(57)【要約】本発明は、改善された生物学的利用能を有する、ナノ粒子クロピドグレルまたはその塩もしくは誘導体を含む組成物を対象とする。本組成物のナノ粒子クロピドグレル粒子は、約2000nm未満の有効平均粒度を有し、血小板凝集によって誘発される症状の予防および治療に有用である。また、クロピドグレル粒子は、制御放出重合コーティングまたはマトリクス薬物送達系としても製剤化されうる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
(a) 約2000nm未満の有効平均粒度を有する、クロピドグレルまたはその誘導体もしくは塩の粒子；および
(b) 少なくとも1種の表面安定剤
を含む、安定なナノ粒子クロピドグレル組成物。
【請求項２】
ナノ粒子クロピドグレル粒子が、結晶相、非晶質相、半結晶相、半非晶質相、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項1記載の組成物。
【請求項３】
ナノ粒子クロピドグレル粒子の有効平均粒度が、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約100nm未満、約75nm未満、および約50nm未満からなる群より選択される、請求項1または2記載の組成物。
【請求項４】
(a) 経口投与、肺投与、直腸投与、結腸投与、非経口投与、大槽内投与、腟内投与、腹腔内投与、眼投与、耳投与、局所投与、口腔投与、鼻投与、および局部投与からなる群より選択される投与のために；
(b) 液体分散体、ゲル、エアロゾル、軟膏、クリーム、凍結乾燥剤、錠剤、カプセルからなる群より選択される剤形へと；
(c) 制御放出製剤、急速融解製剤、遅延放出製剤、徐放性製剤、間欠放出製剤、ならびに即時放出製剤および制御放出製剤の混合型からなる群より選択される剤形へと；または
(d) (a)、(b)、および(c)の任意の組み合わせ
で製剤化される、請求項1〜3のいずれか一項記載の組成物。
【請求項５】
1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤、担体、またはそれらの組合せを更に含む、請求項1〜4のいずれか一項記載の組成物。
【請求項６】
(a) クロピドグレルが、他の賦形剤を含まない、クロピドグレルおよび少なくとも1種の表面安定剤の全合計重量に基づき、約99.5重量%〜約0.001重量%、約95重量%〜約0.1重量%、および約90重量%〜約0.5重量%からなる群より選択される量で存在するか；
(b) 表面安定剤が、他の賦形剤を含まない、クロピドグレルおよび少なくとも1種の表面安定剤の全合計乾燥重量に基づき、約0.5重量%〜約99.999重量%、約5.0重量%〜約99.9重量%、および約10重量%〜約99.5重量%からなる群より選択される量で存在するか；または
(c) それらの組み合わせ
である、請求項1〜5のいずれか一項記載の組成物。
【請求項７】
少なくとも1種の第1の表面安定剤および少なくとも1種の第2の表面安定剤をさらに含む、請求項1〜6のいずれか一項記載の組成物。
【請求項８】
表面安定剤が、アニオン性表面安定剤、カチオン性表面安定剤、非イオン性表面安定剤、両性イオン性表面安定剤、およびイオン性表面安定剤からなる群より選択される、請求項1〜7のいずれか一項記載の組成物。
【請求項９】
表面安定剤が、塩化セチルピリジニウム、ゼラチン、カゼイン、ホスファチド、デキストラン、グリセロール、アラビアゴム、コレステロール、トラガントゴム、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、グリセロールモノステアレート、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒプロメロースフタレート、非結晶セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドを有する4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノールポリマー、ポロキサマー；ポロキサミン、荷電リン脂質、スルホコハク酸ジオクチル、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホン酸アルキルアリールポリエーテル、スクロースステアレートおよびスクロースジステアレートの混合物、p-イソノニルフェノキシポリ-(グリシドール)、デカノイル-N-メチルグルカミド；n-デシルβ-D-グルコピラノシド；n-デシルβ-D-マルトピラノシド；n-ドデシルβ-D-グルコピラノシド；n-ドデシルβ-D-マルトシド；ヘプタノイル-N-メチルグルカミド；n-ヘプチル-β-D-グルコピラノシド；n-ヘプチルβ-D-チオグルコシド；n-ヘキシルβ-D-グルコピラノシド；ノナノイル-N-メチルグルカミド；n-ノイルβ-D-グルコピラノシド；オクタノイル-N-メチルグルカミド；n-オクチル-β-D-グルコピラノシド；オクチルβ-D-チオグルコピラノシド；リゾチーム、PEG-リン脂質、PEG-コレステロール、PEG-コレステロール誘導体、PEG-ビタミンA、PEG-ビタミンE、リゾチーム、酢酸ビニルおよびビニルピロリドンのランダムコポリマー、カチオン性ポリマー、カチオン性バイオポリマー、カチオン性多糖、カチオン性セルロース、カチオン性アルギネート、カチオン性非ポリマー化合物、カチオン性リン脂質、カチオン性脂質、ポリメチルメタクリレート臭化トリメチルアンモニウム、スルホニウム化合物、ポリビニルピロリドン-2-ジメチルアミノエチルメタクリレート硫酸ジメチル、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、ホスホニウム化合物、第4級アンモニウム化合物、臭化ベンジル-ジ(2-クロロエチル)エチルアンモニウム、ココナツ塩化トリメチルアンモニウム、ココナツ臭化トリメチルアンモニウム、ココナツ塩化メチルジヒドロキシエチルアンモニウム、ココナツ臭化メチルジヒドロキシエチルアンモニウム、塩化デシルトリエチルアンモニウム、塩化デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、塩化-臭化デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、塩化C12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、塩化-臭化C12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、ココナツ塩化ジメチルヒドロキシエ��ルアンモニウム、ココナツ臭化ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、硫酸メチルミリスチルトリメチルアンモニウム、塩化ラウリルジメチルベンジルアンモニウム、臭化ラウリルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウム、臭化ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウム、塩化N-アルキル(C12-18)ジメチルベンジルアンモニウム、塩化N-アルキル(C14-18)ジメチルベンジルアンモニウム、塩化N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム一水和物、塩化ジメチルジデシルアンモニウム、塩化N-アルキル(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウム、ハロゲン化トリメチルアンモニウム、アルキル-トリメチルアンモニウム塩、ジアルキル-ジメチルアンモニウム塩、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、エトキシル化されたアルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩、エトキシル化されたトリアルキルアンモニウム塩、塩化ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウム、塩化N-ジデシルジメチルアンモニウム、塩化N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム一水和物、塩化N-アルキル(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウム、塩化ドデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウム、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、塩化アルキルベンジルメチルアンモニウム、臭化アルキルベンジルジメチルアンモニウム、臭化C12トリメチルアンモニウム、臭化C15トリメチルアンモニウム、臭化C17トリメチルアンモニウム、塩化ドデシルベンジルトリエチルアンモニウム、ポリ-塩化ジアリルジメチルアンモニウム、塩化ジメチルアンモニウム、ハロゲン化アルキルジメチルアンモニウム、塩化トリセチルメチルアンモニウム、臭化デシルトリメチルアンモニウム、臭化ドデシルトリエチルアンモニウム、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム、塩化メチルトリオクチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、臭化ベンジルトリメチルアンモニウム、コリンエステル、塩化ベンザルコニウム、塩化ステアラルコニウム化合物、臭化セチルピリジニウム、塩化セチルピリジニウム、第4級ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化物塩、アルキルピリジニウム塩；アミン、アミン塩、アミンオキシド、イミドアゾリニウム塩、プロトン化された第4級アクリルアミド、メチル化された第4級ポリマー、およびカチオン性グアールからなる群より選択される、請求項1〜8のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１０】
絶食条件と比較して、摂食条件下で投与された場合に有意に異なる吸収レベルを生じない、請求項1〜9のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１１】
絶食状態にある被験体への組成物の投与が、摂食状態にある被験体への組成物の投与と生物学的に等価である、請求項1〜10のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１２】
血小板凝集によって誘発される症状の治療のために有用な1種または複数の活性物質をさらに含む、請求項1〜11のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１３】
活性物質が、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物反応修飾物質、抗ホルモン、および抗アンドロゲンからなる群より選択される、請求項12記載の組成物。
【請求項１４】
(a) 約2000nm未満の有効平均粒度を有する、クロピドグレルまたはその誘導体もしくは塩の粒子；および
(b) 少なくとも1種の表面安定剤
を含む、安定なナノ粒子クロピドグレル組成物であって、哺乳動物への投与に際して、同じクロピドグレルの非ナノ粒子剤形の投与量よりも少ない投与量で治療結果を生じる、安定なナノ粒子クロピドグレル組成物。
【請求項１５】
(a) 投与後に哺乳動物被験体の血漿中でアッセイされた場合に、同じ投与量で投与された同じクロピドグレルの非ナノ粒子製剤のCmaxよりも大きい、クロピドグレルのCmax；
(b) 投与後に哺乳動物被験体の血漿中でアッセイされた場合に、同じ投与量で投与された同じクロピドグレルの非ナノ粒子製剤のAUCよりも大きい、クロピドグレルのAUC；
(c) 投与後に哺乳動物被験体の血漿中でアッセイされた場合に、同じ投与量で投与された同じクロピドグレルの非ナノ粒子製剤のTmaxよりも小さい、クロピドグレルのTmax；または
(d) (a)、(b)、および(c)の任意の組み合わせ
を有する、クロピドグレルまたはその誘導体もしくは塩を含むクロピドグレル組成物。
【請求項１６】
薬物製造のための、請求項1〜15のいずれか一項記載の組成物の使用。
【請求項１７】
薬物が、血小板凝集によって誘発される症状の治療に有用である、請求項16記載の使用。
【請求項１８】
血小板凝集によって誘発される症状が、心血管疾患又は脳血管疾患である、請求項17記載の使用。
【請求項１９】
薬物が、血栓イベントの生存者である被験者、または血栓イベントに対して高いリスクを有する被験者の治療に有用である、請求項16〜18のいずれか一項記載の使用。
【請求項２０】
薬物が、予防的治療に有用である、請求項16〜19のいずれか一項記載の使用。
【請求項２１】
約2000nm未満の有効平均粒度を有するナノ粒子クロピドグレル組成物を提供するために十分な時間および条件下で、少なくとも1種の表面安定剤にクロピドグレルの粒子を接触させる工程を含む、ナノ粒子クロピドグレルまたはその誘導体もしくは塩の調製のための方法。
【請求項２２】
接触工程が、粉砕、湿式粉砕、均質化、凍結、鋳型エマルジョン（template emulsion）、沈殿、またはそれらの組合せを含む、請求項21記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、概して、血小板凝集によって誘発される病態の予防及び治療に有用な、化合物及び組成物に関する。より具体的には、本発明は、ナノ粒子クロピドグレル、またはその塩もしくは誘導体、およびそれを含む組成物に関する。ナノ粒子クロピドグレル組成物は、約2000nm未満の有効平均粒度を有しうる。また本発明は、ナノ粒子クロピドグレル組成物の作製法及び使用法にも関する。
【０００２】
関連出願の相互参照
本出願は、2005年5月9日に提出された米国仮特許出願第60/679,398号に対する優先権を主張する。
【背景技術】
【０００３】
背景
A. クロピドグレルに関する背景
1918年を除くと、1900年以来、心血管疾患は毎年米国における死因の第一位となっている（Heart Disease and Stroke Statistics - 2006 Update: A Report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee, Circulation Feb. 14, 2006）。毎年ほぼ2500人のアメリカ人が、心血管疾患および関連する疾患で死亡している。これは、2位以降の4つの主な死因（癌、慢性下気道疾患、事故、及び糖尿病）の合計よりも多い（同上）。心血管疾患及び関連疾患の例には、様々なタイプの脳卒中（例えば、塞栓性脳卒中、虚血性脳卒中、および一過性脳虚血発作（transient ischemic stroke））、末梢動脈疾患、血液凝固（例えば血栓又は塞栓症）、および冠動脈疾患が含まれるが、これらは、心筋梗塞、狭心症、および心不全につながる可能性がある。
【０００４】
