(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１〜Ｒ５は明細書に定義されたとおりである）で示される化合物に関し、この化合物はＧＡＢＡＢ受容体に活性であり、ＣＮＳ障害の処置に有用な医薬の製造のために使用することができる。
2008524134.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008524134.tif 000022
〔式中、
Ｒ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル又はＣ3〜Ｃ8シクロアルキルであり；
Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、場合により置換されているアリール、又は場合により置換されている５〜９個の環原子を有するヘテロアリールであり、ここで、置換基は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7アルキルスルホニル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1〜Ｃ7アルキルよりなる群から選択されるものであり；
Ｒ3は、−ＮＲaＲb；場合により置換されている３〜８個の環原子を有するヘテロシクロアルキル、場合により置換されているアリール、又は場合により置換されている５〜９個の環原子を有するヘテロアリールであり、ここで、置換基は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7アルキルスルホニル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1〜Ｃ7アルキルよりなる群から選択されるものであり；
Ｒ4は、水素又はＣ1〜Ｃ7アルキルであり；
Ｒ5は、水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−ＮＲaＲb、場合により置換されているアリール、又は場合により置換されている５〜９個の環原子を有するヘテロアリールであり、ここで、置換基は、ハロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7アルキルスルホニル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1〜Ｃ7アルキルよりなる群から選択されるものであるか；あるいはＲ5はＲ4と一緒になって、Ｃ5〜Ｃ7シクロルキル、５〜７個の環原子を有するヘテロシクロアルキル、フェニル、ピリジニル、又はピリミジニル（これらは、１個以上のハロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ7アルキルスルホニル、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1〜Ｃ7アルキルで場合により置換されている）よりなる群から選択される環を形成してもよく；
Ｒa、Ｒbは、各々独立に、Ｃ1〜Ｃ7アルキルであるか、又はＲa及びＲbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜８個の環原子を有するヘテロシクロアルキル（これは、１個以上のハロ、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、ヒドロキシ、フェニル、又はジ（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルアミノで場合により置換されている）を形成してもよい〕
の化合物並びにその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
以下の一般式Ｉａ：
【化２】
2008524134.tif 000023
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒa及びＲbは、請求項１に定義されたとおりである）
を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
以下の一般式Ｉｂ：
【化３】
2008524134.tif 000024
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒa及びＲbは、請求項１に定義されたとおりである）
を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
以下の一般式Ｉｃ：
【化４】
2008524134.tif 000025
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、請求項１に定義されたとおりであり、Ｒ5は、Ｃ2〜Ｃ7アルケニル、及び場合により置換されている、アリール又は５〜９個の環原子を有するヘテロアリールよりなる群から選択されるものであり、ここで、置換基は、ハロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7アルキルスルホニル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1〜Ｃ7アルキルよりなる群から選択されるものである）
を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が、Ｃ1〜Ｃ7アルキルであり；
Ｒ2が、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル又はＣ3〜Ｃ8シクロアルキルであり；
Ｒ3が、３〜８個の環原子を有するヘテロシクロアルキル、アリール、又は５〜９個の環原子を有するヘテロアリールであり、これらは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7アルキルスルホニル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1〜Ｃ7アルキルよりなる群から選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ4が、水素又はＣ1〜Ｃ7アルキルであり；
Ｒ5が、水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ7アルキル又はアリールであるか；あるいはＲ5はＲ4と一緒になって、Ｃ5〜Ｃ7シクロルキル、５〜７個の環原子を有するヘテロシクロアルキル、フェニル、ピリジニル、及びピリミジニル（これらは、１個以上のハロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ7アルキルスルホニル、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1〜Ｃ7アルキルで場合により置換されている）よりなる群から選択される環を形成してもよい、
請求項１に記載の式Ｉの化合物並びにその薬学的に許容しうる塩。
【請求項６】
Ｒ2がＣ1〜Ｃ7アルキルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
化合物が、
１−（２−メチル−４−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン；
１−（２−メチル−４−チオフェン−２−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン；
１−（２−メチル−４−チオフェン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン；
１−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン；
１−（２−メチル−４−フェニル−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン；
１−［４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン；
１−（２，３，６−トリメチル−４−フェニル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−エタノン；
１−（４−フラン−２−イル−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン；
１−（２−メチル−４−フェニル−９−チア−１，７−ジアザ−フルオレン−３−イル）−エタノン；
３−アセチル−２−メチル−４−フェニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−チア−１，７−ジアザ−フルオレン−７−カルボン酸メチルエステル；及び
１−（６−メチル−２，４−ジフェニル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−エタノン
よりなる群から選択される、請求項６に記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
Ｒ2がＣ1〜Ｃ7ハロアルキルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
化合物が、
１−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−（２−メチル−４−チオフェン−２−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−（２−メチル−４−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−（２−メチル−４−チオフェン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−（２−メチル−４−フェニル−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−（２，３，６−トリメチル−４−フェニル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フラン−２−イル−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−（６−メチル−４−フェニル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−エタノン；
１−（２−クロロ−６−メチル−４−フェニル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−エタノン；及び
１−［２−クロロ−４−（４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
よりなる群から選択される、請求項８に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
Ｒ2がＣ3〜Ｃ8シクロアルキルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
化合物が、
シクロプロピル−（２−メチル−４−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン；
シクロプロピル−（６−メチル−４−フェニル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノン；
シクロプロピル−（２−メチル−４−チオフェン−２−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン；
シクロプロピル−（４−フラン−２−イル−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン；
シクロプロピル−［（４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン；
シクロプロピル−［（４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）］−メタノン；
シクロプロピル−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）］−メタノン；
シクロプロピル−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）］−メタノン；
４−（３−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−安息香酸メチルエステル；
４−（３−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−安息香酸メチルエステル；
４−（３−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１０−チア−１−アザ−ベンゾ［ａ］アズレン−４−イル）−安息香酸メチルエステル；
シクロプロピル−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１０−チア−１−アザ−ベンゾ［ａ］アズレン−３−イル］−メタノン；
シクロプロピル−（２−メチル−４−フェニル−９−チア−１，７−ジアザ−フルオレン−３−イル）−メタノン；
シクロプロピル−（２−メチル−４−フェニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−７−オキサ−９−チア−１−アザ−フルオレン−３−イル）−メタノン；
シクロプロピル−（６−メチル−４−ピペリジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−８−チア−７−アザ−シクロペンタ［ａ］インデン−５−イル）−メタノン；及び
シクロプロピル−（６−メチル−２，４−ジフェニル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノン
よりなる群から選択される、請求項１０に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１２】
Ｒ3が、場合により置換されている、アリール又は５〜９個の環原子を有するヘテロアリールである式Ｉの化合物の製造方法であって、式ＩＶ：
【化５】
2008524134.tif 000026
の化合物を、式Ｖ：
【化６】
2008524134.tif 000027
の化合物と反応させて、式Ｉの化合物（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、請求項１に定義されたとおりである）を得る工程、及び所望により、得られた式Ｉの化合物をその薬学的に許容しうる酸付加塩に変換する工程を含む方法。
【請求項１３】
式ＶＩの化合物を、式ＶＩＩ：
【化７】
2008524134.tif 000028
の化合物と反応させて、式ＶＩＩＩ：
【化８】
2008524134.tif 000029
の化合物を得、続いて式ＶＩＩＩの化合物をアルキル化して、式Ｉａの化合物（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒa及びＲbは、請求項１に定義されたとおりである）を得る工程；及び所望により、得られた式Ｉａの化合物をその薬学的に許容しうる酸付加塩に変換する工程を含む、式Ｉａの化合物の製造方法。
【請求項１４】
式ＸＩ：
【化９】
2008524134.tif 000030
の化合物を、式Ｖ：
【化１０】
2008524134.tif 000031
の化合物と反応させて、式Ｉｂの化合物（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒa及びＲbは、請求項１に定義されたとおりである）を得る工程；及び所望により、得られた式Ｉｂの化合物をその薬学的に許容しうる酸付加塩に変換する工程を含む、請求項３に記載の式Ｉｂの化合物の製造方法。
【請求項１５】
ａ）式Ｘ：
【化１１】
2008524134.tif 000032
の化合物を、式ＸＩＩ：
【化１２】
2008524134.tif 000033
の化合物と反応させて、式ＸＩＩＩ：
【化１３】
2008524134.tif 000034
の化合物を得る工程、
ｂ）及び、式ＸＩＩＩの化合物を、式Ｖ：
【化１４】
2008524134.tif 000035
の化合物と反応させて、式Ｉｃの化合物（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、請求項１に定義されたとおりであり、Ｒ4はＨであり、Ｒ5は、Ｃ2〜Ｃ7アルケニル、及び場合により置換されている、アリール又は５〜９個の環原子を有するヘテロアリールよりなる群から選択され、ここで、置換基は、ハロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7アルキルスルホニル及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1〜Ｃ7アルキルよりなる群から選択される）を得る工程；及び所望により、得られた式Ｉｃの化合物をその薬学的に許容しうる酸付加塩に変換する工程を含む、請求項４に記載の式Ｉｃの化合物の製造方法。
【請求項１６】
請求項１２〜１５のいずれか一項の方法に従って製造された化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃの化合物を含有する医薬。
【請求項１８】
医薬が、病気、特に、不安、抑うつ、癲癇、統合失調症、認知障害、痙縮と骨格筋硬直、脊髄損傷、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、脳性麻痺、神経因性疼痛、及びコカインとニコチンに関係する欲求、精神疾患、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、又は胃腸疾患を含む病気及び障害のコントロール又は予防に有用である、請求項１７に記載の医薬。
【請求項１９】
医薬を製造するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
医薬が、病気、特に、不安、抑うつ、癲癇、統合失調症、認知障害、痙縮と骨格筋硬直、脊髄損傷、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、脳性麻痺、神経因性疼痛、及びコカインとニコチンに関係する欲求、精神疾患、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、又は胃腸疾患を含む病気及び障害のコントロール又は予防に有用である、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
請求項に記載され、また本明細書に記載された、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃの化合物、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃの化合物の製造方法、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃの化合物を含有する医薬、及び医薬を製造するための式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃの化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ：
【０００２】
【化１５】
2008524134.tif 000003
【０００３】
〔式中、
Ｒ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル又はＣ3〜Ｃ8シクロアルキルであり；
Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、場合により置換されているアリール、又は場合により置換されている５〜９個の環原子を有するヘテロアリールであり、ここで、置換基は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7アルキルスルホニル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1〜Ｃ7アルキルよりなる群から選択されるものであり；
Ｒ3は、−ＮＲaＲb；場合により置換されている３〜８個の環原子を有するヘテロシクロアルキル；場合により置換されているアリール、又は場合により置換されている５〜９個の環原子を有するヘテロアリールであり、ここで、置換基は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7アルキルスルホニル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1〜Ｃ7アルキルよりなる群から選択されるものであり；
Ｒ4は、水素又はＣ1〜Ｃ7アルキルであり；
Ｒ5は、水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルケニル、−ＮＲaＲb、場合により置換されているアリール、又は場合により置換されている５〜９個の環原子を有するヘテロアリールであり、ここで、置換基は、ハロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7アルキルスルホニル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1〜Ｃ7アルキルよりなる群から選択されるものであるか；Ｒ5はＲ4と一緒になって、Ｃ5〜Ｃ7シクロルキル、５〜７個の環原子を有するヘテロシクロアルキル、フェニル；ピリジニル、又はピリミジニル（これらは、１個以上のハロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ7アルキルスルホニル、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1〜Ｃ7アルキルで場合により置換されている）よりなる群から選択される環を形成してもよく；
