(57)【要約】  本発明は、結晶塩の形態にあるβ２アドレナリン受容体作動薬の調製に関する。詳細には本発明は、Ｎ−［２−［４−［（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノ］フェニル］エチル］−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−５−イル）エチルアミンの結晶２，５−ジクロロベンゼンスルホン酸塩に関する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−［２−［４−［（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノ］フェニル］エチル］−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−５−イル）エチルアンモニウム２，５−ジクロロベンゼンスルホナート。
【請求項２】
化合物（Ｉ）：
【化１】
2008546659.tif 000010
の２，５−ジクロロベンゼンスルホン酸塩。
【請求項３】
結晶Ｎ−［２−［４−［（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノ］フェニル］エチル］−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−５−イル）エチルアンモニウム２，５−ジクロロベンゼンスルホナート。
【請求項４】
化合物（Ｉ）：
【化２】
2008546659.tif 000011
の結晶２，５−ジクロロベンゼンスルホン酸塩。
【請求項５】
ＤＳＣ（０．５℃）によって測定される融点の出現が１９０〜２３０℃の範囲内である請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
範囲が、２１９〜２２３℃である請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
以下の２θ値：１１．６±０．１；１４．５±０．１；２３．２±０．１；２５．０±０．１；２７±０．１；において回折ピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴づけられる結晶Ｎ−［２−［４−［（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノ］フェニル］エチル］−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−５−イル）エチルアンモニウム２，５−ジクロロベンゼンスルホナート。
【請求項８】
Ｎ−｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン（化合物（Ｉ））またはその塩と、２，５−ジクロロベンゼンスルホン酸イオン源とを接触させること、および請求項１の２，５−ジクロロベンゼンスルホン酸塩を回収することを含む請求項１の化合物の調製方法。
【請求項９】
化合物（Ｉ）の保護された形態を脱保護すること、化合物（Ｉ）のプロトン化された形態を生じさせること、および該化合物（Ｉ）のプロトン化された形態と２，５−ジクロロベンゼンスルホン酸イオン源とを接触させることを含む請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
化合物（Ｉ）の出発塩またはプロトン化された形態が、酢酸塩である請求項８または９に記載の方法。
【請求項１１】
化合物（Ｉ）の２，５−ジクロロベンゼンスルホン酸塩が、結晶形態で回収される請求項８〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
結晶化が、化合物（Ｉ）の２，５−ジクロロベンゼンスルホン酸塩の溶液と逆溶媒とを接触させることで行われる請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物を再結晶させることを含む、結晶化合物（Ｉ）の２，５−ジクロロベンゼンスルホン酸塩を得るための方法。
【請求項１４】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物が溶媒に溶解され、結晶化が逆溶媒の添加によって行われる請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
溶媒が、テトラヒドロフラン水溶液であり、逆溶媒が、水である請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物および医薬的に許容される担体または賦形剤、および任意に１種または複数種の他の治療成分を含む医薬製剤。
【請求項１７】
選択的β２−アドレナリン受容体作動薬が必要とされる、ヒトなどの哺乳動物における臨床状態を予防または治療するための方法であって、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の治療的に有効な量を投与することを含む方法。
【請求項１８】
薬物療法で使用するための請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
選択的β２−アドレナリン受容体作動薬が必要とされる臨床状態を予防または治療するための薬剤の製造における請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、および１種または複数種の他の治療成分を含む組み合わせ。
【請求項２１】
他の治療成分が、ＰＤＥ４阻害薬または抗コリン薬またはコルチコステロイドである請求項２１に記載の組み合わせ。
【請求項２２】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、および６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステルを含む請求項２０または２１に記載の組み合わせ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な医薬、該医薬の調製方法および該医薬の医療における使用に関する。詳細には、本発明は、β２アドレナリン作動薬の新規な塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
β２アドレナリン受容体作動薬は、喘息および慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎および気腫を含む）のような肺疾患を治療するのに有効な薬物として認められている。β２アドレナリン受容体作動薬は、早期分娩を治療するのにも有用であると認められており、また神経障害および心臓障害を治療するのに有用となり得る。
【０００３】
国際特許出願である特許文献１（Theravance Inc.）は、β２アドレナリン受容体活性を有するとされている新規な化合物に関するものである。特に、国際特許出願である特許文献１には、式（ＩＩ）：
【化１】
2008546659.tif 000002
【０００４】
［式中：
Ｒ４は−ＣＨ２ＯＨまたは−ＮＨＣＨＯであり、Ｒ５は水素であり；またはＲ４とＲ５は一緒になって−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｒ１１はフェニルまたはヘテロアリールであり；この場合それぞれのフェニルは場合により、ハロ、−ＯＲｄ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、およびＣ１〜３アルキルから選択される１または２個の置換基で置換されており、Ｃ１〜３アルキルは、場合によりカルボキシ、ヒドロキシ、およびアミノから選択される１または２個の置換基で置換されており、またそれぞれのＲｄおよびＲｅは独立に水素またはＣ１〜３アルキルであり；またこの場合それぞれのヘテロアリールは場合により１または２個のＣ１〜３アルキル置換基で置換されており；
Ｒ１２は水素または−ＯＣ１〜６アルキルである］
で表される化合物またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物もしくは立体異性体が記載されている。
【０００５】
国際特許出願である特許文献１の実施例６１の化合物は：
Ｎ−｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミンであり、これは構造式（Ｉ）：
【化２】
2008546659.tif 000003
【０００６】
で表すことができ、以下、本明細書中では「化合物（Ｉ）」とも呼ばれる。
【０００７】
特許文献２（Theravance Inc.）は、溶媒和物の形態にある化合物（Ｉ）の結晶モノ塩酸塩に関するものである。
【特許文献１】国際公開第０３／０４２１６４号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００４／１０１５２５号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明者は、この度、化合物（Ｉ）が、新規な２，５−ジクロロベンゼンスルホン酸塩（以下、本明細書中では「２，５−ジクロロベンゼンスルホナート」とも呼ぶ）を形成することを見出した。
【０００９】
該塩は、様々な有用な特性をもっていることが分かった。つまり、一般に、該塩は、貯蔵時の良好な物理的および化学的安定性を有している。
【００１０】
該塩は、実質的に非吸湿性でありまた溶媒和されないことが分かった。
【００１１】
