(57)【要約】  制御放出（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ）キニーネ調合剤および同調合剤を製造する方法が本明細書で開示される。また、制御放出キニーネ調合剤を投与することによってマラリヤ、脚痙攣またはバベシア症を予防または処置する薬物の製造のための使用が開示される。制御放出キニーネ調合剤は、キニーネの投与に典型的に伴われる副作用を軽減または除去するのに役立つであろう。
2008540437.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
キニーネの治療学的に有効な量および放出遅延物質を含んでなり、かつ、放出遅延物質が、放出遅延マトリックス、放出遅延コーティング、または前記物質の少なくとも１種を含んでなる組み合わせ物であり；そして
制御放出調合剤が、定常状態における投与後約１２時間を超える間、治療学的に有効な血漿レベルを提供する；
制御放出調合剤。
【請求項２】
キニーネの治療学的に有効な量および放出遅延物質を含んでなり、かつ、放出遅延物質が、放出遅延マトリックス、放出遅延コーティング、または前記物質の少なくとも１種を含んでなる組み合わせ物であり；そして
制御放出調合剤の投薬が、即時放出キニーネ調合剤の投薬に随伴する副作用の重篤度の軽減または除去をもたらす；
制御放出調合剤。
【請求項３】
副作用が、キニーネ中毒症、耳鳴、ぼやけた視力、血小板減少症、肉芽腫性肝炎、皮疹、急性間質性腎炎、血栓性血小板減少性紫斑病−溶血性−尿毒症候群（ＴＴＰ−ＨＵＳ）、ＱＴ間隔延長、ＱＴｃ間隔延長、無顆粒球症、低プロトロンビン血症、伝染性血管内凝固、溶血性貧血、溶血性尿毒症候群、頭痛、二重視、錯乱、変化した記憶状態、てんかん、昏睡、掻痒症、皮膚潮紅、発汗、顔の副次的浮腫、発疹、蕁麻疹、多形性紅疹、紫斑病、光過敏症、接触性皮膚炎、先端壊死、皮膚脈管炎、喘息症候群、頻脈、不規則律動、早発性心室収縮（ＰＶＣ）、ＰＶＣへと続く結節性補充搏動、正常なＰＲ，ＱＲＳおよびＱＴ間隔をもつＵ波、心室細動、不整脈、悪心および嘔吐、腹痛、下痢、突発的な視力喪失、盲目、視野の狭窄、乳頭拡張の固定、障害された色彩視力を含む、視覚障害、聴力喪失、難聴、または前記症状の少なくとも１種を含んでなる組み合わせ物である、請求項２の調合剤。
【請求項４】
副作用がＱＴ間隔延長またはＱＴｃ間隔延長である、請求項２の調合剤。
【請求項５】
制御放出調合剤の投薬が、合衆国食品薬品管理局（ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）の基準にしたがって有意なＱＴ延長を惹起しない、請求項２の制御放出調合剤。
【請求項６】
キニーネが、硫酸キニーネ；硫酸キニーネ・二水和物；塩酸キニーネ；二塩酸キニーネ；または前記物質の少なくとも１種を含んでなる組み合わせ物である、請求項１の調合剤。
【請求項７】
両、放出遅延マトリックスおよび放出遅延コーティングを含んでなる、請求項１の調合剤。
【請求項８】
放出遅延マトリックスが、アクリル酸もしくはアクリレート  ポリマー、アクリル酸もしくはアクリレート  コポリマー、アルキルセルロース、セラック、ゼイン、水素化植物油、水素化ひまし油、ポリビニルピロリジン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ）、架橋ポリビニルピロリドン、酢酸ビニル  コポリマー、ポリエチレンオキサイド、ロウ、消化性長鎖の置換または非置換炭化水素、脂肪アルコール、脂肪酸、脂肪酸エステル、水素化脂肪、乳酸またはグリコール酸のポリマーもしくはコポリマー、ポリエチレングリコール、ヒドロキシアルキルセルロース、架橋ヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、架橋カルボキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、カルボキシアルキル澱粉、ポリビニルアルコール、カリウムメタクリレート／ジビニルベンゼン  コポリマー、または前記放出遅延物質の少なくとも１種を含んでなる組み合わせ物である、請求項１の調合剤。
【請求項９】
アクリル酸ポリマーが、アクリル酸およびメタクリル酸  コポリマー、メタクリル酸メチル  コポリマー、メタクリル酸エトキシエチル、メタクリル酸シアノエチル、メタクリル酸アミノアルキル  コポリマー、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミド  コポリマー、ポリ（アクリレート）、ポリメチルメタクリレート、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸無水物）、ポリアクリルアミド、メタクリル酸グリシジル  コポリマー、または前記ポリマーの少なくとも１種を含んでなる組み合わせ物であり；
アルキルセルロースが、メチルセルロース、エチルセルロース、または前記アルキルセルロースの少なくとも１種を含んでなる組み合わせ物であり；
カルボキシアルキルセルロースまたは架橋カルボキシアルキルセルロースが、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、または前記物質の少なくとも１種を含んでなる組み合わせ物であり；
ヒドロキシアルキルセルロース、架橋ヒドロキシアルキルセルロースまたはヒドロキシアルキルアルキルセルロースが、ヒドロキシプロピルセルロース、架橋ヒドロキシプロピルセルロース、高分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース、中粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース、または前記物質の少なくとも１種を含んでなる組み合わせ物であり；
ポリビニルアルコールが、高分子量ポリビニルアルコール、低分子量ポリビニルアルコール、中粘度ポリビニルアルコール、または前記物質の少なくとも１種を含んでなる組み合わせ物であり；
ロウが、みつロウ、グリコロウ（ｇｌｙｃｏｗａｘ）、ヒマロウ、カルナウバロウ、または前記ロウの少なくとも１種を含んでなる組み合わせ物であり；そして
カルボキシアルキル澱粉はカルボキシメチル澱粉である、
請求項８の調合剤。
【請求項１０】
放出遅延コーティングが、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロースエステル、澱粉、多糖、カラギーナン、ガラクトマンナン、トラガカント、アガー−アガー、アラビアゴム、グアガム、キサンタンガム、アクリル酸またはアクリレート  ポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマー、ポリアルキレンオキサイド、または前記放出遅延コーティングの少なくとも１種を含んでなる組み合わせ物であり；そしてコーティングが場合によっては可塑剤をさらに含む、請求項１の調合剤。
【請求項１１】
放出遅延コーティングが、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、アルギン酸、アルギン酸アルカリ金属塩、アルギン酸アンモニウム塩、ポリエチレンオキサイド、ポリプロピレンオキサイド、エチレンオキサイド−プロピレンオキサイド  コポリマー、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、メタクリレート  コポリマー、または前記放出遅延コーティングの少なくとも１種を含んでなる組み合わせ物である、請求項１０の調合剤。
【請求項１２】
制御放出コーティングが、顆粒、粒子、タブレット、ビーズ、または前記形態物の少なくとも１種を含んでなる組み合わせ物を被覆している、請求項１の調合剤。
【請求項１３】
制御放出調合剤が、胃抵抗性コーティング、非機能的コーティング、または前記コーティングの少なくとも１種を含んでなる組み合わせ物をさらに含む、請求項１の調合剤。
【請求項１４】
制御放出調合剤が経口用量調合剤であり、経口用量調合剤が、錠剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤、乳剤、経口的に崩壊する錠剤、噛むことができる錠剤、胃抵抗性錠剤、胃抵抗性カプセル剤、浸透ポンプ剤（ｏｓｍｏｔｉｃ  ｐｕｍｐｓ）、または前記調合剤の少なくとも１種を含んでなる組み合わせ物である、請求項１の調合剤。
【請求項１５】
制御放出調合剤が、放出遅延マトリックス中に分散されたキニーネの顆粒、粒子またはビーズを含み；ビーズが場合によってはキニーネで被覆された不活性基質を含む、請求項１の調合剤。
【請求項１６】
顆粒、粒子またはビーズが放出遅延コーティングによりコートされている、請求項１５の調合剤。
【請求項１７】
制御放出調合剤が即時放出形態物中にキニーネの一部を含む、請求項１６の調合剤。
【請求項１８】
即時放出形態物中のキニーネの部分が、コーティング、顆粒、微粒子、ビーズ、または前記形態物の少なくとも１種を含んでなる組み合わせ物の形態で存在する、請求項１８の調合剤。
【請求項１９】
制御放出調合剤が非経口形態物またはデポ形態物である、請求項１の調合剤。
【請求項２０】
制御放出調合剤が味を遮蔽されている、請求項１の調合剤。
【請求項２１】
テトラサイクリン、デオキシサイクリン、クリンダマイシン（ｃｌｉｎｄａｍｙｃｉｎ）、スルファクソキシン（ｓｕｌｆａｘｏｘｉｎｅ）／ピリメタンミン（ｐｙｒｉｍｅｔｈａｎｍｉｎｅ）、または前記活性作用物の少なくとも１種を含んでなる組み合わせ物をさらに含んでなる、請求項１の調合剤。
【請求項２２】
キニーネが調合剤中に存在する唯一の活性作用物である、請求項１の調合剤。
【請求項２３】
制御放出調合剤が、定常状態における投与後約１６時間を超える間、治療学的に有効な血漿レベルを提供する、請求項１の制御放出調合剤。
【請求項２４】
制御放出調合剤が、定常状態における投与後約１８時間を超える間、治療学的に有効な血漿レベルを提供する、請求項１の制御放出調合剤。
【請求項２５】
制御放出キニーネ調合剤のＴｍａｘが約１．５〜約８時間である、請求項１の調合剤。
【請求項２６】
Ｃｍａｘが約２００〜約７０００ｎｇ／ｍｌであり、そして定常状態時点の１２〜２４時間において、Ｃｍｉｎが約１００〜約３５００ｎｇ／ｍｌである、請求項１の調合剤。
【請求項２７】
Ｃｍａｘの５０％以上の期間が約１０〜約２０時間である、請求項１の調合剤。
【請求項２８】
Ｃｍａｘの８０％以上の期間が約２〜約１２時間である、請求項１の調合剤。
【請求項２９】
調合剤が、ＵＳＰ２８＜７１１＞試験法２（パドル）、７５ｒｐｍパドル速度にしたがって、３７℃±０．５℃において用量形態物を溶解媒質９００ｍｌと合わせて６０分後に
、キニーネの総量の約２０〜約４０ｗｔ％が放出され、そして１０時間後に、キニーネの総量の約８０％超または同等量が放出されるような溶解プロフィルを示す、単位用量形態物に製造される、請求項１の調合剤。
【請求項３０】
調合剤が、ＵＳＰ２８＜７１１＞試験法２（パドル）、７５ｒｐｍパドル速度にしたがって、３７℃±０．５℃において用量形態物を溶解媒質９００ｍｌと合わせて６０分後に、キニーネの総量の約１０〜約３０ｗｔ％が放出され、そして１０時間後に、キニーネの総量の約７０％超または同等量が放出されるような溶解プロフィルを示す、単位用量形態物に製造される、請求項１の調合剤。
【請求項３１】
調合剤が、ＵＳＰ２８＜７１１＞試験法２（パドル）、７５ｒｐｍパドル速度にしたがって、３７℃±０．５℃において用量形態物を純水９００ｍｌと合わせて６０分後に、キニーネの総量の約２０〜約４０ｗｔ％が放出され、そして１０時間後に、キニーネの総量の約８０％超または同等量が放出されるような溶解プロフィルを示す、単位用量形態物に製造される、請求項１の調合剤。
【請求項３２】
調合剤が、ＵＳＰ２８＜７１１＞試験法２（パドル）、７５ｒｐｍパドル速度にしたがって、３７℃±０．５℃において用量形態物を純水９００ｍｌと合わせて６０分後に、キニーネの総量の約１０〜約３０ｗｔ％が放出され、そして１０時間後に、キニーネの総量の約７０％超または同等量が放出されるような溶解プロフィルを示す、単位用量形態物に製造される、請求項１の調合剤。
【請求項３３】
調合剤が、ＵＳＰ２８＜７１１＞試験法１または２にしたがって、３７℃±０．５℃において用量形態物を０．１Ｎ塩酸媒質９００ｍｌと合わせて２時間後に、キニーネの総量の約０〜約１０ｗｔ％が放出され、そして媒質がｐＨ４．５、６．８、７．０のバッファー相または水に切り替えられて２時間後に、キニーネの総量の約０〜約１００ｗｔ％が放出されるような溶解プロフィルを示す，単位用量形態物に製造される、請求項１の調合剤。
【請求項３４】
調合剤が、ＵＳＰ２８＜７１１＞試験法１または２にしたがって、３７℃±０．５℃において用量形態物を０．１Ｎ塩酸媒質９００ｍｌと合わせて２時間後に、キニーネの総量の約０〜約５０ｗｔ％が放出され、そして媒質がｐＨ４．５、６．８、７．０のバッファー相または水に切り替えられて２時間後に、キニーネの総量の約０〜約１００ｗｔ％が放出されるような溶解プロフィルを示す，単位用量形態物に製造される、請求項１の調合剤。
【請求項３５】
請求項１の制御放出調合剤を含んでなる多数の製薬学的生産物を含んでなるキット。
【請求項３６】
請求項１の制御放出調合剤を患者に投与することを含んでなる、患者を処置する方法。
【請求項３７】
投与が、マラリヤ、脚痙攣、またはバベシア・ミクロチによって惹起されるバベシア症を処置または予防するためである、請求項３６の方法。
【請求項３８】
放出遅延物質が、放出遅延マトリックス、放出遅延コーティング、または前記物質の少なくとも１種を含んでなる組み合わせ物であり；そして
放出遅延マトリックスが、アルキルセルロース、セラック、ゼイン、水素化植物油、水素化ひまし油、ポリビニルピロリジン、架橋ポリビニルピロリドン、酢酸ビニル  コポリマー、ロウ、消化性長鎖の置換または非置換炭化水素、脂肪アルコール、脂肪酸、脂肪酸エステル、水素化脂肪、架橋ヒドロキシアルキルセルロース、ポリビニルアルコール、または前記放出遅延物質の少なくとも１種を含んでなる組み合わせ物であり；そして
放出遅延コーティングが、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、澱粉、多糖、アガー−アガー、アラビアゴム、グアガム、キサンタンガム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマー、ポリアルキレンオキサイド、または前記放出遅延コーティングの少なくとも１種を含んでなる組み合わせ物であり；そしてコーティングが場合によっては可塑剤をさらに含む；
キニーネの治療学的に有効な量および放出遅延物質を含んでなる、制御放出調合剤。
【請求項３９】
マトリックスが、ポリエチレンオキサイド、ポリアルキレングリコール、アクリル酸またはアクリレート  ポリマー、アクリル酸またはアクリレート  コポリマー、乳酸またはグリコール酸のポリマーまたはコポリマー、架橋カルボキシアルキルセルロース、カルボキシアルキル澱粉、カリウムメタクリレート／ジビニルベンゼン  コポリマー、カルボキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、または前記物質の少なくとも１種を含んでなる組み合わせ物をさらに含み；
放出遅延コーティングが、アクリル酸またはアクリレート  ポリマー、カルボキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロースエステル、カラギーナン、ガラクトマンナン、トラガカント、または前記物質の少なくとも１種を含んでなる組み合わせ物をさらに含む、
請求項３６の調合剤。
【請求項４０】
キニーネを含んでなる急速溶解錠剤用量調合剤。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
マラリヤは、プラスモディウム（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）種、Ｐ．ファルシパルム（Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）、Ｐ．ビバックス（Ｐ．ｖｉｖａｘ）、Ｐ．オバル（Ｐ．ｏｖａｌｅ）およびＰ．マラリエ（Ｐ．ｍａｌａｒｉａｅ）によって惹起される寄生虫病である。マラリヤ寄生虫は間欠的な発熱と悪寒を惹起する。それは、赤血球、腎臓、肝臓、脾臓および脳を含む、多数の器官および体系に影響を与える。世界保健機関（ＷＨＯ）によって、１年間に５億人までがマラリヤに感染され、いつでも２〜３億人がマラリヤに罹患していると評価されている（参照、Ｒｏｌｌ  Ｂａｃｋ  Ｍａｌａｒｉａ．Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ．：ｗｗｗ．ｒｂｍ．ｗｈｏ．ｉｎｔ／ｃｍｃ
ｕｐｌｏａｄ／０／０００／０１５３７２／ＲＢＭＩｎｆｏｓｈｅｅｔ １．ｈｔｍにおいて利用できる）。毎年３百万人までが死亡する。Ｐ．ファルシパルム感染が処置されずに進行するか、または適切に処置されない場合は、一般的観察では、死亡率は高く、最初の侵襲の２週以内に非免疫成人の２５％までもが死亡することが示されている（非特許文献１）。かなりの数のこれらの症例が、中米、南米、アジアおよびアフリカで見出される。既知の抗マラリヤ薬は、９−アミノアクリジン（例えば、メパクリン（ｍｅｐａｃｒｉｎｅ））、４−アミノキノリン（例えば、アモディアキン（ａｍｏｄｉａｑｕｉｎｅ）、クロロキン（Ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ）、ヒドロキシクロロキン）、８−アミノキノリン（例えば、プリマキン（ｐｒｉｍａｑｕｉｎｅ）、キノサイド（ｑｕｉｎｏｃｉｄｅ））、ジヒドロ葉酸レダクターゼに対する阻害効果をもつビグアニド（例えば、クロルプログアニル（ｃｈｌｏｒｐｒｏｇｕａｎｉｌ）、シクログアニル（ｃｙｃｌｏｇｕａｎｉｌ）、プログアニル（ｐｒｏｇｕａｎｉｌ））、ジアミノピリミジン（例えば、ピリメタミン（ｐｙｒｉｍｅｔｈａｍｉｎｅ））、キニーネ塩、スルホン、例えばダプソン（ｄａｐｓｏｎｅ）、スルホンアミド、スルファニルアミドおよび抗生物質、例えばテトラサイクリンを含む。
【０００２】
キニーネ（シンコナン−９−オール、６’−メトキシ−、（８α，９Ｒ）−）は、抗原虫性および抗筋緊張性であり、そしてプラスモジウム種によって惹起されるマラリヤの処置、夜間横臥時の脚筋痙攣の処置および予防、およびバベシア・ミクロチ（Ｂａｂｅｓｉａ  ｍｉｃｒｏｔｉによって惹起されるバベシア症の処置のために知られている。キニーネは構造的にキニジンに類似しており、これもまた抗原虫性であるが、抗不整脈薬として機能できる。キニジンは、用量関連様式においてＱＴ間隔の延長に係わっている。心電図のＱＴ間隔の延長は、心室の極性回復の遅延の指示となり得る。過度のＱＴ延長は、心室の不整脈の危険性増大を伴ってきた。キニーネはキニジンのジアステレオマーであるけれども、それは同程度までのＱＴ延長を惹起しないが、心臓不整脈またはＱＴ延長の履歴をもつ患者は、不整脈に対する危険に置かれるかもしれないのでキニーネを摂取することを注意深く考える必要があることが示唆されてきた。
