(57)【要約】  本発明は、Ｈｓｐ９０阻害剤として用いるための、式（Ｉ）［式中、ＡはＮまたは基ＣＲ３であり；Ｒ１は、５〜１０環員（そのうち２環員まではＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子であってもよく、残りは炭素原子である）の単環式または二環式の炭素環式環または複素環式環であり、この炭素環式環または複素環式環は、Ｒ１０から独立に選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；Ｒ２、Ｒ３およびＲ１０は特許請求の範囲に定義される通りである］を有する化合物、またはその塩、互変異性体、溶媒和物もしくはＮ−オキシドを提供する。2008540626.tif 000098
2008540626.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩａ）で示される化合物、またはその塩、互変異性体、溶媒和物もしくはＮ−オキシド：
【化１】
2008540626.tif 000083
［式中、
（Ａ）Ｒ２およびＲ４は各々塩素であり、Ｒ５〜Ｒ８は各々水素であるか；または
（Ｂ）Ｒ２はＣ１−６アルキルチオであり；Ｒ４およびＲ５は各々メトキシであり；Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は各々水素であるか；または
（Ｃ）Ｒ２は塩素であり；Ｒ４は塩素であり；Ｒ６は水素または塩素であり；Ｒ７およびＲ８は各々水素であり；Ｒ５は基Ｒ１０ｃｃであり、ここで、Ｒ１０ｃｃは、
ハロゲン；
ＣＯ２Ｒ１４（ここで、Ｒ１４は水素またはＣ１−６アルキルである）；
ヒドロキシ、シアノもしくはＣ１−２アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
ヒドロキシ、シアノもしくはＣ１−２アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；または
基［ｓｏｌ］、ＣＨ２［ｓｏｌ］、Ｃ（Ｏ）［ｓｏｌ］、ＯＣＨ２ＣＨ２［ｓｏｌ］もしくはＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２［ｓｏｌ］｛ここで、［ｓｏｌ］は、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、２−ヒドロキシ−エトキシ、２−メトキシ−エトキシ、２−アミノ−エトキシ、２−アミノ−プロポキシ、２−アミノ−２−メチルプロポキシ、２−ヒドロキシ−エチルアミノ、２−ヒドロキシ−プロピルアミノ、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルアミノ、基−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｑＣ（Ｏ）Ｒ１６、１−ピペラジノ、４−メチル−１−ピペラジノ、４−モルホリノ、１−ピペリジノ、１−ピロリジノ、１−イミダゾリル、４−メチルスルホニル−１−ピペリジノ、２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル、１−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシエチル、
【化２】
2008540626.tif 000084
から選択され、
ここで、ｐは０、１または２であり、ｑは０または１であり、ただし、ｐとｑの和は１、２または３であり；
Ｒ１６は、ＯＨ；ＮＨ２；ＮＨＭｅ；または基Ｒ２１により置換されていてもよいＣ１−４アルコキシであり、ここで、Ｒ２１は、Ｃ３−６シクロアルキル、ピペリジン−４−イル、Ｎ−Ｃ１−４アルカノイルピペリジン−４−イル、Ｎ−Ｃ１−４アルコキシカルボニル−ピペリジン−４−イル、Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジン、ピペラジン、モルホリンおよびテトラヒドロピランから選択され；
Ｒ１７およびＲ１８は、各々独立に水素およびメチルから選択され；
Ｘ４は、ＮＨまたはＯであり、ｍは０または１であり、ｎは１、２または３であり；
Ｒ１１は、水素、ＣＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２またはＲ１２であり；
Ｒ１２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、アリール−Ｃ１−６アルキルまたはＣＨ２Ｒ１５であり；
Ｒ１５は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ピペリジン、Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジン、ピペラジン、モルホリン、ＣＯＲ１３およびＣ（Ｏ）ＯＲ１３であり；かつ
Ｒ１３は、Ｃ１−６アルキルである｝であるか；または
（Ｄ）Ｒ２は塩素であり；Ｒ４は塩素であり；Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は各々水素であり；かつ、Ｒ６は基Ｒ１０ｃｃであるか；または
（Ｅ）Ｒ２は塩素であり；Ｒ４は塩素またはメトキシであり；Ｒ６は塩素であり；Ｒ５およびＲ８は各々水素であり；かつ、Ｒ７は基Ｒ１０ｃｃであるか；または
（Ｆ）Ｒ２は塩素であり；Ｒ４は塩素であり；Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は各々水素であり；かつ、Ｒ８は基Ｒ１０ｃｃである］。
【請求項２】
Ｒ２およびＲ４が各々塩素であり；Ｒ５〜Ｒ８が各々水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がＣ１−６アルキルチオであり；Ｒ４およびＲ５が各々メトキシであり；Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が各々水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が塩素であり；Ｒ４が塩素であり；Ｒ６が水素または塩素であり；Ｒ７およびＲ８が各々水素であり；かつ、Ｒ５が基Ｒ１０ｃｃである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ６が水素である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１０ｃｃが、
フッ素；
塩素；
ヒドロキシ、シアノもしくはＣ１−２アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
ヒドロキシ、シアノもしくはＣ１−２アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；または
基［ｓｏｌ］、ＣＨ２［ｓｏｌ］、ＯＣＨ２ＣＨ２［ｓｏｌ］もしくはＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２［ｓｏｌ］｛ここで、［ｓｏｌ］は、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、２−ヒドロキシ−エトキシ、２−メトキシ−エトキシ、基−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｑＣ（Ｏ）Ｒ１６、１−ピペラジノ、４−メチル−１−ピペラジノ、４−モルホリノ、１−ピペリジノ、１−ピロリジノ、１−イミダゾリルおよび４−メチルスルホニル−１−ピペリジノならびにＮＨＲ１１から選択される｝であり、
ｐが０、１または２であり、ｑが０または１であり、ただし、ｐとｑの和は１、２または３であり、
Ｒ１６が、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＭｅまたはＣ１−４アルコキシであり；
Ｒ１１が、水素、ＣＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２またはＲ１２であり；
Ｒ１２が、Ｃ１−６アルキルまたはＣＨ２Ｒ１５であり；
Ｒ１５が、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ピペリジン、Ｎ−Ｃ１−４アルキルピペラジン、ピペラジン、モルホリン、ＣＯＲ１３およびＣ（Ｏ）ＯＲ１３から選択され；かつ
Ｒ１３が、Ｃ１−４アルキルである、
請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６が塩素である、請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
部分：
【化３】
2008540626.tif 000085
が本明細書の表１に示されている基Ａ１、Ａ３１、Ａ３２、Ａ３３、Ａ３４、Ａ３５、Ａ３６、Ａ５８およびＡ５９のいずれか１つである、請求項４〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が塩素であり；Ｒ４が塩素であり；Ｒ５、Ｒ７およびＲ８が各々水素であり；かつ、Ｒ６が基Ｒ１０ｃｃである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１０ｃｃが、
塩素；
ヒドロキシ、シアノもしくはＣ１−２アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
ヒドロキシ、シアノもしくはＣ１−２アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；または
基［ｓｏｌ］、ＣＨ２［ｓｏｌ］、Ｃ（Ｏ）［ｓｏｌ］、ＯＣＨ２ＣＨ２［ｓｏｌ］またはＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２［ｓｏｌ］｛ここで、［ｓｏｌ］は、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、２−ヒドロキシ−エトキシ、２−メトキシ−エトキシ、２−アミノ−エトキシ、２−アミノ−プロポキシ、２−アミノ−２−メチルプロポキシ、２−ヒドロキシ−エチルアミノ、２−ヒドロキシ−プロピルアミノ、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルアミノ、基−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｑＣ（Ｏ）Ｒ１６、１−ピペラジノ、４−メチル−１−ピペラジノ、４−モルホリノ、１−ピペリジノ、１−ピロリジノ、１−イミダゾリル、４−メチルスルホニル−１−ピペリジノ、２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル、１−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシエチル、ＮＨＲ１１、および−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ１３から選択される｝であり；
ｐが０、１または２であり、ｑが０または１であり、ただし、ｐとｑの和は１、２または３であり：
Ｒ１６がＯＨ；ＮＨ２；ＮＨＭｅ；または基Ｒ２１により置換されていてもよいＣ１−４アルコキシであり、ここで、Ｒ２１はＣ３−６シクロアルキル、ピペリジン−４−イル、Ｎ−Ｃ１−４アルカノイルピペリジン−４−イル、Ｎ−Ｃ１−４アルコキシカルボニル−ピペリジン−４−イル、Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジン、ピペラジン、モルホリンおよびテトラヒドロピランから選択され；
Ｒ１７およびＲ１８が、各々独立に水素およびメチルから選択され；
Ｘ４が、ＮＨまたはＯであり、ｍは０または１であり、ｎは１、２または３であり；
Ｒ１１が、水素、ＣＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２またはＲ１２であり；
Ｒ１２ が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはＣＨ２Ｒ１５であり；
Ｒ１５が、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ピペリジン、Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジン、ピペラジン、モルホリン、ＣＯＲ１３およびＣ（Ｏ）ＯＲ１３から選択され；かつ、
Ｒ１３が、Ｃ１−６アルキルである、
請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１０ｃｃがヒドロキシ；塩素；Ｃ１−４アルコキシ；または−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｑＣ（Ｏ）Ｒ１６である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１０ｃｃがヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、塩素、または−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｑＣ（Ｏ）Ｒ１６であり、Ｒ１６がＮＨ２；およびピペリジン−４−イルまたはＮ−Ｃ１−４アルカノイルピペリジン−４−イル基により置換されていてもよいＣ１−２アルコキシから選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
部分：
【化４】
2008540626.tif 000086
が表１の基Ａ２１、Ａ２３、Ａ３８、Ａ３９、Ａ４０、Ａ４１、Ａ４２、Ａ４７、Ａ４８、Ａ４９、Ａ５６およびＡ５７のいずれか１つである、請求項９〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が塩素であり；Ｒ４が塩素またはメトキシであり；Ｒ６が塩素であり；Ｒ５およびＲ８が各々水素であり；かつ、Ｒ７が基Ｒ１０ｃｃである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４が塩素である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１０ｃｃが
塩素；
ヒドロキシ、シアノもしくはＣ１−２アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
ヒドロキシ、シアノもしくはＣ１−２アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；または
基［ｓｏｌ］、ＣＨ２［ｓｏｌ］、Ｃ（Ｏ）［ｓｏｌ］、ＯＣＨ２ＣＨ２［ｓｏｌ］またはＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２［ｓｏｌ］｛ここで、［ｓｏｌ］は、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、２−ヒドロキシ−エトキシ、２−メトキシ−エトキシ、２−アミノ−エトキシ、２−アミノ−プロポキシ、２−アミノ−２−メチルプロポキシ、２−ヒドロキシ−エチルアミノ、２−ヒドロキシ−プロピルアミノ、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルアミノ、基−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｑＣ（Ｏ）Ｒ１６、１−ピペラジノ、４−メチル−１−ピペラジノ、４−モルホリノ、１−ピペリジノ、１−ピロリジノ、１−イミダゾリル、４−メチルスルホニル−１−ピペリジノ、２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル、１−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシエチル、ＮＨＲ１１、および−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ１３から選択される｝であり；
ｐが０、１または２であり、ｑが０または１であり、ただし、ｐとｑの和は１、２または３であり：
Ｒ１６が、ＯＨ；ＮＨ２；ＮＨＭｅ；または基Ｒ２１により置換されていてもよいＣ１−４アルコキシであり、ここで、Ｒ２１はＣ３−６シクロアルキル、ピペリジン−４−イル、Ｎ−Ｃ１−４アルカノイルピペリジン−４−イル、Ｎ−Ｃ１−４アルコキシカルボニル−ピペリジン−４−イル、Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジン、ピペラジン、モルホリンおよびテトラヒドロピランから選択され；
Ｒ１７およびＲ１８が、各々独立に水素およびメチルから選択され；
Ｘ４が、ＮＨまたはＯであり、ｍは０または１であり、ｎは１、２または３であり；
Ｒ１１が、水素、ＣＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２またはＲ１２であり；
Ｒ１２ が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはＣＨ２Ｒ１５であり；
Ｒ１５が、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ピペリジン、Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジン、ピペラジン、モルホリン、ＣＯＲ１３およびＣ（Ｏ）ＯＲ１３から選択され；かつ、
Ｒ１３が、Ｃ１−６アルキルである、
請求項１４または１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１０ｃｃがヒドロキシ；塩素；Ｃ１−４アルコキシ；または基−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｑＣ（Ｏ）Ｒ１６である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
部分：
【化５】
2008540626.tif 000087
が表１の基Ａ３７、Ａ５１、Ａ５２、Ａ５３、Ａ５４およびＡ５５のいずれか１つである、請求項１４〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２が塩素であり；Ｒ４が塩素であり；Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が各々水素であり；かつ、Ｒ８が基Ｒ１０ｃｃである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ８がＣ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルキルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ８がメトキシまたはＣ１−５アルキルである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
部分：
【化６】
2008540626.tif 000088
が基Ａ４３、Ａ４６およびＡ５０のいずれか１つである、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
式（Ｉｂ）：
【化７】
2008540626.tif 000089
［式中、
Ａは、Ｎまたは基ＣＲ３であり；
Ｒ１は、５〜１０環員（そのうち２環員まではＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子であってもよく、残りは炭素原子である）の単環式または二環式の炭素環式環または複素環式環であり、この炭素環式環または複素環式環は、Ｒ１０から独立に選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ２は、
水素；
ハロゲン；
トリフルオロメチル；
シアノ；
アミノ；
モノ−およびジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ；
１以上の置換基Ｒ１１により置換されていてもよい非環式Ｃ１−１０ヒドロカルビル基（ここで、この非環式Ｃ１−１０ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１で置き換えられていてもよい）；
基Ｒｄ−Ｒｅ｛ここで、Ｒｄは、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；Ｒｅは、水素、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基、ならびに１以上の置換基Ｒ１１により置換されていてもよいＣ１−１０ヒドロカルビル基（ここで、このＣ１−１０ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１で置き換えられていてもよい）から選択され、ただし、Ｒｄ−Ｒｅはヒドロキシではない｝
から選択され；
Ｒ３は、Ｒ２ならびに３〜７環員を有する単環式の炭素環式基および複素環式基（この単環式の炭素環式基および複素環式基は、Ｒ１０から独立に選択される１以上の置換基により置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ１０は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基；基Ｒａ−Ｒｂ｛ここで、Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり、Ｒｂは、水素、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−１２ヒドロカルビル基（Ｃ１−１０ヒドロカルビル基など）から選択され、ここで、このＣ１−１０ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１で置き換えられていてもよく、Ｒ１０の炭素環式基および複素環式基は非置換であっても、またはＲ１０から選択される１以上のさらなる基により置換されていてもよく、これらのさらなる置換基はそれ自体それ以上置換されていない｝から選択され；
Ｒｃは、Ｒｂ、水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選択され；
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲｃであり、Ｘ２は、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃであり；
Ｒ１１は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択され、ここで、Ｒ１１の炭素環式基および複素環式基は非置換であっても、またはＲ１０から選択される１以上のさらなる基により置換されていてもよい］
を有する化合物、またはその塩、互変異性体、溶媒和物もしくはＮ−オキシド
［ただし、この化合物は、以下に示す化合物以外のものである：
（ａ−ｉ）化合物：４−クロロ−６−フェニル−ピリミジン−２−イルアミン、４−（５−メチル−３−フェニル−イソキサゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、４−（２−チエニル）−２−ピリミジンアミン、２−アミノ−４−フェニル−６−メチル−１，３，５−トリアジン；２−アミノ−４−（カルボキシメチル）−６−フェニル−１，３，５−トリアジン；２−アミノ−４−シアノ−６−フェニル−１，３，５−トリアジン；２−アミノ−４−フェニルアミノ−６−フェニル−１，３，５−トリアジン；２−アミノ−４−（カルボキシメチル）−６−フェニル−１，３，５−トリアジン；
（ａ−ｉｉ）Ｒ２が置換されていてもよいキノリニルアミノ基であり、Ｒ１が４−フルオロフェニルまたは４−クロロフェニルである化合物；
（ａ−ｉｉｉ）ＡがＣＲ３であり、Ｒ３がシアノまたはハロゲンである化合物；
（ａ−ｉｖ）Ｒ１が非置換フェニルであり、Ｒ２が、置換されていてもよいピリジル基に結合している非環式ヒドロカルビル基である化合物；
（ａ−ｖ）Ｒ１が非置換３−ピリジルであり、Ｒ２が塩素、アミノまたはメチル以外のものである化合物；
（ａ−ｖｉ）Ｒ１が置換されていてもよいナフチルまたはインドリルである化合物；
（ａ−ｖｉｉ）ＡがＮであり、Ｒ２がアミノであり、Ｒ１が３−フェノキシフェニルまたは３−フェニルスルファニルフェニル基である化合物；
（ａ−ｖｉｉｉ）ＡがＣＲ３であり、Ｒ１が置換されていてもよいフラニルであり、Ｒ２がピリジルアルキル部分を含むものである化合物；
（ａ−ｉｘ）ＡがＣＲ３であり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ１が置換されていてもよい二環式基である化合物；
（ａ−ｘ）ＡがＣＲ３であり、Ｒ２がアルキルであり、Ｒ１がインドリル基である化合物；
（ａ−ｘｉ）ＡがＣＲ３ であり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ１が、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−メトキシフェニル、３−ｎ−トリフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニルおよび３−トリフルオロメチルフェニルから選択される化合物；
（ａ−ｘｉｉ）ＡがＣＲ３であり、Ｒ２がイソプロピルであり、Ｒ１が４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニルである化合物；
（ａ−ｘｉｉｉ）Ｒ１が置換されていてもよいジヒドロキノリニルである化合物；
（ａ−ｘｉｖ）Ｒ１が２−ヒドロキシ−５−アロイル−フェニルまたは２−ヒドロキシ−５−ヘテロアロイル−フェニル基である化合物；
（ａ−ｘｖ）ＡがＣＨであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ１が、その２位においてアリール基またはヘテロアリール基で置換されている３−ピリジル基（この３−ピリジル基の４位、５位および６位は置換されていてもよい）以外のものである化合物；
（ａ−ｘｖｉ）化合物：イルソグラジン（６−（２，５−ジクロロ−フェニル）−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン）；
（ａ−ｘｖｉｉ）ＡがＮであり、Ｒ２が置換もしくは非置換アミノ基、アルカノイルアミノ基または飽和５員もしくは６員複素環式基である化合物；
（ｂ−ｉ）４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）ピリミジニル−２−アミンおよび４−クロロ−６−（４−クロロフェニル）ピリミジニル−２−アミン；
（ｂ−ｉｉ）２，４−ジアミノ−４−フェニルトリアジン；
（ｂ−ｉｉｉ）２−ベンゾイルアミノ−６−アミノ−４−フェニルトリアジン；
（ｂ−ｉｖ）２−アミノ−４−ｎ−ブチルアミノ−６−フェニル−［１，３，５］−トリアジン；
（ｂ−ｖ）６−｛４−［エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−２−メチル−フェニル｝−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン；
（ｂ−ｖｉ）ＡがＮであり、Ｒ２がＣ１−４アルコキシまたはＣ１−２アルコキシ−Ｃ１−２アルコキシである化合物；
（ｂ−ｖｉｉ）４−メチルスルファニル−６−（４−フェノキシ−フェニル）−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミン；
（ｂ−ｖｉｉｉ）Ｒ２がメタンスルフィニルである化合物；
（ｂ−ｉｘ）Ｒ１がフラニルである化合物；
（ｂ−ｘ）Ｒ１が、その２位においてヒドロキシ置換基またはベンジルオキシ置換基を有し、その５位において置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、アミド、エステル、アロイルまたはヘテロアロイル基を有するフェニル基である化合物；
（ｂ−ｘｉ）Ｒ１が、その４位においてヒドロキシ置換基またはベンジルオキシ置換基を有し、その３位において置換されていてもよいアリール基またはヘテロアリール基を有するフェニル基である化合物；
（ｂ−ｘｉｉ）Ｒ１が、その２位においてアルキル(akyl)、ハロゲンまたはアルコキシ置換基を有し、その５位においてハロゲン置換基またはアルコキシ置換基を有する２，５−二置換フェニル基である化合物；
（ｂ−ｘｉｉｉ）Ｒ２が塩素であり、Ｒ１がジメトキシフェニルまたはトリメトキシフェニル基である化合物；および
（ｂ−ｘｉｖ）化合物：４−クロロ−６−（２，３，５−トリクロロフェニル）−２−ピリミジンアミン；
４−クロロ−６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ピリミジンアミン；
４−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−６−メチル−２−ピリミジンアミン；
４−クロロ−６−（２−メチルフェニル）−２−ピリミジンアミン；
４−クロロ−６−（２−メトキシフェニル）−２−ピリミジンアミン；
４−（２−クロロフェニル）−６−エトキシ−２−ピリミジンアミン］。
【請求項２４】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）もしくは（ＶＩＩＩ）を有する請求項２３に記載の化合物、または本明細書で定義されるその任意のサブグループもしくは例。
【請求項２５】
塩、溶媒和物またはＮ−オキシドの形態である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｎ−オキシド以外のものである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｈｓｐ９０の阻害剤として用いるための、式（Ｉ）を有する化合物、またはその塩、互変異性体、溶媒和物もしくはＮ−オキシド：
【化８】
2008540626.tif 000090
［式中、
Ａは、Ｎまたは基ＣＲ３であり；
Ｒ１は、５〜１０環員（そのうち２環員まではＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子であってもよく、残りは炭素原子である）の単環式または二環式の炭素環式環または複素環式環であり、この炭素環式環または複素環式環は、Ｒ１０から独立に選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ２が、
水素；
ハロゲン；
トリフルオロメチル；
シアノ；
アミノ；
モノ−およびジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ；
Ｒ１１から独立に選択される１以上の置換基により置換されていてもよい非環式Ｃ１−１０ヒドロカルビル基（ここで、この非環式Ｃ１−１０ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１で置き換えられていてもよい）；
基Ｒｄ−Ｒｅ｛ここで、Ｒｄは、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；Ｒｅは、水素、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基、１以上の置換基Ｒ１１により置換されていてもよいＣ１−１０ヒドロカルビル基（ここで、このＣ１−１０ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１で置き換えられていてもよい）から選択され、ただし、Ｒｄ−Ｒｅはヒドロキシではない｝
から選択され；
Ｒ３は、Ｒ２ならびに３〜７環員を有する単環式の炭素環式基および複素環式基（この単環式の炭素環式基および複素環式基は、Ｒ１０から独立に選択される１以上の置換基により置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ１０は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基；基Ｒａ−Ｒｂ｛ここで、Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり、Ｒｂは、水素、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−１２ヒドロカルビル基（Ｃ１−１０ヒドロカルビル基など）から選択され、ここで、このＣ１−１０ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１で置き換えられていてもよく、Ｒ１０の炭素環式基および複素環式基は非置換であっても、またはＲ１０から選択される１以上のさらなる基により置換されていてもよく、これらのさらなる置換基はそれ自体それ以上置換されていない｝から選択され；
Ｒｃは、Ｒｂ、水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選択され；
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲｃであり、Ｘ２は、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃであり；
Ｒ１１は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択され、ここで、Ｒ１１の炭素環式基および複素環式基は非置換であっても、またはＲ１０から選択される１以上のさらなる基により置換されていてもよい］。
【請求項２８】
医薬に用いるための、式（Ｉａ）：
【化９】
2008540626.tif 000091
［式中、
Ａは、Ｎまたは基ＣＲ３であり；
Ｒ１は、５〜１０環員（そのうち２環員まではＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子であってもよく、残りは炭素原子である）の単環式または二環式の炭素環式環または複素環式環であり、この炭素環式環または複素環式環は、Ｒ１０から独立に選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ２は、
水素；
ハロゲン；
トリフルオロメチル；
シアノ；
アミノ；
モノ−およびジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ；
１以上の置換基Ｒ１１により置換されていてもよい非環式Ｃ１−１０ヒドロカルビル基（ここで、この非環式Ｃ１−１０ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１で置き換えられていてもよい）；
基Ｒｄ−Ｒｅ｛ここで、Ｒｄは、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；Ｒｅは、水素、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基、ならびに１以上の置換基Ｒ１１により置換されていてもよいＣ１−１０ヒドロカルビル基（ここで、このＣ１−１０ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１で置き換えられていてもよい）から選択され、ただし、Ｒｄ−Ｒｅはヒドロキシではない｝
から選択され；
Ｒ３は、Ｒ２ならびに３〜７環員を有する単環式の炭素環式基および複素環式基（この単環式の炭素環式基および複素環式基は、Ｒ１０から独立に選択される１以上の置換基により置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ１０は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基；基Ｒａ−Ｒｂ｛ここで、Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり、Ｒｂは、水素、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−１２ヒドロカルビル基（Ｃ１−１０ヒドロカルビル基など）から選択され、ここで、このＣ１−１０ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１で置き換えられていてもよく、Ｒ１０の炭素環式基および複素環式基は非置換であっても、またはＲ１０から選択される１以上のさらなる基により置換されていてもよく、これらのさらなる置換基はそれ自体それ以上置換されていない｝から選択され；
Ｒｃは、Ｒｂ、水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選択され；
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲｃであり、Ｘ２は、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃであり；
Ｒ１１は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択され、ここで、Ｒ１１の炭素環式基および複素環式基は非置換であっても、またはＲ１０から選択される１以上のさらなる基により置換されていてもよい］
を有する化合物、またはその塩、互変異性体、溶媒和物もしくはＮ−オキシド
［ただし、この化合物は、以下に示す化合物以外のものである：
（ａ−ｉ）化合物：４−クロロ−６−フェニル−ピリミジン−２−イルアミン、４−（５−メチル−３−フェニル−イソキサゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、４−（２−チエニル）−２−ピリミジンアミン、２−アミノ−４−フェニル−６−メチル−１，３，５−トリアジン；２−アミノ−４−（カルボキシメチル）−６−フェニル−１，３，５−トリアジン；２−アミノ−４−シアノ−６−フェニル−１，３，５−トリアジン；２−アミノ−４−フェニルアミノ−６−フェニル−１，３，５−トリアジン；２−アミノ−４−（カルボキシメチル）−６−フェニル−１，３，５−トリアジン；
（ａ−ｉｉ）Ｒ２が置換されていてもよいキノリニルアミノ基であり、Ｒ１が４−フルオロフェニルまたは４−クロロフェニルである化合物；
（ａ−ｉｉｉ）ＡがＣＲ３であり、Ｒ３がシアノまたはハロゲンである化合物；
（ａ−ｉｖ）Ｒ１が非置換フェニルであり、Ｒ２が、置換されていてもよいピリジル基に結合している非環式ヒドロカルビル基である化合物；
（ａ−ｖ）Ｒ１が非置換３−ピリジルであり、Ｒ２が塩素、アミノまたはメチル以外のものである化合物；
（ａ−ｖｉ）Ｒ１が置換されていてもよいナフチル、インドリル、キノリニルまたはイソキノリニルである化合物；
（ａ−ｖｉｉ）ＡがＮであり、Ｒ２がアミノであり、Ｒ１が３−フェノキシフェニルまたは３−フェニルスルファニルフェニル基である化合物；
（ａ−ｖｉｉｉ）ＡがＣＲ３であり、Ｒ１が置換されていてもよいフラニルであり、Ｒ２がピリジルアルキル部分を含むものである化合物；
（ａ−ｉｘ）ＡがＣＲ３であり、Ｒ２が置換されていてもよいアルキル基であり、Ｒ１が置換されていてもよい二環式基である化合物；
（ａ−ｘ）ＡがＣＲ３であり、Ｒ２がアルキルであり、Ｒ１がインドリル基である化合物；
（ａ−ｘｉ）ＡがＣＲ３ であり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ１が５−クロロチオフェン−２−イル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−メトキシフェニル、３−ｎ−トリフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニルおよび３−トリフルオロメチルフェニルから選択される化合物；
（ａ−ｘｉｉ）ＡがＣＲ３であり、Ｒ２がイソプロピルであり、Ｒ１が４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニルである化合物；
（ａ−ｘｉｉｉ）Ｒ１が置換されていてもよいキノリニルまたはジヒドロキノリニルである化合物；
（ａ−ｘｉｖ）Ｒ１が２−ヒドロキシ−５−アロイル−フェニルまたは２−ヒドロキシ−５−ヘテロアロイル−フェニル基である化合物；
（ａ−ｘｖ）ＡがＣＨであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ１が、その２位においてアリール基またはヘテロアリール基で置換されている３−ピリジル基（この３−ピリジル基の４位、５位および６位は置換されていてもよい）以外のものである化合物；
（ａ−ｘｖｉ）化合物：イルソグラジン（６−（２，５−ジクロロ−フェニル）−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン）；および
（ａ−ｘｖｉｉ）ＡがＮであり、Ｒ２が置換もしくは非置換アミノ基、アルカノイルアミノ基または飽和５員もしくは６員複素環式基である化合物］。
【請求項２９】
医薬に用いるための、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）もしくは（ＶＩＩＩ）の化合物、または本明細書で定義されるその任意のサブグループもしくは例。
【請求項３０】
Ｈｓｐ９０が介在する病態または症状の予防または治療に用いるための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）もしくは（ＶＩＩＩ）の化合物、または本明細書で定義されるその任意のサブグループもしくは例。
【請求項３１】
請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物と医薬上許容される担体とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項３２】