該塩は、結晶形態で調製することができる。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
したがって第１の態様で、本発明は化合物（Ｉ）の２，５−ジクロロベンゼンスルホン酸塩すなわち、Ｎ−｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアンモニウム２，５−ジクロロベンゼンスルホナートを提供する。化合物（Ｉ）の２，５−ジクロロベンゼンスルホナートの化学名は：Ｎ−［２−［４−［（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノ］フェニル］エチル］−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−５−イル）エチルアンモニウム２，５−ジクロロベンゼンスルホナートとも表すことができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
一実施形態では、化合物（Ｉ）対ジクロロベンゼンスルホン酸の比（モルによる）は１  ：１である。
【００１４】
本発明はまた、結晶形態にあるＮ−［２−［４−［（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノ］フェニル］エチル］−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−５−イル）エチルアンモニウム２，５−ジクロロベンゼンスルホナートも提供する。
【００１５】
本発明はまた、以下の２θ値：１１．６±０．１；１４．５±０．１；２３．２±０．１；２５．０±０．１；２７±０．１；において回折ピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴づけられる結晶Ｎ−［２−［４−［（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノ］フェニル］エチル］−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−５−イル）エチルアンモニウム２，５−ジクロロベンゼンスルホナートも提供する。
【００１６】
さらなる実施形態では、本発明は、実質的に図１によるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴づけられるＮ−［２−［４−［（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノ］フェニル］エチル］−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−５−イル）エチルアンモニウム２，５−ジクロロベンゼンスルホナートを提供する。
【００１７】
さらなる実施形態では、本発明は、実質的に図３によるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴づけられるＮ−［２−［４−［（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノ］フェニル］エチル］−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−５−イル）エチルアンモニウム２，５−ジクロロベンゼンスルホナートを提供する。
【００１８】
本発明のなおさらなる実施形態で、ＤＳＣ（０．５℃）によって測定される融点の出現が１９０〜２３０℃の範囲、例えば２１９〜２２３℃の範囲にあることを特徴とするＮ−［２−［４−［（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノ］フェニル］エチル］−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−５−イル）エチルアンモニウム２，５−ジクロロベンゼンスルホナートが提供される。
【００１９】
本発明はまた、Ｎ−［２−［４−［（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノ］フェニル］エチル］−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−５−イル）エチルアンモニウム２，５−ジクロロベンゼンスルホナートの調製方法も提供するものであり、その方法は、化合物（Ｉ）またはその塩と２，５−ジクロロベンゼンスルホン酸イオン源とを接触させること、および得られる２，５−ジクロロベンゼンスルホナートを回収することを特徴とする。
【００２０】
反応では、化合物（Ｉ）は、遊離の塩基として、またはプロトン化された形態で用いることができる。つまり、反応では、化合物（Ｉ）の塩、例えばその酢酸塩を用いることができる。
【００２１】
化合物（Ｉ）またはその塩は、該化合物と２，５−ジクロロベンゼンスルホン酸イオン源とを接触させる前に適切な溶媒に分散または溶解させることができる。化合物（Ｉ）を遊離の塩基として用いる場合は、反応は、例えば、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのような溶媒中で行うことができる。一般的には、遊離の塩基が、用いる溶媒中で良好な溶解性と安定性を有していることが望ましい。しかしながら、反応は、エタノールなどの他の溶媒中で行うこともできる。化合物（Ｉ）のプロトン化された形態を用いることが望まれている場合は、これは、上に挙げたような溶媒中で、または低級アルコール、例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノール；あるいはテトラヒドロフラン中で、酸、例えば酢酸を用いて生じさせることができる。
【００２２】
一実施形態では、化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（Ｉ）の保護された形態（例えば以下に述べるような）から生じさせることができ、得られる生成物は直接２，５−ジクロロベンゼンスルホナートの調製に用いることができる。
【００２３】
２，５−ジクロロベンゼンスルホン酸イオン源は、例えば水和物（例えば二水和物）の形態にある２，５−ジクロロベンゼンスルホン酸であってよい。２，５−ジクロロベンゼンスルホン酸は、溶液で、または固体として用いることができる。ジクロロベンゼンスルホン酸用の溶媒としては、水、またはメタノールあるいはエタノールのような低級アルコール、あるいはそのような溶媒の混合物が挙げられる。
【００２４】
反応は、周囲温度で、あるいはもっと高い温度、例えば溶媒の還流温度で行うことができるが、必要とされる生成物を与えるのに都合のよい任意の温度を用いることができる。
【００２５】
必要とされる化合物の回収は、例えば冷却により、シード添加により、あるいは逆溶媒を用いて、適切な溶媒、好ましくはその反応溶媒から結晶化させることを含み得る。つまり、例えば、２，５−ジクロロベンゼンスルホナートは、ジメチルスルホキシドのような溶媒から、逆溶媒を添加することによって結晶化させることができる。化合物（Ｉ）の２，５−ジクロロベンゼンスルホナート用の溶媒としては、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが挙げられる。本発明者は、この塩の溶解度が限られたものであることから、その結果、水、テトラヒドロフラン、低級アルコール（例えばメタノール）、アセトンなどを含めた様々な溶媒を逆溶媒として用いることができることを見出した。反応媒体が、酢酸のような酸を、低級アルコール（例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノール）；あるいはテトラヒドロフランのような溶媒中に含む場合は、２，５−ジクロロベンゼンスルホン酸塩は、プロトン化された式（Ｉ）の化合物と２，５−ジクロロベンゼンスルホン酸イオン源との反応の後、自然に結晶化し得る。
【００２６】
２，５−ジクロロベンゼンスルホナートは、所望であれば、または必要であれば、例えば冷却により、あるいは逆溶媒の使用により再結晶させることができる。つまり、例えば、２，５−ジクロロベンゼンスルホナートは、適切な溶媒、例えばジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはテトラヒドロフラン水溶液に該化合物を溶解させ、得られた溶液を逆溶媒と接触させることで再結晶させることができる。逆溶媒の例としては、水、テトラヒドロフラン、低級アルコール（例えばメタノール）、アセトンなどが挙げられる。
【００２７】
適切な溶媒としてテトラヒドロフラン水溶液を用いる場合は、本発明者は、２，５−ジクロロベンゼンスルホナートが、組成が例えばテトラヒドロフラン８０〜７０％：水２０〜３０％のテトラヒドロフラン：水混合物に溶解され得ることを見出した。テトラヒドロフランおよび水の相対的な量を調節することにより、例えばさらなる水またはさらなるテトラヒドロフランを加えることにより、あるいは混合物からテトラヒドロフランを留去させることにより、結晶化を開始させることができる。つまり、例えば、組成をテトラヒドロフラン６０〜３０％：水４０〜７０％（例えばテトラヒドロフラン５０〜６０％：水５０〜４０％）、あるいはテトラヒドロフラン３０〜４０％：水７０〜６０％の範囲に調節することにより、結晶化を開始させることができる。しかしながら、溶解と結晶化はいずれも様々な要因（例えば温度）によって影響されるので、上記した範囲は絶対的な限界ととるべきでないことは、当業者には明らかであろう。本明細書の教示を基に、当業者であれば、様々な溶媒混合物中における２，５−ジクロロベンゼンスルホナートの溶解度を容易に決定することができ、それから２，５−ジクロロベンゼンスルホナートを溶解且つ再結晶させるための適切な相対組成を、過度の実験を行うことなく決定することができる。最適組成は、例えば、用いる溶媒の総容量にも依存し得る。