【０００３】
ある種の疾病（例えば、マラリヤ）に対する所望の治療効果を提供するが、同時にキニーネの投薬に伴われる副作用を最小化するキニーネ調合剤への当該技術分野におけるニーズが残されている。
【０００４】
【非特許文献１】Ｔａｙｌｏｒ  ＴＥ，Ｓｔｒｉｃｋｌａｎｄ  ＧＴ．Ｍａｌａｒｉａ．ｉｎ：Ｓｔｒｉｃｋｌａｎｄ  ＧＴ、ｅｄ．Ｈｕｎｔｅｒ’ｓ  Ｔｒｏｐｉｃａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ．８ｔｈ  ｅｄ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ：Ｗ．Ｈ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ；２０００．
【発明の開示】
【０００５】
制御放出（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ）キニーネおよびキニーネ組み合わせ調合剤、ならびに治療目的のためにそのような制御放出調合剤を使用する方法が、本明細書で開示される。代表的な治療目的は、マラリヤ；夜間横臥時の脚筋痙攣を含む脚痙攣、突発性脚痙攣、および体力発揮によって惹起される脚痙攣；およびバベシア・ミクロチによって惹起されるバベシア症の処置または予防を含む。
【０００６】
１つの実施態様では、制御放出調合剤は、キニーネの治療学的に有効な量を含み；ここで、制御放出調合剤の投与は、即時放出（ｉｍｍｅｄｉａｔｅ−ｒｅｌｅａｓｅ）キニーネ調合剤の投与に伴われる副作用の軽減または除去をもたらす。
【０００７】
その他の実施態様では、即時放出キニーネ調合剤の投与に伴われる重篤度を軽減するか、または副作用を除去する方法は、制御放出キニーネ調合剤を患者に投与することを含む。
【発明の詳細な記述】
【０００８】
キニーネ療法は、有効血漿レベルが必要な時点で到達される場合に最適であると見なすことができる。さらに、ＱＴ延長の悪い事象を含む、可能性のある副作用の発生および重篤度を軽減するためには、ピークの血漿値（Ｃｍａｘ）は、出来るだけ低くあるべきである。患者または看護者の便宜のためには、毎日１回投与することができ、そして８〜２４時間有効血漿レベルをもたらすキニーネ用量形態物が望まれるであろう。
【０００９】
キニーネまたはその製薬学的に許容できる塩の制御放出形態物は、しばしば同じ用量強度のキニーネの即時放出形態物の投与に伴われる副作用における軽減を提供するを見出すことができる。本明細書では、制御放出キニーネ調合剤、それを製造する方法、およびそれを使用する方法が記述される。
【００１０】
制御放出キニーネ調合剤は、キニーネの高用量に伴われる副作用、または治療用量にさえ伴われる副作用おける減少を提供することができる。緩和することができるそのような副作用は、例えば、キニーネ中毒症、耳鳴、ぼやけた視力、血小板減少症、肉芽腫性肝炎、皮疹、急性間質性腎炎、血栓性血小板減少性紫斑病−溶血性−尿毒症候群（ＴＴＰ−ＨＵＳ）、ＱＴ間隔延長、ＱＴｃ間隔延長、無顆粒球症、低プロトロンビン血症、伝染性血管内凝固、溶血性貧血、溶血性尿毒症候群、頭痛、二重視、錯乱、変化した記憶状態、てんかん、昏睡、掻痒症、皮膚潮紅、発汗、顔の副次的浮腫、発疹、蕁麻疹、多形性紅疹、紫斑病、光過敏症、接触性皮膚炎、先端壊死、皮膚脈管炎、喘息症候群、頻脈、不規則律動、早発性心室収縮（ＰＶＣ）、ＰＶＣへと続く結節性補充搏動、正常なＰＲ，ＱＲＳおよびＱＴ間隔をもつＵ波、心室細動、不整脈、悪心および嘔吐、腹痛、下痢、突発的な視力喪失、盲目、視野の狭窄、乳頭拡張の固定、障害された色彩視力を含む、視覚障害、聴力喪失および難聴を含む。
【００１１】
本明細書で使用されるように、即時放出調合剤（例えば、投薬されたＴＩＤ）と比較される制御放出調合剤は、心筋層の活性化および回復の期間を表す、ＱＲＳコンプレックスの開始からＴ波の終了まで測定される、表面心電図（ＥＫＧ）によって決定されるようなＱＴ延長事象の持続期間および大きさにおける低下を提供できる。ＱＴ値は「ＱＴｃ」に対して補正された心拍数である。一般に、この数と異なる、年齢および性に特異的な異常なＱＴｃ値が存在するけれども、約０．４４秒以上のＱＴｃは異常と見なされる。
【００１２】
本明細書で使用されるように、用語「ここで、制御放出調合剤の投薬が、ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎの基準にしたがって有意なＱＴ延長を惹起しない」は、産業のための文書ガイダンス、２
００５年１０月に発行され、そしてｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｇｕｉｄａｎｃｅ／ｉｎｄｅｘ．ｈｉｍにおいて利用できるＥ１４  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＱＴ／ＱＴｃ  Ｉｎｔｅｒｖａｌ  Ｐｒｏｌｏｎｇａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｒｏａｒｒｈｙｔｈｍｉｃ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｆｏｒ  Ｎｏｎ−Ａｎｔｉａｒｒｈｙｔｈｍｉｃ  Ｄｒｕｇｓ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（ＣＤＥＲ），Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（ＣＢＥＲ）において見出される基準を意味する。
【００１３】
キニーネまたはその製薬学的に許容できる塩の制御放出調合剤は、即時放出形態物よりも首尾一貫したキニーネおよび活性代謝物３−ヒドロキシキニーネの血漿レベルを提供するように調合される。より一貫した血漿レベルは、他には、キニーネの用量の増加または「用量のダンピング（ｄｕｍｐｉｎｇ）」により伴われることがあるＱＴまたはＱＴｃ間隔延長の期間低下をもたらすであろう。さらにまた、より一貫した血漿レベルは、また、既に概説されたような他の副作用の軽減または回避をもたらすであろう。
【００１４】
制御放出調合剤、特に長期放出（ｅｘｔｅｎｄｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ）へのさらなる利点は、カウントし、包装するためにより少ない用量形態物であり得るので、患者のコンプライアンスおよび薬剤師のための調剤の容易さにおける増大である。現在、Ｐ．ファルシパルムまたはバベシア症を処置するために使用される硫酸キニーネの即時放出経口用量錠剤は、通常、８時間毎に６００〜６５０ｍｇにおいて投与される。１日当たりの用量数の減少ならびにある種の副作用の潜在的な軽減または除去によって、患者は、処方された投薬療法に対してより厳密に応じられる。投薬療法に対するコンプライアンスの増大は、標的にされる患者の疾病または障害に対する成功裏の処置の機会増大を提供する。
【００１５】
一般に、適当な長期放出形態物は、ロウまたはポリマー被覆の錠剤、カプセル剤または薬物コア；時間放出（ｔｉｍｅ−ｒｅｌｅａｓｅ）マトリックス；または前者の少なくとも１種を含んでなる組み合わせ物を含む。経口投与のための他の用量形態物は、例えば、懸濁剤、乳剤、発泡性錠剤を含む経口的に崩壊する錠剤、噛むことができる錠剤、胃抵抗性錠剤、軟カプセル剤、硬カプセル剤、胃抵抗性カプセル剤、被覆顆粒剤、胃抵抗性顆粒剤、改変放出（ｍｏｄｉｆｉｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ）顆粒剤、浸透ポンプ剤（ｏｓｍｏｔｉｃ  ｐｕｍｐｓ）などを含む。キニーネまたはその塩を使用するために適当である長期放出調合剤の例は、Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｎｏ．１７７．Ｅｄ．Ｊ．Ｃ．Ｊｏｈｎｓｏｎ．Ｎｏｙｅｓ  Ｄａｔａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  １９８０；およびＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ．Ｅｄｓ．Ｊ．Ｒ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，Ｖ．Ｈ．Ｌ．Ｌｅｅ．Ｍｅｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ  Ｉｎｃ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９８７において提供されるそれらのものを含む。さらなる形態物は、米国特許第５，１０２，６６６号および同第５，４２２，１２３号において記述されている。
【００１６】
「活性作用物」は、単独、またはその他の化合物、要素または混合物と組み合わせて、患者に投与された場合、直接的または間接的に患者に生理学的な効果を与える、化合物、要素または混合物を意味する。間接的な生理学的効果は、代謝物または他の間接的メカニズムを介して起きてもよい。活性作用物が化合物である場合、次いで塩、遊離化合物または塩の溶媒和物（水和物を含む）、結晶形態物、非結晶形態物、および化合物のすべての多形が本明細書では考えられる。
【００１７】
「製薬学的に許容できる塩」は、キニーネの誘導体を含み、ここで、親化合物は、その非毒性酸付加塩を作成することによって改変され、そしてさらに、そのような化合物およびそのような塩の水和物を含む、製薬学的に許容できる溶媒和物を指す。また、すべての結晶、無定形および多形の形態物が含まれる。製薬学的に許容できる塩の例は、限定されるものではないが、無機または有機酸付加塩など、および前記塩の少なくとも１種を含んでなる組み合わせ物を含む。製薬学的に許容できる塩は、例えば、非毒性の無機または有機塩からの非毒性塩を含む。例えば、非毒性塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などから得られる塩を含む。製薬学的に許容できる有機塩は、有機酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、安息香酸、サリチル酸、メシル酸（ｍｅｓｙｌｉｃ）、エシル酸（ｅｓｙｌｉｃ）、ベシル酸（ｂｅｓｙｌｉｃ）、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ［式中、ｎは０〜４である］などから作成される塩を含む。特定のキニーネ塩は、硫酸キニーネ、塩酸キニーネ、二塩酸キニーネ、およびその水和物を含む。
【００１８】
本明細書で使用されるような「キニーネ」は、特に別に指示されない限り、すべての製薬学的に許容できる塩形態物、結晶形態物、無定形形態物、多形形態物、溶媒和物および水和物を含む。本明細書で使用されるように、硫酸キニーネは、別に指示されない限り、シンコナン−９−オール、６’−メトキシ−、（８α，９Ｒ）−、硫酸塩（２：１）またはシンコナン−９−オール、６’−メトキシ−、（８α，９Ｒ）−、硫酸塩（２：１）水和物を意味する。
【００１９】
「生物学的利用能」は、活性作用物が生存系中に吸収されるか、または生理学的活性の部位において利用可能にされる程度または速度を意味する。血流中に吸収されることが意図される活性作用物では、与えられた調合剤の生物学的利用能のデータは、全身の循環液中に吸収される投与用量の相対的部分の評価を提供できる。「生物学的利用能」は、１個以上の薬動学的パラメーターによって特性決定することができる。
【００２０】
「用量形態物（ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ）」は、活性作用物の投与の単位を意味する。用量形態物の例は、錠剤、カプセル剤、注射剤、懸濁剤、液剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、坐剤、吸入形態物、経皮形態物などを含む。キニーネ調合剤は、経口、口中、注射または経皮的投与により投与される用量形態物であってもよい。
【００２１】
「経口用量形態物」とは、経口投与のために処方されるか、またはそれが意図される用量形態物を含むことが意味される。経口投与形態物は、例えば、単一用量における投与のために包装されたマイクロカプセル剤またはマイクロ錠剤のような多数のサブユニットを含んでも、また含まなくてもよい。経口用量形態物は固形または液状形態物で存在できる。
【００２２】
活性作用物の「有効な」量または「治療学的に有効な量」とは、患者において治療効果を生むのに十分な活性作用物の量が意味される。「有効」である量は、個人の年齢および一般症状、特定の活性作用物などに応じて、患者毎に変えることができる。かくして、正確な「有効量」を特定することは、必ずしも常に可能ではない。しかしながら、いかなる個々の症例においても、適当な「有効な」量は、日常的実験を用いて当業者によって決定することができる。
【００２３】
「有効性」は、患者において治療効果を生じるように患者に投与された活性作用物の能力を意味する。
【００２４】
「患者」は、医学的処置の必要なヒトまたは非ヒト動物を意味する。医学的処置は、存在する症状、例えば疾病または障害の処置、予防的または防御的処置、または診断的処置を含むことができる。ある実施態様では、患者はヒトの患者である。「看護者（ｃａｒｅｔａｋｅｒ）」は、健康管理分野における作業者、医師、薬剤師、医師の助手、看護士、手伝い人、看護者（家族または世話人を含んでもよい）、緊急の医学的作業者などを含む。
【００２５】
用語「処置すること」および「処置」は、症候の重篤度または頻度における低下、症候または元になる病因の除去、症候またはその元になる病因の発生の防御、および損傷の改善または矯正（ｒｅｍｅｄｉａｔｉｏｎ）を意味する。
【００２６】
「生産物」または「製薬学的生産物」は、活性作用物の用量形態物および場合によっては包装物を意味する。
【００２７】
「安全性」は、患者に関する因子（例えば、年齢、性別、人種、家系、標的の病気、腎または肝機能の異常、同時に罹患している病気、遺伝的特性、例えば代謝状態、または環境）および活性作用物に関する因子（例えば、用量、血漿レベル、曝露の期間または共存する治療）に伴われる副作用を含む、活性作用物の投与に伴われる悪い事象の発生または重篤度を意味する。
【００２８】
「放出可能な形態物」とは、即時放出、制御放出および長期放出形態物を含むことが意味される。ある種の放出形態物は、それらの溶解プロフィルを特徴とする。ここで使用される溶解プロフィルは、時間の関数として放出される有効成分の量のプロットを意味する。溶解プロフィルは、標準試験ＵＳＰ２８（Ｔｅｓｔ＜７１１＞）を組み入れているＤｒｕｇ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｔｅｓｔ＜７２４＞を利用するか、または他の試験方法または条件によって測定されてもよい。プロフィルは選ばれる試験条件によって特性決定される。かくして、溶解プロフィルは、予め選ばれた装置の形式、シャフトスピード、温度、容量、および溶解媒質のｐＨにおいて生成することができる。
【００２９】
最初の溶解プロフィルは、胃のそれに近似するｐＨレベルにおいて測定されてもよい。第２の溶解プロフィルは、腸における１点のそれに近似するｐＨレベルまたは腸における多数の点に近似する数種のｐＨレベルにおいて測定されてもよい。
【００３０】
高度に酸性のｐＨは胃を模倣することができ、そして弱酸性ないし塩基性ｐＨは腸を模倣することができる。用語「高度に酸性のｐＨ」とは；それは約１〜約４のｐＨを意味する。用語「弱酸性ないし塩基性ｐＨ」とは、約４超〜約７．５、特に約６〜約７．５のｐＨが意味される。約１．２のｐＨが胃のｐＨを模倣するために使用できる。約６〜約７．５、特に約６．８のｐＨが腸のｐＨを模倣するために使用できる。
【００３１】
「薬動学的パラメーター」は、時間にわたる活性作用物（または活性作用物の代用マーカー）のインビボ特性、例えば血漿濃度（Ｃ）、Ｃｍａｘ、Ｃｎ、Ｃ２４、ＴｍａｘおよびＡＵＣを記述し、「Ｃｍａｘ」は、最高濃度の点における血漿中の活性作用物の測定濃度である。「Ｃｎ」は、投与後約ｎ時間における血漿中の活性作用物の測定濃度である。「Ｃ２４」は、投与後約２４時間における血漿中の活性作用物の測定濃度である。用語「Ｔｍａｘ」は、血漿中の活性作用物の測定濃度が活性作用物の投与後に最高である時間を指す。「ＡＵＣ」は、１つの時点からその他の時点まで測定された、活性作用物の測定濃度（典型的には血漿濃度）対時間のグラフの曲線下の面積である。例えば、ＡＵＣ０−ｔは、時間０から時間ｔまでの血漿濃度対時間の曲線下の面積である。ＡＵＣ０−∞は（ＡＵＣ∞）またはＡＵＣ０−ＩＮＦ（ＡＵＣＩＮＦ）は、時間０から時間無限大までの血漿
濃度対時間の曲線下の算出面積である。
【００３２】
「即時放出（ｉｍｍｅｄｉａｔｅ−ｒｅｌｅａｓｅ）」とは、活性作用物の約７５％超または同等量が、投与の２時間内、特に投与の１時間内に放出される慣用または非改変の放出が意味される。あるいはまた、「即時放出」調合剤は、実質的に付加される放出遅延剤を含有しない。
【００３３】
「制御放出（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ）」とは、活性作用物の放出が一定時間にわたって制御または改変された用量形態物が意味される。「制御される」は、例えば、特定の時間における長期または遅延放出を意味する。あるいはまた、「制御される」は、活性作用物の放出が、それが即時放出用量形態物におけるよりも長く、すなわち少なくとも数時間以上延ばされることを意味する。
【００３４】
「持続放出（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ）」または「長期放出（ｅｘｔｅｎｄｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ）」は、血液（血漿）レベルが、定常状態における投与後少なくとも約８時間、特に少なくとも約１２時間、より特に少なくとも約２４時間、治療範囲内に維持されるような速度における活性作用物の放出を含む。用語「定常状態」は、与えられた活性作用物の血漿レベルが達成され、そしてこれが、与えられた活性作用物の最小有効治療レベルまたはそれ以上であるレベルにおけるその後の薬物用量により維持されることを意味する。
【００３５】
「遅延放出（ｄｅｌａｙｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ）」とは、活性作用物の有意な血漿レベルが達成される前の時間遅延が存在することが意味される。活性作用物の遅延放出調合剤は、活性作用物の初期のバースト（ｂｕｒｓｔ）を避けることができるか、あるいは胃における活性作用物の放出が避けられ、そして吸収が小腸において起きるように調合することができる。
【００３６】
