(57)【要約】  本発明は式（Ｉ）のギバン誘導体、その合成、及びエストロゲン受容体モジュレーターとしてのその使用に関する。本発明の化合物はエストロゲン受容体のリガンドであり、従って、骨量減少、骨折、骨粗鬆症、転移性骨疾患、パジェット病、歯周病、軟骨変性、子宮内膜症、子宮筋腫、ホットフラッシュ、ＬＤＬコレステロール値上昇、心臓血管疾患、認知機能障害、加齢による軽度認知障害、脳変性疾患、再狭窄症、女性化乳房、血管平滑筋細胞増殖、肥満症、失禁、炎症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、性機能不全、高血圧、網膜変性及び癌、特に乳癌、子宮癌及び前立腺癌等のエストロゲン機能に関連する各種症状の治療又は予防に有用であると思われる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2008518960.tif 000021
［式中、ＸはＯ、Ｎ−ＯＲａ、Ｎ−Ｎ（Ｒａ）２、又はＣ１−６アルキリデンであり、前記アルキリデン基は場合によりヒドロキシル、アミノ、Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）又はＮ（Ｃ１−４アルキル）２で置換されており；
Ｒ１はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基は場合によりフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ及びＯＲａから構成される群から選択される１、２又は３個の基で置換されており；
Ｒ２は水素、Ｒａ、（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ又は（Ｃ＝Ｏ）ＯＲａであり；
Ｒ３は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−２アルキル、シアノ又はＯＲａであり；
Ｒ４は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヒドロキシルであり；
Ｒ５は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヒドロキシルであるか；
あるいはＲ４とＲ５は一緒になってそれらが結合している炭素原子と共にカルボニル基を形成し；
Ｒ６は水素、フルオロ、クロロ又はＣ１−５アルキルであり、前記アルキル基は場合によりクロロ、ブロモ、ヨード、ＯＲａ及び１〜５個のフルオロから構成される群から選択される基で置換されており；
Ｒａは水素、Ｃ１−４アルキル又はフェニルであり、前記アルキル及びフェニル基は場合によりヒドロキシル、アミノ、Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、クロロ、ブロモ、１〜５個のフルオロ、ヨード、シアノ及びＯＲａから構成される群から選択される基で置換されており；２個以上のＲａ基が存在する場合には、独立して選択される］の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは立体異性体。
【請求項２】
ＸがＯである請求項１の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは立体異性体。
【請求項３】
Ｒ１がフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、Ｃ１−４アルキル又はフェニルであり、前記アルキル及びフェニル基は場合によりフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ及びＯＲａから構成される群から選択される１、２又は３個の基で置換されている請求項２の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは立体異性体。
【請求項４】
Ｒ２が水素であり；Ｒ４が水素であり；Ｒ５が水素である請求項３の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは立体異性体。
【請求項５】
Ｒ６が水素又はＣ１−４アルキルである請求項４の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは立体異性体。
【請求項６】
１，５−ジクロロ−２−ヒドロキシギバー１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−６−オン；
２−ヒドロキシ−５−メチルギバー１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−６−オン；
２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）ギバー１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−６−オン；
２−ヒドロキシ−６−オキソギバー１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−５−カルボニトリル；
５−クロロ−２−ヒドロキシギバー１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−６−オン；
５−ブロモ−２−ヒドロキシギバー１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−６−オン；
５−クロロ−２−ヒドロキシ−１−メチルギバー１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−６−オン；
５−ブロモ−２−ヒドロキシ−１−メチルギバー１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−６−オン；
５−クロロ−１−フルオロ−２−ヒドロキシギバー１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−６−オン；
５−ブロモ−１−フルオロ−２−ヒドロキシギバー１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−６−オン；
５−ブロモ−１−クロロ−２−ヒドロキシギバー１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−６−オン；
１−クロロ−２−ヒドロキシ−５−メチルギバー１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−６−オン；
１−クロロ−５−エチル−２−ヒドロキシギバー１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−６−オン；
１−クロロ−２−ヒドロキシ−６−オキソギバー１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−５−カルボニトリル；
１−クロロ−２−ヒドロキシ−５−フェニルギバー１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−６−オン；
１−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシギバー１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−６−オン；
１，５−ジブロモ−２−ヒドロキシギバー１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−６−オン；
２−ヒドロキシ−５−メチル−９−プロピルギバー１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−６−オン；
１，５−ジクロロ−２−ヒドロキシギバー１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−６，１０−ジオン；
１−クロロ−５−エチル−２−ヒドロキシギバー１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−６，１０−ジオン；
１，５−ジクロロ−２−ヒドロキシギバー１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−６−オンオキシムである請求項１の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは立体異性体。
【請求項７】
（７β，９ａβ）−１，５−ジクロロ−２−ヒドロキシギバー１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−６−オン；
（７β，９ａβ）−２−ヒドロキシ−５−メチルギバー１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−６−オン；
（７β，９ａβ）−２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）ギバー１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−６−オン；
（７β，９ａβ）−２−ヒドロキシ−６−オキソギバー１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−５−カルボニトリル；
（７β，９ａβ）−５−クロロ−２−ヒドロキシギバー１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−６−オン；
（７β，９ａβ）−５−ブロモ−２−ヒドロキシギバー１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−６−オン；
（７β，９ａβ）−５−クロロ−２−ヒドロキシ−１−メチルギバー１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−６−オン；
（７β，９ａβ）−５−ブロモ−２−ヒドロキシ−１−メチルギバー１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−６−オン；
（７β，９ａβ）−５−クロロ−１−フルオロ−２−ヒドロキシギバー１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−６−オン；
（７β，９ａβ）−５−ブロモ−１−フルオロ−２−ヒドロキシギバー１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−６−オン；
（７β，９ａβ）−５−ブロモ−１−クロロ−２−ヒドロキシギバー１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−６−オン；
（７β，９ａβ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−５−メチルギバー１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−６−オン；
（７β，９ａβ）−１−クロロ−５−エチル−２−ヒドロキシギバー１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−６−オン；
（７β，９ａβ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−６−オキソギバー１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−５−カルボニトリル；
（７β，９ａβ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−５−フェニルギバー１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−６−オン；
（７β，９ａβ）−１−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシギバー１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−６−オン；
（７β，９ａβ）−１，５−ジブロモ−２−ヒドロキシギバー１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−６−オン；
（７β，９β，９ａβ）−２−ヒドロキシ−５−メチル−９−プロピルギバー１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−６−オン；
（７β，９ａβ）−１，５−ジクロロ−２−ヒドロキシギバー１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−６，１０−ジオン；
（７β，９ａβ）−１−クロロ−５−エチル−２−ヒドロキシギバー１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−６，１０−ジオン；
（７β，９ａβ）−１，５−ジクロロ−２−ヒドロキシギバー１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−６−オンオキシムである請求項６の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは立体異性体。
【請求項８】
請求項１の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項９】
請求項１の化合物と、有機ビスホスホネート；カテプシンＫ阻害剤；エストロゲン；エストロゲン受容体モジュレーター；アンドロゲン受容体モジュレーター；破骨細胞プロトンＡＴＰａｓｅ阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；インテグリン受容体アンタゴニスト；骨芽細胞同化剤；カルシトニン；ビタミンＤ；合成ビタミンＤアナログ；選択的セロトニン再取込み阻害剤；アロマターゼ阻害剤；又はその医薬的に許容可能な塩もしくは混合物から構成される群から選択される別の物質を含有する医薬組成物。
【請求項１０】
骨量減少、骨折、骨粗鬆症、転移性骨疾患、パジェット病、歯周病、軟骨変性、子宮内膜症、子宮筋腫、ホットフラッシュ、心臓血管疾患、認知機能障害、加齢による軽度認知障害、脳変性疾患、再狭窄症、女性化乳房、血管平滑筋細胞増殖、肥満症、失禁、不安症、鬱病、閉経周辺期鬱病、出産後鬱病、月経前症候群、躁鬱病、痴呆症、強迫行動、注意欠陥障害、睡眠障害、神経過敏、衝動性、アンガーマネージメント、多発性硬化症及びパーキンソン病、炎症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、性機能不全、高血圧、網膜変性、エストロゲン依存性癌又は前立腺癌の治療に有用な医薬の製造における請求項１の化合物の使用。
【請求項１１】
骨量減少、骨折、骨粗鬆症、転移性骨疾患、パジェット病、歯周病、軟骨変性、子宮内膜症、子宮筋腫、ホットフラッシュ、心臓血管疾患、認知機能障害、加齢による軽度認知障害、脳変性疾患、再狭窄症、女性化乳房、血管平滑筋細胞増殖、肥満症、失禁、不安症、鬱病、閉経周辺期鬱病、出産後鬱病、月経前症候群、躁鬱病、痴呆症、強迫行動、注意欠陥障害、睡眠障害、神経過敏、衝動性、アンガーマネージメント、多発性硬化症及びパーキンソン病、炎症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、性機能不全、高血圧、網膜変性、エストロゲン依存性癌又は前立腺癌の治療に有用な医薬の製造における請求項９の組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
天然及び合成エストロゲンは更年期症候群の緩和、座瘡の治療、月経困難症及び不正子宮出血の治療、骨粗鬆症の治療、多毛症の治療、前立腺癌の治療、ホットフラッシュの治療並びに心臓血管疾患の治療等の広範な治療用途がある。エストロゲンは治療価値が非常に高いため、エストロゲン応答組織でエストロゲン様作用に似た作用をもつ化合物の発見に多大な関心が寄せられている。
【０００２】
エストロゲン受容体はＥＲα及びＥＲβの２形態があることが分かっている。リガンドはこれらの２形態と別々に結合し、各形態は結合するリガンドに対して異なる組織特異性をもつ。従って、ＥＲα又はＥＲβに選択的な化合物が得られるため、特定リガンドに対してある程度の組織特異性を付与することが可能である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
副作用なしにエストロゲン代替療法と同一のプラスの応答を生じることができる化合物が当分野で必要とされている。身体の各種組織に対して選択的効果を発揮するエストロゲン様化合物も必要とされている。
【０００４】
本発明の化合物はエストロゲン受容体のリガンドであり、従って、骨量減少、骨折、骨粗鬆症、転移性骨疾患、パジェット病、歯周病、軟骨変性、子宮内膜症、子宮筋腫、ホットフラッシュ、ＬＤＬコレステロール値上昇、心臓血管疾患、認知機能障害、加齢による軽度認知障害、脳変性疾患、再狭窄症、女性化乳房、血管平滑筋細胞増殖、肥満症、失禁、不安症、エストロゲン欠乏による鬱病、炎症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、性機能不全、高血圧、網膜変性及び癌、特に乳癌、子宮癌及び前立腺癌等のエストロゲン機能に関連する各種症状の治療又は予防に有用であると思われる。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の概要）
本発明はエストロゲン機能に関連する各種症状の治療又は予防に有用な化合物及び医薬組成物に関する。本発明の１実施形態は下式：
【０００６】
【化２】
2008518960.tif 000002
の化合物とその医薬的に許容可能な塩及び立体異性体によるエストロゲン関連障害の治療又は予防である。
【０００７】
（発明の詳細な説明）
本発明はエストロゲン機能に関連する各種症状の治療又は予防に有用な化合物及び医薬組成物に関する。本発明の１実施形態は下式：
【０００８】
【化３】
2008518960.tif 000003
［式中、ＸはＯ、Ｎ−ＯＲａ、Ｎ−Ｎ（Ｒａ）２、又はＣ１−６アルキリデンであり、前記アルキリデン基は場合によりヒドロキシル、アミノ、Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）又はＮ（Ｃ１−４アルキル）２で置換されており；
Ｒ１はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基は場合によりフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ及びＯＲａから構成される群から選択される１、２又は３個の基で置換されており；
Ｒ２は水素、Ｒａ、（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ又は（Ｃ＝Ｏ）ＯＲａであり；
Ｒ３は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−２アルキル、シアノ又はＯＲａであり；
Ｒ４は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヒドロキシルであり；
Ｒ５は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヒドロキシルであるか；
あるいはＲ４とＲ５は一緒になってそれらが結合している炭素原子と共にカルボニル基を形成し；
Ｒ６は水素、フルオロ、クロロ又はＣ１−５アルキルであり、前記アルキル基は場合によりクロロ、ブロモ、ヨード、ＯＲａ及び１〜５個のフルオロから構成される群から選択される基で置換されており；
Ｒａは水素、Ｃ１−４アルキル又はフェニルであり、前記アルキル及びフェニル基は場合によりヒドロキシル、アミノ、Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、クロロ、ブロモ、１〜５個のフルオロ、ヨード、シアノ及びＯＲａから構成される群から選択される基で置換されており；２個以上のＲａ基が存在する場合には、独立して選択される］の化合物とその医薬的に許容可能な塩及び立体異性体又はその医薬的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。
【０００９】
前記実施形態の１クラスにおいて、ＸはＯである。
【００１０】
