
化合物６は、実施例１に記載と同じ手順に従って、Ｅｔ３Ｎ（０．２８ｍＬ、２ミリモル）、ＨＯＢＴ（５０ｍｇ、０．３７ミリモル）およびＥＤＣｌ（１２０ｍｇ、０．６３ミリモル）の存在下にて、ビス−（６−クロロ−４−ヒドロキシ−７−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−酢酸（９６ｍｇ、０．２ミリモル）およびその対応するアミン（例えば、国際公開第２００２／０５５５３１号パンフレットを参照のこと；０．１６ｇ、０．２ｍｏｌ）から調製し、０．１６ｇ（６４％）の化合物６をベージュ固体として得た。
ESI-MS: 1250.68 (計算値 MH＋ 1250.55);
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)TM/ppm: 0.80 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.90-0.92 (m, 2H), 0.99 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.17 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.45-1.56 (m, 4H), 1.70-1.82 (m, 2H), 1.92-1.98 (m, 2H), 2.38 (s, 6H), 2.45 (s, 6H), 2.73 (2H), 2,92 (m, 2H), 3.00 (1H), 3.17 (s, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.34 (2H), 3.49-3.53 (m, 2H), 3.69-3.73 (m, 1H), 3.93 (1H), 4.00-4.09 (m, 1H), 4.23 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.50, (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 16.98 (1H)。
【０１２８】
化合物７：
９−ジヒドロ−９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−｛３−［２，２−ビス（４−ヒドロキシ−８−イソプロピル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）アセトアミド］−プロパ−１−イル｝−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化４０】
2008532928.tif 000043
実施例７：
化合物７は、実施例１に記載と同じ手順に従って、Ｅｔ３Ｎ（０．２８ｍＬ、２ミリモル）、ＨＯＢＴ（５０ｍｇ、０．３７ミリモル）およびＥＤＣｌ（１２０ｍｇ、０．６３ミリモル）の存在下にて、ビス−（４−ヒドロキシ−８−イソプロピル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−酢酸（９３ｍｇ、０．２ミリモル）およびその対応するアミン（例えば、国際公開第２００２／０５５５３１号パンフレットを参照のこと；０．１６ｇ、０．２ｍｏｌ）から調製し０．１５１ｇ（６１％）の化合物７を薄紫色固体として得た。
ESI-MS: 1238.34 (計算値 MH＋ 1238.69);
【０１２９】
化合物８：
９−ジヒドロ−９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−｛３−［２，２−ビス（４−ヒドロキシ−８−イソプロピル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）アセトアミド］−プロパ−１−イル｝−９ａ−ホモエリスロノリドＡ
【化４１】
2008532928.tif 000044
実施例８：
化合物８は、実施例１に記載と同じ手順に従って、Ｅｔ３Ｎ（０．２８ｍＬ、２ミリモル）、ＨＯＢＴ（５０ｍｇ、０．３７ミリモル）およびＥＤＣｌ（１２０ｍｇ、０．６３ミリモル）の存在下にて、ビス−（４−ヒドロキシ−８−イソプロピル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−酢酸（９３ｍｇ、０．２ミリモル）およびその対応するアミン（例えば、国際公開第２００４／０９４４９号パンフレットを参照のこと；９７ｍｇ、０．２ｍｏｌ）から調製し、０．０８３ｇ（４５％）の化合物８を薄橙色固体として得た。
ESI-MS: 923.25 (計算値 MH＋ 923.48);
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6)TM/ppm: 0.77 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.84-0.87 (m, 11H), 1.09-1.12 (m, 7H), 1.15 (s, 3H), 1.22 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.27 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.37-1.45 (m, 2H), 1.70-1.84 (m, 4H), 1.89 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 2.00 (bs, 1H), 3.00 (2H), 3.09-3.13 (2H), 3.17 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.38-3.48 (m), 3.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.18 (s, 1H), 4.66 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.75 (2H), 5.11 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 7.14-7.19 (m, 2H), 7.39-7.43 (m, 3H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 16.75 (s, 1H)。
