(57)【要約】  本発明を用いて、リンゴ酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、コハク酸、焦性ブドウ酸、フマル酸、グルコン酸、α−ケトグルタル酸、シュウ酸、ピログルタミン酸、３−ニコチン酸、乳酸、クエン酸、マレイン酸、硫酸、酢酸、ギ酸、２−ヒドロキシ安息香酸、Ｌ−カルニチン、アセチル−Ｌ−カルニチン、タウリン、ベタイン、コリン、メチオニン及びリポ酸との並びにグアニジノ酢酸カリウム、グアニジノ酢酸カルシウム又はグアニジノ酢酸ナトリウムとしての、グアニジノ酢酸の新規の塩及び／又は付加化合物及び／又は錯化合物が提供される。これらの塩は、改善された生理学的性質及び治療的性質を有し、かつ特に栄養補助食品として、飼料として及び化粧製剤又は皮膚用製剤において適しており、その際に特に塩の際立った安定性及び良好な生物学的利用能が強調される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
リンゴ酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、コハク酸、焦性ブドウ酸、フマル酸、グルコン酸、α−ケトグルタル酸、シュウ酸、ピログルタミン酸、３−ニコチン酸、乳酸、クエン酸、マレイン酸、硫酸、酢酸、ギ酸、２−ヒドロキシ安息香酸、Ｌ−カルニチン、アセチル−Ｌ−カルニチン、タウリン、ベタイン、コリン、メチオニン及びリポ酸との、並びにグアニジノ酢酸ナトリウム、グアニジノ酢酸カリウム又はグアニジノ酢酸カルシウムとしての、グアニジノ酢酸の塩及び／又は付加化合物及び／又は錯化合物。
【請求項２】
有効成分としての請求項１記載のグアニジノ酢酸の少なくとも１つの塩及び／又は付加化合物及び／又は錯化合物を含有している、生理学的有効性を有する組成物。
【請求項３】
飼料として、栄養補助食品として又は医学分野において、特に粉末、グラニュール、トローチ、カプセル、ペレット、溶液、ジュース又はゼリー製品の形での、請求項２記載の組成物の使用。
【請求項４】
炭水化物、脂肪、アミノ酸、タンパク質、ビタミン、無機質、微量元素及びそれらの誘導体の系列のその他の生理学的に活性な作用物質及びこれらからなる混合物との組合せでの、請求項３記載の使用。
【請求項５】
０．００１〜１g/kg体重の一回量での請求項３又は４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６】
０．００１〜５０gの一日量での請求項３から５までのいずれか１項記載の使用。
【請求項７】
ヒト用の、好ましくは学校分野、スポーツ分野、回復期分野及び／又は老年学分野における、栄養補助食品としての、請求項３から６までのいずれか１項記載の使用。
【請求項８】
化粧製剤又は皮膚用製剤用の添加剤として、例えばクリーム、ローション、スプレー、ムース、水性又は水性−エタノール性溶液、クロス用の含浸媒体、水不含又は水含有のクレヨン又はマイクロエマルションとしての、特に局所使用分野での、請求項２記載の組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の対象は、グアニジノ酢酸の新規の塩、付加化合物及び錯化合物を提供することである。これらは、改善された生理学的性質及び治療的性質を有し、かつ栄養補助食品として、飼料として及び化粧製剤又は皮膚用製剤における使用に適しており、その際に特に、これらの塩の際立った安定性及び良好な生物学的利用能が強調される。
【０００２】
グアニジノ酢酸は人体中に自然に存在する物質であり、クレアチンの生合成の際に中心的な役割を占める。クレアチンは、細胞のエネルギー代謝にとって大きく重要であり、その際にクレアチンは食物により摂取されることができ、並びに体自身から形成されることができる。この生合成はグリシン及びＬ−アルギニンから出発する。哺乳動物の場合に、とりわけ腎臓中で、しかし肝臓及び膵臓中でも、酵素アミノトランスフェラーゼによりＬ−アルギニンのグアニジノ基は開裂され、かつＮ−Ｃ−Ｎ基はグリシンに転移される。このＬ−アルギニンは、この際、Ｌ−オルニチンへ変換される。こうして形成されたグアニジノ酢酸はその後の工程において、脊椎動物の場合にこれは専ら肝臓中で行われ、酵素トランスメチラーゼの助けを借りてクレアチンへ変換される。