長期放出形態物は、持続した時期間（例えば、８時間、１２時間、２４時間）にわたってキニーネの制御放出を提供するために適当な形態物である。キニーネの長期放出用量形態物は、例えば、約ｐＨ１．２〜約ｐＨ７．５のｐＨに依存しない速度で活性作用物を放出してもよい。あるいはまた、長期放出用量形態物は、ｐＨに依存する速度で、例えば、ｐＨ１．２における比較的低い放出速度およびｐＨ７．５における比較的高い放出速度でキニーネを放出してもよい。具体的には、長期放出形態物は経口投与における用量のダンピング（ｄｕｍｐｉｎｇ）を避ける。長期放出経口用量形態物は、１日１回または１日２回の投薬を可能にするキニーネの作用期間の増大を提供するように調合することができる。
【００３７】
長期放出キニーネ用量調合剤を製造するためにいくつかのアプローチが存在する。代表的な形態物は、キニーネを含有するポリマー・マトリックス、被覆錠剤、被覆粒子、浸透ポンプ（ｏｓｍｏｔｉｃ  ｐｕｍｐ）、デポ（ｄｅｐｏｔ）形態物などを含む。各々が本明細書で以下に議論されるであろう。
【００３８】
一般に、長期放出用量形態物は放出遅延物質を含む。放出遅延物質は、例えば、マトリックスまたはコーティングの形態において存在する。長期放出形態物中のキニーネは、例えば、放出遅延物質と組み合わされるキニーネの粒子であってもよい。放出遅延物質は、水性媒質において持続速度で活性作用物の放出を可能にする物質である。放出遅延物質は、他の特定の性質と組み合わせて、所望のインビトロ放出速度を達成するように選択的に選びことができる。
【００３９】
放出遅延物質は、例えば、アクリル酸ポリマー、アルキルセルロース、セラック、ゼイ
ン、水素化植物油、水素化ひまし油、ポリビニルピロリジン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ）、酢酸ビニル  コポリマー、ポリエチレンオキサイド、および前記物質の少なくとも１種を含んでなる組み合わせ物を含む。長期放出経口用量形態物は、経口用量形態物の総重量に基づいて放出遅延物質の約１ｗｔ％〜約８０ｗｔ％を含有することができる。
【００４０】
放出遅延物質として使用できる適当なアクリル酸ポリマーは、例えば、アクリル酸およびメタクリル酸  コポリマー、メタクリル酸メチル  コポリマー、メタクリル酸エトキシエチル、メタクリル酸シアノエチル、メタクリル酸アミノアルキル  コポリマー、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミド  コポリマー、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（無水メタクリル酸）、メタクリル酸メチル、ポリメタクリレート、ポリ（メタクリル酸メチル）  コポリマー、ポリアクリルアミド、メタクリル酸アミノアルキル  コポリマー、メタクリル酸グリシジル  コポリマー、および前記ポリマーの少なくとも１種を含んでなる組み合わせ物を含む。アクリル酸ポリマーは、低含量の第４級アンモニウム基により完全に重合されたアクリル酸およびメタクリル酸エステルのコポリマーとして、ＮＦ  ＸＸＩＶに記述されているメタクリレート  コポリマーを含んでもよい。
【００４１】
適当なアルキルセルロースは、例えば、メチルセルロース、エチルセルロースなどを含む。当業者は、他のアルキルセルロースポリマーを含む他のセルロースポリマーがエチルセルロースの一部または全部について置換できることを評価できる。
【００４２】
他の適当な放出遅延物質は、中性または合成ワックス、脂肪アルコール（例えばラウリル、ミリスチル、ステアリル、セチルまたは特にセトステアリルアルコール）、脂肪酸エステル、脂肪酸グリセリド（モノ、ジおよびトリグリセリド）を含む、脂肪酸、水素化脂肪、炭化水素、通常のロウ、ステアリン酸、ステアリルアルコール、炭化水素骨格を有する疎水性および親水性物質、および前記物質の少なくとも１種を含んでなる組み合わせ物を含む。適当なロウは、みつロウ、グリコロウ（ｇｌｙｃｏｗａｘ）、ヒマロウ、カルナウバロウおよびロウ様物質、例えば、室温では通常固体であり、約３０℃〜約１００℃の融点を有する物質、および前記ロウの少なくとも１種を含んでなる組み合わせ物を含む。
【００４３】
他の実施態様では、放出遅延物質は、消化性の長鎖（例えば、Ｃ８−Ｃ５０、特にＣ１２−Ｃ４０）、置換または非置換炭化水素、例えば脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸のグリセリルエステル、鉱油および植物油、ロウ、および前記物質の少なくとも１種を含んでなる組み合わせ物を含んでもよい。約２５℃〜約９０℃の融点を有する炭化水素が使用できる。特に、長鎖炭化水素物質、脂肪（脂肪族）アルコールが使用できる。経口用量形態物は、経口用量形態物の総重量に基づいて、消化性の長鎖炭化水素の約６０ｗｔ％までを含有できる。
【００４４】
さらに、長期放出マトリックスはポリアルキレングリコールの約６０ｗｔ％までを含有できる。
【００４５】
あるいはまた、放出遅延物質は、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、または乳酸およびグリコール酸のコポリマーを含んでもよい。
【００４６】
あるいはまた、放出遅延物質は、例えば、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース、架橋ヒドロキシプロピルセルロース、高分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチル澱粉、メタクリル酸カリウム／ジビニルベンゼン  コポリマー、ポリメタクリル酸メチル、架橋ポリビニルピロリドン、高分子量ポリビニルアルコール、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、低分子量ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、非架橋ポリビニルピロリドン、中粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース、中粘度ポリビニルアルコール、それらの組み合わせ物などを含んでもよい。
【００４７】
放出遅延物質の放出特性に影響する放出改変剤が場合によっては使用されてもよい。放出改変剤は、例えば、細孔形成剤（ｐｏｒｅ−ｆｏｒｍｅｒ）として機能できる。細孔形成剤は有機または無機であってもよく、そして使用環境において物質から溶解、抽出または浸出することができる物質を含む。細孔形成剤は、１種以上の親水性ポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カーボネート基がポリマー鎖において再生する炭酸の直鎖ポリエステルからなるポリカーボネート、および前記放出改変剤の少なくとも１種を含んでなる組み合わせ物を含んでもよい。あるいはまた、細孔形成剤は、ラクトースのような低分子、またはステアリン酸金属塩、および前記放出改変剤の少なくとも１種を含んでなる組み合わせ物であってもよい。
【００４８】
放出遅延物質はまた、場合によっては、他の添加物、例えば浸食促進剤（例えば、澱粉およびガム類）；および／または半浸透性ポリマーを含んでもよい。上記成分に加えて、長期放出用量形態物はまた、製薬分野において慣用である他の物質、例えば、希釈剤、滑沢剤（ｌｕｂｒｉｃａｎｔ）、結合剤、造粒助剤、着色剤、着香剤および潤滑剤（ｇｌｉｄａｎｔ）の適当な量を含有してもよい。放出遅延物質はまた、通路、オリフィスまたは類似物を含んでなる出口手段を含んでもよい。通路はいかなる形状、例えば円形、三角形、四角形、楕円形、不規則形などを有してもよい。
【００４９】
キニーネまたはその塩および放出遅延物質を含んでなる長期放出用量形態物は、以下に詳述される活性作用物を製造するために適当な技術によって製造することができる。キニーネまたはその塩および放出遅延物質は、例えば、湿式造粒技術、融解押出技術などによって製造されてもよい。長期放出用量形態物を得るために、さらなる疎水性物質を組み込むことが得策であろう。
【００５０】
長期放出形態物におけるキニーネまたはその塩は、放出遅延物質を含んでなる長期放出コーティングにより基質がコートされている、活性作用物を含んでなる多数の基質（微粒子のような粒子）を含んでもよい。かくして、長期放出調製物は、キニーネまたはその塩の所望の長期放出を得るために、多微粒子系、例えばビーズ、イオン交換樹脂ビーズ、楕円体、ミクロスフェア、シード（ｓｅｅｄ）、ペレット、顆粒、および他の多微粒子系と一緒に作成されてもよい。多微粒子系はカプセル剤または他の適当な単位用量形態物において存在してもよい。
【００５１】
ある場合には、１種以上の多微粒子系が使用でき、この各々は、異なる特性、例えば放出のｐＨ依存性、種々の媒質（例えば、酸、塩基、模倣腸液）における放出時間、インビボの放出、大きさおよび組成を示す。
【００５２】
若干の場合には、キニーネまたはその塩とともに球化剤（ｓｐｈｅｒｏｎｉｚｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）が球化されて楕円体が形成されてもよい。微結晶セルロースおよび感知できないほどの含水ラクトースがそのような薬剤の例である。さらに（または他には）、楕円体は水不溶性ポリマー、具体的にはアクリル酸ポリマー、アクリル酸コポリマー、例えばメタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマー、またはエチルセルロースを含有することができる。この調合剤では、長期放出コーティングは、一般に、単独または脂肪アルコールとの混合物において、ロウのような水不溶性物質、またはセラックまたはゼイン含む。
【００５３】
キニーネまたはその塩によりコートされた楕円体またはビーズは、例えば、溶媒中に活性作用物を溶解または分散させ、次いで基質、例えば糖球ＮＦ、１８／２０メッシュ上に
Ｗｕｒｓｔｅｒ  ｉｎｓｅｒｔを使用して溶液を噴霧することによって製造することができる。場合によっては、キニーネまたはその塩が基質に結合するのを助けるため、そして／または得られるビーズを着色するなどのために、さらなる成分がまたビーズのコーティング前に添加される。得られる基質−活性作用物は、場合によっては、物質、例えば放出遅延物質の次のコートから治療学的活性作用物を分離するために、バリヤー物質によって重ねてコートされてもよい。例えば、バリヤー物質はヒドロキシプロピルメチルセルロースを含んでなる物質である。しかしながら、当該技術分野において既知のフィルム形成剤が使用されてもよい。
【００５４】
一定の持続期間治療効果を提供するのに十分な方式でキニーネまたはその塩の長期放出を得るために、活性作用物を含んでなる基質は、約２ｗｔ％〜約３０ｗｔ％、特に約５ｗｔ％〜約２５ｗｔ％、より特に約７ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の重量増加レベルを得るのに十分な放出遅延物質の量によりコートできるが、このコートは、なかんずく、利用される活性作用物の物理的性質および所望の放出速度に応じてより増加または減少されてもよい。さらに、１種以上の放出遅延物質、ならびに他の製薬学的添加物がコートに使用されてもよい。
【００５５】
かくして、放出遅延物質は、疎水性ポリマーの分散物を含んでなる膜コーティングの形態で存在してもよい。放出遅延コーティングの適用のために使用される溶媒は、製薬学的に許容できる溶媒、例えば水、メタノール、エタノール、塩化メチレン、および前記溶媒の少なくとも１種を含んでなる組み合わせ物を含む。
【００５６】
さらに、キニーネまたはその塩の長期放出プロフィル（インビボでもインビトロでも）は、例えば、１種以上の放出遅延物質を用い、放出遅延物質の厚さを変え、使用される特定の放出遅延物質を変え、放出遅延物質の相対的量を変え、可塑剤が添加される方式（例えば、長期放出コーティングが疎水性ポリマーの水性分散液から得られる場合）を変え、遅延物質に対する可塑剤の量を変え、さらなる成分または添加物を包含させ、製造方法を変えることなどによって、変化させることができる。
【００５７】
長期放出調合剤は、好ましくは、例えば、摂取され、胃液、次いで腸液に曝露された場合、キニーネまたはその塩を徐々に放出する。調合剤の長期放出プロフィルは、例えば、遅延剤、例えば、疎水性物質の量を変え、疎水性物質に対する可塑剤の量を変え、さらなる成分または添加物を包含させ、製造方法を変えることなどによって、変化させることができる。
【００５８】
放出遅延物質コーティングを含有する代表的な形態物は、膜形成ポリマーである水溶性ポリマーと混合されたキニーネを含んでもよい。有用な水溶性膜形成ポリマーは、２０℃で２％水溶液において溶解された場合１〜１００ｍＰａ．ｓの見掛けの粘度を有するポリマーである。例えば、水溶性膜形成ポリマーは、アルキルセルロース、例えばメチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、例えばヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシアルキル  アルキルセルロース、例えばヒドロキシエチル  メチルセルロースおよびヒドロキシプロピル  メチルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、例えばカルボキシメチルセルロース、カルボキシアルキルセルロースのアルカリ金属塩、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルボキシアルキルアルキルセルロース、例えばカルボキシメチルエチルセルロース、カルボキシアルキルセルロースエステル、澱粉、ペクチン、例えばナトリウムカルボキシメチルアミロペクチン、キチン誘導体、例えばキトサン、多糖、例えばアルギン酸、そのアルカリ金属およびアンモニウム塩、カラギーナン、ガラクトマンナン、トラガカント、アガー−アガー、アラビアゴム、グアガムおよびキサンタンガム、ポリアクリル酸およびその塩、ポリメタクリル酸およびその塩、メタ
クリレート  コポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマー、ポリアルキレンオキサイド、例えばポリエチレンオキサイドおよびポリプロピレンオキサイドおよびエチレンオキサイドとプロピレンオキサイドのコポリマーを含んでなる群から選ばれてもよい。先に定義と類似の物理化学的性質を示す他の製薬学的に許容できるポリマーが同等に適当である。
【００５９】
特定の水溶性膜形成ポリマーは、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリメタクリレート、ヒドロキシプロピルセルロースまたはポリピロリドン；より特にヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。ＨＰＭＣは、それを水溶性にさせるのに十分なヒドロキシプロピルおよびメトキシ基を含有する。約０．８〜約２．５のメトキシ置換度および約０．０５〜約３．０のヒドロキシプロピル・モル置換を有するＨＰＭＣが一般に水溶性である。メトキシ置換度はセルロース分子の１アンヒドログルコース単位当たり存在するメチルエーテル基の平均数を指す。ヒドロキシプロピル・モル置換は、セルロース分子の各アンヒドログルコース単位と反応したプロピレンオキサイド分子の平均数を指す。適当なＨＰＭＣは、約１〜約１００ｍＰａ．ｓ、特に約３〜約１５ｍＰａ．ｓ、より特に約５ｍＰａ．ｓを有するものである。
【００６０】
薬物：水溶性膜形成ポリマーの重量対重量比は、約１７：１〜約１：５、特に約１０：１〜約１：３、より特に約７：１〜約１：２の範囲内である。
【００６１】
粒子は、一般に、（ａ）中心の丸いまたは球状のコア、（ｂ）水溶性膜形成ポリマーおよびキニーネまたはその塩の層またはコーティング膜、（ｃ）場合によってはバリヤーポリマー層および（ｄ）放出遅延物質コーティングを含む。コアは約２５０〜約２０００μｍ、特に約６００〜約１５００μｍ、なおより特に約７５０〜約１０００μｍの直径を有する。
【００６２】
粒子のコアとして使用するために適当な物質は、適当な直径と堅さを有する製薬学的に許容できる物質を含む。そのような物質の例は、ポリマー、例えばプラスチック樹脂；無機物質、例えばシリカ、ガラス、ヒドロキシアパタイト、塩（塩化ナトリウムまたはカリウム、炭酸カルシウムまたはマグネシウム）など；有機物質、例えば活性炭素、酸（クエン酸、フマル酸、酒石酸、アスコルビン酸などの酸）、および糖類およびその誘導体である。特に適当な物質は、糖類、例えば糖、寡糖、多糖およびそれらの誘導体、例えば、グルコース、ラムノース、ガラクトース、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、デキストリン、マルトデキストリン、セルロース、微結晶セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、澱粉（トウモロコシ、コメ、ポテト、コムギ、タピオカ）および類似の糖類である。
【００６３】
水溶性膜形成ポリマーおよびキニーネの組み合わせ物は、被膜コアを形成するためにコア上にコートすることができる。
【００６４】
その他の実施態様では、コアそれ自体がキニーネを含有してもよい。キニーネを含有するコアは、技術的に既知の造粒および球化方法にしたがって製造された顆粒または楕円体（球状顆粒）であってもよい。
【００６５】
粒子は、有効成分の治療学的に有効な量が１用量形態物について利用できるように硬ゼラチンカプセル中に充填されてもよい。所望の薬動学的プロフィル（迅速な開始、同位のピークおよびトラフ値）は、用量形態物におけるキニーネの総量に基づいてキニーネの約６０〜約９０重量％、特に約７０〜約８０重量％が制御放出粒子内に含まれ、そして用量形態物におけるキニーネの総量に基づいてキニーネの約１０〜約４０重量％、特に約２０〜約３０重量％が即時放出形態物中に存在する場合に得ることができる。
【００６６】
所望の薬動学的プロフィルを達成するために、用量形態物は、異なる速度でキニーネを放出する粒子、徐々にキニーネを放出する種類、およびより迅速にキニーネを放出する種類、特に即時に有効成分を放出する１種類、例えば、放出遅延物質のコーティングを欠いている前記粒子により満たされてもよい。
【００６７】
種々の粒子がカプセル中に一律に充填されてもよく、あるいはそれらがプレミックスされ、かくして得られたプレミックスがカプセル中に（可能な分離を考慮して）充填されてもよい。
【００６８】
あるいはまた、制御放出粒子は、摂取により実質的に即時に放出される前述の水溶性ポリマーおよびキニーネのトップ・コートをさらに含んでもよく、かくして作用の急速な開始を確保する。
【００６９】
その他の実施態様では、カプセルは、前記の制御放出粒子（用量形態物中キニーネの総重量に基づいて約６０〜約９０重量％、特に約７０〜約８０重量％）を、キニーネの残りの量を含む１種以上の小錠剤と一緒に充填される。
【００７０】
