(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される塩（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、ｍおよびｎは、本明細書で定義したとおりである）を提供する。本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法、および哺乳動物における関節リウマチのような炎症性疾患を治療する方法であって該哺乳動物に式（Ｉ）で示される化合物の治療上有効量を投与することを含む方法を提供する。2008540656.tif 000069
2008540656.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008540656.tif 000067
［式中、
Ｒ1は、Ｃ3-10シクロアルキル、アリール、３〜１０員シクロヘテロアルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、各々、ａ）ハロゲン、ｂ）ＣＮ、ｃ）ＮＯ2、ｄ）Ｎ3、ｅ）ＯＲ9、ｆ）ＮＲ10Ｒ11、ｇ）オキソ、ｈ）チオキソ、ｉ）Ｓ(Ｏ)pＲ9、ｊ）ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、ｋ）Ｃ(Ｏ)Ｒ9、ｌ）Ｃ(Ｏ)ＯＲ9、ｍ）Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、ｎ）Ｓｉ(Ｃ1-6アルキル)3、ｏ）Ｃ1-6アルキル、ｐ）Ｃ2-6アルケニル、ｑ）Ｃ2-6アルキニル、ｒ）Ｃ1-6アルコキシ、ｓ）Ｃ1-6アルキルチオ、ｔ）Ｃ1-6ハロアルキル、ｕ）Ｃ3-10シクロアルキル、ｖ）アリール、ｗ）３〜１０員シクロヘテロアルキル、およびｘ）ヘテロアリールからなる群から選択される１〜４個の基によって置換されていてもよく、ここで、ｏ）〜ｘ）のいずれかは１〜４個のＲ12基で置換されていてもよく；
Ｒ2は、ａ）Ｈ、ｂ）ハロゲン、ｃ）ＣＮ、ｄ）ＮＯ2、ｅ）ＯＲ9、ｆ）ＮＲ10Ｒ11、ｇ）Ｓ(Ｏ)pＲ9、ｈ）ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、ｉ）Ｃ(Ｏ)Ｒ9、ｊ）Ｃ(Ｏ)ＯＲ9、ｋ）Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、ｌ）Ｃ1-6アルキル、ｍ）Ｃ2-6アルケニル、ｎ）Ｃ2-6アルキニル、ｏ）Ｃ1-6アルコキシ、ｐ）Ｃ1-6アルキルチオ、ｑ）Ｃ3-10シクロアルキル、ｒ）アリール、ｓ）３〜１０員シクロヘテロアルキル、およびｔ）ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、ｌ）〜ｔ）のいずれかは１〜４個のＲ12基で置換されていてもよく；
Ｒ3は、ａ）Ｈ、ｂ）ハロゲン、ｃ）ＣＮ、ｄ）ＮＯ2、ｅ）ＯＲ9、ｆ）ＮＲ10Ｒ11、ｇ）Ｓ(Ｏ)pＲ9、ｈ）ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、ｉ）Ｃ(Ｏ)Ｒ9、ｊ）Ｃ(Ｏ)ＯＲ9、ｋ）Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、ｌ）Ｃ1-6アルキル、ｍ）Ｃ2-6アルケニル、ｎ）Ｃ2-6アルキニル、ｏ）Ｃ1-6アルコキシ、ｐ）Ｃ1-6アルキルチオ、ｑ）Ｃ1-6ハロアルキル、ｒ）Ｃ3-10シクロアルキル、ｓ）アリール、ｔ）３〜１０員シクロヘテロアルキル、およびｕ）ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、ｌ）〜ｕ）のいずれかは１〜４個のＲ12基で置換されていてもよく；
Ｒ4は、Ｃ3-10シクロアルキル、アリール、３〜１０員シクロヘテロアルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、各々、ａ）ハロゲン、ｂ）ＣＮ、ｃ）ＮＯ2、ｄ）ＯＲ9、ｅ）ＮＲ10Ｒ11、ｆ）オキソ、ｇ）チオキソ、ｈ）Ｓ(Ｏ)pＲ9、ｉ）ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、ｊ）Ｃ(Ｏ)Ｒ9、ｋ）Ｃ(Ｏ)ＯＲ9、ｌ）Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、ｍ）Ｓｉ(Ｃ1-6アルキル)３、ｎ）Ｃ1-6アルキル、ｏ）Ｃ2-6アルケニル、ｐ）Ｃ2-6アルキニル、ｑ）Ｃ1-6アルコキシ、ｒ）Ｃ1-6アルキルチオ、ｓ）Ｃ1-6ハロアルキル、ｔ）Ｃ3-10シクロアルキル、ｕ）アリール、ｖ）３〜１０員シクロヘテロアルキル、およびｗ）ヘテロアリールからなる群から選択される１〜４個の基によって置換されていてもよい、ここで、ｎ）〜ｗ）のいずれかは１〜４個のＲ12基で置換されていてもよく；
別法として、Ｒ4は、１〜４個のＲ12基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、ＯＲ9、ＮＲ10Ｒ11、Ｃ(Ｏ)ＯＲ9、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、Ｓ(Ｏ)pＲ9、およびＮ3からなる群から選択され；
Ｒ5およびＲ6は、存在ごとに独立して、ａ）Ｈ、ｂ）Ｃ(Ｏ)Ｒ9、ｃ）Ｃ(Ｏ)ＯＲ9、ｄ）Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、ｅ）Ｃ1-6アルキル、ｆ）Ｃ2-6アルケニル、ｇ）Ｃ2-6アルキニル、ｈ）Ｃ1-6ハロアルキル、ｉ）Ｃ3-10シクロアルキル、ｊ）アリール、ｋ）３〜１０員シクロヘテロアルキル、およびｌ）ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、ｅ）〜ｌ）のいずれかは１〜４個のＲ12基で置換されていてもよく；
Ｒ7およびＲ8は、存在ごとに独立して、ａ）Ｈ、ｂ）ハロゲン、ｃ）ＯＲ9、ｄ）ＮＲ10Ｒ11、ｅ）Ｃ1-6アルキル、ｆ）Ｃ2-6アルケニル、ｇ）Ｃ2-6アルキニル、ｈ）Ｃ1-6ハロアルキル、およびｉ）アリールからなる群から選択され；
別法として、いずれか２個のＲ7またはＲ8基およびそれらが結合している炭素は、カルボニル基を形成してもよく；
Ｒ9は、存在ごとに、ａ）Ｈ、ｂ）Ｃ(Ｏ)Ｒ13、ｃ）Ｃ(Ｏ)ＯＲ13、ｄ）Ｃ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、ｅ）Ｃ1-6アルキル、ｆ）Ｃ2-6アルケニル、ｇ）Ｃ2-6アルキニル、ｈ）Ｃ1-6ハロアルキル、ｉ）Ｃ3-10シクロアルキル、ｊ）アリール、ｋ）３〜１０員シクロヘテロアルキル、およびｌ）ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、ｅ）〜ｌ）のいずれかは１〜４個のＲ15基で置換されていてもよく；
Ｒ10およびＲ11は、存在ごとに独立して、ａ）Ｈ、ｂ）ＯＲ13、ｃ）ＳＯ2Ｒ13、ｄ）Ｃ(Ｏ)Ｒ13、ｅ）Ｃ(Ｏ)ＯＲ13、ｆ）Ｃ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、ｇ）Ｃ1-6アルキル、ｈ）Ｃ2-6アルケニル、ｉ）Ｃ2-6アルキニル、ｋ）Ｃ1-6ハロアルキル、ｌ）Ｃ3-10シクロアルキル、ｍ）アリール、ｎ）３〜１０員シクロヘテロアルキル、およびｏ）ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、ｇ）〜ｏ）のいずれかは１〜４個のＲ15基で置換されていてもよく；
Ｒ12は、存在ごとに独立して、ａ）ハロゲン、ｂ）ＣＮ、ｃ）ＮＯ2、ｄ）Ｎ3、ｅ）ＯＲ9、ｆ）ＮＲ10Ｒ11、ｇ）オキソ、ｈ）チオキソ、ｉ）Ｓ(Ｏ)pＲ9、ｊ）ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、ｋ）Ｃ(Ｏ)Ｒ9、ｌ）Ｃ(Ｏ)ＯＲ9、ｍ）Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、ｎ）Ｓｉ(Ｃ1-6アルキル)3、ｏ）Ｃ1-6アルキル、ｐ）Ｃ2-6アルケニル、ｑ）Ｃ2-6アルキニル、ｒ）Ｃ1-6アルコキシ、ｓ）Ｃ1-6アルキルチオ、ｔ）Ｃ1-6ハロアルキル、ｕ）Ｃ3-10シクロアルキル、ｖ）アリール、ｗ）３〜１０員シクロヘテロアルキル、およびｘ）ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、ｏ）〜ｘ）のいずれかは１〜４個のＲ15基で置換されていてもよく；
Ｒ13およびＲ14は、存在ごとに独立して、ａ）Ｈ、ｂ）Ｃ1-6アルキル、ｃ）Ｃ2-6アルケニル、ｄ）Ｃ2-6アルキニル、ｅ）Ｃ1-6ハロアルキル、ｆ）Ｃ3-10シクロアルキル、ｇ）アリール、ｈ）３〜１０員シクロヘテロアルキル、およびｉ）ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、ｂ）〜ｊ）のいずれかは１〜４個のＲ15基で置換されていてもよく；
Ｒ15は、存在ごとに独立して、ａ）ハロゲン、ｂ）ＣＮ、ｃ）ＮＯ2、ｄ）Ｎ3、ｅ）ＯＨ、ｆ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、ｇ）ＮＨ2、ｈ）ＮＨ(Ｃ1-6アルキル）、ｉ）Ｎ(Ｃ1-6アルキル)2、ｊ）ＮＨ(アリール）、ｋ）ＮＨ(シクロアルキル）、ｌ）ＮＨ(ヘテロアリール)、ｍ）ＮＨ(シクロヘテロアルキル)、ｎ）オキソ、ｏ）チオキソ、ｐ）ＳＨ、ｑ）Ｓ(Ｏ)p−Ｃ1-6アルキル、ｒ）Ｃ(Ｏ)−Ｃ1-6アルキル、ｓ）Ｃ(Ｏ)ＯＨ、ｔ）Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ1-6アルキル、ｕ）Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、ｖ）Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ1-6アルキル、ｗ）Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ1-6アルキル)2、ｘ）Ｃ1-6アルキル、ｙ）Ｃ2-6アルケニル、ｚ）Ｃ2-6アルキニル、ａａ）Ｃ1-6アルコキシ、ｂｂ）Ｃ1-6アルキルチオ、ｃｃ）Ｃ1-6ハロアルキル、ｄｄ）Ｃ3-10シクロアルキル、ｅｅ）アリール、ｆｆ）３〜１０員シクロヘテロアルキル、およびｇｇ）ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、いずれものＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、アリール、３〜１０員シクロヘテロアルキル、またはヘテロアリールは、別の基の一部としてだけ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-6アルキル、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1-6アルキル）、Ｎ(Ｃ1-6アルキル)2、ＮＨ(アリール）、ＮＨ(シクロアルキル）、ＮＨ(ヘテロアリール)、ＮＨ(シクロヘテロアルキル)、オキソ、チオキソ、ＳＨ、Ｓ(Ｏ)p−Ｃ1-6アルキル、Ｃ(Ｏ)−Ｃ1-6アルキル、Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ1-6アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ1-6アルキル)2、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、アリール、３〜１０員シクロヘテロアルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択される１個またはそれ以上の基で置換されていてもよく；
ｍは、０、１、２、３、または４であり；
ｎは、０または１であり；
ｐは、０、１、または２である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩（ただし、式（Ｉ）で示される化合物は、４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−７−メトキシ−６−(４−モルホリン−４−イル−ブチルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリルまたは４−(３−ブロモ−フェニルアミノ)−６−(３−ピロリジン−１−イル−プロピルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリルを含まない）。
【請求項２】
Ｒ2がＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2がＮＲ10Ｒ11で置換されていてもよいＣ1-6アルキルチオである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2がＳＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＯＣＨ3)2である、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ3がＨである、請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ3がハロゲンである、請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ3がＢｒである、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ3がＣｌである、請求項６記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ4がフェニルである、請求項１〜８いずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ4が１〜２個のハロゲンで置換されているフェニルである、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ4がＣｌで置換されているフェニルである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ4がＦで置換されているフェニルである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ4がＣｌおよびＦで置換されているフェニルである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ4が３−クロロ−４−フルオロフェニルである、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ1が５員または６員ヘテロアリールである、請求項１〜１４いずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ1がイミダゾールである、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ1がトリアゾールである、請求項１５記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ1が１,２,３−トリアゾールである、請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ1がテトラゾールである、請求項１５記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ1がピリジンである、請求項１５記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ1がＮ−オキシピリジンである、請求項１５記載の化合物。
【請求項２２】
ｍが１である、請求項１〜２１いずれか１項記載の化合物。
【請求項２３】
ｎが０である、請求項１〜２２いずれか１項記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ5がＨである、請求項１〜２３いずれか１項記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ5がＣ1-6アルキルである、請求項１〜２３いずれか１項記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ6がＨである、請求項１〜２５いずれか１項記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ6がＣ1-6アルキルである、請求項１〜２５いずれか１項記載の化合物。
【請求項２８】
哺乳動物におけるＴｐｌ−２キナーゼにより媒介される病状を予防または治療する方法であって、該哺乳動物に請求項１〜２７いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩の医薬的に有効な量を投与することを含む方法。
【請求項２９】
哺乳動物におけるＴｐｌ−２キナーゼにより媒介される疾患の症状の軽減方法であって、該哺乳動物に請求項１〜２７いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩の医薬的に有効な量を投与することを含む方法。
【請求項３０】
哺乳動物における炎症性疾患を予防または治療する方法であって、該哺乳動物に請求項１〜２７いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩の医薬的に有効な量を投与することを含む方法。
【請求項３１】
哺乳動物における炎症性疾患の症状を軽減する方法であって、該哺乳動物に請求項１〜２７いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩の医薬的に有効な量を投与することを含む方法。
【請求項３２】
炎症性疾患が関節リウマチ、若年性関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、または変形性関節症である、請求項３０または３１記載の方法。
【請求項３３】
１種類またはそれ以上の請求項１〜２７いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩、および１種類またはそれ以上の医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項３４】
式（ＩＩ）：
【化２】
2008540656.tif 000068
［式中、
Ｚは、ハロゲン、１〜４個のＲ12基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、ＯＲ9、ＮＲ10Ｒ11、Ｓ(Ｏ)pＲ9、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、Ｃ(Ｏ)Ｒ9、Ｃ(Ｏ)ＯＲ9、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、およびＮ3からなる群から選択され；
ここで、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、ｎおよびｐは、請求項１〜２７いずれか１項についての定義と同じである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｔｐｌ−２キナーゼを調節する能力を有する置換３−シアノキノリン、および該置換３−シアノキノリンの製造方法に関する。本発明のシアノキノリンは、関節リウマチのような炎症性疾患の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼは、ＡＴＰからタンパク質基質上に位置しているチロシン、セリン、トレオニンまたはヒスチジン残基へのリン酸基の転移を触媒する一群の酵素であり、その多くは正常な細胞増殖において役割を果たす。プロテインチロシンキナーゼ（ＰＴＫ）は、細胞分割および分化を調節するシグナル伝達経路において鍵となる役割を果たす。ある種の増殖因子受容体キナーゼは、それらが過剰発現している場合には多くのヒト癌における悪い予後のマーカーとして同定されている。非特許文献１を参照。
【０００３】
ＰＴＫと同様に、セリン／トレオニンキナーゼもまた細胞増殖の調節に関与している。ＭＥＫキナーゼＴｐｌ−２（ＣｏｔおよびＭＡＰ３Ｋ８としても知られている）は、そのＣ末端で開裂された場合にプロトオンコジーンとなることが示されているセリン／トレオニンキナーゼである。非特許文献２を参照。
【０００４】
Ｔｐｌ−２は、ＭＥＫ−ＥＲＫ経路の上流にあることが知られており、Ｔｐｌ２ノックアウトマウスによって立証されているように（非特許文献３）ＬＰＳ誘発性腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）産生に絶対必要である。Ｔｐｌ−２はまた、ＴＮＦ−αシグナリング（すなわち、ＴＮＦ−α受容体のライゲーションに対する細胞応答）にも必要である。ＴＮＦ−αは、多くの病態、最も顕著には自己免疫疾患関節リウマチ（ＲＡ）に関与する炎症誘発性サイトカインである。タンパク質治療薬ＥＮＢＲＥＬ／エタネルセプト（ｓＴＮＲＲα）は、現在、ＲＡ患者に利用可能である。しかしながら、ＴＮＦ−α合成および／またはシグナリングを阻害する経口利用可能な小分子が望ましい。Ｔｐｌ２は、スタウロスポリンによって阻害されず、それは、グリシンリッチＡＴＰ結合ループにおける保存グリシンの代わりにプロリンを含有する唯一のヒトキナーゼである。これらのＴｐｌ２の独特な特徴は、酵素の選択的阻害物質を発見する可能性を増大させ得る。
【０００５】
セリン／トレオニンプロテインキナーゼと結合し、それを阻害し、ＴＮＦ−α合成および／またはシグナリングを阻害する、炎症性疾患の治療に有用なシアノキノリンは、これまでに開示されていなかった。本発明は、セリン／トレオニンキナーゼＴｐｌ−２の阻害物質であり、ＲＡのような炎症性疾患を治療するために使用することができる４,６−ジアミノ−３−シアノキノリンを提供する。本発明また、４,６−ジアミノ−３−シアノキノリンを製造する方法を提供する。いずれもの理論に縛られることを望まないが、本発明の化合物は、ＴＮＦ−α産生およびシグナリングの両方をブロックするという二重の利益を有するので、ＲＡのような炎症性疾患状態の治療に有用であるであると考えられる。
【非特許文献１】Hickey e al. J. Cancer, 1994, 74:1693
【非特許文献２】Beinke et al., Mol. Cell Biol., 2003, 23:4739-4752
【非特許文献３】Tsichlis et. al. EMBO J., 1996, 15, 817
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（本発明の概要）
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2008540656.tif 000003
で示される化合物およびその医薬上許容される塩（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、ｍおよびｎは、本明細書に記載のように定義される）を提供する。本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法、および、関節リウマチのような炎症性疾患の治療または予防方法であって哺乳動物に式（Ｉ）で示される化合物の治療上有効量を投与することを含む方法を提供する。
【０００７】
（詳細な説明）
本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
2008540656.tif 000004
［式中、
Ｒ1は、Ｃ3-10シクロアルキル、アリール、３〜１０員シクロヘテロアルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、各々、ａ）ハロゲン、ｂ）ＣＮ、ｃ）ＮＯ2、ｄ）Ｎ3、ｅ）ＯＲ9、ｆ）ＮＲ10Ｒ11、ｇ）オキソ、ｈ）チオキソ、ｉ）Ｓ(Ｏ)pＲ9、ｊ）ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、ｋ）Ｃ(Ｏ)Ｒ9、ｌ）Ｃ(Ｏ)ＯＲ9、ｍ）Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、ｎ）Ｓｉ(Ｃ1-6アルキル)3、ｏ）Ｃ1-6アルキル、ｐ）Ｃ2-6アルケニル、ｑ）Ｃ2-6アルキニル、ｒ）Ｃ1-6アルコキシ、ｓ）Ｃ1-6アルキルチオ、ｔ）Ｃ1-6ハロアルキル、ｕ）Ｃ3-10シクロアルキル、ｖ）アリール、ｗ）３〜１０員シクロヘテロアルキル、およびｘ）ヘテロアリールからなる群から選択される１〜４個の基によって置換されていてもよく、ここで、ｏ）〜ｘ）のいずれかは１〜４個のＲ12基で置換されていてもよく；
別法として、Ｒ1は、ハロゲン、１〜４個のＲ12基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、ＯＲ9、ＮＲ10Ｒ11、Ｃ(Ｏ)ＯＲ9、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、Ｓ(Ｏ)pＲ9、およびＮ3からなる群から選択され；
Ｒ2は、ａ）Ｈ、ｂ）ハロゲン、ｃ）ＣＮ、ｄ）ＮＯ2、ｅ）ＯＲ9、ｆ）ＮＲ10Ｒ11、ｇ）Ｓ(Ｏ)pＲ9、ｈ）ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、ｉ）Ｃ(Ｏ)Ｒ9、ｊ）Ｃ(Ｏ)ＯＲ9、ｋ）Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、ｌ）Ｃ1-6アルキル、ｍ）Ｃ2-6アルケニル、ｎ）Ｃ2-6アルキニル、ｏ）Ｃ1-6アルコキシ、ｐ）Ｃ1-6アルキルチオ、ｑ）Ｃ3-10シクロアルキル、ｒ）アリール、ｓ）３〜１０員シクロヘテロアルキル、およびｔ）ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、ｌ）〜ｔ）のいずれかは１〜４個のＲ12基で置換されていてもよく；
Ｒ3は、ａ）Ｈ、ｂ）ハロゲン、ｃ）ＣＮ、ｄ）ＮＯ2、ｅ）ＯＲ9、ｆ）ＮＲ10Ｒ11、ｇ）Ｓ(Ｏ)pＲ9、ｈ）ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、ｉ）Ｃ(Ｏ)Ｒ9、ｊ）Ｃ(Ｏ)ＯＲ9、ｋ）Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、ｌ）Ｃ1-6アルキル、ｍ）Ｃ2-6アルケニル、ｎ）Ｃ2-6アルキニル、ｏ）Ｃ1-6アルコキシ、ｐ）Ｃ1-6アルキルチオ、ｑ）Ｃ1-6ハロアルキル、ｒ）Ｃ3-10シクロアルキル、ｓ）アリール、ｔ）３〜１０員シクロヘテロアルキル、およびｕ）ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、ｌ）〜ｕ）のいずれかは１〜４個のＲ12基で置換されていてもよく；
Ｒ4は、Ｃ3-10シクロアルキル、アリール、Ｃ3-10シクロヘテロアルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、各々、ａ）ハロゲン、ｂ）ＣＮ、ｃ）ＮＯ2、ｄ）ＯＲ9、ｅ）ＮＲ10Ｒ11、ｆ）オキソ、ｇ）チオキソ、ｈ）Ｓ(Ｏ)pＲ9、ｉ）ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、ｊ）Ｃ(Ｏ)Ｒ9、ｋ）Ｃ(Ｏ)ＯＲ9、ｌ）Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、ｍ）Ｓｉ(Ｃ1-6アルキル)３、ｎ）Ｃ1-6アルキル、ｏ）Ｃ2-6アルケニル、ｐ）Ｃ2-6アルキニル、ｑ）Ｃ1-6アルコキシ、ｒ）Ｃ1-6アルキルチオ、ｓ）Ｃ1-6ハロアルキル、ｔ）Ｃ3-10シクロアルキル、ｕ）アリール、ｖ）３〜１０員シクロヘテロアルキル、およびｗ）ヘテロアリールからなる群から選択される１〜４個の基によって置換されていてもよく、ここで、ｎ）〜ｗ）のいずれかは１〜４個のＲ12基で置換されていてもよく；
別法として、Ｒ4は、１〜４個のＲ12基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ(Ｏ)ＯＲ9、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、Ｓ(Ｏ)pＲ9、およびＮ3からなる群から選択され；
Ｒ5およびＲ6は、存在ごとに独立して、ａ）Ｈ、ｂ）Ｃ(Ｏ)Ｒ9、ｃ）Ｃ(Ｏ)ＯＲ9、ｄ）Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、ｅ）Ｃ1-6アルキル、ｆ）Ｃ2-6アルケニル、ｇ）Ｃ2-6アルキニル、ｈ）Ｃ1-6ハロアルキル、ｉ）Ｃ3-10シクロアルキル、ｊ）アリール、ｋ）３〜１０員シクロヘテロアルキル、およびｌ）ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、ｅ）〜ｌ）のいずれかは１〜４個のＲ12基で置換されていてもよく；
Ｒ7およびＲ8は、存在ごとに独立して、ａ）Ｈ、ｂ）ハロゲン、ｃ）ＯＲ9、ｄ）ＮＲ10Ｒ11、ｅ）Ｃ1-6アルキル、ｆ）Ｃ2-6アルケニル、ｇ）Ｃ2-6アルキニル、ｈ）Ｃ1-6ハロアルキル、およびｉ）アリールからなる群から選択され；
別法として、いずれか２個のＲ7またはＲ8基およびそれらが結合している炭素は、カルボニル基を形成してもよく；
Ｒ9は、存在ごとに、ａ）Ｈ、ｂ）Ｃ(Ｏ)Ｒ13、ｃ）Ｃ(Ｏ)ＯＲ13、ｄ）Ｃ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、ｅ）Ｃ1-6アルキル、ｆ）Ｃ2-6アルケニル、ｇ）Ｃ2-6アルキニル、ｈ）Ｃ1-6ハロアルキル、ｉ）Ｃ3-10シクロアルキル、ｊ）アリール、ｋ）３〜１０員シクロヘテロアルキル、およびｌ）ヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、ｅ）〜ｌ）のいずれかは１〜４個のＲ15基で置換されていてもよく；
Ｒ10およびＲ11は、存在ごとに独立して、ａ）Ｈ、ｂ）ＯＲ13、ｃ）ＳＯ2Ｒ13、ｄ）Ｃ(Ｏ)Ｒ13、ｅ）Ｃ(Ｏ)ＯＲ13、ｆ）Ｃ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、ｇ）Ｃ1-6アルキル、ｈ）Ｃ2-6アルケニル、ｉ）Ｃ2-6アルキニル、ｋ）Ｃ1-6ハロアルキル、ｌ）Ｃ3-10シクロアルキル、ｍ）アリール、ｎ）３〜１０員シクロヘテロアルキル、およびｏ）ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、ｇ）〜ｏ）のいずれかは１〜４個のＲ15基で置換されていてもよく；
Ｒ12は、存在ごとに独立して、ａ）ハロゲン、ｂ）ＣＮ、ｃ）ＮＯ2、ｄ）Ｎ3、ｅ）ＯＲ9、ｆ）ＮＲ10Ｒ11、ｇ）オキソ、ｈ）チオキソ、ｉ）Ｓ(Ｏ)pＲ9、ｊ）ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、ｋ）Ｃ(Ｏ)Ｒ9、ｌ）Ｃ(Ｏ)ＯＲ9、ｍ）Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、ｎ）Ｓｉ(Ｃ1-6アルキル)3、ｏ）Ｃ1-6アルキル、ｐ）Ｃ2-6アルケニル、ｑ）Ｃ2-6アルキニル、ｒ）Ｃ1-6アルコキシ、ｓ）Ｃ1-6アルキルチオ、ｔ）Ｃ1-6ハロアルキル、ｕ）Ｃ3-10シクロアルキル、ｖ）アリール、ｗ）３〜１０員シクロヘテロアルキル、およびｘ）ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、ｏ）〜ｘ）のいずれかは１〜４個のＲ15基で置換されていてもよく；
Ｒ13およびＲ14は、存在ごとに独立して、ａ）Ｈ、ｂ）Ｃ1-6アルキル、ｃ）Ｃ2-6アルケニル、ｄ）Ｃ2-6アルキニル、ｅ）Ｃ1-6ハロアルキル、ｆ）Ｃ3-10シクロアルキル、ｇ）アリール、ｈ）３〜１０員シクロヘテロアルキル、およびｉ）ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、ｂ）〜ｊ）のいずれかは１〜４個のＲ15基で置換されていてもよく；
Ｒ15は、存在ごとに独立して、ａ）ハロゲン、ｂ）ＣＮ、ｃ）ＮＯ2、ｄ）Ｎ3、ｅ）ＯＨ、ｆ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、ｇ）ＮＨ2、ｈ）ＮＨ(Ｃ1-6アルキル）、ｉ）Ｎ(Ｃ1-6アルキル)2、ｊ）ＮＨ(アリール）、ｋ）ＮＨ(シクロアルキル）、ｌ）ＮＨ(ヘテロアリール)、ｍ）ＮＨ(シクロヘテロアルキル)、ｎ）オキソ、ｏ）チオキソ、ｐ）ＳＨ、ｑ）Ｓ(Ｏ)p−Ｃ1-6アルキル、ｒ）Ｃ(Ｏ)−Ｃ1-6アルキル、ｓ）Ｃ(Ｏ)ＯＨ、ｔ）Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ1-6アルキル、ｕ）Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、ｖ）Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ1-6アルキル、ｗ）Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ1-6アルキル)2、ｘ）Ｃ1-6アルキル、ｙ）Ｃ2-6アルケニル、ｚ）Ｃ2-6アルキニル、ａａ）Ｃ1-6アルコキシ、ｂｂ）Ｃ1-6アルキルチオ、ｃｃ）Ｃ1-6ハロアルキル、ｄｄ）Ｃ3-10シクロアルキル、ｅｅ）アリール、ｆｆ）３〜１０員シクロヘテロアルキル、およびｇｇ）ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、いずれものＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、アリール、３〜１０員シクロヘテロアルキル、またはヘテロアリールは、別の基の一部としてだけ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-6アルキル、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1-6アルキル）、Ｎ(Ｃ1-6アルキル)2、ＮＨ(アリール）、ＮＨ(シクロアルキル）、ＮＨ(ヘテロアリール)、ＮＨ(シクロヘテロアルキル)、オキソ、チオキソ、ＳＨ、Ｓ(Ｏ)p−Ｃ1-6アルキル、Ｃ(Ｏ)−Ｃ1-6アルキル、Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ1-6アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ1-6アルキル)2、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、アリール、３〜１０員シクロヘテロアルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択される１個またはそれ以上の基で置換されていてもよく；
ｍは、０、１、２、３、または４であり；
ｎは、０または１であり；
ｐは、０、１、または２である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩（ただし、式（Ｉ）で示される化合物は、
【化３】
2008540656.tif 000005
４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−７−メトキシ−６−(４−モルホリン−４−イル−ブチルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル、
または
【化４】
2008540656.tif 000006
４−(３−ブロモ−フェニルアミノ)−６−(３−ピロリジン−１−イル−プロピルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル
を含まない）を提供する。
【０００８】
Ｒ1は、イミダゾール、トリアゾール（例えば、１,２,３−トリアゾール）、テトラゾール、ピリジン、またはＮ−オキシピリジンのような５員または６員ヘテロアリールであり得る。
【０００９】
ある実施態様では、Ｒ2は、Ｈ、またはＮＲ10Ｒ11で置換されていてもよいアルキルチオ（例えば、ＳＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＯＣＨ3)2）である。
【００１０】
いくつかの実施態様では、Ｒ3は、Ｈ、またはＣｌもしくはＢｒのようなハロゲンである。
【００１１】
Ｒ4は、ＣｌまたはＦのような１〜２個のハロゲンで置換されていてもよいフェニルでり得る。いくつかの実施態様では、Ｒ4は、３−クロロ−４−フルオロフェニルのような、ＣｌおよびＦで置換されているフェニルである。
【００１２】
Ｒ5は、例えば、ＨまたはＣ1-6アルキルであり得る。
【００１３】
Ｒ6の例としては、ＨおよびＣ1-6アルキルが挙げられる。
【００１４】
ある実施態様では、ｍは１である。
【００１５】
いくつかの実施態様では、ｎは０である。
【００１６】
いくつかの実施態様では、ｍが２、３または４である場合、Ｒ1はモルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンＳ−オキシド、チオモルホリンＳ,Ｓ−ジオキシド、ピペリジン、ピロリジン、アジリジン、ピリジン、イミダゾール、１,２,３−トリアゾール、１,２,４−トリアゾール、チアゾール、チアゾリジン、テトラゾール、ピペラジン、フラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,３−ジオキソラン、テトラヒドロピランまたは
【化５】
2008540656.tif 000007
（ここで、ｑは１〜４である］
ではない。
【００１７】
他の実施態様では、Ｒ1が置換３〜８員シクロヘテロアルキルである場合、Ｒ1は、−(ＣＲ82)r−Ｈｅｔ１または−(ＣＲ82)s−Ｙ−(ＣＲ82)t−Ｈｅｔ１で置換されていない（ここで、
Ｈｅｔ１は、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンＳ−オキシド、チオモルホリンＳ,Ｓ−ジオキシド、ピペリジン、ピロリジン、アジリジン、ピリジン、イミダゾール、１,２,３−トリアゾール、１,２,４−トリアゾール、チアゾール、チアゾリジン、テトラゾール、ピペラジン、フラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,３−ジオキソラン、ピロール、およびテトラヒドロピランからなる群から選択され；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ10Ｃ(Ｏ）、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10、およびＮＲ10からなる群から選択され；
ｒは、０〜８であり；
ｓは、０〜４であり；
ｔは、０〜４である）。
【００１８】
本発明はまた、式（ＩＩ）：
【化６】
2008540656.tif 000008
［式中、Ｚは、ハロゲン、１〜４個のＲ12基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、ＯＲ9、ＮＲ10Ｒ11、Ｓ(Ｏ)pＲ9、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、Ｃ(Ｏ)Ｒ9、Ｃ(Ｏ)ＯＲ9、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、またはＮ3であり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、ｎおよびｐは、上記定義と同じである］
で示される、本明細書に記載の化合物の中間体を含む。
【００１９】
本発明はまた、１種類またはそれ以上の本発明の化合物またはその医薬上許容される塩、および１種類またはそれ以上の医薬上許容される担体をふくむ医薬組成物を含む。
【００２０】
本発明の化合物は、関節リウマチ（ＲＡ）、若年性ＲＡ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、および変形性関節症のようなＴｐｌ２により媒介される病状の治療およびその症状の軽減に有用である。したがって、本発明また、本明細書に記載の化合物を使用してこれらの疾患および障害を治療する方法を提供する。いくつかの実施態様では、該方法は、Ｔｐｌ２によって媒介される疾患または障害をもつ哺乳動物を同定すること、および該哺乳動物に本明細書に記載の化合物の有効量を与えることを含む。
【００２１】
さらなる実施態様では、該方法は、Ｔｐｌ２によって媒介される疾患または障害の症状を軽減させることを提供する。いくつかの実施態様では、該方法は、Ｔｐｌ２によって媒介される疾患または障害の症状をもつ哺乳動物を同定すること、および該哺乳動物に本明細書に記載の化合物の該症状を寛解させる（すなわち、該症状の重症度を和らげる）のに有効な量を与えることを含む。
【００２２】
酸性部分を有する式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩は、有機塩基および無機塩基により形成され得る。塩基との適当な塩は、例えば、金属塩、例えば、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩またはマグネシウム塩；またはアンモニアまたは有機アミンとの塩、例えば、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ−、ジ−もしくはトリ−低級アルキルアミン、例えば、エチル−tert−ブチル−、ジエチル−、ジイソプロピル−、トリエチル−、トリブチル−もしくはジメチルプロピルアミン、またはモノ−、ジ−もしくはトリヒドロキシ低級アルキルアミン、例えば、モノ−、ジ−もしくはトリエタノールアミンとの塩である。さらにまた、内部塩を形成してもよい。同様に、本発明の化合物が塩基性部分を含有する場合には、塩は、有機酸および無機酸により形成され得る。例えば、塩は、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、フタル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、もしくはカンファースルホン酸、または他の公知の医薬上許容される酸により形成され得る。
【００２３】
本発明はまた、本明細書に記載の化合物のプロドラッグを含む。本明細書では、「プロドラッグ」とは、哺乳動物対象体に投与した場合には本発明の化合物を遊離する部分をいう。プロドラッグは、修飾が通例の操作またはインビボによって親化合物に開裂されるように化合物に存在する官能基を修飾することによって調製することができる。プロドラッグの例としては、該化合物のヒドロキシル基、アミノ基、スルフヒドリル基またはカルボキシル基に付加された１つまたはそれ以上の基を含有し、哺乳動物対象体に投与した場合にはインビボで開裂してそれぞれ遊離ヒドロキシル基、遊離アミノ基、遊離スルフヒドリル基または遊離カルボキシル基を形成する、本明細書に記載の本発明の化合物が挙げられる。プロドラッグの例としては、本発明の化合物におけるアルコールおよびアミン官能基の酢酸エステル誘導体、ギ酸エステル誘導体および安息香酸エステル誘導体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。プロドラッグの製造および使用は、T. Higuchi and V. Stella, “Pro-drugs as Novel Delivery Systems,” Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series、およびBioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987（ともに、出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）において論じられている。
【００２４】
本発明は、少なくとも１種類の本発明の化合物および１種類またはそれ以上の医薬上許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。かかる担体の例は、当業者に周知であり、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA(1985)（出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）に記載されている製薬手法のような許容される製薬手法に従って調製される。医薬上許容される担体は、製剤中の他の成分と適合し、生物学的に許容されるものである。該組成物中に追加の活性成分を配合することもできる。
【００２５】
本発明の化合物は、それだけで、または慣用の医薬担体と組み合わせて、経口または非経口投与することができる。適用できる固体担体としては、フレーバー剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動促進剤、圧縮助剤、結合剤または錠剤崩壊剤またはカプセル封入材料としても作用することができる１種類またはそれ以上の物質を挙げることができる。それらは、慣用方法で、例えば、公知の抗炎症剤に用いられる方法と同様の方法で製剤化される。本発明の活性化合物を含有する経口製剤は、錠剤、カプセル剤、バッカル錠、トローチ剤、ロゼンジ剤および経口リキッド剤、懸濁剤または液剤を包含する、いずれもの慣用的に使用される経口剤形を含むことができる。散剤においては、担体は、微粉化した活性成分との混合物である微粉化した固体である。錠剤においては、活性成分は、適当な割合で必要な圧縮特性を有する担体と混合され、所望の形状および大きさに圧縮される。散剤および錠剤は、活性成分を９９％まで含有することができる。
【００２６】
カプセル剤は、活性化合物と、医薬上許容されるデンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン）、糖、人工甘味料、結晶および微結晶性セルロースのような粉末セルロース、小麦粉、ゼラチン、ガム等のような不活性充填剤および／または希釈剤との混合物を含有することができる。
【００２７】
有用な錠剤製剤は、慣用の圧縮法、湿顆粒化法または乾燥顆粒化法によって調製することができ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリジン、アルギン酸、アカシアガム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、複ケイ酸塩、炭酸カルシウム、グリシン、シュークロース、ソルビトール、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂を包含するがこれらに限定されるものではない医薬上許容される希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、表面変更剤（界面活性剤を含む）、懸濁化剤または安定剤を使用することができる。好ましい表面変更剤としては、ノニオンおよびアニオン表面変更剤が挙げられる。表面変更剤の代表的な例としては、ポロキサマー１８８、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ロウ、ソルビタンエステル、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、およびトリエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。本明細書における経口製剤は、活性化合物の吸収を変えるために標準的な遅延または時間放出製剤を使用することができる。該経口製剤はまた、必要に応じて可溶化剤または乳化剤を含有してもよい水または果汁中の活性成分を投与することからなってもよい。
【００２８】
液体担体は、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤を調製するのに使用することができる。本発明の活性成分は、水もしくは有機溶媒または両者の混合物、または医薬上許容される油脂のような医薬上許容される液体担体に溶解または懸濁させることができる。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味料、フレーバー剤、懸濁化剤、増粘剤、着色料、粘性調節剤、安定剤または浸透圧調節剤のような他の適当な医薬添加剤を含有することができる。経口および非経口投与のための液体担体の例としては、水（特に、上記のような添加剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液のようなセルロース誘導体を含有する）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、例えば、グリコールを包含する）およびそれらの誘導体、および油（例えば、精製ヤシ油および落花生油）が挙げられる。非経口投与については、担体はまた、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルのような油性エステルであり得る。非経口投与のための滅菌液体剤形組成物中では滅菌液体担体が使用される。加圧組成物のための液体担体は、ハロゲン化炭化水素または他の医薬上許容される噴射剤であり得る。
【００２９】
滅菌液剤または懸濁剤である液体医薬組成物は、例えば筋肉注射、腹腔内注射または皮下注射によって使用することができる。滅菌液剤はまた、静脈内投与することもできる。経口投与用の組成物は、液体形態または固体形態のいずれかであり得る。
【００３０】
好ましくは、医薬組成物は、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤または坐剤としての、単位投与剤形である。かかる剤形では、該組成物は、適当な量の活性成分を含有する単位投与量に細分される；該単位投与剤形は、包装した組成物、例えば、パック入り散剤、バイアル剤、アンプル剤、充填済み注射器、または液剤を含有するサシェ剤であり得る。単位投与剤形は、例えば、カプセルまたは錠剤自体であり得るか、またはパッケージ形態の適当な数のいずれものかかる組成物であり得る。かかる単位投与剤形は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇを含有することができ、１回投与量で、または２回もしくはそれ以上の分割投与量で投与することができる。かかる投与量は、経口、移植、非経口（静脈注射、腹腔内注射および皮下注射を包含する）、直腸、膣および経皮を包含する、活性化合物をレシピエントの血流に向けるのに有用ないずれもの方法で投与することができる。かかる投与は、ローション剤、クリーム剤、フォーム剤、パッチ剤、懸濁剤、液剤および坐剤（直腸および膣用）中で本発明の化合物またはその医薬上許容される塩を使用して行うことができる。
【００３１】
特定の疾患または障害の治療または予防のために投与する場合には、有効な投与量は、使用する特定の化合物、投与様式、治療される状態およびその重症度、ならびに治療される個体に関する様々な身体的要因に応じて変わり得るということが解される。治療用途において、本発明の化合物は、既に疾患に罹患している患者に、該疾患およびその合併症の症状を治癒するかまたは少なくとも部分寛解させるのに十分な量で与えられる。これを成し遂げるのに適当な量を「治療上有効量」と定義する。特定のケースの治療に使用されるべき投与量は、主治医が主観的に決定しなければならない。関与する変数としては、特定の状態および患者の大きさ、年齢および反応パターンが挙げられる。
【００３２】
該化合物をエアゾールの形態で気道に直接投与するのが望ましい場合があり得る。鼻腔内または気管支内吸入による投与については、本発明の化合物は、水性溶液または部分水性溶液に製剤化することができる。
【００３３】
本発明の化合物は、非経口または腹腔内投与され得る。遊離塩基または医薬上許容される塩としてのこれらの活性化合物の液剤または懸濁剤は、ヒドロキシル−プロピルセルロースのような界面活性剤と適当に混合した水で調製され得る。分散剤もまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびその油中混合物中で調製され得る。通常の貯蔵および使用条件下では、これらの調製物は、微生物の増殖を阻害するために保存剤を含有する。
【００３４】
注射用に適する医薬剤形としては、滅菌水性液剤または懸濁剤、および滅菌注射液剤または懸濁剤の即席調製物のための滅菌散剤が挙げられる。あらゆる場合、該剤形は、滅菌状態であるべきであり、容易な注射能が存在する程度に流動性であるべきである。それは製造および貯蔵の条件下で安定であるべきであり、細菌および真菌類のような微生物の汚染作用から保護されるべきである。該担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、それらの適当な混合物、および植物油を含有する、溶媒または分散媒であり得る。
【００３５】
本発明の化合物は、経皮投与することができ、すなわち、体表、ならびに上皮組織および粘膜組織を含む身体通路の内層を横切って投与することができる。かかる投与は、ローション剤、クリーム剤、フォーム剤、パッチ剤、懸濁剤、液剤および坐剤（直腸および膣用）中で本発明の化合物またはその医薬上許容される塩を使用して行うことができる。表皮を介して本発明の化合物を送達する局所製剤は、炎症および関節炎の局所治療に有用であり得る。
【００３６】
経皮投与は、活性化合物および担体を含有する経皮パッチの使用によって成し遂げることができ、該担体は、該活性化合物に対して不活性であり、皮膚にとって無毒性であり、皮膚を介して血流中への全身吸収のための作用物質の送達を可能にする。該担体は、クリーム剤および軟膏剤、ペースト剤、ゲル剤および閉鎖装置のようなかなり多くの剤形をとり得る。クリーム剤および軟膏剤は、水中油型または油中水型の粘稠性液体または半固体エマルションであり得る。活性成分を含有する石油または親水性石油に分散させた吸収粉末からなるペースト剤もまた好適であり得る。血流中に活性成分を放出するために、担体を伴うかまたは伴わずに活性成分を含有するリザーバーを覆っている半透膜、または活性成分を含有しているマトリックスのような種々の閉鎖装置を使用することができる。他の閉鎖装置は、文献にて知られている。
【００３７】
本発明の化合物は、慣用的な坐剤の剤形で直腸内または膣内投与することができる。坐剤製剤は、坐剤の融点を変えるためのワックス、およびグリセリンの添加を伴うかまたは伴わずに、カカオ脂を包含する伝統的な材料により調製され得る。種々の分子量のポリエチレングリコールのような水溶性坐剤基剤を使用することもできる。
【００３８】
インビトロまたはインビボで本発明の化合物を宿主細胞中に導入するために、液体製剤またはナノカプセル剤を使用することができる。液体製剤およびナノカプセル剤は、当該技術分野で知られている方法によって調製することができる。
【００３９】
本発明の化合物の効果を増大させるために、これらの組成物を標的疾患の治療に有効な他の作用物質と組み合わせるのが望ましい場合がある。炎症性疾患については、それらの治療、特に関節リウマチの治療に有効な他の作用物質を本発明の化合物と一緒に投与することができる。癌については、さらなる抗癌剤を渡洋することができる。他の作用物質は、本発明の化合物と同時または異なる時に投与することができる。
【００４０】
本明細書では、「ハロ」または「ハロゲン」としては、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが挙げられる。
【００４１】
本明細書では、「オキソ」とは、二重結合した酸素（すなわち、＝Ｏ）をいう。
【００４２】
本明細書では、「アルキル」なる用語は、直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基をいう。アルキル基は、炭素原子１個〜約２０個、１個〜約１０個、１個〜約８個、１個〜約６個、１個〜約４個、または１個〜約３個を含有することができる。アルキル基は、好ましくは、炭素原子１〜６個を含有する。アルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル）、およびペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）などが挙げられる。アルキル基は、独立して選択される本明細書に記載のＲ12基４個までで置換され得る。
【００４３】
本明細書では、「アルケニル」とは、１つまたはそれ以上の炭素−炭素二重結合を有する、上記で定義した直鎖または分枝鎖アルキル基をいう。アルケニル基は、好ましくは、炭素原子２〜６個を含有する。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、およびヘキサジエニルなどが挙げられる。アルケニル基は、独立して選択される本明細書に記載のＲ12基４個までで置換され得る。
【００４４】
本明細書では、「アルキニル」とは、１つまたはそれ以上の炭素−炭素三重結合を有する、上記で定義した直鎖または分枝鎖アルキル基をいう。アルキニル基は、好ましくは炭素原子２〜６個を含有する。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、およびペンチニルなどが挙げられる。アルキニル基は、独立して選択される本明細書に記載のＲ12基４個までで置換され得る。
【００４５】
本明細書では、「アルコキシ」とは、−Ｏ−アルキル基をいう（ここで、アルキルは上記で定義したとおりである）。アルコキシ基は、好ましくは、炭素原子１〜６個を含有する。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、およびｔ−ブトキシなどが挙げられる。アルコキシ基は、独立して選択される本明細書に記載のＲ12基４個までで置換され得る。
【００４６】
本明細書では、「アルキルチオ」とは、−Ｓ−アルキル基をいう（ここで、アルキルは上記で定義したとおりである）。アルキルチオ基は、好ましくは、炭素原子１〜６個を含有する。アルキルチオ基は、独立して選択される本明細書に記載のＲ12基４個までで置換され得る。
【００４７】
本明細書では、「ハロアルキル」とは、１個またはそれ以上のハロゲン置換基を有する、上記で定義したアルキル基をいう。ハロアルキル基は、好ましくは、炭素原子１〜６個を含有する。ハロアルキル基の例としては、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、ＣＨＦ2、ＣＣｌ3、ＣＨＣｌ2、およびＣ2Ｃｌ5などが挙げられる。パーハロアルキル基、すなわち、水素原子が全てハロゲン原子に置き換えられたアルキル基（例えば、ＣＦ3およびＣ2Ｆ5）は、「ハロアルキル」の定義内に含まれる。
【００４８】
本明細書では、「シクロアルキル」とは、環化したアルキル、アルケニルおよびアルキニル基を包含する非芳香族炭素環基をいう。シクロアルキル基は、単環式（例えば、シクロヘキシル）または多環式（例えば、縮合環系、架橋環系、またはスピロ環系）であり得、ここで、炭素原子は、該環系の内側または外側に位置している。シクロアルキル基は、好ましくは、炭素原子３〜１０個を含有する。シクロアルキル基のいずれもの適当な環位置が所定の化学構造物と共有結合することができる。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル、アダマンチル、スピロ[４.５]デアニル、ホモログ、および異性体などが挙げられる。シクロアルキル環と縮合した（すなわち、シクロアルキル環と共通の結合を有する）１つまたはそれ以上の芳香環を有するもの、例えば、シクロペンタンのベンゾ誘導体（インダニル）、シクロヘキサンのベンゾ誘導体（テトラヒドロナフチル）などもシクロアルキルの定義に含まれる。シクロアルキル基は、独立して選択される本明細書に記載のＲ12基４個までで置換され得る。
【００４９】
本明細書では、「アリール」とは、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチルアントラセニル、およびフェナントレニルなどのようなＣ6-20芳香族単環式または多環式炭化水素をいう。アリール基は、好ましくは、炭素原子６〜１４個を含有する。アリール基のいずれもの適当な環位置が所定の化学構造物と共有結合することができる。アリール基は、独立して選択される本明細書に記載のＲ12基４個までで置換され得る。
【００５０】
本明細書では、「ヘテロアリール」とは、環原子５〜２０個を有し、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）および硫黄（Ｓ）から選択される環ヘテロ原子１〜３個を含有する単環式または多環式芳香環系をいう。一般に、ヘテロアリール環は、Ｏ−Ｏ、Ｓ−Ｓ、またはＳ−Ｏ結合を含有しない。ヘテロアリール基としては、フェニル環と縮合した単環式ヘテロアリール環があげられる。該ヘテロアリール基は、結果として安定な構造を生じるいずれものヘテロ原子または炭素原子にて所定の化学構造物と結合することができる。ヘテロアリール基の例としては、例えば、
【化７】
2008540656.tif 000009
が挙げられ、ここで、Ｋは、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＮＲ10であると定義される。ヘテロアリール環中の１個またはそれ以上のＮまたはＳは、酸化されていてもよい（例えば、ピリジンＮ−オキシド）。ヘテロアリール環の例としては、ピロール、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアゾール、ピラゾール、イミダゾール、イソチアゾール、チアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、ベンゾトリアゾール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、２−メチルキノリン−４−イル、１−Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−１−イル、１−Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、２,１,３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル、ベンゾオキサゾール、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾ[ｃ]イソオキサゾリル、ベンゾ[ｄ]イソオキサゾリル、ベンゾ[ｃ]イソチアゾリル、ベンゾ[ｄ]イソチアゾリル、シンノリニル、１Ｈ−インダゾリル、２Ｈ−インダゾリル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、フロピリジニル、チエノピリジニル、ピリドピリミジン、ピリドピラジン、ピリドピリダジン、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリルおよびチエノイミダゾリルが挙げられる。ヘテロアリール基は、独立して選択される本明細書に記載のＲ12基４個までで置換され得る。
【００５１】
本明細書では、「シクロヘテロアルキル」とは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含有し、１つまたはそれ以上の二重結合または三重結合を含有していてもよい、非芳香族シクロアルキル基をいう。シクロヘテロアルキル基は、好ましくは、環原子３〜１０個を含有し、該環原子のうち１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子である。シクロヘテロアルキル環中の１個またはそれ以上のＮまたはＳは、酸化されていてもよい（例えば、チオモルホリンＳ−オキシド、チオモルホリンＳ,Ｓ−ジオキシド）。シクロヘテロアルキル基の例としては、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、オキサゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピロリジン、ピロリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、およびピペラジンなどが挙げられる。シクロヘテロアルキル基は、独立して選択される本明細書に記載のＲ14基４個までで置換され得る。シクロヘテロアルキル基の窒素原子は、本明細書に記載の置換基、例えば、Ｒ5基を有することができる。シクロヘテロアルキル環と縮合した（すなわち、シクロヘテロアルキル環と共通の結合を有する）１つまたはそれ以上の芳香環を有するもの、例えば、ベンゾイミダゾリニル、クロマニル、クロメニル、インドリンテトラヒドロキノリニルなどもシクロヘテロアルキルの定義に含まれる。シクロヘテロアルキル基は、フタルイミド、ピペリドン、オキサゾリジノン、ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオンおよびピリジン−２(１Ｈ)−オンのように１個またはそれ以上のオキソ基を含有することもできる。
【００５２】
本明細書の様々な箇所に、本発明の化合物の置換基が群または範囲で記載されている。具体的には、本発明はかかる群および範囲のメンバーの１つ１つの組み合わせを包含するものである。例えば、「Ｃ1-6アルキル」なる用語は、具体的には、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、Ｃ6、Ｃ1〜Ｃ6、Ｃ1〜Ｃ5、Ｃ1〜Ｃ4、Ｃ1〜Ｃ3、Ｃ1〜Ｃ2、Ｃ2〜Ｃ6、Ｃ2〜Ｃ5、Ｃ2〜Ｃ4、Ｃ2〜Ｃ3、Ｃ3〜Ｃ6、Ｃ3〜Ｃ5、Ｃ3〜Ｃ4、Ｃ4〜Ｃ6、Ｃ4〜Ｃ5、およびＣ5〜Ｃ6アルキルを個別に記載するものである。
【００５３】
本発明の化合物は、不斉原子（キラル中心とも称される）を含有することができ、該化合物のいくつかは、１個またはそれ以上の不斉原子または中心を含有することができ、かくして、それは光学異性体（エナンチオマー）およびジアステレオマーを生じることができる。本発明は、かかる光学異性体（エナンチオマー）およびジアステレオマー（幾何異性体）；ならびにラセミおよび分割した鏡像的に純粋なＲおよびＳ立体異性体、ならびにＲおよびＳ立体異性体の他の混合物およびその医薬上許容される塩を包含する。光学異性体は、ジアステレオマー塩形成、速度論的分割、および不斉合成を包含するがこれらに限定されるものではない当業者に知られている標準的手法により純粋な形態で得ることができる。本発明はまた、アルケニル基を含有する化合物のシスおよびトランス異性体を含む。本発明は、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、および高速液体クロマトグラフィーを包含するがこれらに限定されるものではない当業者に知られている標準的な分離手法によって純粋な形態で得ることができる全ての起こり得る幾何異性体およびそれらの混合物を含むことも理解される。
【００５４】
本発明の新規化合物は、有機合成の分野の当業者に知られている様々な方法で製造することができる。本発明の化合物は、当該技術分野の当業者には明らかであるような合成有機化学の分野で知られている合成方法またはそのバリエーションと一緒に、以下に記載するような方法を用いて合成することができる。
【００５５】
本発明の化合物は、好都合には、商業的に入手可能な物質、文献で知られている化合物、または当業者に公知の標準的な合成方法および手法により容易に製造される中間体から以下のスキームに概略記載される方法に従って製造することができる。有機分子の製造のための標準的な合成法および手法ならびに官能基変換および操作は、関連する科学文献またはその分野における標準教科書から容易に取得することができる。典型的なまたは好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられる場合、特記しない限り他のプロセス条件を使用することもできることは明らかであろう。最適な反応条件は、使用する個々の反応物または溶媒によって異なり得るが、かかる条件は、通例の最適化法によって当業者が決定することができる。有機合成分野の当業者は、本発明の化合物の形成を最適化する目的で所定の合成ステップの性質および順序を変えることができることを認識しているであろう。
【００５６】
本明細書記載の方法は、当該技術分野で知られているいずれもの適当な方法に従ってモモニターすることができる。例えば、生成物形成は、核磁気共鳴分光法（例えば、1Ｈまたは13Ｃ）、赤外分光法、分光光度法（例えば、ＵＶ−可視）もしくは質量分析法のような分光学的手段により、または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）もしくは薄層クロマトグラフィーのようなクロマトグラフィーによりモニターすることができる。
【００５７】
化合物の製造は、種々の化学基の保護および脱保護を伴うことができる。保護および脱保護の必要性ならびに適当な保護基の選択は、当業者によって容易に決定され得る。保護基の化学は、例えば、Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., Wiley & Sons, 1991（出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）に記載されている。
【００５８】
本明細書に記載のプロセスの反応は、有機合成分野の当業者が容易に選択することができる適当な溶媒中で行うことができる。適当な溶媒は、反応が行われる温度、すなわち、溶媒の凍結温度から沸騰温度までの範囲であり得る温度で反応物、中間体および／または生成物と実質的に非反応性であり得る。所定の反応は、１種類の溶媒または２種類以上の溶媒の混合物中で行うことができる。個々の反応ステップに応じて、個々の反応ステップに適した溶媒を選択することができる。
【００５９】
本発明の化合物は、例えば、以下のスキームＩに従って、合成することができる。
【００６０】
【化８】
2008540656.tif 000010
【００６１】
スキームＩに示されるように、非置換または置換４−ニトロアニリン誘導体ａをエチレンシアノ酢酸エトキシと、好ましくはベンゼン、トルエンまたはＤＭＦのような溶媒中で反応させて、シアノ−３−４−ニトロフェニルアミノアクリル酸エチルエステル中間体ｂを得る。該中間体ｂをＤｏｗｔｈｅｒｍ Ａ（ミシガン州ミッドランドのDow Chemical Company）のような溶媒中で加熱してキノロンｃを得る。該キノロンｃを、純粋な溶液として、またはトルエンのような溶媒中で、ＰＯＣｌ3またはＳＯＣｌ2のような塩素化剤と一緒に加熱することによりクロロシアノキノリンｄに転換する。該クロロシアノキノリンｄを式ＨＮＲ6(ＣＲ82)nＲ4で示されるアミンと一緒に加熱して、中間体ｅを得る。還元剤（例えば、塩化スズ(II)・二水和物または塩化第一鉄および塩化アンモニウム）を使用して、中間体ｅのニトロ基をアミンに還元して６−アミノ中間体ｆを得ることができる。該中間体ｆをアルデヒドまたはケトン（例えば、Ｒ1(ＣＲ72)mＣ(Ｏ)ＨまたはＲ1(ＣＲ72)mＣ(Ｏ)(ＣＲ72)4-m）および還元剤（例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）で処理することによりアルキル化して式（Ｉ）で示される４,６−ジアミノ−３−シアノキノリンを得ることができる。別法として、中間体ｆを、例えば、塩基の存在下にて式Ｒ1(ＣＲ72)mＸ（ここで、Ｘは、適当な脱離基、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、メシラート、トシラートなどである）で示される化合物でアルキル化して式（Ｉ）で示される４,６−ジアミノ−３−シアノキノリンを得ることができる。Ｃ−６アミンをさらに官能性化して、Ｒ5基を付加することができる。
【００６２】
キノリン環のＣ−７および／またはＣ−８位での官能性化は、中間体ｂの形成前に行うことができる。例えば、４−ニトロアニリンを臭素化剤（例えば、酢酸中のＢｒ2）で処理して２−ブロモ−４−ニトロアニリンを形成することができ、次いで、それを、上記スキームＩに従ってＲ3がＢｒである式（Ｉ）で示される化合物を合成するために使用することができる。Ｃ−７および／またはＣ−８でのさらなる官能性化は、例えば、Ｒ2および／またはＲ3がハロゲンである式（Ｉ）で示される化合物を有機亜鉛、有機スズ、有機ボロン酸または有機銅試薬および触媒（例えば、(ビストリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド）で処理することにより行うことができ、Ｃ−７および／またはＣ−８置換３−シアノキノリンを得ることができる。
【００６３】
スキームＩＩは、本発明の化合物の別の合成法の例を示す。
【００６４】
【化９】
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【００６５】
スキームＩＩに従って、非置換または置換４−ニトロアニリン誘導体ｇをアルキル化して（例えば、上記した還元アミノ化またはアルキル化条件を使用して）、アルキル化中間体ｈを形成する。次いで、中間体ｈのニトロ基をアミンに還元してジアミン中間体ｉを形成し、次いで、それを、上記スキームＩに記載の方法に従って、式（Ｉ）で示される４,６−ジアミノ−３−シアノキノリンに転換することができる。
【実施例】
【００６６】
以下に、本発明の代表的な化合物の製造をより詳細に記載する。以下の実施例は、例示のために記載されるものであり、如何なる場合も本発明を限定使用とするものではない。当業者は、実質的に同一の結果を得るように変更または修飾することができる様々なパラメーターを容易に認識するであろう。
【００６７】
質量分析データは、質量対電荷比、ｍ／ｚとして報告される；高分解能質量分析データについては、算出した質量および実験で得た質量を[Ｍ＋Ｈ]+として、中性式についてはＭで報告される。核磁気共鳴データは、δとして、溶媒、核、および磁界の強さのパラメーターと共に、標準（テトラメチルシラン）からの低磁場側への百万分率（ｐｐｍ）で報告される。スピン−スピン等核結合定数は、Ｊ値としてヘルツで記載されており；多重性は、ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；五重線；またはｂｒ、幅広として記載されている。
【００６８】
実施例１：  Ｎ−[４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−３−シアノ−キノリン−６−イル]−ベンズアミド
工程１：  ６−ブロモ−４−クロロ−キノリン−３−カルボニトリル（２.５g、９.４ｍｍｏｌ）を２−エトキシエタノール（１１０ｍＬ）に溶解し、３−クロロ−４−フルオロニリン（１.４３g、９.８ｍｍｏｌ）を添加し、還流させながら（１３５℃）、２.５時間またはＴＬＣにより完了が判明するまで加熱した。反応物を室温に冷却した。固体が沈殿した。該溶液を濾過して、６−ブロモ−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリルを得た。収率：５６％：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ７.４７（ｄｑ，Ｊ＝６.６３，４.３６，２.５３，２.１５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｔ，Ｊ＝８.９７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｄｄ，Ｊ＝６.６９，２.６５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，１Ｈ）、８.１６（ｄｄ，Ｊ＝８.９７，１.８９Ｈｚ，１Ｈ）、８.９７（ｓ，１Ｈ）、９.０１（ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、１１.０８（ｓ，１Ｈ）。
【００６９】
工程２：  ６−ブロモ−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（１００ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）、ベンズアミド（７７ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ）、Ｋ3ＰＯ4（１１３ｍｇ、０.５３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２０ｍｇ、２０ｗｔ％当量）、およびtrans−１,２−ジアミノシクロヘキサン（２０ｕＬ、２０ｗｔ％当量）の混合物をジオキサン４ｍＬに懸濁し、Ｎ2でフラッシュし、マイクロ波にて１５０℃で１時間加熱した。所望の生成物の形成がＬＣ／ＭＳにより確認された後、該溶液を濾過し、溶媒を除去した。得られた粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−[４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−３−シアノ−キノリン−６−イル]−ベンズアミドを得た（３７ｍｇ、収率３３％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ７.４２（none、１Ｈ）、７.４９（ｓ，１Ｈ）、７.５４−７.６６（ｍ，３Ｈ）、８.００−８.０５（ｍ，２Ｈ）、８.０８（ｄｄ，Ｊ＝８.９７，２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、８.５６（ｓ，１Ｈ）、８.９２（ｓ，１Ｈ）、１０.６５（ｓ，１Ｈ）。
【００７０】
実施例２：  Ｎ−[４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−３−シアノ−キノリン−６−イル]−ニコチンアミド
実施例１の工程２に従って、６−ブロモ−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（１００ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）とニコチンアミド（７８ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ）とのカップリングを行って、Ｎ−[４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−３−シアノ−キノリン−６−イル]−ニコチンアミドを得た（３９ｍｇ、収率３５％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ７.２９（ｓ，１Ｈ）、７.４４（ｔ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，２Ｈ）、７.５１（ｄ，Ｊ＝６.５７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７−７.６６（ｍ，１Ｈ）、７.９８（ｓ，１Ｈ）、８.０３−８.１２（ｍ，１Ｈ）、８.３６（ｄ，Ｊ＝８.５９Ｈｚ，１Ｈ）、８.５９（ｓ，１Ｈ）、８.８０（ｄ，Ｊ＝４.５５Ｈｚ，１Ｈ）、８.９１（ｓ，１Ｈ）、９.１７（ｓ，１Ｈ）、９.８６（ｓ，２Ｈ）、１０.８４（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ22Ｈ13ＣｌＦＮ5Ｏ（ＭＨ＋）についての計算値：４１８.０８６５４、測定値：４１８.０８６９。
【００７１】
実施例３：  ４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−６−[(フラン−２−イルメチル)−アミノ]−キノリン−３−カルボニトリル
工程１：  ２−シアノ−３−(４−ニトロ−フェニルアミノ)−アクリル酸エチルエステル（２５ｇ、９５.８ｍｍｏｌ）をＤｏｗｔｈｅｒｍ Ａ（１Ｌ）に懸濁し、２６０℃で１８時間加熱した。該反応物を室温（ＲＴ）に冷却し、次いで、ヘキサン１.５Ｌ中に注ぎ、１時間撹拌した。暗褐色固体を吸引濾過により回収し、還流エタノール（２００ｍＬ）中にて１５分間トリチュレートし、次いで、ＲＴに冷却し、１２時間撹拌した。該固体を吸引濾過により回収して、６−ニトロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル（１５.４ｇ）を収率７５％で得た：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ７.８２（ｄ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、８.５３（ｄｄ，Ｊ＝９.０９，２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、８.８１（ｄ，Ｊ＝２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、８.９０（ｓ，１Ｈ）、１３.２７（ｓ，１Ｈ）。
【００７２】
工程２：  工程１からの生成物（６ｇ、２７.９ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ3（４５ｍＬ）に懸濁し、還流させながら６時間加熱し、次いで、ＲＴに冷却した。該溶液は非常に濃くなった。該溶液を酢酸エチルでスラリー化し、ストリップさせて乾固させた。樹脂を掻き取り、氷上に注いだ。氷が溶けた後、固体ＮａＨＣＯ3を使用してｐＨを約８に調整した。固体を吸引濾過により回収し、水およびヘキサンで洗浄し、高真空下にて２４時間乾燥させて、４−クロロ−６−ニトロ−キノリン−３−カルボニトリル（６.１５ｇ）を収率９５％で得た：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ８.４３（ｄ，Ｊ＝９.３５Ｈｚ，１Ｈ）、８.７２（ｄｄ，Ｊ＝９.０９，２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、９.０６（ｄ，Ｊ＝２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、９.４３（ｓ，１Ｈ）。
【００７３】
工程３：  工程２からの生成物（２.３３ｇ、１０ｍｍｏｌ）および３−クロロ−４−フルオロアニリン（１.７４ｇ、１２ｍｍｏｌ）をエタノール（６０ｍＬ）に懸濁し、還流させながら、３時間またはＴＬＣにより完了が判明するまで加熱した。冷却後、溶媒を真空除去し、残留物をエーテル／ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（１００ｍＬ／７５ｍＬ）中にて２.５時間トリチュレートした。固体を吸引濾過により回収し、高真空下にて２４時間乾燥させて、４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−６−ニトロ−キノリン−３−カルボニトリル（２.７５ｇ）を収率８０％で得た：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ７.２８−７.３５（ｍ，１Ｈ）、７.４７（ｔ，Ｊ＝８.９７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｄｄ，Ｊ＝６.６９，２.６５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９９（ｄ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、８.４９（ｄｄ，Ｊ＝９.３５，２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、８.６４（ｓ，１Ｈ）、９.４７（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、１０.７２（ｓ，１Ｈ）。
【００７４】
工程４：  工程３からの生成物（２.５ｇ、７.２９ｍｍｏｌ）をエタノール（８５ｍＬ）に懸濁し、次いで、塩化スズ・二水和物（８.３ｇ、３６.５ｍｍｏｌ）を添加し、該反応物を還流させながら、２.５時間またはＴＬＣにより完了が判明するまで加熱した。反応物を水１００ｍＬで希釈し、次いで、固体ＮａＨＣＯ3をｐＨが塩基性になるまで（約１１ｇ）添加した。該溶液をクロロホルムで抽出し、ブラインで洗浄し、活性炭で処理し、Ｍｇ2ＳＯ4で乾燥させ、ストリップさせて、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（２.０４ｇ）を収率９０％で得た：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ５.７８（ｓ，２Ｈ）、７.１２−７.１９（ｍ，２Ｈ）、７.２５（ｄｄ，Ｊ＝８.８４，２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４−７.４２（ｍ，２Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、８.３４（ｓ，１Ｈ）、９.３６（ｓ，１Ｈ）。
【００７５】
工程５：  工程４からの生成物（１５０ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ）および２−フルアルデヒド（９５ｕＬ、１.１５ｍｍｏｌ）をエタノール（８ｍＬ）に溶解し、次いで、酢酸（７００ｕＬ）およびＮａＣＮＢＨ3（３６ｍｇ、０.５８ｍｍｏｌ）を添加し、該反応物を３０℃で２.５時間またはＴＬＣにより完了が判明するまで加温した。反応物をストリップさせて乾固させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中０〜１０％ＭｅＯＨで溶離）により精製して、４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−６−[(フラン−２−イルメチル)−アミノ]−キノリン−３−カルボニトリル（１９３ｍｇ）を収率９５％で得た：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ６.３５（ｄｄ，Ｊ＝３.２８，０.７６Ｈｚ，１Ｈ）、６.３９（ｄｄ，Ｊ＝３.２８，１.７７Ｈｚ，１Ｈ）、６.７９（ｔ，Ｊ＝５.５６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２１−７.２７（ｍ，３Ｈ）、７.３５（ｄｄ，Ｊ＝９.０９，２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｔ，Ｊ＝８.９７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｄｄ，Ｊ＝６.６９，２.６５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｄｄ，Ｊ＝１.７７，０.７６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、８.３３（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ21Ｈ14ＣｌＦＮ4Ｏ（ＭＨ＋）についての計算値：３９３.０９１２９、測定値：３９３.０９１７。
【００７６】
実施例４：  ４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−６−[(３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−アミノ]−キノリン−３−カルボニトリル
５０ｍＬの丸底フラスコ中にて、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（０.２ｇ、０.６４ｍｍｏｌ）、エタノール（１０ｍＬ）および４(５)−イミダゾールカルボキシアルデヒド（０.１４７ｇ、１.５３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、酢酸を添加して、溶液のｐＨを４にし、該混合物を１５分間撹拌した。次いで、ＮａＣＮＢＨ3（４８ｍｇ、０.７７ｍｍｏｌ）を添加し、該反応物を３０℃で２.５時間またはＴＬＣにより完了が判明するまで加温した。該反応物をストリップさせて乾固させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（０.１６６ｇ、６６％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ４.２６（ｄ，Ｊ＝４.８０Ｈｚ，２Ｈ）、６.５３（ｔ，Ｊ＝５.４３Ｈｚ，１Ｈ）、７.０５（ｓ，１Ｈ）、７.２０（ｄ，Ｊ＝２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２−７.２８（ｍ，１Ｈ）、７.３８（ｄｄ，Ｊ＝８.９７，２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｔ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｄｄ，Ｊ＝６.５７，２.７８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２−７.７０（ｍ，２Ｈ）、８.１５（ｓ，２Ｈ）、９.３６（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ20Ｈ14ＣｌＦＮ6（ＭＨ＋）についての計算値：３９３.１０２５２、測定値：３９３.１０１９。
【００７７】
実施例５：  ４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−６−[(フラン−３−イルメチル)−アミノ]−キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（１５０ｍｇ、０４８ｍｍｏｌ）と３−フルアルデヒド（９５ｕＬ、１.１５ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（３６ｍｇ、０.５８ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ８ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（１５８ｍｇ、８５％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ４.２０（ｄ，Ｊ＝５.３１Ｈｚ，２Ｈ）、６.５３（ｄｄ，Ｊ＝１.７７，０.７６Ｈｚ，１Ｈ）、６.６１（ｔ，Ｊ＝５.６８Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２−７.２７（ｍ，１Ｈ）、７.３４（ｄｄ，Ｊ＝９.０９，２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｔ，Ｊ＝８.９７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｄｄ，Ｊ＝６.５７，２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｔ，Ｊ＝１.６４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６−７.７１（ｍ，２Ｈ）、８.３０−８.３４（ｍ，１Ｈ）、９.３４（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ21Ｈ14ＣｌＦＮ4Ｏ（ＭＨ＋）についての計算値：３９３.０９１２９、測定値：３９３.０９１５。
【００７８】
実施例６：  ４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−６−(３−ニトロ−ベンジルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（３００ｍｇ、０.９６ｍｍｏｌ）と３−ニトロベンズアルデヒド（３４８ｍｇ、２.３ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（７３ｍｇ、１.１５ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ １６ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（２７５ｍｇ、６４％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ４.５５（ｄ，Ｊ＝６.３２Ｈｚ，２Ｈ）、７.０７−７.１２（ｍ，２Ｈ）、７.１３−７.１９（ｍ，１Ｈ）、７.３３−７.４０（ｍ，３Ｈ）、７.６２（ｔ，Ｊ＝７.９６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３（ｄ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝８.３４Ｈｚ，１Ｈ）、８.０８−８.１３（ｍ，１Ｈ）、８.２３−８.２６（ｍ，１Ｈ）、８.３４（ｓ，１Ｈ）、９.２８（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ23Ｈ15ＣｌＦＮ5Ｏ2（ＭＨ＋）についての計算値：４４８.０９７１１、測定値：４４８.０９７３。
【００７９】
実施例７：  ４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−６−[(１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル)−アミノ]−キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（１５０ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ）と１−メチル−２−ホルミルベンゾイミダゾール（１８４ｍｇ、１.１５ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（３６ｍｇ、０.５８ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ８ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（１７ｍｇ、８％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，酢酸−Ｄ４）δ ｐｐｍ ３.９６（ｓ，３Ｈ）、５.１８（ｓ，２Ｈ）、７.１５−７.２５（ｍ，２Ｈ）、７.３７−７.４９（ｍ，３Ｈ）、７.５２−７.６７（ｍ，４Ｈ）、７.９２（ｄ，Ｊ＝１０.１１Ｈｚ，１Ｈ）、８.４７（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ32Ｈ33Ｎ3Ｏ5（ＭＨ＋）についての計算値：５４０.２４９３０、測定値：５４０.２５０１。
【００８０】
実施例８：  ４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−６−[(チアゾール−２−イルメチル)−アミノ]−キノリン−３−カルボニトリル
６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（１５０ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ、上記実施例３に従って製造）、および２−チアゾールカルボキシアルデヒド（８４ｕＬ、０.９６ｍｍｏｌ）をジオキサン（８ｍＬ）に溶解し、還流させながら１２時間加熱した。該反応物をＲＴに冷却し、メタノール（３ｍＬ）中のＮａＣＮＢＨ3（９０ｍｇ、１.４４ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物をＲＴで４時間撹拌した。該反応物をストリップさせて乾固させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中０〜１０％ＭｅＯＨで溶離）により精製して、４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−６−[(チアゾール−２−イルメチル)−アミノ]−キノリン−３−カルボニトリル（８６ｍｇ）を収率４５％で得た：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ４.７７（ｄ，Ｊ＝６.３２Ｈｚ，２Ｈ）、７.１８−７.２４（ｍ，２Ｈ）、７.２６（ｄ，Ｊ＝２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５−７.４７（ｍ，３Ｈ）、７.５８（ｄ，Ｊ＝３.２８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２−７.７７（ｍ，２Ｈ）、８.３４（ｓ，１Ｈ）、９.３５（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ20Ｈ13ＣｌＦＮ5Ｓ ＋ Ｈ＋についての計算値：４１０.０６３７０；測定値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，[Ｍ＋Ｈ]1+）：４１０.０６４６。
【００８１】
実施例９：  ４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−６−[(５−ヒドロキシメチル−フラン−２−イルメチル)−アミノ]−キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（１５０ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ）と５−(ヒドロキシメチル)フルフラール（１４５ｍｇ、１.１５ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（３６ｍｇ、０.５８ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ８ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（１８３ｍｇ、９０％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ４.３３−４.３９（ｍ，４Ｈ）、５.７６（ｓ，１Ｈ）、６.２３（ｄｄ，Ｊ＝３６.３８，３.０３Ｈｚ，２Ｈ）、６.７６（ｔ，Ｊ＝５.８１Ｈｚ，１Ｈ）、７.２０−７.２５（ｍ，１Ｈ）、７.２９−７.３６（ｍ，２Ｈ）、７.４０（ｔ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｄｄ，Ｊ＝６.５７，２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，１Ｈ）、８.２８（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ22Ｈ16ＣｌＦＮ4Ｏ2（ＭＨ＋）についての計算値：４２３.１０１８６、測定値：４２３.１０２１。
【００８２】
実施例１０：  ４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−６−(３−シアノ−ベンジルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（１５０ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ）と３−シアノベンズアルデヒド（１２５ｍｇ、０.９６ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（３６ｍｇ、０.５８ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ８ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（１００ｍｇ、４９％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ４.４５（ｄ，Ｊ＝５.８１Ｈｚ，２Ｈ）、６.９７（ｔ，Ｊ＝６.１９Ｈｚ，１Ｈ）、７.１０（ｄ，Ｊ＝１.５２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１５−７.２２（ｍ，１Ｈ）、７.３３−７.４３（ｍ，３Ｈ）、７.５４（ｔ，Ｊ＝７.７１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１（ｔ，Ｊ＝８.３４Ｈｚ，３Ｈ）、７.８１（ｓ，１Ｈ）、８.３４（ｓ，１Ｈ）、９.３０（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ24Ｈ15ＣｌＦＮ5（ＭＨ＋）についての計算値：４２８.１０７２８、測定値：４２８.１０７７。
【００８３】
実施例１１：  ４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−６−[(５−ニトロ−フラン−２−イルメチル)−アミノ]−キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（１５０ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ）と５−ニトロ−２−フルアルデヒド（１６２ｍｇ、１.１５ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（３６ｍｇ、０.５８ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ８ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（８１ｍｇ、３９％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ４.５７（ｄ，Ｊ＝６.０６Ｈｚ，２Ｈ）、６.７２（ｄ，Ｊ＝３.７９Ｈｚ，１Ｈ）、７.０２−７.０８（ｍ，１Ｈ）、７.２０−７.２８（ｍ，２Ｈ）、７.３７（ｄｄ，Ｊ＝９.０９，２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２（ｔ，Ｊ＝８.９７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｄｄ，Ｊ＝６.５７，２.７８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，Ｊ＝３.７９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，１Ｈ）、８.３４（ｓ，１Ｈ）、９.３２（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ21Ｈ13ＣｌＦＮ5Ｏ3（ＭＨ＋）についての計算値：４３８.０７６３７、測定値：４３８.０７６３。
【００８４】
実施例１２：  ４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−６−(４−イミダゾール−１−イル−ベンジルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（２００ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ）と４−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)ベンズアルデヒド（２６３ｍｇ、１.５３ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（４８ｍｇ、０.７６ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ １０ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（１９６ｍｇ、６６％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ４.４３（ｄ，Ｊ＝６.０６Ｈｚ，２Ｈ）、６.９３（ｔ，Ｊ＝５.６８Ｈｚ，１Ｈ）、７.０９（ｓ，１Ｈ）、７.１５（ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８−７.２３（ｍ，１Ｈ）、７.３４−７.４４（ｍ，３Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝８.５９Ｈｚ，２Ｈ）、７.５８−７.６３（ｍ，２Ｈ）、７.６９−７.７４（ｍ，２Ｈ）、８.２２（ｓ，１Ｈ）、８.３３（ｓ，１Ｈ）、９.３１（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ26Ｈ18ＣｌＦＮ6（ＭＨ＋）についての計算値：４６９.１３３８２、測定値：４６９.１３２７。
【００８５】
実施例１３：  ４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−６−[(１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル)−アミノ]−キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（１５０ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ）と２−イミダゾールカルボキシアルデヒド（１１０ｍｇ、１.１５ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（３６ｍｇ、０.５８ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ １０ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（１０３ｍｇ、５５％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ４.３８（ｄ，Ｊ＝５.３１Ｈｚ，２Ｈ）、６.６９（ｔ，Ｊ＝５.０５Ｈｚ，１Ｈ）、６.９６（ｓ，２Ｈ）、７.２１−７.２９（ｍ，２Ｈ）、７.３６−７.５１（ｍ，３Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝９.３５Ｈｚ，１Ｈ）、８.１６（ｓ，１Ｈ）、８.３３（ｓ，１Ｈ）、９.３７（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ20Ｈ14ＣｌＦＮ6（ＭＨ＋）についての計算値：３９３.１０２５２、測定値：３９３.１０２４。
【００８６】
実施例１４：  ６−(３−アミノ−ベンジルアミノ)−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル
４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−６−(３−ニトロ−ベンジルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（２００ｍｇ、０.４５ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に懸濁し、塩化スズ・二水和物（５０５ｍｇ、２.２３ｍｍｏｌ）を添加し、還流させながら、１２時間またはＴＬＣにより完了が判明するまで加熱した。それを水で希釈し、塩基性になるまでＮａＨＣＯ3を添加し、次いで、ＣＨＣｌ3で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｍｇ2ＳＯ4で乾燥させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中０〜７.５％ＭｅＯＨで溶離）により精製して、６−(３−アミノ−ベンジルアミノ)−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（１３６ｍｇ）を収率７３％で得た：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ４.２１（ｄ，Ｊ＝５.５６Ｈｚ，２Ｈ）、５.０４（ｓ，２Ｈ）、６.４２−６.４６（ｍ，１Ｈ）、６.５０（ｄｄ，Ｊ＝７.７１，１.１４Ｈｚ，１Ｈ）、６.５７（ｔ，Ｊ＝１.６４Ｈｚ，１Ｈ）、６.７３（ｔ，Ｊ＝５.５６Ｈｚ，１Ｈ）、６.９６（ｔ，Ｊ＝７.７１Ｈｚ，１Ｈ）、７.１２（ｄ，Ｊ＝２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８−７.２４（ｍ，１Ｈ）、７.３５（ｄｄ，Ｊ＝９.０９，２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９−７.４５（ｍ，２Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、８.３１（ｓ，１Ｈ）、９.３２（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ23Ｈ17ＣｌＦＮ5（ＭＨ＋）についての計算値：４１８.１２２９３、測定値：４１８.１２２７。
【００８７】
実施例１５：  ４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−６−[(５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−アミノ]−キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（２００ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ）と４−メチル−５−イミダゾールカルボキシアルデヒド（１６８ｍｇ、１.５３ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（４８ｍｇ、０.７７ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ １０ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（１９７ｍｇ、７６％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ２.１６（ｓ，３Ｈ）、４.１５（ｄ，Ｊ＝４.２９Ｈｚ，２Ｈ）、６.３９（ｔ，Ｊ＝４.５５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８（ｓ，１Ｈ）、７.２１−７.２７（ｍ，１Ｈ）、７.３５−７.４９（ｍ，３Ｈ）、７.５０（ｓ，１Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝９.３５Ｈｚ，１Ｈ）、８.１６（ｓ，１Ｈ）、８.３２（ｓ，１Ｈ）、９.３５（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ21Ｈ16ＣｌＦＮ6（ＭＨ＋）についての計算値：４０７.１１８１８、測定値：４０７.１１８。
【００８８】
実施例１６：  Ｎ−(４−｛[４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−３−シアノ−キノリン−６−イルアミノ]−メチル｝−フェニル)−アセトアミド
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（２００ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ）と４−アセトイミドベンズアルデヒド（２０８ｍｇ、１.２８ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（４８ｍｇ、０.７７ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ８ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（７０ｍｇ、２４％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ２.０２（ｓ，３Ｈ）、４.３０（ｄ，Ｊ＝５.３１Ｈｚ，２Ｈ）、６.７９（ｔ，Ｊ＝５.６８Ｈｚ，１Ｈ）、７.１３（ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８−７.２４（ｍ，１Ｈ）、７.２９（ｄ，Ｊ＝８.５９Ｈｚ，２Ｈ）、７.３５（ｄｄ，Ｊ＝８.８４，２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８−７.４６（ｍ，２Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝８.５９Ｈｚ，２Ｈ）、７.６７−７.７１（ｍ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、８.３２（ｓ，１Ｈ）、９.３２（ｓ，１Ｈ）、９.９１（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ25Ｈ19ＣｌＦＮ5Ｏ（ＭＨ＋）についての計算値：４６０.１３３４９、測定値：４６０.１３３７。
【００８９】
実施例１７：  ４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−６−(４−ニトロ−ベンジルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（２００ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ）と４−ニトロベンズアルデヒド（２３１ｍｇ、１.５３ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（４８ｍｇ、０.７７ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ８ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（１６１ｍｇ、５６％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ４.５５（ｄ，Ｊ＝６.０６Ｈｚ，２Ｈ）、７.０４（ｄ，Ｊ＝２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.０７−７.１７（ｍ，２Ｈ）、７.３２−７.３９（ｍ，３Ｈ）、７.６０（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，２Ｈ）、７.７３（ｄ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、８.１６−８.２３（ｍ，２Ｈ）、８.３５（ｓ，１Ｈ）、９.２７（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ23Ｈ15ＣｌＦＮ5Ｏ2（ＭＨ＋）についての計算値：４４８.０９７１１、測定値：４４８.０９６９。
【００９０】
実施例１８：  Ｎ−(３−｛[４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−３−シアノ−キノリン−６−イルアミノ]−メチル｝−フェニル)−メタンスルホンアミド
６−(３−アミノ−ベンジルアミノ)−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（１００ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ、実施例１４に記載の方法に従って製造）をＮＭＰ（３ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（３８ｕＬ、０.２８ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物を、氷−ＥｔＯＨ浴を使用して冷却し、ＭｅＳＯ2Ｃｌ（２０ｕＬ、０.２６ｍｍｏｌ）を添加した。１２時間後、溶媒を蒸発させ、固体を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−(３−｛[４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−３−シアノ−キノリン−６−イルアミノ]−メチル｝−フェニル)−メタンスルホンアミド（２５ｍｇ）を収率２１％で得た：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ２.９２（ｓ，３Ｈ）、４.３７（ｄ，Ｊ＝５.８１Ｈｚ，１Ｈ）、６.８８（ｔ，Ｊ＝５.６８Ｈｚ，１Ｈ）、７.０６−７.１３（ｍ，２Ｈ）、７.１５（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８−７.２３（ｍ，１Ｈ）、７.２５（ｔ，Ｊ＝１.７７Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８（ｔ，Ｊ＝７.８３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５（ｄｄ，Ｊ＝９.０９、２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８−７.４５（ｍ，２Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、８.３１（ｓ，１Ｈ）、９.３０（ｓ，１Ｈ）、９.７３（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ24Ｈ19ＣｌＦＮ5Ｏ2Ｓ（ＭＨ＋）についての計算値：４９６.１００４８、測定値：４９６.１００１。
【００９１】
実施例１９：  ４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−６−(４−シアノ−ベンジルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（２００ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ）と４−シアノベンズアルデヒド（７２ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（４８ｍｇ、０.７７ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ８ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（１９５ｍｇ、７１％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ４.４９（ｄ，Ｊ＝６.０６Ｈｚ，２Ｈ）、７.００−７.０８（ｍ，２Ｈ）、７.１３−７.１９（ｍ，１Ｈ）、７.３３−７.４１（ｍ，３Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝８.３４Ｈｚ，２Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６−７.８２（ｍ，２Ｈ）、８.３４（ｓ，１Ｈ）、９.２７（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ24Ｈ15ＣｌＦＮ5（ＭＨ＋）についての計算値：４２８.１０７２８、測定値：４２８.１０７４。