【００２８】
結晶物質の最初の回収であれ、その後の再結晶であれ、結晶化は、例えば１〜１０℃の範囲に冷却することによって支援され得る。
【００２９】
結晶化は、２，５−ジクロロベンゼンスルホナートの結晶をシード添加することによっても開始させることができる。
【００３０】
化合物（Ｉ）は、例えば、国際公開第０３／０４２１６４号パンフレットおよび国際公開第２００４／１０１５２５号パンフレットに記載されている一般的な方法によって、例えば次の経路：
【化３】
2008546659.tif 000004
【００３１】
により調製することができる。
【００３２】
スキーム１においては、使用されている略語は、以下の意味を有する：
Ｂｎ：ベンジル
Ｐｈ：フェニル
ＴＢＳ：ｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＳＯＴＦ：ｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート
Ｐｄ２ｄｂａ３：トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）
ＢＩＮＡＰ：２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド  
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン  
ＴＲＥＡＴ−ＨＦ：トリエチルアミントリヒドロフルオリド。
【００３３】
特定の工程条件（すなわち反応温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力など）が記載されているが、特に記載されていなくても、他の工程条件を用いることもできることは理解されると思われる。同様に、スキーム１に示されているもの以外の保護基を用いることもできる。適切な保護基の選択は当業者である化学者の権限内のことであり、過度の実験を行うことなく行うことができる。
【００３４】
中間体（ＩＩＩ）である［５−（２−ブロモ−１−オキシ）エチル−８−ベンジルオキシ−２（１Ｈ）−キノリノン］は、欧州特許第１４７７９１号明細書に記載されているようにして調製することができる。中間体（ＩＶ）である［５−（２−ブロモ−（Ｒ）−１−ヒドロキシ）エチル−８−ベンジルオキシ−２（１Ｈ）−キノリノン］は、Mathre et al. J. Org. Chem., 1991 , 56, 751-762に記載の手順に従ってｉｎ  ｓｉｔｕで調製されるオキサアザボロリジン触媒を用いた中間体（ＩＩＩ）のキラル還元によって生成させることができる。中間体（Ｖ）である［５−（２−ブロモ−（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシロキシ）エチル−８−ベンジルオキシ−２（１Ｈ）−キノリノン］は、ｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（ＴＢＳＯＴＦ）およびルチジンを、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解された中間体（ＩＶ）に加えることによって生成させることができる。
【００３５】
中間体（ＶＩ）である［Ｎ−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］−（Ｒ）−２−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−（８−ベンジルオキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン］は、（Ｖ）と４−ブロモフェネチルアミンを反応させることにより固体状の塩酸塩として得ることができる。中間体（ＶＩ）は、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルとトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）とを含む触媒の存在下で４−メトキシ３−フェニルアニリン塩酸塩（ＶＩＩ）とカップリングさせて、保護ジアリールアミン中間体（ＶＩＩＩ）である［Ｎ−｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ｔ−ブチルジメチルシリル−２−（８−ベンジルオキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン］を生成させることができる。
【００３６】
別の方法として、式（ＶＩＩＩ）の保護中間体は、上記式（Ｖ）の中間体と、式（Ｘ）：
【化４】
2008546659.tif 000005
【００３７】
で表される化合物またはその塩（例えばその二臭化水素酸塩）とを反応させることによって得ることができる。
【００３８】
この反応は、トルエンなどの溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で行うことができる。
【００３９】
式（Ｘ）の化合物は、式（ＸＩ）
【化５】
2008546659.tif 000006
【００４０】
で表される化合物と、例えば塩酸塩の形態にある式（ＶＩＩ）
【化６】
2008546659.tif 000007
【００４１】
で表される化合物とを、
触媒、例えば酢酸パラジウム、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ｄｂａ）２またはＰｄ２（ｄｂａ）３；およびホスフィン、例えばトリフェニルホスフィン、（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、トリシクロヘキシルホスフィン、トリイソプロピルホスフィン、トリシクロペンチルホスフィン、またはトリ−ｔ−ブチルホスフィン；およびトルエンなどの適切な溶媒中の塩基、例えばリン酸カリウムもしくはナトリウム、炭酸カリウムもしくはナトリウム、酢酸ナトリウムまたはナトリウムｔ−ブトキシド（ＮａＯｔＢｕ）水溶液；の存在下でカップリング反応させ；
その後、適切な溶媒（例えばトルエン）中で例えばイソプロピルアルコールおよび臭化水素を用いて保護基を脱離させる；
ことによって調製することができる。
【００４２】
式（ＸＩ）の化合物は、式（ＸＩＩ）
【化７】
2008546659.tif 000008
【００４３】
で表される化合物から、例えばジｔ−ブチルジカーボネート（Ｂｏｃ２Ｏ）とジクロロメタン（ＤＣＭ）を用いて調製することができる。式（ＸＩ）の化合物は、ｔ−ブトキシカルボニル基に代えて別の保護基によっても生成させることができるのは理解されるであろう。つまり、例えば、ヒューニッヒ塩基の存在下にジクロロメタン中ベンジルクロロホルマートを用いてベンジルカルバメート保護基を導入することができ、あるいはジクロロメタン中４，５−ジフェニル−１，３−ジオキソｌ−２−オンを用いてジフェニルオキサゾロン保護基を導入することができる。
【００４４】
ＴＢＳ保護基は、テトラヒドロフラン中トリエチルアミントリヒドロフルオリド（ＴＲＥＡＴ  ＨＦ）、またはメタノール中塩酸を加えることにより中間体（ＶＩＩＩ）から脱離させることができ、中間体（ＩＸ）である、Ｎ−｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ベンジルオキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミンが得られる。
【００４５】
ベンジル保護基は、式（ＩＸ）の化合物からは、慣用の手段により、例えば活性炭担持パラジウムを用いた水素化分解により脱離させることができる。化合物（Ｉ）は、都合のよいことに、ｉｎ  ｓｉｔｕで生じさせることができ且つ単離することなくさらに反応させることができる。つまり上述の脱保護は、上記したように、２，５−ジクロロベンゼンスルホン酸の塩を生成させるステップにも適した溶媒中で行うことができる。本発明者はまた、化合物（Ｉ）をｉｎ  ｓｉｔｕで発生させた場合、有利なことにはそれはプロトン化された形態、例えば酢酸塩にあることを見出した。つまり、例えば、脱保護をメタノールと氷酢酸中で行って化合物（Ｉ）をプロトン化された形態で得ることができ、これを用いて、例えば水性媒体中の２，５−ジクロロベンゼンスルホン酸イオン源と反応させることによって２，５−ジクロロベンゼンスルホナートを直接生成させることができる。つまり本発明のさらなる態様で、化合物（Ｉ）の保護された形態を脱保護すること、化合物（Ｉ）のプロトン化された（塩）形態を発生させること、およびさらに２，５−ジクロロベンゼンスルホン酸イオン源と反応させることを含む化合物（Ｉ）の２，５−ジクロロベンゼンスルホン酸塩の調製方法が提供される。
【００４６】
本発明のさらなる態様で、β２−アドレナリン受容体作動薬が必要とされるヒトなどの哺乳動物における臨床状態を予防または治療する方法が提供され、その方法は、治療的に有効な量のＮ−［２−［４−［（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノ］フェニル］エチル］−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−５−イル）エチルアンモニウム２，５−ジクロロベンゼンスルホナートを投与することを含む。特に、本発明はそのような方法を、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気道感染または上気道疾患のような可逆性気道閉塞が関係する疾患の予防または治療用に提供する。
