(57)【要約】本発明は、Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフロロメチル）フェニル］−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（形態Ｉ）の合成のためのプロセスを開示する。本発明は、Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフロロメチル）フェニル］−３−［（４−フルオロフェニル）チオ］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドをＮ−［４−シアノ−３−（トリフロロメチル）フェニル］−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドに酸化するための新規試薬を開示する。より詳細には、本発明は、メチルエチルケトンとヘキサンとの混合物中のＮ−［４−シアノ−３−（トリフロロメチル）フェニル］−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドを精製して形態（Ｉ）を得る新規な方法を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
溶媒の存在下、式（ＶＩＩ）のＮ−［４−シアノ−３−（トリフロロメチル）フェニル］−３−［（４−フルオロフェニル）チオ］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドを過ホウ酸ナトリウム三水和物で酸化する工程を包含する、ビカルタミド（形態Ｉ）の調製プロセス。
【請求項２】
好ましい溶媒が酢酸である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記酸化が約４０℃〜６０℃で行われる、請求項１に記載のプロセス。
【請求項４】
前記反応が約６時間〜１２時間で完了する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項５】
前記生成物が約２０℃〜２５℃で単離される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項６】
ビカルタミドを含む溶液からビカルタミド（形態Ｉ）を沈殿させる工程を包含する、実質的に純粋なビカルタミドを得るプロセス。
【請求項７】
前記沈殿が、メチルエチルケトン中の前記ビカルタミド溶液を逆の溶媒と接触させることによって行われる、請求項６に記載のプロセス。
【請求項８】
前記逆の溶媒がヘキサンである、請求項７に記載のプロセス。
【請求項９】
前記沈殿が、約３０℃〜５０℃の温度で生じる、請求項６〜８に記載のプロセス。
【請求項１０】
形態ＩのＸ線回折ピークを有する、請求項６〜９に記載のビカルタミド。
【請求項１１】
前記得られるビカルタミドが約９９％純粋である、請求項６〜１０に記載のプロセス。
【請求項１２】
前記得られるビカルタミドの純度が９９．８％よりも高い、請求項６〜１０に記載のプロセス。
【請求項１３】
実施例１〜２に関して本明細書に実質的に記載されるようなビカルタミドの調製およびその精製のためのプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、インド国特許出願第３６３／ＭＵＭ／２００５号（２００５年３月２９日出出願）からの優先権を主張する。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフロロメチル）フェニル］−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（形態Ｉ）の調製のための改良されたプロセスに関する。
【背景技術】
【０００３】
（背景および先行技術）
ビカルタミドは、化合物Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフロロメチル）フェニル］−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドに対する一般名であり、式（Ｉ）によって表される。
【０００４】
【化１】
2008534575.tif 000002
ビカルタミドおよび関連するアシルアニリドは、前立腺癌の処置において有用な抗アンドロゲン活性を有する薬学的に活性な化合物として、特許文献１および対応する特許文献２に開示されている。ビカルタミドの医薬品は、Ｃａｓｏｄｅｘ（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）の商標名の下で世界中で認可されている。
【０００５】
ビカルタミドは、式（ＩＶ）の３−トリフルオロ−メチル−４−シアノアニリンを式（ＩＩＩ）の塩化メタクリロイルと反応させ、その後得られた式（Ｖ）のＮ−（３−トリフロロメチル−４−シアノフェニル）メタクリルアミドをエポキシ化することによって調製される。そのエポキシド環は、４−フルオロチオフェノールで開環され、その後のスルホンへの変換によって、ＩＣＩに発行された特許文献２および非特許文献１に報告されるように式（Ｉ）のビカルタミドが得られる。
【０００６】
