(57)【要約】  ある種のテトラヒドロイソキノリン化合物はヒスタミンＨ３受容体−およびセロトニン−介在疾病の処置において有用なヒスタミンＨ３受容体およびセロトニン輸送体調節剤である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
罹患している哺乳動物に有効量の式（Ｉ）：
【化１】
2008524252.tif 000312
［式中、
Ｌは−Ｏ−であり且つｎは１または２であり、或いはＬは−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり且つｎは０または１であり、
Ｒ１は−Ｈであり、或いは各々が場合によりＲａでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６アルケニル、−Ｃ３−６アルキニル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルＣ３−７シクロアルキル、−ＣＯＯＣ１−６アルキル、または−ＣＯＯベンジルであり、
ここでＲａは−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、場合により−ＯＣ１−４アルキルもしくはハロで置換されていてもよいフェニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、および−ＣＯＯＣ１−６アルキルから選択され、
ここでＲｂおよびＲｃは各々独立して−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ２およびＲ３は各々独立して
−Ｈ、
Ａ）各アルキル、シクロアルキル、またはベンジルが場合により−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、または−ＣＯＯＣ１−６アルキルで置換されていてもよい、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６アルケニル、−Ｃ３−６アルキニル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルＣ３−７シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ３−８シクロアルキル）２、−ＣＨ（フェニル）２、ベンジル、および−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、
Ｂ）場合により２個の隣接炭素環員で３−もしくは４−員の炭化水素部分に縮合されて縮合された５−もしくは６−員の芳香族環を形成してもよく、この部分が＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ、＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、または＞ＮＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）により置換された１個の炭素原子を有し、そしてこの部分が場合により−Ｎ＝により置換されていてもよい１個までの追加の炭素原子を有する、フェニルまたはピリジル、
Ｃ）ナフチル、
Ｄ）結合点である炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｓ（Ｏ）０−２、＞ＮＨ、＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、および＞ＮＣ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキルよりなる群から選択される１もしくは２個のヘテロ原子員を有し、そして０もしくは１個の二重結合を有する、４−８員の複素環式環、並びに
Ｅ）５もしくは６個の環原子を有し、結合点である炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ、＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、または＞ＮＣ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキルにより置換された１個の炭素原子を有し、場合により−Ｎ＝により置換されていてもよい１個までの追加の炭素原子を有し、そして場合によりベンゾ縮合またはピリド縮合されていてもよい、単環式芳香族炭化水素基
よりなる群から選択され、
ここでＢ）−Ｅ）の各々は場合により−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキルＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
ｄ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅ、および−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルよりなる群から選択される部分でモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよく、
ここでＲｄおよびＲｅは各々独立して−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり、
或いは、
Ｒ２およびＲ３はそれらが結合される窒素と一緒になってテトラヒドロ−ピリミジン−２−イリデニルまたは４−８員の複素環式環を形成することができ、該複素環式環は結合の窒素から少なくとも１個の炭素員により離されており且つ＞Ｏ、＞Ｓ（Ｏ）０−２、＞ＮＨ、およびＮＲｆよりなる群から選択される０もしくは１個の追加のヘテロ原子員を有し、０もしくは１個の二重結合を有し、結合の窒素から少なくとも１個のカルボニルである炭素員により離されている０、１もしくは２個の炭素員を有し、場合によりベンゾまたはピリド縮合されていてもよく、場合により架橋を形成する１個の炭素員を有していてもよく、そして０−５個の炭素員置換基Ｒｆｆを有し、
ここでＲｆは
ｉ）場合によりＲｚで置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６アルケニル、−Ｃ３−６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル、および−ＣＯＯＣ１−６アルキル（ここでＲｚはフルオロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、または−ＣＦ３であり、ここでＲｇおよびＲｈは各々独立して−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり、そしてここでＲｉは−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル、または５−もしくは６−員の芳香族ヘテロシクリルであり、ここで各アルキル、シクロアルキル、フェニルまたはヘテロシクリルは場合により−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、またはハロでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい）、
ｉｉ）−（ＣＨ２）０−１−環Ａ（ここで環Ａは場合によりＲａａで置換されていてもよいフェニルまたは５−もしくは６−員の炭素−結合された芳香族ヘテロシクリルであり、ここでＲａａは−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、フェニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＯＯＨ、および−ＣＯＯＣ１−６アルキルである）、並びに
ｉｉｉ）−（ＣＨ２）０−１−環Ｂ（ここで環Ｂは場合により＞Ｏまたは＞ＮＨで置換されていてもよい１もしくは２個の炭素環員を有し、そして場合により−Ｃ１−４アルキル、フルオロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、または−ＣＦ３で置換されていてもよい−Ｃ３−７シクロアルキルである）
よりなる群から選択され、
ここでＲｆｆは場合によりＲｚでモノ−もしくはジ−置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＨ（フェニル）２、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ２−３アルキルＯ−、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｎ（Ｒｇ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ、−ＳＣＦ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、および−ＣＯＯＣ１−６アルキルよりなる群から選択され、
Ｒ４は−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、またはハロであり、２個のＲ４置換基は一緒になってメチレンまたはエチレンを形成することができ、或いはＲ４の１個がＲ２と一緒になってメチレン、エチレン、プロピレン、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−を形成し、ここで各々は場合により−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、アミノ、またはハロで置換されていても
よく、
ｍは０、１、または２であり、
Ｒ５は−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、およびハロよりなる群から選択され、
Ａｒ１は
ａ）場合によりＲｊでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよくそして場合により隣接炭素上で場合によりフルオロでモノ−もしくはジ−置換されていてもよい−ＯＣ１−４アルキレンＯ−、−（ＣＨ２）２−３ＮＨ−、−（ＣＨ２）１−２ＮＨ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−３Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−、または−（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＣＨ２）−でジ−置換されていてもよい、フェニル
（ここでＲｊは
１）−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、場合によりハロでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい−ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−ＯＣ３−６アルケニル、場合によりトリメチルシリルで置換されていてもよい−Ｃ２−６アルキニル、−ＯＣ３−６アルキニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｋ）Ｒｌ、−Ｎ（Ｒｋ）Ｃ（Ｏ）Ｒｌ、−Ｎ（Ｒｋ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）Ｒｎ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｍ）Ｒｎ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１−６アルキル、および−ＣＯＯＣ３−７シクロアルキル（ここでＲｋおよびＲｌは各々独立して−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり、ここでＲｍおよびＲｎは各々独立して−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり、或いはＲｍおよびＲｎはそれらの結合窒素と一緒になって、＞Ｏ、＞Ｓ（Ｏ）０−２、＞ＮＨ、および＞ＮＣ１−６アルキルから選択される１もしくは２個のヘテロ員を有し、０もしくは１個の二重結合を有し、０もしくは１個のカルボニル員を有する４−８員の複素環式環を形成する）、
２）−Ｇ−Ａｒ２（ここでＧは結合、−Ｏ−、または−Ｓ−であり、そしてＡｒ２はフェニルであるか、または５もしくは６個の環原子を有し、＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ、または＞Ｎ（Ｃ１−４）アルキルにより置換された１個の炭素原子を有し、場合により−Ｎ＝により置換されていてもよい１個までの追加の炭素原子を有する、各々が場合によりＲｐでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい単環式芳香族炭化水素基であり、ここでＲｐは−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、フェニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｑ）Ｒｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｑ）Ｒｒ、−Ｎ（Ｒｑ）Ｃ（Ｏ）Ｒｒ、−Ｎ（Ｒｑ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｑ）Ｒｒ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＯＯＨ、および−ＣＯＯＣ１−６アルキルよりなる群から独立して選択される置換基であり、ここでＲｑおよびＲｒは各々独立して−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、および−Ｃ２−６アルケニルから選択される）、並びに
３）＞Ｏ、＞Ｓ（Ｏ）０−２、＞ＮＨ、および＞ＮＣ１−６アルキルから選択される１もしくは２個のヘテロ原子員を有し、０もしくは１個のカルボニル員を有する、場合によりＲｐでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい４−８員の飽和または部分的飽和複素環式環
よりなる群から選択される）、
ｂ）２個の隣接炭素環員で３員の炭化水素部分に縮合されて、該部分が＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ、または＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置換された１個の炭素原子を有し且つ場合により−Ｎ＝により置換されていてもよい１個までの追加の炭素原子を有する、場合によりＲｔでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい縮合された５員の芳香族環を形成する、フェニルまたはピリジル（ここでＲｔは−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、フェニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｕ）Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｕ）Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｕ）Ｃ（Ｏ）Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｕ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｕ）Ｒｖ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＯＯＨ、および−ＣＯＯＣ
１−６アルキルよりなる群から独立して選択される置換基であり、ここでＲｕおよびＲｖは各々独立して−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルである）、
ｃ）２個の隣接炭素環員で４員の炭化水素部分に縮合されて、該部分が−Ｎ＝により置換された１もしくは２個の炭素原子を有する、場合によりＲｔでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい縮合された６員の芳香族環を形成する、フェニル、
ｄ）場合によりＲｔでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい、ナフチル、ｅ）５個の環原子を有し、結合点である炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ、または＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置換された１個の炭素原子を有し、場合により−Ｎ＝により置換されていてもよい１個までの追加の炭素原子を有し、場合によりＲｊでモノ−もしくはジ−置換されていてもよく且つ場合により２個の隣接炭素原子でベンゾ縮合またはピリド縮合されていてもよい単環式芳香族炭化水素基（ここでベンゾ縮合またはピリド縮合された部分は場合によりＲｔでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい）、並びに
ｆ）６個の環原子を有し、結合点である炭素原子を有し、−Ｎ＝により置換された１もしくは２個の炭素原子を有し、場合によりＲｊでモノ−もしくはジ−置換されていてもよく且つ場合により２個の隣接炭素原子でベンゾ縮合またはピリド縮合されていてもよい単環式芳香族炭化水素基（ここでベンゾ縮合またはピリド縮合された部分は場合によりＲｔでモノ−もしくはジ−置換されていてもよい）
よりなる群から選択されるアリールまたはヘテロアリール環である］
の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物並びに製薬学的に許容可能な塩、エステルおよびアミドを投与する段階を含んでなる、哺乳動物において睡眠／覚醒および覚醒／不眠障害、不眠症、ジェット症候群（ｊｅｔ  ｌａｇ）、睡眠混乱、注意不足過活動障害（ＡＤＨＤ）、注意不足障害、学習および記憶障害、学習障害、記憶障害、記憶喪失、認識機能不全、片頭痛、神経性炎症、認知症、穏やかな認識障害、前−認知症、アルツハイマー病、癲癇、脱力発作を伴うもしくは伴わない睡眠発作、睡眠発作、睡眠／覚醒ホメスタシスの障害、特発性昏睡、過度の日中眠気（ＥＤＳ）、日周期リズム障害、睡眠／疲労障害、疲労、無呼吸を伴う眠気、閉経期ホルモン変化による睡眠障害、パーキンソン−関連疲労、ＭＳ−関連疲労、鬱病−関連疲労、化学療法−誘発性疲労、作業−関連疲労、嗜眠、摂食障害、肥満症、動揺病、眩暈、統合失調症、物質乱用、双極性障害、躁病障害および鬱病よりなる群から選択されるＣＮＳ障害の処置または予防方法。
【請求項２】
Ｌが−Ｏ−であり且つｎが１である請求項１の方法。
【請求項３】
Ｌが−Ｃ≡Ｃ−であり且つｎが０である請求項１の方法。
【請求項４】
Ｌが−ＣＨ２ＣＨ２−であり且つｎが０である請求項１の方法。
【請求項５】
Ｒ１がメチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル、アリル、プロパルギル、またはベンジルである請求項１の方法。
【請求項６】
Ｒ１が水素またはメチルである請求項１の方法。
【請求項７】
Ｒ２がメチルである場合には、Ｒ３がメチルでない請求項１の方法。
【請求項８】
Ｒ２およびＲ３がそれらが結合する窒素と一緒になって４−８員の複素環式環を形成することができ、該複素環式環がピペリジン、ピロリジン、およびモルホリンから選択され、該環が１もしくは２個の置換基Ｒｆｆで置換されている請求項１の方法。
【請求項９】
式（Ｉ）の化合物が
７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（エナンチオマー１）、
７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（エナンチオマー２）、
１−（４−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン、
ジエチル−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−アミン、
（４−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル−メタノン、
１−（４−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−プロパン−１−オン、
シクロブチル−（４−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−ピペラジン−１イル）−メタノン、
シクロプロピル−（４−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−ピペラジン−１イル）−メタノン、
７−［３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
（１−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−ピロリジン−３−イル）−ジメチル−アミン、
７−［３−（（２Ｒ，５Ｒ）−トランス−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
（４−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−メタノン、
（４−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノン、
（１，３−ジメチル−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イリデン）−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−アミン、
７−［３−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロポキシ］−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、ビス−（２−メトキシ−エチル）−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−アミン、
７−［３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリミジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
ベンゾチアゾール−２−イル−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−メチル−アミン、
１−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−ピペリジン−３−オール、
１−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−ピペリジン−４−オール、
（１−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−メタノール、
（１−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−ピペリジン−３−イル）−メタノール、
（１−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−ピペリジン−２−イル）−メタノール、
４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−［３−（３−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
２−（１−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−エタノール、
７−［３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−プロポキシ］−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−［３−（（２Ｓ）−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−［３−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−［３−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（エナンチオマー１）、
７−［３−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（エナンチオマー２）、
（１−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−ピロリジン−（２Ｒ）−イル）−メタノール、
１−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−（Ｒ）−ピロリジン−３−オール、
７−［３−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−プロポキシ］−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
１−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル、
７−（３−アゼチジン−１−イル−プロポキシ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
２−（１−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−ピペリジン−２−イル）−エタノール、
１−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−ピペリジン−４−カルボニトリル、
１−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−ピペリジン−４−カルボニトリル（エナンチオマー１）、
１−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−ピペリジン−４−カルボニトリル（エナンチオマー２）、
４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−［３−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−［３−（３−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
エチル−（２−メトキシ−エチル）−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−アミン、
７−［３−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デセ−８−イル）−プロポキシ］−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
１−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−３−ピペリジン−１−イル−プロパン−２−オール、７−［２−フルオロ−３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（エナンチオマー１）、
７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（エナンチオマー２）、
４−（３−クロロ−フェニル）−７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（４−クロロ−フェニル）−７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（３−フルオロ−フェニル）−７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリ
ン、
４−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（３，５−ジクロロ−フェニル）−７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
２−メチル−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−４−チオフェン−３−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
２−メチル−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−４−ピリジン−３−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
２−メチル−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−４−（トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（ラセミ体）、
４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（エナンチオマー１）、
４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（エナンチオマー２）、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−メトキシ−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
２−ベンジル−４−（４−メトキシ−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
２−エチル−４−（４−メトキシ−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（４−メトキシ−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
２−イソプロピル−４−（４−メトキシ−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（４−メトキシ−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−プロパン−１−オール、
２−［４−（４−メトキシ−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノール、
２−（２−フルオロ−エチル）−４−（４−メトキシーフェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
２−シクロプロピル−４−（４−メトキシーフェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（４−メトキシーフェニル）−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−２−（１−フェニル−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（４−メトキシ−フェニル）−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−２−（１−フェニル−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（ジアステレオマー１）、
４−（４−メトキシ−フェニル）−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−２−（１−フェニル−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（ジアステレオマー２）、
４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
２−メチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−（１−プロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−（１−エチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−７−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−７−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−７−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−（１−プロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−（１−エチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−（１−エチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−（１−プロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−２−メチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−２−メチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−（１−エチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−２−メチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−７−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−７−（１−エチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−（１−プロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
２−メチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−７−（１−プロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−（１−プロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−（１−プロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−７−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−［１−（２−フルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−メチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−７−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−７−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
２，２，２−トリフルオロ−１−｛４−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシメチル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン、
４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（２−フルオロ−フェニル）−７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−４−ｐ−トリル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
２−ベンジル−７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（４−メトキシーフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−［３−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−［３−（３Ｓ−メチル−モルホリン−４−イル）−プロポキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
ジシクロプロピルメチル−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−アミン、
４−（２−クロロ−フェニル）−７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
２−メチル−７−［３−（３Ｓ−メチル−モルホリン−４−イル）−プロポキシ］−４−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−４−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−｛２−メチル−７−［３−（３Ｓ−メチル−モルホリン−４−イル）−プロポキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−４−イル｝−ベンゾニトリル、
４−｛７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−４−イル｝−ベンゾニトリル、
７−［３−（３−ベンズヒドリル−アゼチジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
２−メチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（ラセミ体）、
４−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（エナンチオマー１）、
４−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノ
リン（エナンチオマー２）、
４−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（ラセミ体）、
４−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（エナンチオマー１）、
４−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（エナンチオマー２）、
４−（４−エトキシ−フェニル）−７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
２−エチル−７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
２−メチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（２−フルオロ−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（３−フルオロ−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−［１−（２−フルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（エナンチオマー１）、
７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（エナンチオマー２）、
４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−［３−（３Ｓ−メチル−モルホリン−４−イル）−プロポキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（エナンチオマー１）、
４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−［３−（３Ｓ−メチル−モルホリン−４−イル）−プロポキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（エナンチオマー２）、
２−メチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（エナンチオマー１）、
２−メチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（エナンチオマー２）、
７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−［３−（３Ｓ−メチル−モルホリン−４−イル）−プロポキシ］−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（４−メトキシ−フェニル）−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（４−メタンスルフィニル−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（４−メタンスルフィニル−フェニル）−２−メチル−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（４−メタンスルフィニル−フェニル）−２−メチル−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（エナンチオマー１）、
４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，６−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−オール、
７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−オール、
２，８−ジメチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
２，６−ジメチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
２−メチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−オール、
２−メチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−オール、
８−フルオロ−２−メチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
６−フルオロ−２−メチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−［１−（２−フルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−２−メチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−［１−（２−フルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−２−メチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（４−メトキシ−フェニル）−７−［３−（３Ｓ−メチル−モルホリン−４−イル）−プロポキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（４−メタンスルフィニル−フェニル）−２−メチル−７−［３−（３Ｓ−メチル−モルホリン−４−イル）−プロポキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−［３−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
（４−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−モルホリン−３−イル）−メタノール、
（４−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−モルホリン−３Ｓ−イル）−メタノール、
（４−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−モルホリン−２−イル）−メタノール、
｛３−［２−メチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン、
４−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−４−（６−メチルスルファニル−ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
５−｛７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−４−イル｝−ピリジン−２−イル）−ジメチル−アミン、
７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−４−（６−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（６−エチニル−ピリジン−３−イル）−７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−４−（６−フェニルスルファニル−ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（６−イミダゾール−１−イル−ピリジン−３−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−４−（６−ピラゾール−１−イル−ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−４−［６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−ピリジン−３−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−４−［６−（ピリミジン−２−イル−スルファニル）−ピリジン−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−［３−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−［３−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−［３−（４−チアゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−［３−（４−チオフェン−２−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
２−（４−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノール、
２−（４−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−フェノール、
４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−［３−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−［３−（４−アリル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−［３−（４−［１，３］−ジオキソラン−２−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（４−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル、
７−｛３−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−｛３−［４−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
７−［３−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（４−ブロモ−フェニル）−７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２−メチル−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
２−メチル−７−［３−（３Ｓ−メチル−モルホリン−４−イル）−プロポキシ］−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−［３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−４−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
２−メチル−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−４−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
２−メチル−７−［３−（３Ｓ−メチル−モルホリン−４−イル）−プロポキシ］−４−
（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−［３−（３Ｓ−メチル−モルホリン−４−イル）−プロポキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−［３−（３Ｓ−メチル−モルホリン−４−イル）−プロポキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
２−メチル−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン、
シクロプロピル−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミン、
（２−メトキシ−エチル）−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−アミン、３−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピルアミノ｝−プロパン−１−オール、
アリル−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−アミン、
イソブチル−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−アミン、
シクロプロピル−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−アミン、
イソプロピル−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−アミン、
｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−プロピル−アミン、
エチル−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−アミン、
イソプロピル−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−メチル−アミン、
シクロプロピル−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−メチル−アミン、
ジシクロプロピル−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−アミン、
７−（１−イソプロピル−アゼチジン−３−イルメトキシ）−２−メチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−（１−シクロプロピル−アゼチジン−３−イルメトキシ）−２−メチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−（１−シクロブチル−アゼチジン−３−イルメトキシ）−２−メチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−［１−（２−フルオロ−エチル）−アゼチジン−３−イルメトキシ］−２−メチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−［２−（１−メチル−ピロリジン−
２−イル）−エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（ジアステレオマー１）、
４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（ジアステレオマー２）、
４−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
｛４−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシメチル］−ピペリジン−１−イル｝−アセトニトリル、２−メチル−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
２−メチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−７−［１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
｛４−［２−メチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−アセトニトリル、
２−メチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−７−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−メチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
１−｛４−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシメチル］−ピペリジン−１−イル｝−２−メチル−プロパン−２−オール、
４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−（４−メチル−モルホリン−２−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−（モルホリン−２Ｓ−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−（モルホリン−２Ｒ−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−（４−イソプロピル−モルホリン−２−イルメトキシ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−（４−イソプロピル−モルホリン−２Ｓ−イルメトキシ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−（４−イソプロピル−モルホリン−２Ｒ−イルメトキシ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−（４−イソプロピル−モルホリン−２Ｒ−イルメトキシ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（ジアステレオマー１）、
７−（４−イソプロピル−モルホリン−２Ｒ−イルメトキシ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（ジアステレオマー２）、
７−（４−エチル−モルホリン−２−イルメトキシ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−［４−（２−フルオロ−エチル）−モルホリン−２−イルメトキシ］−４−（４−メ
トキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−（４−シクロプロピル−モルホリン−２−イルメトキシ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−（４−シクロプロピル−モルホリン−２Ｓ−イルメトキシ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−（４−シクロプロピル−モルホリン−２Ｓ−イルメトキシ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（ジアステレオマー１）、
７−（４−シクロプロピル−モルホリン−２Ｓ−イルメトキシ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（ジアステレオマー２）、
７−（４−シクロプロピル−モルホリン−２Ｒ−イルメトキシ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−（４−シクロプロピル−モルホリン−２Ｒ−イルメトキシ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（ジアステレオマー１）、
７−（４−シクロプロピル−モルホリン−２Ｒ−イルメトキシ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（ジアステレオマー２）、
７−（４−イソプロピル−モルホリン−２−イルメトキシ）−２−メチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−（４−シクロプロピル−モルホリン−２−イルメトキシ）−２−メチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
２−メチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−７−（モルホリン−２−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（４−メトキシ−フェニル）−２，６−ジメチル−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（４−メトキシ−フェニル）−２，６−ジメチル−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２，６−ジメチル−７−（３−モルホリンン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２，８−ジメチル−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（４−メトキシ−フェニル）−２，８−ジメチル−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
２，６−ジメチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−４−ピリジン−３−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−（４−ピペリジン−１−イル−ブチル）−４−ピリジン−３−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
２−メチル−７−（４−ピペリジン−１−イル−ブチル）−４−ピリジン−３−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−［４−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−ブト−１−イニル］−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−（４−モルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−（４−チオモルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ブト−１−イニル］−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−７−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−［４−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−ブチル］−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−（４−モルホリン−４−イル−ブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−（４−チオモルホリン−４−イル−ブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ブチル］−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
およびそれらの塩
よりなる群から選択される請求項１の方法。
【請求項１０】
罹患している哺乳動物に有効量の式（Ｉ）：
【化２】
2008524252.tif 000313
［式中、
Ｌは−Ｏ−であり且つｎは１または２であり、或いはＬは−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり且つｎは０または１であり、
Ｒ１は−Ｈであり、或いは各々が場合によりＲａでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６アルケニル、−Ｃ３−６アルキニル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルＣ３−７シクロアルキル、−ＣＯＯＣ１−６アルキル、または−ＣＯＯベンジルであり、
ここでＲａは−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、場合により−ＯＣ１−４アルキルもしくはハロで置換されていてもよいフェニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、および−ＣＯＯＣ１−６アルキルから選択され、
ここでＲｂおよびＲｃは各々独立して−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ２およびＲ３は各々独立して
−Ｈ、
Ａ）各アルキル、シクロアルキル、またはベンジルが場合により−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、または−ＣＯＯＣ１−６アルキルで置換されていてもよい、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６アルケニル、−Ｃ３−６アルキニル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルＣ３−７シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ３−８シクロアルキル）２、−ＣＨ（フェニル）２、ベンジル、および−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、
Ｂ）場合により２個の隣接炭素環員で３−もしくは４−員の炭化水素部分に縮合されて縮合された５−もしくは６−員の芳香族環を形成してもよく、この部分が＞Ｏ、＞Ｓ、＞Ｎ
Ｈ、＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、または＞ＮＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）により置換された１個の炭素原子を有し、そしてこの部分が場合により−Ｎ＝により置換されていてもよい１個までの追加の炭素原子を有する、フェニルまたはピリジル、
Ｃ）ナフチル、
Ｄ）結合点である炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｓ（Ｏ）０−２、＞ＮＨ、＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、および＞ＮＣ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキルよりなる群から選択される１もしくは２個のヘテロ原子員を有し、そして０もしくは１個の二重結合を有する、４−８員の複素環式環、並びに
Ｅ）５もしくは６個の環原子を有し、結合点である炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ、＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、または＞ＮＣ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキルにより置換された１個の炭素原子を有し、場合により−Ｎ＝により置換されていてもよい１個までの追加の炭素原子を有し、そして場合によりベンゾ縮合またはピリド縮合されていてもよい、単環式芳香族炭化水素基
よりなる群から選択され、
ここでＢ）−Ｅ）の各々は場合により−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキルＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅ、および−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルよりなる群から選択される部分でモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよく、
ここでＲｄおよびＲｅは各々独立して−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり、
或いは、
Ｒ２およびＲ３はそれらが結合される窒素と一緒になってテトラヒドロ−ピリミジン−２−イリデニルまたは４−８員の複素環式環を形成することができ、該複素環式環は結合の窒素から少なくとも１個の炭素員により離されており且つ＞Ｏ、＞Ｓ（Ｏ）０−２、＞ＮＨ、およびＮＲｆよりなる群から選択される０もしくは１個の追加のヘテロ原子員を有し、０もしくは１個の二重結合を有し、結合の窒素から少なくとも１個のカルボニルである炭素員により離されている０、１もしくは２個の炭素員を有し、場合によりベンゾまたはピリド縮合されていてもよく、場合により架橋を形成する１個の炭素員を有していてもよく、そして０−５個の炭素員置換基Ｒｆｆを有し、
ここでＲｆは
ｉ）場合によりＲｚで置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６アルケニル、−Ｃ３−６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル、および−ＣＯＯＣ１−６アルキル（ここでＲｚはフルオロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、または−ＣＦ３であり、ここでＲｇおよびＲｈは各々独立して−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり、そしてここでＲｉは−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル、または５−もしくは６−員の芳香族ヘテロシクリルであり、ここで各アルキル、シクロアルキル、フェニルまたはヘテロシクリルは場合により−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、またはハロでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい）、
ｉｉ）−（ＣＨ２）０−１−環Ａ（ここで環Ａは場合によりＲａａで置換されていてもよいフェニルまたは５−もしくは６−員の炭素−結合された芳香族ヘテロシクリルであり、ここでＲａａは−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、フェニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＯＯＨ、および−ＣＯＯＣ１−６アルキルである）、並びに
ｉｉｉ）−（ＣＨ２）０−１−環Ｂ（ここで環Ｂは場合により＞Ｏまたは＞ＮＨで置換さ
れていてもよい１もしくは２個の炭素環員を有し、そして場合により−Ｃ１−４アルキル、フルオロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、または−ＣＦ３で置換されていてもよい−Ｃ３−７シクロアルキルである）
よりなる群から選択され、
ここでＲｆｆは場合によりＲｚでモノ−もしくはジ−置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＨ（フェニル）２、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ２−３アルキルＯ−、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｎ（Ｒｇ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ、−ＳＣＦ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、および−ＣＯＯＣ１−６アルキルよりなる群から選択され、
Ｒ４は−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、またはハロであり、２個のＲ４置換基は一緒になってメチレンまたはエチレンを形成することができ、或いはＲ４の１個がＲ２と一緒になってメチレン、エチレン、プロピレン、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−を形成し、ここで各々は場合により−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、アミノ、またはハロで置換されていてもよく、
ｍは０、１、または２であり、
Ｒ５は−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、およびハロよりなる群から選択され、
Ａｒ１は
ａ）場合によりＲｊでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよくそして場合により隣接炭素上で場合によりフルオロでモノ−もしくはジ−置換されていてもよい−ＯＣ１−４アルキレンＯ−、−（ＣＨ２）２−３ＮＨ−、−（ＣＨ２）１−２ＮＨ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−３Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−、または−（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＣＨ２）−でジ−置換されていてもよい、フェニル
（ここでＲｊは
１）−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、場合によりハロでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい−ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−ＯＣ３−６アルケニル、場合によりトリメチルシリルで置換されていてもよい−Ｃ２−６アルキニル、−ＯＣ３−６アルキニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｋ）Ｒｌ、−Ｎ（Ｒｋ）Ｃ（Ｏ）Ｒｌ、−Ｎ（Ｒｋ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）Ｒｎ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｍ）Ｒｎ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１−６アルキル、および−ＣＯＯＣ３−７シクロアルキル（ここでＲｋおよびＲｌは各々独立して−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり、ここでＲｍおよびＲｎは各々独立して−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり、或いはＲｍおよびＲｎはそれらの結合窒素と一緒になって、＞Ｏ、＞Ｓ（Ｏ）０−２、＞ＮＨ、および＞ＮＣ１−６アルキルから選択される１もしくは２個のヘテロ員を有し、０もしくは１個の二重結合を有し、０もしくは１個のカルボニル員を有する４−８員の複素環式環を形成する）、
２）−Ｇ−Ａｒ２（ここでＧは結合、−Ｏ−、または−Ｓ−であり、そしてＡｒ２はフェニルであるか、または５もしくは６個の環原子を有し、＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ、または＞Ｎ（Ｃ１−４）アルキルにより置換された１個の炭素原子を有し、場合により−Ｎ＝により置換されていてもよい１個までの追加の炭素原子を有する、各々が場合によりＲｐでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい単環式芳香族炭化水素基であり、ここでＲｐは−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、フェニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｑ）Ｒｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｑ）Ｒｒ、−Ｎ（Ｒｑ）Ｃ（Ｏ）Ｒｒ、−Ｎ（Ｒｑ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｑ）Ｒｒ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＯＯＨ、および−ＣＯＯＣ１−６アルキルよりなる群から独立して選択
される置換基であり、ここでＲｑおよびＲｒは各々独立して−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、および−Ｃ２−６アルケニルから選択される）、並びに
３）＞Ｏ、＞Ｓ（Ｏ）０−２、＞ＮＨ、および＞ＮＣ１−６アルキルから選択される１もしくは２個のヘテロ原子員を有し、０もしくは１個のカルボニル員を有する、場合によりＲｐでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい４−８員の飽和または部分的飽和複素環式環
よりなる群から選択される）、
ｂ）２個の隣接炭素環員で３員の炭化水素部分に縮合されて、該部分が＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ、または＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置換された１個の炭素原子を有し且つ場合により−Ｎ＝により置換されていてもよい１個までの追加の炭素原子を有する、場合によりＲｔでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい縮合された５員の芳香族環を形成する、フェニルまたはピリジル（ここでＲｔは−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、フェニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｕ）Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｕ）Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｕ）Ｃ（Ｏ）Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｕ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｕ）Ｒｖ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＯＯＨ、および−ＣＯＯＣ１−６アルキルよりなる群から独立して選択される置換基であり、ここでＲｕおよびＲｖは各々独立して−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルである）、
ｃ）２個の隣接炭素環員で４員の炭化水素部分に縮合されて、該部分が−Ｎ＝により置換された１もしくは２個の炭素原子を有する、場合によりＲｔでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい縮合された６員の芳香族環を形成する、フェニル、
ｄ）場合によりＲｔでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい、ナフチル、ｅ）５個の環原子を有し、結合点である炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ、または＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置換された１個の炭素原子を有し、場合により−Ｎ＝により置換されていてもよい１個までの追加の炭素原子を有し、場合によりＲｊでモノ−もしくはジ−置換されていてもよく且つ場合により２個の隣接炭素原子でベンゾ縮合またはピリド縮合されていてもよい単環式芳香族炭化水素基（ここでベンゾ縮合またはピリド縮合された部分は場合によりＲｔでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい）、並びに
ｆ）６個の環原子を有し、結合点である炭素原子を有し、−Ｎ＝により置換された１もしくは２個の炭素原子を有し、場合によりＲｊでモノ−もしくはジ−置換されていてもよく且つ場合により２個の隣接炭素原子でベンゾ縮合またはピリド縮合されていてもよい単環式芳香族炭化水素基（ここでベンゾ縮合またはピリド縮合された部分は場合によりＲｔでモノ−もしくはジ−置換されていてもよい）
よりなる群から選択されるアリールまたはヘテロアリール環である］
の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物並びに製薬学的に許容可能な塩、エステルおよびアミドを投与する段階を含んでなる、哺乳動物において鬱病、睡眠混乱、疲労、嗜眠、認識障害、記憶障害、記憶喪失、学習障害、および注意不足障害よりなる群から選択されるＣＮＳ障害の処置または予防方法。
【請求項１１】
罹患している哺乳動物に有効量の式（ＩＩ）：
【化３】
2008524252.tif 000314
［式中、
ｎは１または２であり、
ｘは０または１であり、
ここでｎ＋ｘは１または２であり、
Ｒ１は−Ｈであり、或いは各々が場合によりＲａでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６アルケニル、−Ｃ３−６アルキニル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルＣ３−７シクロアルキル、−ＣＯＯＣ１−６アルキル、または−ＣＯＯベンジルであり、
ここでＲａは−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、場合により−ＯＣ１−４アルキルもしくはハロで置換されていてもよいフェニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、および−ＣＯＯＣ１−６アルキルから選択され、
ここでＲｂおよびＲｃは各々独立して−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ３は
−Ｈ、
Ａ）各アルキル、シクロアルキル、またはベンジルが場合により−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、または−ＣＯＯＣ１−６アルキルで置換されていてもよい、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６アルケニル、−Ｃ３−６アルキニル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルＣ３−７シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ３−８シクロアルキル）２、−ＣＨ（フェニル）２、ベンジル、および−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、
Ｂ）場合により２個の隣接炭素環員で３−もしくは４−員の炭化水素部分に縮合されて縮合された５−もしくは６−員の芳香族環を形成してもよく、この部分が＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ、＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、または＞ＮＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）により置換された１個の炭素原子を有し、そしてこの部分が場合により−Ｎ＝により置換されていてもよい１個までの追加の炭素原子を有する、フェニルまたはピリジル、
Ｃ）ナフチル、
Ｄ）結合点である炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｓ（Ｏ）０−２、＞ＮＨ、＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、および＞ＮＣ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキルよりなる群から選択される１もしくは２個のヘテロ原子員を有し、そして０もしくは１個の二重結合を有する、４−８員の複素環式環、並びに
Ｅ）５もしくは６個の環原子を有し、結合点である炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ、＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、または＞ＮＣ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキルにより置換された１個の炭素原子を有し、場合により−Ｎ＝により置換されていてもよい１個までの追加の炭素原子を有し、そして場合によりベンゾ縮合またはピリド縮合されていてもよい、単環式芳香族炭化水素基
よりなる群から選択され、
ここでＢ）−Ｅ）の各々は場合により−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキルＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅ、および−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルよりなる群から選択される部分でモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよく、
ここでＲｄおよびＲｅは各々独立して−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり、
−Ｒ２−Ｒ４−はメチレン、エチレン、プロピレン、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｏであり、ここで各々は場合により−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、アミノ、またはハロで置換されていてもよく、
Ｒ４は−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、またはハロであ
り、
ｍは０、１、または２であり、
Ｒ５は−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、およびハロよりなる群から選択され、
Ａｒ１は
ａ）場合によりＲｊでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよくそして場合により隣接炭素上で場合によりフルオロでモノ−もしくはジ−置換されていてもよい−ＯＣ１−４アルキレンＯ−、−（ＣＨ２）２−３ＮＨ−、−（ＣＨ２）１−２ＮＨ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−３Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−、または−（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＣＨ２）−でジ−置換されていてもよい、フェニル
（ここでＲｊは
１）−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、場合によりハロでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい−ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−ＯＣ３−６アルケニル、場合によりトリメチルシリルで置換されていてもよい−Ｃ２−６アルキニル、−ＯＣ３−６アルキニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｋ）Ｒｌ、−Ｎ（Ｒｋ）Ｃ（Ｏ）Ｒｌ、−Ｎ（Ｒｋ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）Ｒｎ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｍ）Ｒｎ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１−６アルキル、および−ＣＯＯＣ３−７シクロアルキル（ここでＲｋおよびＲｌは各々独立して−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり、ここでＲｍおよびＲｎは各々独立して−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり、或いはＲｍおよびＲｎはそれらの結合窒素と一緒になって、＞Ｏ、＞Ｓ（Ｏ）０−２、＞ＮＨ、および＞ＮＣ１−６アルキルから選択される１もしくは２個のヘテロ員を有し、０もしくは１個の二重結合を有し、０もしくは１個のカルボニル員を有する４−８員の複素環式環を形成する）、
２）−Ｇ−Ａｒ２（ここでＧは結合、−Ｏ−、または−Ｓ−であり、そしてＡｒ２はフェニルであるか、または５もしくは６個の環原子を有し、＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ、または＞Ｎ（Ｃ１−４）アルキルにより置換された１個の炭素原子を有し、場合により−Ｎ＝により置換されていてもよい１個までの追加の炭素原子を有する、各々が場合によりＲｐでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい単環式芳香族炭化水素基であり、ここでＲｐは−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、フェニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｑ）Ｒｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｑ）Ｒｒ、−Ｎ（Ｒｑ）Ｃ（Ｏ）Ｒｒ、−Ｎ（Ｒｑ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｑ）Ｒｒ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＯＯＨ、および−ＣＯＯＣ１−６アルキルよりなる群から独立して選択される置換基であり、ここでＲｑおよびＲｒは各々独立して−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、および−Ｃ２−６アルケニルから選択される）、並びに
３）＞Ｏ、＞Ｓ（Ｏ）０−２、＞ＮＨ、および＞ＮＣ１−６アルキルから選択される１もしくは２個のヘテロ原子員を有し、０もしくは１個のカルボニル員を有する、場合によりＲｐでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい４−８員の飽和または部分的飽和複素環式環
よりなる群から選択される）、
ｂ）２個の隣接炭素環員で３員の炭化水素部分に縮合されて、該部分＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ、または＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置換された１個の炭素原子を有し且つ場合により−Ｎ＝により置換されていてもよい１個までの追加の炭素原子を有する、場合によりＲｔでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい縮合された５員の芳香族環を形成する、フェニルまたはピリジル（ここでＲｔは−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、フェニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｕ）Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｕ）Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｕ）Ｃ（Ｏ）Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｕ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｕ）Ｒｖ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＯＯＨ、および−ＣＯＯＣ１
−６アルキルよりなる群から独立して選択される置換基であり、ここでＲｕおよびＲｖは各々独立して−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルである）、
ｃ）２個の隣接炭素環員で４員の炭化水素部分に縮合されて、該部分−Ｎ＝により置換された１もしくは２個の炭素原子を有する、場合によりＲｔでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい縮合された６員の芳香族環を形成する、フェニル、
ｄ）場合によりＲｔでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい、ナフチル、ｅ）５個の環原子を有し、結合点である炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ、または＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置換された１個の炭素原子を有し、場合により−Ｎ＝により置換されていてもよい１個までの追加の炭素原子を有し、場合によりＲｊでモノ−もしくはジ−置換されていてもよく且つ場合により２個の隣接炭素原子でベンゾ縮合またはピリド縮合されていてもよい単環式芳香族炭化水素基（ここでベンゾ縮合またはピリド縮合された部分は場合によりＲｔでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい）、並びに
ｆ）６個の環原子を有し、結合点である炭素原子を有し、−Ｎ＝により置換された１もしくは２個の炭素原子を有し、場合によりＲｊでモノ−もしくはジ−置換されていてもよく且つ場合により２個の隣接炭素原子でベンゾ縮合またはピリド縮合されていてもよい単環式芳香族炭化水素基（ここでベンゾ縮合またはピリド縮合された部分は場合によりＲｔでモノ−もしくはジ−置換されていてもよい）
よりなる群から選択されるアリールまたはヘテロアリール環である］
の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物並びに製薬学的に許容可能な塩、エステルおよびアミドを投与する段階を含んでなる、哺乳動物において睡眠／覚醒および覚醒／不眠障害、不眠症、ジェット症候群、睡眠混乱、注意不足過活動障害（ＡＤＨＤ）、注意不足障害、学習および記憶障害、学習障害、記憶障害、記憶喪失、認識機能不全、片頭痛、神経性炎症、認知症、穏やかな認識障害、前−認知症、アルツハイマー病、癲癇、脱力発作を伴うもしくは伴わない睡眠発作、睡眠発作、睡眠／覚醒ホメスタシスの障害、特発性昏睡、過度の日中眠気（ＥＤＳ）、日周期リズム障害、睡眠／疲労障害、疲労、無呼吸を伴う眠気、閉経期ホルモン変化による睡眠障害、パーキンソン−関連疲労、ＭＳ−関連疲労、鬱病−関連疲労、化学療法−誘発性疲労、作業−関連疲労、嗜眠、摂食障害、肥満症、動揺病、眩暈、統合失調症、物質乱用、双極性障害、躁病障害および鬱病よりなる群から選択されるＣＮＳ障害の処置または予防方法。
【請求項１２】
罹患している哺乳動物に有効量の式（ＩＩ）：
【化４】
2008524252.tif 000315
［式中、
ｎは１または２であり、
ｘは０または１であり、
ここでｎ＋ｘは１または２であり、
Ｒ１は−Ｈであり、或いは各々が場合によりＲａでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６アルケニル、−Ｃ３−６アルキニル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルＣ３−７シクロアルキル、−ＣＯＯＣ１−６アルキル、または−ＣＯＯベンジルであり、
ここでＲａは−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、場合により−ＯＣ１−４アルキルもしくはハロで置換されていてもよいフェニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキ
ル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、および−ＣＯＯＣ１−６アルキルから選択され、
ここでＲｂおよびＲｃは各々独立して−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ３は
−Ｈ、
Ａ）各アルキル、シクロアルキル、またはベンジルが場合により−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、または−ＣＯＯＣ１−６アルキルで置換されていてもよい、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６アルケニル、−Ｃ３−６アルキニル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルＣ３−７シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ３−８シクロアルキル）２、−ＣＨ（フェニル）２、ベンジル、および−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、
Ｂ）場合により２個の隣接炭素環員で３−もしくは４−員の炭化水素部分に縮合されて縮合された５−もしくは６−員の芳香族環を形成してもよく、この部分が＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ、＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、または＞ＮＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）により置換された１個の炭素原子を有し、そしてこの部分が場合により−Ｎ＝により置換されていてもよい１個までの追加の炭素原子を有する、フェニルまたはピリジル、
Ｃ）ナフチル、
Ｄ）結合点である炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｓ（Ｏ）０−２、＞ＮＨ、＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、および＞ＮＣ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキルよりなる群から選択される１もしくは２個のヘテロ原子員を有し、そして０もしくは１個の二重結合を有する、４−８員の複素環式環、並びに
Ｅ）５もしくは６個の環原子を有し、結合点である炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ、＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、または＞ＮＣ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキルにより置換された１個の炭素原子を有し、場合により−Ｎ＝により置換されていてもよい１個までの追加の炭素原子を有し、そして場合によりベンゾ縮合またはピリド縮合されていてもよい、単環式芳香族炭化水素基
よりなる群から選択され、
ここでＢ）−Ｅ）の各々は場合により−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキルＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅ、および−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルよりなる群から選択される部分でモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよく、
ここでＲｄおよびＲｅは各々独立して−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり、
−Ｒ２−Ｒ４−はメチレン、エチレン、プロピレン、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｏであり、ここで各々は場合により−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、アミノ、またはハロで置換されていてもよく、
Ｒ４は−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、またはハロであり、
ｍは０、１、または２であり、
Ｒ５は−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、およびハロよりなる群から選択され、
Ａｒ１は