【００４７】
別の態様で、薬物療法で使用するための、特にβ２−アドレナリン受容体作動薬が必要とされるヒトなどの哺乳動物における臨床状態の予防または治療で使用するためのＮ−［２−［４−［（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノ］フェニル］エチル］−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−５−イル）エチルアンモニウム２，５−ジクロロベンゼンスルホナートも提供される。特に、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気道感染または上気道疾患のような可逆性気道閉塞が関係する疾患を予防または治療するためのＮ−［２−［４−［（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノ］フェニル］エチル］−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−５−イル）エチルアンモニウム２，５−ジクロロベンゼンスルホナートが提供される。
【００４８】
本発明はまた、β２−アドレナリン受容体作動薬が必要とされる臨床状態、例えば喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気道感染または上気道疾患のような可逆性気道閉塞が関係する疾患を予防または治療するための薬剤の製造におけるＮ−［２−［４−［（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノ］フェニル］エチル］−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−５−イル）エチルアンモニウム２，５−ジクロロベンゼンスルホナートの使用をも提供する。
【００４９】
治療効果を達成するのに必要とされる２，５−ジクロロベンゼンスルホナートの量は、当然、投与の経路、治療を受ける被験体、および治療されているその特定の障害または疾患とともに変動する。本発明の化合物は、吸入により、０．００５ｍｇ〜１０ｍｇ、好ましくは０．０１ｍｇ〜５．０ｍｇ（例えば０．１ｍｇ〜２．５ｍｇ）の用量で投与することができる。成人ヒトに対する用量範囲は、１日あたり０．００５ｍｇ〜１０ｍｇ（例えば１日あたり０．０１ｍｇ〜５．０ｍｇ）、都合よくは１日あたり０．１ｍｇ〜２．５ｍｇ（例えば０．５ｍｇ〜１．５ｍｇ）であってよい。
【００５０】
２，５−ジクロロベンゼンスルホナートを単独で投与することは可能であるが、医薬製剤としてそれを提供するのがより好ましい。
【００５１】
したがって、本発明はさらに、Ｎ−［２−［４−［（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノ］フェニル］エチル］−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−５−イル）エチルアンモニウム２，５−ジクロロベンゼンスルホナートと、医薬的に許容される担体または賦形剤と、場合によっては１種または複数種の他の治療成分とを含む医薬製剤を提供する。
【００５２】
以下、用語「活性成分」は、特に断らない限りＮ−［２−［４−［（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノ］フェニル］エチル］−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−５−イル）エチルアンモニウム２，５−ジクロロベンゼンスルホナートを意味する。
【００５３】
製剤としては、経口、非経口（皮下、皮内、筋内、静内および気管内が包含される）、吸入（各種タイプの計量加圧エアロゾル、ネブライザまたは送入器によって発生させることができる微粒子粉塵またはミストが包含される）、直腸および局所（皮膚、頬、舌下および眼内が包含される）投与に適したものが挙げられるが、最も適した経路は、例えば、被験者の状態と障害によって決まり得る。製剤は、都合よくは、単位投薬形態で提供することができ、製薬の分野で周知のいずれの方法によっても調製することができる。全ての方法には、活性成分と、１種または複数種の補助的成分から構成される担体とを、組み合わせるステップが包含される。一般には製剤は、活性成分と液体担体または細かく粉砕された固体担体もしくはその両者を一様に且つ緊密に組み合わせ、次いで、必要であれば、その製造物を所望の製剤に成形することで調製される。
【００５４】
吸入による肺への局所送達用の乾燥粉末組成物は、例えば吸入器または送入器での使用には、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジ、あるいは例えば貼り合わせアルミニウムホイルのブリスターに入れて提供することができる。粉末ブレンド製剤は、一般的には、本発明化合物の吸入用の粉末ミックスと、単糖類、二糖類または多糖類（例えば乳糖またはデンプン）などの適切な粉末基剤（担体／希釈／賦形物質）とを含む。乳糖を使用するのが好ましい。粉末ブレンド製剤は、糖エステル、例えばセロビオースオクタアセタート、あるいはステアリン酸マグネシウムやステアリン酸カルシウムなどのステアリン酸塩のような第三の添加剤を含んでいてもよい。
【００５５】
各カプセルまたはカートリッジは、一般的には、２０μｇ〜１０ｍｇの本活性成分を、場合により他の治療的に活性な成分と組み合わせて含有することができる。別の形態として、本発明の化合物は、賦形剤なしでも提供することができる。製剤の包装は、単位用量や複数用量の送達に適したものであって良い。複数用量送達の場合には、製剤は前計量することができるし（例えばＤｉｓｋｕｓ（英国特許出願公開第２２４２１３４号明細書、米国特許第６，６３２，６６６号明細書、米国特許第５，８６０，４１９号明細書、米国特許第５，８７３，３６０号明細書および米国特許第５，５９０，６４５号明細書を参照）またはＤｉｓｋｈａｌｅｒ（英国特許出願公開第２１７８９６５号明細書、英国特許出願公開第２１２９６９１号明細書および英国特許出願公開第２１６９２６５号明細書、米国特許第４，７７８，０５４号明細書、米国特許第４，８１１，７３１号明細書、米国特許第５，０３５，２３７号明細書を参照）のように）、あるいは使用時に計量することもできる（例えばＴｕｒｂｕｈａｌｅｒのように（欧州特許出願公開第６９７１５号明細書を参照）あるいは米国特許第６，３２１，７４７号明細書に記載されているデバイスのように）。単位用量デバイスの例はＲｏｔａｈａｌｅｒ（英国特許出願公開第２０６４３３６号明細書および米国特許第４，３５３，６５６号明細書を参照）である。Ｄｉｓｋｕｓ吸入用デバイスには、その長さに沿って間隔を置いて配置された複数の凹部を有しているベースシートと、それに密封的ではあるが剥離可能に密着されて複数の容器部を画定している蓋シートとから形成される細長いストリップが含まれており、各容器部の中には、活性成分（これは乳糖と組み合わせてもよい）を含有する吸入用製剤が入っている。好ましくは、ストリップは、ロールに巻き上げられるのに十分柔軟性のあるものである。蓋シートとベースシートは、好ましくは、互いに密着されていない先頭末端部分を有しており、該先頭末端部分の少なくとも一方は、巻き上げ手段に取り付けられるような構造となっている。また、好ましくはベースシートと蓋シート間の密封密着は、その全幅に亘って及んでいる。蓋シートは、好ましくは、蓋シートの第１の末端部から長さ方向に、ベースシートから剥がされる。別の形態として、製剤は、所望なら、吸入用デバイス中１種以上の他の治療剤と一緒に提供することもでき、この場合個々の治療剤は同時に投与されるが別々に貯蔵され（あるいは３種の組み合わせに対しては全部または一部が別々に貯蔵され）、例えば別々の医薬組成で（例えば国際公開第０３／０６１７４３号パンフレットに記載されているように）貯蔵される。
【００５６】
吸入による肺への局所送達用のスプレー組成物は、例えば、水性溶液剤または懸濁液剤として、あるいは適切な液化推進剤を用いて計量吸入器のような加圧パックから送達されるエアロゾルとして製剤化することができる。
【００５７】
吸入に適しているエアロゾル組成物は懸濁液剤または溶液剤のどちらであってもよく、一般的には、場合により別の治療的に活性な成分との組み合わせであってもよい活性成分と、適切な推進剤、例えばフルオロカーボンまたは含水素クロロフルオロカーボンあるいはこれらの混合物、特にヒドロフルオロアルカン、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、特に１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンまたはこれらの混合物とを含む。二酸化炭素や他の適切なガスも推進剤として用いることができる。エアロゾル組成物は賦形剤なしでもよいし、あるいは場合によっては当技術分野で周知の追加的な製剤賦形剤、例えば界面活性剤（例えばオレイン酸、トリオレイン酸ナトリウムまたはレシチン）や共溶媒（例えばメタノール）を含んでいてもよい。加圧された製剤は、一般的には、バルブ（例えば計量バルブ）で閉じられ且つマウスピースが取り付けられたアクチュエータの中に嵌め込まれる缶（例えばアルミニウム缶）の中に保持されるものである。
【００５８】
