(57)【要約】  インターフェロン−タウを眼に投与することにより眼障害及び全身性疾患を治療するための方法について記載する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象の眼に投与することによって、インターフェロン−タウによる治療に反応性のある疾患を治療するための医薬品を製造するためのインターフェロン−タウの使用。
【請求項２】
前記医薬品が、液剤、懸濁剤、又は軟膏剤の形態である請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記医薬品が、眼内挿入物の形態である請求項１に記載の使用。
【請求項４】
前記医薬品が、徐放性剤形の形態である請求項１に記載の使用。
【請求項５】
前記インターフェロン−タウが、配列番号２と少なくとも８０％同一である配列を有する請求項１に記載の使用。
【請求項６】
前記インターフェロン−タウが、配列番号１又は配列番号２として識別される配列を有する請求項１に記載の使用。
【請求項７】
前記医薬品が、ヒスチジンをさらに含んでいる請求項１に記載の使用。
【請求項８】
前記対象が、ブドウ膜炎及びシェーグレン症候群から選択される眼の障害に罹患している請求項１に記載の使用。
【請求項９】
前記対象が全身性障害に罹患している請求項１に記載の使用。
【請求項１０】
前記対象が第２の治療剤で治療されている請求項１に記載の使用。
【請求項１１】
有効量のインターフェロン−タウを眼に投与することを含む治療方法。
【請求項１２】
前記投与することが、液剤、懸濁剤、又は軟膏剤の形態でインターフェロン−タウを投与することを含む請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記投与することが、眼内挿入物の形態でインターフェロン−タウを投与することを含む請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記投与することが、徐放性剤形でインターフェロン−タウを投与することを含む請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記投与することが、配列番号２と少なくとも８０％同一の配列を有するインターフェロン−タウを投与することを含む請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記投与することが、配列番号１又は配列番号２として識別される配列を有するインターフェロン−タウを投与することを含む請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記投与することが、ヒスチジンを含む製剤を投与することを含む請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記投与することが、眼の障害に罹患している患者に投与することを含む請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記眼の障害が、ブドウ膜炎及びシェーグレン症候群から選択される請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記投与することが、眼の組織移植片に対する拒絶反応のリスクのある患者に投与することを含む請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記組織移植片が角膜及び水晶体から選択される請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記投与することが、全身性障害に罹患している患者に投与することを含む請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
患者に第２の治療剤を投与することをさらに含む請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
前記第２の作用剤を、非経口的に又は経口的に投与する請求項２３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書に記載した主題は、眼の障害又は全身性疾患を治療するためのインターフェロン−タウの眼内送達に関する。
