(57)【要約】式Ｉを有する二環誘導体およびその組成物は、イオンチャンネルアンタゴニストとして有用であり、ここで、Ｚ、ＲＮ、Ｂ、ｑ、ＱおよびＲＱは、請求項１に定義される。本発明の化合物および薬剤として許容される組成物は、これらに限定されないが、急性、慢性、神経障害性または炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス神経炎、全身性神経痛、てんかんおよびうつ病などの精神疾患などを含む様々な疾患、障害または状態を治療するかまたはその重篤度を軽減するのに有用である。2008540539.tif 000127
2008540539.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2008540539.tif 000117
の化合物または薬剤として許容されるその塩であって、ここで式中、
環Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮもしくはＮＨから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５〜７員の不飽和または芳香環であり、該環Ｚはｚが以下の通り出現するＲｚで任意選択で置換されており、
ｚは０〜４であり、
ＲｚはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５から選択され、
環Ｂは、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＮＨから独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する５〜７員の単環式、不飽和または芳香環であり、
環Ｂは、それと縮合したフェニル環と一緒になって、ｗが以下の通り出現するＷ−Ｒｗで任意選択で置換されており、
ｗは０〜４であり、
Ｗは結合またはＣ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝アルキリデン鎖であり、環Ｂと結合している炭素原子以外の最大で２個の隣接しないメチレン単位は、任意選択でかつ独立に−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ２−、−ＣＯＮＲ２ＮＲ２−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ２ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ２ＣＯＮＲ２−、−ＯＣＯＮＲ２−、−ＮＲ２ＮＲ２、−ＮＲ２ＮＲ２ＣＯ−、−ＮＲ２ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ２−、−ＳＯ２ＮＲ２−、ＮＲ２ＳＯ２−または−ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ２−で置換されており、
Ｒｗはハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ６、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ２、ＳＯ２Ｒ２、ＮＨ２、Ｎ（Ｒ２）２またはＣＯＯＲ２から独立に選択され、
Ｑは結合であるか、またはＣ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝アルキリデン鎖であり、Ｑの隣接しない最大で２個のメチレン単位は、任意選択でかつ独立に、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ２−、−ＣＯＮＲ２ＮＲ２−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ２ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ２ＣＯＮＲ２−、−ＯＣＯＮＲ２−、−ＮＲ２ＮＲ２、−ＮＲ２ＮＲ２ＣＯ−、−ＮＲ２ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ２−、−ＳＯ２ＮＲ２−、ＮＲ２ＳＯ２−、−ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ２−またはスピロシクロアルキレン部分で置換されており、
ＲＱは、Ｃ１〜６脂肪族基、Ｏ、Ｓ、ＮもしくはＮＨから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和の単環、あるいはＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＨから独立に選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和の二環式環系であり、
ＲＱはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５から選択される最大で４つの置換基で任意選択で置換されており、
ＲＮはＲ２であり、
ｑは０または１であり、
Ｒ１はオキソ、＝ＮＮ（Ｒ６）２、＝ＮＮ（Ｒ７）２、＝ＮＮ（Ｒ６Ｒ７）、Ｒ６または（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり、ここでｎは０、１または２であり、Ｙはハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｒ８、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６またはＯＲ６であるか、あるいは
隣接環原子の２つのＲ１は一緒になって１，２−メチレンジオキシまたは１，２−エチレンジオキシを形成しており、
Ｒ２は水素またはＣ１〜Ｃ６脂肪族であり、各Ｒ２はＲ１、Ｒ４またはＲ５から独立に選択される最大で２つの置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ３は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４またはＲ５から独立に選択される最大で３つの置換基で任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ８脂環、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ８複素環、またはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリール環であり、
Ｒ４はＯＲ５、ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６Ｒ５）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ５）、ＳＲ６、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯ３Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ６）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ６）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ５、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ５、Ｎ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（ＯＲ６）Ｒ６、Ｎ（ＯＲ６）Ｒ５、Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、Ｎ（ＯＲ５）Ｒ６、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ５）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ５）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、またはＰ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ５）；であり、
Ｒ５は、最大で３つのＲ１置換基で任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ８脂環、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ８複素環、またはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリール環であり、
Ｒ６はＨまたはＣ１〜Ｃ６脂肪族であり、Ｒ６はＲ７置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ７はＣ３〜Ｃ８脂環、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ８複素環またはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリール環であり、各Ｒ７はＨ、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族または、ｍが０〜２であるＣＨ２）ｍ−Ｚ’から独立に選択される最大で２つの置換基で任意選択で置換されており、
Ｚ’はハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（ハロ）３、ＣＨ（ハロ）２、ＣＨ２（ハロ）、−ＯＣ（ハロ）３、−ＯＣＨ（ハロ）２、−ＯＣＨ２（ハロ）、ＯＨ、Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族、Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族、ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族、ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族）２、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族）Ｒ８、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族）またはＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族から選択され、
Ｒ８はアセチル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールスルホニルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルであり、
ただし、
（ｉ）環Ｚが３−フェニル−オキサゾール−２−イルであり、ＲＮが水素であり、ＱがＯである場合、ＲＱはブチルではなく、かつ、
（ｉｉ）環Ｚが３−メチル−チアゾール−２−イルであり、ＲＮが水素であり、ＱがＯである場合、ＲＱはメチルではない、
化合物または薬剤として許容されるその塩。
【請求項２】
Ｚが
【化２】
2008540539.tif 000118
【化３】
2008540539.tif 000119
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＲｚがＲ１、Ｒ２またはＲ５から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ｚが０〜２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒｚが水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、またはＣ３〜Ｃ８脂環、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ８複素環もしくはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリール環から独立に選択される任意選択で置換された基であり、前記脂環、前記アリール、前記複素環または前記ヘテロアリールが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４もしくはＲ５から選択される最大で３つの置換基で任意選択で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒｚが水素、Ｃｌ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝アルキル、Ｃ２〜Ｃ６直鎖もしくは分枝アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６直鎖もしくは分枝アルキニルから選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ＲＮが水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｑが結合、またはＣ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝アルキリデン鎖から選択され、前記アルキリデンの最大で２つのメチレン単位が、Ｏ、Ｓ、ＯＣＯ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）またはスピロシクロアルキレン基で独立に置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｑが−Ｘ２−（Ｘ１）ｐ−であり、
ただし、
Ｘ２は結合、またはＲ１、Ｒ４もしくはＲ５から独立に選択される最大で２つの置換基で任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族であり、
ｐは０または１であり、
Ｘ１はＯ、ＳまたはＮＲ２である、
請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ２が結合、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ２〜Ｃ６アルキリデンであり、前記アルキルおよびアルキリデンはＲ１またはＲ４で独立にかつ任意選択で置換されている、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘ２が結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）３−、−Ｃ（Ｍｅ）２−、−ＣＨ（Ｍｅ）−、−Ｃ（Ｍｅ）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ（Ｐｈ）−、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｍｅ）−、−ＣＨ（Ｅｔ）−または−ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）−から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
ＲＱが任意選択で置換されたフェニルまたはナフチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
ＲＱが、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルから選択される最大で３つの置換基で任意選択で置換されている、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
ＲＱが
【化４】
2008540539.tif 000120
【化５】
2008540539.tif 000121
【化６】
2008540539.tif 000122
から選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
ＲＱが任意選択で置換された３〜８員の脂環式環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
ＲＱがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルから選択される任意選択で置換された環である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
ＲＱが、Ｏ、Ｓ、ＮもしくはＮＨから独立に選択される最大で３つのヘテロ原子を含む、任意選択で置換された５〜６員の単環式の不飽和、部分的に置換された環または芳香族環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
ＲＱが
【化７】
2008540539.tif 000123
から選択される任意選択で置換された環である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
ＲＱが、任意選択で置換されたフェニル環と任意選択で縮合している、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
ＲＱが、任意選択で置換された８〜１０員の二環式の複素環またはヘテロ芳香族環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
ＲＱが
【化９】
2008540539.tif 000124
から選択される任意選択で置換された環である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
ＲＱが、ピロリジン−１−イル、３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、３−メチル−ピペリジン−１−イル、４−メチル−ピペリジン−１−イル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、４，５−ジメチル−４−モルホリン−１−イル、２，６−ジメチルモルホリン−４−イル、インドール−１−イル、４−フルオロ−インドール−１−イル、５−クロロ−インドール−１−イル、７−クロロ−インドール−１−イル、テトラヒドロキノリン−１−イル、７−トリフルオロメチル−テトラヒドロキノリン−１−イル、６−メチル−テトラヒドロキノリン−１−イル、６−クロロ−テトラヒドロキノリン−１−イル、テトラヒドロ−イソキノリン−２−イル、７−クロロ−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イル、７−トリフルオロメチル−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イル、７−フルオロ−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イル、６−メチル−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イル、８−トリフルオロメチル−キノリン−４−イル、ピリジン−３−イル、またはピリジン−４−イルから選択される、請求項１７または２０に記載の化合物。
【請求項２３】
以下の式Ｉ−Ａ−ｉ、式Ｉ−Ｂ−ｉ、式Ｉ−Ｃ−ｉ、式Ｉ−Ｄ−ｉ、式Ｉ−Ｅ−ｉ、式Ｉ−Ａ−ｉｉ、式Ｉ−Ｂ−ｉｉ、式Ｉ−Ｃ−ｉｉ、式Ｉ−Ｄ−ｉｉまたは式Ｉ−Ｅ−ｉｉ：
【化１１】
2008540539.tif 000125
を有し、ここで、環Ｚ、ＲＮ、ＱおよびＲＱは上記で定義される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
表１の化合物から選択される、請求項１または２３に記載の化合物。
【請求項２５】
請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物、および薬剤として許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む医薬組成物。
【請求項２６】
（ａ）患者、または
（ｂ）生物学的試料
においてＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９またはＣａｖ２．２活性の１つまたは複数を阻害するための方法であって、前記患者に式Ｉ：
【化１２】
2008540539.tif 000126
の化合物または薬剤として許容されるその塩を投与するか、または前記生物学的試料をそれと接触させることを含む方法であって、ここで式中、
環Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮもしくはＮＨから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５〜７員の不飽和または芳香環であり、前記環Ｚはｚが以下の通り出現するＲｚで任意選択で置換されており、
ｚは０〜４であり、
ＲｚはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５から選択され、
環Ｂは、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＮＨから独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する５〜７員の単環式、不飽和または芳香環であり、
環Ｂは、それと縮合したフェニル環と一緒になって、ｗが以下の通り出現するＷ−Ｒｗで任意選択で置換されており、
ここで、ｗは０〜４であり、
Ｗは結合またはＣ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝アルキリデン鎖であり、環Ｂと結合している炭素原子以外の最大で２個の隣接しないメチレン単位は、任意選択でかつ独立に−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ２−、−ＣＯＮＲ２ＮＲ２−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ２ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ２ＣＯＮＲ２−、−ＯＣＯＮＲ２−、−ＮＲ２ＮＲ２、−ＮＲ２ＮＲ２ＣＯ−、−ＮＲ２ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ２−、−ＳＯ２ＮＲ２−、ＮＲ２ＳＯ２−または−ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ２−で置換されており、
Ｒｗはハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ６、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ２、ＳＯ２Ｒ２、ＮＨ２、Ｎ（Ｒ２）２またはＣＯＯＲ２から独立に選択され、
Ｑは結合であるか、またはＣ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝アルキリデン鎖であり、Ｑの隣接しない最大で２個のメチレン単位は、任意選択でかつ独立に、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ２−、−ＣＯＮＲ２ＮＲ２−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ２ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ２ＣＯＮＲ２−、−ＯＣＯＮＲ２−、−ＮＲ２ＮＲ２、−ＮＲ２ＮＲ２ＣＯ−、−ＮＲ２ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ２−、−ＳＯ２ＮＲ２−、ＮＲ２ＳＯ２−、−ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ２−またはスピロシクロアルキレン部分で置換されており、
ＲＱは、Ｃ１〜６脂肪族基、Ｏ、Ｓ、ＮもしくはＮＨから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和の単環、あるいはＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＨから独立に選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和の二環式環系であり、
ＲＱはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５から選択される最大で４つの置換基で任意選択で置換されており、
ｑは０または１であり、
ＲＮはＲ２であり、
Ｒ１はオキソ、＝ＮＮ（Ｒ６）２、＝ＮＮ（Ｒ７）２、＝ＮＮ（Ｒ６Ｒ７）、Ｒ６または（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり、ここでｎは０、１または２であり、Ｙはハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｒ８、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６またはＯＲ６であるか、あるいは
隣接環原子の２つのＲ１は一緒になって１，２−メチレンジオキシまたは１，２−エチレンジオキシを形成しており、
Ｒ２は水素またはＣ１〜Ｃ６脂肪族であり、各Ｒ２はＲ１、Ｒ４またはＲ５から独立に選択される最大で２つの置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ３は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４またはＲ５から独立に選択される最大で３つの置換基で任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ８脂環、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ８複素環、またはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリール環であり、
Ｒ４はＯＲ５、ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６Ｒ５）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ５）、ＳＲ６、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯ３Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ６）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ６）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ５、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ５、Ｎ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（ＯＲ６）Ｒ６、Ｎ（ＯＲ６）Ｒ５、Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、Ｎ（ＯＲ５）Ｒ６、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ５）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ５）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、またはＰ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ５）；であり、
Ｒ５は、最大で３つのＲ１置換基で任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ８脂環、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ８複素環、またはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリール環であり、
Ｒ６はＨまたはＣ１〜Ｃ６脂肪族であり、Ｒ６はＲ７置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ７はＣ３〜Ｃ８脂環、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ８複素環またはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリール環であり、各Ｒ７はＨ、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族または、ｍが０〜２である（ＣＨ２）ｍ−Ｚ’から独立に選択される最大で２つの置換基で任意選択で置換されており、
