(57)【要約】  ８−置換オキシ−５−((Ｒ)−２−ハロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オンまたはその許容される溶媒和物の製造法。本方法は、５−(α−ハロアセチル)−８−置換オキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンと還元剤を、キラル試薬および塩基の存在下反応させて８−(置換オキシ)−５−((Ｒ)−２−ハロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成させることを含み、該キラル試薬は式(Ｉ)または(II)〔式中、Ｍ、Ｌ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は明細書に示す意味を有する〕を有する。【化１】2008503526.tif 000050
2008503526.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
５−(α−ハロアセチル)−８−置換オキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンと還元剤を、キラル試薬および塩基の存在下反応させて８−(置換オキシ)−５−((Ｒ)−２−ハロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成させることを含み、該キラル試薬が式ＩまたはII
【化１】
2008503526.tif 000039
〔式中、
ＭはＲｕ、Ｒｈ、Ｉｒ、Ｆｅ、ＣｏまたはＮｉであり；
ＬはＣ６−Ｃ２４−アリールまたはＣ６−Ｃ２４−アリール−Ｃ１−Ｃ１０−脂肪族残基であり、いずれの場合も所望によりポリマーに連結していてよく；
Ｘは水素またはハロであり；
Ｒ１はＣ１−Ｃ１０−脂肪族、Ｃ３−Ｃ１０−環状脂肪族、Ｃ３−Ｃ１０−環状脂肪族−Ｃ１−Ｃ１０−脂肪族、Ｃ６−Ｃ２４−アリール、Ｃ６−Ｃ２４−アリール−Ｃ１−Ｃ１０−脂肪族残基または４から１２員ヘテロ環式基であり、これは、いずれの場合も所望によりポリマーに連結していてよく；そして
Ｒ２およびＲ３はフェニルであるか、またはＲ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一体となってシクロヘキサンまたはシクロペンタン環を形成する。〕
を有する、
８−置換オキシ−５−((Ｒ)−２−ハロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オンまたはその許容される溶媒和物の製造法。
【請求項２】
キラル試薬が式ＩまたはIIを有し、ここで
Ｍがルテニウムであり；
Ｌがイソプロピルメチルベンゼン、ベンゼン、ヘキサメチルベンゼンまたはメシチレンであり；
Ｘが水素またはハロであり；
Ｒ１がフェニル、２−もしくは３−もしくは４−ピリジル、４'−クロロ−４−フェノキシ−フェニル、４−フェノキシ−フェニル、５−ジメチルアミノ−１−ナフチル、５−ニトロ−１−ナフチル、２−、３−、４−ニトロフェニル、４−ビニルフェニル、４−ビフェニリル、９−アントラセニル、２−、３−もしくは４−ヒドロキシフェニル、トリル、フェナントリル、ベンゾ[１,３]−ジオキソール、ジメチル(ナフタレン−１−イル)−アミン、モノからトリストリフルオロメチルフェニル、クリセニル、ペリレニルまたはピラニルであり；そして
Ｒ２およびＲ３が両方ともフェニルである、
請求項１記載の方法。
【請求項３】
キラル試薬がルテニウムベースの試薬であり、還元剤が２−プロパノール、３−ペンタノールおよびギ酸から成る群から選択される、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
キラル試薬がＲｕＣｌ[(１Ｓ,２Ｓ)−ｐ−ＴｓＮ−ＣＨ(Ｃ６Ｈ５)ＣＨ(Ｃ６Ｈ５)−ＮＨ２](η６−ｐ−シメン)である、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
使用する温度が−１０℃から８０℃、好ましくは０℃から５０℃である、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
８−置換オキシ−５−((Ｒ)−２−ハロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オンが８−フェニルメトキシ−５−((Ｒ)−２−クロロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オンである、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
(ｉ)５−(α−ハロアセチル)−８−置換オキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンと還元剤を、キラル試薬および塩基の存在で反応させて８−置換オキシ−５−((Ｒ)−２−ハロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成させ(該キラル試薬は上記で定義の通りの式ＩまたはIIを有する)；
(ii)８−置換オキシ−５−((Ｒ)−２−ハロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを溶媒の存在下塩基で処理して、式III
【化２】
2008503526.tif 000040
〔式中、Ｒは保護基である。〕
の８−置換オキシ−５−(Ｒ)−オキシラニル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成させ；
(iii)式IIIの８−置換オキシ−５−(Ｒ)−オキシラニル−(１Ｈ)−キノリン−２−オン(式中、Ｒは上記で定義の通りである)と、２−アミノ−(５,６−ジエチル)−インダンを反応させて、式IV、ＶおよびVI
【化３】
2008503526.tif 000041
〔式中、Ｒは保護基である。〕
を有する化合物を含む反応混合物を形成させ；
(iv)段階(iii)で製造した反応混合物を、溶媒の存在下酸で処理して対応する塩を形成させて；
(ｖ)式VII
【化４】
2008503526.tif 000042
〔式中、Ｒは保護基であり、そしてＡ−はアニオンである。〕
を有する塩を単離し、結晶化させ；
(vi)式VIIを有する塩から保護基を溶媒の存在下除去して、式VIII
【化５】
2008503526.tif 000043
〔式中、Ａ−はアニオンである。〕
を有する塩を形成させ；そして
(vii)式VIIIを有する塩を、溶媒の存在下酸で処理して、式IX
【化６】
2008503526.tif 000044
〔式中、Ｘ−はアニオンである。〕
を有する５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オン塩を形成させることを含む、５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリノン−２−オン塩の製造法。
【請求項８】
還元剤がギ酸である、請求項７記載の方法。
【請求項９】
段階(ii)で使用する塩基がエトキシド、水酸化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウムまたはそれらの混合物である、請求項７または８記載の方法。
【請求項１０】
(ａ)
(ｉ)８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンとアシル化剤およびルイス酸を反応させて５−アセチル−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成させるか；または
(ii)８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンとアシル化剤を反応させて８−アセトキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成させ、その場で、該８−アセトキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンをルイス酸で処理して５−アセチル−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成させるか；または
(iii)８−アセトキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンとルイス酸で５−アセチル−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成させ；
(ｂ)段階(ａ)で製造した５−アセチル−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンと、式Ｒ−Ｑ(式中、Ｒは保護基であり、そしてＱは脱離基である)を有する化合物を塩基および溶媒存在下反応させて５−アセチル−８−置換オキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成させ；
(ｃ)５−アセチル−８−置換オキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンとハロゲン化剤を溶媒の存在下反応させて５−(α−ハロアセチル)−８−置換オキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成させ；
(ｄ)５−(α−ハロアセチル)−８−置換オキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンと還元剤を、キラル試薬および塩基の存在下反応させて、８−置換オキシ−５−((Ｒ)−２−ハロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成させ(該キラル試薬は上記で定義の通りの式ＩまたはIIを有する)；
(ｅ)８−置換オキシ−５−((Ｒ)−２−ハロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを、溶媒の存在下塩基で処理して式III
【化７】
2008503526.tif 000045
〔式中、Ｒは保護基である。〕
の８−置換オキシ−５−(Ｒ)−オキシラニル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成させ；
(ｆ)式IIIの８−置換オキシ−５−(Ｒ)−オキシラニル−(１Ｈ)−キノリン−２−オン(式中、Ｒは上記で定義の通りである)と、２−アミノ−(５,６−ジエチル)−インダンを反応させて、式IV、ＶおよびVI
【化８】
2008503526.tif 000046
〔式中、Ｒは保護基である。〕
を有する化合物を含む反応混合物を形成させ；
(ｇ)段階(ｆ)で製造した反応混合物を溶媒の存在下酸で処理して対応する塩を形成させ；
(ｈ)式VII
【化９】
2008503526.tif 000047
〔式中、Ｒは保護基であり、そしてＡ−はアニオンである。〕
を有する塩を単離し、結晶化させ；
(ｉ)式VIIを有する塩から保護基を溶媒の存在下除去して、式VIII
【化１０】
2008503526.tif 000048
〔式中、Ａ−はアニオンである。〕
を有する塩を形成させ；そして
(ｊ)式VIIIを有する塩を、溶媒の存在下酸で処理して、式IX
【化１１】
2008503526.tif 000049
〔式中、Ｘ−はアニオンである。〕
を有する５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オン塩を形成させることを含む、５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オン塩の製造法。
【請求項１１】
実質的に実施例のいずれか一つに記載の通りの、８−置換オキシ−５−((Ｒ)−２−ハロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オンまたはその許容される溶媒和物の製造法。
【請求項１２】
実質的に実施例のいずれか一つに記載の通りの、５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オン塩の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高エナンチオマー純度で８−置換オキシ−５−((Ｒ)−２−ハロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを大規模製造するための実用的かつ高収率の方法を提供し、該化合物はそれから５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オン塩を製造するための有用な中間体である。
【背景技術】
【０００２】
５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オン塩は、強力な気管支拡張活性を有するβ−選択的アドレナリン受容体アゴニストである。例えば、５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンマレイン酸塩は、喘息および慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)の処置にとりわけ有用である。
【発明の開示】
【０００３】
第一の局面において、本発明は、５−(α−ハロアセチル)−８−置換オキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンと還元剤を、キラル試薬および塩基の存在下反応させて８−(置換オキシ)−５−((Ｒ)−２−ハロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成させることを含み、該キラル試薬が式ＩまたはII
【化１】
2008503526.tif 000003
〔式中、
ＭはＲｕ、Ｒｈ、Ｉｒ、Ｆｅ、ＣｏまたはＮｉであり；
ＬはＣ６−Ｃ２４−アリールまたはＣ６−Ｃ２４−アリール−Ｃ１−Ｃ１０−脂肪族残基であり、いずれの場合も所望によりポリマーに連結していてよく；
Ｘは水素またはハロであり；
Ｒ１はＣ１−Ｃ１０−脂肪族、Ｃ３−Ｃ１０−環状脂肪族、Ｃ３−Ｃ１０−環状脂肪族−Ｃ１−Ｃ１０−脂肪族、Ｃ６−Ｃ２４−アリール、Ｃ６−Ｃ２４−アリール−Ｃ１−Ｃ１０−脂肪族残基または４から１２員ヘテロ環式基であり、これは、いずれの場合も所望によりポリマーに連結していてよく；そして
Ｒ２およびＲ３はフェニルであるか、またはＲ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一体となってシクロヘキサンまたはシクロペンタン環を形成する。〕
を有する、
８−置換オキシ−５−((Ｒ)−２−ハロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オンまたはその許容される溶媒和物の製造法を提供する。
【０００４】
この方法は、８−置換オキシ−５−((Ｒ)−２−ハロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オン、とりわけ８−フェニルメトキシ−５−((Ｒ)−２−クロロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オンの、高いエナンチオマー純度および収率での大規模製造のための、効率的な製造法を提供する。
【０００５】
本明細書で使用する用語は下記の意味を有する：
本明細書で使用する“ハロ”または“ハロゲン”は、元素周期表の１７族(以前はVII族)に属する元素を意味し、これは、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得る。好ましくはハロまたはハロゲンは塩素、臭素またはヨウ素である。