心臓発作及び脳卒中のどちらも血液凝固によって引き起こされうるが、これは、心臓発作の場合は冠動脈、または、脳卒中の場合は脳につながる動脈もしくは脳内の動脈などの、動脈を閉塞する。凝血塊は様々な原因で形成されうるが、一般的な原因はアテローム硬化症である。アテローム硬化症においては、脂肪及びコレステロールが動脈内部に積み重なり、これが動脈壁を硬くし、動脈の通路を狭くする。このアテローム硬化症による積み重ねは、時折砕けて取れたり亀裂が入ることがあるが、これによって、心血管の損傷につながりうる凝血塊形成が引き起こされる。また、凝血塊はアテローム斑沈着物の周辺に形成されることもある。
【０００５】
そのような状態に対して一般的な予防手段及び治療には、血小板凝集を予防する治療法が含まれる。例えば、抗凝固療法には、II因子、VII因子、IX因子、およびX因子などの、凝血カスケードにおけるワルファリン及びヘパリン標的主要因子が含まれるが、一方で、アスピリンなどの抗血小板療法は、血小板クランピングすなわち凝血塊形成の間の凝集を阻害する。アスピリンは、血小板により産生される主要な凝血因子であるトロンボキサンの形成を阻害することによってはたらく。
【０００６】
別の抗血小板薬であるクロピドグレルは、その受容体と結合しているアデノシン二リン酸（ADP）の直接阻害によって、およびその後の糖タンパク質GPIIb/IIa複合体のADP媒介性活性化の直接阻害によって、ADP誘発性血小板凝集を阻害する。これはまた、放出されたADPによる血小板活性化の増幅を阻止することによって、ADP以外のアゴニストにより誘発される血小板凝集も阻害する。
【０００７】
重硫酸クロピドグレルの化学名は、メチル(+)-(S)-α-(2-クロロフェニル)-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-アセテートスルフェート(1:1)である。重硫酸クロピドグレルの実験式はC16H16Cl NO2S・H2SO4であり、分子量は419.9である。構造式は以下の通りである。
2008540546.tif 000002
【０００８】
重硫酸クロピドグレルは、白色〜淡白色の粉末である。中性のpHにおいては水にほぼ不溶であるが、pH10では溶けやすい。同じくメタノールにも溶けやすいが、塩化メチレンにはあまり溶けず、エチルエーテルにはほぼ不溶である。
【０００９】
重硫酸クロピドグレルはPLAVIX（登録商標）としてBristol-Myers Squibb/Sanofi Pharmaceuticals Parternship（New York (NY)）より販売されている。PLAVIX（登録商標）は、推奨用量75mgの経口錠剤として1日1回投与される。PLAVIX（登録商標）は、ピンク色で、丸く、両凸で、型押しされ、フィルムコーティングされた錠剤として提供されており、これは、クロピドグレル基剤75mgのモル等量である重硫酸クロピドグレル97.875 mgを含む。
【００１０】
重硫酸クロピドグレルは、新しい心筋梗塞（MI）、新しい脳卒中、または確立された動脈疾患などの血栓症イベントの減少のために用いられており、新たな虚血性脳卒中、新たなMI、及びその他の血管死の複合エンドポイント率（rate of a combined end point）を減少させることが示されている。急性冠動脈症候群の患者に関しては、重硫酸クロピドグレルが、心血管死、MI、又は脳卒中の複合エンドポイント率だけでなく、心血管死、MI、脳卒中、又は難治性虚血の複合エンドポイント率を減少させることが示されている。
【００１１】
クロピドグレルは、例えば、米国特許第4,847,265号の"Dextro-Rotatory Enantiomer of Methyl Alpha-5 (4,5,6,7-Tetrahydro (3,2-c) Thieno Pyridyl) (2-Chlorophenyl)-Acetate and the Pharmaceutical Compositions Containing It"、同第5,576,328号の"Method for the Secondary Prevention of Ischemic Events"、同第5,989,578号の"Associations of Active Principles Containing Clopidogrel and an Antithrombotic Agent"、同第6,429,210号及び第6,504,030号両方の"Polymorphic Clopidogrel Hydrogen Sulphate Form"、同第6,635,763号のProcess to Prepare Clopidogrel"、同第6,737,411号及び第6,800,759号両方の"Racemization and Enantiomer Separation of Clopidogrel"、ならびに同第6,858,734号の"Preparation of (S)-Clopidogrel and Related Compounds"に記載されている。
【００１２】
クロピドグレルは、血小板凝集に誘発される症状の予防及び治療における高い治療的価値を有する。しかし、クロピドグレルは水にほぼ不溶であるため、有意な生物学的利用能があるかは疑わしい。当技術分野には、血小板凝集によって誘発される症状の予防及び治療におけるクロピドグレルの使用に関連するこの問題及びその他の問題を克服するナノ粒子クロピドグレル製剤が必要である。本発明は、この必要性を満たすものである。
【００１３】
そして本発明は、心血管疾患の治療用の、ナノ粒子クロピドグレルまたはその塩もしくは誘導体の組成物に関する。また本発明は、持続性及び/又は遅延性の制御薬物放出のために1種又は複数の重合コーティングで被覆されたナノ粒子クロピドグレル粒子を、さらに含む。
【００１４】
B. ナノ粒子活性物質組成物に関する背景
米国特許第5,145,684号（以下、「'684特許」）に最初に記載されたナノ粒子活性物質組成物は、その表面に非架橋表面安定剤を吸着させた難溶解性の治療剤または診断剤からなる粒子である。'684特許は、クロピドグレルのナノ粒子組成物は記載していない。
【００１５】
ナノ粒子組成物を作製する方法は、例えば、米国特許第5,518,187号および同第5,862,999号「Method of Grinding Pharmaceutical Substances」、米国特許第5,718,388号「Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances」、ならびに米国特許第5,510,118号「Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles」において記載されている。
【００１６】
ナノ粒子組成物はまた、例えば、米国特許第5,298,262号「Use of Ionic Cloud Point Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization」、同第5,302,401号「Method to Reduce Particle Size Growth During Lyophilization」、同第5,318,767号「X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging」、同第5,326,552号「Novel Formulation For Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants」、同第5,328,404号「Method of X-Ray Imaging Using Iodinated Aromatic Propanedioates」、同第5,336,507号「Use of Charged Phospholipids to Reduce Nanoparticle Aggregation」、同第5,340,564号「Formulations Comprising Olin 10-G to Prevent Particle Aggregation and Increase Stability」、同第5,346,702号「Use of Non-Ionic Cloud Point Modifiers to Minimize Nanoparticulate Aggregation During Sterilization」、同第5,349,957号「Preparation and Magnetic Properties of Very Small Magnetic-Dextran Particles」、同第5,352,459号「Use of Purified Surface Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization」、同第5,399,363号および同第5,494,683号「Surface Modified Anticancer Nanoparticles」、同第5,401,492号「Water Insoluble Non- Magnetic Manganese Particles as Magnetic Resonance Enhancement Agents」、同第5,429,824号「Use of Tyloxapol as a Nanoparticulate Stabilizer」、同第5,447,710号「Method for Making Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants」、同第5,451,393号「X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging」、同第5,466,440号「Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays」、同第5,470,583号「Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation」、同第5,472,683号「Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbamic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging」、同第5,500,204号「Nanoparticulate Diagnostic Dimers as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging」、同第5,518,738号「Nanoparticulate NSAID Formulations」、同第5,521,218号「Nanoparticulate Iododipamide Derivatives for Use as X-Ray Contrast Agents」、同第5,525,328号「Nanoparticulate Diagnostic Diatrizoxy Ester X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging」、同第5,543,133号「Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles」、同第5,552,160号「Surface Modified NSAID Nanoparticles」、同第5,560,931号「Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids」、同第5,565,188号「Polyalkylene Block Copolymers as Surface Modifiers for Nanoparticles」、同第5,569,448号「Sulfated Non-ionic Block Copolymer Surfactant as Stabilizer Coatings for Nanoparticle Compositions」、同第5,571,536号「Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids」、同第5,573,749号「Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carboxylic Anydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging」、同第5,573,750号「Diagnostic Imaging X-Ray Contrast Agents」、同第5,573,783号「Redispersible Nanoparticulate Film Matrices With Protective Overcoats」、同第5,580,579号「Site-specific Adhesion Within the GI Tract Using Nanoparticles Stabilized by High Molecular Weight, Linear Poly(ethylene Oxide) Polymers」、同第5,585,108号「Formulations of Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays」、同第5,587,143号「Butylene Oxide-Ethylene Oxide Block Copolymers Surfactants as Stabilizer Coatings for Nanoparticulate Compositions」、同第5,591,456号「Milled Naproxen with Hydroxypropyl Cellulose as Dispersion Stabilizer」、同第5,593,657号「Novel Barium Salt Formulations Stabilized by Non-ionic and Anionic Stabilizers」、同第5,622,938号「Sugar Based Surfactant for Nanocrystals」、同第5,628,981号「Improved Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents and Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents」、同第5,643,552号「Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbonic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging」、同第5,718,388号「Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances」、同第5,718,919号「Nanoparticles Containing the R(-)Enantiomer of Ibuprofen」、同第5,747,001号「Aerosols Containing Beclomethasone Nanoparticle Dispersions」、同第5,834,025号「Reduction of Intravenously Administered Nanoparticulate Formulation Induced Adverse Physiological Reactions」、同第6,045,829号「Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers」、同第6,068,858号「Methods of