ビカルタミドは、抗アンドロゲン特性を有する非ステロイド性の薬学的に活性な薬剤であり、一般的に前立腺癌の処置（すなわち、アンドロゲン剥奪処置）において使用されるが、他のアンドロゲン依存性状態もまた処置され得る。ビカルタミドは、商標名Ｃａｓｏｄｅｘ（Ａｓｔｒａ−Ｚｅｎｅｃａ）の下、ラセミ体として薬学的組成物中で商業的に利用可能である。ビカルタミドの立体異性体は、ラセミ体よりも有益であるとして、特許文献３で提案されている。ビカルタミドについての調製方法は、特許文献２、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８に開示されている。
【０００７】
様々な酸化剤を用いてＮ−［４−シアノ−３−（トリフロロメチル）フェニル］−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（すなわち、その前駆体（ＶＩＩ）（すなわち、Ｎ−［４−シアノ−３−（トリメチル）フェニル］−３−［（４−フルオロフェニル）チオ］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（ＶＩＩ））からのビカルタミド）を作製するための数種の方法が、当該分野で公知である。その酸化は、種々の過酸を用いることによって達成される。
【０００８】
特許文献４は、２５℃〜３０℃で、二塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）中のトリフルオロ酢酸無水物の存在下、３０％  Ｈ２Ｏ２を用いる上記の酸化を開示する。
【０００９】
特許文献９は、Ｈ２Ｏ２／タングステン酸ナトリウム／リン酸フェニル／ＴＢＡＢ／酢酸エチルを用いる、Ｎ−［４−シアノ−３−（トリメチル）フェニル］−３−［（４−フルオロフェニル）チオ］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（ＶＩＩ）の酸化プロセスを権利主張する。
【００１０】
特許文献１、特許文献１０、特許文献６および非特許文献１は、塩素化溶媒中のｍ−クロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）を用いる、Ｎ−［４−シアノ−３−（トリメチル）フェニル］−３−［（４−フルオロフェニル）チオ］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（ＶＩＩ）の酸化を開示し、これは、反応のためにより長い時間を必要とする。それゆえ、先行技術において開示されるプロセスは、費用のかかる試薬および塩素化溶媒の使用に関する。
【００１１】
塩素化溶媒は、発癌性である可能性が示唆され、ヒトに対して有害であることが公知であり、また廃棄中にダイオキシンを生成する。さらにＣＨ２Ｃｌ２のような溶媒は、焼却中の腐食に起因して廃棄により高い費用を必要とする。
【００１２】
さらに、化学的リスク軽減方針である「グリーンケミストリー」が注目を集めており、工業的に実現可能な環境に優しい化学反応（できる限り、有害な薬品の使用を避け、できる限りそれらを排出しない反応を開発すること）が、研究の本質的な特徴になってきている。有機溶媒としてＣＨ２Ｃｌ２を用いる上述の反応は、この観点からすると、望ましいビカルタミドの調製方法に適していない。
【００１３】
高価な試薬であるのに加えて、ＭＣＰＢＡは、爆発性の高い物質であり、したがって、工業的に望ましくない。
【００１４】
ｍ−ＣＰＢＡを使用しないビカルタミドの合成は、特許文献１１に公表されている。これによると、Ｈ２Ｏ２の溶液は酸化剤として使用され、化合物は酢酸またはギ酸中で酸化されるので、式（ＶＩＩ）を式（Ｉ）に変換するために環境的にそして経済的に優れた工業的方法と考えられる。しかし、この方法では、精製の間に減少されない極性および非極性両方の不純物が形成される。さらにこの方法もまた、（ＶＩ）の合成のためにハロゲン化有機溶媒（例えば、１，１，１−トリクロロエタン）の使用に関する工程を有するので、環境に優しいとは見なされ得ない。
【００１５】
酸化剤としてＭＣＰＢＡを使用しないビカルタミド合成は、特許文献４で報告されている。この方法によると、Ｈ２Ｏ２が式（ＶＩＩ）の化合物に添加され、この混合物は−５５℃に冷却した後、無水トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）がその混合物に添加されて、ビカルタミドを得る。しかしこの方法では、試薬として爆発性のＴＦＡの使用、およびＴＦＡの添加の間冷却するために必要なものが、その方法を非経済的にする。さらに、無水ＴＦＡは腐食性でありかつ吸湿性である。
【００１６】
特許文献９は、良好な収率でＨ２Ｏ２／タングステン酸ナトリウム／リン酸フェニル／ＴＢＡＢ／酢酸エチルを用いる酸化プロセスを権利主張している。ここで、式（ＶＩＩ）の化合物の１モル当量あたり大過剰のＨ２Ｏ２（３当量〜６当量）および大量のタングステン酸ナトリウムまたはリン酸フェニルの使用、０．５〜５％量の化合物。さらに、反応混合物からのタングステン酸ナトリウムおよびリン酸フェニルの除去は非常に長くかかる。
【００１７】
したがって、本発明は、高純度かつ高収率でビカルタミド（形態Ｉ）を合成するための改良されたプロセスを提供することを目的とし、このプロセスは、安価で無害かつ容易に利用可能な酸化剤の使用を伴う。
【特許文献１】欧州特許第１００１７２号明細書