吸入により投与される薬剤は、望ましくは、制御された粒子サイズを有している。気管支系へ吸入されるための最適粒子サイズは、通常、１〜１０μｍ、好ましくは２〜５μｍである。２０μｍ以上のサイズを有する粒子は、一般的には、吸入された場合、小気道に到達するのには大きすぎる。このような粒子サイズを達成するためには、製造された活性成分の粒子は、慣用の手段により（例えば微粉化により）サイズを小さくすることができる。所望の画分は、空気分級または篩いによって分け出すことができる。好ましくは、粒子は、結晶質のものとする。乳糖のような賦形剤が用いられる場合は、一般的には、賦形剤の粒子サイズは、吸入される本発明内にある薬剤よりもずっと大きいものとなる。賦形剤が乳糖である場合は、典型的には、ミル加工された乳糖として存在するものであり、この場合、乳糖粒子の８５％以下は６０〜９０μｍのＭＭＤ（質量平均直径）を有するものであり、１５％以下は１５μｍ未満のＭＭＤを有するものである。
【００５９】
鼻内用スプレーは、水性または非水性の媒体に、増粘剤、緩衝塩またはｐＨを調整するための酸もしくはアルカリ、等張性調節剤または抗酸化剤などの添加剤を加えて製剤化することができる。
【００６０】
噴霧による吸入用の溶液剤は、水性媒体に、酸もしくはアルカリ、緩衝塩、等張性調節剤または抗菌剤などの添加剤を加えて製剤化することができる。これらは、濾過またはオートクレーブ中での加熱によって滅菌することができ、あるいはこれらは非滅菌の生成物として提供することもできる。
【００６１】
好ましい単位投薬製剤は、上記で記載した有効用量またはその適切な分割分の活性成分を含んでいるものである。
【００６２】
上記で詳細に述べた成分のほかにも、本発明の製剤は、当該の製剤のタイプに関わる技術分野で慣用の他の添加剤を含んでいてもよいことは理解されるべきで、例えば経口投与に適したものは、矯味矯臭剤を含んでいてもよい。
【００６３】
本発明による化合物および医薬製剤は、１種または複数種の他の治療薬、例えば抗炎症薬、抗コリン作用薬（特にＭ１、Ｍ２、Ｍ１／Ｍ２またはＭ３受容体拮抗薬）、他のβ２−アドレナリン受容体作動薬、抗感染症薬（例えば抗生物質、抗ウイルス薬）、または抗ヒスタミン薬から選択されるものとの組み合わせで用いてもよいし、またはそれらを含んでいてもよい。本発明はしたがって、さらなる態様で、１種または複数種の他の治療的に活性な薬剤、例えば抗炎症薬（例えばコルチコステロイドやＮＳＡＩＤ）、抗コリン作用薬、他のβ２−アドレナリン受容体作動薬、抗感染症薬（例えば抗生物質や抗ウイルス薬）、または抗ヒスタミン薬から選択されるものと一緒にＮ−［２−［４−［（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノ］フェニル］エチル］−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−５−イル）エチルアンモニウム２，５−ジクロロベンゼンスルホナートを含む組み合わせを提供する。一実施形態において本発明は、コルチコステロイド、および／または抗コリン薬、および／またはＰＤＥ−４阻害薬と一緒に２，５−ジクロロベンゼンスルホナートを含む組み合わせを提供する。さらなる実施形態で本発明は、そのような他の治療薬の１種または２種と一緒に２，５−ジクロロベンゼンスルホナートを含む組み合わせを提供する。
【００６４】
適切な場合には、上記他の治療成分は、その治療成分の活性および／または安定性および／または物理特性（例えば溶解度）を至適化するために、塩の形態で（例えばアルカリ金属塩またはアミン塩としてあるいは酸付加塩として）またはプロドラッグの形態で、またはエステル（例えば低級アルキルエステル）として、または溶媒和物（例えば水和物）として用いることができることは当業者には明らかであろう。適切な場合には、上記治療成分は光学的に純粋な形態で用いることができることも明らかであろう。
【００６５】
抗炎症薬としてはコルチコステロイドが挙げられる。例示的なコルチコステロイドとしては、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、フルチカゾンプロピオナート、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３Ｓ−イル）エステル、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−（２，２，３，３−テトラメシシクロプロピルカルボニル）オキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−シアノメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−（１−メシシクロプロピルカルボニル）オキシ−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、ベクロメタゾンエステル（例えばその１７−プロピオン酸のエステルまたはその１７，２１−ジプロピオン酸のエステル）、ブデゾニド、フルニゾリド、モメタゾンエステル（例えばそのフロ酸のエステル）、トリアムシノロンアセトニド、ロフレポニド、シクレソニド（１６α，１７−［［（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン］ビス（オキシ）］−１１β，２１−ジヒドロキシ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン）、ブチキソコルトプロピオナート、ＲＰＲ−１０６５４１、およびＳＴ−１２６が挙げられる。好ましいコルチコステロイドとしては、フルチカゾンプロピオナート、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステルおよび６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−（２，２，３，３−テトラメシシクロプロピルカルボニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−シアノメチルエステルおよび６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−（１−メシシクロプロピルカルボニル）オキシ−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、特に６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロ��チルエステルが挙げられる。
【００６６】
トランス活性化よりもトランス抑制に対して選択性を有し且つ組み合わせ療法で有用であると思われる、グルココルチコイド作動性を有している非ステロイド性の化合物としては、以下の特許で保護されているものが挙げられる：国際公開第０３／０８２８２７号パンフレット、国際公開第０１／１０１４３号パンフレット、国際公開第９８／５４１５９号パンフレット、国際公開第０４／００５２２９号パンフレット、国際公開第０４／００９０１６号パンフレット、国際公開第０４／００９０１７号パンフレット、国際公開第０４／０１８４２９号パンフレット、国際公開第０３／１０４１９５号パンフレット、国際公開第０３／０８２７８７号パンフレット、国際公開第０３／０８２２８０号パンフレット、国際公開第０３／０５９８９９号パンフレット、国際公開第０３／１０１９３２号パンフレット、国際公開第０２／０２５６５号パンフレット、国際公開第０１／１６１２８号パンフレット、国際公開第００／６６５９０号パンフレット、国際公開第０３／０８６２９４号パンフレット、国際公開第０４／０２６２４８号パンフレット、国際公開第０３／０６１６５１号パンフレット、国際公開第０３／０８２７７号パンフレット。
【００６７】
抗炎症薬としては、非ステロイド性の抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）も挙げられる。
【００６８】
例示的なＮＳＡＩＤとしては、ナトリウムクロモグリケート、ネドクロミルナトリウム、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害薬（例えばテオフィリン、ＰＤＥ４阻害薬または混合ＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害薬）、ロイコトリエン拮抗薬、ロイコトリエン合成の阻害薬（例えばモンテルカスト）、ｉＮＯＳ阻害薬、トリプターゼおよびエラスターゼ阻害薬、β−２インテグリン拮抗薬およびアデノシン受容体作動薬または拮抗薬（例えばアデノシン２ａ作動薬）、サイトカイン拮抗薬（例えば、ケモカイン拮抗薬、例えばＣＣＲ３拮抗薬）またはサイトカイン合成の阻害薬、または５−リポキシゲナーゼ阻害薬が挙げられる。ｉＮＯＳ阻害薬としては、国際公開第９３／１３０５５号パンフレット、国際公開第９８／３０５３７号パンフレット、国際公開第０２／５００２１号パンフレット、国際公開第９５／３４５３４号パンフレットおよび国際公開第９９／６２８７５号パンフレットに開示されているものが挙げられる。ＣＣＲ３阻害薬としては、国際公開第０２／２６７２２号パンフレットに開示されているものが挙げられる。アデノシン２Ａ作動薬としては、国際公開第０５／１１６０３７号パンフレットに開示されているものが挙げられる。
【００６９】
ＰＤＥ４特異的阻害薬は、ＰＤＥ４酵素を阻害することが知られているまたはＰＤＥ４阻害薬として作用することが見出されている、且つＰＤＥ４のみの阻害薬であり、ＰＤＥファミリーの他の構成員（例えばＰＤＥ３やＰＤＥ５）をＰＤＥ４と同じように阻害する化合物ではない化合物であればいずれであってもよい。