Making Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers」、同第6,153,225号「Injectable Formulations of Nanoparticulate Naproxen」、同第6,165,506号「New Solid Dose Form of Nanoparticulate Naproxen」、同第6,221,400号「Methods of Treating Mammals Using Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors」、同第6,264,922号「Nebulized Aerosols Containing Nanoparticle Dispersions」、同第6,267,989号「Methods for Preventing Crystal Growth and Particle Aggregation in Nanoparticle Compositions」、同第6,270,806号「Use of PEG-Derivatized Lipids as Surface Stabilizers for Nanoparticulate Compositions」、同第6,316,029号「Rapidly Disintegrating Solid Oral Dosage Form」、同第6,375,986号「Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate」、同第6,428,814号「Bioadhesive Nanoparticulate Compositions Having Cationic Surface Stabilizers」、同第6,431,478号「Small Scale Mill」、ならびに同第6,432,381号「Methods for Targeting Drug Delivery to the Upper and/or Lower Gastrointestinal Tract」、同第6,592,903号「Nanoparticulate Dispersions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate」、同第6,582,285号「Apparatus for sanitary wet milling」、同第6,656,504号「Nanoparticulate Compositions Comprising Amorphous Cyclosporine」、同第6,742,734号「System and Method for Milling Materials」、同第6,745,962号「Small Scale Mill and Method Thereof」、同第6,811,767号「Liquid droplet aerosols of nanoparticulate drugs」、ならびに同第6,908,626号「Compositions having a combination of immediate release and controlled release characteristics」、同第6,969,529号「Nanoparticulate compositions comprising copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate as surface stabilizers」、同第6,976,647号「System and Method for Milling Materials」において記載されており、これらのすべては参照により本明細書に具体的に組み入れられる。加えて、2002年1月31日に公開された米国特許出願第20020012675 A1号「Controlled Release Nanoparticulate Compositions」はナノ粒子組成物を記載し、これは参照により本明細書に具体的に組み入れられる。さらに、米国特許公報第20020012675 Al号の"Controlled Release Nanoparticulate Compositions"；米国特許公報第20050276974号の"Nanoparticulate Fibrate Formulations"；米国特許公報第20050238725号の"Nanoparticulate compositions having a peptide as a surface stabilizer"；米国特許公報第20050233001号の"Nanoparticulate megestrol formulations"；米国特許公報第20050147664号の"Compositions comprising antibodies and methods of using the same for targeting nanoparticulate active agent delivery"；米国特許公報第20050063913号の"Novel metaxalone compositions"；米国特許公報第20050042177号の"Novel compositions of sildenafil free base"；米国特許公報第20050031691���の"Gel stabilized nanoparticulate active agent compositions"；米国特許公報第20050019412号の"Novel glipizide compositions"；米国特許公報第20050004049号の"Novel griseofulvin compositions"；米国特許公報第20040258758号の"Nanoparticulate topiramate formulations"；米国特許公報第20040258757号の"Liquid dosage compositions of stable nanoparticulate active agents"；米国特許公報第20040229038号の"Nanoparticulate meloxicam formulations"；米国特許公報第20040208833号の"Novel fluticasone formulations"；米国特許公報第20040195413号の"Compositions and method for milling materials"；米国特許公報第20040156895号の"Solid dosage forms comprising pullulan"；米国特許公報第20040156872号の"Novel nimesulide compositions"；米国特許公報第20040141925号の"Novel triamcinolone compositions"；米国特許公報第20040115134号の"Novel nifedipine compositions"；米国特許公報第20040105889号の"Low viscosity liquid dosage forms"；米国特許公報第20040105778号の"Gamma irradiation of solid nanoparticulate active agents"；米国特許公報第20040101566号の"Novel benzoyl peroxide compositions"；米国特許公報第20040057905号の"Nanoparticulate beclomethasone dipropionate compositions"；米国特許公報第20040033267号の"Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors"；米国特許公報第20040033202号の"Nanoparticulate sterol formulations and novel sterol combinations"；米国特許公報第20040018242号の"Nanoparticulate nystatin formulations"；米国特許公報第20040015134号の"Drug delivery systems and methods"；米国特許公報第20030232796号の"Nanoparticulate polycosanol formulations & novel polycosanol combinations"；米国特許公報第20030215502号の"Fast dissolving dosage forms having reduced friability"；米国特許公報第20030185869号の"Nanoparticulate compositions having lysozyme as a surface stabilizer"
；米国特許公報第20030181411号の"Nanoparticulate compositions of mitogen-activated protein (MAP) kinase inhibitors"；米国特許公報第20030137067号の"Compositions having a combination of immediate release and controlled release characteristics"；米国特許公報第20030108616号の"Nanoparticulate compositions comprising copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate as surface stabilizers"；米国特許公報第20030095928号の"Nanoparticulate insulin"；米国特許公報第20030087308号の"Method for high through put screening using a small scale mill or microfluidics"；米国特許公報第20030023203号の"Drug delivery systems & methods"；米国特許公報第20020179758号の"System and method for milling materials"；及び米国特許公報第20010053664号の"Apparatus for sanitary wet milling"において、ナノ粒子活性物質組成物が記載されており、これらは具体的に参照によって組み入れられる。これらの参考文献のどれも、ナノ粒子クロピドグレルの組成物について記載したものではない。
【００１７】
非晶質小粒子組成物は、例えば、米国特許第4,783,484号「Particulate Composition and Use Thereof as Antimicrobial Agent」、同第4,826,689号「Method for Making Uniformly Sized Particles from Water- Insoluble Organic Compounds」、同第4,997,454号「Method for Making Uniformly-Sized Particles From Insoluble Compounds」、同第5,741,522号「Ultrasmall, Non-aggregated Porous Particles of Uniform Size for Entrapping Gas Bubbles Within and Methods」、および同第5,776,496号「Ultrasmall Porous Particles for Enhancing Ultrasound Back Scatter」に記載されている。
【発明の開示】
【００１８】
概要
本発明は、クロピドグレルまたはその塩もしくは誘導体を含む、ナノ粒子組成物に関する。本組成物は、ナノ粒子クロピドグレル粒子を含んでよく、かつ、クロピドグレルの表面に結合した少なくとも1種の表面安定剤を含んでもよい。一部の態様において、表面安定剤は、クロピドグレル粒子の表面上に吸着されている。
【００１９】
一部の態様において、ナノ粒子クロピドグレル粒子は、約2,000nm未満の有効平均粒度を有しうる。その他の態様において、ナノ粒子クロピドグレル粒子の有効平均粒度は、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約100nm未満、約75nm未満であってよく、また一部の態様において、有効平均粒度は、約50nm未満であってよい。
【００２０】
ナノ粒子クロピドグレル組成物は、結晶相、非晶質相、半結晶相、半非晶質相のクロピドグレル粒子、およびそれらの混合物を含んでよい。
【００２１】
さらに、ナノ粒子クロピドグレル粒子は、2種以上の表面安定剤を含んでよい。例えば、本粒子は、少なくとも1種の第一の表面安定剤及び少なくとも1種の第二の表面安定剤を含んでよい。1種又は複数の表面安定剤には、例えば、アニオン性表面安定剤、カチオン性表面安定剤、非イオン性表面安定剤、両性イオン性表面安定剤、もしくはイオン性表面安定剤、またはそれらの表面安定剤の混合物が含まれうる。
【００２２】
クロピドグレルおよび少なくとも1種の表面安定剤は、任意の適切な比率（w/w）で薬学的組成物中に存在してもよい。例えば、一部の態様において、本薬学的組成物は、約20:1、15:1、10:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1 (w/w) の比率で、または上記の比率によって規定される任意の範囲（例えば、約20:1〜2:1、約10:1〜4:1、および約8:1〜5:1であるがこれらに限定されない）で、クロピドグレルおよび表面安定剤を含む。その他の態様において、表面安定剤は、他の賦形剤を含まない、クロピドグレルおよび少なくとも1種の表面安定剤の全合計乾燥重量の約0.5重量%〜約99.999重量%を含みうる。その他の態様において、表面安定剤は、他の賦形剤を含まない、クロピドグレルおよび少なくとも1種の表面安定剤の全合計乾燥重量に基づき、約5.0重量%〜約99.9重量%を含んでよく；更にその他の態様において、表面安定剤は、約10重量%〜約99.5重量%を含んでよい。例えば、クロピドグレルは、他の賦形剤を含まない、クロピドグレルおよび少なくとも1種の表面安定剤の全合計重量に基づき、約99.5重量%〜約0.0001重量%、約95重量%〜約0.1重量%、または約90重量%〜約0.5重量%で存在しうる。本組成物は、表面安定剤とクロピドグレルとのこれらの例示的量の任意の組み合わせを意図するものである。
【００２３】
ナノ粒子クロピドグレル組成物は、様々な投与のために製剤化されうる。例えば、一部の組成物は、経口投与、肺投与、直腸投与、結腸投与、非経口投与、大槽内投与、腟内投与、腹腔内投与、眼投与、耳投与、局所投与、口腔投与、鼻投与、又は局部投与を可能にするために製剤化されうる。また、ナノ粒子クロピドグレル組成物の剤形は変動してもよく、例えば、液体分散剤、ゲル、エアロゾル、軟膏、クリーム、凍結乾燥剤、錠剤、カプセル、制御放出製剤、迅速融解製剤、遅延放出製剤、徐放性製剤、間欠放出製剤、混合即時放出製剤、制御放出製剤、生体接着性製剤、又はこれらの剤形の任意の組み合わせを含みうる。一部の態様において、任意の薬学的に許容される剤形を利用できるが、好ましい剤形は固体剤形である。その他の態様において、制御放出製剤が最適でありうる。一部の制御放出製剤において、ナノ粒子クロピドグレル粒子を、1種又は複数の重合コーティングで被覆してもよく、または、重合物質マトリクス中に組み込んでもよい。その他の好ましい態様において、ナノ粒子クロピドグレル粒子を、薬物の治療的作用の即時開始および投与しやすさの改善のために心イベントの直前又は最中に投与するための、（例えば、デポー剤として静脈内、筋肉内、皮下に）注射可能な溶液として製剤化してもよい。