【特許文献２】米国特許第４６３６５０５号明細書
【特許文献３】米国特許第５９８５８６８号明細書
【特許文献４】国際公開第０２２４６３８号パンフレット
【特許文献５】米国特許第６４７９６９２号明細書
【特許文献６】国際公開第０２１００３３９号パンフレット
【特許文献７】米国特許出願公開第２００３００７３７４２号明細書
【特許文献８】米国特許出願公開第２００３００４５７４２号明細書
【特許文献９】国際公開第０３５３９２０号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第０１３４５６３号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第０１００６０８号パンフレット
【非特許文献１】Ｔｕｃｋｅｒら，Ｊ．ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，（１９８８）３１，９−９５４−９５９
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
（発明の目的）
本発明の目的は、ビカルタミドの調製のための改善された、工業的に実行可能かつ費用効果の高いプロセスを提供することである。
【００１９】
本発明の別の目的は、高収率かつ実質的に純粋にビカルタミドを得るための改善されたプロセスを提供することである。
【００２０】
本発明のなお別の局面は、ビカルタミド（形態Ｉ）を作製するための新規プロセスを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
（要旨）
本発明は、Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフロロメチル）フェニル］−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（形態Ｉ）の合成のためのプロセスを開示する。本発明は、酢酸の存在下で、Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフロロメチル）フェニル］−３−［（４−フルオロフェニル）チオ］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドを、Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフロロメチル）フェニル］−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドに酸化するための新規試薬（すなわち、過ホウ酸ナトリウム）を開示する。本発明はまた、メチルエチルケトンとヘキサンとの混合物中のＮ−［４−シアノ−３−（トリフロロメチル）フェニル］−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドを精製し、実質的に純粋な形態で形態（Ｉ）を得る新規方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
（詳細な説明）
本発明は、ビカルタミドとして公知の、式（Ｉ）のＮ−［４−シアノ−３−（トリフロロメチル）フェニル］−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（形態Ｉ）を調製するためのプロセスを記載する。しかし、本発明のプロセスはまた、式（Ｉ）の範囲内の任意の化合物（ＷＯ０２２４６３８、ＷＯ０１００６０８、ＷＯ０３０５３９２０およびＵＳ４６３６５０５の特許（これらすべてはその全体が本明細書に参考として援用される）に開示される化合物が挙げられる）を調製するために使用され得る。
【００２３】
本発明はまた、実質的に純粋なビカルタミド（形態Ｉ）を得るための、ケトン中のＮ−［４−シアノ−３−（トリフロロメチル）フェニル］−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド溶液からＮ−［４−シアノ−３−（トリフロロメチル）フェニル］−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドを沈殿させることによる、Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフロロメチル）フェニル］−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドの精製を提供する。
【００２４】
ビカルタミドの溶解のために使用される溶媒はケトンであり；好ましくは、メチルエチルケトンである。沈殿のための共溶媒は、好ましくは、炭化水素であり、最も好ましくは、ヘキサンである。沈殿は、好ましくは、３０℃〜５０℃の間の温度で、より好ましくは、３５℃〜４０℃の間の温度で、最も好ましくは、約４０℃で行われる。共溶媒（すなわち、炭化水素）は、約１時間〜３時間、より好ましくは、約１時間〜２時間、最も好ましくは、約１時間３０分の期間にわたって添加される。沈殿が完了したとき、生成物は濾過され、ヘキサンで洗浄される。
【００２５】
