(57)【要約】  複数のナノチューブを含む表面修飾されたインプラント、および、該表面修飾されたインプラントの製造方法である。少なくともインプラントの表面上に、金属の酸化物で形成された複数のナノチューブが形成されるように、インプラントの金属含有表面は電気化学的な陽極酸化工程を用いて修飾される。【選択図】図１
2008534126.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも金属含有表面を有し、その表面上に複数のナノチューブを含む表面修飾されたインプラントであって、ここで該ナノチューブは、該金属含有表面の酸化物で構成される、上記インプラント。
【請求項２】
前記金属含有表面が、チタン、チタン合金、タンタル、タンタル合金、ステンレス合金鋼、コバルトベースの合金、コバルト-クロム合金、コバルト-クロム-モリブデン合金、ニオブ合金、および、ジルコニウム合金からなる群より選択される金属を含む、請求項１に記載の表面修飾されたインプラント。
【請求項３】
前記ナノチューブが、チタン、チタン合金、タンタル、タンタル合金、ステンレス合金鋼、コバルトベースの合金、コバルト-クロム合金、コバルト-クロム-モリブデン合金、ニオブ合金、および、ジルコニウム合金からなる群より選択される金属または合金の酸化物を含む、請求項１に記載の表面修飾されたインプラント。
【請求項４】
前記金属含有表面が、工業用純チタンを含み、前記ナノチューブが、酸化チタンを含む、請求項１に記載の表面修飾されたインプラント。
【請求項５】
前記金属含有表面が、チタン合金を含み、前記ナノチューブが、酸化チタンを含む、請求項１に記載の表面修飾されたインプラント。
【請求項６】
前記チタン合金が、Ti-６Al-４Vであり、前記ナノチューブが、酸化チタン、酸化アルミニウム、酸化バナジウム、または、それらの混合物および組み合わせを含む、請求項５に記載の表面修飾されたインプラント。
【請求項７】
前記ナノチューブの孔の内径が、約１５ナノメートル〜約１００ナノメートルである、請求項１に記載の表面修飾されたインプラント。
【請求項８】
前記ナノチューブの孔の外径が、約１５ナノメートル〜約２００ナノメートルである、請求項１に記載の表面修飾されたインプラント。
【請求項９】
前記ナノチューブの長さが、約１５ナノメートル〜約５０００ナノメートルである、請求項１に記載の表面修飾されたインプラント。
【請求項１０】
前記ナノチューブが、電気化学的な陽極酸化工程によって金属含有表面上に形成される、請求項１に記載の表面修飾されたインプラント。
【請求項１１】
前記表面修飾されたインプラントが、骨インプラント、ステント、薬物のデポー剤、および、融合ケージからなる群より選択されるインプラントである、請求項１に記載の表面修飾されたインプラント。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
発明の分野
本発明の実施態様は、表面修飾されたインプラントに関する。より具体的には、本発明の実施態様は、電気化学的な陽極酸化工程によってインプラント表面上の金属の酸化物から形成されたナノチューブによる表面修飾を有するインプラントに関する。
【０００２】
背景
現代医学において、医療用インプラントは重要な役割を果たす。骨インプラントまたはオステオインプラント(osteoimplant)は、例えば、骨構造を増加させるのに用いられ、または、さらには骨構造全体を置き換えるのにも用いられる。例えば、金属製のオステオインプラントは、一般的に、股関節置換術を必要とする患者の大腿骨骨頭と寛骨臼を置き換えるために使用される。その他の骨インプラントとしては、スクリュー、プレートおよびロッドのような固定および付着装置が挙げられ、オステオインプラントの使用は、歯科矯正学、骨折骨の再建、および、椎骨の障害などの広範囲な医療に及ぶ。ステントのような医療用インプラントは、閉塞した動脈またはその他の体内の管を拡張するのに用いられる。薬物のデポー剤のインプラントは、包含される生物学的に作用する物質を持続放出で送達するのに用いられる。
【０００３】
体内での悪影響が最小であるインプラントが理想的である(すなわちインプラントは、生物学的に不活性である)。骨と接触するインプラントに関して、良好な痛みの無い臨床結果を得るためには、安定した固定が重要である。安定な骨とインプラントとの境界面を形成するために、スクリュー、スパイクおよびキールなどの様々な機械的な手段が用いられてきた。しかしながら、骨の表面上の成長または内部成長により骨がインプラントに直接的かつ密着して付着することによって、最良の臨床結果が得られる可能性がある。骨結合とは、医療用インプラントが隣接する骨構造と適合して一体化する性質を意味する。骨結合は、特にインプラントの骨伝導性および骨誘導性の特性の機能である。インプラントの骨伝導性および骨誘導性の特性を高める目的で、インプラントの表面に様々なコーティングを塗布することが知られている。これらのコーティングは、外来の金属合金から、多孔質セラミックや生物学的に有用なポリマーまで様々である。典型的なコーティングとしては、ヒドロキシアパタイト、および、リン酸三カルシウム、ならびに多孔質または表面加工した金属コーティング、例えばプラズマ溶射したチタン、ならびに、焼結ビーズコーティングが挙げられる。その他のタイプの医療用インプラントの適合性や治療効果を強化するために、類似の方策が用いられることもある。
【０００４】
従来のインプラントコーティングも、医療用インプラントの骨結合およびその他の有利な特性を程度の差はあれども改善されてはいるが、この分野において、さらにその他の分野においてもなお改善の余地がある。
【０００５】
本明細書に記載された既知の器具、方法および装置の問題および不利益の説明によって、本発明がこれらの既知のものを排除したものに限定されないこととする。実際に、本発明の実施態様は、本明細書で述べられた不利益および問題を受けない既知の器具、方法および装置を、１種またはそれより多く含んでいてもよい。
【０００６】
発明の要約
インプラントに有利な骨伝導性および骨誘導性の特性を付与するためのインプラント表面を修飾する廉価で単純な方法が必要である。また、形状に関係なくあらゆるインプラントに、修飾が高温処理中の変形に耐えられるような表面修飾を付与することも必要である。また、長期間変質せず、使用中に、または埋め込まれている間にダメージを受けないという改善された骨結合特性を有する表面修飾されたインプラントを提供することも必要である。本発明の実施態様は、これらの必要性のうちいくつか、または全部を満たし、さらにそれ以外の必要性も満たす。
