(57)【要約】  ＴＩＩＩ型、Ｖ型、ＶＩ型、ＩＸ型、Ｘ型、ＸＩＩ型、ＸＩＶ型、ＸＶＩＩ型及びＸＶＩＩＩ型と称する新規結晶形のリネゾリドを開示する。この新規結晶形は、粉末Ｘ線回折、FTIR及びＦＴラマン分光学及び示差走査熱量法を特徴とする。新規結晶形の調製方法、新規結晶形を含んで成る医薬組成物、及びグラム陽性細菌感染を処理するためへの新規結晶形の使用方法も記載する。無定形リネゾリドも開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
リネゾリド水和物。
【請求項２】
約12.3、17.6、22.2、24.6及び31.8±0.2°2θにピークを有するＸ線粉末回折パターン、約3336, 2497, 1742, 1662, 1546, 1516, 1425, 1229及び1038cm-1にピークを有するＦＴＩＲスペクトル、及び約2933、2978、1082及び1036cm-1にピークを有するＦＴラマンスペクトルから成る群から選択されたデータを特徴とする結晶リネゾリド及びその溶媒和物。
【請求項３】
約12.3、17.6、22.2、24.6及び31.8±0.2°2θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする請求項２記載の結晶リネゾリド。
【請求項４】
約7.5、13.5、21.1、25.5及び27.8±0.2°2θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする請求項３記載の結晶リネゾリド。
【請求項５】
実質的に図５に記載のＸ線粉末回折パターンを特徴とする請求項４記載の結晶リネゾリド。
【請求項６】
約3336, 2497, 1742, 1662, 1546, 1516, 1425, 1229及び1038cm-1にピークを有するＦＴＩＲスペクトルを特徴とする請求項２記載の結晶リネゾリド。
【請求項７】
実質的に図6a〜6cに記載のＦＴＩＲスペクトルを特徴とする請求項６記載の結晶リネゾリド。
【請求項８】
約2933、2978、1082及び1036cm-1にピークを有するＦＴラマンスペクトルを特徴とする請求項２記載の結晶リネゾリド。
【請求項９】
約1660、1428、1465、904、661、462、424、339及び127cm-1にピークを有するＦＴラマンスペクトルを特徴とする請求項８記載の結晶リネゾリド。
【請求項１０】
実質的に図7a〜7dに記載のＦＴラマンスペクトルを特徴とする請求項９記載の結晶リネゾリド。
【請求項１１】
板状結晶である、請求項２〜10のいずれか１項記載の結晶リネゾリド。
【請求項１２】
約10％未満のリネゾリドＩＩ型を含む請求項２〜11のいずれか１項記載の結晶リネゾリド。
【請求項１３】
請求項２記載の結晶リネゾリドの調製方法であって、
ａ）酢酸エチル及び塩基の溶液にR−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアミンを溶解し；
ｂ）前記溶液を冷却し；
ｃ）前記溶液にアセチル化剤を添加し、そしてその溶液を少なくとも１時間維持し；
ｄ）貧溶媒を添加し、リネゾリドを沈殿せしめ；そして
ｅ）請求項２記載の沈殿したリネゾリドを回収することを含んで成る方法。
【請求項１４】
段階ａ）における塩基が、トリエチルアミンである請求項13記載の方法。
【請求項１５】
段階ｃ）におけるアセチル化剤が、塩化アセチル又は無水酢酸である請求項13又は14記載の方法。
【請求項１６】
段階ｄ）における貧溶媒が石油エーテルである請求項13〜15のいずれか１項記載の方法。
【請求項１７】
約4.7、15.7及び21.7±0.2°2θにピークを有するＸ線粉末回折パターン、約3090, 1524, 1335, 1195, 1115, 1081, 940, 927, 802及び752cm-1にピークを有するＦＴＩＲスペクトル、及び約2957、2859、880, 752及び715cm-1にピークを有するＦＴラマンスペクトルから成る群から選択されたデータを特徴とする結晶リネゾリド及びその溶媒和物。
【請求項１８】
約4.7、15.7及び21.7±0.2°2θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする請求項17記載の結晶リネゾリド。
【請求項１９】
約3.5、10.3及び20.2±0.2°2θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする請求項18記載の結晶リネゾリド。
【請求項２０】
実質的に図13に記載のＸ線粉末回折パターンを特徴とする請求項19記載の結晶リネゾリド。
【請求項２１】
約3090, 1524, 1335, 1195, 1115, 1081, 940, 927, 802及び752cm-1にピークを有するＦＴＩＲスペクトルを特徴とする請求項17記載の結晶リネゾリド。
【請求項２２】
実質的に図14a〜14cに記載のＦＴＩＲスペクトルを特徴とする請求項21記載の結晶リネゾリド。
【請求項２３】
約2957、2859、880, 752及び715cm-1にピークを有するＦＴラマンスペクトルを特徴とする請求項17記載の結晶リネゾリド。
【請求項２４】
約975cm-1にピークを有するＦＴラマンスペクトルを特徴とする請求項23記載の結晶リネゾリド。
【請求項２５】
実質的に図16a〜16dに記載のＦＴラマンスペクトルを特徴とする請求項24記載の結晶リネゾリド。
【請求項２６】
約10％未満のリネゾリドＩＩ型を含む請求項17〜25のいずれか１項記載の結晶リネゾリド。
【請求項２７】
請求項17記載の結晶リネゾリドの調製方法であって、
ａ）リネゾリドを水に溶解し；そして
ｂ）溶解したリネゾリドを凍結乾燥し、請求項17記載の結晶リネゾリドを形成することを含んで成る方法。
【請求項２８】
13.5、16.8、21.1、21.7及び22.2±0.2°2θ；
12.3、21.3、24.7、25.2及び27.7±0.2°2θ；
13.4、17.9、21.4、22.3及び25.6±0.2°2θ；
10.4、10.7、17.1及び22.7±0.2°2θ；
3.7、5.0、15.8及び16.7±0.2°2θ；
6.1、12.3、18.4及び21.2±0.2°2θ；又は
6.0、11.8、17.2、18.2及び24.9±0.2°2θから成る群から選択されたＸ線粉末回折パターンにピークを有することを特徴とする結晶リネゾリド形及びその水和物。
【請求項２９】
約10％未満のリネゾリドＩＩ型を含む請求項28記載の結晶リネゾリド及びその水和物。
【請求項３０】
少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤と、少なくとも１つの請求項２〜12、17〜26、28及び29のいずれか１項記載の結晶形のリネゾリド及び水和物とを混合することにより調製される医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願に対するクロスリファレンス
本願は、２００４年６月２９日出願の米国仮出願第６０／５８４，３７１号；２００４年６月３０日出願の第６０／５８４，２８３号；２００４年８月１２日出願の第６０／６０１，０８６号；２００４年８月１７日出願の第６０／６０／６０２，２２７号；２００４年１２月７日出願の第６０／６３３，８８７号；２００５年５月２４日出願の第６０／６８４，４１０号の利益を主張するものであり、これらは引用により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
本発明の分野
本発明は、リネゾリド（Linezolid）の固体化学に関し、そしてリネゾリドの新規結晶形及び無定形を提供する。
【背景技術】
【０００３】
リネゾリド［（S）−N−［［３−（３−フルオロ−４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド］は抗菌剤である。リネゾリドは、次の構造：
【化１】
2008501619.tif 000002
を有するオキサゾリジノンである。
【０００４】
リネゾリドは、１８１．５〜１８２．５°の融点を有する白色の結晶としてMerck Index （第１３版、モノグラフ番号：０５５２６、ＣＡＳ登録番号：１６５８００−０３−３）に記載されている。リネゾリド及び調製方法は、米国特許第５，６８８，７９２号(Example 5)に開示されている。生成されるリネゾリドは、１８１．５〜１８２．５°の融点を有した。
【０００５】
米国特許第6.559,305及び第6,444,813号は、新規の結晶形（ＩＩ型）のリネゾリドを開示している。米国特許第6,559,305号によれば、ＩＩ型は、そのIRスペクトル、Ｘ線粉末回折スペクトル及び融点においてＩ型とは異なる。米国特許第6,559,305（第２頁、37行）によれば、“結晶ＩＩ型は、約85°未満の最も安定した形である”。
【０００６】
本発明は、リネゾリドの固体の物理的特性に関する。これらの特性は、リネゾリドが固形で得られる条件の制御に影響を受けることがある。固体の物理的特性には、例えば、粉砕された固体の流動性が含まれる。流動性は、医薬製品に加工する間の材料の取り扱いやすさに影響を及ぼす。粉末状の化合物の粒子が互いに容易に流れ去らないと、製剤の専門家は、錠剤又はカプセル製剤を開発するのにその事実を考慮しなくてはならず、これにより、流動促進剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素、タルク、デンプン又は三塩基性リン酸カルシウムの使用が必要となることがある。
【０００７】
医薬化合物の別の重要な固体の性質は、水溶液中でのその溶解速度である。患者の胃液中での活性成分の溶解速度は治療的な結果をもたらすことがあり、これは、そのことが、経口投与された活性成分が患者の血流に達し得る速度に上限を課すためである。溶解速度はまた、シロップ、エリキシル及び他の液体の薬物を調製する際の検討事項である。化合物の固体の形態はまた、圧縮時のその挙動及びその保存安定性に影響を及ぼすことがある。
【０００８】
これらの実際上の物理的特徴は、単位胞内での分子の構造及び配置に影響され、これらは物質の特定の多形の型を特徴付ける。これらの構造及び配置の因子は、続いて、特定の分子内相互作用をもたらし、その結果、異なる多型によっては、粉末Ｘ線回折、固体13Ｃ  ＮＭＲ分析及び赤外分光法によって検出することができる異なる分光学的特性を生じさせることがある。特定の多形はまた、無定形材料又は別の多形のものと異なる熱挙動をもたらしうる。熱挙動は、毛細管融点、熱重量分析（ＴＧＡ）及び示差走査熱量分析（ＤＳＣ）のような技術によって研究室内で測定され、そして幾つかの多形を他のものと区別するのに使用することができる。
【０００９】
医薬として有用な化合物の新規多形の発見は、医薬品の性能特性を向上させる新規の機会を提供する。これにより、製剤学者が、例えば標的の放出プロファイル又は他の所望の特性を有する薬物の医薬剤形を設計するのに利用することができる材料のレパートリーが拡大する。当業界にはリネゾリドの更なる多形についての必要性が存在している。
