(57)【要約】  本発明は、UV吸収剤を含んで成り、そして感光性活性医薬物質のために特に企画される新規固体経皮用治療システムに関する。前記UV−安定性経皮用治療システム（TTS）は、支持層（１）、少なくとも１つの活性物質含有マトリックス（２）、及び剥離できる保護フィルム（３）から構成される。接着剤層（４）及び分離層（５）は、支持層（１）と活性物質含有マトリックス（２）との間に選択的に挿入される。ヒドロキシフェニルトリアジン群からのUVの吸収剤は、支持層（１）、活性物質含有マトリックス（２）又は接着剤層（４）に埋封される。本発明のTTSは、低UV吸収剤濃度を有すると共に、高い安定性を提供され、従って可能性ある皮膚刺激の危険性を実質的に妨げるか又は低める。【特許請求の範囲】
【請求項１】
層の順序が少なくとも３層から成り、層のこの順序が、皮膚から最も遠く離れて出発して、支持層（１）、少なくとも単層の活性成分含有マトリックス(2)、脱着できる保護フィルム（３）及び任意には、支持層（1）と活性成分含有マトリックス（２）との間に導入される接着剤層（４）、及び活性成分含有マトリックス（２）に続く分離層（５）から成り、ヒドロキシフェニルトリアジン類の群からのUV吸収剤が前記支持層（１）又は活性成分含有マトリックス（２）又は接着剤層（４）に埋封されることを特徴とするUV吸収剤を有する固体経皮用治療システム。
【請求項２】
前記ヒドロキシフェニルアジン類の群からのUV吸収剤が、２，４−ビス−[４−（２−エチルヘキシルオキシ）−２−ヒドロキシ]フェニル−６−（４−メトキシフェニル）−（１，３，５）−トリアジンであることを特徴とする請求項１記載の固体経皮用治療システム。
【請求項３】
前記マトリックス（２）の単位面積当たりの重量が、30〜150g/m2、好ましくは50〜120g/m2であることを特徴とする請求項１又は２記載の固体経皮用治療システム。
【請求項４】
前記接着剤層（４）の単位面積当たりの重量が、５〜50g/m2、好ましくは20〜30g/m2であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項記載の固体経皮用治療システム。
【請求項５】
少なくとも１種のUV吸収剤が、前記接着剤層（４）において溶解された形で、0.5〜5％（m/m）、好ましくは1.0〜4.0％（m/m）の濃度で存在することを特徴とする請求項４記載の固体経皮用治療システム。
【請求項６】
前記マトリックス（２）及び/又は接着剤層（４）が、粘着性であるよう企画され、そしてポリイソブチレン、ポリブテン、ポリアクリレート、ポリジメチルシロキサン、スチレン−イソプレンブロックポリマー又はポリイソプレンからなる群から選択されるポリマーから実質的に成ることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項記載の固体経皮用治療システム。
【請求項７】
前記分離層（５）が、４〜23μm、好ましくは４〜10μmの層厚を有することを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項記載の固体経皮用治療システム。
【請求項８】
前記分離層（５）が、活性成分に対して不透過性であり、そしてUV吸収剤に対して不透過性であることを特徴とする請求項７記載の固体経皮用治療システム。
【請求項９】
前記分離（５）が、バリヤーポリマー、好ましくはポリエチレンテレフタレート、ポリアクリロニトリル、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン又はそのコポリマー又はコラミネートから成ることを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項記載の固体経皮用治療システム。
【請求項１０】
前記支持層（１）が、活性成分に対して透過性であり、そして好ましくは、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリウレタン、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、又はそれらの材料とお互いとの又は他の材料との多層複合材料から成ることを特徴とする請求項１〜９のいずれか１項記載の固体経皮用治療システム。
