(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の新規環状アミン（式中、Ｘ1からＸ3、Ｙ1からＹ3、Ｒ1’、Ｒ1”、及びｎは明細書及び請求項で定義されたとおりである）ならびにその生理学的に許容しうる塩に関する。これらの化合物は第Ｘａ凝固因子を阻害して、医薬として使用できる。
2008539196.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008539196.tif 000253
｛式中、
Ｘ1は、−ＣＨＲ2−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｘ2は、フェニレン、ヘテロアリーレン、又はヘテロシクリレンであり、上記フェニレン、ヘテロアリーレン、及びヘテロシクリレンは、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、−ＣＯ−ＮＲ′Ｒ″（ここで、Ｒ′及びＲ″は、それらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成する）、
【化２】
2008539196.tif 000254
（ここで、Ｒ′及びＲ″は独立にＣ1-6アルキルであるか、あるいはＲ′及びＲ″は、それらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成する）、及び
【化３】
2008539196.tif 000255
（ここで、Ｒ′及びＲ″は独立にＣ1-6アルキルであるか、あるいはＲ′及びＲ″は、それらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成する）よりなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｘ3は、水素、フェニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、上記フェニル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ、ジ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ、モノ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ−Ｃ1-6アルキル、ジ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ−Ｃ1-6アルキル、−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキル、−ＳＯ2−ＮＨ2、−ＳＯ2−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、及び−ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2よりなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されており、かつ上記フェニル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルの１個又は２個の炭素原子は、場合によりカルボニル基で置き換えられており；
Ｒ2は、水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｙ1は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ2−、又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｙ2は、フェニレン、ヘテロアリーレン、又はヘテロシクリレンであり、上記フェニレン、ヘテロアリーレン、及びヘテロシクリレンは、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、−ＣＯ−ＮＲ′Ｒ″（ここで、Ｒ′及びＲ″は、それらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成する）、
【化４】
2008539196.tif 000256
（ここで、Ｒ′及びＲ″は独立にＣ1-6アルキルであるか、あるいはＲ′及びＲ″は、それらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成する）、及び
【化５】
2008539196.tif 000257
（ここで、Ｒ′及びＲ″は独立にＣ1-6アルキルであるか、あるいはＲ′及びＲ″は、それらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成する）よりなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｙ3は、水素、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、上記フェニル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ、ジ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ、モノ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ−Ｃ1-6アルキル、ジ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ−Ｃ1-6アルキル、−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキル、−ＳＯ2−ＮＨ2、−ＳＯ2−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、及び−ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2よりなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されており、かつ上記フェニル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルの１個又は２個の炭素原子は、場合によりカルボニル基で置き換えられており；
Ｒ1'は、ハロゲン、カルボキシル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、ヒドロキシＣ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）（ヒドロキシＣ1-6アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、ハロＣ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、ヒドロキシＣ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル−、ハロＣ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル−、ハロＣ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル−、Ｃ1-6アルキル−スルホニルアミノ−Ｃ1-6アルキル−、（Ｃ1-6アルキル−スルホニル）（Ｃ1-6アルキル）アミノ−Ｃ1-6アルキル−、Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミノ−Ｃ1-6アルキル−、ヒドロキシＣ1-6アルコキシ−、アミノ、ジ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ、モノ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ、ジ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ−Ｃ1-6アルキル−、モノ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ−Ｃ1-6アルキル−、ジ−ハロＣ1-6アルキル置換アミノ、モノ−ハロＣ1-6アルキル置換アミノ、Ｃ3-7シクロアルキルアミノ−Ｃ1-6アルキル−、ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ1-6アルキル−、（Ｃ3-7シクロアルキル）（Ｃ1-6アルキル）アミノ−Ｃ1-6アルキル−、（ヘテロシクリル）（Ｃ1-6アルキル）アミノ−Ｃ1-6アルキル−、Ｃ1-6アルキルカルボニル−Ｃ1-6アルキル−、Ｃ1-6アルキル−スルホニルアミノ−、Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミノ−、（Ｃ1-6アルキルカルボニル）（Ｃ1-6アルキル）アミノ−、（Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル）（Ｃ1-6アルキル）アミノ−、（Ｃ1-6アルキルスルホニル）（Ｃ1-6アルキル）アミノ−、ヘテロシクリル、ハロゲン化ヘテロシクリル、Ｃ1-6アルキルスルホニルオキシ−Ｃ1-6アルキル−、（Ｃ1-6アルキルカルボニル）（Ｃ1-6アルキル）アミノ−（Ｃ1-6アルキル）−、又はＮＲ′Ｒ″−Ｃ1-6アルキル−（ここで、Ｒ′及びＲ″は、それらが結合している窒素原子と一緒になって１〜６個の炭素原子を含有するラクタムを形成し、上記「ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル−」、上記「ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ1-6アルキル−」、上記「（ヘテロシクリル）（Ｃ1-6アルキル）アミノ−Ｃ1-6アルキル−」、上記「ヘテロシクリル」、及び上記「ハロゲン化ヘテロシクリル」中のヘテロシクリルの１個又は２個の炭素原子は、場合によりカルボニル基で置き換えられており；
あるいは
Ｒ1'は、ハロゲン化ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル−、ジ−ハロＣ1-6アルキル置換アミノ−Ｃ1-6アルキル−、モノ−ハロＣ1-6アルキル置換アミノ−Ｃ1-6アルキル−、Ｃ1-6アルキル、場合により１個、２個もしくは３個の同一のもしくは異なるハロゲン原子で置換されているフェニル、場合により１個、２個もしくは３個の同一のもしくは異なるハロゲン原子で置換されているＣ3-7シクロアルキル、又はＺ−カルボニル−Ｃ1-6アルコキシ−〔ここで、Ｚはヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、又はＮＲ′Ｒ″（ここで、Ｒ′及びＲ″は、独立に、水素、場合により１個、２個もしくは３個の同一のもしくは異なるハロゲン原子で置換されているＣ1-6アルキル、場合により１個、２個もしくは３個の同一のもしくは異なるハロゲン原子で置換されているＣ3-7シクロアルキル、又は場合により１個、２個もしくは３個の同一のもしくは異なるハロゲン原子で置換されているＣ3-7シクロアルキル−Ｃ1-6アルキルである）である〕であり、上記「ハロゲン化ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル−」中のヘテロシクリルの１個又は２個の炭素原子、上記「場合により１個、２個もしくは３個の同一のもしくは異なるハロゲン原子で置換されているフェニル」中のフェニルの１個又は２個の炭素原子、ならびに上記「場合により１個、２個もしくは３個の同一のもしくは異なるハロゲン原子で置換されているＣ3-7シクロアルキル」及び上記「場合により１個、２個もしくは３個の同一のもしくは異なるハロゲン原子で置換されているＣ3-7シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル」中のＣ3-7シクロアルキルの１個又は２個の炭素原子は、場合によりカルボニル基で置き換えられており；
Ｒ1"は、水素であるか；あるいは
Ｒ1'及びＲ1"は、それらが結合している同一の炭素原子と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ2）−、Ｃ3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリルを形成し、上記ヘテロシクリルの１個又は２個の炭素原子は、場合によりカルボニル基で置き換えられており；
Ｒ2は、水素又はＣ1-6アルキルであり；
ｎは、１又は２であり；
ただし、Ｘ1が−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−Ｃ（Ｏ）−であるときには、Ｘ3は水素ではなく、
Ｙ1が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であるときには、Ｙ3は水素ではなく；
また、Ｘ1が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であるときには、Ｙ1は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ2−であり、
Ｙ1が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であるときには、Ｘ1は−ＣＨＲ2−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−ＮＨ−である｝
の化合物ならびにそのプロドラッグ及び薬学的に許容しうる塩
［ここで、
用語「ヘテロシクリル」は、１個又は２個の環原子がＮ、Ｏ、又はＳ（Ｏ）ｎ（ここで、ｎは０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残余の環原子がＣである、３〜８個の環原子の非芳香族単環式基又は二環式基を意味し；
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個、２個、又は３個の環ヘテロ原子を含み、残余の環原子がＣである、少なくとも１個の芳香族環を有する、５〜１２個の環原子の単環式基又は二環式基を意味し、ヘテロアリール基の結合点が芳香族環上であると理解される］。
【請求項２】
Ｘ2が、フェニレン、ヘテロアリーレン、又はヘテロシクリレンであり、上記フェニレン、ヘテロアリーレン、及びヘテロシクリレンは、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、−ＣＯ−ＮＲ′Ｒ″（ここで、Ｒ′及びＲ″は、それらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成する）、
【化６】
2008539196.tif 000258
（ここで、Ｒ′及びＲ″は独立にＣ1-6アルキルであるか、あるいはＲ′及びＲ″は、それらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成する）、及び
【化７】
2008539196.tif 000259
（ここで、Ｒ′及びＲ″は独立にＣ1-6アルキルであるか、あるいはＲ′及びＲ″は、それらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成する）よりなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｙ2が、フェニレン、ヘテロアリーレン、又はヘテロシクリレンであり、上記フェニレン、ヘテロアリーレン、及びヘテロシクリレンは、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、−ＣＯ−ＮＲ′Ｒ″（ここで、Ｒ′及びＲ″は、それらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成する）、
【化８】
2008539196.tif 000260
（ここで、Ｒ′及びＲ″は独立にＣ1-6アルキルであるか、あるいはＲ′及びＲ″は、それらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成する）、及び
【化９】
2008539196.tif 000261
（ここで、Ｒ′及びＲ″は独立にＣ1-6アルキルであるか、あるいはＲ′及びＲ″は、それらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成する）よりなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｒ1'が、ハロゲン、カルボキシル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、ヒドロキシＣ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）（ヒドロキシＣ1-6アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、ハロＣ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、ヒドロキシＣ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル−、ハロＣ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル−、ハロＣ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル−、Ｃ1-6アルキル−スルホニルアミノ−Ｃ1-6アルキル−、（Ｃ1-6アルキル−スルホニル）（Ｃ1-6アルキル）アミノ−Ｃ1-6アルキル−、Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミノ−Ｃ1-6アルキル−、ヒドロキシＣ1-6アルコキシ−、アミノ、ジ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ、モノ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ、ジ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ−Ｃ1-6アルキル−、モノ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ−Ｃ1-6アルキル−、ジ−ハロＣ1-6アルキル置換アミノ、モノ−ハロＣ1-6アルキル置換アミノ、Ｃ3-7シクロアルキルアミノ−Ｃ1-6アルキル−、ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ1-6アルキル−、（Ｃ3-7シクロアルキル）（Ｃ1-6アルキル）アミノ−Ｃ1-6アルキル−、（ヘテロシクリル）（Ｃ1-6アルキル）アミノ−Ｃ1-6アルキル−、Ｃ1-6アルキルカルボニル−Ｃ1-6アルキル−、Ｃ1-6アルキル−スルホニルアミノ−、Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミノ−、（Ｃ1-6アルキルカルボニル）（Ｃ1-6アルキル）アミノ−、（Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル）（Ｃ1-6アルキル）アミノ−、（Ｃ1-6アルキルスルホニル）（Ｃ1-6アルキル）アミノ−、ヘテロシクリル、ハロゲン化ヘテロシクリル、Ｃ1-6アルキルスルホニルオキシ−Ｃ1-6アルキル−、（Ｃ1-6アルキルカルボニル）（Ｃ1-6アルキル）アミノ−（Ｃ1-6アルキル）−、又はＮＲ′Ｒ″−Ｃ1-6アルキル−（ここで、Ｒ′及びＲ″は、それらが結合している窒素原子と一緒になって１〜６個の炭素原子を含有するラクタムを形成し、上記ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル−、上記ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ1-6アルキル−、上記（ヘテロシクリル）（Ｃ1-6アルキル）アミノ−Ｃ1-6アルキル−、上記ヘテロシクリル、及び上記ハロゲン化ヘテロシクリル中のヘテロシクリルの１個又は２個の炭素原子は、場合によりカルボニル基で置き換えられている）である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ1が、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である、請求項１及び２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ2が、場合によりＣ1-6アルキル及びハロゲンよりなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されている１，４−フェニレンである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ2が、場合により１以上の同一又は異なるハロゲン原子で置換されている１，４−フェニレンである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ2が、２−フルオロ−１，４−フェニレンである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ3が、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、及びアミノよりなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されているヘテロアリールであり、ヘテロアリールの１個又は２個の炭素原子が場合によりカルボニル基で置き換えられている、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ3が、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、及びアミノよりなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されているピリジルであり、ピリジルの１個又は２個の炭素原子が場合によりカルボニル基で置き換えられている、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ3が、２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｙ1が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ2−である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｙ2が、場合により、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、及びＣ1-6アルコキシよりなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されているヘテロアリーレンである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｙ2が、場合により、１以上の同一又は異なるハロゲン原子で置換されているヘテロアリーレンである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｙ3が、水素である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｙ3−Ｙ2−が、５−クロロ−チオフェン−２−イルである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
ｎが１である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ1'が、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、モノ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ、（Ｃ1-6アルキルスルホニル）（Ｃ1-6アルキル）アミノ−、Ｃ1-6アルキルスルホニル−アミノ−、Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミノ−、（Ｃ1-6アルキルカルボニル）（Ｃ1-6アルキル）アミノ−、又はＣＦ3である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−４−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル）−アミド、
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−４−メトキシ−ピロリジン−３−イル）−アミド、
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−１−｛［４−（２−オキソ−２−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−３−イル）−アミド、
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−４−メトキシ−ピロリジン−３−イル）−アミド、
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピラジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−４−メトキシ−ピロリジン−３−イル）−アミド、
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシ−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−３−イル）−アミド、
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピロリジン−３−イル］−アミド、
（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
（Ｒ）−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミドホルマート、
｛（Ｒ）−４−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−１−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸メチルエステル、又は
（Ｒ）−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−（メタンスルホニルメチル−アミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｒ，４Ｓ）−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−４−メチル−ピロリジン−３−イル）−アミド又は
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−１−［（５メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４］ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−ピロリジン−３−イル｝−アミド
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
式Ｘ：
【化１０】
2008539196.tif 000262
［式中、Ｒ10は、水素又は式−ＣＯＲ11（ここで、Ｒ11は、Ｃ1-5アルキル又は置換されているＣ1-3アルキルである）のアシル基である］
の化合物
（ここで、
用語「Ｃ1-5アルキル」は、１〜５個の炭素原子を有する、分枝状又は直鎖状の一価のアルキル基を意味し；
用語「置換されているＣ1-3アルキル」は、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、及びハロゲンよりなる群から選択される１以上の置換基で置換されている、１〜３個の炭素原子を有する、直鎖状の一価のアルキル基を意味する）。
【請求項２０】
Ｒ11が、Ｃ1-5アルキルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ11が、メチルである、請求項１９及び２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
請求項１９に記載の式（Ｘ）の化合物の製造方法であって、カンジダからのリパーゼ又はアスペルギルス・ソジャエからのプロテアーゼを用いる、鏡像異性的に豊富化又はラセミのトランス−Ｎ−Ｂｏｃ−３−シアノ−４−アシルオキシ−ピロリジンを式（Ｘ）の化合物に変換することを含む方法。
【請求項２３】
リパーゼがカンジダ・アンタルクチカ、Ｂ体からのものである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
式ＸＩ：
【化１１】
2008539196.tif 000263
［式中、Ｒ12は、水素又は式ＣＯＲ13（ここで、Ｒ13は、Ｃ1-5アルキルである）のアシル基である］
の化合物
（ここで、
用語「Ｃ1-5アルキル」は、１〜５個の炭素原子を有する、分枝状又は直鎖状の一価のアルキル基を意味する）。
【請求項２５】
Ｒ12が、水素である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
請求項２４に記載の式（ＸＩ）の化合物の製造方法であって、シュードモナスからのリパーゼを触媒として、またビニルエステルをアシル供与体として用いる、トランス−ラセミのＮ−Ｂｏｃ−３−シアノ−４−ヒドロキシ−ピロリジンを式（Ｘ）の化合物に変換することを含む方法。
【請求項２７】
リパーゼがシュードモナス・フルオレッセンスからのものである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
Ｒ12が、水素又はアセチルである、請求項２６及び２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
式（Ｉｉ）：
【化１２】
2008539196.tif 000264
の化合物の製造方法であって、式（２９）：
【化１３】
2008539196.tif 000265
の化合物を、式（１３）：
【化１４】
2008539196.tif 000266
の化合物と反応させることを含む方法（式中、Ａｒは、請求項１、２、及び１０〜１４のいずれか１項に定義されたとおりのＹ3−Ｙ2−であり、Ｒpは、水素であり、Ｒqは、請求項１〜９のいずれか１項に定義されたとおりの−Ｘ2−Ｘ3であり、Ｒ4dは、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、又は−Ｃ1-6アルキル−ＯＨである）。
【請求項３０】
式（Ｉｙ）：
【化１６】
2008539196.tif 000267
の化合物の製造方法であって、式（６４）：
【化１７】
2008539196.tif 000268
の化合物を、式（５９）：
【化１８】
2008539196.tif 000269
の化合物と反応させることを含む方法（式中、Ａｒは、請求項１、２、及び１０〜１４のいずれか１項に定義されたとおりのＹ3−Ｙ2−であり、Ｒpは、水素であり、Ｒqは、請求項１〜９のいずれか１項に定義されたとおりの−Ｘ2−Ｘ3であり、Ｒ4lは、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、又は−Ｃ1-6アルキル−ＯＨである）。
【請求項３１】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物及び薬剤学的に許容しうる賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項３２】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
第Ｘａ凝固因子に関係する疾患の治療及び／又は予防用の治療活性物質として使用するための、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
第Ｘａ凝固因子に関係する疾患の治療及び／又は予防処置用の医薬を製造するための、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３５】
疾患が、血栓性疾患、動脈血栓症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞性疾患、不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈疾患、肺塞栓症、心房細動による脳卒中、炎症、動脈硬化症、血栓溶解療法もしくは再狭窄に伴う急性血管閉鎖、及び／又は腫瘍である、請求項３４に記載の使用。
【請求項３６】
本明細書に記載の発明、特に、新規化合物、中間体、医薬、使用、及び方法に関連する発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）の新規環状アミン、式（Ｉ）：
【０００２】
【化１９】
2008539196.tif 000003
【０００３】
｛式中、
Ｘ1は、−ＣＨＲ2−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｘ2は、フェニレン、ヘテロアリーレン、又はヘテロシクリレンであり、上記フェニレン、ヘテロアリーレン、及びヘテロシクリレンは、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、−ＣＯ−ＮＲ′Ｒ″（ここで、Ｒ′及びＲ″は、それらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成する）、
【０００４】
【化２０】
2008539196.tif 000004
【０００５】
（ここで、Ｒ′及びＲ″は独立にＣ1-6アルキルであるか、あるいはＲ′及びＲ″は、それらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成する）、及び
【０００６】
【化２１】
2008539196.tif 000005
【０００７】
（ここで、Ｒ′及びＲ″は独立にＣ1-6アルキルであるか、あるいはＲ′及びＲ″は、それらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成する）よりなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されており；
【０００８】
Ｘ3は、水素、フェニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、上記フェニル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ、ジ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ、モノ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ−Ｃ1-6アルキル、ジ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ−Ｃ1-6アルキル、−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキル、−ＳＯ2−ＮＨ2、−ＳＯ2−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、及び−ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2よりなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されており、かつ上記フェニル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルの１個又は２個の炭素原子は、場合によりカルボニル基で置き換えられており；
【０００９】
Ｒ2は、水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｙ1は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ2−、又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｙ2は、フェニレン、ヘテロアリーレン、又はヘテロシクリレンであり、上記フェニレン、ヘテロアリーレン、及びヘテロシクリレンは、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、−ＣＯ−ＮＲ′Ｒ″（ここで、Ｒ′及びＲ″は、それらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成する）、
【００１０】
【化２２】
2008539196.tif 000006
【００１１】
（ここで、Ｒ′及びＲ″は独立にＣ1-6アルキルであるか、あるいはＲ′及びＲ″は、それらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成する）、及び
【００１２】
【化２３】
2008539196.tif 000007
【００１３】
（ここで、Ｒ′及びＲ″は独立にＣ1-6アルキルであるか、あるいはＲ′及びＲ″は、それらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成する）よりなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されており；
【００１４】
Ｙ3は、水素、フェニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、上記フェニル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ、ジ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ、モノ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ−Ｃ1-6アルキル、ジ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ−Ｃ1-6アルキル、−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキル、−ＳＯ2−ＮＨ2、−ＳＯ2−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、及び−ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2よりなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されており、かつ上記フェニル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルの１個又は２個の炭素原子は、場合によりカルボニル基で置き換えられており；
【００１５】
Ｒ1'は、ハロゲン、カルボキシル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、ヒドロキシＣ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）（ヒドロキシＣ1-6アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、ハロＣ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、ヒドロキシＣ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル−、ハロＣ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル−、ハロＣ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル−、Ｃ1-6アルキル−スルホニルアミノ−Ｃ1-6アルキル−、（Ｃ1-6アルキル−スルホニル）（Ｃ1-6アルキル）アミノ−Ｃ1-6アルキル−、Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミノ−Ｃ1-6アルキル−、ヒドロキシＣ1-6アルコキシ−、アミノ、ジ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ、モノ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ、ジ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ−Ｃ1-6アルキル−、モノ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ−Ｃ1-6アルキル−、ジ−ハロＣ1-6アルキル置換アミノ、モノ−ハロＣ1-6アルキル置換アミノ、Ｃ3-7シクロアルキルアミノ−Ｃ1-6アルキル−、ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ1-6アルキル−、（Ｃ3-7シクロアルキル）（Ｃ1-6アルキル）アミノ−Ｃ1-6アルキル−、（ヘテロシクリル）（Ｃ1-6アルキル）アミノ−Ｃ1-6アルキル−、Ｃ1-6アルキルカルボニル−Ｃ1-6アルキル−、Ｃ1-6アルキル−スルホニルアミノ−、Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミノ−、（Ｃ1-6アルキルカルボニル）（Ｃ1-6アルキル）アミノ−、（Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル）（Ｃ1-6アルキル）アミノ−、（Ｃ1-6アルキルスルホニル）（Ｃ1-6アルキル）アミノ−、ヘテロシクリル、ハロゲン化ヘテロシクリル、Ｃ1-6アルキルスルホニルオキシ−Ｃ1-6アルキル−、（Ｃ1-6アルキルカルボニル）（Ｃ1-6アルキル）アミノ−（Ｃ1-6アルキル）−、又はＮＲ′Ｒ″−Ｃ1-6アルキル−（ここで、Ｒ′及びＲ″は、それらが結合している窒素原子と一緒になって１〜６個の炭素原子を含有するラクタムを形成し、上記「ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル−」、上記「ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ1-6アルキル−」、上記「（ヘテロシクリル）（Ｃ1-6アルキル）アミノ−Ｃ1-6アルキル−」、上記「ヘテロシクリル」、及び上記「ハロゲン化ヘテロシクリル」中のヘテロシクリルの１個又は２個の炭素原子は、場合によりカルボニル基で置き換えられており；
あるいは
【００１６】
Ｒ1'は、ハロゲン化ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル−、ジ−ハロＣ1-6アルキル置換アミノ−Ｃ1-6アルキル−、モノ−ハロＣ1-6アルキル置換アミノ−Ｃ1-6アルキル−、Ｃ1-6アルキル、場合により１個、２個もしくは３個の同一のもしくは異なるハロゲン原子で置換されているフェニル、場合により１個、２個もしくは３個の同一のもしくは異なるハロゲン原子で置換されているＣ3-7シクロアルキル、又はＺ−カルボニル−Ｃ1-6アルコキシ−〔ここで、Ｚはヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、又はＮＲ′Ｒ″（ここで、Ｒ′及びＲ″は、独立に、水素、場合により１個、２個もしくは３個の同一のもしくは異なるハロゲン原子で置換されているＣ1-6アルキル、場合により１個、２個もしくは３個の同一のもしくは異なるハロゲン原子で置換されているＣ3-7シクロアルキル、又は場合により１個、２個もしくは３個の同一のもしくは異なるハロゲン原子で置換されているＣ3-7シクロアルキル−Ｃ1-6アルキルである）である〕であり、上記「ハロゲン化ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル−」中のヘテロシクリルの１個又は２個の炭素原子、上記「場合により１個、２個もしくは３個の同一のもしくは異なるハロゲン原子で置換されているフェニル」中のフェニルの１個又は２個の炭素原子、ならびに上記「場合により１個、２個もしくは３個の同一のもしくは異なるハロゲン原子で置換されているＣ3-7シクロアルキル」及び上記「場合により１個、２個もしくは３個の同一のもしくは異なるハロゲン原子で置換されているＣ3-7シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル」中のＣ3-7シクロアルキルの１個又は２個の炭素原子は、場合によりカルボニル基で置き換えられており；