キニーネ調合剤は、調合剤が腸管に曝露されるまでキニーネの放出を遅延させる物質によりコートされてもよい。これらの調合剤は腸溶性調合剤を含み、これは、非毒性であり、かつ腸液中で顕著に可溶性であるが、胃液中では実質的に不溶性である製薬学的に許容できる腸溶性ポリマーを含む組成物によりコートされた形態物である。腸溶性コーティングは、用量形態物が小腸に到達するまで活性作用物の放出を防ぐコーティングである。腸溶コートされた用量形態物は、腸溶性ポリマーによりコートされたキニーネまたはその塩を含む。例は、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ），メタクリル酸ポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート、セルロースアセテートスクシネート、セルロースアセテートヘキサヒドロフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースヘキサヒドロフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、セルロースプロピオネートフタレート、セルロースアセテートマレエート、セルロースアセテートトリメリテート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートプロピオネート、メタクリル酸／メタクリレートポリマー（酸ナンバー３００〜３３０およびＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｌとしても既知）、これはメタクリレートに基づくアニオン性コポリマーであり、粉末として利用できる（またメタクリル酸コポリマー、タイプＡ  ＮＦ、メタクリル酸−メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸エチル−メタクリル酸メチル−メタクリル酸クロロトリメチルアンモニウムエチルコポリマーなど、および前記腸溶性ポリマーの少なくとも１種を含んでなる組み合わせ物を含む。他の例は、天然の樹脂、例えばセラック、ＳＡＮＤＡＲＡＣ、コーパル松脂、および前記ポリマーの少なくとも１種を含んでなる組み合わせ物を含む。なお他の腸溶性ポリマーの例は、カルボキシ基を保持する合成樹脂を含む。商品名「ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｌ−１００−５５」として販売されるアクリル酸分散物のメタクリル酸：アクリル酸エチルエステル１：１コポリマー固形物質が適当であろう。
【００７１】
長期放出キニーネ調合剤は、即時放出部分を含むように製造することができる。代表的な形態物は、キニーネの長期放出による用量の少なくとも一部分および迅速または即時放出による調合剤のその他の部分を提供してもよい。キニーネの即時および長期放出は、異なる粒子にしたがって、例えば単用量重層のペレットまたはタブレット、多用量重層のペレットまたはタブレット、または単または多用量重層のペレットまたはタブレットの２種以上の異なる部分によって、場合によっては即時放出を有するペレットまたはタブレットとの組み合わせ物において達成することができる。多用量重層のペレットは、カプセル中
に、または多単位タブレットに圧縮されたタブレット添加物と一緒に充填されてもよい。あるいはまた、多用量重層のタブレットが製造されてもよい。
【００７２】
ペレットまたはタブレットは、場合によってはシード／球の上に重層されたコア物質、水膨潤性物質とともにキニーネを含んでなるコア物質；場合によってはコアを囲む中間層；および即時放出形態においてキニーネを含有する外側のコーティング層を含んでもよい。あるいはまた、重層されたペレットまたはタブレットは、キニーネを含んでなるコア物質；水膨潤性物質を含んでなる周囲の層；即時放出形態においてキニーネを含有する外側のコーティング層；および場合によっては加工の容易さまたは用量形態物の安定性の改良のための中間層を含んでもよい。
【００７３】
その他の実施態様では、キニーネの一部は、例えば、放出遅延物質コーティングを欠く粒子として、または即時放出ミニタブレットとして、または長期放出調合剤におけるトップコート（ｔｏｐｃｏａｔ）として即時放出形態物において存在する。
【００７４】
キニーネまたはその製薬学的に許容できる塩はまた、「浸透ポンプ」としても既知のＯＲＯＳ技術（Ａｌｚａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ，ＣＡ）により調合することができる。そのような用量形態物は、液透過性（半透過性）膜の壁、浸透活性の膨張性推進（ｄｒｉｖｉｎｇ）メンバー（浸透性押出し層）および活性作用物を送達するための密度要素（ｄｅｎｓｉｔｙ  ｅｌｅｍｅｎｔ）を有する。浸透ポンプ用量形態物では、キニーネは、通路、オリフィスまたはそれに類するものを含んでなる出口手段を通して、浸透活性の推進メンバーによって分配されてもよい。浸透ポンプ用量形態物の活性作用物は、キニーネが熱応答性組成物において分配される熱応答性調合剤として調合されてもよい。あるいはまた、浸透ポンプ用量形態物は、浸透性押出し層の界面における熱応答性組成物およびキニーネ組成物を含んでなる熱応答性要素を含有してもよい。
【００７５】
本明細書で使用されるような、用語「熱応答性」は、熱に応じて軟化するか、または分配可能になり、そして冷却時に再び硬化することができる熱可塑性組成物を含む。また用語は、勾配様式でのエネルギーの適用に応じて変化を受けることができる熱互変性組成物を含む。これらの組成物は、エネルギーの適用または撤去へのそれらの応答において温度感受性である。熱応答性組成物は、典型的には、約３２℃までの温度において固形または固形様性質を示し、そして約３２℃以上の温度、通常約３２℃〜約４０℃では液状、半固形または粘性になる物理化学的性質を保有する。熱応答性担体を含む熱応答性組成物は、融解し、溶解し、溶解を受け、軟化し、または硬化するという性質を有し、それによって比較的高い温度における分配可能な組成物を形成する。熱応答性担体は親油性、親水性または疎水性であってもよい。熱応答性担体のその他の性質は、作用物の貯蔵中および送達中、そこに含有される作用物の安定性を維持するその能力である。熱応答性組成物は、生物環境中への分配において容易に排泄、代謝または同化することができる。
【００７６】
浸透ポンプ用量形態物は半透過膜を含む。浸透ポンプ用量形態物のカプセルまたは他のディスペンサーは、選択的半透過性物質を含んでなる外壁を備えることができる。選択的半透過性物質は、宿主または動物に悪い影響を与えず、外部の水性液体、例えば水または生体液の通過に対しては透過性であるが、活性作用物の通過に対しては本質的に不透過性のままであり、そして熱互変性の熱応答性組成物の存在下でその完全性を維持する、すなわち、その存在下で融解または浸食されないものである。外壁を形成する選択的半透過性物質は、実質的に、体液において不溶性、非毒性および非浸食性である。
【００７７】
選択的半透過壁を形成する代表的物質は、半透過性ホモポリマー、半透過性コポリマーなどを含む。適当な物質は、例えば、セルロースエステル、セルロースモノエステル、セルロースジエステル、セルローストリエステル、セルロースエーテル、セルロースエーテ
ル−エーテル、および前記物質の少なくとも１種を含んでなる組み合わせ物を含む。これらのセルロース系ポリマーは、それらのアンヒドログルコース単位において０を超える３以内の置換度、Ｄ．Ｓ．を有する。置換度とは、置換基によって置換されるか、またはその他の基に変換されるアンヒドログルコース単位上に最初に存在するヒドロキシル基の平均数が意味される。アンヒドログルコース単位は、アシル、アルカノイル、アロイル、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロゲン、カルボアルキル、アルキルカルバメート、アルキルカルボネート、アルキルスルホネート、アルキルスルファメートなどの半透過性ポリマー形成基のような基により部分的または完全に置換することができる。
【００７８】
他の選択的半透過性物質は、例えば、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、セルロースアセテート、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート、モノ−、ジ−およびトリ−セルロースアルカニレート、モノ−、ジ−およびトリ−アルケニレート、モノ−、ジ−およびトリ−アロイレートなど、および前記物質の少なくとも１種を含んでなる組み合わせ物を含む。代表的なポリマーは、１．８〜２．３のＤ．Ｓ．および約３２〜約３９．９％のアセチル含量を有するセルロースアセテート；１〜２のＤ．Ｓ．および約２１〜約３５％のアセチル含量を有するセルロースジアセテート；２〜３のＤ．Ｓ．および約３４〜約４４．８％のアセチル含量を有するセルローストリアセテートを含む。より特定のセルロース性ポリマーは、１．８のＤ．Ｓ．および約３８．５％のプロピオニル含量を有するセルロースプロピオネート；約１．５〜約７％のアセチル含量および約３９〜約４２％のプロピオニル含量を有するセルロースアセテートプロピオネート；約２．５〜約３％のアセチル含量、約３９．２〜約４５％の平均プロピオニル含量および約２．８〜約５．４％のヒドロキシル含量を有するセルロースアセテートプロピオネート；１．８のＤ．Ｓ．、約１３〜約１５％のアセチル含量および約３４〜約３９％のブチリル含量を有するセルロースアセテートブチレート；約２〜約２９．５％のアセチル含量、約１７〜約５３％のブチリル含量および約０．５〜約４．７％のヒドロキシル含量を有するセルロースアセテートブチレート；２．９〜３のＤ．Ｓ．を有するセルローストリアシレート、例えばセルローストリバレレート、セルローストリラウレート、セルローストリパルミテート、セルローストリオクタノエートおよびセルローストリプロピオネート；２．２〜２．６のＤ．Ｓ．を有するセルロースジエステル、例えばセルロースジスクシネート、セルロースジパルミテート、セルロースジオクタノエート、セルロースジカルピレートなど；混合セルロースエステル、例えばセルロースアセテートバレレート、セルロースアセテートスクシネート、セルロースプロピオネートスクシネート、セルロースアセテートオクタノエート、セルロースバレレートパルミテート、セルロースアセテートヘプタノエートなど、および前記ポリマーの少なくとも１種を含んでなる組み合わせ物を含む。
【００７９】
さらなる選択的半透過性ポリマーは、例えば、アセトアルデヒドジメチルセルロースアセテート、セルロースアセテートエチルカルバメート、セルロースアセテートメチルカルバメート、セルロースジメチルアミノアセテート、半透過性ポリアミド、半透過性ポリウレタン、半透過性ポリスルファン、半透過性スルホネート、ポリスチレン、ポリアニオンおよびポリカチオンの共沈殿によって形成される架橋された選択的半透過性ポリマー、選択的半透過性シリコーンゴム、半透過性ポリスチレン誘導体、半透過性ポリ（ナトリウムスチレンスルホネート）、半透過性ポリ（ビニルベンジルトリメチル）アンモニウムクロリドポリマー、および前記ポリマーの少なくとも１種を含んでなる組み合わせ物を含む。
【００８０】
浸透ポンプ用量形態物の浸透的膨張性推進メンバー、または浸透性押出し層は、膨潤性および膨張性内部層である。浸透ポンプ層の形成のために使用される物質は、純ポリマー物質、および／または水または生体液と相互作用し、液体を吸収し、そして平衡状態まで膨潤または膨張する浸透作用物とブレンドされたポリマー物質である。ポリマーは、ポリマーの分子構造中に吸収された液体のかなりの部分を保持する能力を示す。そのようなポ
リマーは、例えば、非常に高い程度まで膨潤または膨張することができるゲルポリマーであり、通常、約２〜５０倍の体積増加を示す。またオスモポリマーとしても知られる膨潤性の親水性ポリマーは、架橋されてないか、または軽く架橋されてもよい。架橋は、液体の存在下で膨潤するが溶解しない能力を保持するポリマーと共有結合されるか、またはイオン結合されてもよい。ポリマーは、植物、動物または合成起源であってもよい。本目的のために有用なポリマー物質は、約５，０００〜約５，０００，０００の分子量を有するポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）、約１０，０００〜約３６０，０００の分子量を有するポリ（ビニルピロリドン）、アニオンおよびカチオン性ヒドロゲル、ポリ（電解質）複合体、低アセテート残基を有するポリ（ビニルアルコール）、寒天およびカルボキシメチルセルロースの膨潤性混合物、わずかに架橋された寒天と混合されたメチルセルロースを含んでなる膨潤性組成物、無水マレイン酸とスチレン、エチレン、プロピレンまたはイソブチレンとの微細コポリマーの分散物によって製造される水膨潤性コポリマー、Ｎ−ビニルラクタムの水膨潤性ポリマーなど、および前記ポリマーの少なくとも１種を含んでなる組み合わせ物を含む。浸透性押出し層を形成するために有用な他のゲル化可能な液体吸収および保持性ポリマーは、約３０，０００〜約３００，０００の範囲の分子量を有するペクチン、多糖、例えば寒天、アカシア、カラヤ、トラガカント、アルギンおよびグア、酸性カルボキシポリマーおよびその塩誘導体、ポリアクリルアミド、水膨潤性インデン無水マレイン酸ポリマー；約８０，０００〜約２００，０００の分子量を有するポリアクリル酸；ＰＯＬＹＯＸ、約１００，０００〜約５，０００，０００の分子量を有するポリエチレンオキサイドポリマー、およびより大きい澱粉グラフトコポリマー、ポリアニオンおよびポリカチオン性交換ポリマー、澱粉−ポリアクリロニトリルコポリマー、最初の重量の約４００倍の水吸収能をもつアクリレートポリマー、架橋ポリビニルアルコールおよびポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロリドン）の混合物、プロラミンとして利用されるゼイン、約４，０００〜約１００，０００の分子量を有するポリ（エチレングリコール）など、および前記ポリマーの少なくとも１種を含んでなる組み合わせ物を含む。
【００８１】
浸透ポンプ用量形態物の浸透的膨張性推進層は、そのまま、または膨潤性ポリマーと均一または不均一にブレンドされて浸透的膨張性推進層を形成する浸透的に有効な化合物（オスマゲント（ｏｓｍａｇｅｎｔ））をさらに含有してもよい。そのようなオスマゲントは、膨潤性ポリマー中に吸収される液体に可溶である浸透的に有効な溶質を含み、そして外部の液体に対して半透過壁を横切って浸透圧勾配を示す。適当なオスマゲントは、例えば、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、マンニトール、尿素、ソルビトール、イノシトール、スクロース、グルコースなど、および前記オスマゲントの少なくとも１種を含んでなる組み合わせ物を含む。オスマゲントの大気中での浸透圧、ａｔｍは、約０ａｔｍを超え、一般に約０ａｔｍ〜約５００ａｔｍ、またはそれ以上であってもよい。
【００８２】
用量形態物から活性作用物を送達するための推進源の提供に加えて、浸透的膨張性推進層の膨潤性、膨張性ポリマーは、また、浸透的に有効な化合物のための支持（ｓｕｐｐｏｒｔｉｎｇ）マトリックスとして機能してもよい。浸透性化合物は、ポリマーと均一または不均一にブレンドされて所望の膨張性壁または膨張性ポケット（ｐｏｃｋｅｔ）を生成することができる。現時点で好適な実施態様における組成物は、（ａ）ポリマーおよび浸透性化合物、または（ｂ）固体浸透性化合物を含む。一般に、組成物は、組成物の総重量に基づいて、ポリマーの約２０ｗｔ％〜約９０ｗｔ％および浸透性化合物の約１０ｗｔ％〜約８０ｗｔ％を含むことができ、現時点で好適な組成物は、ポリマーの約３５ｗｔ％〜約７５ｗｔ％および浸透性化合物の約２５ｗｔ％〜約６５ｗｔ％を含む。
【００８３】
浸透ポンプ用量形態物のキニーネは、キニーネが熱応答性組成物中に分散された熱応答性調合剤として調合されてもよい。あるいはまた、浸透ポンプ用量形態物は、浸透性押し出し層とキニーネ組成物の界面において熱応答性組成物を含んでなる熱応答性要素を含有
してもよい。代表的な熱応答性組成物およびそれらの融点は以下のとおりである：ココアバター（３２℃〜３４℃）、ココアバター＋２％みつロウ（３５℃〜３７℃）、プロピレングリコールモノステアレートおよびジステアレート（３２℃〜３５℃）、水素化油、例えば水素化植物油（３６℃〜３７．５℃）、８０％水素化植物油および２０％ソルビタンモノパルミテート（３９℃〜３９．５℃）、８０％水素化植物油および２０％ポリソルベート６０（３６℃〜３７℃）、７７．５％水素化植物油、２０％ソルビタントリオレエート、２．５％みつロウおよび５．０％蒸留水（３７℃〜３８℃）、飽和および不飽和酸、例えばパルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸およびアラキドン酸を含む８〜２２個の炭素原子を有する酸のモノ−、ジーおよびトリグリセリド；モノ−およびジグリセリドを含む飽和脂肪酸のトリグリセリド（３４℃〜３５．５℃）、プロピレングリコールモノ−およびジステアレート３（３３℃〜３４℃）、部分水素化綿実油（３５℃〜３９℃）、ポリオキシ−アルキレンおよびプロピレングリコールのブロックポリマー；エチレンオキサイドを付加される１，２−ブチレンオキサイドを含んでなるブロックポリマー；プロピレンオキサイドとエチレンオキサイドのブロックコポリマー、硬化脂肪アルコールおよび脂肪（３３℃〜３６℃）、ヘキサジエノールおよび含水ラノリントリエタノールアミングリセリルモノステアレート（３８℃）、モノ−、ジーおよびトリグリセリドの共晶混合物（３５℃〜３９℃）、ＷＩＴＥＰＳＯＬ＃１５、モノグリセリドを含む飽和植物脂肪酸のトリグリセリド（３３．５℃〜３５．５℃）、ヒドロキシル基を含有しないＷＩＴＥＰＳＯＬ  Ｈ３２（３１℃〜３３℃）、２２５−２４０の鹸化値および（３３．５℃〜３５．５℃）の融点を有するＷＩＴＥＰＳＯＬ  Ｗ２５、２２０−２３０の鹸化値および（３７℃〜３９℃）の融点を有するＷＩＴＥＰＳＯＬ  Ｅ７５、ポリアルキレングリコール、例えばポリエチレングリコール１０００、エチレンオキサイドの直鎖ポリマー（３８℃〜４１℃）、ポリエチレングリコール１５００（３８℃〜４１℃）、ポリエチレングリコールモノステアレート（３９℃〜４２．５℃）、３３％ポリエチレングリコール１５００、４７％ポリエチレングリコール６０００および２０％蒸留水（３９℃〜４１℃）、３０％ポリエチレングリコール１５００、４０％ポリエチレングリコール４０００および３０％ポリエチレングリコール４００（３３℃〜３８℃）、１１〜１７個の炭素原子を有する飽和脂肪酸のモノ−、ジーおよびトリグリセリドの混合物（３３℃〜３５℃）など。熱応答性担体を含む熱応答性組成物は、約２０℃〜約３３℃の温度での固形組成物における活性作用物の保存、膨潤性組成物の界面における非混和境界の維持および約３３℃超、特に約３３℃〜約４０℃の温度における流動性組成物中の作用物の分散のために有用である。
【００８４】
浸透ポンプ用量形態物において存在するキニーネの量は、約１０ｍｇ〜約２ｇまたはそれ以上である。浸透性用量形態物は１日に１回またはそれ以下の投与頻度のために調合されてもよい。
【００８５】