【請求項１１】
前記UV吸収剤が無色であるか又は黄色がかっていることを特徴とする請求項１〜10のいずれか１項記載の固体経皮用治療システム。
【請求項１２】
前記経皮用治療システムが透明であるか又はわずかに不透明であることを特徴とする請求項１〜10のいずれか１項記載の固体経皮用治療システム。
【請求項１３】
少なくとも１つのホルモンが、活性成分として作用することを特徴とする請求項１〜12のいずれか１項記載の固体経皮用治療システム。
【請求項１４】
前記医薬活性成分がプロゲストゲン、好ましくはゲストデン又はレボノルゲストロールであることを特徴とする請求項14記載の固体経皮用治療システム。
【請求項１５】
エストロゲン、好ましくはエチニルエストラジオールが、プロゲストゲン、好ましくはゲストデンに添加されることを特徴とする請求項13又は14記載の固体経皮用治療システム。
【請求項１６】
層の順序が少なくとも３層から成り、層のこの順序が、皮膚から最も遠く離れて出発して、支持層（１）、少なくとも単層の活性成分含有マトリックス(2)、脱着できる保護フィルム（３）及び任意には、支持層（1）と活性成分含有マトリックス（２）との間に導入される接着剤層（４）、及び活性成分含有マトリックス（２）に続く分離層（５）から成り、ヒドロキシフェニルトリアジン類の群からのUV吸収剤が前記支持層（１）又は活性成分含有マトリックス（２）又は接着剤層（４）に埋封されることを特徴とするUV吸収剤を有する固体経皮用治療システムの生成のための請求項１記載のヒドロキシフェニルトリアジン類の群からのUV吸収剤の使用。
【請求項１７】
前記経皮用治療システムが、膜調節活性成分放出を伴わないで装備されることを特徴とする請求項１〜16のいずれか１項記載の固体経皮用治療システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、UV吸収剤を有する固体経皮用治療システムに関する。UV−安定性経皮用治療システム（TTS）は特に、感光性活性医薬成分のために企画される。
プロゲストロゲン及び/又はエストロゲンを含んで成る本発明の経皮用治療システムもまた、受精能調節のために適切である。
【背景技術】
【０００２】
従来技術：
Briscart & Plaizier-Vercammen (Proc. 2nd World Meeting on Pharmaceutics, Biopharmaceutics and Pharmaceutical Technology, APGI/ APV, 1998, 1231 -1232)により記載されるように、通常サンクリームにおいてUV−A及びUV−B線を吸収する感光性活性成分を使用する試みが知られている。
【０００３】
特許文献はさらに、経皮用治療システム（TTS）の支持層として、可視的に明白なアルミニウム蒸着された又はラッカーを塗られたカバーフィルムによる、感光性活性成分を供給されたTTSの保護を開示する。
【０００４】
WO-A1-00/56289号は、個々の場合、有害な要因、例えば大気酸素、水及び/又は光による分解からの特異的保護を達成する、治療製剤、システム又はそれらの構成成分の保護方法を記載する。その吸収又は反射スペクトルが感光性物質又はその構成成分の不安定性を担当する波長範囲を保護する吸収剤又は反射剤をそれぞれの使用する、電磁波を吸収するか又は反射する光保護物質が使用される。１，４−ジヒドロピリジン誘導体ラシジピンの例により示される、着色されたプラスチックフィルムが、この場合、中でも、被膜フィルムとして使用されている。
【０００５】
高い柔軟性のプラスチックフィルムの着色は、困難であることがわかっており、そしてプラスチックフィルムの着色された層における、時折存在する亀裂のために信頼できる光保護を提供しない。
【０００６】
WO-A2-02/34200号はさらに、活性成分含有ポリマーマトリックス及び支持層から成る経皮用治療システム（TTS）を開示し、ここで前記ポリマーマトリックス及び支持層は、強く結合されるか、又はラミネートを形成し、そして前記ポリマーマトリックス及び支持層の両者はUV範囲で吸収するが、しかし固有の薬理学的効果を有さない無色のシステムを含んで成る。
【０００７】