【００１７】
Ｒ1"は、水素であるか；あるいは
Ｒ1'及びＲ1"は、それらが結合している同一の炭素原子と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ2）−、Ｃ3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリルを形成し、上記ヘテロシクリルの１個又は２個の炭素原子は、場合によりカルボニル基で置き換えられており；
ｎは、１又は２であり；
【００１８】
ただし、Ｘ1が−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−Ｃ（Ｏ）−であるときには、Ｘ3は水素ではなく、
Ｙ1が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であるときには、Ｙ3は水素ではなく；
また、Ｘ1が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であるときには、Ｙ1は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ2−であり、
Ｙ1が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であるときには、Ｘ1は−ＣＨＲ2−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−ＮＨ−である｝
の化合物ならびにそのプロドラッグ及び薬学的に許容しうる塩に関する。
【００１９】
Ｘ2は、好ましくは、フェニレン、ヘテロアリーレン、又はヘテロシクリレンであり、上記フェニレン、ヘテロアリーレン、及びヘテロシクリレンは、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、−ＣＯ−ＮＲ′Ｒ″（ここで、Ｒ′及びＲ″は、それらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成する）、
【００２０】
【化２４】
2008539196.tif 000008
【００２１】
（ここで、Ｒ′及びＲ″は独立にＣ1-6アルキルであるか、あるいはＲ′及びＲ″は、それらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成する）、及び
【００２２】
【化２５】
2008539196.tif 000009
【００２３】
（ここで、Ｒ′及びＲ″は独立にＣ1-6アルキルであるか、あるいはＲ′及びＲ″は、それらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成する）よりなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されており；
【００２４】
Ｙ2は、好ましくは、フェニレン、ヘテロアリーレン、又はヘテロシクリレンであり、上記フェニレン、ヘテロアリーレン、及びヘテロシクリレンは、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、−ＣＯ−ＮＲ′Ｒ″（ここで、Ｒ′及びＲ″は、それらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成する）、
【００２５】
【化２６】
2008539196.tif 000010
【００２６】
（ここで、Ｒ′及びＲ″は独立にＣ1-6アルキルであるか、あるいはＲ′及びＲ″は、それらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成する）、及び
【００２７】
【化２７】
2008539196.tif 000011
【００２８】
（ここで、Ｒ′及びＲ″は独立にＣ1-6アルキルであるか、あるいはＲ′及びＲ″は、それらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成する）よりなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されており；
【００２９】
Ｒ1'は、好ましくは、ハロゲン、カルボキシル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、ヒドロキシＣ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）（ヒドロキシＣ1-6アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、ハロＣ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、ヒドロキシＣ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル−、ハロＣ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル−、ハロＣ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル−、Ｃ1-6アルキル−スルホニルアミノ−Ｃ1-6アルキル−、（Ｃ1-6アルキル−スルホニル）（Ｃ1-6アルキル）アミノ−Ｃ1-6アルキル−、Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミノ−Ｃ1-6アルキル−、ヒドロキシＣ1-6アルコキシ−、アミノ、ジ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ、モノ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ、ジ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ−Ｃ1-6アルキル−、モノ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ−Ｃ1-6アルキル−、ジ−ハロＣ1-6アルキル置換アミノ、モノ−ハロＣ1-6アルキル置換アミノ、Ｃ3-7シクロアルキルアミノ−Ｃ1-6アルキル−、ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ1-6アルキル−、（Ｃ3-7シクロアルキル）（Ｃ1-6アルキル）アミノ−Ｃ1-6アルキル−、（ヘテロシクリル）（Ｃ1-6アルキル）アミノ−Ｃ1-6アルキル−、Ｃ1-6アルキルカルボニル−Ｃ1-6アルキル−、Ｃ1-6アルキル−スルホニルアミノ−、Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミノ−、（Ｃ1-6アルキルカルボニル）（Ｃ1-6アルキル）アミノ−、（Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル）（Ｃ1-6アルキル）アミノ−、（Ｃ1-6アルキルスルホニル）（Ｃ1-6アルキル）アミノ−、ヘテロシクリル、ハロゲン化ヘテロシクリル、Ｃ1-6アルキルスルホニルオキシ−Ｃ1-6アルキル−、（Ｃ1-6アルキルカルボニル）（Ｃ1-6アルキル）アミノ−（Ｃ1-6アルキル）−、又はＮＲ′Ｒ″−Ｃ1-6アルキル−（ここで、Ｒ′及びＲ″は、それらが結合している窒素原子と一緒になって１〜６個の炭素原子を含有するラクタムを形成し、上記ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル−、上記ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ1-6アルキル−、上記（ヘテロシクリル）（Ｃ1-6アルキル）アミノ−Ｃ1-6アルキル−、上記ヘテロシクリル、及び上記ハロゲン化ヘテロシクリル中のヘテロシクリルの１個又は２個の炭素原子は、場合によりカルボニル基で置き換えられている）である。
【００３０】
さらに、本発明は、上記化合物の製造のための方法及び中間体、上記化合物を含む医薬製剤、医薬製剤の製造のためのこれらの化合物の使用、ならびに中間体の製造方法に関する。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物は、活性化合物であり、そして第Ｘａ凝固因子を阻害する。その結果、これらの化合物は、血液凝固に影響を及ぼす。したがって、これらは、血栓の形成を阻害し、そしてとりわけ、動脈及び静脈血栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈疾患、肺塞栓症、心房細動による脳卒中（脳血栓症）、炎症及び動脈硬化症のような、血栓性疾患の治療及び／又は予防のために使用することができる。これらは、血栓溶解療法及び再狭窄（例えば、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後、又は冠動脈もしくは末梢動脈のバイパス移植術後）に伴う急性血管閉鎖の治療において、ならびに長期血液透析患者における血管アクセスの開存の維持において、潜在的に有益である。本発明の第Ｘａ因子阻害剤は、異なる作用様式の抗凝固剤との、又は血小板凝集阻害剤との、又は血栓溶解剤との併用療法の一部をなしうる。さらに、これらの化合物は、腫瘍細胞に作用を及ぼし、そして転移を防止する。したがって、これらはまた、抗腫瘍剤として使用することができる。
【００３２】
他の第Ｘａ因子の阻害剤は、血栓の形成の阻害に関して、及び関連疾患の処置に関して以前から示唆されていた。しかし、薬理学的性質の改善、例えば、トロンビンに対する選択性の改善を示す、新規な第Ｘａ因子阻害剤に対するニーズは依然として存在している。
【００３３】
本発明は、第Ｘａ因子阻害剤である、式（Ｉ）の新規な化合物を提供する。本発明の化合物は、予想外にも第Ｘａ凝固因子を阻害し、また既に当該分野において知られている他の化合物に比較して薬理学的性質の改善を示している。
【００３４】
特に断りがない限り、本明細書において本発明を記述するのに使用される種々の用語の意味及び範囲を説明及び規定するために、以下の定義を記述する。
【００３５】
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味し、フッ素、塩素及び臭素が好ましく、フッ素及び塩素がより好ましい。
【００３６】
用語「Ｃ1-6アルキル」は、単独で又は他の基との組合せで、１〜６個の炭素原子を有する、分枝状又は直鎖状の一価のアルキル基を意味する。この用語はさらに、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルのような基で例示される。Ｃ1-4アルキルがより好ましい。
【００３７】
用語「ハロＣ1-6アルキル」は、塩素、フッ素、及び臭素よりなる群から独立に選択される１個以上の同一の又は異なるハロゲン原子で置換されているＣ1-6アルキル、例えばＣＦ3を意味する。
【００３８】
用語「ヒドロキシＣ1-6アルキル」は、１個以上のヒドロキシ基で置換されているＣ1-6アルキルを意味する。
【００３９】
用語「Ｃ3-7シクロアルキル」は、単独で又は他の基との組合せで、３〜７個の環炭素の飽和の一価環状炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシルを意味する。
【００４０】
用語「Ｃ1-6アルコキシ」は、単独で又は他の基との組合せで、基Ｒ′−Ｏ−（ここで、Ｒ′は、Ｃ1-6アルキルである）を意味する。
【００４１】
用語「フェニレン」は、単独で又は他の基との組合せで、二価のフェニル基を意味する。１，４−フェニレンが好ましい。
【００４２】
用語「ヘテロシクリル」は、単独で又は他の基との組合せで、１個又は２個の環原子がＮ、Ｏ、又はＳ（Ｏ）ｎ（ここで、ｎは０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残余の環原子がＣである、３〜８個の環原子の非芳香族単環式基又は二環式基を意味する。
【００４３】
用語「ヘテロシクリレン」は、単独で又は他の基との組合せで、上で定義されたような二価のヘテロシクリル基を意味する。
【００４４】
用語「ヘテロアリール」は、単独で又は他の基との組合せで、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１個、２個、又は３個の環ヘテロ原子を含み、残余の環原子がＣである、少なくとも１個の芳香族環を有する、５〜１２個の環原子の単環式基又は二環式基を意味し、ヘテロアリール基の結合点が芳香族環上であると理解される。
【００４５】
用語「ヘテロアリーレン」は、単独で又は他の基との組合せで、上で定義されたような二価のヘテロアリール基を意味する。
【００４６】
上で定義が与えられた化学基の好ましい基は、実施例に具体的に例示されているものである。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容しうる酸付加塩を形成することができる。このような薬学的に許容しうる塩の例は、式（Ｉ）の化合物と、生理学的に適合性の鉱酸、例えば、塩酸、硫酸、亜硫酸又はリン酸との；又は有機酸、例えば、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸又はサリチル酸との塩である。「薬学的に許容しうる塩」という用語は、このような塩を意味する。ＣＯＯＨ基が存在する式（Ｉ）の化合物はさらに、塩基との塩を形成することができる。このような塩の例は、アルカリ、アルカリ土類及びアンモニウム塩、例えば、Ｎａ−、Ｋ−、Ｃａ−及びトリメチルアンモニウム塩である。「薬学的に許容しうる塩」という用語は、このような塩をも意味する。上述のような酸付加塩が好ましい。
【００４８】
「場合による」又は「場合により」は、その後に続いて記載される出来事又は状況が起こり得るが、起こる必要はないこと、及びその記載が、その出来事又は状況が起こる場合と、起こらない場合とを含むことを意味する。例えば、「アルキル基で場合により置換されているアリール基」は、アルキル基が存在してもよいが、存在する必要はないことを意味し、その記述は、アリール基がアルキル基で置換されている状況とアリール基がアルキル基で置換されていない状況を含む。
【００４９】
「薬学的に許容しうる賦形剤」は、医薬組成物の製造において有用であって、一般的に安全であり、無毒性であり、生物学的にも他の観点からも好ましくないものではない賦形剤を意味し、獣医用ならびにヒト医薬用途に許容しうる賦形剤を包含する。本明細書及び特許請求の範囲で使用する「薬学的に許容しうる添加剤」は、このような賦形剤の１種及び１種より多いものの双方を包含する。
【００５０】
「鏡像異性的に豊富化」とは、０％ｅｅ、好ましくは８０〜９５％ｅｅを超えることを意味する。
【００５１】
同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは順序又は空間でのそれらの原子の配置が異なる化合物は、「異性体」と称される。空間でのそれらの原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。互いに鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオマー」と称され、互いに重ね合わせることができない鏡像であるそれらは、「鏡像異性体」と称される。化合物が不斉中心を有するとき、例えば、炭素原子が４種の異なる基と結合しているとき、一対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、その不斉中心の絶対配置で特徴付けられ、Chan, Ingold and PrelogのＲ−及びＳ−順序付け法則で記述されるか、あるいは分子が偏光面を回転させ、右旋性もしくは左旋性として（すなわち、それぞれ（＋）もしくは（−）−異性体として）表示される様式で記述される。キラル化合物は、個々の鏡像異性体又はそれらの混合物のいずれかとして存在することができる。鏡像異性体を同じ比率で含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物は、１以上の不斉中心を有することができる。特に断りがない限り、本明細書及び特許請求の範囲において特別の化合物の記述又は名称は、双方の個々の鏡像異性体及びそれらのラセミ又は他の混合物を含むことを意図するものである。立体異性体の立体化学の決定及び分離の方法は、この分野で周知である（"Advanced Organic Chemistry", 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992の４章の議論参照）。
【００５３】
本発明の最も広い定義は、前記されているが、式（Ｉ）の特定の化合物が好ましい。
【００５４】
Ｉ）−ｉ）
本発明の好ましい化合物は、Ｘ1が−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である式（Ｉ）の化合物である。
【００５５】
Ｉ−ｉｉ）
Ｘ1がＩ）−ｉ）に記載のようなものであるとき、Ｘ2は、好ましくは、フェニレン又はヘテロアリーレンであり、上記フェニレン及びヘテロアリーレンは、場合により、Ｃ1-6アルキル及びハロゲンよりなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されている。
Ｘ2は、より好ましくは、場合により、Ｃ1-6アルキル及びハロゲンよりなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されている１，４−フェニレンである。
Ｘ2は、さらにより好ましくは、場合により、１以上の同一又は異なるハロゲン原子で置換されている１，４−フェニレンであり、特に２−フルオロ−１，４−フェニレンである。
【００５６】
Ｉ−ｉｉｉ）
Ｘ1がＩ）−ｉ）に記載のようなものであるとき、Ｘ3は、好ましくは、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、及びアミノよりなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されているヘテロアリールであり、ヘテロアリールの１個又は２個の炭素原子は場合によりカルボニル基で置き換えられている。
Ｘ3は、より好ましくは、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、及びアミノよりなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されている、１個の窒素原子を含有するヘテロアリール、特にピリジルであり、上記ヘテロアリールの１個又は２個の炭素原子は、場合により、カルボニル基で置き換えられている。
２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルが、Ｘ3に特に好ましい。
【００５７】
Ｉ）−ｉｖ）
Ｘ1がＩ）−ｉ）に記載のようなものであるとき、Ｙ1は、好ましくは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ2−である。
【００５８】
Ｉ）−ｖ）
Ｘ1がＩ）−ｉ）に記載のようなものであるとき、Ｙ2は、好ましくは、場合により、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、及びＣ1-6アルコキシよりなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されているヘテロアリーレンであり、より好ましくは、Ｙ2は、場合により、１以上の同一又は異なるハロゲン原子で置換されているヘテロアリーレンであり、Ｙ3は、好ましくは、水素である。
Ｙ3−Ｙ2−で形成されるヘテロアリールの例は、例えば、１以上の同一又は異なるハロゲン原子で場合により置換されている、チオフェニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ピリジル、チアゾリル、ピロリル及びフラニルである。好ましくは、Ｙ3−Ｙ2−で形成されるヘテロアリールは、５個の環員原子を有し、かつ１個の硫黄原子を含有し、場合により、１以上の同一又は異なるハロゲン原子、特に１個のハロゲンで置換されている、ヘテロアリールである。５−クロロ−チオフェン−２−イルが、Ｙ3−Ｙ2−で形成されるヘテロアリールとして特に好ましい。
【００５９】
Ｉ）−ｖｉ）
Ｘ1がＩ）−ｉ）に記載のようなものであるとき、ｎは、好ましくは１である。
【００６０】
Ｉ）−ｖｉｉ）
Ｘ1がＩ）−ｉ）に記載のようなものであるとき、Ｒ1'は、好ましくは、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、モノ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ、（Ｃ1-6アルキルスルホニル）（Ｃ1-6アルキル）アミノ−、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ−、Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミノ−、（Ｃ1-6アルキルカルボニル）（Ｃ1-6アルキル）アミノ−、又はＣＦ3であり、より好ましくは、Ｒ1'は、ヒドロキシ又はＣ1-6アルコキシである。Ｘ1がＩ）−ｉ）に記載のようなものであるとき、Ｃ1-6アルキルは、また、Ｒ1'に好ましい。
【００６１】
ＩＩ）
本発明の他の好ましい化合物は、Ｘ2が、フェニレン又はヘテロアリーレンであり、上記フェニレン及びヘテロアリーレンは、場合により、Ｃ1-6アルキル及びハロゲンよりなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されている、式（Ｉ）の化合物である。
【００６２】
Ｘ2は、好ましくは、場合により、Ｃ1-6アルキル及びハロゲンよりなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されている１，４−フェニレンである。
Ｘ2は、より好ましくは、場合により、１以上の同一又は異なるハロゲン原子で置換されている１，４−フェニレンであり、特に２−フルオロ−１，４−フェニレンである。
【００６３】
ＩＩＩ）
本発明の他の好ましい化合物は、Ｘ3が、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、及びアミノよりなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されているヘテロアリールであり、ヘテロアリールの１個又は２個の炭素原子が、場合によりカルボニル基で置き換えられている、式（Ｉ）の化合物である。
Ｘ3は、好ましくは、場合によりＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、及びアミノよりなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されている、１個の窒素原子を含有するヘテロアリール、特にピリジルであり、上記ヘテロアリールの１個又は２個の炭素原子は、場合により、カルボニル基で置き換えられている。
２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルが、Ｘ3に特に好ましい。
【００６４】
ＩＶ）
本発明の他の好ましい化合物は、Ｙ1が、好ましくは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ2−である、式（Ｉ）の化合物である。
【００６５】
Ｖ）
本発明の他の好ましい化合物は、Ｙ2が、場合により、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、及びＣ1-6アルコキシよりなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されているヘテロアリーレンであり、好ましくは、Ｙ2が、場合により、１以上の同一又は異なるハロゲン原子で置換されているヘテロアリーレンであり、Ｙ3が、水素である、式（Ｉ）の化合物である。
Ｙ3−Ｙ2−で形成されるヘテロアリールの例は、例えば、場合により、１以上の同一又は異なるハロゲン原子で置換されている、チオフェニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ピリジル、チアゾリル、ピロリル及びフラニルである。好ましくは、Ｙ3−Ｙ2−で形成されるヘテロアリールは、５個の環員原子を有し、１個の硫黄原子を含有し、場合により、１以上の同一又は異なるハロゲン原子、特に１個のハロゲンで置換されている、ヘテロアリールである。５−クロロ−チオフェン−２−イルが、Ｙ3−Ｙ2−で形成されるヘテロアリールとして特に好ましい。
【００６６】
ＶＩ）
本発明の他の好ましい化合物は、ｎが１である、式（Ｉ）の化合物である。
【００６７】
ＶＩＩ）
本発明の他の好ましい化合物は、Ｒ1'が、好ましくは、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、モノ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ、（Ｃ1-6アルキルスルホニル）（Ｃ1-6アルキル）アミノ−、Ｃ1-6アルキルスルホニル−アミノ−、Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミノ−、（Ｃ1-6アルキルカルボニル）（Ｃ1-6アルキル）アミノ−、又はＣＦ3であり、より好ましくは、Ｒ1'が、ヒドロキシ又はＣ1-6アルコキシである、式（Ｉ）の化合物である。Ｃ1-6アルキルは、また、Ｒ1'に好ましい。
【００６８】
ＶＩＩＩ）
本発明の他の好ましい化合物は、式（Ｉ′）：
【００６９】
【化２８】
2008539196.tif 000012
【００７０】
（式中、Ｘ2、Ｘ3、Ｒ1'、及びＲ1"は前に定義されたとおりである）
の化合物である。
【００７１】
ＩＸ）
本発明の他の好ましい化合物は、式（Ｉ″）：
【００７２】
【化２９】
2008539196.tif 000013
【００７３】
（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｒ1'、及びＲ1"は前に定義されたとおりである）
の化合物である。
【００７４】
Ｘ）
本発明の特に好ましい化合物は：
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−４−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル）−アミド、
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−４−メトキシ−ピロリジン−３−イル）−アミド、
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−１−｛［４−（２−オキソ−２−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−３−イル）−アミド、
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−４−メトキシ−ピロリジン−３−イル）−アミド、
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピラジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−４−メトキシ−ピロリジン−３−イル）−アミド、
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシ−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−３−イル）−アミド、
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピロリジン−３−イル］−アミド、
（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
（Ｒ）−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミドホルマート、
｛（Ｒ）−４−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−１−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸メチルエステル、又は
（Ｒ）−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミドである。
【００７５】
ＸＩ）
本発明のさらに特に好ましい化合物は：
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｒ，４Ｓ）−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−４−メチル−ピロリジン−３−イル）−アミド又は
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−１−［（５メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４］ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−ピロリジン−３−イル｝−アミド
である。
【００７６】
本発明の化合物は、例えば、以下に記載の一般的合成手順で製造することができる。
【００７７】
一般的合成手順
略語
ＢＯＰ：ベンゾトリアゾリル−Ｎ−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート
ＢＯＰ−Ｃｌ：ビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスフィン酸クロリド
ＣＤＩ：１，１′−カルボニルジイミダゾール
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチル−カルボジイミド塩酸塩
Ｆｍｏｃ：９−フルオレニルメチルオキシカルボニル
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＭＯＺ：４−メトキシベンジルオキシカルボニル
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリジノン
ＰｙＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジンホスホニウムヘキサフルオロホスファート
ＴＥＡ：トリエチルアミン
Ｔｅｏｃ：２−（トリメチルシリル）エチルオキシカルボニル
ＴＢＡＦ：フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＴＵ：Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
【００７８】
１．  ３−（Ｂｏｃ−アミノ）ピロリジン及び３−（Ｂｏｃ−アミノ）ピペリジンから出発する合成
以下のスキームは、ピロリジンシリーズのみを表している。ピペリジン誘導体は、類似の手順で合成した。
【００７９】
【化３０】
2008539196.tif 000014
【００８０】
スキーム中のＡｒは、前に定義されたとおりのＹ3−Ｙ2−である。スキーム中のＲpは水素であり、スキーム中のＲqは、前に定義されたとおりの−Ｘ2−Ｘ3である。
【００８１】
中間体（１）：出発アミンを、ＴＨＦ、アセトニトリル、又はＤＭＦ等の好適な溶媒に溶解し、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡのような塩基の存在下にブロモ酢酸エチルで処理し、アルゴン雰囲気下に、０℃〜５０℃で１時間〜７２時間反応させた。好ましい条件は、ＴＨＦ及びＴＥＡである。
【００８２】
中間体（２）：中間体（１）の脱保護は、ＣＨ2Ｃｌ2、ジオキサン又はＨＯＡｃ等の溶媒中、０〜６０℃で、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ2ＳＯ4もしくはＨ3ＰＯ4等の無機酸又は炭酸で処理することにより達成される。好ましい条件は、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌである。
【００８３】
中間体（３）：中間体（２）を、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡ等の有機塩基の存在下に、ＴＨＦ、塩化メチレン、ＤＭＦ、又はアセトニトリル等の溶媒中で、塩化スルホニルＡｒ−ＳＯ2−Ｃｌと反応させ、また、アルゴン雰囲気下に０℃〜５０℃で１時間〜７２時間反応させる。好ましい条件は、ＴＨＦ及びＴＥＡである。
【００８４】
最終生成物（Ｉａ）：中間体（３）を、アニリンＨＮ（Ｒp）（Ｒq）と反応させる。アニリンを、トルエン又はジオキサン等の溶媒中、アルゴン雰囲気下に、室温で１時間〜３時間、ＡｌＭｅ3で予備活性化し、その後、加温温度（通常９０℃〜１１０℃）で１時間〜１８時間、エステルＩＩＩで処理すると、アミドＩａが得られる。
【００８５】
中間体（４）：中間体（２）を、ＣＨ2Ｃｌ2、ＤＭＦ、アセトニトリル、ＴＨＦ等の好適な溶媒中で、カルボン酸Ａｒ−ＣＯＯＨと反応させる。活性化は、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、Ｎ−メチルモルホリン等のような塩基の存在下に、０℃〜５０℃で、ＢＯＰ、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＴＢＴＵ、ＥＤＣＩ／ＤＭＡＰ等のアミドカップリング試薬で達成される。反応時間は、１時間〜７２時間の範囲である。好ましい条件は、ＤＭＦ、ＢＯＰ、及びＤＩＰＥＡである。
【００８６】
中間体（５）：中間体（４）の加水分解は、それをＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、水、又はそれらの混合物のような好適な溶媒及びＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、又はＣｓ2ＣＯ3のような塩基中に溶解することにより達成される。好ましい条件は、ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ中のＮａＯＨである。
【００８７】
最終生成物（Ｉｂ）：中間体（５）を、ＣＨ2Ｃｌ2、ＤＭＦ、アセトニトリル等の好適な溶媒中で、アミンＨＮ（Ｒp）（Ｒq）と反応させる。活性化は、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、Ｎ−メチルモルホリン等のような塩基の存在下に、０℃〜５０℃で、ＢＯＰ、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＴＢＴＵ、ＥＤＣＩ／ＤＭＡＰ等のアミドカップリング試薬で達成される。反応時間は、１時間〜７２時間の範囲である。好ましい条件は、ＤＭＦ、ＢＯＰ、及びＤＩＰＥＡである。
【００８８】
あるいは、中間体（４）は、最終生成物（Ｉａ）の製造について記載したように、アニリンＨＮ（Ｒp）（Ｒq）と反応させる。
【００８９】
２．  （Ｒ）−１−Ｂｏｃ−アミノピロリジンから出発する合成
【化３１】
2008539196.tif 000015
【００９０】
スキーム中のＡｒは、前に定義されたとおりのＹ3−Ｙ2−である。スキーム中のＲpは水素であり、スキーム中のＲqは、前に定義されたとおりの−Ｘ2−Ｘ3である。スキーム中のＲ2は、前に定義されたとおりである。
【００９１】
中間体（６）：出発アミノピロリジンを、中間体（４）の製造について記載したように、カルボン酸Ａｒ−ＣＯＯＨとカップリングする。好ましい条件は、ＢＯＰ、ＤＩＰＥＡ、及びＤＭＦである。
【００９２】
中間体（７）：中間体（６）を、中間体（４）の製造について記載したように、脱保護する。
【００９３】
中間体（８）：中間体（７）を、ＴＨＦ、塩化メチレン、ＤＭＦ、又はアセトニトリル等の溶媒中、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡ等の有機塩基の存在下にブロモ酢酸エチルと反応させ、アルゴン雰囲気下に、０℃〜５０℃で１時間〜７２時間反応させた。好ましい条件は、ＴＨＦ及びＴＥＡである。
【００９４】
中間体（１０）：ＴＨＦ、塩化メチレン、ＤＭＦ、又はアセトニトリル等の好適な溶媒中で、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡ等の有機塩基の存在下にアミンＨＮ（Ｒp）（Ｒq）と反応させ、アルゴン雰囲気下に、０℃〜５０℃で１時間〜７２時間反応させた。触媒量のヨウ化テトラブチルアンモニウム等の添加剤を加えることができる。好ましい条件は、ＴＨＦ、ＴＥＡ及びヨウ化テトラブチルアンモニウムである。
【００９５】
中間体（９）：中間体（７）を、中間体（１）の製造について記載したように、適切な臭化アルキルでアルキル化する。
【００９６】
最終生成物（Ｉｃ）：中間体（９）を、中間体（Ｉａ）の製造について記載したように、アニリンＨＮ（Ｒp）（Ｒq）と反応させる。
【００９７】
３    Ｎ−Ｂｏｃ−トランス−４−アミノ−Ｌ−プロリンメチルエステルから出発する合成；エステル中間体（１４）経由
【００９８】
【化３２】
2008539196.tif 000016
【００９９】
スキーム中のＡｒは、前に定義されたとおりのＹ3−Ｙ2−である。スキーム中のＲpは水素であり、スキーム中のＲqは、前に定義されたとおりの−Ｘ2−Ｘ3である。（Ｒ4a)(Ｒ4b)Ｎ−は、−ＮＨ−ヒドロキシＣ1-6アルキル、−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）（ヒドロキシＣ1-6アルキル）、−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＨ−ハロＣ1-6アルキル、又は−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル−Ｃ3-7シクロアルキルである。
【０１００】
中間体（１１）：Ｎ−Ｂｏｃ−トランス−４−アミノ−Ｌ−プロリンメチルエステルを、中間体（４）の製造について記載したように、カルボン酸Ａｒ−ＣＯＯＨとカップリングする。好ましい条件は、ＢＯＰ、ＤＩＰＥＡ、及びＤＭＦである。
【０１０１】
中間体（１２）：中間体（１１）を、中間体（２）の製造について記載したように、脱保護する。
【０１０２】
中間体（１３）：アミンＨＮ（Ｒp）（Ｒq）を、ＴＨＦ、塩化メチレン、ＤＭＦ、又はアセトニトリル等の溶媒中、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡ等の有機塩基の存在下にブロモ酢酸エチルと反応させ、アルゴン雰囲気下に、０℃〜５０℃で１時間〜７２時間反応させた。好ましい条件は、ＴＨＦ及びＴＥＡである。
【０１０３】
中間体（１４）：中間体（１２）を、中間体（１）の製造について記載したように、中間体（１３）でアルキル化する。
【０１０４】
中間体（１５）：中間体（１３）を、中間体（５）の製造について記載したように、加水分解する。
【０１０５】
最終生成物（Ｉｅ）：中間体（１５）を、中間体（４）の製造について記載したように、アミンＨＮ（Ｒ4a）（Ｒ4b）とカップリングさせる。
【０１０６】
最終生成物（Ｉｄ）：中間体（１４）を、ＮａＢＨ4、ＮａＢＨ4／ＬｉＣｌ等の試剤を用いて、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、又はＴＨＦ等の溶媒中で還元する。
【０１０７】
４．  Ｎ−Ｂｏｃ−トランス−４−アミノ−Ｌ−プロリンメチルエステルから出発する合成；ヒドロキシメチル中間体（１６）経由
【０１０８】
【化３３】
2008539196.tif 000017
【０１０９】
スキーム中のＡｒは、前に定義されたとおりのＹ3−Ｙ2−である。スキーム中のＲpは水素であり、スキーム中のＲqは、前に定義されたとおりの−Ｘ2−Ｘ3である。(Ｒ4c)ＮＨ−は、Ｃ1-6アルキル−スルホニルアミノ、又はＣ1-6アルキル−カルボニルアミノであり、Ｎｕは、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルコキシ、ハロ、ヘテロシクリル、Ｃ1-6アルキル−スルホニルアミノ、（Ｃ1-6アルキル−スルホニル）（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ、ジ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ、モノ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ、Ｃ3-7シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリル−アミノ、（Ｃ3-7シクロアルキル）（Ｃ1-6アルキル）アミノ、又は（ヘテロシクリル）（Ｃ1-6アルキル）アミノである。
【０１１０】
中間体（１６）：中間体（１１）を、中間体（１４）の製造について記載したように、還元する。
【０１１１】
中間体（１７）：中間体（１６）を、ＴＨＦ、塩化メチレン、ＤＭＦ、又はアセトニトリル等の溶媒中、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡ等の有機塩基の存在下に塩化メタンスルホニルと反応させ、アルゴン雰囲気下に、０℃〜５０℃で１時間〜７２時間反応させた。好ましい条件は、ＴＨＦ及びＴＥＡである。好ましい条件は、ＤＩＰＥＡ及び塩化メチレンである。
【０１１２】
中間体（１８）：中間体（１７）を、それ自体公知の、例えば当業者に周知の及び／又は以下に記載の及び／又は実施例に記載の一般的な方法に従って、又はこれらの方法と同様にして、適切な求核剤と反応させる。例えば、メシレート（１７）を、ＴＨＦ、塩化メチレン、ＤＭＦ、又はアセトニトリル等の溶媒中、過剰の一級又は二級アミンと反応させることができる。必要ならば、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡ等の有機塩基を加えることができる。反応は、アルゴン雰囲気下に、０℃〜５０℃、１時間〜７２時間で進行する。好ましい条件は、ＴＨＦ中の過剰の反応性アミンである。あるいは、メシレート（１７）を、アルコールのナトリウム塩又はカリウム塩と、溶媒としてのＤＭＦ、ＴＨＦ、又は対応するアルコール中で反応させることができる。市販されていない場合は、アルコレートは、ＤＭＦ又はＴＨＦ中で、ＮａＨでアルコールを脱プロトン化することにより得られる。メシレートを添加したのち、反応は、アルゴン雰囲気下に、０℃〜５０℃、１時間〜７２時間で進行する。あるいは、メシレート（１７）を、ＤＭＦ又はＴＨＦ中でＮａＨでアルコールを脱プロトン化することにより生成するラクタムのナトリウム塩と反応させることができる。メシレート（１７）を添加したのち、反応は、アルゴン雰囲気下に、０℃〜５０℃、１時間〜７２時間で進行する。
【０１１３】
中間体（１９）：中間体（１８）を、中間体（２）の製造について記載したように、脱保護する。
【０１１４】
最終生成物（Ｉｆ）：中間体（１９）を、中間体（１）の製造について記載したように、中間体（１３）でアルキル化する。
【０１１５】
中間体（２０）：メシレート（１７）を、ＤＭＦ中でＮａＮ3と反応させる。得られたアジド中間体を、次いで、Ｈ2Ｏ／ＴＨＦ中でＰＰｈ3を用いてスタウジンガー（Staudinger）反応で還元するか、あるいは常圧下に水素で又はＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、Ｈ2Ｏ、ジオキサン、ＴＨＦ、ＨＯＡｃ、又はこれらの混合物等の溶媒中で、ＰｔＯ2、Ｐｄ−Ｃ、又はラネーニッケル等の触媒を用いる移動水素化により水素化する。スタウジンガー条件が好ましい。
【０１１６】
中間体（２１）：中間体（２０）を、ＴＨＦ、塩化メチレン、ＤＭＦ、又はアセトニトリル等の溶媒中、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡ等の有機塩基の存在下に塩化アシル又は塩化メタンスルホニルと反応させる。反応は、アルゴン雰囲気下に、０℃〜５０℃で１時間〜７２時間進行させた。好ましい条件は、ＴＥＡ及び塩化メチレンである。
【０１１７】
中間体（２２）：中間体（２１）を、中間体（２）の製造について記載したように、脱保護する。
【０１１８】
最終生成物（Ｉｇ）：中間体（２２）を、中間体（１）の製造について記載したように、中間体（１３）でアルキル化する。
【０１１９】
