(57)【要約】本発明は、フラビウイルス科(Flaviviridae)ウイルスに属するウイルスにより少なくとも一部媒介される、哺乳動物におけるウイルス感染症において有用である新規化合物に向けられている。その組成物の局面のひとつにおいて、本発明は、式(I)の化合物に向けられている。2008531703.tif 000100
2008531703.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物、またはその薬学的に許容される互変異性体、塩もしくは部分塩であって：
2008531703.tif 000083
式中：
Z1とZ2の間、Z2とZ3の間、Z4とR1の間、およびNとZ4の間の
2008531703.tif 000084
は、単結合または二重結合であってよい結合を示し、ならびに----は、単結合または非結合を示し、但し：
Z1とZ2の間およびZ2とZ3の間の結合の1個のみは、二重結合であり；
Z4とR1の間の結合が二重結合である場合、NとZ4の間の結合は単結合であり、Nと(R)pの間の結合は単結合であり、およびpは1であり；
Z4とR1の間の結合が単結合である場合、NとZ4原子の間の結合は二重結合であり、Nと(R)pの間の結合は存在せず、およびpは0であり；
pは、0または1であり；
各Rは、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキルから独立して選択され；
Z4とR1の間の結合が単結合である場合、R1は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、チオール、およびアルキルチオエーテルからなる群より選択され；
Z4とR1の間の結合が二重結合である場合、R1は、Q1であり；
Z1、Z2およびZ3は各々、CH、CH2、CH-Q4、C-Q4、C(Q1)、N、N-H、およびN-Qからなる群より独立して選択され、但し、Z1またはZ3の一方がCH、NまたはC-Q4である場合、Z2は、CHまたはNまたはC-Q4であり；
Z4は、R1またはNのいずれかとの二重結合を含む炭素原子であり；
Qは、アルキルおよび置換アルキルからなる群より選択され；
Q1は、=0または=Sであり；
Q3は、OH、アルキル、置換アルキル、アミノ、および置換アミノからなる群より選択され；
Q4は、ハロ、シアノ、アジド、アミノ、置換アミノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アシル、アシルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシルアミノ、アミノアシル、アルコキシ、置換アルコキシ、チオール、アルキルチオエーテルおよび-SO2-Q3からなる群より選択され；
Yは、結合、-CH2-または-O-からなる群より選択され；ならびに
Xは、O-W2およびハロからなる群より選択され；
W、W1およびW2の各々は、水素、C1-4アルキル、および薬学的に許容されるプロドラッグ基からなる群より独立して選択される；
但し、W1およびW2の少なくともひとつは、薬学的に許容されるプロドラッグ基であることを条件とし；ならびに、
更に但し、式IIもしくはIII、またはそれらの互変異性体、塩、もしくは部分塩により表されないことを条件とする、化合物、互変異性体、塩または部分塩：
2008531703.tif 000085
式中：
Q'は、存在しないか、またはO、SおよびNHからなる群より選択され、但し、Q'が存在しない場合、VおよびNHは両方とも、CH2基に結合され；
Vは、NおよびC-Gからなる群より選択され；
Zは、NおよびC-G'からなる群より選択され；
VおよびZは、同一でなく；
GおよびG'は、水素、アミノ、アミノカルボニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アシルアミノ、アルコキシアミノ、-SO3H、-SO2NH2、アミノカルボニルアミノ、オキシカルボニルアミノ、HR'NCHR"C(O)NH-、アジド、シアノ、ハロ、ヒドロキシアミノ、およびヒドラジノからなる群より独立して選択され、ここでR'は水素でありおよびR"はアミノ酸の側鎖であるか、またはR'およびR"は各基に結合した窒素および炭素と一緒に、各々ピロリジニル基を形成し；
AおよびBは、C=Q"、NH、および1〜2個のハロ基により任意に置換されたメチレンからなる群より独立して選択され、但し、AおよびBは両方ともNHではなく；
Dは、NHであるか、または-D-A-B-は一緒に、-N=CH-NH-、-(C=Q")-CH2-(C=Q")-、-(C=Q")-NH-(C=Q")-、-(CX')=(CX')-(C=Q")-、または-CH=CH-NH-基を形成し、ここでX'はハロであり；
各Q"は、O、S、およびNHからなる群より独立して選択され；
T1およびT2は、水素、ヒドロキシル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-チオアルコキシ、アミノ、置換アミノ、およびハロからなる群より独立して選択され；ならびに
W、W1、YおよびXは、式Iについて定義された通りである。
【請求項２】
式Iaの請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される互変異性体、塩もしくは部分塩：
2008531703.tif 000086
式中：
Z1とZ2の間、Z2とZ3の間、Z4とR1の間、およびNとZ4の間の
2008531703.tif 000087
は、単結合または二重結合であってよい結合を示し、ならびに----は、単結合または非結合を示し、但し：
Z1とZ2の間およびZ2とZ3の間の結合の1個のみは、二重結合であり；
Z4とR1の間の結合が二重結合である場合、NとZ4の間の結合は単結合であり、Nと(H)pの間の結合は単結合であり、およびpは1であり；
Z4とR1の間の結合が単結合である場合、NとZ4原子の間の結合は二重結合であり、Nと(H)pの間の結合は存在せず、およびpは0であり；
pは、0または1であり；
Rは、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキルから選択され；
Z4とR1の間の結合が単結合である場合、R1は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、チオール、アルキルチオエーテルからなる群より選択され；
Z4とR1の間の結合が二重結合である場合、R1は、Q1であり；
Z1は、CH、CH2、CH-Q4、C-Q4、C(Q1)、N、NH、N-Qからなる群より選択され；
Z2は、CH、CH2、C(Q1)からなる群より選択され；
Z3は、CH、CH2、C(Q1)からなる群より選択され；
但し、Z1が、CH、NまたはC-Q4であるか、またはZ3がCHである場合、Z2はCHであり；
Z4は、R1またはNのいずれかとの二重結合を含む炭素原子であり；
Qは、アルキルおよび置換アルキルからなる群より選択され；
Q1は、=0または=Sであり；
Q4は、ハロ、シアノ、アジド、アミノ、置換アミノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アシル、アシルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシルアミノ、アミノアシル、アルコキシ、置換アルコキシ、チオール、アルキルチオエーテルおよび-SO2-Q3からなる群より選択され、ここでQ3は、OH、アルキル、置換アルキル、アミノ、または置換アミノであり；
Yは、結合、-CH2-または-O-からなる群より選択され；ならびに
Xは、O-W2およびハロからなる群より選択され；
W、W1およびW2の各々は、水素、C1-4アルキル、および薬学的に許容されるプロドラッグ基からなる群より独立して選択される。
【請求項３】
式Ibの請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される互変異性体、塩もしくは部分塩：
2008531703.tif 000088
式中：
Z1とZ2の間、Z2とZ3の間、Z4とR1の間、およびNとZ4の間の
2008531703.tif 000089
は、単結合または二重結合であってよい結合を示し、ならびに----は、単結合または非結合を示し、但し：
Z1とZ2の間およびZ2とZ3の間の結合の1個のみは、二重結合であり；
Z4とR1の間の結合が二重結合である場合、NとZ4の間の結合は単結合であり、Nと(H)pの間の結合は単結合であり、およびpは1であり；
Z4とR1の間の結合が単結合である場合、NとZ4原子の間の結合は二重結合であり、Nと(H)pの間の結合は存在せず、およびpは0であり；
pは、0または1であり；
Rは、水素であり；
Z4とR1の間の結合が単結合である場合、R1は、水素、アルキル、アルコキシ、およびアルキルチオエーテルからなる群より選択され；
Z4とR1の間の結合が二重結合である場合、R1は、=Oであり；
Z1は、CH、CH2、C-Q5、C-CN、C-N3、C-OH、C-SH、C-O-アルキル、C-S-アルキル、C-SO2-Q3、CC≡C-Q2、C(Q1)；C-NH2、C-NHCH3、C-N(CH3)2、N、およびNHからなる群より選択され；
Z2は、CH、CH2、C(Q1)からなる群より選択され；
Z3は、CH、CH2、C(Q1)からなる群より選択され；
但し、Z1がCH、C-CN、C-N3、C-O-C(O)CH3、C-OH、C-SH、-C-O-アルキル、C-SO2-Q3、CC≡C-Q2、CNH2、CNHCH3、C-N(CH3)2もしくはNであるか、またはZ3がCHである場合、Z2はCHであり；
Z4は、R1またはNのいずれかとの二重結合を含む炭素原子であり；
Q1は、0またはSであり；
Q2は、水素、アルキルであり；
Q3は、OH、NH2もしくはアルキルであり；
Q5は、ハロであり；
Yは、結合、-CH2-または-O-からなる群より選択され；ならびに
Xは、O-W2およびハロからなる群より選択され；
W、W1およびW2の各々は、水素、C1-4アルキル、および薬学的に許容されるプロドラッグ基からなる群より独立して選択される。
【請求項４】
式Icの請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される互変異性体、塩もしくは部分塩：
2008531703.tif 000090
式中：
Z1とZ2の間、Z2とZ3の間、Z4とR1の間、およびNとZ4の間の
2008531703.tif 000091
は、単結合または二重結合であってよい結合を示し、ならびに----は、単結合または非結合を示し、但し：
Z1とZ2の間およびZ2とZ3の間の結合の1個のみは、二重結合であり；
Z1は、CH、CH2、C-NH2、C-NHCH3からなる群より選択され；
Z2は、CH、CH2からなる群より選択され；
Z3は、CH、CH2、C(O)からなる群より選択され；
但し、Z1がCH、C-NH2またはC-NHCH3である場合、Z2はCHであり、およびZ3はCHではなく；
Yは、結合、-CH2-または-O-からなる群より選択され；ならびに
Xは、O-W2およびハロからなる群より選択され；
W、W1およびW2の各々は、水素、C1-4アルキル、および薬学的に許容されるプロドラッグ基からなる群より独立して選択される。
【請求項５】
Xが、ハロであり、ならびにWおよびW1の各々が、独立して水素、またはアシル、オキシアシル、ホスホン酸、リン酸エステル、リン酸、ホスホンアミダート、ホスホロジアミダート、ホスホルアミダートモノエステル、環式ホスホルアミダート、環式ホスホロジアミダート、ホスホルアミダートジエステル、および-C(O)CHR3NHR13からなる群より選択される薬学的に許容されるプロドラッグ基であり、式中、R13は水素であり、およびR3は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環ならびにアミノ酸側鎖からなる群より選択されるか；または、R3およびR13は、それらに結合した炭素原子および窒素原子と一緒に、各々複素環を形成する、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Xが、Fである、請求項5記載の化合物。
【請求項７】
Wが、水素、ホスホ、ジホスホ、またはトリホスホである、請求項6記載の化合物。
【請求項８】
Wが、下記式で表される、請求項6記載の化合物：
2008531703.tif 000092
式中、R3は、アミノ酸側鎖であり；
R8は、水素またはアルキルであり；および
R10は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択される。
【請求項９】
W1が、下記式により表される、請求項6記載の化合物：
2008531703.tif 000093
式中、R3は、アミノ酸側鎖である。
【請求項１０】
Xが、O-W2である、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
W、W1、およびW2の各々が、独立して、水素、またはアシル、オキシアシル、ホスホン酸、リン酸エステル、リン酸、ホスホンアミダート、ホスホロジアミダート、ホスホルアミダートモノエステル、環式ホスホルアミダート、環式ホスホロジアミダート、ホスホルアミダートジエステル、および-C(O)CHR3NHR13からなる群より選択される薬学的に許容されるプロドラッグ基であり、式中、R13は水素であり、およびR3は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環ならびにアミノ酸側鎖からなる群より選択されるか；または、R3およびR13は、それらに結合した炭素原子および窒素原子と一緒に、各々複素環を形成する、請求項10記載の化合物。
【請求項１２】
Wが、水素、ホスホ、ジホスホまたはトリホスホである、請求項11記載の化合物。
【請求項１３】
Wが、下記式で表される、請求項11記載の化合物：
2008531703.tif 000094
式中、R3は、アミノ酸側鎖であり；
R8は、水素またはアルキルであり；および
R10は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択される。
【請求項１４】
W1が、下記式により表される、請求項11記載の化合物：
2008531703.tif 000095
式中、R3は、アミノ酸側鎖である。
【請求項１５】
W2が、メチルであり、ならびに、WおよびW1の各々が、独立して水素、またはアシル、オキシアシル、ホスホン酸、リン酸エステル、リン酸、ホスホンアミダート、ホスホロジアミダート、ホスホルアミダートモノエステル、環式ホスホルアミダート、環式ホスホロジアミダート、ホスホルアミダートジエステル、および-C(O)CHR3NHR13からなる群より選択される薬学的に許容されるプロドラッグ基であり、式中、R13は水素であり、およびR3は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環ならびにアミノ酸側鎖からなる群より選択されるか；または、R3およびR13は、それらに結合した炭素原子および窒素原子と一緒に、各々複素環を形成する、請求項10記載の化合物。
【請求項１６】
Wが、水素、ホスホ、ジホスホまたはトリホスホである、請求項15記載の化合物。
【請求項１７】
Wが、下記式で表される、請求項15記載の化合物：
2008531703.tif 000096
式中、R3は、アミノ酸側鎖であり；
R8は、水素またはアルキルであり；および
R10は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択される。
【請求項１８】
W1が、下記式により表される、請求項15記載の化合物：
2008531703.tif 000097
式中、R3は、アミノ酸側鎖である。
【請求項１９】
W1が、メチルであり、ならびにWおよびW2の各々が、独立して水素、またはアシル、オキシアシル、ホスホン酸、リン酸エステル、リン酸、ホスホンアミダート、ホスホロジアミダート、ホスホルアミダートモノエステル、環式ホスホルアミダート、環式ホスホロジアミダート、ホスホルアミダートジエステル、および-C(O)CHR3NHR13からなる群より選択される薬学的に許容されるプロドラッグ基であり、式中、R13は水素であり、およびR3は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環ならびにアミノ酸側鎖からなる群より選択されるか；または、R3およびR13は、それらに結合した炭素原子および窒素原子と一緒に、各々複素環を形成する、請求項10記載の化合物。
【請求項２０】
Wが、水素、ホスホ、ジホスホまたはトリホスホである、請求項19記載の化合物。
【請求項２１】
Wが、下記式で表される、請求項19記載の化合物：
2008531703.tif 000098
式中、R3は、アミノ酸側鎖であり；
R8は、水素またはアルキルであり；および
R10は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択される。
【請求項２２】
Wが、メチルであり、ならびにW1およびW2の各々が、独立して水素、またはアシル、オキシアシル、ホスホン酸、リン酸エステル、リン酸、ホスホンアミダート、ホスホロジアミダート、ホスホルアミダートモノエステル、環式ホスホルアミダート、環式ホスホロジアミダート、ホスホルアミダートジエステル、および-C(O)CHR3NHR13からなる群より選択される薬学的に許容されるプロドラッグ基であり、式中、R13は水素であり、およびR3は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環ならびにアミノ酸側鎖からなる群より選択されるか；または、R3およびR13は、それらに結合した炭素原子および窒素原子と一緒に、各々複素環を形成する、請求項10記載の化合物。