Ｚ’はハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（ハロ）３、ＣＨ（ハロ）２、ＣＨ２（ハロ）、−ＯＣ（ハロ）３、−ＯＣＨ（ハロ）２、−ＯＣＨ２（ハロ）、ＯＨ、Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族、Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族、ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族、ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族）２、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族）Ｒ８、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族）またはＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族から選択され、あるいは
Ｒ８はアセチル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールスルホニルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルである、
方法。
【請求項２７】
前記化合物が式Ｉ、式Ｉ−Ａ−ｉ、式Ｉ−Ｂ−ｉ、式Ｉ−Ｃ−ｉ、式Ｉ−Ｄ−ｉ、式Ｉ−Ｅ−ｉ、式Ｉ−Ａ−ｉｉ、式Ｉ−Ｂ−ｉｉ、式Ｉ−Ｃ−ｉｉ、式Ｉ−Ｄ−ｉｉまたは式Ｉ−Ｅ−ｉｉを有する、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
急性、慢性、神経障害性または炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス神経炎、全身性神経痛、てんかんもしくはてんかん状態、神経変性障害、不安およびうつ病などの精神疾患、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症疼痛、ヘルペス後神経炎、糖尿病性ニューロパシー、歯根痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛もしくは頸痛、激しい痛みもしくは難治性疼痛、侵害受容疼痛、突出痛、手術後の痛み、脳卒中、双極性障害、あるいは癌性疼痛から選択される疾患、障害または状態を治療するかまたはその重篤度を軽減するための方法であって、有効量の式Ｉ、式Ｉ−Ａ−ｉ、式Ｉ−Ｂ−ｉ、式Ｉ−Ｃ−ｉ、式Ｉ−Ｄ−ｉ、式Ｉ−Ｅ−ｉ、式Ｉ−Ａ−ｉｉ、式Ｉ−Ｂ−ｉｉ、式Ｉ−Ｃ−ｉｉ、式Ｉ−Ｄ−ｉｉまたは式Ｉ−Ｅ−ｉｉによる化合物を前記患者に投与するステップを含む方法。
【請求項２９】
前記化合物が、請求項１から２４のいずれか一項によるものである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記疾患、状態または障害が電位依存性ナトリウムチャンネルの活性化または過剰活性に関係している、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記疾患、状態または障害が歯根痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛、頸痛または神経障害である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記疾患、状態または障害が、激しい痛みもしくは難治性疼痛、急性疼痛、手術後疼痛、背痛または癌性疼痛である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記疾患、状態または障害が電位依存性カルシウムチャンネルの活性化または過剰活性に関係している、請求項２８に記載の方法。
【請求項３４】
前記疾患、状態または障害が急性、慢性、神経障害性、炎症性の疼痛または炎症性突出痛である、請求項３３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
この出願は、米国特許法§１１９の下、２００５年５月１０日に出願され、表題「ＢＩＣＹＣＬＩＣ  ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ  ＡＳ  ＭＯＤＵＬＡＴＯＲＳ  ＯＦ  ＩＯＮ  ＣＨＡＮＮＥＬＳ」の米国仮出願連続番号６０／６７９，６９１の利益を主張する。上記の優先権出願の各々の内容全体は、参考として本明細書に援用される。
【０００２】
（発明の技術分野）
本発明は、イオンチャンネルの阻害剤として有用な化合物に関する。本発明は、本発明の化合物薬剤として許容される組成物、および様々な疾患の治療におけるその組成物の使用方法にも関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
Ｎａチャンネルは、ニューロンやミオサイトなどのすべての興奮細胞における活動電位の生成の中核をなすものである。これらは脳、胃腸管の平滑筋、骨格筋、末梢神経系、脊髄および気道を含む興奮組織において重要な役割を果たす。したがって、これらのＮａチャンネルは、てんかん（Ｍｏｕｌａｒｄ，  Ｂ．  ａｎｄ  Ｄ．  Ｂｅｒｔｒａｎｄ（２００２年）「Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ａｎｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒｓ」、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｔｈｅｒ．  Ｐａｔｅｎｔｓ  １２（１）：８５〜９１頁を参照されたい）、疼痛（Ｗａｘｍａｎ，  Ｓ．  Ｇ．，  Ｓ．  Ｄｉｂ−Ｈａｊｊら（１９９９年）「Ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ａｎｄ  ｐａｉｎ」、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ  ９６（１４）：７６３５〜９頁およびＷａｘｍａｎ，  Ｓ．  Ｇ．，  Ｔ．  Ｒ．  Ｃｕｍｍｉｎｓら（２０００年）「Ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｐａｉｎ：ａ  ｒｅｖｉｅｗ」、Ｊ  Ｒｅｈａｂｉｌ  Ｒｅｓ  Ｄｅｖ  ３７（５）：５１７〜２８頁を参照されたい）、筋緊張症（Ｍｅｏｌａ，  Ｇ．  ａｎｄ  Ｖ．  Ｓａｎｓｏｎｅ（２０００年）「Ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ｍｙｏｔｏｎｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  ｉｎ  ｍｕｓｃｌｅ  ｃｈａｎｎｅｌｏｐａｔｈｉｅｓ」、Ｎｅｕｒｏｌ  Ｓｃｉ  ２１（５）：Ｓ９５３〜６１頁、およびＭａｎｋｏｄｉ，  Ａ．  ａｎｄ  Ｃ．  Ａ．  Ｔｈｏｒｎｔｏｎ（２００２年）「Ｍｙｏｔｏｎｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ」、Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｎｅｕｒｏｌ  １５（５）：５４５〜５２頁を参照されたい）、運動失調（Ｍｅｉｓｌｅｒ，  Ｍ．  Ｈ．，  Ｊ．  Ａ．  Ｋｅａｒｎｅｙら（２００２年）、「Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ」、Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｆｏｕｎｄ  Ｓｙｍｐ  ２４１：７２〜８１）、多発性硬化症（Ｂｌａｃｋ，  Ｊ．  Ａ．，  Ｓ．  Ｄｉｂ−Ｈａｊｊら（２０００年）、「Ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ＳＮＳ  ｉｓ  ａｂｎｏｒｍａｌｌｙ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｂｒａｉｎｓ  ｏｆ  ｍｉｃｅ  ｗｉｔｈ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｌｌｅｒｇｉｃ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ  ａｎｄ  ｈｕｍａｎｓ  ｗｉｔｈ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ」、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ  ９７（２１）：１１５９８〜６０２頁、およびＲｅｎｇａｎａｔｈａｎ，  Ｍ．，  Ｍ．  Ｇｅｌｄｅｒｂｌｏｍら（２００３年）、「Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｎａ（ｖ）１．８  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｐｅｒｔｕｒｂｓ  ｔｈｅ  ｆｉｒｉｎｇ  ｐａｔｔｅｒｎｓ  ｏｆ  ｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ｐｕｒｋｉｎｊｅ  ｃｅｌｌｓ」、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  ９５９（２）：２３５〜４２頁を参照されたい）、過敏性腸症（Ｓｕ，  Ｘ．，  Ｒ．  Ｅ．  Ｗａｃｈｔｅｌら（１９９９年）、「Ｃａｐｓａｉｃｉｎ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｕｒｒｅｎｔｓ  ｉｎ  ｃｏｌｏｎ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｆｒｏｍ  ｒａｔ  ｄｏｒｓａｌ  ｒｏｏｔ  ｇａｎｇｌｉａ」、Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２７７（６  Ｐｔ  １）：Ｇ１１８０〜８頁、およびＬａｉｒｄ，  Ｊ．  Ｍ．，  Ｖ．  Ｓｏｕｓｌｏｖａら（２００２年）、「Ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ｉｎ  ｖｉｓｃｅｒａｌ  ｐａｉｎ  ａｎｄ  ｒｅｆｅｒｒｅｄ  ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ  ｉｎ  Ｎａｖ１．８  （ＳＮＳ／ＰＮ３）−  ｎｕｌｌ  ｍｉｃｅ」、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２２（１９）：８３５２〜６頁を参照されたい）、尿失禁および内臓痛（Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ，  Ｎ．，  Ｓ．  Ｓｅｋｉら（２００１年）、「Ｔｈｅ  ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  Ｎａ（ｖ）１．８  （ＰＮ３／ＳＮＳ）  ｉｎ  ａ  ｒａｔ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｖｉｓｃｅｒａｌ  ｐａｉｎ」、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２１（２１）：８６９０〜６頁を参照されたい）ならびに、不安およびうつ病などの一連の精神的機能障害（Ｈｕｒｌｅｙ，  Ｓ．  Ｃ．（２００２年）、「Ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ  ｕｐｄａｔｅ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｕｓｅ  ｉｎ  ｍｏｏｄ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」、Ａｎｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ  ３６（５）：８６０〜７３頁を参照されたい）などの様々な疾患において重要な役割を果たす。
【０００４】
電位依存性Ｎａチャンネルは、９つの異なるサブタイプ（ＮａＶ１．１〜ＮａＶ１．９）からなる遺伝子ファミリーを含む。表Ａに示すように、これらのサブタイプは組織特異的局在性と機能差を示す（Ｇｏｌｄｉｎ，  Ａ．  Ｌ．（２００１年）、「Ｒｅｓｕｒｇｅｎｃｅ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｒｅｓｅａｒｃｈ」、Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ６３：８７１〜９４頁を参照されたい）。遺伝子ファミリーの３つのメンバー（ＮａＶ１．８、１．９、１．５）は、周知のＮａチャンネル遮断剤ＴＴＸによる遮断に対して耐性を有しており、遺伝子ファミリー内でサブタイプ特異性を示している。突然変異分析により、グルタメート３８７はＴＴＸ結合のための必須残基であると確認されている（Ｎｏｄａ，  Ｍ．，  Ｈ．  Ｓｕｚｕｋｉら（１９８９年）、「Ａ  ｓｉｎｇｌｅ  ｐｏｉｎｔ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｃｏｎｆｅｒｓ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ  ａｎｄ  ｓａｘｉｔｏｘｉｎ  ｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ＩＩ」、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ  ２５９（１）：２１３〜６頁を参照されたい）。
【０００５】
表Ａ（略語：ＣＮＳ＝中枢神経系、ＰＮＳ＝末梢神経系、ＤＲＧ＝後根神経節、ＴＧ＝三叉神経節）
【０００６】
【化１３】
2008540539.tif 000003
【０００７】
【化１４】
2008540539.tif 000004
一般に、電位依存性ナトリウムチャンネル（ＮａＶ）は、正常な痛覚や異常な痛覚を構成しコード化する電気信号を伝達する、神経系の興奮組織での活動電位の急速な上方への動きを開始させることに関与している。ＮａＶチャンネルのアンタゴニストは、これらの疼痛信号を減弱させることができ、これらに限定されないが、急性疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛および神経因性疼痛を含む様々な疼痛の状態を治療するのに有用である。ＴＴＸ、リドカイン（非特許文献１を参照されたい）、ブピバカイン、フェニトイン（非特許文献２を参照されたい）、ラモトリジン（非特許文献３および非特許文献４を参照されたい）およびカルバマゼピン（非特許文献５を参照されたい）などの既知のＮａＶアンタゴニストは、ヒトや動物モデルにおいて、疼痛を減弱させるのに有用であることが分かっている。
【０００８】
組織損傷または炎症の存在下で進行する痛覚過敏症（何らかの痛みに対する極端な感受性）は、少なくとも部分的に、損傷の部位を刺激する高閾値一次求心性ニューロンの興奮性の増大を反映している。電位感受性ナトリウムチャンネル活性化は、ニューロン活動電位の発生および伝播にとって非常に重要である。ＮａＶ電流の調節が、ニューロン興奮性を制御するのに用いられる内在性の機序であることを示す数多くの証拠がある（Ｇｏｌｄｉｎ，  Ａ．  Ｌ．（２００１年）、「Ｒｅｓｕｒｇｅｎｃｅ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｒｅｓｅａｒｃｈ」、Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ６３：８７１〜９４頁を参照されたい）。後根神経節（ＤＲＧ）ニューロンにおいて、動力学的および薬理学的にいくつかの異なる電位依存性ナトリウムチャンネルが見出されている。ＴＴＸ抵抗性電流は、テトロドトキシンのマイクロモル濃度の影響を受けず、他の電位依存性ナトリウムチャンネルと比較した場合、遅い活性化動態および不活性化動態と、より脱分極された活性化閾値を示す。ＴＴＸ抵抗性ナトリウム電流は、主に、痛覚に関与していると思われる感覚ニューロンの亜集団に限定される。具体的には、ＴＴＸ抵抗性ナトリウム電流はほぼ例外なく、小さな細胞体径を有するニューロンにおいて発現し、小径で遅い伝導性の軸索をもたらし、これらはカプサイシンに対して応答性である。数多くの実験的証拠によって、ＴＴＸ抵抗性ナトリウムチャンネルがＣ線維で発現し、侵害受容情報の脊髄への伝達において重要であることが実証されている。
【０００９】
ＴＴＸ抵抗性ナトリウムチャンネル（ＮａＶ１．８）の特異領域を標的とするアンチセンスオリゴ−デオキシヌクレオチドのくも膜下投与によって、ＰＧＥ２−誘発の痛覚過敏性の著しい低下がもたらされる（Ｋｈａｓａｒ，  Ｓ．  Ｇ．，  Ｍ．  Ｓ．  Ｇｏｌｄら（１９９８年）、「Ａ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｐａｉｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ」、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ  ２５６（１）：１７〜２０頁を参照されたい）。より最近では、Ｗｏｏｄおよびその同僚によって機能性ＮａＶ１．８が欠如したノックアウトマウス系統が生み出されている。炎症性物質のカラギーナンに対する動物の応答を評価する試験において、その変異は鎮痛効果を有する（Ａｋｏｐｉａｎ，  Ａ．  Ｎ．，  Ｖ．  Ｓｏｕｓｌｏｖａら（１９９９年）、「Ｔｈｅ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ＳＮＳ  ｈａｓ  ａ  ｓｐｅｃｉａｌｉｚｅｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐａｉｎ  ｐａｔｈｗａｙｓ」、Ｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２（６）：５４１〜８頁を参照されたい）。さらに、これらの動物においては、機械受容性と温度受容性の両方の欠如が認められる。Ｎａｖ１．８ノックアウト変異体によって示される痛覚欠如は、痛覚におけるＴＴＸ抵抗性電流の役割についての観察と一致している。
【００１０】
免疫組織化学的なインサイツハイブリッド形成およびインビトロでの電気生理学実験はすべて、ナトリウムチャンネルＮａＶ１．８が、後根神経節および三叉神経節の小さい感覚ニューロンに選択的に局在することを示している（Ａｋｏｐｉａｎ，  Ａ．  Ｎ．，  Ｌ．  Ｓｉｖｉｌｏｔｔｉら（１９９６年）、「Ａ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｂｙ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ」、Ｎａｔｕｒｅ  ３７９  （６５６２）：２５７〜６２頁を参照されたい）。これらのニューロンの主要な役割は侵害刺激の検出と伝達である。アンチセンスおよび免疫組織化学的証拠も、神経因性疼痛におけるＮａＶ１．８の役割を支持している（Ｌａｉ，  Ｊ．，  Ｍ．  Ｓ．  Ｇｏｌｄら（２００２年）、「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｂｙ  ｄｅｃｒｅａｓｅｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ，  ＮａＶ１．８」、Ｐａｉｎ  ９５（１−２）：１４３〜５２頁、およびＬａｉ，  Ｊ．，  Ｊ．  Ｃ．  Ｈｕｎｔｅｒら（２０００年）、「Ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｂｙ  ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−  ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ」、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ  ３１４：２０１〜１３頁を参照されたい）。ＮａＶ１．８タンパク質は、神経損傷部に隣接する損傷のないＣ線維に沿って上方制御される。アンチセンス処置は神経に沿ったＮａＶ１．８の再配分を阻止し、神経因性疼痛を逆転させる。遺伝子ノックアウトとアンチセンスデータを合わせると、炎症性疼痛や神経因性疼痛の検出および伝達におけるＮａＶ１．８の役割が支持される。
【００１１】
神経因性疼痛の状態では、Ｎａチャンネルの分布とサブタイプのリモデリングが行われる。傷ついた神経においては、ＮａＶ１．８とＮａＶ１．９の発現が著しく低下し、他方、ＴＴＸ感受性サブユニットＮａＶ１．３の発現は５〜１０倍上方制御される（Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ，  Ｓ．  Ｄ．，  Ｊ．  Ｆｊ  ｅｌｌら（１９９９年）、「Ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ＤＲＧ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ  ｉｎｊｕｒｙ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ．」、Ｐａｉｎ  ８３（３）：５９１〜６００頁を参照されたい）。ＮａＶ１．３の増大の時間過程に併行して、動物モデルにおいて神経損傷に続く異痛症が発現する。ＮａＶ１．３チャンネルの生物物理は、それが、活動電位に続く不活性化後に、非常に速い再プライミングを示す点で独特である。これは、傷ついた神経においてしばしば見られる高い発射速度の維持を可能にする（Ｃｕｍｍｉｎｓ，  Ｔ．  Ｒ．，  Ｆ．  Ａｇｌｉｅｃｏら（２００１年）、「Ｎａｖ１．３  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ：  ｒａｐｉｄ  ｒｅｐｒｉｍｉｎｇ  ａｎｄ  ｓｌｏｗ  ｃｌｏｓｅｄ−ｓｔａｔｅ  ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｄｉｓｐｌａｙ  ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ  ａｆｔｅｒ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ａ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅ  ａｎｄ  ｉｎ  ｓｐｉｎａｌ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ」、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２１（１６）：５９５２〜６１頁を参照されたい）。ＮａＶ１．３はヒトの中枢神経系および末梢神経系において発現する。後根神経節や三叉神経節の小さい感覚ニューロンにそれが選択的に局在するので、ＮａＶ１．９はＮａＶ１．８と類似している（Ｆａｎｇ，  Ｘ．，  Ｌ．  Ｄｊｏｕｈｒｉら（２００２年）、「Ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｃｅ  ａｎｄ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  Ｎａ（ｖ）１．９  （ＮａＮ）  ｉｎ  ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ  ｐｒｉｍａｒｙ  ａｆｆｅｒｅｎｔ  ｎｅｕｒｏｎｓ．」、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２２（１７）：７４２５〜３３頁を参照されたい）。その不活性化の速度は遅く、それは、活性化に対して左シフトした電位依存性を有している（Ｄｉｂ−  Ｈａｊｊ，  Ｓ．，  Ｊ．  Ａ．  Ｂｌａｃｋら（２００２年）、「ＮａＮ／Ｎａｖ１．９：  ａ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｗｉｔｈ  ｕｎｉｑｕｅ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ」、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２５（５）：２５３〜９頁を参照されたい）。これら２つの生物物理学的特性は、ＮａＶ１．９が、侵害受容ニューロンの静止膜電位を樹立するのに役割を果たせるようにする。ＮａＶ１．９発現細胞の静止膜電位は、他のほとんどの末梢および中枢のニューロンについて−６５ｍＶであるのに対して、−５５〜−５０ｍＶの範囲である。この持続的な脱分極は大部分、ＮａＶ１．９チャンネルの低レベルでの活性化が持続することに起因している。この脱分極は、ニューロンが、侵害受容刺激に応答した発射活動電位のための閾値により容易に到達できるようにする。ＮａＶ１．９チャンネルを遮断する化合物は、疼痛性刺激の検出のためのセットポイントを樹立するのに重要な役割を果たす。慢性疼痛の状態においては、神経および神経終末は、膨らみ過敏になり、弱い刺激で、または刺激がなくても、高頻度の活動電位発射を示す可能性がある。これらの病理学的神経膨張は神経腫と称され、そこで発現される主なＮａチャンネルはＮａＶ１．８およびとＮａＶ１．７である（Ｋｒｅｔｓｃｈｍｅｒ，  Ｔ．，  Ｌ．  Ｔ．  Ｈａｐｐｅｌら（２００２年）、「Ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＰＮ１  ａｎｄ  ＰＮ３  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｐａｉｎｆｕｌ  ｈｕｍａｎ  ｎｅｕｒｏｍａ−  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｒｏｍ  ｉｍｍｕｎｏｃｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｃｈｉｒ  （Ｗｉｅｎ）  １４４（８）：８０３〜１０頁；ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ  ８１０を参照されたい）。ＮａＶ１．６とＮａＶ１．７は後根神経節ニューロンでも発現され、これらの細胞に見られる小さいＴＴＸ感受性成分に寄与する。したがって、特にＮａＶ１．７は、神経内分泌興奮性におけるその役割に加えて、潜在的な疼痛標的である（Ｋｌｕｇｂａｕｅｒ，  Ｎ．，  Ｌ．  Ｌａｃｉｎｏｖａら（１９９５年）、「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｅｗ  ｍｅｍｂｅｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−  ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｖｏｌｔａｇｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｆａｍｉｌｙ  ｆｒｏｍ  ｈｕｍａｎ  ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ｃｅｌｌｓ」、Ｅｍｂｏ  Ｊ  １４（６）：１０８４〜９０頁を参照されたい）。
【００１２】
ＮａＶ１．１（Ｓｕｇａｗａｒａ，  Ｔ．，  Ｅ．  Ｍａｚａｋｉ−Ｍｉｙａｚａｋｉら（２００１年）、「ＮａＶ１．１  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｃａｕｓｅ  ｆｅｂｒｉｌｅ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ａｆｅｂｒｉｌｅ  ｐａｒｔｉａｌ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ．」、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ５７（４）：７０３〜５頁を参照されたい）およびＮａＶ１．２（Ｓｕｇａｗａｒａ，  Ｔ．，  Ｙ．  Ｔｓｕｒｕｂｕｃｈｉら（２００１年）、「Ａ  ｍｉｓｓｅｎｓｅ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａ＋  ｃｈａｎｎｅｌ  ａｌｐｈａ  ＩＩ  ｓｕｂｕｎｉｔ  ｇｅｎｅ  Ｎａ（ｖ）１．２  ｉｎ  ａ  ｐａｔｉｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ｆｅｂｒｉｌｅ  ａｎｄ  ａｆｅｂｒｉｌｅ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ  ｃａｕｓｅｓ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ」、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ  ９８（１１）：６３８４〜９頁を参照されたい）は、熱性発作を含むてんかん状態と関係がある。熱性発作に関連するＮａＶ１．１には９つを超える遺伝変種がある（Ｍｅｉｓｌｅｒ，  Ｍ．  Ｈ．，  Ｊ．  Ａ．  Ｋｅａｒｎｅｙら（２００２年）、「Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ」、Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｆｏｕｎｄ  Ｓｖｍｐ  ２４１：７２〜８１頁を参照されたい）。