【０００６】
本明細書で使用する“Ｃ１−Ｃ１０−脂肪族残基または基"は、１０個までの炭素原子を有する非環式、飽和または不飽和、非芳香族性(non-aromatised)炭化水素基、例えばＣ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニルまたはＣ２−Ｃ１０−アルキニルを意味する。好ましくは本Ｃ１−Ｃ１８−脂肪族残基または基は、Ｃ１−Ｃ４−脂肪族残基または基、とりわけエチル、プロピルまたはブチルである。
【０００７】
本明細書で使用する“Ｃ３−Ｃ１０−環状脂肪族残基または基”は、３個から１０個の炭素原子を有する環状、飽和または不飽和、非芳香族性炭化水素基、例えばＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ１０シクロアルケニルを意味する。好ましくは本Ｃ３−Ｃ１０−環状脂肪族残基または基はＣ３−Ｃ８−環状脂肪族残基または基、とりわけＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ１０−シクロアルケニルである。
【０００８】
本明細書で使用する“Ｃ３−Ｃ１０−環状脂肪族−Ｃ１−Ｃ１０−脂肪族残基または基”は、上記で定義のＣ３−Ｃ１０−環状脂肪族残基または基で置換された上記で定義のＣ１−Ｃ１０−脂肪族残基または基、例えばＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−Ｃ２−Ｃ１０−アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ２−Ｃ１０−アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルケニル−Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルケニル−Ｃ２−Ｃ１０−アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルケニル−Ｃ２−Ｃ１０−アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキニル−Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキニル−Ｃ２−Ｃ１０−アルケニルまたはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキニル−Ｃ２−Ｃ１０−アルキニルを意味する。好ましくは本Ｃ３−Ｃ１０−環状脂肪族−Ｃ１−Ｃ１０−脂肪族残基または基は、Ｃ３−Ｃ８−環状脂肪族−Ｃ１−Ｃ４−脂肪族残基または基、とりわけシクロプロピルメチルである。
【０００９】
本明細書で使用する“Ｃ６−Ｃ２４−アリール残基または基”は、６個から２４個の炭素原子を有するアリールを意味する。本Ｃ６−Ｃ２４−アリール残基は好ましくは非置換であるが、しかし、例えば、ハロ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ２−ＣｉＯ−アルケニル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシ、ヒドロキシ、−ＣＨＯ、Ｃ１−Ｃ１０置換オキシ、Ｃ２−Ｃ１０−アルカノイル−オキシ、フェニル、フェノキシ、ハロ−置換−フェノキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ１０−アルキル)アミノ、ニトロ、シアノおよびＣＦ３から選択される１個以上、例えば２個または３個の残基で、例えば置換されていてよい。好ましくは本Ｃ６−Ｃ２４−アリール残基または基はＣ６−Ｃ２０−アリール残基または基、とりわけフェニル、イソプロピルメチルベンゼン(シメン)、ベンゼン、ヘキサメチルベンゼン、メシチレン、４−クロロ−４−フェノキシ−フェニル、４−フェノキシ−フェニル、５−ジメチルアミノ−１−ナフチル、５−ジエチルアミノ−１−ナフチル、５−ニトロ−１−ナフチル、２−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、４−ビニルフェニル、４−ビフェニリル、９−アントラセニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、トリル、フェナントリル、ジメチル−(ナフタレン−１−イル)−アミン、モノからトリストリフルオロメチルフェニル、クリセニルまたはペリレニルである。
【００１０】
本明細書で使用する“Ｃ６−Ｃ２４−アリール−Ｃ１−Ｃ１０−脂肪族残基または基”は、上記で定義のＣ６−Ｃ２４−アリール残基または基で置換された上記で定義のＣ１−Ｃ１０−脂肪族残基または基を意味する。好ましくは本Ｃ６−Ｃ２４−アリール−Ｃ１−Ｃ１０−脂肪族残基または基は、Ｃ６−Ｃ２０−アリール−Ｃ１−Ｃ４−脂肪族残基または基、とりわけフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フェニル−Ｃ２−Ｃ４−アルケニルまたはフェニル−Ｃ２−Ｃ４−アルキニルである。
【００１１】
本明細書で使用する“Ｃ１−Ｃ１０−アルキル”は、１個から１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルを意味する。好ましくは、Ｃ１−Ｃ１０−アルキルはＣ１−Ｃ４−アルキルである。
【００１２】
本明細書で使用する“Ｃ２−Ｃ１０−アルケニル”は、２個から１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルケニルを意味する。好ましくは、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニルはＣ２−Ｃ４−アルケニルである。
【００１３】
本明細書で使用する“Ｃ２−Ｃ１０−アルキニル”は、２個から１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキニルを意味する。好ましくは、Ｃ２−Ｃ１０−アルキニルはＣ２−Ｃ４−アルキニルである。
【００１４】
本明細書で使用する“Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル”は、３個から１０個の環炭素原子を有するシクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルを意味し、これらのいずれも、１個、２個、またはそれ以上のＣ１−Ｃ４−アルキル基、特にメチル基。で置換できる好ましくは、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルはＣ３−Ｃ８−シクロアルキル、とりわけＣ３−Ｃ６−シクロアルキルである。
【００１５】
本明細書で使用する“Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルケニル”は、３個から１０個の環炭素原子を有するシクロアルケニル、例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルまたはシクロオクテニルを意味し、これらのいずれも、１個、２個、またはそれ以上のＣ１−Ｃ４−アルキル基、特にメチル基で置換できる。好ましくは、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルケニルはＣ３−Ｃ８−シクロアルケニル、とりわけＣ３−Ｃ６−シクロアルケニル、特に、シクロペント−２−エン−イル、シクロペント−３−エン−イル、シクロヘキシ−２−エン−イルまたはシクロヘキシ−３−エン−イルである。
【００１６】
本明細書で使用する“ベンゾ−Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル”は、２個の隣接炭素原子でベンゼン環に結合した上記で定義のＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルを意味する。好ましくは、ベンゾ−Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルは、ベンゾ−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、とりわけ、ベンゾシクロヘキシル(テトラヒドロナフチル)である。
【００１７】
本明細書で使用する“Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ１０−アルキル”は、上記で定義のＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルで置換された上記で定義のＣ１−Ｃ１０−アルキルを意味する。好ましくは、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ１０−アルキルシクロアルキルアルキルはＣ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルである。
【００１８】
本明細書で使用する“Ｃ７−Ｃ３４−アラルキル”は、直鎖または分枝鎖Ｃ６−Ｃ２４−アリール−Ｃ１−Ｃ１０−アルキルを意味し、そして、例えば、フェニル、トリル、キシリルまたはナフチルで置換された上記で定義のＣ１−Ｃ１０−アルキル基の１個、特にＣ１−Ｃ４−アルキル基の１個であり得る。好ましくは、Ｃ７−Ｃ３４−アラルキルはＣ７−Ｃ１４−アラルキル、とりわけフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にベンジルまたは２−フェニルエチルである。
【００１９】
本明細書で使用する“Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシ”は、１個から１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシを意味する。好ましくは、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシはＣ１−Ｃ４−アルコキシである。
【００２０】
本明細書で使用する“４から１２員ヘテロ環式基”は、４個から１２個の炭素原子ならびに窒素、酸素および硫黄から選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を有する１価ヘテロ環式基を意味する。本４から１２員ヘテロ環式基は、例えば、アゼチジニル、ピリル、ピリジル、ピペリジル、ピラニル、フリル、テトラヒドロフリルまたはチエニルのような１個の窒素、酸素または硫黄原子を有する単環式環、イミダゾリル、ピリミジニル、ピペラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、モルホリニルまたはチオモルホリニルのような窒素、酸素および硫黄から選択される２個のヘテロ原子を有する単環式環、またはベンズアゾール、インドール、ベンゾイミダゾール、インダゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾールまたはベンゾジオキソールのような二環式環であり得る。本４から１２員ヘテロ環式基は非置換または置換であり得る。ヘテロ環式環の好ましい置換基はハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、ニトロ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルおよびフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルを含む。好ましくは、本４から１２員ヘテロ環式基は５から８員ヘテロ環式基、とりわけピラニルまたは２−、３−もしくは４−ピリジルのような１個または２個の窒素または酸素原子を有する単環式環、または環中に１個の窒素原子と１個の酸素原子を有し、所望により環窒素原子がＣ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルで置換されている単環式環、またはベンゾ[１,３]−ジオキソールのような二環式環である。
【００２１】
本明細書で使用する“ハロ−Ｃ１−Ｃ１０−アルキル”は、１個以上、例えば１個、２個または３個の上記で定義のハロゲン原子で置換された上記で定義の直鎖または分枝鎖アルキルである。好ましくは、ハロ−Ｃ１−Ｃ１０−アルキルはハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、とりわけここで、ハロはフッ素または塩素である。
【００２２】
本明細書で使用する“置換シリル基”は、好ましくは少なくとも１個の上記で定義のＣ１−Ｃ１０−アルキル基で置換されたシリル基である。
【００２３】
本明細書および添付の特許請求の範囲を通して、文脈から他の解釈が必要でない限り、“含む"、または“含み"もしくは“含んで"のような変形は、記載の整数もしくは段階または整数もしくは段階の群を含むが、全ての他の整数もしくは段階または整数もしくは段階の群を除外しないことを意図することは理解すべきである。
【００２４】
８−置換オキシ−５−((Ｒ)−２−ハロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オンまたはその許容される溶媒和物の製造法の好ましい態様において、キラル試薬は上記で定義の式ＩまたはIIを有し、ここで
Ｍがルテニウムであり；
Ｌがイソプロピルメチルベンゼン、ベンゼン、ヘキサメチルベンゼンまたはメシチレンであり；
Ｘが水素またはハロ、好ましくはクロロであり；
Ｒ１がフェニル、２−もしくは３−もしくは４−ピリジル、４'−クロロ−４−フェノキシ−フェニル、４−フェノキシ−フェニル、５−ジメチルアミノ−１−ナフチル、５−ニトロ−１−ナフチル、２−、３−、４−ニトロフェニル、４−ビニルフェニル、４−ビフェニリル、９−アントラセニル、２−、３−もしくは４−ヒドロキシフェニル、トリル、フェナントリル、ベンゾ[１,３]−ジオキソール、ジメチル(ナフタレン−１−イル)−アミン、モノからトリストリフルオロメチルフェニル、クリセニル、ペリレニルまたはピラニルであり；そして
Ｒ２およびＲ３が両方ともフェニルである。
【００２５】
８−置換オキシ−５−((Ｒ)−２−ハロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オンまたはその許容される溶媒和物の製造法の特に好ましい態様において、キラル試薬はルテニウムベースのキラル試薬、とりわけＲｕＣｌ[(１Ｓ,２Ｓ)−ｐ−ＴｓＮ−ＣＨ(Ｃ６Ｈ５)ＣＨ(Ｃ６Ｈ５)−ＮＨ２](η６−ｐ−シメン)である。
【００２６】
第二の局面において、本発明は：
(ｉ)５−(α−ハロアセチル)−８−置換オキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンと還元剤を、キラル試薬および塩基の存在で反応させて８−置換オキシ−５−((Ｒ)−２−ハロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成させ(該キラル試薬は上記で定義の通りの式ＩまたはIIを有する)；
【００２７】
(ii)８−置換オキシ−５−((Ｒ)−２−ハロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを溶媒の存在下塩基で処理して、式III
【化２】
2008503526.tif 000004
〔式中、Ｒは保護基である。〕
の８−置換オキシ−５−(Ｒ)−オキシラニル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成させ；
【００２８】
(iii)式IIIの８−置換オキシ−５−(Ｒ)−オキシラニル−(１Ｈ)−キノリン−２−オン(式中、Ｒは上記で定義の通りである)と、２−アミノ−(５,６−ジエチル)−インダンを反応させて、式IV、ＶおよびVI