前記実施形態の１クラスにおいて、Ｒ１はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、Ｃ１−４アルキル又はフェニルであり、前記アルキル及びフェニル基は場合によりフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ及びＯＲａから構成される群から選択される１、２又は３個の基で置換されている。前記実施形態のサブクラスにおいて、Ｒ１はクロロ、ブロモ、シアノ、メチル、エチル又はフェニルであり、前記メチル及びフェニル基は場合によりフルオロ、クロロ及びブロモから構成される群から選択される１、２又は３個の基で置換されている。
【００１１】
前記実施形態の１クラスにおいて、Ｒ２は水素である。
【００１２】
前記実施形態の１クラスにおいて、Ｒ３は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ又はメチルである。
【００１３】
前記実施形態の１クラスにおいて、Ｒ４は水素である。
【００１４】
前記実施形態の１クラスにおいて、Ｒ５は水素である。
【００１５】
前記実施形態の１クラスにおいて、Ｒ６は水素又はＣ１−４アルキルである。
【００１６】
前記実施形態の１クラスにおいて、Ｒａは水素である。
【００１７】
本発明の非限定的な例としては限定されないが、
１，５−ジクロロ−２−ヒドロキシギバー１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−６−オン；
２−ヒドロキシ−５−メチルギバー１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−６−オン；
２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）ギバー１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−６−オン；
２−ヒドロキシ−６−オキソギバー１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−５−カルボニトリル；
５−クロロ−２−ヒドロキシギバー１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−６−オン；
５−ブロモ−２−ヒドロキシギバー１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−６−オン；
５−クロロ−２−ヒドロキシ−１−メチルギバー１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−６−オン；
５−ブロモ−２−ヒドロキシ−１−メチルギバー１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−６−オン；
５−クロロ−１−フルオロ−２−ヒドロキシギバー１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−６−オン；
５−ブロモ−１−フルオロ−２−ヒドロキシギバー１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−６−オン；
５−ブロモ−１−クロロ−２−ヒドロキシギバー１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−６−オン；
１−クロロ−２−ヒドロキシ−５−メチルギバー１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−６−オン；
１−クロロ−５−エチル−２−ヒドロキシギバー１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−６−オン；
１−クロロ−２−ヒドロキシ−６−オキソギバー１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−５−カルボニトリル；
１−クロロ−２−ヒドロキシ−５−フェニルギバー１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−６−オン；
１−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシギバー１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−６−オン；
１，５−ジブロモ−２−ヒドロキシギバー１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−６−オン；
２−ヒドロキシ−５−メチル−９−プロピルギバー１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−６−オン；
１，５−ジクロロ−２−ヒドロキシギバー１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−６，１０−ジオン；
１−クロロ−５−エチル−２−ヒドロキシギバー１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−６，１０−ジオン；
１，５−ジクロロ−２−ヒドロキシギバー１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−６−オンオキシム；
（７β，９ａβ）−１，５−ジクロロ−２−ヒドロキシギバー１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−６−オン；
（７β，９ａβ）−２−ヒドロキシ−５−メチルギバー１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−６−オン；
（７β，９ａβ）−２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）ギバー１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−６−オン；
（７β，９ａβ）−２−ヒドロキシ−６−オキソギバー１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−５−カルボニトリル；
（７β，９ａβ）−５−クロロ−２−ヒドロキシギバー１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−６−オン；
（７β，９ａβ）−５−ブロモ−２−ヒドロキシギバー１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−６−オン；
（７β，９ａβ）−５−クロロ−２−ヒドロキシ−１−メチルギバー１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−６−オン；
（７β，９ａβ）−５−ブロモ−２−ヒドロキシ−１−メチルギバー１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−６−オン；
（７β，９ａβ）−５−クロロ−１−フルオロ−２−ヒドロキシギバー１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−６−オン；
（７β，９ａβ）−５−ブロモ−１−フルオロ−２−ヒドロキシギバー１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−６−オン；
（７β，９ａβ）−５−ブロモ−１−クロロ−２−ヒドロキシギバー１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−６−オン；
（７β，９ａβ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−５−メチルギバー１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−６−オン；
（７β，９ａβ）−１−クロロ−５−エチル−２−ヒドロキシギバー１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−６−オン；
（７β，９ａβ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−６−オキソギバー１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−５−カルボニトリル；
（７β，９ａβ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−５−フェニルギバー１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−６−オン；
（７β，９ａβ）−１−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシギバー１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−６−オン；
（７β，９ａβ）−１，５−ジブロモ−２−ヒドロキシギバー１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−６−オン；
（７β，９β，９ａβ）−２−ヒドロキシ−５−メチル−９−プロピルギバー１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−６−オン；
（７β，９ａβ）−１，５−ジクロロ−２−ヒドロキシギバー１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−６，１０−ジオン；
（７β，９ａβ）−１−クロロ−５−エチル−２−ヒドロキシギバー１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−６，１０−ジオン；
（７β，９ａβ）−１，５−ジクロロ−２−ヒドロキシギバー１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−６−オンオキシム；
及びその医薬的に許容可能な塩が挙げられる。
【００１８】
上記化合物と医薬的に許容可能なキャリヤーから構成される医薬組成物も本発明の範囲に含まれる。本発明は許容可能なキャリヤーと本明細書に具体的に開示する任意化合物から構成される医薬組成物も含むものとする。本発明は本発明の医薬組成物の製造方法にも関する。本発明は本発明の化合物及び医薬組成物の製造に有用な方法と中間体にも関する。本発明のこれら及び他の態様は本明細書の教示から明らかにされる。
【００１９】
（用途）
本発明の化合物はエストロゲン受容体の選択的モジュレーターであるため、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるエストロゲン受容体機能に関連する各種疾患又は症状を治療又は予防するために有用である。
【００２０】
本発明の化合物は当分野で公知の同様の化合物よりも望ましい代謝プロフィルをもつという利点がある。薬物代謝はヒト肝ミクロソームアッセイでｉｎ  ｖｉｔｒｏ測定することができる。例えば、Ｒｅｇｉｎａ  Ｗ．Ｗａｎｇ，“Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ（−）−Ｎ−３−ｂｅｎｚｙｌ−ｐｈｅｎｏｂａｒｂｉｔａｌ  ａｓ  ａ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ＣＹＰ２Ｃ１９  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｌｉｖｅｒ  ｍｉｃｒｏｓｏｍｅｓ，”ＤＭＤ  ３２：５８４−５８６，２００４参照。
【００２１】
エストロゲン受容体機能に関連する各種疾患及び症状としては限定されないが、骨量減少、骨折、骨粗鬆症、転移性骨疾患、パジェット病、歯周病、軟骨変性、子宮内膜症、子宮筋腫、ホットフラッシュ、ＬＤＬコレステロール値上昇、心臓血管疾患、認知機能障害、加齢による軽度認知障害、脳変性疾患、再狭窄症、女性化乳房、血管平滑筋細胞増殖、肥満症、失禁、不安症、エストロゲン欠乏による鬱病、閉経周辺期鬱病、出産後鬱病、月経前症候群、躁鬱病、痴呆症、強迫行為、注意欠陥障害、睡眠障害、神経過敏、衝動性、アンガーマネージメント、多発性硬化症及びパーキンソン病、炎症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、性機能不全、高血圧、網膜変性並びに癌、特に乳癌、子宮癌及び前立腺癌が挙げられる。このような症状を本発明の化合物で治療する場合、治療に必要な量は特定疾患により異なり、当業者が容易に確認することができる。治療と予防の両者が本発明の範囲に含まれるが、これらの症状の治療が好ましい用途である。
【００２２】
本発明は更に本発明の化合物及び医薬組成物を投与することにより、処置を必要とする哺乳動物にエストロゲン受容体調節作用を誘起する方法に関する。
【００２３】
本発明は更に本発明の化合物及び医薬組成物を投与することにより、処置を必要とする哺乳動物にエストロゲン受容体アンタゴニスト作用を誘起する方法に関する。エストロゲン受容体アンタゴニスト作用はＥＲαアンタゴニスト作用、ＥＲβアンタゴニスト作用、又はＥＲα及びＥＲβ混合アンタゴニスト作用のいずれでもよい。
【００２４】
本発明は更に本発明の化合物及び医薬組成物を投与することにより、処置を必要とする哺乳動物にエストロゲン受容体アゴニスト作用を誘起する方法に関する。エストロゲン受容体アゴニスト作用はＥＲαアゴニスト作用、ＥＲβアゴニスト作用、又はＥＲα及びＥＲβ混合アゴニスト作用のいずれでもよい。本発明の好ましい方法はＥＲβアゴニスト作用を誘起する。
【００２５】
本発明は更に本発明の化合物及び医薬組成物を投与することにより、処置を必要とする哺乳動物における骨量減少、骨折、骨粗鬆症、転移性骨疾患、パジェット病、歯周病、軟骨変性、子宮内膜症、子宮筋腫、ホットフラッシュ、ＬＤＬコレステロール値上昇、心臓血管疾患、認知機能障害、加齢による軽度認知障害、脳変性疾患、再狭窄症、女性化乳房、血管平滑筋細胞増殖、肥満症、失禁、不安症、エストロゲン欠乏による鬱病、炎症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、性機能不全、高血圧、網膜変性及び癌、特に乳癌、子宮癌及び前立腺癌等のエストロゲン機能に関連する障害を治療又は予防する方法に関する。本発明の具体例は鬱病の治療又は予防方法である。本発明の具体例は不安症の治療又は予防方法である。本発明の具体例はホットフラッシュの治療又は予防方法である。本発明の具体例は癌、特に乳癌、子宮癌及び前立腺癌の治療又は予防方法である。本発明の具体例は心臓血管疾患の治療又は予防方法である。
【００２６】
本発明の１実施形態は本発明の化合物及び医薬組成物を投与することにより、処置を必要とする哺乳動物における癌、特に乳癌、子宮癌及び前立腺癌を治療又は予防する方法である。乳癌、子宮癌又は前立腺癌を治療するためにＳＥＲＭが有用であることは文献公知である。Ｔ．Ｊ．Ｐｏｗｌｅｓ，“Ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ，”Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ  ２００２；７（１）：６０−４；Ｐａｒｋ，Ｗ．Ｃ．ａｎｄ  Ｊｏｒｄａｎ，Ｖ．Ｃ．，“Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ（ＳＥＲＭＳ）ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｒｏｌｅｓ  ｉｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ，”Ｔｒｅｎｄｓ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ．２００２  Ｆｅｂ；８（２）：８２−８；Ｗｏｌｆｆ，Ａ．Ｃ．ら，“Ｕｓｅ  ｏｆ  ＳＥＲＭｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ａｄｊｕｖａｎｔ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｅａｒｌｙ−ｓｔａｇｅ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ，”Ａｎｎ  Ｎ  Ｙ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ．２００１  Ｄｅｃ；９４９：８０−８；Ｈｏｕ，Ｙ．Ｆ．ら，“ＥＲｂｅｔａ  ｅｘｅｒｔｓ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｖｅ  ｆｆｅｃｔｓ  ｏｎ  ｈｕｍａｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｃｅｌｌｓ，”Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２００４  Ｊｕｌ  ２９；２３（３４）：５７９９−８０６；Ｓｔｅｉｎｅｒ，Ｍ．Ｓ．ら，“Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｃｈｅｍｏｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ，”Ｕｒｏｌｏｇｙ  ２００１  Ａｐｒ；５７（４  Ｓｕｐｐｌ  １）：６８−７２；Ｌａｉ，Ｊ．Ｓ．ら，“Ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ  ｏｆ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ  ｅｘｐｒｅｓｓ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｂｅｔａ，”Ｕｒｏｌｏｇｙ  ２００４  Ｏｃｔ；６４（４）：８１４−２０；Ｉｍａｍｏｖ，Ｏ．ら，“Ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  β  ｉｎ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ，”Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３５１；２６，２７７３−２２７４；Ｋｏｅｈｌｅｒ，Ｋら，“Ｒｅｆｌｅｃｔｉｏｎｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ  ｏｆ  Ｅｓｔｒｏｇｅｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  β，”Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，Ｍａｙ  ２００５，２６（３）：４６５−４７８；Ｎｅｕｂａｕｅｒら，“Ｔｈｅ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｅｓｔｒｏｇｅｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｍｏｄｕｌａｔｏｒ  Ｔｒｉｏｘｉｆｅｎｅ（ＬＹ３３３１４）Ｉｎｈｉｂｉｔｉｓ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  ａｎｄ  Ｅｘｔｅｎｄｓ  Ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｉｎ  ｔｈｅ  ＰＡＩＩＩ  Ｒａｔ  Ｐｒｏｓｔａｔｉｃ  Ｃａｒｃｉｎｏｍａ  Ｍｏｄｅｌ，”Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６３，６０５６−６０６２，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  １５，２００３参照。
【００２７】
本発明の別の実施形態は治療有効量の上記化合物又は医薬組成物のいずれかを哺乳動物に投与することにより、処置を必要とする哺乳動物における転移性骨疾患を治療又は予防する方法である。転移性骨疾患の治療におけるＳＥＲＭの有用性は文献公知である。Ｃａｍｐｉｓｉ，Ｃ．ら，“Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ｒｅｓｏｕｌｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｂｏｎｅ  ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｂｅｔａ−ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  ａｎｄ  ｔａｍｏｘｉｆｅｎ，”Ｅｕｒ  Ｊ  Ｇｙｎａｅｃｏｌ  Ｏｎｃｏｌ  １９９３；１４（６）：４７９−８３参照。
