(57)【要約】  ＤＰＰ−ＩＶ及び他のＳ９プロテアーゼと使用するための、以下の式（Ｉ）の化合物を含む、化合物、医薬組成物、キット及び方法が提供される：2008501714.tif 000113（式中、置換基は本明細書で定義されるとおりである。）【選択図】なし
2008501714.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2008501714.tif 000096
（式中、
Ｖは、ＣＲ５及びＮからなる群から選択され；
Ｗは、ＣＲ４及びＮからなる群から選択され；
Ｘは、ＣＯ、ＣＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ＝ＮＲ１、ＣＲ１及びＮＲ１からなる群から選択され；
Ｙは、ＣＯ、ＣＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ＝ＮＲ７、ＣＲ７及びＮＲ７からなる群から選択され；
Ｚは、ＣＯ、ＣＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ＝ＮＲ６、ＣＲ６及びＮＲ６からなる群から選択され；
Ｒ１は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から選択され；
Ｒ２は、各々が置換又は非置換の、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ３は、各々が置換又は非置換の、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルケニル、アルキニル、カルボニル基、シアノ、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から選択され；
Ｒ４及びＲ５は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から独立して選択され；
Ｒ６は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から選択され；
Ｒ７は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から選択され、
但し、（ａ）ＹがＮＲ７であるか、ＺがＮＲ６であるか、又は、ＹがＮＲ７でありかつＺがＮＲ６であり；（ｂ）Ｘ及びＺの少なくとも一方が、二重結合の部分を形成し；（ｃ）ＸがＮＲ１であり、二重結合の部分を形成する場合、Ｒ１が存在せず；（ｄ）ＺがＮＲ６でありかつ二重結合の部分を形成する場合、Ｒ６が存在せず；（ｅ）ＹがＮＲ７でありかつ二重結合の部分を形成する場合、Ｒ７が存在しない。）
を含む化合物。
【請求項２】
式：
【化２】
2008501714.tif 000097
（式中、
Ｖは、ＣＲ５及びＮからなる群から選択され；
Ｗは、ＣＲ４及びＮからなる群から選択され；
Ｘ１は、ＣＲ１及びＮＲ１からなる群から選択され；
Ｙは、ＣＯ、ＣＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ＝ＮＲ７、ＣＲ７及びＮＲ７からなる群から選択され；
Ｚは、ＣＲ６及びＮＲ６からなる群から選択され；
Ｒ１は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から選択され；
Ｒ２は、各々が置換又は非置換の、アミノ(Ｃ１−６）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ３は、各々が置換又は非置換の、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルケニル、アルキニル、カルボニル基、シアノ、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から選択され；
Ｒ４及びＲ５は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から独立して選択され；
Ｒ６は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から選択され；
Ｒ７は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から選択され、
但し、（ａ）ＹがＮＲ７であるか、ＺがＮＲ６であるか、又は、ＹがＮＲ７でありかつＺがＮＲ６であり；（ｂ）Ｘ１及びＺの少なくとも一方が、二重結合の部分を形成し；（ｃ）Ｘ１がＮＲ１でありかつ二重結合の部分を形成する場合、Ｒ１が存在せず；（ｄ）ＺがＮＲ６でありかつ二重結合の部分を形成する場合、Ｒ６が存在せず；（ｅ）ＹがＮＲ７でありかつ二重結合の部分を形成する場合、Ｒ７が存在しない。）
を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ又はＸ１がＮＲ１であり、ＹがＣＯである、請求項１又は２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ又はＸ１がＣＯであり；ＹがＮＲ７であり；ＺがＣＲ６である、請求項１又は２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
ＹがＮＲ７であり、ＺがＣＯである、請求項１又は２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ又はＸ１がＣＲ１であり；ＹがＣＲ７であり；Ｘ及びＹが互いに対する二重結合を形成し、ＺがＮＲ６である、請求項１又は２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
ＹがＣＲ７であり；ＺがＣＲ６であり；Ｙ及びＺが互いに対する二重結合を形成し；Ｘ又はＸ１がＮＲ１である、請求項１又は２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ又はＸ１がＮＲ１であり；ＹがＮＲ７であり；ＺがＣＲ６である、請求項１又は２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｙ及びＺが互いに対する二重結合を形成する、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ又はＸ１及びＺが、それが結合した炭素との二重結合をそれぞれ形成する、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
ＹがＮＲ７であり；ＺがＮＲ６であり；Ｘ又はＸ１がＣＲ１である、請求項１又は２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘ又はＸ１及びＹが、互いに対する二重結合を形成する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘ又はＸ１及びＺが、それが結合する炭素との二重結合をそれぞれ形成する、請求項８に記載の化合物。
【請求項１４】
式：
【化３】
2008501714.tif 000098
（式中、
Ｗが、ＣＲ４及びＮからなる群から選択され；
Ｒ１が、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から選択され；
Ｒ３は、各々が置換又は非置換の、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルケニル、アルキニル、カルボニル基、シアノ、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から選択され；
Ｒ４及びＲ５は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から独立して選択され；
Ｒ７は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から選択され；
Ｒ８及びＲ９は、各々が置換又は非置換の、水素、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、チオ、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、及びイミノ基からなる群からそれぞれ独立して選択されるか、又は、Ｒ８及びＲ９は一緒になって環を形成し；
Ｒ１０及びＲ１０’は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロゲン、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アルケン、アルキン、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、カルボニル基、イミン基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群からそれぞれ独立して選択されるか、又は、ここで、Ｒ１０及びＲ１０’は一緒になって置換又は非置換の環を形成する。）
を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
式：
【化４】
2008501714.tif 000099
（式中、
Ｖは、ＣＲ５及びＮからなる群から選択され；
Ｒ１は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から選択され；
Ｒ３は、各々が置換又は非置換の、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルケニル、アルキニル、カルボニル基、シアノ、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から選択され；
Ｒ４及びＲ５は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から独立して選択され；
Ｒ７は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から選択され；
Ｒ８及びＲ９は、各々が置換又は非置換の、水素、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、チオ、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、及びイミノ基からなる群からそれぞれ独立して選択されるか、Ｒ８及びＲ９は一緒になって環を形成し；
Ｒ１０及びＲ１０’は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロゲン、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アルケン、アルキン、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、カルボニル基、イミン基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群からそれぞれ独立して選択されるか、又はここで、Ｒ１０及びＲ１０’は一緒になって、置換又は非置換の環を形成する。）
を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
式：
【化５】
2008501714.tif 000100
（式中、
Ｒ１は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から選択され；
Ｒ３は、各々が置換又は非置換の、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルケニル、アルキニル、カルボニル基、シアノ、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から選択され；
Ｒ４及びＲ５は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から独立して選択され；
Ｒ７は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から選択され；
Ｒ８及びＲ９は、各々が置換又は非置換の、水素、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、チオ、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、及びイミノ基からなる群からそれぞれ独立して選択されるか、又は、Ｒ８及びＲ９は一緒になって環を形成し；
Ｒ１０及びＲ１０’は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロゲン、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アルケン、アルキン、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、カルボニル基、イミン基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群からそれぞれ独立して選択されるか、又はここで、Ｒ１０及びＲ１０’は一緒になって置換又は非置換の環を形成する。）
を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３が置換又は非置換の（Ｃ３−７）シクロアルキルである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３が置換又は非置換の（Ｃ３−７）ヘテロシクロアルキルである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３が置換又は非置換のアリールである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３が置換又は非置換のフェニルである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３が置換又は非置換のヘテロアリールである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３が、非水素の置換基を環の２又は３位に有する環を有する環状置換基である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ３が、環の２又は３位に、各々が置換又は非置換の、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、シアノ、ニトロ、ハロ、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から選択される非水素の置換基を有する環を有する環状置換基である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ３が置換又は非置換のハロフェニル又はジハロフェニルである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ３が、置換又は非置換のハロアリール、ハロヘテロアリール、ジハロアリール又はジハロヘテロアリールである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ３が、各々が置換又は非置換の、（２−シアノ）フェニル；（３−シアノ）フェニル；（２−ヒドロキシ）フェニル；（３−ヒドロキシ）フェニル；（２−アルケニル）フェニル；（３−アルケニル）フェニル；（２−アルキニル）フェニル；（３−アルキニル）フェニル；（２−メトキシ）フェニル；（３−メトキシ）フェニル；（２−ニトロ）フェニル；（３−ニトロ）フェニル；（２−カルボキシ）フェニル；（３−カルボキシ）フェニル；−（ＣＨ２）−（２−カルボキサミド）フェニル；（３−カルボキサミド）フェニル；（２−スルホンアミド）フェニル；（３−スルホンアミド）フェニル；（２−テトラゾリル）フェニル；（３−テトラゾリル）フェニル；（２−アミノメチル）フェニル；（３−アミノメチル）フェニル；（２−ヒドロキシメチル）フェニル；（３−ヒドロキシメチル）フェニル；（２−フェニル）フェニル；（３−フェニル）フェニル；（２−ハロ）フェニル；（３−ハロ）フェニル；（２−ＣＯＮＨ２）フェニル；（３−ＣＯＮＨ２）フェニル；（２−ＣＯＮＨ（Ｃ１−７）アルキル）フェニル；（３−ＣＯＮＨ（Ｃ１−７）アルキル）フェニル；（２−ＣＯ２（Ｃ１−７）アルキル）フェニル；（３−ＣＯ２（Ｃ１−７）アルキル）フェニル；（２−ＮＨ２）フェニル；（３−ＮＨ２）フェニル；（２−（Ｃ３−７）アルキル）フェニル；（３−（Ｃ３−７）アルキル）フェニル；（２−（Ｃ３−７）シクロアルキル）フェニル；（３−（Ｃ３−７）シクロアルキル）フェニル；（２−アリール）フェニル；（３−アリール）フェニル；（２−ヘテロアリール）フェニル；（３−ヘテロアリール）フェニル；２−ブロモ−５−フルオロフェニル；２−クロロ−５−フルオロフェニル；２−シアノ−５−フルオロフェニル；２，５−ジクロロフェニル；２，５−ジフルオロフェニル；２，５−ジブロモフェニル；２−ブロモ−３，５−ジフルオロフェニル；２−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル；２，３，５−トリフルオロフェニル；２，３，５，６−テトラフルオロフェニル；２−ブロモ−３，５，６−トリフルオロフェニル；２−クロロ−３，５，６−トリフルオロフェニル；２−シアノ−３，５−ジフルオロフェニル；２−シアノ−３，５，６−トリフルオロフェニル；（２−ヘテロシクロアルキル）フェニル；及び（３−ヘテロシクロアルキル）フェニルからなる群から選択される、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ３が、
【化６】
2008501714.tif 000101
（式中、
ＡはＳ、Ｏ又はＮＲ１２であり；
ＢはＣＲ１３又はＮであり；
Ｒ１２は、各々が置換又は非置換の、水素、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、イミノ基、カルボニル基、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、及びスルフィニル基からなる群から独立して選択され；
Ｒ１３は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、チオ、シアノ、ＣＦ３、ニトロ、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、イミノ基、カルボニル基、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、及びスルフィニル基からなる群から独立して選択される。）
からなる群から選択される、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ３が、
【化７】
2008501714.tif 000102
（式中、
ｔは０、１、２、３、４又は５であり；
各Ｒ１４は、各々が置換又は非置換の、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ＣＦ３、（Ｃ１−１０）アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から独立して選択される。）
からなる群から選択される、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ３が、
【化８】
2008501714.tif 000103
（式中、
ｓは０、１、２、又は３であり；
各Ｒ１５は、各々が置換又は非置換の、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ＣＦ３、（Ｃ１−１０）アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から独立して選択される。）
からなる群から選択される、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ３が、ハロ；ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル；アミノ（Ｃ１−６）アルキル；及び（Ｃ１−６）アルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されたアリールである、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項３１】
式：
【化９】
2008501714.tif 000104
（式中、
ａは０、１、２、３、４、又は５であり、
Ｗは、ＣＲ４及びＮからなる群から選択され；
Ｒ１は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から選択され；
Ｒ４及びＲ５は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から独立して選択され；
Ｒ７は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から選択され；
Ｒ８及びＲ９は、各々が置換又は非置換の、水素、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、チオ、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、及びイミノ基からなる群からそれぞれ独立して選択されるか、又は、Ｒ８及びＲ９は一緒になって環を形成し；
Ｒ１０及びＲ１０’は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロゲン、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アルケン、アルキン、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、カルボニル基、イミン基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群からそれぞれ独立して選択されるか、又はここで、Ｒ１０及びＲ１０’は一緒になって置換又は非置換の環を形成し；
Ｒ１１は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から選択される。）
を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
式：
【化１０】
2008501714.tif 000105
（式中、
ａは０、１、２、３、４、又は５であり；
Ｒ１は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から選択され；
Ｒ４及びＲ５は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から独立して選択され；
Ｒ７は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から選択され；
Ｒ８及びＲ９は、各々が置換又は非置換の、水素、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、チオ、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、及びイミノ基からなる群からそれぞれ独立して選択されるか、又は、Ｒ８及びＲ９は一緒になって環を形成し；
Ｒ１０及びＲ１０’は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロゲン、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アルケン、アルキン、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、カルボニル基、イミン基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群からそれぞれ独立して選択されるか、又はここで、Ｒ１０及びＲ１０’は一緒になって置換又は非置換の環を形成し；
Ｒ１１は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から選択される。）
を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ８及びＲ９が一緒になって環を形成する、請求項１４〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ８及びＲ９を一緒にすることによって形成される環が、置換又は非置換の３、４、５又は６員の環である、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ８及びＲ９を一緒にすることによって形成される環が、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリールである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３６】
式：
【化１１】
2008501714.tif 000106
（式中、
ａは０、１、２、３、４、又は５であり、
Ｗは、ＣＲ４及びＮからなる群から選択され；
Ｒ１は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から選択され；
Ｒ２は、各々が置換又は非置換の、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ４及びＲ５は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から独立して選択され；
Ｒ７は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から選択され；
Ｒ１１は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から選択される。）
を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
式：
【化１２】
2008501714.tif 000107
（式中、
ａは０、１、２、３、４、又は５であり；
Ｒ１は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から選択され；