【００１３】
ＮａＶ１．５のためのアンタゴニストが開発されており、心不整脈の治療に用いられている。電流により大きな非不活性化成分をもたらすＮａＶ１．５における遺伝子異常はヒトのＱＴ延長と関係があり、経口使用が可能な局部麻酔剤のメキシレチンが、この状態の治療に用いられている（Ｗａｎｇ，  Ｄ．  Ｗ．，  Ｋ．  Ｙａｚａｗａら（１９９７年）、「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｌｏｎｇ  ＱＴ  ｍｕｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ．」、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ９９（７）：１７１４〜２０頁を参照されたい）。
【００１４】
いくつかのＮａチャンネル遮断剤が現在、てんかん（Ｍｏｕｌａｒｄ，  Ｂ．  ａｎｄ  Ｄ．  Ｂｅｒｔｒａｎｄ（２００２年）、「Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ａｎｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒｓ」、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｔｈｅｒ．  Ｐａｔｅｎｔｓ  １２（１）：８５〜９１頁を参照されたい）、急性疼痛（Ｗｉｆｆｅｎ，  Ｐ．，  Ｓ．  Ｃｏｌｌｉｎｓら（２０００年）、「Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ  ｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  ａｃｕｔｅ  ａｎｄ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ」、Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  Ｓｙｓｔ  Ｒｅｖ  ３を参照されたい）、慢性疼痛（Ｗｉｆｆｅｎ，  Ｐ．，  Ｓ．  Ｃｏｌｌｉｎｓら（２０００年）、「Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ  ｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  ａｃｕｔｅ  ａｎｄ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ」、Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  Ｓｙｓｔ  Ｒｅｖ  ３，  ａｎｄ  Ｇｕａｙ，  Ｄ．  Ｒ．（２００１年）、「Ａｄｊｕｎｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ」、Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  ２１（９）：１０７０〜８１頁を参照されたい）、炎症性疼痛（Ｇｏｌｄ，  Ｍ．  Ｓ．（１９９９年）、「Ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｎａ＋  ｃｕｒｒｅｎｔｓ  ａｎｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ．」、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ  ９６（１４）：７６４５〜９頁を参照されたい）、および神経因性疼痛（Ｓｔｒｉｃｈａｒｔｚ，  Ｇ．  Ｒ．，  Ｚ．  Ｚｈｏｕら（２００２年）、「Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｌｏｃａｌ  ａｎａｅｓｔｈｅｔｉｃｓ  ｕｎｖｅｉｌ  ｔｈｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ」、Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｆｏｕｎｄ  Ｓｙｍｐ  ２４１：１８９〜２０１頁、およびＳａｎｄｎｅｒ−Ｋｉｅｓｌｉｎｇ，  Ａ．，  Ｇ．  Ｒｕｍｐｏｌｄ  Ｓｅｉｔｌｉｎｇｅｒら（２００２年）、「Ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ  ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒａｌｇｉａ  ａｆｔｅｒ  ｎｅｒｖｅ  ｓｅｃｔｉｏｎ」、Ａｃｔａ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ  Ｓｃａｎｄ  ４６（１０）：１２６１〜４頁を参照されたい）；心不整脈（Ａｎ，  Ｒ．  Ｈ．，  Ｒ．  Ｂａｎｇａｌｏｒｅら（１９９６年）、「Ｌｉｄｏｃａｉｎｅ  ｂｌｏｃｋ  ｏｆ  ＬＱＴ−３  ｍｕｔａｎｔ  ｈｕｍａｎ  Ｎａ＋  ｃｈａｎｎｅｌｓ」、Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ  ７９（１）：１０３〜８頁、およびＷａｎｇ，  Ｄ．  Ｗ．，  Ｋ．  Ｙａｚａｗａら（１９９７年）、「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｌｏｎｇ  ＱＴ  ｍｕｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ」、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ９９（７）：１７１４〜２０頁を参照されたい）；を治療するのに、また、神経保護（Ｔａｙｌｏｒ，  Ｃ．  Ｐ．  ａｎｄ  Ｌ．  Ｓ．  Ｎａｒａｓｉｍｈａｎ（１９９７年）、「Ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ  ｄｉｓｅａｓｅｓ」、Ａｄｖ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ３９：４７〜９８頁を参照されたい）および��酔薬として（Ｓｔｒｉｃｈａｒｔｚ，  Ｇ．  Ｒ．，  Ｚ．  Ｚｈｏｕら（２００２年）、「Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｌｏｃａｌ  ａｎａｅｓｔｈｅｔｉｃｓ  ｕｎｖｅｉｌ  ｔｈｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ．」、Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｆｏｕｎｄ  Ｓｙｍｐ  ２４１：１８９〜２０１頁を参照されたい）病院で用いられるか、試験されている。
【００１５】
多くの異なる疼痛徴候に対するナトリウムチャンネル修飾因子の研究のために、臨床的に重要な様々な動物モデルが開発されている。例えば、悪性の慢性疼痛、Ｋｏｈａｓｅ，  Ｈ．ら、Ａｃｔａ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ  Ｓｃａｎｄ．  ２００４年；４８（３）：３８２〜３頁を参照されたい；大腿骨癌疼痛（Ｋｏｈａｓｅ，  Ｈ．ら、Ａｃｔａ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ  Ｓｃａｎｄ．  ２００４年；４８（３）：３８２〜３頁を参照されたい）；非悪性の慢性骨痛（Ｃｉｏｃｏｎ，  Ｊ．  Ｏ．ら、Ｊ  Ａｍ  Ｇｅｒｉａｔｒ  Ｓｏｃ．  １９９４年；４２（６）：５９３〜６頁を参照されたい）；関節リウマチ（Ｃａｌｖｉｎｏ，  Ｂ．ら、Ｂｅｈａｖ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．  １９８７年；２４（１）：１１〜２９頁を参照されたい）；変形性関節症（Ｇｕｚｍａｎ，  Ｒ．  Ｅ．ら、Ｔｏｘｉｃｏｌ  Ｐａｔｈｏｌ．  ２００３年；３１（６）：６１９〜２４頁を参照されたい）；脊髄の狭窄（Ｔａｋｅｎｏｂｕ，  Ｙ．ら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｍｅｔｈｏｄｓ．  ２００１年；１０４（２）：１９１〜８頁を参照されたい）；神経障害性腰痛（Ｈｉｎｅｓ，  Ｒ．ら、Ｐａｉｎ  Ｍｅｄ．  ２００２年；３（４）：３６１〜５；Ｍａｓｓｉｅ，  Ｊ．  Ｂ．ら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｍｅｔｈｏｄｓ．  ２００４年；１３７（２）：２８３〜９頁を参照されたい；
神経障害性腰痛（Ｈｉｎｅｓ，  Ｒ．ら、Ｐａｉｎ  Ｍｅｄ．  ２００２年；３（４）：３６１〜５頁；Ｍａｓｓｉｅ，  Ｊ．  Ｂ．ら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｍｅｔｈｏｄｓ．  ２００４年；１３７（２）：２８３〜９頁を参照されたい）；筋筋膜疼痛症候群（Ｄａｌｐｉａｚ  ＆  Ｄｏｄｄｓ，  Ｊ  Ｐａｉｎ  Ｐａｌｌｉａｔ  Ｃａｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．  ２００２年；１６（１）：９９〜１０４；Ｓｌｕｋａ  ＫＡら、Ｍｕｓｃｌｅ  Ｎｅｒｖｅ．  ２００１年；２４（１）：３７〜４６頁を参照されたい）；線維筋痛（Ｂｅｎｎｅｔ  ＆  Ｔａｉ，  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｓ．  １９９５年；１５（３）：１１５〜９頁を参照されたい）；側頭骨顎関節痛（Ｉｍｅ  Ｈ，  Ｒｅｎ  Ｋ，  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｍｏｌ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．  １９９９年；６７（１）：８７〜９７頁を参照されたい）；腹部を含む慢性内臓痛（Ａｌ−Ｃｈａｅｒ，  Ｅ．  Ｄ．ら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．  ２０００年；１１９（５）：１２７６〜８５頁を参照されたい）；骨盤痛／会陰部痛（Ｗｅｓｓｅｌｍａｎｎら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ．  １９９８年；２４６（２）：７３〜６頁を参照されたい）；膵臓痛（Ｖｅｒａ−  Ｐｏｒｔｏｃａｒｒｅｒｏ，  Ｌ．  Ｂ．ら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ．  ２００３年；９８（２）：４７４〜８４頁を参照されたい）；ＩＢＳ疼痛（Ｖｅｒｎｅ，  Ｇ．  Ｎ．ら、Ｐａｉｎ．  ２００３年；１０５（１−２）：２２３〜３０頁；Ｌａ  ＪＨら、Ｗｏｒｌｄ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．  ２００３年；９（１２）：２７９１〜５頁を参照されたい）；慢性頭痛（Ｗｉｌｌｉｍａｓ  ＆  Ｓｔａｒｋ，  Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ．  ２００３年；２３（１０）：９６３〜７１頁を参照されたい）；片頭痛（Ｙａｍａｍｕｒａ，  Ｈ．ら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．  １９９９年；８１（２）：４７９〜９３頁を参照されたい）；群発性頭痛を含む緊張性頭痛（Ｃｏｓｔａ，  Ａ．ら、Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ．  ２０００年；２０（２）：８５〜９１頁を参照されたい）；ヘルペス神経炎後疼痛を含む慢性神経因性（Ａｔｔａｌ，  Ｎ．ら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．  ２００４年；６２（２）：２１８〜２５頁；Ｋｉｍ  ＆  Ｃｈｕｎｇ  １９９２年、Ｐａｉｎ  ５０：３５５を参照されたい）；糖尿病性ニューロパシー（Ｂｅｉｄｏｕｎ  Ａら、Ｃｌｉｎ  Ｊ  Ｐａｉｎ．  ２００４年；２０（３）：１７４〜８頁；Ｃｏｕｒｔｅｉｘ，  Ｃら、Ｐａｉｎ．  １９９３年；５３（１）：８１〜８頁を参照されたい）；ＨＩＶ関連ニューロパシー（Ｐｏｒｔｅｇｉｅｓ  ＆  Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，  Ｎｅｄ  Ｔｉｊｄｓｃｈｒ  Ｇｅｎｅｅｓｋｄ．  ２００１年；１４５（１５）：７３１〜５頁；Ｊｏｓｅｐｈ  ＥＫら、Ｐａｉｎ．  ２００４年；１０７（１−２）：１４７〜５８頁；Ｏｈ，  Ｓ．  Ｂ．ら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ２００１年；２１（１４）：５０２７〜３５頁を参照されたい）；三叉神経痛（Ｓａｔｏ，  Ｊ．ら、Ｏｒａｌ  Ｓｕｒｇ  Ｏｒａｌ  Ｍｅｄ  Ｏｒａｌ  Ｐａｔｈｏｌ  Ｏｒａｌ  Ｒａｄｉｏｌ  Ｅｎｄｏｄ．  ２００４年；９７（１）：１８〜２２頁；Ｉｍａｍｕｒａ  Ｙら、Ｅｘｐ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．  １９９７年；１１６（１）：９７〜��０３頁を参照されたい）；シャルコーマリーツースニューロパシー（Ｓｅｒｅｄａ，  Ｍ．ら、Ｎｅｕｒｏｎ．  １９９６年；１６（５）：１０４９〜６０頁を参照されたい）；遺伝性感覚性ニューロパシー（Ｌｅｅ，  Ｍ．  Ｊ．ら、Ｈｕｍ  Ｍｏｌ  Ｇｅｎｅｔ．  ２００３年；１２（１５）：１９１７〜２５頁を参照されたい）；末梢性神経損傷（Ａｔｔａｌ，  Ｎ．ら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．  ２００４年；６２（２）：２１８〜２５頁；Ｋｉｍ  ＆  Ｃｈｕｎｇ  １９９２年、Ｐａｉｎ  ５０：３５５；Ｂｅｎｎｅｔｔ  ＆  Ｘｉｅ，  １９８８年、Ｐａｉｎ  ３３：８７；Ｄｅｃｏｓｔｅｒｅｄ，  Ｉ．  ＆  Ｗｏｏｌｆ，  Ｃ．  Ｊ．，  ２０００年、Ｐａｉｎ  ８７：１４９；Ｓｈｉｒ，  Ｙ．  ＆  Ｓｅｌｔｚｅｒ，  Ｚ．  １９９０年；Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ  １１５：６２を参照されたい）；有痛性神経腫（Ｎａｈａｂｅｄｉａｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ，  Ａｎｎ  Ｐｌａｓｔ  Ｓｕｒｇ．  ２００１年；４６（１）：１５〜２２頁；Ｄｅｖｏｒ  ＆  Ｒａｂｅｒ，  Ｂｅｈａｖ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｂｉｏｌ．  １９８３年；３７（２）：２７６〜８３頁を参照されたい）；異所性の近位および遠位排出（Ｌｉｕ，  Ｘ．ら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．  ２００１年；９００（１）：１１９〜２７頁を参照されたい）；神経根障害（Ｄｅｖｅｒｓ  ＆  Ｇａｌｅｒ，  （Ｃｌｉｎ  Ｊ  Ｐａｉｎ．  ２０００年；１６（３）：２０５〜８頁；Ｈａｙａｓｈｉ  Ｎら、Ｓｐｉｎｅ．  １９９８年；２３（８）：８７７〜８５頁を参照されたい）；化学療法誘発の神経因性疼痛（Ａｌｅｙ，  Ｋ．  Ｏ．ら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ．  １９９６年；７３（１）：２５９〜６５頁を参照されたい）；放射線治療誘発の神経因性疼痛；
乳腺切除後疼痛（Ｄｅｖｅｒｓ  ＆  Ｇａｌｅｒ，  Ｃｌｉｎ  Ｊ  Ｐａｉｎ．  ２０００年；１６（３）：２０５〜８頁を参照されたい）；中心性疼痛（Ｃａｈａｎａ，  Ａ．ら、Ａｎｅｓｔｈ  Ａｎａｌｇ．  ２００４年；９８（６）：１５８１〜４頁），脊髄損傷疼痛（Ｈａｉｎｓ，  Ｂ．  Ｃら、Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏｌ．  ２０００年；１６４（２）：４２６〜３７頁を参照されたい）；脳卒中後疼痛；視床痛（ＬａＢｕｄａ，  Ｃ．  Ｊ．ら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ．  ２０００年；２９０（１）：７９〜８３頁を参照されたい）；複合性局所疼痛症候群（Ｗａｌｌａｃｅ，  Ｍ．  Ｓ．ら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ．  ２０００年；９２（１）：７５〜８３頁；Ｘａｎｔｏｓ  Ｄら、Ｊ  Ｐａｉｎ．  ２００４年；５（３  Ｓｕｐｐｌ  ２）：Ｓ１を参照されたい）；幻想痛（Ｗｅｂｅｒ，  Ｗ．  Ｅ．，  Ｎｅｄ  Ｔｉｊｄｓｃｈｒ  Ｇｅｎｅｅｓｋｄ．  ２００１年；１４５（１７）：８１３〜７頁；Ｌｅｖｉｔｔ  ＆  Ｈｅｙｂａｃｋ，  Ｐａｉｎ．  １９８１年；１０（１）：６７〜７３頁を参照されたい）；難治性疼痛（Ｙｏｋｏｙａｍａ，  Ｍ．ら、Ｃａｎ  Ｊ  Ａｎａｅｓｔｈ．  ２００２年；４９（８）：８１０〜３頁を参照されたい）；急性疼痛、急性手術後疼痛（Ｋｏｐｐｅｒｔ，  Ｗ．ら、Ａｎｅｓｔｈ  Ａｎａｌｇ．  ２００４年；９８（４）：１０５０〜５頁；Ｂｒｅｎｎａｎ，  Ｔ．  Ｊ．ら、Ｐａｉｎ．  １９９６年；６４（３）：４９３〜５０１頁を参照されたい）；急性筋骨格系疼痛；関節痛（Ｇｏｔｏｈ，  Ｓ．ら、Ａｎｎ  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ．  １９９３年；５２（１１）：８１７〜２２頁を参照されたい）；機械的腰痛（Ｋｅｈｌ，  Ｌ．  Ｊ．ら、Ｐａｉｎ．  ２０００年；８５（３）：３３３〜４３頁を参照されたい）；頸痛；腱炎；損傷痛／運動痛（Ｓｅｓａｙ，  Ｍ．ら、Ｃａｎ  Ｊ  Ａｎａｅｓｔｈ．  ２００２年；４９（２）：１３７〜４３頁を参照されたい）；腹痛を含む急性内臓痛；腎盂腎炎；虫垂炎；胆のう炎；腸閉塞；ヘルニア等（Ｇｉａｍｂｅｒｎａｒｄｉｎｏ，  Ｍ．  Ａ．ら、Ｐａｉｎ．  １９９５年；６１（３）：４５９〜６９頁を参照されたい）；心臓痛を含む胸痛（Ｖｅｒｇｏｎａ，  Ｒ．  Ａ．ら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．  １９８４年；３５（１８）：１８７７〜８４頁を参照されたい）；骨盤痛、腎臓疝痛、陣痛を含む急性分娩疼痛（Ｓｅｇａｌ，  Ｓ．ら、Ａｎｅｓｔｈ  Ａｎａｌｇ．  １９９８年；８７（４）：８６４〜９頁を参照されたい）；帝王切開疼痛；急性炎症性、火傷痛および外傷性疼痛；子宮内膜症を含む急性の間欠的疼痛（Ｃａｓｏｎ，  Ａ．  Ｍ．ら、Ｈｏｒｍ  Ｂｅｈａｖ．  ２００３年；４４（２）：１２３〜３１頁を参照されたい）；
急性帯状疱疹疼痛；鎌状赤血球貧血；急性膵炎（Ｔｏｍａ，  Ｈ；Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．  ２０００年；１１９（５）：１３７３〜８１頁を参照されたい）；突出痛；静脈洞炎痛、歯痛を含む口腔顔面痛（Ｎｕｓｓｔｅｉｎ，  Ｊ．ら、Ｊ  Ｅｎｄｏｄ．  １９９８年；２４（７）：４８７〜９１頁；Ｃｈｉｄｉａｃ，  Ｊ．  Ｊ．ら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐａｉｎ．  ２００２年；６（１）：５５〜６７頁を参照されたい）；多発性硬化症（ＭＳ）疼痛（Ｓａｋｕｒａｉ  ＆  Ｋａｎａｚａｗａ，  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｓｃｉ．  １９９９年；１６２（２）：１６２〜８頁を参照されたい）；うつ病における疼痛（Ｇｒｅｅｎｅ  Ｂ，  Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｒｅｓ  Ｏｐｉｎ．  ２００３年；１９（４）：２７２〜７頁を参照されたい）；ハンセン病疼痛；ベーチェット病疼痛；有痛脂肪症（Ｄｅｖｉｌｌｅｒｓ  ＆  Ｏｒａｎｊｅ，  Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  １９９９年；２４（３）：２４０〜１頁を参照されたい）；静脈炎性疼痛；ギランバレー疼痛；痛む脚と動く足趾（ｐａｉｎｆｕｌｌ  ｌｅｇｓ  ａｎｄ  ｍｏｖｉｎｇ  ｔｏｅｓ）；ハグランド（Ｈａｇｌｕｎｄ）症候群；肢端紅痛症疼痛（Ｌｅｇｒｏｕｘ−Ｃｒｅｓｐｅｌ，  Ｅ．ら、Ａｎｎ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．  ２００３年；１３０（４）：４２９〜３３頁を参照されたい）；ファブリー病疼痛（Ｇｅｒｍａｉｎ，  Ｄ．  Ｐ．，  Ｊ  Ｓｏｃ  Ｂｉｏｌ．  ２００２年；１９６（２）：１８３〜９０頁を参照されたい）；尿失禁を含む膀胱疾患および泌尿生殖器疾患（Ｂｅｒｇｇｒｅｎ，  Ｔ．ら、Ｊ  Ｕｒｏｌ．  １９９３年；１５０（５  Ｐｔ  ｌ）：１５４０〜３頁を参照されたい）；多動性膀胱（Ｃｈｕａｎｇ，  Ｙ．  Ｃら、Ｕｒｏｌｏｇｙ．  ２００３年；６１（３）：６６４〜７０頁を参照されたい）；有痛性膀胱症候群（Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ，  Ｎ．ら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ２００１年；２１（２１）：８６９０〜６頁を参照されたい）；間質性膀胱炎（ＩＣ）（Ｇｉａｎｎａｋｏｐｏｕｌｏｓ＆  Ｃａｍｐｉｌｏｍａｔｏｓ，  Ａｒｃｈ  Ｉｔａｌ  Ｕｒｏｌ  Ｎｅｆｒｏｌ  Ａｎｄｒｏｌ．  １９９２年；６４（４）：３３７〜９頁；Ｂｏｕｃｈｅｒ，  Ｍ．ら、Ｊ  Ｕｒｏｌ．  ２０００年；１６４（１）：２０３〜８頁を参照されたい）；ならびに、前立腺炎（Ｍａｙｅｒｓａｋ，  Ｊ．  Ｓ．，  Ｉｎｔ  Ｓｕｒｇ．  １９９８年；８３（４）：３４７〜９頁；Ｋｅｉｔｈ，  Ｉ．  Ｍ．ら、Ｊ  Ｕｒｏｌ．  ２００１年；１６６（１）：３２３〜８頁を参照されたい）。
【００１６】
電位依存性カルシウムチャンネルは、膜脱分極に応答して開き、細胞外環境からのＣａ流入を可能にする膜貫通性マルチサブユニットタンパク質である。カルシウムチャンネルは当初、チャンネル開口の時間および電位依存、ならびに薬理学的遮断への感受性をもとにして分類された。そのカテゴリーは低電圧活性化（主にＴ型）のものと高電圧活性化（Ｌ，Ｎ，Ｐ，ＱまたはＲ型）のものであった。表Ｂに示すように、この分類スキームを、分子サブユニットの組成をもとにした命名法で置き換えた（Ｈｏｃｋｅｒｍａｎ  ＧＨ，  Ｐｅｔｅｒｓｏｎ  ＢＺ，  Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＢＤ，  Ｃａｔｔｅｒａｌｌ  ＷＡ．  １９９７年、Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌ  ３７：３６１〜９６頁；Ｓｔｒｉｅｓｓｎｉｇ  Ｊ．  １９９９年、Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  ９：２４２〜６９頁）。カルシウムチャンネル−α１、α２δ、βおよびγという４つの主要サブユニット型がある（例えば、Ｄｅ  Ｗａａｒｄら、Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  ｖｏｌｔａｇｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ．  Ｉｎ  Ｉｏｎ  Ｃｈａｎｎｅｌｓ，  （ｅｄ．  Ｔ．  Ｎａｒａｈａｓｈｉ）  ４１〜８７頁（Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９６年）を参照されたい）。α１サブユニットは薬理学的特性の主要な決定因子であり、チャンネル細孔と電位センサーを含む（Ｈｏｃｋｅｒｍａｎら、１９９７年；Ｓｔｒｉｅｓｓｎｉｇ，  １９９９年）。以下の表Ｉに示すように、α１サブユニットについては１０個のイソ型が知られている。α２δサブユニットは、２つのジスルフィド結合サブユニット、すなわち主に細胞外にあるα２サブユニットと膜貫通δサブユニットからなる。α２δの４つのイソ型、すなわちα２δ−１、α２δ−２、α２δ−３およびα２δ−４が知られている。βサブユニットはα１サブユニットと結合した非グリコシル化細胞質タンパク質である。４つのイソ形態が知られており、β１〜β４と称される。γサブユニットは、Ｃａｖ１およびＣａｖ２チャンネルの成分として生化学的に単離されている膜貫通タンパク質である。少なくとも８つのイソ形態が知られている（γ１〜γ８）［Ｋａｎｇ  ＭＧ，  Ｃａｍｐｂｅｌｌ  ＫＰ．  ２００３年、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７８：２１３１５〜８頁］。表Ｉに示すように、電位依存性カルシウムチャンネルについての命名法はα１サブユニットの内容をもとにしている。α１サブユニットの各型を、β、α２δまたはγの様々なサブユニットと関連づけることができ、それによって各Ｃａｖ型をサブユニットの多くの異なる組合せと対応することになる。
【００１７】
【化１５】
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Ｃａｖ２電流はほぼ例外なく中枢神経系および末梢神経系ならびに神経内分泌細胞の中で見出され、シナプス前電位依存性カルシウム電流の優勢形態を構成する。シナプス前活動電位はチャンネルの開口を引き起こし、神経伝達物質放出は、後続するカルシウム流入に著しく依存する。したがって、Ｃａｖ２チャンネルは神経伝達物質放出の媒介の中心的役割を果たす。
【００１８】
Ｃａｖ２．１とＣａｖ２．２は、ペプチド毒素のω−コノトキシン−ＭＶＩＩＣとω−コノトキシン−ＧＶＩＡに対してそれぞれ高親和性結合部位を含み、これらのペプチドは、チャンネル型の分布と機能を決定するために用いられる。Ｃａｙ２．２は、後根神経節からのニューロンと後角の薄膜ＩおよびＩＩのニューロンのシナプス前神経末端で高度に発現する（Ｗｅｓｔｅｎｂｒｏｅｋ  ＲＥ，  Ｈｏｓｋｉｎｓ  Ｌ，  Ｃａｔｔｅｒａｌｌ  ＷＡ．  １９９８年、Ｊ  Ｎｅｉｉｒｏｓｃｉ  １８：６３１９〜３０頁；Ｃｉｚｋｏｖａ  Ｄ，  Ｍａｒｓａｌａ  Ｊ，  Ｌｕｋａｃｏｖａ  Ｎ，  Ｍａｒｓａｌａ  Ｍ，  Ｊｅｒｇｏｖａ  Ｓら２００２年、Ｅｘｐ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  １４７：４５６〜６３頁）。Ｃａγ２．２チャンネルは、脊髄内の二次介在ニューロンと三次介在ニューロン間のシナプス前末端でも見出される。神経伝達の両方の部位は痛みの情報を脳に中継するのに非常に重要である。
【００１９】
疼痛は大まかに、異なる３つのタイプに分けることができる。すなわち、急性、炎症性および神経障害性である。急性疼痛は、組織損傷をもたらす可能性のある刺激から、生物体を安全に保つ重要な保護機能の役目を果たす。過酷な熱的、機械的または化学的インプットは、もし治癒されない場合、生物体に重大な損傷を与える可能性がある。急性疼痛は、有害な環境から個体を迅速に遠ざける役目を果たす。急性疼痛はまさにその本質から、一般に短時間型でかつ激しいものである。他方、炎症性疼痛はより長期間持続する可能性があり、その激しさはより段階的である。炎症は、組織の損傷、自己免疫応答および病原体の侵入を含む多くの理由によって起こる。炎症性疼痛は、サブスタンスＰ、ヒスタミン、酸、プロスタグランジン、ブラジキニン、ＣＧＲＰ、サイトカイン、ＡＴＰおよび神経伝達物質放出からなる「炎症性スープ」によって媒介される。疼痛の第３の部類は、神経障害性であり、何年も持続する慢性疼痛を引き起こす可能性のある病理学的に「感作した」状態を生み出す、ニューロンタンパク質と回路の再組織化をもたらす神経損傷を含む。この種の疼痛はそれに見合う利益をもたらさず、既存の治療法では特に治療が困難である。
【００２０】
疼痛、特に神経障害性および難治性疼痛はまだ対処されていない大きな医学的ニーズである。何百万もの個体が、現在の治療法では十分にコントロールできない激しい痛みに苦しんでいる。疼痛を治療するのに用いられている最近の薬物には、ＮＳＡＩＤＳ、ＣＯＸ２阻害剤、オピオイド、三環系抗うつ剤および抗けいれん剤が含まれる。高用量に達するまでオピオイドに十分応答しないので、神経因性疼痛は特に治療が困難である。現在ガバペンチンが神経因性疼痛の処置の好都合な治療法であるが、これは、患者の６０％にしか働かず、その効能も穏やかなものである。しかしこの薬物は非常に安全であり、より高用量では鎮静の問題があるが、副作用は概ね許容されるものである。