EP-A1-1452173号は、支持層、少なくとも１つの活性成分含有マトリックス、及び任意には、脱着できるフィルムから成る経皮用治療システムを示し、そしてUV吸収剤を含んで成り、ここで少なくとも１つのUV吸収剤含有接着剤層が前記支持層と、皮膚の表面から最も遠く離れて存在する活性成分含有マトリックスとの間に供給され、そして活性成分に対して不透明性であり、そしてUV吸収剤に対して不透過性である少なくとも１つの分離層がUV吸収剤を含む接着剤層と、皮膚の表面から最も遠くは離れて存在する活性成分含有マトリックスとの間に存在する。
【０００８】
UV吸収剤として、下記群からのUV吸収剤を選択することが、この場合、可能である：ｐ−アミノ安息香酸、アミノ安息香酸誘導体、好ましくは２−エチルヘキシル−４−ジメチルアミノベンゾエート及び/又はポリエトキシエチル４−ビス（ポリエトキシ）アミノベンゾエート、桂皮酸、桂皮酸誘導体、好ましくはイソアミル４−メトキシシンナメート及び/又は２−エチルヘキシル４−メトキシシンナメート、３−ベンジリデンボルナン−２−オン、ベンシリデンボルナン−２−オン誘導体、好ましくは３−（4’）−メチルベンジリデンボルナン−２−オン、３−（４−スルホン）ベンジリデンボルナン−２−オン、及び/又は３−（4’−トリメチルアンモニウム）ベンジリデンボルナン−２−オンメチル―スルフェート、サリチル酸誘導体、好ましくは４−イソプロピルベンジルサリチレート、２−エチルヘキシルサリチレート及び/又は３，３，５−トリメチルシクロヘキシルサリチレート、ベンゾトリアゾール、好ましくは２−（５−クロロ−2H−ベンゾトリアゾール−２−イル）−６−（１，１−ジメチルエチル）−４−メチルフェノール、２，４，6’−トリアニリン−ｐ−（カルボ−2’−エチルヘキシル−1’−オキシ）−１，３，５−トリアジン、３−イミダゾール−４−イルアクリル酸、３−イミダゾール−４−イル−３−イミダゾール−４−イルアクリル酸エステル、２−フェニレンベンズイミダゾール−５−スルホン酸及び/又はそれらのK、Na及びトリエタノールアミン（＝TEA）塩、２−シアノ−３，３−ジフェニルアクリル酸、テレフタロイリデンジ樟脳スルホン酸、ブチルメトキシジベンゾイルメタン、ベンゾフェノン及び/又はベンゾフェノン誘導体、好ましくはベンゾフェノン−３及び/又はベンゾフェノン−４。
【０００９】
既知解決法は、
−活性成分のための添加されるUV吸収剤により生成される保護効果が不完全であり、
−ある場合、不完全な保護効果のために、より高い濃度のUV吸収剤が使用されるべきであり、これが皮膚とTTSとの適合性に対して悪影響を有する欠点を有する。
【発明の開示】
【００１０】
発明の要約：
従って、感光性活性成分を供給され、そして経皮投与され、そして前述の欠点を回避する最少UV吸収剤濃度の使用に基づいて、活性成分についての高められた保護効果を確保する医薬製剤を供給することが本発明の目的である。
【００１１】
前記目的は、UV吸収剤を有する固体経皮用治療システムにより、本発明に従って達成される。UV−安定性TTSは、この場合、層のその順序において、支持層１、少なくとも１つの活性成分含有マトリックス２及び脱着できる保護フイルム３から成り、任意には、接着剤層４及び分離層５が、支持層１と活性成分含有マトリックス２との間に導入される。ヒドロキシフェニルトリアジン群からのUV吸収剤が、支持層１、又は活性成分含有マトリックス２、又は接着剤層４に埋封され得る。
【００１２】
UV吸収剤は、２，４−ビス−[４−（２−エチルヘキシルオキシ）−２−ヒドロキシ]フェニル−６−（４−メトキシフェニル）−（１，３，５）−トリアジンであることが本発明に従って可能である。
さらに、マトリックス（２）の単位面積当たりの重量が、30〜150g/m2であることは、本発明に従って可能である。これに関して、50〜120g/m2の重量/単位面積が好ましく、そして100g/m2が特に好ましい。
【００１３】
接着剤層（４）の単位面積当たりの重量が、５〜50g/m2であることが、本発明の固体経皮用治療システムにおいて可能である。これに関して、20〜30g/m2の重量/単位面積が好ましい。
UV吸収剤は、接着剤層（４）において溶解された形で、0.5〜５％（m/m）の濃度で存在することが本発明に従って可能である。これに関して、1.0〜4.0％の濃度が好ましく、そして1.5〜3.0％が特に好ましい。