【化３】
2008503526.tif 000005
〔式中、Ｒは保護基である。〕
を有する化合物を含む反応混合物を形成させ；
【００２９】
(iv)段階(iii)で製造した反応混合物を、溶媒の存在下酸で処理して対応する塩を形成させて；
【００３０】
(ｖ)式VII
【化４】
2008503526.tif 000006
〔式中、Ｒは保護基であり、そしてＡ−はアニオンである。〕
を有する塩を単離し、結晶化させ；
【００３１】
(vi)式VIIを有する塩から保護基を溶媒の存在下除去して、式VIII
【化５】
2008503526.tif 000007
〔式中、Ａ−はアニオンである。〕
を有する塩を形成させ；そして
【００３２】
(vii)式VIIIを有する塩を、溶媒の存在下酸で処理して、式IX
【化６】
2008503526.tif 000008
〔式中、Ｘ−はアニオンである。〕
を有する５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オン塩を形成させることを含む、５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリノン−２−オン塩の製造法を提供する。
【００３３】
第三の局面において、本発明は：
(ａ)
(ｉ)８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンとアシル化剤およびルイス酸を反応させて５−アセチル−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成させるか；または
(ii)８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンとアシル化剤を反応させて８−アセトキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成させ、その場で、該８−アセトキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンをルイス酸で処理して５−アセチル−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成させるか；または
(iii)８−アセトキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンとルイス酸を反応させて５−アセチル−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成させ；
【００３４】
(ｂ)段階(ａ)で製造した５−アセチル−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンと、式Ｒ−Ｑ(式中、Ｒは保護基であり、そしてＱは脱離基である)を有する化合物を塩基および溶媒存在下反応させて５−アセチル−８−置換オキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成させ；
【００３５】
(ｃ)５−アセチル−８−置換オキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンとハロゲン化剤を溶媒の存在下反応させて５−(α−ハロアセチル)−８−置換オキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成させ；
【００３６】
(ｄ)５−(α−ハロアセチル)−８−置換オキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンと還元剤を、キラル試薬および塩基の存在下反応させて、８−置換オキシ−５−((Ｒ)−２−ハロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成させ(該キラル試薬は上記で定義の通りの式ＩまたはIIを有する)；
【００３７】
(ｅ)８−置換オキシ−５−((Ｒ)−２−ハロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを、溶媒の存在下塩基で処理して式III
【化７】
2008503526.tif 000009
〔式中、Ｒは保護基である。〕
の８−置換オキシ−５−(Ｒ)−オキシラニル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成させ；
【００３８】
(ｆ)式IIIの８−置換オキシ−５−(Ｒ)−オキシラニル−(１Ｈ)−キノリン−２−オン(式中、Ｒは上記で定義の通りである)と、２−アミノ−(５,６−ジエチル)−インダンを反応させて、式IV、ＶおよびVI
【化８】
2008503526.tif 000010
〔式中、Ｒは保護基である。〕
を有する化合物を含む反応混合物を形成させ；
【００３９】
(ｇ)段階(ｆ)で製造した反応混合物を溶媒の存在下酸で処理して対応する塩を形成させ；
【００４０】
(ｈ)式VII
【化９】
2008503526.tif 000011
〔式中、Ｒは保護基であり、そしてＡ−はアニオンである。〕
を有する塩を単離し、結晶化させ；
【００４１】
(ｉ)式VIIを有する塩から保護基を溶媒の存在下除去して、式VIII
【化１０】
2008503526.tif 000012
〔式中、Ａ−はアニオンである。〕
を有する塩を形成させ；そして
【００４２】
(ｊ)式VIIIを有する塩を、溶媒の存在下酸で処理して、式IX
【化１１】
2008503526.tif 000013
〔式中、Ｘ−はアニオンである。〕
を有する５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オン塩を形成させることを含む、５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オン塩の製造法を提供する。
【００４３】
第一の局面において、本発明は、５−(α−ハロアセチル)−８−置換オキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンと還元剤を、式ＩまたはIIのキラル試薬および塩基の存在下反応させて、８−置換オキシ−５−((Ｒ)−２−ハロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成させることを含む、８−置換オキシ−５−((Ｒ)−２−ハロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オンまたはその許容される溶媒和物の製造法を提供する。
【００４４】
本５−(α−ハロアセチル)−８−置換オキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンは、式Ｘ
【化１２】
2008503526.tif 000014
〔式中、Ｒは保護基であり；そしてＸはハロゲンである。〕
を有する。本ハロゲンは臭素、塩素、フッ素およびヨウ素から選択される。好ましくは、本ハロゲンは塩素である。
【００４５】
本８−置換オキシ−５−((Ｒ)−２−ハロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オンは、式XI
【化１３】
2008503526.tif 000015
〔式中、Ｒは保護基であり；そしてＸはハロゲンである。〕
を有する。本ハロゲンは臭素、塩素、フッ素およびヨウ素から選択される。好ましくは、本ハロゲンは塩素である。
【００４６】
本キラル試薬は、上記で定義の式ＩまたはIIの化合物である。
Ｍはルテニウム、ロジウム、イリジウム、鉄、コバルトまたはニッケルであるが、それは好ましくはルテニウムである。
【００４７】
Ｌは好ましくはイソプロピルメチルベンゼン、ベンゼン、ヘキサメチルベンゼンまたはメシチレンであり、とりわけイソプロピルメチルベンゼンである。Ｌは、所望によりポリマーに連結している。適当なポリマーはポリスチレン(ＰＳ)、架橋ＰＳ(Ｊ)、ポリエチレングリコール(ＰＥＧ)またはシリカゲル残基(Ｓｉ)を含む。例はＮＨ−Ｒ４(式中、Ｒ４はＣ(Ｏ)(ＣＨ２)ｎ−ＰＳまたはＣ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)ｎ−ＰＳ；および−Ｏ−Ｓｉ(Ｒ５)２(ＣＨ２)ｎＲ６であり、ここで、ｎは１−７であり、Ｒ５はＣ１−Ｃ６アルキル、例えば、エチルであり、そしてＲ６はポリスチレン、架橋ポリスチレン、ポリエチレングリコールまたはシリカゲル残基である)である。
Ｘは水素またはハロである。それは好ましくはハロ、とりわけクロロである。
【００４８】
Ｒ１は好ましくはフェニル、２−もしくは３−もしくは４−ピリジル、４'−クロロ−４−フェノキシ−フェニル、４−フェノキシ−フェニル、５−ジメチルアミノ−１−ナフチル、５−ニトロ−１−ナフチル、２−、３−、４−ニトロフェニル、４−ビニルフェニル、４−ビフェニリル、９−アントラセニル、２−、３−もしくは４−ヒドロキシフェニル、トリル、フェナントリル、ベンゾ[１,３]−ジオキソール、ジメチル(ナフタレン−１−イル)−アミン、モノからトリストリフルオロメチルフェニル、クリセニル、ペリレニルまたはピレニルである。
【００４９】
Ｒ１は、所望によりポリマーに連結している。適当なポリマーはポリスチレン(ＰＳ)、架橋ＰＳ(Ｊ)、ポリエチレングリコール(ＰＥＧ)またはシリカゲル残基(Ｓｉ)を含む。例はＮＨ−Ｒ４(式中、Ｒ４はＣ(Ｏ)(ＣＨ２)２−ＰＳまたはＣ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)ｎ−ＰＳ；および−Ｏ−Ｓｉ(Ｒ５)２(ＣＨ２)ｎＲ６であり、ここで、ｎは１−７であり、Ｒ５はＣ１−Ｃ６ルキル、例えば、エチルであり、そしてＲ６はポリスチレン、架橋ポリスチレン、ポリエチレングリコールまたはシリカゲル残基である)である。
Ｒ２およびＲ３は好ましくは両方ともフェニルである。
【００５０】
式Ｉのキラル試薬およびアルコールまたはギ酸とケトンの間の不斉水素移動反応におけるその使用はK. Haack et al Agnew. Chem. Int. Ed. Engl. 1997, Vol 36, no.3, pages 285-288に記載され、その内容は本明細書に引用して包含させる。
【００５１】
式Ｉのキラル試薬を、水酸化カリウムまたはトリエチルアミンのような塩基と、ＣＨ２Ｃｌ２、メタノール、ジメチルホルムアミド、またはジメチルアセトアミドまたはメタノールとジメチルホルムアミドの混合物またはメタノールとジメチルアセトアミドの混合物のような溶媒中で反応させ、ハロゲン化水素の除去により、式XIII
【化１４】
2008503526.tif 000016
〔式中、Ｍ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記で定義の通りである。〕
の化合物を形成する。式XIIIの化合物を還元剤と反応させ、Ｘが水素である式Ｉの化合物を形成する。
【００５２】
好ましくは本発明の方法を、Ｘがハロである上記で定義の式Ｉのキラル試薬を、５−(α−ハロアセチル)−８−置換オキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンおよび還元剤に、水酸化カリウムまたはトリエチルアミンのような塩基の存在下、メタノールとジメチルホルムアミドの混合物またはメタノールとジメチルアセトアミドの混合物のような溶媒中、添加することにより行う。本塩基が、Ｘがハロである式Ｉのキラル試薬を、式XIIIの化合物に変換させ、それは、それ自体還元剤と反応して、Ｘが水素である式Ｉのキラル試薬を形成させる。別法として、Ｘがハロである式Ｉの化合物を、[ＲｕＣｌ２(ｐ−シメン)]２のような金属−ハライド二量体および(１Ｓ,２Ｓ)−(＋)−Ｎ−ｐ−トシル−１,２−ジフェニルエチレンジアミンのようなキラルリガンドの別々の添加によりその場で形成させる。
【００５３】
本発明の方法はまた、式IIのキラル試薬の５−(α−ハロアセチル)−８−置換オキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンおよび還元剤への塩基存在下での添加により行うことができる。
【００５４】
式IIのキラル試薬は、Puentener et al Tetrahedron Letters, 1996, Vol 37, no.45 pages 8165-8168に記載のものを含み、その内容をまた引用により本明細書に包含させる。式IIのキラル試薬を水酸化カリウムまたはトリエチルアミンのような塩基と、ＣＨ２Ｃｌ２、メタノール、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドまたはメタノールとジメチルホルムアミドの混合物またはメタノールとジメチルアセトアミドの混合物のような溶媒中で反応させ、ハロゲン化水素の除去により、式XV
【化１５】
2008503526.tif 000017
〔式中、Ｍ、Ｌ、Ｒ２およびＲ３は上記で定義の通りである。〕
の化合物を形成する。式XVの化合物を、還元剤と反応させて、Ｘが水素である上記で定義の式IIのキラル試薬を形成させる。
【００５５】
本発明の方法は、予め製造した式IIのキラル試薬を、５−(α−ハロアセチル)−８−置換オキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンおよび還元剤に、塩基存在下添加することにより行うことができる。例えば、Ｘがハロである式IIのキラル試薬を、５−(α−ハロアセチル)−８−置換オキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンおよび還元剤に、塩基および溶媒中の水酸化カリウム溶液の存在下に添加する。本塩基が、Ｘがハロである式IIのキラル試薬を、式XVの化合物にに変換させ、それは、それ自体還元剤と反応して、Ｘが水素である式IIのキラル試薬を形成させる。別法として、Ｘがハロである式IIの化合物を、金属−ハライド二量体およびキラルリガンドの別々の添加によりその場で形成させる。
【００５６】
本キラル試薬は、好ましくは予め製造した式Ｉの化合物、とりわけ式XVI
【化１６】
2008503526.tif 000018
〔式中、Ｘは水素またはハロである。〕
の化合物である。好ましくは本キラル試薬はＲｕＣｌ[(１Ｓ,２Ｓ)−ｐ−ＴｓＮ−ＣＨ(Ｃ６Ｈ５)ＣＨ(Ｃ６Ｈ５)−ＮＨ２](η６−ｐ−シメン)である。
【００５７】
あるいは、本キラル試薬は、金属−ハライド二量体およびキラルリガンドの別々の添加によりその場で形成された、Ｘがハロである式Ｉの化合物である。例えば、K. Haack et al Agnew. Chem. Int. Ed. Engl. 1997, Vol 36, no.3, pages 285-288に記載の方法を使用して、ＲｕＣｌ[(１Ｓ,２Ｓ)−ｐ−ＴｓＮ−ＣＨ(Ｃ６Ｈ５)ＣＨ(Ｃ６Ｈ５)−ＮＨ２](η６−ｐ−シメン)は、ＲｕＣｌ２二量体、[Ｒｕ(η６−ｐ−シメン)Ｃｌ２]２を、キラルリガンド、Ｓ,Ｓ−ＴｓＤＰＥＮ((１Ｓ,２Ｓ)−ｐ−ＴｓＮＨ−ＣＨ(Ｃ６Ｈ５)ＣＨ(Ｃ６Ｈ５)−ＮＨ２)と共に反応させ、その場で、ＲｕＣｌ[(１Ｓ,２Ｓ)−ｐ−ＴｓＮ−ＣＨ(Ｃ６Ｈ５)ＣＨ(Ｃ６Ｈ５)−ＮＨ２](η６−ｐ−シメン)を得て、それは式XVII
【化１７】
2008503526.tif 000019
を有する。
【００５８】
適当な還元剤は、ギ酸、１級アルコールおよび２級アルコールを含む。好ましい還元剤は、ギ酸、２−プロパノールおよび３−ペンタノールを含む。
【００５９】