【００９２】
実施例２０：  ４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−６−(３−シアノ−４−ジメチルアミノ−２−フルオロ−ベンジルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（２００ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ）と３−シアノ−４−ジメチルアミノ−２−フルオロベンズアルデヒド（１２３ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（４８ｍｇ、０.７７ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ８ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（１６６ｍｇ、５３％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ３.０２（ｓ，６Ｈ）、４.３２（ｄ，Ｊ＝５.５６Ｈｚ，２Ｈ）、６.７５−６.７９（ｍ，２Ｈ）、７.１２（ｄ，Ｊ＝２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８−７.２４（ｍ，１Ｈ）、７.３４（ｄｄ，Ｊ＝８.９７，２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８−７.４５（ｍ，２Ｈ）、７.４９（ｔ，Ｊ＝８.９７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、８.３４（ｓ，１Ｈ）、９.３２（ｓ，１Ｈ）。
【００９３】
実施例２１：  ４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−６−(２−シアノ−ベンジルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（２００ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ）と２−シアノベンズアルデヒド（８４ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（４８ｍｇ、０.７７ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ８ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（７５ｍｇ、２７％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ４.５６（ｄ，Ｊ＝５.５６Ｈｚ，２Ｈ）、６.９５（ｔ，Ｊ＝５.８１Ｈｚ，１Ｈ）、７.１２（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.１５−７.２１（ｍ，１Ｈ）、７.３４−７.４４（ｍ，３Ｈ）、７.４６−７.５１（ｍ，１Ｈ）、７.５６（ｄ，Ｊ＝７.０７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４−７.７０（ｍ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６（ｄｄ，Ｊ＝７.４５，１.１４Ｈｚ，１Ｈ）、８.３６（ｓ，１Ｈ）、９.３３（ｓ，１Ｈ）。
【００９４】
実施例２２：  ４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−６−｛[１−(２−モルホリン−４−イル−エチル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル]−アミノ｝−キノリン−３−カルボニトリル
工程１：  シールした管中にて２−イミダゾールカルボキシアルデヒド（７５０ｍｇ、７.８１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（８２７ｍｇ、７.８１ｍｍｏｌ）、Ｎ−(２−クロロエチル)モルホリン・塩酸塩（７２６ｍｇ、３.９ｍｍｏｌ）、およびヨウ化ナトリウム（５８５ｍｇ、３.９ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解し、１００℃で１８時間加熱した。該反応物を濾過し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｍｇ2ＳＯ4で乾燥させ、ストリップさせた。１−(２−モルホリン−４−イル−エチル)−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボアルデヒドおよび２−イミダゾールカルボキシアルデヒドの３：１（ＬＣ／ＭＳによる）混合物４００ｍｇを得、粗生成物に対して還元アミノ化を行った。
【００９５】
工程２：  上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（３００ｍｇ、０.９６ｍｍｏｌ）と１−(２−モルホリン−４−イル−エチル)−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボアルデヒド（粗混合物）（１８７ｍｇ、０.９６ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（７３ｍｇ、１.１５ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ８ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（２８５ｍｇ、５９％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｈ2Ｏ＋Ｄ2Ｏ）δ ｐｐｍ ３.１２（ｓ，２Ｈ）、３.４３（ｔ，Ｊ＝１０.３６Ｈｚ，４Ｈ）、３.７２−３.８０（ｍ，４Ｈ）、４.４８−４.５５（ｍ，２Ｈ）、４.８０（ｓ，２Ｈ）、７.２０（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２−７.２９（ｍ，３Ｈ）、７.４１−７.５０（ｍ，３Ｈ）、７.７１（ｄ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、８.４７（ｓ，１Ｈ）。
【００９６】
実施例２３：  ４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−６−[(２−エチル−５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−アミノ]−キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（２００ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ）と２−エチル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒド（８８ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（５０ｍｇ、０.７７ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ８ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（１８９ｍｇ、６８％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ １.１７（ｔ，Ｊ＝７.５８Ｈｚ，３Ｈ）、２.１１（ｓ，３Ｈ）、２.５５（ｑ，Ｊ＝７.５８Ｈｚ，２Ｈ）、４.０９（ｄ，Ｊ＝４.２９Ｈｚ，２Ｈ）、６.３６（ｔ，Ｊ＝４.８０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１６（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.２１−７.２６（ｍ，１Ｈ）、７.３６−７.４８（ｍ，３Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、８.１７（ｓ，１Ｈ）、８.３２（ｓ，１Ｈ）、９.３４（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ23Ｈ20ＣｌＦＮ6（ＭＨ＋）についての計算値：４３５.１４９４７、測定値：４３５.１５０４。
【００９７】
実施例２４：  ６−[３−ブロモ−４−(２−メトキシ−エトキシ)−ベンジルアミノ]−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル
工程１：  ３−ブロモ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１ｇ、４.９７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、次いで、６０％水素化ナトリウム（２００ｍｇ、４.９７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、２−ブロモエチルメチルエーテル（５１４ｕＬ、５.４７ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で２４時間加熱した。次いで、該混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｍｇ2ＳＯ4で乾燥させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−ブロモ−４−(２−メトキシ−エトキシ)−ベンズアルデヒド（９００ｍｇ）を収率７０％で得た：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ３.３５（ｓ，３Ｈ）、３.７１−３.７５（ｍ，２Ｈ）、４.３０−４.３４（ｍ，２Ｈ）、７.３３（ｄ，Ｊ＝８.５９Ｈｚ，１Ｈ）、７.９２（ｄｄ，Ｊ＝８.３４，２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、８.１１（ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、９.８６（ｓ，１Ｈ）。
【００９８】
工程２：  上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（２００ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ）と３−ブロモ−４−(２−メトキシ−エトキシ)−ベンズアルデヒド（１６６ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（５０ｍｇ、０.７７ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ８ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（３３０ｍｇ、９３％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ３.３２（ｓ，３Ｈ）、３.６５−３.６９（ｍ，２Ｈ）、４.１１−４.１６（ｍ，２Ｈ）、４.３１（ｄ，Ｊ＝５.８１Ｈｚ，２Ｈ）、６.８６（ｔ，Ｊ＝６.１９Ｈｚ，１Ｈ）、７.０７（ｄ，Ｊ＝８.３４Ｈｚ，１Ｈ）、７.１２（ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８−７.２３（ｍ，１Ｈ）、７.３０−７.３６（ｍ，２Ｈ）、７.３８−７.４５（ｍ，２Ｈ）、７.６０（ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、８.３２（ｓ，１Ｈ）、９.３０（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ26Ｈ21ＢｒＣｌＦＮ4Ｏ2（ＭＨ＋）についての計算値：５５５.０５９３２、測定値：５５５.０６０６。
【００９９】
実施例２５：  ４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−６−[３−シアノ−４−(２−メトキシ−エトキシ)−ベンジルアミノ]−キノリン−３−カルボニトリル
６−[３−ブロモ−４−(２−メトキシ−エトキシ)−ベンジルアミノ]−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（１５０ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ、上記実施例２４に記載の方法に従って製造）、塩化亜鉛(II)（１２７ｍｇ、１.０８ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキス（９３ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、マイクロ波にて１５０℃で６０分間加熱した。次いで、該混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｍｇ2ＳＯ4で乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−６−[３−シアノ−４−(２−メトキシ−エトキシ)−ベンジルアミノ]−キノリン−３−カルボニトリル（１０８ｍｇ）を収率８０％で得た：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ３.３２（ｓ，３Ｈ）、３.６７−３.７０（ｍ，２Ｈ）、４.２２−４.２６（ｍ，２Ｈ）、４.３４（ｄ，Ｊ＝５.５６Ｈｚ，２Ｈ）、６.８８（ｔ，Ｊ＝６.１９Ｈｚ，１Ｈ）、７.１１（ｄ，Ｊ＝２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８−７.２４（ｍ，２Ｈ）、７.３４（ｄｄ，Ｊ＝９.０９，２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８−７.４４（ｍ，２Ｈ）、７.６３（ｄｄ，Ｊ＝８.７２，２.１５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９−７.７３（ｍ，２Ｈ）、８.３３（ｓ，１Ｈ）、９.３１（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ27Ｈ21ＣｌＦＮ5Ｏ2（ＭＨ＋）についての計算値：５０２.１４４０６、測定値：５０２.１４５。
【０１００】
実施例２６：  (２−ブロモ−４−｛[４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−３−シアノ−キノリン−６−イルアミノ]−メチル｝−フェノキシ)−酢酸tert−ブチルエステル
工程１：  上記実施例２５の工程１に記載の方法に従って、３−ブロモ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１ｇ、４.９７ｍｍｏｌ）とブロモ酢酸tert−ブチル（７３４ｕＬ、４.９７ｍｍｏｌ）とを反応させて、(２−ブロモ−４−ホルミル−フェノキシ)−酢酸tert−ブチルエステル（１.１６ｇ）を収率７４％で得た：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ １.４３（ｓ，９Ｈ）、４.９５（ｓ，２Ｈ）、７.２０（ｄ，Ｊ＝８.５９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｄｄ，Ｊ＝８.３４，２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、８.１２（ｄ，Ｊ＝１.７７Ｈｚ，１Ｈ）、９.８６（ｓ，１Ｈ）。
【０１０１】
工程２：  上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（２５０ｍｇ、０.８０ｍｍｏｌ）と(２−ブロモ−４−ホルミル−フェノキシ)−酢酸 tert−ブチルエステル（２５１ｍｇ、０.８０ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（６０ｍｇ、０.９６ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ５ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（２７９ｍｇ、５７％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ １.３９（ｓ，９Ｈ）、４.３２（ｄ，Ｊ＝５.８１Ｈｚ，２Ｈ）、４.７４（ｓ，２Ｈ）、６.８６（ｔ，Ｊ＝５.９４Ｈｚ，１Ｈ）、６.９２（ｄ，Ｊ＝８.５９Ｈｚ，１Ｈ）、７.１３（ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８−７.２４（ｍ，１Ｈ）、７.２８−７.３６（ｍ，２Ｈ）、７.３８−７.４６（ｍ，２Ｈ）、７.６１（ｄ，Ｊ＝１.７７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、８.３２（ｓ，１Ｈ）、９.３１（ｓ，１Ｈ）。
【０１０２】
実施例２７：  ４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−６−[(１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル)−アミノ]−キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（１７９ｍｇ、０.５７ｍｍｏｌ）と１Ｈ−ピラゾール−３−カルボアルデヒド（ＣＬ−２０１６６７）（５５ｍｇ、０.５７ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（４３ｍｇ、０.６９ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ８ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（１０５ｍｇ、４７％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ４.３５（ｄ，Ｊ＝５.０５Ｈｚ，２Ｈ）、６.２５（ｄ，Ｊ＝１.７７Ｈｚ，１Ｈ）、６.６２（ｔ，Ｊ＝５.１８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２０−７.２８（ｍ，２Ｈ）、７.３５−７.５０（ｍ，３Ｈ）、７.６２（ｓ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、８.３２（ｓ，１Ｈ）、９.３６（ｓ，１Ｈ）、１２.６４（ｓ，１Ｈ）。
【０１０３】
実施例２８：  ４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−８−メトキシ−６−[(ピリジン−３−イルメチル)−アミノ]−キノリン−３−カルボニトリル
工程１：  ２−メトキシ−４−ニトロアニリン（２５ｇ、１４９ｍｍｏｌ）およびシアノ酢酸エチル(エトキシメチレン)（２６.４ｇ、１５６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２５ｍＬ）に溶解し、次いで、炭酸セシウム（９７ｇ、２９７ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物は赤色に変わった。これを、ＲＴで１８時間またはＬＣ／ＭＳにより完了が判明するまで撹拌した。該反応物を２０倍容量の水中に注ぎ、黄色固体が沈殿した。固体を吸引濾過により回収し、水およびヘキサンですすぎ、次いで、ブチルメチルエーテル（５００ｍＬ）中にて１８時間トリチュレートし、濾過して、２−シアノ−３−(２−メトキシ−４−ニトロ−フェニルアミノ)−アクリル酸エチルエステル（３１.２ｇ）を収率７２％で得た：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ １.２８（ｔ，Ｊ＝７.２０Ｈｚ，３Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、４.２７（ｑ，Ｊ＝７.１６Ｈｚ，２Ｈ）、７.８７−７.９７（ｍ，３Ｈ）、８.８０（ｄ，Ｊ＝１３.３９Ｈｚ，１Ｈ）、１１.１２（ｄ，Ｊ＝１３.３９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１０４】
工程２：  ２−シアノ−３−(２−メトキシ−４−ニトロ−フェニルアミノ)−アクリル酸エチルエステル（６.２５ｇ、２１ｍｍｏｌ）をＤｏｗｔｈｅｒｍ Ａ（２５ｍＬ）に懸濁し、２６０℃で１８時間加熱した。該反応物をＲＴに冷却し、ヘキサン１.５Ｌ中に注ぎ、１時間撹拌した。暗褐色固体を吸引濾過により回収して、８−メトキシ−６−ニトロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル（４.６２ｇ、ＬＣ／ＭＳにより所望の生成物の粗生成物６６％）を収率８８％で得た：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ４.１３（ｓ，３Ｈ）、８.０１（ｄ，Ｊ＝２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、８.４２（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、８.６４（ｓ，１Ｈ）。
【０１０５】
工程３：  ８−メトキシ−６−ニトロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル（２ｇ、８.２ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ3（１５ｍＬ）に懸濁し、実施例４の工程２に従って反応を行った。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−クロロ−８−メトキシ−６−ニトロ−キノリン−３−カルボニトリル（４００ｍｇ）を収率１９％で得た：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ４.１６（ｓ，３Ｈ）、８.０６（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、８.５９（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、９.３４（ｓ，１Ｈ）。
【０１０６】
工程４：  ４−クロロ−８−メトキシ−６−ニトロ−キノリン−３−カルボニトリル（２５０ｍｇ、１.０２ｍｍｏｌ）および３−クロロ−４−フルオロアニリン（１７ｇ、１.２ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に懸濁し、実施例４の工程３に従って反応を行った。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−８−メトキシ−６−ニトロ−キノリン−３−カルボニトリル（２００ｍｇ）を収率５３％で得た：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ４.０９（ｓ，３Ｈ）、７.４０（ｓ，１Ｈ）、７.５０（ｓ，１Ｈ）、７.６６（ｓ，１Ｈ）、７.９５（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、８.７０（ｓ，１Ｈ）、９.１０（ｓ，１Ｈ）、１０.４６（ｓ，１Ｈ）。
【０１０７】
工程５：  ４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−８−メトキシ−６−ニトロ−キノリン−３−カルボニトリル（３９０ｍｇ、１.０５ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍＬ）に懸濁し、次いで、塩化スズ・二水和物（９４８ｍｇ、４.１９ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、該反応物をマイクロ波にて１１０℃で５分間加熱した。該反応物を水で希釈し、次いで、ｐＨが塩基性になるまでＮａＨＣＯ3を添加した。該溶液をクロロホルムで抽出し、ブラインで洗浄し、活性炭で処理し、Ｍｇ2ＳＯ4で乾燥させ、ストリップさせて、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−８−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル（３３２ｍｇ）を収率９３％で得た：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ３.８８（ｓ，３Ｈ）、５.７６（ｓ，２Ｈ）、６.７２（ｄ，Ｊ＝２０.４６Ｈｚ，２Ｈ）、７.０６−７.１５（ｍ，１Ｈ）、７.３１（ｄ，Ｊ＝４.５５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６（ｔ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、８.２７（ｓ，１Ｈ）、９.２２（ｓ，１Ｈ）。
【０１０８】
工程６：  上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−８−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル（９０ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）とピリジン−３−カルボアルデヒド（２５ｕＬ、０.２６ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（２０ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ３ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（２４ｍｇ、２１％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ３.８７（ｓ，３Ｈ）、４.４１（ｄ，Ｊ＝５.５６Ｈｚ，２Ｈ）、６.７３（ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、６.８０−６.８５（ｍ，２Ｈ）、７.１４−７.２０（ｍ，１Ｈ）、７.３３−７.４２（ｍ，３Ｈ）、７.７４−７.７９（ｍ，１Ｈ）、８.２６（ｓ，１Ｈ）、８.４６（ｄｄ，Ｊ＝４.８０，１.５２Ｈｚ，１Ｈ）、８.６０（ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、９.１８（ｓ，１Ｈ）。
【０１０９】
実施例２９：  ４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−８−メトキシ−６−(２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−８−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル（２００ｍｇ、０.５８ｍｍｏｌ）とＮａＣＮＢＨ3（４４ｍｇ、０.６９ｍｍｏｌ）およびモルホリン−４−イル−アセトアルテヒド（マイクロ波リアクター中で対応するジメチルアセタール（２５６ｍｇ、１.４５ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ ２.０ｍＬ中にて１１０℃で５分間加熱し、次いで、ｐＨが６になるまで該混合物を固体Ｋ2ＣＯ3で中和することにより製造）とを反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（３５ｍｇ、１３％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ２.４０−２.４５（ｍ，４Ｈ）、２.５４（ｔ，Ｊ＝６.６９Ｈｚ，２Ｈ）、３.２０−３.２６（ｍ，２Ｈ）、３.５７−３.６１（ｍ，４Ｈ）、３.８７（ｓ，３Ｈ）、６.１１（ｔ，Ｊ＝５.５６Ｈｚ，１Ｈ）、６.６１（ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、６.８３（ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１６−７.２２（ｍ，１Ｈ）、７.３７−７.４４（ｍ，２Ｈ）、８.２５（ｓ，１Ｈ）、９.１９（ｓ，１Ｈ）。
【０１１０】
実施例３０：  ４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−６−[(１−オキシ−ピリジン−３−イルメチル)−アミノ]−キノリン−３−カルボニトリル
工程１：  ３−ピリジルカルビノール−Ｎ−オキシド（５００ｍｇ、４ｍｍｏｌ）および酸化マンガン(IV)（２.１ｇ、２４ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ3（１５ｍＬ）に溶解し、ＲＴで１２０時間撹拌し、次いで、濾過し、ストリップさせて、１−オキシ−ピリジン−３−カルボアルデヒド（８０ｍｇ）を収率１６％で得た：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ７.５９−７.６３（ｍ，１Ｈ）、７.７６（ｄｔ，Ｊ＝７.８３，１.１４Ｈｚ，１Ｈ）、８.４５−８.４９（ｍ，１Ｈ）、８.６６−８.６８（ｍ，１Ｈ）、９.９７（ｓ，１Ｈ）。
【０１１１】
工程２：  上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（１７７ｍｇ、０.５７ｍｍｏｌ）と１−オキシ−ピリジン−３−カルボアルデヒド（８０ｍｇ、０.６５ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（４９ｍｇ、０.７８ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ５ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を定量的収率で得た：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ４.４０（ｄ，Ｊ＝６.５７Ｈｚ，２Ｈ）、６.９５（ｔ，Ｊ＝６.１９Ｈｚ，１Ｈ）、７.１３（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.２０−７.２５（ｍ，１Ｈ）、７.２９−７.４８（ｍ，５Ｈ）、７.７３（ｄ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、８.０８−８.１２（ｍ，１Ｈ）、８.２１（ｓ，１Ｈ）、８.３３（ｓ，１Ｈ）、９.３０（ｓ，１Ｈ）。
【０１１２】
実施例３１：  ４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−６−[(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル)−アミノ]−キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（１５０ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ）と５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボアルデヒド（ＣＬ−８３０４５）（５３ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（３６ｍｇ、０.５８ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ５ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（５８ｍｇ、３０％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ２.１８（ｓ，３Ｈ）、４.２６（ｄ，Ｊ＝５.３１Ｈｚ，２Ｈ）、５.９８（ｓ，１Ｈ）、６.５７（ｔ，Ｊ＝５.１８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２０（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２−７.２７（ｍ，１Ｈ）、７.３７（ｄｄ，Ｊ＝９.０９，２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０−７.４８（ｍ，２Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、８.３２（ｓ，１Ｈ）、９.３５（ｓ，１Ｈ）。
【０１１３】
実施例３２：  ４−(３−ヒドロキシ−４−メチル−フェニルアミノ)−８−メトキシ−６−[(ピリジン−３−イルメチル)−アミノ]−キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−ヒドロキシ−４−メチル−フェニルアミノ)−８−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル（６７ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）とピリジン−３−カルボアルデヒド（２０ｕＬ、０.２１ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（１６ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ５ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（４４ｍｇ、５１％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ２.１１（ｓ，３Ｈ）、３.８５（ｓ，３Ｈ）、４.４０（ｄ，Ｊ＝６.３２Ｈｚ，２Ｈ）、６.５２（ｓ，１Ｈ）、６.５８（ｓ，１Ｈ）、６.７１（ｓ，１Ｈ）、６.８１（ｄ，Ｊ＝１５.１６Ｈｚ，２Ｈ）、７.０１（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６（ｄｄ，Ｊ＝７.７１，４.６７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、８.１６（ｓ，１Ｈ）、８.４６（ｄ，Ｊ＝５.０５Ｈｚ，１Ｈ）、８.６１（ｓ，１Ｈ）、８.９８（ｓ，１Ｈ）。
【０１１４】
実施例３３：  ４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−６−[(２,５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル)−アミノ]−キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（１５０ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ）と１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボアルデヒド（６０ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（３６ｍｇ、０.５８ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ １５ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（１２８ｍｇ、６３％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ２.０７（ｓ，３Ｈ）、３.７２（ｓ，３Ｈ）、４.３３（ｄ，Ｊ＝５.３１Ｈｚ，２Ｈ）、６.０１（ｓ，１Ｈ）、６.７２（ｔ，Ｊ＝５.４３Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８−７.２６（ｍ，２Ｈ）、７.３５（ｄｄ，Ｊ＝９.０９，２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９−７.４８（ｍ，２Ｈ）、７.７１（ｄ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、８.３４（ｓ，１Ｈ）、９.３４（ｓ，１Ｈ）。
【０１１５】
実施例３４：（４−｛[４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−３−シアノ−キノリン−６−イルアミノ]−メチル｝−２−シアノ−フェノキシ)−酢酸
工程１：  実施例２６に記載の方法に従って、(２−ブロモ−４−｛[４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−３−シアノ−キノリン−６−イルアミノ]−メチル｝−フェノキシ)−酢酸tert−ブチルエステル（２６０ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ、実施例２６に記載の方法に従って製造）を(４−｛[４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−３−シアノ−キノリン−６−イルアミノ]−メチル｝−２−シアノ−フェノキシ)−酢酸tert−ブチルエステルに転換して、所望の生成物を収率９０％で得た。
【０１１６】
工程２：  （４−｛[４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−３−シアノ−キノリン−６−イルアミノ]−メチル｝−２−シアノ−フェノキシ)−酢酸tert−ブチルエステル（１００ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）、塩化セシウム・七水和物（１３４ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（４０ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、マイクロ波にて１５０℃で３０分間加熱し、次いで、濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製して、(４−｛[４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−３−シアノ−キノリン−６−イルアミノ]−メチル｝−２−シアノ−フェノキシ)−酢酸（３０ｍｇ）を収率３３％で得た：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ４.３３（ｄ，Ｊ＝５.５６Ｈｚ，２Ｈ）、４.８３（ｓ，２Ｈ）、６.８４（ｔ，Ｊ＝６.１９Ｈｚ，１Ｈ）、７.０８−７.１５（ｍ，２Ｈ）、７.１９−７.２４（ｍ，１Ｈ）、７.３３（ｄｄ，Ｊ＝８.９７，２.１５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７−７.４６（ｍ，２Ｈ）、７.６１（ｄｄ，Ｊ＝８.５９，２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８−７.７４（ｍ，２Ｈ）、８.３２（ｓ，１Ｈ）、９.３１（ｓ，１Ｈ）、１３.２０（ｓ，１Ｈ）。
【０１１７】
実施例３５：  ４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−６−[(３−チオフェン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル)−アミノ]−キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（２００ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ）とチオフェン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（１１４ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（４８ｍｇ、０.７８ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ １５ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（１０８ｍｇ、３６％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ４.２７（ｄ，Ｊ＝５.０５Ｈｚ，２Ｈ）、６.５３（ｔ，Ｊ＝５.０５Ｈｚ，１Ｈ）、７.０７（ｓ，１Ｈ）、７.１９（ｄ，Ｊ＝２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２−７.２８（ｍ，１Ｈ）、７.３５−７.４９（ｍ，３Ｈ）、７.６５−７.７３（ｍ，２Ｈ）、８.１３（ｓ，１Ｈ）、８.３１（ｓ，１Ｈ）、９.３５（ｓ，１Ｈ）、１２.５１（ｓ，１Ｈ）。
【０１１８】
実施例３６：  ６−ベンジルアミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（２００ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ）とベンズアルデヒド（６５ｕＬ、０.６４ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（４８ｍｇ、０.７８ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ １０ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（２０２ｍｇ、７６％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ４.４６（ｓ，２Ｈ）、７.２１（ｓ，１Ｈ）、７.２３−７.２９（ｍ，１Ｈ）、７.３４（ｔ，Ｊ＝７.３３Ｈｚ，２Ｈ）、７.３８−７.５４（ｍ，６Ｈ）、７.６８（ｄｄ，Ｊ＝６.５７，２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、８.６６（ｓ，１Ｈ）、１０.５２（ｓ，１Ｈ）。
【０１１９】
実施例３７：  ４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−６−[(ピリジン−３−イルメチル)−アミノ]−キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（２００ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ）とピリジン−３−カルボアルデヒド（６０ｕＬ、０.６４ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（４８ｍｇ、０.７８ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ １０ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（９３ｍｇ、３６％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ４.４２（ｄ，Ｊ＝５.５６Ｈｚ，２Ｈ）、６.９０（ｔ，Ｊ＝５.８１Ｈｚ，１Ｈ）、７.１７（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８−７.２４（ｍ，１Ｈ）、７.３３−７.４６（ｍ，４Ｈ）、７.７１（ｄ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５−７.８０（ｍ，１Ｈ）、８.３３（ｓ，１Ｈ）、８.４７（ｄｄ，Ｊ＝４.８０，１.５２Ｈｚ，１Ｈ）、８.６１（ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、９.３１（ｓ，１Ｈ）。
【０１２０】
実施例３８：  ４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−６−[(１,３−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル)−アミノ]−キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（２００ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ）と１,３−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（１３４ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（４８ｍｇ、０.７８ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ １５ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（９６ｍｇ、３０％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ２.０７（ｓ，３Ｈ）、３.００−３.０５（ｍ，４Ｈ）、３.６０（ｓ，３Ｈ）、３.６３−３.６９（ｍ，４Ｈ）、４.０５（ｄ，Ｊ＝４.０４Ｈｚ，２Ｈ）、６.３０（ｔ，Ｊ＝４.１７Ｈｚ，１Ｈ）、７.１５（ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３−７.２９（ｍ，１Ｈ）、７.３４（ｄｄ，Ｊ＝９.２２，１.８９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｔ，Ｊ＝８.９７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｄｄ，Ｊ＝６.０６，２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、８.３２（ｓ，１Ｈ）、９.３５（ｓ，１Ｈ）。
【０１２１】
実施例３９：  ４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−６−[(１−オキシ−ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−キノリン−３−カルボニトリル
工程１：  実施例３０に記載の方法に従って、２−ピリジルカルビノール−Ｎ−オキシドを１−オキシ−ピリジン−２−カルボアルデヒドに転換し、粗生成物を次工程にて直接使用した。
【０１２２】
工程２：  上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（２００ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ）と１−オキシ−ピリジン−２−カルボアルデヒド（８０ｍｇ（粗）、０.６４ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（４８ｍｇ、０.７８ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ １５ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（１９８ｍｇ、７４％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ４.５８（ｓ，２Ｈ）、７.０３（ｓ，１Ｈ）、７.１６（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.２１−７.２７（ｍ，１Ｈ）、７.２８−７.３８（ｍ，３Ｈ）、７.３７−７.５１（ｍ，３Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、８.３２（ｄ，Ｊ＝６.０６Ｈｚ，１Ｈ）、８.３９（ｓ，１Ｈ）、９.５８（ｓ，１Ｈ）。
【０１２３】
実施例４０：  ２−｛[４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−３−シアノ−キノリン−６−イルアミノ]−メチル｝−Ｌ−ピロリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（３００ｍｇ、０.９６ｍｍｏｌ）とＮ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｌ−プロリナール（１８０ｕＬ、０.９６ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（７３ｍｇ、１.１５ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ １０ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（１６５ｍｇ、３５％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ １.３５（ｓ，９Ｈ）、１.７６−１.９４（ｍ，４Ｈ）、３.０４（ｓ，１Ｈ）、３.２０−３.３６（ｍ，２Ｈ）、３.９２−４.０６（ｍ，１Ｈ）、６.５３（ｓ，１Ｈ）、７.０４−７.４６（ｍ，５Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝６.０６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝９.３５Ｈｚ，１Ｈ）、８.３０（ｓ，１Ｈ）、９.０４（ｓ，１Ｈ）。
【０１２４】
実施例４１：  ４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−６−[(テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル)−アミノ]−キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（２００ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン−３−カルボキシアルデヒド（水中５０重量％）（１３０ｕＬ、０.６４ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（５０ｍｇ、０.７６ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ １０ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（１５６ｍｇ、６１％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ １.５６−１.６６（ｍ，１Ｈ）、１.９８−２.０８（ｍ，１Ｈ）、２.５２−２.５７（ｍ，１Ｈ）、３.０６−３.１２（ｍ，２Ｈ）、３.４７（ｄｄ，Ｊ＝８.５９、５.５６Ｈｚ，１Ｈ）、３.６１−３.６８（ｍ，１Ｈ）、３.７４−３.８１（ｍ，２Ｈ）、６.４５（ｔ，Ｊ＝５.８１Ｈｚ，１Ｈ）、７.０２（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２−７.２７（ｍ，１Ｈ）、７.２９（ｄｄ，Ｊ＝９.０９，２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９−７.４８（ｍ，２Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、８.３０（ｓ，１Ｈ）、９.３１（ｓ，１Ｈ）。
【０１２５】
実施例４２：  (４−ブロモ−２−｛[４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−３−シアノ−キノリン−６−イルアミノ]−メチル｝−フェノキシ)−酢酸tert−ブチルエステル
工程１：  上記実施例２６に記載の方法に従って、５−ブロモサリチルアルデヒド（１ｇ、５ｍｍｏｌ）を(４−ブロモ−２−ホルミル−フェノキシ)−酢酸tert−ブチルエステルに転換して、所望の生成物（１.２ｇ）を収率７８％で得た。
【０１２６】
工程２：  上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（２００ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ）と(４−ブロモ−２−ホルミル−フェノキシ)−酢酸tert−ブチルエステル（２０１ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（５０ｍｇ、０.７６ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ １０ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（１５０ｍｇ、３８％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ １.４１（ｓ，９Ｈ）、４.４０（ｄ，Ｊ＝５.５６Ｈｚ，２Ｈ）、４.７４（ｓ，２Ｈ）、６.７１（ｔ，Ｊ＝６.０６Ｈｚ，１Ｈ）、６.８９（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，１Ｈ）、７.１１−７.１４（ｍ，Ｊ＝１.７７Ｈｚ，１Ｈ）、７.１６−７.２１（ｍ，１Ｈ）、７.３４−７.４４（ｍ，５Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，１Ｈ）、８.３３（ｓ，１Ｈ）、９.３３（ｓ，１Ｈ）。
【０１２７】
実施例４３：  ４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−６−[(Ｌ−ピロリジン−２−イルメチル)−アミノ]−キノリン−３−カルボニトリル
２−｛[４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−３−シアノ−キノリン−６−イルアミノ]−メチル｝−Ｌ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（８０ｍｇ、０.１６１ｍｍｏｌ、実施例４０に記載の方法に従って製造）をジクロロエタン（３ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５００ｕＬ）を添加した。反応混合物をＲＴで１８時間撹拌し、ストリップさせて、４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−６−[(Ｌ−ピロリジン−２−イルメチル)−アミノ]−キノリン−３−カルボニトリル（９８ｍｇ）を定量的収率で得た：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ １.６２−１.７４（ｍ，１Ｈ）、１.８５−２.０２（ｍ，３Ｈ）、２.１０−２.２１（ｍ，１Ｈ）、３.１５−３.２８（ｍ，２Ｈ）、３.４２−３.４９（ｍ，２Ｈ）、３.７４−３.８３（ｍ，１Ｈ）、６.７１−６.７９（ｍ，１Ｈ）、７.２９（ｄ，Ｊ＝１.２６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６−７.４４（ｍ，２Ｈ）、７.５２（ｔ，Ｊ＝８.９７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５（ｄ，Ｊ＝５.８１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９（ｄ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、８.５７（ｄｄ，Ｊ＝７.７１、３.６６Ｈｚ，１Ｈ）、８.６２（ｓ，１Ｈ）、９.００−９.１０（ｍ，１Ｈ）。
【０１２８】
実施例４４：（２−｛[４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−３−シアノ−キノリン−６−イルアミノ]−メチル｝−４−シアノ−フェノキシ)−酢酸
上記実施例２６に記載の方法に従って、(４−ブロモ−２−｛[４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−３−シアノ−キノリン−６−イルアミノ]−メチル｝−フェノキシ)−酢酸tert−ブチルエステル（２５０ｍｇ、０.４１ｍｍｏｌ、実施例４２に従って製造）を(２−｛[４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−３−シアノ−キノリン−６−イルアミノ]−メチル｝−４−シアノ−フェノキシ)−酢酸に転換して、所望の生成物（１５ｍｇ）を収率７％で得た：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ４.４６（ｓ，２Ｈ）、４.７８（ｓ，２Ｈ）、６.８８（ｓ，１Ｈ）、７.１４（ｄ，Ｊ＝８.５９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２１−７.２８（ｍ，２Ｈ）、７.３０−７.３９（ｍ，２Ｈ）、７.４３−７.５４（ｍ，２Ｈ）、７.６２−７.７３（ｍ，３Ｈ）、７.７８−７.８４（ｍ，１Ｈ）、８.３１（ｓ，１Ｈ）。
【０１２９】
実施例４５：(２−｛[４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−３−シアノ−キノリン−６−イルアミノ]−メチル｝−４−シアノ−フェノキシ)−酢酸tert−ブチルエステル
上記実施例２６に記載の方法に従って、(４−ブロモ−２−｛[４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−３−シアノ−キノリン−６−イルアミノ]−メチル｝−フェノキシ)−酢酸tert−ブチルエステル（２５０ｍｇ、０.４１ｍｍｏｌ、実施例４２に従って製造）を(２−｛[４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−３−シアノ−キノリン−６−イルアミノ]−メチル｝−４−シアノ−フェノキシ)−酢酸tert−ブチルエステルに転換して、所望の生成物（１５ｍｇ）を収率７％で得た：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ １.４１（ｓ，９Ｈ）、４.４１（ｄ，Ｊ＝５.３１Ｈｚ，２Ｈ）、４.８８（ｓ，２Ｈ）、６.７２（ｔ，Ｊ＝５.６８Ｈｚ，１Ｈ）、７.０８−７.１２（ｍ，２Ｈ）、７.１５−７.２０（ｍ，１Ｈ）、７.３４−７.４３（ｍ，３Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１−７.７６（ｍ，２Ｈ）、８.３４（ｓ，１Ｈ）、９.３２（ｓ，１Ｈ）。
【０１３０】
実施例４６：  ４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−６−[(Ｄ−ピロリジン−２−イルメチル)−アミノ]−キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４０および４３に記載の方法に従って、４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−６−[(Ｄ−ピロリジン−２−イルメチル)−アミノ]−キノリン−３−カルボニトリルを製造して、所望の生成物７７ｍｇを収率２０％で得た：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ １.３８−１.４８（ｍ，１Ｈ）、１.６２−１.７９（ｍ，２Ｈ）、１.８３−１.９４（ｍ，１Ｈ）、２.８１−２.９４（ｍ，２Ｈ）、３.０９−３.１８（ｍ，２Ｈ）、３.２６−３.３２（ｍ，１Ｈ）、３.３３−３.４１（ｍ，１Ｈ）、６.４１（ｔ，Ｊ＝４.８０Ｈｚ，１Ｈ）、７.０９（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.２１−７.２７（ｍ，１Ｈ）、７.３２（ｄｄ，Ｊ＝９.０９，２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９−７.４８（ｍ，２Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、８.３０（ｓ，１Ｈ）。
【０１３１】
実施例４７：  ４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−６−[(３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−アミノ]−８−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−８−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル（１９０ｍｇ、０.５５ｍｍｏｌ）と４(５)−イミダゾールカルボキシアルデヒド（５３ｍｇ、０.５５ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（２４ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ８ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（３３ｍｇ、１４％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ３.８５（ｓ，３Ｈ）、４.２２−４.２７（ｍ，Ｊ＝４.２９Ｈｚ，２Ｈ）、６.３４−６.４１（ｍ，１Ｈ）、６.７７（ｄ，Ｊ＝１.７７Ｈｚ，１Ｈ）、６.９２（ｓ，１Ｈ）、７.０５（ｓ，１Ｈ）、７.１８−７.２４（ｍ，１Ｈ）、７.３８−７.４５（ｍ，２Ｈ）、７.６１（ｄ，Ｊ＝１.０１Ｈｚ，１Ｈ）、８.２４（ｓ，１Ｈ）、９.２１（ｓ，１Ｈ）。
【０１３２】
実施例４８：  ６−[５−ブロモ−２−(２−メトキシ−エトキシ)−ベンジルアミノ]−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル
工程１：  上記実施例２６に記載の方法に従って、５−ブロモサリチルアルデヒド（１ｇ、５ｍｍｏｌ）を５−ブロモ−２−(２−メトキシ−エトキシ)−ベンズアルデヒドに転換させて、所望の生成物（６５７ｍｇ）を収率５０％で得た。
【０１３３】
工程２：  上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（３００ｍｇ、０.９６ｍｍｏｌ）と５−ブロモ−２−(２−メトキシ−エトキシ)−ベンズアルデヒド（２４８ｍｇ、０.９６ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（４２ｍｇ、０.６７ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ １０ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（２４７ｍｇ、５０％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ３.２９（ｓ，３Ｈ）、３.６４−３.６９（ｍ，２Ｈ）、４.１２−４.１６（ｍ，２Ｈ）、４.３６（ｄ，Ｊ＝５.８１Ｈｚ，２Ｈ）、６.６７（ｔ，Ｊ＝５.９４Ｈｚ，１Ｈ）、６.９８−７.０１（ｍ，１Ｈ）、７.０９（ｄ，Ｊ＝２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.１４−７.１９（ｍ，１Ｈ）、７.３２−７.４３（ｍ，５Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、８.３４（ｓ，１Ｈ）、９.３１（ｓ，１Ｈ）。
【０１３４】
実施例４９：  ４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−６−[(４,５,６,７−テトラフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−アミノ]−キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（８０ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）と４,５,６,７−テトラフルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド（５６ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（１２ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ５ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（７６ｍｇ、５７％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ４.５０（ｄ，Ｊ＝４.５５Ｈｚ，２Ｈ）、６.６４（ｔ，Ｊ＝５.１８Ｈｚ，１Ｈ）、７.１６−７.２４（ｍ，２Ｈ）、７.３４−７.４２（ｍ，２Ｈ）、７.４４（ｄｄ，Ｊ＝６.０６，２.７８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｄ，Ｊ＝１.７７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、８.３３（ｓ，１Ｈ）、９.３４（ｓ，１Ｈ）。
【０１３５】
実施例５０：  ４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−６−(４−メタンスルホニル−ベンジルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（８０ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）と４−メチルスルホニルベンズアルデヒド（４７ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（１２ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ５ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（３３ｍｇ、２６％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ３.１８（ｓ，３Ｈ）、４.５２（ｄ，Ｊ＝５.５６Ｈｚ，２Ｈ）、７.０１（ｔ，Ｊ＝５.４３Ｈｚ，１Ｈ）、７.１３−７.１５（ｍ，１Ｈ）、７.１８−７.２３（ｍ，１Ｈ）、７.３３−７.４５（ｍ，３Ｈ）、７.６２（ｄ，Ｊ＝８.３４Ｈｚ，２Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝９.３５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝８.３４Ｈｚ，２Ｈ）、８.３２（ｓ，１Ｈ）、９.２９（ｓ，１Ｈ）。
【０１３６】
実施例５１：  ４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−６−[(２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル)−アミノ]−キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（２００ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ）と２−メトキシ−ピリジン−３−カルボアルデヒド（８８ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（２８ｍｇ、０.４５ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ５ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（１０８ｍｇ、５５％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ３.９１（ｓ，３Ｈ）、４.３３（ｄ，Ｊ＝５.８１Ｈｚ，２Ｈ）、６.７４（ｔ，Ｊ＝５.８１Ｈｚ，１Ｈ）、６.９４（ｄｄ，Ｊ＝７.２０，５.１８Ｈｚ，１Ｈ）、７.０６（ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１４−７.２０（ｍ，１Ｈ）、７.３３−７.４３（ｍ，３Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝６.８２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，１Ｈ）、８.０６（ｄ，Ｊ＝５.０５Ｈｚ，１Ｈ）、８.３３（ｓ，１Ｈ）、９.２９（ｓ，１Ｈ）。
【０１３７】
実施例５２：  ３−｛[４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−３−シアノ−キノリン−６−イルアミノ]−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（２００ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ）と３−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１２８ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（２８ｍｇ、０.４５ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ５ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（１６８ｍｇ、７５％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ １.３９（ｓ，９Ｈ）、１.５８−１.７２（ｍ，１Ｈ）、１.９４−２.０６（ｍ，１Ｈ）、２.４２−２.４８（ｍ，１Ｈ）、３.００（ｄ，Ｊ＝１０.４８，７.２０Ｈｚ，１Ｈ）、３.０９−３.１５（ｍ，２Ｈ）、３.１８−３.２９（ｍ，１Ｈ）、３.３１−３.３９（ｍ，１Ｈ）、３.４５−３.５２（ｍ，１Ｈ）、６.４７（ｔ，Ｊ＝５.４３Ｈｚ，１Ｈ）、７.０１（ｓ，１Ｈ）、７.２１−７.２７（ｍ，１Ｈ）、７.３０（ｄｄ，Ｊ＝９.０９，２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９−７.４８（ｍ，２Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、８.３０（ｓ，１Ｈ）、９.３１（ｓ，１Ｈ）。
【０１３８】
実施例５３：  ４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−６−(３−ヒドロキシ−ベンジルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（８０ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）と３−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（３１ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（１２ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ５ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（４０ｍｇ、３７％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ４.３０（ｄ，Ｊ＝５.８１Ｈｚ，２Ｈ）、６.６１−６.６６（ｍ，１Ｈ）、６.７５−６.８３（ｍ，３Ｈ）、７.０８−７.１５（ｍ，２Ｈ）、７.１７−７.２３（ｍ，１Ｈ）、７.３３−７.４５（ｍ，３Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，１Ｈ）、８.３１（ｓ，１Ｈ）、９.２９−９.３９（ｍ，２ Ｈ)。
【０１３９】
実施例５４：  ４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−６−(３−メチル−ベンジルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（８０ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）とｍ−トルアルデヒド（３１ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（１２ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ５ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（４８ｍｇ、４５％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ２.２７（ｓ，３Ｈ）、４.３２（ｄ，Ｊ＝５.８１Ｈｚ，２Ｈ）、６.８２（ｔ，Ｊ＝５.９４Ｈｚ，１Ｈ）、７.０６（ｄ，Ｊ＝７.０７Ｈｚ，１Ｈ）、７.０９−７.２３（ｍ，５Ｈ）、７.３３−７.４３（ｍ，３Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、８.３２（ｓ，１Ｈ）、９.３０（ｓ，１Ｈ）。
【０１４０】
実施例５５：  ４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−６−(２−ヒドロキシ−ベンジルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（８０ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）と２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（Ｓ−２６５−２）（３１ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（１２ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ５ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（４６ｍｇ、４３％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ４.３１（ｄ，Ｊ＝５.５６Ｈｚ，２Ｈ）、６.５４（ｔ，Ｊ＝５.０５Ｈｚ，１Ｈ）、６.７４（ｔ，Ｊ＝７.３３Ｈｚ，１Ｈ）、６.８４（ｄ，Ｊ＝８.３４Ｈｚ，１Ｈ）、７.０８（ｔ，Ｊ＝８.２１Ｈｚ，１Ｈ）、７.１５（ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.２１（ｄ，Ｊ＝６.５７Ｈｚ，２Ｈ）、７.３５−７.４５（ｍ，３Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，１Ｈ）、８.３０（ｓ，１Ｈ）、９.３４（ｓ，１Ｈ）、９.５８（ｓ，１Ｈ）。
【０１４１】
実施例５６：  ６−(２−ブロモ−４−ジメチルアミノ−ベンジルアミノ)−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（２００ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−４−ジメチルアミノ−ベンズアルデヒド（ＣＬ−２４２８３９−０）（１４６ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（２８ｍｇ、０.４５ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ５ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（１３９ｍｇ、４０％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ２.８８（ｓ，６Ｈ）、４.２６（ｄ，Ｊ＝５.０５Ｈｚ，２Ｈ）、６.６２（ｔ，Ｊ＝５.０５Ｈｚ，１Ｈ）、６.６９（ｄｄ，Ｊ＝８.５９，２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、６.８９（ｄ，Ｊ＝２.７８Ｈｚ，１Ｈ）、７.０８（ｄ，Ｊ＝１.０１Ｈｚ，１Ｈ）、７.１４−７.２１（ｍ，１Ｈ）、７.２４（ｄ，Ｊ＝８.５９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３−７.４４（ｍ，３Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、８.３４（ｓ，１Ｈ）、９.３１（ｓ，１Ｈ）。
【０１４２】
実施例５７：  ４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−６−[５−シアノ−２−(２−メトキシ−エトキシ)−ベンジルアミノ]−キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例２５に記載の方法に従って、６−[５−ブロモ−２−(２−メトキシ−エトキシ)−ベンジルアミノ]−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（１５０ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ、実施例４８に従って製造）を４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−６−[５−シアノ−２−(２−メトキシ−エトキシ)−ベンジルアミノ]−キノリン−３−カルボニトリルに転換して、所望の化合物（２０ｍｇ）を収率１５％で得た。ＮＭＲ：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ３.２９（ｓ，３Ｈ）、３.６７−３.７１（ｍ，２Ｈ）、４.２３−４.２８（ｍ，２Ｈ）、４.３７（ｄ，Ｊ＝５.８１Ｈｚ，２Ｈ）、６.６９（ｔ，Ｊ＝５.６８Ｈｚ，１Ｈ）、７.０５（ｄ，Ｊ＝２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.１３−７.１８（ｍ，１Ｈ）、７.２１（ｄ，Ｊ＝８.５９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２−７.４０（ｍ，３Ｈ）、７.６１（ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１−７.７６（ｍ，２Ｈ）、８.３５（ｓ，１Ｈ）、９.３０（ｓ，１Ｈ）。
【０１４３】
実施例５８：  ６−[２−ブロモ−５−(２−エトキシ−エトキシ)−ベンジルアミノ]−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（２００ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−５−(２−エトキシ−エトキシ)−ベンズアルデヒド（ＷＹ−１５２４５−１）（１７５ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（２８ｍｇ、０.４５ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ５ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（１４５ｍｇ、４０％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ １.０６（ｑ，Ｊ＝６.９５Ｈｚ，３Ｈ）、３.４２（ｑ，Ｊ＝７.０７Ｈｚ，２Ｈ）、３.５７−３.６２（ｍ，２Ｈ）、３.９７−４.０２（ｍ，２Ｈ）、４.３５（ｄ，Ｊ＝５.８１Ｈｚ，２Ｈ）、６.８０−６.８６（ｍ，２Ｈ）、７.０２（ｄ，Ｊ＝３.０３Ｈｚ，１Ｈ）、７.０６（ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１２−７.１８（ｍ，１Ｈ）、７.３２−７.４２（ｍ，３Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝８.５９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３（ｄ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、８.３５（ｓ，１Ｈ）、９.３２（ｓ，１Ｈ）。
【０１４４】
実施例５９：  ４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−６−(２−シアノ−４−ジメチルアミノ−ベンジルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例２５に記載の方法に従って、６−(２−ブロモ−４−ジメチルアミノ−ベンジルアミノ)−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（１００ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ、実施例５６に記載の方法に従って製造）を４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−６−(２−シアノ−４−ジメチルアミノ−ベンジルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリルに転換して、所望の化合物（２０ｍｇ）を収率２１％で得た：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ２.９９（ｓ，６Ｈ）、５.０８（ｓ，２Ｈ）、７.０７（ｄｄ，Ｊ＝８.５９，２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０−７.３７（ｍ，１Ｈ）、７.４４−７.５０（ｍ，３Ｈ）、７.５７（ｄｄ，Ｊ＝６.６９，２.６５Ｈｚ，１Ｈ）、８.０１（ｄ，Ｊ＝９.３５Ｈｚ，１Ｈ）、８.２０（ｓ，１Ｈ）、８.４３（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、８.５７（ｓ，１Ｈ）、９.０３（ｄｄ，Ｊ＝９.６０，４.２９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１４５】
実施例６０：  ４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−６−[２−シアノ−５−(２−エトキシ−エトキシ)−ベンジルアミノ]−キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例２５に記載の方法に従って、６−[２−ブロモ−５−(２−エトキシ−エトキシ)−ベンジルアミノ]−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（１００ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ、実施例５６に記載の方法に従って製造）を４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−６−[２−シアノ−５−(２−エトキシ−エトキシ)−ベンジルアミノ]−キノリン−３−カルボニトリルに転換して、所望の化合物（１６ｍｇ）を収率１７％で得た：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ １.１４（ｔ，Ｊ＝６.９５Ｈｚ，３Ｈ）、３.５２（ｑ，Ｊ＝７.０７Ｈｚ，２Ｈ）、３.７１−３.７６（ｍ，２Ｈ）、４.１７−４.２３（ｍ，２Ｈ）、５.１０（ｓ，２Ｈ）、７.１３（ｄｄ，Ｊ＝８.３４，２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.１７（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８−７.３６（ｍ，１Ｈ）、７.４７（ｔ，Ｊ＝８.９７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｄｄ，Ｊ＝６.４４，２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９７（ｄ，Ｊ＝９.３５Ｈｚ，１Ｈ）、８.０１（ｄ，Ｊ＝８.３４Ｈｚ，１Ｈ）、８.２７（ｓ，１Ｈ）、８.３５（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、８.５２（ｓ，１Ｈ）、９.２０（ｄ，Ｊ＝１１.６２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１４６】
実施例６１：  ４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−６−[(テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル)−アミノ]−キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（１５０ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ）とテトラヒドロ−ピラン−４−カルボアルデヒド（５６ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（２１ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ １０ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（１４４ｍｇ、７３％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ １.１８−１.３２（ｍ，２Ｈ）、１.７０（ｄ，Ｊ＝１３.１４Ｈｚ，２Ｈ）、１.７５−１.８８（ｍ，１Ｈ）、２.９６−３.０５（ｍ，２Ｈ）、３.２４−３.３０（ｍ，２Ｈ）、３.８７（ｄｄ，Ｊ＝１１.４９，２.９１Ｈｚ，２Ｈ）、６.４０（ｔ，Ｊ＝５.４３Ｈｚ，１Ｈ）、６.９７（ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９−７.２７（ｍ，１Ｈ）、７.３１（ｄｄ，Ｊ＝９.０９，２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９−７.４８（ｍ，２Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、８.３３（ｓ，１Ｈ）、９.３６（ｓ，１Ｈ）。
【０１４７】
実施例６２：  ４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−６−[(ピロリジン−３−イルメチル)−アミノ]−キノリン−３−カルボニトリル
実施例４３に記載の方法に従って、３−｛[４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−３−シアノ−キノリン−６−イルアミノ]−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（８０ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ、実施例５２に従って製造）を４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−６−[(ピロリジン−３−イルメチル)−アミノ]−キノリン−３−カルボニトリルに転換して、所望の生成物（８４ｍｇ）を定量的収率で得た：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ １.６０−１.７４（ｍ，１Ｈ）、２.０５−２.２２（ｍ，１Ｈ）、２.５８−２.６８（ｍ，１Ｈ）、２.８３−２.９５（ｍ，１Ｈ）、３.１０−３.３３（ｍ，４Ｈ）、３.３４−３.４５（ｍ，１Ｈ）、６.８７（ｓ，１Ｈ）、７.２５（ｓ，１Ｈ）、７.３９−７.４８（ｍ，２Ｈ）、７.５４（ｔ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１（ｄｄ，Ｊ＝６.１９，２.１５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、８.６７（ｓ，１Ｈ）、８.８４（ｓ，２ Ｈ)。
【０１４８】
実施例６３：  ３−｛[４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−３−シアノ−キノリン−６−イルアミノ]−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（２００ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ）と３−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１３６ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（２８ｍｇ、０.４５ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ５ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（５１ｍｇ、１６％）：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ １.１７−１.２８（ｍ，２Ｈ）、１.３０−１.４４（ｍ，１０Ｈ）、１.６０−１.６８（ｍ，１Ｈ）、１.７０−１.８０（ｍ，１Ｈ）、１.８５（ｄ，Ｊ＝１３.１２Ｈｚ，１Ｈ）、２.６２−２.７１（ｍ，１Ｈ）、２.７９−２.８９（ｍ，１Ｈ）、３.７６（ｄ，Ｊ＝１２.８２Ｈｚ，１Ｈ）、３.９３（ｄ，Ｊ＝１４.６５Ｈｚ，１Ｈ）、６.２１−６.３９（ｍ，２Ｈ）、６.９８（ｓ，１Ｈ）、７.１５−７.２３（ｍ，１Ｈ）、７.３０−７.３５（ｍ，１Ｈ）、７.３８（ｔ，Ｊ＝８.８５Ｈｚ，２Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝８.８５Ｈｚ，１Ｈ）、８.３３（ｓ，１Ｈ）、９.１８（ｓ，１Ｈ）。
【０１４９】
実施例６４：  ４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−６−[(ピペリジン−３−イルメチル)−アミノ]−キノリン−３−カルボニトリル
実施例４３に記載の方法に従って、３−｛[４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−３−シアノ−キノリン−６−イルアミノ]−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（７０ｍｇ、実施例６３に記載の方法に従って製造）を４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−６−[(ピペリジン−３−イルメチル)−アミノ]−キノリン−３−カルボニトリルに転換して、所望の生成物（７０ｍｇ）を定量的収率で得た：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ １.２１−１.３２（ｍ，１Ｈ）、１.５３−１.６７（ｍ，１Ｈ）、１.８７（ｄｄ，Ｊ＝３２.２１，１３.７７Ｈｚ，２Ｈ）、１.９８−２.１３（ｍ，Ｊ＝１４.１５Ｈｚ，１Ｈ）、２.６１−２.７４（ｍ，１Ｈ）、２.７４−２.８６（ｍ，１Ｈ）、３.０５−３.２０（ｍ，２Ｈ）、３.２６（ｄ，Ｊ＝１２.３８Ｈｚ，１Ｈ）、３.３６（ｄ，Ｊ＝１２.８８Ｈｚ，１Ｈ）、６.７９（ｓ，１Ｈ）、７.２１（ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２（ｄｄ，Ｊ＝９.０９，２.０２Ｈｚ，２Ｈ）、７.５４（ｔ，Ｊ＝８.９７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｄｄ，Ｊ＝６.５７，２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、８.４４（ｄ，Ｊ＝１１.１２Ｈｚ，１Ｈ）、８.６５（ｓ，１Ｈ）、８.７２（ｄ，Ｊ＝１１.１２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１５０】
実施例６５：  ２−(２−シアノ−３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エニルアミノ)−５−ニトロ安息香酸メチル
工程１：  J. KerriganおよびＬ. Vagnoni（Tetrahedron 2001, 57, 8227-8235）により報告された方法に従って、冷却器およびＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを装着した１００ｍＬの２口丸底フラスコ中にて５−ニトロアントラニル酸（１.００ｇ、５.４９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ １０ｍＬおよびベンゼン５ｍＬに溶解し、濃硫酸０.７ｍＬを添加した。該混合物を還流させながら一夜加熱した。その間に溶媒のほんどがフラスコから留去された。ＴＬＣ分析（１００％ＥｔＯＡｃ）は、酸性出発物質が完全に消費されてしまったことを示した。冷却した反応混合物をＭｅＯＨ １０ｍＬおよびＥｔＯＡｃ ４０ｍＬで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3で３回洗浄し、ブラインで１回洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、純粋な生成物２−アミノ−５−ニトロ安息香酸メチルを黄色固体として得た（０.８９ｇ、収率８２％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ３.８６（ｓ，３Ｈ）、６.９０（ｄ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｓ，２Ｈ）、８.０９（ｄｄ，Ｊ＝９.２，２.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.５９（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１５１】
工程２：  １Ｌの丸底フラスコ中にて、前工程からの生成物（２８.０ｇ、０.１４３ｍｏｌ）をＤＭＦ １４０ｍＬに溶解し、(エトキシメチレン)シアノ酢酸エチル（２６.６ｇ、０.１５７ｍｏｌ）を添加した。両方の試薬が溶液になるまで、該混合物を強く撹拌し、Ｃｓ2ＣＯ3（９３ｇ、０.２９ｍｏｌ）を添加した。該フラスコにゴム隔膜でふたをし、反応混合物が５分後に固化するまで手で振盪した。深い赤みがかった橙色に変わった。ＴＬＣ分析（ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ）は、アニリン出発物質の完全な消費を示した。該スラリーをＥｔＯＡｃ／水（１：１）１６００ｍＬ中に注ぎ、強く撹拌し、薄黄色の沈殿物を吸引濾過により回収し、水で３回洗浄し、２日間真空乾燥させた。純粋な生成物を黄色固体として得た（３９ｇ、収率８７％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ １.２８（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）、３.９６（ｓ，３Ｈ）、４.２８（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、８.１１（ｄ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.４５（ｄｄ，Ｊ＝９.４，２.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.７０（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.７９（ｄ，Ｊ＝１３.１Ｈｚ，１Ｈ）、１２.８０（ｄ，Ｊ＝１２.９Ｈｚ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ14Ｈ16Ｎ4Ｏ6（Ｍ[＋ＮＨ3]＋）についての計算値：３３７.１１４２、測定値：３３７.１１４４。
【０１５２】
実施例６６：  ６−(ベンジルアミノ)−４−(４−モルホリノフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル
工程１：  冷却器を装着した１００ｍＬの丸底フラスコ中にて、６−ヨード−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボニトリル（１.００ｇ、３.３８ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ3 １２ｍＬに溶解し、還流させながら１時間加熱した。次いで、反応混合物をＲＴに冷却し、ＰＯＣｌ3を減圧除去した。残留物を各６０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2と５％Ｎａ2ＣＯ3との間で分配させた；固体Ｎａ2ＣＯ3を一さじ添加し、該混合物を３０分間撹拌し、定期的にｐＨをチェックして、ｐＨを８またはそれ以上に確実に維持した。次いで、層を分取し、水性層をさらなるＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機層をＣｅｌｉｔｅで濾過し、蒸発させて、純粋な生成物４−クロロ−６−ヨードキノリン−３−カルボニトリルを得た（０.９３ｇ、収率８８％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ７.９４（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.３２（ｄｄ，Ｊ＝８.４，１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.５９−８.６８（ｍ，１Ｈ）、９.２１（ｓ，１Ｈ）。
【０１５３】
工程２：  冷却器を装着した３００ｍＬの丸底フラスコ中にて、前工程からの生成物（０.９３ｇ、３.０ｍｍｏｌ）を２−エトキシエタノール４０ｍＬに溶解し、２−エトキシエタノール４０ｍＬ中の４−モルホリノアニリン（０.５８ｇ、３.３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。ＴＬＣ分析（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）が４−クロロ−６−ヨードキノリン−３−カルボニトリルの完全な消失を示すまで、反応混合物を還流させながら１時間加熱した。次いで、反応混合物をＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃおよび５％Ｎａ2ＣＯ3を８０ｍＬずつ添加し、該懸濁液を３０分間撹拌した。鮮黄色沈殿物を吸引濾過により回収し、水で洗浄し、真空乾燥させて、純粋な生成物６−ヨード−４−(４−モルホリノフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリルを得た（１.０９ｇ、収率８１％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ３.０３−３.２２（ｍ，４Ｈ）、３.６９−３.８３（ｍ，４Ｈ）、６.９７（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.１９（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.６４（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.０６（ｄｄ，Ｊ＝８.７，１.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.４７（ｓ，１Ｈ）、８.９２（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、９.７５（ｓ，１Ｈ）。
【０１５４】
工程３：  F. Kwong、A. KlaparsおよびS. Buchwald（Org. Lett. 2002, 4(4), 581-584）によって報告された方法に従って、アルミニウムクリンプシールを装着した試験管に工程２からの生成物（０.２０ｇ、０.４３８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１６.８ｍｇ、０.０８８ｍｍｏｌ）および新しく粉砕されたＫ3ＰＯ4（１８６ｍｇ、０.８８ｍｍｏｌ）を入れた。該管をシールし、ベンジルアミン（０.１１４ｍＬ、１１２ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）およびエチレングリコール（０.０４８ｍＬ、５４ｍｇ、０.８７６ｍｍｏｌ）のイソプロパノール中溶液をシリンジによって添加した。ＴＬＣ分析が６−ヨードキノリンから生成物への有意な転換を示すまで、該管を９０℃の油浴中にて２日間加熱した。次いで、反応混合物をＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配させた。水性層をさらなるＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中４０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、凍結乾燥させて、生成物を鮮黄色の綿毛状固体として得た（９.３ｍｇ、収率２.１％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ３.０６−３.１５（ｍ，４Ｈ）、３.７０−３.７８（ｍ，４Ｈ）、４.３８（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ）、６.７１（ｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.９６（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.１２（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.２２−７.４１（ｍ，７Ｈ）、７.６１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.１６（ｓ，１Ｈ）、９.１５（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ27Ｈ26Ｎ5Ｏ（ＭＨ＋）についての計算値：４３６.２１３２、測定値：４３６.２１３０。
【０１５５】
実施例６７：  ６−ブロモ−４−(４−メトキシフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル
工程１：  上記実施例６６に記載の方法に従って、６−ブロモ−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボニトリル（１.００ｇ、４.０２ｍｍｏｌ）を６−ブロモ−４−クロロキノリン−３−カルボニトリルに定量的収率で転換した（１.０７ｇ、収率１００％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ８.０９−８.１４（ｍ，１Ｈ）、８.１６−８.２１（ｍ，１Ｈ）、８.４６（ｄｄ，Ｊ＝２.０，０.５Ｈｚ，１Ｈ）、９.２３（ｓ，１Ｈ）。
【０１５６】
工程２：  上記実施例６６に記載の方法に従って、６−ブロモ−４−クロロキノリン−３−カルボニトリル（１.０８ｇ、４.０４ｍｍｏｌ）とｐ−アニシジン（０.５４７ｇ、４.４４ｍｍｏｌ）とを２−エトキシエタノール５５ｍＬ中にて反応させた。冷却した反応混合物の後処理により、茶色の油状物を得、これを真空下で固化した。これをヘキサンで２回洗浄し、真空乾燥させて、ベージュ色の結晶性物質を得た（２−エトキシエタノールとの１：１複合体、１.８ｇ、収率５３％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ １.０９（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、３.３６（ｔ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.４１（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.４７（ｑ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.７８（ｓ，３Ｈ）、４.５５（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.９８（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.２７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.８２（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５（ｄｄ，Ｊ＝９.０，２.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.５０（ｓ，１Ｈ）、８.７９（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、９.８１（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ17Ｈ13ＢｒＮ3Ｏ（ＭＨ＋）についての計算値：３５４.０２３７、測定値：３５４.０２３８。
【０１５７】
実施例６８：  ４−(３−クロロフェニルアミノ)−３−シアノ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−(２−モルホリノエチルアミノ)キノリン−８−カルボキシアミド
工程１：  ２Ｌの丸底フラスコ中にて、５−ニトロアントラニル酸（１００ｇ、０.５５ｍｏｌ）およびジメチルアミン・塩酸塩（５０ｇ、０.６０ｍｏｌ）をＤＭＦ ５００ｍＬに溶解した。両方の試薬が溶解すると、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（２６８ｇ、０.６０４ｍｏｌ）を添加し、次いで、４−メチルモルホリン（１３４ｍＬ、１２２ｇ、１.２１ｍｏｌ）を添加した。該混合物をＲＴで一夜撹拌し、次いで、水５Ｌ中に注ぎ、懸濁液が均等に混合するまで強く撹拌した。沈殿物を吸引濾過により回収し、水で３回洗浄し、真空乾燥させて、純粋な生成物２−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−５−ニトロベンズアミドを黄色粉末として得た（１０３ｇ、収率８９％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ２.９３（ｂｒ ｓ，６Ｈ）、６.６９（ｓ，２Ｈ）、６.７５（ｄ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９８（ｄｄ，Ｊ＝９.１，２.８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１５８】
工程２：  ２Ｌの丸底フラスコ中にて、前工程からの生成物（１１６ｇ、０.５５４ｍｏｌ）および(エトキシメチレン)シアノ酢酸エチル（１８８ｇ、１.１１ｍｏｌ）をＤＭＦ ５８０ｍＬに溶解し、Ｃｓ2ＣＯ3（３６２ｇ、１.１１ｍｏｌ）を添加した。該混合物を４５℃に２時間加熱し、次いで、ＲＴに冷却し、一夜撹拌し、水５Ｌ中に注いだ。黄色沈殿物を吸引濾過により回収し、水で３回洗浄し、真空乾燥させて、純粋な生成物２−シアノ−３−(２−(ジメチルカルバモイル)−４−ニトロフェニルアミノ)アクリル酸エチルを得た（１７４ｇ、収率９４％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ １.２８（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）、２.９４（ｓ，３Ｈ）、３.０６（ｓ，３Ｈ）、４.２６（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、８.００（ｄ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.２７（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.３０−８.３７（ｍ，１Ｈ）、８.７２（ｄ，Ｊ＝１２.９Ｈｚ，１Ｈ）、１１.３４（ｄ，Ｊ＝１３.４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１５９】
工程３：  撹拌棒、エチレングリコール／水冷式冷却器、加熱マントル、不活性ガス流入口／流出口および反応温度モニター用内部装置を装着した３Ｌの３口丸底フラスコ２個の各々において、工程２からの生成物（２６.９ｇ、８０.９ｍｍｏｌ）をＤｏｗｔｈｅｒｍ Ａ １.５Ｌに懸濁した。長い針によって各懸濁液にアルゴンまたは窒素を４０分間通気した。次いで、不活性ガスを絶えず通気させながら２個のフラスコを２６０℃に一夜加熱した。次いで、それらをＲＴに冷却させた。各フラスコの内容物をヘキサン ２.４Ｌ中に注ぎ、強く撹拌し、濾過し、茶色の沈殿物をヘキサンで２回洗浄し、ＥｔＯＨで１回洗浄し、一夜真空乾燥させた。これにより、次工程で使用するのに十分な純度の茶色の粉末を得た（２８ｇ、収率６１％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ２.８６（ｓ，３Ｈ）、３.０９（ｓ，３Ｈ）、８.４８（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.７０（ｓ，１Ｈ）、８.８５（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、１２.６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【０１６０】
工程４：  滴下漏斗を装着した１Ｌの丸底フラスコ中にて、３−シアノ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−ニトロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−８−カルボキシアミド（２８ｇ、９８ｍｍｏｌ）をＤＣＥ ２００ｍＬに懸濁し、ＤＭＦ １ｍＬを添加した。次いで、塩化オキサリル（１７ｍＬ、２５ｇ、０.２０ｍｏｌ）を滴下漏斗により滴下した。添加完了後、滴下漏斗を還流冷却器に取り替え、該混合物を２時間還流した。次いで、ＲＴに冷却させ、溶媒および過剰の塩化オキサリルを減圧除去した。残留物をＣＨＣｌ3に溶解し、ブフナー漏斗中にて短いシリカゲルカラムを通過させ、さらなるＣＨＣｌ3で溶離した。溶媒を蒸発させて、生成物４−クロロ−３−シアノ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−ニトロキノリン−８−カルボキシアミドを茶色の粉末として得た（１３.８ｇ、収率４６％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ２.６９（ｓ，３Ｈ）、３.１１（ｓ，３Ｈ）、８.６４（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、９.０６（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、９.４３（ｓ，１Ｈ）。
【０１６１】
工程５：  マイクロ波バイアル中にて、４−クロロ−３−シアノ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−ニトロキノリン−８−カルボキシアミド（１.３３ｇ、４.３７ｍｍｏｌ）および３−クロロアニリン（０.５０ｍＬ、０.６１ｇ、４.８ｍｍｏｌ）をＤＭＥ ５ｍＬに溶解した。該バイアルをクリンプシールし、マイクロ波リアクター中にて１４０℃で１０分間加熱した。該バイアルの内容物を分液漏斗へ移し、ＥｔＯＡｃと５％Ｎａ2ＣＯ3との間で分配させ、水性層をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、固体を得た。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中３０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物４−(３−クロロフェニルアミノ)−３−シアノ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−ニトロキノリン−８−カルボキシアミドを黄色固体として得た（０.７４ｇ、収率４３％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ２.７１（ｓ，３Ｈ）、３.０９（ｓ，３Ｈ）、７.３３−７.４０（ｍ，２Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９−７.５１（ｍ，１Ｈ）、８.４４（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.８３（ｓ，１Ｈ）、９.５８（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、１０.６２（ｓ，１Ｈ）。
【０１６２】
工程６：  冷却器を装着した２５０ｍＬの２口丸底フラスコ中にて、工程５からの生成物（０.７４ｇ、１.９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ ３０ｍＬに溶解させ、塩化スズ・二水和物（２.１１ｇ、９.３５ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＬＣ分析がニトロキノリンの完全な消失を示すまで、反応混合物を還流させながら２時間加熱した。次いで、反応混合物をＲＴに冷却し、氷水中に注いだ。橙色の懸濁液を飽和ＮａＨＣＯ3で中和し、ＣＨＣｌ3中に（３回）抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。ＣＨＣｌ3抽出物を蒸発させて、６−アミノ−４−(３−クロロフェニルアミノ)−３−シアノ−Ｎ,Ｎ−ジメチルキノリン−８−カルボキシアミドを黄色粉末として得た（０.３５ｇ、収率５１％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ２.６９（ｓ，３Ｈ）、３.０５（ｓ，３Ｈ）、５.９１（ｓ，２Ｈ）、７.０３−７.０８（ｍ，１Ｈ）、７.０８−７.１２（ｍ，１Ｈ）、７.１１（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.１７（ｔ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.３３（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.４１（ｓ，１Ｈ）、９.４４（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ19Ｈ17ＣｌＮ5Ｏ（ＭＨ＋）についての計算値：３６６.１１１６、測定値：３６６.１１１８。
【０１６３】
工程７：  上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロフェニルアミノ)−３−シアノ−Ｎ,Ｎ−ジメチルキノリン−８−カルボキシアミド（０.２９ｇ、０.７９ｍｍｏｌ）とモルホリン−４−イル−アセトアルテヒド（マイクロ波リアクター中にて、対応するジメチルアセタール（１.０３７ｇ、５.９８ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ ２.０ｍＬおよび水１.５ｍＬ中にて７０℃で６時間加熱し、次いで、ｐＨ＝６になるまで固体ＮａＨＣＯ3で注意深く中和することによって製造）およびＮａＣＮＢＨ3（１１０ｍｇ、１.７６ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ １２ｍＬ中にて反応させた。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中６％ＭｅＯＨ）により精製し、凍結乾燥させて、純粋な生成物を鮮黄色の綿毛状固体として得た（４８ｍｇ、収率１３％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ２.４２（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、２.５４（ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.６８（ｓ，３Ｈ）、３.０４（ｓ，３Ｈ）、３.２５（ｑ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.３３（ｓ，４Ｈ）、３.４８−３.６４（ｍ，４Ｈ）、６.３１（ｔ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.０７（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.１０−７.２２（ｍ，３Ｈ）、７.２５（ｔ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.３８（ｓ，１Ｈ）、９.４１（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ25Ｈ28ＣｌＮ6Ｏ2（ＭＨ＋）についての計算値：４７９.１９５７、測定値：４７９.１９７５。