【背景技術】
【０００２】
液剤、懸濁剤、軟膏剤、及び眼内挿入物を含む眼科用製剤は、ヒト患者に治療薬を投与する好都合な手段を提供する。薬物は眼に局所的に適用して、眼内における局所作用又はたとえば結膜粘膜中の血管を介して血流に吸収された後に全身性作用を発揮させることができる。
【０００３】
インターフェロン−タウは、全身性自己免疫疾患及びウイルス感染症の治療のために経口的に投与されてきた（Ｓｏｏｓ，Ｊ．Ｍ．ら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，７５：４３−５０（１９９７）；Ｓｏｏｓ，Ｊ．Ｍ．ら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１６９（５）：２２３１−２２３５（２００２）；Ｎａｋａｊｉｍａ，Ａ．ら，Ｊ．Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｒｅｓ．，２２：３９７−４０１（２００２））。しかし当技術分野において、全身性障害を治療するために又は眼内の局所障害を治療するために眼にタンパク質を投与することは示唆されていなかった。
【０００４】
関連技術の先の例及びこれらに関する限定は、説明的なものを意図するものであり、排他的なものを意図するものではない。関連技術の他の限定については、明細書を解釈し、図面について検討することにより、当業者にとって明白なものとなるであろう。
【発明の開示】
【０００５】
下記の態様及び以下に記載し、説明したその実施形態については、例示的且つ説明的なものを意味するものであり、範囲を限定するものではない。
【０００６】
一態様において、インターフェロン−タウを患者の眼に投与することを含む治療方法を記載する。一実施形態において、患者は、インターフェロン−タウ反応性の全身性の又は局所的な眼の障害に罹患している。
【０００７】
他の実施形態において、インターフェロン−タウは、液剤、懸濁剤、又は軟膏剤の形態で眼に投与される。他の実施形態において、これらの製剤は、徐放用に製剤することができる。眼内挿入物等の眼内装具も企図する。
【０００８】
他の実施形態において、インターフェロン−タウは、配列番号２として本明細書において同定されたタンパク質に対してある程度の同一性を有している。
【０００９】
他の実施形態において、インターフェロン−タウは、水性製剤中における安定性及び／又は溶解性を増加させるためにヒスチジンと共に製剤する。
【００１０】
上記の例示的な態様及び実施形態に加え、さらなる態様及び実施形態については、図面を参照し、下記の説明を検討することにより明白になるであろう。
【００１１】
（配列についての簡単な説明）
配列番号１は、成熟したヒツジのインターフェロン−τ（ＩＦＮτ；ｏＴＰ−１；ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．Ｙ００２８７；ＰＩＤ  ｇ１３５８）のアミノ酸配列と一致している。
【００１２】
配列番号２は、成熟したヒツジのＩＦＮτのアミノ酸配列と一致しており、配列番号１の配列と比べて、配列の第５位及び第６位のアミノ酸残基が変更されている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
Ｉ．定義
インターフェロン−タウ、略してＩＦＮτ又はインターフェロン−τとは、下記の２つの群の特徴のそれぞれから少なくとも１つの特徴を有するインターフェロンタンパク質ファミリーのうちのいずれか１つのことをいう：（ｉ）（ａ）抗黄体退行特性、（ｂ）抗ウイルス特性、（ｃ）抗細胞増殖特性並びに（ｉｉ）α−インターフェロンと約４５〜６８％のアミノ酸相同性及び知られているＩＦＮτ配列に対して７０％を越えるアミノ酸相同性（たとえば、Ｏｔｔら，Ｊ．Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ｒｅｓ．，１１：３５７（１９９１）；Ｈｅｌｍｅｒら，Ｊ．Ｒｅｐｒｏｄ．Ｆｅｒｔ．