Ｒ２は、各々が置換又は非置換の、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ４及びＲ５は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から独立して選択され；
Ｒ７は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から選択され；
Ｒ１１は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から選択される。）
を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
式：
【化１３】
2008501714.tif 000108
（式中、
Ｖは、ＣＲ５及びＮからなる群から選択され；
Ｗは、ＣＲ４及びＮからなる群から選択され；
Ｘ２は、ＣＲ１ａＲ１ｂ及びＮＲ１ａからなる群から選択され；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から独立して選択され；
Ｒ２は、各々が置換又は非置換の、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ３は、各々が置換又は非置換の、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルケニル、アルキニル、カルボニル基、シアノ、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から選択され；
Ｒ４及びＲ５は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から独立して選択され；
Ｒ６は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から選択される。）
を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
式：
【化１４】
2008501714.tif 000109
（式中、
Ｖは、ＣＲ５及びＮからなる群から選択され；
Ｘ２は、ＣＲ１ａＲ１ｂ及びＮＲ１ａからなる群から選択され；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から独立して選択され；
Ｒ２は、各々が置換又は非置換の、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ３は、各々が置換又は非置換の、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルケニル、アルキニル、カルボニル基、シアノ、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から選択され；
Ｒ４及びＲ５は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から独立して選択され；
Ｒ６は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から選択される。）
を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項４０】
式：
【化１５】
2008501714.tif 000110
（式中、
ａは０、１、２、３、４、又は５であり；
Ｒ１は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から選択され；
Ｒ４及びＲ５は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から独立して選択され；
Ｒ６は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から選択され、
Ｒ８及びＲ９は、各々が置換又は非置換の、水素、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、チオ、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、及びイミノ基からなる群からそれぞれ独立して選択されるか、又は、Ｒ８及びＲ９は一緒になって環を形成し；
Ｒ１０及びＲ１０’は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロゲン、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アルケン、アルキン、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、カルボニル基、イミン基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群からそれぞれ独立して選択されるか、又はここで、Ｒ１０及びＲ１０’は一緒になって置換又は非置換の環を形成し；
Ｒ１１は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から選択される。）
を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項４１】
式：
【化１６】
2008501714.tif 000111
（式中、
ａは０、１、２、３、４、又は５であり、
Ｗは、ＣＲ４及びＮからなる群から選択され；
Ｒ１は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から選択され；
Ｒ２は、各々が置換又は非置換の、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ４及びＲ５は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から独立して選択され；
Ｒ６は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から選択され；
Ｒ１１は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から選択される。）
を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項４２】
式：
【化１７】
2008501714.tif 000112
（式中、
ａは０、１、２、３、４、又は５であり；
Ｒ１は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から選択され；
Ｒ２は、各々が置換又は非置換の、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ４及びＲ５は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から独立して選択され；
Ｒ６は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から選択され；
Ｒ１１は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から選択される。）
を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ４が、各々が置換又は非置換の、アルコキシ及びカルボキサミドからなる群から選択される、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ４がＣ（Ｏ）Ｒ１６であり、Ｒ１６が、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から選択される、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ５が、各々が置換又は非置換の、アルコキシ及びカルボキサミドからなる群から選択される、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４６】
５−フェニル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール（ベノイミダゾール）−４−カルボニトリル；
Ｃ−（５−フェニル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−メチルアミン；
３−メチル−５−フェニル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニトリル；
１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニトリル；
Ｃ−（３−メチル−５−フェニル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−メチルアミン；
Ｃ−（１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−メチルアミン；
５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニトリル；
５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニトリル；
５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニトリル；
Ｃ−［５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−メチルアミン；
ギ酸２−（４−シアノ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ベンジルエステル；
［２−（４−アミノメチル−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−フェニル］−メタノール；
５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニトリル；
Ｃ−［５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］メチルアミン；
２−（４−シアノ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ベンズアミド；
２−（４−アミノメチル−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ベンズアミド；
５−（２−クロロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニトリル；
Ｃ−［５−（２−クロロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−メチルアミン；
５−（２−メトキシ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニトリル；
Ｃ−［５−（２−メトキシ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−メチルアミン；
５−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニトリル；
Ｃ−［５−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−メチルアミン；
５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３−エチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニトリル；
Ｃ−［５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３−エチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−メチルアミン；
５−（２−クロロ−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニトリル；
２−［７−アミノメチル−６−（２−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−エタノール；
５−（２−クロロ−フェニル）−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニトリル；
Ｃ−［５−（２−クロロ−フェニル）−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−メチルアミン；
５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニトリル；
Ｃ−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−ベノイミダゾール−４−イル］−メチルアミン；
５−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニトリル；
２−（４−アミノメチル−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−フェノール；
Ｃ−［５−（２−クロロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−４−イル］−メチルアミン；
Ｃ−（３−メチル−５−ｏ−トリル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−メチルアミン；
Ｃ−［５−（２−クロロ−フェニル）−２−メトキシメチル−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−メチルアミン；
Ｃ−［３−ベンジル−５−（２−クロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−メチルアミン；
７−アミノメチル−６−（２−クロロ−フェニル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
Ｃ−［６−ブロモ−５−（２−クロロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−メチルアミン；
７−アミノメチル−６−（２−クロロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル；
７−アミノメチル−６−（２−クロロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
Ｃ−［５−（２−クロロ−フェニル）−２−エチル−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−メチルアミン
Ｃ−［５−（２−クロロ−フェニル）−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］メチルアミン；及び
４−アミノメチル−５−（２−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
からなる群から選択される化合物。
【請求項４７】
医薬上許容される塩の形態である、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４８】
立体異性体の混合物中に存在する、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４９】
単一の立体異性体を含む、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５０】
請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物を活性成分として含む医薬組成物。
【請求項５１】
経口投与に適合された固体製剤である、請求項５０に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
錠剤である、請求項５０に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
経口投与に適合された液体製剤である、請求項５０に記載の医薬組成物。
【請求項５４】
非経口投与に適合された液体製剤である、請求項５０に記載の医薬組成物。
【請求項５５】
請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物であって、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸、経口腔、鼻内、リポソーム、経吸入、膣、眼内、経局所送達、皮下、脂肪内、関節内、及び髄腔内からなる群から選択される経路による投与に適合された医薬組成物。
【請求項５６】
請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物と、
該化合物が投与されるべき疾患状態を示すこと、該化合物用の保管情報、投与量情報及び該化合物の投与方法に関する指示からなる群から選択される１つ以上の情報形態を含む使用説明書と
を含むキット。
【請求項５７】
複数回投与形態で前記化合物を含む、請求項５６に記載のキット。
【請求項５８】
請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物と、
包装材料と
を含む、製品。
【請求項５９】
包装材料が前記化合物を収容するための容器を含む、請求項５８に記載の製品。
【請求項６０】
容器が、前記化合物が投与されるべき疾患状態、保管情報、投薬量情報及び／又は前記組成物を投与する方法に関する指示からなる群のうちの１つ以上のものを示すラベルを含む、請求項５９に記載の製品。
【請求項６１】
複数回投与形態で前記化合物を含む、請求項５８に記載の製品。
【請求項６２】
ＤＰＰ−ＩＶを請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物と接触させることを含む、ＤＰＰ−ＩＶを阻害する方法。
【請求項６３】
請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物を、ＤＰＰ−ＩＶをインビボで阻害するために対象中に存在させることを含む、ＤＰＰ−ＩＶを阻害する方法。
【請求項６４】
インビボで第２の化合物に変換される第１の化合物を対象に投与することを含み、第２の化合物がＤＰＰ−ＩＶをインビボで阻害し、第２の化合物が請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物である、ＤＰＰ−ＩＶを阻害する方法。
【請求項６５】
請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物を対象に投与することを含む、治療方法。
【請求項６６】
疾患状態の病理学及び／又は徴候学に寄与する活性をＤＰＰ−ＩＶが有する疾患状態を治療する方法であって、請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物を、該疾患状態への治療有効量で、対象中に存在させることを含む、方法。
【請求項６７】
疾患がＩ型又はＩＩ型糖尿病である、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
ガンの治療を必要とする患者に、請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、該患者のガンを治療する方法。
【請求項６９】
治療されるガンが、直腸結腸、前立腺、乳房、甲状腺、皮膚、肺、又は頭頸部である、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
関節リウマチ、乾癬、及び多発性硬化症などのこれらに限定されない自己免疫障害の治療を必要とする患者に、請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、該患者の関節リウマチ、乾癬、及び多発性硬化症などのこれらに限定されない自己免疫障害を治療する方法。
【請求項７１】
リンパ球不足又は造血細胞の活性化若しくは濃縮によって特徴付けられる状態の治療を必要とする患者に、請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、該患者におけるリンパ球不足又は造血細胞の活性化若しくは濃縮によって特徴付けられる状態を治療する方法。
【請求項７２】
前記状態が、化学療法又は放射線療法の副作用である、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記状態が腎不全の結果である、請求項７１に記載の方法。
【請求項７４】
前記状態が骨髄障害の結果である、請求項７１に記載の方法。
【請求項７５】
ＨＩＶ感染の治療を必要とする患者に、請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、該患者のＨＩＶ感染を治療する方法。
【請求項７６】
免疫不全症状によって特徴付けられる状態の治療を必要とする患者に、請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、該患者における免疫不全症状によって特徴付けられる状態を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼを阻害するために使用されうる化合物並びにこれらの化合物を含む組成物及びキットに関する。本発明はまた、本発明の化合物を使用する、ジペプチジルペプチダーゼを阻害するための方法及び治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
関連技術の説明
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＩＵＢＭＢ酵素命名法ＥＣ．３．４．１４．５）は、ＤＰＰ４、ＤＰ４、ＤＡＰ−ＩＶ、ＦＡＰβ、アデノシンデアミナーゼ  複合タンパク質２、アデノシンデアミナーゼ  結合タンパク質（ＡＤＡｂｐ）、ジペプチジルアミノペプチダーゼＩＶ；Ｘａａ−Ｐｒｏ−ジペプチジル−アミノペプチダーゼ；Ｇｌｙ−Ｐｒｏナフチルアミダーゼ；ポストプロリンジペプチジルアミノペプチダーゼＩＶ；リンパ球抗原ＣＤ２６；糖タンパク質ＧＰ１１０；ジペプチジルペプチダーゼＩＶ；グリシルプロリンアミノペプチダーゼ；グリシルプロリンアミノペプチダーゼ；Ｘ−プロリルジペプチジルアミノペプチダーゼ；ｐｅｐ  Ｘ；白血球抗原ＣＤ２６；グリシルプロリルジペプチジルアミノペプチダーゼ；ジペプチジル−ペプチドヒドロラーゼ；グリシルプロリルアミノペプチダーゼ；ジペプチジル−アミノペプチダーゼＩＶ；ＤＰＰ  ＩＶ／ＣＤ２６；アミノアシル−プロリルジペプチジルアミノペプチダーゼ；Ｔ細胞刺激分子（Ｔ  ｃｅｌｌ  ｔｒｉｇｇｅｒｉｎｇ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ）Ｔｐ１０３；Ｘ−ＰＤＡＰを含む多種多様な名称で文献中で参照されているＩＩ型膜タンパク質である。ジペプチジルペプチダーゼＩＶを本明細書中では「ＤＰＰ−ＩＶ」と呼ぶ。
【０００３】
ＤＰＰ−ＩＶは、ポリペプチド及びタンパク質のアミノ末端（Ｎ−末端）からＸａａ−Ｐｒｏジペプチドを取り去る非古典的なセリンアミノジペプチダーゼである。Ｘ−Ｇｌｙ又はＸ−Ｓｅｒ型のジペプチドのＤＰＰ−ＩＶ依存性の緩徐な遊離も、いくつかの天然ペプチドについて報告されている。
【０００４】
ＤＰＰ−ＩＶは、種々の異なる組織（腸、肝臓、肺、腎臓及び胎盤）の上皮細胞及び内皮細胞上に構成的に発現し、体液中にも見られる。ＤＰＰ−ＩＶはまた、循環するＴ−リンパ球上にも発現し、細胞表面抗原であるＣＤ−２６と同意義であることが示されている。ＤＰＰ−ＩＶは、多数の疾患状態（そのうちのいくつかは後述する）にかかわっている。
【０００５】
ＤＰＰ−ＩＶは、特定の内因性ペプチド（ＧＬＰ−１（７−３６）、グルカゴン）のインビボでの代謝性の切断に寄与し、種々の他のペプチド（ＧＨＲＨ、ＮＰＹ、ＧＬＰ−２、ＶＩＰ）に対するインビトロでのタンパク質分解活性が示されている。
【０００６】
ＧＬＰ−１（７−３６）は、小腸でのプログルカゴンの翻訳後プロセシングに由来する２９個のアミノ酸のペプチドである。ＧＬＰ−１（７−３６）は、インスリン分泌の刺激、グルカゴン分泌の阻害、満腹状態の促進、及び胃内容排出の遅延を含む、インビボでの複数の作用を有する。その生理学的プロファイルに基づき、ＧＬＰ−１（７−３６）の作用は、ＩＩ型糖尿病及び潜在的に肥満の予防並びに治療に有用であると考えられる。例えば、糖尿病患者におけるＧＬＰ−１（７−３６）の外因性の投与（持続注入）は、この患者集団において有効であることが見出されている。残念なことに、ＧＬＰ−１（７−３６）は、インビボでは急速に分解され、短いインビボ半減期（ｔ１／２＝１．５分）を有することが示されている。
【０００７】
遺伝的に繁殖させたＤＰＰ−ＩＶノックアウトマウスの研究及び選択的ＤＰＰ−ＩＶインヒビターを用いたインビボ／インビトロ研究に基づき、ＤＰＰ−ＩＶは、インビボにおけるＧＬＰ−１（７−３６）の主要な分解酵素であることが示されている。ＧＬＰ−１（７−３６）は、ＤＰＰ−ＩＶによりＧＬＰ−１（９−３６）へと効率的に分解され、ＧＬＰ−１（９−３６）は、ＧＬＰ−１（７−３６）に対する生理学的アンタゴニストとして作用すると推測されている。従って、インビボでのＤＰＰ−ＩＶの阻害は、ＧＬＰ−１（７−３６）の内因性レベルの増強及びそのアンタゴニストＧＬＰ−１（９−３６）の形成の減弱に有用であると考えられる。従って、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＤＰＰ−ＩＶにより媒介される状態、特に糖尿病、より詳細には、２型糖尿病、糖尿病性脂質代謝異常（ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｄｉｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ）、耐糖能異常（ＩＧＴ）の状態、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）の状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、食欲制御及び肥満の、予防、進行の遅延、及び／又は治療用の有用な薬剤であると考えられる。
【０００８】
