(57)【要約】  本発明は、四環スルホンアミド化合物、有効量の四環スルホンアミド化合物を含む組成物、および炎症性疾患、再灌流傷害、糖尿病、糖尿病性合併症、臓器移植に起因する再酸素化障害、虚血性状態、パーキンソン病、腎不全、血管疾患、心血管疾患、または癌を治療または予防するための方法であって、それを必要とする被験体に有効量の四環スルホンアミド化合物を投与する工程を含む方法、に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2008531563.tif 000025
を有する化合物であって、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４基のうちの１つは−ＮＨＳＯ２（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）であり、残りの基は同時に−Ｈであり、
Ｒ５およびＲ６は独立して−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−フェニル、または−ベンジルであり、ここで該−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−フェニル、またはベンジルは非置換であるかまたは−ハロ、−ＯＨまたは−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）のうちの１つまたは複数で置換されており、ここでＺ３およびＺ４は独立して−Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、該−Ｃ１〜Ｃ５アルキルは非置換であるかまたは−ハロ、−ヒドロキシまたは−ＮＨ２のうちの１つまたは複数で置換されており；またはＮ、Ｚ３およびＺ４は一緒になって、３から７員の窒素含有単環式複素環を形成しており、該複素環は非置換であるかまたは−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−ハロ、−ハロ置換されたＣ１〜Ｃ５アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または−ＮＯ２のうちの１つから３つで置換されており、ここでＲａは出現するごとに独立して−Ｈ、−ベンジル、または−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり；またはＮ、Ｒ５およびＲ６は一緒になって、３から７員の窒素含有単環式複素環を形成しており、該複素環は非置換であるかまたは−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ置換されたＣ１〜Ｃ５アルキル、−ハロ、−ハロ置換されたＣ１〜Ｃ５アルキル、ハロ置換されたフェニル、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−（Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキル）置換されたフェニル、シアノ置換されたフェニル、−Ｎ（Ｒａ）２、−（Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＯＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）−ＣＯＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または−ＮＯ２のうちの１つから３つで置換されており、ここでＲａは出現するごとに独立して−Ｈ、ベンジル、または−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、かつ
ｎが１から５の範囲の整数である
化合物、または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項２】
Ｒ１が−ＮＨＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が−ＮＨＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が−ＮＨＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が−ＮＨＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５およびＲ６が各々Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５およびＲ６が各々メチルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
ｎが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ｎが２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
ｎが３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５、Ｒ６、およびこれらが結合している窒素原子は一緒になって、モルホリノ基を形成している、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
構造
【化２】
2008531563.tif 000026
を有する請求項３に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１３】
構造
【化３】
2008531563.tif 000027
を有する請求項３に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１４】
構造
【化４】
2008531563.tif 000028
を有する請求項４に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１５】
構造
【化５】
2008531563.tif 000029
を有する請求項４に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１６】
生理学的に受容可能なビヒクル、および請求項１に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩の有効量からなる組成物。
【請求項１７】
癌を治療するための方法であって、それを必要とする被験体に請求項１に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩の有効量を投与する工程からなる方法。
【請求項１８】
前記癌が肺癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚癌、脳腫瘍、中枢神経系の癌、卵巣癌、子宮癌、胃癌、膵臓癌、食道癌、腎臓癌、肝臓癌、または頭部および頸部の癌である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記癌が脳腫瘍またはメラノーマである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記脳腫瘍が転移性脳腫瘍または神経膠種である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記神経膠種が毛様細胞性星状細胞腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、または多形性膠芽腫である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
有効量の他の抗癌剤を投与する工程をさらに含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２３】
他の抗癌剤がテモゾロマイド、プロカルバジン、ダカルバジン、インターロイキン−２、イリノテカン、またはこれらの組合せである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
腎不全を治療するための方法であって、それを必要とする被験体に請求項１に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩の有効量を投与する工程からなる方法。
【請求項２５】
前記腎不全が慢性腎不全または急性腎不全である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
再灌流傷害を治療するための方法であって、それを必要とする被験体に請求項１に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩の有効量を投与する工程からなる方法。
【請求項２７】
前記再灌流傷害が卒中または心筋梗塞である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
炎症性疾患を治療するための方法であって、それを必要とする被験体に請求項１に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩の有効量を投与する工程からなる方法。
【請求項２９】
前記炎症性疾患が関節の炎症性疾患、歯肉の慢性炎症性疾患、炎症性腸疾患、炎症性肺疾患、中枢神経系の炎症性疾患、眼の炎症性疾患、グラム陽性ショック、グラム陰性ショック、出血性ショック、アナフィラキシー性ショック、外傷性ショックまたは化学療法性ショックである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
糖尿病を治療するための方法であって、それを必要とする被験体に請求項１に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩の有効量を投与する工程からなる方法。
【請求項３１】
前記糖尿病がＩ型糖尿病またはＩＩ型糖尿病である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
虚血性状態を治療するための方法であって、それを必要とする被験体に請求項１に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩の有効量を投与する工程からなる方法。
【請求項３３】
前記虚血性状態が心筋虚血、安定狭心症、不安定狭心症、卒中、虚血性心疾患、または脳虚血である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
臓器移植に起因する再酸素化障害を治療するための方法であって、それを必要とする被験体に請求項１に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩の有効量を投与する工程からなる方法。
【請求項３５】
パーキンソン病を治療するための方法であって、それを必要とする被験体に請求項１に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩の有効量を投与する工程からなる方法。
【請求項３６】
血管疾患を治療するための方法であって、それを必要とする被験体に請求項１に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩の有効量を投与する工程からなる方法。
【請求項３７】
前記血管疾患が末梢動脈閉塞、閉塞性血栓血管炎、レイノー病および現象、肢端チアノーゼ、肢端紅痛症、静脈血栓症、拡張蛇行静脈、動静脈フィステル、リンパ水腫、または脂肪性浮腫である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
糖尿病性合併症を治療するための方法であって、それを必要とする被験体に請求項１に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩の有効量を投与する工程からなる方法。
【請求項３９】
心血管疾患を治療するための方法であって、それを必要とする被験体に請求項１に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩の有効量を投与する工程からなる方法。
【請求項４０】
前記心血管疾患が慢性心不全、心房細動、上室性頻拍症、心房粗動、または発作性心房頻拍症である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
有効量のテモゾロマイドと、生理学的に受容可能な担体またはビヒクルと、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩の有効量と、からなる組成物。
【請求項４２】
有効量のプロカルバジンと、生理学的に受容可能な担体またはビヒクルと、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩の有効量と、からなる組成物。
【請求項４３】
有効量のダカルバジンと、生理学的に受容可能な担体またはビヒクルと、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩の有効量と、からなる組成物。
【請求項４４】
有効量のイリノテカンと、生理学的に受容可能な担体またはビヒクルと、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩の有効量と、からなる組成物。
【請求項４５】
有効量のインターロイキン−２と、生理学的に受容可能な担体またはビヒクルと、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩の有効量と、からなる組成物。
【請求項４６】
構造
【化６】
2008531563.tif 000030
を有する請求項５に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、四環スルホンアミド化合物、有効量の四環スルホンアミド化合物を含む組成物、ならびに炎症性疾患、再灌流傷害、糖尿病、糖尿病性合併症、臓器移植に起因する再酸素化障害、虚血性状態、パーキンソン病、腎不全、血管疾患、心血管疾患、または癌を治療または予防するための方法であって、それを必要とする被験体に有効量の四環スルホンアミド化合物を投与する工程を含む方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本出願は、その全文を本願明細書に援用する２００５年２月２５日に出願された米国特許仮出願第６０／６５６７４７号の利益を主張するものである。
【０００３】
関節炎、大腸炎、および自己免疫性糖尿病などの炎症性疾患は通常、再灌流傷害に付随する障害、例えば卒中および心臓麻痺とは異なる障害として現れ、異なる実体として臨床的に現れることがあり得る。しかしながら、これら２つのタイプの障害の間に共通する発症機序が存在し得る。特に、炎症性疾患および再灌流傷害は前炎症性サイトカインおよびケモカインの合成を誘発する可能性があり、それが今度は一酸化窒素および超酸化物などの細胞毒性のフリーラジカルの生成につながる可能性がある。ＮＯおよび超酸化物は反応してペルオキシ亜硝酸（ＯＮＯＯ−）を形成し得る（非特許文献１）。
【０００４】
炎症性疾患および再灌流傷害で観察されるＯＮＯＯ−誘発性の細胞壊死には核内酵素ポリ（ＡＤＰ−リボース）シンテターゼ（ＰＡＲＳ）の活性化が関与する。ＰＡＲＳの活性化は、炎症および再灌流傷害で観察される細胞媒介性の死における重要な段階であると考えられる（非特許文献２）。
【０００５】
いくつかのＰＡＲＳ阻害剤が当該技術で述べられてきた。例えば非特許文献３および非特許文献４、特許文献１乃至１１並びに非特許文献５乃至非特許文献９を参照されたい。ＰＡＲＳ阻害剤の投与に付随する副作用は非特許文献１０で検討された。
【０００６】
イソキノリン化合物が以前に当該技術分野で検討された。例えば、細胞毒性の非カンプトセシントポイソメラーゼＩ阻害剤が非特許文献１１および非特許文献１２に報告されており、インデノ［１，２−ｃ］イソキノリンが抗腫瘍薬剤としてクシュマン（Ｃｕｓｈｍａｎ）らの特許文献１２に、腫瘍抑制剤としてフルバータ（Ｈｒｂａｔａ）らの特許文献１３に報告されている。
【０００７】
イソキノリン化合物の合成が報告されている。例えば、非特許文献１３乃至非特許文献１７を参照されたい。
【特許文献１】国際公開第００／３９１０４号パンフレット
【特許文献２】国際公開第００／３９０７０号パンフレット
【特許文献３】国際公開第９９／５９９７５号パンフレット
【特許文献４】国際公開第９９／５９９７３号パンフレット
【特許文献５】国際公開第９９／１１６４９号パンフレット
【特許文献６】国際公開第９９／１１６４５号パンフレット
【特許文献７】国際公開第９９／１１６４４号パンフレット
【特許文献８】国際公開第９９／１１６２８号パンフレット