【０１６４】
実施例６９：  ８−ブロモ−４−(３−クロロフェニルアミノ)−６−(２−モルホリノエチルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル
工程１：  M. Kothare et al.（Tetrahedron, 2000, 56, 9833-9841）によって記載された方法に従って、２Ｌの三角フラスコ中にて４−ニトロアニリン（５０ｇ、０.３６ｍｏｌ）を氷酢酸４６５ｍＬに懸濁した。撹拌しながら臭素（１９ｍＬ、５８ｇ、０.３６ｍｏｌ）の酢酸２８０ｍＬ中溶液を滴下漏斗から添加した。添加完了後、反応混合物を１時間撹拌し、次いで、６０℃に加温し、氷水１.１Ｌ中に注いだ。わずかに濁っている鮮黄色の沈殿物を吸引濾過により回収した。次いで、Ｅｔ2Ｏ １Ｌに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3で２回洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、純粋な生成物２−ブロモ−４−ニトロアニリンを鮮黄色粉末として得た（６４ｇ、収率８２％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ６.８２（ｍ，３Ｈ）、７.９７（ｄｄ，Ｊ＝９.１，２.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.２２（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１６５】
工程２：  ２Ｌの丸底フラスコに２−ブロモ−４−ニトロアニリン（７１ｇ、０.３３ｍｏｌ）、(エトキシメチレン)シアノ酢酸エチル（１１１ｇ、０.６５４ｍｏｌ）およびＤＭＦ ３５５ｍＬを充填した。該混合物を強く撹拌して両方の試薬を溶解し、Ｃｓ2ＣＯ3（２１３ｇ、０.６５４ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一夜撹拌した。後処理をするために、該フラスコの内容物を水２.５Ｌ中に注ぎ、沈殿物を吸引濾過により回収した。次いで、濾過ケーキを水に再懸濁し、撹拌し、再度回収した。これを３回行い、次いで、生成物をブフナー漏斗上で一夜吸引乾燥させた。次いで、Ｅｔ2Ｏで３回、およびヘキサンで３回洗浄し、毎回、濾過ケーキを最適な溶媒に懸濁し、５〜２０分間強く撹拌し、再度濾過した。最後に、生成物３−(２−ブロモ−４−ニトロフェニルアミノ)−２−シアノアクリル酸エチルを一夜真空乾燥させて、純粋な物質を薄黄色の自由流動性粉末として得た（ＷＡＹ−１９１７４８、９９ｇ、収率９０％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ １.２９（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）、４.３０（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、８.０２（ｄ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.３１（ｄｄ，Ｊ＝９.１，２.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.５６（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.８６（ｄ，Ｊ＝１２.６Ｈｚ，１Ｈ）、１１.３１（ｄ，Ｊ＝１３.１Ｈｚ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ12Ｈ10Ｎ3ＮａＯ4（ＭＮａ＋）についての計算値：３６１.９７４７、測定値：３６１.９７４２。
【０１６６】
工程３：  上記実施例６８に記載の方法に従って、２つのバッチの３−(２−ブロモ−４−ニトロフェニルアミノ)−２−シアノアクリル酸エチル（各３０.３ｇ、８９.１ｍｍｏｌ）を環化した。該生成物８−ブロモ−６−ニトロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボニトリルを次工程で直接使用するのに十分な純度の茶色の粉末として得た（ＷＡＹ−１９１７７２、４２ｇ、収率７９％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ８.６９（ｓ，１Ｈ）、８.８２（ｄｄ，Ｊ＝１２.９，２.５Ｈｚ，２Ｈ）、１２.５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ10Ｈ5ＢｒＮ3Ｏ3（ＭＨ＋）についての計算値：２９３.９５１０、測定値：２９３.９５０９。
【０１６７】
工程４：  上記実施例６８に記載の方法に従って、８−ブロモ−６−ニトロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボニトリル（１８ｇ、５９ｍｍｏｌ）と塩化オキサリル（１０ｍＬ、１５ｇ、０.１２ｍｏｌ）とを、ＤＭＦ １ｍＬを含有するＤＣＥ １２０ｍＬ中にて反応させた。該生成物８−ブロモ−４−クロロ−６−ニトロキノリン−３−カルボニトリルを茶色の粉末として単離した（１３.４ｇ、収率７２％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ９.０２−９.０６（ｍ，２Ｈ）、９.５２（ｓ，１Ｈ）。元素分析：Ｃ10Ｈ3ＢｒＣｌＮ3Ｏ2についての計算値：Ｃ、３８.４３；Ｈ、０.９７；Ｎ、１３.４５。測定値：Ｃ、３８.１１；Ｈ、０.９２；Ｎ、１３.０５。
【０１６８】
工程５：  上記実施例６８に記載の方法に従って、８−ブロモ−４−クロロ−６−ニトロキノリン−３−カルボニトリル（１.００ｇ、３.２０ｍｍｏｌ）と３−クロロアニリン（０.３７ｍＬ、０.４５ｇ、３.５ｍｍｏｌ）とをＤＭＥ ５ｍＬ中にて反応させた。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、純粋な生成物８−ブロモ−４−(３−クロロフェニルアミノ)−６−ニトロキノリン−３−カルボニトリルを黄色固体として得た（０.９０ｇ、収率７０％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ７.３３−７.４１（ｍ，２Ｈ）、７.４５−７.５１（ｍ，２Ｈ）、８.８８（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.９１（ｓ，１Ｈ）、９.５７（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、１０.６５（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ16Ｈ9ＢｒＣｌＮ4Ｏ2（ＭＨ＋）についての計算値：４０２.９５９２、測定値：４０２.９５８７。元素分析：Ｃ16Ｈ8ＢｒＣｌＮ4Ｏ2についての計算値：Ｃ、４７.６１；Ｈ、２.００；Ｎ、１３.８８。測定値：Ｃ、４７.７９；Ｈ、１.８５；Ｎ、１３.６６。
【０１６９】
工程６：  マイクロ波バイアル中にて、工程５からの生成物（０.５００ｇ、１.２４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ ５ｍＬに溶解し、塩化スズ・二水和物（１.４０ｇ、６.１９ｍｍｏｌ）を添加した。該バイアルをシールし、ＴＬＣ分析がニトロキノリンの完全な消失を示すまで、マイクロ波リアクター中にて１１０℃で５分間加熱した。次いで、該バイアルの内容物を氷水中に出し、該反応物を上記実施例６９の工程５の記載に従って後処理した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中１０〜４０％ＥｔＯＡｃ）による粗生成物の精製によって、純粋な生成物６−アミノ−８−ブロモ−４−(３−クロロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリルを茶色がかった黄色固体として得た（０.１９５ｇ、収率４２％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ５.９８（ｓ，２Ｈ）、７.０３−７.０８（ｍ，１Ｈ）、７.０８−７.１３（ｍ，１Ｈ）、７.１７（ｔ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.３３（ｔ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.４８（ｓ，１Ｈ）、９.４８（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ16Ｈ10ＢｒＣｌＮ4（ＭＨ＋）についての計算値：３７２.９８５０、測定値：３７２.９８５６。
【０１７０】
工程７：  １Ｌの丸底フラスコ中にて、６−アミノ−８−ブロモ−４−(３−クロロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（３.３１ｇ、８.８６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ ２７０ｍＬに溶解した。２−モルホリノアセトアルテヒド（対応するジメチルアセタールを濃ＨＣｌ ２１ｍＬおよび水３４ｍＬ中にて７０℃で一夜加熱し、次いで、該溶液を飽和ＮａＨＣＯ3で中和することによって製造）を添加し、該混合物をＲＴで２時間撹拌し、次いで、１時間還流した。ＲＴに冷却後、該溶液を酢酸でｐＨ４に酸性化し、ＮａＣＮＢＨ3（０.６１ｇ、９.８ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物をＲＴで一夜撹拌した。次いで、溶媒のほとんどを減圧除去し、残留物をＥｔＯＡｃと十分な５％Ｎａ2ＣＯ3との間で分配させて、水性層を中性ｐＨにした。水性層をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中５％ＭｅＯＨ、次いで、ＣＨ2Ｃｌ2中３％ＭｅＯＨ）により２回精製し、凍結乾燥させた。純粋な生成物を琥珀色（golden-brown）の綿毛状固体として得た（０.５０６ｇ、収率１２％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ２.４１（ｓ，４Ｈ）、２.５１−２.５９（ｍ，２Ｈ）、３.１４−３.２７（ｍ，２Ｈ）、３.４８−３.６５（ｍ，４Ｈ）、６.３８（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.０７（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.１１−７.１６（ｍ，１Ｈ）、７.１７−７.２２（ｍ，１Ｈ）、７.２５（ｔ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｔ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.４４（ｓ，１Ｈ）、９.４４（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ22Ｈ22ＢｒＣｌＮ5Ｏ（ＭＨ＋）についての計算値：８６.０６９１、測定値：４８６.０６９６。
【０１７１】
実施例７０：  ８−ブロモ−４−(３−クロロフェニルアミノ)−６−(ピリジン−３−イルメチルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−８−ブロモ−４−(３−クロロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（４.４２ｇ、１１.８ｍｍｏｌ）と３−ピリジンカルボキシアルデヒド（１.１ｍＬ、１.２ｇ、１１ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（０.４８ｇ、７.６ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ １８００ｍＬ中にて反応させた。エタノールを減圧除去し、残留物をＥｔＯＡｃと５％Ｎａ2ＣＯ3との間で分配させ、水性層をさらなるＥｔＯＡｃで４回抽出した。次いで、合わせた有機層をブラインで洗浄し、蒸発させ、沸騰ＥｔＯＨ １５０ｍＬと一緒にトリチュレートすることによって精製して、純粋な生成物を黄色がかった茶色の粉末として得た（２.５１ｇ、収率４６％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ４.４１（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.０３（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.１４（ｄｄ，Ｊ＝７.７，１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８−７.２３（ｍ，２Ｈ）、７.２５（ｔ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４−７.４１（ｍ，２Ｈ）、７.７３−７.８０（ｍ，２Ｈ）、８.４６（ｓ，１Ｈ）、８.４８（ｄｄ，Ｊ＝４.８、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.６０（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、９.４５（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ22Ｈ16ＢｒＣｌＮ5（ＭＨ＋）についての計算値：４６４.０２７４、測定値：４６４.０２７２。
【０１７２】
実施例７１：  ４−(３−クロロフェニルアミノ)−３−シアノ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−(ピリジン−３−イルメチルアミノ)キノリン−８−カルボキシアミド
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロフェニルアミノ)−３−シアノ−Ｎ,Ｎ−ジメチルキノリン−８−カルボキシアミド（２１.５ｍｇ、０.０５８８ｍｍｏｌ）と３−ピリジンカルボキシアルデヒド（６.１μＬ、６.９ｍｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（４.１ｍｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ １ｍＬ中にて反応させた。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中６％ＭｅＯＨ）により精製し、凍結乾燥させて黄色固体を得た（８.６ｍｇ、収率３２％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ２.６７（ｓ，３Ｈ）、３.０４（ｓ，３Ｈ）、４.４２（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ）、６.９９（ｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.１３（ｄｄ，Ｊ＝８.０，１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１７−７.２１（ｍ，１Ｈ）、７.２０（ｓ，２Ｈ）、７.２５（ｔ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３−７.４０（ｍ，２Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.３９（ｓ，１Ｈ）、８.４７（ｄ，Ｊ＝４.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.６１（ｓ，１Ｈ）、９.４２（ｓ，１Ｈ）。
【０１７３】
実施例７２：  ４−(３−クロロフェニルアミノ)−６−(ピリジン−３−イルメチルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（０.１００ｇ、０.３３９ｍｍｏｌ）と３−ピリジンカルボキシアルデヒド（３２μＬ、３６ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（２３ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ４０ｍＬ中にて反応させた。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中５％ＭｅＯＨ）による粗生成物の精製、次いで、凍結乾燥により、薄黄色の綿毛状固体を得た（５２ｍｇ、収率４０％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ４.３９（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ）、６.９４（ｔ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.０５−７.２１（ｍ，４Ｈ）、７.３１−７.４０（ｍ，３Ｈ）、７.７１−７.７８（ｍ，２Ｈ）、８.３９（ｓ，１Ｈ）、８.４６（ｄｄ，Ｊ＝４.７，１.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.５９（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、９.３３（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ22Ｈ17ＣｌＮ5Ｏ（ＭＨ＋）についての計算値：３８６.１１６７、測定値：３８６.１１６９。
【０１７４】
実施例７３：  Ｎ−(４−(３−クロロフェニルアミノ)−３−シアノ−６−(ピリジン−３−イルメチルアミノ)キノリン−８−イル)ベンズアミド
マイクロ波バイアルに８−ブロモ−４−(３−クロロフェニルアミノ)−６−(ピリジン−３−イルメチルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（０.１００ｇ、０.２１５ｍｍｏｌ、上記実施例７０の記載に従って製造）、ベンズアミド（６３ｍｇ、０.５２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２０ｍｇ、０.１０５ｍｍｏｌ）およびＫ3ＰＯ4（９１ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ）を充填し、クリンプシールした。該バイアルを排気し、不活性ガスを充填し、trans−１,２−ジアミノシクロヘキサン（２０μＬ）のジオキサン４ｍＬ中溶液を添加した。次いで、ＬＣ−ＭＳ分析が出発臭化物の完全な消失を示すまで、該バイアルをマイクロ波リアクター中にて１５０℃で３０分間加熱した。次いで、該バイアルの内容物をＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配させ、水性層をさらなるＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、まず、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中３％ＭｅＯＨ）により精製し、次いで、分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、薄黄色の綿毛状固体を得た（１３ｍｇ、収率１２％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ４.４３（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ）、６.９３（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１０−７.２７（ｍ，４Ｈ）、７.３２−７.４２（ｍ，２Ｈ）、７.５９−７.７１（ｍ，３Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.９９（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、８.３６−８.５５（ｍ，３Ｈ）、８.６１（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、９.４３（ｓ，１Ｈ）、１０.５０（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ29Ｈ22ＣｌＮ6Ｏ（ＭＨ＋）についての計算値：５０５.１５３８、測定値：５０５.１５３７。
【０１７５】
実施例７４：  ４−(３−クロロフェニルアミノ)−６−(ピリジン−３−イルメチルアミノ)キノリン−３,８−ジカルボニトリル
マイクロ波バイアル中にて、不活性雰囲気下、８−ブロモ−４−(３−クロロフェニルアミノ)−６−(ピリジン−３−イルメチルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（０.１００ｇ、０.２１５ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（０.１０１ｇ、０.８６０ｍｍｏｌ）およびＰｄ(ＰＰｈ3)4（７５ｍｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ ２ｍＬに溶解した。ＬＣ−ＭＳ分析がブロモキノリンの完全な消費を示すまで、シールしたバイアルをマイクロ波リアクター中にて１５０℃で１５分間加熱した。該バイアル内容物をＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配させ、水性層をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出した。次いで、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、黄色の綿毛状固体を得た（６.９ｍｇ、収率７.８％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ４.４２（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７.０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７.３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７.３７（ｄｄ，Ｊ＝７.５，４.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２−７.６７（ｍ，６Ｈ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.４７（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.６１（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ23Ｈ16ＣｌＮ6（ＭＨ＋）についての計算値：４１１.１１２０、測定値：４１１.１１３１。
【０１７６】
実施例７５：  Ｎ−(４−(３−クロロフェニルアミノ)−３−シアノ−６−(ピリジン−３−イルメチルアミノ)キノリン−８−イル)ホルムアミド
上記実施例７３に記載の方法に従って、８−ブロモ−４−(３−クロロフェニルアミノ)−６−(ピリジン−３−イルメチルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（０.１００ｇ、０.２１５ｍｍｏｌ、上記実施例７１の記載に従って製造）とホルムアミド（０.０２０ｍＬ、２３ｍｇ、０.５２ｍｍｏｌ）とを反応させ、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、茶色のガラス状固体を得た（２.４ｍｇ、収率２.６％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ４.３８（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ）、６.８６（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.０５−７.２４（ｍ，４Ｈ）、７.３０−７.４４（ｍ，２Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.３７−８.４６（ｍ，３Ｈ）、８.５５（ｄ，Ｊ＝１７.７Ｈｚ，２Ｈ）、９.３６（ｓ，１Ｈ）、１０.５６（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ23Ｈ18ＣｌＮ6Ｏ（ＭＨ＋）についての計算値：４２９.１２２５、測定値：４２９.１２２３。
【０１７７】
実施例７６：  ６−((１Ｈ−イミダゾール−５−イル)メチルアミノ)−８−ブロモ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル
工程１：  マイクロ波バイアル中にて、８−ブロモ−４−クロロ−６−ニトロキノリン−３−カルボニトリル（４.００ｇ、１２.８ｍｍｏｌ）および３−クロロ−４−フルオロアニリン（２.０５ｇ、１４.１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ ２０ｍＬに溶解した。該バイアルをクリンプシールし、マイクロ波リアクター中にて１４０℃で１０分間加熱した。次いで、蓋を外し、塩化スズ・二水和物（１６ｇ、７１ｍｍｏｌ）を添加し、該バイアルを再度シールし、１１０℃で５分間加熱した。該反応物を後処理するために、該バイアルの内容物をＥｔＯＨで氷水３００ｍＬ中にすすぎ入れ、飽和ＮａＨＣＯ3で中和した。橙色の懸濁液をＥｔＯＡｃの４つのアリコート（各々、水性層の容量と等しい）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中３〜５％ＭｅＯＨ）により精製して、茶色の固体６−アミノ−８−ブロモ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリルを得た（２.５０ｇ、収率５０％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ６.０５（ｓ，２Ｈ）、７.２９−７.３４（ｍ，２Ｈ）、７.４９−７.５５（ｍ，２Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.５３（ｓ，１Ｈ）、９.６０（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ16Ｈ10ＢｒＣｌＦＮ4（ＭＨ＋）についての計算値：３９０.９７５６、測定値：３９０.９７５４。
【０１７８】
工程２：  １Ｌの丸底フラスコ中にて、前工程からの生成物（５.４０ｇ、１３.８ｍｍｏｌ）および４(５)−イミダゾールカルボキシアルデヒド（１.３３ｇ、１３.８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ １６０ｍＬおよびＭｅＯＨ ５５ｍＬに溶解し、一夜撹拌した。次いで、該溶液を酢酸でｐＨ４に酸性化し、ＮａＣＮＢＨ3（０.５８ｇ、９.３ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を再度一夜撹拌した。次いで、溶媒を減圧除去し、粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中６〜９％ＭｅＯＨ）および沸騰ＥｔＯＨ １６５ｍＬとのトリチュレーションにより精製して、鮮黄色粉末を得た（２.９３ｇ、収率４５％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ４.２６（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，２Ｈ）、６.６７（ｔ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.０５（ｓ，１Ｈ）、７.２５（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６−７.３２（ｍ，１Ｈ）、７.４５（ｔ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｄｄ，Ｊ＝６.６，２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２（ｓ，１Ｈ）、７.７９（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.３８（ｓ，１Ｈ）、９.４７（ｓ，１Ｈ）、１１.９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ20Ｈ14ＢｒＣｌＦＮ6（ＭＨ＋）についての計算値：４７１.０１３１、測定値：４７１.０１４０。
【０１７９】
実施例７７：  ８−ブロモ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−６−(ピリジン−３−イルメチルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル
２５０ｍＬの丸底フラスコ中にて、６−アミノ−８−ブロモ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（１.００ｇ、２.５５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ １０ｍＬに溶解した。３−ピリジンカルボキシアルデヒド（０.２４ｍＬ、０.２７ｇ、２.６ｍｍｏｌ）の添加後、該溶液を５時間撹拌した。次いで、酢酸でｐＨ４に酸性化し、ＮａＣＮＢＨ3（０.１０８ｇ、１.７１ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を一夜撹拌した。該反応物を後処理するために、水５ｍＬを添加し、次いで、該溶液を５％Ｎａ2ＣＯ3 ５０ｍＬ中に注ぎ、３０分間強く撹拌した。沈殿物を吸引濾過により回収し、水で３回洗浄し、一夜真空乾燥させた。該固体を沸騰ＥｔＯＨ １１ｍＬで抽出し、蒸発させた抽出物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中５〜６５％ＥｔＯＡｃ）により精製し、凍結乾燥させて、黄色がかった茶色の粉末を得た（０.１４７ｇ、収率１２％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ４.４４（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.００（ｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２１−７.３０（ｍ，２Ｈ）、７.３７（ｄｄ，Ｊ＝７.７，４.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｔ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｄｄ，Ｊ＝６.４，２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.４０（ｓ，１Ｈ）、８.４８（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.６２（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、９.４４（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ22Ｈ15ＢｒＣｌＦＮ5（ＭＨ＋）についての計算値：４８２.０１７８、測定値：４８２.０１７９。
【０１８０】
実施例７８：  ８−ブロモ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−６−(ピリジン−２−イルメチルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−８−ブロモ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（０.５００ｇ、１.２８ｍｍｏｌ）と２−ピリジンカルボキシアルデヒド（０.１２ｍＬ、０.１４ｇ、１.３ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ １５ｍＬおよびＭｅＯＨ ５ｍＬ中にて、まず、イミンを形成するために３.５時間反応させ、次いで、ＮａＣＮＢＨ3（５４ｍｇ、０.８６ｍｍｏｌ）により一夜酸性化させた後に反応させた。溶媒を減圧除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、黄色の綿毛状固体を得た（０.１３ｇ、収率２１％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ４.５３（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.０７（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.２０−７.３２（ｍ，３Ｈ）、７.３３−７.４４（ｍ，２Ｈ）、７.４７（ｄｄ，Ｊ＝６.６，２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｓ，１Ｈ）、８.３９（ｓ，１Ｈ）、８.５４（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、９.３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ22Ｈ15ＢｒＣｌＦＮ5（ＭＨ＋）についての計算値：４８２.０１７８、測定値：４８２.０１８８。
【０１８１】
実施例７９：  ４−(３−クロロフェニルアミノ)−８−ヨード−６−(ピリジン−３−イルメチルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル
J. Zanon、A. KlaparsおよびS. Buchwald（J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 14844-14845）によって記載された方法の変法に従った。マイクロ波バイアルに８−ブロモ−４−(３−クロロフェニルアミノ)−６−(ピリジン−３−イルメチルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（０.１００ｇ、０.２１５ｍｍｏｌ、上記実施例７０の記載に従って製造）、ＣｕＩ（２０ｍｇ、０.１０５ｍｍｏｌ）およびＮａI（６４ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ）を充填した。該バイアルをクリンプシールし、排気し、不活性ガスを充填した。Ｎ,Ｎ'−ジメチルエチレンジアミン（０.０２０ｍＬ、１７ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）のジオキサン４ｍＬ中溶液をシリンジにより添加し、ＬＣ−ＭＳ分析が出発臭化物の完全な消費を示すまで、該バイアルをマイクロ波リアクター中にて１５０℃で３０分間加熱した。次いで、反応混合物を上記実施例７３の記載に従って後処理し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中３％ＭｅＯＨ）により精製して、黄色粉末を得た（３２ｍｇ、収率２９％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ４.４０（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ）、６.９７（ｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.１１（ｄｄｄ，Ｊ＝８.１、２.０、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.１６−７.２４（ｍ，３Ｈ）、７.３３−７.３９（ｍ，２Ｈ）、７.７５（ｄｔ，Ｊ＝８.０，１.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.０２（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.４３（ｓ，１Ｈ）、８.４７（ｄｄ，Ｊ＝４.８、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.５９（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、９.４１（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ22Ｈ16ＣｌＩＮ5（ＭＨ＋）についての計算値：５１２.０１３４、測定値：５１２.０１４２。
【０１８２】
実施例８０：  Ｎ−ベンジル−４−(３−クロロフェニルアミノ)−３−シアノ−６−(ピリジン−３−イルメチルアミノ)キノリン−８−カルボキシアミド
A SchoenbergおよびR. Heck（J. Org. Chem. 1974, 39(23), 3327-3331）によって記載された方法の変法に従った。冷却器を装着した１００ｍＬの２口丸底フラスコに８−ブロモ−４−(３−クロロフェニルアミノ)−６−(ピリジン−３−イルメチルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（０.３００ｇ、０.６４６ｍｍｏｌ、上記実施例７０の記載に従って製造）、Ｐｄ(ＰＰｈ3)2Ｃｌ2（６８ｍｇ、０.０９７ｍｍｏｌ）およびトリ−ｎ−ブチルアミン（０.１７ｍＬ、０.１３ｇ、０.７１ｍｍｏｌ）を充填した。該反応装置をＣＯガスでパージし、バルーンにより反応の過程の間じゅうＣＯ雰囲気下に維持した。次いで、ベンジルアミン（１５ｍＬ）を添加し、ＬＣ−ＭＳ分析が出発臭化物の完全な消失を示すまで、該混合物を１４０℃で１.５時間加熱した。次いで、該反応物をＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配させた。水性層をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出し、合わせた有機層を連続的にブライン、２Ｍ ＨＯＡｃ、ブライン、５％Ｎａ2ＣＯ3（２×）、およびブラインで洗浄した。次いで、ＥｔＯＡｃ溶液を無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、メタノールとのトリチュレーションにより精製して、黄色固体を得た（５０ｍｇ、収率１２％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ４.４５（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ）、４.６５（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.１４−７.４１（ｍ，１２Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.２１（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.４６（ｄｄ，Ｊ＝４.８，１.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.４８（ｓ，１Ｈ）、８.６０（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、９.５４（ｓ，１Ｈ）、１１.１０（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ30Ｈ23ＣｌＮ6Ｏ（ＭＨ＋）についての計算値：５１９.１６９５、測定値：５１９.１７１７。
【０１８３】
実施例８１：  Ｎ−(４−(３−クロロフェニルアミノ)−３−シアノ−６−(ピリジン−３−イルメチルアミノ)キノリン−８−イル)イソブチルアミド
上記実施例７３に記載の方法に従って、８−ブロモ−４−(３−クロロフェニルアミノ)−６−(ピリジン−３−イルメチルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（０.２８０ｇ、０.６０２ｍｍｏｌ、上記実施例７０の記載に従って製造）とイソブチルアミド（０.１２６ｇ、１.４４ｍｍｏｌ）とをジオキサン７ｍＬ中にてＣｕＩ（５６ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）、Ｋ3ＰＯ4（０.２５６ｇ、１.２０ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ'−ジメチルエチレンジアミン（０.０５６ｍＬ、４６ｍｇ、０.５２６ｍｍｏｌ）の存在下にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、黄色の綿毛状固体を得た（１６ｍｇ、収率５.６％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ １.１６（ｓ，６Ｈ）、２.８８（ｓ，１Ｈ）、４.３９（ｓ，２Ｈ）、６.８３（ｓ，１Ｈ）、７.０９（ｄ，Ｊ＝１９.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.２１（ｓ，２Ｈ）、７.３４（ｓ，２Ｈ）、７.７３（ｓ，１Ｈ）、８.３９（ｓ，２Ｈ）、８.４４（ｓ，１Ｈ）、８.５７（ｓ，１Ｈ）、９.３４（ｓ，１Ｈ）、９.８５（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ26Ｈ24ＣｌＮ6Ｏ（ＭＨ＋）についての計算値：４７１.１６９５、測定値：４７１.１６９３。
【０１８４】
実施例８２：  ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−３−シアノ−６−(シクロヘキシルメチルアミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチルキノリン−８−カルボキシアミド
工程１：  冷却器を装着した２５０ｍＬの丸底フラスコ中にて、４−クロロ−３−シアノ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−ニトロキノリン−８−カルボキシアミド（４.９７ｇ、１６.３ｍｍｏｌ）および３−クロロ−４−フルオロアニリン（２.６１ｇ、１７.９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ ６０ｍＬに溶解し、３０分間還流した。該混合物を３０分間冷却させ、塩化スズ・二水和物（１８.４ｇ、８１.５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、該混合物をさらに３０分間還流し、ＲＴに冷却し、氷水３００ｍＬ中に注いだ。飽和ＮａＨＣＯ3による中和の後、橙色の懸濁液をＣＨＣｌ3７００ｍＬずつで５回抽出した。有機抽出物を無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、合わせ、蒸発させ、粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中５〜９％ＭｅＯＨ）により精製して、茶色の粉末６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−３−シアノ−Ｎ,Ｎ−ジメチルキノリン−８ カルボキシアミドを得た（５.０９ｇ、収率８１％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ２.６８（ｓ，３Ｈ）、３.０４（ｓ，３Ｈ）、５.８６（ｓ，２Ｈ）、７.０９（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１６−７.２３（ｍ，２Ｈ）、７.３５−７.４４（ｍ，２Ｈ）、８.３４（ｓ，１Ｈ）、９.４４（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ19Ｈ16ＣｌＦＮ5Ｏ（ＭＨ＋）についての計算値：３８４.１０２２、測定値：３８４.１０２９。
【０１８５】
工程２：  １８×１５０ｍｍの試験管中にて、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−３−シアノ−Ｎ,Ｎ−ジメチルキノリン−８−カルボキシアミド（０.３００ｇ、０.７８２ｍｍｏｌ）およびシクロヘキサンカルボキシアルデヒド（０.０９４ｍＬ、８８ｍｇ、０.７８２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ ９ｍＬおよびＭｅＯＨ ３ｍＬに溶解し、一夜撹拌した。次いで、該混合物を酢酸でｐＨ４に酸性化し、ＮａＣＮＢＨ3（３３ｍｇ、０.５２ｍｍｏｌ）を添加し、再度一夜撹拌した。次いで、黄色沈殿物を吸引濾過により回収し、ＭｅＯＨで洗浄し、真空乾燥させ、純粋な生成物を鮮黄色粉末として得た（７１ｍｇ、収率２０％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ０.９０−１.０４（ｍ，２Ｈ）、１.１２−１.２９（ｍ，３Ｈ）、１.５０−１.８６（ｍ，６Ｈ）、２.６７（ｓ，３Ｈ）、２.９３−２.９９（ｍ，２Ｈ）、３.０４（ｓ，３Ｈ）、６.３８（ｔ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.９８（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.１５（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５（ｄｄｄ，Ｊ＝８.８，４.１、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｔ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｄｄ，Ｊ＝６.６，２.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.３１（ｓ，１Ｈ）、９.３８（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ26Ｈ28ＣｌＦＮ5Ｏ（ＭＨ＋）についての計算値：４８０.１９６１、測定値：４８０.１９６０。
【０１８６】
実施例８３：  ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−３−シアノ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−((１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)メチルアミノ)キノリン−８−カルボキシアミド
上記実施例８２に記載の方法に従った。反応混合物から生成物が沈殿しなかったので、溶媒を減圧除去し、粗生成物をＭｅＯＨ ６ｍＬに溶解し、強く撹拌し、濾過した。沈殿物をＭｅＯＨで洗浄し、真空乾燥させて、薄黄色粉末を得た（８３ｍｇ、収率２０％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ２.６７（ｓ，３Ｈ）、３.０４（ｓ，３Ｈ）、３.８３（ｓ，３Ｈ）、４.６９（ｄｄ，Ｊ＝４.９，２.４Ｈｚ，２Ｈ）、６.９５（ｔ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.１６−７.２１（ｍ，１Ｈ）、７.２２−７.３４（ｍ，３Ｈ）、７.３９（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４（ｔ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１−７.６２（ｍ，３Ｈ）、８.３６（ｓ，１Ｈ）、９.４５（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ28Ｈ24ＣｌＦＮ7Ｏ（ＭＨ＋）についての計算値：５２８.１７１０、測定値：５２８.１７１６。
【０１８７】
実施例８４：  ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−３−シアノ−６−(フラン−２−イルメチルアミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチルキノリン−８−カルボキシアミド
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−３−シアノ−Ｎ,Ｎ−ジメチルキノリン−８−カルボキシアミド（０.３００ｇ、０.７８２ｍｍｏｌ）と２−フルアルデヒド（０.０６５ｍＬ、７５ｍｇ、０.７８ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（３３ｍｇ、０.５２ｍｍｏｌ）とを反応させた。粗生成物をＭｅＯＨ ６ｍＬとのトリチュレーションにより精製して、鮮黄色粉末を得た（０.１３６ｇ、収率３８％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ２.６７（ｓ，３Ｈ）、３.０４（ｓ，３Ｈ）、４.４１（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ）、６.３４−６.４３（ｍ，２Ｈ）、６.８５（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５−７.３３（ｍ，２Ｈ）、７.４４（ｔ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｄｄ，Ｊ＝６.６ね２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８−７.６３（ｍ，１Ｈ）、８.３３（ｓ，１Ｈ）、９.４２（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ24Ｈ20ＣｌＦＮ5Ｏ2（ＭＨ＋）についての計算値：４６４.１２８４、測定値：４６４.１２８８。
【０１８８】
実施例８５：  ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−３−シアノ−６−(３−シアノベンジルアミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチルキノリン−８−カルボキシアミド
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−３−シアノ−Ｎ,Ｎ−ジメチルキノリン−８−カルボキシアミド（０.３００ｇ、０.７８２ｍｍｏｌ）と３−シアノベンズアルデヒド（１０３ｍｇ、０.７８２ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（３３ｍｇ、０.５２ｍｍｏｌ）とを反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、鮮黄色の綿毛状固体を得た（０.１３１ｇ、収率３４％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ２.６７（ｓ，３Ｈ）、３.０４（ｓ，３Ｈ）、４.４８（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.０１（ｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９（ｓ，２Ｈ）、７.２４（ｄｄｄ，Ｊ＝８.８，４.２，２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１（ｔ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｄｄ，Ｊ＝６.４，２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.８４（ｓ，１Ｈ）、８.３４（ｓ，１Ｈ）、９.４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ27Ｈ21ＣｌＦＮ6Ｏ（ＭＨ＋）についての計算値：４９９.１４４４、測定値：４９９.１４４３。
【０１８９】
実施例８６：  ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−３−シアノ−６−(４−シアノベンジルアミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチルキノリン−８−カルボキシアミド
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−３−シアノ−Ｎ,Ｎ−ジメチルキノリン−８−カルボキシアミド（０.３００ｇ、０.７８２ｍｍｏｌ）と４−シアノベンズアルデヒド（１０３ｍｇ、０.７８２ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（３３ｍｇ、０.５２ｍｍｏｌ）とを反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、鮮黄色の綿毛状固体を得た（０.１０７ｇ、収率２８％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ２.６７（ｓ，３Ｈ）、３.０４（ｓ，３Ｈ）、４.５２（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.０７（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１４−７.２４（ｍ，３Ｈ）、７.４０（ｔ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｄｄ，Ｊ＝６.６，２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、８.３４（ｓ，１Ｈ）、９.３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ27Ｈ21ＣｌＦＮ6Ｏ（ＭＨ＋）についての計算値：４９９.１４４４、測定値：４９９.１４４２。
【０１９０】
実施例８７：  ６−((１Ｈ−イミダゾール−５−イル)メチルアミノ)−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−３−シアノ−Ｎ,Ｎ−ジメチルキノリン−８−カルボキシアミド
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−３−シアノ−Ｎ,Ｎ−ジメチルキノリン−８−カルボキシアミド（０.３００ｇ、０.７８２ｍｍｏｌ）と４(５)−イミダゾールカルボキシアルデヒド（７５ｍｇ、０.７８ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（３３ｍｇ、０.５２ｍｍｏｌ）とを反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、鮮黄色の綿毛状固体を得た（９６ｍｇ、収率２６％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ２.６７（ｓ，３Ｈ）、３.０３（ｓ，３Ｈ）、４.２８（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，２Ｈ）、６.６２（ｔ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.０５（ｓ，１Ｈ）、７.１９−７.３３（ｍ，３Ｈ）、７.４４（ｔ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｄｄ，Ｊ＝６.６，２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２（ｓ，１Ｈ）、８.３１（ｓ，１Ｈ）、９.４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ23Ｈ20ＣｌＦＮ7Ｏ（ＭＨ＋）についての計算値：４６４.１３９７、測定値：４６４.１４０１。
【０１９１】
実施例８８：  ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−３−シアノ−６−((５−(ヒドロキシメチル)フラン−２−イル)メチルアミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチルキノリン−８−カルボキシアミド
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−３−シアノ−Ｎ,Ｎ−ジメチルキノリン−８−カルボキシアミド（０.３００ｇ、０.７８２ｍｍｏｌ）と５−(ヒドロキシメチル)フルフラール（９９ｍｇ、０.７８ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（３３ｍｇ、０.５２ｍｍｏｌ）とを反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、鮮黄色の綿毛状固体を得た（４７ｍｇ、収率１２％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ２.６７（ｓ，３Ｈ）、３.０４（ｓ，３Ｈ）、４.３４（ｓ，２Ｈ）、４.３９（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ）、５.１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６.１９（ｄ，Ｊ＝３.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.２９（ｄ，Ｊ＝３.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.８６（ｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４−７.３４（ｍ，２Ｈ）、７.４４（ｔ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｄｄ，Ｊ＝６.７，２.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.３２（ｓ，１Ｈ）、９.４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ25Ｈ22ＣｌＦＮ5Ｏ3（ＭＨ＋）についての計算値：４９４.１３９０、測定値：４９４.１３９２。
【０１９２】
実施例８９：  ６−((１Ｈ−ピラゾール−５−イル)メチルアミノ)−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−３−シアノ−Ｎ,Ｎ−ジメチルキノリン−８−カルボキシアミド
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−３−シアノ−Ｎ,Ｎ−ジメチルキノリン−８−カルボキシアミド（０.３００ｇ、０.７８２ｍｍｏｌ）とピラゾール−３−カルボアルデヒド（７５ｍｇ、０.７８ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（３３ｍｇ、０.５２ｍｍｏｌ）とを反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、黄色粉末を得た（４１ｍｇ、収率１１％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ２.６７（ｓ，３Ｈ）、３.０４（ｓ，３Ｈ）、４.３７（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，２Ｈ）、６.２６（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７.２２（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５−７.３４（ｍ，２Ｈ）、７.４４（ｔ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｄｄ，Ｊ＝６.６，２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８.３２（ｓ，１Ｈ）、９.４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１２.６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ23Ｈ20ＣｌＦＮ7Ｏ（ＭＨ＋）についての計算値：４６４.１３９７、測定値：４６４.１４０２。
【０１９３】
実施例９０：  ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−３−シアノ−６−((１,３−ジメチル−１−Ｈ−ピラゾール−５−イル)メチルアミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチルキノリン−８−カルボキシアミド
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−３−シアノ−Ｎ,Ｎ−ジメチルキノリン−８−カルボキシアミド（０.３００ｇ、０.７８２ｍｍｏｌ）と１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボアルデヒド（９７ｍｇ、０.７８ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（３３ｍｇ、０.５２ｍｍｏｌ）とを反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、黄色の綿毛状固体を得た（６９ｍｇ、収率１８％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ２.０７（ｓ，３Ｈ）、２.６７（ｓ，３Ｈ）、３.０４（ｓ，３Ｈ）、３.７２（ｓ，３Ｈ）、４.３６（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，２Ｈ）、６.０３（ｓ，１Ｈ）、６.７８（ｔ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５−７.３４（ｍ，２Ｈ）、７.４４（ｔ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｄｄ，Ｊ＝６.６，２.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.３５（ｓ，１Ｈ）、９.４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ25Ｈ23ＣｌＦＮ7Ｏ（ＭＨ＋）についての計算値：４９２.１７１０、測定値：４９２.１７０９。
【０１９４】
実施例９１：  ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−３−シアノ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−(ピリジン−２−イルメチルアミノ)キノリン−８−カルボキシアミド
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−３−シアノ−Ｎ,Ｎ−ジメチルキノリン−８−カルボキシアミド（０.３００ｇ、０.７８２ｍｍｏｌ）と２−ピリジンカルボキシアルデヒド（７４μＬ、８４ｍｇ、０.７８ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（３３ｍｇ、０.５２ｍｍｏｌ）とを反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより２回精製して、黄色がかった茶色の固体を得た（４.５ｍｇ、収率１.２％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ２.６６（ｓ，３Ｈ）、３.０３（ｓ，３Ｈ）、４.５３（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.０１（ｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８−７.３０（ｍ，４Ｈ）、７.３５−７.４２（ｍ，２Ｈ）、７.４６（ｄｄ，Ｊ＝６.６，２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｄｔ，Ｊ＝７.７，１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.３１（ｓ，１Ｈ）、８.５３（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）、９.４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ25Ｈ21ＣｌＦＮ6Ｏ（ＭＨ＋）についての計算値：４７５.１４４４、測定値：４７５.１４３６。
【０１９５】
実施例９２：  ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−３−シアノ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−(３−メチルベンジルアミノ)キノリン−８−カルボキシアミド
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−３−シアノ−Ｎ,Ｎ−ジメチルキノリン−８−カルボキシアミド（０.３００ｇ、０.７８２ｍｍｏｌ）とｍ−トルアルデヒド（９２μＬ、９４ｍｇ、０.７８ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（３３ｍｇ、０.５２ｍｍｏｌ）とを反応させた。粗生成物を沸騰ＭｅＯＨ ７ｍＬとのトリチュレーションにより精製して、鮮黄色粉末を得た（０.１５１ｇ、収率４０％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ２.２７（ｓ，３Ｈ）、２.６６（ｓ，３Ｈ）、３.０２（ｓ，３Ｈ）、４.３４（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ）、６.８８（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.０６（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.１３−７.２５（ｍ，６Ｈ）、７.４１（ｔ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｄｄ，Ｊ＝６.６，２.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.３２（ｓ，１Ｈ）、９.３９（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ27Ｈ24ＣｌＦＮ5Ｏ（ＭＨ＋）についての計算値：４８８.１６４８、測定値：４８８.１６４３。
【０１９６】
実施例９３：  ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−３−シアノ−Ｎ−イソプロピル−６−(ピリジン−３−イルメチルアミノ)キノリン−８−カルボキシアミド
使用した方法は、A. SchoenbergおよびR. Heck（J. Org. Chem. 1974, 39(23), 3327-3331）、およびM. Larhed et al.（J. Comb. Chem. 2002, 4, 109-111）によって記載された方法の変法に従った。マイクロ波バイアルに、実施例７７に従って製造した８−ブロモ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−６−(ピリジン−３−イルメチルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（０.１００ｇ、０.２０７ｍｍｏｌ）、Ｍｏ(ＣＯ)6（２７ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）およびＰｄ(ＰＰｈ3)2Ｃｌ2（２９ｍｇ、０.０４１ｍｍｏｌ）を充填し、クリンプシールした。次いで、該バイアルをＣＯガスでパージし、イソプロピルアミン（５ｍＬ）、トリ−ｎ−ブチルアミン（０.０５５ｍＬ、４３ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）およびトルエン（１ｍＬ）を添加した。次いで、ＬＣ−ＭＳ分析が８−ブロモ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−６−(ピリジン−３−イルメチルアミノ)キノリン−３−カルボニトリルの完全な消失を示すまで、該バイアルをマイクロ波リアクター中にて１５０℃で１５分間加熱した。これを、３つのさらなるバイアルを用いて同スケールで繰り返し、次いで、４つのバイアルの内容物を一緒に、ＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配させ、水性層をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させることにより後処理した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、黄色固体を得た（５０ｍｇ、収率１２％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ １.２２（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，６Ｈ）、４.４５（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.１０−７.５１（ｍ，６Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.１５（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.３９（ｓ，１Ｈ）、８.４５（ｄ，Ｊ＝３.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.６０（ｓ，１Ｈ）、９.６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１０.６８（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ26Ｈ23ＣｌＦＮ6Ｏ（ＭＨ＋）についての計算値：４８９.１６０１、測定値：４８９.１５９５。
【０１９７】
実施例９４：  ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−３−シアノ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−(ピリジン−３−イルメチルアミノ)キノリン−８−カルボキシアミド
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−３−シアノ−Ｎ,Ｎ−ジメチルキノリン−８−カルボキシアミド（０.２７ｇ、０.７０ｍｍｏｌ）と３−ピリジンカルボキシアルデヒド（０.０６６ｍＬ、７５ｍｇ、０.７０ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（３０ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ ９ｍＬおよびＭｅＯＨ ３ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を、まず、ＭｅＯＨ ５ｍＬとのトリチュレートにより精製し、次いで、分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて黄色固体を得た（２４ｍｇ、収率７.２％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ２.６５（ｓ，３Ｈ）、３.０２（ｓ，３Ｈ）、４.４３（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ）、６.９４（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８（ｓ，１Ｈ）、７.２２−７.２８（ｍ，２Ｈ）、７.３３−７.４４（ｍ，２Ｈ）、７.４８（ｄｄ，Ｊ＝６.３，２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.３１（ｓ，１Ｈ）、８.４６（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.６２（ｓ，１Ｈ）、９.４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ25Ｈ21ＣｌＦＮ6Ｏ（ＭＨ＋）についての計算値：４７５.１４４４、測定値：４７５.１４３７。
【０１９８】
実施例９５：  ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−６−(フェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル
J. WolfeおよびS. Buchwald（Org. Synth. 2002, 78, 23-25）によって記載された方法の変法に従った。マイクロ波バイアルに６−ブロモ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（０.１００ｇ、０.２６６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ＯＡｃ)2（２０ｍｇ、０.０８９ｍｍｏｌ）、(±)−ＢＩＮＡＰ（２０ｍｇ、０.０３２ｍｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3を充填し、クリンプシールした。該バイアルを不活性ガスでパージし、該不活性ガスを充填し、アニリン（０.３０ｍＬ、０.３１ｇ、３.３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ ５ｍＬ中溶液を添加した。次いで、ＬＣ−ＭＳ分析が出発物質の完全な消費を示すまで、該バイアルをマイクロ波リアクター中にて１８０℃で２時間加熱した。該バイアルの内容物をＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配させ、水性層をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、黄色固体を得た（９.２ｍｇ、収率８.９％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ６.９０（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１４（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，３Ｈ）、７.２４（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.３３−７.４１（ｍ，２Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｓ，１Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.４４（ｓ，１Ｈ）、８.６９（ｓ，１Ｈ）、９.５６（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ22Ｈ15ＣｌＦＮ4（ＭＨ＋）についての計算値：３８９.０９６４、測定値：３８９.０９５９。
【０１９９】
実施例９６：  ６−((１Ｈ−イミダゾール−５−イル)メチルアミノ)−８−ブロモ−４−(シクロペンチルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル
工程１：  上記実施例６８に記載の方法に従って、８−ブロモ−４−クロロ−６−ニトロキノリン−３−カルボニトリル（１.００ｇ、３.２０ｍｍｏｌ）とシクロペンチルアミン（０.６３ｍＬ、０.５４ｇ、６.４ｍｍｏｌ）とを反応させた。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、鮮黄色の綿毛状固体８−ブロモ−４−(シクロペンチルアミノ)−６−ニトロキノリン−３−カルボニトリルを得た（０.４０５ｇ、収率３５％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ １.５４−１.６９（ｍ，２Ｈ）、１.７２−１.９３（ｍ，４Ｈ）、２.０３−２.１５（ｍ，２Ｈ）、４.６９−４.８２（ｍ，１Ｈ）、８.５０（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.７５（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，２Ｈ）、９.５４（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ15Ｈ14ＢｒＮ4Ｏ2（ＭＨ＋）についての計算値：３６１.０２９５、測定値：３６１.０２９３。
【０２００】
工程２：  上記実施例６９に記載の方法に従って、８−ブロモ−４−(シクロペンチルアミノ)−６−ニトロキノリン−３−カルボニトリル（０.３５４ｇ、０.９８０ｍｍｏｌ）と塩化スズ・二水和物（１.１１ｇ、４.９０ｍｍｏｌ）とを反応させた。中和した水性懸濁液をＣＨＣｌ3の代わりにＥｔＯＡｃ（４×）で抽出した以外は後処理も記載のとおりであった。ＥｔＯＡｃの蒸発により、純粋な生成物６−アミノ−８−ブロモ−４−(シクロペンチルアミノ)キノリン−３−カルボニトリルを茶色の粉末として得た（０.２５２ｇ、収率７８％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ １.５１−１.６６（ｍ，２Ｈ）、１.６９−１.８４（ｍ，４Ｈ）、１.９７−２.１１（ｍ，２Ｈ）、４.５６−４.６９（ｍ，１Ｈ）、５.６５（ｓ，２Ｈ）、７.２１（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２７（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.２２（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ15Ｈ16ＢｒＮ4（ＭＨ＋）についての計算値：３３１.０５５３、測定値：３３１.０５５７。
【０２０１】
工程３：  上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−８−ブロモ−４−(シクロペンチルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（０.２２４ｇ、０.６７６ｍｍｏｌ）と４(５)−イミダゾールカルボキシアルデヒド（６５ｍｇ、０.６８ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（２９ｍｇ、０.４５ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ ４.５ｍＬおよびＭｅＯＨ １.５ｍＬ中にて反応させた。粗生成物をＭｅＯＨに溶解し、黄褐色の粉末が沈殿した。この粉末を回収し、ＭｅＯＨで洗浄し、真空乾燥させて、純粋な生成物を得た（６２ｍｇ、収率２２％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ １.６１（ｂｒ.ｓ，２Ｈ）、１.７０−１.８６（ｍ，４Ｈ）、２.０１−２.１４（ｍ，２Ｈ）、４.２９（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，２Ｈ）、４.５９−４.７４（ｍ，１Ｈ）、６.４５（ｔ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.０５（ｓ，１Ｈ）、７.１３−７.２２（ｍ，２Ｈ）、７.６１（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.２４（ｓ，１Ｈ）、１１.９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ19Ｈ20ＢｒＮ6（ＭＨ＋）についての計算値：４１１.０９２８、測定値：４１１.０９３９。
【０２０２】
実施例９７：  ６−((１Ｈ−イミダゾール−５−イル)メチルアミノ)−８−ブロモ−４−(シクロヘプチルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル
工程１：  上記実施例６８に記載の方法に従って、８−ブロモ−４−クロロ−６−ニトロキノリン−３−カルボニトリル（１.００ｇ、３.２０ｍｍｏｌ）とシクロヘプチルアミン（０.８２ｍＬ、０.７２ｇ、６.４ｍｍｏｌ）とを反応させた。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離、ＣＨ2Ｃｌ2中５〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、鮮黄色の綿毛状固体８−ブロモ−４−(シクロヘプチルアミノ)−６−ニトロキノリン−３−カルボニトリルを得た（ＷＡＹ−１９９０５６、０.２９３ｇ、収率２３％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ １.４６−１.６７（ｍ，６Ｈ）、１.６８−１.８８（ｍ，４Ｈ）、２.００−２.１１（ｍ，２Ｈ）、４.４７−４.６４（ｍ，１Ｈ）、８.５０（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.７３（ｓ，１Ｈ）、８.７４（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、９.５３（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ17Ｈ18ＢｒＮ4Ｏ2（ＭＨ＋）についての計算値：３８９.０６０８、測定値：３８９.０６０６。
【０２０３】
工程２：  上記実施例６９に記載の方法に従って、８−ブロモ−４−(シクロヘプチルアミノ)−６−ニトロキノリン−３−カルボニトリル（０.２３４ｇ、０.６０１ｍｍｏｌ）と塩化スズ・二水和物（０.６８ｇ、３.０１ｍｍｏｌ）とを反応させた。中和した水性懸濁液をＣＨＣｌ3の代わりにＥｔＯＡｃ（４×）で抽出した以外は後処理も記載のとおりであった。ＥｔＯＡｃの蒸発により、純粋な生成物６−アミノ−８−ブロモ−４−(シクロヘプチルアミノ)キノリン−３−カルボニトリルを紫色がかった茶色の粉末として得た（０.１６４ｇ、収率７６％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ １.４６−１.８０（ｍ，１０Ｈ）、１.９４−２.０５（ｍ，２Ｈ）、４.３３−４.５１（ｍ，１Ｈ）、５.６４（ｓ，２Ｈ）、７.１４（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２７（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.２１（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ17Ｈ20ＢｒＮ4Ｏ（ＭＨ＋）についての計算値：３５９.０８６６、測定値：３５９.０８７３。
【０２０４】
工程３：  上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−８−ブロモ−４−(シクロヘプチルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（０.１３７ｇ、０.３８１ｍｍｏｌ）と４(５)−イミダゾールカルボキシアルデヒド（３７ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（１６ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ ４.５ｍＬおよびＭｅＯＨ １.５ｍＬ中にて反応させた。粗生成物をＭｅＯＨに溶解し、ベージュ色の粉末が沈殿した。この粉末を回収し、ＭｅＯＨで洗浄し、真空乾燥させて、純粋な生成物を得た（３７ｍｇ、収率２２％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ １.４４−１.８６（ｍ，１０Ｈ）、１.９６−２.１３（ｍ，２Ｈ）、４.２９（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，２Ｈ）、４.３８−４.５４（ｍ，１Ｈ）、６.４４（ｔ，Ｊ＝４.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.０５（ｓ，１Ｈ）、７.１０−７.２４（ｍ，２Ｈ）、７.６３（ｄ，Ｊ＝１７.４Ｈｚ，２Ｈ）、８.２３（ｓ，１Ｈ）、１１.９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ21Ｈ24ＢｒＮ6（ＭＨ＋）についての計算値：４３９.１２４１、測定値：４３９.１２５３。
【０２０５】
実施例９８：  ６−((１Ｈ−イミダゾール−５−イル)メチルアミノ)−８−ブロモ−４−(tert−ブチルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル
工程１：  上記実施例６８に記載の方法に従って、８−ブロモ−４−クロロ−６−ニトロキノリン−３−カルボニトリル（１.００ｇ、３.２０ｍｍｏｌ）とtert−ブチルアミン（０.６８ｍＬ、０.４６ｇ、１３ｍｍｏｌ）とを反応させた。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離、ＣＨ2Ｃｌ2中１〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、純粋な生成物８−ブロモ−４−(tert−ブチルアミノ)−６−ニトロキノリン−３−カルボニトリルを得た（０.５１８ｇ、収率４６％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ １.６２（ｓ，９Ｈ）、７.８３（ｓ，１Ｈ）、８.７９（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.８７（ｓ，１Ｈ）、９.２６（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ14Ｈ14ＢｒＮ4Ｏ2（ＭＨ＋）についての計算値：３４９.０２９５、測定値：３４９.０２９７。
【０２０６】
工程２：  冷却器を装着した２５ｍＬの丸底フラスコ中にて、８−ブロモ−４−tert−ブチルアミノ−６−ニトロキノリン−３−カルボニトリル（０.２５７ｇ、０.７３６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ ４ｍＬおよび水２ｍＬに溶解し、鉄粉（０.３７０ｇ、６.６２ｍｍｏｌ）およびＮＨ4Ｃｌ（０.５９１ｇ、１１.０ｍｍｏｌ）を添加した。ＬＣ−ＭＳ分析がニトロキノリンからアニリンへの完全な転換を示すまで、該混合物を還流させながら１時間加熱した。ＲＴに冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3で塩基性化し、無水ＭｇＳＯ4の添加により乾燥させ、濾過し、蒸発させて、生成物６−アミノ−８−ブロモ−４−(tert−ブチルアミノ)キノリン−３−カルボニトリルをやまぶき色（golden-yellow）の粉末として得た（０.２１３ｇ、収率９０％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ １.５１（ｓ，９Ｈ）、５.８３（ｓ，２Ｈ）、６.１８（ｓ，１Ｈ）、７.１３（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.３５（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ14Ｈ16ＢｒＮ4（ＭＨ＋）についての計算値：３１９.０５５３、測定値：３１９.０５５７。
【０２０７】
工程３：  上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−８−ブロモ−４−tert−ブチルアミノキノリン−３−カルボニトリル（１３７ｍｇ、０.４２９ｍｍｏｌ）と４(５)−イミダゾールカルボキシアルデヒド（４１ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（１８ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ ４.５ｍＬおよびＭｅＯＨ １.５ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、ベージュ色の固体を得た（６８ｍｇ、収率４０％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ １.４９（ｓ，９Ｈ）、４.２８（ｄ，Ｊ＝４.３Ｈｚ，２Ｈ）、６.１８（ｓ，１Ｈ）、６.６８（ｔ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.０３（ｓ，１Ｈ）、７.１０（ｓ，１Ｈ）、７.６０（ｓ，１Ｈ）、７.６９（ｓ，１Ｈ）、８.３９（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ18Ｈ20ＢｒＮ6（ＭＨ＋）についての計算値：３９９.０９２８、測定値：３９９.０９１２。
【０２０８】
実施例９９：  ４−(３−シアノ−６−(ピリジン−３−イルメチルアミノ)キノリン−４−イルアミノ)ベンズアミド
工程１ 上記実施例６９に記載の方法に従って、６−ニトロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボニトリル（５.００ｇ、２３.２ｍｍｏｌ）と塩化オキサリル（４.０ｍＬ、５.９ｇ、４６ｍｍｏｌ）とを、ＤＭＦ ０.４２ｍＬを含有するＤＣＥ ５０ｍＬ中にて反応させた。純粋な生成物４−クロロ−６−ニトロキノリン−３−カルボニトリルを茶色の固体として得た（５.００ｇ、収率９２％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ８.４１（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.７０（ｄｄ，Ｊ＝９.１，２.５Ｈｚ，１Ｈ）、９.０４（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、９.４１（ｓ，１Ｈ）。
【０２０９】
工程２：  上記実施例７６に記載の方法に従って、４−クロロ−６−ニトロキノリン−３−カルボニトリル（０.５００ｇ、２.１４ｍｍｏｌ）を、まず、４−アミノベンズアミド（０.３２０ｇ、２.３５ｍｍｏｌ）と反応させ、次いで、塩化スズ・二水和物（２.４１ｇ、１０.７ｍｍｏｌ）とＥｔＯＨ ５ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を沸騰ＥｔＯＨ １７ｍＬとのトリチュレーションにより精製して、カボチャ色−橙色の粉末４−(６−アミノ−３−シアノキノリン−４−イルアミノ)ベンズアミドを得た（０.２１０ｇ、収率３２％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ７.３８−７.５２（ｍ，５Ｈ）、７.８７（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.９７（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、８.０５（ｓ，１Ｈ）、８.８３（ｓ，１Ｈ）、１０.９０（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ17Ｈ14Ｎ5Ｏ（ＭＨ＋）についての計算値：３０４.１１９３、測定値：３０４.１１９５。
【０２１０】
工程３：  上記実施例４に記載の方法に従って、４−(６−アミノ−３−シアノキノリン−４−イルアミノ)ベンズアミド（０.１４５ｇ、０.４７８ｍｍｏｌ）と３−ピリジンカルボキシアルデヒド（０.０４５ｍＬ、５１ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（２０ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ ５ｍＬおよびＭｅＯＨ １４ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、黄色がかった茶色の固体を得た（２９ｍｇ、収率１５％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ４.３２（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ）、６.９０（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４−７.０９（ｍ，３Ｈ）、７.１８（ｓ，１Ｈ）、７.２５−７.３５（ｍ，２Ｈ）、７.６５−７.７２（ｍ，２Ｈ）、７.７８−７.８６（ｍ，３Ｈ）、８.３７（ｓ，１Ｈ）、８.３９（ｄｄ，Ｊ＝４.７，１.３９Ｈｚ，１Ｈ）、８.５２（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、９.３６（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ23Ｈ19Ｎ6（ＭＨ＋）についての計算値：３９５.１６１５、測定値：３９５.１６１５。
【０２１１】
実施例１００：  ４−(３−クロロフェニルアミノ)−６−(ピリジン−３−イルメチルアミノ)−８−(チオフェン−３−イル)キノリン−３−カルボニトリル
マイクロ波バイアルに、上記実施例７０の記載に従って製造した８−ブロモ−４−(３−クロロフェニルアミノ)−６−(ピリジン−３−イルメチルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（８０ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）、３−チオフェンボロン酸（２６ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ＰＰｈ3)2Ｃｌ2（１２ｍｇ、０.０１７ｍｍｏｌ）、Ｎａ2ＣＯ3（２２ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）、ならびにＤＭＥ、ＥｔＯＨおよび水の各１.５ｍＬを充填した。該バイアルをクリンプシールし、ＬＣ−ＭＳ分析が８−ブロモ−４−(３−クロロフェニルアミノ)−６−(ピリジン−３−イルメチルアミノ)キノリン−３−カルボニトリルの完全な消費を示すまで、マイクロ波リアクター中にて１４０℃で３０分間加熱した。次いで、該バイアルの内容物をＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配させ、水性層をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、淡褐色の固体を得た（１１ｍｇ、収率１４％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ４.４４（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ）、６.９４（ｔ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.０８（ｄｄ，Ｊ＝７.７，１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１１−７.１７（ｍ，２Ｈ）、７.１８（ｔ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５（ｔ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.４９−７.５６（ｍ，２Ｈ）、７.６０（ｄｄ，Ｊ＝４.８，３.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９２（ｄｄ，Ｊ＝３.０，１.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.４３（ｓ，１Ｈ）、８.４６（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.６１（ｓ，１Ｈ）、９.３８（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ26Ｈ19ＣｌＮ5Ｓ（ＭＨ＋）についての計算値：４６８.１０４４、測定値：４６８.１０４６。
【０２１２】
実施例１０１：  ８−ブロモ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−６−(１−オキシピリジン−２−イルメチルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−８−ブロモ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（０.６００ｇ、１.５３ｍｍｏｌ）とメトキシ−(１−オキシピリジン−２−イル)メタノール（０.２３８ｇ、１.５３ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（６４ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ １８ｍＬおよびＭｅＯＨ ６ｍＬ中にて反応させた。反応混合物を一夜撹拌した後、鮮黄色沈殿物を吸引濾過により回収し、メタノールで洗浄し、真空乾燥させて、純粋な生成物を鮮黄色粉末として得た（０.３５２ｇ、収率４６％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ４.５８（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.０４（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.１７（ｓ，１Ｈ）、７.２０−７.４４（ｍ，５Ｈ）、７.４９（ｄｄ，Ｊ＝６.６，２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.３１（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.３７（ｓ，１Ｈ）、９.４６（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ22Ｈ15ＢｒＣｌＦＮ5Ｏ（ＭＨ＋）についての計算値：４９８.０１２７、測定値：４９８.０１０８。
【０２１３】
実施例１０２：  ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−８−(フラン−３−イル)−６−(ピリジン−３−イルメチルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例１００に記載の方法に従って、８−ブロモ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−６−(ピリジン−３−イルメチルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（０.２００ｇ、０.４１４ｍｍｏｌ、上記実施例７７の記載に従って製造）とフラン−３−ボロン酸（５６ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ＰＰｈ3)2Ｃｌ2（１５ｍｇ、０.０２１ｍｍｏｌ）およびＮａ2ＣＯ3（５３ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）とを１３０℃で１５分間反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、金色−茶色の固体を得た（４１ｍｇ、収率２１％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ４.４５（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ）、６.８５（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.９６（ｓ，１Ｈ）、７.１５（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８−７.２４（ｍ，１Ｈ）、７.３２−７.４５（ｍ，３Ｈ）、７.６０（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４−７.８２（ｍ，２Ｈ）、８.４１（ｓ，１Ｈ）、８.４６（ｄ，Ｊ＝４.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.５４（ｓ，１Ｈ）、８.６３（ｓ，１Ｈ）、９.３６（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ26Ｈ18ＣｌＦＮ5Ｏ（ＭＨ＋）についての計算値：４７０.１１７９、測定値：４７０.１１８６。
【０２１４】
実施例１０３：  ２−(４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−３−シアノキノリン−６−イルアミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド
工程１：  後処理のためにＥｔＯＡｃの代わりにＣＨＣｌ3を使用した以外は上記実施例７６に記載の方法に従って、４−クロロ−６−ニトロキノリン−３−カルボニトリル（２.５０ｇ、５.３５ｍｍｏｌ）と３−クロロ−４−フルオロアニリン（１.７１ｇ、１１.８ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ５ｍＬ中にて２つのバッチで反応させた。２つのバッチを一緒に後処理し、粗生成物６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリルをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離、４−ＣＨ2Ｃｌ2中６％ＭｅＯＨ）により精製して、茶色の固体を得た（１.３６ｇ、収率８１％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ５.７６（ｓ，２Ｈ）、７.１１−７.１６（ｍ，２Ｈ）、７.２４（ｄｄ，Ｊ＝９.０，２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２−７.４０（ｍ，２Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.３２（ｓ，１Ｈ）、９.３４（ｓ，１Ｈ）。
【０２１５】
工程２：  上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（１.２６ｇ、４.０３ｍｍｏｌ）とグリオキシル酸の水中５０ｗｔ％溶液（０.４４ｍＬ、０.３０ｇ、４.０ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（０.１７０ｇ、２.７０ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ ４０ｍＬおよびＭｅＯＨ １５ｍＬ中にて反応させた。吸引濾過により反応混合物から黄色沈殿物を回収し、ＭｅＯＨで洗浄し、真空乾燥させて、生成物２−(４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−３−シアノキノリン−６−イルアミノ)酢酸を黄色−橙色の粉末として得た（０.４２０ｇ、収率２８％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ３.９５（ｓ，２Ｈ）、６.５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７.０９（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２１−７.３１（ｍ，１Ｈ）、７.３５−７.４６（ｍ，２Ｈ）、７.４９（ｄｄ，Ｊ＝６.３、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.２９（ｓ，１Ｈ）、９.３４（ｓ，１Ｈ）。
【０２１６】
工程３：  上記実施例６８に記載の方法に従って、２−(４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−３−シアノキノリン−６−イルアミノ)酢酸（０.１００ｇ、０.２７０ｍｍｏｌ）とジメチルアミン・塩酸塩（２４ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ試薬（０.１３１ｇ、０.２９７ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（０.０６５ｍＬ、６０ｍｇ、０.５９ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ ３ｍＬ中にて反応させた。生成物を黄褐色の粉末として得た（６２ｍｇ、収率５８％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ２.８９（ｓ，３Ｈ）、３.０２（ｓ，３Ｈ）、３.９７（ｓ，２Ｈ）、６.２６（ｓ，１Ｈ）、７.０４（ｓ，１Ｈ）、７.２４−７.３２（ｍ，１Ｈ）、７.４０−７.５６（ｍ，３Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.３４（ｓ，１Ｈ）、９.３４（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ20Ｈ18ＣｌＦＮ5Ｏ（ＭＨ＋）についての計算値：３９８.１１７９、測定値：３９８.１１７３。
【０２１７】
実施例１０４：  ８−ブロモ−４−(tert−ブチルアミノ)−６−(１−オキシピリジン−２−イルメチルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−８−ブロモ−４−(tert−ブチルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（０.２１３ｇ、０.６６７ｍｍｏｌ）とメトキシ−(１−オキシピリジン−２−イル)メタノール（０.１０４ｇ、０.６６７ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（２８ｍｇ、０.４５ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ ６ｍＬおよびＭｅＯＨ ２ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより２回、およびフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離、ＣＨ2Ｃｌ2中１〜１０％ＭｅＯＨ）により１回精製し、次いで、凍結乾燥させて、ベージュ色固体を得た（２６ｍｇ、収率９.２％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ １.３３（ｓ，９Ｈ）、４.６２（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ）、６.１２（ｓ，１Ｈ）、６.９９（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.０９（ｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４−７.３９（ｍ，３Ｈ）、７.７３（ｓ，１Ｈ）、８.３３（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.４３（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ20Ｈ21ＢｒＮ5Ｏ（ＭＨ＋）についての計算値：４２６.０９２４、測定値：４２６.０９２９。
【０２１８】
実施例１０５：  ８−ブロモ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−６−((２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)メチルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−８−ブロモ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（０.３００ｇ、０.７６６ｍｍｏｌ、上記実施例７８の記載に従って製造）と２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボアルデヒド（８４ｍｇ、０.７７ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（３２ｍｇ、０.５１ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ ９ｍＬおよびＭｅＯＨ ３ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、鮮黄色固体を得た（０.２３８ｇ、収率６４％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ２.２３（ｓ，３Ｈ）、４.１６（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，２Ｈ）、６.６４（ｔ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.８７（ｓ，１Ｈ）、７.２１（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５−７.３２（ｍ，１Ｈ）、７.４４（ｔ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｄｄ，Ｊ＝６.６，２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.３６（ｓ，１Ｈ）、９.４７（ｓ，１Ｈ）、１１.８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ21Ｈ16ＢｒＣｌＦＮ6Ｏ（ＭＨ＋）についての計算値：４８５.０２８７、測定値：４８５.０２９０。
【０２１９】
実施例１０６：  ８−ブロモ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−６−((２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)メチルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−８−ブロモ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（０.３００ｇ、０.７６６ｍｍｏｌ、上記実施例７８の記載に従って製造）と２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボアルデヒド（０.１３２ｇ、０.７６６ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（３２ｍｇ、０.５１ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ ９ｍＬおよびＭｅＯＨ ３ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を沸騰ＥｔＯＨとのトリチュレーションにより精製し、濾液から第２の結晶群を回収し、黄色固体を得た（０.２０６ｇ、収率４９％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ４.３０（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ）、６.７７（ｔ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２０（ｓ，１Ｈ）、７.２６−７.３５（ｍ，３Ｈ）、７.３７−７.４７（ｍ，３Ｈ）、７.５３（ｄｄ，Ｊ＝６.６，２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｓ，１Ｈ）、７.９０（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、８.３７（ｓ，１Ｈ）、９.４９（ｓ，１Ｈ）、１１.９４（ｓ，０.５ Ｈ）１２.４０（ｓ，０.５ Ｈ)；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ26Ｈ18ＢｒＣｌＦＮ6（ＭＨ＋）についての計算値：５４７.０４４４、測定値：５４７.０４５７。
【０２２０】
実施例１０７：  ８−ブロモ−６−((２−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)メチルアミノ)−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル
工程１：  R. PaulおよびJ. Menschik（J. Heterocyclic Chem. 1979, 16, 277-282）によって記載された方法に従った。５０ｍＬの丸底フラスコ中にて、(２−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)メタノール（５.００ｇ、３２.４ｍｍｏｌ）を濃硝酸５ｍＬに溶解した。開口フラスコを１００℃の油浴中にて、その口から茶色の煙霧が出てくるまで加熱し、一時的に油浴から外して確実に反応が強くなり過ぎないようにし、次いで、静まった後、油浴に戻し、茶色の煙霧の発生が止まるまで加熱した。次いで、反応混合物をＲＴに冷却し、飽和Ｎａ2ＣＯ3で中和し、オフホワイト色の沈殿物を回収し、水ですすぎ、真空乾燥させて、純粋な生成物２−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボアルデヒドを得た（２.６４ｇ、収率５３％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ０.８７（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ）、１.２８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１.６３（quint，２Ｈ）、７.７３（ｓ，０.５Ｈ）、７.９０（ｓ，０.５Ｈ）、９.５６（ｓ，０.５Ｈ）、９.６４（ｓ，０.５Ｈ）、１２.５０（ｓ，０.５Ｈ）、１２.８９（ｓ，０.５Ｈ）。
【０２２１】
工程２：  上記実施例７６に記載の方法に従って、６−アミノ−８−ブロモ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（０.３００ｇ、０.７６６ｍｍｏｌ）と２−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボアルデヒド（０.１１７ｇ、０.７６６ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（３２ｍｇ、０.５１ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ ９ｍＬおよびＭｅＯＨ ３ｍＬ中にて反応させた。粗生成物をＭｅＣＮから再結晶して黄色固体を得た（０.１９３ｇ、収率４８％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ０.８７（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）、１.３０（sext，２Ｈ）、１.６０（quint，２Ｈ）、２.５３−２.６１（ｍ，２Ｈ）、４.１９（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，２Ｈ）、６.６４（ｔ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.８８（ｓ，１Ｈ）、７.２４（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８（ｄｄｄ，Ｊ＝８.９，４.１，２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４（ｔ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｄｄ，Ｊ＝６.６，２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.３７（ｓ，１Ｈ）、９.４８（ｓ，１Ｈ）、１１.５９（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ24Ｈ22ＢｒＣｌＦＮ6（ＭＨ＋）についての計算値：５２７.０７５７、測定値：５２７.０７６１。
【０２２２】
実施例１０８：  ２−(４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−３−シアノキノリン−６−イルアミノ)−Ｎ−メチルアセトアミド
