(57)【要約】括約筋のような収縮性組織への電気的な刺激に加えて、神経調節反応を引き起こすための求心性神経への電気的な刺激を用いて、医学的な疾患の治療を行う。当該装置（１）および方法は、切迫尿失禁を治療するのにとりわけ有用であり、その場合、組織は尿道の周りの平滑筋の新性括約筋（２）であり、神経は骨盤の領域内にある。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
尿失禁を治療する方法であって、
括約筋を刺激して尿道の周りで該括約筋を収縮させるように、かつ、１以上の神経を刺激して切迫尿失禁の症状を緩和あるいは回避するように、電気信号を加えるステップを含む、
前記方法。
【請求項２】
電気信号が、括約筋を刺激するための第１の電気信号と、１以上の神経を刺激するための第２の電気信号とを含んでいる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
複数の神経を刺激するために、複数の電気信号が加えられる、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
複数の信号が、互いに異なる信号特性を有する、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
電気信号が、括約筋と１以上の神経とを刺激するための予め定められたパターンを有する単一の電気信号である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
電気信号が１以上の電極によって加えられ、かつ、同じ１つの電極または同じ複数の電極が、電気信号を供給して括約筋を刺激し、１以上の神経を刺激する、前記請求項のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
電気信号を印加するために複数の電極が用いられ、かつ、括約筋を刺激するための電気信号と、１以上の神経を刺激するための電気信号とを供給するために、別個の電極が利用される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
電気信号を加えるステップが、骨盤または腰椎の生体組織に配置された電極を通して電気信号を加えるステップを含む、前記請求項のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
電気信号を加えるステップが、括約筋を刺激するために括約筋の近位に置かれた第１の電極を通して電気信号を加えるステップと、１以上の神経を刺激するために他の場所に置かれた第２の電極を通して電気信号を加えるステップとを含んでいる、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
第２の電極が、第１の電極の近くに位置している、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
第１および第２の電極が、単一の電極取付け装置によって取り付けられている、請求項９または請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
電極取付け装置が、内側の面と外側の面とを持った取付け要素を含んでおり、内側の面が、第１の電極を取り付ける面である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
第２の電極が、第１の電極から離れて、求心性線維を有する生体組織と接触して位置している、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
第２の電極が、陰部神経の分岐近くに位置している、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
第２の電極が、骨盤底近くに位置している、請求項１３または請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
複数の第２の電極がある、請求項９〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
括約筋が、インプラントされた新性括約筋であって、収縮性組織でできている、前記請求項のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
新性括約筋が、平滑筋の新性括約筋である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
電気信号が、新性括約筋の領域において、１以上の求心性神経に刺激をもたらすものである、請求項１７または請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
知覚された急性症状を軽減または回避するために、電気信号を調節するステップをさらに含んでいる、前記請求項のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
電気信号を印加するステップが、１以上の求心性神経を刺激するための比較的高い周波数の電気信号と、括約筋を刺激するための比較的低い周波数の信号とを印加するステップを含んでいる、前記請求項のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
比較的高い周波数の電気信号が、５Ｈｚよりも高い、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
比較的高い周波数の信号が、８Ｈｚ以上である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
比較的高い周波数の信号が、１０Ｈｚ以上である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
比較的高い周波数の信号が、５０Ｈｚ以上である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
比較的高い周波数の信号が、１００Ｈｚに至るまでのものである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
比較的低い周波数の信号が、５Ｈｚ以下である、請求項２１〜２６に記載の方法。
【請求項２８】
比較的低い周波数の信号が、３Ｈｚ以下である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
比較的低い周波数の信号が、１Ｈｚ以下である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
電気信号を加えるステップが、１以上の求心性神経を刺激するための比較的低い強度の信号と、括約筋を刺激するための比較的高い強度の信号とを加えるステップを含んでいる、前記請求項のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
比較的低い強度の信号が、３００ｕｓ以下のパルス幅と、３ｍＡ以下の電流とを持ったパルス信号である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
パルス幅が２５０ｕｓ以下であり、電流が１．５ｍＡ以下である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
パルス幅が２００ｕｓ以下であり、電流が１ｍＡ以下である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
比較的高い強度の信号が、３００ｕｓより大きいパルス幅と、２ｍＡより大きい電流とを持ったパルス信号である、請求項３０〜３３のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
パルス幅が３５０ｕｓ以上であり、電流が３．５ｍＡ以上である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
パルス幅が４００ｕｓ以上であり、電流が４ｍＡ以上である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
１以上の神経を刺激するための電気信号が、連続的に印加される、前記請求項のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
１以上の神経を刺激するための電気信号が、デューティーサイクルに従って印加され、信号がある期間にわたってオンになり、ある期間にわたってオフになる、請求項１〜３６のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
デューティーサイクルが、１分以上のより少なく、および、５分以下のオフである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
デューティーサイクルが、１分以上のオン、および、５分以上のオフである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
デューティーサイクルが、５分以上のオン、および、１５分以上のオフである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
括約筋を刺激して尿道を収縮させるステップを含む、尿失禁の治療に用いるための、切迫尿失禁の症状を軽減または回避する方法であって、
当該方法が、１以上の神経を刺激するように電気信号を供給するステップを有する、前記方法。
【請求項４３】
患者の混合尿失禁を治療するための装置であって、
当該装置は刺激装置を含んでおり、該刺激装置は信号発生手段を含んでおり、該信号発生手段は、患者の尿道を収縮させるための括約筋の刺激のための、かつ、切迫尿失禁の症状を緩和または回避するために１以上の神経を刺激するための、電気信号を供給するように設けられている、