【特許文献９】国際公開第９９／１１６２３号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第９９／１１３１１号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第００／４２０４０号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第００／２１５３７号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第９３／０５０２３号パンフレット
【非特許文献１】スザボ（Ｓｚａｂｏ）ら、Ｓｈｏｃｋ、第６巻、７９−８８ページ、１９９６年
【非特許文献２】スザボら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．、第１９巻、２８７−９８ページ、１９９８年
【非特許文献３】バナシク（Ｂａｎａｓｉｋ）ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、第２６７巻、１５６９−７５ページ、１９９２年
【非特許文献４】バナシクら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、第１３８巻、１８５−９７ページ、１９９４年
【非特許文献５】ザンク（Ｚｈａｎｇ）ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、第２７８巻、５９０−９８ページ、２０００年
【非特許文献６】ホワイト（Ｗｈｉｔｅ）ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、第４３巻、４０８４−４０９７ページ、２０００年
【非特許文献７】グリフィン（Ｇｒｉｆｆｉｎ）ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、第４１巻、５２４７−５２５６ページ、１９９８年
【非特許文献８】シンクウィン（Ｓｈｉｎｋｗｉｎ）ら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、第７巻、２９７−３０８ページ、１９９９年
【非特許文献９】ソリアーノ（Ｓｏｒｉａｎｏ）ら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第７巻、１０８−１１３ページ、２００１年
【非特許文献１０】ミラン（Ｍｉｌａｎ）ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２２３巻、５８９−５９１ページ、１９８４年
【非特許文献１１】クシュマンら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、第４３巻、３６８８−３６９８ページ、２３００
【非特許文献１２】クシュマンら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、第４２巻、４４６−５７ページ、１９９９年
【非特許文献１３】ワウゾネク（Ｗａｗｚｏｎｅｋ）ら、Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．、第１４巻、１６３−８ページ、１９８２年
【非特許文献１４】ワウゾネクら、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．、第５９巻、２８３３ページ、１９８１年
【非特許文献１５】アンドイ（Ａｎｄｏｉ）ら、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ、第４７巻、１０１４−１７ページ、１９７４年
【非特許文献１６】ドゥセムンド（Ｄｕｓｅｍｕｎｄ）ら、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒ．），第３  １７巻、３８１−２ページ、１９８４年
【非特許文献１７】ラル（Ｌａｌ）ら、Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．，Ｓｅｃｔ．Ｂ，３８Ｂ、３３−３９ページ、１９９９年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
しかしながら、当該技術分野では、炎症性疾患、再灌流傷害、糖尿病、糖尿病性合併症、臓器移植に起因する再酸素化障害、虚血性状態、パーキンソン病、腎不全、血管疾患、心血管疾患、または癌を治療または予防するために有用な化合物が依然として必要とされている。
【０００９】
本出願の第２節（背景技術）におけるどのような参考文献の引用も、参考文献が従来技術であると是認するものではない。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
１態様では、本発明は式（Ｉ）の化合物
【００１１】
【化１】
2008531563.tif 000002
およびその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４基のうちの１つは−ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）であり、残りの基は同時に−Ｈであり；Ｒ５およびＲ６は独立して−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−フェニル、または−ベンジルであってこれらの−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−フェニル、またはベンジルは非置換であるかまたは−ハロ、−ＯＨまたは−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）のうちの１つまたは複数で置換され、Ｚ３およびＺ４は独立して−Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ５アルキルであって、該Ｃ１〜Ｃ５アルキルは非置換であるかまたは−ハロ、−ヒドロキシまたは−ＮＨ２のうちの１つまたは複数で置換され；またはＮ、Ｚ３およびＺ４は一緒になって、３から７員の窒素含有単環式複素環を形成しており、該複素環は非置換であるかまたは−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−ハロ、−ハロ置換されたＣ１〜Ｃ５アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または−ＮＯ２のうちの１つから３つで置換されており、ここでＲａは出現するごとに独立して−Ｈ、ベンジル、または−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり；またはＮ、Ｒ５およびＲ６は一緒になって、３から７員の窒素含有単環式複素環を形成しており、該複素環は非置換であるかまたは−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ置換されたＣ１〜Ｃ５アルキル、−ハロ、−ハロ置換されたＣ１〜Ｃ５アルキル、ハロ置換されたフェニル、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−（Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキル）置換されたフェニル、シアノ置換されたフェニル、−Ｎ（Ｒａ）２、−（Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＯＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）−ＣＯＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または−ＮＯ２のうちの１つから３つで置換されており、ここでＲａは出現するごとに独立して−Ｈ、ベンジル、または−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり；かつｎは１から５の範囲の整数である。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩（「四環スルホンアミド化合物」）は炎症性疾患、再灌流傷害、糖尿病、糖尿病性合併症、臓器移植に起因する再酸素化障害、虚血性状態、パーキンソン病、腎不全、血管疾患、心血管疾患、または癌（各々は「状態」である）を治療または予防するのに有用である。
【００１３】
状態を治療または予防するための方法も本発明によって提供され、この方法は、そのような治療または予防を必要とする被験体に有効量の四環スルホンアミド化合物を投与する工程を含む。
【００１４】
本発明はさらに、有効量の四環スルホンアミド化合物および生理学的に受容可能な担体またはビヒクルを含む組成物を提供する。
本発明の詳細は、付随する下記の説明の中で述べられる。
本願明細書に述べられるものと類似した、または同等のいずれの方法および材料も本発明の実施または試験で使用することができるが、ここでは例示的な方法および材料を記載する。本発明の他の特徴、目的、および利点はこの説明および特許請求の範囲から明らかであろう。本願明細書に引用されたすべての特許および刊行物を本願明細書に援用する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
４．１  定義および略語
以下の定義は、四環スルホンアミド化合物に関して使用される。
本願明細書で使用される「−Ｃ１〜Ｃ５アルキル」という用語は、１から５個の炭素原子を有する直鎖または分枝非環式炭化水素を指し、炭化水素の水素原子のうちの１つが一重結合で置換されている。代表的な直鎖−Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、および−ｎ−ペンチルを含む。代表的な分枝−Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、−イソプロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−イソペンチル、−ネオペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、および１，２−ジメチルプロピルを含む。
【００１６】
本願明細書で使用される「−Ｃ１〜Ｃ６アルキル」という用語は、１から６個の炭素原子を有する直鎖または分枝非環式炭化水素を指し、炭化水素の水素原子のうちの１つが一重結合で置換されている。代表的な直鎖−Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチル、および−ｎ−ヘキシルを含む。代表的な分枝−Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、−イソプロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−イソペンチル、−ネオペンチル、１−メチルブチル、−イソヘキシル、−ネオヘキシル、−２−メチルブチル、−３−メチルブチル、−１，１−ジメチルプロピル、および−１，２−ジメチルプロピルを含む。
【００１７】
本願明細書で使用される「−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」という用語は、１から１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝非環式炭化水素を指し、炭化水素の水素原子のうちの１つが一重結合で置換されている。代表的な直鎖−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、イソヘキシル、イソヘプチル、イソオクチル、イソノニル、およびイソデシルを含む。
【００１８】
本願明細書で使用される「−Ｃ１〜Ｃ５アルキレン」という用語は、１から５個の炭素原子を有する直鎖または分枝非環式炭化水素を指し、炭化水素の水素原子のうちの２つが一重結合で置換されている。代表的な−Ｃ１〜Ｃ５アルキレン基は、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、およびペンチレンを含む。他の−Ｃ１〜Ｃ５アルキレン基は、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−を含む。
【００１９】
「３から７員の窒素含有単環式複素環」は、単環の３から７員の芳香族または非芳香族の単環シクロアルキル基を指し、シクロアルキル基の環炭素原子のうちの１つが窒素原子で置換されており、シクロアルキル基の残りの環炭素原子のうちの０〜４個が独立してＮ、ＯまたはＳ原子で置換されていてもよい。３から７員の窒素含有単環式複素環は、窒素、硫黄、または炭素原子を介して結合することができる。３から７員の窒素含有単環式複素環の代表例は、限定はされないが、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、オキサジニル、チアジニル、ジアジニル、トリアジニル、テトラジニル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、イソキサゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、およびモルホリニルを含む。１実施形態では、３から７員の窒素含有単環式複素環は、−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−ハロ、−ハロ置換されたＣ１〜Ｃ５アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または−ＮＯ２から独立して選択される３個以下の基で置換されており、ここでＲａは出現するごとに独立して−Ｈ、−ベンジル、または−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである。
【００２０】
「ハロ」は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。
「被験体」は哺乳動物、例えばヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、または例えばサル、チンパンジー、ヒヒ、またはアカゲザルなどのようなヒト以外の霊長類、である。１実施形態において、被験体はヒトである。
【００２１】
代表的な「薬学的に許容可能な塩」は、例えば酢酸塩、アムソネート（４，４−ジアミノスチルベン−２，２−ジスルホネート）、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、エデト酸カルシウム、ショウノウスルホン酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、クラブラリエート、ジヒドロクロリド、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フィウナレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩（１，１−メテン−ビス−２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩、エインボネート）、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、スラメート、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイド、吉草酸塩などの水溶性および水に不溶性の塩を含む。水和物は薬学的に許容可能な塩の別の例である。
【００２２】
１実施形態では、薬学的に許容可能な塩はメシル酸塩である。
他の実施形態では、薬学的に許容可能な塩はショウノウスルホン酸塩である。
四環スルホンアミド化合物に関して使用されるときの「有効量」は、状態を治療または予防するのに有効な量である。
他の抗癌剤に関して使用されるときの「有効量」は、単独でまたは四環スルホンアミド化合物と組み合わせて癌を治療または予防するのに有効な量である。「〜と組み合わせて」は、同じ組成物の中、および別々の組成物の中での投与を含む。後者の例では、抗癌剤は、四環スルホンアミド化合物がその予防効果または治療効果を発揮している時間中に投与され、または逆の場合も同様である。
【００２３】
４．２  式（Ｉ）の四環スルホンアミド化合物
本発明は式（Ｉ）に記載の四環スルホンアミド化合物
【００２４】
【化２】
2008531563.tif 000003
およびその薬学的に許容可能なその塩を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は式（Ｉ）の化合物に関して上記に定義されたものと同じである。
【００２５】
１実施形態では、Ｒ１は−ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は各々水素である。
別の実施形態では、Ｒ２は−ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）であり、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は各々水素である。
