(57)【要約】  本発明は一般式Ｉ【化１】2008540489.tif 000137（式中、基R1及びR3は請求項１に定義されたとおりである）の化合物の調製方法に関する。更に、本発明はこれらの方法で得られた中間体に関する。
2008540489.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
2008540489.tif 000098
（式中、
R1はシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、R-テトラヒドロフラン-3-イル、S-テトラヒドロフラン-3-イル又はテトラヒドロピラン-4-イルを表し、かつ
R3は水素を表す）
の化合物の調製方法であって、
一般式II
【化２】
2008540489.tif 000099
（式中、R1は先に定義されたとおりであり、かつ
R2は互いに独立に水素、(C1-18-アルキル)カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル、アリール-(C1-3-アルキル)-カルボニル、アリール-C1-3-アルキル、アリル、RaRbRcSi、CRaRbORcを表し、二つの隣接基R2は互いに結合されてブリッジ基SiRaRb、CRaRb又はCRaORb-CRaORbを形成してもよく、但し、少なくとも一つの置換基R2が水素ではないことを条件とし、
Ra、Rb、Rcは互いに独立にC1-4-アルキル、アリール又はアリール-C1-3-アルキルを表し、そのアルキル基はハロゲンにより一置換又は多置換されていてもよく、
L1は互いに独立にフッ素、塩素、臭素、C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ及びニトロの中から選ばれ、
上記基の定義に記載されたアリール基はフェニル基又はナフチル基を意味し、これはL1で一置換又は多置換されていてもよい）
の化合物において、水素ではない保護基R2を開裂することを特徴とする、上記化合物の調製方法。
【請求項２】
一般式II
【化３】
2008540489.tif 000100
（式中、
R1はシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、R-テトラヒドロフラン-3-イル、S-テトラヒドロフラン-3-イル又はテトラヒドロピラン-4-イルを表し、かつ
R2は互いに独立に水素、(C1-18-アルキル)カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル、アリール-(C1-3-アルキル)-カルボニル、アリール-C1-3-アルキル、アリル、RaRbRcSi、CRaRbORcを表し、二つの隣接基R2は互いに結合されてブリッジ基SiRaRb、CRaRb又はCRaORb-CRaORbを形成してもよく、
Ra、Rb、Rcは互いに独立にC1-4-アルキル、アリール又はアリール-C1-3-アルキルを表し、そのアルキル基はハロゲンにより一置換又は多置換されていてもよく、
L1は互いに独立にフッ素、塩素、臭素、C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ及びニトロの中から選ばれ、
上記基の定義に記載されたアリール基はフェニル基又はナフチル基を意味し、これはL1で一置換又は多置換されていてもよい）
の化合物の調製方法であって、
一般式III
【化４】
2008540489.tif 000101
（式中、R1及び夫々のR2は先に定義されたとおりであり、かつ
R'は水素、C1-6-アルキル、(C1-4-アルキル)カルボニル、(C1-4-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル、アリール-(C1-3-アルキル)-カルボニルを表し、
“アリール”という用語は先に定義されたとおりである）
の化合物を還元剤と反応させることを特徴とする、上記化合物の調製方法。
【請求項３】
一般式III
【化５】
2008540489.tif 000102
（式中、
R1はシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、R-テトラヒドロフラン-3-イル、S-テトラヒドロフラン-3-イル又はテトラヒドロピラン-4-イルを表し、かつ
R2は互いに独立に水素、(C1-18-アルキル)カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル、アリール-(C1-3-アルキル)-カルボニル、アリール-C1-3-アルキル、アリル、RaRbRcSi、CRaRbORcを表し、二つの隣接基R2は互いに結合されてブリッジ基SiRaRb、CRaRb又はCRaORb-CRaORbを形成してもよく、かつ
R'は水素、C1-6-アルキル、(C1-4-アルキル)カルボニル、(C1-4-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル、アリール-(C1-3-アルキル)-カルボニルを表し、
Ra、Rb、Rcは互いに独立にC1-4-アルキル、アリール又はアリール-C1-3-アルキルを表し、そのアルキル基はハロゲンにより一置換又は多置換されていてもよく、
L1は互いに独立にフッ素、塩素、臭素、C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ及びニトロの中から選ばれ、
上記基の定義に記載されたアリール基はフェニル基又はナフチル基を意味し、これはL1で一置換又は多置換されていてもよい）
の化合物の調製方法であって、
一般式VI
【化６】
2008540489.tif 000103
（式中、R1は先に定義されたとおりであり、かつＭはLi又はMgHal（式中、HalはCl、Br又はＩを表す）を表す）
の有機金属化合物、又は
金属交換反応により得られたその誘導体
（式VIのその化合物はハロゲン金属交換又は一般式Ｖ
【化７】
2008540489.tif 000104
（式中、R1は先に定義されたとおりであり、かつＸはBr又はＩを表す）
のハロゲン-ベンジルベンゼン化合物の炭素-ハロゲン結合中の金属の挿入そして必要によりその後の金属交換反応により得られてもよい）
を、一般式IV
【化８】
2008540489.tif 000105
（式中、R2は先に定義されたとおりである）
のグルコノラクトンに付加し、
次いで得られた付加物を酸の存在下で水又はアルコールR'-OH（式中、R'はC1-6-アルキルを表す）と反応させ、必要により水（式中、R'がＨを表す）との反応で得られた生成物をアシル化剤とのその後の反応で式III（式中、R'が(C1-4-アルキル)カルボニル、(C1-4-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル、又はアリール-(C1-3-アルキル)-カルボニルを表し、“アリール”という用語は先に定義されたとおりである）の生成物に変換することを特徴とする、上記化合物の調製方法。
【請求項４】
一般式XXXIII
【化９】
2008540489.tif 000106
（式中、
R1はシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、R-テトラヒドロフラン-3-イル、S-テトラヒドロフラン-3-イル又はテトラヒドロピラン-4-イルを表し、かつ
R2は互いに独立に水素、(C1-18-アルキル)カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル、アリール-(C1-3-アルキル)-カルボニル、アリール-C1-3-アルキル、アリル、RaRbRcSi、CRaRbORcを表し、二つの隣接基R2は互いに結合されてブリッジ基SiRaRb、CRaRb又はCRaORb-CRaORbを形成してもよく、かつ
Ra、Rb、Rcは互いに独立にC1-4-アルキル、アリール又はアリール-C1-3-アルキルを表し、そのアルキル基はハロゲンにより一置換又は多置換されていてもよく、
L1は互いに独立にフッ素、塩素、臭素、C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ及びニトロの中から選ばれ、
上記基の定義に記載されたアリール基はフェニル基又はナフチル基を意味し、これはL1で一置換又は多置換されていてもよい）
の化合物の調製方法であって、
一般式XXX
【化１０】
2008540489.tif 000107
（式中、R2は先に定義されたとおりである）
の保護されたD-グルカールを金属化して式XXXI
【化１１】
2008540489.tif 000108
（式中、R2は先に定義されたとおりであり、かつＭはリチウム又はマグネシウム部分を表す）
の金属化D-グルカール
（これは必要により金属交換されて式XXXI（式中、Ｍがマグネシウム、亜鉛、インジウム、ホウ素、スズ、ケイ素又はクロム部分を表す）の金属化D-グルカールを得てもよい）を得、そして
式XXXIの金属化又は金属交換されたD-グルカールを遷移金属触媒の存在下で式Ｖ
【化１２】
2008540489.tif 000109
（式中、R1は先に定義されたとおりであり、かつＸは脱離基を表す）
のアグリコンと反応させて式XXXII
【化１３】
2008540489.tif 000110
（式中、R1及びR2は先に定義されたとおりである）
のグルカール誘導体を得、そして
式XXXIIのグルカール誘導体をグルカール部分の二重結合への水の付加、特に二重結合のハイドロボレーションそしてその後の炭素-ホウ素結合の開裂又は二重結合のエポキシド化もしくはジヒドロキシル化そしてその後の得られたアノマーの炭素-酸素結合の還元により式XXXIIIの生成物に変換することを特徴とする、上記化合物の調製方法。
【請求項５】
一般式XXXIII
【化１４】
2008540489.tif 000111
（式中、
R1はシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、R-テトラヒドロフラン-3-イル、S-テトラヒドロフラン-3-イル又はテトラヒドロピラン-4-イルを表し、かつ
R2は互いに独立に水素、(C1-18-アルキル)カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル、アリール-(C1-3-アルキル)-カルボニル、アリール-C1-3-アルキル、アリル、RaRbRcSi、CRaRbORcを表し、二つの隣接基R2は互いに結合されてブリッジ基SiRaRb、CRaRb又はCRaORb-CRaORbを形成してもよく、かつ
Ra、Rb、Rcは互いに独立にC1-4-アルキル、アリール又はアリール-C1-3-アルキルを表し、そのアルキル基はハロゲンにより一置換又は多置換されていてもよく、
L1は互いに独立にフッ素、塩素、臭素、C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ及びニトロの中から選ばれ、
上記基の定義に記載されたアリール基はフェニル基又はナフチル基を意味し、これはL1で一置換又は多置換されていてもよい）
の化合物の調製方法であって、
式XXX
【化１５】
2008540489.tif 000112
（式中、R2は先に定義されたとおりである）
の保護されたD-グルカールをエポキシド化して式XXXIV
【化１６】
2008540489.tif 000113
（式中、R2は先に定義されたとおりである）
の相当するグルカールオキサイドを得、そして
式XXXIVのグルカールオキサイドを式VI
【化１７】
2008540489.tif 000114
（式中、R1は先に定義されたとおりであり、かつＭはリチウム、マグネシウム、亜鉛、インジウム、アルミニウム又はホウ素部分を表す）
の金属化アグリコンと反応させて式XXXIIIの生成物を得ることを特徴とする、上記化合物の調製方法。
【請求項６】
一般式XXXIIIの化合物を水素ではない保護基R2を開裂することにより一般式Ｉ
【化１８】
2008540489.tif 000115
（式中、R1は先に定義されたとおりであり、かつR3はＨを表す）
の化合物に変換することを特徴とする請求項４又は５記載の方法。
【請求項７】
一般式II
【化１９】
2008540489.tif 000116
（式中、
R1はシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、R-テトラヒドロフラン-3-イル、S-テトラヒドロフラン-3-イル又はテトラヒドロピラン-4-イルを表し、かつ
R2は互いに独立に水素、(C1-18-アルキル)カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル、アリール-(C1-3-アルキル)-カルボニル、アリール-C1-3-アルキル、アリル、RaRbRcSi、CRaRbORcを表し、二つの隣接基R2は互いに結合されてブリッジ基SiRaRb、CRaRb又はCRaORb-CRaORbを形成してもよく、
Ra、Rb、Rcは互いに独立にC1-4-アルキル、アリール又はアリール-C1-3-アルキルを表し、そのアルキル基はハロゲンにより一置換又は多置換されていてもよく、
L1は互いに独立にフッ素、塩素、臭素、C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ及びニトロの中から選ばれ、
上記基の定義に記載されたアリール基はフェニル基又はナフチル基、好ましくはフェニル基を意味し、これはL1で一置換又は多置換されていてもよい）
の化合物の調製方法であって、
式XXXV
【化２０】
2008540489.tif 000117
（式中、R2は先に定義されたとおりであり、かつ
HalはＦ、Cl、Br、C1-3-アルキルカルボニルオキシ、C1-3-アルキルオキシカルボニルオキシ又はC1-3-アルキルオキシを表す）
のグルコース誘導体を式VI
【化２１】
2008540489.tif 000118
（式中、R1は先に定義されたとおりであり、かつＭはリチウム、マグネシウム、亜鉛、インジウム又はホウ素部分を表す）
の金属化アグリコンと反応させて式IIの生成物を得ることを特徴とする、上記化合物の調製方法。
【請求項８】
一般式Ｖ
【化２２】
2008540489.tif 000119
（式中、
R1はシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、R-テトラヒドロフラン-3-イル、S-テトラヒドロフラン-3-イル又はテトラヒドロピラン-4-イルを表し、かつ
Ｘは臭素原子又はヨウ素原子を表す）
の化合物の調製方法であって、
式XII
【化２３】
2008540489.tif 000120
（式中、Ｘは先に定義されたとおりである）
の塩化ベンゾイル誘導体、又はこれらの誘導体、例えば、ベンゾイル酸無水物、エステルもしくはベンゾニトリルを触媒の存在下で式XXVII
【化２４】
2008540489.tif 000121
（式中、Z5はフッ素原子、塩素原子又はヨウ素原子を表す）
のハロベンゼンと反応させて式XXVI
【化２５】
2008540489.tif 000122
（式中、Ｘ及びZ5は先に定義されたとおりである）
の中間体化合物を得、そして
式XXVIの中間体化合物を塩基の存在下でR1-OH（式中、R1は先に定義されたとおりである）、又はこれらの陰イオンと反応させて式VII
【化２６】
2008540489.tif 000123
（式中、Ｘ及びR1は先に定義されたとおりである）
のベンゾフェノン誘導体を得、そして
式VIIのベンゾフェノン誘導体をルイス酸の存在下で還元剤と反応させて前記式Ｖの化合物を完成することを特徴とする、上記化合物の調製方法。
【請求項９】
一般式II
【化２７】
2008540489.tif 000124
（式中、R1及びR2は請求項２に定義されたとおりである）
の化合物の調製方法であって、
式Ｖ
【化２８】
2008540489.tif 000125
（式中、Ｘ及びR1は請求項８に定義されたとおりである）
のアグリコンを請求項８記載の方法により得、そして
前記一般式Ｖの化合物をハロゲン-金属交換又は一般式Ｖの化合物の炭素-ハロゲン結合中の金属の挿入、及び必要によりその後の金属交換反応により式VI
【化２９】
2008540489.tif 000126
（式中、R1は先に定義されたとおりであり、かつＭはLi又はMgHal（式中、HalはCl、Br又はＩを表す）を表す）
の有機金属化合物に変換し、そして
前記式VIの有機金属化合物を請求項３記載の方法に従って一般式IV
【化３０】
2008540489.tif 000127
（式中、R2は先に定義されたとおりである）
のグルコノラクトンと反応させて式III
【化３１】
2008540489.tif 000128
（式中、R2、R'及びR1は請求項３に定義されたとおりである）
の中間体を得、そして
前記式IIIの中間体を請求項２記載の方法に従って還元剤と反応させて式IIの化合物を得ることを特徴とする、上記化合物の調製方法。
【請求項１０】
式II中、置換基R2が水素を表し、かつ式IV中、置換基R2が請求項３に定義された保護基を表し、かつ式III中、置換基R2が式IV中と同じ意味を有し、又は水素を表す、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
R1がR-テトラヒドロフラン-3-イル又はS-テトラヒドロフラン-3-イルを表す、請求項１から１０の一つ以上に記載の方法。
【請求項１２】
一般式II
【化３２】
2008540489.tif 000129
の化合物。
[式中、
R1はシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、R-テトラヒドロフラン-3-イル、S-テトラヒドロフラン-3-イル又はテトラヒドロピラン-4-イルを表し、かつ
R2は互いに独立に水素、(C1-18-アルキル)カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル、アリール-(C1-3-アルキル)-カルボニル、アリール-C1-3-アルキル、アリル、RaRbRcSi、CRaRbORcを表し、二つの隣接基R2は互いに結合されてブリッジ基SiRaRb、CRaRb又はCRaORb-CRaORbを形成してもよく、但し、少なくとも一つの置換基R2が水素を表さないことを条件とし、
Ra、Rb、Rcは互いに独立にC1-4-アルキル、アリール又はアリール-C1-3-アルキルを表し、そのアルキル基はハロゲンにより一置換又は多置換されていてもよく、
L1は互いに独立にフッ素、塩素、臭素、C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ及びニトロの中から選ばれ、
上記基の定義に記載されたアリール基はフェニル基又はナフチル基を意味し、これはL1で一置換又は多置換されていてもよい]
【請求項１３】
R2が互いに独立に水素、(C1-4-アルキル)カルボニル又は(C1-4-アルキル)オキシカルボニルを表し、但し、少なくとも一つの置換基R2が水素を表さないことを条件とする、請求項１２記載の一般式IIの化合物。
【請求項１４】
1-クロロ-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-(R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ-ベンジル)-ベンゼン、
1-クロロ-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-(S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ-ベンジル)-ベンゼン、
1-クロロ-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-シクロペンチルオキシ-ベンジル)-ベンゼン
からなる群から選ばれた請求項１２記載の一般式IIの化合物。
【請求項１５】
一般式III
【化３３】
2008540489.tif 000130
の化合物。
[式中、
R1はシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、R-テトラヒドロフラン-3-イル、S-テトラヒドロフラン-3-イル又はテトラヒドロピラン-4-イルを表し、かつ