【００１０】
発明の要約：
本発明は、固体結晶及び無定形の（S）−N−［［３−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾ−リジニル］メチル］−アセトアミド、及び固体結晶形の（S）及び（R）−N−［［３−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾ−リジニル］メチル］−アセトアミドのラセミ混合物を開示する。
【００１１】
本発明の１つの態様は、結晶リネゾリドラセミ体である。
【００１２】
本発明の別の態様は、リネゾリド水和物である。
【００１３】
本発明は、ＴＩＩＩ型 、Ｖ型, ＶＩ型, ＩＸ型, Ｘ型, ＸＩＩ型, ＸＩＶ型, ＸＶＩＩ型及びＸＶＩＩＩ型 として本明細書においても言及される新規固体結晶形の（S）−N−［［３−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾ−リジニル］メチル］−アセトアミド（リネゾリド）に関する。本明細書に記載される結晶形のリネゾリドは、本明細書に記載される、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）、フーリエ変換分光学（FTIR）、ＦＴラマン又は示差走査熱量学（ＤＳＣ）特性を有する。
【００１４】
本発明の特定の態様は、約13.5、16.8、21.1、21.7及び22.2±0.2°2θにピークを有するＰＸＲＤパターンを特徴とする結晶リネゾリドＶ型である。
【００１５】
本発明の別の態様は、約12.3、17.6、22.2、24.6及び31.8±0.2°2θにピークを有するＰＸＲＤパターンを特徴とする結晶リネゾリドＴＩＩＩ型である。
【００１６】
本発明の別の態様は、約12.3、21.3、24.7、25.2及び27.7±0.2°2θにピークを有するＰＸＲＤパターンを特徴とする結晶リネゾリドＶＩ型である。
【００１７】
本発明の別の態様は、約13.4、17.9、21.4、22.3及び25.6±0.2°2θにピークを有するＰＸＲＤパターンを特徴とする結晶リネゾリドＩＸ型である。
【００１８】
本発明の別の態様は、約4.7、15.7及び21.7±0.2°2θにピークを有するＰＸＲＤパターンを特徴とする結晶リネゾリドＸ型である。
【００１９】
本発明の別の態様は、約10.4、10.7、17.1及び22.7±0.2°2θにピークを有するＰＸＲＤパターンを特徴とする結晶リネゾリドＸＩＩ型である。
【００２０】
本発明の別の態様は、約3.7、5.0、15.8及び16.7±0.2°2θにピークを有するＰＸＲＤパターンを特徴とする結晶リネゾリドＸＩＶ型である。
【００２１】
本発明の別の態様は、約6.1、12.3、18.4及び21.2±0.2°2θにピークを有するＰＸＲＤパターンを特徴とする結晶リネゾリドＸＶＩＩ型である。
【００２２】
本発明の別の態様は、約6.0、11.8、17.2、18.2及び24.9±0.2°2θにピークを有するＰＸＲＤパターンを特徴とする結晶リネゾリドＸＶＩＩＩ型である。
【００２３】
新規結晶形のＰＸＲＤピーク（度（２θ））を、下線を付した最も特徴的なピークと共に表１に示す。
【００２４】
【表１】
2008501619.tif 000003
【００２５】
ＩＩ型（米国特許第6,444,813号に列挙される）、ＴＩＩＩ型 、Ｖ型, ＶＩ型, ＩＸ型, Ｘ型及びＸＩＩ型の特徴的FTIRピーク（Cm-1）を表２ａに示す。このデータは、DRIFTモードでのPerkin Elmer SPECTRUM ONE FFIR分光計を用いて得られた。サンプルは、4000−400cm-1の間隔で、4.0cm-1の分解能で１６回スキャンした。
【００２６】
【表２】
2008501619.tif 000004
【００２７】
ＩＩ型（米国特許第6,444,813号に列挙される）、ＴＩＩＩ型 、Ｖ型, ＶＩ型, ＩＸ型, Ｘ型及びＸＩＩ型の特徴的FTIRピーク（Cm-1）を表２ｂに示す。このデータは、鉱油mull技術を用いてPerkin Elmer SPECTRUM ONE FFIR分光計により得られた。サンプルは、4000−400cm-1の間隔で、4.0cm-1の分解能で１６回スキャンした。
【００２８】
【表３】
2008501619.tif 000005
【００２９】
ＩＩ型, ＴＩＩＩ型 , Ｖ型, ＶＩ型及びＸ型の特徴的FIRamanピーク（Cm-1）を表３に示す。
【００３０】
【表４】
2008501619.tif 000006
【００３１】
本発明は、リネゾリドの新規結晶ＴＩＩＩ型 , Ｖ型, ＶＩ型, ＩＸ型, Ｘ型, ＸＩＩ型, ＸＩＶ型、ＸＶＩＩ型及びＸＶＩＩＩ型のの調製方法を提供する。
【００３２】
本発明の１つの態様は、結晶リネゾリドラセミ体である。結晶リネゾリドラセミ体は、N−［［３−（３−フルオロ−４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドの（S）及び（R）鏡像異性体の混合物である。
【００３３】
本発明のさらに別の態様は、非結晶性形のリネゾリド及びその調製方法である。
【００３４】
本発明のさらなる態様は、リネゾリドの新規結晶性ＴＩＩＩ型 , Ｖ型, ＶＩ型, ＩＸ型, Ｘ型, ＸＩＩ型, ＸＩＶ型、ＸＶＩＩ型及びＸＶＩＩＩ型のいずれか１つ、及び無定形、並びに医薬として許容される賦形剤を含んで成る医薬製剤である。
【００３５】
前記医薬製剤を用いてのグラム陽性細菌感染の処理方法である。
【００３６】
本発明の結晶形は、無水形並びに水和形及び溶媒和形で存在することができる。本発明は、本明細書に記載される新規結晶形のリネゾリドの溶媒和物、特に水和物を包含し、ここでそれらの溶媒和物又は水和物は、本明細書に記載される、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）、フーリエ変換分光学（FTIR）、ＦＴラマン, 又はデジタル走査熱量法（ＤＳＣ）特徴を有する。
【００３７】
「室温」又は「ＲＴ」とは、本明細書において使用される場合、約18〜25℃、好ましくは約20〜22℃の温度を意味する。
【００３８】
「治療的に有効な量」とは、疾患又は他の不所望な医学的症状を処置するために患者に投与する場合に、その疾患又は症状に対し有益な効果を有するのに十分な結晶形の量を意味する。「治療的に有効な量」は、結晶形、疾患又は症状及びその重症度、並びに処置される患者の年齢、体重等によって変わる。所定の結晶形の治療的に有効な量を決定することは当業者の技術範囲内であり、そしてルーチンな実験以上のことを必要としない。
【００３９】
本発明は、リネゾリド水和物を提供する。また、結晶形のリネゾリドが提供される。
【００４０】
これまで知られているリネゾリドＩＩ型は、針状形状の結晶を形成する。本発明の不規則な板状結晶の流動性は、針状形状を有する結晶の流動性よりもより良好である。不規則的な板状結晶の別の利点は、それらが当業界の針状のリネゾリドよりも容易に作動することである。不規則な板状結晶の内部特性は、従来技術のリネゾリドのそれらに比較して好都合である。好ましくは、本発明の結晶形は、不規則な板状結晶として存在する。
【００４１】
本発明の特定の態様は、約13.5、16.8、21.1、21.7及び22.2±0.2°2θにピークを有する粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを特徴とする結晶リネゾリド（ＴＩＩＩ型 と呼ばれる）である。結晶リネゾリドＴＩＩＩ型 はさらに、約7.4、14.3、18.1、23.6及び25.5±0.2°2θのＰＸＲＤピークを特徴とすることもある。結晶リネゾリドＴＩＩＩ型 はさらに、実質的に図１に記載のＰＸＲＤパターンを特徴とすることもある。
【００４２】
結晶リネゾリドＴＩＩＩ型 はまた、表2a及び2bに特定されるピークを有するＦＴＩＲスペクトルを特徴とすることもある。結晶リネゾリドＴＩＩＩ型 はまた、実質的に図2a−2c又は図2d−2fに記載のＦＴＩＲスペクトルを特徴とすることもある。
【００４３】
結晶リネゾリドＴＩＩＩ型 はまた、約130℃の広い吸熱性ピーク、続いて、リネゾリドの最後の溶解（実質的に図３に記載の）に対応する、約180℃での非常に鋭い吸熱性ピークを有する示差走査熱量計（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とすることもある。
【００４４】
結晶リネゾリドＴＩＩＩ型 はさらに、約724cm-1で特徴的ピークを有するＦＴラマンスペクトルを特徴とすることもある。結晶リネゾリドＴＩＩＩ型 はさらに、実質的に図4a〜4dに記載のＦＴラマンスペクトルを特徴とすることもある。
【００４５】
本発明は、約0.1重量％の水を有する結晶リネゾリドＴＩＩＩ型を包含する。ＴＩＩＩ型 はまた、熱重量分析（ＴＧＡ）により測定される、約0.1重量％の減量を特徴とすることもある。この態様においては、ＴＩＩＩ型 は無水である。従って、本発明は、約0.1重量％未満の水を有する結晶リネゾリドＴＩＩＩ型を包含する。
【００４６】
結晶リネゾリドＴＩＩＩ型 は熱的に安定性であり、そして約60℃〜約130℃の温度での加熱で他の結晶形に変態しない（下記表４を参照のこと）。
【００４７】
結晶リネゾリドＴＩＩＩ型 はさらに、図30に実質的に示されるように、板状結晶を特徴とする。
【００４８】
本発明はまた、
ａ）リネゾリドを、極性有機溶媒に溶解し、溶液を得る段階；
ｂ）前記溶液を水で洗浄し、有機溶媒と水の二相溶液を形成させる段階；
ｃ）前記相を分離する段階；
ｄ）前記分離された有機相から有機溶媒を除去する段階；及び
ｅ）結晶リネゾリドＴＩＩＩ型を回収する段階を含んで成る、結晶リネゾリドＴＩＩＩ型の調製方法を提供する。
【００４９】
結晶リネゾリドＴＩＩＩ型の調製方法においては、極性有機溶媒は、水と非混和性であり、そしてジクロロメタンであり得る。極性有機溶媒はまた、混合物、例えばメタノール及び酢酸エチルでもあり得る。段階ａ）の溶解は、室温で行われ得る。
【００５０】
回収段階は、濾過、及びそれらの重量が一定になるまで、リネゾリドＴＩＩＩ型の結晶のろ過及び乾燥を包含することもある。乾燥は、50〜160℃の温度での真空オーブンにおいて行われ得る。
【００５１】
結晶リネゾリドＴＩＩＩ型は、ＩＩ型を実質的に含まないこともある。好ましくは、結晶リネゾリドＴＩＩＩ型 は、約10％未満、好ましくは約５％未満、及びさらにより好ましくは約１％（重量）未満のＩＩ型を含む。
【００５２】