【請求項２３】
W1が、下記式で表される、請求項22記載の化合物：
2008531703.tif 000099
式中、R3は、アミノ酸側鎖である。
【請求項２４】
薬学的に許容される希釈剤、および治療的有効量の、請求項1〜23のいずれか一項記載の化合物または1種もしくは複数のそのような化合物の混合物を含む、薬学的組成物。
【請求項２５】
HCVに対して活性がある1種または複数の作用物質の治療的有効量を更に含む、請求項24記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
1種または複数の作用物質が、リバビリン、ビラミジン(viramidine)、レボビリン(levovirin)、チモシンα-1、NS3セリンプロテアーゼのインヒビター、およびイノシン一リン酸脱水素酵素のインヒビター、インターフェロン-α、またはペグ化されたインターフェロン-αからなる群より選択され、単独かまたはリバビリンもしくはレボビリンと組合せられているかのいずれかである、請求項25記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
1種または複数の作用物質が、インターフェロン-α、もしくはペグ化されたインターフェロン-α単独であるか、またはビラミジン、リバビリン、もしくはレボビリンと組合せられている、請求項26記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
フラビウイルス科(Flaviviridae family)ウイルスに属するウイルスにより少なくとも一部媒介される、哺乳動物におけるウイルス感染症を治療および/または阻害する方法であって、請求項25記載の薬学的組成物を、該ウイルス感染症を有すると診断されたかまたは該ウイルス感染症を発症するリスクがある該哺乳動物へ投与する段階を含む方法。
【請求項２９】
ウイルスが、C型肝炎ウイルスである、請求項28記載の方法。
【請求項３０】
薬学的組成物が、HCVに対して活性がある1種または複数の作用物質の治療的有効量を更に含む、請求項29記載の方法。
【請求項３１】
1種または複数の作用物質が、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、チモシンα-1、NS3セリンプロテアーゼのインヒビター、およびイノシン一リン酸脱水素酵素のインヒビター、インターフェロン-α、またはペグ化されたインターフェロン-αからなる群より選択され、単独かまたはビラミジン、リバビリン、もしくはレボビリンと組合せられている、請求項30記載の方法。
【請求項３２】
1種または複数の作用物質が、インターフェロン-α、もしくはペグ化されたインターフェロン-α単独であるか、またはビラミジン、リバビリン、もしくはレボビリンと組合せられている、請求項31記載の方法。
【請求項３３】
フラビウイルス科ウイルスに属するウイルスにより少なくとも一部媒介される哺乳動物におけるウイルス感染症の治療のための医用薬剤の製造における、請求項1〜23のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項３４】
ウイルスが、C型肝炎ウイルスである、請求項33記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の技術分野
本発明は、フラビウイルス(Flaviviridae)科ウイルスに属するウイルスにより少なくとも一部媒介される、哺乳動物におけるウイルス感染症を治療するための、薬化学の技術分野、特に化合物、組成物、および方法に関する。
【０００２】
関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法(35 U.S.C.) 119(e)下で、2005年2月28日に出願された、同時継続仮出願である米国特許出願第60/657,463号の恩典を請求するものであり、この出願はその全体が本明細書に参照として組入れられている。
【背景技術】
【０００３】
参考文献
以下の刊行物は、上付き番号として本出願に引用されている：
1. Szaboら、Pathol. Oncol. Res. 2003, 9:215-221(非特許文献1)
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5. Friedら、N. Engl. J. Med 2002, 347:975-982(非特許文献5)
6. Ni, Z. J.およびWagman, A. S.、Curr. Opin. Drug Discov. Devel. 2004, 7, 446-459(非特許文献6)
7. Beaulieu, P. L.およびTsantrizos, Y. S.、Curr. Opin. Investig. Drugs 2004, 5, 838-850(非特許文献7)
8. Griffithら、Ann. Rep. Med. Chem. 39, 223-237, 2004(非特許文献8)
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10. Olsonら、Antimicrob Agents Chemother. 2004, 48:3944-53(非特許文献9)
11. Sarisky R.T.、J Antimicrob Chemother. 2004, 54: 14-6(非特許文献10)
12. Loveら、J. Virol. 2003, 77:7575-81(非特許文献11)
13. Harperら、J Med Chem. 2005, 48:4547-57(非特許文献12)
14. Hiromasaら、米国特許第6,770,666号,  2004年8月3日公開(特許文献2)
15. Watashiら、Molecular Cell, 19, 111-122, 2005(非特許文献13)
16. Horsmansら、Hepatology, 42, 724-731, 2005(非特許文献14)
17. Carroll, S. S.ら、国際公開公報第02/057287号、2002年7月25日公開(特許文献3)
18. Carroll, S. S.ら、国際公開公報第02/057425号、2002年7月25日公開(特許文献4)。
【０００４】
前記刊行物は全て、各個別の刊行物が具体的かつ個別にその全体が参照として組入れられているのと同程度に、それらの全体が本明細書に参照として組入れられている。
【０００５】
技術水準
HCVによる慢性感染症は、肝硬変、肝細胞癌および肝不全に関連した重大な健康上の問題である。世界で推定1億7千万人の慢性キャリアに、肝疾患発症のリスクがある１，２。米国だけで、2700万人がHCVに慢性的に感染しており、2000年のHCV-関連死亡数は、8,000〜10,000と推定され、この数は、今後数年にわたり著しく増加すると予想される。HCVによる感染は、長年臨床症状を経験していない慢性的に感染した(および易感染性の)キャリアの高い割合において潜在している。肝硬変は、最終的には肝不全につながり得る。現在慢性HCV感染に起因する肝不全は、肝臓移植の主要な理由として認められる。
【０００６】
HCVは、動物およびヒトに影響を及ぼすRNAウイルスのフラビウイルス科の一員である。そのゲノムは、〜9.6-キロベースの1本鎖RNAであり、〜3000個のアミノ酸のポリプロテインをコードしている1個のオープンリーディングフレーム、5'および3'両末端でそれに隣接した非翻訳領域(5'-および3'-UTR)からなる。このポリプロテインは、子孫ウイルス粒子の複製および集成に重要な少なくとも10種の個別のウイルスタンパク質の前駆体として役立つ。HCVポリプロテインにおける構造タンパク質および非構造タンパク質の構成は、以下である：C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4a-NS4b-NS5a-NS5b。HCVの複製サイクルはいずれのDNA中間体にも関与せず、このウイルスは宿主ゲノムに組込まれないので、HCV感染は、理論的に治癒できる。HCV感染の病理は、主に肝臓に影響を及ぼすが、このウイルスは、末梢血リンパ球を含む体内の他の細胞型において認められる3,4。
【０００７】
現在の慢性HCVの標準療法は、インターフェロンα(IFN-α)のリバビリンとの併用であり、これは少なくとも6ヶ月間の治療を必要とする。IFN-αは、動物のほとんどの有核細胞により、いくつかの疾患、特にウイルス感染症に反応して産生されおよび分泌される、抗ウイルス活性、免疫調節活性および抗腫瘍活性のような特徴的生物学的作用を伴う、天然の小型タンパク質ファミリーに属する。IFN-αは、細胞間情報伝達および免疫学的制御に影響を及ぼす増殖および分化の重要なレギュレーターである。HCVのインターフェロンによる治療は、疲労、発熱、悪寒、頭痛、筋肉痛、関節痛、軽度の脱毛症、精神作用および関連障害、自己免疫現象および関連障害、ならびに甲状腺機能障害などの有害副作用に関連することが多い。イノシン5'-一リン酸脱水素酵素(IMPDH)のインヒビターであるリバビリンは、HCVの治療においてIFN-αの効能を増強する。リバビリンの導入にもかかわらず、50％を超える患者は、現在のインターフェロン-α(IFN)およびリバビリン標準療法では、ウイルス除去できない。現時点では、慢性C型肝炎の標準療法は、ペグ化されたIFN-α＋リバビリンの併用に変更されている。しかし多くの患者が依然、主にリバビリンに関連した重大な副作用を有している。リバビリンは、現在の推奨量で治療される患者の10〜20％において、深刻な溶血を生じ、この薬物は、催奇形成性および胎児毒性の両面がある。最近の改善にもかかわらず、患者のかなりの部分が、ウイルス負荷の持続的低下に反応せず5、HCV感染のより効果的抗ウイルス療法が明確に必要とされている。
【０００８】
このウイルスを根絶するために、多くの方法が追求されている。これらは、例えば、HCV複製を阻害するための、アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはリボザイムの適用を含む。更にHCVタンパク質を直接阻害しかつウイルス複製を妨害する低-分子量化合物は、HCV感染を制御する魅力的戦略と考えられる。ウイルス標的の中で、NS3/4Aプロテアーゼ/ヘリカーゼおよびNS5b RNA-依存型RNAポリメラーゼは、新規薬物の最も有望なウイルス標的であると考えられる6-8。
【０００９】
NS5b RNA-依存型RNAポリメラーゼは特に、小型-分子阻害に敏感に反応することが示されている。いくつかのヌクレオシドインヒビターに加え9,10、少なくとも3種のアロステリック部位7が、複数のインヒビタースカフォールド11-14と共に説明されている。
【００１０】
ウイルス遺伝子ならびにそれらの転写産物および翻訳産物の標的化に加え、抗ウイルス活性は、ウイルス複製に必要である宿主細胞タンパク質の標的化により実現することもできる。例えばWatashiら  15は、宿主細胞シクロフィリンの阻害により、いかにして抗ウイルス活性を実現することができるかを示している。あるいは強力なTLR7アゴニストは、ヒトにおいてHCV血漿レベルを低下することが示されている16。
【００１１】
しかし先に説明された化合物はいずれも、臨床試験を超えて進んでいない6,8。
【００１２】
HCVおよびその他のフラビウイルス科ウイルスのメンバーの世界的流行レベルの観点において、ならびに更に限定された治療の選択肢の観点において、これらのウイルスにより引き起こされる感染の治療のための新規の有効な薬剤が強く必要とされている。
【００１３】
【特許文献１】Sommadossiら、国際公開公報第01/90121号, 2001年5月23日公開
【特許文献２】Hiromasaら、米国特許第6,770,666号,  2004年8月3日公開
【特許文献３】Carroll, S. S.ら、国際公開公報第02/057287号、2002年7月25日公開
【特許文献４】Carroll, S. S.ら、国際公開公報第02/057425号、2002年7月25日公開
【非特許文献１】Szaboら、Pathol. Oncol. Res. 2003, 9:215-221
【非特許文献２】Hoofnagle JH、Hepatology 1997, 26: 15S-20S
【非特許文献３】Thomson BJおよびFinch RG、Clin Microbial Infect. 2005, 11 : 86-94
【非特許文献４】Moriishi KおよびMatsuura Y、Antivir. Chem. Chemother. 2003, 14:285-297
【非特許文献５】Friedら、N. Engl. J. Med 2002, 347:975-982
【非特許文献６】Ni, Z. J.およびWagman, A. S.、Curr. Opin. Drug Discov. Devel. 2004, 7, 446-459
【非特許文献７】Beaulieu, P. L.およびTsantrizos, Y. S.、Curr. Opin. Investig. Drugs 2004, 5, 838-850
【非特許文献８】Griffithら、Ann. Rep. Med. Chem. 39, 223-237, 2004
【非特許文献９】Olsonら、Antimicrob. Agents Chemother. 2004, 48:3944-53
【非特許文献１０】Sarisky R.T.、J Antimicrob Chemother. 2004, 54: 14-6
【非特許文献１１】Loveら、J. Virol. 2003, 77:7575-81
【非特許文献１２】Harperら、J Med Chem. 2005, 48:4547-57
【非特許文献１３】Watashiら、Molecular Cell, 19, 111-122, 2005
【非特許文献１４】Horsmansら、Hepatology, 42, 724-731, 2005
【発明の開示】
【００１４】
発明の概要
本発明は、フラビウイルス科ウイルスに属するウイルスにより少なくとも一部媒介される哺乳動物におけるウイルス感染症において有用である、新規化合物に向けられている。その組成物のひとつの局面において、本発明は、式Iの化合物、またはその薬学的に許容される互変異性体、塩もしくは部分塩であって：
2008531703.tif 000003
式中：
Z1とZ2の間、Z2とZ3の間、Z4とR1の間、およびNとZ4の間の
2008531703.tif 000004
は、単結合または二重結合であってよい結合を示し、ならびに----は、単結合または非結合を示し、但し：
Z1とZ2の間およびZ2とZ3の間の結合の1個のみは、二重結合であり；
Z4とR1の間の結合が二重結合である場合、NとZ4の間の結合は単結合であり、Nと(R)pの間の結合は単結合であり、およびpは1であり；
Z4とR1の間の結合が単結合である場合、NとZ4原子の間の結合は二重結合であり、Nと(R)pの間の結合は存在せず、およびpは0であり；
pは、0または1であり；
各Rは、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキルから独立して選択され；
Z4とR1の間の結合が単結合である場合、R1は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、チオール、およびアルキルチオエーテルからなる群より選択され；
Z4とR1の間の結合が二重結合である場合、R1は、Q1であり；
Z1、Z2およびZ3は各々、CH、CH2、CH-Q4、C-Q4、C(Q1)、N、N-H、およびN-Qからなる群より独立して選択され、但し、Z1またはZ3の一方がCH、NまたはC-Q4である場合、Z2は、CHまたはNまたはC-Q4であり；
Z4は、R1またはNのいずれかとの二重結合を含む炭素原子であり；
Qは、アルキルおよび置換アルキルからなる群より選択され；
Q1は、=0または=Sであり；
Q3は、OH、アルキル、置換アルキル、アミノ、および置換アミノからなる群より選択され；
Q4は、ハロ、シアノ、アジド、アミノ、置換アミノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アシル、アシルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシルアミノ、アミノアシル、アルコキシ、置換アルコキシ、チオール、アルキルチオエーテルおよび-SO2-Q3からなる群より選択され；
Yは、結合、-CH2-または-O-からなる群より選択され；ならびに
Xは、O-W2およびハロからなる群より選択され；
W、W1およびW2の各々は、水素、C1-4アルキル、および薬学的に許容されるプロドラッグ基からなる群より独立して選択される；
但し、W1およびW2の少なくともひとつは、薬学的に許容されるプロドラッグ基であることを条件とし；ならびに、
更に但し、式IIもしくはIII、またはそれらの互変異性体、塩、もしくは部分塩により表されないことを条件とする、化合物、互変異性体、塩または部分塩に向けられている：
2008531703.tif 000005
式中：
Q'は、存在しないか、またはO、SおよびNHからなる群より選択され、但し、Q'が存在しない場合、VおよびNHは両方とも、CH2基に結合され；
Vは、NおよびC-Gからなる群より選択され；
Zは、NおよびC-G'からなる群より選択され；