前記装置。
【請求項４４】
電気信号が、括約筋を刺激するための第１の電気信号と、１以上の神経を刺激するための第２の電気信号とを含んでいる、請求項４３に記載の装置。
【請求項４５】
複数の神経を刺激するために、複数の電気信号が印加される、請求項４４に記載の装置。
【請求項４６】
複数の信号が、互いに異なる信号特性を有している、請求項４５に記載の装置。
【請求項４７】
電気信号が、括約筋と１以上の神経とを刺激するための、予め定められたパターンを持った単一の電気信号である、請求項４３に記載の装置。
【請求項４８】
括約筋と１以上の神経とを刺激するための電気信号を印加するように設けられた電極を、少なくとも１つ含んでいる、請求項４３〜４７のうちのいずれか１項に記載の装置。
【請求項４９】
当該装置が複数の電極を含んでおり、１以上の電極が、括約筋に刺激を与えるように設けられ、かつ、１以上の他の電極が、１以上の神経に刺激を与えるように設けられている、請求項４８に記載の装置。
【請求項５０】
電極が、外尿道括約筋（ＥＵＳ）の領域内の求心性神経を刺激するように配置されるように構成されている、請求項４９に記載の装置。
【請求項５１】
当該装置が、括約筋の近位に位置するための第１の電極と、骨盤または腰椎の生体組織内の他の場所に位置するための第２の電極とを取り付ける、電極取付け装置を含んでいる、請求項４９または請求項５０に記載の装置。
【請求項５２】
電極取付け装置が、内側の面と外側の面とを有する取付け要素を含んでおり、
内側の面は括約筋近くに位置するように設けられ、かつ、該内側の面には第１の電極が取り付けられており、外側の面には、第２の電極が取り付けられている、請求項５１に記載の装置。
【請求項５３】
複数の電極が、括約筋の近くに取り付けられるように設けられた電極と、骨盤または腰椎の生体組織内の他の場所で括約筋から離れて取り付けられるように設けられた電極とを含んでいる、請求項４９に記載の装置。
【請求項５４】
括約筋が、インプラントされた新性括約筋である、請求項４３〜５３のうちのいずれか１項に記載の装置。
【請求項５５】
新性括約筋が、平滑筋の新性括約筋である、請求項５４に記載の装置。
【請求項５６】
ユーザーが刺激を調節するように操作可能な刺激コントローラーをさらに含む、請求項４３〜５５のうちのいずれか１項に記載の装置。
【請求項５７】
さらに、刺激プログラマーを含んでおり、該刺激プログラマーが、刺激装置の制御パラメータのプログラムを可能にするように設けられている、請求項４３〜５６のうちのいずれか１項に記載の装置。
【請求項５８】
信号発生手段が、神経を刺激するための比較的高い周波数の信号と、括約筋を刺激するための比較的低い周波数の信号とを発生するように設けられている、請求項４３〜５７のうちのいずれか１項に記載の装置。
【請求項５９】
比較的高い周波数の信号が、５Ｈｚよりも高い、請求項５８に記載の装置。
【請求項６０】
比較的高い周波数の信号が、８Ｈｚ以上である、請求項５９に記載の装置。
【請求項６１】
比較的高い周波数の信号が、１０Ｈｚ以上である、請求項６０に記載の装置。
【請求項６２】
比較的高い周波数の信号が、５０Ｈｚ以上である、請求項６１に記載の装置。
【請求項６３】
比較的高い周波数の信号が、１００Ｈｚ以上である、請求項６２に記載の装置。
【請求項６４】
比較的低い周波数の信号が、５Ｈｚ以下である、請求項５８〜６３のうちのいずれか１項に記載の装置。
【請求項６５】
比較的低い周波数の信号が、３Ｈｚ以下である、請求項６０に記載の装置。
【請求項６６】
比較的低い周波数の信号が、１Ｈｚ以下である、請求項６５に記載の装置。
【請求項６７】
信号発生装置が、神経を刺激するための比較的低い強度の信号と、括約筋を刺激するための比較的高い強度の信号とを与えるように設けられている、請求項４３〜６６のうちのいずれか１項に記載の装置。
【請求項６８】
比較的低い強度の信号が、３００ｕｓ以下のパルス持続時間と、２ｍＡの電流とを持ったパルス信号である、請求項６７に記載の装置。
【請求項６９】
信号の周期が２５０ｕｓ以下であり、電流が１．５ｍＡ以下である、請求項６８に記載の装置。
【請求項７０】
信号の周期が２００ｕｓ以下であり、電流が１ｍＡ以下である、請求項６９に記載の装置。
【請求項７１】
比較的高い強度の信号がパルス信号であり、信号の周期が３００ｕｓよりも大きく、電流が３ｍＡ以上である、請求項６７〜７０のうちのいずれか１項に記載の装置。
【請求項７２】
信号の周期が３５０ｕｓ以上であり、電流が３．５ｍＡ以上である、請求項７１に記載の装置。
【請求項７３】
信号の周期が４００ｕｓ以上であり、電流が４ｍＡ以上である、請求項７２に記載の装置。
【請求項７４】
信号発生手段が、求心性神経を刺激するための信号を、連続的な信号として発生させるように設けられている、請求項４３〜７３のうちのいずれか１項に記載の装置。
【請求項７５】
信号発生手段が、デューティーサイクルに従って、求心性神経を刺激する信号を発生するように設けられ、該信号が、ある期間にわたってオンになり、かつ、ある期間にわたってオフになる、請求項４３〜７３のうちのいずれか１項に記載の装置。
【請求項７６】
オンの周期が１０分以上であり、オフの周期が２０分以上である、請求項７５に記載の装置。
【請求項７７】
オンの周期が８分以上であり、オフの周期が１８分以上である、請求項７６に記載の装置。
【請求項７８】
オンの周期が５分以上であり、オフの周期が１５分以上である、請求項７７に記載の装置。
【請求項７９】
オンの周期が１分以下であり、オフの周期が５分以下である、請求項７８に記載の装置。
【請求項８０】
患者の疾患を治療する方法であって、
収縮性組織を刺激して収縮させるように、かつ、１以上の神経を刺激することによって神経調節をも行なうように、電気信号を印加するステップを有する、
前記方法。
【請求項８１】
電気信号が、収縮性組織を刺激するための第１の電気信号と、１以上の神経を刺激するための第２の電気信号とを含んでいる、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
複数の神経を刺激するために、複数の第２の電気信号が印加される、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
複数の信号のそれぞれが、異なる信号特性を有する、請求項８１に記載の方法。
【請求項８４】
電気信号が、単一の電気信号であって、収縮性組織と１以上の神経とを刺激するための予め定められたパターンを有している、請求項８０に記載の方法。
【請求項８５】
電気信号が、単一の信号発生装置によって発生するものである、請求項８０〜８４のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項８６】
信号発生手段が、患者の体内にインプラントされたハウジング内に取り付けられる、請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
電気信号が、１以上の電極によって印加され、かつ、
同じ１つの電極または同じ複数の電極が、収縮性組織を刺激するための、そして、１以上の神経を刺激するための、電気信号を供給する、請求項８０〜８６のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項８８】
電気信号を印加するために複数の電極が用いられ、かつ、
別個の電極が、収縮性組織を刺激するための電気信号と、１以上の神経を刺激するための電気信号とを供給するために用いられる、請求項８０〜８７のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項８９】
電気信号が、収縮性組織の近くに位置する第１の電極と、他の場所に位置する第２の電極とによって印加される、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
第２の電極が、第１の電極の近くに位置している、請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
第１および第２の電極が、電極取付け装置によって取り付けられる、請求項８０に記載の方法。
【請求項９２】
電極取付け装置が、内側の面と外側の面とを有する取付け要素を含んでおり、
内側の面には、収縮性組織の近くにある第１の電極が取り付けられ、外側の面には、第２の電極が取り付けられる、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
第２の電極が、第１の電極から離れて、かつ、求心性神経線維を担持する生体組織と接触して位置している、請求項９０に記載の方法。
【請求項９４】
疾患が便失禁である、請求項８０〜９３のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項９５】
収縮性組織が、大腸または肛門管の周りに位置する括約筋である、請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
括約筋が、平滑筋の括約筋である、請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
肛門直腸膜の括約筋筋塊へ求心性信号を伝える１以上の神経を刺激するように、電気信号が加えられる、請求項９４〜９６のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項９８】
１以上の神経を刺激するステップが、仙骨神経を刺激するステップを含む、請求項８０〜９７のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項９９】