本発明の別の態様は、約12.3、17.6 、22.2 、24.6 及び31.8 ±0.2°2θにピークを有する粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを特徴とする結晶リネゾリド（Ｖ型と呼ばれる）である。結晶リネゾリドＶ型はさらに、約7.5 、13.5 、21 .1、25.5 及び27.8 ±0.2°2θのＰＸＲＤピークを特徴とすることもある。結晶リネゾリドＶ型はさらに、実質的に図５に記載のＰＸＲＤパターンを特徴とすることもある。
【００５３】
結晶リネゾリドＶ型はまた、約3336, 2497, 1742, 1662, 1546, 1516, 1425,122及び1038cm-1にピークを有するＦＴＩＲスペクトルを特徴とすることもある。結晶リネゾリドＶ型はまた、実質的に図6a−6c又は図6d−6fに記載のＦＴＩＲスペクトルを特徴とすることもある。
【００５４】
結晶リネゾリドＶ型はさらに、約2933, 2978, 1082及び1036cm-1にピークを有するＦＴラマンスペクトルを特徴とすることもある。結晶リネゾリドＶ型はさらに、約1660、1428、1465、904、661、462、424、339及び127cm-1にピークを有するＦＴラマンスペクトルを特徴とすることもある。結晶リネゾリドＶ型は、実質的に図7a〜7bに記載のＦＴラマンスペクトルを特徴とすることもある。
【００５５】
結晶リネゾリドＶ型はまた、実質的に図26に実施的に記載の、約155℃で融解吸熱性を有するＤＳＣサーモグラムを特徴とすることもある。
【００５６】
結晶リネゾリドＶ型は実質的にＩＩ型を含まないこともある。好ましくは、結晶リネゾリドＶ型は約10％未満、好ましくは約５％未満、及びさらにより好ましくは約１％（重量）未満のＩＩ型を含む。
【００５７】
本発明は、約0.1重量％の水を有する結晶リネゾリドＶ型を包含する。Ｖ型はまた、熱重量分析（ＴＧＡ）により測定される、約0.1重量％の減量を特徴とすることもある。Ｖ型のこの態様は、無水物である。従って、本発明は、約0.1重量％未満の水を有する結晶リネゾリドＶ型を包含する。
【００５８】
結晶リネゾリドＶ型は熱的に安定性であり、そして約60℃〜約130℃の温度での加熱で結晶性ＩＶ型又は無定形に変態しない（下記表４を参照のこと）。
【００５９】
結晶リネゾリドＶ型はさらに、図31に実質的に示されるように、板状結晶を特徴とする。
【００６０】
本発明の別の観点は、
ａ）酢酸エチルと塩基の溶液にR−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアミンを溶解し；
ｂ）前記溶液を冷却し；
ｃ）前記溶液にアセチル化剤を添加し、そしてその溶液を少なくとも１時間維持し；
ｄ）貧溶媒を添加し、リネゾリドを沈殿せしめ；そして
ｅ）Ｖ型として沈殿したリネゾリドを回収することを含んで成る、結晶リネゾリドＶ型の入手方法である。
【００６１】
特定の態様においては、溶解は室温で生じ、段階ｂ）の冷去は約0℃であり、塩基はトリエチルアミンであり、アセチル化剤は塩化アセチル又は無水酢酸であり、そして/あるいは貧溶媒は石油エーテルである。
【００６２】
本発明の別の態様は、約12.3、21.3 、24.7 、25.2 及び27.7 ±0.2°2θにピークを有する粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを特徴とする結晶リネゾリド（ＶＩ型と呼ばれる）である。結晶リネゾリドＶＩ型はさらに、約17.5 、22.2 、28.1、33.2 及び35.2 ±0.2°2θのＰＸＲＤピークを特徴とすることもある。結晶リネゾリドＶＩ型はさらに、実質的に図８に記載のＰＸＲＤパターンを特徴とすることもある。
【００６３】
結晶リネゾリドＶＩ型はまた、約3334, 2496, 1741, 1662, 1545, 1516, 1228及び1036cm-1にピークを有するＦＴＩＲスペクトルを特徴とすることもある。結晶リネゾリドＶＩ型はまた、実質的に図9a−9c又は図9d−9fに記載のＦＴＩＲスペクトルを特徴とすることもある。
【００６４】
結晶リネゾリドＶＩ型はさらに、約2996, 2942, 1037及び463cm-1にピークを有するＦＴラマンスペクトルを特徴とすることもある。結晶リネゾリドＶＩ型はさらに、約2498cm-1にピークを有するＦＴラマンスペクトルを特徴とすることもある。結晶リネゾリドＶＩ型は、実質的に図10a〜10dに記載のＦＴラマンスペクトルを特徴とすることもある。
【００６５】
結晶リネゾリドＶＩ型はまた、実質的に図27に記載の、約155℃で融解吸熱性を有するＤＳＣサーモグラムより特徴づけられ得る。
【００６６】
結晶リネゾリドＶＩ型は実質的にＩＩ型を含まないこともある。好ましくは、結晶リネゾリドＶＩ型は約10％未満、好ましくは約５％未満、及びさらにより好ましくは約１％（重量）未満のＩＩ型を含む。
【００６７】
本発明は、約0.3重量％の水を有する結晶リネゾリドＶＩ型を包含する。ＶＩ型はまた、熱重量分析（ＴＧＡ）により測定される、約0.3重量％の減量を特徴とすることもある。ＶＩ型のこの態様は、無水である。従って、本発明は、約0.3重量％未満の水を有する結晶リネゾリドＶＩ型を包含する。
【００６８】
結晶リネゾリドＶＩ型は熱的に安定性であり、そして約60℃〜約130℃の温度での加熱で結晶性ＩＶ型又は無定形に変態しない（下記表４を参照のこと）。
【００６９】
【表５】
2008501619.tif 000007
【００７０】
リネゾリドＶＩ型の安定性及び吸湿性を、それを室温で0〜100％の相対温度で19日間、貯蔵することにより試験した。その結果を表５に要約する。
【００７１】
【表６】
2008501619.tif 000008
【００７２】
ＶＩ型は、0〜60％のＲＨで安定性であり、且つ非吸湿性であることが証明されている。しかしながら、80〜100％のＲＨで、ＶＩ型は、無定形リネゾリドに変態し、そして高い相対室温で、ＶＩ型は吸湿性である。
【００７３】
結晶リネゾリドＶＩ型はさらに、図32に実質的に示されるように、板状結晶を特徴とする。
【００７４】
本発明の別の観点は、
ａ）酢酸エチルと塩基の溶液にR−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアミンを溶解し；
ｂ）前記溶液を冷却し；
ｃ）前記溶液にアセチル化剤を添加し、そしてその溶液を少なくとも１時間維持してリネゾリドＶＩ型を沈殿させ；そして
ｅ）ＶＩ型として沈殿したリネゾリドを回収することを含んで成る、結晶リネゾリドＶ型の入手方法である。
【００７５】
特定の態様においては、溶解は室温で生じ、段階ｂ）の冷去は約0℃であり、塩基はトリエチルアミンであり、そして／あるいはアセチル化剤は塩化アセチル又は無水酢酸である。
【００７６】
本発明は、リネゾリドの結晶性ラセミ体を供給する。
【００７７】
本発明はさらに、約13.4、17.9 、21.4 、22.3 及び25.6 ±0.2°2θにピークを有する粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを特徴とする結晶リネゾリドラセミ体（ＩＸ型と呼ばれる）である。結晶リネゾリドＩＸ型はさらに、約7.3 、9.3 、18.6及び29.3 ±0.2°2θのＰＸＲＤピークを特徴とすることもある。結晶リネゾリドＩＸ型はさらに、実質的に図11に記載のＰＸＲＤパターンを特徴とすることもある。
【００７８】
結晶リネゾリドＩＸ型はさらに、実質的に図12a〜12dに記載のＦＴＩＲスペクトルを特徴とすることもある。
【００７９】
結晶リネゾリドＩＸ型はまた、図28に実質的に示されるように、約190℃で融解吸熱性を有するＤＳＣサーモグラムを特徴とすることもある。
【００８０】
本発明は、約0.2重量％の水を有する結晶リネゾリドＩＸ型を包含する。ＩＸ型はまた、熱重量分析（ＴＧＡ）により測定される、約0.2重量％の減量を特徴とすることもある。ＩＸ型のこの態様は、無水である。従って、本発明は、約0.2重量％未満の水を有する結晶リネゾリドＩＸ型を包含する。
【００８１】
結晶リネゾリドＩＸ型は、ＩＩ型を実質的に含まないこともある。好ましくは、結晶リネゾリドＩＸ型は、約10％未満、好ましくは約５％未満、及びさらにより好ましくは約１％（重量）未満のＩＩ型を含む。
【００８２】
結晶リネゾリドＩＸ型はさらに、図33に実質的に示されるように、板状結晶を特徴とする。
【００８３】
本発明の別の観点は、
ａ）カルボベンゾキシ−３−フルオロ−４−モルホリニル−アニリン、ｔ−Boc、メタノール及びTHFを混合し、混合物を形成し；
ｂ）前記段階ａ）の混合物に（±）−N−［２−（アセチルオキシ）−３−クロロプロピル］アセトアミドを添加し；
ｃ）前記段階ｂ）の反応混合物に、水、塩化メチレン、及び酢酸を添加し、水相及び有機相を有する二相溶液を形成し；
ｄ）有機相を回収し、そして乾燥し；
ｅ）前記乾燥された有機相をヘキサン中でスラリー化し、結晶リネゾリドＩＸ型を形成し；そして
ｆ）前記結晶リネゾリドＩＸ型を回収することを含んで成る、結晶リネゾリドＩＸ型の入手方法である。
【００８４】
本発明の別の態様は、約4.7、15.7 及び21.7 ±0.2°2θにピークを有する粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを特徴とする結晶リネゾリド（Ｘ型と呼ばれる）である。結晶リネゾリドＸ型はさらに、約3.5 、10.3 及び20.2 ±0.2°2θのＰＸＲＤピークを特徴とすることもある。結晶リネゾリドＸ型はさらに、実質的に図13に記載のＰＸＲＤパターンを特徴とすることもある。
【００８５】
結晶リネゾリドＸ型はまた、約3090, 1524, 1335, 1195, 1115, 1081, 940, 927,802及び752cm-1にピークを有するＦＴＩＲスペクトルを特徴とすることもある。結晶リネゾリドＸ型はまた、実質的に図14a−14c又は図14d−14fに記載のＦＴＩＲスペクトルを特徴とすることもある。
【００８６】
結晶リネゾリドＸ型はまた、実質的に図15に記載の、約115℃に融解吸熱性ピーク及び約120℃に発熱性ピークを有するＤＳＣサーモグラムを特徴とすることもあり、これはおそらくＩＶ型への変態を表している。
【００８７】
結晶リネゾリドＸ型はさらに、約2957, 2859, 880, 752及び715cm-1にピークを有するＦＴラマンスペクトルを特徴とすることもある。結晶リネゾリドＸ型はさらに、約975cm-1に追加のピークを有するＦＴラマンスペクトルを特徴とすることもある。結晶リネゾリドＸ型は、実質的に図16a〜16dに記載のＦＴラマンスペクトルを特徴とすることもある。
【００８８】
結晶リネゾリドＸ型は実質的にＩＩ型を含まないこともある。好ましくは、結晶リネゾリドＸ型は約10％未満、好ましくは約５％未満、及びさらにより好ましくは約１％（重量）未満のＩＩ型を含む。
【００８９】
本発明は、約１〜３重量％の水を有する結晶リネゾリドＸ型を包含する。Ｘ型はまた、熱重量分析（ＴＧＡ）により測定される、約１〜３重量％の減量を特徴とすることもある。Ｘ型のこの態様は、半水和物である。従って、本発明は、約３重量％未満の水を有する結晶リネゾリドＸ型を包含する。