Ｈｓｐ９０が介在する病態または症状の予防または治療を目的とした薬剤の製造のための、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３３】
Ｈｓｐ９０が介在する病態または症状の緩和または発症率の軽減に用いるための、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｈｓｐ９０が介在する病態または症状の緩和または発症率の軽減を目的とした薬剤の製造のための、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３５】
哺乳動物において、異常な細胞増殖を含む、または異常な細胞増殖から起こる疾病または症状を治療するのに用いるための、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
哺乳動物において、異常な細胞増殖を含む、または異常な細胞増殖から起こる疾病または症状を治療することを目的とした薬剤の製造のための、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３７】
哺乳動物において、異常な細胞増殖を含む、または異常な細胞増殖から起こる疾病または症状を緩和する、またはその発症率を軽減するのに用いるための、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
哺乳動物において、異常な細胞増殖を含む、または異常な細胞増殖から起こる疾病または症状を緩和する、またはその発症率を軽減することを目的とした薬剤の製造のための、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３９】
Ｈｓｐ９０の阻害剤として用いるための、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｈｓｐ９０の活性を阻害することにより細胞プロセス（例えば、細胞分裂）を調整するのに用いるための、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４１】
本明細書に記載される病態の予防または治療に用いるための、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
本明細書で定義されるいずれか１つ以上の用途のための薬剤を製造するための、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項４３】
請求項１〜２６にいずれか一項に記載の化合物を製造する方法であって、
（ｉ）式（Ｘ）：
【化１０】
2008540626.tif 000092
の化合物またはそのＮ保護誘導体と、式Ｒ１−Ｙ（式中、Ｒ１は部分：
【化１１】
2008540626.tif 000093
であるか、または請求項１〜４２のいずれか一項で定義された通りであり、ＸおよびＹの一方は塩素、臭素、ヨウ素およびトリフルオロ−メタンスルホン酸基から選択され、ＸおよびＹの他方はボロン酸基またはボロン酸エステルなどのボロン酸残基である）の化合物とを、鈴木カップリングの条件下で反応させ、その後、場合により、存在する保護基を除去し、場合により、式（Ｉ）のある化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換すること；または
（ｉｉ）式（ＸＩ）：
【化１２】
2008540626.tif 000094
（式中、ＯＲはメトキシなどのアルコキシ基である）の化合物とグアニジンまたはその塩とを反応させて、式（ＸＩＩ）：
【化１３】
2008540626.tif 000095
の化合物を得、その後、塩素化剤と反応させることにより式（ＸＩＩ）中のヒドロキシ基を塩素原子で置換して式（ＸＩＩＩ）：
【化１４】
2008540626.tif 000096
の化合物を得ること；または
（ｉｉｉ）式（ＸＶ）：
【化１５】
2008540626.tif 000097
のエナミン化合物とグアニジンまたはその塩（例えば、塩酸塩）とを反応させて、Ｒ２が請求項１〜５２のいずれか一項で定義されたもの（ただし、Ｒ２は、エナミン化合物の反応に干渉しない基である）である式（Ｉ）の化合物を得ること；または
（ｉｖ）式（Ｉ）のある化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換すること
を含んでなる、方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
本発明は、熱ショックタンパク質Ｈｓｐ９０の活性を阻害または調整する化合物、Ｈｓｐ９０が介在する病態または症状の治療または予防における該化合物の使用、およびＨｓｐ９０阻害または調整活性を有する新規な化合物に関する。また、該化合物を含有する医薬組成物および新規な化学中間体も提供される。
【０００２】
発明の背景
全ての細胞は、熱、毒素、放射線、感染、炎症、および酸化剤をはじめとする細胞ストレスに応答して、一般的な一連の熱ショックタンパク質（Ｈｓｐ）を産生する(Macario & de Macario 2000)。ほとんどの熱ショックタンパク質は分子シャペロンとして働く。シャペロンは折りたたみの途中段階でタンパク質と結合して安定化し、タンパク質をそれらの機能する状態へと折りたたませる。Ｈｓｐ９０は通常条件下で最も豊富な細胞質Ｈｓｐである。Ｈｓｐ９０には、主要な形態のＨｓｐ９０αと副次的な形態のＨｓｐ９０βの２つのヒトイソ型がある。Ｈｓｐ９０は、折りたたみ後期のタンパク質と結合し、そのタンパク質基質の大部分がシグナル変換に関わっているという点で他のＨｓｐと区別される。Ｈｓｐ９０は、細菌のジャイレース、トポイソメラーゼおよびヒスチジンキナーゼに特徴的なＢｅｒｇｅｒａｔフォールドをはじめ、独特なＡＴＰ結合部位を持っている。Ｈｓｐ９０のＮ末端ポケットに結合しているＡＴＰが加水分解されることが示されている。このＡＴＰアーゼ活性によって、クライアントタンパク質においてコンフォメーション変化を可能とするのに必要なＨｓｐ９０のコンフォメーション変化が起こる。
【０００３】
ＡＴＰアーゼ活性を調節し得る二量体化ドメインおよび第二のＡＴＰ結合部位がＨｓｐ９０のｃ末端付近に見られる。ＨＳＰ９０の二量体はＡＴＰの加水分解に重要であるようである。さらに、Ｈｓｐ９０の活性化は他の種々のシャペロンタンパク質との相互作用を介して調節され、Ｈｓｐ７０、Ｈｉｐ、Ｈｏｐ、ｐ２３、およびｐ５０ｃｄｃ３７をはじめとする他のシャペロンとの複合体として単離することができる。また、他の多くのコシャペロンタンパク質もＨＳＰ９０と結合することが証明されている。アミノ末端ポケットに結合するＡＴＰは、Ｈｓｐ９０をマルチシャペロン複合体と会合するように変化させるという簡単なモデルが登場している。まず、クライアントタンパク質はＨｓｐ７０／Ｈｓｐ４０複合体に結合する。次に、この複合体はＨｏｐを介してＨｓｐ９０と会合する。ＡＤＰがＡＴＰに置換されると、Ｈｓｐ９０のコンフォメーションは変化し、ＨｏｐとＨｓｐ７０が遊離し、ｐ５０ｃｄｃ３７およびｐ２３を含む異なるコシャペロンセットが補充される。ＡＴＰの加水分解によりこれらのコシャペロンが遊離し、クライアントタンパク質は成熟型複合体を形成する。アンサマイシン系抗生物質ヘルビマイシン、ゲルダナマイシン（ＧＡ）および１７−アリルアミノ−１７−デスメトキシゲルダナイシン（１７−ＡＡＧ）は、ＡＴＰの結合を阻害し、成熟型複合体への変換を妨げるＡＴＰ結合部位阻害剤である(Grenert et. al, 1997. J Biol Chem., 272:23834-23850)。
【０００４】
Ｈｓｐ９０は偏在発現するが、ＧＡは正常細胞系統よりも腫瘍由来のＨｓｐ９０に高い結合親和性を有する(Kamal et. al, Nature 2003; 425: 407-410)。ＧＡはまた、腫瘍細胞でより強力な細胞傷害活性を示し、異種移植片マウスモデルの腫瘍内に高い濃度で隔離されている(Brazidec J. Med. Chem. 2004, 47, 3865-3873)。
【０００５】
Ｈｓｐ９０は、正常細胞では「潜伏性の」複合体であるのに対し、腫瘍細胞では主として「活性化された」マルチシャペロン複合体内で見られるという証拠がいくつかある。マルチシャペロン複合体の成分の１つはｃｄｃ３７コシャペロンである。Ｃｄｃ３７はＨｓｐ９０のＡＴＰ結合部位の塩基と結合し、「活性化」状態のＨｓｐ９０に結合している阻害剤のオフ率に影響を及ぼし得る(Roe et. al., Cell 116, (2004), pp. 87-98)。このシャペロン複合体のＨｓｐ９０−Ｈｓｐ７０に結合しているクライアントタンパク質は、ユビキチン化とプロテアソームの分解への標的化に感受性がより高いと考えられている。Ｅ３ユビキチンリガーゼはシャペロン相互作用モチーフを有することが確認されており、これらの１つ（ＣＨＩＰ）は、Ｈｓｐ９０クライアントタンパク質のユビキチン化と分解を促進することが示されている(Connell et al., 2001. Xu et al., 2002)。
【０００６】
Ｈｓｐ９０クライアントタンパク質
現在報告されているＨｓｐ９０クライアントタンパク質の数は１００を超える。そのクライアントタンパク質の多くは、細胞のシグナル伝達増殖および生存に関わっていることから、Ｈｓｐ９０は腫瘍学の標的として大きな注目を受けている。特に、細胞シグナル伝達プロテインキナーゼと転写因子の２つのクライアントタンパク質群が、Ｈｓｐ９０の調節が抗癌療法として有益である可能性があることを示唆する。
【０００７】
細胞の増殖および生存に関連しているＨｓｐ９０プロテインキナーゼクライアントタンパク質としては、以下のものがある。
【０００８】
ｃ−Ｓｒｃ
細胞Ｓｒｃ（ｃ−Ｓｒｃ）は、上皮細胞増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）、コロニー刺激因子−１（ＣＳＦ−１Ｒ）、および塩基性繊維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦＲ）の受容体を含む、複数の増殖因子受容体により開始される有糸分裂に必要な受容体チロシンキナーゼである。また、Ｃ−Ｓｒｃは、ＥＧＦＲおよびＥｒｂＢ２を過剰発現する同じヒト癌腫の多くで過剰発現し、活性化されている。Ｓｒｃはまた、破骨細胞機能の調節によって正常な骨の恒常性を維持するのにも必要である。
【０００９】
ｐ１８５ｅｒｂＢ２
ＥｒｂＢ２（Ｈｅｒ２／ｎｅｕ）は、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、および胃癌をはじめとする様々な悪性腫瘍で過剰発現される受容体チロシンキナーゼである。ＥｒｂＢ２は元々癌遺伝子として同定され、Ｈｓｐ９０を阻害すると、ｅｒｂＢ２のポリユビキチン化と分解が起こる。
【００１０】
Ｐｏｌｏ有糸分裂キナーゼ
Ｐｏｌｏ様キナーゼ（Ｐｌｋ）は、Ｍ期における細胞周期の進行の重要なレギュレーターである。Ｐｌｋは有糸分裂紡錘体の組み立てとＣＤＫ／サイクリン複合体の活性化に関わっている。Ｐｌｋ１は、Ｃｄｃ２５Ｃのリン酸化および活性化を介してＣＤＫのチロシン脱リン酸化を調節する。ＣＤＫ１活性化は次に、紡錘体の形成とＭ期への進入をもたらす。
【００１１】
Ａｋｔ（ＰＫＢ）
Ａｋｔは、細胞増殖を刺激し、アポトーシスを抑制することにより細胞の成長を調節する経路に関与している。アンサマイシンによるＨｓｐ９０を阻害すると、ユビキチン化およびプロテアソーム分解を介してＡｋｔの半減期が短縮される。また、Ａｋｔのダウンレギュレーションにはｃｄｃ３７がＨｓｐ９０に結合する必要がある。アンサマイシン処置後、癌細胞は処置２４時間後に細胞周期のＧ２／Ｍ期で停止し、その後２４〜４８時間でアポトーシスへと進む。正常細胞もアンサマイシン処置して２４時間後に停止するが、アポトーシスには進まない。
【００１２】
ｃ−Ｒａｆ、Ｂ−ＲＡＦ、Ｍｅｋ
ＲＡＳ−ＲＡＦ−ＭＥＫ−ＥＲＫ−ＭＡＰキナーゼ経路は、増殖シグナルに対する細胞応答を媒介する。ＲＡＳはヒト癌のおよそ１５％で発癌型へと変異している。これら３つのＲＡＦ遺伝子は、結合しているＲＡＳにより調節されるセリン／トレオニンキナーゼである。
【００１３】
ＥＧＦＲ
上皮細胞増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）は、細胞の成長、分化、増殖、生存、アポトーシス、および遊走に関わっている。多くの異なる癌でＥＧＦＲの過剰発現が見られており、そのキナーゼドメインの活性化突然変異は、一部の肺腺癌の病因であると思われる。
【００１４】
Ｆｌｔ３
ＦＭＳ−様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）は、細胞の増殖、分化およびアポトーシスに関わる受容体チロシンキナーゼである。Ｆｌｔ３の活性化はまた、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）およびＲＡＳシグナル変換カスケードの活性化ももたらす。
【００１５】
ｃ−Ｍｅｔ
ｃ−ｍｅｔは、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）と結合し、細胞運動と細胞増殖の双方を調節する受容体チロシンキナーゼである。ｃ−ｍｅｔは甲状腺、胃癌、膵臓癌および結腸癌をはじめとする腫瘍で過剰発現する。ＨＧＦはまた、肝臓転移を含む腫瘍の周囲にも検出される。このことは、ｃ−ｍｅｔとＨＧＦが浸潤と転移に重要な役割を果たしていることを示唆する。
【００１６】
Ｃｄｋ１、Ｃｄｋ４、Ｃｄｋ６
Ｃｄｋ１、Ｃｄｋ２、Ｃｄｋ４、およびＣｄｋ６は細胞周期を駆動する。ＣＤＫの活性は、サイクリン、阻害因子および組み立て因子などの特定のサブユニットに結合することによって調節される。ＣＤＫ仮性の基質特異性とタイミングは、特定のサイクリンとの相互作用により指示される。Ｃｄｋ４／サイクリンＤおよびＣｄｋ６／サイクリンＤはＧ１期に活性となり、Ｃｄｋ２／サイクリンＥおよびＣｄｋ２／サイクリンはＳ期に活性となり、Ｃｄｃ２／サイクリンＡおよびＣｄｃ２／サイクリンＢはＧ２／Ｍ期に活性となる。
【００１７】
サイクリン依存性キナーゼタイプ４（ＣＤＫ４）は、細胞を細胞周期のＧ１期からＳ期に遷移させるの重要な役割を果たし、多くのヒト癌で構成的に活性化されている。様々なヒト腫瘍で、ＣＤＫ４アクチベーターであるサイクリンＤ１が過剰発現し、ＣＤＫ４阻害剤であるｐ１６が欠失している。
【００１８】
Ｇ１／Ｓ期かＧ２／Ｍの境界かのいずれかで正常細胞を可逆的に遮断するＣｄｋ１／Ｃｄｋ２が開発されている。Ｇ２／Ｍでの停止は一般にこれらの細胞にあまり許容されず、その結果、それらはアポトーシス細胞死を受ける。Ｈｓｐ９０はまた細胞生存経路に影響を及ぼすことも知られていることから、この効果はＨｓｐ９０阻害剤によってさらに増幅される可能性がある。
【００１９】
Ｗｅｅ−１
Ｗｅｅ−１プロテインキナーゼは、ＣＤＣ２のチロシン１５（Ｔｙｒ１５）での阻害的リン酸化を行う。これはＤＮＡ傷害に応じたＧ２期分岐点の活性化に必要である。
【００２０】
細胞の増殖および生存に関わるＨｓｐ９０転写因子としては以下のものがある。
【００２１】
変異型ｐ５３
Ｐ５３は、細胞周期の停止を招き、アポトーシスを誘発する腫瘍抑制タンパク質である。Ｐ５３は全ての癌の約半数で突然変異している。Ｈｓｐ９０阻害剤で処理した癌細胞系統では、変異型ｐ５３はＨｓｐ９０と会合し、ダウンレギュレーションされるのに対し、野生型ｐ５３レベルは影響を受けなかった。
【００２２】
プロゲステロン受容体／エストロゲン受容体／アンドロゲン受容体
プロゲステロンおよびアンドロゲン受容体には、ホルモンの不在下では、不活性型のＨｓｐ９０が結合する。これらの受容体は、それらの同種ホルモンと結合すると、コンフォメーション変化を受け、ｈｓｐ９０から解離する。これらのリガンド結合型の受容体は次に、二量体化、リン酸化、および核輸送が可能である。活性化された受容体は次に、細胞増殖の維持に関わる標的遺伝子の調節領域内のホルモン応答エレメント（ＨＲＥ）と結合する。
【００２３】
Ｈｉｆ−１ａ
低酸素誘導性因子−１ａ（ＨＩＦ−１ａ）は、脈管形成に役割を果たす遺伝子の発現を制御する転写因子である。ＨＩＦ−１ａは転移の大部分で発現し、Ｈｓｐ９０と会合することが知られている。腎臓癌細胞系統のアンサマイシン処置は、ＨＩＦ−１ａのユビキチン化およびプロテアソーム分解をもたらす。
【００２４】
Ｈｓｐ９０阻害剤は腫瘍細胞増殖におけるシグナル変換に重要な多数の標的に影響を及ぼし得る。単一の標的の活性を調節するシグナル変換阻害剤は、シグナル伝達経路の冗長性と耐性の急速な発達により、あまり有効ではない可能性がある。
【００２５】
細胞のシグナル伝達および細胞増殖に関わる複数の標的を調節することにより、ＨＳＰ９０阻害剤は、広範な増殖性疾患の治療に有益であることが証明できる。
【００２６】
ｈＥＲＧ
１９９０年代の後半には、米国ＦＤＡにより認可されたいくつかの薬剤が、心不全により起こる死亡と関連することが発見された際に米国で販売が中止されなければならなかった。その後、これらの薬剤の副作用は心臓細胞のｈＥＲＧチャネルの遮断によって起こる不整脈の発生であることが分かった。このｈＥＲＧチャネルはカリウムイオンチャネルファミリーの１つであり、その最初のメンバーは１９８０年代後半に突然変異体キイロショウジョウバエで確認されている（Jan, L.Y. and Jan, Y.N. (1990). A Superfamily of Ion Channels. Nature, 345(6277):672参照）。ｈＥＲＧカリウムイオンチャネルの生物物理学的特性は、Sanguinetti, M.C., Jiang, C., Curran, M.E., and Keating, M.T. (1995). A Mechanistic Link Between an Inherited and an Acquired Cardiac Arrhythmia: HERG encodes the Ikr potassium channel. Cell, 81:299-307, およびTrudeau, M.C., Warmke, J. W., Ganetzky, B., and Robertson, G.A. (1995). HERG, a Human Inward Rectifier in the Voltage-Gated Potassium Channel Family. Science, 269:92-95に記載されている。
【００２７】
このｈＥＲＧ遮断活性の排除は、新規な薬剤の開発に重要な問題を残している。
【００２８】
先行技術
ＷＯ０３／０７５８２８(Zetiq)には、癌治療に用いるある種のアミノピリミジン化合物が開示されている。
【００２９】
ＷＯ０２／３６５８６(AstraZeneca)には、疼痛治療に用いるキノリニルアミノピリミジンが開示されている。また、化学中間体としての６−置換２−アミノ−４−クロロピリミジンも開示されている。
【００３０】
ＷＯ０１／６２２３３(Hoffmann La Roche)には、疼痛、不安症、パーキンソン病およびアルツハイマー病などの症状および疾病の治療に有用なアデノシン受容体モジュレーターとしての置換アミノピリミジンが開示されている。
【００３１】
ＷＯ２００４／０８９２８６(IRM LLC)には、白血病などの増殖性疾患の治療に用いる、タンパク質キナーゼ阻害活性を有する置換ピリミジンが開示されている。
【００３２】
ＷＯ２００４／０１７９２０（コネチカット大学）には、治療用のビフェニルおよびビフェニル様カンナビノイドが開示されている。
【００３３】
ＷＯ０３／１０６４５０(Bayer)には、心血管疾患の治療用のフェニルアミノピリミジンが開示されている。
【００３４】
ＷＯ０１／６８６１２(Cocensys)には、抗痙攣薬としてのアリール置換ピリミジンが開示されている。
【００３５】
ＷＯ９９／１１６３３(Boehringer Ingelheim)には、アデノシン受容体アンタゴニスト活性を有するトリアジンが開示されている。
【００３６】
米国特許第５，８６３，９２４号明細書、同第５，８６３，９２４号明細書および同第５，９５２，３３１明細書（総てSyntexに対するもの）には、５−ＨＴ２βアンタゴニストとしてのアリールピリミジンが開示されている。
【００３７】
ＵＳ２００４／２０４３８６(Cell Therapeutics)には、増殖性疾患の治療用のＬＰＡＡＴβ阻害剤としての４−アニリノ−６−フェニルピリミジン誘導体が開示されている。いくつかのフェニル）−２−ピリミジンアミンが合成中間体として開示されている。
【００３８】
ＷＯ２００４／０３９７９６(Bayer)には、心血管疾患の治療を意図したフェニルアミノピリミジンＲｈｏ−キナーゼＩＩ阻害剤の製造における合成中間体としての４−クロロ−６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ピリミジンアミンが開示されている。
【００３９】
ＷＯ２００２／０９６８６７(LG Biomedical)には、タンパク質キナーゼ阻害剤としてのフェノールおよびヒドロキシナフタレンに基づく化合物が開示されている。化合物４−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−６−クロロ−２−ピリミジンアミンが合成中間体として開示されている。また、その４位にビフェニルまたはヘテロアリール−フェニル置換基を有する種々の６−非置換および置換２−ピリミジンアミンも開示されている。
【発明の概要】
【００４０】
本発明は、Ｈｓｐ９０阻害または調整活性を有し、Ｈｓｐ９０が介在する病態または症状を予防または治療するのに有用であると考えられる化合物を提供する。
【００４１】
よって、例えば、本発明の化合物は癌を緩和する、または癌の発症率を軽減するのに有用であると考えられる。
【００４２】
第一の態様において、本発明は、Ｈｓｐ９０の阻害剤として用いるための、式（Ｉ）：
【化１】
2008540626.tif 000003
［式中、
Ａは、Ｎまたは基ＣＲ３であり；
Ｒ１は、５〜１０環員（そのうち２環員まではＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子であってもよく、残りは炭素原子である）の単環式または二環式の炭素環式環または複素環式環であり、この炭素環式環または複素環式環は、Ｒ１０から独立に選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ２は、
水素；
ハロゲン；
トリフルオロメチル；
シアノ；
アミノ；
モノ−およびジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ；
Ｒ１１から独立に選択される１以上の置換基により置換されていてもよい非環式Ｃ１−１０ヒドロカルビル基（ここで、この非環式Ｃ１−１０ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１で置き換えられていてもよい）；
基Ｒｄ−Ｒｅ｛ここで、Ｒｄは、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；Ｒｅは、水素、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基、１以上の置換基Ｒ１１により置換されていてもよいＣ１−１０ヒドロカルビル基（ここで、このＣ１−１０ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１で置き換えられていてもよい）から選択され、ただし、Ｒｄ−Ｒｅはヒドロキシではない｝
から選択され；
Ｒ３は、Ｒ２ならびに３〜７環員を有する単環式の炭素環式基および複素環式基（この単環式の炭素環式基および複素環式基は、Ｒ１０から独立に選択される１以上の置換基により置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ１０は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基；基Ｒａ−Ｒｂ｛ここで、Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり、Ｒｂは、水素、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−１２ヒドロカルビル基（Ｃ１−１０ヒドロカルビル基など）から選択され、ここで、このＣ１−１０ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１で置き換えられていてもよく、Ｒ１０の炭素環式基および複素環式基は非置換であっても、またはＲ１０から選択される１以上のさらなる基により置換されていてもよく、これらのさらなる置換基はそれ自体それ以上置換されていない｝から選択され；
Ｒｃは、Ｒｂ、水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選択され；
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲｃであり、Ｘ２は、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃであり；
Ｒ１１は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択され、ここで、Ｒ１１の炭素環式基および複素環式基は非置換であっても、またはＲ１０から選択される１以上のさらなる基により置換されていてもよい］
を有する化合物、またはその塩、互変異性体、溶媒和物もしくはＮ−オキシドを提供する。
【００４３】
別の態様において、本発明は、医薬に用いるための、式（Ｉａ）：
【化２】
2008540626.tif 000004
［式中、
Ａは、Ｎまたは基ＣＲ３であり；
Ｒ１は、５〜１０環員（そのうち２環員まではＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子であってもよく、残りは炭素原子である）の単環式または二環式の炭素環式環または複素環式環であり、この炭素環式環または複素環式環は、Ｒ１０から独立に選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ２は、
水素；
ハロゲン；
トリフルオロメチル；
シアノ；
アミノ；
モノ−およびジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ；
１以上の置換基Ｒ１１により置換されていてもよい非環式Ｃ１−１０ヒドロカルビル基（ここで、この非環式Ｃ１−１０ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１で置き換えられていてもよい）；
基Ｒｄ−Ｒｅ｛ここで、Ｒｄは、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；Ｒｅは、水素、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基、ならびに１以上の置換基Ｒ１１により置換されていてもよいＣ１−１０ヒドロカルビル基（ここで、このＣ１−１０ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１で置き換えられていてもよい）から選択され、ただし、Ｒｄ−Ｒｅはヒドロキシではない｝
から選択され；
Ｒ３は、Ｒ２ならびに３〜７環員を有する単環式の炭素環式基および複素環式基（この単環式の炭素環式基および複素環式基は、Ｒ１０から独立に選択される１以上の置換基により置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ１０は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基；基Ｒａ−Ｒｂ｛ここで、Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり、Ｒｂは、水素、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−１２ヒドロカルビル基（Ｃ１−１０ヒドロカルビル基など）から選択され、ここで、このＣ１−１０ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１で置き換えられていてもよく、Ｒ１０の炭素環式基および複素環式基は非置換であっても、またはＲ１０から選択される１以上のさらなる基により置換されていてもよく、これらのさらなる置換基はそれ自体それ以上置換されていない｝から選択され；
Ｒｃは、Ｒｂ、水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選択され；
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲｃであり、Ｘ２は、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃであり；
Ｒ１１は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択され、ここで、Ｒ１１の炭素環式基および複素環式基は非置換であっても、またはＲ１０から選択される１以上のさらなる基により置換されていてもよい］
を有する化合物、またはその塩、互変異性体、溶媒和物もしくはＮ−オキシド
［ただし、この化合物は、以下に示す化合物以外のものである：
（ａ−ｉ）化合物：４−クロロ−６−フェニル−ピリミジン−２−イルアミン、４−（５−メチル−３−フェニル−イソキサゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、４−（２−チエニル）−２−ピリミジンアミン、２−アミノ−４−フェニル−６−メチル−１，３，５−トリアジン；２−アミノ−４−（カルボキシメチル）−６−フェニル−１，３，５−トリアジン；２−アミノ−４−シアノ−６−フェニル−１，３，５−トリアジン；２−アミノ−４−フェニルアミノ−６−フェニル−１，３，５−トリアジン；２−アミノ−４−（カルボキシメチル）−６−フェニル−１，３，５−トリアジン；
（ａ−ｉｉ）Ｒ２が置換されていてもよいキノリニルアミノ基であり、Ｒ１が４−フルオロフェニルまたは４−クロロフェニルである化合物；
（ａ−ｉｉｉ）ＡがＣＲ３であり、Ｒ３がシアノまたはハロゲンである化合物；
（ａ−ｉｖ）Ｒ１が非置換フェニルであり、Ｒ２が、置換されていてもよいピリジル基に結合している非環式ヒドロカルビル基である化合物；
（ａ−ｖ）Ｒ１が非置換３−ピリジルであり、Ｒ２が塩素、アミノまたはメチル以外のものである化合物；
（ａ−ｖｉ）Ｒ１が置換されていてもよいナフチル、インドリル、キノリニルまたはイソキノリニルである化合物；
（ａ−ｖｉｉ）ＡがＮであり、Ｒ２がアミノであり、Ｒ１が３−フェノキシフェニルまたは３−フェニルスルファニルフェニル基である化合物；
（ａ−ｖｉｉｉ）ＡがＣＲ３であり、Ｒ１が置換されていてもよいフラニルであり、Ｒ２がピリジルアルキル部分を含むものである化合物；
（ａ−ｉｘ）ＡがＣＲ３であり、Ｒ２が置換されていてもよいアルキル基であり、Ｒ１が置換されていてもよい二環式基である化合物；
（ａ−ｘ）ＡがＣＲ３であり、Ｒ２がアルキルであり、Ｒ１がインドリル基である化合物；
（ａ−ｘｉ）ＡがＣＲ３ であり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ１が５−クロロチオフェン−２−イル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−メトキシフェニル、３−ｎ−トリフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニルおよび３−トリフルオロメチルフェニルから選択される化合物；
（ａ−ｘｉｉ）ＡがＣＲ３であり、Ｒ２がイソプロピルであり、Ｒ１が４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニルである化合物；
（ａ−ｘｉｉｉ）Ｒ１が置換されていてもよいキノリニルまたはジヒドロキノリニルである化合物；
（ａ−ｘｉｖ）Ｒ１が２−ヒドロキシ−５−アロイル−フェニルまたは２−ヒドロキシ−５−ヘテロアロイル−フェニル基である化合物；
（ａ−ｘｖ）ＡがＣＨであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ１が、その２位においてアリール基またはヘテロアリール基で置換されている３−ピリジル基（この３−ピリジル基の４位、５位および６位は置換されていてもよい）以外のものである化合物；
（ａ−ｘｖｉ）化合物：イルソグラジン（６−（２，５−ジクロロ−フェニル）−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン）；および
（ａ−ｘｖｉｉ）ＡがＮであり、Ｒ２が置換もしくは非置換アミノ基、アルカノイルアミノ基または飽和５員もしくは６員複素環式基である化合物］
を提供する。
【００４４】
さらなる態様において、本発明は、それ自体新規な式（Ｉｂ）：
【化３】
2008540626.tif 000005
［式中、
Ａは、Ｎまたは基ＣＲ３であり；
Ｒ１は、５〜１０環員（そのうち２環員まではＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子であってもよく、残りは炭素原子である）の単環式または二環式の炭素環式環または複素環式環であり、この炭素環式環または複素環式環は、Ｒ１０から独立に選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ２は、
水素；
ハロゲン；
トリフルオロメチル；
シアノ；
アミノ；
モノ−およびジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ；
１以上の置換基Ｒ１１により置換されていてもよい非環式Ｃ１−１０ヒドロカルビル基（ここで、この非環式Ｃ１−１０ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１で置き換えられていてもよい）；
基Ｒｄ−Ｒｅ｛ここで、Ｒｄは、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；Ｒｅは、水素、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基、ならびに１以上の置換基Ｒ１１により置換されていてもよいＣ１−１０ヒドロカルビル基（ここで、このＣ１−１０ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１で置き換えられていてもよい）から選択され、ただし、Ｒｄ−Ｒｅはヒドロキシではない｝
から選択され；
Ｒ３は、Ｒ２ならびに３〜７環員を有する単環式の炭素環式基および複素環式基（この単環式の炭素環式基および複素環式基は、Ｒ１０から独立に選択される１以上の置換基により置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ１０は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基；基Ｒａ−Ｒｂ｛ここで、Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり、Ｒｂは、水素、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−１２ヒドロカルビル基（Ｃ１−１０ヒドロカルビル基など）から選択され、ここで、このＣ１−１０ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１で置き換えられていてもよく、Ｒ１０の炭素環式基および複素環式基は非置換であっても、またはＲ１０から選択される１以上のさらなる基により置換されていてもよく、これらのさらなる置換基はそれ自体それ以上置換されていない｝から選択され；
Ｒｃは、Ｒｂ、水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選択され；
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲｃであり、Ｘ２は、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃであり；
Ｒ１１は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択され、ここで、Ｒ１１の炭素環式基および複素環式基は非置換であっても、またはＲ１０から選択される１以上のさらなる基により置換されていてもよい］
を有する化合物、またはその塩、互変異性体、溶媒和物もしくはＮ−オキシド
［ただし、この化合物は、以下に示す化合物以外のものである：
（ａ−ｉ）化合物：４−クロロ−６−フェニル−ピリミジン−２−イルアミン、４−（５−メチル−３−フェニル−イソキサゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、４−（２−チエニル）−２−ピリミジンアミン、２−アミノ−４−フェニル−６−メチル−１，３，５−トリアジン；２−アミノ−４−（カルボキシメチル）−６−フェニル−１，３，５−トリアジン；２−アミノ−４−シアノ−６−フェニル−１，３，５−トリアジン；２−アミノ−４−フェニルアミノ−６−フェニル−１，３，５−トリアジン；２−アミノ−４−（カルボキシメチル）−６−フェニル−１，３，５−トリアジン；
（ａ−ｉｉ）Ｒ２が置換されていてもよいキノリニルアミノ基であり、Ｒ１が４−フルオロフェニルまたは４−クロロフェニルである化合物；
（ａ−ｉｉｉ）ＡがＣＲ３であり、Ｒ３がシアノまたはハロゲンである化合物；
（ａ−ｉｖ）Ｒ１が非置換フェニルであり、Ｒ２が、置換されていてもよいピリジル基に結合している非環式ヒドロカルビル基である化合物；
（ａ−ｖ）Ｒ１が非置換３−ピリジルであり、Ｒ２が塩素、アミノまたはメチル以外のものである化合物；
（ａ−ｖｉ）Ｒ１が置換されていてもよいナフチルまたはインドリルである化合物；
（ａ−ｖｉｉ）ＡがＮであり、Ｒ２がアミノであり、Ｒ１が３−フェノキシフェニルまたは３−フェニルスルファニルフェニル基である化合物；
（ａ−ｖｉｉｉ）ＡがＣＲ３であり、Ｒ１が置換されていてもよいフラニルであり、Ｒ２がピリジルアルキル部分を含むものである化合物；
（ａ−ｉｘ）ＡがＣＲ３であり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ１が置換されていてもよい二環式基である化合物；
（ａ−ｘ）ＡがＣＲ３であり、Ｒ２がアルキルであり、Ｒ１がインドリル基である化合物；
（ａ−ｘｉ）ＡがＣＲ３ であり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ１が、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−メトキシフェニル、３−ｎ−トリフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニルおよび３−トリフルオロメチルフェニルから選択される化合物；
（ａ−ｘｉｉ）ＡがＣＲ３であり、Ｒ２がイソプロピルであり、Ｒ１が４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニルである化合物；
（ａ−ｘｉｉｉ）Ｒ１が置換されていてもよいジヒドロキノリニルである化合物；
（ａ−ｘｉｖ）Ｒ１が２−ヒドロキシ−５−アロイル−フェニルまたは２−ヒドロキシ−５−ヘテロアロイル−フェニル基である化合物；
（ａ−ｘｖ）ＡがＣＨであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ１が、その２位においてアリール基またはヘテロアリール基で置換されている３−ピリジル基（この３−ピリジル基の４位、５位および６位は置換されていてもよい）以外のものである化合物；
（ａ−ｘｖｉ）化合物：イルソグラジン（６−（２，５−ジクロロ−フェニル）−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン）；
（ａ−ｘｖｉｉ）ＡがＮであり、Ｒ２が置換もしくは非置換アミノ基、アルカノイルアミノ基または飽和５員もしくは６員複素環式基である化合物；
（ｂ−ｉ）４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）ピリミジニル−２−アミンおよび４−クロロ−６−（４−クロロフェニル）ピリミジニル−２−アミン；
（ｂ−ｉｉ）２，４−ジアミノ−４−フェニルトリアジン；
（ｂ−ｉｉｉ）２−ベンゾイルアミノ−６−アミノ−４−フェニルトリアジン；
（ｂ−ｉｖ）２−アミノ−４−ｎ−ブチルアミノ−６−フェニル−［１，３，５］−トリアジン；
（ｂ−ｖ）６−｛４−［エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−２−メチル−フェニル｝−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン；
（ｂ−ｖｉ）ＡがＮであり、Ｒ２がＣ１−４アルコキシまたはＣ１−２アルコキシ−Ｃ１−２アルコキシである化合物；
（ｂ−ｖｉｉ）４−メチルスルファニル−６−（４−フェノキシ−フェニル）−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミン；
（ｂ−ｖｉｉｉ）Ｒ２がメタンスルフィニルである化合物；
（ｂ−ｉｘ）Ｒ１がフラニルである化合物；
（ｂ−ｘ）Ｒ１が、その２位においてヒドロキシ置換基またはベンジルオキシ置換基を有し、その５位において置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、アミド、エステル、アロイルまたはヘテロアロイル基を有するフェニル基である化合物；
（ｂ−ｘｉ）Ｒ１が、その４位においてヒドロキシ置換基またはベンジルオキシ置換基を有し、その３位において置換されていてもよいアリール基またはヘテロアリール基を有するフェニル基である化合物；