ａ）場合によりＲｊでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよくそして場合により隣接炭素上で場合によりフルオロでモノ−もしくはジ−置換されていてもよい−ＯＣ１−４アルキレンＯ−、−（ＣＨ２）２−３ＮＨ−、−（ＣＨ２）１−２ＮＨ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−３Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−、または−（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｃ１
−４アルキル）（ＣＨ２）−でジ−置換されていてもよい、フェニル
（ここでＲｊは
１）−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、場合によりハロでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい−ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−ＯＣ３−６アルケニル、場合によりトリメチルシリルで置換されていてもよい−Ｃ２−６アルキニル、−ＯＣ３−６アルキニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｋ）Ｒｌ、−Ｎ（Ｒｋ）Ｃ（Ｏ）Ｒｌ、−Ｎ（Ｒｋ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）Ｒｎ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｍ）Ｒｎ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１−６アルキル、および−ＣＯＯＣ３−７シクロアルキル（ここでＲｋおよびＲｌは各々独立して−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり、ここでＲｍおよびＲｎは各々独立して−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり、或いはＲｍおよびＲｎはそれらの結合窒素と一緒になって、＞Ｏ、＞Ｓ（Ｏ）０−２、＞ＮＨ、および＞ＮＣ１−６アルキルから選択される１もしくは２個のヘテロ員を有し、０もしくは１個の二重結合を有し、０もしくは１個のカルボニル員を有する４−８員の複素環式環を形成する）、
２）−Ｇ−Ａｒ２（ここでＧは結合、−Ｏ−、または−Ｓ−であり、そしてＡｒ２はフェニルであるか、または５もしくは６個の環原子を有し、＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ、または＞Ｎ（Ｃ１−４）アルキルにより置換された１個の炭素原子を有し、場合により−Ｎ＝により置換されていてもよい１個までの追加の炭素原子を有する、各々が場合によりＲｐでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい単環式芳香族炭化水素基であり、ここでＲｐは−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、フェニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｑ）Ｒｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｑ）Ｒｒ、−Ｎ（Ｒｑ）Ｃ（Ｏ）Ｒｒ、−Ｎ（Ｒｑ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｑ）Ｒｒ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＯＯＨ、および−ＣＯＯＣ１−６アルキルよりなる群から独立して選択される置換基であり、ここでＲｑおよびＲｒは各々独立して−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、および−Ｃ２−６アルケニルから選択される）、並びに
３）＞Ｏ、＞Ｓ（Ｏ）０−２、＞ＮＨ、および＞ＮＣ１−６アルキルから選択される１もしくは２個のヘテロ原子員を有し、０もしくは１個のカルボニル員を有する、場合によりＲｐでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい４−８員の飽和または部分的飽和複素環式環
よりなる群から選択される）、
ｂ）２個の隣接炭素環員で３員の炭化水素部分に縮合されて、該部分が＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ、または＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置換された１個の炭素原子を有し且つ場合により−Ｎ＝により置換されていてもよい１個までの追加の炭素原子を有する、場合によりＲｔでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい縮合された５員の芳香族環を形成する、フェニルまたはピリジル（ここでＲｔは−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、フェニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｕ）Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｕ）Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｕ）Ｃ（Ｏ）Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｕ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｕ）Ｒｖ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＯＯＨ、および−ＣＯＯＣ１−６アルキルよりなる群から独立して選択される置換基であり、ここでＲｕおよびＲｖは各々独立して−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルである）、
ｃ）２個の隣接炭素環員で４員の炭化水素部分に縮合されて、該部分が−Ｎ＝により置換された１もしくは２個の炭素原子を有する、場合によりＲｔでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい縮合された６員の芳香族環を形成する、フェニル、
ｄ）場合によりＲｔでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい、ナフチル、ｅ）５個の環原子を有し、結合点である炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ、または＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置換された１個の炭素原子を有し、場合により−Ｎ＝により置換されていてもよい１個までの追加の炭素原子を有し、場合によりＲｊでモノ−もし
くはジ−置換されていてもよく且つ場合により２個の隣接炭素原子でベンゾ縮合またはピリド縮合されていてもよい単環式芳香族炭化水素基（ここでベンゾ縮合またはピリド縮合された部分は場合によりＲｔでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい）、並びに
ｆ）６個の環原子を有し、結合点である炭素原子を有し、−Ｎ＝により置換された１もしくは２個の炭素原子を有し、場合によりＲｊでモノ−もしくはジ−置換されていてもよく且つ場合により２個の隣接炭素原子でベンゾ縮合またはピリド縮合されていてもよい単環式芳香族炭化水素基（ここでベンゾ縮合またはピリド縮合された部分は場合によりＲｔでモノ−もしくはジ−置換されていてもよい）
よりなる群から選択されるアリールまたはヘテロアリール環である］
の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物並びに製薬学的に許容可能な塩、エステルおよびアミドを投与する段階を含んでなる、哺乳動物において鬱病、睡眠混乱、疲労、嗜眠、認識障害、記憶障害、記憶喪失、学習障害、および注意不足障害よりなる群から選択される神経学的またはＣＮＳ障害の処置または予防方法。
【請求項１３】
式（Ｉ）：
【化５】
2008524252.tif 000316
［式中、
Ｌは−Ｏ−であり且つｎは１または２であり、或いはＬは−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり且つｎは０または１であり、
Ｒ１は−Ｈであり、或いは各々が場合によりＲａでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６アルケニル、−Ｃ３−６アルキニル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルＣ３−７シクロアルキル、−ＣＯＯＣ１−６アルキル、または−ＣＯＯベンジルであり、
ここでＲａは−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、場合により−ＯＣ１−４アルキルもしくはハロで置換されていてもよいフェニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、および−ＣＯＯＣ１−６アルキルから選択され、
ここでＲｂおよびＲｃは各々独立して−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ２およびＲ３は各々独立して
−Ｈ、
Ａ）各アルキル、シクロアルキル、またはベンジルが場合により−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、または−ＣＯＯＣ１−６アルキルで置換されていてもよい、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６アルケニル、−Ｃ３−６アルキニル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルＣ３−７シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ３−８シクロアルキル）２、−ＣＨ（フェニル）２、ベンジル、および−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、
Ｂ）場合により２個の隣接炭素環員で３−もしくは４−員の炭化水素部分に縮合されて縮合された５−もしくは６−員の芳香族環を形成してもよく、この部分が＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ、＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、または＞ＮＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）により置換された１個の炭素原子を有し、そしてこの部分が場合により−Ｎ＝により置換されていてもよい１個までの追加の炭素原子を有する、フェニルまたはピリジル、
Ｃ）ナフチル、
Ｄ）結合点である炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｓ（Ｏ）０−２、＞ＮＨ、＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、および＞ＮＣ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキルよりなる群から選択される１もしくは２個のヘテロ原子員を有し、そして０もしくは１個の二重結合を有する、４−８員の複素環式環、並びに
Ｅ）５もしくは６個の環原子を有し、結合点である炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ、＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、または＞ＮＣ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキルにより置換された１個の炭素原子を有し、場合により−Ｎ＝により置換されていてもよい１個までの追加の炭素原子を有し、そして場合によりベンゾ縮合またはピリド縮合されていてもよい、単環式芳香族炭化水素基
よりなる群から選択され、
ここでＢ）−Ｅ）の各々は場合により−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキルＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅ、および−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルよりなる群から選択される部分でモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよく、
ここでＲｄおよびＲｅは各々独立して−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり、
或いは、
Ｒ２およびＲ３はそれらが結合される窒素と一緒になってテトラヒドロ−ピリミジン−２−イリデニルまたは４−８員の複素環式環を形成することができ、該複素環式環は結合の窒素から少なくとも１個の炭素員により離されており且つ＞Ｏ、＞Ｓ（Ｏ）０−２、＞ＮＨ、およびＮＲｆよりなる群から選択される０もしくは１個の追加のヘテロ原子員を有し、０もしくは１個の二重結合を有し、結合の窒素から少なくとも１個のカルボニルである炭素員により離されている０、１もしくは２個の炭素員を有し、場合によりベンゾまたはピリド縮合されていてもよく、場合により架橋を形成する１個の炭素員を有していてもよく、そして０−５個の炭素員置換基Ｒｆｆを有し、
ここでＲｆは
ｉ）場合によりＲｚで置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６アルケニル、−Ｃ３−６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル、および−ＣＯＯＣ１−６アルキル（ここでＲｚはフルオロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、または−ＣＦ３であり、ここでＲｇおよびＲｈは各々独立して−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり、そしてここでＲｉは−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル、または５−もしくは６−員の芳香族ヘテロシクリルであり、ここで各アルキル、シクロアルキル、フェニルまたはヘテロシクリルは場合により−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、またはハロでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい）、
ｉｉ）−（ＣＨ２）０−１−環Ａ（ここで環Ａは場合によりＲａａで置換されていてもよいフェニルまたは５−もしくは６−員の炭素−結合された芳香族ヘテロシクリルであり、ここでＲａａは−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、フェニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＯＯＨ、および−ＣＯＯＣ１−６アルキルである）、並びに
ｉｉｉ）−（ＣＨ２）０−１−環Ｂ（ここで環Ｂは場合により＞Ｏまたは＞ＮＨで置換されていてもよい１もしくは２個の炭素環員を有し、そして場合により−Ｃ１−４アルキル、フルオロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、または−ＣＦ３で置換されていてもよい−Ｃ３−７シクロアルキルである）
よりなる群から選択され、
ここでＲｆｆは場合によりＲｚでモノ−もしくはジ−置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＨ（フェニル）２、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ２−３アルキルＯ−、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｎ（Ｒｇ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ、−ＳＣＦ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、および−ＣＯＯＣ１−６アルキルよりなる群から選択され、
Ｒ４は−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、またはハロであり、２個のＲ４置換基は一緒になってメチレンまたはエチレンを形成することができ、或いはＲ４の１個がＲ２と一緒になってメチレン、エチレン、プロピレン、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−を形成し、ここで各々は場合により−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、アミノ、またはハロで置換されていてもよく、
ｍは０、１、または２であり、
Ｒ５は−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、およびハロよりなる群から選択され、
Ａｒ１は
ａ）場合によりＲｊでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよくそして場合により隣接炭素上で場合によりフルオロでモノ−もしくはジ−置換されていてもよい−ＯＣ１−４アルキレンＯ−、−（ＣＨ２）２−３ＮＨ−、−（ＣＨ２）１−２ＮＨ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−３Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−、または−（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＣＨ２）−でジ−置換されていてもよい、フェニル
（ここでＲｊは
１）−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、場合によりハロでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい−ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−ＯＣ３−６アルケニル、場合によりトリメチルシリルで置換されていてもよい−Ｃ２−６アルキニル、−ＯＣ３−６アルキニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｋ）Ｒｌ、−Ｎ（Ｒｋ）Ｃ（Ｏ）Ｒｌ、−Ｎ（Ｒｋ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）Ｒｎ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｍ）Ｒｎ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１−６アルキル、および−ＣＯＯＣ３−７シクロアルキル（ここでＲｋおよびＲｌは各々独立して−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり、ここでＲｍおよびＲｎは各々独立して−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり、或いはＲｍおよびＲｎはそれらの結合窒素と一緒になって、＞Ｏ、＞Ｓ（Ｏ）０−２、＞ＮＨ、および＞ＮＣ１−６アルキルから選択される１もしくは２個のヘテロ員を有し、０もしくは１個の二重結合を有し、０もしくは１個のカルボニル員を有する４−８員の複素環式環を形成する）、
２）−Ｇ−Ａｒ２（ここでＧは結合、−Ｏ−、または−Ｓ−であり、そしてＡｒ２はフェニルであるか、または５もしくは６個の環原子を有し、＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ、または＞Ｎ（Ｃ１−４）アルキルにより置換された１個の炭素原子を有し、場合により−Ｎ＝により置換されていてもよい１個までの追加の炭素原子を有する、各々が場合によりＲｐでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい単環式芳香族炭化水素基であり、ここでＲｐは−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、フェニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｑ）Ｒｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｑ）Ｒｒ、−Ｎ（Ｒｑ）Ｃ（Ｏ）Ｒｒ、−Ｎ（Ｒｑ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｑ）Ｒｒ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＯＯＨ、および−ＣＯＯＣ１−６アルキルよりなる群から独立して選択される置換基であり、ここでＲｑおよびＲｒは各々独立して−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、および−Ｃ２−６アルケニルから選択される）、並びに
３）＞Ｏ、＞Ｓ（Ｏ）０−２、＞ＮＨ、および＞ＮＣ１−６アルキルから選択される１も
しくは２個のヘテロ原子員を有し、０もしくは１個のカルボニル員を有する、場合によりＲｐでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい４−８員の飽和または部分的飽和複素環式環
よりなる群から選択される）、
ｂ）２個の隣接炭素環員で３員の炭化水素部分に縮合されて、該部分が＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ、または＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置換された１個の炭素原子を有し且つ場合により−Ｎ＝により置換されていてもよい１個までの追加の炭素原子を有する、場合によりＲｔでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい縮合された５員の芳香族環を形成する、フェニルまたはピリジル（ここでＲｔは−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、フェニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｕ）Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｕ）Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｕ）Ｃ（Ｏ）Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｕ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｕ）Ｒｖ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＯＯＨ、および−ＣＯＯＣ１−６アルキルよりなる群から独立して選択される置換基であり、ここでＲｕおよびＲｖは各々独立して−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルである）、
ｃ）２個の隣接炭素環員で４員の炭化水素部分に縮合されて、該部分が−Ｎ＝により置換された１もしくは２個の炭素原子を有する、場合によりＲｔでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい縮合された６員の芳香族環を形成する、フェニル、
ｄ）場合によりＲｔでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい、ナフチル、ｅ）５個の環原子を有し、結合点である炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ、または＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置換された１個の炭素原子を有し、場合により−Ｎ＝により置換されていてもよい１個までの追加の炭素原子を有し、場合によりＲｊでモノ−もしくはジ−置換されていてもよく且つ場合により２個の隣接炭素原子でベンゾ縮合またはピリド縮合されていてもよい単環式芳香族炭化水素基（ここでベンゾ縮合またはピリド縮合された部分は場合によりＲｔでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい）、並びに
ｆ）６個の環原子を有し、結合点である炭素原子を有し、−Ｎ＝により置換された１もしくは２個の炭素原子を有し、場合によりＲｊでモノ−もしくはジ−置換されていてもよく且つ場合により２個の隣接炭素原子でベンゾ縮合またはピリド縮合されていてもよい単環式芳香族炭化水素基（ここでベンゾ縮合またはピリド縮合された部分は場合によりＲｔでモノ−もしくはジ−置換されていてもよい）
よりなる群から選択されるアリールまたはヘテロアリール環であり、
但し条件として、ｎが１であり、Ｌが−Ｏ−であり、Ａｒが未置換のフェニルであり、そしてＲ２およびＲ３が両方ともメチルである場合には、Ｒ４は−ＯＨでない］
の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物並びに製薬学的に許容可能な塩、エステルおよびアミド。
【請求項１４】
Ｌが−Ｏ−であり且つｎが１である請求項１３の化合物。
【請求項１５】
Ｌが−Ｃ≡Ｃ−であり且つｎが０である請求項１３の化合物。
【請求項１６】
Ｌが−ＣＨ２ＣＨ２−であり且つｎが０である請求項１３の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が−Ｃ１−４アルキルである請求項１３の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ベンジル、ビニル、アリル、プロパルギル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯ−ｔ−ブチル、および−ＣＯＯ−ベンジルよりなる群から選択される請求項１３の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１がメチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル、アリル、プロパルギル、またはベンジルである請求項１３の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１が水素またはメチルである請求項１３の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１がメチルである請求項１３の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２がメチルである場合にＲ３がメチルでない請求項１３の化合物。
【請求項２３】
Ｒ２およびＲ３が水素であるか、或いは、場合により置換されていてもよく、
Ａ）メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ビニル、アリル、プロパルギル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、ジシクロプロピルメチル、ベンズヒドリル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチル、
Ｂ）フェニル、ピリジル、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾキサゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチオフェニル、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾフラニル、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイミダゾリル、４−、５−、６−もしくは７−インダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５、６、７もしくは８−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４、５、６もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４、５もしくは６−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４、６もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４、５もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５、６もしくは７−イル、
Ｃ）ナフチル、
Ｄ）アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、並びに
Ｅ）フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、３−インドキサジニル、２−ベンゾキサゾリル、２−もしくは３−ベンゾチオフェニル、２−もしくは３−ベンゾフラニル、２−もしくは３−インドリル、２−ベンズチアゾリル、２−ベンズイミダゾリル、および３−インダゾリル
よりなる群から独立して選択される請求項１３の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２およびＲ３がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、アリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ジシクロプロピルメチル、ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジニル、テトラヒドロピラニル、２−ベンゾチアゾリル、およびメトキシエチルよりなる群から独立して選択される請求項１３の化合物。
【請求項２５】
Ｒ２およびＲ３が各々独立して水素、エチル、イソプロピル、メトキシエチル、２−ベンゾチアゾリル、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチルである請求項１３の化合物。
【請求項２６】
Ｒ２およびＲ３が、場合により置換されていてもよく、それらが結合される窒素と一緒になってテトラヒドロ−ピリミジン−２−イリデニル、またはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリミジン−１−イル、および１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルよりなる群か
ら選択される環を形成する請求項１３の化合物。
【請求項２７】
Ｒｆが、場合により置換されていてもよく、メチル、エチル、イソプロピル、アリル、シクロプロピル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、テトラヒドロフラニルメチル、［１，３］−ジオキソラン−イルメチル、チアゾリル、チオフェニル、チオフェニルメチル、ピリジニル、フェニル、アセチル、イソブチリル、シクロプロパンカルボニル、シクロブタンカルボニル、ピリジニル、ピリジン−カルボニル、１Ｈ−ピロール−カルボニル、および１Ｈ−イミダゾール−カルボニルである請求項１３の化合物。
【請求項２８】
Ｒ２およびＲ３がそれらが結合される窒素と一緒になって４−８員の複素環式環を形成し、該複素環式環がピペリジン、ピロリジン、およびモルホリンから選択され、該環が１もしくは２個の置換基Ｒｆｆで置換されている請求項１３の化合物。
【請求項２９】
Ｒｆｆがメチル、エチル、イソプロピル、ブチル、ヘキシル、−ＣＨＦ２、ベンズヒドリル、−ＣＦ３、ビニル、アリル、プロパルギル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、−ＯＨ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ペンチルオキシ、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｏ−、−ＣＮ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジエチルカルバモイル、メタンスルファニル、メタンスルホニル、メタンスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、−ＣＯＯＨ、およびエトキシカルボニルよりなる群から選択される請求項１３の化合物。
【請求項３０】
Ｒｆｆがメチル、フルオロ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ベンズヒドリル、ジメチルアミノ、エトキシカルボニル、シアノ、および−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−よりなる群から選択される請求項１３の化合物。
【請求項３１】
Ｒｉがメチル、ピリジル、イソプロピル、シクロブチル、シクロプロピル、Ｎ−メチルピロリル、および１−メチルイミダゾリルよりなる群から選択される請求項１３の化合物。
【請求項３２】
Ｒ２およびＲ３がそれらが結合される窒素と一緒になってアゼチジニル、３，３−ジフルオロアゼチジニル、３−ベンズヒドリル−アゼチジニル、２−メチルピロリジニル、３−ヒドロキシピロリジニル、３−ジメチルアミノピロリジニル、２，５−ジメチルピロリジニル、２−トリフルオロメチルピロリジニル、２−ヒドロキシメチルピロリジニル、３，３−ジフルオロピロリジニル、ピペリジニル、４−フルオロピペリジニル、３−フルオロピペリジニル、３，３−ジフルオロピペリジニル、４，４−ジフルオロピペリジニル、３−トリフルオロメチルピペリジニル、４−トリフルオロメチルピペリジニル、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デセ−８−イル、４−シアノピペリジニル、４−カルボエトキシピペリジニル、３−ヒドロキシピペリジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、２−ヒドロキシメチルピペリジニル、３−ヒドロキシメチルピペリジニル、４−ヒドロキシメチルピペリジニル、３−ヒドロキシエチルピペリジニル、４−ヒドロキシエチルピペリジニル、モルホリニル、２−メチルモルホリン−４−イル、３−メチルモルホリン−４−イル、３−ヒドロキシメチルモルホリン−４−イル、２−ヒドロキシメチルモルホリン−４−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、４−エチル−ピペラジン−１−イル、４−イソプロピル−ピペラジン−イル、４−アリル−ピペラジン−１−イル、４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル、４−（２−メトキシエチル）−ピペラジン−１−イル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル、４−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル、４−［１，３］−ジオキソラン−２−イルメチル−ピペラジン−１−イル、４−チアゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル、４−（２−チオフェニル）ピペラジニル、４−チオフェン−２−イルメチル−ピペラジン−１−イル、４−（ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル、４−フェニルピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジニル、４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル、４−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル、４−アセチルピペラジン−１−イル、４−イソブチリル−ピペラジン−１−イル、４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１−イル、４−シクロブタンカルボニル−ピペラジン−１−イル、４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル、４−（ピリジン−４−カルボニル）−ピペラジン−１−イル、４−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル、４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル、１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル、２，６−ジメチルモルホリン−４−イル、および１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリミジン−１−イルを形成する請求項１３の化合物。
【請求項３３】
Ｒ２およびＲ３がそれらが結合される窒素と一緒になってピペリジニル、４−フルオロピペリジニル、４，４−ジフルオロピペリジニル、モルホリニル、または３−メチルモルホリン−４−イルを形成する請求項１３の化合物。
【請求項３４】
Ｒ４がヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ペンチルオキシ、−ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、イソブチル、ペンチル、クロロ、またはフルオロである請求項１３の化合物。
【請求項３５】
Ｒ４がヒドロキシ、メチル、メトキシ、フルオロ、または−ＣＦ３である請求項１３の化合物。
【請求項３６】
２個のＲ４が一緒になってメチレンを形成する請求項１３の化合物。
【請求項３７】
Ｒ２およびＲ４の１個が一緒になってメチレン、エチレン、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−を形成する請求項１３の化合物。
【請求項３８】
ｍが０である請求項１３の化合物。
【請求項３９】
Ｒ５がメチル、エチル、イソプロピル、ヘキシル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、メチルスルファニル、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードである請求項１３の化合物。
【請求項４０】
Ｒ５がメチル、ヒドロキシ、またはフルオロである請求項１３の化合物。
【請求項４１】
Ａｒ１が、場合により置換されていてもよく、
ａ）フェニル、５−、６−、７−、８−ベンゾ−１，４−ジオキサニル、４−、５−、６−、７−ベンゾ−１，３−ジオキソリル、４−、５−、６−、７−インドリニル、４−、５−、６−、７−イソインドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４、５、６もしくは７−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−４、５、６もしくは７−イル、
ｂ）４−、５−、６−もしくは７−ベンゾキサゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチオフェニル、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾフラニル、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイミダゾリル、４−、５−、６−もしくは７−インダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５、６、７もしくは８−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４、５、６もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４、５もしくは６−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４、６もしくは７−イル、１
Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４、５もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５、６もしくは７−イル、
ｃ）５−、６−、７−もしくは８−イソキノリニル、５−、６−、７−もしくは８−キノリニル、５−、６−、７−もしくは８−キノキサリニル、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、
ｄ）ナフチル、
ｅ）フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、３−インドキサジニル、２−ベンゾキサゾリル、２−もしくは３−ベンゾチオフェニル、２−もしくは３−ベンゾフラニル、２−もしくは３−インドリル、２−ベンズチアゾリル、２−ベンズイミダゾリル、３−インダゾリル、および
ｇ）ピリジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１−、３−もしくは４−イソキノリニル、２−、３−もしくは４−キノリニル、２−もしくは３−キノキサリニル、２−もしくは４−キナゾリニル、［１，５］、［１，６］、［１，７］、もしくは［１，８］ナフチリジン−２−、３−、もしくは４−イル、［２，５］、［２，６］、［２，７］、［２，８］ナフチリジン−１−、３−、もしくは４−イル
よりなる群から選択される請求項１３の化合物。
【請求項４２】
Ａｒ１が、場合により置換されていてもよく、フェニル、ピリジル、ピラジニル、チアゾリル、ピラゾリル、およびチオフェニルよりなる群から選択される請求項１３の化合物。
【請求項４３】
Ｇが結合または−Ｓ−である請求項１３の化合物。
【請求項４４】
Ａｒ２がフェニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、またはピラジニルよりなる群から選択される請求項１３の化合物。
【請求項４５】
Ａｒ１がフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、３−エチニルフェニル、４−エチニルフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、３−ヨードフェニル、４−ヨードフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−ジフルオロメトキシフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、３−アセチルフェニル、４−アセチルフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−４−メトキシフェニル、３−クロロ−４−ジフルオロメトキシフェニル、３−フルオロ−４−クロロフェニル、２−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−４もしくは５−イル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル、４−ヒドロキシ−３−フルオロフェニル、３，４−ジヒドロキシフェニル、４−アミノフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、４−モルホリン−４−イル−フェニル、４−カルバモイルフェニル、４−フルオロ−３−メチルフェニル、４−メタンスルファニルフェニル、４−メタンスルフィニルフェニル、４−メタンスルホニルフェニル、４−トリフルオロメタンスルファニルフェニル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、２−クロロ−５−ピリジニル、２−ジメチルアミノ−５−ピリジニル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、６−メタンスルファニル−ピリジン−３−イル、２−ヒドロキシ−５−ピリジニル、６−ピラゾール−１−イル−ピリジン−３−イル、６−ブロモ−ピリジン−３−イル、６−エチニル−ピリジン−３−イル、６−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−３−イル、６−フェニルスルファニル−ピリジン−３−イル、６−イミダゾール−１−イル−ピリジン−３−イル、６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−ピリジン−３−イル、６−（ピリミジン−２−イルスルファニル）−ピリジン−３−イル、オキサゾール−５−イル、チアゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、２Ｈ−ピラゾール−３−イル、ピラジン−２−イル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−イミダゾール−１−イルフェニル、４−ピラゾール−１−イルフェニル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル、および４−ビフェニルよりなる群から選択される請求項１３の化合物。
【請求項４６】
Ａｒ１が、場合によりハロで置換されていてもよく、４−メトキシフェニル、４−メタンスルファニルフェニル、または４−クロロフェニルである請求項１３の化合物。
【請求項４７】
該製薬学的に許容可能な塩が有効なアミノ付加塩である請求項１３の化合物。
【請求項４８】
該製薬学的に許容可能な塩が臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、燐酸塩、トシレート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、琥珀酸塩、酒石酸塩、ナフチレート、メシレート、グルコヘプトネート、ラクチオビオネート、およびラウリルスルホン酸塩よりなる群から選択される請求項１３の化合物。
【請求項４９】
同位体−標識が付けられてＰＥＴまたはＳＰＥＣＴにより検出可能にされた請求項１３の化合物。
【請求項５０】
陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）分子プローブとして請求項１３の１８Ｆ−標識付きまたは１１Ｃ−標識付き化合物を使用する段階を含んでなるヒスタミンＨ３受容体−およびセロトニン−介在障害を検査する方法。
【請求項５１】
式（ＩＩ）：
【化６】
2008524252.tif 000317
［式中、
ｎは１または２であり、
ｘは０または１であり、
ここでｎ＋ｘは１または２であり、
Ｒ１は−Ｈであり、或いは各々が場合によりＲａでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６アルケニル、−Ｃ３−６アルキニル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルＣ３−７シクロアルキル、−ＣＯＯＣ１−６アルキル、または−ＣＯＯベンジルであり、
ここでＲａは−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、場合により−ＯＣ１−４アルキルもしくはハロで置換されていてもよいフェニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、および−ＣＯＯＣ１−６アルキルから選択され、
ここでＲｂおよびＲｃは各々独立して−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ３は
−Ｈ、
Ａ）各アルキル、シクロアルキル、またはベンジルが場合により−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、または−ＣＯＯＣ１−６アルキルで置換されていてもよい、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６アルケニル、−Ｃ３−６アルキニル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルＣ３−７シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ３−８シクロアルキル）２、−ＣＨ（フェニル）２、ベンジル、および−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、
Ｂ）場合により２個の隣接炭素環員で３−もしくは４−員の炭化水素部分に縮合されて縮合された５−もしくは６−員の芳香族環を形成してもよく、この部分が＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ、＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、または＞ＮＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）により置換された１個の炭素原子を有し、そしてこの部分が場合により−Ｎ＝により置換されていてもよい１個までの追加の炭素原子を有する、フェニルまたはピリジル、
Ｃ）ナフチル、
Ｄ）結合点である炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｓ（Ｏ）０−２、＞ＮＨ、＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、および＞ＮＣ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキルよりなる群から選択される１もしくは２個のヘテロ原子員を有し、そして０もしくは１個の二重結合を有する、４−８員の複素環式環、並びに
Ｅ）５もしくは６個の環原子を有し、結合点である炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ、＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、または＞ＮＣ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキルにより置換された１個の炭素原子を有し、場合により−Ｎ＝により置換されていてもよい１個までの追加の炭素原子を有し、そして場合によりベンゾ縮合またはピリド縮合されていてもよい、単環式芳香族炭化水素基
よりなる群から選択され、
ここでＢ）−Ｅ）の各々は場合により−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキルＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅ、および−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルよりなる群から選択される部分でモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよく、
ここでＲｄおよびＲｅは各々独立して−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり、
−Ｒ２−Ｒ４−はメチレン、エチレン、プロピレン、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−であり、ここで各々は場合により−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、アミノ、またはハロで置換されていてもよく、
Ｒ４は−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、またはハロであり、
ｍは０、１、または２であり、
Ｒ５は−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、およびハロよりなる群から選択され、
Ａｒ１は
ａ）場合によりＲｊでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよくそして場合により隣接炭素上で場合によりフルオロでモノ−もしくはジ−置換されていてもよい−ＯＣ１−４アルキレンＯ−、−（ＣＨ２）２−３ＮＨ−、−（ＣＨ２）１−２ＮＨ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−３Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−、または−（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＣＨ２）−でジ−置換されていてもよい、フェニル
（ここでＲｊは
１）−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、場合によりハロでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい−ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−ＯＣ３−６アルケニル、場合によりトリメチルシリルで置換されていてもよい−Ｃ２−６アルキニル、−ＯＣ３−６アルキニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｋ）Ｒｌ、−Ｎ（Ｒｋ）Ｃ（Ｏ）Ｒｌ、−Ｎ（Ｒｋ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）Ｒｎ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｍ）Ｒｎ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１−６アルキル、および−ＣＯＯＣ３−７シクロアルキル（ここでＲｋおよびＲｌは各々独立して−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり、ここでＲｍおよびＲｎは各々独立して−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり、或いはＲｍおよびＲｎはそれらの結合窒素と一緒になって、＞Ｏ、＞Ｓ（Ｏ）０−２、＞ＮＨ、および＞ＮＣ１−６アルキルから選択される１もしくは２個のヘテロ員を有し、０もしくは１個の二重結合を有し、０もしくは１個のカルボニル員を有する４−８員の複素環式環を形成する）、
２）−Ｇ−Ａｒ２（ここでＧは結合、−Ｏ−、または−Ｓ−であり、そしてＡｒ２はフェニルであるか、または５もしくは６個の環原子を有し、＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ、または＞Ｎ（Ｃ１−４）アルキルにより置換された１個の炭素原子を有し、場合により−Ｎ＝により置換されていてもよい１個までの追加の炭素原子を有する、各々が場合によりＲｐでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい単環式芳香族炭化水素基であり、ここでＲｐは−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、フェニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｑ）Ｒｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｑ）Ｒｒ、−Ｎ（Ｒｑ）Ｃ（Ｏ）Ｒｒ、−Ｎ（Ｒｑ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｑ）Ｒｒ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＯＯＨ、および−ＣＯＯＣ１−６アルキルよりなる群から独立して選択される置換基であり、ここでＲｑおよびＲｒは各々独立して−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、および−Ｃ２−６アルケニルから選択される）、並びに
３）＞Ｏ、＞Ｓ（Ｏ）０−２、＞ＮＨ、および＞ＮＣ１−６アルキルから選択される１もしくは２個のヘテロ原子員を有し、０もしくは１個のカルボニル員を有する、場合によりＲｐでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい４−８員の飽和または部分的飽和複素環式環
よりなる群から選択される）、
ｂ）２個の隣接炭素環員で３員の炭化水素部分に縮合されて、該部分が＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ、または＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置換された１個の炭素原子を有し且つ場合により−Ｎ＝により置換されていてもよい１個までの追加の炭素原子を有する、場合によりＲｔでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい縮合された５員の芳香族環を形成する、フェニルまたはピリジル（ここでＲｔは−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、フェニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｕ）Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｕ）Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｕ）Ｃ（Ｏ）Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｕ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｕ）Ｒｖ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＯＯＨ、および−ＣＯＯＣ１−６アルキルよりなる群から独立して選択される置換基であり、ここでＲｕおよびＲｖは各々独立して−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルである）、
ｃ）２個の隣接炭素環員で４員の炭化水素部分に縮合されて、該部分が−Ｎ＝により置換された１もしくは２個の炭素原子を有する、場合によりＲｔでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい縮合された６員の芳香族環を形成する、フェニル、
ｄ）場合によりＲｔでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい、ナフチル、ｅ）５個の環原子を有し、結合点である炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ、または＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置換された１個の炭素原子を有し、場合により−Ｎ＝により置換されていてもよい１個までの追加の炭素原子を有し、場合によりＲｊでモノ−もしくはジ−置換されていてもよく且つ場合により２個の隣接炭素原子でベンゾ縮合またはピリド縮合されていてもよい単環式芳香族炭化水素基（ここでベンゾ縮合またはピリド縮合された部分は場合によりＲｔでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい）、並びに
ｆ）６個の環原子を有し、結合点である炭素原子を有し、−Ｎ＝により置換された１もしくは２個の炭素原子を有し、場合によりＲｊでモノ−もしくはジ−置換されていてもよく且つ場合により２個の隣接炭素原子でベンゾ縮合またはピリド縮合されていてもよい単環式芳香族炭化水素基（ここでベンゾ縮合またはピリド縮合された部分は場合によりＲｔでモノ−もしくはジ−置換されていてもよい）
よりなる群から選択されるアリールまたはヘテロアリール環である］
の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物並びに製薬学的に許容可能な塩、エステルおよびアミド。
【請求項５２】
ｎが１であり且つｘが０である請求項５１の化合物。
【請求項５３】
ｎが１であり且つｘが１である請求項５１の化合物。
【請求項５４】
ｎが２であり且つｘが０である請求項５１の化合物。
【請求項５５】
Ｒ１がメチルである請求項５１の化合物。
【請求項５６】
Ｒ３が水素、エチル、イソプロピル、メトキシエチル、２−ベンゾチアゾリル、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチルである請求項５１の化合物。
【請求項５７】
Ｒ４がメチル、ヒドロキシ、メトキシ、−ＣＦ３、メチル、フルオロ、またはクロロである請求項５１の化合物。
【請求項５８】
ｍが０である請求項５１の化合物。
【請求項５９】
Ｒ５がメチル、ヒドロキシ、メトキシ、メチルスルファニル、フルオロ、またはクロロである請求項５１の化合物。
【請求項６０】
Ａｒ１が、場合によりハロで置換されていてもよく、４−メトキシフェニル、４−メタンスルファニルフェニル、または４−クロロフェニルである請求項５１の化合物。
【請求項６１】
−Ｒ２−Ｒ４−がメチレンである請求項５１の化合物。
【請求項６２】
−Ｒ２−Ｒ４−がエチレンである請求項５１の化合物。
【請求項６３】
−Ｒ２−Ｒ４−が−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−である請求項５１の化合物。
【請求項６４】
７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（エナンチオマー１）、
７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（エナンチオマー２）、
１−（４−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン、
ジエチル−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−アミン、
（４−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル−メタノン、
１−（４−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−プロパン−１−オン、
シクロブチル−（４−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−ピペラジン−１イル）−メタノン、
シクロプロピル−（４−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−ピペラジン−１イル）−メタノン、
７−［３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
（１−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−ピロリジン−３−イル）−ジメチル−アミン、
７−［３−（（２Ｒ，５Ｒ）−トランス−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
（４−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−メタノン、
（４−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノン、
（１，３−ジメチル−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イリデン）−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−アミン、
７−［３−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロポキシ］−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、ビス−（２−メトキシ−エチル）−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−アミン、
７−［３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリミジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
ベンゾチアゾール−２−イル−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−メチル−アミン、
１−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−ピペリジン−３−オール、
１−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−ピペリジン−４−オール、
（１−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−メタノール、
（１−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−ピペリジン−３−イル）−メタノール、
（１−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−ピペリジン−２−イル）−メタノール、
４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−［３−（３−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
２−（１−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−エタノール、
７−［３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−プロポキシ］−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−［３−（（２Ｓ）−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−［３−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−［３−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（エナンチオマー１）、
７−［３−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（エナンチオマー２）、
（１−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−ピロリジン−（２Ｒ）−イル）−メタノール、
１−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−（Ｒ）−ピロリジン−３−オール、
７−［３−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−プロポキシ］−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
１−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル、
７−（３−アゼチジン−１−イル−プロポキシ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
２−（１−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−ピペリジン−２−イル）−エタノール、
１−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−ピペリジン−４−カルボニトリル、
１−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−ピペリジン−４−カルボニトリル（エナンチオマー１）、
１−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−ピペリジン−４−カルボニトリル（エナンチオマー２）、
４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−［３−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−［３−（３−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
エチル−（２−メトキシ−エチル）−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−アミン、
７−［３−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デセ−８−イル）−プロポキシ］−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−［２−フルオロ−３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（エナンチオマー１）、
７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（エナンチオマー２）、
４−（３−クロロ−フェニル）−７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（４−クロロ−フェニル）−７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（３−フルオロ−フェニル）−７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（３，５−ジクロロ−フェニル）−７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
２−メチル−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−４−チオフェン−３−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
２−メチル−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−４−ピリジン−３−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
２−メチル−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−４−（トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（ラセミ体）、
４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（エナンチオマー１）、
４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（エナンチオマー２）、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−メトキシ−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
２−ベンジル−４−（４−メトキシ−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
２−エチル−４−（４−メトキシ−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（４−メトキシ−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
２−イソプロピル−４−（４−メトキシ−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（４−メトキシ−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−プロパン−１−オール、
２−［４−（４−メトキシ−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノール、
２−（２−フルオロ−エチル）−４−（４−メトキシーフェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
２−シクロプロピル−４−（４−メトキシーフェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（４−メトキシーフェニル）−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−２−（１−フェニル−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（４−メトキシ−フェニル）−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−２−（１−フェニル−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（ジアステレオマー１）、
４−（４−メトキシ−フェニル）−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−２−（１−フェニル−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（ジアステレオマー２）、
４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
２−メチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−（１−プロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−（１−エチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−７−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−７−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−７−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−（１−プロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−（１−エチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−（１−エチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−（１−プロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−２−メチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−２−メチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−（１−エチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−２−メチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−７−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−７−（１−エチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−（１−プロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
２−メチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−７−（１−プロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−（１−プロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−（１−プロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−７−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−［１−（２−フルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−メチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−７−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−７−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
２，２，２−トリフルオロ−１−｛４−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル
−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシメチル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン、
４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（２−フルオロ−フェニル）−７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−４−ｐ−トリル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
２−ベンジル−７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（４−メトキシーフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−［３−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−［３−（３Ｓ−メチル−モルホリン−４−イル）−プロポキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
ジシクロプロピルメチル−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−アミン、
４−（２−クロロ−フェニル）−７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
２−メチル−７−［３−（３Ｓ−メチル−モルホリン−４−イル）−プロポキシ］−４−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−４−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−｛２−メチル−７−［３−（３Ｓ−メチル−モルホリン−４−イル）−プロポキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−４−イル｝−ベンゾニトリル、
４−｛７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−４−イル｝−ベンゾニトリル、
７−［３−（３−ベンズヒドリル−アゼチジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
２−メチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（ラセミ体）、
４−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（エナンチオマー１）、
４−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（エナンチオマー２）、
４−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（ラセミ体）、
４−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（エナンチオマー１）、
４−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（エナンチオマー２）、
４−（４−エトキシ−フェニル）−７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
２−エチル−７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
２−メチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（２−フルオロ−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（３−フルオロ−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−［１−（２−フルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（エナンチオマー１）、
７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（エナンチオマー２）、
４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−［３−（３Ｓ−メチル−モルホリン−４−イル）−プロポキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（エナンチオマー１）、
４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−［３−（３Ｓ−メチル−モルホリン−４−イル）−プロポキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（エナンチオマー２）、
２−メチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（エナンチオマー１）、
２−メチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（エナンチオマー２）、
７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−［３−（３Ｓ−メチル−モルホリン−４−イル）−プロポキシ］−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（４−メトキシ−フェニル）−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（４−メタンスルフィニル−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
、
４−（４−メタンスルフィニル−フェニル）−２−メチル−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（４−メタンスルフィニル−フェニル）−２−メチル−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（エナンチオマー１）、
４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，６−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−オール、
７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−オール、
２，８−ジメチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
２，６−ジメチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
２−メチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−オール、
２−メチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−オール、
８−フルオロ−２−メチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
６−フルオロ−２−メチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−［１−（２−フルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−２−メチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−［１−（２−フルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−２−メチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（４−メトキシ−フェニル）−７−［３−（３Ｓ−メチル−モルホリン−４−イル）−プロポキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（４−メタンスルフィニル−フェニル）−２−メチル−７−［３−（３Ｓ−メチル−モルホリン−４−イル）−プロポキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−［３−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
（４−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−モルホリン−３−イル）−メタノール、
（４−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−モルホリン−３Ｓ−イル）−メタノール、
（４−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−モルホリン−２−イル）−メタノール、
｛３−［２−メチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン、
４−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−４−（６−メチルスルファニル−ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
５−｛７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−４−イル｝−ピリジン−２−イル）−ジメチル−アミン、
７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−４−（６−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（６−エチニル−ピリジン−３−イル）−７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−４−（６−フェニルスルファニル−ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（６−イミダゾール−１−イル−ピリジン−３−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−４−（６−ピラゾール−１−イル−ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−４−［６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−ピリジン−３−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−４−［６−（ピリミジン−２−イル−スルファニル）−ピリジン−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−［３−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−［３−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−［３−（４−チアゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−［３−（４−チオフェン−２−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
２−（４−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノール、
２−（４−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−フェノール、
４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−［３−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−［３−（４−アリル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−［３−（４−［１，３］−ジオキソラン−２−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（４−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル、
７−｛３−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−｛３−［４−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
７−［３−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（４−ブロモ−フェニル）−７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２−メチル−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
２−メチル−７−［３−（３Ｓ−メチル−モルホリン−４−イル）−プロポキシ］−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−［３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−４−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
２−メチル−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−４−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
２−メチル−７−［３−（３Ｓ−メチル−モルホリン−４−イル）−プロポキシ］−４−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−［３−（３Ｓ−メチル−モルホリン−４−イル）−プロポキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノ
リン、
４−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−［３−（３Ｓ−メチル−モルホリン−４−イル）−プロポキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
２−メチル−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン、
シクロプロピル−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミン、
（２−メトキシ−エチル）−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−アミン、３−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピルアミノ｝−プロパン−１−オール、
アリル−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−アミン、
イソブチル−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−アミン、
シクロプロピル−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−アミン、
イソプロピル−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−アミン、
｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−プロピル−アミン、
エチル−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−アミン、
イソプロピル−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−メチル−アミン、
シクロプロピル−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−メチル−アミン、
ジシクロプロピル−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−アミン、
７−（１−イソプロピル−アゼチジン−３−イルメトキシ）−２−メチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−（１−シクロプロピル−アゼチジン−３−イルメトキシ）−２−メチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−（１−シクロブチル−アゼチジン−３−イルメトキシ）−２−メチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−［１−（２−フルオロ−エチル）−アゼチジン−３−イルメトキシ］−２−メチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（ジアステレオマー１）、
４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（ジアステレオ
マー２）、
４−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
｛４−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシメチル］−ピペリジン−１−イル｝−アセトニトリル、２−メチル−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
２−メチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−７−［１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
｛４−［２−メチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−アセトニトリル、
２−メチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−７−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−メチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
１−｛４−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシメチル］−ピペリジン−１−イル｝−２−メチル−プロパン−２−オール、
４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−（４−メチル−モルホリン−２−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−（モルホリン−２Ｓ−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−（モルホリン−２Ｒ−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−（４−イソプロピル−モルホリン−２−イルメトキシ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−（４−イソプロピル−モルホリン−２Ｓ−イルメトキシ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−（４−イソプロピル−モルホリン−２Ｒ−イルメトキシ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−（４−イソプロピル−モルホリン−２Ｒ−イルメトキシ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（ジアステレオマー１）、
７−（４−イソプロピル−モルホリン−２Ｒ−イルメトキシ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（ジアステレオマー２）、
７−（４−エチル−モルホリン−２−イルメトキシ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−［４−（２−フルオロ−エチル）−モルホリン−２−イルメトキシ］−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−（４−シクロプロピル−モルホリン−２−イルメトキシ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−（４−シクロプロピル−モルホリン−２Ｓ−イルメトキシ）−４−（４−メトキシ−
フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−（４−シクロプロピル−モルホリン−２Ｓ−イルメトキシ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（ジアステレオマー１）、
７−（４−シクロプロピル−モルホリン−２Ｓ−イルメトキシ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（ジアステレオマー２）、