【００２４】
さらに、一部の態様には、1種又は複数の薬学的に許容される賦形剤、担体、または賦形剤と担体の組み合わせが含まれうる。さらに、その他の態様には、血小板凝集によって誘発される症状の治療に有用な1種又は複数の活性物質が含まれうる。例えば、これらに限定されるわけではないが、症状の例には、血栓症イベント、心血管または脳血管の疾患、心臓発作、脳卒中、動脈疾患が含まれ；血小板凝集によって誘発される症状の治療に有用な作用物質の例には、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物反応修飾物質、抗ホルモン、および抗アンドロゲンが含まれうる。
【００２５】
また本発明は、絶食状態と比較して摂食下で投与された場合に有意に異ならない吸着レベルを示しうるナノ粒子クロピドグレル組成物にも関し；一部の態様において、摂食状態における組成物の投与は、絶食状態における組成物の投与と生物学的に同等でありうる。一部の態様において、ナノ粒子クロピドグレル組成物は、同じクロピドグレルの非ナノ粒子剤形の投与量を下回る投与量で治療的結果をもたらしうる。その他の態様において、ナノ粒子クロピドグレル組成物は、被験体（例えば哺乳動物）の血漿中で分析した場合に、同じ投与量で投与された同じクロピドグレルの非ナノ粒子製剤と比較して、それより大きなCmax、それより大きなAUC、またはそれより小さなTmaxのうちの1つ又は複数を示しうる。
【００２６】
また本発明は、クロピドグレル粒子及び少なくとも1種の表面安定剤を含む、ナノ粒子クロピドグレル又はその誘導体もしくは塩を調製する方法に関する。一部の方法において、ナノ粒子組成物は、約2000nm未満の有効平均粒度を有するナノ粒子クロピドグレル組成物を提供するのに十分な時間および条件下で少なくとも1種の表面安定剤とクロピドグレル粒子を接触させることによって、調製されうる。一部の方法において、接触には、粉砕、湿式粉砕、均質化、凍結、鋳型エマルジョン（template emulsion）、沈殿、またはそれらの組合せが含まれうる。
【００２７】
また本発明は、例えば心血管又は脳血管の疾患又は状態などの、血小板凝集によって誘発される症状の治療法にも関し；該症状は、心筋梗塞、血液凝集、動脈疾患、又は脳卒中でありうる。一部の方法において、治療には、被験体へのナノ粒子クロピドグレル組成物の投与が含まれうり、ここで、該組成物は、クロピドグレル又はその誘導体もしくは塩、および少なくとも1種の表面安定剤を含みうり、ここで、該粒子は、約2000nm未満の有効平均粒度を有しうる。一部の方法において、治療は予防的であってもよい。
【００２８】
一部の方法において、被験体は、血小板凝集によって誘発される疾患又は状態の生存者であってよく、または、血小板凝集によって誘発される疾患又は状態に対する高いリスクを有してもよい。例えば、被験体は、血栓症イベントの生存者であってよく、または、血栓症イベントに対する高いリスクを有してもよく；被験体は、心筋梗塞、血液凝固、動脈疾患、又は脳卒中の生存者であってよい。例として、これらに限定されるわけではないが、被験体は、以下の危険因子のうちの1つ又は複数を有しうるか示しうる：高血圧、喫煙、肥満、高血中コレステロール、過体重、食生活不良、動脈疾患、年齢、遺伝、性別。
【００２９】
本発明のナノ粒子組成物を使用する他の治療の方法は当業者に公知である。
【００３０】
前述の一般的説明と以下の詳細な説明の両方は、例示的かつ説明的であり、特許請求されるような本発明のさらなる説明を提供することが意図される。他の目的、利点、および新規な特徴は、本発明の以下の詳細な説明から当業者には容易に明らかである。
【００３１】
詳細な説明
A. ナノ粒子クロピドグレル組成物
本発明は、クロピドグレルまたはその塩もしくは誘導体を含む、ナノ粒子組成物を対象とする。本組成物は、クロピドグレル、またはその塩もしくは誘導体、および好ましくは、該薬物の表面に吸着されたかまたは結合した少なくとも1種の表面安定剤を含む。クロピドグレルまたはその塩もしくは誘導体の粒子は、約2000nm未満の有効平均粒度を有する。
【００３２】
本発明のナノ粒子クロピドグレル製剤の利点には以下が含まれるが、これらに限定されるわけではない：(1) 錠剤またはその他の固体剤形のサイズが小さいこと；(2) 従来の微結晶形状のクロピドグレルと比べて、同じ薬理学的効果を得るために必要な薬物の用量が少ないこと；(3) 従来の微結晶形状のクロピドグレルと比べて、生物学的利用能が増大していること；(4) 絶食状態に対して摂食状態におけるナノ粒子クロピドグレルの薬物動態プロファイルが同様であること；(5) 絶食状態に対して摂食状態で投与された場合のナノ粒子クロピドグレル組成物の生物学的同等性；(6) 従来の微結晶形状の同じクロピドグレルと比べて、クロピドグレル組成物の分解速度が増大していること；ならびに(7) 血小板凝集によって引き起こされる、増悪される、またはそれを伴う、疾患又は状態の予防及び治療に有用なその他の活性物質と共に、クロピドグレル組成物を使用できること。
【００３３】
また本発明は、集合的に担体と呼ばれる、1種または複数の非毒性の生理学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルと共に、ナノ粒子クロピドグレルまたはその塩もしくは誘導体の組成物を含む。本組成物は、非経口注射（例えば、静脈内、筋肉内、または皮下）、固体形状、液体形状、もしくはエアロゾル形状での経口投与、膣投与、鼻投与、直腸投与、眼投与、局所投与（散剤、軟膏またはドロップ）、口腔投与、大槽内投与、腹腔内投与、または局部投与などのために、製剤化することができる。
【００３４】
本発明の好ましい剤形は固形剤形および注射用剤形であるが、任意の薬学的に許容される剤形が利用可能である。例示的な固形剤形には、錠剤、カプセル、サシェ剤、ロゼンジ、散剤、丸薬、または顆粒剤が含まれるがこれらに限定されず、固形剤形は、例えば、速溶解性剤形、制御放出剤形、凍結乾燥剤形、遅延放出剤形、徐放性剤形、間欠放出剤形、即時放出および制御放出の混合剤形またはそれらの組み合わせであり得る。固形用量錠剤製剤が好ましい。
【００３５】
本発明は、以下および本願を通して示されるような、いくつかの定義を使用して本明細書で説明される。
【００３６】
「約2000nm未満の有効平均粒度」という用語は、本明細書で使用される場合、例えば、沈降場フロー分別、光子相関スペクトル分析、光散乱、ディスク遠心分離、および当業者に公知である他の技術によって測定された場合に、少なくとも約50%のナノ粒子クロピドグレル粒子が、約2000nm未満の粒度を有することを意味する。
【００３７】
本明細書で使用される「約」とは、当業者によって理解され、かつそれが使用される状況に応じてある程度変化する。この用語の使用が、この用語が使用される状況が与えられたときに当業者にとって明確でない場合には、「約」とは、特定の用語のプラスまたはマイナス10%までを意味する。
【００３８】
本明細書で用いられる「組成物」および「製剤」という用語は、互換的に用いられる。
【００３９】
本明細書で用いられる「含む（including）」という用語は、「含む(comprising)」と同じ意味を有する。
【００４０】
安定なナノ粒子クロピドグレル粒子に言及するときに本明細書で使用される「安定な」とは、以下のパラメーターの1つまたは複数を暗示するがこれらに限定されない：（1）粒子は、粒子間の引力またはさもなくば粒度の有意な増加に起因して、時間の経過とともに感知可能に凝結または凝集しないこと；（2）粒子の物理的構造が、例えば、非晶質相から結晶相への転換によって、時間の経過とともに変化しないこと；（3）粒子が化学的に安定であること；および／または（4）クロピドグレル誘導体が、本発明のナノ粒子の調製において、加熱工程またはクロピドグレルの融点より上に供されていないこと。
【００４１】
「従来の」または「非ナノ粒子活性物質」という用語は、溶解性であるか、または約2000nmよりも大きな有効平均粒度を有する活性物質を意味する。本明細書で定義されるようなナノ粒子活性物質は、約2000nm未満の有効平均粒度を有する。
【００４２】
「難水溶解性薬物」という語句は、本明細書で使用される場合、約30mg/ml未満、約20mg/ml未満、約10mg/ml未満、または約1mg/ml未満の水溶性を有する薬物を指す。
【００４３】
本明細書で使用される「治療的有効量」という語句は、そのために薬物がそのような治療の必要がある顕著な数の患者に投与される特異的薬理学的応答を提供する薬物の投与量を意味する。特定の例において特定の被験体に投与される薬物の治療的有効量は、たとえこのような投与量が当業者によって治療的有効量と見なされる場合であっても、本明細書に記載される状態／疾患を治療する際に常に有効であるとは限らないことが強調される。クロピドグレル投与量に関して本明細書において使用される「治療的有効量」とは、そのような治療を必要とする有意な数の被験体にクロピドグレルがそのために投与される、特定の薬理学的反応を提供する投与量を意味するものである。特定の例においては経口投与量として、または血中で測定される薬物濃度を基準として、クロピドグレル投与量が測定されることが、更に理解されるべきである。
【００４４】
「ナノ粒子クロピドグレル組成物」という用語は、ナノ粒子クロピドグレルの組成物もしくは製剤、ナノ粒子クロピドグレル塩の組成物もしくは製剤、又はナノ粒子クロピドグレル誘導体の組成物もしくは製剤を含むと理解される。これらの用語のうちの1つが使用される場合、残りの用語もまた意図されており、これらの用語は互換的に使用されうる。
【００４５】
本明細書において使用される「粒子」という用語は、それらのサイズ、形状、又は形態に関わりなく、個別の粒子、ペレット、ビーズ、又は顆粒の存在により特徴付けられる物質の状態を指す。本明細書において使用される「多成分」という用語は、それらのサイズ、形状、又は形態に関わりなく、複数の個別の又は凝集した、粒子、ペレット、ビーズ、顆粒、又はそれらの混合物を意味する。
【００４６】
本明細書で使用される「被験体」という用語は、動物、好ましくは、ヒトまたは非ヒトを含む哺乳動物を意味するために使用される。患者および被験体という用語は、互換的に使用されうる。
【００４７】
B. 本発明のナノ粒子クロピドグレル組成物の好ましい特徴
1. 生物学的利用能の増加
本発明のナノ粒子クロピドグレルまたはその塩もしくは誘導体の製剤は、以前の従来のクロピドグレル製剤と比較して、増大した生物学的利用能を示し、かつより少ない用量を必要とすることが提唱されている。一部の態様において、ナノ粒子クロピドグレル組成物は、哺乳動物への投与の際、同じクロピドグレルの非ナノ粒子剤形の投与量を下回る投与量で治療的結果を生じる。本発明のある態様において、標準的な薬物動態プラクティスによると、ナノ粒子クロピドグレル組成物は、従来の剤形を約50%上回る、約40%上回る、約30%上回る、約20%上回る、又は約10%上回る生物学的利用能を有する。
【００４８】
2. 薬物動態プロファイルの改善
本発明の、ナノ粒子クロピドグレルまたはその塩もしくは誘導体の製剤は、改善された薬物動態プロファイルを示すことが提唱されており、ここで、所与の用量に関して、クロピドグレルの最大血漿濃度は、従来の剤形の投与後に生じるものを上回る。さらに、最大血漿濃度に到達するまでの時間は、ナノ粒子クロピドグレルを用いると短くなると考えられる。これらの変化は、クロピドグレルの治療的効果を改善するであろう。
【００４９】
本発明は好ましくは、哺乳動物被験体に投与されたときに、所望の薬物動態学的プロファイルを有する、少なくとも1種のナノ粒子クロピドグレルまたはその誘導体もしくは塩を含む組成物を提供する。少なくとも1種のクロピドグレルまたはその誘導体もしくは塩、および少なくとも1種の表面安定剤を含む組成物の所望の薬物動態学的プロファイルには、好ましくは以下が含まれるがこれらに限定されない：（1）投与後に哺乳動物被験体の血漿中でアッセイされたときの、クロピドグレルまたはその誘導体もしくは塩のCmax、これは、同じ投与量で投与された同じクロピドグレルの非ナノ粒子製剤のCmaxよりも好ましくは大きい；および／または（2）投与後に哺乳動物被験体の血漿中でアッセイされたときの、クロピドグレルまたはその誘導体もしくは塩のAUC、これは、同じ投与量で投与された同じクロピドグレルの非ナノ粒子製剤のAUCよりも好ましくは大きい；および／または（3）投与後に哺乳動物被験体の血漿中でアッセイされたときの、クロピドグレルまたはその誘導体もしくは塩のTmax、これは、同じ投与量で投与された同じクロピドグレルの非ナノ粒子製剤のTmaxよりも好ましくは小さい。
【００５０】
例えば、ある態様において、ナノ粒子クロピドグレル又はその誘導体もしくは塩および少なくとも1種の表面安定剤を含む組成物は、同投与量で投与された同じクロピドグレルの非ナノ粒子製剤を用いた比較薬物動態試験において、非ナノ粒子クロピドグレル製剤により示されたTmaxの約90%以下、約80%以下、約70%以下、約60%以下、約50%以下、約30%以下、約25%以下、約20%以下、約15%以下、約10%以下、または約5%以下のTmaxを示す。
【００５１】
別の態様において、ナノ粒子クロピドグレル又はその誘導体もしくは塩および少なくとも1種の表面安定剤を含む組成物は、同投与量で投与された同じクロピドグレルの非ナノ粒子製剤を用いた比較薬物動態試験において、非ナノ粒子クロピドグレル製剤により示されたCmaxを少なくとも約50%、少なくとも約100%、少なくとも約200%、少なくとも約300%、少なくとも約400%、少なくとも約500%、少なくとも約600%、少なくとも約700%、少なくとも約800%、少なくとも約900%、少なくとも約1000%、少なくとも約1100%、少なくとも約1200%、少なくとも約1300%、少なくとも約1400%、少なくとも約1500%、少なくとも約1600%、少なくとも約1700%、少なくとも約1800%、または少なくとも約1900%上回るCmaxを示す。
【００５２】
別の態様において、ナノ粒子クロピドグレル又はその誘導体もしくは塩及び少なくとも1種の表面安定剤を含む組成物は、同投与量で投与された同じクロピドグレルの非ナノ粒子製剤を用いた比較薬物動態試験において、非ナノ粒子クロピドグレル製剤により示されたAUCを少なくとも約25%、少なくとも約50%、少なくとも約75%、少なくとも約100%、少なくとも約125%、少なくとも約150%、少なくとも約175%、少なくとも約200%、少なくとも約225%、少なくとも約250%、少なくとも約275%、少なくとも約300%、少なくとも約350%、少なくとも約400%、少なくとも約450%、少なくとも約500%、少なくとも約550%、少なくとも約600%、少なくとも約750%、少なくとも約700%、少なくとも約750%、少なくとも約800%、少なくとも約850%、少なくとも約900%、少なくとも約950%、少なくとも約1000%、少なくとも約1050%、少なくとも約1100%、少なくとも約1150%、または少なくとも約1200%上回るAUCを示す。
【００５３】
所望の薬物動態学的プロファイルは、本明細書で使用される場合、クロピドグレルまたはその誘導体もしくは塩の初期用量後に測定された薬物動態学的プロファイルである。
【００５４】
3. 組成物を摂取する被験体の摂食状態または絶食状態によって影響されない、本発明のクロピドグレル組成物の薬物動態学的プロファイル