【００２８】
本発明の別の実施形態は治療有効量の上記化合物又は医薬組成物のいずれかを哺乳動物に投与することにより、処置を必要とする哺乳動物におけるホットフラッシュを治療又は予防する方法である。ホットフラッシュの治療におけるＳＥＲＭの有用性は文献に記載されている。Ｓｅｉｄｌｏｖａ−Ｗｕｔｔｋｅ  Ｄ．ら，“Ｂｅｌａｍｃａｎｄａ  ｃｈｉｎｅｎｓｉｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｔｈｅｒｅｏｆ  ｐｕｒｉｆｉｅｄ  ｔｅｃｔｏｒｉｇｅｎｉｎ  ｈａｖｅ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ，”Ｐｈｙｔｏｍｅｄｉｃｉｎｅ．２００４  Ｊｕｌ；１１（５）：３９２−４０３参照。
【００２９】
本発明の別の実施形態は治療有効量の上記化合物又は医薬組成物のいずれかを哺乳動物に投与することにより、処置を必要とする哺乳動物における女性化乳房を治療又は予防する方法である。女性化乳房の治療におけるＳＥＲＭの有用性は文献公知である。Ｒｉｂｅｉｒｏ，Ｇ．ａｎｄ  Ｓｗｉｎｄｅｌｌ  Ｒ．，“Ａｄｊｕｖａｎｔ  ｔａｍｏｘｉｆｅｎ  ｆｏｒ  ｍａｌｅ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ．”Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  １９９２；６５：２５２−２５４；Ｄｏｎｅｇａｎ，Ｗ．，“Ｃａｎｃｅｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｍａｌｅ  Ｂｒｅａｓｔ，”ＪＧＳＭ  Ｖｏｌ．３，Ｉｓｓｕｅ  ４，２０００参照。
【００３０】
本発明の別の実施形態は治療有効量の上記化合物又は医薬組成物のいずれかを哺乳動物に投与することにより、処置を必要とする哺乳動物における閉経後骨粗鬆症、グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症、悪性腫瘍による高カルシウム血症、骨量減少及び骨折を治療又は予防する方法である。骨粗鬆症、悪性腫瘍による高カルシウム血症、骨量減少又は骨折を治療又は予防するためにＳＥＲＭが有用であることは文献公知である。Ｊｏｒｄａｎ，Ｖ．Ｃ．ら，“Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｒｉｓｋ  ｏｆ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ，ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｈｅａｒｔ  ｄｉｓｅａｓｅ，”Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ  ２００１  Ｏｃｔ；９３（１９）：１４４９−５７；Ｂｊａｒｎａｓｏｎ，ＮＨら，“Ｓｉｘ  ａｎｄ  ｔｗｅｌｖｅ  ｍｏｎｔｈ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ｂｏｎｅ  ｔｕｒｎｏｖｅｒ  ａｒｅ  ｒｅａｌｔｅｄ  ｔｏ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｖｅｒｔｅｂｒａｌ  ｆｒａｃｔｕｒｅ  ｒｉｓｋ  ｄｕｒｉｎｇ  ３  ｙｅａｒｓ  ｏｆ  ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｉｎ  ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ，”Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ  Ｉｎｔ  ２００１；１２（１１）：９２２−３；Ｆｅｎｔｉｍａｎ，Ｉ．Ｓ．，“Ｔａｍｏｘｉｆｅｎ  ｐｒｏｔｅｃｔｓ  ａｇａｉｎｓｔ  ｓｔｅｒｏｉｄ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｏｎｅ  ｌｏｓｓ，”Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  ２８：６８４−６８５（１９９２）；Ｒｏｄａｎ，Ｇ．Ａ．ら，“Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  Ｂｏｎｅ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，”Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｖｏｌ  ２８９，１  Ｓｅｐｔ．２０００参照。
【００３１】
本発明の別の実施形態は治療有効量の上記化合物又は医薬組成物のいずれかを哺乳動物に投与することにより、処置を必要とする哺乳動物における歯周病又は歯の喪失を治療又は予防する方法である。哺乳動物における歯周病又は歯の喪失を治療するためにＳＥＲＭを使用することは文献公知である。Ｒｏｄａｎ，Ｇ．Ａ．ら，“Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  Ｂｏｎｅ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，”Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｖｏｌ  ２８９，１  Ｓｅｐｔ．２０００  ｐｐ．１５０８−１４参照。
【００３２】
本発明の別の実施形態は治療有効量の上記化合物又は医薬組成物のいずれかを哺乳動物に投与することにより、処置を必要とする哺乳動物におけるパジェット病を治療又は予防する方法である。哺乳動物におけるパジェット病を治療するためにＳＥＲＭを使用することは文献公知である。Ｒｏｄａｎ，Ｇ．Ａ．ら，“Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  Ｂｏｎｅ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，”Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｖｏｌ  ２８９，１  Ｓｅｐｔ．２０００  ｐｐ．１５０８−１４参照。
【００３３】
本発明の別の実施形態は治療有効量の上記化合物又は医薬組成物のいずれかを哺乳動物に投与することにより、処置を必要とする哺乳動物における子宮筋腫を治療又は予防する方法である。子宮筋腫又は子宮平滑筋腫を治療するためにＳＥＲＭを使用することは文献公知である。Ｐａｌｏｍｂａ，Ｓ．ら，“Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｎ  ｕｔｅｒｉｎｅ  ｌｅｉｏｍｙｏｍａｓ  ｉｎ  ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  ｗｏｍｅｎ，”Ｆｅｒｔｉｌ  Ｓｔｅｒｉｌ．２００１  Ｊｕｌ；７６（１）：３８−４３参照。
【００３４】
本発明の別の実施形態は治療有効量の上記化合物又は医薬組成物のいずれかを哺乳動物に投与することにより、処置を必要とする哺乳動物における肥満症を治療又は予防する方法である。肥満症を治療するためにＳＥＲＭを使用することは文献公知である。Ｐｉｃａｒｄ，Ｆ．ら，“Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ＥＭ−６５２．ＨＣｌ  ｏｎ  ｅｎｅｒｇｙ  ｂａｌａｎｃｅ  ａｎｄ  ｌｉｐｉｄ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｉｎ  ｏｖａｒｉｅｃｔｏｍｉｚｅｄ  ｒａｔｓ，”Ｉｎｔ  Ｊ  Ｏｂｅｓ  Ｒｅｌａｔ  Ｍｅｔａｂ  Ｄｉｓｏｒｄ．２０００  Ｊｕｌ；２４（７）：８３０−４０参照。
【００３５】
本発明の別の実施形態は治療有効量の上記化合物又は医薬組成物のいずれかを哺乳動物に投与することにより、処置を必要とする哺乳動物における軟骨変性、関節リウマチ又は変形性関節症を治療又は予防する方法である。軟骨変性、関節リウマチ又は変形性関節症を治療するためにＳＥＲＭを使用することは文献公知である。Ｂａｄｇｅｒ，Ａ．Ｍ．ら，“Ｉｄｏｘｉｆｅｎｅ，ａ  ｎｏｖｅｌ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒ，ｉｓ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｉｎ  ａ  ｒａｔ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ａｄｊｕｖａｎｔ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．”Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．１９９９  Ｄｅｃ；２９１（３）：１３８０−６参照。
【００３６】
本発明の別の実施形態は治療有効量の上記化合物又は医薬組成物のいずれかを哺乳動物に投与することにより、処置を必要とする哺乳動物における子宮内膜症を治療又は予防する方法である。子宮内膜症を治療するためにＳＥＲＭを使用することは文献公知である。Ｓｔｅｖｅｎ  Ｒ．Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，“Ｔｈｅ  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ＳＥＲＭｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｕｍ，”Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ９４９：２３７−２４２（２００１）参照。
【００３７】
本発明の別の実施形態は治療有効量の上記化合物又は医薬組成物のいずれかを哺乳動物に投与することにより、処置を必要とする哺乳動物における尿失禁を治療又は予防する方法である。尿失禁を治療するためにＳＥＲＭを使用することは文献公知である。Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，Ｓ．Ｒ．，“Ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｎ  ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  ｏｆ  ｓｕｒｇｅｒｙ  ｆｏｒ  ｐｅｌｖｉｃ  ｆｌｏｏｒ  ｒｅｌａｘａｔｉｏｎ，”Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎｅｃｏｌ．２００１  Ｊｕｌ；９８（１）：９１−６参照。
【００３８】
本発明の別の実施形態は治療有効量の上記化合物又は医薬組成物のいずれかを哺乳動物に投与することにより、処置を必要とする哺乳動物における心臓血管疾患、再狭窄症を治療又は予防し、ＬＤＬコレステロール値を低下させ、血管平滑筋細胞増殖を抑制する方法である。エストロゲンはコレステロールの生合成と心臓血管系の健康に作用すると思われる。統計的に、心臓血管疾患の発生率は閉経後の女性と男性でほぼ等しいが、閉経前の女性は男性よりも心臓血管疾患の発生率が著しく低い。閉経後の女性はエストロゲンが欠乏しているため、エストロゲンは心臓血管疾患の予防に有益な役割を果たすと考えられる。機序は十分に解明されていないが、エストロゲンは肝臓で低密度脂質（ＬＤＬ）コレステロール受容体をアップレギュレートし、過剰のコレステロールを除去することが立証されている。臓血管疾患、再狭窄症の治療又は予防、ＬＤＬコレステロール値の低下及び血管平滑筋細胞増殖の抑制にＳＥＲＭが有用であることは文献公知である。Ｎｕｔｔａｌｌ，ＭＥら，“Ｉｄｏｘｉｆｅｎｅ：ａ  ｎｏｖｅｌ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒ  ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ｂｏｎｅ  ｌｏｓｓ  ａｎｄ  ｌｏｗｅｒｓ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｌｅｖｅｌｓ  ｉｎ  ｏｖａｒｉｅｃｔｏｍｉｚｅｄ  ｒａｔｓ  ａｎｄ  ｄｅｃｒｅａｓｅｓ  ｕｔｅｒｉｎｅ  ｗｅｉｇｈｔ  ｉｎ  ｉｎｔａｃｔ  ｒａｔｓ，”Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １９９８  Ｄｅｃ；１３９（１２）：５２２４−３４；Ｊｏｒｄａｎ，Ｖ．Ｃ．ら，“Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｒｉｓｋ  ｏｆ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ，ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｈｅａｒｔ  ｄｉｓｅａｓｅ，”Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ  ２００１  Ｏｃｔ；９３（１９）：１４４９−５７；Ｇｕｚｚｏ  ＪＡ．，“Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ−ａ  ｎｅｗ  ａｇｅ  ｏｆ  ｅｓｔｒｏｇｅｎｓ  ｉｎ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅ？，”Ｃｌｉｎ  Ｃａｒｄｉｏｌ  ２０００  Ｊａｎ；２３（１）：１５−７；Ｓｉｍｏｎｃｉｎｉ  Ｔ，Ｇｅｎａｚｚａｎｉ  ＡＲ．，“Ｄｉｒｅｃｔ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｅｓｔｒｏｇｅｎｓ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ，”Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎｅｃｏｌ  ２０００  Ｊｕｎ；１２（３）：１８１−７参照。
【００３９】
本発明の別の実施形態は治療有効量の上記化合物又は医薬組成物のいずれかを哺乳動物に投与することにより、処置を必要とする哺乳動物における認知機能障害、加齢による軽度認知障害、又は脳変性疾患を治療又は予防する方法である。モデルにおいて、エストロゲンは認知機能に有益な効果があることが示されている（例えば不安症や鬱病の緩和及びアルツハイマー病の治療又は予防）。エストロゲンはコリン作動性機能、ニューロトロフィン及びニューロトロフィン受容体発現を増加することにより中枢神経系に作用する。エストロゲンは更にグルタミン作動性シナプス伝達を増加し、アミロイド前駆体蛋白質プロセシングを変化させ、神経保護作用を生じる。従って、本発明のエストロゲン受容体モジュレーターは認知機能を改善するか又は加齢による軽度認知障害、注意欠陥障害、睡眠障害、神経過敏、衝動性、アンガーマネージメント、多発性硬化症及びパーキンソン病を治療するのに有益であると思われる。その開示内容全体を参照により本明細書に組込むＳａｗａｄａ，Ｈ  ａｎｄ  Ｓｈｉｍｏｈａｍａ，Ｓ，“Ｅｓｔｒｏｇｅｎｓ  ａｎｄ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ  ｄｉｓｅａｓｅ：ｎｏｖｅｌ  ａｐｐｒｏａｃｈ  ｆｏｒ  ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ，”Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ．２００３  Ｊｕｎ；２１（１）：７７−９；ＭｃＣｕｌｌｏｕｇｈ  ＬＤ，ａｎｄ  Ｈｕｍ，ＰＤ，“Ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ａｎｄ  ｉｓｃｈｅｍｉｃ  ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ：ａｎ  ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ  ｖｉｅｗ，”Ｔｒｅｎｄｓ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ．２００３  Ｊｕｌ；１４（５）：２２８−３５参照。認知機能障害を予防するためにＳＥＲＭが有用であることは文献公知である。Ｙａｆｆｅ，Ｋ．，Ｋ．Ｋｒｕｅｇｅｒ，Ｓ．Ｓａｒｋａｒら２００１，“Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  ｗｏｍｅｎ  ｔｒｅａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ，”Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４４：１２０７−１２１３参照。
【００４０】
本発明の別の実施形態は治療有効量の上記化合物又は医薬組成物のいずれかを哺乳動物に投与することにより、処置を必要とする哺乳動物における鬱病を治療又は予防する方法である。鬱病を予防するためにＳＥＲＭが有用であることは文献に記載されている。Ｃａｒｒａｎｚａ−Ｌｉｒａｍ  Ｓ．，Ｖａｌｅｎｔｉｎｏ−Ｆｉｇｕｅｒｏａ  ＭＬ，“Ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  ｗｏｍｅｎ，”Ｉｎｔ  Ｊ  Ｇｙｎｎａｅｃｏｌ  Ｏｂｓｔｅｔ  １９９９  Ａｐｒ；６５（１）：３５−８参照。具体的に、エストロゲン受容体β（ＥＲβ）選択的アゴニストは鬱病、閉経周辺期鬱病、出産後鬱病、月経前症候群、躁鬱病、不安症、痴呆症、及び強迫行為等の不安又は抑鬱性障害の治療に単剤又は他の薬剤との併用剤として有用である。各種抑鬱性障害の治療に天然エストロゲンである１７β−エストラジオールが有効であることは臨床試験により実証されている。参照により本明細書に組込むＳｃｈｍｉｄｔ  ＰＪ，Ｎｉｅｍａｎ  Ｌ，Ｄａｎａｃｅａｕ  ＭＡ，Ｔｏｂｉｎ  ＭＢ，Ｒｏｃａ  ＣＡ，Ｍｕｒｐｈｙ  ＪＨ，Ｒｕｂｉｎｏｗ  ＤＲ，“Ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ｉｎ  ｐｅｒｉｍｅｎｏｐａｕｓｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ：ａ  ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ  ｒｅｐｏｒｔ，”Ａｍ  Ｊ  Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎｅｃｏｌ  １８３：４１４−２０，２０００；及びＳｏａｒｅｓ  ＣＮ，Ａｌｍｅｉｄａ  ＯＰ，Ｊｏｆｆｅ  Ｈ，Ｃｏｈｅｎ  ＬＳ，“Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ｅｓｔｒａｄｉｏｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｉｎ  ｐｅｒｉｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  ｗｏｍｅｎ：ａ  ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｒｉａｌ，”Ａｒｃｈ  Ｇｅｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．５８：５３７−８，２００１参照。参照により本明細書に組込むＢｅｔｈｅａら（Ｌｕ  ＮＺ，Ｓｈｌａｅｓ  ＴＡ，Ｇｕｎｄｌａｈ  Ｃ，Ｄｚｉｅｎｎｉｓ  ＳＥ，Ｌｙｌｅ  ＲＥ，Ｂｅｔｈｅａ  ＣＬ，“Ｏｖａｒｉａｎ  ｓｔｅｒｏｉｄ  ａｃｔｉｏｎ  ｏｎ  ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ  ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｎｄ  ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ｃｏｍｐａｒｅｄ  ｔｏ  ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｏｖａｒｉａｎ  ｓｔｅｒｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｍｉｄｂｒａｉｎ  ｏｆ  ｇｕｉｎｅａ  ｐｉｇｓ，”Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  １１：２５７−６７，１９９９はエストロゲンの抗鬱活性が背側縫線核に集中したセロトニン含有細胞におけるセロトニン合成の調節により媒介されることを示唆している。