キラル試薬がルテニウムベースの試薬であるとき、該還元剤は好ましくは２−プロパノール、３−ペンタノールまたはギ酸である。より好ましくは、本ギ酸をアミン、最も好ましくはトリエチルアミン、トリブチルアミン、２,２,６,６−テトラメチルピペリジン、１,２,２,６,６−ペンタメチルピペリジンおよびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような３級アミンの存在下で使用する。本還元剤、とりわけ２−プロパノールおよび最も好ましくはギ酸はまた溶媒として使用できる。
【００６０】
キラル試薬の量は、式Ｘの化合物について、好ましくは約０.１から約１０mole％、とりわけ約０.８から１mole％である。
【００６１】
本反応は塩基存在下で行う。使用する温度は好ましくは約−１０℃から約８０℃であり、とりわけ約０℃から約５０℃である。
【００６２】
還元剤がギ酸であるとき、塩基は好ましくは３級アミン、例えばトリエチルアミンである。トリエチルアミンは、これが本反応を著しく加速するため、好ましくはギ酸に対してモル過剰で使用する。これは、本反応を低温、例えば約２５℃から約５０℃、好ましくは約３０℃で行うことを可能にする。これはまた良好なエナンチオ選択性も提供し、すなわち、式Ｘの化合物の多量のＲ異性体が製造され、そしてその化合物の少量のＳ異性体が製造される。好ましくはトリエチルアミン対ギ酸のモル比は１：１から２：５、とりわけ約１：２である。還元剤がアルコールであるとき、塩基は好ましくは水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムである。
【００６３】
溶媒を好ましくは使用する。本溶媒は好ましくは酢酸アルキル、例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピルまたは酢酸ブチルのような酢酸Ｃ１−Ｃ６−アルキル、低級アルキルアルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールまたはペンタノールのようなＣ１−Ｃ６−アルキルアルコール；イソオクタン、ヘプタンのような脂肪族Ｃ１−Ｃ１２−炭化水素；ジメチルホルムアミド；ジメチルアセトアミド；トルエンまたはベンゼンのような芳香族性炭化水素；アセトニトリル；テトラヒドロフランのようなヘテロ環；ジイソプロピルエーテル、２−メトキシエチルエーテルまたはジエチレンエーテルのようなジアルキルエーテル；水のような水性溶媒；イオン液体；または塩化メチレンのような塩素系溶媒である。溶媒の組合せも使用できる。キラル試薬がルテニウムベースの試薬であるとき、本溶媒は好ましくはメタノール、メチレン−クロライド、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドである。しかしながら、メタノールとジメチルホルムアミドの組合せまたはメタノールとジメチルアセトアミドの組合せがとりわけ好ましく、例えば９０容量のメタノールと１０容量のジメチルホルムアミド／ジメチルアセトアミドを使用する。
【００６４】
好ましくは５−(α−ハロアセチル)−８−置換オキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンをギ酸と、キラルルテニウム試薬および３級アミンの存在下で反応させて、８−置換オキシ−５−((Ｒ)−２−ハロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成させる。式XIの８−置換オキシ−５−((Ｒ)−２−ハロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オンは、好ましくは８−フェニル−メトキシ−５−((Ｒ)−２−クロロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オンである。
【００６５】
製造した８−置換オキシ−５−((Ｒ)−２−ハロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オンは、当分野で既知の種々の方法のいずれかにより、例えば結晶化により、そして所望により炭の存在下、所望により精製する。
【００６６】
上記の通り、５−(α−ハロアセチル)−８−置換オキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンから本発明の第一の局面に従い製造した８−置換オキシ−５−((Ｒ)−２−ハロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを、５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オン塩の製造に使用できる。本発明の第二の局面は、５−(α−ハロアセチル)−８−置換オキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンと還元剤を、キラル試薬および塩基の存在下反応させて、８−置換オキシ−５−((Ｒ)−２−ハロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オン(段階ｉ)を形成させ、それを続いて５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オン塩(段階iiからvii)に変換させることを含む。
【００６７】
段階(ｉ)は、本発明の第一の局面に関して記載の通り行う。
【００６８】
段階(ii)において、段階(ｉ)で形成した８−置換オキシ−５−((Ｒ)−２−ハロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを８−置換オキシ−５−(Ｒ)−オキシラニル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンに変換する。
【００６９】
本発明の好ましい態様において、５−(α−ハロアセチル)−８−置換オキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを、還元剤と、キラル試薬および塩基の存在下反応させて、８−置換オキシ−５−(Ｒ)−オキシラニル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを一段階で形成させ、すなわち、段階(ｉ)および(ii)を合わせる。塩基は好ましくはカリウムｔ−ブトキシド、水酸化カリウムまたはカリウムイソプロポキシドである。
【００７０】
あるいは、本キラル試薬を、その場で、例えば[Ｒｕ(η６−ｐ−シメン)Ｃｌ２]２を、Ｓ,Ｓ−ＴｓＤＰＥＮ((１Ｓ,２Ｓ)−ｐ−ＴｓＮＨ−ＣＨ(Ｃ６Ｈ５)ＣＨ(Ｃ６Ｈ５)−ＮＨ２)のようなキラルリガンドと共に添加し、ＲｕＣｌ[(１Ｓ,２Ｓ)−ｐ−ＴｓＮ−ＣＨ(Ｃ６Ｈ５)ＣＨ(Ｃ６Ｈ５)−ＮＨ２](η６−ｐ−シメン)を得て、それを水酸化カリウムまたはトリエチルアミンのような塩基の添加により変換させて、ＲｕＨ[(１Ｓ,２Ｓ)−ｐ−ＴｓＮ−ＣＨ(Ｃ６Ｈ５)ＣＨ(Ｃ６Ｈ５)−ＮＨ２](η６−ｐ−シメン)を得ることにより製造する。
【００７１】
段階(ii)で使用する塩基は好ましくはエトキシド、水酸化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムまたは炭酸セシウムであり、とりわけ炭酸カリウムである。塩基の組合せも使用できる。
【００７２】
段階(ii)で使用する溶媒は、好ましくは酢酸アルキル、例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピルまたは酢酸ブチルのような酢酸Ｃ１−Ｃ６−アルキル；低級アルキルアルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールまたはペンタノールのようなＣ１−Ｃ６−アルキルアルコール；イソオクタン、ヘプタンのような脂肪族Ｃ１−Ｃ１２−炭化水素；ジメチルホルムアミド；トルエンまたはベンゼンのような芳香族性炭化水素；アセトン、エチルメチルケトン(２−ブタノン)またはメチルイソブチルケトンのようなジアルキルケトン；アセトニトリル；テトラヒドロフランのようなヘテロ環；ジイソプロピルエーテル、２−メトキシエチルエーテルまたはジエチレンエーテルのようなジアルキルエーテル；水のような水性溶媒；イオン液体；または塩化メチレンのような塩素系溶媒である。溶媒の組合せも使用できる。段階(ii)で使用するための好ましい溶媒はアセトンと水の組合せであり、２−ブタノンと水の組合せがとりわけ好ましい。
【００７３】
段階(ii)で使用する温度は好ましくは約１０℃から約１６０℃である。より好ましくは、本温度は約３０℃から約９０℃であり、とりわけ約５０℃から約８０℃である。
【００７４】
本８−置換オキシ−５−(Ｒ)−オキシラニル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンは好ましくは８−フェニルメトキシ−５−(Ｒ)−オキシラニル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンである。
【００７５】
本８−置換オキシ−５−(Ｒ)−オキシラニル−(１Ｈ)−キノリン−２−オン生成物は、所望により当分野で既知の種々の技術のいずれかにより、例えば、結晶化により精製してよい。トルエンまたはアセトンからの結晶化がとりわけ好ましく、そして、所望により炭の存在下で行う。
【００７６】
段階(iii)において、式III
【化１８】
2008503526.tif 000020
〔式中、Ｒは保護基である。〕
を有する８−置換オキシ−５−(Ｒ)−オキシラニル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを、２−アミノ−(５,６−ジエチル)−インダンと反応させて、式IV、ＶおよびVI
【化１９】
2008503526.tif 000021
〔式中、Ｒは保護基である。〕
を有する化合物を含む反応混合物を形成させる。
【００７７】
好ましい保護基は当業者に既知のフェノール保護基である。より好ましくは、本保護基は、アルキル、アリール、アルコキシ、アルケニル、シクロアルキル、ベンゾシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロ環式、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、および置換シリル基から成る群から選択される。最も好ましくは、本保護基はベンジルまたはｔ−ブチルジメチルシリルである。
【００７８】
好ましくは、段階(iii)は溶媒の存在下行う。好ましい溶媒は：アルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、およびペンタノールのようなＣ１−６アルキルアルコール；脂肪族Ｃ６−１２炭化水素、例えば、イソオクタン、ヘプタン；ジメチルホルムアミド；ジメチル−アセトアミド；トルエンおよびベンゼンのような芳香族性炭化水素；アセトニトリル；テトラヒドロ−フランのようなヘテロ環；ジアルキルエーテル、例えば、ジイソプロピルエーテル、２−メトキシエチルエーテルおよびジエチレンエーテル；ジメチルスルホキシド；テトラヒドロチオフェン１,１−ジオキシド、別名テトラメチレンスルホンまたはテトラメチレンスルホラン；炭酸ジアルキル、例えば、炭酸ジメチルおよび炭酸ジエチル；水のような水性溶媒；イオン液体；および塩化メチレンのような塩素系溶媒である。溶媒の組合せも使用できる。より好ましくは、本溶媒は２−メトキシエチルエーテルまたはブタノールである。
【００７９】
段階(iii)で使用する温度は好ましくは約１０℃から約１６０℃である。より好ましくは、本温度は約３０℃から約１２０℃；および最も好ましくは約９０℃から約１２０℃である。
【００８０】
好ましくは、段階(iii)は８−置換オキシ−Ｊ−(Ｒ)−オキシラニル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンに対してモル過剰の２−アミノ−(５,６−ジエチル)−インダンで行う。好ましくは、１.０５mole当量から３mole当量の２−アミノ−(５,６−ジエチル)−インダンを８−置換オキシ−５−(Ｒ)−オキシラニル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンに関して使用する。最も好ましくは、１.１mole当量から１.５mole当量の２−アミノ−(５,６−ジエチル)−インダンを８−置換オキシ−５−(Ｒ)−オキシラニル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンに関して使用する。
【００８１】
本８−置換オキシ−５−(Ｒ)−オキシラニル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンは、好ましくは８−フェニルメトキシ−５−(Ｒ)−オキシラニル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンである。本５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−置換オキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンは好ましくは５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−フェニルメトキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンである。
【００８２】
段階(iv)において、段階(iii)で製造した反応混合物を溶媒の存在下酸で処理して対応する塩を形成させる。
【００８３】
段階(iv)において使用するための好ましい溶媒は：アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、およびペンタノールのようなＣ１−Ｃ６−アルキルアルコール；脂肪族Ｃ６−Ｃ１２−炭化水素、例えば、イソオクタン、ヘプタン；
ジメチルホルムアミド；ジメチルアセトアミド；トルエンおよびベンゼンのような芳香族性炭化水素；アセトニトリル；テトラヒドロフランのようなヘテロ環；ジアルキルエーテル、例えば、ジイソプロピルエーテル、２−メトキシエチルエーテルおよびジエチレンエーテル；ジメチルスルホキシド；テトラヒドロチオフェン１,１−ジオキシド、別名テトラメチレンスルホンまたはテトラメチレンスルホラン；炭酸ジアルキル、例えば、炭酸ジメチルおよび炭酸ジエチル；水のような水性溶媒；イオン液体；および塩化メチレンのような塩素系溶媒である。溶媒の組合せも使用できる。より好ましくは、本溶媒はエタノールである。
【００８４】
段階(iv)で使用する温度は好ましくは約−１０℃から約１６０℃である。より好ましくは、本温度は約０℃から約１２０℃；および最も好ましくは約０℃から約７５℃である。
【００８５】
段階(ｖ)において、式VII
【化２０】
2008503526.tif 000022
〔式中、Ｒは保護基であり；そしてＡ−はアニオンである。〕
の塩を単離し、結晶化させる。本アニオンは、段階(iv)で使用する酸に対応する。段階(iv)で使用する酸は、好ましくは安息香酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、または酒石酸のようなカルボン酸；または塩酸のような無機酸である。最も好ましくは、段階(iv)で使用する酸は安息香酸である。
【００８６】
式VIIを有する塩は、好ましくは式XIX
【化２１】
2008503526.tif 000023
〔式中、Ｒは保護基である。〕
を有する安息香酸塩である。
【００８７】
より好ましくは式XIXの安息香酸塩は、式XX
【化２２】
2008503526.tif 000024
を有する安息香酸塩である。
【００８８】
段階(vi)において、式VIIを有する塩上の保護基を溶媒の存在下除去して、式VIII
【化２３】
2008503526.tif 000025
〔式中、Ａ−はアニオンである。〕
を有する塩を形成させる。
【００８９】