，７９：８３（１９８７）；ｌｍａｋａｗａら，Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ，３：１２７（１９８９）；Ｗｈａｌｅｙら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６９：１０８４６（１９９４）；Ｂａｚｅｒら，国際公開第９４／１０３１３号（１９９４））。アミノ酸相同性は、たとえばデフォルトパラメータでＬＡＬＩＧＮプログラムを使用して決定することができる。このプログラムは、配列比較プログラムのＦＡＳＴＡバージョン１．７スイート中にある（Ｐｅａｒｓｏｎ及びＬｉｐｍａｎ，ＰＮＡＳ，８５：２４４４（１９８８）；Ｐｅａｒｓｏｎ，酵素学における方法（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ），１８３：６３（１９９０）；プログラムはＷｉｌｌｉａｍ  Ｒ．Ｐｅａｒｓｏｎ，Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｏｘ４４０，Ｊｏｒｄａｎ  Ｈａｌｌ，Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ，ＶＡから入手可能）。雌ウシ（ウシ種，Ｈｅｌｍｅｒ  Ｓ．Ｄ．，Ｊ．Ｒｅｐｒｏｄ．Ｆｅｒｔ．，７９：８３（１９８７）；Ｉｍａｋａｗａ，Ｋ．，Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，１１９：５３２（１９８８））、ヒツジ（ヒツジ種）、ジャコウウシ（ジャコウウシ種）、キリン（キリン種，ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  ｎｏ．Ｕ５５０５０）、ウマ（ウマ属ウマ）、シマウマ（ウマ属シマウマ，ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  ｎｏ．ＮＣ００５０２７）、カバ（カバ種）、ゾウ（アフリカゾウ種）、ラマ（ラマ属ラマ）、ヤギ（ヤギ種、ＧｅｎＢａｎｋ  受託番号ＡＹ３５７３３６、ＡＹ３５７３３５、ＡＹ３４７３３４、ＡＹ３５７３３３、ＡＹ３５７３３２、ＡＹ３５７３３１、ＡＹ３５７３３０、ＡＹ３５７３２９、ＡＹ３５７３２８、ＡＹ３５７３２７）、及びシカ（シカ種）を含むがこれらに限定されない様々な反芻動物種においてＩＦＮτ配列が同定されている。これらの種の多くについてのＩＦＮτのヌクレオチド配列が公共データベースに及び／又は文献に報告されている（たとえばＲｏｂｅｒｔｓ，Ｒ．Ｍ．ら，Ｊ．Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  ａｎｄ  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｒｅｓ．，１８：８０５（１９９８），Ｌｅａｍａｎ  Ｄ．Ｗ．ら，Ｊ．Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ｒｅｓ．，１２：１（１９９３），Ｒｙａｎ，Ａ．Ｍ．ら，Ａｎｉｍ．Ｇｅｎｅｔ．，３４：９（１９９６）参照）。用語「インターフェロン−タウ」とは、上記した下記の２つの群の特徴のそれぞれから少なくとも１つの特徴を有する、上記した種によって例示される任意の反芻動物種からのインターフェロン−タウタンパク質を包含することを意図する。
【００１４】
ヒツジＩＦＮτ（ＯｖＩＦＮτ）は、配列番号１として本明細書において識別されるアミノ酸配列を有するタンパク質並びに配列番号２として本明細書において同定されたＩＦＮτタンパク質等の、タンパク質の活性に著しく影響を及ぼさない中性アミノ酸の置換等のアミノ酸の置換及び変更を有するタンパク質、をいう。より概略的には、ヒツジＩＦＮτタンパク質は、配列番号１として識別される配列と約８０％、より好ましくは９０％の配列相同性を有するタンパク質である。配列相同性は、たとえば、厳密なアミノ酸比較により又は市販の多くのプログラムのうちの１つを使用することにより決定される。
【００１５】
ある状態を治療することとは、その状態の症状を減少させる及び／又はその状態の重症度を低下させるのに効果的な治療物質を投与することをいう。
【００１６】