ＤＰＰ−ＩＶ発現は、分裂促進性又は抗原性の刺激時に、Ｔ細胞において増大する（Ｍａｔｔｅｍ，  Ｔ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃａｎｄ．  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，  １９９１，  ３３，  ７３７）。ＤＰＰ−ＩＶのインヒビター及びＤＰＰ−ＩＶに対する抗体は、マイトジェン刺激されたＴ細胞及び抗原刺激されたＴ細胞の増殖を、用量依存的様式で抑制することが報告されている（Ｓｃｈｏｎ，  Ｅ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  １９９１，  ３７２，  ３０５）。Ｔリンパ球の様々な他の機能、例えば、サイトカイン産生、ＩＬ−２媒介細胞増殖及びＢ細胞ヘルパー活性が、ＤＰＰ−ＩＶ活性に依存することが示されている（Ｓｃｈｏｎ，  Ｅ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃａｎｄ．  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，  １９８９，  ２９，  １２７）。不安定ではあるがボロプロリン（ｂｏｒｏＰｒｏｌｉｎｅ）（Ｆｌｅｎｔｋｅ，  Ｇ．  Ｒ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  １９９１，  ８８，  １５５６）に基づくＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、マウスＣＤ４＋Ｔヘルパー細胞における抗原に誘導されるリンパ球増殖及びＩＬ−２産生を阻害するのに有効であった。そのようなボロン酸インヒビターは、免疫チャレンジにより誘導される抗体産生の抑制を生じるマウスにおけるインビボ効果を有することが示されている（Ｋｕｂｏｔａ，  Ｔ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎ．  Ｅｘｐ．  Ｉｍｍｕｎ．，  １９９２，  ８９，  １９２）。Ｔリンパ球活性化の制御におけるＤＰＰ−ＩＶの役割はまた、部分的には、膜貫通ホスファターゼであるＣＤ４５とのその細胞表面結合にも寄与しうる。ＤＰＰ−ＩＶインヒビター又は非活性なサイトリガンドは、ＣＤ４５−ＤＰＰ−ＩＶ結合をおそらく破壊しうる。ＣＤ４５は、Ｔ細胞シグナリング機構の不可欠な構成要素であることが公知である。ＤＰＰ−ＩＶは、ＣＤ４＋Ｔ細胞におけるＨＩＶ−１及びＨＩＶ−２ウイルスの侵入及び感染力に不可欠であることが報告されている（Ｗａｋｓｅｌｍａｎ，  Ｍ．，  Ｎｇｕｙｅｎ，  Ｃ．，  Ｍａｚａｌｅｙｒａｔ，  Ｊ．−Ｐ．，  Ｃａｌｌｅｂａｕｔ，  Ｃ．，  Ｋｒｕｓｔ，  Ｂ．，  Ｈｏｖａｎｅｓｓｉａｎ，  Ａ．  Ｇ．，  ＣＤ２６のＤＰＰ−ＩＶ活性の強力なシクロペプチド性インヒビターによるＣＤ２６−細胞ではなくＣＤ２６＋細胞のＨＩＶ−１感染の阻害。第２４回Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  １９９６の要約Ｐ．４４）。さらに、ＤＰＰ−ＩＶは、Ｔ細胞の表面上で酵素アデノシンデアミナーゼ（ＡＤＡ）と結合することが示されている（Ｋａｍｅｏｋａ，  Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  １９３，  ２６  ４６６）。ＡＤＡ欠損は、ヒトにおいて重症複合型免疫不全症（ＳＣＩＤ）を引き起こす。このＡＤＡ−ＣＤ２６相互作用は、ＳＣＩＤの病態生理学の手がかりを提供しうる。従って、ＤＰＰ−ＩＶのインヒビターは、とりわけ、臓器移植拒絶反応、自己免疫疾患（例えば、炎症性腸疾患、多発性硬化症及び関節リウマチ）の治療、ならびに、ＡＩＤＳの治療に有用な免疫抑制剤（又はサイトカイン遊離抑制薬物）でありうることとなる。
【０００９】
肺内皮細胞ＤＰＰ−ＩＶは、肺転移性のラット乳房及び前立腺ガン細胞の接着分子であることが示されている（Ｊｏｈｎｓｏｎ，  Ｒ．  Ｃ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．，  １９９３，  １２１，  １４２３）。ＤＰＰ−ＩＶは、フィブロネクチンに結合することが公知であり、いくつかの転移性腫瘍細胞は、その表面に多量のフィブロネクチンを持つことが公知である。強力なＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、例えば、乳房及び前立腺（ｐｒｏｓｔｒａｔｅ）の腫瘍の肺への転移を予防するための薬物として有用でありうる。
【００１０】
高レベルのＤＰＰ−ＩＶ発現はまた、乾癬、関節リウマチ（ＲＡ）及び扁平苔癬を持つ患者由来のヒト皮膚線維芽細胞において見出されている（Ｒａｙｎａｕｄ，  Ｆ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｃｅｌｌ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．，  １９９２，  １５１，  ３７８）。従って、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、乾癬及び扁平苔癬などの皮膚疾患を治療するための薬剤として有用でありうる。
【００１１】
高いＤＰＰ−ＩＶ活性は、良性前立腺肥大を持つ患者由来の組織ホモジネートにおいて及びｐｒｏｓｔａｔｏｓｏｍｅにおいて、見出されている。これらは、精子の前方への運動性の増強に重要な前立腺由来の細胞小器官である（Ｖａｎｈｏｏｆ，  Ｇ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｃｈｅｍ．  Ｃｌｉｎ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．，  １９９２，  ３０，  ３３３）。ＤＰＰ−ＩＶインヒビターはまた、精子の運動性を抑制するように作用しえ、従って、男性避妊薬として作用しうる。逆に言えば、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、不妊症、特に、卵巣嚢（ｏｖａｒｉａｎ  ｃａｐｓｕｌｅ）の肥厚及び多発性毛包嚢腫の形成によって特徴付けられる状態である多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ、Ｓｔｅｉｎ−Ｌｅｖｅｎｔｈａｌ症候群）に起因するヒト女性の不妊症の治療については新規であるとの含意がある。それは、不妊症及び無月経を招く。
【００１２】
ＤＰＰ−ＩＶは、（造血性細胞を刺激する）様々なサイトカイン、成長因子及び神経ペプチドの切断に関与すると考えられている。
【００１３】
造血性細胞の刺激は、インビボの造血性細胞又はその前駆体の数の減少によって特徴付けられる障害の治療に有用である。それらの状態は、免疫抑制された患者（例えば、ガンに対する化学療法及び／又は放射線療法の結果として）においてしばしば生じる。ＩＶ型ジペプチジルペプチダーゼのインヒビターは、外来的に付与されたサイトカイン又は他の成長因子あるいは間質細胞の非存在下で、造血性細胞の増殖及び分化を刺激するのに有用であることが発見された。この発見は、造血性細胞刺激の分野における定説（これは、サイトカイン又はサイトカインを産生する細胞（間質細胞）の添加が、培養中の造血性細胞の増殖及び分化を維持し刺激するのに必須の要素であることを定めている）に矛盾する。（例えば、ＷＯ９４／０３０５５として公開されたＰＣＴ国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９３／０１７１７３を参照のこと）。
【００１４】
ヒト血漿中のＤＰＰ−ＩＶは、成長ホルモン放出因子からＮ末端のＴｙｒ−Ａｌａを切断し、このホルモンの不活性化をもたらすことが示されている。従って、ＤＰＰ−ＩＶのインヒビターは、成長ホルモン不足に起因する低身長（小人症）の治療において、そして、ＧＨに依存する組織増殖又は再増殖（ｒｅ−ｇｒｏｗｔｈ）を促進するために、有用でありうる。
【００１５】
ＤＰＰ−ＩＶはまた、神経ペプチドを切断することができ、神経刺激性ペプチドサブスタンスＰ、神経ペプチドＹ及びＣＬＩＰの活性を調節することが示されている（Ｍｅｎｔｌｅｉｎ，  Ｒ．，  Ｄａｈｍｓ，  Ｐ．，  Ｇｒａｎｄｔ，  Ｄ．，  Ｋｒｕｇｅｒ，  Ｒ．，  ジペプチジルペプチダーゼＩＶによる神経ペプチドＹ及びペプチドＹＹのタンパク質分解プロセシング，  Ｒｅｇｕｌ．  Ｐｅｐｔ．，  ４９，  １３３，  １９９３；  Ｗｅｔｚｅｌ，  Ｗ．，  Ｗａｇｎｅｒ，  Ｔ．，  Ｖｏｇｅｌ，  Ｄ．，  Ｄｅｍｕｔｈ，  Ｈ．−Ｕ．，  Ｂａｌｓｃｈｕｎ，  Ｄ．，  レム睡眠エピソードの持続時間に対するＣＬＩＰフラグメントＡＣＴＨ  ２０−２４の影響，  Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ，  ３１，  ４１，  １９９７）。従って、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターはまた、神経障害の制御又は正常化に有用な薬剤でありうる。
【００１６】
いくつかの化合物は、ＤＰＰ−ＩＶを阻害することが示されている。それでもなお、有利な効能、安定性、選択性、毒性、及び／又は薬力学的性質を有する新規ＤＰＰ−ＩＶインヒビターに対する必要性が依然として存在している。この点において、新規クラスのＤＰＰ−ＩＶインヒビターを本明細書において提供する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１７】
発明の要旨
本発明は、ＤＰＰ−ＩＶを阻害する活性を有する化合物に関する。これらの化合物はまた、他のＳ９プロテアーゼを阻害する活性を有しえ、従って、これら他のＳ９プロテアーゼ及びＤＰＰ−ＩＶに反して使用されうることが留意される。本発明はまた、これらの化合物を含む、組成物、製品及びキットを提供する。
【００１８】
一実施態様においては、本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビターを活性成分として含む医薬組成物が提供される。本発明の医薬組成物は、任意で、０．００１％〜１００％の１種以上の本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビターを含んでいてもよい。これらの医薬組成物は、例えば、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸、経口腔、鼻内、リポソーム、経吸入、膣、眼内、経局所送達（例えば、カテーテル又はステントによる）、皮下、脂肪内、関節内、又は髄腔内を含む、多種多様な経路によって、投与又は同時投与されうる。本組成物はまた、徐放剤形で投与又は同時投与されうる。
【００１９】
本発明はまた、ＤＰＰ−ＩＶに関連する疾患状態を治療するためのキット及び他の製品に関する。
【００２０】
一実施態様においては、説明書とともに、少なくとも１種の本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビターを含む組成物を含むキットが提供される。当該説明書は、当該組成物が投与されるべき疾患状態、保管情報、投与量情報及び／又は当該組成物の投与方法に関する指示を示しうる。本キットはまた、包装材料を含みうる。当該包装材料は、当該組成物を収容するための容器を含みうる。本キットはまた、任意で、追加要素（例えば、当該組成物投与用の注射器）を含みうる。本キットは、単回又は複数回投薬形態で、当該組成物を含みうる。
【００２１】
別の実施態様においては、包装材料とともに、少なくとも１種の本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビターを含む組成物を含む製品が提供される。当該包装材料は、当該組成物を収容するための容器を含みうる。当該容器は、任意で、当該組成物が投与されるべき疾患状態、保管情報、投与量情報及び／又は当該組成物の投与方法に関する指示を示すラベルを含みうる。当該キットはまた、任意で、追加要素（例えば、当該組成物投与用の注射器）を含みうる。当該キットは、単回又は複数回投薬形態で、当該組成物を含みうる。
【００２２】
本発明の化合物、組成物及びキットを調製するための方法も提供される。例えば、本発明の化合物を合成するためのいくつかの合成スキームを本明細書中で提供する。
【００２３】
本発明の化合物、組成物、キット及び製品を使用するための方法も提供される。
【００２４】
一実施態様においては、当該化合物、組成物、キット及び製品は、ＤＰＰ−ＩＶを阻害するために使用される。
【００２５】
別の実施態様においては、当該化合物、組成物、キット及び製品は、疾患状態の病理学及び／又は徴候学に寄与する活性をＤＰＰ−ＩＶが有する疾患状態を治療するために、使用される。
【００２６】
別の実施態様においては、ＤＰＰ−ＩＶ活性が対象内で変化する、好ましくは減少する対象に、化合物を投与する。
【００２７】
別の実施態様においては、インビボ（ここで、化合物はＤＰＰ−ＩＶを阻害する）で化合物に変換される化合物のプロドラッグが対象に投与される。
【００２８】
別の実施態様においては、ＤＰＰ−ＩＶを本発明の化合物と接触させることを含む、ＤＰＰ−ＩＶを阻害する方法が提供される。
【００２９】
別の実施態様においては、ＤＰＰ−ＩＶをインビボで阻害するために本発明の化合物を対象中に存在させることを含む、ＤＰＰ−ＩＶを阻害する方法が提供される。
【００３０】
別の実施態様においては、インビボで第２の化合物に変換される第１の化合物を対象に投与することを含むＤＰＰ−ＩＶを阻害する方法であって、当該第２の化合物がＤＰＰ−ＩＶをインビボで阻害する方法が提供される。本発明の化合物は第１の化合物であっても、第２の化合物であってもよいことが留意される。
【００３１】
別の実施態様においては、本発明の化合物を投与することを含む治療方法が提供される。
【００３２】
別の実施態様においては、細胞を有効量の本発明の化合物と接触させることを含む、細胞増殖を阻害する方法が提供される。
【００３３】
別の実施態様においては、治療有効量の本発明の化合物を患者に投与することを含む、患者において細胞増殖を阻害する方法が提供される。
【００３４】
別の実施態様においては、治療有効量の本発明の化合物を患者に投与することを含む、ＤＰＰ−ＩＶにより介在されることが公知であるか、又はＤＰＰ−ＩＶインヒビターにより治療されることが公知である患者における状態を治療する方法が提供される。
【００３５】
別の実施態様においては、ＤＰＰ−ＩＶにより介在されることが公知であるか、又はＤＰＰ−ＩＶインヒビターにより治療されることが公知である疾患状態の治療に使用するための医薬を製造するために、本発明の化合物を使用するための方法が提供される。
【００３６】
別の実施態様においては、疾患状態の病理学及び／又は徴候学に寄与する活性をＤＰＰ−ＩＶが有する疾患状態を治療するための方法であって、本発明の化合物を当該疾患状態に治療上有効な量で対象中に存在させることを含む方法が提供される。
【００３７】
別の実施態様においては、疾患状態の病理学及び／又は徴候学に寄与する活性をＤＰＰ−ＩＶが有する疾患状態を治療するための方法であって、第２の化合物にインビボで変換される第１の化合物を対象に投与することを含み、その結果、当該第２の化合物が当該疾患状態に治療上有効な量で当該対象中に存在する方法が提供される。本発明の化合物は第１の化合物であっても、第２の化合物であってもよいことが留意される。
【００３８】
別の実施態様においては、疾患状態の病理学及び／又は徴候学に寄与する活性をＤＰＰ−ＩＶが有する疾患状態を治療するための方法であって、本発明の化合物を対象に投与することを含み、その結果、当該化合物が当該疾患状態に治療上有効な量で当該対象において存在する方法が提供される。
【００３９】
別の実施態様においては、抗増殖性薬剤を併用して本発明の化合物を用いて細胞を処置することを含む細胞増殖性の疾患状態を治療するための方法であって、当該細胞が抗増殖性薬剤で処置される前、それと同時、及び／又はその後に、本発明の化合物で処置される方法（本明細書中で、併用療法と称する）が提供される。薬剤がたとえ一緒に投与されたとしても、別の薬剤の前のある薬剤の治療を本明細書中で連続療法（ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｙ）と称することが留意される。併用療法は、薬剤がお互いの前又は後に投与される場合（連続療法）及び薬剤が同時に投与される投与される場合を包含することを意図していることが留意される。
【００４０】
本発明の化合物及び組成物の投与により治療されうる疾患の例としては、ＤＰＰ−ＩＶにより介在される状態、特に、糖尿病、より詳細には、２型糖尿病、糖尿病性脂質代謝異常、耐糖能異常（ＩＧＴ）の状態、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）の状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、食欲制御、肥満、免疫抑制剤又はサイトカイン放出制御、自己免疫疾患（例えば、炎症性腸疾患、多発性硬化症及び関節リウマチ）、ＡＩＤＳ、ガン（転移の予防、例えば、乳房及び前立腺（ｐｒｏｓｔｒａｔｅ）の腫瘍から肺）、皮膚疾患（例えば、乾癬及び扁平苔癬）、女性の不妊症の治療、骨粗鬆症、男性の避妊及び神経障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４１】
上記実施態様のすべてに関して、イオン化されたか又は溶媒和された形態の薬剤を投与することは当該分野で周知であるので、化合物のすべての医薬上許容されるイオン化形態（例えば、塩）及び溶媒和物（例えば、水和物）を、そのようなイオン化形態及び溶媒和物が明記されていようといまいと、本発明が包含することを意図することが留意される。特定の立体化学が明記されていない場合、化合物の列挙は、その化合物が個別の異性体又は異性体の混合物として存在しているかどうかに関係なく、すべての可能性のある立体異性体（例えば、キラル中心の数に依存してエナンチオマー又はジアステレオマー）を包含することを意図していることも留意される。さらに、違うように明記されていなければ、化合物の列挙は、すべての可能性のある共鳴構造及び互変異性体を包含することを意図している。特許請求の範囲に関しては、言葉遣い「式を含む化合物」は、特定の請求項で違うように具体的に明記されていなければ、その化合物、並びに、すべての医薬上許容されるイオン化形態及び溶媒和物、すべての可能性のある立体異性体、並びに、すべての可能性のある共鳴構造及び互変異性体を包含することを意図している。
【００４２】
インビボで改変され本発明の化合物になるプロドラッグも投与されうることがさらに留意される。本発明の化合物を使用する様々な方法は、プロドラッグ送達が明記されているかどうかにかかわらず、インビボで本発明の化合物に変換されるプロドラッグの投与を包含することを意図している。本発明の特定の化合物が、ＤＰＰ−ＩＶを阻害する前にインビボで改変されえ、それゆえ、それ自体が別の化合物のプロドラッグでありうることも留意される。別の化合物のそのようなプロドラッグは、それ自体が独立して、ＤＰＰ−ＩＶ抑制活性を有していてもよいし、有していなくてもよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４３】
定義
違うように記載されていなければ、本明細書及び特許請求の範囲で使用される以下の用語は、本願の目的のために、以下の意味を有するものとする。
【００４４】
「脂環式」は、非芳香環構造を含む部分を意味する。脂環式部分は、飽和であってもよいし、１つ、２つ又はそれ以上の二重又は三重結合を有する部分不飽和であってもよい。脂環式部分はまた、窒素、酸素及びイオウなどのヘテロ原子を任意で含んでいてもよい。窒素原子は、任意で、四級化される（ｑｕａｔｅｒｎｅｒｉｚｅｄ）か又は酸化されえ、イオウ原子は、任意で、酸化されうる。脂環式部分の例としては、Ｃ３〜Ｃ８の環を有する部分、例えば、シクロプロピル、シクロヘキサン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタン、シクロヘプテン、シクロヘプタジエン、シクロオクタン、シクロオクテン、及びシクロオクタジエンが挙げられるがこれらに限定されない。
【００４５】
「脂肪族」は、構成炭素原子の直鎖又は分枝鎖配列によって特徴付けられる部分を意味し、飽和であっても、１つ、２つ又はそれ以上の二重又は三重結合を有する部分不飽和であってもよい。
【００４６】
単独で示される「アルケニル」は、隣接する炭素原子間に少なくとも１つの二重結合を有する炭素原子鎖を有する直鎖又は分枝の不飽和脂肪族基を意味する。ＣＸアルケニル及びＣＸ−Ｙアルケニルを典型的に使用し、ここで、Ｘ及びＹは鎖中の炭素原子数を示す。例えば、Ｃ２−６アルケニルとしては、２〜６個の炭素の鎖を有するアルケニルが挙げられる。
【００４７】
「アルコキシ」は、さらなるアルキル置換基を有する酸素部分を意味する。本発明のアルコキシ基は、任意で、置換されうる。
【００４８】
単独で示される「アルキル」は、炭素原子鎖を有する直鎖又は分枝の飽和又は不飽和の脂肪族基を意味し、任意で、酸素（「オキサアルキル」参照）又は窒素原子（「アミノアルキル」参照）をその炭素原子間に有する。ＣＸアルキル及びＣＸ−Ｙアルキルを典型的に使用し、ここで、Ｘ及びＹは鎖中の炭素原子数を示す。例えば、Ｃ１−６アルキルとしては、１〜６個の炭素の鎖を有するアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチルアリル、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニルなど）が挙げられる。別の基とともに示されるアルキル（例えば、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルにおけるような）は、示された原子数を有する直鎖又は分枝の飽和又は不飽和の脂肪族の二価の基を意味するか、まったく原子が示されていない場合、結合を意味する（例えば、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−３）アルキルとしては、ベンジル、フェネチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−チエニルメチル、２−ピリジニルメチルなど）。
【００４９】
「アルキレン」は、違うように示されていなければ、直鎖又は分枝の飽和又は不飽和の脂肪族の二価の基を意味する。ＣＸアルキレン及びＣＸ−Ｙアルキレンを典型的に使用し、ここで、Ｘ及びＹは鎖中の炭素原子数を示す。例えば、Ｃ１−６アルキレンとしては、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、トリメチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、テトラメチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）  ２−ブテニレン（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−）、２−メチルテトラメチレン（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−）、ペンタメチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）など）が挙げられる。
【００５０】
「アルキリデン」は、親分子に二重結合によって結合した直鎖又は分枝の飽和又は不飽和の脂肪族基を意味する。ＣＸアルキリデン及びＣＸ−Ｙアルキリデンを典型的に使用し、ここで、Ｘ及びＹは鎖中の炭素原子数を示す。例えば、Ｃ１−６アルキリデンとしては、メチレン（＝ＣＨ２）、エチリデン（＝ＣＨＣＨ３）、イソプロピリデン（＝Ｃ（ＣＨ３）２）、プロピリデン（＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３）、アリリデン（＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２）など）が挙げられる。
【００５１】
単独で示される「アルキニル」は、隣接する炭素原子間に少なくとも１つの三重結合を有する炭素原子鎖を有する直鎖又は分枝の不飽和の脂肪族基を意味する。ＣＸアルキニル及びＣＸ−Ｙアルキニルを典型的に使用し、ここで、Ｘ及びＹは鎖中の炭素原子数を示す。例えば、Ｃ２−６アルキニルとしては、２〜６個の炭素の鎖を有するアルキニルが挙げられる。
【００５２】
「アミノ」は、水素又は炭素原子が窒素に結合されている２つのさらなる置換基を有する窒素部分を意味する。例えば、代表的なアミノ基としては、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ１−３−アルキル、−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）２などが挙げられる。違うように示されていなければ、アミノ部分を含む本発明の化合物は、その保護された誘導体を含みうる。アミノ部分の適切な保護基としては、アセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。
【００５３】
「アミノアルキル」は、１つ以上の置換又は非置換の窒素原子（−Ｎ−）がアルキルの炭素原子間に配置されている点以外は、上で定義したようなアルキルを意味する。例えば、（Ｃ２−６）アミノアルキルは、２〜６個の炭素と炭素原子間に配置された１個以上の窒素原子とを含む鎖を指す。
【００５４】
「動物」としては、ヒト、非ヒト哺乳動物（例えば、イヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、シカなど）及び非哺乳動物（例えば、トリなど）が挙げられる。
【００５５】
「芳香族」は、構成原子が不飽和の環系を形成し、環系中のすべての原子がｓｐ２混成でありπ電子の総数が４ｎ＋２に等しい部分を示す。芳香環は、環原子が炭素原子のみのものでありうるか、又は、炭素及び非炭素原子を含みうる（ヘテロアリール参照）。
【００５６】
「アリール」は、各環が、芳香族であるか、又は、１つ以上の環と縮合している場合、芳香環集合を形成している、単環式又は多環式の環集合を意味する。１つ以上の環原子が炭素ではない場合（例えば、Ｎ、Ｓ）、アリールはヘテロアリールである。ＣＸアリール及びＣＸ−Ｙアリールを典型的に使用し、ここで、Ｘ及びＹは環中の原子数を示す。
【００５７】
「ビシクロアルキル」は、飽和又は部分不飽和の縮合二環式又は架橋の多環式環集合を意味する。
【００５８】