【０００３】
クレアチンは高エネルギーのホスホクレアチンとして、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）に加え、筋肉の本質的なエネルギー貯蔵物質である。筋肉の休息状態において、ＡＴＰは、クレアチンにリン酸基を転移することができ、その際にホスホクレアチンが形成され、これはついでＡＴＰと直接的な平衡状態になる。筋肉の仕事の際に、ＡＴＰ貯蔵量をできるだけ迅速に再び補充することが決定的に重要である。これに関して、最大の筋肉負荷のほんの一瞬でホスホクレアチンが使用できる。これは、極めて迅速な反応において、酵素クレアチンキナーゼにより、リン酸基をアデノシン二リン酸に転移し、ひいてはＡＴＰを元に戻すことができる。これはLohmann反応とも呼ばれる。
【０００４】
９０年代に、クレアチン一水和物は、エネルギー代謝におけるその無比の機能に基づいて人気のある栄養補助食品となった。スポーツ産業においては、トレーニングの間の体内での高エネルギーリン酸化合物のプールを高めるため、かつボディマス指数(Body-Mass-Index)を改善するために、クレアチン一水和物が利用される。クレアチンを用いるより新しい研究により、多様な臨床使用に肯定的な治療結果がもたらされている[Persky, A.M.; Brazeau, G.A.: Clinical Pharmacology of the Dietary Supplement Creatine Monohydrate、Pharmacol Rev, 2001, 53, 161-176中]。クレアチン自体、すなわちクレアチン一水和物に加えて、しかしまた多数のクレアチン塩、例えばクレアチンアスコルビン酸塩、クレアチンクエン酸塩、クレアチンピルビン酸塩等は、同様に、適した栄養補助食品又は治療剤であることがその間に判明している。代わりにこの立場で欧州特許(EP)第894 083号明細書及び独国特許出願公開(DE-A1)第197 07 694号明細書を挙げることができる。
【０００５】
一連の学術論文において、クレアチン及びその塩が、脂肪不含の筋肉質量及び筋肉性能の増加をもたらすことが明らかにされることができた。例えば、膵臓が、グアニジン化合物、例えばクレアチン及びグアニジノ酢酸の影響下に増加してインシュリンを分泌し(ausschuettet)、その際にグアニジノ酢酸は、インシュリンの分泌をクレアチン自体よりもさらに本質的により良好に刺激することも知られている。インシュリンは、筋肉細胞中へのグルコース及びアミノ酸の吸収を促進し、それゆえタンパク質合成を促進する。このインシュリンが、筋肉中へのクレアチンの吸収を触媒することも有利である。さらに、インシュリンは、筋肉組織の分解速度を低下させる。
【０００６】
肯定的効果は、動物の場合にも見出され、かつクレアチン一水和物は、故に飼料添加剤として及び動物栄養における肉粉代用品としての使用のために推奨されていた。ＥＵにおける２０００年以後の飼料における動物性タンパク質の禁止前から、飼育動物及び肥育動物用の多くの食餌が完全菜食に切り替えられ、その際に禁止に含まれていない魚粉も広範囲に及んで放棄された。完全菜食への切り替えは、成果の損失をまねき、ほぼ五年後でも完全菜食は動物性タンパク質を有する食餌に劣っている。この劣位性の理由は、クレアチンの欠乏である。以前の実験により、飼料に添加されるクレアチン一水和物が、完全菜食が給餌される場合に成果を改善できることを明瞭に明らかにされることができた[Wallimann, T.; Pfirter, H.P.: Use of Creatine as a Feed Additive. 欧州特許(EP)第1051914号明細書]。
【０００７】