【００４１】
本発明の別の実施形態は治療有効量の上記化合物又は医薬組成物のいずれかを哺乳動物に投与することにより、処置を必要とする哺乳動物における不安症を治療又は予防する方法である。不安症等の感情プロセスの調節にエストロゲン受容体が関与していることは文献に記載されている。Ｋｒｅｚｅｌ，Ｗ．ら，“Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ａｎｘｉｅｔｙ  ａｎｄ  ｓｙｎａｐｔｉｃ  ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ  ｉｎ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｂｅｔａ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｍｉｃｅ，”Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ２００１  Ｏｃｔ  ９；９８（２１）：１２２７８−８２参照。
【００４２】
本発明の別の実施形態は炎症、炎症性腸疾患又は過敏性腸症候群の治療又は予防方法である。クローン病や潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患は腸（腸管）が炎症する慢性疾患であり、再発性腹部痙攣及び下痢を生じることが多い。炎症及び炎症性腸疾患を治療するためにエストロゲン受容体モジュレーターを使用することは文献に記載されている。Ｈａｒｒｉｓ，Ｈ．Ａ．ら，“Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎ  Ｅｓｔｒｏｇｅｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−β  Ａｇｏｎｉｓｔ  ｉｎ  Ａｎｉｍａｌ  Ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｄｉｓｅａｓｅ，”Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１４４，Ｎｏ．１０  ４２４１−４２４９参照。
【００４３】
本発明の別の実施形態は高血圧の治療又は予防方法である。エストロゲン受容体βは血管機能及び血圧の調節に役割を果たすことが報告されている。Ｚｈｕら，“Ａｂｎｏｒｍａｌ  Ｖａｃｕｌａｒ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ｉｎ  Ｍｉｃｅ  Ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｉｎ  Ｅｓｔｒｇｏｅｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  β，”Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ  ２９５，Ｉｓｓｕｅ  ５５５４，５０５−５０８，１８  Ｊａｎｕａｒｙ  ２００２参照。
【００４４】
本発明の別の実施形態は男性又は女性における性機能不全の治療又は予防方法である。性機能不全を治療するためにエストロゲン受容体モジュレーターを使用することは文献に記載されている。Ｂａｕｌｉｅｕ，Ｅ．ら，，“Ｄｅｈｙｄｒｏｅｐｉａｎｄｒｏｓｔｅｒｏｎｅ（ＤＨＥＡ），ＤＨＥＡ  ｓｕｌｆａｔｅ，ａｎｄ  ａｇｉｎｇ：Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＤＨＥＡｇｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｔｏ  ａ  ｓｃｏｃｉｏｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  ｉｓｓｕｅ，”ＰＮＡＳ，Ａｐｒｉｌ  １１，２０００，Ｖｏｌ．９７，Ｎｏ．８，４２７９−４２８２；Ｓｐａｒｋ，Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｆ．，“Ｄｅｈｙｄｒｏｅｐｉａｎｄｒｏｓｔｅｒｏｎｅ：ａ  ｓｐｒｉｎｇｂｏａｒｄ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｆｏｒ  ｆｅｍａｌｅ  ｓｅｘｕａｌｉｔｙ，”Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｓｔｅｒｉｌｉｔｙ，Ｖｏｌ．７７，Ｎｏ．４，Ｓｕｐｐｌ  ４，Ａｐｒｉｌ  ２００２，Ｓ１９−２５参照。
【００４５】
本発明の別の実施形態は網膜変性の治療又は予防方法である。エストロゲンは進行型加齢黄斑変性症の危険を低減するのに有益な効果があることが示されている。Ｓｎｏｗ，Ｋ．Ｋ．ら，“Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ  ａｎｄ  ｈｏｒｍｏｎａｌ  ｆａｃｔｏｒｓ  ａｎｄ  ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｍａｃｕｌｏｐａｔｈｙ  ｉｎ  ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  ｗｏｍｅｎ，”Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１３４，Ｉｓｓｕｅ  ６，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ２００２，ｐｐ．８４２−４８参照。
【００４６】
本発明の具体例は処置を必要とする哺乳動物における骨量減少、骨折、骨粗鬆症、転移性骨疾患、パジェット病、歯周病、軟骨変性、子宮内膜症、子宮筋腫、ホットフラッシュ、心臓血管疾患、認知機能障害、加齢による軽度認知障害、脳変性疾患、再狭窄症、女性化乳房、血管平滑筋細胞増殖、肥満症、失禁、不安症、鬱病、閉経周辺期鬱病、出産後鬱病、月経前症候群、躁鬱病、痴呆症、強迫行為、注意欠陥障害、睡眠障害、神経過敏、衝動性、アンガーマネージメント、多発性硬化症及びパーキンソン病、炎症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、性機能不全、高血圧、網膜変性、エストロゲン依存性癌又は前立腺癌の治療又は予防用医薬の製造における任意化合物のいずれかの使用である。
【００４７】
本発明の化合物は標準的な製薬法に従って単独又は、好ましくは医薬的に許容可能なキャリヤーもしくは希釈剤と、場合によりミョウバン等の公知アジュバントと共に医薬組成物として哺乳動物、好ましくはヒトに投与することができる。化合物は経口又は静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸内及び局所投与経路等で非経口投与することができる。
【００４８】
経口用錠剤の場合には、一般に使用されるキャリヤーとしてはラクトース及びコーンスターチが挙げられ、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤を一般に添加する。カプセル形態の経口投与には、有用な希釈剤としてはラクトースとドライコーンスターチが挙げられる。本発明の治療用化合物の経口使用には、選択された化合物を例えば錠剤もしくはカプセル剤、又は水溶液もしくは水性懸濁液の形態で投与することができる。錠剤又はカプセル剤の形態で投与する場合には、活性薬剤成分をラクトース、澱粉、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸２カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール等の医薬的に許容可能な非毒性不活性経口キャリヤーと配合することができ、液体形態で投与する場合には、経口薬剤成分をエタノール、グリセロール、水等の任意の医薬的に許容可能な非毒性不活性経口キャリヤーと配合することができる。更に、所望又は必要に応じて適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤及び着色剤を混合物に添加してもよい。適切な結合剤としては澱粉、ゼラチン、天然糖類（例えばグルコース又はβ−ラクトース、コーン甘味料）、天然及び合成ガム（例えばアラビアガム、トラガカントガム又はアルギン酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ロウ等が挙げられる。これらの剤形で使用される滑沢剤としてはオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が挙げられる。崩壊剤としては限定されないが、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が挙げられる。水性懸濁液が経口使用に必要な場合には、活性成分を乳化剤及び懸濁剤と配合する。所望により、所定甘味剤又は香味剤を添加してもよい。筋肉内、腹腔内、皮下及び静脈内用には、一般に活性成分の滅菌溶液を調製し、溶液のｐＨを適切に調整及び緩衝する必要がある。静脈内用では、製剤を等張にするように溶質の総濃度を調節する必要がある。
【００４９】
本発明の化合物は小さな一枚膜リポソーム、大きな一枚膜リポソーム及び多重膜リポソーム等のリポソーム送達システムの形態で投与することもできる。リポソームはコレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリン等の各種リン脂質から形成することができる。
【００５０】
本発明の化合物は化合物分子を結合する個々のキャリヤーとしてモノクローナル抗体を使用することにより送達することもできる。本発明の化合物は標的可能な薬剤キャリヤーとしての可溶性ポリマーと結合することもできる。このようなポリマーとしてはポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロプルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルトアミド−フェノール、又はパルミトイル基で置換したポリエチレンオキシド−ポリリジンが挙げられる。更に、本発明の化合物は薬剤の制御放出を実施するのに有用な類の生分解性ポリマー（例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロックコポリマー）と結合することもできる。
【００５１】
本発明の化合物は骨量減少、骨折、骨粗鬆症、転移性骨疾患、パジェット病、歯周病、軟骨変性、子宮内膜症、子宮筋腫、ホットフラッシュ、ＬＤＬコレステロール値上昇、心臓血管疾患、認知機能障害、加齢による軽度認知障害、脳変性疾患、再狭窄症、女性化乳房、血管平滑筋細胞増殖、肥満症、失禁、不安症、エストロゲン欠乏による鬱病、炎症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、性機能不全、高血圧、網膜変性並びに癌、特に乳癌、子宮癌及び前立腺癌の治療又は予防に有用な公知物質と併用しても有用である。本明細書に開示する障害の治療又は予防に有用な他の物質と本明細書に開示する化合物の併用も本発明の範囲に含まれる。当業者は該当薬剤及び疾患の特徴に基づいてどの薬剤の組み合わせが有用であるかを判断することができる。このような物質としては、有機ビスホスホネート；カテプシンＫ阻害剤；エストロゲン又はエストロゲン受容体モジュレーター；アンドロゲン受容体モジュレーター；破骨細胞プロトンＡＴＰａｓｅ阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；インテグリン受容体アンタゴニスト；骨芽細胞同化剤（例えばＰＴＨ）；カルシトニン；ビタミンＤ又は合成ビタミンＤアナログ；選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）；アロマターゼ阻害剤；並びにその医薬的に許容可能な塩及び混合物が挙げられる。好ましい組み合わせは本発明の化合物と有機ビスホスホネートである。別の好ましい組み合わせは本発明の化合物とカテプシンＫ阻害剤である。別の好ましい組み合わせは本発明の化合物とエストロゲンである。別の好ましい組み合わせは本発明の化合物とアンドロゲン受容体モジュレーターである。別の好ましい組み合わせは本発明の化合物と骨芽細胞同化剤である。
【００５２】
「有機ビスホスホネート」としては限定されないが、化学式：
【００５３】
【化４】
2008518960.tif 000004
（式中、ｎは０〜７の整数であり、ＡとＸはＨ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、ＳＨ、フェニル、Ｃ１−３０アルキル、Ｃ３−３０分岐鎖又はシクロアルキル、２又は３個のＮを含む２環式環構造、Ｃ１−３０置換アルキル、Ｃ１−１０アルキル置換ＮＨ２、Ｃ３−１０分岐鎖又はシクロアルキル置換ＮＨ２、Ｃ１−１０ジアルキル置換ＮＨ２、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルキル置換チオ、チオフェニル、ハロフェニルチオ、Ｃ１−１０アルキル置換フェニル、ピリジル、フラニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、及びベンジルから構成される群から独立して選択され、但しｎが０であるときにはＡとＸは同時にＨ又はＯＨから選択されず；あるいはＡとＸは一緒になってそれらが結合している１又は複数の炭素原子と共にＣ３−１０環を形成する）の化合物が挙げられる。
【００５４】
上記化学式において、十分な原子が化学式に選択される限り、アルキル基は直鎖、分岐鎖、又は環状のいずれでもよい。Ｃ１−３０置換アルキルとしては広範な置換基が挙げられ、非限定的な例としてはフェニル、ピリジル、フラニル、ピロリジニル、イミダゾニル、ＮＨ２、Ｃ１−１０アルキル又はジアルキル置換ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、及びＣ１−１０アルコキシから構成される群から選択されるものが挙げられる。
【００５５】
上記化学式はＡ又はＸ置換基に複雑な炭素環、芳香族及びヘテロ原子構造も含み、非限定的な例としてはナフチル、キノリル、イソキノリル、アダマンチル、及びクロロフェニルチオが挙げられる。
【００５６】
本発明ではビスホスホネートの医薬的に許容可能な塩及び誘導体も有用である。塩の非限定的な例としてはアルカリ金属、アルカリ性金属、アンモニウム、及びモノ−、ジ−、トリ−、又はテトラ−Ｃ１−３０−アルキル置換アンモニウムから構成される群から選択されるものが挙げられる。好ましい塩はナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、及びアンモニウム塩から構成される群から選択されるものである。ナトリウム塩がより好ましい。誘導体の非限定的な例としてはエステル、水和物及びアミドから構成される群から選択されるものが挙げられる。
【００５７】
なお、本発明の治療剤に関して本明細書で使用する「ビスホスホネート」なる用語はジホスホネート、ビホスホン酸、及びジホスホン酸と、これらの材料の塩及び誘導体も含むものとする。ビスホスホネートに関する特定学名の使用は特に指定しない限り、本発明の範囲を限定するものではない。
【００５８】
ビスホスホネートの非限定的な例としてはアレンドロネート、シマドロネート、クロドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、インカドロネート、ミノドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、パミドロネート、ピリドロネート、リセドロネート、チルドロネート、及びゾレンドロネートとその医薬的に許容可能な塩及びエステルが挙げられる。特に好ましいビスホスホネートはアレンドロネートであり、特にアレンドロン酸のナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム又はアンモニウム塩である。好ましいビスホスホネートの例はアレンドロン酸のナトリウム塩、特にアレンドロン酸の水和ナトリウム塩である。塩は自然数モルの水又は非自然数モルの水で水和することができる。好ましいビスホスホネートの別の例は、特に水和塩がアレンドロン酸一ナトリウム三水和物である場合のアレンドロン酸の水和ナトリウム塩である。
【００５９】
有機ビスホスホネートの厳密な用量は投薬スケジュール、選択する特定ビスホスホネート、哺乳動物又はヒトの年齢、寸法、性別及び状態、治療する障害の種類と重篤度、並びに他の関連医学的及び物理的因子により異なる。ヒトの場合には、ビスホスホネートの有効経口用量は一般に約１．５〜約６０００μｇ／ｋｇ体重、好ましくは約１０〜約２０００μｇ／ｋｇ体重である。代替投薬レジメンでは、毎日以外の間隔、例えば週１回、週２回、隔週、月２回の間隔でビスホスホネートを投与することができる。週１回投薬レジメンではアレンドロン酸一ナトリウム三水和物３５ｍｇ／週又は７０ｍｇ／週を投与する。ビスホスホネートは月１回、半年に１回、１年に１回あるいは更に低頻度で投与してもよい。ＷＯ０１／９７７８８（公開日２００１年１２月２７日）及びＷＯ０１／８９４９４（公開日２００１年１１月２９日）参照。
【００６０】
「エストロゲン」としては限定されないが、天然エストロゲン［７−エストラジオール（Ｅ２）、エストロン（Ｅ１）、及びエストリオール（Ｅ３）］、合成結合型エストロゲン、経口避妊薬及びエストロゲン硫酸が挙げられる。Ｇｒｕｂｅｒ  ＣＪ，Ｔｓｃｈｕｇｇｕｅｌ  Ｗ，Ｓｃｈｎｅｅｂｅｒｇｅｒ  Ｃ，Ｈｕｂｅｒ  ＪＣ，“Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｅｓｔｒｏｇｅｎｓ”Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２００２  Ｊａｎ  ３１；３４６（５）：３４０−５２参照。
【００６１】
「エストロゲン受容体モジュレーター」とはメカニズムに関係なく、エストロゲンと受容体の結合を妨害又は阻害する化合物を意味する。エストロゲン受容体モジュレーターの例としては限定されないが、エストロゲン、プロゲストゲン、エストラジオール、ドロロキシフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、ＴＳＥ−４２４、タモキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノエート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾン、及びＳＨ６４６が挙げられる。
【００６２】
「カテプシンＫ阻害剤」とはシステインプロテアーゼカテプシンＫの活性を妨害する化合物を意味する。カテプシンＫ阻害剤の非限定的な例はＰＣＴ公開ＷＯ００／５５１２６（Ａｘｙｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）及びＷＯ０１／４９２８８（Ｍｅｒｃｋ  Ｆｒｏｓｓｔ  Ｃａｎａｄａ  ＆  Ｃｏ．及びＡｘｙｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）に記載されている。
【００６３】
「アンドロゲン受容体モジュレーター」とはメカニズムに関係なく、アンドロゲンと受容体の結合を妨害又は阻害する化合物を意味する。アンドロゲン受容体モジュレーターの例としてはフィナステリド及び他の５αレダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール、並びに酢酸アビラテロンが挙げられる。
【００６４】
「破骨細胞プロトンＡＴＰアーゼ阻害剤」とは破骨細胞の頂端膜に存在しており、骨吸収プロセスに重要な役割を果たすことが報告されているプロトンＡＴＰアーゼの阻害剤を意味する。このプロトンポンプは骨粗鬆症及び関連代謝疾患の治療及び予防に潜在的に有用な骨吸収抑制剤の設計の魅力的なターゲットである。その開示内容全体を参照により本明細書に組込むＣ．Ｆａｒｉｎａら，“Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ  ｖａｃｕｏｌａｒ  ｐｒｏｔｏｎ  ＡＴＰａｓｅ  ａｓ  ｎｏｖｅｌ  ｂｏｎｅ  ａｎｔｉｒｅｓｏｒｐｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔｓ，”ＤＤＴ，４：１６３−１７２（１９９９））参照。