【００２６】
別の実施形態では、Ｒ３は−ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は各々水素である。
さらに別の実施形態では、Ｒ４は−ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は各々水素である。
【００２７】
１実施形態では、ｎは１である。
別の実施形態では、ｎは２である。
さらに別の実施形態では、ｎは３である。
さらに別の実施形態では、ｎは４である。
さらなる実施形態では、ｎは５である。
別の実施形態では、Ｎ、Ｒ５およびＲ６は一緒になって、３から７員の窒素含有単環式複素環を形成しており、該複素環は非置換であるかまたは−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−ハロ、−ハロ置換されたＣ１〜Ｃ５アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または−ＮＯ２のうちの１つから３つで置換されており、ここでＲａは出現するごとに独立して−Ｈ、ベンジル、または−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである。
【００２８】
様々な実施形態では、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）は
【００２９】
【化３】
2008531563.tif 000004
である。
式（Ｉ）の四環スルホンアミド化合物の具体的な例は、下記の式（Ｉａ）の化合物
【００３０】
【化４】
2008531563.tif 000005
【００３１】
【表１】
2008531563.tif 000006
および薬学的に許容可能なその塩を含む。
式（Ｉ）の四環スルホンアミド化合物の他の具体的な例は、下記の式（Ｉｂ）の化合物
【００３２】
【化５】
2008531563.tif 000007
【００３３】
【表２】
2008531563.tif 000008
および薬学的に許容可能なその塩を含む。
式（Ｉ）の四環スルホンアミド化合物の他の具体的な例は、下記の式（Ｉｃ）の化合物
【００３４】
【化６】
2008531563.tif 000009
【００３５】
【表３】
2008531563.tif 000010
および薬学的に許容可能なその塩を含む。
式（Ｉ）の四環スルホンアミド化合物の他の具体的な例は、下記の式（Ｉｄ）の化合物
【００３６】
【化７】
2008531563.tif 000011
【００３７】
【表４】
2008531563.tif 000012
および薬学的に許容可能なその塩を含む。
４．３  四環スルホンアミド化合物を作製するための方法
四環スルホンアミド化合物を作製するのに有用な方法は下記の実施例で述べられ、スキーム１に一般化され
【００３８】
【化８】
2008531563.tif 000013
ここで、Ｘは−Ｃｌまたは−Ｂｒであり、ｎ、Ｒ５およびＲ６は式（Ｉ）の化合物に関して上記に定義されたものと同じである。
【００３９】
ホモフタル酸無水物１を、塩基、例えばアミン塩基の存在下で式２のニトロベンゼン化合物と結合させて、式３の四環ニトロ中間体を得ることができる。３のニトロ基を、例えばプラチナもしくはパラジウム触媒による触媒水素化を使用して還元し、式４のアミノ化合物を得ることができる。４のアミノ基を、式５の塩化スルホニル化合物と反応させて、式６の塩化もしくは臭化スルホンアミド化合物を得ることができる。次いで６の塩素または臭素原子を式ＮＨ（Ｒ５）（Ｒ６）のアミンで置換して式（Ｉ）の四環スルホンアミド化合物を得ることができる。
【００４０】
４．４  四環スルホンアミド化合物の使用
本発明によると、四環スルホンアミド化合物は状態の治療または予防を必要とする被験体に投与される。
４．４．１  炎症性疾患の治療または予防
四環スルホンアミド化合物を使用して炎症性疾患を治療することができる。炎症性疾患は身体組織の炎症がある場合に生じ得る。この炎症性疾患は局所性の炎症反応および全身性の炎症を含む。四環スルホンアミド化合物を使用して治療可能または予防可能な炎症性疾患の例は、限定はされないが、臓器移植拒絶反応；関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、および骨吸収の増大に付随する骨疾患を含めた関節の慢性炎症性疾患；回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、クローン病などの炎症性腸疾患；喘息、成人呼吸窮迫症候群、および慢性閉塞性気道疾患などの炎症性肺疾患；角膜ジストロフィ、トラコーマ、オンコセルカ症、ブドウ膜炎、交感性眼炎、および眼内炎を含めた眼の炎症性疾患；歯肉炎および歯周炎を含めた歯肉の慢性炎症性疾患；結核；ハンセン病；尿毒性合併症、糸球体腎炎、およびネフローゼを含めた腎臓の炎症性疾患；硬化性皮膚炎、乾癬、および湿疹を含めた皮膚の炎症性疾患；神経系の慢性脱髄疾患、多発性硬化症、エイズに関連する神経変性、およびアルツハイマー病を含めた中枢神経系の炎症性疾患、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、およびウィルス性または自己免疫性の脳炎；ならびに子癇前症、慢性肝不全、および脳および脊髄の損傷を含めた重大な炎症要素を有し得る様々な他の疾患を含む。炎症性疾患はまた、グラム陽性もしくはグラム陰性のショック、出血性もしくはアナフィラキシー性ショック、または前炎症性サイトカインに反応して癌の化学療法によって誘発されるショック、例えば前炎症性サイトカインに付随するショックによって例示される身体の全身性炎症であることもあり得る。そのようなショックは、例えば癌の治療で投与される化学療法薬によって誘発されることもあり得る。
【００４１】
１実施形態では、炎症性疾患は関節の炎症性疾患、歯肉の慢性炎症性疾患、炎症性腸疾患、炎症性肺疾患、中枢神経系の炎症性疾患、眼の炎症性疾患、グラム陽性ショック、グラム陰性ショック、出血性ショック、アナフィラキシー性ショック、外傷性ショックまたは化学療法性ショックである。
【００４２】
４．４．２  再灌流傷害の治療または予防
四環スルホンアミド化合物を使用して再灌流傷害を治療することができる。再灌流は虚血の後に血管内の血流が再開される過程を指し、例えば血管の狭窄または閉塞の後に続いて起こる。再灌流傷害は心筋梗塞、卒中などの自然発生的症状発現の後に続いて、または血管内の血流が意図的または非意図的に遮断される外科的処置の間に起こり得る。四環スルホンアミド化合物を使用して治療可能または予防可能な再灌流傷害の例は、限定はされないが、腸の再灌流傷害、心筋の再灌流傷害、および心肺バイパス手術、大動脈瘤治療手術、頚動脈血管内膜切除術、または出血性ショックに起因する再灌流傷害を含む。
【００４３】
１実施形態では、再灌流傷害は心肺バイパス手術、大動脈瘤治療手術、頚動脈血管内膜切除術、または出血性ショックに起因する。
４．４．３  臓器移植に起因する再酸素化障害の治療または予防
四環スルホンアミド化合物を使用して臓器移植に起因する再酸素化障害を治療または予防することができる。四環スルホンアミド化合物を使用して治療可能または予防可能な再酸素化障害の例は、限定はされないが、以下の臓器：心臓、肺、肝臓、腎臓、膵臓、腸、および角膜の移植を含む。
【００４４】
１実施形態では、臓器移植に起因する再酸素化障害は臓器の移植中に起こる。
４．４．４  虚血性状態の治療または予防
四環スルホンアミド化合物を使用して虚血性状態を治療または予防することができる。四環スルホンアミド化合物を使用して治療可能または予防可能な虚血性状態の例は、限定はされないが、安定狭心症、不安定狭心症、心筋虚血、肝臓虚血、腸間膜動脈虚血、虚血性心疾患、腸虚血、重篤四肢虚血、慢性の重篤四肢虚血、脳虚血、急性心虚血、および中枢神経系の虚血性疾患、例えば卒中または脳虚血などを含む。
【００４５】
１実施形態では、虚血性状態は心筋虚血、安定狭心症、不安定狭心症、卒中、虚血性心疾患、または脳虚血である。
４．４．５  腎不全の治療または予防
四環スルホンアミド化合物を使用して腎不全を治療または予防することができる。
１実施形態では、腎不全は慢性の腎不全である。
他の実施形態では、腎不全は急性の腎不全である。
４．４．６  血管疾患の治療または予防
四環スルホンアミド化合物を使用して心血管疾患以外の血管疾患を治療または予防することができる。四環スルホンアミド化合物を使用して治療可能または予防可能な血管疾患の例は、限定はされないが、末梢動脈閉塞、閉塞性血栓血管炎、レイノー病および現象、肢端チアノーゼ、肢端紅痛症、静脈血栓症、拡張蛇行静脈、動静脈フィステル、リンパ水腫、および脂肪性浮腫を含む。
【００４６】
４．４．７  心血管疾患の治療または予防
四環スルホンアミド化合物を使用して心血管疾患を治療または予防することができる。四環スルホンアミド化合物を使用して治療可能または予防可能な心血管疾患の例は、限定はされないが、慢性の心不全、アテローム性動脈硬化症、鬱血性心不全、高コレステロール血症、循環系のショック、心筋症、心臓移植、心筋梗塞、および例えば心房細動、上室性頻拍症、心房粗動、および発作性心房頻拍症などの心不整脈を含む。
【００４７】
１実施形態では、心血管疾患は慢性の心不全である。
他の実施形態では、心血管疾患は心不整脈である。
さらに別の実施形態では、心不整脈は心房細動、上室性頻拍症、心房粗動、または発作性心房頻拍症である。
４．４．８  糖尿病または糖尿病性合併症の治療または予防
四環スルホンアミド化合物を使用して糖尿病またはその合併症を治療または予防することができる。四環スルホンアミド化合物を使用して治療可能または予防可能な糖尿病の例は、限定はされないが、Ｉ型の糖尿病（インスリン依存性糖尿病）、ＩＩ型の糖尿病（インスリン非依存性糖尿病）、妊娠性糖尿病、自己免疫性糖尿病、異常インスリン症、膵臓病に起因する糖尿病、他の内分泌疾患（例えばクッシング症候群、末端肥大症、褐色細胞腫、グルカゴン産生腫瘍、原発性アルドステロン症、またはソマトスタチン産生腫瘍など）に付随する糖尿病、Ａ型のインスリン抵抗性症候群、Ｂ型のインスリン抵抗性症候群、リパトロフィ糖尿病、およびベータ細胞毒素により誘発される糖尿病を含む。
【００４８】
四環スルホンアミド化合物を使用して糖尿病の合併症を治療または予防することもできる。四環スルホンアミド化合物を使用して治療可能または予防可能な糖尿病の合併症の例は、限定はされないが、糖尿病性の白内障、緑内障、網膜症、腎障害（例えばミクロアルブミン尿症および進行性の糖尿病性腎障害など）、多発性神経障害、足の壊疽、免疫複合体の脈管炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、アテローム動脈硬化性の冠状動脈疾患、末梢動脈疾患、非ケトン性高血糖性高浸透圧性昏睡、単発神経炎、自律性ニューロパシー、足の潰瘍、関節の不具合、および皮膚または粘膜の合併症（例えば感染症、脛の斑点、カンジダ菌感染または糖尿病性リポイド類壊死症）、高脂質血症、高血圧、インスリン抵抗性症候群、冠状動脈疾患、網膜症、糖尿病性神経障害、多発性神経障害、単発神経炎、自律性ニューロパシー、足の潰瘍、関節の不具合、真菌感染、心筋症、および細菌感染を含む。
【００４９】
４．４．９  パーキンソン病の治療または予防
四環スルホンアミド化合物を使用してパーキンソン病を治療または予防することができる。
４．４．１０  癌の治療または予防
四環スルホンアミド化合物を使用して癌を治療または予防することができる。
本発明は、癌を治療または予防するための方法であって、そのような治療または予防を必要とする被験体に有効量の四環スルホンアミド化合物および有効量の他の抗癌剤を投与する工程を含む方法を提供する。
【００５０】
四環スルホンアミド化合物を使用して治療可能または予防可能な癌の例は、限定はされないが、以下で表１に開示される癌およびその転移を含む。
【００５１】
【表５】
2008531563.tif 000014
2008531563.tif 000015
2008531563.tif 000016
１実施形態では、癌は肺癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚癌、脳腫瘍、中枢神経系の癌、卵巣癌、子宮癌、胃癌、膵臓癌、食道癌、腎臓癌、肝臓癌、または頭部および頸部の癌である。
【００５２】
他の実施形態では、癌は転移性の癌である。
さらに別の実施形態では、治療を必要とする被験体は癌の治療を以前に受けたか、または現在受けている。この治療は、限定はされないが、先行する化学療法、放射線治療、手術、または癌ワクチンの投与などの免疫療法を含む。
【００５３】
四環スルホンアミド化合物はまた、ウィルスによって引き起こされる癌の治療または予防にとって有用である。そのようなウィルスは子宮頸癌につながり得るヒトパピローマウィルス（例えばヘルナンデス、アビラ（Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ−Ａｖｉｌａ）ら、Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９７年）２８：２６５〜２７１ページ参照）；リンパ腫につながり得るエプスタインバーウィルス（ＥＢＶ）（例えばヘルマン（Ｈｅｒｒｍａｎｎ）ら、Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ（２００３年）１９９（２）：１４０〜５ページ参照）；肝癌につながり得るＢ型またはＣ型肝炎ウィルス（例えばエル、セラグ（Ｅｌ−Ｓｅｒａｇ）、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ（２００２年）３５（５  Ｓｕｐｐｌ２）：Ｓ７２〜８ページ参照）；Ｔ細胞性白血病につながり得るヒトＴ細胞性白血病ウィルス（ＨＴＬＶ）−Ｉ（例えばモルトロイ（Ｍｏｒｔｒｅｕｘ）ら、Ｌｅｕｋｅｍｉａ（２００３年）１７（１）：２６〜３８ページ参照）；カポジ肉腫につながり得るヒト・ヘルペス・ウィルス−８感染（例えばカドー（Ｋａｄｏｗ）ら、Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ（２００２年）３（１１）：１５７４〜９ページ参照）；および免疫不全の結果として癌につながり得るヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）感染（例えばダル・マソ（Ｄａｌ  Ｍａｓｏ）ら、Ｌａｎｃｅｔ  Ｏｎｃｏｌ（２００３年）４（２）：１１０〜９ページ参照）を含む。
【００５４】
４．４．１０．１  癌の予防法
四環スルホンアミド化合物を投与して、限定はされないが、表１に記載された癌を含めた癌の進行を阻止することもできる。そのような予防的使用は異常増殖、化生、またはより詳細には異形成からなる非腫瘍細胞増殖が起こった場合を含む。
【００５５】
場合によって、または異常増殖、化生、または異形成として特徴付けられる異常な細胞成長の存在に加えて、被験体からの細胞サンプルがインビボまたはインビトロで示す転換表現型または悪性の表現型の１つまたは複数の特徴の存在は四環スルホンアミド化合物の予防または治療のための投与の望ましさを示し得る。転換表現型のそのような特徴は、形態学的変化、緩慢な基層の付着、接触阻止の喪失、固定依存性の喪失、プロテアーゼ放出、糖質輸送の増大、血清要求性の低下、胎児性抗原の発現、２５００００ダルトンの細胞表面タンパク質の消失などを含む（また、上記と同じ文献の８４〜９０ページ、転換表現型または悪性の表現型に付随する特徴について参照されたい）。
【００５６】
特定の実施形態では、白板症、良性に見える上皮の増殖性もしくは異常形成病変またはボーエン病、上皮内癌が本発明の方法に従って治療可能または予防可能である。
他の実施形態では、線維嚢胞性疾患（嚢胞性過形成、乳腺異形成、特に腺症（良性の上皮異常増殖））が本発明の方法に従って治療可能または予防可能である。
【００５７】
他の実施形態では、悪性腫瘍に関して以下の素因のうちの１つまたは複数を有する被験体を、有効量の四環スルホンアミド化合物の投与によって治療することができる：悪性腫瘍に付随する染色体転座（例えば慢性の骨髄性白血病に関するフィラデルフィア染色体；濾胞性リンパ腫に関するｔ（１４；１８））；家族性ポリープ症またはガードナー症候群；良性の単クローン性免疫グロブリン血症；メンデル性（遺伝学的）遺伝パターンを示す癌または前癌疾患（例えば結腸の家族性ポリープ症、ガードナー症候群、遺伝性外骨腫症、多内分泌腺腫症、アミロイド産生および褐色細胞腫を伴う甲状腺髄様癌、ポイツ・ジェガース症候群、フォンレックリングハウゼンの神経線維腫症、網膜芽細胞腫、頚動脈球腫瘍、皮膚黒色癌、眼内黒色癌、色素性乾皮症、毛細血管拡張性運動失調症、チェディアック−東症候群、色素欠乏症、ファンコーニ再生不良性貧血、およびブルーム症候群）を有する個人と１親等；および発癌物質への曝露（例えば喫煙、受動喫煙曝露、およびある種の化学物質の吸入または接触）。
【００５８】
４．４．１０．２  癌治療のための併用化学療法
１態様では、癌を治療または予防するための本発明の方法は他の抗癌剤を投与する工程をさらに含むこともあり得る。