VおよびZは、同一でなく；
GおよびG'は、水素、アミノ、アミノカルボニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アシルアミノ、アルコキシアミノ、-SO3H、-SO2NH2、アミノカルボニルアミノ、オキシカルボニルアミノ、HR'NCHR"C(O)NH-、アジド、シアノ、ハロ、ヒドロキシアミノ、およびヒドラジノからなる群より独立して選択され、ここでR'は水素でありおよびR"はアミノ酸の側鎖であるか、またはR'およびR"は各基に結合した窒素および炭素と一緒に、各々ピロリジニル基を形成し；
AおよびBは、C=Q"、NH、および1〜2個のハロ基により任意に置換されたメチレンからなる群より独立して選択され、但し、AおよびBは両方ともNHではなく；
Dは、NHであるか、または-D-A-B-は一緒に、-N=CH-NH-、-(C=Q")-CH2-(C=Q")-、-(C=Q")-NH-(C=Q")-、-(CX')=(CX')-(C=Q")-、または-CH=CH-NH-基を形成し、ここでX'はハロであり；
各Q"は、O、S、およびNHからなる群より独立して選択され；
T1およびT2は、水素、ヒドロキシル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-チオアルコキシ、アミノ、置換アミノ、およびハロからなる群より独立して選択され；ならびに
W、W1、YおよびXは、式Iについて定義された通りである。
【００１５】
その組成物の別の局面において、本発明は、式Iaの化合物、またはその薬学的に許容される互変異性体、塩もしくは部分塩であって：
2008531703.tif 000006
式中：
Z1とZ2の間、Z2とZ3の間、Z4とR1の間、およびNとZ4の間の
2008531703.tif 000007
は、単結合または二重結合であってよい結合を示し、ならびに----は、単結合または非結合を示し、但し：
Z1とZ2の間およびZ2とZ3の間の結合の1個のみは、二重結合であり；
Z4とR1の間の結合が二重結合である場合、NとZ4の間の結合は単結合であり、Nと(H)pの間の結合は単結合であり、およびpは1であり；
Z4とR1の間の結合が単結合である場合、NとZ4原子の間の結合は二重結合であり、Nと(H)pの間の結合は存在せず、およびpは0であり；
pは、0または1であり；
Rは、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキルから選択され；
Z4とR1の間の結合が単結合である場合、R1は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、チオール、およびアルキルチオエーテルからなる群より選択され；
Z4とR1の間の結合が二重結合である場合、R1は、Q1であり；
Z1は、CH、CH2、CH-Q4、C-Q4、C(Q1)、N、NH、N-Qからなる群より選択され；
Z2は、CH、CH2、C(Q1)からなる群より選択され；
Z3は、CH、CH2、C(Q1)からなる群より選択され；
但し、Z1が、CH、NまたはC-Q4 であるか、またはZ3がCHである場合、Z2はCHであり；
Z4は、R1またはNのいずれかとの二重結合を含む炭素原子であり；
Qは、アルキルおよび置換アルキルからなる群より選択され；
Q1は、=0または=Sであり；
Q4は、ハロ、シアノ、アジド、アミノ、置換アミノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アシル、アシルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシルアミノ、アミノアシル、アルコキシ、置換アルコキシ、チオール、アルキルチオエーテルおよび-SO2-Q3からなる群より選択され、ここでQ3は、OH、アルキル、置換アルキル、アミノ、または置換アミノであり；
Yは、結合、-CH2-または-O-からなる群より選択され；ならびに
Xは、O-W2およびハロからなる群より選択され；
W、W1およびW2の各々は、水素、C1-4アルキル、および薬学的に許容されるプロドラッグ基からなる群より独立して選択される；
但し、W1およびW2の少なくともひとつは、薬学的に許容されるプロドラッグ基であることを条件とし；ならびに
更に但し、式IIもしくはIII、またはそれらの互変異性体、塩もしくは部分塩により表されないことを条件とする、化合物、互変異性体、塩もしくは部分塩に向けられている：
2008531703.tif 000008
式中、Q'は、存在しないか、またはO、SおよびNHからなる群より選択され、但し、Q'が存在しない場合、VおよびNHは両方とも、CH2基に結合され；
Vは、NおよびC-Gからなる群より選択され；
Zは、NおよびC-G'からなる群より選択され；
VおよびZは、同一でなく；
GおよびG'は、水素、アミノ、アミノカルボニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アシルアミノ、アルコキシアミノ、-SO3H、-SO2NH2、アミノカルボニルアミノ、オキシカルボニルアミノ、HR'NCHR"C(O)NH-、アジド、シアノ、ハロ、ヒドロキシアミノ、およびヒドラジノからなる群より独立して選択され、ここでR'は水素でありおよびR"はアミノ酸の側鎖であるか、またはR'およびR"は各基に結合した窒素および炭素と一緒に、各々ピロリジニル基を形成し；
AおよびBは、C=Q"、NH、および1〜2個のハロ基により任意に置換されたメチレンからなる群より独立して選択され、但し、AおよびBは両方ともNHではなく；
Dは、NHであるか、または-D-A-B-は一緒に、-N=CH-NH-、-(C=Q")-CH2-(C=Q")-、-(C=Q")-NH-(C=Q")-、-(CX')=(CX')-(C=Q")-、または-CH=CH-NH-基を形成し、ここでX'はハロであり；
各Q"は、O、S、およびNHからなる群より独立して選択され；
T1およびT2は、水素、ヒドロキシル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-チオアルコキシ、アミノ、置換アミノ、およびハロからなる群より独立して選択され；ならびに
W、W1、YおよびXは、式Iについて定義された通りである。
【００１６】
その組成物の別の局面において、本発明は、式Ibの化合物、または、その薬学的に許容される互変異性体、塩もしくは部分塩であって：
2008531703.tif 000009
式中：
Z1とZ2の間、Z2とZ3の間、Z4とR1の間、およびNとZ4の間の
2008531703.tif 000010
は、単結合または二重結合であってよい結合を示し、ならびに----は、単結合または非結合を示し、但し：
Z1とZ2の間およびZ2とZ3の間の結合の1個のみは、二重結合であり；
Z4とR1の間の結合が二重結合である場合、NとZ4の間の結合は単結合であり、Nと(H)pの間の結合は単結合であり、およびpは1であり；
Z4とR1の間の結合が単結合である場合、NとZ4原子の間の結合は二重結合であり、Nと(H)pの間の結合は存在せず、およびpは0であり；
pは、0または1であり；
Rは、水素であり；
Z4とR1の間の結合が単結合である場合、R1は、水素、アルキル、アルコキシ、およびアルキルチオエーテルからなる群より選択され；
Z4とR1の間の結合が二重結合である場合、R1は、=Oであり；
Z1は、CH、CH2、C-Q5、C-CN、C-N3、C-OH、C-SH、C-O-アルキル、C-S-アルキル、C-SO2-Q3、CC≡C-Q2、C(Q1)；C-NH2、C-NHCH3、C-N(CH3)2、N、およびNHからなる群より選択され；
Z2は、CH、CH2、C(Q1)からなる群より選択され；
Z3は、CH、CH2、C(Q1)からなる群より選択され；
但し、Z1がCH、C-CN、C-N3、C-O-C(O)CH3、C-OH、C-SH、-C-O-アルキル、C-SO2-Q3、CC≡C-Q2、CNH2、CNHCH3、C-N(CH3)2もしくはNであるか、またはZ3がCHである場合、Z2はCHであり；
Z4は、R1またはNのいずれかとの二重結合を含む炭素原子であり；
Q1は、0またはSであり；
Q2は、水素、アルキルであり；
Q3は、OH、NH2もしくはアルキルであり；
Q5は、ハロであり；
Yは、結合、-CH2-または-O-からなる群より選択され；ならびに
Xは、O-W2およびハロからなる群より選択され；
W、W1およびW2の各々は、水素、C1-4アルキル、および薬学的に許容されるプロドラッグ基からなる群より独立して選択される；
但し、W1およびW2の少なくとも一方は、薬学的に許容されるプロドラッグ基であることを条件とし；ならびに
更に但し、式IIもしくはIII、またはそれらの互変異性体、塩、もしくは部分塩により表されないことを条件とする、化合物、互変異性体、塩または部分塩に向けられている：
2008531703.tif 000011
式中：
Q'は、存在しないか、またはO、SおよびNHからなる群より選択され、但し、Q'が存在しない場合、VおよびNHは両方とも、CH2基に結合され；
Vは、NおよびC-Gからなる群より選択され；
Zは、NおよびC-G'からなる群より選択され；
VおよびZは、同一でなく；
GおよびG'は、水素、アミノ、アミノカルボニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アシルアミノ、アルコキシアミノ、-SO3H、-SO2NH2、アミノカルボニルアミノ、オキシカルボニルアミノ、HR'NCHR"C(O)NH-、アジド、シアノ、ハロ、ヒドロキシアミノ、およびヒドラジノからなる群より独立して選択され、ここでR'は水素でありおよびR"はアミノ酸の側鎖であるか、またはR'およびR"は各基に結合した窒素および炭素と一緒に、各々ピロリジニル基を形成し；
AおよびBは、C=Q"、NH、および1〜2個のハロ基により任意に置換されたメチレンからなる群より独立して選択され、但し、AおよびBは両方ともNHではなく；
Dは、NHであるか、または-D-A-B-は一緒に、-N=CH-NH-、-(C=Q")-CH2-(C=Q")-、-(C=Q")-NH-(C=Q")-、-(CX')=(CX')-(C=Q")-、または-CH=CH-NH-基を形成し、ここでX'はハロであり；
各Q"は、O、S、およびNHからなる群より独立して選択され；
T1およびT2は、水素、ヒドロキシル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-チオアルコキシ、アミノ、置換アミノ、およびハロからなる群より独立して選択され；ならびに
W、W1、YおよびXは、式Iについて定義された通りである。
【００１７】
その組成物の別の局面において、本発明は、式Icの化合物、またはその薬学的に許容される互変異性体、塩もしくは部分塩であって：
2008531703.tif 000012
式中：
Z1とZ2の間、Z2とZ3の間、Z4とR1の間、およびNとZ4の間の
2008531703.tif 000013
は、単結合または二重結合であってよい結合を示し、ならびに----は、単結合または非結合を示し、但し：
Z1とZ2の間およびZ2とZ3の間の結合の1個のみは、二重結合であり；
Z1は、CH、CH2、C-NH2、C-NHCH3からなる群より選択され；
Z2は、CH、CH2からなる群より選択され；
Z3は、CH、CH2、C(O)からなる群より選択され；
但し、Z1がCH、C-NH2またはC-NHCH3である場合、Z2はCHであり、およびZ3はCHではなく；
Yは、結合、-CH2-または-O-からなる群より選択され；ならびに
Xは、O-W2およびハロからなる群より選択され；
W、W1およびW2の各々は、水素、C1-4アルキル、および薬学的に許容されるプロドラッグ基からなる群より独立して選択される；
但し、W1およびW2の少なくとも一方は、薬学的に許容されるプロドラッグ基であることを条件とし；
更に但し、式IIもしくはIII、またはそれらの互変異性体、塩、もしくは部分塩により表されないことを条件とする、化合物、互変異性体、塩または部分塩に向けられている：
2008531703.tif 000014
式中：
Q'は、存在しないか、またはO、SおよびNHからなる群より選択され、但し、Q'が存在しない場合、VおよびNHは両方とも、CH2基に結合され；
Vは、NおよびC-Gからなる群より選択され；
Zは、NおよびC-G'からなる群より選択され；
VおよびZは同一ではなく；
GおよびG'は、水素、アミノ、アミノカルボニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アシルアミノ、アルコキシアミノ、-SO3H、-SO2NH2、アミノカルボニルアミノ、オキシカルボニルアミノ、HR'NCHR"C(O)NH-、アジド、シアノ、ハロ、ヒドロキシアミノ、およびヒドラジノからなる群より独立して選択され、ここでR'は水素であり、およびR"はアミノ酸の側鎖であるか、またはここでR'およびR"は各基に各々結合した窒素および炭素と一緒に、ピロリジニル基を形成し；
AおよびBが、C=Q"、NH、および1〜2個のハロ基により任意に置換されたメチレンからなる群より独立して選択され、但し、AおよびBは両方ともNHでなく；
Dは、NHであるか、または-D-A-B-が一緒に、-N=CH-NH-、-(C=Q")-CH2-(C=Q")-、-(C=Q")-NH-(C=Q")-、-(CX')=(CX')-(C=Q")-、または-CH=CH-NH-基を形成し、ここでX'は、ハロであり；
各Q"は、O、S、およびNHからなる群より独立して選択され；
T1およびT2は、水素、ヒドロキシル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-チオアルコキシ、アミノ、置換アミノ、およびハロからなる群より独立して選択され；ならびに
W、W1、YおよびXは、式Iについて定義された通りである。
【００１８】
ひとつの態様において、本発明の化合物は、式Iまたは式Iaの構造を有し、Xは、O-W2であり、ならびにW、W1、およびW2の各々は、水素、またはアシル、オキシアシル、ホスホン酸、リン酸エステル、リン酸、ホスホンアミダート、ホスホロジアミダート、ホスホルアミダートモノエステル、環式ホスホルアミダート、環式ホスホロジアミダート、ホスホルアミダートジエステル、および-C(O)CHR3NHR13からなる群より独立して選択される薬学的に許容されるプロドラッグ基であり、式中、R13は水素であり、およびR3は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環ならびにアミノ酸側鎖からなる群より選択されるか；または、R3およびR13は、それらに結合した炭素原子および窒素原子と一緒に、各々複素環を形成する。好ましくは、Wは、水素、ホスホ、ジホスホ、またはトリホスホである。
【００１９】
別の態様において、本発明の化合物は、前記式の構造を有し、Xは、O-W2であり、ならびにW、W1、およびW2のひとつは、水素である。別の態様において、WおよびW1はHであるか、またはWおよびW2はHであるか、またはW2およびW1はHである。更に別の態様において、W、W1およびW2の各々は、水素である。
【００２０】
別の態様において、本発明の化合物は、前記式の構造を有し、Xは、O-W2であり、およびWは、下記式により表される：
2008531703.tif 000015
式中、R3は、アミノ酸側鎖であり；R8は、水素またはアルキルであり；および、R10は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択される。好ましくは、W1およびW2のひとつは、水素である。より好ましくは、W1およびW2は、水素である。
【００２１】
別の態様において、本発明の化合物は、前記式の構造を有し、Xは、O-W2であり、およびW1は、下記式により表される：
2008531703.tif 000016
式中、R3は、アミノ酸側鎖である。好ましくは、WおよびW2のひとつは、水素である。より好ましくは、WおよびW2は、水素である。
【００２２】
ひとつの態様において、本発明の化合物は、前記式の構造を有し、Xは、ハロ、好ましくはフルオロであり、ならびにWおよびW1の各々は、独立して水素、またはアシル、オキシアシル、ホスホン酸、リン酸エステル、リン酸、ホスホンアミダート、ホスホロジアミダート、ホスホルアミダートモノエステル、環式ホスホルアミダート、環式ホスホロジアミダート、ホスホルアミダートジエステル、および-C(O)CHR3NHR13からなる群より選択される薬学的に許容されるプロドラッグ基であり、式中、R13は水素であり、およびR3は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環ならびにアミノ酸側鎖からなる群より選択されるか；または、R3およびR13は、それらに結合した炭素原子および窒素原子と一緒に、各々複素環を形成する。Wは好ましくは、水素、ホスホ、ジホスホまたはトリホスホである。
【００２３】
別の態様において、本発明の化合物は、式Iまたは式Iaの構造を有し、Xは、ハロ、好ましくはフルオロであり、ならびにWは、下記式により表される：
2008531703.tif 000017
式中、R3は、アミノ酸側鎖であり；R8は、水素またはアルキルであり；ならびに、R10は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択される。好ましくはW1は、水素である。
【００２４】
別の態様において、本発明の化合物は、式Iまたは式Iaの構造を有し、Xは、ハロ、好ましくはフルオロであり、およびW1は、下記式により表される：