（ｂ−ｘｉｉ）Ｒ１が、その２位においてアルキル(akyl)、ハロゲンまたはアルコキシ置換基を有し、その５位においてハロゲン置換基またはアルコキシ置換基を有する２，５−二置換フェニル基である化合物；
（ｂ−ｘｉｉｉ）Ｒ２が塩素であり、Ｒ１がジメトキシフェニルまたはトリメトキシフェニル基である化合物；および
（ｂ−ｘｉｖ）化合物：４−クロロ−６−（２，３，５−トリクロロフェニル）−２−ピリミジンアミン；
４−クロロ−６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ピリミジンアミン；
４−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−６−メチル−２−ピリミジンアミン；
４−クロロ−６−（２−メチルフェニル）−２−ピリミジンアミン；
４−クロロ−６−（２−メトキシフェニル）−２−ピリミジンアミン；
４−（２−クロロフェニル）−６−エトキシ−２−ピリミジンアミン］
を提供する。
【００４５】
本発明はまた、とりわけ、以下のものを提供する。
・Ｈｓｐ９０が介在する病態または症状の予防または治療に用いるための、本明細書で定義される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）もしくは（ＶＩＩＩ）の化合物、またはその任意のサブグループもしくは例
・Ｈｓｐ９０が介在する病態または症状の予防または治療を目的とした薬剤の製造のための、本明細書で定義される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）もしくは（ＶＩＩＩ）の化合物、またはその任意のサブグループもしくは例の使用
・Ｈｓｐ９０が介在する病態または症状の予防または治療方法であって、それを必要とする被験体に本明細書で定義される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）もしくは（ＶＩＩＩ）の化合物、またはその任意のサブグループもしくは例を投与することを含む、方法
・Ｈｓｐ９０が介在する病態または症状の緩和または発症率の軽減に用いるための、本明細書で定義される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）もしくは（ＶＩＩＩ）の化合物、またはその任意のサブグループもしくは例
・Ｈｓｐ９０が介在する病態または症状の緩和または発症率の軽減を目的とした薬剤の製造のための、本明細書で定義される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）もしくは（ＶＩＩＩ）の化合物、またはその任意のサブグループもしくは例の使用
・Ｈｓｐ９０が介在する病態または症状を緩和する、または発症率を軽減する方法であって、それを必要とする被験体に本明細書で定義される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）もしくは（ＶＩＩＩ）の化合物、またはその任意のサブグループもしくは例を投与することを含む、方法。
・哺乳動物において、異常な細胞増殖を含む、または異常な細胞増殖から起こる疾病または症状を治療するのに用いるための、本明細書で定義される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）もしくは（ＶＩＩＩ）の化合物、またはその任意のサブグループもしくは例
・哺乳動物において、異常な細胞増殖を含む、または異常な細胞増殖から起こる疾病または症状を治療することを目的とした薬剤の製造のための、本明細書で定義される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）もしくは（ＶＩＩＩ）の化合物、またはその任意のサブグループもしくは例の使用
・哺乳動物において、異常な細胞増殖を含む、または異常な細胞増殖から起こる疾病または症状を治療する方法であって、その哺乳動物に本明細書で定義される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）もしくは（ＶＩＩＩ）の化合物、またはその任意のサブグループもしくは例を、異常な細胞増殖を阻害するのに有効な量で投与することを含む、方法
・哺乳動物において、異常な細胞増殖を含む、または異常な細胞増殖から起こる疾病または症状を緩和する、またはその発症率を軽減するのに用いるための、本明細書で定義される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）もしくは（ＶＩＩＩ）の化合物、またはその任意のサブグループもしくは例
・哺乳動物において、異常な細胞増殖を含む、または異常な細胞増殖から起こる疾病または症状を緩和する、またはその発症率を軽減することを目的とした薬剤の製造のための、本明細書で定義される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）もしくは（ＶＩＩＩ）の化合物、またはその任意のサブグループもしくは例の使用
・哺乳動物において、異常な細胞増殖を含む、または異常な細胞増殖から起こる疾病または症状を緩和する、またはその発症率を軽減する方法であって、その哺乳動物に本明細書で定義される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）もしくは（ＶＩＩＩ）の化合物、またはその任意のサブグループもしくは例を、異常な細胞増殖を阻害するのに有効な量で投与することを含む、方法
・哺乳動物において、異常な細胞増殖を含む、または異常な細胞増殖から起こる疾病または症状を治療する方法であって、その哺乳動物に本明細書で定義される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）もしくは（ＶＩＩＩ）の化合物、またはその任意のサブグループもしくは例を、Ｈｓｐ９０活性を阻害するのに有効な量で投与することを含む、方法
・哺乳動物において、異常な細胞増殖を含む、または異常な細胞増殖から起こる疾病または症状を緩和する、またはその発症率を軽減する方法であって、その哺乳動物に本明細書で定義される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）もしくは（ＶＩＩＩ）の化合物、またはその任意のサブグループもしくは例を、Ｈｓｐ９０活性を阻害するのに有効な量で投与することを含む、方法
・Ｈｓｐ９０の阻害剤として用いるための、本明細書で定義される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）もしくは（ＶＩＩＩ）の化合物、またはその任意のサブグループもしくは例
・Ｈｓｐ９０を阻害する方法であって、Ｈｓｐ９０を本明細書で定義される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）もしくは（ＶＩＩＩ）のＨｓｐ９０阻害化合物、またはその任意のサブグループもしくは例と接触させることを含む、方法
・Ｈｓｐ９０の活性を阻害することにより細胞プロセス（例えば、細胞分裂）を調整するのに用いるための、本明細書で定義される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）もしくは（ＶＩＩＩ）の化合物、またはその任意のサブグループもしくは例
・本明細書で定義される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）もしくは（ＶＩＩＩ）の化合物、またはその任意のサブグループもしくは例を用いてＨｓｐ９０の活性を阻害することにより、細胞プロセス（例えば、細胞分裂）を調整する方法
・本明細書に記載される病態の予防または治療に用いるための、本明細書で定義される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）もしくは（ＶＩＩＩ）の化合物、またはその任意のサブグループもしくは例
・本明細書で定義されるいずれか１つ以上の用途のための薬剤を製造するための、本明細書で定義される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）もしくは（ＶＩＩＩ）の化合物、またはその任意のサブグループもしくは例の使用
・本明細書で定義される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）もしくは（ＶＩＩＩ）の化合物、またはその任意のサブグループもしくは例と、医薬上許容される担体とを含んでなる、医薬組成物
・本明細書で定義される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）もしくは（ＶＩＩＩ）の化合物、またはその任意のサブグループもしくは例と、医薬上許容される担体とを、経口投与に好適な形態で含んでなる、医薬組成物
・本明細書で定義される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）もしくは（ＶＩＩＩ）の化合物、またはその任意のサブグループもしくは例と、医薬上許容される担体とを、非経口投与、例えば静脈内（ｉ．ｖ．）投与に好適な形態で含んでなる、医薬組成物
・本明細書で定義される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）もしくは（ＶＩＩＩ）の化合物、またはその任意のサブグループもしくは例と、医薬上許容される担体とを、注射または注入による静脈内（ｉ．ｖ．）投与に好適な形態で含んでなる、医薬組成物
・医薬として用いるための、本明細書で定義される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）もしくは（ＶＩＩＩ）の化合物、またはその任意のサブグループもしくは例
・上記で示した、また、本明細書の他所に記載されるいずれかの使用および方法のための、本明細書で定義される化合物
・スクリーニングを受け、Ｈｓｐ９０に対して活性を有する化合物による治療に感受性があると思われる疾病または症状に罹患している、または罹患するリスクがあると判定された患者において、病態または症状の治療または予防に用いるための、本明細書で定義される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）もしくは（ＶＩＩＩ）の化合物、またはその任意のサブグループもしくは例
・スクリーニングを受け、Ｈｓｐ９０に対して活性を有する化合物による治療に感受性があると思われる疾病または症状に罹患している、または罹患するリスクがあると判定された患者における、病態または症状の治療または予防を目的とした薬剤の製造のための、本明細書で定義される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）もしくは（ＶＩＩＩ）の化合物、またはその任意のサブグループもしくは例の使用
・Ｈｓｐ９０が介在する病態または症状の診断および治療方法であって、（ｉ）患者に対して、患者が罹患している、または罹患する可能性がある疾病または症状が、Ｈｓｐ９０に対して活性を有する化合物による治療に感受性があるかどうかを判定するスクリーニングを行うこと；および（ｉｉ）その疾病または症状に対して患者にそのような感受性があることが示された場合には、その後、本明細書で定義される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）もしくは（ＶＩＩＩ）の化合物、またはその任意のサブグループもしくは例を投与することを含む、方法。
【００４６】
本明細書で定義される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）もしくは（ＶＩＩＩ）、およびその任意のサブグループおよび実施態様の各々については、以下の選択条件がまだ適用されていない場合には、特に断りのない限り、以下の１以上の選択条件を任意の組合せで適用することができる。
【００４７】
上記の条件（ａ−ｉ）〜（ａ−ｘｖｉｉ）のいずれか１以上（いずれの組合せでもよい）。
【００４８】
上記の条件（ｂ−ｉ）〜（ｂ−ｘｉｖ）のいずれか１以上（いずれの組合せでもよい）。
【００４９】
次の条件（ｃ−ｉ）〜（ｃ−ｘｘｖ）のいずれか１以上（いずれの組合せでもよい）：
（ｃ−ｉ）Ｒ２は、置換または非置換アリールチオ、アリールオキシ、ヘテロアリールチオまたはヘテロアリールオキシ基以外のものである。
（ｃ−ｉｉ）Ｒ２は、置換されていてもよいフェニルアミノ基（このフェニルアミノ基のフェニル部分は、置換されていてもよいピリジルチオ、ピリジルスルフィニルまたはキノリニルオキシ基と結合している）以外のものである。
（ｃ−ｉｉｉ）Ｒ２は、置換されていてもよいキノリニルアミノ基以外のものである。
（ｃ−ｉｖ）Ｒ１は、４−フルオロフェニル以外のものである。
（ｃ−ｖ）Ｒ１は、４−クロロフェニル以外のものである。
（ｃ−ｖｉ）Ｒ２がクロロである場合、Ｒ１は４−フルオロフェニル以外のものである。
（ｃ−ｖｉｉ）Ｒ２がクロロである場合、Ｒ１は４−クロロフェニル以外のものである。
（ｃ−ｖｉｉｉ）ＡがＮである場合、Ｒ１は、別の置換基を有していてもよい２−ヒドロキシフェニルフェニル基以外のものである。
（ｃ−ｉｘ）ＡがＮである場合、Ｒ１は、Ａを含有する環との結合点に対してオルトにあるヒドロキシ基を有するアリール基またはヘテロアリール基以外のものである。
（ｃ−ｘ）Ｒ３がシアノ基である場合、ＡはＣＲ３以外のものである。
（ｃ−ｘｉ）Ｒ１は、１以上の置換基（そのうち１つは、置換されていてもよいピペラジン基を含むパラ置換基である）を有するフェニル基以外のものである。
（ｃ−ｘｉｉ）ＡがＮであり、Ｒ２がアミノまたはアルコキシである場合、Ｒ１はキシリル基以外のものである。
（ｃ−ｘｉｉｉ）Ｒ２は、置換または非置換アリールアミノ基以外のものである。
（ｃ−ｘｉｖ）Ｒ１は、置換されていてもよいジアミノフェニル基以外のものである。
（ｃ−ｘｖ）Ｒ１は、非置換３−ピリジル以外のものである。
（ｃ−ｘｖｉ）Ｒ２は、シクロヘキシルアミノ以外のものである。
（ｃ−ｘｖｉｉ）ＡがＮである場合、Ｒ２は、置換されていてもよいアミノ以外のものである。
（ｃ−ｘｖｉｉｉ）ＡがＮである場合、Ｒ１およびＲ２は各々、置換されていてもよいパラ−アミノフェニル部分（このパラ−アミノフェニル部分のアミノは、その上の１以上の置換基および／またはアミノフェニル部分のフェニル環の１以上の炭素原子と一緒になって、１または２つのさらなる環系の一部を成していてもよい）を含む基以外のものである。
（ｃ−ｘｉｘ）Ｒ１は、非置換フェニル、トリル、キシリルまたはメシチル以外のものである。
（ｃ−ｘｘ）Ｒ２が水素、置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、アシル、アルケニル、アミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、カルバモイル、ベンジル、スチリル、シンナミル、メルカプト、シアノおよびハロゲンから選択される場合、Ｒ１は、非置換フェニル、トリル、キシリルまたはメシチル以外のものである。
（ｃ−ｘｘｉ）Ｒ１は、置換されていてもよいフェノキシフェニル、フェニルスルファニルフェニル、フェニルアミノフェニルまたはベンジルフェニル基以外のものである。
（ｃ−ｘｘｉｉ）Ｒ２がアミノカルボニルである場合、Ｒ１は１以上の置換基（該置換基の少なくとも１つは置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキルスルファニル、置換されていてもよいアルキルアミノまたは置換されていてもよいアルキルから選択される）を有する置換されていてもよいフェニル環以外のものである。
（ｃ−ｘｘｉｉｉ）Ｒ２は、メチルスルファニル、メチルスルホニルおよびトリフルオロメタンスルホニルオキシ以外のものである。
（ｃ−ｘｘｉｖ）Ｒ１は、置換されていてもよいテトラヒドロキノリン基以外のものである。
（ｃ−ｘｘｖ）Ｒ１は、その２位にヒドロキシ基またはベンジルオキシ基を有し、その５位にカルボニル基含有置換基を有するフェニル基（このカルボニル基はフェニル基に直接結合している）以外のものである。
【００５０】
さらに、化合物に関する本明細書の各式それ自体は、明らかにその範囲から下記（ｄ−ｉ）〜（ｄ−ｘｘｖｉｉｉ）として示される文書（各内容は引用することにより本明細書の一部とされる）に開示されている特定の化合物を除く。
（ｄ−ｉ）ＵＳ２００４／２０４３８６
（ｄ−ｉｉ）ＷＯ２００５／１０８３９７
（ｄ−ｉｉｉ）ＷＯ２００５／０３３０８５
（ｄ−ｉｖ）ＷＯ２００４／０３９７９６
（ｄ−ｖ）ＷＯ２００２／０９６８６７
（ｄ−ｖｉ）米国特許第５９５８９３４号明細書
（ｄ−ｖｉｉ）米国特許第５８６３９２４号明細書
（ｄ−ｖｉｉｉ）米国特許第５９５２３３１号明細書
（ｄ−ｉｘ）ＷＯ９７／４４３２６
（ｄ−ｘ）Biorganic & Medicinal Chemistry Letters (2005), 15(16), 3670-74
（ｄ−ｘｉ）Tetrahedron,(1979), 35(4), 551-6
（ｄ−ｘｉｉ）ＷＯ２００５／０５１３６６
（ｄ−ｘｉｉｉ）ＷＯ２００５／１０８３９７
（ｄ−ｘｉｖ）ＷＯ２００５／０３３０８５
（ｄ−ｘｖ）ＷＯ２００２／０９６８８６
（ｄ−ｘｖｉ）ＷＯ９９／４２４５５
（ｄ−ｘｖｉｉ）ＷＯ２００４／０８９２８６
（ｄ−ｘｖｉｉｉ）ＵＳ２００４／１１８３１７
（ｄ−ｘｉｘ）ＷＯ２００４／０５４９８６
（ｄ−ｘｘ）ＷＯ２００４／０３９７８６
（ｄ−ｘｘｉ）ＷＯ２００４／０１７９２０
（ｄ−ｘｘｉｉ）ＷＯ２００３／０７５８２８
（ｄ−ｘｘｉｉｉ）ＷＯ２００２／０３６５８６
（ｄ−ｘｘｉｖ）ＷＯ２００１／０６２２３３
（ｄ−ｘｘｖ）米国特許第５８６３９２４号明細書
（ｄ−ｘｘｖｉ）ＷＯ９７／４４３２６
（ｄ−ｘｘｖｉｉ）ＥＰ７４２２１２
（ｄ−ｘｘｖｉｉｉ）ＥＰ３９７４７４
【００５１】
さらに、上記文書（ｄ−ｉ）〜（ｄ−ｘｘｖｉｉｉ）のいずれかに開示されている特定の化合物の各々は、本明細書で定義される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）もしくは（ＶＩＩＩ）ならびにそのサブグループおよび実施態様のいずれか１以上の範囲から特定の化合物を除く付加的選択条件の基礎として用いられ、このような付加的条件もこれらの式のいずれかに、いずれかの組合せで当てはめることができる。
【発明の具体的説明】
【００５２】
一般選択肢および定義
本節では、本願の他の全ての節と同様に、特に断りのない限り、式（Ｉ）という場合には、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）もしくは（ＶＩＩＩ）を含む本明細書で定義される式（Ｉ）の全てのサブグループを含み、「サブグループ」とは、本明細書で定義される全ての選択肢、実施態様、例および特定の化合物を含む。
【００５３】
さらに、式（Ｉ）の化合物およびそのサブグループという場合には、後述されるようなそのイオン形態、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体および保護形態、好ましくは、その塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、より好ましくは、その塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物を含む。
【００５４】
次の一般選択肢および定義は、特に断りのない限り、Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｘ１およびＸ２、ならびにそれらの種々のサブグループ、部分定義、例および実施態様に当てはまる。
【００５５】
本明細書において、式（Ｉ）に対する言及はいずれも、特に断りのない限り、式（Ｉ）の範囲内の化合物およびそのサブグループ、ならびにその選択肢および例についても当てはまるものとする。
【００５６】
本願において、部分：
【化４】
2008540626.tif 000006
（式中、アスタリスクは単環式基または二環式基Ｒ１の結合点を示す）は、便宜上、「ピリミジンもしくはトリアジン環」または「ピリミジンもしくはトリアジン部分」または「ピリミジンもしくはトリアジン基」と呼ぶことがある。
【００５７】
特定の部分（例えば、環またはヒドロカルビル基）上に存在する１以上の置換基の可能性が示され、あり得る置換基の一覧が示されているが、特に断りのない限り、この部分に存在する置換基はその一覧から独立に選択されるので、同じであっても異なっていてもよい。
【００５８】
本明細書において「炭素環式」基および「複素環式」基とは、特に断りのない限り、芳香族環系と非芳香族環系の双方を含む。従って、例えば、「炭素環式基および複素環式基」とは、その範囲内に、芳香族、非芳香族、不飽和、部分飽和および完全飽和炭素環系および複素環系を含む。一般に、このような基は単環式または二環式であってよく、例えば、３〜１２環員、より一般的には５〜１０環員を含み得る。単環式基の例としては、３、４、５、６、７および８環員、より一般的には３〜７、例えば５〜７、好ましくは５または６環員を含む基がある。二環式基の例としては、８、９、１０、１１および１２環員、より一般的には９または１０環員を含むものがある。
【００５９】
本明細書において「二環式」とは、両環によって少なくとも１つの環員が共有されるように一緒に結合された２環を有する基を意味する。よって、二環式基は縮合環（両環によって２環員が共有されている）、スピロ環式（両環によって１環員が共有されている）または架橋環（両環によって３以上の環員が共有されている）であり得る。
【００６０】
炭素環式基または複素環式基は５〜１２環員、より一般的には５〜１０環員を有するアリールまたはヘテロアリール基であり得る。本明細書において「アリール」とは、芳香族性を有する炭素環式基を意味し、本明細書において「ヘテロアリール」とは、芳香性を有する複素環式基を表す。「アリール」および「ヘテロアリール」とは、１以上の環が非芳香族であるが、少なくとも１つの環が芳香族である、多環式（例えば、二環式）環系を包含する。このような多環式系では、この基は芳香環によって結合されてもよいし、または非芳香環によって結合されてもよい。アリール基またはヘテロアリール基は、単環式基または二環式基であってよく、非置換であっても、１以上の置換基、例えば、本明細書で定義される１以上の基Ｒ１０で置換されていてもよい。
【００６１】
本明細書において「アロイル」とは（例えば、上記の条件（ａ−ｘｉｖ）参照）、式−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ（式中、Ａｒは、置換または非置換フェニル基などの置換または非置換アリール基である）の基を指す。同様に、本明細書において「ヘテロアロイル」とは、式−Ｃ（Ｏ）−Ｈｅｔ（式中、Ｈｅｔは置換または非置換ヘテロアリール基である）の基を指す。
【００６２】
「非芳香族基」とは、芳香性を持たない不飽和環系、部分飽和および完全飽和炭素環式環系および複素環式環系を包含する。「不飽和」および「部分飽和」とは、環構造が１を超える価数の結合を共有する原子を含む環を意味し、すなわち、その環は少なくとも１つの多重結合、例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡ＣまたはＮ＝Ｃ結合を含む。「完全飽和」および「飽和」とは、環原子間に多重結合がない環を意味する。飽和炭素環式基としては、以下で定義されるシクロアルキル基が挙げられる。部分飽和炭素環式基としては、以下で定義されるシクロアルケニル基、例えば、シクロペンテニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルが挙げられる。シクロアルケニル基のさらなる例として、シクロヘキセニルがある。
【００６３】
ヘテロアリール基の例としては、５〜１２環員、より一般的には５〜１０環員を含む単環式基および二環式基が挙げられる。ヘテロアリール基は、例えば、５員または６員単環式環であるか、または縮合５員環および６員環、または２つの縮合６員環から、またはさらなる例としては、２つの縮合５員環から形成された二環式構造であり得る。各環は、一般に窒素、硫黄および酸素から選択される約４個までのヘテロ原子を含んでいてもよい。一般に、ヘテロアリール環は、４個までのヘテロ原子、より一般的には３個までのヘテロ原子、より一般的には２個まで、例えば、１個のヘテロ原子を含む。一つの実施態様では、ヘテロアリール環は、少なくとも１個の環窒素原子を含む。ヘテロアリール環の窒素原子は、イミダゾールまたはピリジンの場合のように塩基性であってもよいし、あるいはインドールまたはピロール窒素の場合のように実質的に非塩基性であってもよい。一般に、ヘテロアリール基に存在する塩基性窒素原子数は、環のアミノ基置換基を含め、５個未満である。
【００６４】
５員ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、フラザン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾールおよびテトラゾール基が挙げられる。
【００６５】
６員ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよびトリアジンが挙げられる。
【００６６】
二環式ヘテロアリール基としては、例えば、次のものから選択される基であり得る。
ａ）１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したベンゼン環；
ｂ）１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したピリジン環；
ｃ）１または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したピリミジン環；
ｄ）１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したピロール環；
ｅ）１または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したピラゾール環；
ｆ）１または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したピラジン環；
ｇ）１または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したイミダゾール環；
ｈ）１または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したオキサゾール環；
ｉ）１または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したイソキサゾール環；
ｊ）１または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したチアゾール環；
ｋ）１または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したイソチアゾール環；
ｌ）１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したチオフェン環；
ｍ）１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したフラン環；
ｎ）１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したシクロヘキシル環；および
ｏ）１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したシクロペンチル環。
【００６７】
別の５員環と縮合した５員環を含む二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、限定されるものではないが、イミダゾチアゾール（例えば、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール）およびイミダゾイミダゾール（例えば、イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール）が挙げられる。
【００６８】
５員環と縮合した６員環を含む二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、限定されるものではないが、ベンズフラン、ベンズチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、イソベンズオキサゾール、ベンズイソキサゾール、ベンズチアゾール、ベンズイソチアゾール、イソベンゾフラン、インドール、イソインドール、インドリジン、インドリン、イソインドリン、プリン（例えば、アデニン、グアニン）、インダゾール、ピラゾロピリミジン（例えば、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン）、トリアゾロピリミジン（例えば、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン）、ベンゾジオキソールおよびピラゾロピリジン（例えば、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン）基が挙げられる。
【００６９】
２つの縮合６員環を含む二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、限定されるものではないが、キノリン、イソキノリン、クロマン、チオクロマン、クロメン、イソクロメン、クロマン、イソクロマン、ベンゾジオキサン、キノリジン、ベンズオキサジン、ベンゾジアジン、ピリドピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、フタラジン、ナフチリジンおよびプテリジン基が挙げられる。
【００７０】
ヘテロアリール基の１つのサブグループとしては、ピリジル、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズフラニル、ベンズチエニル、クロマニル、チオクロマニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾール、ベンズチアゾリルおよびベンズイソチアゾール、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、プリニル（例えば、アデニン、グアニン）、インダゾリル、ベンゾジオキソリル、クロメニル、イソクロメニル、イソクロマニル、ベンゾジオキサニル、キノリジニル、ベンゾキサジニル、ベンゾジアジニル、ピリドピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニルおよびプテリジニル基が含まれる。
【００７１】
芳香環と非芳香環を含む多環式アリール基およびヘテロアリール基の例としては、テトラヒドロナフタレン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロベンズチエン、ジヒドロベンズフラン、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン、ベンゾ［１，３］ジオキソール、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン、インドリンおよびインダン基が挙げられる。
【００７２】
炭素環式アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、インデニル、およびテトラヒドロナフチル基が挙げられる。
【００７３】
非芳香族複素環式基の例としては、３〜１２環員、一般に４〜１２環員、より一般的には５〜１０環員を有する非置換または置換（１以上のＲ１０基による）複素環式基が挙げられる。このような基は単環式または二環式であってよく、例えば、一般に窒素、酸素および硫黄から選択される１〜５個のヘテロ原子環員（より一般的には１個、２個、３個または４個のヘテロ原子環員）を有する。
【００７４】
硫黄が存在する場合、隣接する原子および基の性質が許せば、硫黄は−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−として存在してもよい。
【００７５】
これらの複素環式基は、例えば、環状エーテル部分（例えば、テトラヒドロフランおよびジオキサンの場合）、環状チオエーテル部分（例えば、テトラヒドロチオフェンおよびジチアンの場合）、環状アミン部分（例えば、ピロリジンの場合）、環状アミド部分（例えば、ピロリドンの場合）、環状チオアミド、環状チオエステル、環状エステル部分（例えば、ブチロラクトンの場合）、環状スルホン（例えば、スルホランおよびスルホレンの場合）、環状スルホキシド、環状スルホンアミドおよびそれらの組合せ（例えば、モルホリンおよびチオモルホリン、ならびにそのＳ−オキシドおよびＳ，Ｓ−ジオキシド）を含み得る。複素環式基のさらなる例としては、環状尿素部分（例えば、イミダゾリジン−２−オンの場合）を含むものがある。
【００７６】
複素環式基のあるサブセットでは、複素環式基は、環状エーテル部分（例えば、テトラヒドロフランおよびジオキサンの場合）、環状チオエーテル部分（例えば、テトラヒドロチオフェンおよびジチアンの場合）、環状アミン部分（例えば、ピロリジンの場合）、環状スルホン（例えば、スルホランおよびスルホレンの場合）、環状スルホキシド、環状スルホンアミドおよびそれらの組合せ（例えば、チオモルホリン）を含む。
【００７７】
単環式非芳香族複素環式基の例として、５員、６員および７員の単環式複素環式基が挙げられる。特定の例としては、モルホリン、ピペリジン（例えば、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルおよび４−ピペリジニル）、ピロリジン（例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニルおよび３−ピロリジニル）、ピロリドン、ピラン（２Ｈ−ピランまたは４Ｈ−ピラン）、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジオキサン、テトラヒドロピラン（例えば、４−テトラヒドロピラニル）、イミダゾリン、イミダゾリジノン、オキサゾリン、チアゾリン、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラジン、およびＮ−アルキルピペラジン（Ｎ−メチルピペラジンなど）が挙げられる。さらなる例としては、チオモルホリンおよびそのＳ−オキシドおよびＳ，Ｓ−ジオキシド（特に、チオモルホリン）が挙げられる。なおさらなる例としては、アゼチジン、ピペリドン、ピペラゾン、およびＮ−アルキルピペリジン（Ｎ−メチルピペリジンなど）が挙げられる。
【００７８】
非芳香族複素環式基の１つの好ましいサブセットは、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンＳ，Ｓ−ジオキシド、ピペラジン、Ｎ−アルキルピペラジン、およびＮ−アルキルピペリジンなどの飽和基からなる。
【００７９】
非芳香族複素環式基の別のサブセットは、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンＳ，Ｓ−ジオキシド、ピペラジンおよびＮ−アルキルピペラジン（Ｎ−メチルピペラジンなど）からなる。
【００８０】
複素環式基のある特定のサブセットは、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンおよびＮ−アルキルピペラジン（例えば、Ｎ−メチルピペラジン）、および場合によりチオモルホリンからなる。
【００８１】
非芳香族炭素環式基の例としては、シクロヘキシルおよびシクロペンチルなどのシクロアルカン基、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルなどのシクロアルケニル基、ならびにシクロヘキサジエニル、シクロオクタテトラエン、テトラヒドロナフテニルおよびデカリニルが挙げられる。
【００８２】
好ましい非芳香族炭素環式基は単環式環であり、最も好ましくは飽和単環式環である。
【００８３】
典型的な例は、３員、４員、５員および６員の飽和炭素環式環、例えば、置換されていてもよいシクロペンチルおよびシクロヘキシル環である。
【００８４】
非芳香族炭素環式(carboyclic)基の１つのサブセットは、非置換または置換（同じであっても異なっていてもよい１以上のＲ１０基による）の単環式基、特に、飽和単環式基、例えば、シクロアルキル基を含む。このようなシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル、より一般にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル、特に、シクロヘキシルが挙げられる。
【００８５】
非芳香族環式基のさらなる例としては、ビシクロアルカンおよびアザビシクロアルカンなどの架橋環系が挙げられるが、このような架橋環系は一般にあまり好ましくない。「架橋環系」とは、２つの環が２個を超える原子を共有している環系を意味する（例えば、Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages 131-133, 1992参照）。架橋環系の例としては、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．１］オクタンおよびアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンが挙げられる。架橋環系の特定の例は、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル基である。
【００８６】
本明細書において炭素環式基および複素環式基に関して、この炭素環式環または複素環式環は、特に断りのない限り、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基、基Ｒａ−Ｒｂ［ここで、Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；Ｒｂは、水素、３〜１２環員を有する炭素環式および複素環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−１８非芳香族ヒドロカルビルアミノ（モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノなど）、３〜１２環員を有する炭素環式および複素環式基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−１２ヒドロカルビル基（Ｃ１−１０ヒドロカルビル基など）から選択され、このＣ１−１２ヒドロカルビル基（またはＣ１−１０ヒドロカルビル基）の１以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１で置き換えられていてもよい｝から選択される１以上の置換基Ｒ１０で置換されており；
ＲｃはＲｂ、水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選択され；
Ｘ１はＯ、ＳまたはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである。
【００８７】
置換基Ｒ１０が炭素環式基または複素環式基を含んでなるか、または含む場合、該炭素環式基または複素環式基は非置換であってもよいし、またはそれ自体、Ｒ１０から独立に選択される１以上のさらなる置換基Ｒ１０で置換されていてもよい。式（Ｉ）の化合物の１つのサブグループでは、このようなさらなる置換基Ｒ１０は炭素環式基または複素環式基を含んでよく、これらは一般にそれ自体さらに置換されない。式（Ｉ）の化合物のもう１つのサブグループでは、該さらなる置換基は炭素環式基または複素環式基を含まず、それ以外で、Ｒ１０の定義において上記で挙げた基から選択される。
【００８８】
これらの置換基Ｒ１０は、２０個以下の非水素原子、例えば、１５個以下の非水素原子、例えば、１２個以下、または１１個以下、または１０個以下、または９個以下、または８個以下、または７個以下、または６個以下、または５個以下の非水素原子を含むように選択することができる。
【００８９】
これらの炭素環式基および複素環式基が、同じまたは隣接する環原子上に１対の置換基を有する場合、その２つの置換基は環式基を形成するように連結していてもよい。従って、２つの隣接するＲ１０基は、それらが結合している炭素原子またはヘテロ原子と一緒になって、５員のヘテロアリール環、または５員もしくは６員の非芳香族炭素環式環または複素環式環を形成していてもよく、ここで、該ヘテロアリール基および複素環式基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子環員を３個まで含む。例えば、環の隣接する炭素原子上の隣接する１対の置換基は１以上のヘテロ原子および置換されていてもよいアルキレン基を介して連結し、縮合オキサ−、ジオキサ−、アザ−、ジアザ−またはオキサ−アザ−シクロアルキル基を形成していてもよい。
【００９０】
このような連結置換基の例としては、
【化５】
2008540626.tif 000007
が挙げられる。
【００９１】
ハロゲン置換基の例としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。フッ素および塩素は特に好ましい。
【００９２】
上記式（Ｉ）で表され、また、以下で使用される化合物の定義において、「ヒドロカルビル」とは、特に断りのない限り、全て炭素の主鎖を有し、炭素原子と水素原子からなる脂肪族基、脂環式基および芳香族基を含む一般用語である。
【００９３】
本明細書で定義される特定の場合では、炭素主鎖を形成する１以上の炭素原子は示された原子または原子群により置き換えられていてもよい。
【００９４】