浸透ポンプ用量形態物のキニーネは、固形および液状経口用量形態物のために当該技術分野において既知の多くの技術によって調合することができる。浸透ポンプ用量形態物のキニーネは湿式造粒によって調合されてもよい。１つの代表的な湿式造粒法では、キニーネおよび成分を含むキニーネ層は、造粒用液体として有機溶媒、例えばイソプロピルアルコール−二塩化エチレン８０：２０ｖ：ｖ（容量：容量）を用いて混合される。他の造粒用液体、例えば変性アルコール１００％がこの目的のために使用されてもよい。キニーネ層を形成する成分は、個々に４０メッシュ篩のような篩を通過され、次いで混合機中で徹底的に混合される。次に、他の成分を含む活性作用物層が造粒用液体、例えば上記助溶媒の一部に溶解される。次いで、後者の製造された湿潤ブレンドが、ブレンダー中での連続混合によって活性作用物ブレンドに徐々に添加される。造粒用液体が、湿潤ブレンドが製造されるまで添加され、次いで、この湿潤な塊が、オーブントレー上に２０メッシュ篩のような篩を通過させられる。ブレンドは約３０℃〜約５０℃において約１８〜約２４時間乾燥される。乾燥顆粒は、次いで２０メッシュ篩のような篩でサイズが整えられる。次に
、滑沢剤が８０メッシュのような篩を通過され、乾燥篩別顆粒ブレンドに添加される。造粒物は粉砕ジャー中に入れられ、約１〜約１５分間ジャーミルにおいて混合される。また、押し出し層が同じ湿式造粒技術によって作成されてもよい。組成物はＫＩＬＩＡＮプレス−層プレスにおいて個々の層に圧縮される。
【００８６】
キニーネ層および浸透的膨張性推進層を提供するために使用できるその他の製造方法は、流動床造粒機において独立に各層のための粉末成分を混合することを含む。粉末成分が造粒機中で乾式混合された後、造粒用液体、例えば水中または変性アルコール中または９５：５エチルアルコール／水中またはエタノールと水の混合液中、ポリ（ビニル−ピロリドン）が粉末上に噴霧される。場合によっては、成分が造粒用液体中に溶解または懸濁されてもよい。次いで、コートされた粉末が造粒機中で乾燥される。この方法は、造粒用液体を添加しながらそこに存在する成分を造粒する。顆粒が乾燥された後、滑沢剤、例えばステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムが造粒機に添加される。次いで各別々の層の顆粒が前記方式で圧縮される。
【００８７】
浸透性用量形態物のキニーネ調合剤および浸透性押出し層はまた、キニーネを組成物形成成分と混合し、そしてコンパートメントの内部寸法に対応する寸法を持つ固形薄層に圧縮することによって製造されてもよい。その他の製造では、キニーネおよび他のキニーネ組成物形成成分および溶媒が、ボールミル、圧搾ローラ、撹拌またはロールミルにかけるのような方法によって固形物または半固形物に混合され、次いで予め選ばれた層形成形状物に圧縮される。次に、オスモポリマーおよび場合によってはオスマゲントを含んでなる組成物の層がキニーネを含んでなる層に接して置かれる。キニーネを含んでなる第１の層およびオスモポリマーおよび場合によってはオスマゲント組成物を含んでなる第２の層の重層は、慣用の層圧縮技術を用いて達成することができる。半透過壁は、圧縮された二層の形状物を成形、噴霧または浸漬することによって壁形成物質に適用することができる。壁形成組成物が層を取り囲むまで気流中で２つの層を浮遊または転がすことを含むエアー浮遊コーティング操作がまた使用されて浸透性用量形態物の半透過壁が形成される。
【００８８】
浸透ポンプ用量形態物のディスペンサーはカプセルの形態で存在してもよい。カプセルは、浸透性硬カプセルおよび／または浸透性軟カプセルを含んでもよい。浸透性硬カプセルは、２つの部分、キャップおよびボディーからなってもよく、これらは、より大きいボディーが活性作用物で満たされた後、一緒に固定される。浸透性硬カプセルは、ボディー部分の上にキャップ部分を滑り込ませたりまたはめり込ませたりして一緒に固定され、その結果完全に活性作用物を取り囲みそして被胞化する。硬カプセルは当該技術分野における既知の技術によって作成されてもよい。
【００８９】
浸透ポンプ用量形態物の軟カプセルは１片の浸透性軟カプセルであってもよい。一般に、浸透性軟カプセルは活性作用物を内包する密閉構築物である。軟カプセルは種々の工程、例えばプレート工程、ロータリ−成形工程、往復成形工程および連続工程によって作成されてもよい。
【００９０】
浸透性用量形態物のカプセルを形成するために有用な物質は、ゼラチン、約５〜約３０ミリポアズの粘度および約１５０グラムまでのブルーム（ｂｌｏｏｍ）強度を有するゼラチン；約１６０〜約２５０のブルーム値を有するゼラチン；ゼラチン、グリセリン、水および二酸化チタンを含んでなる組成物；ゼラチン、エリスロシン（ｅｒｙｔｈｒｏｓｉｎ）、酸化鉄および二酸化チタンを含んでなる組成物；ゼラチン、グリセリン、ソルビトール、ソルビン酸カリウムおよび二酸化チタンを含んでなる組成物；ゼラチン、アカシア、グリセリンおよび水を含んでなる組成物；およびそれに類するもの、および前記物質の少なくとも１種を含んでなる組み合わせ物を含む市販の物質である。
【００９１】
半透過壁形成組成物は、半透過壁形成組成物を用いる、成形、形成、エアスプレー、浸漬またはブラッシングによって重層配置においてカプセルの外面に適用することができる。半透過壁を適用するために使用できる他の技術は、エア浮遊操作およびパンコーティング操作である。エア浮遊操作は、カプセルを取り囲み、そして被覆するまで空気および半透過性膜形成組成物の流れの中でカプセル配置物を浮遊または転がすことを含む。操作は、異なる半透過壁形成組成物を用いて繰り返されて半透過性重層壁が形成されてもよい。
【００９２】
半透過壁を製造するために適当な代表的溶媒は、物質、カプセル壁、活性作用物、熱応答性組成物、膨張性メンバーまたは最終ディスペンサーに悪害を及ぼさない、不活性の無機および有機溶媒を含む。半透過壁を製造するための溶媒は、水性溶媒、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、脂肪族炭化水素、ハロゲン化溶媒、シクロ脂肪族化合物、芳香族化合物、複素環式溶媒、および前記溶媒の少なくとも１種を含んでなる組み合わせ物であってもよい。特定の溶媒は、アセトン、ジアセトンアルコール、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルイソブチルケトン、メチルプロピルケトン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノエチルアセテート、二塩化メチレン、二塩化プロピレン、四塩化炭素、ニトロエタン、ニトロプロパン、テトラクロロエタン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、シクロヘキサン、シクロオクタン、ベンゼン、トルエン、ナフサ、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、水、およびそれらの混合物、例えばアセトンおよび水、アセトンおよびメタノール、アセトンおよびエチルアルコール、二塩化メチレンおよびメタノール、および二塩化エチレン、メタノール、および前記溶媒の少なくとも１種を含んでなる組み合わせ物を含む。半透過壁は、熱応答性組成物の融点未満の低温において適用されてもよい。あるいはまた、熱応答性組成物は、半透過壁を適用した後にディスペンサー中に充填されてもよい。
【００９３】
活性作用物を放出するための浸透ポンプ用量形態物における出口手段または孔は、壁において機械的またはレーザー穴空けによるか、または壁における浸食性要素、例えばゼラチンプラグを浸食することによって形成することができる。オリフィスは、半透過壁中に挿入されるポリマーであってもよく、このポリマーは多孔性ポリマーであり、そして孔を有するか、または微細多孔性ポリマーであり、そして微小孔を有する。
【００９４】
他の長期放出調合剤は、さらに、経口固形用量形態物、例えば錠剤またはカプセル剤を用いては困難であるそれらの患者のために容易に投与される調合剤を含んでもよい。そのような調合剤は、嚥下するのが容易である用量形態物を要求する幼少および高齢患者には有用であろう。かくして、容易に投与される調合剤、例えば噛むことができる錠剤、ガム様形態物、キャンディー様形態物、振りかけ（ｓｐｒｉｎｋｌｅ）形態物、液状調合剤（例えば、懸濁剤または乳剤）、味を遮蔽した調合剤、および迅速に溶解する錠剤が望まれる。
【００９５】
容易な投与のために、長期放出懸濁剤はキニーネまたはその塩を含有する噛むことができる錠剤であってもよい。噛める錠剤は、噛める基剤および場合によっては甘味剤を含む。噛める基剤は、添加物、例えばマンニトール、ソルビトール、ラクトース、または前記添加物の少なくとも１種を含んでなる組み合わせ物を含む。噛める用量形態物に使用される場合によっては甘味剤は、例えば、消化性の糖、スクロース、液体グリコール、ソルビトール、デキストロース、イソマルト（ｉｓｏｍａｌｔ）、液体マルチトール、アスパルテーム、ラクトース、および前記甘味剤の少なくとも１種を含んでなる組み合わせ物であってもよい。ある場合には、噛める基剤および甘味剤は同じ成分であってもよい。噛める基剤および場合によっては甘味剤は、用量形態物の総重量の約５０ｗｔ％〜約９０ｗｔ％を含んでもよい。
【００９６】
噛める用量形態物は、さらに、保存剤、口腔への付着および糖の結晶化を防ぐ薬剤、着香剤、酸味剤、着色剤、および前記薬剤の少なくとも１種を含んでなる組み合わせ物を含有してもよい。グリセリン、レシチン、水素化ヤシ油またはグリセリルモノステアレートが、口腔への付着を防ぎ、そして生産物の柔らかい性質を改良するために、成分の総重量の約０．０４ｗｔ％〜約１０ｗｔ％の量で糖の結晶化の防止剤として使用されてもよい。さらに、イソマルトまたは液体マルチトールが噛める用量形態物の噛む性質を増進するために使用されてもよい。
【００９７】
キニーネは苦い味がするので、それは良好な患者のコンプライアンスのために味を遮蔽されてもよい。キニーネは微粒子において存在してもよく、ここでは、各微粒子は保護物質とともにキニーネまたはその塩を組み入れている。微粒子はミクロカプセルまたはマトリックス型微粒子として提供されてもよい。ミクロカプセルは、分離した、別々に観察できる保護物質のコーティングによって囲まれたキニーネまたはその塩の分離した塊を組み入れてもよい。反対に、マトリックス型粒子では、キニーネまたはその塩は、保護物質中に溶解、懸濁または分散される。ある微粒子は両ミクロカプセルおよびマトリックス型粒子の属性を含んでもよい。例えば、微粒子は、第１の保護物質中にキニーネまたはその塩の分散物を組み入れているコアおよび第２の保護物質のコーティングを組み入れてもよく、第２の保護物質はコアを取り囲む第１の保護物質と同じでもまたは異なっていてもよい。あるいはまた、微粒子は、本質的にキニーネまたはその塩からなるコアおよびコーティング自体がその中に分散されたキニーネまたはその塩を有する保護物質を組み入れているコーティングを組み入れてもよい。具体的には、保護物質は放出遅延物質および／またはマスキング物質であってもよい。
【００９８】
微粒子は、約６００μｍまで、特に約７５〜約５００μｍ、より特に約１５０〜約５００μｍの平均外径を有してもよい。約２００μｍ以上の微粒子が使用されてもよい。かくして、微粒子は約２００メッシュ〜約３０メッシュＵ．Ｓ．基準サイズ、より特に約１００メッシュ〜約３５メッシュであってもよい。
【００９９】
振りかけ用量形態物は、場合によっては機能的または非機能的コーティングを有する、キニーネまたはその塩の微粒またはペレット化形態物を含み、これにより、患者または介護者は、飲物中または柔らかい食物上に微粒／ペレット化用量を振りかけることができる。振りかけ用量形態物は、その主な大きさでは約１０〜約１００μｍの粒子を含んでもよい。振りかけ用量形態物は、場合によってはコートされた顆粒の形態で、またはミクロカプセルとして存在してもよい。具体的には振りかけ用量形態物は長期放出調合剤である。振りかけ用量形態物として投与されてもよいミクロカプセル調合剤に関するその教示については、引用によって本明細書に組み入れられている米国特許第５，０８４，２７８号を参照。
【０１００】
その他の経口用量形態物はキニーネの噛まずに速やかに溶解する用量形態物である。これらの用量形態物は、製薬学的調合剤の技術分野における当業者には既知の方法によって作成することができる。例えば、Ｃｉｍａ  Ｌａｂｓは、微粒子および発泡剤を含む経口用量形態物を製造し、これは口中で急速に崩壊し、そして十分な味のマスキングを提供する。Ｃｉｍａ  Ｌａｂｓはまた、活性作用物、および間接的に圧縮された賦形剤および滑沢剤を含むマトリックスを含有する急速に溶解する用量形態物を製造した。米国特許第５，１７８，８７８号および米国特許第６，２２１，３９２号は急速溶解用量形態物に関する教示を提供する。
【０１０１】
代表的な急速溶解用量形態物は、水および／または唾液で活性化される発泡性崩壊剤および微粒子を組み入れている混合物を含む。微粒子は噛める形態物について先に記述されたそれらのものを含んでもよい。微粒子および発泡性崩壊剤を含む混合物は、望ましくは
、患者への直接経口投与のために適合されたサイズおよび形状の錠剤として存在してもよい。錠剤は、水および／または唾液への曝露により実質的に完全に崩壊される。発泡性崩壊剤は、錠剤が患者の口中に入れられた場合、錠剤の崩壊を助け、そして発泡の明らかな感覚を与えるのに有効な量において存在する。
【０１０２】
発泡感覚は、患者には好ましいのみならず、また唾液産生を刺激する傾向があり、それによって、さらなる発泡作用を助けるさらなる水を提供する。かくして、錠剤が患者の口中に置かれると、それは急速に、そして患者によるいかなる自発的行動もなしに実質的に完全に崩壊するであろう。たとえ、患者が錠剤を噛まなくても、崩壊は急速に進行できる。錠剤の崩壊により、微粒子は放出され、そして微粒子のスラリーまたは懸濁物として嚥下できる。かくして、微粒子は、消化管における溶解および製薬学的成分の全身的分配のために患者の胃に送られる。
【０１０３】
用語、発泡性崩壊剤はガスを発生する化合物を含む。好適な発泡剤は、水および／または口中の唾液への発泡性崩壊剤の曝露において起きる化学反応によってガスを発生する。泡またはガス生成反応は、ほとんど、可溶性の酸源およびアルカリ金属炭酸塩または炭酸塩源の反応の結果である。これらの２種の一般的種類の化合物の反応は、唾液に含まれる水との接触において二酸化炭素ガスを生成する。
【０１０４】
そのような水で活性化される物質は、水への曝露が錠剤を時期早々に崩壊するので、ほとんどまたは全く吸収水分のない一般的には無水状態で、または安定な水和形態で維持されてもよい。酸源または酸は、ヒトの消費のために安全であるものであり、そして一般に、食物の酸、酸無水物および酸塩を含んでもよい。食物酸は、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸およびコハク酸などを含む。これらの酸は間接的に摂取されるので、発泡性錠剤調合剤が１杯の水に溶解されるよう意図されても、それらの水における全溶解度はそれほど重要ではない。前記の酸の酸無水物および酸がまた使用されてもよい。酸塩は、リン酸二水素ナトリウム、ピロリン酸二水素二ナトリウム、酸クエン酸塩および酸亜硫酸ナトリウムを含む。
【０１０５】
炭酸塩源は、乾燥固体炭酸塩および重炭酸塩、例えば重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムおよび炭酸カリウム、炭酸マグネシウムおよびセスキ炭酸ナトリウム、ナトリウムグリシンカーボネート、Ｌ−リジンカーボネート、アルギニンカーボネート、無定形炭酸カルシウム、および前記カーボネートの少なくとも１種を含んでなる組み合わせ物を含む。
【０１０６】
発泡性崩壊剤は常に二酸化炭素を生成する反応に基づくとは限らない。酸素または安全である他のガスを発生する反応物もまたこの範囲内で考えられる。発泡剤が２種の相互に反応する成分、例えば酸源および炭酸塩源を含む場合、両成分が実質的に完全に反応することが好ましい。したがって、等当量を与える成分の当量比が好適である。例えば、使用される酸が二価であれば、一価反応の炭酸塩塩基の量の２倍か、または二価反応の塩基の等量が、実現される完全な中和のために使用されるべきである。しかしながら、酸または塩基のいずれかの量が他の成分の量を超えてもよい。このことは、いずれかの成分の過剰量を含有する錠剤の味および／または性能を増進するために有用であろう。この場合、いずれかの成分のさらなる量が未反応のまま残ることは許容できる。
【０１０７】
一般に、錠剤の作成のために有用な発泡性崩壊剤の量は、最終組成物の約５ｗｔ％〜約５０ｗｔ％、特にその約１５ｗｔ％〜約３０ｗｔ％、もっとも特に総組成物の約２０ｗｔ％〜約２５ｗｔ％である。
【０１０８】
他の急速に溶解するキニーネ用量形態物は、噴霧乾燥された炭水化物または糖アルコー
ル添加物（例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、前記物質の少なくとも１種を含んでなる組み合わせ物、など）を用い、場合によっては崩壊剤（例えば、クロスポビドン、クロスカルメロース、ナトリウム澱粉グリコレート、前記物質の少なくとも１種を含んでなる組み合わせ物、など）および／または滑沢剤（例えば、コロイド状シリカ、シリカゲル、沈降シリカ、前記物質の少なくとも１種を含んでなる組み合わせ物、など）と組み合わせて、発泡剤なしで製造することができる。適当な急速溶解は、本明細書に完全に組み入れられている、Ｎｏｒｍａｎらに対する米国特許出願公開第ＵＳ２００３０１１８６４２Ａ１号において見出すことができる。
【０１０９】
急速溶解用量形態物の錠剤は経口投与された場合、急速に崩壊しなければならない。「急速に」とは、錠剤が、約１０分未満で、望ましくは約３０秒〜約７分で患者の口中で崩壊すべきであり、特に、錠剤は約３０秒〜約５分で口中で溶解すべきであると理解される。口中での崩壊時間は、約３７℃における水中での錠剤の崩壊時間を観察することによって測定できる。錠剤は強制撹拌なしに水中に浸漬される。崩壊時間は、肉眼観察によって決定されるように、錠剤の実質的に完全な分散のための浸漬からの時間である。本明細書で使用されるように、用語、錠剤の「完全な崩壊」は、ミクロカプセルまたは他の分離した内包物の溶解または崩壊を必要としない。
【０１１０】
急速溶解錠剤は、周知の打錠操作によって製造することができる。通常の打錠方法では、打錠されるべき物質が空洞中に置かれ、次いで、１個以上のパンチメンバーが空洞に進められ、そして圧縮される物質と緊密に接触させられ、この上に圧力が適用される。かくして、物質はパンチおよび空洞部の形状に適合させられる。１分間について数百および数千もの錠剤がこの方式で製造できる。
【０１１１】
キニーネは特に苦い味を示すので、キニーネの味を遮蔽された固形用量形態物は有用である。固形の味遮蔽用量形態物は、キニーネまたはその塩を含んでなるコア要素およびコア要素を囲むコーティングを含む。キニーネまたはその塩を含んでなるコア要素は、カプセルの形態で存在しても、またミクロカプセル化技術によって被胞化されてもよく、ここでは、ポリマーコーティングが調合剤に適用される。またコア要素は、添加物、賦形剤、着香剤、安定剤および／または着色剤を含んでもよい。