2008531703.tif 000018
式中、R3は、アミノ酸側鎖である。好ましくは、Wは水素である。
【００２５】
ひとつの態様において、本発明の化合物は、式Iまたは式Iaの構造を有し、Xは、O-W2であり、W2が、C1-4アルキル、好ましくはメチルであり、ならびにWおよびW1の各々は、独立して水素、またはアシル、オキシアシル、ホスホン酸、リン酸エステル、リン酸、ホスホンアミダート、ホスホロジアミダート、ホスホルアミダートモノエステル、環式ホスホルアミダート、環式ホスホロジアミダート、ホスホルアミダートジエステル、および-C(O)CHR3NHR13からなる群より選択される薬学的に許容されるプロドラッグ基であり、式中、R13は水素であり、およびR3は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環ならびにアミノ酸側鎖からなる群より選択されるか；または、R3およびR13は、それらに結合した炭素原子および窒素原子と一緒に、各々複素環を形成する。好ましくは、Wは、水素、ホスホ、ジホスホまたはトリホスホである。より好ましくは、WおよびW1のひとつは、水素である。更により好ましくは、WおよびW1は、水素である。
【００２６】
ひとつの態様において、本発明の化合物は、式Iまたは式Iaの構造を有し、Xは、O-W2であり、W1は、C1-4アルキル、好ましくはメチルであり、ならびにWおよびW2の各々は、独立して水素、またはアシル、オキシアシル、ホスホン酸、リン酸エステル、リン酸、ホスホンアミダート、ホスホロジアミダート、ホスホルアミダートモノエステル、環式ホスホルアミダート、環式ホスホロジアミダート、ホスホルアミダートジエステル、および-C(O)CHR3NHR13からなる群より選択される薬学的に許容されるプロドラッグ基であり、式中、R13は水素であり、およびR3は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環ならびにアミノ酸側鎖からなる群より選択されるか；または、R3およびR13は、それらに結合した炭素原子および窒素原子と一緒に、各々複素環を形成する。好ましくは、Wは、水素、ホスホ、ジホスホまたはトリホスホである。より好ましくは、WおよびW2のひとつは、水素である。更により好ましくは、WおよびW2は、水素である。
【００２７】
ひとつの態様において、本発明の化合物は、式Iまたは式Iaの構造を有し、Xは、O-W2であり、Wは、C1-4アルキル、好ましくはメチルであり、ならびにW1およびW2の各々は、独立して水素、またはアシル、オキシアシル、ホスホン酸、リン酸エステル、リン酸、ホスホンアミダート、ホスホロジアミダート、ホスホルアミダートモノエステル、環式ホスホルアミダート、環式ホスホロジアミダート、ホスホルアミダートジエステル、および-C(O)CHR3NHR13からなる群より選択される薬学的に許容されるプロドラッグ基であり、式中、R13は水素であり、およびR3は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環ならびにアミノ酸側鎖からなる群より選択されるか；または、R3およびR13は、それらに結合した炭素原子および窒素原子と一緒に、各々複素環を形成する。より好ましくは、W1およびW2のひとつは、水素である。更により好ましくは、W1およびW2は、水素である。
【００２８】
別の態様において、本発明の化合物は、式Iまたは式Iaの構造を有し、Xは、O-W2であり、ならびにWは、下記式により表される：
2008531703.tif 000019
式中、R3は、アミノ酸側鎖であり；R8は、水素またはアルキルであり；ならびに、R10は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択される。別の態様において、W1は水素であり、およびW2は、C1-4アルキル、好ましくはメチルである。更に別の態様において、W2は水素であり、およびW1は、C1-4アルキル、好ましくはメチルである。
【００２９】
別の態様において、本発明の化合物は、式Iまたは式Iaの構造を有し、Xは、O-W2であり、およびW1は、下記式により表される：
2008531703.tif 000020
式中、R3は、アミノ酸側鎖である。別の態様において、Wは水素であり、およびW2はメチルである。更に別の態様において、W2は水素であり、およびWはメチルである。
【００３０】
本発明に含まれる化合物のいくつかの例は、以下のリストおよび表Iに挙げられている。
2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6,8,9-テトラヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン；
2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-6,7-ジヒドロ-2H-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン；
2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-6,9-ジヒドロ-2H-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン；
2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-2H-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン；
2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン；
9-アミノ-2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン；および
2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-9-メチルアミノ-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン；または
それらの薬学的に許容されるプロドラッグ、塩または部分塩。
【００３１】
下記表Iにおいて、Q1、Q2、Q3、Q4、およびQ5は、先に示された定義を有する。
【表１】
2008531703.tif 000021
2008531703.tif 000022
2008531703.tif 000023
2008531703.tif 000024
2008531703.tif 000025
2008531703.tif 000026
2008531703.tif 000027
2008531703.tif 000028
2008531703.tif 000029
2008531703.tif 000030
2008531703.tif 000031
2008531703.tif 000032
2008531703.tif 000033
2008531703.tif 000034
【００３２】
本発明の化合物は、抗ウイルス薬として活性があるか、または本発明の他の抗ウイルス薬の調製における中間体として有用である。
【００３３】
本発明は、薬学的に許容される希釈剤、および治療的有効量の本明細書に説明された化合物または1種もしくは複数のそのような化合物の混合物を含む薬学的組成物にも向けられている。
【００３４】
本発明は、フラビウイルス(Flaviviridae)科ウイルスに属するウイルスにより少なくとも一部媒介される哺乳動物におけるウイルス感染症を治療するための医用薬剤の製造における本発明の化合物の使用にも関する。
【００３５】
本発明はより更に、哺乳動物においてHCVなどのフラビウイルス科ウイルスに属するウイルスにより少なくとも一部媒介されるウイルス感染症を治療する方法に向けられ、この方法は、該ウイルス感染症であると診断されたか、または該ウイルス感染症を発症するリスクのある哺乳動物へ、薬学的に許容される希釈剤、および治療的有効量の本明細書に説明された化合物または1種もしくは複数のそのような化合物の混合物を含む薬学的組成物を投与する段階を含む。
【００３６】
更に別の本発明の態様において、哺乳動物におけるウイルス感染症を治療または予防する方法が提供され、ここで本発明の化合物は、HCVに対して活性のある1種または複数の作用物質の治療的有効量と組合せて投与される。HCVに対して活性のある物質は、リバビリン、レボビリン(levovirin)、ビラミジン(viramidine)、チモシンα-1、NS3セリンプロテアーゼのインヒビター、およびイノシン一リン酸脱水素酵素のインヒビター、インターフェロン-α、またはペグ化されたインターフェロン-αを、単独でまたは、リバビリン、ビラミジンもしくはレボビリンとの組合せられているかのいずれかを含む。好ましくはHCVに対し活性のある追加の作用物質は、インターフェロン-αまたはペグ化されたインターフェロン-αの単独またはリバビリン、ビラミジンもしくはレボビリンとの組合せである。
【００３７】
発明の詳細な説明
本発明は、C型肝炎ウイルスのようなフラビウイルスの感染症を治療するための、化合物、組成物および方法に向けられている。しかし、本発明を詳細に説明する前に、以下の用語を先に定義する。
【００３８】
定義
本明細書において使用されるように、「アルキル」という用語は、1〜6個の炭素原子、より好ましくは1〜2個の炭素原子を有する、ヒドロカルビル基を意味する。この用語は、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、t-ブチル、n-ペンチルなどの基により例示される。
【００３９】
「置換アルキル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、オキシアシル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、カルボキシエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より選択される、1〜3個、好ましくは1〜2個の置換基を有するアルキル基を意味する。
【００４０】
「アルコキシ」は、基「アルキル-O-」を意味し、これは例として、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、iso-プロポキシ、n-ブトキシ、t-ブトキシ、sec-ブトキシ、n-ペントキシなどを含む。
【００４１】
「置換アルコキシ」は、基「置換アルキル-O-」を意味する。
【００４２】
「アシル」は、基アルキル-C(O)-、置換アルキル-C(O)-、アルケニル-C(O)-、置換アルケニル-C(O)-、アルキニル-C(O)-、置換アルキニル-C(O)-、シクロアルキル-C(O)-、置換シクロアルキル-C(O)-、アリール-C(O)-、置換アリール-C(O)-、ヘテロアリール-C(O)-、置換ヘテロアリール-C(O)-、複素環式-C(O)-、および置換複素環式-C(O)-を意味する。
【００４３】
「ホルミル」は、-C(O)H基を意味する。
【００４４】
「アシルアミノ」は、基-C(O)NR4R4を意味し、ここで各R4は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群より独立して選択され、およびここで各R4は連結され、窒素原子と一緒に、複素環または置換複素環を形成する。
【００４５】
「アシルオキシ」は、基アルキル-C(O)O-、置換アルキル-C(O)O-、アルケニル-C(O)O-、置換アルケニル-C(O)O-、アルキニル-C(O)O-、置換アルキニル-C(O)O-、アリール-C(O)O-、置換アリール-C(O)O-、シクロアルキル-C(O)O-、置換シクロアルキル-C(O)O-、ヘテロアリール-C(O)O-、置換ヘテロアリール-C(O)O-、複素環式-C(O)O-、および置換複素環式-C(O)O-を意味する。
【００４６】
「オキシアシル」は、基アルキル-OC(O)-、置換アルキル-OC(O)-、アルケニル-OC(O)-、置換アルケニル-OC(O)-、アルキニル-OC(O)-、置換アルキニル-OC(O)-、アリール-OC(O)-、置換アリール-OC(O)-、シクロアルキル-OC(O)-、置換シクロアルキル-OC(O)-、ヘテロアリール-OC(O)-、置換ヘテロアリール-OC(O)-、複素環式-OC(O)-、および置換複素環式-OC(O)-を意味する。
【００４７】
「アルケニル」は、好ましくは2〜6個の炭素原子、より好ましくは2〜4個の炭素原子を有し、ならびに少なくとも1部位および好ましくは1〜2部位のビニル(＞C＝C＜)不飽和を有する、不飽和の炭化水素を意味する。このような基は、ビニル(エテン-1-イル)、アリル、ブテ-3-エン-1-イルなどにより例示される。
【００４８】
「置換アルケニル」は、いずれのヒドロキシル置換もビニル(不飽和)炭素原子へ結合されないという条件で、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、カルボキシエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より選択される、1〜3個の置換基、好ましくは1〜2個の置換基を有する、アルケニル基を意味する。好ましい置換アルケニル基は、2,2-ジフルオロエテン-1-イル、2-メトキシエテン-1-イルなどから選択されるが、これらに限定されるものではない。
【００４９】
用語「置換アルケニル」は、必要に応じてE(cis)およびZ(trans)の両異性体を含むことが理解される。これらの異性体は、純粋な異性化合物、またはEおよびZ成分の混合物である。
【００５０】
「アルキニル」は、少なくとも1部位にアセチレン系(-C≡C-)不飽和を有し、および2〜6個の炭素原子、より好ましくは2〜4個の炭素原子を有する、不飽和の炭化水素を意味する。好ましいアルキニル基は、エチン-1-イル、プロピン-1-イル、プロピン-2-イル、1-メチルプロピ-2-イン-1-イル、ブチン-1-イル、ブチン-2-イル、ブチン-3-イルなどから選択されるが、これらに限定されるものではない。
【００５１】
「置換アルキニル」は、いずれのヒドロキシル置換もアセチレン系炭素原子へ結合されないという条件で、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より選択される、1〜3個の置換基、好ましくは1〜2個の置換基を有する、アルキニル基を意味する。好ましい置換アルキニル基は、2-フルオロエチン-1-イル、3,3,3-トリフルオロプロピン-1-イル、3-アミノプロピン-1-イル、3-ヒドロキシプロピン-1-イルなどから選択されるが、これらに限定されるものではない。
【００５２】
「アミノ」は、基-NH2を意味する。
【００５３】
「置換アミノ」は、基-NR'R"を意味し、ここでR'およびR"は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群より独立して選択され、ならびにここでR'およびR"が両方とも水素でないならば、R'およびR"は連結され、それらに結合した窒素と一緒に複素環式または置換複素環式基を形成する。R'が水素でありおよびR"がアルキルである場合、置換アミノ基は時には本明細書ではアルキルアミノと称される。R'およびR"がアルキルである場合、置換アミノ基は時には本明細書ではジアルキルアミノと称される。
【００５４】
「アミノアシル」は、基-NR5C(O)アルキル、-NR5C(O)置換アルキル、-NR5C(O)シクロアルキル、-NR5C(O)置換シクロアルキル、-NR5C(O)アルケニル、-NR5C(O)置換アルケニル、-NR5C(O)アルキニル、-NR5C(O)置換アルキニル、-NR5C(O)アリール、-NR5C(O)置換アリール、-NR5C(O)ヘテロアリール、-NR5C(O)置換ヘテロアリール、-NR5C(O)複素環、および-NR5C(O)置換複素環を意味し、ここでR5は、水素またはアルキルである。
【００５５】
「アリール」または「Ar」は、単環(例えばフェニル)、または結合点が芳香族炭素原子に対するならば、縮合環は芳香環であってもなくてもよい(例えば、2-ベンゾオキサゾリノン、2H-1,4-ベンゾキサジン-3(4H)-オン-7-イルなど)、縮合された多環(例えばナフチルまたはアントリル)を有する、6〜14個の炭素原子の一価の芳香族炭素環式基を意味する。好ましいアリールは、フェニルおよびナフチルを含む。
【００５６】
「置換フェニル」を含む、「置換アリール」は、ヒドロキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、カルボキシ、カルボキシエステル、シアノ、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオ複素環、置換チオ複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環式オキシ、および置換複素環式オキシからなる群より選択される、1〜3個の置換基、好ましくは1〜2個の置換基で置換されたアリール基またはフェニル基を意味する。
【００５７】
「アリールオキシ」は、例えばフェノキシ、ナフトキシなどを含む、基アリール-O-を意味する。
【００５８】
「置換アリールオキシ」は、置換されたアリール-O-基を意味する。
【００５９】
「カルボキシル」は、-COOHまたはそれらの塩を意味する。
【００６０】
「カルボキシルエステル」は、基-C(O)O-アルキル、-C(O)O-置換アルキル、-C(O)O-アリール、および-C(O)O-置換アリールを意味し、ここでアルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールは、本明細書において定義されたものである。