【００６５】
「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」とは３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤を意味する。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼに対して阻害活性をもつ化合物は当分野で周知のアッセイを使用することにより容易に確認することができる。例えば、米国特許第４，２３１，９３８号の６欄、及びＷＯ８４／０２１３１の３０−３３頁に記載又は引用されているアッセイ参照。「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」と「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤」なる用語は本明細書で使用する場合には同義である。
【００６６】
使用可能なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例としては限定されないが、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，２３１，９３８号、４，２９４，９２６号及び４，３１９，０３９号参照）、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，４４４，７８４号、４，８２０，８５０号及び４，９１６，２３９号参照）、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）；米国特許第４，３４６，２２７号、４，５３７，８５９号、４，４１０，６２９号、５，０３０，４４７号及び５，１８０，５８９号参照）、フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）；米国特許第５，３５４，７７２号、４，９１１，１６５号、４，９２９，４３７号、５，１８９，１６４号、５，１１８，８５３号、５，２９０，９４６号及び５，３５６，８９６号参照）、アトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）；米国特許第５，２７３，９９５号、４，６８１，８９３号、５，４８９，６９１号及び５，３４２，９５２号参照）及びセリバスタチン（リバスタチン及びＢＡＹＣＨＯＬ（登録商標）とも言う；米国特許第５，１７７，０８０号参照）が挙げられる。これら及び本発明の方法で使用することができる他のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の構造式はＭ．Ｙａｌｐａｎｉ，“Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｌｏｗｅｒｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ”，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，ｐｐ．８５−８９（５  Ｆｅｂｒｕａｒｙ  １９９６）の８７頁と米国特許第４，７８２，０８４号及び４，８８５，３１４号に記載されている。本明細書で使用するＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤なる用語は医薬的に許容可能な全ラクトン及び開環酸形態（即ちラクトン環を開環して遊離酸を形成する場合）とＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性をもつ化合物の塩及びエステル形態を含み、従って、このような塩、エステル、開環酸及びラクトン形態の使用が本発明の範囲に含まれる。ラクトン部分とその対応する開環酸形態の１例を構造Ｉ及びＩＩとして下記に示す。
【００６７】
【化５】
2008518960.tif 000005
【００６８】
開環酸（ｏｐｅｎ  ａｃｉｄ）形態が存在し得るＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤では、開環酸から塩及びエステル形態を形成できることが好ましく、このような全形態が本明細書で使用する「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」なる用語の意味に含まれる。好ましくはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤はロバスタチン及びシンバスタチンから選択され、シンバスタチンが最も好ましい。本明細書においてＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤に関して「医薬的に許容可能な塩」なる用語は一般に遊離酸を適切な有機又は無機塩基と反応させることにより製造される本発明で使用される化合物の非毒性塩を意味し、特にナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛及びテトラメチルアンモニウム等のカチオンから形成される塩と、アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−ｐ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１’−イル−メチルベンズ−イミダゾール、ジエチルアミン、ピペラジン、及びトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン等のアミンから形成される塩が挙げられる。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の塩形態のその他の例としては限定されないが、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、硼酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、蓚酸塩、パモ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、亜酢酸塩、琥珀酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド及び吉草酸塩が挙げられる。
【００６９】
記載するＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤化合物のエステル誘導体は温血動物の血流に吸収されると分解して薬剤形を放出し、改善された治療効果を薬剤に発揮させるプロドラッグとして作用することができる。
【００７０】
上記に使用した「インテグリン受容体アンタゴニスト」とは生理的リガンドがαｖβ３インテグリンと結合するのを選択的に阻害、抑制ないし妨害する化合物、生理的リガンドがαｖβ５インテグリンと結合するのを選択的に阻害、抑制ないし妨害する化合物、生理的リガンドがαｖβ３インテグリン及びαｖβ５インテグリンの両者と結合するのを阻害、抑制ないし妨害する化合物、並びに毛細血管内皮細胞で発現される特定インテグリンの活性を阻害、抑制ないし妨害する化合物を意味する。この用語は更にαｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１及びα６β４インテグリンのアンタゴニストも意味する。この用語は更にαｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１及びα６β４インテグリンの任意組み合わせのアンタゴニストも意味する。Ｈ．Ｎ．Ｌｏｄｅら，ＰＮＡＳ  ＵＳＡ  ９６：１５９１−１５９６（１９９９）は自然腫瘍転移の根治における抗血管新生αｖインテグリンアンタゴニストと腫瘍特異的抗体−サイトカイン（インターロイキン−２）融合蛋白質の相乗作用について検討している。その結果、この組み合わせは癌及び転移性腫瘍増殖の治療に潜在的に有効であることが示唆された。αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストは現在入手可能な全薬剤と異なる新規メカニズムにより骨吸収を抑制する。インテグリンは細胞−細胞及び細胞−マトリックス相互作用を媒介するヘテロダイマートランスメンブレン接着受容体である。α及びβインテグリンサブユニットは非共有的に相互作用し、２価カチオン依存的に細胞外マトリックスリガンドと結合する。破骨細胞に最も多量に存在するインテグリンはαｖβ３（＞１０７／破骨細胞）であり、細胞移動及び分極に重要な細胞骨格構成で律速機能を果たすと思われる。αｖβ３アンタゴニスト作用は骨吸収の抑制、再狭窄の抑制、黄斑変性の抑制、関節炎の抑制、並びに癌及び転移性増殖の抑制から選択される。
【００７１】
「骨芽細胞同化剤」とはＰＴＨ等の骨を形成する物質を意味する。副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）又はそのアミノ末端フラグメント及び類似体を断続投与すると、骨量減少を予防、阻止、部分的に逆行させ、骨形成を刺激することが動物及びヒトで判明した。詳細については、Ｄ．Ｗ．Ｄｅｍｐｓｔｅｒら，“Ａｎａｂｏｌｉｃ  ａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｏｎ  ｂｏｎｅ，”Ｅｎｄｏｃｒ  Ｒｅｖ  １４：６９０−７０９（１９９３）参照。副甲状腺ホルモンは骨形成を刺激することにより骨量及び強度を増加する臨床効果があることが立証されている。結果はＲＭ  Ｎｅｅｒら，Ｎｅｗ  Ｅｎｇ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３４４  １４３４−１４４１（２００１）に報告されている。
【００７２】
更に、ＰＴＨｒＰ−（１−３６）等の副甲状腺ホルモン関連蛋白質フラグメント又は類似体は強力なカルシウム尿症治療薬であることが立証されており［Ｍ．Ａ．Ｓｙｅｄら，“Ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ  ｈｏｒｍｏｎｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ−（１−３６）ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ  ｒｅｎａｌ  ｔｕｂｕｌａｒ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｒｅａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｉｎ  ｎｏｒｍａｌ  ｈｕｍａｎ  ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｈｕｍｏｒａｌ  ｈｙｐｅｒｃａｌｃｅｍｉａ  ｏｆ  ｍａｌｉｇｎａｎｃｙ，”ＪＣＥＭ  ８６：１５２５−１５３１（２００１）参照］、骨粗鬆症の治療用同化剤としても潜在効果があると考えられる。
【００７３】
カルシトニンは主に甲状腺で産生される３２アミノ酸ペブチドであり、カルシウムとリンの代謝に関与することが知られている。カルシトニンは破骨細胞の活性を阻害することにより骨吸収を抑制する。従って、カルシトニンは骨芽細胞をより有効に機能させ、骨を形成させることができる。
【００７４】
「ビタミンＤ」としては限定されないが、天然に存在しており、ビタミンＤの生物学的に活性な水酸化代謝産物（１α−ヒドロキシビタミンＤ；２５−ヒドロキシビタミンＤ、及び１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ）の生物学的に不活性な前駆体であるビタミンＤ３（コレカルシフェロール）及びビタミンＤ２（エルゴカルシフェロール）が挙げられる。ビタミンＤ２とビタミンＤ３はヒトで同一生物効果をもつ。ビタミンＤ２又はＤ３が循環に流入すると、シトクロムＰ４５０−ビタミンＤ−２５−ヒドロキシラーゼにより水酸化され、２５−ヒドロキシビタミンＤとなる。２５−ヒドロキシビタミンＤ代謝産物は生物学的に不活性であり、腎臓でシトクロムＰ４５０−モノオキシゲナーゼ２５（ＯＨ）Ｄ−１α−ヒドロキシラーゼにより更に水酸化され、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤとなる。血清カルシウムが減少すると、カルシウム恒常性を調節し、２５−ヒドロキシビタミンＤから１，２５−ジヒドロキシビタミンＤへの変換を増加することにより血漿カルシウム値を増加する副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）の産生が増加する。
【００７５】
１，２５−ジヒドロキシビタミンＤはカルシウム及び骨代謝に及ぼすビタミンＤの作用に関与していると考えられる。１，２５−ジヒドロキシ代謝産物はカルシウム吸収と骨格完全性を維持するために必要な活性ホルモンである。カルシウム恒常性は単球幹細胞を破骨細胞に分化するように誘導すると共にカルシウムを正常範囲に維持することにより１，２５−ジヒドロキシビタミンＤにより維持され、その結果、カルシウムヒドロキシアパタイトが骨表面に沈着することにより骨石灰化を生じる。Ｈｏｌｉｃｋ，ＭＦ，“Ｖｉｔａｍｉｎ  Ｄ  ｐｈｏｔｏｂｉｏｌｏｇｙ，ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，”ｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，第３版，９９０−１０１３（１９９５），ＤｅＧｒｏｏｔ  Ｌら編参照。しかし、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３値が増加すると、血中カルシウム濃度が増加し、骨代謝によるカルシウム濃度の制御に異常をきたし、高カルシウム血症となる可能性がある。１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３は更に骨代謝における破骨細胞活性を間接的に調節することができ、濃度が上昇すると、骨粗鬆症の過剰な骨吸収を増加すると予想される。
【００７６】
「合成ビタミンＤナアログ」としてはビタミンＤと同様に作用する非天然化合物が挙げられる。
【００７７】
選択的セロトニン再取込み阻害剤は脳内セロトニン量を増加することにより作用する。ＳＳＲＩは米国で１０年間にわたって鬱病の治療に使用され、成果を上げている。ＳＳＲＩの非限定的な例としてはフルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、シタロプラム、及びフルボキサミンが挙げられる。ＳＳＲＩは月経前症候群や月経前不機嫌性障害等のエストロゲン機能に関連する障害の治療にも使用されている。Ｓｕｎｄｓｔｒｏｍ−Ｐｏｒｏｍａａ  Ｉ，Ｂｉｘｏ  Ｍ，Ｂｊｏｒｎ  Ｉ，Ｎｏｒｄｈ  Ｏ．，“Ｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ  ｔｏ  ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ  ｄｒｕｇ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｒｅｍｅｎｓｔｒｕａｌ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ，”Ｊ  Ｐｓｙｃｈｏｓｏｍ  Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎａｅｃｏｌ，２０００  Ｄｅｃ；２１（４）：２０５−１１参照。
【００７８】
本明細書で使用する「アロマターゼ阻害剤」なる用語はアロマターゼを阻害することが可能な化合物が挙げられ、例えばアミノグルテミド（ＣＹＴＡＮＤＲＥＮ（登録商標））、アナストラゾール（ＡＲＭＩＤＥＸ（登録商標））、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標））、フォルメスタン（ＬＥＮＡＴＲＯＮ（登録商標））、エクセメスタン（ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標））、アタメスタン（１−メチルアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン）、フェドロゾール（４−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−ベンゾニトリル，一塩酸塩）、フィンロゾール（４−（３−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−プロピル）−ベンゾニトリル）、ボロゾール（６−［（４−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール）、ＹＭ−５１１（４−［Ｎ−（４−ブロモペンジル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）アミノ］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール）等の市販阻害剤が挙げられる。
【００７９】
一定用量として製剤化する場合、このような併用製剤は下記用量範囲内の本発明の化合物と、その許容用量範囲内の他の医薬活性剤を使用する。あるいは、併用製剤が不適切な場合には本発明の化合物を医薬的に許容可能な公知物質と逐次使用することができる。
【００８０】
本発明の化合物に関して「投与」なる用語とその活用形（例えば、化合物を「投与する」）は治療を必要とする動物の系に化合物又は化合物のプロドラッグを導入することを意味する。本発明の化合物又はそのプロドラッグを１種以上の他の活性剤（例えばビスホスホネート等）と併用する場合には、「投与」とその活用形は各々化合物又はそのプロドラッグと他の物質の同時及び逐次導入を含むものとする。本発明は本発明の化合物のプロドラッグをその範囲に含む。一般に、このようなプロドラッグは必要な化合物に容易にｉｎ  ｖｉｖｏ変換可能な本発明の化合物の機能的誘導体である。従って、本発明の治療方法において、「投与する」なる用語は具体的に開示する化合物又は具体的に開示しないとしても、患者に投与後に特定化合物にｉｎ  ｖｉｖｏ変換する化合物で各種記載症状を治療することを意味する。従来の適切なプロドラッグ誘導体の選択及び製造法は例えば参照によりその開示内容全体を本明細書に組込む“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，”Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。これらの化合物の代謝産物としては、本発明の化合物を生体環境に導入後に生産される活性種が挙げられる。
【００８１】
本発明は更に医薬的に許容可能なキャリヤー又は希釈剤の存在下又は不在下で治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、本明細書に記載する疾患の治療に有用な医薬組成物にも関する。本発明の適切な組成物としては、本発明の化合物と薬理的に許容可能なキャリヤー（例えばｐＨレベルが例えば７．４の食塩水）を含む水溶液が挙げられる。溶液は局所ボーラス注射により患者の血流に導入することができる。
【００８２】
本発明の化合物をヒト対象に投与する場合には、１日用量は一般に処方医により決定され、一般に個々の患者の年齢、体重、及び応答と、患者の症状の重篤度により異なる。
【００８３】
１適用例では、治療中の哺乳動物に適量の化合物を投与する。指定効果のために使用する場合、本発明の経口用量は約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは０．１〜５．０ｍｇ／ｋｇ／日である。経口投与の場合、組成物は治療する患者の症状に合わせて活性成分０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００及び５００ｍｇを含有する錠剤とすることが好ましい。薬剤は一般に活性成分約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、好ましくは活性成分約１ｍｇ〜約１００ｍｇを含有する。静脈内投与に最適な用量は定速輸液中に約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分である。本発明の化合物は１日１回投与してもよいし、合計１日用量を１日２回、３回又は４回に分けて投与してもよいという利点がある。更に、本発明の好ましい化合物は適切な鼻腔内ビークルの局所使用により鼻腔内形態で投与してもよいし、当業者に周知の経皮パッチ形態を使用して経皮経路で投与してもよい。経皮送達システムの形態で投与するには、当然のことながら投薬期間を通して断続的でなく連続的に投与する。