１以上の神経の刺激が、痛みの治療のために設けられる、請求項８０〜９８のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１００】
疾患が尿失禁であり、収縮性組織が尿道の周りに設けられた括約筋である、請求項８０〜９３のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０１】
収縮性組織が平滑筋である、請求項８０〜１００のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０２】
患者の疾患を治療するための装置であって、
当該装置は刺激装置を有し、該刺激装置は信号発生手段を含んでおり、該信号発生手段は、収縮性組織の刺激のために電気信号を供給するように、かつ、１以上の神経を刺激することによって神経調節をも行なうように、設けられている、
前記装置。
【請求項１０３】
電気信号が、収縮性組織を刺激するための第１の電気信号と、１以上の神経を刺激するための第２の電気信号とを含んでいる、請求項１０２に記載の装置。
【請求項１０４】
電気信号が、複数の神経の刺激のために設けられた複数の第２の電気信号を含んでいる、請求項１０３に記載の装置。
【請求項１０５】
複数の第２の電気信号のそれぞれが、異なる信号特性を有する、請求項１０４に記載の装置。
【請求項１０６】
電気信号が、収縮性組織と１以上の神経とを刺激するための予め定められたパターンを有する単一の電気信号である、請求項１０２に記載の装置。
【請求項１０７】
信号発生手段が、患者の体内にインプラント可能なハウジング内に取り付けられている、請求項１０２〜１０６のうちのいずれか１項に記載の装置。
【請求項１０８】
さらに、１以上の電極を含んでおり、かつ、同じ１つの電極または同じ複数の電極が、収縮性組織を刺激しかつ１以上の神経を刺激するための電気信号を供給するように設けられている、請求項１０３〜１０７のうちのいずれか１項に記載の装置。
【請求項１０９】
さらに、複数の電極を含んでおり、
信号発生手段が、収縮性組織を刺激するための電気信号と１以上の神経を刺激するための電気信号とを供給するための、別個の電極を利用するように設けられている、請求項１０２〜１０７のうちのいずれか１項に記載の装置。
【請求項１１０】
第１の電極が、収縮性組織の近くに位置するように設けられ、第２の電極が、他の場所に位置するように設けられている、請求項１０９に記載の装置。
【請求項１１１】
第２の電極が第１の電極の近くに置かれるように設けられている、請求項１１０に記載の装置。
【請求項１１２】
さらに、第１および第２の電極が取り付けられる電極取付け装置を含んでいる、請求項１１１に記載の装置。
【請求項１１３】
電極取付け装置が、内側の面と外側の面とを有する取付け要素を含んでおり、内側の面には、収縮性組織の近くに置かれるための第１の電極が取り付けられ、外側の面には、第２の電極が取り付けられる、請求項１１２に記載の装置。
【請求項１１４】
第２の電極が、第１の電極から離れて、求心性神経線維を担持する生体組織と接触して位置するように設けられている、請求項１１０に記載の装置。
【請求項１１５】
疾患が便失禁である、請求項１０２〜１１４のうちのいずれか１項に記載の装置。
【請求項１１６】
収縮性組織が、大腸または肛門管の周りに位置する括約筋である、請求項１１５に記載の装置。
【請求項１１７】
括約筋が平滑筋の括約筋である、請求項１１６に記載の装置。
【請求項１１８】
肛門直腸膜の括約筋筋塊へ求心性信号を伝える１以上の神経を刺激するための電気信号を印加するように設けられている、請求項１１５〜１１７のうちのいずれか１項に記載の装置。
【請求項１１９】
信号発生手段が、仙骨神経を刺激するための電気信号を供給するように設けられている、請求項１１２〜１１８のうちのいずれか１項に記載の装置。
【請求項１２０】
１以上の神経の刺激が、痛みの感覚を低減する治療のために設けられている、請求項１０２〜１１９のうちのいずれか１項に記載の装置。
【請求項１２１】
疾患が尿失禁であり、収縮性組織が尿道の周りに設けられた括約筋である、請求項１０２〜１１４のうちのいずれか１項に記載の装置。
【請求項１２２】
収縮性組織が平滑筋である、請求項１２１に記載の装置。
【請求項１２３】
さらに、括約筋を含んでいる、請求項４３〜７８のうちのいずれか１項に記載の装置。
【請求項１２４】
さらに、収縮性組織を含んでいる、請求項１０２〜１２２のうちのいずれか１項に記載の装置。
【請求項１２５】
請求項４３〜７８のうちのいずれか１項に記載の刺激装置を外科的にインプラントする方法であって、当該方法は、
収縮性組織と１以上の求心性神経とに刺激を与えるよう該装置が位置するように、患者の体内に該装置をインプラントするステップを有する、
前記方法。
【請求項１２６】
請求項１０２〜１２２のうちのいずれか１項に記載の装置を外科的にインプラントする方法であって、当該方法は、
収縮性組織と１以上の神経とに刺激を与えるよう刺激装置が位置するように、患者の体内に該刺激装置をインプラントするステップを有する、
前記方法。
【請求項１２７】
収縮性組織と１以上の神経とを刺激するための電極装置であって、
当該電極装置は、収縮性組織を刺激するために設けられた第１の電極が取り付けられている取付け要素を少なくとも１つ含んでおり、かつ、１以上の神経を刺激するために取り付けられるように設けられた第２の電極を含んでいる、
前記電極装置。
【請求項１２８】
第２の電極も、取付け要素に取り付けられている、請求項１２７に記載の電極装置。
【請求項１２９】
取付け要素が内側の面と外側の面とを有し、第１の電極が内側の面に取り付けられ、第２の電極が外側の面に取り付けられている、請求項１２８に記載の電極装置。
【請求項１３０】
第２の電極が第１の電極から離れて、骨盤の生体組織内の他の場所に取り付けられるように設けられている、請求項１２７〜１２９のうちのいずれか１項に記載の電極装置。
【請求項１３１】
複数の第２の電極がある、請求項１２７〜１３０のうちのいずれか１項に記載の電極装置。
【請求項１３２】
複数の第１の電極がある、請求項１２７〜１３１のうちのいずれか１項に記載の電極装置。
【請求項１３３】
取付け要素が、長さ寸法と幅寸法とを持っており、長さ寸法が幅寸法よりも大きく、そのために該取付け要素が細長い形状になっている、請求項１２７〜１３２のうちのいずれか１項に記載の電極装置。
【請求項１３４】
さらなる取付け要素を有し、作動において、取付け要素とさらなる取付け要素とが、収縮性組織を間にして互いに反対位置に位置するように設けられている、請求項１２７〜１３３のうちのいずれか１項に記載の電極装置。
【請求項１３５】
取付け要素とさらなる取付け要素とが、基部に対して近い端部において取り付けられ、そこから、それら要素が互いに延びて、それらの間に収縮性組織を受け入れるための隙間を形成している、請求項１３４に記載の電極装置。
【請求項１３６】
取付け要素が基部で結合されている場合を除いて、間隙が全ての側面で開口しており、そのため、該装置が、洗濯挟みと似た様に、一方の端から組織上に配置され得る、請求項１３５に記載の電極要素。
【請求項１３７】
請求項１２７〜１３６のうちのいずれか１項に記載の電極装置を外科的にインプラントする方法であって、
該電極装置が収縮性組織と１以上の神経とに対して刺激を与えるように位置させる、
前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
国際特許出願の番号、ＰＣＴ／ＡＵ２００５／００１６９８号、および、ＰＣＴ／ＡＵ００／００９２５号の開示内容が、引用によって、ここに全て含まれる。
【０００２】
技術分野
本発明は、神経刺激を利用することで疾患を治療するための方法および装置、とりわけ、ただしそれだけに限られるのではないが、失禁を治療するための方法および装置に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
人や動物には、神経系の刺激（神経刺激：neurostimulation）によって治療することが知られている疾患が多数ある。人の場合、こういった疾患には、便および尿の両方の失禁が含まれる。また、痛みの処置において神経刺激を用いることも知られている。
【０００４】
尿失禁には多くの形態が知られている。緊張性尿失禁は、通常、尿出口の閉止を維持するための膀胱頸部や尿道の周りにある筋肉の不全によって起こる。切迫尿失禁として知られる尿失禁の他の形態は、膀胱の神経制御が異常に高められて活性化し、予測できない膀胱収縮をもたらすことで起こる。切迫尿失禁の症状をもつ人は、頻繁に排尿を必要とする場合がある。多くの場合、排尿の衝動を自発的に抑えることはできない。逆に、排尿の充足感の自覚を引き起こす神経信号が欠如することで、蓄尿性失禁をもたらす可能性もある。人によっては、緊張性尿失禁と切迫尿失禁の両方の側面を含む尿失禁を経験する場合もある。
【０００５】
尿失禁、とりわけ、緊張性尿失禁に対して、多くの治療法が提案されてきた。
【０００６】
初期の特許出願である、国際特許出願ＰＣＴ／ＡＵ００／００９２５号（その開示は、引用によって、ここに組み込まれる）では、失禁治療のための方法および装置が提案されており、それは、患者の体内の他の場所から採取した平滑筋組織から「新性括約筋(neosphincter)」を形成するステップと、尿道の周りをこの新性括約筋で包むステップとを含んでいる。埋め込み可能な刺激装置(stimulator)は、新性括約筋に、２つまたはそれより多くの電極を介して電気信号を供給する。該電気信号は、尿道の周りの緊張を維持するように新性括約筋を刺激し、利用者が排尿することを望むまで、膀胱からの漏出を抑える。コントロール装置からの信号が、刺激装置が新性括約筋へ電気信号を供給するのを止めさせ、新性括約筋を弛緩させ、その人が排尿できるようにしてもよい。
【０００７】