「ビシクロアリール」は、環が単結合により連結されているか、又は、縮合しており、そして、集合を構成する環のうち少なくとも１つが芳香族である、二環式環集合を意味する。ＣＸビシクロアリール及びＣＸ−Ｙビシクロアリールを典型的に使用し、ここで、Ｘ及びＹは二環式環集合中の環に直接結合した炭素原子数を示す。
【００５９】
本明細書中で使用される「架橋環」は、別の環に結合して、両方の環に共通する２つの環原子がお互いに直接は結合していない二環式構造を有する化合物を形成する環を指す。架橋環を有する一般的な化合物の非限定的な例としては、ボルネオール、ノルボルナン、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタンなどが挙げられる。二環式系の一方又は両方の環はまた、ヘテロ原子を含みうる。
【００６０】
「カルバモイル」は、基−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ（式中、Ｒａ及びＲｂは、互いに独立して、水素又は炭素原子が窒素に結合している２つのさらなる置換基である）を意味する。
【００６１】
「炭素環」は、炭素原子からなる環を意味する。
【００６２】
「炭素環式ケトン誘導体」は、環が−ＣＯ−部分を含む炭素環式誘導体を意味する。
【００６３】
「カルボニル」は、基−ＣＯ−を意味する。カルボニル基は、様々な置換基で置換されて、酸、酸ハライド、アルデヒド、アミド、エステル、及びケトンを包含する異なるカルボニル基を形成しうることが留意される。
【００６４】
「カルボキシ」は、基−ＣＯ２−を意味する。カルボキシ部分を含む本発明の化合物は、その保護誘導体（すなわち、酸素が保護基で置換されている場合）を包含しうることが留意される。カルボキシ部分の適切な保護基としては、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチルなどが挙げられる。
【００６５】
「シアノ」は、基−ＣＮを意味する。
【００６６】
「シクロアルキル」は、非芳香族の飽和又は部分不飽和の単環式、縮合二環式又は架橋多環式環集合を意味する。ＣＸシクロアルキル及びＣＸ−Ｙシクロアルキルを典型的に使用し、ここで、Ｘ及びＹは環集合中の炭素原子数を示す。例えば、Ｃ３−１０シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、２，５−シクロヘキサジエニル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンタン−１−イル、デカヒドロナフチル、オキソシクロヘキシル、ジオキソシクロヘキシル、チオシクロヘキシル、２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イルなどが挙げられる。
【００６７】
「シクロアルキレン」は、二価の飽和又は部分不飽和の単環式又は多環式環集合を意味する。ＣＸシクロアルキレン及びＣＸ−Ｙシクロアルキレンを典型的に使用し、ここで、Ｘ及びＹは環集合中の炭素原子数を示す。
【００６８】
「疾患」は、具体的には、動物又はその一部の任意の不健康な状態を包含し、その動物に適用される医学上又は獣医学上の治療によって引き起こされうるか又はそれに伴いうる不健康な状態（すなわち、そのような治療の「副作用」）を包含する。
【００６９】
本明細書中で使用される「縮合環」は、別の環に結合して、両方の環に共通する環原子が互いに直接結合している二環式構造を有する化合物を形成する環を指す。一般的な縮合環の非限定的な例としては、デカリン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン、インドール、フラン、ベンゾフラン、キノリンなどが挙げられる。縮合環系を有する化合物は、飽和、部分飽和、炭素環式、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族などでありうる。
【００７０】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
【００７１】
大きな基の単一の基又はその一部としての「ハロ置換アルキル」は、１つ以上の「ハロ」原子（そのような用語は本願で定義されるとおり）によって置換された「アルキル」を意味する。ハロ置換アルキルとしては、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、パーハロアルキルなどが挙げられる（例えば、ハロ置換（Ｃ１−３）アルキルとしては、クロロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、パーフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジクロロエチルなどが挙げられる）。
【００７２】
「ヘテロ原子」は、炭素原子ではない原子を指す。ヘテロ原子の特定の例としては、窒素、酸素、及びイオウが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７３】
「ヘテロ原子部分」としては、その部分により結合される原子が炭素ではない部分が挙げられる。ヘテロ原子部分の例としては、−Ｎ＝、−ＮＲｃ−、−Ｎ＋（Ｏ−）＝、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｓ（Ｏ）２−が挙げられ、ここで、Ｒｃはさらなる置換基である。
【００７４】
「ヘテロビシクロアルキル」は、本願で定義されるようなビシクロアルキルを意味するが、但し、環内の１つ以上の原子がヘテロ原子である。例えば、本願で使用されるヘテロ（Ｃ９−１２）ビシクロアルキルとしては、３−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−イル、２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル、３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７５】
「ヘテロシクロアルキレン」は、本願で定義されるようなシクロアルキレンを意味するが、但し、１つ以上の環構成要素の炭素原子が、ヘテロ原子と差し替えられている。
【００７６】
「ヘテロアリール」は、５又は６個の環原子を有する環式芳香族基を意味し、ここで、少なくとも１つの環原子はヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。窒素原子は、任意で、四級化されえ、イオウ原子は、任意で、酸化されうる。本発明のヘテロアリール基としては、フラン、イミダゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、オキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロリン、チアゾール、１，３，４−チアジアゾール、トリアゾール及びテトラゾールに由来するものが挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロアリール」としてはまた、二環式又は三環式環が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、ヘテロアリール環は、アリール環、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、及び別の単環式ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル環からなる群から独立して選択される１つ又は２つの環に縮合されている。これらの二環式又は三環式ヘテロアリールとしては、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンズイミダゾール、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、キナゾリン、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、インドリジン、イミダゾ［１，２ａ］ピリジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、キノキサリン、ナフチリジン、キノリジン、インドール、イソインドール、インダゾール、インドリン、ベンズオキサゾール、ベンゾピラゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン、イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン、ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン、ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン、ピロロ［１，２−ａ］ピラジン、トリアゾ［１，５−ａ］ピリジン、プテリジン、プリン、カルバゾール、アクリジン、フェナジン、フェノチアゼン（ｐｈｅｎｏｔｈｉａｚｅｎｅ）、フェノキサジン、１，２−ジヒドロピロロ［３，２，１−ｈｉ］インドール、インドリジン、ピリド［１，２−ａ］インドール及び２（１Ｈ）−ピリジノンから誘導されたものが挙げられるが、これらに限定されない。二環式又は三環式のヘテロアリール環は、ヘテロアリール基自身、あるいは、それが縮合したアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロシクロアルキル基を介して、親分子に結合されうる。本発明のヘテロアリール基は、置換されていても、非置換であってもよい。
【００７７】
「ヘテロビシクロアリール」は、本願で定義されるようなビシクロアリールを意味するが、但し、環内の１つ以上の原子はヘテロ原子である。例えば、本願で使用されるヘテロ（Ｃ４−１０）ビシクロアリールとしては、２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロプテリジン−６−イル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７８】
「ヘテロシクロアルキル」は、本願で定義されるようなシクロアルキルを意味するが、但し、環を形成する１つ以上の原子は、Ｎ、Ｏ、又はＳから独立して選択されるヘテロ原子である。ヘテロシクロアルキルの非限定的な例としては、ピペリジル、４−モルホリル、４−ピペラジニル、ピロリジニル、パーヒドロピロリジニル、１，４−ジアザパーヒドロエピニル（１，４−ｄｉａｚａｐｅｒｈｙｄｒｏｅｐｉｎｙｌ）、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニルなどが挙げられる。
【００７９】
「ヒドロキシ」は、基−ＯＨを意味する。
【００８０】
「イミノケトン誘導体」は、部分−Ｃ（ＮＲ）−（式中、Ｒは窒素に結合した水素又は炭素原子を含む）を含む誘導体を意味する。
【００８１】
「異性体」は、同一分子式を有するが、それらの原子の結合の性質又は順序、あるいは、空間中でのそれらの原子の配置が異なる任意の化合物を意味する。空間中でのそれらの原子の配置が異なる異性体は「立体異性体」と呼ばれる。互いの鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」又は時折「光学異性体」と呼ばれる。４つの同一でない置換基に結合された炭素原子は「キラル中心」と呼ばれる。１つのキラル中心を持つ化合物は、反対のキラリティーの２つのエナンチオマー形態を有する。これら２つのエナンチオマー形態の混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。１つよりも多いキラル中心を有する化合物は、２ｎ−１個のエナンチオマーペアを有する（ここで、ｎはキラル中心の数である）。１つよりも多いキラル中心を持つ化合物は、エーテル（ｅｔｈｅｒ）個別のジアステレオマーとして又はジアステレオマーの混合物（「ジアステレオマー混合物」と呼ばれる）として、存在しうる。１つのキラル中心が存在する場合、立体異性体は、そのキラル中心の絶対配置によって特徴付けられうる。絶対配置は、キラル中心に結合した置換基の空間配置を指す。エナンチオマーは、そのキラル中心の絶対配置によって特徴付けられ、Ｃａｈｎ、Ｉｎｇｏｌｄ及びＰｒｅｌｏｇのＲ−及びＳ−順位規則によって記載される。立体化学の命名法、立体化学の決定方法及び立体異性体の分離に関する慣習は、当該分野で周知である（例えば、「上級有機化学」，  ４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｍａｒｃｈ，  Ｊｅｒｒｙ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９２を参照のこと）。
【００８２】
「ニトロ」は、基−ＮＯ２を意味する。
【００８３】
「オキサアルキル」は、１個以上の酸素原子（−Ｏ−）がアルキルの炭素原子間に配置されているところを除いて、上で定義したようなアルキルを意味する。例えば、（Ｃ２−６）オキサアルキルは、２〜６個の炭素と炭素原子間に配置された１個以上の酸素原子とを含む鎖を指す。
【００８４】
「オキソアルキル」は、カルボニル基でさらに置換されたアルキルを意味する。カルボニル基は、アルデヒド、ケトン、エステル、アミド、酸又は酸クロライドでありうる。
【００８５】
「医薬上許容される」は、概して安全で、非毒性で、生物学的でもその他でも所望でないことがない医薬組成物を調製するのに有用であることを意味し、獣医学上の用途及びヒトの医薬用途に許容されることを含む。
【００８６】
「医薬上許容される塩」は、上で定義したように医薬上許容され、かつ、所望の薬理学的活性を有する、本発明のインヒビターの塩を意味する。そのような塩としては、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）と、又は、有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸（ｔａｒｔａｔｉｃ  ａｃｉｄ）、クエン酸、安息香酸、ｏ−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸）と、形成された酸付加塩などが挙げられる。
【００８７】
医薬上許容される塩としてはまた、存在する酸性プロトンが無機又は有機の塩基と反応しうる場合に形成されうる塩基付加塩が挙げられる。許容される無機塩としては、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウム及び水酸化カルシウムが挙げられる。許容される有機塩としては、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどが挙げられる。
【００８８】
「プロドラッグ」は、本発明のインヒビターへとインビボで代謝的に変換されうる化合物を意味する。プロドラッグ自体は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害活性を有していてもよいし有していなくてもよい。例えば、ヒドロキシ基を含むインヒビターは、インビボでの加水分解によってヒドロキシ化合物へと変換されるエステルとして投与されうる。インビボでヒドロキシ化合物へと変換されうる適切なエステルとしては、酢酸エステル、クエン酸エステル、乳酸エステル、酒石酸エステル、マロン酸エステル、シュウ酸エステル、サリチル酸エステル、プロピオン酸エステル、コハク酸エステル、フマル酸エステル、マレイン酸エステル、メチレン−ビス−ｂ−ヒドロキシナフトエ酸エステル、ゲンチシン酸エステル、イセチオン酸エステル、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸エステル、メタンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、シクロヘキシルスルファミン酸エステル、キナ酸エステル、アミノ酸のエステルなどが挙げられる。同様に、アミン基を含むインヒビターは、インビボでの加水分解によってアミン化合物へと変換されるアミドとして投与されうる。
【００８９】
「保護された誘導体」は、反応性部位（単数又は複数）が保護基によってブロックされているインヒビターの誘導体を意味する。保護された誘導体は、インヒビターの調製において有用であるか、又は、それ自体においてインヒビターとして活性でありうる。適切な保護基の包括的なリストは、Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  有機合成における保護基，  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．  １９９９に見出されうる。
【００９０】
「置換又は非置換」は、所定の部分が、利用可能な原子価を介した水素置換基のみからなりうる（非置換）か、又は、当該所定の部分の名称によって違ったように特定されない利用可能な原子価を介した１つ以上の非水素の置換基をさらに含みうる（置換）ことを意味する。例えば、イソプロピルは、−ＣＨ３によって置換されているエチレン部分の例である。一般に、非水素の置換基は、置換されていると特定されている所定の部分の原子に結合されうる任意の置換基でありうる。置換基の例としては、それぞれがまた任意で置換又は非置換でありうる、アルデヒド、脂環式、脂肪族、アルキル、アルキレン、アルキリデン、アミド、アミノ、アミノアルキル、芳香族、アリール、ビシクロアルキル、ビシクロアリール、カルバモイル、カルボシクリル、カルボキシル、カルボニル基、シクロアルキル、シクロアルキレン、エステル、ハロ、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキレン、ヘテロアリール、ヘテロビシクロアリール、ヘテロシクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、イミノケトン、ケトン、ニトロ、オキサアルキル、及びオキソアルキル部分が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９１】
「スルフィニル」は、基−ＳＯ−を意味する。スルフィニル基は、種々の置換基でさらに置換されて、スルフィン酸、スルフィンアミド、スルフィニルエステル、及びスルホキシドを含む異なるスルフィニル基を形成しうることが留意される。
【００９２】
「スルホニル」は、基−ＳＯ２−を意味する。スルホニル基は、種々の置換基でさらに置換されて、スルホン酸、スルホンアミド、スルホン酸エステル、及びスルホンを含む異なるスルホニル基を形成しうることが留意される。
【００９３】
「治療有効量」は、疾患を治療するために動物へと投与された場合に、当該疾患に対するそのような治療をもたらすのに十分である量を意味する。
【００９４】
「チオカルボニル」は、基−ＣＳ−を意味する。チオカルボニル基は、種々の置換基でさらに置換されて、チオ酸、チオアミド、チオエステル、及びチオケトンを含む異なるチオカルボニル基を形成しうることが留意される。
【００９５】
「治療」又は「治療する」は、本発明の化合物の任意の投与を意味し、以下を含む：
（１）  疾患にかかりやすいようであるが未だ疾患の病理学若しくは徴候学を経験又は提示していない動物において、疾患が生じるのを予防すること、
（２）  かかった疾患の病理学若しくは徴候学を経験又は提示している動物において、疾患を抑制すること（すなわち、病理学及び／又は徴候学のさらなる進展を阻止すること）、あるいは、
（３）  疾患の病理学若しくは徴候学を経験又は提示している動物において、疾患を寛解すること（すなわち、病理学及び／又は徴候学を反転させること）。
【００９６】
本明細書中に提供した定義のすべてについて、特定されたものを超えるさらなる置換基が含まれうるというという意味では、当該定義は、制限がない（ｏｐｅｎ  ｅｎｄｅｄ）ものとして解釈されるべきであることが留意される。従って、Ｃ１アルキルは、１個の炭素原子が存在することを示すが、当該炭素原子上の置換基が何であるかは示さない。従って、Ｃ１アルキルは、メチル（すなわち、−ＣＨ３）、並びに、−ＲａＲｂＲｃ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは、それぞれ独立して、水素、又は、炭素に結合した原子がヘテロ原子又はシアノである任意の他の置換基でありうる）を含む。従って、例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ及びＣＨ２ＣＮはすべてＣ１アルキルである。
【００９７】
発明の詳細な説明
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（本明細書中でＤＰＰ−ＩＶと称される）を阻害するために使用されうる化合物、組成物、キット及び製品に関する。
【００９８】
ＤＰＰ−ＩＶ（ＤＰＰ４、ＤＰ４、ＤＡＰ−ＩＶ、アデノシンデアミナーゼ複合タンパク質２、アデノシンデアミナーゼ結合タンパク質（ＡＤＡｂｐ）又はＣＤ２６としても知られるＥＣ．３．４．１４．５）は、７６６残基、２４０ｋＤａのタンパク質であり、これは、高度に特異的な膜結合非古典的セリンアミノジペプチダーゼである。ＤＰＰ−ＩＶは、最後から２番目の位置にプロリン又はアラニンを有するペプチドのアミノ末端からジペプチドを切断する、プロテアーゼ活性のセリン型メカニズムを有する。さらに、Ｘ−Ｇｌｙ又はＸ−Ｓｅｒ型のジペプチドのゆっくりとした遊離が、いくつかの天然ペプチドについて報告されている。ＤＰＰ−ＩＶは、様々な異なる組織（腸、肝、肺、腎及び胎盤）の上皮細胞及び内皮細胞上に構成的に発現され、体液中にも見出される。ＤＰＰ−ＩＶは、循環するＴ−リンパ球上にも発現され、細胞表面抗原であるＣＤ−２６と同義であることが示されている。完全長ＤＰＰ−ＩＶの野生型形態は、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００１９３５（「腸細胞様結腸癌細胞株ＨＴ−２９及びＣａｃｏ−２におけるジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＣＤ２６）遺伝子発現。完全ヒトコード配列のクローニング及び細胞分化の間のジペプチジルペプチダーゼＩＶｍＲＮＡレベルの変化」，  Ｄａｒｍｏｕｌ，  Ｄ．，  Ｌａｃａｓａ，  Ｍ．，  Ｂａｒｉｃａｕｌｔ，  Ｌ．，  Ｍａｒｇｕｅｔ，  Ｄ．，  Ｓａｐｉｎ，  Ｃ．，  Ｔｒｏｔｏｔ，  Ｐ．，  Ｂａｒｂａｔ，  Ａ．及びＴｒｕｇｎａｎ，  Ｇ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２６７  （７），  ４８２４−４８３３，  １９９２）に記載されている。
【００９９】
ＤＰＰ−ＩＶは、セリンプロテアーゼのＳ９ファミリー、より詳細にはＳ９Ｂファミリーのメンバーである。Ｓ９ファミリーの他のメンバーには、以下のものが挙げられるがこれらに限定されない：
サブファミリーＳ９Ａ：ジペプチジル−ペプチダーゼ；オリゴペプチダーゼＢ（ＥＣ  ３．４．２１．８３）；オリゴペプチダーゼＢ；プロリルオリゴペプチダーゼ（ＥＣ  ３．４．２１．２６）
サブファミリーＳ９Ｂ：ジペプチジルアミノペプチダーゼＡ；ジペプチジルアミノペプチダーゼＢ；ジペプチジル−ペプチダーゼＩＶ（ＥＣ  ３．４．１４．５）；ジペプチジル−ペプチダーゼＶ；線維芽細胞活性化タンパク質アルファサブユニット；Ｓｅｐｒａｓｅ
サブファミリーＳ９Ｃ：アシルアミノアシル−ペプチダーゼ（ＥＣ  ３．４．１９．１）
【０１００】
本発明の化合物は、他のＳ９ファミリーのメンバーに対する阻害活性も有しえ、従って、これらの他のファミリーのメンバーと関連する疾患状態に対処するためにも使用されうることが留意される。
【０１０１】
１．  ＤＰＰ−ＩＶの結晶構造
Ｓｙｒｒｘ，  Ｉｎｃ．（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）は、近年、ＤＰＰ−ＩＶの結晶構造を解明した。本明細書中で提供されるＤＰＰ−ＩＶインヒビターの設計を導くために、この結晶構造の知見を使用した。
【０１０２】
図１は、タンパク質の二次構造要素を強調した、ＤＰＰ−ＩＶの構造のリボンダイヤグラム概観を示している。ＤＰＰ−ＩＶは、およそ高さ７０Å及び直径６０Åを有する円筒形分子である。ＤＰＰ−ＩＶのｃａｔａｌｙｔｉｃ  ｔｒｉａｄ（Ｓｅｒ６４２、Ａｓｐ７２０及びＨｉｓ７５２）は、図の中心に、「棒球（ｂａｌｌ  ａｎｄ  ｓｔｉｃｋ）」表示によって示されている。アミノ酸のこのｔｒｉａｄは、ＤＰＰ−ＩＶのペプチダーゼドメイン又は触媒ドメインに位置している。触媒ドメインは、β−プロペラドメインに共有結合されている。ＤＰＰ−ＩＶの触媒ドメインは、残基１〜６７及び５１１〜７７８を含む。ＤＰＰ−ＩＶの触媒ドメインは、特徴的なα／βヒドロラーゼ折り畳みを取っている。このドメインのコアは、すべての鎖が１本を除き並行である８本鎖のβ−シートを含む。α−シートは、顕著にねじれており、一方を３つのα−ヘリックス、他方を５つのα−ヘリックスによって挟まれている。β鎖のトポロジーは、１、２、−１ｘ、２ｘ及び（１ｘ）である（Ｊ．  Ｓ．  Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ：  タンパク質構造の構造と分類；  （１９８１）  Ａｄｖ．  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｃｈｅｍ．  ２６９，  １５０７６−１５０８４．）。活性部位の形及び電荷特性に寄与する多数の残基が同定された。これらの残基の知見は、本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビターの設計に対する重要な貢献であった。
【０１０３】
２．  ＤＰＰ−ＩＶインヒビター
一実施態様において、本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、以下を含む化合物を含む：
【０１０４】
【化１】
2008501714.tif 000003
【０１０５】
（式中、
Ｖは、ＣＲ５及びＮからなる群から選択され；
Ｗは、ＣＲ４及びＮからなる群から選択され；
Ｘは、ＣＯ、ＣＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ＝ＮＲ１、ＣＲ１及びＮＲ１からなる群から選択され；
Ｙは、ＣＯ、ＣＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ＝ＮＲ７、ＣＲ７及びＮＲ７からなる群から選択され；
Ｚは、ＣＯ、ＣＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ＝ＮＲ６、ＣＲ６及びＮＲ６からなる群から選択され；