１実施形態では、本発明は癌を治療または予防するための方法であって、それを必要とする被験体への有効量の四環スルホンアミド化合物および他の抗癌剤を投与する工程を含む方法を提供する。
【００５９】
他の実施形態では、四環スルホンアミド化合物が他の抗癌剤がその予防または治療効果を発揮している時間中に投与され、またはその逆も同様である。
１実施形態では、四環スルホンアミド化合物および他の抗癌剤は、そのような薬剤が癌の治療のための単独療法として使用される場合に通常採用される用量で投与される。
【００６０】
他の実施形態では、四環スルホンアミド化合物および他の抗癌剤は、そのような薬剤が癌の治療のための単独療法として使用される場合に通常採用される用量より低い用量で投与される。
【００６１】
１実施形態では、四環スルホンアミド化合物および他の抗癌剤は相乗的に作用し、そのような薬剤が癌の治療のための単独療法として使用される場合に通常採用される用量より低い用量で投与される。
【００６２】
投与される四環スルホンアミド化合物および他の抗癌剤の用量ならびに投与計画は、限定はされないが、治療される癌、被験体の総合的健康状態、および投与する医師の判断力を含めた様々なパラメータによって決定され得る。
【００６３】
四環スルホンアミド化合物は他の抗癌剤の投与の前（例えば５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間前）、同時、または後（例えば５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間後）にそれを必要とする被験体に投与され得る。様々な実施形態で、四環スルホンアミド化合物および他の抗癌剤は、１分間隔、１０分間隔、３０分間隔、１時間未満の間隔、１時間の間隔、１時間から２時間の間隔、２時間から３時間の間隔、３時間から４時間の間隔、４時間から５時間の間隔、５時間から６時間の間隔、６時間から７時間の間隔、７時間から８時間の間隔、８時間から９時間の間隔、９時間から１０時間の間隔、１０時間から１１時間の間隔、１１時間から１２時間の間隔、２４時間以下の間隔、または４８時間以下の間隔で投与される。１実施形態では、四環スルホンアミド化合物および他の抗癌剤は３時間以内に投与される。他の実施形態では、四環スルホンアミド化合物および他の抗癌剤は１分から２４時間の間隔で投与される。
【００６４】
１実施形態では、有効量の四環スルホンアミド化合物と有効量の他の抗癌剤が同一の組成物の中に存在する。１実施形態では、この組成物は経口投与にとって有用である。他の実施形態では、この組成物は静脈内投与に有用である。
【００６５】
四環スルホンアミド化合物および他の抗癌剤を投与することによって治療または予防することができる癌は、限定はされないが表１ですでに記載した癌のリストを含む。
１実施形態では、癌は脳腫瘍である。
特定の実施形態では、この脳腫瘍は毛様細胞性星状細胞腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、多形性膠芽腫、または転移性脳腫瘍である。
【００６６】
１実施形態では、癌はメラノーマである。
特定の実施形態では、このメラノーマは転移性メラノーマである。
これらの四環スルホンアミド化合物および他の抗癌剤は付加的に、または相乗的に作用し得る。四環スルホンアミド化合物および他の抗癌剤の相乗的組合せは、これらの薬剤の一方または両方の一層低い用量の使用、および／または癌を患う被験体への薬剤の一層少ない頻度の投与を許容し得る。四環スルホンアミド化合物または他の抗癌剤のうちの一方または両方の一層低い用量を使用する能力、および／または一層少ない頻度で薬剤を投与する能力は、癌の治療において薬剤の有効性を減少させることなく被験体への薬剤の投与に付随するいずれの毒性も低減することを可能にする。付け加えると、相乗効果は結果として癌の治療におけるこれらの薬剤の向上した有効性、および／またはどちらかの薬剤単独の使用に付随する有害または望ましくない副作用の低減につながる可能性がある。
【００６７】
１実施形態では、四環スルホンアミド化合物および他の抗癌剤の投与は、そのような薬剤が癌の治療のための単独療法として使用されるときに通常採用される用量で投与されるときに相乗的に作用する。他の実施形態では、四環スルホンアミド化合物および他の抗癌剤は、そのような薬剤が癌の治療のための単独療法として使用されるときに通常採用される用量より低い用量で投与されるときに相乗的に作用する。
【００６８】
１実施形態では、有効量の四環スルホンアミド化合物および有効量の他の抗癌剤は、この他の抗癌剤に対する癌の抵抗性を抑制する。１実施形態では癌は腫瘍である。
本発明の方法および組成物に有用である適切な他の抗癌剤は、限定はされないが、テモゾロマイド、トポイソメラーゼＩ阻害剤、プロカルバジン、ダカルバジン、ゲムシタビン、カペシタビン、メトトレキセート、タキソール、タキソテール、メルカプトプリン、チオグアニン、ヒドロキシウレア、シタラビン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソウレア、シスプラチン、カルボプラチン、マイトマイシン、ダカルバジン、プロカルビジン、エトポシド、テニポシド、カンパテシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ミトキサントロン、Ｌ−アスパラギナーゼ、ドキソルビシン、エピルビシン、５−フルオロウラシル、ドセタキセルおよびパクリタキセルなどのタキサン類、ロイコボリン、レバミゾール、イリノテカン、エストラムスチン、エトポシド、ナイトロジェンマスタード、ＢＣＮＵ、カルムスチンおよびロムスチンなどのニトロソウレア類、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビンオレルビンなどのビンカアルカロイド類、シスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンなどの白金錯体、メシル酸イマチニブ、ヘキサメチルメラミン、トポテカン、チロシンキナーゼ阻害剤、チルホスチン、ハービマイシンＡ、ゲニステイン、エルブステイン、およびラベンダスチンＡを含む。
【００６９】
１実施形態では、限定はされないが、他の抗癌剤は表２に挙げられた薬物である。
【００７０】
【表６】
2008531563.tif 000017
2008531563.tif 000018
2008531563.tif 000019
2008531563.tif 000020
2008531563.tif 000021
本発明の組成物および方法に使用することができる他の抗癌剤は、限定はされないが以下を含む：アシビシ、アクラルビシン、塩酸アコダゾール（ａｃｏｄａｚｏｌｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、アンボマイシン（ａｍｂｏｍｙｃｉｎ）、酢酸アメタントロン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ（ａｚｅｔｅｐａ）、アゾトマイシン（ａｚｏｔｏｍｙｃｉｎ）、バチマスタト（ｂａｔｉｍａｓｔａｔ）、ベンゾデパ、ビカルタミド、塩酸ビサントレン、ビスナフィドジメシラート、ビゼレシン、硫酸ブレオマイシン、ブレキナルナトリウム、ブロピリン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、塩酸カルビシン（ｃａｒｕｂｉｃｉｎ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、カルゼレシン、セデフィンゴール、クロランブシル、シロレマイシン（ｃｉｒｏｌｅｍｙｃｉｎ）、シスプラチン、クラドリビン、クリスナトールメシラート、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、塩酸ダウノルビシン、デシタブイン、デキソルマブラチン、デザグアニン、デザグアニンメシラート、ジアジコン、ドセタキセル、ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシン、ドロロキシフェン、クエン酸ドロロキシフェン、プロピオン酸ドロモスタノロン、ズアゾマイシン（ｄｕａｚｏｍｙｃｉｎ）、エダトレキサート、塩酸エフロルニチン、エルサミトルシン（ｅｌｓａｍｉｔｒｕｃｉｎ）、エンロプラチン、エンプロマート、エピプロピジン、塩酸エピルビシン、エルブロゾール（ｅｒｂｕｌｏｚｏｌｅ）、塩酸エソルビシン（ｅｓｏｒｕｂｉｃｉｎ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、エストラムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、エタニダゾール、エトポシド、リン酸エトポシド、エトプリン（ｅｔｏｐｒｉｎｅ）、塩酸ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フロクスウリジン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルロシタビン、ホスキドン、ホストリエシンナトリウム、塩酸ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、塩酸イダルビシン、イホスファミド、イルモホシン、インターロイキン−２（組み換え型インターロイキン−２またはｒＩＬ２を含む）、インターフェロンα−２α、インターフェロンα−２β、インターフェロンα−ｎ１、インターフェロンα−ｎ３、インターフェロンβ−Ｉα、インターフェロンγ−Ｉβ、イプロプラチン、塩酸イリノテカン、酢酸ランレオチド、レトロゾール、酢酸ロイプロリド、塩酸リアロゾール、ロメトレキソールナトリウム、ロムスチン、塩酸ロソキサントロン、マソプロコール、メイタンシン、塩酸メクロレタミン、酢酸メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキセート、メトトレキセートナトリウム、メトプリン（ｍｅｔｏｐｒｉｎｅ）、メツレデパ、ミチンドミド、ミトカルシン（ｍｉｔｏｃａｒｃｉｎ）、ミトクロミン（ｍｉｔｏｃｒｏｍｉｎ）、マイトジリン、ミトマルシン（ｍｉｔｏｍａｌｃｉｎ）、マイトマイシン、ミトスペル（ｍｉｔｏ���ｐｅｒ）、ミトーテン、塩酸ミトキサントロン、ミコフェノール酸、ノコダゾール、ノガラマイシン、オルマプラチン、オキシスラン、パクリタキセル、ペガスパルガーゼ、ペリオマイシン（ｐｅｌｉｏｍｙｃｉｎ）、ペンタムスチン（ｐｅｎｔａｍｕｓｔｉｎｅ）、硫酸ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピポブロマン、ピポスルファン、塩酸ピロキサントロン、プリカマイシン、プロメスタン、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニマスチン、塩酸プロカルバジン、ピューロマイシン、塩酸ピューロマイシン、ピラゾフリン、リボプリン、ログレチミド、サフィンゴール、塩酸サフィンゴール、セムスチン、シムトラゼン、スパルフォセートナトリウム、スパルソマイシン、塩酸スピロゲルマニウム、スピロムスチン、スピロプラチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、スロフェヌル、タリソマイシン、テコガランナトリウム、テガフール、塩酸テロキサントロン、テモポルフィン、テニポシド、テロキソロン、テストラクトン、チアミプリン（ｔｈｉａｍｉｐｒｉｎｅ）、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、クエン酸トレミフェン、酢酸トレストロン（ｔｒｅｓｔｏｌｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）、リン酸トリシリビン、トリメトレキサート、グルクロン酸トリメトレキサート、トリポレリン、塩酸ツブロゾール、ウラシルマスタード、ウレデパ、バプレオチド、ベルテポルフィン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、硫酸ビンデシン、硫酸ビネピジン、硫酸ビングリシナート、硫酸ビンレウロシン、酒石酸ビノレルビン、硫酸ビンロシジン（ｖｉｎｒｏｓｉｄｉｎｅ  ｓｕｌｆａｔｅ）、硫酸ビンゾリジン（ｖｉｎｚｏｌｉｄｉｎｅ  ｓｕｌｆａｔｅ）、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、塩酸ゾルビシン（ｚｏｒｕｂｉｃｉｎ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）。
【００７１】
本発明の組成物および方法に使用することができるさらなる抗癌剤は、限定はされないが以下を含む：２０−ｅｐｉ−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３、５−エチニルウラシル、アビラテロン、アクラルビシン、アシルフルベン、アデシペノール（ａｄｅｃｙｐｅｎｏｌ）、アドゼレシン、アルデスロイキン、ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト、アルトレタミン、アンバムスチン、アミドックス（ａｍｉｄｏｘ）、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、アンドログラホリド、血管形成阻害剤、アンタゴニストＤ、アンタゴニストＧ、テベレリクス、抗活性化形態形成タンパク質１、抗アンドロゲン物質、前立腺癌、抗エストロゲン薬、抗新生物薬、アンチセンスオリゴヌクレオチド、アフィディコリングリシネート、アポトーシス遺伝子モジュレーター、アポトーシス調節因子、アプリン酸、ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ、アルギニンデアミナーゼ、アスラクリン（ａｓｕｌａｃｒｉｎｅ）、アタメスタン、アトリムスチン、アキシナスタチン１（ａｘｉｎａｓｔａｔｉｎ  １）、アキシナスタチン２（ａｘｉｎａｓｔａｔｉｎ  ２）、アキシナスタチン３（ａｘｉｎａｓｔａｔｉｎ  ３）、アザセトロン、アザトキシン（ａｚａｔｏｘｉｎ）、アザチロシン、バッカチンＩＩＩ誘導体（ｂａｃｃａｔｉｎ  ＩＩＩ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、バラノール（ｂａｌａｎｏｌ）、バチマスタット、ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト、ベンゾクロリン、ベンゾイルスタウロスポリン、βラクタム誘導体、β−アレチン、ベタクラマイシンＢ（ｂｅｔａｃｌａｍｙｃｉｎ  Ｂ）、ベツリン酸、ｂＦＧＦ阻害剤、ビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）、ビサントレン、ビスアジリジニルスペルミン（ｂｉｓａｚｉｒｉｄｉｎｙｌｓｐｅｒｍｉｎｅ）、ビスナフィド（ｂｉｓｎａｆｉｄｅ）、ビストラテンＡ、ビゼレシン、ブレフレート、ブロピリミン、ブドチタン、ブチオニンスルホキシミン、カルシポトリオール、カルフォスチンＣ、カンプトセシン誘導体、キャナリーポックスＩＬ−２、カルボキサミド−アミノ−トリアゾール、カルボキシアミドトリアゾール、ＣａＲｅｓｔ  Ｍ３、ＣＡＲＮ  ７００、軟骨由来阻害剤、カルゼレシン、カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）、カスタノスペルミン、セクロピンＢ、セトロレリクス、クロリン、クロロキノキサリンスルホンアミド、シカプロスト、シスポルフィリン、クラドリビン、クロミフェン類似体、クロトリマゾール、コリスマイシンＡ（ｃｏｌｌｉｓｍｙｃｉｎ  Ａ）、コリスマイシンＢ（ｃｏｌｌｉｓｍｙｃｉｎ  Ｂ）、コンブレタスタチンＡ４、コンブレタスタチン類似体、コナゲニン、クランベシジン８１６（ｃｒａｍｂｅｓｃｉｄｉｎ  ８１６）、クリスナトール、クリプトフィシン８、クリプトフィシンＡ誘導体、キュラシンＡ（ｃｕｒａｃｉｎ  Ａ）、シクロペンタアントラキノン（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｎｔｈｒａｑｕｉｎｏｎｅｓ）、シクロプラタム（ｃｙｃｌｏｐｌａｔａｍ）、シペマイシン（ｃｙｐｅｍｙｃｉｎ）、シタラビンオクホスファート、細胞溶解因子、サイトスタチン、