５    ６−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発する合成；ヒドロキシ＋アルコキシ化合物
【０１２０】
【化３４】
2008539196.tif 000018
【０１２１】
スキーム中のＡｒは、前に定義されたとおりのＹ3−Ｙ2−である。スキーム中のＲpは水素であり、スキーム中のＲqは、前に定義されたとおりの−Ｘ2−Ｘ3である。Ｒ4dは、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、又は−Ｃ1-6アルキル−ＯＨである。
【０１２２】
中間体（２３）：６−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、S.E. Schaus, J.F. Larrow, E.N. Jacobsen in Journal of Organic Chemistry, 1997, 62(12), 4197と同様にして、トリメチルシリルアジドでの鏡像異性体選択的な開環に付す。
【０１２３】
中間体（２４）：中間体（２３）を、常圧下に水素で又はＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、Ｈ2Ｏ、ジオキサン、ＴＨＦ、ＨＯＡｃ、又はこれらの混合物等の溶媒中で、ＰｔＯ2、Ｐｄ−Ｃ、又はラネーニッケル等の触媒を用いる移動水素化により水素化する。あるいは、アジドは、Ｈ2Ｏ／ＴＨＦ中、トリフェニルホスフィンで処理することにより対応するアミンに変換することができる。好ましい条件は、溶媒としてのＭｅＯＨ中での、ＰｔＯ2存在下の水素での水素化である。
【０１２４】
中間体（２５）：中間体２４を、中間体（４）の製造について記載したように、カルボン酸Ａｒ−ＣＯＯＨとカップリングする。好ましい条件は、ＢＯＰ、ＤＩＰＥＡ、及びＤＭＦである。
【０１２５】
中間体（２６）：中間体（２５）を、中間体（２）の製造について記載したように、脱保護する。
【０１２６】
最終生成物（Ｉｈ）：中間体（２６）を、中間体（１）の製造について記載したように、中間体（１３）でアルキル化する。
【０１２７】
中間体（２７）：中間体（２５）を、トルエン、ＴＨＦ、又はアセトニトリル等の溶媒中、Ａｇ（Ｉ）2Ｏで反応を促進することにより、適切なハロゲン化アルキルでアルキル化する。反応を完結に導くためには、対応する溶媒の沸点にまで温度を上昇させ、ハロゲン化アルキルを数回加え、かつ６日までのより長い反応時間が必要であった。
【０１２８】
あるいは、アルコールをＤＭＦ中で１時間、水素化ナトリウムで処理して脱プロトン化し、次いで、適切なハロゲン化アルキル又はアルキルトリフレートと、１時間〜４８時間反応させることができる。
【０１２９】
中間体（２７）は、また、中間体（２３）のアルキル化により得ることができる。アルキル化は、中間体（２５）のアルキル化と同様の方法で行うことができる。続いて、中間体（２８）を、中間体（２４）の製造について記載したように水素化し、中間体（４）の製造について記載したように、カルボン酸Ａｒ−ＣＯＯＨとカップリングさせる。好ましい条件は、水素化についてＭｅＯＨ中のＨ2、ＰｔＯ2であり、カップリング工程については、ＢＯＰ、ＤＩＰＥＡ、及びＤＭＦである。
【０１３０】
中間体（２９）：中間体（２７）を、中間体（２）の製造について記載したように、中間体（２９）に変換する。
【０１３１】
最終生成物（Ｉｉ）：中間体（２９）を、中間体（１）の製造について記載したように、中間体（１３）でアルキル化する。
【０１３２】
あるいは、最終生成物（Ｉｉ）は、中間体（１）の製造について記載したように、ブロモ酢酸エチルエステルでの中間体（２９）のアルキル化により得ることができる。次いで、中間体（３０）を、最終生成物（Ｉａ）の製造について記載したように、アニリンＨＮ（Ｒp）（Ｒq）と反応させる。
【０１３３】
最終生成物（Ｉｊ）：（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（S.E. Schaus, J.F. Larrow, E.N. Jacobsen in Journal of Organic Chemistry, 1997, 62(12), 4197に記載）を、カルボン酸Ａｒ−ＣＯＯＨと反応させ、次いで、脱保護し、最後に、それぞれ中間体（４）、（２）及び（１）の製造について記載したように、中間体（１３）でアルキル化した。
【０１３４】
６    ６−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発する合成；ケト中間体経由の合成
【０１３５】
【化３５】
2008539196.tif 000019
【０１３６】
スキーム中のＡｒは、前に定義されたとおりのＹ3−Ｙ2−である。スキーム中のＲpは水素であり、スキーム中のＲqは、前に定義されたとおりの−Ｘ2−Ｘ3である。（Ｒ4e)(Ｒ4f)Ｎ−は、ジ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ、ジ−ハロＣ1-6アルキル置換アミノ、（Ｃ1-6アルキルカルボニル）（Ｃ1-6アルキル）アミノ、（Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル）（Ｃ1-6アルキル）アミノ、又は（Ｃ1-6アルキルスルホニル）（Ｃ1-6アルキル）アミノであり、(Ｒ4e)ＮＨ−は、モノ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ、モノ−ハロＣ1-6アルキル置換アミノ、Ｃ1-6アルキル−スルホニルアミノ−、又はＣ1-6アルキル−カルボニルアミノ−である。
【０１３７】
中間体（３１）：中間体（２５）を、パリク−ドエリング（Parikh-Doering）法（三酸化硫黄−ピリジン錯体、ＴＥＡ、ＤＭＳＯ／塩化メチレン）を用いて酸化する。反応は、アルゴン雰囲気下に、０℃〜室温、２〜１８時間で進行する。
【０１３８】
中間体（３２）：中間体（３１）を、アルコール、例えばＭｅＯＨ又はエーテル、例えばＴＨＦ等の溶媒中で、例えば、ＮａＢＨ4、ＬｉＢＨ4、Ｌｉ（ＣＮ）ＢＨ3、又はＮａ（ＣＮ）ＢＨ3等の還元剤を用いて、酢酸アンモニウム又は塩化アンモニウム等のアンモニウム塩とのエダクティブアミノ化に付す。Ｔｉ（ＯｉＰｒ）4等のルイス酸を添加して、反応を促進することができる。この場合、アンモニウム塩は、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡ等の有機塩基で遊離させる必要がある。反応は、−１０〜６０℃で進行する。好ましい条件は、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）4、ＤＩＰＥＡ、ＮａＢＨ4、及びＥｔＯＨである。得られる生成物は、新たに形成した立体中心でのエピマーの混合物よりなる。
【０１３９】
中間体（３３）：中間体（３２）を、ＴＨＦ、塩化メチレン、ＤＭＦ、又はアセトニトリル等の溶媒中、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡ等の有機塩基の存在下に塩化アシル又は塩化メタンスルホニルと反応させる。反応は、アルゴン雰囲気下に、０℃〜５０℃、１時間〜７２時間で進行する。好ましい条件は、ＴＥＡ及び塩化メチレンである。
【０１４０】
中間体（３４）：中間体（３３）を、中間体（２）の製造について記載したように、中間体（３４）に変換する。
【０１４１】
最終生成物（Ｉｋ）：中間体（３４）を、中間体（１）の製造について記載したように、中間体（１３）でアルキル化する。
【０１４２】
中間体（３５）：最終生成物（Ｉｈ）を、中間体（３１）の製造について記載したように、酸化する。
【０１４３】
最終生成物（Ｉｌ）：中間体（３５）を、−１０〜６０℃、好ましくは２０℃の温度で１〜４０時間、アルコール、例えばＭｅＯＨ、又はエーテル、例えばＴＨＦ等の溶媒及び酸、例えばＨＣｌ、Ｈ2ＳＯ4、Ｈ3ＰＯ4、又はカルボン酸、好ましくはＣＨ3ＣＯＯＨ中で、例えば、ＮａＢＨ4、ＬｉＢＨ4、Ｌｉ（ＣＮ）ＢＨ3、又は好ましくはＮａ（ＣＮ）ＢＨ3等の還元剤を用いて、市販のアミンとの還元的アミノ化に付す。得られる生成物は、新たに形成した立体中心でのエピマーの混合物よりなる。
【０１４４】
中間体（３９）：中間体（２５）のＢＯＣ保護基を、中間体（２）の製造について記載したように開裂し、次いで、遊離したアミンを、中間体（１）の製造について記載したようにブロモ酢酸エチルエステルでアルキル化する。
【０１４５】
中間体（３８）：中間体（３７）を、中間体（３１）の製造について記載したように、酸化する。
【０１４６】
中間体（３９）：中間体（３８）を、ＴＨＦ又はＤＭＳＯ等の溶媒中、カリウムｔｅｒｔ−ブチレート又は水素化ナトリウム等の塩基の存在下に、臭化メチルトリフェニルホスホニウムを用いるウィッティヒ（Wittig）条件下にエキソメチレン誘導体に変換する。あるいは、エキソメチレン基は、テッベ（Tebbe）、ペタシス（Petasis）、又はナイステ（Nyste）試薬のような試薬を用いて導入することができる。
【０１４７】
最終生成物（Ｉｍ）：中間体（３９）を、中間体（Ｉａ）の製造について記載したように、アニリンＨＮ（Ｒp）（Ｒq）と反応させる。
【０１４８】
７．  ６−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発する合成；フッ素誘導体
【０１４９】
【化３６】
2008539196.tif 000020
【０１５０】
スキーム中のＡｒは、前に定義されたとおりのＹ3−Ｙ2−である。スキーム中のＲpは水素であり、スキーム中のＲqは、前に定義されたとおりの−Ｘ2−Ｘ3である。
【０１５１】
中間体（４０）：中間体（２３）を、D. Bouzard et al. in J. Med. Chem. 1990, 33, 1344-1353に記載の方法に従って、三フッ素化ビス（２−メトキシエチル）アミノ−硫黄でフッ素化する。
【０１５２】
中間体（４１）：中間体（４０）を、中間体（２４）の製造について記載したように、還元する。
【０１５３】
中間体（４２）：中間体（４１）を、中間体（４）の製造について記載したように、アリールカルボン酸とカップリングさせる。次いで、Ｂｏｃ基を、中間体（２）の製造について記載したように、開裂する。
【０１５４】
最終生成物（Ｉｎ）：中間体（４２）を、中間体（１）の製造について記載したように、中間体（１３）でアルキル化する。
【０１５５】
中間体（４３）：中間体（２３）を、中間体（１７）の製造について記載したように、塩化４−トルエンスルホニルと反応させる。
【０１５６】
中間体（４４）：中間体（４３）を、ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、アセトニトリル、又はＤＭＦ等の溶媒中で、フッ化テトラブチルアンモニウム、トリエチルアンモニウムヒドロフルオリド、フッ化セシウム、又はトリフェニルジフルオロケイ酸テトラブチルアンモニウム等のフッ化物塩と反応させる。反応は、アルゴン雰囲気下に、−１０℃〜１００℃、２〜１８時間で進行する。好ましい条件は、ＴＨＦ中の１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウムである。
【０１５７】
最終生成物（Ｉｏ）：中間体（４４）を、最終生成物（Ｉｎ）の製造について記載したと類似の手順を用いて、最終生成物（Ｉｏ）に変換する。
【０１５８】
８．  （３Ｒ，４Ｒ）−ピロリジン−１，３，４−トリカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステルから出発する合成；
【０１５９】
【化３７】
2008539196.tif 000021
【０１６０】
スキーム中のＲpは水素であり、スキーム中のＲqは、前に定義されたとおりの−Ｘ2−Ｘ3である。ＰＧは、保護基を意味する。スキーム中のＲrは、前に定義されたとおりのＹ3−Ｙ2−である。（Ｒ4g)(Ｒ4h)Ｎ−は、−ＮＨ−ヒドロキシＣ1-6アルキル、−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）（ヒドロキシＣ1-6アルキル）、−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＨ−ハロＣ1-6アルキル、又は−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル−Ｃ3-7シクロアルキルである。Ｒ4iは、Ｃ1-6アルキルである。（Ｒ4j)(Ｒ4k)Ｎ−は、Ｃ1-6アルキル−スルホニルアミノ−、（Ｃ1-6アルキル−スルホニル）（Ｃ1-6アルキル）アミノ−、Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミノ−、ジ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ−、モノ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ−、Ｃ3-7シクロアルキルアミノ−、ヘテロシクリル−アミノ−、（Ｃ3-7シクロアルキル）（Ｃ1-6アルキル）アミノ−、又は（ヘテロシクリル）（Ｃ1-6アルキル）アミノ−である。
【０１６１】
中間体（４５）：中間体（４５）の合成は、R. M. Rodriguez Sarmiento, B. Wirz, H. Iding, Tetrahedron Asymmetry, 14, 2003, 1547-1551に記載されている。
【０１６２】
中間体（４６）：出発カルボン酸を、ベンジルアルコール（Ｚを生成する）、（４−メトキシフェニル）メタノール（ＭＯＺを生成する）、９−フルオレニルメタノール（Ｆｍｏｃを生成する）、２−（トリメチルシリル）エタノール（Ｔｅｏｃを生成する）等の適切なアルコールの存在下に、トルエン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等の有機溶媒中、５０〜１２０℃の間の加温温度で、ジフェニルホスホリルアジド、ナトリウムアジド、４−アセトアミドベンゼンスルホニルアジド、ｐ−トルエンスルホニルアジド等のジアゾ変換試薬と反応させて、対応する保護された中間体（４６）を３〜２４時間以内に得る。好ましいものは、トルエン中、７０〜９０℃の間で８〜１８時間以内での、２−（トリメチルシリル）エタノール存在下のジフェニルホスホリルアジドである。
【０１６３】
中間体（４７）：保護基ＰＧの開裂は、Ｚに対する水素化、ＭＯＺに対する弱酸、例えばＴＦＡ又はトルエンスルホン酸での処理、Ｔｅｏｃに対するアセトニトリル、ＴＨＦ、エタノール、メタノール、ジオキサン等の好適な溶媒中でのフッ化物での処理等の公知の方法により達成される。好ましいものは、４０〜８０℃の間の加温温度でのアセトニトリル中のＴｅｏｃ保護中間体（４６）のＴＢＡＦでの処理である。脱保護後、活性化されたカルボン酸を反応混合物に加えて、０〜１００℃、３〜７２時間で、直接中間体（４７）を得る。活性化試薬は、０〜１００℃で２〜７２時間での、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、Ｎ−メチルモルホリン等のような塩基の存在下の、ＣＤＩ、ＥＤＣＩ、ＢＯＰ、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＴＢＴＵ、ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔ、ＥＤＣＩ／ＤＭＡＰ、イソブチルクロロホルメートなどである。好ましいものは、２５〜８０℃でのアセトニトリル中１８〜７２時間での、ＤＩＰＥＡ又はＮ−メチルモルホリンの存在下のＣＤＩ及びイソブチルクロロホルメートである。
【０１６４】
中間体（４８）：中間体（４７）の脱保護は、０〜６０℃でＣＨ2Ｃｌ2、ジオキサン、又はＨＯＡｃ等の溶媒中、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ2ＳＯ4、又はＨ3ＰＯ4等の無機酸又はＴＦＡ等のカルボン酸で処理することにより達成される。好ましい条件は、２５℃でのジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌである。
【０１６５】
最終生成物（Ｉｐ）：アミン（４８）を、ＴＨＦ、アセトニトリル、又はＤＭＦ等の好適な溶媒に溶解し、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下に中間体（１３）で処理し、また、アルゴン雰囲気下に０℃〜５０℃で１時間〜７２時間反応させる。好ましい条件は、ＴＨＦ及びＴＥＡである。
【０１６６】
最終生成物（Ｉｑ）：エステル（Ｉｐ）を、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、水のような好適な溶媒に溶解し、０〜８０℃で０．５〜２４時間、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、又はＫＯＨで処理し、カルボン酸の対応するＬｉ、Ｎａ、又はＫ−塩を得る。このカルボキシレートを、中間体（４７）について記載したように、アミンＲ4g−ＮＨ−Ｒ4hで活性化し、反応させる。好ましい条件は、２５℃でのＤＭＦ，ＴＨＦ、及びＣＤＩである。
【０１６７】
最終生成物（Ｉｒ）：エステル（Ｉｐ）を、ＴＨＦ、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の好適な溶媒に溶解し、０〜８０℃で１〜７２時間、ＮａＢＨ4又はＬｉＢＨ4等の適切な還元剤で還元する。好ましいものは、２５℃で７２時間のエタノール中のＮａＢＨ4である。
【０１６８】
最終生成物（Ｉｓ）：アルコール（１ｒ）を、ジクロロメタン、ＴＨＦ、アセトニトリル、ピリジン等の好適な溶媒に溶解し、ＤＩＥＡ、ＴＥＡ、又はピリジン等の好適な塩基の存在下に好適な塩化スルホニルで、−１０℃〜８０℃で０．５〜４８時間処理する。好ましい条件は、０〜２５℃で１８〜４８時間のジクロロメタン及びピリジンである。
【０１６９】
最終生成物（Ｉｔ）：サルフェート（１ｓ）を、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＡ、アセトニトリル等の好適な溶媒に溶解し、過剰の好適なアミンで、２５℃〜１２０℃で２〜７２時間処理する。好ましい条件は、２５℃で７２時間のＤＭＦである。
【０１７０】
９．  ２−及び３−アミノメチル−ピロリジンの合成
以下のスキームは、３−アミノメチル−ピロリジンのみを表している。同じ反応順序及び条件が、２−アミノメチル−ピロリジンにも適用された。
【０１７１】
【化３８】
2008539196.tif 000022
【０１７２】
スキーム中のＡｒは、前に定義されたとおりのＹ3−Ｙ2−である。スキーム中のＲpは水素であり、スキーム中のＲqは、前に定義されたとおりの−Ｘ2−Ｘ3である。スキーム中のＲs及びＲtは、前に定義されたとおりの−Ｘ2−Ｘ3である。
【０１７３】
中間体（４９）：出発アミンを、ＣＨ2Ｃｌ2、ＤＭＦ、アセトニトリル、ＴＨＦ等の好適な溶媒中で、カルボン酸Ａｒ−ＣＯＯＨと反応させる。活性化は、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、Ｎ−メチルモルホリン等のような塩基の存在下に、０℃〜１００℃で、ＢＯＰ、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＴＢＴＵ、ＥＤＣＩ、ＥＤＣＩ／ＤＭＡＰ等のアミドカップリング試薬及びＨＯＢＴ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、又はＮ−ヒドロキシ−２−ピリドン等の添加剤で達成される。反応時間は、１時間〜７２時間の範囲である。好ましい条件は、６０℃でのＴＨＦ、ＥＤＣＩ、ＨＯＢＴ、及びＴＥＡである。
【０１７４】
中間体（５０）：中間体（４９）の脱保護は、ＣＨ2Ｃｌ2、ジオキサン又はＨＯＡｃ等の溶媒中、０〜６０℃で、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ2ＳＯ4もしくはＨ3ＰＯ4等の無機酸又はＴＦＡ等のカルボン酸で処理することにより達成される。好ましい条件は、２２℃でのＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡである。
【０１７５】
中間体（５１）：中間体（５１）の製造は、ＣＨ2Ｃｌ2、ＤＭＦ、ＴＨＦ等の好適な溶媒中で達成される。アミンＨＮ（Ｒp）（Ｒq）の活性化は、フェニルクロロホルマート、２−ニトロフェニル−又は４−ニトロフェニルクロロホルマート等のクロロホルマート及びＤＩＰＥＡ、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン等のような塩基で、０℃〜４０℃で行われる。好ましい条件は、２２℃でのＣＨ2Ｃｌ2／ＤＭＦ、４−ニトロフェニルクロロホルマート、及びピリジンである。
【０１７６】
最終生成物（Ｉｕ）：中間体（５０）を、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ等の好適な溶媒中で、中間体（５１）と、０〜１２０℃で反応させる。好ましい条件は、８０℃でのＤＭＦである。
【０１７７】
最終生成物（Ｉｖ）：中間体（５０）を、中間体（４９）の製造について記載した条件下に、カルボン酸Ｒs−ＣＯＯＨと反応させる。
【０１７８】
最終生成物（Ｉｗ）：中間体（５０）を、M. Hepperle et al. （Tetrahedron Letters, 2002, 43, 3359）と同様にして、トルエン、ＤＭＦ、ＴＨＦ等の好適な溶媒中、ハロゲン化芳香族化合物Ｒt−Ｘ（ここで、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉである）と反応させる。カップリングは、好ましくは、２０〜１２０℃で、ｒａｃ−２，２′−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフタリン等の触媒及びトリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウムクロロホルム錯体等の添加剤及びＫＯ−ｔＢｕ又はＮａＯｔ−Ｂｕ等の塩基で行われる。好ましいものは、９０℃でのＴＨＦ／トルエン中でのＸがＩであるもの、及びＮａＯ−ｔＢｕである。
【０１７９】
１０．  ４−置換３−アミノメチル−ピロリジンの合成
１０．１  ４−ヒドロキシ−３−アミノメチル−ピロリジンの合成
【０１８０】
【化３９】
2008539196.tif 000023
【０１８１】
スキーム中のＡｒは、前に定義されたとおりのＹ3−Ｙ2−である。スキーム中のＲpは水素であり、スキーム中のＲqは、前に定義されたとおりの−Ｘ2−Ｘ3である。
【０１８２】
中間体（５３）及び（５２ｂ）：C. Y. Hong et al. （Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, 2003, 13, 4399）に従って、D. J. Kim et al. （Journal of Medicinal Chemistry, 1997, 40, 3584）により、又はS. U. Hansen & M. Bols（Acta Chemica Scandinavica, 1997, 52, 1214）により調製された、出発トランス，ｒａｃ−３−シアノ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５２ａ）を、鏡像異性体選択的酵素的アセチル化により分割する。好ましい条件は、アシル供与体として酢酸ビニルを用いる無水の有機溶媒中のリパーゼＡＫ及び５０％を超える転化率である。反応生成物のクロマトグラフィーでの分離は、保持された鏡像異性的に純粋な（Ｒ，Ｒ）−アルコール（５３）及び鏡像異性的豊富化アセタート（５２ｂ）をもたらす。
【０１８３】
中間体（５４）：キラル中間体（５３）を、慣用の化学的又は酵素的方法でアセチル化すると、対応する（Ｒ，Ｒ）−アセタート（５４）が高い鏡像異性体過剰で得られる。
【０１８４】
中間体（５２）：鏡像異性的豊富化中間体（５２ｂ）（又は、トランス−ラセミ体アセタート）を、鏡像異性体選択的酵素的加水分解に付す。好ましくは、カンジダ・アンタルクチカ（Candida antarctica）、Ｂ体からのリパーゼを、ｐＨ自動調節器を用いて中性ｐＨ近辺に一定に保った、激しく撹拌した基質／緩衝乳濁液に適用する。反応生成物の抽出及びクロマトグラフィーでの分離ののち、保持された鏡像異性体的に純粋な（Ｓ，Ｓ）−アセタート（５２）が得られる。
【０１８５】
中間体（５５）：中間体（５２）を、常圧もしくは加圧下に水素で、又はＰｔＯ2もしくはＰｄ−Ｃ等の触媒を用いる移動水素化により水素化するか、あるいはＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、Ｈ2Ｏ、ジオキサン、ＴＨＦ、ＨＯＡｃ、又はこれらの混合物等の溶媒中で、ジボランで還元する。好ましい条件は、溶媒としてのＥｔＯＨ中での、ＰｔＯ2存在下の常圧下の水素での水素化である。
【０１８６】
中間体（５６）：中間体（５５）を、中間体（４９）の製造についての手順に従って、カルボン酸Ａｒ−ＣＯＯＨと反応させる。
【０１８７】
中間体（５７）：中間体（５６）を、ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ中のＫ2ＣＯ3で、又は、好ましくはＭｅＯＨ中の５０％アンモニア中で脱保護する。
【０１８８】
中間体（５８）：中間体（５７）を、中間体（５０）の製造についての手順に従って、脱保護する。
【０１８９】
最終生成物（Ｉｘ）：中間体（５８）を、最終生成物（Ｉｕ）の製造についての手順に従って、中間体（５９）とカップリングさせる。
【０１９０】
中間体（５２）から最終生成物（Ｉｘ）までの反応順序は、場合により、対掌体の中間体（５４）から出発して行うこともできる。
【０１９１】
（Ｓ，Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−３−シアノ−４−ヒドロキシ−ピロリジン誘導体及び（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−３−シアノ−４−ヒドロキシ−ピロリジン誘導体の製造
式（Ｘ）の（Ｓ，Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−３−シアノ−４−ヒドロキシ−ピロリジン誘導体及び式（ＸＩ）の（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−３−シアノ−４−ヒドロキシ−ピロリジン誘導体を、式（Ｉ）の化合物を製造する中間体として使用する。
【０１９２】
【化４０】
2008539196.tif 000024
【０１９３】
式（Ｘ）において、Ｒ10は、水素又は式−ＣＯＲ11（ここで、Ｒ11は、Ｃ1-5アルキル又は置換されているＣ1-3アルキルである）のアシル基である。Ｒ11で使用される用語「Ｃ1-5アルキル」は、１〜５個の炭素原子を有する、分枝状又は直鎖状の一価のアルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、及びイソペンチルを意味する。好ましいＣ1-5アルキルは、メチル、エチル、又はｎ−プロピルである。Ｒ11で使用される用語「置換されているＣ1-3アルキル」は、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、及びハロゲンよりなる群から選択される１以上の置換基で置換されている、１〜３個の炭素原子を有する直鎖状の一価のアルキル基、例えば、クロロメチル及びメトキシメチルを意味する。
【０１９４】
式（ＸＩ）において、Ｒ12は、水素又は式ＣＯＲ13（ここで、Ｒ13は、Ｃ1-5アルキルである）のアシル基である。Ｒ13で使用される用語「Ｃ1-5アルキル」は、１〜５個の炭素原子を有する、分枝状又は直鎖状の一価のアルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、及びイソペンチルを意味する。好ましいＣ1-5アルキルは、メチル、エチル、又はｎ−プロピルである。
【０１９５】
これらの中間体は、下記の速度論的ラセミ分割に基づく化学酵素的手法により製造することができる。
【０１９６】
一つの速度論的ラセミ分割法において、高い鏡像異性体過剰（＞９５％ｅｅ）で（Ｒ，Ｒ）−及び（Ｓ，Ｓ）−配置の鏡像異性体の双方を同時に生成する酵素は見出されていないので、二つの対掌体は、各々残留鏡像異性体として、二つの分離法で製造する必要があった。
【０１９７】
二つの酵素的方法は以下のものである。
【０１９８】
１．  スキームＩに概括されたアシル供与体としてのエノールエステルを用いる無水の有機溶媒中でのトランス−ラセミ−Ｎ−Ｂｏｃ−３−シアノ−４−ヒドロキシ−ピロリジンの鏡像異性体選択的な酵素的アシル化
【０１９９】
【化４１】
2008539196.tif 000025
【０２００】
（式中、Ｒ13は、前記の意味を有する）；及び
【０２０１】
２．  スキームＩＩに従う水性緩衝液中でのトランス−ラセミ−Ｎ−Ｂｏｃ−３−シアノ−４−アシルオキシ−ピロリジンの鏡像異性体選択的な加水分解
【０２０２】
【化４２】
2008539196.tif 000026
【０２０３】
（式中、Ｒ11は、前記の意味を有する）。
【０２０４】
慣用の化学的方法によるトランス−ラセミ−アルコールのアシル化は、鏡像異性体選択的な酵素的加水分解のためのトランス−ラセミ−アシルオキシ基質をもたらす（スキームＩＩ）。
【０２０５】
鏡像異性体選択的な酵素的アシル化（スキームＩ）は、ほぼ無水の酵素調製物を、アシル供与体を含有する有機溶媒に溶解したアルコール基質と接触させることにより行われる。反応混合物を、残留アルコールが高い鏡像異性体過剰（＞５０％転化率）に達するまで撹拌する。好適な酵素は、リパーゼ、好ましくはシュードモナス（Pseudomonas）からのリパーゼ、より好ましくはシュードモナス・フルオレッセンス（Pseudomonas fluorescens）からのリパーゼであり、その好ましい代表物は、天野エンザイム株式会社（日本）からの市販リパーゼＡＫである。好適なアシル供与体は、エノールエステル、好ましくは酢酸ビニル等の市販の活性化エステルである。好適な有機溶媒は、エーテル（例えば、ＴＢＭＥ、ｉＰｒ2Ｏ）又はエステル（例えば、ＥｔＯＡｃ）であり、場合により、溶媒の混合物を使用してもよい。アシル供与体及び溶媒は、広範な比率で使用することができる。系の水含量は、１％（ｖ／ｖ）未満である。反応の終了後、懸濁した酵素を濾過し、濾液をエバポレートし、生成物をクロマトグラフィー又は液−液向流抽出により分離することにより、反応混合物を慣用のように後処理する。
【０２０６】
保持された、鏡像異性体的に純粋な（Ｒ，Ｒ）−アルコールを、通常の合成手順に従って、慣用のアルコール保護基で誘導体化してもよい。好ましくは、保護基は、アシル基であって、Ｒ13が上で定義されたとおりである式ＣＯＲ13のアシル基を含有する式ＸＩの化合物を生成する。
【０２０７】
鏡像異性体選択的な酵素的加水分解（スキームＩＩ）は、酵素を、鏡像異性的に豊富化アシルオキシ基質（上で得られたもの）と、あるいは残留アシレートが高い鏡像異性体過剰（＞５０％転化率）に達するまで激しく撹拌することにより水性緩衝液に乳化させたラセミ体のアシルオキシ基質と接触させることにより行う。好適な酵素は、カンジダ・アンタルクチカ（Candida antarctica）（Ｂ体）、カンジダ・シリンドラセア（Candida cylindracea）(ルゴサ(rugosa)と再分類されている）、シュードモナス・フルオレッセンス（Pseudomonas fluorrescens）からのリパーゼ、又はアスペルギルス・ソジャエ（Aspergillus sojae）からのプロテアーゼであり、好ましくはカンジダ・アンタルクチカ（Candida antarctica）（Ｂ体）からのリパーゼであり、その好ましい代表物は、Novoenzymes（デンマーク）からの市販のＬｉｐｏｚｙｍｅＣＡＬＢＬ又はRoche Applied Science（ドイツ）からのＣｈｉｒａｚｙｍｅＬ−２である。好ましい緩衝液は、ｐＨ５〜９、好ましくは７〜８の範囲の、生化学で通常使用される慣用の緩衝液である。反応混合物のｐＨは、反応中、塩基、好ましくはＮａＯＨ又はＫＯＨ溶液を添加することにより、一定に保たれる。場合により、基質は、有機溶媒、好ましくは水不混和性のものに溶解しうる。より低い温度（＜２０℃）を、酵素選択性を増大させるために使用しうる。別法として、酵素を、固定した形で使用してもよい。反応の終了後（すなわち、残留アセタートが＞９８％ｅｅ）、反応生成物を、クロマトグラフィー又は液−液向流抽出により、抽出及び分離することにより、慣用のように後処理する。
【０２０８】
続いて、保持された、鏡像異性体的に純粋な（Ｓ，Ｓ）−アシレートを、通常の手順で加水分解して、Ｒ10が水素である式（Ｘ）の化合物を生成しうる。
【０２０９】
１０．２．  ４−アルコキシ−３−アミノメチルピロリジンの合成
【０２１０】
【化４３】
2008539196.tif 000027
【０２１１】
スキーム中のＡｒは、前に定義されたとおりのＹ3−Ｙ2−である。スキーム中のＲpは水素であり、スキーム中のＲqは、前に定義されたとおりの−Ｘ2−Ｘ3である。Ｒ4lは、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、又は−Ｃ1-6アルキル−ＯＨである。
【０２１２】
中間体（６０）：中間体（５２）を、中間体（５７）の製造についての手順に従って、脱保護する。
【０２１３】
中間体（６１）：中間体（６０）を、トルエン、ＴＨＦ、又はアセトニトリル等の溶媒中、Ａｇ（Ｉ）2Ｏで反応を促進することにより、適切なハロゲン化アルキルでアルキル化する。反応を完結に導くためには、対応する溶媒の沸点にまで温度を上昇させ、ハロゲン化アルキルを数回加え、かつ６日までのより長い反応時間が必要であった。
【０２１４】
中間体（６２）：中間体（６１）を、中間体（５５）の製造についての手順に従って、還元する。
【０２１５】
中間体（６３）：中間体（６２）を、中間体（４９）の製造についての手順に従って、カルボン酸Ａｒ−ＣＯＯＨと反応させる。
【０２１６】
中間体（６４）：中間体（６３）を、中間体（５０）の製造についての手順に従って、脱保護する。
【０２１７】
最終生成物（Ｉｙ）：中間体（６４）を、最終生成物（Ｉｕ）の製造についての手順に従って、中間体（５１）とカップリングさせる。
【０２１８】
１０．３．  ４−ケト中間体を経由する合成
【０２１９】
【化４４】
2008539196.tif 000028
【０２２０】
スキーム中のＡｒは、前に定義されたとおりのＹ3−Ｙ2−である。スキーム中のＲpは水素であり、スキーム中のＲqは、前に定義されたとおりの−Ｘ2−Ｘ3である。（Ｒ4m)(Ｒ4n)Ｎ−は、ジ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ、ジ−ハロＣ1-6アルキル置換アミノ、（Ｃ1-6アルキルカルボニル）（Ｃ1-6アルキル）アミノ、（Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル）（Ｃ1-6アルキル）アミノ、（Ｃ1-6アルキルスルホニル）（Ｃ1-6アルキル）アミノ、モノ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ、モノ−ハロＣ1-6アルキル置換アミノ、Ｃ1-6アルキル−スルホニルアミノ−、又はＣ1-6アルキル−カルボニルアミノ−である。
【０２２１】
中間体（６５）：中間体（５７）を、パリク−ドエリング（Parikh-Doering）法（三酸化硫黄−ピリジン錯体、ＴＥＡ、ＤＭＳＯ／塩化メチレン）を用いて酸化する。反応は、アルゴン雰囲気下に、０℃〜室温、２〜１８時間で進行する。
【０２２２】
中間体（６６）：中間体（６５）を、中間体（５０）の製造についての手順に従って、脱保護する。
【０２２３】
最終生成物（Ｉｚ）：中間体（６６）を、最終生成物（Ｉｕ）の製造についての手順に従って、中間体（５９）とカップリングさせる。
【０２２４】
最終生成物（Ｉ′）：最終生成物（１ｚ）を、−１０〜６０℃、好ましくは２０℃の温度で１〜４０時間、例えばＭｅＯＨ又は好ましくはＴＨＦ等の溶媒中で、例えば、Ｌｉ（ＣＮ）ＢＨ3、Ｎａ（ＣＮ）ＢＨ3、ＬｉＢＨ4、又は好ましくはＮａＢＨ4等の水素化物試薬で還元する。
【０２２５】
最終生成物（Ｉ″）：最終生成物（Ｉ′）を、−１０〜６０℃、好ましくは２０℃の温度で１〜４０時間、アルコール、例えばＭｅＯＨ、又はエーテル、例えばＴＨＦ等の溶媒及び酸、例えばＨＣｌ、Ｈ2ＳＯ4、Ｈ3ＰＯ4、又はカルボン酸、好ましくはＣＨ3ＣＯＯＨ中で、アミン、及び例えば、ＮａＢＨ4、ＬｉＢＨ4、Ｌｉ（ＣＮ）ＢＨ3、又は好ましくはＮａ（ＣＮ）ＢＨ3等の還元剤の存在下に、還元的にアミノ化する。得られる生成物は、新たに生成した立体中心でのエピマーの混合物よりなる。
【０２２６】
最終生成物（Ｉ′″）：最終生成物（Ｉ″）を、−１０〜６０℃、好ましくは２０℃の温度で１〜４０時間、例えばＴＨＦ、ＣＨ2Ｃｌ2又は好ましくはＣＨ3ＣＮ等の溶媒中、クロロホルマート又はスルホクロリド及び塩基、例えばＮＥｔ3又は好ましくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下に、アシル化又はスルホニル化する。得られる生成物は、Ｎ（Ｒ4m）(Ｒ4n)立体中心でのエピマーの混合物よりなる。
【０２２７】
１１．  アルキル−及びアリール−置換アミノピロリジン誘導体の合成
【０２２８】
【化４５】
2008539196.tif 000029
【０２２９】
Ｒ1'は、前に定義されたとおりである。スキーム中のＡｒは、前に定義されたとおりのＹ3−Ｙ2−である。スキーム中のＲpは水素であり、スキーム中のＲqは、前に定義されたとおりの−Ｘ2−Ｘ3である。
【０２３０】
中間体（６７）：適切に置換されているα，β−不飽和エステルを、ＴＦＡ及び溶媒としてのジクロロメタンの存在下に、０℃でＮ−ベンジル−Ｎ−（メトキシメチル）トリメチル−シリルメチルアミンから、又はＴＦＡ及び溶媒としてのＴＨＦの存在下に、室温でＮ−ベンジル−トリメチルシリラニルメチルアミン及び水性ホルムアルデヒドから、又はR.M. Rodriguez Sarmiento, B. Wirz, H. Iding tetrahedron Asymmetry 2003, 14, 1547-1551に記載のように加温温度で、トルエン中、Ｎ−ベンジルグリシン及びパラホルムアルデヒドから生成されるＮ−ベンジルアゾメチンイリド（１，３−双極）と反応させる。
【０２３１】
中間体（６８）：中間体（６７）を、常圧下に水素で、又はＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、Ｈ2Ｏ、ジオキサン、ＴＨＦ、ＨＯＡｃ、又はこれらの混合物等の溶媒中で、ＰｔＯ2、Ｐｄ−Ｃ、又はラネーニッケル等の触媒を用いる移動水素化により、脱保護する。好ましい条件は、溶媒としてのＥｔＯＨ中でのＰｄ−Ｃでの水素化である。
【０２３２】
中間体（６９）：中間体（６８）を、溶媒としてのＴＨＦ、ジクロロメタン、ＤＭＦ又はアセトニトリル中でＢｏｃ2Ｏを用いて、保護する。ＤＭＡＰ等の触媒を加えることができる。
【０２３３】
中間体（７０）：中間体（６９）を、中間体（５）の製造について記載したように、加水分解する。
【０２３４】
中間体（７１）：出発カルボン酸を、トルエン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等の有機溶媒中、５０〜１２０℃の間の加温温度で、ジフェニルホスホリルアジド、ナトリウムアジド、４−アセトアミドベンゼンスルホニルアジド、ｐ−トルエンスルホニルアジド等のジアゾ変換試薬と反応させる。好ましい条件は、トルエン中、８０℃でのジフェニルホスホリルアジドである。中間体イソシアネートは、ＫＯＨ溶液でクエンチすることにより対応するアミンに変換することができ、あるいはベンジルアルコールの添加によりベンジルカルバメートに変換することができる。ベンジルカルバメートを、次いで、常圧下に水素で又はＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、Ｈ2Ｏ、ジオキサン、ＴＨＦ、ＨＯＡｃ、又はこれらの混合物等の溶媒中で、ＰｔＯ2、Ｐｄ−Ｃ、又はラネーニッケル等の触媒を用いる移動水素化により開裂する。好ましい条件は、溶媒としてのＭｅＯＨ中でのＰｄ−Ｃでの水素化である。
【０２３５】
中間体（７２）：中間体（７１）を、中間体（４）の製造について記載したように、カルボン酸Ａｒ−ＣＯＯＨと反応させる。
【０２３６】
中間体（７３）：中間体（７２）を、中間体（２）の製造について記載したように、脱保護する。
【０２３７】
最終生成物（Ｉ″″）：中間体（７３）を、中間体（１）の製造について記載したように、中間体（１３）でアルキル化する。
【０２３８】
上述のように、式（Ｉ）の化合物は、活性化合物であり、そして第Ｘａ凝固因子を阻害する。その結果、これらの化合物は、この因子により誘導される血小板活性化と血漿の血液凝固との双方に作用する。したがって、これらは、血栓の形成を阻害し、そして血栓性疾患、特に、動脈及び静脈血栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈疾患、肺塞栓症、心房細動による脳卒中（脳血栓症）、炎症及び動脈硬化症などの治療及び／又は予防に使用することができる。本発明の化合物はまた、血栓溶解療法及び再狭窄（例えば、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後、又は冠動脈もしくは末梢動脈のバイパス移植術後）に伴う急性血管閉鎖の処置において、ならびに長期血液透析患者における血管アクセスの開存の維持において使用することができる。本発明の第Ｘａ因子阻害剤は、異なる作用様式の抗凝固剤との、又は血小板凝集阻害剤との、又は血栓溶解剤との併用療法の一部をなしうる。さらに、これらの化合物は、腫瘍細胞に作用を及ぼし、そして転移を防止する。したがって、これらはまた、抗腫瘍剤として使用することができる。
【０２３９】
血栓性疾患、特に動脈又は深部静脈血栓症の予防及び／又は治療は、好ましい適応である。
【０２４０】
したがって、本発明はまた、上で定義されたような化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含むことを特徴とする、医薬組成物に関する。
【０２４１】
同様に本発明は、治療活性物質として、特に第Ｘａ凝固因子に関係する疾患の治療及び／又は予防のための治療活性物質として、とりわけ血栓性疾患、動脈血栓症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞性疾患、不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈疾患、肺塞栓症、心房細動による脳卒中、炎症、動脈硬化症、血栓溶解療法もしくは再狭窄に伴う急性血管閉鎖、及び／又は腫瘍の治療及び／又は予防のための治療活性物質として使用するための、上述の化合物を包含する。
【０２４２】
別の好ましい実施態様において、本発明は、第Ｘａ凝固因子に関係する疾患の治療及び／又は予防処置のための、特に血栓性疾患、動脈血栓症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞性疾患、不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈疾患、肺塞栓症、心房細動による脳卒中、炎症、動脈硬化症、血栓溶解療法もしくは再狭窄に伴う急性血管閉鎖、及び／又は腫瘍の治療及び／又は予防処置のための方法であって、上で定義されたような化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法を包含する。
【０２４３】
本発明はまた、第Ｘａ凝固因子に関係する疾患の治療及び／又は予防処置のための、特に血栓性疾患、動脈血栓症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞性疾患、不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈疾患、肺塞栓症、心房細動による脳卒中、炎症、動脈硬化症、血栓溶解療法もしくは再狭窄に伴う急性血管閉鎖、及び／又は腫瘍の治療及び／又は予防処置のための、上で定義されたような化合物の使用を包含する。
【０２４４】
本発明はまた、第Ｘａ凝固因子に関係する疾患の治療及び／又は予防処置用の、特に血栓性疾患、動脈血栓症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞性疾患、不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈疾患、肺塞栓症、心房細動による脳卒中、炎症、動脈硬化症、血栓溶解療法もしくは再狭窄に伴う急性血管閉鎖、及び／又は腫瘍の治療及び／又は予防処置用の医薬の製造のための、上述の化合物の使用に関する。このような医薬は、上述の化合物を含んでなる。