【００９０】
リネゾリドＸ型の安定性を、それを室温で０〜１００％の相対温度で８日間、貯蔵することにより試験した。その結果を表６に要約する。
【００９１】
【表７】
2008501619.tif 000009
【００９２】
Ｘ型は、0〜80％のＲＨで安定性であることがわかった。しかしながら、100％ＲＨで、Ｘ型の一部がＩＩ型に変態する。
【００９３】
本発明の別の観点は、
ａ）リネゾリドを水に溶解し；そして
ｂ）溶解したリネゾリドを凍結乾燥し、結晶リネゾリドＸ型を形成することを含んで成る、結晶リネゾリドＸ型の調製方法である。
【００９４】
本発明の別の態様は、約10.4、10.7、17.1 及び22.7 ±0.2°2θにピークを有するＰＸＲＤパターンを特徴とする結晶リネゾリド（ＸＩＩ型と呼ばれる）である。結晶リネゾリドＸＩＩ型はさらに、約14.1 、21.9 及び23.8 ±0.2°2θのＰＸＲＤピークを特徴とすることもある。結晶リネゾリドＸＩＩ型はさらに、実質的に図７に記載のＰＸＲＤパターンを特徴とすることもある。
【００９５】
結晶リネゾリドＸＩＩ型はさらに、図18a〜18dII実質的に記載のＦＴＩＲスペクトルを特徴とすることもある。
【００９６】
結晶リネゾリドＸＩＩ型は実質的にＩＩ型を含まないこともある。好ましくは、結晶リネゾリドＸＩＩ型は約10％未満、好ましくは約５％未満、及びさらにより好ましくは約１％（重量）未満のＩＩ型を含む。
【００９７】
結晶リネゾリドＸＩＩ型はさらに、実質的に図35に記載の、板状結晶を特徴とする。
【００９８】
本発明の別の観点は、
ａ）（S）−N−４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアミン、酢酸エチル、及び塩基を混合して混合物を得て；
ｂ）前記混合物を、−10℃〜＋10℃の温度に冷却し；
ｃ）前記溶液にアセチル化剤を添加し；
ｄ）前記段階ｃ）において生成した混合物を、リネゾリドＸＩＩ型が溶液から沈殿するまで維持し；そして
ｅ）前記沈殿したリネゾリドＸＩＩ型を回収することを含んで成る、結晶リネゾリドＸＩＩ型の入手方法である。
【００９９】
ＸＩＩ型の結晶リネゾリドの沈殿物の入手方法においては、塩基は、トリエチルアミン及びピリミジンから成る群から選択され得る。
【０１００】
ＸＩＩ型の結晶リネゾリドの沈殿物の入手方法においては、アセチル化剤は、無水酢酸及び塩化アセチルから選択され得る。
【０１０１】
本発明の別の態様は、約3.7、5.0、15.8及び16.7 ±0.2°2θにピークを有するＰＸＲＤパターンを特徴とする結晶リネゾリド（ＸＩＶ型と呼ばれる）である。結晶リネゾリドＸＩＶ型はさらに、実質的に図19に記載のＰＸＲＤパターンを特徴とすることもある。
【０１０２】
結晶リネゾリドＸＩＶ型は実質的にＩＩ型を含まないこともある。好ましくは、結晶リネゾリドＸＩＶ型は約10％未満、好ましくは約５％未満、及びさらにより好ましくは約１％（重量）未満のＩＩ型を含む。
【０１０３】
本発明の別の観点は、
ａ）（S）−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアミン、酢酸エチル、及び塩基を混合して反応混合物を得て；
ｂ）前記溶液にセチル化剤を添加し；
ｃ）前記反応混合物を、室温で少なくとも12時間維持し；
ｄ）水非混和性溶媒を添加し、リネゾリドＸＩＶ型の沈殿物を得て；そして
ｅ）沈殿したリネゾリドＸＩＶ型を回収することを含んで成る、結晶リネゾリドＸＩＶ型の入手方法である。
【０１０４】
ＸＩＶ型の結晶リネゾリドの沈殿物の入手方法においては、塩基は、有機塩基及び無機塩基から成る群から選択され得る。有機塩基は、トリエチルアミン及びピリミジンから選択される。
【０１０５】
ＸＩＶ型の結晶リネゾリドの沈殿物の入手方法においては、アセチル化剤は、無水酢酸及び塩化アセチルから選択され得る。
【０１０６】
ＸＩＶ型の結晶リネゾリドの沈殿物の入手方法においては、水非混和性貧溶媒は、エーテル又はアルカンであり得る。エーテルは、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、石油エーテル及びジプロピルエーテルから選択される。アルカンは、ヘキサン及びヘプタンから選択され得る。
【０１０７】
本発明の別の態様は、約6.1、12.3、18.4 及び21.2 ±0.2°2θにピークを有するＰＸＲＤパターンを特徴とする結晶リネゾリド（ＸＶＩＩ型と呼ばれる）である。結晶リネゾリドＸＶＩＩ型はさらに、約11.0 、11.7, 13.0, 14.4 及び22.2 ±0.2°2θのＰＸＲＤピークを特徴とすることもある。結晶リネゾリドＸＶＩＩ型はさらに、実質的に図20に記載のＰＸＲＤパターンを特徴とすることもある。
【０１０８】
結晶リネゾリドＸＶＩＩ型は実質的にＩＩ型を含まないこともある。好ましくは、結晶リネゾリドＸＩＩ型は約10％未満、好ましくは約５％未満、及びさらにより好ましくは約１％（重量）未満のＩＩ型を含む。
【０１０９】
本発明の別の観点は、
ａ）約3℃の温度で、（S）−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアミンのトルエン溶液を準備し；
ｂ）前記溶液にアセチル化剤を添加し、そして前記溶液を、約21℃の温度にし、リネゾリドＸＶＩＩ型の沈殿物を入手し；そして
ｃ）沈殿したリネゾリドＸＶＩＩ型を回収することを含んで成る、結晶リネゾリドＸＶＩＩ型の入手方法である。
【０１１０】
ＸＶＩＩ型の結晶リネゾリドの沈殿物の入手方法においては、アセチル化剤は、無水酢酸及び塩化アセチルから選択され得る。
【０１１１】
本発明の別の態様は、約6.0、11.8、17.2 ,18.2及び24.9 ±0.2°2θにピークを有するＰＸＲＤパターンを特徴とする結晶リネゾリド（ＸＶＩＩＩ型と呼ばれる）である。結晶リネゾリドＸＶＩＩＩ型はさらに、約11.3 、13.0, 19.0, 23.1 及び25.5±0.2°2θのＰＸＲＤピークを特徴とすることもある。結晶リネゾリドＸＶＩＩＩ型はさらに、実質的に図21に記載のＰＸＲＤパターンを特徴とすることもある。
【０１１２】
結晶リネゾリドＸＶＩＩＩ型は実質的にＩＩ型を含まないこともある。好ましくは、結晶リネゾリドＸＶＩＩＩ型は約10％未満、好ましくは約５％未満、及びさらにより好ましくは約１％（重量）未満のＩＩ型を含む。
【０１１３】
本発明の別の観点は、
ａ）約3℃の温度で、塩基の存在下（S）−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアミンのトルエン溶液を供給し、混合物を得て；
ｂ）前記混合物にアセチル化剤を添加し；そして
ｃ）前記混合物を、約21℃の温度にし、リネゾリドＸＶＩＩＩ型を得ることを含んで成る、結晶リネゾリドＸＶＩＩＩ型の入手方法である。
【０１１４】
ＸＶＩＩＩ型の結晶リネゾリドの沈殿物の入手方法においては、塩基は、有機塩基及び無機塩基から成る群から選択され得る。有機塩基は、トリエチルアミン及びピリミジンから選択され得る。
【０１１５】
ＸＶＩＩＩ型の結晶リネゾリドの沈殿物の入手方法においては、アセチル化剤は、無水酢酸及び塩化アセチルから選択され得る。
【０１１６】
本発明のさらに別の態様は、図22に実質的に示されるように、可視回折ピークを実質的に有さないＰＸＲＤパターンを特徴とする無定形のリネゾリドである。
【０１１７】
無定形リネゾリドはまた、約1741、1662、1547、1516、1335、1257、1228、1214、1149、1080、1059、1050、903、824及び755cm-1でのFTIRピークを特徴とすることもある。無定形リネゾリドはまた、図23a〜23cに実質的に示されるようにＦＴＩＲスペクトルを特徴とすることもある。
【０１１８】
無定形リネゾリドはまた、図24に実質的に示されるように、約70℃近くでの広い発熱性ピーク、続いてリネゾリドの最後の溶解に対応する、180℃近くでの吸熱性ピークを有するＤＳＣサーモグラムを特徴とすることもある。
【０１１９】
本発明の無定形リネゾリドは好ましくは、20重量％未満、より好ましくは10重量％未満、及びさらにより好ましくは５重量％未満のリネゾリドＩＩ型を含む。
【０１２０】
本発明はまた、
ａ）結晶リネゾリドを溶解する段階；
ｂ）融解したリネゾリドを冷却する段階；及び
ｃ）無定形リネゾリドを回収する段階を含んで成る、無定形リネゾリドの調製方法を提供する。
【０１２１】
無定形リネゾリドの調製方法においては、融解は約180℃に暖めることにより行われ得る。融解されたリネゾリドの冷却は、冷却容器への移行により、すぐに行われるか、又は冷却は外部冷却を伴わないで、室温に徐々に行われ得る。無定形リネゾリドの調製方法においては、使用されるリネゾリドは、結晶リネゾリドＩＩ型であってもよい。
【０１２２】
無定形はまた、リネゾリドＸ型を、約60℃の温度に、1.5〜２時間、加熱することにより得られる。
【０１２３】
上記の結晶形及び無定形は、当業界において知られているいずれかの方法、例えば濾過、濃縮及び蒸発により回収され得る。
【０１２４】
前記条件は、沈殿を誘発するために変更され得る。沈殿を誘発する好ましい手段は、溶媒の溶解性を低めることである。溶媒の溶解性は、溶媒を冷却することにより低められ得る。沈殿はまた、溶媒の一部を蒸発することにより、又は貧溶媒の添加により誘発され得る。
【０１２５】
本発明の種々の結晶形は、それらのＰＸＲＤパターンにより区別され得る。結晶形は、２〜40°2θの範囲において特徴的ＰＸＲＤピーク位置を有する。それらの特徴的ピーク位置によれば、当業者は、結晶形を同定でき、そしてまた、それらの結晶形不純物を同定し、そして定量化することができる。
【０１２６】
当業者は、一般的に個々のピークに関して、約±0.2°2θの程度、ＰＸＲＤ測定に包含される少量の不確定性が存在することを理解するであろう。従って、本明細書におけるＰＸＲＤピークデータは、“約A, B, C、等±0.2°2θにピークを有するＰＸＲＤパターン”の形で提供される。これは、問題の結晶形に関して、Aでのピークが、所定の実験上での所定の測定器において、A±0.2°2θ周辺に出現することがあり、BでのピークがB±0.2°2θに出現することがあること、等を示唆する。個々のピークの同定における、そのような小さな避けがたい不確定性は、特定される範囲内のピークの特定の組合せであり、結晶形を確実に固定するよう作用するいずれか１つの特定のピークではないので、個々の結晶形の同定に関して、不確定性を解釈するものではない。
【０１２７】
活性成分の粒径分布（ＰＳＤ）は、製剤の重要なパラメーターのうちの１つである。粒径を測定するために、以下の主な方法を利用することができる：篩別、沈降、エレクトロゾーン検知（コールターカウンター）、顕微鏡、低角度レーザー光散乱（ＬＡＬＬＳ）。発明の新規形は、最大500μmの最大粒度を有する。好ましくは、粒度は最大300μmである。より好ましくは、粒度は最大200μmである。さらにより好ましくは、粒度は最大100μmである。最も好ましくは、粒度は最大50μmである。