Ｒa、Ｒbは、各々独立に、Ｃ1〜Ｃ7アルキルであるか、又はＲa及びＲbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜８個の環原子を有するヘテロシクロアルキル（これは、１個以上のハロ、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、ヒドロキシ、フェニル、又はジ（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルアミノで場合により置換されている）を形成してもよい〕
の化合物並びにその薬学的に許容しうる塩に関する。
【０００４】
式Ｉの化合物及びそれらの塩は、有益な治療特性で特徴付けられる。その化合物は、ＧＡＢＡB受容体に活性であることが見出されている。
【０００５】
γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）は、最も多い抑制性神経伝達物質であり、イオンチャンネル型ＧＡＢＡA/C及び代謝調節型ＧＡＢＡB受容体の双方を活性化する（Hill and Bowery, Nature, 290, 149-152, 1981）。シナプス前終末及びシナプス後ニューロン上の哺乳類の脳の大部分の領域に存在するＧＡＢＡB受容体は、抑制性シナプス伝達の微調整に関与している。シナプス前ＧＡＢＡB受容体は、高電圧で活性化されたＣａ2+チャンネル（Ｐ／Ｑ及びＮ型）の調整を通して、多くの神経伝達物質の放出を抑制する。シナプス後ＧＡＢＡB受容体は、Ｋ+チャンネルを内向きに調整する共役型Ｇ−タンパク質（ＧＩＲＫ）を活性化し、アデニリルシクラーゼを調節する（Billinton et al., Trends Neurosci., 24, 277-282, 2001; Bowery et al., Pharmacol. Rev., 54, 247-264, 2002）。ＧＡＢＡB受容体は戦略上、種々の神経伝達系の活性を調整するために局在しているので、ＧＡＢＡB受容体リガンドは、不安、抑うつ、癲癇、統合失調症及び認知障害の処置における潜在的な治療能を有しうる（Vacher and Bettler, Curr. Drug Target, CNS Neurol. Disord. 2, 248-259, 2003; Bettler et al., physiol Rev. 84, 835-867, 2004）。
【０００６】
生来のＧＡＢＡB受容体は、２種のサブユニット、ＧＡＢＡBＲ１及びＧＡＢＡBＲ２サブユニットからなるヘテロメリック構造である（Kaupmann et al., Nature, 386, 239-246, 1997及びNature, 396, 683-687, 1998）。ＧＡＢＡBＲ１及びＲ２の構造は、それらが、ファミリー３と称されるＧ−タンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）のファミリーに属することを示している。ファミリー３ＧＰＣＲの他のメンバーとして、代謝調節型グルタメート（ｍＧｌｕ１〜８）、カルシウム感受性、鋤鼻のフェロモン及び推定味覚受容体が挙げられる（Pin et al., Pharmaco. Ther. 98, 325-354, 2003）。ファミリー３受容体（ＧＡＢＡB受容体を含む）は、２個の明確に分離された位相的な領域：例外的に長い細胞外アミノ末端領域（ＡＴＤ、５００〜６００アミノ酸）であって、アゴニスト結合用のハエトリソウモジュール（オルトステリック部位）を含む領域（Galvez et al., J. Biol. Chem., 275, 41166-41174, 2000）並びに受容体活性化及びＧ−タンパク質共役に関与する７ＴＭヘリカルセグメント＋細胞内カルボキシル末端領域により特徴付けられる。ＧＡＢＡBＲ１Ｒ２ヘテロ二量体中でのアゴニストによる受容体活性化のメカニズムは、ＧＰＣＲの中でもユニークなものである。ヘテロマー中で、ＧＡＢＡBＲ１サブユニットのみが、ＧＡＢＡに結合し、一方、ＧＡＢＡBＲ２は、Ｇ−タンパク質の共役及び活性化の原因である（Havlickova et al., Mol. Pharmacol. 62, 343-350, 2002; Kniazeff et al., J. Neurosci., 22, 7352-7361, 2002）。
【０００７】
Schuler et al., Neuron, 31, 47-58, 2001は、ＧＡＢＡBＲ１ノックアウト（ＫＯ）マウスが、自発発作及び痛覚過敏を呈すことを実証している。これらのＫＯマウスは、すべての生化学的及び電気生理学的ＧＡＢＡB応答を喪失している。興味深いことに、ＧＡＢＡBＲ１ ＫＯマウスは、２種の不安パラダイム、すなわち、明暗箱（明時間の減少）及び階段室試験（登った背面及び階段の減少）において、より不安となる。それらは、受動的回避動作モデルの明らかな障害を示し、記憶プロセスの障害を示した。ＧＡＢＡBＲ１ ＫＯは、また、新しい環境における移動運動亢進及び活動過多の増大を示した。ＧＡＢＡBＲ１遺伝子は、クロモソーム６ｐ２１．３にマッピングされ、それはＨＬＡクラスＩの、つまり統合失調症、癲癇及び失読症に関連する領域の内である（Peters et al., Neurogenetics, 2, 47-54, 1998）。Mondabon et al., Am. J. Med. Genet 122B/1, 134, 2003は、ＧＡＢＡBＲ１遺伝子のＡｌａ２０Ｖａｌ多形と統合失調症との弱い関係について報告している。また、Gassmann et al., J Neurosci. 24, 6086-6097, 2004は、ＧＡＢＡBＲ２ ＫＯマウスが、ＧＡＢＡBＲ１ ＫＯマウスに比べて、自発発作、痛覚過敏、移動運動活動亢進及び重度の記憶障害を患っていることを示している。したがって、ヘテロメリックなＧＡＢＡBＲ１Ｒ２受容体は、これらの表現型の原因である。
【０００８】
バクロフェン（リオレザルθ、β−クロロフェニルＧＡＢＡ）：生来の受容体に対してＥＣ50＝２１０ｎＭの選択的ＧＡＢＡB受容体アゴニストは、脊髄損傷、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、脳性麻痺後の患者での痙縮と骨格筋硬直の処置に臨床研究において、１９７２年以来用いられている唯一のリガンドである。バクロフェン及びＧＡＢＡB受容体アゴニストを用いて行われた前臨床及び臨床研究の大部分は、神経因性疼痛及びコカインとニコチンに関係する欲求の処置に対してであった（Misgeld et al., Prog. Neurobiol. 46, 423-462, 1995; Enna et al., Life Sci, 62, 1525-1530, 1998; McCarson and Enna, Neuropharmacology, 38, 1767-1773, 1999; Brebner et al., Neuropharmacology, 38, 1797-1804, 1999; Paterson et al., Psychopharmacology, 172, 179-186, 2003）。パニック障害患者において、バクロフェンは、ハミルトン不安スケール、ズン（Zung）不安スケール及びカッツ（Katz）−Ｒ緊張感サブスケールで評価した、パニック発作の回数及び不安症状の減少に有意に有効であることが示された（Breslow et al., Am J. Psychiatry, 146, 353-356, 1989）。慢性の、戦闘関連の心的外傷後のストレス障害（ＰＴＳＤ）を有する退役軍人の小群での研究において、バクロフェンは、有効で、耐容性の良好な処置であることが見出された。それは、ＰＴＳＤの全体の症状、最も顕著には、忌避、感情的な麻痺及び性的興奮亢進症状の有意な改善、及び随伴する不安及び抑うつの減少をもたらした（Drake et al., Ann. Pharmacother. 37., 1177-1181, 2003）。前臨床研究において、バクロフェンは、ジゾシルピン（dizocilpine）で誘起された音響驚愕応答のパルス前抑制（ＰＰＩ）の減少を覆すことができたが、精神疾患のラットＰＰＩモデルにおけるアポモルヒネによるものはそうならなかった（Bortolato et al., Psychpharmacology, 171, 322-330, 2004）。したがって、ＧＡＢＡB受容体アゴニストは、精神障害の薬理学的治療に潜在能力を有している。残念ながら、バクロフェンは、血液脳関門を通過しにくいこと、作用時間が非常に短いこと及び治療濃度域が狭いこと（筋弛緩、鎮静作用及び耐容性）を含むいくつかの副作用を有し、その利用を制限している。
【０００９】
Urwyler et al., Mol. Pharmacol., 60, 963-971, 2001は、ポジティブアロステリックモジュレーターと称される、新しい種類のＧＡＢＡB受容体リガンド、ＣＧＰ７９３０［２，６−ジ−tert−ブチル−４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）フェノール］及びそのアルデヒド類縁体ＣＧＰ１３５０１について報告している。これらのリガンドは、それら自体への効果をＧＡＢＡB受容体で示さないが、内因性ＧＡＢＡと協調して、それらは、ＧＡＢＡBＲ１Ｒ２でＧＡＢＡの潜在力及び最大の効能の双方を増大させる（Pin et al., Mol. Pharmacol., 60, 881-884, 2001）。興味深いことに、ＣＧＰ７９３０での最近の研究（Binet et al., J Biol. Chem., 279, 29085-29091, 2004）は、このポジティブモジュレーターが直接、ＧＡＢＡBＲ２サブユニットの７個の膜貫通領域（７ＴＭＤ）を活性化することを示している。Mombrereau et al., Neuropsychopharmacology, 1-13, 2004は、最近、不安モデルの明暗箱及び上昇ゼロ迷路試験においてＧＡＢＡB受容体ポジティブモジュレーター、ＧＳ３９７８３（Ｎ，Ｎ−ジシクロペンチル−２−メチルスルファニル−５−ニトロピリミジン−４，６−ジアミン）（Urwyler et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 307, 322-330, 2003）による急性処置及び長期処置の抗不安効果を報告している。ＧＳ３９７８３（１０ｍｇ／ｋｇ、Ｐ．Ｏ．、毎日１回）の長期処置（２１日）後に耐容性が観察されなかった。ＧＡＢＡBエンハンサーは、ＧＡＢＡの不存在下には受容体活性に効果を示さないが、内因性ＧＡＢＡに対するＧＡＢＡB受容体の親和性をアロステリックに向上させるので、これらのリガンドは、バクロフェンに比べて、副作用プロフィールを改善させると期待される。実際に、０．１〜２００ｍｇ／ｋｇ、ＰＯでのＧＳ３９７８３は、自発移動運動活性、回転ロッド、体温及び牽引力試験において、これらの副作用を２．５〜１５ｍｇ／ｋｇ、ＰＯで示すバクロフェンに比べて、全く作用を示さなかった。ＧＳ３９７８３は、マウス及びラットにおける受動的回避行動試験により評価される認知動作になんら効果がなかった。さらに、ＧＳ３９７８３は、上昇プラス迷路（ラット）、上昇ゼロ迷路（マウス及びラット）、及びストレス誘起高温（マウス）試験パラダイムにおいて抗不安様効果を示した。したがって、ＧＳ３９７８３は、バクロフェン又はベンゾジアゼピンに付随する副作用を示さない新規な抗不安薬の代表である（Cryan et al., J Pharmacol Exp Ther., 310, 952-963, 2004）。ＣＧＰ７９３０及びＧＳ３９７８３での前臨床試験は、双方の化合物が、ラットでのコカイン自己投与の死亡に有効であることを示している（Smith et al., Psychopharmacology, 173, 105-111, 2004）。ポジティブモジュレーター、ＣＧＰ７９３０は、胃食道逆流（ＧＥＲＤ）の処置について前臨床的に検討されており、有効であることが見出された（WO03/090731、胃腸障害におけるＧＡＢＡB受容体ポジティブモジュレーターの使用）。
【００１０】
ポジティブアロステリックモジュレーターは、ｍＧｌｕ１受容体（Knoflach et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 98, 13402-13407, 2001; Wichmann et al., Farmaco, 57, 989-992, 2002）、カルシウム感受性受容体（ＮＰＳ Ｒ−４６７及びＮＰＳ Ｒ−５６８）（Hammerland et al., Mol. Pharmacol., 53, 1083-1088, 1988）（US6,313,146）、ｍＧｌｕ２受容体［LY487379, Ｎ−（４−（２−メトキシフェノキシ）フェニル−Ｎ−（２,２,２−トリフルオロエチルスルホニル）−ピリド−３−イルメチルアミンとその類縁体］（WO01/56990, グルタメート受容体の増強剤）及びｍＧｌｕ５受容体（CPPHA, Ｎ−｛４−クロロ−２−［１,３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］フェニル｝−２−ヒドロキシベンズアミド）（O'Brient et al., J. Pharmaco. Exp. Ther., 27, Jan. 27, 2004）を含む他のファミリー３ＧＰＣＲについて報告されている。興味深いことに、これらのポジティブモジュレーターが、７ＴＭＤ領域内に位置する新規なアロステリック部位に結合し、それにより７ＴＭＤ領域の活性状態を安定化することによりアゴニスト親和性が向上することが示されている（Knoflach et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 98, 13402-13407, 2001; Schaffhauser et al., Mol. Pharmacol., 64, 798-810, 2003）。また、ＮＰＳ Ｒ−４６７、ＮＰＳ Ｒ−５６８（Tecalcet）及び関連化合物は、それらのアロステリックな作用モードのゆえに、臨床に入った最初のポジティブアロステリックモジュレーターを代表している。
【００１１】
本発明の目的は、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容しうる酸付加塩、式Ｉ及びその塩の製造、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる酸付加塩を含有する医薬である。
【００１２】
本発明のさらなる目的は、病気，特に、不安、抑うつ、癲癇、統合失調症、認知障害、痙縮と骨格筋硬直、脊髄損傷、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、脳性麻痺、神経因性疼痛及びコカインとニコチンに関係する欲求、精神疾患、パニック障害、心的外傷後ストレス障害又は胃腸疾患を含む病気及び障害のコントロール又は予防に有用であるそのような医薬の製造用、及びそれぞれ対応する医薬の製造用の、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容しうる酸付加塩の使用である。
【００１３】
本明細書中で使用される一般的な用語の以下の定義は、その問題の用語が単独で出現するかあるいは組み合わされて出現するかにかかわらず、適用される。
【００１４】
本明細書中で使用する、用語「アリール」は、好ましくは６〜１０個の炭素原子を含有する一価の環状芳香族炭化水素基、すなわち「Ｃ6〜Ｃ10アリール」を意味する。好ましいアリールは、場合により置換されているフェニル、ナフチル並びに以下の例で具体的に例証されるものを包含するが、これらに限定されない。
【００１５】
「Ｃ1〜Ｃ7アルキル」は、１〜７個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を含有する直鎖状又は分岐状の炭素鎖基を意味する。そのような基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル並びに以下の例で具体的に例証されるものである。
【００１６】
「Ｃ2〜Ｃ7アルケニル」は、２〜７個の炭素原子を含有しかつ１、２又は３個の二重結合を含有する、好ましくは２〜４個の炭素原子を含有しかつ１個の二重結合を含有する直鎖状又は分岐状の炭素鎖基を意味する。そのような基の例は、メテニル、１−エテニル、２−エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、３−プロペニル、イソプロペニル、イソブテニル、sec−ブテニル、tert−ブテニル、ペンテニル、ｎ−ヘキセニル並びに以下の例で具体的に例証されるものである。
【００１７】
「Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル」は、１個以上のハロゲンで置換されている、上で定義されたとおりのＣ1〜Ｃ7アルキル基を意味する。Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキルの例は、１個以上のＣｌ、Ｆ、Ｂｒ又はＩ原子で置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル又はｎ−ヘキシル並びに以下の例で具体的に例証されるものを包含するが、これらに限定されない。好ましいＣ1〜Ｃ7ハロアルキルは、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メチル又はエチルである。
【００１８】
「Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ」は、アルキル基が上で定義されたとおりであり、そのアルキル基が酸素原子を介して結合している基を意味する。好ましいアルコキシは、ＭｅＯ−及びＥｔ−Ｏ並びに以下の例で具体的に例証されるものである。
【００１９】
「Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ」は、１個以上のハロゲンで置換されている、上で定義されたとおりのＣ1〜Ｃ7アルコキシを意味する。Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシの例は、１個以上のＣｌ、Ｆ、Ｂｒ又はＩ原子で置換されたメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ並びに以下の例で具体的に例証されるそれらの基を包含するが、これらに限定されない。好ましいＣ1〜Ｃ7ハロアルコキシは、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メトキシ又はエトキシ基である。
【００２０】
「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を意味する。
【００２１】
「Ｃ1〜Ｃ7アルキルスルホニル」は、上で定義されたとおりのＣ1〜Ｃ7アルキル基で置換されているスルホニル基を意味する。Ｃ1〜Ｃ7アルキルスルホニルの例は、メチルスルホニル及びエチルスルホニル並びに以下の例で具体的に例証されるものを包含するが、これらに限定されない。
【００２２】
「ジ（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルアミノ」は、Ｒc及びＲdが上で定義されたとおりのＣ1〜Ｃ7アルキル基である、−ＮＲcＲd基を意味する。ジ（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルアミノ基の例は、ジ（メチル）アミノ、ジ（エチル）アミノ、メチルエチルアミノ並びに以下の例で具体的に例証されるものを包含するが、これらに限定されない。
【００２３】
「ヒドロキシ又はヒドロキシ」は、−ＯＨ基を意味する。
【００２４】
「Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル」又は「Ｃ5〜Ｃ7シクロアルキル」は、環員として３〜８個又は５〜７個の炭素原子を有する飽和炭素環を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル並びに以下の例で具体的に例証されるものを包含するが、これらに限定されない。
【００２５】
「ヘテロシクロアルキル」又は「３〜８個、４〜８個又は５〜７個の環原子を有するヘテロシクロアルキル」は、３〜８個、特に４〜８個及びより特定的には５〜７個の環原子を含み、さらにＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がＣである、飽和の単環式又は二環式基を意味する。好ましい３〜８員のヘテロシクロアルキル基は、５又は６員ヘテロシクロアルキル基である。例は、場合により置換されているアゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キヌクリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリジニル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾアゾリリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、１−オキソチオモルホリン、１，１−ジオキソ−チオモルホリン、１，４−ジアゼピン、１，４−オキサゼピン及び８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル並びに以下の例で具体的に例証されるものを包含するが、これらに限定されない。