【０００７】
それゆえに、本発明の実施態様によれば、金属含有表面を有するインプラントが提供され、ここで、少なくとも表面は、該金属の酸化物のナノチューブを含む。
本発明のその他の実施態様によれば、インプラントの表面上に金属酸化物のナノチューブが形成されたインプラントの金属含有表面を修飾する方法が提供され、本方法は、インプラントを酸性の電解質溶液中に浸漬すること、および、インプラントと陰極との間に電圧をかけて、インプラントの表面上に金属酸化物のナノチューブを形成することを含む。
【０００８】
その他の実施態様によれば、金属含有表面を有するインプラントの表面を修飾する方法が提供され、本方法は:チタンまたはチタン合金の表面を有するインプラントを提供すること;インプラントと陰極とを、フッ化水素酸を含む酸性の電解質溶液中に浸漬すること;および、インプラントと陰極との間に電位を加えること、を含み;ここで、チタンを含むナノチューブは、インプラントの表面上に形成される。
【０００９】
本発明のこれらの、さらにその他の特徴ならびに利点は、本明細書に記載された説明から明確であろう。
図面の簡単な説明
図１は、典型的な表面修飾されたチタンまたはチタン合金を含むインプラントの図面である。
【００１０】
図２は、インプラント表面上におけるナノチューブ形成のメカニズムを説明する略図である。
図３は、インプラント表面上におけるナノチューブ形成の代替メカニズムを説明する略図である。
【００１１】
図４は、表面修飾されたチタンまたはチタン合金を含むインプラントに適用したアニーリング工程を説明する略図である。
図５は、表面修飾されたTi-６Al-４V椎弓根スクリューの電界放射型走査電子顕微鏡(FE-SEM)による画像である。
【００１２】
図６は、ブタの脊椎骨に埋め込んだ後の、表面修飾されたTi-６Al-４V椎弓根スクリューの電界放射型走査電子顕微鏡(FE-SEM)による画像である。
実施態様の詳細な説明
以下の説明は、ナノチューブ状の表面特徴を有する表面修飾されたインプラント、好ましくは、理由の一つとしてナノチューブなどの表面修飾によって骨結合が強化された骨中または骨の近辺に埋め込むことを目的とする表面修飾されたインプラントに関する多数の特定の実施態様および詳細を提供することによって、本発明の様々な実施態様の十分な理解を伝えることを目的とする。しかしながら、これらの特定の実施態様および詳細は単なる例示であって、当然ながら本発明はそれらに限定されない。さらに当然ながら、既知のシステムおよび方法の観点において当業界で通常の技術を有するものであれば、多数の代替の実施態様においてそれらが意図する目的および利点に応じて本発明が使用可能できることも理解できるものと思われる。
【００１３】
本明細書における説明において、用語「層」は、材料のある部分が、その他の部分と異なる化学組成を有するようにするあらゆる配置を意味する。層は多数の別個の層を含んでいてもよく、層間の境界面は、明確であってもよいし、または、段階的であってもよい。例えば、金属含有表面を有するインプラントの表面上のナノチューブの酸化物層は、表面上に堆積した層を意味する場合もあるし、または、インプラントの表面上の金属を酸化させることによって表面の下に形成された層を意味する場合もある。酸化物層と、その下にあるインプラントとの間の境界面は、明確であってもよいし、または、段階的であってもよい。例えば、酸化物層とその下にあるインプラントとの間の境界面において、存在する酸化物の量が、所定厚さのインプラントの全体にわたり、下にあるインプラント中において約０%から酸化物層中において５０%まで段階的に上昇していてもよい。
【００１４】
本発明の実施態様の特徴は、ナノチューブ状の表面特徴を有する表面修飾されたインプラントを提供することである。この実施態様のインプラントは、具体的なあらゆる大きさ、形態、立体配置または形状を有していてもよい。例えば、表面修飾されたインプラントは、ボーンスクリュー、例えば椎弓根スクリュー、および、固定スクリュー;円柱型インプラント;ブレードインプラント;下顎インプラント;股関節スクリュー;骨補填材成型品;プレート;ロッド;股関節、膝関節および肩関節置換部品;融合ケージ;および、骨中または骨の近辺で使用するためのその他のあらゆるタイプのインプラントが挙げられる。
【００１５】
その他の実施態様において、本インプラントはステントであってもよく、例えば、これらに限定されないが、動脈、食道、胆管、結腸、尿道、気道および涙管用のステントが挙げられる。このようなステントは、例えば、バルーン拡張型ステント、自己拡張型ステント、管状のステント、または、コイルステントであってもよい。一般的に、いずれかの適切な金属または金属合金の基板または表面を含むステントはいずれも、本発明の実施態様に従って製造または改変が可能である。
【００１６】
さらにその他の実施態様において、本インプラントは、医薬のような生物学的に作用する物質を体の内部に送達するのに用いられる埋め込み型の薬物のデポー剤であってもよい。本発明の実施態様は、ナノチューブ状の表面特徴を有するいずれかの適切な金属または金属合金の基板または表面を含む薬物のデポー剤の製造を可能にする。
【００１７】
本インプラントは、あらゆる適切な金属または金属合金の基板または表面を含んでもよく、このような金属または金属合金としては、例えばチタン、チタン合金、タンタル、タンタル合金、ステンレス合金鋼、コバルトベースの合金、コバルト-クロム合金、コバルト-クロム-モリブデン合金、ニオブ合金、および、ジルコニウム合金が挙げられる。このような基板が、上記金属または金属合金の表面層であってもよいし、または、インプラント全体が、上記金属または金属合金で構成されていてもよい。加えて、本明細書で用いられる「金属含有表面」という表現は、金属を含むインプラントの表面全体、または、金属を含む表面の一部分だけを含む。好ましい実施態様において、本インプラントは、チタン、チタン合金、例えばTi-６AL-４V、または、タンタルの表面を含む骨インプラントである。骨インプラントの金属基板は、任意に、セラミックおよび/またはプラスチックの構造と一体化されていてもよい。
【００１８】