【００６１】
「シクロアルキル」は、単独または複数の環式環を有する、3〜10個の炭素原子の環状アルキル基を意味し、例として、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどである。
【００６２】
「置換シクロアルキル」は、オキソ(=O)、チオキソ(=S)、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より選択される、1〜5個の置換基を有する、シクロアルキルを意味する。
【００６３】
「シクロアルコキシ」は、-O-シクロアルキル基を意味する。
【００６４】
「置換シクロアルコキシ」は、-O-置換シクロアルキル基を意味する。
【００６５】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味し、好ましくはフルオロまたはクロロである。
【００６６】
「ヘテロアリール」は、環内に、1〜10個の炭素原子、および酸素、窒素イオウからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子の芳香族基を意味する。イオウおよび窒素ヘテロ原子は、N(O)、S(O)およびS(O)2のような、それらの酸化された形で存在してもよい。そのようなヘテロアリール基は、単環(例えばピリジルまたはフリル)、または縮合された多環(例えばインドリジニルまたはベンゾチエニル)を有することができ、ここで縮合環は、芳香族であってもなくてもよく、および/または結合点が、芳香族ヘテロアリール基の原子を介するならば、ヘテロ原子を含んでもよい。好ましいヘテロアリールは、ピリジル、ピロリル、チエニル、インドリル、チオフェニル、およびフリルを含む。
【００６７】
「置換ヘテロアリール」は、置換アリールについて定義された置換基と同じ群より選択される1〜3個の置換基で置換されたヘテロアリール基を意味する。
【００６８】
「ヘテロアリールオキシ」は、基-O-ヘテロアリールを意味し、「置換ヘテロアリールオキシ」は、基-O-置換ヘテロアリールを意味する。
【００６９】
「複素環」または「複素環式」または「ヘテロシクロアルキル」は、環内に、1〜10個の炭素原子ならびに窒素、酸素、イオウ、S(O)およびS(O)2からなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子の、単環または縮合された多環を有する、飽和または不飽和の基(しかしヘテロアリールではない)を意味し、ここで縮合環系である場合、1個または複数の環は、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであることができ、但し結合点は、複素環を介していることを条件とする。
【００７０】
「置換複素環式」または「置換ヘテロシクロアルキル」は、置換シクロアルキルについて定義されたものと同じ置換基の1〜3個により置換された複素環基を意味する。
【００７１】
複素環およびヘテロアリールの例は、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ[b]チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル(チアモルホリニルとも称される)、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【００７２】
「複素環式オキシ」は、基-O-複素環を意味し、「置換複素環式オキシ」は、基-O-置換複素環を意味する。
【００７３】
「リン酸基」は、基-OP(O)(OH)2(一リン酸またはホスホ)、-OP(O)(OH)OP(O)(OH)2(ニリン酸またはジホスホ)および-OP(O)(OH)OP(O)(OH)OP(O)(OH)2(三リン酸またはトリホスホ)またはそれらの部分塩を含むそれらの塩を意味する。当然、一-、ニ-および三リン酸(ホスホ、ジホスホおよびトリホスホ)の最初の酸素は、例えば、リボース糖の5-位の、酸素原子を含むことが理解される。
【００７４】
「リン酸エステル」は、1個または複数のヒドロキシル基が、アルコキシ基により交換されている、先に説明された一-、二-および三-リン酸基を意味する。
【００７５】
「ホスホン酸基」は、基-0P(0)(R6)(0H)または-OP(O)(R6)(OR6')またはそれらの部分塩を含むそれらの塩を意味し、ここでR6は、水素、アルキル、および置換アルキルからなる群より独立して選択され、ならびにR6'は、水素、アルキル、置換アルキル、カルボン酸、およびカルボキシルエステルからなる群より独立して選択される。当然ホスホン酸基の最初の酸素は、例えば、リボース糖の5-位の酸素原子を含むことが理解される。
【００７６】
「ホスホロジアミダート」は、以下の基を意味する：
2008531703.tif 000035
式中、各R7は、同じかまたは異なり、および各々は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである。特に好ましいホスホロジアミダートは、下記基である：
2008531703.tif 000036
【００７７】
「ホスホルアミダートモノエステル」は、下記基を意味する：
2008531703.tif 000037
式中、R3は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環ならびにアミノ酸の側鎖からなる群より選択され；ならびに、R8は、水素またはアルキルである。好ましい態様において、R3は、L-アミノ酸に由来する。
【００７８】
「ホスホルアミダートジエステル」は、下記基を意味する：
2008531703.tif 000038
式中、R10は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択され、ならびに、R3およびR8は、先に定義されたものである。好ましい態様において、R3は、L-アミノ酸に由来する。
【００７９】
「環状ホスホルアミダート」は、下記基を意味する：
2008531703.tif 000039
式中、nは、1〜3であり、より好ましくはnは、1〜2である。
【００８０】
「環状ホスホロジアミダート」は、下記基を意味する：
2008531703.tif 000040
式中、nは、1〜3であり、より好ましくはnは、1〜2である。
【００８１】
「ホスホンアミダート」は、下記式を意味する：
2008531703.tif 000041
式中、R11は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである。
【００８２】
「チオール」は、基-SHを意味する。
【００８３】
「チオアルキル」または「アルキルチオエーテル」または「チオアルコキシ」は、基-S-アルキルを意味する。
【００８４】
「置換チオアルキル」または「置換アルキルチオエーテル」または「置換チオアルコキシ」は、基-S-置換されたアルキルを意味する。
【００８５】
「チオシクロアルキル」は、基-S-シクロアルキルを意味し、および「置換チオシクロアルキル」は、基-S-置換されたシクロアルキルを意味する。
【００８６】
「チオアリール」は、基-S-アリールを意味し、および「置換チオアリール」は、基-S-置換されたアリールを意味する。
【００８７】
「チオヘテロアリール」は、基-S-ヘテロアリールを意味し、および「置換チオヘテロアリール」は、基-S-置換されたヘテロアリールを意味する。
【００８８】
「チオ複素環」は、基-S-複素環を意味し、および「置換チオ複素環」は、基-S-置換された複素環を意味する。
【００８９】
用語「アミノ酸側鎖」は、式R13NHCH(R3)COOH(式中、R3は、水素、アルキル、置換アルキルおよびアリールからなる群より選択され、ならびに、R13は、水素であるかまたはR3およびそれらに結合した窒素および炭素原子と一緒に各々、複素環を形成する)のα-アミノ酸のR3置換基を意味する。好ましくは、α-アミノ酸側鎖は、20種の天然Lアミノ酸のひとつの側鎖である。
【００９０】
用語「薬学的に許容されるプロドラッグ」は、インビボにおいて代謝され、本発明の化合物またはそれらの活性代謝産物を提供するような、1個または複数の官能基への当該技術分野において認められる修飾を意味する。「プロドラッグ基」は、活性薬物内の官能基を遮蔽するために使用される場合に、薬物をプロドラッグへ転換するある種の保護基を意味する。プロドラッグ基は、典型的には薬物の官能基へ、特定の使用条件下で切断可能な結合を介して結合される。このような官能基は、当該技術分野において周知であり、ヒドロキシルおよび/またはアミノ置換のアシル基、モノ-、ジ-およびトリ-リン酸エステルを含み、ここで1個または複数のペンダントヒドロキシル基は、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシまたは置換アリールオキシ基などに転換される。
【００９１】
用語「薬学的に許容される塩」は、化合物の薬学的に許容される塩を意味し、その塩は、当技術分野において周知である様々な有機または無機の対イオンに由来し、単に例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどを含み；ならびに、分子が塩基官能性を有する場合、有機酸または無機酸の塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などを含む。
【００９２】
用語「薬学的に許容される部分塩」は、塩を形成する1個よりも多い基を有することが可能な置換基を有する化合物を意味するが、実際にはそのような基の最大量未満が塩を形成している。例えば、ジホスホ基は、複数の塩を形成することができ、および単に部分的にイオン化された場合は、得られる基は、往々にして、本明細書において、部分塩と称される。
【００９３】
本明細書において使用される用語「互変異性体」は、不安定な水素原子の異なる結合位置および異なるように位置した二重結合により通常識別される、迅速に相互転換する構成的異性体を意味する。
2008531703.tif 000042
【００９４】
互変異性体間の平衡は、通常の条件下で迅速であり、これらの異性体のひとつが強力に有利であることが多い(例えば、アセトンは、99.999％ケト互変異性体である)。例えそのような一方的な平衡であっても、少量の互変異性体の存在の証拠は、それらの化合物の化学挙動からもたらされる。互変異性体平衡は、ほとんどの化学試料中に通常存在する微量の酸または塩基により触媒される。本発明の互変異性体の一部の例は、以下に示される：
2008531703.tif 000043
【００９５】
先に定義された全ての置換された基において、それら自身への更なる置換基を伴う置換基を規定することにより達成されるポリマー(例えば、置換アリール基によりそれ自身置換されている置換基として置換アリール基を有する置換アリールなど)は、本明細書に含まれることは意図されないことは理解される。そのような場合、そのような置換基の最大数は3である。すなわち、上記の定義の各々は、例えば、-置換アリール-(置換アリール)- 置換アリールに限定されるといった制限により制約される。
【００９６】
同様に、先の定義は、許されない置換パターン(例えば、5個のフルオロ基で置換されたメチル、またはヒドロキシル基αのエチレンもしくはアセチレン不飽和化)を含むことは意図されないことは理解される。このような許されない置換パターンは、当業者に周知である。
【００９７】
一般的合成法
本発明の化合物は、以下の一般的方法および手順を使用し、容易に入手可能な出発材料から調製することができる。典型的または好ましい処理条件(すなわち、反応温度、時間、反応体のモル比、溶媒、圧力など)が与えられる場合、特に指定しない限りは、他の処理条件も使用することができることは、理解されるであろう。最適反応条件は、使用される特定の反応体または溶媒により変動し得るが、そのような条件は、当業者による慣習的最適化手順により決定することができる。
【００９８】
加えて、当業者には明らかであるように、ある種の官能基が望ましくない反応を受けることから保護するためには、通常の保護基が必要であることがある。様々な官能基のための適当な保護基に加え、特定の官能基を保護および脱保護するのに適した条件は、当技術分野において周知である。例えば、多くの保護基が、T. W. GreeneおよびG. M. Wuts「Protecting Groups in Organic Synthesis」、第3版、Wiley, New York, 1999、およびそこに引用された参考文献に説明されている。
【００９９】
更に本発明の化合物は1個または複数のキラル中心を含み、そのような化合物は、純粋な立体異性体として、すなわち個別のエナンチオマーもしくはジアステレオマーとして、または立体異性体に富んだ混合物として、調製または分離することができる。別に指定しない限りは、このような立体異性体(および豊富な混合物)の全てが、本発明の範囲に含まれる。純粋な立体異性体(または豊富な混合物)は、例えば、光学活性のある出発材料または当技術分野において周知の立体選択性試薬を使用することにより、調製することができる。あるいは、このような化合物のラセミ混合物は、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分割剤などを用い、分離することができる。
【０１００】
以下の反応のための出発材料は、一般に公知の化合物であるか、または公知の手順もしくはそれらの明らかな変更により調製することができる。例えば、多くの出発材料が、例えばAldrich Chemical Co.(Milwaukee, Wisconsin, USA)、Bachem(Torrance, California, USA)、Emka-ChemceまたはSigma(St. Louis, Missouri, USA)などの商業的供給業者から入手可能である。その他のものは、「Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis」1-15巻(John Wiley and Sons, 1991)、「Rodd's Chemistry of Carbon Compounds」1-5巻および補遺(Elsevier Science Publishers, 1989)、「Organic Reactions」1-40巻(John Wiley and Sons, 1991)、「March's Advanced Organic Chemistry」(John Wiley and Sons, 第4版)、および「Larock's Comprehensive Organic Transformations」(VCH Publishers Inc., 1989)などの標準の参考書に説明された、手順、またはそれらの明らかな変更により調製されてもよい。特に、本発明の化合物は、一般に有機化学の分野、ならびに特にヌクレオシドおよびヌクレオチドアナログ合成において公知の様々な方法により調製されてよい。ヌクレオシドおよびヌクレオチドアナログ調製の全般的考察は、1)Michelson A.M.、「The Chemistry of Nucleosides and Nucleotides」、Academic Press, New York, 1963；2)Goodman L.、「Basic Principles in Nucleic Acid Chemistry」、Academic Press, New York, 1974, vol. 1, Ch. 2；および、3)「Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry」、Zorbach W.&Tipson R.編集, Wiley, New York, 1973. 1&2巻を含む。
【０１０１】
ひとつの態様において、本発明のある特定の化合物の合成は、7-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-4-アミノ-5-ヨードピロロ[2,3-d]ピリミジンの化合物1を介して進行し、この合成は下記スキーム1に説明され、および2004年6月4日に出願された米国特許出願第10/861,090号に開示されており、この出願はその全体が本明細書に参照として組入れられている。
2008531703.tif 000044
ここでDCBはジクロロベンジルである。
【０１０２】
具体的には、スキーム1において、公知の4-クロロ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(実施例62, 工程D、Carrollら18)の化合物1aは、N-ヨードスクシンイミドによるヨード化により、対応する4-クロロ-5-ヨード-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの化合物1bに転換される。具体的にはこの反応は、典型的には、わずかに化学量論的に過剰な(約1.05〜1.10当量)のN-ヨードスクシンイミドを、4-クロロ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの化合物1aと一緒にすることにより実行される。この反応は、好ましくは、光の非存在下、N,N-ジメチルホルムアミドなどの適当な溶媒中において、周囲条件下で実行される。この反応は、実質的に完了するまで継続され、これは約2〜24時間で生じ、4-クロロ-5-ヨード-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの化合物1bが生成される。反応の完了時に、化合物1bは、中和、蒸発、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などを含む、通常の方法により回収されるか、あるいは、精製および/または単離せずに次反応で使用される。