【０２４５】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を製造するための方法及び中間体ならびに中間体の製造方法に関する。
【０２４６】
本発明の化合物による第Ｘａ凝固因子の阻害は、本明細書に後述の発色ペプチド基質測定法を用いて例証することができる。
【０２４７】
第Ｘａ因子活性は、マイクロタイタープレートで１５０μlの最終容量中で以下の条件を用いて分光光度法的に測定した：ヒト第Ｘａ因子（Enzyme Research Laboratories）の阻害は、発色性基質Ｓ−２２２２（Chromogenix ＡＢ、Moelndal、スウェーデン）を２００nMで用いて、３nMの酵素濃度で試験した。酵素と基質の反応速度論は、時間と酵素濃度の両方に対して線形関係があった。阻害剤は、ＤＭＳＯに溶解して、１００μM以下の種々の濃度で試験した。阻害剤は、ＨＥＰＥＳ １００mM、ＮａＣｌ １４０mM、ＰＥＧ６０００ ０．１％及びトゥイーン８０ ０．０２％（ｐＨ７．８）よりなるＨＮＰＴ緩衝液を用いて希釈した。ヒト第Ｘａ因子によるＳ−２２２２の切断は、４０５nmで室温で５分間追跡した。反応の速度は、７つの時点（１分）に対する線形回帰フィットの傾きからオートリーダーによって求めた。各阻害剤濃度の初期速度は、線形回帰フィットにより線形相における少なくとも４つの時点での傾きによって求めた（mOD/分2）。見かけの解離定数Ｋiは、チェン（Cheng）とプルソフ（Prusoff）［Cheng, Y.C.; Prusoff, W.H. 阻害定数（Ｋi）と酵素反応の５０パーセント阻害を引き起こす阻害剤の濃度（ＩＣ50）との間の関係。Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 3099-3108］に従って、前もって求めたＩＣ50とそれぞれのＫmに基づいて算出した（Ｋi＝ＩＣ50／（１＋Ｓ／Ｋm））。使用した基質のＫmは、０．５〜１５×Ｋmの範囲の少なくとも５種の基質濃度での試験の条件下で求めた［Lottenberg R, Hall JA, Blinder M, Binder EP, Jackson CM., ペプチドｐ−ニトロアニリド基質に及ぼすトロンビンの作用。基質選択性及び異なる反応条件下での加水分解の調査。Biochim Biophys Acta. 1983 Feb 15; 742(3): 539-57］。イーディー（Eadie）［Eadie G.S. フィゾスチグミン及びプロスチグミンによるコリンエステラーゼの阻害。J. Biol. Chem. 1942, 146, 85-93］に従って、Ｓ−２２２２のＫmは、６１３μMになった。
【０２４８】
低分子量物質の活性は、さらに、「プロトロンビン時間」（ＰＴ）凝固試験において特性決定することができる。この物質は、ＤＭＳＯ中の１０mM溶液として調製し、次いで、同じ溶媒で所望の希釈を行う。次に、ヒト血漿（１０８mMクエン酸Ｎａ １／１０容量で抗凝固処理した全血から得られる）０．２５mlを装置固有の試料容器に入れた。次いで、各場合に、物質−希釈系列の各希釈液５μlを、用意した血漿と混合した。この血漿／阻害剤混合物を３７℃で２分間インキュベートした。その後、半自動装置（ＡＣＬ、自動凝固実験室（Automated Coagulation Laboratory）（Instrument Laboratory））に、測定容器中の血漿／阻害剤混合物５０μlをピペットで移した。凝固反応は、Ｄａｄｅ（登録商標）Ｉｎｎｏｖｉｎ（登録商標）（カルシウム緩衝液及び合成リン脂質と合せた組換えヒト組織因子、Dade Behring, Inc.、カタログＢ４２１２−５０）０．１mlの添加により開始させた。フィブリン架橋までの時間を、ＡＣＬから光学的に求めた。ＰＴ凝固時間を倍加させた阻害剤濃度は、データを指数回帰にフィットさせることにより求めた（ＸＬフィット）。
【０２４９】
本発明の化合物はさらに、活性化部分トロンボプラスチン時間（Activated Partial Thromboplastin time）（ａＰＴＴ）により特性決定することができる。この凝固試験は、例えば、ＡＣＬ３００凝固システム（Instrumentation Laboratory）自動分析機で行うことができる。この物質は、ＤＭＳＯ中の１０mM溶液として調製し、次いで同じ溶媒で所望の希釈を行う。試験は、Ｄａｄｅ（登録商標）Ａｃｔｉｎ（登録商標）ＦＳ活性化ＰＴＴ試薬（１．０×１０-4Ｍエラグ酸、安定化剤及び保存料中の精製大豆フォスファチド、Dade Behring, Inc.、カタログＢ４２１８−１００）で実施した。次に、ヒト血漿（１０８mMクエン酸Ｎａ １／１０容量で抗凝固処理した全血から得られる）０．２５mlアリコートに、少なくとも６種の濃度で試験化合物５μlを加える。溶媒中に１／５０容量の阻害剤を含む４℃の血漿５０μlを、水中で３７℃で３分間、Ｄａｄｅ（登録商標）Ａｃｔｉｎ（登録商標）ＦＳ活性化ＰＴＴ試薬５０μlと一緒にインキュベートし、次に水中の２５mM ＣａＣｌ2・２Ｈ2Ｏ ５０μlを３７℃で加える。フィブリン架橋までの時間は、ＡＣＬから光学的に求めた。ＡＰＴＴ凝固時間を倍加させた阻害剤濃度は、データを指数回帰にフィットさせることにより求めた（ＸＬフィット）。
【０２５０】
本発明の活性化合物のＫi値は、好ましくは約０．００１〜５０μM、特に約０．００１〜１μMになる。ＰＴ値は、好ましくは約０．５〜１００μM、特に約０．５〜１０μMになる。ａＰＴＴ値は、好ましくは約０．５〜１００μM、特に約０．５〜１０μMになる。
【０２５１】
【表１】
2008539196.tif 000030
【０２５２】
式（Ｉ）の化合物及び／又はその薬学的に許容しうる塩は、医薬として、例えば、経腸、非経口、又は局所投与用の医薬製剤の剤形で使用することができる。これらは、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、例えば、経口的に、例えば、坐剤の剤形で直腸内に、例えば、注射液もしくは注射懸濁液又は輸液の剤形で非経口的に、あるいは、例えば、軟膏剤、クリーム剤又は油剤の剤形で局所的に投与することができる。経口投与が好ましい。
【０２５３】
医薬製剤の製造は、当業者が精通しているであろうやり方で、上述の式Ｉの化合物及び／又はその薬学的に許容しうる塩を、場合により他の治療上有益な物質と組合せて、適切な非毒性で不活性な治療適合性の固体又は液体担体物質、及び所望であれば、通常の薬学的補助剤と一緒に、ガレヌス製剤の投与剤形にすることにより、達成することができる。
【０２５４】
適切な担体物質は、無機担体物質だけでなく、有機担体物質でもよい。そこで、例えば、ラクトース、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用の担体物質として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体物質は、例えば、植物油、ロウ、脂肪ならびに半固体及び液体ポリオールである（しかし活性成分の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合には担体を必要としないこともある）。液剤及びシロップ剤の製造に適した担体物質は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖である。注射液に適した担体物質は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適した担体物質は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪及び半液体又は液体ポリオールである。局所製剤に適した担体物質は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール、及びセルロース誘導体である。
【０２５５】
通常の安定化剤、保存料、湿潤剤及び乳化剤、粘稠度改善剤、香味改善剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝性物質、可溶化剤、着色料及びマスキング剤、ならびに酸化防止剤は、薬学的補助剤として考慮される。
【０２５６】
式（Ｉ）の化合物の用量は、抑制すべき疾患、患者の年齢及び個々の症状ならびに投与の様式に応じて、広い限界内で変化させることができ、そして当然ながら、各具体的症例における個々の要求に合わせられよう。成人患者には、約１〜１０００mg、特に約１〜３００mgの１日用量が考慮される。疾患の重篤度及び正確な薬物動態プロフィールに応じて、本化合物は、１日に１回又は数回の用量単位で、例えば、１〜３回の用量単位で投与することができよう。
【０２５７】
本医薬製剤は、好都合には約１〜５００mg、好ましくは１〜１００mgの式（Ｉ）の化合物を含む。
【０２５８】
以下の実施例により本発明をさらに詳細に説明する。しかしながら、これらは、その範囲を何ら限定するものではない。
【実施例】
【０２５９】
一般手順
一般手順Ａ：ピロリジン誘導体のα−ブロモ酢酸誘導体とのアルキル化
ＴＨＦ中のピロリジン（１当量）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（１．５〜５当量）を、次にα−ブロモ酢酸誘導体（１．２〜２当量）を加えた。ヨウ化テトラブチルアンモニウムの触媒量（最大０．５当量）を加えてもよい。反応混合物を、アルゴン雰囲気下で０℃〜−５０℃で２時間〜４日間撹拌した。沈殿物を形成した場合、それを濾別し、ＴＨＦで洗浄した。濾液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに取り、０．０１N  ＮａＯＨ、水、及びブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー又は結晶化により精製できた。
【０２６０】
一般手順Ｂ：Ｂｏｃ保護基のＨＣｌによる開裂
ジオキサン中の出発物質のＢｏｃ保護アミン（１当量）の溶液に、ジオキサン中の４N  ＨＣｌ（１０〜１５当量）を加えた。反応混合物を室温で２〜１８時間撹拌し、次に濃縮した。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製できた。
【０２６１】
一般手順Ｃ：Ｂｏｃ保護基のＴＦＡによる開裂
ＣＨ2Ｃｌ2（１．５ml）中の出発物質のＢｏｃ保護アミン（１mmol）の溶液に、ＣＦ3ＣＯＯＨ（１０mmol）を２２℃で加え、撹拌を１〜５時間続けた。溶液を蒸発乾固し、さらに精製しないで使用した。
【０２６２】
一般手順Ｄ：カップリング試薬としてＢＯＰを用いる、カルボン酸のアミンとのカップリング
ＤＭＦ又はＴＨＦ中の酸（１当量）の撹拌溶液に、アミン（０．８〜２当量）、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン（３〜５当量）、次にＢＯＰ試薬（１．１〜１．５当量）を加えた。混合物を、アルゴン雰囲気下、室温で３〜２４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィー（シリカゲル）又は結晶化により精製できた。
【０２６３】
一般手順Ｅ：カップリング試薬としてＥＤＣＩを用いる、アミンのカルボン酸によるカップリング
ＴＨＦ（３．５ml）中の出発物質のＢｏｃ保護アミン（１mmol）の溶液に、ＨＯＢＴ（１．５mmol）、ＥＤＣＩ（１．５mmol）、及びＮＥｔ3（４．５mmol）を順次加え、撹拌を２２℃で１．５時間続けた。懸濁液を酸（１．１mmol）で処理し、撹拌を６０℃で１６時間続けた。混合物を蒸発させ、残渣をＡｃＯＥｔと０．１N  ＮａＯＨに分配した。有機層を１N  ＨＣｌで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得て、それを精製せずに使用するか、あるいは場合によりシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製できた。
【０２６４】
一般手順Ｆ：ＡｌＭｅ3活性剤を用いる、カルボン酸エステルのアリールアミドへの変換
出発物質のアニリン（１．２〜４当量）をトルエン又はジオキサンに溶解して、５〜１０％溶液を得て、それをヘプタン又はトルエン中のＡｌＭｅ3（１．２〜４当量）でアルゴン雰囲気下、室温にて処理した。反応混合物を室温で９０分間撹拌した。次にエステル（１当量）を加えた。温度を９０℃〜１１０℃に上げた。撹拌を３〜２０時間続けた。反応混合物を室温に冷却し、次にＨ2Ｏ（約２０〜５０当量）で処理した。１０分間撹拌した後、混合物をＮａ2ＳＯ4で処理した。１５分間撹拌した後、混合物を（必要であればセライトで）濾過した。濾液を濃縮した。生成物を、結晶化又はクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製した。
【０２６５】
一般手順Ｇ：アミンの４−ニトロフェニルクロロホルマートによる活性化
ＣＨ2Ｃｌ2  ３ml中のアミン（１mmol）、ＤＭＦ  ０．３３ml、及びピリジン（１mmol）の撹拌懸濁液に、４−ニトロフェニルクロロホルマート（１mmol）を０℃で加え、撹拌を０℃で１時間、２２℃で１６時間続けた。懸濁液を濾過し、４−ニトロフェニルカルバマートを含む残渣を、水（２０ml）及びＣＨ2Ｃｌ2（１０ml）で洗浄し、０．１mbarで乾燥させた。
【０２６６】
一般手順Ｈ：アミンの４−ニトロフェニルカルバマートとのカップリング
ＤＭＦ（７．５ml）中のアミン（１mmol）の撹拌溶液に、４−ニトロフェニルカルバマート（１mmol）及びＮ−エチル−ジイソプロピルアミン（３mmol）を加え、混合物を８０℃に１〜５時間加熱した。混合物を、ＡｃＯＥｔ及びＮａ2ＣＯ3水溶液に分配し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。粗物質を、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ−１８）でＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（ＨＣＯＯＨ  ０．１％含有）（２０：８０〜９５：５）の勾配を用いて精製した。
【０２６７】
実施例１（参照例）
１．１  一般手順Ａを用いて、（Ｒ）−（＋）−３−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）−ピロリジンを、ブロモ酢酸エチルエステルでアルキル化して、（（Ｒ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−イル）−酢酸エチルエステルを得た。オフホワイトの固体。ＭＳ  ２７３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２６８】
【化４６】
2008539196.tif 000031
【０２６９】
１．２  一般手順Ｂを用いて、（（Ｒ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−イル）−酢酸エチルエステルを、（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−酢酸エチルエステル二塩酸塩に変換した。オフホワイトの無定形の固体。ＭＳ  １７３．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２７０】
【化４７】
2008539196.tif 000032
【０２７１】
１．３  一般法Ｄを用いて、（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−酢酸エチルエステル二塩酸塩を、５−クロロチオフェン−２−カルボン酸とカップリングさせて、｛（Ｒ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−酢酸エチルエステルを得た。オフホワイトの無定形の固体。ＭＳ  ３１７．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２７２】
【化４８】
2008539196.tif 000033
【０２７３】
１．４  一般法Ｆを用いて、｛（Ｒ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−酢酸エチルエステルを、１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（CAS 536747-52-1、C. F. Biggeら、特許出願WO 2003045912に従って調製）と反応させて、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（Ｒ）−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−３−イル）−アミドを得た。オフホワイトの無定形の固体。明黄色の固体。ＭＳ  ４７５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２７４】
【化４９】
2008539196.tif 000034
【０２７５】
実施例２（参照例）
ＥｔＯＨ  ４ml及びＨ2Ｏ  ４ml中の｛（Ｒ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−酢酸エチルエステル（実施例１．３）２００mgの溶液を、ＮａＯＨ  ０．０５１ｇで処理した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次に蒸発させた。得られた粗状酸を、１−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジンと一般法Ｄに従ってカップリングして、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（Ｒ）−１−｛２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−ピロリジン−３−イル）−アミドを得た。明黄色の固体。ＭＳ  ４５４．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２７６】
【化５０】
2008539196.tif 000035
【０２７７】
実施例３（参照例）
実施例１と同様に、［（Ｓ）−３−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）−ピロリジンを、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−３−イル）−アミドに変換した。オフホワイトの無定形の固体。ＭＳ  ４７５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２７８】
【化５１】
2008539196.tif 000036
【０２７９】
実施例４（参照例）
実施例１．１、１．２、及び２と同様に、［［（Ｓ）−３−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）−ピロリジンを、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−｛２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−ピロリジン−３−イル）−アミドに変換した。白色の固体。ＭＳ  ４５４．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２８０】
【化５２】
2008539196.tif 000037
【０２８１】
実施例５（参照例）
５．１  一般手順Ｄを用いて、（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−酢酸エチルエステル二塩酸塩（実施例１．２）を、４−クロロ安息香酸とカップリングさせて、［（Ｒ）−３−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−酢酸エチルエステルを得た。固体。ＭＳ  ３１１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２８２】
【化５３】
2008539196.tif 000038
【０２８３】
５．２  一般手順Ｆを用いて、［（Ｒ）−３−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−酢酸エチルエステルを、１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（CAS 536747-52-1、C. F. Biggeら、特許出願WO 2003045912に従って調製）と反応させて、４−クロロ−（（Ｒ）−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−３−イル）−ベンズアミドを得た。明黄色の固体。ＭＳ  ４６９．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２８４】
【化５４】
2008539196.tif 000039
【０２８５】
実施例６（参照例）
６．１  一般手順Ｄを用いて、（Ｒ）−１−Ｂｏｃ−３−アミノピロリジンを、５−クロロチオフェン−２−カルボン酸とカップリングさせて、（Ｒ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。黄色の固体。ＭＳ  ３２９．３（［Ｍ−Ｈ］−）
【０２８６】
【化５５】
2008539196.tif 000040
【０２８７】
６．２  一般手順Ｂを用いて、（Ｒ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを脱保護して、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（Ｒ）−ピロリジン−３−イルアミド塩酸塩を得た。黄色の固体。ＭＳ  ２３１．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２８８】
【化５６】
2008539196.tif 000041
【０２８９】
６．３  一般手順Ａを用いて、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（Ｒ）−ピロリジン−３−イルアミド塩酸塩を、エチル−２−ブロモプロピオネートと反応させて、２−｛（Ｒ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステルを得た。油状物。ＭＳ  ３２９．１（［Ｍ−Ｈ］−）
【０２９０】
【化５７】
2008539196.tif 000042
【０２９１】
６．４  一般手順Ｆを用いて、２−｛（Ｒ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステルを、１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（CAS 536747-52-1、C. F. Biggeら、特許出願WO 2003045912に従って調製）と反応させて、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（Ｒ）−１−｛１−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−ピロリジン−３−イル）−アミドを得た。黄色の固体。ＭＳ  ４８７．４（［Ｍ−Ｈ］−）
【０２９２】
【化５８】
2008539196.tif 000043
【０２９３】
実施例７（参照例）
７．１  ＴＨＦ  ５ml中の５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（Ｒ）−ピロリジン−３−イルアミド塩酸塩（実施例６．２）４００mgの溶液を、ＴＥＡ０．３１ml及びブロモアセチルブロミド０．１６mlで処理した。反応混合物を一晩撹拌した。沈殿物を濾過し、ＴＨＦで洗浄した。濾液を濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：ＣＨ2Ｃｌ2〜ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  ９８：２）により精製して、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−ブロモ−アセチル）−ピロリジン−３−イル］−アミド２５０mgを得た。オフホワイトの無定形の固体。３５３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２９４】
【化５９】
2008539196.tif 000044
【０２９５】
７．２  ＤＭＦ  ２ml中の５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−ブロモ−アセチル）−ピロリジン−３−イル］−アミド２５０mgの溶液を、１−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（CAS 13143-47-0）１１０mg、ＴＥＡ  ０．１２ml、及びヨウ化テトラブチルアンモニウム１１０mgで処理した。反応混合物を室温で２日間撹拌し、次に水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：ＣＨ2Ｃｌ2〜ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  ９５：５）により精製して、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（Ｒ）−１−｛２−［４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−３−イル）−アミド７２mgを得た。ＭＳ  ４５７．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２９６】
【化６０】
2008539196.tif 000045
【０２９７】
実施例８（参照例）
８．１  ＴＨＦ  ５ml中の（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−酢酸エチルエステル二塩酸塩（実施例１．２）５４０mgの懸濁液を、ＴＥＡ  １．２ml及び５−クロロチオフェン−２−スルホニルクロリド５３０mgで処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次にＥｔＯＡｃに取り、水及びブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、［（Ｒ）−３−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−酢酸エチルエステル６９０mgを得た。油状物。３５３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２９８】
【化６１】
2008539196.tif 000046
【０２９９】
８．２  一般手順Ｆを用いて、［（Ｒ）−３−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−酢酸エチルエステルを、１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（CAS 536747-52-1、C. F. Biggeら、特許出願WO 2003045912に従って調製）と反応させて、２−［（Ｒ）−３−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アセトアミドを得た。白色の固体。ＭＳ  ５１１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３００】
【化６２】
2008539196.tif 000047
【０３０１】
実施例９（参照例）
９．１  実施例１．１〜１．３と同様に、３−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−ピペリジンを、｛３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−酢酸エチルエステルに変換した。固体。３３１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３０２】
【化６３】
2008539196.tif 000048
【０３０３】
９．２  エタノール５ml中の｛３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−酢酸エチルエステルの撹拌溶液に、１N  ＮａＯＨ  ５mlを室温で加えた。スラリーはゆっくりと清澄な溶液になった。次に室温での撹拌を５時間続けた。混合物を、１N  ＨＣｌ（pH〜７）５mlを加えて中和した。明橙色の溶液を濃縮し、オフホワイトの固体が残った。この残渣をトルエンで数回共沸させて、残留Ｈ2Ｏを除去し、一晩乾燥させて（室温、０．５mbar）、｛３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−酢酸（塩化ナトリウム２mol当量を含有）１．０７ｇを得た。オフホワイトの固体。ＭＳ  ３０１．３（［Ｍ−Ｈ］−）
【０３０４】
【化６４】
2008539196.tif 000049
【０３０５】
９．３  アセトニトリル５ml及びＤＭＦ  ０．５ml中の｛３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−酢酸（塩化ナトリウム２mol当量を含有）３００mgの撹拌懸濁液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン０．５ml、１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（CAS 536747-52-1、C. F. Biggeら、特許出願WO 2003045912に従って調製）１７５mg、及びＢＯＰ−Ｃｌ  ３６５mgをアルゴン雰囲気下、室温で加えた。次に、濃縮したスラリーを室温で１８時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2に取り、１N  ＮａＯＨ、Ｈ2Ｏ、及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：シクロヘキサン〜ＥｔＯＡｃ）により精製して、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピペリジン−３−イル）−アミド９８mgを得た。白色の固体。ＭＳ  ４８９．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３０６】
【化６５】
2008539196.tif 000050
【０３０７】
実施例１０（参照例）
一般手順Ｄを用いて、｛３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−酢酸（塩化ナトリウム２mol当量を含有）を、１−（Ｎ−メチル−４−ピペリジル）−ピペラジンとカップリングさせて、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（１−｛２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−ピペリジン−３−イル）−アミドを得た。オフホワイトの固体。４６８．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３０８】
【化６６】
2008539196.tif 000051
【０３０９】
実施例１１
１１．１  一般手順Ｄを用いて、Ｎ−Ｂｏｃ−trans−４−アミノ−１−プロリンメチルエステル塩酸塩を、５−クロロチオフェン−２−カルボン酸とカップリングさせて、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステルを得た。白色の固体。ＭＳ  ３８９．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３１０】
【化６７】
2008539196.tif 000052
【０３１１】
１１．２  一般手順Ｂを用いて、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステルを脱保護して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を得た。白色の固体。ＭＳ  ２８９．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３１２】
【化６８】
2008539196.tif 000053
【０３１３】
１１．３  ＴＨＦ  ９０ml中の１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（CAS 536747-52-1、C. F. Biggeら、特許出願WO 2003045912に従って調製）３ｇの溶液を、ＴＦＡ  ３．５ml及び臭化ブロモアセチル２．３mlで処理した。懸濁液を室温で一晩撹拌し、次に濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2に取り、１N  ＨＣｌ及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：ＣＨ2Ｃｌ2〜ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  ９：１）により精製した。生成物含有画分を濃縮した。残った固体をジエチルエーテルで粉砕して、２−ブロモ−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アセトアミド３．１ｇをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ  ３２５．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３１４】
【化６９】
2008539196.tif 000054
【０３１５】
１１．４  一般手順Ａを用いて、溶媒としてＤＭＦを使用して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を、２−ブロモ−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アセトアミドと反応させて、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを得た。白色の固体。ＭＳ  ５３３．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３１６】
【化７０】
2008539196.tif 000055
【０３１７】
実施例１２
ＴＨＦ  １０ml中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例１１．４）３９４mgの溶液を、１N  ＮａＯＨ  １．５mlで処理した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次に３N  ＨＣｌでpH７にし、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  ４：１、次にＭｅＯＨ）により精製した。生成物含有画分を濃縮し、水で粉砕し、乾燥させて、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−２−カルボン酸２９０mgをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ  ５１９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３１８】
【化７１】
2008539196.tif 000056
【０３１９】
実施例１３
一般手順Ｄを用いて、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−２−カルボン酸（実施例１２）を、２−アミノエタノールとカップリングさせて、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミドを得た。白色の固体。ＭＳ  ５６２．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３２０】
【化７２】
2008539196.tif 000057
【０３２１】
実施例１４
一般手順Ｄを用いて、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−２−カルボン酸（実施例１２）を、アミノメチルシクロプロパンとカップリングさせて、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド及び（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミドを得た。白色の固体（両生成物）。ＭＳ  ５７２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３２２】
【化７３】
2008539196.tif 000058
【０３２３】
実施例１５
一般手順Ｄを用いて、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−２−カルボン酸（実施例１２）を、メチルアミン塩酸塩とカップリングさせて、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−２−カルボン酸メチルアミドを得た。白色の固体。ＭＳ  ５３２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３２４】
【化７４】
2008539196.tif 000059
【０３２５】
実施例１６
１，２−ジメトキシエタン１．５ml中の塩化シアヌル４４mgの溶液に、Ｎ−メチルモルホリン０．０３mlを加えた。得られた白色の懸濁液を、１，２−ジメトキシエタン０．５ml中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−２−カルボン酸（実施例１２）１５０mgで処理し、室温で３時間撹拌した。沈殿物を濾別した。濾液を０℃に冷却した。Ｈ2Ｏ  ０．７ml中のＮａＢＨ4  １３mgの溶液を滴下した。混合物を０℃で５分間撹拌し、次に水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：ＣＨ2Ｃｌ2〜ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  ９：１）により精製して、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｒ，５Ｓ）−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−５−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−イル）−アミド２０mgを得た。白色の固体。ＭＳ  ５０５．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３２６】
【化７５】
2008539196.tif 000060
【０３２７】
実施例１７
１７．１  メタノール１２５ml中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステル（実施例１１．１）６．９８ｇの撹拌溶液に、塩化リチウム３．０５ｇ（３．０４６ｇ、４当量）及びＮａＢＨ4  １．３６ｇをアルゴン雰囲気下、０℃で加え、撹拌を０℃で１時間続けた。氷浴を取り外した。オフホワイトのスラリーを室温で６時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ  ２５ml及びＮａＢＨ4  １．３６ｇで処理した。氷浴を取り外し、一晩撹拌した。次に混合物を濾過し、濾液を濃縮して、明黄色の粘着性固体が残った。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：ＣＨ2Ｃｌ2〜ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  ９５．５）により精製して、出発物質１．１２ｇと共に、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル４．１１ｇを白色の固体として得た。ＭＳ  ３６１．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３２８】
【化７６】
2008539196.tif 000061
【０３２９】
１７．２  ジクロロメタン１０ml中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル２．５ｇの撹拌溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン５．８９ml及び塩化メタンスルホニル０．６５mlをアルゴン雰囲気下、０℃で加えた。混合物を０℃で４時間撹拌し、次にＤＣＭで希釈し、Ｈ2Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：ＣＨ2Ｃｌ2〜ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  ９５：５）により単離して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−メタンスルホニルオキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル２．４２ｇをオフホワイトの無定形の固体として得た。ＭＳ  ４３９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３３０】
【化７７】
2008539196.tif 000062
【０３３１】
１７．３  ＴＨＦ  ５ml中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−メタンスルホニルオキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル２００mgの撹拌溶液に、ピロリジン０．３８mlをアルゴン雰囲気下、室温で加えた。混合物を６時間加熱還流し、次に室温に冷却し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配ＣＨ2Ｃｌ2〜ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  ９：１）により精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１３８mgをオフホワイトの無定形の固体として得た。ＭＳ  ４１４．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３３２】
【化７８】
2008539196.tif 000063
【０３３３】
１７．４  ジオキサンジオキサ３．４ml中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１３４mgの撹拌溶液に、ジオキサン中の４M  ＨＣｌ  １．６mlをアルゴン雰囲気下、室温で加えた。次に混合物を１８時間撹拌した。得られた白色の懸濁液を濃縮して、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｒ，５Ｓ）−５−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−３−イル）−アミド二塩酸塩１３９mgがオフホワイトの固体として残った。ＭＳ  ３１４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３３４】
【化７９】
2008539196.tif 000064
【０３３５】