さらに、固体経皮用治療システムにおけるマトリックス２及び/又は接着剤層４は、粘着性であるよう企画され、そしてポリイソブチレン、ポリブテン、ポリアクリレート、ポリジメチルシロキサン、スチレン−イソプレンブロックポリマー又はポリイソプレンからなる群から選択されるポリマーから実質的に成る。
【００１４】
分離層５は、４〜23μmの層厚を有することが本発明の固体経皮用治療システムにおいても可能である。これに関して、４〜10μmの層厚が好ましい。
分離層（５）が、活性成分に対して不透過性であり、そしてUV吸収剤に対して不透過性であることが、固体経皮用治療システムにおいて可能である。
【００１５】
さらに、固体経皮用治療システムにおける分離層５は、バリヤーポリマーから成ることが本発明に従って可能である。これに関して、ポリエチレンテレフタレート、ポリアクリロニトリル、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン又はそのコポリマー又はコラミネートが好ましい。
【００１６】
支持層（１）が、活性成分に対して透過性であり、そして好ましくは、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリウレタン、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、又はそれらの材料とお互いとの又は他の材料との多層複合材料から成ることが、本発明の固体経皮用治療システムにおいて可能である。
固体経皮用治療システムにおけるUV吸収剤は、本発明によれば、無色又は黄色がかっている。
【００１７】
さらに、本発明の固体経皮用治療システムは、透明か又はわずかに不透明であることが可能である。
少なくとも１つのホルモンが、本発明の固体経皮用治療システムにおいて活性成分として活性的であることがまた可能である。
【００１８】
前記活性医薬成分はプロゲストゲンであることが本発明に従って可能である。この場合、ゲストデン又はレボノルゲストロールが好ましい。
さらに、本発明の固体経皮用治療システムにエストロゲンを添加することが可能である。この場合、エチニルエストラジオールが好ましい。
固体経皮用治療システムは受精調節に使用されることが、本発明に従って可能である。
【００１９】
層の順序が少なくとも３層から成り、層のこの順序が、皮膚から最も遠く離れて出発して、支持層（１）、少なくとも単層の活性成分含有マトリックス(2)、脱着できる保護フィルム（３）及び任意には、支持層（1）と活性成分含有マトリックス（２）との間に導入される接着剤層（４）、及び活性成分含有マトリックス（２）に続く分離層（５）から成り、ヒドロキシフェニルトリアジン類の群からのUV吸収剤が前記支持層（１）又は活性成分含有マトリックス（２）又は接着剤層（４）に埋封されることを特徴とするUV吸収剤を有する固体経皮用治療システムの生成のためのヒドロキシフェニルトリアジン類の群からの１又は複数のUV吸収剤を使用することが、本発明に従って可能である。
【００２０】
経皮用治療システムが、膜調節活性成分放出を伴わないで装備されることがまた、本発明に従って可能である。
【００２１】
本発明の固体経皮用治療システムは、感光性活性成分含有の従来のシステムに比較して、次の利点を有する：
−ヒドロキシフェニルトリアジン群からのUV吸収剤により提供される保護効果が増強され、そして
−保護効果を達成するのに必要であるヒドロキシフェニルトリアジン群からのUV吸収剤の濃度が低められ、そして
−従って、可能性ある皮膚刺激の危険性を回避するか又は低めることが特に可能である。
【００２２】
本発明は次の例により、さらに説明される。
【実施例】
【００２３】
例１：
プロゲストゲン群からの感光性活性成分の２種の配合物を調製した。配合物２は、接着剤層及び分離層を含んで成り、そして前記接着層は、ヒドロキシフェニルトリアジンからの2.5重量％のUV−吸収物質を含んで成る。
配合物１は、接着剤層及び分離層を有さず、そして比較配合物として作用する。両配合物は、活性成分含有マトリックス及び感光性プロゲストゲンを含んで成り、そしてポリエチレンの支持層により装備され、個々の場合、TTSがもたらされる。
【００２４】
配合物２は、次の組成を有する：
１．活性成分含有マトリックス：
−1.9％のプロゲストゲン
−98.1％のポリイソブチレン基剤の接着剤