疑いない肯定的効果に加えて、クレアチン一水和物は、幾つかの欠点も有する。水溶液中のこの化合物の安定性は極めて制限されており、クレアチン一水和物は、経口摂取後に低い生物学的利用能を有するに過ぎない。さらに、クレアチン一水和物は、極めて高価な物質であり、かつ動物肥育分野において達成される成果改善は、コストによりほぼ代償される。
【０００８】
故に、最近、グアニジノ酢酸も栄養補助食品及び飼料として使用され、これはクレアチンと比較して水溶液中で驚異的な安定性を有し、かつ本質的により良好に生物学的に利用可能である。グアニジノ酢酸は、体内で極めて効率的にかつ迅速にクレアチンへ変換される。故に、グアニジノ酢酸は、同じ作用の場合にクレアチンよりも本質的に少ない量で投与されることができる。ある研究において、ラットでグアニジノ酢酸約０．３６g/kgを有する食餌を給餌し、それにより、筋肉中のクレアチン含量は比較群に比べて３９％だけ高められた[Stead, L.M.; Au, K.P.; Jacobs, R.L.; Brosnan, M.E.; Brosnan, J.T.: Methylation demand and homocysteine metabolism: Effects of Dietary Provision of Creatine and Guanidinoacetate、Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab, 2001 Nov; 281(5); 1095-100中]。筋肉中のクレアチンの増加は、クレアチンへの摂取されたグアニジノ酢酸の高い変換速度と共に説明されうる。このことは、酵素トランスメチラーゼが極めて高い濃度で肝臓中に見出されるという観察とも一致する。
【０００９】
栄養補助食品としてもしくは飼料添加剤としてのその使用に加えて、グアニジノ酢酸は化粧用の使用目的にも適している。例えば、国際公開(WO-A1)第2001/000 203号パンフレットには、エネルギー供給系としてのグアニジノ酢酸及び表皮層用の酸化防止剤が記載されており、その際にグアニジノ酢酸は主にクリームの形で塗布され、それにより皮膚は不都合な影響、例えば太陽光線及びストレスから保護される。
【００１０】
クレアチンに比べたグアニジノ酢酸の利点以外に、これに反して前記化合物は、水への極めて劣悪な溶解度（１５℃で水２７８ml中１g）という欠点を有する。
【００１１】
グアニジノ酢酸に関して詳述された技術水準の欠点から、本発明には、水へのグアニジノ酢酸の溶解度を改善し、かつ生物学的利用能をさらに高めるという課題が課されており、その際に、グアニジノ酢酸の公知の良好な生理学的性質が得られるべきである。
【００１２】
この課題は、リンゴ酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、コハク酸、焦性ブドウ酸、フマル酸、グルコン酸、α−ケトグルタル酸、シュウ酸、ピログルタミン酸、３−ニコチン酸、乳酸、クエン酸、マレイン酸、硫酸、酢酸、ギ酸、２−ヒドロキシ安息香酸、Ｌ−カルニチン、アセチル−Ｌ−カルニチン、タウリン、ベタイン、コリン、メチオニン及びリポ酸との、並びにグアニジノ酢酸ナトリウム、グアニジノ酢酸カリウム又はグアニジノ酢酸カルシウムとしての、グアニジノ酢酸の新規で安定な塩及び／又は付加化合物及び／又は錯化合物を提供することにより解決される。
【００１３】
意外にも、グアニジノ酢酸に比べて特許の保護が請求される塩及び／又は付加化合物及び／又は錯化合物が明らかにより高い水溶性を有するので課題設定を満たすことができただけでなく、新規化合物がそれらの安定性及び生物学的利用能に関してグアニジノ酢酸と少なくとも同等の価値があることがわかった。
【００１４】
グアニジノ酢酸の新規化合物に加えて、本発明はまた、有効成分として本発明によるグアニジノ酢酸の記載した塩及び／又は付加化合物及び／又は錯化合物の少なくとも１つを含有し、生理学的有効性を有する組成物にも関する。
【００１５】