１７．５  一般手順Ａを用いて、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｒ，５Ｓ）−５−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−３−イル）−アミドを、２−ブロモ−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アセトアミド（実施例１１．３）と反応させて、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｒ，５Ｓ）−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−５−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−３−イル）−アミドを得た。明黄色の固体。ＭＳ  ５５８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３３６】
【化８０】
2008539196.tif 000065
【０３３７】
実施例１８
１８．１  ＴＨＦ  ５ml中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−メタンスルホニルオキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例１７．２）２００mgの撹拌溶液に、ナトリウムメチラート７８mgをアルゴン雰囲気下、室温で加えた。得られた懸濁液を４時間加熱還流し、次にナトリウムメチラート７８mg及びＭｅＯＨ  １．５mlで再度処理し、一晩還流した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：シクロヘキサン〜シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３５：６５）により精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色のガム状物として得た。ＭＳ  ３７５．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３３８】
【化８１】
2008539196.tif 000066
【０３３９】
１８．２  実施例１７．４及び１７．５と同様に、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｒ，５Ｓ）−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−５−メトキシメチル−ピロリジン−３−イル）−アミドに変換した。オフホワイトの固体。ＭＳ  ５１９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３４０】
【化８２】
2008539196.tif 000067
【０３４１】
実施例１９
１９．１  ＤＭＦ  １．５ml中のＮａＨ（鉱油中５５％分散）３０mgの撹拌冷却（０℃）懸濁液に、ＤＭＦ  １．５ml中の２−ピロリジノン５８mgの溶液をアルゴン雰囲気下で加えた。氷浴を取り外し、室温で１時間３０分撹拌を続けた。混合物を再度冷却し、ＤＭＦ  ２ml中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−メタンスルホニルオキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例１７．２）２００mgの溶液を加えた。温度を８０℃に上げた。反応混合物を一晩撹拌し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ2Ｏで洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機物をＨ2Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：ＣＨ2Ｃｌ2〜ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  ９５：５）により精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル４６mgを無色のガム状物として得た。ＭＳ  ４２８．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３４２】
【化８３】
2008539196.tif 000068
【０３４３】
１９．２  実施例１７．４及び１７．５と同様に、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（３Ｒ，５Ｓ）−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−３−イル］−アミドに変換した。オフホワイトの無定形の固体。ＭＳ  ５７２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３４４】
【化８４】
2008539196.tif 000069
【０３４５】
実施例２０
２０．１  ＤＭＦ  ５ml中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−メタンスルホニルオキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例１７．２）５５０mgの撹拌溶液に、ＮａＮ3  ９８mgをアルゴン雰囲気下、室温で加えた。混合物を９０℃に加熱し、一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ2Ｏ及びブラインで洗浄した。合わせた有機物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗アジド５５２mgが明黄色の粘性油状物として残った。それをＴＨＦ  ７mlに溶解した。溶液に、トリフェニルホスフィン９８６mg及びＨ2Ｏ  ０．５mlを加えた。反応混合物を一晩撹拌し、次に濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：ＣＨ2Ｃｌ2〜ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  ９５：５）により精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノメチル−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル３２６mgをオフホワイトの無定形の固体として得た。ＭＳ  ３６０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３４６】
【化８５】
2008539196.tif 000070
【０３４７】
２０．２  ジクロロメタン５ml中の（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノメチル−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１５０mgの撹拌冷却溶液に、トリエチルアミン０．２９ml及び塩化メタンスルホニル０．０４mlをアルゴン雰囲気下で加えた。混合物をゆっくりと室温に温め、一晩撹拌し、次に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：ＣＨ2Ｃｌ2〜ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  ９５：５）により単離して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１６５mgをオフホワイトの無定形の固体として得た。ＭＳ  ４３５．９（［Ｍ−Ｈ］−）
【０３４８】
【化８６】
2008539196.tif 000071
【０３４９】
２０．３  実施例１７．４及び１７．５と同様に、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（３Ｒ，５Ｓ）−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−５−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−ピロリジン−３−イル］−アミドに変換した。オフホワイトの固体。ＭＳ  ５８２．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３５０】
【化８７】
2008539196.tif 000072
【０３５１】
実施例２１
実施例２０．２及び２０．３と同様に、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノメチル−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、塩化アセチルと反応させて、さらに５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｒ，５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−３−イル）−アミドに変換した。明黄色の固体。ＭＳ  ５４６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３５２】
【化８８】
2008539196.tif 000073
【０３５３】
実施例２２
２２．１  ＣＨ2Ｃｌ2  ２００ml中のＮ−Ｂｏｃ−ピロリン１９．６ｇの溶液を、−１０℃に冷却し、二分割してメタ−クロロ過安息香酸３０ｇで処理した。混合物を１７時間撹拌し、ゆっくりと室温に温めた。次に、白色の沈殿物を濾別し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を、５％ＮａＨＣＯ3水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：シクロヘキサン〜シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ６５：３５）により精製して、６−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル１１．８ｇを明黄色の油状物として得た。ＭＳ  １８６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３５４】
【化８９】
2008539196.tif 000074
【０３５５】
２２．２  ＭｅＯＨ  ４８０ml中の６−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル９．７ｇの溶液を、完全に脱ガスして、アルゴンで流した。それを、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−［１，２−シクロヘキサンジアミノ−Ｎ，Ｎ′−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチルサリシリデン）］クロム（ＩＩＩ）クロリド（CAS 164931-83-3；Stremより入手可能）６６０mgで処理した。得られた異質性の混合物を再度脱ガスし、アルゴンで流し、０℃に冷却し、トリメチルシリルアジド７．２mlで処理した。暗赤褐色のスラリー（ゆっくりと室温に温め、さらに濃縮）を、室温で２１時間撹拌した。次に、混合物をＭｅＯＨに取り、Ｋ2ＣＯ3  ７．７１ｇで処理した。撹拌を、アルゴン雰囲気下、室温で２４時間続け、混合物はゆっくりと清澄な赤褐色の溶液になった。混合物を濃縮した。橙褐色の残渣をＣＨ2Ｃｌ2に取り、Ｈ2Ｏで洗浄した。有機層を濾過し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：シクロヘキサン〜シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１）により精製して、（３Ｓ，４Ｓ）−３−アジド−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル９．７ｇを黄色の粘性油状物として得た。ＭＳ  ２８７．１（［Ｍ＋ＡｃＯ−］−）
【０３５６】
【化９０】
2008539196.tif 000075
【０３５７】
２２．３  MｅＯＨ  ２５中のの（３Ｓ，４Ｓ）−３−アジド−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル２．０ｇの溶液を、ＰｔＯ2  １００mgでアルゴン雰囲気下で処理した。反応混合物を水素雰囲気下で一晩撹拌した。触媒を濾別し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：ＣＨ2Ｃｌ2〜ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  ４：１）により精製して、（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１．５ｇをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ  ２０２．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３５８】
【化９１】
2008539196.tif 000076
【０３５９】
２２．４  一般手順Ｃを用いて、（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、５−クロロチオフェン−２−カルボン酸と反応させて、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。オフホワイトの固体。ＭＳ  ３４７．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３６０】
【化９２】
2008539196.tif 000077
【０３６１】
２２．５  一般手順Ｂを用いて、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを脱保護して、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル）−アミド塩酸塩を得た。オフホワイトの固体。ＭＳ  ２４７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３６２】
【化９３】
2008539196.tif 000078
【０３６３】
２２．６  一般手順Ａを用いて、溶媒としてＤＭＦを使用して、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル）−アミド塩酸塩を、２−ブロモ−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アセトアミドと反応させて、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−４−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル）−アミドを得た。明黄色の固体。ＭＳ  ４９１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３６４】
【化９４】
2008539196.tif 000079
【０３６５】
実施例２３
実施例２２．４〜２２．６に記載と同様の手順を用いて、（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 190792-75-7; （３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例  ２２．３）からS.E. Schaus, J.F. Larrow, E.N. Jacobsen によりJournal of Organic Chemistry, 1997, 62(12), 4197に記載のように調製）を、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｒ，４Ｓ）−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−４−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル）−アミドに変換した。白色の固体。ＭＳ  ４９１．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３６６】
【化９５】
2008539196.tif 000080
【０３６７】
実施例２４
２４．１  アセトニトリル１５ml及びＴＨＦ  ３ml中の（３Ｓ，４Ｓ）−３−アジド−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例２２．２）１．０ｇの溶液を、酸化銀（Ｉ）３．０ｇ及びヨードメタン２．７mlで処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に酸化銀（Ｉ）３．０ｇ及びヨードメタン２．７mlで再度処理した。反応物を室温で一晩撹拌し、次に濾過した。濾液を濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル；シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２：１）により精製して、（３Ｓ，４Ｓ）−３−アジド−４−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１．０ｇを明黄色の油状物として得た。ＭＳ  ２４３．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３６８】
【化９６】
2008539196.tif 000081
【０３６９】
２４．２  実施例１７．３〜１７．６に記載と同様の手順を用いて、（３Ｓ，４Ｓ）−３−アジド−４−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−４−メトキシ−ピロリジン−３−イル）−アミドに変換した。明黄色の無定形の固体。ＭＳ  ５０５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３７０】
【化９７】
2008539196.tif 000082
【０３７１】
実施例２５
２５．１  実施例２２．３及び２２．４に記載と同様の手順を用いて、（３Ｓ，４Ｓ）−３−アジド−４−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例２４．１）を、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルに変換した。白色の固体。ＭＳ  ３６１．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３７２】
【化９８】
2008539196.tif 000083
【０３７３】
２５．２  実施例６．２及び６．３に記載と同様の手順を用いて、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル｝−酢酸エチルエステルに変換した。油状物。ＭＳ  ３４７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３７４】
【化９９】
2008539196.tif 000084
【０３７５】
２５．３  一般手順Ｆを用いて、｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル｝−酢酸エチルエステルを、１−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（CAS 13143-47-0）と反応させて、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−１−｛［４−（２−オキソ−２−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−３−イル）−アミドを得た。黄色の固体。ＭＳ  ４８７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３７６】
【化１００】
2008539196.tif 000085
【０３７７】
実施例２６
一般手順Ｆを用いて、｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル｝−酢酸エチルエステル（実施例２５．２）を、４−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−３−オン（CAS 438056-69-0）と反応させて、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−４−メトキシ−ピロリジン−３−イル）−アミドを得た。黄色の固体。ＭＳ  ５１１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３７８】
【化１０１】
2008539196.tif 000086
【０３７９】
実施例２７
一般手順Ｆを用いて、｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル｝−酢酸エチルエステル（実施例２５．２）を、１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラジン−２−オン（２−フルオロ−４−ヨードアニリンから、ジオキサン中の１Ｈ−ピラジン−２−オン、Ｃｕ（Ｉ）Ｉ、Ｎ，Ｎ′−ジメチルエチレンジアミン、及び炭酸セシウムとの１２０℃での反応により調製）と反応させて、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピラジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−４−メトキシ−ピロリジン−３−イル）−アミドを得た。黄色の固体。ＭＳ  ５０６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３８０】
【化１０２】
2008539196.tif 000087
【０３８１】
実施例２８
一般手順Ｆを用いて、｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル｝−酢酸エチルエステル（実施例２５．２）を、４−（４−アミノフェニル）−モルホリン−３−オン（CAS 438056-69-0）と反応させて、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−１−｛［４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−３−イル）−アミドを得た。黄色の固体。ＭＳ  ４９３．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３８２】
【化１０３】
2008539196.tif 000088
【０３８３】
実施例２９
２９．１  ＭｅＣＮ  ３ml及びＴＨＦ  １ml中の（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例２２．４）１５０mgの溶液を、酸化銀（Ｉ）３００mg及びヨードエタン０．３５mlで処理した。反応混合物を一晩撹拌し、次に酸化銀（Ｉ）３００mg及びヨードエタン０．３５mlで再度処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に濾過した。濾液を濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：シクロヘキサン〜ＥｔＯＡｃ）により精製して、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−エトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル９０mgを明黄色の油状物として得た。ＭＳ  ３７３．１（［Ｍ−Ｈ］−）
【０３８４】
【化１０４】
2008539196.tif 000089
【０３８５】
２９．２  実施例２２．５及び２２．６に記載と同様の手順を用いて、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−エトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシ−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−３−イル）−アミドに変換した。黄色の固体。ＭＳ  ５１９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３８６】
【化１０５】
2008539196.tif 000090
【０３８７】
実施例３０
３０．１  ＤＭＦ  ２ml中のＮａＨ（油中５５％）３７mgの懸濁液を、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例２２．４）２７０mgの溶液でアルゴン雰囲気下、０℃で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に、２，２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート３３４mgを０℃で加えた。反応混合物を室温で２日間撹拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：シクロヘキサン〜シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９：１）により単離して、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１５７mgを得た。無色の固体。ＭＳ  ４０９．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３８８】
【化１０６】
2008539196.tif 000091
【０３８９】
３０．２  実施例２２．５及び２２．６に記載と同様の手順を用いて、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−３−イル）−アミドに変換した。黄色の固体。ＭＳ  ５５５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３９０】
【化１０７】
2008539196.tif 000092
【０３９１】
実施例３１
３１．１  ＤＭＦ  ３ml中のＮａＨ（鉱油中５５％分散）１８７mgの懸濁液を、アルゴン雰囲気下、０℃に冷却し、ＤＭＦ  ６ml中の（３Ｓ，４Ｓ）−３−アジド−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例２２．２）９６０mgの溶液で処理した。氷浴を取り外し、撹拌を室温で９０分間続けた。混合物を０℃に冷却し、ＤＭＦ  １ml中の２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン溶液０．７mlを加えた。次に、混合物（ゆっくりと室温に昇温）を１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ2Ｏで洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機物をＨ2Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：シクロヘキサン〜シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：２）により単離して、（３Ｓ，４Ｓ）−３−アジド−４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル５４５mgを明黄色の粘性油状物として得た。ＭＳ  ３５７．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３９２】
【化１０８】
2008539196.tif 000093
【０３９３】
３１．２  実施例２２．３〜２２．６に記載と同様の手順を用いて、（３Ｓ，４Ｓ）−３−アジド−４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピロリジン−３−イル］−アミドに変換した。白色の無定形の固体。ＭＳ  ５３５．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３９４】
【化１０９】
2008539196.tif 000094
【０３９５】
実施例３２
３２．１  ＤＭＳＯ／ＣＨ2Ｃｌ2  １：１  １４ml中の（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例２２．４）４８０mgの溶液を０℃に冷却し、ＴＥＡ  １．３４ml及び三酸化硫黄−ピリジン錯体９３４mgで処理した。反応混合物を室温に温め、２時間撹拌し、次にＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  ９５：５）により精製して、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−４−オキソ−ピロリジン−３−イル）−アミド３１５mgをオフホワイトの無定形の固体として得た。ＭＳ  ４８９．０（［Ｍ−Ｈ］−）
【０３９６】
【化１１０】
2008539196.tif 000095
【０３９７】
３２．２  ＭｅＯＨ  １０ml中の５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−４−オキソ−ピロリジン−３−イル）−アミド１００mgの溶液を、酢酸アンモニウム１．５８ｇ及びＮａＢＨ3ＣＮ  １４mgで処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2に取った。固体を濾別した。濾液を濃縮して、粗生成物が残り、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：ＣＨ2Ｃｌ2〜ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  ４：１）により単離して、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−４−アミノ−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−３−イル）−アミド８mgをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ  ４９０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３９８】
【化１１１】
2008539196.tif 000096
【０３９９】
実施例３３
ＴＨＦ  ２ml中の５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−４−オキソ−ピロリジン−３−イル）−アミド（実施例３２．１）５０mgの溶液を、ジメチルアミン溶液（ＥｔＯＨ中３３％）０．０４mlで処理し、０℃に冷却した。反応混合物を、ＡｃＯＨを加えてpH５にした。次に、ＮａＢＨ3ＣＮ  ７mgを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：ＣＨ2Ｃｌ2〜ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  ９：１）により単離して、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−４−ジメチルアミノ−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−３−イル）−アミド１４mgを白色の固体として得た。ＭＳ  ５１８．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０４００】
【化１１２】
2008539196.tif 000097
【０４０１】
実施例３４
実施例３３と同様に、（（Ｓ）−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−４−オキソ−ピロリジン−３−イル）−アミド（実施例３２．１）を、２，２−ジフルオロエチルアミンと反応させて、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−４−（２，２−ジフルオロ−エチルアミノ）−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−３−イル）−アミドを明黄色の無定形の固体として得た。ＭＳ  ５５２．３（［Ｍ−Ｈ］−）
【０４０２】
【化１１３】
2008539196.tif 000098
【０４０３】
実施例３５
３５．１  実施例３２．１に記載と同様の手順を用いて、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例２２．４）を、（Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルに変換した。明黄色の固体。ＭＳ  ３４５．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０４０４】
【化１１４】
2008539196.tif 000099
【０４０５】
３５．２  ＥｔＯＨ  ２０ml中の（Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル５００mgの溶液を、塩化アンモニウム１５５mg、ヒューニッヒ塩基０．４９ml、及びオルトチタン酸テトライソプロピル０．８６mlで処理した。反応混合物を４０℃で５時間撹拌した。次にそれを０℃に冷却し、ＮａＢＨ4  １１０mgで処理し、室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ2Ｏで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：ＣＨ2Ｃｌ2〜ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  ９：１）により精製して、（Ｓ）−３−アミノ−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１８０mgを黄色の固体として得た。ＭＳ  ３４４．３（［Ｍ−Ｈ］−）
【０４０６】
【化１１５】
2008539196.tif 000100
【０４０７】
３５．３  実施例２０．２と同様に、（Ｓ）−３−アミノ−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、メタンスルホニルクロリドと反応させて、（Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−メタンスルホニルアミノ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。白色の固体。ＭＳ  ４２４．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０４０８】
【化１１６】
2008539196.tif 000101
【０４０９】
３５．４  実施例１７．４及び１７．５と同様に、（Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−メタンスルホニルアミノ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−４−メタンスルホニルアミノ−ピロリジン−３−イル）−アミドに変換した。オフホワイトの固体。ＭＳ  ５６８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０４１０】
【化１１７】
2008539196.tif 000102
【０４１１】
実施例３６
実施例３５．３及び３５．４と同様に、（Ｓ）−３−アミノ−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例３５．２）を、塩化アセチルと反応させ、次に５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−４−アセチルアミノ−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−３−イル）−アミドに変換した。オフホワイトの固体。ＭＳ  ５３２．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０４１２】
【化１１８】
2008539196.tif 000103
【０４１３】
実施例３７
３７．１  ＣＨ2Ｃｌ2  ５ml中の（３Ｓ，４Ｓ）−３−アジド−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例２２．２）６９５mgの撹拌冷却（−７８℃）溶液に、ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（ＴＨＦ中５０％溶液）２．６９ｇをアルゴン雰囲気下で加えた。ドライアイス浴を取り外し、混合物を室温に温め、撹拌を２２時間続けた。混合物を１０％Ｎａ2ＣＯ3水溶液に注いだ。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：シクロヘキサン〜シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：２）により精製して、（Ｓ）−３−アジド−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル４２４mgを明黄色の油状物として得た。ＭＳ  ４０９．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０４１４】
【化１１９】
2008539196.tif 000104
【０４１５】
３７．２  実施例２２．３〜２２．６に記載と同様の手順を用いて、（Ｓ）−３−アジド−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−４−フルオロ−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−３−イル）−アミドに変換した。白色の固体。ＭＳ  ４９３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０４１６】
【化１２０】
2008539196.tif 000105
【０４１７】
実施例３８
３８．１  ピリジン５ml中の（３Ｓ，４Ｓ）−３−アジド−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例２２．２）５３０mgの溶液を、アルゴン雰囲気下、０℃に冷却し、４−トルエンスルホニルクロリド６６４mgで処理した。混合物をゆっくりと室温に温め、６時間撹拌した。ピリジンを留去した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2及び１０％Ｎａ2ＣＯ3水溶液に取った。有機相をＨ2Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：シクロヘキサン〜シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７：３）により精製して、（３Ｓ，４Ｓ）−３−アジド−４−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル６２８mgを粘性黄色の油状物として得た。ＭＳ  ４０５．３（［Ｍ＋Ｎａ］＋）
【０４１８】
【化１２１】
2008539196.tif 000106
【０４１９】
３８．２  ＴＨＦ中１M  フッ化テトラブチルアンモニウム溶液８．６ml中の（３Ｓ，４Ｓ）−３−アジド−４−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル４４０mgの溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：シクロヘキサン〜シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１）により単離して、（３Ｓ，４Ｒ）−３−アジド−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１５０mgを無色の液体として得た。ＭＳ  ２３０（［Ｍ］）
【０４２０】
【化１２２】
2008539196.tif 000107
【０４２１】
３８．３  実施例２２．３〜２２．６に記載と同様の手順を用いて、（３Ｓ，４Ｒ）−３−アジド−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−３−イル）−アミドに変換した。白色の固体。ＭＳ  ４９３．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０４２２】
【化１２３】
2008539196.tif 000108
【０４２３】
実施例３９
３９．１  一般手順Ａを用いて、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル）−アミド塩酸塩（実施例２２．５）を、ブロモ酢酸エチルエステルと反応させて、｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル｝−酢酸エチルエステルを得た。明黄色の固体。ＭＳ  ３３３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０４２４】
【化１２４】
2008539196.tif 000109
【０４２５】
３９．２  実施例３２．１に記載と同様の手順を用いて、｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル｝−酢酸エチルエステルを、｛（Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−酢酸エチルエステルに変換した。無定形のガム状物。ＭＳ  ３３３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０４２６】
【化１２５】
2008539196.tif 000110
【０４２７】
３９．３  ＤＭＦ  ３ml中のカリウムtert−ブチラート４４mgの冷却（０℃）撹拌懸濁液に、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド１４９mgをアルゴン雰囲気下で加えた。次に黄色のスラリーを１時間３０分撹拌し、ゆっくりと室温に温めた。次に、ＴＨＦ  ２ml中の｛（Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−酢酸エチルエステル１００mgの溶液を加えた。混合物を加熱還流し、２時間撹拌した。混合物（暗褐色のスラリー）を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液、Ｈ2Ｏ、及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：ＣＨ2Ｃｌ2〜ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  ９５：５）により精製して、｛（Ｒ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−メチレン−ピロリジン−１−イル｝−酢酸エチルエステル（４３ｗ％トリフェニルホスフィンオキシドで汚染）７６mgを得た。無定形のガム状物。ＭＳ  ３２９．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０４２８】
【化１２６】
2008539196.tif 000111
【０４２９】
３９．４  一般手順Ｆを用いて、｛（Ｒ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−メチレン−ピロリジン−１−イル｝−酢酸エチルエステルを、１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（CAS 536747-52-1、C. F. Bigge ら、特許出願WO 2003045912に従って調製）と反応させて、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（Ｒ）−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−４−メチレン−ピロリジン−３−イル）−アミドを得た。黄色の固体。ＭＳ  ４８７．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０４３０】