【００２６】
「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の芳香族環を有し、さらにＮ、Ｏ又はＳから選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がＣである、５〜１２個、好ましくは５〜９個の環原子の単環式、二環式又は三環式基を意味する。ヘテロアリールは、他に記載がない限り、１、２、３又は４個の置換基で場合により置換されていてもよく、各々の置換基は独立に、上で定義されたとおりのヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、チオアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミノ、アセチル、−ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ3）3もしくはハロゲン、置換ベンジルであり、又は環系の非芳香族部分に対しては、また、オキソで置換されていてもよい。ヘテロアリール基の例は、場合により置換されているイミダゾリル、場合により置換されているオキサゾリル、場合により置換されているチアゾリル、場合により置換されているピラジニル、場合により置換されているピロリル、場合により置換されているピラジニル、場合により置換されているピリジニル、場合により置換されているピリミジニル、場合により置換されているインドニル、場合により置換されているイソキノリニル、場合により置換されているカルバゾール−９−イル、場合により置換されているフラニル、場合により置換されているベンゾフラニル、場合により置換されているベンゾ［１，２，３］チアジアゾリル、場合により置換されているベンゾ［ｂ］チオフェニル、場合により置換されている９Ｈ−チオキサンテニル、場合により置換されているチエノ［２，３−ｃ］ピリジニル等及び本明細書中で具体的に例示されているものを包含するが、これらに限定されない。
【００２７】
「Ｒ5はＲ4と一緒になって、Ｃ5〜Ｃ7シクロアルキル；５〜７個の環原子を有するヘテロシクロアルキル；フェニル；ピリジニル；又はピリミジニルを形成する」は、Ｒ5及びＲ4を介してチエノ−ピリジン基に縮合している、上で定義されたとおりの、Ｃ5〜Ｃ7シクロアルキル、５〜７個の環原子を有するヘテロシクロアルキル、フェニル、ピリジニル又はピリミジニル基を意味する。そのような基の例は、シクロペンタン、シクロヘキサン、フェニル、ピリジン、テトラヒドロピラン及び２，２−ジフルオロ−［１，３］ジオキソランであるが、これらに限定されない。その基は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル基で置換されていてもよい。
【００２８】
用語「薬学的に許容しうる酸付加塩」は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸を含むがこれらに限定されない、無機酸及び有機酸との塩を包含する。
【００２９】
式Ｉに包含されるものは、以下の式Ｉａ：
【００３０】
【化１６】
2008524134.tif 000004
【００３１】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒa及びＲbは、式Ｉの化合物に対して前に定義されたとおりである）
の化合物である。実際に、式Ｉａの化合物は、Ｒ3がＮＲaＲbである、式Ｉのそれらの化合物である。
【００３２】
同じく式Ｉに包含されるものは、以下の式Ｉｂ：
【００３３】
【化１７】
2008524134.tif 000005
【００３４】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒa及びＲbは、式Ｉの化合物に対して前に定義されたとおりである）
の化合物である。実際に、式Ｉｂの化合物は、Ｒ4がＨであり、Ｒ5がＮＲaＲbである、式Ｉのそれらの化合物である。
【００３５】
同じく式Ｉに包含されるものは、以下の式Ｉｃ：
【００３６】
【化１８】
2008524134.tif 000006
【００３７】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、式Ｉの化合物に対して前に定義されたとおりであり、Ｒ5は、Ｃ2〜Ｃ7アルケニル、及び場合により置換されている、アリール又は５〜９個の環原子を有するヘテロアリールよりなる群から選択されるものであり、ここで、置換基は、ハロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7アルキルスルホニル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1〜Ｃ7アルキルよりなる群から選択されるものである）
の化合物である。実際に、式Ｉｃの化合物は、Ｒ4がＨであり、Ｒ5がＣ2〜Ｃ7アルケニル及び場合により置換されているアリール又は場合により置換されている５〜９個の環原子を有するヘテロアリールよりなる群から選択されるものであり、ここで、置換基は、ハロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7アルキルスルホニル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1〜Ｃ7アルキルよりなる群から選択されるものである、式Ｉのそれらの化合物である。
【００３８】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ及びＩｃの化合物について、以下の基が好ましい：Ｒ1として好ましい基は、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル及びt−ブチルよりなる群から選択しうる。
【００３９】
Ｒ2として好ましい基は、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、t−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ＣＨＦ2及びＣＦ3よりなる群から選択しうる。
【００４０】
Ｒ3として好ましい基は、
−１個以上のハロ、好ましくはクロロ又はフルオロ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、好ましくはメトキシ；Ｃ1〜Ｃ7アルキルスルホニル、好ましくはメチルスルホニル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、好ましくはＣ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ3によって、場合により置換されているフェニル、
−チオフェニル、好ましくはチオフェン−２−イル；
−フラニル、好ましくはフラン−２−イル；又は
−ピペリジン、モルホリン、好ましくはピペリジン−１−イル
よりなる群から選択しうる。
【００４１】
Ｒ4として好ましい基は、
−水素、及び
−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、好ましくはメチル
よりなる群から選択される。
【００４２】
Ｒ5として好ましい基は、
−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、好ましくはメチル、
−アリール、好ましくはフェニル；
−ハロ、好ましくはクロロ；及び
−水素
よりなる群から選択される。
【００４３】
Ｒ5がＲ4と一緒になってそれらが環を形成する場合の好ましい基は、
−Ｃ5〜Ｃ7シクロルキル、好ましくはシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、
−アリール、好ましくはフェニル、
−５〜９個の環原子を有するヘテロアリール、好ましくはピリジニル又はピリミジニル、
−５〜７個の環原子を有するヘテロシクロアルキル、好ましくは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1〜Ｃ7アルキルで場合により置換されている、テトラヒドロフラン又はピペリジニル
よりなる群から選択される。
【００４４】
本発明の好ましい化合物は、
Ｒ1が、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、好ましくはメチルであり；
Ｒ2が、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、好ましくはメチル；Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、好ましくはＣＦ3；又はＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、好ましくはシクロプロピルであり；
Ｒ3が、３〜８個の環原子を有するヘテロシクロアルキル、好ましくはピペリジン、アリール、好ましくはフェニル、又は５〜９個の環原子を有するヘテロアリール、好ましくはフラニルもしくはチオフェニルであり、これらは、ハロ、好ましくはクロロもしくはフルオロ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、好ましくはメトキシ、Ｃ1〜Ｃ7アルキルスルホニル、好ましくはメチルスルホニル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、好ましくはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｍｅよりなる群から選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ4が、水素又はＣ1〜Ｃ7アルキル、好ましくはメチルであり；
Ｒ5が、水素、ハロ、好ましくはクロロ、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、好ましくはメチル、又はアリール、好ましくはフェニルであるか；あるいはＲ5はＲ4と一緒になって、Ｃ5〜Ｃ7シクロルキル、５〜７個の環原子を有するヘテロシクロアルキル、フェニル、ピリジニル、又はピリミジニル（これらは、１個以上のハロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ7アルキルスルホニル、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1〜Ｃ7アルキルで場合により置換されている）よりなる群から選択される環を形成してもよい、
式Ｉのそれらの化合物並びにその薬学的に許容しうる塩である。
【００４５】
また、本発明の好ましい化合物は、Ｒ2がＣ1〜Ｃ7アルキルである式Ｉのそれらの化合物、例えば、以下の化合物：
１−（２−メチル−４−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン；
１−（２−メチル−４−チオフェン−２−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン；
１−（２−メチル−４−チオフェン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン；
１−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−エタノン；
１−（２−メチル−４−フェニル−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン；
１−［４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−エタノン；
１−（２，３，６−トリメチル−４−フェニル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−エタノン；
１−（４−フラン−２−イル−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン；
１−（２−メチル−４−フェニル−９−チア−１，７−ジアザ−フルオレン−３−イル）−エタノン；
３−アセチル−２−メチル−４−フェニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−チア−１，７−ジアザ−フルオレン−７−カルボン酸メチルエステル；及び
１−（６−メチル−２，４−ジフェニル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−エタノン
である。
【００４６】
さらに、他の好ましい化合物は、Ｒ2がＣ1〜Ｃ7ハロアルキルである式Ｉのそれらの化合物、例えば、以下の化合物：
１−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−（２−メチル−４−チオフェン−２−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−（２−メチル−４−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−（２−メチル−４−チオフェン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−（２−メチル−４−フェニル−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−（２，３，６−トリメチル−４−フェニル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フラン−２−イル−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−（６−メチル−４−フェニル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−エタノン；
１−（２−クロロ−６−メチル−４−フェニル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−エタノン；
１−［２−クロロ−４−（４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
である。
【００４７】
また、本発明の他の好ましい化合物は、Ｒ2がＣ3〜Ｃ8シクロアルキルである式Ｉのそれらの化合物、例えば、以下の化合物：
シクロプロピル−（２−メチル−４−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン；
シクロプロピル−（６−メチル−４−フェニル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノン；
シクロプロピル−（２−メチル−４−チオフェン−２−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン；
シクロプロピル−（４−フラン−２−イル−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン；
シクロプロピル−［（４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン；
シクロプロピル−［（４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）］−メタノン；
シクロプロピル−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）］−メタノン；
シクロプロピル−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）］−メタノン；
４−（３−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−安息香酸メチルエステル；
４−（３−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−安息香酸メチルエステル；
４−（３−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１０−チア−１−アザ−ベンゾ［ａ］アズレン−４−イル）−安息香酸メチルエステル；
シクロプロピル−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１０−チア−１−アザ−ベンゾ［ａ］アズレン−３−イル）−メタノン；
シクロプロピル−（２−メチル−４−フェニル−９−チア−１，７−ジアザ−フルオレン−３−イル）−メタノン；
シクロプロピル−（２−メチル−４−フェニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−７−オキサ−９−チア−１−アザ−フルオレン−３−イル）−メタノン；
シクロプロピル−（６−メチル−４−ピペリジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−８−チア−７−アザ−シクロペンタ［ａ］インデン−５−イル）−メタノン；及び
シクロプロピル−（６−メチル−２，４−ジフェニル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノン
である。
【００４８】
Ｒ3が前に定義されたとおりの場合により置換されている、アリール又は５〜９個の環原子を有するヘテロアリールである上記の式Ｉの化合物は、本発明の以下の方法：
式ＩＶ：
【００４９】
【化１９】
2008524134.tif 000007
【００５０】
の化合物を、式Ｖ：
【００５１】
【化２０】
2008524134.tif 000008
【００５２】
の化合物と反応させて、式Ｉの化合物（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、前に定義されたとおりである）を得る工程、
及び所望により、得られた式Ｉの化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換する工程を含む方法により製造することができる。この製造方法は、さらに、以下のスキーム１に詳述されている。
【００５３】
上記の式Ｉａの化合物は、本発明に従って以下の方法：
式ＶＩの化合物を、式ＶＩＩ：
【００５４】
【化２１】
2008524134.tif 000009
【００５５】
の化合物と反応させて、式ＶＩＩＩ：
【００５６】
【化２２】
2008524134.tif 000010
【００５７】
の化合物を得、続いて式ＶＩＩＩの化合物をアルキル化して、式Ｉａの化合物（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒa及びＲbは、式Ｉの化合物について前に定義されたとおりである）を得る工程；
及び所望により、得られた式Ｉａの化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換する工程を含む方法により製造することができる。この製造方法は、さらに、以下のスキーム２に詳述されている。
【００５８】
上記の式Ｉｂの化合物は、本発明に従って以下の方法：
式ＸＩ：
【００５９】
【化２３】
2008524134.tif 000011
【００６０】
の化合物を、式Ｖ：
【化２４】
2008524134.tif 000012
【００６１】
の化合物と反応させて、式Ｉｂの化合物（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒa及びＲbは、式Ｉの化合物について前に定義されたとおりである）を得る工程；
及び所望により、得られた式Ｉｂの化合物をその薬学的に許容しうる酸付加塩に変換する工程を含む方法により製造することができる。この製造方法は、さらに、以下のスキーム３に詳述されている。
【００６２】
上記の式Ｉｃの化合物は、本発明に従って、以下の方法：
ａ）式Ｘ：
【００６３】
【化２５】
2008524134.tif 000013
【００６４】
の化合物を、式ＸＩＩ：
【００６５】
【化２６】
2008524134.tif 000014
【００６６】
の化合物と反応させて、式ＸＩＩＩ：
【００６７】
【化２７】
2008524134.tif 000015
【００６８】
の化合物を得る工程、
ｂ）及び、式ＸＩＩＩの化合物を、式Ｖ：
【００６９】
【化２８】
2008524134.tif 000016
【００７０】
の化合物と反応させて、式Ｉｃの化合物（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、式Ｉの化合物について前に定義されたとおりであり、Ｒ4はＨであり、Ｒ5は、Ｃ2〜Ｃ7アルケニル、及び場合により置換されている、アリール又は５〜９個の環原子を有するヘテロアリールよりなる群から選択され、ここで、置換基は、ハロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7アルキルスルホニル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1〜Ｃ7アルキルよりなる群から選択される）を得る工程；及び所望により、得られた式Ｉｃの化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換する工程を含む方法により製造することができる。この製造方法は、さらに、以下のスキーム４に詳述されている。