「インターフェロン療法に反応性の」状態とは、インターフェロン、詳細にはＩ型インターフェロン、より詳細にはインターフェロン−タウの投与により、その状態の存在、進行、又は症状が変えられる状態である。より好ましくは、インターフェロン療法に反応性の状態とは、状態の存在、進行、又は症状が非経口的に又は経口的に投与されたＩＦＮτにより緩和される状態のことである。
【００１７】
ＩＩ．治療方法
一態様において、ヒト患者の眼にＩＦＮτを投与することを含む治療方法が提供される。以下に記載するように、この方法は、ＩＦＮτに反応性の局所的な眼の障害の治療及びＩＦＮτに反応性の全身性障害の治療において使用される。ＩＦＮτは、ヒツジ及び雌ウシ等の反芻動物において妊娠認識ホルモンとして最初に同定されたＩ型ＩＦＮである（Ｂａｚｅｒ，Ｆ．Ｗ．ら，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｐｒｏｄ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２６：１９−２２（１９９１））。このタンパク質は、他のＩ型インターフェロンよりかなり毒性の低い抗ウイルス特性及び抗増殖特性を有している（Ｐｏｎｔｚｅｒ，Ｃ．ら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．，１５２（２）：８０１−８０７（１９８８）；Ｐｏｎｔｚｅｒ，Ｃ．ら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，５１：５３０４（１９９１））。他のインターフェロンに比べて、ヒツジＩＦＮτは、ヒト、マウス、ラット、及びブタからのＩＦＮ−αと約４５〜５５％の同一性を有し、現在ＩＦＮ−Ωと呼ばれているウシＩＦＮ−αＩＩと７０％の相同性を有している。ヒツジＩＦＮτのｃＤＮＡ及び異なるアイソフォームを表し得るいくつかのｃＤＮＡ配列が文献に報告されている（Ｉｍａｋａｗａ，Ｋら，Ｎａｔｕｒｅ，３３０：３７７−３７９，（１９８７）；Ｓｔｅｗａｒｔ，Ｈ．Ｊ．ら，Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２：６５（１９８９）；Ｋｌｅｍａｎｎ，Ｓ．Ｗ．ら，Ｎｕｃ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．１８：６７２４（１９９０）；及びＣｈａｒｌｉｅｒ，Ｍ．ら，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．７６：１６１−１７１（１９９１））。ｃＤＮＡはすべておよそ１ｋｂであり、アミノ酸２３個のリーダー配列及びアミノ酸１７２個の成熟タンパク質をコードする５８５塩基のオープンリーディングフレームを有する。
【００１８】
ヒツジ−ＩＦＮτのアミノ酸１７２個の配列は、たとえば米国特許第５９５８４０２号に記載されており、これに相同のウシ−ＩＦＮτ配列は、たとえば、Ｈｅｌｍｅｒら，Ｊ．Ｒｅｐｒｏｄ．Ｆｅｒｔ．，７９：８３−９１（１９８７）及びＩｍａｋａｗａ，Ｋ．ら，Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，３：１２７（１９８９）に記載されている。これら参考文献からのヒツジ−ＩＦＮτ及びウシ−ＩＦＮτの配列は参照によって本明細書に組み込まれるものとする。ヒツジＩＦＮτのアミノ酸配列は、配列番号１として本明細書中に示される。ヒツジＩＦＮτの変更されたアミノ酸配列は、配列番号２として本明細書中に示される。
【００１９】
ＩＦＮτの組換え生産は、科学文献（Ｏｔｔら，Ｊ．Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｒｅｓ．，１１：３５７−３６４（１９９１）；Ｓｏｏｓ，Ｊ．Ｍ．ら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５５：２７４７（１９９５））及び特許文献（国際公開第９４／１０３１３号；米国特許出願公開第２００３／００４９２７７号、これら文書におけるＩＦＮτ生成の説明は参照によって本明細書に組み込まれるものとする。）の両方に記載されている。
【００２０】