【化１２７】
2008539196.tif 000112
【０４３１】
実施例４０
４０．１  （３Ｒ，４Ｒ）−ピロリジン−１，３，４−トリカルボン酸１−tert．−ブチルエステル３−エチルエステル（CAS 595556-31−３５ｇ；１７mmol）をトルエン（５０ml）に溶解し、トリエチルアミン（２．４３ml；１７mmol）及びジフェニルホスホリルアジド（３．７７ml；１７mmol）を加えた。反応混合物を８０℃で３０分間撹拌した。その後２−（トリメチルシリル）エタノール（１２．４１ml；８７mmol）を加え、反応混合物を９０℃で１４時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、酢酸エチルに溶解し、Ｎａ2ＣＯ3水溶液及びＨＣｌ水溶液（１N）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ3を溶離剤として用いてシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに付して、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシカルボニルアミノ）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル３−エチルエステル４．６ｇ（６５．６％）を得た。ＭＳ  ４０３．５［Ｍ＋Ｈ＋］
【０４３２】
【化１２８】
2008539196.tif 000113
【０４３３】
４０．２  （３Ｓ，４Ｒ）−４−（２−トリメチルシラニルエトキシカルボニルアミノ）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル３−エチルエステル（１．４ｇ；３mmol）を、アセトニトリル（１５ml）に溶解し、ＴＢＡＦ（１．３７２ｇ；４mmol）をアルゴン雰囲気下で加えた。混合物を５０℃で１８時間撹拌した。５−クロロチオフェン−２−カルボン酸（１．２７２ｇ；８mmol）をＴＨＦ（１０ml）に溶解し、Ｎ−メチルモルホリン（０．８６ml；８mmol）、続いてイソブチルクロロホルマート（１．０３ml；８mmol）をこの溶液に０℃で加えた。２５℃で３０分撹拌した後、この溶液を上記反応混合物に加えた。２５℃で１８時間後、さらなる０．５当量の活性化５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸を加えた。混合物全体を２５℃で３日間撹拌し、蒸発乾固し、ＤＣＭ／ＴＨＦに溶解し、１N  ＨＣｌ水溶液、１０％Ｎａ2ＣＯ3水溶液で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ3を溶離剤として用いてシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに付して、（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル３−エチルエステル０．５２２ｇ（３７．２％）を得た。明褐色の油状物。ＭＳ  ４０３．５［Ｍ＋Ｈ＋］
【０４３４】
【化１２９】
2008539196.tif 000114
【０４３５】
４０．３  一般手順Ｂを用いて、（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル３−エチルエステルを、（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル塩酸塩に変換した。明黄色の固体。ＭＳ  ３０３．４［Ｍ＋Ｈ＋］
【０４３６】
【化１３０】
2008539196.tif 000115
【０４３７】
４０．４  一般手順Ａを用いて、ＴＨＦを溶媒として使用して、（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル塩酸塩を、２−ブロモ−［２−フルオロ−４−（２−オキソピリジン−１−イル）−フェニル］−アセトアミドと反応させて、（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル−カルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステルを得た。明褐色の固体。ＭＳ  ５４７．２［Ｍ＋Ｈ＋］
【０４３８】
【化１３１】
2008539196.tif 000116
【０４３９】
実施例４１
（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（実施例４０．４；０．１１ｇ）を、ＴＨＦ／水（１：１；３ml）に溶解し、ＬｉＯＨ水和物（９mg）を懸濁液に加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固して、（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−３−カルボン酸リチウム０．１０２ｇ（９５％）を得た。白色の固体。ＭＳ  ５１９．３［Ｍ＋Ｈ＋］
【０４４０】
【化１３２】
2008539196.tif 000117
【０４４１】
実施例４２
（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−３−カルボン酸リチウム（実施例４１；０．０９ｇ）を、ＴＨＦ／ＤＭＦ（１：１；３ml）に溶解し、ＣＤＩ（０．０８３ｇ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌し、その後２−（メチルアミノ）−エタノール（０．０３ml）を加えた。反応混合物を２５℃で１８時間撹拌し、蒸発乾固し、続いてＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ3を溶離剤として用いてシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに付して、（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミド０．０３３ｇ（３３．４％）を得た。白色の固体。ＭＳ  ５７６．５［Ｍ＋Ｈ＋］
【０４４２】
【化１３３】
2008539196.tif 000118
【０４４３】
実施例４３
（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−３−カルボン酸（２，２−ジフルオロ−エチル）−アミドの調製は、２，２−ジフルオロエチルアミンを用いて実施例４２と同様であった。白色の固体。ＭＳ  ５８２．３［Ｍ＋Ｈ＋］
【０４４４】
【化１３４】
2008539196.tif 000119
【０４４５】
実施例４４
（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（実施例４０．４；１．２ｇ）を、エタノール（１２ml）にＡｒ雰囲気下で溶解した。ＮａＢＨ4（４当量）を加え、混合物を２５℃で１８時間撹拌した。その後さらなるＮａＢＨ4（５当量）を加え、反応混合物をさらに２５℃で２４時間撹拌した。さらにＮａＢＨ4（１１当量）を加え、反応混合物を２５℃で７２時間撹拌して、エステルからアルコールへ８０％変換した。その後反応混合物を蒸発乾固し、続いてＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ3を溶離剤として用いてシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに付して、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｒ，４Ｓ）−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−４−ヒドロキシ−メチル−ピロリジン−３−イル）−アミド０．４３５ｇ（３９．３％）を得た。淡黄色の固体。ＭＳ  ５０５．３［Ｍ＋Ｈ＋］
【０４４６】
【化１３５】
2008539196.tif 000120
【０４４７】
実施例４５
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｒ，４Ｓ）−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−イル）−アミド（実施例４４；２．０ｇ）を、ジクロロメタン（２０ml）にアルゴン雰囲気下で溶解した。ピリジン（０．４８ml）をこの溶液に滴下し、続いてメシルクロリド（０．４６ml）を０℃で滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。その後反応混合物を、変換が完了するまで２５℃で４８時間撹拌した。反応混合物をＳｉＯ2で処理し、蒸発乾固し、続いてＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ3を溶離剤として用いてシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに付して、メタンスルホン酸（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチルエステル１．７５ｇ（７５．８％）を得た。オフホワイトの固体。ＭＳ  ５８３．２［Ｍ＋Ｈ＋］
【０４４８】
【化１３６】
2008539196.tif 000121
【０４４９】
実施例４６
メタンスルホン酸（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチルエステル（実施例４５；５０mg）及びアゼチジン（２４mg）を、密閉管中でＤＭＦ（１ml）に溶解した。反応混合物を２５℃で７２時間撹拌し、分取ＨＰＬＣで精製して、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｒ，４Ｓ）−４−アゼチジン−１−イルメチル−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−３−イル）−アミド二ギ酸塩１６mg（３４．３％）を無色のガム状物として得た。ＭＳ  ５４４．３［Ｍ＋Ｈ＋］
【０４５０】
【化１３７】
2008539196.tif 000122
【０４５１】
実施例４７
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｒ，４Ｓ）−４−シクロプロピルアミノメチル−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−３−イル）−アミドギ酸塩を、実施例４６に記載の方法に従って調製して、２８mg（３０．０％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ  ５４４．３［Ｍ＋Ｈ＋］
【０４５２】
【化１３８】
2008539196.tif 000123
【０４５３】
実施例４８
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｒ，４Ｓ）−４−シクロブチルアミノメチル−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−３−イル）−アミド二ギ酸塩を、実施例４６に記載の方法に従って調製して、３９mg（４０．７％）を無色の無定形の固体として得た。ＭＳ  ５５８．２［Ｍ＋Ｈ＋］
【０４５４】
【化１３９】
2008539196.tif 000124
【０４５５】
実施例４９
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−メチル］−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−３−イル）−アミドギ酸塩を、実施例４６に記載の方法に従って調製して、３９mg（４０．７％）を明黄色の無定形の固体として得た。ＭＳ  ５５８．２［Ｍ＋Ｈ＋］
【０４５６】
【化１４０】
2008539196.tif 000125
【０４５７】
実施例５０
（３Ｒ，４Ｒ）−４−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル塩酸塩（０．３１５ｇ；EP04101265.9実施例２８工程３に記載の合成）を、アセトニトリル（１０ml）に懸濁し、Ｋ2ＣＯ3（０．４２５ｇ）を固体として加えた。２−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジニル）−アセトアミド（０．２３ｇ）を加え、反応混合物を２５℃で１８時間撹拌した。その後混合物を８０℃に３時間加熱し、２５℃に冷却し、濾過した。濾液を蒸発乾固し、続いてＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ3を溶離剤として用いてシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに付して、（３Ｒ，４Ｒ）−１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−４−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル０．２０３ｇ（４６．３％）を得た。白色の固体。ＭＳ  ５４２．３［Ｍ＋Ｈ＋］
【０４５８】
【化１４１】
2008539196.tif 000126
【０４５９】
実施例５１
（３Ｒ，４Ｒ）−１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−４−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−ピロリジン−３−カルボン酸リチウムを、（３Ｒ，４Ｒ）−１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−４−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステルから実施例４１に従って調製した。白色の固体。ＭＳ  ５１４．３［Ｍ＋Ｈ＋］
【０４６０】
【化１４２】
2008539196.tif 000127
【０４６１】
実施例５２（参照例）
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル−カルバモイル）−メチル］−ピロリジン−３−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミドを、市販の３−カルボキシ−１−Ｂｏｃ−ピロリジンから一般法Ａ、Ｂ及びＣに従って調製して、０．０５４mg（１４％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ  ４７０．４［Ｍ＋Ｈ＋］
【０４６２】
【化１４３】
2008539196.tif 000128
【０４６３】
実施例５３（参照例）
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［（５−クロロ−ピリジン−１−イルカルバモイル）−メチル］−ピロリジン−３−イル｝−２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ベンズアミドを、市販の（３Ｒ）−３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジンから一般法Ａ、Ｂ及びＤに従って調製して、０．０５４mg（１４％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ  ４７０．４［Ｍ＋Ｈ＋］
【０４６４】
【化１４４】
2008539196.tif 000129
【０４６５】
実施例５４（参照例）
５４．１  一般手順Ｅを用いて、（Ｒ）−３−アミノメチル−１−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−ピロリジンを、５−クロロチオフェン−２−カルボン酸とカップリングさせて、（Ｒ）−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。褐色の油状物。ＭＳ  ３４５．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０４６６】
【化１４５】
2008539196.tif 000130
【０４６７】
５４．２  一般手順Ｃを用いて、（Ｒ）−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルメチル）−アミドトリフルオロアセタートに変換した。淡褐色の油状物。ＭＳ  ２４５．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０４６８】
【化１４６】
2008539196.tif 000131
【０４６９】
５４．３  一般法Ｇを用いて、１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（C. F. Biggeら、特許出願WO 2003045912に従って調製）を、４−ニトロフェニルクロロホルマートで活性化して、［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステルを得た。淡ピンク色の固体。
【０４７０】
【化１４７】
2008539196.tif 000132
【０４７１】
５４．４  一般法Ｈを用いて、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルメチル）−アミドトリフルオロアセタートを、［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステルと反応させて、（Ｒ）−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミドを得た。白色の固体。ＭＳ  ４７５．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０４７２】
【化１４８】
2008539196.tif 000133
【０４７３】
実施例５５（参照例）
鏡像異性体（Ｒ）−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミドを、実施例５４．１〜５４．４に従って、（Ｒ）−３−アミノメチル−１−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−ピロリジンから出発して調製した。淡黄色の固体。ＭＳ  ４７５．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０４７４】
【化１４９】
2008539196.tif 000134
【０４７５】
実施例５６（参照例）
５６．１  一般手順Ｅを用いて、（Ｒ）−３−アミノメチル−１−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−ピロリジンを、５−ブロモチオフェン−２−カルボン酸とカップリングさせて、（Ｒ）−３−｛［（５−ブロモ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。黄色の油状物。ＭＳ  ３８９．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０４７６】
【化１５０】
2008539196.tif 000135
【０４７７】
５６．２  一般手順Ｃを用いて、（Ｒ）−３−｛［（５−ブロモ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルメチル）−アミドトリフルオロ酢酸に変換した。黄色の油状物。ＭＳ  ２８８．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０４７８】
【化１５１】
2008539196.tif 000136
【０４７９】
５６．３  一般法Ｈを用いて、５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルメチル）−アミドトリフルオロアセタートを、［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（実施例５４．３に従って調製）と反応させて、（Ｒ）−３−｛［（５−ブロモ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミドを得た。白色の固体。ＭＳ  ５２１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０４８０】
【化１５２】
2008539196.tif 000137
【０４８１】
実施例５７（参照例）
５７．１  一般手順Ｅを用いて、（Ｒ）−３−アミノメチル−１−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−ピロリジンを、５−ブロモ−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（M. Nemecら、Collection of Czechoslovak Chemical Communications, 1974, 39, 3527に従って調製）とカップリングさせて、（Ｒ）−３−｛［（５−ブロモ−４−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。白色の固体。ＭＳ  ４０３．３（［Ｍ−Ｈ］−）
【０４８２】
【化１５３】
2008539196.tif 000138
【０４８３】
５７．２  一般手順Ｃを用いて、（Ｒ）−３−｛［（５−ブロモ−４−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、５−ブロモ−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルメチル）−アミドトリフルオロアセタートに変換した。無色の油状物。ＭＳ  ３０１．０（［Ｍ−Ｈ］−）
【０４８４】
【化１５４】
2008539196.tif 000139
【０４８５】
５７．３  一般法Ｈを用いて、５−ブロモ−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルメチル）−アミドトリフルオロアセタートを、［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（実施例５４．３に従って調製）と反応させて、（Ｒ）−３−｛［（５−ブロモ−４−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミドを得た。白色の固体。ＭＳ  ５３０．８（［Ｍ−Ｈ］−）
【０４８６】
【化１５５】
2008539196.tif 000140
【０４８７】
実施例５８（参照例）
５８．１  一般手順Ｅを用いて、（Ｒ）−３−アミノメチル−１−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−ピロリジンを、４，５−ジブロモチオフェン−２−カルボン酸とカップリングさせて、（Ｒ）−３−｛［（４，５−ジブロモ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。白色の固体。ＭＳ  ４６６．９（［Ｍ−Ｈ］−）
【０４８８】
【化１５６】
2008539196.tif 000141
【０４８９】
５８．２  一般手順Ｃを用いて、（Ｒ）−３−｛［（４，５−ジブロモ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、４，５−ジブロモ−チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルメチル）−アミドトリフルオロアセタートに変換した。淡黄色の油状物。ＭＳ  ３４９．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０４９０】
【化１５７】
2008539196.tif 000142
【０４９１】
５８．３  一般法Ｈを用いて、４，５−ジブロモ−チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルメチル）−アミドトリフルオロアセタートを、［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（実施例５４．３に従って調製）と反応させて、（Ｒ）−３−｛［（４，５−ジブロモ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミドを得た。淡黄色の固体。ＭＳ  ５９８．８（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０４９２】
【化１５８】
2008539196.tif 000143
【０４９３】
実施例５９（参照例）
５９．１  一般手順Ｅを用いて、（Ｒ）−３−アミノメチル−１−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−ピロリジンを、５−ブロモ−フラン−２−カルボン酸とカップリングさせて、（Ｒ）−３−｛［（５−ブロモ−フラン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。淡黄色の固体。ＭＳ  ３７３．１（［Ｍ−Ｈ］−）
【０４９４】
【化１５９】
2008539196.tif 000144
【０４９５】
５９．２  一般手順Ｃを用いて、（Ｒ）−３−｛［（５−ブロモ−フラン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、５−ブロモ−フラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルメチル）−アミドトリフルオロアセタートに変換した。橙色の油状物。ＭＳ  ２７３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０４９６】
【化１６０】
2008539196.tif 000145
【０４９７】
５９．３  一般法Ｈを用いて、５−ブロモ−フラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルメチル）−アミドトリフルオロアセタートを、［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（実施例５４．３に従って調製）と反応させて、（Ｒ）−３−｛［（５−ブロモ−フラン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミドを得た。白色の固体。ＭＳ  ５０４．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０４９８】
【化１６１】
2008539196.tif 000146
【０４９９】
実施例６０（参照例）
６０．１  一般手順Ｅを用いて、（Ｒ）−３−アミノメチル−１−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−ピロリジンを、４，５−ジブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸とカップリングさせて、（Ｒ）−３−｛［（４，５−ジブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。淡黄色の固体。ＭＳ  ４４９．９（［Ｍ−Ｈ］−）
【０５００】
【化１６２】
2008539196.tif 000147
【０５０１】
６０．２  一般手順Ｃを用いて、（Ｒ）−３−｛［（４，５−ジブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、４，５−ジブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルメチル）−アミドトリフルオロアセタートに変換した。赤色の油状物。ＭＳ  ３４９．９（［Ｍ−Ｈ］−）
【０５０２】
【化１６３】
2008539196.tif 000148
【０５０３】
６０．３  一般法Ｈを用いて、４，５−ジブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルメチル）−アミドトリフルオロアセタートを、［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（実施例５４．３に従って調製）と反応させて、４，５−ジブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（（Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−アミドを得た。白色の固体。ＭＳ  ５８２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０５０４】
【化１６４】
2008539196.tif 000149
【０５０５】
実施例６１（参照例）
６１．１  一般手順Ｅを用いて、（Ｒ）−３−アミノメチル−１−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−ピロリジンを、２−クロロ−チアゾール−４−カルボン酸（R. Walshら、Chimica Therapeutica, 1973, 8, 199に従って調製）とカップリングさせて、（Ｒ）−３−｛［（２−クロロ−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。白色の固体。ＭＳ  ３４３．９（［Ｍ−Ｈ］−）
【０５０６】
【化１６５】
2008539196.tif 000150
【０５０７】
６１．２  一般手順Ｃを用いて、（Ｒ）−３−｛［（２−クロロ−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、２−クロロ−チアゾール−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルメチル）−アミドトリフルオロアセタートに変換した。淡黄色の油状物。ＭＳ  ２４６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０５０８】
【化１６６】
2008539196.tif 000151
【０５０９】
６１．３  一般法Ｈを用いて、２−クロロ−チアゾール−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルメチル）−アミドトリフルオロアセタートを、［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（実施例５４．３に従って調製）と反応させて、２−クロロ−チアゾール−４−カルボン酸｛（Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−アミドを得た。白色の固体。ＭＳ  ４７６．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０５１０】
【化１６７】
2008539196.tif 000152
【０５１１】
実施例６２（参照例）
６２．１  一般手順Ｅを用いて、（Ｒ）−３−アミノメチル−１−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−ピロリジンを、４−クロロ−安息香酸とカップリングさせて、（Ｒ）−３−［（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。黄色の油状物。ＭＳ  ３３９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０５１２】
【化１６８】
2008539196.tif 000153
【０５１３】
６２．２  一般手順Ｃを用いて、（Ｒ）−３−［（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、４−クロロ−Ｎ−（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルメチル−ベンズアミドトリフルオロアセタートに変換した。黄色の油状物。ＭＳ  ２３９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０５１４】
【化１６９】
2008539196.tif 000154
【０５１５】
６２．３  一般法Ｈを用いて、４−クロロ−Ｎ−（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルメチル−ベンズアミドトリフルオロアセタートを、［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（実施例５４．３に従って調製）と反応させて、（Ｒ）−３−［（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミドを得た。白色の固体。ＭＳ  ４６９．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０５１６】
【化１７０】
2008539196.tif 000155
【０５１７】
実施例６３（参照例）
６３．１  一般手順Ｅを用いて、（Ｒ）−３−アミノメチル−１−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−ピロリジンを、６−クロロ−ニコチン酸とカップリングさせて、（Ｒ）−３−｛［（６−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。黄色の油状物。ＭＳ  ３４０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０５１８】
【化１７１】
2008539196.tif 000156
【０５１９】
６３．２  一般手順Ｃを用いて、（Ｒ）−３−｛［（６−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、６−クロロ−Ｎ−（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルメチル−ニコチンアミドトリフルオロアセタートに変換した。黄色の油状物。ＭＳ  ２４０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０５２０】
【化１７２】
2008539196.tif 000157
【０５２１】
６３．３  一般法Ｈを用いて、６−クロロ−Ｎ−（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルメチル−ニコチンアミドトリフルオロアセタートを、［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（実施例５４．３に従って調製）と反応させて、６−クロロ−Ｎ−｛（Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−ニコチンアミドを得た。白色の固体。ＭＳ  ４７０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０５２２】
【化１７３】
2008539196.tif 000158
【０５２３】
実施例６４（参照例）
６４．１  一般手順Ｅを用いて、（Ｒ）−３−アミノメチル−１−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−ピロリジンを、４−メトキシ−安息香酸とカップリングさせて、（Ｒ）−３−［（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。黄色の油状物。ＭＳ  ３３５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０５２４】
【化１７４】
2008539196.tif 000159
【０５２５】
６４．２  一般手順Ｃを用いて、（Ｒ）−３−［（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、４−メトキシ−Ｎ−（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルメチル−ベンズアミドトリフルオロアセタートに変換した。黄色の油状物。ＭＳ  ２３５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０５２６】
【化１７５】
2008539196.tif 000160
【０５２７】
６４．３  一般法Ｈを用いて、４−メトキシ−Ｎ−（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルメチル−ベンズアミドトリフルオロアセタートを、［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（実施例５４．３に従って調製）と反応させて、（Ｒ）−３−［（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミドを得た。白色の固体。ＭＳ  ４６５．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０５２８】
【化１７６】
2008539196.tif 000161
【０５２９】
実施例６５（参照例）
６５．１  一般手順Ｅを用いて、（Ｒ）−３−アミノメチル−１−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−ピロリジンを、６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（W. R. Ewingら、特許出願WO 2001007436に従って調製）とカップリングさせて、（Ｒ）−３−｛［（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。白色の固体。ＭＳ  ３９２．９（［Ｍ−Ｈ］−）
【０５３０】
【化１７７】
2008539196.tif 000162
【０５３１】
６５．２  一般手順Ｃを用いて、（Ｒ）−３−｛［（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルメチル）−アミドトリフルオロアセタートに変換した。無色の油状物。ＭＳ  ２９３．１（［Ｍ−Ｈ］−）
【０５３２】
【化１７８】
2008539196.tif 000163
【０５３３】
６５．３  一般法Ｈを用いて、６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルメチル）−アミドトリフルオロアセタートを、［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（実施例５４．３に従って調製）と反応させて、（Ｒ）−３−｛［（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミドを得た。白色の固体。ＭＳ  ５２３．２（［Ｍ−Ｈ］−）
【０５３４】
【化１７９】
2008539196.tif 000164
【０５３５】
実施例６６（参照例）
６６．１  一般手順Ｅを用いて、（Ｒ）−３−アミノメチル−１−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−ピロリジンを、５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸とカップリングさせて、（Ｒ）−３−｛［（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。白色の固体。ＭＳ  ３９２．９（［Ｍ−Ｈ］−）
【０５３６】
【化１８０】
2008539196.tif 000165
【０５３７】
６６．２  一般手順Ｃを用いて、（Ｒ）−３−｛［（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルメチル）−アミドトリフルオロアセタートに変換した。淡黄色の油状物。ＭＳ  ２９３．０（［Ｍ−Ｈ］−）
【０５３８】
【化１８１】
2008539196.tif 000166
【０５３９】
６６．３  一般法Ｈを用いて、５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルメチル）−アミドトリフルオロアセタートを、［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（実施例５４．３に従って調製）と反応させて、（Ｒ）−３−｛［（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミドを得た。淡黄色の固体。ＭＳ  ５２３．０（［Ｍ−Ｈ］−）
【０５４０】
【化１８２】
2008539196.tif 000167
【０５４１】
実施例６７（参照例）
６７．１  一般手順Ｅを用いて、（Ｒ）−３−アミノメチル−１−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−ピロリジンを、５−クロロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸とカップリングさせて、（Ｒ）−３−｛［（５−クロロ−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。白色の固体。ＭＳ  ３７７．３（［Ｍ−Ｈ］−）
【０５４２】
【化１８３】
2008539196.tif 000168
【０５４３】
６７．２  一般手順Ｃを用いて、（Ｒ）−３−｛［（５−クロロ−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、５−クロロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルメチル）−アミドトリフルオロアセタートに変換した。淡黄色の油状物。ＭＳ  ２７７．１（［Ｍ−Ｈ］−）
【０５４４】
【化１８４】
2008539196.tif 000169
【０５４５】
６７．３  一般法Ｈを用いて、５−クロロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルメチル）−アミドトリフルオロアセタートを、［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（実施例５４．３に従って調製）と反応させて、（Ｒ）−３−｛［（５−クロロ−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミドを得た。淡黄色の固体。ＭＳ  ５０７．０（［Ｍ−Ｈ］−）
【０５４６】
【化１８５】
2008539196.tif 000170
【０５４７】
実施例６８（参照例）
６８．１  一般手順Ｅを用いて、（Ｒ）−３−アミノメチル−１−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−ピロリジンを、６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸とカップリングさせて、（Ｒ）−３−｛［（６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。淡黄色の固体。ＭＳ  ３７６．１（［Ｍ−Ｈ］−）
【０５４８】
【化１８６】
2008539196.tif 000171
【０５４９】
６８．２  一般手順Ｃを用いて、（Ｒ）−３−｛［（６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルメチル）−アミドトリフルオロアセタートに変換した。淡黄色の固体。ＭＳ  ２７６．０（［Ｍ−Ｈ］−）
【０５５０】
【化１８７】
2008539196.tif 000172
【０５５１】
６８．３  一般法Ｈを用いて、６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルメチル）−アミドトリフルオロアセタートを、［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（実施例５４．３に従って調製）と反応させて、６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛（Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−アミドを得た。淡黄色の固体。ＭＳ  ５０６．１（［Ｍ−Ｈ］−）
【０５５２】
【化１８８】