【０１０３】
4-クロロ-5-ヨード-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの化合物1bは、次に、当技術分野において周知の条件を用い、その合成が例えばCarrollら17,18により説明されている、保護された2-メチル置換された糖に連結され、3,5-ジ-O-保護された7-デアザプリン化合物を提供する。例えば、公知の1-O-メチル-3,5-ジ-(O-2,4-ジクロロベンジル)-2-C-メチル-D-リボフラノシドの化合物1cは、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などの無水不活性溶媒に溶解され、その後この溶液は、約0℃へ冷却される。その後、酢酸中の過剰なHBrまたは他の適当な試薬が滴下される。この反応は、典型的には温度約0〜約25℃で、約1〜約4時間か、またはTLCなどの通常の技術により決定される場合実質的に完了するまで、実施される。得られる臭素化された糖混合物(示さず)は、クロマトグラフィー、沈殿、結晶化、濾過などのような標準技術を用い単離および精製される。または、この中間体は、単離され、更に精製されることなく、次工程で使用される。得られる臭素化された糖混合物は、好ましくは無水トルエンと共に同時蒸発され、無水アセトニトリルなどの適当な不活性希釈剤中に溶解され、4-クロロ-5-ヨード-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンのナトリウム塩(示さず)と共に室温で一晩攪拌される。得られる化合物1dである7-(2'-メチル-3',5'-ジ-(O-2,4-ジクロロベンジル)-β-D-リボフラノシル)-4-クロロ-5-ヨードピロロ[2,3-d]ピリミジンは、クロマトグラフィー、沈殿、結晶化、濾過などのような標準の技術を用い単離精製される。または、この中間体は、単離され、および更に精製されずに次工程で使用される。
【０１０４】
4-クロロ-5-ヨード-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンのナトリウム塩は、化合物1bを、油に分散されたNaHと共に、アセトニトリルなどの無水不活性溶媒中に懸濁することにより、不活性大気中で調製される。この反応は、温度約0〜約40℃で、約2〜約24時間実施される。
【０１０５】
化合物1dの3,5-位の2,4-ジクロロベンジル保護基は、ジクロロメタン、クロロホルムなどの、適当な溶媒中で、過剰な三塩化ホウ素との接触などの、通常の条件下で除去され、7-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-4-クロロ-5-ヨードピロロ[2,3-d]ピリミジンの化合物1eを提供する。特にこの反応は好ましくは、温度約0〜約-80℃で、反応が実質的に完了するまで実行され、これは約0.2〜2時間で生じ、化合物1eを生成する。反応の完了時に、化合物1eは、中和、蒸発、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などを含む通常の方法により回収されるか、あるいは、精製および/または単離することなく、次反応で使用される。
【０１０６】
化合物1eの7-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-4-アミノ-5-ヨードピロロ[2,3-d]ピリミジン化合物1への転換は、 例えば、化合物1eを、過剰な液体アンモニアと接触することにより実行される。ひとつの態様において、この反応は、反応が実質的に完了するまで、高圧で約85℃で実行され、これは典型的には約12〜約48時間で生じる。その後化合物1は、クロマトグラフィー、沈殿、結晶化、濾過などの標準技術を使用し、単離・精製される。
【０１０７】
その後化合物1は、本発明の化合物の合成における重要な中間体として使用することができる。Z1およびZ2がCHでありならびにZ3がC=Oであるスキーム2において例示されたひとつの態様において、化合物1のヨード基は、化合物2の2-(カルボン酸エチル)アセチレニル基へ転換される。例示のみを目的として、スキーム2において、W、W1およびXは、ヒドロキシルであり、Yは酸素であり、pは0であり、NとZ4の間の結合は二重結合であり、ならびにR3は水素である。スキーム2において示された反応の一部は、更に以下の実施例において例示されている。
2008531703.tif 000045
【０１０８】
スキーム2において、先に説明された化合物1は、最初に、本明細書に説明した手順を用い、7-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-4-アミノ-5-[(エチル 2-カルボキシル)エチン-1-イル]-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの化合物2へ転換される。ひとつの態様において、化合物2は、本明細書に説明した手順を用い、7-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-4-アミノ-5-[(エチル-2-カルボキシル-1-ハロ)エテン-1-イル]-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの化合物3へ転換される。次に化合物3は、通常の塩基性条件下で環化され、式Iの化合物である9-ハロ-2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オンの化合物4を提供する。
【０１０９】
化合物4のハロ基は、スキーム2に図示されたように、誘導体化され、式Iの化合物である更なる化合物5および6を提供することができる。あるいは、通常の条件下での脱ハロゲン化は、R100＝水素(図示せず)を提供する。この化合物は、7-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-4-アミノ-5-[(エチル 2-カルボキシル)エチン-l-イル]-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの化合物2の通常の水素化によっても調製され、7-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-4-アミノ-5-[(エチル 2-カルボキシル)エテン-1-イル]-ピロロ[2,3-d]ピリミジンを提供し、引き続き先に説明されたように環化することができる。
【０１１０】
別の態様において、化合物2は、本明細書に説明した手順を用い、7-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-4-アミノ-5-[(エチル 2-カルボキシル-1-R100-置換された)エテン-1-イル]-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの化合物7へ誘導体化される。次に化合物7は、本明細書に説明された様式で環化され、化合物8を提供する。化合物8においてR100がヒドロキシルである場合、この化合物は、下記構造のその互変異性体形のひとつのセットを有し、これらは全て、本発明により対象とされる。
2008531703.tif 000046
【０１１１】
前記化合物に加え、水素以外のR1を有する出発材料は、当該技術分野において公知であり、かつ例えば、Carrollらの論文17,18に説明されている。
【０１１２】
式Iの更なる化合物は、下記スキーム3に示されたように調製することができ、ここでは、単に例示目的に、W、W1およびXはヒドロキシルであり、Yは酸素であり、pは0であり、NとZ4の間の結合は二重結合であり、ならびにR1は最初にメチルチオール(-SCH3)である。化合物9および10は、先にスキーム1および2において説明された様式で調製され、ここでは4-クロロ-2-メチルチオ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンが、化合物1aの代わりに使用される。 
2008531703.tif 000047
【０１１３】
具体的には、スキーム3において、2-メチルチオ誘導体の化合物9および10の、対応する2-水素誘導体である化合物11および12への転換は、そこに説明されたように進行する。あるいは、2-メチルチオ誘導体の化合物9および10は、対応する化合物13および14へ転換することができる。化合物13および14は、下記構造のその互変異性体形のひとつのセットを有し、これらは全て、本発明により対象とされる。
2008531703.tif 000048
【０１１４】
下記スキーム4は、ラクタム環上にチオカルボニル基を形成するための合成法を図示している。前述のように、単に例示目的に、W、W1およびXはヒドロキシルであり、Yは酸素であり、pは0であり、NとZ4の間の結合は二重結合であり、ならびにR1は最初にメチルチオール(-SCH3)である。
2008531703.tif 000049
【０１１５】
具体的には、スキーム4において、化合物15は、出発材料が4-クロロ-2-メチルチオ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンである以外は、スキーム1と同様の様式で調製される。化合物15は、先に説明されたように化合物16へ転換され、その後カルボキシルエステルのカルボニル基は、例えば先に説明されたラウェソン試薬などの、通常の方法を用い、対応するチオカルボニル基へ転換され、化合物17を提供する。この化合物は、ここで説明されたように、化合物18、19、20、21、22および23へ転換される。
【０１１６】
下記スキーム5は、ジアゼピン化合物の合成を例示している。
2008531703.tif 000050
【０１１７】
具体的には、スキーム5において、先に説明された化合物15は、通常の条件下で、対応する2,3,5-トリ-O-保護された糖である化合物24へ転換される。次に化合物24は、硝酸および硫酸の組合せとの接触により、5-ニトロ誘導体である化合物25へ転換される。化合物25の化合物26イミンへの転換は、遮蔽されたアルデヒドとの反応により進行する。化合物26のニトロ基の対応するアミンである化合物27への水素化は、通常の水素化条件により進行する。
【０１１８】
ひとつの態様において、化合物27は、先に説明された様式で、クロロアセチルクロライドと反応され、化合物31を提供する。引き続きの環化は、化合物32を提供する。
【０１１９】
別の態様において、化合物27は、スキーム5に示されたように、化合物28へ転換される。引き続きの環化は、化合物30を提供する。
【０１２０】
下記スキーム6は、スキーム4で調製された化合物の更なる修飾を図示している。
2008531703.tif 000051
【０１２１】
スキーム6は、先のスキーム3に説明された合成法に従い、化合物36、37、38および39を提供する。化合物33および34のチオエーテルの対応するエーテルである化合物40および41への転換は、先に説明されたように進行する。
【０１２２】
下記スキーム7は、1または2個のいずれかのアミド結合を含む、7員の環状化合物の合成を図示している。
2008531703.tif 000052
【０１２３】
スキーム7において、化合物43は、通常の条件下で、対応する2,3,5-トリ-O-保護された糖である化合物44へ転換される。次に化合物44は、硝酸および硫酸の組合せとの接触により、5-ニトロ誘導体である化合物45へ転換される。ひとつの態様において、化合物45は、DMAPの存在下で、クロロアセチルクロライドと接触され、化合物46を形成する。化合物46のニトロ基の対応するアミンへの水素化は、通常の水素化条件を介して進行する。塩基の存在下での、化合物46のクロロ官能基の求核置換による中間体である5-アミノ基(図示せず)の環化も、ヒドロキシル保護基を除去し、化合物47を提供する。
【０１２４】
別の態様において、化合物46のニトロ基の対応するアミンへの水素化は、通常の水素化条件を介して進行し、ジアミン48を提供する。その後化合物48は、通常の条件下で、過剰の塩化オキサリルと反応し、化合物49を提供し、これは引き続き保護基を常法で除去し、化合物50を提供する。
【０１２５】
スキーム8は、先に説明された化合物の一部の2-メチルチオ基の修飾を図示しており、先のスキーム3および6の手順に従う。
2008531703.tif 000053
【０１２６】
前述の手順により生成され得る化合物の例は、以下を含む：
2008531703.tif 000054
【０１２７】
下記スキームは、先に説明された方法において使用される糖の調製法を図示している。
2008531703.tif 000055
【０１２８】
PhがフェニルでありおよびXがハロなどの適当な脱離基である先のスキーム9の糖aの形成は、Mandal, S.B.ら、Synth. Commun., 1993, 9, 1239頁に説明されたように達成され、これは市販のD-リボースから出発する。糖bを形成するヒドロキシル基の保護は、Witty, D.R.ら、Tet. Lett, 1990, 31, 4787頁に説明されている。糖cおよびdは、Ning, J.ら、Carbohydr, Res., 2001, 330, 165頁の方法および本明細書に説明された方法を用いて調製される。糖eは、CH3MgBrまたは本明細書に説明されたような他の適当な有機金属によるグリニャール反応の変法(必要なチタン/セリウムは伴わない)を用い、調製される。最後に、引き続きのカップリング反応において使用されるハロゲン化された糖(X=ハロ)が、先に糖bの作製において使用されたものと同じ保護法を使用し調製される。このハロゲン化は、Seela13に説明されている。
【０１２９】
その後、任意の説明されたヌクレオシドは、Greeneら、Protective Groups in Organic Synthesis, Jon Wiley and Sons, 第2版, 1991に教示されているような、当業者に周知の方法により脱保護することができる。
【０１３０】
複素環式塩基へのカップリングに有用な保護された糖を作製する別法は、下記スキーム10に詳述されている。
2008531703.tif 000056
【０１３１】
スキーム10において、化合物gのヒドロキシル基のメチル化は、通常の方法により進行し、化合物hを提供する。化合物hの2、3および5位のヒドロキシル基は、各々2,4-ジクロロベンジル基により保護され、化合物iを提供する。化合物iの2-(2',4'-ジクロロベンジル)基の選択的脱保護は、塩化メチレン、クロロホルムなどの適当な溶媒中の塩化スズとの低温、例えば〜0〜5℃での、反応が完了するまで、例えば24〜72時間の接触を介して進行し、化合物jを提供する。化合物jの2-ヒドロキシル基の酸化は、本明細書に説明されたように進行し、化合物kを提供する。メチル化も、本明細書に説明されたように進行し、化合物1cを提供する。
【０１３２】
別の方法において、2'-OHおよび2'-Hで適宜置換されたヌクレオシドを、出発材料として使用することができる。このヌクレオシドは、購入するか、または標準のカップリング技術を含む任意の公知の手段により調製することができる。このヌクレオシドは、Greeneら、Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 第2版, 1991に教示されているような、当業者に周知の方法により、適当な保護基、好ましくはアシル、置換アルキルまたはシリル基により任意に保護されることができる。
【０１３３】
別の様式で適宜保護されたヌクレオシドの糖の2'位のヒドロキシル基は、次に、相溶性溶媒中で、適当な温度で、適当な酸化剤により酸化され、2'-修飾された(オキソ)糖を生成することができる。可能性のある酸化剤は、例えば、デスマーチンペルヨージナン試薬、DMSO中のAc2O+ DCC、スワーン酸化(DMSO、塩化オキサリル、トリエチルアミン)、ジョーンズ試薬(クロム酸および硫酸の混合物)、コリンズ試薬(ジピリジンCr(VI)酸化物)、コーリー試薬(クロロクロム酸ピリジニウム)、二クロム酸ピリジニウム、二クロム酸(acid dichromate)、過マンガン酸カリウム、MnO2、四酸化ルテニウム、ポリマー上に担持されたクロム酸または過マンガン酸塩などの相間移動触媒、Cl2-ピリジン、H2O2-モリブデン酸アンモニウム、NaBrO2-CAN、HOAc中のNaOCl、亜クロム酸銅、酸化銅、ラネーニッケル、酢酸パラジウム、メールワイン-ポンドルフ-ヴァーレイ試薬(別のケトンとのアルミニウムt-ブトキシド)およびN-ブロモスクシンイミドである。
【０１３４】
グリニャール試薬、有機リチウム、ジアルキル銅リチウムまたはTBAF中のCH3SiMe3などの、有機金属炭素求核試薬の、ケトンとの、非プロトン性溶媒による適温でのカップリングは、アルキル置換されたヌクレオシドを生じる。必要ならば、適当な異性体の単離が行われる。
【０１３５】
引き続き、このヌクレオシドは、Greeneら、Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 第2版, 1991に教示されているような、当業者に周知の方法により脱保護される。
【０１３６】