【００７０】
当該化合物としては、シス−４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オンおよびシス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］が挙げられる。当該の別の化合物は、シス−４−シアノ−４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸（シロミラストとも呼ばれる）およびその塩、エステル、プロドラッグまたは物理的改変体であり、これは米国特許第５，５５２，４３８号明細書に開示されている。さらなる当該の化合物が、国際特許出願公開である国際公開第０４／０２４７２８号パンフレット（Glaxo Group Ltd）、ＰＣＴ／ＥＰ２００３／０１４８６７号明細書（Glaxo Group Ltd）およびＰＣＴ／ＥＰ２００４／００５４９４号明細書（Glaxo Group Ltd）に開示されている。
【００７１】
興味ある抗コリン薬は、ムスカリン受容体で拮抗薬として作用する化合物、特にＭ１またはＭ３受容体の拮抗薬、Ｍ１／Ｍ３またはＭ２／Ｍ３受容体のデュアル拮抗薬またはＭ１／Ｍ２／Ｍ３受容体の汎拮抗薬である。吸入による投与用の例示的な化合物としては、イプラトロピウム（例えば、商品名アトロベントで販売されている、その臭化物としてのＣＡＳ２２２５４−２４−６）、オキシトロピウム（例えば、その臭化物としてのＣＡＳ３０２８６−７５−０）およびチオトロピウム（例えば、商品名Ｓｐｉｒｉｖａで販売されている、その臭化物としてのＣＡＳ１３６３１０−９３−５）が挙げられる。
【００７２】
その他の抗コリン薬としては、国際公開第２００４／０９１４８２号パンフレット、国際公開第２００５／００９４３９号パンフレット、国際公開第２００５／００９３６２号パンフレット、国際公開第２００５／００９４４０号パンフレット、ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３３６３８号明細書、ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３４２３４号明細書、ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３６６６３号明細書、ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０４０６６７号明細書、ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０４０６６８号明細書、ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００１３３３号明細書、ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０８０３２号明細書、ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０８０２６号明細書、ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０８０２５号明細書、およびＰＣＴ／ＵＳ２００４／０８０２７号明細書に記載されているものが挙げられる。
【００７３】
興味ある抗ヒスタミン薬（Ｈ１−受容体拮抗薬とも呼ばれる）としては、Ｈ１−受容体を阻害し且つヒト用途に対して安全である多数ある公知の拮抗薬のいずれかの１種または複数種が挙げられる。第一世代拮抗薬としては、ジフェニルヒドラミン、ピリラミン、クレマスチン、クロロフェニラミンのようなエタノールアミン、エチレンジアミン、およびアルキルアミンの誘導体が挙げられる。非鎮静性である第二世代拮抗薬としては、ロラチジン、デスロラチジン（desloratidine）、テルフェナジン、アステミゾール、アクリバスチン、アゼラスチン、レボセチリジン、フェキソフェナジン、セチリジンおよびエフレチリジン、特にセチリジン、レボセチリジン、エフレチリジンおよびフェキソフェナジンが挙げられる。単独で、またはＨ１受容体拮抗薬との組み合わせで用いることができるその他のヒスタミン受容体拮抗薬としては、Ｈ３受容体の拮抗薬（および／または逆作動薬）（例えば国際公開第０４／０３５５５６号パンフレットに開示されている化合物）およびＨ４受容体の拮抗薬（および／または逆作動薬）が挙げられる。
【００７４】
本発明はしたがって、さらなる態様で、ＰＤＥ４阻害薬と一緒にＮ−［２−［４−［（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノ］フェニル］エチル］−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−５−イル）エチルアンモニウム２，５−ジクロロベンゼンスルホナートを含む組み合わせを提供する。例えば、本発明は、上記で特定したＰＤＥ４阻害薬、例えばシス−４−シアノ−４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸と一緒にＮ−［２−［４−［（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノ］フェニル］エチル］−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−５−イル）エチルアンモニウム２，５−ジクロロベンゼンスルホナートを含む組み合わせを提供する。
【００７５】
本発明はしたがって、さらなる態様で、コルチコステロイドと一緒にＮ−［２−［４−［（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノ］フェニル］エチル］−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−５−イル）エチルアンモニウム２，５−ジクロロベンゼンスルホナートを含む組み合わせを提供する。例えば、本発明は、上記で記載した特定のコルチコステロイド（例えばフルチカゾンプロピオナート、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステルおよび６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル）と一緒にＮ−［２−［４−［（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノ］フェニル］エチル］−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−５−イル）エチルアンモニウム２，５−ジクロロベンゼンスルホナートを含む組み合わせを提供する。
【００７６】
本発明はしたがって、さらなる態様で、抗コリン薬と一緒にＮ−［２−［４−［（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノ］フェニル］エチル］−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−５−イル）エチルアンモニウム２，５−ジクロロベンゼンスルホナートを含む組み合わせを提供する。例えば、本発明は、上記で記載した特定の抗コリン薬（例えばイプラトロピウム、オキシトロピウムまたはチオトロピウム）と一緒にＮ−［２−［４−［（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノ］フェニル］エチル］−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−５−イル）エチルアンモニウム２，５−ジクロロベンゼンスルホナートを含む組み合わせを提供する。
【００７７】
本発明はしたがって、さらなる態様で、抗ヒスタミン薬と一緒にＮ−［２−［４−［（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノ］フェニル］エチル］−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−５−イル）エチルアンモニウム２，５−ジクロロベンゼンスルホナートを含む組み合わせを提供する。例えば、本発明は、上記で記載した特定の抗ヒスタミン薬と一緒にＮ−［２−［４−［（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノ］フェニル］エチル］−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−５−イル）エチルアンモニウム２，５−ジクロロベンゼンスルホナートを含む組み合わせを提供する。
【００７８】
本発明はしたがって、さらなる態様で、ＰＤＥ４阻害薬およびコルチコステロイドと一緒にＮ−［２−［４−［（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノ］フェニル］エチル］−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−５−イル）エチルアンモニウム２，５−ジクロロベンゼンスルホナートを含む組み合わせを提供する。例えば、本発明は、上記で記載した特定の抗ヒスタミン薬および特定のコルチコステロイドと一緒にＮ−［２−［４−［（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノ］フェニル］エチル］−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−５−イル）エチルアンモニウム２，５−ジクロロベンゼンスルホナートを含む組み合わせを提供する。