2008539196.tif 000173
【０５５３】
実施例６９（参照例）
６９．１  一般手順Ｅを用いて、（Ｒ）−３−アミノメチル−１−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−ピロリジンを、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸とカップリングさせて、（Ｒ）−３−｛［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。淡黄色の固体。ＭＳ  ３７６．４（［Ｍ−Ｈ］−）
【０５５４】
【化１８９】
2008539196.tif 000174
【０５５５】
６９．２  一般手順Ｃを用いて、（Ｒ）−３−｛［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルメチル）−アミドトリフルオロアセタートに変換した。淡黄色の固体。ＭＳ  ２７６．０（［Ｍ−Ｈ］−）
【０５５６】
【化１９０】
2008539196.tif 000175
【０５５７】
６９．３  一般法Ｈを用いて、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルメチル）−アミドトリフルオロアセタートを、［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（実施例５４．３に従って調製）と反応させて、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛（Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−アミドを得た。淡黄色の固体。ＭＳ  ５０６．１（［Ｍ−Ｈ］−）
【０５５８】
【化１９１】
2008539196.tif 000176
【０５５９】
実施例７０（参照例）
７０．１  一般法Ｇを用いて、１−（４−アミノ−３−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（C. F. Biggeら、特許出願WO 2003045912に従って調製）を、４−ニトロフェニルクロロホルマートで活性化して、［２−メチル−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステルを得た。淡灰色の固体。
【０５６０】
【化１９２】
2008539196.tif 000177
【０５６１】
７０．２  一般法Ｈを用いて、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルメチル）−アミドトリフルオロアセタートを、［２−メチル−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステルと反応させて、（Ｒ）−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸［２−メチル−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミドを得た。白色の固体。ＭＳ  ４７１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０５６２】
【化１９３】
2008539196.tif 000178
【０５６３】
実施例７１（参照例）
７１．２  一般法Ｇを用いて、１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラジン−２−オン（C. F. Biggeら、特許出願WO 2003045912に従って調製）を、４−ニトロフェニルクロロホルマートで活性化して、［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニル］−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステルを得た。淡黄色の固体。
【０５６４】
【化１９４】
2008539196.tif 000179
【０５６５】
７１．３  一般法Ｈを用いて、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルメチル）−アミドトリフルオロアセタートを、［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニル］−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステルと反応させて、（Ｒ）−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニル］−アミドを得た。白色の固体。ＭＳ  ４７６．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０５６６】
【化１９５】
2008539196.tif 000180
【０５６７】
実施例７２（参照例）
７２．１  一般法Ｇを用いて、４−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−３−オン（C. F. Biggeら、特許出願WO 2003045912に従って調製）を、４−ニトロフェニルクロロホルマートで活性化して、［２−フルオロ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステルを得た。白色の固体。
【０５６８】
【化１９６】
2008539196.tif 000181
【０５６９】
７２．１  一般法Ｈを用いて、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルメチル）−アミドトリフルオロアセタートを、［２−フルオロ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステルと反応させて、（Ｒ）−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−アミドを得た。白色の固体。ＭＳ  ４８１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０５７０】
【化１９７】
2008539196.tif 000182
【０５７１】
実施例７３（参照例）
７３．１  ＤＭＳＯ  ４０ml中の４−ブロモ−２−フルオロ−安息香酸１０．９６ｇの溶液に、２−ヒドロキシピリジン６．６７ｇ、８−ヒドロキシキノリン１．１０ｇ、Ｃｕ（Ｉ）Ｉ  １．４３ｇ及びＫ2ＣＯ3  ７．６１ｇを順次加え、混合物を１５０℃に１８時間加熱した。懸濁液を水で希釈し、濾過し、残渣をＡｃＯＥｔで洗浄し、ＭｅＯＨで粉砕し、濾過し、乾燥させて、２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−安息香酸５．７７ｇを得た。ＭＳ：２３４．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５７２】
【化１９８】
2008539196.tif 000183
【０５７３】
７３．２  一般法Ｅを用いて、rac−５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−１−ピロリジン−３−イルメチル）−アミドトリフルオロアセタート（実施例５４．１〜５４．２に従って調製）を、２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−安息香酸と反応させて、rac−５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛１−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ベンゾイル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−アミドを得た。白色の固体。ＭＳ  ４６０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０５７４】
【化１９９】
2008539196.tif 000184
【０５７５】
実施例７４（参照例）
７４．１  実施例７３．１に記載の方法を使用して、１，４−ジヨードベンゼンを、２−ヒドロキシピリジンと反応させて、１−（４−ヨード−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンを得た。淡黄色の固体。ＭＳ：２９８．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５７６】
【化２００】
2008539196.tif 000185
【０５７７】
７４．２  M.Hepperleら（Tetrahedron Letters, 2002, 43, 3359）に従って、トルエン（０．５ml）及びＴＨＦ（０．２５ml）中のrac−５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−１−ピロリジン−３−イルメチル）−アミド（２７mg、実施例５４．１〜５４．２に従って調製）及び１−（４−ヨード−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（３０mg）の混合物を、rac−２，２′−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフタリン（４mg）、トリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウムクロロホルム錯体（２．５mg）及びＴＨＦ（０．２５ml）中のＮａＯｔ−Ｂｕ（１７mg）の溶液で処理し、還流温度に５時間加熱した。混合物を、１N  ＨＣｌとＡｃＯＥｔに分配し、有機層を乾燥させ、蒸発させた。粗物質を、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  （９：１）を用いてシリカの分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、rac−５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−ピロリジン−３−イルメチル］−アミドを得た。黄色の油状物。ＭＳ  ４１４．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０５７８】
【化２０１】
2008539196.tif 000186
【０５７９】
実施例７５（参照例）
７５．１  一般手順Ｅを用いて、rac−２−アミノメチル−１−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−ピロリジンを、５−クロロチオフェン−２−カルボン酸とカップリングさせて、rac−２−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。褐色の油状物。ＭＳ  ３４５．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０５８０】
【化２０２】
2008539196.tif 000187
【０５８１】
７５．２一般手順Ｃを用いて、rac−２−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、rac−５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（ピロリジン−２−イルメチル）−アミドトリフルオロアセタートに変換した。赤色の油状物。ＭＳ  ２４５．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０５８２】
【化２０３】
2008539196.tif 000188
【０５８３】
７５．３  一般法Ｈを用いて、rac−５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（ピロリジン−２−イルメチル）−アミドトリフルオロアセタートを、［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（実施例５４．３に従って調製）と反応させて、rac−２−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミドを得た。淡黄色の固体。ＭＳ  ４７５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０５８４】
【化２０４】
2008539196.tif 000189
【０５８５】
実施例７６（参照例）
一般法Ｈを用いて、rac−５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（ピロリジン−２−イルメチル）−アミドトリフルオロアセタート（実施例７５．２）を、２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−安息香酸（実施例５４．１に従って調製）と反応させて、rac−５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛１−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ベンゾイル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−アミドを得た。白色の固体。ＭＳ  ４６０．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０５８６】
【化２０５】
2008539196.tif 000190
【０５８７】
実施例７７
７７．１一般手順Ｈを用いて、（３Ｓ，４Ｓ）−（４−トリフルオロメチル−ピロリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（H. Fukuiら、Bioorganic & Chemistry Letters, 1998, 8, 2833）を、［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（実施例５４．３に従って調製）とカップリングさせて、｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−４−トリフルオロメチル−ピロリジン−３−イルメチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。橙色の油状物。ＭＳ  ４９９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０５８８】
【化２０６】
2008539196.tif 000191
【０５８９】
７７．２  一般法Ｃを用いて、｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−４−トリフルオロメチル−ピロリジン−３−イルメチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノメチル−４−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミドトリフルオロアセタートに変換した。赤色の油状物。ＭＳ  ３９９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０５９０】
【化２０７】
2008539196.tif 000192
【０５９１】
７７．３  一般法Ｅを用いて、（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノメチル−４−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミドトリフルオロアセタートを、５−クロロチオフェン−２−カルボン酸とカップリングさせて、（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミドを得た。白色の固体。ＭＳ  ４４３．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０５９２】
【化２０８】
2008539196.tif 000193
【０５９３】
実施例７８
鏡像異性体（３Ｓ，４Ｒ）−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミドを、実施例７７．１〜７７．３に従って、（３Ｒ，４Ｒ）−（４−トリフルオロメチル−ピロリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（H. Fukuiら、Bioorganic & Chemistry Letters, 1998, 8, 2833）から出発して調製した。淡黄色の固体。ＭＳ  ５４３．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０５９４】
【化２０９】
2008539196.tif 000194
【０５９５】
実施例７９
７９．１  ｔ−ブチルメチルエーテル７６５ml及び酢酸ビニル８５ml中のtrans，rac−３−シアノ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（C. Y. Hongら(Bioorganic Chemistry Letters, 2003, 13, 4399)、D. J. Kim ら(Journal of Chemistry, 1997, 40, 3584)、又はS. U. Hansen & M. BoIs (Acta Chemica Scandinavica, 1997, 52, 1214) に従って調製）１７．１ｇ（９８．２％ＧＣ純度）の溶液に、リパーゼＡＫ（Amano Enzyme Inc.）２１．３ｇを加え、懸濁液を約５４％の変換（C. J. Sih ら(J. Am. Chem. Soc, 1982, 104, 7294）に従って、基質及び生成物のｅｅ値から計測）に達するまで２２℃で撹拌した。酵素を濾別し、濾液を減圧下で蒸発させ、残留油状物をシリカゲル４００ｇのクロマトグラフィー（０．０４０〜０．０６３mm；ジクロロメタン／ジエチルエーテル  ９：１  ３：１）に付して、形成した光学的豊富化（Ｓ，Ｓ）−３−アセトキシ−４−シアノ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１０．７ｇ；８４％ｅｅ、実施例６０．２において光学的にさらに豊富化）及び残りの（Ｒ，Ｒ）−３−シアノ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（６．９ｇ）を得た。分析：＋ＥＩ−ＭＳ：２１３．３（Ｍ＋Ｈ＋）；[α]D = +1.20° (c=1.00, CHCl3); 97.8% ee (GC on BGB-176; 30 m × 0.25 mm; H2; 90kPa;2℃/minで130℃〜200℃; inj. 200℃)
【０５９６】
７９．２  光学的豊富化（Ｓ，Ｓ）−３−アセトキシ−４−シアノ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１０．４ｇ、８４％ｅｅ）を、ｔ−ブチルメチルエーテル５００mlに（ゆっくりと）溶解した。溶液を、０．１M  ＮａＣｌ  ４Ｌ、pH７．０の３．７mMリン酸ナトリウム緩衝液で、激しく撹拌しながら乳化した。加水分解を、Chirazyme L-2（Roche Applied Sciences）７５０mgを加えて開始し、pHを、
【０５９７】
【化２１０】
2008539196.tif 000195
０．１M  ＮａＯＨ−溶液（pH−スタット）を室温で激しく撹拌しながら調節して加えて７．０に保った。０．１M  ＮａＯＨ−溶液５１．３mlを消費した後（９１時間後）、反応混合物をジクロロメタン４Ｌ及び２×３Ｌで抽出した（中間相により相分離が不完全であった）。合わせた有機相を濃縮し、残留油状物をシリカゲル１５０ｇのクロマトグラフィー（０．０４０〜０．０６３mm；ジクロロメタン／ジエチルエーテル９：１）に付して、残りの光学的にさらに豊富化した（Ｓ，Ｓ）−３−アセトキシ−４−シアノ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（８．１ｇ）を得た。分析: +EI-MS: 255 (M+H+); [α]D = -11.88°(c=1.02, CHCl3); 98.7% ee (GC on BGB-176; 30 m × 0.25 mm; H2; 90kPa; 2℃/min で130℃〜200℃; inj. 200℃)
【０５９８】
７９．３  ＡｃＯＥｔ  １０ml及びクロロホルム０．２ml中の（３Ｓ，４Ｓ）−３−アセトキシ−４−シアノ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（８９mg）、ＡｃＯＨ  ０．２ml及びＰｔＯ2  ４mgの懸濁液を、２２℃で大気圧で１６時間水素化した。懸濁液を濾過し、濾液を蒸発させて、（３Ｓ，４Ｒ）−３−アセトキシ−４−アミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルアセタートを得た。無色の半固体。ＭＳ  ２５９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０５９９】
【化２１１】
2008539196.tif 000196
【０６００】
７９．４  一般手順Ｅを用いて、（３Ｓ，４Ｒ）−３−アセトキシ−４−アミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルアセタートを、５−クロロチオフェン−２−カルボン酸とカップリングさせて、（３Ｓ，４Ｒ）−３−アセトキシ−４−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。褐色の油状物。ＭＳ  ３４７．０（［Ｍ−イソブテン＋Ｈ］＋）
【０６０１】
【化２１２】
2008539196.tif 000197
【０６０２】
７９．５  ＭｅＯＨ中２M  ＮＨ3溶液１ml中の（３Ｓ，４Ｒ）−３−アセトキシ−４−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２０mg）の溶液を、２２℃で１時間撹拌し、蒸発させて、（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。淡褐色の油状物。ＭＳ  ３０５．１（［Ｍ−イソブテン＋Ｈ］＋）
【０６０３】
【化２１３】
2008539196.tif 000198
【０６０４】
７９．６  一般法Ｃを用いて、（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、（３Ｓ，４Ｓ）−５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（４−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イルメチル）−アミドトリフルオロアセタートに変換した。黄色の油状物。ＭＳ  ２６１．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０６０５】
【化２１４】
2008539196.tif 000199
【０６０６】
７９．７  一般法Ｈを用いて、（３Ｓ，４Ｓ）−５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（４−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イルメチル）−アミドトリフルオロアセタートを、［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（実施例５４．３に従って調製）と反応させて、（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミドを得た。無色の固体。ＭＳ  ４９１．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０６０７】
【化２１５】
2008539196.tif 000200
【０６０８】
実施例８０
８０．１  ＭｅＯＨ中２M  ＮＨ3溶液１０ml中の（３Ｓ，４Ｓ）−３−アセトキシ−４−シアノ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．００ｇ、実施例７９．２に従って調製）の溶液を、２２℃で１時間撹拌し、蒸発させた。残渣を、シリカのクロマトグラフィー（ヘプタン／ＡｃＯＥｔ、２．５：１）に付して、（３Ｓ，４Ｓ）−３−シアノ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。無色の固体。ＭＳ  ２１３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０６０９】
【化２１６】
2008539196.tif 000201
【０６１０】
８０．２  ＴＨＦ  １０ml及びＡｇ2Ｏ  ２．３２ｇ及びＣＨ3Ｉ  ０．６２ml中の（３Ｓ，４Ｓ）−３−シアノ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２１２mg）の懸濁液を、密閉管中で５０℃に１６時間加熱した。懸濁液を濾過し、濾液をシリカのクロマトグラフィー（ヘプタン／ＡｃＯＥｔ、３：１）に付して、（３Ｓ，４Ｓ）−３−シアノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１６１mgを得た。無色の油状物。ＭＳ  １７１．４（［Ｍ−イソブテン＋Ｈ］＋）
【０６１１】
【化２１７】
2008539196.tif 000202
【０６１２】
８０．３  ＥｔＯＨ  １５ml、クロロホルム０．３ml、ＡｃＯＨ  ０．３８ml、及びＰｔＯ2  ８mg中の（３Ｓ，４Ｓ）−３−シアノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１５０mg）の懸濁液を、２２℃で大気圧で１６時間水素化した。懸濁液を濾過し、濾液を蒸発させて、（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノメチル−４−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルアセタート１８８mgを得た。無色の半固体。ＭＳ  ２３１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０６１３】
【化２１８】
2008539196.tif 000203
【０６１４】
８０．４  一般手順Ｅを用いて、（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノメチル−４−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルアセタートを、５−クロロチオフェン−２−カルボン酸とカップリングさせて、（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。無色の泡状物。ＭＳ  ３１８．９（［Ｍ−イソブテン＋Ｈ］＋）
【０６１５】
【化２１９】
2008539196.tif 000204
【０６１６】
８０．５  一般法Ｃを用いて、（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−ピロリジン−３−イルメチル）−アミドトリフルオロアセタートに変換した。淡黄色の油状物。ＭＳ  ２７５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０６１７】
【化２２０】
2008539196.tif 000205
【０６１８】
８０．６  一般法Ｈを用いて、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−ピロリジン−３−イルメチル）−アミドトリフルオロアセタートを、［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（実施例５４．３に従って調製）と反応させて、（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミドを得た。淡黄色の固体。ＭＳ  ５０５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０６１９】
【化２２１】
2008539196.tif 000206
【０６２０】
実施例８１
８１．１  ＣＨ2Ｃｌ2  １０ml中の（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（６００mg、実施例７９．５に従って調製）の溶液に、ＮＥｔ3  ２．３０ml及びＳＯ3−ピリジン錯体１．５９ｇを５℃で加え、溶液を２２℃に温め、撹拌を３時間続けた。混合物をＮＨ4Ｃｌ水溶液で洗浄し、有機層を乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカのクロマトグラフィー（ヘプタン／ＡｃＯＥｔ、２：１）に付して、（Ｒ）−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル４３５mgを得た。淡黄色の固体。ＭＳ  ３０３．０（［Ｍ−イソブテン＋Ｈ］＋）
【０６２１】
【化２２２】
2008539196.tif 000207
【０６２２】
８１．２  一般法Ｃを用いて、（Ｒ）−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−４−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−アミドトリフルオロアセタートに変換した。緑色の油状物。ＭＳ  ２５９．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０６２３】
【化２２３】
2008539196.tif 000208
【０６２４】
８１．３  一般法Ｈを用いて、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−４−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−アミドトリフルオロアセタートを、［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（実施例５４．３に従って調製）と反応させて、（Ｒ）−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミドを得た。淡褐色の固体。ＭＳ  ４８９．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０６２５】
【化２２４】
2008539196.tif 000209
【０６２６】
実施例８２
ＴＨＦ  ２ml中の（Ｒ）−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド（実施例８１．３；５０mg）の溶液に、ＮａＢＨ4  １２mgを２２℃で加え、撹拌を１．５時間続けた。混合物を、１N  ＨＣｌとＡｃＯＥｔに分配し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、（３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミドを得た。白色の固体。ＭＳ  ４９１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０６２７】
【化２２５】
2008539196.tif 000210
【０６２８】
実施例８３
（Ｒ）−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド（１２０mg、実施例８１．３）及びメチルアミンで飽和したＴＨＦ  １２mlの溶液を、ＡｃＯＨ  ３．５mlでpH＝６になるまで５℃で処理し、混合物を２２℃に温めた。１．５時間後、混合物をＮａ（ＣＮ）ＢＨ3  ２４mgで処理し、撹拌を２．５時間続けた。混合物を水５mlで希釈し、pHを３N  ＮａＯＨを用いて１４に調整し、溶液をＴＨＦで抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させて、（Ｒ）−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミドを得た。無色の泡状物．ＭＳ  ５０４．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０６２９】
【化２２６】
2008539196.tif 000211
【０６３０】
実施例８４
ＣＨ3ＣＮ  ０．８ml及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１９μl中の（Ｒ）−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド（実施例８３；２５mg）の溶液に、メチルクロロホルマート６mgを２２℃で加え、撹拌を３時間続けた。混合物をＭｅＯＨ  ０．５mlで希釈し、蒸発させ、残渣をシリカのクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ、１５：１）に付して、｛（Ｒ）−４−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−１−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル−カルバモイル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸メチルエステルを得た。無色の固体。ＭＳ  ５６２．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０６３１】
【化２２７】
2008539196.tif 000212
【０６３２】
実施例８５
ＣＨ3ＣＮ  ０．８ml及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２２μl中の（Ｒ）−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド（実施例８３；２６mg）の溶液に、塩化メタンスルホニル６μlを２２℃で加え、撹拌を３時間続けた。混合物をＭｅＯＨ  ０．５mlで希釈し、蒸発させ、残渣をシリカのクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ、１５：１）に付して、（Ｒ）−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミドを得た。無色の固体。ＭＳ  ５８２．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０６３３】
【化２２８】
2008539196.tif 000213
【０６３４】
実施例８６
実施例１７．３〜１７．５と同様に、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−メタンスルホニルオキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例１７．２）を、モルホリンと反応させて、次に５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｒ，５Ｓ）−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−５−モルホリン−４−イルメチル−ピロリジン−３−イル）−アミドに変換した。オフホワイトの無定形の固体。ＭＳ  ５７４．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０６３５】
【化２２９】
2008539196.tif 000214
【０６３６】
実施例８７
実施例１７．３〜１７．５と同様に、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−メタンスルホニルオキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例１７．２）を、３，３−ジフルオロピロリジンと反応させて、次に５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｒ，５Ｓ）−５−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−３−イル）−アミドに変換した。明黄色の無定形の固体。ＭＳ  ５９４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０６３７】
【化２３０】
2008539196.tif 000215
【０６３８】
実施例８８
実施例１７．３〜１７．５と同様に、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−メタンスルホニルオキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例１７．２）を、シクロプロピルアミンと反応させ、次に５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｒ，５Ｓ）−５−シクロプロピルアミノメチル−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル−カルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−３−イル）−アミドに変換した。オフホワイトの無定形の固体。ＭＳ  ５４４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０６３９】
【化２３１】
2008539196.tif 000216
【０６４０】
実施例８９
８９．１  ＣＨ2Ｃｌ2／ＤＭＳＯ  １：１  ３０ml中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例１７．１）１．４８ｇの撹拌冷却（０℃）溶液に、トリエチルアミン５．７ml及びＳＯ3−ピリジン錯体３．９２ｇをアルゴン雰囲気下で一度に加えた。次に、清澄な溶液（ゆっくりと室温に昇温）を３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１N  ＨＣｌで洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機物を１N  ＨＣｌ、Ｈ2Ｏ、及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル；シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１）により精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル９８５mgを白色の無定形の固体として得た。ＭＳ  ３５９．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０６４１】
【化２３２】
2008539196.tif 000217
【０６４２】
８９．２  （２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル２００mg、２，２−ジフルオロエチルアミン（ＴＨＦ  １ml中溶液）９０mg及びオルトチタン酸テトライソプロピル０．３３mlの混合物を、室温で１時間３０分撹拌した。混合物をエタノール１．５mlで希釈し、ＮａＢＨ3ＣＮ  ３５mgを加えた。室温での撹拌を１８時間続けた。次に、Ｈ2Ｏ  ０．５mlを加え、撹拌を３０分間続けた。混合物を濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：シクロヘキサン〜シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：７）により精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−［（２，２−ジフルオロ−エチルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１０５mgを白色の無定形の固体として得た。ＭＳ  ４２４．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０６４３】
【化２３３】
2008539196.tif 000218
【０６４４】
８９．３  実施例１７．４及び１７．５と同様に、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−［（２，２−ジフルオロ−エチルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｒ，５Ｓ）−５−［（２，２−ジフルオロ−エチルアミノ）−メチル］−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−３−イル）−アミドに変換した。明黄色の無定形の固体。ＭＳ  ５６８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０６４５】
【化２３４】
2008539196.tif 000219
【０６４６】
実施例９０
９０．１  ＤＭＦ  ２ml中のＮａＨ（鉱油中５５％分散）５５mgの撹拌冷却（０℃）懸濁液に、２，２−ジフルオロエタノール（ＤＭＦ  １ml中溶液）８４mgをアルゴン雰囲気下で加えた。氷浴を取り外し、室温での撹拌を１時間続けた。次に、ＤＭＦ  ２ml中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−メタンスルホニルオキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例１７．２）１５０mgの溶液を加えた。混合物を８０℃に加熱し、その温度での撹拌を２１時間続けた。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ2Ｏで洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機物をＨ2Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；シクロヘキサン〜シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１）により精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１２mgを無色のガム状物として得た。ＭＳ  ４２５．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０６４７】
【化２３５】
2008539196.tif 000220
【０６４８】
９０．２  実施例１７．４及び１７．５と同様に、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｒ，５Ｓ）−５−（２，２−ジフルオロ−エトキシメチル）−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−３−イル）−アミドに変換した。オフホワイトの固体。ＭＳ  ５６９．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０６４９】
【化２３６】
2008539196.tif 000221
【０６５０】
実施例９１
９１．１  ＤＭＦ  ３．３ml中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−メタンスルホニルオキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例１７．２）１５０mgの撹拌溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（ＴＨＦ中１M）１．７１mlをアルゴン雰囲気下で室温で加えた。混合物を８０℃に加熱し、その温度での撹拌を１９時間続けた。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ2Ｏで洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機物をＨ2Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；シクロヘキサン〜シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１）により精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−フルオロメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル４４mgをオフホワイトの無定形の固体として得た。ＭＳ  ３６１．０（［Ｍ−Ｈ］−）