上記実施例１０３に記載の方法に従って、２−(４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−３−シアノキノリン−６−イルアミノ)酢酸（０.１５０ｇ、０.４０５ｍｍｏｌ）とメチルアミン・塩酸塩（３０ｍｇ、０.４５ｍｍｏｌ）とをＢＯＰ試薬（０.１９７ｇ、０.４４５ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（０.０９８ｍＬ、９０ｍｇ、０.８９ｍｍｏｌ）の存在下にてＤＭＦ ３ｍＬ中にて反応させた。生成物を鮮黄色粉末として単離した（０.１１３ｇ、収率７３％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ２.６０（ｄ，Ｊ＝４.３Ｈｚ，３Ｈ）、３.８０（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ）、６.５６（ｓ，１Ｈ）、７.０８（ｓ，１Ｈ）、７.１８−７.４９（ｍ，４Ｈ）、７.７１（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｓ，１Ｈ）、８.３３（ｓ，１Ｈ）、９.３７（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ19Ｈ16ＣｌＦＮ5Ｏ（ＭＨ＋）についての計算値：３８４.１０２２、測定値：３８４.１０１９。
【０２２３】
実施例１０９：  (Ｅ)−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−８−(プロパ−１−エニル)−６−(ピリジン−３−イルメチルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル
火力乾燥させたクリンプシールしたマイクロ波バイアル中、不活性雰囲気下にて、８−ブロモ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−６−(ピリジン−３−イルメチルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（０.１００ｇ、０.２０７ｍｍｏｌ、実施例７７の記載に従って製造）およびＰｄ(ＰＰｈ3)4（２４ｍｇ、０.０２１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ ４ｍＬに溶解した。火力乾燥させた２５ｍＬの丸底フラスコに、不活性雰囲気下にて、臭化１−プロペニルマグネシウムの０.５Ｍ ＴＨＦ溶液（１.２ｍＬ、０.６２ｍｍｏｌ）を充填した。次いで、塩化亜鉛の０.５Ｍ ＴＨＦ溶液（１.２ｍＬ、０.６２ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物をＲＴで５分間撹拌した。次いで、シリンジによってマイクロ波管に移した。黄色懸濁液はすぐに透明な暗赤色溶液になった。ＬＣ−ＭＳ分析が出発臭化物のほとんどが消費されてしまったことを示すまで、該バイアルおよびその内容物をマイクロ波リアクター中にて１１０℃で５分間加熱した。次いで、該バイアルの内容物をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ4Ｃｌとの間で分配させ、水性層をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、やまぶき色の粉末を得た（１６ｍｇ、収率１８％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ １.９４（ｄｄ，Ｊ＝６.６、１.８Ｈｚ，３Ｈ）、４.４４（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ）、６.２４−６.４１（ｍ，１Ｈ）、６.８１（ｔ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.１１（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９（ｄｄｄ，Ｊ＝８.７，４.２，２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１−７.５３（ｍ，５Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.３６（ｓ，１Ｈ）、８.４６（ｄ，Ｊ＝４.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.６１（ｓ，１Ｈ）、９.２８（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ25Ｈ20ＣｌＦＮ5（ＭＨ＋）についての計算値：４４４.１３８６、測定値：４４４.１３７９。
【０２２４】
実施例１１０：  ５−((８−ブロモ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−３−シアノキノリン−６−イルアミノ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチル
工程１：  マイクロ波バイアル中にて、５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチル（０.２００ｇ、１.２８ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2および１,４−ジオキサンの各２.５ｍＬに溶解し、活性ＭｎＯ2（０.９５ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。該バイアルをクリンプシールし、ＬＣ−ＭＳ分析が出発物質の完全な消失を示すまで、マイクロ波リアクター中にて１４０℃で５分間加熱した。次いで、該バイアルの内容物を１Ｌの三角フラスコ中にすすぎ入れ、ＭｅＯＨ ４００ｍＬと一緒に３０分間撹拌した。次いで、該懸濁液を濾過してＭｎＯ2を除去し、濾液を無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、２回目の濾過を行い、蒸発させて、次工程で使用するのに十分な純度の生成物５−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルを得た（０.１６３ｇ、収率８３％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ３.８８（ｓ，３Ｈ）、８.０６（ｓ，１Ｈ）、１０.２２（ｓ，１Ｈ）、１３.７６（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ6Ｈ7Ｎ2Ｏ3（ＭＨ＋）についての計算値：１５５.０４５１、測定値：１５５.０４５０。
【０２２５】
工程２：  上記実施例７６に記載の方法に従って、６−アミノ−８−ブロモ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（０.４００ｇ、１.０２ｍｍｏｌ、上記実施例７８の記載に従って製造）と５−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチル（１５７ｍｇ、１.０２ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（４３ｍｇ、０.６８ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ １２ｍＬおよびＭｅＯＨ ４ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、鮮黄色粉末を得た（０.１８ｇ、収率３３％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ３.７６（ｂｒ ｓ，３Ｈ）、４.５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４.６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６.６５（ｂｒ ｓ，０.５ Ｈ）６.７４（ｂｒ ｓ，０.５ Ｈ）７.２０−７.３１（ｍ，２Ｈ）、７.４３（ｔ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｄｄ，Ｊ＝６.４，２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３−７.８８（ｍ，２Ｈ）、８.３９（ｓ，１Ｈ）、９.４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１２.７０（ｂｒ ｓ，０.５Ｈ）、１３.０９（ｂｒ ｓ，０.５Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ22Ｈ16ＢｒＣｌＦＮ6Ｏ2（ＭＨ＋）についての計算値：５２９.０１８５、測定値：５２９.０１８６。
【０２２６】
実施例１１１：  ８−ブロモ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−６−((４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)メチルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル
工程１：  Y. Hayashi et al.（J. Org. Chem. 2000, 65, 8402-8405）によって記載された方法に従った。滴下漏斗を装着した２５０ｍＬの丸底フラスコ中にて、ベンゾイル酢酸エチル（９.０ｍＬ、１０ｇ、５２ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ3 ４０ｍＬに溶解し、氷浴中にて０℃に冷却した。次いで、塩化スルフリル（４.４ｍＬ、７.４ｇ、５５ｍｍｏｌ）を滴下漏斗により滴下した。添加が完了した後、氷浴を外し、該溶液をＲＴで１時間撹拌した。次いで、還流させながら２時間加熱した。ＲＴに冷却後、濁った黄色溶液を連続的に水、飽和ＮａＨＣＯ3、水およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、次工程で使用するのに十分な純度の生成物２−クロロ−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸エチルをやまぶき色の油状物として得た（１２.７ｇ、収率１０８％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ １.２４（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）、４.２８（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、５.５９（ｓ，１Ｈ）、７.５０（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.６３（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９９（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２ Ｈ)。
【０２２７】
工程２：  Y. Hayashi et al.（J. Org. Chem. 2000, 65, 8402-8405）およびG. Durant et al.（米国特許4024271）によって記載された方法の変法に従った。冷却器を装着した２５０ｍＬの丸底フラスコに２−クロロ−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸エチル（６.７ｇ、３０ｍｍｏｌ）、ホルムアミド（１２ｍＬ、１３ｇ、０.３０ｍｏｌ）および水（１.１ｍＬ、１.１ｇ、５９ｍｍｏｌ）を充填し、ＬＣ−ＭＳ分析が主成分として所望の生成物を示すまで１９５℃で加熱した。次いで、反応混合物をＲＴに冷却し、ＣＨＣｌ3と飽和Ｎａ2ＣＯ3との間で分配させた。水性層をＣＨＣｌ3で２回抽出し、合わせた有機層を飽和Ｎａ2ＣＯ3で２回、およびブラインで２回洗浄し、次いで、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中５％ＭｅＯＨ）により精製して、生成物４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチルをオフホワイト色の固体として得た（０.８３３ｇ、収率１３％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ １.１７（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１.２Ｈ）、１.２５（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１.８Ｈ）、４.１４（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，０.８Ｈ）、４.２４（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１.２Ｈ）、７.２８−７.４７（ｍ，３.６Ｈ）、７.６１（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９（ｓ，０.４Ｈ）、７.８３−７.９２（ｍ，２Ｈ）、１２.８６（ｂｒ ｓ，０.４Ｈ）、１３.０２（ｂｒ ｓ，０.６Ｈ）。
【０２２８】
工程３：  火力乾燥させた１００ｍＬの丸底フラスコ中、不活性雰囲気下にて、４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル（１.１４ｇ、５.２６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ ２５ｍＬに溶解し、氷浴中にて０℃に冷却した。次いで、水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ中１.０Ｍ溶液（５.３ｍＬ、５.３ｍｍｏｌ）をシリンジによってゆっくりと添加した。添加が完了した後、氷浴を外し、反応混合物を２０分間にわたってＲＴに加温した。次いで、該反応を０℃に冷却し、飽和Ｎａ2ＳＯ4 ５ｍＬの添加によりクエンチした。その後、十分な１Ｍ ＨＣｌを添加して、溶液のｐＨを８に低下させた。次いで、白色沈殿物を濾過し、多量のＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、次工程で使用するのに十分な純度の生成物(４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)メタノールを黄色のロウ状固体として得た（０.７６５ｇ、収率８３％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ４.５４（ｄ，Ｊ＝４.３Ｈｚ，２Ｈ）、５.１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７.２４（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.６２（ｓ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、１２.２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【０２２９】
工程４：  上記実施例１１０に記載の方法に従って、(４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)メタノール（０.４００ｇ、２.３０ｍｍｏｌ）と活性二酸化マンガン（０.４００ｇ、４.６０ｍｍｏｌ）とを反応させた。得られた粗生成物４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボアルデヒドは、次工程で直接使用するのに十分な純度を有するものであった（０.５３８ｇ、収率１３６％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ７.４０−７.５３（ｍ，３Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、８.０３（ｓ，１Ｈ）、９.８６（ｓ，１Ｈ）、１３.２９（ｓ，１Ｈ）。
【０２３０】
工程５：  上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−８−ブロモ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（０.３００ｇ、０.７６６ｍｍｏｌ、上記実施例７８の記載に従って製造）と４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボアルデヒド（１３２ｍｇ、０.７６６ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（３２ｍｇ、０.５１ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ ９ｍＬおよびＭｅＯＨ ３ｍＬ中にて反応させた。ＮａＣＮＢＨ3の添加後、反応混合物を一夜撹拌したが、ＬＣ−ＭＳ分析は、６−アミノキノリンが生成物よりも多く存在することを示した。さらなるアルデヒド（１３２ｍｇ）およびＮａＣＮＢＨ3を添加し、該反応物をさらに１日間撹拌した。次いで、溶媒を減圧除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、鮮黄色固体を得た（６２ｍｇ、収率１５％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ m ４.３３（ｄｄ，Ｊ＝４９.４，３.９Ｈｚ，２Ｈ）、６.７５（ｓ，０.５ Ｈ）６.９５（ｓ，０.５ Ｈ）７.１８−７.９０（ｍ，１１Ｈ）、８.４１（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、９.４５（ｓ，１Ｈ）、１２.４３（ｓ，０.５Ｈ）、１２.５３（ｓ，０.５Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ26Ｈ18ＢｒＣｌＦＮ6（ＭＨ＋）についての計算値：５４７.０４４４、測定値：５４７.０４５１。
【０２３１】
実施例１１２：  ８−ブロモ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−６−((４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)メチルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル
工程１：  上記実施例１１１に記載の方法に従って、プロピオニル酢酸エチル（９.９ｍＬ、１０ｇ、６９ｍｍｏｌ）と塩化スルフリル（５.９ｍＬ、９.８ｇ、７３ｍｍｏｌ）とをＣＨＣｌ3 ５０ｍＬ中にて反応させて、純粋な生成物２−クロロ−３−オキソペンタン酸エチルを無色の油状物として得た（９.９０ｇ、収率８０％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ １.１１（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）、１.３０（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）、２.７３（ｄｑ，Ｊ＝７.２，２.５Ｈｚ，２Ｈ）、４.２７（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、４.７８（ｓ，１Ｈ）。
【０２３２】
工程２：  上記実施例１１１に記載の方法に従って、２−クロロ−３−オキソペンタン酸エチル（８.９０ｇ、４９.８ｍｍｏｌ）とホルムアミド（２０ｍＬ、２２ｇ、０.５０ｍｏｌ）および水（１.８ｍＬ、１.８ｇ、１００ｍｍｏｌ）とを反応させた。該反応物を後処理するために、冷却した暗褐色溶液に１Ｍ ＨＣｌ ５０ｍＬを添加し、次いで、その沸点に加熱し、活性炭で処理し、熱いうちに濾過した。次いで、透明な赤みがかったキツネ色の溶液をさらなる１Ｍ ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、次いで、濃ＮＨ4ＯＨで塩基性化し、３つのＣＨＣｌ3で抽出した。合わせた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄色の油状固体を得た。これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離、ＣＨ2Ｃｌ2中１〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、生成物４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチルを白色結晶質固体として得た（０.６４１ｇ、収率７.６％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ １.１５（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ）、１.２１−１.３３（ｍ，３Ｈ）、２.７８（ｑ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，０.６８Ｈ）、２.８８（ｑ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１.３２Ｈ）、４.１９（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１.３２Ｈ）、４.２５（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，０.６８Ｈ）、７.５８（ｓ，０.６６Ｈ）、７.６８（ｓ，０.３４Ｈ）、１２.４２（ｂｒ ｓ，０.６６Ｈ）、１２.７２（ｂｒ ｓ，０.３４ Ｈ)。
【０２３３】
工程３：  上記実施例１１１に記載の方法に従って、４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル（０.６４１ｇ、３.８１ｍｍｏｌ）と水素化アルミニウムリチウムの１.０Ｍ ＴＨＦ溶液（３.８ｍＬ、３.８ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ ２０ｍＬ中にて反応させた。反応混合物を飽和Ｎａ2ＳＯ4でクエンチした後、白色沈殿物を濾過し、多量のＥｔＯＡｃで洗浄し、濾過し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、次工程で直接使用するのに十分な純度の生成物(４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)メタノールを得た（０.４７１ｇ、収率９８％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ １.１１（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，３Ｈ）、２.４６−２.５３（ｍ，２Ｈ）、４.３２（ｓ，２Ｈ）、４.６６（ｓ，１Ｈ）、７.３９（ｓ，１Ｈ）、１１.６７（ｓ，１Ｈ）。
【０２３４】
工程４：  上記実施例１１０に記載の方法に従って、(４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)メタノール（０.４７１ｇ、３.７３ｍｍｏｌ）と活性二酸化マンガン（０.９７３ｇ、１１.２ｍｍｏｌ）とを反応させて、次工程で直接使用するのに十分な純度の生成物４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボアルデヒドを茶色の油状固体として得た（０.３８６ｇ、収率８３％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ １.１９（ｂｒ ｓ，３Ｈ）、２.８６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、７.７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、９.７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【０２３５】
工程５：  上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−８−ブロモ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（０.３００ｇ、０.７６６ｍｍｏｌ、上記実施例７８の記載に従って製造）と４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボアルデヒド（９５ｍｇ、０.７７ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（３２ｍｇ、０.５１ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ ９ｍＬおよびＭｅＯＨ ３ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、鮮黄色の綿毛状固体を得た（１１１ｍｇ、収率２９％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ １.１１（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ）、２.５７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、４.１４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、６.５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７.２３（ｓ，１Ｈ）、７.２５−７.３５（ｍ，１Ｈ）、７.４４（ｔ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８−７.５７（ｍ，２Ｈ）、７.８１（ｓ，１Ｈ）、８.３９（ｓ，１Ｈ）、９.４６（ｓ，１Ｈ）、１１.８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ22Ｈ18ＢｒＣｌＦＮ6（ＭＨ＋）についての計算値：４９９.０４４４、測定値：４９９.０４５３。
【０２３６】
実施例１１３：  ８−ブロモ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−６−((１,５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)メチルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−８−ブロモ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（８８ｍｇ、０.２２６ｍｍｏｌ、実施例７８の記載に従って製造）と１,５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒド（２８ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（１０ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ ３ｍＬおよびＭｅＯＨ １ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、鮮黄色の綿毛状固体を得た（３６ｍｇ、収率３２％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ２.１６（ｓ，３Ｈ）、３.５１（ｓ，３Ｈ）、４.１２（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，２Ｈ）、６.５０（ｔ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５−７.３１（ｍ，１Ｈ）、７.４４（ｔ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８−７.５４（ｍ，２Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.３８（ｓ，１Ｈ）、９.４６（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ22Ｈ18ＢｒＣｌＦＮ6（ＭＨ＋）についての計算値：４９９.０４４４、測定値：４９９.０４５５。
【０２３７】
実施例１１４：  ８−ブロモ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−６−((４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)メチルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル
工程１：  上記実施例１１１に記載の方法に従って、２−クロロ−４,４,４−トリフルオロアセト酢酸エチル（５０ｇ、０.２３ｍｏｌ）とホルムアミド（９１.０ｍＬ、１０３ｇ、２.２９ｍｏｌ）および水（８.３ｍＬ、８.３ｇ、０.４６ｍｏｌ）とを反応させた。茶色のスラッジに変わった反応混合物を、氷水中に注ぎ、３００ｍＬに希釈し、吸引濾過により沈殿物を回収し、水で洗浄し、真空乾燥させることによって後処理した。純粋な生成物４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチルを暗褐色粉末として得た（９.９０ｇ、収率２１％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ １.３０（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）、４.３３（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、８.０１（ｓ，１Ｈ）、１３.８９（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ7Ｈ8Ｆ3Ｎ2Ｏ2（ＭＨ＋）についての計算値：２０９.０５３３、測定値：２０９.０５３３。
【０２３８】
工程２：  上記実施例１１１に記載の方法に従って、４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル（１.００ｇ、４.８０ｍｍｏｌ）と水素化アルミニウムリチウムの１.０Ｍ ＴＨＦ溶液（４.８ｍＬ、４.８ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ ２０ｍＬ中にて反応させた。後処理の間に沈殿物を濾去した後、濾液を同量のＭｅＯＨで希釈して、フラスコの底にくっついている黒ずんだ油状物を溶解し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、次工程で直接使用するのに十分な純度の生成物(４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)メタノールを淡橙色の油状固体として得た（０.７４５ｇ、収率９４％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ４.５３（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.７０（ｓ，１Ｈ）、１３.０７（ｓ，１Ｈ）。
【０２３９】
工程３：  上記実施例１１０に記載の方法に従って、(４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)メタノール（０.５００ｇ、３.０１ｍｍｏｌ）と活性二酸化マンガン（０.７９ｇ、９.０ｍｍｏｌ）とを反応させて、次工程で直接使用するのに十分な純度の生成物４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボアルデヒドを得た（０.５７３ｇ、収率１１６％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ７.８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、９.８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【０２４０】
工程４：  上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−８−ブロモ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（０.３００ｇ、０.７６６ｍｍｏｌ、上記実施例７８の記載に従って製造）と４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボアルデヒド（１２６ｍｇ、０.７６６ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（３２ｍｇ、０.５１ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ ９ｍＬおよびＭｅＯＨ ３ｍＬ中にて反応させた。１日後、ＬＣ−ＭＳ分析は、非常に少量の生成物しか存在しないことを示したので、さらなるアルデヒド（１２６ｍｇ）およびＮａＣＮＢＨ3（３２ｍｇ）を添加した。さらに１日後、なおも６−アミノキノリンのほうが所望の生成物よりも多かったので、さらなるアルデヒド（１２６ｍｇ）およびＮａＣＮＢＨ3（３２ｍｇ）をもう１度添加し、反応物を３日間撹拌した。次いで、溶媒を減圧除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより２回精製し、凍結乾燥させて、黄褐色粉末を得た（２２ｍｇ、収率５.２％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ４.４１（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，２Ｈ）、６.７６−６.８６（ｍ，１Ｈ）、７.２３−７.３３（ｍ，２Ｈ）、７.４５（ｔ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｄｄ，Ｊ＝６.８，２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｓ，１Ｈ）、８.４２（ｓ，１Ｈ）、９.４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１２.９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ21Ｈ13ＢｒＣｌＦ4Ｎ6（ＭＨ＋）についての計算値：５３９.０００４、測定値：５３９.００１４。
【０２４１】
実施例１１５：  ８−ブロモ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−６−((４−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)メチルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル
工程１：  上記実施例１１１に記載の方法に従って、イソブチリル酢酸エチル（１０.２ｍＬ、１０.０ｇ、６３.２ｍｍｏｌ）と塩化スルフリル（５.３ｍＬ、９.０ｇ、６６ｍｍｏｌ）とをＣＨＣｌ3 ５０ｍＬ中にて反応させて、次工程で直接使用するのに十分な純度の生成物２−クロロ−４−メチル−３−オキソペンタン酸エチルを得た（１２.２ｇ、収率９４％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ １.１７（ｄｄ，Ｊ＝９.１，６.８Ｈｚ，６Ｈ）、１.３０（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、２.９９−３.１６（ｍ，１Ｈ）、４.２４−４.３３（ｍ，２Ｈ）、４.９２（ｓ，１Ｈ）。
【０２４２】
工程２：  上記実施例１１１に記載の方法に従って、２−クロロ−４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸エチル（１２.２ｇ、６３.３ｍｏｌ）とホルムアミド（２５ｍＬ、２９ｇ、０.６３ｍｏｌ）および水（２.３ｍＬ、２.３ｇ、０.１３ｍｏｌ）とを反応させた。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（４−ＣＨ2Ｃｌ2中６％ＭｅＯＨ）により精製して、次工程で使用するのに十分な純度の生成物４−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチルを得た（０.５５８ｇ、収率４.８％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ １.２０（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，６Ｈ）、１.２３−１.３３（ｍ，３Ｈ）、３.４４−３.５７（ｍ，０.３５Ｈ）、３.６５−３.７９（ｍ，０.６５Ｈ）、４.１２−４.３３（ｍ，２Ｈ）、７.５８（ｓ，０.６５Ｈ）、７.６６（ｓ，０.３５Ｈ）、１２.３９（ｂｒ ｓ，０.６５Ｈ）、１２.６７（ｂｒ ｓ，０.３５Ｈ）。
【０２４３】
工程３：  上記実施例１１２に記載の方法に従って、４−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル（０.５５８ｇ、３.０６ｍｍｏｌ）と水素化アルミニウムリチウムの１.０Ｍ ＴＨＦ溶液（３.１ｍＬ、３.１ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ ２０ｍＬ中にて反応させた。後処理により、次工程で直接使用するのに十分な純度の生成物(４−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)メタノールを得た（０.３９７ｇ、収率９２％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ １.１５（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，６Ｈ）、２.７８−３.１２（ｍ，１Ｈ）、４.３３（ｓ，２Ｈ）、４.６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７.３８（ｓ，１Ｈ）、１１.６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【０２４４】
工程４：  上記実施例１１０に記載の方法に従って、(４−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)メタノール（０.２１７ｇ、１.５５ｍｍｏｌ）と活性二酸化マンガン（０.４０４ｇ、４.６４ｍｍｏｌ）とをアセトン５ｍＬ中にて反応させた。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離、ＣＨ2Ｃｌ2中５〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、純粋な生成物４−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボアルデヒドを薄ピンク色の固体として得た（０.２７８ｇ、収率３７％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ １.２３（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，６Ｈ）、３.４１（ｂｒ ｓ，０.３５Ｈ）、３.５３−３.６８（ｍ，０.６５Ｈ）、７.７１（ｓ，０.６５Ｈ）、７.８５（ｓ，０.３５Ｈ）、９.８２（ｓ，１Ｈ）、１２.６６（ｂｒ ｓ，０.６５Ｈ）、１２.９１（ｂｒ ｓ，０.３５Ｈ）。
【０２４５】
工程５：  上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−８−ブロモ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（０.３００ｇ、０.７６６ｍｍｏｌ、実施例７８の記載に従って製造）と４−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボアルデヒド（１０６ｍｇ、０.７６６ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（３２ｍｇ、０.５１ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ ９ｍＬおよびＭｅＯＨ ３ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、鮮黄色の綿毛状固体を得た（１６２ｍｇ、収率４１％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ １.１６（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，６Ｈ）、３.０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４.１３（ｓ，２Ｈ）、６.４９（ｓ，１Ｈ）、７.２１（ｓ，１Ｈ）、７.２４−７.３３（ｍ，１Ｈ）、７.４４（ｔ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８−７.５５（ｍ，２Ｈ）、７.８３（ｓ，１Ｈ）、８.３９（ｓ，１Ｈ）、９.４５（ｓ，１Ｈ）、１１.８２（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ23Ｈ20ＢｒＣｌＦＮ6（ＭＨ＋）についての計算値：５１３.０６００、測定値：５１３.０５９４。
【０２４６】
実施例１１６：  ８−ブロモ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−６−((１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)メチルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル
工程１：  上記実施例１１２に記載の方法に従って、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル（１.００ｇ、７.１４ｍｍｏｌ）と水素化アルミニウムリチウムの１.０Ｍ ＴＨＦ溶液（７.１ｍＬ、７.１ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ ２０ｍＬ中にて反応させた。後処理により、次工程で直接使用するのに十分な純度の生成物(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)メタノールを得た（０.８０６ｇ、収率１０１％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ３.６０（ｓ，３Ｈ）、４.３０（ｓ，２Ｈ）、４.７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６.９２（ｓ，１Ｈ）、７.４５（ｓ，１Ｈ）。
【０２４７】
工程２：  上記実施例１１０に記載の方法に従って、(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)メタノール（０.８０６ｇ、７.１９ｍｍｏｌ）と活性二酸化マンガン（１.８７ｇ、２１.６ｍｍｏｌ）とをアセトン１５ｍＬ中にて反応させた。粗生成物１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒドをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離、ＣＨ2Ｃｌ2中１０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、純粋な生成物を黄色みがかったロウ状固体として得た（０.２３４ｇ、収率３０％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ３.７３（ｓ，３Ｈ）、７.８１（ｓ，１Ｈ）、８.００（ｓ，１Ｈ）、９.７０（ｓ，１Ｈ）。
【０２４８】
工程３：  上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−８−ブロモ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（０.２００ｇ、０.５１１ｍｍｏｌ、実施例７８の記載に従って製造）と１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒド（５６ｍｇ、０.５１ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（２２ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ ６ｍＬおよびＭｅＯＨ ２ｍＬ中にて反応させた。出現した黄色沈殿物を吸引濾過により回収し、ＭｅＯＨで洗浄し、真空乾燥させて、純粋な生成物を鮮黄色粉末として得た（１５５ｍｇ、収率６３％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ３.６０（ｓ，３Ｈ）、４.２１（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，２Ｈ）、６.６７（ｔ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.０５（ｓ，１Ｈ）、７.２３（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８（ｄｄｄ，Ｊ＝８.７，４.２，２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｔ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｄｄ，Ｊ＝６.７，２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｓ，１Ｈ）、７.７９（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.３８（ｓ，１Ｈ）、９.４７（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ21Ｈ16ＢｒＣｌＦＮ6（ＭＨ＋）についての計算値：４８５.０２８７、測定値：４８５.０２７８。
【０２４９】
実施例１１７：  Ｎ−(８−ブロモ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−３−シアノキノリン−６−イル)−２−(１Ｈ−イミダゾール−５−イル)アセトアミド
上記実施例１０３に記載の方法に従って、６−アミノ−８−ブロモ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（０.５００ｇ、１.２８ｍｍｏｌ、実施例７６の記載に従って製造）とイミダゾール酢酸・塩酸塩（０.２２８ｇ、１.４０ｍｍｏｌ）とをＢＯＰ試薬（０.６１９ｇ、１.４０ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（０.３１ｍＬ、０.２９ｇ、２.８ｍｍｏｌ）の存在下でＤＭＦ １０ｍＬ中にて一夜反応させた。ＬＣ−ＭＳ分析は非常に少量の生成物しか示さなかったので、反応混合物を６０℃で一夜加熱した。さらなる生成物は生じなかったので、さらなる酸（０.２２８ｇ）、ＢＯＰ（０.６１９ｇ）および４−メチルモルホリン（０.３１ｍＬ）を添加し、ＲＴで一夜撹拌を続けた。ＬＣ−ＭＳ分析は、非常にわずかな変化しか示さなかったので、酸（０.６８４ｇ）、ＢＯＰ（１.８６ｇ）および４−メチルモルホリン（０.９３ｍＬ）を再度添加し、ＲＴで３日間撹拌を続けた。この時点で、最終的に単離するのに十分であると考えられた。反応混合物を水１００ｍＬ中に注ぎ、暗褐色沈殿物を吸引濾過により回収し、水で洗浄し、真空乾燥させた。この粗生成物を分取ＨＰＬＣにより２回精製し、凍結乾燥させて、薄黄色粉末を得た（７６ｍｇ、収率１２％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ３.６４（ｓ，２Ｈ）、６.９８（ｓ，１Ｈ）、７.２８（ｄｄｄ，Ｊ＝８.８，４.２，２.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４（ｔ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｄｄ，Ｊ＝６.６，２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｓ，１Ｈ）、８.３８（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.６１−８.７０（ｍ，２Ｈ）、９.９５（ｓ，１Ｈ）、１０.５４（ｓ，１Ｈ）、１２.２１（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ21Ｈ14ＢｒＣｌＦＮ6Ｏ（ＭＨ＋）についての計算値：４９９.００８０、測定値：４９９.００７１。
【０２５０】
実施例１１８：  ８−ブロモ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−(｛[５−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル]メチル｝アミノ)キノリン−３−カルボニトリル
１５ｍＬの丸底フラスコに６−アミノ−４−(４−ブロモ−３−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（３０ｍｇ、０.０７６ｍｍｏｌ）、エタノール（１ｍＬ）および５−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボアルデヒド（１６ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ）を添加した。酢酸を添加して溶液のｐＨを４にし、該混合物を１５分間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３２ｍｇ、０.１５３ｍｍｏｌ）を添加し、該反応物をＲＴで一夜撹拌した。反応混合物をストリップさせて乾固させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（８.６ｍｇ、２０％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ ４.５６（ｓ，２Ｈ）、７.０８（ｄ，Ｊ＝２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.１５−７.２９（ｍ，４Ｈ）、７.３４（ｄｄ，Ｊ＝６.４４，２.６５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０−７.４９（ｍ，１Ｈ）、７.５０−７.６１（ｍ，２Ｈ）、７.７５（ｓ，１Ｈ）、８.３２（ｓ，１Ｈ）。
【０２５１】
実施例１１９：  ８−ブロモ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−(｛[５−(３−フルオロフェニル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル]メチル｝アミノ)キノリン−３−カルボニトリル
１５ｍＬの丸底フラスコに６−アミノ−４−(４−ブロモ−３−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（３０ｍｇ、０.０７６ｍｍｏｌ）、エタノール（１ｍＬ）および５−(３−フルオロフェニル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボアルデヒド（１６ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ）を添加した。酢酸を添加して溶液のｐＨを４にし、混合物を１５分間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３２ｍｇ、０.１５３ｍｍｏｌ）を添加し、該反応物をＲＴで一夜撹拌した。反応混合物をストリップさせて乾固させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（６ｍｇ、１４％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ４.５７（ｓ，２Ｈ）、７.１８−７.２４（ｍ，１Ｈ）、７.２６−７.３１（ｍ，１Ｈ）、７.３４（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１（ｔ，Ｊ＝８.９７Ｈｚ，２Ｈ）、７.４７−７.６２（ｍ，４Ｈ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、８.４３（ｓ，１Ｈ）。
【０２５２】
実施例１２０：  ６−(４−(モルホリノスルホニル)ベンジルアミノ)−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（０.１３７ｇ、０.４４ｍｍｏｌ）と４−(モルホリノスルホニル)ベンズアルデヒド（２６１.９ｍｇ、１.０３ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（３３ｍｇ、０.５３ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ８ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（１５６ｍｇ、５３％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル−Ｄ３）δ ｐｐｍ ２.８４−２.９１（ｍ，４Ｈ）、３.６１−３.６６（ｍ，４Ｈ）、４.５１（ｄ，Ｊ＝６.３２Ｈｚ，２Ｈ）、５.６０−５.６６（ｍ，１Ｈ）、６.７６（ｄ，Ｊ＝２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.０７−７.１３（ｍ，１Ｈ）、７.２２（ｔ，Ｊ＝８.９７Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８（ｄｄ，Ｊ＝６.５７，２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２（ｄｄ，Ｊ＝９.０９，２.７８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｄ，Ｊ＝８.５９Ｈｚ，２Ｈ）、７.６０−７.６４（ｍ，１Ｈ）、７.６６−７.７１（ｍ，２Ｈ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、８.３８（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ27Ｈ23ＣｌＦＮ5Ｏ3Ｓ（ＭＨ＋）についての計算値：５５２.１２６６９、測定値：５５２.１２６２。
【０２５３】
実施例１２１：  ４−((４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−３−シアノキノリン−６−イルアミノ)メチル)ベンゼンスルホンアミド
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（０.３ｇ、０.９６ｍｍｏｌ）と４−ホルミルベンゼンスルホンアミド（１７８ｍｇ、０.９６ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（３３ｍｇ、１.４６ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ７ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（３３ｍｇ、７％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ４.４８（ｄ，Ｊ＝５.８１Ｈｚ，２Ｈ）、６.９７（ｔ，Ｊ＝５.９４Ｈｚ，１Ｈ）、７.１５（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９−７.２６（ｍ，１Ｈ）、７.３０（ｓ，２Ｈ）、７.３５（ｄｄ，Ｊ＝８.９７，２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１（ｔ，Ｊ＝８.９７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｄｄ，Ｊ＝６.５７，２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５（ｄ，Ｊ＝８.５９Ｈｚ，２Ｈ）、７.７１（ｄ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６−７.８０（ｍ，２Ｈ）、８.３２（ｓ，１Ｈ）、９.３１（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ23Ｈ17ＣｌＦＮ5Ｏ2Ｓ（ＭＨ＋）についての計算値：４８２.０８４８３、測定値：４８２.０８４５。
【０２５４】
実施例１２２：  ６−(４−(４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル)ベンジルアミノ)−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（０.３ｇ、０.９６ｍｍｏｌ）と４−(４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル)ベンズアルデヒド（４０７ｍｇ、１.５２ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（７２ｍｇ、１.１５ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ １５ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（１０３ｍｇ、１９％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ２.１１（ｓ，３Ｈ）、２.３３（ｔ，Ｊ＝４.９３Ｈｚ，４Ｈ）、２.８２−２.８８（ｍ，４Ｈ）、４.５２（ｄ，Ｊ＝５.８１Ｈｚ，２Ｈ）、７.００（ｔ，Ｊ＝５.９４Ｈｚ，１Ｈ）、７.１６（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８−７.２４（ｍ，１Ｈ）、７.３５（ｄｄ，Ｊ＝９.４７，１.８９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８−７.４５（ｍ，２Ｈ）、７.６１−７.６５（ｍ，２Ｈ）、７.６８−７.７４（ｍ，３Ｈ）、８.１５（ｓ，１Ｈ）、８.３２（ｓ，１Ｈ）、９.３０（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ28Ｈ26ＣｌＦＮ6Ｏ2Ｓ（ＭＨ＋）についての計算値：５６５.１５８３２、測定値：５６５.１５８１。
【０２５５】
実施例１２３：  ４−((４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−３−シアノキノリン−６−イルアミノ)メチル)−Ｎ−(２−(ジメチルアミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（０.２５３ｇ、０.８１ｍｍｏｌ）とＮ−(２−(ジメチルアミノ)エチル)−４−ホルミルベンゼンスルホンアミド（２０８ｍｇ、０.８１ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（７３ｍｇ、１.１５ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ １５ｍＬ中にて反応させた。粗生成物をコンビフラッシュ（ジクロロメタン中１０％メタノール）により精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（２０７ｍｇ、４６％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ ２.１５（ｓ，６Ｈ）、２.３８（ｔ，Ｊ＝６.８２Ｈｚ，２Ｈ）、２.８９−２.９４（ｍ，２Ｈ）、４.５２（ｓ，２Ｈ）、６.９９（ｄ，Ｊ＝２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.１１−７.１６（ｍ，１Ｈ）、７.２４（ｔ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０−７.３６（ｍ，２Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝８.５９Ｈｚ，２Ｈ）、７.７１（ｄ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８−７.８２（ｍ，Ｊ＝８.５３，２.１５，１.９６Ｈｚ，２Ｈ）、８.２７（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ14Ｈ16Ｂｒ2Ｏ7Ｓ（ＭＮａ＋）についての計算値：５０８.８８７５６、測定値：５０８.８８８１。
【０２５６】
実施例１２４：  ４−(３−ブロモフェニルアミノ)−８−((ジメチルアミノ)メチル)−６−(ピリジン−３−イルメチルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−ブロモフェニルアミノ)−８−((ジメチルアミノ)メチル)キノリン−３−カルボニトリル（０.１ｇ、０.２５ｍｍｏｌ）とニコチンアルデヒド（０.０６ｍＬ、０.６４ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（２１ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ８ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（９２ｍｇ、７５％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ２.２５（ｓ，６Ｈ）、３.９５（ｓ，２Ｈ）、４.３９（ｄ，Ｊ＝５.８１Ｈｚ，２Ｈ）、６.９７（ｔ，Ｊ＝６.０６Ｈｚ，１Ｈ）、７.０２（ｄ，Ｊ＝２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.０８−７.１２（ｍ，１Ｈ）、７.２４−７.２９（ｍ，２Ｈ）、７.２９−７.３１（ｍ，１Ｈ）、７.３４（ｄｄｄ，Ｊ＝７.８３，４.８０，０.７６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３（ｄｔ，Ｊ＝７.８３，２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、８.１８（ｓ，１Ｈ）、８.４５（ｄｄ，Ｊ＝４.８０、１.７７Ｈｚ，１Ｈ）、８.５８（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、９.２７（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ25Ｈ23ＢｒＮ6（ＭＨ＋）についての計算値：４８７.１２４０３、測定値：４８７.１２３８。
【０２５７】
実施例１２５：  ６−アミノ−４−(３−ブロモフェニルアミノ)−８−メチルキノリン−３−カルボニトリル
５０ｍＬの丸底フラスコに４−(３−ブロモフェニルアミノ)−８−メチル−６−ニトロキノリン−３−カルボニトリル（２２９ｍｇ、０.６ｍｍｏｌ）、ＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ（７４２ｍｇ、３.２８ｍｍｏｌ）、およびエチルアルコール（１０ｍＬ）を添加した。該混合物を１２時間加熱還流した。ＲＴに冷却後、水（１０ｍＬ）を添加し、次いで、重炭酸ナトリウム（５８５ｍｇ）を添加し、該混合物を３０分間撹拌した。反応物の後処理（酢酸エチル／ブライン）により、生成物として固体を得た（２０４ｍｇ、９７％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ２.５８（ｓ，３Ｈ）、５.７３（ｓ，２Ｈ）、６.９５（ｄ，Ｊ＝２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、６.９７−７.０２（ｍ，１Ｈ）、７.１３−７.１８（ｍ，２Ｈ）、７.１９−７.２６（ｍ，２Ｈ）、８.４６（ｓ，１Ｈ）、９.２５（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ17Ｈ13ＢｒＮ4（ＭＨ＋）についての計算値：３５３.０３９６３、測定値：３５３.０３９８。
【０２５８】
実施例１２６：  ４−(３−ブロモフェニルアミノ)−８−メチル−６−(ピリジン−３−イルメチルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−ブロモフェニルアミノ)−８−メチルキノリン−３−カルボニトリル（０.１ｇ、０.２８ｍｍｏｌ）とニコチンアルデヒド（０.０６７ｍＬ、０.７１ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（２８ｍｇ、０.４５ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ １０ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（１０２ｍｇ、８１％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ２.５７（ｓ，３Ｈ）、４.３７（ｄ，Ｊ＝５.８１Ｈｚ，２Ｈ）、６.８５（ｔ，Ｊ＝６.０６Ｈｚ，１Ｈ）、６.９５（ｄ，Ｊ＝２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.０６−７.０９（ｍ，１Ｈ）、７.２３−７.３０（ｍ，４Ｈ）、７.３４（ｄｄｄ，Ｊ＝７.８３，４.８０，１.０１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３（ｄｔ，Ｊ＝７.８３，１.８９Ｈｚ，１Ｈ）、８.４３（ｓ，１Ｈ）、８.４５（ｄｄ，Ｊ＝４.８０，１.７７Ｈｚ，１Ｈ）、８.５７（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、９.２３（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ23Ｈ18ＢｒＮ5（ＭＨ＋）についての計算値：４４４.０８１８３、測定値：４４４.０８３７。
【０２５９】
実施例１２７：  ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−６−(１−(ピリジン−２−イル)エチルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（０.１０８ｇ、０.３５ｍｍｏｌ）と１−(ピリジン−２−イル)エタノン（０.４２ｇ、３.４７ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（３８ｍｇ、０.６ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ５ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（６１ｍｇ、４２％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ １.５０（ｄ，Ｊ＝６.５７Ｈｚ，３Ｈ）、４.７６−４.８２（ｍ，１Ｈ）、６.８７（ｄ，Ｊ＝８.５９Ｈｚ，１Ｈ）、７.００（ｄ，Ｊ＝２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.０９−７.１４（ｍ，１Ｈ）、７.２１（ｄｄｄ，Ｊ＝７.４５，４.８０，１.１４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２−７.４１（ｍ，４Ｈ）、７.６７−７.７２（ｍ，２Ｈ）、８.１６（ｓ，１Ｈ）、８.５０（ｄｑ，Ｊ＝４.８９，０.８９Ｈｚ，１Ｈ）、９.２５（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ23Ｈ17ＣｌＦＮ5（ＭＨ＋）についての計算値：４１８.１２２９３、測定値：４１８.１２４。
【０２６０】
実施例１２８：  ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−６−((１,５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)メチルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（０.１０２ｇ、０.３３ｍｍｏｌ）と１,５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒド（０.０９１ｇ、０.７３ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（２９ｍｇ、０.４６ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ８ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（１２０ｍｇ、８８％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ２.１６（ｓ，３Ｈ）、３.５１（ｓ，３Ｈ）、４.１２（ｄ，Ｊ＝４.８０Ｈｚ，２Ｈ）、６.３２（ｔ，Ｊ＝４.４２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１７（ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.２１−７.２７（ｍ，１Ｈ）、７.３６−７.４８（ｍ，３Ｈ）、７.４９（ｓ，１Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、８.３１（ｓ，１Ｈ）、９.３３（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ22Ｈ18ＣｌＦＮ6（ＭＨ＋）についての計算値：４２１.１３３８２、測定値：４２１.１３４３。
【０２６１】
実施例１２９：  ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−６−((５−メチル−１−(２−モルホリノエチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)メチルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（０.１０７ｇ、０.３４ｍｍｏｌ）と５−メチル−１−(２−モルホリノエチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒド（０.１６５ｇ、０.７４ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（３０ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ １０ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（１３０ｍｇ、７３％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ２.１９（ｓ，３Ｈ）、２.３６−２.４３（ｍ，Ｊ＝４.５５Ｈｚ，４Ｈ）、２.５２−２.５６（ｍ，２Ｈ）、３.５１−３.５６（ｍ，４Ｈ）、３.９６（ｔ，Ｊ＝６.５７Ｈｚ，２Ｈ）、４.１２（ｄ，Ｊ＝４.８０Ｈｚ，２Ｈ）、６.３５（ｔ，Ｊ＝４.８０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１６（ｄ，Ｊ＝２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２１−７.２７（ｍ，１Ｈ）、７.３７−７.４８（ｍ，３Ｈ）、７.５７（ｓ，１Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、８.３２（ｓ，１Ｈ）、９.３１−９.３５（ｍ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ27Ｈ27ＣｌＦＮ7Ｏ（ＭＨ＋）についての計算値：５２０.２０２２４、測定値：５２０.２０３。
【０２６２】
実施例１３０：  ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−６−((４−メチル−１−(２−モルホリノエチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)メチルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（０.１１１ｇ、０.３５ｍｍｏｌ）と４−メチル−１−(２−モルホリノエチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボアルデヒド（０.３２８ｇ、１.４７ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（３５ｍｇ、０.５６ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ １０ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（８８ｍｇ、４８％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ２.１３（ｓ，３Ｈ）、２.３０−２.３５（ｍ，４Ｈ）、２.５７（ｔ，Ｊ＝６.６９Ｈｚ，２Ｈ）、３.４６−３.５１（ｍ，４Ｈ）、３.９８（ｔ，Ｊ＝６.４４Ｈｚ，２Ｈ）、４.２４（ｄ，Ｊ＝４.８０Ｈｚ，２Ｈ）、６.４９（ｔ，Ｊ＝４.５５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２１−７.２７（ｍ，２Ｈ）、７.３３（ｄｄ，Ｊ＝８.９７，２.１５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１−７.４８（ｍ，２Ｈ）、７.６０（ｓ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、８.３５（ｓ，１Ｈ）、９.３５（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ27Ｈ27ＣｌＦＮ7Ｏ（ＭＨ＋）についての計算値：５２０.２０２２４、測定値：５２０.２０２６。
【０２６３】
実施例１３１：  ４−(３−ブロモフェニルアミノ)−８−メチル−６−(２−モルホリノエチルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−ブロモフェニルアミノ)−８−メチルキノリン−３−カルボニトリル（０.０７０ｇ、０.２０ｍｍｏｌ）と粗モルホリン−４−イル−アセトアルテヒド（０.３ｇ、１.７１ｍｍｏｌ、４−(２,２−ジメトキシエチル)モルホリンから製造）およびＮａＣＮＢＨ3（２０ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ４ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（４９ｍｇ、５３％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ２.３８−２.４２（ｍ，４Ｈ）、２.５７（ｓ，３Ｈ）、３.１６−３.２３（ｍ，２Ｈ）、３.５５−３.５９（ｍ，４Ｈ）、６.１１（ｔ，Ｊ＝５.３１Ｈｚ，１Ｈ）、６.８４（ｄ，Ｊ＝２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.０６−７.１０（ｍ，１Ｈ）、７.２０−７.３０（ｍ，４Ｈ）、８.４３（ｓ，１Ｈ）、９.２４（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ23Ｈ24ＢｒＮ5Ｏ（ＭＨ＋）についての計算値：４６６.１２３７０、測定値：４６６.１２４１。
【０２６４】
実施例１３２：  ６−((５−クロロ−１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチルアミノ)−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（０.１０５ｇ、０.３４ｍｍｏｌ）と５−クロロ−１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（０.１４０ｇ、０.８８ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（３３ｍｇ、０.５３ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ５ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（９６ｍｇ、６３％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ２.１６（ｓ，３Ｈ）、３.７３（ｓ，３Ｈ）、４.０５（ｄ，Ｊ＝４.５５Ｈｚ，２Ｈ）、６.４１（ｔ，Ｊ＝４.５５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.２１−７.２７（ｍ，１Ｈ）、７.３２（ｄｄ，Ｊ＝９.０９，２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０−７.４８（ｍ，２Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，１Ｈ）、８.３４（ｓ，１Ｈ）、９.３５（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ22Ｈ17Ｃｌ2ＦＮ6（ＭＨ＋）についての計算値：４５５.０９４８５、測定値：４５５.０９５７。
【０２６５】
実施例１３３：  ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−６−((１,４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)メチルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（０.１６２ｇ、０.５２ｍｍｏｌ）と１,４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボアルデヒド（０.０８０ｇ、０.６５ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（４６ｍｇ、０.７３ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ １０ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（３２ｍｇ、１５％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ２.１１（ｓ，３Ｈ）、３.５６（ｓ，３Ｈ）、４.２２（ｄ，Ｊ＝４.５５Ｈｚ，２Ｈ）、６.４６−６.５１（ｍ，１Ｈ）、７.２０−７.２７（ｍ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，２Ｈ）、７.３３（ｄｄ，Ｊ＝９.０９，２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９−７.４８（ｍ，２Ｈ）、７.５１（ｓ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，１Ｈ）、８.３４（ｓ，１Ｈ）、９.３７（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ22Ｈ18ＣｌＦＮ6（ＭＨ＋）についての計算値：４２１.１３３８２、測定値：４２１.１３３７。
【０２６６】
実施例１３４：  ４−(３−ブロモフェニルアミノ)−８−((ジメチルアミノ)メチル)−６−(２−モルホリノエチルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−ブロモフェニルアミノ)−８−((ジメチルアミノ)メチル)キノリン−３−カルボニトリル（０.０９０ｇ、０.２３ｍｍｏｌ）と粗モルホリン−４−イル−アセトアルテヒド（０.３１ｇ、１.７７ｍｍｏｌ、４−(２,２−ジメトキシエチル)モルホリンから製造）およびＮａＣＮＢＨ3（２３ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ １０ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（４４ｍｇ、３８％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ ２.７０（ｓ，６Ｈ）、２.７５−２.８２（ｍ，４Ｈ）、２.９０（ｔ，Ｊ＝６.６９Ｈｚ，１Ｈ）、３.５９−３.６２（ｍ，２Ｈ）、３.９５−４.０２（ｍ，４Ｈ）、４.３９（ｓ，２Ｈ）、７.２４（ｄ，Ｊ＝２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６−７.４１（ｍ，１Ｈ）、７.５１−７.５６（ｍ，２Ｈ）、７.６０（ｄｄ，Ｊ＝８.３４，２.０２Ｈｚ，２Ｈ）、８.６７−８.６９（ｍ，１Ｈ）、８.８３（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ25Ｈ29ＢｒＮ6Ｏ（ＭＨ＋）についての計算値：５０９.１６５９０、測定値：５０９.１６５８。
【０２６７】
実施例１３５：  ６−((４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチルアミノ)−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（０.１２９ｇ、０.４１ｍｍｏｌ）と４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボアルデヒド（０.０８６ｇ、０.５９ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（５６ｍｇ、０.８９ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ４ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（３７ｍｇ、２０％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ３.７９（ｓ，３Ｈ）、４.２５（ｄ，Ｊ＝５.０５Ｈｚ，２Ｈ）、６.５３−６.５９（ｍ，１Ｈ）、７.１９−７.２６（ｍ，２Ｈ）、７.３６−７.４８（ｍ，３Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３（ｓ，１Ｈ）、８.３４（ｓ，１Ｈ）、９.３４（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ21Ｈ15Ｃｌ2ＦＮ6（ＭＨ＋）についての計算値：４４１.０７９２０、測定値：４４１.０７９７。
【０２６８】
実施例１３６：  ２−(２−((４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−３−シアノキノリン−６−イルアミノ）メチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)酢酸
テトラヒドロフラン（６ｍＬ）およびメタノール（８ｍＬ）中の２−(２−((４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−３−シアノキノリン−６−イルアミノ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)酢酸メチル（２６４ｍｇ、０.５７ｍｍｏｌ）に水酸化リチウム（１Ｎ、４.５ｍＬ）を添加した。該反応がＴＬＣにより完了となった後、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として定量的収率で得た：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ４.６３−４.７４（ｍ，Ｊ＝２.７８Ｈｚ，２Ｈ）、５.０６（ｓ，２Ｈ）、６.９９（ｓ，１Ｈ）、７.２６−７.３３（ｍ，２Ｈ）、７.３４−７.４４（ｍ，２Ｈ）、７.４６（ｓ，１Ｈ）、７.５０−７.５６（ｍ，２Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、８.３４（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ22Ｈ16ＣｌＦＮ6Ｏ2（ＭＨ＋）についての計算値：４５１.１０８００、測定値：４５１.１０８６。
【０２６９】
実施例１３７：  ２−(２−((４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−３−シアノキノリン−６−イルアミノ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)酢酸メチル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（０.８６ｇ、２.７５ｍｍｏｌ）と２−(２−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)酢酸メチル（０.６５９ｇ、３.９２ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（２３０ｍｇ、３.６６ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ １０ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（５４４ｍｇ、４５％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ３.６０（ｓ，３Ｈ）、４.３６（ｄ，Ｊ＝５.５６Ｈｚ，２Ｈ）、４.９７（ｓ，２Ｈ）、６.６０（ｔ，Ｊ＝５.３１Ｈｚ，１Ｈ）、６.８５（ｄ，Ｊ＝１.２６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１５（ｄ，Ｊ＝１.２６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２０−７.２７（ｍ，２Ｈ）、７.３３−７.５０（ｍ，３Ｈ）、７.７１（ｄ，Ｊ＝９.３５Ｈｚ，１Ｈ）、８.３４（ｓ，１Ｈ）、９.３１（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ23Ｈ18ＣｌＦＮ6Ｏ2（ＭＨ＋）についての計算値：４６５.１２３６５、測定値：４６５.１２５３。
【０２７０】
実施例１３８：  ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−６−((１−(２−モルホリノ−２−オキソエチル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)メチルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル
５０ｍＬの丸底フラスコに、窒素下にて、２−(２−((４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−３−シアノキノリン−６−イルアミノ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)酢酸（７４ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）、モルホリン（０.０２７ｍＬ、０.３１ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（７７ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチル アミン（０.０６ｍＬ、０.３４ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）を添加した。ＲＴで１２時間の反応の後、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（１６ｍｇ、２０％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ３.３４−３.３９（ｍ，４Ｈ）、３.４９（ｑ，Ｊ＝５.２２Ｈｚ，４Ｈ）、４.３３（ｄ，Ｊ＝５.５６Ｈｚ，２Ｈ）、５.０２（ｓ，２Ｈ）、６.５７−６.６２（ｍ，１Ｈ）、６.８３（ｓ，１Ｈ）、７.０６（ｓ，１Ｈ）、７.２０−７.２６（ｍ，２Ｈ）、７.３６（ｄｄ，Ｊ＝９.１０，２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０−７.４８（ｍ，２Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、８.３３（ｓ，１Ｈ）、９.２９（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ26Ｈ23ＣｌＦＮ7Ｏ2（ＭＨ＋）についての計算値：５２０.１６５８５、測定値：５２０.１６５１。
【０２７１】
実施例１３９：  ２−(２−((４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−３−シアノキノリン−６−イルアミノ）メチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)アセトアミド
上記実施例１３８に記載の方法に従って、所望の生成物を収率３１％で得た（出発酸７０ｍｇから２２ｍｇ）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ４.３２（ｄ，Ｊ＝５.０５Ｈｚ，２Ｈ）、４.６９（ｓ，２Ｈ）、６.６２（ｔ，Ｊ＝４.８０Ｈｚ，１Ｈ）、６.８２（ｄ，Ｊ＝１.２６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１２（ｄ，Ｊ＝１.０１Ｈｚ，１Ｈ）、７.２１（ｄ，Ｊ＝２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３−７.２９（ｍ，１Ｈ）、７.３０（ｓ，１Ｈ）、７.３７（ｄｄ，Ｊ＝８.９７，２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｔ，Ｊ＝８.９７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｄｄ，Ｊ＝６.５７，２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２（ｓ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，１Ｈ）、８.３３（ｓ，１Ｈ）、９.３６（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ22Ｈ17ＣｌＦＮ7Ｏ（ＭＨ＋）についての計算値：４５０.１２３９９、測定値：４５０.１２３３。
【０２７２】
実施例１４０：  ２−(２−((４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−３−シアノキノリン−６−イルアミノ）メチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド
上記実施例１３８に記載の方法に従って、所望の生成物を収率２３％で得た（出発酸７０ｍｇから１７ｍｇ）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ２.７７（ｓ，３Ｈ）、２.９３（ｓ，３Ｈ）、４.３２（ｄ，Ｊ＝５.０５Ｈｚ，２Ｈ）、５.００（ｓ，２Ｈ）、６.６１（ｔ，Ｊ＝４.９３Ｈｚ，１Ｈ）、６.８２（ｓ，１Ｈ）、７.０５（ｓ，１Ｈ）、７.１８（ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.２１−７.２８（ｍ，１Ｈ）、７.３６（ｄｄ，Ｊ＝８.９７，２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２（ｔ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｄｄ，Ｊ＝６.４４，２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、８.３２（ｓ，１Ｈ）、９.２９（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ24Ｈ21ＣｌＦＮ7Ｏ（ＭＨ＋）についての計算値：４７８.１５５２９、測定値：４７８.１５４６。
【０２７３】
実施例１４１：  ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−６−((１−(２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−２−オキソエチル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)メチルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例１３８に記載の方法に従って、所望の生成物を収率２９％で得た（出発酸７０ｍｇから２４ｍｇ）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ２.０３（ｓ，３Ｈ）、２.１０−２.１５（ｍ，４Ｈ）、３.２８−３.３６（ｍ，４Ｈ）、４.３１（ｄ，Ｊ＝５.０５Ｈｚ，２Ｈ）、５.０１（ｓ，２Ｈ）、６.５８（ｔ，Ｊ＝４.９３Ｈｚ，１Ｈ）、６.８０（ｄ，Ｊ＝１.２６Ｈｚ，１Ｈ）、７.０５（ｄ，Ｊ＝１.２６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２０−７.２６（ｍ，２Ｈ）、７.３５（ｄｄ，Ｊ＝９.０９，２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１−７.４７（ｍ，２Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、８.３２（ｓ，１Ｈ）、９.３３（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ27Ｈ26ＣｌＦＮ8Ｏ（ＭＨ＋）についての計算値：５３３.１９７４９、測定値：５３３.１９６２。
【０２７４】
実施例１４２：  ４−(２−(２−((４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−３−シアノキノリン−６−イルアミノ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)アセトアミド)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
上記実施例４に記載の方法に従って、所望の生成物を収率５１％で得た（出発酸７０ｍｇから５０ｍｇ）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ １.１２−１.２３（ｍ，２Ｈ）、１.３７（ｓ，９Ｈ）、１.６０−１.６６（ｍ，２Ｈ）、２.７１−２.８１（ｍ，２Ｈ）、３.６２−３.７７（ｍ，３Ｈ）、４.３３（ｄ，Ｊ＝５.０５Ｈｚ，２Ｈ）、４.６９（ｓ，２Ｈ）、６.６４（ｔ，Ｊ＝５.０５Ｈｚ，１Ｈ）、６.８１（ｄ，Ｊ＝１.２６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１１（ｄ，Ｊ＝１.２６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２−７.２８（ｍ，１Ｈ）、７.３４−７.３８（ｍ，１Ｈ）、７.４１−７.４９（ｍ，２Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，１Ｈ）、８.２１（ｄ，Ｊ＝７.５８Ｈｚ，１Ｈ）、８.３２（ｓ，１Ｈ）、９.３０（ｓ，１Ｈ）。
【０２７５】
実施例１４３：  ２−(２−((４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−３−シアノキノリン−６−イルアミノ）メチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−Ｎ−(ピペリジン−４−イル)アセトアミド
５０ｍＬの丸底フラスコに４−(２−(２−((４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−３−シアノキノリン−６−イルアミノ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)アセトアミド)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１０ｍｇ）、トリフルオロ酢酸（１.５ｍＬ）、およびジクロロエタン（１０ｍＬ）を添加した。３０分間の反応後、反応混合物をストリップさせて乾固させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として定量的収率で得た：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ １.１７−１.３７（ｍ，４Ｈ）、１.５６−１.８４（ｍ，４Ｈ）、３.５５−３.７２（ｍ，１Ｈ）、４.３４（ｄ，Ｊ＝４.５８Ｈｚ，２Ｈ）、４.７０（ｓ，２Ｈ）、６.６３−６.７１（ｍ，１Ｈ）、６.８２（ｄ，Ｊ＝７.３２Ｈｚ，１Ｈ）、７.０９−７.１４（ｍ，１Ｈ）、７.１９（ｄ，Ｊ＝７.６３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６（ｄ，Ｊ＝６.１０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７（ｄ，Ｊ＝８.８５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２−７.５０（ｍ，２Ｈ）、７.７１（ｄ，Ｊ＝９.１６Ｈｚ，１Ｈ）、８.１８−８.３６（ｍ，２Ｈ）、９.３１（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ27Ｈ26ＣｌＦＮ8Ｏ（ＭＨ＋）についての計算値：５３３.１９７４９、測定値：５３３.１９７２。
【０２７６】
以下のパラレル合成ストラテジーを使用して実施例１４４〜１５２に示される化合物を製造した：
【０２７７】
６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（５０ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）、対応するアルデヒド（０.３２ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）の混合物に酢酸（０.０５ｍＬ）およびＭＰ−ＢＨ4（１５０ｍｇ、３.０ｍｍｏｌ／ｇ、０.４５ｍｍｏｌ）を添加した。１２時間の反応後、該混合物を濾過し、濾液をＰＳ−イソシアナート（５００ｍｇ、１.５ｍｍｏｌ／ｇ、０.７５ｍｍｏｌ）でクエンチした。次いで、濾液をＭＰ−ＴｓＯＨ（２００ｍｇ、４ｍｍｏｌ／ｇ）のカートリッジに通し、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（３×）で洗浄して、不純物を除去した。粗生成物をメタノール中２％ＮＨ4ＯＨでカートリッジから洗浄した。分取ＨＰＬＣおよび溶媒除去の後、生成物を黄色固体として得た。
【０２７８】
実施例１４４：  ６−(２−フルオロベンジルアミノ)−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル
１３.１ｍｇ、２０％：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ４.４３（ｄ，Ｊ＝５.３１Ｈｚ，２Ｈ）、６.８０（ｔ，Ｊ＝５.９４Ｈｚ，１Ｈ）、７.１２−７.２３（ｍ，４Ｈ）、７.２９−７.３５（ｍ，１Ｈ）、７.３５−７.４５（ｍ，４Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、８.３３（ｓ，１Ｈ）、９.３１（ｓ，１Ｈ）。
【０２７９】
実施例１４５：  ６−(３−フルオロベンジルアミノ)−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル
１５ｍｇ、２２％：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ４.４１（ｄ，Ｊ＝６.０６Ｈｚ，２Ｈ）、６.９１（ｔ，Ｊ＝６.４４Ｈｚ，１Ｈ）、７.０３−７.１２（ｍ，２Ｈ）、７.１５−７.２３（ｍ，３Ｈ）、７.３３−７.４３（ｍ，４Ｈ）、７.７１（ｄ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、８.３３（ｓ，１Ｈ）、９.２８（ｓ，１Ｈ）。
【０２８０】
実施例１４６：  ６−(４−フルオロベンジルアミノ)−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル
７ｍｇ、１０％：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ４.３６（ｄ，Ｊ＝５.５６Ｈｚ，２Ｈ）、６.８６（ｓ，１Ｈ）、７.１０−７.２１（ｍ，４Ｈ）、７.３２−７.４４（ｍ，５Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝８.３４Ｈｚ，１Ｈ）、８.３３（ｓ，１Ｈ）、９.２９（ｓ，１Ｈ）。
【０２８１】
実施例１４７：  ６−(３−ブロモベンジルアミノ)−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル
２０ｍｇ、２６％：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ４.４０（ｄ，Ｊ＝６.０６Ｈｚ，２Ｈ）、６.９３（ｔ，Ｊ＝５.９４Ｈｚ，１Ｈ）、７.１１（ｄ，Ｊ＝２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.１６−７.２１（ｍ，１Ｈ）、７.２８（ｔ，Ｊ＝７.８３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３−７.４６（ｍ，５Ｈ）、７.５８（ｔ，Ｊ＝１.５２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１（ｄ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、８.３３（ｓ，１Ｈ）、９.２９（ｓ，１Ｈ）。
【０２８２】
実施例１４８：  ６−(３−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミノ)−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル
１８ｍｇ、２３％：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ４.４５（ｄ，Ｊ＝６.０６Ｈｚ，２Ｈ）、６.９７（ｔ，Ｊ＝６.１９Ｈｚ，１Ｈ）、７.１３（ｄ，Ｊ＝２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.１５−７.２０（ｍ，１Ｈ）、７.２１−７.２５（ｍ，１Ｈ）、７.３３−７.４３（ｍ，５Ｈ）、７.４６（ｔ，Ｊ＝７.８３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１（ｄ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、８.３３（ｓ，１Ｈ）、９.２８（ｓ，１Ｈ）。
【０２８３】
実施例１４９：  ６−(３−(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル
１８ｍｇ、２４％：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ４.４９（ｄ，Ｊ＝５.８１Ｈｚ，２Ｈ）、６.９９（ｔ，Ｊ＝６.０６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１３（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.１５−７.２１（ｍ，１Ｈ）、７.３３−７.４２（ｍ，３Ｈ）、７.５３−７.６２（ｍ，２Ｈ）、７.６５−７.６９（ｍ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｓ，１Ｈ）、８.３３（ｓ，１Ｈ）、９.２８（ｓ，１Ｈ）。
【０２８４】
実施例１５０：  ６−(３−フェノキシベンジルアミノ)−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル
５ｍｇ、１９％：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ４.３８（ｄ，Ｊ＝５.８１Ｈｚ，２Ｈ）、６.８４−６.９１（ｍ，２Ｈ）、６.９１−６.９７（ｍ，２Ｈ）、７.０２−７.２２（ｍ，５Ｈ）、７.２８−７.４９（ｍ，６Ｈ）、７.６５−７.７２（ｍ，１Ｈ）、８.３２（ｓ，１Ｈ）、９.２８（ｓ，１Ｈ）。
【０２８５】
実施例１５１：  ６−(３−クロロ−４−ヒドロキシベンジルアミノ)−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル
１５ｍｇ、２１％：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ４.２５（ｄ，Ｊ＝６.０６Ｈｚ，２Ｈ）、６.７８（ｔ，Ｊ＝５.５６Ｈｚ，１Ｈ）、６.９１（ｄ，Ｊ＝８.３４Ｈｚ，１Ｈ）、７.１０−７.１６（ｍ，２Ｈ）、７.１６−７.２３（ｍ，１Ｈ）、７.３１−７.３５（ｍ，２Ｈ）、７.３８−７.４６（ｍ，２Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，１Ｈ）、８.３２（ｓ，１Ｈ）、９.３０（ｓ，１Ｈ）。
【０２８６】
実施例１５２：  ６−(３−クロロベンジルアミノ)−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル
１６ｍｇ、２３％：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ４.４０（ｄ，Ｊ＝５.８１Ｈｚ，２Ｈ）、６.９３（ｔ，Ｊ＝６.８２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１１（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.１５−７.２２（ｍ，１Ｈ）、７.２８−７.４５（ｍ，７Ｈ）、７.７１（ｄ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、８.３３（ｓ，１Ｈ）、９.２９（ｓ，１Ｈ）。
【０２８７】
実施例１５３：  ８−ブロモ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−[(｛５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝メチル)アミノ]キノリン−３−カルボニトリル
１５ｍＬの丸底フラスコに６−アミノ−４−(４−ブロモ−３−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（３０ｍｇ、０.０７６ｍｍｏｌ）、エタノール（１ｍＬ）および５−(２−(トリフルオロメチル)フェニル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボアルデヒド（２０ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ）を添加した。酢酸を添加して溶液のｐＨを４にし、該混合物を１５分間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３２ｍｇ、０.１５３ｍｍｏｌ）を添加し、該反応物をＲＴで一夜撹拌した。反応混合物をストリップさせて乾固させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（１６.８ｍｇ、３４％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ ４.４２（ｓ，２Ｈ）、６.９９（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.１６−７.３０（ｍ，２Ｈ）、７.３３−７.４２（ｍ，２Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３−７.６２（ｍ，２Ｈ）、７.７１−７.８０（ｍ，１Ｈ）、８.２５（ｓ，１Ｈ）。
【０２８８】
実施例１５４：  ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−６−((６−((ジメチルアミノ)メチル)−１Ｈ−インドール−２−イル)メチルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（０.１００ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）と６−((ジメチルアミノ)メチル)−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒド（０.０９４ｇ、０.４６ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（２０ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ５ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（１０３ｍｇ、６５％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ２.２０（ｓ，６Ｈ）、３.５３（ｓ，２Ｈ）、４.４９（ｄ，Ｊ＝５.０５Ｈｚ，２Ｈ）、６.３４（ｓ，１Ｈ）、６.７６（ｔ，Ｊ＝５.８１Ｈｚ，１Ｈ）、６.９１（ｄｄ，Ｊ＝８.０８，１.２６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２０−７.２８（ｍ，３Ｈ）、７.３６−７.４３（ｍ，３Ｈ）、７.４３−７.４９（ｍ，１Ｈ）、７.７１（ｄ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、８.３３（ｓ，１Ｈ）、９.３６（ｓ，１Ｈ）、１１.１０（ｄ，Ｊ＝１.５２Ｈｚ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ28Ｈ24ＣｌＦＮ6（ＭＨ＋）についての計算値：４９９.１８０７７、測定値：４９９.１８３８。
【０２８９】
実施例１５５：  ２−((４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−３−シアノキノリン−６−イルアミノ)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシアミド
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（０.１００ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）と２−ホルミル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシアミド（０.０９８ｇ、０.４５ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（２０ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ５ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（３６ｍｇ、２２％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ２.９６（ｓ，６Ｈ）、４.５３（ｄ，Ｊ＝５.０５Ｈｚ，２Ｈ）、６.４１（ｄ，Ｊ＝１.２６Ｈｚ，１Ｈ）、６.８０（ｔ，Ｊ＝５.４３Ｈｚ，１Ｈ）、７.００（ｄｄ，Ｊ＝８.０８，１.５２Ｈｚ，１Ｈ）、７.２１−７.２６（ｍ，１Ｈ）、７.２７（ｄ，Ｊ＝２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７−７.４９（ｍ，５Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，１Ｈ）、８.３３（ｓ，１Ｈ）、９.３５（ｓ，１Ｈ）、１１.３２（ｄ，Ｊ＝１.５２Ｈｚ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ28Ｈ22ＣｌＦＮ6Ｏ（ＭＨ＋）についての計算値：５１３.１６００４、測定値：５１３.１６１８。
【０２９０】
実施例１５６：  ２−((４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−３−シアノキノリン−６−イルアミノ)メチル)−Ｎ,Ｎ,１−トリメチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシアミド
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（０.１００ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）と２−ホルミル−Ｎ,Ｎ,１−トリメチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシアミド（０.０９７ｇ、０.４２ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（２０ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ５ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（１２８ｍｇ、７６％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ２.９８（ｓ，６Ｈ）、３.７８（ｓ，３Ｈ）、４.５７（ｄ，Ｊ＝５.０５Ｈｚ，２Ｈ）、６.５０（ｓ，１Ｈ）、６.８４（ｔ，Ｊ＝５.４３Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４（ｄｄ，Ｊ＝８.０８，１.５２Ｈｚ，１Ｈ）、７.２１−７.２９（ｍ，２Ｈ）、７.３７−７.５４（ｍ，５Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、８.３４（ｓ，１Ｈ）、９.３４（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ29Ｈ24ＣｌＦＮ6Ｏ（ＭＨ＋）についての計算値：５２７.１７５６９、測定値：５２７.１７６２。
【０２９１】
実施例１５７：  ６−((１Ｈ−インドール−２−イル)メチルアミノ)−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（０.１００ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）と１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒド（０.１００ｇ、０.６７ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（２０ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ５ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（７６ｍｇ、５４％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ４.５０（ｄ，Ｊ＝５.３１Ｈｚ，２Ｈ）、６.３６（ｄ，Ｊ＝１.０１Ｈｚ，１Ｈ）、６.７６（ｔ，Ｊ＝５.１８Ｈｚ，１Ｈ）、６.９４（ｔｄ，Ｊ＝７.４５，１.０１Ｈｚ，１Ｈ）、７.０３（ｔｄ，Ｊ＝７.５２，１.１４Ｈｚ，１Ｈ）、７.２１−７.２８（ｍ，２Ｈ）、７.３１−７.３５（ｍ，１Ｈ）、７.３８−７.４９（ｍ，４Ｈ）、８.３３（ｓ，１Ｈ）、９.３６（ｓ，１Ｈ）、１１.１２（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ25Ｈ17ＣｌＦＮ5（ＭＨ＋）についての計算値：４４２.１２２９３、測定値：４４２.１２３７。
【０２９２】