本発明は、Xが、ハロ、好ましくはフルオロである式I、およびIa〜Icの化合物にも向けられている。これらの化合物の調製は、その後所望の塩基にカップリングされる、所望の2'-フルオロ-2'メチルリボフラノシル誘導体を形成することにより達成される。2'-フルオロ-2'メチルリボフラノシル誘導体調製の詳細は、国際公開公報第2005/003147号に、少なくとも73頁、および76〜79頁に記されている。
【０１３７】
本発明のひとつの態様において、D-エナンチオマーが利用される。しかしL-エナンチオマーも、本明細書において有用であることが企図されている。本発明の化合物に対応するL-エナンチオマーは、出発材料としての対応するL-糖またはヌクレオシドから始まる、前述の同じ一般的方法に従い調製することができる。特定の態様において、2'-C-分枝したリボヌクレオシドが望ましい。
【０１３８】
W、W1またはW2が水素以外である化合物の調製は、プロドラッグ調製の以下の総説において説明された方法を使用し、出発材料として先に調製された化合物を使用し、達成することができる：
1)Cooperwood, J. S.ら、「Nucleoside and Nucleotide Prodrugs」、編集Chu, C. K. Recent Advances in Nucleosides (2002), 92-147
2)Zemlicka, J.ら、Biochimica et Biophysica Acta, (2002), 158(2-3), 276-286
3)Wagner, C.ら、Medicinal Research Reviews, (2002), 20(6), 417-451
4)Meier, C.ら、Synlett, (1998), (3), 233-242。
【０１３９】
例えば、5'-ヒドロキシル基の転換は、D.W. Hutchinson(Ed. Leroy b. Townsend)「The Synthesis, reaction and Properties of Nucleoside Mono-, Di-, and Triphosphates, and Nucleosides with Changes in the Phosphoryl Residue」, Chemistry of Nucleosides and Nucleotides, Plenum Press, (1991) 2に説明された方法を用い調製することができる。
【０１４０】
投与および薬学的組成物
概して、本発明の化合物は、同様の有用性に役立つ作用物質の任意の許容される投与様式により、治療的有効量で投与されると考えられる。本発明の化合物の実際量、すなわち活性成分の量は、治療される疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康状態、使用される化合物の効能、投与経路および形状、ならびに他の要因などの、多くの要因により左右されると考えられる。薬物は、1日1回よりも多く、好ましくは1日1または2回投与することができる。
【０１４１】
本発明の化合物の治療的有効量は、1日にレシピエントの体重1kg当たり約0.01〜50mgの範囲であり；好ましくは、約0.01〜25mg/kg/日、より好ましくは約0.01〜10mg/kg/日、更により好ましくは、約0.01〜5mg/kg/日である。従って、70kgのヒトへの投与は、用量範囲約0.7〜350mg/日が最も好ましいと考えられる。
【０１４２】
概して、本発明の化合物は、以下の経路のいずれかひとつにより、薬学的組成物として投与されるであろう：経口、全身(例えば、経皮、鼻腔内、もしくは坐薬により)、または非経口(例えば、筋肉内、静脈内もしくは皮下)。好ましい投与様式は、苦痛の程度に応じて調製することができる簡便な一日量用法を使用する経口である。組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、半固形物、散剤、徐放製剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアロゾルまたは他の適当な組成物の形をとることができる。本発明の化合物の別の好ましい投与様式は、吸入である。
【０１４３】
製剤の選択は、薬物の投与様式および薬物物質の生体利用性などの様々な要因に応じて決まる。吸入による送達のために、この化合物は、液体溶液、懸濁液、エアロゾル噴射剤または乾燥散剤として製剤化し、ならびに適当な投与用ディスペンサーに装填することができる。いくつかの種類の薬学的吸入装置が存在する−ネブライザー吸入器、定量噴霧式吸入器(MDI)およびドライパウダー吸入器(DPI)。ネブライザー装置は、治療的物質(液体の形状で製剤化されている)を、患者の気道に運搬される霧として噴霧することを生じる高速の空気の流れを作り出す。MDIは典型的には、圧縮ガスと共に包装された製剤である。作動時に、この装置は、圧縮ガスにより、一定量の治療的物質を放出し、その結果この物質の設定量の信頼できる投与法をもたらす。DPIは、治療的物質を、装置により呼吸時に患者の吸気流中に分散され得る自在に流動する散剤の形で投薬する。自在に流動する散剤を実現するために、この治療的物質は、乳糖などの賦形剤と共に製剤化される。一定量の治療的物質が、カプセルの形で貯蔵され、各作動時に投薬される。
【０１４４】
最近、表面積を増加する、すなわち粒径を減少することにより、生体利用性は増加されるという原理に基づき、特に低い生体利用性を示す薬物に関する、薬学的製剤が開発された。例えば、米国特許第4,107,288号は、活性材料が架橋された高分子マトリックス上に支持されている、粒径範囲10〜1,000nmの粒子を有する薬学的製剤を開示している。米国特許第5,145,684号は、薬物物質が、表面修飾剤の存在下でナノ粒子(平均粒度400nm)に粉砕され、その後液体媒体中に分散され、驚くほど高い生体利用性を示す薬学的製剤を生じる、薬学的製剤の製造を記載している。
【０１４５】
これらの組成物は、少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤と組合せた本発明の化合物を含み得る。許容される賦形剤は、無毒の投与助剤であり、本発明の化合物の治療的恩恵に有害に作用しない。このような賦形剤は、一般に当業者に利用可能である、固形、液体、半固形の賦形剤であるか、またはエアロゾル組成物の場合は気体賦形剤であってよい。
【０１４６】
固形の薬学的賦形剤は、デンプン、セルロース、タルク、ブドウ糖、乳糖、ショ糖、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、塩化ナトリウム、ドライスキムミルクなどを含む。液体および半固形の賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール、および石油、動物、植物または合成を起源とするものを含む様々な油、例えばピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などから選択されて良い。注射用液剤に好ましい液体担体は、水、生理食塩水、水性デキストロース、およびグリコールを含む。
【０１４７】
エアロゾル形での本発明の化合物の分散のために、圧縮ガスを使用することができる。この目的に適した不活性ガスは、窒素、二酸化炭素などである。その他の適当な薬学的賦形剤およびそれらの製剤は、「Remington's Pharmaceutical Sciences」、E. W. Martin編集(Mack Publishing Company, 第18版、1990年)に説明されている。
【０１４８】
製剤中の化合物の量は、当業者により使用される全範囲内を変動することができる。典型的にはこの製剤は、質量％(wt％)ベースで、全製剤を基に本発明の化合物約0.01〜99.99wt％を、1種または複数の適当な薬学的賦形剤とバランスをとりながら、含有するであろう。好ましくはこの化合物は、約1〜80wt％のレベルで存在する。
【０１４９】
加えて本発明は、RNA-依存型RNAウイルスに対する、特にHCVに対する別の活性物質の治療的有効量と組合せた、治療的有効量の本発明の化合物を含む薬学的組成物に向けられている。HCVに対し活性のある作用物質は、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、チモシンα-1、HCV NS3セリンプロテアーゼのインヒビター、またはイノシン一リン酸脱水素酵素のインヒビター、インターフェロン-α、ペグ化されたインターフェロン-α(ペグインターフェロン-α)、インターフェロン-αとリバビリンの組合せ、ペグインターフェロン-αとリバビリンの組合せ、インターフェロン-αとレボビリンの組合せ、およびペグインターフェロン-αとレボビリンの組合せを含むが、これらに限定されるものではない。インターフェロン-αは、組換えインターフェロン-α2a(例えば、Hoffman-LaRoche, Nutley, NJから入手可能な、ROFERONインターフェロン)、インターフェロン-α2b(Schering Corp., Kenilworth, New Jersey, USAから入手可能な、Intron-Aインターフェロン)、コンセンサスインターフェロン、および精製されたインターフェロン-α製品を含むが、これらに限定されるものではない。リバビリンおよびそのHCVに対する活性の考察については、J.O. SaundersおよびS.A. Raybuck「Inosine Monophosphate Dehydrogenase: Consideration of Structure, Kinetics and Therapeutic Potential」、Ann. Rep. Med. Chem., 35:201-210 (2000)を参照のこと。
【０１５０】
実施例
本出願を通じ、更に下記実施例において、以下の略号は、下記の意味を有する。略号が定義されていない場合は、用語はそれらの一般に許容される意味を有する。
Ac2O＝無水酢酸
ACN＝アセトニトリル
atm＝大気
bs＝広幅一重線
CAN＝硝酸セリウムアンモニウム
cm＝センチメーター
d＝二重線
dd＝二重の二重線
DCC＝ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM＝ジクロロメタン
DMEM＝ダルベッコ最小イーグル培地
DMAP＝ジメチルアミノピリジン
DMF＝ジメチルホルムアミド
DMSO＝ジメチルスルホキシド
DTT＝ジチオトレイトール
EDTA＝エチレンジアミン四酢酸
g＝グラム
HCV＝C型肝炎ウイルス
Hz＝ヘルツ
IPTG＝イソプロピル-β-D-1-チオガラクトピラノシド
IU＝国際単位
m＝多重線
MCPBA＝メタ-クロロ過安息香酸
min＝分
M＝モル
mg＝ミリグラム
mL＝ミリリットル
mM＝ミリモル濃度
mmol＝ミリモル
MS＝質量スペクトル
m/z＝質量電荷比
ng＝ナノグラム
nm＝ナノメータ
nM＝ナノモル濃度
N＝正常(Normal)
NMR＝核磁気共鳴
NTP＝ヌクレオチド三リン酸
HATU＝O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸
RP-HPLC＝逆相高速液体クロマトグラフィー
HPLC＝高速液体クロマトグラフィー
LC/MS＝液体クロマトグラフィー/質量分析
s＝一重線
t＝三重線
TEA＝トリエチルアミン
TFA＝トリフルオロ酢酸
THF＝テトラヒドロフラン
TLC＝薄層クロマトグラフィー
Tm＝融点
TMS＝トリメチルシリル
UTP＝ウリジン三リン酸
μL＝マイクロリットル
μg＝マイクログラム
μM＝マイクロモル濃度
v/v＝容量/容量
wt%＝質量％
【０１５１】
加えて、全ての反応温度は、特に記されない限りは摂氏で報告されている。
【０１５２】
本出願を通じて以下または他所の実施例において、請求された化合物は、以下の番号付けシステムを使用する：
2008531703.tif 000057
【０１５３】
実施例1
2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン(化合物 301)の調製
2008531703.tif 000058
工程1：
4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン10.75g(70mmol)およびN-ヨードスクシンイミド(16.8g, 75mmol)を、無水DMF 400mLに溶解し、暗所に周囲温度で一晩放置した。溶媒は、蒸発させた。黄色残渣を、温10％Na2SO3溶液中に懸濁し、濾過し、温水で2回洗浄し、エタノールから結晶化し、標題化合物を帯黄白色結晶として14.6g(74.6％)得た。母液を、1/3の容量に蒸発させ、再度エタノールから結晶化し、目標産物2.47g(12.3％)を得た。総収率は、100％に近い。
2008531703.tif 000059
【０１５４】
工程2：
先に説明されたように得られた塩基(11.2g, 40mmol)を、CH3CN 500mLに懸濁し、NaH(1.6g, 40mmol, 油分中60％)を添加し、この反応混合物を、NaHが溶解するまで(約2時間)、室温で攪拌した。1-O-メチル-2-メチル-3,5-ビス-O-(2,4-ジクロロベンジル)-β-D-リボフラノース(10g, 20mmol)を、DCM 500mLに溶解し、氷/水浴中で4℃に冷却した。この溶液を通し、HBr(気体)を約30分間泡立てた。反応は、TLCによりモニタリングし、出発糖(エーテル/ヘキサン1:9v/v)が消失するまで実施した。反応完了時に、溶媒を20℃を超えない温度で蒸発させ、超真空(deep vacuum)中に20分間維持し、微量のHBrを除去した。この塩基のNa-塩の溶液を迅速に濾過し、濾液を糖成分に添加した。この反応液を周囲温度で一晩維持し、0.1N H2SO4で中和し、蒸発させた。残渣を、酢酸エチル700mLおよび水700mLの間で分配した。有機画分を、水(150mL)、ブライン(150mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、蒸発させ、半結晶性混合物を得た。トルエン(500mL)を添加し、未反応の複素環式塩基2.5g(25％)の明黄褐色沈殿を形成した。濾液を、容積50mLまで濃縮し、シリカゲルを伴うガラスフィルター(10×10cm)上に負荷した。フィルターを、トルエン中の10％酢酸エチルで洗浄し、500mL画分を収集した。画分2-4は、目標化合物を含有し；画分6-7は、複素環式塩基を含有した。
【０１５５】
画分2〜4を蒸発させ、エーテルを無色の油状物へ添加し、この混合物を5分間音波処理した。帯黄白色沈殿が形成され、7.4g(50％)得、母液は蒸発させ、説明された手順を反復し、標題ヌクレオシド0.7g以上を得た。総収量は、8.1g(54.4％)であった。
2008531703.tif 000060
回収された塩基(総量)：帯黄白色結晶として4g；
Tm 228-230℃
【０１５６】
工程3：
DCM(200mL)中の前工程から得た化合物(8g, 10.7mmol)の溶液へ、-78℃で、三塩化ホウ素(DCM中1M, 88mL, 88mmol)を滴下した。この混合物を、-78℃で2.5時間、更に-20℃で一晩攪拌した。この反応を、MeOH/DCM(90mL, 1:1)の添加により停止し、得られる混合物を-20℃で30分間攪拌し、その後同じ温度のアンモニア水溶液により中和した。固形物を濾過し、メタノール/DCM(250mL, 1:1)で洗浄した。濾液を、シリカゲル50mLと一緒にし、蒸発乾固した。乾燥シリカを、シリカゲルを伴うガラスフィルター(10×10cm)に負荷した。このフィルターを、酢酸エチルで洗浄し、500mL画分を収集した。画分2-4は、目標化合物を含んだ。溶媒を蒸発させ、残渣を、アセトン/ヘキサンで結晶化し、標題ヌクレオシド3.3g(72％)を得た。
2008531703.tif 000061
【０１５７】
工程4：
先のように調製したヌクレオシド(1.5g, 3.5mmol)を、金属製の加圧容器内で、液体アンモニアで85℃で24時間処理した。アンモニアの蒸発後、残渣を、メタノールに溶解し、シリカゲル(約20mL)と同時蒸発した。生成物を保有するシリカゲルを、アセトン中のシリカゲルを伴うカラム(5×10cm)上に置き、50mL画分を収集した。画分2-8は、標題化合物を含有した。アセトンは蒸発させ、残渣は、メタノール/アセトニトリルから結晶化し、目標ヌクレオシド1.2g(84％)を得た。
Tm 220〜222℃(分解)；
2008531703.tif 000062
【０１５８】
工程5：
実施例1工程4から得た生成物(500mg, 1.232mmol)の溶液へ、CuI(46.8mg, 0.246mmol)、TEA(0.343mL, 2.464mmol)およびDMF 35mLを添加した。この混合物を、アルゴンにより音波処理しながら2〜3分間脱気し、Pd(PPh3)4(142mg, 0.123mmol)を添加し、反応混合物を55℃で20分間加熱した。20分後、反応混合物へエチルプロピオラート(0.5mL, 4.9mL)を20分毎に、全ての出発材料が消費されるまで添加し、これはLC/MSによりモニタリングした。粗反応混合物を濃縮し、シリカゲル上で、溶離液としてメタノール/塩化メチレン(1:20)で精製し、目標化合物600mgを得た。
2008531703.tif 000063
【０１５９】
工程6：
エタノール20mL中の実施例1工程5の生成物(35mg, 0.093mmol)の溶液へ、炭素上に担持された10％パラジウム(20mg)を添加した。反応容器を、H2ガスでフラッシュし、バルーンにより1atmのH2を、全ての出発材料が消費されるまで維持し、これはTLC(24時間)により決定した。パラジウム触媒を濾過し、濾液を濃縮し、実施例1工程7において直接使用した。
【０１６０】
工程7：