【０６５１】
【化２３７】
2008539196.tif 000222
【０６５２】
９１．２  実施例１７．４及び１７．５と同様に、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−フルオロメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｒ，５Ｓ）−５−フルオロメチル−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−３−イル）−アミドに変換した。明黄色の無定形の固体。ＭＳ  ５０７．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０６５３】
【化２３８】
2008539196.tif 000223
【０６５４】
実施例９２
実施例２５．３と同様に、｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル｝−酢酸エチルエステル（実施例２５．２）を、３−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−オキサゾリジン−２−オン（２−フルオロ−４−ヨードアニリン及び２−オキサゾリジノンからジオキサン中のＣｕ（Ｉ）Ｉ、エチレンジアミン、及びリン酸カリウムの存在下で１１０℃で調製）と反応させて、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−４−メトキシ−ピロリジン−３−イル）−アミドを黄色の固体として得た。ＭＳ  ４９７．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０６５５】
【化２３９】
2008539196.tif 000224
【０６５６】
実施例９３
実施例２５．３と同様に、｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル｝−酢酸エチルエステル（実施例２５．２）を、５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４］ピリジン−２−イルアミン（CAS 17899-48-8）と反応させて、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−１−［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４］ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−ピロリジン−３−イル｝−アミドを黄色の固体として得た。ＭＳ  ４７０．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０６５７】
【化２４０】
2008539196.tif 000225
【０６５８】
実施例９４
９４．１  実施例２５．３と同様に、｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル｝−酢酸エチルエステル（実施例２５．２）を、２−アミノ−６，７−ジヒドロ−チアゾロ［５，４］ピリジン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 365996-05-0）と反応させて、２−（２−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル｝−アセチルアミノ）−６，７−ジヒドロ−チアゾロ［５，４］ピリジン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ  ５５６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０６５９】
【化２４１】
2008539196.tif 000226
【０６６０】
９４．２  一般手順Ｂに従って、２−（２−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル｝−アセチルアミノ）−６，７−ジヒドロ−チアゾロ［５，４］ピリジン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルを、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−１−［（４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４］ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−ピロリジン−３−イル｝−アミド二塩酸塩に変換した。オフホワイトの固体。ＭＳ  ４５６．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０６６１】
【化２４２】
2008539196.tif 000227
【０６６２】
９４．３  ＤＭＦ  ３ml中の５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−１−［（４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４］ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−ピロリジン−３−イル｝−アミド二塩酸塩６０mgの懸濁液を、ＴＦＡ  ０．０３ml及び２−ヨードプロパン０．０１mlで処理した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物をＴＥＡ  ０．０３ml及び２−ヨードプロパン  ０．０３mlで再度処理し、７０℃に一晩加熱した。次に、それを濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：ＣＨ2Ｃｌ2〜ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  ９：１）により精製して、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（５−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４］ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−４−メトキシ−ピロリジン−３−イル｝−アミド５１mgを黄色の固体として得た。ＭＳ  ４９８．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０６６３】
【化２４３】
2008539196.tif 000228
【０６６４】
実施例９５
実施例９４．３と同様に、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−１−［（４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４］ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−ピロリジン−３−イル｝−アミド二塩酸塩（実施例９４．２）を、１−（ブロモメチル）シクロプロパンと反応させて、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（５−シクロプロピルメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４］ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−４−メトキシ−ピロリジン−３−イル｝−アミドを得た。黄色の固体。ＭＳ  ５１０．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０６６５】
【化２４４】
2008539196.tif 000229
【０６６６】
実施例９６
９６．１  ＤＭＦ  ３ml中のＮａＨ（鉱油中５５％）２１０mgの懸濁液を、ＤＭＦ  ６ml中の（３Ｓ，４Ｓ）−３−アジド−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１．０ｇで０℃で処理した。反応混合物を０℃で９０分間撹拌し、次にそれを０℃に冷却した。ブロモ酢酸エチル０．５３mlの溶液を滴下した。反応混合物をゆっくりと室温に温め、一晩撹拌し、次に５０℃で１時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃに取り、Ｈ2Ｏで洗浄した。合わせた有機物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；シクロヘキサン〜シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：２）により精製して、（３Ｓ，４Ｓ）−３−アジド−４−エトキシカルボニルメトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル５８４mgを黄色の液体として得た。ＭＳ  ３１５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０６６７】
【化２４５】
2008539196.tif 000230
【０６６８】
９６．２  実施例２２．３〜２２．６と同様に、（３Ｓ，４Ｓ）−３−アジド−４−エトキシカルボニルメトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、（（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−３−イルオキシ）−酢酸エチルエステルに変換した。白色の無定形の固体。ＭＳ  ５７７．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０６６９】
【化２４６】
2008539196.tif 000231
【０６７０】
実施例９７
ＴＨＦ  １０ml中の（（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−３−イルオキシ）−酢酸エチルエステル（実施例９６．２）３５９mgの溶液を、１N  ＮａＯＨ  １．２４mlで処理し、室温で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：ＣＨ2Ｃｌ2〜ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  ７：３）により精製して、（（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−３−イルオキシ）−酢酸２７９mgを白色の固体として得た。ＭＳ  ５４９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０６７１】
【化２４７】
2008539196.tif 000232
【０６７２】
実施例９８
ＤＭＦ  １ml中の（（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−３−イルオキシ）−酢酸（実施例９７）５０mgの溶液を、塩化アンモニウム２６４mg、ＥＤＣＩ  ２１mg、ＤＭＡＰ  ３mg、及びＴＥＡ  ０．０４mlで処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：ＣＨ2Ｃｌ2〜ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  ４：１）により単離して、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｓ，４Ｓ）−４−カルバモイルメトキシ−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−３−イル）−アミド２３mgを白色の固体として得た。ＭＳ  ５４８．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０６７３】
【化２４８】
2008539196.tif 000233
【０６７４】
実施例９９
一般手順Ｄに従って、（（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−３−イルオキシ）−酢酸（実施例９７）を、シクロプロピルアミンと反応させて、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｓ，４Ｓ）−４−シクロプロピルカルバモイルメトキシ−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−３−イル）−アミドを得た。白色の固体。ＭＳ  ５８８．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０６７５】
【化２４９】
2008539196.tif 000234
【０６７６】
実施例１００
一般手順Ｄに従って、（（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−３−イルオキシ）−酢酸（実施例９７）を、ジメチルアミン塩酸塩と反応させて、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ジメチルカルバモイルメトキシ−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−３−イル）−アミドを得た。オフホワイトの固体。ＭＳ  ５７６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０６７７】
【化２５０】
2008539196.tif 000235
【０６７８】
実施例１０１
１０１．１  ＣＨ2Ｃｌ2  ３０ml中のＮ−ベンジル−Ｎ−（メトキシメチル）トリメチル−シリルメチルアミン（CAS 93102-05-7）３．１８ｇの撹拌冷却（０℃）溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2  １５ml中の（Ｅ）−３−シクロプロピル−アクリル酸メチルエステル（CAS 59939-11-6; J. Org. Chem. 1990, 55(10), 3097）１．６９ｇの溶液をアルゴン雰囲気下で２０分間かけて滴下した。次に、ＣＨ2Ｃｌ2  ５ml中のＴＦＡ  ０．１mlの溶液を１０分以内に滴下した。添加が完了したとき、混合物（ゆっくりと室温に昇温）を一晩撹拌した。次に、混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル；（勾配：シクロヘキサン〜シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７：３）により単離して、（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−シクロプロピル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル１．１４ｇを明黄色の油状物として得た。ＭＳ  ２６０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０６７９】
【化２５１】
2008539196.tif 000236
【０６８０】
１０１．２  メタノール１０ml中の（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−シクロプロピル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル１．１３ｇの撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ  １１３mgをアルゴン雰囲気下で室温で加えた。次に混合物を水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。触媒を濾別し、メタノールですすいだ。濾液を濃縮して、（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−シクロプロピル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル６３０mgが明黄色の油状物として残った。ＭＳ  １７０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０６８１】
【化２５２】
2008539196.tif 000237
【０６８２】
１０１．３  ジクロロメタン６ml中の（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−シクロプロピル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル６２５mgの撹拌冷却（０℃）溶液に、トリエチルアミン０．５１ml及びピリジン０．３０mlをアルゴン雰囲気下で加えた。これに、ＣＨ2Ｃｌ2  ４ml中のＢｏｃ2Ｏ  ８０６mgの溶液を１０分間かけて加えた。氷浴を取り外し、室温での撹拌を一晩続けた。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、０．５N  ＨＣｌ、Ｈ2Ｏ、及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；シクロヘキサン〜シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：１）により精製して、（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−シクロプロピル−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル３−メチルエステル６３５mgを無色の粘性油状物として得た。ＭＳ  ２９２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０６８３】
【化２５３】
2008539196.tif 000238
【０６８４】
１０１．４  エタノール５ml中の（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−シクロプロピル−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル３−メチルエステル６３０mgの撹拌溶液に、１N  ＮａＯＨ  ４．７mlを室温でアルゴン雰囲気下で加えた。次に混合物を４時間撹拌し、次に濃縮し、Ｈ2Ｏ  ５mlに溶解し、１N  ＨＣｌを加えてpH〜１に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＨ2Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物が無色のガムとして残り、それが室温で１時間放置した後にオフホワイトの固体：４９７mg（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−シクロプロピル−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルになった。ＭＳ  ２５４．１（［Ｍ−Ｈ］−）
【０６８５】
【化２５４】
2008539196.tif 000239
【０６８６】
１０１．５  ジオキサン２ml中の（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−シクロプロピル−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２００mgの撹拌溶液に、ジフェニルホスホリルアジド０．２０ml及びＮ−エチルジイソプロピルアミン０．１６mlをアルゴン雰囲気下で８０℃で加えた。８０℃での撹拌を４時間続けた。次に、高温の混合物を１N  ＫＯＨ  １５mlに注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機物をＨ2Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：ＣＨ2Ｃｌ2〜ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  ９：１）により精製して、（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−アミノ−４−シクロプロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル３４mgを明褐色のガム状物として得た。ＭＳ  ２２７．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０６８７】
【化２５５】
2008539196.tif 000240
【０６８８】
１０１．６  実施例１１と同様に、（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−アミノ−４−シクロプロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−シクロプロピル−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−３−イル）−アミドに変換した。オフホワイトの無定形の固体。ＭＳ  ５１５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０６８９】
【化２５６】
2008539196.tif 000241
【０６９０】
実施例１０２
１０２．１  実施例１０１．１と同様に、クロトン酸エチル及びＮ−ベンジル−Ｎ−（メトキシメチル）トリ−メチルシリルメチルアミン（CAS 93102-05-7）を反応させて、（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステルを得た。明黄色の固体。ＭＳ  ２４８．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０６９１】
【化２５７】
2008539196.tif 000242
【０６９２】
１０２．２  実施例１０１．２〜１０１．６と同様に、（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステルを、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−４−メチル−ピロリジン−３−イル）−アミドに変換した。白色の固体。ＭＳ  ４８９．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０６９３】
【化２５８】
2008539196.tif 000243
【０６９４】
実施例１０３
１０３．１  実施例１０１．１と同様に、ケイ皮酸エチル及びＮ−ベンジル−Ｎ−（メトキシメチル）トリ−メチルシリルメチルアミン（CAS 93102-05-7）を反応させて、（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−フェニル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステルを得た。明黄色の液体。ＭＳ  ３１０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０６９５】
【化２５９】
2008539196.tif 000244
【０６９６】
１０３．２  実施例１０１．２〜１０１．６と同様に、（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−フェニル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステルを、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−４−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミドに変換した。白色の固体。ＭＳ  ５５１．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０６９７】
【化２６０】
2008539196.tif 000245
【０６９８】
実施例１０４
１０４．１  実施例１０１．１と同様に、（Ｅ）−４−メチル−ペンタ−２−エン酸エチルエステル及びＮ−ベンジル−Ｎ−（メトキシメチル）トリ−メチルシリルメチルアミン（CAS 93102-05-7）を反応させて、（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−イソプロピル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステルを得た。明黄色の油状物。
【０６９９】
【化２６１】
2008539196.tif 000246
【０７００】
１０４．２  実施例１０１．２〜１０１．６と同様に、（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−イソプロピル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステルを、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−４−イソプロピル−ピロリジン−３−イル）−アミドに変換した。オフホワイトの無定形の固体。ＭＳ  ５１５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０７０１】
【化２６２】
2008539196.tif 000247
【０７０２】
実施例１０５
１０５．１  実施例１０１．１と同様に、（（Ｅ）−５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ペンタ−２−エン酸メチルエステル（CAS 688801-64-1）及びＮ−ベンジル−Ｎ−（メトキシメチル）トリ−メチルシリルメチルアミン（CAS 93102-05-7）を反応させて、（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルを得た。明黄色の油状物。ＭＳ  ３７８．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０７０３】
【化２６３】
2008539196.tif 000248
【０７０４】
１０５．２  実施例１０１．２〜１０１．６と同様に、（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルを、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル−カルバモイル］−メチル｝−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−３−イル］−アミドに変換した。オフホワイトの無定形の固体。ＭＳ  ５１９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０７０５】
【化２６４】
2008539196.tif 000249
【０７０６】
実施例１０６（参照例）
１０６．１  ３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン（２．５ｇ）を、アセトニトリル（２０ml）に溶解した。ＤＩＥＡ（２．２８ml）を加え、続いてエチルオキサリルクロリド（１．４９ｇ）を加えた。反応混合物を、２５℃で３時間撹拌した。その後反応混合物を、酢酸エチル（５０ml）で希釈し、Ｎａ2ＣＯ3水溶液（１０％、２０ml）及びＨＣｌ水溶液（１N、２０ml）で抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、（３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−イル）−オキソ−酢酸エチルエステル（３．６３ｇ）を暗赤色の油状物として得た。ＭＳ  ２８７．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０７０７】
１０６．２  （３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−イル）−オキソ−酢酸エチルエステル（１．５ｇ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（７ml）に溶解し、ＴＦＡ（７ml）を加えた。混合物を２５℃で３時間撹拌し、蒸発乾固して、粗（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−オキソ−酢酸エチルエステルトリフルオロアセタートを赤褐色の油状物（１．５７ｇ）として得た。ＭＳ  １８７．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０７０８】
１０６．３  ５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（０．９４ｇ）をＴＨＦ（１０ml）に溶解し、ＣＤｌ（０．９４ｇ）を加えた。この混合物を２５℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（１０ml）及びＤＩＥＡ（０．８９ml）に溶解した（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−オキソ−酢酸エチルエステルトリフルオロアセタート（１．５７ｇ）の溶液を、反応混合物に加えた。得られた反応混合物を２５℃で１８時間撹拌した。最後に、反応混合物を蒸発乾固した。粗生成物を、クロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：ＣＨ2Ｃｌ2〜ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  ９８：２）により精製して、｛３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−オキソ−酢酸エチルエステル（１．９ｇ）を橙色の油状物として得た。ＭＳ  ３３１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃｌ−同位体）
【０７０９】
１０６．４  １−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（７４mg）をトルエン（５ml）に溶解し、トルエン中のＡｌＭｅ3（２M、０．１８ml）の溶液で処理した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。その後、トルエン（２ml）中の｛３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−オキソ−酢酸エチルエステルの溶液を、反応混合物に加えた。混合物全体を１１０℃で１８時間撹拌し、次に２５℃に冷却した。次に混合物を酢酸（０．０７ml）で処理し、濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣにより精製して、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛１−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルアミノオキサリル］−ピロリジン−３−イル｝−アミド（２０mg）を黄色の油状物として得た。ＭＳ  ４８９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃｌ−同位体）
【０７１０】
【化２６５】
2008539196.tif 000250
【０７１１】
実施例１０７
１０７．１  １−ベンジル−４−トリフルオロメチル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１０ｇ）（CAS152188-51-7P、Jean Pierre BegueらTetrahedron Lett., 1993, 34(20), 3279-82に記載の合成）を、エタノール（１００ml）にＡｒ雰囲気下で溶解した。酢酸（０．１９ml）、ジ−tert．ブチルジカルボナート（７．６ｇ）、及びＰｄ／Ｃ（１０％，１０６mg）を溶液に加えた。アルゴン雰囲気を、水素雰囲気に装填した。混合物を２５℃で１時間撹拌し、次に水素雰囲気をリフレッシュした。その後、混合物をさらに２５℃で７時間撹拌し、次にザルトリウス漏斗を通して濾過し、濾液を蒸発乾固した。粗生成物をＴＨＦ（１００ml）及び水（１０ml）に溶解した。ＤＭＡＰ（２０mg）を溶液に加え、混合物を２５℃で２時間撹拌した。その後混合物をＣＨ2Ｃｌ2（１００ml）で希釈し、水で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−トリフルオロメチル−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル３−エチルエステル（９．７６ｇ）を無色の油状物として得た。ＭＳ  ３１２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０７１２】
１０７．２  （３ＲＳ，４ＳＲ）−４−トリフルオロメチル−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル３−エチルエステル（９．７６ｇ）を、ＴＨＦ／水（１：１  １０ml）に溶解し、ＬｉＯＨ（０．８２６ｇ）をエマルションに加えた。混合物を２５℃で１８時間撹拌した。次に反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（５０ml）で希釈し、ＨＣｌ（１N、２０ml）で処理した。水相をＣＨ2Ｃｌ2（２０ml）で２回抽出し、合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−トリフルオロメチル−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（５．８ｇ）を明黄色の固体として得た。ＭＳ  ２８４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０７１３】
１０７．３  （３ＲＳ，４ＳＲ）−３−トリフルオロメチル−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシカルボニルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、実施例４０．１に記載の方法に従って調製して、３．１ｇを黄色の油状物として得た。ＭＳ  ３９９．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０７１４】
１０７．４  （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、実施例４０．２に記載の方法に従って調製して、１．３ｇを黄色の泡状物として得た。ＭＳ  ３９９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃｌ−同位体）
【０７１５】
１０７．５  ５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−トリフルオロメチル−ピロリジン−３−イル）−アミド；塩酸塩を、実施例４０．３に記載の方法に従って調製して、０．９８ｇを黄色の泡状物として得た。ＭＳ  ２９９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃｌ−同位体）
【０７１６】
１０７．６  ５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−ピロリジン−３−イル）−アミドを、実施例４０．４に記載の方法に従って調製して、６０mgを白色の固体として得た。ＭＳ  ５４３．２（［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃｌ−同位体）
【０７１７】
【化２６６】
2008539196.tif 000251
【０７１８】
実施例１０８
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−｛［４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−ピロリジン−３−イル）−アミドを、実施例１０７．５から出発して、実施例３９．１及び３９．４に記載の方法に従って調製して、５４mg明黄色の固体として得た。ＭＳ  ５３１．２（［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃｌ−同位体）
【０７１９】
【化２６７】
2008539196.tif 000252
【０７２０】
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング剤は常法により製造することができる：
成分                                １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物                          １０．０mg  ２００．０mg
微晶質セルロース                          ２３．５mg    ４３．５mg
含水乳糖                                  ６０．０mg    ７０．０mg
ポビドン  Ｋ３０                          １２．５mg    １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム            １２．５mg    １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム                    １．５mg      ４．５mg．
（核重量）                              １２０．０mg  ３５０．０mg．
フィルム皮膜：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース          ３．５mg      ７．０mg
ポリエチレングリコール６０００              ０．８mg      １．６mg
タルク                                      １．３mg      ２．６mg
酸化鉄（黄色）                              ０．８mg      １．６mg
二酸化チタン                                ０．８mg      １．６mg
【０７２１】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合して、混合物を水中のポリビニルピロリドンの溶液で造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮してそれぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。核を上記フィルム皮膜の水溶液／懸濁液でコーティングする。
【０７２２】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は常法により製造できる：
成分                                    １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物                          ２５．０mg
乳糖                                    １５０．０mg
トウモロコシデンプン                      ２０．０mg
タルク                                      ５．０mg
【０７２３】
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
【０７２４】
実施例Ｃ
注射剤は、下記の組成を有してよい：
式（Ｉ）の化合物                            ３．０mg
ポリエチレングリコール                  １５０．０mg
酢酸                                  pH５にするのに十分な量
注射剤用水                            全量を１．０mlにする量
活性成分を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸によりpHを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
【０７２５】
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造できる：
カプセル剤内容物
式（Ｉ）の化合物                          ５．０mg
黄色のロウ                                ８．０mg
水素化大豆油                              ８．０mg
部分水素化植物油                        ３４．０mg
大豆油                                １１０．０mg
カプセル剤内容物の重量                １６５．０mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン                                ７５．０mg
グリセロール８５％                      ３２．０mg
Ｋａｒｉｏｎ８３                          ８．０mg（乾燥物）
二酸化チタン                              ０．４mg
黄色酸化鉄                                １．１mg
【０７２６】
活性成分を、温かく溶融している他の成分に溶解し、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填した軟質ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
【０７２７】
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェ剤は常法により製造できる：
式（Ｉ）の化合物                          ５０．０mg
乳糖、微粉末                          １０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICELPH 102）      １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム      １４．０mg
ポリビニルピロリドン  Ｋ３０              １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム                  １０．０mg
風味添加剤                                  １．０mg
【０７２８】
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物で造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、サッシェに充填する。
【国際調査報告】
2008539196.tif 000270
2008539196.tif 000271
2008539196.tif 000272