ＩＦＮτは、眼に送達するために薬学的に許容し得る任意の賦形剤中で製剤する。一実施形態において、製剤は、ＩＦＮτを含む液剤、懸濁剤、又は軟膏剤である。眼科技術における当業者は従来の基準を使用して賦形剤を選択することができるので、この製剤は、生理学的に適合性のある任意の賦形剤を含んでいてもよい。賦形剤は、食塩水、水、鉱油、石油ゼリー、ポリエチレングリコール等のポリエーテル、ポリビニルアルコール及びポビドン等のポリビニル、メチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース誘導体、鉱油及び白色ペトロラタム等の石油誘導体、ラノリン等の動物性脂肪、オリーブ油等の植物性油、カルボキシポリメチレンゲル等のアクリル酸ポリマー、落花生油等の植物性脂肪、デキストラン等の多糖、ヒアルロン酸ナトリウム等のグリコサミノグリカン、塩化ナトリウム及び塩化カリウム等の塩、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、及びイソプロピルアルコール等のアルコール、並びにジメチルスルホキシドを含むがこれらに限定されない、知られている眼科用賦形剤から選択することができる。これらの賦形剤は、単一で様々に組み合わせて使用することができる。
【００２１】
製剤は、眼内で徐放又は放出制御されるよう設計することもできる。たとえば、タンパク質が脂質粒子若しくはポリマー粒子等の粒子に閉じ込められている又は組み込まれている製剤が企図される。
【００２２】
ＩＮＦτ製剤は、ある量のタンパク質を含む眼用滴剤（液剤若しくは懸濁剤）又は眼用軟膏剤として局所的に投与される。通常、製剤は、必要とされる程度の治療を提供するのに必要な任意の量で投与される。たとえば、滴剤は、一日を通して複数回、たとえば１時間毎に、２〜３時間毎に、又は１日に数回眼に滴下することができる。
【００２３】
薬物の眼内投与用に設計された送達装具はまた、治療方法において使用するのに適している。例示的な装具としてＯｃｕｓｅｒｔ（登録商標）及びＬａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）が挙げられる。これらの装具には、活性剤の貯蔵部が用意されており、この貯蔵部は、マトリックス、ゲル、又は液体である。Ｏｃｕｓｅｒｔ（登録商標）装具中のエチレン−酢酸ビニル膜等の高分子膜層で貯蔵部をさらに囲むことができる。この装具は結膜嚢に配置され、そこで薬物が長期間にわたり放出される。
【００２４】
上記した製剤はさらに防腐剤、界面活性剤、増粘剤、緩衝液を含むことができる。好ましい一実施形態において、参照によって本明細書に組み込まれる国際公開第２００４／０３２８６３号に記載されるようにこの製剤は、水性製剤中においてＩＦＮτの三次構造を安定させ、溶解性を増加するように作用するヒスチジンを含んでいる。
【００２５】
一実施形態において、上記した眼用製剤はブドウ膜炎の治療のために投与される。ブドウ膜炎はブドウ膜の炎症であり、米国において視力障害の約１０％の原因となっている。全ブドウ膜炎とは、眼のブドウ膜（血管）の層全体の炎症のことをいう。後部ブドウ膜炎とは一般にコリオエンティニティス（ｃｈｏｒｉｏｅｎｔｉｎｉｔｉｓ）を意味し、前部ブドウ膜炎は虹彩毛様体炎を意味する。これらの炎症による炎症性のプレカット（ｐｒｅｃｕｔ）、細胞、フィブリン、過剰タンパク質は、炎症性反応に深く関与する組織に浸潤するのに加え、眼の体液のスペースすなわち、前眼房、後眼房、及び硝子体のスペースにおいて一般に認められる。ブドウ膜炎は、眼に外科的損傷若しくは外傷性損傷後に又は自己免疫疾患等の他の障害の一要素として生じ得る。したがって、本発明は、ブドウ膜炎に罹患している人に、その状態を治療する又は症状を軽減するための眼に送達されるある量のＩＦＮτを投与することが企図される。
【００２６】
他の実施形態において、上記した眼用製剤は、シェーグレン症候群の治療のために投与される。シェーグレン症候群とは、自身の水分を産生する腺を体の免疫系が誤って攻撃する自己免疫疾患である。この症候群は、単独で又は関節リウマチ、全身性狼瘡、全身性硬化症（強皮症）、若しくは多発性筋炎／皮膚筋炎等の他の結合組織障害と共に生じる可能性がある。シェーグレン症候群の特徴となる症状はドライアイ及び口内乾燥であるが、シェーグレン症候群は多くの器官に影響を及ぼす全身性疾患である。したがって、眼内において局所的に及び全身において疾患を治療する若しくは症状を軽減するための、シェーグレン症候群に罹患している人に眼に送達されるある量のＩＦＮτを投与することが企図される。