これは、緊張性尿失禁に対する効果的な治療法と考えられており、事実上、新性括約筋を刺激しながら切迫尿失禁の発症によるいかなる漏出量も減少させる場合がある。しかしながら、必要以上に頻繁な排尿欲求といった切迫尿失禁の場合、その症状を止めることはうまくいきそうにない。
【０００８】
緊張性尿失禁の患者であっても、切迫尿失禁を起こすまで進むという疫学的所見もある。さらに、緊張性尿失禁の症状に対して外科的治療を受けた人が、「新たに(de-novo)」切迫尿失禁に進んだという所見もある。膀胱がいっぱいになっていることを判断して排尿行為を調整する知覚神経があるので、治療なしで、括約筋機能の不具合が、排泄の衝動や反射のコントロールの異なる知覚を引き起こしても、驚きではない。さらに、緊張性尿失禁の治療を行うために、異物（例えば、シリコーン製人工括約筋あるいは膀胱出口の整復のためのテープ片）を留置するような手術を患者が受けていた場合、膀胱の調節のための入力信号をもたらす知覚経路を刺激して新たな切迫尿失禁に進展する可能性もある。
【０００９】
「神経調節（神経変調：neuromodulation）」と言われる技法が知られており、この技法では、求心性神経線維（すなわち、中枢神経系に情報をもたらす知覚神経）の低次のバックグランド電気的な刺激を用いて反射経路の反応を修正する。この技法は、米国ミネソタ州ミネアポリスのメッドトロニック社によって、切迫尿失禁の症状を治療するものとして商業化されている。メッドトロニック社は、神経が脊髄から出て、脊髄に入ることから、排尿反射神経経路の活性化を調整するようにバックグランド刺激を与えるために、仙髄根を刺激することで行う治療法を提唱している。また、失禁の症状に対応するために、神経系の周囲にある知覚経路を刺激して反射挙動を修正するように、さまざまな位置に置いた微小な刺激装置を用いることも提案されている（米国特許第２００２／００５５７６１号，アドバンスト・バイオニックス社）。
【発明の開示】
【００１０】
発明の概要
一態様によれば、本発明は、尿失禁を治療する方法を提供し、該方法は、括約筋を刺激して尿道の周りで括約筋を収縮させるように、かつ、１以上の求心性神経を刺激して切迫尿失禁の症状を緩和あるいは回避するするように、電気信号を加えるステップを含んでいる。
【００１１】
一つの態様では、１以上の神経は、求心性神経である。刺激は、１以上の神経の領域にある組織の電気的な刺激によって行ってもよい。
【００１２】
括約筋の刺激は、緊張性尿失禁に対して効果的な治療を有利に提供し、かつ、切迫尿失禁の結果として起こりうる漏出の拡大をも防ぐだろう。１以上の求心性神経（新性括約筋の近くに位置するものが有利である）の電気的な刺激により、切迫尿失禁の際の切迫尿失禁症状を緩和し、または、「新規の(de-novo)」切迫尿失禁症状の進行を抑え、漏出の頻度や拡大を減らすだろう。膀胱の密封を維持するための括約筋の電気的な刺激と、切迫尿失禁の症状を緩和するための求心性神経刺激とを、新たに組み合わせることで、緊張性尿失禁と切迫尿失禁との両方の側面をもつ失禁に対する最も効果的な治療法をもたらす可能性があるものと考える。
【００１３】
一態様では、電気信号が、括約筋を刺激するための第１の電気信号と、１以上の神経を刺激するための第２の電気信号とを含んでいてもよい。
【００１４】
代替的な態様では、予め定められたパターンの単一の電気信号を用いて、括約筋と１以上の神経とを刺激してもよい。この態様では、予め定められたパターンは、括約筋を刺激するための信号が差し挟さまれた、求心性神経の刺激を行うための１つの信号を含んでいてもよい。
【００１５】
一態様では、同じ１つの電極または同じ複数の電極が、括約筋を刺激しかつ１以上の神経を刺激するための電気信号を供給してもよい。
【００１６】
他の一態様では、別個の電極が、括約筋を刺激するための、そして、１以上の求心性神経を刺激するための電気信号を供給してもよい。
【００１７】
一態様では、括約筋は、より早い国際特許出願ＰＣＴ／ＡＵ００／００９２５号で開示されたように、インプラントされた平滑筋の新性括約筋である。陰部神経の枝は、骨盤底の多くの領域を支配(innervate)する。従って、電気信号による新性括約筋の選択的なバックグランド刺激が、神経調節タイプの作用を引き起こし、急性の症状を減らしてもよい。従って、一つの態様では、電気信号が用いられ、新性括約筋の領域における求心性神経の刺激が与えられる。１以上の電極を用いて、１以上の神経を刺激し、さらに新性括約筋を刺激してもよい。
【００１８】
代替的な態様では、１以上の求心性神経を刺激するための１つの電極または複数の電極を括約筋から離して配置してもよい。一つの態様では、１つの電極または複数の電極を、骨盤の生体組織内に配置してもよい。一つの態様では、このサイトからの神経調節タイプの作用を引き起こすために、外尿道括約筋に刺激をもたらすように、１つの電極または複数の電極を設けてもよい。
【００１９】
ＰＣＴ／ＡＵ００／００９２５号の方法では、一態様では、排尿中を除いて緊張を維持するために、平滑筋の新性括約筋が絶えず刺激される。切迫尿失禁の症状を減らすための神経調節でも、一般的に、１以上の求心性神経の一定刺激が必要な場合もある。
【００２０】
一態様では、１以上の神経の一定刺激ではなく、刺激がデューティーサイクルにより、神経刺激がある期間にわたってオンになり、ある期間にわたってオフになる場合もある。
【００２１】
一態様では、１以上の神経を刺激するための電気信号を印加するステップが、比較的低いレベルの電気信号を最初に印加し、必要レベルまで信号を増加させるステップを含んでいてもよい。この「ランプアップ」が、患者を悩ませる刺激の感覚を低減させるだろう。そうでなければ、患者はこの刺激を、たとえば不快な刺痛として知覚するかもしれない。
【００２２】
一つの態様では、括約筋の刺激は、比較的低い周波数の信号によるものであり、そして、１以上の神経の刺激は比較的高い周波数の信号によるものである。
【００２３】
一つの態様では、比較的低い周波数の信号は、１から５Ｈｚまでを意味し、比較的高い周波数の信号は、５から２００Ｈｚを意味する。
【００２４】
一態様では、比較的低い強度の信号が、１以上の求心性神経の刺激で用いられ、比較的高い強度の信号が括約筋の刺激で用いられる。
【００２５】
一態様では、当該方法は、緊張性尿失禁のための平滑筋の新性括約筋の治療（上で引用した国際特許出願で開示されたとおり、を用いて実施される。上で引用したＰＣＴ出願の開示内容に従って、平滑筋の新性括約筋を刺激するために第１の電気信号が用いられ、１以上の求心性神経を刺激するために１つのまたは複数の第２の電気信号が用いられる。一態様では、第２の電気信号によって刺激される求心性神経は、ＥＵＳの近くにあるか、または、骨盤または腰椎の領域内の他の場所であってもよい。
【００２６】
本出願人が引用した特許出願に従って新性括約筋を用いる態様では、この方法は、事前の較正(pre-calibration)ステップを含んでいてもよい。医師は、知覚された何らかの急性症状を回避する、あるいは知覚された何らかの急性症状を低減するために、新性括約筋を刺激する電気信号を調節してもよい。医師はまた、刺激の効果を最適化するために、１以上の求心性神経の刺激を調節してもよい。
【００２７】
第二の態様によれば、本発明は、膀胱の機械的な密封を維持するために括約筋を刺激するステップを含んだ失禁治療において、失禁症状を低減または回避する方法を提供し、該方法は、１以上の求心性神経を刺激するための電気信号を供給するステップを有する。
【００２８】
第三の態様によれば、本発明は、患者の混合尿失禁を治療するための装置を提供し、該装置は刺激装置を含んでおり、該刺激装置は、信号発生手段を含んでおり、該信号発生手段は、患者の尿道に接触して括約筋の刺激を行うための電気信号を供給し、切迫尿失禁症状を緩和または回避するために１以上の神経を刺激するように設けられている。
【００２９】
一態様では、信号発生器は、括約筋と１以上の神経との刺激を行うための、単一の電気信号を生成するように設けられる。信号は、特定の信号パターン、例えば、括約筋を刺激するための第１の電気信号パターンと、１以上の神経を刺激するための第２の電気信号とを、交互に挿入する。
【００３０】
代替的な態様では、信号発生器は、括約筋と１以上の神経とに、それぞれ別個に印加するための、別個の信号を発生するように設けられてもよい。
【００３１】
一態様では、複数の神経または骨盤または腰椎の生体組織内の複数の場所のための、複数の別個の信号が生成されてもよい。一態様では、これらの信号は、効果が得られるように設けられ、効果に応じて異なる特性を持っていてもよい。
【００３２】
一態様では、刺激装置は、患者の体内にインプラントされるように設けられる。
【００３３】
一態様では、該装置は、電気信号を加えるための少なくとも１つの電極を含む。
【００３４】
一態様では、この装置は、複数の電極を含む。１以上の電極が括約筋に対して刺激をもたらし、１以上の他の電極が１以上の神経を刺激するために他の領域に対して刺激をもたらしてもよい。一態様では、１以上の他の電極が、骨盤の生体組織内の他の場所に置かれてもよい。一つの態様では、外尿道括約筋（ＥＵＳ）の領域にある求心性神経を刺激するように位置するように、電極が設けられる。
【００３５】
一態様では、少なくとも第１の電極が電極取付け装置によって取り付けられる。電極取付け装置は、内側の面と外側の面とを有する取付け要素を含んでいてもよい。内側の面には、第１の電極が取り付けられ、括約筋を刺激するために括約筋の近くに置かれるように設けられる。一態様では、第２の電極も電極取付け装置によって取り付けられる。一態様では、第２の電極は、括約筋の領域にある求心性神経を刺激するために、取付け要素の外側の面に取り付けられる。一態様では、患者の生体組織内の他の場所にある第１の電極から離れて置かれるように、１以上の電極が設けられてもよい。
【００３６】
一態様では、電極は、使用中に、骨盤底近くに置かれるように設けられてもよい。
【００３７】