R2は互いに独立に水素、(C1-18-アルキル)カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル、アリール-(C1-3-アルキル)-カルボニル、アリール-C1-3-アルキル、アリル、RaRbRcSi、CRaRbORcを表し、二つの隣接基R2は互いに結合されてブリッジ基SiRaRb、CRaRb又はCRaORb-CRaORbを形成してもよく、
Ra、Rb、Rcは互いに独立にC1-4-アルキル、アリール又はアリール-C1-3-アルキルを表し、そのアルキル基はハロゲンにより一置換又は多置換されていてもよく、
L1は互いに独立にフッ素、塩素、臭素、C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ及びニトロの中から選ばれ、
R'は水素、C1-6-アルキル、(C1-4-アルキル)カルボニル、(C1-4-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル、アリール-(C1-3-アルキル)-カルボニルを表し、
上記基の定義に記載されたアリール基はフェニル基又はナフチル基を意味し、これはL1で一置換又は多置換されていてもよい]
【請求項１６】
R2が互いに独立に水素、(C1-4-アルキル)カルボニル又は(C1-4-アルキル)オキシカルボニルを表す、請求項１５記載の一般式IIIの化合物。
【請求項１７】
1-クロロ-4-(1-メトキシ-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-(R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ-ベンジル)-ベンゼン、
1-クロロ-4-(1-メトキシ-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-(S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ-ベンジル)-ベンゼン、
1-クロロ-4-(1-メトキシ-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-シクロペンチルオキシ-ベンジル)-ベンゼン
からなる群から選ばれた請求項１５記載の一般式IIIの化合物。
【請求項１８】
一般式VI
【化３４】
2008540489.tif 000131
の化合物。
[式中、
R1はシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、R-テトラヒドロフラン-3-イル、S-テトラヒドロフラン-3-イル又はテトラヒドロピラン-4-イルを表し、かつ
ＭはLi又はMgHal（式中、HalはCl、Br又はＩを表す）を表す]
【請求項１９】
一般式Ｖ
【化３５】
2008540489.tif 000132
の化合物。
[式中、
R1はシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、R-テトラヒドロフラン-3-イル、S-テトラヒドロフラン-3-イル又はテトラヒドロピラン-4-イルを表し、かつ
ＸはBr又はＩを表す]
【請求項２０】
4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-シクロペンチルオキシ-ベンジル)-ベンゼン、
(S)-4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ-ベンジル)-ベンゼン、
(R)-4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ-ベンジル)-ベンゼン、
4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-テトラヒドロピラン-4-イルオキシ-ベンジル)-ベンゼン、
4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-シクロヘキシルオキシ-ベンジル)-ベンゼン、
4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-シクロブチルオキシ-ベンジル)-ベンゼン、
4-ヨード-1-クロロ-2-(4-シクロペンチルオキシ-ベンジル)-ベンゼン、
(S)-4-ヨード-1-クロロ-2-(4-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ-ベンジル)-ベンゼン、
(R)-4-ヨード-1-クロロ-2-(4-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ-ベンジル)-ベンゼン、
4-ヨード-1-クロロ-2-(4-テトラヒドロピラン-4-イルオキシ-ベンジル)-ベンゼン、
4-ヨード-1-クロロ-2-(4-シクロヘキシルオキシ-ベンジル)-ベンゼン、
4-ヨード-1-クロロ-2-(4-シクロブチルオキシ-ベンジル)-ベンゼン
からなる群から選ばれた請求項１９記載の式Ｖの化合物。
【請求項２１】
一般式VII
【化３６】
2008540489.tif 000133
の化合物又は式XIX
【化３７】
2008540489.tif 000134
の化合物。
[式中、
R1はシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、R-テトラヒドロフラン-3-イル、S-テトラヒドロフラン-3-イル又はテトラヒドロピラン-4-イルを表し、かつ
ＸはBr又はＩを表す]
【請求項２２】
(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(4-(R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ-フェニル)-メタノン、
(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(4-(S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ-フェニル)-メタノン、
(5-ヨード-2-クロロ-フェニル)-(4-(R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ-フェニル)-メタノン、
(5-ヨード-2-クロロ-フェニル)-(4-(S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ-フェニル)-メタノン
からなる群から選ばれた請求項２１記載の式VIIの化合物。
【請求項２３】
一般式XXVI
【化３８】
2008540489.tif 000135
の化合物。
[式中、
ＸはBr又はＩを表し、かつ
Ｚはヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1-4-アルキル-スルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、アリール-C1-3-アルキル-スルホニルオキシ、ジ-(C1-6-アルキルオキシ)-ボロニル、ジ-ヒドロキシ-ボロニル、KF3B、NaF3B又はLiF3Bを表し、かつ
L1は互いに独立にフッ素、塩素、臭素、C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ及びニトロの中から選ばれ、
上記基の定義に記載されたアリール基はフェニル基又はナフチル基を意味し、これはL1で一置換又は多置換されていてもよい]
【請求項２４】
(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(4-フルオロ-フェニル)-メタノン、
(5-ヨード-2-クロロ-フェニル)-(4-フルオロ-フェニル)-メタノン
からなる群から選ばれた請求項２３記載の式XXVIの化合物。
【請求項２５】
一般式XXXII
【化３９】
2008540489.tif 000136
の化合物。
[式中、
R1はシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、R-テトラヒドロフラン-3-イル、S-テトラヒドロフラン-3-イル又はテトラヒドロピラン-4-イルを表し、かつ
R2は互いに独立に水素、(C1-18-アルキル)カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル、アリール-(C1-3-アルキル)-カルボニル、アリール-C1-3-アルキル、RaRbRcSi、CRaRbORcを表し、二つの隣接基R2は互いに結合されてブリッジ基SiRaRb、CRaRb又はCRaORb-CRaORbを形成してもよく、
Ra、Rb、Rcは互いに独立にC1-4-アルキル、アリール又はアリール-C1-3-アルキルを表し、そのアルキル基はハロゲンにより一置換又は多置換されていてもよく、
L1は互いに独立にフッ素、塩素、臭素、C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ及びニトロの中から選ばれ、
上記基の定義に記載されたアリール基はフェニル基又はナフチル基を意味し、これはL1で一置換又は多置換されていてもよい]
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は式Ｉ
【０００２】
【化１】
2008540489.tif 000003
【０００３】
（式中、置換基R1及びR3は以下に定義されるとおりである）
のグルコピラノシル置換ベンジル-ベンゼン誘導体の調製方法に関する。更に、本発明はグルコピラノシル置換ベンジル-ベンゼン誘導体の調製方法の中間体及び出発物質の調製方法に関する。加えて、本発明はこのような中間体及び出発物質に関する。
【背景技術】
【０００４】
国際特許出願WO 2005/092877には、一般式
【０００５】
【化２】
2008540489.tif 000004
【０００６】
（式中、基R1〜R6及びR7a、R7b、R7cはそこに定義されたとおりである）
のグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体が記載されている。このような化合物はナトリウム依存性グルコースコトランスポーターSGLT、特にSGLT2に対する有益な抑制効果を有する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は式Ｉのグルコピラノシル置換ベンジル-ベンゼン誘導体の新規調製方法、特に生成物が高収率、高い鏡像体純度又はジアステレオマー純度で得られ、かつ低い技術的費用及び高スペース／時間歩留まりで商業規模の生成物の製造を可能にする方法を見出すことである。
本発明の別の目的は前記製造方法の出発物質の調製方法を提供することである。
本発明の更なる目的は本発明の方法における新規中間体及び出発物質に関する。
本発明のその他の目的は先の記載及び以下の記載から直接に当業者に明らかになるであろう。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
第一の局面において、本発明は一般式Ｉ
【０００９】
【化３】
2008540489.tif 000005
【００１０】
（式中、
R1はシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、R-テトラヒドロフラン-3-イル、S-テトラヒドロフラン-3-イル又はテトラヒドロピラン-4-イルを表し、かつ
R3は水素を表す）
の化合物の調製方法であって、
一般式II
【００１１】
【化４】
2008540489.tif 000006
【００１２】
（式中、R1は先に定義されたとおりであり、かつ
R2は互いに独立に水素、(C1-18-アルキル)カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル、アリール-(C1-3-アルキル)-カルボニル、アリール-C1-3-アルキル、アリル、RaRbRcSi、CRaRbORcを表し、二つの隣接基R2は互いに結合されてブリッジ基SiRaRb、CRaRb又はCRaORb-CRaORbを形成してもよく、但し、少なくとも一つの置換基R2が水素ではないことを条件とし、
Ra、Rb、Rcは互いに独立にC1-4-アルキル、アリール又はアリール-C1-3-アルキルを表し、そのアルキル基はハロゲンにより一置換又は多置換されていてもよく、
L1は互いに独立にフッ素、塩素、臭素、C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ及びニトロの中から選ばれ、
上記基の定義に記載されたアリール基はフェニル基又はナフチル基、好ましくはフェニル基を意味し、これはL1で一置換又は多置換されていてもよい）
の化合物において、水素ではない保護基R2を開裂、特に加水分解することを特徴とする、上記化合物の調製方法に関する。
第二の局面において、本発明は一般式II
【００１３】
【化５】
2008540489.tif 000007
【００１４】
（式中、
R1はシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、R-テトラヒドロフラン-3-イル、S-テトラヒドロフラン-3-イル又はテトラヒドロピラン-4-イルを表し、かつ
R2は互いに独立に水素、(C1-18-アルキル)カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル、アリール-(C1-3-アルキル)-カルボニル、アリール-C1-3-アルキル、アリル、RaRbRcSi、CRaRbORcを表し、二つの隣接基R2は互いに結合されてブリッジ基SiRaRb、CRaRb又はCRaORb-CRaORbを形成してもよく、
Ra、Rb、Rcは互いに独立にC1-4-アルキル、アリール又はアリール-C1-3-アルキルを表し、そのアルキル基はハロゲンにより一置換又は多置換されていてもよく、
L1は互いに独立にフッ素、塩素、臭素、C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ及びニトロの中から選ばれ、
上記基の定義に記載されたアリール基はフェニル基又はナフチル基、好ましくはフェニル基を意味し、これはL1で一置換又は多置換されていてもよい）
の化合物の調製方法であって、
一般式III
【００１５】
【化６】
2008540489.tif 000008
【００１６】
（式中、R1及び夫々のR2は先に定義されたとおりであり、かつ
R'は水素、C1-6-アルキル、(C1-4-アルキル)カルボニル、(C1-4-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル、アリール-(C1-3-アルキル)-カルボニルを表し、
“アリール”という用語は先に定義されたとおりである）
の化合物を還元剤と反応させることを特徴とする、上記化合物の調製方法に関する。
第三の局面において、本発明は一般式III
【００１７】
【化７】
2008540489.tif 000009
【００１８】
（式中、
R1はシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、R-テトラヒドロフラン-3-イル、S-テトラヒドロフラン-3-イル又はテトラヒドロピラン-4-イルを表し、かつ
R2は互いに独立に水素、(C1-18-アルキル)カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル、アリール-(C1-3-アルキル)-カルボニル、アリール-C1-3-アルキル、アリル、RaRbRcSi、CRaRbORcを表し、二つの隣接基R2は互いに結合されてブリッジ基SiRaRb、CRaRb又はCRaORb-CRaORbを形成してもよく、かつ
Ra、Rb、Rcは互いに独立にC1-4-アルキル、アリール又はアリール-C1-3-アルキルを表し、そのアルキル基はハロゲンにより一置換又は多置換されていてもよく、
L1は互いに独立にフッ素、塩素、臭素、C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ及びニトロの中から選ばれ、
R'は水素、C1-6-アルキル、(C1-4-アルキル)カルボニル、(C1-4-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル、アリール-(C1-3-アルキル)-カルボニルを表し、
上記基の定義に記載されたアリール基はフェニル基又はナフチル基、好ましくはフェニル基を意味し、これはL1で一置換又は多置換されていてもよい）
の化合物の調製方法であって、
一般式VI
【００１９】
【化８】
2008540489.tif 000010
【００２０】
（式中、R1は先に定義されたとおりであり、かつＭはLi又はMgHal（式中、HalはCl、Br又はＩを表す）を表す）
の有機金属化合物、又は
金属交換反応により得られたその誘導体
（式VIのその化合物はハロゲン金属交換又は一般式Ｖ
【００２１】
【化９】
2008540489.tif 000011
【００２２】
（式中、R1は先に定義されたとおりであり、かつＸはBr又はＩを表す）
のハロゲン-ベンジルベンゼン化合物の炭素-ハロゲン結合中の金属の挿入そして必要によりその後の金属交換反応により得られてもよい）
を、一般式IV
【００２３】
【化１０】
2008540489.tif 000012
【００２４】
（式中、R2は先に定義されたとおりである）
のグルコノラクトンに付加し、
次いで得られた付加物を酸の存在下で水又はアルコールR'-OH（式中、R'はC1-6-アルキルを表す）と反応させ、必要により水（式中、R'がＨを表す）との反応で得られた生成物をアシル化剤とのその後の反応で式III（式中、R'が(C1-4-アルキル)カルボニル、(C1-4-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル又はアリール-(C1-3-アルキル)-カルボニルを表し、“アリール”という用語は先に定義されたとおりである）の生成物に変換することを特徴とする、上記化合物の調製方法に関する。
第四の局面において、本発明は一般式XXXIII
【００２５】
【化１１】
2008540489.tif 000013
【００２６】
（式中、
R1及びR2は先に、また後に定義されるとおりである）
の化合物の調製方法であって、
一般式XXX
【００２７】
【化１２】
2008540489.tif 000014
【００２８】
（式中、R2は先に定義されたとおりである）
の保護されたD-グルカールを金属化して式XXXI
【００２９】
【化１３】
2008540489.tif 000015
【００３０】
（式中、R2は先に定義されたとおりであり、かつＭはリチウム又はマグネシウム部分を表す）
の金属化D-グルカール
（これは必要により金属交換されて式XXXI（式中、Ｍがマグネシウム、亜鉛、インジウム、ホウ素、スズ、ケイ素又はクロム部分を表す）の金属化D-グルカールを得てもよい）を得、そして
式XXXIの金属化又は金属交換されたD-グルカールを遷移金属触媒の存在下で式Ｖ
【００３１】
【化１４】
2008540489.tif 000016
【００３２】
（式中、R1は先に定義されたとおりであり、かつＸは脱離基を表す）
のアグリコンと反応させて式XXXII
【００３３】
【化１５】
2008540489.tif 000017
【００３４】
（式中、R1及びR2は先に定義されたとおりである）
のグルカール誘導体を得、そして
式XXXIIのグルカール誘導体をグルカール部分の二重結合への水の付加、特に二重結合のハイドロボレーションそしてその後の炭素-ホウ素結合の開裂又は二重結合のエポキシド化もしくはジヒドロキシル化そしてその後の得られたアノマーの炭素-酸素結合の還元により式XXXIIIの生成物に変換することを特徴とする、上記化合物の調製方法に関する。
第五の局面において、本発明は一般式XXXIII
【００３５】
【化１６】
2008540489.tif 000018
【００３６】
（式中、
R1及びR2は先に、また後に定義されるとおりである）
の化合物の調製方法であって、
式XXX
【００３７】
【化１７】
2008540489.tif 000019
【００３８】
（式中、R2は先に定義されたとおりである）
の保護されたD-グルカールをエポキシド化して式XXXIV
【００３９】
【化１８】
2008540489.tif 000020
【００４０】
（式中、R2は先に定義されたとおりである）
の相当するグルカールオキサイドを得、そして
式XXXIVのグルカールオキサイドを式VI
【００４１】
【化１９】
2008540489.tif 000021
【００４２】