【００２１】
神経因性疼痛の治療のための標的としてのＣａｖ２．２の検証は、このチャンネルの選択的ペプチド遮断剤であるジコノチド（ω−コノトキシン−ＭＶＩＩＡとしても知られている）を用いた試験によって提供されている（非特許文献６；非特許文献７）。ヒトにおいては、ジコノチドの髄腔内注入は、難治性疼痛、癌性疼痛、オピオイド耐性疼痛および神経因性疼痛の治療に有効である。この毒素は、ヒトの疼痛の治療の成功率が８５％であり、モルヒネより高い効能を有している。経口使用可能なＣａｖ２．２のアンタゴニストは、髄腔内注入を必要としないで、同様の効力を有していなければならない。Ｃａｖ２．１およびＣａｖ２．３は侵害受容経路のニューロンにもあり、これらのチャンネルのアンタゴニストを疼痛の治療に用いることができる。
【００２２】
Ｃａｖ２．１、Ｃａｖ２．２またはＣａｖ２．３のアンタゴニストは、過剰なカルシウム流入を明らかに伴う中枢神経系の他の病理を治療するのにも有用なはずである。脳虚血や脳卒中は、ニューロンの脱分極に起因する過剰なカルシウム流入と関係している。Ｃａｖ２．２アンタゴニストジコノチドは、実験動物を用いた局所的虚血モデルにおいて、梗塞面積を低減させるのに有効であり、これは、Ｃａｖ２．２アンタゴニストを、脳卒中の治療に使用できることを示唆している。同様に、ニューロンへの過剰なカルシウム流入の低減は、てんかん、外傷性脳損傷、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症および他の部類の認知症、筋萎縮性側索硬化症、記憶喪失、または毒物もしくは他の毒性物質によって引き起こされるニューロン損傷の治療に有用である。
【００２３】
Ｃａｖ２．２は、交感神経系のニューロンからの神経伝達物質の放出も媒介し、アンタゴニストを、高血圧症、心不整脈、狭心症、心筋梗塞症およびうっ血性心不全などの循環器疾患を治療するために用いることができる。
【非特許文献１】Ｍａｏ，  Ｊ．  ａｎｄ  Ｌ．  Ｌ．  Ｃｈｅｎ（２０００年）、「Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｌｉｄｏｃａｉｎｅ  ｆｏｒ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｒｅｌｉｅｆ  Ｐａｉｎ  ８７（１）：７〜１７頁
【非特許文献２】Ｊｅｎｓｅｎ，  Ｔ．  Ｓ．（２００２年）、「Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ：ｒａｔｉｏｎａｌｅ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ」、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐａｉｎ  ６  （Ｓｕｐｐｌ  Ａ）：６１〜８頁
【非特許文献３】Ｒｏｚｅｎ，  Ｔ．  Ｄ．（２００１年）、「Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｌｕｓｔｅｒ  ｈｅａｄａｃｈｅ  ａｎｄ  ｔｒｉｇｅｍｉｎａｌ  ｎｅｕｒａｌｇｉａ」、Ｈｅａｄａｃｈｅ  ４１  Ｓｕｐｐｌ  １：Ｓ２５〜３２頁、
【非特許文献４】Ｊｅｎｓｅｎ，  Ｔ．  Ｓ．（２００２年）、「Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ：ｒａｔｉｏｎａｌｅ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ」、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐａｉｎ  ６  （Ｓｕｐｐｌ  Ａ）：６１〜８頁
【非特許文献５】Ｂａｃｋｏｎｊａ，  Ｍ．  Ｍ．（２００２年）、「Ｕｓｅ  ｏｆ  ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ」、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ５９  （５  Ｓｕｐｐｌ  ２）：Ｓ１４〜７頁
【非特許文献６】Ｂｏｗｅｒｓｏｘ  ＳＳ，  Ｇａｄｂｏｉｓ  Ｔ，  Ｓｉｎｇｈ  Ｔ，  Ｐｅｔｔｕｓ  Ｍ，  Ｗａｎｇ  ＹＸ，  Ｌｕｔｈｅｒ  ＲＲ．  １９９６年、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ２７９：１２４３〜９頁
【非特許文献７】Ｊａｉｎ  ＫＫ．  ２０００年、Ｅｘｐ．  Ｏｐｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｄｒｕｇｓ  ９：２４０３〜１０頁；Ｖａｎｅｇａｓ  Ｈ，  Ｓｃｈａｉｂｌｅ  Ｈ．  ２０００年、Ｐａｉｎ  ８５：９〜１８頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２４】
残念ながら、上記したように、上記の疾患状態を治療するために現在用いられているナトリウムチャンネル遮断剤やカルシウムチャンネル遮断剤の効力は、いくつかの副作用のため、非常に限定されている。これらの副作用には、視覚のぼけ、目まい、吐き気、および鎮静などの様々なＣＮＳ障害、ならびにより生命にかかわる可能性のある心不整脈や心臓麻痺が含まれる。したがって、好ましくはより高い効能とより少ない副作用を有する他のＮａチャンネルおよびＣａチャンネルアンタゴニストの開発が依然として必要である。残念ながら、上記したように、上記の疾患状態を治療するために現在用いられているナトリウムチャンネル遮断剤やカルシウムチャンネル遮断剤の効力は、いくつかの副作用のため、非常に限定されている。これらの副作用には、視覚のぼけ、目まい、吐き気、および鎮静などの様々なＣＮＳ障害、ならびにより生命にかかわる可能性のある心不整脈や心臓麻痺が含まれる。したがって、好ましくはより高い効能とより少ない副作用を有する他のＮａチャンネルおよびＣａチャンネルアンタゴニストの開発が依然として必要である。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
（発明の要旨）
本発明の化合物、および薬剤として許容されるその組成物が、電位依存性ナトリウムチャンネルおよびカルシウムチャンネルの阻害剤として有用であることをここに見出した。これらは、一般式Ｉの化合物
【００２６】
【化１６】
2008540539.tif 000006
またはその薬剤として許容される塩である。
【００２７】
これらの化合物および薬剤として許容される組成物は、これらに限定されないが、急性、慢性、神経障害性または炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス神経炎、全身性神経痛、てんかんもしくはてんかん状態、神経変性障害、不安およびうつ病などの精神疾患、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症疼痛、ヘルペス後神経炎、糖尿病性ニューロパシー、歯根痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛もしくは頸痛、激しい痛みもしくは難治性疼痛、侵害受容疼痛、突出痛、手術後の痛みまたは癌性疼痛を含む様々な疾患、障害または状態を治療するかまたはその重篤度を軽減するのに有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
一般式
一実施形態では、本発明は、電位依存性ナトリウムチャンネルおよびカルシウムチャンネルの阻害剤として有用な式Ｉの化合物または薬剤として許容されるその塩を提供する。
【００２９】
【化１７】
2008540539.tif 000007
（式中、
環Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮもしくはＮＨから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５〜７員の不飽和または芳香環であり、前記環Ｚはｚが以下の通り出現するＲｚで任意選択で置換されており、
ｚは０〜４であり、
ＲｚはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５から選択され、
環Ｂは、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＮＨから独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する５〜７員の単環式、不飽和または芳香環であり、
環Ｂは、それと縮合したフェニル環と一緒になって、ｗが以下の通り出現するＷ−Ｒｗで任意選択で置換されており、
ｗは０〜４であり、
Ｗは結合またはＣ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝アルキリデン鎖であり、環Ｂと結合している炭素原子以外の最大で２個の隣接しないメチレン単位は、任意選択でかつ独立に−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ２−、−ＣＯＮＲ２ＮＲ２−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ２ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ２ＣＯＮＲ２−、−ＯＣＯＮＲ２−、−ＮＲ２ＮＲ２、−ＮＲ２ＮＲ２ＣＯ−、−ＮＲ２ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ２−、−ＳＯ２ＮＲ２−、ＮＲ２ＳＯ２−または−ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ２−で置換されており、
Ｒｗはハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ６、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ２、ＳＯ２Ｒ２、ＮＨ２、Ｎ（Ｒ２）２またはＣＯＯＲ２から独立に選択され、
Ｑは結合であるか、またはＣ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝アルキリデン鎖であり、Ｑの隣接しない最大で２個のメチレン単位は、任意選択でかつ独立に、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ２−、−ＣＯＮＲ２ＮＲ２−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ２ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ２ＣＯＮＲ２−、−ＯＣＯＮＲ２−、−ＮＲ２ＮＲ２、−ＮＲ２ＮＲ２ＣＯ−、−ＮＲ２ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ２−、−ＳＯ２ＮＲ２−、ＮＲ２ＳＯ２−、−ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ２−またはスピロシクロアルキレン部分で置換されており、
ＲＱは、Ｃ１〜６脂肪族基、Ｏ、Ｓ、ＮもしくはＮＨから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和の単環、あるいはＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＨから独立に選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和の二環式環系であり、
ＲＱはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５から選択される最大で４つの置換基で任意選択で置換されており、
ＲＮはＲ２であり、
ｑは０または１であり、
Ｒ１はオキソ、＝ＮＮ（Ｒ６）２、＝ＮＮ（Ｒ７）２、＝ＮＮ（Ｒ６Ｒ７）、Ｒ６または（ＣＨ２）ｎ−Ｙ（ｎは０、１または２であり、Ｙはハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｒ８、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６またはＯＲ６である）であるか、あるいは
隣接環原子の２つのＲ１は一緒になって１，２−メチレンジオキシまたは１，２−エチレンジオキシを形成しており、
Ｒ２は水素またはＣ１〜Ｃ６脂肪族であり、各Ｒ２はＲ１、Ｒ４またはＲ５から独立に選択される最大で２つの置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ３は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４またはＲ５から独立に選択される最大で３つの置換基で任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ８脂環、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ８複素環、またはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリール環であり、
Ｒ４はＯＲ５、ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６Ｒ５）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ５）、ＳＲ６、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯ３Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ６）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ６）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ５、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ５、Ｎ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（ＯＲ６）Ｒ６、Ｎ（ＯＲ６）Ｒ５、Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、Ｎ（ＯＲ５）Ｒ６、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ５）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ５）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、またはＰ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ５）；であり、
Ｒ５は、最大で３つのＲ１置換基で任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ８脂環、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ８複素環、またはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリール環であり、
Ｒ６はＨまたはＣ１〜Ｃ６脂肪族であり、Ｒ６はＲ７置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ７はＣ３〜Ｃ８脂環、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ８複素環またはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリール環であり、各Ｒ７はＨ、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族または（ＣＨ２）ｍ−Ｚ’（ｍは０〜２である）から独立に選択される最大で２つの置換基で任意選択で置換されており、
Ｚ’はハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（ハロ）３、ＣＨ（ハロ）２、ＣＨ２（ハロ）、−ＯＣ（ハロ）３、−ＯＣＨ（ハロ）２、−ＯＣＨ２（ハロ）、ＯＨ、Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族、Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族、ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族、ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族）２、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族）Ｒ８、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族）またはＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族から選択され、
Ｒ８はアセチル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールスルホニルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルであり、
ただし、
（ｉ）環Ｚが３−フェニル−オキサゾール−２−イルであり、ＲＮが水素であり、ＱがＯである場合、ＲＱはブチルではなく、かつ、
（ｉｉ）環Ｚが３−メチル−チアゾール−２−イルであり、ＲＮが水素であり、ＱがＯである場合、ＲＱはメチルではない）。
【００３０】
定義
本発明では、化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，  ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，  ７５ｔｈ  Ｅｄによって特定する。さらに、有機化学の一般原則は「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｎ−ｅｌｌ，  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，  Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９年、および「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、５ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，  Ｍ．Ｂ．  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，  Ｊ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１年に記載されている。その内容全体を参照により本明細書に組み込む。
【００３１】
本明細書で説明するように、本発明の化合物は、上記に概略説明し、または本発明の具体的な部類、下位部類および種によって例示したものなどの１個または複数の置換基で任意選択で置換されていてよい。「任意選択で置換された」という語句は、「置換または非置換（の）」という語句と互換性をもって用いられることを理解されよう。一般に、「置換（の）」という用語は、「任意選択で」という用語が先行するかどうかに関係なく、所与の構造中の水素基を、特定の置換基の基で置き換えることを指す。別段の指定のない限り、任意選択で置換された基は、基のそれぞれの置換可能な（すなわち、所与の置換基が使用できる必要原子価を有する）位置で置換基を有することができ、所与の任意の構造における２つ以上の位置を、指定された基から選択される２つ以上の置換基で置換することができる場合、その置換基はどの位置において、同一であっても異なっていてもよい。本発明で想定する置換基の組合せは、安定しているかまたは化学的に実現可能な化合物が生成するものが好ましい。本明細書で用いる「安定（した）」という用語は、その製造、検出、好ましくはその回収、精製、および本明細書で開示する目的の１つまたは複数のための使用を可能にする条件に曝しても実質的に変化しない化合物を指す。いくつかの実施形態では、安定しているかまたは化学的に実現可能な化合物は、水分が存在しないか、または他の化学的反応性の状態でない条件下で、４０℃またはそれ以下の温度に保持しても、少なくとも１週間実質的に変化しない化合物である。
【００３２】
本明細書で用いる「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、完全に飽和しているかまたは１つもしくは複数の不飽和単位を含む、直鎖（すなわち非分枝の）または分枝の置換または非置換の炭化水素鎖を意味する。別段の指定のない限り、脂肪族基は１〜２０個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、脂肪族基は１〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態では、脂肪族基は１〜８個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、脂肪族基は１〜６個の脂肪族炭素原子を含み、さらに他の実施形態では、脂肪族基は１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。適切な脂肪族基には、これらに限定されないが、直鎖または分枝の置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル基が含まれる。「脂環」という用語は、完全に飽和しているかまたは１つもしくは複数の不飽和単位を含むが芳香族ではなく、分子の残部に単一の結合点を有する単環式炭化水素、二環式または三環式の炭化水素を意味する。いくつかの実施形態では、「脂環」は、完全に飽和しているかまたは１つもしくは複数の不飽和単位を含むが芳香族ではなく、分子の残部に単一の結合点を有する単環式Ｃ３〜Ｃ８炭化水素または二環式Ｃ８〜Ｃ１２炭化水素を指す。ただし、前記二環式環系の中の任意の個別の環は３員〜７員を有する。
【００３３】
別段の指定のない限り、本明細書で用いる「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ脂環」または「複素環（の）」という用語は、１つまたは複数の環員のうちの１個または複数の環原子が独立に選択されたヘテロ原子である非芳香族の単環式、二環式または三環式の系を意味する。複素環は飽和していてもよく、１つまたは複数の不飽和結合を含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、「複素環」、「ヘテロシクリル」または「複素環（の）」基は３〜１４の環員を有しており、そのうちの１つまたは複数の環員は酸素、イオウ、窒素またはリンから独立に選択されるヘテロ原子であり、各環系中の各環は３〜７個の環員を含む。
【００３４】
「ヘテロ原子」という用語は、酸素、イオウ、窒素、リンまたはケイ素（窒素、イオウ、リンまたはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の四級化形態；または、複素環の置換可能な窒素、例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルの場合）、ＮＨ（ピロリジニルの場合）またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルの場合）を含む）を意味する。
【００３５】
本明細書で用いる「不飽和（の）」という用語は、ある部分が１つまたは複数の不飽和単位を有していることを意味する。
【００３６】
本明細書で用いる「アルコキシ」または「チオアルキル」という用語は、酸素（「アルコキシ」）またはイオウ（「チオアルキル」）原子を介して主炭素鎖と結合している上記に定義したアルキル基を指す。
【００３７】
単独に、または「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」のようなより大きな部分の一部としても用いられる「アリール」という用語は、合計５〜１４個の環炭素原子を有し、その系の少なくとも１つの環が芳香環であり、かつ系の各環が３〜７個の環炭素原子を含む単環式、二環式および三環式の系を指す。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と互換性をもって用いることができる。
【００３８】
単独に、または「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」のようなより大きな部分の一部としても用いられる「ヘテロアリール」という用語は、合計５〜１４個の環員を有し、その系の少なくとも１つの環が芳香環であり、系の少なくとも１つの環が１個または複数のヘテロ原子を含み、かつ系の各環が３〜７個の環員を含む単環式、二環式および三環式の系を指す。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」または「ヘテロ芳香族」という用語と互換性をもって用いることができる。
【００３９】
「アルキリデン鎖」という用語は、完全に飽和しているかまたは１つもしくは複数の不飽和単位を有し、分子の残部に２つの結合点を有する直鎖または分枝炭素鎖を指す。
【００４０】
「スピロシクロアルキレン」という用語は、同一炭素原子から分子の残部へ２つの結合点を有する脂環式環を指す。
【００４１】
別段の指定のない限り、本明細書で示す構造は、すべての異性体（例えば、鏡像異性、ジアステレオマー性および幾何学的（または立体配座の））形態の構造；例えば、各不斉中心についてのＲおよびＳ配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体ならびに（Ｚ）および（Ｅ）立体配座異性体も含むものとする。したがって、本発明の化合物の単一の立体化学的異性体、ならびに鏡像異性、ジアステレオマー性および幾何学的（または立体配座の）混合物は、本発明の範囲内である。別段の指定のない限り、本発明の化合物のすべての互変異性型が、本発明の範囲内である。さらに、別段の指定のない限り、本明細書で示す構造は、１つまたは複数の同位体標識原子が存在することだけが異なる化合物も含むことも意味する。例えば、水素を重水素もしくは三重水素で置き換えるか、または炭素を１３Ｃ−もしくは１４Ｃ−標識炭素で置き換えることを除いて、この構造を有する化合物は本発明の範囲内である。そうした化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析手段またはプローブとして有用である。
【００４２】
具体的な実施形態
一実施形態ではｑは０である。他の実施形態ではｑは１である。
【００４３】
一実施形態では、Ｚは
【００４４】
【化１８】
2008540539.tif 000008
【００４５】
【化１９】
2008540539.tif 000009
から選択される任意選択で置換された環である。
【００４６】
本発明の化合物の特定の実施形態では、Ｚは
【００４７】
【化２０】
2008540539.tif 000010
【００４８】
【化２１】
2008540539.tif 000011
（式中、ＺはＲ１、Ｒ２またはＲ５から選択される最大で２つの置換基を有する）から選択される。
【００４９】
他の実施形態では、Ｚは
【００５０】
【化２２】
2008540539.tif 000012
から選択される。
【００５１】
あるいは、Ｚは式ａ−ｉ−ａである。
【００５２】
他の実施形態では、Ｚは
【００５３】
【化２３】
2008540539.tif 000013
から選択される。
【００５４】
本発明の特定の実施形態では、Ｚは
【００５５】
【化２４】
2008540539.tif 000014
から選択される。
【００５６】
あるいは、Ｚは
【００５７】
【化２５】
2008540539.tif 000015
から選択される。
【００５８】
あるいは、Ｚは
【００５９】
【化２６】
2008540539.tif 000016
から選択される。
【００６０】
特定の実施形態では、Ｚは
【００６１】
【化２７】
2008540539.tif 000017
から選択される。
【００６２】
特定の実施形態では、Ｚは
【００６３】
【化２８】
2008540539.tif 000018
から選択される。
【００６４】
特定の実施形態では、Ｚは
【００６５】
【化２９】
2008540539.tif 000019
から選択される。
【００６６】
他の実施形態では、Ｚは
【００６７】
【化３０】
2008540539.tif 000020
から選択される。
【００６８】
他の実施形態では、Ｚは
【００６９】
【化３１】
2008540539.tif 000021
から選択される。
【００７０】
特定の実施形態では、Ｚは
【００７１】
【化３２】
2008540539.tif 000022
から選択される。
【００７２】
特定の実施形態では、Ｚは