一態様では、信号発生手段が、神経を刺激するための比較的高い周波数の信号と、括約筋を刺激するための比較的低い周波数の信号とを供給するように設けられる。
【００３８】
一態様では、信号発生装置が、神経を刺激するための比較的低い強度の信号と、括約筋を刺激するための比較的高い強度の信号とを供給するように設けられる。
【００３９】
一態様によれば、信号発生手段は、１以上の神経を刺激するための信号を連続的な信号として発生させるように設けられる。
【００４０】
一態様では、信号発生手段は、デューティーサイクルに従って１以上の神経を刺激するための信号を供給し、ある期間にわたってオンになり、ある期間にわたってオフになるように設けられる。
【００４１】
一態様では、信号発生手段が、低い強度の信号で始まり、徐々に信号を増強することで神経を刺激するための信号を供給し、これにより、患者の不快感を低減または避けるように設けられる。
【００４２】
一態様では、この装置は、上で引用したＰＣＴ出願で開示された、新性括約筋といった新性括約筋に対して電気的な刺激をもたらすように設けられる。一態様では、新性括約筋は平滑筋の括約筋である。
【００４３】
一態様では、この装置は、コントロール装置を含む。該コントロール装置は、刺激装置を患者が制御するために、患者の体外に設けられてもよい。該コントロール装置は、電気信号のパラメータを制御するように調節可能であってもよい。例として、患者は、望ましくない刺激の知覚に対処するために刺激を減らすか、あるいは、その他の場合、システムの作動中に、知覚または急性事象の頻度に対してさらに抑制する効果をもたらすように刺激を強める場合もある。該コントロール装置は、患者が刺激の発生と停止とを制御できるように設けられてもよい。
【００４４】
一態様では、この装置は、プログラマー装置を含む。該プログラマー装置は、電気信号のパラメータを調節するように設けられる。例えば、医師の監督下において、プログラマー装置は、意図する臨床成果（例えば、特定の刺激強度で観察される尿漏出の程度）を得るために、例えば、電気信号の異なるパラメータの性能を評価するために刺激を較正するために用いられてもよい。一態様では、較正は患者のフィードバックに応じて医師が行う場合もある。
【００４５】
一態様では、刺激装置は、単一のハウジング内に密閉される。ハウジングから電極までリード線が延伸する場合もある。
【００４６】
本発明の上記態様では、適用例は尿失禁の治療のためである。本発明は、尿失禁の治療に限定されるわけではなく、神経刺激あるいは神経調節の効果をもたらすために１以上の神経の刺激に関連して、収縮性組織（例えば、括約筋または平滑筋の新性括約筋といったもの）の刺激が有用な多数の患者疾患を治療するために用いられてもよい。他の応用例は便失禁を含んでいてもよく、ここでは、収縮性組織を用いて大腸の閉止を促がし、神経調節を用いて便失禁をさらに抑えてもよい。神経調節を用いて痛みの感覚を低減してもよい。
【００４７】
第４の態様によれば、本発明は、患者の疾患を治療する方法を提供し、当該方法は、収縮性組織を刺激して収縮させ、かつ、１以上の神経の刺激によって神経調節をも行なうための電気信号を加えるステップを有している。
【００４８】
この疾患は、便失禁であってもよく、収縮性組織は、大腸または肛門管に影響をもたらすように置かれた括約筋であってもよい。括約筋は、平滑筋の括約筋であってもよい。
【００４９】
第５の態様によれば、本発明は、患者の疾患を治療するための装置を提供し、当該装置は、刺激装置を有し、該刺激装置は、信号発生手段を含んでおり、該信号発生手段は、収縮性組織の刺激のための電気信号を供給し、かつ、１以上の神経の刺激によって神経調節をも行わせるように設けられている。
【００５０】
一つの態様では、疾患は便失禁であってもよく、収縮性組織は大腸または肛門管に効果をもたらすように置かれた括約筋であってもよい。括約筋は、平滑筋の括約筋であってもよい。
【００５１】
第６の態様によれば、本発明は、収縮性組織と１以上の神経とを刺激するための電極装置を提供するものであって、当該電極装置は、収縮性組織の刺激のために設けられた第１の電極が取り付けられる取付け要素を少なくとも１つ含み、かつ、第２の電極が、１以上の神経を刺激するために設けられている。
【００５２】
一つの態様では、取付け要素は、内側の面と外側の面とを有する細長い要素であり、第１の電極は内側の面に取り付けられ、第２の電極は外側の面に取り付けられる。
【００５３】
一つの態様では、電極装置は、収縮性組織を間にして相互に反対側に置かれるように設けられた一対の取付け要素を含んでいる
【００５４】
電極装置は、取付け要素によって取り付けられず、取付け要素から離れて置くことの可能な電極を含んでいてもよい。
【００５５】
本発明の特性および利点については、次の添付図面を参照しながら、例としてのみであるが、以下の態様の説明を見れば明らかになるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５６】
好適な態様の説明
図１ａおよび１ｂは、女性と男性の泌尿器の生体組織(urinary anatomy)の様子を示す図である。それぞれの場合の膀胱は、全体として符号３５によって示されている。尿管は、符号３６によって示されている。男性の生体組織(anatomy)では、前立腺は、符号３７によって示されている。符号５０は、外尿道括約筋（External Urethral Sphincter：ＥＵＳ）を示しており、符号３８は、骨盤底を示している。符号３９は、排尿平滑筋を示している。各図の尿道は符号３０で示されている。平滑筋の新性括約筋２は、膀胱３５の近くの尿道３０の周りに外科的にインプラント（移植、埋め込み）されたものである。該括約筋２は、上で引用したＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＡＵ００／００９２５号の開示内容に従ってインプラントされたものである。
【００５７】
新性括約筋インプラントのポジションが、いくつかの事例の図で示されたものと異なってもよい点に留意されたい。それは、近位（膀胱の近く）または遠位（骨盤底の近く）にインプラントされてもよい。
【００５８】
図２を参照すると、該図は、女性の生体組織だけを示しており（ただし、同様の配置を男性の生体組織に置き換えてよいことがわかるだろう）、本発明の一態様に従って、刺激装置１が患者にインプラントされている。刺激装置１は、外科的に都合のよい、どのポジションにインプラントされてもよいが、しかし、腹筋と皮膚（参照符号３１によって示されたラインで表されている）との間にインプラントされることが好ましい。刺激装置１は、信号発生手段を含んでおり、該信号発生手段は、平滑筋の括約筋２を刺激するための電気的な刺激信号を供給し、かつまた、切迫尿失禁の症状を寛解または回避するために、求心性神経に対して刺激をもたらすように設けられている。求心性神経(afferent nerves)は、図２に示されていないが、陰部神経の多数の分岐が、膀胱の生体組織の領域に位置しており、平滑筋の新性括約筋が位置している近くにあり、そして、骨盤底内のどこか他の場所にあることは理解されるだろう。これらの態様では、新性括約筋に対する刺激が、求心性神経をも刺激するかもしれないが、代替的な態様では、刺激は、骨盤底の他のエリア、例えば、外尿道括約筋（ＥＵＳ）５０のエリアに加えられてもよい。刺激は、仙椎神経の根(Sacral Nerve roots)に加えられてもよい。
【００５９】
図２では、導体３２、３３、３４が示されている。インプラントされた電極まで電気的な刺激信号を伝導させるために導体３２、３３、３４が設けられている。他の一態様では、患者の状態に適した特定の配置を選ぶ際に外科医の柔軟性を可能にするために、導体３３および３４が導体３２まで「プラグイン」ソケットによって結合されてもよい。
【００６０】
一つの態様では、平滑筋の新性括約筋２と求心性神経とに刺激を加えるために、単一の導体３２しか必要としない場合もある。上で論じたとおり、新性括約筋２の領域に多数の求心性神経があることから、切迫尿失禁の症状に影響をもたらすのに適当な刺激を加えるために、単一の導体で十分な場合もある。
【００６１】
他の態様では、１以上の電極が骨盤の生体組織の他の部分にインプラントされてもよい。一つの態様では、求心性神経を刺激するために、電極が他の場所にインプラントされてもよい。さらに、電気信号を追加の電極に伝導させるために、導体３３または３４が設けられてもよい。
【００６２】
さまざまな場所に置かれた複数の電極が用いられ、電気信号を供給してもよい。各電極は、必要な神経刺激をもたらすために、複数の異なる位置に別個の電気信号を供給してもよい。
【００６３】
骨盤の生体組織内における求心神経の刺激は、切迫尿失禁の症状を抑制するように、または、こういった症状の進展を回避するように決められる。切迫尿失禁の症状は、一次症状または緊張性尿失禁の問題の結果として進展する症状の場合もある。さらに、前文で論じたとおり、（電極３２といった）装置の埋め込み(implantation)は、外尿道括約筋の感覚神経の近くに置かれることから、切迫尿失禁の進展をもたらす結果になる可能性がある。
【００６４】
電気的な刺激信号は、単一の信号、または、２つ以上の別個のまたは相互配置された信号を有していてもよい。一つの態様では、第１の電気信号は、尿道３０上への圧力を維持するために平滑筋の新性括約筋２の刺激を行うように機能し、第２の電気信号は、切迫尿失禁の症状の寛解または回避を行うために求心性神経の刺激を行うように機能する。さらに全体的には、別個の信号発生装置および、場合によっては別個の刺激装置も本発明の適用範囲に入り、刺激装置１は、単一の信号発生装置を用いてすべての信号を生成するように設けられている。
【００６５】
この態様では、後でさらに詳細に論じるとおり、刺激の調節を可能にするために、刺激装置１によって生成される刺激信号のパラメータが可変である。
【００６６】