【０１２８】
本発明の別の態様は、ＴＩＩＩ型 、Ｖ型, ＶＩ型, ＩＸ型, Ｘ型, ＸＩＩ型, ＸＩＶ型, ＸＶＩＩ型及びＸＶＩＩＩ型 から成る群から選択された、治療的有効量の結晶リネゾリド、及び医薬として許容される賦形剤又は担体を含んで成る医薬製剤である。
【０１２９】
本発明の別の態様は、ＴＩＩＩ型 、Ｖ型, ＶＩ型, ＩＸ型, Ｘ型, ＸＩＩ型, ＸＩＶ型, ＸＶＩＩ型及びＸＶＩＩＩ型 から成る群から選択された、治療的有効量の結晶リネゾリドを、グラム陽性細菌感染患者に投与する段階を含んで成る、前記患者の処置方法である。
【０１３０】
特定の態様においては、本発明は、約10％未満、好ましくは約５％未満及びさらにより好ましくは約１％（重量）未満のＩＩ型を有する結晶リネゾリド形を含んで成る医薬製剤を提供する。
【０１３１】
他方では、本発明の医薬製剤はまた、本明細書に開示される１つの新規結晶性形のリネゾリドと他の形のリネゾリドとの混合物を含んでもよい。
【０１３２】
活性成分に加え、本発明の医薬製剤は１又は複数の賦形剤を含むことがある。賦形剤は様々な目的で前記製剤に添加される。
【０１３３】
希釈剤を本発明の製剤に添加してもよい。希釈剤は、固体医薬組成物の嵩を増大させ、且つ当該組成物を含有する医薬剤形を患者及び介護士が取り扱い易いものにする。固体組成物用の希釈剤には、例えば、微晶性セルロース(例えばAvicel（登録商標）)、超微粒セルロース、ラクトース、デンプン、アルファー化デンプン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、第二リン酸カルシウム二水和物、第三リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート(例えば、Eudragit（登録商標）)、塩化カリウム、粉末状セルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール及びタルクが含まれる。
【０１３４】
錠剤のような剤形に圧縮された固体の医薬組成物は、圧縮後に活性成分及びその他の賦形剤相互の結合の補助等の機能をもつ賦形剤を含んでもよい。固体医薬組成物用の結合剤には、アカシア、アルギン酸、カルボマー（例えば、カルボポール）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアールゴム、硬化植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Klucel（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えばMethocel（登録商標））、液体グルコース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポビドン（例えばKollidon（登録商標）、Plasdone（登録商標））、アルファー化デンプン、アルギン酸ナトリウム及びデンプンが含まれる。
【０１３５】
圧縮された固体医薬組成物の患者の胃内での溶解速度は、当該組成物に対する崩壊剤の添加によって増大させることができる。崩壊剤としては、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えばAc-Di-Sol（登録商標）、Primellose（登録商標）)、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（例えばKollidon（登録商標）、Polyplasdone（登録商標）)、グアールゴム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、メチルセルロース、微晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末状セルロース、アルファー化デンプン、アルギン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン（例えばExplotab（登録商標）)及びデンプンが含まれる。
【０１３６】
非圧縮固体組成物の流動特性を改善し且つ投与の精度を改善するために流動促進剤を添加することができる。流動促進剤として機能する賦形剤としては、コロイド状二酸化ケイ素、マグネシウム三ケイ酸、粉末状セルロース、デンプン、タルク及び第三リン酸カルシウムが含まれる。
【０１３７】
錠剤のような剤形が、粉末状組成物の圧縮により作られる場合、該組成物はパンチ及びダイからの圧力に付される。一部の賦形剤及び活性成分は、パンチ及びダイの表面に付着する傾向を有し、こうして製品に圧痕及びその他の表面凹凸を発生させる可能性がある。付着を軽減しダイから製品を容易に放出させるために潤滑剤を組成物に添加することができる。潤滑剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、硬化ヒマシ油、硬化植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク及びステアリン酸亜鉛が含まれる。
【０１３８】
着香剤及び調味料によって、剤形は患者にとって飲みやすいものになる。本発明の組成物中に含まれ得る医薬品用の一般的な着香剤及び調味料には、マルトール、バニリン、エチルバニリン、メンソール、クエン酸、フマル酸、エチルマルトール及び酒石酸がある。
【０１３９】
固体及び液体組成物は同様に、その外観を改善し、そして／あるいは患者がその製品及び単位用量レベルを容易に識別できるようにするために任意の医薬として許容される着色料を用いて着色することもできる。
【０１４０】
本発明は、新規結晶構造及び本発明の新規結晶形を特徴付ける特性が失われているリネゾリドの真溶液を包含することを意図していない。しかしながら、そのような溶液を調製するための新規な型の使用（例えば、リネゾリドを液体医薬製剤中に送達するような使用）は、本発明の範囲内であるとみなされる。
【０１４１】
本発明の結晶形を用いて調製した液体医薬組成物中、リネゾリド及びあらゆる他の固体賦形剤は、水、植物油、アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール又はグリセリンのような液体担体中に溶解又は懸濁させられる。
【０１４２】
液体医薬組成物は、液体担体中に不溶の活性成分又はその他の賦形剤を組成物全体の中に均質に分散させるための乳化剤を含んでもよい。本発明の液体組成物中において有用であり得る乳化剤としては、例えば、ゼラチン、卵黄、カゼイン、コレステロール、アカシア、トラガカント、コンドルス、ペクチン、メチルセルロース、カルボマー、セトステアリルアルコール及びセチルアルコールが含まれる。
【０１４３】
本発明の液体医薬組成物は同様に、生成物の口当たりを改善しかつ／又は消化管の内面を被覆するための粘性強化剤を含んでもよい。かかる粘性強化剤には、アカシア、アルギン酸ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウム又はナトリウム、セトステアリルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチングアールゴム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、ポリビニルアルコール、ポビドン、炭酸プロピレン、アルギン酸プロピレングリコール、アルギン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、デンプントラガカント及びキサンタンガムが含まれる。
【０１４４】
風味を改善することを目的として、ソルビトール、サッカリン、サッカリンナトリウム、スクロース、アスパルテーム、フルクトース、マンニトール及び転化糖のような甘味剤を添加してもよい。
【０１４５】
保存安定性を改善することを目的として、アルコール、安息香酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール及びエチレンジアミン三酢酸のような保存料及びキレート剤を、摂取にとって安全なレベルで添加してもよい。
【０１４６】
液体組成物は、同様に、グルコン(guconic)酸、乳酸、クエン酸又は酢酸、グルコン(guconic)酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム又は酢酸ナトリウムのような緩衝剤を含んでもよい。賦形剤の選択及び使用量は、経験に基づいて且つ当該分野の標準的手順及び参考資料を考慮して製剤学者が容易に決定し得る。
【０１４７】
本発明の固体組成物としては、粉末、顆粒、凝集体及び圧縮組成物が含まれる。剤形には、経口、口腔内、直腸内、非経口（例えば、皮下、筋肉内及び静脈内）、吸入及び点眼投与に適した剤形が含まれる。任意な所定の場合において最も適した経路は、治療すべき身体条件の性質及び重度に左右されることになるが、本発明の最も好適な経路は経口である。投与量は、単位剤形の体裁をとっているのが都合良く、医薬業界において周知の方法のいずれかにより調製し得る。
【０１４８】
剤形には、錠剤、粉末、カプセル、座薬、サシェ、トローチ及びロゼンジなどを含む固体剤形並びに液体シロップ、懸濁液及びエリキシル剤が含まれる。
【０１４９】
ＧＥＯＤＯＮの剤形も指針として使用することができる。本発明の経口剤形は、好ましくは約１０ｍｇ〜約１６０ｍｇ、更に好ましくは約２０ｍｇ〜約８０ｍｇの剤形を有する経口カプセルの形態であり、そして最も好ましくは２０、４０、６０及び８０ｍｇのカプセルである。日用量は、一日当たり１個、２個、又はそれ以上のカプセルを含んでもよい。
【０１５０】
本発明の剤形は、前記組成物、好ましくは本発明の粉末状又は顆粒状固体組成物を硬質又は軟質いずれかのシェル内に含有するカプセルであってもよい。当該シェルはゼラチン製であって良く、任意にはグリセリン及びソルビトールのような可塑剤、及び不透明化剤又は着色料を含有してもよい。
【０１５１】
錠剤化用又はカプセル充填用の組成物を、湿式造粒により調製することができる。湿式造粒では、粉末形態の活性成分及び賦形剤の一部又は全部を配合し、次に液体、典型的には水の存在下でさらに混合して、粉末を顆粒状に凝集させる。顆粒を篩い分け及び／又は粉砕し、乾燥させかつその後さらに、所望の粒度になるまで篩い分け及び／又は粉砕する。次に顆粒は、錠剤化するかそうでなければ錠剤化に先立ち流動促進剤及び又は潤滑剤のようなその他の賦形剤を添加することができる。
【０１５２】
錠剤化組成物は、従来の通り乾式配合により調製され得る。例えば、活性成分及び賦形剤の配合された組成物を、小塊又はシート状に圧縮し、次に圧縮して顆粒に砕くことができる。圧縮された顆粒を、引き続き錠剤に圧縮することができる。
【０１５３】