【００７１】
本発明は、また、上記の方法に従って製造される、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ及びＩｃの化合物を包含する。
【００７２】
以下の一般的スキーム１〜３は、さらに、本発明に係る化合物を製造するいくつかの実施態様を例証する。これらのスキームにおいて、他に特記されない限り、すべての出発物質、構築単位及び中間体は、市販されている。
【００７３】
ある実施態様において、Ｒ3が、場合により置換されている、アリール又は５〜９個の環原子を有するヘテロアリールである、式Ｉの化合物は、スキーム１の一般的な方法に従って製造することができる：
【００７４】
【化２９】
2008524134.tif 000017
ａ）モルホリン１当量、ＥｔＯＨ、還流；ｂ）Ｈ２ＳＯ４触媒、ＡｃＯＨ
【００７５】
式ＩＶの２−アミノチオフェン誘導体の生成は、ゲバルド（Gewald）反応による、エノール化可能なカルボニル化合物ＩＩと、メチレン活性ニトリルＩＩＩ及び硫黄との塩基触媒（モルホリン）縮合で達成される（K. Gewald, E. Shinke, H. Boeettcher, Chem. Ber. 1966, 99, 94-100）。式Ｉの新規なチエノピリジン誘導体は、酸（例えば、酢酸）及び触媒（例えば、触媒量の硫酸）中での２−アミノ−チオフェンIVと１，３−ジオンVとの間のフリードランダー（Friedlander）型反応（P. Friedlander, Berichte, 1882, 15, 2572）に従って得られた（A. Arcadi, M. Chiarini, S. Giuseppe, F. Marinelli, Synlett., 2003, 2, 203及びその中の参考文献）。
【００７６】
ある実施態様において、Ｒ3がＮＲaＲbである式Ｉの化合物は、本明細書中で化合物Ｉａと表され、以下のスキーム２に記載の一般的な方法に従って製造しうる：
【００７７】
【化３０】
2008524134.tif 000018
ｃ）モルホリン、ＥｔＯＨ；ｄ）ｉ．ｐＴｓＯＨ触媒、ＰｈＭｅ  ｉｉ．ＳｎＣｌ４；
ｅ）ＮａＨ、ＤＭＦ、求電子剤
【００７８】
２−アミノ−３−ＣＮ−チオフェン誘導体ＶＩの生成は、公知であるか、あるいはスキーム１に記載のゲバルド反応に類似の手法を用いて、マロノニトリル及び硫黄を式ＩＩの適切なケトンと反応させることにより製造しうる（K. Gewald, E. Shinke, H. Boeettcher, Chem. Ber. 1966, 99, 94-100）。新規な４−アミノチエノ［２，３−ｂ］ピリジン誘導体ＶＩＩＩは、ＷＯ９３／１３１０４に報告されている手法を用いて、式ＶＩ及びＶＩＩの化合物の間での縮合工程及びそれに続く、中間体を単離しないでの、ルイス酸での環化工程により製造された。最終誘導体Ｉａは、一級アミンをアルキル化するための慣用の手法により得られた。
【００７９】
ある実施態様において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3が式Ｉについて前に定義されたとおりであり、Ｒ4がＨであり、Ｒ5が−ＮＲaＲbである式Ｉの化合物は、本明細書中で化合物Ｉｂと表され、以下のスキーム３に記載の一般的な方法に従って製造しうる：
【００８０】
【化３１】
2008524134.tif 000019
ｆ）ｉ．ＮＢＳ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｉｉ．無水酢酸；ｇ）ＲａＲｂＮＨ、Ｐｄ２ｄｂａ３、Ｘ−ＰＨＯＳ、ＣｓＣＯ３；ｂ）Ｈ２ＳＯ４触媒、ＡｃＯＨ
【００８１】
２−アミノチオフェンＩＸ（市販されているか、文献に記載されている）は、ＣＨ2Ｃｌ2中でＮ−ブロモスクシンイミドで４位が臭素化され、続いて、直ちに無水酢酸が添加されて、誘導体Ｘを与える。S. L. Buchwald et al.（J. Org. Chem. 2000, 65, 1144）により開発された方法論に従って、新規誘導体ＸＩが得られ、これは、式Ｖの化合物とのフリードランダー型反応を経て（スキーム１参照）、式Ｉｂの化合物を与えた。
【００８２】
ある実施態様において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3が式Ｉについて前に定義されたとおりであり、Ｒ4がＨであり、Ｒ5が、Ｃ2〜Ｃ7アルケニル、及び場合により置換されている、アリール又は５〜９個の環原子を有するヘテロアリールであり、ここで、置換基は、ハロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7アルキルスルホニル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1〜Ｃ7アルキルよりなる群から選択されるものである、式Ｉの化合物は、本明細書中で化合物Ｉｃと表され、以下のスキーム４に記載の一般的な方法に従って製造しうる：
【００８３】
【化３２】
2008524134.tif 000020
ｈ）ｉ．Ｒ５−Ｂ（ＯＨ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４；ｉｉ．ＮａＯＨ水溶液、ｂ）ジオンＶ、Ｈ２ＳＯ４触媒、ＡｃＯＨ
【００８４】
スズキの方法論に従って、ブロモチオフェン中間体Ｘ（スキーム３に記載）を市販の式ＸＩＩのボロン酸とカップリングすることにより、塩基性条件下でのアセトアミドの脱保護の後に、誘導体ＸＩＩＩが得られた。これらの誘導体ＸＩＩＩは、式Ｖの化合物とのフリードランダー型反応を経て（スキーム１参照）、式Ｉｃの化合物を与える。
【００８５】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ及びＩｃの化合物の製造は、さらに、実施例１〜４０に詳細に記載される。
【００８６】
前述のように、式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容しうる酸付加塩は、有益な薬理学的な特性を有している。本発明の化合物は、ＧＡＢＡB受容体に対する親和性を有していることが見出されている。
【００８７】
化合物は、以下に示す試験に従って検討された。
【００８８】
細胞内Ｃａ2+動員アッセイ
ヒトＧＡＢＡBＲ１ａＲ２ａ及びＧα１６を安定に発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を、ポリ−Ｄ−リジン処理した、９６穴、黒色／透明底付板（BD Biosciences, Palo Alto, CA）中の５ｘ１０4細胞／穴で播種した。２４時間後、細胞を、ローディングバッファー（１ｘＨＢＳＳ、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２．５ｍＭプロベネシド(Probenecid)）中の４μＭフロウ(Flou)−４−アセトキシメチルエステル（カタログ番号Ｆ−１４２０２、Molecular Probes, Eugene, OR）と共に、３７℃で９０分間ロードした。ハンクスの平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）（１０Ｘ）（カタログ番号１４０６５−０４９）及びＨＥＰＥＳ（１Ｍ）（カタログ番号１５６３０−０５６）は、Invitrogen, Carlsbad, CAから購入した。プロベネシド（２５０ｍＭ）（カタログ番号Ｐ８７６１）は、Sigma, Buchs, Switzerlandからのものであった。細胞をローディングバッファーで５回洗浄して、過剰の色素を除去し、細胞内カルシウム動員、［Ｃａ2+］iは、既報のように、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、Molecular Devices, Menlo Park, CA）を用いて測定した（Porter et al., Br. J. Pharmacol., 128, 13-20, 1999）。エンハンサーは、ＧＡＢＡの投与１５分前に投与した。ＧＡＢＡシフトアッセイについて、ＧＡＢＡ（０．０００３〜３０μＭ）の濃度−応答曲線を、１０μＭエンハンサーの不存在下又は存在下に決定した。ＧＡＢＡシフトは、Ｌｏｇ［ＥＣ50（ＧＡＢＡ＋１０μＭエンハンサー）／ＥＣ50（ＧＡＢＡ単独）］として定義される。各々のエンハンサーの％最大増強効果（％Ｅmax）及び有効性（ＥＣ50値）は、１０ｎＭ ＧＡＢＡの存在下にエンハンサー（０．００１〜３０μＭ）の濃度−応答曲線から決定された（ＥＣ10）。応答は、１０μＭＧＡＢＡ単独（１００％とする）及び１０ｎＭＧＡＢＡ単独（０％とする）により誘起された最大刺激効果に対して正規化された、蛍光マイナス基礎におけるピーク増加として測定された。データは、式Ｙ＝１００＋（Ｍａｘ−１００）／（１＋（ＥＣ50／［薬物］）n）（式中、Ｍａｘは最大効果であり、ＥＣ50は半最大効果をもたらす濃度であり、ｎはヒル勾配である）に当てはめた。
【００８９】
【表１】
2008524134.tif 000021
【００９０】
式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に使用しうる酸付加塩は、医薬として、例えば医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、経口的に、例えば、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態で投与することができる。しかしながら、投与は、経直腸的に、例えば坐薬の形態で、又は非経口的に、例えば注射剤の形態で行うこともできる。
【００９１】
式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に使用しうる酸付加塩は、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤製造用の、薬学的に不活性な、無機又は有機賦形剤で処理することができる。ラクトース、コーンスターチもしくはその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用の賦形剤として使用することができる。
【００９２】
軟ゼラチンカプセル剤に好適な賦形剤は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体状及び液状ポリオール等である。
【００９３】
液剤及びシロップ剤の製造用の好適な賦形剤として、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコースが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９４】
注射剤に好適な賦形剤として、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９５】
坐薬に好適な賦形剤として、天然油又は硬化油、ワックス、脂肪、半固体状又は液状ポリオールが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９６】
また、医薬製剤は、保存料、溶解剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味改善剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。それらは、また、さらに他の治療上有益な物質を含むことができる。
【００９７】
用量は、広い範囲内で変えることができ、当然のことながら、各々の特定のケースでの個々の要件に適合される。一般に、経口投与の場合、一般式Ｉの化合物は、一人あたり約１０ｍｇ〜１０００ｍｇの一日用量が適切であるが、ただし、必要な場合には、上記上限を超えることもできる。
【００９８】
錠剤の処方（湿式造粒）
項目 成分 mg／錠剤
５mg    ２５mg    １００mg    ５００mg
１．式Ｉの化合物                ５      ２５      １００      ５００
２．無水乳糖ＤＴＧ          １２５    １０５        ３０      １５０
３．Sta-Rx 1500                 ６        ６          ６        ３０
４．微晶質セルロース          ３０      ３０        ３０      １５０
５．ステアリン酸マグネシウム    １        １          １          １
合計                    １６７    １６７      １６７      ８３１
【００９９】
製造手順
１．項目１、２、３及び４を混合し、精製水で造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．項目５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
【０１００】
カプセルの処方
項目 成分 mg／カプセル
５mg    ２５mg    １００mg    ５００mg
１．式Ｉの化合物                ５      ２５      １００      ５００
２．含水乳糖                １５９    １２３      １４８        ---
３．トウモロコシデンプン      ２５      ３５        ４０        ７０
４．タルク                    １０      １５        １０        ２５
５．ステアリン酸マグネシウム    １        ２          ２          ５
合計                    ２００    ２００      ３００      ６００
【０１０１】
製造手順
１．項目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．項目４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
【０１０２】
実施例
以下の実施例において、出発物質は全て市販されている。
【０１０３】
実施例１
１−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
ａ）（２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン
エタノール１０ml中の３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリル０．３０ｇ（１．４０mmol）の撹拌した溶液に、シクロペンタノン０．１２ml（１．４０mmol）、硫黄４３mg（１．４０mmol）及びモルホリン０．１２ml（１．４０mmol）を加えた。混合物を４０℃で４８時間加熱し、次に水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。エーテル中で粉砕して、（２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン０．４４９ｇ（８９％）を褐色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：３１２（％）（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１０４】
ｂ）１−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
酢酸２ml中の（２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン５０mg（０．１６mmol）の撹拌した溶液に、１，１，１−トリフルオロ−ペンタン−２，４−ジオン０．０２０ml（０．１７mmol）及び硫酸１滴を加えた。次に混合物をマイクロ波中において１００℃で１０分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル  １０：１）に付して、１−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン９mg（１４％）を黄色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４３０（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１０５】
実施例２
２，２，２−トリフルオロ−１−（２−メチル−４−チオフェン−２−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン
ａ）（２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−３−イル）−チオフェン−２−イル−メタノン
エタノール１０ml中の３−オキソ−３−チオフェニル−２−イル−プロピオニトリル０．３０ｇ（１．９８mmol）の撹拌した溶液に、シクロペンタノン０．１６ml（１．９８mmol）、硫黄６３mg（１．９８mmol）及びモルホリン０．１７ml（１．９８mmol）を加えた。混合物を９０℃で２時間加熱し、次に水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。エーテル中で粉砕して、（２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−３−イル）−チオフェン−２−イル−メタノン０．４７ｇ（９６％）を褐色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：２５０（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１０６】
ｂ）２，２，２−トリフルオロ−１−（２−メチル−４−チオフェン−２−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン
酢酸２ml中の（２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−３−イル）−チオフェン−２−イル−メタノン５９mg（０．２４mmol）の撹拌した溶液に、１，１，１−トリフルオロ−ペンタン−２，４−ジオン０．０３８ml（０．２４mmol）及び硫酸１滴を加えた。次に混合物をマイクロ波中において１００℃で１０分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル  ２０：１）に付して、２，２，２−トリフルオロ−１−（２−メチル−４−チオフェン−２−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン１９mg（２２％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３６８（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１０７】
実施例３
２，２，２−トリフルオロ−１−（２−メチル−４−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン
ａ）（２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−３−イル）−フェニル−メタノン
エタノール１０ml中の３−オキソ−３−フェニル−プロピオニトリル０．３０ｇ（２．０６mmol）の撹拌した溶液に、シクロペンタノン０．１８ml（２．０６mmol）、硫黄６６mg（２．０６mmol）及びモルホリン０．１８ml（２．０６mmol）を加えた。混合物を９０℃で２時間加熱し、次に水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。エーテル中で粉砕して、（２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−３−イル）−フェニル−メタノン０．５０ｇ（９８％）を褐色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：２４４（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１０８】
ｂ）２，２，２−トリフルオロ−１−（２−メチル−４−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン
酢酸２ml中の（２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−３−イル）−フェニル−メタノン（実施例２に記載の調製物）５０mg（０．２０mmol）の撹拌した溶液に、１，１，１−トリフルオロ−ペンタン−２，４−ジオン０．０２６ml（０．２０mmol）及び硫酸１滴を加えた。次に混合物をマイクロ波中において１００℃で１０分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル  ２０：１）に付して、２，２，２−トリフルオロ−１−（２−メチル−４−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン２０mg（２７％）を橙色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３６２（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１０９】
実施例４
１−（２−メチル−４−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン
酢酸２ml中の（２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−３−イル）−フェニル−メタノン５６mg（０．２３mmol）の撹拌した溶液に、ペンタン−２，４−ジオン０．０１６ml（０．２４mmol）及び硫酸１滴を加えた。次に混合物をマイクロ波中において１００℃で１０分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル  ６：１）に付して、１−（２−メチル−４−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン３３mg（４７％）を黄色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３０８（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１１０】
実施例５
１−（２−メチル−４−チオフェン−２−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン
酢酸２ml中の（２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−３−イル）−チオフェン−２−イル−メタノン５５mg（０．２２mmol）の撹拌した溶液に、ペンタン−２，４−ジオン０．０１６ml（０．２４mmol）及び硫酸１滴を加えた。次に混合物をマイクロ波中において８０℃で１５分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル  ６：１）に付して、１−（２−メチル−４−チオフェン−２−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン２７mg（３９％）を黄色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３１４（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１１１】
実施例６
２，２，２−トリフルオロ−１−（２−メチル−４−チオフェン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン
ａ）（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−チオフェン−２−イル−メタノン
エタノール６ml中の３−オキソ−３−チオフェニル−２−イル−プロピオニトリル０．３０ｇ（１．９８mmol）の撹拌した溶液に、シクロヘキサノン０．２１ml（１．９８mmol）、硫黄６４mg（１．９８mmol）及びモルホリン０．１７ml（１．９８mmol）を加えた。混合物を６０℃で２時間加熱し、次に水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。エーテル中で粉砕して、（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−チオフェン−２−イル−メタノン０．５２ｇ（９８％）を橙色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：２６４（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１１２】
ｂ）２，２，２−トリフルオロ−１−（２−メチル−４−チオフェン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン
酢酸１．５ml中の（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−チオフェン−２−イル−メタノン５０mg（０．１９mmol）の撹拌した溶液に、１，１，１−トリフルオロ−ペンタン−２，４−ジオン０．０２４ml（０．２０mmol）及び硫酸１滴を加えた。次に混合物をマイクロ波中において１００℃で１０分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル  ９：１）に付して、２，２，２−トリフルオロ−１−（２−メチル−４−チオフェン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン１７mg（２３％）を橙色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３８２（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１１３】
実施例７
１−（２−メチル−４−チオフェン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン
酢酸１．５ml中の（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−チオフェン−２−イル−メタノン（実施例６に記載の調製物）５０mg（０．１９mmol）の撹拌した溶液に、ペンタン−２，４−ジオン０．０２０ml（０．２１mmol）及び硫酸１滴を加えた。次に混合物をマイクロ波中において１００℃で１０分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル  ９：１）に付して、１−（２−メチル−４−チオフェン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン４６mg（７４％）を黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３２８（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１１４】
実施例８
２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン
ａ）（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ]チオフェン−３−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メタノン
エタノール１０ml中の３−（４−メトキシ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリル０．３０ｇ（１．７１mmol）の撹拌した溶液に、シクロヘキサノン０．１７ml（１．７１mmol）、硫黄５３mg（１．７１mmol）及びモルホリン０．１４ml（１．７１mmol）を加えた。混合物を４０℃で１週間加熱し、次に水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。エーテル中で粉砕して、（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メタノン０．５１ｇ（８５％）を橙色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：２８８（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１１５】
ｂ）２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−エタノン
酢酸１．５ml中の（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メタノン５０mg（０．１７mmol）の撹拌した溶液に、１，１，１−トリフルオロ−ペンタン−２，４−ジオン０．０２１ml（０．１８mmol）及び硫酸１滴を加えた。次に混合物をマイクロ波中において１００℃で１０分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル  ９：１）に付して、２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン１８mg（２５％）を黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４０６（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１１６】
実施例９
１−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン
酢酸１．５ml中の（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メタノン５０mg（０．１７mmol）の撹拌した溶液に、ペンタン−２，４−ジオン０．０１８ml（０．１８mmol）及び硫酸１滴を加えた。次に混合物をマイクロ波中において１００℃で１０分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル  ９：１）に付して、１−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン３８mg（６２％）を明黄色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３５２（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１１７】
実施例１０
２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン
ａ）（２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メタノン
エタノール１０ml中の３−（４−メトキシ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリル０．３０ｇ（１．７１mmol）の撹拌した溶液に、シクロペンタノン０．１５ml（１．７１mmol）、硫黄５３mg（１．７１mmol）及びモルホリン０．１４ml（１．７１mmol）を加えた。混合物を４０℃で１週間加熱し、次に水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。エーテル中で粉砕して、（２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メタノン０．４６ｇ（９５％）を褐色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：２７４（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１１８】
ｂ）２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−エタノン
酢酸２ml中の（２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メタノン５０mg（０．１８mmol）の撹拌した溶液に、１，１，１−トリフルオロ−ペンタン−２，４−ジオン０．０２２ml（０．１８mmol）及び硫酸１滴を加えた。次に混合物をマイクロ波中において１００℃で１０分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル  ９：１）に付して、２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン２０mg（２８％）を白色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３９２（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１１９】
実施例１１
１−（２−メチル−４−フェニル−ベンゾ［４，５]チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン
ａ）（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−フェニル−メタノン
エタノール２０ml中の３−オキソ−３−フェニル−プロピオニトリル０．６０ｇ（４．１３mmol）の撹拌した溶液に、シクロヘキサノン０．４３ml（４．１３mmol）、硫黄１３３mg（４．１３mmol）及びモルホリン０．３６ml（４．１３mmol）を加えた。混合物を４０℃で一晩加熱し、次に水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。エーテル中で粉砕して、（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−フェニル−メタノン１．０４１ｇ（９８％）を橙色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：２５８（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１２０】
ｂ）Ｎ−（３−ベンゾイル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−アセトアミド
酢酸無水物２５ml中の（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−フェニル−メタノン１．０４ｇ（４．０４mmol）の撹拌した溶液に、ピリジン０．２mlを加えた。混合物を５０℃で３５分間加熱し、次に水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、Ｎ−（３−ベンゾイル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−アセトアミド１．３５ｇ（７８％）を橙色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３００（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１２１】
ｃ）Ｎ−（３−ベンゾイル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−アセトアミド
クロロホルム２０ml中のＮ−（３−ベンゾイル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−アセトアミド０．６１ｇ（２．０４mmol）の撹拌した溶液に、パラジウム担持炭（１０％）１．２ｇを加えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、次に溶媒を減圧下で除去した。得られた粉末を１００℃で４８時間加熱し、次に酢酸エチル及びジクロロメタンに懸濁した。懸濁液を濾過し、有機相を減圧下で濃縮して、Ｎ−（３−ベンゾイル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−アセトアミド０．２６ｇ（４４％）を黄色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：２９６（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１２２】
ｄ）（２−アミノ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−フェニル−メタノン
エタノール２０ml中のＮ−（３−ベンゾイル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−アセトアミド０．２６ｇ（０．９０mmol）の撹拌した溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１M）１mlを加えた。混合物を８５℃で１時間加熱し、次に水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル  ６：１）に付して、（２−アミノ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−フェニル−メタノン６５mg（２５％）を橙色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：２５４（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１２３】
ｅ）（２−メチル−４−フェニル−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン
酢酸２ml中の（２−アミノ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−フェニル−メタノン３２mg（０．１３mmol）の撹拌した溶液に、ペンタン−２，４−ジオン０．０９ml（０．１３mmol）及び硫酸１滴を加えた。次に混合物をマイクロ波中において１００℃で１０分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル  ６：１）に付して、（２−メチル−４−フェニル−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン２１mg（５２％）を明黄色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３１８（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１２４】
実施例１２
２，２，２−トリフルオロ−１−（２−メチル−４−フェニル−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン
酢酸２ml中の（２−アミノ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−フェニル−メタノン（実施例１１に記載の調製物）３２mg（０．１３mmol）の撹拌した溶液に、１，１，１−トリフルオロ−ペンタン−２，４−ジオン０．０１６ml（０．１３mmol）及び硫酸１滴を加えた。次に混合物をマイクロ波中において１００℃で１０分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル  ２０：１）に付して、２，２，２−トリフルオロ−１−（２−メチル−４−フェニル−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン８mg（１７％）を明黄色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３７２（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１２５】
実施例１３
２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン
ａ）３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリル
エタノール１５ml中の（４−メタンスルホニル−フェニル）−アセチルブロミド１．０ｇ（３．６１mmol）の撹拌した懸濁液に、水５ml中のシアン化カリウム０．４７ｇ（７．２２mmol）の溶液を加えた。次に混合物を室温で１時間撹拌し、次に１M  ＨＣｌ水溶液でｐｈ＝５〜６に酸性化し、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリル０．２９ｇ（３７％）を黄色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：２２２（Ｍ、１００）
【０１２６】
ｂ）（２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン
エタノール２０ml中の３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリル０．２９６ｇ（１．３２mmol）の撹拌した溶液に、シクロペンタノン０．１２ml（１．３２mmol）、硫黄４３mg（１．３２mmol）及びモルホリン０．１２ml（１．３２mmol）を加えた。混合物を４０℃で一晩加熱し、次に水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。エーテル中で粉砕して、（２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン０．３７ｇ（８７％）を橙色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３２２（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１２７】
ｃ）２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−エタノン
酢酸２ml中の（２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン５０mg（０．１５mmol）の撹拌した溶液に、１，１，１−トリフルオロ−ペンタン−２，４−ジオン０．０２０ml（０．１５mmol）及び硫酸１滴を加えた。次に混合物をマイクロ波中において１００℃で２０分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（３０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）に付して、２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン１８mg（２７％）を明褐色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４４０（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１２８】
実施例１４
１−［４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン
酢酸２ml中の（２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン（上記）５０mg（０．１５mmol）の撹拌した溶液に、ペンタン−２，４−ジオン０．０１１ml（０．１５mmol）及び硫酸１滴を加えた。次に混合物をマイクロ波中において１００℃で１０分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（３０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）に付して、１−［４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン１８mg（３０％）を明褐色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３８６（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１２９】
実施例１５
１−（２，３，６−トリメチル−４−フェニル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−エタノン
ａ）（２−アミノ−４，５−ジメチル−チオフェン−３−イル）−フェニル−メタノン
エタノール１０ml中の３−オキソ−３−フェニル−プロピオニトリル０．５０ｇ（３．４４mmol）の撹拌した溶液に、ブタン−２−オン０．３１ml（３．４４mmol）、硫黄１１０mg（３．４４mmol）及びモルホリン０．３０ml（３．４４mmol）を加えた。混合物を７０℃で一晩加熱し、次に水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。エーテル中で粉砕して、（２−アミノ−４，５−ジメチル−チオフェン−３−イル）−フェニル−メタノン０．７１ｇ（８９％）を褐色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：２３２（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１３０】
ｂ）１−（２，３，６−トリメチル−４−フェニル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−エタノン
酢酸２ml中の（２−アミノ−４，５−ジメチル−チオフェン−３−イル）−フェニル−メタノン７０mg（０．３０mmol）の撹拌した溶液に、ペンタン−２，４−ジオン０．０２ml（０．３０mmol）及び硫酸１滴を加えた。混合物をマイクロ波中において１００℃で１０分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（３０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）に付して、１−（２，３，６−トリメチル−４−フェニル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−エタノン１０mg（１１％）を橙色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：２９６（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１３１】
実施例１６
２，２，２−トリフルオロ−１−（２，３，６−トリメチル−４−フェニル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−エタノン
酢酸２ml中の（２−アミノ−４，５−ジメチル−チオフェン−３−イル）−フェニル−メタノン（実施例１５に記載の調製物）５０mg（０．２２mmol）の撹拌した溶液に、１，１，１−トリフルオロ−ペンタン−２，４−ジオン０．０３ml（０．２２mmol）及び硫酸１滴を加えた。混合物をマイクロ波中において１００℃で１０分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（３０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）に付して、２，２，２−トリフルオロ−１−（２，３，６−トリメチル−４−フェニル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−エタノン８mg（１１％）を橙色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３５０（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１３２】
実施例１７
２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−エタノン
ａ）３−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリル
エタノール４０ml中の２−ブロモ−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン２．５ｇ（１１．５mmol）の撹拌した懸濁液に、水９ml中のシアン化カリウム０．９０ｇ（２３mmol）の溶液を加えた。次に混合物を室温で２時間撹拌し、次に１M  ＨＣｌ水溶液でｐｈ＝５〜６に酸性化し、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル  ６：１）に付して、３−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリル０．１１ｇ（６％）を黄色の固体として得た。
【０１３３】
ｂ）（２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン
エタノール４ml中の３−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリル０．１１ｇ（０．６７mmol）の撹拌した溶液に、シクロペンタノン０．０６ml（０．６７mmol）、硫黄２２mg（０．６７mmol）及びモルホリン０．０６ml（０．６７mmol）を加えた。混合物を６０℃で２時間加熱し、次に水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。エーテル中で粉砕して、（２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン０．１７ｇ（９８％）を赤色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：２６２（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１３４】
ｃ）２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−エタノン
酢酸２ml中の（２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン５０mg（０．１９mmol）の撹拌した溶液に、１，１，１−トリフルオロ−ペンタン−２，４−ジオン０．０２４ml（０．１９mmol）及び硫酸１滴を加えた。次に混合物をマイクロ波中において１００℃で１０分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル  ９：１）に付して、２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン１０mg（１４％）を明褐色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３８０（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１３５】
実施例１８
１−（４−フラン−２−イル−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン
ａ）（２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−３−イル）−フラン−２−イル−メタノン
エタノール２０ml中３−フラン−２−イル−３−オキソ−プロピオニトリル１．０ｇ（７．４０mmol）の撹拌した溶液に、シクロペンタノン０．６６ml（７．４０mmol）、硫黄２３７mg（７．４０mmol）及びモルホリン０．６４ml（７．４０mmol）を加えた。混合物を７０℃で２時間加熱し、次に水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。エーテル中で粉砕して、（２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−３−イル）−フラン−２−イル−メタノン１．８７ｇ（９０％）を橙色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：２３４（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１３６】
ｂ）１−（４−フラン−２−イル−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン
酢酸２ml中の（２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−３−イル）−フラン−２−イル−メタノン５０mg（０．２１mmol）の撹拌した溶液に、ペンタン−２，４−ジオン０．０１６ml（０．２１mmol）及び硫酸１滴を加えた。次に混合物をマイクロ波中において１００℃で１０分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（３０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）に付して、１−（４−フラン−２−イル−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン２０mg（３１％）を黄色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：２９８（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１３７】
実施例１９
２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フラン−２−イル−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン
酢酸２ml中の（２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−３−イル）−フラン−２−イル−メタノン（実施例１８に記載の調製物）５０mg（０．２１mmol）の撹拌した溶液に、１，１，１−トリフルオロ−ペンタン−２，４−ジオン０．０２７ml（０．２１mmol）及び硫酸１滴を加えた。次に混合物をマイクロ波中において１００℃で１０分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（３０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）に付して、２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フラン−２−イル−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン１９mg（２５％）を黄色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３５２（Ｍ＋Ｈ＋、７２）
【０１３８】
実施例２０
２，２，２−トリフルオロ−１−（６−メチル−４−フェニル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−エタノン
ａ）（２−アミノ−チオフェン−３−イル）−フェニル−メタノン
J.Med.Chem. 2002, 45, 382-389に記載の手順に従って、３−オキソ−３−フェニル−プロピオニトリル１．４５ｇ（１０mmol）、［１，４］ジチアン−２，５−ジオール０．７６ｇ（５．０mmol）、ジエチル−アミン０．４０ml（１０mmol）及びエタノール５mlを密閉管中に充填した。反応混合物を５０℃で６時間加熱した。次に管を冷蔵庫（約４℃）に一晩入れ、生成物を濾過により回収し、減圧下で乾燥して、（２−アミノ−チオフェン−３−イル）−フェニル−メタノン０．４２ｇ（２３％）を明褐色の結晶として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：２０４（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１３９】
ｂ）２，２，２−トリフルオロ−１−（６−メチル−４−フェニル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−エタノン
酢酸２ml中の（２−アミノ−チオフェン−３−イル）−フェニル−メタノン５０mg（０．２４mmol）の撹拌した溶液に、１，１，１−トリフルオロ−ペンタン−２，４−ジオン０．０３１ml（０．２４mmol）及び硫酸１滴を加えた。次に混合物をマイクロ波中において１００℃で１０分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（３０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）に付して、２，２，２−トリフルオロ−１−（６−メチル−４−フェニル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−エタノン１３mg（１７％）を黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３２２（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１４０】
実施例２１
１−（２−クロロ−６−メチル−４−フェニル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
ａ）（２−アミノ−５−クロロ−チオフェン−３−イル）−フェニル−メタノン
ジクロロメタン１０ml中の（２−アミノ−チオフェン−３−イル）−フェニル−メタノン（実施例２０に記載の調製物）０．１ｇ（０．４９mmol）の撹拌した溶液に、Ｎ−クロロ−スクシンイミド（ＮＣＳ）６８mg（０．４９mmol）を０℃で加えた。次に混合物を０℃から室温まで一晩撹拌し、次に水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル  ３：１）に付して、（２−アミノ−５−クロロ−チオフェン−３−イル）−フェニル−メタノン４０mg（３４％）を黄色の固体として得た。
【０１４１】
ｂ）１−（２−クロロ−６−メチル−４−フェニル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
酢酸２ml中の（２−アミノ−５−クロロ−チオフェン−３−イル）−フェニル−メタノン３０mg（０．１３mmol）の撹拌した溶液に、１，１，１−トリフルオロ−ペンタン−２，４−ジオン０．０１６ml（０．１３mmol）及び硫酸１滴を加えた。次に混合物をマイクロ波中において７０℃で１０分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（３０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）に付して、１−（２−クロロ−６−メチル−４−フェニル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン１０mg（２３％）を明褐色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３５６（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１４２】
実施例２２
２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−エタノン
ａ）（２−アミノ−チオフェン−３−イル）−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン
J.Med.Chem. 2002, 45, 382-389に記載の手順に従って、３−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリル（実施例１７に記載の調製物）０．４４ｇ（２．７mmol）、［１，４］ジチアン−２，５−ジオール０．３３ｇ（２．１５mmol）、ジエチル−アミン０．１６ml（２．１５mmol）及びエタノール５mlを密閉管中に充填した。反応混合物を５０℃で６時間加熱した。次に管を冷蔵庫（約４℃）に一晩入れ、生成物を濾過により回収し、減圧下で乾燥して、（２−アミノ−チオフェン−３−イル）−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン０．４１ｇ（６９％）を明褐色の結晶として得た。
【０１４３】
ｂ）２，２，２−トリフルオロ−１−[４−（４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−エタノン
酢酸１ml中の（２−アミノ−チオフェン−３−イル）−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン３０mg（０．１３mmol）の撹拌した溶液に、１，１，１−トリフルオロ−ペンタン−２，４−ジオン０．０１７ml（０．１３mmol）及び硫酸１滴を加えた。次に混合物をマイクロ波中において１００℃で１５分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（３０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）に付して、２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−エタノン８mg（１７％）を黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３４０（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１４４】
実施例２３
１−（２−メチル−４−フェニル−９−チア−１，７−ジアザ−フルオレン−３−イル）−エタノン
ａ）２−アミノ−３−ベンゾイル−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸tert−ブチルエステル
エタノール５０ml中の３−オキソ−３−フェニル−プロピオニトリル２．０ｇ（１３．７８mmol）の撹拌した溶液に、４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル２．７４ｇ（１３．７８mmol）、硫黄４４２mg（１３．７８mmol）及びモルホリン１．２ml（１３．７８mmol）を加えた。混合物を６０℃で３時間加熱し、次に水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル中で結晶化させて、２−アミノ−３−ベンゾイル−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸tert−ブチルエステル３．６０ｇ（７３％）を黄色の結晶として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３５９（Ｍ＋Ｈ＋、４８）
【０１４５】
ｂ）３−アセチル−２−メチル−４−フェニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−チア−１，７−ジアザ−フルオレン−７−カルボン酸tert−ブチルエステル
酢酸６ml中の２−アミノ−３−ベンゾイル−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸tert−ブチルエステル０．５０ｇ（１．３９mmol）の撹拌した溶液に、ペンタン−２，４−ジオン０．１９ml（１．８９mmol）及び硫酸２滴を加えた。次に混合物をマイクロ波中において１００℃で２５分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル  ４：１）に付して、３−アセチル−２−メチル−４−フェニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−チア−１，７−ジアザ−フルオレン−７−カルボン酸tert−ブチルエステル７０mg（１２％）を黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４２３（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１４６】
ｃ）１−（２−メチル−４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−チア−１，７−ジアザ−フルオレン−３−イル）−エタノン