本インプラントは、インプラント表面を修飾するために電気化学的な陽極酸化工程で処理してもよい。一般的に、本インプラントの金属表面は、電気化学的な陽極酸化工程中は陽極として機能する。インプラントの金属表面(すなわち陽極表面)の酸化が起こると、適切な反応条件下であれば、ナノチューブがインプラントの表面上に形成される。
【００１９】
本インプラントの表面は、電気化学的な陽極酸化工程を行う前に製造してもよい。例えば、本インプラントの表面は、蒸留水、および、イソプロピルアルコールまたはメチルエチルケトンでの洗浄を用いて洗浄してもよく、任意に、インプラント表面からの不純物を除去をさらに促進するために、洗浄物の超音波撹拌と組み合わせて洗浄してもよい。また、本インプラントの表面は、例えばダイヤモンドペーストを用いて、化学機械研磨工程で洗浄してもよいし、または、単に機械研磨工程で洗浄してもよい。当業者であれば、陽極酸化工程を行う前にインプラント表面を洗浄することができるその他の適用可能な方法について理解しているものと思われる。
【００２０】
電気化学的な陽極酸化工程は、適切な電解質溶液中で行うことができる。一般的に、電解質溶液は適切な酸性溶液であり、例えば、クロム酸または硫酸溶液である。クロム酸を添加すると、優勢種としてCr２O７２-を含む電解質溶液が得られると考えられている。電解質溶液におけるクロム酸の濃度は、好ましくは、水中約０．１〜約１．５モル/リットル(mol/L)、および、より好ましくは水中約０．２５〜約１モル/リットル(mol/L)、最も好ましくは水中約０．５モル/リットル(mol/L)であり得る。また、電気化学的な陽極酸化工程において、その他の電解質溶液がうまく用いられ得ると考えられる。
【００２１】
チタンおよびチタン合金を含むインプラントの場合、電解質溶液は、さらにフッ化水素酸を含んでもよく、優勢種としてCr２O７２-およびHFを含む電解質溶液が得られる。電解質溶液中のHFの濃度は、好ましくは約０．１%〜約５体積%であってもよく、より好ましくは約０．３%〜約２．５体積%、最も好ましくは約０．５%〜約１．５体積%である。電解質溶液中の骨インプラント表面における局所的な温度および電圧の変動を少なくするために、電気化学的な陽極酸化工程中、例えば磁気撹拌によって電解質溶液を撹拌することが好ましい場合がある。温度および電圧の局所的な変動を減少させることによって、その表面上におけるナノチューブの分布がより均一なインプラントを得ることが可能になる。
【００２２】
一般的に、使用される具体的な電解質溶液は、インプラントの金属表面の組成に依存すると予想される。従って、チタンを含むインプラントの表面におけるナノチューブ形成に有用な電解質溶液が、例えばタンタルを含むインプラントの表面におけるナノチューブ形成に有用な電解質溶液とは異なっていてもよい。当業者であれば、インプラント表面上にナノチューブを作製するために、陽極酸化工程でうまく使用することができるその他の電解質溶液について理解しているものと思われる。
【００２３】
陰極として、不活性な耐食金属を選択することが好ましい場合がある。電気化学的な陽極酸化工程における陰極としての使用が考慮される金属のなかでも、例えば、金、インジウム、白金、ロジウム、パラジウムおよびルテニウムが挙げられる。当業者であれば、電気化学的な陽極酸化工程における陰極としてうまく使用することができるその他の材料について理解しているものと思われる。
【００２４】
電位は、外部電源によって、電解質溶液中に置かれた陽極と陰極との間に加えてもよい。電位は、約１V〜約４０Vの範囲で様々であってよく、好ましくは約５V〜約３５V、最も好ましくは約１０V〜約３０Vである。好ましい実施態様において、本インプラントがチタンまたはチタン合金を含む表面を有し、電解質溶液中のフッ化水素酸の濃度が約０．５体積%である場合、電位は、約１０V〜約３０Vのいずれかであり得る。これらに限定されることは望まないが、約１０V未満の電位は、チタンまたはチタン合金を含むインプラントの表面において、望ましい明確なナノチューブ構造ではなくナノ多孔質構造が生じる可能性があると考えられる。また、約３０Vを超える電位は、チタンまたはチタン合金を含むインプラントの表面を修飾して、望ましい明確なナノチューブ構造ではなくランダムなスポンジ様の構造を形成する可能性がある。修飾しようとするインプラントの表面がチタンまたはチタン合金を含む場合、０．５体積%のフッ化水素酸溶液中で約２０Vの電位が最も好ましい。
【００２５】
本インプラントの表面を修飾するための電位は、電解質溶液中の酸の濃度に応じて様々であってよい。一般的に、用いられる酸性の電解質溶液が薄ければ薄いほど、望ましいナノチューブ状の表面構造を生成するのにより高い電圧が必要な場合がある。また、チタンおよびチタン合金を含むインプラントの場合、インプラントの表面を修飾するための電位は、電解質溶液中のフッ化水素酸の濃度にも依存する。一般的に、フッ化水素酸溶液が薄ければ薄いほど、望ましいナノチューブ状の表面構造を生成するのにより高い電圧が必要である。
【００２６】
加えて、電位は、本インプラントの表面上または表面内部に形成されたナノチューブの物理特性に影響を与える可能性がある。一般的に、電圧ポテンシャルが高ければ高いほど、より大きい孔径のナノチューブが生じる可能性がある。それゆえに、適切な電圧を選択することによって、望ましい孔径を有するナノチューブをインプラントの表面上または表面内部に形成することができる。また、電気化学的な陽極酸化工程中に電位を変動させて、先細りの構造を有するナノチューブの形成を起こしてもよい。基部が大きく上部が細い先細りのナノチューブ構造は、例えば、インプラントの修飾された表面上に生物学的に作用する物質および添加剤を封じ込めるための貯蔵容器を作製するような場合に望ましい場合があり、具体的には薬物のデポー剤の場合である。
【００２７】
電気化学的な陽極酸化工程によって作製されたナノチューブは、典型的には、インプラントの表面上に存在する金属材料の酸化物である。例えばチタンを含む表面を有するインプラントの場合、酸化チタン(TiO２)ナノチューブが表面上に形成される。Ti-６Al-４Vチタン合金を含む表面を有するインプラントの場合、ナノチューブは、酸化チタン(TiO２)、酸化アルミニウム(Al２O３)、および、酸化バナジウム(VaO２)を含んでもよい。アルミニウムを含む表面を有するインプラントの場合、酸化アルミニウム(Al２O３)ナノチューブが形成される可能性がある。一般的に、酸化物のナノチューブはまた、電気化学的な陽極酸化工程が起こる電解質溶液由来の元素を包含していてもよい。例えば、チタンおよびチタン合金を含むインプラントの表面上に形成されたナノチューブは、それらの構造中に少量のフッ素を包含していてもよく、これは、フッ化水素酸は、チタンおよびチタン合金を含むインプラントの電気化学的な陽極酸化のための電解質溶液中で使用可能であるためである。