乾式造粒に代えて、直接圧縮技術を用いて、配合された組成物を直接圧縮剤形に圧縮することができる。直接圧縮は、顆粒の無いより均質な錠剤を生成する。直接圧縮錠剤化に特に良好に適合した賦形剤としては、微晶性セルロース、スプレー乾燥ラクトース、リン酸カルシウム二水和物及びコロイド状シリカが含まれる。これらの及びその他の賦形剤の直接圧縮錠剤化における適正な使用は、直接圧縮錠剤化に関する特定の処方上の課題について技能と経験を有する当業者にとっては既知のことである。
【０１５４】
本発明のカプセル充填物は、最終的な錠剤化段階に付されることがない点を除き、錠剤化に関連して記述された前述の配合物及び顆粒のうちのいずれかを含ん成ることもある。
【０１５５】
活性成分及び賦形剤は、当該技術分野において既知の方法に従って組成物及び剤形へと製剤化し得る。
【０１５６】
活性成分及び賦形剤は、当業界において知られている方法に従って、組成物及び剤形へと製剤化され得る。
【０１５７】
本発明の結晶形は、単一成分として、あるいは他の結晶形のリネゾリド又は無定形リネゾリドと共に混合物として、医薬製剤又は組成物に使用され得る。しかしながら、好ましくは、本発明の医薬製剤又は組成剤は、製剤又は組成物におけるリネゾリドの合計量に基づいて、25〜100重量％、特に50〜100重量％の少なくとも１つの新規形を含む。好ましくは、新規結晶形のリネゾリドのそのような量は、75〜100重量％、特に90〜100重量％である。95〜100重量％の量がより好ましい。
【０１５８】
幾つかの好ましい態様を参照して本発明を説明してきたが、他の態様も明細書を考慮することで当業者に明らかとなるであろう。本発明は更に、本発明の組成物の調製及び使用方法を詳細に説明している以下の実施例を参照することで明確となる。当業者にとって、材料と方法の両方に対して本発明の範囲を逸脱することなく多数の変更が実施されうることは自明であろう。
【実施例】
【０１５９】
測定：
粉末Ｘ線回折データは、当業界で既知の方法により、固相検出器を備えたＳＣＩＮＴＡＧ（登録商標）粉末Ｘ線回折計モデルＸ’ＴＲＡ（登録商標）を用いて入手した。１．５４１８Åの銅放射を使用した。２５（直径）*０．５（深さ）ｍｍの穴を有する、円形のゼロバックグラウンドクオーツプレートを伴う円形のアルミニウム試料ホルダーを用いた。得られた特徴的なピークは２〜４０度（２θ）の範囲内であった。
【０１６０】
他の結晶形でのリネゾリドＩＩ型の検出を、サンプルの回折図におけるＩＩ型の強いピークを検出することにより行った。ＩＩ型の最も特徴的なXRDピークは、9.5, 14.2, 16.8, 21.6, 22.4, 23.5及び25.3±0.2°2θで出現した。
【０１６１】
ＤＳＣ解析は、メトラー（Mettler）８２１  Ｓｔａｒc上で行なった。試料の重量は約５ｍｇであった。試料を、毎分１０℃の速度で３０℃から３２０℃までスキャンした。オーブンは毎分４０ｍｌの流量で窒素ガスを用いて常時パージした。１つの孔を備えた蓋で覆われた標準的な７０μｌのアルミニウム坩堝を使用した。
【０１６２】
ＩＲ解析はPerkin ElmerのSpectrum One ＦＴ−ＩＲ分光計を用いＤＲＩＦＴモードで,、又は鉱油mull技術を用いて行なった。試料を、４０００〜４００ｃｍ-1の間隔で４．０ｃｍ-1の解像度で１６回スキャンした。
【０１６３】
ＦＴラマン解析は、Bruker RFS-100/Sラマン分光光度計で実施した。
【０１６４】
スキャンパラメーターは：
範囲：３５００〜５０ｃｍ-1；
絞り設定：１０．０ｍｍ
ローパスフィルター１６：１ｋＨｚ；
ソースセッティングレーザー：９３９４．０ｃｍ-1、１６００ｍＷ；
ラマンレーザーパワー：５００ｍＷ；
スキャナー：４ｋＨｚで速度５．０；
試料スキャン：１００；及び
解像度：４．０ｃｍ-1、
とした。
【０１６５】
例１：リネゾリドの結晶化によるリネゾリドＴＩＩＩ型の調製：
リネゾリドＩＩ型（2.0g）を、ジクロロメタン（40ml）に室温で溶解した。その溶液を水（300ml）により洗浄し、そして相を分離した。有機相を蒸発乾燥して結晶を得た。当該結晶をＰＸＲＤで分析し、そして新規形のリネゾリド、すなわちリネゾリドＴＩＩＩ型であることが示された。
【０１６６】
例２：リネゾリドＶ型の調製：
３gの粗R−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアミンを、100mlの酢酸エチル及び3mlのトリエチルアミンと共に混合した。その反応混合物を0℃に冷却し、そして3mlの無水酢酸を滴下した。その反応混合物を、１時間攪拌し、そして次に、氷浴を除去した。石油エーテルを添加し、そしてその混合物を、沈殿が生じるまで、30分間RTで攪拌した。結晶を濾過し、そして一定の重量まで、−60℃で真空オーブンにおいて乾燥した。3.17gのリネゾリドを得た。結晶をＰＸＲＤ及びFTIRにより分析し、そして新規形のリネゾリド（Ｖ型）であることが示された。
【０１６７】
例３：リネゾリドＶＩ型の調製：
3gのR−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアミンを、その対応するR−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアジドから、Ｐｄ／Ｃを用いて標準の水素化により調製した。アミンを蒸発により単離した。さらに精製しないで、2gのアミンを20mlの酢酸エチル及び2mlのトリエチルアミンと共に混合した。その反応混合物を0℃に冷却し、そして塩化アセチル（２当量）を滴下した。リネゾリドを反応混合物から沈殿し、濾過し、そして一定の重量まで、乾燥した（真空オーブン−50℃）。結晶をＰＸＲＤ及びFTIRにより分析し、そして新規形のリネゾリド（ＶＩ型）であることが示された。
【０１６８】
例４：リネゾリドＶＩＩ型の調製：
10gのR−N−（３−フルオロ−４−モルホリニル−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジニル−メチルアジド、2.5gのNaBH4、1gのNaOH、3.0gのAliquot336（市販の相間移動触媒）を、50mlの酢酸エチルにおいてスラリー化し、そして４時間、加熱還流した。その反応混合物をRTに冷却した。5mlのEt3N及び6mlのAc2Oを添加した。反応をRTで一晩、攪拌し、次に濾過し、そして水及びEtOAcにより洗浄した。生成物を、真空下で50℃で乾燥し、3.54gのＶＩＩ型を得た。
【０１６９】
例５：リネゾリドＩＸ型の調製：
例5a：（±）−１−アミノ−３−クロロ−２−プロパノールHClの調製：
150mlのエタノール中、59.50gのベンズアルデヒドを18℃に冷却した。120.77mlのアンモニア（25％）を添加し、続いて6mlのエタノールを添加した。50gの（±）エピクロロヒドリン（Aldrichから市販されている）及び22mlのエタノールを添加した。その反応混合物を、40℃で7時間攪拌し、そして次に、20〜21℃に13.5時間、冷却した。その溶液を、133mlの体積に真空下で濃縮した。115mlのトルエンを添加し、そしてその溶液を35℃に加熱した。94.5mlのHCl（32％）及び77mlの水を、35℃で５分間にわたって添加した。
【０１７０】
混合物の二相を45℃で３時間攪拌した。相を分離した。上部相を28mlの水により洗浄した。水相を混合し、そして28mlのエタノールを添加した。その混合物を95℃に濃縮した。エタノール38×7mlを添加し、そしてその混合物を、個々の添加の後、95mlに濃縮した。95mlのエタノールを添加した。スラリーを暖め、1/2時間、還流し、RTに冷却し、そして次に、−25℃に攪拌下で18時間、冷却した。その溶液を蒸発乾燥し、そして59.2gを得た。
【０１７１】
例5b：（±）−N−［２−（アセチルオキシ）−３−クロロプロピル］アセトアミドの調製：
59gの（±）−１−アミノ−３−クロロ−２−プロパノールHCl（例5aから得られた）、150mlのEtOAc及び75mlのトリエチルアミンをRTで攪拌した。次に、無水酢酸（88ml）を添加した。反応をRTで一晩、攪拌した。反応混合物を6℃に冷却した。70mlの水を添加した。その混合物を0℃に冷却した。240mlの炭酸カリウム（47％）を滴下した。150mlの水及び70mlの酢酸エチルを添加した。相を分離した。有機相を、塩化ナトリウムの溶液を（8g/200mlの水）により洗浄した。一緒にした水相を、塩化メチレン（800ml）と共にRTで攪拌した。48時間後、有機相を蒸発乾燥し、18.9gの（±）−N−［２−（アセチルオキシ）−３−クロロプロピル］アセトアミドを得た。
【０１７２】
例5c：（±）リネゾリドＩＸ型の調製：
16gのカルボベンゾキシ−３−フルオロ−４−モルホリニル−アニリン、16.3gのｔ−Boc及び48mlのTHFをRTで攪拌した。3.12gのメタノールを添加した。20mlのTHF中、18.9gの（±）−N−［２−（アセチルオキシ）−３−クロロプロピル］アセトアミド（例10bから得られた）を添加した。その溶液をRTで15時間攪拌した。60mlの水、60mlの塩化メチレン、及び6mlの酢酸を前記溶液に添加し、そしてRTで30分間攪拌した。相を分離した。水相を、100mlの塩化メチレンにより洗浄した。一緒にした有機相を真空下で濃縮乾燥した。得られた油状物を20mlのヘキサンによりRTでスラリー化した。得られた結晶を濾過し、そして窒素下で乾燥し、0.32gの（±）リネゾリドＩＸ型を得た。
【０１７３】
例６：リネゾリドの凍結乾燥によるリネゾリドＸ型の調製：
2.0gのリネゾリドＩＩ型を800mlの水に溶解し、−50℃で凍結し、そして試験用凍結乾燥機に配置した。真空を0.2mmNgに設定した。10℃で５日間、蒸発した。得られた材料をＰＸＲＤにより分析し、そして新規形のリネゾリド（Ｘ型）であることが示された。
【０１７４】
例７：リネゾリドＸＩＩ型の調製：
40mlの酢酸エチル中、2.8gの（S）−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアミンを含む混合物を充填したフラスコを0℃で攪拌した。トリエチルアミン（２当量）を、続いて無水酢酸（2.5当量）を添加した。反応混合物を0℃で一晩、維持した。沈殿したリネゾリドを濾過し、そして50℃でのオーブンにおいて乾燥した。結晶をＰＸＲＤにより分析し、そして新規形のリネゾリド（ＸＩＩ型）であることが示された。
【０１７５】
例８：リネゾリドＸＩＶ型の調製：
300mlの酢酸エチル中、5.6gの粗（S）−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアミンの溶液に、10mlのトリエチルアミンを添加した。その反応混合物を25℃で攪拌した。無水酢酸（10ml）を滴下した。反応混合物を室温で一晩、攪拌した。石油エーテルを添加すると、ゲル状の沈殿が観察された。反応混合物を室温で一晩、攪拌した。リネゾリドが沈殿し、そして結晶を濾過した。湿った結晶をＰＸＲＤにより分析し、そして新規形のリネゾリド（ＸＩＶ型）であることが示された。