（式中、R1は先に定義されたとおりであり、かつＭはリチウム、マグネシウム、亜鉛、インジウム、アルミニウム又はホウ素部分を表す）
の金属化アグリコンと反応させて式XXXIIIの生成物を得ることを特徴とする、上記化合物の調製方法に関する。
第六の局面において、本発明は一般式II
【００４３】
【化２０】
2008540489.tif 000022
【００４４】
（式中、R1、R2は先に、また後に定義されるとおりである）
の化合物の調製方法であって、
式XXXV
【００４５】
【化２１】
2008540489.tif 000023
【００４６】
（式中、R2は先に定義されたとおりであり、かつ
HalはＦ、Cl、Br、C1-3-アルキルカルボニルオキシ、C1-3-アルキルオキシカルボニルオキシ又はC1-3-アルキルオキシを表す）
のグルコース誘導体を式VI
【００４７】
【化２２】
2008540489.tif 000024
【００４８】
（式中、R1は先に定義されたとおりであり、かつＭはリチウム、マグネシウム、亜鉛、インジウム又はホウ素部分を表す）
の金属化アグリコンと反応させて式IIの生成物を得ることを特徴とする、上記化合物の調製方法に関する。
第七の局面において、本発明は一般式Ｖ
【００４９】
【化２３】
2008540489.tif 000025
【００５０】
（式中、
R1はシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、R-テトラヒドロフラン-3-イル、S-テトラヒドロフラン-3-イル又はテトラヒドロピラン-4-イルを表し、かつ
Ｘは臭素原子又はヨウ素原子を表す）
の化合物の調製方法であって、
式XII
【００５１】
【化２４】
2008540489.tif 000026
【００５２】
（式中、Ｘは先に定義されたとおりである）
の塩化ベンゾイル誘導体、又はこれらの誘導体、例えば、ベンゾイル酸無水物、エステルもしくはベンゾニトリルを触媒の存在下で式XXVII
【００５３】
【化２５】
2008540489.tif 000027
【００５４】
（式中、Z5はフッ素原子、塩素原子又はヨウ素原子を表す）
のハロベンゼンと反応させて式XXVI
【００５５】
【化２６】
2008540489.tif 000028
【００５６】
（式中、Ｘ及びZ5は先に定義されたとおりである）
の中間体化合物を得、そして
式XXVIの中間体化合物を塩基の存在下で、好ましくは溶媒又は溶媒の混合物中で、R1-OH（式中、R1は先に定義されたとおりである）、又はこれらの陰イオンと反応させて式VII
【００５７】
【化２７】
2008540489.tif 000029
【００５８】
（式中、Ｘ及びR1は先に定義されたとおりである）
のベンゾフェノン誘導体を得、そして
式VIIのベンゾフェノン誘導体をルイス酸の存在下で、好ましくは溶媒又は溶媒の混合物中で、還元剤と反応させて前記式Ｖの化合物を完成することを特徴とする、上記化合物の調製方法に関する。
第八の局面において、本発明は一般式II
【００５９】
【化２８】
2008540489.tif 000030
【００６０】
（式中、R1及びR2は先に定義されたとおりである）
の化合物の調製方法であって、
式Ｖ
【００６１】
【化２９】
2008540489.tif 000031
【００６２】
（式中、Ｘ及びR1は先に定義されたとおりである）
のアグリコンを本発明の第七の局面の方法により得、そして
前記一般式Ｖのハロゲン-ベンジルベンゼン化合物をハロゲン-金属交換又は一般式Ｖのハロゲン-ベンジルベンゼン化合物の炭素-ハロゲン結合中の金属の挿入、及び必要によりその後の金属交換反応により式VI
【００６３】
【化３０】
2008540489.tif 000032
【００６４】
（式中、R1は先に定義されたとおりであり、かつＭはLi又はMgHal（式中、HalはCl、Br又はＩを表す）を表す）
の有機金属化合物に変換し、そして
前記式VIの有機金属化合物を本発明の第三の局面の方法に従って一般式IV
【００６５】
【化３１】
2008540489.tif 000033
【００６６】
（式中、R2は先に定義されたとおりである）
のグルコノラクトンと反応させて式III
【００６７】
【化３２】
2008540489.tif 000034
【００６８】
（式中、R2、R'及びR1は先に定義されたとおりである）
の中間体を得、そして
前記式IIIの中間体を本発明の第二の局面の方法に従って還元剤と反応させて式IIの化合物を得ることを特徴とする、上記化合物の調製方法に関する。
第九の局面において、本発明は一般式II
【００６９】
【化３３】
2008540489.tif 000035
【００７０】
の化合物に関する。
式中、
R1はシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、R-テトラヒドロフラン-3-イル、S-テトラヒドロフラン-3-イル又はテトラヒドロピラン-4-イルを表し、かつ
R2は互いに独立に水素、(C1-18-アルキル)カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル、アリール-(C1-3-アルキル)-カルボニル、アリール-C1-3-アルキル、アリル、RaRbRcSi、CRaRbORcを表し、二つの隣接基R2は互いに結合されてブリッジ基SiRaRb、CRaRb又はCRaORb-CRaORbを形成してもよく、但し、少なくとも一つの置換基R2が水素を表さないことを条件とし、
Ra、Rb、Rcは互いに独立にC1-4-アルキル、アリール又はアリール-C1-3-アルキルを表し、そのアルキル基はハロゲンにより一置換又は多置換されていてもよく、
L1は互いに独立にフッ素、塩素、臭素、C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ及びニトロの中から選ばれ、
上記基の定義に記載されたアリール基はフェニル基又はナフチル基、好ましくはフェニル基を意味し、これはL1で一置換又は多置換されていてもよい。
更なる局面において、本発明は一般式III
【００７１】
【化３４】
2008540489.tif 000036
【００７２】
の化合物に関する。
式中、
R1はシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、R-テトラヒドロフラン-3-イル、S-テトラヒドロフラン-3-イル又はテトラヒドロピラン-4-イルを表し、かつ
R2は互いに独立に水素、(C1-18-アルキル)カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル、アリール-(C1-3-アルキル)-カルボニル、アリール-C1-3-アルキル、アリル、RaRbRcSi、CRaRbORcを表し、二つの隣接基R2は互いに結合されてブリッジ基SiRaRb、CRaRb又はCRaORb-CRaORbを形成してもよく、
Ra、Rb、Rcは互いに独立にC1-4-アルキル、アリール又はアリール-C1-3-アルキルを表し、そのアルキル基又はアリール基はハロゲンにより一置換又は多置換されていてもよく、
L1は互いに独立にフッ素、塩素、臭素、C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ及びニトロの中から選ばれ、
R'は水素、C1-6-アルキル、(C1-4-アルキル)カルボニル、(C1-4-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル、アリール-(C1-3-アルキル)-カルボニルを表し、
上記基の定義に記載されたアリール基はフェニル基又はナフチル基、好ましくはフェニル基を意味し、これはL1で一置換又は多置換されていてもよい。
更なる局面において、本発明は一般式VI
【００７３】
【化３５】
2008540489.tif 000037
【００７４】
の化合物に関する。
式中、
R1はシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、R-テトラヒドロフラン-3-イル、S-テトラヒドロフラン-3-イル又はテトラヒドロピラン-4-イルを表し、かつ
ＭはLi又はMgHal（式中、HalはCl、Br又はＩを表す）を表す。
更なる局面において、本発明は一般式Ｖ
【００７５】
【化３６】
2008540489.tif 000038
【００７６】
の化合物に関する。
式中、
R1はシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、R-テトラヒドロフラン-3-イル、S-テトラヒドロフラン-3-イル又はテトラヒドロピラン-4-イルを表し、かつ
ＸはBr又はＩを表す。
更なる局面において、本発明は一般式VII
【００７７】
【化３７】
2008540489.tif 000039
【００７８】
の化合物又は式XIX
【００７９】
【化３８】
2008540489.tif 000040
【００８０】
の化合物に関する。
式中、
R1はシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、R-テトラヒドロフラン-3-イル、S-テトラヒドロフラン-3-イル又はテトラヒドロピラン-4-イルを表し、かつ
ＸはBr又はＩを表す。
更なる局面において、本発明は一般式XXVI
【００８１】
【化３９】
2008540489.tif 000041
【００８２】
の化合物に関する。
式中、
ＸはBr又はＩを表し、かつ
Ｚはヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1-4-アルキル-スルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、アリール-C1-3-アルキル-スルホニルオキシ、ジ-(C1-6-アルキルオキシ)-ボロニル、ジ-ヒドロキシ-ボロニル、KF3B、NaF3B又はLiF3Bを表し、かつ
“アリール”という用語は先に定義されたとおりである。
更なる局面において、本発明は一般式XXXII
【００８３】
【化４０】
2008540489.tif 000042
【００８４】
の化合物に関する。
式中、
R1はシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、R-テトラヒドロフラン-3-イル、S-テトラヒドロフラン-3-イル又はテトラヒドロピラン-4-イルを表し、かつ
R2は互いに独立に水素、(C1-18-アルキル)カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル、アリール-(C1-3-アルキル)-カルボニル、アリール-C1-3-アルキル、アリル、RaRbRcSi、CRaRbORcを表し、二つの隣接基R2は互いに結合されてブリッジ基SiRaRb、CRaRb又はCRaORb-CRaORbを形成してもよく、
Ra、Rb、Rcは互いに独立にC1-4-アルキル、アリール又はアリール-C1-3-アルキルを表し、そのアルキル基はハロゲンにより一置換又は多置換されていてもよく、
L1は互いに独立にフッ素、塩素、臭素、C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ及びニトロの中から選ばれ、
上記基の定義に記載されたアリール基はフェニル基又はナフチル基、好ましくはフェニル基を意味し、これはL1で一置換又は多置換されていてもよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００８５】
特にことわらない限り、基、残基及び置換基、特にR1、R2、R3、R'、Ra、Rb、Rc、L1、Ｍ、Ｘ及びＺは、先に、また以下に定義されるとおりである。
残基、置換基又は基が化合物中に数回現れる場合、それらは同じ又は異なる意味を有してもよい。
本発明の方法及び化合物において、基及び置換基の下記の意味が好ましい。
R1はR-テトラヒドロフラン-3-イル又はS-テトラヒドロフラン-3-イルを表すことが好ましい。
R2は水素、メチルカルボニル、エチルカルボニル又はトリメチルシリルを表すことが好ましい。
Ra、Rb、Rcは互いに独立にメチル、エチル、n-プロピルもしくはi-プロピル、tert.-ブチル又はフェニル、最も好ましくはメチルを表すことが好ましい。
R'は水素、メチル又はエチルを表すことが好ましい。
以下に、本発明の方法が詳しく記載される。
スキーム０は化合物II中に存在する水素ではない保護基R2の除去による化合物IIから化合物Ｉへの変換を示し、式中、R1、R2及びR3は先に定義されたとおりである。
スキーム０：保護基の除去による式ＩのC-グリコシドの合成
【００８６】
【化４１】
2008540489.tif 000043
【００８７】
使用されたあらゆるアシル保護基は、例えば、水性溶媒、例えば、水、イソプロパノール／水、酢酸／水、テトラヒドロフラン／水又はジオキサン／水中で、酸、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸もしくは硫酸の存在下で、又はアルカリ金属塩基、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムの存在下で加水分解により、又は、例えば、ヨードトリメチルシランの存在下で非プロトン的に、０〜120℃の温度、好ましくは10〜100℃の温度で開裂される。
トリフルオロアセチル基R2は必要により溶媒、例えば、酢酸の存在下で50〜120℃の温度で酸、例えば、塩酸で処理することにより、又は必要により溶媒、例えば、テトラヒドロフラン又はメタノールの存在下で０〜50℃の温度で水酸化ナトリウム溶液で処理することにより開裂されることが好ましい。
使用されたあらゆるアセタール又はケタール保護基R2は、例えば、水性溶媒又は溶媒の水性混合物、例えば、水、イソプロパノール／水、酢酸／水、テトラヒドロフラン／水又はジオキサン／水中で、酸、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸もしくは硫酸の存在下で加水分解により、又は、例えば、ヨードトリメチルシランの存在下で非プロトン的に、０〜120℃の温度、好ましくは10〜100℃の温度で開裂される。
シリル基R2、例えば、トリメチルシリルは、例えば、水、水性溶媒混合物又は低級アルコール、例えば、メタノールもしくはエタノール中で塩基、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム又はナトリウムメトキシドの存在下で開裂される。水性溶媒又はアルコール溶媒の中で、酸、例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸又は酢酸がまた好適である。有機溶媒、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジクロロメタン中の開裂につき、フッ化物試薬、例えば、テトラブチルアンモニウムフルオリドを使用することがまた好適である。
ベンジル基、メトキシベンジル基又はベンジルオキシカルボニル基R2は、例えば、触媒、例えば、パラジウム／木炭の存在下で好適な溶媒、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル又は氷酢酸中で、必要により塩酸の如き酸を添加して０〜100℃の温度、好ましくは20〜60℃の周囲温度で、１〜７バール、好ましくは３〜５バールの水素圧力で水素を用いて水添分解により開裂されることが有利である。しかしながら、2,4-ジメトキシベンジル基は、トリフルオロ酢酸中でアニソールの存在下で開裂されることが好ましい。
tert.ブチル基又はtert.ブチルオキシカルボニル基R2はトリフルオロ酢酸もしくは塩酸の如き酸で処理することにより、又は、必要により溶媒、塩化メチレン、ジオキサン、メタノールもしくはジエチルエーテルを使用してヨードトリメチルシランで処理することにより開裂されることが好ましい。
式IIのグルコース誘導体は化合物III（スキーム１）のアノマー炭素-酸素結合の還元により合成されてもよい（スキーム１）。
スキーム１：化合物IIIの還元
【００８８】
【化４２】
2008540489.tif 000044
【００８９】
R'及びR1は先に定義されたとおりである。R2は先に定義されたとおりであり、例えば、水素、アセチル、ピバロイル、ベンゾイル、tert-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、トリアルキルシリル、ベンジル又は置換ベンジルを表す。二つの隣接基R2が互いに結合されてブリッジ基を形成する場合、それらはアセタール、例えば、ベンジリデンアセタール、ケタール、例えば、イソプロピリデンケタール、又はジオキサンの生成をもたらすエチレン基、例えば、ピラノースの酸素原子にブチレン基の２位及び３位を介して結合される2,3-ジメトキシ-ブチレンとの組み合わせを形成することが好ましい。R2の好ましい意味は水素又はトリ-(C1-3-アルキル)シリル、例えば、トリメチルシリル又はトリイソプロピルシリルである。R'は水素又はC1-4-アルキル、特にメチル又はエチルを表すことが好ましい。
その還元はルイス酸の存在下で、又はそれを用いないで還元剤で行なわれてもよい。好適な還元剤として、例えば、シラン、例えば、トリエチルシラン、トリプロピルシラン、トリイソプロピルシラン、又はジフェニルシラン、ホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化亜鉛、ボラン錯体、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、或いはヨウ化サマリウムが挙げられる。好適なルイス酸は、例えば、三フッ化ホウ素エーテラート、トリメチルシリルトリフレート、三塩化チタン、四塩化スズ、スカンジウムトリフレート、銅(II)トリフレート、もしくはヨウ化亜鉛であり、また好適なルイス酸はブレンステッド酸、例えば、塩酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、又は酢酸である。還元剤に応じて、還元はルイス酸を用いないで行なわれてもよい。その反応は溶媒、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、トルエン、ヘキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エタノール、水、又はこれらの混合物中で行なわれてもよい。溶媒は還元剤及び任意のルイス酸に鑑みて選ばれることが好ましい。好ましい反応温度は-80〜120℃、更に好ましくは-30〜80℃である。
【００９０】
試薬の一つの特に好適な組み合わせは、例えば、トリエチルシラン及び三フッ化ホウ素エーテラートからなり、これはアセトニトリル、ジクロロメタン、又はこれらの混合物中で-60℃〜60℃の温度で都合よく使用される。
その反応は水の不在下で、特に2000ppm以下、更に好ましくは1000ppm以下の反応混合物中の水の含量で行なわれることが好ましい。
上記還元剤に加えて、水素が意図される還元に使用されてもよい。この変換は遷移金属触媒、例えば、パラジウム／木炭、酸化パラジウム、酸化白金、又はラネーニッケルの存在下で、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、水、又は酢酸中で-40℃〜100℃の温度で１〜10トルの水素圧力で行なわれてもよい。
式IIIのグルコース誘導体はD-グルコノラクトン又はその誘導体から有機金属化合物の形態の所望のベンジルベンゼン化合物を反応させることにより合成されてもよい（スキーム2a）。
スキーム2a：グルコノラクトンへの有機金属化合物の付加
【００９１】
【化４３】
2008540489.tif 000045
【００９２】
スキーム2a及び下記の部分は本発明の第三の方法の好ましい条件及び実施態様を記載する。
ベンジルベンゼンのグリニヤール試薬又はリチウム試薬(VI)は所謂ハロゲン-金属交換反応又は金属を炭素-ハロゲン結合に挿入することにより相当する臭化又はヨウ化ベンジルベンゼンＶから調製し得る。相当するリチウム化合物VIを合成するためのハロゲン-金属交換は、例えば、有機リチウム化合物、例えば、n-、sec-又はtert-ブチルリチウムを用いて行ない得る。有機リチウム化合物の好ましい量はベンジルベンゼンＶに対して約１〜２モルの範囲、更に好ましくは約等モルである。