【００２８】
電解質溶液に所定の添加剤を混合して、その添加剤がインプラントの表面上に形成されたナノチューブに包含されるようにすることが有利な場合がある。例えば、電解質溶液にイオン性物質を混合して、そのイオン性物質がインプラントの表面上に形成されたナノチューブに包含されるようにしてもよい。埋め込みの前に、その最中に、または、その後に、インプラントの表面上に吸収させるか、または、その表面に包含させる予定の有益な生物学的に作用する物質および添加剤を保持するナノチューブの能力を高めるために、酸化物のナノチューブ中のイオン性の成分が有利な場合がある。
【００２９】
ナノチューブ形成が進行する電気化学的なメカニズムは、材料によって様々であってよい。例えば、タンタルを含むインプラントが修飾されてナノチューブ状の表面が形成される電気化学的なメカニズムは、チタンおよびチタン合金を含むインプラントが修飾されてナノチューブ状の表面が形成されるメカニズムと異なっていてもよい。いかなる作動理論または様式に制限されることは望まないが、図２で示されるように、競合的な被毒(poisoning)と解毒(antidote)によって調節される成長分解機構のために、ナノチューブは、チタンまたはチタン合金を含む表面を有するインプラント上で成長することが提唱されている。
【００３０】
図２に示される好ましい実施態様において、チタンまたはチタン合金を含むインプラント１１を処理するために、クロム酸およびフッ化水素酸の電解質溶液が用いられる。好ましくは、インプラント１１のチタンまたはチタン合金を含む外表面は、酸化されて、酸化物層１０を形成する。電解質溶液中のクロム酸によって提供されるクロム酸イオン(Cr６+)は被毒の役割を果たし、それにより酸化物層の形成が迅速に停止する要因となり得る。しかしながら、フッ化水素酸によって提供されるフッ化物イオン(F-)は、解毒の役割を果たし、層の成長を継続させる可能性がある。この成長分解機構は、電気化学的な陽極酸化工程の初期段階で、チタン表面上に球状の粒子１２が形成されると考えられる観察から解明されている。成長分解機構が継続するにつれて、インプラントの表面上に多孔質構造１４が形成される。例えば適切な電位やフッ化水素酸濃度のような所定の条件下で、最終的に、多孔質構造は、インプラント１１の表面上でナノチューブの層になる可能性があり、このような層は、インプラントの金属含有表面の酸化物で構成される。
【００３１】
図３は、チタンまたはチタン合金を含むインプラント上におけるナノチューブ状の表面の層の成長に関するその他の可能性のあるメカニズムを説明する。図３で示されるように、薄い酸化物層２０は、最初のうちは、好ましくはインプラント２１の最も外側の金属含有表面の酸化によってインプラント２１の表面上に形成される可能性がある。電解質溶液中のフッ化水素酸は、酸化物層の局所的な分解を引き起こし、酸化物層中にナノスケールの穴２２を形成する可能性がある。このような穴は、酸化物層２２の残りの部分における電界密度を高める可能性があり、それにより、孔２３を深くしたり幅を広くしたりすることによってさらなる孔の成長が起こる。孔と孔との間に金属および金属酸化物の突出部２４が出現し、さらに、穴が深くなるにつれて金属の突出部における電場が増加することによって、酸化物の成長および分解と、孔と孔との間の空隙２５の形成が起こる。このような工程は、ナノチューブ構造２６が形成されるまで、孔および空隙がより深く成長しながら継続する可能性がある。図３において最も右端の図形の上に示された図は、インプラント２１の表面から形成されたナノチューブの規則的な配列を示す平面図である。
【００３２】
チタンおよび/またはチタン合金を含む表面を有するインプラント上におけるナノチューブ状の表面が成長する追加のメカニズムは、２つの工程:(i)電界強化された酸化物の分解;および、(ii)電界強化されたチタンの酸化を含む可能性がある。孔チャンネルの内部に、２つの境界面、すなわち(a)溶液/酸化物の境界面;および、(b)酸化物/金属の境界面が存在する。酸化物/金属の境界面では、電界強化された金属の酸化、それによる酸化物の形成が起こる可能性がある。同時に、このような電場は、チタンイオンを酸化物から溶液/酸化物の境界面へ移動させ、溶液に溶解させる可能性がある。この方法において、電界強化されたチタンの酸化(チタンを酸化チタンに変換する)、および、電界強化された酸化物の分解(続いて表面から酸化チタンを除去する)は、酸化物層を連続的に成長させる可能性がある。このような電場は孔の上部よりも底部でより強い可能性があるため、チタンは孔の底部周辺ではより速い速度で消費され、孔を深くすると予想される。最終的に、孔を深くすることを促進する電界強化された酸化物の分解と電界強化された酸化とが、孔の底部と上部とで等しくなり平衡が確立され、一定の孔深さが得られる可能性がある。加えて、このような電場は、孔と孔との間のチタンイオンを、酸化物/金属および酸化物/溶液の境界面を通過して溶液に移動させ、孔と孔との間に空隙を残し、ナノチューブ状の構造を形成する可能性がある。
【００３３】
具体的なナノチューブ形成を起こすメカニズムに関係なく、チタンおよびチタン合金を含むインプラントにおけるナノチューブ形成工程は、インプラント表面上のナノチューブ層が一定の深さに達したら、それに続くさらなる陽極酸化によってナノチューブ層の深さが変化しないような工程であると考えられる。言い換えれば、電気化学的な陽極酸化工程ではチタンおよびチタン合金を含むインプラント中に最大限の深さまでしかナノチューブ層が生産されないように、電気化学的な陽極酸化工程を制限することと考えられる。このような制限は、少なくともその他の金属および合金で構成される表面を有するインプラントの表面修飾には存在しない可能性がある。
【００３４】