【０１７６】
例９：リネゾリドＸＶＩＩ型の調製：
60mlのトルエン中、1.5gの（S）−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアミンを含む溶液を充填したフラスコを、3℃に冷却し、そして無水酢酸（２当量）を滴下した。反応混合物をRTにした。リネゾリドを反応混合物から沈殿し、そして濾過した。湿った結晶をＰＸＲＤにより分析し、そして新規形のリネゾリド（ＸＶＩＩ型）であることが示された。
【０１７７】
例10：リネゾリドＸＶＩＩＩ型の調製：
25℃での60mlのトルエン中、1.5gの（S）−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアミンを含む混合物を充填したフラスコに、トリエチルアミン（5.2ml）を添加した。その混合物をRTにした。反応混合物から沈殿したリネゾリドを濾過した。湿った結晶をＰＸＲＤにより分析し、そして新規形のリネゾリド（ＸＶＩＩＩ型 ）であることが示された。
【０１７８】
例11：リネゾリドの融解による無定形リネゾリドの調製：
リネゾリドＩＩ型（2.0g）を、融解が起こるまで、試験管において加熱した。液化された材料を冷却された容器に移した。得られた固体をＰＸＲＤにより分析し、そして新規形のリネゾリド、すなわち無定形であることが示された。
【０１７９】
例12：リネゾリドの加熱による無定形リネゾリドの調製：
リネゾリドＸ型（0.5g）を、60℃で常用のオーブンにおいて1.5〜２時間、加熱した。得られた無定形をＰＸＲＤにより分析した。
【図面の簡単な説明】
【０１８０】
【図１】図１は、結晶リネゾリドＴＩＩＩ型の粉末Ｘ線解析図である。
【図２ａ】図２ａは、鉱油mull技術を用いて得られた結晶リネゾリドＴＩＩＩ型のＦＴＩＲスペクトルである。
【図２ｂ】図２ｂは、鉱油mull技術を用いて得られた結晶リネゾリドＴＩＩＩ型のＦＴＩＲスペクトルである。
【図２ｃ】図２ｃは、鉱油mull技術を用いて得られた結晶リネゾリドＴＩＩＩ型のＦＴＩＲスペクトルである。
【図２ｄ】図２ｄは、ＤＲＩＦＴ技術を用いて得られた結晶リネゾリドＴＩＩＩ型のＦＴＩＲスペクトルである。
【図２ｅ】図２ｅは、ＤＲＩＦＴ技術を用いて得られた結晶リネゾリドＴＩＩＩ型のＦＴＩＲスペクトルである。
【図２ｆ】図２ｆは、ＤＲＩＦＴ技術を用いて得られた結晶リネゾリドＴＩＩＩ型のＦＴＩＲスペクトルである。
【図３】図３は、結晶リネゾリドＴＩＩＩ型のＤＳＣサーモグラムである。
【図４ａ】図４ａは、結晶リネゾリドＴＩＩＩ型のＦＴラマンスペクトルである。
【図４ｂ】図４ｂは、結晶リネゾリドＴＩＩＩ型のＦＴラマンスペクトルである。
【図４ｃ】図４ｃは、結晶リネゾリドＴＩＩＩ型のＦＴラマンスペクトルである。
【図４ｄ】図４ｄは、結晶リネゾリドＴＩＩＩ型のＦＴラマンスペクトルである。
【図５】図５は、結晶リネゾリドＶ型の粉末Ｘ線回折図である。
【図６ａ】図６ａは、鉱油mull技術を用いて得られた結晶リネゾリドＶ型のＦＴＩＲスペクトルである。
【図６ｂ】図６ｂは、鉱油mull技術を用いて得られた結晶リネゾリドＶ型のＦＴＩＲスペクトルである。
【図６ｃ】図６ｃは、鉱油mull技術を用いて得られた結晶リネゾリドＶ型のＦＴＩＲスペクトルである。
【図６ｄ】図６ｄは、ＤＲＩＦＴ技術を用いて得られた結晶リネゾリドＶ型のＦＴＩＲスペクトルである。
【図６ｅ】図６ｅは、ＤＲＩＦＴ技術を用いて得られた結晶リネゾリドＶ型のＦＴＩＲスペクトルである。
【図６ｆ】図６ｆは、ＤＲＩＦＴ技術を用いて得られた結晶リネゾリドＶ型のＦＴＩＲスペクトルである。
【図７ａ】図７ａは、結晶リネゾリドＶ型のＦＴラマンスペクトルである。
【図７ｂ】図７ｂは、結晶リネゾリドＶ型のＦＴラマンスペクトルである。
【図７ｃ】図７ｃは、結晶リネゾリドＶ型のＦＴラマンスペクトルである。
【図７ｄ】図７ｄは、結晶リネゾリドＶ型のＦＴラマンスペクトルである。
【図８】図８は、結晶リネゾリドＶＩ型の粉末Ｘ線回折図である。
【図９ａ】図９ａは、鉱油mull技術を用いて得られた結晶リネゾリドＶＩ型のＦＴＩＲスペクトルである。
【図９ｂ】図９ｂは、鉱油mull技術を用いて得られた結晶リネゾリドＶＩ型のＦＴＩＲスペクトルである。
【図９ｃ】図９ｃは、鉱油mull技術を用いて得られた結晶リネゾリドＶＩ型のＦＴＩＲスペクトルである。
【図９ｄ】図９ｄは、ＤＲＩＦＴ技術を用いて得られた結晶リネゾリドＶＩ型のＦＴＩＲスペクトルである。
【図９ｅ】図９ｅは、ＤＲＩＦＴ技術を用いて得られた結晶リネゾリドＶＩ型のＦＴＩＲスペクトルである。
【図９ｆ】図９ｆは、ＤＲＩＦＴ技術を用いて得られた結晶リネゾリドＶＩ型のＦＴＩＲスペクトルである。
【図１０ａ】図１０ａは、結晶リネゾリドＶＩ型のＦＴラマンスペクトルである。
【図１０ｂ】図１０ｂは、結晶リネゾリドＶＩ型のＦＴラマンスペクトルである。
【図１０ｃ】図１０ｃは、結晶リネゾリドＶＩ型のＦＴラマンスペクトルである。
【図１０ｄ】図１０ｄは、結晶リネゾリドＶＩ型のＦＴラマンスペクトルである。
【図１１】図１１は、結晶リネゾリドＩＸ型の粉末Ｘ線回折図である。
【図１２ａ】図１２ａは、ＤＲＩＦＴ技術を用いて得られた結晶リネゾリドＩＸ型のＦＴＩＲスペクトルである。
【図１２ｂ】図１２ｂは、ＤＲＩＦＴ技術を用いて得られた結晶リネゾリドＩＸ型のＦＴＩＲスペクトルである。
【図１２ｃ】図１２ｃは、ＤＲＩＦＴ技術を用いて得られた結晶リネゾリドＩＸ型のＦＴＩＲスペクトルである。
【図１２ｄ】図１２ｄは、ＤＲＩＦＴ技術を用いて得られた結晶リネゾリドＩＸ型のＦＴＩＲスペクトルである。
【図１３】図１３は、結晶リネゾリドＸ型の粉末Ｘ線回折図である。
【図１４ａ】図１４ａは、鉱油mull技術を用いて得られた結晶リネゾリドＸ型のＦＴＩＲスペクトルである。
【図１４ｂ】図１４ｂは、鉱油mull技術を用いて得られた結晶リネゾリドＸ型のＦＴＩＲスペクトルである。
【図１４ｃ】図１４ｃは、鉱油mull技術を用いて得られた結晶リネゾリドＸ型のＦＴＩＲスペクトルである。
【図１４ｄ】図１４ｄは、ＤＲＩＦＴ技術を用いて得られた結晶リネゾリドＸ型のＦＴＩＲスペクトルである。
【図１４ｅ】図１４ｅは、ＤＲＩＦＴ技術を用いて得られた結晶リネゾリドＸ型のＦＴＩＲスペクトルである。
【図１４ｆ】図１４ｆは、ＤＲＩＦＴ技術を用いて得られた結晶リネゾリドＸ型のＦＴＩＲスペクトルである。
【図１５】図15は、結晶リネゾリドＸ型のＤＳＣサーモグラムである。
【図１６ａ】図１６ａは、結晶リネゾリドＸ型のＦＴラマンスペクトルである。
【図１６ｂ】図１６ｂは、結晶リネゾリドＸ型のＦＴラマンスペクトルである。
【図１６ｃ】図１６ｃは、結晶リネゾリドＸ型のＦＴラマンスペクトルである。
【図１６ｄ】図１６ｄは、結晶リネゾリドＸ型のＦＴラマンスペクトルである。
【図１７】図１７は、結晶リネゾリドＸＩＩ型の粉末Ｘ線回折図である。
【図１８ａ】図１８ａは、ＤＲＩＦＴ技術を用いて得られた結晶リネゾリドＸＩＩ型のＦＴＩＲスペクトルである。
【図１８ｂ】図１８ｂは、ＤＲＩＦＴ技術を用いて得られた結晶リネゾリドＸＩＩ型のＦＴＩＲスペクトルである。
【図１８ｃ】図１８ｃは、ＤＲＩＦＴ技術を用いて得られた結晶リネゾリドＸＩＩ型のＦＴＩＲスペクトルである。
【図１８ｄ】図１８ｄは、ＤＲＩＦＴ技術を用いて得られた結晶リネゾリドＸＩＩ型のＦＴＩＲスペクトルである。
【図１９】図19は、結晶リネゾリドＸＩＶ型の粉末Ｘ線回折図である。
【図２０】図20は、結晶リネゾリドＸＶＩＩ型の粉末Ｘ線回折図である。
【図２１】図21は、結晶リネゾリドＸＶＩＩＩ型の粉末Ｘ線回折図である。
【図２２】図22は、無定形リネゾリドの粉末Ｘ線回折図である。
【図２３ａ】図２３ａは、鉱油mull技術を用いて得られた無定形リネゾリドのＦＴＩＲスペクトルである。
【図２３ｂ】図２３ｂは、鉱油mull技術を用いて得られた無定形リネゾリドのＦＴＩＲスペクトルである。
【図２３ｃ】図２３ｃは、鉱油mull技術を用いて得られた無定形リネゾリドのＦＴＩＲスペクトルである。
【図２４】図２４は、無定形リネゾリドのＤＳＣサーモグラムである。
【図２５】図２５は、結晶リネゾリドＩＩ型のＤＳＣサーモグラムである。
【図２６】図２６は、結晶リネゾリドＶ型のＤＳＣサーモグラムである。
【図２７】図２７は、結晶リネゾリドＶＩ型のＤＳＣサーモグラムである。
【図２８】図２８は、結晶リネゾリドＩＸ型のＤＳＣサーモグラムである。
【図２９】図２９は、顕微鏡を通して見た場合の結晶リネゾリドＩＩ型の針状結晶を示す。
【図３０】図３０は、顕微鏡を通して見た場合の結晶リネゾリドＴＩＩＩ型の板状結晶を示す。
【図３１】図３１は、顕微鏡を通して見た場合の結晶リネゾリドＶ型の板状結晶を示す。
【図３２】図３２は、顕微鏡を通して見た場合の結晶リネゾリドＶＩ型の板状結晶を示す。
【図３３】図３３は、顕微鏡を通して見た場合の結晶リネゾリドＩＸ型の板状結晶を示す。
【図３４】図３４は、顕微鏡を通して見た場合の結晶リネゾリドＸ型の板状結晶を示す。
【図３５】図３５は、顕微鏡を通して見た場合の結晶リネゾリドＸＩＩ型の結晶形状を示す。
【図１】
2008501619.tif 000010
【図２ａ】
2008501619.tif 000011
【図２ｂ】
2008501619.tif 000012
【図２ｃ】
2008501619.tif 000013
【図２ｄ】
2008501619.tif 000014
【図２ｅ】
2008501619.tif 000015
【図２ｆ】
2008501619.tif 000016
【図３】
2008501619.tif 000017
【図４ａ】
2008501619.tif 000018
【図４ｂ】
2008501619.tif 000019
【図４ｃ】
2008501619.tif 000020
【図４ｄ】
2008501619.tif 000021
【図５】
2008501619.tif 000022
【図６ａ】
2008501619.tif 000023
【図６ｂ】
2008501619.tif 000024
【図６ｃ】
2008501619.tif 000025
【図６ｄ】
2008501619.tif 000026
【図６ｅ】
2008501619.tif 000027
【図６ｆ】
2008501619.tif 000028
【図７ａ】
2008501619.tif 000029
【図７ｂ】
2008501619.tif 000030
【図７ｃ】
2008501619.tif 000031
【図７ｄ】
2008501619.tif 000032
【図８】
2008501619.tif 000033
【図９ａ】
2008501619.tif 000034
【図９ｂ】
2008501619.tif 000035
【図９ｃ】
2008501619.tif 000036
【図９ｄ】
2008501619.tif 000037
【図９ｅ】
2008501619.tif 000038
【図９ｆ】
2008501619.tif 000039
【図１０ａ】