本発明は、クロピドグレルの薬物動態学的プロファイルが、組成物を摂取する被験体の摂食状態または絶食状態によって実質的に影響されない、クロピドグレルまたはその誘導体もしくは塩の組成物を含む。このことは、ナノ粒子クロピドグレル組成物が絶食状態に対して摂食状態で投与されるときに、吸収される薬物の量または薬物吸収の速度に実質的な違いが存在しないことを意味する。
【００５５】
被験体が食物と共にまたは食物なしのいずれかで用量を摂取することを確実にする必要がないので、食物の影響を実質的に排除する剤形の恩典には、被験体の簡便性の増加が含まれ、それによって被験体のコンプライアンスを増加することが含まれる。被験体のコンプライアンスは乏いことによって、薬物が処方される医学的状態において非小細胞肺癌の増加が観察される可能性があるので、このことは有意義である。
【００５６】
4. 絶食状態に対して摂食状態において投与されたときの本発明のクロピドグレル組成物の生物学的等価性
本発明はまた、絶食状態の被験体へのその組成物の投与が、摂食状態の被験体へのその組成物の投与と生物学的に等価である、クロピドグレルまたはその誘導体もしくは塩の組成物を提供する。
【００５７】
本発明のクロピドグレル誘導体組成物の吸収の違いは、絶食状態に対して摂食状態で投与されたときに、好ましくは、約40%未満、約35%未満、約30%未満、約25%未満、約20%未満、約15%未満、約10%未満、約5%未満、または約3%未満である。
【００５８】
本発明の1つの態様において、本発明は、少なくとも1種のナノ粒子クロピドグレルを含む組成物を含み、ここで、絶食状態における被験体への組成物投与が、特に、米国食品医薬品局（the U.S. Food and Drug Administration）または対応する欧州監督官庁（EMEA）によって与えられるCmaxおよびAUCガイドラインによって規定されるような、摂食状態における被験体への組成物の投与と生物学的に等価である。U.S. FDAガイドラインの下で、2つの結果または方法は、AUCおよびCmaxについての90%信頼区間（CI）が0.80から1.25までの間にあるならば、生物学的に等価である（Tmax測定は、規制目的のための生物学的等価性に関連しない）。欧州のEMEAガイドラインに準じて2つの化合物または投与条件の間の生物学的等価性を示すためには、AUCについての90% CIが0.80から1.25までの間になければならず、Cmaxについての90% CIが0.70から1.43までの間になければならない。
【００５９】
5. 本発明のクロピドグレル組成物の溶解プロファイル
本発明のナノ粒子クロピドグレル、またはその塩もしくは誘導体の組成物は、予測に反して劇的な溶解プロファイルを有することが提案されている。より速い溶解は、一般的により速い作用の開始およびより高い生物学的利用能に導くので、投与された活性物質の迅速な溶解が好ましい。クロピドグレルの溶解プロファイルおよび生物学的利用能を改善するために、100%に近いレベルに到達可能なように薬物の溶解を増加させることが有用である。
【００６０】
本発明のクロピドグレル組成物は、好ましくは、少なくとも約20%の組成物が約5分間以内に溶解される溶解プロファイルを有する。他の態様において、クロピドグレル組成物の少なくとも約30%または少なくとも約40%が約5分間以内に溶解される。さらに他の態様において、好ましくはクロピドグレル組成物の少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、または少なくとも約80%が約10分間以内に溶解される。別の態様において、好ましくはクロピドグレル組成物の少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、または少なくとも約100%が20分間以内に溶解される。
【００６１】
溶解は、好ましくは、区別的な媒体中で測定される。このような溶解媒体は、胃液中で非常に異なる溶解プロファイルを有する2つの製品についての2つの非常に異なる溶解曲線を生じ、すなわち、溶解媒体は組成物のインビボ溶解を予測する。例示的な溶解媒体は、0.025Mで界面活性剤ラウリル硫酸ナトリウムを含む水性媒体である。溶解する量の決定は、分光光度法によって実行することができる。回転翼法(rotating blade method )（欧州薬局方）は溶解を測定するために使用することができる。
【００６２】
6. 本発明のクロピドグレル組成物の再分散
本発明のクロピドグレルまたはその塩もしくは誘導体の組成物のさらなる特徴は、組成物が、再分散したクロピドグレル粒子の有効平均粒度が約2ミクロン未満であるように再分散することである。このことは有意義である。なぜなら、投与の際に本発明のクロピドグレル組成物が実質的なナノ粒子の大きさまで再分散しないならば、剤形は、ナノ粒子の大きさにクロピドグレルを製剤化することによって与えられる恩典を失う可能性があるからである。
【００６３】
これは、ナノ粒子活性物質組成物が、活性物質の小さな粒度からの恩典を受けるからである；活性物質が投与の際に小さな粒度に分散しないならば、ナノ粒子系の極度に高い表面自由エネルギー、および自由エネルギーの全体的な減少を達成するための熱力学的な駆動力のせいで、「塊」または凝集した活性物質粒子が形成される。このような凝集した粒子の製剤化に伴って、この剤形の生物学的利用能は、ナノ粒子活性物質の液体分散形状で観察される生物学的利用能をかなり下回って低下する可能性がある。
【００６４】
さらに、ナノ粒子クロピドグレル組成物は、再分散クロピドグレル粒子の有効平均粒度が約2ミクロン未満であるように、生物関連性の水性媒体中での再構成／再分散によって実証されるように、ヒトまたは動物などの哺乳動物への投与に際してナノ粒子クロピドグレル粒子の劇的な再分散を示す。このような生物関連性水性媒体は、培地の生物学的関連性のための基礎を形成する所望のイオン強度およびpHを示す任意の水性媒体であり得る。所望のpHおよびイオン強度は、ヒトの身体において見い出される生理学的条件を代表するものである。このような生物関連水性媒体は、例えば、所望のpHおよびイオン強度を示す、水性電解質溶液または任意の塩、酸、もしくは塩基、もしくはそれらの組み合わせの水溶液であり得る。
【００６５】
生物関連pHは当技術分野において周知である。例えば、胃においては、pHは、2よりもわずかに下（しかし典型的には、1より上）から4または5までの範囲である。小腸においては、pHは、4〜6の範囲であり得、腸においてはこれは6〜8の範囲であり得る。生物関連イオン強度もまた、当技術分野において周知である。絶食状態の胃液は約0.1Mのイオン強度を有するのに対して、絶食状態の腸液は約0.14のイオン強度を有する。例えば、Lindahl et al., "Characterization of Fluids from the Stomach and Proximal Jejunum in Men and Women," Pharm. Res., 14 (4): 497-502 (1997)を参照されたい。
【００６６】
試験溶液のpHおよびイオン強度は特定の化学的含有物よりもより決定的であると考えられている。従って、適切なpHおよびイオン強度の値は、強力な酸、強力な塩基、塩、単一または複数の結合体の酸-塩基対（すなわち、弱酸および対応する酸のその塩）、モノプロトン性およびポリプロトン性の電解質などの多数の組み合わせを通して得ることができる。
【００６７】
代表的な電解質溶液は、約0.001から約0.1Nまでの濃度の範囲であるHCl溶液、および約0.001から約0.1Mまでの濃度の範囲であるNaCl溶液、およびこれらの組み合わせであり得るがこれらに限定されない。例えば、電解質溶液は、約0.1N以下のHCl、約0.01N以下のHCl、約0.001N以下のHCl、約0.1M以下のNaCl、約0.01M以下のNaCl、約0.001M以下のNaCl、およびこれらの混合物であり得るがこれらに限定されない。これらの電解質溶液のうちで、0.01M HClおよび／または0.1M NaClが、近位の胃腸管のpHおよびイオン強度条件のために、絶食ヒト生理学的条件に最も代表的である。
【００６８】
0.001N HCl、0.01N HCl、および0.1N HClの電解質濃度は、それぞれ、pH3、pH2、およびpH1に対応する。従って、0.01N HCl溶液は、胃において見い出される典型的な酸性条件を模倣する。0.1M NaClの溶液は、胃腸液を含む身体を通して見い出されるイオン強度の合理的な概算を提供するが、0.1Mよりも高い濃度が、ヒト胃腸管の中での摂食条件を模倣するために利用されてもよい。
【００６９】
所望のpHおよびイオン強度を示す塩、酸、塩基、またはこれらの組み合わせの例示的な溶液には、リン酸またはリン酸塩+塩化物のナトリウム、カリウム、およびカルシウム塩、酢酸／酢酸塩＋塩化物のナトリウム、カリウムおよびカルシウム塩、炭酸／重炭酸塩＋塩化物のナトリウム、カリウムおよびカルシウム塩、ならびにクエン酸／クエン酸塩＋塩化物のナトリウム、カリウムおよびカルシウム塩が含まれるがこれらに限定されない。
【００７０】
本発明の他の態様において、本発明の再分散されたクロピドグレルまたはその塩もしくは誘導体の粒子（水、生物関連媒体、または任意の他の適切な液体媒体中に再分散される）は、光散乱法、顕微鏡法、または他の適切な方法によって測定されるような、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約150nm未満、約100nm未満、約75nm未満、または約50nm未満の有効平均粒度を有する。有効平均粒度を測定するためのこのような適切な方法は当業者に公知である。
【００７１】
再分散性は、当技術分野で公知である任意の適切な手段を使用して試験することができる。例えば、米国特許第6,375,986号「Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate」の実施例の節を参照されたい。
【００７２】
7. 他の活性物質とともに使用されるナノ粒子クロピドグレル組成物
本発明のクロピドグレルまたはその塩もしくは誘導体の組成物は、血小板凝集によって誘発される症状の予防および治療のために有用な1種または複数の化合物をさらに含むことができ、またはクロピドグレル組成物は、このような化合物とともに投与することができる。このような化合物の例には、カルシウム流入阻止薬、抗狭心症薬、強心配糖体、血管拡張薬、抗高血圧薬、血中脂質降下薬、抗リズム障害薬、および抗血栓薬が含まれるがこれらに限定されない。
【００７３】
C. ナノ粒子クロピドグレル組成物
本発明は、クロピドグレルまたはその塩もしくは誘導体の粒子、および少なくとも1種の表面安定剤を含む組成物を提供する。これらの表面安定剤は、好ましくは、クロピドグレル粒子の表面に吸着されるかまたはその表面に付随される。本発明においてとりわけ有用である表面安定剤は、好ましくは、ナノ粒子クロピドグレル粒子の表面に物理的に吸着されるかまたはその表面に付随されるが、クロピドグレル粒子またはそれ自体とは化学的に反応しない。表面安定剤の個々に吸着した分子は、分子間の架橋結合を本質的に含まない。
【００７４】
本発明はまた、集合的に担体と呼ばれる、1種または複数の非毒性の生理学的に許容される担体、アジュバント、または媒体を伴うクロピドグレルまたはその塩もしくは誘導体組成物を含む。組成物は、経口用および注射用剤形を含むがこれらに限定されない任意の薬学的に許容される剤形へと製剤化することができる。例えば注射用の形状は非経口注射用（例えば、静脈内、筋肉内、または皮下）に、経口投与用は、固形、液体、もしくはエアロゾルの形状に製剤化されてもよい。さらに、膣、鼻、直腸、眼、局所（散剤、軟膏またはドロップ）、口腔、大槽内、腹腔内、または局部投与などのための製剤もまた企図される。
【００７５】
1. クロピドグレル粒子
クロピドグレル粒子は、クロピドグレル又は、重硫酸クロピドグレルなどのその塩もしくは誘導体を含むことができる。クロピドグレル粒子は、結晶相、半結晶相、非晶質相、半非晶質相、またはそれらの混合物であることができる。
【００７６】
2. 表面安定剤
1種より多くの表面安定剤の組み合わせを、本発明において使用することができる。本発明において利用することができる有用な表面安定剤には、公知の有機および無機の薬学的賦形剤が含まれるがこれらに限定されない。このような賦形剤には、種々のポリマー、低分子量オリゴマー、天然物、および界面活性剤が含まれる。例示的な表面安定剤には、非イオン性、イオン性、アニオン性、カチオン性、および両性イオン性界面活性剤または化合物が含まれる。
【００７７】
表面安定剤の代表的な例には以下が含まれる：ヒドロキシプロピルメチルセルロース（現在ヒプロメロースとしても公知）、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホスクシネート、ゼラチン、カゼイン、レシチン（ホスファチド）、デキストラン、アカシアガム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、グリセロール一ステアリン酸、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えば、セトマクロゴール1000などのマクロゴールエーテル）、ポリオキシエチレンキャスターオイル誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、Tween 20（登録商標）およびTween 80（登録商標）などの例えば、市販のTween（登録商標）（ICI Speciality Chemicals））；ポリエチレングリコール（例えば、Carbowaxes3550（登録商標）および934（登録商標）（Union Carbide））、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、フタル酸ヒプロメロース、非結晶セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（PVA）、エチレンオキサイドおよびホルムアルデヒドとの4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノールポリマー（チロキサポール、スペリオン、およびトリトンとしてもまた公知）、ポロキサマー（例えば、PluronicF68（登録商標）およびF108（登録商標）、これらは、エチレンオキサイドおよびプロピレンオキサイドのブロックコポリマーである）；ポロキサミン（例えば、Tetronic908（登録商標）、Poloxamine908（登録商標）としてもまた公知、これは、エチレンジアミンへのプロピレンオキサイドおよびエチレンオキサイドの逐次的付加から誘導される四官能性ブロックコポリマーである（BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.））；Tetronic1508（登録商標）（T-1508）（BASF Wyandotte Corporation）、TritonX-200（登録商標）、これは、アルキルアリールポリエーテルスルホネートである（Rohm and Haas）；CrodestasF-110（登録商標）、これは、ステアリン酸スクロースおよびジステアリン酸スクロースの混合物である（Croda Inc.）；p-イソノニルフェノキシポリ-(グリシドール)、Olin-1OG（登録商標）またはSurfactant10-G（登録商標）（Olin Chemicals, Stamford, CT）としてもまた公知；Crodestas SL-40（登録商標）（Croda, Inc.）；およびSA9OHCO、これは、C18H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH20H)2である（Eastman Kodak Co.）；デカノイル-N-メチルグルカミド；n-デシルβ-D-グルコピラノシド；n-デシルβ-D-マルトピラノシド；n-ドデシルβ-D-グルコピラノシド；n-ドデシルβ-D-マルトシド；ヘプタノイル-N-メチルグルカミド；n-ヘプチル-β-D-グルコピラノシド；n-ヘプチルβ-D-チオグルコシド；n-ヘキシルβ-D-グルコピラノシド；ノナノイル-N-メチルグルカミド；n-ノイルβ-D-グルコピラノシド；オクタノイル-N-メチルグルカミド；n-オクチル-β-D-グルコピラノシト；オクチルβ-D-チオグルコピラノシド；PEG-リン脂質、PEG-コレステロール、PEG-コレステロール誘導体、PEG-ビタミンA、PEG-ビタミンE、リゾチーム、Plasdone（登録商標）S630のようなビニルピロリドンおよび酢酸ビニルのランダムコポリマーなど。