インプラントの表面修飾によって生産されたナノチューブの特性は、処理の際の変数、具体的に電圧、時間および電解質溶液の組成を調節することによって多様にすることができる。例えば、電気化学的な陽極酸化工程が実施される期間を調節することは、ナノチューブの深さおよび形成に影響を与える可能性がある。チタンおよびチタン合金を含む表面からのナノチューブの形成において、陽極酸化の約５〜１０秒以内に、圧縮された酸化膜が形成され得ることが観察されている。陽極酸化の約３０秒後に、この酸化膜中に穴の形成が始まる。陽極酸化の約６０〜約９０秒後に、この穴は、より大きい孔になり、酸化物の表面に広がる可能性がある。陽極酸化の約１２０秒後に、孔と孔との間の領域に小さい穴が形成された連結した多孔質構造が観察される可能性がある。陽極酸化の約８分間後に、元の酸化膜が、別個のナノチューブ構造に完全に転換される可能性がある。陽極酸化の約２０分間後に、このナノチューブ構造は、一定の深さになる可能性がある。このような転換が起こる時間は、電圧や電解質組成のようなその他の処理の際の変数に応じて様々であってよいが、処理時間を調節することは、異なる段階間のナノチューブの発生、および、ナノチューブそのものの寸法の特徴を選択するのに有用な場合があることを特記する。
【００３５】
ナノチューブのサイズは、電圧、時間および電解質溶液の組成のような処理の際の変数を変動させることによって調節可能なナノチューブの特性の一つである。チタンまたはチタン合金を含むインプラントの電気化学的な陽極酸化によって、内径が約１５ナノメートル〜約１００ナノメートル、孔の外径が約１５ナノメートル〜約２００ナノメートル、長さが約１５ナノメートル〜約５００ナノメートルのナノチューブが得られる可能性があると考えられる。しかしながら、チタンおよびチタン合金を含むインプラントに適用されたような電気化学的な陽極酸化工程を最適化することによって、これらの範囲から外れる寸法を有するナノチューブが得られ得ると考えられる。加えて、その他の金属および合金を含むインプラントから形成されたナノチューブは、少なくともインプラントの表面を含む金属または合金に応じて様々なサイズの範囲で生産される可能性があることも考慮される。
【００３６】
チタンおよびチタン合金を含むインプラントに関して、電気化学的な陽極酸化工程が適切に実施され、インプラントの表面上に酸化物のナノチューブが形成されれば、三部からなる構造が生じる可能性があることが観察されている。インプラント表面の真上は、酸化物のナノチューブであり、これは一般的にインプラント表面の外形に対して直立して並べられる。酸化物のナノチューブの下は、ナノチューブ層とチタン表面との間の境界面である。またこのような境界面は、チタンまたはチタン合金の酸化物を含んでいてもよい。ナノチューブ層とチタン表面との間の境界面の下は、チタン表面それ自身である。図１に、これらの３つの層が示されており、ここで、１は、酸化物のナノチューブを示し、２は、酸化物のナノチューブとチタン表面との間の境界面を示し、３は、チタン表面を示す。いかなる作動理論にも制限されることは望まないが、その他の金属および金属合金の表面を含む表面修飾されたインプラントにおいても、類似の構造が観察される可能性があると考えられる。
【００３７】
電気化学的な陽極酸化、および、表面上でのナノチューブ形成に続いて、本インプラントは、インプラントに有利な特性を付与するためのさらなる処理を受けてもよい。例えば、表面修飾されたインプラントは、インプラント表面を強化し、ナノチューブの結晶構造を改変するためにアニールされてもよい。例えば、チタンを含むインプラントの表面上に形成された酸化チタンのナノチューブは、無定形の性質を有すると考えられる。適切なアニーリングによって、酸化チタン結晶において一般的に見出される２種の結晶構造、すなわちルチル型およびアナターゼ型の結晶相のいずれかが形成される可能性がある。ルチル型およびアナターゼ型結晶相はいずれも、６個のTi-O結合を含む類似の正方晶系の対称性を有する。しかしながら、ルチル型結晶相は二酸化チタンの八角形に基づく構造を有しており、このような構造において、隣接する八角形はそれぞれ２つの辺を共有し、鎖を形成している。アナターゼ型結晶相において、その構造は二酸化チタンの八角形に基づいており、それぞれ隣接する八角形と４つの辺を共有している。無定形のアナターゼ型結晶相およびルチル型結晶相を有する酸化チタンの電気特性は異なっており、それゆえに、異なる生体反応を発生させる可能性がある。アニーリング工程は、好ましくは、酸化チタンのルチル型結晶相とアナターゼ型結晶相とが望ましい生体反応に従って選択されるように実施してもよい。
【００３８】
図４は、チタン製の骨インプラントにおける典型的なアニーリング工程を示す。いかなる作動理論または作動様式にも制限されることは望まないが、酸素雰囲気で約２３０℃〜２８０℃の温度で、チタンを含むインプラント表面上の酸化物のナノチューブ４２、および、チタン表面４０とナノチューブ構造４２との間の酸化物４１の境界面の層において結晶化が始まり、アナターゼ型結晶相になる可能性があると考えられる。言い換えれば、ナノチューブ構造４３ではアナターゼ型結晶相の結晶、および、酸化物４４の境界面の層ではアナターゼ型結晶相の結晶の形成が始まる可能性がある。アナターゼ型結晶相の結晶は、温度が上昇するにつれてサイズが大きくなる可能性がある。約４３０℃では、酸化物４４の境界面の層におけるアナターゼ型結晶相の結晶はルチル型結晶相に転換する可能性があり、温度が上昇するにつれてサイズも大きくなると予想される。ナノチューブ構造４３におけるアナターゼ型結晶相の結晶は、典型的には、酸化物の境界面の層中で成長するルチル型結晶相の結晶が交差するのに十分な程度に大きく成長するまで、ルチル型結晶相に転換しない。
【００３９】
アナターゼ型からルチル型結晶相への転換を説明する一つの可能性のあるメカニズムは、温度が上昇するにつれて、アナターゼ型結晶相の酸素イオンのフレームワークが空間的に障害を起こし、６個のTi-O結合のうち２個が壊れることによってTi４+イオンの大半がシフトし、新しい結合を形成するというメカニズムである。ルチル型結晶の核形成および成長は、２つの接触するアナターゼ型結晶の境界面で起こる可能性があると提唱されている。加えて、ルチル型結晶の核形成および成長は、アナターゼ型結晶の表面で、または、それらのバルク中で起こる可能性があるとも提唱されている。またチタンは、十分高い温度でルチル型結晶相に直接酸化される可能性がある。ナノチューブ壁中には、アナターゼ型結晶が回転し、ルチル型結晶相に再配向するのに十分な空間がないため、ナノチューブ壁ではルチル型の核形成は起こらないと考えられている。
【００４０】