７−（４−シクロプロピル−モルホリン−２Ｒ−イルメトキシ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−（４−シクロプロピル−モルホリン−２Ｒ−イルメトキシ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（ジアステレオマー１）、
７−（４−シクロプロピル−モルホリン−２Ｒ−イルメトキシ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（ジアステレオマー２）、
７−（４−イソプロピル−モルホリン−２−イルメトキシ）−２−メチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−（４−シクロプロピル−モルホリン−２−イルメトキシ）−２−メチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
２−メチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−７−（モルホリン−２−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（４−メトキシ−フェニル）−２，６−ジメチル−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（４−メトキシ−フェニル）−２，６−ジメチル−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２，６−ジメチル−７−（３−モルホリンン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２，８−ジメチル−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（４−メトキシ−フェニル）−２，８−ジメチル−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
２，６−ジメチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−４−ピリジン−３−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−（４−ピペリジン−１−イル−ブチル）−４−ピリジン−３−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
２−メチル−７−（４−ピペリジン−１−イル−ブチル）−４−ピリジン−３−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−［４−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−ブト−１−イニル］−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−（４−モルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−（４−チオモルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ブト−１−イニル］−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−７−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−［４−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−ブチル］−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−（４−モルホリン−４−イル−ブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−（４−チオモルホリン−４−イル−ブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
７−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ブチル］−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
よりなる群から選択される化合物およびその塩。
【請求項６５】
製薬学的に許容可能な担体および有効量の式（Ｉ）：
【化７】
2008524252.tif 000318
［式中、
Ｌは−Ｏ−であり且つｎは１または２であり、或いはＬは−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり且つｎは０または１であり、
Ｒ１は−Ｈであり、或いは各々が場合によりＲａでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６アルケニル、−Ｃ３−６アルキニル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルＣ３−７シクロアルキル、−ＣＯＯＣ１−６アルキル、または−ＣＯＯベンジルであり、
ここでＲａは−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、場合により−ＯＣ１−４アルキルもしくはハロで置換されていてもよいフェニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、および−ＣＯＯＣ１−６アルキルから選択され、
ここでＲｂおよびＲｃは各々独立して−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ２およびＲ３は各々独立して
−Ｈ、
Ａ）各アルキル、シクロアルキル、またはベンジルが場合により−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、または−ＣＯＯＣ１−６アルキルで置換されていてもよい、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６アルケニル、−Ｃ３−６アルキニル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルＣ３−７シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ３−８シクロアルキル）２、−ＣＨ（フェニル）２、ベンジル、および−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、
Ｂ）場合により２個の隣接炭素環員で３−もしくは４−員の炭化水素部分に縮合されて縮合された５−もしくは６−員の芳香族環を形成してもよく、この部分が＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ、＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、または＞ＮＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）により置換された１個の炭素原子を有し、そしてこの部分が場合により−Ｎ＝により置換されていてもよい１個までの追加の炭素原子を有する、フェニルまたはピリジル、
Ｃ）ナフチル、
Ｄ）結合点である炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｓ（Ｏ）０−２、＞ＮＨ、＞Ｎ（Ｃ１−４ア
ルキル）、および＞ＮＣ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキルよりなる群から選択される１もしくは２個のヘテロ原子員を有し、そして０もしくは１個の二重結合を有する、４−８員の複素環式環、並びに
Ｅ）５もしくは６個の環原子を有し、結合点である炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ、＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、または＞ＮＣ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキルにより置換された１個の炭素原子を有し、場合により−Ｎ＝により置換されていてもよい１個までの追加の炭素原子を有し、そして場合によりベンゾ縮合またはピリド縮合されていてもよい、単環式芳香族炭化水素基
よりなる群から選択され、
ここでＢ）−Ｅ）の各々は場合により−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキルＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅ、および−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルよりなる群から選択される部分でモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよく、
ここでＲｄおよびＲｅは各々独立して−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり、
或いは、
Ｒ２およびＲ３はそれらが結合される窒素と一緒になってテトラヒドロ−ピリミジン−２−イリデニルまたは４−８員の複素環式環を形成することができ、該複素環式環は結合の窒素から少なくとも１個の炭素員により離されており且つ＞Ｏ、＞Ｓ（Ｏ）０−２、＞ＮＨ、およびＮＲｆよりなる群から選択される０もしくは１個の追加のヘテロ原子員を有し、０もしくは１個の二重結合を有し、結合の窒素から少なくとも１個のカルボニルである炭素員により離されている０、１もしくは２個の炭素員を有し、場合によりベンゾまたはピリド縮合されていてもよく、場合により架橋を形成する１個の炭素員を有していてもよく、そして０−５個の炭素員置換基Ｒｆｆを有し、
ここでＲｆは
ｉ）場合によりＲｚで置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６アルケニル、−Ｃ３−６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル、および−ＣＯＯＣ１−６アルキル（ここでＲｚはフルオロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、または−ＣＦ３であり、ここでＲｇおよびＲｈは各々独立して−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり、そしてここでＲｉは−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル、または５−もしくは６−員の芳香族ヘテロシクリルであり、ここで各アルキル、シクロアルキル、フェニルまたはヘテロシクリルは場合により−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、またはハロでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい）、
ｉｉ）−（ＣＨ２）０−１−環Ａ（ここで環Ａは場合によりＲａａで置換されていてもよいフェニルまたは５−もしくは６−員の炭素−結合された芳香族ヘテロシクリルであり、ここでＲａａは−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、フェニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＯＯＨ、および−ＣＯＯＣ１−６アルキルである）、並びに
ｉｉｉ）−（ＣＨ２）０−１−環Ｂ（ここで環Ｂは場合により＞Ｏまたは＞ＮＨで置換されていてもよい１もしくは２個の炭素環員を有し、そして場合により−Ｃ１−４アルキル、フルオロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、または−ＣＦ３で置換されていてもよい−Ｃ３−７シクロアルキルである）
よりなる群から選択され、
ここでＲｆｆは場合によりＲｚでモノ−もしくはジ−置換されていてもよい−Ｃ１−６ア
ルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＨ（フェニル）２、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ２−３アルキルＯ−、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｎ（Ｒｇ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ、−ＳＣＦ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、および−ＣＯＯＣ１−６アルキルよりなる群から選択され、
Ｒ４は−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、またはハロであり、２個のＲ４置換基は一緒になってメチレンまたはエチレンを形成することができ、或いはＲ４の１個がＲ２と一緒になってメチレン、エチレン、プロピレン、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−を形成し、ここで各々は場合により−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、アミノ、またはハロで置換されていてもよく、
ｍは０、１、または２であり、
Ｒ５は−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、およびハロよりなる群から選択され、
Ａｒ１は
ａ）場合によりＲｊでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよくそして場合により隣接炭素上で場合によりフルオロでモノ−もしくはジ−置換されていてもよい−ＯＣ１−４アルキレンＯ−、−（ＣＨ２）２−３ＮＨ−、−（ＣＨ２）１−２ＮＨ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−３Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−、または−（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＣＨ２）−でジ−置換されていてもよい、フェニル
（ここでＲｊは
１）−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、場合によりハロでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい−ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−ＯＣ３−６アルケニル、場合によりトリメチルシリルで置換されていてもよい−Ｃ２−６アルキニル、−ＯＣ３−６アルキニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｋ）Ｒｌ、−Ｎ（Ｒｋ）Ｃ（Ｏ）Ｒｌ、−Ｎ（Ｒｋ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）Ｒｎ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｍ）Ｒｎ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１−６アルキル、および−ＣＯＯＣ３−７シクロアルキル（ここでＲｋおよびＲｌは各々独立して−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり、ここでＲｍおよびＲｎは各々独立して−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり、或いはＲｍおよびＲｎはそれらの結合窒素と一緒になって、＞Ｏ、＞Ｓ（Ｏ）０−２、＞ＮＨ、および＞ＮＣ１−６アルキルから選択される１もしくは２個のヘテロ員を有し、０もしくは１個の二重結合を有し、０もしくは１個のカルボニル員を有する４−８員の複素環式環を形成する）、
２）−Ｇ−Ａｒ２（ここでＧは結合、−Ｏ−、または−Ｓ−であり、そしてＡｒ２はフェニルであるか、または５もしくは６個の環原子を有し、＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ、または＞Ｎ（Ｃ１−４）アルキルにより置換された１個の炭素原子を有し、場合により−Ｎ＝により置換されていてもよい１個までの追加の炭素原子を有する、各々が場合によりＲｐでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい単環式芳香族炭化水素基であり、ここでＲｐは−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、フェニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｑ）Ｒｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｑ）Ｒｒ、−Ｎ（Ｒｑ）Ｃ（Ｏ）Ｒｒ、−Ｎ（Ｒｑ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｑ）Ｒｒ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＯＯＨ、および−ＣＯＯＣ１−６アルキルよりなる群から独立して選択される置換基であり、ここでＲｑおよびＲｒは各々独立して−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、および−Ｃ２−６アルケニルから選択される）、並びに
３）＞Ｏ、＞Ｓ（Ｏ）０−２、＞ＮＨ、および＞ＮＣ１−６アルキルから選択される１もしくは２個のヘテロ原子員を有し、０もしくは１個のカルボニル員を有する、場合によりＲｐでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい４−８員の飽和または部分的
飽和複素環式環
よりなる群から選択される）、
ｂ）２個の隣接炭素環員で３員の炭化水素部分に縮合されて、該部分が＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ、または＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置換された１個の炭素原子を有し且つ場合により−Ｎ＝により置換されていてもよい１個までの追加の炭素原子を有する、場合によりＲｔでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい縮合された５員の芳香族環を形成する、フェニルまたはピリジル（ここでＲｔは−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、フェニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｕ）Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｕ）Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｕ）Ｃ（Ｏ）Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｕ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｕ）Ｒｖ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＯＯＨ、および−ＣＯＯＣ１−６アルキルよりなる群から独立して選択される置換基であり、ここでＲｕおよびＲｖは各々独立して−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルである）、
ｃ）２個の隣接炭素環員で４員の炭化水素部分に縮合されて、該部分が−Ｎ＝により置換された１もしくは２個の炭素原子を有する、場合によりＲｔでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい縮合された６員の芳香族環を形成する、フェニル、
ｄ）場合によりＲｔでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい、ナフチル、ｅ）５個の環原子を有し、結合点である炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ、または＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置換された１個の炭素原子を有し、場合により−Ｎ＝により置換されていてもよい１個までの追加の炭素原子を有し、場合によりＲｊでモノ−もしくはジ−置換されていてもよく且つ場合により２個の隣接炭素原子でベンゾ縮合またはピリド縮合されていてもよい単環式芳香族炭化水素基（ここでベンゾ縮合またはピリド縮合された部分は場合によりＲｔでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい）、並びに
ｆ）６個の環原子を有し、結合点である炭素原子を有し、−Ｎ＝により置換された１もしくは２個の炭素原子を有し、場合によりＲｊでモノ−もしくはジ−置換されていてもよく且つ場合により２個の隣接炭素原子でベンゾ縮合またはピリド縮合されていてもよい単環式芳香族炭化水素基（ここでベンゾ縮合またはピリド縮合された部分は場合によりＲｔでモノ−もしくはジ−置換されていてもよい）
よりなる群から選択されるアリールまたはヘテロアリール環である］
の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物並びに製薬学的に許容可能な塩、エステルおよびアミドを含んでなる製薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
ヒスタミンＨ３受容体およびセロトニン輸送体の調節剤である化合物が本発明により提供される。より特に、ヒスタミンＨ３受容体およびセロトニン輸送体により介在される障害および症状を処置するためのテトラヒドロイソキノリン化合物およびそれらの使用方法が本発明により提供される。これらの活性のために、本発明の化合物は鬱病およびある範囲の関連障害の処置に関する治療用途を有するであろう。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
鬱病は１７％の推定生涯罹病率を有する慢性疾病である。米国における鬱病の合計年間費用は４４０億ドルと推定される。そのため、それは多大の薬品経済的衝撃を有する重要な健康問題である（非特許文献１）。欝病の生化学的基礎は完全には解明されていないが、最も普遍的に認められている仮説は、脳内のモノアミン性神経伝達が損なわれる時に欝病が起きると述べている。この理論は、ノルアドレナリン性および／またはセロトニン性神経伝達を改良する化合物が鬱病において有益な効果をしばしば有するという観察に大部分基づいている。モノアミン性神経伝達におけるそのような改良は数種の方法で達成されうる。ノルアドレナリンの生物学的効果は２つの機構であるノルエピネフリン輸送体（ＮＥＴ）を介するシナプス間隙からニューロンへの再吸収およびモノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）による分解により終結される。セロトニンに関すると、セロトニン輸送体（ＳＥＲＴ）を介するニューロン内の再吸収が同様にシナプス間隙内のその有効性を制限する。
【０００３】
最近では、鬱病の臨床処置は主として４つのタイプの薬品である１）ＭＡＯ阻害剤、２）三環式抗鬱剤（ＴＣＡ）、３）選択的セロトニン再吸収阻害剤（ＳＳＲＩ）、並びに例えばレボキセチン（ｒｅｂｏｘｅｔｉｎｅ）およびベンラファキシン（ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）の如き他の薬品に依存している。ＭＡＯ類はそれらの潜在的危険性のある副作用のために長いこと二次的薬品として使用されており、そしてさらに最近では、改良された特徴を有する可逆的なＭＡＯ−Ａ選択的阻害剤が記載された（非特許文献２）。例えばアミトリプチリン（ａｍｉｔｒｙｐｔｉｌｉｎｅ）の如きＴＣＡ類は複雑な薬理学的活性を示す。それらはそれらの各々の輸送体を介してノルアドレナリンおよびセロトニンの再吸収を阻害するが、ムスカリン性およびヒスタミンＨ１受容体において親和力も有する。それ故、鬱病を処置する際のそれらの効果は多くの望ましくいない副作用により相殺される。抗鬱剤の最大で且つ最も成功を収める群であるＳＳＲＩ類はＮＥＴに関するよりＳＥＲＴに関してより高い選択制を示すが、正確な親和力比は薬品毎に変動する。この種類の薬品はＭＡＯ−阻害剤またはＴＣＡ類より穏やかな副作用特徴により特徴づけられる。例えばＮＥＴを優先的に標的にするレボキセチン並びにＳＥＲＴおよびＮＥＴにおける二重活性を有するベンラファキシンの如き他の薬品が記載された（非特許文献３）。
【０００４】
欝病の処置において顕著な進歩があったが、改良の余地が残る。処置の開始および自覚的改良の間のずれが例証である。ほとんどの薬品は数週間の処置後まで鬱病のハミルトン評価目盛り（Ｈａｍｉｌｔｏｎ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ  ｆｏｒ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）における改良をもたらさず、この期間中に患者をひどい精神的苦痛を潜在的に与えたままである。現在利用可能な薬品は限定された応答比を有しそしてほとんどの臨床試験において患者の約３０％だけが臨床的な改良を示す（非特許文献４）。精神科医は満足のいく治療応答が観察される前にここの患者の対してしばしば数種の薬品を評価しなければならない。従って、より速い活性の開始、改良された副作用およびより高い応答比を有する薬品に対する有意な治療的要望がある。
【０００５】
組み合わされたＳＥＲＴ／Ｈ３拮抗物質に関する原理を認識するためには、ヒスタミンＨ３受容体の生理学を理解することが必要である。この受容体は１９９３年（非特許文献５）に特徴的な薬理学を有するヒスタミン性ニューロン上のシナプス前部の自己−阻害性受容体として記載された。Ｈ３受容体の活性化が神経末端から放出されるヒスタミンの量を減少させそしてヒスタミンの合成における速度−制限酵素であるヒスチジンデカルボキシラーゼの活性を阻害することを示した。ヒトＨ３受容体のクローニングおよび同定がその薬理学を調査することを可能にした（非特許文献６）。Ｈ３受容体が種々のニューロン上で発現されそしてそれ故に活性化された時にはノルアドレナリン、ドーパミン、およびアセチルコリンを包含する多くの他の神経伝達物質の放出を減少させることは現在知られている（非特許文献７）。この議論の目的のためには、我々は鬱病に関係する神経伝達物質であるノルアドレナリンおよびセロトニンの放出に対するその既知の影響に焦点を当てるであろう。セロトニン性細胞本体は背部縫線核で見出されながらヒスタミン性細胞は海馬のチュベロマンミラリー（ｔｕｂｅｒｏｍａｍｍｉｌｌａｒｙ）核内に位置するが、両方の系統とも脳全体にわたる広範囲にわたる突起を有する。交叉上核（非特許文献８）および線条体の如き数種の領域では、両方の神経伝達物質が存在する。Ｈ３受容体の活性化が、例えばラットの皮質切片において、セロトニンの減少した放出をもたらすことは知られている（非特許文献９、非特許文献１０）。Ｈ３受容体の機能的拮抗物質は中枢（マウスの皮質切片；非特許文献１１、ラットの海馬；非特許文献１２）および末梢神経系統（人間の心筋神経；非特許文献１３、モルモットの腸交感神経；非特許文献１４）におけるノルアドレナリンの増加した放出をもたらす。しかしながら、Ｈ３受容体拮抗物質が単独でセロトニン水準をインビボで抗鬱効果に関して要求されるものに増加しうることはほとんど証明されていない。生存している動物の脳内セロトニン水準に対するＨ３拮抗物質の影響の微細分析研究はない。Ｈ３受容体拮抗物質であるチオペラジド（ｔｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ）がそれ自体でマウスまたはラットの強制水泳試験において抗鬱効果を有するかもしれないことを示すわずかな報告がある（非特許文献１５、非特許文献１６）。
【０００６】
単一分子内のＨ３受容体遮断およびＳＥＲＴ活性の組み合わせに関する原理は、両方の機構が相乗的に寄与してシナプス間隙内のセロトニンの濃度を高めるという予測である。Ｈ３受容体における拮抗作用がシナプス間隙内へのセロトニン−含有小胞の放出を増加し、同時に起きるＳＥＲＴの遮断がこれらの神経伝達物質のニューロン再吸収を減ずるであろう。それ故、より高い濃度のセロトニンが得られて、増加した治療効果をもたらすであろう。
【０００７】
とりわけ、鬱病の顕著な機能的徴候は睡眠混乱およびそれに伴う日中疲労である。ポリソムノグラフィー（ｐｏｌｙｓｏｍｎｏｇｒａｐｈｉｃ）研究は鬱病患者の睡眠様式における重篤な混乱を示した。とりわけ、観察された典型的な異常は、不連続的睡眠、減じられた遅波睡眠、レム睡眠へのより短い潜伏期並びにレム睡眠の増加した強さおよび期間である（非特許文献１７）。レム睡眠の抑制が抗鬱剤効果に関連することが信じられている。これは、（レム）睡眠の夜間欠如の劇的な成功により説明される（非特許文献１７）。欝病に関する別の非−薬理学的処置である電気痙攣療法も同様にレム睡眠を減ずる。ネファゾドン（ｎｅｆａｚｏｄｏｎｅ）（５−ＨＴ２Ａ拮抗物質）を例外として、利用可能な抗鬱薬の事実上全てが、活性のそれらの神経化学的機構にかかわらず、レム睡眠を抑制する（非特許文献１８）。抗鬱薬は、あまりはっきりしないが、遅波睡眠にも影響する。Ｈ３拮抗物質はこのレム睡眠抑制性質を共有しておりそしてヒスタミンＨ３拮抗物質の主な生物学的効果の１つは覚醒を改良することである。Ｈ３拮抗物質の投与が数種の動物種においてレムおよびのノンレム睡眠を減ずることが示された。例えば、Ｈ３拮抗物質であるカルボペラミドはラットにおいて覚醒を誘発する（非特許文献１９）。他のＨ３拮抗物質であるチオペラミドはラット（非特許文献２０）および猫（非特許文献２１）においてレムおよびノンレム睡眠の両方を減じた。Ｈ３拮抗物質は覚醒を促進させるがそれらはアンフェタミン（ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）誘導体よりはるかに少ししか有効でないことに注目することは興味がある。それ故、それらは穏やかな刺激剤であると考えられる。睡眠混乱の日中相関性は疲労である。実際に、疲労および嗜眠は鬱病の顕著な徴候であり、そして抗鬱剤療法を拡大するための刺激剤の使用においてかなりの興味がある（非特許文献４）。しかしながら、アンフェタミン誘導体およびメチルフェニデート（ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｉｄａｔｅ）のような利用可能な刺激剤のほとんどはかなりの乱用危険性がありそして理想的な治療選択肢でない。習慣性のより低い未知機構の覚醒−促進性化合物であるモダフィニル（ｍｏｄａｆｉｎｉｌ）がナルコレプシーの処置のために販売されている。患者の小集団では、伝統的な抗鬱剤療法に対する低服用量のモダフィニルの追加がより速い作用開始をもたらしたことが示された。疲労は特にこの療法に対して応答性であるが、鬱病のハミルトン評価目盛りの認識および身体的な副次的目盛りも改良された（非特許文献４）。Ｈ３拮抗物質の行動特徴（運動活動の刺激および限定された習慣可能性のない睡眠の抑制）はモダフィニルのものとほぼ同様である。従って、ＳＥＲＴ調節剤の気分−高揚効果が認められる前に、組み合わされたＨ３／ＳＥＲＴ調節化合物は最初の処置週間中の疲労の徴候緩和を与えるであろう。
【０００８】
欝病は例えば記憶障害および集中困難の如き多くの認識徴候も伴う。Ｈ３拮抗物質はマウスにおける高められたプラス迷路（非特許文献２２）、二−試験場所認識作業（非特許文献２３）、マウスにおける受動回避試験（非特許文献２４）およびラットにおける放射迷路（非特許文献２５）を包含する種々の記憶試験において記憶を改良したことを示した。また、注意不足障害における学習障害に関する動物モデルである自発的高血圧症ラットにおいて、Ｈ３拮抗物質が記憶を改良したことが示された（非特許文献２６）。人間の研究は入手できていないが、この証明は組み合わされたＳＥＲＴ／Ｈ３調節剤が鬱病に関連する認識障害を回復する際に追加の利点を与えるであろうことを示している。
【０００９】
Ｈ３受容体活性およびＳＥＲＴ活性を有する化合物は、両者とも引用することにより本発明の内容となる特許文献１（２００５年６月１７日）および特許文献２（２００５年６月１７日）に開示されている。
【００１０】
テトラヒドロイソキノリン化合物は種々の用途に関して特許文献３（１９７８年９月１２日）、特許文献４（２００１年７月４日）、および特許文献５（２００１年５月１０日）に記載された。
【００１１】
まとめると、Ｈ３拮抗物質拮抗作用とＳＥＲＴ活性の組み合わせがＳＥＲＴ調節剤単独と比べて改良された抗鬱特徴を有する薬品の製造をもたらすであろう。これらの薬品は、鬱病に伴う疲労、睡眠混乱および記憶喪失の徴候の緩和において特に有効であろう。
【特許文献１】米国特許出願番号第６０／６９１，９５８号明細書
【特許文献２】米国特許出願番号第６０／６９２，００３号明細書
【特許文献３】米国特許第４，１１３，８６９号明細書
【特許文献４】欧州特許出願番号第ＥＰ１１１３００７号明細書
【特許文献５】国際公開第ＷＯ２００１３２６２４号パンフレット
【非特許文献１】Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ，Ｒ．Ｉ．ｅｔ  ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  １９９９，１５（５），４９５−５０５
【非特許文献２】Ｂｏｎｎｅｔ，Ｕ．ＣＮＳ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｖ．２００２，８（３），２８３−３０８
【非特許文献３】Ｏｌｖｅｒ，Ｊ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．ＣＮＳ  Ｄｒｕｇｓ  ２００１，１５（１２），９４１−９５４
【非特許文献４】Ｍｅｎｚａ，Ｍ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈ．２０００，６１（５），３７８−３８１
【非特許文献５】Ａｒｒａｎｇ，Ｊ．−Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄｏｎ）１９８３，３０２（５９１１），８３２−８３７
【非特許文献６】Ｌｏｖｅｎｂｅｒｇ，Ｔ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌｅｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９９，５５（６），１１０１−１１０７
【非特許文献７】Ｈｉｌｌ，Ｓ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．１９９７，４９（３），２５３−２７８
【非特許文献８】Ｌａｉｔｉｎｅｎ，Ｋ．Ｓ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９５，２８５（２），１５９−１６４
【非特許文献９】Ｆｉｎｋ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９０，３４２（５），５１３−５１９
【非特許文献１０】Ｓｃｈｌｉｃｋｅｒ，Ｅ．ｅｔ  ａｌ．Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８８，３３７（５），５８８−５９０
【非特許文献１１】Ｌｅｕｒｓ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９６，２７６（３），１００９−１０１５
【非特許文献１２】Ａｌｖｅｚ−Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９８，７８８（１−２），１７９−１８６
【非特許文献１３】Ｈａｔｔａ，Ｅ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９７，２８３（２），４９４−５００
【非特許文献１４】Ｂｌａｎｄｉｚｚｉ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０００，１２９（７），１３８７−１３９６
【非特許文献１５】Ｌａｍｂｅｒｔｉ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８，１２３（７），１３３１−１３３６
【非特許文献１６】Ｐｅｒｅｚ−Ｇａｒｃｉａ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １９９９，１４２（２），２１５−２２０
【非特許文献１７】Ｒｉｅｍａｎｎ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｂｉｏｌｏｇｙ  ２００２，４５（Ｓｕｐｐｌ．１），７−１２
【非特許文献１８】Ｓｈａｒｐｌｅｙ，Ａ．Ｌ．，Ｃｏｗｅｎ，Ｐ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈ．１９９５，３７（２），８５−９８
【非特許文献１９】Ｍｏｎｔｉ，Ｊ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １９９６，１５（１），３１−３５
【非特許文献２０】Ｍｏｎｔｉ，Ｊ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９１，２０５（３），２８３−２８７
【非特許文献２１】Ｌｉｎ，Ｊ．−Ｓ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９０，５２３（２），３２５−３３０
【非特許文献２２】Ｍｉｙａｚａｋｉ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．１９９５，５７（２３），２１３７−２１４４
【非特許文献２３】Ｏｒｓｅｔｔｉ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．２００１，１２４（２），２３５−２４２
【非特許文献２４】Ｍｉｙａｚａｋｉ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．Ｍｅｔｈ．Ｆｉｎｄ．Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９５，１７（１０），６５３−６５８
【非特許文献２５】Ｃｈｅｎ，Ｚ．Ａｃｔａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｉｎ．２０００，２１（１０），９０５−９１０
【非特許文献２６】Ｆｏｘ，Ｇ．Ｂ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．２００２，１３１（１−２），１５１−１６１
【発明の開示】
【００１２】
発明の要旨
本発明は、式（Ｉ）：
【００１３】
【化１】
2008524252.tif 000002
【００１４】
［式中、
Ｌは−Ｏ−であり且つｎは１または２であり、或いはＬは−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり且つｎは０または１であり、
Ｒ１は−Ｈであり、或いは各々が場合によりＲａでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６アルケニル、−Ｃ３−６アルキニル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルＣ３−７シクロアルキル、−ＣＯＯＣ１−６アルキル、または−ＣＯＯベンジルであり、
ここでＲａは−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、場合により−ＯＣ１−４アルキルもしくはハロで置換されていてもよいフェニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、および−ＣＯＯＣ１−６アルキルから選択され、
ここでＲｂおよびＲｃは各々独立して−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ２およびＲ３は各々独立して
−Ｈ、
Ａ）各アルキル、シクロアルキル、またはベンジルが場合により−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、または−ＣＯＯＣ１−６アルキルで置換されていてもよい、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６アルケニル、−Ｃ３−６アルキニル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルＣ３−７シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ３−８シクロアルキル）２、−ＣＨ（フェニル）２、ベンジル、および−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、
Ｂ）場合により２個の隣接炭素環員で３−もしくは４−員の炭化水素部分に縮合されて縮合された５−もしくは６−員の芳香族環を形成してもよく、この部分が＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ、＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、または＞ＮＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）により置換された１個の炭素原子を有し、そしてこの部分が場合により−Ｎ＝により置換されていてもよい１個までの追加の炭素原子を有する、フェニルまたはピリジル、
Ｃ）ナフチル、
Ｄ）結合点である炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｓ（Ｏ）０−２、＞ＮＨ、＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、および＞ＮＣ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキルよりなる群から選択される１もしくは２個のヘテロ原子員を有し、そして０もしくは１個の二重結合を有する、４−８員の複素環式環、並びに
Ｅ）５もしくは６個の環原子を有し、結合点である炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ、＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、または＞ＮＣ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキルにより置換された１個の炭素原子を有し、場合により−Ｎ＝により置換されていてもよい１個までの追加の炭素原子を有し、そして場合によりベンゾ縮合またはピリド縮合されていてもよい、単環式芳香族炭化水素基
よりなる群から選択され、
ここでＢ）−Ｅ）の各々は場合により−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキルＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅ、−
ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅ、および−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルよりなる群から選択される部分でモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよく、
ここでＲｄおよびＲｅは各々独立して−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり、
或いは、
Ｒ２およびＲ３はそれらが結合される窒素と一緒になってテトラヒドロ−ピリミジン−２−イリデニルまたは４−８員の複素環式環を形成することができ、該複素環式環は結合の窒素から少なくとも１個の炭素員により離されており且つ＞Ｏ、＞Ｓ（Ｏ）０−２、＞ＮＨ、およびＮＲｆよりなる群から選択される０もしくは１個の追加のヘテロ原子員を有し、０もしくは１個の二重結合を有し、結合の窒素から少なくとも１個のカルボニルである炭素員により離されている０、１もしくは２個の炭素員を有し、場合によりベンゾまたはピリド縮合されていてもよく、場合により架橋を形成する１個の炭素員を有していてもよく、そして０−５個の炭素員置換基Ｒｆｆを有し、
ここでＲｆは
ｉ）場合によりＲｚで置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６アルケニル、−Ｃ３−６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル、および−ＣＯＯＣ１−６アルキル（ここでＲｚはフルオロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、または−ＣＦ３であり、ここでＲｇおよびＲｈは各々独立して−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり、そしてここでＲｉは−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル、または５−もしくは６−員の芳香族ヘテロシクリルであり、ここで各アルキル、シクロアルキル、フェニルまたはヘテロシクリルは場合により−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、またはハロでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい）、
ｉｉ）−（ＣＨ２）０−１−環Ａ（ここで環Ａは場合によりＲａａで置換されていてもよいフェニルまたは５−もしくは６−員の炭素−結合された芳香族ヘテロシクリルであり、ここでＲａａは−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、フェニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＯＯＨ、および−ＣＯＯＣ１−６アルキルである）、並びに
ｉｉｉ）−（ＣＨ２）０−１−環Ｂ（ここで環Ｂは場合により＞Ｏまたは＞ＮＨで置換されていてもよい１もしくは２個の炭素環員を有し、そして場合により−Ｃ１−４アルキル、フルオロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、または−ＣＦ３で置換されていてもよい−Ｃ３−７シクロアルキルである）
よりなる群から選択され、
ここでＲｆｆは場合によりＲｚでモノ−もしくはジ−置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＨ（フェニル）２、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ２−３アルキルＯ−、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｎ（Ｒｇ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ、−ＳＣＦ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、および−ＣＯＯＣ１−６アルキルよりなる群から選択され、
Ｒ４は−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、またはハロであり、２個のＲ４置換基は一緒になってメチレンまたはエチレンを形成することができ、或いはＲ４の１個がＲ２と一緒になってメチレン、エチレン、プロピレン、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−を形成し、ここで各々は場合により−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、アミノ、またはハロで置換されていてもよく、
ｍは０、１、または２であり、
Ｒ５は−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、およびハロよりなる群から選択され、
Ａｒ１は
ａ）場合によりＲｊでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよくそして場合により隣接炭素上で場合によりフルオロでモノ−もしくはジ−置換されていてもよい−ＯＣ１−４アルキレンＯ−、−（ＣＨ２）２−３ＮＨ−、−（ＣＨ２）１−２ＮＨ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−３Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−、または−（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＣＨ２）−でジ−置換されていてもよい、フェニル
（ここでＲｊは
１）−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、場合によりハロでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい−ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−ＯＣ３−６アルケニル、場合によりトリメチルシリルで置換されていてもよい−Ｃ２−６アルキニル、−ＯＣ３−６アルキニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｋ）Ｒｌ、−Ｎ（Ｒｋ）Ｃ（Ｏ）Ｒｌ、−Ｎ（Ｒｋ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）Ｒｎ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｍ）Ｒｎ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１−６アルキル、および−ＣＯＯＣ３−７シクロアルキル（ここでＲｋおよびＲｌは各々独立して−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり、ここでＲｍおよびＲｎは各々独立して−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり、或いはＲｍおよびＲｎはそれらの結合窒素と一緒になって、＞Ｏ、＞Ｓ（Ｏ）０−２、＞ＮＨ、および＞ＮＣ１−６アルキルから選択される１もしくは２個のヘテロ員を有し、０もしくは１個の二重結合を有し、０もしくは１個のカルボニル員を有する４−８員の複素環式環を形成する）、
２）−Ｇ−Ａｒ２（ここでＧは結合、−Ｏ−、または−Ｓ−であり、そしてＡｒ２はフェニルであるか、または５もしくは６個の環原子を有し、＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ、または＞Ｎ（Ｃ１−４）アルキルにより置換された１個の炭素原子を有し、場合により−Ｎ＝により置換されていてもよい１個までの追加の炭素原子を有する、各々が場合によりＲｐでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい単環式芳香族炭化水素基であり、ここでＲｐは−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、フェニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｑ）Ｒｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｑ）Ｒｒ、−Ｎ（Ｒｑ）Ｃ（Ｏ）Ｒｒ、−Ｎ（Ｒｑ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｑ）Ｒｒ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＯＯＨ、および−ＣＯＯＣ１−６アルキルよりなる群から独立して選択される置換基であり、ここでＲｑおよびＲｒは各々独立して−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、および−Ｃ２−６アルケニルから選択される）、並びに
３）＞Ｏ、＞Ｓ（Ｏ）０−２、＞ＮＨ、および＞ＮＣ１−６アルキルから選択される１もしくは２個のヘテロ原子員を有し、０もしくは１個のカルボニル員を有する、場合によりＲｐでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい４−８員の飽和または部分的飽和複素環式環
よりなる群から選択される）、
ｂ）２個の隣接炭素環員で３員の炭化水素部分に縮合されて、該部分が＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ、または＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置換された１個の炭素原子を有し且つ場合により−Ｎ＝により置換されていてもよい１個までの追加の炭素原子を有する、場合によりＲｔでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい縮合された５員の芳香族環を形成する、フェニルまたはピリジル（ここでＲｔは−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、フェニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｕ）Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｕ）Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｕ）Ｃ（Ｏ）Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｕ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｕ）Ｒｖ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＯＯＨ、および−ＣＯＯＣ１−６アルキルよりなる群から独立して選択される置換基であり、ここでＲｕおよびＲｖは各々独立して−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルである）、
ｃ）２個の隣接炭素環員で４員の炭化水素部分に縮合されて、該部分が−Ｎ＝により置換された１もしくは２個の炭素原子を有する、場合によりＲｔでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい縮合された６員の芳香族環を形成する、フェニル、
ｄ）場合によりＲｔでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい、ナフチル、ｅ）５個の環原子を有し、結合点である炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ、または＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置換された１個の炭素原子を有し、場合により−Ｎ＝により置換されていてもよい１個までの追加の炭素原子を有し、場合によりＲｊでモノ−もしくはジ−置換されていてもよく且つ場合により２個の隣接炭素原子でベンゾ縮合またはピリド縮合されていてもよい単環式芳香族炭化水素基（ここでベンゾ縮合またはピリド縮合された部分は場合によりＲｔでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい）、並びに
ｆ）６個の環原子を有し、結合点である炭素原子を有し、−Ｎ＝により置換された１もしくは２個の炭素原子を有し、場合によりＲｊでモノ−もしくはジ−置換されていてもよく且つ場合により２個の隣接炭素原子でベンゾ縮合またはピリド縮合されていてもよい単環式芳香族炭化水素基（ここでベンゾ縮合またはピリド縮合された部分は場合によりＲｔでモノ−もしくはジ−置換されていてもよい）
よりなる群から選択されるアリールまたはヘテロアリール環であり、
但し条件として、ｎが１であり、Ｌが−Ｏ−であり、Ａｒが未置換のフェニルであり、そしてＲ２およびＲ３が両方ともメチルである場合には、Ｒ４は−ＯＨでない］
の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物並びにその製薬学的に許容可能な塩、エステルおよびアミドの投与による哺乳動物における神経学的またはＣＮＳ障害の処置または予防方法を特徴とする。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物の、並びにそれらの製薬学的に許容可能な塩類、エステル類およびアミド類の、異性体形態が本発明内に包括され、そしてそのような異性体形態の１つへの言及はそのような異性体形態の少なくとも１つを言及することを意味する。当業者は、本発明に従う化合物は例えば単一の異性体形態で存在しうるが他の化合物は位置異性体混合物の形態で存在しうることを認識するであろう。
【００１６】
本発明はまた、そのような化合物を含有する製薬学的組成物並びにヒスタミンＨ３受容体およびセロトニン輸送体により介在される疾病症状の処置または予防におけるそのような化合物および組成物の使用方法も特徴とする。
【００１７】
本発明の化合物は他の治療剤と組み合わせて、Ｈ１受容体拮抗物質、Ｈ２受容体拮抗物質、Ｈ３受容体拮抗物質、並びに神経伝達調節剤、例えばセロトニン−ノルエピネフリン再吸収阻害剤、選択的セロトニン再吸収阻害剤（ＳＳＲＩ類）、ノルアドレナリン再吸収阻害剤、非選択的セロトニン再吸収阻害剤（ＮＳＳＲＩ類）、およびモダフィニル、との組み合わせにおける使用を包含する組み合わせ療法として有用である。
【００１８】
本発明の別の特徴および利点は以下の詳細な記述および実施例並びに添付された特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【００１９】
詳細な記述
本発明の特に好ましい化合物は、ｎ、ｍ、Ｒ１−５、およびＡｒ１が以上で定義された意味およびそれらの同等物のいずれかまたは以下の指示およびそれらの同等物の少なくとも１つを有する、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、またはその製薬学的に許容可能な塩、アミドもしくはエステルを含んでなる。そのような指示は適宜ここで定義される定義、特許請求の範囲または態様のいずれかと共に使用することができる：
好ましくは、Ｌは−Ｏ−であり且つｎは１である。
【００２０】
好ましくは、Ｌは−Ｃ≡Ｃ−であり且つｎは０である。
【００２１】
好ましくは、Ｌは−ＣＨ２ＣＨ２−であり且つｎは０である。
【００２２】
好ましい態様では、Ｒ１は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ベンジル、ビニル、アリル、プロパルギル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯ−ｔ−ブチル、および−ＣＯＯ−ベンジルよりなる群から選択される。
【００２３】
より好ましくは、Ｒ１はメチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル、アリル、プロパルギル、またはベンジルである。
【００２４】
さらにより好ましくは、Ｒ１は水素またはメチルである。
【００２５】
好ましくは、Ｒ２がメチルである場合にＲ３はメチルでない。
【００２６】
好ましくは、Ｒ２およびＲ３は水素であるか、或いは、場合により置換されていてもよく、
Ａ）メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ビニル、アリル、プロパルギル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、ジシクロプロピルメチル、ベンズヒドリル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチル、
Ｂ）フェニル、ピリジル、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾキサゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチオフェニル、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾフラニル、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイミダゾリル、４−、５−、６−もしくは７−インダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５、６、７もしくは８−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４、５、６もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４、５もしくは６−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４、６もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４、５もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５、６もしくは７−イル、
Ｃ）ナフチル、
Ｄ）アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、並びに
Ｅ）フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、３−インドキサジニル、２−ベンゾキサゾリル、２−もしくは３−ベンゾチオフェニル、２−もしくは３−ベンゾフラニル、２−もしくは３−インドリル、２−ベンズチアゾリル、２−ベンズイミダゾリル、および３−インダゾリル
よりなる群から独立して選択される。
【００２７】
より好ましくは、Ｒ２およびＲ３はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、アリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ジシクロプロピルメチル、ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジニル、テトラヒドロピラニル、２−ベンゾチアゾリル、およびメトキシエチルよりなる群から独立して選択される。
【００２８】
さらにより好ましくは、Ｒ２およびＲ３は各々独立して水素、エチル、イソプロピル、メトキシエチル、２−ベンゾチアゾリル、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチルである。
【００２９】
好ましい態様では、Ｒ２およびＲ３は、場合により置換されていてもよく、それらが結合される窒素と一緒になってテトラヒドロ−ピリミジン−２−イリデニル、またはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリミジン−１−イル、および１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルよりなる群から選択される環を形成する。
【００３０】
好ましくは、Ｒｆは、場合により置換されていてもよく、メチル、エチル、イソプロピル、アリル、シクロプロピル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、テトラヒドロフラニルメチル、［１，３］−ジオキソラン−イルメチル、チアゾリル、チオフェニル、チオフェニルメチル、ピリジニル、フェニル、アセチル、イソブチリル、シクロプロパンカルボニル、シクロブタンカルボニル、ピリジニル、ピリジン−カルボニル、１Ｈ−ピロール−カルボニル、および１Ｈ−イミダゾール−カルボニルである。
【００３１】
別の態様では、Ｒ２およびＲ３はそれらが結合される窒素と一緒になって４−８員の複素環式環を形成し、該複素環式環がピペリジン、ピロリジン、およびモルホリンから選択され、該環が１もしくは２個の置換基Ｒｆｆで置換されている。
【００３２】
好ましくは、Ｒｆｆはメチル、エチル、イソプロピル、ブチル、ヘキシル、−ＣＨＦ２、ベンズヒドリル、−ＣＦ３、ビニル、アリル、プロパルギル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、−ＯＨ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ペンチルオキシ、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｏ−、−ＣＮ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジエチルカルバモイル、メタンスルファニル、メタンスルホニル、メタンスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、−ＣＯＯＨ、およびエトキシカルボニルよりなる群から選択される。
【００３３】
より好ましくは、Ｒｆｆはメチル、フルオロ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ベンズヒドリル、ジメチルアミノ、エトキシカルボニル、シアノ、および−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−よりなる群から選択される。
【００３４】
好ましくは、Ｒｉはメチル、ピリジル、イソプロピル、シクロブチル、シクロプロピル、Ｎ−メチルピロリル、および１−メチルイミダゾリルよりなる群から選択される。
【００３５】
より好ましくは、Ｒ２およびＲ３はそれらが結合される窒素と一緒になってアゼチジニル、３，３−ジフルオロアゼチジニル、３−ベンズヒドリル−アゼチジニル、２−メチルピロリジニル、３−ヒドロキシピロリジニル、３−ジメチルアミノピロリジニル、２，５−ジメチルピロリジニル、２−トリフルオロメチルピロリジニル、２−ヒドロキシメチルピロリジニル、３，３−ジフルオロピロリジニル、ピペリジニル、４−フルオロピペリジニル、３−フルオロピペリジニル、３，３−ジフルオロピペリジニル、４，４−ジフルオロピペリジニル、３−トリフルオロメチルピペリジニル、４−トリフルオロメチルピペリジニル、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デセ−８−イル、４−シアノピペリジニル、４−カルボエトキシピペリジニル、３−ヒドロキシピペリジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、２−ヒドロキシメチルピペリジニル、３−ヒドロキシメチルピペリジニル、４−ヒドロキシメチルピペリジニル、３−ヒドロキシエチルピペリジニル、４−ヒドロキシエチルピペリジニル、モルホリニル、２−メチルモルホリン−４−イル、３−
メチルモルホリン−４−イル、３−ヒドロキシメチルモルホリン−４−イル、２−ヒドロキシメチルモルホリン−４−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、４−エチル−ピペラジン−１−イル、４−イソプロピル−ピペラジン−イル、４−アリル−ピペラジン−１−イル、４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル、４−（２−メトキシエチル）−ピペラジン−１−イル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル、４−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル、４−［１，３］−ジオキソラン−２−イルメチル−ピペラジン−１−イル、４−チアゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル、４−（２−チオフェニル）ピペラジニル、４−チオフェン−２−イルメチル−ピペラジン−１−イル、４−（ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル、４−フェニルピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジニル、４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル、４−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル、４−アセチルピペラジン−１−イル、４−イソブチリル−ピペラジン−１−イル、４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１−イル、４−シクロブタンカルボニル−ピペラジン−１−イル、４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル、４−（ピリジン−４−カルボニル）−ピペラジン−１−イル、４−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル、４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル、１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル、２，６−ジメチルモルホリン−４−イル、および１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリミジン−１−イルを形成する。
【００３６】
さらにより好ましくは、Ｒ２およびＲ３はそれらが結合される窒素と一緒になってピペリジニル、４−フルオロピペリジニル、４，４−ジフルオロピペリジニル、モルホリニル、または３−メチルモルホリン−４−イルを形成する。
【００３７】
好ましくは、Ｒ４はヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ペンチルオキシ、−ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、イソブチル、ペンチル、クロロ、またはフルオロである。
【００３８】
より好ましくは、Ｒ４はヒドロキシ、メチル、メトキシ、フルオロ、または−ＣＦ３である。
【００３９】
好ましくは、２個のＲ４は一緒になってメチレンを形成する。
【００４０】
好ましくは、Ｒ２およびＲ４の１個は一緒になってメチレン、エチレン、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−を形成する。
【００４１】
好ましくは、ｍは０または１である。
【００４２】
好ましくは、Ｒ５はメチル、エチル、イソプロピル、ヘキシル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、メチルスルファニル、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードである。
【００４３】
より好ましくは、Ｒ５はメチル、ヒドロキシ、またはフルオロである。
【００４４】
好ましくは、Ａｒ１は、場合により置換されていてもよく、
ａ）フェニル、５−、６−、７−、８−ベンゾ−１，４−ジオキサニル、４−、５−、６−、７−ベンゾ−１，３−ジオキソリル、４−、５−、６−、７−インドリニル、４−、５−、６−、７−イソインドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４、５、６もしくは７−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−４、５、６もしくは７−イル、
ｂ）４−、５−、６−もしくは７−ベンゾキサゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチオフェニル、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾフラニル、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイミダゾリル、４−、５−、６−もしくは７−インダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５、６、７もしくは８−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４、５、６もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４、５もしくは６−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４、６もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４、５もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５、６もしくは７−イル、
ｃ）５−、６−、７−もしくは８−イソキノリニル、５−、６−、７−もしくは８−キノリニル、５−、６−、７−もしくは８−キノキサリニル、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、
ｄ）ナフチル、
ｅ）フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、３−インドキサジニル、２−ベンゾキサゾリル、２−もしくは３−ベンゾチオフェニル、２−もしくは３−ベンゾフラニル、２−もしくは３−インドリル、２−ベンズチアゾリル、２−ベンズイミダゾリル、３−インダゾリル、および
ｇ）ピリジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１−、３−もしくは４−イソキノリニル、２−、３−もしくは４−キノリニル、２−もしくは３−キノキサリニル、２−もしくは４−キナゾリニル、［１，５］、［１，６］、［１，７］、もしくは［１，８］ナフチリジン−２−、３−、もしくは４−イル、［２，５］、［２，６］、［２，７］、［２，８］ナフチリジン−１−、３−、もしくは４−イル
よりなる群から選択される。
【００４５】
より好ましくは、Ａｒ１は、場合により置換されていてもよく、フェニル、ピリジル、ピラジニル、チアゾリル、ピラゾリル、およびチオフェニルよりなる群から選択される。
【００４６】
好ましくは、Ｇは結合または−Ｓ−である。
【００４７】
好ましくは、Ａｒ２はフェニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、またはピラジニルよりなる群から選択される。
【００４８】
さらにより好ましくは、Ａｒ１はフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、３−エチニルフェニル、４−エチニルフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、３−ヨードフェニル、４−ヨードフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−ジフルオロメトキシフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、３−アセチルフェニル、４−アセチルフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−４−メトキシフェニル、３−クロロ−４−ジフルオロメトキシフェニル、３−フルオロ−４−クロロフェニル、２−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−４もしくは５−イル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル、４−ヒドロキシ−３−フルオロフェニル、３，４−ジヒドロキシフェニル、４−アミノフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、４−モルホリン−４−イル−フェニル、４−カルバモイルフェニル、４−フルオロ−３−メチルフェニル、４−メタンスルファニルフェニル、４−メタンスルフィニルフェニル、４−メタンスルホニルフェニル、４−トリフルオロメタンスルファニルフェニル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、２−クロロ−５−ピリジニル、２−ジメチルアミノ−５−ピリジニル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、６−メタンスルファニル−ピリジン−３−イル、２−ヒドロキシ−５−ピリジニル、６−ピラゾール−１−イル−ピリジン−３−イル、６−ブロモ−ピリジン−３−イル、６−エチニル−ピリジン−３−イル、６−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−３−イル、６−フェニルスルファニル−ピリジン−３−イル、６−イミダゾール−１−イル−ピリジン−３−イル、６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−ピリジン−３−イル、６−（ピリミジン−２−イルスルファニル）−ピリジン−３−イル、オキサゾール−５−イル、チアゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、２Ｈ−ピラゾール−３−イル、ピラジン−２−イル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−イミダゾール−１−イルフェニル、４−ピラゾール−１−イルフェニル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル、および４−ビフェニルよりなる群から選択される。
【００４９】
特別な態様では、Ａｒ１は、場合によりハロで置換されていてもよく、４−メトキシフェニル、４−メタンスルファニルフェニル、または４−クロロフェニルである。
【００５０】
好ましくは、（ａ）ｎが１であり、（ｂ）Ｌが−Ｏ−であり、（ｃ）Ａｒが未置換のフェニルであるかまたはフルオロ、クロロ、ニトロ、トリフルオロメチル、メチル、もしくはメトキシで置換されたフェニルであり、そして（ｄ）Ｒ２およびＲ３が水素、メチル、またはエチルである場合には、Ｒ４は−ＯＨでない。
【００５１】
或いは、（ａ）ｎが１であり、（ｂ）Ｌが−Ｏ−であり、（ｃ）Ａｒが場合により置換されていてもよいフェニルであり、そして（ｄ）Ｒ２およびＲ３が水素、メチル、またはエチルである場合には、Ｒ４は−ＯＨでない。
【００５２】
或いは、Ｒ４は−ＯＨでない。
本発明の化合物はまた、式（ＩＩ）：
【００５３】
【化２】
2008524252.tif 000003
【００５４】
［式中、
ｎ、ｍ、Ｒ１、Ｒ５、およびＡｒ１は式（Ｉ）に関して定義されており、
ｘは０または１であり、
ここでｎ＋ｘは１または２であり、
Ｒ３は水素であるか、または
Ａ）各アルキル、シクロアルキル、またはベンジルが場合により−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、または−ＣＯＯＣ１−６アルキルで置換されていてもよい、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６アルケニル、−Ｃ３−６アルキニル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルＣ３−７シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ３−８シクロアルキル）２、−ＣＨ（フェニル）２、ベンジル、および−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、
Ｂ）場合により２個の隣接炭素環員で３−もしくは４−員の炭化水素部分に縮合されて縮合された５−もしくは６−員の芳香族環を形成してもよく、この部分が＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ、＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、または＞ＮＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）により置換された１個の炭素原子を有し、そしてこの部分が場合により−Ｎ＝により置換されていてもよい１個までの追加の炭素原子を有する、フェニルまたはピリジル、
Ｃ）ナフチル、
Ｄ）結合点である炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｓ（Ｏ）０−２、＞ＮＨ、＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、および＞ＮＣ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキルよりなる群から選択される１もしくは２個のヘテロ原子員を有し、そして０もしくは１個の二重結合を有する、４−８員の複素環式環、並びに
Ｅ）５もしくは６個の環原子を有し、結合点である炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ、＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、または＞ＮＣ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキルにより置換された１個の炭素原子を有し、場合により−Ｎ＝により置換されていてもよい１個までの追加の炭素原子を有し、そして場合によりベンゾ縮合またはピリド縮合されていてもよい、単環式芳香族炭化水素基
よりなる群から選択され、
ここでＢ）−Ｅ）の各々は場合により−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキルＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅ、および−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルよりなる群から選択される部分でモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよく、
ここでＲｄおよびＲｅは各々独立して−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり、
−Ｒ２−Ｒ４−はメチレン、エチレン、プロピレン、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−であり、ここで各々は場合により−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、アミノ、またはハロで置換されていてもよく、
Ｒ４は−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、またはハロである］
の化合物、並びにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物並びに製薬学的に許容可能な塩、エステルおよびアミドも包含する。
【００５５】
好ましくは、式（ＩＩ）に関して、ｎは２であり且つｘは０である。より好ましくは、ｎは１であり且つｘは０である。さらにより好ましくは、ｎは１であり且つｘは１である。
【００５６】
ここで言及される一部の化合物は、例えばＥ−およびＺ−異性体のように、キラル性でありおよび／または幾何学的異性体中心を有する。本発明は本発明の化合物を特徴づける活性を有する立体異性体およびラセミ混合物、ジアステレオマー、並びに幾何学的異性体
を包含する全てのそのような光学異性体を包括する。本発明の化合物は単独のエナンチオマー類、エナンチオマー類の混合物、またはラセミ混合物として存在しうる。ある種の態様では、単独エナンチオマーの絶対的な立体配置は知られていない。さらに、ここで言及されるある種の混合物は溶媒和並びに非溶媒和形態で存在しうる。本発明は本発明の化合物を特徴づける活性を有する全てのそのような溶媒和並びに非溶媒和形態を包括することは理解される。
【００５７】
ある種の分析技術により検出可能になるように改変された本発明に従う化合物も本発明の範囲内である。本発明の化合物は画像化における使用のためまたは患者の放射性処置のために例えば１２５Ｉ、１８Ｆ、１１Ｃ、６４Ｃｕなどの如き放射性元素で標識付けされうる。そのような化合物の一例は同位体的に標識が付けられた化合物、例えば陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）および単一光子放出断層撮影（ＳＰＥＣＴ）の如き検出および／または画像化技術における分子プローブとして使用できる１８Ｆで同位体的に標識が付けられた化合物、である。好ましくは、１８Ｆまたは１１Ｃで標識が付けられた本発明の化合物を、ヒスタミンＨ３受容体およびセロトニン輸送体により介在される障害を試験するための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）分子プローブとして使用できる。そのような化合物の別の例は、反応動力学研究において使用される同位体的に標識が付けられた化合物、例えばジューテリウムおよび／またはトリチウムで標識が付けられた化合物、である。或いは、３Ｈ−または１４Ｃ−で標識が付けられた化合物は生分布研究において有用でありうる。ここに記載された化合物を普遍的な化学法を用いて適当に官能化された放射性試薬と反応させて放射標識の付いた化合物を与えることができる。
【００５８】
本発明は本発明の化合物のプロドラッグをその範囲内に包含する。一般的に、そのようなプロドラッグは要求される化合物にインビボで容易に転化されうる化合物の官能性誘導体であろう。それ故、本発明の処置方法では、用語「投与する」は式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物または患者への投与後に式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物に転化する化合物を用いる上記の種々の障害の処置を包括するであろう。適切なプロドラッグ誘導体の普遍的な選択および製造工程は、例えば、“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。塩類の他に、本発明は上記化合物のエステル類、アミド類、および他の保護されたまたは誘導化された形態を提供する。
【００５９】
テトラヒドロイソキノリン化合物である好ましい化合物は下記のものよりなる群から選択される：
【００６０】
【表１】
2008524252.tif 000004
【００６１】
【表２】
2008524252.tif 000005
【００６２】
【表３】
2008524252.tif 000006
【００６３】
【表４】
2008524252.tif 000007
【００６４】
【表５】
2008524252.tif 000008
【００６５】
【表６】
2008524252.tif 000009
【００６６】
【表７】
2008524252.tif 000010
【００６７】
【表８】
2008524252.tif 000011
【００６８】
【表９】
2008524252.tif 000012
【００６９】
【表１０】
2008524252.tif 000013
【００７０】
【表１１】
2008524252.tif 000014
【００７１】
【表１２】
2008524252.tif 000015
【００７２】
【表１３】
2008524252.tif 000016
【００７３】
【表１４】
2008524252.tif 000017
【００７４】
【表１５】
2008524252.tif 000018
【００７５】
【表１６】
2008524252.tif 000019
【００７６】
【表１７】
2008524252.tif 000020
【００７７】
【表１８】
2008524252.tif 000021
およびそれらの塩類
【００７８】
本発明の特徴および利点は当業者に明白である。要旨、詳細な記述、背景、実施例、および特許請求の範囲を包含するこの開示に基づき、当業者は種々の条件および用途に対する改変および応用を行うことができるであろう。ここに記載された文献は引用することにより本発明の内容となる。化学記号が使用される場合には、それらは左から右に読まれること並びにそうでないならそれらの空間的配置は意味がないことが理解される。
【００７９】
上記の化合物は当該技術内の方法並びに／または以下のスキームおよび実施例に記載されたものに従い製造することができる。ここの種々の化合物を得るためには、最終的に所望する置換基を有する出発物質を適宜保護してまたは保護せずに反応スキームを通して使用することができる。これは、例えば“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ
Ｐｒｅｓｓ，１９７３およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，３ｒｄ  ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９に記載されたもののような普遍的な保護基により行われる。保護基は当該技術で既知の方法を用いて簡便なその後の段階で除去することができる。或いは、最終的に所望する置換基の代わりに、反応スキームを通して有することができそして適宜所望する置換基で置換されうる適当な置換基を使用することが必要でありうる。そのような化合物、前駆体、またはプロドラッグも本発明の範囲内である。反応は融点および溶媒の還流温度の間で、そして好ましくは０℃および溶媒の還流温度の間で、行うことができる。
【００８０】
【表１９】
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【００８１】
式（Ｉ）および（ＩＩ）のテトラヒドロイソキノリン化合物は多くの反応スキームにより製造することができる。式（Ｉ）および（ＩＩ）のテトラヒドロイソキノリン化合物への工程はスキームＡ−Ｃに記載される。当業者は、ある種の化合物は１つのスキームによって他のものと比べてより有利に製造されることを認識するであろう。別の応用可能な方法は米国特許出願番号第６０／６９１，９５８号明細書（２００５年７月１７日）および米国特許出願番号第６０／６９２，００３号明細書（２００５年７月１７日）に記載されている。
【００８２】
【化３】
2008524252.tif 000023
【００８３】
スキームＡに言及すると、式Ａ１、Ａ２、およびＡ５は市販されているか、或いは既知の方法に従い製造される。例えばＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、またはＮａＨの如き適当な塩基を用いて、例えばアセトニトリルの如き溶媒中で、触媒ＫＩもしくはＮａＩを用いてまたは用いずに、３−ヒドロキシベンズアルデヒド誘導体Ａ１をウィリアムソンエーテル合成処方に従いアルコールＡ２と反応させてエーテルＡ３を生成する。或いは、式Ａ３のエーテルは、Ａ２が臭素置換基の代わりに保護されたヒドロキシルを含有するミツノブ条件下で製造することもできる。化合物Ａ３のアルデヒド官能基の還元的アミノ化が式Ａ４の化合物を与えるであろう。例えばプロトンもしくはルイス酸の如き活性化剤を添加してまたは添加せずに、そして例えばＮａＢＨ４、ＮａＣＮＢＨ３、またはＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈの如き適当な還元剤を用いて、アルデヒドを適当なＲ１−含有アミンで処理することができる。好ましい条件はメタノール中のＮａＢＨ４を包含する。ケトンＡ６を生成するためのアルファ−ハロケトンＡ５を用いるアミンＡ４のアルキル化は例えばＴＥＡまたはＤＩＰＥＡの如き第三級アミン塩基の存在下で例えばＴＨＦまたはＤＣＭの如き適当な溶媒中で行われる。テトラヒドロイソキノリンＡ２を生成するための環化は、例えばＤＣＭの如き溶媒を用いてまたは用いない、例えばメタンスルホン酸（ＭＳＡ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ＡｌＣｌ３、ＴｉＣｌ４、またはＥＦ３・ＯＥｔ２の如き適当なプロトンまたはルイス酸への露呈によるテトラヒドロイソキノリン塩への環化を行うことを含む。好ましい条件は未希釈のＭＳＡまたはＤＣＭ中のＭＳＡである。中間体である塩を例えばＮａＣＮＢＨ３の如き標準的還元剤を用いて酸性メタノール媒体中で還元することができる。或いは、ケトンＡ６を最初にＮａＢＨ４を含む既知の方法によりそれらの対応するアルコールに還元することもできる。ＤＣＭ中のＭＳＡを用いる中間体であるアルコールの処理が環式種Ａ７を与える。最後に、化合物Ａ中の懸垂第一級アルコール基を、適当な脱離基（例えばメシレートまたはブロミド）を生成するための活性化、その後の適当なアミンＡ８を用いる脱離基の置換により、対応するアミンＡ９に転化することができる。置換は例えばＮａ２ＣＯ３の如き適当な塩基を用いて、例えばｎ−ＢｕＯＨの如き極性溶媒中で、触媒ＫＩまたはＮａＩを用いてまたは用いずに、行うことができる。或いは、アミンＡ９はアルコールの酸化および生じたアルデヒドの還元的アミノ化により製造することもできる。
【００８４】
【化４】
2008524252.tif 000024
【００８５】
スキームＡ１に言及すると、ベンズアルデヒドＡ１を、例えば、ミツノブ条件下で、適当なアルコールＡ１０を用いてアルキル化することもでき、ここでＱは−ＮＲ２Ｒ３もしくは保護されたアミノ基または代用品である。エーテルＡ１１をスキームＡに記載された通りにして処理して化合物Ａ１２にすることができる。
【００８６】
【化５】
2008524252.tif 000025
【００８７】
スキームＢに言及すると、式Ａ３のエーテルを最初にスキームＡに記載された通りにして対応する場合により保護されていてもよいアミンＢ１に転化することができる。ベンズアルデヒドＢ１を次にスキームＡのような還元的アミノ化処方を用いてジアミンＢ２に転換することができる。ケトンＢ３を生成するためのアルキル化、および式Ａ１２の化合物を製造するための環化はスキームＡに示された通りにして行われる。
【００８８】
【化６】
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【００８９】
スキームＣに言及すると、式Ａ１２の化合物はピクテット−スペングラー処方を用いても製造される。式Ｃ１の中間体はスキームＡおよびＢに記載されたものを包含する種々の方法により製造することができる。アリールブロミドＣ１のハロゲン−金属交換、その後のニトロアルケンＣ２との反応が式Ｃ３の化合物を与えるであろう。当業者に既知の工程を用いるアミンへのニトロ基の還元、およびその後のアルキル化または還元的アミノ化がアミンＣ４を与えるであろう。ピクテット−スペングラー条件下におけるアミンＣ４と例えばホルムアルデヒド、犠酸、またはホルムアルデヒド同等物の如きホルムアルデヒド同等物との反応が化合物Ａ１２のテトラヒドロイソキノリン系統の生成をもたらす。
【００９０】
【化７】
2008524252.tif 000027
【００９１】
スキームＤに言及すると、アリールブロミドＤ１はスキームＡ−Ｃに記載された方法に従い入手可能である。例えば官能化されたアルキンＤ２（場合によりヒドロキシル保護されていてもよい）またはＤ３とのパラジウムカップリングは、例えばＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２もしくはＰｄ（ＰＰｈ３）４の如きパラジウム触媒、例えばＰＰｈ３の如きホスフィン配位子、場合により例えばヨウ化銅（Ｉ）およびジエチルアミンの如き添加剤の存在下で、室温および溶媒の還流温度の間の温度において、または高圧反応容器を用いて、行われる。アルキンＤ５が製造される場合には、それらをスキームＡに従い式（Ｉ）の化合物に転化することができる。アルキンＤ５またはＤ６を例えばＰｄ／ＢａＳＯ４またはＰｄ（ＯＨ）２の如きパラジウム触媒の存在下で、例えばメタノールまたはエタノールの如き溶媒中で水素化して、アルカンＤ７およびＤ８を与えることができる。アルカンＤ７をスキームＡに従い式（Ｉ）の化合物に転化することができる。
【００９２】
【化８】
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【００９３】
式（Ｉ）の化合物はスキームＥに従い製造することもできる。市販されているかまたは既知の方法を用いて容易に入手可能なアリールブロミドＥ１を、ａ）例えばＴＨＦの如き溶媒中での０℃および溶媒の還流温度の間の温度における例えばＮａＨまたはＢｕＬｉの如き強塩基を用いるＥ１の処理、並びにｂ）例えば１−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼン、２−クロロピリジン、または４−フルオロピリジンの如き適当な求電子性Ａｒ１−ＦまたはＡｒ１−Ｃｌ試薬を用いる生じたアニオンの処理による求電子芳香族置換により、アルキル化する。ニトリルＥ２からアミンＥ３への還元は例えば水素の如き還元剤を触媒であるＬｉＡｌＨ４またはＮａＢＨ４（Ｉ２またはラネーニッケルで活性化された）と共に用いて、例えばＴＨＦの如き溶媒中で、室温から溶媒の還流温度までの範囲にわたる温度において行うことができる。アミンＥ３を例えばカルバミン酸メチルの如きカルバミン酸Ｃ１−４アルキルエステルとして保護することができ（示されていない）、または還元的アミノ化処方を用いてアルキル化してアミンＥ４を与えることができる。アミンＥ３、それらのカルバミン酸エステル−保護された同族体、またはアミンＥ４はそれぞれ、スキームＣに記載されている通りにして行われるピクテット−スペングラー環化に適する試薬である。環化された生成物Ｅ５を前のスキーム、示されている特にスキームＡおよびＤ、に示されている方法を用いて式（Ｉ）の化合物に転換することができる。
【００９４】
基Ｑが−ＮＲ２Ｒ３である上記の各スキームに関すると、化合物Ａ１２、Ｄ６、およびＤ８は式（Ｉ）の範囲内である。基Ｑが保護されたアミノ基または代用品である場合には、当業者は一般的な脱保護方法、場合によりその後のアルキル化または還元的アミノ化を用いて合成工程の数か所のいずれかでＱを−ＮＲ２Ｒ３に転換できることを認識するであろう。
【００９５】
上記のスキームに従い製造される化合物は単独のエナンチオマー類、ジアステレオマー類、もしくは位置異性体として、或いはラセミ混合物またはエナンチオマー類、ジアステレオマー類、もしくは位置異性体の混合物として得られうる。位置異性体またはジアステレオマー混合物が得られる場合には、異性体を例えばクロマトグラフィーまたは結晶化の如き普遍的な方法を用いて分離することができる。エナンチオマー類のラセミ（１：１）および非ラセミ（１：１でない）混合物が得られる場合には、当業者に既知の普遍的な分離方法を用いて単独のエナンチオマーを単離することができる。特に有用な分離方法はキラルクロマトグラフィー、再結晶化、ジアステレオマー塩生成、またはジアステレオマー付加物への誘導化およびその後の分離を包含しうる。
【００９６】
治療使用のためには、本発明の化合物の塩は製薬学的に許容可能なものである。しかしながら、製薬学的に許容可能でない酸および塩基の塩も、例えば製薬学的に許容可能な化