2008501619.tif 000040
【図１０ｂ】
2008501619.tif 000041
【図１０ｃ】
2008501619.tif 000042
【図１０ｄ】
2008501619.tif 000043
【図１１】
2008501619.tif 000044
【図１２ａ】
2008501619.tif 000045
【図１２ｂ】
2008501619.tif 000046
【図１２ｃ】
2008501619.tif 000047
【図１２ｄ】
2008501619.tif 000048
【図１３】
2008501619.tif 000049
【図１４ａ】
2008501619.tif 000050
【図１４ｂ】
2008501619.tif 000051
【図１４ｃ】
2008501619.tif 000052
【図１４ｄ】
2008501619.tif 000053
【図１４ｅ】
2008501619.tif 000054
【図１４ｆ】
2008501619.tif 000055
【図１５】
2008501619.tif 000056
【図１６ａ】
2008501619.tif 000057
【図１６ｂ】
2008501619.tif 000058
【図１６ｃ】
2008501619.tif 000059
【図１６ｄ】
2008501619.tif 000060
【図１７】
2008501619.tif 000061
【図１８ａ】
2008501619.tif 000062
【図１８ｂ】
2008501619.tif 000063
【図１８ｃ】
2008501619.tif 000064
【図１８ｄ】
2008501619.tif 000065
【図１９】
2008501619.tif 000066
【図２０】
2008501619.tif 000067
【図２１】
2008501619.tif 000068
【図２２】
2008501619.tif 000069
【図２３ａ】
2008501619.tif 000070
【図２３ｂ】
2008501619.tif 000071
【図２３ｃ】
2008501619.tif 000072
【図２４】
2008501619.tif 000073
【図２５】
2008501619.tif 000074
【図２６】
2008501619.tif 000075
【図２７】
2008501619.tif 000076
【図２８】
2008501619.tif 000077
【図２９】
2008501619.tif 000078
【図３０】
2008501619.tif 000079
【図３１】
2008501619.tif 000080
【図３２】
2008501619.tif 000081
【図３３】
2008501619.tif 000082
【図３４】
2008501619.tif 000083
【図３５】
2008501619.tif 000084
【手続補正書】
【提出日】平成19年2月15日(2007.2.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
リネゾリド水和物。
【請求項２】
約12.3、17.6、22.2、24.6及び31.8±0.2°2θにピークを有するＸ線粉末回折パターン、約3336, 2497, 1742, 1662, 1546, 1516, 1425, 1229及び1038cm-1にピークを有するＦＴＩＲスペクトル、及び約2933、2978、1082及び1036cm-1にピークを有するＦＴラマンスペクトルから成る群から選択されたデータを特徴とする結晶リネゾリド及びその溶媒和物。
【請求項３】
約12.3、17.6、22.2、24.6及び31.8±0.2°2θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする請求項２記載の結晶リネゾリド。
【請求項４】
約7.5、13.5、21.1、25.5及び27.8±0.2°2θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする請求項３記載の結晶リネゾリド。
【請求項５】
実質的に図５に記載のＸ線粉末回折パターンを特徴とする請求項４記載の結晶リネゾリド。
【請求項６】
約3336, 2497, 1742, 1662, 1546, 1516, 1425, 1229及び1038cm-1にピークを有するＦＴＩＲスペクトルを特徴とする請求項２記載の結晶リネゾリド。
【請求項７】
実質的に図6a〜6cに記載のＦＴＩＲスペクトルを特徴とする請求項６記載の結晶リネゾリド。
【請求項８】
約2933、2978、1082及び1036cm-1にピークを有するＦＴラマンスペクトルを特徴とする請求項２記載の結晶リネゾリド。
【請求項９】
約1660、1428、1465、904、661、462、424、339及び127cm-1にピークを有するＦＴラマンスペクトルを特徴とする請求項８記載の結晶リネゾリド。
【請求項１０】
実質的に図7a〜7dに記載のＦＴラマンスペクトルを特徴とする請求項９記載の結晶リネゾリド。
【請求項１１】
板状結晶である、請求項２〜10のいずれか１項記載の結晶リネゾリド。
【請求項１２】
約10％未満のリネゾリドＩＩ型を含む請求項２〜11のいずれか１項記載の結晶リネゾリド。
【請求項１３】
請求項２記載の結晶リネゾリドの調製方法であって、
ａ）酢酸エチル及び塩基の溶液にR−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアミンを溶解し；
ｂ）前記溶液を冷却し；
ｃ）前記溶液にアセチル化剤を添加し、そしてその溶液を少なくとも１時間維持し；
ｄ）貧溶媒を添加し、リネゾリドを沈殿せしめ；そして
ｅ）請求項２記載の沈殿したリネゾリドを回収することを含んで成る方法。
【請求項１４】
段階ａ）における塩基が、トリエチルアミンである請求項13記載の方法。
【請求項１５】
段階ｃ）におけるアセチル化剤が、塩化アセチル又は無水酢酸である請求項13又は14記載の方法。
【請求項１６】
段階ｄ）における貧溶媒が石油エーテルである請求項13〜15のいずれか１項記載の方法。
【請求項１７】
約4.7、15.7及び21.7±0.2°2θにピークを有するＸ線粉末回折パターン、約3090, 1524, 1335, 1195, 1115, 1081, 940, 927, 802及び752cm-1にピークを有するＦＴＩＲスペクトル、及び約2957、2859、880, 752及び715cm-1にピークを有するＦＴラマンスペクトルから成る群から選択されたデータを特徴とする結晶リネゾリド及びその溶媒和物。
【請求項１８】
約4.7、15.7及び21.7±0.2°2θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする請求項17記載の結晶リネゾリド。
【請求項１９】
約3.5、10.3及び20.2±0.2°2θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする請求項18記載の結晶リネゾリド。
【請求項２０】
実質的に図13に記載のＸ線粉末回折パターンを特徴とする請求項19記載の結晶リネゾリド。
【請求項２１】
約3090, 1524, 1335, 1195, 1115, 1081, 940, 927, 802及び752cm-1にピークを有するＦＴＩＲスペクトルを特徴とする請求項17記載の結晶リネゾリド。
【請求項２２】
実質的に図14a〜14cに記載のＦＴＩＲスペクトルを特徴とする請求項21記載の結晶リネゾリド。
【請求項２３】
約2957、2859、880, 752及び715cm-1にピークを有するＦＴラマンスペクトルを特徴とする請求項17記載の結晶リネゾリド。
【請求項２４】
約975cm-1にピークを有するＦＴラマンスペクトルを特徴とする請求項23記載の結晶リネゾリド。
【請求項２５】
実質的に図16a〜16dに記載のＦＴラマンスペクトルを特徴とする請求項24記載の結晶リネゾリド。
【請求項２６】
約10％未満のリネゾリドＩＩ型を含む請求項17〜25のいずれか１項記載の結晶リネゾリド。
【請求項２７】
請求項17記載の結晶リネゾリドの調製方法であって、
ａ）リネゾリドを水に溶解し；そして
ｂ）溶解したリネゾリドを凍結乾燥し、請求項17記載の結晶リネゾリドを形成することを含んで成る方法。
【請求項２８】
13.5、16.8、21.1、21.7及び22.2±0.2°2θ；
12.3、21.3、24.7、25.2及び27.7±0.2°2θ；
13.4、17.9、21.4、22.3及び25.6±0.2°2θ；
10.4、10.7、17.1及び22.7±0.2°2θ；
3.7、5.0、15.8及び16.7±0.2°2θ；
6.1、12.3、18.4及び21.2±0.2°2θ；又は
6.0、11.8、17.2、18.2及び24.9±0.2°2θから成る群から選択されたＸ線粉末回折パターンにピークを有することを特徴とする結晶リネゾリド形及びその水和物。
【請求項２９】
約10％未満のリネゾリドＩＩ型を含む請求項28記載の結晶リネゾリド及びその水和物。
【請求項３０】
少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤と、少なくとも１つの請求項２〜12、17〜26、28及び29のいずれか１項記載の結晶形のリネゾリド及び水和物とを混合することにより調製される医薬組成物。
【請求項３１】
ａ）可視回折ピークを実質的に有さないＸ線粉末回折パターン；
ｂ）図２２に実質的に示すようなＸ線粉末回折パターン；
ｃ）約1741、1662、1547、1516、1335、1257、1228、1214、1149、1080、1059、1050、903、824及び755cm-1にピークを有するＦＴＩＲスペクトル；
ｄ）図２３ａ〜２３ｃに実質的に示すようなＦＴＩＲスペクトル；
ｅ）約７０℃近くに広い発熱ピーク、続いて約１８０℃近くに吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラム；
ｆ）図２４に実質的に示すようなＦＴＩＲスペクトル、
から成る群から選択されるデータを特徴とする無定形リネゾリド。
【請求項３２】
２０重量％未満のリネゾリドＩＩ型を含む、請求項３１に記載の無定形リネゾリド。
【請求項３３】
１０重量％未満のリネゾリドＩＩ型を含む、請求項３１に記載の無定形リネゾリド。
【請求項３４】
５重量％未満のリネゾリドＩＩ型を含む、請求項３１に記載の無定形リネゾリド。
【請求項３５】
治療上有効量の請求項３１に記載の無定形リネゾリド及び医薬として許容される賦形剤を含んでなる医薬製剤。
【国際調査報告】
2008501619.tif 000085
2008501619.tif 000086
2008501619.tif 000087
2008501619.tif 000088
2008501619.tif 000089
2008501619.tif 000090