【００２７】
他の実施形態において、上記した眼用製剤は、眼組織移植のリスクのある人を治療するために投与される。角膜形成術としても知られている角膜移植手術は損傷を受けた患者の角膜をヒト死体の眼の角膜で置換することを伴う。疾患又は外傷性損傷により角膜が損傷したために眼の視力が失われた場合、角膜移植手術が行われる。角膜移植手術を必要とするかもしれない疾患の症状のうちのいくつかには角膜の外側への膨出（円錐角膜）、角膜の内層の機能不全（フックスジストロフィー）、又は痛みを伴う角膜の腫脹（偽水晶体性水疱性角膜症）が含まれる。これらの症状には角膜の濁りを引き起こすものもあり、他には、本来の曲率を変え、さらに視力の質を低下させる可能性のあるものもある。角膜損傷は、化学的熱傷、機械的外傷、又はウイルス、細菌、菌類、若しくは原生動物による感染により生じる可能性がある。ヘルペスウイルスは角膜移植手術に至るより一般的な病原菌の１つである。したがって、角膜移植片を有する人に、組織拒絶反応を防止するための、眼に送達されるある量のＩＦＮτを投与することが企図される。より概略的には、本発明は、組織又は器官の移植片に対する拒絶反応を抑制する量のＩＦＮτを眼に投与することを企図する。
【００２８】
他の実施形態において、上記した眼用製剤はＩＦＮτに反応性の全身性障害の治療のために投与される。全身性障害には、免疫関連疾患だけでなく、自己免疫性疾患及び炎症性疾患のウイルス感染症、増殖性疾患及び過増殖性疾患が含まれる。ＩＮＦτを含む眼用製剤を調製し、疾患を治療する又は疾患に関連した症状を緩和するのに十分な量を送達する。
【００２９】
眼用ＩＦＮ薬剤は、単独で又は任意の投与経路で投与される他の治療剤と共に投与することができることが理解されるであろう。第２の作用剤の選択は、主要な介護者によってなされ、通常、患者が罹患しているに関係している。たとえば上記のように、シェーグレン症候群は、関節リウマチ等の他の疾患を伴うことが多い。ＩＦＮτは、シェーグレン症候群を局所的に治療するために眼に投与され、鎮痛剤又はステロイド等の第２の作用剤は、関節リウマチに関連した疾患の治療のために非経口的に又は経口的に投与される。他の例として、多発性硬化症等の全身性自己免疫疾患の治療のために、アザチオプリン、シクロホスファミド、コルチコステロイド（プレドニゾン、プレドニゾロン、他）、シクロスポリン、ミコフェノール酸モフェチル、抗胸腺細胞グロブリン、ムロモナブ−ＣＤ３モノクローナル抗体、メルカプトプリン、ミトキサントロン、酢酸グラチラマー（Ｃｏｐａｘｏｎｅ）、インターフェロン−β（Ａｖｏｎｅｘ（商標）、Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ（商標）、Ｒｉｂｉｆ（商標））、ダクリズマブ、メトトレキサート、シロリムス、タクロリムス、他等の第２の薬物と共に、ＩＦＮτを眼に投与することができる。第２の薬物は、経口的、非経口的、又は局所的に投与することができる。様々な疾患に対してＩＦＮτと組み合わせるための他の第２の治療剤の選択は、訓練された医療関係者によって容易に特定される。
【００３０】
ＩＩＩ．実施例
下記の実施例は本質的に説明的なものであり、限定を意図するものでは決してない。
【実施例１】
【００３１】
ｉｎ  ｖｉｖｏにおけるマウスへの眼内送達
眼に投与したインターフェロン−タウの局所作用及び全身性作用を評価する研究で使用するために８匹のＢａｌｂ／ｃマウスを入手する。調整環境条件下にある１室内の標準的なケージにマウスを収容する。動物は、研究期間を適して、飼料及び水を自由に摂取させる。健康障害の徴候について、動物を毎日観察し、眼の異常のない健康な動物のみを実験に使用する。
【００３２】