【００７３】
【化３３】
2008540539.tif 000023
から選択される。
【００７４】
他の実施形態では、Ｚは
【００７５】
【化３４】
2008540539.tif 000024
から選択される。
【００７６】
式（Ｉ）の一実施形態によれば、Ｒ１はオキソである。あるいはＲ１は＝ＮＮ（Ｒ６）２、＝ＮＮ（Ｒ７）２または＝ＮＮ（Ｒ６Ｒ７）である。他の実施形態によれば、Ｒ１はＲ６である。
【００７７】
一実施形態によれば、Ｒ１は（ＣＨ２）ｎ−Ｙである。あるいはＲ１はＹである。
【００７８】
Ｙの例には、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、Ｓ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＮＲ（Ｃ１〜４脂肪族）Ｒ８、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１〜４脂肪族）またはＯ（Ｃ１〜４脂肪族）が含まれる。あるいは隣接環原子の２つのＲ１は一緒になって、１，２−メチレンジオキシまたは１，２−エチレンジオキシを形成する。他の実施形態では、Ｙはハロ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＯＨまたはＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）である。他の実施形態では、Ｒ１はハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−モルホリニルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルから選択される。
【００７９】
他の実施形態では、Ｒ１は（ＣＨ２）ｎ−Ｙである。一実施形態では、ｎはＯまたは１である。あるいは、ｎは２である。一実施形態では、Ｙはハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ６、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｒ８またはＣＯＯＲ６である。他の実施形態では、Ｙはハロ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３またはＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）である。
【００８０】
一実施形態では、あるいは隣接環原子の２つのＲ１は一緒になって、１，２−メチレンジオキシまたは１，２−エチレンジオキシを形成する。
【００８１】
式（Ｉ）の他の好ましい実施形態によれば、Ｒ２は、最大で２つのＲ１置換で任意選択で置換された直鎖もしくは分枝（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルあるいは（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルまたはアルキニルである。
【００８２】
一実施形態では、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６脂肪族である。他の実施形態では、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６直鎖または分枝アルキルである。他の実施形態では、Ｒ２はＣ１〜Ｃ４アルキルである。他の実施形態では、Ｒ２はＲ１またはＲ４から独立に選択される最大で２つの置換基で任意選択で置換されている。あるいは、Ｒ２はＲ１またはＲ５から独立に選択される最大で２つの置換基で任意選択で置換されている。
【００８３】
一実施形態では、Ｒ３は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４またはＲ５から独立に選択される最大で３つの置換基で任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ８脂環である。脂環の例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルが含まれる。他の実施形態では、Ｒ３はＲ１、Ｒ２、Ｒ４またはＲ５から独立に選択される最大で３つの置換基で任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールである。アリール環の例には、フェニルまたはナフチルが含まれる。他の実施形態では、Ｒ３は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４またはＲ５から独立に選択される最大で３つの置換基で任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ８複素環である。複素環の例には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルが含まれる。他の実施形態では、Ｒ３は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４またはＲ５から独立に選択される最大で３つの置換基で任意選択で置換されたＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリール環である。ヘテロアリール環の例には、ピリジル、ピラジル、トリアジニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、シンノリニル、フタラジン、キナゾリニル、キナオキサリニル（ｑｕｉｎａｏｘａｌｉｎｙｌ）、ナフチリジニルまたはプテリジニルが含まれる。
【００８４】
一実施形態では、Ｒ４はＯＲ５またはＯＲ６から選択される。あるいは、Ｒ４はＯＣ（Ｏ）Ｒ６またはＯＣ（Ｏ）Ｒ５から選択される。他の実施形態では、Ｒ４はＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）から選択される。さらに他の実施形態では、Ｒ４はＮ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ５）２またはＮ（Ｒ５Ｒ６）から選択される。あるいは、Ｒ４はＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６またはＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２から選択される。
【００８５】
一実施形態では、Ｒ５は最大で３つのＲ１置換基で任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ８脂環である。脂環の例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルが含まれる。他の実施形態では、Ｒ５は最大で３つのＲ１置換基で任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールである。アリール環の例には、フェニルまたはナフチルが含まれる。他の実施形態では、Ｒ５は最大で３つのＲ１置換基で任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ８複素環である。複素環の例には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルである。他の実施形態では、Ｒ５は最大で３つのＲ１置換基で任意選択で置換されたＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリール環である。ヘテロアリール環の例には、ピリジル、ピラジル、トリアジニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、シンノリニル、フタラジン、キナゾリニル、キナオキサリニル、ナフチリジニルまたはプテリジニルが含まれる。
【００８６】
一実施形態では、Ｒ６はＨである。他の実施形態では、Ｒ６はＣ１〜Ｃ６脂肪族、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキルである。あるいは、Ｒ６はＲ７置換基で任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族である。
【００８７】
一実施形態では、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族または（ＣＨ２）ｍ−Ｚ’（ｍは０〜２である）から独立に選択される最大で２つの置換基で任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ８脂環である。脂環の例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルが含まれる。他の実施形態では、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族または（ＣＨ２）ｍ−Ｚ’（ｍは０〜２である）から独立に選択される最大で２つの置換基で任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールである。アリール環の例には、フェニルまたはナフチルが含まれる。あるいは、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族または（ＣＨ２）ｍ−Ｚ’（ｍは０〜２である）から独立に選択される最大で２つの置換基で任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ８複素環である。複素環の例には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルが含まれる。あるいは、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族または（ＣＨ２）ｍ−Ｚ’（ｍは０〜２である）から独立に選択される最大で２つの置換基で任意選択で置換されたＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリール環である。ヘテロアリール環の例には、ピリジル、ピラジル、トリアジニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、シンノリニル、フタラジン、キナゾリニル、キナオキサリニル、ナフチリジニルまたはプテリジニルが含まれる。
【００８８】
一実施形態では、Ｚ’はハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（ハロ）３、ＣＨ（ハロ）２、ＣＨ２（ハロ）、−ＯＣ（ハロ）３、−ＯＣＨ（ハロ）２、−ＯＣＨ２（ハロ）、ＯＨ、Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族、Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族、ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族、ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族）２、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族）またはＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族から選択される。
【００８９】
一実施形態ではＱは結合である。
【００９０】
他の実施形態ではＱはＯ、ＳまたはＮＲ２である。実施形態では、ＱはＯである。あるいは、ＱはＳである。あるいは、ＱはＮＲ２である。あるいは、ＱはＮＨまたはＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【００９１】
他の実施形態では、ＱはＣ１〜Ｃ６直鎖または分枝アルキリデン鎖である。ただし、Ｑのうちの最大で１個のメチレン単位はＯ、Ｓ、ＯＣＯ、ＮＨまたはＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）で置換されている。
【００９２】
他の実施形態では、ＱはＣ１〜Ｃ６アルキルである。ただし、１個のメチレン基は、スピロシクロプロピレンなどのスピロシクロアルキレン基で置換されている。
【００９３】
他の実施形態では、Ｑは−Ｘ２−（Ｘ１）Ｐ−であり、ただし、
Ｘ２は結合であるか、またはＲ１、Ｒ４もしくはＲ５から独立に選択される最大で２つの置換基で任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族であり、
ｐは０または１であり、
Ｘ１はＯ、ＳまたはＮＲ２である。
【００９４】
一実施形態では、Ｘ２はＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ２〜Ｃ６アルキリデンである。あるいは、Ｘ２はＲ１またはＲ４で任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｘ２は結合である。一実施形態では、Ｘ２は〜ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）３−、−Ｃ（Ｍｅ）２−、−ＣＨ（Ｍｅ）−、−Ｃ（Ｍｅ）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ（Ｐｈ）−、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｍｅ）−、−ＣＨ（Ｅｔ）−または−ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）−から選択される。
【００９５】
特定の実施形態では、Ｘ１はＮＨである。あるいは、Ｘ１は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−である。
【００９６】
一実施形態では、ｐは０である。
【００９７】
他の実施形態では、ｐは１であり、Ｘ１はＯである。
【００９８】
他の実施形態では、ｐは１であり、Ｘ１はＳである。
【００９９】
他の実施形態では、ｐは１であり、Ｘ１はＮＲ２である。ＲＮは水素であることが好ましい。
【０１００】
一実施形態では、ＲＱはＣ１〜６脂肪族基であり、ただし、ＲＱはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５から選択される最大で４つの置換基で任意選択で置換されている。
【０１０１】
他の実施形態では、ＲＱは、Ｏ、Ｓ、ＮもしくはＮＨから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分的に不飽和または芳香族の単環であり、ただし、ＲＱは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５から選択される最大で４つの置換基で任意選択で置換されている。一実施形態では、ＲＱは、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルから選択される最大で３つの置換基で任意選択で置換されている。
【０１０２】
一実施形態では、ＲＱは、任意選択で置換されたフェニルであり、ただし、ＲＱは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５から選択される最大で４つの置換基で任意選択で置換されている。一実施形態では、ＲＱは、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルから選択される最大で３つの置換基で任意選択で置換されたフェニルである。
【０１０３】
一実施形態では、ＲＱは、任意選択で置換されたナフチルであり、ただし、ＲＱは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５から選択される最大で４つの置換基で任意選択で置換されている。一実施形態では、ＲＱは、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルから選択される最大で５つの置換基で任意選択で置換されたナフチルである。
【０１０４】
あるいは、ＲＱは、任意選択で置換された３〜８員の脂環式環であり、ただし、ＲＱは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５から選択される最大で４つの置換基で任意選択で置換されている。一実施形態では、ＲＱは、任意選択で置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルから選択される。
【０１０５】
あるいは、ＲＱは、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＮＨから独立に選択される最大で３ヘテロ原子を含む、任意選択で置換された５〜６員の単環式の不飽和、部分的に飽和または芳香族環である。あるいは、ＲＱは３〜７員の単環式の複素環である。
【０１０６】
一実施形態では、ＲＱは、
【０１０７】
【化３５】
2008540539.tif 000025
【０１０８】
【化３６】
2008540539.tif 000026
から選択される任意選択で置換された環から選択される。
【０１０９】
他の実施形態では、ＲＱは環ｉ−ｘｉｖまたはｘｖｉのいずれかから選択され、ただし、前記環は任意選択で置換されたフェニル環と縮合している。
【０１１０】
他の実施形態では、ＲＱは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルから選択される任意選択で置換された環から選択される。
【０１１１】
他の実施形態では、ＲＱは、
【０１１２】
【化３７】
2008540539.tif 000027
から選択される任意選択で置換された環である。
【０１１３】
他の実施形態では、ＲＱは、上記環ｘｖｉｉ〜ｘｘｉｖのいずれか１つであり、ただし、前記環は任意選択で置換されたフェニル環と縮合している。
【０１１４】
他の実施形態では、ＲＱは、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＮＨから独立に選択される０〜５個のヘテロ原子を有する、８〜１２員の飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和の二環式環系であり、ただし、ＲＱは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５から選択される最大で４つの置換基で任意選択で置換されている。一実施形態では、ＲＱは任意選択で置換されたナフチルである。あるいは、ＲＱは任意選択で置換された８〜１０員の二環式ヘテロ芳香族環である。あるいは、ＲＱは任意選択で置換された８〜１０員の二環式複素環である。
【０１１５】
一実施形態では、ＲＱは、
【０１１６】
【化３８】
2008540539.tif 000028
から選択される任意選択で置換された環である。
【０１１７】
他の実施形態では、ＲＱは、
【０１１８】
【化３９】
2008540539.tif 000029
から選択される任意選択で置換された環である。
【０１１９】
他の実施形態では、ＲＱは、
【０１２０】
【化４０】
2008540539.tif 000030
から選択される任意選択で置換された環である。
【０１２１】
他の実施形態では、ＲＱは以下のものから選択される。
【０１２２】
【化４１】
2008540539.tif 000031
【０１２３】
【化４２】
2008540539.tif 000032
他の実施形態では、ＲＱは、ピロリジン−１−イル、３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、３−メチル−ピペリジン−１−イル、４−メチル−ピペリジン−１−イル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、４，５−ジメチル−４−ホルホリン−１−イル、２，６−ジメチル−ホルホリン−４−イル、インドール−１−イル、４−フルオロ−インドール−１−イル、５−クロロ−インドール−１−イル、７−クロロ−インドール−１−イル、テトラヒドロキノリン−１−イル、７−トリフルオロメチル−テトラヒドロキノリン−１−イル、６−メチル−テトラヒドロキノリン−１−イル、６−クロロ−テトラヒドロキノリン−１−イル、テトラヒドロ−イソキノリン−２−イル、７−クロロ−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イル、７−トリフルオロメチル−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イル、７−フルオロ−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イル、６−メチル−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イル、８−トリフルオロメチル−キノリン−４−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルから選択される。
【０１２４】
一実施形態では、本発明は、式Ｉ−Ａ−ｉの化合物を提供する。
【０１２５】
【化４３】
2008540539.tif 000033
ただし、環Ｚ、ＲＮ、ＱおよびＲＱは上記定義と同様である。
【０１２６】
一実施形態では、本発明は、式Ｉ−Ａ−ｉｉの化合物を提供する。
【０１２７】
【化４４】
2008540539.tif 000034
ただし、環Ｚ、ＲＮ、ＱおよびＲＱは上記定義と同様である。
【０１２８】
一実施形態では、本発明は、式Ｉ−Ｂ−ｉの化合物を提供する。
【０１２９】
【化４５】
2008540539.tif 000035
ただし、環Ｚ、ＲＮ、ＱおよびＲＱは上記定義と同様である。
【０１３０】
一実施形態では、本発明は、式Ｉ−Ｂ−ｉｉの化合物を提供する。
【０１３１】
【化４６】
2008540539.tif 000036
ただし、環Ｚ、ＲＮ、ＱおよびＲＱは上記定義と同様である。
【０１３２】
一実施形態では、本発明は、式Ｉ−Ｃ−ｉの化合物を提供する。
【０１３３】
【化４７】
2008540539.tif 000037
ただし、環Ｚ、ＲＮ、ＱおよびＲＱは上記定義と同様である。
【０１３４】
一実施形態では、本発明は、式Ｉ−Ｃ−ｉｉの化合物を提供する。
【０１３５】
【化４８】
2008540539.tif 000038
ただし、環Ｚ、ＲＮ、ＱおよびＲＱは上記定義と同様である。
【０１３６】
一実施形態では、本発明は、式Ｉ−Ｄ−ｉの化合物を提供する。
【０１３７】
【化４９】
2008540539.tif 000039
ただし、環Ｚ、ＲＮ、ＱおよびＲＱは上記定義と同様である。
【０１３８】
一実施形態では、本発明は、式Ｉ−Ｄ−ｉｉの化合物を提供する。
【０１３９】
【化５０】
2008540539.tif 000040
ただし、環Ｚ、ＲＮ、ＱおよびＲＱは上記定義と同様である。
【０１４０】
一実施形態では、本発明は、式Ｉ−Ｅ−ｉの化合物を提供する。
【０１４１】
【化５１】
2008540539.tif 000041
ただし、環Ｚ、ＲＮ、ＱおよびＲＱは上記定義と同様である。
【０１４２】
一実施形態では、本発明は、式Ｉ−Ｅ−ｉｉの化合物を提供する。
【０１４３】
【化５２】
2008540539.tif 000042
ただし、環Ｚ、ＲＮ、ＱおよびＲＱは上記定義と同様である。
【０１４４】
他の実施形態では、本発明は以下の表１の化合物を提供する。
【０１４５】
表１
【０１４６】
【化５３】
2008540539.tif 000043
【０１４７】
【化５４】
2008540539.tif 000044
【０１４８】
【化５５】
2008540539.tif 000045
【０１４９】
【化５６】
2008540539.tif 000046
【０１５０】
【化５７】
2008540539.tif 000047
【０１５１】
【化５８】
2008540539.tif 000048
【０１５２】
【化５９】
2008540539.tif 000049
【０１５３】
【化６０】
2008540539.tif 000050
【０１５４】
【化６１】
2008540539.tif 000051
【０１５５】
【化６２】
2008540539.tif 000052
【０１５６】
【化６３】
2008540539.tif 000053
【０１５７】
【化６４】
2008540539.tif 000054
【０１５８】
【化６５】
2008540539.tif 000055
【０１５９】
【化６６】
2008540539.tif 000056
【０１６０】
【化６７】
2008540539.tif 000057
【０１６１】
【化６８】
2008540539.tif 000058
【０１６２】
【化６９】
2008540539.tif 000059
【０１６３】
【化７０】
2008540539.tif 000060
実施形態の調製
本発明の化合物は当技術分野で周知の方法を用いて容易に調製することができる。以下のスキーム１に示すものは、本発明の化合物を調製するためのそのような１つの方法である。
【０１６４】
スキーム１：
【０１６５】
【化７１】
2008540539.tif 000061
式Ｉの化合物の合成：ｉ．ギ酸、トルエン、還流；ｉｉ．クロロスルホン酸、０℃；次いで加熱；ｉｉｉ．１）環Ｚ−ＮＨ２、ピリジン、６０℃、２）ＥｔＯＨ／ＫＯＨ、還流；ｉｖ．ＲＱ−Ｑ−ＣＯＯＨ、ＨＡＴＵ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ。
【０１６６】
使用、処方および投与
薬剤として許容される組成物
先に論じたように、本発明は、電位依存性ナトリウムイオンチャンネルおよび／またはカルシウムチャンネルの阻害剤である化合物を提供するものである。したがって、本発明の化合物は、これらに限定されないが、急性、慢性、神経障害性または炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス神経炎、全身性神経痛、てんかんまたはてんかん状態、神経変性障害、不安およびうつ病などの精神疾患、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症症候群および失禁を含む疾患、障害および状態の治療に有用である。したがって、本発明の他の態様では、薬剤として許容される組成物であって、本明細書で記載の化合物のいずれかを含み、薬剤として許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを任意選択で含む組成物を提供する。特定の実施形態では、これらの組成物は、１種または複数の他の治療薬を任意選択でさらに含む。
【０１６７】
本発明の特定の化合物は、治療用に遊離形態か、または適切な場合、薬剤として許容されるその誘導体として存在できることも理解されよう。本発明によれば、薬剤として許容される誘導体には、これらに限定されないが、必要な患者に投与して直接または間接に、本明細書で別に述べた化合物、あるいはその代謝産物もしくは残留物を提供することができる薬剤として許容される塩、エステル、そうしたエステルの塩、または任意の他の付加体もしくは誘導体が含まれる。
【０１６８】
本明細書で用いる「薬剤として許容される塩」という用語は、正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を伴うことなく、ヒトや下等動物の組織と接触して使用するのに適しており、かつ、妥当な利益／リスク比に見合う塩を指す。「薬剤として許容される塩」は、レシピエントに投与して、直接または間接に、本発明の化合物、あるいは阻害剤として活性なその代謝産物もしくは残留物を提供することができる本発明の化合物の任意の非毒性塩またはエステルの塩を意味する。本明細書で用いる「阻害剤として活性なその代謝産物もしくは残留物」という用語は、その代謝産物または残留物も、電位依存性ナトリウムイオンチャンネルまたはカルシウムチャンネルの阻害剤であることを意味する。
【０１６９】
薬剤として許容される塩は当技術分野でよく知られている。例えば、Ｓ．  Ｍ．  Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １９７７年、６６、１〜１９頁（これを本明細書に組み込む）に薬剤として許容される塩を詳細に記載している。本発明の化合物の薬剤として許容される塩には、適切な無機および有機の酸および塩基から誘導されるものが含まれる。薬剤として許容される非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸で形成されるか、あるいは、イオン交換などの当技術分野で使用されている他の方法を用いることによって形成されたアミノ基の塩である。他の薬剤として許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルクロン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等が含まれる。適当な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属、アルカリ土類金属塩、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が含まれる。本発明は、本明細書で開示する化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も想定する。そうした四級化によって、水溶性もしくは油溶性または分散性の生成物を得ることができる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩にはナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等が含まれる。他の薬剤として許容される塩には、適切な場合、非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、ならびにハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを用いて形成されるアミンカチオンが含まれる。