２．接着剤層：
−2.5％のTinosorb（商標）S
−97.2％のポリイソブチレン基剤の接着剤
Tinosorb（商標）S（Ciba, Lampertheimからの）は、ヒドロキシフェニルトリアジン種類のUV吸収剤である。
【００２５】
光保護効果を調べるために、両配合物を、300〜800nmのUVスペクトルを有する光により34時間までの間、照射した。使用される放射線源は、キセノンランプであった。フィルターシステム（タイプ：Suprax（商標）フィルター）を、放射線源と、TTSの使用の現実的な条件下で照射を刺激するために照射されるサンプルとの間に配置した。そして、TTS中の活性成分の含有量を測定した。UV−吸収物質を有する接着剤層、及び分離層を含んで成る配合物２のTTSが、34時間の照射の後、95％以上の元の使用された量の感光性活性成分をまだ含んで成るが、ところが配合物１のTTSは、照射の後、わずか約３％の元の使用された量の感光性活性成分を含んで成ることが示された（図１）。これは、本発明のシステム（配合物２）のUV−保護効果が比較システム（配合物１）のその効果よりも相当に高いので、本発明のシステムが現実的条件下で太陽からの改良された保護性を示すことを示す。
【００２６】
例２：
個々の場合、接着剤層及び分離層と共に、プロゲストゲン群からの感光性活性成分を有する配合物、ここで前記分離層はポリエチレンテレフタレート（Mitsubishi Polyester, WiesbadenからのHostaphan（商標））から成る。前記配合物は、次の組成を有する：
１．活性成分含有マトリックス：
−1.9％のプロゲストゲン
−98.1％のポリイソブチレン基剤の接着剤
２．接着剤層１及び２：
−2.5％のTinosorb（商標）S
−97.5％のポリアクリレート基剤の接着剤
【００２７】
例３：
個々の場合、２種の接着剤層及び分離層と共に、プロゲストゲン群からの感光性活性成分を有する配合物、ここで前記分離層はポリエチレンテレフタレート（Mitsubishi Polyester, WiesbadenからのHostaphan（商標））から成る。配合物１は、次の組成を有する：
１．活性成分含有マトリックス：
−1.9％のプロゲストゲン
−98.1％のポリイソブチレン基剤の接着剤
２．接着剤層１及び２：
−３％のTinuvin（商標）400
−97％のポリアクリレート基剤の接着剤
Tinuvin（商標）400（Ciba, Lampertheimからの）は、ヒドロキシフェニルトリアジン種類のUV吸収剤である。
【００２８】
例４〜12：
個々の場合、少なくとも１つの接着剤層及び分離層と共に、プロゲストゲン群からの感光性活性成分を有する配合物、ここで活性成分含有マトリックスは例１〜３に類似して埋封され、そして接着剤層はポリイソブチレン基剤の接着剤を含んで成り、そして下記に言及される組成物を有する。
【００２９】
【表１】
2008540352.tif 000002
【００３０】
例13〜21：
個々の場合、少なくとも１つの接着剤層及び分離層と共に、プロゲストゲン群からの感光性活性成分を有する配合物、ここで活性成分含有マトリックスは例１〜３に類似して埋封され、そして接着剤層はポリアクリレート基剤の接着剤を含んで成り、そして下記に言及される組成物を有する。
【００３１】
【表２】
2008540352.tif 000003
【図面の簡単な説明】
【００３２】
（原文記載なし）
【図１】
2008540352.tif 000004
【図２】
2008540352.tif 000005
【図３】
2008540352.tif 000006
【図４】
2008540352.tif 000007
【手続補正書】
【提出日】平成19年4月16日(2007.4.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
層の順序が少なくとも３層から成り、層のこの順序が、皮膚から最も遠く離れて出発して、支持層（１）、少なくとも単層の活性成分含有マトリックス(2)、脱着できる保護フィルム（３）及び任意には、支持層（1）と活性成分含有マトリックス（２）との間に導入される接着剤層（４）、及び活性成分含有マトリックス（２）に続く分離層（５）から成り、ヒドロキシフェニルトリアジン類の群からのUV吸収剤が前記支持層（１）又は活性成分含有マトリックス（２）又は接着剤層（４）に埋封されることを特徴とするUV吸収剤を有する受精調節用固体経皮用治療システムの生成のためのヒドロキシフェニルトリアジン類の群からのUV吸収剤の使用。