式VIIIを有する塩は、好ましくは式XXI
【化２４】
2008503526.tif 000026
を有する安息香酸塩である。
【００９０】
保護基の除去は当業者に既知であり、保護基のタイプに依存する。保護基がベンジルである一つの態様において、式VIIを有する塩上のベンジル基を除去する好ましい方法は、本塩を、触媒存在下水素で処理することによる。好ましい触媒は、パラジウム、水酸化パラジウム、パラジウム／活性炭、パラジウム／アルミナ、パラジウム／炭素粉末、白金、白金／活性炭およびRaneyＴＭニッケルを含む。触媒の組合せも使用できる。最も好ましくは、本触媒はパラジウム／活性炭である。
【００９１】
保護基がｔ−ブチルジメチルシリルである一つの態様において、式VIIを有する塩上のｔ−ブチルジメチルシリル基を除去する好ましい方法は、本塩をｔ−ブチルアンモニウムフルオリドまたはカリウムフルオリドで処理することによる。
【００９２】
段階(vi)で使用する溶媒は、好ましくは酢酸アルキル、例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピルおよび酢酸ブチルのような酢酸Ｃ１−Ｃ６−アルキル；低級アルキルアルキルアミン、例えば、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミン；アルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールおよびペンタノールのようなＣ１−Ｃ６−アルキルアルコール；脂肪族Ｃ６−Ｃ１２−炭化水素、例えば、イソオクタン、ヘプタン、ジメチルホルムアミド；ジメチルアセトアミド；トルエンおよびベンゼンのような芳香族性炭化水素；アセトニトリル；テトラヒドロフランのようなヘテロ環；ジアルキルエーテル、例えば、ジイソプロピルエーテル、２−メトキシエチルエーテル、およびジエチレンエーテル；酸、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、およびプロピオン酸；水のような水性溶媒；イオン液体；および塩化メチレンのような塩素系溶媒から選択される。溶媒の組合せも使用できる。より好ましくは、本溶媒は酢酸または２−プロパノールである。
【００９３】
段階(vi)で使用する温度は好ましくは約０℃から約７０℃である。より好ましくは、本温度は約１０℃から約５０℃；および最も好ましくは約１０℃から約３０℃である。
【００９４】
式VIIIを有する塩は、好ましくは５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オン安息香酸塩である。
【００９５】
段階(vii)において、式VIIIを有する塩を、溶媒の存在下酸で処理して、式IX
【化２５】
2008503526.tif 000027
〔式中、Ｘ−はアニオンである。〕
を有する塩を形成させる。本アニオンは、段階(vii)で使用する酸に対応する。段階(vii)で使用する酸は好ましくは安息香酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、または酒石酸のようなカルボン酸である。最も好ましくは、段階(vii)で使用する酸はマレイン酸である。
【００９６】
式IXを有する塩は、好ましくは式XXII
【化２６】
2008503526.tif 000028
を有する５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンマレイン酸塩である。
【００９７】
段階(vii)で使用する溶媒は、好ましくは酢酸アルキル、例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピルおよび酢酸ブチルのような酢酸Ｃ１−Ｃ６−アルキル；アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールおよびペンタノールのようなＣ１−Ｃ６−アルキルアルコール；ジメチルホルムアミド；ジメチルアセトアミド；トルエンおよびベンゼンのような芳香族性炭化水素；ジアルキルケトン、例えばアセトンおよびメチルイソブチルケトン；アセトニトリル；テトラヒドロフランのようなヘテロ環；ジアルキルエーテル、例えば、ジイソプロピルエーテル、２−メトキシエチルエーテルおよびジエチレンエーテル；酢酸およびプロピオン酸のような酸；水のような水性溶媒；イオン液体；および塩化メチレンのような塩素系溶媒から選択される。溶媒の組合せも使用できる。より好ましくは、本溶媒はエタノールである。
【００９８】
段階(vii)で使用する温度は好ましくは約０℃から約７０℃である。より好ましくは、本温度は約１０℃から約６０℃；および最も好ましくは約２０℃から約５０℃である。
【００９９】
上記の通り、５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリノン−２−オン塩は、８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンまたは８−アセトキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンから製造できる。本発明の第三の局面は、５−(α−ハロアセチル)−８−置換オキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンの製造(段階ａからｃ)、８−置換オキシ−５−((Ｒ)−２−ハロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成するためのそれらのキラル試薬存在下での還元剤との反応(段階ｄ)、および続くそれらの５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリノン−２−オン塩への変換(段階ｅからｊ)を含む。
【０１００】
段階(ａ)において、８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンまたは８−アセトキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを変換して５−アセチル−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成させる。これには３種の変法、すなわち、段階(ａ)(ｉ)、段階(ａ)(ii)および段階(ａ)(iii)が存在する。
【０１０１】
段階(ａ)(ｉ)において、８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンをアシル化剤およびルイス酸と反応させて、５−アセチル−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成させる。
【０１０２】
段階(ａ)(ii)において、８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンをアシル化剤と反応させて８−アセトキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成させ、それを次いでその場でルイス酸で処理して、５−アセチル−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成させる。
【０１０３】
段階(ａ)(iii)において、８−アセトキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンをルイス酸で処理して５−アセチル−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成させる。
【０１０４】
８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンは式XXIII
【化２７】
2008503526.tif 000029
を有する。
【０１０５】
５−アセチル−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンは式XXIV
【化２８】
2008503526.tif 000030
を有する。
【０１０６】
段階(ａ)において、アシル化剤は、使用するとき、好ましくは酢酸無水物またはアセチルクロライドである。本アシル化剤は、８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンのモル当量に基づいて、好ましくは約１モル当量から約１.５モル当量、より好ましくは約１.０５モル当量の量で存在する。
【０１０７】
ルイス酸は好ましくは三フッ化ホウ素(ＢＦ３)、塩化アルミニウム(ＡｌＣｌ３)、および四塩化チタン(ＴｉＣｌ４)から選択される。より好ましくは、ルイス酸は塩化アルミニウムである。ルイス酸の組合せも使用できる。
【０１０８】
本ルイス酸は、８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンのモル当量、または８−アセトキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンのモル当量に基づいて、２モル当量より多い量で存在する。好ましくは、本ルイス酸は約３モル当量から約５モル当量、より好ましくは約３.２モル当量から約４モル当量の量で存在する。
【０１０９】
本発明の一つの態様において、段階(ａ)は溶媒の存在下で行う。本発明の他の態様において、段階(ａ)は溶媒非存在下およびイオン性化合物存在下で行う。本イオン性化合物はイオン液体またはアルカリハライドである。
【０１１０】
好ましくは溶媒を段階(ａ)において使用する。本溶媒は好ましくはフリーデル−クラフト条件と適合性の溶媒である。このような溶媒は当業者に既知であり、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、１,２−エチレンジクロライド、脂肪族Ｃ６−Ｃ１２炭化水素、例えば、イソオクタン、ヘプタンおよびこれらの組合せを含む。溶媒の組合せも使用できる。段階(ａ)で使用するための好ましい溶媒は、ｏ−ジクロロベンゼンである。
【０１１１】
段階(ａ)は溶媒の非存在下ならびにアルカリハライドおよびイオン液体から選択されるイオン性化合物存在下で行い得る。本アルカリハライドは、好ましくは塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、塩化リチウムおよび臭化リチウムから選択される。より好ましくは、本アルカリハライドは塩化ナトリウムである。アルカリハライドの組合せも使用できる。
【０１１２】
イオン液体は正に荷電したカチオンと負に荷電したアニオンにより特徴付けられる。一般に、全ての融解した塩または融解した塩の混合物をイオン液体と見なす。イオン液体は典型的に本質上蒸気圧を有さず、良好な熱伝導特性を有し、広い温度範囲にわたって安定であり、広い範囲の物質に高濃度で溶解できる。本明細書で使用する“本質上蒸気圧を有さない”は、イオン液体が２５℃で約１mm／Hg未満、好ましくは２５℃で約０.１mm／Hg未満の蒸気圧を示すことを意味する。
【０１１３】
イオン液体のタイプについて、多種多様な可能性が存在する。しかしながら、好ましいイオン液体は、比較的低温で液体である。好ましくは、イオン液体は２５０℃未満、より好ましくは１００℃未満の融点を有する。最も好ましくは、イオン液体は３０℃未満の融点を有し、室温で液体である。好ましくは、イオン液体は２５℃で測定して、５００センチポアズ(ｃＰ)未満、より好ましくは、３００cP未満、および最も好ましくは１００cP未満の粘度を有する。
【０１１４】
イオン液体中に存在するカチオンは１種または複数の異なる種であり得る。これらの態様の両方とも、特記されない限り、“カチオン”との単数表現の使用に包含されることが意図される。イオン液体のカチオンは有機および無機カチオンを含む。カチオンの例は、４級窒素含有カチオン、ホスホニウムカチオンおよびスルホニウムカチオンを含む。
【０１１５】
４級窒素含有カチオンは、具体的制限はなく、環状、脂肪族および芳香族性４級窒素含有カチオンを含む。好ましくは、４級窒素含有カチオンは、ｎ−アルキルピリジニウム、ジアルキルイミダゾリウムまたは式Ｒ'４−ｘＮＨｘ(式中、ｘは０−３であり、各Ｒ'は独立して１−１８個の炭素原子を有するアルキル基である)を有するアルキル−アンモニウムである。不斉カチオンが低い融点を提供できると考えられている。ホスホニウムカチオンは、具体的制限はなく、環状、脂肪族および芳香族性ホスホニウムカチオンを含む。好ましくは、ホスホニウムカチオンは、式Ｒ"４−ｘＰＨｘ(式中、ｘは０−３であり、そしてＲ"は１−１８個の炭素原子を有するアルキル基またはフェニル基のようなアルキルまたはアリール基である)のものを含む。スルホニウムカチオンは、具体的制限はなく、環状、脂肪族および芳香族性スルホニウムカチオンを含む。好ましくは、スルホニウムカチオンは、式Ｒ"'３−ｘＳＨｘ(式中、ｘは０−２であり、各Ｒ"'は１−１８個の炭素原子を有するアルキル基またはフェニル基のようなアルキルまたはアリール基である)のものを含む。好ましいカチオンは１−ヘキシルピリジニウム、アンモニウム、イミダゾリウム、１−エチル−３−メチルイミダゾリウム、１−ブチル−３−メチルイミダゾリウム、ホスホニウムおよびＮ−ブチルピリジニウムを含む。
【０１１６】
イオン液体で使用するアニオンは、具体的制限はなく、有機および無機アニオンを含む。一般に、アニオンは酸、とりわけルイス酸からである。アニオンは、典型的に下記に詳述する通り金属ハライド、フッ化ホウ素またはフッ化リン、ノナフルオロブタン−スルホネートのようなフッ化アルキルスルホネートを含むアルキルスルホネート；およびトリフルオロアセテートおよびヘプタフルオロブタノエートのようなカルボン酸アニオンである。アニオンは、好ましくはＣｌ−、Ｂｒ−、ＮＯ２−、ＮＯ３−、ＡｌＣｌ４−、ＢＦ４−、ＰＦ６−、ＣＦ３ＣＯＯ−、ＣＦ３ＳＯ３−、(ＣＦ３ＳＯ２)２Ｎ−、ＯＡｃ−、ＣｕＣｌ３−、ＧａＢｒ４−、ＧａＣｌ４−およびＳｂＦ６−である。
【０１１７】
イオン液体の例は、イミダゾリウム塩、ピリジウム塩、アンモニウム塩、ホスホニウム塩およびスルホニウム塩を含む。好ましいイミダゾリウム塩は、式XXV
【化２９】
2008503526.tif 000031
〔式中、ＲａおよびＲｂは、独立してＣ１−Ｃ１８−脂肪族基およびＣ４−Ｃ１８−芳香族基から成る群から選択され；そしてＡ−はアニオンである。〕
を有する。
【０１１８】
好ましいアンモニウム塩は、式XXVI
【化３０】
2008503526.tif 000032
〔式中、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、独立してＣ１−Ｃ１８−脂肪族基およびＣ４−Ｃ１８−芳香族基から成る群から選択され；そしてＡ−はアニオンである。〕
を有する。好ましくは、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、独立してエチル、プロピルおよびブチルから成る群から選択される。
【０１１９】
好ましいホスホニウム塩は、式XXVII
【化３１】
2008503526.tif 000033
〔式中、Ｒｇ、Ｒｈ、ＲｉおよびＲｊは、独立してＣ１−Ｃ１８−脂肪族基およびＣ４−Ｃ１８−芳香族基から選択され；そしてＡ−はアニオンである。〕
を有する。好ましくは、Ｒｇ、Ｒｈ、ＲｉおよびＲｊは、独立してエチルおよびブチルから成る群から選択される。
【０１２０】
好ましいピリジニウム塩は、式XXVIII
【化３２】
2008503526.tif 000034
〔式中、ＲｋはＣ１−Ｃ１８−脂肪族基およびＣ４−Ｃ１８−芳香族基から選択され；そしてＡ−はアニオンである。〕
を有する。好ましくはＲｋはエチルまたはブチルである。
【０１２１】