【００８４】
本発明の化合物はエストロゲンに媒介される症状の治療に有用な他の物質と併用することができる。このような併用剤の個々の成分は治療期間中の異なる時点で別々に投与することもできるし、分割又は単回併用形態で同時投与することもできる。従って、本発明はこのような全同時又は交互投与レジメンを含むものであり、「投与」なる用語は相応に解釈すべきである。当然のことながら、本発明の化合物とカテプシンに媒介される症状の治療に有用な他の物質の併用の範囲は原則としてエストロゲン機能に関連する障害の治療に有用な任意医薬組成物との任意併用を含む。
【００８５】
従って、本発明の範囲は本発明の化合物と、有機ビスホスホネート；カテプシンＫ阻害剤；エストロゲン；エストロゲン受容体モジュレーター；アンドロゲン受容体モジュレーター；破骨細胞プロトンＡＴＰａｓｅ阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；インテグリン受容体アンタゴニスト；骨芽細胞同化剤；カルシトニン；ビタミンＤ；合成ビタミンＤアナログ；選択的セロトニン再取込み阻害剤；アロマターゼ阻害剤；並びにその医薬的に許容可能な塩及び混合物から選択される第２の物質の併用を含む。
【００８６】
本発明のこれら及び他の態様は本明細書の教示から明らかにされる。
【００８７】
（定義）
本明細書で使用する「組成物」なる用語は特定量の特定成分を含有する製剤と、特定量の特定成分の組み合わせにより直接又は間接的に得られる任意製剤を意味する。
【００８８】
本明細書で使用する「治療有効量」なる用語は研究者、獣医、医師又は他の臨床技術者により求められる生物又は医学的応答を組織、系、動物又はヒトに誘発する活性化合物又は薬剤の量を意味する。
【００８９】
本明細書で使用する疾患「を治療する」又は「の治療」なる用語は疾患の予防、即ち疾患になる危険又は素因があるが、まだ疾患の症状を発現していない哺乳動物に疾患の臨床症状が生じないようにすること；疾患の抑制、即ち疾患又はその臨床症状の発生を阻止又は低減すること；あるいは疾患の緩和、即ち疾患又はその臨床症状を逆行させることを含む。
【００９０】
本明細書で使用する「骨吸収」なる用語は破骨細胞が骨を分解するプロセスを意味する。
【００９１】
「アルキル」なる用語は直鎖又は分岐鎖非環式飽和炭化水素から水素原子１個を形式的に除去することにより誘導される一価置換基を意味する（即ち−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３等）。
【００９２】
「アルケニル」なる用語は直鎖又は分岐鎖非環式不飽和炭化水素から水素原子１個を形式的に除去することにより誘導される一価置換基を意味する（即ち−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−Ｃ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２等）。
【００９３】
「アルキニル」なる用語は炭素−炭素三重結合を含む直鎖又は分岐鎖非環式不飽和炭化水素から水素原子１個を形式的に除去することにより誘導される一価置換基を意味する（即ち−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ３、−Ｃ≡ＣＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ等）。
【００９４】
「アルキリデン」なる用語は同一炭素原子から水素原子２個を形式的に除去することにより直鎖又は分岐鎖非環式飽和炭化水素から誘導される二価置換基を意味する（即ち＝ＣＨ２、＝ＣＨＣＨ３、＝Ｃ（ＣＨ３）２等）。
【００９５】
「シクロアルキル」なる用語は飽和単環式炭化水素から水素原子１個を形式的に除去することにより誘導される一価置換基を意味する（即ちシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル）。
【００９６】
本明細書で使用する「アリール」なる用語は単環式又は二環式芳香族炭化水素から水素原子１個を形式的に除去することにより誘導される一価置換基を意味する。アリール基の例としてはフェニル、インデニル、及びナフチルが挙げられる。
【００９７】
本明細書で使用する「ヘテロアリール」なる用語はＮ、Ｏ、又はＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含む単環式又は二環式芳香族環系から水素原子１個を形式的に除去することにより誘導される一価置換基を意味する。ヘテロアリール基の例としては限定されないが、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンズイミダゾリル、インドリル、及びプリニルが挙げられる。ヘテロアリール置換基は炭素原子に結合してもよいし、ヘテロ原子を介して結合してもよい。
【００９８】
「ハロ」なる用語はヨード、ブロモ、クロロ及びフルオロを含む。
【００９９】
「置換」なる用語は指定置換基による置換の多重度を含むものとする。複数の置換基部分を開示又は請求の範囲に記載する場合には、置換される化合物は単数形又は複数形で開示又は請求の範囲に記載する置換基部分の１種以上で独立して置換することができる。独立して置換とは、（２個以上の）置換基が同一でも異なっていてもよいことを意味する。
【０１００】
本発明は本明細書に開示する化合物の保護誘導体も含む。例えば、本発明の化合物がヒドロキシル又はカルボニル等の基を含む場合には、これらの基を適切な保護基で保護することができる。適切な保護基の包括的リストは参照によりその開示内容全体を本明細書に組込むＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９８１に記載されている。本発明の化合物の保護誘導体は当分野で周知の方法により製造することができる。
【０１０１】
本発明の化合物は（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４，１１１９−１１９０頁に記載されているように）不斉中心、キラル軸、及びキラル面をもつことができ、ラセミ化合物、ラセミ混合物、及び個々のジアステレオマーとして存在することができ、光学異性体を含むその可能な全異性体及び混合物が本発明に含まれる。更に、本明細書に開示する化合物は互変異性体として存在することができ、一方の互変異性体構造しか図示していない場合にも両方の互変異性形態を本発明の範囲に含むものとする。例えば、下記化合物Ａに関する任意記載は互変異性体構造Ｂとその混合物も含み、その逆も同様である。
【０１０２】
【化６】
2008518960.tif 000006
【０１０３】
任意変数（例えばＲ１，Ｒ２，Ｒ３等）が任意成分中に２回以上出現する場合には、出現毎のその定義は各々独立している。また、置換基と変数の組み合わせはこのような組み合わせにより安定な化合物が得られる場合のみに許容可能である。置換基から環系の内側に引いた線は指定する結合が置換可能な任意環原子に結合できることを意味する。環系が多環式である場合には、結合は近接環上のみの適切な任意炭素原子と結合するものとする。
【０１０４】
当然のことながら、本発明の化合物上の置換基及び置換パターンは容易に入手可能な出発材料から当分野で公知の技術及び下記方法により容易に合成可能な化学的に安定な化合物が得られるように当業者が選択することができる。置換基自体が２個以上の基で置換されている場合には、当然のことながら、これらの複数の基は安定な構造が得られる限り、同一炭素上にあってもよいし、異なる炭素上にあってもよい。「場合により１個以上の置換基で置換された」なる表現は「場合により少なくとも１個の置換基で置換された」なる表現と同義であり、このような場合には、好ましい実施形態は０〜３個の置換基をもつ。
【０１０５】
本発明の化合物を選択する際には、当業者に自明の通り、各種置換基、即ちＲ１，Ｒ２，Ｒ３は化学構造結合性の周知原理に従って選択すべきである。
【０１０６】
本発明の代表的な化合物は一般にα及び／又はβエストロゲン受容体に対してマイクロモル未満の結合親和性を示し、好ましくはβエストロゲン受容体のアゴニストとして作用する。従って、本発明の化合物はエストロゲン機能に関連する障害をもつ哺乳動物の治療に有用である。
【０１０７】
本発明の化合物はラセミ形でも個々のエナンチオマーとしても入手可能である。便宜上、構造によっては単一エナンチオマーとして図式的に示す場合もあるが、特に指定しない限り、ラセミ形と純エナンチオマー形の両者を含むものとする。本発明の化合物のシス−トランス立体配置を指定する場合には、特に指定しない限り、立体配置は相対的であると解釈すべきであることに留意されたい。例えば、（＋）又は（−）の表記は指定するような絶対立体配置をもつ指定化合物を表すと解釈すべきである。
【０１０８】
ラセミ混合物は多数の慣用方法の任意のものによりその個々のエナンチオマーに分離することができる。これらの方法としてはキラルクロマトグラフィー、キラル助剤による誘導体化後にクロマトグラフィー又は結晶化により分離する方法、及びジアステレオマー塩の分別結晶化が挙げられる。プロキラル中間体アニオン等のエナンチオマープロトン化等の脱ラセミ化も利用することができる。
【０１０９】
本発明の化合物はエストロゲンに媒介される症状の治療に有用な他の物質と併用することができる。このような併用剤の個々の成分は治療期間中の異なる時点で別々に投与することもできるし、分割又は単回併用形態で同時投与することもできる。従って、本発明はこのような全同時又は交互投与レジメンを含むものであり、「投与」なる用語は相応に解釈すべきである。当然のことながら、本発明の化合物とエストロゲンに媒介される症状の治療に有用な他の物質の併用の範囲は原則としてエストロゲン機能に関連する障害の治療に有用な任意医薬組成物との任意併用を含む。
【０１１０】
本発明の組成物を使用する投薬レジメンは患者の型、種、年齢、体重、性別及び病態、治療する症状の重篤度、投与経路、患者の腎及び肝機能、並びに使用する特定化合物又はその塩等の種々の因子に従って選択される。通常の技術をもつ医師、獣医又は臨床医は疾患の進行を予防、抑制又は阻止するために必要な薬剤の有効量を容易に決定及び処方することができる。
【０１１１】
本発明の方法では、本明細書に詳細に記載する化合物は活性成分を形成することができ、所期投与形態（即ち経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ等）に関して適切に選択され、従来の医薬プラクティスと整合する適切な医薬希釈剤、賦形剤又はキャリヤー（本明細書では「キャリヤー」材料と総称する）と混合して一般に投与される。
【０１１２】
本発明の化合物の医薬的に許容可能な塩としては無機又は有機酸から形成されるような本発明の化合物の慣用非毒性塩が挙げられる。例えば、慣用非毒性塩としては塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の無機酸から誘導される塩と、酢酸、プロピオン酸、琥珀酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、蓚酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸から製造される塩が挙げられる。上記医薬的に許容可能な塩及び他の典型的な医薬的に許容可能な塩の製造は参照により本明細書に組込むＢｅｒｇら，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７：６６：１−１９に詳細に記載されている。本発明の化合物の医薬的に許容可能な塩は塩基性又は酸性部分を含む本発明の化合物から従来の化学的方法により合成することができる。一般に、塩基性化合物の塩はイオン交換クロマトグラフィーにより製造されるか、あるいは適切な溶媒又は各種併用溶媒中で遊離塩基を化学量論的量又は過剰の所望塩形成無機又は有機酸と反応させることにより製造される。同様に、酸性化合物の塩は適切な無機又は有機塩基との反応により形成される。
【０１１３】
下記スキーム及び実施例において、各種試薬記号及び略語は以下の意味をもつ。
ＡｌＣｌ３：塩化アルミニウム
ＢＢｒ３：三臭化ホウ素
ＢｒＣＨ２ＣＨ２Ｆ：１−ブロモ−２−フルオロエタン
ＢｒＣＨ２ＣＨ２ＯＢｎ：１−ブロモ−２−ベンジルオキシエタン
ＣＨ２Ｃｌ２：ジクロロメタン
ＤＢＮ：１，５−ジアゾビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン
ＤＭＡＣ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン
ＥｔＳＨ：エタンチオール
ＥＶＫ：エチルビニルケトン
ＨＣｌ：塩酸
ＨＯＡｃ：酢酸
Ｋ２ＣＯ３：炭酸カリウム
ＫＩ：ヨウ化カリウム
ＫＮ（ＴＭＳ）２：カリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＬｉＣｌ：塩化リチウム
ＬＤＡ：リチウムジメチルアミド
ＬｉＮ（ＴＭＳ）２：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
Ｍｅ２ＣＯ３：炭酸メチル
ＭｅＣＮ：シアン化メチル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭｓＣｌ：塩化メシル
ＭＶＫ：メチルビニルケトン
ＮａＨ：水素化ナトリウム
ＮａＩ：ヨウ化ナトリウム
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム
ＮａＯＭｅ：ナトリウムメチラート
ＮＣＣＯ２Ｅｔ：シアノギ酸エチル
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ：Ｎ−クロロスクシンイミド
ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２：塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＰｈＢ（ＯＨ）２：水素化ホウ素フェニル
ＰｈＣＨ３：メチルフェニル
ＰｈＨ：水素化フェニル
ＰｈＭｅ：メチルフェニル
ＳｎＭｅ４：テトラメチル錫
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。
【０１１４】
本発明の新規化合物は適当な材料を使用して下記スキーム及び実施例の手順に従って製造することができ、下記特定実施例により更に例証する。しかし、実施例に例証する化合物が本発明としてみなされる唯一の類を形成すると解釈すべきではない。下記実施例は本発明の化合物の製造の詳細を更に例証する。当業者に容易に理解されるように、以下の製造手順の条件及び工程の公知変形を使用してこれらの化合物を使用することができる。全温度は特に指定しない限り、摂氏である。
【０１１５】
本発明の化合物はスキームＩ〜Ｖに要約する一般方法により製造される。これらのスキームにおいて、ＲＩはＲ３又はその前駆体を表し；ＲＩＩはＲ１又はその前駆体を表し；ＲＩＩＩはＲ６又はその前駆体を表し；ＲＩＶａ及びＲＩＶｂは水素以外のＲ４及び／又はＲ５を表し；ＲＶはＯＲａ及びＮＲａＲａを表し；ＲＶＩは水素又はＣ１−５アルキル基を表し；ＲＰはＲ２又はフェノールヒドロキシルの脱離可能な保護基（例えばメチル、メトキシメチル又はベンジル）を表し；ＲＭはカルボキシルエステル化基（例えばメチル、エチル、アリル又はベンジル）を表し；Ｙは置換可能な脱離基（例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード；メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ又はその前駆体（例えばベンジルオキシ又はアセトキシ））を表す。
【０１１６】
スキームＩの合成の出発材料は５−アルコキシ−１−インダノン（１）であり、公知化合物であるか、又は当分野で公知の従来方法により製造することができる。スキームＩのステップ１では、５−アルコキシ−１−インダノン（１）を塩基の存在下でシアノギ酸エチルやクロロギ酸エチル等のカルボキシル化剤と反応させ、β−ケトエステル（２）を得る。ステップ２では、β−ケトエステル（２）を次に塩基の存在下でアルキル化剤Ｚ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ（式中、Ｚは置換可能な脱離基を表す）と反応させ、中間体（３）を得る。Ｙも置換可能な脱離基を表す場合には、Ｚがより容易に置換される基となるようにこれらの２個の基の相対反応性を適宜選択する。ステップ３では、適切な求電子試薬を利用する求電子芳香族置換反応によりインダノンの４位にＲＩ置換基を導入する。所定のＲＩ基の導入では、この初期求電子芳香族置換反応後に遷移金属触媒交差カップリング反応を実施してもよい。あるいは、ステップ３を後に回し、ステップ４の後又はステップ６の後に実施してもよい。ステップ４では、エステルの加水分解又は他の分解後に脱カルボキシル化することにより中間体（４）のカルボキシル基を除去し、（５）を得る。ステップ５では、塩基の存在下で２−置換インダノン（５）をメチルビニルケトンと反応させ、ジケトン（６）を得る。ジケトンを次に塩基性又は酸性条件下で環化（ステップ６）するとテトラヒドロフルオレノン生成物（７）が得られる。ステップ７では、塩基の存在下及び／又は加熱下で内部アルキル化反応によりエチリデン架橋を形成する。この段階の前又はこの段階と同時にＹを反応性脱離基に変換することが必要な場合がある。ステップ８では、ＲＩＩ置換基をエノン二重結合に導入する。一般に、これはハロゲン化反応により実施され、その後、置換反応を実施し、例えばアルキル基やアリール基等の他の各種置換基を導入してもよい。選択したＲＰ保護基によっては、最終化合物（１０）を生成するために最終脱保護段階が必要な場合もある。
【０１１７】
【化７】
2008518960.tif 000007
【０１１８】
スキームＩにステップ１〜８として示す代表的試薬及び反応条件は以下の通りである。
ステップ１
ｉ）ＬｉＮ（ＴＭＳ）２，ＴＨＦ，−７８〜４０℃
ｉｉ）ＮＣＣＯ２Ｅｔ，−７８℃〜室温，ＲＭ＝Ｅｔ
Ｍｅ２ＣＯ３，ＮａＨ，ＰｈＨ，６０℃，ＲＭ＝Ｍｅ
ステップ２
ＢｒＣＨ２ＣＨ２Ｆ，Ｋ２ＣＯ３，ＫＩ，ＤＭＡＣ，６５℃，Ｙ＝Ｆ
ＢｒＣＨ２ＣＨ２ＯＢｎ，Ｋ２ＣＯ３，ＫＩ，ＤＭＡＣ，６０〜１００℃，Ｙ＝ＯＢｎ
ステップ３
ＮＣＳ，ＤＭＦ，５０℃，ＲＩ＝Ｃｌ
ＮＢＳ，ＤＭＦ，室温〜５０℃，ＲＩ＝Ｂｒ
Ａｃｃｕｆｌｕｏｒ（登録商標）ＮＦＴｈ，ＭｅＣＮ，５０〜８０℃，ＲＩ＝Ｆ
ｉ）ＮＢＳ，ＤＭＦ，室温〜５０℃
ｉｉ）ＳｎＭｅ４，ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２，ＤＭＦ，室温〜１２０℃，ＲＩ＝Ｍｅ
ステップ４
ＮａＯＨ，Ｈ２Ｏ，ＭｅＯＨ，ＴＨＦ，０〜４０℃又は
６Ｎ  ＨＣｌ，ＨＯＡｃ，９０〜１００℃，
ステップ５
ＭＶＫ，ＮａＯＭｅ，ＭｅＯＨ，室温〜６０℃又は
ＭＶＫ，ＤＢＮ，ＴＨＦ，室温〜６０℃
ステップ６
ピロリジン，ＨＯＡｃ，ＴＨＦ又はＰｈＭｅ，６０〜８５℃又は
ＮａＯＨ，Ｈ２Ｏ，ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨ，室温〜８５℃又は
６Ｎ  ＨＣｌ，ＨＯＡｃ，９０〜１００℃
ステップ７
ＬｉＣｌ，ＤＭＦ，１５０℃，Ｙ＝Ｆ
ｉ）ＢＢｒ３，ＣＨ２Ｃｌ２，−７８℃
ｉｉ）ＫＮ（ＴＭＳ）２，ＴＨＦ，−７８℃〜０℃，Ｙ＝Ｆ
ピリジン−ＨＣｌ，１９０℃，Ｙ＝ＯＢｎ
ｉ）ＮａＯＭｅ，ＭｅＯＨ
ｉｉ）ＭｓＣｌ，Ｅｔ３Ｎ，ＣＨ２Ｃｌ２
ｉｉｉ）ＬＤＡ，ＴＨＦ，−７８℃〜室温，Ｙ＝ＯＡｃ
ステップ８
ＮＣＳ，ＤＭＦ，５０℃，ＲＩＩ＝Ｃｌ
ＮＢＳ，ＤＭＦ，室温〜５０℃，ＲＲＩＩ＝Ｂｒ
ｉ）ＮＢＳ，ＤＭＦ，室温〜５０℃
ｉｉ）ＰｈＢ（ＯＨ）２，Ｃｓ２ＣＯ３，ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２，ＤＭＦ，室温〜１００℃，ＲＩＩ＝Ｐｈ。
【０１１９】