【０１１２】
味遮蔽用量形態物は、キニーネまたはその塩を含んでなるコア要素の組成物の総重量に基づいて、約７７ｗｔ％〜約１００ｗｔ％、特に約８０ｗｔ％〜約９０ｗｔ％；およびポリマーを含むコーティング物質から形成されたコア要素上の実質的に連続するコーティングの約２０ｗｔ％〜約７０ｗｔ％を含んでもよい。コア要素は、キニーネまたはその塩の約５２ｗｔ％〜約８５ｗｔ％；およびロウ、水不溶性ポリマー、腸溶性ポリマーおよび部分的に水溶性ポリマー、他の適当な製薬学的添加物、および前記成分の少なくとも１種を含んでなる組み合わせ物から選ばれる補助成分の約５ｗｔ％〜約２５ｗｔ％を含む。
【０１１３】
味遮蔽調合剤のコーティング物質は、実質的に連続するコーティングを提供し、そしてなお味の遮蔽を提供する形態をとってもよい。ある場合には、コーティングはまた、活性作用物の制御放出を提供する。味遮蔽用量形態物コーティングにおいて使用されるポリマーは、水不溶性ポリマー、例えばエチルセルロースであってもよい。味遮蔽用量形態物のコーティング物質はさらに可塑剤を含んでもよい。
【０１１４】
味を遮蔽された製薬学的調合剤、例えば粉末調合剤を製造する方法は、希釈剤においてコア要素およびコーティング物質を混合し、そして混合物を噴霧乾燥して味遮蔽調合剤を形成することを含む。溶媒中の活性作用物およびポリマーの噴霧乾燥は、ポリマーコーティング物質でコートされた活性作用物を残して溶媒が蒸発させられるように、噴霧された懸濁液中に空気の流れを噴霧することを伴う。
【０１１５】
キニーネまたはその塩の液状用量形態物は、十分に味の遮蔽ならびに長期放出特性を提供するように調合されてもよい。味遮蔽液状用量形態物は、味の遮蔽された粒子（例えば、微粒子）の懸濁液を含んでもよい。活性作用物の溶解および可溶化の速度を抑制または遅延する、活性作用物微粒子上のポリマーコーティングの使用は、懸濁液における活性作用物の送達とともに味の問題を克服する１つの手段である。ポリマーコーティングは、味の閾値濃度が口中で達成される前にすべての粒子が嚥下されるための時間を可能にする。
【０１１６】
かくして、味遮蔽液状用量形態物は、活性作用物、活性作用物を被胞化するポリマー、および被胞化された活性作用物を懸濁するための懸濁媒質を含む。活性作用物は、ポリマーまたはポリマーおよび懸濁媒質によって味を遮蔽することができる。
【０１１７】
キニーネはその中性または塩形態物の形態で存在してもよく、そして粒子、結晶、ミクロカプセル、顆粒、ミクロ顆粒、粉末、ペレット、無定形固体または沈殿物の形態で存在してもよい。粒子はさらに他の機能性成分を含んでもよい。キニーネ粒子は、具体的には約１０００μｍ未満またはそれに等しい、特に約７５０μｍ未満またはそれに等しい、より特に約５００μｍ未満またはそれに等しい、なおより特に約２５０μｍ未満またはそれに等しい、まだなおより特に約１５０μｍ未満またはそれに等しい領域における一定の粒子サイズ分布を有してもよく、ここでは、許容できる口内感覚があり、そして残留粒子を噛み、味あう活性作用物を放出する機会はほとんどない。
【０１１８】
味遮蔽液状用量形態物は、キニーネまたはその塩とともに、キニーネの物理的、化学的または味覚特性を修飾する目的のために存在する他の機能性成分を含んでもよい。例えば、キニーネは、イオン交換またはシクロデキストリン錯体の形態で存在してもよく、またはキニーネは、種々の添加物、例えばロウ、脂質、溶解インヒビター、味遮蔽または味抑制剤、担体または添加物、賦形剤、および前記成分の少なくとも１種を含んでなる組み合わせ物との混合物または分散物として含まれてもよい。そのような味遮蔽調合剤において使用される場合、キニーネ塩粒子のサイズは、分子レベルから約    μｍサイズまでのいかなるサイズのものであってもよい。
【０１１９】
製薬学的活性作用物または活性作用物粒子は、ポリマーによる被胞化の後、懸濁化媒質において懸濁、分散または乳化されてもよい。懸濁化媒質は、水に基づく媒質であってもよいが、同様に非水性担体であってもよい。味遮蔽液状用量形態物はさらに、懸濁液に安定性を与えるために他の場合によっては溶解または懸濁された薬剤を含んでもよい。これらは、懸濁化剤または安定化剤、例えばメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム、（ポリ）ビニルアルコール、微結晶セルロース、コロイド状シリカ、ベントナイトクレー、および前記薬剤の少なくとも１種を含んでなる組み合わせ物を含む。使用される他の薬剤は、保存剤、例えばメチル、エチル、プロピルおよびブチルパラベン、甘味剤、例えばスクロース、サッカリンナトリウム、アスパルテート、マンニトール、香味剤、例えばグレープ、チェリー、ペパーミント、メントールおよびバニラフレーバー、および抗酸化剤または他の安定化剤、および前記薬剤の少なくとも１種を含んでなる組み合わせ物を含む。
【０１２０】
ポリマーによる微粒子または活性作用物粒子の被胞化は、ポリマーコーティング物質の溶液または分散液中に懸濁、溶解または分散し、そして噴霧乾燥、流動床コーティング、単一または複合コアセルベーション、コエバポレーション、同時磨砕、融解分散およびエマルジョン−溶媒蒸発技術などのような方法によって実施されてもよい。
【０１２１】
ポリマー被覆されたキニーネ、またはその塩、粉末はまた再構成される散剤、すなわち；使用前に水のような液体媒質における懸濁剤または乳剤として再構成される乾燥粉末活
性作用物生産物の製造のために応用することができる。再構成される散剤は長い貯蔵寿命を有し、そして一旦再構成された懸濁剤は十分な味遮蔽を有する。
【０１２２】
適当な液状味遮蔽用量形態物は、米国特許第６，１９７，３４８号において開示されたものを含む。
【０１２３】
キニーネまたはその製薬学的に許容できる塩は、また、非経口デポ調合剤に調合することができる。非経口デポ調合剤は、筋肉または皮下組織中に注入または植え込まれ、そして制御様式でキニーネを放出する。デポ形態物の長所は数日または数週間のキニーネの持続放出である。
【０１２４】
そのような形態物は微粒子または移植物（例えば、桿状の）の形態で存在してもよい。移植物は、大きな孔の針を通して皮下組織中に注入される桿状デバイスである。微粒子は一般に球状であり、そして典型的には約１〜約１０００μｍ、特に約１０〜約１００μｍの範囲のそれらのサイズとして筋肉内または皮下に注入できる。微粒子は、ｉ）ポリマー膜によって囲まれたコア中にキニーネを含有する微粒子である、ミクロカプセル；ｉｉ）固形分散物または固形溶解物を形成する、ポリマーマトリックス中に薬物を含有する微粒子である、ミクロスフェアを含んでもよい。
【０１２５】
デポ調合剤は、生分解性ポリマー添加物または非生分解性ポリマー添加物から製造することができる。ポリマー添加物は薬物放出の速度を制御し、そして生分解性であれば、薬物放出の間および／または後に再吸収する。
【０１２６】
代表的な生分解性ポリマーはラクチド／グリコリドポリマーであり、一方、代表的な非生分解性ポリマーはエチレン酢酸ビニルコポリマーである。全薬物の放出は、ポリマー組成を変えることによって制御されてもよい。例えば、ラクチド／グリコリドポリマー中の乳酸のレベルにおける増加は薬物放出を遅延でき、そしてポリマー分子量における増加はまた薬物放出を遅延し、そしてインビボの薬物効果を延長することができる。
【０１２７】
代表的な長期放出形態物は、引用によって本明細書に組み入れられている米国特許第５，１０２，６６６号に記述されている。そこに記述されるように、ポリマー組成物は、活性作用物の存在下で、（１）水膨潤性であるが、水不溶性の、繊維状の架橋されたカルボキシ官能性ポリマーであるカルシウムポリカルボフィル（ｐｏｌｙｃａｒｂｏｐｈｉｌ）成分、（ａ）少なくとも約８０％がカルボキシル官能基を含有する多数の反復単位および（ｂ）ポリアルケニルポリエーテルを実質的に含有しない約０．０５〜約１．５％の架橋剤を含有するポリマー（パーセンテージは、それぞれ未重合の反復単位および架橋剤の重量に基づく）と、（２）水との相互作用によって形成される反応複合体を含む。
【０１２８】
カルシウムポリカルボフィルの量は、約０．１〜約９９ｗｔ％、例えば約１０ｗｔ％であってもよい。存在するキニーネまたはその塩の量は、反応複合体の約０．０００１〜約６５ｗｔ％、例えば約５〜約２０ｗｔ％であってもよい。存在する水の量は、約５〜約２００ｗｔ％、例えば約５〜約１０ｗｔ％であってもよい。相互作用は、約３〜約１０，例えば約６〜７のｐＨにおいて実施される。カルシウムポリカルボフィルは、約５〜約２５％のカルシウムを含有するカルシウム塩の形態で最初に存在している。
【０１２９】
数種の物質がポリカルボフィルタイプの組成物成分を形成するために適当である。ポリマーは、少なくとも約８０％がカルボキシル官能基を含有する多数の反復単位およびポリアルケニルポリエーテルを実質的に含有しない約０．０５〜約１．５％の架橋剤を含有し、ここで、パーセンテージは、それぞれ未重合の反復単位および架橋剤の重量に基づく。特に、反復単位の少なくとも約９０％がカルボキシル官能基を含有し、より特に、反復単
位の少なくとも約９５％がカルボキシル官能基を含有する。まだなおより特に、この物質は、カルボキシル官能性モノマーおよび架橋剤のみの重合の反応生成物である。より特に、この成分は、重合した架橋剤の約０．１〜約１ｗｔ％を含有する。また、物質は、ポリマー酸のカルシウム塩としてカルシウムの５％〜２５％、特に１８％〜２２％を含有する。このタイプのポリマーのある種は、一般名「カルシウムポリカルボフィル」として市販されている。
【０１３０】
かくして、ここで有用なカルシウムポリカルボフィルタイプ組成のポリマーは、少なくとも８０ｗｔ％のモノエチレン的不飽和のカルボキシ官能性モノマーおよびポリアルケニルポリエーテルを含有しない架橋剤の約０．０５〜約１．５ｗｔ％およびカルシウムの１８〜２２％の共重合の反応生成物として定義されてもよい。
【０１３１】
前記２種の成分に加えて、ポリカルボフィルタイプのポリマーは、１種以上の前記酸のＣ１−Ｃ６アルキルエステル、例えばアクリル酸ヘキシル、メタクリル酸ブチルおよびクロトン酸メチル；２〜３個の炭素原子を含有する、１分子当たり平均１〜約４個のオキシアルキレン基を含有する前記酸のヒドロキシアルキレン官能性エステル、例えばメタクリル酸ヒドロキシエチル、アクリル酸ヒドロキシプロピルおよびモノアクリル酸テトラエチレングリコール；メタクリルアミド、アクリルアミドおよびＣ１−Ｃ４モノ−およびジアルキル誘導体、例えばＮ−メチルアクリルアミド、Ｎ−ブチルメタクリルアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド；スチレン；および前記カルボキシル官能基を含有するモノマーおよび架橋剤により共重合されるような当該技術分野において既知であるそれに類するもの；のような重合されたモノエチレン的不飽和の反復単位をまた含んでもよい。ポリマーは、もっとも特に、モノエチレン的不飽和のカルボキシ官能性モノマーおよび架橋剤のみから製造される。
【０１３２】
カルシウムポリカルボフィルと水との相互作用は、複合体ヒドロゲルマトリックス構造物の形成をもたらし、次いでこれが、マトリックスそれ自体内のおよびそれからのキニーネまたはその塩の拡散または他の移送を制御するように作用する。制御または持続放出の望ましいレベルは、用いられる成分の比率、キニーネまたはその塩の物理的状態、組み入れ方法、成分の混合順序などに応じて変化できる。また、マトリックスおよびその放出性の特徴を改変できるさらなる添加物が存在してもよい。
【０１３３】
１つの実施態様では、長期放出調合剤は、水およびカルシウムポリカルボフィルの相互作用によって生成される反応複合体を含んでなるポリマー組成物を含み；ここで、カルシウムポリカルボフィル成分は、（ａ）少なくとも約８０％がカルボキシル官能基を含有する多数の反復単位および（ｂ）ポリアルケニルポリエーテルを実質的に含有しない約０．０５〜約１．５％の架橋剤を含んでなる、水膨潤性であるが、水不溶性の、繊維状の架橋されたカルボキシ官能性ポリマーであり；そしてここで、反応複合体は、キニーネまたはその製薬学的に許容できる塩の存在下で形成される。
【０１３４】
その他の実施態様では、長期放出調合剤の製造方法は、キニーネまたはその製薬学的に許容できる塩の存在下で、水およびカルシウムポリカルボフィル成分を組み合わすことを含み；ここで、カルシウムポリカルボフィル成分は、水膨潤性であるが、水不溶性の、繊維状の架橋されたカルボキシ官能性ポリマーであり、繊維状の架橋されたカルボキシ官能性ポリマーは、（ａ）少なくとも約８０％がカルボキシル官能基を含有する多数の反復単位および（ｂ）ポリアルケニルポリエーテルを実質的に含有しない約０．０５〜約１．５％の架橋剤を含み、パーセンテージは、それぞれ未重合の反復単位および架橋剤の重量に基づく。
【０１３５】
さらなる代表的な長期放出形態物は、引用によって本明細書に組み入れられている米国
特許第５，４２２，１２３号において記述されている。そこには、活性作用物、水性液体との接触で膨潤するポリマー物質、ゲル化特性をもつ物質および補助機能をもつ可能な他の物質を含有する一定の幾何学的形態のコア；およびその表面を部分的に覆うようにコアに適用される支持体（ｓｕｐｐｏｒｔ）からなる錠剤が記述されており、そして支持体は水性液体中で徐々に溶解し、そして／または徐々にゲル化するポリマー物質、可塑化物質および補助機能をもつ可能な他の物質からなり、この可塑化作用はまたポリマー物質によって遂行できる。
【０１３６】
コアは、キニーネまたはその塩を含有するコア混合物を約１０００〜約４０００ｋｇ／ｃｍ２の圧力下で圧縮することによって製造することができ、したがって、一定の幾何学的形態をとる。代表的な形態物は、平面、凸面または凹面の基礎をもつ円筒形錠剤を含む。
【０１３７】
コアを製造するのに適当なポリマー物質は、水性液体との接触において膨潤するものであり、本質的に不溶性のポリマー、例えば架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース、架橋ヒドロキシプロピルセルロース、高分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチル澱粉、メタクリル酸カリウム／ジビニルベンゼン  コポリマー、ポリメタクリル酸メチル、架橋ポリビニルピロリドン、高分子量ポリビニルアルコールなどが使用される。ゲル化するポリマー物質は、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低分子量ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、非架橋ポリビニルピロリドンを含む。両膨潤性およびゲル化特性を保持するポリマー、例えば中等粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび中等粘度のポリビニルアルコールがまた使用できる。補助物質は、マンニトール、エチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、コロイド状シリカおよびその他を含む。
【０１３８】
ゲル化ポリマー物質に対する膨潤特性をもつポリマー物質の比は約１：９〜約９：１である。コア中の活性作用物含量は、コアの総重量に基づいて約１〜約９５ｗｔ％であってもよい。
【０１３９】
支持体は、一般に、成分の親水性特性に応じて約１０μｍ〜約４ｍｍの厚さを有し、その役割はコアに含有される活性作用物の放出の指示を限定し、定義することである。支持体は、一般にコアより親水性が低く、そして活性作用物を含有しないので、活性作用物の移動は、支持体によって覆われていないコアの部分からのみ有意なかつ即時的に起きることができる。
【０１４０】
支持体を製造するために使用できる適当な物質は、水性液体中で徐々に溶解し、そして／または徐々にゲル化する支持体ポリマー物質を含み、単独でもまた互いに混合されて使用されるこれらの物質は、約４，０００〜約２，０００，０００の分子量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース、高分子量カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、スクレログルカン、アクリレート、メタクリレート、ヒドロキシプロピルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび親水性セルロース誘導体からなる群から選ばれる。
【０１４１】
支持体ポリマー物質は、支持体組成物の約２〜約９５ｗｔ％、特に約３０〜約９０ｗｔ％で存在する。また支持体組成物は、弾性を与えることができる物質、例えばポリエチレングリコール、ひまし油、水素化ひまし油、フタル酸エチル、フタル酸ブチル、および天然、合成および半合成グリセリドなどを含む。支持体の弾性物質は、活性作用物の全体的な、かつ早すぎた放出をもたらすであろうひび割れまたは裂け目を惹起することなく、コアの水和におけるいかなる変化の結果にも従うよう十分に弾性であるという事実によって決定される、正確な放出動態を確保する。
【０１４２】
これらの支持体の弾性物質は、支持体の総重量の０〜約５０ｗｔ％、特に約２〜約１５ｗｔ％において存在できる。
【０１４３】
最後に、支持体組成物は、結合剤、例えばポリビニルピロリドン、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、アルギン酸およびその誘導体、親水性薬剤、例えばマンニトール、ラクトース、澱粉、コロイド状シリカ、および疎水性薬剤、例えば水素化ひまし油、ステアリン酸マグネシウム、脂肪物質、ロウ、および天然および合成グリセリドを含んでもよい。親水性および疎水性薬剤の選択は、支持体の親水性および所望の放出速度を制御する。結合剤、親水性薬剤および疎水性薬剤は、支持体の総重量の約０〜約５０ｗｔ％、特に約０．５〜約３５ｗｔ％の量において存在してもよい。
【０１４４】
支持体の成分は、既知の技術にしたがって結合溶液により可能ならば湿潤にして混合し、次いでこの混合物を乾燥顆粒状態にもたらすことによって製造される。混合物は篩別され、容易に流動できる均一な混合物が得られるまで混合されてもよい。製造された支持体混合物は、次に、圧縮機を用いて表面層としてコアに適用される。支持体はコアの１ないし２種の基剤に適用されるか、または１種の基剤を除いて全コア表面か、または２種の基剤を含めた全側面に適用されてもよい。支持体は典型的には約１０００〜約４０００ｋｇ／ｃｍ２の圧力を使用して適用される。
【０１４５】