合物の製造または精製における用途を見出しうる。製薬学的に許容可能であるかまたはないかにかかわらず、全ての塩が本発明の範囲内に包含される。
【００９７】
本発明に従う化合物の製薬学的に許容可能な塩、エステル、およびアミドは、製薬化学者に明白である本発明の化合物の塩、エステル、およびアミド、すなわち、無毒であり且つ本発明の該化合物の薬物動力学性質に好ましい影響を有するもの、をさす。好ましい薬物動力学性質を有する化合物、すなわち無毒であり且つ充分な飲み込み性、吸収性、分布性、代謝性および排泄性を与えるような薬物動力学性質を有するもの、は製薬化学者に明らかであろう。選択においてこれも重要であるさらに実用的な他の因子は、原料の価格、結晶化の容易さ、収率、安定性、吸湿性および生じたバルク薬品の流動性である。
【００９８】
製薬学的に許容可能な塩の製造において使用できる酸類の例は以下のものを包含する：酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化されたアミノ酸類、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ホウ酸、（＋）−樟脳酸、樟脳スルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−樟脳−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、犠酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、（＋）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロット酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、過塩素酸、燐酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サッカリン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、琥珀酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウデンシレン酸、および吉草酸。
【００９９】
酸性プロトンを含有する本発明の化合物を、適当な有機および無機塩基を用いる処理により、それらの治療的に活性な無毒の金属またはアミン付加塩形態に転化することができる。適する塩基塩形態は、例えば、アンモニウム塩類、アルカリおよびアルカリ土類金属塩（例えば、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、水酸化亜鉛、または水酸化ナトリウムを用いる処理により製造できる、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩）、並びに有機塩基を用いて製造されるアミン塩（例えば、第一級、第二級および第三級脂肪族および芳香族アミン、例えばＬ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジメチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチルアミン、エチレンジアミン、イソプロピルアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、モルホリン、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、メチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、プロピルアミン、ピロリジン、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、ピリジン、キヌクリジン、キノリン、イソキノリン、第二級アミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、およびトロメタミン）を含んでなる。例えば、引用することにより本発明の内容となるＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６：１−１９を参照のこと。
【０１００】
製薬学的に許容可能なエステル類およびアミド類は、妥当な利点／危険性比の中であり、薬理学的に有効であり且つ不適当な毒性、刺激、またはアレルギー反応なしに患者の組織への接触に適するものである。本発明の代表的な製薬学的に許容可能なアミド類は、アンモニア、第一級Ｃ１−６アルキルアミン類および第二級ジ（Ｃ１−６アルキル）アミン類から誘導されるものである。第二級アミン類は少なくとも１個の窒素原子および場合により１および２個の間の追加ヘテロ原子を含有する５−もしくは６−員の複素環式またはヘテロ芳香族環部分を包含する。好ましいアミド類はアンモニア、Ｃ１−３第一級アルキルアミン類およびジ（Ｃ１−２アルキル）アミン類から誘導される。
【０１０１】
本発明の製薬学的に許容可能なエステル類は、Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−７シクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、およびフェニルＣ１−６アルキル−エステル類を包含する。好ましいエステル類はメチルエステル類である。さらに、適するエステル類の例は１個もしくはそれ以上のカルボキシル置換基がｐ−メトキシベンジルオキシ−カルボニル、２，４，６−トリメチルベンジルオキシカルボニル、９−アンスリルオキシカルボニル、ＣＨ３ＳＣＨ２ＣＯＯ−、テトラヒドロフル−２−イルオキシカルボニル、テトラヒドロピラン−２−イルオキシカルボニル、フル−２−イルオキシカルボニル、ベンゾイルメトキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシ−カルボニル、４−ピリジルメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２，２，２−トリブロモエトキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ｔ−アミルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、トリフェニルメトキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、２−ベンジルオキシフェニルオキシカルボニル、４−メチルチオフェニルオキシカルボニル、またはテトラヒドロピラン−２−イルオキシカルボニルで置換されたそのようなエステル類を包含する。
【０１０２】
本発明の化合物はヒスタミンＨ３受容体およびセロトニン輸送体の調節剤であり、そしてそれ自体で、化合物はヒスタミンＨ３およびセロトニン−介在性の疾病症状の処置において有用である。本発明の化合物はセロトニン輸送体およびヒスタミンＨ３受容体調節活性を有する。そのような調節剤として、化合物は拮抗物質または作用物質として作用しうる。拮抗物質の効果は逆の作用物質によっても製造されうる。
【０１０３】
本発明の化合物は、睡眠／覚醒および覚醒／不眠障害（例えば、不眠症、ジェット症候群（ｊｅｔ  ｌａｇ）および睡眠混乱）、注意不足過活動障害（ＡＤＨＤ）、注意不足障害、学習および記憶障害、学習障害、記憶障害、記憶喪失、認識機能不全、片頭痛、神経性炎症、認知症、穏やかな認識障害（前−認知症）、アルツハイマー病、癲癇、脱力発作を伴うもしくは伴わない睡眠発作、睡眠発作、睡眠／覚醒ホメスタシスの障害、特発性昏睡、過度の日中眠気（ＥＤＳ）、日周期リズム障害、睡眠／疲労障害、疲労、無呼吸を伴う眠気、閉経期ホルモン変化による睡眠障害、パーキンソン−関連疲労、ＭＳ−関連疲労、鬱病−関連疲労、化学療法−誘発性疲労、作業−関連疲労、摂食障害、肥満症、動揺病、眩暈、統合失調症、物質乱用、双極性障害、躁病障害および鬱病を包含する神経学的またはＣＮＳ障害を処置または予防する方法において有用である。該方法は罹患している哺乳動物に有効量の少なくとも１種の本発明の化合物を投与する段階を含んでなる。
【０１０４】
特に、ヒスタミンＨ３受容体およびセロトニン輸送体の調節剤として、本発明の化合物は鬱病、睡眠混乱、疲労、嗜眠、認識障害、記憶障害、記憶喪失、学習障害、および注意不足障害の処置または予防において使用することができる。
【０１０５】
本発明はまた、本発明の少なくとも１種の化合物を１種もしくはそれ以上の治療剤と組み合わせて投与することを含んでなるヒスタミンＨ３受容体およびセロトニン輸送体により介在される疾病または症状を処置または予防する方法も意図する。適する治療剤は、Ｈ１受容体拮抗物質、Ｈ２受容体拮抗物質、Ｈ３受容体拮抗物質、並びに神経伝達調節剤、例えばセロトニン−ノルエピネフリン再吸収阻害剤、選択的セロトニン再吸収阻害剤（ＳＳＲＩ類）、ノルアドレナリン再吸収阻害剤、非選択的セロトニン再吸収阻害剤（ＮＳＳ
ＲＩ類）、およびモダフィニル、を包含する。特定の態様では、例えば、昏睡、過度の日中眠気（ＥＤＳ）、アルツハイマー病、鬱病、注意不足障害、ＭＳ−関連疲労、麻酔後のよろめき、認識障害、統合失調症、脳麻痺を伴う痙性、年令関連記憶減退、特発性傾眠、またはジェット症候群の処置のための組み合わせ療法は、少なくとも１種の本発明の化合物の投与およびモダフィニルの投与を包含する。
【０１０６】
本発明の化合物はＨ３受容体およびセロトニン輸送体により介在される障害を有する患者（人間および他の哺乳動物）を処置するために製薬学的組成物で投与することができる。それ故、本発明は少なくとも１種の本発明の化合物および製薬学的に許容可能な担体を含有する製薬学的組成物を特徴とする。本発明の組成物はさらに、少なくとも１種の治療剤（例えば、組み合わせ療法における使用のための組み合わせ調合物または異なって調合された活性剤の組み合わせ）を包含しうる。
【０１０７】
本発明はまた、そのような製薬学的組成物の使用または製造または調合方法も特徴とする。製薬学的組成物は普遍的な製薬学的賦形剤および薬用量形態製造技術業者に既知である混和技術を用いて製造することができる。本発明の化合物は経口、非経口、直腸、局部、もしくは眼経路により、または吸入により投与することができる。活性成分の遅延放出を与えるように調合物を設計することができる。調合物は錠剤、カプセル剤、サシェ剤、瓶剤、散剤、粒剤、ロゼンジ剤、再構成用の散剤、液体調合物、または坐剤の形態でありうる。好ましくは、化合物は静脈注入または局部投与により投与することができるが、より好ましくは経口投与による。
【０１０８】
経口投与のためには、本発明の化合物は錠剤もしくはカプセル剤の形態で、または液剤、乳剤、もしくは懸濁剤として提供されうる。経口投与のための錠剤は、製薬学的に許容可能な賦形剤、例えば不活性希釈剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、甘味剤、香味剤、着色剤および防腐剤、と混合された活性成分を包含しうる。適する不活性充填剤は炭酸ナトリウムおよびカルシウム、燐酸ナトリウムおよびカルシウム、ラクトース、澱粉、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどを包含し、代表的な液体経口賦形剤はエタノール、グリセロール、水などを包含する。澱粉、ポリビニル−ピロリドン、ナトリウム澱粉グリコレート、微結晶性セルロース、およびアルギン酸が適する崩壊剤である。結合剤は澱粉およびゼラチンを包含しうる。潤滑剤は、存在するなら、例えばモノステアリン酸グルセリルまたはジステアリン酸グリセリルの如き物質でコーティングして胃腸管内での吸収を遅らせることができ、或いは腸溶コーティングでコーティングすることができる。経口使用のためのカプセル剤は、活性成分が固体、半固体、または液体希釈剤と混合されている硬質ゼラチンカプセル剤、および活性成分が水、例えばピーナッツ油もしくはオリーブ油の如き油、液体パラフィン、短鎖脂肪酸類のモノおよびジ−グルセリド類の混合物、ポリエチレングリコール４００、またはプロピレングリコールと混合されている軟質ゼラチンカプセル剤を包含する。
【０１０９】
経口投与のための液体は坐剤、液剤、乳剤またはシロップ剤であることができ、或いは使用前の水または他の適当な賦形剤を用いる再構成用の乾燥生成物として製造することができる。そのような液体の組成物は、製薬学的に許容可能な賦形剤、例えば懸濁化剤（例えば、ソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルなど）；油（例えば、アーモンド油もしくは分別されたココヤシ油）を包含する非水性賦形剤、プロピレングリコール、エチルアルコールまたは水；防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸）；湿潤剤、例えばレシチン；並びに、必要なら、香味剤または着色剤、を含有しうる。
【０１１０】
本発明の化合物はまた非経口経路により投与することもできる。組成物は直腸投与用に
坐剤として調合することができる。静脈内、筋肉内、腹腔内、または皮下経路を包含する非経口使用のためには、本発明の化合物は適切なｐＨおよび等張性に緩衝された殺菌性液剤もしくは懸濁剤の中でまたは非経口的に許容可能な油の中で提供されるであろう。適する水性賦形剤はリンゲル溶液および等張性塩化ナトリウムを包含する。そのような形態は例えばアンプルもしくは廃棄可能な注射装置の如き単位服用量形態で、または例えばそこから適切な服用量を除去できる瓶剤の如き複数服用量形態で、または注射調剤を製造するために使用できる固体形態もしくは予備濃縮物となりうる。本発明の化合物の別の投与方式は経皮分配を行うためのパッチ調剤を利用しうる。本発明の化合物は、吸入により、本発明の化合物および適当な担体よりなる噴霧調剤を用いる鼻もしくは経口経路を介して、投与することもできる。
【０１１１】
本発明の製薬学的組成物または薬品組み合わせに関する治療および予防目的のための有効服用量を決める方法は、同一組成物中に調合されていてもまたはいなくても、当該技術で既知である。特定の患者に必要な特定の薬用量水準は、処置する症状の重篤度、投与経路、および患者の体重を包含する多くの因子に依存するであろう。治療目的のためには、「有効服用量」または「有効量」は、研究者、獣医、医師、または他の臨床士により求められる組織系統、動物、または人間における処置される疾病または障害の徴候の緩和を包含する生物学的または医学的応答を誘発する、単独のまたは組み合わされた、各々の活性化合物または製剤の量をさす。予防目的（すなわち、障害の開始または進行の抑制）のためには、用語「有効服用量」または「有効量」は研究者、獣医、医師、または他の臨床士により求められる障害の開始または進行を患者において抑制する、単独のまたは組み合わされた、各々の活性化合物または製剤の量をさし、その障害の遅延は少なくとも一部はヒスタミンＨ３受容体および／またはセロトニン輸送体の調節により介在される。それ故、本発明は、例えば、（ａ）各薬品が独立して治療的または予防的に有効な量で投与されるか、（ｂ）組成物中の少なくとも１種の薬品が単独で投与される場合には治療的に不足であるかもしくは予防的に不足である量で投与されるが本発明に従う第二のまたは追加の薬品と組み合わされて投与される時には治療的または予防的であるか、或いは（ｃ）両方の薬品が単独で投与される場合には治療的に不足であるかもしくは予防的に不足である量で投与されるが一緒に投与される時には治療的または予防的であるような、２種もしくはそれ以上の薬品の組み合わせを提供する。３種もしくはそれ以上の薬品の組み合わせも同様に可能である。組み合わせ療法の方法は全ての活性成分を含有する単一調剤の同時投与、１種より多い調剤の本質的に同時の投与、および別個に調合された２種もしくはそれ以上の活性剤の投与を包含する。
【０１１２】
１日服用量は（単一服用量としてまたは分割服用量として投与されるかどうかにかかわらず）１日当たり０．０１〜１０００ｍｇ、より一般的には１日当たり１〜５００ｍｇ、そして最も一般的には１日当たり１０〜２００ｍｇ、の範囲であろう。１単位体重当たりの薬用量として表示すると、典型的な服用量は０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇの間、特に０．０１ｍｇ／ｋｇ〜７ｍｇ／ｋｇの間、そして最も特に０．１５ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇの間、であるように予測されるであろう。
【０１１３】
好ましくは、経口服用量は１日当たり、１〜４回の別個の服用量で摂取される、約０．０５〜２００ｍｇ／ｋｇの範囲にわたる。本発明のある種の化合物は経口的に１日当たり約０．０５〜約５０ｍｇ／ｋｇの範囲内で服用されうるが、他のものは１日当たり約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇで服用されうる。注入服用量は、数分間ないし数日間の範囲の期間にわたる、製薬学的担体と混合された約１〜１０００μｇ／ｋｇ／分の阻害剤の範囲でありうる。局部投与に関しては、投与本発明の化合物を製薬学的担体と約０．１％〜約１０％の薬品対賦形剤の濃度で混合することができる。
【実施例】
【０１１４】
本発明を説明するために、以下の実施例が包含される。これらの実施例は本発明を限定しない。それらは単に本発明の実施方法を示唆することを意味する。当業者は、彼らに明白である本発明の他の実施方法を見出しうる。しかしながら、これらの方法は本発明の範囲内であるとみなされる。
【０１１５】
溶液または混合物が「濃縮される」場合には、それらは典型的には減圧下で回転蒸発器を用いて濃縮される。
【０１１６】
順相フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＦＣＣ）は典型的には溶離剤としてＭｅＯＨ／ＤＣＭ中２Ｍ  ＮＨ３を用いるレジセプ（ＲｅｄｉＳｅｐ）（Ｒ）シリカゲルカラムで行われた。
【０１１７】
分取逆相高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は典型的には、１５％〜９９％のアセトニトリル／水／０．０５％のＴＦＡ勾配でのＹＭＣ−ＰａｃｋＯＤＳ−Ａ、５μｍ、７５×３０ｍｍカラム、２５ｍＬ／分の流速、２２０および２５４ｎｍにおける検出を有するギルソン（Ｇｉｌｓｏｎ）（Ｒ）器械を用いて行われた。
【０１１８】
分析用逆相ＨＰＬＣは典型的には、１）１％〜９９％のアセトニトリル／水／０．０５％のＴＦＡ勾配でのアギレント・ゾルバックス（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＸＯＲＢＡＸ）（Ｒ）ボーナス（Ｂｏｎｕｓ）ＲＰ、５μｍ、４．６×２５０ｍｍカラム、１ｍＬ／分の流速、２２０および２５４ｎｍにおける検出を有するヒューレット・パッカード・シリーズ（Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  Ｓｅｒｉｅｓ）１１００器械、または２）１％〜９９％のアセトニトリル／水／０．０５％のＴＦＡ勾配でのアギレント・ゾルバックス（Ｒ）エクリプス（Ｅｃｌｉｐｓｅ）ＸＤＢ−Ｃ８、５μｍ、４．６×１５０ｍｍカラム、１ｍＬ／分の流速、２２０および２５４ｎｍにおける検出を有するヒューレット・パッカードＨＰＬＣ器械を用いて行われた。
【０１１９】
キラルクロマトグラフィーは典型的には以下の方法を用いて行われた。分取超臨界液体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）はキラセル（Ｃｈｉｒａｃｅｌ）ＡＤ、１０μｍ、２５０×２０ｍｍカラム、３７ｇ／分の流速、２２０および２５４ｎｍにおける検出、１５０バールの圧力、３５℃の温度、およびアイソクラチック３０％イソプロパノール／７０％ＣＯ２移動相を有するサール・テクノロジーズ（Ｔｈａｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）（Ｒ）器械を用いて行われた。分析用ＳＦＣは典型的にはキラセルＡＤ、１０μｍ、２５０×４．６ｍｍカラム、１ｇ／分の流速、２２０および２５４ｎｍにおける検出、１５０バールの圧力、３５℃の温度、およびアイソクラチック３０％イソプロパノール／７０％ＣＯ２移動相を有するジャスコ（Ｊａｓｃｏ）（Ｒ）器械を用いて行われた。キラルＨＰＬＣはキラルＡＤ−Ｈ、２１×２５０ｍｍカラム、８ｍＬ／分の流速での５μＭ（キラル・テクノロジーズ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ））カラム、および０．２％のＥｔ２ＮＨ／ＥｔＯＨの溶離剤を用いて行われた。
【０１２０】
質量スペクトルはアギレント・シリーズ１１００ＭＳＤ上で指示された通りの正または負方式のいずれかの電子噴霧イオン化（ＥＳＩ）を用いて得られた。計算された質量は正確な質量に相当する。
【０１２１】
薄層クロマトグラフィーはメルク（Ｍｅｒｃｋ）シリカゲル６０Ｆ２５４２．５ｃｍ×７．５ｃｍ２５０μｍまたは５．０ｃｍ×１０．０ｃｍ２５０μｍ予備−コーティングされたシリカゲルプレートを用いて行われた。分取薄層クロマトグラフィーは２０ｃｍ×４ｃｍ濃縮区域を有するＥＭ・サイエンス（ＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）シリカゲル６０Ｆ２５４２０ｃｍ×２０ｃｍ０．５ｍｍ予備−コーティングされたプレートを用いて行われた。
【０１２２】
ＮＭＲスペクトルはブルカー（Ｂｕｒｋｅｒ）モデルＤＰＸ４００（４００ＭＨｚ）、ＤＰＸ５００（５００ＭＨｚ）、ＤＲＸ６００（６００ＭＨｚ）分光計のいずれかで得られた。以下の１Ｈ  ＮＭＲデータのフォーマットは、テトラメチルシラン基準のｐｐｍダウンフィールドでの化学シフト（多重項、Ｈｚでの結合定数Ｊ、統合（ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ））である。
【０１２３】
可能なキラル中心が連続した結合（肉太または分割されていない）で指示されている場合には、構造は記載されている通りにラセミ混合物、エナンチオマー類の混合物、または単独エナンチオマーをさすことを意味する。キラル中心におけるエナンチオマー指示なしで単独エナンチオマーが記載される場合には、単独エナンチオマーの絶対的な立体配置が未知であると理解される。
【０１２４】
【化９】
2008524252.tif 000029
【０１２５】
実施例１（ラセミ体）、１Ａ（エナンチオマー１）、および１Ｂ（エナンチオマー２）；７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
【０１２６】
段階１：３−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−ベンズアルデヒド。３−ヒドロキシベンズアルデヒド（４０．０ｇ、３２８ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（６８．０ｇ、４９１ミリモル）のアセトニトリル（６５０ｍＬ）中混合物に３−ブロモ−プロパン−１−オール（５４．６ｇ、３９３ミリモル）を加えそして混合物を２日間にわたり加熱還流した。混合物を室温（ｒｔ）に放冷し、白色固体を濾過により除去し、そして濾液を濃縮した。粗製物質をＦＣＣにより精製して所望する生成物を透明な油（５３．４ｇ、９０％）として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１０Ｈ１２Ｏ３について計算された質量，１８０．２；ｍ／ｚ実測値，１８１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：９．９５（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．１５（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．０，２Ｈ），３．８７−３．８５（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．８７（ｍ，１Ｈ）。
【０１２７】
段階２：３−（３−メチルアミノメチル−フェノキシ）−プロパン−１−オール。３−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−ベンズアルデヒド（３０．０ｇ、１６７モル）および水性ＭｅＮＨ２（４０重量％、２７．２ｍＬ、３５０ミリモル）のＭｅＯＨ（３３０ｍＬ）中溶液に０℃においてＮａＢＨ４（１２．０ｇ、３１６ミリモル）を一部分ずつ加えた。反応混合物を０℃において３０分間にわたり撹拌した。氷水浴を次に除去しそして反応物を一晩にわたり撹拌した。混合物を濃縮しそして残渣を１Ｎ  ＮａＯＨ（３００ｍＬ）中で２時間にわたり撹拌した。生成物をＤＣＭで抽出しそして一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮して生成物を透明な油（３２．５ｇ、１００％）として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ１７ＮＯ２について計算された質量，１９５．２；ｍ／ｚ実測値，１９６．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２４−７．２１（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．１、２．１，１Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝６．１，２Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝５．９，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．０７−２．００（ｍ，２Ｈ）。
【０１２８】
段階３：２−｛［３−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−ベンジル］−メチル−アミノ｝−１−（４−メトキシ−フェニル）−エタノン。３−（３−メチルアミノメチル−フェノキシ）−プロパン−１−オール（４３．５ｇ、１６６ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（３２．５ｇ、２５０ミリモル）のＴＨＦ（４１５ｍＬ）中溶液に２−ブロモ−４’−メトキシ−アセトフェノン（４０．０ｇ、１７５ミリモル）を加えた。混合物を４５分間にわたり室温において撹拌しそして次にＴＨＦのほとんどを真空中で除去した。混合物を水（２００ｍＬ）で希釈しそしてＤＣＭで抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮して淡黄色油（６２ｇ）を与え、それをさらなる精製なしに次に送った。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２５ＮＯ４について計算された質量，３４３．４２；ｍ／ｚ実測値，３４４．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２９】
段階４：７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−イソキノリニウム塩。２−｛［３−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−ベンジル］−メチル−アミノ｝−１−（４−メトキシ−フェニル）−エタノン（６２ｇ、１８１ミリモル）をメタンスルホン酸（ＭＳＡ、６０ｍＬ）中で６０℃において一晩にわたり撹拌した。混合物を冷たい１Ｎ  ＮａＯＨ（５００ｍＬ）中に注ぎ、６Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にし、そしてＤＣＭ（３×）で抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＣＯ３上で乾燥し、そして濃縮して所望する生成物（６２．３ｇ）を与え、それをさらなる精製なしに次に送った。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２２ＮＯ３＋について計算された質量，３２４．３９；ｍ／ｚ実測値，３２４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３０】
段階５：３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロパン−１−オール。７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−イソキノリニウム塩（２．５ｇ、７．７ミリモル）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液にＮａＣＮＢＨ３（１．５ｇ、２３．１ミリモル）を一部分ずつ加えた。ブロモクレゾールグリーン（３ｍｇ、０．００４ミリモル）を加え、引き続き１．２５Ｍメタノール性ＨＣｌを橙褐色または緑色から黄色への変色が得られるまで加えた。メタノール性ＨＣｌを定期的に添加して黄色を維持しながら混合物をさらに３０分間にわたり撹拌した。混合物を濃縮しそして残渣を水で希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にし、そしてＤＣＭ（３×）で抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＣＯ３上で乾燥し、そして濃縮した。粗製生成物をＦＣＣにより精製して所望する生成物を橙色の半固体（１．２ｇ、３段階にわたり２８％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２５ＮＯ３について計算された質量，３２７．４２；ｍ／ｚ実測値，３２８．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．１７（ｄ，Ｊ＝１１．５，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１１．５，２Ｈ），６．８５−６．７２（ｍ，３Ｈ），４．６７−４．５８（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝５．３，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．８３−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝６．１，２Ｈ），３．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），１．９７−１．９２（ｍ，２Ｈ）。
【０１３１】
段階６：メタンスルホン酸３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピルエステル。塩化メタンスルホニル（０．２０ｇ、１．７５ミリモル）を３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロパン−１−オール（０．５２ｇ、１．５９ミリモル）およびＴＥＡ（０．２４ｇ、２．３８ミリモル）のＤＣＭ（８ｍＬ）中溶液に０℃において滴下した。混合物を室温にしそして２０分間にわたり撹拌した。混合物を次にＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）、および食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮して粗製生成物（０．６０ｇ、９３％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ２６Ｎ２Ｏについて計算された質量，４０５．５１；ｍ／ｚ実測値，４０６．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３２】
段階７。４−フルオロピペリジン塩酸塩（１２８ｍｇ、０．９２ミリモル）およびナトリウムｔ−ブトキシド（６０ｍｇ、０．６２ミリモル）のｎ−ＢｕＯＨ（１ｍＬ）中混合物をメタンスルホン酸３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピルエステル（２５０ｍｇ、０．６２ミリモル）、Ｎａ２ＣＯ３（９８ｍｇ、０．９２ミリモル）およびＫＩ（５ｍｇ、０．０３１ミリモル）のｎ−ＢｕＯＨ（１．２ｍＬ）中混合物に加えそして混合物を一晩にわたり５０−８０℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過し、そして濾液を濃縮した。粗製生成物をＦＣＣによりそして次に逆相クロマトグラフィーにより精製して所望する生成物（９８ｍｇ、２５％）をＴＦＡ塩として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ３３ＦＮ２Ｏ２について計算された質量，４１２．５４；ｍ／ｚ実測値，４１３．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．１９（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），６．８６−６．７５（ｍ，３Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝４８，１Ｈ），４．７１−４．５６（ｍ，３Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝４．９，２Ｈ），３．８９−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．６４−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝７．２，２Ｈ），３．２９−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），３．３６−３．３１（ｍ，３Ｈ），２．２６−２．１７（ｍ，３Ｈ）。
エナンチオマー類を分離（ＳＦＣ  ＨＰＬＣ）して実施例１Ａ（最初に溶離する）および実施例１Ｂ（二番目に溶離する）を与えた。
【０１３３】
以下の実施例２−４１は実施例１に記載されたものと同様な順序により製造された。
【０１３４】
【化１０】
2008524252.tif 000030
【０１３５】
実施例２；１−（４−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン。
収量：遊離塩基として４８．０ｍｇ（７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ３５Ｎ３Ｏ３について計算された質量，４３７．２７；ｍ／ｚ実測値，４３８．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ
ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：４．０９（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），６．７７（ｄ，８．５，１Ｈ），６．６４−６．５６（ｍ，２Ｈ），４．１７−４．１４（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝６．３，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７２−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝４．９，１Ｈ），３．５８−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝４．９，２Ｈ），３．００−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．５０（ｍ，３Ｈ），２．５０−２．３９（ｍ，５Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．９０（ｍ，２Ｈ）。
【０１３６】
【化１１】
2008524252.tif 000031
【０１３７】
実施例３；ジエチル−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−アミン。
収量：ＴＦＡ塩として２７５．０ｍｇ（３０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ３４Ｎ２Ｏ２について計算された質量，３８２．２６；ｍ／ｚ実測値，３８３．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．２０（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），６．８８−６．７５（ｍ，３Ｈ），３．７２−４．４８（ｍ，３Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝５．６，２Ｈ），３．８５−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．４９−３．３０（ｍ，７Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．３４−２．２７（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．３，６Ｈ）。
【０１３８】
【化１２】
2008524252.tif 000032
【０１３９】
実施例４；
（４−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル−メタノン。
収量：ＴＦＡ塩として５８．６ｍｇ（１１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ３６Ｎ４Ｏ３について計算された質量，５００．２８；ｍ／ｚ実測値，５０１．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ
ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．７２−８．７０（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），６．７１−６．６３（ｍ，３Ｈ），４．５５−４．４３（ｍ，３Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝５．６，２Ｈ），３．８１（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．３０（ｍ，６Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．１８（ｍ，２Ｈ）。
【０１４０】
【化１３】
2008524252.tif 000033
【０１４１】
実施例５；１−（４−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，
３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−プロパン−１−オン。
収量：ＴＦＡ塩として０．９ｍｇ（５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ３９Ｎ３Ｏ３について計算された質量，４６５．６３；ｍ／ｚ実測値，４６６．６［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．０５（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），６．７２−６．６２（ｍ，３Ｈ），４．５５−４．４０（ｍ，３Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝５．０，２Ｈ），３．７１−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．３８−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝７．８，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．８５−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．１８（ｍ，２Ｈ），０．９７−０．９０（ｍ，６Ｈ）。
【０１４２】
【化１４】
2008524252.tif 000034
【０１４３】
実施例６；シクロブチル−（４−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−ピペラジン−１イル）−メタノン。
収量：ＴＦＡ塩として７３．０ｍｇ（１７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ３９Ｎ３Ｏ３について計算された質量，４７７．６４；ｍ／ｚ実測値，４７８．６［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ
ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．０５（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），６．７１−６．６３（ｍ，３Ｈ），４．５４−４．３８（ｍ，３Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝４．６，２Ｈ），３．７１−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．３４−３．２６（ｍ，５Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．１３（ｍ，４Ｈ），２．０５−２．００（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．６４（ｍ，１Ｈ）。
【０１４４】
【化１５】
2008524252.tif 000035
【０１４５】
実施例７；シクロプロピル−（４−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−ピペラジン−１イル）−メタノン。
収量：ＴＦＡ塩として８７．４ｍｇ（２０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ３７Ｎ３Ｏ３について計算された質量，４７７．６４；ｍ／ｚ実測値，４７８．６［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ
ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．０５（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），６．７２−６．６１（ｍ，３Ｈ），４．５６−４．４１（ｍ，４Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝５．２，２Ｈ），３．７２−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．４２−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝７．８，２Ｈ），２．９
９（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．８２（ｍ，１Ｈ），０．７１−０．６９（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．６１（ｍ，２Ｈ）。
【０１４６】
【化１６】
2008524252.tif 000036
【０１４７】
実施例８；７−［３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
収量：ＴＦＡ塩として７９．８ｍｇ（２０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ３２Ｆ２Ｎ２Ｏ２について計算された質量，４３０．２４；ｍ／ｚ実測値，４３１．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．１９（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），６．８６−６．７８（ｍ，３Ｈ），４．７３−４．５６（ｍ，３Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝５．３，２Ｈ），３．８５−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．５０−３．４３（ｍ，３Ｈ），３．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），２．６１−２．３８（ｍ，４Ｈ），２．４７−２．３４（ｍ，２Ｈ）。
【０１４８】
【化１７】
2008524252.tif 000037
【０１４９】
実施例９；４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
収量：ＴＦＡ塩として８６．０ｍｇ（２２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ３２Ｎ２Ｏ３について計算された質量，３９６．２；ｍ／ｚ実測値，３９７．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．０６（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），６．７２−６．６３（ｍ，３Ｈ），４．５７−４．３６（ｍ，３Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝５．２，２Ｈ），３．９３−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．５３−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝８．０，２Ｈ），３．１０−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．１６（ｍ，２Ｈ）。
【０１５０】
【化１８】
2008524252.tif 000038
【０１５１】
実施例１０；（１−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−ピロリジン−３−イル）−ジメチル−アミン。
収量：ＴＦＡ塩として７２．５ｍｇ（１８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ３７Ｎ２Ｏ２について計算された質量，４２３．２９；ｍ／ｚ実測値，４２４．６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．１８（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），６．８４−６．７３（ｍ，３Ｈ），４．６５−４．４３（ｍ，３Ｈ），４．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝５．８，２Ｈ），４．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．５４−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｓ，６Ｈ），２．６０−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．２７（ｍ，２Ｈ）。
【０１５２】
【化１９】
2008524252.tif 000039
【０１５３】
実施例１１；７−［３−（（２Ｒ，５Ｒ）−トランス−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
収量：ＴＦＡ塩として３９．９ｍｇ（１０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ３６Ｎ２Ｏ２について計算された質量，４０８．２８；ｍ／ｚ実測値，４０９．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ
ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．１９（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），６．８８−６．７３（ｍ，３Ｈ），４．６６−４．４４（ｍ，３Ｈ），４．１８−４．０９（ｍ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．６８−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．４１−２．３２（ｍ，３Ｈ），２．２８−２．２２（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．４７（ｍ，４Ｈ），１．３５−１．３２（ｍ，２Ｈ）。
【０１５４】
【化２０】
2008524252.tif 000040
【０１５５】
実施例１２；４−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル。
収量：ＴＦＡ塩として６０．８ｍｇ（１２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２７Ｈ３７Ｎ３Ｏ４について計算された質量，４６７．２８；ｍ／ｚ実測値，４６８．６［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ
ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．０６（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），６．７２−６．６３（ｍ，３Ｈ），４．５７−４．３４（ｍ，３Ｈ），４．０１−３．９６（ｍ，４Ｈ），３．７１−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．３６−３．２７（ｍ，５Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．１９（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）。
【０１５６】
【化２１】
2008524252.tif 000041
【０１５７】
実施例１３；（４−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−メタノン。
収量：ＴＦＡ塩として６１．７ｍｇ（１２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ３８Ｎ４Ｏ３について計算された質量，５０２．２９；ｍ／ｚ実測値，５０３．６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．０６（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），６．７４−６．７２（ｍ，２Ｈ），６．６９−６．６１（ｍ，２Ｈ），６．３２−６．３０（ｍ，１Ｈ），５．９３−５．９１（ｍ，１Ｈ），４．５３−４．４０（ｍ，４Ｈ），４．０２−４．００（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，４Ｈ），３．６３（ｓ，４Ｈ），３．３５−３．２７（ｍ，５Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．１９（ｍ，２Ｈ）。
【０１５８】
【化２２】
2008524252.tif 000042
【０１５９】
実施例１４；（４−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノン。
収量：ＴＦＡ塩として１７．０ｍｇ（３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ３７Ｎ５Ｏ３について計算された質量，５０３．２９；ｍ／ｚ実測値，５０４．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），６．７６−６．６１（ｍ，３Ｈ），４．５２−４．４１（ｍ，３Ｈ），４．０１−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７３−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，４Ｈ），３．５３−３．０７（ｍ，１０Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．２０（ｍ，２Ｈ）。
【０１６０】
【化２３】
2008524252.tif 000043
【０１６１】
実施例１５；（１，３−ジメチル−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イリデン）−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−アミン。
収量：ＴＦＡ塩として２．１ｍｇ（０．５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ３６Ｎ４Ｏ２について計算された質量，４３６．２８；ｍ／ｚ実測値，４３７．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．１８（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），６．８１−６．７６（ｍ，３Ｈ），４．６５−４．４１（ｍ，３Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝５．３，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４５−３．３８（ｍ，７Ｈ），３．２６（ｓ，１Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．０２（ｍ，３Ｈ）。
【０１６２】
【化２４】
2008524252.tif 000044
【０１６３】
実施例１６；７−［３−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロポキシ］−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
収量：ＴＦＡ塩として９８ｍｇ（２０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ３２Ｎ２Ｏ２について計算された質量，４２８．２５；ｍ／ｚ実測値，４２９．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．３３−７．２３（ｍ，４Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ），６．７５−６．６２（ｍ，３Ｈ），４．９４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．７１−４．３９（ｍ，５Ｈ），４．０８−４．００（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．６６（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．２４（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．８０（ｍ，２Ｈ）。
【０１６４】
【化２５】
2008524252.tif 000045
【０１６５】
実施例１７；ビス−（２−メトキシ−エチル）−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−アミン。
収量：ＴＦＡ塩として４１．４ｍｇ（８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ３８Ｎ２Ｏ４について計算された質量，４４２．２８；ｍ／ｚ実測値，４４３．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．０６（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），６．７４−６．６３（ｍ，３Ｈ），４．５９−４．３１（ｍ，３Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝５．０，２Ｈ），３．７３−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．６８（ｓ，４Ｈ），３．４８−３．４４（ｍ，６Ｈ），３．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．２１（ｓ，６Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．１９（ｍ，２Ｈ）。
【０１６６】
【化２６】
2008524252.tif 000046
【０１６７】
実施例１８；７−［３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリミジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
収量：ＴＦＡ塩として３．８ｍｇ（１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ３１Ｎ３Ｏ２について計算された質量，３９３．２４；ｍ／ｚ実測値，３９４．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．１１−８．０８（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），６．７６−６．６０（ｍ，３Ｈ），４．５４−４．３９（ｍ，３Ｈ），４．０７−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．６３（ｍ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．５２−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．３０（ｍ，３Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．１３−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９８（ｍ，２Ｈ）。
【０１６８】
【化２７】
2008524252.tif 000047
【０１６９】
実施例１９；ベンゾチアゾール−２−イル−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−メチル−アミン。
収量：ＴＦＡ塩として３．２ｍｇ（１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ３１Ｎ３Ｏ２Ｓについて計算された質量，４７３．２１；ｍ／ｚ実測値，４７４．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．８５（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．４，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ），６．７２−６．５８（ｍ，３Ｈ），４．５８−４．４６（ｍ，４Ｈ），４．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝５．３，２Ｈ），（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６８−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．０６（ｓ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．１８（ｍ，２Ｈ）。
【０１７０】
【化２８】
2008524252.tif 000048
【０１７１】
実施例２０；１−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−ピペリジン−３−オール。
収量：ＴＦＡ塩およびジアステレオマー類の混合物として６５．０ｍｇ（１５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ３４Ｎ２Ｏ３について計算された質量，４１０．２６；ｍ／ｚ実測値，４１１．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．０６（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），６．７５−６．６３（ｍ，３Ｈ），４．５７−４．３５（ｍ，３Ｈ），４．１４（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），４．０６−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．９７−３．８７（ｍ，０．５Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６９−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．２２（ｍ，３Ｈ），３．１９−３．１４（ｍ，０．５Ｈ），３．０５−２．９６（ｍ，０．５Ｈ），２．９５−２．９３（ｍ，３Ｈ），２．７９−２．７３（ｍ，０．５Ｈ），２．６０−２．５３（ｍ，０．５Ｈ），２．２５−２．１４（ｍ，３Ｈ），１．８３−１．５９（ｍ，３Ｈ），１．３３−１．２５（ｍ，０．５Ｈ）。
【０１７２】
【化２９】
2008524252.tif 000049
【０１７３】
実施例２１；１−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−ピペリジン−４−オール。
収量：ＴＦＡ塩として３６．０ｍｇ（１３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ３４Ｎ２Ｏ３について計算された質量，４１０．２６；ｍ／ｚ実測値，４１１．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ
ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．１９（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），６．８５−６．７６（ｍ，３Ｈ），４．７２−４．４６（ｍ，４Ｈ），４．１２−４．１１（ｍ，３Ｈ），３．８９−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６８−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．２９（ｍ，３Ｈ），３．０４（ｓ，４Ｈ），２．３６−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８７（ｍ，２Ｈ）。
【０１７４】
【化３０】
2008524252.tif 000050
【０１７５】
実施例２２；（１−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−メタノール。
収量：ＴＦＡ塩として１０．０ｍｇ（１３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ３６Ｎ２Ｏ３について計算された質量，４２４．２７；ｍ／ｚ実測値，４２５．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ
ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．１９（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），６．８５−６．７５（ｍ，３Ｈ），４．６６−４．４５（ｍ，３Ｈ），４．１３−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．８２−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．４３（ｍ，４Ｈ），３．３８−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），３．０５−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．２８（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．６３（ｍ，２Ｈ）。
【０１７６】
【化３１】
2008524252.tif 000051
【０１７７】
実施例２３；（１−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−ピペリジン−３−イル）−メタノール。
収量：ＴＦＡ塩として１１０．０ｍｇ（２０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ３６Ｎ２Ｏ３について計算された質量，４２４．２７；ｍ／ｚ実測値，４２５．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．０７（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），６．７４−６．６３（ｍ，３Ｈ），４．５７−４．３６（ｍ，４Ｈ），４．０４−４．００（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．８２−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．２２−１．８７（ｍ，１Ｈ）。
【０１７８】
【化３２】
2008524252.tif 000052
【０１７９】
実施例２４；（１−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−ピペリジン−２−イル）−メタノール。
収量：ＴＦＡ塩として４６．５ｍｇ（８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ３６Ｎ２Ｏ３について計算された質量，４２４．２７；ｍ／ｚ実測値，４２５．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），６．８０−６．７１（ｍ，３Ｈ），４．６７−４．４７（ｍ，３Ｈ），４．１６−４．１１（ｍ，２Ｈ），４．０５−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．８３−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．３３（ｍ，３Ｈ），３．１５−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．４１−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．００（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．７８（ｍ，５Ｈ），１．６５−１．５４（ｍ，１Ｈ）。
【０１８０】
【化３３】
2008524252.tif 000053
【０１８１】
実施例２５；４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−［３−（３−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
収量：ＴＦＡ塩として１０４．０ｍｇ（１８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ３３Ｆ３Ｎ２Ｏ２について計算された質量，４６２．２５；ｍ／ｚ実測値，４６３．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．１２（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），６．７９−６．６８（ｍ，３Ｈ），４．６３−４．４３（ｍ，３Ｈ），４．１３−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．３４（ｍ，３Ｈ），３．１５−３．０７（ｍ，１Ｈ），３．０７−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．３４−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．５０（ｍ，１Ｈ）。
【０１８２】
【化３４】
2008524252.tif 000054
【０１８３】
実施例２６；２−（１−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−エタノール。
収量：ＴＦＡ塩として単離された。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２７Ｈ３８Ｎ２Ｏ３について計算された質量，４３８．２９；ｍ／ｚ実測値，４３９．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），６．７９−６．６７（ｍ，３Ｈ），４．６０−４．３６（ｍ，４Ｈ），４．０７−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．６１−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝４．２，２Ｈ），３．４１−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．２３（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．９５−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．３９（ｍ，２Ｈ）。
【０１８４】
【化３５】
2008524252.tif 000055
【０１８５】
実施例２７；７−［３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−プロポキシ］−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
収量：ＴＦＡ塩として６９．０ｍｇ（１２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ３２Ｎ２Ｏ４Ｓについて計算された質量，４４４．２１；ｍ／ｚ実測値，４４５．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．１５（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），６．８２−６．７０（ｍ，３Ｈ），４．６３−４．５１（ｍ，３Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝４．９，２Ｈ），３．８１−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６５−３．６２（ｍ，４Ｈ），３．４７−３．４０（ｍ，５Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝７．６，２Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．１８（ｍ，２Ｈ）。
【０１８６】
【化３６】
2008524252.tif 000056
【０１８７】
実施例２８；４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−［３−（（２Ｓ）−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
収量：ＴＦＡ塩として２．５ｍｇ（０．５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ３１Ｆ３Ｎ２Ｏ２について計算された質量，４４８．２３；ｍ／ｚ実測値，４４９．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．１５（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），６．８１−６．７０（ｍ，３Ｈ），４．７８−４．５７（ｍ，４Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝６．１，２Ｈ），３．８６−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４１−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．０４（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．８２−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．４２（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．７２（ｍ，３Ｈ）。
【０１８８】
【化３７】
2008524252.tif 000057
【０１８９】
実施例２９（ラセミ体）、２９Ａ（エナンチオマー１）、および２９Ｂ（エナンチオマー２）；７−［３−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
収量：ＴＦＡ塩として５９．０ｍｇ（１１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ３２Ｆ２Ｎ２Ｏ２について計算された質量，４３０．２４；ｍ／ｚ実測値，４３１．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．１６（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），６．８２−６．７１（ｍ，３Ｈ），４．６７−４．５８（ｍ，３Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝５．４，２Ｈ），３．８４−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝１０．９，２Ｈ），３．４６−３．３６（ｍ，５Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．３７−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０７（ｍ，２Ｈ）。
エナンチオマー類を分離（ＳＦＣ  ＨＰＬＣ）して実施例２９Ａ（最初に溶離する）および実施例２９Ｂ（二番目に溶離する）を与えた。
【０１９０】
【化３８】
2008524252.tif 000058
【０１９１】
実施例３０；（１−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−ピロリジン−（２Ｒ）−イル）−メタノール。
収量：ＴＦＡ塩として６８．０ｍｇ（１２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ３４Ｎ２Ｏ３について計算された質量，４１０．２６；ｍ／ｚ実測値，４１１．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ
ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．１９（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），６．８６−６．７７（ｍ，３Ｈ），４．７９−４．５３（ｍ，５Ｈ），４．１６−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．９１−３．６９（ｍ，９Ｈ），３．４８−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ）２．３９−２．２４（ｍ，３Ｈ），２．１２−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．８９（ｍ，１Ｈ）。
【０１９２】
【化３９】
2008524252.tif 000059
【０１９３】
実施例３１；１−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−（Ｒ）−ピロリジン−３−オール。
収量：ＴＦＡ塩として５６．０ｍｇ（１０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ３２Ｎ２Ｏ３について計算された質量，３９６．２４；ｍ／ｚ実測値，３９７．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ
ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．１８（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），６．８５−６．７５（ｍ，３Ｈ），４．６４−４．５１（ｍ，４Ｈ），４．３５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．９６−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．７２（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．５５（ｍ，３Ｈ），３．５２−３．３８（ｍ，３Ｈ），３．３４−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．２６（ｍ，２Ｈ）。
【０１９４】
【化４０】
2008524252.tif 000060
【０１９５】
実施例３２；７−［３−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−プロポキシ］−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
収量：ＴＦＡ塩として１１８．０ｍｇ（２１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ３６Ｎ２Ｏ３について計算された質量，４２４．２７；ｍ／ｚ実測値，４２５．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．１９（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），６．８５−６．７５（ｍ，３Ｈ），４．７６−４．５１（ｍ，３Ｈ），４．１４−４．１１（ｍ，２Ｈ），４．０６−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１１．８，２Ｈ），３．５２−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝１１．５，２Ｈ），２．３７−２．３１（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．１８（ｄ，Ｊ＝６．３，６Ｈ）。
【０１９６】
【化４１】
2008524252.tif 000061
【０１９７】
実施例３３；１−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル。
収量：ＴＦＡ塩として５６．０ｍｇ（９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ３８Ｎ２Ｏ４について計算された質量，４６６．２８；ｍ／ｚ実測値，４６７．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．１９（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），６．８６−６．７５（ｍ，３Ｈ），４．６８−４．５４（ｍ，３Ｈ），４．２０−４．１２（ｍ，４Ｈ），３．８７−３．７４（ｍ，５Ｈ），３．７５−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．０６（ｍ，５Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．１６（ｍ，３Ｈ），２．１０−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．２６−１．１８（ｍ，３Ｈ）。
【０１９８】
【化４２】
2008524252.tif 000062
【０１９９】
実施例３４；７−（３−アゼチジン−１−イル−プロポキシ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
収量：ＴＦＡ塩として２．０ｍｇ（０．４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ３０Ｎ２Ｏ２について計算された質量，３６６．２３；ｍ／ｚ実測値，３６７．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ
ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），６．８１−６．７２（ｍ，３Ｈ），４．５８−４．３４（ｍ，３Ｈ），４．３２−４．２４（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．０１（ｍ，５Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．８１−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．３２（ｍ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ）２．６０−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．０９−２．０３（ｍ，１Ｈ）。
【０２００】
【化４３】
2008524252.tif 000063
【０２０１】
実施例３５；４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
収量：ＴＦＡ塩として７８．０ｍｇ（２５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ３４Ｎ２Ｏ２について計算された質量，３９４．２６；ｍ／ｚ実測値，３９５．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ
ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．１６（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），６．８３−６．７０（ｍ，３Ｈ），４．６５−４．４５（ｍ，４Ｈ），４．７８−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９２−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６３−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．１８（ｍ，２Ｈ）３．０７（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．２７（ｍ，３Ｈ），２．０９−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．４６（ｍ，２Ｈ）。
【０２０２】
【化４４】
2008524252.tif 000064
【０２０３】
実施例３６；２−（１−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−ピペリジン−２−イル）−エタノール。
ＴＦＡ塩として単離された。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２７Ｈ３８Ｎ２Ｏ３について計算された質量，４３８．２９；ｍ／ｚ実測値，４３９．６［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．１７（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），６．８１−６．７２（ｍ，３Ｈ），４．６６−４．５１（ｍ，３Ｈ），４．１６−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．７３（ｍ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６９−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．３１（ｍ，４Ｈ），３．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．７８（ｍ，５Ｈ），１．６５−１．５８（ｍ，１Ｈ）。
【０２０４】
【化４５】
2008524252.tif 000065
【０２０５】
実施例３７（ラセミ体）、３７Ａ（エナンチオマー１）、および３７Ｂ（エナンチオマー２）；１−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−ピペリジン−４−カルボニトリル。
収量：ＴＦＡ塩として７５．２ｍｇ（１４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ３３Ｎ３Ｏ２
について計算された質量，４１９．２６；ｍ／ｚ実測値，４２０．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ
ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．１８（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），６．
９３（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），６．８４−６．７１（ｍ，３Ｈ），４．６６−４．５０（ｍ，３Ｈ），４．１４−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．６５（ｍ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．４５−３．３６（ｍ，４Ｈ），３．２１−３．１１（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．１８（ｍ，６Ｈ）。
エナンチオマー類を分離（ＳＦＣ  ＨＰＬＣ）して実施例３７Ａ（最初に溶離する）および実施例３７Ｂ（二番目に溶離する）を与えた。
【０２０６】
【化４６】
2008524252.tif 000066
【０２０７】
実施例３８；４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−［３−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
収量：ＴＦＡ塩として５６．２ｍｇ（９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ３３Ｆ３Ｎ２Ｏ２について計算された質量，４６２．２５；ｍ／ｚ実測値，４６３．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．１８（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），６．８４−６．７１（ｍ，３Ｈ），４．６３−４．４３（ｍ，３Ｈ），４．１４−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．７６（ｍ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．４５−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．０８（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．６９−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．０６（ｍ，４Ｈ）。
【０２０８】
【化４７】
2008524252.tif 000067
【０２０９】
実施例３９；７−［３−（３−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
収量：ＴＦＡ塩として７７．４ｍｇ（１４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ３３ＦＮ２Ｏ２について計算された質量，４１２．２５；ｍ／ｚ実測値，４１３．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．１８（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），６．８４−６．７１（ｍ，３Ｈ），５．１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６３−４．５１（ｍ，３Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝４．３，２Ｈ），３．９３（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），３．８４−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．５０−３．４１（ｍ，４Ｈ），３．２２−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．８２（ｍ，２Ｈ）。
【０２１０】
【化４８】
2008524252.tif 000068
【０２１１】
実施例４０；エチル−（２−メトキシ−エチル）−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−アミン。
収量：ＴＦＡ塩として４９．７ｍｇ（９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ３６Ｎ２Ｏ３について計算された質量，４１２．２７；ｍ／ｚ実測値，４１３．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．１８（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），６．８６−６．７１（ｍ，３Ｈ），４．６７−４．５１（ｍ，３Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝５．１，２Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝４．８，２Ｈ），３．７６（ｓ，４Ｈ），３．５２−３．３９（ｍ，７Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．２８（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．３，３Ｈ）。
【０２１２】
【化４９】
2008524252.tif 000069
【０２１３】
実施例４１；７−［３−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デセ−８−イル）−プロポキシ］−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
収量：ＴＦＡ塩として６１．２ｍｇ（１０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２７Ｈ３６Ｎ２Ｏ４について計算された質量，４５２．２７；ｍ／ｚ実測値，４５３．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ
ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．１６（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），６．８７−６．７０（ｍ，３Ｈ），４．６７−４．５１（ｍ，３Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝２．８，２Ｈ），４．０１−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．８２−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６８−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．３５（ｍ，３Ｈ），３．１９−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．１３（ｍ，２Ｈ）１．９１−１．８５（ｍ，２Ｈ）。
【０２１４】
【化５０】
2008524252.tif 000070
【０２１５】
実施例４２；１−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−３−ピペリジン−１−イル−プロパン−２−オール。
【０２１６】
段階１：３−オキシラニルメトキシ−ベンズアルデヒド。３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１０．０ｇ、８１．９ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（１７．０ｇ、１２３．０ミリモル）のアセトニトリル（２３５ｍＬ）中混合物にエピクロロヒドリン（１５．２ｇ、１６３．８ミリモル）を加えそして混合物を一晩にわたり加熱還流した。混合物を室温に放冷し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨおよび食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。粗製物質をＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により精製して所望する生成物を透明な油（８．４９ｇ、５８％）として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：９．９８（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２１（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．８，１Ｈ），４．００−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．３７（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．７８（ｍ，１Ｈ）。
【０２１７】
段階２：３−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ベンズアルデヒド。３−オキシラニルメトキシ−ベンズアルデヒド（０．５９ｇ、３．３１ミリモル）およびピペリジン（０．３４ｍＬ、３．４８ミリモル）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中混合物を一晩にわたり加熱還流した。反応混合物を室温に放冷しそして次に濃縮した。粗製物質をＦＣＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して所望する生成物を黄色油（０．６３ｇ、７２％）として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ３について計算された質量，２６３．１５；ｍ／ｚ実測値，２６４．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：９．９８（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．２３−７．２１（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．０６−４．００（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．３１（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．４９−１．４５（ｍ，２Ｈ）。
【０２１８】
段階３：１−（３−メチルアミノメチル−フェノキシ）−３−ピペリジン−１−イル−プロパン−２−オール。３−（３−メチルアミノメチル−フェノキシ）−プロパン−１−オールと同様な方法で製造されて所望する生成物を透明な油（０．５９ｇ、８９％）として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ２６Ｎ２Ｏ２について計算された質量，２７８．２０；ｍ／ｚ実測値，２７９．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２２（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），６．９１−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．８３−６．８０（ｍ，１Ｈ），４．０９−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），２．６５−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．４２−２．３２（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５４（ｍ，５Ｈ），１．４８−１．４３（ｍ，２Ｈ）。
【０２１９】
段階４：２−｛［３−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ベンジル］−メチル−アミノ｝−１−（４−メトキシ−フェニル）−エタノン。２−｛［３
−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−ベンジル］−メチル−アミノ｝−１−（４−メトキシ−フェニル）−エタノンと同様な方法で製造されて所望する生成物を黄色油（０．８３ｇ、＞１００％粗製）として与え、それを精製なしに次に送った。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ３４Ｎ２Ｏ４について計算された質量，４２６．２５；ｍ／ｚ実測値，４２７．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．９７（ｄ，Ｊ＝６．９，２Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），６．９３−６．８８（ｍ，４Ｈ），６．８４−６．８２（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．８９−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），２．６５−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，１Ｈ），１．６４−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．４８−１．４５（ｍ，２Ｈ）。