同様のマグネシウム化合物はまた金属化方法を促進し得る付加的な塩、例えば、塩化リチウムを用いないで、又はその存在下で好適なグリニヤール試薬、例えば、C3-4-アルキルマグネシウムクロリド又はブロミド、例えば、イソプロピル-もしくはsec-ブチルマグネシウムブロミドもしくはクロリド又はジイソプロピル-もしくはジ-sec-ブチルマグネシウムとのハロゲン-金属交換により生成し得る。特定の金属交換有機マグネシウム化合物はまた好適な前駆体からin situで生成されてもよい（例えば、Angew. Chem. 2004, 116, 3396-3399及びAngew. Chem. 2006, 118, 165-169並びにこれらの中に引用された文献を参照のこと）。グリニヤール試薬はベンジルベンゼンＶ１モル当り約１〜５モルの範囲の量で使用されることが好ましい。
ハロゲン-金属交換反応は-100℃〜40℃、特に好ましくは-80℃〜10℃で行なわれることが好ましい。ハロゲン-リチウム交換反応における更に好ましい温度範囲は-80℃〜-15℃である。
【００９３】
ハロゲン-金属交換反応は不活性溶媒又はこれらの混合物、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トルエン、ヘキサン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン又はこれらの混合物中で行なわれることが好ましい。特に好ましい溶媒はテトラヒドロフラン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ヘキサン及びこれらの混合物の中から選ばれる。
こうして得られたマグネシウム又はリチウム誘導体化化合物は必要により金属塩、例えば、三塩化セリウム、塩化亜鉛もしくは臭化亜鉛、塩化インジウムもしくは臭化インジウムと金属交換されて付加に適した別の有機金属化合物(VI)を生成してもよい。
また、有機金属化合物VIはまた金属をハロ芳香族化合物Ｖの炭素-ハロゲン結合に挿入することにより調製されてもよい。リチウム又はマグネシウムがこの変換に適した元素金属である。その挿入は溶媒、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、ヘキサン、ジメチルスルホキシド及びこれらの混合物中で-80〜100℃の範囲の温度、好ましくは-70〜40℃で行ない得る。自然反応が起こらない場合、金属の前活性化、例えば、1,2-ジブロモエタン、ヨウ素、トリメチルシリルクロリド、酢酸、塩酸による処理及び／又は音波処理が必要であるかもしれない。
グルコノラクトン又はその誘導体(IV)への有機金属化合物VIの付加は-100℃〜40℃の温度、特に好ましくは-80〜-10℃で、不活性溶媒又はこれらの混合物中で行なわれて式IIIの化合物を得ることが好ましい。化合物VIがリチウム有機化合物である場合、その付加は-80〜-20℃の範囲の温度で行なわれることが更に好ましい。化合物VIがマグネシウム有機化合物である場合、付加中の特に好ましい温度は-30℃〜-15℃の範囲である。
全ての以上の反応は空気中で行なわれてもよいが、不活性ガス雰囲気下の実施が好ましい。アルゴン及び窒素が好ましい不活性ガスである。
【００９４】
金属化及び／又はカップリング反応はまた、例えば、WO 2004/076470に記載された方法と同様にして、高交換速度を可能にするミクロリアクター及び／又はミクロミキサー中で行なわれてもよい。
適当に保護されたグルコノラクトンIVへの金属化化合物VIの付加に適した溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、トルエン、塩化メチレン、ヘキサン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、N-メチルピロリドン及びこれらの混合物である。
その付加反応はアジュバントを更に使用しないで、又は緩慢に反応するカップリングパートナーの場合に有利であり得るプロモーター、例えば、BF3*OEt2又はMe3SiClの存在下で行なわれてもよい（M. Schlosser, Organometallics in Synthesis, John Wiley & Sons, Chichester/New York/Brisbane/Toronto/Singapore, 1994）。
スキーム2a中の置換基R2の好ましい定義はベンジル、置換ベンジル、トリアルキルシリル、特に好ましくはトリ-(C1-3-アルキル)シリル、例えば、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、4-メトキシベンジル及びベンジルである。二つの隣接置換基R2が一緒に結合される場合、これらの二つの置換基はベンジリデンアセタール、4-メトキシベンジリデンアセタール、イソプロピルケタールの部分であり、又はブタンの２位及び３位を介してピラノースの隣接酸素原子と結合される2,3-ジメトキシ-ブチレンを含むジオキサンを構成することが好ましい。基R'は水素、C1-4-アルキル、C1-4-アルキルカルボニル又はC1-4-アルキルオキシカルボニル、特に好ましくは水素、メチル又はエチルを表すことが好ましい。
【００９５】
基R'はグルコノラクトンIVへの有機金属化合物VI又はその誘導体の付加後に導入される。R'が水素又はC1-4-アルキルに等しい場合、その反応溶液が酸、例えば、酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、又は塩酸の存在下でアルコール、特にC1-4-アルカノール、例えば、メタノールもしくはエタノール又は水で処理される。アルコール又は水とのこの反応は約０℃〜80℃、特に約20℃〜60℃の範囲の温度で行なわれることが好ましい。R'を取り付ける間に、保護基R2は使用される反応条件下で不安定の場合に開裂されて相当するプロトン化された化合物、即ち、R2がＨに等しい化合物IIIを生じ得る。例えば、R2がトリアルキルシリル、例えば、トリメチルシリルを表す保護基は、その反応溶液が酸の存在下でアルコール及び／又は水で処理される場合に通常開裂され、その結果、R2がＨを表す化合物IIIが得られる。
R'はまたアノマーヒドロキシル基を塩基、例えば、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム又は炭酸セシウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム又は水酸化セシウムの存在下で好適な求電子試薬、例えば、ヨウ化メチル、ジメチル硫酸、ヨウ化エチル、ジエチル硫酸、塩化アセチル、又は無水酢酸と反応させることにより水素化合物III（R'=H）の調製後に結合されてもよい。ヒドロキシル基はまた求電子試薬の付加の前に、例えば、水素化ナトリウムで脱プロトン化し得る。
スキーム2b：C-グルコシドの合成−アプローチ２
【００９６】
【化４４】
2008540489.tif 000046
【００９７】
スキーム2bに示されたアプローチ２は適当に保護されたD-グルカールXXXで始まるC-グルコシドの合成を示す（同様のアプローチについてSynlett 2004, 1235-1238頁；Org. Lett. 2003, 5, 405-2408頁及びこれらの中に引用された文献を参照のこと）。保護されたD-グルカールが金属化されてD-グルカール誘導体XXXI（式中、Ｍはリチウム、マグネシウム、亜鉛、インジウム、ホウ素、スズ、ケイ素又はクロム部分、特にリチウム、マグネシウムハライド、亜鉛ハライド、インジウムハライド、ボロン酸、ボロン酸エステルを表す）を生じる。C-1におけるグルカールXXXの金属化は強塩基による脱プロトン化により行なわれてもよい。グルカールを脱プロトン化することができる強塩基はリチウム塩基、例えば、n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム又はtert-ブチルリチウムであってもよい。こうして得られたC-1リチウム化グルカールは異なる求電子金属源と金属交換されて相当するC-1金属化グルカール誘導体を送出し得る。その後の変換、アグリコン部分とのカップリングに適した金属種は、例えば、リチウム、マグネシウム、亜鉛、インジウム、ホウ素、スズ、ケイ素、及びクロムから誘導される。リチウムから記載された金属の一種へのグルカール化合物の金属交換反応は、例えば、導入すべき金属種の相当するハライド、塩化物、臭化物及びヨウ化物、スルホン酸塩、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸塩、並びにアルコキシド、例えば、メトキシド、エトキシド、プロポキシド及びイソプロポキシドを用いて行なわれてもよい。金属交換される金属に応じて、金属は相当するトリグルカールインジウム又はジグルカール亜鉛中のように一つより多いグルカール残基を有してもよい。相当するモノグルカール置換金属誘導体が同様に使用できる。強塩基、特にリチウム塩基を用いるグルカールの金属化は、不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、エーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、ヘキサン、及びトルエン中で行なわれることが好ましい。好ましい温度は-80℃〜50℃の範囲である。金属交換反応は同じ温度範囲で求電子金属種に応じて同じ溶媒中で行なわれてもよい。金属交換反応に使用できる求電子金属種の中で、下記のものが最も適したものの中にある：トリアルキルクロロスタナン、テトラクロロスタナン、トリアルキルクロロシラン、トリアルコキシクロロシリルクロリド又はブロミド、三塩化ホウ素、トリアルキルボレート、ジアルキルクロロボラン、三塩化インジウム、塩化亜鉛、トリフレート又はブロミド、マグネシウムクロリド又はブロミド。この編集は使用できる金属求電子試薬を挙げられたものに限定することを決して意味しないが、使用し得る求電子試薬の概念を示すと考えられる。上記反応及び下記の反応において、保護基R2は塩基性条件下のそれらの安定性に鑑みて選ばれることが好ましく、特に基R2は互いに独立に-SiRaRbRcを表し、二つの隣接基R2が互いに結合されてブリッジ基SiRaRbを形成してもよく、Ra、Rb、Rcは先に定義されたとおりであり、イソプロピルを表すことが好ましい。
【００９８】
こうして得られた式XXXIの金属化グルカール誘導体はアグリコンＶとカップリングされてもよく、基Ｘは好ましくは塩素、臭素、ヨウ素、スルホネート、例えば、トリフルオロメタン-スルホネート、トシレート、ベンゼンスルホネート、及びメシレート、クロロスルホン酸塩、スルホン酸又はその塩、ヒドロキシカルボニル又はその塩、ニトリル、並びにジアゾニウム塩からなる群から選ばれた、脱離基を表す。そのカップリング反応は遷移金属触媒、例えば、パラジウム、銅、鉄、及びニッケルの塩、錯体又は元素変性物の存在下で行なわれることが好ましい。錯体はin situ又は反応混合物への遷移金属の添加の前に生成し得る。遷移金属の錯体中のリガンドは、例えば、トリアリールホスフィン、アリールジアルキルホスフィン、トリアルキルホスフィン、ホスファイト、1,3-二置換ジヒドロイミダゾリウムカルベン、1,3-二置換イミダゾリウムカルベン、及びアルケンであってもよい。その反応は不活性有機溶媒又はその混合物中で行なわれることが好ましい。好適な溶媒は、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ヘキサン、トルエン、ベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリジノン、アセトン、酢酸エチル、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、エチレングリコール、ポリエチレングリコールであってもよい。カップリング反応は-80℃〜180℃、更に好ましくは-20℃〜120℃で行なわれることが好ましい。スキーム2b中の終結合成工程はグルカール部分中の二重結合への水のホルマール付加である。このプロセスは、例えば、炭素-ホウ素結合の酸化により相当するグルコース化合物に変換し得る2-ホウ素-2-デスオキシグルコース誘導体の生成をもたらすハイドロボレーションにより行なわれてもよい。そのハイドロボレーションに適したボランは、例えば、ボラン又はそのエーテル、チオエーテルもしくはアミン付加物、アルキルボラン又はジアルキルボラン、例えば、ヘキシルボラン、セキシルボラン、ジエチルボラン及び9-BBN、ピナコールボラン、カテコールボラン、ハロボラン又はジハロボラン、例えば、ジクロロボランである。そのハイドロボレーションは、例えば、テトラヒドロフラン、ヘキサン、シクロヘキサン、エーテル、トルエン、ベンゼン、ジクロロメタン中で行なわれてもよい。好ましい温度範囲は-50℃〜150℃、好ましくは-20℃〜50℃である。炭素-ホウ素結合の酸化開裂は酸化試薬、例えば、過酸化水素、tert-ブチル過酸化水素、過ホウ酸ナトリウム、及びトリアルキルアミンN-オキサイドを用いて行なわれてもよい。酸化試薬に応じて、その反応は塩基、例えば、水酸化ナトリウムの存在下で有利に行なわれる。その反応は不活性有機溶媒又はこれらの混合物中で行なわれることが好ましい。好ましい溶媒はテトラヒドロフラン、水、アルコール、ジオキサン、ジメトキシエタン、シクロヘキサン、ヘキサン、トルエン、ジクロロメタン及びこれらの混合物の中から選ばれる。好ましい温度範囲は-30〜150℃、好ましくは０〜110℃である。
【００９９】
水を二重結合に付加するためのハイドロボレーションの別法は二重結合のエポキシド化又はジヒドロキシル化と得られるアノマー炭素-酸素結合の還元の組み合わせである。エポキシド化に適した酸化試薬は、例えば、遷移金属触媒の存在下のジメチルジオキシラン、トリフルオロジメチルジオキシラン、3-クロロペルオキシ安息香酸、過酸化水素及び酸素である。別の好適な酸化剤は少なくとも一種のケトンの存在下の、ペルオキソモノ硫酸、ペルオキソジ硫酸及びこれらの塩、特に式2 KHSO5 x KHSO4 x K2SO4のトリプル塩（これらは、例えば、ケトン、好ましくはアセトンと組み合わせてブランド名オキソン（登録商標）（デュポン社のトレードマーク）及びカロート（登録商標）（デグッサ、ペルオキシド-ケミイGmbH&Co. KG, Dr.-Gustav-Adolph-Str. 3, D-82049プラハ、ドイツのトレードマーク）として商業上入手し得る）である。ジヒドロキシル化は、例えば、四酸化オスミウム及び四酸化二カリウムオスミウムを用いて、好ましくは補助酸化剤、例えば、カリウムヘキサシアノ-フェラート、過酸化水素、及びN-メチルモルホリンN-オキサイドの存在下で行ない得る。エポキシド化から得られるオキシランの加水分解開環がまたジヒドロキシル化生成物の入手を生じる。酸化は不活性溶媒又はこれらの混合物、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、エーテル、ヘキサン、シクロヘキサン、ジオキサン、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、水、アルコール及びこれらの混合物中で行なわれてもよい。好ましい温度範囲は-80℃〜100℃、好ましくは-50℃〜50℃である。そのオキシラン又はジヒドロキシル化生成物のアノマー炭素-酸素結合の還元は還元剤、例えば、トリアルキルシラン、例えば、トリエチルシラン、ホウ水素化物、例えば、ホウ水素化ナトリウム及び水素化アルミニウム、例えば、水素化ジイソブチルアルミニウムを用いて行なわれてもよい。還元剤に応じて、ルイス酸、例えば、三フッ化ホウ素エーテラート、塩化亜鉛、トリメチルシリルクロリドもしくはトリフレート、アルキル-、ジアルキル-もしくはアルミニウムハライド、銅トリフレート、及びブレンステッド酸、例えば、塩酸、酢酸、アルキル-もしくはアリールスルホン酸、トリフルオロ酢酸の存在が必要又は少なくとも有利である。ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、エーテル、ヘキサンが好ましい溶媒の中にある。好ましい温度範囲は-80℃〜120℃である。遷移金属触媒、例えば、パラジウム／カーボン、ラネーニッケル、及び水酸化パラジウムと組み合わせての水素が同様に使用されてもよい。
続いて、式XXXIIIの生成物が有利には前記方法を使用して、水素ではない保護基R2を開裂、特に加水分解することにより式Ｉの生成物に変換し得る。
スキーム2c：C-グルコシドの合成−アプローチ３
【０１００】
【化４５】
2008540489.tif 000047
【０１０１】
スキーム2cはグルカールXXXから始まるC-グルコシドの別の入手を示す（同様のアプローチにつき、例えば、Synlett 2003, 870-872頁; Tetrahedron 2002, 58, 1997-2009頁及びこれらの中に引用された文献を参照のこと）。適当な酸化試薬によるエポキシド化がグルカールXXXを相当するグルカールオキサイドXXXIVに変換する。この変換に適した反応条件はスキーム2bに示されたグルカールXXXIIの同様の変換について既に記載された。そこに記載された酸化剤の中で、別々に、又はin situで生成されたジメチルジオキシラン及びトリフルオロジメチルジオキシランが好ましい。前記酸化剤は、例えば、少なくとも一種のケトンの存在下の、ペルオキソモノ硫酸、ペルオキソジ硫酸及びこれらの塩、特に式2 KHSO5 x KHSO4 x K2SO4のトリプル塩（これらは、例えば、ケトン、好ましくはアセトンと組み合わせてブランド名オキソン（登録商標）（デュポン社のトレードマーク）及びカロート（登録商標）（デグッサ、ペルオキシド-ケミイGmbH&Co. KG, Dr.-Gustav-Adolph-Str. 3, D-82049プラハ、ドイツのトレードマーク）として商業上入手し得る）を用いて得られてもよい。その反応は-80〜０℃の範囲の温度で不活性有機溶媒又はこれらの混合物中で行なわれることが好ましい。好ましい溶媒はジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、トルエン、ヘキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン及びこれらの混合物からなる群から選ばれる。先に、また以下に記載される反応において、保護基R2は互いに独立にC1-4-アルキルカルボニル、C1-4-アルキルオキシカルボニル、アリールメチル及びRaRbRcSiからなる群から選ばれることが好ましく、アリール、Ra、Rb及びRcは先に定義されたとおりである。
【０１０２】
続いて起こる反応、式VI（式中、Ｍはリチウム、マグネシウム、亜鉛、インジウム、アルミニウム又はホウ素部分を表す）の金属化アグリコンによるエポキシド開環が、所望のC-グルコシドを生じる。この変換につき、Ｍの好ましい意味はリチウム、マグネシウムハライド、亜鉛ハライド、インジウムハライド、アルミニウムハライド、ジアルキルアルミニウムハライド又はボロン酸化合物である。化合物VIのリチウム又はマグネシウム誘導体の合成はスキーム2aに詳述され、一方、別の金属種の一つへのこれらの化合物の金属交換反応はスキーム2bに示された同じ金属誘導体へのリチウム化グルカールの金属交換反応と同様にして行なわれてもよい。エポキシド開環反応はアジュバントを用いないで、又は遷移金属塩もしくは錯体、例えば、銅シアン化物もしくはハライドの存在下で、或いはルイス酸、例えば、三フッ化ホウ素エーテラート又はトリメチルシリル-クロリドもしくはトリフレートの存在下で起こり得る。好適な不活性溶媒は、例えば、アセトン、エーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタン、トルエン、ヘキサン及びこれらの混合物であってもよい。好ましい温度範囲は-80℃〜60℃である。
続いて式XXXIIIの化合物は、有利には前記方法を使用して、水素ではない保護基R2を開裂、特に加水分解することにより式Ｉの生成物に変換し得る。
スキーム2d：C-グルコシドの合成−アプローチ４
【０１０３】
【化４６】
2008540489.tif 000048
【０１０４】