Ｒ１は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から選択され；
Ｒ２は、各々が置換又は非置換の、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ３は、各々が置換又は非置換の、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルケニル、アルキニル、カルボニル基、シアノ、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から選択され；
Ｒ４及びＲ５は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から独立して選択され；
Ｒ６は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から選択され；
Ｒ７は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から選択され、
但し、（ａ）ＹがＮＲ７であるか、ＺがＮＲ６であるか、又は、ＹがＮＲ７でありかつＺがＮＲ６であり；（ｂ）Ｘ及びＺの少なくとも一方が、二重結合の部分を形成し、；（ｃ）ＸがＮＲ１であり、二重結合の部分を形成する場合、Ｒ１が存在せず；（ｄ）ＺがＮＲ６でありかつ二重結合の部分を形成する場合、Ｒ６が存在せず；（ｅ）ＹがＮＲ７でありかつ二重結合の部分を形成する場合、Ｒ７が存在しない。）。
【０１０６】
別の実施態様においては、本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、以下を含む化合物を含む：
【０１０７】
【化２】
2008501714.tif 000004
【０１０８】
（式中、
Ｖは、ＣＲ５及びＮからなる群から選択され；
Ｗは、ＣＲ４及びＮからなる群から選択され；
Ｘ１は、ＣＲ１及びＮＲ１からなる群から選択され；
Ｙは、ＣＯ、ＣＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ＝ＮＲ７、ＣＲ７及びＮＲ７からなる群から選択され；
Ｚは、ＣＲ６及びＮＲ６からなる群から選択され；
Ｒ１は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から選択され；
Ｒ２は、各々が置換又は非置換の、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ３は、各々が置換又は非置換の、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルケニル、アルキニル、カルボニル基、シアノ、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から選択され；
Ｒ４及びＲ５は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から独立して選択され；
Ｒ６は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から選択され；
Ｒ７は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から選択され、
但し、（ａ）ＹがＮＲ７であるか、ＺがＮＲ６であるか、又は、ＹがＮＲ７でありかつＺがＮＲ６であり；（ｂ）Ｘ１及びＺの少なくとも一方が、二重結合の部分を形成し、；（ｃ）Ｘ１がＮＲ１でありかつ二重結合の部分を形成する場合、Ｒ１が存在せず；（ｄ）ＺがＮＲ６でありかつ二重結合の部分を形成する場合、Ｒ６が存在せず；（ｅ）ＹがＮＲ７でありかつ二重結合の部分を形成する場合、Ｒ７が存在しない。）。
【０１０９】
上記実施態様の一変形においては、Ｘ又はＸ１がＮＲ１であり、ＹがＣＯである、別の変形においては、Ｘ又はＸ１がＣＯであり；ＹがＮＲ７であり；ＺがＣＲ６である。さらに別の変形においては、ＹがＮＲ７であり、ＺがＣＯである。さらなる変形においては、Ｘ又はＸ１がＣＲ１であり；ＹがＣＲ７であり；Ｘ又はＸ１及びＹが互いに対する二重結合を形成し、ＺがＮＲ６である。別の変形においては、ＹがＣＲ７であり；ＺがＣＲ６であり；Ｙ及びＺが互いに対する二重結合を形成し；Ｘ又はＸ１はＮＲ１である。
【０１１０】
さらに別の変形においては、Ｘ又はＸ１がＮＲ１であり；ＹがＮＲ７であり；ＺがＣＲ６である。特定の実施態様においては、Ｙ及びＺが互いに対する二重結合を形成する。他の実施態様においては、Ｘ又はＸ１及びＺが、それが結合した炭素との二重結合をそれぞれ形成する。
【０１１１】
さらに別の変形においては、ＹがＮＲ７であり；ＺがＮＲ６であり；Ｘ又はＸ１がＣＲ１である。特定の実施態様においては、Ｘ又はＸ１及びＹが、互いに対する二重結合を形成する。他の実施態様においては、Ｘ又はＸ１及びＺが、それが結合した炭素との二重結合をそれぞれ形成する。
【０１１２】
Ｒ６が窒素に結合されている一特定の実施態様においては、Ｒ６は、各々が置換又は非置換の、水素、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から選択される。
【０１１３】
別の実施態様においては、本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビターは以下を含む化合物を含む：
【０１１４】
【化３】
2008501714.tif 000005
【０１１５】
（式中、
Ｗは、ＣＲ４及びＮからなる群から選択され；
Ｒ１は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から選択され；
Ｒ３は、各々が置換又は非置換の、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルケニル、アルキニル、カルボニル基、シアノ、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から選択され；
Ｒ４及びＲ５は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から独立して選択され；
Ｒ７は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から選択され；
Ｒ８及びＲ９は、各々が置換又は非置換の、水素、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、チオ、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、及びイミノ基からなる群からそれぞれ独立して選択されるか、又は、Ｒ８及びＲ９は一緒になって環を形成し；
Ｒ１０及びＲ１０’は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロゲン、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アルケン、アルキン、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、カルボニル基、イミン基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群からそれぞれ独立して選択されるか、又はここで、Ｒ１０及びＲ１０’は一緒になって置換又は非置換の環を形成する。）
【０１１６】
別の実施態様においては、本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、以下を含む化合物を含む：
【０１１７】
【化４】
2008501714.tif 000006
【０１１８】
（式中、
Ｖは、ＣＲ５及びＮからなる群から選択され；
Ｒ１は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から選択され；
Ｒ３は、各々が置換又は非置換の、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルケニル、アルキニル、カルボニル基、シアノ、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から選択され；
Ｒ４及びＲ５は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から独立して選択され；
Ｒ７は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から選択され；
Ｒ８及びＲ９は、各々が置換又は非置換の、水素、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、チオ、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、及びイミノ基からなる群からそれぞれ独立して選択されるか、又は、Ｒ８及びＲ９は一緒になって環を形成し；
Ｒ１０及びＲ１０’は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロゲン、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アルケン、アルキン、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、カルボニル基、イミン基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群からそれぞれ独立して選択されるか、又は、ここで、Ｒ１０及びＲ１０’は一緒になって置換又は非置換の環を形成する。）
【０１１９】
さらに別の実施態様においては、本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、以下を含む化合物を含む：
【０１２０】
【化５】
2008501714.tif 000007
【０１２１】
（式中、
Ｒ１は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から選択され；
Ｒ３は、各々が置換又は非置換の、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルケニル、アルキニル、カルボニル基、シアノ、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から選択され；
Ｒ４及びＲ５は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から独立して選択され；
Ｒ７は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から選択され；
Ｒ８及びＲ９は、各々が置換又は非置換の、水素、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、チオ、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、及びイミノ基からなる群からそれぞれ独立して選択されるか、又は、Ｒ８及びＲ９は一緒になって環を形成し；
Ｒ１０及びＲ１０’は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロゲン、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アルケン、アルキン、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、カルボニル基、イミン基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群からそれぞれ独立して選択されるか、又は、ここで、Ｒ１０及びＲ１０’は一緒になって置換又は非置換の環を形成する。）
【０１２２】
上記実施態様及び変形のそれぞれにおいて、Ｒ３は、任意で、置換又は非置換の（Ｃ３−７）シクロアルキル；置換又は非置換の（Ｃ３−７）ヘテロシクロアルキル；置換又は非置換のアリール；置換又は非置換のフェニル；置換又は非置換のヘテロアリール；置換又は非置換のハロフェニル又はジハロフェニル；置換又は非置換のハロアリール、ハロヘテロアリール、ジハロアリール又はジハロヘテロアリール；あるいは環の２又は３位に非水素の置換基を有する環を有する環状置換基である。Ｒ３が非水素の置換基を有する環状置換基である場合、当該非水素の置換基は、各々が置換又は非置換の、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、シアノ、ニトロ、ハロ、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から、任意で選択される。
【０１２３】
特定の変形において、Ｒ３は、各々が置換又は非置換の、（２−シアノ）フェニル；（３−シアノ）フェニル；（２−ヒドロキシ）フェニル；（３−ヒドロキシ）フェニル；（２−アルケニル）フェニル；（３−アルケニル）フェニル；（２−アルキニル）フェニル；（３−アルキニル）フェニル；（２−メトキシ）フェニル；（３−メトキシ）フェニル；（２−ニトロ）フェニル；（３−ニトロ）フェニル；（２−カルボキシ）フェニル；（３−カルボキシ）フェニル；−（ＣＨ２）−（２−カルボキサミド）フェニル；（３−カルボキサミド）フェニル；（２−スルホンアミド）フェニル；（３−スルホンアミド）フェニル；（２−テトラゾリル）フェニル；（３−テトラゾリル）フェニル；（２−アミノメチル）フェニル；（３−アミノメチル）フェニル；（２−ヒドロキシメチル）フェニル；（３−ヒドロキシメチル）フェニル；（２−フェニル）フェニル；（３−フェニル）フェニル；（２−ハロ）フェニル；（３−ハロ）フェニル；（２−ＣＯＮＨ２）フェニル；（３−ＣＯＮＨ２）フェニル；（２−ＣＯＮＨ（Ｃ１−７）アルキル）フェニル；（３−ＣＯＮＨ（Ｃ１−７）アルキル）フェニル；（２−ＣＯ２（Ｃ１−７）アルキル）フェニル；（３−ＣＯ２（Ｃ１−７）アルキル）フェニル；（２−ＮＨ２）フェニル；（３−ＮＨ２）フェニル；（２−（Ｃ３−７）アルキル）フェニル；（３−（Ｃ３−７）アルキル）フェニル；（２−（Ｃ３−７）シクロアルキル）フェニル；（３−（Ｃ３−７）シクロアルキル）フェニル；（２−アリール）フェニル；（３−アリール）フェニル；（２−ヘテロアリール）フェニル；（３−ヘテロアリール）フェニル；２−ブロモ−５−フルオロフェニル；２−クロロ−５−フルオロフェニル；２−シアノ−５−フルオロフェニル；２，５−ジクロロフェニル；２，５−ジフルオロフェニル；２，５−ジブロモフェニル；２−ブロモ−３，５−ジフルオロフェニル；２−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル；２，３，５−トリフルオロフェニル；２，３，５，６−テトラフルオロフェニル；２−ブロモ−３，５，６−トリフルオロフェニル；２−クロロ−３，５，６−トリフルオロフェニル；２−シアノ−３，５−ジフルオロフェニル；２−シアノ−３，５，６−トリフルオロフェニル；（２−ヘテロシクロアルキル）フェニル；又は（３−ヘテロシクロアルキル）フェニルである。
【０１２４】
他の変形において、Ｒ３は、以下からなる群から選択される
【０１２５】
【化６】
2008501714.tif 000008
【０１２６】
（式中、
Ａは、Ｓ、Ｏ又はＮＲ１２であり；
Ｂは、ＣＲ１３又はＮであり；
Ｒ１２は、各々が置換又は非置換の、水素、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、イミノ基、カルボニル基、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、及びスルフィニル基からなる群から独立して選択され；
Ｒ１３は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、チオ、シアノ、ＣＦ３、ニトロ、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、イミノ基、カルボニル基、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、及びスルフィニル基からなる群から独立して選択される。）。
【０１２７】
さらに他の変形においては、Ｒ３は、以下からなる群から選択される：
【０１２８】
【化７】
2008501714.tif 000009
【０１２９】
（式中、
ｔは、０、１、２、３、４又は５であり；
各Ｒ１４は、各々が置換又は非置換の、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ＣＦ３、（Ｃ１−１０）アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から独立して選択される。）
【０１３０】
さらに他の変形においては、Ｒ３は、以下からなる群から選択される：
【０１３１】
【化８】
2008501714.tif 000010
【０１３２】
（式中、
ｓは、０、１、２、又は３であり；
各Ｒ１５は、各々が置換又は非置換の、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ＣＦ３、（Ｃ１−１０）アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から独立して選択される。）
【０１３３】
さらに他の変形においては、Ｒ３は、ハロ；ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル；アミノ（Ｃ１−６）アルキル；及び（Ｃ１−６）アルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されたアリールである。
【０１３４】
さらに別の実施態様においては、本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、以下を含む化合物を含む：
【０１３５】
【化９】
2008501714.tif 000011
【０１３６】
（式中、
ａは０、１、２、３、４、又は５であり、
Ｗは、ＣＲ４及びＮからなる群から選択され；
Ｒ１は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から選択され；
Ｒ４及びＲ５は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から独立して選択され；
Ｒ７は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から選択され；
Ｒ８及びＲ９は、各々が置換又は非置換の、水素、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、チオ、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、及びイミノ基からなる群からそれぞれ独立して選択されるか、又は、Ｒ８及びＲ９は一緒になって環を形成し；
Ｒ１０及びＲ１０’は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロゲン、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アルケン、アルキン、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、カルボニル基、イミン基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群からそれぞれ独立して選択されるか、又は、ここで、Ｒ１０及びＲ１０’は一緒になって置換又は非置換の環を形成し；
Ｒ１１は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から選択される。）
【０１３７】
さらなる実施態様においては、本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、以下を含む化合物を含む：
【０１３８】
【化１０】
2008501714.tif 000012
【０１３９】
（式中、
ａは、０、１、２、３、４、又は５であり；
Ｒ１は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から選択され；
Ｒ４及びＲ５は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から独立して選択され；
Ｒ７は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から選択され；
Ｒ８及びＲ９は、各々が置換又は非置換の、水素、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、チオ、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、及びイミノ基からなる群からそれぞれ独立して選択されるか、又は、Ｒ８及びＲ９は一緒になって環を形成し；
Ｒ１０及びＲ１０’は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロゲン、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アルケン、アルキン、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、カルボニル基、イミン基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群からそれぞれ独立して選択されるか、又は、ここで、Ｒ１０及びＲ１０’は一緒になって置換又は非置換の環を形成し；
Ｒ１１は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から選択される。）
【０１４０】
Ｒ８及びＲ９が一緒になって環を形成する上記実施態様及び変形のそれぞれにおいて、Ｒ８及びＲ９が一緒になることによって形成される環は、任意で、置換又は非置換の３、４、５又は６員環である。特定の変形においては、Ｒ８及びＲ９が一緒になることによって形成される環は、置換又は非置換の、ヘテロシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリールである。
【０１４１】
さらなる実施態様においては、本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、以下を含む化合物を含む：
【０１４２】
【化１１】
2008501714.tif 000013
【０１４３】
（式中、
ａは、０、１、２、３、４、又は５であり、
Ｗは、ＣＲ４及びＮからなる群から選択され；
Ｒ１は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から選択され；
Ｒ２は、各々が置換又は非置換の、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ４及びＲ５は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から独立して選択され；
Ｒ７は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から選択され；
Ｒ１１は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から選択され、
但し、ＷがＮである場合、Ｒ４は存在しない。）
【０１４４】
さらに別の実施態様においては、本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、以下を含む化合物を含む：
【０１４５】
【化１２】
2008501714.tif 000014
【０１４６】
（式中、
ａは、０、１、２、３、４、又は５であり；
Ｒ１は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から選択され；
Ｒ２は、各々が置換又は非置換の、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ４及びＲ５は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から独立して選択され；
Ｒ７は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から選択され；
Ｒ１１は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から選択される。）
【０１４７】
別の実施態様においては、本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、以下を含む化合物を含む：
【０１４８】
【化１３】
2008501714.tif 000015
【０１４９】
（式中、
Ｖは、ＣＲ５及びＮからなる群から選択され；
Ｗは、ＣＲ４及びＮからなる群から選択され；
Ｘ２は、ＣＲ１ａＲ１ｂ及びＮＲ１ａからなる群から選択され；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から独立して選択され；
Ｒ２は、各々が置換又は非置換の、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ３は、各々が置換又は非置換の、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルケニル、アルキニル、カルボニル基、シアノ、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から選択され；
Ｒ４及びＲ５は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から独立して選択され；
Ｒ６は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から選択される。）
【０１５０】
さらに別の実施態様においては、本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、以下を含む化合物を含む：
【０１５１】
【化１４】
2008501714.tif 000016
【０１５２】
（式中、
ａは、０、１、２、３、４、又は５であり；
Ｒ１は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から選択され；