１つの実施態様では、長期放出調合剤は、（ａ）一定の幾何学的形態を有し、そしてキニーネまたはその製薬学的に許容できる塩の治療学的に有効な量、および（１）ゲル化ポリマー物質に対する膨潤性ポリマー物質の比が約１：９〜約９：１である、水または水性液体と接触して膨潤する膨潤性ポリマー物質およびゲル化ポリマー物質、および（２）両膨潤およびゲル化特性を有する単一ポリマー物質からなる群から選ばれるコアポリマー物質を含んでなる、デポジット（ｄｅｐｏｓｉｔ）・コア；ならびに（ｂ）デポジット・コアに適用される支持体・プラットフォーム（ｐｌａｔｆｏｒｍ）であって、それがデポジット・コアの表面を部分的に覆い、そしてデポジット・コアの水和による変化に従い、そして水性液体において徐々に溶解し、そして／または徐々にゲル化するように、デポジット・コアに適用される弾性支持体である、支持体プラットフォームを含む。
【０１４６】
この実施態様の支持体・プラットフォームは、水性液体において徐々に溶解するか、または徐々にゲル化するポリマー物質および可塑化物質を含んでもよい。支持体・プラットフォームに含有される可塑化物質は、ポリエチレングリコール、ひまし油、水素化ひまし油、フタル酸エチル、フタル酸ブチル、天然グリセリド、合成グリセリドおよび半合成グリセリドからなる群から選ぶことができる。可塑化物質は、支持体・プラットフォームの総重量の約２〜約１５ｗｔ％において存在できる。
【０１４７】
さらにまた、この実施態様では、支持体・プラットフォームは、さらに、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴムおよびアルギン酸からなる群から選ばれる結合剤を含んでもよい。支持体・プラットフォームは、マンニトール、ラクトース、澱粉およびコロイド状シリカからなる群から選ばれる親水性薬剤を含んでもよい。支持体・プラットフォームは、水素化ひまし油、ステアリン酸マグネシウム、脂肪物質、ロウ、天然グリセリドおよび合成グリセリドからなる群から選ばれる疎水性薬剤を含んでもよい。
【０１４８】
さらにまた、この実施態様では、コア・ポリマー物質は、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース、架橋ヒドロキシプロピルセルロース、高分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチル澱粉、メタクリル酸カリウム／ジビニルベンゼン  コポリマー、ポリメタクリル酸メチル、架橋ポリビニルピロリドン、高分子量ポリビニルアル
コール、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低分子量ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、非架橋ポリビニルピロリドン、中等粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース、中等粘度ポリビニルアルコール、前記物質の少なくとも１種を含んでなる組み合わせ物からなる群から選ばれてもよい。
【０１４９】
その他の実施態様では、長期放出調合剤を製造する方法は、キニーネまたはその製薬学的に許容できる塩の治療学的に有効な量、および（１）ゲル化ポリマー物質に対する膨潤性ポリマー物質の比が約１：９〜約９：１である、水または水性液体と接触して膨潤する膨潤性ポリマー物質およびゲル化ポリマー物質、および（２）両膨潤およびゲル化特性を有する単一ポリマー物質からなる群から選ばれるコアポリマー物質を含んでなるデポジット・コア成分を顆粒化してコア顆粒混合物を形成し；コア顆粒混合物を圧縮して一定の幾何学的形態のデポジット・コアを形成し；水性液体において徐々に溶解するか、または徐々にゲル化するポリマー物質および可塑化物質を含んでなる支持体プラットフォーム成分を篩別し、そして混合して支持体顆粒混合物を得て；そしてこの支持体顆粒混合物をデポジット・コアの表面の一部上に圧縮によって適用して、一定の幾何学的形態のデポジット・コアを部分的に覆う支持体・プラットフォームを形成することを含む。
【０１５０】
本明細書で使用されるように、「製薬学的に許容できる添加物」は、活性作用物の他に製薬学的調合剤に添加されるすべての他の成分を意味する。添加物は、製造を容易にし、安定性を増進し、放出を制御し、生産物の特性を増進し、生物学的利用能を増進し、患者の受容性を増進するなどの目的で添加されてもよい。製薬学的添加物は、担体、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、潤滑剤、圧縮助剤、着色剤、甘味剤、保存剤、懸濁化剤、分散剤、膜形成剤、香味剤、プリント用インクなどを含む。
【０１５１】
結合剤は用量形態物中の成分を一緒に保持する。代表的な結合剤は、例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロース、糖、および前記結合剤の少なくとも１種を含んでなる組み合わせ物を含む。
【０１５２】
崩壊剤は濡れた場合に膨張して錠剤を分解させる。代表的な崩壊剤は水膨潤性物質、例えば、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、例えばＬ−ＨＰＣ、架橋ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ−ＸＬ）、例えばＫｏｌｌｉｄｏｎ（Ｒ）ＣＬおよびＰｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（Ｒ）ＸＫ；架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ナトリウムクロスカルメロース（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ）、例えばＡｃ−ｄｉ−ｓｏｌ（Ｒ）、Ｐｒｉｍｅｌｌｏｓｅ（Ｒ）；ナトリウム澱粉グリコレート、例えばＰｒｉｍｏｊｅｌ（Ｒ）；ナトリウムカルボキシメチルセルロース；ナトリウムカルボキシメチル澱粉、例えばＥｘｐｌｏｔａｂ（Ｒ）；イオン交換樹脂、例えばＤｏｗｅｘ（Ｒ）またはＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（Ｒ）；微結晶セルロース、例えばＡｖｉｃｅｌ（Ｒ）；澱粉および予備ゲル化澱粉、例えばＳｔａｒｃｈ１５００（Ｒ）；ホルマリン−カゼイン、および前記水膨潤性物質の少なくとも１種含んでなる組み合わせ物を含む。
【０１５３】
滑沢剤は、例えば、粉末物質の加工を助ける。代表的な滑沢剤は、ステアリン酸カルシウム、ベヘン酸グリセロール、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ポリエチレングリコール、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク、植物油、ステアリン酸亜鉛、および前記滑沢剤の少なくとも１種を含んでなる組み合わせ物を含む。潤滑剤は、例えば二酸化ケイ素を含む。
【０１５４】
本明細書で記述されるある種の用量形態物は、賦形剤、例えば水不溶性賦形剤、水溶性賦形剤、および前記物質の少なくとも１種を含んでなる組み合わせ物を含有する。賦形剤
は、水不溶性賦形剤、例えば二酸化ケイ素、二酸化チタン、タルク、アルミナ、澱粉、カオリン、ポラクリリン（ｐｏｌａｃｒｉｌｉｎ）カリウム、粉末セルロース、微結晶セルロース、および前記賦形剤の少なくとも１種を含んでなる組み合わせ物であってもよい。代表的な水溶性賦形剤は、水溶性糖および糖アルコール、特にラクトース、グルコース、フルクトース、スクロース、マンノース、デキストロース、ガラクトース、対応する糖アルコールおよび他の糖アルコール、例えばマンニトール、ソルビトール、キシリトール、および前記賦形剤の少なくとも１種を含んでなる組み合わせ物を含む。
【０１５５】
用量形態物は、薬物調合剤の当業者には容易に明白な種々の慣用の混合、粉砕および製作技術によって製造することができる。そのような技術の例は、適当なパンチおよび鋳型を用いる直接圧縮であり、パンチおよび鋳型は適当な回転打錠プレスに固定される；圧縮ユニットに固定された適当な型を用いる注入または圧縮成形、圧縮前の造粒；およびペーストの形態における型への押出し、または押出し物の一定の長さへの切断を含む。
【０１５６】
経口用量形態物は、カプセル内に多粒子の形態で融解押出しされたサブユニットの有効量を含むように製造されてもよい。例えば、多数の融解押出しされた多粒子が、摂取され、そして胃液によって接触された場合に有効な放出を提供するのに十分な量においてゼラチンカプセル中に容れることができる。
【０１５７】
例えば、多粒子の形態では、サブユニットは、標準的技術を用いる慣用の打錠装置を使用して経口錠剤に圧縮されてもよい。錠剤（圧縮および成形）、カプセル剤（硬および軟ゼラチン）を作成する技術および組成物はまた、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，（Ａｕｒｔｈｅｒ  Ｏｓｏｌ．，ｅｄｉｔｏｒ），１５５３−１５９３（１９８０）において記述されている。
【０１５８】
組成物は、カプセル、例えばゼラチンカプセル内部に内包されたミクロタブレットの形態で存在してもよい。このために、製薬学的調合分野において用いられるゼラチンカプセル、例えばＰｆｉｚｅｒから市販されるＣＡＰＳＵＧＥＬとして既知の硬ゼラチンカプセルが使用できる。
【０１５９】
本明細書に記述されるある種の用量形態物はコートされてもよい。コーティングは適当なコーティング、例えば機能的または非機能的コーティング、または多数の機能的および／または非機能的コーティングであってもよい。「機能的コーティング」とは、全調合剤の放出特性を改変するコーティング、例えば長期放出コーティングを含むことが意味される。「非機能的コーティング」とは、機能的コーティングではないコーティング、例えば化粧的コーティングを含むことが意味される。非機能的コーティングは、コーティングの初期の溶解、水和、貫通による活性作用物の放出に及ぼす若干の強い影響を有してもよいが、コートされてない組成物とは有意に変わっているとは考えられないであろう。
【０１６０】
本明細書に記述される用量形態物は機能的または非機能的コーティングによりコートされてもよい。コーティングは、組成物の約０ｗｔ％〜約４０ｗｔ％を含んでもよい。コーティング物質は、ポリマー、特に膜形成ポリマー、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースプロピオネート、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルセルロース、セルローストリアセテート、セルローススルフェートナトリウム塩、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（イソブチルメタクリレート）、ポリ（ヘキシルメタクリレート）、ポリ（フェニルメタクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（イソプロピルアクリレート）、ポリ（イソブチルアクリレート）、ポリ（オク
タデシルアクリレート）、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレンオキサイド）、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ビニルイソブチルエーテル）ポリ（ビニルアセテート）、ポリ（ビニルクロリド）、ポリビニルピロリドン、および前記ポリマーの少なくとも１種を含んでなる組み合わせ物を含んでもよい。
【０１６１】
味遮蔽効果を与えるために、ポリマーは水不溶性ポリマーであってもよい。水不溶性ポリマーは、エチルセルロースまたはエチルセルロースの分散物、アクリル酸および／またはメタクリル酸エステルポリマー、セルロースアセテート、ブチレートまたはプロピオネート、または低第４級アンモニウム含量を有するアクリレートまたはメタクリレートのコポリマーなど、および前記ポリマーの少なくとも１種を含んでなる組み合わせ物を含む。
【０１６２】
コーティング組成物における可塑剤の有効量の包含は、膜の物理的性質を改良することができる。例えば、エチルセルロースは比較的高いガラス転移温度を有し、そして通常のコーティング条件下では柔軟な膜を形成しないので、コーティング物質として同物質を用いる前にエチルセルロースに可塑剤を添加するのが得策であろう。一般に、コーティング溶液に含まれる可塑剤の量は、ポリマーの濃度に基づき、例えば、もっともしばしばポリマーの約１ｗｔ％〜約５０ｗｔ％である。しかしながら、可塑剤の濃度は日常的実験によって決定することができる。
【０１６３】
エチルセルロースおよび他のセルロースのための可塑剤の例は、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、トリアセチン、および前記可塑剤の少なくとも１種を含んでなる組み合わせ物のような可塑剤を含んでもよいが、他の水不溶性可塑剤（例えばアセチル化モノグリセリド、フタル酸エステル、ひまし油など）が使用されることも可能である。
【０１６４】
アクリル酸ポリマーのための可塑剤の例は、クエン酸エステル、例えばクエン酸トリエチルＮＦ、クエン酸トリブチル、フタル酸ジブチル、１，２−プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、フタル酸ジエチル、ひまし油、トリアセチン、および前記可塑剤の少なくとも１種を含んでなる組み合わせ物を含むが、他の可塑剤（例えばアセチル化モノグリセリド、フタル酸エステル、ひまし油など）が使用されることも可能である。
【０１６５】
機能的コーティングの例は、アルキルセルロースのような水透過性に乏しい成分（ａ）、例えば、エチルセルロース、例えばＡＱＵＡＣＯＡＴ（ＦＭＣ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡより市販される３０％分散物）またはＳＵＲＥＬＥＡＳＥ（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｗｅｓｔ  Ｐｏｉｎｔ，ＰＡより市販される２５％分散物）、および水溶性成分（ｂ），例えば、可溶性成分の水和または溶解において水透過性に乏しい成分を通してチャンネルを形成することができる薬剤を含む。具体的には、水溶性成分は、低分子量のポリマー物質、例えば、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキル（アルキルセルロース）、またはその塩である。これらの水溶性ポリマー物質の特定の例は、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、および前記物質の少なくとも１種を含んでなる組み合わせ物を含む。水溶性成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えばＭＥＴＨＯＣＥＬ（Ｄｏｗ）を含んでもよい。水溶性成分は、比較的低分子量、具体的には約２５，０００分子量未満または同等、または約２１，０００分子量未満または同等であってもよい。
【０１６６】
機能的コーティングでは、水溶性部分（ｂ）および乏しい水透過性部分（ａ）が、約１：４〜約２：１、特に約１：２〜約１：１の重量比（ｂ）：（ａ）、より特に約２：３の比で存在する。本明細書に開示されるこの比は現に市販された用量形態物の目的放出速度
を複製するためには好適であるけれども、コーティングが活性作用物を放出させる速度を改変するために、他の比が使用されてもよい。機能的コーティングは、総調合剤の約１ｗｔ％〜約４０ｗｔ％、特に約３ｗｔ％〜約３０ｗｔ％、より特に約５ｗｔ％〜約２５ｗｔ％、なおより特に約６ｗｔ％〜約１５ｗｔ％を含んでもよい。
【０１６７】
適当な方法が用量形態物にコーティングを適用するために使用することができる。単一または複合コアセルベーション、界面重合、液体乾燥、熱およびイオン的ゲル化、噴霧乾燥、噴霧冷却、流動床コーティング、パンコーティング、静電沈着のような方法が使用されてもよい。
【０１６８】
コーティングは、いずれの厚さでもよく、特に約０．００５μｍ〜約２５μｍの厚さ、より特に約０．０５μｍ〜約５μｍの厚さであってもよい。
【０１６９】
本明細書に開示されるように、代表的な用量形態物（例えば、長期放出キニーネ粒子を含有する）は、迅速な開始および同位のピークとトラフ値を有する薬動学的プロフィルを示す。用量形態物は、実質的にｐＨ非依存性、あるいはまたｐＨ依存性（例えば、腸溶性コーティング形態物）である溶解プロフィルを提供するように調合することができる。
【０１７０】
１つの実施態様では、本用量形態物は、ＵＳＰ２８＜７１１＞試験法２（パドル）、７５ｒｐｍパドル速度にしたがって、３７℃±０．５℃において用量形態物を純水９００ｍｌと合わせて６０分後に、キニーネの総量の約２０〜約４０ｗｔ％が放出され、そして１０時間後に、キニーネの総量の約８０％超または同等量が放出されるような溶解プロフィルを示す。
【０１７１】
その他の実施態様では、本用量形態物は、ＵＳＰ２８＜７１１＞試験法２（パドル）、７５ｒｐｍパドル速度にしたがって、３７℃±０．５℃において用量形態物を純水９００ｍｌと合わせて６０分後に、キニーネの総量の約１０〜約３０ｗｔ％が放出され、そして１０時間後に、キニーネの総量の約７０％超または同等量が放出されるような溶解プロフィルを示す。
【０１７２】
なおその他の実施態様では、本用量形態物は、ＵＳＰ２８＜７１１＞試験法１または２にしたがって、３７℃±０．５℃において用量形態物を０．１Ｎ塩酸媒質と合わせて２時間後に、キニーネの総量の約０〜約１０ｗｔ％が放出され、そして媒質がｐＨ４．５、６．８、７．０のバッファー相または水に切り替えられて２時間後に、キニーネの総量の約０〜約１００ｗｔ％が放出されるような溶解プロフィルを示す。
【０１７３】
その他の実施態様では、本用量形態物は、ＵＳＰ２８＜７１１＞試験法１または２にしたがって、３７℃±０．５℃において用量形態物を０．１Ｎ塩酸媒質と合わせて２時間後に、キニーネの総量の約０〜約５０ｗｔ％が放出され、そして媒質がｐＨ４．５、６．８、７．０のバッファー相または水に切り替えられて２時間後に、キニーネの総量の約０〜約１００ｗｔ％が放出されるような溶解プロフィルを示す。
【０１７４】
その他の実施態様では、長期放出キニーネ調合剤は、約１．５〜約８時間、特に約３〜約７時間、より特に約５〜約６時間においてＴｍａｘに達することができる。約３００〜６００ｍｇのキニーネを含有する長期放出キニーネ調合剤を投与後、Ｃｍａｘは、約２００〜約７０００ｎｇ／ｍｌ、特に約５００〜５０００ｎｇ／ｍｌ、より特に約１０００〜約３０００ｎｇ／ｍｌであり；そしてＣｍｉｎは、定常状態時点の１２〜２４時間において、約１００〜約３５００ｎｇ／ｍｌである。
【０１７５】
なおその他の実施態様では、長期放出キニーネ調合剤は、Ｃｍａｘの５０％以上の期間
が約１０〜約２０時間である薬動学的プロフィルを示す。さらにまた、長期放出キニーネ調合剤は、Ｃｍａｘの８０％以上の期間が約２〜約１２時間である薬動学的プロフィルを示す。
【０１７６】
本調合剤は、したがって、毎日ただ１回の投与後１６時間、特に１８時間、より特に２４時間の間、患者に対してキニーネの治療学的に有効な量を送達する。
【０１７７】