【００７８】
有用なカチオン性表面安定剤の例には以下が含まれるがこれらに限定されない：ポリマー、バイオポリマー、多糖、セルロース誘導体、アルギン酸、リン脂質、および非ポリマー性化合物、例えば、両性イオン性安定剤、ポリ-n-メチルピリジニウム、アントリル（anthryul）塩化ピリジニウム、カチオン性リン脂質、キトサン、ポリリジン、ポリビニルイミダゾール、ポリブレン、ポリメチルメタクリレート臭化トリメチルアンモニウム（PMMTMABr）、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド（HDMAB）、およびポリビニルピロリドン-2-ジメチルアミノエチルメタクリレート硫酸ジメチル。
【００７９】
他の有用なカチオン性安定剤には以下が含まれるがこれらに限定されない：カチオン性脂質、スルホニウム、ホスホニウム、および四級アンモニウム化合物、例えば、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、臭化ベンジル-ジ(2-クロロエチル)エチルアンモニウム、ココナツ塩化または臭化トリメチルアンモニウム、ココナツ塩化または臭化メチルジヒドロキシエチルアンモニウム、塩化デシルトリエチルアンモニウム、塩化または臭化デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、塩化または臭化C12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、ココナツ塩化または臭化ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、硫酸メチルミリスチルトリメチルアンモニウム、塩化または臭化ラウリルジメチルベンジルアンモニウム、塩化または臭化ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウム、塩化N-アルキル(C12-18)ジメチルベンジルアンモニウム、塩化N-アルキル(C14-18)ジメチルベンジルアンモニウム、N-テトラデシリドメチルベンジルアンモニウム塩化一水和物、塩化ジメチルジデシルアンモニウム、塩化N-アルキルおよび(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウム、ハロゲン化トリメチルアンモニウム、アルキル-トリメチルアンモニウム塩およびジアルキル-ジメチルアンモニウム塩、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、エトキシル化アルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩および／またはエトキシル化トリアルキルアンモニウム塩、塩化ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウム、塩化N-ジデシルジメチルアンモニウム、N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム塩化一水和物、塩化N-アルキル(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムおよび塩化ドデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウム、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、塩化アルキルベンジルメチルアンモニウム、臭化アルキルベンジルジメチルアンモニウム、臭化C12、C15、C17トリメチルアンモニウム、塩化ドデシルベンジルトリエチルアンモニウム、塩化ポリ-ジアリルジメチルアンモニウム（DADMAC）、塩化ジメチルアンモニウム、ハロゲン化アルキルジメチルアンモニウム、塩化トリセチルメチルアンモニウム、臭化デシルトリメチルアンモニウム、臭化ドデシルトリエチルアンモニウム、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム、塩化メチルトリオクチルアンモニウム（(ALIQUAT 336（商標））、POLYQUAT 10（商標）、臭化テトラブチルアンモニウム、臭化ベンジルトリメチルアンモニウム、コリンエステル（例えば、脂肪酸のコリンエステル）、塩化ベンザルコニウム、塩化ステアラルコニウム化合物（例えば、塩化ステアリルトリモニウムおよび塩化ジステアリルジモニウム）、臭化セチルピリジニウムまたは塩化セチルピリジニウム、四級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化塩、MIRAPOL（商標）およびALKAQUAT（商標）（Alkaril Chemical Company）、アルキルピリジニウム塩；アミン、例えば、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アルカノールアミン、ポリエチレンポリアミン、N,N,-ジアルキルアミノアルキルアクリレート、およびビニルピリジン、アミン塩、例えば、酢酸ラウリルアミン、酢酸ステアリルアミン、アルキルピリジニウム塩、およびアルキルイミダゾリウム塩、ならびにアミン酸���物；イミドアゾリニウム塩；プロトン化四級アクリルアミド；メチル化四級ポリマー、例えば、ポリ[塩化ジアリル ジメチルアンモニウム]およびポリ-[塩化N-メチルビニルピリジニウム]；ならびにカチオン性グアー。
【００８０】
このような例示的なカチオン性表面安定剤および他の有用なカチオン性表面安定剤は、J. Cross and E. Singer, Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation (Marcel Dekker, 1994); P. and D. Rubingh (Editor), Cationic Surfactants: Physical Chemistry (Marcel Dekker, 1991);およびJ. Richmond, Cationic Surfactants: Organic Chemistry, (Marcel Dekker, 1990)に記載されている。
【００８１】
非ポリマー性表面安定剤は、任意の非ポリマー性化合物、例えば、塩化ベンザルコニウム、カルボニウム化合物、ホスホニウム化合物、オキソニウム化合物、ハロニウム化合物、カチオン性有機金属化合物、四級リン化合物、ピリジニウム化合物、アニリニウム化合物、アンモニウム化合物、ヒドロキシアンモニウム化合物、一級アンモニウム化合物、二級アンモニウム化合物、三級アンモニウム化合物、および式NR1R2R3R4(+)の四級アンモニウム化合物である。式NR1R2R3R4(+)の化合物については：
（i）R1-R4のいずれもがCH3でなく；
（ii）R1-R4のうちの1つがCH3であり；
（iii）R1-R4のうちの3つがCH3であり；
（iv）R1-R4のすべてがCH3であり；
（v）R1-R4のうちの2つがCH3であり、R1-R4のうちの1つがC6H5CH2であり、およびR1-R4のうちの1つが7個以下の炭素原子のアルキル鎖であり；
（vi）R1-R4のうちの2つがCH3であり、R1-R4のうちの1つがC6H5CH2であり、およびR1-R4のうちの1つが19個以下の炭素原子のアルキル鎖であり；
(vii)R1-R4のうちの2つがCH3であり、およびR1-R4のうちの1つがC6H5(CH2)n基、ここで、n>lであり；
（viii）R1-R4のうちの2つがCH3であり、R1-R4のうちの1つがC6H5CH2であり、およびR1-R4のうちの1つが少なくとも1つのヘテロ原子を含み；
（ix）R1-R4のうちの2つがCH3であり、R1-R4のうちの1つがC6H5CH2であり、およびR1-R4のうちの1つが少なくとも1つのハロゲンを含み；
（x）R1-R4のうちの2つがCH3であり、R1-R4のうちの1つがC6H5CH2であり、およびR1-R4のうちの1つが少なくとも1つの環状フラグメントを含み；
（xi）R1-R4のうちの2つがCH3であり、およびR1-R4のうちの1つがフェニル環であり；または
（xii）R1-R4のうちの2つがCH3であり、およびR1-R4のうちの2つが純粋な脂肪族フラグメントである。
【００８２】
このような化合物には以下が含まれるがこれらに限定されない：塩化ベヘンアルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベヘントリモニウム、塩化ラウラルコニウム、塩化セタルコニウム、臭化セトリモニウム、塩化セトリモニウム、セチルアミンフッ化水素酸塩、塩化クロルアリルメテンアミン（Quaternium-15）、塩化ジステアリルジモニウム（Quaternium-5）、塩化ドデシルジメチルエチルベンジルアンモニウム（Quaternium-14）、Quaternium-22、Quaternium-26、Quaternium-18ヘクトナイト、ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩、システイン塩酸塩、ジエタノールアンモニウムPOE (10) オレイルエーテルリン酸、ジエタノールアンモニウムPOE (3) オレイルエーテルリン酸、獣脂塩化アルコニウム、ジメチルジオクタデシルアンモニウムベントナイト、塩化ステアラルコニウム、臭化ドミフェン、安息香酸デナトニウム、塩化ミリストアルコニウム、塩化ラウトリモニウム、エチレンジアミン二塩酸塩、塩酸グアニジン、ピリドキシンHCl、塩酸イオフェタミン、塩酸メグルミン、塩化メチルベンズエトニウム、臭化ミルトリモニウム、塩化オレイルトリモニウム、ポリクアテニウム-1、塩酸プロカイン、ココベタイン、ステアラルコニウムベントナイト、ステアラルコニウムヘクトナイト、ステアリルトリヒドロキシエチルプロピレンジアミン二フッ化水素酸塩、塩化タロートリモニウム、および臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム。
【００８３】
表面安定剤は市販されており、および／または当技術分野において公知である技術によって調製することができる。これらの表面安定剤の大部分は既知の薬学的賦形剤であり、参照により具体的に組み入れられるthe American Pharmaceutical Association and The Pharmaceutical Society of Great Britainによって共同出版された、the Handbook of Pharmaceutical Excipients（The Pharmaceutical Press, 2000）に詳細に記載されている。
【００８４】
3. 他の薬学的賦形剤
本発明に従う薬学的組成物はまた、1種または複数の結合剤、充填剤、潤滑剤、懸濁剤、甘味料、香料、保存剤、緩衝剤、湿潤剤、崩壊剤、発泡剤、および他の賦形剤を含んでもよい。このような賦形剤は当技術分野において公知である。
【００８５】
充填剤の例は、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、および種々のデンプンである；結合剤の例は、種々のセルロースおよび架橋ポリビニルピロリドン、微結晶セルロース、例えば、Avicel（登録商標）PH101およびAvicel（登録商標）PH102、微結晶セルロース、およびケイ化微結晶セルロースProSolv SMCC（登録商標）である。
【００８６】
適切な潤滑剤には、圧縮される粉末の流動性に対して作用する薬剤が含まれ、これらは、コロイド状二酸化ケイ素、例えば、Aerosil（登録商標）200、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびシリカゲルである。
【００８７】
甘味料の例は、任意の天然のまたは人工の甘味料、例えば、スクロース、キシリトール、サッカリンナトリウム、シクラメート、アスパルテーム、およびアセスルファム（acsulfame）である。香料の例は、Magnasweet（登録商標）（MAFCOの商標）、風船ガム香料、およびフルーツ香料などである。
【００８８】
保存料の例は、ソルビン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸およびその塩、ブチルパラベンなどのパラヒドロキシ安息香酸の他のエステル、エチルアルコールまたはベンジルアルコールなどのアルコール、フェノールなどのフェノール化合物、または塩化ベンザルコニウムなどの四級化合物である。
【００８９】
適切な希釈剤には、薬学的に許容される不活性充填剤、例えば、微結晶セルロース、ラクトース、二塩基性リン酸カルシウム、サッカリド、および／または前述のいずれかの混合物が含まれる。希釈剤の例には、微結晶セルロース、例えば、Avicel（登録商標）PH101およびAvicel（登録商標）PH102；ラクトース、例えば、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、およびPharmatose（登録商標）DCL21；二塩基性リン酸カルシウム、例えば、Emcompress（登録商標）；マンニトール；デンプン；ソルビトール；スクロース；およびグルコースが含まれる。
【００９０】
適切な崩壊剤には、軽度に架橋されたポリビニルピロリドン、コーンスターチ、ポテトスターチ、トウモロコシデンプン、および修飾デンプン、クロスカルメロースナトリウム、架橋ポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、およびその混合物が含まれる。
【００９１】
発泡剤の例は、有機酸と、炭酸または重炭酸などとの発泡性の対である。適切な有機酸には、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、およびアルギン酸ならびに無水物および酸の塩が含まれる。適切な炭酸および重炭酸には、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウム、グリシン炭酸ナトリウム、炭酸L-リジン、および炭酸アルギニンが含まれる。または、発泡剤の対の炭酸水素ナトリウムの成分のみが存在してもよい。
【００９２】
ナノ粒子クロピドグレルを含む水性懸濁液は、水性懸濁液を製造するために適した賦形剤と混合することができる。そのような賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、及びアラビアゴムである。