【０１７０】
上記したように、本発明の薬剤として許容される組成物は、本明細書で用いるように、具体的な所望の剤形に適合させた、あらゆる溶媒、希釈剤もしくは他の液体ビヒクル、分散化もしくは懸濁化助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤もしくは乳化剤、保存剤、固形結合剤、滑剤等を含む薬剤として許容される担体、アジュバントまたはビヒクルをさらに含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｅ．  Ｗ．  Ｍａｒｔｉｎ  （Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．，  １９８０年）は、薬剤として許容される組成物を処方するのに用いる様々な担体およびその製剤のための既知の技術を開示している。何らかの望ましくない生物学的影響をもたらすか、あるいは薬剤として許容される組成物のどれか他の成分と有害な形で相互作用することなどによって任意の通常の担体媒体が本発明の化合物と適合しない場合を含まない限り、その使用は本発明の範囲内であるものとする。薬剤として許容される担体として働くことができる材料のいくつかの例には、これらに限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸またはソルビン酸カリウムなどの緩衝物質、植物性飽和脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス類、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類；トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；セルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのその誘導体；粉末トラガカント；モルト；ゼラチン；タルク；ココアバターおよび坐薬用ワックス類などの賦形剤；ピーナッツ油、綿実油などの油類；ベニバナ油；ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油および大豆油；プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；ピロゲンフリーの水；等張性の生理食塩水；リンガー溶液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝溶液、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の非毒性の適合性滑剤が含まれ、また、処方者の判断によって、着色剤、解除剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、保存剤および酸化防止剤も組成物中に含めることができる。
【０１７１】
化合物および薬剤として許容される組成物の使用
さらに他の態様では、急性、慢性、神経障害性もしくは炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス神経炎、全身性神経痛、てんかんもしくはてんかん状態、神経変性障害、不安およびうつ病などの精神疾患、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症疼痛、ヘルペス後神経炎、糖尿病性ニューロパシー、歯根痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛もしくは頸痛、激しい痛みもしくは難治性疼痛、侵害受容疼痛、突出痛、手術後の痛みまたは癌性疼痛を治療するかまたはその重篤度を軽減するための方法であって、有効量の化合物、または化合物を含む薬剤として許容される組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。特定の実施形態では、急性、慢性、神経障害性または炎症性の疼痛を治療するかまたはその重篤度を軽減するための方法であって、有効量の化合物または薬剤として許容される組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。特定の他の実施形態では、歯根痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛または頸痛を治療するかまたはその重篤度を軽減するための方法であって、有効量の化合物、または化合物を含む薬剤として許容される組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。さらに他の実施形態では、激しい痛みもしくは難治性疼痛、急性疼痛、手術後の痛み、背痛、耳鳴または癌性疼痛を治療するかまたはその重篤度を軽減するための方法であって、有効量の化合物、または化合物を含む薬剤として許容される組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
【０１７２】
本発明の特定の実施形態では、「有効量」の化合物または薬剤として許容される組成物とは、急性、慢性、神経障害性または炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス神経炎、全身性神経痛、てんかんもしくはてんかん状態、神経変性障害、不安およびうつ病などの精神疾患、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症疼痛、ヘルペス後神経炎、糖尿病性ニューロパシー、歯根痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛もしくは頸痛、激しい痛みもしくは難治性疼痛、侵害受容疼痛、突出痛、手術後の痛み、耳鳴または癌性疼痛のうちの１つまたは複数を治療するかまたはその重篤度を軽減するのに効果的なその量である。
【０１７３】
本発明による化合物および組成物は、急性、慢性、神経障害性または炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス神経炎、全身性神経痛、てんかんもしくはてんかん状態、神経変性障害、不安およびうつ病などの精神疾患、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症疼痛、ヘルペス後神経炎、糖尿病性ニューロパシー、歯根痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛もしくは頸痛、激しい痛みもしくは難治性疼痛、侵害受容疼痛、突出痛、手術後の痛み、耳鳴または癌性疼痛のうちの１つまたは複数を治療するかまたはその重篤度を軽減するのに効果的な任意の量および任意の投与経路を用いて投与することができる。必要とされる正確な量は、対象の種、年齢および全身状態、感染症の重篤度、具体的な薬剤、その投与方式等に応じて対象毎に異なることになる。本発明の化合物は、ドーセッジの投与を容易にし、かつ均一にするために、単位剤形で処方することが好ましい。本明細書で用いる「単位剤形」という表現は、治療を受ける患者に適した薬剤の物理的に離散した単位を指す。しかし、本発明の化合物および組成物の１日の合計使用量は正しい医学的判断の範囲で担当医によって決定されることを理解されよう。任意の特定の患者または生物体のための具体的な効果的用量は、治療される疾患およびその疾患の重篤度；具体的な使用化合物の活性；具体的な使用組成物；患者の年齢、体重、全体的な健康、性別および食事；投与の時間、投与経路および具体的な使用化合物の排出速度；治療の期間；具体的な使用化合物と併用するか同時に用いられる薬物ならびに当医学業界でよく知られている同様の因子を含む様々な因子に依存する。本明細書で用いる「患者」という用語は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
【０１７４】
本発明の薬剤として許容される組成物は、ヒトおよび他の動物に、治療する感染症の重篤度に応じて経口、経直腸、非経口、嚢内、膣内、腹腔内、局所（粉剤、軟膏またはドロップで）、頬側、経口または経鼻噴霧等で投与することができる。特定の実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために経口または非経口で１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ対象体重、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ対象体重のドーセッジレベルで、日に１回または複数回投与することができる。
【０１７５】
経口投与のための液体剤形には、これらに限定されないが、薬剤として許容される乳剤、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加えて、液体剤形は、例えば水、またはエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリ−ブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルならびにその混合物などの溶媒、可溶化剤および乳化剤などの当技術分野で通常用いられる不活性希釈剤を含むことができる。不活性希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤ならびに芳香剤などのアジュバントも含むことができる。
【０１７６】
注射可能な製剤、例えば滅菌した注射可能な水性または油性の懸濁剤は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて周知の技術によって処方することができる。滅菌した注射可能な製剤は、非毒性の非経口で許容される希釈剤または溶媒、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液としての注射可能な滅菌溶液、懸濁液または乳液であってもよい。用いることができる許容ビヒクルおよび溶媒は水、リンガー溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性の塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌した不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として通常用いられる。このためには、合成のモノ−もしくはジ−グリセリドを含む任意の無菌性の不揮発性油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射物質の製剤に用いられる。
【０１７７】
注射用処方物は、細菌保持性のフィルターを通してろ過するか、または、使用前に、滅菌した水または他の滅菌した注射可能媒体中に溶解または懸濁できる滅菌した固体組成物の形態の滅菌剤を混ぜ込むことによって滅菌することができる。
【０１７８】
本発明の化合物の効果を延長させるために、皮下または筋肉内の注射による化合物の吸収を遅らせることがしばしば望ましい。これは、難水溶性の結晶性または無定形の材料の懸濁液を使用することによって実現することができる。次に、化合物の吸収速度はその溶解速度に依存し、したがって結晶の大きさや結晶形態に依存する。あるいは、非経口で投与された化合物形態の遅延吸収は、油性ビヒクル中に化合物を溶解させるかまたは懸濁させることによって達成される。注射可能なデポー形態は、ポリ乳酸−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中にマイクロカプセル化したマトリックスを形成させることによって作製される。化合物とポリマーの比や用いられる具体的なポリマーの性質に応じて、化合物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）やポリ（アンヒドリド）が含まれる。デポー注射用処方は、リポソームまたは生体組織に適合するマイクロエマルジョン中に化合物を捕捉させることによっても調製される。
【０１７９】
経直腸または経膣投与のための組成物は、本発明の化合物を、周囲温度では固体であるが体温では液体であり、したがって直腸内または膣内の空洞において溶融し、活性化合物を放出するココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐薬用ワックスなどの適切な非刺激性の賦形剤または担体と混合することによって調製できる坐薬であることが好ましい。
【０１８０】
経口投与のための固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉剤および顆粒剤が含まれる。そうした固体剤形においては、活性化合物を、クエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウムなどの少なくとも１種の不活性な薬剤として許容される賦形剤または担体、および／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などのフィラーすなわち増量剤、ｂ）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤、ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ならびにその混合物などの滑剤と混合することができる。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は緩衝剤を含むこともできる。
【０１８１】
類似のタイプの固体組成物を、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量のポリエチレングリコール等の賦形剤を用いて軟質充填および硬質充填したゼラチンカプセル剤中でのフィラーとして用いることもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングおよび薬剤処方技術において周知の他のコーティング法などのコーティングおよびシェルを用いて製剤することができる。これらは任意選択で乳白剤を含むことができ、腸管の特定の部分において、任意選択で遅延した形で、活性成分だけを放出するかまたはそれを優先的に放出する組成物であってもよい。用いられる埋め込み型組成物の例には、ポリマー物質やワックス類が含まれる。類似のタイプの固体組成物を、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量のポリエチレングリコール等の賦形剤を用いて軟質充填および硬質充填したゼラチンカプセル剤中でのフィラーとして用いることもできる。
【０１８２】
活性化合物は、１種または複数の上記した賦形剤を用いてマイクロカプセル化した形態であってもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固形剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび薬剤処方技術において周知の他のコーティング法などのコーティングおよびシェルを用いて製剤することができる。そうした固体剤形においては、活性化合物は、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１種の不活性希釈剤と混合することができる。そうした剤形は、通常の慣行として、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、錠剤化滑剤およびステアリン酸マグネシウムや微結晶性のセルロースなどの他の錠剤化助剤を含むこともできる。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は緩衝剤を含むこともできる。これらは任意選択で乳白剤を含むことができ、腸管の特定の部分において、任意選択で遅延した形で活性成分だけを放出するかまたは優先的に放出する組成物であってもよい。用いられる埋め込み型組成物の例には、ポリマー物質やワックス類が含まれる。
【０１８３】
本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形には、軟膏、ペースト剤、クリーム剤、ローション、ゲル剤、粉剤、液剤、噴霧剤、吸入剤または貼布も含まれる。活性成分は、滅菌した条件下で、薬剤として許容される担体および必要に応じて任意の必要保存剤または緩衝剤と混合する。目用処方物、点耳剤および点眼剤も本発明の範囲内と考えられる。さらに、本発明は、身体への化合物の制御送達をもたらすさらなる利点を有する経皮貼布の使用を考慮する。そうしたドーセッジ形態は、その化合物を適切な媒体中に溶解または分注することによって調製する。皮膚を通る化合物のフラックスを増加させるために、吸収増進剤も使用することができる。その速度は、速度制御膜を備えるか、またはポリマーマトリックスまたはゲルの中に化合物を分散させることによって制御することができる。
【０１８４】
上記で概略説明したように、本発明の化合物は、電位依存性ナトリウムイオンチャンネルまたはカルシウムチャンネル、好ましくはＮ−型カルシウムチャンネルの阻害剤として有用である。一実施形態では、本発明の化合物および組成物は、ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９またはＣａｖ２．２のうちの１つまたは複数の阻害剤であり、したがって、いかなる特定の理論に拘泥するわけではないが、その化合物および組成物は、ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９またはＣａｖ２．２のうちの１つまたは複数の活性化または過剰活性が疾患、状態または障害にかかわっている疾患、状態または障害を治療するかまたはその重篤度を軽減するのに特に有用である。ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９、またはＣａｖ２．２の活性化または過剰活性が、特定の疾患、状態または障害にかかわっている場合、その疾患、状態または障害を、「ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８またはＮａＶ１．９−媒介の疾患、状態または障害」または「Ｃａｖ２．２−媒介の状態または障害」と称することもできる。したがって、他の態様では、本発明は、ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９またはＣａｖ２．２のうちの１つまたは複数の活性化または過剰活性がその病状にかかわっている疾患、状態または障害を治療するかまたはその重篤度を軽減するための方法を提供する。
【０１８５】
ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９、またはＣａｖ２．２の阻害剤として本発明で用いる化合物の活性は、本明細書の実施例で概略説明する方法によるか、または当業者が利用できる方法によって試験することができる。
【０１８６】
本発明の化合物および薬剤として許容される組成物を、併用療法で用いることができる、すなわち、化合物および薬剤として許容される組成物を１つまたは複数の所望の治療または医学的処置と同時か、それに先行して、またはそれに続いて投与できることも理解されよう。併用レジメンで用いるための具体的な治療の組合せ（治療または医学的処置）は、所望の治療および／または医学的処置の適合性や達成される所望の治療効果を考慮に入れることになる。用いられるそれらの治療は、同じ障害に対して所望の効果を達成でき（例えば、本発明の化合物を、同じ障害を治療するのに用いられる他の薬剤と同時に投与することができる）、またそれらが別の効果を達成できる（例えば、何らかの副作用の制御）ことも理解されよう。本明細書で用いるように、特定の疾患または状態を治療または防止するために通常投与される他の治療薬は、「治療される疾患または状態に適している」ことが知られているものである。例えば他の治療薬の例には、これらに限定されないが、非オピオイド性鎮痛薬（エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチンなどのインドール；ナブメトンなどのナフチルアルカノン；ピロキシカムなどのオキシカム；アセトアミノフェンなどのパラ−アミノフェノール誘導体；フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジンなどのプロピオン酸；アスプリン（Ａｓｐｒｉｎ）、トリサリチル酸コリンマグネシウム、ジフルニサルなどのサリチル酸塩；メクロフェナム酸、メフェナム酸などのフェナム酸塩；およびフェニルブラゾンなどのピラゾール）；またはオピオイド（麻酔剤）アゴニスト（コデイン、フェンタニル、ヒドロモルフォン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィンおよびペンタゾシンなど）が含まれる。さらに、本発明の１つまたは複数の化合物の投与と合わせて、非薬物鎮痛剤アプローチを利用することができる。例えば、麻酔学的（脊髄内輸液、神経遮断）、神経外科的（ＣＮＳ経路の神経剥離術）、神経刺激的（経皮電気的神経刺激、脊髄後索刺激）、理学療法的（理学療法、矯正装置、ジアテルミー療法）または心理学的（アプローチ方法−催眠法、生体フィードバックまたは行動論的方法）アプローチも利用することができる。他の適切な治療薬またはアプローチは、Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ，  Ｓｅｖｅｎｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｅｄ．  Ｍａｒｋ  Ｈ．  Ｂｅｅｒｓ  ａｎｄ  Ｒｏｂｅｒｔ  Ｂｅｒｋｏｗ，  Ｍｅｒｃｋ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，  １９９９年、およびＦｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｗｅｂｓｉｔｅ，  ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖに概略記載されている。その全内容を参照により本明細書に組み込む。
【０１８７】
本発明の組成物中に存在する他の治療薬の量は、その治療薬をただ１つの活性剤として含む組成物で通常投与される量以下となる。本発明が開示する組成物中の他の治療薬の量は、その治療薬を唯一の活性剤として含む組成物中に通常存在する量の約５０％〜１００％の範囲であることが好ましい。
【０１８８】
本発明の化合物または薬剤として許容されるその組成物は、人工器官、人工弁、代用血管、ステントおよびカテーテルなどの埋め込み型医療用具をコーティングするための組成物中に混ぜ込むこともできる。したがって、他の態様では、本発明は、埋め込み型用具をコーティングするための組成物であって、上記に概略説明し、かつ本明細書の部類および下位部類にある本発明の化合物と、前記埋め込み型用具をコーティングするのに適した担体を含む組成物を含む。さらに他の態様では、本発明は、上記に概略説明し、かつ本明細書の部類および下位部類にある本発明の化合物と、前記埋め込み型用具をコーティングするのに適した担体を含む組成物でコーティングされた埋め込み型用具を含む。適切なコーティング剤およびコーティングされた埋め込み型用具の一般的作製法は、米国特許第６，０９９，５６２号、同第５，８８６，０２６号および同第５，３０４，１２１号に記載されている。コーティング剤は一般にヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン酢酸ビニールおよびその混合物などの生体適合性のポリマー材料である。フルオロシリコン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質またはその組合せからなる適切なトップコートでコーティング物を任意選択でさらに覆って、組成物に制御放出の特徴を付与することができる。
【０１８９】
本発明の他の態様は、生物学的試料または患者のＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９、またはＣａｖ２．２活性の１つまたは複数を阻害することに関し、その方法は、患者に式Ｉの化合物または前記化合物を含む組成物を投与するか、または前記生物学的試料をそれと接触させることを含む。本明細書で用いる「生物学的試料」という用語は、非限定的に、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液または他の体液もしくはその抽出物を含む。
【０１９０】
生物学的試料中のＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９またはＣａｖ２．２活性の１つまたは複数の阻害は、当業者に周知の様々な目的に有用である。そうした目的の例には、これらに限定されないが、生物学的および病理学的現象におけるナトリウムイオンチャンネルの研究；ならびに新規なナトリウムイオンチャンネル阻害剤の比較評価が含まれる。
【実施例】
【０１９１】
概略スキーム
【０１９２】
【化７２】
2008540539.tif 000062
Ｐ＝保護基；（ａ）保護、次いでＣｌＳＯ３Ｈ；（ｂ）Ｚ（ＮＲＮ）Ｈ、塩基；（ｃ）脱保護；（ｄ）ｑ＝Ｃ＝０の場合；ＲＱ−Ｑ−ＣＯＯＨ、ＨＡＴＵまたはＢＯＰ、塩基。ｑ＝０の場合；Ｂｒ−Ｑ−Ｃｌ、次いでＨ−ＲＱ。
【０１９３】
概略方法。ジュウテリオクロロホルム（ＣＤＣｌ３）、重水（Ｈ２Ｏ）、またはジメチルスルホキシド−Ｄ６（ＤＭＳＯ）中の溶液として、１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）および１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）スペクトルを得た。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ５０×４．６０ｍｍ  ｌｕｎａ−５μＣ１８カラムを備えたＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ  ＥＸ  ＬＣ／ＭＳ装置を用いて、マススペクトル（ＭＳ）を得た。ＬＣ／ＭＳ溶出系は０．０３５％容積／容積のトリフルオロ酢酸を用いたＨ２Ｏ中の１０〜９９％アセトニトリルであり、４．５分間線形勾配および４．０ｍＬ／分の流速を用いた。分取ＨＰＬＣは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ５０×２１．２ｍｍ  ｌｕｎａ−５μＣ１８カラムを備えたＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ装置を用いて実施した。分取ＨＰＬＣ溶出系は、０．０３５％容積／容積のトリフルオロ酢酸を用いたＨ２Ｏ中の５〜９９％アセトニトリルであり、１２分間線形勾配および３０．０ｍＬ／分の流速を用いた。シリカゲルクロマトグラフィーは、２３０〜４００メッシュの粒径を有するシリカゲル−６０を用いて実施した。マイクロ波反応はＥｍｅｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒを用いて実施した。ピリジン、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）およびジイソプロピルアミン（ＤＩＥＡ）は、乾燥窒素雰囲気で保持したＡｌｄｒｉｃｈ  Ｓｕｒｅ−Ｓｅａｌ瓶によるものであった。別段の言及のない限り、すべての反応物は機械的に攪拌して行った。別段の指定のない限り、すべての温度は内部反応温度を指すものとする。
【０１９４】
Ｎ−ホルミルインドリン
【０１９５】
【化７３】
2008540539.tif 000063
概略手順１：インドリン（１４５ｇ、１．２モル）とギ酸（９０％、９２ｇ、１．８モル）の混合物をトルエン中で還流させながらディーンスターク装置経由で水を除去した。６時間後、反応混合物を室温に冷却し、水で洗浄し、真空下で濃縮した。Ｎ−ホルミルインドリン（１５８ｇ、１．１モル、８８％収率）を灰白色固形物として単離し、さらに精製することなく次のステップで使用した。回転異性体の混合物：１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．９２  （ｓ，  ０．８５Ｈ），  ８．５１  （ｓ，  ０．１５Ｈ），  ８．０６  （ｄ，  Ｊ＝  ８．３  Ｈｚ，  ０．１５Ｈ），  ７．２６−７．１６  （ｍ，  ３．８５Ｈ），  ７．１６−７．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１３−４．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２１−３．１２  （ｄｔ，  ２Ｈ）。