実施例１５８：  ６−((１Ｈ−イミダゾール−５−イル)メチルアミノ)−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−７−イソプロポキシキノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−７−イソプロポキシキノリン−３−カルボニトリル（０.０５０ｇ、０.１３ｍｍｏｌ）と４(５)−イミダゾールカルボキシアルデヒド（０.０２７ｇ、０.２８ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（１５ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ６ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（５５ｍｇ、９１％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ １.３８（ｄ，Ｊ＝５.８１Ｈｚ，６Ｈ）、３.３６−３.４１（ｍ，１Ｈ）、４.２７−４.３３（ｍ，１Ｈ）、４.８８−４.９５（ｍ，１Ｈ）、５.５４（ｓ，１Ｈ）、７.０３（ｓ，１Ｈ）、７.１７−７.２６（ｍ，３Ｈ）、７.３８−７.４４（ｍ，２Ｈ）、７.６２（ｄ，Ｊ＝１.７７Ｈｚ，１Ｈ）、８.３５（ｓ，１Ｈ）、９.２４（ｓ，１Ｈ）、１１.９６（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ23Ｈ20ＣｌＦＮ6Ｏ（ＭＨ＋）についての計算値：４５１.１４４３９；測定値 ４５１.１４５６。
【０２９３】
実施例１５９：  ６−((１Ｈ−イミダゾール−５−イル)メチルアミノ)−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−７−(３−モルホリノプロポキシ)キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−７−(３−モルホリノプロポキシ)キノリン−３−カルボニトリル（０.０５０ｇ、０.１１ｍｍｏｌ）と４(５)−イミダゾールカルボキシアルデヒド（０.０１８ｇ、０.１９ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（１１ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ６ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（２８ｍｇ、４８％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ １.９４−２.０３（ｍ，２Ｈ）、２.３５−２.４１（ｍ，４Ｈ）、２.４６−２.４９（ｍ，２Ｈ）、３.５５−３.６１（ｍ，４Ｈ）、４.２６（ｔ，Ｊ＝６.３２Ｈｚ，２Ｈ）、４.３２（ｄ，Ｊ＝５.０５Ｈｚ，２Ｈ）、５.６４（ｔ，Ｊ＝５.８１Ｈｚ，１Ｈ）、７.００（ｓ，１Ｈ）、７.１７−７.２６（ｍ，３Ｈ）、７.３８−７.４３（ｍ，２Ｈ）、７.６０（ｓ，１Ｈ）、８.１７（ｓ，２Ｈ）、９.２５（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ27Ｈ27ＣｌＦＮ7Ｏ2（ＭＨ＋）についての計算値：５３６.１９７１５、測定値：５３６.１９７３。
【０２９４】
実施例１６０：  ６−((１Ｈ−イミダゾール−５−イル)メチルアミノ)−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−７−モルホリノキノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−７−モルホリノキノリン−３−カルボニトリル（０.０２８ｇ、０.０７ｍｍｏｌ）と４(５)−イミダゾールカルボキシアルデヒド（０.０２４ｇ、０.２５ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（１１ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ６ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（１２ｍｇ、３６％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ２.９６−３.０３（ｍ，４Ｈ）、３.７８−３.８４（ｍ，４Ｈ）、４.３３（ｄ，Ｊ＝５.５６Ｈｚ，２Ｈ）、５.６８（ｔ，Ｊ＝５.４３Ｈｚ，１Ｈ）、７.０１（ｓ，１Ｈ）、７.１９−７.２５（ｍ，１Ｈ）、７.２９（ｓ，１Ｈ）、７.３８−７.４７（ｍ，３Ｈ）、７.６３（ｄ，Ｊ＝１.０１Ｈｚ，１Ｈ）、８.２０（ｓ，１Ｈ）、８.３５（ｓ，１Ｈ）、９.３３（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ24Ｈ21ＣｌＦＮ7Ｏ（ＭＨ＋）についての計算値：４７８.１５５２９、測定値：４７８.１５５２。
【０２９５】
実施例１６１：  ６−((１Ｈ−イミダゾール−５−イル)メチルアミノ)−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−７−(４−メチルピペラジン−１−イル)キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−７−(４−メチルピペラジン−１−イル)キノリン−３−カルボニトリル（０.０４３ｇ、０.１０ｍｍｏｌ）と４(５)−イミダゾールカルボキシアルデヒド（０.０２４ｇ、０.２５ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（２０ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ６ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（３３ｍｇ、６４％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ２.４４（ｓ，３Ｈ）、２.８０（ｓ，４Ｈ）、３.０６（ｓ，４Ｈ）、４.３３（ｄ，Ｊ＝５.０５Ｈｚ，２Ｈ）、５.５６（ｔ，Ｊ＝５.４３Ｈｚ，１Ｈ）、６.５１（ｓ，１Ｈ）、７.０４（ｓ，１Ｈ）、７.２０−７.２６（ｍ，１Ｈ）、７.２９（ｓ，１Ｈ）、７.３９−７.４７（ｍ，３Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝１.０１Ｈｚ，１Ｈ）、８.３５（ｓ，１Ｈ）、９.３３（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ25Ｈ24ＣｌＦＮ8（ＭＨ＋）についての計算値：４９１.１８６９２、測定値：４９１.１８６７。
【０２９６】
実施例１６２：  ６−((１Ｈ−イミダゾール−５−イル)メチルアミノ)−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−７−(トリフルオロメトキシ)キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−７−(トリフルオロメトキシ)キノリン−３−カルボニトリル（０.０４９ｇ、０.１２ｍｍｏｌ）と４(５)−イミダゾールカルボキシアルデヒド（０.０１８ｇ、０.１９ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（１１ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ６ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（１９ｍｇ、３２％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ４.４０（ｄ，Ｊ＝６.０６Ｈｚ，２Ｈ）、６.３５−６.４１（ｍ，１Ｈ）、６.９６（ｓ，１Ｈ）、７.２７−７.３３（ｍ，１Ｈ）、７.４５（ｔ，Ｊ＝８.９７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｓ，１Ｈ）、７.５５（ｄｄ，Ｊ＝６.９５，２.９１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９（ｓ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝１.７７Ｈｚ，１Ｈ）、８.１６（ｓ，１Ｈ）、８.３７（ｓ，１Ｈ）、９.５４（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ21Ｈ13ＣｌＦ4Ｎ6Ｏ（ＭＨ＋）についての計算値：４７７.０８４８２、測定値：４７７.０８４５。
【０２９７】
実施例１６３：  ６−((１Ｈ−イミダゾール−５−イル)メチルアミノ)−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−７−(２−(ジメチルアミノ)エチルチオ)キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−７−(２−(ジメチルアミノ)エチルチオ)キノリン−３−カルボニトリル（０.０３２ｇ、０.０８ｍｍｏｌ）と４(５)−イミダゾールカルボキシアルデヒド（０.０２０ｇ、０.２１ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（１５ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ６ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（２５ｍｇ、６６％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ２.２０（ｓ，６Ｈ）、２.５４−２.５９（ｍ，２Ｈ）、３.１９（ｔ，Ｊ＝６.９５Ｈｚ，２Ｈ）、４.３５（ｄ，Ｊ＝３.０３Ｈｚ，２Ｈ）、５.６８−５.７４（ｍ，１Ｈ）、６.５２（ｓ，１Ｈ）、７.０４（ｓ，１Ｈ）、７.２５−７.３１（ｍ，１Ｈ）、７.３３（ｓ，１Ｈ）、７.４４（ｔ，Ｊ＝８.９７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９−７.５３（ｍ，１Ｈ）、７.８３（ｓ，１Ｈ）、８.１４（ｓ，２Ｈ）、８.３５（ｓ，１Ｈ）、９.４６（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ24Ｈ23ＣｌＦＮ7Ｓ（ＭＨ＋）についての計算値：４９６.１４８０９、測定値：４９６.１４９２。
【０２９８】
実施例１６４：  ６−((１Ｈ−イミダゾール−５−イル)メチルアミノ)−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−７−(４−(２−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−１−イル)キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−７−(４−(２−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−１−イル)キノリン−３−カルボニトリル（０.０３８ｇ、０.０８ｍｍｏｌ）と４(５)−イミダゾールカルボキシアルデヒド（０.０２０ｇ、０.２１ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（２０ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ６ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（２５ｍｇ、５６％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ２.３１（ｓ，６Ｈ）、２.５５−２.７０（ｍ，８Ｈ）、３.００（ｓ，４Ｈ）、４.３１（ｄ，Ｊ＝５.８１Ｈｚ，２Ｈ）、５.５０（ｔ，Ｊ＝５.６８Ｈｚ，１Ｈ）、７.０３（ｓ，１Ｈ）、７.１９−７.２５（ｍ，１Ｈ）、７.２８（ｓ，１Ｈ）、７.３８（ｓ，１Ｈ）、７.３９−７.４６（ｍ，２Ｈ）、７.６５（ｄ，Ｊ＝１.２６Ｈｚ，１Ｈ）、８.１６（ｓ，３Ｈ）、８.３４（ｓ，１Ｈ）、９.３３（ｄ，Ｊ＝１.０１Ｈｚ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ28Ｈ31ＣｌＦＮ9（ＭＨ＋）についての計算値：５４８.２４４７７、測定値：５４８.２４５６。
【０２９９】
実施例１６５：  ６−((１Ｈ−イミダゾール−５−イル)メチルアミノ)−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−７−エトキシキノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−７−エトキシキノリン−３−カルボニトリル（０.０５０ｇ、０.１４ｍｍｏｌ）と４(５)−イミダゾールカルボキシアルデヒド（０.０２３ｇ、０.２４ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（１１ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ６ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（１９ｍｇ、３１％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ １.４４（ｔ，Ｊ＝６.９５Ｈｚ，３Ｈ）、４.２８（ｔ，４Ｈ）、５.５９（ｔ，Ｊ＝５.３１Ｈｚ，１Ｈ）、７.０１（ｓ，１Ｈ）、７.１６−７.２６（ｍ，３Ｈ）、７.３７−７.４４（ｍ，２Ｈ）、７.６１（ｄ，Ｊ＝１.２６Ｈｚ，１Ｈ）、８.１５（ｓ，１Ｈ）、８.３５（ｓ，１Ｈ）、９.２５（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ22Ｈ18ＣｌＦＮ6Ｏ（ＭＨ＋）についての計算値：４３７.１２８７４、測定値：４３７.１２９５。
【０３００】
実施例１６６：  ６−((１Ｈ−イミダゾール−５−イル)メチルアミノ)−７−(２−ブロモエトキシ)−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−７−(２−ブロモエトキシ)−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（０.０４９ｇ、０.１１ｍｍｏｌ）と４(５)−イミダゾールカルボキシアルデヒド（０.０２５ｇ、０.２６ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（１６ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ６ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（１１ｍｇ、１９％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ３.９０−３.９５（ｍ，２Ｈ）、４.３４（ｄ，Ｊ＝４.５５Ｈｚ，２Ｈ）、４.５４−４.５９（ｍ，２Ｈ）、５.５７（ｔ，Ｊ＝５.５６Ｈｚ，１Ｈ）、７.０５（ｓ，１Ｈ）、７.２２（ｄｄｄ，Ｊ＝８.８４，４.０４，２.７８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９（ｄ，Ｊ＝６.３２Ｈｚ，２Ｈ）、７.３８−７.４５（ｍ，２Ｈ）、７.６８（ｓ，１Ｈ）、８.１３（ｓ，１Ｈ）、８.３６（ｓ，１Ｈ）、９.２９（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ22Ｈ17ＢｒＣｌＦＮ6Ｏ（ＭＨ＋）についての計算値：５１５.０３９２５、測定値：５１５.０４０５。
【０３０１】
実施例１６７：  ６−(３−(メチルスルホニル)ベンジルアミノ)−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（０.１６４ｇ、０.５２ｍｍｏｌ）と３−(メチルスルホニル)ベンズアルデヒド（０.１１０ｇ、０.６０ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（３８ｍｇ、０.６０ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ５ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（１３６ｍｇ、５４％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ３.１４（ｓ，３Ｈ）、４.５２（ｄ，Ｊ＝６.０６Ｈｚ，２Ｈ）、７.０３（ｔ，Ｊ＝６.１９Ｈｚ，１Ｈ）、７.１５（ｄ，Ｊ＝１.７７Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８−７.２４（ｍ，１Ｈ）、７.３４−７.４６（ｍ，３Ｈ）、７.６１（ｔ，Ｊ＝７.７１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９−７.７４（ｍ，２Ｈ）、７.７９−７.８３（ｍ，１Ｈ）、７.９９（ｔ，Ｊ＝１.６４Ｈｚ，１Ｈ）、８.３２（ｓ，１Ｈ）、９.２９（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ24Ｈ18ＣｌＦＮ4Ｏ2Ｓ（ＭＨ＋）についての計算値：４８１.０８９５８、測定値：４８１.０９０７。
【０３０２】
実施例１６８：  ３−((４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−３−シアノキノリン−６−イルアミノ)メチル)ベンゼンスルホンアミド
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（０.１２４ｇ、０.４０ｍｍｏｌ）と３−ホルミルベンゼンスルホンアミド（０.０９５ｇ、０.５２ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（３３ｍｇ、０.５３ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ６ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（６１ｍｇ、３２％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ４.４８（ｄ，Ｊ＝６.０６Ｈｚ，２Ｈ）、６.９８（ｔ，Ｊ＝５.８１Ｈｚ，１Ｈ）、７.１７（ｄ，Ｊ＝２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８−７.２４（ｍ，１Ｈ）、７.３２−７.４６（ｍ，５Ｈ）、７.５２（ｔ，Ｊ＝７.８３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６−７.６０（ｍ，１Ｈ）、７.６９−７.７４（ｍ，２Ｈ）、７.８６（ｔ，Ｊ＝１.５２Ｈｚ，１Ｈ）、８.３２（ｓ，１Ｈ）、９.３０（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ23Ｈ17ＣｌＦＮ5Ｏ2Ｓ（ＭＨ＋）についての計算値：４８２.０８４８３、測定値：４８２.０８５５。
【０３０３】
実施例１６９：  ６−((１Ｈ−イミダゾール−５−イル)メチルアミノ)−４−(３−ブロモフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−ブロモフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（０.１０３ｇ、０.３０ｍｍｏｌ）と４(５)−イミダゾールカルボキシアルデヒド（０.０３４ｇ、０.３５ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（２５ｍｇ、０.４０ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ５ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（８８ｍｇ、６９％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ４.２９（ｄ，Ｊ＝４.８０Ｈｚ，１Ｈ）、６.６２（ｔ，Ｊ＝５.４３Ｈｚ，１Ｈ）、７.１３−７.１９（ｍ，３Ｈ）、７.２８−７.３２（ｍ，２Ｈ）、７.３５（ｄｄ，１Ｈ）、７.３８（ｄｄ，Ｊ＝９.０９，２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、８.０２（ｓ，１Ｈ）、８.１３（ｓ，１Ｈ）、８.３９（ｓ，１Ｈ）、９.３４（ｓ，１Ｈ）、１２.９０（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ20Ｈ15ＢｒＮ6（ＭＨ＋）についての計算値：４１９.０６１４３、測定値：４１９.０６１７。
【０３０４】
実施例１７０：  ８−ブロモ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−(｛[５−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル]メチル｝アミノ)キノリン−３−カルボニトリル
１５ｍＬの丸底フラスコに６−アミノ−４−(４−ブロモ−３−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（３０ｍｇ、０.０７６ｍｍｏｌ）、エタノール（１ｍＬ）および５−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボアルデヒド（１６ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ）を添加した。酢酸を添加して溶液のｐＨを４にし、混合物を１５分間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３２ｍｇ、０.１５３ｍｍｏｌ）を添加し、該反応物をＲＴで一夜撹拌した。反応混合物をストリップさせて乾固させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（３.３ｍｇ、７.６８％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ ４.５８（ｓ，２Ｈ）、７.１３−７.２８（ｍ，４Ｈ）、７.３９（ｄ，Ｊ＝４.５５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８−７.７４（ｍ，２Ｈ）、７.８４（ｓ，１Ｈ）、８.３３（ｓ，１Ｈ）、８.５６（ｓ，１Ｈ)。
【０３０５】
実施例１７１：  ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−６−((１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)メチルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（０.１５８ｇ、０.５１ｍｍｏｌ）と１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボアルデヒド（０.０６７ｇ、０.７０ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（３２ｍｇ、０.５１ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ６ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（３９ｍｇ、１９％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ３.６４（ｓ，３Ｈ）、４.３８（ｄ，Ｊ＝５.３１Ｈｚ，２Ｈ）、６.６６（ｔ，Ｊ＝４.４２Ｈｚ，１Ｈ）、６.８２（ｄ，Ｊ＝１.２６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１３（ｄ，Ｊ＝１.２６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２−７.２８（ｍ，２Ｈ）、７.３９−７.５０（ｍ，３Ｈ）、７.７１（ｄ，Ｊ＝９.３５Ｈｚ，１Ｈ）、８.３４（ｓ，１Ｈ）、９.３５（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ21Ｈ16ＣｌＦＮ6（ＭＨ＋）についての計算値：４０７.１１８１８、測定値：４０７.１１８９。
【０３０６】
実施例１７２：(Ｒ)−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−６−(１−(ピリジン−２−イル)エチルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル
４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−６−(１−(ピリジン−２−イル)エチルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（実施例１２７の記載に従って製造）をＳＦＣキラルカラムクロマトグラフィー処理して、所望の生成物を得た：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ １.５０（ｄ，Ｊ＝６.５７Ｈｚ，３Ｈ）、４.７５−４.８４（ｍ，１Ｈ）、６.８６（ｄ，Ｊ＝８.０８Ｈｚ，１Ｈ）、７.００（ｄ，Ｊ＝２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.１１（ｄｄｄ，Ｊ＝８.９１，４.２３，２.７８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２１（ｄｄｄ，Ｊ＝７.５８，４.８０，１.０１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１−７.４１（ｍ，４Ｈ）、７.６６−７.７２（ｍ，２Ｈ）、８.３２（ｓ，１Ｈ）、８.４８−８.５１（ｍ，Ｊ＝４.８３，１.０１，０.８７，０.８７Ｈｚ，１Ｈ）、９.２４（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ23Ｈ17ＣｌＦＮ5（ＭＨ＋）についての計算値：４１８.１２２９３、測定値：４１８.１２３６。
【０３０７】
実施例１７３：(Ｓ)−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−６−(１−(ピリジン−２−イル)エチルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル
４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−６−(１−(ピリジン−２−イル)エチルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（実施例１２７の記載に従って製造）をＳＦＣキラルカラムクロマトグラフィー処理して、所望の生成物を得た：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ １.５０（ｄ，Ｊ＝６.５７Ｈｚ，３Ｈ）、４.７５−４.８４（ｍ，１Ｈ）、６.８６（ｄ，Ｊ＝８.３４Ｈｚ，１Ｈ）、７.００（ｄ，Ｊ＝２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.１１（ｄｄｄ，Ｊ＝８.８４，４.２９，２.７８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２１（ｄｄｄ，Ｊ＝７.４５，４.８０，１.１４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１−７.４２（ｍ，４Ｈ）、７.６６−７.７２（ｍ，２Ｈ）、８.３２（ｓ，１Ｈ）、８.４７−８.５２（ｍ，１Ｈ）、９.２４（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ23Ｈ17ＣｌＦＮ5（ＭＨ＋）についての計算値：４１８.１２２９３、測定値：４１８.１２３６。
【０３０８】
実施例１７４：  ２−(４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−３−シアノキノリン−６−イルアミノ)酢酸エチル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（０.３１３ｇ、１.００ｍｍｏｌ）と２−オキソ酢酸エチル（１ｍＬ、トルエン中５０％）およびＮａＣＮＢＨ3（７２ｍｇ、１.１５ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ １０ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（３３４ｍｇ、８４％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ １.１８（ｔ，Ｊ＝７.０７Ｈｚ，３Ｈ）、４.０６（ｄ，Ｊ＝６.０６Ｈｚ，２Ｈ）、４.１３（ｑ，Ｊ＝７.０７Ｈｚ，２Ｈ）、６.５９−６.６９（ｍ，１Ｈ）、７.０８（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.２１−７.２７（ｍ，１Ｈ）、７.３６−７.５１（ｍ，３Ｈ）、７.７１（ｄ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、８.３３（ｓ，１Ｈ）、９.３３（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ20Ｈ16ＣｌＦＮ4Ｏ2（ＭＨ＋）についての計算値：３９９.１０１８６、測定値：３９９.１０２３。
【０３０９】
実施例１７５：  ２−(４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−３−シアノキノリン−６−イルアミノ)酢酸
２−(４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−３−シアノキノリン−６−イルアミノ)酢酸エチル（３３４ｍｇ、０.８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（７.５ｍＬ）中で水酸化リチウム（１Ｎ、３ｍＬ）を使用する加水分解により、所望の生成物を定量的収率で得た：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ３.９０（ｓ，２Ｈ）、６.４２（ｓ，１Ｈ）、７.０９（ｓ，１Ｈ）、７.２３−７.３１（ｍ，１Ｈ）、７.３６−７.５２（ｍ，３Ｈ）、７.６５−７.７２（ｍ，１Ｈ）、８.３０（ｓ，１Ｈ）、９.３６（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ18Ｈ12ＣｌＦＮ4Ｏ2（ＭＨ＋）についての計算値：３７１.０７０５６、測定値：３７１.０７１１。
【０３１０】
実施例１７６：  ２−(４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−３−シアノキノリン−６−イルアミノ）アセトアミド
２−(４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−３−シアノキノリン−６−イルアミノ)酢酸（９０ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（３４ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１３５ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチル アミン（０.１４ｍＬ、０.８０ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）を一緒に窒素下にて混合した。ＲＴで１２時間の反応の後、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（３９ｍｇ、４３％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ３.７８（ｄ，Ｊ＝５.８１Ｈｚ，２Ｈ）、６.４９（ｔ，Ｊ＝５.８１Ｈｚ，１Ｈ）、７.０８−７.１５（ｍ，２Ｈ）、７.２０−７.２７（ｍ，１Ｈ）、７.３４−７.４８（ｍ，３Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，１Ｈ）、８.２５−８.３７（ｍ，２Ｈ）、９.４５（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ18Ｈ13ＣｌＦＮ5Ｏ（ＭＨ＋）についての計算値：３７０.０８６５４、測定値：３７０.０８５３。
【０３１１】
実施例１７７：  ６−((１Ｈ−イミダゾール−５−イル)メチルアミノ)−８−クロロ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル
工程１：  アルゴン雰囲気下での(Ｚ)−３−(２−クロロ−４−ニトロフェニルアミノ)−２−シアノアクリル酸エチル（３.６ｇ）のＤｏｗｔｈｅｒｍ（１２５ｍＬ）中懸濁液を２６０℃に６時間加熱した。ＲＴに冷却後、ヘキサン（１００ｍＬ）を添加し、沈殿物を回収し、ヘキサンで洗浄し、真空乾燥させて、固体８−クロロ−４−ヒドロキシ−６−ニトロキノリン−３−カルボニトリルを得た（２.７３ｇ、９０％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ８.７３−８.７５（ｍ，２Ｈ）、８.７６−８.７８（ｍ，１Ｈ）、１２.８７（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ10Ｈ4ＣｌＮ3Ｏ3（ＭＨ＋）についての計算値：２５０.００１４０、測定値：２５０.００１５。
【０３１２】
工程２：  ８−クロロ−４−ヒドロキシ−６−ニトロキノリン−３−カルボニトリル（２.７５ｇ、１１.０２ｍｍｏｌ）の三塩化ホスホリル（２０ｍＬ）中懸濁液を１２時間加熱還流した。次いで、溶媒を除去し、残留物を氷が入っているビーカー中に注いだ。ｐＨ＝７になるまで重炭酸ナトリウムを添加した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥させて、固体４,８−ジクロロ−６−ニトロキノリン−３−カルボニトリルを得た（２.７５ｇ、９３％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ８.９２（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、９.０１（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、９.５３（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ10Ｈ3Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2（ＭＨ＋）についての計算値：２６７.９６７５１、測定値：２６７.９６７３。
【０３１３】
工程３：  窒素雰囲気下、４,８−ジクロロ−６−ニトロキノリン−３−カルボニトリル（６４５ｍｇ、２.４１ｍｍｏｌ）および３−クロロ−４−フルオロベンゼンアミン（４１７ｍｇ、２.８８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１２ｍＬ）に懸濁した。該混合物を１２時間加熱還流した。該反応物をストリップさせて乾固させ、残留物を重炭酸ナトリウム飽和溶液およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、固体８−クロロ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−６−ニトロキノリン−３−カルボニトリルを得た（６０５ｍｇ、６７％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ７.３８−７.４６（ｍ，１Ｈ）、７.５２（ｔ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝４.０４Ｈｚ，１Ｈ）、８.７１（ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、８.８０−８.８７（ｍ，１Ｈ）、９.５１（ｄ，Ｊ＝１.５２Ｈｚ，１Ｈ）、１０.６７（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ16Ｈ7Ｃｌ2ＦＮ4Ｏ2（ＭＨ＋）についての計算値：３７７.０００２８、測定値：３７７.００１。
【０３１４】
工程４：  ５０ｍＬの丸底フラスコに８−クロロ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−６−ニトロキノリン−３−カルボニトリル（８５０ｍｇ、２.２６ｍｍｏｌ）、ＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ（３１００ｍｇ、１３.７２ｍｍｏｌ）、およびエチルアルコール（３０ｍＬ）を添加した。該混合物を３時間加熱還流した。ＲＴに冷却後、水（２０ｍＬ）を添加し、次いで、炭酸ナトリウムを添加して、ｐＨを約７に調整した。反応物の後処理（酢酸エチル／ブライン）により、固体６−アミノ−８−クロロ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリルを得た（６３６ｍｇ、８１％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ５.２１（ｓ，２Ｈ）、５.９３（ｓ，１Ｈ）、６.４５−６.５２（ｍ，１Ｈ）、６.６５（ｄｄ，Ｊ＝６.４４，２.６５Ｈｚ，１Ｈ）、７.０２（ｔ，１Ｈ）、７.１４−７.２３（ｍ，１Ｈ）、７.３５−７.４７（ｍ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ16Ｈ9Ｃｌ2ＦＮ4（ＭＨ＋）についての計算値：３４７.０２６１０、測定値：３４７.０２５５。
【０３１５】
工程５：  上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−８−クロロ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（０.０８９ｇ、０.２６ｍｍｏｌ）と４(５)−イミダゾールカルボキシアルデヒド（０.０２８ｇ、０.２９ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（２２ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ６ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（６５ｍｇ、６０％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ４.２６（ｄ，Ｊ＝５.０５Ｈｚ，２Ｈ）、６.６７（ｔ，Ｊ＝５.４３Ｈｚ，１Ｈ）、７.０５（ｓ，１Ｈ）、７.２２（ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.２７−７.３２（ｍ，１Ｈ）、７.４５（ｔ，Ｊ＝８.９７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｄｄ，Ｊ＝６.５７，２.７８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７−７.６３（ｍ，２Ｈ）、８.１６（ｓ，１Ｈ）、８.３８（ｓ，１Ｈ）、９.４７（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ20Ｈ13Ｃｌ2ＦＮ6（ＭＨ＋）についての計算値：４２７.０６３５５、測定値：４２７.０６２。
【０３１６】
実施例１７８：  ８−クロロ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−６−(ピリジン−３−イルメチルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−８−クロロ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（０.０８７ｇ、０.２５ｍｍｏｌ）とニコチンアルデヒド（０.０２６ｍＬ、０.２８ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（２２ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ９ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（５２ｍｇ、４７％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ４.４４（ｄ，Ｊ＝５.８１Ｈｚ，２Ｈ）、６.５１（ｄ，１Ｈ）、７.０１（ｔ，Ｊ＝５.９４Ｈｚ，１Ｈ）、７.２１（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４−７.２９（ｍ，１Ｈ）、７.３７（ｄｄ，Ｊ＝８.２１，５.１８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｔ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｄｄ，Ｊ＝６.５７，２.７８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７−７.８０（ｍ，１Ｈ）、８.１３（ｓ，１Ｈ）、８.４０（ｓ，１Ｈ）、８.４８（ｄｄ，Ｊ＝４.６７，１.６４Ｈｚ，１Ｈ）、８.６２（ｄ，Ｊ＝１.７７Ｈｚ，１Ｈ）、９.４４（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ22Ｈ14Ｃｌ2ＦＮ5（ＭＨ＋）についての計算値：４３８.０６８３０、測定値：４３８.０６７５。
【０３１７】
実施例１７９：  ６−(１−(１Ｈ−イミダゾール−５−イル)エチルアミノ)−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒド（４９３ｍｇ、１.４６ｍｍｏｌ）が入っている窒素雰囲気下の２５ｍＬの丸底フラスコを−７８℃に冷却し、次いで、臭化メチルマグネシウム（１.２ｍＬ、ＴＨＦ中１.４Ｍ、１.６８ｍｍｏｌ）を滴下した。該混合物をＲＴに加温した。２時間後に反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。白色沈殿物を濾過により回収し、乾燥させて、１−(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エタノールを得た（４３９ｍｇ、８５％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ １.３０（ｄ，Ｊ＝６.３２Ｈｚ，３Ｈ）、４.５６−４.６３（ｍ，１Ｈ）、４.８６（ｄ，Ｊ＝４.８０Ｈｚ，１Ｈ）、６.６５−６.６７（ｍ，１Ｈ）、７.０６−７.１１（ｍ，Ｊ＝６.３２，１.７７，１.５２Ｈｚ，６Ｈ）、７.２５（ｄ，Ｊ＝１.５２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５−７.４５（ｍ，９ Ｈ)；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：２Ｃ24Ｈ22Ｎ2Ｏ（ＭＮａ＋）についての計算値：７３１.３３５６４、測定値：７３１.３３７。
【０３１８】
窒素雰囲気下での１−(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エタノール（３００ｍｇ、０.８５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中溶液にジイソプロピルエチルアミン（０.１７７ｍＬ、１.０２ｍｍｏｌ）を、次いで、メチルスルホニルクロリド（０.０７７ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。該混合物をＲＴに加温した。１時間の反応後、反応物を後処理して（ＥｔＯＡｃ／ブライン）、１−(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル・メタンスルホン酸塩を粗固体生成物として得、これを精製せずにさらなる反応に使用した。６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（１０６ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ）および前に製造したメシラート（１３６ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ）の混合物にアセトニトリル（１５ｍＬ）を、次いで、トリエチルアミン（０.０５５ｍＬ、０.３９ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を１２時間加熱還流した。溶媒を除去した。試薬用アセトン（１００ｍＬ）を、次いで、ＨＣｌ（１Ｎ、１１ｍＬ）を添加した。該混合物を６０℃に２時間加熱した。該反応物をストリップさせて乾固させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（０.０１１ｇ、５％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ １.４７（ｄ，Ｊ＝６.５７Ｈｚ，３Ｈ）、４.７１−４.８６（ｍ，１Ｈ）、６.３９−６.４９（ｍ，Ｊ＝８.３４Ｈｚ，１Ｈ）、６.９０（ｓ，１Ｈ）、７.１６−７.２５（ｍ，２Ｈ）、７.３３−７.４７（ｍ，３Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝１.０１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、８.２８（ｓ，２Ｈ）、９.３０（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ21Ｈ16ＣｌＦＮ6（ＭＨ＋）についての計算値：４０７.１１８１８、測定値：４０７.１１８４。
【０３１９】
実施例１８０：  Ｎ−(６−((１Ｈ−イミダゾール−５−イル)メチルアミノ)−３−シアノキノリン−４−イル)−２−メチルプロパン−２−スルホンアミド
マイクロ波リアクター中、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−メチルプロパン−２−スルホンアミド（４５０ｍｇ、３.２８ｍｍｏｌ）およびナトリウム（１３９ｍｇ、鉱油中６０％、３.４８ｍｍｏｌ）をＲＴで１０分間撹拌した。次いで、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−クロロ−６−ニトロキノリン−３−カルボニトリル（７６４ｍｇ、３.２７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１８０℃に２時間加熱した。後処理（ＥｔＯＡｃ／ブライン）により、粗Ｎ−(３−シアノ−６−ニトロキノリン−４−イル)−２−メチルプロパン−２−スルホンアミドを得た。エタノール（１５ｍＬ）中の粗生成物にＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ（２.２３ｇ、９.８７ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を２.５時間加熱還流した。ＲＴに冷却後、水（１０ｍＬ）を添加し、次いで、炭酸ナトリウムを添加してｐＨを約７に調整した。反応物の後処理（酢酸エチル／ブライン）により、粗Ｎ−(６−アミノ−３−シアノキノリン−４−イル)−２−メチルプロパン−２−スルホンアミドを得た。
【０３２０】
上記実施例４に記載の方法に従って、粗Ｎ−(６−アミノ−３−シアノキノリン−４−イル)−２−メチルプロパン−２−スルホンアミドと４(５)−イミダゾールカルボキシアルデヒド（０.０７１ｇ、０.７４ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（４０ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ １０ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（６ｍｇ、全収率５％)：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ １.４１（ｓ，９Ｈ）、４.２５（ｄ，Ｊ＝１.５２Ｈｚ，２Ｈ）、６.２０（ｓ，１Ｈ）、７.０５（ｓ，１Ｈ）、７.１９（ｄｄ，Ｊ＝８.９７、２.６５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９−７.６７（ｍ，２Ｈ）、８.１８（ｓ，１Ｈ）、８.２３（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ18Ｈ20Ｎ6Ｏ2Ｓ（ＭＨ＋）についての計算値：３８５.１４４１２、測定値：３８５.１４４４。
【０３２１】
実施例１８１：  ６−((１Ｈ−イミダゾール−５−イル)メチルアミノ)−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）８−ヒドロキシキノリン−３−カルボニトリル
工程１：  マイクロ波リアクター中にて、４−クロロ−８−メトキシ−６−ニトロキノリン−３−カルボニトリル（４００ｍｇ、１.５１ｍｍｏｌ）および３−クロロ−４−フルオロベンゼンアミン（２２０ｍｇ、１.５１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３.５ｍＬ）に懸濁させた。該混合物を１４０℃に１５分間加熱した。該反応物をストリップさせて乾固させ、残留物を重炭酸ナトリウム飽和溶液およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、固体４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−８−メトキシ−６−ニトロキノリン−３−カルボニトリルを得た（４９１ｍｇ、８７％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ４.０６−４.２０（ｍ，３Ｈ）、７.３８−７.４５（ｍ，１Ｈ）、７.５２（ｔ，Ｊ＝８.９７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝５.５６Ｈｚ，１Ｈ）、８.００（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、８.７４（ｓ，１Ｈ）、９.１５（ｄ，Ｊ＝１.０１Ｈｚ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ17Ｈ10ＣｌＦＮ4Ｏ3（ＭＨ＋）についての計算値：３７３.０４９８２、測定値：３７３.０４９７７。
【０３２２】
工程２：  マイクロ波リアクター中、ＤＭＦ ６ｍＬ中の４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−８−メトキシ−６−ニトロキノリン−３−カルボニトリル（３２３ｍｇ、０.８７ｍｍｏｌ）およびピリジン・塩酸塩（１３０ｍｇ、１.１２ｍｍｏｌ）を２００℃に３.５分間加熱した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、固体４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−８−ヒドロキシ−６−ニトロキノリン−３−カルボニトリルを得た（２２２ｍｇ、７１％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ７.４３（ｄｄ，Ｊ＝６.８２，２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｔ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝４.８０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｓ，１Ｈ）、８.７３（ｓ，１Ｈ）、８.９８（ｓ，１Ｈ）、１０.４０（ｓ，１Ｈ）、１０.８９（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ16Ｈ8ＣｌＦＮ4Ｏ3（ＭＨ＋）についての計算値：３５９.０３４１７、測定値：３５９.０３４。
【０３２３】
工程３：  マイクロ波リアクター中、エチルアルコール（５ｍＬ）中の４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−８−ヒドロキシ−６−ニトロキノリン−３−カルボニトリル（１７６ｍｇ、０.４９ｍｍｏｌ）、ＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ（５４７ｍｇ、２.４２ｍｍｏｌ）を１１０℃に１０分間加熱した。ＲＴに冷却後、水（２０ｍＬ）を添加し、次いで、炭酸ナトリウムを添加してｐＨを約７に調整した。反応物の後処理（酢酸エチル／ブライン）により、生成物として固体を得た（１６０ｍｇ、９９％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ５.６４（ｓ，２Ｈ）、６.５９−６.６７（ｍ，２Ｈ）、７.０９−７.１７（ｍ，１Ｈ）、７.３２−７.４３（ｍ，２Ｈ）、８.２６（ｓ，１Ｈ）、９.２４（ｓ，１Ｈ）、９.５６（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ16Ｈ10ＣｌＦＮ4Ｏ（ＭＨ＋）についての計算値：３２９.０５９９９、測定値：３２９.０６０１。
【０３２４】
工程４：  上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−８−ヒドロキシキノリン−３−カルボニトリル（１２２ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ）と４(５)−イミダゾールカルボキシアルデヒド（０.０５４ｇ、０.５６ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（３０ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ １０ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（５９ｍｇ、３９％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ４.１６（ｄ，Ｊ＝４.８０Ｈｚ，２Ｈ）、６.２５−６.３３（ｍ，１Ｈ）、６.６５−６.７１（ｍ，１Ｈ）、６.９４（ｓ，１Ｈ）、７.１３−７.２２（ｍ，１Ｈ）、７.３３−７.４２（ｍ，２Ｈ）、７.５３（ｄ，Ｊ＝１.２６Ｈｚ，１Ｈ）、８.１１（ｓ，１Ｈ）、８.１８（ｓ，１Ｈ）、９.２０（ｓ，１Ｈ）、９.４２（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ20Ｈ14ＣｌＦＮ6Ｏ（ＭＨ＋）についての計算値：４０９.０９７４４、測定値：４０９.０９７５。
【０３２５】
実施例１８２：  ８−クロロ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−｛[(１−オキシドピリジン−２−イル)メチル]アミノ｝キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−８−クロロ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（９７ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）とピリジン−２−カルボアルデヒド１−オキシド（０.０７１ｇ、０.５８ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（３５ｍｇ、０.５６ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ １０ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（６４ｍｇ、５０％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ４.５２（ｄ，Ｊ＝６.０６Ｈｚ，２Ｈ）、６.９８（ｔ，Ｊ＝５.９４Ｈｚ，１Ｈ）、７.０８（ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１４−７.３７（ｍ，５Ｈ）、７.４２（ｄ，Ｊ＝５.５６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５（ｓ，１Ｈ）、８.２４−８.２７（ｍ，１Ｈ）、８.３０（ｓ，１Ｈ）、９.４１（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ22Ｈ14Ｃｌ2ＦＮ5Ｏ（ＭＨ＋）についての計算値：４５４.０６３２２、測定値：４５４.０６２８。
【０３２６】
実施例１８３：  ８−クロロ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−６−((１,５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)メチルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−８−クロロ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（７９ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）と１,５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒド（０.０３６ｇ、０.２９ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（１８ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ６ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（３９ｍｇ、３８％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ２.３０（ｓ，３Ｈ）、３.６４（ｓ，３Ｈ）、４.２６（ｄ，Ｊ＝４.８０Ｈｚ，２Ｈ）、６.５９−６.６８（ｍ，１Ｈ）、７.３２（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９−７.４５（ｍ，１Ｈ）、７.５８（ｔ，Ｊ＝８.９７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３−７.６８（ｍ，２Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、８.５２（ｓ，１Ｈ）、９.５９（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ22Ｈ17Ｃｌ2ＦＮ6（ＭＨ＋）についての計算値：４５５.０９４８５、測定値：４５５.０９４６。
【０３２７】
実施例１８４：  ６−(４−(メチルスルホニル)ベンジルアミノ)−８−クロロ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−８−クロロ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（１００ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）と４−(メチルスルホニル)ベンズアルデヒド（０.０６７ｇ、０.３６ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（２２ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ６ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（３８ｍｇ、２６％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ３.１２（ｓ，３Ｈ）、４.４７（ｄ，Ｊ＝６.０６Ｈｚ，２Ｈ）、７.０５（ｔ，Ｊ＝５.９４Ｈｚ，１Ｈ）、７.１２（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.１６−７.２２（ｍ，１Ｈ）、７.３６（ｔ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１−７.４６（ｍ，１Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７（ｄ，Ｊ＝８.３４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１−７.８７（ｍ，２Ｈ）、８.３２（ｓ，１Ｈ）、９.３７（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ24Ｈ17Ｃｌ2ＦＮ4Ｏ2Ｓ（ＭＨ＋）についての計算値：５１５.０５０６０、測定値：５１５.０５２１。
【０３２８】
実施例１８５：  ６−(３−(メチルスルホニル)ベンジルアミノ)−８−クロロ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−８−クロロ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（７５ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）と３−(メチルスルホニル)ベンズアルデヒド（０.０４０ｇ、０.２２ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（１６ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ １０ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（１３ｍｇ、１２％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ３.０９（ｓ，３Ｈ）、４.４７（ｄ，Ｊ＝５.８１Ｈｚ，２Ｈ）、７.０８（ｔ，Ｊ＝６.０６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１２（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.１７−７.２２（ｍ，１Ｈ）、７.３６（ｔ，Ｊ＝８.９７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４（ｄｄ，Ｊ＝６.６９，２.６５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｔ，Ｊ＝７.７１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝７.５８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｄｄ，Ｊ＝７.５８，１.７７Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３（ｓ，１Ｈ）、８.１５（ｓ，１Ｈ）、８.３２（ｓ，１Ｈ）、９.３７（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ24Ｈ17Ｃｌ2ＦＮ4Ｏ2Ｓ（ＭＨ＋）についての計算値：５１５.０５０６０、測定値：５１５.０５１９。
【０３２９】
実施例１８６：  ４−((８−クロロ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−３−シアノキノリン−６−イルアミノ）メチル)ベンゼンスルホンアミド
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−８−クロロ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（１１４ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）と４−ホルミルベンゼンスルホンアミド（０.０８０ｇ、０.４３ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（２７ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ６ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（９５ｍｇ、５６％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ４.４２（ｄ，Ｊ＝５.５６Ｈｚ，２Ｈ）、７.００（ｔ，１Ｈ）、７.１３（ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１７−７.２２（ｍ，１Ｈ）、７.２４（ｓ，２Ｈ）、７.３６（ｔ，Ｊ＝８.９７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２−７.５０（ｍ，４Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝８.５９Ｈｚ，２Ｈ）、８.３０（ｓ，１Ｈ）、９.３８（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ23Ｈ16Ｃｌ2ＦＮ5Ｏ2Ｓ（ＭＨ＋）についての計算値：５１６.０４５８５、測定値：５１６.０４６９。
【０３３０】
実施例１８７：  ６−((Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)メチルアミノ)−８−クロロ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−８−クロロ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（９４ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）とＨ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボアルデヒド（０.０５１ｇ、０.３５ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（２４ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ４ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（６９ｍｇ、５３％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ４.７５（ｄ，Ｊ＝５.３１Ｈｚ，２Ｈ）、６.５３（ｄ，１Ｈ）、６.９８（ｔ，Ｊ＝５.１８Ｈｚ，１Ｈ）、７.０５（ｔ，Ｊ＝６.８２Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９−７.３３（ｍ，１Ｈ）、７.３６（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｔ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５（ｄｄ，Ｊ＝６.６９，２.６５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５（ｄ，Ｊ＝９.３５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｓ，１Ｈ）、８.１３（ｓ，１Ｈ）、８.４０−８.４７（ｍ，２Ｈ）、９.５２（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ24Ｈ15Ｃｌ2ＦＮ6（ＭＨ＋）についての計算値：４７７.０７９２０、測定値：４７７.０７９４。
【０３３１】
実施例１８８：  ８−クロロ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−６−((２,３−ジヒドロピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−６−イル)メチルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−８−クロロ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（８５ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）と２,３−ジヒドロピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−６−カルボアルデヒド（０.０３４ｇ、０.２５ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（２４ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ６ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（３６ｍｇ、３１％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ４.１４−４.３０（ｍ，４Ｈ）、４.９７−５.０９（ｍ，２Ｈ）、５.４２（ｓ，１Ｈ）、６.７４（ｔ，Ｊ＝５.１８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４−７.３２（ｍ，１Ｈ）、７.４４（ｔ，Ｊ＝８.９７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０−７.５４（ｍ，１Ｈ）、７.５７（ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、８.３８（ｓ，１Ｈ）、９.４８（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ22Ｈ15Ｃｌ2ＦＮ6Ｏ（ＭＨ＋）についての計算値：４６９.０７４１２、測定値：４６９.０７３７。
【０３３２】
実施例１８９：  ８−クロロ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−６−((５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−２−イル)メチルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−８−クロロ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（８０ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）と５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−２−カルボアルデヒド（０.０４１ｇ、０.３０ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（２４ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ６ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（３６ｍｇ、３４％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ２.４５−２.５５（ｍ，２Ｈ）、２.７３−２.８６（ｍ，２Ｈ）、３.９５−４.０７（ｍ，２Ｈ）、４.２７（ｄ，Ｊ＝５.３１Ｈｚ，２Ｈ）、５.９７（ｓ，１Ｈ）、６.７４（ｓ，１Ｈ）、７.２２（ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４−７.３１（ｍ，１Ｈ）、７.４５（ｔ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝６.８２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、８.３８（ｓ，１Ｈ）、９.４８（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ23Ｈ17Ｃｌ2ＦＮ6（ＭＨ＋）についての計算値：４６７.０９４８５、測定値：４６７.０９４５。
【０３３３】
実施例１９０：  ８−クロロ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−６−((２−エチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)メチルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−８−クロロ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（８０ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）と２−エチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒド（０.０６７ｇ、０.４９ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（２４ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ６ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（５２ｍｇ、４８％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ １.１７（ｔ，Ｊ＝７.５８Ｈｚ，３Ｈ）、２.０６−２.１７（ｍ，３Ｈ）、２.５１−２.６０（ｍ，２Ｈ）、４.０９（ｄ，Ｊ＝４.５５Ｈｚ，２Ｈ）、６.５３（ｔ，Ｊ＝４.８０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８（ｔ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５−７.３２（ｍ，１Ｈ）、７.４５（ｔ，Ｊ＝８.９７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｄｄ，Ｊ＝６.５７，２.７８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、８.１６（ｓ，１Ｈ）、８.３９（ｓ，１Ｈ）、９.４７（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ23Ｈ19Ｃｌ2ＦＮ6（ＭＨ＋）についての計算値：４６９.１１０５０、測定値：４６９.１１０２。
【０３３４】
実施例１９１：  ２−(４−((８−クロロ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−３−シアノキノリン−６−イルアミノ)メチル)−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)アセトアミド
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−８−クロロ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（８６ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）と２−(４−ホルミル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)アセトアミド（０.０４３ｇ、０.２４ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（２４ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ６ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（１５ｍｇ、１２％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ２.１９（ｓ，３Ｈ）、４.１６（ｄ，Ｊ＝５.０５Ｈｚ，２Ｈ）、４.５０（ｓ，２Ｈ）、６.６５（ｔ，Ｊ＝５.１８Ｈｚ，１Ｈ）、６.９４（ｓ，１Ｈ）、７.１９（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４（ｓ，１Ｈ）、７.２６−７.３２（ｍ，１Ｈ）、７.４５（ｔ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０−７.５５（ｍ，１Ｈ）、７.６１（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、８.１９（ｓ，１Ｈ）、８.３７（ｓ，１Ｈ）、９.４７（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ23Ｈ18Ｃｌ2ＦＮ7Ｏ（ＭＨ＋）についての計算値：４９６.０８６１１、測定値：４９６.０８７８。
【０３３５】
実施例１９２：  ８−クロロ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−６−((６−メチルピリジン−２−イル)メチルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−８−クロロ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（８０ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）と６−メチルピコリンアルデヒド（０.１２０ｇ、０.９９ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（２４ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ６ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（６２ｍｇ、５９％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ２.４６（ｓ，３Ｈ）、４.４９（ｄ，Ｊ＝６.０６Ｈｚ，２Ｈ）、７.０６（ｔ，Ｊ＝５.９４Ｈｚ，１Ｈ）、７.１４（ｄｄ，Ｊ＝９.８５，７.８３Ｈｚ，２Ｈ）、７.１９（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.２１−７.２６（ｍ，１Ｈ）、７.４１（ｔ，Ｊ＝８.９７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｄｄ，Ｊ＝６.５７、２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０−７.６７（ｍ，２Ｈ）、８.３９（ｓ，１Ｈ）、９.４５（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ23Ｈ16Ｃｌ2ＦＮ5（ＭＨ＋）についての計算値：４５２.０８３９５、測定値：４５２.０８３４。
【０３３６】
実施例１９３：  ２−(４−((８−クロロ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−３−シアノキノリン−６−イルアミノ)メチル)−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)アセトアミド
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−８−クロロ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（８６ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）と２−(２−エチル−４−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)アセトアミド（０.０４３ｇ、０.２４ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（２４ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ６ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（１３ｍｇ、１０％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ １.１７（ｔ，Ｊ＝７.４５Ｈｚ，３Ｈ）、２.５２−２.５６（ｍ，２Ｈ）、４.２０（ｄ，Ｊ＝５.５６Ｈｚ，２Ｈ）、４.５０（ｓ，２Ｈ）、６.６７（ｔ，Ｊ＝５.４３Ｈｚ，１Ｈ）、６.９３（ｓ，１Ｈ）、７.２１（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４（ｓ，１Ｈ）、７.２６−７.３２（ｍ，１Ｈ）、７.４５（ｔ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１−７.５５（ｍ，２Ｈ）、７.６１（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、８.３７（ｓ，１Ｈ）、９.４７（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ24Ｈ20Ｃｌ2ＦＮ7Ｏ（ＭＨ＋）についての計算値：５１２.１１６３２、測定値：５１２.１１５。
【０３３７】
実施例１９４：  ４−((８−クロロ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−３−シアノキノリン−６−イルアミノ)メチル)−２−エチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸tert−ブチル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−８−クロロ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（９８ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）と２−エチル−４−ホルミル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸tert−ブチル（０.０６６ｇ、０.２８ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（２４ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ６ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（８８ｍｇ、５５％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ １.１７（ｔ，Ｊ＝７.４５Ｈｚ，３Ｈ）、１.５５（ｓ，９Ｈ）、２.３０（ｓ，３Ｈ）、２.８４（ｑ，Ｊ＝７.３３Ｈｚ，２Ｈ）、４.１３（ｄ，Ｊ＝４.８０Ｈｚ，２Ｈ）、６.６３（ｔ，Ｊ＝５.０５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２０（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４−７.３０（ｍ，１Ｈ）、７.４４（ｔ，Ｊ＝８.９７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｄｄ，Ｊ＝６.５７，２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、８.４１（ｓ，１Ｈ）、９.４６（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ28Ｈ27Ｃｌ2ＦＮ6Ｏ2（ＭＨ＋）についての計算値：５６９.１６２９３、測定値：５６９.１６１７。
【０３３８】
実施例１９５：  ８−クロロ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−｛[(６−メチル−１−オキシドピリジン−２−イル)メチル]アミノ｝キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−８−クロロ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（１１６ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）と６−メチルピリジン−２−カルボアルデヒド１−オキシド（０.１５２ｇ、１.１１ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（３１ｍｇ、０.４９ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ １２ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（７ｍｇ、４％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ １.７５（ｓ，１Ｈ）、２.４０（ｓ，３Ｈ）、４.６１（ｓ，２Ｈ）、７.１３−７.１７（ｍ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.２０−７.２７（ｍ，２Ｈ）、７.３７−７.４４（ｍ，２Ｈ）、７.５０（ｄｄ，Ｊ＝６.５７，２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、８.３９（ｓ，１Ｈ）、９.５３（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ23Ｈ16Ｃｌ2ＦＮ5Ｏ（ＭＨ＋）についての計算値：４６８.０７８８７、測定値：４６８.０７８７。
【０３３９】
実施例１９６：  ８−クロロ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−｛[(３−メチル−１−オキシドピリジン−２−イル)メチル]アミノ｝キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−８−クロロ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（１３０ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ）と３−メチルピリジン−２−カルボアルデヒド１−オキシド（０.９０ｇ、０.６６ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（３１ｍｇ、０.４９ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ６ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（２９ｍｇ、１７％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ２.４０（ｓ，３Ｈ）、４.６３（ｄ，Ｊ＝５.０５Ｈｚ，２Ｈ）、６.７４（ｄ，Ｊ＝５.８１Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２−７.３４（ｍ，２Ｈ）、７.４１−７.４９（ｍ，２Ｈ）、７.５３−７.５７（ｍ，１Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、８.２２（ｄ，Ｊ＝７.３３Ｈｚ，１Ｈ）、８.４１（ｓ，１Ｈ）、９.４５（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ23Ｈ16Ｃｌ2ＦＮ5Ｏ（ＭＨ＋）についての計算値：４６８.０７８８７、測定値：４６８.０７８５。
【０３４０】
実施例１９７：  ４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−８−ヨード−６−ニトロキノリン−３−カルボニトリル
窒素雰囲気下にて、４−クロロ−８−ヨード−６−ニトロキノリン−３−カルボニトリル（４.６４ｇ、１２.９２ｍｍｏｌ）および３−クロロ−４−フルオロベンゼンアミン（２.３ｇ、１５.８０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（７０ｍＬ）に懸濁した。該混合物を１２時間加熱還流した。該反応物をストリップさせて乾固させ、残留物を重炭酸ナトリウム飽和溶液およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、固体生成物を定量的収率で得た：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ６.７１−６.８０（ｍ，１Ｈ）、６.８９（ｄ，Ｊ＝６.５７Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８（ｔ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、７.９８（ｓ，１Ｈ）、８.６３（ｄ，Ｊ＝２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、９.１４（ｄ，Ｊ＝２.５３Ｈｚ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ16Ｈ7ＣｌＦIＮ4Ｏ2（ＭＨ＋）についての計算値：４６８.９３５９０、測定値：４６８.９３６２。
【０３４１】
実施例１９８：  ６−(｛[１−[(ベンジルオキシ)メチル]−４−(３−ヒドロキシプロピル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチル｝アミノ)−８−クロロ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]キノリン−３−カルボニトリル
窒素雰囲気下での１−(ベンジルオキシメチル)−４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボアルデヒド（７１５ｍｇ、２.０９ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ2(ＰＰｈ3)2（８５ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物にＥｔ3Ｎ（１.１ｍＬ）を、次いで、プロパ−２−イン−１−オール（０.２４５ｍＬ、４.２１ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を９０℃に４時間加熱した。該反応物を分取ＨＰＬＣにより精製して、液体生成物１−(ベンジルオキシメチル)−４−(３−ヒドロキシプロパ−１−イニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボアルデヒドを得た（４０５ｍｇ、７２％）。
【０３４２】
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−８−クロロ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（２０９ｍｇ、０.６０ｍｍｏｌ）と１−(ベンジルオキシメチル)−４−(３−ヒドロキシプロパ−１−イニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボアルデヒド（０.１８７ｇ、０.６９ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（４２ｍｇ、０.６７ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ １０ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、６−((１−(ベンジルオキシメチル)−４−(３−ヒドロキシプロパ−１−イニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)メチルアミノ)−８−クロロ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリルを固体として得た（８０ｍｇ、２２％）。実施例１１９に記載の方法に従って固体の水素添加を行って、所望の生成物を固体として得た（１８ｍｇ、２２％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル−Ｄ３）δ ｐｐｍ １.６６−１.７２（ｍ，２Ｈ）、２.５５（ｔ，Ｊ＝７.２０Ｈｚ，２Ｈ）、３.４２（ｔ，Ｊ＝５.９４Ｈｚ，２Ｈ）、４.２５（ｄ，Ｊ＝４.８０Ｈｚ，２Ｈ）、４.３８（ｓ，２Ｈ）、５.０８（ｓ，１Ｈ）、５.２８（ｓ，２Ｈ）、６.８７（ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１１−７.２１（ｍ，８Ｈ）、７.３０（ｄｄ，Ｊ＝６.３２，２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｓ，１Ｈ）、７.８１（ｓ，１Ｈ）、８.００（ｓ，１Ｈ）、８.３５（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ31Ｈ27Ｃｌ2ＦＮ6Ｏ2（ＭＨ＋）についての計算値：６０５.１６２９３、測定値：６０５.１６４５。
【０３４３】
実施例１９９：  ８−クロロ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−(エチルアミノ)キノリン−３− カルボニトリル
実施例２０９における６−((１−(ベンジルオキシメチル)−４−(３−ヒドロキシプロパ−１−イニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)メチルアミノ)−８−クロロ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリルの合成から該生成物を単離した：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ １.２２（ｔ，Ｊ＝７.０７Ｈｚ，３Ｈ）、３.１０−３.２３（ｍ，２Ｈ）、６.４１−６.４９（ｍ，１Ｈ）、７.０６（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２−７.３２（ｍ，２Ｈ）、７.４２−７.４７（ｍ，２Ｈ）、７.５１（ｄｄ，Ｊ＝６.５７，２.７８Ｈｚ，１Ｈ）、８.３７（ｓ，１Ｈ）、９.４６（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ18Ｈ13Ｃｌ2ＦＮ4（ＭＨ＋）についての計算値：３７５.０５７４０、測定値：３７５.０５７４。
【０３４４】
実施例２００：  ８−クロロ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−｛[２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)エチル]アミノ｝キノリン−３−カルボニトリル
窒素雰囲気下での３,３−ジエトキシプロパンニトリル（１ｍＬ、６.６６ｍｍｏｌ）およびアジドトリブチルスタンナン（２.３８ｍＬ、８.６９ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジエチルエーテル（１８ｍＬ）中混合物を２４時間加熱還流した。該反応物をストリップさせて乾固させた。塩酸（メタノール中約１.２５Ｎ、５０ｍＬ）を添加し、次いで、水（０.５ｍＬ）を添加した。該混合物を５時間加熱還流した。該反応物をストリップさせて乾固させ、粗物質を精製せずに反応に使用した。
【０３４５】
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−８−クロロ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（１０２ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）と上記で得た粗物質およびＮａＣＮＢＨ3（４２ｍｇ、０.６７ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ １５ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（６０ｍｇ、４６％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ３.１７（ｔ，Ｊ＝６.９５Ｈｚ，２Ｈ）、３.５４−３.６２（ｍ，２Ｈ）、６.５８−６.６７（ｍ，１Ｈ）、７.１８（ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９−７.３５（ｍ，１Ｈ）、７.４２−７.４９（ｍ，２Ｈ）、７.５６（ｄｄ，Ｊ＝６.４４，２.６５Ｈｚ，１Ｈ）、８.３８（ｓ，１Ｈ）、９.５５（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ19Ｈ13Ｃｌ2ＦＮ8（ＭＨ＋）についての計算値：４４３.０６９７０、測定値：４４３.０７０２。
【０３４６】
実施例２０１：  ８−クロロ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−｛[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)メチル]アミノ｝キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−８−クロロ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（８０ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）と１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒド（２８ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（２２ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ５ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（５０ｍｇ、４９％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ３.６１（ｓ，３Ｈ）、４.２１（ｄ，Ｊ＝５.３１Ｈｚ，２Ｈ）、６.６８（ｄ，１Ｈ）、７.０６（ｓ，１Ｈ）、７.２０（ｓ，１Ｈ）、７.２５−７.３３（ｍ，１Ｈ）、７.４５（ｔ，Ｊ＝８.７２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１−７.６２（ｍ，２Ｈ）、８.３７（ｓ，１Ｈ）、９.４８（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ21Ｈ15Ｃｌ2ＦＮ6（ＭＨ＋）についての計算値：４４１.０７９２０、測定値：４４１.０８０９。
【０３４７】
実施例２０２：  ８−(アリルオキシ)−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−ニトロキノリン−３−カルボニトリル
窒素雰囲気下での４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−８−ヒドロキシ−６−ニトロキノリン−３−カルボニトリル（２７４ｍｇ、０.７７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２１８ｍｇ、１.５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）中混合物に臭化アリル（０.０７３ｍＬ、０.８４ｍｍｏｌ）をＲＴで添加した。１２時間の反応後、反応物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物固体として得た（２２９ｍｇ、７５％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ４.９２（ｄ，Ｊ＝５.３１Ｈｚ，２Ｈ）、５.３６（ｄｄ，Ｊ＝１０.４８，１.６４Ｈｚ，１Ｈ）、５.４９−５.５７（ｍ，１Ｈ）、６.１１−６.２３（ｍ，１Ｈ）、７.３６（ｓ，１Ｈ）、７.４９（ｔ，Ｊ＝８.９７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２（ｓ，１Ｈ）、７.９５（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、８.６８（ｓ，１Ｈ）、９.０８（ｓ，１Ｈ）、１０.４５（ｓ，１Ｈ）。
【０３４８】
実施例２０３：  ４−[アリル(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−８−(アリルオキシ)−６−ニトロキノリン−３−カルボニトリル
実施例２０２における８−(アリルオキシ)−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−ニトロキノリン−３−カルボニトリルの合成から該生成物を単離した：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ４.８９（ｄ，Ｊ＝５.８１Ｈｚ，２Ｈ）、５.０５（ｄ，Ｊ＝４.８０Ｈｚ，２Ｈ）、５.１１−５.２２（ｍ，２Ｈ）、５.３９（ｄ，Ｊ＝１０.６１Ｈｚ，１Ｈ）、５.５０（ｄｄ，Ｊ＝１７.３１，１.６４Ｈｚ，１Ｈ）、６.００−６.１８（ｍ，２Ｈ）、６.８５−６.８８（ｍ，１Ｈ）、７.０９（ｄｄ，Ｊ＝６.５７，２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１（ｔ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、７.９９（ｄ，Ｊ＝２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、８.３０（ｓ，１Ｈ）、８.８２（ｄ，Ｊ＝２.５３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３４９】
実施例２０４：  ８−クロロ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−[(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル)アミノ]キノリン−３−カルボニトリル
マイクロ波リアクター中にて６−アミノ−８−クロロ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（９０ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）および２−(クロロメチル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール・塩酸塩（２０ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）中混合物を１８０℃に２時間加熱した。該反応物をストリップさせて乾固させ、分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物固体として得た（１２ｍｇ、１１％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ３.６０（ｓ，４Ｈ）、４.１２（ｄ，Ｊ＝３.７９Ｈｚ，２Ｈ）、６.８６（ｔ，Ｊ＝４.０４Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５（ｄ，Ｊ＝１.０１Ｈｚ，１Ｈ）、７.２７−７.３２（ｍ，１Ｈ）、７.４５（ｔ，Ｊ＝８.９７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｄｄ，Ｊ＝６.５７，２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、８.３２（ｓ，１Ｈ）、８.３９−８.４３（ｍ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ20Ｈ15Ｃｌ2ＦＮ6（ＭＨ＋）についての計算値：４２９.０７９２０、測定値：４２９.０７９。
【０３５０】
実施例２０５：  ８−クロロ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−(｛[４−(３−ヒドロキシプロピル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチル｝アミノ)キノリン−３−カルボニトリル
パー振盪器を使用して１−(ベンジルオキシメチル)−４−(３−ヒドロキシプロパ−１−イニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボアルデヒド（１２０ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ）の水素添加を行って、１−(ベンジルオキシメチル)−４−(３−ヒドロキシプロピル)−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボアルデヒドを定量的収率で得た。１−(ベンジルオキシメチル)−４−(３−ヒドロキシプロピル)−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボアルデヒド（８８ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（６Ｎ、１０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）の混合物を１２時間加熱還流した。該反応物をストリップさせて乾固させて、精製せずにさらなる反応のための粗物質を得た。
【０３５１】
実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−８−クロロ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（１００ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）と上記で得た粗物質およびＮａＣＮＢＨ3（２２ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ １５ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（２５ｍｇ、１８％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ １.６４−１.７５（ｍ，２Ｈ）、２.５３−２.６１（ｍ，２Ｈ）、３.３３−３.４１（ｍ，２Ｈ）、４.１５（ｄ，Ｊ＝４.０４Ｈｚ，２Ｈ）、６.５２（ｓ，１Ｈ）、７.２０（ｓ，１Ｈ）、７.２５−７.３５（ｍ，１Ｈ）、７.４５（ｔ，Ｊ＝８.９７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０−７.５６（ｍ，２Ｈ）、７.６０（ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、８.２４（ｓ，２Ｈ）、８.３８（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ23Ｈ19Ｃｌ2ＦＮ6Ｏ（ＭＨ＋）についての計算値：４８５.１０５４２、測定値：４８５.１０５３。
【０３５２】
実施例２０６：  Ｎ'−｛８−クロロ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−３−シアノキノリン−６−イル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド
炭酸銀の存在下での（１８０℃）６−アミノ−８−クロロ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリルと２−ヨード−２−メチルプロパンとのＤＭＦ中における反応混合物から該生成物を単離した：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル−Ｄ３）δ ｐｐｍ ２.９２（ｓ，３Ｈ）、２.９８（ｓ，３Ｈ）、７.１６−７.２４（ｍ，２Ｈ）、７.３５（ｄｄ，Ｊ＝６.４４，２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２（ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｓ，１Ｈ）、７.９６（ｓ，１Ｈ）、８.４３（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ19Ｈ14Ｃｌ2ＦＮ5（ＭＨ＋）についての計算値：４０２.０６８３０、測定値：４０２.０６８２。
【０３５３】
実施例２０７：  ４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−８−(２,３−ジヒドロキシプロポキシ)−６−ニトロキノリン−３−カルボニトリル
８−(アリルオキシ)−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−６−ニトロキノリン−３−カルボニトリル（１３８ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ）、試薬用アセトン（１６ｍＬ）および水（６ｍＬ）の混合物に４−メチルモルホリンＮ−オキシド（２３５ｍｇ、２.０１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＯｓＯ4（０.５ｍＬ、ｔＢｕＯＨ中２.５％）を添加した。１２時間の反応および後処理（ＥｔＯＡｃ／ブライン）の後、反応物を分取ＨＰＬＣにより精製して、固体生成物を得た（７１ｍｇ、４７％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ２.０７（ｓ，１Ｈ）、４.３３（ｄ，Ｊ＝５.５６Ｈｚ，２Ｈ）、５.０３（ｓ，２Ｈ）、６.６０（ｓ，１Ｈ）、６.８３（ｓ，１Ｈ）、７.０６（ｓ，１Ｈ）、７.１９−７.２６（ｍ，２Ｈ）、７.３３−７.５０（ｍ，２Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、８.３３（ｓ，１Ｈ）、９.２９（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ19Ｈ14ＣｌＦＮ4Ｏ5（ＭＨ＋）についての計算値：４３３.０７０９５、測定値：４３３.０７０５。
【０３５４】
実施例２０８：  ６−アミノ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−８−(２,３−ジヒドロキシプロポキシ）キノリン−３− カルボニトリル
２５ｍＬの丸底フラスコに４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−８−(２,３−ジヒドロキシプロポキシ)−６−ニトロキノリン−３−カルボニトリル（３３ｍｇ、０.０７６ｍｍｏｌ）、ＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ（１０４ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ）、およびエチルアルコール（８ｍＬ）を添加した。該混合物を１２時間加熱還流した。ＲＴに冷却後、水（２０ｍＬ）を添加し、次いで、炭酸ナトリウムを添加してｐＨを約７に調整した。反応物の後処理（酢酸エチル／ブライン）により、生成物として固体を定量的収率で得た：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ １.１７（ｔ，Ｊ＝７.０７Ｈｚ，２Ｈ）、３.５０−３.５３（ｍ，１Ｈ）、４.０３（ｑ，Ｊ＝６.９１Ｈｚ，２Ｈ）、４.７２（ｔ，Ｊ＝５.６８Ｈｚ，１Ｈ）、５.０８（ｄ，Ｊ＝４.８０Ｈｚ，１Ｈ）、５.７３（ｓ，２Ｈ）、６.６７−６.７３（ｍ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、６.７８（ｓ，１Ｈ）、７.１１（ｄｄ，Ｊ＝７.３３，３.７９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２７−７.３３（ｍ，１Ｈ）、７.３７（ｔ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、８.３０（ｓ，１Ｈ）、９.２２（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ19Ｈ16ＣｌＦＮ4Ｏ3（ＭＨ＋）についての計算値：４０３.０９６７７、測定値：４０３.０９５８。
【０３５５】
実施例２０９：  ４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−８−(２,３−ジヒドロキシプロポキシ)−６−[(１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル)アミノ]キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−８−(２,３−ジヒドロキシプロポキシ)キノリン−３−カルボニトリル（３３ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ）と４(５)−イミダゾールカルボキシアルデヒド（０.０１４ｇ、０.１５ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（７ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ／ＴＨＦ（２ｍＬ／７ｍＬ）中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（１０ｍｇ、２５％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ２.６５−２.６９（ｍ，１Ｈ）、３.４９−３.５５（ｍ，２Ｈ）、３.９８（ｄｄ，Ｊ＝９.０９，６.３２Ｈｚ，２Ｈ）、４.０８−４.１３（ｍ，１Ｈ）、４.２２−４.２７（ｍ，２Ｈ）、４.７２−４.７７（ｍ，１Ｈ）、６.３２−６.４２（ｍ，１Ｈ）、６.８２（ｓ，１Ｈ）、６.９７（ｓ，１Ｈ）、７.０３（ｓ，１Ｈ）、７.２２（ｄ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１（ｄ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，２Ｈ）、７.６１（ｓ，１Ｈ）、８.２５−８.３４（ｍ，２Ｈ）、９.２５（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ23Ｈ20ＣｌＦＮ6Ｏ3（ＭＨ＋）についての計算値：４８３.１３４２２、測定値：４８３.１３２８。
【０３５６】
実施例２１０：  ６−[(２−アジドエチル)アミノ]−８−クロロ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]キノリン−３− カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−８−クロロ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（０.２５８ｇ、０.７４ｍｍｏｌ）と２−アジドアセトアルテヒドおよびＮａＣＮＢＨ3（２２ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ２０ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（１３ｍｇ、４％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ４.９１（ｄ，Ｊ＝５.５６Ｈｚ，２Ｈ）、５.４２（ｔ，Ｊ＝５.６８Ｈｚ，２Ｈ）、７.３２−７.４９（ｍ，３Ｈ）、７.５６−７.６３（ｍ，１Ｈ）、７.７３−７.７８（ｍ，１Ｈ）、７.８３（ｄｄ，Ｊ＝７.９６，１.１４Ｈｚ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ18Ｈ12Ｃｌ2ＦＮ7（ＭＨ＋）についての計算値：４１６.０５８８０、測定値：４１６.０５８１。
【０３５７】
実施例２１１：  ８−クロロ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−｛[２−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)エチル]アミノ｝キノリン−３−カルボニトリル
窒素下でＤＭＦ（１.５ｍＬ）中の６−(２−アジドエチルアミノ)−８−クロロ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（６５ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）にトリメチルシリルアセチレン（２ｍＬ）を添加し、次いで、ＣｕＳＯ4・５Ｈ2Ｏ（１０ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ）およびアスコルビン酸ナトリウム（８ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ）を添加した。１２時間後、該反応物を後処理した（ＥｔＯＡｃ抽出、１Ｎ ＨＣｌ（３×）およびブライン（２×）による洗浄）。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（１２ｍｇ、１７％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ３.６４−３.７６（ｍ，２Ｈ）、４.６３（ｔ，Ｊ＝５.９４Ｈｚ，２Ｈ）、６.５９−６.６６（ｍ，１Ｈ）、７.１７（ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８−７.３６（ｍ，１Ｈ）、７.４４−７.５０（ｍ，２Ｈ）、７.５６（ｄｄ，Ｊ＝６.６９，２.６５Ｈｚ，２Ｈ）、７.７３（ｄ，Ｊ＝１.０１Ｈｚ，１Ｈ）、８.１３（ｓ，１Ｈ）、８.３９（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ20Ｈ14Ｃｌ2ＦＮ7（ＭＨ＋）についての計算値：４４０.０５９９０、測定値：４４０.０６０９。