【００９３】
緩衝液の例は、リン酸緩衝液、クエン酸緩衝液、および、その他の有機酸から作製される緩衝液である。
【００９４】
湿潤剤または分散剤の例は、天然に存在するホスファチド、例えば、レシチン、または、酸化n-アルキレンと脂肪酸との縮合産物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、または、酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合産物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、または、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのような、脂肪酸とへキシトールとに由来する部分エステルと酸化エチレンとの縮合産物、または、脂肪酸とへキシトール無水物とに由来する部分エステルと酸化エチレンとの縮合産物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンである。
【００９５】
4．ナノ粒子クロピドグレル粒度
本発明の組成物は、約2000nm（すなわち、2ミクロン）未満、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約150nm未満、約100nm未満、約75nm未満、または約50nm未満の有効平均粒度を有する、光散乱法、顕微鏡法、または他の適切な方法によって測定されるようなクロピドグレルまたはその塩もしくは誘導体の粒子を含む。
【００９６】
「約2000nm未満の有効平均粒度」とは、少なくとも50%のクロピドグレル粒子が、上記の技術によって測定されたときに、重量によって、（または他の適切な手段、例えば体積、数などによって）有効平均未満の粒度、すなわち、約2000nm未満、1900nm未満、1800nm未満などを有することを意味する。本発明の他の態様において、クロピドグレル粒子の少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、または少なくとも約99%が有効平均よりも小さな粒度、すなわち、約2000nm未満、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nmなどを有する。
【００９７】
本発明において、ナノ粒子クロピドグレル組成物のD50についての値は、50重量%のクロピドグレル粒子がその下に含まれる粒子の粒度である。同様に、D90は、90重量%のクロピドグレル粒子がその下に含まれる粒子の粒度である。
【００９８】
5. クロピドグレルおよび表面安定剤の濃度
クロピドグレルまたはその塩もしくは誘導体、および1種または複数の表面安定剤の相対量は広範に変化し得る。個々の成分の最適量は、例えば、選択された特定のクロピドグレル、ならびに表面安定剤の水溶液の親水性親油性バランス（HLB）、融点、および表面張力などに依存し得る。
【００９９】
クロピドグレルの濃度は、他の賦形剤を含まないクロピドグレルおよび少なくとも1種の表面安定剤の全合計重量に基づいて、約99.5重量％から約0.001重量%、約95重量%から約0.1重量%、または約90重量%から約0.5重量%で変化し得る。
【０１００】
少なくとも1種の表面安定剤の濃度は、他の賦形剤を含まないクロピドグレルおよび少なくとも1種の表面安定剤の全合計乾燥重量に基づいて、約0.5重量％から約99.999重量%、約5.0重量%から約99.9重量%、または約10重量%から約99.5重量%で変化し得る。
【０１０１】
6．例示的なナノ粒子重硫酸クロピドグレル錠剤製剤
いくつかの例示的な重硫酸クロピドグレル錠剤製剤を以下に示す。これらの例は、いかなる点においても添付の特許請求の範囲を制限することを意図するものではなく、むしろ、本発明の方法において利用することができる重硫酸クロピドグレルの例示的な錠剤製剤を提供するためのものである。このような例示的な錠剤はまた、コーティング剤を含むことができる。
2008540546.tif 000003
2008540546.tif 000004
【０１０２】
D. ナノ粒子クロピドグレル組成物を作製する方法
ナノ粒子クロピドグレルまたはその塩もしくは誘導体組成物は、例えば、粉砕、均質化、沈殿、凍結、または鋳型エマルジョン技術などの当技術分野で公知の任意の方法を使用して作製することができる。ナノ粒子組成物を作製する例示的な方法は'684特許に記載されている。
【０１０３】
例示的なナノ粒子組成物を作製する方法はまた、米国特許第5,518,187号「Method of Grinding Pharmaceutical Substances」、米国特許第5,718,388号「Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances」、米国特許第5,862,999号「Method of Grinding Pharmaceutical Substances」、米国特許第5,665,331号「Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers」、米国特許第5,662,883号「Co- Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers」、米国特許第5,560,932号「Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents」、米国特許第5,543,133号「Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles」、米国特許第5,534,270号「Method of Preparing Stable Drug Nanoparticles」、米国特許第5,510,118号「Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles」、および米国特許第5,470,583号「Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation」において記載され、これらのすべては参照により本明細書に具体的に組み入れられる。
【０１０４】
本発明のナノ粒子クロピドグレル製剤を調製するための例示的な方法は、以下の工程を含む：(1) 望ましい投与量のクロピドグレルを、該薬物が難溶性である液体分散媒中に分散させる工程；および、(2) クロピドグレルの粒度を、約2000nm未満の有効平均粒度まで機械的に低下させる工程。クロピドグレルの粒度低下の前、最中、または後に、表面安定剤を分散媒へと添加することができる。ベニバナ油、エタノール、t-ブタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール（PEG）、ヘキサン、またはグリコールなどの、クロピドグレルが難溶性である任意の媒体を使用することができるが、好ましくは、粒度低下プロセスに使用される分散媒は水性である。
【０１０５】
粒度低下法を使用して、クロピドグレルの粒度を約2000nm未満の有効平均粒度まで低下させる。クロピドグレルの粒度低下のために機械力を提供する有効な方法には、例えば、ボールミル粉砕、媒体ミル粉砕、および、例えばMicrofluidizer（登録商標)(Microfluidics Corp.）による均質化などの方法が含まれる。
【０１０６】
得られるナノ粒子クロピドグレル組成物または分散液は、固体または液体の剤形、例えば、液体分散液、ゲル、エアロゾル、軟膏、クリーム、制御放出製剤、迅速融解製剤、凍結乾燥剤、錠剤、カプセル、遅延放出製剤、徐放性製剤、間欠放出製剤、混合即時放出および制御製剤などの中で利用することができる。
【０１０７】
1．ナノ粒子クロピドグレル分散液を得るための粉砕
ナノ粒子分散液を得るためのクロピドグレルまたはその塩もしくは誘導体の粉砕は以下の工程を含む：クロピドグレル粒子を、クロピドグレルが難溶解性である液体分散媒体に分散させる工程、続いて、所望の有効平均粒度まで、クロピドグレルの粒度を減少させるために、粉砕媒体の存在下で機械的手段を適用する工程。分散媒体は、例えば、水、ベニバナ油、エタノール、t-ブタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール（PEG）、ヘキサン、またはグリセロールであり得る。好ましい分散媒体は水である。
【０１０８】
クロピドグレル粒子は、少なくとも1種の表面安定剤の存在下で粒度を減少することができる。または、クロピドグレル粒子は、摩擦後に1種または複数の表面安定剤と接触させることができる。希釈剤などの他の化合物は、粒度減少プロセスの間にキナゾリン誘導体／表面安定剤組成物に加えることができる。分散は、連続的にまたはバッチモードで製造することができる。
【０１０９】
クロピドグレル粒子を、本質的に不溶性の液体媒体に添加して、プレミックスを形成することができる。表面安定剤は、プレミックス中に存在することもでき、または粒度低下後にクロピドグレル分散体に添加することもできる。プレミックスを、分散体中の平均クロピドグレル粒度を約2000nm未満に低下させるための機械的手段に供することにより、直接使用することができる。摩砕用にボールミルが使用される場合、プレミックスを直接使用することが好ましい。あるいは、クロピドグレルおよび少なくとも1種の表面安定剤を、例えばCowles型ミキサーなどの適当な攪拌装置を使用して、裸眼により目視可能な大きな凝集体が存在しないような均質な分散体が認められるまで、液体媒体中に分散させることができる。再循環型媒体ミルが摩砕に使用される場合には、プレミックスは、そのような予備的ミル粉砕分散工程に供されることが好ましい。
【０１１０】
クロピドグレルの粒度を低下させるために適用される機械的手段は、分散ミルの形をとることができる。適切な分散ミルには、ボールミル、アトライタミル、振動ミル、ならびにサンドミルおよびビーズミルのような媒体ミルが含まれる。粒度の望ましい低下を提供するのに必要なミル粉砕時間が比較的短いので、媒体ミルが好ましい。
【０１１１】
媒体ミル粉砕は、高エネルギーミル粉砕プロセスである。クロピドグレル、表面安定剤、および液体をレザバーに入れ、粉砕媒体および回転シャフト/インペラを備えたチャンバー内で再循環させる。回転シャフトは粉砕媒体を攪拌し、これは、クロピドグレルに陥入（impaction）力および剪断力を加え、それによりクロピドグレル粒度が低下する。媒体ミル粉砕に関しては、プレミックスの見かけの粘度は、好ましくは約100〜約1000センチポアズであり、ボールミル粉砕に関しては、プレミックスの見かけの粘度は、好ましくは約1〜最大約100センチポアズである。このような範囲は、有効粒度低下と媒体崩壊の間の最適なバランスをもたらす傾向がある。
【０１１２】
ボールミル粉砕とは、ミル粉砕媒体、薬物、安定剤、および液体を使用する、低エネルギーのミル粉砕プロセスである。材料は、媒体が、衝撃によって滝のように落ち（cascade）たり薬物粒度を低下させるような最適な速度で回転されるミル粉砕容器中に配置される。粒子低下のためのエネルギーが重力および摩砕媒体の質量により提供されるので、使用される媒体は、高い密度を有さなければならない。
【０１１３】
摩砕時間は広範に変動可能であり、選択された特定の機械的手段および処理条件に主に左右される。ボールミルに関しては、最長で5日間以上の処理期間が必要なことがある。あるいは、高剪断媒体ミルを使用して、1日未満の処理期間（1分間〜最大数時間の滞留期間）が可能である。
【０１１４】
クロピドグレル分子を著しく分解しない温度において、クロピドグレルの粒度を低下させることができる。約30℃未満から約40℃未満の処理温度が通常好ましい。望ましいならば、処理装置を通常の冷却装置で冷却することができる。例えば氷水中でのミル粉砕チャンバーの外装または浸漬による温度制御が意図される。一般に、本発明の方法は、ミル粉砕プロセスに対して安全かつ有効な周囲温度および処理圧の条件下で、好都合に実行される。周囲処理圧は、典型的には、ボールミル、アトライタミル、および振動ミルのものである。
【０１１５】
粉砕媒体
粒度低下工程のための粉砕媒体は、好ましくは、約3mm未満、より好ましくは約1mm未満の平均サイズを有する球状または粒子状の、剛性媒体から選択することができる。望ましくは、そのような媒体は、より短い処理時間で本発明の粒子を提供でき、かつミル粉砕装置へ与える摩耗がより少ない。粉砕媒体の材料の選択は、重要ではないと考えられる。マグネシア、ケイ酸ジルコニウム、セラミック、ステンレス鋼、チタニア、アルミナにより安定化された95% ZrO、イットリウムにより安定化された95% ZrOなどの酸化ジルコニウム、ガラス粉砕媒体、および重合粉砕媒体が例示的な粉砕媒体である。
【０１１６】
粉砕媒体は、本質的に重合樹脂又はその他の適切な材料からなる、好ましくは実質的に球状の粒子、例えばビーズを含むことができる。あるいは、粉砕媒体は、表面に重合樹脂のコーティングを接着したコアを含むことができる。重合樹脂は、約0.8〜約3.0g/cm3の密度を有することができる。
【０１１７】
一般に、適切な重合樹脂は、化学的かつ物理的に不活性であり、金属、溶媒、およびモノマーを実質的に含まず、さらに、粉砕時にチッピングまたは破砕されるのを十分回避できるような硬度およびもろさを有する。適切な重合樹脂は、架橋されたポリスチレン、例えばジビニルベンゼンで架橋されたポリスチレン；スチレンコポリマー；ポリカーボネート；ポリアセタール、例えばDelrin（登録商標)(E.I. du Pont de Nemours and Co.)；塩化ビニルポリマーおよびコポリマー；ポリウレタン；ポリアミド；ポリ(テトラフルオロエチレン)、例えばTeflon（登録商標)(E.I. du Pont de Nemours and Co.)、および他のフルオロポリマー；高密度ポリエチレン；ポリプロピレン；セルロースエーテルおよびエステル、例えば酢酸セルロース；ポリヒドロキシメタクリレート；ポリヒドロキシエチルアクリレート；ならびに、シリコン含有ポリマー、例えばポリシロキサンなどを含む。ポリマーは、生分解性でありうる。生分解性ポリマーの例には、ポリ(ラクチド)、ラクチドとグリコリドとのポリ(グリコリド)コポリマー、ポリ酸無水物（polyanhydrides）、ポリ(ヒドロキシエチルメタシレート)、ポリ(イミノカーボネート)、ポリ(N-アシルヒドロキシプロリン)エステル、ポリ(N-パルミトイルヒドロキシプロリン)エステル、エチレン-酢酸ビニルコポリマー、ポリ(オルトエステル)、ポリ(カプロラクトン)、およびポリ(ホスファザン)が含まれる。有利なことに、生分解性ポリマーに関しては、媒体自身からの混入物は、インビボにおいて、体外に排泄可能な生物学的に許容される生成物へと代謝されることができる。
【０１１８】
好ましくは、粉砕媒体のサイズは、約0.01〜約3mmの範囲にわたる。微細粉砕に関しては、粉砕媒体のサイズは、好ましくは約0.02〜約2mmであり、より好ましくは約0.03〜約1mmである。
【０１１９】
好ましい粉砕プロセスにおいて、クロピドグレル粒子は連続的に作製される。そのような方法は、クロピドグレルをミル粉砕チャンバーへ連続導入する工程、チャンバー内で粒度を低下させながら、該化合物を粉砕媒体に接触させる工程、および、ナノ粒子クロピドグレルをミル粉砕チャンバーから連続除去する工程を含む。
【０１２０】