ダクリキシマブ（ｄａｃｌｉｘｉｍａｂ）、デシタブイン、デヒドロジデムニンＢ（ｄｅｈｙｄｒｏｄｉｄｅｍｎｉｎ  Ｂ）、デスロレリン、デキサメタゾン、デキシホスフアミド（ｄｅｘｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、デキスラゾキサン、デクスベラバミル、ジアジコン、ディデムニンＢ、ジドックス（ｄｉｄｏｘ）、ジエチルノルスペルミン、ジヒドロ−５−アシチジン（ｄｉｈｙｄｒｏ−５−ａｃｙｔｉｄｉｎｅ）、ジヒドロタキソール、ジオキサマイシン（ｄｉｏｘａｍｙｃｉｎ）、ジフェニルスピロムスチン、ドセタキセル、ドコサノール、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドロロキシフェン、ドロナビノール、デュオカルマイシンＳＡ、エブセレン、エコムスチン、エデルホシン、エドレコロマブ、エフロミチン（ｅｆｌｏｍｉｔｈｉｎｅ）、エレメン、エミテフル、エピルビシン、エプリステリド、エストラムスチン類似体、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、エタニダゾール、リン酸エトポシド、エクセメスタン、ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フィルグラスチム、フィナステリド、フラボピリドール、フレゼラスチン、フルアステロン（ｆｌｕａｓｔｅｒｏｎｅ）、フルダラビン、塩酸フルオロダウノルニシン（ｆｌｕｏｒｏｄａｕｎｏｒｕｎｉｃｉｎ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ホルフェニメクス、ホルメスタン、ホストリエシン、ホテムスチン、ガドリニウムテキサフィリン（ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍ  ｔｅｘａｐｈｙｒｉｎ）、硝酸ガリウム、ガロシタビン、ガニレリクス、ゼラチナーゼ阻害剤、ゲムシタビン、グルタチオン阻害剤、ヘプスルファム（ｈｅｐｓｕｌｆａｍ）、ヘレグリン、ヘキサメチレンビスアセトアミド、ヒペリシン、イバンドロン酸、イダルビシン、イドキシフェン、イドラマントン、イルモホシン、イロマスタット、イミダゾアクリドン（ｉｍｉｄａｚｏａｃｒｉｄｏｎｅｓ）、イミキモド、免疫賦活ペプチド、インスリン様成長因子−１レセプター阻害剤、インターフェロンアゴニスト、インターフェロン、インターロイキン、イオベングアン、ヨードドキソルビシン、イポメアノール，４−、イロプラクト（ｉｒｏｐｌａｃｔ）、イルソグラジン、イソベンガゾール（ｉｓｏｂｅｎｇａｚｏｌｅ）、イソホモハリコンドリンＢ（ｉｓｏｈｏｍｏｈａｌｉｃｏｎｄｒｉｎ  Ｂ）、イタセトロン、ジャスプラキノリド（ｊａｓｐｌａｋｉｎｏｌｉｄｅ）、カハラリドＦ（ｋａｈａｌａｌｉｄｅ  Ｆ）、ラメラリン−Ｎトリアセテート、ランレオチド、レイナマイシン、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レプトルスタチン（ｌｅｐｔｏｌｓｔａｔｉｎ）、レトロゾール、白血病抑制因子、白血球αインターフェロン、ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン、リュープロレリン、レバミゾール、リアロゾール、直鎖ポリアミン類似体、親油性二糖類ペプチド、親油性白金複合体、リッソクリンアミド７（ｌｉｓｓｏｃｌｉｎａｍｉｄｅ  ７）、ロバブラチン、ロンブリシン、ロメトレキソール、ロニダミン、ロソキサントロン、ロバスタチン、ロキソリビン、ルルトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、ルテチウムテクサフィリン、リソフィリン（ｌｙｓｏｆｙｌｌｉｎｅ）、細胞溶解性ペプチド、マイタンシン、マンノスタチンＡ、マリ���スタット、マソプロコール、マスピン、マトリライシン阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、メノガリル、メルバロン（ｍｅｒｂａｒｏｎｅ）、メテレリン、メチオニネース、メトクロプラミド、ＭＩＦ阻害剤、ミフェプリストーン、ミルテフォシン、ミリモスチム、ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン類似体、ミトナフィド、マイトトキシン線維芽細胞成長因子−サポリン、ミトキサントロン、モファロテン、モルグラモスチム、モノクローナル抗体ヒト絨毛性生殖腺刺激ホルモン、モノホスホリルリピドＡ＋ミオバクテリウム細胞壁ｓｋ（ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌ  ｌｉｐｉｄ  Ａ＋ｍｙｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃｅｌｌ  ｗａｌｌ  ｓｋ）、モピダモール、多剤耐性遺伝子阻害剤、多発性腫瘍抑制遺伝子１ベースの療法剤、マスタード抗癌剤、ミカペルオキシドＢ（ｍｙｃａｐｅｒｏｘｉｄｅ  Ｂ）、ミコバクテリア細胞壁抽出物、ミリアポロン（ｍｙｒｉａｐｏｒｏｎｅ）、Ｎ−アセチルジナリン（Ｎ−ａｃｅｔｙｌｄｉｎａｌｉｎｅ）、Ｎ−置換ベンズアミド、ナファレリン、ナグレスチプ（ｎａｇｒｅｓｔｉｐ）、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナパビン（ｎａｐａｖｉｎ）、ナフテルピン（ｎａｐｈｔｅｒｐｉｎ）、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネモルビシン（ｎｅｍｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ネリドロン酸、中性エンドペプチダーゼ、ニルタミド、ニサマイシン（ｎｉｓａｍｙｃｉｎ）、酸化窒素モジュレーター、窒素酸化物抗酸化剤、ニトルリン（ｎｉｔｒｕｌｌｙｎ）、Ｏ６−ベンジルグアニン、オクトレオチド、オキセノン（ｏｋｉｃｅｎｏｎｅ）、オリゴヌクレオチド、オナプリストン、オンダンセトロン、オンダンセトロン、オラシン（ｏｒａｃｉｎ）、経口用サイトカイン誘導剤、オルマプラチン、オサテロン、オキサリプラチン、オギザウノマイシン、パクリタキセル、パクリタキセル類似体、パクリタキセル誘導体、パラウアミン（ｐａｌａｕａｍｉｎｅ）、パルミトイルリゾキシン（ｐａｌｍｉｔｏｙｌｒｈｉｚｏｘｉｎ）、パミドロン酸、パナキシトリオール（ｐａｎａｘｙｔｒｉｏｌ）、パノミフェン、パラバクチン、パゼリプチン、ペガスパルガーゼ、ペルデシン、ペントサンポリサルフェートナトリウム、ペントスタチン、ペントロゾール（ｐｅｎｔｒｏｚｏｌｅ）、ペルフルブロン、ペルホスファミド、ペリリルアルコール、フェナジノマイシン、酢酸フェニル、ホスファターゼ阻害剤、ピシバニール、塩酸ピロカルピン、ピラルビシン、ピリトレキシム、プラセチンＡ（ｐｌａｃｅｔｉｎ  Ａ）、プラセチンＢ（ｐｌａｃｅｔｉｎ  Ｂ）、プラスミノーゲン活性化因子インヒビター、白金複合体、白金複合体群、白金トリアミン錯体、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プロピルビス−アクリドン、プロスタグランジンＪ２、プロテアソーム阻害剤、プロテインＡベースの免疫調節剤、プロテインキナーゼＣ阻害剤、プロテインキナーゼＣ阻害剤（微細藻類）、プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤、プルプリン、ピラゾロアクリジン、ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン複合体、ｒａｆアンタゴニスト、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ｒａｓ阻害剤、ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤、脱メチル化レテリプチン、レニウムＲｅ１８６エチドロン酸、リゾキシン、リボザイム、ＲＩＩレチンアミド、ログレチミド、ロヒツキン（ｒｏｈｉｔｕｋｉｎｅ）、ロムルチド、ロキニメクス、ルビギノンＢ１（ｒｕｂｉｇｉｎｏｎｅ  Ｂ１）、ルボキシル（ｒｕｂｏｘｙｌ）、サフィンゴール、サイントピン（ｓａｉｎｔｏｐｉｎ）、ＳａｒＣＮＵ、サルコフィトールＡ（ｓａｒｃｏｐｈｙｔｏｌ  Ａ）、サルグラモスチム、Ｓｄｉ  Ｉ模倣体、セムスチン、老化誘導阻害剤１、センスオリゴヌクレオチド、シグナル伝達阻害剤、シグナル伝達モジュレーター、単鎖抗原結合蛋白質、シゾフィラン、ソブゾキサン、ボロカプタートナトリウム、フェニル酢酸ナトリウム、ソルベロール（ｓｏｌｖｅｒｏｌ）、ソマトメジン結合タンパク質、ソネルミン（ｓｏｎｅｒｍｉｎ）、スパルホス酸、スピカマイシンＤ、スピロムスチン、スプレノペンチン（ｓｐｌｅｎｏｐｅｎｔｉｎ）、スポンギスタチン１（ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ  １）、スクアラミン、幹細胞阻害剤、幹細胞分割阻害剤、スチピアミド（ｓｔｉｐｉａｍｉｄｅ）、ストロメリシン阻害剤、スルフィノシン（ｓｕｌｆｉｎｏｓｉｎｅ）、超活性血管作用性小腸ペプチドアンタゴニスト、スラジスタ（ｓｕｒａｄｉｓｔａ）、スラミン、スワインソニン、合成グリコサミノグリカン、タリムスチン、タモキシフェンメチオジド、タウロムスチン、タザロテン、テコガランナトリウム、テガフール、テルラピリリウム（ｔｅｌｌｕｒａｐｙｒｙｌｉｕｍ）、テロメラーゼ阻害剤、テモポルフィン、テモゾロマイド、テニポシド、テトラクロロデカオキサイド、テトラゾミン（ｔｅｔｒａｚｏｍｉｎｅ）、タリブラスチン（ｔｈａｌｉｂｌａｓｔｉｎｅ）、チオコラリン（ｔｈｉｏｃｏｒａｌｉｎｅ）、トロンボポエチン、トロンボポエチン模倣体、サイマルファシン、チモポエチン受容体アゴニスト、チモトリナン、甲状腺刺激ホルモン、スズエチルエチオプルプリン（ｔｉｎ  ｅｔｈｙｌ  ｅｔｉｏｐｕｒｐｕｒｉｎ）、チラパザミン、二塩化チタノセン、トプセンチン（ｔｏｐｓｅｎｔｉｎ）、トレミフェン、全能性幹細胞因子、翻訳阻害剤、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリシリビン、トリメトレキサート、トリプトレリン、トロピセトロン、ツロステリド、チロシンキナーゼ阻害剤、チルホスチン、ＵＢＣ阻害剤、ウベニメクス、泌尿生殖洞由来増殖阻害因子、ウロキナーゼレセプターアンタゴニスト、バプレオチド、バリオリンＢ（ｖａｒｉｏｌｉｎ  Ｂ）、ベクター系（赤血球遺伝子治療）、ベラレソール、ベラミン（ｖｅｒａｍｉｎｅ）、ベルジン（ｖｅｒｄｉｎ）、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ビンキサルチン、バイタクシン、ボロゾール、ザノテロン（ｚａｎｏｔｅｒｏｎｅ）、ゼニプラチン、ジラスコルブ、および、ジノスタチンスチマラマー。
【００７２】
他の実施形態では、この他の抗癌剤はインターフェロンαである。
他の実施形態では、この他の抗癌剤はインターロイキン−２である。
１実施形態では、この他の抗癌剤はナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、スルホン酸アルキル、トリアゼンなどのアルキル化剤、または白金含有薬剤である。
他の実施形態では、この他の抗癌剤はトリアゼンアルキル化剤である。
１実施形態では、他の抗癌剤はナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、スルホン酸アルキル、トリアジンなどのアルキル化剤、または白金含有薬剤である。
【００７３】
特定の実施形態では、この他の抗癌剤はテモゾロマイドである。
テモゾロマイドは約６０ｍｇ／ｍ２（被験体の体表面積）から約２５０ｍｇ／ｍ２および約１００ｍｇ／ｍ２から約２００ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で被験体に投与することができる。特定の実施形態では、テモゾロマイドの用量は、約１０ｍｇ／ｍ２、約１ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、約３０ｍｇ／ｍ２、約４０ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２、約６０ｍｇ／ｍ２、約７０ｍｇ／ｍ２、約８０ｍｇ／ｍ２、約９０ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２、約１１０ｍｇ／ｍ２、約１２０ｍｇ／ｍ２、約１３０ｍｇ／ｍ２、約１４０ｍｇ／ｍ２、約１５０ｍｇ／ｍ２、約１６０ｍｇ／ｍ２、約１７０ｍｇ／ｍ２、約１８０ｍｇ／ｍ２、約１９０ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２、約２１０ｍｇ／ｍ２、約２２０ｍｇ／ｍ２、約２３０ｍｇ／ｍ２、約２４０ｍｇ／ｍ２、または約２５０ｍｇ／ｍ２である。
【００７４】
特定の実施形態では、テモゾロマイドは経口投与される。
１実施形態では、テモゾロマイドは約１５０ｍｇ／ｍ２から約２００ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で被験体に経口投与される。
他の実施形態では、テモゾロマイドは１日に１回、約１５０ｍｇ／ｍ２から約２００ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で被験体に５日間連続で経口投与される。
【００７５】
特定の実施形態では、テモゾロマイドは１〜５日目では１日に１回、約１５０ｍｇ／ｍ２から約２００ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で被験体に５日間連続で経口投与され、次いで再び２８〜３２日目では１日に１回、約１５０ｍｇ／ｍ２から約２００ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で５日間連続で経口投与され、次いで５５〜５９日目では再び１日に１回、約１５０ｍｇ／ｍ２から約２００ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で５日間連続で経口投与される。
【００７６】
特定の実施形態では、この他の抗癌剤はプロカルバジンである。
プロカルバジンは約５０ｍｇ／ｍ２（被験体の体表面積）から約１００ｍｇ／ｍ２および約６０ｍｇ／ｍ２から約１００ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で被験体に投与することができる。特定の実施形態では、プロカルバジンの用量は、約１０ｍｇ／ｍ２、約１ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、約３０ｍｇ／ｍ２、約４０ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２、約６０ｍｇ／ｍ２、約７０ｍｇ／ｍ２、約８０ｍｇ／ｍ２、約９０ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２、約１１０ｍｇ／ｍ２、約１２０ｍｇ／ｍ２、約１３０ｍｇ／ｍ２、約１４０ｍｇ／ｍ２、約１５０ｍｇ／ｍ２、約１６０ｍｇ／ｍ２、約１７０ｍｇ／ｍ２、約１８０ｍｇ／ｍ２、約１９０ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２、約２１０ｍｇ／ｍ２、約２２０ｍｇ／ｍ２、約２３０ｍｇ／ｍ２、約２４０ｍｇ／ｍ２、約２５０ｍｇ／ｍ２、約２６０ｍｇ／ｍ２、約２７０ｍｇ／ｍ２、約２８０ｍｇ／ｍ２２、約２９０ｍｇ／ｍ２、約３００ｍｇ／ｍ２、約３１０ｍｇ／ｍ２、約３２０ｍｇ／ｍ２、約３３０ｍｇ／ｍ２、約３４０ｍｇ／ｍ２、約３５０ｍｇ／ｍ２、約３６０ｍｇ／ｍ２、約３７０ｍｇ／ｍ２、約３８０ｍｇ／ｍ２、約３９０ｍｇ／ｍ２、約４００ｍｇ／ｍ２、約４１０ｍｇ／ｍ２、約４２０ｍｇ／ｍ２、約４３０ｍｇ／ｍ２、約４４０ｍｇ／ｍ２、約４５０ｍｇ／ｍ２、約４６０ｍｇ／ｍ２、約４７０ｍｇ／ｍ２、約４８０ｍｇ／ｍ２、約４９０ｍｇ／ｍ２、または約５００ｍｇ／ｍ２である。
【００７７】
特定の実施形態では、プロカルバジンは静脈内投与される。
１実施形態では、プロカルバジンは約５０ｍｇ／ｍ２から約１００ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で被験体に静脈内投与される。
他の実施形態では、プロカルバジンは１日に１回、約５０ｍｇ／ｍ２から約１００ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で被験体に５日間連続で静脈内投与される。
【００７８】
特定の実施形態では、プロカルバジンは１〜５日目では１日に１回、約５０ｍｇ／ｍ２から約１００ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で被験体に５日間連続で静脈内投与され、次いで再び２８〜３２日目では１日に１回、約５０ｍｇ／ｍ２から約１００ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で５日間連続で静脈内投与され、次いで５５〜５９日目では再び１日に１回、約５０ｍｇ／ｍ２から約１００ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で５日間連続で静脈内投与される。
【００７９】
他の実施形態では、プロカルバジンは約５０ｍｇ／ｍ２から約１００ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で被験体に１回静脈内投与される。
特定の実施形態では、この他の抗癌剤はダカルバジンである。