ここでもいかなる作動理論または様式にも制限されることは望まないが、表面が修飾されたチタンを含むインプラントのナノチューブは、通常、酸素雰囲気下では約５８０℃以下の温度まで安定であると考えられる。乾燥アルゴン環境下では、表面修飾されたインプラントの約５８０℃以下でのアニーリング中に、ナノチューブ壁の少数の孔が収縮したり、または薄くなったりすることが起こる可能性がある。しかしながら、湿潤したアルゴン環境下で、表面が修飾されたチタンを含むインプラントを約５８０℃以下でアニールする場合、チューブの収縮は、より著しくなる可能性がある。５８０℃を超える温度では、ナノチューブ層の下、インプラントの表面上にあるチタン支持体において、酸化物の境界面の層を通過してチタン支持体へ温度制御された酸素が拡散することより、酸化が起こる可能性がある。それに続くチタン支持体における結晶成長は、インプラントの表面上でナノチューブを破壊する可能性がある。それゆえに、５８０℃を超えない温度で表面が修飾されたチタンを含むインプラントをアニールすることが好ましい場合がある。
【００４１】
インプラントの表面上に形成されたナノチューブの例えば孔径、側壁の厚さ、形状、長さ、および、組成を制御するために、処理の際の変数、例えば時間、電圧、温度および電解質の組成を調節することが好ましい。当業者であれば、本明細書で説明されている実施態様に従ってインプラントの修飾、および、そこへのナノチューブの形成を制御するために有利に調節することができるさらにその他の処理の際の変数について理解しているものと思われる。
【００４２】
例えば、電位が高ければ高いほど、より大きい孔径を有するナノチューブが得られる可能性があると考えられる。それゆえに、適切な電圧を選択することによって、望ましい孔径を有するナノチューブを形成することができる。ナノチューブの形状を変化させるために、例えば、電気化学的な陽極酸化工程中に電位を変動させてもよい。このようにして、先細りのナノチューブの形成が生じる可能性があり、または、別の方法では不規則な形状のナノチューブが生じる可能性もある。また、ナノチューブの長さおよび孔径は、電解質溶液組成物の影響を受ける可能性もある。例えば、電解質組成物が薄ければ薄いほどナノチューブ形成が遅くなる可能性があり、それによって、所定期間にわたって生成したナノチューブの長さが、それより濃い電解質溶液の場合と比較して小さくなる。また、形成中にナノチューブに電解質の成分の少なくとも数種が微量に混入する可能性があることがわかっているため、電解質の組成がナノチューブの組成に影響を与える可能性もある。また、インプラントが修飾される持続時間を、望ましいナノチューブ構造が達成されるように調節してもよい。例えば、修飾工程の持続時間を増加させると、長さが増し、より発展した構造のナノチューブの形成が起こる可能性がある。
【００４３】
表面修飾されたインプラントの可能性のある利点の一つは、ナノチューブは、インプラントの表面と同じ材料から形成されるため、インプラントの表面に存在する材料以外の材料を用いた従来のコーティング層またはナノチューブが成長した層よりも機械的に安定であることである。一般的に、インプラント表面に異なる材料のコーティング層を塗布すると、骨誘導性、骨伝導性およびその他の有益な品質を付与できることがわかっている。しかしながら、コーティング層は、インプラントの表面と異なる材料から形成されるため、コーティング層は異なる弾性係数を有している可能性がある。インプラントが体の内部の応力または埋め込み中に生じる応力に晒されると、コーティング層とインプラントの表面との弾性係数の差のために、コーティング層がインプラントの表面から剥離する可能性がある。しかしながら、インプラントの表面と同じ材料から形成されたナノチューブは、インプラントの表面の弾性係数と極めて近い弾性係数を有すると考えられる。それゆえに、体の内部の応力によってインプラントの表面がダメージを受ける可能性は、減少している可能性がある。
【００４４】
表面修飾されたインプラントのその他の可能性のある利点は、ナノチューブの形成によって、インプラントの表面積が増加することである。表面積の増加により、より優れた機械的な固定が生じる可能性があるなぜなら、一般的に、インプラントの表面積が増加するにつれて、隣接する組織と相互作用する能力は増加する。表面修飾されたインプラントのさらにその他の可能性のある利点は、ナノチューブ状の表面特徴が小さい寸法を有するため、細胞（具体的には骨芽細胞）との相互作用が促進されることである。いかなる作動理論に制限する意図はないが、インプラント表面での寸法が小さいことは、例えば細胞表面に見出されるタンパク質のようなタンパク質の表面の特徴を模擬すると考えられる。タンパク質表面の特徴を模擬することによって、順次、細胞(例えば骨芽細胞)との相互作用が促進される。
【００４５】
表面修飾されたインプラントのさらにその他の可能性のある利点は、処理中にインプラントに要求される寸法が維持されることである。それに対して、ある種のコーティング工程は、例えばコーティング工程中に必要な高温のためにインプラントの寸法に悪影響を与える可能性があり、本明細書で説明されている実施態様は、インプラントの寸法に有意な影響を与えないと予想される低温での工程を提供する。それにより、表面修飾されたインプラントを、より正確な標準寸法に加工することができる。
【００４６】
表面修飾されたインプラントのその他の可能性のある利点は、例えば、典型的には、円柱の壁に骨の内部成長を促進するための空隙を有する中空の円柱形の立体配置を有する融合ケージや、一般的に円柱形またはコイル形のステントのような複雑な外形を有するインプラントに対しても、電気化学的な陽極酸化工程をうまく利用することができることである。例えばスパッタリングのようないくつかのその他のコーティング技術は、遮蔽物がない(line-of-sight)外形に限定される可能性があり、それゆえに、複雑な外形を有するインプラントの表面を修飾することに関する有用性も限定される。
【００４７】