結晶性固体（「形態Ｉ」と称される）は、表Ｉに示されるようなＸ線回折パターンを示す。２θおよび「ｄ」値は、形態Ｉを作製するために酢酸エチル／石油エーテルの使用を教示するＵＳ４６３６５０５に開示されるようなプロセスによって得られた生成物についてＷＯ２００４０２９０２１で報告された値と一致した。
【００２６】
式（Ｉ）のＮ−［４−シアノ−３−（トリフロロメチル）フェニル］−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドは、式（ＶＩＩ）のＮ−［４−シアノ−３−（トリフロロメチル）フェニル］−３−［（４−フルオロフェニル）チオ］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドを過ホウ酸ナトリウム四水和物で酸化することによって調製された。好ましい溶媒は酢酸である。基質  対  過ホウ酸ナトリウム四水和物の化学量論比は、好ましくは、１：１０であり、より好ましくは１：５、最も好ましくは１：２．２のモル比が、不純物の形成を最小限にするために使用され得る。上記反応は、好ましくは、４０℃〜６０℃の間の温度で、より好ましくは、４０℃〜５０℃の間の温度で行われる。過ホウ酸ナトリウム四水和物は、好ましくは、約１時間〜２時間で添加される。上記反応は、完了のために、好ましくは約４５℃で６時間〜１０時間必要である。上記反応は、反応混合物中の未反応のＮ−［４−シアノ−３−（トリフロロメチル）フェニル］−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドがＨＰＬＣで約１％であるときに完了する。反応混合物は、２０℃〜２５℃に冷却され、濾過によって単離される。得られる式（Ｉ）のＮ−［４−シアノ−３−（トリフロロメチル）フェニル］−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドは、高い純度（すなわち、ＨＰＬＣで測定した場合に少なくとも９９％）を有する。式Ｉの生成物はまた、良好な収率（すなわち、Ｎ−［４−シアノ−（３−トリフロロメチル）フェニル］−３−［（４−フルオロフェニル）チオ］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドに対して約９０％）で得られた。
【００２７】
ビカルタミド（Ｉ）の合成は、スキームＩに示されるとおりである：
【００２８】
【化２】
2008534575.tif 000003
。
【００２９】
表１は、従来のビカルタミド（形態Ｉ）のＸＲＰＤを示す。
【００３０】
（表１）
【００３１】
【表１】
2008534575.tif 000004
。
【００３２】
本発明は、以下の非限定的な実施例を参照してさらに詳細に説明される。
【実施例】
【００３３】
（実施例−１）
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフロロメチル）フェニル］−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドの調製
２００ｍｌ（２１０．６ｇｍ）の氷酢酸および２５ｇｍ（０．０６２モル）の式（ＶＩＩ）のＮ−［４−シアノ−３−（トリフロロメチル）フェニル］−３−［（４−フルオロフェニル）チオ］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド  （９９％）を、５００ｍｌの反応容器に２５℃〜３０℃でチャージした。その後、２２ｇｍ（０．１２７モル）の過ホウ酸ナトリウム四水和物を、約２５℃〜３０℃で１時間チャージした。反応温度をこの温度で約１時間維持した。この懸濁液を約４５℃に加熱し、この温度を８時間維持し、その時点でサンプルを回収した。始めのチオ化合物が１．０％未満であった場合、その懸濁液を２０℃〜２５℃に冷却し、さらに４時間攪拌した。生成物をこの温度で反応混合物から濾過し、固体を２５０ｍｌの水、次いで１００ｍｌのｎ−ヘキサンで洗浄した。単離した固体を６０℃で８時間乾燥させた。
【００３４】
２４．３ｇｍの式（Ｉ）のビカルタミド（粗製）を、９０％の収率およびＨＰＬＣで約９９％の純度で得た。
【００３５】
（実施例−２）
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフロロメチル）フェニル］−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（形態Ｉ）の調製
８８ｍｌのメチルエチルケトンおよび実施例１で得た２２ｇｍの粗製ビカルタミドを、５００ｍｌの反応容器にチャージした。この混合物を約８０℃に加熱して、溶液を得た。その後、０．２ｇｍの木炭を添加し、さらに０．５時間攪拌し、次いで木炭を濾過して除き、ケークを１０ｍｌの温メチルエチルケトンで洗浄した。無色透明な溶液に、８８ｍｌのヘキサンを５０℃で１時間で添加した。次いで、この反応混合物を、２５℃〜３０℃にゆっくりと冷却し、さらに１時間で１０℃〜１５℃に冷却した。ここで、白色の結晶性生成物が析出する。この生成物を濾過し、２２ｍｌのメチルエチルケトンとヘキサンとの混合物で洗浄した。この固体を６０℃で８時間乾燥させた。１９．８ｍｇの固体を、９０．０％の収率およびＨＰＬＣで９９．８％よりも高い純度で得た。
【国際調査報告】
2008534575.tif 000005
2008534575.tif 000006
2008534575.tif 000007