ヒドロカルビル基の例としては、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、炭素環式アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ならびに炭素環式アラルキル、アラルケニルおよびアラルキニル基が挙げられる。このような基は、非置換であっても、または記載のように、本明細書で定義される１以上の置換基で置換されていてもよい。以下で示す例および選択肢は、特に断りのない限り、式（Ｉ）の化合物についての種々の置換基の定義において言及される、ヒドロカルビル置換基またはヒドロカルビル含有置換基の各々に当てはまる。
【００９５】
本明細書において接頭辞「Ｃｘ−ｙ」（ここで、ｘおよびｙは整数である）は、所与の基における炭素原子の数を示す。従って、Ｃ１−４ヒドロカルビル基は１〜４個の炭素原子を含み、Ｃ３−６シクロアルキル基は３〜６個の炭素原子を含むなどである。
【００９６】
本明細書において「非環式ヒドロカルビル」（例えば、「非環式Ｃ１−５ヒドロカルビル」の場合）とは、非環式ヒドロカルビル基、特に、本明細書で定義されるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基を意味する。
【００９７】
本明細書において「モノ−またはジ−Ｃ１−５ヒドロカルビルアミノ」とは、各々１〜５個の炭素原子を含む１個または２個のヒドロカルビル置換基を有する一置換または二置換アミン基を意味する。
【００９８】
好ましい非芳香族ヒドロカルビル基は、アルキルおよびシクロアルキル基などの飽和基である。
【００９９】
一般に、例えば、ヒドロカルビル基は、特に断りのない限り、１０個までの炭素原子（より一般には８個までの炭素原子）を有することができる。１〜１０個の炭素原子を有するヒドロカルビル基のサブセット内で、特定の例としては、Ｃ１−８ヒドロカルビル基またはＣ１−６ヒドロカルビル基、例えば、Ｃ１−４ヒドロカルビル基（例えば、Ｃ１−３ヒドロカルビル基またはＣ１−２ヒドロカルビル基またはＣ２−３ヒドロカルビル基またはＣ２−４ヒドロカルビル基）があり、具体例としては、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９およびＣ１０ヒドロカルビル基から選択されるいずれかの個々の値または値の組合せがある。
【０１００】
「アルキル」は、直鎖および分岐鎖双方のアルキル基を含む。アルキル基の例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチルおよびｎ−ヘキシルおよびその異性体が挙げられる。１〜８個の炭素原子を有するアルキル基のサブセット内で、特定の例としては、Ｃ１−６アルキル基、例えば、Ｃ１−４アルキル基（例えば、Ｃ１−３アルキル基またはＣ１−２アルキル基またはＣ２−３アルキル基またはＣ２−４アルキル基）が挙げられる。
【０１０１】
シクロアルキル基の例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンおよびシクロヘプタンから得られるものがある。シクロアルキル基のサブセット内で、シクロアルキル基は、３〜１０個の炭素原子、より一般には３〜８個の炭素原子を有し、特定の例としては、Ｃ３−６シクロアルキル基が挙げられる。
【０１０２】
アルケニル基の例としては、限定されるものではないが、エテニル（ビニル）、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソプロペニル、ブテニル、ブタ−１，４−ジエニル、ペンテニルおよびヘキセニルが挙げられる。アルケニル基のサブセット内で、アルケニル基は２〜１０個の炭素原子、より一般には２〜８個の炭素原子を有し、特定の例としては、Ｃ２−６アルケニル基、例えば、Ｃ２−４アルケニル基が挙げられる。
【０１０３】
シクロアルケニル基の例としては、限定されるものではないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。シクロアルケニル基のサブセット内で、シクロアルケニル基は、３〜１０個の炭素原子、より一般には３〜８個の炭素原子を有し、特定の例としては、Ｃ３−６シクロアルケニル基が挙げられる。
【０１０４】
アルキニル基の例としては、限定されるものではないが、エチニルおよび２−プロピニル（プロパルギル）基が挙げられる。アルキニル基のサブセット内で、アルキニル基は２〜１０個の炭素原子、より一般には２〜８個の炭素原子を有し、特定の例としては、Ｃ２−６アルキニル基、例えば、Ｃ２−４アルキニル基が挙げられる。
【０１０５】
炭素環式アリール基の例としては、置換および非置換フェニル基が挙げられる。
【０１０６】
シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、炭素環式アラルキル、アラルケニルおよびアラルキニル基の例としては、フェネチル、ベンジル、スチリル、フェニルエチニル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、シクロブチルメチル、シクロプロピルメチルおよびシクロペンテニルメチル基が挙げられる。
【０１０７】
本明細書においてＣ１−１２ヒドロカルビル、Ｃ１−１０ヒドロカルビルおよびＣ１−８ヒドロカルビルとは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、ベンジルおよびフェニルエチル基を包含し、前記の各基の選択肢および例は上記で定義された通りである。この定義の範囲内で、特定のヒドロカルビル基としては、アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジルおよびフェニルエチル（例えば、１−フェニルエチルまたは２−フェニルエチル）基があり、ヒドロカルビル基の１つのサブセットはアルキルおよびシクロアルキル基、特に、Ｃ１−４アルキルおよびシクロアルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピルおよびシクロブチルである。
【０１０８】
本明細書においてＣ１ー４ヒドロカルビルとは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニル基を包含し、前記の基の選択肢および例は上記で定義された通りである。この定義の範囲内で、特定のＣ１−４ヒドロカルビル基としては、アルキルおよびシクロアルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピルおよびシクロブチルがある。
【０１０９】
ヒドロカルビル基は、存在し、記載されている場合には、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノならびに３〜１２（一般に３〜１０、より一般的には５〜１０）の環員を有する単環式もしくは二環式炭素環式基および複素環式基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい。好ましい置換基としては、フッ素などのハロゲンが挙げられる。従って、例えば、置換ヒドロカルビル基は、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルなどの部分フッ素化または過フッ素化基であり得る。一つの実施態様では、好ましい置換基としては、３〜７環員、より一般的には３、４、５または６環員を有する単環式炭素環式基および複素環式基が挙げられる。
【０１１０】
記載のように、ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１（式中、Ｘ１およびＸ２は、上記で定義される通りであり、ただし、ヒドロカルビル基の少なくとも１つの炭素原子は残っている）（またはそのサブグループ）で置き換えられていてもよい。例えば、ヒドロカルビル基の１個、２個、３個または４個の炭素原子は、列挙した原子または基のうちの１つで置き換えられていてもよく、置き換わる原子または基は、同一であっても、異なっていてもよい。一般に、置き換えられる直鎖または主鎖炭素原子の数は、それらにとって代わる基の直鎖または主鎖原子の数に相当する。ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子が上記で定義される置換原子または基で置き換えられている基の例としては、エーテルおよびチオエーテル（ＣをＯまたはＳで置き換え）、アミド、エステル、チオアミドおよびチオエステル（Ｃ−ＣをＸ１Ｃ（Ｘ２）またはＣ（Ｘ２）Ｘ１で置き換え）、スルホンおよびスルホキシド（ＣをＳＯまたはＳＯ２で置き換え）、アミン（ＣをＮＲｃで置き換え）が挙げられる。さらなる例としては、尿素、カーボネート、およびカルバメート（Ｃ−Ｃ−ＣをＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１で置き換え）が挙げられる。
【０１１１】
アミノ基が２個のヒドロカルビル置換基を有する場合、これらは、それらが結合している窒素原子と一緒に、かつ、窒素、硫黄または酸素などの別のヘテロ原子と一緒に、連結して４〜７環員、より一般的には５〜６環員の環構造を形成してもよい。
【０１１２】
本明細書において「アザ−シクロアルキル」とは、炭素環員の１つが窒素原子で置き換えられているシクロアルキル基を意味する。よって、アザ−シクロアルキル基の例としては、ピペリジンおよびピロリジンが挙げられる。本明細書において「オキサ−シクロアルキル」とは、炭素環員の１つが酸素原子で置き換えられているシクロアルキル基を意味する。よって、オキサ−シクロアルキル基の例としては、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランが挙げられる。同様に、「ジアザ−シクロアルキル」、「ジオキサ−シクロアルキル」および「アザ−オキサ−シクロアルキル」とは、それぞれ、２個の炭素環員が２個の窒素原子で、または２個の酸素原子で、または１個の窒素原子と１個の酸素原子で置き換えられているシクロアルキル基を意味する。よって、オキサ−Ｃ４−６シクロアルキル基には、３〜５個の炭素環員と１個の酸素環員が存在する。例えば、オキサ−シクロヘキシル基は、テトラヒドロピラニル基である。
【０１１３】
本明細書において定義「Ｒａ−Ｒｂ」には、炭素環部分または複素環部分に存在する置換基に関してか、または式（Ｉ）の化合物上の他の位置に存在する他の置換基に関して、とりわけ、Ｒａが、結合、Ｏ、ＣＯ、ＯＣ（Ｏ）、ＳＣ（Ｏ）、ＮＲｃＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｓ）、ＳＣ（Ｓ）、ＮＲｃＣ（Ｓ）、ＯＣ（ＮＲｃ）、ＳＣ（ＮＲｃ）、ＮＲｃＣ（ＮＲｃ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｓ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、Ｃ（Ｓ）Ｏ、Ｃ（Ｓ）Ｓ、Ｃ（Ｓ）ＮＲｃ、Ｃ（ＮＲｃ）Ｏ、Ｃ（ＮＲｃ）Ｓ、Ｃ（ＮＲｃ）ＮＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＳＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｓ）Ｏ、ＳＣ（Ｓ）Ｏ、ＮＲｃＣ（Ｓ）Ｏ、ＯＣ（ＮＲｃ）Ｏ、ＳＣ（ＮＲｃ）Ｏ、ＮＲｃＣ（ＮＲｃ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｓ、ＳＣ（Ｏ）Ｓ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｓ）Ｓ、ＳＣ（Ｓ）Ｓ、ＮＲｃＣ（Ｓ）Ｓ、ＯＣ（ＮＲｃ）Ｓ、ＳＣ（ＮＲｃ）Ｓ、ＮＲｃＣ（ＮＲｃ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ、ＳＣ（Ｏ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃ、ＯＣ（Ｓ）ＮＲｃ、ＳＣ（Ｓ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｓ）ＮＲｃ、ＯＣ（ＮＲｃ）ＮＲｃ、ＳＣ（ＮＲｃ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（ＮＲｃＮＲｃ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃおよびＮＲｃＯ２（ここで、Ｒｃは上記で定義される通りである）から選択される化合物が含まれる。
【０１１４】
部分Ｒｂは、水素であってもよいし、あるいは３〜１２（一般に３〜１０、より一般的には５〜１０） 環員を有する炭素環式基および複素環式基、ならびに上記で定義されたように置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選択される基であってもよい。ヒドロカルビル、炭素環式基および複素環式基の例は上記で示される通りである。
【０１１５】
ＲａがＯであり、ＲｂがＣ１−１０ヒドロカルビル基である場合、ＲａおよびＲｂは一緒になってヒドロカルビルオキシ基を形成する。好ましいヒドロカルビルオキシ基としては、アルコキシ（例えば、Ｃ１−６アルコキシ、より一般的にはエトキシおよびメトキシ、特にメトキシなどのＣ１−４アルコキシ）、シクロアルコキシ（例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシなどのＣ３−６シクロアルコキシ）およびシクロアルキアルコキシ（例えば、シクロプロピルメトキシなどのＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−２アルコキシ）といった飽和ヒドロカルビルオキシが挙げられる。
【０１１６】
これらのヒドロカルビルオキシ基は、本明細書で定義される種々の置換基により置換されていてもよい。例えば、アルコキシ基は、ハロゲン（例えば、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシの場合）、ヒドロキシ（例えば、ヒドロキシエトキシの場合）、Ｃ１−２アルコキシ（例えば、メトキシエトキシの場合）、ヒドロキシ−Ｃ１−２アルキル（ヒドロキシエトキシエトキシの場合）または環式基（例えば、上記で定義されるシクロアルキル基または非芳香族複素環式基）により置換されていてもよい。置換基として非芳香族複素環式基を有するアルコキシ基の例は、その複素環式基がモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、Ｃ１−４アルキル−ピペラジン、Ｃ３−７−シクロアルキル−ピペラジン、テトラヒドロピランまたはテトラヒドロフランなどの飽和環状アミンであり、そのアルコキシ基がＣ１−４アルコキシ基、より一般にはメトキシ、エトキシまたはｎ−プロポキシなどのＣ１−３アルコキシ基であるものがある。
【０１１７】
アルコキシ基は、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンおよびピペラジンなどの単環式基、ならびにＮ−ベンジル、Ｎ−Ｃ１−４アシルおよびＮ−Ｃ１−４アルコキシカルボニルなどのそのＮ−置換誘導体により置換されていてもよい。特定の例としては、ピロリジノエトキシ、ピペリジノエトキシおよびピペラジノエトキシが挙げられる。
【０１１８】
Ｒａが結合であり、ＲｂがＣ１−１０ヒドロカルビル基である場合、ヒドロカルビル基Ｒａ−Ｒｂの例は上記で定義される通りである。ヒドロカルビル基はシクロアルキルおよびアルキルなどの飽和基であってもよく、このような基の特定の例としては、メチル、エチルおよびシクロプロピルが挙げられる。ヒドロカルビル（例えば、アルキル）基は上記で定義される種々の基および原子で置換されていてもよい。置換アルキル基の例としては、フッ素および塩素などの１以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基（特定の例としては、ブロモエチル、クロロエチルおよびトリフルオロメチルが挙げられる）、またはヒドロキシで置換されたアルキル基（例えば、ヒドロキシメチルおよびヒドロキシエチル）、Ｃ１−１０アシルオキシで置換されたアルキル基（例えば、アセトキシメチルおよびベンジルオキシメチル）、アミノならびにモノ−およびジアルキルアミノで置換されたアルキル基（例えば、アミノエチル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチルおよびｔｅｒｔ−ブチルアミノメチル）、アルコキシで置換されたアルキル基（例えば、メトキシエチルの場合のメトキシなどのＣ１−２アルコキシ）、ならびに上記で定義されるシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基および非芳香族複素環式基などの環式基で置換されたアルキル基が挙げられる。
【０１１９】
環式基で置換されたアルキル基の特定の例としては、その環式基が、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、Ｃ１−４−アルキル−ピペラジン、Ｃ３−７−シクロアルキル−ピペラジン、テトラヒドロピランまたはテトラヒドロフランなどの飽和環状アミンであり、そのアルキル基がＣ１−４アルキル基、より一般にはメチル、エチルまたはｎ−プロピルなどのＣ１−３アルキル基であるものがある。環式基で置換されたアルキル基の具体例としては、ピロリジノメチル、ピロリジノプロピル、モルホリノメチル、モルホリノエチル、モルホリノプロピル、ピペリジニルメチル、ピペラジノメチルおよび上記で定義されるそのＮ−置換形態が挙げられる。
【０１２０】
アリール基またはヘテロアリール基で置換されたアルキル基の特定の例としては、ベンジルおよびピリジルメチル基が挙げられる。
【０１２１】
ＲａがＳＯ２ＮＲｃであるとき、Ｒｂは例えば水素または置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基、または炭素環式基もしくは複素環式基であってよい。ＲａがＳＯ２ＮＲｃである場合のＲａ−Ｒｂの例としては、アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルアミノスルホニルおよびジ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル基、およびピペリジン、モルホリン、ピロリジン、またはＮ−置換されていてもよいピペラジン（Ｎ−メチルピペラジンなど）といった環状アミノ基から形成されたスルホンアミドが挙げられる。
【０１２２】
ＲａがＳＯ２である場合のＲａ−Ｒｂ基の例としては、アルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニルおよびアリールスルホニル基、特に単環式アリールおよびヘテロアリールスルホニル基が挙げられる。特定の例としては、メチルスルホニル、フェニルスルホニルおよびトルエンスルホニルが挙げられる。
【０１２３】
ＲａがＮＲｃである場合、Ｒｂは例えば、水素または置換されていてもよいＣ１−１０ヒドロカルビル基、または炭素環式基もしくは複素環式基であってよい。ＲａがＮＲｃである場合のＲａ−Ｒｂ基の例としては、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ（例えば、ジメチルアミノおよびジエチルアミノ）ならびにシクロアルキルアミノ（例えば、シクロプロピルアミノ、シクロペンチルアミノおよびシクロヘキシルアミノ）が挙げられる。
【０１２４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｘ１およびＸ２の具体例および好ましい態様
Ｒ１
Ｒ１は、５〜１０環員（そのうち２環員まではＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子であってもよく、残りは炭素原子である）の単環式または二環式の炭素環式環または複素環式環であり、この炭素環式環または複素環式環は、Ｒ１０から独立に選択される１以上の置換基により置換されていてもよい。
【０１２５】
単環式または二環式の炭素環式環または複素環式環の例は、上記の「一般選択肢および定義」の節に示されている。これらの環は非置換であっても、本明細書で定義されるＲ１０から独立に選択される１以上の置換基により置換されていてもよい。
【０１２６】
好ましくは、炭素環式環または複素環式環は置換されている。
【０１２７】
好ましくは、炭素環式環および複素環式環は、それらの炭素環式環または複素環式環の炭素原子を介してピリミジン部分またはトリアジン部分に結合されている。
【０１２８】
これらの炭素環式環または複素環式環は、単環式または二環式であり得る。このような環の例としては、５員環、６員環、５．６−縮合二環式環および６．６−縮合二環式環がある。
【０１２９】
好ましくは、これらの単環式環および二環式環は、アリール環またはヘテロアリール環である。アリールまたはヘテロアリール二環式環は、２個の芳香環または１個の芳香環と１個の非芳香環を有する。後者の場合、その分子の残りの部分と基Ｒ１との結合点は芳香環上にあることが好ましい。
【０１３０】
一つの実施態様において、Ｒ１は単環式環であり、より詳しくは単環式アリール環、すなわち、６員炭素環式アリール環である。
【０１３１】
６員環の特定の例としては、置換されていてもよいフェニル環およびピリジル環がある。これらのフェニル環およびピリジル環は一般に、本明細書で定義される基Ｒ１０から選択される３個までの置換基を有する。置換されていてもよいフェニル環が特に好ましい。
【０１３２】
化合物の１つのサブグループでは、単環式または二環式の複素環式環Ｒ１は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、アミノおよび基Ｒａ−Ｒｂ［ここで、Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＲｃ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯＮＲｃ、およびＳＯ２ＮＲｃから選択され、Ｒｂは、水素；５環員または６環員を有する炭素環式基および複素環式基；ならびにヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−８非芳香族ヒドロカルビルアミノ（例えば、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ）、カルボキシ、ならびに３〜７環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−１０ヒドロカルビル（例えば、Ｃ１−８アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルなどのＣ１−８ヒドロカルビル）｛ここで、このＣ１−１０ヒドロカルビル（例えば、Ｃ１−８アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルなどのＣ１−８ヒドロカルビル）基の１以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃまたはＮＲｃにより置き換えられていてもよい｝から選択される］からなる基Ｒ１０ａｏから選択される１個、２個または３個（好ましくは、１個または２個）の置換基により置換されている。
【０１３３】
化合物の別のサブグループでは、単環式または二環式の複素環式環Ｒ１は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、アミノおよび基Ｒａ−Ｒｂ［ここで、Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＲｃ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯＮＲｃ、およびＳＯ２ＮＲｃから選択され、Ｒｂは、水素；５環員または６環員を有する炭素環式基および複素環式基；ならびにヒドロキシ、オキソ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−８非芳香族ヒドロカルビルアミノ（例えば、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ）、カルボキシ、ならびに３〜７環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−１０ヒドロカルビル（例えば、Ｃ１−８アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルなどのＣ１−８ヒドロカルビル）｛ここで、このＣ１−１０ヒドロカルビル（例えば、Ｃ１−８アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルなどのＣ１−８ヒドロカルビル）基の１以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃまたはＮＲｃにより置き換えられていてもよい｝から選択される］からなる基Ｒ１０ａから選択される１個、２個または３個（好ましくは、１個または２個）の置換基により置換されている。
【０１３４】
化合物のこのサブグループ、ならびにそのサブグループ、選択肢および例の範囲内で、Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子がＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃまたはＮＲｃにより置き換えられていてもよいと記載されている場合、それらのエステルおよびアミド基の配向は特に断りのない限り、いずれの配向でもよい。
【０１３５】
基Ｒ１０、Ｒ１０ａｏおよびＲ１０ａにおいて、３〜７環員を有する炭素環式基および複素環式基ならびに５環員または６環員を有する炭素環式基および複素環式基は各々非置換であっても、それぞれ１以上のさらなる置換基Ｒ１０’、Ｒ１０ａｏ’またはＲ１０ａａを有してもよく、ここで、Ｒ１０’、Ｒ１０ａｏ’またはＲ１０ａａは、置換炭素環式基または置換複素環式基を含む部分を含まないこと以外は、それぞれＲ１０、Ｒ１０ａｏおよびＲ１０ａに相当する。
【０１３６】
例えば、上記のサブグループにおいて、Ｒｂが炭素環式基または複素環式基である場合、この炭素環式基または複素環式基は本明細書で定義される以上の置換基Ｒ１０’、Ｒ１０ａｏ’またはＲ１０ａａにより置換されていてもよい。例えば、Ｒｂが炭素環式基または複素環式基である場合、この炭素環式基または複素環式基はＣＯ２Ｒ１４から選択される１以上の置換基により置換されていてもよく、ここで、Ｒ１４は水素またはＣ１−６アルキル；ヒドロキシもしくはＣ１−２アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル；ヒドロキシもしくはＣ１−２アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ；または基［ｓｏｌ］、ＣＨ２［ｓｏｌ］、Ｃ（Ｏ）［ｓｏｌ］、ＯＣＨ２ＣＨ２［ｓｏｌ］もしくはＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２［ｓｏｌ］（［ｓｏｌ］は下記に定義される通り）である。
【０１３７】
別のサブグループでは、この炭素環式基または複素環式基Ｒ１は、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、ＣＨ２ＮＨ２、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキル、Ｏ−ヘテロシクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ６アリール、Ｏ−Ｃ６アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ６アリール、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ６アリール、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ６アリール、ＮＨ（Ｃ６アリール）、ＮＣ（Ｏ）Ｃ６アリール、Ｃ５−６ヘテロシクリル、ＯＣ５−６ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ５−６ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ５−６ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ５−６ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ５−６ヘテロシクリル）２、ＮＨ（Ｃ５−６ヘテロシクリル）、Ｎ（Ｃ５−６ヘテロシクリル）２、ＮＣ（＝Ｏ）Ｃ５−６ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、Ｃ５−６アリール、Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）Ｎ−Ｃ１−６アルキルおよびＳＯ２Ｎ−Ｃ１−６アルキル；ならびに基［ｓｏｌ］、ＣＨ２［ｓｏｌ］、ＣＨ２ＣＨ２［ｓｏｌ］またはＯＣＨ２ＣＨ２［ｓｏｌ］（ここで、［ｓｏｌ］は次の基から選択される）からなる基Ｒ１０ｂから独立に選択される１個、２個または３個（好ましくは、１個または２個）の置換基により置換されている。
【化６】
2008540626.tif 000008
2008540626.tif 000009
【０１３８】
化合物の別のサブグループでは、この炭素環式基または複素環式環Ｒ１は、
ヒドロキシ；
シアノ；
ハロゲン；
ＣＯ２Ｒ１４（ここで、Ｒ１４は水素またはＣ１−６アルキルである）；
ヒドロキシ、フッ素、シアノもしくはＣ１−２アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル；
ヒドロキシ、フッ素、シアノもしくはＣ１−２アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ；または
基［ｓｏｌ］、ＣＨ２［ｓｏｌ］、Ｃ（Ｏ）［ｓｏｌ］、ＯＣＨ２ＣＨ２［ｓｏｌ］もしくはＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２［ｓｏｌ］｛ここで、［ｓｏｌ］は、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、２−ヒドロキシ−エトキシ、２−メトキシ−エトキシ、２−アミノ−エトキシ、２−アミノ−プロポキシ、２−アミノ−２−メチルプロポキシ、２−ヒドロキシ−エチルアミノ、２−ヒドロキシ−プロピルアミノ、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルアミノ、基−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｑＣ（Ｏ）Ｒ１６、１−ピペラジノ、４−メチル−１−ピペラジノ、４−モルホリノ、１−ピペリジノ、１−ピロリジノ、１−イミダゾリル、４−メチルスルホニル−１−ピペリジノ、２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル、１−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシエチル、
【化７】
2008540626.tif 000010
［式中、
ｐは０、１または２であり、ｑは０または１であり、ただし、ｐとｑの和は１、２または３であり：
Ｒ１６はＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＭｅまたはＣ１−４アルコキシであり；
Ｒ１７およびＲ１８は各々独立に水素およびメチルから選択され；
Ｘ４はＮＨまたはＯであり、ｍは０または１であり、ｎは１、２または３であり；
Ｒ１１は水素、ＣＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２またはＲ１２であり；
Ｒ１２はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、アリール−Ｃ１−６アルキルまたはＣＨ２Ｒ１５であり；
Ｒ１５は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ピペリジン、Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジン、ピペラジン、モルホリン、ＣＯＲ１３およびＣ（Ｏ）ＯＲ１３から選択され；
Ｒ１３はＣ１−６アルキルである］
から選択される。｝
から選択される１個、２個または３個の置換基Ｒ１０ｃにより置換されている。
【０１３９】
化合物の別のサブグループでは、この炭素環式基または複素環式環Ｒ１は、
ハロゲン；
ＣＯ２Ｒ１４（ここで、Ｒ１４は水素またはＣ１−６アルキルである）；
ヒドロキシ、シアノもしくはＣ１−２アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル；
ヒドロキシ、シアノもしくはＣ１−２アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ；または
基［ｓｏｌ］、ＣＨ２［ｓｏｌ］、Ｃ（Ｏ）［ｓｏｌ］、ＯＣＨ２ＣＨ２［ｓｏｌ］もしくはＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２［ｓｏｌ］｛ここで、［ｓｏｌ］は、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、２−ヒドロキシ−エトキシ、２−メトキシ−エトキシ、２−アミノ−エトキシ、２−アミノ−プロポキシ、２−アミノ−２−メチルプロポキシ、２−ヒドロキシ−エチルアミノ、２−ヒドロキシ−プロピルアミノ、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルアミノ、基−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｑＣ（Ｏ）Ｒ１６、１−ピペラジノ、４−メチル−１−ピペラジノ、４−モルホリノ、１−ピペリジノ、１−ピロリジノ、１−イミダゾリル、４−メチルスルホニル−１−ピペリジノ、２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル、１−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシエチル、
【化８】
2008540626.tif 000011
［式中、
ｐは０、１または２であり、ｑは０または１であり、ただし、ｐとｑの和は１、２または３であり：
Ｒ１６はＯＨ；ＮＨ２；ＮＨＭｅ；または基Ｒ２１により置換されていてもよいＣ１−４アルコキシであり、ここで、Ｒ２１は、Ｃ３−６シクロアルキル、ピペリジン−４−イル、Ｎ−Ｃ１−４アルカノイルピペリジン−４−イル、Ｎ−Ｃ１−４アルコキシカルボニル−ピペリジン−４−イル、Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジン、ピペラジン、モルホリンおよびテトラヒドロピランから選択され；
Ｒ１７およびＲ１８は各々独立に水素およびメチルから選択され；
Ｘ４はＮＨまたはＯであり、ｍは０または１であり、ｎは１、２または３であり；
Ｒ１１は水素、ＣＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２またはＲ１２であり；
Ｒ１２はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、アリール−Ｃ１−６アルキルまたはＣＨ２Ｒ１５であり；
Ｒ１５は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ピペリジン、Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジン、ピペラジン、モルホリン、ＣＯＲ１３およびＣ（Ｏ）ＯＲ１３から選択され；
Ｒ１３はＣ１−６アルキルである］
から選択される。｝
から選択される１個、２個または３個の置換基Ｒ１０ｃｃにより置換されている。
【０１４０】
これらの単環式環および二環式環上のさらに具体的な例としては、ハロゲン（特に、フッ素および塩素）；アミノ；モノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノ；５環員または６環員で、１個までのヘテロ原子環員を含む、置換されていてもよい（例えば、非置換）単環式のアリール基およびヘテロアリール基；Ｃ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）；Ｃ１−４アルキル；ベンズアミド；およびＣ１−４アルカノイルアミノ｛ここで、このＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルカノイルアミノ部分は、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−２アルコキシまたは５員もしくは６員飽和炭素環式基もしくは複素環式基（例えば、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、ピペラジンおよびＮ−Ｃ１−４アルキルピペラジン）により置換されていてもよい｝から独立に選択される１以上の置換基（例えば、１個、２個または３個の置換基）がある。
【０１４１】
これらの炭素環式環および複素環式環が単環式である場合、これらの環は、その環とピリミジン環またはトリアジン環との結合点に隣接する少なくとも１つの環原子上に置換基を有するのが好ましい。よって、例えば、この環が置換フェニル環である場合、このフェニル環は好ましくは、その２位および６位の少なくとも一方に置換基を有する。一つの実施態様では、２位が置換型、６位が非置換であり、別の実施態様では、２位と６位の双方が置換型である。さらなる実施態様では、２位と４位の双方が置換型である。他の実施態様では、このフェニル環は２位および４位と、５位または６位のいずれかにおいて置換基で三置換されている。なおさらなる実施態様では、このフェニル環は２位と３位において置換基で二置換されている。
【０１４２】
式（Ｉ）の化合物の１つのサブグループでは、Ｒ１は、その２位と４位、および場合により１または２箇所のさらなる位置に置換基を有するフェニル基であり、２−置換基および４−置換基の一方はＲ１０から選択され（より好ましくは、Ｒ１０ａ０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃまたはＲ１０ｃｃから選択され）、２−置換基および４−置換基の他方はハロゲン（特に、フッ素および塩素）；アミノ；モノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノ；Ｃ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）；Ｃ１−４アルキル；およびＣ１−４アルカノイルアミノ（ここで、このＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルカノイルアミノ部分はヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１−２アルコキシにより置換されていてもよい）から選択される。
【０１４３】
式（Ｉ）の化合物の別のサブグループでは、Ｒ１は、その２位と６位、および場合により１または２箇所のさらなる環の位置に置換基を有するフェニル基であり、２−置換基および６−置換基の一方はＲ１０から選択され（より詳しくは、Ｒ１０ａ０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃまたはＲ１０ｃｃから選択され）、２−置換基および６−置換基の他方はハロゲン（特に、フッ素および塩素）；アミノ；モノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノ；Ｃ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）；Ｃ１−４アルキル；およびＣ１−４アルカノイルアミノ（ここで、このＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルカノイルアミノ部分はヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１−２アルコキシにより置換されていてもよい）から選択される。
【０１４４】
基Ｒ１の特定の例を下表１に示す。この表において、この基とピリミジン環またはトリアジン環との結合点はアステリスクにより示されている。
【０１４５】
【表１】
2008540626.tif 000012
2008540626.tif 000013
2008540626.tif 000014
2008540626.tif 000015
【０１４６】
表１において基Ｒ１の１つのサブグループは、基Ａ１〜Ａ２２からなる。
【０１４７】
表１において基Ｒ１の別のサブグループは、Ａ１〜Ａ７２からなる。
【０１４８】
表１において好ましい基Ｒ１の１つのセットは、基Ａ２、Ａ６、Ａ２１、Ａ２２およびＡ２３からなる。
【０１４９】
表１において好ましい基Ｒ１の別のセットは、基Ａ２、Ａ６、Ａ２１、Ａ２２、Ａ２３、Ａ３５、Ａ３６、Ａ３７、Ａ３９、Ａ４０、Ａ４１、Ａ４２、Ａ４６、Ａ４７、Ａ４９、Ａ５１、Ａ５２、Ａ５３、Ａ５４、Ａ５５、Ａ５６およびＡ５７からなる。
【０１５０】
Ｒ２
Ｒ２は、
水素；
ハロゲン；
トリフルオロメチル；
シアノ；
アミノ；
モノ−およびジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ；
Ｒ１１から独立に選択される１以上の置換基により置換されていてもよい非環式Ｃ１−１０ヒドロカルビル基（ここで、この非環式Ｃ１−１０ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１で置き換えられていてもよい）；