実施例1工程6からの粗材料(35mg, 0.093mmol)に、0.1M NaOEt(20mL)を添加し、この反応液を、1時間還流加熱した。反応液を酢酸で中和し、真空で濃縮し、Phenomenex-C18逆相HPLC上で、0〜60％B勾配により20分かけて10mL/分で精製した(緩衝液A＝H2O, 緩衝液B＝アセトニトリル)。
2008531703.tif 000064
【０１６１】
実施例2
2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6,8,9-テトラヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン(化合物302)の調製
2008531703.tif 000065
エタノール(20mL)中の実施例1の標題生成物(10mg, 0.030mmol)の溶液へ、PtO2 1〜2mgを添加した。反応容器に、H2ガスをフラッシュし、バルーンにより1atmのH2を24時間維持した。白金触媒を濾過し、濾液を濃縮し、粗生成物を、シリカゲル上溶離液としてメタノール/塩化メチレン(1:20)で精製し、標題化合物4.0mgを得た。
2008531703.tif 000066
【０１６２】
実施例3
2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-6,7-ジヒドロ-2H-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン(化合物303)の調製
2008531703.tif 000067
工程1：
実施例1工程4から得た生成物(200mg, 0.492mmol)の溶液へ、CuI(36.5mg, 0.192mmol)、TEA(0.064mL, 0.46mmol)、DMF 3.2mLおよびTHF 9.6mLを添加した。この混合物を、アルゴン下で2〜3分間の音波処理により脱気し、Pd(PPh3)4(56mg, 0.048mmol)およびプロピンジエチルアセタール0.4mL(2.83mmol)を反応混合物へ添加し、これを室温で一晩攪拌した。翌朝、更にプロピンジエチルアセタール0.4mLを添加し、反応液を室温で更に24時間攪拌した。粗反応混合物を濃縮し、シリカゲル上溶離液としてメタノール/塩化メチレン(1:4)で精製し、200mgを得た。
2008531703.tif 000068
【０１６３】
工程2：
ACN/H2O(1:1)20mL中の実施例3工程1から得た生成物(50mg, 0.123mmol)の溶液へ、リンドラー触媒(2〜3mg)を添加した。容器に、H2ガスをフラッシュし、バルーンにより1atmのH2で維持した。反応液は、出発材料が全て消費されるまで室温で撹拌し、これはTLCにより決定した。この触媒を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、酢酸(1mL)に溶解し、室温で15分間攪拌し、アルデヒドを遊離した。この材料をその後真空で濃縮し、MgSO4(160mg, 1.33mmol)、THF中1M NaCNBH3 (0.025mL, 0.025mmol)を添加し、この混合物を55℃で15分間加熱した。MgSO4を濾過し、濾液を濃縮し、Phenomenex-C18逆相HPLC上で、0〜40％B勾配により30分間かけて10mL/分で精製した(緩衝液A＝H2O、緩衝液B＝アセトニトリル)。
2008531703.tif 000069
【０１６４】
実施例4
2008531703.tif 000070
2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-6,9-ジヒドロ-2H-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン(化合物304)の調製
エタノール(10mL)中の実施例3工程1から得た生成物(50mg, 0.123mmol)の溶液へ、PtO2(2〜3mg)を添加した。この容器に、H2ガスをフラッシュし、バルーンにより1atmのH2で2時間維持した。この触媒を濾過し、濾液を濃縮し、生成物を、Phenomenex-C18逆相HPLC上で、0〜80％B勾配により30分間かけて10mL/分で精製した(緩衝液A＝H2O、緩衝液B＝アセトニトリル)。適当な画分を濃縮し、70％TFA-水混合液2mL中に溶解し、0℃で20分間攪拌し、アルデヒドを遊離した。粗生成物を濃縮し、アセトニトリル(30mL)に溶解し、55℃で2時間加熱した。反応混合物を濃縮し、Phenomenex-C18逆相HPLC上で、0〜60％B勾配により30分間かけて10mL/分で精製した(緩衝液A＝H2O、緩衝液B＝アセトニトリル)。
2008531703.tif 000071
【０１６５】
実施例5
2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-2H-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン(化合物305)の調製
2008531703.tif 000072
工程1：
N-トリフルオロアセチルプロパルギルアミンを、Tetrahedron Lett. 1988, Vol. 29, No.41 pp. 5221-5224に説明されたように合成した。
【０１６６】
工程2：
DMF(1.7mL)およびTHF(5mL)中の実施例1工程3から得た生成物(125mg, 0.294mmol)の溶液へ、CuI(4.4mg, 0.0231mmol)およびTEA(0.25mL, 1.46mmol)を添加した。この混合物を、アルゴン下2〜3分間の音波処理により脱気し、引き続きPd(PPh3)2Cl2(4.4mg, 0.00627mmol)およびn-トリフルオロアセチルプロパギルアミン0.6mL(6.86mmol)を添加した。この反応液を、室温で一晩攪拌した。翌日、反応混合物を濃縮し、Phenomenex-C18逆相HPLC上で、0〜80％B勾配により30分間かけて10mL/分で精製し(緩衝液A＝H2O、緩衝液B＝アセトニトリル)、100mgを得た。
MS (M+1): 449.09。
【０１６７】
工程3：
THF(10mL)中の実施例5工程2から得た生成物(30mg, 0.0668)の溶液へ、1〜2mg PtO2を添加した。この容器を、H2ガスでフラッシュし、バルーンにより1atmのH2で室温で1時間維持した。触媒を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、濃アンモニア(3mL)中に溶解し、室温で1時間攪拌し、濃縮した。残渣をピリジン(5mL)で3回、引き続きトルエン(5mL)で2回同時蒸発させ、分子篩の存在下でアセトニトリル中に溶解した。TEA(30μl)を添加し、この反応液を75℃で3時間加熱した。分子篩を濾過し、濾液を濃縮し、Phenomenex-C18逆相HPLC上で、0〜40％B勾配により30分間かけて10mL/分で精製し(緩衝液A＝H2O、緩衝液B＝アセトニトリル)、8mgを得た。
2008531703.tif 000073
【０１６８】
実施例6
9-アミノ-2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン(化合物306)の調製
2008531703.tif 000074
実施例1工程5から得た生成物(100mg, 0.266mmol)へ、液体アンモニア(3mL)を添加し、これをオートクレーブボンベ中で密封し、85℃で1時間加熱した。アンモニアを蒸発させ、残渣を0.5M NaOEt(8.4mL)に溶解し、85℃で一晩加熱した。反応混合物を濃縮し、Phenomenex-C18逆相HPLC上で、0〜35％B勾配により30分間かけて10mL/分(緩衝液A＝H2O、緩衝液B＝アセトニトリル)で精製し、22mgを得た。
2008531703.tif 000075
【０１６９】
実施例7
2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-9-メチルアミノ-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン(化合物307)の調製
2008531703.tif 000076
メチルアミン(9mL, THF中1M)中の実施例1工程5で得た生成物(225mg, 0.598mmol)を、オートクレーブボンベ(autoclave bomb)中に密封し、80℃で1時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を0.5M NaOEt 11.6mL中に溶解し、80℃で1時間加熱した。反応混合物を濃縮し、Phenomenex-C18逆相HPLC上で、0〜40％B勾配により20分間かけて10mL/分で精製し(緩衝液A＝H2O、緩衝液B＝アセトニトリル)、110mgを得た。
2008531703.tif 000077
【０１７０】
生物学的実施例
実施例1. 抗-C型肝炎活性
化合物は、HCVポリメラーゼの阻害、複製サイクルに必要な他の酵素の阻害、または他の経路により、抗-C型肝炎活性を示すことができる。これらの活性を評価するために、多くのアッセイが公表されている。培養物中のHCVウイルスの正味の増加を評価する一般的方法は、Milesらの米国特許第5,738,985号に開示されている。インビトロアッセイは、Ferrariら、Jnl. of Vir., 73:1649-1654, 1999；Ishiiら、Hepatology, 29:1227-1235, 1999；Lohmannら、Jnl of Bio. Chem., 274:10807-10815, 1999；および、Yamashitaら、Jnl. of Bio. Chem., 273:15479-15486, 1998において報告されている。
【０１７１】
1996年9月27日に、発明者C. HagedornおよびA. Reinoldusを挙げてEmory Universityにより出願された国際公開公報第97/12033号は、1995年9月に出願された米国特許仮出願第60/004,383号の優先権を請求するものであるが、これは、本明細書に説明された化合物の活性を評価するために使用することができるHCVポリメラーゼアッセイを開示している。別のHCVポリメラーゼアッセイは、Bartholomeuszらにより報告された、クローニングされたHCV非-構造タンパク質を使用する、C型肝炎ウイルス(HCV)RNAポリメラーゼアッセイ(Antiviral Therapy, 1996:l(Supp 4) 18-24)である。
【０１７２】
HCV薬物からのキナーゼ活性の低下を測定するスクリーニングは、Katzeらの米国特許第6,030,785号、Delvecchioの米国特許第6,228,576号、およびJubinらの米国特許第5,759,795号に開示されている。提唱されたHCV薬物のプロテアーゼ阻害活性を測定するスクリーニングは、Suらの米国特許第5,861,267号、De Francescoらの米国特許第5,739,002号、およびHoughtonらの米国特許第5,597,691号に開示されている。
【０１７３】
実施例2. レプリコンアッセイ
細胞株ET(Huh-lucubineo-ET)を、HCV RNA依存型RNAポリメラーゼを阻害する化合物のスクリーニングに使用した。ET細胞株は、I389luc-ubi-neo/NS3-3'/ETを保持するRNA転写産物により、安定して形質移入され；ホタルのルシフェラーゼ-ユビキチン-ネオマイシンリン酸基転移酵素融合タンパク質および脳心筋炎ウイルス-リボソーム内部侵入部位(EMCV-IRES)を伴うレプリコンは、細胞培養適応変異(E1202G；T1280I；K1846T)を含むNS3-5Bポリプロテインを駆動した(Kriegerら, 2001および未発表)。ET細胞は、10％ウシ胎仔血清、2mMグルタミン、ペニシリン(100IU/mL)/ストレプトマイシン(100μg/mL)、1×非必須アミノ酸、および250μg/mL G418(「Geneticin」)を補充したDMEMにおいて増殖した。これらは全て、Life Technologies(Bethesda, MD)から入手可能であった。これらの細胞を、96ウェルプレートに0.5〜1.0×104個細胞/ウェルで播種し、24時間インキュベーションし、その後被験化合物を添加した。これらの化合物を、細胞へ添加し、最終濃度0.1nM〜50μm、および最終DMSO濃度0.5％を実現した。ルシフェラーゼ活性を、溶解緩衝液および基質(カタログ番号Glo-溶解緩衝液E2661およびBright-GloルシフェラーゼシステムE2620、Promega, Madison, WI)の添加後、48〜72時間測定した。細胞は、アッセイ時には過集密とならないようにしなければならない。複製データの阻害率を、化合物非含有対照に対してプロットした。同じ条件下で、これらの化合物の細胞毒性を、細胞増殖試薬WST-1(Roche, Germany)を用いて決定した。抗ウイルス活性を示すが、有意な細胞毒性を示さない化合物を選択し、IC50およびTC50を決定した。 これらの決定のためには、各化合物について10点の2倍連続希釈を使用し、これは1000倍の濃度範囲に及んだ。IC50およびTC50値を、下記式への各濃度での阻害率(％)の合致により計算した。
阻害率(％)＝100％/[(IC50/[I])b + 1 ]  
ここで、bはヒル係数である。
【０１７４】
実施例3. 組換えHCV-NS5bのクローニングおよび発現
NS5bタンパク質のコード配列を、Lohmann, V.ら((1999) Science 285, 110-113)に説明されているように、以下のプライマーを使用し、pFKI389luc/NS3-3'/ETからのPCRによりクローニングした。
【０１７５】
クローニング断片は、C末端の21個のアミノ酸残基を失っていた。クローニング断片は、タンパク質のカルボキシ末端に、エピトープタグ(His)6を提供する、IPTGで誘導可能な発現プラスミドに挿入される。
【０１７６】
クローニング断片は、C末端の21個のアミノ酸残基を失っていた。クローニング断片は、タンパク質のカルボキシ末端に、エピトープタグ(His)6を提供する、IPTGで誘導可能な発現プラスミドに挿入される。
【０１７７】
この組換え酵素を、XL-1細胞において発現し、発現の誘導後、このタンパク質を、ニッケル-NTAカラム上でアフィニティークロマトグラフィーを用い、精製した。貯蔵条件は、10mM トリス-HCl(pH7.5)、50mM NaCl、0.1mM EDTA、1mM DTT、20％グリセロール中で-20℃である。
【０１７８】
実施例4. HCV-NS5b酵素アッセイ
ポリメラーゼ活性を、HCVゲノムの一部を含む、ビオチン化されたヘテロポリマー鋳型を使用し、RNA産物への放射標識したUTPの組込みを測定することにより、アッセイした。典型的には、このアッセイ混合物(34μL)は、10mM トリス-HCl(pH7.5)、5mM MgCl2、0.2mM EDTA、10mM KCl、1単位/μL RNAsin、1mM DTT、10μMの[3H]-UTPを含む各NTP、および10ng/μLビオチン化されたヘテロポリマー鋳型を含む。2μl中に20×の被験化合物を100％DMSO溶液として添加し、最終DMSO濃度5％を実現した。IC50決定のためには、10点の用量反応を使用した。これらの化合物を、2倍で連続希釈し、その結果1000倍の範囲を対象とした。典型的にはIC50に関して、化合物は、その効力に応じ、50uMまたは2μMから出発して試験した。反応は、4μl中の10×のNS5Bの添加により開始し、37℃で2時間インキュベーションした。100mM EDTAの8μLにより、反応を停止し、反応混合物(30μL)を、ストレプトアビジンでコートされたシンチレーション近接マイクロタイタープレート(FlashPlates)に移し、4℃で一晩インキュベーションした、放射活性の取込みは、シンチレーションカウンティング(cpm)により決定した。特定の濃度での阻害率(％)を、下記式を用いて決定した。
阻害率(％)＝100-[100*(インヒビター含有のcpm−bg)/(インヒビター非含有のcpm−bg)]  
ここで、bgは酵素を含まないバックグランドである。
【０１７９】
本発明のプロドラッグ化合物または本発明のその代謝産物は、前述のアッセイで試験された際に活性であることが見いだされているかまたは企図されている。
【０１８０】
製剤実施例
以下は、式Iの化合物を含有する代表的な薬学的製剤である。
【０１８１】
製剤実施例1
錠剤製剤
下記成分を、密に混合し、圧縮し、1個の分割錠とした。
2008531703.tif 000078
【０１８２】
製剤実施例2
カプセル製剤
下記成分を、密に混合し、ハードシェルゼラチンカプセルに充填した。
2008531703.tif 000079
【０１８３】
製剤実施例3
懸濁液製剤
下記成分を混合し、経口投与用懸濁剤を形成した。
2008531703.tif 000080
【０１８４】
製剤実施例4
注射用製剤
下記成分を混合し、注射用製剤を形成する。
2008531703.tif 000081
【０１８５】
製剤実施例5
坐薬製剤
総質量2.5gの坐剤を、本発明の化合物を、Witepsol(登録商標)H-15(植物性飽和脂肪酸のトリグリセリド；Riches-Nelson, Inc., New York)と混合することにより調製し、これは下記の組成を有する。
2008531703.tif 000082
【国際調査報告】
2008531703.tif 000101
2008531703.tif 000102
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