【０３５８】
実施例２１２：  ８−クロロ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−｛[２−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)エチル]アミノ｝キノリン−３−カルボニトリル
工程１：  窒素雰囲気下の２−ブロモ−１,１−ジエトキシエタン（１.０ｍＬ、６.６５ｍｍｏｌ）およびイミダゾール・ナトリウム塩（４８０ｍｇ、５.３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４.５ｍＬ）中混合物を１１５℃に１２時間加熱した。ＥｔＯＡｃ／ブラインでの後処理により、１−(２,２−ジエトキシエチル)−１Ｈ−イミダゾールを液体として得た（４２３ｍｇ、４３％）。
【０３５９】
工程２：  １−(２,２−ジエトキシエチル)−１Ｈ−イミダゾール（２２２ｍｇ、１.２１ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中約１.２５Ｎ、１５ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０.５ｍＬ）の混合物を還流温度にした。３時間の反応後、該反応物をストリップさせて乾固させた。得られた粗物質を精製せずにさらなる反応に使用した。
【０３６０】
工程３：  上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−８−クロロ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（９８ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）と上記で得た粗物質およびＮａＣＮＢＨ3（２２ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ２５ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（４３ｍｇ、３５％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ３.５２（ｑ，Ｊ＝６.４０Ｈｚ，２Ｈ）、４.２０（ｔ，Ｊ＝６.０６Ｈｚ，２Ｈ）、６.６３（ｔ，Ｊ＝５.６８Ｈｚ，１Ｈ）、６.８８（ｓ，１Ｈ）、７.１２（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.２１（ｓ，１Ｈ）、７.２８−７.３４（ｍ，１Ｈ）、７.４３−７.５１（ｍ，２Ｈ）、７.５４（ｄｄ，Ｊ＝６.４４，２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｓ，１Ｈ）、８.１７（ｓ，１Ｈ）、８.３９（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ21Ｈ15Ｃｌ2ＦＮ6（ＭＨ−）についての計算値：４３９.０６４６５、測定値：４３９.０６６１。
【０３６１】
実施例２１３：  ８−クロロ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−(｛２−[４−(２−ヒドロキシエチル)−１Ｈ−１,２,３− トリアゾール−１−イル]エチル｝アミノ)キノリン−３−カルボニトリル
工程１：  窒素下の２−ブロモ−１,１−ジエトキシエタン（１.３５ｍＬ、８.９７ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（８８５ｍｇ、１３.６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を１１５℃で２４時間加熱した。後処理（ＥｔＯＡｃ／ブライン）の後、２−アジド−１,１−ジエトキシエタン（１.１５ｇ、８１％）を粘稠性液体として得た。
【０３６２】
工程２：  ２−アジド−１,１−ジエトキシエタン（９６ｍｇ、０.６０ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ4・５Ｈ2Ｏ（２０ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ）およびアスコルビン酸ナトリウム（６０ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ）の水（４.５ｍＬ）中混合物にブタ−３−イン−１−オール（０.０５０ｍＬ、０.６６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、tert−ブタノール（３ｍＬ）を添加した。４時間の反応および後処理の後、２−(１−(２,２−ジエトキシエチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)エタノールを液体として得た（６５ｍｇ、４７％）。
【０３６３】
工程３：  ２−(１−(２,２−ジエトキシエチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)エタノール（６５ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中約１.２５Ｎ、１５ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０.５ｍＬ）の混合物を還流温度にした。３時間の反応の後、該反応物をストリップさせて乾固させた。得られた粗物質を精製せずにさらなる反応に使用した。
【０３６４】
工程４：  上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−８−クロロ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（５９ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）と工程３において得た粗物質およびＮａＣＮＢＨ3（２２ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ８ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（７ｍｇ、８％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ２.７４（ｔ，Ｊ＝７.０７Ｈｚ，２Ｈ）、３.５９（ｔ，Ｊ＝６.９５Ｈｚ，２Ｈ）、３.６６（ｑ，Ｊ＝６.３２Ｈｚ，２Ｈ）、４.５５（ｔ，Ｊ＝６.０６Ｈｚ，２Ｈ）、４.７０（ｓ，１Ｈ）、６.６２（ｓ，１Ｈ）、７.１９（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０（ｄ，Ｊ＝６.０６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２−７.５０（ｍ，２Ｈ）、７.５５（ｓ，１Ｈ）、７.８９（ｓ，１Ｈ）、８.３７（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ22Ｈ18Ｃｌ2ＦＮ7Ｏ（ＭＨ＋）についての計算値：４８６.１００６７、測定値：４８６.０９９６。
【０３６５】
実施例２１４：  ８−クロロ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−｛[(４−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)メチル]アミノ｝キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−８−クロロ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（７６ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）と４−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボアルデヒド（３６ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（２２ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ９ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（７４ｍｇ、７２％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ １.１６（ｄ，Ｊ＝７.０７Ｈｚ，６Ｈ）、４.１６（ｄ，Ｊ＝４.５５Ｈｚ，２Ｈ）、６.５４（ｄ，Ｊ＝４.４２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９（ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６−７.３４（ｍ，１Ｈ）、７.４５（ｔ，Ｊ＝８.９７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９−７.５６（ｍ，２Ｈ）、７.６１（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、８.１６（ｓ，１Ｈ）、８.３９（ｓ，１Ｈ）、９.４７（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ23Ｈ19Ｃｌ2ＦＮ6（ＭＨ＋）についての計算値：４６９.１１０５０、測定値：４６９.１０９６。
【０３６６】
実施例２１５：  ６−｛[(１−ベンジル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)メチル]アミノ｝−８−クロロ−４−[(３−クロロ−４− フルオロフェニル)アミノ]キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−８−クロロ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（５５ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）と１−ベンジル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボアルデヒド（６１ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（２２ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ６ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（３０ｍｇ、３６％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ４.４５（ｄ，Ｊ＝５.８１Ｈｚ，２Ｈ）、５.５７（ｓ，２Ｈ）、６.８９（ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３−７.３６（ｍ，６Ｈ）、７.４１−７.５６（ｍ，３Ｈ）、８.０９（ｓ，１Ｈ）、８.３８（ｓ，１Ｈ）、９.４８（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ26Ｈ18Ｃｌ2ＦＮ7（ＭＨ＋）についての計算値：５１８.１０５７５、測定値：５１８.１０６５。
【０３６７】
実施例２１６：  ６−([１,２,３]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−３−イルメチルアミノ)−８−クロロ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−８−クロロ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（５１ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）と[１,２,３]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−３−カルボアルデヒド（２５ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（２２ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ６ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（６ｍｇ、９％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ４.７９（ｄ，Ｊ＝５.３１Ｈｚ，２Ｈ）、７.０２（ｓ，１Ｈ）、７.１５（ｔ，Ｊ＝６.６９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５（ｄ，Ｊ＝８.５９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９−７.３７（ｍ，１Ｈ）、７.３７−７.５２（ｍ，３Ｈ）、７.５５（ｄ，Ｊ＝１.５２Ｈｚ，１Ｈ）、８.０２（ｄ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、８.３６−８.４９（ｍ，２Ｈ）、９.０３（ｄ，Ｊ＝６.８２Ｈｚ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ23Ｈ14Ｃｌ2ＦＮ7（ＭＨ＋）についての計算値：４７８.０７４４５、測定値：４７８.０７５７。
【０３６８】
実施例２１７：  ８−クロロ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−｛[(１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)メチル]アミノ｝キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−８−クロロ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（１０１ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）と１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボアルデヒド（４０ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（２２ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ７ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（２３ｍｇ、１８％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ４.０２（ｓ，３Ｈ）、４.４４（ｄ，Ｊ＝５.５６Ｈｚ，２Ｈ）、６.８８（ｔ，Ｊ＝５.６８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３−７.３５（ｍ，２Ｈ）、７.４６（ｔ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１−７.５９（ｍ，２Ｈ）、７.９９（ｓ，１Ｈ）、８.３９（ｓ，１Ｈ）、９.５０（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ20Ｈ14Ｃｌ2ＦＮ7（ＭＨ＋）についての計算値：４４２.０７４４５、測定値：４４２.０７４。
【０３６９】
実施例２１８：  Ｎ−(２−(４−((８−ブロモ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−３−シアノキノリン−６−イルアミノ)メチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)エチル)−２−メトキシアセトアミド
工程１：  １−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（５ｇ、２６.０８ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１.７６ｇ、１４.４１ｍｍｏｌ）、２−クロロエタンアミン・塩酸塩（１.４１ｇ、１２.１６ｍｍｏｌ）、２−メトキシ酢酸（１ｍＬ、１３.０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を１２時間反応させた。後処理の後、Ｎ−(２−クロロエチル)−２−メトキシアセトアミド（０.７１１ｇ、３９％）を粘稠性液体として得た：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ３.３１（ｓ，３Ｈ）、３.４２（ｑ，Ｊ＝６.２３Ｈｚ，２Ｈ）、３.６３（ｔ，Ｊ＝６.４４Ｈｚ，２Ｈ）、３.８２（ｓ，２Ｈ）、８.０１（ｓ，１Ｈ）。
【０３７０】
工程２：  マイクロ波リアクター中のＮ−(２−クロロエチル)−２−メトキシアセトアミド（３１５ｍｇ、２.０９ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（２３７ｍｇ、３.６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を１００℃で１時間加熱した。後処理（ＥｔＯＡｃ／ブライン）の後、Ｎ−(２−アジドエチル)−２−メトキシアセトアミドを定量的収率で得た：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ３.２７−３.３３（ｍ，５Ｈ）、３.３５−３.４１（ｍ，２Ｈ）、３.８０（ｓ，２Ｈ）、８.０１（ｓ，１Ｈ）。
【０３７１】
工程３：  Ｎ−(２−アジドエチル)−２−メトキシアセトアミド（２０１ｍｇ、１.２７ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ4・５Ｈ2Ｏ（４５ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）およびアスコルビン酸ナトリウム（１００ｍｇ、０.５１ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）中混合物に３,３−ジエトキシプロパ−１−イン（０.２ｍＬ、１.４０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、tert−ブタノール（１０ｍＬ）を添加した。４時間の反応および後処理の後、Ｎ−(２−(４−(ジエトキシメチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)エチル)−２−メトキシアセトアミドを固体として得た（１１８ｍｇ、３２％）。
【０３７２】
工程４：  Ｎ−(２−(４−(ジエトキシメチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)エチル)−２−メトキシアセトアミド（１１８ｍｇ、０.４１ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中約１.２５Ｎ、１５ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０.５ｍＬ）の混合物を還流温度にした。３時間の反応の後、該反応物をストリップさせて乾固させた。得られた粗物質を精製せずにさらなる反応に使用した。
【０３７３】
工程５：  上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−８−ブロモ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（５０ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ、実施例７８の記載に従って製造）と工程２において得た粗物質およびＮａＣＮＢＨ3（１１ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ５ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（１７ｍｇ、２３％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ３.２１（ｓ，３Ｈ）、３.５３（ｑ，Ｊ＝５.８９Ｈｚ，２Ｈ）、３.６９（ｓ，２Ｈ）、４.４０−４.４９（ｍ，４Ｈ）、６.８８（ｔ，Ｊ＝５.５６，５.５６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２７−７.３３（ｍ，２Ｈ）、７.４６（ｔ，Ｊ＝８.９７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｄｄ，Ｊ＝６.５７，２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４（ｔ，Ｊ＝５.５６Ｈｚ，１Ｈ）、７.９９（ｓ，１Ｈ）、８.３９（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ24Ｈ21ＢｒＣｌＦＮ8Ｏ2（ＭＨ＋）についての計算値：５８７.０７１６１、測定値：５８７.０７２５。
【０３７４】
実施例２１９：  Ｎ−(２−(４−((８−クロロ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−３−シアノキノリン−６−イルアミノ)メチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)エチル)−２−メトキシアセトアミド
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−８−クロロ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（５０ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）と実施例２１８の工程４において得た粗物質およびＮａＣＮＢＨ3（１１ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ５ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（１０ｍｇ、１３％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ３.２１（ｓ，３Ｈ）、３.５３（ｑ，Ｊ＝５.８１Ｈｚ，２Ｈ）、３.６９（ｓ，２Ｈ）、４.４４（ｔ，Ｊ＝５.６８Ｈｚ，４Ｈ）、６.５４（ｔ，１Ｈ）、６.８８（ｔ，Ｊ＝５.９４Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６（ｄ，Ｊ＝２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２７−７.３４（ｍ，１Ｈ）、７.４６（ｔ，Ｊ＝８.９７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３−７.５７（ｍ，２Ｈ）、７.９４（ｔ，Ｊ＝５.５６Ｈｚ，１Ｈ）、８.００（ｓ，１Ｈ）、８.３９（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ24Ｈ21Ｃｌ2ＦＮ8Ｏ2（ＭＨ＋）についての計算値：５４３.１２２１３、測定値：５４３.１２２２。
【０３７５】
実施例２２０：  ８−ブロモ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−｛[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)メチル]アミノ｝キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−８−ブロモ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（１３４ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ、実施例７８の記載に従って製造）と１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボアルデヒド（７０ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（２２ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ６ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（２６ｍｇ、１６％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ３.６４（ｓ，３Ｈ）、４.４０（ｄ，Ｊ＝５.０５Ｈｚ，２Ｈ）、６.７８−６.８８（ｍ，１Ｈ）、７.１５（ｄ，Ｊ＝１.０１Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４−７.３４（ｍ，２Ｈ）、７.４５（ｔ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｄｄ，Ｊ＝６.５７，２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、８.１４（ｓ，１Ｈ）、８.４１（ｓ，１Ｈ）、９.４９（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ21Ｈ15ＢｒＣｌＦＮ6（ＭＨ＋）についての計算値：４８５.０２８６９、測定値：４８５.０３０６。
【０３７６】
実施例２２１：  ８−ブロモ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−６−((１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)メチルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−８−ブロモ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（５８ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ、実施例７８の記載に従って製造）と１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボアルデヒド（５４ｍｇ、０.４９ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（２２ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ７ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（１５ｍｇ、２１％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ４.０１（ｓ，３Ｈ）、４.４４（ｄ，Ｊ＝５.３１Ｈｚ，２Ｈ）、６.８７（ｓ，１Ｈ）、７.３１（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，２Ｈ）、７.４５（ｔ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｔ，Ｊ＝６.３２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝１.７７Ｈｚ，１Ｈ）、７.９８（ｓ，１Ｈ）、８.３８（ｓ，１Ｈ）、９.４９（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ20Ｈ14ＢｒＣｌＦＮ7（Ｍ Ｈ+）についての計算値：４８６.０２３９４、測定値：４８６.０２４４。
【０３７７】
実施例２２２：  ８−クロロ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−６−((１−(２−(２−オキソオキサゾリジン−３−イル)エチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)メチルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル
工程１：  ３−(２−アジドエチル)オキサゾリジン−２−オン（４９２ｍｇ、３.１５ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ4・５Ｈ2Ｏ（５５ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）およびアスコルビン酸ナトリウム（７７ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物に３,３−ジエトキシプロパ−１−イン（０.６７５ｍＬ、４.７４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、tert−ブタノール（３ｍＬ）を添加した。１２時間の反応および後処理の後、３−(２−(４−(ジエトキシメチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)エチル)オキサゾリジン−２−オンを固体として得た。
【０３７８】
工程２：  工程１で得た３−(２−(４−(ジエトキシメチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)エチル)オキサゾリジン−２−オン、ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中約１.２５Ｎ、８ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０.５ｍＬ）の混合物を還流温度にした。３時間の反応の後、該反応物をストリップさせて乾固させた。得られた粗物質を精製せずにさらなる反応に使用した。
【０３７９】
工程３：  上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−８−クロロ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（６４ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）と工程２において得た粗物質およびＮａＣＮＢＨ3（１１ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ５ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（６ｍｇ、６％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ３.３５−３.４１（ｍ，２Ｈ）、３.５４−３.６０（ｍ，２Ｈ）、４.０８−４.１４（ｍ，２Ｈ）、４.４６（ｄ，Ｊ＝５.５６Ｈｚ，２Ｈ）、４.５０−４.５５（ｍ，２Ｈ）、６.６１（ｓ，１Ｈ）、６.９１（ｔ，Ｊ＝６.１９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４−７.３２（ｍ，２Ｈ）、７.４５（ｔ，Ｊ＝８.９７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１−７.５７（ｍ，２Ｈ）、８.０６（ｓ，１Ｈ）、８.３９（ｓ，１Ｈ）、９.４８（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ24Ｈ19Ｃｌ2ＦＮ8Ｏ2（ＭＨ＋）についての計算値：５４１.１０６４８、測定値：５４１.１０６８。
【０３８０】
実施例２２３：  ８−ブロモ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−６−((１−(２−(２−オキソオキサゾリジン−３−イル)エチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)メチルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−８−ブロモ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（５３ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ、実施例７８の記載に従って製造）と実施例２３５の工程２において得た粗物質およびＮａＣＮＢＨ3（１１ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ５ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（８ｍｇ、１０％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ３.３４−３.４０（ｍ，２Ｈ）、３.５３−３.５９（ｍ，２Ｈ）、４.１０（ｄｄ，Ｊ＝８.７２，７.２０Ｈｚ，２Ｈ）、４.４６（ｄ，Ｊ＝５.８１Ｈｚ，２Ｈ）、４.５０−４.５５（ｍ，２Ｈ）、６.９０（ｓ，１Ｈ）、７.３０（ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ，２Ｈ）、７.４４（ｔ，Ｊ＝８.９７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｓ，１Ｈ）、７.７４（ｓ，１Ｈ）、８.０６（ｓ，１Ｈ）、８.３７（ｓ，１Ｈ）、８.４５（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ24Ｈ19ＢｒＣｌＦＮ8Ｏ2（ＭＨ＋）についての計算値：５８５.０５５９６、測定値：５８５.０５７１。
【０３８１】
実施例２２４：  ８−クロロ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−６−((１−(モルホリノスルホニルメチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)メチルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル
工程１：  ４−(クロロメチルスルホニル)モルホリン（５０５ｍｇ、２.５４ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（４００ｍｇ、６.１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を１２０℃に２４時間加熱した。後処理（ＥｔＯＡｃ／ブライン）の後、４−(アジドメチルスルホニル)モルホリンを白色固体として得た（４１９ｍｇ、８０％）。
【０３８２】
工程２：  ４−(アジドメチルスルホニル)モルホリン（３７０ｍｇ、１.８０ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ4・５Ｈ2Ｏ（４０ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）およびアスコルビン酸ナトリウム（５５ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）中混合物に３,３−ジエトキシプロパ−１−イン（０.３９ｍＬ、２.７４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、tert−ブタノール（３ｍＬ）を添加した。１２時間の反応および後処理の後、４−((４−(ジエトキシメチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)メチルスルホニル)モルホリンを固体として得た。
【０３８３】
工程３：  上記で得た４−((４−(ジエトキシメチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)メチルスルホニル）モルホリン、ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中約１.２５Ｎ、１５ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０.５ｍＬ）の混合物を還流温度にした。３時間の反応の後、該反応物をストリップさせて乾固させた。得られた粗物質を精製せずにさらなる反応に使用した。
【０３８４】
工程４：  上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−８−クロロ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（５５ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）と工程３において得た粗物質およびＮａＣＮＢＨ3（１１ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ８ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（２７ｍｇ、２９％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ２.８４−２.９５（ｍ，４Ｈ）、３.３５−３.４３（ｍ，４Ｈ）、４.５４（ｄ，Ｊ＝６.０６Ｈｚ，２Ｈ）、６.０９（ｓ，２Ｈ）、７.０２（ｔ，Ｊ＝６.３２Ｈｚ，１Ｈ）、７.２７−７.３４（ｍ，２Ｈ）、７.４８（ｔ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１−７.５８（ｍ，２Ｈ）、８.１４（ｓ，１Ｈ）、８.３７（ｓ，１Ｈ）、９.５０（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ24Ｈ21Ｃｌ2ＦＮ8Ｏ3Ｓ（ＭＨ＋）についての計算値：５９１.０８９１２、測定値：５９１.０８９９。
【０３８５】
実施例２２５：  ４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−７−メチル−６−[(ピリジン−３−イルメチル)アミノ]キノリン−３−カルボニトリル
工程１：  ３００ｍＬの丸底フラスコに３−メチル−４−ニトロ−フェニルアミン（８.０ｇ、５２.６ｍｍｏｌ）、(エトキシメチレン)シアノ酢酸エチル（９.８ｇ、５７.８ｍｍｏｌ）および４０ｍＬ ＤＭＦを充填した。該混合物を強く撹拌して両方の試薬を溶解し、Ｃｓ2ＣＯ3（３４.３ｇ、１０５.２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物ＲＴで２時間撹拌した。後処理をするために、フラスコの内容物を水６００ｍＬ中に注ぎ、沈殿物を吸引濾過により回収し、水で３回洗浄し、次いで、エーテルで２回洗浄し、真空乾燥させて、２−シアノ−３−[(３−メチル−４−ニトロフェニル)アミノ]アクリル酸エチルを黄色固体として得た（１４.４ｇ、収率９９％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ（６６％）１.２０−１.３５（ｍ，３Ｈ）、２.５３−２.６１（ｍ，３Ｈ）、４.１４−４.３３（ｍ，２Ｈ）、７.４１−７.４９（ｍ，Ｊ＝９.０９，２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｄ，Ｊ＝２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、８.０５（ｓ，１Ｈ）、８.４５（ｓ，１Ｈ）、１１.０１（ｓ，１Ｈ）；（３４％）１.１７−１.３６（ｍ，３Ｈ）、２.５３−２.５９（ｍ，３Ｈ）、４.１６−４.３２（ｍ，２Ｈ）、７.５４−７.５８（ｍ，１Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、８.０７（ｓ，１Ｈ）、８.６０（ｄ，Ｊ＝１２.８８Ｈｚ，１Ｈ）、１０.８２（ｄ，Ｊ＝１３.３９Ｈｚ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ13Ｈ13Ｎ3Ｏ4についての計算値：２７６.０９７８８、測定値（ＭＨ＋）：２７６.０９７８。
【０３８６】
工程２：  撹拌棒、エチレングリコール／水冷式冷却器、加熱マントル、不活性ガス流入口／流出口および内部温度モニターを装着した２Ｌの３口丸底フラスコ中にて、２−シアノ−３−[(３−メチル−４−ニトロフェニル)アミノ]アクリル酸エチル（１４.０ｇ、５１.０ｍｍｏｌ）をＤｏｗｔｈｅｒｍ Ａ ５７０ｍＬに懸濁した。該懸濁液にアルゴンまたは窒素を３０分間通気した。次いで、不活性ガス下にてフラスコを２６０℃に４.５時間加熱した。次いで、該反応物をＲＴで一夜撹拌した。フラスコの内容物をヘキサン８００ｍＬ中に注ぎ、強く撹拌し、濾過した。得られた茶色の沈殿物をヘキサンで２回、ジクロロメタンで２回洗浄し、真空乾燥させた。生成物を茶色の粉末として得（２つの位置異性体（７−メチル−６−ニトロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボニトリルおよび５−メチル−６−ニトロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル）の混合物として）、さらなる分離を行わずに次工程で使用した（６.７ｇ、収率５７％）。
【０３８７】
工程３：  冷却器を装着した１００ｍＬの丸底フラスコ中にて、前工程からの生成物（３.５ｇ、１５.３ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ3 ２５ｍＬに溶解し、還流させながら４時間加熱した。次いで、反応混合物をＲＴに冷却し、ＰＯＣｌ3を減圧除去した。残留物に氷片を添加し、次いで、ＮａＨＣＯ3飽和溶液を注意深く添加し、混合物を３０分間撹拌し、定期的にｐＨをチェックして、ｐＨを８またはそれ以上に確実に維持した。該混合物を濾過し、高真空下にて一夜乾燥させて、２つの位置異性体（４−クロロ−７−メチル−６−ニトロ−キノリン−３−カルボニトリルおよび４−クロロ−５−メチル−６−ニトロ−キノリン−３−カルボニトリル）の混合物として暗褐色固体を得、さらなる分離を行わずに次工程で使用した（３.０２ｇ、収率８０％）。
【０３８８】
工程４：  冷却器を装着した１００ｍＬの丸底フラスコ中にて、工程３からの生成物（０.８ｇ、３.２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ ２５ｍＬに溶解し、３−クロロ−４−フルオロアニリン（０.５６ｇ、３.９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を還流させながら３.５時間加熱した。次いで、反応混合物をＲＴに冷却させ、ＥｔＯＨを減圧除去した。次いで、残留物をエーテル３０ｍＬと飽和ＮａＨＣＯ3 ２５ｍＬとの間で分配させ、１０分間撹拌し、次いで、濾過し、高真空下にて一夜乾燥させて、２つの位置異性体（４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−７−メチル−６−ニトロ−キノリン−３−カルボニトリルおよび４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−５−メチル−６−ニトロ−キノリン−３−カルボニトリル）の混合物として茶色−黄色固体を得、さらなる分離を行わずに次工程で使用した（０.４２ｇ、収率３７％）。
【０３８９】
工程５：  冷却器を装着した１００ｍＬの丸底フラスコ中にて、工程４からの生成物（０.４２ｇ、１.２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ １７ｍＬに溶解し、塩化スズ・二水和物（１.３３ｇ、５.８９ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＬＣ分析がニトロキノリンの完全な消失を示すまで、反応混合物を還流させながら２.５時間加熱した。次いで、反応混合物をＲＴに冷却し、氷水中に注いだ。橙色の懸濁液を飽和ＮａＨＣＯ3で中和し、ＣＨＣｌ3（３×１００ｍＬ）中に抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。ＣＨＣｌ3抽出物の蒸発により、２つの位置異性体（６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−７−メチル−キノリン−３−カルボニトリル（ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ17Ｈ12ＣｌＦＮ4（ＭＨ＋）についての計算値：３２７.０８０７３、測定値：３２７.０８１）および６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−５−メチル−キノリン−３−カルボニトリル）の混合物として茶色−黄色の粉末を得、さらなる分離を行わずに次工程で使用した（０.２４ｇ、収率６２％）。
【０３９０】
工程６：  上記実施例４に記載の方法に従って、(６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−７および５−メチル−キノリン−３−カルボニトリル（０.１９ｇ、０.５８ｍｍｏｌ）と３−ピリジンカルボキシアルデヒド（０.１９ｇ、１.７６ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（７１.４ｍｇ、１.１３ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ４ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（３５.０ｍｇ、１４％）。1Ｈ−ＮＭＲ−ＮＯＥは、４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−７−メチル−６−[(ピリジン−３−イルメチル)アミノ]キノリン−３−カルボニトリルとしての生成物の同一性を立証した：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ２.３８（ｓ，３Ｈ）、４.４９（ｄ，Ｊ＝５.５６Ｈｚ，２Ｈ）、６.３０（ｓ，１Ｈ）、７.０６（ｓ，１Ｈ）、７.１０−７.２０（ｍ，１Ｈ）、７.２４−７.４７（ｍ，３Ｈ）、７.５９−７.８０（ｍ，２Ｈ）、８.３３（ｓ，１Ｈ）、８.３８−８.４６（ｍ，１Ｈ）、８.５７（ｓ，１Ｈ）、９.２５（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ23Ｈ17ＣｌＦＮ5（ＭＨ＋）についての計算値：４１８.１２２９３、測定値：４１８.１２３５。
【０３９１】
実施例２２６：  ４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−[(１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル)アミノ]−７−メチルキノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、(６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−７および５−メチル−キノリン−３−カルボニトリル（０.１８ｇ、０.５５ｍｍｏｌ）と４(５)−イミダゾールカルボキシアルデヒド（０.１１ｇ、１.１ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（５１.９ｍｇ、０.８３ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ５ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（２１.０ｍｇ、９％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ２.３４（ｓ，３Ｈ）、４.３５（ｄ，Ｊ＝５.３１Ｈｚ，２Ｈ）、５.６５（ｔ，Ｊ＝５.６８Ｈｚ，１Ｈ）、７.０５（ｓ，１Ｈ）、７.１７−７.３０（ｍ，２Ｈ）、７.３６−７.５１（ｍ，２Ｈ）、７.６３（ｄ，Ｊ＝１０.６１Ｈｚ，２Ｈ）、８.３２（ｓ，１Ｈ）、９.３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１１.９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ21Ｈ16ＣｌＦＮ6（ＭＨ＋）についての計算値：４０７.１１８１８、測定値：４０７.１１８５。
【０３９２】
実施例２２７：  ４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−７−メチル−６−[(２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ]キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、(６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−７および５−メチル−キノリン−３−カルボニトリル（０.２０ｇ、０.５５ｍｍｏｌ）とＮａＣＮＢＨ3（５７.５ｍｇ、０.８３ｍｍｏｌ）およびモルホリン−４−イル−アセトアルテヒド（マイクロ波リアクター中にて対応するジメチルアセタール（０.３２２ｇ、１.８４ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ ２.０ｍＬ中にて１１０℃で５分間加熱し、次いで、ｐＨ＝６になるまで固体ＮａＨＣＯ3で中和することにより製造）とをＥｔＯＨ ５ｍＬおよびＴＨＦ １.５ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（３８.０ｍｇ、１４％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ２.３１（ｓ，３Ｈ）、２.３８−２.４７（ｍ，４Ｈ）、２.６２（ｔ，Ｊ＝６.６９Ｈｚ，２Ｈ）、３.１４−３.２０（ｍ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，２Ｈ）、３.５４−３.６４（ｍ，４Ｈ）、５.３８（ｔ，Ｊ＝５.１８Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４−７.１１（ｍ，１Ｈ）、７.１５−７.２６（ｍ，１Ｈ）、７.３７−７.４６（ｍ，２Ｈ）、７.６４（ｓ，１Ｈ）、８.３３（ｓ，１Ｈ）、９.３４（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ23Ｈ23ＣｌＦＮ5Ｏ（ＭＨ＋）についての計算値：４４０.１６４７９、測定値：４４０.１６５４。
【０３９３】
実施例２２８：  ４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−｛[(２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−イル)メチル]アミノ｝キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（０.１５ｇ、０.４８ｍｍｏｌ）と５−ホルミルウラシル（０.１３ｇ、０.９６ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（４５.２ｍｇ、０.７２ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ５ｍＬおよびＴＨＦ ２.５ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（５８.５ｍｇ、２８％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ３.９８（ｄ，Ｊ＝５.０５Ｈｚ，２Ｈ）、６.４３（ｄ，Ｊ＝１１.１２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１２（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３−７.２９（ｍ，１Ｈ）、７.３２（ｄｄ，Ｊ＝８.９７，２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６−７.５１（ｍ，３Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、８.３０（ｓ，１Ｈ）、９.３５（ｓ，１Ｈ）、１０.７７（ｄ，Ｊ＝７.５８Ｈｚ，１Ｈ）、１１.１８（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ21Ｈ14ＣｌＦＮ6Ｏ2（ＭＨ＋）についての計算値：４３７.０９２３５、測定値：４３７.０９２２。
【０３９４】
実施例２２９：  ４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−[(１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル)アミノ]−８−(トリフルオロメチル)キノリン−３−カルボニトリル
工程１：  １００ｍＬの丸底フラスコ中にて、４−ニトロ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン（３.０ｇ、１４.６ｍｍｏｌ）および(エトキシメチレン)シアノ酢酸エチル（２.７１ｇ、１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ １５ｍＬに溶解し、Ｃｓ2ＣＯ3（９.５ｇ、２９.２ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物をＲＴで１.５時間撹拌し、水５００ｍＬ中に注いだ。黄色沈殿物を吸引濾過により回収し、水で３回洗浄し、真空乾燥させて、２−シアノ−３−｛[４−ニトロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ｝アクリル酸エチルを黄色固体として得た（４.２６ｇ、収率８９％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ（６８％）１.１６−１.３７（ｍ，３Ｈ）、４.０７−４.４２（ｍ，２Ｈ）、７.９３（ｄｄ，Ｊ＝８.９７，２.１５Ｈｚ，１Ｈ）、８.０６（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、８.２１（ｓ，１Ｈ）、８.５５（ｓ，１Ｈ）、１１.１６（ｓ，１Ｈ）；（３２％）１.１７−１.３９（ｍ，３Ｈ）、４.１５−４.３４（ｍ，２Ｈ）、７.９９−８.０５（ｍ，１Ｈ）、８.１９（ｓ，１Ｈ）、８.２６（ｄ，Ｊ＝１.７７Ｈｚ，１Ｈ）、８.６８（ｄ，Ｊ＝１３.３９Ｈｚ，１Ｈ）、１０.９９（ｄ，Ｊ＝１３.９０Ｈｚ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ13Ｈ10Ｆ3Ｎ3Ｏ4についての計算値：３３０.０６９６２、測定値（ＭＨ＋）：３３０.０６９８。
【０３９５】
工程２：  撹拌棒、エチレングリコール／水冷式冷却器、加熱マントル、不活性ガス流入口／流出口および内部温度モニターを装着した１Ｌの３口丸底フラスコ中にて、２−シアノ−３−(４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−アクリル酸エチルエステル（８.５ｇ、２５.７ｍｍｏｌ）をＤｏｗｔｈｅｒｍ Ａ ３００ｍＬに懸濁した。懸濁液にアルゴンを３０分間通気した。次いで、不活性ガス下にてフラスコを２６０℃に８時間加熱した。次いで、それらをＲＴに冷却させ、フラスコの内容物をヘキサン５００ｍＬ中に注ぎ、強く撹拌し、濾過した。得られた茶色の沈殿物をヘキサンで２回、ジクロロメタンで１回洗浄し、真空乾燥させた。生成物６−ニトロ−４−オキソ−８−(トリフルオロメチル)−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボニトリルを茶色−黄色固体として単離した（６.０ｇ、８２％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ８.６９（ｓ，１Ｈ）、８.７３（ｄ，Ｊ＝２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、９.０６（ｄ，Ｊ＝２.７８Ｈｚ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ11Ｈ4Ｆ3Ｎ3Ｏ3（ＭＨ＋）についての計算値：２８４.０２７７５、測定値：２８４.０２７６。
【０３９６】
工程３：  冷却器を装着した１００ｍＬの丸底フラスコ中にて、前工程からの生成物（３.５ｇ、１２.４ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ3 ２５ｍＬに溶解し、還流させながら５時間加熱した。次いで、反応混合物をＲＴで一夜撹拌し、ＰＯＣｌ3を減圧除去した。残留物に氷片を添加し、次いで、ＮａＨＣＯ3飽和溶液を注意深く添加し、混合物を３０分間撹拌し、定期的にｐＨをチェックして、ｐＨを８またはそれ以上に確実に維持した。該混合物を濾過し、高真空下にて乾燥させて、４−クロロ−６−ニトロ−８−トリフルオロメチル−キノリン−３−カルボニトリルとして茶色の固体を得た（３.５ｇ、収率９３％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ８.９２−９.００（ｍ，Ｊ＝１.７７Ｈｚ，１Ｈ）、９.２６−９.３４（ｍ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、９.５７（ｓ，１Ｈ）。
【０３９７】
工程４：  冷却器を装着した１００ｍＬの丸底フラスコ中にて、工程３からの生成物（２.４４ｇ、８.１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ ３５ｍＬに溶解し、３−クロロ−４−フルオロアニリン（１.４１ｇ、９.７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を還流させながら１時間加熱し、ＲＴで一夜撹拌した。ＥｔＯＨを減圧除去し、次いで、残留物をエーテル５０ｍＬと飽和ＮａＨＣＯ3 ２５ｍＬとの間で分配させ、１５分間撹拌し、次いで、沈殿物が形成するまで、ｒｏｔｏｖａｍｐによりエーテルを蒸発させた。該混合物を濾過し、高真空下にて一夜乾燥させて、４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−ニトロ−８−(トリフルオロメチル)キノリン−３−カルボニトリルとして茶色−黄色固体を得た（３.３ｇ、収率９９％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ７.３７−７.４８（ｍ，１Ｈ）、７.５３（ｔ，Ｊ＝８.９７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１（ｄｄ，Ｊ＝６.４４，２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、８.７９（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、８.８７（ｓ，１Ｈ）、９.８０（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、１０.７７（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ17Ｈ7ＣｌＦ4Ｎ4Ｏ2（ＭＨ＋）についての計算値：４１１.０２６６４、測定値：４１１.０２６。
【０３９８】
工程５：  冷却器を装着した１００ｍＬの丸底フラスコ中にて、工程４からの生成物（１.６５ｇ、４.０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ ５０ｍＬに溶解し、塩化スズ・二水和物（４.５３ｇ、２０.１ｍｍｏｌ）を添加した。ＬＣ／ＭＳ分析がニトロキノリンの完全な消失を示すまで、反応混合物を還流させながら１時間加熱した。次いで、反応混合物をＲＴに冷却し、氷水中に注いだ。橙色の懸濁液を飽和ＮａＨＣＯ3で中和し、まず、ＣＨＣｌ3（３×１５０ｍＬ）で抽出し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。有機抽出物の蒸発により、６−アミノ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−８−(トリフルオロメチル)キノリン−３−カルボニトリルとして黄色固体を得た（１.５ｇ、収率９８％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ３.９２−４.１２（ｍ，１Ｈ）、６.０９（ｓ，２Ｈ）、７.１５−７.３１（ｍ，１Ｈ）、７.３３−７.５３（ｍ，２Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、８.４４（ｓ，１Ｈ）、９.５７（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ17Ｈ9ＣｌＦ4Ｎ4（ＭＨ＋）についての計算値：３８１.０５２４６、測定値：３８１.０５３。
【０３９９】
工程６：  上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−８−(トリフルオロメチル)キノリン−３−カルボニトリル（０.１５ｇ、０.３９ｍｍｏｌ）と４(５)−イミダゾールカルボキシアルデヒド（７５.７ｍｇ、０.７９ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（３７.１ｍｇ、０.７２ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ５ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（１３７.２ｍｇ、７６％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ４.３１（ｄ，Ｊ＝５.３１Ｈｚ，２Ｈ）、６.８２−６.９１（ｍ，Ｊ＝５.３１，５.３１Ｈｚ，１Ｈ）、７.０８（ｓ，１Ｈ）、７.２８−７.３７（ｍ，１Ｈ）、７.４１−７.５０（ｍ，２Ｈ）、７.５７（ｄｄ，Ｊ＝６.６９，２.６５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝１.０１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、８.４１（ｓ，１Ｈ）、９.５５（ｓ，１Ｈ）、１２.１８（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ21Ｈ13ＣｌＦ4Ｎ6（ＭＨ＋）についての計算値：４６１.０８９９１、測定値：４６１.０９０３。
【０４００】
実施例２３０：  ４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−[(ピリジン−３−イルメチル)アミノ]−８−(トリフルオロメチル)キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−８−(トリフルオロメチル)キノリン−３−カルボニトリル（０.１０ｇ、０.２６ｍｍｏｌ）とピリジン−３−カルボアルデヒド（３６.６ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（１１.６ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ４ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（５８.０ｍｇ、４７％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ４.４７（ｄ，Ｊ＝５.５６Ｈｚ，２Ｈ）、７.１５−７.２４（ｍ，１Ｈ）、７.２５−７.３３（ｍ，１Ｈ）、７.３８（ｄｄ，Ｊ＝７.５８，４.８０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１−７.４９（ｍ，２Ｈ）、７.５５（ｄｄ，Ｊ＝６.５７，２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，２Ｈ）、８.２４（ｓ，１Ｈ）、８.４３（ｓ，１Ｈ）、８.４９（ｄ，Ｊ＝４.５５Ｈｚ，１Ｈ）、８.６４（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ23Ｈ14ＣｌＦ4Ｎ5（ＭＨ＋）についての計算値：４７２.０９４６６、測定値：４７２.０９４６。
【０４０１】
実施例２３１：  ４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−[(ピリジン−２−イルメチル)アミノ]−８−(トリフルオロメチル)キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−８−(トリフルオロメチル)キノリン−３−カルボニトリル（０.１０ｇ、０.２６ｍｍｏｌ）とピリジン−２−カルボアルデヒド（３６.６ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（１１.６ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ４ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（４３.１ｍｇ、３５％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ４.５７（ｄ，Ｊ＝６.０６Ｈｚ，２Ｈ）、７.２２−７.３２（ｍ，３Ｈ）、７.３６−７.４８（ｍ，３Ｈ）、７.５２（ｄｄ，Ｊ＝６.５７，２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３−７.８１（ｍ，１Ｈ）、７.９０（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、８.４３（ｓ，１Ｈ）、８.５５（ｄｄ，Ｊ＝４.４２，１.３９Ｈｚ，１Ｈ）、９.５３（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ23Ｈ14ＣｌＦ4Ｎ5（ＭＨ＋）についての計算値：４７２.０９４６６、測定値：４７２.０９４８。
【０４０２】
実施例２３２：  ４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−[(３−シアノベンジル)アミノ]−８−(トリフルオロメチル)キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−８−(トリフルオロメチル)キノリン−３−カルボニトリル（０.１０ｇ、０.２６ｍｍｏｌ）と３−ホルミル−ベンゾニトリル（４４.９ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（１１.６ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ４ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（５３.７ｍｇ、４１％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ４.５０（ｄ，Ｊ＝５.８１Ｈｚ，２Ｈ）、７.２０−７.３１（ｍ，２Ｈ）、７.３８（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｔ，Ｊ＝８.９７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｄｄ，Ｊ＝６.５７，２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７（ｔ，Ｊ＝７.８３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０−７.７７（ｍ，２Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６（ｓ，１Ｈ）、８.４４（ｓ，１Ｈ）、９.５０（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ25Ｈ14ＣｌＦ4Ｎ5（ＭＨ＋）についての計算値：４９６.０９４６６、測定値：４９６.０９４３。
【０４０３】
実施例２３３：  ４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−[(２−シアノベンジル)アミノ]−８−(トリフルオロメチル)キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−８−(トリフルオロメチル)キノリン−３−カルボニトリル（０.１０ｇ、０.２６ｍｍｏｌ）と２−ホルミル−ベンゾニトリル（６７.９ｍｇ、０.５２ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（２１.６ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ４ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（３７.９ｍｇ、２９％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ４.６２（ｄ，Ｊ＝５.５６Ｈｚ，２Ｈ）、７.２２（ｍ，１Ｈ）、７.２４−７.３１（ｍ，１Ｈ）、７.３９−７.４４（ｍ，２Ｈ）、７.４８−７.５５（ｍ，２Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝８.０８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６−７.７３（ｍ，１Ｈ）、７.８２−７.９１（ｍ，２Ｈ）、８.４６（ｓ，１Ｈ）、９.５２（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ25Ｈ14ＣｌＦ4Ｎ5（ＭＨ＋）についての計算値：４９６.０９４６６、測定値：４９６.０９４３。
【０４０４】
実施例２３４：  ４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−[(４−シアノベンジル)アミノ]−８−(トリフルオロメチル)キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−８−(トリフルオロメチル)キノリン−３−カルボニトリル（０.１０ｇ、０.２６ｍｍｏｌ）と４−ホルミル−ベンゾニトリル（４４.９ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（１１.６ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ４ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（６９.７ｍｇ、５３％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ４.５５（ｄ，Ｊ＝５.８１Ｈｚ，２Ｈ）、７.２３−７.２８（ｍ，１Ｈ）、７.３０（ｔ，Ｊ＝６.０６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５（ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２（ｔ，Ｊ＝８.９７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｄｄ，Ｊ＝６.５７，２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｄ，Ｊ＝８.３４Ｈｚ，２Ｈ）、７.７５−７.８６（ｍ，３Ｈ）、８.４４（ｓ，１Ｈ）、９.４７（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ25Ｈ14ＣｌＦ4Ｎ5（ＭＨ＋）についての計算値：４９６.０９４６６、測定値：４９６.０９４２。
【０４０５】
実施例２３５：  ４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−[(２−フルオロベンジル)アミノ]−８−(トリフルオロメチル)キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−８−(トリフルオロメチル)キノリン−３−カルボニトリル（０.１０ｇ、０.２６ｍｍｏｌ）と２−フルオロ−ベンズアルデヒド（４２.５ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（１１.６ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ４ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（２２.５ｍｇ、１８％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ４.４８（ｄ，Ｊ＝５.５６Ｈｚ，２Ｈ）、７.１０（ｔ，Ｊ＝５.６８Ｈｚ，１Ｈ）、７.１６−７.２６（ｍ，２Ｈ）、７.２５−７.３１（ｍ，１Ｈ）、７.３２−７.３９（ｍ，１Ｈ）、７.４０−７.４８（ｍ，３Ｈ）、７.５４（ｄｄ，Ｊ＝６.５７，２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、８.４４（ｓ，１Ｈ）、９.５３（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ24Ｈ14ＣｌＦ5Ｎ4（ＭＨ＋）についての計算値：４８９.０８９９９、測定値：４８９.０８９７。
【０４０６】
実施例２３６：  ４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−｛[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)メチル]アミノ｝−８−(トリフルオロメチル)キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−８−(トリフルオロメチル)キノリン−３−カルボニトリル（０.１０ｇ、０.２６ｍｍｏｌ）と１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボアルデヒド（３７.７ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（１１.６ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ４ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（５４.６ｍｇ、４４％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ３.６５（ｓ，３Ｈ）、４.４３（ｄ，Ｊ＝５.０５Ｈｚ，２Ｈ）、６.８３（ｄ，Ｊ＝１.２６Ｈｚ，１Ｈ）、７.０１（ｔ，Ｊ＝５.０５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１５（ｄ，Ｊ＝１.２６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９−７.３６（ｍ，１Ｈ）、７.４６（ｔ，Ｊ＝８.９７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７（ｄｄ，Ｊ＝６.５７，２.７８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、８.４４（ｓ，１Ｈ）、９.５７（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ22Ｈ15ＣｌＦ4Ｎ6（ＭＨ＋）についての計算値：４７５.１０５５６、測定値：４７５.１０６。
【０４０７】
実施例２３７：  ４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−(｛[１−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−ピロール−２−イル]メチル｝アミノ)−８−(トリフルオロメチル)キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−８−(トリフルオロメチル)キノリン−３−カルボニトリル（０.１０ｇ、０.２６ｍｍｏｌ）と１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（８０.５ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（１１.６ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ４ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（８７.１ｍｇ、５５％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ４.５６（ｄ，Ｊ＝５.５６Ｈｚ，２Ｈ）、６.２４−６.４２（ｍ，２Ｈ）、６.８０（ｔ，Ｊ＝５.５６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４−７.３６（ｍ，１Ｈ）、７.３９−７.５０（ｍ，３Ｈ）、７.５２−７.６０（ｍ，３Ｈ）、７.６４（ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｔ，Ｊ＝７.４５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６−７.９４（ｍ，２Ｈ）、８.３７−８.５０（ｍ，１Ｈ）、９.５９（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ28Ｈ18ＣｌＦ4Ｎ5Ｏ2Ｓ（ＭＨ＋）についての計算値：６００.０８７８６、測定値：６００.０８８５。
【０４０８】
実施例２３８：  ４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−｛[(４,５−ジメチル−２−フリル)メチル]アミノ｝−８−(トリフルオロメチル)キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−８−(トリフルオロメチル)キノリン−３−カルボニトリル（０.１０ｇ、０.２６ｍｍｏｌ）と４,５−ジメチル−フラン−２−カルボアルデヒド（４２.５ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（１１.６ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ４ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（１８.９ｍｇ、１５％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ １.８５（ｓ，３Ｈ）、２.１４（ｓ，３Ｈ）、４.３２（ｄ，Ｊ＝５.５６Ｈｚ，２Ｈ）、６.１４（ｓ，１Ｈ）、７.０２（ｔ，Ｊ＝５.５６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２７−７.３６（ｍ，１Ｈ）、７.４１−７.４９（ｍ，２Ｈ）、７.５５（ｄｄ，Ｊ＝６.６９，２.６５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、８.４２（ｓ，１Ｈ）、９.５６（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ24Ｈ17ＣｌＦ4Ｎ4Ｏ（ＭＨ＋）についての計算値：４８９.１０９９８、測定値：４８９.１１０７。
【０４０９】
実施例２３９：  ４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−[(１,３−チアゾール−５−イルメチル)アミノ]−８−(トリフルオロメチル)キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−８−(トリフルオロメチル)キノリン−３−カルボニトリル（０.１０ｇ、０.２６ｍｍｏｌ）とチアゾール−５−カルボアルデヒド（３８.７ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（１１.６ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ４ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（４３.９ｍｇ、３５％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ４.７２（ｄ，Ｊ＝６.０６Ｈｚ，２Ｈ）、７.２３（ｔ，Ｊ＝５.８１Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９−７.３８（ｍ，１Ｈ）、７.４６（ｔ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｄｄ，Ｊ＝６.６９，２.６５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３（ｓ，１Ｈ）、８.４４（ｓ，１Ｈ）、９.００（ｓ，１Ｈ）、９.５５（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ21Ｈ12ＣｌＦ4Ｎ5Ｓ（ＭＨ＋）についての計算値：４７８.０５１０８、測定値：４７８.０５１。
【０４１０】
実施例２４０：  ４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−[(ピリミジン−５−イルメチル)アミノ]−８−(トリフルオロメチル)キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−８−(トリフルオロメチル)キノリン−３−カルボニトリル（０.１０ｇ、０.２６ｍｍｏｌ）とピリミジン−５−カルボアルデヒド（５７.０ｍｇ、０.５３ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（２１.６ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ４ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（６８.２ｍｇ、５５％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ４.５０（ｄ，Ｊ＝５.５６Ｈｚ，２Ｈ）、７.２２（ｔ，Ｊ＝１１.１２Ｈｚ，１Ｈ）、７.２７−７.３５（ｍ，１Ｈ）、７.４０−７.５１（ｍ，２Ｈ）、７.５６（ｄｄ，Ｊ＝６.５７，２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９（ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、８.４４（ｓ，１Ｈ）、８.８６（ｓ，２Ｈ）、９.１２（ｓ，１Ｈ）、９.５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ22Ｈ13ＣｌＦ4Ｎ6（ＭＨ＋）についての計算値：４７３.０８９９１、測定値：４７３.０８９６。
【０４１１】
実施例２４１：  ４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−｛[(４,６−ジメトキシピリミジン−５−イル)メチル]アミノ｝−８−(トリフルオロメチル)キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−８−(トリフルオロメチル)キノリン−３−カルボニトリル（０.１０ｇ、０.２６ｍｍｏｌ）と２,４−ジメトキシ−ピリミジン−５−カルボアルデヒド（５７.５ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（１１.６ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ４ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（４４.６ｍｇ、３２％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ３.８８（ｓ，３Ｈ）、３.９５（ｓ，３Ｈ）、４.２７（ｄ，Ｊ＝５.３１Ｈｚ，２Ｈ）、６.９３（ｔ，Ｊ＝５.４３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９−７.３２（ｍ，１Ｈ）、７.３６−７.５０（ｍ，２Ｈ）、７.５５（ｄｄ，Ｊ＝６.６９，２.６５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝１.７７Ｈｚ，１Ｈ）、８.３０（ｓ，１Ｈ）、８.４４（ｓ，１Ｈ）、９.５５（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ24Ｈ17ＣｌＦ4Ｎ6Ｏ2（ＭＨ＋）についての計算値：５３３.１１１０４、測定値：５３３.１１１２。
【０４１２】
実施例２４２：  ４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−(｛[２−(フェニルスルホニル)−１,３−チアゾール−５−イル]メチル｝アミノ)−８−(トリフルオロメチル)キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−８−(トリフルオロメチル)キノリン−３−カルボニトリル（０.１０ｇ、０.２６ｍｍｏｌ）と２−ベンゼンスルホニル−チアゾール−５−カルボアルデヒド（８６.６ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（１１.６ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ４ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（１９.０ｍｇ、１２％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ４.７９（ｄ，Ｊ＝５.８１Ｈｚ，２Ｈ）、７.２８−７.３９（ｍ，２Ｈ）、７.４６（ｔ，Ｊ＝８.９７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｓ，１Ｈ）、７.５６−７.６３（ｍ，１Ｈ）、７.６４−７.７２（ｍ，Ｊ＝７.５８Ｈｚ，２Ｈ）、７.７２−７.８５（ｍ，２Ｈ）、８.０１（ｄ，Ｊ＝７.５８Ｈｚ，２Ｈ）、８.１１（ｓ，１Ｈ）、８.４５（ｓ，１Ｈ）、９.５２（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ27Ｈ16ＣｌＦ4Ｎ5Ｏ2Ｓ2（ＭＨ＋）についての計算値：６１８.０４４２８、測定値：６１８.０４２６。
【０４１３】
実施例２４３：  ４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−｛[(２−モルホリン−４−イル−１,３−チアゾール−５−イル)メチル]アミノ｝キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（０.１０ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）と２−モルホリン−４−イル−チアゾール−５−カルボアルデヒド（８２.４ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（１４.１ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ４ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（６６.５ｍｇ、４２％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ３.２６−３.３１（ｍ，４Ｈ）、３.６３−３.７０（ｍ，４Ｈ）、４.４３（ｄ，Ｊ＝５.８１Ｈｚ，２Ｈ）、６.７７（ｔ，Ｊ＝５.９４Ｈｚ，１Ｈ）、７.１７（ｓ，１Ｈ）、７.２０−７.２７（ｍ，２Ｈ）、７.３１（ｄｄ，Ｊ＝９.０９，２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９−７.４９（ｍ，２Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，１Ｈ）、８.３３（ｓ，１Ｈ）、９.３２（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ24Ｈ20ＣｌＦＮ6ＯＳ（ＭＨ＋）についての計算値：４９５.１１６４６、測定値：４９５.１１５３。
【０４１４】
実施例２４４：  ４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−｛[(２−モルホリン−４−イル−１,３−チアゾール−５−イル)メチル]アミノ｝−８−(トリフルオロメチル)キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−８−(トリフルオロメチル)キノリン−３−カルボニトリル（０.１０ｇ、０.２６ｍｍｏｌ）と２−モルホリン−４−イル−チアゾール−５−カルボアルデヒド（６７.８ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（１１.６ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ４ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（５８.１ｍｇ、３９％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ３.２０−３.３６（ｍ，４Ｈ）、３.６０−３.７５（ｍ，４Ｈ）、４.４８（ｄ，Ｊ＝５.５６Ｈｚ，２Ｈ）、７.０８（ｔ，１Ｈ）、７.２１（ｓ，１Ｈ）、７.２９−７.３８（ｍ，１Ｈ）、７.４２−７.５１（ｍ，２Ｈ）、７.５７（ｄｄ，Ｊ＝６.５７，２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、８.４４（ｓ，１Ｈ）、９.５４（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ25Ｈ19ＣｌＦ4Ｎ6ＯＳ（ＭＨ＋）についての計算値：５６３.１０３８４、測定値：５６３.１０２５。
【０４１５】
実施例２４５：  ４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−(｛[２−(フェニルスルホニル)−１,３−チアゾール−５−イル]メチル｝アミノ)キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（０.１０ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）と２−ベンゼンスルホニル−チアゾール−５−カルボアルデヒド（７１.３ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（１１.３ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ４ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（１１.０ｍｇ、８％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ４.７９（ｄ，Ｊ＝６.０６Ｈｚ，２Ｈ）、７.１０（ｔ，Ｊ＝６.１９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２７−７.４１（ｍ，３Ｈ）、７.４９（ｔ，Ｊ＝８.９７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７（ｄｄ，Ｊ＝６.５７，２.７８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０−７.８９（ｍ，４Ｈ）、８.０６（ｄｄ，Ｊ＝８.４６，１.１４Ｈｚ，２Ｈ）、８.１５（ｓ，１Ｈ）、８.４０（ｓ，１Ｈ）、９.３８（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ26Ｈ17ＣｌＦＮ5Ｏ2Ｓ2（ＭＨ＋）についての計算値：５５０.０５６９０、測定値：５５０.０５７５。
【０４１６】
実施例２４６：  ４−(シクロヘプチルアミノ)−６−[(ピリジン−３−イルメチル)アミノ]キノリン−３−カルボニトリル
工程１：  冷却器を装着した１００ｍＬの丸底フラスコ中にて、６−ニトロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル（３.３ｇ、１５.３ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ3 ４０ｍＬに溶解し、還流させながら６時間加熱した。次いで、反応混合物をＲＴで一夜撹拌し、次いで、ＰＯＣｌ3を減圧除去した。残留物に氷片を添加し、次いで、ＮａＨＣＯ3飽和溶液を注意深く添加し、混合物を３０分間撹拌し、定期的にｐＨをチェックして、ｐＨを８またはそれ以上に確実に維持した。該混合物を濾過し、高真空下にて一夜乾燥させて、４−クロロ−６−ニトロ−キノリン−３−カルボニトリルとして淡褐色の固体を得た（３.２ｇ、収率９０％）。
【０４１７】
工程２：  マイクロ波バイアル中にて、工程１からの生成物（０.４ｇ、１.７１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ ２ｍＬに溶解し、シクロヘプチルアミン（０.２３ｇ、２.０５ｍｍｏｌ）を添加した。該バイアルをクリンプシールし、マイクロ波リアクター中にて１５０℃で４５分間加熱した。これを、４−クロロ−６−ニトロ−キノリン−３−カルボニトリル０.６ｇを含有する第２の試薬バッチを用いて繰り返した。２つのバイアルの内容物を合わせ、溶媒を蒸発させて黄色残留物を得た。残留物をエーテルとＨ2Ｏとの間で分配させ、得られた懸濁液を濾過し、Ｈ2Ｏで洗浄し、高真空下にて一夜乾燥させて、４−シクロヘプチルアミノ−６−ニトロ−キノリン−３−カルボニトリルとして黄色固体を得た（０.９３ｇ、収率７０％）。
【０４１８】
工程３：  マイクロ波バイアル中にて、工程２からの生成物（０.３０ｇ、０.９７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ ２ｍＬに溶解し、塩化スズ・二水和物（１.０９ｇ、４.８３ｍｍｏｌ）を添加した。該バイアルをシールし、ＬＣ／ＭＳ分析がニトロキノリンの完全な消失を示すまで、マイクロ波リアクター中にて１１０℃で１０分間加熱した。これを、４−シクロヘプチルアミノ−６−ニトロ−キノリン−３−カルボニトリル０.６３ｇを含有する第２の試薬バッチを用いて繰り返した。２つのバイアルの内容物を合わせ、次いで、氷水中に注ぎ、６−アミノ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−８−(トリフルオロメチル)キノリン−３−カルボニトリルの合成ついて上記実施例２２９に記載したように該反応物を後処理した。６−アミノ−４−シクロヘプチルアミノ−キノリン−３−カルボニトリルを黄色固体として得た（０.７０ｇ、収率８３％）。
【０４１９】
工程４：  上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−シクロヘプチルアミノ−キノリン−３−カルボニトリル（８０.０ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）とピリジン−３−カルボアルデヒド（３９.７ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（１２.５ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ３ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（７３.６ｍｇ、７０％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ １.３７−１.７８（ｍ，１０Ｈ）、１.８９−２.０５（ｍ，２Ｈ）、４.３１−４.３９（ｍ，１Ｈ）、４.４１（ｄ，Ｊ＝５.８１Ｈｚ，２Ｈ）、６.６５（ｔ，Ｊ＝５.９４Ｈｚ，１Ｈ）、６.８８（ｄ，Ｊ＝８.３４Ｈｚ，１Ｈ）、７.０５（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.１５（ｄｄ，Ｊ＝８.９７，２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９（ｄｄ，Ｊ＝７.３３，４.２９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１−７.８０（ｍ，１Ｈ）、８.１０（ｄ，Ｊ＝６.３２Ｈｚ，１Ｈ）、８.３９（ｄｄ，Ｊ＝４.８０，１.７７Ｈｚ，１Ｈ）、８.６０（ｄ，Ｊ＝１.７７Ｈｚ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ23Ｈ25Ｎ5（ＭＨ＋）についての計算値：３７２.２１８２７、測定値：３７２.２１８６。
【０４２０】
実施例２４７：  ６−[(３−シアノベンジル)アミノ]−４−(シクロヘプチルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−シクロヘプチルアミノ−キノリン−３−カルボニトリル（８０.０ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）と３−ホルミル−ベンゾニトリル（４８.７ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（１２.５ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ３ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（４３.６ｍｇ、３９％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ １.５１−１.９３（ｍ，１０Ｈ）、１.９６−２.１７（ｍ，２Ｈ）、４.３５−４.５５（ｍ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、４.６０（ｄ，Ｊ＝５.８１Ｈｚ，２Ｈ）、６.８８−７.０１（ｍ，２Ｈ）、７.１２（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０（ｄｄ，Ｊ＝８.８４，２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８−７.６９（ｍ，２Ｈ）、７.８３（ｄｄ，Ｊ＝２０.３４，７.７１Ｈｚ，２Ｈ）、８.０１（ｓ，１Ｈ）、８.２１−８.３０（ｍ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ25Ｈ25Ｎ5（ＭＨ＋）についての計算値：３９６.２１８２７、測定値：３９６.２１８。
【０４２１】
実施例２４８：  ４−(シクロヘプチルアミノ)−６−｛[３−(メチルスルホニル)ベンジル]アミノ｝キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−シクロヘプチルアミノ−キノリン−３−カルボニトリル（８０.０ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）と３−メタンスルホニル−ベンズアルデヒド（６８.３ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（１２.５ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ３ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（５８.２ｍｇ、４６％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ １.３４−１.８７（ｍ，１０Ｈ）、１.９０−２.０７（ｍ，２Ｈ）、３.１２（ｓ，３Ｈ）、４.５３（ｓ，３Ｈ）、７.２０−７.２６（ｍ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７.３４（ｄｄ，Ｊ＝９.０９，２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２−７.６４（ｍ，２Ｈ）、７.７４（ｄｄ，Ｊ＝２４.６３，７.７１Ｈｚ，２Ｈ）、７.９４（ｓ，１Ｈ）、８.３１（ｄ，Ｊ＝７.５８Ｈｚ，１Ｈ）、８.６９（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ25Ｈ28Ｎ4Ｏ2Ｓ（ＭＨ＋）についての計算値：４４９.２００５７、測定値：４４９.２００７。
【０４２２】
実施例２４９：  ４−(シクロヘプチルアミノ)−６−｛[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)メチル]アミノ｝キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−シクロヘプチルアミノ−キノリン−３−カルボニトリル（８０.０ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）と１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボアルデヒド（４０.９ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（１２.５ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ３ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（６２.０ｍｇ、５８％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ １.３９−１.８０（ｍ，１０Ｈ）、１.９３−２.１１（ｍ，２Ｈ）、３.５９（ｓ，３Ｈ）、４.２７−４.５２（ｍ，Ｊ＝５.３１Ｈｚ，３Ｈ）、６.４８（ｔ，Ｊ＝５.３１Ｈｚ，１Ｈ）、６.７１（ｄ，Ｊ＝８.５９Ｈｚ，１Ｈ）、６.７６（ｄ，Ｊ＝１.０１Ｈｚ，１Ｈ）、７.００−７.１１（ｍ，Ｊ＝１.２６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１６−７.２３（ｍ，２Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝９.６０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１１（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ22Ｈ26Ｎ6（ＭＨ＋）についての計算値：３７５.２２９１７、測定値：３７５.２２９８。
【０４２３】
実施例２５０：  ４−(｛[３−シアノ−４−(シクロヘプチルアミノ)キノリン−６−イル]アミノ｝メチル)ベンゼンスルホンアミド
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−シクロヘプチルアミノ−キノリン−３−カルボニトリル（７０.０ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）と４−ホルミル−ベンゼンスルホンアミド（６０.２ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（１１.０ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ４ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（７２.１ｍｇ、６４％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ １.３４−１.８７（ｍ，１０Ｈ）、１.９１−２.０５（ｍ，Ｊ＝１８.１９Ｈｚ，２Ｈ）、４.３９−４.６３（ｍ，３Ｈ）、７.１８−７.２４（ｍ，Ｊ＝１.７７Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６（ｓ，２Ｈ）、７.３２（ｄｄ，Ｊ＝８.９７，２.１５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５（ｄｄ，Ｊ＝１６.３０，８.７２Ｈｚ，３Ｈ）、７.６９−７.７５（ｍ，２Ｈ）、８.２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８.６８（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ24Ｈ27Ｎ5Ｏ2Ｓ（ＭＨ＋）についての計算値：４５０.１９５８２、測定値：４５０.１９５６。
【０４２４】
実施例２５１：  ４−(シクロヘプチルアミノ)−６−[(１Ｈ−ピラゾール−５−イルメチル)アミノ]キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−シクロヘプチルアミノ−キノリン−３−カルボニトリル（５０.０ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）と２Ｈ−ピラゾール−３−カルボアルデヒド（２６.０ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（７.９ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ３ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（２６.９ｍｇ、４２％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ １.３７−１.７８（ｍ，１０Ｈ）、１.９５（ｄ，Ｊ＝１３.９０Ｈｚ，２Ｈ）、４.３１（ｄ，Ｊ＝５.３１Ｈｚ，２Ｈ）、４.３４−４.４２（ｍ，１Ｈ）、６.１８（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，２Ｈ）、６.２９（ｔ，Ｊ＝５.４３Ｈｚ，１Ｈ）、６.９０（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，１Ｈ）、７.０７（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.１６（ｄｄ，Ｊ＝８.８４，２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｄ，Ｊ＝１.５２Ｈｚ，１Ｈ）、８.０４−８.１２（ｍ，１Ｈ)；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ21Ｈ24Ｎ6（ＭＨ＋）についての計算値：３６１.２１３５２、測定値：３６１.２１４１。
【０４２５】
実施例２５２：  ４−(シクロヘプチルアミノ)−６−[(２−モルホリン−４−イルエチル)アミノ]キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−シクロヘプチルアミノ−キノリン−３−カルボニトリル（７０.０ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）とＮａＣＮＢＨ3（１１.０ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）およびモルホリン−４−イル−アセトアルテヒド（マイクロ波リアクター中にて対応するジメチルアセタール（７０.０ｍｇ、０.４０ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ １.２ｍＬ中にて１１０℃で５分間加熱し、次いで、ｐＨ＝６になるまで固体ＮａＨＣＯ3で中和することにより製造）とをＥｔＯＨ ４ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（２７.６ｍｇ、２８％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ０.９２（ｔ，Ｊ＝７.０７Ｈｚ，２Ｈ）、１.４０−１.７９（ｍ，１０Ｈ）、１.９１−２.０５（ｍ，２Ｈ）、２.３９（ｓ，２Ｈ）、２.４６−２.５８（ｍ，４Ｈ）、３.１８−３.３０（ｍ，２Ｈ）、４.２８−４.５０（ｍ，２Ｈ）、５.８１（ｓ，１Ｈ）、６.８９−７.０６（ｍ，２Ｈ）、７.１４（ｄｄ，Ｊ＝８.９７，２.１５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，１Ｈ）、８.０８（ｓ，１Ｈ）、８.２５（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ23Ｈ31Ｎ5Ｏ（ＭＨ＋）についての計算値：３９４.２６０１４、測定値：３９４.２６。
【０４２６】
実施例２５３：  ４−(シクロヘプチルアミノ)−６−｛[(１−オキシドピリジン−２−イル)メチル]アミノ｝キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−シクロヘプチルアミノ−キノリン−３−カルボニトリル（８０.０ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）と１−オキシ−ピリジン−２−カルボアルデヒド（４５.７ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（１２.５ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ３ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（６３.３ｍｇ、５７％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ １.４０−１.８６（ｍ，１０Ｈ）、１.９２−２.０６（ｍ，２Ｈ）、４.４５−４.７１（ｍ，３Ｈ）、７.２１−７.４３（ｍ，４Ｈ）、７.５９（ｄｄ，Ｊ＝２０.４６，９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、８.２６−８.４２（ｍ，２Ｈ）、８.５２（ｄ，Ｊ＝８.５９Ｈｚ，１Ｈ）、８.７１（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ23Ｈ25Ｎ5Ｏ（ＭＨ＋）についての計算値：３８８.２１３１９、測定値：３８８.２１３４。
【０４２７】
実施例２５４：  ４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−[(１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル)アミノ]−２−メチルキノリン−３−カルボニトリル
工程１：  冷却器を装着した５００ｍＬの丸底フラスコ中にて、シアノ−酢酸メチルエステル（１５.７ｇ、１５８.２ｍｍｏｌ）およびオルト酢酸トリエチル（２５.７ｇ、１５８.２ｍｍｏｌ）を無水酢酸２００ｍＬに溶解し、窒素下にて９０℃に７.５時間加熱した。次いで、反応混合物をＲＴで一夜撹拌し、次いで、溶媒を減圧除去した。黒ずんだ黄色液体残留物にエーテル１０ｍＬおよびヘキサン２０ｍＬを添加し、この二層溶液に生成物の結晶を再度添加した。該溶液を冷蔵庫に入れた。冷蔵庫中にて一夜放置した後、たくさんの結晶が形成され、該混合物を濾過し、まず、ヘキサンで洗浄し、次いで、少量のエーテルで洗浄し、一夜真空乾燥させて、２−シアノ−３−エトキシ−ブタ−２−エン酸メチルエステルとして白色結晶質固体を得た（７.１ｇ、収率２７％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ ｐｐｍ １.４４（ｔ，Ｊ＝７.０７Ｈｚ，３Ｈ）、２.６２（ｓ，３Ｈ）、３.７８（ｓ，３Ｈ）、４.２９（ｑ，Ｊ＝７.０７Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４２８】
工程２：  上記実施例２２９に記載の方法に従って、４−ニトロ−フェニルアミン（５.５３ｇ、４０.０ｍｍｏｌ）と前工程からの生成物（７.１ｇ、４２.０ｍｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（２６.１ｍｇ、８０.０ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ ２５ｍＬ中にて反応させた。生成物２−シアノ−３−[(４−ニトロフェニル)アミノ]ブタ−２−エン酸メチルとして橙色の固体を得た（ＷＡＹ−１９９４０３、７.８ｇ、７４％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ２.６４（ｓ，３Ｈ）、３.８９（ｓ，３Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝８.３４Ｈｚ，２Ｈ）、８.４２（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，２Ｈ）、１１.６４（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ12Ｈ11Ｎ3Ｏ4（ＭＨ＋）についての計算値：２６２.０８２２３、測定値：２６２.０８２３４。
【０４２９】
工程３：  上記実施例２２９に記載の方法に従って、工程２からの生成物（６.２３ｇ、２３.９ｍｍｏｌ）をＤｏｗｔｈｅｒｍ Ａ ２４０ｍＬに溶解し、アルゴン下にて還流させながら４時間加熱した。粗生成物の一部（１.５ｇ）をＤＭＳＯ ８ｍＬに溶解し、８０℃に５分間加熱し、次いで、濾過し、少量のＤＭＳＯで洗浄した。濾液にＨ2Ｏ（１５０ｍＬ）を添加し、沈殿物が形成された。該混合物を濾過し、Ｈ2Ｏで洗浄し、真空乾燥させて、２−メチル−６−ニトロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボニトリル（０.４ｇ、２１％）を淡褐色固体として得た：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ２.５７（ｓ，３Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、８.４６（ｄｄ，Ｊ＝９.０９，２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、８.７１（ｄ，Ｊ＝２.７８Ｈｚ，１Ｈ）、１２.９７（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ11Ｈ7Ｎ3Ｏ3（ＭＨ＋）についての計算値：２３０.０５６０２、測定値：２３０.０５６５。
【０４３０】
工程４：  冷却器を装着した１００ｍＬの丸底フラスコ中にて、工程３からの生成物（０.３５ｇ、１.５ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ3 １０ｍＬに溶解し、還流させながら８時間加熱した。次いで、反応混合物をＲＴで一夜撹拌し、次いで、ＰＯＣｌ3を減圧除去した。残留物に氷片を添加し、次いで、ＮａＨＣＯ3飽和溶液を注意深く添加し、混合物を３０分間撹拌し、定期的にｐＨをチェックして、ｐＨを８またはそれ以上に確実に維持した。該混合物を濾過し、高真空下にて一夜乾燥させて、４−クロロ−２−メチル−６−ニトロ−キノリン−３−カルボニトリルとして黒色固体を得た（０.３２ｇ、収率８５％）。
【０４３１】
工程５：  上記実施例２２９に記載の方法に従って、４−クロロ−２−メチル−６−ニトロ−キノリン−３−カルボニトリル（０.３２ｇ、１.２９ｍｍｏｌ）と３−クロロ−４−フルオロアニリン（０.２３ｇ、１.５５ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ４ｍＬ中にて反応させた。後処理の後、４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−２−メチル−６−ニトロ−キノリン−３−カルボニトリルを暗褐色固体として得た（０.１９ｇ、収率４０％）。
【０４３２】
工程６：  上記実施例２２９に記載の方法に従って、４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−２−メチル−６−ニトロ−キノリン−３−カルボニトリル（０.１９ｇ、０.５２ｍｍｏｌ）と塩化スズ・二水和物（０.５９ｇ、２.６１ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ３ｍＬ中にて反応させた。後処理の後、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−２−メチル−キノリン−３−カルボニトリルを茶色の固体として得た（０.１４ｇ、収率８１％）。
【０４３３】