【００７９】
本発明はしたがって、さらなる態様で、抗コリン薬およびＰＤＥ−４阻害薬と一緒にＮ−［２−［４−［（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノ］フェニル］エチル］−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−５−イル）エチルアンモニウム２，５−ジクロロベンゼンスルホナートを含む組み合わせを提供する。例えば、本発明は、上記で記載した特定のＰＤＥ４阻害薬および特定の抗コリン薬と一緒にＮ−［２−［４−［（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノ］フェニル］エチル］−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−５−イル）エチルアンモニウム２，５−ジクロロベンゼンスルホナートを含む組み合わせを提供する。
【００８０】
上記で述べた組み合わせは、使用する際には医薬製剤の形態で都合よく提供することができ、生理学的に許容される希釈剤または担体と一緒に上記で定義した組み合わせを含む医薬製剤は本発明のさらなる態様をなす。
【００８１】
そのような組み合わせの個々の化合物は、別個または組み合わせた医薬製剤の状態で、順次または同時に投与することができる。公知の治療薬の適切な用量は、当業者なら容易に分かるであろう。
【実施例】
【００８２】
本発明がより良く理解されるよう、以下の実施例を説明のために記載する。
【００８３】
（分析方法）
ＸＲＰＤ
図１に示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）分析は、Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を用いたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ粉末回折測定器、型式ＰＷ３０４０／６０、シリアルナンバーＤＹ１８５０で行った。取得条件は、放射線：ＣｕＫα、発生器電圧：４０ｋＶ、発生器電流：４５ｍＡ、開始角度：２．０°２θ、終了角度：４０°２θ、ステップサイズ：０．０１７°２θ、１ステップあたりの時間：３２秒であった。試料は、シリコンウエハー上の粉末の薄層として調製した。特性ＸＲＰＤ角度および面間隔ｄは表１に記載した。
【００８４】
ＤＳＣ
図２に示すＤＳＣトレースは、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ１０００熱量計を用いて得た。試料をアルミニウム皿の中に秤量し、皿蓋を上に配置し、皿を密閉せずに軽く押し重ねた。実験は、加熱速度１０℃／分で行った。
【００８５】
ＮＭＲ
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚ  Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ４００分光計で３００Ｋにおいて取得した［Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶ４００（０８６２８１）］が、実施例５のスペクトルについては、５００ＭＨｚ  Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ５００分光計で３００Ｋにおいて取得した（Ｂｉｏｍａｘ  ０８６２８３）。サンプルはｄｍｓｏ−ｄ６に溶解させ、ＴＭＳシグナル（０ｐｐｍ）に対する化学シフトをｐｐｍ単位で記録した。
【００８６】
略記号
ＨＰＬＣ：高性能液体クロマトグラフィー
【００８７】
（実施例１）
Ｎ−［２−［４−［（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノ］フェニル］エチル］−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−５−イル）エチルアンモニウム２，５−ジクロロベンゼンスルホナート
【００８８】
（ｉ）Ｎ−［２−［４−［（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノ］フェニル］エチル］−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ベンジルオキシ−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−５−イル）エチルアミン（２３．８ｋｇ、３８．９モル）を、メタノール（４７．６Ｌ）および氷酢酸（４７．６Ｌ）中に溶解させた。得られた溶液を水素化容器に仕込み、容器の中には酢酸（１１．９Ｌ）とメタノール（１１．９Ｌ）の混合物で洗い入れ、１７〜２３℃にて撹拌した。容器を窒素でパージし、その後１０％Ｐｄ／Ｃ（約５０重量％の水湿潤ペースト、２．３８ｋｇ）を仕込んだ。容器を窒素、その後水素でパージした。容器に水素を約１気圧で導入し、この懸濁液を周囲温度にて約６時間撹拌した。反応はＨＰＬＣによりチェックし、完結し次第懸濁液を濾過した。フィルターをメタノール／酢酸（体積比１：１、２×５．７Ｌ）で洗浄した。濾液と洗浄液を、次のステップでの使用のために合わせた。
【００８９】
（ｉｉ）２，５−ジクロロベンゼンスルホン酸二水和物水溶液（２６．９ｋｇ、水１１１Ｌ中酸５０ｋｇのストック溶液から、３１．８モル）を、上記の濾液と洗浄液とを合わせたものに１６〜１９．５℃にて約１時間かけて加えた。添加のほぼ半ばで結晶化が始まった。得られた懸濁液を約１６．５時間周囲温度にて撹拌した。懸濁液を窒素圧下で濾過し、その固形物をメタノール／酢酸（体積比１：１、２３．８Ｌ）およびメタノール（２×４７．６Ｌ）で洗った。固形物を真空下５０〜６０℃にて乾燥させて、Ｎ−［２−［４−［（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノ］フェニル］エチル］−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−５−イル）エチルアンモニウム２，５−ジクロロベンゼンスルホナートを薄緑色の固形物（２２．８５ｋｇ、９６％）として得た。
【００９０】
NMR: δ(ppm): 2.77-2.93 (2H) m; 3.08 (1 H) m; 3.1 1-3.24 (3H) m; 3.71 (3H) s; 5.31 (1 H) m; 6.14 (1 H) broad res; 6.59 (1 H) d, J=9.8 Hz; 6.95 (2H) d, J=8.6 Hz; 6.97-7.05 (4H) m; 7.07 (2H) d, J=8.6 Hz; 7.16 (1 H) d, J=8.1 Hz; 7.31 (1 H) m; 7.37-7.43 (4H) m; 7.46 (2H) d, J=8.3 Hz; 7.84 (1 H) d, J=2.5 Hz；7.91 (1 H) s; 8.15 (1 H) d, J=10.0 Hz; 8.59 (2H) broad res; 10.06-10.75 (1 H) broad res; 10.49 (1 H) s
【００９１】
（実施例２〜５）
Ｎ−［２−［４−［（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノ］フェニル］エチル］−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−５−イル）エチルアンモニウム２，５−ジクロロベンゼンスルホナートの再結晶化
【００９２】
（実施例２）
Ｎ−［２−［４−［（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノ］フェニル］エチル］−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−５−イル）エチルアンモニウム２，５−ジクロロベンゼンスルホナート（６ｇ、８．０ミリモル）とジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）を１００ｍＬ丸底フラスコに入れた。この混合物を、５５〜６５℃まで加熱しながら完全に溶解するまで撹拌した。水（３０ｍＬ）を約３０分かけて加えると、結晶化が起こった。この懸濁液を５５〜６５℃にて約１５分撹拌し、その後２０〜２５℃まで冷やして１８時間撹拌した。懸濁液を真空下で濾過し、その固形物を水（２×１２ｍＬ）で洗って真空下５０〜６０℃にて乾燥させて、Ｎ−［２−［４−［（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノ］フェニル］エチル］−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−５−イル）エチルアンモニウム２，５−ジクロロベンゼンスルホナートをベージュ色の固形物（５．５８ｇ、９３％）として得た。
【００９３】
（実施例３）