Ｒ４及びＲ５は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から独立して選択され；
Ｒ６は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から選択され、
Ｒ８及びＲ９は、各々が置換又は非置換の、水素、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、チオ、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、及びイミノ基からなる群からそれぞれ独立して選択されるか、又は、Ｒ８及びＲ９は一緒になって環を形成し；
Ｒ１０及びＲ１０’は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロゲン、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アルケン、アルキン、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、カルボニル基、イミン基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群からそれぞれ独立して選択されるか、又は、ここで、Ｒ１０及びＲ１０’は一緒になって置換又は非置換の環を形成し；
Ｒ１１は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から選択される。）
【０１５３】
さらなる実施態様においては、本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、以下を含む化合物を含む：
【０１５４】
【化１５】
2008501714.tif 000017
【０１５５】
（式中、
ａは０、１、２、３、４、又は５であり、
Ｗは、ＣＲ４及びＮからなる群から選択され；
Ｒ１は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から選択され；
Ｒ２は、各々が置換又は非置換の、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ４及びＲ５は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から独立して選択され；
Ｒ６は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から選択され；
Ｒ１１は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から選択される。）
【０１５６】
別の実施態様においては、本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、以下を含む化合物を含む：
【０１５７】
【化１６】
2008501714.tif 000018
【０１５８】
（式中、
Ｖは、ＣＲ５及びＮからなる群から選択され；
Ｘ２は、ＣＲ１ａＲ１ｂ及びＮＲ１ａからなる群から選択され；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から独立して選択され；
Ｒ２は、各々が置換又は非置換の、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ３は、各々が置換又は非置換の、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルケニル、アルキニル、カルボニル基、シアノ、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から選択され；
Ｒ４及びＲ５は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から独立して選択され；
Ｒ６は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から選択される。）
【０１５９】
さらに別の実施態様においては、本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、以下を含む化合物を含む：
【０１６０】
【化１７】
2008501714.tif 000019
【０１６１】
（式中、
ａは、０、１、２、３、４、又は５であり；
Ｒ１は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から選択され；
Ｒ２は、各々が置換又は非置換の、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ４及びＲ５は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から独立して選択され；
Ｒ６は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から選択され；
Ｒ１１は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から選択される。
【０１６２】
Ｒ１が窒素に結合されている一特定の実施態様においては、Ｒ１は、各々が置換又は非置換の、水素、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル；アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から選択される。
【０１６３】
Ｒ７が窒素に結合されている別の特定の実施態様においては、Ｒ７は、各々が置換又は非置換の、水素、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から選択される。
【０１６４】
先の実施態様及び変形のそれぞれにおいて、Ｒ４は、任意で、各々が置換又は非置換の、アルコキシ又はカルボキサミドである。
【０１６５】
先の実施態様及び変形のそれぞれにおいて、Ｒ４は、任意で、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６（式中、Ｒ１６は、各々が置換又は非置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群から選択される。）である。
【０１６６】
先の実施態様及び変形のそれぞれにおいて、Ｒ５は、任意で、各々が置換又は非置換の、アルコキシ又はカルボキサミドである。
【０１６７】
本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビターの特定の例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：
５−フェニル−３Ｈ−ベノイミダゾール（ｂｅｎｏｉｍｉｄａｚｏｌｅ）−４−カルボニトリル；
Ｃ−（５−フェニル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−メチルアミン；
３−メチル−５−フェニル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニトリル；
１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニトリル；
Ｃ−（３−メチル−５−フェニル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−メチルアミン；
Ｃ−（１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−メチルアミン；
５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニトリル；
５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニトリル；
５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニトリル；
Ｃ−［５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−メチルアミン；
ギ酸２−（４−シアノ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ベンジルエステル；
［２−（４−アミノメチル−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−フェニル］−メタノール；
５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニトリル；
Ｃ−［５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］メチルアミン；
２−（４−シアノ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ベンズアミド；
２−（４−アミノメチル−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ベンズアミド；
５−（２−クロロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニトリル；
Ｃ−［５−（２−クロロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−メチルアミン；
５−（２−メトキシ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニトリル；
Ｃ−［５−（２−メトキシ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−メチルアミン；
５−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニトリル；
Ｃ−［５−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−メチルアミン；
５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３−エチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニトリル；
Ｃ−［５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３−エチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−メチルアミン；
５−（２−クロロ−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニトリル；
２−［７−アミノメチル−６−（２−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−エタノール；
５−（２−クロロ−フェニル）−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニトリル；
Ｃ−［５−（２−クロロ−フェニル）−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−メチルアミン；
５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニトリル；
Ｃ−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−ベノイミダゾール−４−イル］−メチルアミン；
５−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニトリル；
２−（４−アミノメチル−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−フェノール；
Ｃ−［５−（２−クロロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−４−イル］−メチルアミン；
Ｃ−（３−メチル−５−ｏ−トリル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−メチルアミン；
Ｃ−［５−（２−クロロ−フェニル）−２−メトキシメチル−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−メチルアミン；
Ｃ−［３−ベンジル−５−（２−クロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−メチルアミン；
７−アミノメチル−６−（２−クロロ−フェニル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
Ｃ−［６−ブロモ−５−（２−クロロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−メチルアミン；
７−アミノメチル−６−（２−クロロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル；
７−アミノメチル−６−（２−クロロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
Ｃ−［５−（２−クロロ−フェニル）−２−エチル−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−メチルアミン
Ｃ−［５−（２−クロロ−フェニル）−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］メチルアミン；及び
４−アミノメチル−５−（２−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン。
【０１６８】
別の実施態様においては、本発明は、医薬上許容される塩の形態で化合物を提供する。
【０１６９】
さらに別の実施態様においては、本発明は、立体異性体の混合物中に存在する化合物を提供する。さらに別の実施態様においては、本発明は、単一の立体異性体として化合物を提供する。
【０１７０】
さらに別の実施態様においては、本発明は、活性成分として当該化合物を含む医薬組成物を提供する。さらに別の変形においては、本発明は、組成物が経口投与に適合された固体製剤である医薬組成物を提供する。さらに別の特定の変形においては、本発明は、組成物が錠剤である医薬組成物を提供する。別の特定の変形においては、本発明は、組成物が経口投与に適合された液体製剤である医薬組成物を提供する。さらに別の特定の変形においては、本発明は、組成物が非経口投与に適合された液体製剤である医薬組成物を提供する。
【０１７１】
さらに別の特定の変形においては、本発明は、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸、経口腔、鼻内、リポソーム、経吸入、膣、眼内、経局所送達（例えば、カテーテル又はステントによる）、皮下、脂肪内、関節内、及び髄腔内からなる群から選択される経路による投与に組成物が適合されている、本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１７２】
別の実施態様においては、本発明は、本発明の化合物と、該化合物が投与されるべき疾患状態を示すこと、該化合物用の保管情報、投与量情報及び該化合物の投与方法に関する指示からなる群から選択される１つ以上の情報形態を含む使用説明書と、を含むキットを提供する。別の実施態様においては、本発明は、複数回投与形態で当該化合物を含むキットを提供する。
【０１７３】
別の実施態様においては、本発明は、本発明の化合物と包装材料とを含む製品を提供する。別の変形においては、当該包装材料は、当該化合物を収容するための容器を含む。さらに別の変形においては、本発明は、当該容器が、当該化合物が投与されるべき疾患状態、保管情報、投薬量情報及び／又は当該組成物を投与する方法に関する指示からなる群のうちの１つ以上のものを示すラベルを含む製品を提供する。
【０１７４】
別の変形においては、本発明は、製品が複数回投与形態で当該化合物を含む製品を提供する。
【０１７５】
別の実施態様においては、本発明は、ＤＰＰ−ＩＶを本発明の化合物と接触させることを含む、ＤＰＰ−ＩＶを阻害する方法を提供する。
【０１７６】
別の実施態様においては、本発明は、本発明の化合物を、ＤＰＰ−ＩＶをインビボで阻害するために対象中に存在させることを含む、ＤＰＰ−ＩＶを阻害する方法を提供する。
【０１７７】
別の実施態様においては、本発明は、インビボで第２の化合物に変換される第１の化合物を対象に投与することを含み、第２の化合物がＤＰＰ−ＩＶをインビボで阻害し、第２の化合物が本発明の化合物である、ＤＰＰ−ＩＶを阻害する方法を提供する。
【０１７８】
別の実施態様においては、本発明は、本発明の化合物を対象に投与することを含む治療方法を提供する。
【０１７９】
別の実施態様においては、本発明は、疾患状態の病理学及び／又は徴候学に寄与する活性をＤＰＰ−ＩＶが有する疾患状態を治療する方法であって、本発明の化合物を、該疾患状態への治療有効量で、対象中に存在させることを含む、方法を提供する。
【０１８０】
別の実施態様においては、本発明は、疾患がＩ型又はＩＩ型糖尿病である疾患を治療する方法を提供する。
【０１８１】
別の実施態様においては、本発明は、ガンの治療を必要とする患者に、本発明の化合物の治療有効量を投与することを含む、該患者のガンを治療する方法を提供する。特定の変形においては、治療されるガンは、直腸結腸、前立腺、乳房、甲状腺、皮膚、肺又は頭頸部のガンである。
【０１８２】
別の実施態様においては、本発明は、関節リウマチ、乾癬、及び多発性硬化症などのこれらに限定されない自己免疫障害の治療を必要とする患者に、本発明の化合物の治療有効量を投与することを含む、該患者の関節リウマチ、乾癬、及び多発性硬化症などのこれらに限定されない自己免疫障害を治療する方法を提供する。
【０１８３】
別の実施態様においては、本発明は、リンパ球不足又は造血細胞（ｈｅｍａｐｏｉｅｔｉｃ  ｃｅｌｌ）の活性化若しくは濃縮（ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）によって特徴付けられる状態の治療を必要とする患者に、本発明の化合物の治療有効量を投与することを含む、該患者におけるリンパ球不足又は造血細胞の活性化若しくは濃縮によって特徴付けられる状態を治療する方法を提供する。
【０１８４】
さらに別の実施態様においては、本発明は、リンパ球不足又は造血細胞の活性化若しくは濃縮によって特徴付けられる状態の治療を必要とする患者におけるリンパ球不足又は造血細胞の活性化若しくは濃縮によって特徴付けられる状態を治療する方法であって、当該状態が、化学療法又は放射線療法の副作用である、方法を提供する。
【０１８５】
さらに別の実施態様においては、本発明は、リンパ球不足又は造血細胞の活性化若しくは濃縮によって特徴付けられる状態の治療を必要とする患者におけるリンパ球不足又は造血細胞の活性化若しくは濃縮によって特徴付けられる状態を治療する方法であって、当該状態が腎不全の結果である、方法を提供する。
【０１８６】
さらに別の実施態様においては、本発明は、リンパ球不足又は造血細胞の活性化若しくは濃縮によって特徴付けられる状態の治療を必要とする患者におけるリンパ球不足又は造血細胞の活性化若しくは濃縮によって特徴付けられる状態を治療する方法であって、当該状態が骨髄障害の結果である、方法を提供する。
【０１８７】
別の実施態様においては、本発明は、ＨＩＶ感染の治療を必要とする患者に、本発明の化合物の治療有効量を投与することを含む、該患者のＨＩＶ感染を治療する方法を提供する。
【０１８８】
別の実施態様においては、本発明は、免疫不全症状によって特徴付けられる状態の治療を必要とする患者に、本発明の化合物の治療有効量を投与することを含む、該患者における免疫不全症状によって特徴付けられる状態を治療する方法を提供する。
【０１８９】
本明細書中で記載若しくは特許請求した、実施態様（及び、任意のさらなる実施態様）、変形、又は、個々の化合物のすべてに関して、すべてのそのような実施態様、変形、及び／又は個々の化合物は、単一の立体異性体の形態であろうと立体異性体の混合物の形態であろうと、それが違うように具体的に特定されていなければ、すべての医薬上許容される塩の形態を包含することが意図されることが留意される。同様に、本明細書中で特定又は特許請求した、実施態様、変形、及び／又は個々の化合物のいずれかに、１個以上の潜在的なキラル中心が存在する場合、それが違うように具体的に特定されていなければ、両方の可能性のあるキラル中心は包含されるよう意図されている。
【０１９０】
Ａ．  ＤＰＰ−ＩＶインヒビターの塩、水和物、及びプロドラッグ
本発明の化合物は、インビボで本発明の化合物へと変換される塩、水和物及びプロドラッグの形態で存在しえ、任意で投与されうることが理解されるべきである。例えば、当該分野で周知の手順に従って、様々な有機及び無機の酸及び塩基に由来するその医薬上許容される塩の形態へと本発明の化合物を変換し使用することは、本発明の範囲内である。
【０１９１】
本発明の化合物が遊離塩基形態を有する場合、当該化合物は、当該化合物の遊離塩基形態を、医薬上許容される無機又は有機の酸（例えば、ハイドロクロライド、ハイドロブロマイド、ハイドロヨーダイドなどのハイドロハライド；他の鉱酸、及び硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などのその対応する塩；並びにエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩及びベンゼンスルホン酸塩などのスルホン酸アルキル及びモノアリール；並びに他の有機酸、及び酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩及びアスコルビン酸塩などのその対応する塩）と反応させることによって、医薬上許容される酸付加塩として調製されうる。さらなる本発明の酸付加塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギネート（ａｒｇｉｎａｔｅ）、アスパラギン酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸水素塩、臭化物、酪酸塩、カンホラート、カンファースルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、二水素リン酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、フマル酸塩、ガラクテレート（ｇａｌａｃｔｅｒａｔｅ）（粘液酸由来）、ガラクツロン酸、グルコヘプタノエート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、一水素リン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、ペクチン塩（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩及びフタル酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。遊離塩基形態は、典型的には、極性溶媒中での溶解性などの物理的特性においていくらかそれぞれの塩形態とは異なるであろうが、そうでなければ本発明の目的については、当該塩はそのそれぞれの遊離塩基形態と等価であることが理解されるべきである。
【０１９２】
本発明の化合物が遊離酸形態を有する場合、医薬上許容される塩基付加塩は、当該化合物の遊離酸形態を、医薬上許容される無機又は有機の塩基と反応させることによって、調製されうる。そのような塩基の例は、カリウム、ナトリウム及びリチウムの水酸化物を含むアルカリ金属水酸化物；バリウム及びカルシウムの水酸化物などのアルカリ土類金属水酸化物；アルカリ金属アルコキシド、例えば、カリウムエタノレート及びナトリウムプロパノレート；並びに、水酸化アンモニウム、ピペリジン、ジエタノールアミン及びＮ−メチルグルタミンなどの種々の有機塩基である。本発明の化合物のアルミニウム塩も包含される。本発明のさらなる塩基塩としては、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム及び亜鉛の塩が挙げられるが、これらに限定されない。有機塩基塩としては、一級、二級及び三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂（例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、イソプロピルアミン、リドカイン、リジン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン及びトリス−（ヒドロキシメチル）−メチルアミン（トロメタミン））の塩が挙げられるが、これらに限定されない。遊離酸形態は、典型的には、極性溶媒中での溶解性などの物理的特性においていくらかそれぞれの塩形態とは異なるであろうが、そうでなければ本発明の目的については、当該塩はそのそれぞれの遊離酸形態と等価であることが理解されるべきである。
【０１９３】
塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物は、（Ｃ１−４）アルキルのハロゲン化物、例えば、メチル、エチル、イソプロピル及びｔｅｒｔ−ブチルの塩化物、臭化物及びヨウ化物；ジ（Ｃ１−４）アルキルの硫酸塩、例えば、ジメチル、ジエチル及びジアミルの硫酸塩；（Ｃ１０−１８）アルキルのハロゲン化物、例えば、デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルの塩化物、臭化物及びヨウ化物；並びにアリール（Ｃ１−４）アルキルのハロゲン化物、例えば、塩化ベンジル及び臭化フェネチルのような薬剤で四級化されうる。そのような塩は、水溶性と油溶性両方の本発明の化合物の調製を可能とする。
【０１９４】
本発明の化合物のＮ−オキシドは、当業者に公知の方法によって調製されうる。例えば、Ｎ−オキシドは、酸化されていない形態の当該化合物を、適切な不活性有機溶媒（例えば、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素）中、およそ０℃で、酸化剤（例えば、トリフルオロ過酢酸、過マレイン酸、過安息香酸、過酢酸、メタ−クロロペルオキシ安息香酸など）で処理することによって、調製されうる。あるいは、当該化合物のＮ−オキシドは、適切な出発物質のＮ−オキシドから調製されうる。
【０１９５】