上で引用したＰＣＴ出願で開示されたシステムに従って、刺激装置１は、尿が尿道を通って流れ、患者が膀胱を空にできるようにするために、括約筋２を弛緩させるように刺激を与える電気信号をさらに生成するように設けられていてもよい。さらなる電気信号の代わりに、何らかの電気信号の生成を停止するように刺激装置１が構成されていてもよく、それは、信号がないことが、括約筋を弛緩させることである。
【００６７】
刺激装置１は、図３にさらに詳細に示されている。この態様では、括約筋の刺激と求心性神経の刺激とを行うための電気信号を供給するように設けられた信号発生手段は、制御ユニット９および刺激ドライバ１０の形態である。制御ユニット９は刺激をコード化し、出力６で刺激信号を供給する刺激ドライバ１０に信号を供給する。上で論じたとおり、出力６は、必要に応じて１以上の導体３２、３３、３４と、１以上の電極とに対して出力を行う場合もある。制御ユニット９は、切迫尿失禁の症状に影響をもたらすために、括約筋２を収縮するための複数の刺激信号、たとえば１つ以上の刺激信号と、求心性神経を刺激するための１つ以上の刺激信号とを供給するように刺激ドライバ１０を制御するように設けられてもよい。
【００６８】
この態様では、制御ユニット９および刺激ドライバ１０は、復調器８と共に、出力６に刺激信号を発生させるための処理ユニットを形成している。
【００６９】
復調器(modulator)８は、トランシーバー５で受信された信号を復調するように設けられている。外部制御ユニットと外部プログラマーユニット（両者とも後で記述）は、刺激の印加の制御および／または刺激を変動させることを行うために、処理ユニット４を用いてトランシーバーを通して通信を行うことが可能である。加えて、後で詳細に記述するように、該処理ユニット４は、制御ユニット９と、復調器８と、トランシーバー５とを通して、該制御ユニットまたはプログラマーユニットへ信号を送ってもよい。伝達された信号は、較正(calibration)および制御のために、刺激装置のパラメータを示す遠隔計測情報を供給してもよい。
【００７０】
全体的な刺激装置１（構成要素４および５を含む）は、ハウジング内に密閉され、該ハウジングは、チタン、シリコーンゴムあるいは他の公知の不活性物質といった、生体適合材料からできた筺体（ケーシング）を含んでいる。トランシーバー５による送受信のためのＲＦ信号の周波数は、刺激装置の筺体の材料に依存してもよい。
【００７１】
図４は、本発明の一態様による装置を示している。この装置は、トランシーバー５を含み、インプラントされた刺激装置１を一部として有している。電極４０がケーブル３２，３３、３４とともに概略的に示されている。上で論じたとおり、存在する電極の数に応じて、３本より少ないまたは多い導体が存在してもよい。
【００７２】
当該装置はまた、外部コントローラー７を有しており、外部コントローラーは送信機（トランスミッター）１１を含んでいる。該コントローラー７は、刺激装置をインプラントされた患者による、その刺激装置１の制御のための操作を意図したものである。
【００７３】
コントローラー７は、インプラントされた刺激装置１に対し、患者が選択的に信号を送るように操作可能な手段（図示されていないが、ボタン等）を含んでおり、これは電極４０に送られる刺激信号の制御を行うためのものである。この態様では、刺激装置は「フェイルセーフ(フェールセーフ：fail safe)」である。信号がコントローラー７から受信されない場合、刺激装置は、平滑筋インプラント２で緊張を維持して尿道に圧力を維持する信号を生成する。刺激装置また、切迫尿失禁症状の低減または回避を行うために求心性神経を刺激するための電気信号を供給する。
【００７４】
患者が排尿したくなった場合、患者は、コントローラー７を作動させ、送信機１１を通して刺激装置へ信号を送る。信号の受信に応じて、制御ユニット９は刺激信号を切り、括約筋を弛緩させて患者が排尿できるように作動する。この信号によって、求心性神経刺激も切られる。代替的な態様では、求心性神経刺激は、継続してもよく、または、異なるパターンの刺激へと変化してもよい。
【００７５】
コントローラー７は、患者が排尿を終えると、患者の制御下において、さらなる信号を供給するように設けられていてもよく、そのさらなる信号は、刺激装置１が電極４０へ刺激信号を再び供給することを引き起こさせるものである。
【００７６】
「フェイルセーフ」モードでは、該さらなる信号が生成されない場合、刺激装置は所定時間経過後に電極４０への刺激信号の供給を再開する。
【００７７】
平滑筋の新性括約筋２を収縮させるために供給される刺激信号６は、括約筋において実質的に継続的な緊張を提供するように選択される。概して矩形で対称的な二相パルスがこのために適している場合もある。その信号は、３０ｍＡ以下の実質的に一定の電流を有し、１５ｍＡのオーダーであってもよい。括約筋１に供給される刺激パルス周波数は、０．２５Ｈｚ〜２．５Ｈｚの範囲にあり、好ましくは２Ｈｚである。刺激パルス幅は、０．０５ｍ／ｓ〜０．０２ｍ／ｓの範囲にあり、好ましくは０．１５ｍ／ｓである。該刺激装置は電流調整され(current regulated)、それによって、刺激電圧は電極間の筋組織の抵抗に応じて変化する。電圧の代表的な値は、０．２と１２ボルトとの間である。電流源（電圧が制限されている）または電圧源（電流が制限されている）の刺激装置のいずれを用いてもよい。
【００７８】
非対称の二相パルス（例えば、第１位相が第２位相よりも継続期間の点で短いもの）を用いることが可能であることも留意すべきである。
【００７９】
この態様では、求心性神経を刺激するための信号は、出力６で供給されるさらなる信号であって、かつ、該信号は、同一の電極（即ち、平滑筋の新性括約筋２を刺激するための信号が交互に挿入される電極）、または、括約筋のエリア内でも刺激を与える別個の電極、または、外尿道括約筋のエリアで刺激を与えるように設けられた別個の電極の、いずれか供給されてもよい。このさらなる信号は、大きな直径の求心性神経線維に対して低いレベルの「バックグランド」刺激を供給してもよい。外尿道括約筋の低い閾値で大きな直径の感覚線維をターゲットとして、幅が狭く低い振幅の信号が用いられてもよい。この信号は、長いデューティーサイクルの刺激（例えば、５分間のオン、５分間のオフ）の場合もある。
【００８０】
従って、求心性線維の刺激は、少なくとも次の２つの方式にて提供することができる：
１．平滑筋の新性括約筋２を収縮させるように、該平滑筋の新性括約筋を刺激するために用いられる信号と、同じ信号によるもの。この場合、切迫尿失禁症状を低減または回避するための刺激とともに、平滑筋の括約筋２での緊張を維持するための適切な刺激をもたらすように信号が設定される。
２．別個の信号であって、１つは、切迫尿失禁症状を低減または回避するためのものであり、他の１つは、平滑筋の括約筋を刺激するためのものである。これらの信号は、インターリーブ（交互挿入）されるか、または、別個のチャンネルで供給されてもよい。いずれの場合も、刺激パラメータは、（ｉ）平滑筋の新性括約筋の刺激と、（ii）求心性神経の刺激という別の目的のために異なったものになることもありうる。求心性神経を刺激するための信号は、平滑筋の括約筋２のエリア、または、ＥＵＳを含む骨盤の生体組織の他の領域にある他の電極に印加されてもよい。
【００８１】
図１３は、相互配置型信号の図を示している。求心性神経の刺激のための信号６００は、比較的小さな振幅とより高い周波数とを有している。新性括約筋を刺激するための信号６０１は、比較的大きな振幅と低い周波数とを有している。
【００８２】
求心性神経の刺激を行うために比較的高い周波数の信号を用い、括約筋の刺激を行うために比較的低い周波数の信号を用いてもよい。その比較対的高い周波数の信号は、５Ｈｚより大きく、好ましくは８Ｈｚより大きく、さらに好ましくは１０Ｈｚ以上である。一つの態様では、その高い周波数信号は、１００Ｈｚに至るまでである。
【００８３】
括約筋の刺激を行うための低い周波数信号は、通常、５Ｈｚ未満であり、２Ｈｚ以下であってもよい。
【００８４】
求心性神経を刺激するために、比較的低い強度(intensity)の信号を用いてもよく、括約筋に対しては比較的高い強度の信号を用いてもよい。この態様における低い強度の信号は、パルス信号である。パルス信号は、３００ｕｓ以下のパルス幅と、３ｍＡ以下の電流とを有してもよく、この態様では、２００ｕｓ以下および１ｍＡの電流である。
【００８５】
高い強度の括約筋刺激信号は、３００ｕｓより大きなパルス幅と３ｍＡより大きな電流とをもつ場合もあるが、この態様では、４００ｕｓ以上で電流が４ｍＡである。
【００８６】
求心性神経刺激信号に対するデューティーサイクルは変動してもよい。この態様では、上で論じたとおり、５分間オンおよび５分間オフであるが、他の態様では、５分以上オンおよび１５分以上オフ、５分以下オフおよび５分以下オンであってもよい。デューティーサイクルや他の信号特性は、最も効果的な刺激をもたらすように調節されてもよい。いくつかの態様では、デューティーサイクルは、秒単位（例えば、１０秒未満のオンおよび３０秒未満のオフ）であってもよい。
【００８７】
求心性神経刺激信号を用いると、信号の印加に関して患者が何らかの不快感（例えば、「刺痛(tingling)」）を感じる可能性がある。信号がデューティーサイクルに応じて印加される場合、この刺痛はデューティーサイクルのリズムで感じられるかもしれない。一つの態様では、求心性神経刺激信号は、比較的低い強度から必要とされる強度まで、印加毎に「ランプアップ(ramped up)」されてもよい。これが、望ましくない刺激の知覚、または、患者の不快感を低減するだろう。
【００８８】
用いられ電極は、新性括約筋と接触する導電面を含んでいてもよく、また、求心性神経線維を活性化するものである。他の態様では、新性括約筋に対する電極は、周囲の骨盤の生体組織にある神経終末を刺激するために、電極の外部表面に１つ以上の付加的な電気導電性表面を含んでいてもよい。またさらなる態様では、電極は、新性括約筋を刺激するために用いられる電極とは完全に別個のものであるが、膀胱反射を神経調節するための電気的な刺激の配給を容易にするために、隣接する生体組織内に配置される方が便利な場合もある。