ジクロロメタン３ml中の３−アセチル−２−メチル−４−フェニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−チア−１，７−ジアザ−フルオレン−７−カルボン酸tert−ブチルエステル７０mg（０．１６mmol）の撹拌した溶液に、トリフルオロ酢酸０．２mlを加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次にＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、１−（２−メチル−４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−チア−１，７−ジアザ−フルオレン−３−イル）−エタノン４８mg（９４％）を黄色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３２３（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１４７】
ｄ）１−（２−メチル−４−フェニル−９−チア−１，７−ジアザ−フルオレン−３−イル）−エタノン
ジフェニルエチレン１０ml中の１−（２−メチル−４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−チア−１，７−ジアザ−フルオレン−３−イル）−エタノン０．７０ｇ（２．１７mmol）の撹拌した溶液に、１０％パラジウム担持炭３２５mgを加えた。混合物を１５０℃で一晩撹拌し、次に酢酸エチル（約１５０ml）に注ぎ、ＨＣｌ水溶液（１M）で３回抽出した。合わせた水相をＫ２ＣＯ３でｐｈ＝８になるまで塩基性化し、次に生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル  １：１）に付して、１−（２−メチル−４−フェニル−９−チア−１，７−ジアザ−フルオレン−３−イル）−エタノン７５mg（ｌｌ％）を明黄色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３１９（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１４８】
実施例２４
１−［２−クロロ−４−（４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
ａ）（２−アミノ−５−クロロ−チオフェン−３−イル）−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン
ジクロロメタン１０ml中の（２−アミノ−チオフェン−３−イル）−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン（実施例２２に記載の調製物）０．２６ｇ（１．１８mmol）の撹拌した溶液に、Ｎ−クロロ−スクシンイミド（ＮＣＳ）１６４mg（１．１８mmol）を０℃で加えた。次に混合物を０℃から室温まで一晩撹拌し、次に水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル  ４：１）に付して、（２−アミノ−５−クロロ−チオフェン−３−イル）−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン９５mg（３２％）を黄色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：２５６（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１４９】
ｂ）１−［２−クロロ−４−（４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
酢酸２ml中の（２−アミノ−５−クロロ−チオフェン−３−イル）−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン５０mg（０．１９mmol）の撹拌した溶液に、１，１，１−トリフルオロ−ペンタン−２，４−ジオン０．０２５ml（０．１９mmol）及び硫酸１滴を加えた。次に混合物をマイクロ波中において７０℃で１０分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル  ９：１）に付して、１−［２−クロロ−４−（４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン８mg（１１％）を橙色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３７４（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１５０】
実施例２５
シクロプロピル−（２−メチル−４−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン
酢酸２ml中の（２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−３−イル）−フェニル−メタノン（実施例３に記載の調製物）６０mg（０．２４mmol）の撹拌した溶液に、１−シクロプロピル−ブタン−１，３−ジオン（特許DE 94-4404059に記載の調製物）４１mg（０．３２mmol）及び硫酸１滴を加えた。次に混合物をマイクロ波中において１００℃で１０分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（３０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）に付して、シクロプロピル−（２−メチル−４−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン２７mg（３３％）を明褐色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３３４（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１５１】
実施例２６
シクロプロピル−（６−メチル−４−フェニル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノン
酢酸２ml中の（２−アミノ−チオフェン−３−イル）−フェニル−メタノン（実施例２０に記載の調製物）６０mg（０．２９mmol）の撹拌した溶液に、１−シクロプロピル−ブタン−１，３−ジオン５０mg（０．３９mmol）及び硫酸１滴を加えた。次に混合物をマイクロ波中において１００℃で１０分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル  ６：１）に付して、シクロプロピル−（６−メチル−４−フェニル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノン７mg（８％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：２９４（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１５２】
実施例２７
シクロプロピル−（２−メチル−４−チオフェン−２−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン
酢酸２ml中の（２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−３−イル）−チオフェン−２−イル−メタノン）（実施例２に記載の調製物）６０mg（０．２４mmol）の撹拌した溶液に、１−シクロプロピル−ブタン−１，３−ジオン４０mg（０．３２mmol）及び硫酸１滴を加えた。次に混合物をマイクロ波中において１００℃で１０分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（３０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）に付して、シクロプロピル−（２−メチル−４−チオフェン−２−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン１５mg（１９％）を明褐色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３４０（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１５３】
実施例２８
シクロプロピル−（４−フラン−２−イル−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン
酢酸２ml中の（２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−３−イル）−フラン−２−イル−メタノン（実施例に記載の調製物１８）６０mg（０．２６mmol）の撹拌した溶液に、１−シクロプロピル−ブタン−１，３−ジオン４３mg（０．３４mmol）及び硫酸１滴を加えた。次に混合物をマイクロ波中において１００℃で１０分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（３０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）に付して、シクロプロピル−（４−フラン−２−イル−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン１７mg（２１％）を明褐色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３２４（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１５４】
実施例２９
シクロプロピル−［（４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン
酢酸２ml中の（２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン（実施例１に記載の調製物）６０mg（０．１９mmol）の撹拌した溶液に、１−シクロプロピル−ブタン−１，３−ジオン３２mg（０．２５mmol）及び硫酸１滴を加えた。次に混合物をマイクロ波中において１００℃で１０分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（３０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）に付して、シクロプロピル−［（４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン２４mg（３１％）を明褐色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４０２（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１５５】
実施例３０
シクロプロピル−［（４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）］−メタノン
ａ）（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン
エタノール１０ml中の３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリル０．３０ｇ（１．４０mmol）の撹拌した溶液に、シクロヘキサン０．１４ml（１．４０mmol）、硫黄４３mg（１．４０mmol）及びモルホリン０．１２ml（１．４０mmol）を加えた。混合物を４０℃で４８時間加熱し、次に水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。エーテル中で粉砕して、（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン０．４７８ｇ（７８％）を橙色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３２６（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１５６】
ｂ）シクロプロピル−［（４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）］−メタノン
酢酸２ml中の（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン６０mg（０．１８mmol）の撹拌した溶液に、１−シクロプロピル−ブタン−１，３−ジオン３１mg（０．２４mmol）及び硫酸１滴を加えた。次に混合物をマイクロ波中において１００℃で１０分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（３０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）に付して、シクロプロピル−［（４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）］−メタノン１８mg（２３％）を明褐色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４１６（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１５７】
実施例３１
シクロプロピル−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）］−メタノン
酢酸２ml中の（２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メタノン（実施例１０に記載の調製物）６０mg（０．２２mmol）の撹拌した溶液に、１−シクロプロピル−ブタン−１，３−ジオン３７mg（０．２９mmol）及び硫酸１滴を加えた。次に混合物をマイクロ波中において１００℃で１０分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（３０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）に付して、シクロプロピル−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン１７mg（２２％）を明褐色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３６４（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１５８】
実施例３２
シクロプロピル−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）］−メタノン
酢酸２ml中の（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メタノン（実施例８に記載の調製物）６０mg（０．２１mmol）の撹拌した溶液に、１−シクロプロピル−ブタン−１，３−ジオン３５mg（０．２８mmol）及び硫酸１滴を加えた。次に混合物をマイクロ波中において１００℃で１０分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（３０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）に付して、シクロプロピル−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン２５mg（３２％）を明褐色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３７８（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１５９】
実施例３３
４−（３−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−安息香酸メチルエステル
ａ）４−（２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−３−カルボニル）−安息香酸メチルエステル
エタノール１０ml中の４−（２−シアノ−アセチル）−安息香酸メチルエステル０．３０ｇ（１．４７mmol）の撹拌した溶液に、シクロペンタノン０．１３ml（１．４７mmol）、硫黄４６mg（１．４７mmol）及びモルホリン０．１２ml（１．４７mmol）を加えた。混合物を４０℃で７２時間加熱し、次に水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。エーテル中で粉砕して、４−（２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−３−カルボニル）−安息香酸メチルエステル０．５３ｇ（９８％）を褐色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３０２（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１６０】
ｂ）４−（３−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−安息香酸メチルエステル
酢酸２ml中の４−（２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−３−カルボニル）−安息香酸メチルエステル６０mg（０．２０mmol）の撹拌した溶液に、１−シクロプロピル−ブタン−１，３−ジオン３３mg（０．２６mmol）及び硫酸１滴を加えた。次に混合物をマイクロ波中において１００℃で１０分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（３０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）に付して、４−（３−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−安息香酸メチルエステル２２mg（２８％）を明褐色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３９２（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１６１】
実施例３４
４−（３−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−安息香酸メチルエステル
ａ）４−（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボニル）−安息香酸メチルエステル
エタノール１０ml中の４−（２−シアノ−アセチル）−安息香酸メチルエステル０．３０ｇ（１．４７mmol）の撹拌した溶液に、シクロヘキサノン０．１５ml（１．４７mmol）、硫黄４６mg（１．４７mmol）及びモルホリン０．１２ml（１．４７mmol）を加えた。混合物を４０℃で７２時間加熱し、次に水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。エーテル中で粉砕して、４−（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボニル）−安息香酸メチルエステル０．４５ｇ（９７％）を褐色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３１６（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１６２】
ｂ）４−（３−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−安息香酸メチルエステル
酢酸２ml中の４−（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボニル）−安息香酸メチルエステル６０mg（０．１９mmol）の撹拌した溶液に、１−シクロプロピル−ブタン−１，３−ジオン３２mg（０．２５mmol）及び硫酸１滴を加えた。次に混合物をマイクロ波中において１００℃で１０分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（３０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）に付して、４−（３−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−安息香酸メチルエステル２８mg（３７％）を明ピンク色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４０６（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１６３】
実施例３５
４−（３−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１０−チア−１−アザ−ベンゾ［ａ］アズレン−４−イル）−安息香酸メチルエステル
ａ）４−（２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボニル）−安息香酸メチルエステル