アノマー炭素の位置に潜在的な脱離基Halを有するグルコース誘導体XXXVが同様に金属化アリールアグリコンVIとのカップリングのための出発物質として利用されてもよい（同様のアプローチについてJ. Carbohydr. Chem. 1994, 13, 303-321頁及びその中に引用された文献を参照のこと）。好適な脱離基Halはハライド、アルコキシド、アシル基、例えば、カルボキシレート及びカーボネート、特にＦ、Cl、Br、C1-3-アルキルカルボニルオキシ、C1-3-アルキルオキシ-カルボニルオキシ又はC1-3-アルキルオキシ、例えば、Cl、Br、メトキシド、アセテート及びメチルカーボネートであってもよい。アリール部分に結合される好適な金属Ｍは、例えば、リチウム、マグネシウム、例えば、マグネシウムハライド、亜鉛、例えば、亜鉛ハライド、インジウム、例えば、インジウムジハライド、ホウ素、例えば、ボロン酸又はボロン酸エステルである。相当するハロゲン化芳香族化合物からのこれらの金属化アリール化合物の調製がスキーム2cに記載された。その置換反応は使用される金属種及びグルコシルドナーに応じて付加的なルイス酸、例えば、三フッ化ホウ素エーテラート、トリメチルシリルクロリド又はトリフレートを用いないで、又はこれらの存在下で行ない得る。その反応は不活性有機溶媒又はこれらの混合物中で行なわれることが好ましい。好ましい溶媒は必要とされる金属化アグリコン、グルコシルドナー及びアジュバントに鑑みて選ばれることが好ましい。下記の溶媒が有利であるかもしれない：テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ヘキサン、エーテル、N-メチルピロリジノン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジクロロメタン及びこれらの混合物。そのカップリング反応は通常-80℃〜120℃、好ましくは-60℃〜60℃で行なわれる。先に、また以下に記載される反応において、保護基R2は互いに独立にC1-4-アルキルカルボニル、C1-4-アルキルオキシカルボニル、アリールメチル及びRaRbRcSiからなる群から選ばれることが好ましく、アリール、Ra、Rb及びRcは先に定義されたとおりである。
【０１０５】
続いて式IIの生成物は、有利には前記方法を使用して、水素ではない保護基R2を開裂、特に加水分解することにより式Ｉの生成物に変換し得る。
ハロ芳香族化合物Ｖの合成は有機化学における通常の変換又は少なくとも有機合成の専門家の文献（とりわけ、J. March, Advanced Organic Reactions, Reactions, Mechanisms, and Structure, 第４編, John Wiley & Sons, Chichester/New York/Brisbane/Tronto/Singapore, 1992及びその中に引用された文献を参照のこと）から知られている方法を使用して行なわれてもよい。以下に記載される合成戦略が、例としてこの実証を与える。
下記のスキーム中で、特に示されない限り、
Ｘは臭素又はヨウ素を表し、
AlkはC1-4-アルキルを表し、
ＲはC1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、CF3、アリール又はアリール-C1-3-アルキルを表し、アリール基はL1で一置換又は多置換されていてもよく、
R1は先に定義されたとおりであり、かつ
L1は先に定義されたとおりである。
【０１０６】
スキーム３は安息香酸誘導体及びフェニルアルキルエーテル又は金属化フェニルアルキルエーテル（スキーム５、８及び９を参照のこと）から調製し得るベンゾフェノン誘導体IXから始まるアグリコンＶの合成を示す。最初の工程は中性条件、酸性条件及び塩基性条件下で行ない得る化合物IX中のエーテル部分の開裂である。この変換に適した酸性試薬は、例えば、三塩化ホウ素もしくは三臭化ホウ素又は三ヨウ化ホウ素、トリメチルシリルヨージド、塩化アルミニウム又は臭化アルミニウム、臭化水素酸、塩酸、塩化セリウム、トリフルオロ酢酸、及びトリフルオロメチルスルホン酸であり、これらは求核試薬、例えば、金属ハライド、例えば、ヨウ化ナトリウム、水、アルキルチオール、チオアニソール、及びジアルキルスルフィドと協力して使用されてもよく、これらは出発アルキル基を脱除し得る。使用される酸に応じて、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム又は1,2-ジクロロエタン、アセトニトリル、トルエン、ヘキサン、酢酸及びこれらの組み合わせからなる群から選ばれた溶媒が好ましい。付加的な溶媒を使用しない反応がまた実施可能である。これらの反応は一般に-90〜150℃、好ましくは-80〜50℃で行なわれる。中性条件又は塩基性条件下の開裂は、例えば、金属チオレート、例えば、硫化ナトリウム、ナトリウムエタンチオレート、ナトリウムトリメチルシリルチオレート、カリウムチオフェノレート、シアン化ナトリウム、及びヨウ化リチウムを用いて溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、1,3-ジメチル-2-オキソヘキサヒドロピリミジン、N-メチル-ピロリドン、テトラヒドロフラン、コリジン、及びキノリン中で０〜250℃、好ましくは50〜180℃で行ない得る。
【０１０７】
スキーム３に概説された第二工程は化合物VIIIのフェノール酸素への残基R1の結合を含む。この変換は古典的求核置換反応として塩基性条件下で行ない得る。それ故、フェノールが塩基により脱プロトン化されて相当するフェノレートを生成する。好適な塩基は、例えば、Ｉ族又はII族金属塩、特に炭酸塩、水酸化物、アルコレート、例えば、メトキシド、エトキシド又はtertブトキシド、及び金属水素化物、例えば、水素化ナトリウムである。その反応は極性溶媒及び無極性溶媒中だけでなく、溶媒を用いないで、好ましくはアルコール、例えば、エタノール、イソプロパノール又はブタノール、アセトン、水、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン及びこれらの混合物中で行ない得る。次いで得られたフェノレートが20〜180℃、好ましくは40〜120℃の温度でR1の求電子試薬と反応させられる。R1の好適な求電子試薬は、例えば、ハライド、例えば、クロリド、ブロミド又はヨージド、アルキルスルホネート、例えば、メチルスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、アリールスルホネート、例えば、4-ブロモフェニルスルホネート、4-メチルフェニルスルホネート又はフェニルスルホネートである。R1をフェノールVIIIに結合するための別のアプローチは適当に位置されたC=C二重結合を有する基R1へのフェノールVIIIの付加である。この反応はブレンステッド酸、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸、塩酸、硫酸、又は遷移金属触媒、例えば、白金、ルテニウム、パラジウム、もしくは金、又はこれらの塩もしくは錯体の存在下で行なわれてもよい。好ましい塩はトリフレート、塩化物、臭化物及びヨウ化物である（例えば、Cai-Guang Yang及びChuang He; J. Am. Chem. Soc. 2005, 127、及びその中に引用された文献を参照のこと）。その付加に最も適した溶媒は使用される酸又は遷移金属に依存する。溶媒、例えば、トルエン、ベンゼン、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、ヘキサン、及び酢酸エチルが適しているかもしれない。その反応は０〜200℃、好ましくは20〜140℃で行なわれる。スキーム３はアグリコンＶを完成するためのベンゾフェノンVIIの還元で終結する。この変換に適した還元剤は、例えば、シラン、例えば、Et3SiH及びトリイソプロピルシラン、ホウ水素化物、例えば、NaBH4、及びアルミニウム水素化物、例えば、ルイス酸、例えば、BF3*OEt2、トリス（ペンタフルオロフェニル）ボラン、トリフルオロ酢酸、塩酸、塩化アルミニウム、又はInCl3の存在下のLiAlH4である。これらの反応は溶媒、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン及び1,2-ジクロロエタン、トルエン、ベンゼン、ヘキサン、アセトニトリル及びこれらの混合物中で-30〜150℃、好ましくは20〜100℃の温度で行なわれることが好ましい。遷移金属触媒、例えば、Pd／木炭の存在下の水素による還元が合成の別の可能な方法であるが、その分子の残部における競合還元プロセスのためにここではそれ程適していないかもしれない。ウォルフ-キシュナーによる還元又はその変法がまた考えられる。それ故、ケトンがヒドラジン又はその誘導体、例えば、1,2-ビス(tert-ブチルジメチルシリル)ヒドラジンでヒドラゾンに変換され、これが強塩基性反応条件及び加熱のもとで分解してジフェニルメタンＶ及び窒素を放出する。その反応はワンポットで行なわれてもよく、又は二つの別々の反応工程でヒドラゾン又はその誘導体の単離後に行なわれてもよい。好適な塩基として、例えば、溶媒、例えば、エチレングリコール、トルエン、DMSO、2-(2-ブトキシエトキシ)エタノール又はtert-ブタノール中のKOH、NaOH又はKOtBuが挙げられる。無溶媒反応がまた可能である。これらの反応は20〜250℃、好ましくは80〜200℃の温度で行なわれてもよい。ウォルフ-キシュナー還元の塩基性条件の別型は酸性条件下で起こるクレメンゼン還元であり、同時の脱ハロゲン化が生じない場合には、これがまたここで使用されてもよい。
スキーム３：アグリコンＶの合成−アプローチ１
【０１０８】
【化４７】
2008540489.tif 000049
【０１０９】
スキーム４はスキーム３と較べてわずかに異なるアグリコンＶの合成のアプローチを概説する。それにもかかわらず、スキーム４に表されるエーテル開裂及び続いて起こるエーテル化は原則として化合物VIII及びVIIに関して上記された合成と同様の反応条件下で行ない得る。
スキーム４：アグリコンＶの合成−アプローチ２
【０１１０】
【化４８】
2008540489.tif 000050
【０１１１】
スキーム５は既知の塩化ベンゾイルXII及びフェニルエーテル誘導体XIIIから始まるアグリコンＶの組立を記載する。最初の工程、ベンゾフェノンVIIの調製は有機合成に公知かつ広く使用される方法である、フリーデル-クラフツ又はフリーデル-クラフツ型アシル化として特徴づけられる。原則として、塩化ベンゾイルXIIはその他の安息香酸誘導体、例えば、ベンゾイル酸無水物、エステル、又はベンゾニトリルにより置換されてもよい。この古典的反応は広い基質範囲を有し、触媒量又は化学量論量で使用される触媒、例えば、AlCl3、FeCl3、ヨウ素、鉄、ZnCl2、硫酸、又はトリフルオロメタンスルホン酸の存在下で普通に行なわれる。これらの反応は塩素化炭化水素、例えば、ジクロロメタン又は1,2-ジクロロエタン、炭化水素、例えば、ヘキサン中で-30〜140℃、好ましくは30〜100℃の範囲の温度で優先的に行なわれる。しかしながら、その他の溶媒及び溶媒混合物そしてまた無溶媒反応又はマイクロウェーブオーブン中の反応がまた可能である。スキーム５における第二反応工程は前記スキーム３における最後の反応と同様である。
スキーム５：アグリコンＶの合成−アプローチ３
【０１１２】
【化４９】
2008540489.tif 000051
【０１１３】
スキーム６はベンジル求電子試薬XIVによるフェニルエーテルXIIIのフリーデル-クラフツ型アルキル化によるアグリコンＶの別途合成を示す（Angew. Chem. 2005, 117, 242-246頁及びSyn. Commun. 2004, 34, 3161-3165頁並びにこれらの中に引用された文献を参照のこと）。その反応は触媒、特にルイス酸、例えば、塩化スカンジウム、塩化亜鉛、塩化アルミニウムもしくは三フッ化ホウ素、ブレンステッド酸、例えば、硫酸、塩酸もしくはフッ化水素、ランタニド塩、例えば、硫酸セリウムもしくは塩化イッテルビウム、アクチニド塩、遷移金属塩又は錯体、例えば、IrCl3*nH2O、RhCl3*nH2O、H2[PtCl6]*6H2OもしくはH2[PdCl6]*6H2Oの存在下で普通に行なわれる。触媒は化学量論量又は過剰の量で適用し得るが、多くの場合には化学量論量以下の量又は更には触媒量が充分である。これらの反応は無溶媒でベンジル求電子試薬に関して過剰の芳香族化合物XIIIを用いて通常行なわれるが、不活性溶媒、例えば、ハロゲン化炭化水素又は炭化水素が同様に使用し得る。その反応は一般に０〜200℃、好ましくは20〜140℃の温度で行なわれる。
スキーム６：アグリコンＶの合成−アプローチ４
【０１１４】
【化５０】
2008540489.tif 000052
【０１１５】
スキーム７に示されたアプローチはスキーム３に示されたエーテル化の合成と同様に行ない得る一置換フェノールXVからのフェニルエーテルXVIの合成で始まる。スキーム７の第二工程では、残基Z2が金属又は置換金属残基に交換される。リチウム又はマグネシウム置換芳香族化合物XVIIはスキーム2aに記載された金属化アグリコンVIと同じ様式で塩素化、臭素化、又はヨウ素化芳香族化合物XVから調製し得る。相当するホウ素置換化合物、例えば、ボロン酸、ボロン酸エステル、又はジアルキルアリールボランは適当なホウ素求電子試薬、例えば、ボロン酸エステル、ハロボロン酸エステル、アルキルボロン酸エステル、ジアルキルボロン酸エステル、トリハロボラン、及びこれらの誘導体との反応によりこれらの金属化フェニル基XVIIから入手し得る。加えて、ボロニル化芳香族化合物XVIIはまた遷移金属触媒反応により相当する塩素化、臭素化、ヨウ素化、又は擬ハロゲン化、例えば、トリフルオロメタンスルホン化及びトシル化前駆体とジボロン化合物、例えば、ビス（ピナコラート）ジボロン及びビス（ネオペンチル-グリコラート）ジボロン、又はボラン、例えば、ピナコールボランから調製されてもよい（例えば、Tetrahedron Lett. 2003, 4895-4898頁及びその中に引用された文献を参照のこと）。遷移金属は、例えば、元素、塩、又は錯体として使用されるパラジウムである。普通のPd源は、例えば、パラジウム／木炭、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、臭化パラジウム、パラジウムジベンジリデンアセトン（これらはそのまま又はリガンド、例えば、ホスフィン、例えば、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン、1,1'-ビス（ジフェニル-ホスフィノ）フェロセン、及びトリトリルホスフィン、もしくはホスファイト又はイミダゾリウム塩、例えば、1,3-ジアリールもしくはジアルキルイミダゾリウムハライド又は擬ハライド或いはジヒドロイミダゾリウム塩と組み合わせて使用される）である。
【０１１６】
遷移金属とリガンドの得られる錯体はin situで、又は別々の工程で調製されてもよい。これらの反応は塩基、例えば、トリエチルアミン、酢酸カリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン又はエチルジイソプロピルアミンの存在下で、溶媒、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチル-ピロリドン、ジオキサン、トルエン及びこれらの混合物中で０〜180℃、好ましくは60〜140℃で行なわれることが好ましい。リチウム又はマグネシウム置換フェニル化合物XVIIはベンズアルデヒドXVIIIに自然に付加してジアリールメタノールXIXを完成する。この反応は溶媒、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、ジオキサン、炭化水素、例えば、ヘキサン及びこれらの混合物中で-100〜20℃、好ましくは-80〜０℃の範囲の温度で行ない得る。アリールボロン酸XVIIがロジウム触媒反応によりベンズアルデヒド誘導体XVIIIに付加されて夫々のジアリールメタノールXIXを完成し得る（例えば、Adv. Synth. Catal. 2001, 343-350頁及びその中に引用された文献を参照のこと）。スキーム７中の終結工程はアグリコンＶへのジアリールメタノールXIXの還元である。この変換に適した還元剤は、例えば、NaBH4、LiAlH4、iBu2AlH、Et3SiH、iPr3SiH又はPh2SiClHである。その反応は通常ルイス酸、例えば、BF3*OEt2、トリフルオロ酢酸、塩酸、InCl3、又はAlCl3の存在下で溶媒、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン又は1,2-ジクロロ-エタン、トルエン、炭化水素、例えば、ヘキサン、アセトニトリル又はこれらの混合物中で-80〜150℃、好ましくは-20〜100℃の温度で行なわれる。遷移金属触媒、例えば、Pd／木炭の存在下の水素による還元がまた原則として可能であるが、この方法を使用すると分子の残部の充分な保全性を保存するように特別な注意が払われるべきである。
スキーム７：アグリコンＶの合成−アプローチ５
【０１１７】
【化５１】
2008540489.tif 000053
【０１１８】
スキーム８にスケッチされた合成は安息香酸又はその誘導体(XX)、例えば、安息香酸エステル、無水安息香酸、ベンズアミド、例えば、ウェインレブ型のベンズアミド、ベンゾニトリル、又は塩化ベンゾイルへの金属化フェニルエーテル誘導体XXIの付加で始まってベンゾフェノンVIIを送出する。リチウム又はマグネシウム誘導体化フェニルエーテルXXIは原則としてベンズアミド、安息香酸エステル、塩化ベンゾイル、無水安息香酸、及びベンゾニトリルに付加されて所望のベンゾフェノンVIIを生じ、一方、リチウム化フェニルエーテルのみが安息香酸と反応して同じ化合物を生成する。後者の反応は、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、ヘキサン及びこれらの混合物中で-80〜100℃、好ましくは-30〜40℃で行ない得る。ベンゾニトリル及びベンズアミド、例えば、相当するウェインレブ型アミド又は近似するその誘導体がテトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ヘキサン、エーテル及びこれらの混合物中で-90〜50℃、好ましくは-80〜20℃の範囲の温度で優先的に反応させられる。塩化ベンゾイル又は酸無水物及び安息香酸エステルが不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、ジクロロメタン、ジオキサン、炭化水素、例えば、ヘキサン又はそれらの混合物中で低温、好ましくは-80〜０℃で普通に使用される。相当するアルコールを生じる塩化ベンゾイル、ベンゾイル酸無水物又は安息香酸エステルへの有機金属化合物の二重付加を防止するために、その付加はトラッピング試薬、例えば、トリメチルシリルクロリドの存在下で優勢に行なわれてもよい。記載された場合に二重付加を防止するための別の選択はそれ程反応性ではない求核試薬XXIへの金属交換反応であるかもしれない。好適な金属は、例えば、亜鉛、セリウム、クロム、又はインジウム（これらは、例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化物又は擬ハライド塩、例えば、トリフルオロメタンスルホネートとして導入されてリチウム又はマグネシウム化合物を金属交換して相当するそれ程反応性ではない、一層選択性の金属化合物XXIを生じる）である。金属交換反応は初期の有機金属化合物が生成される溶媒（上記を参照のこと）中で-90〜０℃の温度で優先的に行なわれる。金属交換反応は記載された金属及びスキーム７に既に記載されたホウ素誘導体化化合物に限定されないが、また、例えば、スタナン及びシランを完成し得る。金属交換された化合物の幾つかは相当するベンゾイル求電子試薬、特に塩化ベンゾイル及び酸無水物と自然に反応するが、遷移金属触媒の添加が有利であるかもしれない。特に、アリールボロン酸、そのエステル、ジアルキルアリールボラン、アリールトリフルオロボレート、スタナン、シラン、インジウム、クロム、及び亜鉛誘導体化化合物XXIは遷移金属、例えば、パラジウム、銅、鉄、ニッケル（これらはリガンド、例えば、ホスファイト、ホスフィン、例えば、トリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリトリルホスフィン、1,3-置換イミダゾリウム又はジヒドロイミダゾリウム化合物と組み合わせて元素又は塩、例えば、酢酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、アセチルアセトネート、トリフルオロメタンスルホネート、及びシアン化物と���て使用されてもよい）により媒介されて塩化ベンゾイル誘導体XXとカップリングしてジアリールケトンVIIを送出する。その活性遷移金属種はカップリングパートナーへの付加の前に調製し得るが、また反応パートナーの存在下でin situで調製し得る。好適な溶媒は、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、エーテル、ヘキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン又はこれらの混合物であり、これらは-50〜150℃、特に好ましくは０〜120℃で使用されることが好ましい。アグリコンＶを得るための終結変換は先に詳述され、ここで同様に適用し得る。