粉砕媒体は、単純な濾過、メッシュフィルターまたはスクリーンを通した篩分けなどによる第二のプロセスにおいて、通常の分離技術を用いて、ミル粉砕されたナノ粒子クロピドグレルから分離される。遠心分離のようなその他の分離技術も使用することができる。
【０１２１】
2．ナノ粒子クロピドグレル組成物を得るための沈殿
所望のナノ粒子クロピドグレルまたはその塩もしくは誘導体の組成物を形成する別の方法は微量沈殿による。これは、微量の毒性溶媒または可溶化重金属不純物も全く含まない、1種または複数の表面安定剤および1種または複数のコロイド安定性増強表面活性剤の存在下で、難溶解性の活性物質の安定な分散液を調製する方法である。このような方法は、例えば、以下の工程を含む：（1）適切な溶媒中にクロピドグレルを溶解する工程；（2）工程（1）からの製剤を、少なくとも1種の表面安定剤を含む溶液に加える工程；および（3）適切な非溶媒を使用して、工程（2）からの製剤を沈殿させる工程。この方法に続いて、存在する場合、従来の手段による分散液の透析またはダイアフィルトレーションおよび濃縮によって、任意の形成した塩の除去を行うことができる。
【０１２２】
3．ナノ粒子クロピドグレル化合物を得るための均質化
均質化は、ミル粉砕媒体を使用しない技術である。クロピドグレル、表面安定剤、および液体（または、薬物、および、粒度低下後に表面安定剤が添加された液体）は、Microfluidizer（登録商標）においては相互作用チャンバーと称される処理ゾーンへと進む処理流れを構成している。処理される生成物はポンプに入れられ、その後、強制的に取り出される。Microfluidizer（登録商標）のプライミングバルブは、ポンプ外へ空気をパージする。一旦ポンプが生成物で満たされると、プライミングバルブが閉じられ、生成物は強制的に相互作用チャンバーを通される。相互作用チャンバーの形状によって、強力な剪断力、衝撃力、およびキャビテーションが生じ、これらは粒度低下に貢献する。具体的には、相互作用チャンバーの内側において、加圧された生成物は、二つの流れに分けられ、超高速まで加速される。形成された噴流は、次に、互いの方へと方向付けられ、相互作用ゾーン内で衝突する。得られる生成物は、非常に細かくかつ均質な粒度または液滴サイズを有する。また、Microfluidizer（登録商標）は、生成物を冷やすための熱交換器も提供する。
【０１２３】
参照により特に組み入れられている米国特許第5,510,118号は、Microfluidizer（登録商標）を用いた方法に関する。このような方法は、液体分散媒体中に、クロピドグレルまたはその塩もしくは誘導体の粒子を分散する工程、続いて、クロピドグレルの粒度を所望の有効平均粒度まで減少させるために、分散液を均質化に供する工程を含む。クロピドグレル粒子は、少なくとも1種の表面安定剤の存在下で粒度を減少させてもよい。または、クロピドグレル粒子は、摩擦の前後のいずれかで1種または複数の表面安定剤と接触させてもよい。希釈剤などの他の化合物は、粒度減少プロセスの前、その間、またはその後のいずれかに、クロピドグレル／表面安定剤組成物に加えることができる。分散液は、連続的にまたはバッチモードで製造することができる。
【０１２４】
4．ナノ粒子クロピドグレル組成物を得るための極低温方法
所望のナノ粒子クロピドグレルまたはその塩もしくは誘導体の組成物を形成する別の方法は、液体への噴霧凍結（SFL）による。この技術は、安定剤を伴うクロピドグレルの有機溶液または有機水溶液を含み、これは、液体窒素などの極低温液体に注入される。クロピドグレル溶液の液滴は、結晶化および粒子成長を最小化するために十分な速度で凍結し、従って、ナノ構造クロピドグレル粒子を製剤化する。溶媒系および処理条件の選択に依存して、ナノ粒子クロピドグレル粒子は、種々の粒子形態を有し得る。単離工程において、窒素および溶媒は、クロピドグレル粒子の凝集または成熟を回避する条件下で除去される。
【０１２５】
SFLに対する補完的な技術として、超高速凍結（URF）もまた、非常に増強された表面領域を有する等価なナノ構造クロピドグレル粒子を作製するために使用されてもよい。
【０１２６】
URFは、極低温基質への、安定剤を伴うクロピドグレルの有機溶液または有機水溶液を含む。
【０１２７】
5．ナノ粒子クロピドグレル組成物を得るためのエマルジョン方法
所望のナノ粒子クロピドグレルまたはその塩もしくは誘導体の組成物を形成する別の方法は、鋳型エマルジョンによる。鋳型エマルジョンは、制御された粒度分布および迅速な溶解性能を有するナノ構造クロピドグレル粒子を作製する。この方法は、調製され、次いで、クロピドグレルおよび安定剤を含む非水性溶液で膨潤した水中油エマルジョンを含む。クロピドグレル粒子の粒度分布は、クロピドグレルを負荷する前のエマルジョン液滴のサイズの直接的な結果であり、これは、このプロセスにおいて制御されかつ最適化されることが可能である特性である。さらに、溶媒および安定剤の選択された使用を通して、エマルジョンの安定性は、オストワルド（Ostwald）成長がないか、または抑制されて達成される。引き続いて、溶媒および水は除去され、安定化されたナノ構造クロピドグレル粒子が回収される。種々のクロピドグレル粒子形態は、処理条件の適切な制御によって達成することができる。
【０１２８】
1997年4月24日に公開されたPaceらへの国際公開公報第97/144407号は、100nm〜300nmの平均粒度を有する水不溶性の生物学的に活性な化合物の粒子を開示し、これは、溶液中に化合物を溶解する工程、次いで、適切な表面活性修飾剤の存在下で、この溶液を、圧縮ガス、液体または超臨界流体に噴霧する工程によって調製される。
【０１２９】
E．本発明のナノ粒子クロピドグレル組成物を使用する方法
本発明は、被験体におけるクロピドグレルまたはその塩もしくは誘導体の生物学的利用能を増加させる方法を提供する。このような方法は、ナノ粒子クロピドグレルを含む、組成物の有効量を被験体に経口投与する工程を含む。
【０１３０】
さらにナノ粒子クロピドグレル組成物は、標準的な薬物動態学的実務に従って、好ましくは、組成物の初回用量後、約6時間未満、約5時間未満、約4時間未満、約3時間未満、約2時間未満、約1時間未満、または約30分未満に、最大血漿濃度プロファイルを生じる。
【０１３１】
本発明の組成物は、血小板凝集によって誘発される病態の予防及び治療に有用である。そのような病態には、アテローム硬化症もしくは（不安定狭心症など）糖尿病に、脳発作に、血管形成術、動脈内膜切除術もしくは金属製血管内プロテーゼのフィッティング後の再狭窄に、血栓崩壊後の再血栓症に、梗塞に、虚血起源の痴呆に、末梢動脈疾患に、血液透析に、心房細動に関連する、または、血管プロテーゼもしくは大動脈冠動脈バイパスの使用の際の、または、安定もしくは不安定な苦悶に関係する、血栓塞栓症などの心血管系及び脳血管系の疾患が含まれるが、これらに限定されるわけではない。好ましくは、本発明の組成物は、心血管疾患の予防及び治療に有用である。
【０１３２】
本発明のクロピドグレルまたはその塩もしくは誘導体の化合物は、経口、直腸、眼、非経口（例えば、静脈内、筋肉内、または皮下）、大槽内、肺、膣内、腹腔内、局所（散剤、軟膏またはドロップ）、または口腔もしくは鼻スプレーを含むがこれらに限定されない任意の従来の手段を介して被験体に投与することができる。本明細書で使用される「被験体」という用語は、動物、好ましくは、ヒトおよび非ヒトを含む哺乳動物を意味するために使用される。患者および被験体という用語は、交換可能に使用されてもよい。
【０１３３】
非経口注射のために適切な組成物は、生理学的に許容される滅菌水溶液または非水溶液、分散液、懸濁液、またはエマルジョン、および滅菌注射可能溶液または分散液への再構成のための滅菌粉末を含んでもよい。適切な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒、または媒体の例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど)、それらの適切な混合液、植物油（例えば、オリーブ油）およびオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルが含まれる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散液の場合においては必要とされる粒度の維持によって、および界面活性剤の使用によって維持することができる。
【０１３４】
ナノ粒子クロピドグレルまたはその塩もしくは誘導体の組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分配剤などのアジュバントを含むことができる。微生物の増殖の妨害は、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などのような種々の抗菌剤および抗真菌剤によって確実にすることができる。糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を含めることもまた所望され得る。注射用薬学的剤形の吸収の延長は、一ステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅延させる薬剤の使用によって実行することができる。
【０１３５】
経口投与のための固形剤形には、カプセル、錠剤、丸薬、散剤、および顆粒剤が含まれるがこれらに限定されない。このような固形剤形において、活性物質は、以下の少なくとも１つと混合されてもよい：（a）1種または複数の不活性賦形剤（または担体）、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム；（b）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸；（c）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシア；（d）保湿剤、例えば、グリセロール；（e）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定の複合体ケイ酸塩、および炭酸ナトリウム；（f）溶液遅延剤、例えば、パラフィン；（g）吸収加速剤、例えば、四級アンモニウム化合物；（h）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびグリセロール一ステアリン酸；（i）吸着剤、例えば、カオリンおよびベントナイト；ならびに（j）潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはその混合物。カプセル、錠剤、および丸薬については、剤形はまた緩衝液を含んでもよい。
【０１３６】
経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが含まれる。クロピドグレルに加えて、液体剤形は、当技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、溶解剤、および乳化剤を含んでもよい。例示的な乳化剤は、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、例えば、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物などである。
【０１３７】
このような不活性希釈剤に加えて、本発明の組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、香料、ならびに芳香剤などのアジュバントを含むことができる。
【０１３８】
当業者は、クロピドグレルの有効量を経験的に決定することができること、これは純粋な型で、またはこのような型が存在する場合、薬学的に許容される塩、エステル、またはプロドラッグ型で利用することができることを認識する。本発明のナノ粒子組成物中のクロピドグレルの実際の投与量レベルは、特定の組成物および投与の方法のための所望の治療応答を得るために有効であるクロピドグレルの量を得るために変化されてもよい。それゆえに、選択される投与量レベルは、所望の治療効果、投与の経路、投与されるクロピドグレルの効力、所望される治療の期間、および他の要因に依存する。
【０１３９】
投与量単位組成物は、1日の用量を形成するために使用されてもよいようなその複数以下のこのような量を含んでもよい。しかし、任意の特定の患者のための特定の用量レベルは、種々の要因：達成される細胞または生理学的な応答の型および程度；利用される特定の薬剤または組成物の活性；利用される特定の薬剤または組成物；患者の年齢、体重、一般的健康、性別、および食事；投与の時間、投与の経路、および薬剤の排出の速度；治療の期間；特定の薬剤とともに組み合わせてまたは同時に使用される薬物；ならびに医学分野において周知であるその他の要因に依存することが理解される。
【０１４０】
以下の実施例は、例示のみを目的としており、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の趣旨及び範囲を制限するとみなされるべきではない。米国特許を含む、本明細書において引用された全ての参考文献は、明確に参照により本明細書に組入れられている。
【０１４１】
実施例1
本実施例の目的は、ナノ粒子クロピドグレル組成物を調製する方法を説明することである。
【０１４２】
重硫酸クロピドグレルの水性分散体を、1種又は複数の表面安定剤と混合し、次に、500 ミクロンのPolyMill（登録商標）摩砕媒体（Dow Chemical)(89%媒体負荷）と共に、NanoMill（登録商標）0.01（NanoMill Systems, King of Prussia, PA；例えば、米国特許第6,431,478号を参照されたい）の10mlチャンバー内で、ミル粉砕する。組成物を、速度2500で、適切な期間（例えば約60分間）ミル粉砕する。
【０１４３】
ミル粉砕した組成物を回収し、顕微鏡分析によって解析する。顕微鏡分析は、例えばLecia DM5000BおよびLecia CTR 5000光源（Laboratory Instruments and Supplies Ltd., Ashbourne Co., Meath, Ireland）を使用して行う。顕微鏡分析によって、個別のクロピドグレルナノ粒子の存在を示すことができる。
【０１４４】
また、ミル粉砕したクロピドグレル粒子の粒度を、Milli Q水中で、Horiba LA-910 Particle Sizer（Particular Sciences, Hatton Derbyshire, England）を使用して測定することもできる。2000nm未満のD50粒度を有する組成物は、本発明の基準に合致する。
【０１４５】
粒度は、始めに、および超音波処理から60秒後に測定する。クロピドグレルの凝集塊の存在の指標であるので、超音波処理後に有意に変動する粒度は望ましくない。そのような凝集塊は、高度に変動しうる粒度を有する組成物をもたらす。そのような高度に変動しうる粒度は、薬物の投与の間で変動しうる吸着をもたらし、よって望ましくない。
【０１４６】
本発明の方法および組成物において、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、種々の修正および改変がなされ得ることは当業者には明らかである。従って、添付の特許請求の範囲およびその等価物の範囲内に入るならば、本発明は本発明の修正及び改変に及ぶことが意図される。
【国際調査報告】
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