【００８９】
図１１（ａ）を参照すると、本発明の態様による電極装置１００が示されている。該電極装置１００は、第１および第２の電極要素２００、３００を含み、この例では、取付け部４００から延伸する細長い長方形要素の形態となっている。取付け部４００は、電極要素２００、３００をそれらの基端部で固定するように機能する。
【００９０】
電極装置１００は、電極５００、６００を含み、この態様では、互いに反対側にある電極要素２００、３００の内部に沿って延伸する導電板の形態になっている。電極５００、６００は、代替的には、電極要素５００、６００の内側の面にプリントされたプリント導電媒体の形態となっていてもよい。
【００９１】
人または動物の体からの組織が隙間２０１の間に受け入れられ、該組織が電極５００、６００の露出面の間で「サンドイッチされる」ように、電極要素２００、３００が設けられている。
【００９２】
この態様では、電極要素２００、３００は、主として絶縁材料２０２を有してなり、その外側の面（この態様では、導電電極５００および６００から離れた全ての面）が絶縁され、電気を通さないようになっている。
【００９３】
この態様では、内側の面も絶縁材料であって、スリットの形態となっている細長い開口部をもっている。電極は該スリットに設けられている。
【００９４】
電極要素２００、３００の遠位端部(distal end)２０３、２０４は、突出部を含んでおり、該突出部は、該電極要素２００、３００から内側に突出しており、相互に出会うようになっている。作動時には、電極要素２００、３００の間の隙間２０１に置かれた組織の周りに電極装置が強固に固定されるように、該端部２０３、２０４が一緒に固定されてもよい。
【００９５】
この態様では、取付け部４００は、ケーブル２０７（このケーブルは絶縁されている）内にある電導体２０６を受け入れるための歪み解放部材２０５を含んでおり、該電導体２０６は、電極５００および６００と刺激装置１との間の電気的な接続のために設けられている。電極要素の遠位端部は、縫合穴、押えピン、あるいは他の器具を含む多数の手段（電極要素を閉じて「ロック」するために外科的処置を必要としないもの）によって、（固定されることが求められるならば）固定されてもよい。また、電極要素が遠位端部で固定されることは、全ての態様にとって必須ではない点に留意すべきである。
【００９６】
複数の態様では、電極要素の絶縁部は、２枚の生体適合材料（たとえばシリコーン）でできていてもよく、この材料は絶縁体として機能し、電極を構成する薄い柔軟プラチナ箔の露出面を囲んで限定する。シリコーンは、生体適合メッシュ（例えば、ＰＥＴまたはＰＴＦＥ等の材料）で補強されていてもよく、それによって、縫合がシリコーンを突き抜けることがないようになっていてもよい。
【００９７】
この態様では、電極要素２００、３００は、曲がるように設定されており、受け入れられた組織のプロフィール、および／または、置かれるであろう外部組織のプロフィールと、少なくともある限定された範囲まで一致するように設けられるようになっている。電極要素２００、３００は、受け入れられた組織の外形の電気的な刺激による何らかの変化に一致するよう、曲がるように設定されている。
【００９８】
この態様では、電極要素は、十分に柔軟であってもよく、受け入れられた組織のプロフィールの変化に一致し、および、外部組織のプロフィールとも一致し、それによって、外部組織または受け入れられた組織を刺激または浸食しない。これは、移植組織(implant)の寿命を延ばすという利点を有する。
【００９９】
電極要素は、半柔軟(semi-flexible)、または、他の一態様では、完全に柔軟なものであってもよい。
【０１００】
さらなる一態様では、電極要素は柔軟でない（非柔軟性の電極要素は、本発明の適用範囲内である）。
【０１０１】
該電極は、出願人の同時継続出願中のＰＣＴ／ＡＵ２００５／００１６９８号（その開示は引用によってここに組み込まれる）に記載された電極と、構成や作動の点で類似のものである。加えて、さらなる電極２１０が電極要素２００のうちの少なくとも１つの要素の外側に設けられる。さらなる電極（図示されていない）は、必要に応じて他の電極要素３００の外側に設けられてもよい点に留意されたい。このさらなる電極２１０は、導体２０６を通して刺激装置１に電気的に接続されている（ケーブル２０７は、実際には、必要に応じて複数の導体を収容するか、あるいは単一の導体を用いて交互に挿入された信号を送信する場合もある点に留意されたい。別個の電気信号に対して別個の導体を用いるのが便利な場合もある）。
【０１０２】
図１１（ｂ）は、代替的な態様を示しており、同様の構成要素（コンポーネント）に対して同一の符号が用いられており、これらの構成要素については、さらなる記述を行わない。この態様では、要素２００、３００の外側にさらなる電極は設けられないが、その代りに、患者の生体組織(anatomy)のどこか他の場所にさらに電極が設けられ、そのさらなる電極は、符号２１１および２１２で示されている。該電極２１１および２１２は、骨盤の生体組織の他のエリアの刺激のために、電極５００、６００から離れたところに設けられいてもよい。こういった電極は、必要な位置に外科医によって直接に縫合される丸い導電性のボタン式電極、あるいは求心性神経の近くで、筋膜または他の便利な生体組織の間に設けられて固定されるカテーテル電極を備える場合もある。こういった電極は、外科医が便利になるようにこれらの追加電極を用いることで外科医に便利さをもたらすために、インプラント可能なコネクタを用いて電極に結合されてもよい。
【０１０３】
図１２は、本来の位置にある筋肉組織２１３に関して、本発明の一態様による電極を概略的に示している。対応する構成要素を示すために、図１１（ｂ）と同じく図１２でも同じ符号が用いられている。
【０１０４】
筋肉組織２１３が電極要素２００、３００の間で受け入れられる様子が、図１２からわかる。従って、電極要素２００、３００の内側の面に置かれた電極５００、６００が筋肉組織２１３と接触する。電気信号が電極５００、６００に加えられ、筋肉組織２１３にかかる電場が生じる。
【０１０５】
束縛ロープ(tether)（縫合糸としても知られる）２１４および２１５を用いて、人体または動物の体内の組織に隣接した所定位置に電極装置を保持してもよい。
【０１０６】
上記の態様では、電極装置１００は、基部４００で結合される取付け要素を含む。他の一態様では、取付け要素２００、３００が基部で結合されず、基部を必要とせずに相互に反対側に位置するように単に配置されるだけの場合もある。例えば、患者の決まった位置に固定、たとえば、決まった位置に縫合されてもよい。
【０１０７】
図１１（ｂ）の態様に関しては、適用例や適切な刺激のために何本の電極が必要かに応じて、図示されたものよりもリモート電極２１１、２１２が少なくてもまたは多くてもよい。図１１（ａ）の態様と同様に、取付け要素２００、３００の外側の面に１以上の電極２１０があることもある。さらに、他の一態様では、電極が取付け要素２００、３００の外側の面に含まれる場合もあり、さらに離れたところに電極を設ける場合もある。
【０１０８】
図６は、新性括約筋２の所定の位置にある刺激電極１００を示している。この電極は、図１の態様に類似していてもよい。
【０１０９】
図７は、混合失禁の処置を行うためのシステムを概略的に示しており、該システムは、刺激装置１を用いており、該刺激装置１は、新性括約筋２を刺激するとともに、不要な急性症状を低減するために求心性神経線維を刺激するように、電極１００に対して単一チャンネル刺激を提供する。連続的または長いデューティーサイクルであり低レベルバックグランドの求心性線維の電気的刺激が、新性括約筋２に対する刺激と交互に挿入されており、それが、排尿反射の神経調節を通して切迫尿失禁の症状を低減する。新性括約筋２の緊張を保つように供給されるバックグランド刺激はまた、ＥＵＳ５０の感覚神経線維の低次刺激作用を引き起こし、神経調節効果をもたらし、急性症状を低減する場合もある。求心性神経に送られる刺激パターンは、新性括約筋２に供給されるものと同一の刺激パターンであってもよく、または、他の刺激パターンが、新性括約筋に対する刺激と交互に挿入されて、求心性神経に供給されてもよい。
【０１１０】
図８は、２チャンネルのインプラント可能な刺激装置１を概略的に示しており、１つのチャンネルは新性括約筋２に対するものであり、他の１つのチャンネルは切迫尿失禁の症状を低減するために求心性神経を刺激するためのものである。骨盤底３８またはＥＵＳ５０の近くの神経線維を活性化するために、電極１００の遠位エッジ部またはその外側の面に予備の導電電極２１０ａ、２１０ｂが設けられている。それによって、神経調節のための別個の刺激パターンを、電極１００の遠位エッジ部または外側の面の電極位置から骨盤底またはＥＵＳ内の求心性線維まで供給することができる。
【０１１１】
図９は、２チャンネルのインプラント可能な刺激装置１を用いたシステムを示している。この態様はまた、１以上の指定電極２１１、２１２から神経調節のための別個の刺激パターンを供給するための配置構成を示しており、電極は、骨盤底または求心性線維をもつ他の生体組織（たとえば、陰部神経の分岐）と接触するように置かれていてもよい。
【０１１２】
刺激装置１のオンおよびオフを切り換えるとともに、コントローラー７は、さらなる患者コントロール機能を有していてもよい。一つの態様では、これは、刺激装置１により加えられる刺激のパラメータを変動させるための「微細」制御を含んでいてもよい。例えば、患者が眠る前に、求心性神経に対して異なる刺激パターンをもたらしたいと望む場合もある。従って、コントローラー７は、患者自身が刺激を調整することができるようにするための患者マニピュレータまたはコントローラーを含んでいてもよい。