【０２２０】
段階５：７−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−イソキノリニウム塩。７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−イソキノリニウム塩と同様な方法で製造されて所望する生成物を黄色油（０．６７ｇ、８６％粗製）として与え、それを精製なしに次に送った。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ３１Ｎ２Ｏ３について計算された質量，４０７．２３；ｍ／ｚ実測値，４０７．５  ［Ｍ］＋。
【０２２１】
段階６：３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロパン−１−オールと同様な方法で製造されて所望する生成物をＴＦＡ塩（６１．５ｍｇ、１２％）として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ３４Ｎ２Ｏ３について計算された質量，４１０．２６；ｍ／ｚ実測値，４１１．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．１９（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），６．８３−６．７６（ｍ，３Ｈ），４．５８−４．５６（ｍ，２Ｈ），４．５６−４．５１（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．０６（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７７−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．０６（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．８５−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．５３（ｍ，１Ｈ）。
【０２２２】
【化５１】
2008524252.tif 000071
【０２２３】
実施例４３；７−［２−フルオロ−３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
【０２２４】
段階１：３−（３−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−ベンズアルデヒド。３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．１２ｇ、９．１４ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（１．３０ｇ、９．１４ミリモル）、および２−ベンジルオキシメチル−オキシラン（１．００ｇ、６．０９ミリモル）のアセトニトリル（２５ｍＬ）中混合物を一晩にわたり加熱還流した。混合物を室温に放冷し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ（２×）および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。粗製物質をＦＣＣにより精製して所望する生成物を透明な油（１．２２ｇ、７０％）として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１８Ｏ４について計算された質量，２８６．１２；ｍ／ｚ実測値，２８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：９．９７（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．２９（ｍ，５Ｈ），７．２０−７．１８（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．２３−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．６３（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ）。
【０２２５】
段階２：３−（３−ベンジルオキシ−２−フルオロ−プロポキシ）−ベンズアルデヒド。３−（３−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−ベンズアルデヒド（２５０ｍｇ、０．８７ミリモル）、ペルフルオロブタンスルホニルフルオリド（０．３１ｍＬ、１．７５ミリモル）、トリエチルアミントリヒドロフルオリド（０．２８ｍＬ、１．７５ミリモル）、ＴＥＡ（０．７３ｍＬ、５．２４ミリモル）およびＴＨＦ（２．５ｍＬ）の混合物。混合物を室温において一晩にわたり撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水（２×）、飽和水性ＮａＨＣＯ３、および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して所望する生成物を明黄色油（０．２２ｇ、８８％）として与えた。ＧＣＭＳ（Ｅｌ）：Ｃ１７Ｈ１７ＦＯ３について計算された質量，２８８．１２；ｍ／ｚ実測値，２８８．０  ［Ｍ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：９．９５（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．２８（ｍ，５Ｈ），７．２１−７．１９（ｍ，１Ｈ），５．０７−４．９３（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．３０−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．２３（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝４．５，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ）。
【０２２６】
段階３：［３−（３−ベンジルオキシ−２−フルオロ−プロポキシ）−ベンジル］−メチル−アミン。３−（３−メチルアミノメチル−フェノキシ）−プロパン−１−オールと同様な方法で製造されて所望する生成物を透明な油（０．２０ｇ、８７％）として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ２２ＦＮＯ２について計算された質量，３０３．１６；ｍ／ｚ実測値，３０４．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３６−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．３１−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），６．９２−６．８９（ｍ，２Ｈ），６．８１−６．７９（ｍ，１Ｈ），５．０４−４．９１（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝２０．９，５．４，２Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝２１．９，４．６，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．４１−１．３３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０２２７】
段階４：２−フルオロ−３−（３−メチルアミノメチル−フェノキシ）−プロパン−１−オール。［３−（３−ベンジルオキシ−２−フルオロ−プロポキシ）−ベンジル］−メチル−アミン（０．１６ｇ、０．５３ミリモル）のＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中の窒素が流された溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１６０ｍｇ、０．１８ミリモル）を加えた。混合物をＨ２の雰囲気下で一晩にわたり撹拌しそして次に珪藻土を通して濾過した。濾液を濃縮しそしてＦＣＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して黄色油（２４．０ｍｇ、２１％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ１６ＦＮＯ２について計算された質量，２１３．１２；ｍ／ｚ実測値，２１４．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２３（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），６．９４−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．８３−６．８０（ｍ，１Ｈ），４．９１−４．８１（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝２０．９，４．９，２Ｈ），３．９０−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）。
【０２２８】
段階５：２−｛［３−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−プロポキシ）−ベンジル］−メチル−アミノ｝−１−（４−メトキシ−フェニル）−エタノン。２−｛［３−（３−ヒド
ロキシ−プロポキシ）−ベンジル］−メチル−アミノ｝−１−（４−メトキシ−フェニル）−エタノンと同様な方法で製造されて所望する生成物を黄色油（０．４１ｇ、＞１００％粗製）として与え、それを精製なしに次に送った。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２７Ｈ３０ＦＮＯ４について計算された質量，３６１．１７；ｍ／ｚ実測値，３６２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
段階６：７−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−プロポキシ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−イソキノリニウム塩。７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−イソキノリニウム塩と同様な方法で製造されて所望する生成物（０．３９ｇ、１００％粗製）を与え、それを精製なしに次に送った。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ３０ＦＮ２Ｏ２＋について計算された質量，３４２．１５；ｍ／ｚ実測値，３４２．５［Ｍ］＋。
【０２３０】
段階７：３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロパン−１−オールと同様な方法で製造されて所望する生成物（７０．０ｍｇ、１２％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ３２Ｆ２Ｎ２Ｏ２について計算された質量，４３０．２４；ｍ／ｚ実測値，４３１．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．１２（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），８．７，２Ｈ），６．７６−６．６８（ｍ，３Ｈ），４．９９−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．６８−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．０８（ｍ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），２．８７−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，２Ｈ），２．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．７６−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．４４（ｍ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．９３−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．７０（ｍ，２Ｈ）。
以下の実施例４４−５６は実施例１に記載されたものと同様な順序により製造された。
【０２３１】
【化５２】
2008524252.tif 000072
【０２３２】
実施例４４（ラセミ体）、４５Ａ（エナンチオマー１）、および４５Ｂ（エナンチオマー２）；７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
【０２３３】
段階１；２−｛［３−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−ベンジル］−メチル−アミノ｝−１−（３−メトキシ−フェニル）−エタノン。収量（５．１２ミリモル規模）：２．１１ｇ（＞１００％）の粗製生成物。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２５ＮＯ４について計算された質量，３４３．２；ｍ／ｚ実測値，３４４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３４】
段階２；７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−４−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−イソキノリニウム塩。収量（５．１２ミリモル規模）：１．８２ｇ（９７％）の粗製生成物。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２２ＮＯ３＋について計算された質量，３２４．２；ｍ／ｚ実測値，３２４．４［Ｍ］＋。
【０２３５】
段階３；３−［４−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロパン−１−オール。収量（５．０６ミリモル規模）：ＦＣＣおよびその後の逆相ＨＰＬＣ精製後の０．７８ｇ（４７％）。化合物
はＴＦＡ塩として同定された。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２３ＮＯ３について計算された質量，３２７．２；ｍ／ｚ実測値，３２８．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．２９−７．２６（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｂｒ  ｓ，５Ｈ），４．９１（ｓ，３Ｈ），４．５８−４．５０（ｍ，３Ｈ），４．０９−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝６．３，２Ｈ），３．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．０５（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），１．９９−１．９２（ｍ，２Ｈ）。
【０２３６】
段階４；メタンスルホン酸３−［４−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロプルエステル。収量（２．１１ミリモル規模）：９２５．４ｍｇ（＞１００％）の粗製生成物。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２７ＮＯ５Ｓについて計算された質量，４０５．２；ｍ／ｚ実測値，４０６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３７】
段階５；７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。収量（２．１１ミリモル規模）：ＨＰＬＣによる精製後の３７８．７ｍｇ（２８％）。化合物はＴＦＡ塩として同定された。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ３３ＦＮ２Ｏ２について計算された質量，４１２．２；ｍ／ｚ実測値，４１３．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．２９−７．２６（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．７９（ｍ，６Ｈ），４．９７（ｓ，４Ｈ），４．５９−４．５０（ｍ，３Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝５．４，２Ｈ），３．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１１．６，２Ｈ），３．３６−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），２．２８−２．０８（ｍ，６Ｈ）。エナンチオマー類を分離（ＳＦＣ  ＨＰＬＣ）して実施例４５Ａ（最初に溶離するエナンチオマー）および実施例４５Ｂ（二番目に溶離するエナンチオマー）を与えた。
【０２３８】
【化５３】
2008524252.tif 000073
【０２３９】
実施例４６；４−（３−クロロ−フェニル）−７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
【０２４０】
段階１；１−（３−クロロ−フェニル）−２−｛［３−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−ベンジル］−メチル−アミノ｝−エタノン。２．２３ｇ（＞１００％）の粗製生成物。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２２ＣｌＮＯ３について計算された質量，３４７．１；ｍ／ｚ実測値，３４８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４１】
段階２；４−（３−クロロ−フェニル）−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−２−メチル−イソキノリニウム塩。収量（５．１２ミリモル規模）：１．９０ｇ（＞１００％）の粗製生成物。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１９ＣｌＮＯ２＋について計算された質量，３２８．１；ｍ／ｚ実測値，３２８．４［Ｍ］＋。
【０２４２】
段階３；３−［４−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロパン−１−オール。収量（５．１２ミリモル規模）：ＨＰＬＣによる精製後にＴＦＡ塩として同定された、０．４５ｇ（２６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２２ＣｌＮＯ２について計算された質量，３３１．１；ｍ／ｚ実測値，３３２．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．３８−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．５，１Ｈ），６．８８−６．７２（ｍ，３Ｈ），４．８９（ｓ，３．５Ｈ），４．５８−４．４５（ｍ，４Ｈ），４．１１−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ），３．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），１．９９−１．９２（ｍ，２Ｈ）。
【０２４３】
段階４；メタンスルホン酸３−［４−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロプルエステル。収量（１．０８ミリモル規模）：４９８．７ｍｇ（＞１００％）の粗製生成物。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２４ＣｌＮＯ４Ｓについて計算された質量，４０９．１；ｍ／ｚ実測値，４１０．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４４】
段階５；４−（３−クロロ−フェニル）−７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。収量（１．０８ミリモル規模）：ＨＰＬＣによる精製後にＴＦＡ塩として単離された１６３．５ｍｇ（２３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ３０ＣｌＦＮ２Ｏについて計算された質量，４１６．２；ｍ／ｚ実測値，４１７．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．４０−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝６．４，１Ｈ），６．８５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，３Ｈ），４．９３−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．５９−４．５６（ｍ，３Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝５．４，２Ｈ），３．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７０−３．６６（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１２．０，２Ｈ），３．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝７．８，２Ｈ），３．２７−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．２９−１．９２（ｍ，６Ｈ）。
【０２４５】
【化５４】
2008524252.tif 000074
【０２４６】
実施例４７；４−（４−クロロ−フェニル）−７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
【０２４７】
段階１；１−（４−クロロ−フェニル）−２−｛［３−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−ベンジル］−メチル−アミノ｝−エタノン。収量（５．１２ミリモル規模）：２．２６ｇ（＞１００％）の粗製生成物。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２２ＣｌＮＯ３について計算された質量，３４７．１；ｍ／ｚ実測値，３４８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４８】
段階２；４−（４−クロロ−フェニル）−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−２−メチル−イソキノリニウム塩。収量（５．１２ミリモル規模）：２．０６ｇ（＞１００％）の粗製生成物。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１９ＣｌＮＯ２＋について計算された質量，３
２８．１；ｍ／ｚ実測値，３２８．３［Ｍ］＋。
【０２４９】
段階３；３−［４−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロパン−１−オール。収量（５．１２ミリモル規模）：ＨＰＬＣによる精製後にＴＦＡ塩として同定された、５８４．３ｍｇ（３４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２２ＣｌＮＯ２について計算された質量，３３１．１；ｍ／ｚ実測値，３３２．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．２３（ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），６．６５−６．５８（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．８０（ｂｒ  ｓ，１．５Ｈ），４．５０−４．４７（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｔ，Ｊ＝６．３，２Ｈ），３．９３−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝６．２，２Ｈ），３．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），１．８４−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．６８（ｍ，２Ｈ）。
【０２５０】
段階４；メタンスルホン酸３−［４−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロプルエステル。収量（１．３６ミリモル規模）：６０１．９ｍｇ（＞１００％）の粗製生成物。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２４ＣｌＮＯ４Ｓについて計算された質量，４０９．１；ｍ／ｚ実測値，４１０．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５１】
段階５；４−（４−クロロ−フェニル）−７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。収量（１．３６ミリモル規模）：ＨＰＬＣによる精製後にＴＦＡ塩として同定された８．７ｍｇ（１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ３０ＣｌＦＮ２Ｏについて計算された質量，４１６．２；ｍ／ｚ実測値，４１７．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．４１（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），６．８６−６．８２（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．７３−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝５．０，２Ｈ），３．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．６１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．５，２Ｈ），３．５３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），３．２６−３．１６（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｂｒ
ｓ，３Ｈ），２．２５−２．１０（ｍ，２Ｈ）。
【０２５２】
【化５５】
2008524252.tif 000075
【０２５３】
実施例４８；４−（３−フルオロ−フェニル）−７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
【０２５４】
段階１；１−（３−フルオロ−フェニル）−２−｛［３−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−ベンジル］−メチル−アミノ｝−エタノン。収量（４．１９ミリモル規模）：１．５６ｇ（＞１００％）の粗製生成物。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２２ＦＮＯ３について計算された質量，３３１．２；ｍ／ｚ実測値，３３２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５５】
段階２；４−（３−フルオロ−フェニル）−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−２−
メチル−イソキノリニウム塩。収量（４．１９ミリモル規模）：１．４３ｇ（９４％）の粗製生成物。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１９ＦＮＯ２＋について計算された質量，３１２．１；ｍ／ｚ実測値，３１２．３［Ｍ］＋。
【０２５６】
段階３；３−［４−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロパン−１−オール。収量（４．１９ミリモル規模）：ＴＦＡ塩として同定された、３４８．３ｍｇ（２５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２２ＦＮＯ２について計算された質量，３１５．２；ｍ／ｚ実測値，３１６．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．２３−７．１９（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），６．８９−６．８２（ｍ，２Ｈ），６．６５−６．５９（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５２−４．４９（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝６．３，２Ｈ），４．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９５−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝６．１，２Ｈ），３．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），１．８５−１．８１（ｍ，３Ｈ），１．７５−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．２１−１．１４（ｍ，１Ｈ）。
【０２５７】
段階４；メタンスルホン酸３−［４−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロプルエステル。収量（０．８５９ミリモル規模）：３６４．８ｍｇ（＞１００％）の粗製生成物。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２４ＦＮＯ４Ｓについて計算された質量，３９３．１；ｍ／ｚ実測値，３９４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５８】
段階５；４−（３−フルオロ−フェニル）−７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。収量（０．８５９ミリモル規模）：ＴＦＡ塩としての２．８ｍｇ（０．５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ３０Ｆ２Ｎ２Ｏについて計算された質量，４００．２；ｍ／ｚ実測値，４０１．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．４５−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），７．１１−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．８６−６．７５（ｍ，３Ｈ），４．７４−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．１２−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．５８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．４９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝８．０，２Ｈ），３．２１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．２６（ｍ，４Ｈ），２．１７−２．１２（ｍ，２Ｈ）。
【０２５９】
【化５６】
2008524252.tif 000076
【０２６０】
実施例４９；７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
【０２６１】
段階１；２−｛［３−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−ベンジル］−メチル−アミノ｝−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エタノン。収量（５．１２ミリモル規模）：２．３７ｇ（＞１００％）の粗製生成物。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２２Ｆ３ＮＯ
４について計算された質量，３９７．２；ｍ／ｚ実測値，３９８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６２】
段階２；７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−２−メチル−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−イソキノリニウム塩。収量（５．１２ミリモル規模）：２．０６ｇ（９４％）の粗製生成物。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１９Ｆ３ＮＯ３＋について計算された質量，３７８．１；ｍ／ｚ実測値，３７８．３［Ｍ］＋。
【０２６３】
段階３；３−［２−メチル−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロパン−１−オール。収量（５．１２ミリモル規模）：ＴＦＡ塩として同定された、１．１９ｍｇ（５９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２２Ｆ３ＮＯ３について計算された質量，３８１．２；ｍ／ｚ実測値，３８２．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．２１−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ），６．６５−６．５８（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），４．５６−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．３０（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝６．０，２Ｈ），３．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），１．８５−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．６９（ｍ，２Ｈ）。
【０２６４】
段階４；メタンスルホン酸３−［２−メチル−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロプルエステル。収量（２．８２ミリモル規模）：１．５０ｇ（＞１００％）の粗製生成物。
【０２６５】
段階５；７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。収量（２．８２ミリモル規模）：ＴＦＡ塩としての３３３．４ｍｇ（１７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ３０Ｆ２Ｎ２Ｏについて計算された質量，４００．２；ｍ／ｚ実測値，４０１．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．４１（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．５，２Ｈ），６．８７−６．７６（ｍ，３Ｈ），５．０３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ），４．７８−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．１２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．９３−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．６３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．０，２Ｈ），３．４３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．３１−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．２５（ｍ，３Ｈ），２．２４−２．１０（ｍ，２Ｈ）。
【０２６６】
【化５７】
2008524252.tif 000077
【０２６７】
実施例５０：４−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
【０２６８】
段階１；１−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２−｛［３−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−ベンジル］−メチル−アミノ｝−エタノン。収量（５．１２ミリモル規模）：２．２１ｇ（＞１００％）の粗製生成物。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２３Ｆ２ＮＯ４
について計算された質量，３７９．２；ｍ／ｚ実測値，３８０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６９】
段階２；４−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−２−メチル−イソキノリニウム塩。収量（５．１２ミリモル規模）：１．６３ｇ（７８％）の粗製生成物。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２０Ｆ２ＮＯ３＋について計算された質量，３６０．１；ｍ／ｚ実測値，３６０．４［Ｍ］＋。
【０２７０】
段階３；３−［４−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロパン−１−オール。収量（４．１２ミリモル規模）：ＴＦＡ塩として同定された、１．００ｍｇ（６７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２３Ｆ２ＮＯ３について計算された質量，３６３．２；ｍ／ｚ実測値，３６４．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．２８（ｄ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），６．９７−６．６８（ｔ，Ｊ＝７．４，１Ｈ），６．８６−６．７０（ｍ，３Ｈ），４．９９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．６１−４．５５（ｍ，３Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝６．０，２Ｈ），３．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ），３．４４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．９３（ｍ，２Ｈ）。
【０２７１】
段階４；メタンスルホン酸３−［４−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロプルエステル。収量（０．６６０ミリモル規模）：３５７．８ｍｇ（＞１００％）の粗製生成物。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２５Ｆ２ＮＯ５Ｓについて計算された質量，４４１．１；ｍ／ｚ実測値，４４２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７２】
段階５；４−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。収量（０．６６０ミリモル規模）：ＴＦＡ塩としての２０２．８ｍｇ（４４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ３１Ｆ３Ｎ２Ｏ２について計算された質量，４４８．２；ｍ／ｚ実測値，４４９．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．２１（ｄ，Ｊ＝７．５，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），６．７８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．７６（ｔ，Ｊ＝７４，１Ｈ），６．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．００−４．８０（ｂｒ  ｍ，３Ｈ），４．５４−４．５１（ｍ，３Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝５．５，２Ｈ），３．７７−３．７０（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），３．６４−３．６１（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝１２．０，２Ｈ），３．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．３１−３．２７（ｍ，３Ｈ），３．２１−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．１４（ｍ，６Ｈ）。
【０２７３】
【化５８】
2008524252.tif 000078
【０２７４】
実施例５１；７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
【０２７５】
段階１；２−｛［３−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−ベンジル］−メチル−アミノ｝−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エタノン。収量（３．６０ミリモル規模）：１．７３ｇ（＞１００％）の粗製生成物。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２５ＮＯ５Ｓについて計算された質量，３９１．２；ｍ／ｚ実測値，３９２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７６】
段階２；７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−イソキノリニウム塩。収量（３．６０ミリモル規模）：１．４５ｇ（９９％）の粗製生成物。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２２ＮＯ４Ｓ＋について計算された質量，３７２．４；ｍ／ｚ実測値，３７２．４［Ｍ］＋。
【０２７７】
段階３；３−［４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロパン−１−オール。収量（３．６０ミリモル規模）：ＴＦＡ塩として同定された、８１０．８ｍｇ（６０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２５ＮＯ４Ｓについて計算された質量，３７５．２；ｍ／ｚ実測値，３７６．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．７３（ｄ，Ｊ＝８．１，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ），６．６７−６．５９（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．２５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．６５−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝６．３，２Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝６．１，２Ｈ），３．７２−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝６．１，２Ｈ），３．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），１．８２−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．６９（ｍ，２Ｈ）。
【０２７８】
段階４；メタンスルホン酸３−［４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロプルエステル。収量（１．９８ミリモル規模）：７６２．７ｍｇ（＞１００％）の粗製生成物。
【０２７９】
段階５；７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。収量（１．９８ミリモル規模）：ＴＦＡ塩としての１２７．５ｍｇ（９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ３３ＦＮ２Ｏ３Ｓについて計算された質量，４６０．２；ｍ／ｚ実測値，４６１．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．９５（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ），６．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６８３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），６．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．０３（ｂｒ
ｄ，Ｊ＝４８，１Ｈ），４．８８−４．８４（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝５．５，２Ｈ），３．９４−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．５，２Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），３．３０−３．１７（ｍ，３Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．２６（ｍ，３Ｈ），２．２４−２．１０（ｍ，３Ｈ）。
【０２８０】
【化５９】
2008524252.tif 000079
【０２８１】
実施例５２；７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−イソキノリン。
【０２８２】
段階１；２−｛［３−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−ベンジル］−メチル−アミノ｝−１−（４−メチルスルファニル−フェニル）−エタノン。収量（５．１２ミリモル規模）：２．３７ｇ（＞１００％）の粗製生成物。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２５ＮＯ３Ｓについて計算された質量，３５９．２；ｍ／ｚ実測値，３６０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８３】
段階２；７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−２−メチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−イソキノリニウム塩。収量（５．１２ミリモル規模）：２．３７ｇ（９８％）の粗製生成物。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２２ＮＯ２Ｓ＋について計算された質量，３４０．１；ｍ／ｚ実測値，３４０．４［Ｍ］＋。
【０２８４】
段階３；３−［２−メチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロパン−１−オール。収量（５．１２ミリモル規模）：ＴＦＡ塩として同定された、３５２．４ｍｇ（１４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２５ＮＯ２Ｓについて計算された質量，３４３．２；ｍ／ｚ実測値，３４４．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ），７．１５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．０，２Ｈ），６．８１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．９０（ｓ，３Ｈ），４．５８−４．４９（ｍ，３Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝６．０，２Ｈ），３．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ），３．４１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．９９−１．９４（ｍ，２Ｈ）。
【０２８５】
段階４；メタンスルホン酸３−［２−メチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロプルエステル。収量（０．５６３ミリモル規模）：３０５．１ｍｇ（＞１００％）の粗製生成物。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２７ＮＯ４Ｓ２について計算された質量，４２１．１；ｍ／ｚ実測値，４２２．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８６】
段階５；７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。収量（０．５６３ミリモル規模）：ＴＦＡ塩としての１４５．９ｍｇ（３９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ３３ＦＮ２ＯＳについて計算された質量，４２８．２；ｍ／ｚ実測値，４２９．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．２５（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），７．１５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），６．８３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．９２（ｓ，３Ｈ），４．５４−４．４９（ｍ，３Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝５．５，２Ｈ），３．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．６８（ｂｒ  ｄ，ｕｎｒｅｓｏｌｖｅｄ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１１．０，２Ｈ），３．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．３６−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝１２．５，２Ｈ），３．１２−３．００（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．１４（ｍ，５Ｈ），２．１３−１．９０（ｍ，１Ｈ）。
【０２８７】
【化６０】
2008524252.tif 000080
【０２８８】
実施例５３；４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
【０２８９】
段階１；１−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２−｛［３−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−ベンジル］−メチル−アミノ｝−エタノン。収量（３．６１ミリモル規模）：２．１０ｇ（＞１００％）の粗製生成物。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２４ＣｌＮＯ４について計算された質量，３７７．１；ｍ／ｚ実測値，３７８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９０】
段階２；４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−２−メチル−イソキノリニウム塩。収量（３．６１ミリモル規模）：１．８４ｇ（＞１００％）の粗製生成物。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＮＯ３＋について計算された質量，３５８．１；ｍ／ｚ実測値，３５８．４［Ｍ］＋。
【０２９１】
段階３；３−［４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロパン−１−オール。収量（３．６１ミリモル規模）：ＴＦＡ塩として同定された、３５２．５ｍｇ（２１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２４ＣｌＮＯ３について計算された質量，３６１．１；ｍ／ｚ実測値，３６２．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．２４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），６．８１（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），４．９６（ｂｒ  ｓ，２．５Ｈ），４．５７−４．４８（ｍ，３Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝６．０，２Ｈ），３．４１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），１．９７−１．９３（ｍ，２Ｈ）。
【０２９２】
段階４；メタンスルホン酸３−［４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロプルエステル。収量（０．６６３ミリモル規模）：３４４．６ｍｇ（＞１００％）の粗製生成物。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２６ＣｌＮＯ５Ｓについて計算された質量，４３９．１；ｍ／ｚ実測値，４４０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９３】
段階５；４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。収量（０．６６３ミリモル規模）：ＴＦＡ塩としての２０５．９ｍｇ（４６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ３２ＣｌＦＮ２Ｏ２について計算された質量，４４６．２；ｍ／ｚ実測値，４４７．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），６．８４−６．７７（ｍ，３．Ｈ），５．２７（ｓ，６Ｈ），５．０２−４．７４（ｍ，１Ｈ），４５７−４．４８（ｍ，３Ｈ），４．０９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１２．０，２Ｈ），３．４３−３．３３（ｍ，４Ｈ），３．２６−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．３１−１．９７（ｍ，８Ｈ）。
【０２９４】
【化６１】
2008524252.tif 000081
【０２９５】
実施例５４；４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
【０２９６】
段階１；１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−｛［３−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−ベンジル］−メチル−アミノ｝−エタノン。収量（７．０２ミリモル規模）：３．１５ｇ（＞１００％）の粗製生成物。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２１Ｃｌ２ＮＯ３について計算された質量，３８１．１；ｍ／ｚ実測値，３８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋，３８４．３
［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９７】
段階２；４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−２−メチル−イソキノリニウム塩。収量（７．０２ミリモル規模）：２．７８ｇ（９９％）の粗製生成物。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１８Ｃｌ２ＮＯ２＋について計算された質量，３６２．１；ｍ／ｚ実測値，３６２．３［Ｍ］＋，３６４．３［Ｍ］＋。
【０２９８】
段階３；３−［４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロパン−１−オール。収量（６．９７ミリモル規模）：ＴＦＡ塩としての１．５３７ｇ（４６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２１Ｃｌ２ＮＯ２について計算された質量，３６５．１；ｍ／ｚ実測値，３６６．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋，３６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．５６（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．８７−６．８０（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．８９（ｓ，３Ｈ），４．５８−４．４６（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ），３．８４−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ），３．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），１．９９−１．９４（ｍ，２Ｈ）。
【０２９９】
段階４；メタンスルホン酸３−［４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロプルエステル。収量（３．０２ミリモル規模）：１．６２ｇ（＞１００％）の粗製生成物。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２３Ｃｌ２ＮＯ４Ｓについて計算された質量，４４３．１；ｍ／ｚ実測値，４４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋，４４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３００】
段階５；４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。収量（３．０２ミリモル規模）：ＴＦＡ塩としての１．１３ｇ（５５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２９Ｃｌ２ＦＮ２Ｏについて計算された質量，４５０．２；ｍ／ｚ実測値，４５１．４［Ｍ＋Ｈ］＋，４５３．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．５３（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ），７．２９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．８６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．０９（ｓ，３Ｈ），５．０２−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝５．５，２Ｈ），３．８４−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．０，１Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１１．０，２Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝８．０，２Ｈ），３．２７−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．０３（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．３４−２．９６（ｍ，６Ｈ）。
【０３０１】
【化６２】
2008524252.tif 000082
【０３０２】
実施例５５；４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
【０３０３】
段階１；１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−２−｛［３−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−ベンジル］−メチル−アミノ｝−エタノン。収量（５．１２ミリモル規模）：３．１０ｇ（＞１００％）の粗製生成物。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２１Ｃｌ２ＮＯ３について計算された質量，３８１．１；ｍ／ｚ実測値，３８２．４［Ｍ＋Ｈ］＋，３８４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０４】
段階２；４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−２−メチル−イソキノリニウム塩。収量（５．１２ミリモル規模）：２．２２ｇ（＞１００％）の粗製生成物。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１８Ｃｌ２ＮＯ２＋について計算された質量，３６２．１；ｍ／ｚ実測値，３６２．３［Ｍ］＋，３６４．３［Ｍ］＋。
【０３０５】
段階３；３−［４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロパン−１−オール。収量（５．１２ミリモル規模）：ＴＦＡ塩としての１．１２ｇ（４２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２１Ｃｌ２ＮＯ２について計算された質量，３６５．１；ｍ／ｚ実測値，３６６．４［Ｍ＋Ｈ］＋，３６８．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．４９（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．３６−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．８９−６．８１（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２．５Ｈ），４．５６−４．５５（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝６．０，２Ｈ），３．８５−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ），３．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．００−１．９５（ｍ，２Ｈ）。
【０３０６】
段階４；メタンスルホン酸３−［４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロプルエステル。収量（２．０８ミリモル規模）：１．２４ｇ（＞１００％）の粗製生成物。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２３Ｃｌ２ＮＯ４Ｓについて計算された質量，４４３．１；ｍ／ｚ実測値，４４３．３。
【０３０７】
段階５；４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。収量（２．０８ミリモル規模）：ＴＦＡ塩としての８９５．５ｍｇ（６４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２９Ｃｌ２ＦＮ２Ｏについて計算された質量，４５０．２；ｍ／ｚ
実測値，４５１．４［Ｍ＋Ｈ］＋，４５３．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．４７（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．３３−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．８７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．０６（ｓ，３Ｈ），５．０２−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝５．０，２Ｈ），３．８５−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．０，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１１．５，２Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝８．０，２Ｈ），３．２７−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．４０−１．９５（ｍ，６Ｈ）。
【０３０８】
【化６３】
2008524252.tif 000083
【０３０９】
実施例５６；４−（３，５−ジクロロ−フェニル）−７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
【０３１０】
段階１；１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−２−｛［３−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−ベンジル］−メチル−アミノ｝−エタノン。収量（５．１２ミリモル規模）：２．３１ｇ（＞１００％）の粗製生成物。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２１Ｃｌ２ＮＯ３について計算された質量，３８１．１；ｍ／ｚ実測値，３８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋，３８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１１】
段階２；４−（３，５−ジクロロ−フェニル）−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−２−メチル−イソキノリニウム塩。収量（５．１２ミリモル規模）：２．１０ｇ（＞１００％）の粗製生成物。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１８Ｃｌ２ＮＯ２＋について計算された質量，３６２．１；ｍ／ｚ実測値，３６２．３［Ｍ］＋，３６４．３［Ｍ］＋。
【０３１２】
段階３；３−［４−（３，５−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロパン−１−オール。収量（５．１２ミリモル規模）：ＴＦＡ塩としての７０８．５ｍｇ（２７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２１Ｃｌ２ＮＯ２について計算された質量，３６５．１；ｍ／ｚ実測値，３６４．４［Ｍ＋Ｈ］＋，３６６．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．３８−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），６．９６−６．６７（ｍ，３Ｈ），４．９９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．６０−４．５５（ｍ，３Ｈ），４．０９−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．９４（ｍ，２Ｈ）。
【０３１３】
段階４；メタンスルホン酸３−［４−（３，５−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロプルエステル。収量（１．２０ミリモル規模）：６４６．９ｍｇ（＞１００％）の粗製生成物。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２３Ｃｌ２ＮＯ４Ｓについて計算された質量，４４３．１；ｍ／ｚ実測値，４４２．４［Ｍ＋Ｈ］＋，４４４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１４】
段階５；４−（３，５−ジクロロ−フェニル）−７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン
−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。収量（１．２０ミリモル規模）：ＴＦＡ塩としての１７５．５ｍｇ（２１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２９Ｃｌ２ＦＮ２Ｏについて計算された質量，４５０．２；ｍ／ｚ実測値，４５１．４［Ｍ＋Ｈ］＋，４５３．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．３３（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，２Ｈ），６．８４−６．７６（ｍ，３Ｈ），４．９７−４．８５（ｍ，４Ｈ），４．５７−４．５０（ｍ，３Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝５．５，２Ｈ），３．７９−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．４２（ｍ，３Ｈ），３．３１−３．２８（ｍ，４Ｈ），３．２５−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．２０−１．９４（ｍ，７Ｈ）。
【０３１５】
【化６４】
2008524252.tif 000084
【０３１６】
実施例５７；２−メチル−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−４−チオフェン−３−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
【０３１７】
段階１；２−［（３−メトキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−１−チオフェン−３−イル−エタノン。（３−メトキシ−ベンジル）−メチル−アミン（０．５９０ｇ、３．９３ミリモル）およびＴＥＡ（１．１ｍＬ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を２−ブロモ−１−チオフェン−３−イル−エタノン（１．１１ｇ、５．１１ミリモル）で処理した。２３℃における１６時間後に、混合物を水中に注ぎそしてＤＣＭで抽出した。有機層を集め、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して所望する生成物（１．１４９ｇ、＞１００％粗製）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．９，１．２，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．２，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝５．１，２．９，１Ｈ），７．２６−７．２１（ｍ，１Ｈ），６．９４−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．８３−６．７９（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）。
【０３１８】
段階２；７−メトキシ−２−メチル−４−チオフェン−３−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。２−［（３−メトキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−１−チオフェン−３−イル−エタノン（１．１４ｇ、４．１４ミリモル）をＭＳＡ（３ｍＬ）で希釈した。混合物を２３℃において２時間にわたり撹拌し、次に飽和水性ＮａＨＣＯ３中に注ぎそしてＤＣＭで抽出した。有機層を集め、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮し、次にＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＮａＣＮＢＨ３で処理した。ブロモクレゾールグリーンの数個の結晶を加えそして混合物のｐＨをＨＣｌ（ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ）で〜４−５に調節した。混合物を２３℃において１６時間にわたり撹拌し、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を集め、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。ＦＣＣが７−メトキシ−２−メチル−４−チオフェン−３−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（０．４１２ｇ、３８％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２３（ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．１，１Ｈ），７．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝２．９，１．４，０．４，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．４，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．４，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．７，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝２．７，１Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．３，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝１４．９，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１４．９，１Ｈ），２．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，５．５，１．４，１Ｈ），２．６０（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．２，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）。
【０３１９】
段階３；２−メチル−４−チオフェン−３−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−オール。７−メトキシ−２−メチル−４−チオフェン−３−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（０．２７８ｇ、１．０７ミリモル）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の０℃溶液にＢＢｒ３（ＤＣＭ中１．０Ｍ、２．０ｍＬ）を加えた。０℃における１時間後に、飽和水性ＮａＨＣＯ３を加えそして有機物をＤＣＭ中で抽出した。有機層を集め、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。ＦＣＣが所望する化合物（０．０４２ｇ、１６％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．１７（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝４．９，２．９，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝２．９，１．２，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．２，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝６．８，６．１，１Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝１５．５，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝１５．５，１Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，５．５，１Ｈ），２．５６（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，７．２，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）。
【０３２０】
段階４。２−メチル−４−チオフェン−３−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−オール（０．０４９８ｇ、０．２０３ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液にＮａＨ（油中６０％分散液、０．２９ｇ、０．７２８ミリモル）を加え、引き続き１−ブロモ−３−クロロプロパン（０．０７５ｍＬ）を加えた。１時間後に、混合物を追加のＮａＨ（０．０５０ｇ）および１−ブロモ−３−クロロプロパン（０．１０ｍＬ）で処理し、そして混合物を１８時間にわたり５０℃に加熱した。混合物を次に冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で希釈し、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を集め、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。ＦＣＣが７−（３−クロロ−プロポキシ）−２−メチル−４−チオフェン−３−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（０．０１８８ｇ、０．０５８ミリモル）のｎ−ブタノール（２ｍＬ）中溶液をＮａ２ＣＯ３（０．０３０６ｇ）、ピペリジン（０．５ｍＬ）、およびＫＩ（〜０．００５ｇ）で処理した。生じた混合物を１８時間にわたり５５℃に加熱し、冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で希釈し、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を集め、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。ＦＣＣが所望する化合物（０．０２０ｇ、９２％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ３０Ｎ２ＯＳについて計算された質量，３７０．５５；ｍ／ｚ実測値，３７１．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２３（ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．１，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，２．９，１．０，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝２．９，１．０，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝２．７，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．９，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝６．５，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝６．５，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１４．９，１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１５．１，１Ｈ），２．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．３，５．５，１．２，１Ｈ），２．５９（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．４，１Ｈ），２．４８−２．３２（ｍ，９Ｈ），２．０１−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．４８−１．４０（ｍ，２Ｈ）。
【０３２１】
【化６５】
2008524252.tif 000085
【０３２２】
実施例５８；４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−［３−（４−フルオロ−ピペリ
ジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
実施例１に記載されたものと同様な順序により製造された。
【０３２３】
段階１：３−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロパン−１−オール。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２１Ｃｌ２ＮＯ２について計算された質量，３６５．０９；ｍ／ｚ実測値，３６６．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３４（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ），４．１６−４．０７（ｍ，３Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝５．９，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝５．９，１Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，５．３，１Ｈ），２．５４（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，７．４，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．０７−２．００（ｍ，２Ｈ）。
【０３２４】
段階２。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２９Ｃｌ２ＦＮ２Ｏについて計算された質量，４５０．１６；ｍ／ｚ実測値，４５１．４［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３３（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．８，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝２．８，１Ｈ），４．７８−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．１，５．６，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝６．３，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝６．３，１Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．３，１Ｈ），２．６５−２．４８（ｍ，５Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．４１−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．００−１．８３（ｍ，６Ｈ）。
【０３２５】
【化６６】
2008524252.tif 000086
【０３２６】
実施例５９；２−メチル−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−４−ピリジン−３−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
段階１；７−メトキシ−２−メチル−４−ピリジン−３−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロパン−１−オールの合成と同様な方法で製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１８Ｎ２Ｏについて計算された質量，２５４．１４；ｍ／ｚ実測値，２５５．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．７８−８．７４（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ），４．９４−４．８１（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．８８−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ）。
【０３２７】
段階２；２−メチル−４−ピリジン−３−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−オール。７−メトキシ−２−メチル−４−ピリジン−３−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（９９ｍｇ、０．３９ミリモル）のＤＣＭ（４．０ｍＬ）中溶液にＢＢｒ３（０．７８ｍＬ、０．７８ミリモル）を加えた。混合物を一晩にわたり加熱還流した。追加のＢＢｒ３（１当量）を加え、そして混合物をさらに４時間にわたり加熱還流した。混合物を次に水中に注ぎ、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３で中和し、ＤＣＭで抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して粗製物質を与えた。ＦＣＣによる精製が所望する生成物（４８ｍｇ、４８％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１６Ｎ２Ｏについて計算された質量，２４０．１３；ｍ／ｚ実測値，２４１．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．３８（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．６，２Ｈ），７．６４−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．３１（ｍ，１Ｈ），６．６３−６．５３（ｍ，３Ｈ），４．２９−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．０６−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．４，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）。
【０３２８】
段階３；７−（３−クロロ−プロポキシ−２−メチル−４−ピリジン−３−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。２−メチル−４−ピリジン−３−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−オール（４０ｍｇ、０．１７ミリモル）、１−ブロモ−３−クロロプロパン（５３ｍｇ、０．３４ミリモル）、およびＫ２ＣＯ３（１１６ｍｇ、０．８４ミリモル）のアセトン中混合物を密封圧力管中で１００℃に加熱した。３時間後に、混合物を室温に冷却し、水で希釈し、そしてＤＣＭ（３×）で抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して粗製物質を褐色残渣として与えた。ＦＣＣによる精製が所望する生成物（１８ｍｇ、３３％）を与えた。
【０３２９】
段階４。７−（３−クロロ−プロポキシ−２−メチル−４−ピリジン−３−イル−１，  ２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（１８ｍｇ、０．０６ミリモル）、ピペリジン（７．２ｍｇ、０．０９ミリモル）、Ｎａ２ＣＯ３（９．０ｍｇ、０．０９ミリモル）、およびＫＩ（０．５ｍｇ、０．００３ミリモル）のｎ−ブタノール中溶液を８０℃に加熱しそして一晩にわたり撹拌した。混合物を濃縮しそして残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望する化合物（２．５ｍｇ、１２％）をＴＦＡ塩として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ３１Ｎ３Ｏについて計算された質量，３６５．２５；ｍ／ｚ実測値，３６６．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．４４（ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６，１Ｈ），７．４１−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），６．５７−６．５２（ｍ，２Ｈ），４．１４−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．０６−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝５．７，２Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝３．６，２Ｈ），２．９１−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．６１−１．３６（ｂｒ  ｍ，６Ｈ），１．２９−１．１０（ｍ，１０Ｈ），０．８４−０．８０（ｍ，４Ｈ）。
【０３３０】
【化６７】
2008524252.tif 000087
【０３３１】
実施例６０；２−メチル−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−４−（トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
【０３３２】
段階１；３−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ベンズアルデヒド。３−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−ベンズアルデヒドに関するものと同様な方法で、３−ブロ
モ−プロパン−１−オールの代わりに１−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジンを用いて、製造された。
【０３３３】
段階２；メチル−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ベンジル］−アミン。３−（３−メチルアミノメチル−フェノキシ）−プロパン−１−オールに関するものと同様な方法で製造された。
【０３３４】
段階３；１−（４−メトキシ−フェニル）−２−｛メチル−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ベンジル］−アミノ｝−エタノン。メチル−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ベンジル］−アミン（１５０ｍｇ、０．５７ミリモル）、２−ブロモ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノン（１６８ｍｇ、０．６３ミリモル）およびＴＥＡ（８０μＬ、０．５７ミリモル）のＤＣＭ（５．７ｍＬ９中溶液を室温においてｂ一晩にわたり撹拌し、次に水で希釈しそしてＤＣＭ（３×）で抽出した。有機層を集め、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して粗製物質を与えた。ＦＣＣを用いるＦＣＣが所望する化合物（８４％）を与えた。
【０３３５】
段階４；１−（４−メトキシ−フェニル）−２−｛メチル−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ベンジル］−アミノ｝−エタノール。１−（４−メトキシ−フェニル）−２−｛メチル−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ベンジル］−アミノ｝−エタノン（２１６ｍｇ、０．４８ミリモル）のＭｅＯＨ（４．８ｍＬ）中の０℃溶液にＮａＢＨ４（３７ｍｇ、０．９６ミリモル）を加えた。混合物を放置して室温に暖めそして一晩にわたり撹拌した。混合物を水で希釈しそしてＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を集め、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して粗製物質を与えた。ＦＣＣを用いるＦＣＣが所望する化合物（８７％）を与えた。
【０３３６】
段階５。１−（４−メトキシ−フェニル）−２−｛メチル−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ベンジル］−アミノ｝−エタノール（１４６ｍｇ、０．３２ミリモル）のＭＳＡ中混合物を一晩にわたり６５℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、ゆっくり中和し、そして２Ｎ  ＮａＯＨを用いて塩基性にした。混合物を水で希釈しそしてＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を集めそして食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して粗製物質を与えた。イスコ（Ｉｓｃｏ）上での３５ｇバイオテージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）カラムを用いる精製が所望する化合物（２２％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ３１Ｆ３Ｎ２Ｏについて計算された質量，４３２．２４；ｍ／ｚ実測値，４３３．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ），６．５７−６．５４（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．５，１Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝６．３，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，５．５，１Ｈ），２．５３−２．３５（ｍ，８Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．５２（ｍ，４Ｈ），１．４３−１．３４（ｍ，２Ｈ）。
【０３３７】
【化６８】
2008524252.tif 000088
【０３３８】
実施例６１（ラセミ体）、６２（エナンチオマー１）、および６３（エナンチオマー２）；２４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
【０３３９】
段階１；２−｛メチル−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ベンジル］−アミノ｝−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノン。２−｛［３−（３−ヒドロキシピ−プロポキシ）−ベンジル］−メチル−アミノ｝−１−（４−メトキシ−フェニル）−エタノンに関するものと同様な方法で製造された。
【０３４０】
段階２；２−｛メチル−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ベンジル］−アミノ｝−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノール。実施例６０と同様な方法で製造された。