基Ｒｄ−Ｒｅ｛ここで、Ｒｄは、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；Ｒｅは、水素、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基、ならびにＲ１１から独立に選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−１０ヒドロカルビル基（ここで、このＣ１−１０ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１で置き換えられていてもよい）から選択され、ただし、Ｒｄ−Ｒｅはヒドロキシではない｝
から選択される。
【０１５１】
より具体的には、Ｒ２は、
水素；
塩素；フッ素；および臭素（好ましくは、塩素）；
シアノ；
アミノ；
モノ−およびジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ；
ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜７環員を有する単環式の炭素環式基および複素環式基から独立に選択される１以上の置換基により置換されていてもよい非環式Ｃ１−８ヒドロカルビル基（ここで、この非環式Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１で置き換えられていてもよい）；
基Ｒｄ−Ｒｅ｛ここで、Ｒｄは、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；Ｒｅは、水素、３〜１２環員を有する単環式の炭素環式基および複素環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜７環員を有する炭素環式基および複素環式基から独立に選択される１以上の置換基により置換されていてもよい非環式Ｃ１−８ヒドロカルビル基（ここで、このＣ１−８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１で置き換えられていてもよい）から選択され、ただし、Ｒｄ−Ｒｅはヒドロキシではない｝
から選択される。
【０１５２】
一つの実施態様では、Ｒ２は、
水素；
塩素；フッ素；および臭素（好ましくは、塩素）；
シアノ；
アミノ；
モノ−およびジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ；ならびに
ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、イミダゾリル、ならびに３〜７環員を有する非芳香族単環式炭素環式基および複素環式基から独立に選択される１以上の置換基により置換されていてもよい非環式Ｃ１−８ヒドロカルビル基（ここで、この非環式Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１で置き換えられていてもよい）
から選択される。
【０１５３】
本実施態様の範囲内で、より具体的な化合物は、Ｒ２が、
水素；
塩素；
フッ素；および臭素（好ましくは、塩素）；
シアノ；
アミノ；
モノ−およびジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ；ならびに
ＣＨ２［ｓｏｌ］またはＯＣＨ２ＣＨ２［ｓｏｌ］（ここで、［ｓｏｌ］は本明細書で定義される通りである）
から選択されるものである。
【０１５４】
Ｒ２の範囲内の別のサブグループとしては、水素；アミノ；ハロゲン；Ｃ１−４アルコキシ；フッ素、Ｃ１−２アルコキシ、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−２アルキルカルバモイルまたはＣ１−２アルコキシカルボニルにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル；およびＣ１−２アルコキシ、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−２アルキルカルバモイルまたはＣ１−２アルコキシカルボニルにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオからなる。
【０１５５】
Ｒ２の特定の例は、水素、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）およびハロゲン（例えば、塩素）であり、Ａが基ＣＲ３である場合、ハロゲン（例えば、塩素）が特に好ましい。
【０１５６】
ＡがＮである場合、Ｒ２は好ましくはハロゲン以外のものである。
【０１５７】
Ａ
Ａは、ＮおよびＣＲ３から選択される。
【０１５８】
ＡがＮである場合、Ｒ２はハロゲン以外のものであることが好ましく、すなわち、その化合物は式：
【化９】
2008540626.tif 000016
の化合物以外のものである。
【０１５９】
一つの実施態様では、ＡはＮである。
【０１６０】
別の実施態様では、ＡはＣＲ３である。
【０１６１】
ＡがＣＲ３である場合、Ｒ３はＲ２および３〜７環員を有する単環式の炭素環式基および複素環式基（この単環式の炭素環式基および複素環式基は、Ｒ１０から独立に選択される１以上の置換基により置換されていてもよい）から選択される。
【０１６２】
Ｒ２の特定の例および選択肢は上記に示される通りであり、Ｒ３にも当てはまる。
【０１６３】
一つの実施態様では、Ｒ３は、
水素；
ヒドロキシ；
塩素；フッ素；臭素；
シアノ；
アミノ；
モノ−およびジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ；
基［ｓｏｌ］、ＣＨ２［ｓｏｌ］またはＯＣＨ２ＣＨ２［ｓｏｌ］（ここで、［ｓｏｌ］は本明細書で定義される通りである）；ならびに
３〜７環員を有し、Ｏ、ＮおよびＳから選択される２個までのヘテロ原子環員を含む単環式非芳香族炭素環式基および複素環式基（ならびにそのＳ−オキシドおよびＳ，Ｓ−ジオキシド）（ここで、この非芳香族単環式炭素環式基および複素環式基は、本明細書で定義されるＲ１０から独立に選択される１以上の置換基により置換されていてもよい）
から選択される。
【０１６４】
１つの好ましい実施態様では、Ｒ３は水素である。
【０１６５】
部分：
【化１０】
2008540626.tif 000017
の具体例は表２に示されている。この単環式(monocylic)または二環式ｎ炭素環式基または複素環式基Ｒ１との結合点はアスタリスクにより示されている。
【０１６６】
【表２】
2008540626.tif 000018
2008540626.tif 000019
【０１６７】
１つの基のセットとしては、表１の基Ｂ１〜Ｂ４およびＢ７からなる。
【０１６８】
別の基のセットとしては、表１の基Ｂ１〜Ｂ１６からなる。
【０１６９】
好ましい基は、基Ｂ１、Ｂ３およびＢ４である。
【０１７０】
式（Ｉ）の特定の好ましいサブグループ
本節において、基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１０ａ０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｃｃという場合、特に断りのない限り、本願の前節に定義されているそのサブグループ、選択肢および例の各々についての言及を含む。
【０１７１】
本発明の化合物の１つのサブグループは、一般式（ＩＩ）：
【化１１】
2008540626.tif 000020
［式中、
ＥおよびＧは各々窒素およびＣＲ６から選択され；
Ｒ２およびＲ３は本明細書で定義される通りであり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は同一または異なり、各々、水素または本明細書で定義される置換基Ｒ１０、Ｒ１０ａ０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃまたはＲ１０ｃｃである］
で表すことができ、またはその塩、互変異性体、溶媒和物およびＮ−オキシドである。
【０１７２】
化合物の１つのサブグループでは、Ｒ４およびＲ５の一方は水素であり、他方は本明細書で定義される置換基Ｒ１０、Ｒ１０ａ０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃまたはＲ１０ｃｃである。このサブグループの範囲内で、ある特定の化合物群としては、ＥおよびＧが双方ともＣＨであり、Ｒ６が水素である、すなわち、その環が２−一置換フェニル環である化合物群である。
【０１７３】
化合物の別のサブグループでは、Ｒ４およびＲ５は各々、本明細書で定義される置換基Ｒ１０、Ｒ１０ａ０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃまたはＲ１０ｃｃである。このサブグループの範囲内で、特定の化合物は、ＥおよびＧが双方ともＣＨであり、Ｒ６が水素または置換基Ｒ１０、Ｒ１０ａ０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃまたはＲ１０ｃｃである、すなわち、その環が２，６−二置換フェニル環または三置換フェニル環であるものである。
【０１７４】
化合物の別のサブグループでは、ＥはＣＲ１０ａであり、ＧはＣＨであり、Ｒ５およびＲ６は双方とも水素である、すなわち、その環が２，４−二置換フェニル環である。
【０１７５】
化合物のさらなるサブグループでは、Ｒ４、ＥおよびＧは各々独立にＣＲ１０ａから選択され、Ｒ５は水素である、すなわち、その環は２，４，５−三置換フェニル環である。
【０１７６】
式（ＩＩ）において、Ｒ４およびＲ５は各々置換基であり、一方の置換基が本明細書で定義される置換基Ｒ１０、Ｒ１０ａ０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃまたはＲ１０ｃｃの全範囲から選択することができ、他方は同じであっても異なっていてもよく、より小さな置換基群、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、メチル、エチル、シクロプロピル、ヒドロキシ、メチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メトキシメチル、カルボキシ、Ｃ１−２アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アセチルおよびメチルスルホニルからなる基Ｒ１０ｃから選択される置換基から選択することができる。基Ｒ１０ｃの範囲内で、置換基の１つのサブセットは、メチル、エチル、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、シアノ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメチル、シクロプロピル、ヒドロキシエチル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、オキソ、メトキシメチルおよびアセチルからなる。
【０１７７】
別の実施態様では、Ｒ４およびＲ５は双方とも本明細書で定義されるＲ１０ｃおよびそのサブセットから選択される置換基であり得る。
【０１７８】
本発明の化合物のさらなるサブグループは、式（ＩＩａ）：
【化１２】
2008540626.tif 000021
［式中、
（Ａ）Ｒ２およびＲ４は各々塩素であり、Ｒ５〜Ｒ８は各々水素であるか；または
（Ｂ）Ｒ２はＣ１−６アルキルチオであり；Ｒ４およびＲ５は各々メトキシであり；Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は各々水素であるか；または
（Ｃ）Ｒ２は塩素であり；Ｒ４は塩素であり；Ｒ６は水素または塩素であり；Ｒ７およびＲ８は各々水素であり；Ｒ５は基Ｒ１０ｃｃであり、ここで、Ｒ１０ｃｃは、
ハロゲン；
ＣＯ２Ｒ１４（ここで、Ｒ１４は水素またはＣ１−６アルキルである）；
ヒドロキシ、シアノもしくはＣ１−２アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
ヒドロキシ、シアノもしくはＣ１−２アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；または
基［ｓｏｌ］、ＣＨ２［ｓｏｌ］、Ｃ（Ｏ）［ｓｏｌ］、ＯＣＨ２ＣＨ２［ｓｏｌ］もしくはＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２［ｓｏｌ］｛ここで、［ｓｏｌ］は、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、２−ヒドロキシ−エトキシ、２−メトキシ−エトキシ、２−アミノ−エトキシ、２−アミノ−プロポキシ、２−アミノ−２−メチルプロポキシ、２−ヒドロキシ−エチルアミノ、２−ヒドロキシ−プロピルアミノ、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルアミノ、基−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｑＣ（Ｏ）Ｒ１６、１−ピペラジノ、４−メチル−１−ピペラジノ、４−モルホリノ、１−ピペリジノ、１−ピロリジノ、１−イミダゾリル、４−メチルスルホニル−１−ピペリジノ、２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル、１−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシエチル、
【化１３】
2008540626.tif 000022
から選択され、
ここで、ｐは０、１または２であり、ｑは０または１であり、ただし、ｐとｑの和は１、２または３であり；
Ｒ１６はＯＨ；ＮＨ２；ＮＨＭｅ；または基Ｒ２１により置換されていてもよいＣ１−４アルコキシであり、ここで、Ｒ２１は、Ｃ３−６シクロアルキル、ピペリジン−４−イル、Ｎ−Ｃ１−４アルカノイルピペリジン−４−イル、Ｎ−Ｃ１−４アルコキシカルボニル−ピペリジン−４−イル、Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジン、ピペラジン、モルホリンおよびテトラヒドロピランから選択され；
Ｒ１７およびＲ１８は各々独立に水素およびメチルから選択され；
Ｘ４はＮＨまたはＯであり、ｍは０または１であり、ｎは１、２または３であり；
Ｒ１１は水素、ＣＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２またはＲ１２であり；
Ｒ１２はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、アリール−Ｃ１−６アルキルまたはＣＨ２Ｒ１５であり；
Ｒ１５は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ピペリジン、Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジン、ピペラジン、モルホリン、ＣＯＲ１３およびＣ（Ｏ）ＯＲ１３であり；かつ
Ｒ１３はＣ１−６アルキルである｝であるか；または
（Ｄ）Ｒ２は塩素であり；Ｒ４は塩素であり；Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は各々水素であり；かつ、Ｒ６は基Ｒ１０ｃｃであるか；または
（Ｅ）Ｒ２は塩素であり；Ｒ４は塩素またはメトキシであり；Ｒ６は塩素であり；Ｒ５およびＲ８は各々水素であり；かつ、Ｒ７は基Ｒ１０ｃｃであるか；または
（Ｆ）Ｒ２は塩素であり；Ｒ４は塩素であり；Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は各々水素であり；かつ、Ｒ８は基Ｒ１０ｃｃである］
で表すことができ、またはその塩、互変異性体、溶媒和物およびＮ−オキシドである。
【０１７９】
式（ＩＩａ）の一つの実施態様（実施態様（Ａ））では、Ｒ２およびＲ４は各々塩素であり、かつ、Ｒ５〜Ｒ８は各々水素である。
【０１８０】
式（ＩＩａ）の別の実施態様（実施態様（Ｂ））では、Ｒ２はＣ１−６アルキルチオであり；Ｒ４およびＲ５は各々メトキシであり；かつ、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は各々水素である。
【０１８１】
式（ＩＩａ）のさらなる実施態様（実施態様（Ｃ））では、Ｒ２は塩素であり；Ｒ４は塩素であり；Ｒ６は水素または塩素であり；Ｒ７およびＲ８は各々水素であり；かつ、Ｒ５はＲ１０ｃｃである。
【０１８２】
実施態様（Ｃ）の範囲内の化合物の１つのサブグループでは、Ｒ６は水素であり、化合物の別のサブグループでは、Ｒ６は塩素である。
【０１８３】
実施態様（Ｃ）の範囲内の特定の化合物は、Ｒ１０ｃｃが、
フッ素；
塩素；
ヒドロキシ、シアノもしくはＣ１−２アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
ヒドロキシ、シアノもしくはＣ１−２アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；または
基［ｓｏｌ］、ＣＨ２［ｓｏｌ］、ＯＣＨ２ＣＨ２［ｓｏｌ］またはＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２［ｓｏｌ］｛ここで、［ｓｏｌ］は、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、２−ヒドロキシ−エトキシ、２−メトキシ−エトキシ、基−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｑＣ（Ｏ）Ｒ１６、１−ピペラジノ、４−メチル−１−ピペラジノ、４−モルホリノ、１−ピペリジノ、１−ピロリジノ、１−イミダゾリルおよび４−メチルスルホニル−１−ピペリジノならびにＮＨＲ１１から選択される｝であり；
ｐが０、１または２であり、ｑが０または１であり、ただし、ｐとｑの和は１、２または３であり；
Ｒ１６がＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＭｅまたはＣ１−４アルコキシであり；Ｒ１１が水素、ＣＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２またはＲ１２であり；
Ｒ１２がＣ１−６アルキルまたはＣＨ２Ｒ１５であり；
Ｒ１５が水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ピペリジン、Ｎ−Ｃ１−４アルキルピペラジン、ピペラジン、モルホリン、ＣＯＲ１３およびＣ（Ｏ）ＯＲ１３から選択され；かつ、Ｒ１３がＣ１−４アルキルである化合物である。
【０１８４】
実施態様（Ｃ）の範囲内のより詳しい化合物は、部分：
【化１４】
2008540626.tif 000023
が本明細書の表１に示されている基Ａ１、Ａ３１、Ａ３２、Ａ３３、Ａ３４、Ａ３５、Ａ３６、Ａ５８およびＡ５９のいずれか１つである化合物である。
【０１８５】
式（ＩＩａ）の別の実施態様（実施態様（Ｄ））では、Ｒ２は塩素であり；Ｒ４は塩素であり；Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は各々水素であり；かつ、Ｒ６は基Ｒ１０ｃｃである。
【０１８６】
実施態様（Ｄ）の範囲内で、化合物の１つのサブグループは、Ｒ１０ｃｃが、
塩素；
ヒドロキシ、シアノもしくはＣ１−２アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
ヒドロキシ、シアノもしくはＣ１−２アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；または
基［ｓｏｌ］、ＣＨ２［ｓｏｌ］、Ｃ（Ｏ）［ｓｏｌ］、ＯＣＨ２ＣＨ２［ｓｏｌ］またはＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２［ｓｏｌ］｛ここで、［ｓｏｌ］は、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、２−ヒドロキシ−エトキシ、２−メトキシ−エトキシ、２−アミノ−エトキシ、２−アミノ−プロポキシ、２−アミノ−２−メチルプロポキシ、２−ヒドロキシ−エチルアミノ、２−ヒドロキシ−プロピルアミノ、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルアミノ、基−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｑＣ（Ｏ）Ｒ１６、１−ピペラジノ、４−メチル−１−ピペラジノ、４−モルホリノ、１−ピペリジノ、１−ピロリジノ、１−イミダゾリル、４−メチルスルホニル−１−ピペリジノ、２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル、１−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシエチル、ＮＨＲ１１、および−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ１３から選択される｝であり；
ｐが０、１または２であり、ｑが０または１であり、ただし、ｐとｑの和は１、２または３であり：
Ｒ１６がＯＨ；ＮＨ２；ＮＨＭｅ；または基Ｒ２１により置換されていてもよいＣ１−４アルコキシであり、ここで、Ｒ２１はＣ３−６シクロアルキル、ピペリジン−４−イル、Ｎ−Ｃ１−４アルカノイルピペリジン−４−イル、Ｎ−Ｃ１−４アルコキシカルボニル−ピペリジン−４−イル、Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジン、ピペラジン、モルホリンおよびテトラヒドロピランから選択され；
Ｒ１７およびＲ１８が各々独立に水素およびメチルから選択され；
Ｘ４がＮＨまたはＯであり、ｍが０または１であり、ｎが１、２または３であり；
Ｒ１１が水素、ＣＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２またはＲ１２であり；
Ｒ１２ がＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはＣＨ２Ｒ１５であり；
Ｒ１５が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ピペリジン、Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジン、ピペラジン、モルホリン、ＣＯＲ１３およびＣ（Ｏ）ＯＲ１３から選択され；かつ、
Ｒ１３がＣ１−６アルキルである群である。
【０１８７】
このサブグループの範囲内で、特定の化合物は、Ｒ１０ｃｃがヒドロキシ；塩素；Ｃ１−４アルコキシ；または基−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｑＣ（Ｏ）Ｒ１６であるものである。
【０１８８】
より具体的には、Ｒ１０ｃｃは、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、塩素、または−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｑＣ（Ｏ）Ｒ１６であり、ここで、Ｒ１６はＮＨ２およびピペリジン−４−イルまたはＮ−Ｃ１−４アルカノイルピペリジン−４−イル基により置換されていてもよいＣ１−２アルコキシから選択される。
【０１８９】
実施態様（Ｄ）の範囲内の化合物の１つのセットでは、部分：
【化１５】
2008540626.tif 000024
は表１の基Ａ２１、Ａ２３、Ａ３８、Ａ３９、Ａ４０、Ａ４１、Ａ４２、Ａ４７、Ａ４８、Ａ４９、Ａ５６およびＡ５７のいずれか１つである。
【０１９０】
式（ＩＩａ）の別の実施態様（実施態様（Ｅ））では、Ｒ２は塩素であり；Ｒ４は塩素またはメトキシであり；Ｒ６は塩素であり；Ｒ５およびＲ８は各々水素であり；かつ、Ｒ７は基Ｒ１０ｃｃである。
【０１９１】
好ましくは、Ｒ４は塩素である。
【０１９２】
実施態様（Ｅ）の範囲内の化合物の１つの群では、Ｒ１０ｃｃは塩素；
ヒドロキシ、シアノもしくはＣ１−２アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
ヒドロキシ、シアノもしくはＣ１−２アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；または
基［ｓｏｌ］、ＣＨ２［ｓｏｌ］、Ｃ（Ｏ）［ｓｏｌ］、ＯＣＨ２ＣＨ２［ｓｏｌ］またはＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２［ｓｏｌ］｛ここで、［ｓｏｌ］は、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、２−ヒドロキシ−エトキシ、２−メトキシ−エトキシ、２−アミノ−エトキシ、２−アミノ−プロポキシ、２−アミノ−２−メチルプロポキシ、２−ヒドロキシ−エチルアミノ、２−ヒドロキシ−プロピルアミノ、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルアミノ、基−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｑＣ（Ｏ）Ｒ１６、１−ピペラジノ、４−メチル−１−ピペラジノ、４−モルホリノ、１−ピペリジノ、１−ピロリジノ、１−イミダゾリル、４−メチルスルホニル−１−ピペリジノ、２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル、１−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシエチル、ＮＨＲ１１、および−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ１３から選択される｝であり；
ｐは０、１または２であり、ｑは０または１であり、ただし、ｐとｑの和は１、２または３であり：
Ｒ１６はＯＨ；ＮＨ２；ＮＨＭｅ；または基Ｒ２１により置換されていてもよいＣ１−４アルコキシであり、ここで、Ｒ２１はＣ３−６シクロアルキル、ピペリジン−４−イル、Ｎ−Ｃ１−４アルカノイルピペリジン−４−イル、Ｎ−Ｃ１−４アルコキシカルボニル−ピペリジン−４−イル、Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジン、ピペラジン、モルホリンおよびテトラヒドロピランから選択され；
Ｒ１７およびＲ１８は各々独立に水素およびメチルから選択され；
Ｘ４はＮＨまたはＯであり、ｍは０または１であり、ｎは１、２または３であり；
Ｒ１１は水素、ＣＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２またはＲ１２であり；
Ｒ１２ はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはＣＨ２Ｒ１５であり；
Ｒ１５は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ピペリジン、Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジン、ピペラジン、モルホリン、ＣＯＲ１３およびＣ（Ｏ）ＯＲ１３から選択され；かつ、
Ｒ１３はＣ１−６アルキルである。
【０１９３】
この化合物群の範囲内で、１つのサブセットは、Ｒ１０ｃｃがヒドロキシ；塩素；Ｃ１−４アルコキシ；または基−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｑＣ（Ｏ）Ｒ１６である化合物からなる。
【０１９４】
実施態様（Ｅ）の範囲内の特定の化合物は、部分：
【化１６】
2008540626.tif 000025
が表１の基Ａ３７、Ａ５１、Ａ５２、Ａ５３、Ａ５４およびＡ５５のいずれか１つであるものである。
【０１９５】
式（ＩＩａ）の別の実施態様（実施態様（Ｆ））では、Ｒ２は塩素であり；Ｒ４は塩素であり；Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は各々水素であり；かつ、Ｒ８は基Ｒ１０ｃｃである。
【０１９６】
実施態様（Ｆ）の範囲内で、特定の化合物は、Ｒ８がＣ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルキルであり、より具体的には、Ｒ８がメトキシまたはＣ１−５アルキルであるものである。
【０１９７】
実施態様（Ｆ）の範囲内の化合物の例は、部分：
【化１７】
2008540626.tif 000026
が表１の基Ａ４３、Ａ４６およびＡ５０のいずれか１つであるものである。
【０１９８】
本発明の化合物の別のサブグループは、一般式（ＩＩＩ）：
【化１８】
2008540626.tif 000027
［式中、
環Ｘはフェニル環またはピリジル環であり；
ＡはＣＨまたはＮであり；
Ｒ２は本明細書で定義される通りであり；かつ
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は各々独立に本明細書で定義されるＲ１０、Ｒ１０ａ０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃまたはＲ１０ｃｃから選択される］
で表すことができ、またはその塩、互変異性体、溶媒和物およびＮ−オキシドである。
【０１９９】
本発明の化合物の１つの好ましい群では、ＡはＣＲ３である。
【０２００】
環Ｘは、好ましくはフェニル環である。
【０２０１】
本発明の化合物の別のサブグループは、一般式（ＩＶ）：
【化１９】
2008540626.tif 000028
（式中、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は各々独立に本明細書で定義されるＲ１０、Ｒ１０ａ０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃまたはＲ１０ｃｃから選択される）
で表すことができ、またはその塩、互変異性体、溶媒和物およびＮ−オキシドである。
【０２０２】
このサブグループの範囲内で、フェニル環は、例えば、２−一置換、３−一置換、４−一置換、２，４−二置換、２，５−二置換、２，６−二置換、２，３，６−三置換および２，４，６−三置換であり得る。
【０２０３】
一つの実施態様では、Ｒ６はピリミジン環に対してパラ位にある。
【０２０４】
Ｒ６の特定の例は、水素、メトキシおよび塩素である。
【０２０５】
式（ＩＶ）の範囲内で、化合物の１つの群は、式（ＩＶａ）：
【化２０】
2008540626.tif 000029
［式中、
Ｒ４は置換基Ｒ１０ａ０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃまたはＲ１０ｃｃであり；
Ｒ５は置換基Ｒ１０ａ０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃまたはＲ１０ｃｃであり；かつ
Ｒ６は水素または置換基Ｒ１０ａ０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃもしくはＲ１０ｃｃである］
で表すことができ、またはその塩、互変異性体、溶媒和物およびＮ−オキシドである。
【０２０６】
式（ＩＶａ）の範囲内の化合物の１つのサブセットにおいて、Ｒ６は水素である。
【０２０７】
本発明の化合物のさらなるサブグループは、一般式（Ｖ）：
【化２１】
2008540626.tif 000030
［式中、
Ｒ２は本明細書で定義される通りであり；
Ｒ４は置換基Ｒ１０ａ０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃまたはＲ１０ｃｃであり；
Ｒ６は水素または置換基Ｒ１０ａ０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃもしくはＲ１０ｃｃであり；
Ｒ７は水素または置換基Ｒ１０ａ０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃもしくはＲ１０ｃｃであり；
Ｒ８は水素または置換基Ｒ１０ａ０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃもしくはＲ１０ｃｃであり；
ただし、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうち多くても２つが水素以外である］
で表すことができ、またはその塩、互変異性体、溶媒和物およびＮ−オキシドである。
【０２０８】
式（Ｖ）は、そのフェニル基がとりわけ、
（ａ）２−一置換；
（ｂ）２，４−二置換；
（ｃ）２，５−二置換；
（ｄ）２，４，５−三置換；
（ｅ）２，３−二置換；または
（ｆ）２，３，５−三置換(trisubsubstituted)
である化合物を包含する。
【０２０９】
基（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）および（ｆ）の各々は、本発明の実施態様を表す。
【０２１０】
式（Ｖ）の範囲内で、化合物の１つのサブグループは、一般式（ＶＩ）：
【化２２】
2008540626.tif 000031
［式中、
Ｒ２は本明細書で定義される通りであり；
Ｒ４は置換基Ｒ１０ａ０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃもしくはＲ１０ｃｃであり；かつ
Ｒ６は置換基Ｒ１０ａ０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃもしくはＲ１０ｃｃである］
で表すことができ、またはその塩、互変異性体、溶媒和物およびＮ−オキシドである。
【０２１１】
式（ＶＩ）の範囲内で、一つの実施態様において、
（ｉ）Ｒ４はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロゲンから選択され；かつ／または
（ｉｉ）Ｒ６はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロゲンから選択される。
【０２１２】
化合物のこのサブグループの範囲内で、Ｒ４は、例えば、水素Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロゲンから選択され得る。Ｒ４の特定の例は、水素、メチル、メトキシおよび塩素である。
【０２１３】
別の実施態様では、式（ＶＩ）の範囲内で、
Ｒ４はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロゲンから選択され；かつ
Ｒ６は、
ヒドロキシ；
Ｃ１−６アルキル；
ハロゲン；および
場合により
・ヒドロキシ、
・シアノ、
・Ｃ１−２アルコキシ、
・ピロリジノ、ピペリジン、ピペラジノおよびモルホリノから選択される飽和５員または６員複素環式環により置換されていてもよいＣ１−４−アルコキシカルボニル（ここで、この複素環式環はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アシルまたはＣ１−４アルコキシカルボニルによりさらに置換されていてもよい）、
・アミノ、または
・モノ−もしくはジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ（ただし、任意選択の置換基がヒドロキシ、Ｃ１−２アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４−アルキルアミノである場合、置換されていてもよいアルコキシ基の酸素原子と任意選択の置換基の間に少なくとも２つの炭素原子が存在する）
により置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ
から選択される。
【０２１４】
式（Ｖ）の化合物の別のサブグループは、一般式（ＶＩＩ）：
【化２３】
2008540626.tif 000032
［式中、
Ｒ２は本明細書で定義される通りであり；
Ｒ４は置換基Ｒ１０ａ０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃもしくはＲ１０ｃｃであり；
Ｒ６は置換基Ｒ１０ａ０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃもしくはＲ１０ｃｃであり；かつ
Ｒ７は置換基Ｒ１０ａ０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃもしくはＲ１０ｃｃである］
で表すことができ、またはその塩、互変異性体、溶媒和物およびＮ−オキシドである。
【０２１５】
式（ＶＩＩ）の範囲内の一つの実施態様では、Ｒ４およびＲ６は各々独立にＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；およびハロゲンから選択され；かつ、Ｒ７はヒドロキシ；Ｃ１−６アルキル；ハロゲン；および置換されていてもよいＣ１−６アルコキシから選択され；ここで、Ｃ１−６アルコキシの任意選択の置換基は、
・ヒドロキシ、
・フェニル、
・シアノ、
・Ｃ１−２アルコキシ、
・カルバモイル、またはモノ−もしくはジ−Ｎ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル、またはピロリジノ、ピペリジン、ピペラジノおよびモルホリノから選択される飽和５員または６員複素環式環により置換されていてもよいＣ１−４−アルコキシカルボニル（ここで、この複素環式環はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アシルまたはＣ１−４アルコキシカルボニルによりさらに置換されていてもよい）；
・アミノ、または
・モノ−またはジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ
であり、
ただし、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基の任意選択の置換基がヒドロキシ、Ｃ１−２アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４−アルキルアミノである場合、置換されていてもよいアルコキシ基の酸素原子と任意選択の置換基の間に少なくとも２つの炭素原子が存在する。
【０２１６】
式（ＶＩＩ）の上記実施態様では、Ｒ４が塩素であり、かつ／またはＲ６が塩素であることが好ましい。
【０２１７】
式（Ｖ）の範囲内のさらなる実施態様では、化合物は式（ＶＩＩＩ）：
【化２４】
2008540626.tif 000033
［式中、
Ｒ２は本明細書で定義される通りであり；
Ｒ４は置換基Ｒ１０ａ０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃもしくはＲ１０ｃｃであり；かつ
Ｒ８は置換基Ｒ１０ａ０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃもしくはＲ１０ｃｃである］
で表すことができ、またはその塩、互変異性体、溶媒和物およびＮ−オキシドである。
【０２１８】
式（ＶＩＩＩ）の範囲内で、化合物の１つのサブグループにおいて、
（ｉ）Ｒ４はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロゲンから選択され；かつ／または
（ｉｉ）Ｒ８はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロゲンから選択される。
【０２１９】
化合物のこのサブグループの範囲内で、特定の化合物は、Ｒ４が塩素またはメトキシであり、Ｒ８がメトキシまたはＣ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよび２，２−ジメチルプロピル）であるものである。
【０２２０】
式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）〜（ＶＩＩＩ）の各々において、Ｒ４は好ましくは塩素およびメトキシから選択され、より好ましくは塩素である。
【０２２１】
式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）〜（ＶＩＩＩ）の各々において、Ｒ２は好ましくは、水素；アミノ；ハロゲン；Ｃ１−４アルコキシ；フッ素、Ｃ１−２アルコキシ、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−２アルキルカルバモイルまたはＣ１−２アルコキシカルボニルにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル；およびＣ１−２アルコキシ、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−２アルキルカルバモイルまたはＣ１−２アルコキシカルボニルにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオから選択される。
【０２２２】
より好ましくは、Ｒ２は水素；アミノ；ハロゲン（例えば、塩素または臭素）；Ｃ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）；およびＣ１−４アルキルチオ（例えば、エチルチオおよびメチルチオ）ならびにＣ１−４アルキル（例えば、メチル）から選択される。
【０２２３】
特に好ましい置換基Ｒ２は塩素である。
【０２２４】
不明瞭とならないように、Ｒ１基の各々の一般的かつ具体的な選択肢、実施態様および例は、本明細書で定義される基Ｒ２および／またはＲ３および／またはＲ４および／またはＲ５および／またはＲ６および／またはＲ７および／またはＲ８および／またはＲ１０またはそのサブグループ（例えば、Ｒ１０ａ０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃまたはＲ１０ｃｃ）の各々の一般的かつ具体的な選択肢、実施態様および例と組み合わせることができ、このような組合せは総て本願に包含されると理解すべきである。