スキーム８：アグリコンＶの合成−アプローチ６
【０１１９】
【化５２】
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【０１２０】
スキーム９によれば、上記のように合成し得る金属化アリール基XXIIIがまたベンジル求電子試薬XXII、例えば、ベンジルクロリド、ブロミド、ヨージド、スルホネート、ホスホネート、カーボネート、又はカルボキシレートと反応させられてジアリールメタンＶを与え得る。リチウム又はマグネシウム誘導体化フェニル化合物XXIIIが遷移金属、例えば、銅、鉄、ニッケル、又はパラジウムの存在下で有利に反応させられる（例えば、Org. Lett. 2001, 3, 2871-2874及びTetrahedron Lett. 2004, 8225-8228頁並びにこれらの中に引用された文献を参照のこと）。使用できる溶媒は、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ジクロロメタン、ヘキサン、エーテル又はこれらの混合物である。反応温度の範囲は-90〜20℃、好ましくは-80〜-20℃である。遷移金属は元素として（例えば、木炭で担持されて）、塩、例えば、酢酸塩、アセチルアセトネート、シアン化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、トリフルオロメタンスルホネートとして、又は錯体（例えば、ジベンジリデンアセトン、ホスファイト、ホスフィン、例えば、トリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、及びトリトリルホスフィンとの錯体、又は、例えば、1,3-二置換イミダゾリウム化合物もしくはジヒドロイミダゾリウム化合物から誘導されたカルベンとの錯体）として使用し得る。
【０１２１】
活性遷移金属種は反応パートナーの存在下でin situで、又はカップリングパートナーへの付加の前に調製し得る。例えば、ホウ素、スズ、ケイ素、亜鉛、インジウム、クロム残基を有するアリール金属化合物XXIIIが遷移金属触媒と組み合わせて使用されることが好ましい。これらの型の好適な金属化合物は、例えば、ボロン酸、ボロン酸エステル、ジアルキルボラン、トリフルオロボレート、トリアルキルスタナン、トリクロロスタナン、トリアルコキシシラン、ジハロインジウム置換化合物又はハロ亜鉛置換化合物である。金属置換化合物XXIIIは前記のように相当するリチウムもしくはマグネシウム誘導体化化合物からの金属交換反応により、又は亜鉛、クロム及びインジウムの場合のように相当するアリールクロリド、ブロミドもしくはヨージドから元素状金属の挿入により直接合成されてもよい。ベンジル求電子試薬とのカップリング反応はテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチル-ピロリドン、ジメチルスルホキシド、トルエン、エーテル、ジオキサン、ジクロロメタン、アセトニトリル、ヘキサン、水、アルコール、例えば、エタノール、イソプロパノール、又はこれらの混合物中で-30〜180℃、好ましくは20〜150℃の反応温度で行なわれてもよい。金属に応じて、付加的な塩基、例えば、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、炭酸セシウムもしくは炭酸カリウム又は炭酸ナトリウム或いは炭酸リチウム、カリウムtertブトキシドもしくはナトリウムtertブトキシド又はリチウムtertブトキシド、リン酸カリウム、フッ化カリウムもしくはフッ化セシウム又はフッ化テトラブチルアンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化タリウム、ナトリウムメトキシド及び／又はその他の添加剤、例えば、塩化リチウム、銀塩、例えば、炭酸塩又は酸化物、テトラブチルアンモニウムブロミド、及び臭化ナトリウムが有利又は更には必須であるかもしれない（例えば、M. Schlosser, Organometallics in Synthesis, John Wiley & Sons, Chichester/ New York/Brisbane/Toronto, 1994及びその中に引用された文献を参照のこと）。
スキーム９：アグリコンＶの合成−アプローチ７
【０１２２】
【化５３】
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【０１２３】
スキーム10はスキーム８に従って調製し得る中間体XXVIを経由するアグリコンＶの入手を示す。Z5がハロゲン、例えば、Ｆを表す場合、中間体XXVIはスキーム５によるフリーデル-クラフツアシル化により別途調製されてもよい。O-R1による化合物XXVI中のZ5の置換は異なる方法により達成されてもよい。Z5がフッ素、塩素、ヨウ素、トリフルオロメタンスルホネートを表すことが好ましい場合、O-R1は求核置換により芳香族環に結合されてもよく、この場合、R1-OH又はそのアニオンが付加／脱離順序でZ5を置換する。その反応は通常溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、tertブタノール、トルエン、N-メチルピロリドン、水、アルコール又はこれらの混合物中で塩基、例えば、リチウムtertブトキシドもしくはナトリウムtertブトキシド又はカリウムtertブトキシド、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム又は炭酸セシウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、リン酸三カリウム、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、又はジアザビシクロウンデカンの存在下で０〜180℃の範囲の温度、好ましくは40〜140℃で行なわれる。R1-OHはまた溶媒として使用されてもよく、例えば、水素化ナトリウム又はナトリウムで脱プロトン化されて化合物XXVIの付加の前にアルコキシドを生成してもよい。R1-O-金属の求核性を高めるために、クラウンエーテル、例えば、18-クラウン-6の添加が有益であるかもしれない。単離可能な中間体XXXVIとR1-OHのカップリングはまた遷移金属塩又は錯体、例えば、PdもしくはCuから誘導された錯体の存在下で行なわれてもよい（ウルマン反応又はウルマン型反応）。ここでZ5はヨウ素又はトリフルオロメタンスルホネートを表すことが好ましい。無触媒反応について記載されたのと同じ溶媒、塩基、添加剤、及び温度が触媒反応に使用されてもよいが、後者について不活性ガス雰囲気、例えば、アルゴン又は窒素の下で行なわれることが好ましい。触媒は通常元素としてそのまま又は木炭で担持されて使用され、塩、例えば、塩化物、臭化物、酢酸塩、シアン化物として、又はリガンド、例えば、ホスファイト、ホスフィン、ジベンジリデンアセトン、1,3-二置換イミダゾールもしくはジヒドロイミダゾールカルベンとの錯体として使用される。Z5がアリールボロン酸又はトリフルオロボレートを表す場合、R1-OHは銅源、例えば、酢酸銅(II)を用いて塩基、例えば、トリエチルアミン又はピリジンの存在下で溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、アセトニトリル、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、及びN-メチルピロリドン中で銅(II)触媒反応により結合されてもよい。その反応は化学量論量の銅触媒を用いて、又は補助酸化剤、例えば、酸素、ピリジン-N-オキサイド、もしくはテトラメチルピペリジンオキサイドの存在下でほんの触媒量の触媒を用いて行なわれてもよい。乾燥溶媒及び乾燥剤、例えば、モレキュラーシーブの存在が有利である（例えば、Angew. Chem. 2003, 115, 5558-5607頁及びその中に引用された文献を参照のこと）。
スキーム10：アグリコンＶの合成−アプローチ８
【０１２４】
【化５４】
2008540489.tif 000056
【０１２５】
スキーム11はスキーム10に相当するアグリコンＶの好ましい入手を示し、これにより中間体XXVIがスキーム５に従ってフリーデル-クラフツアシル化により調製される。スキーム11及び下記の節は本発明の第七の局面の好ましい条件及び実施態様を記載する。
アグリコンＶの組立は既知の塩化ベンゾイルXII及びハロベンゼンXXVIIから始まる。置換基Ｘは臭素原子又はヨウ素原子を表すことが好ましい。置換基Z5の好ましい意味はフッ素原子である。最初の工程、ベンゾフェノンXXVIの調製は、有機合成における公知の方法である、フリーデル-クラフツアシル化又はフリーデル-クラフツ型アシル化として特徴づけられる。原則として、塩化ベンゾイルXIIはその他の安息香酸誘導体、例えば、ベンゾイル酸無水物、エステル、又はベンゾニトリルにより置換されてもよい。この反応は触媒、例えば、AlCl3、FeCl3、ヨウ素、鉄、ZnCl2、硫酸、又はトリフルオロメタンスルホン酸（これらの全てが触媒量又は化学量論量までの量で使用される）の存在下で有利に行なわれる。好ましい触媒はAlCl3である。その反応は付加的な溶媒を使用して、又は使用しないで行なわれてもよい。好ましい付加的な溶媒は塩素化炭化水素、例えば、ジクロロメタン又は1,2-ジクロロエタン、炭化水素、例えば、ヘキサン又はこれらの混合物である。好ましい実施態様によれば、その反応が過剰のハロベンゼンXXVII（これは更に溶媒として利用できる）を使用して行なわれる。反応中の好ましい温度は-30〜140℃、好ましくは30〜85℃の範囲である。反応の完結後に、その反応混合物が水で反応停止されてもよい。有機溶媒が除去されることが好ましい。中間体XXVIは、好ましくは、例えば、水からの結晶化により、単離されてもよい。
【０１２６】
スキーム11中の第二反応工程（これはO-R1によるZ5の置換である）は前記スキーム10中の第二反応工程と同様である。好ましい実施態様によれば、O-R1が求核置換により芳香族環に結合され、この場合、R1-OH又はそのアニオンが付加／脱離順序でZ5を置換する。その反応は溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、tertブタノール、トルエン、ヘプタン、N-メチルピロリドン、水、アルコール又はこれらの混合物中で有利に行なわれる。好ましい溶媒はジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン及びジメチルアセトアミドから選ばれる。
この反応は塩基、例えば、アルカリC1-4-アルコキシド、アルカリ炭酸塩、アルカリ水酸化物、アルカリリン酸塩、トリ(C1-3アルキル)アミン及びその他のＮ含有有機塩基の存在下で行なわれることが好ましい。好ましい塩基の例はリチウムtertブトキシドもしくはナトリウムtertブトキシド又はカリウムtertブトキシド、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム又は炭酸セシウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、リン酸三カリウム、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（NaHMDS）、ジアザビシクロウンデセン(DBU)、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)又はこれらの混合物である。更に好ましい塩基はナトリウムtertブトキシド又はカリウムtertブトキシド、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、炭酸セシウム、炭酸セシウムと炭酸カリウムの混合物、又はこれらの混合物から選ばれる。塩基の量は中間体XXVI１モル当り１〜５モルの塩基の範囲であることが好ましい。塩基が炭酸塩、リン酸塩又はこれらの混合物である場合、塩基の合計量は中間体XXVI１モル当り２〜４モルの塩基、最も好ましくは約３モルの塩基の範囲であることが更に好ましい。
その反応は約-20〜60℃、更に好ましくは約-10〜40℃、更に好ましくは約０〜30℃の範囲の温度で行なわれることが好ましい。
【０１２７】
中間体VIIは好ましくは、例えば、エタノールと水の混合物からの、結晶化により反応混合物から単離されてもよい。
スキーム11による合成経路はアグリコンＶを完成するためのベンゾフェノンVIIの還元で終結する。この変換に適した還元剤はルイス酸、例えば、BF3*OEt2、トリス（ペンタフルオロフェニル）ボラン、トリフルオロ酢酸、塩酸、塩化アルミニウム、又はInCl3の存在下のシラン、特にトリ(C1-3-アルキル)シラン、例えば、トリエチルシラン、ジメチルエチルシラン及びトリイソプロピルシラン、ホウ水素化物、例えば、NaBH4、及び水素化アルミニウム、例えば、LiAlH4である。特に好ましい還元剤はルイス酸、例えば、BF3*OEt2の存在下のEt3SiHである。別の特に好ましい還元剤はルイス酸、例えば、トリフルオロ酢酸の存在下のNaBH4である。
還元剤、特にEt3SiHの量はベンゾフェノンVII１モル当り好ましくは約１〜５モル、更に好ましくは約２〜４モル、最も好ましくは約３モルである。ルイス酸、特にBF3*OEt2の量はベンゾフェノンVII１モル当り好ましくは約１〜５モル、更に好ましくは約１〜３モルである。
その還元反応は溶媒、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン及び1,2-ジクロロエタン、トルエン、ベンゼン、ヘキサン、アセトニトリル及びこれらの混合物中で行なわれることが好ましい。
その還元は約-30〜100℃、好ましくは約-20〜50℃、更に好ましくは約-10〜25℃の温度で行なわれることが好ましい。
式Ｖのアグリコンは単離され、精製されてもよく、又は更に精製しないで式Ｉの最終生成物の合成に使用されてもよい。
式Ｖのアグリコンから開始して、式Ｉの生成物が前記方法を使用して、好ましくはスキーム2aに示され、記載された方法を使用して得られてもよい。
スキーム11：アグリコンＶの合成−好ましい実施態様
【０１２８】
【化５５】
2008540489.tif 000057
【０１２９】
前記反応において、存在する反応性基、例えば、エチニル基、ヒドロキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基は通常の保護基（これらは反応後に再度開裂される）により反応中に保護されてもよい。
例えば、ヒドロキシ基の保護基はトリメチルシリル基、アセチル基、トリチル基、ベンジル基又はテトラヒドロピラニル基であってもよい。
アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基の保護基は、例えば、ホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、エトキシカルボニル基、tert.ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、メトキシベンジル基又は2,4-ジメトキシベンジル基であってもよい。
更に、得られた化合物及び中間体は前記のようにそれらの鏡像体及び／又はジアステレオマーに分割されてもよい。こうして、例えば、シス／トランス混合物はそれらのシス異性体及びトランス異性体に分割されてもよく、少なくとも一つの光学活性炭素原子を有する化合物はそれらの鏡像体に分離されてもよい。
こうして、例えば、シス／トランス混合物はクロマトグラフィーによりこれらのシス異性体及びトランス異性体に分割されてもよく、ラセミ体として生じる得られた化合物及び中間体はそれ自体知られている方法（Allinger N. L.及びEliel E. L.著“立体化学におけるトピックス”,第６巻, Wiley Interscience, 1971を参照のこと）によりそれらの光学鏡像体に分離されてもよく、少なくとも２個の不斉炭素原子を有する化合物又は中間体はそれらの物理的-化学的相違に基づいてそれ自体知られている方法を使用して、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶化によりそれらのジアステレオマーに分割されてもよく、またこれらの化合物がラセミ形態で得られる場合には、それらが続いて上記のように鏡像体に分割されてもよい。
【０１３０】
鏡像体はキラル相によるカラム分離により、もしくは光学活性溶媒からの再結晶により、又は光学活性物質（これらはラセミ化合物と塩又は誘導体、例えば、エステル又はアミドを生成する）、特にこれらの酸及び活性化誘導体又はアルコールと反応させ、こうして得られた塩又は誘導体のジアステレオマー混合物を、例えば、それらの溶解性の相違に基づいて分離することにより分離されることが好ましく、一方、遊離鏡像体が好適な薬剤の作用により純粋なジアステレオマーの塩又は誘導体から放出されてもよい。普通に使用される光学活性酸は、例えば、酒石酸もしくはジベンゾイル酒石酸、ジ-o-トリル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、ショウノウスルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸又はキナ酸のD-形態及びL-形態である。光学活性アルコールは、例えば、(+)又は(-)-メントールであってもよく、アミド中の光学活性アシル基は、例えば、(+)-又は(-)-メンチルオキシカルボニルであってもよい。
更に、本発明の化合物及び中間体は無機酸又は有機酸でそれらの塩、特に医薬用のために生理学上許される塩に変換されてもよい。この目的に使用し得る酸として、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、コハク酸、酒石酸又はマレイン酸が挙げられる。
本発明の化合物はまた以下の実施例に記載された方法（これらはまたこの目的のために文献から当業者に知られている方法、特にWO 98/31697、WO 01/27128、WO 02/083066、WO 03/099836及びWO 2004/063209に記載された方法と組み合わされてもよい）を使用して有利に得られる。
以上及び以下の明細書において、ヒドロキシル基のＨ原子は夫々の場合に構造式中に明らかに示されない。以下の実施例は本発明を説明することを目的とし、本発明を限定するものではない。圧力が単位“トル”で示される場合、相当する値は１トル＝133.322Paを使用することによりSI単位に変換し得る。“室温”又は“周囲温度”という用語は約20℃の温度を表す。
Ac        アセチル、
Bu        ブチル、
Et        エチル、
EtOAc     酢酸エチル、
i-Pr      イソ-プロピル、
Me        メチル、
MeOH      メタノール、
MTBE      メチル-tertブチルエーテル、
THF       テトラヒドロフラン
実験操作：
例Ｉ
【０１３１】
【化５６】
2008540489.tif 000058
【０１３２】
(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(4-メトキシ-フェニル)-メタノン
塩化オキサリル38.3ml及びジメチルホルムアミド0.8mlをジクロロメタン500mL中の5-ブロモ-2-クロロ-安息香酸100gの混合物に添加する。その反応混合物を14時間撹拌し、次いで濾過し、ロータリーエバポレーター中で全ての揮発性成分から分離する。残渣をジクロロメタン150mlに溶解し、得られる溶液を-5℃に冷却し、アニソール46.5gを添加する。次いで三塩化アルミニウム51.5gを回分添加し、その結果、温度が５℃を超えない。その溶液を１〜５℃で更に１時間撹拌し、次いで砕いた氷に注ぐ。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機相を1M塩酸水溶液、1M水酸化ナトリウム溶液で２回、そして食塩水で洗浄する。有機相を乾燥させ、溶媒を真空で除去し、残渣をエタノールから再結晶する。