イオン液体の具体例は、１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムヘキサフルオロホスフェート、１−ヘキシル−３−メチルイミダゾリウムヘキサフルオロホスフェート、１−オクチル−３−メチルイミダゾリウムヘキサフルオロホスフェート、１−デシル−３−メチルイミダゾリウムヘキサフルオロホスフェート、１−ドデシル−３−メチルイミダゾリウムヘキサフルオロホスフェート、１−エチル−３−メチルイミダゾリウムビス((トリフルオロメチル)スルホニル)−イミデート、１−ヘキシル−３−メチルイミダゾリウムビス((トリフルオロ−メチル)スルホニル)アミド、１−ヘキシルピリジニウムテトラフルオロボレート、１−オクチルピリジニウムテトラ−フルオロボレート、１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムテトラフルオロボレート、１−メチル−３−エチルイミダゾリウムクロライド、１−エチル−３−ブチルイミダゾリウムクロライド、１−メチル−３−ブチルイミダゾリウムクロライド、１−メチル−３−ブチルイミダゾリウムブロマイド、１−メチル−３−プロピルイミダゾリウムクロライド、１−メチル−３−ヘキシルイミダゾリウムクロライド、１−メチル−３−オクチルイミダゾリウムクロライド、１−メチル−３−デシルイミダゾリウムクロライド、１−メチル−３−ドデシルイミダゾリウムクロライド、１−メチル−３−ヘキサデシルイミダゾリウムクロライド、１−メチル−３−オクタデシルイミダゾリウムクロライド、１−メチル−３−オクタデシルイミダゾリウムクロライド、エチルピリジニウムブロマイド、エチルピリジニウムクロライド、エチレンピリジニウムジブロマイド、エチレンピリジニウムジクロライド、ブチルピリジニウムクロライドおよびベンジルピリジニウムブロマイドを含むが、これらに限定されない。
【０１２２】
好ましいイオン液体は、１−エチル−３−メチル−イミダゾリウムトリフルオロアセテート、１−ブチル−３−メチル−イミダゾリウムトリフルオロアセテート、１−エチル−３−メチル−イミダゾリウムトリフルオロアセテート、１−ブチル−３−メチル−イミダゾリウムヘキサフルオロホスフェート、１−オクチル−３−メチル−イミダゾリウムヘキサフルオロ−ホスフェート、１−ヘキシル−３−メチル−イミダゾリウムヘキサフルオロホスフェート、１−ブチル−３−メチル−イミダゾリウムヘキサフルオロホスフェート、１−ブチル−３−メチル−イミダゾリウムテトラフルオロボレート、１−エチル−３−メチル−イミダゾリウムテトラフルオロボレート、１−オクチル−３−メチル−イミダゾリウムブロマイド、１−エチル−３−メチル−イミダゾリウムトリフルオロスルホネート、１−ブチル−３−メチル−イミダゾリウムトリフルオロスルホネート、１−ブチル−３−メチル−イミダゾリウムトリフルオロメタンスルホネート、１−エチル−３−メチル−イミダゾリウムトリフルオロメタンスルホネートおよび１−エチル−３−メチル−イミダゾリウムビス−(トリフルオロメタンスルホニル)−イミデートである。最も好ましくは、イオン液体は１−エチル−３−メチル−イミダゾリウムトリフルオロスルホネート、１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムクロライド、１−オクチル−３−メチル−イミダゾリウムヘキサフルオロホスフェートおよび１−ヘキシル−３−メチル−イミダゾリウムヘキサフルオロホスフェートから選択される。イオン液体の組合せも使用できる。
【０１２３】
イオン性化合物とルイス酸の混合物は、低温で反応性液体を形成し得る(Wasserscheid et al., Angew. Chem. Int. Ed., Vol. 39, pp. 3772-3789(2000)参照)。
【０１２４】
好ましくは、ルイス酸対イオン性化合物の重量比は各々約１０から約０.１である。より好ましくは、ルイス酸対イオン性化合物の重量比は各々約３から約１である。
【０１２５】
段階(ａ)で使用する温度は好ましくは約０℃から約１６０℃である。より好ましくは、本温度は約１０℃から約１２０℃；および最も好ましくは約１５℃から約１１０℃である。
【０１２６】
段階(ａ)で製造した５−アセチル−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オン生成物はまた式XXIX
【化３３】
2008503526.tif 000035
を有する７−アセチル−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンと共に存在し得る。
【０１２７】
７−アセチル−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンは、驚くべきことに、５−アセチル−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンよりも遙かに可溶性である。本５−アセチル−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを、結晶化または溶媒中のスラリーの形成のような当分野で既知の様々な技術のいずれかにより反応混合物から回収し、精製できる。スラリー形成のための好ましい溶媒は酢酸である。
【０１２８】
第二段階、段階(ｂ)において、段階(ａ)で製造した５−アセチル−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを、塩基および溶媒存在下、式Ｒ−Ｑ〔式中、Ｒは保護基であり、そしてＱは脱離基である。〕を有する化合物と反応させ、５−アセチル−８−置換オキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成させる。
【０１２９】
５−アセチル−８−置換オキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンは、式XXX
【化３４】
2008503526.tif 000036
〔式中、Ｒは保護基である。〕
を有する。
【０１３０】
保護された官能基または保護基を言及するとき、本保護基は、官能基の性質に従って、例えばProtective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons Inc, Third Edition, 1999に記載の通りに選択でき、該文献はまた保護基の水素による置換のための適当な方法も記載する。
【０１３１】
好ましい保護基は当分野で既知のフェノール保護基である。より好ましくは、保護基はアルキル、アルケニル、アリール、(シクロアルキル)アルキル、アリールアルキル、シクロアルキルおよび置換シリル基から選択する。アルキルまたはアリール基は１−２４個の炭素原子、より好ましくは６−１２個の炭素原子を有する。置換シリル基は、好ましくは少なくとも１個のアルキル基で置換されている。最も好ましくは、保護基はベンジルまたはｔ−ブチルジメチルシリルである。
【０１３２】
好ましくは、式Ｒ−Ｑを有する化合物は、α−メチルベンジルブロマイド、メチルクロライド、ベンジルクロライドおよびベンジルブロマイドのようなアルキルハライドまたは置換アルキルハライドである。好ましい塩基は、ナトリウムエトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、ピリジンならびにトリエチルアミン、トリブチルアミンおよびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのようなトリアルキルアミンを含む。塩基の組合せも使用できる。好ましい塩基は水酸化カリウム、炭酸カリウムおよび炭酸水素カリウムである。最も好ましくは、塩基はＮ,Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミンである。
【０１３３】
段階(ｂ)の溶媒は、好ましくは酢酸アルキル、例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピルおよび酢酸ブチルのような酢酸Ｃ１−Ｃ６−アルキル；低級アルキルアルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールおよびペンタノールのような、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアルコール；ジメチルホルムアミド；ジメチルアセトアミド；ジアルキルケトン、例えば、アセトンおよびメチルイソブチルケトン；アセトニトリル；テトラヒドロフランのようなヘテロ環；ジアルキルエーテル、例えば、ジイソプロピルエーテル、２−メトキシエチルエーテルおよびジエチレンエーテル；水のような水性溶媒；イオン液体；および塩化メチレンのような塩素系溶媒から選択される。溶媒の組合せも使用できる。
【０１３４】
段階(ｂ)で使用するために好ましい溶媒は、アセトン／水混合物である。好ましいアセトン対水の容積比は、各々１０：９０から９０：１０である。より好ましくは、アセトン対水の容積比は、各々２０：８０から８０：２０である。最も好ましくは、アセトン対水の容積比は約７５：２５である。
【０１３５】
段階(ｂ)で使用する温度は好ましくは約２０℃から約９０℃である。より好ましくは、本温度は約３０℃から約８０℃；および最も好ましくは約５０℃から約７０℃である。
【０１３６】
本５−アセチル−８−置換オキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンは好ましくは５−アセチル−８−ベンジルオキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンである。
【０１３７】
所望により、５−アセチル−８−置換オキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オン生成物を、結晶化のような当分野で既知の種々の技術のいずれかにより精製できる。
【０１３８】
第三段階、段階(ｃ)において、段階(ｂ)で製造した５−アセチル−８−置換オキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを、溶媒の存在下ハロゲン化剤と反応させて、５−(α−ハロアセチル)−８−置換オキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成させる。
【０１３９】
５−(α−ハロアセチル)−８−置換オキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンは、上記で定義の式Ｘ(式中、Ｒは保護基であり；そしてＸはハロゲンである)を有する。
【０１４０】
ハロゲン化剤は、ハロゲン原子をその場で提供する任意の化合物または化合物の組合せであり得る。好ましいハロゲン化剤は、臭素酸ナトリウムおよび臭化水素酸、臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド、ヨウ素、塩素、スルフリルクロライド、ベンジルトリメチルアンモニウムジクロロアイオデート、塩化銅、ピリジニウムトリブロマイド、テトラアルキルアンモニウムトリブロマイド、ヨウ素クロライド、塩酸ならびにオキソン、過酸化水素およびモノペルオキシフタル酸のような酸化剤を含む。ハロゲン化剤の組合せも使用できる。最も好ましくは、ハロゲン化剤はベンジルトリメチルアンモニウムジクロロアイオデートである。スルフリルクロライドとメタノールを使用することは本発明の範囲内である。
【０１４１】
段階(ｃ)で使用する溶媒は、好ましくは酸、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸およびプロピオン酸のようなカルボン酸；酢酸アルキル、例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピルおよび酢酸ブチルのような酢酸Ｃ１−Ｃ６−アルキル；ジメチルホルムアミド；ジメチルアセトアミド；トルエンおよびベンゼンのような芳香族性炭化水素；アセトニトリル；テトラヒドロ−フランのようなヘテロ環；ジアルキルエーテル、例えば、ジイソプロピルエーテル、２−メトキシエチルエーテルおよびジエチレンエーテル；イオン液体；および塩化メチレンのような塩素系溶媒から選択される。溶媒の組合せも使用できる。段階(ｃ)で使用するための好ましい溶媒は酢酸である。
【０１４２】
段階(ｃ)で使用する温度は好ましくは約１０℃から約１６０℃である。より好ましくは、本温度は約２０℃から約１２０℃；および最も好ましくは約６０℃から約７５℃である。
【０１４３】
５−(α−ハロアセチル)−８−置換オキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オン生成物は好ましくは５−(α−クロロアセチル)−８−ベンジルオキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンである。
【０１４４】
所望により、５−(α−ハロアセチル)−８−置換オキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オン生成物を、結晶化のような当分野で既知の種々の技術のいずれかにより精製できる。
【０１４５】
５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリノン−２−オン塩の製造法を提供する本発明の第二の局面において、８−置換オキシ−５−((Ｒ)−２−ハロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを８−置換オキシ−５−(Ｒ)−オキシラニル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンに段階(ｄ)および(ｅ)を使用して変換する。これらの段階は、上記に詳細に記載している、８−置換オキシ−５−(Ｒ)−オキシラニル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンまたはその許容される溶媒和物のための方法の段階(ｉ)および(ａ)に対応する。
【０１４６】
段階(ｄ)は、本発明の方法の第一の局面の記載に従い行う。それは、本発明の方法の第二の局面の段階(ｉ)に対応する。
【０１４７】
段階(ｅ)から(ｊ)は、本発明の第二の局面の(ii)から(vii)の記載に従い行う。
下記の非限定的実施例は、本発明のさらなる局面を説明する。
【実施例】
【０１４８】
実施例１
５−アセチル−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンの製造
塩化アルミニウム(９３.３ｇ、７００mmol、３.５当量)を１,２−ジクロロベンゼン(３２０mL)に懸濁させる。懸濁液を２０−２５℃に維持し、８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オン(３２.２４ｇ、２００mmol、１.０当量)を５回に分けて添加する(４０分、ITmax. ２５℃)。酢酸無水物(２１.４ｇ、２１０mmol、１.０５当量)をゆっくり添加し(３０分、ITmax. ２０℃)、添加用漏斗を少量の１,２−ジクロロベンゼンで濯ぐ。懸濁液を３０分、２０−２５℃で撹拌する。ＨＰＬＣコントロールは、８−アセトキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンへの完全な変換を確認する。混合物を、ヘッドスペースを窒素流でパージしながらＩＴ＝８０℃に加熱する。ＨＣｌ発生が、ＩＴ＝４０℃に到達すると認められる。反応混合物を、１時間、ＩＴ＝８０℃で撹拌する。ＨＰＬＣコントロールは、５−アセチル−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンへのほとんど完全な変換を確認する(３.１％Ｏ−アセチル中間体、１０.８％オルト異性体)。反応混合物を熱いまま(８０℃)水(８００mL)に注ぐ。水(１００ml)を反応容器に添加し、還流温度にする。１５分還流温度の後、懸濁液を先のクエンチした懸濁液に添加する。混合物を１５分ＩＴ＝８０℃に維持し、次いで熱濾過する。黄色生成物を水(２×２００mL、５０℃)で濯ぎ、アセトン(５０mL)で濯ぎ、次いで一晩真空下７０℃で乾燥させる。収量：３３.３２ｇ(８２.０％)。純度：９５−９７％。