スキームＩＩはスキームＩに示した合成の変形例を例証する。この変形例では、出発インダノン（１ａ）は既に４位をＲＩ置換基で置換されている。インダノン（１ａ）は公知化合物であるか又は当分野で公知の従来方法により製造することができる。スキームＩＩのステップ１では、インダノン（１ａ）の２位を−ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ部分で置換する。これは還元アルキル化反応により実施することができ、（１ａ）を塩基性条件下で置換アルデヒドＹ−ＣＨ２ＣＨＯと反応させた後に得られたアルキリデン中間体を水素化する。この場合には、Ｙは置換可能な脱離基に変換することができる前駆体基であることが最も好ましい。あるいは、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ部分の導入はインダノン（１ａ）を塩基の存在下でアルキル化剤Ｚ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ（式中、Ｚは置換可能な脱離基を表す）と反応させて中間体（２）を得ることにより実施することもできる。Ｙも置換可能な脱離基を表す場合には、Ｚがより容易に置換される基となるようにこれらの２個の基の相対反応性を適宜選択する。スキームＩＩのステップ２はメチルビニルケトンの代わりに置換ビニルケトンＣＨ２ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＲＩＩを使用する以外はスキームＩのステップ５と同様である。ＲＩＩ置換基はスキームＩＩのステップ２で導入されるのでこの基を導入するために別個の段階が不要である点を除き、スキームＩで上述した手順により次にジケトン（１１）を（１０ａ）に変換する。
【０１２０】
【化８】
2008518960.tif 000008
【０１２１】
スキームＩＩにステップ１〜２として示す代表的試薬及び反応条件は以下の通りである。
ステップ１
ＢｎＯＣＨ２ＣＨＯ，ＮａＯＭｅ，ＭｅＯＨ，Ｈ２，Ｐｄ／Ｃ，Ｙ＝ＯＢｎ
（ＨＯＣＨ２ＣＨＯ）２，ＮａＯＭｅ，ＭｅＯＨ，Ｈ２，Ｐｄ／Ｃ，Ｙ＝ＯＨ
ステップ２
ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＲＩＩ，ＮａＯＭｅ，ＭｅＯＨ，室温〜６０℃又は
ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＲＩＩ，ＤＢＮ，ＴＨＦ，室温〜６０℃。
【０１２２】
スキームＩＩＩはスキームＩＩに示した合成の変形例であり、ＲＩＩＩ置換基を導入する場合を例証する。スキームＩＩＩのステップ１は還元段階を省略し、アルキリデン中間体（１３）を得る以外はスキームＩＩのステップ１と同様である。ＲＩＩＩ置換基の導入はステップ２で（１３）を適当な有機金属種と反応させて１，４−共役付加反応により（１４）を得ることにより実施される。次にスキームＩに上述した手順によりインダノン（１４）を（１０ｂ）に変換する。
【０１２３】
【化９】
2008518960.tif 000009
【０１２４】
スキームＩＩＩにステップ１〜２として示す代表的試薬及び反応条件は以下の通りである。
ステップ１
ＢｎＯＣＨ２ＣＨＯ，ＫＯＨ，ＭｅＯＨ，Ｙ＝ＯＢｎ又は
ｉ）ＬｉＮ（ＴＭＳ）２，ＴＨＦ，−７８℃〜−４０℃
ｉｉ）ＢｎＯＣＨ２ＣＨＯ，−７８℃〜室温
ｉｉｉ）ＭｓＣｌ，Ｅｔ３Ｎ，ＣＨ２Ｃｌ２
ステップ２
ＲＩＩＩＭｇＢｒ，ＣｕＢｒ−ＳＭｅ２，ＴＨＦ−７８℃〜室温又は
ＲＩＩＩ２ＣｕＬｉ，ＴＨＦ−７８℃〜室温。
【０１２５】
１０位に置換基をもつ最終化合物はスキームＩＶに要約する方法により製造される。中間体（９）をＮ−ハロスクシンイミド試薬等により酸化し、１０−ハロ生成物（１６）を得る。その後、必要に応じて最終脱保護を行うと、最終化合物（１７）が得られる。１０−ハロ化合物（１６）を適切な求核試薬と置換反応させる（ステップ２）と、付加生成物（１６ａ）が得られる。その後、必要に応じて最終脱保護を行うと、最終化合物（１７ａ）が得られる。所望により、１０，１０−ジ置換物の製造までこの方法を延長することができる。（９）の過硫酸カリウム酸化により１０−オキソ生成物（１８）が得られる。（１８）を還元すると、１０−ヒドロキシ化合物（１６ａ，ＲＩＶｂ＝ＯＨ）が得られる。必要に応じて（１８）の最終脱保護を行うと、最終化合物（１９）が得られる。
【０１２６】
【化１０】
2008518960.tif 000010
【０１２７】
スキームＩＶにステップ１〜４として示す代表的試薬及び反応条件は以下の通りである。
ステップ１
ＮＣＳ，ＡＩＢＮ又は（ＰｈＣＯ）２Ｏ２，ＣＣｌ４，室温〜８０℃，ＲＩＶａ＝Ｃｌ
ＮＢＳ，ＡＩＢＮ又は（ＰｈＣＯ）２Ｏ２，ＣＣｌ４，室温〜８０℃，ＲＩＶａ＝Ｂｒ
ステップ２
ピリジン−ＨＦ，ＡｇＯＴｆ，室温〜５０℃，ＲＩＶｂ＝Ｆ
ＡｇＯＡｃ，ＨＯＡｃ，Ｈ２Ｏ，室温〜１００℃，ＲＩＶｂ＝ＯＡｃ
ｉ）ＡｇＯＡｃ，ＤＭＦ，室温〜１００℃
ｉｉ）ＮａＯＨ，Ｈ２Ｏ，ＭｅＯＨ，ＲＩＶｂ＝ＯＨ
ステップ３
Ｋ２Ｓ２Ｏ８，Ｈ２Ｏ，ＭｅＣＮ，室温〜８０℃
ステップ４
ＮａＢＨ４，ＭｅＯＨ，０℃〜室温，ＲＩＶｂ＝ＯＨ。
【０１２８】
（９）のＣ−６ケトンの修飾をスキームＶに要約する。ステップ１では、ケトンをヒドロキシルアミン、アルコキシルアミン又はヒドラジン試薬と反応させ、６−イミノ生成物（２０）を得る。ケトン（９）を更にイリド試薬と反応させ（ステップ２）、６−アルキリデン誘導体（２２）を得る。必要に応じて脱保護すると、最終生成物（２１）及び（２３）が得られる。
【０１２９】
【化１１】
2008518960.tif 000011
【０１３０】
スキームＶにステップ１及び２として示す代表的試薬及び反応条件は以下の通りである。
ステップ１
ＮＨ２ＯＲａ−ＨＣｌ，ピリジン，室温〜６０℃，ＲＶ＝ＯＲａ
ＮＨ２ＮＲａＲａ，ＥｔＯＨ，室温，ＲＶ＝ＮＲａＲａ
ステップ２
Ｐｈ３Ｐ＋ＣＨ２ＲＶＩＢｒ−，ＢｕＬｉ，ＴＨＦ，０〜５０℃。
【０１３１】
スキームＩ〜Ｖにおいて、多くの場合に各種Ｒ基は従来方法によりデブロッキングされる保護官能基を含む。デブロッキング手順は合成シーケンスの最終段階に実施してもよいし、中間段階に実施してもよい。例えば、ＯＲＰがメトキシル基である場合には、多数の方法の任意のものによりヒドロキシル基に変換することができる。これらの方法としては−７８℃〜室温でＣＨ２Ｃｌ２中、ＢＢｒ３と接触させる方法、ＤＭＦ中、塩化リチウムを加えて１５０℃に加熱する方法、塩酸ピリジンを加えて１９０〜２００℃に加熱する方法、又は０℃〜室温にてＣＨ２Ｃｌ２中、ＥｔＳＨ及びＡｌＣｌ３で処理する方法が挙げられる。別例としてはアルコール及びフェノールのメトキシメチル（ＭＯＭ）保護の使用が挙げられる。メタノール水溶液中、塩酸と接触させることによりＭＯＭ基を従来通りに除去する。他の周知保護−脱保護スキームを使用して各種Ｒ置換基に含まれる官能基の望ましくない反応を防ぐこともできる。
【０１３２】
スキームＩ〜Ｖに従って製造された最終化合物はキラル中心をもち、公知方法（例えばキラルＨＰＬＣ）により個々のエナンチオマーに分割することができる。個々のエナンチオマーへの分離は合成の多数の中間段階でも実施することができる。例えば、スキームＩでは、個々のエナンチオマーへの分離は化合物（６）、（７）、（８）、（９）、又は（１０）の段階で実施することができる。
【実施例】
【０１３３】
以下、特定実施例により本発明の化合物の製造方法を例証するが、これらの実施例により限定するものではない。
【０１３４】
（実施例１）
（７β，９ａβ）−１，５−ジクロロ−２−ヒドロキシギバー１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−６−オンの合成
【０１３５】
【化１２】
2008518960.tif 000012
【０１３６】
ステップ１：５−メトキシ−１―オキソインダン―２−カルボン酸エチル
−７８℃の５−メトキシインダン−１−オン（１５．０ｇ，９２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３７０ｍＬ）溶液にリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１．０Ｍ  ＴＨＦ（２００ｍＬ，２００ｍｍｏｌ）溶液を滴下漏斗で１５分間で加えた。４０分後にシアノギ酸エチル（１４．０ｍＬ，１４２ｍｍｏｌ）を数分間で加え、反応混合物を徐々に昇温させた。３０分後に反応混合物をＥｔＯＡｃと希ＨＣｌ水溶液に分配し、有機相を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、溶媒を減圧除去すると、５−メトキシ−１−オキソインダン−２−カルボン酸エチルが茶色固体として得られ、精製せずに次段階で使用した。
【０１３７】
５−メトキシインダン−１−オン１５．８２ｇ（９７．５ｍｍｏｌ）から出発して反応を繰返し、更に粗５−メトキシ−１−オキソインダン−２−カルボン酸エチルを得た。
【０１３８】
ステップ２：２−（２−フルオロエチル）−５−メトキシ−１−オキソインダン−２−カルボン酸エチル
無水ジメチルアセトアミド（７９２ｍＬ）中の５−メトキシ−１−オキソインダン−２−カルボン酸エチル（前の２反応からの粗生成物，〜１９０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５３．８ｇ，３８９ｍｍｏｌ）及びＫＩ（６４．７ｇ，３９０ｍｍｏｌ）の混合物に１−ブロモ−２−フルオロエタン（１８．４ｍＬ，２４７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６５℃で加熱撹拌した。２０時間後にアリコートのＮＭＲ分析により、反応は完了したことが判明した。室温まで冷却後、ジメチルアセトアミドの大部分を減圧蒸発により除去した。残渣をＥｔＯＡｃと水に分配し、有機相を水（４回）とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、溶媒を減圧除去すると、粗２−（２−フルオロエチル）−５−メトキシ−１−オキソインダン−２−カルボン酸エチルが得られ、精製せずに次段階で使用した。
【０１３９】
ステップ３：４−クロロ−２−（２−フルオロエチル）−５−メトキシ−１−オキソインダン−２−カルボン酸エチル
２−（２−フルオロエチル）−５−メトキシ−１−オキソインダン−２−カルボン酸エチル（４４．６ｇ，１５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５９ｍＬ）溶液にＮ−クロロスクシンイミド（２３．４ｇ，１７５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。溶液を５０℃に加熱し、反応をアリコートのＮＭＲ分析により周期的にモニターした。６時間後にＮＭＲ分析によると反応は約８０％完了した。反応混合物を室温まで放冷させ、一晩放置した。５０℃まで再加熱後、更にＮ−クロロスクシンイミド（２．１２ｇ，１５．９ｍｍｏｌ）を加えた。ＮＭＲによるモニターを続け、４．５時間後に更にＮ−クロロスクシンイミド（２．１２ｇ，１５．９ｍｍｏｌ）を加えた。更に３時間後に反応混合物を室温まで放冷させ、一晩放置した。ＤＭＦの大部分を減圧蒸発により除去し、残渣をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機相を水（４回）とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、溶媒を減圧除去すると、粗４−クロロ−２−（２−フルオロエチル）−５−メトキシ−１−オキソインダン−２−カルボン酸エチルが得られた。この材料を精製せずに次段階で使用した。
【０１４０】
ステップ４：４−クロロ−２−（２−フルオロエチル）−５−メトキシインダン−１−オン
４−クロロ−２−（２−フルオロエチル）−５−メトキシ−１−オキソインダン−２−カルボン酸エチル（前の反応からの粗生成物５６．４ｇ）のＴＨＦ（３３０ｍＬ）溶液にメタノール（５０ｍＬ）を加えた後、メタノール（１１６ｍＬ）／水（１６６ｍＬ）を加えた。得られた透明赤−オレンジ色溶液に５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（５５．７ｍＬ，２７９ｍｍｏｌ）を９分間かけて徐々に加えると黒色溶液となった。３．５時間後に１２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３０ｍｌ，３６０ｍｍｏｌ）を加えて反応をクエンチし、ＴＨＦとメタノールの大部分を減圧回転蒸発により除去した。残渣をＥｔＯＡｃと水に分配し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し、溶媒を減圧除去すると、粗生成物が得られた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、生成物が得られた。混合フラクションを再精製すると、更に生成物が得られた。生成物は４−クロロ−２−（２−フルオロエチル）−５−メトキシインダン−１−オンであり、ＮＭＲによると、全体で望ましくない６−クロロ−２−（２−フルオロエチル）−５−メトキシインダン−１−オン位置異性体を約４％含有していた。
【０１４１】
ステップ５：８−クロロ−９ａ−（２−フルオロエチル）−７−メトキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
４−クロロ−２−（２−フルオロエチル）−５−メトキシインダン−１−オン（１８．０ｇ，７４．２ｍｍｏｌ）のメタノール（２５０ｍＬ）懸濁液にメチルビニルケトン（７．７ｍＬ，９２ｍｍｏｌ）を２分間加えた後、ナトリウムメトキシドの０．５Ｍメタノール溶液（７４．２ｍｌ，３７．１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間後にアリコートのＮＭＲ及びＬＣ／ＭＳ分析により、反応は完了したことが判明した。暗色反応混合物を減圧回転蒸発により濃縮した。残留油状物をトルエン（９８０ｍＬ）に溶かし、酢酸（６．４ｍＬ，１１２ｍｍｏｌ）を加えた後にピロリジン（６．２ｍＬ，７４．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を８０℃に３．２５時間加熱した後、室温まで放冷させ、一晩放置した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水に分配し、有機相を希ＨＣｌ水溶液、希ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで順次洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥後に、濾過及び蒸発させると、粗生成物が得られた。シリカゲル４００ｇのカラムでフラッシュクロマトグラフィー（溶離液５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、生成物が得られた。多少の不純物フラクションを再精製すると、更に生成物が得られた。生成物は８−クロロ−９ａ−（２−フルオロエチル）−７−メトキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンであり、ＮＭＲによると、全体で望ましくない６−クロロ−９ａ−（２−フルオロエチル）−７−メトキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン位置異性体を約４％含有していた。
【０１４２】
ステップ６：キラルＨＰＬＣによるラセミ８−クロロ−９ａ−（２−フルオロエチル）−７−メトキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンの分割
ラセミ８−クロロ−９ａ−（２−フルオロエチル）−７−メトキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（１７ｇ）をＤａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラムでキラルＨＰＬＣにより分割した（溶離液１５％ＥｔＯＨ：ヘプタン，フラクションを２２０ｎｍでモニター）。最初に溶出するエナンチオマーを含む純フラクションを合わせて濃縮すると、（９ａＲ）−８−クロロ−９ａ−（２−フルオロエチル）−７−メトキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンが（＋）回転方向をもつ油状物として得られた。２番目に溶出するエナンチオマーを含むフラクションを合わせて濃縮すると、（９ａＳ）−８−クロロ−９ａ−（２−フルオロエチル）−７−メトキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンが（−）回転方向をもつ油状物として得られた。
【０１４３】
ステップ７：（７β，９ａβ）−１−クロロ−２−ヒドロキシギバー１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−６−オン
（９ａＳ）−８−クロロ−９ａ−（２−フルオロエチル）−７−メトキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（５．３４ｇ，１８．１ｍｍｏｌ）と塩化リチウム（７．６８ｇ，１８１ｍｍｏｌ）の混合物にＤＭＦ（１０２ｍＬ）を加え、懸濁液を撹拌下に１５０℃まで加熱すると、黄色溶液となった。２１時間後に溶液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃと０．２Ｎ  ＨＣｌ水溶液に分配した。有機相を水（４回）とブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過及び蒸発させると、粗生成物が得られた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、（７β，９ａβ）−１−クロロ−２−ヒドロキシギバー１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−６−オンが得られた。
【０１４４】
ステップ８：（７β，９ａβ）−１，５−ジクロロ−２−ヒドロキシギバー１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−６−オン
（７β，９ａβ）−１−クロロ−２−ヒドロキシギバー１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−６−オン（３．５１ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５４ｍＬ）溶液にＮ−クロロスクシンイミド（１．８ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃まで加熱した。３時間後にアリコートのＮＭＲ分析により、反応は完了したことが判明した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃと希ＨＣｌ水溶液に分配した。有機相を水（４回）とブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過及び蒸発させると、粗生成物が得られた。粗生成物のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２溶液をシリカゲルに予め吸着させることによりフラッシュクロマトグラフィーによる精製を実施した。カラムを２０％→３５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出させると、生成物が固体として得られ、エタノールに溶かし、水で沈殿させた。濾過及び減圧蒸発させると、（７β，９ａβ）−１，５−ジクロロ−２−ヒドロキシギバー１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−６−オンが薄黄色粉末として得られた。
【０１４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ１．７４−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｄｄ，１Ｈ），２．１３（ｄ，１Ｈ），２．３３−２．４０（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｄ，１Ｈ），３．２５−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｄ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ）。
【０１４６】
質量スペクトル：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２９５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４７】
（実施例２）
２−ヒドロキシ−５−メチルギバー１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−６−オンの合成
【０１４８】
【化１３】
2008518960.tif 000013
【０１４９】
ステップ１：２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシ−１−インダノン