３Ｎ−［２−［４−［（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノ］フェニル］エチル］−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−５−イル）エチルアンモニウム２，５−ジクロロベンゼンスルホナート（１．８０ｋｇ、２．４モル）とジメチルスルホキシド（９．０Ｌ）を２０Ｌジャケット付き容器に入れた。この混合物を撹拌し、その撹拌懸濁液に水（３．６Ｌ）を加えた。撹拌懸濁液を、５５〜６５℃まで完全な溶解が起こるまで加熱した。この溶液に、Ｎ−［２−［４−［（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノ］フェニル］エチル］−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−５−イル）エチルアンモニウム２，５−ジクロロベンゼンスルホナート（５．０ｇ、６．７ミリモル）をシード添加し、１０分間撹拌した。水（５．４Ｌ）を約２．５時間かけて加えると、結晶化が起こった。この懸濁液を５５〜６５℃にて約１０分間撹拌し、その後２０〜２５℃まで冷却した。懸濁液を真空下で濾過し、その固形物を水（２×３．６Ｌ）で洗ってから真空下５０〜６０℃にて乾燥させて、Ｎ−［２−［４−［（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノ］フェニル］エチル］−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−５−イル）エチルアンモニウム２，５−ジクロロベンゼンスルホナートをベージュ色の固形物（１．６９ｋｇ、９３．９％）として得た。
【００９４】
生成物のＸＲＰＤ分析を図１に示し、特性ＸＰＲＤピーク角度および面間隔ｄを後の表１に載せた。生成物のＤＳＣ分析を図２に示す。
【００９５】
（実施例４）
Ｎ−［２−［４−［（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノ］フェニル］エチル］−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−５−イル）エチルアンモニウム２，５−ジクロロベンゼンスルホナート（１．８０ｋｇ、２．４モル）とジメチルスルホキシド（９．０Ｌ）を２０Ｌジャケット付き容器に入れた。この混合物を撹拌し、その撹拌懸濁液に水（３．６Ｌ）を加えた。撹拌懸濁液を、７５〜８５℃まで完全な溶解が起こるまで加熱した。この溶液に、Ｎ−［２−［４−［（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノ］フェニル］エチル］−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−５−イル）エチルアンモニウム２，５−ジクロロベンゼンスルホナート（５．０ｇ、６．７ミリモル）をシード添加し、１０分間撹拌した。水（５．４Ｌ）を約５０分間かけて加えると、結晶化が起こった。この懸濁液を７５〜８５℃にて約１０分間撹拌し、その後２０〜２５℃まで冷却した。懸濁液を２０〜２５℃にて約１．５時間撹拌してから真空下で濾過し、その固形物を水（２×３．６Ｌ）で洗ってから真空下５０〜６０℃にて乾燥させて、Ｎ−［２−［４−［（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノ］フェニル］エチル］−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−５−イル）エチルアンモニウム２，５−ジクロロベンゼンスルホナートをベージュ色の固形物（１．７２ｋｇ、９５．６％）として得た。
【００９６】
NMR: δ(ppm): 2.77-2.93 (2H) m; 3.08 (1 H) m; 3.11-3.23 (3H) m; 3.71 (3H) s; 5.31 (1 H) m; 6.15 (1H) broad res; 6.59 (1H) d, J=9.8 Hz; 6.95 (2H) d, J=8.6 Hz; 6.97-7.05 (4H) m; 7.07 (2H) d, J=8.6 Hz; 7.16 (1 H) d, J=8.3 Hz; 7.31 (1 H) m; 7.37-7.43 (4H) m; 7.46 (2H) d, J=8.6 Hz; 7.84 (1 H) d, J=2.5 Hz；7.91 (1 H) s; 8.15 (1 H) d, J=10.0 Hz; 8.59 (2H) broad res; 9.99-10.95 (1 H) broad res; 10.49 (1 H) s
【００９７】
（実施例５）
Ｎ−［２−［４−［（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノ］フェニル］エチル］−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−５−イル）エチルアンモニウム２，５−ジクロロベンゼンスルホナート（７９９．９ｇ）をテトラヒドロフラン（６１６０ｍＬ）と水（２６４０ｍＬ）の混合物に４９〜５５℃にて溶解させた。溶液を５μｍのフィルターを通す濾過により透明な液とし、フィルターはテトラヒドロフラン（５６０ｍＬ）と水（２４０ｍＬ）の混合液で洗った。合わせた濾液と洗浄液に、４９〜５５℃の温度を維持しながらおよそ１５分かけて水（２４００ｍＬ）を加えた。この溶液に、この後、Ｎ−［２−［４−［（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノ］フェニル］エチル］−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−５−イル）エチルアンモニウム２，５−ジクロロベンゼンスルホナート（２．０ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中懸濁液をシード添加した。さらに水（６４００ｍＬ）を、４９〜５５℃の温度を維持しながらおよそ３時間かけて加えた。得られた懸濁液を１〜７℃まで２時間で冷却し、その後この温度でおよそ１時間撹拌した。生成物を濾過により回収し、テトラヒドロフラン（１７５０ｍＬ）と水（３０５０ｍＬ）の混合物、その後アセトン（３×４８００ｍＬ）で順次洗った。生成物をこの後真空中５０℃にて一晩乾燥させて、Ｎ−［２−［４−［（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノ］フェニル］エチル］−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−５−イル）エチルアンモニウム２，５−ジクロロベンゼンスルホナートを灰色の固形物（６８７．５ｇ、８６％）として得た。
【００９８】
1H NMR (DMSO-d6) δ: (OppmでTMSに参照) : 2.86 (2H, m); 3.08(1H, m); 3.16(3H, m); 3.71(3H, s); 5.31(1H1 d, J=9.3Hz); 6.15(1H, s); 6.59(1 H, d, J=10.1Hz); 6.92-7.10(8H1 m); 7.16(1H, d, J= 8.2Hz); 7.31(1H, t, J= 7.1Hz); 7.36-7.43(4H, m); 7.46(2H1 d, J=7.4Hz); 7.84(1H1 d, J=2.0Hz); 7.91(1H1 s); 8.15(1H, d, J=10.1Hz); 8.59(2H, broad s); 10.42(1H1 broads); 10.49(1H,s)
【表１】
2008546659.tif 000009
【図面の簡単な説明】
【００９９】
【図１】Ｎ−［２−［４−［（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノ］フェニル］エチル］−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−５−イル）エチルアンモニウム２，５−ジクロロベンゼンスルホナートのＸ線粉末回折パターンを示すものであり；実施例３に対応している。
【図２】Ｎ−［２−［４−［（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノ］フェニル］エチル］−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−５−イル）エチルアンモニウム２，５−ジクロロベンゼンスルホナートのＤＳＣトレースを示すものであり；実施例３に対応している。最初の吸熱は、溶媒の消失によるものである。その後、２１９℃に出現する、分解および融解による大きな吸熱がある。
【図３】Ｎ−［２−［４−［（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノ］フェニル］エチル］−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−５−イル）エチルアンモニウム２，５−ジクロロベンゼンスルホナートのＸ線粉末回折パターンを示すものであり；実施例５に対応している。
【図４】Ｎ−［２−［４−［（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノ］フェニル］エチル］−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−５−イル）エチルアンモニウム２，５−ジクロロベンゼンスルホナートのＤＳＣトレースを示すものであり；実施例５に対応している。
【図１】
2008546659.tif 000012
【図２】
2008546659.tif 000013
【図３】
2008546659.tif 000014
【図４】
2008546659.tif 000015
【国際調査報告】
2008546659.tif 000016
2008546659.tif 000017
2008546659.tif 000018