【０２２５】
式（Ｉ）の化合物を構成する種々の官能基および置換基は、一般に式（Ｉ）の化合物の分子量が１０００を超えないように選択される。より一般的には、化合物の分子量は７５０未満、例えば、７００未満、または６５０未満、または６００未満、または５５０未満である。より好ましくは、分子量は５２５未満、例えば、５００以下である。
【０２２６】
本発明の具体的な化合物としては以下のものが挙げられる：
４−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−６−メチル−ピリミジン−２−イルアミン；
４−（２−クロロ−６−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミン；
４−（２−クロロ−６−メトキシ−フェニル）−６−メチル−ピリミジン−２−イルアミン；
４−クロロ−６−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミン；
６−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；
４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−６−メチル−ピリミジン−２−イルアミン；
２−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−３−メトキシ−フェノール；
４−クロロ−６−（２−クロロ−６−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イル−アミン；
４−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−６−エチル−ピリミジン−２−イル−アミン；
４−（２，６−ジメチル−フェニル）−６−メチル−ピリミジン−２−イル−アミン；
４−ブロモ−６−（２−メトキシ−６−プロポキシフェニル）−ピリミジン−２−イルアミン；
４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−６−メチル−ピリミジン−２−イル−アミン；
２−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−３−メトキシ−フェノール；
５−ブロモ−４−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−６−メチル−ピリミジン−２−イル−アミン；
４−（２−クロロ−６−メトキシ−フェニル）−６−メトキシ−ピリミジン−２−イル−アミン；
４−クロロ−６−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イル−アミン；
４−クロロ−６−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イル−アミン；
４−（２−ベンジルオキシ−６−メトキシ−フェニル）−６−クロロ−ピリミジン−２−イル−アミン；
［２−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−３−メトキシ−フェノキシ］−酢酸エチルエステル；
［２−アミノ−６−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルスルファニル］−酢酸エチルエステル；
４−クロロ−６−［２−メトキシ−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメトキシ）−フェニル］−ピリミジン−２−イル−アミン；
４−［２−メトキシ−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリミジン−２−イル−アミン；
４−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−６−エチルスルファニル−ピリミジン−２−イル−アミン；
３−［２−アミノ−６−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−Ｎ−エチル−プロピオンアミド；
４−クロロ−６−［２−メトキシ−６−（ピリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−ピリミジン−２−イル−アミン；
４−クロロ−６−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル−アミン；
４−クロロ−６−（２，４，６−トリメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イル−アミン；
４−クロロ−６−（６−クロロ−２−フルオロ−３−メチル−フェニル）−ピリミジン−２−イル−アミン；
４−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イル−アミン；
４−（２−メトキシ−５−ピリジン−３−イル−フェニル）−ピリミジン−２−イル−アミン；
４−（２−メトキシ−フェニル）−６−メチル−ピリミジン−２−イル−アミン；
４−クロロ−６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イル−アミン；
４−（２−クロロ−フェニル）−６−メチル−［１，３，５］トリアジン−２−イル−アミン；
４−ビフェニル−２−イル−６−メチル−ピリミジン−２−イルアミン；
４−メチル−６−（２−モルホリン−４−イル−メチル−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミン；
４−（３−アミノ−フェニル）−６−メチル−ピリミジン−２−イル−アミン；
４−クロロ−６−（２−クロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル−アミン；
Ｎ−［３−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
４−クロロ−６−（２−イソプロピル−フェニル）−ピリミジン−２−イル−アミン；
Ｎ−［３−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−２−メトキシ−アセトアミド；
４−メチル−６−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イル−アミン；
４−クロロ−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル−アミン；および
４−クロロ−６−（２−クロロ−４−エトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イル−アミン；
４−クロロ−６−（２−エトキシ−ナフタレン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；
４−クロロ−６−（２，４−ジメトキシ−ビフェニル−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；
４−（３’−ブロモ−２，４，２’，６’−テトラメトキシ−ビフェニル−３−イル）−６−クロロ−ピリミジン−２−イルアミン；
４−クロロ−６−（２−イソブトキシ−６−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミン；
４−クロロ−６−［２−メトキシ−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリミジン−２−イルアミン；
４−クロロ−６−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミン；
４−クロロ−６−（３−クロロ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；
４−クロロ−６−（２−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；
４−クロロ−６−［２−メトキシ−６−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリミジン−２−イルアミン；
｛３−［２−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−３−クロロ−フェノキシ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−クロロ−６−［２−クロロ−６−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−ピリミジン−２−イル−アミン；
４−クロロ−６−［２−クロロ−６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−ピリミジン−２−イルアミン；
４−［２−（２−アミノ−エトキシ）−６−クロロ−フェニル］−６−クロロ−ピリミジン−２−イル−アミン；
｛２−［２−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−３−クロロ−フェノキシ］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−ジフルオロ−メチル−６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミン；
４−クロロ−６−（２，４−ジクロロ−６−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミン；
４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミン；
４−クロロ−６−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミン；
５−ブロモ−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミン；
４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；
４−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−３−クロロ−フェノール；
４−クロロ−６−（２−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミン；
［４−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）−３−クロロ−フェノキシ］−酢酸エチルエステル；
２−［４−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−３−クロロ−フェノキシ］−プロピオン酸エチルエステル；
２−［４−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−３−クロロ−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル；
４−クロロ−６−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イル−アミン；
４−クロロ−６−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イル−アミン；
４−クロロ−６−［３−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−メトキシ−フェニル］−ピリミジン−２−イル−アミン；
４−クロロ−６−［２−クロロ−３−（２，２−ジメチル−プロピル）フェニル］−ピリミジン−２−イル−アミン；
４−クロロ−６−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミン；
４−クロロ−６−［２−クロロ−４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−ピリミジン−２−イルアミン；
２−［４−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−３−クロロ−フェノキシ］−プロピオニトリル；
４−クロロ−６−（２−クロロ−３−メチル−フェニル）−ピリミジン−２−イル−アミン；
５−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−２，４−ジクロロ−フェノール；
４−（５−ベンジルオキシ−２，４−ジクロロ−フェニル）−６−クロロ−ピリミジン−２−イル−アミン；
４−クロロ−６−［２，４−ジクロロ−５−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−ピリミジン−２−イル−アミン；
４−クロロ−６−［２，４−ジクロロ−５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリミジン−２−イル−アミン；
２−［５−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−２，４−ジクロロ−フェノキシ］−アセトアミド；
４−｛２−［４−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−３−クロロ−フェノキシ］−２−メチル−プロピオニルオキシ−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−［４−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−３−クロロ−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル
ならびにその塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドおよび互変異性体。
【０２２７】
塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグおよび同位体
式（Ｉ）の化合物およびそのサブグループという場合には、例えば、後述するようなそのイオン形態、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体および保護形態；好ましくは、その塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物；より好ましくは、その塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物も含む。
【０２２８】
式（Ｉ）の多くの化合物は、塩、例えば、酸付加塩またはある場合には、有機塩基および無機塩基の塩、例えば、フェノール酸塩、カルボン酸塩、スルホン酸塩およびリン酸塩の形態で存在し得る。このような塩は全て本発明の範囲内にあり、式（Ｉ）の化合物という場合には、それら化合物の塩形態も含む。
【０２２９】
本発明の塩は、Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 pages, August 2002に記載されている方法などの通常の化学法により、塩基性部分または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸型または遊離塩基型を、水中または有機溶媒中、または両者の混合物中の適当な塩基または酸と反応させることにより製造することができ、一般には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体が用いられる。
【０２３０】
酸付加塩は、無機および有機双方の多様な酸で形成できる。酸付加塩の例としては、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸（例えば、Ｌ−アスコルビン酸）、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、酪酸、（＋）樟脳酸、カンファー−スルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−二スルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グルクロン酸（例えば、Ｄ−グルクロン酸）、グルタミン酸（例えば、Ｌ−グルタミン酸）、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−二スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデシレ酸および吉草酸からなる群から選択される酸、ならびにアシル化アミノ酸および陽イオン交換樹脂により形成された塩が挙げられる。
【０２３１】
化合物が陰イオン性であるか、または陰イオン性となり得る官能基（例えば、−ＣＯＯＨは−ＣＯＯ−となり得る）を有する場合には、塩は、好適な陽イオンを伴って形成できる。好適な無機陽イオンの例としては、限定されるものではないが、Ｎａ＋およびＫ＋などのアルカリ金属イオン、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋などのアルカリ土類陽イオン、ならびにＡｌ３＋などの他の陽イオンが挙げられる。好適な有機陽イオンの例としては、限定されるものではないが、アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ４＋）および置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２＋、ＮＨＲ３＋、ＮＲ４＋）が挙げられる。いくつかの好適な置換アンモニウムイオンの例としては、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、 ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミンおよびトロメタミン、ならびにリジンおよびアルギニンなどのアミノ酸類に由来するのものが挙げられる。一般的な第四級アンモニウムイオンの一例として、Ｎ（ＣＨ３）４＋が挙げられる。
【０２３２】
式（Ｉ）の化合物がアミン官能基を含む場合、これらは、例えば当業者に周知の方法に従ったアルキル化剤との反応により、第四級アンモニウム塩を形成し得る。このような第四級アンモニウム化合物も式（Ｉ）の範囲内にある。
【０２３３】
本発明の化合物の塩形態は典型的には医薬上許容される塩であり、医薬上許容される塩の例は、Berge et al., 1977, “Pharmaceutically acceptable salts”, J.?Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19に述べられている。しかしながら、医薬上許容されない塩も中間形態として製造されてよく、これらはその後医薬上許容される塩へと変換することができる。このような医薬上許容されない塩形態も、例えば本発明の化合物の精製または分離に有用である場合があり、本発明の一部をなす。
【０２３４】
また、アミン官能基を含む式（Ｉ）の化合物はＮ−オキシドを形成し得る。本明細書においてアミン官能基を含む式（Ｉ）の化合物という場合には、Ｎ−オキシドも含む。
【０２３５】
化合物がいくつかのアミン官能を含む場合には、１以上の窒素原子を酸化して、Ｎ−オキシドを形成できる。Ｎ−オキシドの特定の例として、窒素含有複素環の第三級アミンまたは窒素原子のＮ−オキシドがある。
【０２３６】
Ｎ−オキシドは、過酸化水素または過酸（例えば、ペルオキシカルボン酸）のような酸化剤で対応のアミンを処理することにより形成できる（例えば、Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages.参照）。より具体的には、Ｎ−オキシドは、L.W.Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514)の方法により製造することができ、この方法では、アミン化合物を、例えば、ジクロロメタンのような不活性溶媒中、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）と反応させる。
【０２３７】
式の（Ｉ）の化合物は、多数の異なる幾何異性型および互変異性型で存在することができ、式（Ｉ）の化合物には、このような形態の全てが含まれる。不明確とならないように、化合物は、いくつかの幾何異性型または互変異性型のうちの１つで存在でき、１つのみが具体的に記載または表示されている場合にも、他の全てのものがやはり式（Ｉ）に含まれる。
【０２３８】
互変異性型の例としては、例えば、ケト型、エノール型、およびエノレート型があり、例えば、次の互変異性体対：ケト／エノール（下記に示す）、イミン／エタミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エネチオール、およびニトロ／アシ−ニトロなどの場合がある。
【化２５】
2008540626.tif 000034
【０２３９】
式（Ｉ）の化合物が１以上のキラル中心を含み、かつ、２以上の光学異性体の形態で存在し得る場合、式（Ｉ）の化合物には、特に断りのない限り、その全ての光学異性型（例えば、鏡像異性体、エピマーおよびジアステレオ異性体）を、個々の光学異性体として、混合物（例えば、ラセミ混合物）または２以上の光学異性体として含む。
【０２４０】
これらの光学異性体はそれらの光学活性（すなわち、＋および−異性体、またはｄおよびｌ異性体として）特徴付けおよび同定することができるか、あるいは、それらの絶対的立体化学から、Cahn, Ingold and Prelog（Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4th Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992, pages 109-114参照、また、Cahn, Ingold & Prelog, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1966, 5, 385-415も参照）によって開発された「ＲおよびＳ」命名法を用いて特徴付けることができる。
【０２４１】
光学異性体は、キラルクロマトグラフィー（キラル支持体上でのクロマトグラフィー）をはじめとするいくつかの技術によって分離することができ、このような技術は当業者に周知のものである。
【０２４２】
キラルクロマトグラフィーの別法として、光学異性体を、（＋）−酒石酸、（−）−ピログルタミン酸、（−）−ジ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−マンデル酸、（−）−リンゴ酸、および（−）−カンファースルホン酸などのキラル酸によりジアステレオ異性体塩を形成させ、優先的結晶化によりそのジアステレオ異性体を分離した後、それらの塩を解離させて遊離塩基の個々の鏡像異性体を得ることにより、分離することができる。
【０２４３】
式（Ｉ）の化合物が２以上の光学異性型で存在する場合、鏡像異性体対のうち一方の鏡像異性体は他方の鏡像異性体よりも、例えば生物活性の点で優位性を示すことがある。従って、ある状況では、鏡像異性体対の一方のみ、または複数のジアステレオ異性体の１つのみを治療薬として使用するのが望ましい場合がある。よって、本発明は、１以上のキラル中心を有する式（Ｉ）の化合物を含有し、式（Ｉ）の化合物の少なくとも５５％（例えば、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％）が単一の光学異性体（例えば、鏡像異性体またはジアステレオ異性体）として存在している組成物を提供する。一般的な一つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物の総量の９９％以上（例えば、実質的に全部）が単一の光学異性体（例えば、鏡像異性体またはジアステレオ異性体）として存在することができる。
【０２４４】
本発明の化合物は、１以上の同位元素置換を有する化合物を含み、特定の元素は、その範囲内にその元素の全ての同位元素を含む。例えば、水素の場合、その範囲内に１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、および３Ｈ（Ｔ）を含む。同様に、炭素および酸素の場合は、それらの範囲内にそれぞれ１２Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃと、１６Ｏおよび１８Ｏを含む。
【０２４５】
これらの同位元素は放射性であっても非放射性であってもよい。本発明の一つの実施態様では、これらの化合物は非放射性同位元素を含む。このような化合物は治療用として好ましい。しかしながら、もう１つの実施態様では、これらの化合物は１以上の放射性同位元素を含んでもよい。このような放射性同位元素を含む化合物は診断の場合に有用であり得る。
【０２４６】
カルボン酸基またはヒドロキシル基を有する式（Ｉ）の化合物のエステル、例えば、カルボン酸エステルおよびアシルオキシエステルも、式（Ｉ）に包含される。エステルの例としては、基−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ（式中、Ｒは、エステル置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基またはＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である）を含む化合物が挙げられる。エステル基の特定の例としては、限定されるものではないが、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｈが挙げられる。アシルオキシ（逆エステル）基の例は、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、アシルオキシ置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基またはＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である）で表される。アシルオキシ基の特定の例としては、限定されるものではないが、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３（アセトキシ）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈおよび−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈが挙げられる。
【０２４７】
また、式（Ｉ）には、化合物の多形相、化合物の溶媒和物（例えば、水和物）、錯体（例えば、シクロデキストリンなどの化合物との包接錯体または包接化合物、または金属との錯体）、および化合物のプロドラッグが含まれる。「プロドラッグ」とは、例えば、in vivoで式（Ｉ）の生物有効化合物に変換される化合物を意味する。
【０２４８】
例えば、いくつかのプロドラッグは、有効化合物のエステル（例えば、生理学的に許容される代謝上不安定なエステル）である。代謝の際、エステル基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）は開裂して活性薬物となる。このようなエステルは、例えば、親化合物におけるカルボン酸基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）のいずれかのエステル化により形成でき、適当であれば、親化合物に存在するいずれかの他の反応基を予め保護し、その後、必要に応じて脱保護する。
【０２４９】
このような代謝上不安定なエステルの例としては、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲのものが挙げられ、ここで、Ｒは、
Ｃ１−７アルキル
（例えば、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｓＢｕ、−ｉＢｕ、−ｔＢｕ）；
Ｃ１−７アミノアルキル
（例えば、アミノエチル；２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル；２−（４−モルホリノ）エチル）；およびアシルオキシ−Ｃ１−７アルキル
（例えば、アシルオキシメチル；
アシルオキシエチル；
ピバロイルオキシメチル；
アセトキシメチル；
１−アセトキシエチル；
１−（１−メトキシ−１−メチル）エチル−炭素ｘイルオキシエチル；
１−（ベンゾイルオキシ）エチル；イソプロポキシ−カルボニルオキシメチル；
１−イソプロポキシ−カルボニルオキシエチル；シクロヘキシル−カルボニルオキシメチル；
１−シクロヘキシル−カルボニルオキシエチル；
シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシメチル；
１−シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシエチル；
（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシメチル；
１−（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシエチル；
（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシメチル；および
１−（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシエチル）
である。
【０２５０】
また、いくつかのプロドラッグは、酵素的に活性化されて有効化合物を生じるか、またはさらなる化学反応により有効化合物（例えば、ＡＤＥＰＴ、ＧＤＥＰＴ、ＬＩＤＥＰＴの場合）を生じる化合物である。例えば、プロドラッグは、糖誘導体または他の配糖体であってもよいし、またはアミノ酸エステル誘導体であってもよい。
【０２５１】
生物活性
式（Ｉ）およびそのサブグループの化合物はＨｓｐ９０の阻害剤であることから、広範な増殖性疾患の治療に有益であると期待される。このような増殖性疾患の例としては、限定されるものではないが、癌腫、例えば、膀胱癌、乳癌、結腸癌（例えば、直腸腺癌および直腸腺腫のような結腸直腸癌）、腎臓癌、表皮癌、肝臓癌、肺癌、例えば、腺癌、小細胞肺癌および非小細胞肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、例えば、外分泌膵臓癌、胃癌、子宮頚癌、甲状腺癌、前立腺癌、胃腸系の癌、例えば、消化管間質腫瘍、または皮膚癌、例えば、扁平上皮癌；リンパ系の造血系腫瘍、例えば、白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫（びまん性大Ｂ細胞リンパ腫など）、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫またはバーケットリンパ腫；骨髄系の造血系腫瘍、例えば、急性および慢性骨髄性白血病、イマチニブ感受性および不応性慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、ボルテゾミブ感受性および不応性多発性骨髄腫、骨髄増殖性疾患または前骨髄球性白血病；甲状腺瀘胞癌；間葉由来の腫瘍、例えば、線維肉腫または横紋筋肉種；中枢または末梢神経系の腫瘍、例えば、星状細胞腫、神経芽細胞種、神経膠腫または神経鞘腫；黒色腫；精上皮種；奇形癌；骨肉種；色素性乾皮症；角化棘細胞種；甲状腺濾胞癌；またはカポジ肉腫が挙げられる。
【０２５２】
これらの癌はＨｓｐ９０阻害に感受性のある癌であり得、このような癌は「診断方法」と題された節に示される方法により判定することができる。
【０２５３】
癌の１つの群として、ヒト乳癌（例えば、原発性乳癌、リンパ節転移陰性乳癌、浸潤性乳管腺癌、非類内膜乳癌）；およびマントル細胞リンパ腫が挙げられる。さらに、他の癌として、結腸直腸癌および子宮内膜癌がある。
【０２５４】
癌の別のサブセットとしては、リンパ系の造血系腫瘍、例えば、白血病、慢性リンパ性白血病、マントル細胞リンパ腫およびＢ細胞リンパ腫（びまん性大Ｂ細胞リンパ腫など）が挙げられ、場合によりさらに、慢性骨髄性白血病および多発性骨髄腫が挙げられる。
【０２５５】
癌の好ましいサブセットは、ＥｒｂＢ２陽性の乳癌、前立腺癌、肺癌、および胃癌；慢性骨髄性白血病；アンドロゲン受容体依存性前立腺癌；Ｆｌｔ３依存性急性骨髄性白血病；Ｂｒａｆ突然変異に関連する黒色腫；多発性骨髄腫；ベルケード不応性多発性骨髄腫；および消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）からなる。
【０２５６】
これらのうち特定の好ましい癌は、本明細書で定義される多発性骨髄腫およびベルケード不応性腫瘍種である。
【０２５７】
Ｈｓｐ９０阻害剤は、ウイルス感染、寄生虫疾患、自己免疫疾患、神経変性疾患、炎症、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、ならびに心疾患などの他の症状の治療にも使用することができる。
【０２５８】
Ｈｓｐ９０阻害剤はまた、移植および免疫抑制にも臨床上の利益を示し得る。
【０２５９】
Ｈｓｐ９０阻害剤はまた、既存の、または新規な治療薬と併用した場合に前記の疾病に臨床上の利益を示し得る。
【０２６０】
Ｈｓｐ９０クライアントタンパク質の活性と実験的証拠に基づけば、次の疾患がＨｓｐ９０阻害剤による治療に特に感受性を持つと考えられる。
【０２６１】
ＥｒｂＢ２陽性の乳癌、前立腺癌、肺癌、および胃癌
ＥｒｂＢ２（ＨＥＲ−２）の過剰発現は乳癌の約３０％に見られ、ヘルセプチンによるＥｒｂＢ２受容体のダウンレギュレーションは、細胞をタキソールに増感させた。ＥｒｂＢ２の過剰発現は予後の悪さと薬剤耐性に関連している(Tsugawa et. al., 1993. Oncology 1993; 50: 418)。
【０２６２】
肺癌における突然変異ＥＧＦＲ
Ｌ８５８Ｒおよびエキソンの欠失を含む、上皮細胞増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）のキナーゼドメインの体細胞突然変異は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）におけるゲフィチニブおよびエルロチニブ応答性の基礎にある。これらのチロシンキナーゼ阻害剤に対する獲得耐性には、いくつかの場合、もう１つの突然変異Ｔ７９０Ｍが介在する。ゲルダナマイシンなどのアンサマイシン系抗生物質は熱ショックタンパク質９０（Ｈｓｐ９０）を強く阻害し、適切なコンフォメーションフォールディングにシャペロンを必要とする発癌性キナーゼのユビキチン媒介分解を促進する。ＥＧＦＲ突然変異細胞系統をゲルダナマイシンに曝すと、リン−ＡｋｔおよびサイクリンＤ１の著しい枯渇ならびにアポトーシスが誘導された。これらのデータは、ＥＧＦＲの突然変異的活性化が安定性のＨｓｐ９０依存性に関連し、Ｈｓｐ９０の阻害がＥＧＦＲ突然変異ＮＳＣＬＣ処置の新規な戦略となり得ることを示唆する。
【０２６３】
慢性骨髄性白血病
異常なＢＣＲ−Ａｂｌタンパク質は染色体の転座により作り出され、構成的に活性なＡｂｌキナーゼドメインが生じる。この転座はＣＭＬの原因であることが示されている。Ｐ２１０ＢｃｒＡｂｌはＨｓｐ９０の既知のクライアントタンパク質である。ＢＣＲ−Ａｂｌ細胞系統Ｋ５６２をｈｓｐ９０阻害剤で処理するとアポトーシスが誘導された。Ｂｃｒ−Ａｂｌ阻害剤Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）もまたＫ５６２細胞でアポトーシスを誘導するが、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）耐性Ｋ５６２細胞はＨｓｐ９０阻害剤に対する感受性を維持する(Gorre et. al. 2002, Blood 100: 3041-3044)。
【０２６４】
アンドロゲン受容体依存性前立腺癌
アンドロゲン受容体キナーゼはＨｓｐ９０クライアントタンパク質である。外科術で癌を解決できない場合に通常、ホルモン補充療法が採用される。やがて受容体の突然変異により癌はこのホルモン類似体に不応となる。受容体のＨｓｐ９０調節は突然変異後であってもやはり有効である。
【０２６５】
同じことがエストロゲン依存性乳癌についても言える。
【０２６６】
Ｆｌｔ３依存性急性骨髄性白血病
チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ３の内部倍加により、その構成的活性化および発癌性がもたらされる。これらの内部倍加は報告されている全ＡＭＬ癌の２０％で見られ、予後の悪さの指標となる。ＣＭＬにおけるのＡＢＬキナーゼの活性化とほぼ同様に、これは悪性腫瘍を生じる一遺伝子障害のもう１つの例に当たる。Ｆｌｔ３はＨｓｐ９０クライアントタンパク質であることから、Ｈｓｐ９０阻害剤はこれらの患者に臨床上有益であるものと推測される(Bali et. al., 2004 Cancer Res. 64(10):3645-52)。
【０２６７】
Ｂｒａｆ突然変異に関連する黒色腫
Ｂｒａｆはセリン／トレオニンキナーゼをコードし、全ての黒色腫の７０％で突然変異している。これらの８０％が、ＢＲＡＦに対する高いキナーゼ活性を与える単一のＶ５９９Ｅ点突然変異に相当する。この突然変異はまたＮＩＨ３Ｔ３細胞においても形質転換する(Bignell et. al., 2002 Nature. 417(6892):949-54)。
【０２６８】
多発性骨髄腫
Ｈｓｐ９０阻害剤１７−ＡＡＧは、ボルテゾミブ不応性多発性骨髄腫細胞系統の増殖を強く阻害する。ＩＧＦ−１ＲおよびＩＬ−６Ｒの細胞表面レベルはまた、１７−ａａｇで処理されたＭＭ−１細胞でも減少する(Mitsiades et. al., Blood, 107:1092-1100, 2006)。また、ＩＬ−６による多発性骨髄腫細胞の自己分泌刺激ならびに骨髄間質細胞のパラ分泌刺激もＨｓｐ９０クライアントＩＫＫのダウンレギュレーションを介して減少する。
【０２６９】
ベルケード不応性多発性骨髄腫
本発明の化合物は、二次マントル細胞リンパ腫、緩徐進行性非ホジキンリンパ腫、第ＩＩＩＢ期およびＩＶ期細気管支肺胞上皮癌、進行性非小細胞肺癌、乳癌、前立腺癌および卵巣癌ならびに非ホジキンリンパ腫患者の治療を含む、ベルケード不応性腫瘍種の治療に使用することができる。
【０２７０】
消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）
ＧＩＳＴ疾患、特に、増殖因子（例えば、ｃ−ｋｉｔ）の活性化または過剰発現に依存する疾患。
【０２７１】
Ｈｓｐ９０阻害剤が臨床上有益であり得る他の症状または障害としては、限定されるものではないが、次のものがある。
【０２７２】
神経変性疾患
ハンチントン病（ＨＤ）は、有効な治療の無い進行性の神経変性疾患である。Ｈｓｐ９０のＧＡ阻害およびその結果としてのＨｓｐのアップレギュレーションは、ニューロン細胞におけるハンチントンタンパク質の凝集の阻害に有効である(Sittler et. al., 2001, Human Molecular Genetics, Vol. 10, No. 12 1307-1315)。ＨＳＰのアップレギュレーションはまた、他のタンパク質ミスフォールディング型の疾患、例えば、ＣＪＤおよびアルツハイマー病にも臨床上有益である可能性がある。
【０２７３】
関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、および炎症性腸疾患を含む炎症性疾患
ＧＡはＨｓｐ９０からＨＳＦ−１を解離してＨＳＦ−１の活性化と核輸送をもたらすことが示されている。ＨＳＦ−１は次に転写因子として働き、ＨＳＰ９０およびＨｓｐ７０を誘導する。浮腫誘導マウスモデルにおいて、Ｈｓｐ７０の誘導は炎症の緩和に関連づけられている(Ianaro et al., 2004 Human Molecular Genetics, 2001, Vol. 10, No. 12 1307-1315)。さらに、ＧＡ処置は、ＴＮＦ−ａまたはＰＭＡによるＩｋａｐｐａＢキナーゼ（ＩＫＫ）の活性化を阻害した。ＩｋＢａはＮｆ−ｋＢおよびＡｐ−１のレギュレーターである(Broemer et. al. 2004)。Ａｐ−１およびＮｆ−ｋＢは炎症性サイトカインの産生をもたらす主要な転写因子である(Yeo et. al., 2004 Biochem Biophys Res Commun. 30; 320(3):816-24)。また、炎症性サイトカイン転写物の安定性もｐ３８ＭａｐＫの阻害を介して調節される(Wax et. al., 2003. Rheumatism Vol. 48, No. 2, pp 541-550)。
【０２７４】
限定されるものではないが、腫瘍脈管形成、乾癬、関節リウマチ、および糖尿病性網膜症を含む脈管形成関連疾患
内皮細胞において、脈管形成の誘導はＨｓｐ９０クライアントタンパク質であるｅＮＯＳおよびＡｋｔにより調節される(Sun and Liao, 2004 Arterioscler Thromb Vase Biol. 24(12):2238-44)。また、マウスモデルでは、低酸素誘導性因子（ＨＩＦ）−１ａの抑制は、胃の腫瘍の増殖、脈管形成および血管成熟を損なうことができる(Stoeltzing et. al., 2004 J Natl Cancer Inst; 96:946-956)。
【０２７５】
Ｉ型およびＩＩ型糖尿病
Ｈｓｐ９０の阻害は、Ａｋｔシグナル伝達ならびにｅ−ｎｏｓに著しい作用を示す。Ｉ型糖尿病における高グルコースにより誘導される内皮細胞アポトーシス(Lin et. al., 2005 J Cell Biochem. 1; 94(1):194-201)およびＩＩ型糖尿病における高血圧症の発症(Kobayashi et. al., 2004 Hypertension. 44(6):956-62)の２つの重要なレギュレーターが存在する。