【０１３０】
化合物９：
９−ジヒドロ−９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−｛３−［２，２−ビス（６，７−ジメチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）アセトアミド］−プロパ−１−イル｝−９ａ−ホモエリスロノリドＡ
【化４２】
2008532928.tif 000045
実施例９：
この化合物は、実施例１に記載と同じ手順に従って、Ｅｔ３Ｎ（０．２８ｍＬ、２ミリモル）、ＨＯＢＴ（５０ｍｇ、０．３７ミリモル）およびＥＤＣｌ（１２０ｍｇ、０．６３ミリモル）の存在下にて、ビス−（６，７−ジメチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−酢酸（８８ｍｇ、０．２ミリモル）およびその対応するアミン（例えば、国際公開第２００４／０９４４９号パンフレットを参照のこと；９７ｍｇ、０．２ｍｏｌ）から調製し、０．０７６ｇ（４２％）の化合物９を橙色固体として得た。
ESI-MS: 895.7 (計算値 MH＋ 895.5);
【０１３１】
化合物１０：
９−ジヒドロ−９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−｛３−［２，２−ビス（６−クロロ−４−ヒドロキシ−７−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）アセトアミド］−プロパ−１−イル｝−９ａ−ホモエリスロノリドＡ
【化４３】
2008532928.tif 000046
実施例１０：
化合物１０は、実施例１に記載と同じ手順に従って、Ｅｔ３Ｎ（０．２８ｍＬ、２ミリモル）、ＨＯＢＴ（５０ｍｇ、０．３７ミリモル）およびＥＤＣｌ（１２０ｍｇ、０．６３ミリモル）の存在下にて、ビス−（６−クロロ−４−ヒドロキシ−７−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−酢酸（９６ｍｇ、０．２ミリモル）およびその対応するアミン（例えば、国際公開第２００４／０９４４９号パンフレットを参照のこと；９７ｍｇ、０．２ｍｏｌ）から調製し、０．０７３ｇ（３９％）の化合物１０を黄橙色固体として得た。
ESI-MS: 935.6 (計算値 MH＋ 935.3);
【０１３２】
化合物１１：
９−ジヒドロ−９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−｛３−［２，２−ビス（６−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）アセトアミド］−プロパ−１−イル｝−９ａ−ホモエリスロノリドＡ
【化４４】
2008532928.tif 000047
実施例１１：
実施例１に記載と同じ手順に従って、Ｅｔ３Ｎ（０．２８ｍＬ、２ミリモル）、ＨＯＢＴ（５０ｍｇ、０．３７ミリモル）およびＥＤＣｌ（１２０ｍｇ、０．６３ミリモル）の存在下にて、ビス−（６−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−酢酸（８７ｍｇ、０．２ミリモル）および対応するアミン（例えば、国際公開第２００４／０９４４９号パンフレットを参照のこと；９７ｍｇ、０．２ｍｏｌ）から調製し、０．０９０ｇ（５０％）の化合物１１を黄色っぽい固体として得た。
ESI-MS: 895.3 (計算値MH＋ 895.5)
【０１３３】
実施例１２：クマリン中間体の合成
クマリン中間体１〜１４および４２
式：
【化４５】
2008532928.tif 000048
［式中、Ａは、ＣＨまたはＣＯＯＨ基を示す］
で示される化合物を調製するための一般手順
ＭｅＣＮ中の対応する４−ヒドロキシクマリン（１当量）の懸濁液に、５０重量％水性グリオキシル酸（４当量）を加えた。その反応混合物を還流温度まで加熱し、反応が完了するまで（０．５〜６時間）還流しながら攪拌した。室温まで冷却した後、沈殿物を濾過して取り除き、冷ＭｅＣＮで洗浄して乾燥させた。
【表２】
2008532928.tif 000049
【０１３４】
【表３】
2008532928.tif 000050
【０１３５】
【表４】
2008532928.tif 000051
【０１３６】
クマリン中間体１５〜２６および４３
化合物（ここで、ＡはＣＨ−アセチルを示す）の調製のための一般手順
ＥｔＯＨ中の対応する４−ヒドロキシクマリン（１当量）の懸濁液に４０重量％水性ピルビンアルデヒド（４当量）を加えた。その反応混合物を還流温度まで加熱し、反応が完了するまで（２〜３２時間）還流しながら攪拌した。通常、還流中に沈殿が生じる。場合によっては、室温にまで冷却した後に、沈殿が生じるまで反応混合物を攪拌し続ける。沈殿物を濾過して取り出し、冷ＥｔＯＨで洗浄して乾燥させた。