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体は、インビボで異なる置換基へとその後変換される本発明の化合物の置換基を修飾することによって調製されうる。多くの場合において、プロドラッグ自体も本発明の化合物の範囲内に含まれることが留意される。例えば、プロドラッグは、カルバミル化剤（例えば、１，１−アシルオキシアルキルカルボノクロリデート、パラ−ニトロフェニルカーボネートなど）又はアシル化剤と化合物を反応させることによって調製されうる。プロドラッグを作製する方法のさらなる例は、Ｓａｕｌｎｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９４），  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  Ｖｏｌ．  ４，  ｐ．  １９８５に記載されている。
【０１９６】
本発明の化合物の保護された誘導体もまた作製されうる。保護基の作製及びその除去に適用可能な技術の例は、Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  有機合成における保護基，  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．  １９９９に見出されうる。
【０１９７】
本発明の化合物はまた、本発明のプロセスの間に、溶媒和物（例えば、水和物）として、都合よく調製又は形成されうる。本発明の化合物の水和物は、ダイオキシン、テトラヒドロフラン及びメタノールなどの有機溶媒を使用して、水性／有機溶媒混合物からの再結晶によって、都合よく調製されうる。
【０１９８】
本明細書中で使用される「医薬上許容される塩」は、その塩の形態で利用される本発明の任意の化合物を包含するように意図されている（特に、当該塩が、遊離形態の化合物又は異なる塩形態の化合物に比べて、向上した薬物動態学的特性を当該化合物に与える場合）。医薬上許容される塩形態はまた、以前は持っていなかった所望の薬物動態学的特性を当該化合物に最初に与えうるし、体内でのその治療活性に関して、当該化合物の薬力学に対してなおポジティブに影響を与えうる。好ましく影響を受けうる薬物動態学的特性の例は、当該化合物が細胞膜を横切って輸送され、次いで、当該化合物の吸収、分布、生体内変換及び排出に直接的かつポジティブに影響を与えうる様式である。医薬組成物の投与経路は重要であり、様々な解剖学的、生理学的及び病理学的な因子がバイオアベイラビリティーに極めて影響を与えうるが、当該化合物の溶解性は、通常は、それが利用した特定のその塩形態の特性に依存する。当業者は、当該化合物の水溶液が、治療される対象の体内への当該化合物の最も迅速な吸収を提供するであろう一方、脂質溶液及び懸濁液並びに固体投与形態は、当該化合物のより低速な吸収をもたらすであろうことを理解するだろう。
【０１９９】
３．  ＤＰＰ−ＩＶインヒビターの用途についての表示
ＤＰＰ−ＩＶは、いくつかの異なる疾患の病理学及び／又は徴候学に寄与すると考えられており、その結果、阻害を介しての対象におけるＤＰＰ−ＩＶ活性の減少は、これらの疾患状態に治療的に対処するのに使用されうる。本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビターを使用して治療されうる様々な疾患の例を、本明細書中に記載する。本明細書中に開示したものを超えるさらなる疾患が、ＤＰＰ−ＩＶが様々な経路で担っている生物学的役割が、より完全に理解されるようになるにしたがって、今後同定されうることが留意される。
【０２００】
本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビターが治療に使用されうる適応症の１つのセットは、糖尿病及び肥満、特に、２型糖尿病、糖尿病性脂質代謝異常、耐糖能異常（ＩＧＴ）の状態、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）の状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、食欲制御及び肥満の予防及び治療を伴うものである。
【０２０１】
本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビターはまた、免疫抑制剤（すなわち、サイトカイン遊離抑制薬物）として、とりわけ、臓器移植拒絶反応；炎症性腸疾患、多発性硬化症及び関節リウマチなどの自己免疫疾患の治療；並びにＡＩＤＳ治療に、使用されうる。
【０２０２】
本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビターはまた、乳ガン、肺ガン及び前立腺ガンを含む様々なガンの治療に使用されうる。
【０２０３】
本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビターはまた、乾癬、関節リウマチ（ＲＡ）及び扁平苔癬などの皮膚疾患を治療するために使用されうる。
【０２０４】
本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビターはまた、不妊症及び無月経を治療するために使用されうる。
【０２０５】
本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビターはまた、様々なサイトカイン（造血性細胞を刺激する）、成長因子及び神経ペプチドの切断を調節するために使用されうる。例えば、そのような状態は、免疫抑制されている（例えば、ガンの化学療法及び／又は放射線療法の結果として）患者においてしばしば生じる。
【０２０６】
本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビターはまた、成長ホルモン放出因子からのＮ末端Ｔｙｒ−Ａｌａの切断を予防又は減少させることに使用されうる。従って、これらのインヒビターは、成長ホルモン不足に起因する低身長（小人症）の治療において、そして、ＧＨに依存する組織増殖又は再増殖を促進するために、使用されうる。
【０２０７】
本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビターはまた、神経ペプチドの切断に関連する疾患状態に対処するために使用されえ、従って、神経障害の制御又は正常化に使用されうる。
【０２０８】
腫瘍学適応については、本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、所望でない及び制御されていない細胞増殖を阻害するための他の薬剤とともに使用されうる。本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビターとともに使用されうる他の抗細胞増殖剤の例としては、レチノイド酸及びその誘導体、２−メトキシエストラジオール、ＡＮＧＩＯＳＴＡＴＩＮＴＭタンパク質、ＥＮＤＯＳＴＡＴＩＮＴＭタンパク質、スラミン、スクアラミン、メタロプロテイナーゼ−Ｉの組織インヒビター、メタロプロテイナーゼ−２の組織インヒビター、プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター−１、プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター−２、軟骨由来のインヒビター、パクリタキセル、血小板因子４、硫酸プロタミン（ｃｌｕｐｅｉｎｅ）、硫酸化キチン誘導体（ズワイガニ（ｑｕｅｅｎ  ｃｒａｂ）の殻から調製される）、硫酸化多糖類ペプチドグリカン複合体（ｓｐ−ｐｇ）、スタウロスポリン、マトリックス代謝調節剤（例えば、プロリンアナログ（（ｌ−アゼチジン−２−カルボン酸（ＬＡＣＡ））、シスヒドロキシプロリン、ｄ，ｌ−３，４−デヒドロプロリン、チアプロリン、β−アミノプロピオニトリルフマレート、４−プロピル−５−（４−ピリジニル）−２（３Ｈ）−オキサゾロン、メトトレキサート、ミトキサントロン、ヘパリン、インターフェロン、２マクログロブリン−血清、ｃｈｉｍｐ−３、キモスタチン、β−シクロデキストリンテトラデカスルフェート、エポネマイシン（ｅｐｏｎｅｍｙｃｉｎ）が挙げられる）；フマギリン、金チオリンゴ酸ナトリウム、ｄ−ペニシラミン（ＣＤＰＴ）、β−１−アンチコラゲナーゼ−血清、α２−アンチプラスミン、ビサントレン、ロベンザリット二ナトリウム、ｎ−２−カルボキシフェニル−４−クロロアントロニリック酸二ナトリウム（ｎ−２−ｃａｒｂｏｘｙｐｈｅｎｙｌ−４−ｃｈｌｏｒｏａｎｔｈｒｏｎｉｌｉｃ  ａｃｉｄ  ｄｉｓｏｄｉｕｍ）すなわち「ＣＣＡ」、サリドマイド；血管抑制性（ａｎｇｏｓｔａｔｉｃ）ステロイド、カルボキシアミノイミダゾール；ＢＢ９４などのメタロプロテイナーゼインヒビターが挙げられるが、これらに限定されない。使用されうる他の抗血管新生剤としては、これらの血管新生性の成長因子に対する抗体、好ましくはモノクローナル抗体が挙げられうる：ｂＦＧＦ、ａＦＧＦ、ＦＧＦ−５、ＶＥＧＦアイソフォーム、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＨＧＦ／ＳＦ及びＡｎｇ−１／Ａｎｇ−２。Ｆｅｒｒａｒａ  Ｎ．及びＡｌｉｔａｌｏ，  Ｋ．  「血管新生性成長因子及びそのインヒビターの臨床応用」（１９９９）  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ５：１３５９−１３６４。
【０２０９】
４．  ＤＰＰ−ＩＶインヒビターを含む組成物
多種多様な組成物及び投与方法が、本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビターとともに使用されうる。そのような組成物は、本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビターに加えて、慣用の医薬上の賦形剤、及び他の慣用の医薬上不活性な薬剤を含みうる。さらに、当該組成物は、本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビターに加えて、活性な薬剤を含みうる。これらのさらなる活性な薬剤としては、さらなる本発明の化合物及び／又は１種以上の他の医薬上活性な薬剤が挙げられうる。
【０２１０】
当該組成物は、使用されるべき投与経路に適した方法で製剤化された気体、液体、半液体又は固体形態でありうる。経口投与の場合、カプセル剤及び錠剤が、典型的には使用される。非経口投与の場合、本明細書中に記載されるようにして調製された凍結乾燥粉末の再構成が、典型的には使用される。
【０２１１】
本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビターを含む組成物は、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸、経口腔、鼻内、リポソーム、経吸入、膣、眼内、経局所送達（例えば、カテーテル又はステントによる）、皮下、脂肪内、関節内、又は髄腔内で、投与又は同時投与されうる。本発明の化合物及び／又は組成物はまた、徐放剤形で投与又は同時投与されうる。
【０２１２】
ＤＰＰ−ＩＶインヒビター及びそれを含む組成物は、任意の慣用の剤形で投与又は同時投与されうる。本発明の状況における同時投与は、向上した臨床的結果を達成するための協調された治療の過程での、１種より多い治療剤（そのうち１種は、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターを含む）の投与を意味するように意図される。そのような同時投与はまた、同一の広がりを持つ、すなわち、重複した期間の間に生じるものでありうる。
【０２１３】
非経口、皮内、皮下、又は局所適用に使用される溶液又は懸濁液は、任意で、以下の成分のうち１種以上を含みうる：滅菌希釈剤、例えば、注射用水、生理食塩溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール及び他の合成溶媒；抗菌剤、例えば、ベンジルアルコール及びメチルパラベン；抗酸化剤、例えば、アルコルビン酸及び亜硫酸水素ナトリウム；キレート化剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）；緩衝剤、例えば、酢酸塩、クエン酸塩及びリン酸塩；張性調整剤、例えば、塩化ナトリウム又はデキストロース、並びに、組成物の酸性度又はアルカリ性度調整剤、例えば、アルカリ又は酸性化剤、あるいは、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、塩酸並びに酢酸及びクエン酸のような有機酸などの緩衝剤。非経口製剤は、ガラス、プラスチック又は他の適切な材料でできたアンプル、使い捨て注射器又は単回若しくは複数回投与バイアル中に、任意で封入されうる。
【０２１４】
本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビターが不十分な溶解性を示す場合、当該化合物を可溶化するための方法が使用されうる。そのような方法は、当業者に公知であり、共溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ））を使用すること、界面活性剤（例えば、ＴＷＥＥＮ）を使用すること、又は、水性炭酸水素ナトリウムへの溶解が挙げられるが、これらに限定されない。当該化合物の誘導体（例えば、当該化合物のプロドラッグ）もまた、有効な医薬組成物を製剤化するのに使用されうる。
【０２１５】
本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビターを組成物へと混合又は添加すれば、溶液、懸濁液、エマルジョンなどが形成されうる。得られる組成物の形態は、意図する投与の態様及び選択した担体又はビヒクル中での化合物の溶解性を含む多数の因子に依存する。治療される疾患を寛解するのに必要とされる有効濃度は、実験的に決定されうる。
【０２１６】
本発明の組成物は、任意で、ヒト及び動物への投与のために、単位投薬形態（ｕｎｉｔ−ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ）（例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、吸入器用の乾燥粉末、顆粒剤、滅菌非経口溶液又は懸濁液、及び経口溶液又は懸濁液、並びに、適切な量の当該化合物、特にその医薬上許容される塩、好ましくはそのナトリウム塩を含む油−水エマルジョン）で、提供される。医薬上治療的に活性な化合物及びその誘導体は、典型的には、単位投薬形態又は複数回投薬形態（ｍｕｌｔｉｐｌｅ−ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ）で、製剤化され、投与される。本明細書中で使用される単位投与形態（ｕｎｉｔ−ｄｏｓｅ  ｆｏｒｍ）は、ヒト及び動物対象に適しており、当該分野で公知であるようにして個別に包装された物理的に分離した単位を指す。各単位投与は、必要とされる医薬上の担体、ビヒクル又は希釈剤と関連して、所望の治療的効果を生ずるのに十分な所定量の治療的に活性な化合物を含む。単位投与形態の例としては、アンプル及び注射器、個別に包装された錠剤又はカプセル剤が挙げられる。単位投与形態は、その一部又は複数で投与されうる。複数回投与形態（ｍｕｌｔｉｐｌｅ−ｄｏｓｅ  ｆｏｒｍ）は、単一容器に包装された分離された単位投与形態で投与されるべき複数の同一の単位投薬形態である。複数回投与形態の例としては、バイアル、錠剤又はカプセル剤のボトル、あるいは、パイント又はガロンのボトルが挙げられる。従って、複数回投与形態は、包装物中で分離されていない複数の単位投与である。
【０２１７】
１種以上の本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビターに加えて、当該組成物は、希釈剤、例えば、乳糖、ショ糖、リン酸二カルシウム、又はカルボキシメチルセルロース；滑択剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム及びタルク；並びに、結合剤、例えば、デンプン、天然ゴム（例えば、アラビアゴムゼラチン（ｇｕｍ  ａｃａｃｉａｇｅｌａｔｉｎ））、グルコース、糖蜜、ポリビニルピロリジン（ｐｏｌｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ）、セルロース及びその誘導体、ポビドン、クロスポビドン（ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）、及び当業者に公知の他のそのような結合剤を含みうる。液体の医薬上投与可能な組成物は、例えば、上で定義したような活性化合物及び任意の医薬上のアジュバントを、例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、グリコール、エタノールなどの担体中に、溶解、分散、又は別の方法で混合して、溶液又は懸濁液を形成することによって、調製されうる。所望であれば、投与されるべき医薬組成物はまた、少量の補助物質、例えば、湿潤剤、乳化剤、又は可溶化剤、ｐＨ緩衝化剤など（例えば、酢酸塩、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンナトリウムアセテート、トリエタノールアミンオレエート、及び他のそのような薬剤）を含みうる。そのような剤形を調製する実際の方法は、当該分野で公知であるか、又は、当業者には明らかであろう（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．，  １５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  １９７５を参照のこと）。投与される組成物又は製剤は、いずれにしても、インビボでＤＰＰ−ＩＶ活性を減少させ、それにより、対象の疾患状態を治療するのに十分な量の本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビターを含むであろう。
【０２１８】
剤形又は組成物は、任意で、本明細書中に記載されたもののような追加の物質を含ませることにより釣り合いをとって、０．００５％〜１００％（重量／重量）の範囲で、１種以上の本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビターを含みうる。経口投与の場合、医薬上許容される組成物は、任意で、任意の１種以上の一般に用いられている、例えば、医薬品等級のマンニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルカム、セルロース誘導体、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、ショ糖、炭酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカムなどの賦形剤を含みうる。そのような組成物としては、溶液、懸濁液、錠剤、カプセル剤、散剤、吸入器用の乾燥粉末及び徐放製剤（例えば、インプラント及びマクロカプセル化送達システム、並びに、コラーゲン、エチレンビニルアセテート、ポリ無水物、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸及びその他といった生分解性、生体適合性ポリマー。しかしこれらに限定されない）が挙げられる。これらの製剤を調製する方法は、当業者に公知である。当該組成物は、任意で、０．０１％〜１００％（重量／重量）の１種以上のＤＰＰ−ＩＶインヒビター、任意で０．１〜９５％、及び任意で１〜９５％を含みうる。
【０２１９】
ＤＰＰ−ＩＶインヒビターの塩、好ましくはナトリウム塩は、体からの急速な排出に対して化合物を保護する担体、例えば、徐放の製剤又はコーティングを用いて、調製されうる。当該製剤はさらに、特性の所望の組み合わせを得るために、他の活性化合物を含みうる。
【０２２０】
Ａ  経口投与用の製剤
経口の医薬剤形は、固体、ゲル又は液体としてありうる。固体剤形の例としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、及び原末（ｂｕｌｋ  ｐｏｗｄｅｒ）が挙げられるが、これらに限定されない。経口錠剤のより具体的な例としては、圧縮された、チュアブルのロゼンジ及び錠剤（これは、腸溶性コーティング、糖衣又はフィルムコーティングされうる）が挙げられる。カプセル剤の例としては、硬又は軟ゼラチンカプセル剤が挙げられる。顆粒剤及び粉体は、非発泡性又は発泡性の形態で提供されうる。それぞれは、当業者に公知の他の成分と組み合わされうる。
【０２２１】
特定の実施態様においては、本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、固体剤形、好ましくはカプセル剤又は錠剤として、提供される。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチなどは、任意で、１種以上の以下の成分又は同様の性質の化合物を含みうる：結合剤；希釈剤；崩壊剤；滑択剤；流動促進剤；甘味剤；及び香料。
【０２２２】
使用されうる結合剤の例としては、微結晶セルロース、トラガントガム、グルコース溶液、アラビアゴム粘液（ａｃａｃｉａ  ｍｕｃｉｌａｇｅ）、ゼラチン溶液、ショ糖及びデンプンペーストが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２３】
使用されうる滑択剤の例としては、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム又はカルシウム、石松子及びステアリン酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２４】
使用されうる希釈剤の例としては、乳糖、ショ糖、デンプン、カオリン、塩、マンニトール及びリン酸二カルシウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２５】
使用されうる流動促進剤の例としては、コロイド状二酸化ケイ素が挙げられるが、これに限定されない。
【０２２６】
使用されうる崩壊剤の例としては、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、コーンスターチ、バレイショデンプン、ベントナイト、メチルセルロース、寒天及びカルボキシメチルセルロースが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２７】
使用されうる着色剤の例としては、承認され証明された水溶性ＦＤ＆Ｃ色素のいずれか、その混合物；及び水酸化アルミニウム（ａｌｕｍｉｎａ  ｈｙｄｒａｔｅ）に懸濁された水不溶性ＦＤ＆Ｃ色素が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２８】
使用されうる甘味剤の例としては、ショ糖、乳糖、マンニトール及び人工甘味剤（例えば、サイクラミン酸ナトリウム及びサッカリン）、並びに任意の数のスプレー乾燥香料が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２９】
使用されうる香料の例としては、果物などの植物から抽出された天然香料及び好ましい感覚を生じる化合物の合成混合物（例えば、ペパーミント及びサリチル酸メチル。しかしこれらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３０】
使用されうる湿潤剤の例としては、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート及びポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３１】
使用されうる制吐コーティングの例としては、脂肪酸、脂質、ワックス、シェラック、アンモニア処理されたシェラック及びセルロースアセテートフタレートが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３２】
使用されうるフィルムコーティングの例としては、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００及びセルロースアセテートフタレートが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３３】
経口投与が望ましい場合、当該化合物の塩は、任意で、それを胃の酸性環境から保護する組成物中に提供されうる。例えば、当該組成物は、その完全性を胃内で維持し、腸で活性な化合物を放出する腸溶性コーティング中に製剤化されうる。当該組成物はまた、制酸剤又は他のそのような成分と組み合わせて、製剤化されうる。
【０２３４】
投薬単位形態がカプセル剤である場合、それは、任意で、脂肪油などの液体担体をさらに含みうる。さらに、投薬単位形態は、任意で、投薬単位の物理形態を改変する様々な他の材料、例えば、糖及び他の腸溶性薬剤のコーティングをさらに含みうる。
【０２３５】
本発明の組成物はまた、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハース、スプリンクル、チューイングガムなどの成分として投与されうる。シロップは、任意で、活性な化合物に加えて、甘味剤としてのショ糖、ならびに特定の保存剤、色素及び着色剤及び香料を含みうる。
【０２３６】
本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビターはまた、所望の作用を損なわない他の活性な物質と、又は、所望の作用を補う物質（例えば、制酸剤、Ｈ２ブロッカー、及び利尿剤）と、混合されうる。例えば、化合物が喘息又は高血圧を治療することに使用される場合、それは、それぞれ、他の気管支拡張剤及び抗高血圧剤とともに使用されうる。
【０２３７】
本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビターを含む錠剤に含まれうる医薬上許容される担体の例としては、結合剤、滑択剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香料、及び湿潤剤が挙げられるが、これらに限定されない。腸溶性コーティングが施された錠剤は、腸溶性コーティングのために、胃酸の作用に耐え、中性又はアルカリ性の腸で溶解又は崩壊する。糖衣が施された錠剤は、異なる層の医薬上許容される物質が適用される圧縮錠剤でありうる。フィルムコーティングが施された錠剤は、ポリマー又は他の適切なコーティングによりコーティングが施された圧縮錠剤でありうる。多重圧縮錠剤は、先述した医薬上許容される物質を利用して１より多い圧縮サイクルによって作製された圧縮錠剤でありうる。着色剤もまた、錠剤において使用されうる。香料及び甘味剤は、錠剤において使用されえ、チュアブル錠剤及びロゼンジの形成において特に有用である。