ダカルバジンは約６０ｍｇ／ｍ２（被験体の体表面積）から約２５０ｍｇ／ｍ２および約１５０ｍｇ／ｍ２から約２５０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で被験体に投与することができる。特定の実施形態では、ダカルバジンの用量は、約１０ｍｇ／ｍ２、約１ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、約３０ｍｇ／ｍ２、約４０ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２、約６０ｍｇ／ｍ２、約７０ｍｇ／ｍ２、約８０ｍｇ／ｍ２、約９０ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２、約１１０ｍｇ／ｍ２、約１２０ｍｇ／ｍ２、約１３０ｍｇ／ｍ２、約１４０ｍｇ／ｍ２、約１５０ｍｇ／ｍ２、約１６０ｍｇ／ｍ２、約１７０ｍｇ／ｍ２、約１８０ｍｇ／ｍ２、約１９０ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２、約２１０ｍｇ／ｍ２、約２２０ｍｇ／ｍ２、約２３０ｍｇ／ｍ２、約２４０ｍｇ／ｍ２、約２５０ｍｇ／ｍ２、約２６０ｍｇ／ｍ２、約２７０ｍｇ／ｍ２、約２８０ｍｇ／ｍ２、約２９０ｍｇ／ｍ２、約３００ｍｇ／ｍ２、約３１０ｍｇ／ｍ２、約３２０ｍｇ／ｍ２、約３３０ｍｇ／ｍ２、約３４０ｍｇ／ｍ２、約３５０ｍｇ／ｍ２、約３６０ｍｇ／ｍ２、約３７０ｍｇ／ｍ２、約３８０ｍｇ／ｍ２、約３９０ｍｇ／ｍ２、約４００ｍｇ／ｍ２、約４１０ｍｇ／ｍ２、約４２０ｍｇ／ｍ２、約４３０ｍｇ／ｍ２、約４４０ｍｇ／ｍ２、約４５０ｍｇ／ｍ２、約４６０ｍｇ／ｍ２、約４７０ｍｇ／ｍ２、約４８０ｍｇ／ｍ２、約４９０ｍｇ／ｍ２、または約５００ｍｇ／ｍ２である。
【００８０】
特定の実施形態では、ダカルバジンは静脈内投与される。
１実施形態では、ダカルバジンは約１５０ｍｇ／ｍ２から約２５０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で被験体に静脈内投与される。
他の実施形態では、ダカルバジンは１日に１回、約１５０ｍｇ／ｍ２から約２５０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で被験体に５日間連続で静脈内投与される。
【００８１】
特定の実施形態では、ダカルバジンは１〜５日目では１日に１回、約１５０ｍｇ／ｍ２から約２５０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で被験体に５日間連続で静脈内投与され、次いで再び２８〜３２日目では１日に１回、約１５０ｍｇ／ｍ２から約２５０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で５日間連続で静脈内投与され、次いで５５〜５９日目では再び１日に１回、約１５０ｍｇ／ｍ２から約２５０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で５日間連続で静脈内投与される。
【００８２】
１実施形態では、ダカルバジンは約１５０ｍｇ／ｍ２から約２５０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で被験体に１回静脈内投与される。
１実施形態では、この他の抗癌剤はエトポシド、テニポシド、トポテカン、イリノテカン、９−アミノカンプトテシン、カンプトテシン、またはクリスナトールなどのトポイソメラーゼＩ阻害剤である。
【００８３】
特定の実施形態では、この他の抗癌剤はイリノテカンである。
イリノテカンは約５０ｍｇ／ｍ２（被験体の体表面積）から約１５０ｍｇ／ｍ２および約７５ｍｇ／ｍ２から約１５０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で被験体に投与することができる。特定の実施形態では、イリノテカンの用量は、約１０ｍｇ／ｍ２、約１ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、約３０ｍｇ／ｍ２、約４０ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２、約６０ｍｇ／ｍ２、約７０ｍｇ／ｍ２、約８０ｍｇ／ｍ２、約９０ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２、約１１０ｍｇ／ｍ２、約１２０ｍｇ／ｍ２、約１３０ｍｇ／ｍ２、約１４０ｍｇ／ｍ２、約１５０ｍｇ／ｍ２、約１６０ｍｇ／ｍ２、約１７０ｍｇ／ｍ２、約１８０ｍｇ／ｍ２、約１９０ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２、約２１０ｍｇ／ｍ２、約２２０ｍｇ／ｍ２、約２３０ｍｇ／ｍ２、約２４０ｍｇ／ｍ２、約２５０ｍｇ／ｍ２、約２６０ｍｇ／ｍ２、約２７０ｍｇ／ｍ２、約２８０ｍｇ／ｍ２、約２９０ｍｇ／ｍ２、約３００ｍｇ／ｍ２、約３１０ｍｇ／ｍ２、約３２０ｍｇ／ｍ２、約３３０ｍｇ／ｍ２、約３４０ｍｇ／ｍ２、約３５０ｍｇ／ｍ２、約３６０ｍｇ／ｍ２、約３７０ｍｇ／ｍ２、約３８０ｍｇ／ｍ２、約３９０ｍｇ／ｍ２、約４００ｍｇ／ｍ２、約４１０ｍｇ／ｍ２、約４２０ｍｇ／ｍ２、約４３０ｍｇ／ｍ２、約４４０ｍｇ／ｍ２、約４５０ｍｇ／ｍ２、約４６０ｍｇ／ｍ２、約４７０ｍｇ／ｍ２、約４８０ｍｇ／ｍ２、約４９０ｍｇ／ｍ２、または約５００ｍｇ／ｍ２である。
【００８４】
特定の実施形態では、イリノテカンは静脈内投与される。
１実施形態では、イリノテカンは約５０ｍｇ／ｍ２から約１５０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で被験体に静脈内投与される。
他の実施形態では、イリノテカンは１日に１回、約５０ｍｇ／ｍ２から約１５０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で被験体に５日間連続で静脈内投与される。
【００８５】
特定の実施形態では、イリノテカンは１〜５日目では１日に１回、約５０ｍｇ／ｍ２から約１５０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で被験体に５日間連続で静脈内投与され、次いで再び２８〜３２日目では１日に１回、約５０ｍｇ／ｍ２から約１５０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で５日間連続で静脈内投与され、次いで５５〜５９日目では再び１日に１回、約５０ｍｇ／ｍ２から約１５０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で５日間連続で静脈内投与される。
【００８６】
１実施形態では、本発明は、有効量の（ｉ）四環スルホンアミド化合物および（ｉｉ）１つまたは複数の他の抗癌剤の投与を提供する。
１実施形態では、（ｉ）四環スルホンアミド化合物および（ｉｉ）１つまたは複数の他の抗癌剤は、そのような薬剤が癌の治療のための単独治療として使用される場合に通常採用される用量で投与される。
【００８７】
他の実施形態では、（ｉ）四環スルホンアミド化合物および（ｉｉ）１つまたは複数の他の抗癌剤は相乗的に作用し、そのような薬剤が癌の治療のための単独治療として使用される場合に通常採用される用量より少ない用量で投与される。
【００８８】
投与される（ｉ）四環スルホンアミド化合物および（ｉｉ）１つまたは複数の他の抗癌剤の用量ならびに投与計画は、限定はされないが、治療される癌、患者の総合的健康状態、投与する医師の判断力を含めた様々なパラメータによって決定され得る。
【００８９】
１実施形態では、この他の抗癌剤はＯ−６−ベンジルグアニンである。
他の実施形態では、この他の抗癌剤はＯ−６−ベンジルグアニンおよびテモゾロマイドである。
他の実施形態では、この他の抗癌剤はＯ−６−ベンジルグアニンおよびプロカルバジンである。
【００９０】
さらに別の実施形態では、この他の抗癌剤はＯ−６−ベンジルグアニンおよびデカルバジンである。
４．４．１０．３  癌の複合治療
四環スルホンアミド化合物は、限定はされないが、手術、放射線治療、または癌ワクチンなどの免疫療法を含めた１つまたは複数の更なる抗癌治療を受けたことがあるかまたは現在受けている被験体に投与することができる。
【００９１】
１実施形態では、本発明は、癌を治療または予防するための方法であって、それを必要とする被験体に（ａ）癌を治療または予防するのに有効な四環スルホンアミド化合物のある量を投与し、かつ（ｂ）限定はされないが手術、放射線治療、または癌ワクチンなどの免疫療法を含めた他の抗癌治療を施す工程を含む方法を提供する。
【００９２】
１実施形態では、この他の抗癌治療は放射線治療である。
他の実施形態では、この他の抗癌治療は手術である。
さらに他の実施形態では、この他の抗癌治療は免疫療法である。
特定の実施形態では、癌を治療または予防するための本発明の方法は、（ｉ）有効量の四環スルホンアミド化合物を投与し、かつ（ｉｉ）放射線治療を施す工程を含む。この放射線治療は、四環スルホンアミド化合物と同時に、その前に、または後に、１実施形態では四環スルホンアミド化合物の投与の少なくとも１時間、５時間、１２時間、１日、１週間、１カ月前、または後に、他の実施形態ではその数カ月（例えば最長で３カ月）前、または後に施すこともあり得る。
【００９３】
この他の抗癌治療が放射線治療であるとき、治療される癌のタイプに応じていずれの放射線治療プロトコールが使用され得る。例えば、限定するものではないが、Ｘ線放射が実施され得る。特に、深層の腫瘍については高エネルギーのメガボルト（１ＭｅＶのエネルギーを上回る放射）が使用され得、皮膚癌については電子ビームおよび常用電圧のＸ線放射が使用され得る。ラジウム、コバルト、および他の元素の放射活性同位元素などのガンマ線を発射する放射性同位元素が投与されることもあり得る。
【００９４】
加えて、本発明は、化学療法または放射線治療が治療される被験体に結果として負の副作用を与える場合に化学療法または放射線治療の代替策として四環スルホンアミド化合物を使用する癌の治療方法を提供する。治療される被験体は場合によっては、手術、放射線治療、または免疫療法などの他の抗癌治療で治療されることもあり得る。
【００９５】
四環スルホンアミド化合物はまた、限定はされないが、例えば白血病およびリンパ腫を含めたある種の癌の治療についてはインビトロまたは生体外で使用することもでき、そのような治療は自家造血幹細胞移植を含む。これは、被験体の自家造血幹細胞が採取され、すべての癌細胞を取り除く処理を含み、その後、四環スルホンアミド化合物の投与および／または放射線の処置を介して被験体の残りの骨髄細胞集団が根絶され、得られた幹細胞が被験体に注ぎ戻される。これに続いて対症療法を提供することができ、その間に骨髄機能が再生され、被験体が回復する。
【００９６】
４．５  本発明の治療的／予防的投与および組成物
その活性によって四環スルホンアミド化合物は獣医薬およびヒトの医薬に非常に有用である。上述されたように、四環スルホンアミド化合物は、それを必要とする被験体の状態を治療または予防するために有用である。
【００９７】
四環スルホンアミド化合物は被験体の状態を治療または予防するのに有効な量で投与することができる。
被験体に投与されるとき、四環スルホンアミド化合物は生理学的に受容可能な担体またはビヒクルを含む組成物の成分として投与することができる。四環スルホンアミド化合物を含むこの組成物は経口投与することができる。四環スルホンアミド化合物は任意の他の都合の良い経路で、例えば輸液もしくはボーラス注射によって、上皮もしくは皮膚と粘膜（例えば口腔、直腸、および腸の粘膜）との内面を通じた吸収によって投与されることも可能であり、他の生物学的に活性な薬剤と共に投与されることもあり得る。投与は、全身または局所とすることができる。様々な送達系、例えば、リポソーム、微粒子、マイクロカプセル、カプセル中への封入が知られており、投与することができる。
【００９８】
投与の方法は、限定はされないが、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、脳内、膣内、経皮、直腸、吸入によって、または局所、特に耳、鼻、眼、または皮膚への投与を含む。いくつかの例では、投与により四環スルホンアミド化合物が血流内に放出されるであろう。
【００９９】
１実施形態では、四環スルホンアミド化合物は経口投与される。
他の実施形態では、四環スルホンアミド化合物を局所的に投与することが望ましいこともあり得る。これは、例えば、限定するものではないが、手術中の局所的な注入、例えば手術後の創傷包帯と併せた局所的塗布によって、注射によって、カテーテルによって、坐剤または浣腸によって、または移植体によって達成され得、前記移植体はシアラスティック膜などの膜、または繊維を含めた多孔質、非孔質、またはゼラチン質の材料である。
【０１００】
ある実施形態では、四環スルホンアミド化合物を中枢神経系または胃腸管の中に、脳室内、髄腔内、および硬膜外注入、および浣腸を含めたいずれかの適切な経路によって導入することが望ましい場合もあり得る。脳室内注入は、例えばオマヤ槽などの貯蔵器に取り付けられた脳室内カテーテルによって容易にすることができる。
【０１０１】
例えばネブライザの吸入器およびエアゾール化剤を伴う製剤の使用によって、またはフルオロカーボンのオール、合成の肺表面活性剤の中での灌流を介して肺内投与が採用され得る。ある実施形態では、四環スルホンアミド化合物は従来の結合剤およびトリグリセリド類などのビヒクルを伴って坐剤として調剤され得る。
【０１０２】
他の実施形態では、四環スルホンアミド化合物は、小胞、特にリポソームとして送達され得る（ランガー（Ｌａｎｇｅｒ）、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７〜１５３３ページ（１９９０年）およびＴｒｅａｔ  ｏｒ  ｐｒｅｖｅｎｔら、Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  ３１７〜３２７および３５３〜３６５ページ（１９８９年）参照）。
【０１０３】
さらに別の実施形態では、四環スルホンアミド化合物は制御放出系または持続放出系として送達され得る（例えばグッドソン（Ｇｏｏｄｓｏｎ）、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ、ｓｕｐｒａ、ｖｏｌ．２、ｐｐ．１１５〜１３８（１９８４年）参照）。ランガー（Ｌａｎｇｅｒ）、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７〜１５３３ページ（１９９０年）の総説で考察された他の制御または持続放出系を使用することもできる。１実施形態では、ポンプを使用することができる（ランガー（Ｌａｎｇｅｒ）、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７〜１５３３ページ（１９９０年）；セフトン（Ｓｅｆｔｏｎ）、ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１ページ（１９８７年）；ブッフバルド（Ｂｕｃｈｗａｌｄ）ら、Ｓｕｒｇｅｒｙ  ８８：５０７ページ（１９８０年）；およびソーデック（Ｓａｕｄｅｋ）ら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ  Ｍｅｄ．３２１：５７４ページ（１９８９年））。他の実施形態では、ポリマー材料を使用することもできる（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ（ランガー（Ｌａｎｇｅｒ）およびワイズ（Ｗｉｓｅ）ｅｄｓ．、１９７４年）；Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ、Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ（スモーレン（Ｓｍｏｌｅｎ）およびボール（Ｂａｌｌ）ｅｄｓ．、１９８４年）；レンジャー（Ｒａｎｇｅｒ）およびペッパス（Ｐｅｐｐａｓ）、Ｊ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２：６１ページ（１９８３年）；レビーら（Ｌｅｖｙ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２８：１９０ページ（１９３５年）；デューリングら（Ｄｕｒｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．）、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒａｌ．２５：３５１ページ（１９８９年）；およびホワードら（Ｈｏｗａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．７１：１０５ページ（１９８９年）参照）。
【０１０４】
さらに別の実施形態では、制御または持続放出系は、四環スルホンアミド化合物の標的の近傍、例えば脊柱、脳、皮膚、肺、または胃腸管に配置することができ、したがって全身用量のわずかしか必要としない。
【０１０５】
本発明の組成物は、場合によっては被験体への適切な投与のための形態を提供するように薬学的に許容可能な賦形剤の適切な量を含むこともあり得る。