インターフェロン−タウ（配列番号２）をよく知られている技術に従って調製し、標準的な細胞変性効果測定法で比活性を測定する（たとえば、米国特許出願公開第２００５−０１４２１０９号参照）。タンパク質を水及びＮａＣｌ中に配合し、等張溶液を作製する。この溶液を、滴剤の形態（１０〜１００μＬ）で各マウスの右眼の結膜嚢に１日３回滴下し、インターフェロン−タウ０．００１〜１０μｇの投与量を与える。
【００３３】
様々な期間治療した後、マウスを屠殺する。ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＦＮ−ガンマ、他の炎症誘発性のサイトカイン、ケモカイン、細胞マーカーを含む免疫学的マーカー及び２’−５’−オリゴアデニル酸合成酵素（ＯＡＳ）、インドールアミンジオキシゲナーゼ等の生物学的マーカー及びＩ型受容体、インターフェロン反応第一因子、ＭｘＡタンパク質、ネオプテリン、ＪＡＫ、Ｓｔａｔタンパク質等のインターフェロン反応因子を分析するために血液及び組織試料を採取する。
【実施例２】
【００３４】
ｉｎ  ｖｉｖｏにおけるウサギへの眼内送達
インターフェロン−タウの眼に対する急性安全性を評価する研究のために、５匹の健常なオスの成体アルビノニュージーランドウサギ（２〜２．５ｋｇ）を入手する。調整された環境条件下にある１室内の標準的なケージに動物を収容する。動物は、研究期間を通して、飼料及び水を自由に摂取させる。健康障害の徴候について、動物を毎日観察し、眼異常のない健康な動物のみを実験に使用する。
【００３５】
インターフェロン−タウ（配列番号２）を水及びＮａＣｌ中に配合し、等張溶液を作製する。この溶液を、複数回５０μＬを滴下（２０分間に５回）して、各ウサギの右眼の結膜嚢に滴下する。最後の滴下の０、１、２、及び３時間後に、改変ドレーズ法に従って、結膜、角膜、及び虹彩に対する臨床的な眼の安全性グレードを動物に指定する。左眼に生理的食塩水を滴下し、対照とする。
【実施例３】
【００３６】
ｉｎ  ｖｉｖｏにおけるブドウ膜炎罹患患者への眼内送達
ブドウ膜炎と診断された患者をインターフェロン−タウを用いる治療に登録する。インターフェロン−タウを食塩水及びヒスチジン緩衝液中に配合し、両眼に滴下する。１滴約４０マイクロリットルを２時間おきに１回、連続５日、覚醒時間帯に患者に投与する。
【００３７】
ブドウ膜炎の急性期及び再燃を、当技術分野においてよく知られている方法を使用し、角膜の混濁の増加、沈着物及び新たな癒着の出現等の症状を含めて判断する。ブドウ膜炎の寛解の臨床的症状は、角膜混濁の消失、虹彩中に血管拡張がない状態等の臨床的パラメーターを使用して、判断する。沈着物及び癒着の量の減少は寛解を示す。
【実施例４】
【００３８】
ｉｎ  ｖｉｖｏにおけるシェーグレン症候群罹患患者への眼内送達
初期のシェーグレン症候群患者における唾液の機能低下の症状及び口内乾燥の症状を治療するために、シェーグレン症候群と診断された患者をインターフェロン−タウの使用を評価する研究に登録する。インターフェロン−タウを食塩水及びヒスチジン緩衝液中に配合し、両眼に滴下する。１滴約４０マイクロリットルを２時間おきに２０週間、覚醒時間帯に患者に投与する。別の群の患者はプラセボ製剤で治療する。
【００３９】
分類尺度を含む眼乾燥質問表を使用してインターフェロン−タウの有効性を評価し、有病率、頻度、日周期性の強度、並びに不快感、乾燥、視覚変化、痛み及びかぶれ、砂っぽい及びちくちくする、炎症及び刺痛感、異物感、光に敏感である及びかゆみを含む一般的な眼表面の症状に侵されているかを判断する。治療期間中、刺激しなかった全唾液分泌、刺激した全唾液分泌、及び口内乾燥を、各治療患者及びプラセボ患者で定期的に判断する。さらに、治療患者での涙の産生の増加を評価するために涙の産生に対するシルマー試験を使用する。
【００４０】
多くの例示的な態様及び実施形態について上記に述べたが、態様並びに実施形態についてのある種の変更、置換、追加、及び下位の組み合わせについては当業者が知るところであろう。それゆえ、当該変更、置換、追加、及び下位の組み合わせすべてが請求項の真の趣旨と範囲内にあるごとく以下に添付した請求項及び今後付け加えられる請求項に含まれると解釈されることが意図される。
【配列表】
2008534690000001.app
【国際調査報告】
2008534690.tif 000002
2008534690.tif 000003