【０３４１】
段階３。実施例６０と同様な方法で製造されて所望する生成物をラセミ混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ３４Ｎ２Ｏ２について計算された質量，３９４．２６；ｍ／ｚ実測値，３９５．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．０８−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．８４−６．７２（ｍ，２Ｈ），７．７６−６．４８（ｍ，３Ｈ），４．６６−４．４３（ｍ，２Ｈ），４．１７−３．９１（ｍ，４Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．６３−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．６６−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．７１（ｍ，６Ｈ），１．４２−１．２８（ｍ，１Ｈ）。
２種のエナンチオマー類である実施例６２および６３はキラルＨＰＬＣにより分離された。ＲＴ（６２）：１２．９ｍｉｎ。ＲＴ（６３）：１４．８ｍｉｎ。
【０３４２】
【化６９】
2008524252.tif 000089
【０３４３】
実施例６４；２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−メトキシ−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
【０３４４】
段階１；３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−メチル）−フェノキシ−プロパン−１−オール。３−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−ベンズアルデヒド（１．０当量）、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（１．１当量）、および酢酸（１．０当量）の無水ＤＣＥ（０．５Ｍ）中溶液にＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（１．５当量）を一部分ずつ加えた。生じた混合物を室温において一晩にわたり撹拌した。混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ（２００ｍＬ）で処理し、３０分間にわたり撹拌し、そしてＤＣＭ（３×）で抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮した。ＦＣＣが生成物（２．７５ｇ、７０％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ２３ＮＯ２について計算された質量，２３７．１７；ｍ／ｚ実測値，２３８．４［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２１（ｔ，Ｊ＝７．７，１Ｈ），６．９１−６．８９（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２，１Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝６．１，２Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝６．０，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｓ，９Ｈ）。
【０３４５】
段階２：２−｛ｔｅｒｔ−ブチル−［３−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−ベンジル］
−アミノ｝−１−（４−メトキシ−フェニル）−エタノン。収量（１１．８ミリモル規模）：５．３３ｇ（＞１００％）の粗製生成物。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ３１ＮＯ４について計算された質量，３８５．２３；ｍ／ｚ実測値，３８６．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４６】
段階３：２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−イソキノリノリニウム塩。収量（１３．８ミリモル規模）：３．３３ｇ（＞１００％）の粗製生成物。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２８ＮＯ３＋について計算された質量，３６６．５；ｍ／ｚ実測値，３６６．５  ［Ｍ］＋。
【０３４７】
段階４：３−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロパン−１−オール。収量（９．０８ミリモル規模）：３．２ｇの粗製物質、それは次の段階で直接使用された。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ３１ＮＯ３について計算された質量，３６９．２３；ｍ／ｚ実測値，３７０．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４８】
段階５；メタンスルホン酸３−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピルエステル。収量（０．５１ミリモル規模）：０．２８ｇ（＞１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ３３ＮＯ５Ｓについて計算された質量，４４７．２１；ｍ／ｚ実測値，４４８．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４９】
段階６。収量（０．６２ミリモル規模）：ＴＦＡ塩としての３３ｍｇ（２段階に関して８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ４０Ｎ２Ｏ２について計算された質量，４３６．３１；ｍ／ｚ実測値，４３７．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．１５−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９０−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．７６−６．７４（ｍ，１Ｈ），６．６８−６．６５（ｍ，２Ｈ），４．７７−４．７０（ｍ，２Ｈ），４．２０−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７４−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝１１．９，１Ｈ），２．６４（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．８７（ｍ，３Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），１．４５−１．３７（ｍ，１Ｈ）。
【０３５０】
【化７０】
2008524252.tif 000090
【０３５１】
実施例６５；２−ベンジル−４−（４−メトキシ−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
実施例６４で使用されたものと同様な順序により製造された。
【０３５２】
段階１；３−［３−（ベンジルアミノ−メチル）−フェノキシ−プロパン−１−オール。収量（１６．６ミリモル規模）：２．５ｇ（５５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ２１ＮＯ２について計算された質量，２７１．１６；ｍ／ｚ実測値，２７２．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３４−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．２７−７．２１（ｍ，２Ｈ），６．９２−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．８１−６．７９（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝５．９，２Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝５．８８，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ）。
【０３５３】
段階２：２−｛ベンジル−［３−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−ベンジル］−アミノ｝−１−（４−メトキシ−フェニル）−エタノン。収量（９．３２ミリモル規模）：４．１８ｇ（＞１００％）の粗製生成物。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ２９ＮＯ４について計算された質量，４１９．２１；ｍ／ｚ実測値，４２０．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５４】
段階３：２−ベンジル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−イソキノリノリニウム塩。収量（９・３２ミリモル規模）：３．７０ｇの粗製生成物。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ２６ＮＯ３＋について計算された質量，４００．４９；ｍ／ｚ実測値，４００．４［Ｍ］＋。
【０３５５】
段階４：３−［２−ベンジル−４−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロパン−１−オール。８．９６ｇ（３６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ２９ＮＯ３について計算された質量，４０３．５１；ｍ／ｚ実測値，４０４．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４５（ｓ，５Ｈ），７．０５−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），６．７５（ｓ，２Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．４０−４．３１（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｍ，３Ｈ），３．８１−３．７９（ｍ，６Ｈ），３．０８（ｓ，１Ｈ），２．０１−１．９９（ｍ，２Ｈ）。
【０３５６】
段階５；メタンスルホン酸３−［２−ベンジル−４−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピルエステル。収量（７．０６ミリモル規模）：３．８７ｇ（＞１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２７Ｈ３１ＮＯ５Ｓについて計算された質量，４８１．６０；ｍ／ｚ実測値，４８２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５７】
段階６。収量：ＦＣＣおよび逆相ＨＰＬＣ後のＴＦＡ塩としての１１９ｍｇ（２段階に関して３１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３１Ｈ３８Ｎ２Ｏ２について計算された質量，４７０．２９；ｍ／ｚ実測値，４７１．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４４−７．４３（ｍ，５Ｈ），７．０４−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝１２．９，２Ｈ），４．１６（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，１Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｓ，２Ｈ），２．９７（ｓ，１Ｈ），２．６２−２．６１（ｍ，３Ｈ），２．２２（ｓ，２Ｈ），２．００−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．８５（ｍ，３Ｈ），１．４４−１．３９（ｍ，１Ｈ）。
【０３５８】
【化７１】
2008524252.tif 000091
【０３５９】
実施例６６：２−エチル−４−（４−メトキシ−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
【０３６０】
段階１；３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロパン−１−オール。２５０ｍＬパルシェーカー反応瓶の中で３−［２−ベンジル−４−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロパン−１−オール（３．７９ｇ、９．３９ミリモル）の乾燥ＥｔＯＨ（０．４Ｍ）中溶液にＰｄ／Ｃ（１０重量％、４．２５ｇ）を加えた。生じた混合物を２０時間にわたり室温においてＨ２雰囲気（５０ｐｓｉ）下で撹拌した。混合物を濾過しそして濾液を濃縮した。ＦＣＣによる精製が所望する生成物（２．１７ｇ、７３％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２３ＮＯ３について計算された質量，３１３．１７；ｍ／ｚ実測値，３１４．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．０３−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．８６−６．８４（ｍ，２Ｈ），６．７９−６．７１（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．２８（ｍ，３Ｈ），４．０５−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．８０（ｍ，５Ｈ），３．６３−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．１８（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９８（ｍ，２Ｈ）。
【０３６１】
段階２；３−［２−エチル−４−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロパン−１−オール。３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロパン−１−オール（３３０ｍｇ、１．０５ミリモル）の無水ＤＣＥ（０．５Ｍ）中溶液に乾燥アセトアルデヒド（１．１当量）、酢酸（１．０当量）およびＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（１．５当量）を加えた。生じた溶液を室温において一晩にわたり撹拌した。混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で希釈しそしてＤＣＭ（３×）で抽出した。一緒にした有機物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮した。ＦＣＣおよび逆相ＨＰＬＣによる精製が所望する生成物（５４ｍｇ、１５％）をＴＦＡ塩として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２７ＮＯ３について計算された質量，３４１．２０；ｍ／ｚ実測値，３４２．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．１２−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９１−６．８９（ｍ，２Ｈ），６．８０−６．７４（ｍ，２Ｈ），６．６６−６．６３（ｍ，１Ｈ），４．６３−４．５４（ｍ，２Ｈ），４．１２−４．０６（ｍ，３Ｈ），３．８３−３．８１（ｍ，５Ｈ），３．２５−２．９０（ｍ，５Ｈ），２．０２−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．４３（ｍ，３Ｈ）。
【０３６２】
段階３；メタンスルホン酸３−［２−エチル−４−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピルエステル。メタンスルホン酸３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピルエステルに関して記載されたものと同様な方法で、０．１５８ミリモル規模で製造されて、１１１ｍｇ（＞１００％）の所望する生成物を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２９ＮＯ５Ｓについて計算された質量，４１９．５４；ｍ／ｚ実測値，４２０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６３】
段階４。２−ベンジル−４−（４−メトキシ−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンに関して記載されたものと同様な方法で、０．２６ミリモル規模で製造されて、所望する生成物（４０ｍｇ、２段階に関して４０％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ３６Ｎ２Ｏ２について計算された質量，４０８．５８；ｍ／ｚ実測値，４０９．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．１１−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．８８−６．８７（ｍ，２Ｈ），６．７９−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．６８（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｍ，１Ｈ），４．６８−４．６１（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．０２（ｍ，４Ｈ），３．８１−３．７８（ｍ，４Ｈ），３．６３（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．８７（ｍ，５Ｈ），１．４５−１．４３（ｍ，４Ｈ）。
【０３６４】
【化７２】
2008524252.tif 000092
【０３６５】
実施例６７：４−（４−メトキシ−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
２−エチル−４−（４−メトキシ−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンに関して使用されたものと同様な順序により製造された。
【０３６６】
段階１；３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロパン−１−オール。収量（１．０５ミリモル規模）：遊離塩基としての２１２ｍｇ（５７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２９ＮＯ３について計算された質量，３５５．４７；ｍ／ｚ実測値，３５６．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．１１−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），６．８０−６．７６（ｍ，２Ｈ），６．７４−６．６５（ｍ，１Ｈ），４．７２−４．６１（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．０６（ｍ，３Ｈ），３．８５−３．７７（ｍ，５Ｈ），３．１４−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．０３−１．００（ｍ，３Ｈ）。
【０３６７】
段階２；メタンスルホン酸３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピルエステル。収量（０．４２ミリモル規模）：２６０ｍｇ（＞１００％）の粗製生成物。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ３１ＮＯ５Ｓについて計算された質量，４３３．５６；ｍ／ｚ実測値，４３４．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６８】
段階３。収量（０．４２ミリモル規模）：ＴＦＡ塩としての８２ｍｇ（２段階に関して３０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２７Ｈ３８Ｎ２Ｏ２について計算された質量，４２２．６０；ｍ／ｚ実測値，４２３．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．１１−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），６．７９−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．８１（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），４．６９−４．６１（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．０２（ｍ，３Ｈ），３．８１−３．７５（ｍ，４Ｈ），３．６７−３．６５（ｍ，３Ｈ），３．１４−３．１１（ｍ，４Ｈ），２．９６−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，２Ｈ），２．０４−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．８７（ｍ，５Ｈ），１．４６−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．４，３Ｈ）。
【０３６９】
【化７３】
2008524252.tif 000093
【０３７０】
実施例６８；２−イソプロピル−４−（４−メトキシ−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
２−エチル−４−（４−メトキシ−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンに関して使用されたものと同様な順序により製造された。
【０３７１】
段階１；３−［２−イソプロピル−４−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロパン−１−オール。収量（１．０５ミリモル規模）：遊離塩基としての２３９ｍｇ（６４％）の粗製生成物。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２９ＮＯ３について計算された質量，３５５．４７；ｍ／ｚ実測値，３５６．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７２】
段階２；メタンスルホン酸３−［２−イソプロピル−４−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピルエステル。収量（０．５９ミリモル規模）：２９２ｍｇ（＞１００％）の粗製生成物。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ３１ＮＯ５Ｓについて計算された質量，４３３．５６；ｍ／ｚ実測値，４３４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７３】
段階３。収量（０．５９ミリモル規模）：ＴＦＡ塩としての１１９ｍｇ（２段階に関して３１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２７Ｈ３８Ｎ２Ｏ２について計算された質量，４２２．６０；ｍ／ｚ実測値，４２３．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８２−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），７．４８−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３５（ｍ，２Ｈ），５．３８−５．３６（ｍ，１Ｈ），５．２３−５．２０（ｍ，１Ｈ），４．９７−４．９４（ｍ，１Ｈ），４．７３−４．７２（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｓ，３Ｈ），４．５６−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．３２（ｍ，３Ｈ），３．９１−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．３１（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．５１（ｍ，５Ｈ），２．１４−２．１２（ｍ，６Ｈ）。
【０３７４】
【化７４】
2008524252.tif 000094
【０３７５】
実施例６９；４−（４−メトキシ−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
２−ベンジル−４−（４−メトキシ−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プ
ロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンから実施例６６、段階１に記載された通りにて、６．０５ミリモル規模で、製造されて、１．７２ｇ（４６％）のＴＦＡ塩を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ３２Ｎ２Ｏ２について計算された質量，３８０．５２；ｍ／ｚ実測値，３８１．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．０１（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），６．６７−６．６５（ｍ，１Ｈ），６．６０−６．５９（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．２９（ｍ，３Ｈ），３．９９−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６３−３．５８（ｍ，３Ｈ），３．１９−３．１６（ｍ，３Ｈ），２．７０−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．８４（ｍ，５Ｈ），１．４３−１．４１（ｍ，１Ｈ）。
【０３７６】
【化７５】
2008524252.tif 000095
【０３７７】
実施例７０；３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−プロパン−１−オール。
４−（４−メトキシ−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（９０ｍｇ、０．２３６ミリモル）の無水ＤＭＦ（０．３Ｍ）中溶液にＫ２ＣＯ３（１．５当量）および３−ブロモ−プロパン−１−オール（１．０５当量）を加えた。生じた混合物を一晩にわたり５０℃に加熱した。室温に冷却した後に、混合物をＥｔＯＡｃで希釈しそして食塩水で洗浄した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥しそして濃縮した。ＦＣＣおよび逆相ＨＰＬＣによる精製が所望する生成物（１９．１ｍｇ、３％）をＴＦＡ塩として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２７Ｈ３８Ｎ２Ｏ３について計算された質量，４３８．６；ｍ／ｚ実測値，４３９．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．０９−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），６．８０−６．７５（ｍ，１Ｈ），６．７２−６．７０（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．８２−３．８０（ｍ，６Ｈ），３．６６−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．９−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．６５（ｍ，４Ｈ），２．２５−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．８８（ｍ，８Ｈ），１．４５−１．４０（ｍ，２Ｈ）。
【０３７８】
【化７６】
2008524252.tif 000096
【０３７９】
実施例７１；２−［４−（４−メトキシ−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノール。
【０３８０】
段階１：２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−４−（４−メトキシ−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−３，４−ジヒドロ−イソキノリン。３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−プロパン−１−オールに関して記載されたものと同様な方法で、０．２３ミリモル規模で、製造されて、生成物（７４ｍｇ、５８％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３２Ｈ５０Ｎ２Ｏ３Ｓｉについて計算された質量，５３８．８；ｍ／ｚ実測値，５３９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８１】
段階２。２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−４−（４−メトキシ−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−３，４−ジヒドロ−イソキノリン（０．１０２ミリモル、５５ｍｇ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ、ＴＨＦ中１Ｍ、２ｍＬ）を加えた。生じた溶液を室温において２時間にわたり撹拌した。溶液を濃縮しそしてＦＣＣおよび逆相ＨＰＬＣにより精製して所望する生成物（３５ｍｇ、５３％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ３６Ｎ２Ｏ３について計算された質量，４２４．５８；ｍ／ｚ実測値，４２５．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．０６（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），６．８５−６．６３（ｍ，３Ｈ），４．８５−４．２１（ｍ，４Ｈ），４．１３−４．０１（ｍ，４Ｈ），３．８３−３．７５（ｍ，４Ｈ），３．６３−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．００−１．８６（ｍ，５Ｈ），１．４５−１．４０（ｍ，１Ｈ）。
【０３８２】
【化７７】
2008524252.tif 000097
【０３８３】
実施例７２；２−（２−フルオロ−エチル）−４−（４−メトキシーフェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−プロパン−１−オールに関して記載されたものと同様な方法で、０．４４ミリモル規模で、製造されて、１６６ｍｇ（３８％）の生成物をＴＦＡ塩として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ３５ＦＮ２Ｏ２について計算された質量，４２６．５７；ｍ／ｚ実測値，４２７．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．０８（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），６．８４−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．７１（ｍ，１Ｈ），６．６２−６．６１（ｍ，１Ｈ），５．００−４．９９（ｍ，１Ｈ），４．９１−４．８８（ｍ，１Ｈ），４．６１−４．５１（ｍ，２Ｈ），４．０５−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．６７−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．１９（ｍ，３Ｈ），２．６７−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．８８（ｍ，６Ｈ），１．４３−１．４１（ｍ，１Ｈ）。
【０３８４】
【化７８】
2008524252.tif 000098
【０３８５】
実施例７３；２−シクロプロピル−４−（４−メトキシーフェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
４−（４−メトキシーフェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（６０ｍｇ、０．１５７ミリモル）、酢酸（１．５７ミリモル）、分子ふるい（３Å）、および［（１−エトキシシクロプロピル）オキシ］トリメチルシラン（０．９６ミリモル）のＭｅＯＨ（０．２Ｍ）中溶液をＮａＣＮＢＨ３（０．７１ミリモル）で処理しそして生じた混合物を３時間にわたり室温において撹拌した。混合物を２時間にわたり５０℃に加熱し、次に室温に冷却しそして２時間にわたり撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈しそして食塩水で洗浄した。一緒にした有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥しそして濃縮した。ＦＣＣおよび逆相ＨＰＬＣによる精製が生成物（１５ｍｇ、１５％）をＴＦＡ塩として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２７Ｈ３６Ｎ２Ｏ２について計算された質量，４２０．５９；ｍ／ｚ実測値，４２１．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．１７−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．９１−６．８９（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．７５−６．７０（ｍ，２Ｈ），４．５３−４．４４（ｍ，３Ｈ），４．１０−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６９−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．２５（ｍ，３Ｈ），３．１９−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．７１（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．４４（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．２７（ｍ，３Ｈ），０．８６−０．７６（ｍ，２Ｈ）。
【０３８６】
【化７９】
2008524252.tif 000099
【０３８７】
実施例７４および７５；４−（４−メトキシーフェニル）−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−２−（１−フェニル−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
２−ベンジル−４−（４−メトキシ−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンに関して使用されたものと同様な順序により製造された。
【０３８８】
段階１；３−｛３−［（１−フェニル−エチルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−プロパン−１−オール。収量（２７．７ミリモル規模）：ＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）後の７．７３ｇ（９６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ２３ＮＯ２について計算された質量，２８５．２；ｍ／ｚ実測値，２８６．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ
４）：７．３２−７．１６（ｍ，５Ｈ），６．８３−６．７８（ｍ，３Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝７．８，２Ｈ），３．８０−３．７１（ｍ，３Ｈ），３．５７−３．４７（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．３５（ｄ，Ｊ＝８．３，３Ｈ）。
【０３８９】
段階２；２−［［３−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−ベンジル］−（１−フェニル−エチル）−アミノ］−１−（４−メトキシ−フェニル）−エタノン。収量（３．５０ミリモル規模）：ＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）後の６７３．３ｍｇ（４５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２７Ｈ３１ＮＯ４について計算された質量，４３３．２；ｍ／ｚ実測値，４３４．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．８４−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．４，２Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．５，２Ｈ），７．２５−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），６．９５−６．８８（ｍ，４Ｈ），６．７７−６．７５（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝６．３，２Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１６．４，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１６．４，１Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝６．２，２Ｈ），３．６９−３．６０（ｍ，３Ｈ），１．９７−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．８，３Ｈ）。
【０３９０】
段階３；７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−（１−フェニル−エチル）−イソキノリニウム塩。収量（３．５０ミリモル規模）：１．６４ｇ（８９％）の粗製生成物。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２７Ｈ２８ＮＯ３＋について計算された質量，４１４．２；ｍ／ｚ実測値，４１４．５［Ｍ］＋。
【０３９１】
段階４；３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−（１−フェニル−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロパン−１−オール。収量（３．５０ミリモル規模）：ＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）後の２１０．３ｍｇ（１１％）のジアステレオ異性体の１：１混合物としての所望する生成物。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２７Ｈ３１ＮＯ３について計算された質量，４１７．２；ｍ／ｚ実測値，４１８．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９２】
段階５；メタンスルホン酸３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−（１−フェニル−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピルエステル。０．３２８ミリモル規模で行われた反応が粗製生成物を与え、それは次の段階で直接製造された。
【０３９３】
段階６。収量（０．３２８ミリモル規模）：ＦＣＣ後のジアステレオ異性体の１：１混合物としての８６．８ｍｇ（５４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３１Ｈ３８Ｎ２Ｏ３について計算された質量，４８６．２９；ｍ／ｚ実測値，４８７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
異性体はキラルＨＰＬＣ（キアラウパク（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＡＤ−Ｈカラム、５μＭ、０．２％のＥｔ２ＮＨで改変された９７％のヘキサン／ＩＰＡ）により分離された。
最初に溶離する異性体（実施例７４）：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３１Ｈ３８Ｎ２Ｏ３について計算された質量，４８６．２９；ｍ／ｚ実測値，４８７．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．２３−７．１７（ｍ，５Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），６．８０−６．７８（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），６．６３−６．６０（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．０９−４．０６（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝６．１，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７３−３．６１（ｍ，６Ｈ），３．５６−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．４３（ｍ，７Ｈ），１．９５−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．７，３Ｈ）。
第二に溶離する異性体（実施例７５）：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３１Ｈ３８Ｎ２Ｏ３について
計算された質量，４８６．２９；ｍ／ｚ実測値，４８７．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．３１−７．２７（ｍ，４Ｈ），７．２３−７．２１（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），６．８０−６．７７（ｍ，２Ｈ），６．６７−６．６０（ｍ，３Ｈ），４．８５（ｓ，３Ｈ），４．０４−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．９４（ｍ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．６９−３．６７（ｍ，４Ｈ），３．６０−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．４７（ｍ，６Ｈ），２．３７−２．３２（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．７，３Ｈ）。
以下の実施例７６−７７は実施例１に記載されたものと同様な順序により製造された。
【０３９４】
【化８０】
2008524252.tif 000100
【０３９５】
実施例７６；４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ３０Ｃｌ２Ｎ２Ｏについて計算された質量，４３２．２；ｍ／ｚ実測値，４３３．４，４３５．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．５５（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），７．４４−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），６．９３−６．８０（ｍ，３Ｈ），４．６１−４．４９（ｍ，３Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．８，５．３，２Ｈ），３．８７−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．５０（ｍ，３Ｈ），３．１６−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｄｔ，Ｊ＝１２．８，２．８，２Ｈ），２．２８−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．６８（ｍ，４Ｈ），１．５９−１．４７（ｍ，１Ｈ）。
【０３９６】
【化８１】
2008524252.tif 000101
【０３９７】
実施例７７；４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２について計算された質量，４３４．１５；ｍ／ｚ実測値，４３５．４，４３７．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．５５（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），７．４５−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０，１Ｈ），６．９３−６．８０（ｍ，３Ｈ），４．６１−４．４９（ｍ，３Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，５．６，３Ｈ），４．０９−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．７２（ｍ，３Ｈ），３．６０−３．４５（ｍ，３Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，７．８，２Ｈ），３．２６−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．２１（ｍ，２Ｈ）。
【０３９８】
【化８２】
2008524252.tif 000102
【０３９９】
実施例７８；４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
【０４００】
段階１；４−（３−ホルミル−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。３−ヒドロキシベンズアルデヒド（２．４５ｇ、２０．１ミリモル）のＤＣＭ（５００ｍＬ）中溶液を４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．４５ｇ、２０．７ミリモル）、ＰＰｈ３（５．４５ｇ、２０．６ミリモル）、およびアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ、３．１５ｍＬ、２０．０ミリモル）で処理した。生じた混合物を１６時間にわたり２３℃において撹拌した。溶媒の蒸発およびそのｇのＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）が所望する生成物（４．２７ｇ、６７％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：９．９８（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．２０−７．１４（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝３．６，２Ｈ），２．８４−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝１２．６，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．３４−１．２３（ｍ，２Ｈ）。
【０４０１】
段階２：４−（３−メチルアミノメチル−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。４−（３−ホルミル−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．９５ｇ、１８．６ミリモル）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液にＭｅＮＨ２（４ｍＬ、４０％水溶液）を加えそして混合物を２３℃において１時間にわたり撹拌した。混合物を０℃に冷却しそしてＮａＢＨ４（１．３４ｇ、３５．８ミリモル）を４部分で加えた。２３℃における３日後に、混合物を濃縮し、１Ｍ  ＮａＯＨで希釈し、そして１時間にわたり撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して所望する化合物（５．８３ｇ、９４％）を与えた。
【０４０２】
段階３。４−（３−メチルアミノメチル−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５ｇ、４．４９ミリモル）のＴＨＦ（３５ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（２．４ｍＬ）および２−ブロモ−１−（４−メトキシ−フェノキシ）−エタノン（１．０５ｇ、４．５９ミリモル）を加えた。混合物を２３℃において１５時間にわたり撹拌した。混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＤＣＭで抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。残渣をＭＳＡ（１０ｍＬ）で希釈しそして３時間にわたり２３℃において撹拌した。ＤＣＭを次に加え、引き続き１Ｍ水性ＫＯＨを加えた。混合物をＤＣＭで抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。残渣を７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−イソキノリニウム塩と同様な方法で処理して所望する化合物（０．４５２ｇ、２７％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ３０Ｎ２Ｏ２について計算された質量，３６６．２３；ｍ／ｚ実測値，３６７．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．１０（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），６．６５−６．５７（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．７，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７７−３．６７（ｍ，３Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１５，１Ｈ），３．２０−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．００−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，１２．０，２．５，２Ｈ），２．４９（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．９，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．８９−１．７８（ｍ，２Ｈ）。
以下の実施例７９−８２は実施例７８に記載されたものと同様な順序により製造された。
【０４０３】
【化８３】
2008524252.tif 000103
【０４０４】
実施例７９；４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
収量（３．２３ミリモル規模）：０．５８３ｇ（４４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ２について計算された質量，４００．９４；ｍ／ｚ実測値，４０１．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２０（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．６，２．６，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，５．６，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝６．３，２Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１４．８，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１４．９，１Ｈ），３．１５−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．５，１Ｈ），２．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，１１．８，３．６，２Ｈ），２．５１（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．４，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．９６−１．７７（ｍ，３Ｈ），１．３３−１．２０（ｍ，２Ｈ）。
【０４０５】
【化８４】
2008524252.tif 000104
【０４０６】
実施例８０；２−メチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
収量（３．４７ミリモル規模）：０．５５２ｇ（４２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ３０Ｎ２Ｏ２Ｓについて計算された質量，３８２．５６；ｍ／ｚ実測値，３８３．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），６．６５−６．５７（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，６．０，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝６．４，２Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１４．６，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１４．８，１Ｈ），３．１６−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｄｄｄ，１１．４，５．５，１．０，１Ｈ），２．６４（ｄｄｄ，１２．１，１２．１，２．５，２Ｈ），２．５５−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．９６−１．７７（ｍ，３Ｈ），１．３２−１．１９（ｍ，２Ｈ）。
【０４０７】
【化８５】
2008524252.tif 000105
【０４０８】
実施例８１；４−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
収量（３．０５ミリモル規模）：０．３７９ｇ（３２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２９ＦＮ２Ｏ２について計算された質量，３８４．２２；ｍ／ｚ実測値，３８５．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：６．９４（ｍ，３Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．８，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝２．７，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．４，６．０，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝６．６，２Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１４．９，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１４．９，１Ｈ），３．１５−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．３，４．５，１．０，１Ｈ），２．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，１２．１，２．６，２Ｈ），２．５２（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．１，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．９５−１．７８（ｍ，３Ｈ），１．３３−１．２０（ｍ，２Ｈ）。
【０４０９】
【化８６】
2008524252.tif 000106
【０４１０】
実施例８２；４−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
収量（３．２０ミリモル規模）：０．４９２ｇ（％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２９ＦＮ２Ｏ２について計算された質量，３８４．４９；ｍ／ｚ実測値，３８５．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，８．３，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），６．６８−６．５５（ｍ，４Ｈ），４．８０（ｄｄ，Ｊ＝６．４，６．２，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝６．３，２Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，１１，４，２Ｈ），３．１７−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１，３，５．５，１Ｈ），２．７０−２．５５（ｍ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．９７−１．７７（ｍ，３Ｈ），１．３４−１．２１（ｍ，２Ｈ）。
【０４１１】
【化８７】
2008524252.tif 000107
【０４１２】
実施例８３；７−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（０．１００ｇ、０．２７３ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液をアセトン（０．１ｍＬ）、酢酸（０．０３０ｍＬ）、およびＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（０．０８１ｇ、０．３８２ミリモル）で処理した。１５時間後に、１Ｍ  ＮａＯＨを加えそして反応物を０．５時間にわたり撹拌した。混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮して残渣を与え、それをＦＣＣにより精製して７−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（９．１ｍｇ、８％）を与えた。
以下の実施例８４−１２１は、断らない限り、実施例８３に記載されたものと同様な順序により製造された。
【０４１３】
【化８８】
2008524252.tif 000108
【０４１４】
実施例８４；４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
収量（０．２８０ミリモル規模）：５ｍｇ（５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ３２Ｎ２Ｏ２について計算された質量，３８０．２５；ｍ／ｚ実測値，３８１．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．０９（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝−２．３，１Ｈ），４．１９−４．１３（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝６．３，２Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１５．２，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１４．９，１Ｈ），２．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．１，５．３，１．０，１Ｈ），２．９２−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．８，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４，１１．９，２．０，１Ｈ），１．８８−１．７３（ｍ，３Ｈ），１．４６−１．３５（ｍ，３Ｈ）。
【０４１５】
【化８９】
2008524252.tif 000109
【０４１６】
実施例８５；４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−（１−プロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
収量（０．２９３ミリモル規模）：３４．２ｍｇ（２９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ３６Ｎ２Ｏ２について計算された質量，４０８．２８；ｍ／ｚ実測値，４０９．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．０９（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．６，１Ｈ），３．８０−３．７３（ｍ，５Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１４．９，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１４．９，１Ｈ），３．０２−２．９２（ｍ，３Ｈ），２．４９（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．８，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．２５（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，１１．３，１．８，２Ｈ），１．８６−１．７４（ｍ，３Ｈ），１．５７−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．３７（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．３，３Ｈ）。
【０４１７】
【化９０】
2008524252.tif 000110
【０４１８】
実施例８６；７−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
収量（０．２９３ミリモル規模）：７．７ｍｇ（６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ３８Ｎ２Ｏ２について計算された質量，４３４．２９；ｍ／ｚ実測値，４３５．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．０９（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．３，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝６．１，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１４．９，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１４．９，１Ｈ），３．１０−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．６，１．０，１Ｈ），２．５２−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．９９−１．３４（ｍ，１５Ｈ）。
【０４１９】
【化９１】
2008524252.tif 000111
【０４２０】
実施例８７；７−（１−エチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
収量（０．２９３ミリモル規模）：７．１ｍｇ（６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ３４Ｎ２Ｏ２について計算された質量，３９４．２６；ｍ／ｚ実測値，３９５．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．０９（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．８，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．８，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝６．３，２Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１４．９，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１４．９，１Ｈ），３．０２−２．９４（ｍ，３Ｈ），２．４９（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．８，１Ｈ），２．４３−２．３７（ｍ，５Ｈ），１．９７−１．８０（ｍ，５Ｈ），１．４７−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．３，３Ｈ）。
【０４２１】
【化９２】
2008524252.tif 000112
【０４２２】
実施例８８；４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−７−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
収量（０．２９３ミリモル規模）：５７．３ｍｇ（４４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２０（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝２．６，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝６．９，６．４，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝６．３，２Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１４．５，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１５．０，１Ｈ），２．９８−２．８９（ｍ，３Ｈ），２．７６−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．３，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．４３−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ）。
【０４２３】
【化９３】
2008524252.tif 000113
【０４２４】
実施例８９；４−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−７−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
収量（０．３１８ミリモル規模）：６８．２ｍｇ（５０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ３５ＦＮ２Ｏ２について計算された質量，４２６．５７；ｍ／ｚ実測値，４２７．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：６．９５−６．８２（ｍ，３Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．８，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．１，６．２，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝６．６，２Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１４．９，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１４．６，１Ｈ），３．０２−２．８８（ｍ，３Ｈ），２．７１（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．１，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．４５−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ）。
【０４２５】
【化９４】
2008524252.tif 000114
【０４２６】
実施例９０；４−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−７−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
収量（０．３７２ミリモル規模）：７９．３ｍｇ（５０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ３５ＦＮ２Ｏ２について計算された質量，４２６．２７；ｍ／ｚ実測値，４２７．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：６．９２（ｔ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），６．６６−６．５４（ｍ，４Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝６．４，６．２，１Ｈ），３．７９−３．７３（ｍ，５Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１３．１，１Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１３．１，１Ｈ），２．９６−２．８８（ｍ，３Ｈ），２．７１（ｈ，Ｊ＝６．５，１Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，７．５，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．４２−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ）。
【０４２７】
【化９５】
2008524252.tif 000115
【０４２８】
実施例９１；７−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
収量（０．２４５ミリモル規模）：５１．２ｍｇ（５１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ３６Ｎ２Ｏ２について計算された質量，４０８．２８；ｍ／ｚ実測値，４０９．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２２−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．７３（ｍ，４Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝６．８，５．６，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝６．６，２Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１４．９，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１５．１，１Ｈ），３．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．６，１．３，１Ｈ），２．９５−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｈ，Ｊ＝６．６，１Ｈ），２．５３（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，８．８，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．１，１１．８，１．８，２Ｈ），１．８９−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．３１（ｍ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ）。
【０４２９】
【化９６】
2008524252.tif 000116
【０４３０】
実施例９２；４−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
収量（０．２８３ミリモル規模）：０．０３０ｍｇ（２８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ３２Ｎ２Ｏ２について計算された質量，３８０．２５；ｍ／ｚ実測値，３８１．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２０−７．１７（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．７２（ｍ，４Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．８，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．８，１Ｈ），３．７６（ｍ，５Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１４．９，１Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１５．２，１Ｈ），３．００（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．９，５．８，１．３，１Ｈ），２．９２−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，８．８，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），ｄ．２８（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．１，１１．９，２．３，２Ｈ），１．８７−１．７１（ｍ，３Ｈ），１．４７−１．３６（ｍ，２Ｈ）。
【０４３１】
【化９７】
2008524252.tif 000117
【０４３２】
実施例９３；４−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−（１−プロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
収量（０．２７３ミリモル規模）：１４．６ｍｇ（１３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ３６Ｎ２Ｏ２について計算された質量，４０８．２８；ｍ／ｚ実測値，４０９．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．３，１Ｈ），６．８０−６．７３（ｍ，４Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，６．１，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７７−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１４．９，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１５．２，１Ｈ），３．０４−２．９４（ｍ，３Ｈ），２．５３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．８，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．２５（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．７４（ｍ，５Ｈ），１．５８−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．３７（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．３，３Ｈ）。
【０４３３】
【化９８】
2008524252.tif 000118
【０４３４】
実施例９４；７−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
収量（０．２７３ミリモル規模）：３２．８ｍｇ（％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ３８Ｎ２Ｏ２について計算された質量，４３４．２９；ｍ／ｚ実測値，４３５．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８，１Ｈ），６．８０−６．７３（ｍ，４Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，６．１，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７７−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１４．９，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１５．２，１Ｈ），３．１１−３．０４（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．６，１．３，１Ｈ），２．５３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．８，１Ｈ），２．５０−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．００−１．３６（ｍ，１６Ｈ）。
【０４３５】
【化９９】
2008524252.tif 000119
【０４３６】
実施例９５；７−（１−エチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
収量（０．２７３ミリモル規模）：１６．８ｍｇ（１６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８，１Ｈ），６．８１−６．７２（ｍ，４Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．８，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．８，１Ｈ），３．７９−３．７４（ｍ，５Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１４．９，１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１５．７，１Ｈ），３．０４−２．９６（ｍ，３Ｈ），２．５３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．８，１Ｈ），２．４５−２．３７（ｍ，５Ｈ），１．９８−１．７５（ｍ，５Ｈ），１．４７−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）。
【０４３７】
【化１００】
2008524252.tif 000120
【０４３８】
実施例９６；４−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
標記化合物は実施例７８のものと同様な方法を用いて製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ２について計算された質量，３５２．２２；ｍ／ｚ実測値，３５３．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．１６−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．６６（ｍ，４Ｈ），６．５９−６．５３（ｍ，２Ｈ），４．３−４．２（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，８．４，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１４．９，１Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝１４．９，１Ｈ），３．１２−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．９７−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．８，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．９９−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５１（ｍ，２Ｈ）。
【０４３９】
【化１０１】
2008524252.tif 000121
【０４４０】
実施例９７；４−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ３０Ｎ２Ｏ２について計算された質量，３６６．２３；ｍ／ｚ実測値，３６７．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２０（ｔ，Ｊ＝９．７，１Ｈ），６．８１−６．７３（ｍ，４Ｈ），６．６５−６．５８（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．２０−４．１４（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７１−３．６７（ｄ，Ｊ＝１４．８，１Ｈ），３．５９−３．５３（ｄ，Ｊ＝１４．８，１Ｈ），３．０４−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．４９（ｍ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５４（ｍ，
１Ｈ），１．３５−１．６１（ｍ，６Ｈ），０．９２−０．７２（ｍ，２Ｈ）。
【０４４１】
【化１０２】
2008524252.tif 000122
【０４４２】
実施例９８；７−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ３４Ｎ２Ｏ２について計算された質量，３９４．２６；ｍ／ｚ実測値，３９５．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２７−７．２１（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．７７（ｍ，４Ｈ），６．７０−６．６３（ｍ，２Ｈ），４．３５−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．１７（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１４．９，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１４．９，１Ｈ），３．０８−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．７６（ｍ，３Ｈ），２．５７（ｄｔ，Ｊ＝１１．５、８．８，１Ｈ），２．５０−２．４０（ｍ，５Ｈ），２．１２−２．００（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．６５，６Ｈ）。
【０４４３】
【化１０３】
2008524252.tif 000123
【０４４４】
実施例９９；７−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ３４Ｎ２Ｏ２について計算された質量，４０６．２６；ｍ／ｚ実測値，４０７．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２３−７．１７（ｍ，１Ｈ），６．８１−６．７１（ｍ，４Ｈ），６．６５−６．５７（ｍ，２Ｈ），４．４０−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．１３（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１４．８，１Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１４．８，１Ｈ），３．０３−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．３９（ｍ，４Ｈ），２．１８−１．９９（ｍ，６Ｈ），１．８１−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．１７（ｍ，１Ｈ）。
【０４４５】
【化１０４】
2008524252.tif 000124
【０４４６】
実施例１００；７−（１−エチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−（３−メトキシ
−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ３２Ｎ２Ｏ２について計算された質量，３８０．２５；ｍ／ｚ実測値，３８１．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２２−７．１８（ｍ，１Ｈ），６．８１−６．７２（ｍ，４Ｈ），６．６５−６．５８（ｍ，２Ｈ），４．５１−４．３５（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），４．１９−１．１２（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１４．８，１Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１４．８，１Ｈ），３．０４−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．８，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．２２（ｍ，３Ｈ）。
【０４４７】
【化１０５】
2008524252.tif 000125
【０４４８】
実施例１０１；７−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２７Ｈ３６Ｎ２Ｏ２について計算された質量，４２０．２８；ｍ／ｚ実測値，４２１．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２２−７．１７（ｍ，１Ｈ），６．８１−６．７１（ｍ，４Ｈ），６．６４−６．５７（ｍ，２Ｈ），４．４４−４．３４（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），１．２０−４．１３（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１４．８，１Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１４．８，１４．８，１Ｈ），３．０４−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．９６−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．８，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．８７（ｍ，４Ｈ），１．８３−１．６４（ｍ，４Ｈ），１．６３−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．１８（ｍ，１Ｈ）。
【０４４９】
【化１０６】
2008524252.tif 000126
【０４５０】
実施例１０２；４−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−（１−プロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ３４Ｎ２Ｏ２について計算された質量，３９４．２６；ｍ／ｚ実測値，３９５．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２２−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．８０−６．７３（ｍ，４Ｈ），６．６５−６．５９（ｍ，２Ｈ），４．３３−４．２４（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），４．２０−４．１４（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１４．８，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１４．８，１Ｈ），３．０４−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．７２（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），２．５３（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．８），２．４１（ｓ，３Ｈ），３．８６−２．３０（ｍ，４Ｈ），２．０８−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９０−７．７７（ｍ，２Ｈ），１．６２−１
．４９（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．４，３Ｈ）。
【０４５１】
【化１０７】
2008524252.tif 000127
【０４５２】
実施例１０３；７−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−２−メチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ３６Ｎ２Ｏ２について計算された質量，４２４．２５；ｍ／ｚ実測値，４２５．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２１−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７，１Ｈ），６．６０−６．５９（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝１４．８，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１４．８，１Ｈ），３．０２−２．８７（ｍ，３Ｈ），２．７４−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．２０（ｍ，５Ｈ），１．４５−１．３１（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．６，４Ｈ）。
【０４５３】
【化１０８】
2008524252.tif 000128
【０４５４】
実施例１０４；７−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−２−メチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２７Ｈ３６Ｎ２Ｏ２について計算された質量，４３６．２５；ｍ／ｚ実測値，４３７．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２０−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），６．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５，１Ｈ），６．５９−６．５７（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．１３（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝６．３，２Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝１４．８，１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１４．８，１Ｈ），２．９９−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．０８−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．５９（ｍ，１０Ｈ），１．４３−１．３２（ｍ，２Ｈ）。
【０４５５】
【化１０９】
2008524252.tif 000129
【０４５６】
実施例１０５；７−（１−エチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−２−メチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ３５Ｎ２Ｏ２について計算された質量，４１０．２４；ｍ／ｚ実測値，４１１．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２１−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５，１Ｈ），６．６０−６．５７（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝６．１，２Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝１４．８，１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１４．８，１Ｈ），３．０１−２．９３（ｍ，３Ｈ），２．５４−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．４４−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．１７（ｓ，２Ｈ），１．９６−１．７３（ｍ，５Ｈ），１．４６−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．１３−１．０６（ｍ，３Ｈ）。
【０４５７】
【化１１０】
2008524252.tif 000130
【０４５８】
実施例１０６；４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−７−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２７Ｈ３５ＣｌＮ２Ｏ２について計算された質量，４５４．２４；ｍ／ｚ実測値，４５５．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．１９（ｄ，Ｊ＝２．２，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７，１Ｈ），６．６０−６．５７（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝６．０，２Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１４．８，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１４．８，１Ｈ），２．９８−２．８７（ｍ，３Ｈ），２．７４−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．２，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．０９−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．５７（ｍ，１０Ｈ），１．４５−１．３１（ｍ，２Ｈ）。
【０４５９】
【化１１１】
2008524252.tif 000131
【０４６０】