【０１９６】
Ｎ−ホルミル−５−（クロロスルホニル）インドリン
【０１９７】
【化７４】
2008540539.tif 000064
概略手順２：Ｎ−ホルミルインドリン（８８ｇ、０．６モル）を、０℃で機械的に攪拌されているクロロスルホン酸（３４８ｇ、３．０モル）に３０分間かけて分割添加した。添加が終了したら、溶液をガスの発生がなくなるまで１００℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、砕氷中に注加した。得られた沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥して上記スルホニルクロリド（１２３ｇ、０．５モル、８３％収率）を白色固形物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ９．０３  （ｓ，  ０．７Ｈ），  ８．５８  （ｓ，  ０．３Ｈ），  ８．２５  （ｄ，  ０．３Ｈ），  ７．９１−７．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  ０．７Ｈ），  ４．２７  （ｍ，  ０．６Ｈ），  ４．１７  （ｍ，  １．４Ｈ），  ３．３６−３．２４  （ｄｔ，  ２Ｈ）。
【０１９８】
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸チアゾール−２−イルアミド
【０１９９】
【化７５】
2008540539.tif 000065
ピリジン（２５０ｍＬ）中のＮ−ホルミル−５−（クロロスルホニル）インドリン（６０ｇ、０．２６モル）と２−アミノチアゾール（２５ｇ、０．２６モル）の混合物を６０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷／水に注加した。固形物をろ過し、トルエンと共蒸発させて完全に乾燥し、さらに精製することなく次のステップで使用した。粗製物質をＥｔＯＨ／ＫＯＨ（６００ｍＬ、１５〜２０％ＫＯＨ）中で還流させた。２時間後、真空下でエタノールの一部を除去し、薄茶色の沈殿物をろ過し、エタノールから結晶化させた。スルホンアミド（３９ｇ、６２％収率）をＨＰＬＣ−ＭＳにより９０％の純度で単離した。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．３３−７．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３６−６．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．４２  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １２．０，  ４．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０２００】
概略手順３：
【０２０１】
【化７６】
2008540539.tif 000066
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸チアゾール−２−イルアミド（５６ｍｇ、０．２ミリモル）、ＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（０．１ｍＬ、０．６ミリモル）の攪拌溶液にカルボン酸（０．２ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１７時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ）により完全な生成物の生成が認められた。反応混合物をろ過し、Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ）で精製して所望の生成物を得た。
【０２０２】
１−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸チアゾール−２−イルアミド
【０２０３】
【化７７】
2008540539.tif 000067
概略手順３に従って合成した。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４−７．５８  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ）．    ＬＣ／ＭＳ  （１０−９９％  ＣＨ３ＣＮ），  Ｍ／Ｚ：  Ｍ＋１  ｏｂｓ  ＝  ４５４．３；  ｔＲ  ＝  ２．９４分。
【０２０４】
１−［２−（２−メトキシ−フェニル）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸チアゾール−２−イルアミド
【０２０５】
【化７８】
2008540539.tif 000068
概略手順３に従って合成した。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３−７．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２８−７．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．４，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．００−６．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １０．２，  ３．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ）．    ＬＣ／ＭＳ  （１０−９９％  ＣＨ３ＣＮ），  Ｍ／Ｚ：  Ｍ＋１  ｏｂｓ  ＝  ４３０．３；  ｔＲ  ＝  ２．７１分。
【０２０６】
１−［３−（５−クロロ−インドール−１−イル）−プロピオニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸チアゾール−２−イルアミド
【０２０７】
【化７９】
2008540539.tif 000069
概略手順３に従って合成した。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０−７．５８  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．１，  ０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ）．    ＬＣ／ＭＳ  （１０−９９％  ＣＨ３ＣＮ），  Ｍ／Ｚ：  Ｍ＋１  ｏｂｓ  ＝  ４８７．３；  ｔＲ  ＝  ３．０４分。
【０２０８】
１−［２−（８−トリフルオロメチル−キノリン−４−イルオキシ）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸チアゾール−２−イルアミド
【０２０９】
【化８０】
2008540539.tif 000070
概略手順３に従って合成した。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９２−７．７８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ）．    ＬＣ／ＭＳ  （１０−９９％  ＣＨ３ＣＮ），  Ｍ／Ｚ：  Ｍ＋１  ｏｂｓ  ＝  ５３５．３；  ｔＲ  ＝  ２．８３分。
【０２１０】
１−（２−クロロ−アセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸チアゾール−２−イルアミド
【０２１１】
【化８１】
2008540539.tif 000071
−７５℃でのＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸チアゾール−２−イルアミド（２．３５ｇ、８．３６ミリモル）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（１．１６ｍＬ、８．３６ミリモル）を加え、続いて塩化クロロアセチル（１．８８ｇ、１６．７ミリモル）を加えた。混合物を−７５℃で１時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ）によって反応における生成物の生成が認められた。ＭｅＯＨでクエンチし、混合物を室温に加温した後、真空下で溶媒を除去した。混合物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中に２％ＭｅＯＨ）で精製して所望のアミド（１．９５ｇ、５．９ミリモル、７０％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ  （１０−９９％  ＣＨ３ＣＮ），  Ｍ／Ｚ：  Ｍ＋１  ｏｂｓ  ＝  ３５９．３；  ｔＲ  ＝  ２．４６分。
【０２１２】
概略手順４：
【０２１３】
【化８２】
2008540539.tif 000072
１−（２−クロロ−アセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸チアゾール−２−イルアミド（３０ｍｇ、０．０８ミリモル）とそれぞれのアミン（０．２５ミリモル）をＤＭＦ（０．３ｍＬ）中に溶解し、室温で３〜７２時間攪拌した。完全に転換させるために、いくつかの反応では、マイクロ波反応器を用いて１５０℃で３００秒間加熱した。ＬＣ／ＭＳにより生成物の生成の完了が認められた。反応混合物をろ過し、Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣ（５〜９９％ＣＨ３ＣＮ）で精製して所望の生成物を単離した。
【０２１４】
１−［２−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸チアゾール−２−イルアミド
【０２１５】
【化８３】
2008540539.tif 000073
概略手順４に従って合成した。反応混合物を室温で１９時間攪拌し、ＬＣ／ＭＳによって７０％の転換率を確認した。概略手順４に従って、反応混合物を、マイクロ波を用いて１５０℃で３００秒間加熱した。生成物への完全な転換が認められた。概略手順４に従って精製して所望のアミンを得た。ＬＣ／ＭＳ  （１０−９９％  ＣＨ３ＣＮ），  Ｍ／Ｚ：  Ｍ＋１  ｏｂｓ  ＝  ４３３．２０；  ｔＲ  ＝  ２．９１分。
【０２１６】
１−［２−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸チアゾール−２−イルアミド
【０２１７】
【化８４】
2008540539.tif 000074
概略手順４に従って合成した。室温で１９時間攪拌した後、完全な転換が認められた。概略手順４に従って反応物を精製した。ＬＣ／ＭＳ  （１０−９９％），  Ｍ／Ｚ：  Ｍ＋１  ｏｂｓ  ＝  ４２１．００；  ｔＲ  ＝  １．９１分。
【０２１８】
１Ｈ−インドール−５−スルホン酸チアゾール−２−イルアミド
【０２１９】
【化８５】
2008540539.tif 000075
水（２５０ｍＬ）中の２，３−ジヒドロ−１Ｈ−５−スルホン酸チアゾール−２−イルアミド（１０．０ｇ、３５．０ミリモル）の溶液に、ＭｎＯ２（１８．０ｇ、２１３ミリモル）を一括して加えた。反応混合物を６０℃で１９時間攪拌した。混合物を周囲温度に冷却し、セライト（ｃｅｌｉｔｅ）でろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させて乾燥した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：５０／５０から沈澱させて、所望のインドール（０．９８ｇ、３．５ミリモル、１０％収率）を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ  ７．９９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｄ，  １Ｈ），  ６．２９  （ｄ，  １Ｈ），  ６．２５  （ｄ，  １Ｈ）。
【０２２０】
概略手順５：
【０２２１】
【化８６】
2008540539.tif 000076
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の１Ｈ−インドール−５−スルホン酸チアゾール−２−イルアミド（５６ｍｇ、０．２ミリモル）、フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（５３ｍｇ、０．２ミリモル）およびＤＩＥＡ（０．１０５ｍＬ、０．６ミリモル）の攪拌溶液に上記酸（０．２ミリモル）を加えた。反応混合物を室温１９時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ）により反応物の完全な転換が示された。反応混合物をろ過し、Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ）で精製して所望の生成物を得た。
【０２２２】
１−（３，４−ジクロロ−ベンゾイル）−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸チアゾール−２−イルアミド
【０２２３】
【化８７】
2008540539.tif 000077
概略手順５に従って合成した。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．８，  ０．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＬＣ／ＭＳ  （１０−９９％）  Ｍ／Ｚ：  Ｍ＋１  ｏｂｓ  ＝  ４５３；  ｔＲ  ＝  ３．１１分。
【０２２４】
１−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−アセチル］−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸チアゾール−２−イルアミド
【０２２５】
【化８８】
2008540539.tif 000078
概略手順５に従って合成した。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５−７．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３９−７．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３−７．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．８，  ０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５８  （ｓ，  ２Ｈ）．    ＬＣ／ＭＳ  （１０−９９％）  Ｍ／Ｚ：  Ｍ＋１  ｏｂｓ  ＝  ４６６．３；  ｔＲ  ＝  ３．０９分。
【０２２６】
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルバルデヒド
【０２２７】
【化８９】
2008540539.tif 000079
概略手順１に従って合成した。１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（２５．０ｇ、２３．７ｍＬ、０．１９モル）とギ酸（１３．８ｇ、１１．６ｍＬ、１．２モル）をこの反応に用いた。ＬＣ／ＭＳ（１０〜９９％）によって、２時間後反応が完了していることが認められた。混合物を、２０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーで精製して上記アミド（２５ｇ、０．１５モル、８２％収率）を透明な油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ  （１０−９９％）  Ｍ／Ｚ：  Ｍ＋１  ｏｂｓ  ＝  １６１．８；  ｔＲ  ＝  ２．４１分。
【０２２８】
１−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−塩化スルホニル
【０２２９】
【化９０】
2008540539.tif 000080
クロロスルホン酸（８．０ｍＬ、０．１２モル）を、０℃で１０分間かけて３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルバルデヒド（３．６７ｇ０．０２４モル）に分割添加した（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルバルデヒドが粘性シロップ状物であったので逆の添加方法は不可能であった）。概略手順２に従ってさらに合成して所望の塩化スルホニル（５．６ｇ、０．０２２ミリモル、９２％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ  （１０−９９％）  Ｍ／Ｚ：  Ｍ＋１  ｏｂｓ  ＝  ２６０．０；  ｔＲ  ＝  ２．９７分。
【０２３０】
１−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−スルホン酸チアゾール−２−イルアミド
【０２３１】
【化９１】
2008540539.tif 000081
１−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−塩化スルホニル（１０．０ｇ、０．０４モル）をＮ２雰囲気下、０℃でピリジン（１５ｍＬ）中の２−アミノチアゾール（３．９ｇ、０．０４モル）の攪拌溶液に加えた。この混合物を室温に加温し、１９時間攪拌した。混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨを用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して上記スルホンアミド（１．５０ｇ、０．００５ミリモル、１２％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ  （１０−９９％）  Ｍ／Ｚ：  Ｍ＋１  ｏｂｓ  ＝  ３２４．３；  ｔＲ  ＝  ２．２１分。
【０２３２】
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−スルホン酸チアゾール−２−イルアミド
【０２３３】
【化９２】
2008540539.tif 000082
ＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）中１−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−スルホン酸チアゾール−２−イルアミド（０．５０ｇ、１．６ミリモル）とＫＯＨ（０．７５ｇ、１３．４ミリモル）の溶液を室温で１時間攪拌した。生成した沈殿物をろ過し、１：１のＥｔＯＨ：ＥＴ２Ｏで洗浄して所望のアミン（４８０ｍｇ、１．６ミリモル、１００％収率）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ  （１０−９９％）  Ｍ／Ｚ：  Ｍ＋１  ｏｂｓ  ＝  ２９６．３；  ｔＲ  ＝  １．９０分。
【０２３４】
概略手順６：
【０２３５】
【化９３】
2008540539.tif 000083
１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−スルホン酸チアゾール−２−イルアミド（５０ｍｇ、０．１７ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（１７ｍｇ、２４μｌ、０．１７ミリモル）およびＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）の攪拌溶液に酸クロリド（０．１７ミリモル）を加えた。その溶液を室温で３０分間間攪拌した。ＬＣ／ＭＳ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ）により生成物の生成が認められた。反応混合物を、Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ）で精製した。
【０２３６】
１−（２−フェノキシ−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−スルホン酸チアゾール−２−イルアミド
【０２３７】
【化９４】
2008540539.tif 000084
概略手順６に従って合成した。ＬＣ／ＭＳ  （１０−９９％）  Ｍ／Ｚ：  Ｍ＋１  ｏｂｓ  ＝  ４３０．３；  ｔＲ  ＝  １．７８分。
【０２３８】
１−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−スルホン酸チアゾール−２−イルアミド
【０２３９】
【化９５】
2008540539.tif 000085
概略手順６に従って合成した。ＬＣ／ＭＳ  （１０−９９％）  Ｍ／Ｚ：  Ｍ＋１  ｏｂｓ  ＝  ４６８．１；  ｔＲ  ＝  ２．３３分。
【０２４０】
１−（２−クロロ−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−スルホン酸チアゾール−２−イルアミド
【０２４１】
【化９６】
2008540539.tif 000086
Ｎ２雰囲気下で、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−スルホン酸チアゾール−２−イルアミド（５０ｍｇ、０．１７ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（１７ｍｇ、２４μｌ、０．１７ミリモル）およびＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｒｎＬ）の溶液を０℃に冷却した。塩化クロロアセチル（７７ｍｇ、５６μｌ、０．６８ミリモル）を１０分間かけて滴下した。この反応混合物を０℃で２時間攪拌した。混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の２％ＭｅＯＨを用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して上記アミド（３０ｍｇ、０．０８ミリモル、４７％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ  （１０−９９％）  Ｍ／Ｚ：  Ｍ＋１  ｏｂｓ  ＝  ３７２．１；  ｔＲ  ＝  ２．５１分。
【０２４２】
概略手順７：
【０２４３】
【化９７】
2008540539.tif 000087
１−（２−クロロ−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−スルホン酸チアゾール−２−イルアミド（５０ｍｇ、０．１３ミリモル）、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（５３ｍｇ、０．４０ミリモル）およびＤＭＦ（０．３０ｍＬ）の溶液を、マイクロ波反応器を用いて１５０℃で３００秒間加熱した。Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ）で精製して所望の生成物を得た。
【０２４４】
１−（２−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−スルホン酸チアゾール−２−イルアミド
【０２４５】
【化９８】
2008540539.tif 000088
概略手順７に従って合成した。ＬＣ／ＭＳ  （１０−９９％）  Ｍ／Ｚ：  Ｍ＋１  ｏｂｓ  ＝  ４６９．４；  ｔＲ  ＝  ３．０６分。
【０２４６】
１−［２−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−スルホン酸チアゾール−２−イルアミド
【０２４７】
【化９９】
2008540539.tif 000089
概略手順７に従って合成した。ＬＣ／ＭＳ  （１０−９９％）  Ｍ／Ｚ：  Ｍ＋１  ｏｂｓ  ＝  ４４３．３；  ｔＲ  ＝  ２．００分。
【０２４８】
２−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−スルホン酸チアゾール−２−イルアミド
【０２４９】
【化１００】
2008540539.tif 000090
２−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−塩化スルホニル（８．４ｇ、０．０３モル）をピリジン（１０ｍＬ）中に溶解し、６０℃に加熱した。２−アミノチアゾール（２．５ｇ、０．０３モル）を徐々に加え、反応混合物を６０℃で１時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ）により生成物への完全な転換が認められた。粗反応混合物を５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いてカラムクロマトグラフィーで精製して上記スルホンアミド（７．０ｇ、０．０１８ミリモル、７０％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ  （１０−９９％  ＣＨ３ＣＮ），  Ｍ／Ｚ：  Ｍ＋１  ｏｂｓ  ＝  ３９２．０；  ｔＲ  ＝  ２．６５分。
【０２５０】
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−スルホン酸チアゾール−２−イルアミド
【０２５１】
【化１０１】
2008540539.tif 000091
２−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−スルホン酸チアゾール−２−イルアミド（５．０ｇ、０．０１３モル）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中に懸濁した。５分間かけてＫＯＨ（３．０ｇ、０．０５モル）を徐々にを加えると、溶液は透明になってきた。さらに１０分間攪拌した後、生成した沈殿物をろ過し、ＥｔＯＨで数回洗浄し、真空下で乾燥して上記アミン（３．０ｇ、０．０１２ミリモル、９５％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ  （１０−９９％  ＣＨ３ＣＮ），  Ｍ／Ｚ：  Ｍ＋１  ｏｂｓ  ＝  ２９６．２；  ｔＲ  ＝  ０．６６分。
【０２５２】
概略手順８：
【０２５３】
【化１０２】
2008540539.tif 000092
ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中の１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−スルホン酸チアゾール−２−イルアミド（３０ｍｇ、０．１０ミリモル）とカルボン酸（０．１０ミリモル）の攪拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３０ｍｇ、４２μｌ、０．３０ミリモル）とＨＡＴＵ（４０ｍｇ、０．１０ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ）により完全な生成物の生成が認められた。Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣ（５〜９９％ＣＨ３ＣＮ）で精製して所望の生成物を得た。
【０２５４】
２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−スルホン酸チアゾール−２−イルアミド
【０２５５】
【化１０３】
2008540539.tif 000093
概略手順８に従って合成した。ＬＣ／ＭＳ  （１０−９９％  ＣＨ３ＣＮ），  Ｍ／Ｚ：  Ｍ＋１  ｏｂｓ  ＝  ４６８．１；  ｔＲ  ＝  ３．００分。
【０２５６】
２−［２−（７−クロロ−インドール−１−イル）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−スルホン酸チアゾール−２−イルアミド
【０２５７】
【化１０４】
2008540539.tif 000094
概略手順８に従って合成した。ＬＣ／ＭＳ  （１０−９９％  ＣＨ３ＣＮ），  Ｍ／Ｚ：  Ｍ＋１  ｏｂｓ  ＝  ４８７．３；  ｔＲ  ＝  ３．０７分。
【０２５８】
概略手順９：
【０２５９】
【化１０５】
2008540539.tif 000095
ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中の１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−スルホン酸チアゾール−２−イルアミド（３０ｍｇ、０．１０ミリモル）とＥｔ３Ｎ（３０ｍｇ、４２μｌ、０．３０ミリモル）の０℃での攪拌溶液に、上記酸クロリドを滴下した。０℃で１時間攪拌した後、反応混合物を室温に加温し、７２時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ）により完全な転換が認められた。生成物をＧｌＬＳＯＮ分取ＨＰＬＣ（５〜９９％ＣＨ３ＣＮ）で精製した。