工程７：  上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−２−メチル−キノリン−３−カルボニトリル（８０.０ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）と４(５)−イミダゾールカルボキシアルデヒド（３０.６ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（１０.８ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ４ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（２９.０ｍｇ、２９％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ２.４８（ｓ，３Ｈ）、４.１５（ｄ，Ｊ＝５.３１Ｈｚ，２Ｈ）、６.３２（ｓ，１Ｈ）、６.９４（ｓ，１Ｈ）、７.０１−７.１５（ｍ，２Ｈ）、７.２２−７.３８（ｍ，３Ｈ）、７.４７−７.６０（ｍ，２Ｈ）、９.１６（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ21Ｈ16ＣｌＦＮ6（ＭＨ＋）についての計算値：４０７.１１８１８、測定値：４０７.１１７８。
【０４３４】
実施例２５５：  ４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−２−メチル−６−[(ピリジン−３−イルメチル)アミノ]キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−２−メチル−キノリン−３−カルボニトリル（５２.０ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）とピリジン−３−カルボアルデヒド（２２.２ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（７.０ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ３ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（１２.７ｍｇ、１９％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ２.４９（ｓ，３Ｈ）、４.３０（ｄ，Ｊ＝５.８１Ｈｚ，２Ｈ）、６.７３（ｔ，Ｊ＝５.９４Ｈｚ，１Ｈ）、６.９２−７.０９（ｍ，２Ｈ）、７.２２−７.３３（ｍ，４Ｈ）、７.５８（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｄｄ，Ｊ＝７.８３，１.７７Ｈｚ，１Ｈ）、８.３９（ｄｄ，Ｊ＝４.８０，１.５２Ｈｚ，１Ｈ）、８.５１（ｄ，Ｊ＝１.５２Ｈｚ，１Ｈ）、９.１３（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ23Ｈ17ＣｌＦＮ5（ＭＨ＋）についての計算値：４１８.１２２９３、測定値：４１８.１２３３。
【０４３５】
実施例２５６：  ４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−[(２−ピリジン−２−イルシクロペンチル)アミノ]キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（１００ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）と２−ピリジン−２−イル−シクロペンタノン（９７.０ｍｇ、０.６１ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（２１.１ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ５ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（６.０ｍｇ、４％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ １.２４−１.３６（ｍ，１Ｈ）、１.６１−１.８２（ｍ，３Ｈ）、１.８９−２.００（ｍ，１Ｈ）、２.１３−２.２１（ｍ，１Ｈ）、２.９７−３.１０（ｍ，１Ｈ）、３.９２−４.０４（ｍ，１Ｈ）、６.３７（ｄ，Ｊ＝７.８３Ｈｚ，１Ｈ）、６.７４（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、６.９３−６.９９（ｍ，１Ｈ）、７.０１−７.０７（ｍ，２Ｈ）、７.１１（ｄ，Ｊ＝７.８３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２−７.３０（ｍ，２Ｈ）、７.４１−７.４８（ｍ，２Ｈ）、８.１１（ｓ，１Ｈ）、８.２９（ｄ，Ｊ＝３.７９Ｈｚ，１Ｈ）、９.０８（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ26Ｈ21ＣｌＦＮ5（ＭＨ＋）についての計算値：４５８.１５４２３、測定値：４５８.１５４５。
【０４３６】
実施例２５７：  ４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−｛[(１−オキシドピリジン−２−イル)メチル]アミノ｝−８−(トリフルオロメチル)キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−８−(トリフルオロメチル)キノリン−３−カルボニトリル（８０.０ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）と１−オキシ−ピリジン−２−カルボアルデヒド（５３.６ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（１８.４ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ４ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（２１.５ｍｇ、２１％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ４.５３（ｄ，Ｊ＝６.３２Ｈｚ，２Ｈ）、７.１１−７.２８（ｍ，６Ｈ）、７.３２（ｔ，Ｊ＝８.９７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４（ｄｄ，Ｊ＝６.５７，２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、８.２３（ｄ，Ｊ＝６.５７Ｈｚ，１Ｈ）、８.３１（ｓ，１Ｈ）、９.４５（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ23Ｈ14ＣｌＦ4Ｎ5Ｏ（ＭＨ＋）についての計算値：４８８.０８９５７、測定値：４８８.０８９４。
【０４３７】
実施例２５８：  ６−｛[(６−ブロモピリジン−２−イル)メチル]アミノ｝−４−[(３−クロロ−４フルオロフェニル）アミノ]キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（８０ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）と６−ブロモ−ピリジン−２−カルボアルデヒド（７１.４ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（１１.４ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ４ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（６２.０ｍｇ、４９％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ４.６８（ｄ，Ｊ＝６.０６Ｈｚ，２Ｈ）、７.１７（ｔ，Ｊ＝６.３２Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０−７.３９（ｍ，１Ｈ）、７.４７−７.６０（ｍ，４Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝７.８３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０−７.９３（ｍ，２Ｈ）、８.４８（ｓ，１Ｈ）、９.４４（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ22Ｈ14ＢｒＣｌＦＮ5（ＭＨ＋）についての計算値：４８２.０１７７９、測定値：４８２.０１８１。
【０４３８】
実施例２５９：  ６−｛[(６−ブロモピリジン−２−イル)メチル]アミノ｝−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ] −８−(トリフルオロメチル)キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−８−(トリフルオロメチル)キノリン−３−カルボニトリル（０.１０ｇ、０.２６ｍｍｏｌ）と６−ブロモ−ピリジン−２−カルボアルデヒド（７３.３ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（１１.６ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ４ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（６８.２ｍｇ、４７ ％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ４.５６（ｄ，Ｊ＝６.０６Ｈｚ，２Ｈ）、７.２４−７.３３（ｍ，２Ｈ）、７.３７−７.４４（ｍ，３Ｈ）、７.４８−７.５４（ｍ，２Ｈ）、７.７０（ｔ，Ｊ＝７.７１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、８.４１（ｓ，１Ｈ）、９.４５−９.５２（ｍ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ23Ｈ13ＢｒＣｌＦ4Ｎ5（ＭＨ＋）についての計算値：５５０.００５１７、測定値：５５０.００５４。
【０４３９】
実施例２６０：  ４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−[(１−ピラジン−２−イルエチル)アミノ]キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（８０ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）と１−ピラジン−２−イル−エタノン（２１３.３ｍｇ、１.９８ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（２２.８ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ４ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を塩基性条件下にて分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、Ｅｔ3Ｎ塩形態として黄色固体を得た（８.０ｍｇ、６％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ １.４８（ｄ，Ｊ＝６.８２Ｈｚ，３Ｈ）、４.７７−４.８７（ｍ，１Ｈ）、６.８７（ｄ，Ｊ＝８.５９Ｈｚ，１Ｈ）、６.９８（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.０３−７.１０（ｍ，１Ｈ）、７.２６−７.３６（ｍ，３Ｈ）、７.６４（ｄ，Ｊ＝９.３５Ｈｚ，１Ｈ）、８.２６（ｓ，１Ｈ）、８.４３（ｄ，Ｊ＝２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、８.５１（ｄｄ，Ｊ＝２.５３、１.５２Ｈｚ，１Ｈ）、８.６１（ｄ，Ｊ＝１.５２Ｈｚ，１Ｈ）、９.２０（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ22Ｈ16ＣｌＦＮ6（ＭＨ＋）についての計算値：４１９.１１８１８、測定値：４１９.１１７６。
【０４４０】
実施例２６１：  ４−[(３−tert−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)アミノ]−６−[(１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル)アミノ]キノリン−３−カルボニトリル
工程１：  マイクロ波バイアル中にて、４−クロロ−６−ニトロ−キノリン−３−カルボニトリル（０.３ｇ、１.２８ｍｍｏｌ）および５−tert−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（０.３７ｇ、２.４３ｍｍｏｌ）をＤＭＥ ４ｍＬに溶解した。該バイアルをクリンプシールし、マイクロ波リアクター中にて１４０℃で３０分間加熱した。該バイアルの内容物から溶媒を蒸発させ、残留物をエーテルと飽和ＮａＨＣＯ3との間で分配させ、ｐＨ＝７にし、１５分間撹拌し、次いで、沈殿物が形成されるまで、ｒｏｔｏｖａｍｐによりエーテルを蒸発させた。該混合物を濾過し、高真空下にて一夜乾燥させて、４−[(３−tert−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)アミノ]−６−ニトロキノリン−３−カルボニトリルを黄色固体として得た（０.３３ｇ、収率７４％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ １.０８（ｓ，９Ｈ）、３.１６（ｓ，３Ｈ）、６.０７（ｓ，１Ｈ）、７.９６（ｄ，Ｊ＝８.５９Ｈｚ，１Ｈ）、８.４０（ｄ，Ｊ＝７.３３Ｈｚ，１Ｈ）、８.６１（ｓ，１Ｈ）、９.４０（ｓ，１Ｈ）、１０.１７（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ18Ｈ18Ｎ6Ｏ2（ＭＨ＋）についての計算値：３５１.１５６４０、測定値：３５１.１５６３。
【０４４１】
工程２：  マイクロ波バイアル中にて、前工程からの生成物（５０ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ １.５ｍＬに溶解し、塩化スズ・二水和物（１６１.０ｍｇ、０.７１ｍｍｏｌ）を添加した。該バイアルをシールし、ＬＣ／ＭＳ分析がニトロキノリンの完全な消失を示すまで、マイクロ波リアクター中にて１１０℃で１０分間加熱した。これを、４−[(３−tert−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)アミノ]−６−ニトロキノリン−３−カルボニトリル０.２５ｇを含有する第２の試薬バッチを用いて繰り返した。２つのバイアルの内容物を合わせ、次いで、氷水中に注ぎ、反応物を上記実施例２２９に記載のとおり後処理した。生成物６−アミノ−４−[(３−tert−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)アミノ]キノリン−３−カルボニトリルとして黄色固体を得た（１０９.０ｍｇ、収率４０％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ １.１８−１.３５（ｍ，９Ｈ）、３.６２（ｓ，３Ｈ）、５.７５（ｓ，２Ｈ）、６.１３（ｓ，１Ｈ）、７.２１−７.３６（ｍ，２Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝９.３５Ｈｚ，１Ｈ）、８.２５（ｓ，１Ｈ）、９.１９（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ18Ｈ20Ｎ6（ＭＨ＋）についての計算値：３２１.１８２２２、測定値：３２１.１８２。
【０４４２】
工程３：  上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−[(３−tert−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)アミノ]キノリン−３−カルボニトリル（８０ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）と４(５)−イミダゾールカルボキシアルデヒド（３１.２ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（１１.０ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ５ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（３１.６ｍｇ、３２％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ １.３０（ｓ，９Ｈ）、３.６５（ｓ，３Ｈ）、４.３２（ｓ，２Ｈ）、６.２２（ｓ，１Ｈ）、６.５５（ｓ，１Ｈ）、７.１６（ｓ，１Ｈ）、７.２９（ｓ，１Ｈ）、７.４３（ｄ，Ｊ＝８.３４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１−７.７６（ｍ，２Ｈ）、８.２９（ｓ，１Ｈ）、９.２６（ｓ，１Ｈ）、１１.９５（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ22Ｈ24Ｎ8（ＭＨ＋）についての計算値：４０１.２１９６７、測定値：４０１.２２０５。
【０４４３】
実施例２６２：  ４−[(３,４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル)アミノ]−６−[(１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル)アミノ]キノリン−３−カルボニトリル
工程１：  上記実施例２２９に記載の方法に従って、４−クロロ−６−ニトロ−キノリン−３−カルボニトリル（０.３０ｇ、１.２８ｍｍｏｌ）と３,４−ジメチル−イソオキサゾール−５−イルアミン（０.１７ｇ、１.５４ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ４ｍＬ中にて反応させた。後処理の後、４−(３,４−ジメチル−イソオキサゾール−５−イルアミノ)−６−ニトロ−キノリン−３−カルボニトリルを赤色固体として得（０.２６ｇ、ＬＣ／ＭＳによる純度５２％、収率３４％）、さらなる精製を行わずに次工程で使用した。
【０４４４】
工程２：  上記実施例２６１に記載の方法に従って、前工程からの生成物（０.２６ｇ、０.８０ｍｍｏｌ）と塩化スズ・二水和物（０.９５ｇ、４.２ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ６ｍＬ中にて反応させた。後処理の後、６−アミノ−４−(３,４−ジメチル−イソオキサゾール−５−イルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリルを黄色固体として得た（０.１５ｇ、収率６４％）。
【０４４５】
工程３：  上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３,４−ジメチル−イソオキサゾール−５−イルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（１５０ｍｇ、０.５４ｍｍｏｌ）と４(５)−イミダゾールカルボキシアルデヒド（６７.１ｍｇ、０.７０ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（２３.８ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ７ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（１３.９ｍｇ、７％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ １.７８（ｓ，３Ｈ）、２.１１−２.３２（ｍ，３Ｈ）、４.２９（ｄ，Ｊ＝２.５３Ｈｚ，２Ｈ）、６.６５（ｓ，１Ｈ）、７.０９（ｓ，１Ｈ）、７.２７（ｓ，１Ｈ）、７.４３（ｓ，１Ｈ）、７.６８（ｓ，２Ｈ）、８.４０（ｓ，１Ｈ）、９.９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１２.０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ19Ｈ17Ｎ7Ｏ（ＭＨ＋）についての計算値：３６０.１５６７３、測定値：３６０.１５７３。
【０４４６】
実施例２６３：  ６−[(１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル)アミノ]−４−(ピリジン−３−イルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例２６２に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(ピリジン−３−イルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（１４０ｍｇ、０.５４ｍｍｏｌ）と４(５)−イミダゾールカルボキシアルデヒド（６７.３ｍｇ、０.７０ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（２３.８ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ５ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（２６.０ｍｇ、１４％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ４.４２（ｄ，Ｊ＝５.０５Ｈｚ，２Ｈ）、６.７３（ｔ，Ｊ＝４.８０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１４−７.２６（ｍ，１Ｈ）、７.３８（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３−７.６１（ｍ，２Ｈ）、７.７９（ｄ，Ｊ＝１.０１Ｈｚ，２Ｈ）、７.８７（ｄ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、８.４６−８.５８（ｍ，２Ｈ）、８.６９（ｄ，Ｊ＝２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、９.５６（ｓ，１Ｈ）、１２.１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ19Ｈ15Ｎ7（ＭＨ＋）についての計算値：３４２.１４６１７、測定値：３４２.１４６７。
【０４４７】
実施例２６４：  ６−[(１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル)アミノ]−４−(ピリジン−４−イルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例２６２に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(ピリジン−４−イルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（１１４ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ）と４(５)−イミダゾールカルボキシアルデヒド（５４.５ｍｇ、０.５７ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（１９.２ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ５ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黒ずんだ黄色の固体として得た（１３.８ｍｇ、９％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ４.２０（ｄ，Ｊ＝５.０５Ｈｚ，２Ｈ）、６.７５（ｓ，１Ｈ）、６.８８（ｓ，２Ｈ）、６.９４−７.０１（ｍ，２Ｈ）、７.４７（ｄｄ，Ｊ＝９.０９，２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｓ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、８.３１（ｓ，２Ｈ）、８.５９（ｓ，１Ｈ）、９.６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１１.９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ19Ｈ15Ｎ7（ＭＨ＋）についての計算値：３４２.１４６１７、測定値：３４２.１４６７。
【０４４８】
実施例２６５：   ４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−８−フルオロ−６−[(１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル)アミノ]キノリン−３−カルボニトリル
工程１：  ２５０ｍＬの丸底フラスコに２−フルオロ−４−ニトロ−フェニルアミン（５.０ｇ、３２.０ｍｍｏｌ）、(エトキシメチレン)シアノ酢酸エチル（５.９６ｇ、３５.２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ ６０ｍＬを充填した。該混合物を強く撹拌して両方の試薬を溶解し、Ｃｓ2ＣＯ3（２０.８６ｇ、６４.０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＲＴで３.５時間撹拌した。後処理をするために、該フラスコの内容物を水５００ｍＬ中に注ぎ、沈殿物を吸引濾過により回収し、水で３回洗浄し、次いで、エーテルで２回洗浄し、真空乾燥させて、粗生成物として橙色の固体を得、該粗生成物をＤＭＦ ６０ｍＬに溶解することによって精製し、次いで、８００ｍＬ ＥｔＯＡｃを添加した。次いで、該溶液をブライン（２×２００ｍＬ）で２回洗浄し、分取した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して茶色−赤色の固体を得た。エーテルを添加し、得られた懸濁液を濾過し、エーテルで洗浄し、高真空下にて一夜乾燥させて、２−シアノ−３−(２−フルオロ−４−ニトロ−フェニルアミノ)−アクリル酸エチルエステルを茶色−赤色固体として得た（６.６ｇ、収率７４％）：（５０％）1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ １.２１（ｔ，Ｊ＝７.０７Ｈｚ，３Ｈ）、４.１１（ｑ，Ｊ＝７.０７Ｈｚ，２Ｈ）、７.３５（ｑ，１Ｈ）、７.９５−８.１２（ｍ，３ Ｈ)；（５０％）1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ １.２１（ｔ，Ｊ＝７.０７Ｈｚ，３Ｈ）、４.２８（ｑ，Ｊ＝７.０７Ｈｚ，２Ｈ）、８.１９（ｑ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，１Ｈ）、８.３２（ｄｄ，Ｊ＝１０.９９，２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、８.３９（ｓ，１Ｈ）、８.８２（ｓ，１Ｈ）、１１.００（ｓ，１Ｈ）。
【０４４９】
工程２：  上記実施例２２９に記載の方法に従って、前工程からの生成物（６.４８ｇ、２３.０ｍｍｏｌ）をＤｏｗｔｈｅｒｍ ３００ｍＬに溶解し、アルゴン下にて還流させながら３時間加熱した。後処理の後、８−フルオロ−６−ニトロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボニトリルを茶色の固体として得た（２.１７ｇ、４０％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ８.４９（ｄｄ，Ｊ＝１０.４８，２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、８.５５−８.６２（ｍ，１Ｈ）、８.７６（ｓ，１Ｈ）、１３.４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ10Ｈ4ＦＮ3Ｏ3（ＭＨ＋）についての計算値：２３４.０３０９５、測定値：２３４.０３０８。
【０４５０】
工程３：  冷却器を装着した１００ｍＬの丸底フラスコ中にて、工程２からの生成物（２.１ｇ、８.９ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ3 ３０ｍＬに溶解し、還流させながら７.５時間加熱した。次いで、反応混合物をＲＴで一夜撹拌し、次いで、ＰＯＣｌ3を減圧除去した。残留物に氷片を添加し、次いで、ＮａＨＣＯ3飽和溶液を注意深く添加し、混合物を３０分間撹拌し、定期的にｐＨをチェックして、ｐＨを８またはそれ以上に確実に維持した。該混合物を濾過し、高真空下にて一夜乾燥させて、４−クロロ−８−フルオロ−６−ニトロ−キノリン−３−カルボニトリルを茶色の固体として得た（２.２３ｇ、収率１００％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ８.７１（ｄｄ，Ｊ＝９.８５、２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、８.８６−８.９２（ｍ，１Ｈ）、９.４６（ｓ，１Ｈ）。
【０４５１】
工程４：  上記実施例２２９に記載の方法に従って、４−クロロ−８−フルオロ−６−ニトロ−キノリン−３−カルボニトリル（０.６０ｇ、２.３８ｍｍｏｌ）と３−クロロ−４−フルオロアニリン（０.４２ｇ、２.８６ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ １０ｍＬ中にて反応させた。後処理の後、４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−８−フルオロ−６−ニトロキノリン−３−カルボニトリルを茶色の固体として得た（０.７ｇ、収率８２％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ７.５１−７.５８（ｍ，１Ｈ）、７.６２（ｔ，Ｊ＝８.９７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｄｄ，Ｊ＝６.４４，２.１５Ｈｚ，１Ｈ）、８.５９（ｄｄ，Ｊ＝１０.１１，２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、８.９１（ｓ，１Ｈ）、９.５２（ｓ，１Ｈ）、１０.７３（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ16Ｈ7ＣｌＦ2Ｎ4Ｏ2（ＭＨ＋）についての計算値：３６１.０２９８３、測定値：３６１.０２９４。
【０４５２】
工程５：  上記実施例２２９に記載の方法に従って、４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−８−フルオロ−６−ニトロキノリン−３−カルボニトリル（１.５５ｇ、４.３０ｍｍｏｌ）と塩化スズ・二水和物（４.８５ｇ、２１.５ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ６０ｍＬ中にて反応させた。後処理の後、６−アミノ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−８−フルオロキノリン−３−カルボニトリルを淡褐色の固体として得た（１.４２ｇ、収率１００％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ５.９４（ｓ，２Ｈ）、６.９８−７.１０（ｍ，２Ｈ）、７.１５−７.２９（ｍ，１Ｈ）、７.３５−７.４８（ｍ，２Ｈ）、８.２６−８.３９（ｍ，１Ｈ）、９.４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ16Ｈ9ＣｌＦ2Ｎ4（ＭＨ＋）についての計算値：３３１.０５５６６、測定値：３３１.０５６２。
【０４５３】
工程６：  上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−８−フルオロキノリン−３−カルボニトリル（７０ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）と４(５)−イミダゾールカルボキシアルデヒド（２８.５ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（９.３ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ４ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を鮮黄色固体として得た（２６.７ｍｇ、３１％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ４.１９（ｄ，Ｊ＝５.０５Ｈｚ，２Ｈ）、６.６１（ｔ，Ｊ＝５.０５Ｈｚ，１Ｈ）、６.９５−７.０７（ｍ，２Ｈ）、７.１５（ｄ，Ｊ＝１２.８８，２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９−７.２８（ｍ，１Ｈ）、７.３８（ｔ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｄｄ，Ｊ＝６.５７，２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｄ，Ｊ＝１.０１Ｈｚ，１Ｈ）、８.１１（ｓ，１Ｈ）、８.２３（ｓ，１Ｈ）、９.４０（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ20Ｈ13ＣｌＦ2Ｎ6（ＭＨ＋）についての計算値：４１１.０９３１０、測定値：４１１.０９２５。
【０４５４】
実施例２６６：  ４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−８−フルオロ−６−｛[(１−オキシドピリジン−２−イル)メチル]アミノ｝キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−８−フルオロキノリン−３−カルボニトリル（７０ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）と１−オキシ−ピリジン−２−カルボアルデヒド（５４.６ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（９.３ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ４ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（５.６ｍｇ、６％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ４.５２（ｄ，Ｊ＝６.０６Ｈｚ，２Ｈ）、６.８６−７.０８（ｍ，２Ｈ）、７.１２−７.４１（ｍ，６Ｈ）、７.４１−７.５３（ｍ，１Ｈ）、８.１７−８.３５（ｍ，２Ｈ）、９.３８（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ22Ｈ14ＣｌＦ2Ｎ5Ｏ（ＭＨ＋）についての計算値：４３８.０９２７７、測定値：４３８.０９２。
【０４５５】
実施例２６７：  ４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−８−フルオロ−６−[(１Ｈ−ピラゾール−５−イルメチル)アミノ]キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−８−フルオロキノリン−３−カルボニトリル（８０ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）と２Ｈ−ピラゾール−３−カルボアルデヒド（３４.６ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（１０.６ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ４ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を鮮黄色固体として得た（１０.３ｍｇ、１０％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ４.２９（ｄ，Ｊ＝５.０５Ｈｚ，２Ｈ）、６.１３−６.２４（ｍ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、６.７１（ｄ，Ｊ＝６.５７Ｈｚ，１Ｈ）、７.０５（ｓ，１Ｈ）、７.１１−７.１９（ｍ，１Ｈ）、７.１９−７.２７（ｍ，１Ｈ）、７.３０−７.４２（ｍ，１Ｈ）、７.４７（ｄｄ，Ｊ＝６.６９，２.４０Ｈｚ，２Ｈ）、７.５６（ｓ，１Ｈ）、８.２４（ｓ，１Ｈ）、９.４３（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ20Ｈ13ＣｌＦ2Ｎ6（ＭＨ＋）についての計算値：４１１.０９３１０、測定値：４１１.０９３２。
【０４５６】
実施例２６８：  ４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−８−フルオロ−６−｛[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)メチル]アミノ｝キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−８−フルオロキノリン−３−カルボニトリル（８０ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）と１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボアルデヒド（３９.６ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（１０.６ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ５ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を鮮黄色固体として得た（３９.３ｍｇ、３９％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ３.５８（ｓ，３Ｈ）、４.３３（ｄ，Ｊ＝４.８０Ｈｚ，２Ｈ）、６.６９−６.８３（ｍ，２Ｈ）、７.０１−７.１４（ｍ，２Ｈ）、７.１９−７.２６（ｍ，２Ｈ）、７.３８（ｔ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｄｄ，Ｊ＝６.５７、２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、８.２６（ｓ，１Ｈ）、９.４１（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ21Ｈ15ＣｌＦ2Ｎ6（ＭＨ＋）についての計算値：４２５.１０８７５、測定値：４２５.１０９４。
【０４５７】
実施例２６９：  ４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−｛[(１,５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)メチル]アミノ｝−８−フルオロキノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−８−フルオロキノリン−３−カルボニトリル（８０ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）と１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボアルデヒド（３５.８ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（１０.６ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ５ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を鮮黄色固体として得た（１３.２ｍｇ、１３％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ２.２７（ｓ，３Ｈ）、３.６２（ｓ，３Ｈ）、４.２３（ｄ，Ｊ＝４.５５Ｈｚ，２Ｈ）、６.５９（ｔ，Ｊ＝４.０４Ｈｚ，１Ｈ）、７.１６（ｄ，Ｊ＝１.５２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４（ｄ，Ｊ＝１３.１４，２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７−７.４５（ｍ，１Ｈ）、７.５６（ｔ，Ｊ＝８.９７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０−７.６８（ｍ，２Ｈ）、８.４１（ｓ，１Ｈ）、９.５４（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ22Ｈ17ＣｌＦ2Ｎ6（ＭＨ＋）についての計算値：４３９.１２４４０、測定値：４３９.１２４８。
【０４５８】
実施例２７０：  ４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−８−フルオロ−６−｛[(１−オキシドピリジン−４−イル)メチル]アミノ｝キノリン−３−カルボニトリル
工程１：  マイクロ波バイアル中にて、(１−オキシ−ピリジン−４−イル)−メタノール（０.４５ｇ、３.６０ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2および１,４−ジオキサンの各２ｍＬに溶解し、活性ＭｎＯ2（１.０９ｇ、１２.６ｍｍｏｌ）を添加した。該バイアルをクリンプシールし、ＬＣ−ＭＳ分析が出発物質の完全な消失を示すまで、マイクロ波リアクター中にて１４０℃で５分間加熱した。次いで、該バイアルの内容物を５００ｍＬの三角フラスコ中にすすぎ入れ、Ｈ2Ｏ ２００ｍＬと一緒に３０分間撹拌した。次いで、懸濁液を濾過してＭｎＯ2を除去し、蒸発させて、次工程で使用するのに十分な純度の生成物イソニコチンアルデヒド１−オキシドを得た（０.４４ｇ、収率９９％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ７.９０（ｄ，Ｊ＝５.５６Ｈｚ，２Ｈ）、８.４１（ｄ，Ｊ＝５.８１Ｈｚ，２Ｈ）、９.９７（ｓ，１Ｈ）。
【０４５９】
工程２：  上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−８−フルオロキノリン−３−カルボニトリル（８０ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）と１−オキシ−ピリジン−４−カルボアルデヒド（４４.３ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（１０.６ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ５ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（９.２ｍｇ、９％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ４.４９（ｄ，Ｊ＝６.０６Ｈｚ，２Ｈ）、７.０４−７.１１（ｍ，１Ｈ）、７.１６（ｔ，Ｊ＝６.１９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４（ｄｄ，Ｊ＝１２.６３，２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１−７.３９（ｍ，１Ｈ）、７.４３（ｄ，Ｊ＝６.８２Ｈｚ，２Ｈ）、７.５１（ｔ，Ｊ＝８.９７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９（ｄｄ，Ｊ＝６.４４，２.６５Ｈｚ，１Ｈ）、８.２４（ｄ，Ｊ＝６.８２Ｈｚ，２Ｈ）、８.３９（ｓ，１Ｈ）、９.４７（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ22Ｈ14ＣｌＦ2Ｎ5Ｏ（ＭＨ＋）についての計算値：４３８.０９２７７、測定値：４３８.０９２９。
【０４６０】
実施例２７１：  ８−クロロ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−｛[(１−オキシドピリジン−４−イル)メチル]アミノ｝キノリン−３−カルボニトリルの製造
工程１：  上記実施例２２９に記載の方法に従って、４−クロロ−８−クロロ−６−ニトロ−キノリン−３−カルボニトリル（２.０ｇ、７.４６ｍｍｏｌ）と３−クロロ−４−フルオロアニリン（１.３ｇ、８.９５ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ３０ｍＬ中にて反応させた。後処理の後、８−クロロ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−６−ニトロ−キノリン−３−カルボニトリルを黄色固体として得た（２.０ｇ、収率７１％）。
【０４６１】
工程２：  上記実施例２２９に記載の方法に従って、８−クロロ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−６−ニトロ−キノリン−３−カルボニトリル（１.７３ｇ、４.５９ｍｍｏｌ）と塩化スズ・二水和物（４.１４ｇ、１８.３５ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ７０ｍＬ中にて反応させた。後処理の後、６−アミノ−８−クロロ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル茶色の固体として得た（１.４ｇ、収率８８％）。
【０４６２】
工程３：  上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−８−クロロキノリン−３−カルボニトリル（８０ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）と１−オキシ−ピリジン−４−カルボアルデヒド（４２.５ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（１０.１ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ４ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（１０.７ｍｇ、１０％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ４.３６（ｄ，Ｊ＝５.８１Ｈｚ，２Ｈ）、７.０３（ｔ，Ｊ＝６.０６Ｈｚ，１Ｈ）、７.０８（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.１７−７.２４（ｍ，１Ｈ）、７.３０（ｄ，Ｊ＝７.０７Ｈｚ，２Ｈ）、７.３７（ｔ，Ｊ＝８.９７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｄｄ，Ｊ＝６.５７，２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、８.１０（ｄ，Ｊ＝７.０７Ｈｚ，２Ｈ）、８.３４（ｓ，１Ｈ）、９.３５(s、１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ22Ｈ14Ｃｌ2ＦＮ5Ｏ（ＭＨ＋）についての計算値：４５４.０６３２２、測定値：４５４.０６３１。
【０４６３】
実施例２７２：  ８−クロロ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−６−[(ピリミジン−５−イルメチル)−アミノ]−キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−８−クロロキノリン−３−カルボニトリル（８０ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）とピリミジン−５−カルボアルデヒド（５２.３ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（１０.１ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ５ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（３２.８ｍｇ、３３％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ４.４７（ｄ，Ｊ＝５.８１Ｈｚ，２Ｈ）、７.０４（ｔ，Ｊ＝５.８１Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２（ｄ，Ｊ＝２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４−７.３２（ｍ，１Ｈ）、７.４３（ｔ，Ｊ＝８.９７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９−７.５８（ｍ，２Ｈ）、８.４１（ｓ，１Ｈ）、８.８４（ｓ，２Ｈ）、９.１１（ｓ，１Ｈ）、９.４５（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ21Ｈ13Ｃｌ2ＦＮ6（ＭＨ＋）についての計算値：４３９.０６３５５、測定値：４３９.０６２７。
【０４６４】
実施例２７３：  ８−クロロ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−｛[４−メトキシ−３−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)ベンジル]アミノ｝キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−８−クロロキノリン−３−カルボニトリル（７０ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）と４−メトキシ−３−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−ベンズアルデヒド（７９.６ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（８.８ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ４ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（５３.５ｍｇ、４５％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ２.３９−２.４５（ｍ，４Ｈ）、２.６２（ｔ，Ｊ＝５.８１Ｈｚ，２Ｈ）、３.５４（ｔ，４Ｈ）、３.７２（ｓ，３Ｈ）、４.０１（ｔ，Ｊ＝５.９４Ｈｚ，２Ｈ）、４.２９（ｄ，Ｊ＝５.５６Ｈｚ，２Ｈ）、６.９１（ｄ，３Ｈ）、７.０７（ｓ，１Ｈ）、７.１９（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２−７.３０（ｍ，１Ｈ）、７.４４（ｔ，Ｊ＝８.９７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｄｄ，Ｊ＝６.５７，２.７８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、８.３８（ｓ，１Ｈ）、９.４４（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ30Ｈ28Ｃｌ2ＦＮ5Ｏ3（ＭＨ＋）についての計算値：５９６.１６２６０、測定値：５９６.１６２２。
【０４６５】
実施例２７４：  ８−クロロ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−｛[(６−モルホリン−４−イルピリジン−２−イル)メチル]アミノ｝キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−８−クロロキノリン−３−カルボニトリル（８０ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）と６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−カルボアルデヒド（４９.０ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（１０.１ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ４ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（５５.３ｍｇ、４６％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ３.３７−３.５１（ｍ，４Ｈ）、３.６１−３.７３（ｍ，４Ｈ）、４.３６（ｄ，Ｊ＝６.０６Ｈｚ，２Ｈ）、６.６８（ｔ，Ｊ＝７.８３Ｈｚ，２Ｈ）、６.９２（ｔ，Ｊ＝６.０６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１７−７.３１（ｍ，２Ｈ）、７.４２（ｔ，Ｊ＝８.９７，１Ｈ）、７.４５−７.５５（ｍ，２Ｈ）、７.６５（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、８.３９（ｓ，１Ｈ）、９.４６（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ26Ｈ21Ｃｌ2ＦＮ6Ｏ（ＭＨ＋）についての計算値：５２３.１２１０７、測定値：５２３.１２０７。
【０４６６】
実施例２７５：  ８−クロロ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−(｛[１−オキシド−６−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル]メチル｝アミノ)キノリン−３−カルボニトリル
工程１：  ５０ｍＬの丸底フラスコ中にて、６−トリフルオロメチル−ニコチン酸（０.５０ｇ、２.６２ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ ６ｍＬに溶解し、０℃に冷却した。次いで、０℃にて固体ＬｉＡｌＨ4を３回添加した（３×３３.１ｍｇ、２.６２ｍｍｏｌ）。次いで、反応混合物をＲＴまで加温し、ＴＬＣ分析が出発物質の完全な消失を示すまでＲＴで２日間撹拌した。０℃にて反応混合物を１Ｎ ＮａＯＨ溶液でクエンチし、次いで、該混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物(６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−メタノールを黄色油状物として得た（０.３３ｇ、収率７０％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ４.６５（ｓ，２Ｈ）、５.５３（ｓ，１Ｈ）、７.８７（ｄ，Ｊ＝８.０８Ｈｚ，１Ｈ）、８.００（ｄ，Ｊ＝８.０８Ｈｚ，１Ｈ）、８.７０（ｓ，１Ｈ）。
【０４６７】
工程２：  冷却器を装着した５０ｍＬの丸底フラスコ中にて、前工程からの生成物（０.３３ｇ、１.８ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（９：１、ｖ／ｖ）１０ｍＬに溶解した。次いで、ＭＭＰＰ（モノペルオキシフタル酸マグネシウム・六水和物）（２.９６ｇ、６.０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下にて還流させながら２日間加熱し、次いで、ＲＴに冷却した。白色懸濁液を濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄し、得られた濾液を濃縮して、粗生成物として液体を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物１−オキシ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−メタノールを無色の液体として得た（３０.０ｍｇ、収率９％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ４.５６（ｄ，Ｊ＝５.５６Ｈｚ，２Ｈ）、５.６３（ｔ，Ｊ＝５.８１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４（ｄ，Ｊ＝８.３４Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１（ｄ，Ｊ＝８.３４Ｈｚ，１Ｈ）、８.３５（ｓ，１Ｈ）。
【０４６８】
工程３：  マイクロ波バイアル中にて、工程２からの生成物（３０.０ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2および１,４−ジオキサンの各１ｍＬに溶解し、活性ＭｎＯ2（４７.３ｍｇ、０.５４ｍｍｏｌ）を添加した。該バイアルをクリンプシールし、ＬＣ−ＭＳ分析が出発物質の完全な消失を示すまで、マイクロ波リアクター中にて１２０℃で３５分間加熱した。次いで、該バイアルの内容物を５００ｍＬの三角フラスコ中にすすぎ入れ、Ｈ2Ｏ ５０ｍＬと一緒に３０分間撹拌した。次いで、懸濁液を濾過してＭｎＯ2を除去し、蒸発させて、次工程で使用するのに十分な純度の生成物１−オキシ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−カルボアルデヒドを得た（３０.０ｍｇ、収率１００％）。
【０４６９】
工程４：  上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−８−クロロキノリン−３−カルボニトリル（７０ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）と１−オキシ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−カルボアルデヒド（３８.２ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（８.８ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ４ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、塩基性条件下にて、凍結乾燥させて、Ｅｔ3Ｎ塩形態として黄色固体を得た（４.０ｍｇ、１％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ４.５０（ｄ，Ｊ＝６.０６Ｈｚ，２Ｈ）、７.０２−７.１１（ｍ，１Ｈ）、７.１６−７.２８（ｍ，２Ｈ）、７.４０（ｔ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｓ，２Ｈ）、７.５２（ｓ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，Ｊ＝８.３４Ｈｚ，１Ｈ）、８.３６（ｓ，１Ｈ）、８.４６（ｓ，１Ｈ）、９.３９（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ23Ｈ13Ｃｌ2Ｆ4Ｎ5Ｏ（ＭＨ＋）についての計算値：５２２.０５０６０、測定値：５２２.０５０２。
【０４７０】
実施例２７６：  ８−クロロ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−｛[(４−メトキシ−３,５−ジメチルピリジン−２−イル)メチル]アミノ｝キノリン−３−カルボニトリル
工程１：  マイクロ波バイアル中にて、(４−メトキシ−３,５−ジメチル−ピリジン−２−イル)−メタノール（０.２０ｇ、１.２ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2および１,４−ジオキサンの各１ｍＬに溶解し、活性ＭｎＯ2（０.３６ｇ、４.２ｍｍｏｌ）を添加した。該バイアルをクリンプシールし、ＬＣ−ＭＳ分析が出発物質の完全な消失を示すまで、マイクロ波リアクター中にて１４０℃で７分間加熱した。次いで、該バイアルの内容物を５００ｍＬの三角フラスコ中にすすぎ入れ、Ｈ2Ｏ １００ｍＬと一緒に３０分間撹拌した。次いで、該懸濁液を濾過してＭｎＯ2を除去し、蒸発させて、次工程で使用するのに十分な純度の生成物４−メトキシ−３,５−ジメチル−ピリジン−２−カルボアルデヒドを得た（４０.０ｍｇ、収率３３％）。
【０４７１】
工程２：  上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−８−クロロキノリン−３−カルボニトリル（７０ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）と４−メトキシ−３,５−ジメチル−ピリジン−２−カルボアルデヒド（１０５.０ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（８.８ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ４ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（４２.０ｍｇ、４２％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ２.２３（ｄ，Ｊ＝５.８１Ｈｚ，６Ｈ）、３.７４（ｓ，３Ｈ）、４.３８（ｄ，Ｊ＝４.０４Ｈｚ，２Ｈ）、６.８５（ｔ，Ｊ＝３.７９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２（ｄ，Ｊ＝２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２７−７.３３（ｍ，１Ｈ）、７.４５（ｔ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０−７.５７（ｍ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、８.２２（ｓ，１Ｈ）、８.４１（ｓ，１Ｈ）、９.４６（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ25Ｈ20Ｃｌ2ＦＮ5Ｏ（ＭＨ＋）についての計算値：４９６.１１０１７、測定値：４９６.１０９５。
【０４７２】
実施例２７７：  ８−クロロ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−｛[(４−メトキシ−３,５−ジメチル−１−オキシドピリジン−２−イル)メチル]アミノ｝キノリン−３−カルボニトリル
工程１：  １００ｍＬの丸底フラスコ中にて、(４−メトキシ−３,５−ジメチル−ピリジン−２−イル)−メタノール（１.０ｇ、６.０ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（９：１、ｖ／ｖ）５０ｍＬに溶解した。次いで、ＭＭＰＰ（モノペルオキシフタル酸マグネシウム・六水和物）（５.９２ｇ、１２.０ｍｍｏｌ）を添加した。窒素下にて反応混合物をＲＴで一夜撹拌し、次いで、濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。得られた濾液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物(４−メトキシ−３,５−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−２−イル)−メタノールを無色の粘着性油状物として得た（０.６５ｇ、収率５９％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ２.１６（ｓ，３Ｈ）、２.２４（ｓ，３Ｈ）、３.７０（ｓ，３Ｈ）、４.６９（ｓ，２Ｈ）、８.１１（ｓ，１Ｈ）。
【０４７３】
工程２：  マイクロ波バイアル中にて、前工程からの生成物（０.１６ｇ、０.８６ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2および１,４−ジオキサンの各１ｍＬに溶解し、活性ＭｎＯ2（０.２６ｇ、３.０ｍｍｏｌ）を添加した。該バイアルをクリンプシールし、ＬＣ−ＭＳ分析が出発物質の完全な消失を示すまで、マイクロ波リアクター中にて１４０℃で８分間加熱した。次いで、該バイアルの内容物を５００ｍＬの三角フラスコ中にすすぎ入れ、Ｈ2Ｏ １００ｍＬと一緒に３０分間撹拌した。次いで、該懸濁液を濾過してＭｎＯ2を除去し、蒸発させて、次工程で使用するのに十分な純度の生成物４−メトキシ−３,５−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−２−カルボアルデヒドを得た（０.１５ｇ、収率９９％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ２.３７−２.８９（ｍ，６Ｈ）、３.７３（ｓ，３Ｈ）、８.２４（ｓ，１Ｈ）、１０.２９（ｓ，１Ｈ）。
【０４７４】
工程３：  上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−８−クロロキノリン−３−カルボニトリル（８０ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）と４−メトキシ−３,５−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−２−カルボアルデヒド（８３.５ｍｇ、０.４６ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（１０.１ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ５ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（２３.０ｍｇ、２０％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ２.１８（ｓ，３Ｈ）、２.２８（ｓ，３Ｈ）、３.７０（ｓ，３Ｈ）、４.６１（ｄ，Ｊ＝５.０５Ｈｚ，２Ｈ）、６.５２（ｓ，１Ｈ）、６.７０−６.８１（ｍ，１Ｈ）、７.３１（ｓ，１Ｈ）、７.４５（ｔ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７−７.６１（ｍ，２Ｈ）、８.１９（ｓ，１Ｈ）、８.３９（ｓ，１Ｈ）、９.４３（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ25Ｈ20Ｃｌ2ＦＮ5Ｏ2（ＭＨ＋）についての計算値：５１２.１０５０８、測定値：５１２.１０４４。
【０４７５】
実施例２７８：  ８−クロロ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−[(キノリン−４−イルメチル)アミノ]キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−８−クロロキノリン−３−カルボニトリル（８０ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）とキノリン−４−カルボアルデヒド（１０８.４ｍｇ、０.７０ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（１０.１ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ４ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（１３.８ｍｇ、１２％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ４.９４（ｄ，Ｊ＝５.８１Ｈｚ，２Ｈ）、７.１４（ｔ，Ｊ＝６.１９Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９−７.２６（ｍ，２Ｈ）、７.３６（ｔ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２−７.５１（ｍ，２Ｈ）、７.６３（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｔ，Ｊ＝７.７１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｔ，Ｊ＝６.９５Ｈｚ，１Ｈ）、８.０５−８.０９（ｍ，１Ｈ）、８.１８（ｄ，Ｊ＝８.３４Ｈｚ，１Ｈ）、８.４１（ｓ，１Ｈ）、８.８４（ｄ，Ｊ＝４.２９Ｈｚ，１Ｈ）、９.３９（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ26Ｈ16Ｃｌ2ＦＮ5（ＭＨ＋）についての計算値：４８８.０８３９５、測定値：４８８.０８３２。
【０４７６】
実施例２７９：  ８−クロロ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−[(１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル)アミノ]キノリン−３−カルボニトリル
工程１：  １００ｍＬの丸底フラスコ中にて、ジエトキシアセトニトリル（１.０ｇ、７.７ｍｍｏｌ）をＤＥＥ ３５ｍＬに溶解した。次いで、アジドトリブチルスズ（３.３４ｇ、１０.１ｍｍｏｌ）を添加した。窒素下にて反応混合物を還流させながら一夜加熱し、次いで、真空下にて溶媒を蒸発させて黒色残留物を得た。残留物にＭｅＯＨ中１.２５Ｍ ＨＣｌ ２０ｍＬを添加し、混合物を還流させながら３時間加熱し、次いで、ＲＴに冷却し、溶媒を蒸発させて粗生成物として黒色油状物を得、さらなる精製を行わずに直接次工程に使用した。
【０４７７】
工程２：  上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−８−クロロキノリン−３−カルボニトリル（２００ｍｇ、０.５８ｍｍｏｌ）と１Ｈ−テトラゾール−５−カルボアルデヒド（１４１.２ｍｇ、１.４４ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（２５.３ｍｇ、０.４０ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ５ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（１７.０ｍｇ、７％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ４.４５（ｄ，Ｊ＝５.０５Ｈｚ，２Ｈ）、６.７４（ｔ，Ｊ＝４.９３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８−７.３４（ｍ，１Ｈ）、７.４５（ｔ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｄｄ，Ｊ＝６.５７，２.７８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、８.３７（ｓ，１Ｈ）、９.５４（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ18Ｈ11Ｃｌ2ＦＮ8（ＭＨ＋）についての計算値：４２９.０５４０５、測定値：４２９.０５３９。
【０４７８】
実施例２８０：  ８−クロロ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−(｛[４−(メチルアミノ)−２−(メチルチオ)ピリミジン−５−イル]メチル｝アミノ)キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−８−クロロキノリン−３−カルボニトリル（８０ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）と４−メチルアミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボアルデヒド（５９.０ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（１０.１ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ４ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（３４.１ｍｇ、２９％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ２.４２（ｓ，３Ｈ）、２.８６（ｄ，Ｊ＝４.５５Ｈｚ，３Ｈ）、４.１１（ｄ，Ｊ＝４.５５Ｈｚ，２Ｈ）、６.６５（ｔ，Ｊ＝５.０５Ｈｚ，１Ｈ）、７.０９（ｔ，Ｊ＝４.８０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４−７.３２（ｍ，１Ｈ）、７.４４（ｔ，Ｊ＝８.９７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９−７.５６（ｍ，２Ｈ）、７.９２（ｓ，１Ｈ）、８.４０（ｓ，１Ｈ）、９.５０（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ23Ｈ18Ｃｌ2ＦＮ7Ｓ（ＭＨ＋）についての計算値：５１４.０７７８２、測定値：５１４.０７８５。
【０４７９】
実施例２８１：  ８−クロロ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−(｛[２−(メチルチオ)ピリミジン−５−イル]メチル｝アミノ)キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−８−クロロキノリン−３−カルボニトリル（７０ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）と２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボアルデヒド（５０.０ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（８.８ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ３ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（３６.８ｍｇ、３８％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ２.５０−２.５４（ｍ，３Ｈ）、４.３７（ｄ，Ｊ＝５.５６Ｈｚ，２Ｈ）、６.９８（ｔ，Ｊ＝５.６８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６−７.３３（ｍ，１Ｈ）、７.４５（ｔ，Ｊ＝８.９７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９−７.５８（ｍ，２Ｈ）、８.４１（ｓ，１Ｈ）、８.６８（ｓ，２Ｈ）、９.４７（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ22Ｈ15Ｃｌ2ＦＮ6Ｓ（ＭＨ＋）についての計算値：４８５.０５１２７、測定値：４８５.０５３２。
【０４８０】
実施例２８２：  ８−クロロ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−(｛[２−(メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル]メチル｝アミノ)キノリン−３−カルボニトリル
上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−８−クロロキノリン−３−カルボニトリル（４０ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）と２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−カルボアルデヒド（２２.０ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（５.３ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ３ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（２.３ｍｇ、４％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ３.３９（ｓ，３Ｈ）、４.７３（ｄ，Ｊ＝６.３２Ｈｚ，２Ｈ）、６.５５（ｓ，１Ｈ）、７.２０−７.３０（ｍ，３Ｈ）、７.４３（ｔ，Ｊ＝８.９７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｄｄ，Ｊ＝６.５７，２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝５.３１Ｈｚ，１Ｈ）、８.３９−８.４２（ｍ，１Ｈ）、８.９９（ｄ，Ｊ＝５.３１Ｈｚ，１Ｈ）、９.４４（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ22Ｈ15Ｃｌ2ＦＮ6Ｏ2Ｓ（ＭＨ＋）についての計算値：５１７.０４１１０、測定値：５１７.０４２７。
【０４８１】
実施例２８３：  ８−クロロ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−｛[２−(１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル]アミノ｝キノリン−３−カルボニトリル
工程１：  マイクロ波バイアル中にて、トリフェニルホスフィン（０.５０ｇ、１.９１ｍｍｏｌ）をトルエン４ｍＬに溶解し、ブロモメトキシメタン（０.２９ｇ、２.２９ｍｍｏｌ）を添加した。該バイアルをクリンプシールし、ＬＣ−ＭＳ分析が出発物質の完全な消失を示すまで、マイクロ波リアクター中にて１４０℃で５分間加熱した。該バイアルの内容物を丸底フラスコに移し、真空下にて溶媒を蒸発させた。得られた固体をトルエンに懸濁し、次いで、濾過し、トルエンで洗浄して、生成物メトキシメチル−トリフェニル−ホスホニウムブロミドを白色固体として得た（０.６０ｇ、収率８１％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ３.４８（ｓ，３Ｈ）、５.６３（ｄ，Ｊ＝５.０５Ｈｚ，２Ｈ）、７.７０−７.８６（ｍ，１５ Ｈ)。
【０４８２】
工程２：  マイクロ波バイアル中にて、前工程からの生成物（３００.０ｍｇ、０.７７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ ４ｍＬに溶解し、この懸濁液にＮａＨ（４６.５ｇ、０.４６ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を添加した。該バイアルをクリンプシールし、マイクロ波リアクター中にて８０℃で５分間加熱し、次いで、反応混合物にトリチルイミダゾールアルデヒド（１０４.９ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ）を添加し、ＬＣ−ＭＳ分析が出発物質の完全な消失を示すまで、ＲＴで３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中５％ＭｅＯＨ）により精製して、生成物５−(２−メトキシ−ビニル)−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾールを白色固体として得た（９０.０ｍｇ、収率７９％）。
【０４８３】
工程３：  冷却器を装着した５０ｍＬの丸底フラスコ中にて、工程３からの生成物（９０ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）を１Ｎ ＨＣｌ ５ｍＬおよびＴＨＦ ３ｍＬに溶解し、ＬＣ−ＭＳ分析が出発物質の完全な消失を示すまで、窒素下にて６０℃で２時間加熱した。次いで、反応混合物をＲＴに冷却させ、真空下にて溶媒を蒸発させて、次工程で使用するのに十分な純度の生成物(３Ｈ−イミダゾール−４−イル)−アセトアルテヒドとして白色固体を得た（２６ｍｇ、収率９６％）。
【０４８４】
工程４：  上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−８−クロロキノリン−３−カルボニトリル（８５ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）と（３Ｈ−イミダゾール−４−イル)−アセトアルテヒド（２６.０ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（１３.８ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ５ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（１５.１ｍｇ、１４％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ２.８３（ｔ，Ｊ＝７.０７Ｈｚ，２Ｈ）、３.３１−３.４４（ｍ，２Ｈ）、６.５６（ｔ，Ｊ＝５.６８Ｈｚ，１Ｈ）、６.８７（ｓ，１Ｈ）、７.１２（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４−７.３５（ｍ，１Ｈ）、７.４５（ｔ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１−７.６０（ｍ，２Ｈ）、８.２０（ｓ，１Ｈ）、８.３７（ｓ，１Ｈ）、９.５３（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ21Ｈ15Ｃｌ2ＦＮ6（ＭＨ−）についての計算値：４３９.０６４６５、測定値：４３９.０６６１。
【０４８５】
実施例２８４：  ４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−[(１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル)アミノ]−８−(メチルスルフィニル)キノリン−３−カルボニトリル
工程１：  ５０ｍＬの丸底フラスコ中にて、８−フルオロ−４−ヒドロキシ−６−ニトロ−キノリン−３−カルボニトリル（０.５０ｇ、２.１４ｍｍｏｌ）をＤＭＰＵ ９ｍＬに溶解した。ＭｅＳＮａ（０.５７ｇ、８.１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで一夜撹拌し、次いで、混合物を氷水中に注ぎ、ｐＨ＝６になるまで１Ｎ ＨＣｌを添加した。たくさんの沈殿物が形成された。該混合物を濾過し、水で洗浄して、黒色固体を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物８−(メチルチオ)−６−ニトロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボニトリルを黄色固体として得た（０.２１ｇ、３８％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ２.７２（ｓ，３Ｈ）、８.３９（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、８.５４−８.７６（ｍ，２Ｈ）、１２.４５（ｓ，１Ｈ）。
【０４８６】
工程２：  冷却器を装着した１００ｍＬの丸底フラスコ中にて、４−ヒドロキシ−８−メチルスルファニル−６−ニトロ−キノリン−３−カルボニトリル（０.１９ｇ、０.７１ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ3 ６ｍＬに溶解し、還流させながら５時間加熱した。次いで、反応混合物をＲＴで一夜撹拌し、次いで、ＰＯＣｌ3を減圧除去した。残留物に氷片を添加し、次いで、ＮａＨＣＯ3飽和溶液を注意深く添加し、混合物を３０分間撹拌し、定期的にｐＨをチェックして、ｐＨを８またはそれ以上に確実に維持した。該混合物を濾過し、高真空下にて一夜乾燥させて、生成物４−クロロ−８−メチルスルファニル−６−ニトロ−キノリン−３−カルボニトリルを茶色の固体として得た（０.１８ｇ、収率９０％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ２.６８（ｓ，３Ｈ）、８.２１（ｓ，１Ｈ）、８.７１（ｓ，１Ｈ）、９.４０（ｓ，１Ｈ）。
【０４８７】
工程３：  上記実施例２２９に記載の方法に従って、４−クロロ−８−メチルスルファニル−６−ニトロ−キノリン−３−カルボニトリル（０.１８ｇ、０.６４ｍｍｏｌ）と３−クロロ−４−フルオロアニリン（０.１１ｇ、０.７７ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ４ｍＬ中にて反応させた。後処理の後、４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−８−(メチルチオ)−６−ニトロキノリン−３−カルボニトリルを黄色固体として得た（０.１８ｇ、収率７２％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ２.６０（ｓ，３Ｈ）、７.４１−７.４８（ｍ，１Ｈ）、７.５３（ｔ，Ｊ＝８.９７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１（ｄｄ，Ｊ＝６.６９，２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１１（ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、８.７８（ｓ，１Ｈ）、９.２６（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、１０.５２（ｓ，１Ｈ）。
【０４８８】
工程４：  −５℃にて、工程３からの生成物（５０.０ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2 ２ｍＬ中溶液にｍｃＰＢＡ（２８.８ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2 ２ｍＬ中溶液を滴下漏斗によりゆっくりと添加した。次いで、ＴＬＣ分析が出発物質の完全な消失を示すまで、反応混合物を−５℃〜０℃で１.５時間撹拌した。０℃にて反応混合物にＮａＨＣＯ3飽和溶液５ｍＬを添加し、層を分取した。有機層をＮａＨＣＯ3飽和溶液およびブラインで洗浄し、分取し、濃縮して、４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−８−メタンスルフィニル−６−ニトロ−キノリン−３−カルボニトリルを黄色固体として得（５６.０ｍｇ、収率１００％）、さらなる精製を行わずに直接次工程にて使用した：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ２.９５（ｓ，３Ｈ）、７.３８（ｓ，１Ｈ）、７.４６−７.５７（ｍ，１Ｈ）、７.６５（ｓ，１Ｈ）、８.７３（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，２Ｈ）、９.６５（ｄ，Ｊ＝３.０３Ｈｚ，１Ｈ）、１０.８２(s、１Ｈ）。
【０４８９】
工程５：  上記実施例２２９に記載の方法に従って、４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−８−メタンスルフィニル−６−ニトロ−キノリン−３−カルボニトリル（５６.０ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）と塩化スズ・二水和物（０.１３ｇ、０.５５ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ４ｍＬ中にて反応させた。後処理の後、生成物６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−８−メタンスルフィニル−キノリン−３−カルボニトリルを淡褐色固体として得た（３７.０ｍｇ、収率７１％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ２.８６（ｓ，３Ｈ）、６.１６（ｓ，２Ｈ）、７.２０−７.３０（ｍ，２Ｈ）、７.４０−７.５０（ｍ，２Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、８.３５（ｓ，１Ｈ）、９.６０（ｓ，１Ｈ）。
【０４９０】
工程６：  上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−８−メタンスルフィニル−キノリン−３−カルボニトリル（３５.０ｍｇ、０.０９ｍｍｏｌ）と４(５)−イミダゾールカルボキシアルデヒド（１６.２ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（４.０ｍｇ、０.０６ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ３ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（１０.０ｍｇ、２４％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ21Ｈ16ＣｌＦＮ6ＯＳ（Ｍ−Ｈ＋）についての計算値：４５３.０７０６１、測定値：４５３.０７２６：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ２.８６（ｓ，３Ｈ）、４.３２（ｄ，Ｊ＝５.３１Ｈｚ，２Ｈ）、７.０１−７.１０（ｍ，２Ｈ）、７.２９−７.３７（ｍ，２Ｈ）、７.４２−７.５１（ｍ，１Ｈ）、７.５５−７.６３（ｍ，２Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、８.２３（ｓ，１Ｈ）、８.３２(s、１Ｈ）、９.６０（ｓ，１Ｈ）。
【０４９１】
実施例２８５：  ８−クロロ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−｛[(１−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)メチル]アミノ｝キノリン−３−カルボニトリルおよび８−クロロ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−｛[(２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)メチル]アミノ｝キノリン−３−カルボニトリル
工程１：  加圧管中にて、５−ジエトキシメチル−１Ｈ−テトラゾール（０.４ｇ、２.３２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ １０ｍＬに溶解した。ＭｅＩ（０.６６ｇ、４６５ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（０.６４ｇ、４.６５ｍｍｏｌ）を添加した。該管に蓋をし、５０℃で一夜加熱した。反応混合物をＲＴに冷却させ、次いで、濾過し、ＴＨＦで洗浄し、濃縮して暗褐色の液体を得た。残留物にＭｅＯＨ中１.２５Ｍ ＨＣｌ １０ｍＬを添加し、混合物を還流させながら５時間加熱し、次いで、ＲＴに冷却し、溶媒を蒸発させて、暗褐色の油状物を得た（約０.３ｇ）。粗生成物をさらなる精製を行わずに直接次工程にて使用した。
【０４９２】
工程２：  上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−８−クロロキノリン−３−カルボニトリル（１００ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）と１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−カルボアルデヒドおよび２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−カルボアルデヒドの混合物（２６０ｍｇ、２.３２ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（１２.８ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ５ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、２−メチル生成物を黄色固体として得（４.５ｍｇ、７％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ４.３３（ｓ，３Ｈ）、４.６９（ｄ，Ｊ＝６.０６Ｈｚ，２Ｈ）、７.０５（ｓ，１Ｈ）、７.２５（ｓ，１Ｈ）、７.３３（ｓ，１Ｈ）、７.４３（ｔ，Ｊ＝９.３５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｓ，１Ｈ）、７.５７（ｓ，１Ｈ）、８.３６（ｓ，１Ｈ）、８.４４（ｓ，１Ｈ）；１−メチル生成物を黄色固体として得た（１.５ｍｇ、２.３％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ４.０８（ｓ，３Ｈ）、４.７７（ｄ，Ｊ＝５.８１Ｈｚ，２Ｈ）、７.０６（ｓ，１Ｈ）、７.２１−７.２８（ｍ，１Ｈ）、７.３６（ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２（ｔ，Ｊ＝８.９７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｄ，Ｊ＝４.５５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｓ，１Ｈ）、８.３８（ｓ，１Ｈ）、８.４４（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ19Ｈ13Ｃｌ2ＦＮ8（ＭＨ＋）についての計算値：４４３.０６９７０、測定値：４４３.０６９７。
【０４９３】
実施例２８６：  ４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−[(１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル)アミノ]−８−(メチルスルホニル)キノリン−３−カルボニトリル
工程１：  ０℃にて、４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−８−メチルスルファニル−６−ニトロ−キノリン−３−カルボニトリル（７０.０ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ ２ｍＬ中溶液にｍｃＰＢＡ（１００.９ｍｇ、０.４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ ３ｍＬ中溶液を滴下漏斗によりゆっくりと添加した。次いで、反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、ＲＴに加温し、ＴＬＣ分析が出発物質の完全な消失を示すまで、ＲＴで２日間撹拌した。０℃にて反応混合物にＮａＨＣＯ3飽和溶液５ｍＬを添加し、次いで、ＥｔＯＡｃ １５ｍＬを添加した。層を分取し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄し、濃縮して、４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−８−メタンスルホニル−６−ニトロ−キノリン−３−カルボニトリルを淡褐色固体として得た（７０ｍｇ、収率９３％）。該生成物をさらなる精製を行わずに直接次工程にて使用した：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ３.４７−３.６１（ｍ，３Ｈ）、７.４５−７.５３（ｍ，２Ｈ）、７.５６−７.６７（ｍ，２Ｈ）、７.８６−７.８９（ｍ，３ Ｈ)。
【０４９４】
工程２：  上記実施例２２９に記載の方法に従って、４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−８−メタンスルホニル−６−ニトロ−キノリン−３−カルボニトリル（７０ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）と塩化スズ・二水和物（０.２３ｇ、１.０４ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ４ｍＬ中にて反応させた。後処理の後、生成物６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−８−メタンスルホニル−キノリン−３−カルボニトリルを黒ずんだ黄色固体として単離した（５０.０ｍｇ、収率７７％）。
【０４９５】
工程３：  上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−８−メタンスルホニル−キノリン−３−カルボニトリル（５０.０ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）と４(５)−イミダゾールカルボキシアルデヒド（２０.８ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（５.２ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ３ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（９.０ｍｇ、１５％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ３.５２（ｓ，３Ｈ）、４.３２（ｄ，Ｊ＝５.０５Ｈｚ，２Ｈ）、７.０４−７.０８（ｍ，１Ｈ）、７.１１（ｔ，Ｊ＝５.８１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１−７.３７（ｍ，１Ｈ）、７.４７（ｔ，Ｊ＝８.９７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｄｄ，Ｊ＝６.５７，２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１（ｄ，Ｊ＝１.０１Ｈｚ，１Ｈ）、８.１２（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、８.２８（ｓ，１Ｈ）、８.４５（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ21Ｈ16ＣｌＦＮ6Ｏ2Ｓ（ＭＨ＋）についての計算値：４７１.０８００７、測定値：４７１.０７９６。
【０４９６】
実施例２８７：  ４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−[(１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル)アミノ]−８−(メチルチオ)キノリン−３−カルボニトリル
工程１：  上記実施例２２９に記載の方法に従って、４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−８−メチルスルファニル−６−ニトロ−キノリン−３−カルボニトリル（５４.０ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）と塩化スズ・二水和物（０.１３ｇ、０.５６ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ３ｍＬ中にて反応させた。後処理の後、生成物６−アミノ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−８−(メチルチオ)キノリン−３−カルボニトリルを黒ずんだ黄色固体として得た（４５.８ｍｇ、収率９１％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ２.４２（ｓ，３Ｈ）、５.８０（ｓ，２Ｈ）、６.８８（ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.０１（ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１３−７.１６（ｍ，１Ｈ）、７.３４−７.４０（ｍ，２Ｈ）、８.３３（ｓ，１Ｈ）、９.３４（ｓ，１Ｈ）。
【０４９７】
工程２：  上記実施例４に記載の方法に従って、６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−８−メチルスルファニル−キノリン−３−カルボニトリル（４４.０ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）と４(５)−イミダゾールカルボキシアルデヒド（２１.２ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（５.３ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ３ｍＬ中にて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（２８.０ｍｇ、５３％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ２.３９（ｓ，３Ｈ）、４.２５（ｄ，Ｊ＝５.０５Ｈｚ，２Ｈ）、６.４８（ｄ，１Ｈ）、６.９５（ｄ，Ｊ＝１.７７Ｈｚ，１Ｈ）、７.０５（ｓ，１Ｈ）、７.１８（ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２−７.２８（ｍ，１Ｈ）、７.３８−７.５１（ｍ，２Ｈ）、７.６２（ｄ，Ｊ＝１.０１Ｈｚ，１Ｈ）、８.１９（ｓ，１Ｈ）、８.３０（ｓ，１Ｈ）、９.３４（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ21Ｈ16ＣｌＦＮ6Ｓ（ＭＨ＋）についての計算値：４３９.０９０２４、測定値：４３９.０８９８。
【０４９８】
実施例２８８：  ８−ブロモ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−６−[(１−フェニル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イルメチル)−アミノ]−キノリン−３−カルボニトリル
１５ｍＬの丸底フラスコに６−アミノ−４−(４−ブロモ−３−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（０.０６ｇ、０.１５ｍｍｏｌ）、エタノール（４ｍＬ）および１−フェニル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−カルボアルデヒド（０.４ｍｍｏｌ）を添加した。酢酸を添加して溶液のｐＨを４にし、混合物を１５分間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０.５ｍｍｏｌ）を添加し、該反応物をＲＴで２４時間撹拌した。反応混合物をストリップさせて乾固させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（０.０６２ｇ、７６％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ４.５６（ｓ，２Ｈ）、７.２６−７.３４（ｍ，２Ｈ）、７.４４（ｔ，Ｊ＝９.２２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｄ，Ｊ＝６.０６Ｈｚ，２Ｈ）、７.５９（ｔ，Ｊ＝７.５８Ｈｚ，２Ｈ）、７.７６−７.８５（ｍ，３Ｈ）、８.３９（ｓ，１Ｈ）、８.６７（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ25Ｈ16ＢｒＣｌＦＮ7（ＭＨ＋）についての計算値：５４８.０３９５８、測定値： ５４８.０４０６。
【０４９９】
実施例２８９：  ８−ブロモ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−６−｛[１−(４−メトキシ−フェニル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イルメチル]−アミノ｝−キノリン−３−カルボニトリル
１５ｍＬの丸底フラスコに６−アミノ−４−(４−ブロモ−３−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（０.０６ｇ、０.１５ｍｍｏｌ）、エタノール（４ｍＬ）および１−(４−メトキシ−フェニル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−カルボアルデヒド（０.４ｍｍｏｌ）を添加した。酢酸を添加して溶液のｐＨを４にし、該混合物を１５分間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０.５ｍｍｏｌ）を添加し、該反応物をＲＴで一夜撹拌した。反応混合物をストリップさせて乾固させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（０.０５６ｇ、６４％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ３.７２（ｓ，３Ｈ）、４.４４（ｓ，２Ｈ）、５.４６（ｓ，２Ｈ）、６.８６（ｄ，Ｊ＝８.５９Ｈｚ，２Ｈ）、７.２５（ｔ，Ｊ＝８.９７Ｈｚ，４Ｈ）、７.４１−７.５２（ｍ，２Ｈ）、７.７３（ｄ，Ｊ＝１.５２Ｈｚ，１Ｈ）、８.０１（ｓ，１Ｈ）、８.３７（ｓ，１Ｈ）。
【０５００】
実施例２９０：  ８−ブロモ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−６−[(５−フェニル−２Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルメチル)−アミノ]−キノリン−３−カルボニトリル
１５ｍＬの丸底フラスコに６−アミノ−４−(４−ブロモ−３−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（０.０６ｇ、０.１５ｍｍｏｌ）、エタノール（４ｍＬ）および５−フェニル−２Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−カルボアルデヒド（０.４ｍｍｏｌ）を添加した。酢酸を添加して溶液のｐＨを４にし、混合物を１５分間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０.５ｍｍｏｌ）を添加し、該反応物をＲＴで０.５時間撹拌し、次いで、反応を５０℃で一夜進めさせた。反応混合物をストリップさせて乾固させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（０.０４１ｇ、５１％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ４.５６（ｓ，２Ｈ）、７.２５−７.３０（ｍ，１Ｈ）、７.３４（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０−７.５２（ｍ，５Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝１.７７Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５（ｄｄ，Ｊ＝７.２０，２.１５Ｈｚ，２Ｈ）、８.４０（ｓ，１Ｈ）。
【０５０１】
実施例２９１：（４−｛[８−ブロモ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−３−シアノ−キノリン−６−イルアミノ]−メチル｝−[１,２,３]トリアゾール−１−イル)−酢酸
１５ｍＬの丸底フラスコに６−アミノ−４−(４−ブロモ−３−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（０.０６ｇ、０.１５ｍｍｏｌ）、エタノール（４ｍＬ）および(４−ホルミル−[１,２,３]トリアゾール−１−イル)−酢酸エチルエステル（０.４ｍｍｏｌ）を添加した。酢酸を添加して溶液のｐＨを４にし、混合物を１５分間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０.５ｍｍｏｌ）を添加し、該反応物をＲＴで一夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、沈殿物を濾過により回収した。粗生成物をＬｉＯＨ（１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−水（１：１、３ｍＬ）中溶液で４時間処理した。該反応物を希ＨＣｌで酸性化してｐＨを４にした。沈殿物を濾過により回収して、純粋な生成物４０ｍｇを得た（収率５１％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ４.３８（ｄ，Ｊ＝４.０４Ｈｚ，２Ｈ）、４.５５（ｓ，２Ｈ）、６.７２（ｓ，１Ｈ）、７.１９（ｓ，１Ｈ）、７.３３（ｓ，３Ｈ）、７.６８（ｓ，１Ｈ）、７.８３−７.９０（ｍ，１Ｈ）、８.２４（ｓ，１Ｈ）。
【０５０２】
実施例２９２：  ４−(４−｛[８−ブロモ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−３−シアノ−キノリン−６−イルアミノ]−メチル｝−[１,２,３]トリアゾール−１−イル)−安息香酸
１５ｍＬの丸底フラスコに６−アミノ−４−(４−ブロモ−３−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（０.０６ｇ、０.１５ｍｍｏｌ）、エタノール（４ｍＬ）および４−(４−ホルミル−[１,２,３]トリアゾール−１−イル)−安息香酸（０.４ｍｍｏｌ）を添加した。酢酸を添加して溶液のｐＨを４にし、該混合物を１５分間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０.５ｍｍｏｌ）を添加し、該反応物をＲＴで一夜撹拌した。反応混合物をストリップさせて乾固させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（０.０３５ｇ、４１％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ ４.６２（ｓ，２Ｈ）、７.２３−７.２７（ｍ，２Ｈ）、７.４１（ｓ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，１Ｈ）、８.１７（ｄ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，２Ｈ）、８.３０−８.４０（ｍ，３Ｈ）、８.５６（ｓ，１Ｈ）。
【０５０３】
実施例２９３：  ８−ブロモ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−６−[(５−ジエトキシメチル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イルメチル)−アミノ]−キノリン−３−カルボニトリル
工程１：  ４,４−ジエトキシ−ブタ−２−イナール（０.７８ｇ、５ｍｍｏｌ）を、氷浴で冷却したアジ化ナトリウム（１０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中溶液に添加した。１時間後、該反応物を酢酸エチル（２５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈し、希ＨＣｌでｐＨを７に調整した。２つの層を分取し、水性層を酢酸エチル（１５ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発により、５−ジエトキシメチル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−カルボアルデヒド０.７４ｇ（収率７４％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ ｐｐｍ １.１６−１.３３（ｍ，６Ｈ）、３.６３−３.８３（ｍ，４Ｈ）、６.０５（ｓ，１Ｈ）、１０.２７（ｓ，１Ｈ）。
【０５０４】
工程２：  １５ｍＬの丸底フラスコに６−アミノ−４−(４−ブロモ−３−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（０.２６ｇ、０.６ｍｍｏｌ）、エタノール（１０ｍＬ）および５−ジエトキシメチル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−カルボアルデヒド（１.８ｍｍｏｌ）を添加した。酢酸を添加して溶液のｐＨを４にし、該混合物を１５分間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１.８ｍｍｏｌ）を添加し、該反応物をＲＴで７２時間撹拌した。反応混合物をストリップさせて乾固させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（０.１５ｇ、４４％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ １.１８（ｔ，Ｊ＝７.０７Ｈｚ，６Ｈ）、３.５４−３.７１（ｍ，４Ｈ）、４.５６（ｓ，２Ｈ）、５.７８（ｓ，１Ｈ）、７.１９−７.３１（ｍ，３Ｈ）、７.４１（ｄｄ，Ｊ＝６.８２，２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、８.３２（ｓ，１Ｈ）。
【０５０５】
実施例２９４：  ８−ブロモ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−６−[(５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イルメチル)−アミノ]−キノリン−３−カルボニトリル
８−ブロモ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−６−[(５−ジエトキシメチル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イルメチル)−アミノ]−キノリン−３−カルボニトリル（３０ｍｇ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解した。該溶液に塩酸（３Ｍ、１ｍＬ）を添加し、該溶液を６０℃に１時間加熱した。該溶液を氷浴で冷却し、炭酸ナトリウム溶液で中和してｐＨ＝５にした。得られた沈殿物を濾過し、回収して、粗アルデヒド生成物を得た。粗生成物にメタノール（３ｍＬ）、水素化ホウ素ナトリウム（２０ｍｇ）を添加し、混合物をＲＴで５時間撹拌した。生成物をＨＰＬＣにより精製して、生成物を得た（２６ｍｇ、９５％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ ４.５２（ｓ，２Ｈ）、４.７５（ｓ，２Ｈ）、７.２３−７.３４（ｍ，３Ｈ）、７.４４（ｄｄ，Ｊ＝６.４４、１.８９Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、８.２６（ｓ，１Ｈ）。
【０５０６】
実施例２９５：  ８−ブロモ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−６−(｛５−[(２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−メチル]−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イルメチル｝−アミノ)−キノリン−３−カルボニトリル
８−ブロモ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−６−[(５−ジエトキシメチル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イルメチル)−アミノ]−キノリン−３−カルボニトリル（３０ｍｇ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解した。該溶液に塩酸（３Ｍ、１ｍＬ）を添加し、該溶液を６０℃に１時間加熱した。該溶液を氷浴で冷却し、炭酸ナトリウム溶液で中和してｐＨ＝５にした。得られた沈殿物を濾過し、回収して、粗アルデヒド生成物を得た。１５ｍＬの丸底フラスコに粗生成物、エタノール（４ｍＬ）および２−アミノエタノール（０.１ｍｍｏｌ）を添加した。酢酸を添加して溶液のｐＨを４にし、該混合物を１５分間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０.５ｍｍｏｌ）を添加し、該反応物をＲＴで４時間撹拌した。反応混合物をストリップさせて乾固させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（０.０２６ｇ、９２％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ ２.８１−２.９０（ｍ，２Ｈ）、３.６４−３.７５（ｍ，２Ｈ）、４.０６（ｓ，２Ｈ）、４.５５（ｓ，２Ｈ）、７.２１−７.３１（ｍ，３Ｈ）、７.４２（ｄｄ，Ｊ＝６.１９，２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１（ｄ，Ｊ＝２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、８.３２（ｓ，１Ｈ）。