実施例１０７；４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−７−（１−エチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ２について計算された質量，４２８．２２；ｍ／ｚ実測値，４２９．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．１９（ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５，１Ｈ），６．６０−６．５７（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝６．３，２Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１４．８，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１４．８，１Ｈ），３．０４−２．９０（ｍ，３Ｈ），２．５３−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．３７（ｍ，５Ｈ），１．９８−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．７１（ｍ，４Ｈ），１．４７−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．１２−１．０６（ｍ，３Ｈ）。
【０４６１】
【化１１２】
2008524252.tif 000132
【０４６２】
実施例１０８；４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−（１−プロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ３５ＣｌＮ２Ｏ２について計算された質量，４４２．２４；ｍ／ｚ実測値，４４３．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２０（ｄ，Ｊ＝２．２，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５，１Ｈ），６．６０−６．５７（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝６．３，２Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１４．８，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１４．８，１Ｈ），３．０１−２．９１（ｍ，３Ｈ），２．５０（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．２，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．４６−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．００−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．６４−１．４７（ｍ，５Ｈ），１．４６−１．３３（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．４，３Ｈ）。
【０４６３】
【化１１３】
2008524252.tif 000133
【０４６４】
実施例１０９；２−メチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−７−（１−プロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ３６Ｎ２ＯＳについて計算された質量，４２４．２５；ｍ／ｚ実測値，４２５．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２２−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１４−１．０７（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈ，１Ｈ），６．６０−６．５７（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．９，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝６．３，２Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝１４．９，１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１４．９，１Ｈ），３．０１−２．９２（ｍ，３Ｈ），２．５６−２．４４（ｍ，４Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３４−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．７６（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．３０（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．４，３Ｈ）。
【０４６５】
【化１１４】
2008524252.tif 000134
【０４６６】
実施例１１０：７−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２７Ｈ３８Ｎ２Ｏ２について計算された質量，４２２．２９；ｍ／ｚ実測値，４２３．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．１５−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．９５−６．８３（ｍ，２Ｈ），６．８３−６．６６（ｍ，２Ｈ），６．６７−６．５１（ｍ，１Ｈ），４．９１−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．４１−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．６２（ｍ，８Ｈ），３．６２−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．２３−２．９１（ｍ，４Ｈ），２．９１−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．２９−１．７５（ｍ，６Ｈ），１．１２−０．９７（ｍ，６Ｈ）。
【０４６７】
【化１１５】
2008524252.tif 000135
【０４６８】
実施例１１１；７−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２７Ｈ３５ＦＮ２Ｏ２について計算された質量，４３８．２７；ｍ／ｚ実測値，４３９．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．１１−６．５２（ｍ，６Ｈ），１．９５−１．４３（ｍ，２Ｈ），４．４３−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．９９−３．６５（ｍ，６Ｈ），３．６５−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．１９−２．８３（ｍ，４Ｈ），２．６７−２．３３（ｍ，４Ｈ），２．３３−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．１１−１．９４（ｍ，３Ｈ），１．９４−１．５８（ｍ，４Ｈ）。
【０４６９】
【化１１６】
2008524252.tif 000136
【０４７０】
実施例１１２；４−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−（１−プロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ３５ＦＮ２Ｏ２について計算された質量，４２６．２７；ｍ／ｚ実測値，４２７．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．１３−６．５６（ｍ，６Ｈ），４．７４−４．４７（ｍ，２Ｈ），４．３４−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．５８（ｍ，８Ｈ），３．１６−２．８８（ｍ，６Ｈ），２．８３−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．１９−１．９４（ｍ，３Ｈ），１．９３−１．６６（ｍ，４Ｈ），１．０４−０．９０（ｍ，３Ｈ）。
【０４７１】
【化１１７】
2008524252.tif 000137
【０４７２】
実施例１１３；７−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２７Ｈ３５ＦＮ２Ｏ２について計算された質量，４３８．２７；ｍ／ｚ実測値，４３９．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．１６−６．５１（ｍ，６Ｈ），４．９２−４．８１（ｍ，２Ｈ），４．３５−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．４５（ｍ，８Ｈ），３．４５−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．６３−２．３３（ｍ，４Ｈ），２．３１−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１３−１．９３（ｍ，３Ｈ），１．９３−１．６１（ｍ，４Ｈ）。
【０４７３】
【化１１８】
2008524252.tif 000138
【０４７４】
実施例１１４；４−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−（１−プロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ３６ＦＮ２Ｏ２について計算された質量，４２６．２７；ｍ／ｚ実測値，４２７．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．１６−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．５４（ｍ，５Ｈ），４．９６−４．５５（ｍ，２Ｈ），４．２９−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．４８（ｍ，８Ｈ），３．４５−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．１１−２．８９（ｍ，５Ｈ），２．８６−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．１３−１．９３（ｍ，３Ｈ），１．９３−１．６８（ｍ，４Ｈ），１．０６−０．９２（ｍ，３Ｈ）。
【０４７５】
【化１１９】
2008524252.tif 000139
【０４７６】
実施例１１５；４−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−７−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２７Ｈ３７ＦＮ２Ｏ２について計算された質量，４４０．２８；ｍ／ｚ実測値，４４１．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．１４−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．５３（ｍ，５Ｈ），４．９２−４．５３（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．３７（ｍ，８Ｈ），３．３３−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．１０−２．９２（ｍ，３Ｈ），２．９２−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．２６−１．６９（ｍ，６Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．５，６Ｈ）。
【０４７７】
【化１２０】
2008524252.tif 000140
【０４７８】
実施例１１６：７−［１−（２−フルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］
−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ３３ＦＮ２Ｏ２について計算された質量，４１２．２５；ｍ／ｚ実測値，４１３．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．１６−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．９４−６．６７（ｍ，４Ｈ），６．６７−６．５５（ｍ，１Ｈ），４．９７−４．８７（ｍ，１Ｈ），４．８７−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．７４−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．０１（ｍ，１Ｈ），７．０７−３．９０（ｍ，７Ｈ），３．５９−３．２３（ｍ，３Ｈ），３．１３−２．９３（ｍ，４Ｈ），２．９２−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．３１−１．７０（ｍ，５Ｈ）。
【０４７９】
【化１２１】
2008524252.tif 000141
【０４８０】
実施例１１７；７−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
収量（０．１６ミリモル規模）：４３ｍｇ（６９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ３４Ｎ２Ｏ２について計算された質量，３９４．３；ｍ／ｚ実測値，３９５．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．１０（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ），４．２６−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．７，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１４．８，１Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１４．８，１Ｈ），２．９９−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．７０（ｍ，３Ｈ），２．４９（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．８，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ）。
【０４８１】
【化１２２】
2008524252.tif 000142
【０４８２】
実施例１１８；７−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−メチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
収量（０．４３ミリモル規模）：９４ｍｇ（５３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ３４Ｎ２ＯＳについて計算された質量，４１０．２；ｍ／ｚ実測値，４１１．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．１７（ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），４．２６−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，６．０，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１４．８，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１４．８，１Ｈ），２．９７−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．７０（ｍ，３Ｈ），２．５０（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．５，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．００−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ）。
【０４８３】
【化１２３】
2008524252.tif 000143
【０４８４】
実施例１１９；４−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−７−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
収量（０．４３ミリモル規模）：８７ｍｇ（５０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ３３ＦＮ２Ｏ２について計算された質量，４１２．３；ｍ／ｚ実測値，４１３．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，８．７，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５，１Ｈ），６．６２−６．５９（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝６．３，６．３，１Ｈ），４．２６−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．７２（ｍ，３Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，７．５，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．４２−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ）。
【０４８５】
【化１２４】
2008524252.tif 000144
【０４８６】
実施例１２０；４−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−７−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
収量（０．３８ミリモル規模）：１２９ｍｇ（８２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ３３ＦＮ２Ｏ２について計算された質量，４１２．３；ｍ／ｚ実測値，４１３．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：６．９１−６．８３（ｍ，３Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ），４．２５−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝６．８，６．８，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１４．９，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１４．９，１Ｈ），２．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．５，１Ｈ），２．７８−２．６９（ｍ，３Ｈ），２．５０（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．０，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３８−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ）。
【０４８７】
【化１２５】
2008524252.tif 000145
【０４８８】
実施例１２１；４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
収量（０．１５ミリモル規模）：４１ｍｇ（６４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２７Ｈ３６Ｎ２Ｏ３について計算された質量，４３６．３；ｍ／ｚ実測値，４３７．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．１０（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝２．２，１Ｈ），４．２７−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，４．０，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１４．８，１Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１４．８，１Ｈ），３．４０−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，５．５，１Ｈ），２．８６−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．４１（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．０３−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．７１（ｍ，４Ｈ），１．６３（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．３，１Ｈ），１．５８（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，４．２，１Ｈ）。
【０４８９】
【化１２６】
2008524252.tif 000146
【０４９０】
実施例１２２；２，２，２−トリフルオロ−１−｛４−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシメチル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン。
４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（０．１１７ｇ、０．３１９ミリモル）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液を無水トリフルオロ酢酸（０．２５ｍＬ）で処理した。混合物を１時間にわたり熟成させそして次に濃縮した。ＦＣＣが標記化合物（０．１１９ｇ、８１％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ２９Ｆ３Ｎ２Ｏ３について計算された質量，４６２．２１；ｍ／ｚ実測値，４６３．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．０９（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．８，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ），４．６３−４．５６（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１４．４，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１４．９，１Ｈ），３．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，１３．３，２．５，１Ｈ），２．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．５，１．３，１Ｈ
），２．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８，１２．６，２．０，１Ｈ），２．４９（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．８，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．１６−１．９２（ｍ，３Ｈ），１．４５−１．３２（ｍ，２Ｈ）。
【０４９１】
【化１２７】
2008524252.tif 000147
【０４９２】
実施例１２３；４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
２，２，２−トリフルオロ−１−｛４−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシメチル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン（０．１２０ｇ、０．２２１ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液をＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１Ｍ、１ｍＬ）で処理した。混合物を２３℃において１時間にわたり、次に５８℃において１８時間にわたり撹拌した。混合物を冷却し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌで希釈し、１Ｍ  ＮａＯＨで希釈しそしてＤＣＭで抽出した。有機層を濃縮した。ＦＣＣが所望する生成物（０．０５１５ｇ、５２％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ３１Ｆ３Ｎ２Ｏ２について計算された質量，４４８．２３；ｍ／ｚ実測値，４４９．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．１０（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．８，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ），４．１９−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｄ，６．１，２Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１４．７，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１４．９，１Ｈ），３．０４（ｍ，５Ｈ），２．４９（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．８，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．４１−２．３３（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．７４（ｍ，３Ｈ），１．４９−１．３９（ｍ，２Ｈ）。
【０４９３】
以下の実施例１２４−１２７が２−ベンジル−４−（４−メトキシ−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンに関して使用されたものと同様な順序により製造された。
【０４９４】
【化１２８】
2008524252.tif 000148
【０４９５】
実施例１２４；７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
収量（０．６７２ミリモル規模）：ＴＦＡ塩としての２ｍｇ（２段階に関して５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ３１ＦＮ２Ｏについて計算された質量，３８２．５１；ｍ／ｚ実測値，３８３．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．２７−７．１４
（ｍ，５Ｈ），６．７３−６．５９（ｍ，３Ｈ），５．０５−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．３１（ｍ，３Ｈ），４．００−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．３２（ｍ，３Ｈ），３．２５−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．００（ｍ，６Ｈ）。
【０４９６】
【化１２９】
2008524252.tif 000149
【０４９７】
実施例１２５；４−（２−フルオロ−フェニル）−７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
収量（１．９ミリモル規模）：ＴＦＡ塩としての４３４ｍｇ（２段階に関して３６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ３０Ｆ２Ｎ２Ｏについて計算された質量，４００．５；ｍ／ｚ実測値，４０１．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．４６−７．１５（ｍ，４Ｈ），６．８８−６．７５（ｍ，３Ｈ），４．９８−４．９４（ｍ，２Ｈ），４．７４−４．５３（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．９２−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．０７（ｍ，６Ｈ）。
【０４９８】
【化１３０】
2008524252.tif 000150
【０４９９】
実施例１２６；７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−４−ｐ−トリル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
収量（１．１５ミリモル規模）：ＴＦＡ塩としての８８ｍｇ（２段階に関して１２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ３３ＦＮ２Ｏについて計算された質量，３９６．５４；ｍ／ｚ実測値，３９７．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．１６−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．８９−６．６７（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），５．０５−４．９３（ｍ，１Ｈ），４．７７−４．５５（ｍ，２Ｈ），４．２４−４．０２（ｍ，３Ｈ），３．８３−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．５３（ｍ，３Ｈ），３．２４−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．４４−２．１４（ｍ，９Ｈ）。
【０５００】
【化１３１】
2008524252.tif 000151
【０５０１】
実施例１２７；２−ベンジル−７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（４−メトキシーフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
収量（０．４３ミリモル規模）：ＴＦＡ塩としての５０ｍｇ（２段階に関して２１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３１Ｈ３７Ｎ２Ｏ２について計算された質量，４８８．６４；ｍ／ｚ実測値，４８９．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４４（ｓ，５Ｈ），７．０４−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．８６−６．８４（ｍ，２Ｈ），６．７７−６．６９（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），５．０３−４．９３（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．３６（ｍ，４Ｈ），４．１４−３．８３（ｍ，３Ｈ），３．７９−３．６４（ｍ，４Ｈ），３．５５−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．０７−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．８５（ｍ，１Ｈ），３．３８−２．００（ｍ，６Ｈ）。
以下の実施例１２８−１４５は、断らない限り、実施例１に記載されたものと同様な順序により製造された。
【０５０２】
【化１３２】
2008524252.tif 000152
【０５０３】
実施例１２８；７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
収量（０．８５６ミリモル規模）：０．１８４ｍｇ（４６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ３０Ｆ４Ｎ２Ｏ２について計算された質量，４６６．２２；ｍ／ｚ実測値，４６７．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３３−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．０４（ｍ，３Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ），４．７７−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．４，５．７，１Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１４．９，１Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１５．３，１Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．４８（ｍ，５Ｈ），２．４３−２．３３（ｍ，５Ｈ），１．９９−１．８３（ｍ，６Ｈ）。
【０５０４】
【化１３３】
2008524252.tif 000153
【０５０５】
実施例１２９；７−［３−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
収量：ＴＦＡ塩としての１３５．０ｍｇ（１４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ３０Ｆ２Ｎ２Ｏ２について計算された質量，４１６．２３；ｍ／ｚ実測値，４１７．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．１６（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），６．８３−６．７３（ｍ，３Ｈ），４．６６−４．４９（ｍ，３Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝５．９，２Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝１２．０，２Ｈ），３．８１−３．７５（ｍ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．５７−３．４３（ｍ，３Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．７３−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．２５（ｍ，２Ｈ）。
【０５０６】
【化１３４】
2008524252.tif 000154
【０５０７】
実施例１３０；４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−［３−（３Ｓ−メチル−モルホリン−４−イル）−プロポキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
収量：ＴＦＡ塩としての８８．０ｍｇ（９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ３４Ｎ２Ｏ３について計算された質量，４１０．２６；ｍ／ｚ実測値，４１１．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ
ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．１６（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），６．８４−６．７３（ｍ，３Ｈ），４．６５−４．５０（ｍ，３Ｈ），４．１３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．０２−３．９１（ｍ，３Ｈ），３．８４−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７２−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．３４（ｍ，１５Ｈ），３．３３−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．３４−２．２３（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．３５（ｍ，２Ｈ）。
【０５０８】
【化１３５】
2008524252.tif 000155
【０５０９】
実施例１３１；ジシクロプロピルメチル−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−アミン。
収量：ＴＦＡ塩としての８７．０ｍｇ（９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２７Ｈ３６Ｎ２Ｏ２について計算された質量，４２０．２８；ｍ／ｚ実測値，４２１．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ
ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），６．８４−６．７２（ｍ，３Ｈ），４．７７−４．５３（ｍ，４Ｈ），４．１５−４．１３（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．５３−３．４１（ｍ，３Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．２６−１．２３（ｍ，２Ｈ），０．６７−０．６１（ｍ，４Ｈ），０．５６−０．５３（ｍ，２Ｈ），０．４８−０．４６（ｍ，２Ｈ）。
【０５１０】
【化１３６】
2008524252.tif 000156
【０５１１】
実施例１３２；４−（２−クロロ−フェニル）−７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
実施例１に関する通りにして製造されて２３５ｍｇ（３２％）をＴＦＡ塩として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ３０ＣｌＦＮ２Ｏについて計算された質量，４１６．２０；ｍ／ｚ実測値，４１７．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．５０−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．８３−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．７２−６．６９（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝４７．９，１Ｈ），４．６５−４．５５（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝５．８，２Ｈ），３．８６−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．０４（ｍ，６Ｈ）。
【０５１２】
【化１３７】
2008524252.tif 000157
【０５１３】
実施例１３３；２−メチル−７−［３−（３Ｓ−メチル−モルホリン−４−イル）−プロポキシ］−４−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
収量：ＴＦＡ塩としての３１．９ｍｇ（６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ３９Ｎ３Ｏ３について計算された質量，４６５．３０；ｍ／ｚ実測値，４６６．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ
ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．１３（ｓ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），６．８３−６．６８（ｍ，３Ｈ），４．６２−４．６９（ｍ，１Ｈ），４．５９−４．５５（ｍ，２Ｈ），４．１６−４．０９（ｍ，２Ｈ），４．０３−４．９１（ｍ，３Ｈ），４．８７−４．８４（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝４．７，４Ｈ），３．７１−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．３２（ｍ，３Ｈ），３．２８−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝４．９，４Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），２．３８−２．２６（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．３７（ｍ，２Ｈ）。
【０５１４】
【化１３８】
2008524252.tif 000158
【０５１５】
実施例１３４；７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−４−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
収量：ＴＦＡ塩としての１５５．６ｍｇ（２９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ３８ＦＮ３Ｏ２について計算された質量，４６７．２９；ｍ／ｚ実測値，４６８．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．１３（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ），６．８５−６．７２（ｍ，３Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝４７．７，１Ｈ），４．７２−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．５４（ｍ，２Ｈ），４．１４−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．７６（ｍ，５Ｈ），３．６３−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．３９（ｍ，３Ｈ），３．３１−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．１５（ｍ，４Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．３８−２．２８（ｍ，３Ｈ），２．２０−２．０７（ｍ，３Ｈ）。
【０５１６】
【化１３９】
2008524252.tif 000159
【０５１７】
実施例１３５；４−｛２−メチル−７−［３−（３Ｓ−メチル−モルホリン−４−イル）−プロポキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−４−イル｝−ベンゾニトリル。
収量：ＴＦＡ塩としての４５．０ｍｇ（７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３Ｏ２について計算された質量，４０５．２４；ｍ／ｚ実測値，４０６．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ
ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．８０（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ），３．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．８５−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．７２（ｍ，１Ｈ），４．８５−４．８１（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．２０−４．０９（ｍ，２Ｈ），４．０２−３．８９（ｍ，４Ｈ），３．７２−３．５６（ｍ，４Ｈ），３．４６−３．２７（ｍ，３Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．２４（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．３５（ｍ，３Ｈ）。
【０５１８】
【化１４０】
2008524252.tif 000160
【０５１９】
実施例１３６；４−｛７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−４−イル｝−ベンゾニトリル。
収量：ＴＦＡ塩としての１２１．０ｍｇ（１９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ３０ＦＮ３Ｏについて計算された質量，４０７．２４；ｍ／ｚ実測値，４０８．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．８０（ｄ，Ｊ＝８．１，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．８４−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．７１（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝４７．８，１Ｈ），４．８４−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．６３−４．５２（ｍ，２Ｈ），４．１６−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．９２−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．０２（ｍ，６Ｈ）。
【０５２０】
【化１４１】
2008524252.tif 000161
【０５２１】
実施例１３７；７−［３−（３−ベンズヒドリル−アゼチジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
標記化合物は以上の実施例に記載された方法に従い製造することができる。
【０５２２】
【化１４２】
2008524252.tif 000162
【０５２３】
実施例１３７Ａ；７−（１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イルメトキシ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
収量：ＴＦＡ塩としての６．１ｍｇ（０．２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３４Ｈ３６Ｎ２Ｏ２について計算された質量，５０４．２８；ｍ／ｚ実測値，５０５．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．７０（ｄ，Ｊ＝８．６，４Ｈ），７．４５−７．３２（ｍ，６Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．５，４Ｈ），６．８３−６．７６（ｍ，１Ｈ），５．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６８−４．４７（ｍ，３Ｈ），４．４４−４．３１（ｍ，２Ｈ），４．２９−４．１６（ｍ，３Ｈ），４．１２−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．４８−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ）。
【０５２４】
【化１４３】
2008524252.tif 000163
【０５２５】
実施例１３８；２−メチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
収量（０．４６６ミリモル規模）：０．１１０ｇ（５７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ３２Ｎ２Ｏ２Ｓについて計算された質量，４１２．２２；ｍ／ｚ実測値，４１３．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．１８（ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），６．６６−６．５９（
ｍ，２Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．３，１Ｈ），４．００−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．６５（ｍ，５Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１５．２，１Ｈ），２．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．６，１．０，１Ｈ），２．５５−２．４５（ｍ，１０Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．９１（ｍ，２Ｈ）。
【０５２６】
【化１４４】
2008524252.tif 000164
【０５２７】
実施例１３９（ラセミ体）、１４０（エナンチオマー１）および１４１（エナンチオマー２）；４−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
【０５２８】
段階１．３−［４−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロパン−１−オール。
収量（５．９４ミリモル規模）：０．９８ｇ（４８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２４ＦＮＯ３について計算された質量，３４５．２；ｍ／ｚ実測値，３４６．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，８．５，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７，１Ｈ），６．６３−６．５７（ｍ，３Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝６．５，６．５，１Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝５．９，２Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝５．９，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．５，１Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，７．７，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０５２９】
段階２。
収量（１．５２ミリモル規模）：エナンチオマー類の混合物としての２４２ｍｇ（３７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ３２Ｆ２Ｎ２Ｏ２について計算された質量，４３０．２；ｍ／ｚ実測値，４３１．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，８．６，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６，１Ｈ），６．６２−６．５９（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６，１Ｈ），４．７４−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝６．４，６．４，１Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝６．３，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．５，１Ｈ），２．６５−２．６０（ｍ，３Ｈ），２．５２（ｔ，Ｊ＝７．２，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３８−２．６５（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．８３（ｍ，６Ｈ）。エナンチオマー類を分離（ＳＦＣ  ＨＰＬＣ）して実施例１４０（最初に溶離する）および実施例１４１（二番目に溶離する）を与えた。
【０５３０】
【化１４５】
2008524252.tif 000165
【０５３１】
実施例１４２（ラセミ体）、１４３（エナンチオマー１）および１４４（エナンチオマー２）；４−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
【０５３２】
段階１。３−［４−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロパン−１−オール。
収量（９．１２ミリモル規模）：１．５５ｇ（４９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２４ＦＮＯ３について計算された質量，３４５．２；ｍ／ｚ実測値，３４６．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：６．９１−６．８５（ｍ，３Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝２．６，１Ｈ），４．１４−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝５．９，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝５．９，２Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１４．９，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１４．９，１Ｈ），２．９７−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｄｄ，Ｊ＝１１，４，８．２，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝５．９，２Ｈ），１．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０５３３】
段階２。収量（１．４０ミリモル規模）：エナンチオマー類の混合物としての３５１ｍｇ（５８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ３２Ｆ２Ｎ２Ｏ２について計算された質量，４３０．２；ｍ／ｚ実測値，４３１．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝２．２，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，８．５，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ），４．７６−４．５９（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝６．７，６．７，１Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝６．３，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１４．９，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１４．９，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，５．５，１Ｈ），２．６７−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝７．３，２Ｈ），２．５１（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．１，１Ｈ），２．４９−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．９９−１．８３（ｍ，６Ｈ）。エナンチオマー類を分離（ＳＦＣ  ＨＰＬＣ）して実施例１４３（最初に溶離する）および実施例１４４（二番目に溶離する）を与えた。
【０５３４】
【化１４６】
2008524252.tif 000166
【０５３５】
実施例１４５；４−（４−エトキシ−フェニル）−７−［３−（４−フルオロ−ピペリジ
ン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
【０５３６】
段階１。３−［４−（４−エトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロパン−１−オール。
収量（４．７６ミリモル規模）：０．１５ｇ（４９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２７ＮＯ３について計算された質量，３４１．２；ｍ／ｚ実測値，３４２．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．０７（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．８，１Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝６．０，２Ｈ），４．００（ｑ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝５．９，２Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１４．９，２Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１４．８，２Ｈ），３．０１−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，９．２，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．０４−１．９６（ｍ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．０，１Ｈ）。
【０５３７】
段階２。収量（０．２８ミリモル規模）：６４．２ｍｇ（５３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ３５ＦＮ２Ｏ２について計算された質量，４２６．３；ｍ／ｚ実測値，４２７．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．０７（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ），４．７５−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．９，１Ｈ），４．０１（ｑ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝６．３，２Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１４．８１，１Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．４８（ｍ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．４１−２．２９（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．８１（ｍ，６Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．０，３Ｈ）。
【０５３８】
【化１４７】
2008524252.tif 000167
【０５３９】
実施例１４６；２−エチル−７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
２−エチル−４−（４−メトキシ−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンと同様な方法で製造されて所望する生成物（７４ｍｇ、０．１１ミリモル）をＴＦＡ塩（０．５４ミリモル規模、２段階に関して２７％）として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ３５ＦＮ２Ｏ２について計算された質量，４２６．５７；ｍ／ｚ実測値，４２７．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．０９−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．８８−６．８６（ｍ，２Ｈ），６．７９−６．６３（ｍ，３Ｈ），５．０２−４．９３（ｍ，１Ｈ），４．８０−４．５６（ｍ，２Ｈ），４．２４−４．０２（ｍ，３Ｈ），３．８０−３．７６（ｍ，４Ｈ），３．６５−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．２３（ｍ，４Ｈ），３．０８−２．９３（ｍ，３Ｈ），２．３６−２．２０（ｍ，６Ｈ），１．４４−１．３９（ｍ，３Ｈ）。
【０５４０】
【化１４８】
2008524252.tif 000168
【０５４１】
実施例１４７：７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
２−ベンジル−７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンから実施例６６、段階１に記載されている通りにして、０．０４６ミリモル規模で製造されて１０．２ｍｇ（３５％）の所望する生成物をＴＦＡ塩として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ３１ＦＮ２Ｏ２について計算された質量，３９８．５１；ｍ／ｚ実測値，３９９．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．０５−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．８８−６．８３（ｍ，３Ｈ），６．７４−６．７３（ｍ，１Ｈ），６．６７−６．６６（ｍ，１Ｈ），５．１３−４．９３（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．２９（ｍ，３Ｈ），４．０８−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７２−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．２７（ｍ，３Ｈ），３．１５−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．２０（ｍ，７Ｈ）。
以下の実施例１４８−１５１は実施例７８に記載されたものと同様な順序により製造された。
【０５４２】
【化１４９】
2008524252.tif 000169
【０５４３】
実施例１４８；４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
収量（４．０６ミリモル規模）：０．８８ｇ（５８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ２について計算された質量，３５２．２；ｍ／ｚ実測値，３５３．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．１０（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ），４．３４−４．２６（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．９，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１４．８，１Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１４．８，１Ｈ），３．１４−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．６，１Ｈ），２．７３−２．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，９．４，３．１，２Ｈ），２．４９（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．８，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．００−１．８７（ｍ，４Ｈ），１．６７−１．５８（ｍ，２Ｈ）。
【０５４４】
【化１５０】
2008524252.tif 000170
【０５４５】
実施例１４９；２−メチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
収量（１．３８ミリモル規模）：０．１７８ｇ（３５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２ＯＳについて計算された質量，３６８．２；ｍ／ｚ実測値，３６９．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），６．６２−６．５９（ｍ，２Ｈ），４．３５−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，６．０，１Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１４．９，１Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１４．９，１Ｈ），３．１３−３．０１（ｍ，３Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．６，１Ｈ），２．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．３，８．７，３．２，２Ｈ），２．２８（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．５，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．００−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．６１（ｍ，２Ｈ）。
【０５４６】
【化１５１】
2008524252.tif 000171
【０５４７】
実施例１５０；４−（２−フルオロ−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
収量（１．１２ミリモル規模）：０．１７０ｇ（４１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２７ＦＮ２Ｏ２について計算された質量，３７０．２；ｍ／ｚ実測値，３７１．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，８．７，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６，１Ｈ），６．６２−６．５４（ｍ，３Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝６．３，６．３，１Ｈ），４．２６−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．１６−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，５．５，１Ｈ），２．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，９．１，３．１，２Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，７．６，１Ｈ），２．４１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．０３−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６１（ｍ，２Ｈ）。
【０５４８】
【化１５２】
2008524252.tif 000172
【０５４９】
実施例１５１；４−（３−フルオロ−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
収量（１．１９ミリモル規模）：０．１５７ｇ（４０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２７ＦＮ２Ｏ２について計算された質量，３７０．２；ｍ／ｚ実測値，３７１．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：６．９０−６．８２（ｍ，３Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），４．３２−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝６．９，６．９，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１４．９，１Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１４．９，１Ｈ），３．１３−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，５．６，１Ｈ），２．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，９．２，３．１，２Ｈ），２．４９（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．１，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．００−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．５８（ｍ，２Ｈ）。
【０５５０】
【化１５３】
2008524252.tif 000173
【０５５１】
実施例１５２；７−［１−（２−フルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（０．０６４ｇ、０．１８ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（０．０３８ｇ、０．２７ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中混合物に１−ブロモ−２−フルオロエタン（１４μＬ、０．１９ミリモル）を加えそして生じた混合物を一晩にわたり加熱還流した。混合物を室温に放冷し、食塩水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮した。粗製物質をＦＣＣにより精製して所望する生成物（３６．３ｍｇ、５０％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ３１ＦＮ２Ｏ２について計算された質量，３９８．２；ｍ／ｚ実測値，３９９．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．１０（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝２．２，１Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝４．９，１Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝４．９，１Ｈ），４．３０−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．１４（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１４．８，１Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１４．８，１Ｈ），２．９９−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝４．９，１Ｈ），２
．６９（ｔ，Ｊ＝４．９，１Ｈ），２．４９（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．８，１Ｈ），２．４６−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．０１−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．８０（ｍ，２Ｈ）。
【０５５２】
【化１５４】
2008524252.tif 000174
【０５５３】
実施例１５３（エナンチオマー１）および１５４（エナンチオマー２）；７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
エナンチオマー類を分離（ＳＦＣ  ＨＰＬＣ）して実施例１５３（最初に溶離する）および実施例１５４（二番目に溶離する）を与えた。それぞれの化合物をＤＣＭで希釈しそしてＭｅＯＨ中１．２５Ｍ  ＨＣｌで処理し、次に濃縮して分析および生物学的試験前にＨＣｌ塩を与えた。
実施例１５３：［α］５８９＝−１３．８９（ｃ９．３６ｍｇ／ｍＬ、ＭｅＯＨ）。実施例１５４：［α］５８９＝＋１２．５１（ｃ９．２７ｍｇ／ｍＬ、ＭｅＯＨ）。
実施例１５５〜１５８の化合物は実施例１５３および１５４に記載されている通りにして得られた。
【０５５４】
【化１５５】
2008524252.tif 000175
【０５５５】
実施例１５５（エナンチオマー１）および実施例１５６（エナンチオマー２）；４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−［３−（３Ｓ−メチル−モルホリン−４−イル）−プロポキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
エナンチオマー類は実施例１３０のラセミ生成物からＳＦＣ  ＨＰＬＣにより得られて実施例１５５（最初に溶離する）および実施例１５６（二番目に溶離する）を与えた。それぞれの化合物をＭｅＯＨ中１．２５Ｍ  ＨＣｌで処理しそして次に濃縮して分析および生物学的試験前にＨＣｌ塩を与えた。
【０５５６】
【化１５６】
2008524252.tif 000176
【０５５７】
実施例１５７（エナンチオマー１）および実施例１５８（エナンチオマー２）；２−メチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
エナンチオマー類は実施例１３８のラセミ生成物からＳＦＣ  ＨＰＬＣにより得られて実施例１５７（最初に溶離する）および実施例１５８（二番目に溶離する）を与えた。それぞれの化合物をＤＣＭで希釈しそしてＭｅＯＨ中１．２５Ｍ  ＨＣｌで処理し、次に濃縮して分析および生物学的試験前にＨＣｌ塩を与えた。
実施例１５７（ＨＣｌ塩）：［α］５８９＝＋９．８９（ｃ１０．８ｍｇ／ｍＬ、ＭｅＯＨ）；融点：２５１−２５５℃（分解）。
実施例１５９−１７１の化合物は以上の実施例に記載された工程に従い製造することができる。
【０５５８】
【化１５７】
2008524252.tif 000177
【０５５９】
実施例１５９；７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
【０５６０】
【化１５８】
2008524252.tif 000178
【０５６１】
実施例１６０；４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
【０５６２】
【化１５９】
2008524252.tif 000179
【０５６３】
実施例１６１；７−［３−（３Ｓ−メチル−モルホリン−４−イル）−プロポキシ］−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
【０５６４】
【化１６０】
2008524252.tif 000180
【０５６５】
実施例１６３；４−（４−メトキシ−フェニル）−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
【０５６６】
【化１６１】
2008524252.tif 000181
【０５６７】
実施例１６４；７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（４−メタンスルフィニル−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
【０５６８】
【化１６２】
2008524252.tif 000182
【０５６９】
実施例１６５；４−（４−メタンスルフィニル−フェニル）−２−メチル−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
実施例１６５Ａ；４−（４−メタンスルフィニル−フェニル）−２−メチル−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（エナンチオマー１）。
２−メチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（エナンチオマー２）（実施例１５８、３３ｍｇ、０．０６８ミリモル）および２−ヨードキシ−安息香酸イソプロピル（ＩＢＸ、１３．２ｍｇ、０．０４０８ミリモル）のＤＭＦ（０．８５ｍＬ）中溶液を１時間にわたり１２０℃に加熱しそして次に室温において一晩にわたり撹拌した。追加のＩＢＸ（１０ｍｇ、０．０３１）を加えそして混合物を２時間にわたり１２０℃に加熱した。室温に冷却した後に、混合物を水で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、そしてＤＣＭ（３×）で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮して１２．５ｍｇ（４３％）の所望する生成物を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ３２Ｎ２Ｏ３Ｓについて計算された質量，４２８．２１；ｍ／ｚ実測値，４２９．４
［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．５６（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．９，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），６．６７−６．６０（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝６．２，１Ｈ），３．８０−３．６６（ｍ，６Ｈ）３．０６−３．００（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．６５−２．５０（ｍ，８Ｈ），２．４５（ｓ，４Ｈ），２．０２−１．９５（ｍ，２Ｈ）。
【０５７０】
【化１６３】
2008524252.tif 000183
【０５７１】
実施例１６７；４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
【０５７２】
【化１６４】
2008524252.tif 000184
【０５７３】
実施例１６８；７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，６−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
【０５７４】
【化１６５】
2008524252.tif 000185
【０５７５】
実施例１６９；７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
【０５７６】
【化１６６】
2008524252.tif 000186
【０５７７】
実施例１７０；７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−オール。
【０５７８】
【化１６７】
2008524252.tif 000187
【０５７９】
実施例１７１；７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−オール。
【０５８０】
【化１６８】
2008524252.tif 000188
【０５８１】
実施例１７２；２，８−ジメチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
標記化合物は実施例１に記載されているものと同様な方法を用いて製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ３４Ｎ２Ｏ２Ｓについて計算された質量，４２６．２３；ｍ／ｚ実測値，４２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ），６．６７−６．６０（ｍ，２Ｈ），４．２０−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝６．３，２Ｈ），３．７４−３．６５（ｍ，５Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝１５．３，１Ｈ），２．９６−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．５０（ｍ，３Ｈ），２．５０−２．４４（ｍ，１０Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．００−１．９３（ｍ，２Ｈ）。
【０５８２】
【化１６９】
2008524252.tif 000189
【０５８３】
実施例１７３；２，６−ジメチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
【０５８４】
標記化合物は実施例１に記載されているものと同様な方法を用いて製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ３４Ｎ２Ｏ２Ｓについて計算された質量，４２６．２３；ｍ／ｚ実測値，４２７．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），４．１４−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝６．２，２Ｈ），３．７５−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．６８−３．５４（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．４５（ｍ，８Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．０２−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｓ，２Ｈ）。
実施例１７４−１７７、１８０−１８１、１８３、および１８５の化合物は以上の実施例に記載された工程に従い製造することができる。
【０５８５】
【化１７０】
2008524252.tif 000190
【０５８６】
実施例１７４；２−メチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−オール。
【０５８７】
【化１７１】
2008524252.tif 000191
【０５８８】
実施例１７５；２−メチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−オール。
【０５８９】
【化１７２】
2008524252.tif 000192
【０５９０】
実施例１７６；８−フルオロ−２−メチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
【０５９１】
【化１７３】
2008524252.tif 000193
【０５９２】
実施例１７７；６−フルオロ−２−メチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
【０５９３】
【化１７４】
2008524252.tif 000194
【０５９４】
実施例１７８；７−［１−（２−フルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−２−メチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
標記化合物は実施例８３に記載されているものと同様な方法を用いて製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ３３ＦＮ２ＯＳについて計算された質量，４２８．２３；ｍ／ｚ実測値，４２９．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２３（ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ），７．１４−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．８８−６．７０（ｍ，２Ｈ），６．６６−６．５８（ｍ，１Ｈ），４．９６−４．９２（ｍ，１Ｈ），４．８４−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．７１−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．７４（ｍ，４Ｈ），３．５７−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．０４−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．８７−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．１２−１．９８（ｍ，３Ｈ），１．９８−１．８２（ｍ，３Ｈ）。
【０５９５】
【化１７５】
2008524252.tif 000195
【０５９６】
実施例１７９；７−［１−（２−フルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−２−メチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
標記化合物は実施例８３に記載されているものと同様な方法を用いて製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ３１ＦＮ２ＯＳについて計算された質量，４１４．２１；ｍ／ｚ実測値，４１５．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．１８（ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），６．６５−６．６１（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝４．８，１Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝４．８，１Ｈ），４．３０−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．１４（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝１４．８，１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１４．８，１Ｈ），２．９９−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝４．８，１Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝４．８，１Ｈ），２．５３−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．４３−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９６（ｍ，３Ｈ），１．８７−１．８０（ｍ，２Ｈ）。
【０５９７】
【化１７６】
2008524252.tif 000196
【０５９８】
実施例１８０；４−（４−メトキシ−フェニル）−７−［３−（３Ｓ−メチル−モルホリン−４−イル）−プロポキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
【０５９９】
【化１７７】
2008524252.tif 000197
【０６００】
実施例１８１；４−（４−メタンスルフィニル−フェニル）−２−メチル−７−［３−（３Ｓ−メチル−モルホリン−４−イル）−プロポキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
【０６０１】
【化１７８】
2008524252.tif 000198
【０６０２】
実施例１８２；７−［３−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
標記化合物は実施例１に記載されているものと同様な方法を用いて製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２８Ｆ２Ｎ２Ｏ２について計算された質量，４０２．２１；ｍ／ｚ実測値，４０３．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．１７（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），６．８４−６．７３（ｍ，３Ｈ），４．７７（ｔ，Ｊ＝１１．４，４Ｈ），４．５８−４．４４（ｍ，３Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝６．０，２Ｈ），３．８２−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝７．４，２Ｈ），３．５０−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．１４（ｍ，２Ｈ）。
【０６０３】
【化１７９】
2008524252.tif 000199
【０６０４】
実施例１８３；（４−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−モルホリン−３−イル）−メタノール。
【０６０５】
【化１８０】
2008524252.tif 000200
【０６０６】
実施例１８３Ａ；（４−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−モルホリン−３Ｓ−イル）−メタノール。
標記化合物が（Ｓ）−モルホリン−３−イル−メタノールから製造されてジアステレオマー類の混合物を与えた。収量：ＴＦＡ塩としての１０３ｍｇ（１１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ３４Ｎ２Ｏ２について計算された質量，４２６．２５；ｍ／ｚ実測値，４２７．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．１７（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），６．８５−６．７３（ｍ，３Ｈ），４．６４−４．４５（ｍ，３Ｈ），４．１８−４．０６（ｍ，２Ｈ），４．０５−４．０１（ｍ，４Ｈ），３．９４−３．８９（ｍ，３Ｈ），３．８２−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６７−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．４４（ｍ，３Ｈ），３．３９−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．３７−２．３０（ｍ，２Ｈ）。
【０６０７】
【化１８１】
2008524252.tif 000201
【０６０８】
実施例１８４；（４−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−モルホリン−２−イル）−メタノール。
収量：ＴＦＡ塩としての１４５ｍｇ（１６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ３４Ｎ２Ｏ４について計算された質量，４２６．２５；ｍ／ｚ実測値，４２７．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ
ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．１６（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），６．８０−６．７５（ｍ，３Ｈ），４．６６−４．４８（ｍ，３Ｈ），４．１３−４．０５（ｍ，３Ｈ），３．９９−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６６−３．５６（ｍ，４Ｈ），３．４９−３．３８（ｍ，３Ｈ），３．１１−３．０３（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｓ，１Ｈ），２．９８−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．２９（ｍ，２Ｈ）。
【０６０９】
【化１８２】
2008524252.tif 000202
【０６１０】
実施例１８５；｛３−［２−メチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン。
【０６１１】
【化１８３】
2008524252.tif 000203
【０６１２】
実施例１８６；４−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
実施例１に記載されているものと同様な順序により製造された。収量：ＴＦＡ塩としての７５．０ｍｇ（２０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２９ＢｒＦＮ３Ｏについて計算された質量，４６１．１５；ｍ／ｚ実測値，４６２．４，４６４．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．３５（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），６．９１−６．８０（ｍ，３Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝４７．７，１Ｈ），４．８０−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｂｓ，２Ｈ），４．１３（ｔ，５．６，２Ｈ），３．９２−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．２５（ｍ，３Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．３４（ｍ，４Ｈ），２．０９−２．２０（ｍ，３Ｈ）。
【０６１３】
【化１８４】
2008524252.tif 000204
【０６１４】
実施例１８７；７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−４−（６−メチルスルファニル−ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
４−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（２５０ｍｇ、０．５４ミリモル）およびＭｅＳＮａ（４２．０ｍｇ、０．５９ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を３時間にわたり８０℃に加熱しそして次に室温に冷却した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈しそして水および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮した。粗製生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製しそしてＭｅＯＨ−ＨＣｌで処理して２７ｍｇ（９％）をＨＣｌ塩として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ３２ＦＮ３ＯＳについて計算された質量，４２９．２３；ｍ／ｚ実測値，４３０．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．３９−８．３０（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），６．８７−６．７９（ｍ，３Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝４７．７，１Ｈ），４．７３−４．５０（ｍ，３Ｈ），４．１４−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．６３（ｍ，３Ｈ），３．４４−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．２１（ｍ，４Ｈ），２．２０−２．１３（ｍ，３Ｈ）。
【０６１５】