本発明によれば、また、この組成物の使用は、飼料として、栄養補助食品として又は医学分野において及び特に粉末、グラニュール、トローチ、カプセル、ペレット、溶液、ジュース又はゼリー製品の形で含まれている。その際に、それぞれの具体的な使用事例に依存して、グアニジノ酢酸の塩及び／又は付加化合物及び／又は錯化合物を、その他の生理学的に活性な作用物質との組み合わせで使用することが是非とも推奨に値しうるものであり、その際にとりわけ炭水化物、脂肪、アミノ酸、タンパク質、ビタミン、無機質、微量元素及びそれらの誘導体及びそれからなる任意の混合物が特に適している。
【００１６】
それゆえ、本発明の対象は、本発明による塩、付加化合物又は錯化合物を含有する、飼料、栄養補助食品並びに医薬でもある。
【００１７】
これに関連して、グアニジノ酢酸の塩及び／又は付加化合物及び／又は錯化合物が、相対的に幅広い用量範囲内で使用できることがさらに有利であることがわかり、その際に一回量並びに一日量は、深刻な制限を受けていない。本発明によれば、特許の保護が請求される使用は、０．００１〜１g/kg体重の一回量で及び／又は０．００１〜５０gの一日量で行われる。
【００１８】
ヒトの場合の栄養補助食品としての本発明による使用が行われる場合で、このことが好ましくは考慮される場合には、特に、学校分野、スポーツ分野、回復期分野及び／又は老年学分野での使用が考慮の対象になる。
【００１９】
飼料添加剤としてのグアニジノ酢酸の本発明による塩及び／又は付加化合物及び／又は錯化合物の使用は、特に競技スポーツにおける動物用に好ましいとみなされるべきである。さらに、グアニジノ酢酸の新規の塩及び／又は付加化合物及び／又は錯化合物は、犬及び猫用のウェット飼料及び乾燥飼料のための飼料添加剤として使用されることができ、その際にとりわけ動物の免疫系及び一般的な状態への肯定的影響に注目されるべきである。
【００２０】
さらに、グアニジノ酢酸の特許の保護が請求される塩及び／又は付加化合物及び／又は錯化合物は、飼育動物及び肥育動物及びこれに関連して特に豚、馬、家禽及び魚用の飼料添加剤としても適しており、その際に、肉粉及び／又は魚粉並びにこれらから製造された製品の代用品としての使用が特に有利であることが判明している。前記代用は、その際、部分代用又はまた完全代用として行われることができる。
【００２１】
例えばクレアチンに公知の使用分野に相応して、本発明の範囲内で、グアニジノ酢酸の塩及び／又は付加化合物及び／又は錯化合物は、化粧製剤又は皮膚用製剤においても使用されることができる。この際に、特許の保護が請求される化合物の高い安定性及び溶解度から、配合物に明らかに利点がもたらされ、その際に有効性に関してグアニジノ酢酸とそれぞれの反応相手との間の相乗効果も観察されうる。クリーム、ローション、スプレー、ムース、水性又は水性−エタノール性溶液、クロス用の含浸媒体、水不含又は水含有のクレヨン又はマイクロエマルションの形で存在する製剤が好ましいとみなされるべきである。局所使用分野が極めて特に好ましいとみなされるべきである。
【００２２】
全体として、本発明は、公知のクレアチン化合物及び遊離グアニジノ酢酸に対する単に新規の代替品よりもはるかに多く、グアニジノ酢酸の新規で安定な塩及び／又は付加化合物及び／又は錯化合物を用いて提供する、なぜなら、新規の塩及び／又は付加化合物及び／又は錯化合物の性質はとりわけ好ましい使用分野において公知化合物の欠点を克服し、かつその際極めて明らかな改善を示すからである。
【００２３】
次の例は、本発明の広がりを説明する。
【００２４】
実施例
１．栄養補助食品
次に、美味な配合物の典型的組成が記載されており、それらの成分は室温で単純にドライブレンドされている。粉末状配合物を、それらの経口摂取の前に果汁及び／又は水２００ml中へ溶解させることが推奨される。
１．１  グルコサミン  １，５００mg
グアニジノ酢酸−α−ケトグルタル酸塩  ７５０mg
マグネシウム−Ｌ−アスパラギン酸水素塩  ７２０mg
グルコース  ２，０００mg
アスコルビン酸  ５００mg
１．２  コンドロイチン硫酸  ４００mg
グアニジノ酢酸ピルビン酸塩  ５００mg
リン酸二カルシウム  ２，０００mg