【０５０７】
実施例２９６：  ８−ブロモ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−６−｛[１−(２−ピペリジン−１−イル−エチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イルメチル]−アミノ｝−キノリン−３−カルボニトリル
１５ｍＬの丸底フラスコに６−アミノ−４−(４−ブロモ−３−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（０.０６ｇ、０.１５ｍｍｏｌ）、エタノール（４ｍＬ）および１−(２−ピペリジン−１−イル−エチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−カルボアルデヒド（０.４ｍｍｏｌ）を添加した。酢酸を添加して溶液のｐＨを４にし、混合物を１５分間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０.５ｍｍｏｌ）を添加し、該反応物をＲＴで９６時間撹拌した。反応混合物をストリップさせて乾固させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（０.０４ｇ、４６％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ １.３０−１.４９（ｍ，６Ｈ）、２.３７（ｓ，４Ｈ）、２.７４（ｔ，Ｊ＝６.４４Ｈｚ，２Ｈ）、４.４８（ｔ，Ｊ＝６.４４Ｈｚ，２Ｈ）、４.５４（ｓ，２Ｈ）、７.１７（ｄ，Ｊ＝２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２１−７.２５（ｍ，１Ｈ）、７.２８（ｔ，Ｊ＝８.７２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０（ｄｄ，Ｊ＝６.６９，２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１（ｓ，１Ｈ）、８.３０（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ26Ｈ25ＢｒＣｌＦＮ8（ＭＨ＋）についての計算値：５８３.１１３０８、測定値：５８３.１１３。
【０５０８】
実施例２９７：  ８−ブロモ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−６−｛[１−(２−モルホリン−４−イル−エチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イルメチル]−アミノ｝−キノリン−３−カルボニトリル
５０ｍＬの丸底フラスコに６−アミノ−４−(４−ブロモ−３−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（０.９０ｇ、２.３０ｍｍｏｌ）、ジクロロエタン（１５ｍＬ）および１−(２−モルホリン−４−イル−エチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−カルボアルデヒド（２.５ｍｍｏｌ）を添加した。酢酸を添加して溶液のｐＨを４にし、混合物を１５分間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０.５ｍｍｏｌ）を添加し、該反応物をＲＴで５時間撹拌した。反応混合物をストリップさせて乾固させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（０.７２ｇ、７１％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ ２.８０−２.８９（ｍ，４Ｈ）、３.１７−３.２３（ｍ，Ｊ＝６.０６，６.０６Ｈｚ，２Ｈ）、３.８９−３.９５（ｍ，４Ｈ）、４.８７−４.９５（ｍ，４Ｈ）、７.５５−７.５８（ｍ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０−７.６４（ｍ，１Ｈ）、７.６８（ｔ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｄｄ，Ｊ＝６.５７，２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、８.０８（ｄ，Ｊ＝２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、８.３２（ｓ，１Ｈ）、８.４８（ｓ，１Ｈ）、８.７０（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ25Ｈ23ＢｒＣｌＦＮ8Ｏ（ＭＨ＋）についての計算値：５８５.０９２３５、測定値：５８５.０９２１。
【０５０９】
実施例２９８：  ８−ブロモ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−６−｛[１−(２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イルメチル]−アミノ｝−キノリン−３−カルボニトリル
１５ｍＬの丸底フラスコに６−アミノ−４−(４−ブロモ−３−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（０.０６ｇ、０.１５ｍｍｏｌ）、ジクロロエタン（２ｍＬ）および１−(２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−カルボアルデヒド（０.２２ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を１５分間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０.４５ｍｍｏｌ）を添加し、該反応物をＲＴで５時間撹拌した。反応混合物をストリップさせて乾固させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（０.０７９ｇ、８９％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ １.１２−１.２３（ｍ，２Ｈ）、２.０８（ｄ，Ｊ＝１.５２Ｈｚ，２Ｈ）、２.７０−２.７１（ｍ，２Ｈ）、３.５２−３.８４（ｍ，４Ｈ）、４.５７（ｓ，２Ｈ）、７.２９（ｓ，４Ｈ）、７.４３（ｓ，１Ｈ）、７.６９（ｓ，１Ｈ）、８.３０（ｄ，Ｊ＝３.０３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５１０】
実施例２９９：  ８−ブロモ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−６−[(フラン−３−イルメチル)−アミノ]−キノリン−３−カルボニトリル
１５ｍＬの丸底フラスコに６−アミノ−４−(４−ブロモ−３−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（０.０６ｇ、０.１５ｍｍｏｌ）、エタノール（４ｍＬ）およびフラン−３−カルボアルデヒド（０.４ｍｍｏｌ）を添加した。酢酸を添加して溶液のｐＨを４にし、該混合物を１５分間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０.５ｍｍｏｌ）を添加し、該反応物をＲＴで一夜撹拌した。反応混合物をストリップさせて乾固させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（０.０３５ｇ、５０％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ ４.２４（ｓ，２Ｈ）、６.４５（ｓ，１Ｈ）、７.１２（ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９−７.２３（ｍ，１Ｈ）、７.２７（ｔ，Ｊ＝８.７２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９（ｄｄ，Ｊ＝６.４４，２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４−７.５０（ｍ，２Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、８.２９（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ21Ｈ13ＢｒＣｌＦＮ4Ｏ（ＭＨ＋）についての計算値：４７１.００１８０、測定値：４７１.０００４。
【０５１１】
実施例３００：  ８−クロロ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−６−｛[１−(２−ピペリジン−１−イル−エチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イルメチル]−アミノ｝−キノリン−３−カルボニトリル
１５ｍＬの丸底フラスコに６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（０.０５２ｇ、０.１５ｍｍｏｌ）、ジクロロエタン（２ｍＬ）および１−(２−ピペリジン−１−イル−エチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−カルボアルデヒド（０.２２ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を１５分間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０.４５ｍｍｏｌ）を添加し、該反応物をＲＴで５時間撹拌した。反応混合物をストリップさせて乾固させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（０.０５６ｇ、７０％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ １.６６−１.８８（ｍ，６Ｈ）、２.９６（ｓ，４Ｈ）、３.３０−３.３９（ｍ，２Ｈ）、４.７７（ｓ，２Ｈ）、４.８５（ｔ，Ｊ＝６.４４Ｈｚ，２Ｈ）、７.４０（ｔ，Ｊ＝２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２−７.４７（ｍ，１Ｈ）、７.５０（ｔ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２（ｄｄ，Ｊ＝６.５７，２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.９０（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、８.１６（ｓ，１Ｈ）、８.４８（ｓ，１Ｈ）、８.５２（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ26Ｈ25Ｃｌ2ＦＮ8（ＭＨ＋）についての計算値：５３９.１６３６０、測定値：５３９.１６２３。
【０５１２】
実施例３０１：  ８−クロロ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−６−｛[１−(２−モルホリン−４−イル−エチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イルメチル]−アミノ｝−キノリン−３−カルボニトリル
１５ｍＬの丸底フラスコに６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（０.０５２ｇ、０.１５ｍｍｏｌ）、ジクロロエタン（２ｍＬ）および１−(２−モルホリン−４−イル−エチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−カルボアルデヒド（０.２２ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を１５分間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０.４５ｍｍｏｌ）を添加し、該反応物をＲＴで５時間撹拌した。反応混合物をストリップさせて乾固させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（０.０４７ｇ、５９％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ ２.３９−２.５２（ｍ，４Ｈ）、２.８３（ｔ，Ｊ＝６.１９Ｈｚ，２Ｈ）、３.４９−３.６０（ｍ，４Ｈ）、４.４４−４.５８（ｍ，４Ｈ）、７.１３−７.１８（ｍ，Ｊ＝２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３−７.３３（ｍ，２Ｈ）、７.４２（ｄｄ，Ｊ＝６.４４，２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４（ｓ，１Ｈ）、８.０９（ｓ，２Ｈ）、８.３１（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ25Ｈ23Ｃｌ2ＦＮ8Ｏ（ＭＨ＋）についての計算値：５４１.１４２８７、測定値：５４１.１４２４。
【０５１３】
実施例３０２：  ８−ブロモ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−６−[([１,２,３]チアジアゾール−４−イルメチル)−アミノ]−キノリン−３−カルボニトリル
１５ｍＬの丸底フラスコに６−アミノ−４−(４−ブロモ−３−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（０.０６ｇ、０.１５ｍｍｏｌ）、エタノール（４ｍＬ）および[１,２,３]チアジアゾール−４−カルボアルデヒド（０.４ｍｍｏｌ）を添加した。酢酸を添加して溶液のｐＨを４にし、該混合物を１５分間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０.５ｍｍｏｌ）を添加し、該反応物をＲＴで一夜撹拌した。反応混合物をストリップさせて乾固させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（０.００５ｇ、７％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ ５.０２（ｓ，２Ｈ）、７.２５−７.２８（ｍ，１Ｈ）、７.３２（ｔ，Ｊ＝８.７２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４（ｄｄ，Ｊ＝６.５７，２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、８.３８（ｓ，１Ｈ）、８.８６（ｓ，１Ｈ）。
【０５１４】
実施例３０３：  ８−ブロモ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−６−(｛１−[２−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−エチル]−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イルメチル｝−アミノ)−キノリン−３−カルボニトリル
１５ｍＬの丸底フラスコに６−アミノ−４−(４−ブロモ−３−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（０.１８ｇ、０.４５ｍｍｏｌ）、エタノール（１５ｍＬ）および１−[２−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−エチル]−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−カルボアルデヒド（１.２ｍｍｏｌ）を添加した。酢酸を添加して溶液のｐＨを４にし、該混合物を１５分間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１.２ｍｍｏｌ）を添加し、該反応物をＲＴで一夜撹拌した。反応混合物をストリップさせて乾固させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（０.２０ｇ、７０％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ３.９２−４.０４（ｍ，２Ｈ）、４.４１（ｄ，Ｊ＝５.５６Ｈｚ，２Ｈ）、４.５６−４.６８（ｍ，２Ｈ）、６.８６（ｔ，Ｊ＝６.３２Ｈｚ，１Ｈ）、７.２７（ｄ，Ｊ＝１.７７Ｈｚ，２Ｈ）、７.４５（ｔ，Ｊ＝８.９７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｄｄ，Ｊ＝６.５７，２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２−７.８３（ｍ，４Ｈ）、８.０９（ｓ，１Ｈ）、８.３９（ｓ，１Ｈ）、９.４６（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ29Ｈ19ＢｒＣｌＦＮ8Ｏ2（ＭＨ＋）についての計算値：６４５.０５５９６、測定値：６４５.０５５９。
【０５１５】
実施例３０４：  ６−｛[１−(２−アミノ−エチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イルメチル]−アミノ｝−８−ブロモ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル
８−ブロモ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−６−(｛１−[２−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−エチル]−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イルメチル｝−アミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（０.２０ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）をヒドラジン・水和物（１ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中溶液中に添加した。該混合物を６０℃に４時間加熱し、反応混合物をストリップさせて乾固させた。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（０.１０５ｇ、６４％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ２.３６（ｓ，１Ｈ）、２.５７（ｓ，１Ｈ）、２.７０（ｓ，１Ｈ）、３.１２（ｔ，Ｊ＝６.３２Ｈｚ，２Ｈ）、４.４３−４.４９（ｍ，３Ｈ）、７.２６−７.３２（ｍ，２Ｈ）、７.４６（ｔ，Ｊ＝８.９７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、８.０４（ｓ，１Ｈ）、８.３３（ｓ，１Ｈ）、８.３９（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ21Ｈ17ＢｒＣｌＦＮ8（ＭＨ＋）についての計算値：５１５.０５０４８、測定値：５１５.０５１１。
【０５１６】
実施例３０５：  ８−ブロモ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−６−(｛１−[２−(１−メチル−ピロリジン−２−イル)−エチル]−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イルメチル｝−アミノ)−キノリン−３−カルボニトリル
１５ｍＬの丸底フラスコに６−アミノ−４−(４−ブロモ−３−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（０.０４ｇ、０.１０ｍｍｏｌ）、ジクロロエタン（２ｍＬ）および１−[２−(１−メチル−ピロリジン−２−イル)−エチル]−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−カルボアルデヒド（０.１２ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を１５分間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０.２７ｍｍｏｌ）を添加し、該反応物をＲＴで５時間撹拌した。反応混合物をストリップさせて乾固させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（０.０４ｇ、６８％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ ２.０８−２.４２（ｍ，５Ｈ）、２.６７−２.８４（ｍ，２Ｈ）、３.３１（ｄｄ，Ｊ＝４５.９８，１２.３８Ｈｚ，２Ｈ）、４.６２−４.７５（ｍ，５Ｈ）、７.３４−７.４８（ｍ，３Ｈ）、７.５３−７.５８（ｍ，１Ｈ）、７.８４（ｓ，１Ｈ）、８.１３（ｓ，１Ｈ）、８.４４−８.５２（ｍ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ26Ｈ25ＢｒＣｌＦＮ8（ＭＨ＋）についての計算値：５８３.１１３０８、測定値：５８３.１１４７。
【０５１７】
実施例３０６：  ８−ブロモ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−６−[(１−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イルメチル)−アミノ]−キノリン−３−カルボニトリル
１５ｍＬの丸底フラスコに６−アミノ−４−(４−ブロモ−３−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（０.０４ｇ、０.１０ｍｍｏｌ）、ジクロロエタン（２ｍＬ）および１−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−カルボアルデヒド（０.１２ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を１５分間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０.２７ｍｍｏｌ）を添加し、該反応物をＲＴで５時間撹拌した。反応混合物をストリップさせて乾固させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（０.０２６ｇ、４６％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ ４.８１（ｓ，２Ｈ）、５.９４（ｓ，２Ｈ）、７.４２−７.６０（ｍ，２Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝４.２９Ｈｚ，１Ｈ）、７.９６（ｓ，１Ｈ）、８.０５（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，１Ｈ）、８.２８（ｓ，１Ｈ）、８.５９（ｓ，１Ｈ）、８.７６−８.８４（ｍ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ25Ｈ17ＢｒＣｌＦＮ8（ＭＨ＋）についての計算値：５６３.０５０４８、測定値：５６３.０５１２。
【０５１８】
実施例３０７：  ６−｛[１−(２−アゼパン−１−イル−エチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イルメチル]−アミノ｝−８−ブロモ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル
１５ｍＬの丸底フラスコに６−アミノ−４−(４−ブロモ−３−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（０.０４ｇ、０.１０ｍｍｏｌ）、ジクロロエタン（２ｍＬ）および１−(２−アゼパン−１−イル−エチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−カルボアルデヒド（０.１２ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を１５分間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０.２７ｍｍｏｌ）を添加し、該反応物をＲＴで５時間撹拌した。反応混合物をストリップさせて乾固させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（０.０４４ｇ、７３％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ ２.０３（ｄ，Ｊ＝５４.３２Ｈｚ，８Ｈ）、３.４５（ｓ，４Ｈ）、３.８３（ｄ，Ｊ＝３.７９Ｈｚ，２Ｈ）、４.９２（ｓ，２Ｈ）、５.０８（ｄ，Ｊ＝５.８１Ｈｚ，２Ｈ）、７.５４−７.６８（ｍ，３Ｈ）、７.７６（ｄｄ，Ｊ＝６.４４，２.１５Ｈｚ，１Ｈ）、８.０５（ｓ，１Ｈ）、８.３５（ｓ，１Ｈ）、８.６５（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ27Ｈ27ＢｒＣｌＦＮ8（ＭＨ＋）についての計算値：５９７.１２８７３、測定値：５９７.１３０４。
【０５１９】
実施例３０８：  ８−ブロモ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−６−｛[１−(２−ピロリジン−１−イル−エチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イルメチル]−アミノ｝−キノリン−３−カルボニトリル
１５ｍＬの丸底フラスコに６−アミノ−４−(４−ブロモ−３−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（０.０４ｇ、０.１０ｍｍｏｌ）、ジクロロエタン（２ｍＬ）および１−(２−ピロリジン−１−イル−エチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−カルボアルデヒド（０.１２ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を１５分間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０.２７ｍｍｏｌ）を添加し、該反応物をＲＴで５時間撹拌した。反応混合物をストリップさせて乾固させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（０.０３６ｇ、６４％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ ２.２１（ｓ，４Ｈ）、２.８６（ｓ，２Ｈ）、３.４８（ｍ，４Ｈ）、３.９２（ｄ，Ｊ＝４.５５Ｈｚ，２Ｈ）、４.７５（ｓ，２Ｈ）、７.３８−７.５１（ｍ，３Ｈ）、７.５７（ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｓ，１Ｈ）、８.２２（ｓ，１Ｈ）、８.４８（ｓ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ25Ｈ23ＢｒＣｌＦＮ8（ＭＨ＋）についての計算値：５６９.０９７４３、測定値：５６９.０９８７。
【０５２０】
実施例３０９：  ６−アミノ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−８−(４−ヒドロキシ−３−オキソブチル)キノリン−３−カルボニトリル
２０ｍＬのマイクロ波バイアルに６−アミノ−４−(４−ブロモ−３−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（５００ｍｇ、１.３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１５ｍＬ）、ブタ−３−エン−１,２−ジオール（１１４ｍｇ、１.３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３０ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）、Ｐ(ｏ−ｔｏｌ)3（６０ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５３０ｍｇ、０.５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波照射下にて１８０℃で２０分間加熱した。反応混合物を水で希釈した。水性反応混合物を酢酸エチル（３×)で洗浄した。プールした酢酸エチル抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（８４ｍｇ、１６.２％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ２.８３（ｔ，Ｊ＝７.５８Ｈｚ，２Ｈ）、３.２１（ｔ，Ｊ＝７.５８Ｈｚ，２Ｈ）、４.０６（ｄ，Ｊ＝５.８１Ｈｚ，２Ｈ）、５.１２（ｔ，Ｊ＝５.９４Ｈｚ，１Ｈ）、５.７１（ｓ，２Ｈ）、７.０１（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.０８−７.１５（ｍ，２Ｈ）、７.２９−７.４１（ｍ，２Ｈ）、８.３８（ｓ，１Ｈ）、９.２９（ｓ，１Ｈ）。
【０５２１】
実施例３１０：  ４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−８−(４−ヒドロキシ−３−オキシブチル)−６−[(１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル)アミノ]キノリン−３−カルボニトリル
６−アミノ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−８−(４−ヒドロキシ−３−オキシブチル)キノリン−３−カルボニトリル（８１ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）メタノール（１ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（１６ｍｇ、０.４０ｍｍｏｌ）で処理した。不均一混合物を還元剤の添加により均一溶液に変え、ＲＴで２時間撹拌した。溶媒をｒｏｔａｖａｐｅ処理し、粗反応混合物に水を添加した。希ＨＣｌを添加して水溶液のｐＨを４にした。固体が沈殿し、それを濾過して、４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−８−(４−ヒドロキシ−３−オキシブチル)−６−[(１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル)アミノ]キノリン−３−カルボニトリルを定量的収率で得た。これを次工程にて直接使用した。
【０５２２】
１５ｍＬの丸底フラスコに６−アミノ−４−(４−ブロモ−３−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（８２ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）、エタノール（２ｍＬ）および１Ｈ−イミダゾール−５−カルボアルデヒド（２０ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）を添加した。酢酸を添加して溶液のｐＨを４にし、混合物を１５分間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４３ｍｇ、０.４０ｍｍｏｌ）を添加し、該反応物をＲＴで一夜撹拌した。反応混合物をストリップさせて乾固させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（４３ｍｇ、４４.７％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ １.５８（ｓ，１Ｈ）、１.８２（ｄ，Ｊ＝７.０７Ｈｚ，１Ｈ）、３.００−３.１０（ｍ，１Ｈ）、３.１０−３.２３（ｍ，４Ｈ）、３.２６−３.３８（ｍ，２Ｈ）、３.４１−３.５２（ｍ，２Ｈ）、４.２６（ｓ，２Ｈ）、７.０６（ｓ，２Ｈ）、７.１９−７.３１（ｍ，２Ｈ）、７.３６−７.４９（ｍ，２Ｈ）、７.６２（ｓ，１Ｈ）、８.３５（ｓ，１Ｈ）。
【０５２３】
実施例３１１：  ８−ブロモ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−｛[(４−フェニル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル)メチル]アミノ｝キノリン−３−カルボニトリル
【化１０】
2008540656.tif 000012
３−フェニルプロピオールアルデヒド（２５０ｍｇ、１.９２ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（２５０ｍｇ、３.８４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ １２ｍＬ中にてＲＴで４〜５時間混合することによって５−フェニル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボアルデヒドを製造した。１５ｍＬの丸底フラスコに６−アミノ−４−(４−ブロモ−３−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（１００ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）、エタノール（１ｍＬ）および５−フェニル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボアルデヒド（３３４ｍｇ、１.９２ｍｍｏｌ）を添加した。酢酸を添加して溶液のｐＨを４にし、該混合物を１５分間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０８ｍｇ、０.５１ｍｍｏｌ）を添加し、該反応物をＲＴで一夜撹拌した。反応混合物をストリップさせて乾固させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（１２.７ｍｇ、８.９％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ４.５４（ｓ，２Ｈ）、６.９１（ｄ，Ｊ＝４.０４Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５−７.５７（ｍ，８Ｈ）、７.７０−７.８５（ｍ，３Ｈ）、８.４２（ｓ，１Ｈ）。
【０５２４】
実施例３１２：  (２Ｅ)−３−｛４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−３−シアノ−６−[(１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル)アミノ]キノリン−８−イル｝アクリル酸エチル
２０ｍＬのマイクロ波バイアルに６−アミノ−４−(４−ブロモ−３−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（５００ｍｇ、１.３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１５ｍＬ）、アクリル酸エチル（１２８ｍｇ、１.３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３０ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）、Ｐ(ｏ−ｔｏｌ)3（６０ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５３０ｍｇ、０.５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波照射下にて１８０℃で２０分間加熱した。反応混合物を水で希釈した。水性反応混合物を酢酸エチル（３×）で洗浄した。プールした酢酸エチル抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をコンビフラッシュにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（１６２ｍｇ、３０％）。
【０５２５】
１５ｍＬの丸底フラスコにＥ−(６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ)−３−シアノキノリン−８−イル)アクリル酸エチル（１６２ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ）、エタノール（２ｍＬ）および１Ｈ−イミダゾール−５−カルボアルデヒド（３８ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ）を添加した。酢酸を添加して溶液のｐＨを４にし、混合物を１５分間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６６ｍｇ、０.７８ｍｍｏｌ）を添加し、該反応物をＲＴで一夜撹拌した。反応混合物をストリップさせて乾固させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（１.８ｍｇ、０.９４％）.1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ １.２９（ｔ，Ｊ＝７.０７Ｈｚ，３Ｈ）、４.２３（ｑ，Ｊ＝７.０７Ｈｚ，２Ｈ）、４.３１（ｄ，Ｊ＝１.７７Ｈｚ，２Ｈ）、６.４７（ｄ，１Ｈ）、６.６３（ｄ，Ｊ＝１６.４２Ｈｚ，１Ｈ）、７.０６（ｄ，Ｊ＝４.５５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６−７.３１（ｍ，１Ｈ）、７.３５−７.３９（ｍ，１Ｈ）、７.４５（ｔ，Ｊ＝８.９７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｄｄ，Ｊ＝６.５７，２.７８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｓ，１Ｈ）、７.８７（ｓ，１Ｈ）、８.４２（ｓ，１Ｈ）、８.７０（ｄ，Ｊ＝１６.４２Ｈｚ，１Ｈ）、９.４８（ｓ，１Ｈ）。
【０５２６】
実施例３１３：  １−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−５−[(１E)−３−ヒドロキシプロパ−１−エン−１−イル]−７−[(１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル)アミノ]−２−ナフトニトリル
１５ｍＬの丸底フラスコにＥ−(６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ)−３−シアノキノリン−８−イル)アクリル酸エチル（６５ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）および２当量のＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１Ｍ溶液）を添加した。反応混合物を２時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させて、粗生成物(Ｅ)−６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−８−(３−ヒドロキシプロパ−１−エニル)キノリン−３−カルボニトリルを得、これを次工程にて直接使用した。
【０５２７】
１５ｍＬの丸底フラスコに(Ｅ)−６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−８−(３−ヒドロキシプロパ−１−エニル)キノリン−３−カルボニトリル（０.１６ｍｍｏｌ）、エタノール（２ｍＬ）および１Ｈ−イミダゾール−５−カルボアルデヒド（３８ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ）を添加した。酢酸を添加して溶液のｐＨを４にし、混合物を１５分間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６６ｍｇ、０.７８ｍｍｏｌ）を添加し、該反応物をＲＴで一夜撹拌した。反応混合物をストリップさせて乾固させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（４.２ｍｇ、５.８６％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ ２.１２−２.１７（ｍ，２Ｈ）、４.３１（ｄｄ，Ｊ＝５.６８，１.６４Ｈｚ，２Ｈ）、４.４４（ｓ，１Ｈ）、６.４１−６.４９（ｍ，１Ｈ）、７.０７（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.１３−７.２０（ｍ，２Ｈ）、７.２４（ｔ，Ｊ＝８.９７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３（ｄｄ，Ｊ＝６.４４，２.６５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１（ｄ，Ｊ＝１５.９２Ｈｚ，１Ｈ）、８.０７（ｓ，１Ｈ）、８.２１（ｓ，２Ｈ）、８.３０−８.３５（ｍ，１Ｈ）。
【０５２８】
実施例３１４：  ４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−８−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−[(１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル)アミノ]キノリン−３−カルボニトリル
２０ｍＬのマイクロ波バイアルに６−アミノ−４−(４−ブロモ−３−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（５００ｍｇ、１.３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１５ｍＬ）、アリルトリブチルスタンナン（６３０ｍｇ、１.９ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ2(ＰＰｈ3)2（１００ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波照射下にて１８０℃で３０分間加熱した。反応混合物を水で希釈した。水性反応混合物を酢酸エチル（３×）で洗浄した。プールした酢酸エチル抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（２１４ｍｇ、４８％）。
【０５２９】
１５ｍＬの丸底フラスコに８−アリル−６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（２１４ｍｇ、０.６ｍｍｏｌ）、ジクロロメタンe（３ｍＬ）、ピリジン（１１９ｍｇ、１.５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ無水酢酸（２６５ｍｇ、１.３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＲＴで３〜４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３×）で抽出した。プールした酢酸エチル抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物（２５８ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ）をアセトンおよび水の１：１混合物（２ｍＬ）に溶解した。これにオスミウムテトラオキシド（ｔ−ＢｕＯＨ中２.５ｗｔ％、２９３ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ）およびＮＭＯ（１１２ｍｇ、０.９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで４時間撹拌した。これに５Ｍ ＬｉＯＨ溶液１ｍＬを添加し、さらに３時間撹拌した。不均一混合物をセライトのパッドで濾過し、アセトンおよび水で洗浄した。濾液を酢酸エチルで希釈し、２つの層を分取した。水性反応混合物を酢酸エチル（２×）で洗浄した。プールした酢酸エチル抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮して、 粗６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−８−(２,３−ジヒドロキシプロピル)キノリン−３−カルボニトリルを得、これを次工程に直接使用した。
【０５３０】
１５ｍＬの丸底フラスコに６−アミノ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−８−(２,３−ジヒドロキシプロピル)キノリン−３−カルボニトリル（１８６ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ）、エタノール（２ｍＬ）および１Ｈ−イミダゾール−５−カルボアルデヒド（５１ｍｇ、０.５３ｍｍｏｌ）を添加した。酢酸を添加して溶液のｐＨを４にし、混合物を１５分間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２０４ｍｇ、０.９６ｍｍｏｌ）を添加し、該反応物をＲＴで一夜撹拌した。反応混合物をストリップさせて乾固させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（３０.２ｍｇ、１３.５％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ ２.０２−２.０４（ｍ，１Ｈ）、２.６６（ｓ，１Ｈ）、３.１４（ｄｄ，Ｊ＝１３.７７，７.７１Ｈｚ，１Ｈ）、３.３５（ｓ，１Ｈ）、３.５２（ｄ，Ｊ＝５.３１Ｈｚ，２Ｈ）、３.９４−４.０２（ｍ，１Ｈ）、４.５８（ｓ，２Ｈ）、７.１３（ｓ，１Ｈ）、７.２１−７.３５（ｍ，３Ｈ）、７.３８−７.４７（ｍ，２Ｈ）、８.４１（ｓ，１Ｈ）、８.８１（ｓ，１Ｈ）。
【０５３１】
実施例３１５：  ８−ブロモ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−[(２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イルメチル)アミノ]キノリン−３−カルボニトリル
マイクロ波バイアルに３,３−ジエトキシ−プロパ−１−イン（１０００ｍｇ、７.５ｍｍｏｌ）、ＤＥＥ（１５ｍＬ）およびトリブチルスズアジド（３２４０ｍｇ、９.７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波照射下にて１８０℃で３時間加熱した。溶媒を真空蒸発させ、残留物をＭｅＯＨ中２Ｍ ＨＣｌで１６時間処理した。溶媒をストリップさせ、残留物をメタノールおよびジクロロエタン（２０ｍＬ）に溶解した。これに６−アミノ−４−(４−ブロモ−３−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（５００ｍｇ、１.３ｍｍｏｌ）を添加した。酢酸を添加して溶液のｐＨを４にし、該混合物を１５分間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５４２ｍｇ、２.５５ｍｍｏｌ）を添加し、該反応物をＲＴで一夜撹拌した。反応混合物をストリップさせて乾固させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（１５１.４ｍｇ、２４％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ ４.５４（ｓ，２Ｈ）、７.１８（ｄ，Ｊ＝２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２１−７.３１（ｍ，２Ｈ）、７.４１（ｄｄ，Ｊ＝６.４４，２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，２Ｈ）、８.３０（ｓ，１Ｈ）。
【０５３２】
実施例３１６：  ８−ブロモ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−｛[(１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)メチル]アミノ｝キノリン−３−カルボニトリル
１５ｍＬの丸底フラスコに６−アミノ−４−(４−ブロモ−３−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（４５０ｍｇ、０.１.１５ｍｍｏｌ）、ジクロロエタン（４ｍＬ）および４−(４−ホルミル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（３２３ｍｇ、１.１５ｍｍｏｌ）を添加した。酢酸を添加して溶液のｐＨを４にし、混合物を１５分間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４９０ｍｇ、２.３ｍｍｏｌ）を添加し、該反応物をＲＴで一夜撹拌した。反応混合物をストリップさせて乾固させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物４−(４−((８−ブロモ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−３−シアノキノリン−６−イルアミノ)メチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルを黄色固体として得た（５１６ｍｇ、６４％）。
【０５３３】
４−(４−((８−ブロモ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−３−シアノキノリン−６−イルアミノ)メチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（５１１ｍｇ、０.７３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中５０％ＴＦＡ溶液に溶解した。反応物を２時間撹拌した。溶媒をストリップさせ、残留物を酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウムで希釈した。酢酸エチル層を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮して、最終生成物を遊離塩基として得た（３１８ｍｇ、７８.５％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ ２.２７−２.４７（ｍ，４Ｈ）、３.１９−３.２９（ｍ，２Ｈ）、３.５６（ｄ，Ｊ＝１３.３９Ｈｚ，２Ｈ）、４.５６（ｓ，２Ｈ）、４.８６（ｄ，Ｊ＝４.０４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２−７.４６（ｍ，３Ｈ）、７.５９（ｄｄ，Ｊ＝６.５７，２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、８.０７（ｓ，１Ｈ）、８.４３（ｓ，１Ｈ）。
【０５３４】
実施例３１７：  ８−ブロモ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−(｛[１−(１−メチルピペリジン−４−イル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル]メチル｝アミノ)キノリン−３−カルボニトリル
１５ｍＬの丸底フラスコに８−ブロモ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−｛[(１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)メチル]アミノ｝キノリン−３−カルボニトリル（９０ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）、ジクロロエタン（１ｍＬ）およびホルムアルデヒド（１４ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ、１３ｕＬ）を添加した。酢酸を添加して溶液のｐＨを４にし、該混合物を１５分間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６８ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）を添加し、該反応物をＲＴで一夜撹拌した。反応混合物をストリップさせて乾固させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（５９.４ｍｇ、６０.３％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ ２.２６−２.３７（ｍ，４Ｈ）、２.７１（ｓ，３Ｈ）、２.８６−２.９６（ｍ，２Ｈ）、３.３５−３.４４（ｍ，２Ｈ）、４.５２（ｓ，２Ｈ）、４.７１（ｓ，１Ｈ）、７.１６−７.３５（ｍ，３Ｈ）、７.４１（ｄｄ，Ｊ＝６.３２，２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｓ，１Ｈ）、８.０１（ｓ，１Ｈ）、８.２７−８.４６（ｍ，２Ｈ）。
【０５３５】
実施例３１８：  ８−ブロモ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−６−((５−(２−ヒドロキシプロピル)−３Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)メチルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル
５０ｍＬの丸底フラスコ中にて３,３−ジエトキシ−プロパ−１−イン（１０００ｍｇ、７.６ｍｍｏｌ）をエーテル（２０ｍＬ）に溶解した。上記溶液にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２.５Ｍ；７.６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を撹拌し、１時間加熱還流した。次いで、上記混合物に２−メトキシオキシラン（８８０ｍｇ、１５.２ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を還流温度でさらに１６時間続けた。反応物をＲＴに冷却し、中性になるまでエーテル層を水（３×）で洗浄した。エーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。次いで、粗生成物を２Ｍ ＨＣｌ溶液に３時間付した。溶媒を真空除去した。次いで、粗生成物をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解し、過剰のアジ化ナトリウムで処理した。反応混合物を水で希釈した。水性反応混合物を酢酸エチル（３×）で洗浄した。プールした酢酸エチル抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮して、粗５−(２−ヒドロキシプロピル)−３Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボアルデヒドを得た。次いで、粗生成物をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、６−アミノ−４−(４−ブロモ−３−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（２００ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）を添加した。酢酸を添加して溶液のｐＨを４にし、該混合物を１５分間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、該反応物をＲＴで一夜撹拌した。反応混合物をストリップさせて乾固させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（１４.３ｍｇ、５.３％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ １.１８（ｄ，Ｊ＝６.０６Ｈｚ，３Ｈ）、２.７５−２.９５（ｍ，２Ｈ）、３.９６−４.１０（ｍ，１Ｈ）、４.４９（ｓ，２Ｈ）、７.１８（ｓ，１Ｈ）、７.２１−７.３１（ｍ，２Ｈ）、７.４３（ｄｄ，Ｊ＝６.３２，１.７７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５（ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、８.１７（ｓ，１Ｈ）、８.２７（ｓ，１Ｈ）。
【０５３６】
実施例３１９：  ８−ブロモ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−(｛[１−(２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イルプロピル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル]メチル｝アミノ)キノリン−３−カルボニトリル
５０ｍＬの丸底フラスコに４−(オキシラン−２−イルメチル)モルホリン（５００ｍｇ、３.５ｍｍｏｌ）、塩化セリウム(III)（４３２ｍｇ、１.７５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル−水（９：１；３０ｍＬ）およびアジ化ナトリウム（２５０ｍｇ、３.８５ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を５時間加熱還流した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３×）で抽出した。プールした酢酸エチル抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物を次工程にて直接使用した。
【０５３７】
上記反応の粗生成物を水（１０ｍＬ）に溶解し、３,３−ジエトキシ−プロパ−１−イン（４６３ｍｇ、３.５ｍｍｏｌ）、硫酸銅・五水和物（５ｍｇ、０.０９ｍｍｏｌ）およびアスコルビン酸（１８ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）を添加した。不均一混合物をＲＴで一夜撹拌した。該混合物を０℃に冷却し、濃ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加した。５時間後、溶媒を真空除去した。
【０５３８】
上記反応の粗生成物をジクロロエタン（５ｍＬ）に溶解し、６−アミノ−４−(４−ブロモ−３−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（１００ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）を添加した。酢酸を添加して溶液のｐＨを４にし、該混合物を１５分間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０８ｍｇ、０.５１ｍｍｏｌ）を添加し、該反応物をＲＴで一夜撹拌した。反応混合物をストリップさせて乾固させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（２.３ｍｇ、１.５％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ １.５１−１.７２（ｍ，６Ｈ）、２.３８−２.５１（ｍ，２Ｈ）、２.５３−２.６２（ｍ，２Ｈ）、３.４７−３.５８（ｍ，２Ｈ）、４.１９（ｓ，１Ｈ）、４.３８（ｓ，１Ｈ）、４.５３（ｓ，２Ｈ）、７.４２（ｓ，１Ｈ）、７.６４−７.８２（ｍ，３Ｈ）、７.９５（ｓ，１Ｈ）、８.２９（ｓ，１Ｈ）。
【０５３９】
実施例３２０：  ２−(４−((８−クロロ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−３−シアノキノリン−６−イルアミノ)メチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)アセトアミド
乾燥した１５ｍＬの丸底フラスコに２−(４−((８−クロロ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−３−シアノキノリン−６−イルアミノ)メチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)酢酸（７３ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（１００ｍｇ、０.２２５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）を添加した。１５分間撹拌した後、混合物をピリジン−２−イルメタンアミン（６ｍｍｏｌ）に添加し、室温で４時間撹拌した。該混合物をＨＰＬＣにより精製して、生成物２２ｍｇを得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ｐｐｍ ４.４１（ｄ，２Ｈ）、４.４８（ｓ，２Ｈ）、５.１９（ｓ，２Ｈ）、７.２５−７.３４（ｍ，４Ｈ）、７.４５（ｔ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｄｄ，Ｊ＝６.４４，２.１５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７（ｓ，１Ｈ）、７.７６（ｔ，Ｊ＝８.０８Ｈｚ，１Ｈ）、８.０３（ｓ，１Ｈ）、８.３８（ｓ，１Ｈ）、８.５０（ｄ，Ｊ＝６.３２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５４０】
実施例３２１：  ８−クロロ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−６−(メチル((１−(２−(１−メチルピロリジン−２−イル)エチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)メチル)アミノ)キノリン−３−カルボニトリル
試験管に８−クロロ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−６−((１−(２−(１−メチルピロリジン−２−イル)エチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)メチルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（０.０２０ｇ）、ジクロロエタン（１ｍＬ）およびパラホルムアルデヒド（過剰）を添加した。該混合物を１５分間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（過剰）を添加し、反応物を室温で一夜撹拌した。反応混合物をストリップさせて乾固させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物０.０１１ｇを得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ １.６６−１.８５（ｍ，１Ｈ）、１.９９−２.４１（ｍ，３Ｈ）、２.６１−２.７６（ｍ，１Ｈ）、２.９６（ｓ，３Ｈ）、３.１２−３.２４（ｍ，１Ｈ）、３.６４−３.７７（ｍ，１Ｈ）、４.６７（ｓ，２Ｈ）、７.３４−７.６２（ｍ，３Ｈ）、８.０６（ｓ，１Ｈ）、８.１２（ｓ，１Ｈ）、８.４８（ｓ，１Ｈ）、８.５９（ｓ，１Ｈ）。
【０５４１】
実施例３２２：  ４−((８−クロロ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−３−シアノキノリン−６−イルアミノ)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
２５ｍＬの丸底フラスコに６−アミノ−８−クロロ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（０.３５ｇ、１ｍｍｏｌ）、ジクロロエタン（５ｍＬ）および４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（２.５ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を１５分間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をｒｔで２４時間撹拌した。反応混合物をストリップさせて乾固させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物０.５ｇを黄色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ｐｐｍ ０.９７−１.１３（ｍ，２Ｈ）、１.３９（ｓ，９Ｈ）、１.６４−１.８１（ｍ，２Ｈ）、２.６３−２.７８（ｍ，１Ｈ）、３.０３（ｄ，Ｊ＝６.５７Ｈｚ，２Ｈ）、４.０７−４.１０（ｍ，４Ｈ）、６.９８（ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.２７（ｄ，Ｊ＝３.０３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１−７.４９（ｍ，２Ｈ）、７.５１（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、８.３５（ｓ，１Ｈ）。
【０５４２】
実施例３２３：  ８−クロロ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−６−((１−(ピリジン−３−イルメチル)ピペリジン−４−イル)メチルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル
１５ｍＬの丸底フラスコに４−((８−クロロ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−３−シアノキノリン−６−イルアミノ)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（０.０５ｇ）、塩化メチレン（２ｍＬ）およびＴＦＡ（０.５ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、溶媒を真空除去した。残留物をジクロロエタンに溶解し、ニコチンアルデヒド（１.５当量）を添加した。１５分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（過剰）を添加し、室温で５時間撹拌した。反応混合物をストリップさせて乾固させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物０.０３３ｇを黄色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ １.７４−１.９３（ｍ，２Ｈ）、２.１８−２.３０（ｍ，１Ｈ）、２.３２−２.４２（ｍ，２Ｈ）、３.１７（ｓ，２Ｈ）、３.４８（ｄ，Ｊ＝６.５７Ｈｚ，２Ｈ）、３.７５（ｓ，２Ｈ）、４.５４（ｓ，２Ｈ）、７.３２（ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２−７.５９（ｍ，１Ｈ）、７.６３（ｔ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０−７.７８（ｍ，２Ｈ）、７.８７（ｄｄ，Ｊ＝７.９６，４.９３Ｈｚ，１Ｈ）、８.３１（ｄｄ，Ｊ＝７.９６，１.６４Ｈｚ，１Ｈ）、８.６４（ｓ，１Ｈ）、８.９１−９.０６（ｍ，２Ｈ）。
【０５４３】
実施例３２４：  (Ｓ)−８−ブロモ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−６−((１−(２−(１−メチルピロリジン−２−イル)エチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)メチルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル
１５ｍＬの丸底フラスコに６−アミノ−８−ブロモ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（０.３４ｇ、１ｍｍｏｌ）、ジクロロエタン（６ｍＬ）および１−[２−(１−メチル−ピロリジン−２−イル)−エチル]−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−カルボアルデヒド（１.２ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を１５分間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２.４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物をストリップさせて乾固させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、８−ブロモ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−６−(｛１−[２−(１−メチル−ピロリジン−２−イル)−エチル]−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イルメチル｝−アミノ)−キノリン−３−カルボニトリルを黄色固体として得た（０.３ｇ）。次いで、該生成物をキラルＨＰＬＣによって分取して、(Ｒ)−８−ブロモ−４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−６−(｛１−[２−(１−メチル−ピロリジン−２−イル)−エチル]−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イルメチル｝−アミノ)−キノリン−３−カルボニトリル（７５ｍｇ）および(Ｓ)−８−ブロモ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−６−((１−(２−(１−メチルピロリジン−２−イル)エチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)メチルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（８８ｍｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ １.４８−１.６８（ｍ，２Ｈ）、１.８４−２.２１（ｍ，４Ｈ）、２.２５−２.６０（ｍ，６Ｈ）、３.２１−３.２９（ｍ，１Ｈ）、４.５８−４.７３（ｍ，２Ｈ）、４.７５（ｓ，２Ｈ）、７.３５−７.４０（ｍ，１Ｈ）、７.４２−７.４７（ｍ，１Ｈ）、７.５０（ｔ，Ｊ＝８.７２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９−７.６７（ｍ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、８.１５（ｓ，１Ｈ）、８.５１（ｓ，１Ｈ）；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ １.４７−１.５６（ｍ，５Ｈ）、１.６５−１.８１（ｍ，１Ｈ）、１.９６−２.１１（ｍ，３Ｈ）、２.２２−２.３６（ｍ，１Ｈ）、２.７３（ｓ，３Ｈ）、３.１９−３.３３（ｍ，３Ｈ）、４.７５（ｓ，２Ｈ）、７.３９（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２−７.４８（ｍ，１Ｈ）、７.５０（ｔ，Ｊ＝８.７２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９−７.６７（ｍ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、８.１８（ｓ，１Ｈ）、８.５１（ｓ，１Ｈ）。
【０５４４】
実施例３２５：  ８−クロロ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−６−((１−(１−シクロブチルピペリジン−４−イル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)メチルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル
試験管に８−クロロ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−６−((１−(ピペリジン−４−イル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)メチルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（５０ｍｇ）、ジクロロエタン（２ｍＬ）およびシクロブタノン（１.２当量）を添加した。該混合物を１５分間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２当量）を添加し、反応物を室温で一夜撹拌した。反応混合物をストリップさせて乾固させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、８−クロロ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−６−((１−(１−シクロブチルピペリジン−４−イル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)メチルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（０.０４７ｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ ２.００−２.１４（ｍ，２Ｈ）、２.３２−２.４２（ｍ，２Ｈ）、２.４６−２.６１（ｍ，５Ｈ）、２.９５−３.０９（ｍ，２Ｈ）、３.５９−３.７５（ｍ，３Ｈ）、４.７６（ｓ，２Ｈ）、４.９０−５.０１（ｍ，１Ｈ）、７.３７（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３−７.４９（ｍ，１Ｈ）、７.５１（ｔ，Ｊ＝８.７２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４（ｄｄ，Ｊ＝６.４４，２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、８.２１（ｓ，１Ｈ）、８.５３（ｓ，１Ｈ）。
【０５４５】
実施例３２６：  Ｎ−[２−(｛８−クロロ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−３−シアノキノリン−６−イル｝アミノ)エチル]メタンスルホンアミド
工程１．  マイクロ波管中にて、２,２−ジメトキシエチルアミン（０.１５ｇ、１.４４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ ５ｍＬに溶解し、Ｈｕｎｉｇ塩基（０.５０ｍＬ、２.８８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、メタンスルホニルクロリド（１６５.０ｍｇ、１.４４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターした。ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中１.２５Ｍ）の添加によってｐＨを１〜２に調整し、次いで、Ｈ2Ｏを７〜８滴添加した。反応混合物をマイクロ波にて８０℃に１０分間加熱した。溶媒を最少量に減少させた。粗アルデヒドＮ−(２−オキソ−エチル)−メタンスルホンアミドを含有するこの混合物をさらなる精製を行わずに次工程合成に使用した。
【０５４６】
工程２．  ６−((１Ｈ−イミダゾール−４−イル)メチルアミノ)−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリルの合成のための上記方法に従って、６−アミノ−８−クロロ−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キノリン−３−カルボニトリル（１００ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）と粗アルデヒド、ＨＯＡｃ（２００ｕＬ）、およびＮａＣＮＢＨ3（１２.７ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ ３ｍＬ中にて反応させた。分取ＨＰＬＣを用いる精製により、生成物として黄色固体を得た（２.５ｍｇ、収率１.９％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ １.９４（ｓ，２Ｈ）、２.８５（ｓ，３Ｈ）、３.２５−３.３７（ｍ，２Ｈ）、６.９９−７.０４（ｍ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.１４−７.２３（ｍ，２Ｈ）、７.３０−７.３９（ｍ，２Ｈ）、８.２１（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ19Ｈ16Ｃｌ2ＦＮ5Ｏ2Ｓ（ＭＨ＋）についての計算値：４６８.０４５８５、測定値：４６８.０４６２。
【０５４７】
実施例３２７：  ８−クロロ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−(｛[１−(１−エチルピペリジン−４−イル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル]メチル｝アミノ)キノリン−３−カルボニトリル
１５ｍＬの丸底フラスコに８−クロロ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−｛[(１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)メチル]アミノ｝キノリン−３−カルボニトリル（７５ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）、ジクロロエタン（１ｍＬ）およびアセトアルテヒド（７ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）を添加した。酢酸を添加して溶液のｐＨを４にし、混合物を１５分間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６４ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一夜撹拌した。反応混合物をストリップさせて乾固させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（９.４ｍｇ、１０.７％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ ｐｐｍ １.３１（ｔ，Ｊ＝７.２０Ｈｚ，３Ｈ）、２.２９−２.４１（ｍ，３Ｈ）、２.７８−２.９２（ｍ，２Ｈ）、２.９３−３.０３（ｍ，２Ｈ）、３.３９−３.５１（ｍ，２Ｈ）、４.５４（ｓ，２Ｈ）、７.０８−７.１６（ｍ，１Ｈ）、７.２０−７.２９（ｍ，２Ｈ）、７.３４−７.４１（ｍ，１Ｈ）、７.４３−７.４９（ｍ，１Ｈ）、７.６５−７.６８（ｍ，１Ｈ）、８.２９−８.３８（ｍ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ：Ｃ26Ｈ25Ｃｌ2ＦＮ8 ＋ Ｈ＋についての計算値：５３９.１６３６０；測定値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，[Ｍ＋Ｈ]1+）：５３９.１６２
【０５４８】
実施例３２８：  ８−クロロ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−(｛[１−(１−プロピルピペリジン−４−イル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル]メチル｝アミノ)キノリン−３−カルボニトリル
１５ｍＬの丸底フラスコに８−クロロ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−｛[(１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)メチル]アミノ｝キノリン−３−カルボニトリル（１００ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）、ジクロロエタン（１ｍＬ）およびプロパナール（１２ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）を添加した。酢酸を添加して溶液のｐＨを４にし、混合物を１５分間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８５ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一夜撹拌した。反応混合物をストリップさせて乾固させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（６８.８ｍｇ、５７.５％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ １.０２（ｔ，Ｊ＝７.３３Ｈｚ，３Ｈ）、１.６９−１.８４（ｍ，２Ｈ）、２.３３−２.５１（ｍ，４Ｈ）、２.９８−３.０８（ｍ，２Ｈ）、３.０９−３.２０（ｍ，２Ｈ）、３.６１（ｄ，Ｊ＝１２.３８Ｈｚ，２Ｈ）、４.５２（ｓ，２Ｈ）、４.７５−４.８７（ｍ，１Ｈ）、７.０８−７.１６（ｍ，１Ｈ）、７.１９−７.３０（ｍ，２Ｈ）、７.３５−７.４７（ｍ，２Ｈ）、８.０３（ｓ，１Ｈ）、８.２６（ｓ，１Ｈ）、８.３４（ｓ，４Ｈ）。ＨＲＭＳ：Ｃ27Ｈ27Ｃｌ2ＦＮ8 ＋ Ｈ＋についての計算値：５５３.１７９２５；測定値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，[Ｍ＋Ｈ]1+）：５５３.１８１７
【０５４９】
実施例３２９：  ８−クロロ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−(｛[１−(１−メチルアゼパン−４−イル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル]メチル｝アミノ)キノリン−３−カルボニトリル
１５ｍＬの丸底フラスコに６−｛[(１−アゼパン−４−イル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)メチル]アミノ｝−８−クロロ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]キノリン−３−カルボニトリル（９０ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）、ジクロロエタン（１ｍＬ）およびホルムアルデヒド（１４ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）を添加した。酢酸を添加して溶液のｐＨを４にし、混合物を１５分間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７２ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一夜撹拌した。反応混合物をストリップさせて乾固させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（２３.５ｍｇ、２３.６％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ １.９１−２.０５（ｍ，１Ｈ）、２.０５−２.２７（ｍ，２Ｈ）、２.２８−２.６１（ｍ，３Ｈ）、２.８９（ｓ，３Ｈ）、３.３３−３.４５（ｍ，３Ｈ）、３.４７−３.５９（ｍ，１Ｈ）、４.５１（ｓ，２Ｈ）、７.０７−７.１６（ｍ，１Ｈ）、７.１９−７.３０（ｍ，２Ｈ）、７.３４−７.４５（ｍ，２Ｈ）、７.９９（ｓ，１Ｈ）、８.２４（ｓ，１Ｈ）、８.４７（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ：Ｃ26Ｈ25Ｃｌ2ＦＮ8 ＋ Ｈ＋についての計算値：５３９.１６３６０；測定値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，[Ｍ＋Ｈ]1+）：５３９.１６６
【０５５０】
実施例３３０：  ８−クロロ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−(｛[１−(１−エチルアゼパン−４−イル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル]メチル｝アミノ)キノリン−３−カルボニトリル
１５ｍＬの丸底フラスコに６−｛[(１−アゼパン−４−イル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)メチル]アミノ｝−８−クロロ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]キノリン−３−カルボニトリル（９０ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）、ジクロロエタン（１ｍＬ）およびアセトアルテヒド（８ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）を添加した。酢酸を添加して溶液のｐＨを４にし、混合物を１５分間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７２ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一夜撹拌した。反応混合物をストリップさせて乾固させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（２５.４ｍｇ、２５％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ １.２７−１.３９（ｍ，４Ｈ）、１.８９−２.０４（ｍ，１Ｈ）、２.０５−２.２５（ｍ，２Ｈ）、２.２７−２.６２（ｍ，３Ｈ）、３.１５−３.２６（ｍ，２Ｈ）、３.３２−３.４６（ｍ，３Ｈ）、３.４７−３.５７（ｍ，１Ｈ）、４.５２（ｓ，２Ｈ）、７.１０−７.１６（ｍ，１Ｈ）、７.１９−７.３０（ｍ，２Ｈ）、７.３６−７.４７（ｍ，２Ｈ）、７.９８（ｓ，１Ｈ）、８.２８（ｓ，１Ｈ）、８.４９（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ：Ｃ27Ｈ27Ｃｌ2ＦＮ8 ＋ Ｈ＋についての計算値：５５３.１７９２５；測定値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，[Ｍ＋Ｈ]1+）：５５３.１８１６
【０５５１】
実施例３３１：  ８−クロロ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−(｛[１−(１−イソプロピルアゼパン−４−イル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル]メチル｝アミノ)キノリン−３−カルボニトリル
１５ｍＬの丸底フラスコに６−｛[(１−アゼパン−４−イル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)メチル]アミノ｝−８−クロロ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]キノリン−３−カルボニトリル（９０ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）、ジクロロエタン（１ｍＬ）およびアセトン（過剰）を添加した。酢酸を添加して溶液のｐＨを４にし、混合物を１５分間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７２ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一夜撹拌した。反応混合物をストリップさせて乾固させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（６７.２ｍｇ、６４.４％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ １.３５（ｄ，Ｊ＝６.５７Ｈｚ，６Ｈ）、１.９１−２.０６（ｍ，１Ｈ）、２.０８−２.３９（ｍ，３Ｈ）、２.４１−２.６１（ｍ，２Ｈ）、３.３３−３.４２（ｍ，３Ｈ）、３.４３−３.５３（ｍ，１Ｈ）、３.５４−３.６７（ｍ，１Ｈ）、４.５１（ｓ，２Ｈ）、７.０８−７.１６（ｍ，１Ｈ）、７.１８−７.３０（ｍ，２Ｈ）、７.３４−７.４５（ｍ，２Ｈ）、８.２５（ｓ，１Ｈ）、８.５２（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ：Ｃ28Ｈ29Ｃｌ2ＦＮ8 ＋ Ｈ＋についての計算値：５６７.１９４９０；測定値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，[Ｍ＋Ｈ]1+）：５６７.１９６２
【０５５２】
実施例３３２：  ８−クロロ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−(｛[１−(１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカ−８−イル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル]メチル｝アミノ)キノリン−３−カルボニトリル
工程１：  丸底フラスコに１,４−ジオキサスピロ[４,５]デカン−５−オール（５ｇ、３１.６ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン２０ｍｌ、およびＤＩＥＡ（７.１ｍｌ、３７.９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を０℃に冷却し、塩化メシル（２.９ｍｌ、３４.８ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、反応物を室温に加温した。５時間の撹拌の後、反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで３回抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下にて蒸発させて、生成物を油状物として得た（７.５３ｇ、９３.５３％）。
【０５５３】
工程２：  工程１からの粗生成物にアジ化ナトリウム（５.１３ｇ、７８.９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ ３５ｍｌを添加し、混合物を１２０℃で一夜撹拌した。反応物をクロロホルム／飽和ＮａＨＣＯ3で抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧除去した（４.６ｇ、７９.３％）。
【０５５４】
工程３：  工程２からの粗生成物にＤＭＦ ２５ｍｌ、水２０ｍｌ、プロピオールアルデヒドジエチルアセタール（５.４ｍｌ、３８ｍｍｏｌ）、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム（２５０ｍｇ、１.３ｍｍｏｌ）およびＣｕＳＯ4（３１６ｍｇ、１.３ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を４０℃で２時間撹拌し、次いで、室温で一夜撹拌した。反応混合物をクロロホルム／飽和ＮａＨＣＯ3で抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧除去した。
【０５５５】
工程４：  ４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−[(１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル)アミノ]キノリン−３−カルボニトリルの合成について上記した方法に従って、６−アミノ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−８−(クロロ)キノリン−３−カルボニトリル（２ｇ、５.７６ｍｍｏｌ）と工程３からの粗生成物（２５４ｍｇ、１３.５ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（３６２.０ｍｇ、５.７６ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ ４０ｍＬ中にて反応させた。反応物を濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（０.８ｇ、３６.７％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ １.６４−１.７９（ｍ，４Ｈ）、１.９３−２.０３（ｍ，４Ｈ）、３.８９（ｓ，４Ｈ）、４.４２（ｄ，Ｊ＝５.３１Ｈｚ，２Ｈ）、４.５３−４.６４（ｍ，１Ｈ）、６.８８（ｔ，Ｊ＝５.３１Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６−７.３２（ｍ，１Ｈ）、７.４６（ｔ，Ｊ＝８.９７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｄｄ，Ｊ＝６.４４，２.６５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、８.１３（ｓ，１Ｈ）、８.４０（ｓ，１Ｈ）、９.４８（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ27Ｈ24Ｃｌ2ＦＮ7Ｏ2 ＋ Ｈ＋についての計算値：５６８.１４２５３；測定値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，[Ｍ＋Ｈ]1+）：５６８.１４１０１。
【０５５６】
実施例３３３：  ８−クロロ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−(｛[１−(４−オキソシクロヘキシル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル]メチル｝アミノ)キノリン−３−カルボニトリル
丸底フラスコに８−クロロ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ]−６−(｛[１−(１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカ−８−イル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル]メチル｝アミノ)キノリン−３−カルボニトリル（４００ｍｇ、０.７ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ ８ｍｌ、アセトン１ｍｌおよび水１ｍｌを添加し、混合物を一夜撹拌した。反応物を濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（２３４ｍｇ、６３.４％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ １.０１−１.１１（ｍ，３Ｈ）、１.２１−１.３６（ｍ，１Ｈ）、１.５７−１.８４（ｍ，５Ｈ）、１.９７−２.０８（ｍ，２Ｈ）、２.０８−２.２１（ｍ，１Ｈ）、２.５４−２.６４（ｍ，１Ｈ）、２.６７−２.７３（ｍ，１Ｈ）、４.３７−４.５５（ｍ，３Ｈ）、６.６８（ｓ，１Ｈ）、６.９０（ｔ，Ｊ＝５.８１Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２−７.３３（ｍ，２Ｈ）、７.４５（ｔ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０−７.５５（ｍ，１Ｈ）、７.５６（ｔ，Ｊ＝２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１１（ｄ，Ｊ＝１９.２０Ｈｚ，１Ｈ）、８.４０（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、９.５０（ｓ，１Ｈ）：ＨＲＭＳ：Ｃ25Ｈ20Ｃｌ2ＦＮ7Ｏ ＋ Ｈ＋についての計算値：５２４.１１６３２；測定値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，[Ｍ＋Ｈ]1+）：５２４.１１３８６。
【０５５７】
実施例３３４：  ８−クロロ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−｛[(１−フェニル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)メチル]アミノ｝キノリン−３−カルボニトリル
工程１：  ６−｛[(１−tert−ブチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)メチル]アミノ｝−８−クロロ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]キノリン−３−カルボニトリルの合成について上記した方法に従って、(１−フェニル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)メタノール（５７６ｍｇ、３.３１ｍｍｏｌ）、塩化メチレン４ｍＬ、ＤＭＥ ４ｍＬおよびＭｎＯ2 ５７６ｍｇを反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（１〜１.５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製により、生成物を得た（４００ｍｇ、７０.２％）。
【０５５８】
工程 ２：  ５０ｍｌの丸底フラスコに無水ＭｅＯＨ １０ｍｌ、ＤＩＥＡ １ｍｌ、２,２,２−トリフルオロエチルアミン・ＨＣｌ ６３０ｍｇおよび工程１からの生成物を添加し、混合物を窒素流下にて室温で一夜撹拌した。ＭｅＯＨを減圧除去した。該塩を水／ＥｔＯＡｃで洗浄し、次いで、ブラインで洗浄した。ＥｔＯＡｃ相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧除去して、生成物を黄色固体として得た（約４４０ｍｇ、約７４.８％）。
【０５５９】
工程３：  マイクロ波管に工程２からの粗生成物をＤＭＳＯ約３ｇ中にて添加した。マイクロ波リアクター中にて１４０℃で１５分間置換反応を行った。ブライン／ＥｔＯＡｃによる抽出の後、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、次いで、溶媒を減圧除去した。粗生成物を次工程にて使用した。
【０５６０】
工程４：  ５０ｍｌの丸底フラスコに工程３からの粗生成物をＭｅＯＨ １５ｍｌ、ギ酸（９６％）４.０ｍｌおよび水１１ｍｌ中にて添加し、８０℃で一夜還流した。次いで、反応物を室温に冷却し、水５０ｍｌを添加した。生成物をクロロホルムで３回抽出し、クロロホルム抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を減圧除去し、該粗生成物を次工程にて使用した。
【０５６１】
工程５：  ４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−[(１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル)アミノ]キノリン−３−カルボニトリルの合成について上記たし方法に従って、６−アミノ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−８−(クロロ)キノリン−３−カルボニトリル（５０.０ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）と工程４からの粗生成物およびＮａＣＮＢＨ3（１７.４ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ １０ｍＬ中にて反応させた。該反応物をストリップさせて乾固させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（２８.１ｍｇ、３８.７％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ ｐｐｍ ４.５５（ｄ，Ｊ＝５.５６Ｈｚ，２Ｈ）、６.９８（ｔ，Ｊ＝５.１８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５−７.３３（ｍ，２Ｈ）、７.４５（ｔ，Ｊ＝８.９７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８−７.５２（ｍ，１Ｈ）、７.５４（ｄｄ，Ｊ＝６.３２，２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６−７.６２（ｍ，３Ｈ）、７.８４−７.８９（ｍ，２Ｈ）、８.４０（ｓ，１Ｈ）、８.７６（ｓ，１Ｈ）、９.５１（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ25Ｈ16Ｃｌ2ＦＮ7（ＭＨ＋）についての計算値：５０４.０９０１０、測定値：５０４.０９。
【０５６２】
実施例３３５：  ８−クロロ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−(｛[１−(４−ヒドロキシ−４−ピリジン−２−イルシクロヘキシル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル]メチル｝アミノ)キノリン−３−カルボニトリル
工程１：  ２−ブロモピリジン２５μＬをＴＨＦ ５ｍｌ中に混合し、−７８℃に冷却し、ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中２.５Ｍ）１０５μＬを滴下した。反応物を１５分間撹拌し、次いで、４−[４−(ジエトキシメチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル]シクロヘキサノンの溶液（ＴＨＦ ３ｍｌ中７０.４ｍｇ）を窒素流下にて５分間にわたって添加した。反応物を−７８℃で１時間、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧除去して茶色の油状物を得た。
【０５６３】
工程２：  工程１からの粗生成物に塩酸のメタノール中１.２５Ｍ溶液６ｍｌおよび水２ｍｌを添加した。次いで、該混合物を１時間還流させ、溶媒を減圧除去して茶色の油状物を得た。
【０５６４】
工程３：  ４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−[(１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル)アミノ]キノリン−３−カルボニトリルの合成について上記した方法に従って、６−アミノ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−８−(クロロ)キノリン−３−カルボニトリル（４９.５ｍｇ、０.１４２ｍｍｏｌ）と工程２からの粗生成物およびＮａＣＮＢＨ3（２５ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ ４ｍＬ中にて反応させた。反応物を濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（３.０ｍｇ、３.４９％）.1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ｐｐｍ １.５２−１.６２（ｍ，１Ｈ）、１.６７−１.７５（ｍ，１Ｈ）、１.９２−２.０１（ｍ，２Ｈ）、２.０４−２.３１（ｍ，４Ｈ）、４.４５（ｄ，Ｊ＝４.８０Ｈｚ，２Ｈ）、４.６０−４.７０（ｍ，１Ｈ）、５.２６（ｄ，Ｊ＝１６.４２Ｈｚ，１Ｈ）、６.８８（ｓ，１Ｈ）、７.１８−７.３６（ｍ，３Ｈ）、７.３７−７.６１（ｍ，３Ｈ）、７.６１−７.７３（ｍ，１Ｈ）、７.７４−７.８５（ｍ，１Ｈ）、８.１４（ｄ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、８.３４−８.４４（ｍ，１Ｈ）、８.４５−８.５５（ｍ，１Ｈ）、９.５１（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ30Ｈ25Ｃｌ2ＦＮ8Ｏ ＋ Ｈ＋についての計算値：６０３.１５８５２；測定値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，[Ｍ＋Ｈ]1+）：６０３.１５７０６。
【０５６５】
生物学的試験
Ｔｐｌ２阻害物質が関節リウマチおよび他の炎症性疾患状態の治療に有効であり得るかどうかを判定するために、残基３０〜３９８をコードするＮ末端６Ｈｉｓ標識ヒトＣｏｔ／Ｔｐｌ２キナーゼ構築物をバキュロウイルス（カレフォルニア州サンノゼのBD Biosciences）内で発現させた。キナーゼを発現しているＳｆ９細胞を５０ｍＭ リン酸ナトリウムｐＨ＝８；３００ｍＭ ＮａＣｌ；５ｍＭイミダゾール；０.１ｍＭ ＥＧＴＡ；２５ｍＭβ−グリセロホスフェート；１％ＴＸ−１００、１％グリセロール；６ｍＭβ−メルカプトエタノールおよびプロテアーゼ阻害物質に溶解した。該溶解物を遠心分離により浄化し、Ｎｉ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅカラム上に負荷した。該カラムを５０ｍＭ リン酸ナトリウムｐＨ＝８；３００ｍＭ ＮａＣｌ；１５ｍＭイミダゾール；１％グリセロール；および６ｍＭβ−メルカプトエタノールで洗浄した。Ｈｉｓ−Ｔｐｌ２を５０ｍＭ リン酸ナトリウムｐＨ＝８；３００ｍＭ ＮａＣｌ；２５０ｍＭイミダゾール；１％グリセロール；および６ｍＭβ−メルカプトエタノールで溶離した。溶出したタンパク質をサイズ排除クロマトグラフィーによりさらに精製した。次いで、該アッセイにおいて単量体Ｔｐｌ２に対応するフラクションを使用した。
【０５６６】
基質としてＧＳＴ−ＭＥＫ１を使用してＴｐｌ２／Ｃｏｔ活性を直接アッセイした。セリン残基２１７および２２１におけるＧＳＴ−ＭＥＫ１リン酸化をＥＬＩＳＡにより検出した。０.４ｎＭ Ｔｐｌ２を、２０ｍＭ ＭＯＰＳ ｐＨ＝７.２；５０ｕＭ ＡＴＰ；２０ｍＭ ＭｇＣｌ2；１ｍＭ ＤＴＴ；２５ｍＭβ−グリセロホスフェート；５ｍＭ ＥＧＴＡ；および１ｍＭオルトバナジン酸ナトリウムを含有するキナーゼ反応バッファー中にて３５ｎＭ ＧＳＴ−ＭＥＫ１と一緒に３０℃で１時間インキュベートした。１００％ＤＭＳＯに溶解した本発明の化合物をアッセイバッファー中にて予備希釈して、反応におけるＤＭＳＯの最終濃度を１％にした。９６ウェルプレート上で１００ｕｌの容量で該キナーゼ反応を行った。１００ｍＭ ＥＤＴＡの添加により該キナーゼ反応を停止させた。次いで、反応混合物全体を、抗ＧＳＴ抗体（Amersham）でプレコーティングした９６ウェルＩｍｍｕｎｏｓｏｒｂプレートである検出プレートに移した。室温で１時間インキュベートした後、該検出プレートをＴＢＳＴ（ＴＢＳ＋０.０５％Ｔｗｅｅｎ２０）で４回洗浄し、次いで、１０ｍＭ ＭＯＰＳ ７.５；１５０ｍＭ ＮａＣｌ；０.０５％Ｔｗｅｅｎ２０；０.１％Ｇｅｌａｔｉｎ；０.０２％ＮａＮ3；および１％ＢＳＡ中にて抗ホスホ−ＭＥＫ１抗体（Cell Signaling）（１：１０００）と一緒に室温でさらに１時間インキュベートした。該検出プレートを再度洗浄し、最初のインキュベーションに使用したと同一のバッファー中にてＤＥＬＦＩＡ Ｅｕｒｏｐｉｕｍ（Ｅｕ）標識ヤギ抗ウサギＩｇＧ（Perkin-Elmer）（１：４０００）と一緒に３０分間インキュベートした。最後の洗浄後、各ウェルにＥｕ検出溶液を添加し、ＥｕシグナルをＷａｌｌａｃ Ｖｉｃｔｏｒ２ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｃｏｕｎｔｅｒにて測定した。ＸＬｆｉｔソフトウェアパッケージ（英国ギルフォードのIDBS）を使用してＩＣ50算出を行った。本発明の代表的な化合物についてのＩＣ50値を下記表１に記載する。
【０５６７】
【表１−１】
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【０５６８】
【表１−２】
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【０５６９】
【表１−３】
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【０５７０】
【表１−４】
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【０５７１】
【表１−５】
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【０５７２】
【表１−６】
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【０５７３】
【表１−７】
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【０５７４】
【表１−８】
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【０５７５】
本明細書に記載した方法に従って製造した本発明のさらなる代表的化合物およびそれらの対応するＩＣ50値を下記表２に記載する。
【０５７６】
【表２−１】
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【０５７７】
【表２−２】
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【０５７８】
【表２−３】
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【０５７９】
【表２−４】
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【０５８０】
【表２−５】
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【０５８１】
【表２−６】
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【０５８２】
【表２−７】
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【０５８３】
【表２−８】
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【０５８４】
【表２−９】
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【０５８５】
【表２−１０】
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【０５８６】
【表２−１１】
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【０５８７】
【表２−１２】
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【０５８８】
【表２−１３】
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【０５８９】
【表２−１４】
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【０５９０】
【表２−１５】
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【０５９１】
【表２−１６】
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【０５９２】
【表２−１７】
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【０５９３】
【表２−１８】
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【０５９４】
【表２−１９】
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【０５９５】
【表２−２０】
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【０５９６】
【表２−２１】
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【０５９７】
【表２−２２】
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【０５９８】
【表２−２３】
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【０５９９】
【表２−２４】
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【０６００】
【表２−２５】
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【０６０１】
【表２−２６】
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【０６０２】
【表２−２７】
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【０６０３】
【表２−２８】
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【０６０４】
【表２−２９】
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【０６０５】
【表２−３０】
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【０６０６】
【表２−３１】
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【０６０７】
【表２−３２】
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【０６０８】
【表２−３３】
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【０６０９】
【表２−３４】
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【０６１０】
【表２−３５】
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【０６１１】
【表２−３６】
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【０６１２】
【表２−３７】
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【０６１３】
【表２−３８】
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【０６１４】
【表２−３９】
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【０６１５】
【表２−４０】
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【０６１６】
【表２−４１】
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【０６１７】
【表２−４２】
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【０６１８】
【表２−４３】
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【０６１９】
【表２−４４】
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【０６２０】
【表２−４５】
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【０６２１】
【表２−４６】
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【０６２２】
本明細書に記載した書籍を含む特許、出願および刊行物の各々が出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成するものとする。
【０６２３】
当業者に明らかなように、本発明の精神を逸脱することなく本発明の好ましい実施態様に対して数多くの変更および修飾を行うことができる。かかるバリエーションは全て本発明の範囲内となることが意図される。
【国際調査報告】
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