５−メトキシ−１−インダノン（５００ｍｇ，３．０８ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を炭素担持１０％パラジウム（５３ｍｇ）で処理した後にグリコアルデヒドダイマー（３７０ｍｇ，３．０８ｍｍｏｌ）とナトリウムメトキシドの０．５Ｍメタノール溶液（１．３ｍＬ，０．６５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を水素雰囲気（バルーン）下におき、室温で６５時間激しく撹拌した。窒素パージ後に混合物を０．４５μｍ  Ａｃｒｏｄｉｓｃで濾過し、ディスクをメタノール（２ｍＬ）でリンスした。濾液をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、０．１Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）とブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧蒸発させて固体を得た。この材料をＬＣ−ＭＳ分析すると、出発材料（主成分）と生成物の混合物であることが判明した。
【０１５０】
混合物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  １２Ｍ  ＫＰ−Ｓｉｌカラム（１２ｍｍ×１５ｃｍ）でクロマトグラフィーにより精製した。カラムを３：２ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出させ、６ｍＬフラクションを３０秒毎に採取した。フラクション２０−３６を減圧濃縮し、ベンゼンでフラッシュすると、２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシ−１−インダノンが油状物として得られた。
【０１５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１．８０及び２．０５（２ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ），２．７９及び３．３５（２ｄｄ，３−ＣＨ２），２．８３（ｍ，Ｈ−２），３．７７−３．９０（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ），３．８７（ｓ，ＯＣＨ３），６．８６（ｄ，Ｈ−４），６．８９（ｄｄ，Ｈ−６），及び７．６７（ｄ，Ｈ−７）。
【０１５２】
ステップ２：２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシ−２−（３−オキソペンチル）−１−インダノン
室温の２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシ−１−インダノン（１０５ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）のメタノール（２．０ｍＬ）溶液をエチルビニルケトン（ＥＶＫ，０．１０２ｍＬ）とナトリウムメトキシドの０．５Ｍメタノール溶液（０．２０４ｍＬ，０．１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を蓋付きフラスコで撹拌し、６０℃の油浴で８時間加熱した。冷却後に反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、０．２Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）、及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧蒸発させると、２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシ−２−（３−オキソペンチル）−１−インダノンが油状物として得られた。
【０１５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．９９（ｔ，ＣＯＣＨ２ＣＨ３），１．８４−２．００（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ及びＣＨ２ＣＨ２ＣＯ），２．２８（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ），２．３３（ｍ，ＣＯＣＨ２ＣＨ３），２．９２及び３．１１（２ｄ，３−ＣＨ２），３．６３及び３．７２（２ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ），３．８７（ｓ，ＯＣＨ３），６．８６（ｄ，Ｈ−４），６．９１（ｄｄ，Ｈ−６），及び７．６７（ｄ，Ｈ−７）。
【０１５４】
ステップ３：９ａ−（２−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン及び９ａ−（２−アセトキシエチル）−７−メトキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシ−２−（３−オキソペンチル）−１−インダノン（１３８ｍｇ，０．４７５ｍｍｏｌ）の酢酸（３．０ｍＬ）溶液を６Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３．０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を撹拌し、８０℃の油浴で９０分間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、１Ｍ  ｐＨ７リン酸緩衝液（１５ｍｌ）、水（１５ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧蒸発させると、油状物が得られた。ＬＣ−ＭＳによると、９ａ−（２−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンとそのＯ−アセチル誘導体９ａ−（２−アセトキシエチル）−７−メトキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンの混合物であることが判明した。
【０１５５】
ステップ４：９ａ−（２−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
ステップ３からの生成物の混合物をメタノール（５ｍＬ）に溶かし、溶液をナトリウムメトキシドの０．５Ｍメタノール（４．５ｍＬ）溶液で処理した。混合物を室温で１５分間撹拌した後、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に取り、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧蒸発させた。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ−１２  Ｍ  ＫＰ−Ｓｉｌカラム（１２ｍｍ×１５ｃｍ）でクロマトグラフィーにより精製した。カラムを３：２  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１４５ｍＬ）→１００％  ＥｔＯＡｃで溶出させ、４ｍＬフラクションを３０秒毎に採取した。フラクション３０−５０を合わせて減圧蒸発させると、生成物が油状物として得られた。この材料をＥｔ２Ｏで処理すると、生成物９ａ−（２−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンが固体として得られた。
【０１５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１．７２−１．８６（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ），１．９９及び２．２１（２ｄｄｄ，１−ＣＨ２），２．０４（ｓ，４−ＣＨ３），２．４５及び２．６３（２ｄｄｄ，２−ＣＨ２），２．７６及び３．０５（２ｄ，９−ＣＨ２），３．４７−３．６２（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ），３．８２（ｓ，ＯＣＨ３），６．８１−８．８５（ｍ，Ｈ−６及びＨ−８），及び７．６１（ｄ，Ｈ−５）。
【０１５７】
ステップ５：９ａ−［２−（メタンスルホニルオキシ）エチル］−７−メトキシ−４−メチル−１，２，９．９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
９ａ−（２−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（３９ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０３０ｍＬ，０．２１ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１．５ｍｌ）氷冷溶液を塩化メタンスルホニル（０．０１４ｍＬ，０．１８ｍｍｏｌ）で処理し、得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）、０．２Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）、及びブライン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧蒸発させると、９ａ−［２−（メタンスルホニルオキシ）エチル］−７−メトキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンが油状物として得られた。
【０１５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ２．０３（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２Ｏ），２．０８（ｓ，４−ＣＨ３），２．０９及び２．２２（２ｄｄｄ，１−ＣＨ２），２．５３及び２．６１（２ｄｄｄ，２−ＣＨ２），２．８５及び３．０３（２ｄ，９−ＣＨ２），２．８９（ｓ，ＳＯ２ＣＨ３），３．８５（ｓ，ＯＣＨ３），４．０３−４．１７（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２Ｏ），６．８６（ｓ，Ｈ−８），６．８７（ｄｄ，Ｈ−６），及び７．６４（ｄ，Ｈ−５）。
【０１５９】
ステップ６：９ａ−（２−ヨードエチル）−７−メトキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
メタンスルホン酸２−（２−メトキシ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−８ａＨ−フルオレン−８ａ−イル）エチル（４９．７ｍｇ，０．１４２ｍｍｏｌ）のアセトン（２．０ｍＬ）溶液をヨウ化ナトリウム（８５ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を撹拌し、６０℃の油浴で１６時間加熱した。冷却後に混合物をアセトン（２ｍＬ）で希釈し、０．４５μｍ  Ａｃｒｏｄｉｓｃフィルターで濾過した。濾液を減圧蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に取り、再び濾過した。濾液をＢｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  １２Ｍ  ＫＰ−Ｓｉｌカラム（１２ｍｍ×１５ｃｍ）でクロマトグラフィーにより精製し、カラムを４：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出させ、６ｍＬフラクションを３０秒毎に採取した。フラクション９−１１から９ａ−（２−ヨードエチル）−７−メトキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンが油状物として得られた。
【０１６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ２．０３及び２．２０（２ｄｄｄ，１−ＣＨ２），２．０８（ｓ，４−ＣＨ３），２．２４（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２Ｉ），２．５１及び２．６１（２ｄｄｄ，２−ＣＨ２），２．８０及び２．９７（２ｄ，９−ＣＨ２），２．８５及び２．９５（２ｍ，ＣＨ２ＣＨ２Ｉ），３．８６（ｓ，ＯＣＨ３），６．８６（ｂｒ  ｓ，Ｈ−８），６．８７（ｄｄ，Ｈ−６），及び７．６４（ｄ，Ｈ−５）。
【０１６１】
ステップ７：２−メトキシ−５−メチルギバー１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−６−オン
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．０１５ｍＬ，０．１０７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロ（ＴＨＦ，１．０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下におき、氷浴で冷却し、ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍヘキサン溶液（０．０６１ｍＬ，０．０９８ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を０℃で３５分間撹拌した後、ドライアイス−アセトン浴で冷却し、５分間エージングした後、９ａ−（２−ヨードエチル）−７−メトキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（３４ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液で処理した。反応混合物を−７８℃から室温まで４時間かけて昇温させ、室温で２１時間撹拌した後、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（０．５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。有機相を水（５ｍＬ）とブライン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧蒸発させると油状物が得られた。この材料をＢｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  １２Ｍ  ＫＰ−Ｓｉｌカラム（１２ｍｍ×１５ｃｍ）でクロマトグラフィーにより精製し、カラムを６：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出させ、７ｍＬフラクションを３０秒毎に採取した。フラクション１６−２０を合わせて減圧蒸発させると、２−メトキシ−５−メチルギバーｌ（１０ａ），２，４，４ｂ−テトラエン−６−オンと出発材料９ａ−（２−ヨードエチル）−７−メトキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンの混合物が油状物として得られた。
【０１６２】
ステップ８：２−ヒドロキシ−５−メチルギバー１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−６−オン
ステップ７からの生成物混合物（２１．７ｍｇ，約０．１ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液を室温で塩化アルミニウム（７５ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）とエタンチオール（０．０３２ｍＬ，０．４３ｍｍｏｌ）で処理した。室温で５８分間撹拌後、黄色溶液を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（９ｍｌ）で処理し、水（４ｍＬ）とブライン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧蒸発させると、固体膜が得られた。固体を温ＥｔＯＨ（１ｍＬ）に取り、０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレート２枚にアプライし、１：１−ヘキサン−ＥｔＯＡｃで展開した。２本のＵＶ可視バンドを採取し、ＥｔＯＡｃで溶出させ、減圧濃縮し、多少のアセトンを含有するベンゼンから残渣を凍結乾燥した。Ｒｆ０．４７−０．５７のバンドから主に２−ヒドロキシ−５−メチルギバー１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−６−オンが非晶質固体として得られた（副生成物９ａ−ヨードエチルを約１６％含有）。
【０１６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ１．６３−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｄｄ，１Ｈ），１．９８（ｄ，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．３３（ｍ，１Ｈ），３．００（ｄ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，１Ｈ），３．２５（ｄ，１Ｈ），５．９０（ｂｓ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，１Ｈ），６．８９（ｂｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ）。
【０１６４】
（実施例３−２１）
上記実施例に記載したと同様の方法を使用して以下の化合物を製造した。
【０１６５】
【表１】
2008518960.tif 000014
【０１６６】
【表２】
2008518960.tif 000015
2008518960.tif 000016
2008518960.tif 000017
【０１６７】
【表３】
2008518960.tif 000018
【０１６８】
【表４】
2008518960.tif 000019
【０１６９】
【表５】
2008518960.tif 000020
【０１７０】
エストロゲン受容体結合アッセイ
エストロゲン受容体リガンド結合アッセイはトリチウム化エストラジオールと組換え発現させたエストロゲン受容体の使用を利用するシンチレーション近接アッセイとして設計する。全長組換えヒトＥＲ−α及びＥＲ−β蛋白質をバキュロウイルス発現システムで生産する。６ｍＭ  α−モノチオグリセロールを加えたリン酸緩衝食塩水でＥＲ−α又はＥＲ−β抽出液を４００倍に希釈する。希釈した受容体調製液の２００μＬアリコートを９６−ウェルＦｌａｓｈｐｌａｔｅの各ウェルに加える。プレートをサランラップで覆い、４℃で一晩インキュベートする。
【０１７１】
翌朝、１０％ウシ血清アルブミンを加えたリン酸緩衝食塩水の２０ｕｌアリコートを９６ウェルプレートの各ウェルに加え、４℃で２時間インキュベートする。次に、２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．２）、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０％グリセロール、５０ｍＭ  ＫＣｌ、及び６ｍＭ  α−モノチオグリセロールを加えた緩衝液２００ｕｌでプレートを洗浄する。これらの受容体を被覆したプレートでアッセイを開始するために、９６ウェルプレートの各ウェルに同一緩衝液１７８ｕｌを加える。３Ｈ−エストラジオールの１０ｎＭ溶液２０ｕｌをプレートの各ウェルに加える。
【０１７２】
０．０１ｎＭ〜１０００ｎＭの濃度範囲で試験化合物を評価する。試験化合物ストック溶液はアッセイでの試験に所望される最終濃度の１００倍の１００％ＤＭＳＯ溶液とする。９６ウェルプレートの試験ウェル中のＤＭＳＯの量は１％を越えるべきでない。アッセイプレートへの最終添加は１００％ＤＭＳＯで調製した試験化合物の２ｕｌアリコートとする。プレートを密閉し、室温で３時間平衡化する。９６ウェルプレートをカウントするように装備したシンチレーションカウンターでプレートをカウントする。
【０１７３】
実施例１〜２１の化合物はエストロゲン受容体αサブタイプに対してＩＣ５０＝５４〜＞１０００ｎｍ、エストロゲン受容体βサブタイプに対してＩＣ５０＝１〜３３ｎｍの結合親和性を示す。
【０１７４】
医薬組成物
本発明の特定実施形態として、合計量５８０〜５９０ｍｇとするために十分な微粉状ラクトースと実施例１の化合物２５ｍｇを配合し、サイズ０ハードゼラチンカプセルに充填する。
【国際調査報告】
2008518960.tif 000022
2008518960.tif 000023