（ＭｇＣＯ3）4・Ｍｇ（ＯＨ）2・５Ｈ2Ｏ＝約１００Mg  ４００mg
ビタミンＣ  ５００mg
１．３  グルコサミン  １，０００mg
コンドロイチン硫酸  ３００mg
グアニジノ酢酸パアスパラギン酸塩  ２，８００mg
クレアチノール−Ｏ−リン酸塩  ３．１００mg。
【００２５】
２．飼料添加剤
２．１．  グアニジノ酢酸リンゴ酸塩５，０００mg及びイヌリン５，０００mgからなる配合物を、馬の飼料補助のための飼料ペレット用の典型的な処方へ導入した。
【００２６】
２．２  グアニジノ酢酸乳酸塩７，０００mg、カルニチン酒石酸塩７５０mg、スクロースステアリン酸塩１００mg、タルク１６０mg及びフルクトース１，０９０mgからなる配合物を犬用ビスケットのためのベース材料中へ導入した。
【００２７】
２．３  マスターバッチとして、市販の猫用缶入飼料混合物中へ均質に次の配合物を導入した：グアニジノ酢酸クエン酸塩３，０００mg、クレアチン３，０００mg、ステアリン酸マグネシウム４０mg、カルボキシメチルセルロース２５mg及びラクトース１３５mg。
【００２８】
２．４  肥育鶏(Masthuehner)用の飼料
４２日の肥育期間で空気乾燥された飼料への０．２質量％グアニジノ酢酸リポ酸塩（０．２g/kg）の添加により、グアニジノ酢酸を有しないこれまでの給餌法に比べて５％だけ最終質量の増加が達成されたことが確認された。質量のこの成長は、専ら肉増加により達成され、しかしながら脂肪増加もしくは水貯蔵により達成されず（除脂肪体重指数；Lean-Body-Mass-Indexの改善）、その際に肉は、改善された品質も有していた。さらに加えて、飼料消費はこれまでの給餌法に比べて約６％だけ低下した。
【００２９】
３．化粧用クリーム用の製剤
市販の油中水型ベースクリーム中へ、１．２％グアニジノ酢酸クエン酸塩が均質に導入される。
このクリームは、とりわけ、過敏性、欠乏性及び機能低下性の皮膚状態の処置に適している。さらに早期の皮膚老化及び皮膚の環境上の負の変化に対して適している。
【手続補正書】
【提出日】平成19年3月28日(2007.3.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分としての、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、焦性ブドウ酸、フマル酸、グルコン酸、α−ケトグルタル酸、シュウ酸、ピログルタミン酸、３−ニコチン酸、クエン酸、マレイン酸、硫酸、酢酸、ギ酸、２−ヒドロキシ安息香酸、Ｌ−カルニチン、アセチル−Ｌ−カルニチン、タウリン、ベタイン、コリン及びリポ酸とのグアニジノ酢酸の少なくとも１つの塩及び／又は付加化合物及び／又は錯化合物を含有している、生理学的有効性を有する組成物の、飼料として又は栄養補助食品として、特に粉末、グラニュール、トローチ、カプセル、ペレット、溶液、ジュース又はゼリー製品の形での、使用。
【請求項２】
炭水化物、脂肪、アミノ酸、タンパク質、ビタミン、無機質、微量元素及びそれらの誘導体の系列のその他の生理学的に活性な作用物質及びこれらからなる混合物との組合せでの、請求項１記載の使用。
【請求項３】
０．００１〜１g/kg体重の一回量での請求項１又は２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項４】
０．００１〜５０gの一日量での請求項１から３までのいずれか１項記載の使用。
【請求項５】
ヒト用の、好ましくは学校分野、スポーツ分野、回復期分野及び／又は老年学分野における、栄養補助食品としての、請求項１から４までのいずれか１項記載の使用。
【国際調査報告】
2008531029.tif 000002
2008531029.tif 000003
2008531029.tif 000004
2008531029.tif 000005
2008531029.tif 000006
2008531029.tif 000007
2008531029.tif 000008
2008531029.tif 000009