表面修飾されたインプラントのさらにその他の可能性のある利点は、ナノチューブは、例えば追加の骨誘導および骨伝導特性を、表面修飾されたインプラントに付与するための有利な生物学的に作用する物質や添加剤のための貯蔵容器としても使用可能であることである。これは、骨インプラント、薬物を溶出させるステント、または、薬物のデポー剤などの本発明のインプラントに特に有用な可能性がある。好ましい実施態様において、インプラントを埋め込む前に、１種またはそれより多い生物学的に作用する物質または添加剤をインプラントに添加してもよい。生物学的に作用する物質および添加剤は、ナノチューブを含む修飾された表面上に吸収させてもよいし、ナノチューブを含む修飾された表面に包含させてもよく、これは、上記物質および/または添加剤を含む溶液または分散液にインプラントを浸漬させることによって、または、当業者によって認められているその他の手段によってなされる。より好ましい実施態様において、ナノチューブは、吸収させた生物学的に作用する物質および添加剤を、時間制御された様式で放出すると予想される。この方法では、生物学的に作用する物質および添加剤の添加によって付与された治療上の利点を長期間継続させることが可能である。表面修飾されたインプラント上に形成されたナノチューブの吸着性を増加させるために、電気化学的な陽極酸化工程中に用いられる電解質溶液中に所定の添加剤を含むことが望ましい場合がある。例えば、電気化学的な陽極酸化工程中に用いられる電解質溶液中に塩を含めることによって、表面修飾されたインプラント上に形成されたナノチューブへのイオン性物質の取り込みが生じる可能性がある。ナノチューブ中にイオン性物質が含まれると、イオン性物質を含むナノチューブと、生物学的に作用する物質および添加剤との間の極性相互作用のために、より大きい吸着性をナノチューブに付与する可能性がある。
【００４８】
生物学的に作用する物質または添加剤は、精製した形態、一部精製した形態、組換えの形態、または、表面修飾されたインプラント中に包含させるのに適したその他のあらゆる形態のいずれもよい。上記物質または添加剤は、不純物や汚染物質を含まないことが好ましい。
【００４９】
例えば、骨または組織の成長を促進するために、増殖因子が表面修飾されたインプラントに含まれていてもよい。包含させ得る増殖因子の非限定的な例としては、血小板由来増殖因子(PDGF)、トランスフォーミング増殖因子b(TGF-b)、インスリン関連増殖因子-I(IGF-I)、インスリン関連増殖因子-II(IGF-II)、線維芽細胞増殖因子(FGF)、ベータ-２-ミクログロブリン(BDGFII)、および、骨形成因子が挙げられる。骨形成因子は、骨組織に特異的な活性を有する増殖因子であり、例えば、これらに限定されないが、脱灰骨のタンパク質、脱灰骨基質(DBM)、具体的には骨タンパク質(BP)または骨形成タンパク質(BMP)が挙げられる。骨誘導因子、例えばフィブロネクチン(FN)、オステオネクチン(ON)、内皮細胞増殖因子(ECGF)、セメント質の結合組織の抽出物(CAE)、ケタンセリン、ヒト成長ホルモン(HGH)、動物成長ホルモン、上皮増殖因子(EGF)、インターロイキン-１(IL-１)、ヒトアルファトロンビン、トランスフォーミング増殖因子(TGF-ベータ)、インスリン様増殖因子(IGF-１)、血小板由来増殖因子(PDGF)、および、線維芽細胞増殖因子(FGF、bFGFなど)も、表面修飾されたインプラントに含ませることができる。
【００５０】
表面修飾されたインプラントに添加可能な生物学的に作用する物質および添加剤のさらにその他の例としては、以下が挙げられる:殺菌性/抗生作用を有する糖類、例えばデキストラン、および、グルコース;ペプチド;核酸およびアミノ酸配列、例えばレプチンアンタゴニスト、レプチン受容体アンタゴニスト、および、アンチセンスレプチン核酸;ビタミン;無機元素;タンパク質合成のための補因子;ホルモン;内分泌組織または組織片;シンセサイザー;酵素、例えばコラゲナーゼ、ペプチダーゼ、および、オキシダーゼ;実質細胞を有する高分子の細胞足場;血管形成剤;抗原性の物質;細胞骨格に関する物質;軟骨片;生きた細胞、例えば軟骨細胞、骨髄細胞、間葉幹細胞、天然抽出物、遺伝操作された生きた細胞、または、別の方法で修飾された生きた細胞;自家組織、例えば血液、血清、軟部組織、および、骨髄;生体接着性物質;歯根膜の走化性因子(PDLGF);ソマトトロピン;骨を消化する物質;抗癌剤および化学療法剤、例えばシスプラチン、イフォスファミド、メトトレキセート、および、塩酸ドキソルビシン;免疫抑制剤;浸透促進剤、例えば脂肪酸エステル、例えばポリエチレングリコールのラウリン酸(laureate)、ミリスチン酸およびステアリン酸モノエステルなど;ビスホスフォネート、例えばアレンドロネート、クロドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、(３-アミノ-１-ヒドロキシプロピリデン)-１，１-ビスホスホナート(APD)、ジクロロメチレンビスホスホナート、アミノビスホスフォネートゾレドロナート(aminobisphosphonatezolendronate)、および、パミドロナート;鎮痛剤および抗炎症薬、例えば非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)様ケトロラックトロメタミン、塩酸リドカイン、塩酸ブピバカイン、および、イブプロフェン;抗生物質、および、抗レトロウイルス薬、例えばテトラサイクリン、バンコマイシン、セファロスポリン、エリスロマイシン、バシトラシン、ネオマイシン、ペニシリン、ポリマイシンB、バイオマイシン、クロロマイセチン、ストレプトマイシン、セファゾリン、アンピシリン、アザクタム、トブラマイシン、クリンダマイシン、ゲンタマイシンおよびアミノグリコシド、例えばトブラマイシンおよびゲンタマイシン;ならびに、塩、例えばストロンチウム塩、フッ化物塩、マグネシウム塩、および、ナトリウム塩。
【００５１】
当業者であれば、表面修飾された骨インプラントに添加可能なさらにその他の有利な生物学的に作用する物質または添加剤について理解しているものと思われる。
本明細書で説明されている実施態様のその他の可能のある利点は、インプラントの金属含有表面上にナノチューブ構造を形成することが容易に可能なことである。上述したように、ナノチューブが形成される電気化学的な陽極酸化工程は、実施が比較的簡単で、迅速であり、廉価である。
【００５２】