そのような製薬賦形剤は、水、および、石油、動物性、植物性、または合成由来の油を含めた油、例えばピーナッツ油、大豆油、鉱油、胡麻油などといった液体であってもよい。製薬賦形剤は、生理食塩水、アラビアゴム、ゼラチン、デンプン糊、タルク、ケラチン、コロイダルシリカ、尿素などであり得る。加えて、助剤、安定化剤、増粘剤、滑沢剤、および着色剤を使用することもできる。１実施形態では、薬学的に許容可能な賦形剤は被験体に投与される際には無菌である。四環スルホンアミド化合物が静脈内投与される場合、水は特に有用な賦形剤である。生理食塩水溶液および水性デキストロースおよびグリセロールの溶液は、特に注射可能な溶液に液体賦形剤として使用することもできる。適切な製薬賦形剤はまた、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどを含む。所望であれば、本発明の組成物は少量の湿潤剤または乳化剤、またはｐＨ緩衝剤を含むこともできる。
【０１０６】
本発明の組成物は、溶液、懸濁液、乳剤、錠剤、丸薬、ペレット、カプセル、液体含有カプセル、粉末、持続放出製剤、坐剤、乳剤、エアゾール、スプレー、懸濁液、または使用に適した任意の他の形態をとることが可能である。１実施形態では、本発明の組成物はカプセルの形態である（例えば米国特許第５６９８１５５号明細書参照）。適切な製薬賦形剤の他の例は、本願明細書に援用するＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １４４７〜１６７６ページ（アルフォンソ（Ａｌｆｏｎｓｏ）アール・ジェナロ（Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ）ｅｄｓ．、１９ｔｈ  ｅｄ．１９９５年）に記述されている。
【０１０７】
１実施形態では、四環スルホンアミド化合物は、ヒトへの経口投与に適した組成物として常法に従って製剤される。経口送達用の組成物は、例えば錠剤、トローチ剤、水性もしくは油性の懸濁液、顆粒、粉末、乳剤、カプセル、シロップ、またはエリキシル剤の形であってもよい。経口投与される組成物は、医薬品として快い製剤を提供するために１つまたは複数の薬剤、例えば、フルクトース、アスパルテーム、またはサッカリンなどの甘味料；ペパーミント、ウィンターグリーン油、またはサクランボなどの香料添加剤；着色剤；および保存剤を含むこともあり得る。さらに、錠剤または丸薬の形では、本発明の組成物は胃腸管内での分解および吸収を遅らせ、それによって長期間にわたって持続作用を提供するためにコーティングされることもあり得る。浸透活性を駆動する四環スルホンアミド化合物を取り巻く選択透過性の膜も経口投与組成物にとって適している。これら後者のプラットホームでは、カプセルを取り巻く環境からの流体は駆動化合物によって吸収され、これが膨潤することで隙間を通して薬剤または薬剤組成物を移動させる。これらの送達プラットホームは即時放出型の製剤の急上昇するプロファイルとは逆に基本的にゼロ次の送達プロファイルを提供することができる。モノステアリン酸グリセロールまたはステアリン酸グリセロールなどの時間遅延物質を使用することもできる。経口組成物はマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、および炭酸マグネシウムなどの標準的な賦形剤を含むこともできる。１実施形態では、賦形剤は医薬品グレードである。
【０１０８】
他の実施形態では、四環スルホンアミド化合物は静脈内投与のために製剤化することができる。通常では、静脈内投与のための組成物は無菌で等張の水性緩衝液を含む。必要であれば、この組成物は溶解補助剤を含むこともできる。静脈内投与のための組成物は、場合によっては、注射の部位の痛みを少なくするためにリグノカインなどの局所麻酔剤を含むことができる。概して、これらの成分は別々に供給されるか、または単位投与形態の中に一緒に混合されるかのいずれかであり、例えば、活性薬剤の量を表示したアンプルまたはサシェなどの密封容器内の乾燥した真空凍結乾燥粉末または無水濃縮物として供給される。四環スルホンアミド化合物を注入によって投与すべき場合、これらは例えば、無菌の医薬品グレードの水または生理食塩水を含む輸液ボトルで投薬することができる。四環スルホンアミド化合物が注射によって投与される場合、注射のための滅菌水または生理食塩水のアンプルは投与の前にこれらの成分が混合され得るように提供することができる。
【０１０９】
四環スルホンアミド化合物は、制御放出もしくは持続放出手段によって、または当業者によく知られている送達デバイスによって投与することができる。それらの例は、限定はされないが、各々を本願明細書に援用される米国特許第３８４５７７０号明細書；第３９１６８９９号明細書；第３５３６８０９号明細書；第３５９８１２３号明細書；第４００８７１９号明細書；第５６７４５３３号明細書；第５０５９５９５号明細書；第５５９１７６７号明細書；第５１２０５４８号明細書；第５０７３５４３号明細書；第５６３９４７６号明細書；第５３５４５５６号明細書；および第５７３３５５６号明細書に記述されたものを含む。そのような投与形態は、異なる比で所望の放出プロファイルを提供するために、例えばヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマー・マトリックス、ゲル、透過膜、浸透系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、マイクロスフィア、またはこれらの組合せを使用して１つまたは複数の活性成分の制御もしくは持続放出を提供するように使用することができる。本願明細書に述べられたものも含めて当業者に知られている適切な制御もしくは持続放出製剤は、本発明の活性成分との使用のために容易に選択されることが可能である。したがって本発明は、限定はされないが錠剤、カプセル、ジェルキャップ、制御もしくは持続放出に適したカプレットなどの経口投与に適した単一の単位投与形態を包含する。
【０１１０】
１実施形態では、制御もしくは持続放出組成物は最小限の時間で状態を治療または予防するための最少量の四環スルホンアミド化合物を含む。制御もしくは持続放出組成物の利点は薬物の活性の延長、服用頻度の減少、および被験体のコンプライアンスの向上を含む。更に、制御もしくは持続放出組成物は、作用の開始の時間、または四環スルホンアミド化合物の血中レベルなどの他の特性に好都合に影響を与えることができ、したがって有害な副作用の発生を低減することが可能である。
【０１１１】
制御もしくは持続放出組成物は、所望の治療または予防効果を即座に生み出す四環スルホンアミド化合物のある量を初期に放出し、治療もしくは予防効果のこのレベルを長期間にわたって維持するために四環スルホンアミド化合物の別の量を徐々にかつ連続的に放出することが可能である。体内での四環スルホンアミド化合物の一定のレベルを維持するために、四環スルホンアミド化合物は代謝されて身体から排泄される四環スルホンアミド化合物の量を置き換えるであろう速度で投与形態から放出されることが可能である。活性成分の制御または持続放出は、限定はされないが、ｐＨの変化、温度の変化、酵素類の濃度もしくは利用可能性、水分の濃度もしくは利用可能性、または他の生理学的条件もしくは化合物を含めた様々な条件によって刺激され得る。
【０１１２】
状態の治療または予防に有効な四環スルホンアミド化合物の量は標準的な臨床技術によって判定することができる。付け加えると、最適の用量範囲の確認を補助するために場合によってはインビボまたはインビトロアッセイを採用することもできる。採用されるべき正確な用量は投与の経路および治療される状態の重篤度によって決定され得、例えば公表されている臨床的研究の観点で、施術者の判断および各々の被験体の状況に従って決定され得る。しかしながら、適切な有効用量は、約４時間ごとに約１０マイクログラムから約５グラムの範囲であるが、これらは通常では４時間ごとに約５００ｍｇ以下である。１実施形態では、有効用量は４時間ごとに約０．０１ｍｇ、０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１ｇ、約１．２ｇ、約１．４ｇ、約１．６ｇ、約１．８ｇ、約２．０ｇ、約２．２ｇ、約２．４ｇ、約２．６ｇ、約２．８ｇ、約３．０ｇ、約３．２ｇ、約３．４ｇ、約３．６ｇ、約３．８ｇ、約４．０ｇ、約４．２ｇ、約４．４ｇ、約４．６ｇ、約４．８ｇ、および約５．０ｇである。限定はされないが約２時間ごと、約６時間ごと、約８時間ごと、約１２時間ごと、約２４時間ごと、約３６時間ごと、約４８時間ごと、約７２時間ごと、約毎週、約隔週、約３週間ごと、約毎月、および約隔月を含む様々な時間的期間にわたって同等の用量を投与することもできる。本願明細書で述べられる有効用量は投与される合計量を指し、すなわち複数の四環スルホンアミド化合物が投与される場合、有効用量は投与される合計の量に相当する。
【０１１３】
組成物は通常の混合法、造粒法、またはコーティング法それぞれに従って調製されることが可能であり、本発明の組成物は、重量または体積で、１実施形態では約０．１％から約９９％；他の実施形態では約１％から約７０％の四環スルホンアミド化合物を含むことができる。
【０１１４】
四環スルホンアミド化合物を使用する投与計画は、被験体のタイプ、種、年齢、体重、性別、病状；治療される状態の重篤度；投与の経路；被験体の腎臓または肝臓の機能；および採用される特定の四環スルホンアミド化合物を含めた多様な要因に従って選択することができる。当業者は状態を治療または予防するために有用な薬の有効量を容易に決定することが可能である。
【０１１５】
四環スルホンアミド化合物は、１回の日用量で投与することができ、または合計の１日の用量を１日に２回、３回、または４回の分割用量で投与することもできる。さらに、四環スルホンアミド化合物は適切な鼻腔用ビヒクルの局所使用を介して鼻腔内の形態で、または当業者によく知られている経皮用皮膚貼布のそれらの形態を使用して経皮経路を介して投与することもできる。経皮送達系の形で投与するために、投与は投与計画全体を通じて断続的ではなく連続的なものとすることができる。他の例示的な局所用製剤はクリーム、軟膏、ローション、エアゾール・スプレー、およびゲルを含み、四環スルホンアミド化合物の濃度はｗ／ｗまたはｗ／ｖで約０．１％から約１５％の範囲にわたる。
【０１１６】
１実施形態では、本発明の組成物は、四環スルホンアミド化合物および他の抗癌剤のある量を含み、これらが一緒になって癌を治療または予防するのに有効である。他の実施形態では、四環スルホンアミド化合物および他の抗癌剤の量は、組成物の重量で、組み合わされた併用化学療法薬剤の少なくとも０．０１％である。経口投与のために意図されるとき、この量は組成物の重量で約０．１％から約８０％まで変動し得る。いくつかの経口組成物は組成物の重量で、約４％から約５０％の四環スルホンアミド化合物および他の抗癌剤の組み合わせた量を含むこともできる。本発明の他の組成物は、非経口投与単位が組成物の重量で約０．０１％から約２％含むように調製される。
【０１１７】
四環スルホンアミド化合物は、ヒトで使用される前に望ましい治療的または予防的活性に関してインビボまたはインビトロで分析することが可能である。安全性および効果を示すために、動物モデル系を使用することが可能である。
【０１１８】
それを必要とする被験体の状態を治療または予防するための本発明の方法はさらに、四環スルホンアミド化合物を投与される被験体に他の予防的または治療薬を投与する工程を含むこともあり得る。１実施形態では、他の予防的または治療薬は有効な量で投与される。他の予防的または治療薬は、限定はされないが、抗炎症薬剤、抗腎不全薬剤、抗糖尿病薬剤、抗心血管疾患薬剤、制吐剤、造血コロニー刺激因子、抗不安薬、および鎮痛薬を含む。
【０１１９】
１実施形態では、他の予防的または治療薬は、四環スルホンアミド化合物の任意の起こり得る副作用を低減するのに有用な薬剤である。そのような起こり得る副作用は、限定はされないが、悪心、嘔吐、頭痛、低白血球数、低赤血球数、低血小板数、頭痛、発熱、倦怠感、筋肉痛、全身痛、骨痛、注射部分の痛み、下痢、神経障害、痒み、口の糜爛、脱毛、不安または憂鬱を含む。
【０１２０】
１実施形態では、四環スルホンアミド化合物は、抗炎症薬剤の投与前、投与時、または投与後に投与し、または互いに同じ日、または１時間、２時間、１２時間、２４時間、４８時間、もしくは７２時間以内に投与することができる。
【０１２１】
他の実施形態では、四環スルホンアミド化合物は、抗腎不全薬剤の投与前、投与時、または投与後に投与し、または互いに同じ日、または１時間、２時間、１２時間、２４時間、４８時間、もしくは７２時間以内に投与することができる。
【０１２２】
さらに別の実施形態では、四環スルホンアミド化合物は、抗糖尿病薬剤の投与前、投与時、または投与後に投与し、または互いに同じ日、または１時間、２時間、１２時間、２４時間、４８時間、もしくは７２時間以内に投与することができる。
【０１２３】
さらに別の実施形態では、四環スルホンアミド化合物は、抗心血管疾患薬剤の投与前、投与時、または投与後に投与し、または互いに同じ日、または１時間、２時間、１２時間、２４時間、４８時間、もしくは７２時間以内に投与することができる。
【０１２４】
さらなる実施形態では、四環スルホンアミド化合物は、制吐薬剤の投与前、投与時、または投与後に投与し、または互いに同じ日、または１時間、２時間、１２時間、２４時間、４８時間、もしくは７２時間以内に投与することができる。
【０１２５】
他の実施形態では、四環スルホンアミド化合物は、造血コロニー刺激因子の投与前、投与時、または投与後に投与し、または互いに同じ日、または１時間、２時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、１週間、２週間、３週間、もしくは４週間以内に投与することができる。
【０１２６】
さらなる実施形態では、四環スルホンアミド化合物は、オピオイドまたは非オピオイド鎮痛薬の投与前、投与時、または投与後に投与し、または互いに同じ日、または１時間、２時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、１週間、２週間、３週間、もしくは４週間以内に投与することができる。
【０１２７】
さらに別の実施形態では、四環スルホンアミド化合物は、抗不安薬の投与前、投与時、または投与後に投与し、または互いに同じ日、または１時間、２時間、１２時間、２４時間、４８時間、もしくは７２時間以内に投与することができる。
【０１２８】
他の予防的または治療薬の有効量は当業者によく知られている。しかしながら、他の予防的または治療薬の最適有効量範囲を判定することは、十分当業者の範囲内にある。他の予防的または治療薬が被験体に投与される場合の本発明の１実施形態では、四環スルホンアミド化合物の有効量は他の予防的または治療薬が投与されない場合のその有効量より少ない。この場合、理論に縛られることなく、四環スルホンアミド化合物および他の予防的または治療薬は状態を治療または予防するために相乗的に作用すると考えられる。
【０１２９】
本発明の方法で有用な抗炎症薬剤は、限定はされないが、コルチゾール、コルチゾン、フルドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、６α−メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、およびデキサメタゾンなどの副腎皮質ステロイド；アスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ジクロフェナク、ケトロラック、イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、オキサプロジン、メフェナム酸、メクロフェナミン酸、ピロキシカム、メロキシカム、ナブメトン、ロフェコキシブ、セレコキシブ、エトドラク、およびニメスリドなどの非ステロイド系抗炎症薬剤（ＮＳＡＩＤ）を含む。
【０１３０】
本発明の方法で有用な抗腎不全薬剤は、限定はされないが、カプトプリル、エナラプリラト、リシノプリル、ベナゼプリル、フォシノプリル、トランドラプリル、キナプリル、およびラミプリルなどのＡＣＥ（アンギオテンシン変換酵素）阻害剤；マンニトール、グリセリン、フロセミド、トレセミド、トリパミド、クロロチアジド、メチクロチアジド、インダパミド、アミロリド、およびスピロノラクトンなどの利尿薬；ならびにクロフィブラート、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、シプロフィブラート、およびベザフィブラートなどのフィブリン酸薬剤を含む。
【０１３１】
本発明の方法で有用な抗糖尿病薬剤は、限定はされないが、グルカゴン；ソマトスタチン；ジアゾキシド；トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、クロロプロパミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリクラジド、およびグリメピリドなどのスルホニルウレア；レパグリニド、およびナテグリニドなどのインスリン分泌促進薬；メトホルミンおよびフェンホルミンなどのビグアニド類；ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、およびトログリタゾンなどのチアゾリジンジオン類；アカルボースおよびミグリトールなどのα−グルコシダーゼ阻害剤を含む。