【０１４９】
実施例２
５−アセチル−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンの製造および精製
８−ヒドロキシ−(ＪＨ)−キノリン−２−オン(３２.２４ｇ、２００mmol、１.０当量)を１,２−ジクロロ−ベンゼン(３００mL)に懸濁させる。懸濁液を２０−２５℃に維持し、塩化アルミニウム(９３.３ｇ、７００mmol、３.５当量)を少しずつ添加する(３０分、ITmax. ２５℃)。酢酸無水物(２１.４ｇ、２１０mmol、１.０５当量)をゆっくり添加し(３０分、ITmax. ２０℃)、添加用漏斗を少量の１,２−ジクロロベンゼンで濯ぐ。懸濁液を、３０分、２０−２５℃で撹拌する。ＨＰＬＣコントロールは８−アセトキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンへの完全な変換を確認する。混合物を、ヘッドスペースを窒素流でパージしながらＩＴ＝８０℃に加熱する。ＨＣｌ発生が、ＩＴ＝４０℃に到達すると認められる。反応混合物を、１時間、ＩＴ＝８０℃で撹拌する。ＨＰＬＣコントロールは、５−アセチル−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンへのほとんど完全な変換を確認する(１.８％Ｏ−アセチル中間体、７.２％オルト異性体)。反応混合物をＩＴ＝９０℃に加熱し、熱いまま(９０℃)水(６４５mL)に注ぐ。水(１００mL)を反応容器に添加し、還流温度にする。１５分還流温度の後、懸濁液を先のクエンチした懸濁液に添加する。混合物を１５分、ＩＴ＝８０℃に維持し、熱濾過する。黄色生成物を水(２×２００mL、５０℃)で濯ぐ。粗生成物(７０.１ｇ)を酢酸(４９５mL)に懸濁し、懸濁液を還流温度で３０分撹拌する。懸濁液をＩＴ＝２０℃に冷却し、次いで濾過する。生成物を酢酸／水  １／１(６０mL)で洗浄し、水(５×１００mL)で洗浄し、その後７０℃で真空下乾燥させて、表題化合物を７５％収率(３１.４８ｇ)および９９.９％純度で得る。
【０１５０】
実施例３
５−アセチル−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンの製造
５−アセチル−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを、３当量の塩化アルミニウムを３.５当量の塩化アルミニウムの代わりに使用する以外、実施例１に記載の方法に従い製造する。表題化合物の収率は約８４％である。
【０１５１】
実施例４
８−アセトキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンからの５−アセチル−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンの製造
８−アセトキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オン(６.１ｇ、３０mmol、１.０当量)を１,２−ジクロロベンゼン(８０mL)に懸濁させる。懸濁液を８０℃に温め、塩化アルミニウム(１２.０ｇ、９０mmol、３.０当量)を少しずつ添加する。反応物を、１時間、ＩＴ＝８０℃で撹拌する。ＨＰＬＣコントロールは、５−アセチル−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンへのほとんど完全な変換を確認する。反応混合物を熱いまま(８０℃)水(１００mL)に注ぐ。水(３０mL)を反応容器に添加し、次いで還流温度にする。１５分還流温度の後、懸濁液を先のクエンチした懸濁液に添加する。混合物を１５分ＩＴ＝８０℃に維持し、次いで熱濾過する。黄色生成物を水(２×５０mL、５０℃)で濯ぎ、次いで一晩真空下８０℃で乾燥させる。収量：４.３２ｇ(７９.０％)。純度：９５％。
【０１５２】
実施例５
５−アセチル−８−ベンジルオキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンの製造
粗５−アセチル−８−ヒドロキシ−(１Η)−キノリン−２−オン(８.１３ｇ、４０mmol、１.０当量)をＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(６.４６ｇ、５０mmol、１.２５当量)およびアセトン(６４mL)に添加する。懸濁液を還流温度に加熱し、水(８.２mL)を添加する。ベンジルブロマイド(７.５２ｇ、４４mmol、１.１０当量)を滴下し、反応物を６−７時間、全出発物質が反応するまで還流温度に維持する。水(２０mL)をＩＴ＝５８℃で添加し、混合物を２０−２５℃に冷却する。生成物を濾過し、アセトン／水(１／１、２×８.５mL)、次いで水(４×８mL)で洗浄する。粗生成物を、一晩真空下で乾燥させる(６０℃)。収量：１０.７７ｇ(９１.７％)。粗生成物の純度：９９.５％。生成物をアセトン／水から再結晶できる。
【０１５３】
実施例６
５−(α−クロロアセチル)−８−(フェニルメトキシ)−(１Ｈ)−キノリン−２−オンの製造
機械的撹拌子、温度計、添加用漏斗および還流凝縮器を備える３Ｌ、４首フラスコに４０ｇ  ８−(フェニルメトキシ)−５−アセチル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンおよび４００mL  酢酸を、窒素雰囲気下添加する。この黄色溶液に、９４.９３ｇ  ベンジル−トリメチルアンモニウムジクロロアイオデートおよび２００mL  酢酸を添加する。得られる懸濁液を、撹拌下６５−７０℃の内部温度まで加熱する。混合物を、この温度で、工程内コントロールが５−クロロアセチル−８−フェニルメトキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンへの完全な変換を示すまで撹拌する。混合物を次いで４０−４５℃の温度に冷却する。３０−６０分以内に、４００mL  水を添加する。得られる懸濁液を２０−２５℃で３０−６０分撹拌し、次いで３００ｇの５％ＮａＨＳＯ３(ｗ／ｗ)水溶液を１５から２０℃の温度で、３０から６０分以内に添加する。添加の最後のＩ２の存在の試験は、陰性である。粗５−(α−クロロアセチル)−８−(フェニルメトキシ)−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを濾過により単離し、酢酸からの結晶化により精製する。５０℃の真空オーブンでの乾燥により、３９.３ｇの純粋５−(α−クロロアセチル)−８−(フェニルメトキシ)−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを得る。
【０１５４】
実施例７
８−(フェニルメトキシ)−５−((Ｒ)−２−クロロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オンの製造
３首フラスコ中、１１mg  (１Ｓ,２Ｓ)−(＋)−Ｎ−ｐ−トシル−１,２−ジフェニルエチレンジアミンおよび９mg  [ＲｕＣｌ２(ｐ−シメン)]２を１０mlのメタノール／ジメチルホルムアミド(９５／５  ｖ／ｖ)に溶解する。得られるオレンジ色溶液に、９μl  トリエチルアミンを添加し、混合物を還流温度で１時間３０分撹拌する。３０℃に冷却後、１ｇ  ８−ベンジルオキシ−５−(２−クロロアセチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、続いて１０mlのメタノール／ジメチルホルムアミド(９５／５  ｖ／ｖ)を添加する。０.６９ml  ギ酸および５.１ml  トリエチルアミンの混合物を添加し、得られる懸濁液を、工程内コントロールが８−(フェニル−メトキシ)−５−((Ｒ)−２−クロロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オンへの完全な変換を示すまで撹拌する。反応混合物を次いでロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を２.５ml  テトラヒドロフラン：メタノール９：１に溶解し、生成物を７.２ml  ＨＣｌ  ０.５Ｎの添加により単離する。一晩真空での乾燥により、９９３mgの８−(フェニルメトキシ)−５−((Ｒ)−２−クロロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを得る。
【０１５５】
別法として、３首フラスコ中、５ｇの８−(フェニルメトキシ)−５−クロロアセチル−(１Ｈ)−キノリン−２−オン、９７mgのＲｕＣｌ[(１Ｓ,２Ｓ)−ｐ−ＴｓＮ−ＣＨ(Ｃ６Ｈ５)ＣＨ(Ｃ６Ｈ５)−ＮＨ２](η６−ｐ−シメン)および１００mLのメタノール：ジメチルホルムアミド  ９５：５混合物を、窒素雰囲気下入れる。４.２１ｇ  ギ酸および１８.５２ｇ  トリエチルアミンの予め形成した混合物を３０−３４℃で撹拌下に添加する。反応混合物を３０℃の内部温度で工程内コントロールが８−(フェニルメトキシ)−５−((Ｒ)−２−クロロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オンへの完全な変換を示すまで撹拌する。次いで反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を２５ml  テトラヒドロフラン：メタノール９：１に溶解し、生成物を７２ml  ＨＣｌ  ０.５Ｎの添加により単離する。一晩真空での乾燥により、４.７６ｇの８−(フェニル−メトキシ)−５−((Ｒ)−２−クロロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを得る。
【０１５６】
さらなる別法として、３首フラスコ中、４０ｇの８−(フェニルメトキシ)−５−クロロアセチル−(１Ｈ)−キノリン−２−オン、７７６mgのＲｕＣｌ[(１Ｓ,２Ｓ)−ｐ−ＴｓＮ−ＣＨ(Ｃ６Ｈ５)ＣＨ(Ｃ６Ｈ５)−ＮＨ２](η６−ｐ−シメン)および８００mlのメタノール：ジメチルホルムアミド  ９：１混合物を、窒素雰囲気下入れる。９.２ml  ギ酸および６８ml  トリエチルアミンの予め形成した混合物を、１０−３０℃で撹拌下添加する。反応混合物を３０℃の内部温度で、工程内コントロールが８−(フェニルメトキシ)−５−((Ｒ)−２−クロロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オンへの完全な変換を示すまで撹拌する。何らかの残っているギ酸を消費させるために、１８０mlアセトンを添加し、内部温度を４０℃まで上げる。混合物を４０℃で、工程内コントロールが＜０.０１％(ｗ／ｗ)ギ酸を示すまで撹拌する。次いで３１.４ml  酢酸を添加し、反応混合物をロータリーエバポレーターで３００ml容量まで濃縮し、残渣を２５０ml  テトラヒドロフランに溶解し、生成物を７２０ml  水の添加により単離する。一晩真空での乾燥により、３７ｇの８−(フェニル−メトキシ)−５−((Ｒ)−２−クロロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを得る。
【０１５７】
なおさらなる別法として、３首フラスコに１０ｇの８−(フェニルメトキシ)−５−クロロアセチル−(１Ｈ)−キノリン−２−オン、１９４.２mgのＲｕＣｌ[(１Ｓ,２Ｓ)−ｐ−ＴｓＮ−ＣＨ(Ｃ６Ｈ５)ＣＨ(Ｃ６Ｈ５)−ＮＨ２](η６−ｐ−シメン)および２００mlのメタノール：ジメチルアセトアミド  ９：１混合物を、窒素雰囲気下入れる。２.３ml  ギ酸および１７ml  トリエチルアミンの予め形成した混合物を、１０−３０℃で撹拌下添加する。反応混合物を３０℃の内部温度で、工程内コントロールが８−(フェニルメトキシ)−５−((Ｒ)−２−クロロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オンへの完全な変換を示すまで撹拌する。次いで４５mlアセトンを添加し、内部温度を４０℃に上げる。混合物を４０℃で、工程内コントロールが＜０.０１％(ｗ／ｗ)ギ酸を示すまで撹拌する。次いで７.９ml  酢酸を添加し、反応混合物をロータリーエバポレーターで７５ml容量まで濃縮し、残渣を６２.５ml  テトラヒドロフランに溶解し、生成物を１５０ml  水および濾過により単離する。一晩真空での乾燥により、９.３４ｇの８−(フェニル−メトキシ)−５−((Ｒ)−２−クロロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを得る。
【０１５８】
実施例８
８−(フェニルメトキシ)−５−(Ｒ)−オキシラニル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンの製造
機械的撹拌子、温度計、添加用漏斗および還流凝縮器を備える４首フラスコに１５ｇ  ８−(フェニルメトキシ)−５−((Ｒ)−２−クロロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オン、１５.７２ｇ  炭酸カリウム、３７５mL  ２−ブタノンおよび３.７５mL  水を入れる。混合物を撹拌下還流温度まで加熱する。還流を、工程内コントロールが８−フェニルメトキシ−５−((Ｒ)−２−クロロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オンから８−フェニルメトキシ−５−(Ｒ)−オキシラニル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンへの完全な変換を示すまで続ける。反応が完了したら、熱い反応混合物を濾過して無機塩を除去する。残渣を、数回２−ブタノンで洗浄し、合わせた母液と２−ブタノン洗液を、約１８０mL容量まで濃縮する。得られる懸濁液に、２１０mL  トルエンを添加する。この懸濁液を再びＩＴ＝７０から８０℃に加熱する。８−(フェニルメトキシ)−５−(Ｒ)−オキシラニル−(３Ｈ)−キノリン−２−オンを０℃への冷却、濾過および粗生成物のトルエンからの結晶化により単離する。一晩５０℃での乾燥により、１１ｇの８−(フェニルメトキシ)−５−(Ｒ)−オキシラニル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを得る。
【０１５９】
別法として、機械的撹拌子、温度計、添加用漏斗および還流凝縮器を備える４首フラスコに５０ｇ  ８−(フェニルメトキシ)−５−((Ｒ)−２−クロロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オン、５２.４２ｇ  炭酸カリウム、２.５Ｌ  アセトンおよび２５mL  水を添加する。混合物を撹拌下還流温度に加熱する。還流を、工程内コントロールが８−フェニルメトキシ−５−((Ｒ)−２−クロロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オンから８−フェニルメトキシ−５−(Ｒ)−オキシラニル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンへの完全な変換を示すまで続ける。反応が完了したら、熱い反応混合物を濾過して無機塩を除去する。残渣を、数回アセトンで洗浄し、合わせた母液とアセトン洗液を、約４５０ml容量まで濃縮する。得られる懸濁液に、２３５mL  ヘプタンを添加する。この懸濁液を２−３時間、０−５℃で撹拌し、粗生成物を濾過およびトルエンからの結晶化により単離する。一晩５０℃での乾燥により、３７ｇの８−(フェニルメトキシ)−５−(Ｒ)−オキシラニル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを得る。