本発明の典型的な実施態様において、少なくとも金属表面を有する融合ケージは、本明細書で説明されているように加工することができる。すなわち、融合ケージと適切な陰極との間に電位をかけながら、融合ケージを適切な電解質溶液中に浸すことが可能である。この工程によって、インプラントの金属表面上にナノチューブの形成を起こすことができる。この工程は遮蔽物なしの工程(line-of-sight process)ではないため、インプラントの金属表面の全面にナノチューブを形成することが可能であり、たとえ、遮蔽物なしの(例えばスパッタリング)コーティング技術を用いた場合にコーティングを修正することができないような表面(例えば融合ケージの内部表面や構造)であっても、ナノチューブを形成することが可能である。これは、隣接する骨構造によって融合ケージにより優れた骨結合を誘導するのに有利である可能性がある。
【００５３】
本発明のその他の典型的な実施態様において、金属基板を有するインプラントは、その他の金属でコーティングしてもよく、その後、それらを加工して、その上にナノチューブの層を形成することができる。例えば、白金インプラントは、チタンでコーティングしてもよいし、または、その表面の一部分だけをチタンでコーティングしてもよく、続いて、チタンコーティングの表面上にナノチューブを形成するために、本明細書で説明されている工程に従ってチタンコーティングを加工してもよい。例えば、チタンコーティングは、インプラントの基板上にチタン層をスパッタリングまたは電気めっきすることによって形成してもよい。インプラントの白金本体は、ナノチューブ形成工程中に陰極として有利に機能する可能性がある。このような様式では、異なる金属を含むインプラントが形成され、インプラントの一部分だけにナノチューブが形成される可能性がある。
【００５４】
本発明のその他の典型的な実施態様において、少なくとも金属表面を含むインプラントは、機能的に程度差を有する表面構造が生産されるような様式で加工してもよい。例えば、インプラントの金属表面の一部分だけを加工し、その上にナノチューブが形成されるように、加工中にインプラントを部分的に電解質溶液に浸漬してもよい。あるいは、インプラントの金属表面の一部に、より発展したナノチューブ、または、より高いナノチューブが形成されるように、加工中にインプラントを電解質溶液に段階的に浸漬したり、または、そこから引き出したりしてもよい。この実施態様に従って機能的に程度差を有するボーンスクリューを製造するための典型的な工程は、ボーンスクリューの一部分だけにナノチューブが形成されるように、ボーンスクリューの一部分だけを電解質溶液中に浸漬することであり得る。あるいは、より十分に段階的に程度差を有するナノチューブ状の表面が形成されるように、加工中に、ボーンスクリューを電解質に段階的に浸漬したり、または、電解質から段階的に取り出してもよい。例えば、スクリューを縦方向に電解質に浸漬したり、または、縦方向に電解質から取り出す場合、電解質溶液と接触させたスクリューの長さ部分にわたって程度差を有するナノチューブ状の表面を形成することもできる。
【００５５】
本発明のその他の典型的な実施態様において、少なくとも金属表面を含むインプラントは、金属クラッドからなるインプラントであってもよい。例えば、本インプラントは、その他の適切な材料と組み合わせたチタンまたはチタン合金で被覆された金属表面を有していてもよい。
【００５６】
当業者であれば、本発明の実施態様に従って有利に修飾することが可能な広範囲の様々なインプラントの立体配置について理解しているものと思われる。
ここで、以下の非限定的な実施例を参照しながら本発明をより詳細に説明する。
【００５７】
実施例
インプラントの表面上にナノチューブを埋め込んだ際の安定性を試験するために、Ti-６Al-４V椎弓根スクリューを加工して、ねじ山の上にナノチューブを形成した。椎弓根スクリューを０．５重量%のフッ化水素酸水溶液に浸漬した。椎弓根スクリューに２０ボルトの電位を室温で２０分間かけた。表面が修飾された椎弓根スクリューを、ブタ成体から採取した腰椎に挿入する前に電界放射型走査電子顕微鏡で撮像した(FE-SEM-図５を参照)。観察されたように、椎弓根スクリューの表面は陽極酸化工程で修飾され、ナノチューブの実質的に規則的な配列が形成された。さらにスクリューを、埋め込み前に３００℃で２時間熱処理した。
【００５８】
殺した雄のブタ成体の腰椎を、動物が死亡した後に採取した。穴開けおよび穿刺の標準的手法を用いて、椎弓根スクリューを腰椎に埋め込んだ。挿入後、外移植によるナノチューブへのダメージを最小化するために、スクリューに逆回転をかけるのではなく非接触的な様式でのこぎりと骨鉗子を用いることによって、表面が修飾された椎弓根スクリューを慎重に取り出した。ナノチューブの埋め込み（implantation）に関する安定性だけを試験したいため、このような方法をとった。つまり、インプラントを外移植（explantation）する際のナノチューブの安定性とは、まったく関係ない。再度、表面が修飾された椎弓根スクリューをFE-SEMで撮像した(図６)。図６で示されるように、スクリューが密度が高いブタの骨に挿入された後でも、ナノチューブは実質的にそれらの元の形態を保っていた。それゆえに、本明細書で示されたガイドラインに従って形成されたナノチューブは、それらの小さい寸法と複雑な性質にもかかわらず、骨へ埋め込む際の応力に耐える十分な強度を有すると結論付けられる。
【００５９】
前述の詳細な説明は、本発明を詳細に説明するために提供されたものであり、本発明を限定することを目的としない。当業者であれば、本発明の本質および範囲から著しく逸脱することなく本発明に様々な改変をなすことが可能であることを理解しているものと思われる。
【図面の簡単な説明】
【００６０】
【図１】図１は、典型的な表面修飾されたチタンまたはチタン合金を含むインプラントの図面である。
【図２】図２は、インプラント表面上におけるナノチューブ形成のメカニズムを説明する略図である。
【図３】図３は、インプラント表面上におけるナノチューブ形成の代替メカニズムを説明する略図である。
【図４】図４は、表面修飾されたチタンまたはチタン合金を含むインプラントに適用したアニーリング工程を説明する略図である。
【図５】図５は、表面修飾されたTi-６Al-４V椎弓根スクリューの電界放射型走査電子顕微鏡(FE-SEM)による画像である。
【図６】図６は、ブタの脊椎骨に埋め込んだ後の、表面修飾されたTi-６Al-４V椎弓根スクリューの電界放射型走査電子顕微鏡(FE-SEM)による画像である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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