【表５】
2008532928.tif 000052
【０１３７】
【表６】
2008532928.tif 000053
【０１３８】
【表７】
2008532928.tif 000054
【０１３９】
クマリン中間体２７〜３３
化合物（ここで、ＡはＣＨ−ＣＨ２ＯＨを示す）の調製のための一般手順
方法Ａ
５０ｍＭ水性トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス）緩衝液（ｐＨ＝８．０）中の対応する４−ヒドロキシクマリン（１当量）の懸濁液に、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液をｐＨが８になるまで加えた。その調製溶液に、グリコールアルデヒド二量体（２当量）を加えた。その反応混合物を、反応が完了するまで（２０〜６０時間）室温で攪拌した。混合物を１Ｍ  水性ＨＣｌで酸性化し、沈殿物を濾過して取り出した。生成物を、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨから粉砕または再結晶して精製した。
【０１４０】
方法Ｂ
ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ中の式ＩＩＩ（ここで、Ｄは−ＣＨＯＨを示し、−−は単結合を示す（例えば、国際公開第２００５／０１０００６号パンフレットを参照のこと））の対応する分子内ヘミアセタール（０．５ミリモル）の懸濁液に、シアノホウ素化水素（１ミリモル）を加えた。その反応混合物を還流温度まで加熱し、反応が完了するまで（２時間）還流しながら攪拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、水および飽和ＮＨ４Ｃｌを加え、続いてＡｃＯＥｔで抽出した。合した有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、有機溶媒を減圧下に除去し、残渣をシリカカラムにてＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ＝９：１：０．１を用いて溶出する定組成溶出により精製した。
【０１４１】
方法Ｃ
ｉ−ＰｒＯＨ中の式ＩＩＩ（ここで、Ｄは−ＣＨＯＨを示し、−−は単結合を示す（例えば、国際公開第２００５／０１０００６号パンフレットを参照のこと））の対応する分子内ヘミアセタール（０．５ミリモル）の懸濁液に、シアノホウ素化水素（１ミリモル）を加えた。その反応混合物を還流温度まで加熱し、反応が完了するまで（０．５時間）還流しながら攪拌した。ｎ−ヘキサン：エーテル＝３：１の混合物を、前記反応混合物に加え、それにより形成された白色沈殿物を濾過して取り出し、水に溶かし、続いて１Ｍ  ＨＣｌを加えた。白色沈殿物を濾過して都市だし、水で洗浄し、さらにＭｅＯＨで粉砕して精製した。
【表８】
2008532928.tif 000055
【０１４２】
クマリン中間体３４〜３６
化合物（ここで、Ａは
【化４６】
2008532928.tif 000056
を示す）の調製のための一般手順
５０ｍＭ水性トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス）緩衝液（ｐＨ＝８．０）中対応する４−ヒドロキシクマリン（１当量）の懸濁液に、１Ｍ水性ＮａＯＨをｐＨが８になるまで加えた。その調製溶液に、Ｄ，Ｌ−グリセルアルデヒド二量体（２当量）を加えた。反応混合物を反応が完了する（２４〜４８時間）まで室温で攪拌した。混合物を１Ｍ水性ＨＣｌで酸性化し、沈殿物を濾過して取り除いた。生成物をＭｅＣＮまたはＭｅ２ＣＯから粉砕または再結晶することにより精製した。
【表９】
2008532928.tif 000057
【０１４３】
本明細書中に開示されるように、マクロライド複合体を形成するためには、クマリン中間体３４〜３６上のＸ位の第２のヒドロキシル基を、有機化学において周知の保護方法を用いて保護しなければならない。
【０１４４】
クマリン中間体３７〜４１
化合物（ここで、Ａはカルボニル基を示す）の調製のための一般手順
水中の対応する４−ヒドロキシクマリン（１当量）の懸濁液に、Ｄ，Ｌ−グリセルアルデヒド二量体（０．５当量）の水性溶液を加えた。その反応混合物を還流温度まで加熱し、反応が完了するまで（５〜１０時間）還流しながら攪拌し続けた。室温にまで冷却した後、沈殿物を濾過して取り出して、乾燥させた。生成物をＭｅＯＨ、Ｍｅ２ＣＯまたはＣＨＣｌ３から粉砕または再結晶することにより精製した。
【表１０】
2008532928.tif 000058
【０１４５】
クマリン中間体４４〜４８
化合物（ここで、ＡはＣＨ−フラン−ＣＨ２−ＯＨを示す）の調製のための一般手順
ＥｔＯＨ中対応する４−ヒドロキシクマリン（１当量）の懸濁液に、ＥｔＯＨ中の適当なアルデヒド（１．２２当量）の溶液を加えた。その反応混合物を５５℃まで加熱し、反応が完了するまで（１２〜９６時間）５５℃で攪拌し続けた。通常、還流中に沈殿が生じる。場合によっては、室温にまで冷却した後に、沈殿が生じるまで反応混合物を攪拌し続ける。沈殿物を濾過して取り出し、冷ＥｔＯＨで洗浄して乾燥させた。
【表１１】
2008532928.tif 000059
【０１４６】
これらのクマリン中間体は、クマリンと連結するヒドロキシルとの間の付加的なフラニル部分が、この反応をほとんど変化させないため、本明細書の（ｉ）章に示した方法と同じ方法または類似の方法でマクロライドに結合させることができる。
【国際調査報告】
2008532928.tif 000084
2008532928.tif 000085
2008532928.tif 000086