【化１８５】
2008524252.tif 000205
【０６１６】
実施例１８８；５−｛７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−４−イル｝−ピリジン−２−イル）−ジメチル−アミン。
４−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（２５０ｍｇ、０．５４ミリモル）およびジエタノールアミン（０．１３ｍＬ、１．３５ミリモル）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中溶液を４日間にわたり１２０℃に加熱した。混合物を次に水で希釈しそしてＥｔＯＡｃおよびＤＣＭで抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（４ｍＬ）で希釈しそしてＮａＣＮＢＨ３（２杯）およびブロモクレゾールグリーン（スパチュラ先端量）で処理した。５分後に、ＭｅＯＨ−ＨＣｌを変色が観察されるまで加えた。必要なら、変色を維持するために、追加のＭｅＯＨ−ＨＣｌを加えた。５分後に、混合物を水で希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮した。逆相ＨＰＬＣが６．０ｍｇ（３％）の生成物を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ３５ＦＮ４Ｏについて計算された質量，４２６．２８；ｍ／ｚ実測値，４２７．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．９９（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４，１Ｈ），６．７６−６．７４（ｍ，１Ｈ），６．６６−６．６４（ｍ，２Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），４．６３−４．５２（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝６．４，３Ｈ），３．６０−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｓ，６Ｈ），２．５９−２．５２（ｍ，３Ｈ），２．５２−２．４１（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｓ，５Ｈ），１．９１−１．８５（ｍ，５Ｈ），１．７５−１．６８（ｍ，３Ｈ）。
【０６１７】
【化１８６】
2008524252.tif 000206
【０６１８】
実施例１８９；７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−４−（６−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
４−（６−ブロモ−ピペリジン−３−イル）−７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（２５０ｍｇ、０．５４ミリモル）、（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ（９．０ｍｇ、０．０１３５ミリモル）、およびＣｕＩ（３ｍｇ、０．０１３５ミリモル）のｉＰｒ２ＮＨ（０．９ｍＬ）中混合物を３０℃に暖めそして（トリメチルシリル）アセチレン（０．０８３ｍＬ、０．５９ミリモル）で処理した。４時間後に、混合物を室温に冷却し、水で希釈し、そしてＤＣＭで抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した（１８０ｍｇ、６９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ３８ＦＮ３ＯＳｉについて計算された質量，４７９．２８；ｍ／ｚ実測値，４８０．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．５１（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝２０．７，２．３，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），６．８７−６．８２（ｍ，２Ｈ），６．７６−６．７４（ｍ，１Ｈ），５．１４−４．９８（ｍ，１Ｈ），４．８１−４．７７（ｍ，１Ｈ），４．６３−４．５９（ｍ，３Ｈ），４．１３−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．９１−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．５２（ｍ，３Ｈ），３．３８−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．２５（ｍ，４Ｈ），２．２５−２．１９（ｍ，２Ｈ），０．２４（ｓ，９Ｈ）。
【０６１９】
【化１８７】
2008524252.tif 000207
【０６２０】
実施例１９０；４−（６−エチニル−ピリジン−３−イル）−７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
（５−｛７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−４−イル｝−ジメチル−アミン（１５０ｍｇ、０．３１ミリモル）の２：１  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液にＫＯＨ（３５ｍｇ、０．６２ミリモル）を加えた。混合物を室温において２時間にわたり撹拌し、水で希釈し、そしてＤＣＭで抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。逆相クロマトグラフィーによる精製が６９ｍｇ（５５％）をＴＦＡ塩として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ３０ＦＮ３Ｏについて計算された質量，４０７．２４；ｍ／ｚ実測値，４０８．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．４８（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．１，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝９．７，１Ｈ），６．８８−６．５２（ｍ，４Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝４７．２，１Ｈ），４．８２−４．７９（ｍ，１Ｈ），４．６８−４．５８（ｍ，２Ｈ），４．１４−４．１２（ｍ，２Ｈ），４．０８−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．１８（ｍ，３Ｈ），３．０７−３．０２（ｍ，４Ｈ），２．３８−２．２５（ｍ，５Ｈ），２．２２−２．１０（ｍ，３Ｈ）。
【０６２１】
【化１８８】
2008524252.tif 000208
【０６２２】
実施例１９１；７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−４−（６−フェニルスルファニル−ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−４−（６−メチルスルファニル−ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンに関して記載されている通りにして製造されて１１８ｍｇ（３０％）をＴＦＡ
塩として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ３４ＦＮ３ＯＳについて計算された質量，４９１．２４；ｍ／ｚ実測値，４９２．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．３４（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．４３（ｍ，４Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），６．８５−６．７９（ｍ，３Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝４７．７，１Ｈ），４．７１−４．５７（ｍ，３Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝５．６，２Ｈ），３．９１−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．５５（ｍ，３Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝７．５，２Ｈ），３．２９−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），２．３４−２．２５（ｍ，３Ｈ），２．２３−２．１１（ｍ，３Ｈ）。
【０６２３】
【化１８９】
2008524252.tif 000209
【０６２４】
実施例１９２；７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（６−イミダゾール−１−イル−ピリジン−３−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
４−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（２５０ｍｇ、０．５４ミリモル）、ＣｕＯ（４．０ｍｇ、０．０５４ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（１１２ｍｇ、０．８１ミリモル）、およびイミダゾール（１１０ｍｇ、１．６２ミリモル）のピリジン（０．５ｍＬ）中混合物を密封圧力管中で１８時間にわたり加熱還流しそして次に室温に冷却した。混合物を濾過しそして濃縮し、そして残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して１２４ｍｇ（２９％）をＴＦＡ塩として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ３２ＦＮ５Ｏについて計算された質量，４４９．２６；ｍ／ｚ実測値，４５０．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：１０．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），７．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．８６−６．７８（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．０３−４．８５（ｍ，１Ｈ），４．７５−４．６７（ｍ，２Ｈ），４．５３−４．３９（ｍ，２Ｈ），４．０５−４．００（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．６４−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．２１−１．８３（ｍ，７Ｈ）。
【０６２５】
【化１９０】
2008524252.tif 000210
【０６２６】
実施例１９３；７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−４
−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（２５０ｍｇ、０．５４ミリモル）およびＮａＯＭｅ（２０４ｍｇ、３．７８ミリモル）のＤＭＳＯ（０．７ｍＬ）の混合物を３日間にわたり１４０℃に加熱した。逆相クロマトグラフィーによる精製が１８ｍｇ（８％）の生成物を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ３２ＦＮ３Ｏ２について計算された質量，４１３．２５；ｍ／ｚ実測値，４１４．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．０３（ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝９．４，１Ｈ），６．６７−６．６２（ｍ，３Ｈ），４．６６−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝５．５，１Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝６．４，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１４．９，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１４．９，１Ｈ），２．８２−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．５６（ｍ，３Ｈ），２．４５（ｔ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．２８（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．８６（ｍ，４Ｈ），１．７４−１．７２（ｍ，２Ｈ）。
【０６２７】
【化１９１】
2008524252.tif 000211
【０６２８】
実施例１９４；７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−４−（６−ピラゾール−１−イル−ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（６−イミダゾール−１−イル−ピリジン−３−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンに関して記載された工程に従い製造されて１２０ｍｇ（２８％）をＴＦＡ塩として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ３２ＦＮ５Ｏについて計算された質量，４４９．２６；ｍ／ｚ実測値，４５０．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．５９（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．９４−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．７３（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．８０（ｍ，２Ｈ），６．７５−６．７１（ｍ，１Ｈ），６．５８−６．５５（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝４７．２，１Ｈ），４．７３−７．５０（ｍ，３Ｈ），４．０２−４．００（ｍ，２Ｈ），３．９３−３．４３（ｍ，９Ｈ），３．２９−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．１４−２．９０（ｍ，４Ｈ），２．２４−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１１−１．８３（ｍ，５Ｈ）。
【０６２９】
【化１９２】
2008524252.tif 000212
【０６３０】
実施例１９５；７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−４−［６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−ピリジン−３−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
４−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（２００ｍｇ、０．４３ミリモル）、２−メルカプトイミダゾール（１３０ｍｇ、１．３０ミリモル）、およびＫ２ＣＯ３（１７９ｍｇ、１．３０ミリモル）のＤＭＡ（０．５ｍＬ）中混合物を１８時間にわたり１３５℃に加熱した。室温に冷却した後に、混合物をＤＣＭで希釈し、濾過し、そして濃縮した。逆相クロマトグラフィーによる精製が３５ｍｇ（１０％）をＴＦＡ塩として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ３２ＦＮ５ＯＳについて計算された質量，４８１．２３；ｍ／ｚ実測値，４８２．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．３５−８．３４（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｓ，２Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．３，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），６．８６−６．７７（ｍ，３Ｈ），５．０７−４．９３（ｍ，１Ｈ），４．７７−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．５５（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝６．０，２Ｈ），３．９０−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．５５（ｍ，３Ｈ），３．３９−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．３４−２．１３（ｍ，７Ｈ）。
【０６３１】
【化１９３】
2008524252.tif 000213
【０６３２】
実施例１９６；７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−４−［６−（ピリミジン−２−イル−スルファニル）−ピリジン−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−４−［６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−ピリジン−３−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンに関して記載された通りにして製造された（３５ｍｇ、２２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２７Ｈ３２ＦＮ５ＯＳについて計算された質量，４９３．２３；ｍ／ｚ実測値，４９４．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．５８−８．５５（ｍ，２Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．３，２．４，１Ｈ），６．７４−６．６４（ｍ，２Ｈ），４．７０−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝６．４，２Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１５．０，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝１５．０，１Ｈ），２．８７−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．２３（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．７９（ｍ，４Ｈ），１．７９−１．６５（ｍ，２Ｈ）。
実施例１９７−２３６の化合物は実施例１に関して記載されたものと同様な方法を用いて製造された。
【０６３３】
【化１９４】
2008524252.tif 000214
【０６３４】
実施例１９７；４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
収量：３１ｍｇ（１２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ３５Ｎ３Ｏ２について計算された質量，４０９．２７；ｍ／ｚ実測値，４１０．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．１０（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），６．６６−６．６２（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝６．４，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），２．８７−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．２１（ｍ，８Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．９１−１．８７（ｍ，２Ｈ）。
【０６３５】
【化１９５】
2008524252.tif 000215
【０６３６】
実施例１９８；７−［３−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
収量：ＴＦＡ塩としての８５ｍｇ（２８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ３７Ｎ３Ｏ２について計算された質量，４２３．２９；ｍ／ｚ実測値，４２４．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ
ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．１１（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），６．６４−６．６１（ｍ，２Ｈ），４．０８−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝６．４，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．８５−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．２７（ｍ，１６Ｈ），１．９０−１．８３（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ）。
【０６３７】
【化１９６】
2008524252.tif 000216
【０６３８】
実施例１９９；７−［３−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
収量：ＴＦＡ塩としての５４ｍｇ（１７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２７Ｈ３９Ｎ３Ｏ２について計算された質量，４３７．３０；ｍ／ｚ実測値，４３８．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．１０（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），６．６４−６．６１（ｍ，２Ｈ），４．０８−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝６．４，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），２．８５−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．３４（ｍ，１０Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．９０−１．８４（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．５，６Ｈ）。
【０６３９】
【化１９７】
2008524252.tif 000217
【０６４０】
実施例２００；４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−［３−（４−チアゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
収量：４４ｍｇ（１５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２７Ｈ３４Ｎ４Ｏ２Ｓについて計算された質量，４７８．２４；ｍ／ｚ実測値，４７９．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．１３−７．１０（ｍ，３Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），６．７２−６．６９（ｍ，２Ｈ），６．６６−６．６３（ｍ，２Ｈ），４．０８−４．０５（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝６．４，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．４４−３．４２（ｍ，４Ｈ），２．８６−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．４７（ｍ，６Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．９５−１．９３（ｍ，２Ｈ）。
【０６４１】
【化１９８】
2008524252.tif 000218
【０６４２】
実施例２０１；４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−［３−（４−チオフェン−２−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
収量：５６ｍｇ（１８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ３７Ｎ３Ｏ２Ｓについて計算された質量，４９１．２６；ｍ／ｚ実測値，４７９．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．３２−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），６．９３−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），６．６４−６．６１（ｍ，２Ｈ），４．０８−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝６．４，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），２．８５−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．４０（ｍ，１０Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．９０−１．８５（ｍ，２Ｈ）。
【０６４３】
【化１９９】
2008524252.tif 000219
【０６４４】
実施例２０２；２−（４−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノール。
収量：４８ｍｇ（１８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ３７Ｎ３Ｏ３について計算された質量，４３９．２８；ｍ／ｚ実測値，４４０．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．１１（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），６．６４−６．６１（ｍ，２Ｈ），４．０８−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝６．４，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．５５−３．５１（ｍ，４Ｈ），３．２９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．８５−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．３１（ｍ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．９０−１．８５（ｍ，２Ｈ）。
【０６４５】
【化２００】
2008524252.tif 000220
【０６４６】
実施例２０３；２−（４−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−フェノール。
収量：９４ｍｇ（３１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ３７Ｎ３Ｏ３について計算された質量，４８７．２８；ｍ／ｚ実測値，４８８．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．１３−７．０８（ｍ，３Ｈ），６．９６−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．７７（ｍ，４Ｈ），６．７３−６．７０（ｍ，１Ｈ），６．６７−６．６４（ｍ
，２Ｈ），４．０９−４．０６（ｔ，Ｊ＝６．４，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝４．７，４Ｈ），２．８６−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．５７（ｍ，４Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），２．５１−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．９６−１．９１（ｍ，２Ｈ）。
【０６４７】
【化２０１】
2008524252.tif 000221
【０６４８】
実施例２０４；４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−［３−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
収量：ＴＦＡ塩としての４４ｍｇ（１３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ３６Ｎ４Ｏ２について計算された質量，４７２．２８；ｍ／ｚ実測値，４７３．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．１９−８．１６（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），６．７７−６．７０（ｍ，３Ｈ），６．６５−６．６３（ｍ，２Ｈ），４．０８−４．０５（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝６．３，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．５５−３．２７（ｍ，４Ｈ），２．８５−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．４４（ｍ，７Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．９６−１．９１（ｍ，２Ｈ）。
【０６４９】
【化２０２】
2008524252.tif 000222
【０６５０】
実施例２０５；４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
収量：８９ｍｇ（２７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３１Ｈ３６Ｆ３Ｎ３Ｏ２について計算された質量，５３９．２８；ｍ／ｚ実測値，５４０．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．４９（ｄ，Ｊ＝８．９，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．９，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），６．６６−６．６４（ｍ，２Ｈ），４．０８−４．０６（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝６．４，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．３１−３．２９（ｍ，４Ｈ），２．８５−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），２．５０−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．９７−１．９２（ｍ，２Ｈ）。
【０６５１】
【化２０３】
2008524252.tif 000223
【０６５２】
実施例２０６；７−［３−（４−アリル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
収量：９７ｍｇ（３６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．１０（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），６．６４−６．６１（ｍ，２Ｈ），５．８３−５．７５（ｍ，１Ｈ），５．１６９−５．１２（ｍ，１Ｈ），５．０７−５．０４（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝６．４，２Ｈ），２．８５−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．２５（ｍ，１４Ｈ），１．９０−１．８５（ｍ，２Ｈ）。
【０６５３】
【化２０４】
2008524252.tif 000224
【０６５４】
実施例２０７；７−［３−（４−［１，３］−ジオキソラン−２−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
収量：６０ｍｇ（２０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ３９Ｎ３Ｏ４について計算された質量，４８１．２９；ｍ／ｚ実測値，４８２．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．１１（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），６．６５−６．６２（ｍ，２Ｈ），４．８８（ｔ，Ｊ＝４．３，１Ｈ），４．０８−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝６．４，２Ｈ），３．８９−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），２．８５−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．３５（ｍ，１３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．９０−１．８４（ｍ，２Ｈ）。
【０６５５】
【化２０５】
2008524252.tif 000225
【０６５６】
実施例２０８；４−（４−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル。
収量：ＴＦＡ塩としての１０４ｍｇ（３４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３１Ｈ３６Ｎ４Ｏ２について計算された質量，４９６．２８；ｍ／ｚ実測値，４９７．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ
ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．５１（ｄ，Ｊ＝９．１，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），６．６５−６．６３（ｍ，２Ｈ），４．０８−４．０５（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝６．３，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．３６−３．３４（ｍ，４Ｈ），２．８５−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．４７（ｍ，７Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．９７−１．９１（ｍ，２Ｈ）。
【０６５７】
【化２０６】
2008524252.tif 000226
【０６５８】
実施例２０９；７−｛３−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
収量：ＴＦＡ塩としての７１ｍｇ（２５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２７Ｈ３９Ｎ３Ｏ３について計算された質量，４５３．３０；ｍ／ｚ実測値，４５４．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．１１（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），６．６５−６．６２（ｍ，２Ｈ），４．０８−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝６．４，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝６．０，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．８５−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．３１（ｍ，１２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．９０−１．８４（ｍ，２Ｈ）。
【０６５９】
【化２０７】
2008524252.tif 000227
【０６６０】
実施例２１０；４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−｛３−［４−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
収量：ＴＦＡ塩としての１２９ｍｇ（４３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ４１Ｎ３Ｏ３について計算された質量，４７９．３１；ｍ／ｚ実測値，４８０．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ
ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．１０（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），６．６５−６．６２（ｍ，２Ｈ），４．０８−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝６．４，２Ｈ），３．９４−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．７２（ｍ，４Ｈ），３．６２−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），２．８５−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．３２（ｍ，１３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．９５−１．８５（ｍ，３Ｈ），１．８１−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．４６（ｍ，１Ｈ）。
【０６６１】
【化２０８】
2008524252.tif 000228
【０６６２】
実施例２１１；４−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
収量：ＴＦＡ塩としての８０ｍｇ（２６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ４１Ｎ３Ｏ４について計算された質量，４９５．３１；ｍ／ｚ実測値，４９６．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．１１（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），６．６４−６．６２（ｍ，２Ｈ），４．０８−４．０５（ｍ，１Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝６．４，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．３９−３．３４（ｍ，４Ｈ），２．８５−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．４５（ｍ，３Ｈ），２．３５−２．３３（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．９３−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。
【０６６３】
【化２０９】
2008524252.tif 000229
【０６６４】
実施例２１２；７−［３−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
収量：ＴＦＡ塩としての１５ｍｇ（６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２７Ｈ３７Ｎ３Ｏ２について計算された質量，４３５．２９；ｍ／ｚ実測値，４３６．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．１１（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），６．６５−６．６２（ｍ，２Ｈ），４．０８−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝６．４，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），２．８５−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．３０（ｍ，１３Ｈ），１．８９−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．５３（ｍ，１Ｈ），０．３７−０．３５（ｍ，２Ｈ），０．２７−０．２５（ｍ，２Ｈ）。
【０６６５】
【化２１０】
2008524252.tif 000230
【０６６６】
実施例２１３；４−（４−ブロモ−フェニル）−７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
収量：ＴＦＡ塩としての２．５６ｍｇ（３１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ３０ＢｒＦＮ２Ｏについて計算された質量，４６０．１５；ｍ／ｚ実測値，４６１．４，４６３．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．５５（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），６．８９−６．７０（ｍ，３Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝４７．６，１Ｈ），４．７２−４．５４（ｍ，３Ｈ），４．１６−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．９３−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．４７（ｍ，３Ｈ），３．４２−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．３７−２．２８（ｍ，３Ｈ），２．２５−２．１３（ｍ，３Ｈ）。
【０６６７】
【化２１１】
2008524252.tif 000231
【０６６８】
実施例２１４；４−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２−メチル−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
収量：１．６３ｇ（９５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ３０Ｆ２Ｎ２Ｏ３について計算された質量，４３２．２２；ｍ／ｚ実測値，４３３．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．２８（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），６．７０−６．６６（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝５．８，１Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝６．４，２Ｈ），３．６６−３．５７（ｍ，４Ｈ），３．５５−３．５１（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｔ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），２．４２−２．３６（ｍ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．９５−１．８９（ｍ，２Ｈ）。
【０６６９】
【化２１２】
2008524252.tif 000232
【０６７０】
実施例２１５；２−メチル−７−［３−（３Ｓ−メチル−モルホリン−４−イル）−プロポキシ］−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
収量：３０．１ｍｇ（４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ３４Ｎ２Ｏ２Ｓについて計算された質量，４２６．２３；ｍ／ｚ実測値，４２７．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．１８（ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），６．６５−６．５９（ｍ，２Ｈ），４．１９−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．００−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．５５（ｍ，４Ｈ），３．２７−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｄｔ，Ｊ＝２．６，１１．８，１Ｈ），２．５４−２．３０（ｍ，９Ｈ），１．９８−１．７５（ｍ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．３，３Ｈ）。
【０６７１】
【化２１３】
2008524252.tif 000233
【０６７２】
実施例２１６；７−［３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
収量：３３０．７ｍｇ（３７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ３２Ｆ２Ｎ２ＯＳについて計算された質量，４４６．２２；ｍ／ｚ実測値，４４７．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），６．６５−６．５９（ｍ，２Ｈ），４．１９−４．１３（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝６．３，２Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１４．９，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１４．９，１Ｈ），３．０１−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．４８（ｍ，７Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．０５−１．９０（ｍ，６Ｈ）。
【０６７３】
【化２１４】
2008524252.tif 000234
【０６７４】
実施例２１７；７−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−２−メチル−４−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
収量：１１５ｍｇ（１９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ３０Ｆ４Ｎ２ＯＳについて計算された質量，４８２．２０；ｍ／ｚ実測値，４８３．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．５３（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），６．６６−６．６０（ｍ，２Ｈ），４．７３−４．
５８（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝６．５，１Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝６．３，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），２．９７−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．５２（ｍ，３Ｈ），２．５０（ｔ，Ｊ＝７．２，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．３４（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．８２（ｍ，６Ｈ）。
【０６７５】
【化２１５】
2008524252.tif 000235
【０６７６】
実施例２１８；２−メチル−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−４−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
収量：３４１ｍｇ（５８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２９Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓについて計算された質量，４６６．１９；ｍ／ｚ実測値，４６７．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．５１（ｄ，Ｊ＝８．１，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），６．６５−６．５９（ｍ，２Ｈ），６．４０（ｔ，Ｊ＝６．４，１Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝６．３，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝４．６，４Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），２．９５−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｔ，Ｊ＝７．１，２Ｈ），２．４５−２．４０（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．９５−１．８９（ｍ，２Ｈ）。
【０６７７】
【化２１６】
2008524252.tif 000236
【０６７８】
実施例２１９；２−メチル−７−［３−（３Ｓ−メチル−モルホリン−４−イル）−プロポキシ］−４−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
収量：１５４ｍｇ（２５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ３１Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓについて計算された質量，４８０．２１；ｍ／ｚ実測値，４８１．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．５４（ｄ，Ｊ＝８．１，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），６．６６−６．６０（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝６．５，１Ｈ），３．９８−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．２５−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．３０（ｍ，６Ｈ），１．９６−１．８５（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．３，３Ｈ）。
【０６７９】
【化２１７】
2008524252.tif 000237
【０６８０】
実施例２２０；４−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−［３−（３Ｓ−メチル−モルホリン−４−イル）−プロポキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
収量：１０．２ｍｇ（２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ３３ＦＮ２Ｏ３について計算された質量，４２８．２５；ｍ／ｚ実測値，４２９．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．１０（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．２，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．６，１Ｈ），６．９５−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．７，１Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝６．０，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｄｔ，Ｊ＝１１．２，２．８，１Ｈ），３．６９−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），３．２７−３．２２（ｍ，１Ｈ），２．９８−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｄｔ，Ｊ＝１１．７，２．６，１Ｈ），２．４７−２．３２（ｍ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，１Ｈ），２．００−１．９０（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝３．６，３Ｈ）。
【０６８１】
【化２１８】
2008524252.tif 000238
【０６８２】
実施例２２１；４−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−［３−（３Ｓ−メチル−モルホリン−４−イル）−プロポキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ３３ＦＮ２Ｏ３について計算された質量，４２８．２５；ｍ／ｚ実測値，４２９．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：６．９２−６．８４（ｍ，３Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．５，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝６．８，１Ｈ），３．９７（ｔｄ，Ｊ＝６．１，１．８，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｄｔ，Ｊ＝１１．２，２．８，１Ｈ），３．６８−３．５５（ｍ，３Ｈ），３．２６−３．２１（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｄｔ，Ｊ＝１１．８，２．７，１Ｈ），２．５４−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．３１（ｍ，６Ｈ），１．９８−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７０（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．３，３Ｈ）。
【０６８３】
【化２１９】
2008524252.tif 000239
【０６８４】
実施例２２２；２−メチル−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。収量：２０．７ｍｇ（８４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ３１Ｆ３Ｎ２Ｏ２について計算された質量，４４８．２３；ｍ／ｚ実測値，４５０．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２７−７．６８（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２４（ｍ，５Ｈ），６．６２−６．５７（ｓ，１Ｈ），４．７４−４．６７（ｍ，１Ｈ），４．６６−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝５．４，２Ｈ），４．３６−４．２４（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝１１．１，２Ｈ），３．３０−３．１１（ｍ，３Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．８６（ｍ，５Ｈ），１．５０−１．３８（ｍ，１Ｈ）。
【０６８５】
【化２２０】
2008524252.tif 000240
【０６８６】
実施例２２３；｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン。
収率：２８ｍｇ（２１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ３４Ｎ２Ｏ３について計算された質量，４１０．２６；ｍ／ｚ実測値，４１１．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．０９（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），６．７７（ｍ，２Ｈ），４．１９−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．０３−３．９４（ｍ，４Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１４．９，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１４．８，１Ｈ），３．４４−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝６．９，２Ｈ），２．７２−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．７４（ｍ，３Ｈ），１．４６−１．３６（ｍ，２Ｈ）。
【０６８７】
【化２２１】
2008524252.tif 000241
【０６８８】
実施例２２４；シクロプロピル−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミン。
収量：５ｍｇ（５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ４１Ｎ３Ｏ２について計算された質量，４６３．３２；ｍ／ｚ実測値，４６４．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．１０（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），６．６４−６．５７（ｍ，２Ｈ），４．１８−４．１３（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝６．３，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１４．８，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１４．９，１Ｈ），３．０２−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），２．６０−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．９６−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．７６−１．６２（ｍ，６Ｈ），０．５０−０．４５（ｍ，２Ｈ），０．４０−０．３５（ｍ，２Ｈ）。
【０６８９】
【化２２２】
2008524252.tif 000242
【０６９０】
実施例２２５；（２−メトキシ−エチル）−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−アミン。
収量：３０１．８ｍｇ（８６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ３２Ｎ２Ｏ３について計算された質量，３８４．２４；ｍ／ｚ実測値，３８５．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．０９（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．８，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），６．６５−６．５９（ｍ，２Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝６．２，２Ｈ），２．７９−３．７５（ｍ，３Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１４．９，１Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１４．９，１Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝４．８，２Ｈ），３．３６−３．３４（ｍ，４Ｈ），３．０１−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．７６（ｍ，４Ｈ），２．５２−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．３７（ｍ，３Ｈ），１．９９−１．９１（ｍ，２Ｈ）。
【０６９１】
【化２２３】
2008524252.tif 000243
【０６９２】
実施例２２６；３−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピルアミノ｝−プロパン−１−オール。
収量：１７８ｍｇ（５１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ３２Ｎ２Ｏ３について計算された質量，３８４．２４；ｍ／ｚ実測値，３８５．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），６．６５−６．５８（ｍ，２Ｈ），４．１９−４．１３（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝６．１，２Ｈ），３．８１−３．７６（ｍ，５Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１４．９，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１４．９，１Ｈ），３．４４−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６５（ｍ，２Ｈ）。
【０６９３】
【化２２４】
2008524252.tif 000244
【０６９４】
実施例２２７；アリル−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−アミン。
収量：１５２．３ｍｇ（４５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ３０Ｎ２Ｏ２について計算された質量，３６６．２３；ｍ／ｚ実測値，３６７．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．０９（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），６．６５−６．５８（ｍ，２Ｈ），５．９６−５．８５（ｍ，１Ｈ），５．２１−５．１４（ｍ，１Ｈ），５．１１−５．０６（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝６．２，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１４．８，１Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１４．８，１Ｈ），３．２７−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．００−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝６．９，２Ｈ），２．５２−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．６，２Ｈ）。
【０６９５】
【化２２５】
2008524252.tif 000245
【０６９６】
実施例２２８；イソブチル−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−アミン。
収量：２３８．５ｍｇ（６８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ３４Ｎ２Ｏ２について計算された質量，３８２．２６；ｍ／ｚ実測値，３８３．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．０９（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），６．６５−６．５８（ｍ，２Ｈ），４．１８−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝６．２，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１４．８，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１４．９，１Ｈ），３．０１−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．９，２Ｈ），２．５２−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．４０（ｍ，５Ｈ），１．９５（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．６，２Ｈ），１．８０−１．７０（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ）。
【０６９７】
【化２２６】
2008524252.tif 000246
【０６９８】
実施例２２９；シクロプロピル−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−アミン。
収量：１９３．８ｍｇ（５８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ３０Ｎ２Ｏ２について計算された質量，３６６．２３；ｍ／ｚ実測値，３６７．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．０９（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），６．６６−６．５９（ｍ，２Ｈ），４．１８−４．１３（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝６．２，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７９−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１４．８，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１４．９，１Ｈ），３．０１−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），２．５２−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．７，２Ｈ），０．４５−０．４１（ｍ，２Ｈ），０．３４−０．３０（ｍ，２Ｈ）。
【０６９９】
【化２２７】
2008524252.tif 000247
【０７００】
実施例２３０；イソプロピル−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−アミン。
収量：１１２．５ｍｇ（３３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ３２Ｎ２Ｏ２について計算された質量，３６８．２５；ｍ／ｚ実測値，３６９．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．０９（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），６．６５−６．５８（ｍ，２Ｈ），４．１８−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝６．１，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１４．９，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１４．９，１Ｈ），３．０１−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．７４（ｍ，３Ｈ），２．５２−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．７，２Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．２，６Ｈ）。
【０７０１】
【化２２８】
2008524252.tif 000248
【０７０２】
実施例２３１；｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−プロピル−アミン。
収量：２３５．４ｍｇ（７０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ３２Ｎ２Ｏ２について計算された質量，３６８．２５；ｍ／ｚ実測値，３６９．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．０９（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），６．６５−６．５４（ｍ，２Ｈ），４．１８−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝６．２，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１４．９，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１４．８，１Ｈ），３．０１−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝７．２，２Ｈ），２．５２−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．６，２Ｈ），１．５２（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４，３Ｈ）。
【０７０３】
【化２２９】
2008524252.tif 000249
【０７０４】
実施例２３２；エチル−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−アミン。
収率：７．７ｍｇ（４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ３０Ｎ２Ｏ２について計算された質量，３５４．２３；ｍ／ｚ実測値，３５５．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．１０（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），６．６６−６．５９（ｍ，２Ｈ），４．１８−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝６．２，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１４．９，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１４．８，１Ｈ），３．０１−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），２．６８（ｑ，Ｊ＝７．２，２Ｈ），２．５２−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．４，２Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）。
【０７０５】
【化２３０】
2008524252.tif 000250
【０７０６】
実施例２３３；イソプロピル−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−メチル−アミン。
収量：１５ｍｇ（７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ３４Ｎ２Ｏ２について計算された質量，３８２．２６；ｍ／ｚ実測値，３８３．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．０９（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），６．６６−６．５９（ｍ，２Ｈ），４．１８−４．１３（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝６．３，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１４．８，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１４．８，１Ｈ），３．０１−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．４６（ｍ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．９４−１．８６（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ）。
【０７０７】
【化２３１】
2008524252.tif 000251
【０７０８】
実施例２３４；シクロプロピル−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−メチル−アミン。
収量：ＴＦＡ塩としての２５．２ｍｇ（４０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ３２Ｎ２Ｏ２について計算された質量，３８０．２５；ｍ／ｚ実測値，３８１．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．１７−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．９３−６．６９（ｍ，４Ｈ），６．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．９２−４．５４（ｍ，２Ｈ），４．１７−３．９９（ｍ，３Ｈ），３．８６−３．６９（ｍ，４Ｈ），３．６０−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．０６−２．８８（ｍ，６Ｈ），２．７５−２．２０（ｍ，４Ｈ），１．５３−１．１５（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。
【０７０９】
【化２３２】
2008524252.tif 000252
【０７１０】
実施例２３５；ジシクロプロピル−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ］−プロピル｝−アミン。
収量：ＴＦＡ塩としての３５．４ｍｇ（３２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ３２Ｎ２Ｏ２について計算された質量，３８０．２５；（ｍ／ｚ実測値，３８１．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．１４−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９２−６．７０（ｍ，４Ｈ），．６６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．７３−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．００（ｍ，３Ｈ），３．８４−３．７３（ｍ，４Ｈ），３．５９−３．３２（ｍ，３Ｈ），３．１０−２．９２（ｍ，４Ｈ），２．６２−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．２８（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．２８（ｍ，４Ｈ），０．９７−０．８１（ｍ，４Ｈ）。
【０７１１】
【化２３３】
2008524252.tif 000253
【０７１２】
実施例２３６；７−（１−イソプロピル−アゼチジン−３−イルメトキシ）−２−メチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
【０７１３】
段階１：３−ヒドロキシメチル−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。アゼチジン−１，３−ジカルボン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５０ｇ、２．４８ミリモル）およびＴＥＡ（０．３０ｍＬ、２．９８ミリモル）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の０℃溶液にクロロ蟻酸イソブチル（０．３９ｍＬ、２．９８ミリモル）を加えた。混合物を室温において１時間にわたり撹拌し、濾過し、そしてほぼ半分の量に濃縮した。生じた溶液を０℃に冷却しそしてＮａＢＨ４（１８８ｍｇ、４．９６ミリモル）および水（１２ｍＬ）で処理した。２時間後に、混合物をそのまま室温に暖めそして一晩にわたり撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮して３１０ｍｇ（６７％）の粗製物質を与え、それをさらなる精製なしに次に送った。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ１７ＮＯ３について計算された質量，１８７．１２；ｍ／ｚ実測値，２１０．４［Ｍ＋Ｎａ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．９８（ｔ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），３．７６−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．６６（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
【０７１４】
段階２；３−（３−ホルミル−フェノキシメチル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。３−ヒドロキシメチル−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．３５ｇ、１８．９６ミリモル）、３−ヒドロキシベンズアルデヒド（３．４７ｇ、２８．４４ミリモル）、ＤＥＡＤ（４．９５ｇ、２８．４４ミリモル）、樹脂結合されたＰＰｈ３（９．５０ｇ、２８．４４ミリモル）、およびＤＣＭ（９５ｍＬ）の混合物をシェーカー上に２日間にわたり置いた。混合物を次に濾過しそして濾液を濃縮した。残渣をＦＣＣにより精製して１．３５ｇ（２４％）の生成物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：９．９６（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．１６（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝６．６，２Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），３．８１−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．００−２．９７（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
【０７１５】
段階３；３−（３−メチルアミノメチル−フェノキシメチル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。実施例１、段階２に記載されている通りにして製造された。収量：２．３３ｇ（８３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ２６Ｎ２Ｏ３について計算された質量，３０６．１９；ｍ／ｚ実測値，３０７．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２３（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），６．９１−６．８７（ｍ，２Ｈ），６．７８−６．７６（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．０３（ｍ，４Ｈ），３．７９−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），２．９５−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
【０７１６】
段階４；３−［３−（｛メチル−［２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−２−オキソ−エチル］−アミノ｝−メチル）−フェノキシメチル］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。実施例１、段階３に記載されている通りにして製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ３４Ｎ２Ｏ４Ｓについて計算された質量，４７０．２２；ｍ／ｚ実測値，４７１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１７】
段階５；７−（１−イソプロピル−アゼチジン−３−イルメトキシ）−２−メチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−イソキノリニウム。実施例１、段階４に記載されている通りにして製造された。収量：１．３ｇ（２段階に関して４８％）。
【０７１８】
段階６。標記化合物が実施例１、段階５に記載された方法に従い、反応をアセトンの存在下で行い、製造された。収量：ＴＦＡ塩としての２１０ｍｇ（９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ３２Ｎ２ＯＳについて計算された質量，３９６．２２；ｍ／ｚ実測値，３９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．２４（ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ），６．８６−６．７９（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），４．４５−４．２９（ｍ，３Ｈ），４．２５−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．０２（ｍ，４Ｈ），３．９２−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．０６（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．３，６Ｈ）。
【０７１９】
【化２３４】
2008524252.tif 000254
【０７２０】
実施例２３７；７−（１−シクロプロピル−アゼチジン−３−イルメトキシ）−２−メチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。
【０７２１】
段階１；２−ブロモ−１−（４−メチルスルファニル−フェニル）−エタノン。１−（４−メチルスルファニル−フェニル）−エタノン（２００．３ｇ、１．２０５ミリモル）のＭｅＯＨ（７２０ｍＬ）中の水浴で冷却された溶液にＢｒ２（６１．５ｍＬ、１．２０ミリモル）を１時間にわたり添加漏斗を介して滴下した。添加が完了した後に、水を加えそして混合物を激しく撹拌した。真空濾過が所望する生成物（２８５．５ｇ、９７％）を固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ９ＢｒＯＳについて計算された質量，２４３．９６；ｍ／ｚ実測値，２４５．２，２４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．９８（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ）。
【０７２２】
段階２；２−メチルアミノ−１−（４−メチルスルファニル−フェニル）−エタノン。ＥｔＯＨ（４００ｍＬ）および４０％水性ＭｅＮＨ２（６３．５ｍＬ、８１６ミリモル）の溶液に２−ブロモ−１−（４−メチルスルファニル−フェニル）−エタノン（１０．０８ｇ、４０．７９ミリモル）を激しく撹拌しながら２０分間にわたりゆっくり加えた。ＮａＢＨ４（４．７６４ｇ、１２２．４ミリモル）を次に一部分ずつ加えた。１８時間後に、混合物を濃縮しそしてＦＣＣにより精製して所望する生成物（６．３４ｇ、７８％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１０Ｈ１５ＮＯＳについて計算された質量，１９７．０９；ｍ／ｚ実測値，１９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：７．３１（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），４．７６−４．７２（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）。
【０７２３】
段階３；３−（｛［２−ヒドロキシ−２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−エチル］−メチル−アミノ｝−メチル）−フェノール。２−メチルアミノ−１−（４−メチルスルファニル−フェニル）−エタノール（３．４０ｇ、１７．２ミリモル）、３−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（２．８１ｇ、２２．４ミリモル）、および酢酸（０．９９ｍＬ
、１７ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中混合物に０℃においてＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（８．５７ｇ、４３．１ミリモル）を加えそして混合物を室温において３日間にわたり撹拌した。混合物を濃縮しそして残渣を１Ｎ  ＮａＯＨ中に加えそしてＤＣＭで抽出した。ＦＣＣによる精製が所望する生成物（３．５１ｇ、７８％）を結晶性固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ２１ＮＯ２Ｓについて計算された質量，３０３．１３；ｍ／ｚ実測値，３０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：７．２４（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７．４，１Ｈ），６．７２−６．７１（ｍ，１Ｈ），４．７８−４．７４（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１３．０，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１３．０，１Ｈ），２．６６−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）。
【０７２４】
段階４：２−メチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−オール。実施例１、段階４および５と同様な方式で、４０℃に加熱しながら、製造されて所望する生成物（３．０８ｇ、６７％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１９ＮＯＳについて計算された質量，２８５．１２；ｍ／ｚ実測値，２８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：７．２１（ｄ，Ｊ＝６．９，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．１，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝９．１，１Ｈ），６．５８−６．５４（ｍ，２Ｈ），４．２４−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１４．９，１Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１４．９，１Ｈ），３．１５−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝１１．１，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）。
【０７２５】
段階５；３−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。３−ヒドロキシメチル−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５０ｍｇ、１．３ミリモル）のピリジン（２．２ｍＬ）中溶液に０℃においてｐ−トルエンスルホニルクロリド（３８０ｍｇ、２．０ミリモル）を加えた。１８時間後に、混合物をＥｔ２Ｏおよび２Ｎ  ＮＣｌの中に注いだ。混合物を次にＥｔ２Ｏ（３×）で洗浄しそして一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。粗製物質をＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により精製して２４０ｍｇ（５５％）の黄色固体を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．７８（ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝６．９，２Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），３．５９−３．５４（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。
【０７２６】
段階６；３−［２−メチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシメチル］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。２−メチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−オール（２６０ｍｇ、０．９１ミリモル）、３−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３７３ｍｇ、１．０９ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（８８９ｍｇ、２．７３ミリモル）、およびＤＭＳＯ（９ｍＬ）の混合物を４時間にわたり５０℃に加熱した。混合物を室温に冷却しそしてＥｔ２Ｏ中に注いだ。有機層を１Ｎ  ＮａＯＨおよび食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮した。粗製物質をＦＣＣにより精製して３５０ｍｇ（８５％）の生成物を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ３４Ｎ２Ｏ３Ｓについて計算された質量，４５４．２３；ｍ／ｚ実測値，４５５．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．１８（ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），６．６４−６．５８（ｍ，２Ｈ），４．１７−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．０７−４．０２（ｍ，４Ｈ），３．７８−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝１４．９，１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１４．９，２．９９−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
【０７２７】
段階７；７−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−２−メチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。３−［２−メチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシメチル］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ、０．３３ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。１８時間後に、混合物を濃縮しそして残渣をＭｅＯＨ（８ｍＬ）で希釈しそしてダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）５５０Ａ（ＯＨ）アニオン交換樹脂で処理した。１．５時間後に、混合物を濾過し、そして濾液を濃縮して１２５ｍｇ（１００％）の生成物を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２６Ｎ２ＯＳについて計算された質量，３５４．５２；ｍ／ｚ実測値，３５５．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．１７（ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），６．６６−６．６３（ｍ，２Ｈ），４．１８−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．０３（ｍ，４Ｈ），３．９３−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１４．９，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１５．０，１Ｈ），３．３０−３．２１（ｍ，１Ｈ），２．９９−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）。
【０７２８】
段階８。７−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−２−メチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（４０ｍｇ、０．１１ミリモル）のＭｅＯＨ（１．１ｍＬ）中溶液に酢酸（０．０６ｍＬ、１．１ミリモル）、４Å粉末状分子ふるい（〜２５ｍｇ）、１−エトキシシクロプロピルトリメチルシラン（０．１２ｍＬ、０．６６ミリモル）、およびＮａＣＮＢＨ３（３１ｍｇ、０．５０ミリモル）を加えた。５０℃における１８時間後に、混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨおよび食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮した。粗製物質を逆相クロマトグラフィーにより精製して１５．２ｍｇ（３５％）の生成物を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２ＯＳについて計算された質量，３９４．２１；ｍ／ｚ実測値，３９５．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