【０１３２】
本発明の方法で有用な抗心血管疾患薬剤は、限定はされないが、カルニチン；チアミン；アトロピン、スコポラミン、ホマトロピン、トロピカミド、ピレンジピン、イプラトロピウム、チオトロピウム、およびトルテロジンなどのムスカリン受容体拮抗薬を含む。
【０１３３】
本発明の方法で有用な制吐剤は、限定はされないが、メトクロプロミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタル、メトピマジン、ナビロン、オキシペムジル、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン、およびこれらの混合物を含む。
【０１３４】
本発明の方法で有用な造血コロニー刺激因子は、限定はされないが、フィルグラスチム、サルグラモスチム、モルグラモスチム、およびエポエチンαを含む。
本発明の方法で有用なオピオイド鎮痛薬は、限定はされないがモルヒネ、ヘロイン、ハイドロモルヒネ、ハイドロコドン、オキシモルヒネ、オキシコドン、メトポン、アポモルヒネ、ノルモルヒネ、エトルフィン、ブプレノルフィン、メペリジン、ロペルミド、アニレリジン、エトヘプタジン、ピミニジン、ベータプロジン、ジフェノキシレート、フェンタニル、スフェンタニル、アルフェンタニル、レミフェンタニル、レボルファノール、デキストロメトルファン、フェナゾシン、ペンタゾシン、シクラゾシン、メタドン、イソメタドン、およびプロポキシフェンを含む。
【０１３５】
本発明の方法で有用な非オピオイド鎮痛薬は、限定はされないが、アスピリン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、ジクロフィナック、ジフルシナール、エトドラク、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、インドメタシン、ケトロラック、メクロフェナメート、メファナム酸、ナブメトン、ナプロキセン、ピロキシカム、およびスリンダクを含む。
【０１３６】
本発明の方法で有用な抗不安薬は、限定はされないが、ブスピロン、およびベンゾジアゼピン類、例えばジアゼパム、ロラゼパム、オキサザパム、クロラゼペート、クロナゼパム、クロルジアゼポキシドおよびアルプラゾラムを含む。
【０１３７】
４．７  キット
本発明は、被験体への四環スルホンアミド化合物の投与を簡易化することが可能なキットを包含する。
本発明の通常のキットは、四環スルホンアミド化合物の単位投与形態を含む。１実施形態では、単位投与形態は、有効量の四環スルホンアミド化合物および生理学的に受容可能な担体またはビヒクルを含む無菌であることが可能な容器である。このキットはさらに、状態を治療または予防するための四環スルホンアミド化合物の使用法を指示するラベルまたは印刷された使用説明書を含む。このキットはまた、他の予防的または治療薬の単位投与形態、例えば有効量の他の予防的または治療薬を入れた容器をさらに含むこともあり得る。１実施形態では、このキットは有効量の四環スルホンアミド化合物および有効量の他の予防的または治療薬を含んだ容器を含む。他の予防的または治療薬の例は、限定はされないが上記でリストアップされたものを含む。
【０１３８】
本発明のキットはさらに、単位投与形態を投与するために有用な装置を含む。そのような装置の例は、限定はされないが注射器、点滴バッグ、貼布、吸入器、および浣腸剤バッグを含む。
【０１３９】
本発明が以下の実施例でさらに説明されるが、これらは特許請求項に述べられる本発明の範囲を限定するものではない。以下の実施例は例示的な四環スルホンアミド化合物の合成を例示しており、状態を治療または予防するための四環スルホンアミド化合物の有用性を実証することが可能である。
【０１４０】
５．  実施例
一般的方法
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルはバリアン（Ｖａｒｉａｎ）社の３００ＭＨｚ分光光度計を使用して得、化学シフト値（δ）は１００万分の１（ｐｐｍ）でレポートされる。ＴＬＣはシリカゲル６０Ｆ−２５４で予備コーティングされたＴＬＣプレートを使用して実施され、準備段階のＴＬＣは予備コーティングされたＷｈａｔｍａｎ６０Ａ  ＴＬＣプレートを使用して実施される。すべての中間産物および最終化合物は１Ｈ  ＮＭＲおよびＭＳのデータに基づいて特性決定する。
【実施例１】
【０１４１】
化合物６ｃの調製
【０１４２】
【化９】
2008531563.tif 000022
工程Ａ：５，６−ジヒドロ−５−オキソ−９−ニトロ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリンの調製
【０１４３】
【化１０】
2008531563.tif 000023
ＣＣｌ４（３００ｍｌ）中の２−メチル−４−ニトロ−ベンゾニトリル（３２．４ｇ、０．２モル）とＮＢＳ（４４．４７０ｇ、０．２５モル）の還流混合物にＡＩＢＮ（０．３２５ｇ）を添加し、得られた反応混合物を４時間還流した。この反応混合物をＡＩＢＮ（０．３２５ｇ、３１ｍｍｏｌ）で処理し、さらに４時間還流した。この反応混合物を濾過し、濾過したスクシニミドをＣＣｌ４で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して臭素化合物（４６ｇ）を得た。この臭素化合物をＭｅＣＮ（２００ｍｌ）に溶解し、室温で、不活性雰囲気下、この反応混合物にホモフタル酸無水物（３０．７８０ｇ、０．１９モル）を添加した。次いでこの反応混合物をアセトニトリル（１００ｍｌ）中のトリエチルアミン（８４ｍｌ、０．６モル）の溶液で処理した。この反応混合物を８時間還流した。形成された沈殿物を濾過によって取り出し、ＭｅＣＮ（１００ｍｌ）で洗浄した。洗浄した沈殿物をＤＭＦ（３００ｍｌ）中に懸濁させ、これを１３０℃に加熱し、次いで冷却して濾過した。得られた固体をＤＭＦ（１００ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させて淡黄色固体として５，６−ジヒドロ−５−オキソ−９−ニトロ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン（１８．３１０ｇ、３３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ，４．０９（ｓ，２Ｈ）、７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．８１〜７．８２（ｍ，２Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６〜８．３４（ｍ，２Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、１２．４７（ｓ，１Ｈ）。
【０１４４】
工程Ｂ：５，６−ジヒドロ−５−オキソ−９−アミノ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリンの調製
【０１４５】
【化１１】
2008531563.tif 000024
８０℃で、ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の（上記の工程Ａから得た）５，６−ジヒドロ−５−オキソ−９−ニトロ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン（５．３ｇ、０．０１９モル）およびギ酸アンモニウム（５．９８５ｇ、０．０９５モル）の懸濁液にＰｄ−Ｃ（５％、１００ｍｇ）を添加した。この反応混合物を１００℃で１時間攪拌した。反応混合物は透明になった後、セライトのパッドを通して濾過した。このセライトをＤＭＦで洗浄した。次いで濾液を氷で希釈し、得られた固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で８０℃にて乾燥させて化合物５４ａを得た（３．２ｇ、６８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ，３．８９（ｓ，２Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０〜７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．６６〜７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、１２．２８（ｓ，１Ｈ）。
【０１４６】
工程Ｃ：３−クロロ−プロパン−１−スルホン酸（５−オキソ−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン−９−イル）−アミドの調製
５，６−ジヒドロ−５−オキソ−９−アミノ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン（２５０ｍｇ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）で希釈し、得られた懸濁液にトリエチルアミン（３当量）を添加し、引き続いて３−クロロプロパンスルホニルクロリド（２当量）を添加した。得られた反応混合物を約１時間、室温で攪拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣を塩化メチレン（１０ｍＬ）で希釈して固体が析出した溶液を得た。この溶液を濾過し、回収した固体を酢酸エチル（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、およびメタノール（１０ｍＬ）を順々に使用して洗浄して３−クロロ−プロパン−１−スルホン酸（５−オキソ−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン−９−イル）−アミドを得、さらなる精製をしないでこれを使用した。収量＝２２８ｍｇ。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：２．３６〜２．４１（ｍ，２Ｈ）、３．５１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．７８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，２Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９〜７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．６６〜７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、１２．２６（ｓ，１Ｈ）。
【０１４７】
工程Ｄ：化合物６ｃの調製
３−クロロ−プロパン−１−スルホン酸（５−オキソ−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン−９−イル）アミド（２２０ｍｇ、工程Ｃの方法を使用して調製された）をＤＭＦ（１５ｍｌ）で希釈し、得られた懸濁液にトリエチルアミン（１当量）を添加し、引き続いてモルホリン（２ｍｌ）を添加した。この反応混合物を加熱して還流し、約５日間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣をメタノール（１０ｍＬ）で希釈して固体が析出した溶液を得た。この溶液を濾過し、回収した固体を酢酸エチル（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、およびメタノール（１０ｍＬ）を順々に使用して洗浄して化合物６ｃ（１３５ｍｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ３４０（Ｍ＋１）。
【実施例２】
【０１４８】
例示的な四環スルホンアミド化合物の、インビトロＰＡＲＳ活性に対する影響
ＰＡＲＳを阻害し、ペルオキシ亜硝酸塩によって誘発される細胞毒性を阻止するための例示的な四環スルホンアミド化合物の能力はビラグ（Ｖｉｒａｇ）ら（：ｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９９年、１２６（３）：７６９〜７７ページ；およびＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １９９８年、９４（３）：３４５〜５５ページに述べられた方法を使用して実証することが可能である。
【０１４９】
引き続いて、選択された四環スルホンアミド化合物について精製ＰＡＲＳ酵素に対する阻害の有効性を判定することができ、この有効性を原型的な標準ＰＡＲＳ阻害剤である３−アミノベンズアミドの有効性と比較する。分析は市販のＰＡＲＳ阻害アッセイキット（例えばトレビゲン（Ｔｒｅｖｉｇｅｎ）社、米国メリーランド州、ゲイサーズバーグ（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ）から入手）に伴って提供される使用説明書に従って９６ウェルのＥＬＩＳＡプレートで実施される。
【実施例３】
【０１５０】
四環スルホンアミド化合物の、細胞死のインビトロモデルにおける影響
インビトロの酸化剤刺激胸腺細胞アッセイ（ビラグ（Ｖｉｒａｇ）ら、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ９４（３）：３４５〜５５ページ、１９９８年に詳しく述べられている）を使用して、例示的な四環スルホンアミド化合物を、細胞の生存力の酸化剤誘発型抑制を阻止する能力について試験することが可能であり、それ自体でこの分析は虚血器官における再灌流に関連する細胞死のインビトロのモデルを表わす。
【実施例４】
【０１５１】
四環スルホンアミド化合物の炎症性疾患のインビボモデルに対する影響
炎症性疾患における化合物の有効性を実証するために、動物における再灌流傷害および炎症性疾患、例えば敗血症性ショックおよび全身性炎症反応症候群などを引き起こすことに関与していると報告されている、（パリロ（Ｐａｒｒｉｌｌｏ）、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、３２８：１４７１〜１４７８ページ（１９９３年）およびランピング（Ｌａｍｐｉｎｇ）、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０１：２０６５〜２０７１ページ（１９９８年）参照）細菌性のリポ多糖類（ＬＰＳ）によって誘発される全身性炎症モデルを使用して、例示的な四環スルホンアミド化合物による影響を判定することができる。
【実施例５】
【０１５２】
四環スルホンアミド化合物の、再灌流傷害のインビボモデルに対する影響の判定
虚血性および再灌流された腸のマウス・モデルにおける例示的な四環スルホンアミド化合物の有効性はリオード（Ｌｉａｕｄｅｔ）ら、Ｓｈｏｃｋ  ２０００年、１４（２）：１３４〜４１ページに述べられた方法に従って判定することができる。
【０１５３】
別のセットの実験では、中大脳動脈閉塞／再灌流のラット・モデルにおける例示的な四環スルホンアミド化合物による影響はアブデルカリム（Ａｂｄｅｌｋａｒｉｍ）ら、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ．２００１年、７（３）：２５５〜６０ページに述べられるように分析することができる。
【実施例６】
【０１５４】
四環スルホンアミド化合物の、糖尿病のインビボモデルにおける影響
ＰＡＲＳ阻害剤およびＰＡＲＳ欠乏は糖尿病の進行および糖尿病性合併症の発生率を減少させることが知られている。糖尿病モデルにおける例示的な四環スルホンアミド化合物の有効性を実証するために、糖尿病の、単一の高用量ストレプトゾトシンのモデルを、マブレイ（Ｍａｂｌｅｙ）ら、Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１年、１３３（６）：９０９〜９ページ；およびソリアーノ（Ｓｏｒｉａｎｏ）ら、Ｎａｔ  Ｍｅｄ．２００１年、７（１）：１０８〜１３ページに記載の通り実施して使用することができる。簡潔に述べると、ビヒクル（対照）、または例示的な四環スルホンアミド化合物で腹腔内処理（３ｍｇ／ｋｇ）されたマウスに１６０ｍｇ／ｋｇのストレプトゾトシンを注射し、３日後、血糖測定器を使用して血糖値を求める。
【０１５５】
本発明は、本発明の少数の態様の具体例として意図される実施例に開示された特定の実施形態による範囲に限定されず、機能的に同等であるいずれの実施形態も本発明の範囲内にある。実際に、本願明細書に示されて説明されたものに加えて本発明の様々な改変形態が当業者に明らかになるであろうがこれらは添付の特許請求の範囲内に入ることが意図される。
【０１５６】
多数の参考文献が引用されてきたが、これらの全開示を本願明細書に援用する。
【国際調査報告】
2008531563.tif 000031