エタノール１０ml中の４−（２−シアノ−アセチル）−安息香酸メチルエステル０．３０ｇ（１．４７mmol）の撹拌した溶液に、シクロヘプタノン０．１７ml（１．４７mmol）、硫黄４６mg（１．４７mmol）及びモルホリン０．１３ml（１．４７mmol）を加えた。混合物を４０℃で７２時間加熱し、次に水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。エーテル中で粉砕して、４−（２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボニル）−安息香酸メチルエステル０．１０ｇ（２２％）を橙色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３３０（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１６４】
ｂ）４−（３−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１０−チア−１−アザ−ベンゾ［ａ］アズレン−４−イル）−安息香酸メチルエステル
酢酸１ml中の４−（２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボニル）−安息香酸メチルエステル２０mg（０．０６mmol）の撹拌した溶液に、１−シクロプロピル−ブタン−１，３−ジオン１０mg（０．０６mmol）及び硫酸１滴を加えた。次に混合物をマイクロ波中において１００℃で１０分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（３０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）に付して、４−（３−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１０−チア−１−アザ−ベンゾ［ａ］アズレン−４−イル）−安息香酸メチルエステル１１mg（４４％）を明黄色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４２０（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１６５】
実施例３６
シクロプロピル−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１０−チア−１−アザ−ベンゾ［ａ］アズレン−３−イル）−メタノン
ａ）（２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン
エタノール１０ml中の３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリル０．３０ｇ（１．４０mmol）の撹拌した溶液に、シクロヘプタノン０．１５ml（１．４０mmol）、硫黄４３mg（１．４０mmol）及びモルホリン０．１２ml（１．４０mmol）を加えた。混合物を４０℃で７２時間加熱し、次に水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。エーテル中で粉砕して、（２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン０．１２ｇ（２６％）を黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３４０（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１６６】
ｂ）シクロプロピル−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１０−チア−１−アザ−ベンゾ［ａ］アズレン−３−イル）−メタノン
酢酸２ml中の（２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン３６mg（０．１１mmol）の撹拌した溶液に、１−シクロプロピル−ブタン−１，３−ジオン１８mg（０．１１mmol）及び硫酸１滴を加えた。次に混合物をマイクロ波中において１００℃で１０分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（３０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）に付して、シクロプロピル−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１０−チア−１−アザ−ベンゾ［ａ］アズレン−３−イル）−メタノン１０mg（１９％）を明黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４３０（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１６７】
実施例３７
シクロプロピル−（２−メチル−４−フェニル−９−チア−１，７−ジアザ−フルオレン−３−イル）−メタノン
ａ）シクロプロピル−（２−メチル−４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−チア−１，７−ジアザ−フルオレン−３−イル）−メタノン
酢酸１５ml中の２−アミノ−３−ベンゾイル−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例２３に記載の調製物）１．０ｇ（２．７９mmol）の撹拌した溶液に、１−シクロプロピル−ブタン−１，３−ジオン０．７０ｇ（５．５５mmol）及び硫酸３滴を加えた。次に混合物を１００℃で３０分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール  ９５：５）に付して、シクロプロピル−（２−メチル−４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−チア−１，７−ジアザ−フルオレン−３−イル）−メタノン０．４７ｇ（４８％）を褐色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３４９（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１６８】
ｂ）シクロプロピル−（２−メチル−４−フェニル−９−チア−１，７−ジアザ−フルオレン−３−イル）−メタノン
ジフェニルエチレン７ml中のシクロプロピル−（２−メチル−４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−チア−１，７−ジアザ−フルオレン−３−イル）−メタノン０．４６ｇ（１．３２mmol）の撹拌した溶液に、１０％パラジウム担持炭２３０mgを加えた。混合物を１５０℃で一晩撹拌し、次に酢酸エチル（約１５０ml）に注ぎ、ＨＣｌ水溶液（１M）で３回抽出した。合わせた水相をＫ２ＣＯ３でｐｈ＝８になるまで塩基性化し、次に生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル  １：１）に付して、シクロプロピル−（２−メチル−４−フェニル−９−チア−１，７−ジアザ−フルオレン−３−イル）−メタノン３５mg（８％）を明黄色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３４５（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１６９】
実施例３８
３−アセチル−２−メチル−４−フェニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−チア−１，７−ジアザ−フルオレン−７−カルボン酸メチルエステル
ジクロロメタン５ml中の１−（２−メチル−４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−チア−１，７−ジアザ−フルオレン−３−イル）−エタノン（実施例２３に記載の調製物）５０mg（０．１５mmol）の撹拌した溶液に、クロロギ酸メチル０．０２ml（０．０２２mmol）及び炭酸カリウム３２mg（０．０２２mmol）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次に水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル  １：１）に付して、３−アセチル−２−メチル−４−フェニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−チア−１，７−ジアザ−フルオレン−７−カルボン酸メチルエステル３３mg（５６％）を明黄色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３８１（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１７０】
実施例３９
シクロプロピル−（２−メチル−４−フェニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−７−オキサ−９−チア−１−アザ−フルオレン−３−イル）−メタノン
ａ）（２−アミノ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−イル）−フェニル−メタノン
エタノール５ml中の３−オキソ−３−フェニル−プロピオニトリル０．７２５ｇ（５．００mmol）の撹拌した溶液に、テトラヒドロ−ピラン−４−オン０．５０ｇ（５．００mmol）、硫黄１６０mg（５．００mmol）及びモルホリン０．４４ml（５．００mmol）を加えた。混合物を５５℃で２時間加熱し、次に水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。エーテル中で粉砕して、（２−アミノ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−イル）−フェニル−メタノン０．７５ｇ（５８％）を明黄色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：２６０（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１７１】
ｂ）シクロプロピル−（２−メチル−４−フェニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−７−オキサ−９−チア−１−アザ−フルオレン−３−イル）−メタノン
酢酸５ml中の（２−アミノ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−イル）−フェニル−メタノン１００mg（０．３８mmol）の撹拌した溶液に、１−シクロプロピル−ブタン−１，３−ジオン（特許DE 94-4404059に記載の調製物）７３mg（０．５７mmol）及び硫酸１滴を加えた。次に混合物を７０℃で２時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル  ３：１）に付して、シクロプロピル−（２−メチル−４−フェニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−７−オキサ−９−チア−１−アザ−フルオレン−３−イル）−メタノン５０mg（３７％）を黄色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３５０（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１７２】
実施例４０
シクロプロピル−（６−メチル−４−ピペリジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−８−チア−７−アザ−シクロペンタ［ａ］インデン−５−イル）−メタノン
ａ）２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−３−カルボニトリル
エタノール１００ml中のマロニトリル６．２８ｇ（０．０９５mol）の撹拌した溶液に、シクロペンタノン８．００ｇ（０．０９５mol）、硫黄３．０４ｇ（０．０９５mol）及びモルホリン８．２９ml（０．０９５mol）を加えた。混合物を８０℃で２時間加熱し、次に水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル  ３：１）に付して、２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ]チオフェン−３−カルボニトリル４．８９ｇ（３１％）を明褐色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：１６５（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１７３】
ｂ）（４−アミノ−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−８−チア−７−アザ−シクロペンタ［ａ］インデン−５−イル）−シクロプロピル−メタノン
トルエン６ml中の２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−３−カルボニトリル０．３０ｇ（１．８３mmol）の撹拌した溶液に、１−シクロプロピル−３−メトキシ−ブタ−２−エン−１−オン０．３０ｇ（２．１４mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸３mgを加えた。混合物を２時間加熱還流し、減圧下で濃縮し、酢酸エチルと水に分配した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。残渣をｎ−酢酸ブチル６mlに取り、塩化スズ（ＩＶ）１．０１８ｇ（３．９１mmol）を３０分間加熱還流し、冷却した。混合物を水酸化ナトリウム水溶液と酢酸エチルに分配した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル  ３：１）に付して、（４−アミノ−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−８−チア−７−アザ−シクロペンタ［ａ］インデン−５−イル）−シクロプロピル−メタノン２５mg（５％）を白色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：２７３（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１７４】
ｃ）シクロプロピル−（６−メチル−４−ピペリジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−８−チア−７−アザ−シクロペンタ［ａ］インデン−５−イル）−メタノン
ＤＭＦ  ２ml中の（４−アミノ−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−８−チア−７−アザ−シクロペンタ［ａ］インデン−５−イル）−シクロプロピル−メタノン１２mg（０．０４４mmol）の撹拌した溶液に、ＮａＨ（油中５５％）３．０mg（０．０６６mmol）を加えた。２０分後、１，５−ジブロモ−ペンタン１０μl（０．０４４mmol）及び撹拌を室温で一晩続けた。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル  ６：１）に付して、シクロプロピル−（６−メチル−４−ピペリジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−８−チア−７−アザ−シクロペンタ［ａ］インデン−５−イル）−メタノン８mg（５４％）を白色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３４１（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１７５】
実施例４１
１−（６−メチル−２，４−ジフェニル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−エタノン
ａ）Ｎ−（３−ベンゾイル−５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−アセトアミド
ＣＨ２Ｃｌ２  ２０ml中の（２−アミノ−チオフェン−３−イル）−フェニル−メタノン（実施例２０に記載の調製物）１．００ｇ（４．９２mmol）の撹拌した溶液に、ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）０．９２ｇ（５．１８mmol）を０℃で一度に加えた。１０分後、酢酸無水物４．６５ml（４９．２mmol）、Ｅｔ３Ｎ  ０．６８ml（４．９２mmol）及びＤＭＡＰ  ０．３０ｇ（２．４５mmol）を加えた。撹拌を室温で２時間続け、混合物を水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２  １：１）に付して、Ｎ−（３−ベンゾイル−５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−アセトアミド０．８５ｇ（５３％）を明褐色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３２４、３２６（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１７６】
ｂ）Ｎ−（３−ベンゾイル−５−フェニル−チオフェン−２−イル）−アセトアミド
トルエン２０ml中のＮ−（３−ベンゾイル−５−ブロモ−チオフェン−２−イル）アセトアミド０．４４８ｇ（１．３８mmol）及びＥｔＯＨ  １０mlの撹拌した溶液を、アルゴンで脱気した。テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３２０ｇ、０．２７mmol）、フェニルボロン酸（０．１９４ｇ、１．５９mmol）及び１N  Ｎａ２ＣＯ３水溶液２０mlを加えた。混合物を９０℃で１時間加熱し、その後室温に冷却し、セライトを通して濾過し、濃縮した。混合物を酢酸エチル及びＮａＨＣＯ３水溶液で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル  ６：１）に付して、Ｎ−（３−ベンゾイル−５−フェニル−チオフェン−２−イル）−アセトアミド０．３９３ｇ（８８％）を明黄色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３２２（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１７７】
ｃ）（２−アミノ−５−フェニル−チオフェン−３−イル）−フェニル−メタノン
ＥｔＯＨ  １５ml中のＮ−（３−ベンゾイル−５−フェニル−チオフェン−２−イル）−アセトアミド０．３９３ｇ（１．２２mmol）の撹拌した溶液に、ＮａＯＨ水溶液（４N）２．５mlを加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、（２−アミノ−５−フェニル−チオフェン−３−イル）−フェニル−メタノン０．４５ｇ（９８％）を明褐色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：２８０（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１７８】
ｄ）１−（６−メチル−２，４−ジフェニル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−エタノン
酢酸５ml中の（２−アミノ−５−フェニル−チオフェン−３−イル）−フェニル−メタノン５５mg（０．１９７mmol）の撹拌した溶液に、ペンタン−２，４−ジオン０．０１６ml（０．２３９mmol）及び硫酸１滴を加えた。次に混合物をマイクロ波中において１００℃で１０分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（３０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）に付して、１−（６−メチル−２，４−ジフェニル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−エタノン１９mg（２８％）を明灰色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３４４（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【０１７９】
実施例４２
シクロプロピル−（６−メチル−２，４−ジフェニル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノン
酢酸７ml中の（２−アミノ−５−フェニル−チオフェン−３−イル）−フェニル−メタノン０．１３０ｇ（０．４６５mmol）の撹拌した溶液に、１−シクロプロピル−ブタン−１，３−ジオン６２mg（０．４９１mmol）及び硫酸１滴を加えた。次に混合物をマイクロ波中において１１０℃で２０分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（３０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）に付して、シクロプロピル−（６−メチル−２，４−ジフェニル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノン２９mg（１７％）を明黄色の粉末として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３７０（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【国際調査報告】
2008524134.tif 000036
2008524134.tif 000037