【０１６０】
実施例９
５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−フェニルメトキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オン安息香酸塩の製造
機械的撹拌子、温度計、添加用漏斗および還流凝縮器を備える１Ｌ、４首フラスコに３０.８９ｇの２−アミノ−５,６−ジエチルインダンおよびジエチレングリコールジメチルエーテル(９３mL)を入れる。この溶液に３６.４ｇの８−フェニル−メトキシ−５−(Ｒ)−オキシラニル−１Ｈ−キノリン−２−オンを添加する。得られる懸濁液を１１０℃の温度に加熱し、この温度で１５時間撹拌する。得られる褐色溶液を７０℃に冷却する。７０℃で、２１０mLのエタノール、続いて３０.３ｇの安息香酸の１４０mLのエタノール溶液を添加する。溶液を４５−５０℃に冷却し、種晶添加する。懸濁液を０−５℃に冷却する。粗８−フェニルメトキシ−５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オン安息香酸塩を濾過および１５０mLのエタノールでの３回に分けた洗浄により単離する。湿った濾過ケーキを１４００mLのエタノールからの再結晶により精製し、それにより５０.０８ｇ  純粋８−フェニルメトキシ−５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オン安息香酸塩を白色結晶性粉末として得る。
【０１６１】
実施例１０
５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンマレイン酸塩の製造
１Ｌ  水素化容器に４０ｇの８−フェニルメチルオキシ−５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−１Η−キノリン−２−オン安息香酸塩および４００mLの酢酸を添加する。パラジウム／炭  ５％(５.４４ｇ)を添加し、反応塊を２−８時間、５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンに完全に変換するまで水素化する。混合物を濾過助剤のパッドを通して濾過する。濾液を５０−６０℃で真空下(１００mbar)、７０−９０mL容量まで濃縮する。この残渣を４００mLのエタノールに溶解し、５０−６０℃に加熱する。１１.６ｇ  マレイン酸の２４mL  エタノール溶液を添加し、得られる透明溶液を、５０℃の内部温度で、３５０mg  微粉化５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンマレイン酸塩の２０mL  イソプロパノール懸濁液により種晶添加する。生成物を０−５℃にゆっくり冷却することにより結晶化させる。濾過および５０mLのエタノール、続く２５mLのイソプロパノールでの洗浄により、６５ｇ  粗５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンマレイン酸塩を得て、それを１.３６Ｌのエタノールからの結晶化によりさらに精製する。これにより２４.３ｇ  純粋５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンマレイン酸塩を白色結晶性粉末として得る。
【０１６２】
実施例１１
５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−置換オキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンの異なる塩の純度および収率
機械的撹拌子、温度計、添加用漏斗および還流凝縮器を備える１Ｌ、４首フラスコに３０.８９ｇの２−アミノ−５,６−ジエチルインダンおよびジエチレングリコールジメチルエーテルを入れる。この溶液に３６.４ｇの８−フェニル−メトキシ−５−(Ｒ)−オキシラニル−１Ｈ−キノリン−２−オンを添加する。得られる懸濁液を１１０℃の温度に加熱し、この温度で１５時間加熱する。得られる褐色溶液を７０℃に冷却する。
【０１６３】
反応を下記の通り行う：
【化３５】
2008503526.tif 000037
〔式中、ＲはＢｎである。〕。
【０１６４】
ＨＰＬＣで測定して、反応混合物は６８.７％の式IVを有する化合物、７.８％の式Ｖを有する化合物、および１２.４％の式VIを有する化合物を含む。反応混合物を当量に分け、各部分を個々に安息香酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸および塩酸から選択される酸で処理する。結果を下記表１に要約する：
【表１】
2008503526.tif 000038
【０１６５】
表１に示す通り、収率％は８−置換オキシ−５−(Ｒ)−オキシラニル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンの量に基づき、純度は式IVを有する塩に基づき、ＨＰＬＣにより測定する。
【手続補正書】
【提出日】平成18年12月25日(2006.12.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
５−(α−ハロアセチル)−８−置換オキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンと還元剤を、キラル試薬および塩基の存在下反応させて８−(置換オキシ)−５−((Ｒ)−２−ハロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成させることを含み、該キラル試薬が式ＩまたはII
【化１】
2008503526.tif 000051
〔式中、
ＭはＲｕ、Ｒｈ、Ｉｒ、Ｆｅ、ＣｏまたはＮｉであり；
ＬはＣ６−Ｃ２４−アリールまたはＣ６−Ｃ２４−アリール−Ｃ１−Ｃ１０−脂肪族残基であり、いずれの場合も所望によりポリマーに連結していてよく；
Ｘは水素またはハロであり；
Ｒ１はＣ１−Ｃ１０−脂肪族、Ｃ３−Ｃ１０−環状脂肪族、Ｃ３−Ｃ１０−環状脂肪族−Ｃ１−Ｃ１０−脂肪族、Ｃ６−Ｃ２４−アリール、Ｃ６−Ｃ２４−アリール−Ｃ１−Ｃ１０−脂肪族残基または４から１２員ヘテロ環式基であり、これは、いずれの場合も所望によりポリマーに連結していてよく；そして
Ｒ２およびＲ３はフェニルであるか、またはＲ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一体となってシクロヘキサンまたはシクロペンタン環を形成する。〕
を有する、
８−置換オキシ−５−((Ｒ)−２−ハロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オンまたはその許容される溶媒和物の製造法。
【請求項２】
キラル試薬が式ＩまたはIIを有し、ここで
Ｍがルテニウムであり；
Ｌがイソプロピルメチルベンゼン、ベンゼン、ヘキサメチルベンゼンまたはメシチレンであり；
Ｘが水素またはハロであり；
Ｒ１がフェニル、２−もしくは３−もしくは４−ピリジル、４'−クロロ−４−フェノキシ−フェニル、４−フェノキシ−フェニル、５−ジメチルアミノ−１−ナフチル、５−ニトロ−１−ナフチル、２−、３−、４−ニトロフェニル、４−ビニルフェニル、４−ビフェニリル、９−アントラセニル、２−、３−もしくは４−ヒドロキシフェニル、トリル、フェナントリル、ベンゾ[１,３]−ジオキソール、ジメチル(ナフタレン−１−イル)−アミン、モノからトリストリフルオロメチルフェニル、クリセニル、ペリレニルまたはピラニルであり；そして
Ｒ２およびＲ３が両方ともフェニルである、
請求項１記載の方法。
【請求項３】
キラル試薬がルテニウムベースの試薬であり、還元剤が２−プロパノール、３−ペンタノールおよびギ酸から成る群から選択される、請求項２記載の方法。
【請求項４】
キラル試薬がＲｕＣｌ[(１Ｓ,２Ｓ)−ｐ−ＴｓＮ−ＣＨ(Ｃ６Ｈ５)ＣＨ(Ｃ６Ｈ５)−ＮＨ２](η６−ｐ−シメン)である、請求項３記載の方法。
【請求項５】
８−置換オキシ−５−((Ｒ)−２−ハロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オンが８−フェニルメトキシ−５−((Ｒ)−２−クロロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オンである、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
(ｉ)５−(α−ハロアセチル)−８−置換オキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンと還元剤を、キラル試薬および塩基の存在で反応させて８−置換オキシ−５−((Ｒ)−２−ハロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成させ(該キラル試薬は請求項１で定義の通りの式ＩまたはIIを有する)；
(ii)８−置換オキシ−５−((Ｒ)−２−ハロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを溶媒の存在下塩基で処理して、式III
【化２】
2008503526.tif 000052
〔式中、Ｒは保護基である。〕
の８−置換オキシ−５−(Ｒ)−オキシラニル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成させ；
(iii)式IIIの８−置換オキシ−５−(Ｒ)−オキシラニル−(１Ｈ)−キノリン−２−オン(式中、Ｒは上記で定義の通りである)と、２−アミノ−(５,６−ジエチル)−インダンを反応させて、式IV、ＶおよびVI
【化３】
2008503526.tif 000053
〔式中、Ｒは保護基である。〕
を有する化合物を含む反応混合物を形成させ；
(iv)段階(iii)で製造した反応混合物を、溶媒の存在下酸で処理して対応する塩を形成させて；
(ｖ)式VII
【化４】
2008503526.tif 000054
〔式中、Ｒは保護基であり、そしてＡ−はアニオンである。〕
を有する塩を単離し、結晶化させ；
(vi)式VIIを有する塩から保護基を溶媒の存在下除去して、式VIII
【化５】
2008503526.tif 000055
〔式中、Ａ−はアニオンである。〕
を有する塩を形成させ；そして
(vii)式VIIIを有する塩を、溶媒の存在下酸で処理して、式IX
【化６】
2008503526.tif 000056
〔式中、Ｘ−はアニオンである。〕
を有する５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オン塩を形成させることを含む、５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリノン−２−オン塩の製造法。
【請求項７】
還元剤がギ酸である、請求項６記載の方法。
【請求項８】
段階(ii)で使用する塩基がエトキシド、水酸化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウムまたはそれらの混合物である、請求項６または７記載の方法。
【請求項９】
(ａ)
(ｉ)８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンとアシル化剤およびルイス酸を反応させて５−アセチル−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成させるか；または
(ii)８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンとアシル化剤を反応させて８−アセトキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成させ、その場で、該８−アセトキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンをルイス酸で処理して５−アセチル−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成させるか；または
(iii)８−アセトキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンとルイス酸で５−アセチル−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成させ；
(ｂ)段階(ａ)で製造した５−アセチル−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンと、式Ｒ−Ｑ(式中、Ｒは保護基であり、そしてＱは脱離基である)を有する化合物を塩基および溶媒存在下反応させて５−アセチル−８−置換オキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成させ；
(ｃ)５−アセチル−８−置換オキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンとハロゲン化剤を溶媒の存在下反応させて５−(α−ハロアセチル)−８−置換オキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成させ；
(ｄ)５−(α−ハロアセチル)−８−置換オキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンと還元剤を、キラル試薬および塩基の存在下反応させて、８−置換オキシ−５−((Ｒ)−２−ハロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成させ(該キラル試薬は請求項１で定義の通りの式ＩまたはIIを有する)；
(ｅ)８−置換オキシ−５−((Ｒ)−２−ハロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを、溶媒の存在下塩基で処理して式III
【化７】
2008503526.tif 000057
〔式中、Ｒは保護基である。〕
の８−置換オキシ−５−(Ｒ)−オキシラニル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成させ；
(ｆ)式IIIの８−置換オキシ−５−(Ｒ)−オキシラニル−(１Ｈ)−キノリン−２−オン(式中、Ｒは上記で定義の通りである)と、２−アミノ−(５,６−ジエチル)−インダンを反応させて、式IV、ＶおよびVI
【化８】
2008503526.tif 000058
〔式中、Ｒは保護基である。〕
を有する化合物を含む反応混合物を形成させ；
(ｇ)段階(ｆ)で製造した反応混合物を溶媒の存在下酸で処理して対応する塩を形成させ；
(ｈ)式VII
【化９】
2008503526.tif 000059
〔式中、Ｒは保護基であり、そしてＡ−はアニオンである。〕
を有する塩を単離し、結晶化させ；
(ｉ)式VIIを有する塩から保護基を溶媒の存在下除去して、式VIII
【化１０】
2008503526.tif 000060
〔式中、Ａ−はアニオンである。〕
を有する塩を形成させ；そして
(ｊ)式VIIIを有する塩を、溶媒の存在下酸で処理して、式IX
【化１１】
2008503526.tif 000061
〔式中、Ｘ−はアニオンである。〕
を有する５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オン塩を形成させることを含む、５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オン塩の製造法。
【国際調査報告】
2008503526.tif 000062
2008503526.tif 000063
2008503526.tif 000064