【請求項２】
UV吸収剤が、２，４−ビス−[４−（２−エチルヘキシルオキシ）−２−ヒドロキシ]フェニル−６−（４−メトキシフェニル）−（１，３，５）−トリアジンであることを特徴とする、請求項１記載のヒドロキシフェニルアジン類からのUV吸収剤の使用。
【請求項３】
前記経皮用治療システムが、膜調節活性成分放出を伴わないで装備されることを特徴とする請求項１又は２のいずれか１項記載の固体経皮用治療システム。
【請求項４】
少なくとも１つのホルモンが、活性成分として作用することを特徴とする請求項３に記載の固体経皮用治療システム。
【請求項５】
前記医薬活性成分がプロゲストゲン、好ましくはゲストデン又はレボノルゲストロールであることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の固体経皮用治療システム。
【請求項６】
エストロゲン、好ましくはエチニルエストラジオールが、プロゲストゲン、好ましくはゲストデンに添加されることを特徴とする請求項４又は５記載の固体経皮用治療システム。
【請求項７】
前記マトリックス（２）の単位面積当たりの重量が、30〜150g/m2、好ましくは50〜120g/m2であることを特徴とする請求項３〜６のいずれか１項に記載の固体経皮用治療システム。
【請求項８】
前記接着剤層（４）の単位面積当たりの重量が、５〜50g/m2、好ましくは20〜30g/m2であることを特徴とする請求項３〜７のいずれか１項記載の固体経皮用治療システム。
【請求項９】
少なくとも１種のUV吸収剤が、前記接着剤層（４）において溶解された形で、0.5〜5％（m/m）、好ましくは1.0〜4.0％（m/m）の濃度で存在することを特徴とする請求項８記載の固体経皮用治療システム。
【請求項１０】
前記マトリックス（２）及び/又は接着剤層（４）が、粘着性であるよう企画され、そしてポリイソブチレン、ポリブテン、ポリアクリレート、ポリジメチルシロキサン、スチレン−イソプレンブロックポリマー又はポリイソプレンからなる群から選択されるポリマーから実質的に成ることを特徴とする請求項３〜９のいずれか１項記載の固体経皮用治療システム。
【請求項１１】
前記分離層（５）が、４〜23μm、好ましくは４〜10μmの層厚を有することを特徴とする請求項３〜10のいずれか１項記載の固体経皮用治療システム。
【請求項１２】
前記分離層（５）が、活性成分に対して不透過性であり、そしてUV吸収剤に対して不透過性であることを特徴とする請求項11記載の固体経皮用治療システム。
【請求項１３】
前記分離（５）が、バリヤーポリマー、好ましくはポリエチレンテレフタレート、ポリアクリロニトリル、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン又はそのコポリマー又はコラミネートから成ることを特徴とする請求項３〜12のいずれか１項記載の固体経皮用治療システム。
【請求項１４】
前記支持層（１）が、活性成分に対して透過性であり、そして好ましくは、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリウレタン、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、又はそれらの材料とお互いとの又は他の材料との多層複合材料から成ることを特徴とする請求項３〜13のいずれか１項記載の固体経皮用治療システム。
【請求項１５】
前記UV吸収剤が無色であるか又は黄色がかっていることを特徴とする請求項３〜14のいずれか１項記載の固体経皮用治療システム。
【請求項１６】
前記経皮用治療システムが透明であるか又はわずかに不透明であることを特徴とする請求項３〜15のいずれか１項記載の固体経皮用治療システム。
【国際調査報告】
2008540352.tif 000008
2008540352.tif 000009
2008540352.tif 000010
2008540352.tif 000011
2008540352.tif 000012
2008540352.tif 000013