【０１１３】
図５は、本発明の一態様による装置を示しており、インプラントした刺激装置１のパラメータの設定と調節とを医師が行うために用いるプログラマーユニット１３を含んでいる。プログラマーユニット１３は、トランシーバー１１を通して刺激装置との間で通信を行うための適切な手段を含み、計算装置を含んでいてもよい。制御ユニット９はまた、トランシーバー１１を通したプログラマー１３による検出のために、刺激装置１の１つ以上のパラメータを示す、刺激装置遠隔測定情報を送信するように設けられている。したがって、プログラマーユニット１３は、遠隔測定情報から刺激装置のパラメータを求め、刺激装置１への制御信号を送信することでパラメータを調節することができる。プログラマーからの信号は、刺激信号の出力電流、形状、周波数および／またはパルス幅あるいは刺激モードを選択的に変動させることができてもよい。
【０１１４】
作動においては、医師が刺激信号のパラメータを調節する。医師は、膀胱のコントロールにおける刺激の効果について患者からのフィードバックに注意を払い、次に、刺激が最適になるまでパラメータを再調節してもよい。例えば、患者の知覚フィードバックを用いて平滑筋の括約筋の最大刺激閾値を設定してもよい（例えば、新性括約筋に対する何らかの過度刺激は急性事象を引き起こすか、および／または患者により急性事象として知覚されてもよい）。
【０１１５】
上記の態様では、コントローラーまたはプログラマーと、刺激装置との間の信号は、ＲＦ信号である。ＲＦ以外の他のタイプの伝達媒体が用いられてもよい。例えば、マイクロ波信号が送信で用いられ、光学信号が用いられ、他の態様では、磁気的な伝達が用いられてもよい。
【０１１６】
刺激装置に刺激信号の生成を停止させ、それによって患者が排尿できるようにするために、磁気的な伝達が制御ユニット７に対して用いられてもよい。この態様では、制御ユニット７は、刺激装置１の磁気レシーバーを通過した場合に、刺激装置が括約筋を収縮するための刺激信号の供給をやめさせる単純なマグネットであってもよい。
【０１１７】
上記態様の装置は、国際特許出願第ＷＯ０１／１０３５７号で教示されているとおり、体内のどこか他の場所から通常採取され、尿道の周りに移植された平滑筋の括約筋の形態になっている新性括約筋に対して刺激信号を供給する。本発明の装置は、こういった新性括約筋に対して刺激信号をもたらすことだけに限定されない。その代わりに信号が他の解剖学的特徴部に供給されてもよい。例えば、平滑筋の新性括約筋のない場合に、外尿道括約筋が刺激され、尿道に圧力を加える場合もある。さらに、当然ながら、本発明により、急性症状を回避または寛解するために刺激が与えられる。
【０１１８】
上記の態様は、尿失禁の治療のための適用例で主に用いるように記述されたものである。本発明は尿失禁の治療に限定されるものではない。本発明は、急性症状、または、例えば痛みの感覚を低減するために、例えば、神経調節効果をもたらすために、収縮性組織を刺激し、同時に１以上の神経を刺激することで利点の得られるようないかなる疾患に対しても有用となりうる。
【０１１９】
本発明が有用となる他の１つの応用例は、便失禁の治療である。既存の肛門括約筋に対する信号刺激を求心性神経刺激と関連させて利用してもよい。肛門括約筋に対して同じく都合のよい位置に求心性神経があることから、例えば、仙骨神経の分岐が同様に刺激されてもよい。
【０１２０】
出願者の同時継続仮特許出願であるオーストラリア特許出願第２００５９０５６７３号（その開示内容は、引用によってここに組み込まれる）では、便失禁に対する治療が提案されており、これは肛門管または大腸管の部分の周りを包んだ平滑筋の括約筋の刺激を含むものである。本発明の一態様に従い、肛門節制を促進するために、または、刺激装置や括約筋のインプラントに関連する症状を治療するために、神経刺激を印加することができる。
【０１２１】
図１０を参照すると、肛門失禁を治療するための本発明の一態様によるシステムおよび装置が概略的なフォームにて示されている。このシステムは、インプラント可能な刺激装置１と、デバイスとを有する装置を含んでおり、該デバイスは収縮性組織２を有し、該組織は、刺激装置１により生成される信号によって刺激されるように配置されており、この態様では、該信号は、刺激装置１と収縮性組織２との間に導通するように接続された電極１００を通して収縮性組織２に印加される。
【０１２２】
この態様では、刺激装置１は、図３、４、５を参照しながら上で記述されたとおり、同一の一般的構成であるが、肛門失禁の応用例に対して適切な信号特性がもたらされてもよい。
【０１２３】
この態様における収縮性組織２は、肛門括約筋領域の周り（この態様では、肛門の近く）にインプラントされた括約筋として形成されている。図１０では、外肛門括約筋は符号２５０で示されており、内肛門括約筋は符号２５１で示されている。外および／または内の肛門括約筋の機能障害（おそらくは、神経の損傷、あるいは他の理由による）により、この患者の肛門失禁が起こっていた。作動における収縮性組織括約筋２の刺激が、収縮性組織２を収縮させて肛門直腸管２５２の閉止を維持し、肛門失禁を保全している。
【０１２４】
上で論じた刺激装置１は、平滑筋の括約筋２を刺激するための刺激信号を供給するように設けられた信号発生器を含んでいる。平滑筋の括約筋２に対して刺激信号２を供給するために、刺激装置１から平滑筋の括約筋２にある電極３までリード線２５３が延伸している。刺激信号は、肛門失禁を抑えるために平滑筋の括約筋２の収縮を維持するように決められた周波数と振幅とを持った信号であってもよい。
【０１２５】
刺激装置１は、患者が排便できるようにするために、括約筋２を弛緩するように刺激するためのさらなる電気信号を生成するように設けられていてもよい。さらなる電気信号の代替として、何らかの電気信号の生成を停止するように刺激装置１が設けられていてもよく、これは信号がない場合に括約筋２を弛緩させることになる。この態様では、刺激装置１は、外部コントローラーによる患者のコントロール下で変動させられる刺激信号を有するように設けられている。
【０１２６】
リード線２５３と電極１００とに加えて、さらなる電極２５４、２５５とリード線２５６、２５７とが設けられて、バックグランド刺激、たとえば、神経調節を他の生体組織の部位に与えることができるようになっている。
【０１２７】
上記態様では、インプラント可能な刺激装置に対する電源は、電池の形態で提供されている。これらは図で示されていない。この電池は、取り換え可能であるか、誘導式再充電を通して再充電可能な場合もあり、インプラント可能な刺激装置内に組み込まれる。
【０１２８】
上で論じたとおり、刺激装置インプラントは、好ましくは、生体適合性シリコーン材料といった生物学的に不活性な材料で包まれ封止されている。金属性電極とリード線とは、好ましくは、白金イリジウム合金である。接続ワイヤは、好ましくは、シリコーンコーティングで絶縁されている。該インプラントは、好ましくは、腹筋と皮膚との間に配置されている。
【０１２９】
上記の態様では、単一刺激の単一信号の発生器を用いて、電気信号を供給する。他の態様では、２つ以上の信号発生器を用いてもよい。他の態様では、２つ以上の刺激装置を用いてもよく、それらは異なる位置に配置されてもよい。
【０１３０】
広範に記述された本発明の考え方や適用範囲から逸脱することなく、特定の態様で示された本発明について多数の変更および／または改造を行うことができるということは当業者によって認められるであろう。したがって、この態様は、あらゆる点で例示的であるが限定的ではないとみなされるべきである。
【図面の簡単な説明】
【０１３１】
【図１】図１ａおよび１ｂは、男性と女性の膀胱の生体組織の図であり、新性括約筋のインプラント位置を示している。
【図２】図２は、本発明の一態様によるインプラントされた刺激装置を示す女性の膀胱の生体組織の図である。
【図３】図３は、図２の刺激装置のブロック図である。
【図４】図４は、本発明の一態様による装置のブロック図である。
【図５】図５は、本発明の一態様による装置のブロック図である。
【図６】図６は、新性括約筋と、本発明の一態様に従って該新性括約筋の位置にある刺激電極とを備えた、膀胱の生体組織の図を示している。
【図７】図７は、図６の詳細を示す図であり、図６の態様の動作を示している。
【図８】図８は、本発明のさらなる一態様の動作を示す図である。
【図９】図９は、本発明のさらに一態様の動作を示す図である。
【図１０】図１０は、本発明のさらなる態様による、インプラントされた刺激装置および括約筋を示す大腸の生体組織の断面図である。
【図１１ａ】図１１ａおよび１１ｂは、本発明の態様による電極装置の上からと一面とから見た斜視図である。
【図１１ｂ】図１１ａおよび１１ｂは、本発明の態様による電極装置の上からと一面とから見た斜視図である。
【図１２】図１２は、本発明の一態様による電極装置が収縮性組織の周りにある場合を示す図である。
【図１３】図１３は、本発明の一態様による電気的な刺激の相互配置を示す図である。
【図１】
2008531138.tif 000003
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
2008531138.tif 000012
【図１１ａ】
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【図１１ｂ】
2008531138.tif 000014
【図１２】
2008531138.tif 000015
【図１３】
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【国際調査報告】
2008531138.tif 000017
2008531138.tif 000018
2008531138.tif 000019
2008531138.tif 000020