１つの実施態様では、長期放出キニーネ調合剤は、対応する即時放出調合剤より大きい生物学的利用能を示す。したがって、長期放出調合剤は、即時放出調合剤において見出される比較的高い用量と同じ生物学的等価を示しながらも、活性作用物の比較的低い量の使用を可能にする。
【０１７８】
１つの実施態様では、長期放出キニーネ固形経口用量形態物は、１用量単位当たり、キニーネの約５０〜約１０００ｍｇ、より特にキニーネの約１００〜約７５０ｍｇ、なおより特にキニーネの約２５０〜約５００ｍｇ塩基当量を含むことができる。
【０１７９】
１つの実施態様では、長期放出キニーネ固形経口用量形態物は、１日３回２単位、１日２回２または３単位、または１日１回３または４単位として摂取される１用量単位当たり、キニーネの約３５０〜約５２０ｍｇ、より特にキニーネの約４５０〜約５００ｍｇ、なおより特にキニーネの約４７５〜約４９０ｍｇ塩基当量を含むことができる。
【０１８０】
その他の実施態様では、長期放出キニーネ固形経口用量形態物は、１日に１、２または３回、１、２、３または４単位として摂取される１用量単位当たり、キニーネの約１００〜約４００ｍｇ、より特にキニーネの約１５０〜約３５０ｍｇ、なおより特にキニーネの約２００〜約３００ｍｇ塩基当量を含むことができる。
【０１８１】
なおその他の実施態様では、長期放出キニーネ固形経口用量形態物は、１用量単位当たり、硫酸キニーネの約２００〜約６００ｍｇ、より特に硫酸キニーネの約２６０〜約５２０ｍｇ、なおより特に硫酸キニーネの約３００〜約４５０ｍｇを含むことができる。
【０１８２】
また、本明細書では、例えば、プラスモディウム種（例えば、種ファルシパルム（Ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）、プラスモディウム・ファルシパルム）によって惹起される寄生虫病（例えば、非併発性プラスモディウム・ファルシパルム  マラリア、重度または併発性プラスモディウム・ファルシパルム  マラリア）の処置、脚筋痙攣の処置および予防、またはバベシア・ミクロチによって惹起されるバベシア症の処置のために有用である製薬学的キットが開示され、これはキニーネまたはその塩の長期放出形態物を含有する１個以上の容器を含む。キットは、さらに、１種以上の慣用の製薬学的キット構成要素、例えば、特定の投薬法によるコンプライアンスを容易にするのを助けるための１個以上の容器；１個以上の担体（ｃａｒｒｉｅｒ）；投与されるべき成分の量および／または投与のためのガイダンスを指示する、いずれか挿入物またはラベルとしての印刷された指示書を含んでもよい。代表的なキットは、場合によっては、特定の投薬法のために所望の順序に配置された、バブル（ｂｕｂｂｌｅ）またはブリスター（ｂｌｉｓｔｅｒ）パック・カード（ｐａｃｋ  ｃａｒｄ）の形態で存在してもよい。特定の投薬法を用立てるために種々の形に配置されてもよい適当なブリスターパックは、当該技術分野において周知であるか、または当業者には容易に確認される。
【０１８３】
１つの実施態様では、制御放出キニーネ調合剤は、キニーネが若干の患者において副作用としてＱＴ／ＱＴｃ延長を惹起するかもしれないことを警告する情報とともに包装される。
【０１８４】
液剤、溶液剤、乳剤または懸濁剤として存在するそれらの形態物は、小児科または老年医学の患者の便利な投薬のために包装することができる。例えば、予め充填されたドロッパー（点滴容器（ｄｒｏｐｐｅｒ））（例えば、眼科用ドロッパーまたは類似のもの）、予め充填された注射器、および長期放出調合剤の液体、溶液、乳液または懸濁液形態物を容れた類似の容器が考えられる。
【０１８５】
１つの実施態様では、制御放出キニーネ調合剤がカルボキシビニルポリマーを含む場合は、調合剤はポリエチレングリコール、特に．約９００〜約２５，０００の分子量を有するポリエチレングリコールを含有しない。その他の実施態様では、制御放出キニーネ調合剤はチオール基を含んでなるポリマーまたはクロスリンカーを含有しない。なおその他の実施態様では、制御放出キニーネ調合剤は、低分子量ポリエチレンオキサイド（例えば、約１００，０００〜約９００，０００）、高分子量ポリエチレンオキサイド（例えば、約１，０００，０００〜約９，０００，０００のＭＷ）および澱粉または澱粉誘導体の組み合わせ物を含有しない。まだなおその他の実施態様では、制御放出キニーネ調合剤が生分解性ポリマーを含有する場合は、調合剤は、化学療法剤を含有しない。まだなおその他の実施態様では、制御放出キニーネ調合剤は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ、約４〜約７％のアンモニア基を含有するアクリル酸およびメタクリル酸エステルのコポリマーを含有しない。
【０１８６】
なおその他の実施態様では、制御放出キニーネ調合剤は、アニオンまたはカチオン性ポリマーによって被胞化、コートまたは包囲されたミクロカプセルを含有しない。１つの実施態様では、制御放出キニーネ調合剤は、制御放出部分のみを含有し、そして即時放出部分を含有しない。１つの実施態様では、制御放出キニーネ調合剤は、（メタ）アクリル酸および（メタ）アクリレート  コポリマーおよび第３級アミノ基を含有しないポリマーを含む。１つの実施態様では、制御放出キニーネ調合剤はペクチンを含有しない。その他の実施態様では、制御放出キニーネ調合剤はポリビニルアルコールおよび（メタ）アクリル酸のコポリマーを含有しない。
【０１８７】
まだなおその他の実施態様では、制御放出キニーネ調合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース・マトリックス、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロース・マトリックスの１：１組み合わせ物を含有するマトリックスを含有しない。１つの実施態様では、制御放出キニーネ調合剤は唯一の活性作用物としてキニーネを含む。１つの実施態様では、制御放出キニーネ調合剤はリポソームの形態では存在しない。その他の実施態様では、制御放出キニーネ調合剤は液体を被胞化した粒子を含有しない。まだなおその他の実施態様では、制御放出キニーネ調合剤は、アクリル酸ポリマー、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００またはＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００のラテックス水性懸濁液；またはエマルジョンポリマーＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０ＤまたはＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ３０Ｄから製造されたコーティングを含んでなる錠剤ではない。
【０１８８】
１つの実施態様では、患者への制御放出キニーネ調合剤の投与は、約２０ｍｓ未満、特に約１０ｍｓ未満、より特に約５ｍｓ未満の基礎ラインからの平均ＱＴ／ＱＴｃ間隔における延長を患者に経験させる。
【０１８９】
１つの実施態様では、制御放出キニーネ調合剤におけるキニーネの治療学的に有効な量は、心臓のＱＴ間隔の延長または既に概説された他の副作用の経験という処置された患者の危険性を有意に低下させるが、同時に所望の治療効果を提供するのに十分な量である。有意な低下は、ｐ＜０．０５の場合のＳｔｕｄｅｎｔ’ｓ検定のような統計学的有意性の標準的なパラメーター検定において統計学的に有意であるすべての検出可能な負の変化である。
【０１９０】
次の実施例は本発明をさらに具体的に説明するものであるが、もちろん、いかなる点においてもその範囲を限定するものと考えてはならない。
【実施例】
【０１９１】
例１．  硫酸キニーネ、二水和物（シンコナン−９−オール、６’−メトキシ−、（８α，９Ｒ）−、硫酸塩（２：１）、二水和物）の長期放出調合剤
例１：
【０１９２】
【表１】
2008540437.tif 000003
【０１９３】
滑沢剤（ｌｕｂｒｉｃａｎｔ）を除く成分を、高い剪断力の造粒機において混合する。水を添加し、そして混合物を湿式造粒する。造粒物を篩別し、乾燥し、そして粉砕する。造粒物を低剪断力の混合機中に添加し、滑沢剤を添加し、そして混合する。最終混合物を錠剤プレスにおいて圧縮して、長期放出キニーネ用量形態物を形成する。
【０１９４】
例２：
【０１９５】
【表２】
2008540437.tif 000004
【０１９６】
滑沢剤を除く成分および潤滑剤（ｇｌｉｄａｎｔ）を低剪断力の混合機において２０分間混合する。滑沢剤および潤滑剤を添加し、そして５分間混合する。形態物を直接錠剤プレスにおいて圧縮する。
【０１９７】
例３：
【０１９８】
【表３】
2008540437.tif 000005
【０１９９】
滑沢剤を除く成分および滑沢剤を高剪断力の造粒機において混合する。水およびエチルアルコールを造粒溶液として添加し、そして混合物を湿式造粒する。造粒物を篩別し、乾燥し、そして粉砕する。造粒物を低剪断力の混合機中に添加し、潤滑剤および滑沢剤を添加し、そして混合する。最終混合物を錠剤プレスにおいて圧縮する。
【０２００】
例４：  改変放出コーティングをもつペレットまたはビーズ
【０２０１】
【表４】
2008540437.tif 000006
【０２０２】
滑沢剤を除く成分を、高剪断力の造粒機において１０分間混合する。滑沢剤を添加し、そして３分間混合する。形態物を直接、錠剤またはペレットまたはビーズに圧縮する。ペレットまたはビーズはまた、湿潤な大量の組成物を単独で、または賦形剤、潤滑剤または滑沢剤と一緒に押出す、押出し球体化によって製造することができる。
【０２０３】
改変放出コーティング
【０２０４】
【表５】
2008540437.tif 000007
【０２０５】
ポリエチレングリコールをメタクリル酸コポリマーの水／エチルアルコール分散液に添加し、そして混合する。プロペラーミキサーを用いて撹拌しながらタルクを添加する。
【０２０６】
ペレットまたはビーズを、Ｗｕｒｓｔｅｒインサートにより多孔コーティングパンまたは流動床に添加する。コーティング液をペレットまたはビーズ上にスプレーする。約５〜２０％のコート重量のコーティングレベルを適用する。
【０２０７】
コートしたペレットまたはビーズをカプセル殻中に充填する。
【０２０８】
例５：  長期放出ロウ調合剤
【０２０９】
【表６】
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【０２１０】
滑沢剤を除く成分および滑沢剤を高剪断力の造粒機において混合する。水およびエチルアルコールを添加し、そして混合物を湿式造粒する。造粒物を篩別し、乾燥し、そして粉砕する。造粒物を低剪断力の混合機中に添加し、潤滑剤および滑沢剤を添加し、そして混合する。最終混合物を錠剤プレスにおいて圧縮する。
【０２１１】
例６：  硫酸キニーネの単回用量に続くＱＴｃ間隔の測定値
健康なボランティアにおいて、硫酸キニーネの単回用量に続くＱＴｃ間隔を測定する研究を実施した。１つの研究は、３２４ｍｇの経口カプセル剤（３２４ｍｇ硫酸キニーネ、８２ｍｇコーンスターチ、４０ｍｇタルク、４ｍｇステアリン酸マグネシウム）の単回経口用量における食物の影響を調査した。第２の研究は、２種の用量レベル、３２４ｍｇ硫酸キニーネの単回経口用量対６４８ｍｇ硫酸キニーネ（２カプセル剤）の単回用量レベルを両場合絶食下で比較するために実施した。心電図（ＥＣＧ）間隔の反復測定値を、１８〜４７歳の年齢にわたる５０人の被験者、２４人の男性および２６人の女性について取った。結果は以下の表１および図１〜４において与えられ、これは平均ピーク血漿キニーネ濃度に対する平均最大ＱＴｃ間隔延長効果の相互関係を図示している。
【０２１２】
【表７】
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【０２１３】
表１の欄ＡおよびＢに示されたデータは、絶食（Ａ）および摂食（Ｂ）条件下での３２４ｍｇ硫酸キニーネカプセル剤の単回経口用量に続く２４時間にわたる平均血漿濃度およびＱＴｃ測定値を示す。表１の欄Ｃに示されたデータは、絶食条件下での１個の３２４ｍｇ硫酸キニーネカプセル剤の単回経口用量に続く２４時間にわたる平均血漿濃度およびＱＴｃ測定値を示す。表１の欄Ｄに示されたデータは、絶食条件下での２個の３２４ｍｇ硫酸キニーネカプセル剤の単回経口用量に続く２４時間にわたる平均血漿濃度およびＱＴｃ測定値を示す。
【０２１４】
表のデータによって示されるように、平均ＱＴｃ値における増加は、ピークのキニーネ血漿濃度に対応して見出され、この濃度は、絶食状態では経口投与後平均２．４〜４．４時間において到達され、そして食物を与えられた場合は４〜６時間が観察された。増加は、同じ用量が食物（より高いピーク濃度をもたらす）とともに、そして３２４ｍｇに比較して６４８ｍｇの単回用量とともに与えられた場合により高い。この研究では、７人の被験者がＱＴｃ間隔における有意な延長（＞４５０ｍｓｅｃ）を有した。図で示されるように、キニーネの血液レベルがより高ければ、より高いＱＴｃ延長の発生が観察された。理論に束縛されることを考えなければ、血漿濃度をほとんどまたは全く損なうこと（ｓｐｉｋｉｎｇ）なくキニーネの血液レベルを水平化することによって、ＱＴｃ延長の発生を低下または除去することができるであろう。
【０２１５】
例７：  硫酸キニーネの単回用量に続く非直線的用量比例（ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎａｌｉｔｙ）
研究は、健康なボランティアにおいて絶食状態で、各々のカプセル剤が３２４ｍｇの硫酸キニーネ（１カプセル剤当たり３２４ｍｇ硫酸キニーネ、８２ｍｇコーンスターチ、４０ｍｇタルク、４ｍｇステアリン酸マグネシウム）を含有する、１および２個のカプセル
剤の単回経口用量に続くＡＵＣ（０〜２４時間および０−ＩＮＦ）およびＣｍａｘを測定するために実施された。研究は２４人の被験者において実施した。用量の投与後、血液サンプルを被験者から、最初の４時間は半時間毎、次いで４８時間まで１時間毎に採取した。結果は、Ｌｎ変換データ、幾何学的平均値、ならびに最小平方平均値、非変換データとして計算された。幾何学的平均値はＬｎ変換値の最小平方平均値に基づく。以下の表２ａに与えられる結果は、用量を２倍にすることが、絶食条件下で直線的用量比例により予測されるよりも低いＣｍａｘを生じる非直線的用量比例であることを示している。１個のカプセル剤処置について血漿濃度を２倍にすることから得られるＣｍａｘが表２ａにおいて総括され、そして１２３−１３８％から９０％信頼区間をもって、２カプセル剤処置からのそれの１２９％である。ＡＵＣｔおよびＡＵＣｉｎｆは２個のカプセル剤を与えた場合に比例的増加を示した。
【０２１６】
【表８】
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【０２１７】
例８：  硫酸キニーネの単回、低用量に続く用量比例
小児研究は、健康なボランティアにおいて絶食状態で、２６０ｍｇの硫酸キニーネおよび３２４ｍｇの硫酸キニーネ（２６０ｍｇの低用量の１．２５倍）の単回経口用量に続くＡＵＣ（０〜２４時間および０−ＩＮＦ）およびＣｍａｘを測定するために実施された。研究は２２人の被験者において実施した。用量の投与後、血液サンプルを被験者から、最初の４時間は半時間毎、８時間までは１時間毎、次いで１０、１２、１６、２４、３６および４８時間目に採取した。結果は、Ｌｎ変換データ、幾何学的平均値、ならびに最小平方平均値、非変換データとして計算された。幾何学的平均値はＬｎ変換値の最小平方平均値に基づく。以下の表２ｂに与えられる結果は、２６０ｍｇおよび３２４ｍｇの低用量における硫酸キニーネ投与の場合に直線的用量比例が存在することを示している。
【０２１８】
【表９】
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【０２１９】
キニーネの比較的高用量についての非用量比例および比較的低用量についての用量比例を具体的に説明する例７〜８の結果に基づいて、より低い、そしてより多く持続した血漿レベルを達成する制御放出形態物のニーズがあることが示唆される。キニーネの放出を制
御することによって、鋭い血漿ピークとトラフが避けられ、それによってキニーネの投与について、より安全なプロフィルを提供することができる。
【０２２０】
用語「ａ」および「ａｎ」は、量の限定を示すものではなく、むしろ、引用項目の少なくとも１つの存在を示している。用語「ｏｒ」は、「ａｎｄ／ｏｒ」を意味する。用語「含む、含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「包含する、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」は、制限のない用語として考えるべきである（すなわち、「限定されるものではなく、を含む」を意味する）。同じ成分または性質に向られるすべての範囲の終点は包含され、そして独立に組み合わされる。本明細書に記述される全方法は、本明細書で別に指示されないか、または別に文脈によって明らかに否認されない限り、適当な順序で実施されてもよい。いずれか、およびすべての実施例の使用、または本明細書で与えられる模範的言葉（例えば、「のような」）は、単に本発明をより良く説明するものであり、別に請求されない限り本発明の範囲を限定するものではないことが意図される。本明細書における言葉は、本明細書で使用される本発明の実行には必須であるようなすべての非請求要素を指示するものと考えるべきではなく、用語、ｗｔ％、重量パーセント、重量でのパーセントなどは、等価であり、かつ相互に交換可能である。
【０２２１】
本発明の好適な実施態様は、本発明を保持するために本発明者には既知の最良の方式を包含して、本明細書に記述されている。それらの好適な実施態様の改変は、前記記述を読むことにより当業者には明らかになるであろう。本発明者らは、熟達した技術者が適当なそのような改変を用いることを予測し、そして本発明者らは、本発明が具体的に本明細書に記述される以外の別の方法で実施されることを意図する。したがって、本発明は、適用される法律によって許されるように、ここに付随される請求項に列挙される首題のすべての改変物および等価物を含む。さらにまた、すべての可能なその改変物における上記要素のいかなる組み合わせ物も、本明細書で別に指示されないか、または別に文脈によって明らかに否認されない限り、本発明によって包含される。
【図面の簡単な説明】
【０２２２】
【図１】絶食条件下における硫酸キニーネの単回経口用量後２４時間にわたる平均血漿濃度およびＱＴｃ測定値；
【図２】摂食条件下における硫酸キニーネの単回経口用量後２４時間にわたる平均血漿濃度およびＱＴｃ測定値；
【図３】絶食条件下における硫酸キニーネ３２４ｍｇの単回経口用量後２４時間にわたる平均血漿濃度およびＱＴｃ測定値；
【図４】絶食条件下における硫酸キニーネ６４８ｍｇの単回経口用量後２４時間にわたる平均血漿濃度およびＱＴｃ測定値。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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