【０２６０】
２−（２−フェノキシ−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−スルホン酸チアゾール−２−イルアミド
【０２６１】
【化１０６】
2008540539.tif 000096
概略手順９に従って合成した。０℃で２−フェノキシ−プロピオニルクロリドを加え、混合物を室温で７２時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳ  （１０−９９％  ＣＨ３ＣＮ），  Ｍ／Ｚ：  Ｍ＋１  ｏｂｓ  ＝  ４４４．２；  ｔＲ  ＝  ２．７５分。
【０２６２】
２−（２−フルオロ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−スルホン酸チアゾール−２−イルアミド
【０２６３】
【化１０７】
2008540539.tif 000097
概略手順９に従って合成した。２−フルオロベンゾイルクロリドを加え、混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで室温に加温した。反応は３時間後に完了した。ＬＣ／ＭＳ  （１０−９９％  ＣＨ３ＣＮ），  Ｍ／Ｚ：  Ｍ＋１  ｏｂｓ  ＝  ４１８．１；  ｔＲ  ＝  ２．６８分。
【０２６４】
２，２，２−トリクロロ−１−（１，３−ジヒドロ−イソインドール２−イル）−エタノン
【０２６５】
【化１０８】
2008540539.tif 000098
Ｎ２雰囲気下、０℃で、塩化トリクロロアセチル（０．５７ｍＬ、５．０ミリモル）をイソインドリン（１．０ｇ、５．０ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（０．７ｍＬ、０．５１ｇ、５．０ミリモル）およびＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）の攪拌溶液に滴下した。溶液を室温に加温し、１時間攪拌した。真空下で溶媒を蒸発させた後、混合物を、８：２ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して所望のアミド（１．２ｇ、４．６ミリモル、９１％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ  （１０−９９％  ＣＨ３ＣＮ），  Ｍ／Ｚ：  Ｍ＋１  ｏｂｓ  ＝  ２６５．９；  ｔＲ  ＝  ３．５１分。
【０２６６】
２−（２，２，２−トリクロロ−アセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−塩化スルホニル
【０２６７】
【化１０９】
2008540539.tif 000099
２，２，２−トリクロロ１−（１，３−ジヒドロ−イソインドール２−イル）−エタノン（２５０ｍｇ、０．９５ミリモル）を、Ｎ２雰囲気下、−７８℃でクロロスルホン酸（１．０ｍＬ、１５ミリモル）に分割添加した。室温に加温した後、混合物を氷／水に注加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。次いで有機層を真空下で蒸発させ、８／２ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して所望の塩化スルホニル（１９０ｍｇ、０．５２ミリモル、５５％収率）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９２−８．０６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５２−７．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．３８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．９９  （ｓ，  ２Ｈ）。
【０２６８】
２−（２，２，２−トリクロロアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−スルホン酸チアゾール−２−イルアミド
【０２６９】
【化１１０】
2008540539.tif 000100
２−（２，２，２−トリクロロアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−塩化スルホニル（０．２５ｇ、０．７ミリモル）を、２−アミノチアゾール（０．０７ｇ、０．７ミリモル）とピリジン（５７μｌ、０．７ミリモル）の攪拌溶液に加え、６０℃で１時間加熱した。次いで反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２と１Ｎ  ＨＣｌ水溶液に分配させた。有機層を真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中に３％ＭｅＯＨ）で精製して上記スルホンアミドを黄褐色固形物（２００ｍｇ、０．５ミリモル、６７％収率）として得た。ＬＣ／ＭＳ  （１０−９９％  ＣＨ３ＣＮ），  Ｍ／Ｚ：  Ｍ＋１  ｏｂｓ  ＝  ４２６．０；  ｔＲ  ＝  ２．８８分。
【０２７０】
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−スルホン酸チアゾール−２−イルアミド
【０２７１】
【化１１１】
2008540539.tif 000101
２−（２，２，２−トリクロロアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−スルホン酸チアゾール−２−イルアミド（０．１０ｇ、０．２３ミリモル）とＫＯＨ（０．０３ｇ、０．４６ミリモル）を、ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．１３ｍＬ）の混合物中で、室温で１９時間攪拌した。溶液を酢酸で酸性化し、真空下で濃縮した。白色固形物をさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ／ＭＳ  （１０−９９％  ＣＨ３ＣＮ），  Ｍ／Ｚ：  Ｍ＋１  ｏｂｓ  ＝  ２８２．３；  ｔＲ  ＝  ２．６２分。
【０２７２】
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−スルホン酸チアゾール−２−イルアミド
【０２７３】
【化１１２】
2008540539.tif 000102
２−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）アセチルクロリド（５２ｍｇ、０．２３ミリモル）を、Ｎ２雰囲気下で２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−スルホン酸チアゾール−２−イルアミド（６５ｍｇ、０．２３ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（６４μｌ、０．４６ミリモル）およびＣＨ２Ｃｌ２（５００μｌ）の攪拌溶液に加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。ＬＣ／ＭＳ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ）により生成物の生成が認められた。Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ）で精製して所望のアミドを得た。ＬＣ／ＭＳ  （１０−９９％  ＣＨ３ＣＮ），  Ｍ／Ｚ：  Ｍ＋１  ｏｂｓ  ＝  ４６８．１；  ｔＲ  ＝  ２．９５分。
【０２７４】
１−（２−クロロエチル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）インドリン−５−スルホンアミド
【０２７５】
【化１１３】
2008540539.tif 000103
Ｎ２雰囲気下での２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸チアゾール−２−イルアミド（１０．０ｇ、３５．６ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（５．０ｍＬ、３．６ｇ、３５．６ミリモル）およびＤＭＦ（１０．０ｍＬ）の攪拌溶液に、１−ブロモ−２−クロロエタン（２．９ｍＬ、５．１ｇ、３５．６ミリモル）を加えた。溶液を室温で３日間攪拌した。混合物を水と酢酸エチルに分配させた。有機部分を減圧下で蒸発させて乾燥した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の３％ＭｅＯＨを用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して所望のアミン（３．１ｇ、９．０ミリモル、２５％収率）を透明な油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．３９−７．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ２．９４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ３．７  Ｈｚ，  ２Ｈ）．    ＬＣ／ＭＳ  （１０−９９％）  Ｍ／Ｚ：  Ｍ＋１  ｏｂｓ  ＝  ３４４．０；  ｔＲ  ＝  ２．８８分。
【０２７６】
１−（２−（キノリン−８−イルアミノ）エチル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）インドリン−５−スルホンアミド
【０２７７】
【化１１４】
2008540539.tif 000104
概略手順１０：１−（２−クロロエチル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）インドリン−５−スルホンアミド（５０ｍｇ、０．１５ミリモル）、８−アミノキノリン（６５ｍｇ、０．４５ミリモル）およびＤＭＦ（１．０ｍＬ）の攪拌溶液を、マイクロ波を用いて１５０℃で６００秒間加熱した。ＬＣ／ＭＳ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ）により完全な転換が認められた。生成物をＧｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣ（５〜９９％ＣＨ３ＣＮ）で精製した。ＬＣ／ＭＳ  （１０−９９％）  Ｍ／Ｚ：  Ｍ＋１  ｏｂｓ  ＝  ４５２．０３；  ｔＲ  ＝  ２．０８分。
【０２７８】
１−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）エチル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）インドリン−５−スルホンアミド
【０２７９】
【化１１５】
2008540539.tif 000105
概略手順１０に従って合成した。ＬＣ／ＭＳ  （１０−９９％  ＣＨ３ＣＮ），  Ｍ／Ｚ：  Ｍ＋１  ｏｂｓ  ＝  ４５８．３０；  ｔＲ  ＝  ２．４７分。
【０２８０】
本発明の選択された化合物の分析データを以下の表２に示す。
【０２８１】
【化１１６】
2008540539.tif 000106
【０２８２】
【化１１７】
2008540539.tif 000107
【０２８３】
【化１１８】
2008540539.tif 000108
【０２８４】
【化１１９】
2008540539.tif 000109
化合物のＮａＶ阻害特性を検出および測定するためのアッセイ
化合物のＮａＶ阻害特性をアッセイするための光学的方法：
本発明の化合物は電位依存性ナトリウムイオンチャンネルのアンタゴニストとして有用である。試験化合物のアンタゴニスト特性は以下のようにして評価した。対象のＮａＶを発現する細胞をマイクロタイタープレート中に置いた。インキュベーション期間を経た後、細胞を膜貫通電位に敏感な蛍光染料で染色した。試験化合物をマイクロタイタープレートに加えた。細胞を、化学的または電気的手段で刺激して非遮断チャンネルからのＮａＶ依存性膜電位の変化を惹起させ、これを膜貫通電位に敏感な染料で検出し測定した。刺激に応答して減少した膜電位としてアンタゴニストを検出した。光学的膜電位アッセイには、ＧｏｎｚａｌｅｚおよびＴｓｉｅｎが記載している電位感受性ＦＲＥＴセンサー（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，  Ｊ．  Ｅ．  ａｎｄ  Ｒ．  Ｙ．  Ｔｓｉｅｎ（１９９５年）、「Ｖｏｌｔａｇｅ  ｓｅｎｓｉｎｇ  ｂｙ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｉｎ  ｓｉｎｇｌｅ  ｃｅｌｌｓ」、Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｊ  ６９（４）：１２７２〜８０頁、およびＧｏｎｚａｌｅｚ，  Ｊ．  Ｅ．  ａｎｄ  Ｒ．  Ｙ．  Ｔｓｉｅｎ（１９９７年）、「Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ  ｏｆ  ｃｅｌｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈａｔ  ｕｓｅ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ」、Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  ４（４）：２６９〜７７頁を参照されたい）を、電圧／イオンプローブリーダー（ＶＩＰＲ（登録商標））などの蛍光変化測定用の器具類（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，  Ｊ．  Ｅ．，  Ｋ．  Ｏａｄｅｓ，ら、（１９９９年）、「Ｃｅｌｌ−ｂａｓｅｄ  ａｓｓａｙｓ  ａｎｄ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｉｏｎ−ｃｈａｎｎｅｌ  ｔａｒｇｅｔｓ」、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｔｏｄａｙ  ４（９）：４３１〜４３９頁を参照されたい）と組み合わせて使用した。
【０２８５】
化学刺激を用いたＶＩＰＲ（登録商標）光学的膜電位アッセイ法
細胞の取扱いと染料の装荷
ＶＰＲでアッセイする２４時間前に、ＮａＶ１．２型の電位依存性ＮａＶを内因的に発現するＣＨＯ細胞を、９６ウェルのポリリシンコーティングしたプレートにウェル当たり６０，０００細胞で播種する。他のサブタイプは、対象のＮａＶを発現する細胞系で同様の方式で実施する。
【０２８６】
１）アッセイ当日に培地を吸引し、細胞を２２５μｌの浴溶液＃２（ＢＳ＃２）で２回洗浄する。
【０２８７】
２）５ｍＭクマリンストック溶液と１０％Ｐｌｕｒｏｎｉｃ１２７  １：１を混合し、次いでその混合物を適切な用量のＢＳ＃２の中に溶解させて、１５ｕＭ  ＣＣ２−ＤＭＰＥ溶液を調製する。
【０２８８】
３）９６ウェルプレートから浴溶液を取り外した後、細胞に、８０μｌのＣＣ２−ＤＭＰＥ溶液を装荷する。プレートを暗所で、室温で３０分間インキュベートする。
【０２８９】
４）細胞をクマリンで染色している間に、ＢＳ＃２中の１５μＬオキソノール溶液を調製する。ＤｉＳＢＡＣ２（３）に加えて、この溶液に０．７５ｍＭ  ＡＢＳＣｌと３０μＬベラトリジン（１０ｍＭ  ＥｔＯＨストック、Ｓｉｇｍａ＃Ｖ−５７５４から調製）を含ませる。
【０２９０】
５）３０分後、ＣＣ２−ＤＭＰＥを取り出し、細胞を２２５μｌのＢＳ＃２で２回洗浄する。前のように、残る容量は、その前と同じく４０μＬとしなければならない。
【０２９１】
６）浴を取り外して、細胞に８０μｌのＤｉＳＢＡＣ２（３）溶液を装荷し、次いで所望の試験濃度になるように、ＤＭＳＯ中に溶解した試験化合物を薬物添加プレートから各ウェルに加え、完全に混合する。ウェル中の容積はほぼ１２１μＬとすべきである。次いで細胞を２０〜３０分間インキュベートする。
【０２９２】
７）インキュベーションが完了したら、細胞は、ナトリウムアドバック手順を用いるＶＩＰＲ（登録商標）でのアッセイの準備が完了する。１２０μｌの浴溶液＃１を加えてＮａＶ依存性脱分極を刺激させる。ＮａＶチャンネルの遮断のためのアンタゴニスト陽性対照として、２００μＬテトラカインを用いた。
【０２９３】
ＶＩＰＲ（登録商標）データの分析：
データを、４６０ｎｍおよび５８０ｎｍチャンネルで測定したバックグラウンド差し引き発光強度の正規化比として、分析し記録する。次いで、各アッセイチャンネルからバックグラウンド強度を差し引く。同じように処理した、細胞の存在しないアッセイウェルからの発光強度を同じ期間測定して、バックグラウンド強度を得る。次いで、時間の関数としての応答を、以下の式を用いて得られる比で記録する。
【０２９４】
【化１２０】
2008540539.tif 000110
初期（Ｒｉ）の比と最終（Ｒｆ）の比を計算してデータをさらに変形する。これらは、予備刺激期間の一部またはすべてと、刺激期間での試料ポイント間との平均比の値である。次いで刺激への応答Ｒ＝Ｒｆ／Ｒｉを計算する。Ｎａ＋加減分析時間窓のために、ベースラインは２〜７秒とし、最終応答は１５〜２４秒でサンプリングする。
【０２９５】
対照応答は、テトラカインなどの所望の特性を有する化合物（陽性対照）の存在下、薬理学的薬剤（陰性対照）の非存在下でアッセイすることによって得る。陰性（Ｎ）対照および陽性（Ｐ）対照に対する応答を上記のようにして計算する。化合物アンタゴニスト活性Ａは：
【０２９６】
【化１２１】
2008540539.tif 000111
（式中、Ｒは試験化合物の比率応答である）
で定義される。
【０２９７】
溶液［ｍＭ］
浴溶液＃１：ＮａＣｌ  １６０、ＫＣｌ  ４．５、ＣａＣｌ２  ２、ＭｇＣｌ２  １、ＨＥＰＥＳ  １０、ＮａＯＨでｐＨ７．４
浴溶液＃２  ＴＭＡ−Ｃｌ  １６０、ＣａＣｌ２  ０．１、ＭｇＣｌ２  １、ＨＥＰＥＳ  １０、ＮａＯＨでｐＨ７．４（最終Ｋ濃度約５ｍＭ）
ＣＣ２−ＤＭＰＥ：ＤＭＳＯ中の５ｍＭストック溶液として調製し、−２０℃で保存
ＤｉＳＢＡＣ２（３）：ＤＭＳＯ中の１２ｍＭストックとして調製し、−２０℃で保存
ＡＢＳＣｌ：蒸留水中の２００ｍＭストックとして調製し、室温で保存
細胞培養
ＣＨＯ細胞を、１０％ＦＢＳ（ウシ胎仔血清、認定付（ｑｕａｌｉｆｉｅｄ）；ＧｉｂｃｏＢＲＬ＃１６１４０−０７１）および１％Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ（ペニシリン−ストレプトマイシン；ＧｉｂｃｏＢＲＬ＃１５１４０−１２２）で補充されたＤＭＥＭ（ダルベッコ変法イーグル培地；ＧｉｂｃｏＢＲＬ＃１０５６９−０１０）中で増殖させる。細胞を空気抜きキャップ付フラスコ中で、９０％湿度、１０％ＣＯ２雰囲気で１００％コンフルエンスまで増殖させる。通常これらを、スケジュール上の必要に応じて、トリプシン処理によって１：１０または１：２０に分割し、次の分割の前に２〜３日増殖させる。
【０２９８】
電気的刺激を用いたＶＩＰＲ（登録商標）光学的膜電位アッセイ法
以下に、光学的膜電位法＃２を用いたＮａＶ１．３阻害活性の測定の仕方の例を示す。他のサブタイプを、対象のＮａＶを発現する細胞系で、同様の方式で実施する。
【０２９９】
ＮａＶ１．３を安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞を９６ウェルマイクロタイタープレート中に蒔く。適当なインキュベーション期間後、以下のようにして、細胞を電位感受性染料ＣＣ２−ＤＭＰＥ／ＤｉＳＢＡＣ２（３）で染色する。
【０３００】
試薬：
脱水ＤＭＳＯ中に１００ｍｇ／ｍＬ  Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−１２７（Ｓｉｇｍａ＃Ｐ２４４３）
脱水ＤＭＳＯ中に１０ｍＭ  ＤｉＳＢＡＣ２（３）（Ａｕｒｏｒａ＃００−１００−０１０）
脱水ＤＭＳＯ中に１０ｍＭ  ＣＣ２−ＤＭＰＥ（Ａｕｒｏｒａ＃００−１００−００８）
Ｈ２Ｏ中に２００ｍＭ  ＡＢＳＣｌ
１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ＃１５６３０−０８０）で補充されたハンクス平衡塩溶液（Ｈｙｃｌｏｎｅ＃ＳＨ３０２６８．０２）
装荷手順：
２Ｘ  ＣＣ２−ＤＭＰＥ＝２０μＭ  ＣＣ２−ＤＭＰＥ：１０ｍＭ  ＣＣ２−ＤＭＰＥを等容積の１０％ｐｌｕｒｏｎｉｃと渦巻き混合させ、続いて１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳを含む必要量のＨＢＳＳ中で渦巻き混合させる。各細胞プレートは５ｍｌの２Ｘ  ＣＣ２−ＤＭＰＥを必要とする。５０μｌの２Ｘ  ＣＣ２−ＤＭＰＥを、洗浄した細胞を含むウェルに加え、１０μＭの最終染色濃度を得る。細胞を、暗所でＲＴで３０分間染色する。
【０３０１】
ＡＢＳＣｌ＝６μＭ  ＤＩＳＢＡＣ２（３）および１ｍＭ  ＡＢＳＣｌを用いた２Ｘ  ＤＩＳＢＡＣ２（３）：必要量の１０ｍＭ  ＤＩＳＢＡＣ２（３）を５０ｍｌ円錐管に加え、溶液の各ｍＬについて１μＬ１０％ｐｌｕｒｏｎｉｃとなるように混合し、一緒に渦巻き混合させる。次いで、ＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳを加えて２×溶液にする。最後にＡＢＳＣｌを加える。
【０３０２】
２Ｘ  ＤｉＳＢＡＣ２（３）溶液は、化合物プレートを溶媒和させるのに用いられる。化合物プレートは２×薬物濃度で作製されることに留意されたい。染色されたプレートを再度洗浄して、５０μＬの残留容積を得る。５０ｕＬ／ウェルの２Ｘ  ＤｉＳＢＡＣ２（３）ｗ／ＡＢＳＣｌを加える。暗所でＲＴで３０分間染色する。
【０３０３】
電気的刺激装置およびその使用方法は、ＰＣＴ／ＵＳ０１／２１６５２（これを参照により本明細書に組み込む）のイオンチャンネルアッセイ法に記載されている。この装置は、マイクロタイタープレートハンドラー、クマリン染料を励起させ、同時にクマリンおよびオキソノールの発光を記録するための光学系、波形発生器、電流式または電圧式の制御増幅器、およびウェルの中に電極を挿入するためのデバイスを備える。この装置により、統合型コンピュータ制御のもとで、マイクロタイタープレートのウェル内の細胞へのユーザープログラム式の電気的刺激手順が送られる。
【０３０４】
試薬
アッセイ緩衝液＃１
１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、４．５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ  グルコース、ｐＨ７．４０、３３０ｍＯｓｍ
Ｐｌｕｒｏｎｉｃストック（１０００×）：脱水ＤＭＳＯ中に１００ｍｇ／ｍＬ  ｐｌｕｒｏｎｉｃ１２７
オキソノールストック（３３３３×）：脱水ＤＭＳＯ中に１０ｍＭ  ＤｉＳＢＡＣ２（３）
クマリンストック（１０００×）：脱水ＤＭＳＯ中に１０ｍＭ  ＣＣ２−ＤＭＰＥ
ＡＢＳＣｌストック（４００×）：水の中に２００ｍＭ  ＡＢＳＣｌ
アッセイ手順
アッセイする各ウェルに電極を挿入するかまたはそれを用いる。
【０３０５】
電流制御式増幅器を用いて刺激パルス波を３秒間送る。非刺激状態での強度を得るために予備刺激記録を２秒間実施する。静止状態への弛緩を試験するために刺激後記録を５秒間実施する。
【０３０６】
データ分析
データを、４６０ｎｍおよび５８０ｎｍチャンネルで測定したバックグラウンド差し引き発光強度の正規化比として、分析し記録する。次いで各アッセイチャンネルからバックグラウンド強度を差し引く。バックグラウンド強度は、その中に細胞が存在しない、同一処理アッセイウェルからの同じ期間の発光強度を測定して得る。時間の関数としての応答を、以下の式を用いて得られる比として記録する。
【０３０７】
【化１２２】
2008540539.tif 000112
初期（Ｒｉ）および最終（Ｒｆ）比を計算してデータをさらにまとめる。これらは、予備刺激期間の一部の間またはその全期間と、刺激期間での試料ポイント間との平均比の値である。次いで刺激に対する応答Ｒ＝Ｒｆ／Ｒｉを計算する。
【０３０８】
テトラカインなどの所望の特性（陽性対照）を有する化合物の存在下、薬理作用のある物質（陰性対照）の非存在下で、アッセイを実施することによって対照の応答を得る。陽性（Ｎ）対照および陽性（Ｐ）対照に対する応答を上記のようにして計算する。化合物のアンタゴニスト活性Ａは
【０３０９】
【化１２３】
2008540539.tif 000113
（式中、Ｒは試験化合物の応答比である）
と定義される。
【０３１０】
試験化合物のＮａＶ活性および阻害のための電気生理学的アッセイ
パッチクランプ電気生理学手法を、後根神経節ニューロンにおけるナトリウムチャンネル遮断剤の効力と選択性の評価のために用いた。ラットのニューロンを後根神経節から単離し、ＮＧＦ（５０ｎｇ／ｍｌ）（Ｂ２７、グルタミンおよび抗生物質で補充されたＮｅｕｒｏｂａｓａｌＡからなる培地）の存在下で培養物中に２〜１０日間保持した。小径ニューロン（侵害受容器、８〜１２μｍの直径）が目視で確認され、増幅器に連結された先細のガラス電極（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）でプローブした。化合物のＩＣ５０を評価するために、「電圧クランプ」方式を、細胞を−６０ｍＶで保持して用いた。さらに、「電流クランプ」方式を、電流注入に応答した活動電位の生成を遮断する際の化合物の効力を試験するのに用いた。これらの実験結果は化合物の効力プロファイルの規定に寄与する。
【０３１１】
ＤＲＧニューロンでの電圧クランプアッセイ
ＴＴＸ抵抗性ナトリウム電流を、パッチクランプ技法のホールセル変動を用いて、ＤＲＧ体細胞から記録した。記録は、Ａｘｏｐａｔｃｈ２００Ｂ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）で肉厚壁を有するホウケイ酸ガラス電極（ＷＰＩ；抵抗３〜４ＭΩ）を用いて、室温（約２２℃）で行った。ホールセル配置を確立した後、セル内でピペット溶液が平衡になるように約１５分間かけ、続いて記録を開始した。２〜５ｋＨｚで電流を低域フィルタリングし、１０ｋＨｚでデジタル的にサンプリングした。直列抵抗を６０〜７０％補償し、実験を通して連続的に監視した。データ分析において、細胞内ピペット溶液と外部記録溶液との間の液界電位（−７ｍＶ）は考慮しなかった。重力駆動式急速かん流システム（ＳＦ−７７；Ｗａｒｎｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて、細胞に試験溶液を施した。
【０３１２】
電圧クランプ方式で、用量反応関係を、実験固有の保持電位から＋１０ｍＶの試験電位まで６０秒毎に１回細胞を繰り返し脱分極化させることによって測定した。次の試験濃度に進むまで、遮断効果をプラトー状態に保った。
【０３１３】
溶液
細胞内液（ｍＭで）：Ｃｓ−Ｆ（１３０）、ＮａＣｌ（１０）、ＭｇＣｌ２（１）、
ＥＧＴＡ（１．５）、ＣａＣｌ２（０．１）、ＨＥＰＥＳ（１０）、グルコース（２）、ｐＨ＝７．４２、２９０ｍＯｓｍ。
【０３１４】
細胞外液（ｍＭで）：ＮａＣｌ（１３８）、ＣａＣｌ２（１．２６）、ＫＣｌ（５．３３）、ＫＨ２ＰＯ４（０．４４）、ＭｇＣｌ２（０．５）、ＭｇＳＯ４（０．４１）、ＮａＨＣＯ３（４）、Ｎａ２ＨＰＯ４（０．３）、グルコース（５．６）、ＨＥＰＥＳ（１０）、ＣｄＣｌ２（０．４）、ＮｉＣｌ２（０．１）、ＴＴＸ（０．２５×１０−３）。
【０３１５】
化合物のＮａＶチャンネル阻害活性のための電流クランプアッセイ
Ｍｕｌｔｉｐｌａｍｐ７００Ａ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔ）を用いて、細胞を、ホールセル配置で電流クランプした。ホウケイ酸塩ピペット（４〜５ＭＯｈｍ）を（ｍＭで）：１５０Ｋ−グルコン酸塩、１０  ＮａＣｌ、０．１  ＥＧＴＡ、１０  Ｈｅｐｅｓ、２  ＭｇＣｌ２（ＫＯＨでｐＨ７．３４に緩衝させた）で充満させた。細胞を（ｍＭで）：１４０  ＮａＣｌ、３  ＫＣｌ、１  ＭｇＣｌ、１  ＣａＣｌ、および１０  Ｈｅｐｅｓ）中に浸した。シール形成の前にピペット電位をゼロに合わせ、取得中は液界電位を修正しなかった。記録は室温で実施した。
【０３１６】
ＮａＶ１．３チャンネルに対する、選択化合物についての活性データを以下の表４に示す。活性範囲は以下の通りである。
【０３１７】
「＋＋＋」＜２μＭ＜「＋＋」５μＭ＜「＋」
表４．
【０３１８】
【化１２４】
2008540539.tif 000114
【０３１９】
【化１２５】
2008540539.tif 000115
【０３２０】
【化１２６】
2008540539.tif 000116
当業者には明白である、本明細書で説明した実施形態の多くの修正および変更を、本発明の範囲を逸脱することなく行うことができる。本明細書で説明した具体的実施形態は単に例として示したものである。
【国際調査報告】
2008540539.tif 000128
2008540539.tif 000129
2008540539.tif 000130
2008540539.tif 000131