収量：86.3g（理論値の64％）
質量スペクトル(ESI+)：m/z=325/327/329（Br+Cl）[M+H]+
例Ｉと同様にして、下記の化合物を得てもよい。
(1) (5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(4-(R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ-フェニル)-メタノン
２当量の三塩化アルミニウムを使用する以外は、その反応を上記操作に従って行なう。その反応混合物を三塩化アルミニウムの添加後に室温で撹拌する。
【０１３３】
【化５７】
2008540489.tif 000059
【０１３４】
質量スペクトル(ESI+)：m/z=382/384/386（Br+Cl）[M+H]+
(2) (5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(4-(S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ-フェニル)-メタノン
２当量の三塩化アルミニウムを使用する以外は、その反応を上記操作に従って行なう。その反応混合物を三塩化アルミニウムの添加後に室温で撹拌する。
【０１３５】
【化５８】
2008540489.tif 000060
【０１３６】
例II
【０１３７】
【化５９】
2008540489.tif 000061
【０１３８】
(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(4-フルオロ-フェニル)-メタノン
別法Ａ：
塩化オキサリル8.7mL及びジメチルホルムアミド0.3mLをジクロロメタン150mL中の5-ブロモ-2-クロロ-安息香酸24gの混合物に添加する。その反応混合物を14時間撹拌し、次いで濾過し、ロータリーエバポレーター中で全ての揮発性成分から分離する。残渣をフルオロベンゼン105mLに溶解し、85℃に加熱する。次いで三塩化アルミニウム13.3gを回分添加し、得られる混合物を85℃で16時間撹拌する。周囲温度に冷却した後、その反応混合物を砕いた氷300g及び濃塩酸100mLの混合物に注ぐ。得られた混合物を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機抽出液を1M水酸化ナトリウム水溶液、1M塩酸水溶液、そして食塩水で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を真空で除去する。固化した残渣を石油エーテルで洗浄し、真空で乾燥させる。
収量：25.0g（理論値の80％）
質量スペクトル(ESI+)：m/z=313/315/317（Br+Cl）[M+H]+
別法Ｂ：
フルオロベンゼン40mL及びN,N-ジメチルホルムアミド0.1mL中の5-ブロモ-2-クロロ-安息香酸9.42gの溶液に、塩化オキサリル4mLを０〜10℃で添加する。その溶液を約20℃で２時間撹拌する。過剰量の塩化オキサリルを蒸発させる。残渣をフルオロベンゼン38mLに溶解し、塩化アルミニウム5.87gを０℃で５回に分けて添加する。その溶液を80℃で５時間撹拌し、０〜25℃で水60mLで反応停止する。生成物をイソプロピルアセテート50mLで抽出し、３重量％の食塩水40mLで２回洗浄する。溶媒を蒸発で除去し、生成物をヘプタン及び水から結晶化する。
収量：11.94g（理論値の92.4％）
質量スペクトル(ESI+)：m/z=314/316（Cl）[M+H]+
例III
【０１３９】
【化６０】
2008540489.tif 000062
【０１４０】
(2-クロロ-5-ヨード-フェニル)-(4-フルオロ-フェニル)-メタノン
フルオロベンゼン180mL及びN,N-ジメチルホルムアミド0.3mL中の2-クロロ-5-ヨード-安息香酸48.94gの溶液に、塩化オキサリル16.2mLを０〜10℃で添加する。その溶液を約20℃で２時間撹拌する。過剰量の塩化オキサリルを蒸発させる。残渣をフルオロベンゼン166mL中で希釈し、塩化アルミニウム25.93gを０℃で５回に分けて添加する。その溶液を75℃で1.5時間撹拌し、０〜25℃で水300mLで反応停止する。生成物をイソプロピルアセテート300mLで抽出し、食塩水（３重量％）200mLで２回洗浄する。残渣水及び溶媒を蒸発で除去する。
収量：60.56g（理論値の95％）
質量スペクトル(ESI+)：m/z=361/363（Cl）[M+H]+
例IV
【０１４１】
【化６１】
2008540489.tif 000063
【０１４２】
(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(4-(S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ-フェニル)-メタノン
別法Ａ：
ジメチルホルムアミド200ml中の(S)-3-ヒドロキシ-テトラヒドロフラン8.1gの溶液にカリウムtert-ブトキシド10.3gを添加する。その混合物を室温で10分間撹拌し、次いでその溶液温度が35℃以下に留まるように水浴中で冷却しながら(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(4-フルオロ-フェニル)-メタノン24.0gを添加する。その反応混合物を室温で14時間撹拌し、次いで水1000mLで希釈する。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出液を水及び食塩水で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を除去し、残渣をエタノールから再結晶する。
収量：22.5g（理論値の77％）
質量スペクトル(ESI+)：m/z=382/384/386（Br+Cl）[M+H]+
別法Ｂ：
テトラヒドロフラン60mL及び(S)-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン5.87g中の(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(4-フルオロ-フェニル)-メタノン19.00gの溶液に、テトラヒドロフラン90mL中のカリウムtert-ブトキシド9.60gを０〜５℃で添加する。その溶液を10℃で0.5時間撹拌する。その反応を０〜25℃で水60mL及びメチルtert-ブチルエーテル40mLで停止する。生成物を食塩水（３重量％）80mLで洗浄する。溶媒を蒸発で除去し、2:1のイソプロピルアセテート／水135mL中で結晶化する。
収量：20.1g（理論値の87％）
質量スペクトル(ESI+)：m/z=382/384（Cl）[M+H]+
例Ｖ
【０１４３】
【化６２】
2008540489.tif 000064
【０１４４】
(2-クロロ-5-ヨード-フェニル)-{4-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-フェニル}-メタノン
テトラヒドロフラン170mL及び(S)-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン16.46g中の(2-クロロ-5-ヨード-フェニル)-(4-フルオロ-フェニル)-メタノン60.56gの溶液に、テトラヒドロフラン250mL中のカリウムtert-ブトキシド26gを０〜５℃で添加する。その溶液を10℃で0.5時間撹拌する。その反応を０〜25℃で水170mL及びメチルtert-ブチルエーテル170mLで停止する。生成物を食塩水（３重量％）170mLで洗浄する。溶媒を蒸発で除去し、イソ-プロピルアセテート220mL中で結晶化する。
収量：65.1g（理論値の90％）
質量スペクトル(ESI+)：m/z=428/430（Cl）[M+H]+
例VI
【０１４５】
【化６３】
2008540489.tif 000065
【０１４６】
4-ブロモ-2-ブロモメチル-1-クロロ-ベンゼン
N-ブロモスクシンイミド4.0gを５℃に冷却したテトラヒドロフラン50mL中の4-ブロモ-1-クロロ-2-ヒドロキシメチル-ベンゼン5.0g及びトリフェニルホスフィン5.9gの溶液に徐々に添加する。周囲温度で１時間撹拌した後、沈殿を濾過し、溶媒を真空で除く。残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル50:1）により精製する。
収量：4.9g（理論値の76％）
質量スペクトル(EI)：m/z=282/284/286（Br+Cl）[M]+
例VII
【０１４７】
【化６４】
2008540489.tif 000066
【０１４８】
4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-ベンゼン
ジクロロメタン75mL及びアセトニトリル150mL中の(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(4-メトキシ-フェニル)-メタノン86.2g及びトリエチルシラン101.5mLの溶液を10℃に冷却する。温度が20℃を超えないように三フッ化ホウ素エーテラート50.8mLを添加する。その溶液を周囲温度で14時間撹拌し、その後にトリエチルシラン更に9mL及び三フッ化ホウ素エーテラート4.4mLを添加する。その溶液を45〜50℃で更に３時間撹拌し、次いで周囲温度に冷却する。水70mL中の水酸化カリウム28gの溶液を添加し、得られた混合物を２時間撹拌する。次いで有機相を分離し、水相をジイソプロピルエーテルで３回抽出する。合わせた有機相を2M水酸化カリウム溶液で２回そして食塩水で１回洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を除去した後、残渣をエタノールで洗浄し、60℃で乾燥させる。
収量：50.0g（理論値の61％）
質量スペクトル(ESI+)：m/z=310/312/314（Br+Cl）[M+H]+
例VIIと同様にして、下記の化合物を得てもよい。
(1) 4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-シクロペンチルオキシ-ベンジル)-ベンゼン
【０１４９】
【化６５】
2008540489.tif 000067
【０１５０】
(2) (S)-4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ-ベンジル)-ベンゼン
【０１５１】
【化６６】
2008540489.tif 000068
【０１５２】
(3) (R)-4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ-ベンジル)-ベンゼン
【０１５３】
【化６７】
2008540489.tif 000069
【０１５４】
(4) 4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-テトラヒドロフラン-4-イルオキシ-ベンジル)-ベンゼン
【０１５５】
【化６８】
2008540489.tif 000070
【０１５６】
(5) 4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-シクロヘキシルオキシ-ベンジル)-ベンゼン
【０１５７】
【化６９】
2008540489.tif 000071
【０１５８】
(6) 4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-シクロブチルオキシ-ベンジル)-ベンゼン
【０１５９】
【化７０】
2008540489.tif 000072
【０１６０】
例VIII
【０１６１】
【化７１】
2008540489.tif 000073
【０１６２】
4-(5-ブロモ-2-クロロ-ベンジル)-フェノール
ジクロロメタン150ml中の4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-ベンゼン14.8gの溶液を氷浴中で冷却する。次いでジクロロメタン中の三臭化ホウ素の1M溶液50mlを添加し、その溶液を周囲温度で２時間撹拌する。次いでその溶液を再度氷浴中で冷却し、飽和炭酸カリウム溶液を滴下して添加する。周囲温度で、その混合物を1M塩酸水溶液で約１のpHに調節し、有機相を分離し、水相を酢酸エチルで更に３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を完全に除去する。
収量：13.9g（理論値の98％）
質量スペクトル(ESI-)：m/z=295/297/299（Br+Cl）[M-H]-
例IX
【０１６３】
【化７２】
2008540489.tif 000074
【０１６４】
4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-シクロペンチルオキシ-ベンジル)-ベンゼン
エタノール300mL中の4-(5-ブロモ-2-クロロ-ベンジル)-フェノール40.0g及び炭酸セシウム71.0gの混合物に、ヨードシクロペンタン23mLを添加する。その混合物を一夜にわたって60℃で撹拌し、次いで周囲温度に冷却する。エタノールを蒸発させ、水を残渣に添加する。得られる混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去する。残渣をシリカゲルにより濾過する（シクロヘキサン／酢酸エチル100:1→10:1）。
収量：34.4g（理論値の70％）
質量スペクトル(ESI+)：m/z=364/366/368（Br+Cl）[M]+
例IXと同様にして、下記の化合物を得てもよい。
(1) (S)-4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ-ベンジル)-ベンゼン
【０１６５】
【化７３】
2008540489.tif 000075
【０１６６】
質量スペクトル(ESI+)：m/z=366/368/370（Br+Cl）[M+H]+
(2) (R)-4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ-ベンジル)-ベンゼン
【０１６７】
【化７４】
2008540489.tif 000076
【０１６８】
質量スペクトル(ESI+)：m/z=366/368/370（Br+Cl）[M]+
(3) 4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-テトラヒドロピラン-4-イルオキシ-ベンジル)-ベンゼン
【０１６９】
【化７５】
2008540489.tif 000077
【０１７０】
(4) 4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-シクロヘキシルオキシ-ベンジル)-ベンゼン
【０１７１】
【化７６】
2008540489.tif 000078
【０１７２】
(5) 4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-シクロブチルオキシ-ベンジル)-ベンゼン
【０１７３】
【化７７】
2008540489.tif 000079
【０１７４】
例Ｘ
【０１７５】
【化７８】
2008540489.tif 000080
【０１７６】
(S)-4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ-ベンジル)-ベンゼン
別法Ａ：
アセトニトリル1.33L及びトリエチルシラン314mL中の(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-{4-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-フェニル}-メタノン250gの懸濁液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート93mLを20℃で添加する。その溶液を20℃で16時間撹拌する。その混合物を濾過し、濾液を０〜20℃で1.5M水酸化ナトリウム溶液1.5Lで反応停止する。溶媒を蒸発で除去し、残渣をメチルtert-ブチルエーテル1.3Lで希釈する。生成物を0.1M NaOH 1.2L続いて水1Lで洗浄する。溶媒を蒸発で除去し、トリエチルシラノールの殆どをトルエンの蒸留で除去する。
収量：218g（理論値の90％）
質量スペクトル(ESI+)：m/z=368/370（Cl）[M+H]+
別法Ｂ：
アセトニトリル260mL及びジメチルエチルシラン34.68g中の(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-{4-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-フェニル}-メタノン50.00gの懸濁液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート20.45gを20℃で添加する。その溶液を20℃で16時間撹拌する。その混合物を濾過し、濾液を０〜20℃で1.5M水酸化ナトリウム溶液290mLで反応停止する。溶媒を蒸発で除去し、残渣をメチルtert-ブチルエーテル260mLで希釈する。生成物を0.1M NaOH 240mL続いて水200mLで洗浄する。溶媒を蒸発で除去し、ジメチルエチルシラノールの殆どをヘプタンの蒸留で除去する。
収量：45.76g（理論値の95％）
質量スペクトル(ESI+)：m/z=368/370（Cl）[M+H]+
別法Ｃ：
塩化メチレン（又はフルオロベンゼン）10mL中の(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-{4-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-フェニル}-メタノン1.91g及びホウ水素化ナトリウム0.38gの懸濁液に、トリフルオロ酢酸5.92gを０℃で添加する。その溶液を20℃で16時間撹拌し、水20mL及びMTBE20mLで０〜20℃で反応停止する。生成物を水20mLで洗浄する。溶媒を蒸発で除去する。
収量：1.6〜1.75g（理論値の87〜95％）
【０１７７】
別法Ｄ：
イソプロピルアセテート10mL中の(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-{4-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-フェニル}-メタノン1.91g及びホウ水素化ナトリウム0.8gの懸濁液に、トリフルオロ酢酸11.4gを０℃で添加する。その溶液を20℃で16時間撹拌し、０〜20℃で水20mL及びMTBE20mLで反応停止する。生成物を水20mLで洗浄する。溶媒を蒸発で除去する。
収量：1.6〜1.75g（理論値の87〜95％）
別法Ｅ：
テトラヒドロフラン5mL中の(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-{4-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-フェニル}-メタノン0.19gの溶液に、ホウ水素化ナトリウム0.04gを20℃で添加する。その溶液を20℃で16時間撹拌し、溶媒を塩化メチレン5mLに交換する。そのスラリーに1M三塩化ホウ素塩化メチレン溶液0.35mL、水0.02mL及びトリフルオロ酢酸0.24mLを０℃で夫々添加する。その混合物を周囲温度で４時間撹拌し、０〜20℃で水10mL及びMTBE10mLで反応停止する。生成物を水10mLで洗浄する。溶媒を蒸発で除去する。
収量：0.18g（理論値の97％）
例XI
【０１７８】
【化７９】
2008540489.tif 000081
【０１７９】
(S)-4-ヨード-1-クロロ-2-(4-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ-ベンジル)-ベンゼン
別法Ａ：
アセトニトリル300mL及びジメチルエチルシラン40.14g中の(2-クロロ-5-ヨード-フェニル)-{4-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-フェニル}-メタノン63.12gの懸濁液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート23.66gを10℃で添加する。その溶液を20℃で16時間撹拌する。その反応を０〜20℃で1.5M水酸化ナトリウム溶液350mLで停止する。生成物を酢酸エチル200mL中で希釈する。生成物を水200mLで洗浄する。溶媒を蒸発で除去し、1:2のアセトニトリル／水中で結晶化する。