【０２７６】
免疫抑制および移植
Ｈｓｐ９０阻害は、Ｔ細胞の活性化に必要なＴ細胞特異的チロシンキナーゼであるＬｃｋをダウンレギュレーションすることが示されている(Yorgin et. al., 2000 J Immunol. 15; 164(6):2915-23)。
【０２７７】
心疾患
心虚血は、西洋社会において最も多い死因である。Ｈｓｐ、特に、Ｈｓｐ７０（ラディシコール処置により誘導）はラット心筋細胞において心臓保護活性を示している(Griffin et. al., 2004)。Ｈｓｐ９０が阻害されると、シャペロン複合体からＨＳＦ−１が遊離し、次に、Ｈｓｐ遺伝子の活性化が起こる。Ｈｓｐ９０の阻害はまた、ＨＩＦ−１のダウンレギュレーションをもたらし、これが虚血性心疾患および脳卒中の病因と関連づけられている。
【０２７８】
感染症
Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ２／３プロテアーゼはＨｓｐ９０クライアントタンパク質であり、Ｈｓｐ９０活性はウイルスのプロセシングおよび複製に必要である(Whitney et. al., 2001. Proc Natl Acad Sci U S A. 20;98(24):13931-5)。
【０２７９】
寄生虫疾患
ＧＡは熱帯熱マラリア原虫(Plasmodium falciparum)のＨｓｐ９０オーソログに対する抗マラリア活性が報告されている。マラリア原虫の増殖は、ＧＡの、クロロキンで見られるものと同様のＩＣ５０で阻害された。ＧＡはまた、熱帯熱マラリア原虫のクロロキン耐性株に対しても有効である(Kamar et. al., 2003. Malar J.15; 2(1):30)。
【０２８０】
本発明の化合物、例えばＨｓｐ９０の阻害剤、の生物活性は、以下の実施例で示されるアッセイ、例えば、実施例８０に記載される等温滴定熱量測定法（ＩＴＣ）および実施例８１に記載される抗増殖活性アッセイを用いて測定することができる。ＩＴＣアッセイにおいてある化合物が示す活性レベルはＫｄ値として定義することができ、本発明の好ましい化合物は、１マイクロモル未満、より好ましくは０．１マイクロモル未満のＫｄ値を有する化合物である。抗増殖活性アッセイでは、アッセイにおいてある化合物が示す活性レベルはＩＣ５０値として定義することができ、本発明の好ましい化合物は、１マイクロモル未満、より好ましくは０．１マイクロモル未満のＩＣ５０値を有する化合物である。
【０２８１】
また、式（Ｉ）の多くの化合物が低いｈＥＲＧ活性を有し、Ｈｓｐ９０阻害活性とｈＥＲＧ活性の間の良好な分離を示すことが分かっている。
【０２８２】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、ｈＥＲＧに対して、細胞増殖アッセイにおけるそれら化合物のＩＣ５０値より３０倍高い、または４０倍高い、または５０倍高い平均ＩＣ５０値を有する。式（Ｉ）の好ましい化合物は、ｈＥＲＧに対して、５μＭを超える、より詳しくは１０μＭを超える、より好ましくは１５μＭを超える平均ＩＣ５０値を有する。本発明のいくつかの化合物は、ｈＥＲＧに対して、５０μＭを超える平均ＩＣ５０値を有する。
【０２８３】
本発明の化合物は有利なＡＤＭＥ特性を有し、特に、腫瘍分布が良好である。
【０２８４】
式（Ｉ）の化合物の製造方法
本節では、本願の他の全ての節と同様、特に断りのない限り、式（Ｉ）という場合には本明細書で定義されるその全てのサブグループおよび例を含む。基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１１または他のいずれかの「Ｒ」基と表示される場合には、対象となる基の定義は、特に断りのない限り、本願の上記および下記の節に示されている通りである。
【０２８５】
式（Ｉ）の化合物は、当業者に周知の合成方法に従って製造することができる。
【０２８６】
式（Ｉ）の化合物を製造する１つの方法は、式（Ｘ）：
【化２６】
2008540626.tif 000035
の化合物またはそのＮ保護誘導体と、式Ｒ１−Ｙ（ここで、ＸおよびＹの一方は塩素、臭素、ヨウ素およびトリフルオロ−メタンスルホン酸基から選択され、ＸおよびＹの他方は、ボロン酸基またはボロン酸エステルなどのボロン酸残基である）の化合物とを、鈴木カップリングの条件下で反応させ、その後、場合により存在する保護基を除去し、場合により式（Ｉ）のある化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換することを含む。
【０２８７】
上記の方法は、Ｒ２が水素、ハロゲン、または窒素、炭素、酸素、または硫黄と結合した部分である場合に特に好適である。
【０２８８】
式（Ｘ）の化合物は市販されているか、または標準的な方法（例えば、Heterocyclic Chemistry, 3rd edition, Chapman and Hall: Authors J.A. Joule, K. Mills & G.F. Smith参照）により製造することができる。式（Ｘ）の化合物はまた、下記のように式（ＸＩ）および（ＸＶ）の化合物から製造することもできる。
【０２８９】
鈴木カップリングは、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウムなどのパラジウム触媒と塩基（例えば、炭酸カリウムまたはリン酸カリウムなどの炭酸塩）の存在下、典型的な鈴木のカップリング条件下で行うことができる。多くの異なる鈴木のカップリング条件が文献に記載され、本発明において特に有用であることが分かっている１つの条件セットは、G. Fu et al. J. Am. Chem. Soc, 2002, 124, 6343に記載されている条件でットである。このカップリング反応は、水性溶媒系、例えば、水；エタノール；メタノール；トルエンミックス中で行うことができ、この反応混合物に一般に例えば５０℃またはそれ以上の加熱を行う。当業者ならば、Ｒ２がハロゲンであり、ピリミジン環またはトリアジン環上のアミノ基は保護されない場合は、二次的なＳＮＡｒ反応および／またはビス−カップリングを防ぐ、または最小限とするために、これらの反応体の相対濃度、反応を進める時間、反応を維持する温度に注意を払う必要があることが分かるであろう。
【０２９０】
本発明の化合物の製造に用いるのに好適な多くのボロン酸塩は、例えば、Aldrich、LancasterおよびAcrosから市販されている。ボロン酸塩が市販されていない場合は、例えば、N. Miyaura and A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457による総説に記載されているような当技術分野で公知の方法により製造することができる。ボロン酸塩は、例えば、適当なＨ−、ヨード−またはブロモ化合物とブチルリチウムなどのアルキルリチウムを反応させ、その後、ホウ酸エステルと反応させることにより製造することができる。得られたボロン酸エステル誘導体は、所望により、加水分解して対応するボロン酸を得ることができる。
【０２９１】
式（Ｉ）の化合物を製造するための別法では、式（ＸＩ）：
【化２７】
2008540626.tif 000036
［式中、ＯＲはメトキシなどのアルコキシ基であり、Ｒ１２は基Ｒ１または基Ｒ２であり；かつ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は本明細書で定義される通りである（ただし、Ｒ２は、環化反応の妨げとなることがあるハロゲンまたはアミノなどの部分以外のものである）］
の化合物とグアニジンまたはその塩とを反応させて、式（ＸＩＩ）：
【化２８】
2008540626.tif 000037
の化合物を得、その後、塩素化剤との反応により式（ＸＩＩ）中のヒドロキシ基を塩素原子で置換して式（ＸＩＩＩ）：
【化２９】
2008540626.tif 000038
の化合物を得る。
【０２９２】
Ｒ１２が基Ｒ２である式（ＸＩＩＩ）の化合物を、上記の鈴木のカップリング条件下でＲ１−Ｙ（ここで、Ｙはボロン酸残基である）と反応させて式（Ｉ）の化合物を得る。
【０２９３】
Ｒ１２がＲ１である場合には、塩素化剤との反応により式（ＸＩＩ）のヒドロキシ基を塩素原子で置換する代わりに、このヒドロキシ基を、それ自体当業者に周知の標準的な方法により、Ｒ２に相当する一定範囲の他の官能基に変換させればよい。
【０２９４】
式（ＸＩ）および（ＸＩＩ）の化合物は市販されているか、または当業者に周知の方法（例えば、引用を下記に示すAdvanced Organic Chemistry, by Jerry March参照）によって製造することができる。
【０２９５】
この式（ＸＩ）のβ−ケトエステルとグアニジン（好ましくは、その塩酸塩）との反応は一般に、エタノールなどの極性溶媒中、ナトリウムメトキシドなどの塩基の存在下、通常、例えば溶媒の還流温度まで加熱しながら行う。
【０２９６】
式（ＸＩＩ）の化合物の塩素化は、オキシ塩化リン（通常は過剰量）またはペンタ塩化リンを用い、好ましくは、極端でない温度まで加熱しながら行えばよい。
【０２９７】
式（ＸＩＩＩ）のクロロピリミジン（ここで、ピリミジンアミノ基は必要であれば保護することができる）を、基Ｒ２の導入に好適な求核試薬との反応より、式（Ｉ）の他の一定範囲の化合物の製造に使用することができる。例えば、Ｒ２の性質が許せば、式（ＸＩＩＩ）のクロロ化合物をグリニャール試薬、銅塩、有機錫および有機亜鉛試薬、アミン、チオールならびにアルコキシドから選択される求核試薬と反応させることができる。このような反応は文献で周知である：グリニャールカップリング反応については、Furstner et al, J. Amer. Chem Soc. 2002, 124, 13863参照；関連のスティル(Stille)カップリングについては、Gundersen et al. Bioorg Med Chem Letts. 2003, 13, 877参照；アミンおよびチオール求核置換反応については、Gibson et al. Tetarahedron 2004, 60, 943参照。さらに、変換は、上記のようにアルキルボロン酸を用いて、またはブチルリチウムなどの試薬を用いたリチオ化によりリチオ化中間体を得た後、アルキル化を行うことで行うことができる（例えば、Jackson et al. Aust J. Chem 2002, 5513, 205参照）。他の求核種を用いて本明細書に明示されていない式（Ｉ）の他のピリミジン類似体を製造することもできると理解すべきである。
【０２９８】
式（Ｉ）の化合物を製造するさらなる方法としては、式（ＸＩＶ）：
【化３０】
2008540626.tif 000039
［式中、Ｒ１３は基Ｒ１であり、Ａ’はＮＨ２またはＣＨ２Ｒ３であり、Ｒ３は水素または置換されていてもよいアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基である］
のケトンまたはアミド化合物と、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタールなどの化合物Ｒ２Ｃ（ＯＭｅ）２ＮＭｅ２との縮合反応により、式（ＸＶ）：
【化３１】
2008540626.tif 000040
の中間エナミン化合物を得、次にこれを塩酸グアニジンと反応させて式（Ｉ）の化合物を得ることを含む。この一連の反応では、Ｒ２はハロゲンまたはアミノ基ではあり得ず、一般に、水素またはアルキル基もしくは置換アルキル基（例えばメチル基）などの非環式ヒドロカルビル基である。
【０２９９】
上記の一連の反応の変形形態では、Ｒ１３は基Ｒ２（ハロゲンまたはアミノ基または環化反応の妨げとなる他の基以外）であり得、（ＸＩＶ）と式Ｒ１Ｃ（ＯＭｅ）２ＮＭｅ２の化合物を反応させることにより、Ｒ２の代わりに中間体（ＸＶ）に基Ｒ１を導入する。
【０３００】
このケトン（ＸＩＶ）とＮ，Ｎ−ジメチルアミドジメチルアセタールとの縮合反応は一般に、未希釈反応物（反応物の一方または両方が液体である場合）または例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはメタノール（ＭｅＯＨ）などの極性溶媒中で１００℃を超えるまで加熱することにより行う。得られたエナミン（ＸＶ）を次に、無機塩基（例えば、水酸化もしくは炭酸ナトリウムもしくはカリウム）またはトリエチルアミンもしくはピリジンなどの有機塩基の存在下で反応させることにより、塩酸グアニジンと縮合させることができる。
【０３０１】
このエナミン縮合経路を用いてピリミジンおよびトリアジンの双方を製造することができる。
【０３０２】
ひと度形成されれば、式（Ｉ）の化合物またはその保護誘導体は、当業者に周知の方法により式（Ｉ）の別の化合物の変換させることができる。ある官能基を別の官能基に変換する合成手順の例としては、Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th edition, 119, Wiley Interscience, New York; Fiesers’Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17, John Wiley, edited by Mary Fieser (ISBN: 0-471-58283-2)；およびOrganic Syntheses, Volumes 1-8, John Wiley, edited by Jeremiah P. Freeman (ISBN: 0-471-31192-8)などの標準的なテキストに示されている。
【０３０３】
例としては、Ｒ１がメトキシで置換されたフェニル基である化合物の、対応するフェノール化合物への変換は、例えば、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中、室温、窒素雰囲気下で三臭化ホウ素または三塩化ホウ素を用いて行うことができる（例えば、Synthesis 1991, 469参照）。
【０３０４】
フェノール化合物（Ｒ１はヒドロキシ基により置換されたフェニルである）は、エーテル合成の種々の標準的な方法を用いてアルキル化を行うことでエーテルに変換し、例えば、アルキル化基が直鎖もしくは分枝アルキル基、またはシクロアルキル基もしくはアリール基などの飽和環式基である化合物など、広範なエーテルを得ることができる。フェノール化合物はまた、標準的かつ周知のアシル化法によりアシル誘導体（例えば、上記の種のアシル誘導体）に変換することもできる。さらに、フェノール化合物はまた、当業者に周知の方法を用いてカルバメートへ変換することもできる。
【０３０５】
Ｒ１がアミノ基を有する化合物は、アミド合成の標準的な方法を用いてアミドへ変換することができる。よって、例えば、Ｒ１がさらに置換されていてもよいアミノフェニル基である化合物は、ペプチド結合の形成に一般に使用されている種の標準的なアミドカップリング試薬を用い、酸塩化物と、または種々のカルボン酸と反応させることができる。このような試薬の例としては、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）(Sheehan et al, J. Amer. Chem Soc. 1955, 77, 1067)、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（本明細書ではＥＤＣまたはＥＤＡＣと呼ばれるが、当技術分野ではＥＤＣＩおよびＷＳＣＤＩとしても知られる）(Sheehan et al, J. Org. Chem., 1961, 26, 2525)、ウロニウム系カップリング剤、例えば、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、およびホスホニウム系カップリング剤、例えば、１−ベンゾ−トリアゾリルオキシトリス−（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）(Castro et al, Tetrahedron Letters, 1990, 31, 205)が挙げられる。カルボジイミド系カップリング剤は、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）(L. A. Carpino, J. Amer. Chem. Soc., 1993, 115, 4397)または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）(Konig et al, Chem. Ber., 103, 708, 2024-2034) と組み合わせて使用するのが有利である。好ましいカップリング試薬としては、ＥＤＣ（ＥＤＡＣ）およびＤＣＣとＨＯＡｔまたはＨＯＢｔとの組合せが挙げられる。
【０３０６】
このようなアミドカップリング反応は、一般にアセトニトリル、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリジンなどの非水性非プロトン性溶媒中、または場合により１以上の混和性補助溶媒を伴う水性溶媒中で実施される。反応は、室温、または反応物の反応性が小さい場合（例えば、スルホンアミド基などの電子吸引性基を有する電子不足アニリンの場合）、適当な高温で実施できる。反応は、非干渉塩基、例えば、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの第三級アミンの存在下で行うことができる。
【０３０７】
上記の反応の多くのものでは、分子の望まない位置で反応が起こらないように１以上の基を保護する必要のある場合がある。保護基の例ならびに官能基を保護および脱保護する方法は、Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green and P. Wuts; 3rd Edition; John Wiley and Sons, 1999)に見出すことができる。
【０３０８】
ヒドロキシ基は、例えば、エーテル（−ＯＲ）またはエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ）として、例えば、ｔ−ブチルエーテル；ベンジル、ベンズヒドリル（ジフェニルメチル）またはトリチル（トリフェニルメチル）エーテル；トリメチルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリルエーテル；またはアセチルエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＯＡｃ）として保護することができる。アルデヒドまたはケトン基は、例えば、第一級アルコールとの反応により、カルボニル基（＞Ｃ＝Ｏ）がジエーテル（＞Ｃ（ＯＲ）２）に変換される、それぞれ、アセタール（Ｒ−ＣＨ（ＯＲ）２）またはケタール（Ｒ２Ｃ（ＯＲ）２）として保護することができる。アルデヒド基またはケトン基は、酸の存在下で、過剰の水を用いて加水分解により容易に再生される。アミン基は、例えば、アミド（−ＮＲＣＯ−Ｒ）またはウレタン（−ＮＲＣＯ−ＯＲ）として、例えば、メチルアミド（−ＮＨＣＯ−ＣＨ３）；ベンジルオキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−Ｃｂｚ）として；ｔ−ブトキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−Ｂｏｃ）として；２−ビフェニル−２−プロポキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ６Ｈ４Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−Ｂｐｏｃ）として、９−フルオレニルメトキシアミド（−ＮＨ−Ｆｍｏｃ）として、６−ニトロベラトリルオキシアミド（−ＮＨ−Ｎｖｏｃ）として、２−トリメチルシリルエチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｅｏｃ）として、２，２，２−トリクロロエチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｒｏｃ）として、アリルオキシアミド（−ＮＨ−Ａｌｌｏｃ）として、または２（−フェニルスルホニル）エチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｐｓｅｃ）として保護することができる。アミン、例えば、環状アミンおよび複素環式Ｎ−Ｈ基のための他の保護基としては、トルエンスルホニル（トシル）およびメタンスルホニル（メシル）基ならびにベンジル基、例えば、パラ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）基が挙げられる。カルボン酸基は、エステル、例えば、Ｃ１−７アルキルエステル（例えば、メチルエステル；ｔ−ブチルエステル）；Ｃ１−７ハロアルキルエステル（例えば、Ｃ１−７トリハロアルキルエステル）；トリＣ１−７アルキルシリル−Ｃ１−７アルキルエステル；またはＣ５−２０アリール−Ｃ１−７アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル；ニトロベンジルエステル）；またはアミド、例えば、メチルアミドとして保護することができる。チオール基は、例えば、チオエーテル（−ＳＲ）、例えば、ベンジルチオエーテル；アセタミドメチルエーテル（−Ｓ−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）として保護することができる。
【０３０９】
精製方法
これらの化合物は当業者に周知のいくつかの方法で単離および精製することができ、このような方法の例としては、カラムクロマトグラフィー（例えば、フラッシュクロマトグラフィー）およびＨＰＬＣなどのクロマトグラフィー技術が挙げられる。分取ＬＣ−ＭＳは、本明細書に記載の化合物などの小有機分子の精製に用いる標準的かつ有効な方法である。液体クロマトグラフィー（ＬＣ）および質量分析（ＭＳ）の方法は、粗物質のよりよい分離とＭＳによるサンプルの検出の向上を得るために可変である。分取勾配ＬＣ法の至適化には、カラム、揮発性溶出剤および改質剤、ならびに勾配の変更を含む。分取ＬＣ−ＭＳ法を至適化し、その後それらを化合物の精製に用いるための方法は当技術分野で周知のものである。このような方法は、Rosentreter U, Huber U.; Optimal fracion collecting in preparative LC/MS; J Comb Chem.; 2004 ; 6(2), 159- 64およびLeister W, Strauss K, Wisnoski D, Zhao Z, Lindsley C., Development of a custom high-throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries ;J Comb Chem.; 2003 ;5(3) ; 322-9に記載されている。
【０３１０】
あるいは、逆相法の代わりに、順相分取ＬＣに基づく方法を用いてもよい。ほとんどの分取ＬＣ−ＭＳ系では逆相ＬＣと揮発性酸性改質剤を用いるが、これはこのアプローチが小分子の精製に極めて有効であり、これらの溶出剤が陽イオンエレクトロスプレー質量分析に適合しているからである。他のクロマトグラフィー溶液、上記の分析法で概説したような、例えば順相ＬＣ、あるいは緩衝移動相、塩基性改質剤などを代わりに用いて化合物を精製することもできる。
【０３１１】
医薬処方物
当該有効化合物は単独で投与することもできるが、少なくとも１種類の本発明の化有効化合物を１以上の医薬上許容される担体、アジュバント、賦形剤、希釈剤、増量剤、緩衝剤、安定剤、保存剤、滑沢剤または当業者に周知の他の物質、および場合により他の治療薬または予防薬、例えば、化学療法に付随する副作用のいくつかを軽減または緩和する薬剤とともに含む医薬組成物（例えば、処方物）として提供するのが好ましい。このような薬剤の特定の例としては、制吐薬、ならびに化学療法関連の好中球減少症を防止する、またはその期間を短縮し、かつ、赤血球または白血球のレベルの低下から起こる合併症を防止する薬剤、例えば、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、顆粒球マクロファージ−コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、および顆粒球−コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）を含む。
【０３１２】
よって、本発明はさらに、上記で定義される医薬組成物、および上記で定義される少なくとも１種類の有効化合物を、１以上の医薬上許容される担体、賦形剤、緩衝剤、アジュバント、安定剤または本明細書に記載される他の物質と混合することを含んでなる、医薬組成物の製造方法を提供する。
【０３１３】
本明細書において「医薬上許容される」とは、適切な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは懸念点なく、被験体（例えば、ヒト）の組織との接触に用いるのに好適であり、妥当な利益／リスク比で釣り合いがとれた化合物、物質、組成物および／または投与形を意味する。担体、賦形剤などの各々はまた、その処方物の他の成分と適合するという点で「許容される」ものでなければならない。
【０３１４】
よって、さらなる態様において、本発明は、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物およびそのサブグループを医薬組成物の形態で提供する。
【０３１５】
医薬組成物は、経口投与、非経口投与、局所投与、鼻腔内投与、点眼投与、点耳投与、直腸投与、膣内投与または経皮投与に好適ないずれの形態であってもよい。組成物が非経口投与を意図したものである場合、静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、皮下投与用に処方してもよいし、あるいは注射、注入または他の送達手段により標的臓器または組織に直接送達できるように処方してもよい。この送達は、ボーラス注射、短時間注入または長時間注入によるものであってもよく、受動送達によるものでも好適な注入ポンプの利用を介したものであってもよい。
【０３１６】
非経口投与に適した医薬製剤としては、抗酸化剤、バッファー、制菌剤、補助溶媒、有機溶媒混合物、シクロデキストリン複合体形成剤、乳化剤（エマルション処方物を形成および安定化させるため）、リポソームを形成させるためのリポソーム成分、高分子ゲルを形成させるためのゲル化ポリマー、凍結乾燥保護剤、およびとりわけ有効成分を可溶型で安定化させ、処方物を意図したレシピエントの血液と等張にするためのそれらの組合せを含み得る水性および非水性の無菌注射溶液が挙げられる。非経口投与用の医薬処方物はまた、沈殿防止剤および増粘剤(R. G. Strickly, Solubilizing Excipients in oral and injectable formulations, Pharmaceutical Research, Vol 21(2) 2004, p 201-230)を含み得る水性および非水性の無菌懸濁液の形態をとってもよい。
【０３１７】
イオン化可能な薬剤分子は、薬物のｐＫａが処方物のｐＨ値と十分かけ離れている場合、ｐＨ調整により所望の濃度まで可溶化することができる。静脈内投与および筋肉内投与のための許容範囲はｐＨ２〜１２であるが、皮下投与では許容範囲はｐＨ２．７〜９．０である。溶液のｐＨは、薬剤の塩形態が塩酸か水酸化ナトリウムなどの強酸／強塩基により、あるいは限定されるものではないがグリシン、クエン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、ヒスチジン、リン酸塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）、または炭酸塩から形成された緩衝溶液を含む緩衝剤の溶液により制御される。
【０３１８】
注射処方物においては、水溶液と水溶性有機溶媒／界面活性剤（すなわち、補助溶媒）の組合せが使用される場合が多い。注射処方物に用いられる水溶性有機溶媒および界面活性剤としては、限定されるものではないが、プロピレングリコール、エタノール、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、グリセリン、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ；ファルマソルブ(Pharmasolve)）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ソルトール(Solutol)  ＨＳ１５、クレモホール(Cremophor)ＥＬ、クレモホールＲＨ  ６０、およびポリソルベート８０が挙げられる。このような処方物は、常にというわけではないが、通常は、注射前に希釈することができる。
【０３１９】
プロピレングリコール、ＰＥＧ  ３００、エタノール、クレモホールＥＬ、クレモホールＲＨ  ６０、およびポリソルベート８０は、市販の注射処方物に用いられる完全に有機性の水混和性の溶媒および界面活性剤であり、互いに組み合わせて使用することができる。結果として得られる有機処方物は、通常、静脈内ボーラスまたは静脈内注入の前に少なくとも２倍希釈される。
【０３２０】
あるいは、シクロデキストリンとの分子複合体の形成により高い水溶性を達成することもできる。
【０３２１】
リポソームは、外側の脂質二重膜と内側の水性核からなり、全体の径が１００μｍ未満の、閉じられた球形小胞である。疎水性のレベルに応じ、ある程度の疎水性薬剤をリポソーム内に封入または取り込ませた場合、このような薬剤はリポソームにより可溶化され得る。また、疎水性薬剤も、その薬剤を脂質二重膜の一体部分なるようにすると、リポソームにより可溶化することができ、この場合、疎水性薬剤を脂質二重層の脂質部分に溶解させる。典型的なリポソーム処方物は、約５〜２０ｍｇ／ｍｌのリン脂質、等張剤、ｐＨ５〜８バッファー、および場合によりコレステロールを含む水を含有する。
【０３２２】
これらの処方物は単回用量または多回用量容器、例えば、密閉アンプルおよびバイアルで提供することができ、使用直前に無菌液体担体、例えば注射水を添加するだけの凍結乾燥（リオフィライズ）状態で保存することもできる。
【０３２３】
該医薬処方物は、式（Ｉ）の化合物またはその酸付加塩をリオフィライジングさせることにより製造することができる。リオフィライゼーションとは、組成物を凍結乾燥させる手法を意味する。よって、凍結乾燥とリオフィライゼーションは本明細書では同義語として用いられる。典型的な方法としては、化合物を可溶化し、得られた処方物を明澄化し、濾過除菌し、リオフィライゼーションに適当な容器（例えば、バイアル）へ無菌的に移す。バイアルの場合、リオストッパー(lyo-stopper)で部分的に蓋をする。この処方物を冷却して凍結させ、標準的な条件下でリオフィライゼーションを行った後、湿気を遮断して安定な乾燥した凍結乾燥処方物とすることができる。この組成物は典型的には残留含水率が低く、例えば、凍結乾燥品の重量に対して５重量％未満、例えば１重量％未満である。
【０３２４】
リオフィライゼーション処方物は、他の賦形剤、例えば、増粘剤、分散剤、バッファー、抗酸化剤、保存剤、および張力調整剤を含んでもよい。典型的なバッファーとしては、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、およびグリシンが挙げられる。抗酸化剤の例としては、アスコルビン酸、重亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム、モノチオグリセロール、チオ尿素、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシルアニソール、およびエチレンジアミン四酢酸塩が挙げられる。保存剤としては、安息香酸およびその塩、ソルビン酸およびその塩、パラ−ヒドロキシ安息香酸のアルキルエステル、フェノール、クロロブタノール、ベンジルアルコール、チメロサール、塩化ベンザルコニウムおよび塩化セチルピリジニウムが挙げられる。従前に挙げたバッファーならびにデキストロースおよび塩化ナトリウムは、必要であれば張力調整のためにも使用可能である。
【０３２５】
増量剤は一般に、リオフィライゼーション技術において、プロセスを補助し、かつ／または凍結乾燥塊に嵩および／または機械的強度を持たせるために用いられる。増量剤は、当該化合物またはその塩とともに凍結乾燥させた際に物理的に安定な凍結乾燥塊、より適した凍結乾燥過程、および迅速かつ完全な再構成を提供する遊離型の水溶性の固体粒状希釈剤を意味する。増量剤は溶液を等張とするためにも使用可能である。
【０３２６】
水溶性増量剤は、リオフィライゼーションに典型的に用いられるいずれの医薬上許容される不活性の固体物質であってもよい。このような増量剤としては、グルコース、マルトース、スクロースおよびラクトースなどの糖類；ソルビトールまたはマンニトールなどの多価アルコール；グリシンなどのアミノ酸；ポリビニルピロリジンなどのポリマー；およびデキストランなどの多糖類が挙げられる。
【０３２７】
有効化合物の重量に対する増量剤の重量比は、典型的には約１〜約５の範囲内、例えば約１〜約３、例えば約１〜２の範囲内である。
【０３２８】
あるいは、増量剤は、好適なバイアル内で濃縮および密閉され得る溶液の形態で提供することもできる。投与形の無菌化は、濾過によってもよいし、あるいは調剤工程の適当な段階でバイアルおよびそれらの内容物をオートクレーブにかけることによってもよい。供給される処方物は、例えば、好適な無菌点滴パックでの希釈など、さらなる希釈および調製が必要な場合もある。
【０３２９】
即時調合注射溶液および懸濁液は無菌粉末、顆粒および錠剤から調製してもよい。
【０３３０】
本発明の１つの好ましい実施態様では、医薬組成物は、例えば注射または注入によるなどの静脈内投与に好適な形態である。
【０３３１】
もう１つの好ましい実施態様では、医薬組成物は、皮下（Ｓ．Ｃ．）投与に好適な形態である。
【０３３２】
経口投与に好適な医薬投与形としては、錠剤、カプセル剤、カプレット、丸剤、トローチ剤、シロップ剤、液剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤および懸濁剤、舌下錠、カシェ剤またはパッチ剤およびバッカルパッチ剤が挙げられる。
【０３３３】
式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物は、公知の方法に従って処方することができる（例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, USA参照）。
【０３３４】
従って、錠剤組成物は、単位用量の有効化合物を、不活性希釈剤または担体、例えば、糖または糖アルコール、例えば、ラクトース、スクロース、ソルビトールまたはマンニトール；および／または非糖由来希釈剤、例えば、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウムまたはセルロースもしくはその誘導体、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびデンプン、例えば、コーンスターチとともに含有できる。また、錠剤は、標準的な成分、例えば、結合剤および造粒剤、例えば、ポリビニルピロリドン、崩壊剤（例えば、膨潤性架橋ポリマー、例えば、架橋カルボキシメチルセルロース）、滑沢剤（例えば、 ステアリン酸塩）、保存剤（例えば、パラベン）、酸化防止剤（例えば、ＢＨＴ）、緩衝剤（例えば、リン酸緩衝液またはクエン酸緩衝液）、および発泡剤、例えば、クエン酸塩／重炭酸塩混合物を含有してもよい。このような賦形剤は周知のものであり、ここでは詳細に説明する必要はない。
【０３３５】
カプセル剤は、硬質ゼラチン種であっても軟質ゼラチン種であってもよく、固体、半固体または液体状の有効成分を含有することができる。ゼラチンカプセルは、動物ゼラチンまたはその合成もしくは植物由来の等価物から形成できる。
【０３３６】
固形投与形（例えば、錠剤、カプセル剤など）はコーティングを施しても施さなくともよいが、典型的には例えば、保護フィルムコーティング（例えば、ワックスまたはワニス）または放出制御コーティングを施す。コーティング（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）型ポリマー）は、胃腸管内の所望の位置で有効成分が放出されるように設計することができる。従って、コーティングは、胃腸管内の特定のｐＨ条件下で分解して、選択的に胃または回腸もしくは十二指腸において化合物を放出するように選択することができる。
【０３３７】
コーティングの代わりまたはコーティングに加えて、例えば、胃腸管において酸度またはアルカリ度が変化する条件下で化合物を選択的に放出するようにすることができる放出制御剤、例えば、放出遅延剤を含む固相マトリックス中に薬物を提供してもよい。あるいは、マトリックス材料または放出遅延コーティングは、その投与形が胃腸管を通過するにつれて実質的に連続的に浸食される浸食性ポリマー（例えば、無水マレイン酸ポリマー）の形態をとることができる。さらなる別法としては、有効化合物を、化合物の放出の浸透圧制御を与える送達系に処方することもできる。浸透圧放出および他の遅延放出もしくは徐放性処方物は当業者に周知の方法に従って製造することができる。
【０３３８】
これらの医薬処方物は単一のパッケージ、通常はブリスターパック中に全コースの処置薬を含んだ「患者パック」として患者に提供することができる。患者パックは、調剤師がバルク供給から患者分の医薬を分配する従来の処方箋調剤に優る利点があり、患者は患者パックに入っている、患者の処方箋調剤では見ることができない添付文書をいつでも見ることができる。添付文書を封入しておけば、医師の指示に対する患者の応諾が改善されることが示されている。
【０３３９】
局所使用のための組成物としては、軟膏、クリーム、スプレー、パッチ剤、ゲル剤、液滴および挿入物（例えば、眼内挿入物）が挙げられる。このような組成物は、公知の方法に従って処方することができる。
【０３４０】
非経口投与用の組成物は、一般には無菌水性もしくは油性溶液または微細懸濁液として提供されるか、あるいは、注射用無菌水で即座に構成できる微細無菌粉末の形態で提供してもよい。
【０３４１】
直腸投与または膣内投与用の処方物の例としては、ペッサリーおよび坐剤が挙げられ、これらは、例えば、有効化合物を含有する付形成形材またはワックス材から形成することができる。
【０３４２】
吸入投与用組成物は、吸入可能な粉末組成物または液状もしくは粉末スプレーの形態をとってもよく、粉末吸入装置またはエアゾールディスペンシング装置を用いた標準的な形態で投与することができる。このような装置は、周知である。吸入投与用の粉末処方物は、一般には有効化合物を、ラクトースなどの不活性固体粉末希釈剤とともに含む。
【０３４３】
式（Ｉ）の化合物は、一般的に単位投与形で提供され、それ自体、一般には所望のレベルの生物活性を得るのに十分な化合物を含有する。例えば、処方物は、１ｎｇ〜２ｇの有効成分、例えば、１ｎｇ〜２ｍｇの有効成分を含有し得る。この範囲内での化合物の特定の部分範囲は、０．１ｍｇ〜２ｇの有効成分（より一般には１０ｍｇ〜１ｇ、例えば、５０ｍｇ〜５００ｍｇ）、または１ｍｇ〜２０ｍｇ（例えば、１ｍｇ〜１０ｍｇ、例えば、０．１ｍｇ〜２ｍｇの有効成分）である。
【０３４４】
経口組成物では、単位投与形は、１ｍｇ〜２ｇ、より一般には１０ｍｇ〜１ｇ、例えば、５０ｍｇ〜１ｇ、例えば、１００ｍｇ〜１ｇの有効化合物を含み得る。
【０３４５】
有効化合物は、それを必要とする患者（例えば、ヒトまたは動物患者）に、所望の治療効果を達成するのに十分な量で投与する。
【０３４６】
治療方法
本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物およびサブグループは、Ｈｓｐ９０クライアントタンパク質が介在する一連の病態または症状の予防または治療に有用であると考えられる。このような病態および症状の例としては、上記で示したものがある。
【０３４７】
この化合物は、一般的にこのような投与を必要とする被験者、例えば、ヒトまたは動物患者、好ましくはヒトに投与する。
【０３４８】
この化合物は、一般に治療的または予防的に有用であって、かつ、一般的に無毒な量で投与される。しかしながら、一定の状況（例えば、生命をおびやかす疾病においては）式（Ｉ）の化合物を投与するメリットは、有毒作用または副作用の欠点に優り、このような場合では、化合物を、一定の毒性が伴う量で投与することが望ましいと考えられる。
【０３４９】
当該化合物は有益な治療効果を維持するために長期にわたって投与してもよいし、あるいは短期間だけ投与してもよい。あるいは、それらは拍動的または連続的に投与してもよい。
【０３５０】
式（Ｉ）の化合物の一般的な一日量は、体重１ｋｇ当たり１００ｐｇ〜１００ｍｇ、より典型的には体重１ｋｇ当たり１０ｎｇ〜１５ｍｇ（例えば、１０ｎｇ〜１０ｍｇ、より典型的には体重１ｋｇ当たり１ｍｇ〜体重１ｋｇ当たり２０ｍｇ、例えば、体重１ｋｇ当たり１ｍｇ〜１０ｍｇ）であり得るが、必要に応じてより高い用量またはより低い用量を投与してもよい。この化合物は毎日投与することもできるし、あるいは例えば２日、または３日、または４日、または５日、または６日、または７日、または１０日、または１４日、または２１日、または２８日おきに反復投与することもできる。
【０３５１】
ある特定の投与計画では、患者に毎日１時間、最大１０日間、特に、１週間に最大５日間、化合物の注入を施し、この処置を２〜４週間といった所望の期間、特に３週間おきに繰り返す。
【０３５２】
より具体的には、患者に、５日間毎日１時間、化合物の注入を施し、この処置を３週間おきに繰り返す。
【０３５３】
別の特定の投与計画では、患者に３０〜１時間かけて注入を施した後、可変の時間、例えば、１〜５時間、例えば、３時間注入を維持する。
【０３５４】
さらなる特定の投与計画では、患者に１２時間〜５日間の期間持続的注入を施し、特に、２４時間〜７２時間持続的注入を施す。
【０３５５】
しかしながら、結局のところ、投与される化合物の量および用いる組成物のタイプは、治療する疾病の性質または生理学的条件と見合うものであり、医師の裁量による。
【０３５６】
本明細書で定義される化合物は、単一の治療約として投与してもよいし、または特定の病態、例えば、例えば上記で定義される癌などの新生物性疾患を治療するための１種以上の他の化合物の併用療法で投与してもよい。
【０３５７】
式（Ｉ）の化合物とともに投与し得る（同時であれ異なる時間間隔であっても）他の治療薬または治療法の例としては、限定されるものではないが、
・トポイソメラーゼＩ阻害剤
・代謝拮抗物質
・チューブリン標的化剤
・ＤＮＡ結合剤およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤
・アルキル化剤
・モノクローナル抗体
・抗ホルモン
・シグナル変換阻害剤
・プロテアソーム阻害剤
・ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ
・サイトカインおよびレチノイド
・クロマチン標的療法、例えば、ＨＤＡＣまたはＨＡＴモジュレーター
・放射線療法
が挙げられる。
【０３５８】
Ｈｓｐ９０阻害剤を他の療法と組み合わせる場合、その２以上の処置は個々に異なる投与スケジュールで、異なる投与経路によって投与してもよい。
【０３５９】
本化合物を１つ、２つ、３つ、４つ、またはそれ以上の他の治療薬（好ましくは、１つまたは２つ、より好ましくは、１つ）との併用療法で投与する場合、これらの化合物は同時投与しても逐次投与してもよい。逐次投与する場合、それらは短時間間隔で（例えば、５〜１０分）投与してもよいし、長時間間隔で（例えば、１、２、３、４またはそれ以上おいて、または必要であればいっそう長時間おいて）投与してもよく、厳密な投与計画はその治療薬の特性に見合ったものである。
【０３６０】
本発明の化合物はまた、放射線療法、光線力学療法、遺伝子療法のような非化学療法薬処置；外科術および食事制限と組み合わせて投与してもよい。
【０３６１】
別の化学療法薬との併用療法で用いるため、本化合物と１つ、２つ、３つ、４つまたはそれ以上の他の治療薬を例えば２つ、３つ、４つまたはそれ以上の治療薬を含有する投与形に一緒に処方することができる。別法として、個々の治療薬を個別に処方し、場合によってそれらの使用説明書を添えて、キットの形態で一緒に提供してもよい。
【０３６２】
当業者ならば、共通の一般知識によって用いる投与計画および併用療法を了解している。
【０３６３】
診断方法
化合物の投与前に、患者が罹患している、または罹患する可能性のある疾病または症状が、Ｈｓｐ９０に対して活性を有する化合物での処置に感受性があるものかどうかを判定するために患者をスクリーニングすることができる。
【０３６４】
例えば、患者から採取した生体サンプルを分析し、その患者が罹患している、または罹患する可能性のある癌などの症状または疾病が、Ｈｓｐ９０クライアントタンパク質の過剰な活性化をもたらす遺伝的異常または異常なタンパク質発現を特徴とするものかどうかを判定することができる。Ｈｓｐ９０クライアントタンパク質の活性化をもたらすこのような異常の例としては、Ｂｃｒ−ＡＢＬ転座、Ｆｌｔ−３の内部倍加、およびＢｒａｆの突然変異、またはＥｒｂＢ２の過剰発現が挙げられる。
【０３６５】
従って、この患者に、アップレギュレーションに特徴的なマーカーを検出ための診断試験を行えばよい。診断にはスクリーニングも含まれる。マーカーとしては、例えば、Ｂｒａｆ、ＢＣＲ−ａｂｌ、およびＦｌｔ３または他の影響を受けているクライアントタンパク質の突然変異を同定するためのＤＮＡ組成の尺度をはじめとする遺伝マーカーを含む。また、マーカーとしては、酵素活性、酵素レベルを含め、ＥｒｂＢ２のアップレギュレーションに特徴的なマーカーが挙げられる。酵素の状態（例えば、リン酸化の有無）および上述のタンパク質のｍＲＮＡレベルも、活性の変化を特徴付けるために評価することができる。
【０３６６】
これらの診断試験は一般に、腫瘍生検サンプル、血液サンプル（解離させた腫瘍細胞の単離および富化）、糞便生検、痰、染色体分析、胸膜液、腹水または尿から選択される生体サンプルに対して行う。
【０３６７】
スクリーニング方法は一般に、直接配列決定、オリゴヌクレオチドマイクロアレイ分析、または突然変異特異的抗体を含む。
【０３６８】
突然変異およびタンパク質のアップレギュレーションの同定および分析の方法は当業者に周知である。スクリーニング方法としては、限定されるものではないが、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）またはin situハイブリダイゼーションなどの標準的な方法が挙げられる。
【０３６９】
ＲＴ−ＰＣＲによるスクリーニングでは、腫瘍におけるｍＲＮＡのレベルは、そのｍＲＮＡのｃＤＮＡコピーを作出した後、そのｃＤＮＡをＰＣＲにより増幅することにより評価する。ＰＣＲ増幅の方法、プライマーの選択、および増幅条件は当業者に公知である。核酸の操作およびＰＣＲは、例えば、Ausubel, F. M. et al., eds. Current Protocols in Molecular Biology, 2004, John Wiley & Sons Inc.、またはInnis, M. A. et-al., eds. PCR Protocols: a guide to methods and applications, 1990, Academic Press, San Diegoに記載のような標準的な方法により行う。核酸技術を含む反応および操作はまた、Sambrook et al., 2001, 3rd Ed, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Pressに記載されている。あるいは、ＲＴ−ＰＣＲ用の市販のキット（例えば、Roche Molecular biochemicals）、または米国特許第４，６６６，８２８号明細書；同第４，６８３，２０２号明細書；同第４，８０１，５３１号明細書；同第５，１９２，６５９号明細書；同第５，２７２，０５７号明細書；同第５，８８２，８６４号明細書および同第６，２１８，５２９号明細書に示されている方法が使用でき、引用することにより本明細書の一部とされる。
【０３７０】
ｍＲＮＡの発現を評価するためのin situハイブリダイゼーション技術の例として、蛍光in situハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）がある（Angerer, 1987 Meth. Enzymol., 152:649参照）。
【０３７１】
一般に、in situハイブリダイゼーションは以下の主要工程を含む：（１）分析する組織の固定；（２）標的核酸の接近性を高めるため、また、非特異的結合を軽減するためのサンプルのプレハイブリダイゼーション処理；（３）その核酸混合物と生体構造または組織中の核酸とのハイブリダイゼーション；（４）ハイブリダイゼーションで結合しなかった核酸断片を除去するためのハイブリダイゼーション後洗浄；および（５）ハイブリダイズした核酸断片の検出。このような適用で用いるプローブは一般に、例えば放射性同位元素または蛍光リポーターで標識される。好ましいプローブは、ストリンジェント条件下で標的核酸との特異的ハイブリダイゼーションを可能とするに十分な長さ、例えば、約５０、１００、または２００ヌクレオチド〜約１０００以上のヌクレオチドである。また、白血病細胞集団でＦｌｔ３およびＢｃｒ−Ａｂｌ転座を検出するのに使用できる、染色体再配列の細胞遺伝学的検出用の市販のＦＩＳＨプローブも存在する。ＦＩＳＨを行うための標準的な方法は、Ausubel, F. M. et al., eds. Current Protocols in Molecular Biology, 2004, John Wiley & Sons Inc and Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview by John M. S. Bartlett in Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, 2nd ed. ; ISBN: 1-59259-760-2; March 2004, pps. 077-088; Series :Methods in Molecular Medicineに記載されている。
【０３７２】
あるいは、これらのｍＲＮＡから発現されたタンパク質産物を、腫瘍サンプルの免疫組織化学、マイクロタイタープレートを用いる固相イムノアッセイ、ウエスタンブロット法、二次元ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動、ＥＬＩＳＡ、フローサイトメトリーおよび特定のタンパク質を検出するための当技術分野で公知の他の方法により評価してもよい。検出方法には、部位特異的抗体の使用が含まれる。当業者ならば、ＢＣＲ−ＡＢＬ転座の指標となる「フィラデルフィア染色体」の検出のためのこのような周知の技術を全て認識している。
【０３７３】
よって、これらの技術は全て、本発明の化合物による処置に特に好適な腫瘍を同定するためにも使用可能である。
【実施例】
【０３７４】
以下、本発明を、限定されるものではないが、下記の実施例に記載される特定の実施態様により説明する。
【０３７５】
これらの実施例では、次の省略形を用いる場合がある。
ＡｃＯＨ            酢酸
ＢＯＣ              ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｂｎ                ベンジル
ＣＤＩ              １，１−カルボニルジイミダゾール
ＤＭＡＷ９０        溶媒混合物：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、ＡｃＯＨ、Ｈ２Ｏ（９０：１８：３：２）
ＤＭＡＷ１２０      溶媒混合物：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、ＡｃＯＨ、Ｈ２Ｏ（１２０：１８：３：２）
ＤＭＡＷ２４０      溶媒混合物：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、ＡｃＯＨ、Ｈ２Ｏ（２４０：２０：３：２）
ＤＣＭ              ジクロロメタン
ＤＭＦ              ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ            ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ              １−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド
Ｅｔ３Ｎ            トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ          酢酸エチル
Ｅｔ２Ｏ            ジエチルエーテル
ＨＯＡｔ            １−ヒドロキシアザベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ            １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＭｅＣＮ            アセトニトリル
ＭｅＯＨ            メタノール
Ｐ．Ｅ．            石油エーテル
ｒ．ｔ．            室温
ＳｉＯ２            シリカ
ＴＢＴＵ            Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン
【０３７６】
プロトン磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルは、特に断りのない限り、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶ４００機にて、ＤＭＳＯ−ｄ６またはＭｅＯＨ−ｄ４（示されている通り）中、２７℃、４００．１３ＭＨｚで操作して記録し、次のように表す：化学シフトδ／ｐｐｍ（プロトン数、多重性ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｂｒ＝ブロード）。残留するプロトン性溶媒は内部標準として用いた。
【０３７７】
本実施例では、製造された化合物を、以下に示す系および作動条件を用いる液体クロマトグラフィーおよび質量分析により同定した。種々の同位体を有する原子が存在し、１つの質量で示される場合には、その化合物に関して表示されている質量はモノアイソトピック質量である（すなわち、３５Ｃｌ；７９Ｂｒなど）。以下に記載するように種々の系を用い、これらの系は厳密に同じ操作条件下で実施されるように装備および設定を行った。使用した操作条件は、以下にも記載する。
【０３７８】
システムの説明：
システム１（分析システム）：
ＨＰＬＣシステム：Ｗａｔｅｒｓ  ２７９５
質量検出器：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣ
ＰＤＡ検出器：  Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６  ＰＤＡ
【０３７９】
システム２（分取および分析システム）：
ＨＰＬＣシステム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘシステム
質量検出器：Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ
ＰＤＡ検出器：Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６  ＰＤＡ
【０３８０】
システム３（分取および分析システム）：
ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００システム
質量検出器：ＬＣ／ＭＳＤ
ＵＶ検出器：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＭＷＤ
【０３８１】
操作条件：
酸性分析条件：
溶出剤Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）
溶出剤Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）
勾配：３．５分間で５〜９５％溶出剤Ｂ（１５分ｗ／カラム２）
流速：０．８ｍｌ／分
カラム１：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ４μ  ＭＡＸ−ＲＰ  ８０Ａ、２．０×５０ｍｍ
カラム２：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ４μ  ＭＡＸ−ＲＰ  ８０Ａ、２．０×１５０ｍｍ
【０３８２】
塩基性分析条件：
溶出剤Ａ：Ｈ２Ｏ（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３バッファー、ＮＨ４ＯＨでｐＨ＝９．２に調整）
溶出剤Ｂ：ＣＨ３ＣＮ
勾配：３．５分間で５〜９５％溶出剤Ｂ
流速：０．８ｍｌ／分
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ５μ  ２．０×５０ｍｍ
【０３８３】
ＭＳ条件（Ｗａｔｅｒｓシステム）：
キャピラリー電圧：３．６ｋＶ（ＥＳネガティブでは３．４０ｋＶ）
コーン電圧：２５Ｖ
イオン源温度：１２０℃
スキャン範囲：１２５〜８００ａｍｕ
イオン化モード：エレクトロスプレーポジティブ、ネガティブまたはポジティブ・ネガティブ
【０３８４】
ＭＳ条件（Ａｇｉｌｅｎｔシステム）：
キャピラリー電圧：４０００Ｖ（ＥＳネガティブでは３５００Ｖ）
フラグメンター／ゲイン：１５０／１
乾燥ガス温度／流速：３５０℃／１３．０Ｌ／分
噴霧圧：５０ｐｓｉｇ
スキャン範囲：１２５〜８００ａｍｕ
イオン化モード：エレクトロスプレーポジティブまたはネガティブ
【０３８５】
各実施例の出発材料は特に断りのない限り市販されている。
【０３８６】
一般合成法
方法１Ａ
【化３２】
2008540626.tif 000041
【０３８７】
一般法：ボロン酸（１．５当量）、芳香族ハロゲン（１．０当量）、および塩基Ｋ３ＰＯ４（１．３当量）をＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ：トルエン：水（１：１：１：１、０．３Ｍ）に取り、脱気した後、Ｐｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２（０．０２当量）を加え、脱気を続けた。この反応混合物を５０℃で２時間加熱した。この反応混合物をＮａＯＨ（１Ｍ）およびＥｔＯＡｃで希釈し、生成物ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、生成物を濾過し、蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィー、または分取ＬＣＭＳにより精製し、生成物を得た。
【０３８８】
方法１Ｂ
次の点以外は方法１Ａを用いた：ボロン酸（２．４当量）、芳香族ハロゲン（１．０当量）、塩基：Ｋ３ＰＯ４（６．０当量）、溶媒（０．３Ｍ）。この反応混合物をマイクロ波にて１３５℃で３０分間加熱した。
【０３８９】
方法１Ｃ
次の点以外は方法１Ａを用いた：ボロン酸（２．４当量）、芳香族ハロゲン（１．０当量）、塩基：Ｋ３ＰＯ４（６．０当量）、溶媒（０．３Ｍ）。この反応混合物をマイクロ波にて１００℃で１５分間加熱した。
【０３９０】
方法１Ｄ
次の点以外は方法１Ａを用いた：ボロン酸（０．５当量）、芳香族ハロゲン（１．０当量）、塩基：Ｋ３ＰＯ４（１．３当量）、溶媒（０．３Ｍ）。この反応混合物をマイクロ波にて１００℃で１５分間加熱した。
【０３９１】
方法１Ｅ
次の点以外は方法１Ａを用いた：ボロン酸（１．１当量）、芳香族ハロゲン（１．０当量）、塩基：Ｋ２ＣＯ３（２．０当量）、溶媒（０．３Ｍ）。この反応混合物をマイクロ波にて１３０℃で３０分間加熱した。
【０３９２】
方法１Ｆ
次の点以外は方法１Ａを用いた：塩基としてＫ２ＣＯ３、溶媒としてＥｔＯＨ（０．１５Ｍ）：水：トルエン（２：１：１）。この反応物を９０℃で一晩加熱した。
【０３９３】
方法１Ｇ
次の点以外は方法１Ａを用いた：塩基としてＫ２ＣＯ３、溶媒としてＥｔＯＨ（０．１５  Ｍ）：水：トルエン（２：１：１）。この反応物をマイクロ波にて５０℃で２時間加熱した。
【０３９４】
方法１Ｈ
次の点以外は方法１Ａを用いた：塩基としてＫ２ＣＯ３、溶媒として１，４−ジオキサン、および触媒Ｐｄ（ＰＰｈ３）３Ｃｌ２。この反応物を５０℃で２時間加熱した。
【０３９５】
方法２Ａ
【化３３】
2008540626.tif 000042
【０３９６】
一般法：Ｎ２下、０℃のＤＣＭ（０．２Ｍ）中ピリミジンに、ＢＣｌ３（１．１当量）を加えた。この反応物を一晩放置し、室温まで温めた。反応が完了するまで、２４時間ごとに１当量のＢＣｌ３を加えた。この反応物を水で急冷し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。生成物を濾過し、蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィー、または分取ＬＣＭＳにより精製し、生成物を得た。
【０３９７】
方法２Ｂ
ＢＣｌ３の代わりにＢＢｒ３を用いて方法２Ａを用いた。
【０３９８】
方法２Ｃ
このメトキシ／エトキシ化合物に最少量の未希釈ＣＨ２ＳＯ４を加えた。この反応物を１６時間４０℃まで温め、冷却した。この反応物を氷水で希釈し、ＮａＯＨ（１Ｍ）で中和した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。生成物を濾過し、蒸発乾固させると、黄色固体が残った。
【０３９９】
方法３Ａ
【化３４】
2008540626.tif 000043
【０４００】
一般法：Ｎ２下、ＤＭＳＯ（０．３Ｍ）中にフェノール（１．０当量）および塩基としてナトリウムエトキシド（１．２当量）を取った。室温でアルキル化剤を加え、この反応物を、反応が完了するまで攪拌した。この反応物を、水に注ぎ、ＥｔＯＡで抽出する（２回）ことにより後処理した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。この生成物を濾過し、蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィー、または分取ＬＣＭＳにより精製し、生成物を得た。
【０４０１】
方法３Ｂ
次の点以外は方法３Ａを用いた：フェノール（１．０当量）、塩基として炭酸セシウム（１．２当量）、溶媒ＤＭＦ（０．３Ｍ）。
【０４０２】
方法３Ｃ
次の点以外は方法３Ａを用いた：フェノール（１．０当量）、塩基としてＫ２ＣＯ３（１．５当量）、溶媒ＤＭＦ（０．３Ｍ）、８０℃。
【０４０３】
方法３Ｄ
次の点以外は方法３Ａを用いた：フェノール（１．０当量）、塩基として炭酸セシウム（３．０当量）、溶媒ＤＭＦ（０．３Ｍ）。
【０４０４】
方法４
【化３５】
2008540626.tif 000044
【０４０５】
一般法：クロロピリミジン（１．０当量）およびチオール（１．５当量）を水：ＭｅＣＮ（１：１、０．２Ｍ）に取り、室温で一晩攪拌した。この反応混合物を５０℃まで温め、完了するまで反応させた（必要であれば、さらなる当量のチオールを追加した）。この生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。生成物を濾過し、蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を得た。
【０４０６】
方法５Ａ
【化３６】
2008540626.tif 000045
【０４０７】
一般法：エタノール中、β−ケトエステル（１．０当量）、グアニジンＨＣｌ（１．１当量）およびナトリウムメトキシド（２．０当量）（０．３Ｍ）を２時間加熱還流した後、熱いうちに濾過し、蒸発乾固させ、ヒドロキシピリミジンを得た。
【０４０８】
方法５Ｂ
【化３７】
2008540626.tif 000046
【０４０９】
一般法：ＰＯＣｌ３（０．５Ｍ）にヒドロキシピリミジンを取り、２時間７０℃まで加熱した。次に、この反応混合物を冷却し、蒸発乾固させた。この反応物を水に注ぎ、ＥｔＯＡで抽出する（２回）ことにより後処理した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。この生成物を濾過し、蒸発乾固させ、クロロピリミジンを得た。
【０４１０】
方法６
【化３８】
2008540626.tif 000047
【０４１１】
一般法：ケトン（１．０当量）とＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（１．０当量）の混合物を一緒に、マイクロ波にて１８０℃で１０分間加熱した。得られたゴム質をＥｔＯＨ（０．５Ｍ）に溶解し、グアニジンＨＣｌ（３．０当量）を加え、この混合物をマイクロ波にて１８０℃で３０分間加熱した。この反応混合物を、水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する（２回）ことにより後処理し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。この生成物を濾過し、蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィー、または分取ＬＣＭＳにより精製し、生成物を得た。
【０４１２】
方法７
【化３９】
2008540626.tif 000048
【０４１３】
Ｃ６Ｈ６（０．３Ｍ）中、ピリミジン（１．０当量）、Ｎ−ブロモスクシンアミド（１．１当量）および過酸化ベンゾイル（１０ｍｇ）を１００℃で３時間加熱した。この反応混合物を、水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する（２回）ことにより後処理し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。生成物を濾過し、蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を得た。
【０４１４】
方法８ 
【化４０】
2008540626.tif 000049
【０４１５】
トルエン（０．５Ｍ）中、臭化物（１．０当量）およびモルホリン（１．０当量）をマイクロ波にて１００℃で５分間加熱した。得られたゴム質をそれ以上精製せずに次の工程に用いた。
【０４１６】
方法９
【化４１】
2008540626.tif 000050
【０４１７】
一般法：ＭｅＯＨ：水（２：１、０．５Ｍ）中、ピリミジン（１．０当量）およびペルオキシ一硫酸カリウム（オキソン（登録商標））（１．０当量）を室温で１時間攪拌した。この反応物を、水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する（２回）ことにより後処理し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。生成物を濾過し、蒸発乾固させた。得られた混合物をジオキサン（０．５Ｍ）に再溶解させ、０．８８Ｍアンモニア水（０．５Ｍ）を加えた後、マイクロ波にて１００℃で３０分間加熱した。この反応物を、水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する（２回）ことにより後処理し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。生成物を濾過し、蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を得た。
【０４１８】
方法１０
【化４２】
2008540626.tif 000051
【０４１９】
一般法：ＤＭＦ（０．３Ｍ）中、ピリミジン（１．０当量）、酸塩化物（１．０当量）およびトリエチルアミン（１．０当量）を５０℃で３時間攪拌した。この反応物を、水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する（２回）ことにより後処理し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。生成物を濾過し、蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を得た。
【０４２０】
方法１１
【化４３】
2008540626.tif 000052
【０４２１】
一般法：このエステルをＭｅＯＨ（０．０６Ｍ）中メチルアミンとともに、マイクロ波にて１３５℃で３０分間加熱した。この反応物を蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を得た。
【０４２２】
方法１２Ａ
【化４４】
2008540626.tif 000053
【０４２３】
一般法：室温にて、ＭｅＣＮ（０．３Ｍ）中ボロン酸に、ＮＢＳ（１．１当量）を少量ずつ加えた。この反応物を室温で一晩攪拌した。反応物を水で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。この生成物を濾過し、蒸発乾固させると、生成物が残った。必要であれば、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０４２４】
方法１２Ｂ
ＮＢＳの代わりにＮＣＳを用いたこと以外は方法１２Ａを用いた。
【０４２５】
方法１３Ａ
【化４５】
2008540626.tif 000054
【０４２６】
一般法：−１００℃（液体Ｎ２および１：１ＭｅＯＨ：アセトン）のＴＨＦ中ベンゼン（０．４Ｍ）にｎ−ＢｕＬｉ（１．１当量、１．６Ｍ）を２０分かけて加えた。この反応物をさらに４５分間攪拌した。エーテル中Ｂ（ＯＭｅ）３を２０分かけてゆっくり加えた。この反応物を２時間かけて室温まで温めた。反応物を氷で急冷し、２Ｍ  ＨＣｌおよびＥｔＯＡｃで希釈した。反応物を３０分間攪拌した後、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブライン、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させた。この生成物を濾過し、蒸発乾固させると無色の油状物／固体が残った。残渣をそのまま採取した。
【０４２７】
方法１３Ｂ
塩基がｓ−ＢｕＬｉであったこと以外は方法１３Ａを用いた。
【０４２８】
方法１３Ｃ
−７８℃のＴＨＦ（０．４Ｍ）中ベンゼンに、ｎ−ＢｕＬｉ（１．１当量、１．６Ｍ）を２０分間かけて加えた。この反応物を室温まで温め、１６時間攪拌した。Ｂ（ＯｉＰｒ）３をゆっくり加えた。方法１３Ａと同様に後処理を起こった。
【０４２９】
方法１４
【化４６】
2008540626.tif 000055
【０４３０】
一般法：エタノール（０．２Ｍ）中、エノン（１．０当量）、グアニジンＨＣｌ（１．１当量）およびナトリウムエトキシド（１．１当量）を、反応が完了するまで加熱還流した。この反応物を、水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出する（２回）ことにより後処理し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。この生成物を濾過し、蒸発乾固させると、極めて薄い黄色の固体が残った。カラムクロマトグラフィー、または分取ＬＣＭＳにより精製し、生成物を得た。
【０４３１】
方法１５
【化４７】
2008540626.tif 000056
【０４３２】
Ｎ２下、−７８℃のヘキサン（０．３Ｍ）中臭化物に、ｔ−ＢｕＬｉ（１．１当量）を加えた。この反応物をゆっくり室温まで温めた。この反応物を１６時間攪拌すると、無色のスラリーが形成した。この反応物を、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）を加え、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する（２回）ことにより後処理した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。この生成物を濾過し、蒸発乾固させると、淡黄色油状物が残った。カラムクロマトグラフィー（石油）により精製し、生成物を無色の油状物として得た。
【０４３３】
方法１６
【化４８】
2008540626.tif 000057
【０４３４】
酢酸（７７ｍｌ）中、５−（ベンジルオキシ）−２，４−ジクロロアニリン（１９ｍｍｏｌ）にＨＣｌ（１９ｍｌ、６Ｍ）を加え、この混合物を氷水浴内で冷却した。水（６４  ｍｌ）中、亜硝酸ナトリウム（２２ｍｍｏｌ）を、温度を５℃までに維持しながら、ゆっくり加えた。これを３０分間攪拌した。この混合物を水（２４１ｍｌ）中、ＫＩ（３９ｍｍｏｌ）およびＩ２（５．４ｍｍｏｌ）に注ぎ、室温で１．５時間攪拌した。この反応物を、水を加え、ＤＣＭで抽出する（３回）ことにより後処理した。褐色油状物。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。この生成物を濾過し、蒸発乾固させると、ヨウ化物生成物が褐色油状物として残った。
【０４３５】
−７８℃のＴＨＦ（４０ｍｌ）中、このヨウ化物（１２ｍｍｏｌ）にボロン酸トリイソプロピル（１７ｍｍｏｌ）、次いで、ｎ−ＢｕＬｉ（１．５当量）をゆっくり加えた。この反応物を１時間攪拌した後、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）で急冷した。この反応物を室温まで温め、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。この生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。この生成物を濾過し、蒸発乾固させると、ボロン酸が淡黄色油状物として残った。
【０４３６】
方法１７
【化４９】
2008540626.tif 000058
【０４３７】
Ｎ２下、０℃のＤＣＭ（０．１Ｍ）中、臭化２−ブロモイソブチリル（２．１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．２当量）に、ＢＯＣ−イソニコト（６Ｈ）−オール（１．２当量）をゆっくり加えた。この反応物を室温まで温め、３時間攪拌した。この反応物をそのままカラムにのせ、生成物をＦ．Ｃ．Ｃ（ＤＣＭで溶出）により精製し、淡黄色固体を得た。
【０４３８】
ＤＭＦ（０．１Ｍ）中、この臭化物に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．２当量）および４−ブロモ−３−クロロフェノール（１．１当量）を加えた。この反応物を３時間５０℃まで加熱し、冷却し、濾過し、蒸発乾固させた。この生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０４３９】
−７８℃のＴＨＦ（０．１Ｍ）中、この臭化物に、ボロン酸トリイソプロピル（１．５当量）、次いで、ｎ−ＢｕＬｉ（１．５当量）をゆっくり加えた。この反応物を１時間攪拌した後、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）で急冷した。この反応物を室温まで温め、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。この生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。この生成物を濾過し、蒸発乾固させると、淡黄色油状物が残った。
【０４４０】
実施例１〜８３
上記の方法に従い、次の式（Ｉ）の化合物を製造した。
【０４４１】
【表３】
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【０４４２】
次の化合物は市販されている。
【０４４３】
【表４】
2008540626.tif 000082
【０４４４】
生物活性
実施例８７
等温滴定熱量測定法
本発明の化合物の、ヒトＨｓｐ９０タンパク質と結合する能力は、等温滴定熱量測定法を用いて決定することができる。
【０４４５】
等温滴定熱量測定法（ＩＴＣ）は、ＶＰ−ＩＴＣ滴定熱量計(Microcal Inc., Northampton, MA, USA)を用いて行った。ヒトＨｓｐ９０α  Ｎ末端ドメインのクローニング、発現および精製は、発表されている方法(Jez, J.M. et al, Chem Biol. 2003 Apr;10(4):361-8)に従って行った。ヒトＨｓｐ９０α  Ｎ末端ドメインおよび化合物の溶液は、２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭｍｇＣｌ２、１ｍＭ  ＴＣＥＰ、５％ＤＭＳＯ、ｐＨ７．４を含むバッファーで調製した。溶液は全て、滴定を行う前に濾過し、脱気した。リガンドの各注入から生じるエンタルピーの変化は、熱量シグナルの積分によって得た。データはＯｒｉｇｉｎ  ７．０(Microcal Software Inc., Northampton, MA)を用いて解析した。希釈液の熱を個々の各滴定の最終の注入を用いて評価し、データの当てはめの前に差し引いた。広範な親和性にわたって化合物解離定数（Ｋｄ）を得るために、種々のＩＴＣ試験形式を用いた。結合の弱い化合物には、低ｃ値ＩＴＣ法を用いた(Turnbull W.B. & Daranas A.H. J. Am. Chem. Soc. 2003 Dec 3;125(48):14859-66)、この場合、タンパク質は熱量測定セル中に１０〜２０μＭに存在し、化合物濃度は注入シリンジ中１〜２０ｍＭであった。この種の試験では、化学量論パラメーター（Ｎ）はデー淡ポリペプチド当てはめとして１に設定した。Ｋｄについては、２０〜０．００４μＭで、結合部位濃度をＫｄ（ｃ値）で割ったものが５〜１０００の間となるように試験を構成した。これらの試験の大部分では、熱量測定セル中のタンパク質濃度は４〜１００μＭの範囲であり、注入シリンジ中のリガンド濃度は５０〜１５００μＭの範囲であった。まれではあるが化合物の溶解度が限られている場合には、化合物溶液を熱量測定セルに入れ、ｃ値を５〜１０００の間に維持しつつ、注射シリンジからのタンパク質で滴定した。
【０４４６】
実施例３、４、２１、２７、２９、３０、３４、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５３、５４、５５、５６、５７、５９、６１、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２および８３の化合物をＩＴＣアッセイで試験したところ、総て１マイクロモル未満のＫｄ値を有することが分かった。
【０４４７】
実施例１、３３、４４、４５、５２、６０、６３および７４の化合物は、１０μＭ未満のＫｄ値を有する。
【０４４８】
実施例５８および６２の化合物は、３０μＭ未満のＫｄ値を有する。
【０４４９】
実施例８８
抗増殖活性
本発明の化合物の抗増殖活性は、ヒト結腸癌細胞系統ＨＣＴ１１６などのいくつかの細胞系統において細胞増殖を阻害する化合物の能力を測定することにより判定することができる。細胞増殖の阻害は、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅアッセイ(Nociari, M. M, Shalev, A., Benias, P., Russo, C. Journal of Immunological Methods 1998, 213, 157-167)を用いて測定した。この方法は、生存細胞がレサズリンをその蛍光産物レソルフィンへと還元する能力に基づくものである。各増殖アッセイでは、細胞を９６ウェルプレートで平板培養し、１６時間回復させた後、さらに７２時間、阻害化合物を添加する。インキュベーション期間が終了したところで、１０％（ｖ／ｖ）のＡｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅを添加し、さらに６時間インキュベートした後、５３５ｎＭ  ｅｘ／５９０ｎＭ  ｅｍで蛍光産物を測定する。非増殖細胞のアッセイの場合には、細胞を９６時間密集状態で維持した後、さらに７２時間、阻害化合物を添加する。上記のようにＡｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅアッセイにより生存細胞の数を判定する。細胞系統は全てＥＣＡＣＣ(European Collection of cell Cultures)から入手することができる。
【０４５０】
医薬処方物
実施例８９
（ｉ）錠剤処方物
式（Ｉ）の化合物を含有する錠剤組成物は、化合物５０ｍｇと、希釈剤としてのラクトース（ＢＰ）１９７ｍｇ、滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウム３ｍｇとを混合し、公知の方法で打錠することにより製造される。
【０４５１】
（ｉｉ）カプセル剤処方物
カプセル剤は、式（Ｉ）の化合物１００ｍｇとラクトース１００ｍｇを混合し、得られた混合物を標準的な不透明硬カプセルに充填することにより製造される。
【０４５２】
（ｉｉｉ）注射処方物Ｉ
注射による投与のための非経口組成物は、式（Ｉ）の化合物（例えば、塩の形態）を、１０％プロピレングリコールを含有する水に、有効化合物の濃度が１．５重量％となるように溶解させることにより作製することができる。その後、この溶液を濾過除菌し、アンプルに充填し、密閉する。
【０４５３】
（ｉｖ）注射処方物ＩＩ
注射用非経口組成物は、式（Ｉ）の化合物（例えば、塩の形態）（２ｍｇ／ｍｌ）およびマンニトール（５０ｍｇ／ｍｌ）を水に溶解させ、この溶液を濾過除菌し、密閉可能な１ｍｌ容のバイアルまたはアンプルに充填することにより作製される。
【０４５４】
（ｖ）注射処方物ＩＩＩ
注射または注入による静脈送達用処方物は、式（Ｉ）の化合物（例えば、塩の形態）を水に２０ｍｇ／ｍｌで溶解させることにより作製することができる。次に、このバイアルを密閉し、オートクレーブにより滅菌する。
【０４５５】
（ｖｉ）注射処方物ＩＶ
注射または注入による静脈送達用処方物は、式の化合物（例えば、塩の形態）を、バッファーを含む水（例えば、０．２Ｍ酢酸塩  ｐＨ４．６）に２０ｍｇ／ｍｌで溶解させることにより作製することができる。次に、このバイアルを密閉し、オートクレーブにより滅菌する。
【０４５６】
（ｖｉｉ）皮下注射処方物
皮下投与用組成物は、式（Ｉ）の化合物を、濃度が５ｍｇ／ｍｌとなるように、医薬級トウモロコシ油と混合することにより作製される。この組成物を滅菌し、好適な容器に充填する。
【０４５７】
（ｖｉｉｉ）凍結乾燥処方物
式（Ｉ）の調剤したアリコートを５０ｍｌ容のバイアルに入れ、凍結乾燥した。凍結乾燥では、これらの組成物を一段階凍結プロトコール（−４５℃）を用いて凍結させる。アニーリングのために−１０℃まで昇温した後、−４５℃まで引き下げて凍結させ、その後、＋２５℃で約３４００分間一次乾燥し、次いで、温度が５０℃になれば、追加工程で二次乾燥を行う。一次乾燥および二次乾燥中の圧力は、８０ミリトルに設定する。
【０４５８】
均等
上記の実施例は、本発明を説明する目的で記載したものであり、本発明の範囲を何ら限定するものではない。上記に記載し、また、実施例で示す本発明の特定の実施態様に対して、本発明の原理から逸脱することなく、数多くの改変および変更をなし得ることが容易に分かるであろう。このような改変および変更は全て本願に含まれるものとする。
【国際調査報告】
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