収量：54.9g（理論値の90％）
質量スペクトル(ESI+)：m/z=414/416（Cl）[M+H]+
別法Ｂ：
テトラヒドロフラン5mL中の(2-クロロ-5-ヨード-フェニル)-{4-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-フェニル}-メタノン0.22 gの溶液に、ホウ水素化ナトリウム0.04gを20℃で添加する。その溶液を20℃で16時間撹拌し、溶媒を塩化メチレン5mLに交換する。そのスラリーに1M三塩化ホウ素塩化メチレン溶液0.35mL、水0.02mL及びトリフルオロ酢酸0.24mLを０℃で夫々添加する。その混合物を20℃で４時間撹拌し、０〜20℃で水10mL及びMTBE10mLで反応停止する。生成物を水10mLで洗浄する。溶媒を蒸発で除去し、1:2のアセトニトリル／水中で結晶化する。
収量：0.18g（理論値の86％）
質量スペクトル(ESI+)：m/z=414/416（Cl）[M+H]+
例XII
【０１８０】
【化８０】
2008540489.tif 000082
【０１８１】
2,3,4,6-テトラキス-O-(トリメチルシリル)-D-グルコピラノン
テトラヒドロフラン200ml中のD-グルコノ-1,5-ラクトン20g及びN-メチルモルホリン98.5mlの溶液を-5℃に冷却する。次いで温度が５℃を超えないようにトリメチルシリルクロリド85mlを滴下して添加する。次いでその溶液を周囲温度で１時間、35℃で５時間、再度周囲温度で14時間撹拌する。トルエン300mlの添加後に、その溶液を氷浴中で冷却し、温度が10℃を超えないように水500mlを添加する。次いで有機相を分離し、リン酸二水素ナトリウム水溶液、水、及び食塩水で洗浄する。溶媒を真空で除去し、残渣をトルエン250mlに吸収し、溶媒を再度完全に除去する。
収量：52.5g（純度約90％）
質量スペクトル(ESI+)：m/z=467 [M+H]+
例XIII
【０１８２】
【化８１】
2008540489.tif 000083
【０１８３】
1-クロロ-4-(1-メトキシ-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-(R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ-ベンジル)-ベンゼン
乾燥ジエチルエーテル85mL中の(R)-4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ-ベンジル)-ベンゼン5.40gの溶液をアルゴン雰囲気下で-78℃に冷却する。ペンタン中のtert-ブチルリチウムの1.7M溶液18.5mLをその冷却した溶液に徐々に滴下して添加し、次いでその溶液を-78℃で45分間撹拌する。次いでジエチルエーテル35mL中の2,3,4,6-テトラキス-O-(トリメチルシリル)-D-グルコピラノン7.50g（純度約90％）の-78℃の冷溶液を移入ニードルにより添加する。得られる溶液を-78℃で２時間撹拌し、次いでメタノール65ml中のメタンスルホン酸2.5mlの溶液を添加する。冷却浴を除去し、その溶液を周囲温度で16時間撹拌する。次いでその溶液を固体の炭酸水素ナトリウムで中和し、溶媒の殆どを除去し、炭酸水素ナトリウム水溶液を残渣に添加する。得られる混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去して粗生成物を完成し、これを更に精製しないで還元にかける。
収量：6.95g（粗生成物）
質量スペクトル(ESI+)：m/z=503/505（Cl）[M+Na]+
例XIIIと同様にして、下記の化合物を得てもよい。
(1) 1-クロロ-4-(1-メトキシ-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-(S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ-ベンジル)-ベンゼン
【０１８４】
【化８２】
2008540489.tif 000084
【０１８５】
(2) 1-クロロ-4-(1-メトキシ-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-シクロペンチルオキシ-ベンジル)-ベンゼン
【０１８６】
【化８３】
2008540489.tif 000085
【０１８７】
質量スペクトル(ESI+)：m/z=501/503（Cl）[M+Na]+
例XIV
【０１８８】
【化８４】
2008540489.tif 000086
【０１８９】
1-クロロ-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-(R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ-ベンジル)-ベンゼン
ジクロロメタン40ml及びアセトニトリル80ml中の1-クロロ-4-(1-メトキシ-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-(R)-テトラヒドロ-フラニルオキシ-ベンジル)-ベンゼン6.95g及びトリエチルシラン4.7mLの溶液を-10℃に冷却する。次いで溶液温度が０℃以下に留まるように三フッ化ホウ素エーテラート1.25mLを滴下して添加する。その溶液を氷浴中で３時間撹拌する。炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去し、残渣をジクロロメタン80mLに吸収する。次いでピリジン8.5mL、無水酢酸7.8mL及び4-ジメチルアミノピリジン100mgを添加する。その溶液を周囲温度で１時間撹拌し、次いで水で希釈する。その混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相を1M塩酸で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を除去した後、残渣をエタノールから再結晶して生成物を白色の固体として完成する。
収量：2.20g（理論値の25％）
質量スペクトル(ESI+)：m/z=619/621（Cl）[M+H]+
例XIVと同様にして、下記の化合物を得てもよい。
(1) 1-クロロ-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-(S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ-ベンジル)-ベンゼン
【０１９０】
【化８５】
2008540489.tif 000087
【０１９１】
(2) 1-クロロ-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-シクロペンチルオキシ-ベンジル)-ベンゼン
【０１９２】
【化８６】
2008540489.tif 000088
【０１９３】
質量スペクトル(ESI+)：m/z=640/642（Cl）[M+Na]+
例XV
【０１９４】
【化８７】
2008540489.tif 000089
【０１９５】
1-クロロ-4-(2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-(S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ-ベンジル)-ベンゼン
ジクロロメタン2.5ml及びアセトニトリル7.5ml中の1-クロロ-4-(1-メトキシ-2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-(S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ-ベンジル)-ベンゼン0.37g及びトリエチルシラン0.21mLの溶液を-20℃に冷却する。次いで三フッ化ホウ素エーテラート0.13mLを１分間にわたって滴下して添加する。得られる混合物を１時間にわたって-10℃に温める。炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮する。得られる残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製してアルファ異性体及びベータ異性体の混合物（アルファ：ベータの比約1:3）を定量的収率で濃厚な油として得た。
収量：0.36 g（理論値の100％）
質量スペクトル(ESI+)：m/z=833/835（Cl）[M+Na]+
例XVI
【０１９６】
【化８８】
2008540489.tif 000090
【０１９７】
1-クロロ-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アリル-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-(S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ-ベンジル)-ベンゼン
ジクロロメタン2.5ml及びアセトニトリル7.5ml中の1-クロロ-4-(1-メトキシ-2,3,4,6-テトラ-O-アリル-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-(S)-テトラヒドロフラニルオキシ-ベンジル)-ベンゼン0.37g及びトリエチルシラン0.28mLの溶液を-20℃に冷却する。次いで三フッ化ホウ素エーテラート0.16mLを１分間にわたって滴下して添加する。得られる混合物を１時間にわたって-10℃に温める。炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮する。得られる残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製してアルファ異性体及びベータ異性体の混合物（アルファ：ベータの比約1:9）を濃厚な油として得た。
収量：0.30g（理論値の85％）
質量スペクトル(ESI+)：m/z=633/635（Cl）[M+Na]+
例XVII
【０１９８】
【化８９】
2008540489.tif 000091
【０１９９】
1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-(R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ-ベンジル)-ベンゼン
メタノール30mL中の1-クロロ-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-(R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ-ベンジル)-ベンゼン2.20gの溶液に、4M水酸化カリウム水溶液4mLを添加する。その溶液を周囲温度で１時間撹拌し、次いで4M塩酸で中和する。メタノールを蒸発させ、残渣を食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける（ジクロロメタン／メタノール1:0→4:1）。
収量：1.45g（理論値の90％）
質量スペクトル(ESI+)：m/z=451/453（Cl）[M+H]+
例XVIIと同様にして、下記の化合物を得てもよい。
(1) 1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-(S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ-ベンジル)-ベンゼン
【０２００】
【化９０】
2008540489.tif 000092
【０２０１】
質量スペクトル(ESI+)：m/z=451/453（Cl）[M+H]+
(2) 1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-シクロペンチルオキシ-ベンジル)-ベンゼン
【０２０２】
【化９１】
2008540489.tif 000093
【０２０３】
質量スペクトル(ESI+)：m/z=466/468（Cl）[M+NH4]+
(3) 1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-テトラヒドロピラン-4-イルオキシ-ベンジル)-ベンゼン
【０２０４】
【化９２】
2008540489.tif 000094
【０２０５】
質量スペクトル(ESI+)：m/z=487/489（Cl）[M+Na]+
(4) 1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-シクロヘキシルオキシ-ベンジル)-ベンゼン
【０２０６】
【化９３】
2008540489.tif 000095
【０２０７】
質量スペクトル(ESI+)：m/z=480/482（Cl）[M+NH4]+
(5) 1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-シクロブチルオキシ-ベンジル)-ベンゼン
【０２０８】
【化９４】
2008540489.tif 000096
【０２０９】
質量スペクトル(ESI+)：m/z=452/454（Cl）[M+NH4]+
例XVIII
【０２１０】
【化９５】
2008540489.tif 000097
【０２１１】
1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-(S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ-ベンジル)-ベンゼン
別法Ａ：
工程i)
テトラヒドロフラン30mL中のTHF中2.0MのBuMgCl 5.5mLの溶液に、-15〜-5℃でヘキサン中2.5MのBuLi 12mLを添加し、-10℃で20分間撹拌する。THF10mL中の(S)-3-[4-(5-ブロモ-2-クロロ-ベンジル)-フェノキシ]-テトラヒドロフラン10.00gを-23〜-20℃で添加し、-22℃で20分間撹拌する。THF7mL中の2,3,4,6-テトラキス-O-(トリメチルシリル)-D-グルコピラノン20.32gを-20〜-18℃で添加する。次いでその反応液を-20℃で１時間撹拌し、更に１時間で-12℃に温める。25重量％のNH4Cl水溶液60mLを添加して反応を停止する。MTBE40mLを添加し、有機層を分離する。水層をEtOAc30mLで抽出する。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、濃縮する。
工程ii)
工程i)の残渣をMeOH100mL及びMeSO3H0.52gに溶解し、43℃で４時間撹拌する。次いでその反応を５℃に冷却し、10重量％のNaHCO3水溶液20mLで停止する。MeOHを減圧で蒸留し、水25mL及びEtOAc25mLを添加する。有機層を分離し、水相をEtOAc20mLで抽出する。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮、乾燥する。
工程iii)
工程ii)の残渣をMeCN63mL及びCH2Cl2 43mLに溶解し、-20℃に冷却する。トリエチルシラン7.59gを添加し、続いて三フッ化ホウ素エーテラート6.95gを添加する。その反応を２時間にわたって-20℃から10℃まで徐々に温める。10重量％のNaHCO3 40gを添加して反応を停止する。有機溶媒を減圧で除去する。イソプロピルアセテート50mL及び水12mLを仕込み、その混合物を周囲温度で一夜撹拌する。生成物を濾過し、乾燥させる。
収量：13.5g（理論値の55％）
質量スペクトル(ESI+)：m/z=451/453（Cl）[M+H]+
【０２１２】
別法Ｂ：
別法Ａの工程i)におけるBuMgClに代えて、i-PrMgClを使用する。工程ii)及びiii)は別法Ａのとおりである。
別法Ｃ：
別法Ａの工程i)におけるBuMgClに代えて、i-PrMgCl/LiClを使用する。工程ii)及びiii)は別法Ａのとおりである。
別法Ｄ：
工程i)
０〜20℃（又は20℃）のTHF4mL中の(S)-3-[4-(5-ブロモ-2-クロロ-ベンジル)-フェノキシ]-テトラヒドロフラン2.90gの溶液に、THF中の1.0Mのi-PrMgCl/LiCl 8.4mLを徐々に仕込む。その反応液を20℃で16時間撹拌し、-23℃に冷却する。THF2mL中の2,3,4,6-テトラキス-O-(トリメチルシリル)-D-グルコピラノン4.3gを滴下して添加する。次いでその反応液を-20℃で２時間撹拌する。NH4Cl水溶液（25重量％、12mL）を添加して反応を停止する。MTBE（8mL）を添加し、有機層を分離する。水層をEtOAc（30mL）で抽出する。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、濃縮する。
工程ii)
工程i)の残渣をMeOH（20mL）及びMeSO3H（260mg、2.8ミリモル）に溶解し、43℃で３時間撹拌する。次いでその反応を５℃に冷却し、10重量％のNaHCO3水溶液（12mL）で停止する。MeOHを減圧で蒸留し、水（4mL）及びEtOAc（30mL）を添加する。有機層を分離し、水相をEtOAc（20ml）で抽出する。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮、乾燥する。
工程iii)
工程ii)の残渣をMeCN（17mL）及びCH2Cl2（11mL）に溶解し、-20℃に冷却する。トリエチルシラン（2.08g、17.9ミリモル）を添加し、続いて三フッ化ホウ素エーテラート（1.9g、13.4ミリモル）を添加する。その反応を２時間にわたって-20℃から10℃に次第に温める。10％のNaHCO3（25mL）を添加して反応を停止する。有機溶媒を減圧で除去する。イソプロピルアセテート（15mL）及び水（５ml）を仕込み、その混合物を周囲温度で一夜撹拌する。生成物を濾過し、乾燥させる。
収量：0.91g（理論値の27％）
質量スペクトル(ESI+)：m/z=451/453（Cl）[M+H]+
【０２１３】
別法Ｅ：
工程i)
-23℃のTHF4mL中の(S)-3-[4-(5-ヨード-2-クロロ-ベンジル)-フェノキシ]-テトラヒドロフラン2.90gの溶液に、THF中1.0Mのi-PrMgCl/LiCl 8.4mLを徐々に仕込む。その反応液を-22℃で20分間撹拌する。THF2mL中の2,3,4,6-テトラキス-O-(トリメチルシリル)-D-グルコピラノン4.3gを滴下して添加する。次いでその反応液を-20℃で２時間撹拌する。NH4Cl水溶液（25重量％、12mL）を添加して反応を停止する。MTBE(8mL)を添加し、有機層を分離する。水層をEtOAc(30mL)で抽出する。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、濃縮する。
工程ii)
工程i)の残渣をMeOH(20mL)及びMeSO3H（260mg、2.8ミリモル）に溶解し、43℃で３時間撹拌する。次いでその反応を５℃に冷却し、10重量％のNaHCO3水溶液(12mL)で停止する。MeOHを減圧で蒸留し、水(4mL)及びEtOAc(30mL)を添加する。有機層を分離し、水相をEtOAc(20mL)で抽出する。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮、乾燥する。
工程iii)
工程ii)の残渣をMeCN(17mL)及びCH2Cl2 (11mL)に溶解し、-20℃に冷却する。トリエチルシラン（2.08g、17.9ミリモル）を添加し、続いて三フッ化ホウ素エーテラート（1.9g、13.4ミリモル）を添加する。その反応を２時間にわたって-20℃から10℃まで徐々に温める。10重量％のNaHCO3水溶液25mlを添加して反応を停止する。有機溶媒を減圧で除去する。イソプロピルアセテート(15mL)及び水(5mL)を仕込み、その混合物を周囲温度で一夜撹拌する。生成物を濾過し、乾燥させる。
収量：2.2g（理論値の65％）
質量スペクトル(ESI+)：m/z=451/453（Cl）[M+H]+
【国際調査報告】
2008540489.tif 000138
2008540489.tif 000139
2008540489.tif 000140