【０２３８】
使用されうる液体経口剤形の例としては、水溶液、エマルジョン、懸濁液、非発泡性顆粒剤から再構成された溶液及び／又は懸濁液、並びに、発泡性顆粒剤から再構成された発泡性調製物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３９】
使用されうる水溶液の例としては、エリキシル及びシロップが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中で使用される場合、エリキシルは、透明で甘味がある水性アルコール性の調製物を指す。エリキシルで使用されうる医薬上許容される担体の例としては、溶媒が挙げられるが、これに限定されない。使用されうる溶媒の特定の例としては、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール及びシロップが挙げられる。本明細書中で使用される場合、シロップは、糖（例えば、ショ糖）の濃縮水溶液を指す。シロップは、任意で、保存剤をさらに含みうる。
【０２４０】
エマルジョンは、一方の液体が別の液体の全体に亘って小さな粒の形態で分散されている二相系を指す。エマルジョンは、任意で、水中油又は油中水エマルジョンでありうる。エマルジョンで使用されうる医薬上許容される担体の例としては、非水性液体、乳化剤及び保存剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４１】
液体経口剤形へと再構成されるべき非発泡性顆粒剤で使用されうる医薬上許容される物質の例としては、希釈剤、甘味剤及び湿潤剤が挙げられる。
【０２４２】
液体経口剤形へと再構成されるべき発泡性顆粒剤で使用されうる医薬上許容される物質の例としては、有機添加物（ａｄｄｓ）及び二酸化炭素源が挙げられる。
【０２４３】
着色剤及び香料は、任意で、上記剤形のすべてにおいて使用されうる。
【０２４４】
使用されうる保存剤の特定の例としては、グリセリン、メチル及びプロピルパラベン、安息香酸性添加物（ｂｅｎｚｏｉｃ  ａｄｄ）、安息香酸ナトリウム及びアルコールが挙げられる。
【０２４５】
エマルジョンで使用されうる非水性液体の特定の例としては、鉱物油及び綿実油が挙げられる。
【０２４６】
使用されうる乳化剤の特定の例としては、ゼラチン、アカシア、トラガカント、ベントナイト、及び界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）が挙げられる。
【０２４７】
使用されうる懸濁化剤の特定の例としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカント、ビーガム（Ｖｅｅｇｕｍ）及びアカシアが挙げられる。希釈剤としては、乳糖及びショ糖が挙げられる。甘味剤としては、ショ糖、シロップ、グリセリン及び人工甘味剤（例えば、サイクラミン酸ナトリウム及びサッカリン）が挙げられる。
【０２４８】
使用されうる湿潤剤の特定の例としては、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート及びポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。
【０２４９】
使用されうる有機酸の特定の例としては、クエン酸及び酒石酸が挙げられる。
【０２５０】
発泡性組成物で使用されうる二酸化炭素源としては、炭酸水素ナトリウム及び炭酸ナトリウムが挙げられる。着色剤としては、承認され証明された水溶性ＦＤ＆Ｃ色素のいずれか、及びその混合物が挙げられる。
【０２５１】
使用されうる香料の特定の例としては、果物などの植物から抽出された天然香料、及び好ましい風味の感覚を生ずる化合物の合成混合物が挙げられる。
【０２５２】
固体剤形の場合、例えば、炭酸プロピレン、植物油又はトリグリセリド中の、溶液又は懸濁液は、好ましくは、ゼラチンカプセル中に封入される。そのような溶液、並びに、その調製及び封入は、米国特許第４，３２８，２４５号；同第４，４０９，２３９号；及び同第４，４１０，５４５号に開示されている。液体剤形の場合、例えば、ポリエチレングリコール中の、溶液は、投与のために簡単に測られるために十分な量の医薬上許容される液体担体（例えば、水）で、希釈されうる。
【０２５３】
あるいは、液体又は半固体経口製剤は、活性化合物を又は塩を、植物油、グリコール、トリグリセリド、プロピレングリコールエステル（例えば、炭酸プロピレン）及び他のそのような担体中に溶解又は分散し、これらの溶液又は懸濁液を硬又は軟ゼラチンカプセル殻に封入することによって、調製されうる。他の有用な製剤としては、米国特許第Ｒｅ２８，８１９号及び同第４，３５８，６０３号に記載されているものが挙げられる。
【０２５４】
Ｂ．  注射剤、溶液及びエマルジョン
本発明はまた、本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビターを非経口投与（注射（皮下、筋肉内又は静脈内のどれか）によって概して特徴付けられる）によって投与するために設計された組成物に関する。注射剤は、任意の慣用の形態で、例えば、液体溶液又は懸濁液、注射前の液体中の溶液又は懸濁液に適した固体形態として、あるいは、エマルジョンとして、調製されうる。
【０２５５】
本発明の注射剤とともに使用されうる賦形剤の例としては、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロール又はエタノールが挙げられるが、これらに限定されない。注射可能な組成物はまた、任意で、少量の非毒性の補助物質（例えば、湿潤剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝化剤、安定剤、溶解性増強剤、並びに、例えば、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート及びシクロデキストリンなどの他のそのような薬剤）を含みうる。一定レベルの投薬量が維持されるような徐放系（ｓｌｏｗ−ｒｅｌｅａｓｅ又はｓｕｓｔａｉｎｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ  ｓｙｓｔｅｍ）の埋め込み（例えば、米国特許第３，７１０，７９５号を参照のこと）も本明細書中で意図される。そのような非経口組成物に含まれる活性化合物の割合は、その具体的な性質、並びに、化合物の活性及び対象の必要性に大きく依存する。
【０２５６】
製剤の非経口投与としては、静脈内、皮下及び筋肉内投与が挙げられる。非経口投与用の製剤としては、注射用に準備された滅菌溶液、使用直前に溶媒と組み合わせられるように準備された滅菌乾燥可溶性製品（例えば、皮下錠剤を含む、本明細書中で記載した凍結乾燥粉末）、注射用に準備された滅菌懸濁液、使用直前にビヒクルと組み合わせられるように準備された滅菌乾燥不溶性製品及び滅菌エマルジョンが挙げられる。溶液は水性、非水性のどちらであってもよい。
【０２５７】
静脈内投与される場合、適切な担体の例としては、生理食塩水又はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、及び、増粘剤及び可溶化剤（例えば、グルコース、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコール並びにこれらの混合物）を含む溶液が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２５８】
非経口製剤で任意で使用されうる医薬上許容される担体の例としては、水性ビヒクル、非水性ビヒクル、抗菌剤、等張剤、緩衝化剤、抗酸化剤、局所麻酔剤、懸濁剤及び分散剤、乳化剤、封鎖（ｓｅｑｕｅｓｔｅｒｉｎｇ）剤又はキレート化剤、及び他の医薬上許容される物質が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２５９】
任意で使用されうる水性ビヒクルの例としては、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、等張性デキストロース注射液、滅菌水注射液、デキストロース及び乳酸リンゲル注射液が挙げられる。
【０２６０】
任意で使用されうる非水性非経口ビヒクルの例としては、植物起源の不揮発性油、綿実油、コーン油、ゴマ油及びピーナツ油が挙げられる。
【０２６１】
静菌性又は静真菌性の濃縮物中の抗菌剤は、特に、製剤が、複数回投与容器に詰められ、従って、保存され複数のアリコートが取り去られるように設計されている場合に、非経口製剤に添加されうる。使用されうる抗菌剤の例としては、フェノール又はクレゾール、水銀、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチル及びプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム及び塩化ベンゼトニウムが挙げられる。
【０２６２】
使用されうる等張剤の例としては、塩化ナトリウム及びデキストロースが挙げられる。使用されうる緩衝化剤の例としては、リン酸塩及びクエン酸塩が挙げられる。使用されうる抗酸化剤の例としては、硫酸水素ナトリウムが挙げられる。使用されうる局所麻酔剤の例としては、塩酸プロカインが挙げられる。使用されうる懸濁剤及び分散剤の例としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドンが挙げられる。使用されうる乳化剤の例としては、ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ  ８０）が挙げられる。金属イオンの封鎖剤又はキレート化剤としては、ＥＤＴＡが挙げられる。
【０２６３】
医薬上の担体はまた、任意で、水混和性ビヒクルの場合、エチルアルコール、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコールを、ｐＨ調整の場合、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸又は乳酸を含みうる。
【０２６４】
非経口製剤中のＤＰＰ−ＩＶインヒビターの濃度は、所望の薬理学的効果を生じるのに十分な医薬上有効な量を注射剤が投与するように、調節されうる。ＤＰＰ−ＩＶインヒビターの正確な濃度及び／又は使用されるべき投薬量は、当該分野で公知であるように、患者又は動物の年齢、体重及び状態に最終的には依存するであろう。
【０２６５】
単位投薬非経口製剤は、アンプル、バイアル又は針が付いた注射器中に詰められうる。非経口投与用のすべての製剤は、当該分野で知られ実践されているように、滅菌されたものであるべきである。
【０２６６】
注射剤は、局所又は全身投与用に設計されうる。典型的には、治療的に有効な投薬量は、処置される組織（単数又は複数）に対して、少なくとも約０．１％ｗ／ｗから約９０％ｗ／ｗ以上まで、好ましくは１％ｗ／ｗより多い濃度のＤＰＰ−ＩＶインヒビターを含むように処方される。ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、一度に投与されてもよいし、時間をおいて投与されるべき多数のより少量の用量に分けてもよい。正確な投薬量及び処置の持続時間は、組成物が非経口投与される部位、担体、及び、公知の試験プロトコールを用いて実験的にあるいはインビボ又はインビトロ試験データからの推定によって決定されうる他の変数の関数であろうことが理解される。濃度及び投薬量の値はまた、処置される個体の年齢によって変化しうることが留意されるべきである。任意の特定の対象については、個々の必要性及び製剤の投与を投与又は監督する人物の専門的な判断に従って、具体的な投薬量レジメンを経時的に調整する必要性がありうることがさらに理解されるべきである。従って、本明細書中に記載した濃度範囲は、典型的なものであることが意図され、特許請求した製剤の範囲又は実施を制限しないことが意図される。
【０２６７】
ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、任意で、微粉末化された又は他の適切な形態で懸濁されうるか、あるいは、より溶解性の活性生成物を製造するために又はプロドラッグを製造するために、誘導体化されうる。得られる混合物の形態は、投与の意図した態様及び選択した担体又はビヒクル中での化合物の溶解性を含む多数の要因に依存する。効果的な濃度は、疾患状態の症状を寛解するのに十分であり、実験的に決定されうる。
【０２６８】
Ｃ．  凍結乾燥粉末
本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビターはまた、溶液、エマルジョン及び他の混合物としての投与用に再構築されうる凍結乾燥粉末として調製されうる。凍結乾燥粉末はまた、固体又はゲルとして製剤化されうる。
【０２６９】
滅菌凍結乾燥粉末は、デキストロース又は他の適切な賦形剤を含むリン酸ナトリウム緩衝溶液に、当該化合物を溶解することによって、調製されうる。その後の溶液の滅菌ろ過、続いて、当業者に公知の標準条件下での凍結乾燥は、所望の製剤をもたらす。簡潔に説明すると、凍結乾燥粉末は、任意で、デキストロース、ソルビトール、果糖、コーンシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、ショ糖又は他の適切な薬剤を、約１〜２０％、好ましくは約５〜１５％、適切な緩衝液（例えば、クエン酸塩、ナトリウム又はカリウムのリン酸塩あるいは当業者に公知の他のそのような緩衝液（典型的には、およそ中性のｐＨ）に、溶解することによって調製されうる。次いで、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターを、得られる混合物に、好ましくは室温超、より好ましくは約３０〜３５℃で、添加し、それが溶解するまで撹拌する。得られる混合物を、所望の濃度までさらなる緩衝液を添加することによって希釈する。得られる混合物を、滅菌濾過するか、又は、微粒子を取り除くため及び滅菌性を保証するために処理し、凍結乾燥用のバイアル中に分ける。各バイアルは、単回投薬量又は複数回投薬量のＤＰＰ−ＩＶインヒビターを含みうる。
【０２７０】
Ｄ．  局所投与
本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビターはまた、局所混合物として投与されうる。局所混合物は、局所及び全身投与に使用されうる。得られる混合物は、溶液、懸濁液、エマルジョンなどでありえ、クリーム、ゲル、軟膏、エマルジョン、溶液、エリキシル、ローション、懸濁液、チンキ、ペースト、フォーム、エアゾール、灌注、スプレー、坐剤、包帯、皮膚パッチ又は局所投与に適した任意の他の製剤として、製剤化される。
【０２７１】
ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、局所適用（例えば、吸入による）用のエアゾールとして製剤化されうる（米国特許第４，０４４，１２６号、同第４，４１４，２０９号、及び同第４，３６４，９２３号を参照のこと。これらは、炎症性疾患、特に喘息の治療に有用なステロイドの送達用のエアゾールを記載している）。気道への投与用のこれらの製剤は、噴霧器用のエアゾール又は溶液の形態、あるいは、単独又は乳糖などの不活性担体と組み合わせた吸入用の微細粉末としてありうる。そのような場合、製剤の粒子は、典型的には、５０ミクロン未満、好ましくは１０ミクロン未満の直径を有する。
【０２７２】
ＤＰＰ−ＩＶインヒビターはまた、ゲル、クリーム、及びローションの形態で、局所適用（ｌｏｃａｌ又はｔｏｐｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ）用に、例えば、皮膚及び粘膜（例えば、眼の）への局所適用用に、そして、眼への適用用又は大槽内（ｉｎｔｒａｃｉｓｔｅｒｎａｌ）若しくは髄腔内適用用に、製剤化されうる。局所投与は、経皮送達について、また、眼又は粘膜への投与について又は吸入療法について、意図される。単独又は他の医薬上許容される賦形剤と組み合わせたＤＰＰ−ＩＶインヒビターの点鼻液もまた、投与されうる。
【０２７３】
Ｅ．  他の投与経路用の製剤
治療される疾患状態に応じて、他の投与経路（例えば、局所適用、経皮パッチ、及び直腸投与）もまた用いられうる。例えば、直腸投与用の医薬剤形は、全身効果のための直腸坐剤、カプセル剤及び錠剤である。直腸坐剤は、本明細書中で使用され、１種以上の薬理学的又は治療的に活性な成分を放出する体温で融解又は軟化する直腸内に挿入するための固形物を意味する。直腸坐剤において利用される医薬上許容される物質は、基剤又はビヒクル及び融点を上昇させるための薬剤である。基剤の例としては、カカオバター（カカオ脂）、グリセリン−ゼラチン、カルボワックス、（ポリオキシエチレングリコール）、並びに脂肪酸のモノ−、ジ−及びトリグリセリドの適切な混合物が挙げられる。種々の基剤の組み合わせが使用されうる。坐剤の融点を上昇させるための薬剤としては、鯨ロウ及びワックスが挙げられる。直腸坐剤は、圧縮法によるか又は成形によって、調製されうる。直腸坐剤の典型的な重量は、約２〜３ｇｍである。直腸投与用の錠剤及びカプセル剤は、経口投与用の製剤の場合と同じ医薬上許容される物質を使用し、同じ方法によって、製造されうる。
【０２７４】
Ｆ．  製剤例
以下は、本発明の化合物とともに任意で使用されうる経口、静脈内及び錠剤の製剤の特定の例である。これらの製剤は、使用される特定の化合物及び製剤を使用しようとする適応症に応じて変わりうることが留意される。
【０２７５】
経口製剤
本発明の化合物            １０〜１００ｍｇ
クエン酸一水和物          １０５ｍｇ
水酸化ナトリウム          １８ｍｇ
香料
水                        適量で１００ｍＬに
【０２７６】
静脈内製剤
本発明の化合物            ０．１〜１０ｍｇ
デキストロース一水和物    適量で等張性に
クエン酸一水和物          １．０５ｍｇ
水酸化ナトリウム          ０．１８ｍｇ
注射用水                  適量で１．０ｍＬに
【０２７７】
錠剤製剤
本発明の化合物            １％
微結晶セルロース          ７３％
ステアリン酸              ２５％
コロイダルシリカ          １％
【０２７８】
５．  ＤＰＰ−ＩＶインヒビターを含むキット
本発明はまた、ＤＰＰ−ＩＶと関連する疾患を治療するためのキット及び他の製品に関する。疾患は、ＤＰＰ−ＩＶが状態の病理学及び／又は徴候学に寄与する活性を有するすべての状態を包含することが意図されることが留意される。
【０２７９】
一実施態様においては、説明書とともに、少なくとも１種の本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビターを含む組成物を含むキットが提供される。当該説明書は、当該組成物が投与されるべき疾患状態、保管情報、投与量情報及び／又は当該組成物の投与方法に関する指示を示しうる。本キットはまた、包装材料を含みうる。当該包装材料は、当該組成物を収容するための容器を含みうる。本キットはまた、任意で、追加要素（例えば、当該組成物投与用の注射器）を含みうる。本キットは、単回又は複数回投薬形態で、当該組成物を含みうる。
【０２８０】
別の実施態様においては、包装材料とともに、少なくとも１種の本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビターを含む組成物を含む製品が提供される。当該包装材料は、当該組成物を収容するための容器を含みうる。当該容器は、任意で、当該組成物が投与されるべき疾患状態、保管情報、投与量情報及び／又は当該組成物の投与方法に関する指示を示すラベルを含みうる。当該キットはまた、任意で、追加要素（例えば、当該組成物投与用の注射器）を含みうる。当該キットは、単回又は複数回投薬形態で、当該組成物を含みうる。
【０２８１】
本発明のキット及び製品で使用される包装材料は、複数の分けられた容器（例えば、分けられたボトル又は分けられたホイルポケット）を形成しうることが留意される。当該容器は、医薬上許容される材料で作られた当該分野で公知のような任意の慣用の形状又は形態（例えば、紙又は段ボール箱、ガラス又はプラスチックのボトル又はジャー、再封止可能なバッグ（例えば、異なる容器への配置のために錠剤の「詰め替え品」を保持するための）、又は治療スケジュールに従ってパックから押し出すための個々の投薬を有するブリスターパック）でありうる。用いられる容器は、関与する正確な剤形に依存するだろう（例えば、慣用の段ボール箱は、液体懸濁液を保持するためには通常使用されないだろう）。１より多い容器が、単一剤形を市販するための単一パッケージ中で、一緒に使用されうることは実現可能である。例えば、錠剤がボトルに収容され、次いで、それが箱の中に収容されうる。典型的には、キットは、別個の成分を投与するための指示を含む。当該キット形態は、別個の成分が異なる剤形（例えば、経口、局所、経皮及び非経口）で好ましくは投与される場合、異なる投薬間隔で投与される、又は、組み合わせの個々の成分の滴定が処方する医師によって望まれる場合、特に有利である。
【０２８２】
本発明のキットの一特定の例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装産業で周知であり、医薬の単位剤形（錠剤、カプセル剤など）の包装に広く使用されている。ブリスターパックは、一般的に、好ましくは透明なプラスチック材料のホイルでカバーされた比較的硬い材料のシートからなる。包装プロセスの間に、凹部がプラスチックホイルに形成される。当該凹部は、詰められるべき個々の錠剤又はカプセル剤のサイズ及び形状を有するか、又は、複数の詰められるべき錠剤及び／又はカプセル剤に合うようなサイズ及び形状を有しうる。次に、錠剤又はカプセル剤が当該凹部にそれ相応に配置され、比較的硬い材料のシートが、凹部が形成された方向とは逆にあるホイルの面のプラスチックホイルに対して封止される。結果として、錠剤又はカプセル剤は、プラスチックホイルとシートとの間の凹部に、所望に応じて、個別に封止されるか又は集合的に封止される。好ましくは、シートの強度は、凹部に手で圧力を付与し、それによって、凹部の場所のシートに開口部が形成されることにより、ブリスターパックから錠剤又はカプセル剤が取り出されうるようなものである。次いで、錠剤又はカプセル剤は、当該開口部を介して取り出されうる。
【０２８３】
キットの別の具体的実施態様は、その意図される用途の順序で１日量を１つずつ分注するように設計された分注器である。好ましくは、分注器は、レジメンへのコンプライアンスをさらに促進するために、記憶補助が備えられる。そのような記憶補助の例は、分注した１日量の数を示す機械的カウンタである。そのような記憶補助の別の例は、液晶読み出しと一緒になった電池式のマイクロチップメモリ、又は、例えば、最後の１日量を摂取した日付を読み上げ及び／又は次の用量を摂取すべき日付を思い出させる可聴式のリマインダーシグナルである。
【実施例】
【０２８４】
実施例
１．  ＤＰＰ−ＩＶインヒビターの調製
様々な方法が、本発明の化合物を合成するために開発されうる。これらの化合物を合成するためのそれぞれの方法を実施例で提供する。しかし、本発明の化合物がまた、他の人が考え出しうる他の合成経路により合成されうることが留意される。
【０２８５】
本発明の特定の化合物が、特定の立体化学を当該化合物に与える他の原子への結合を持つ原子（例えば、キラル中心）を有することは、容易に理解されるだろう。本発明の化合物の合成が、異なる立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）の混合物の発生を結果として生じうることが理解される。特定の立体化学が明記されていなければ、化合物の列挙は、異なる可能性のある立体異性体のすべてを包含するように意図される。
【０２８６】
異なる立体異性体の混合物を分離するための様々な方法が、当該分野で公知である。例えば、化合物のラセミ混合物は、ジアステレオ異性体化合物のペアを形成するために、光学活性な分割剤と反応されうる。次いで、ジアステレオマーは、光学的に純粋なエナンチオマーを回収するために、分離されうる。分離可能な複合体はまた、エナンチオマー（例えば、結晶性のジアステレオ異性体塩）を分割するために使用されうる。ジアステレオマーは、典型的には、これらの非類似性を利用することによって、これらが容易に分離されうる十分に異なる物理特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を有する。例えば、ジアステレオマーは、典型的には、クロマトグラフィーによるか又は溶解度における差異に基づく分離／分割技術によって、分離されうる。そのラセミ混合物からの化合物の立体異性体の分割に使用されうる技術のさらに詳細な説明は、Ｊｅａｎ  Ｊａｃｑｕｅｓ  Ａｎｄｒｅ  Ｃｏｌｌｅｔ，  Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．  Ｗｉｌｅｎ，  エナンチオマー、ラセミ化合物及び分割，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．  （１９８１）に見出されうる。
【０２８７】
本発明の化合物はまた、当該化合物の遊離塩基形態を医薬上許容される無機又は有機酸と反応させることによって、医薬上許容される酸付加塩として調製されうる。あるいは、化合物の医薬上許容される塩基付加塩は、当該化合物の遊離酸形態を医薬上許容される無機又は有機塩基と反応させることによって、調製されうる。化合物の医薬上許容される塩の調製に適した無機及び有機の酸並びに塩基は、本願の定義の項に記載されている。あるいは、化合物の塩形態は、出発物質又は中間体の塩を用いて調製されうる。
【０２８８】
当該化合物の遊離酸又は遊離塩基形態は、対応する塩基付加塩または酸付加塩形態から調製されうる。例えば、酸付加塩形態の化合物は、適切な塩基（例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど）で処理することによって、対応する遊離塩基形態へと変換されうる。塩基付加塩形態の化合物は、適切な酸（例えば、塩酸など）で処理することによって、対応する遊離酸へと変換されうる。
【０２８９】
本発明の化合物のＮ−オキシドは、当業者に公知の方法によって調製されうる。例えば、Ｎ−オキシドは、適切な不活性有機溶媒（例えば、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素）中、およそ０℃で、酸化されていない形態の化合物を、酸化剤（例えば、トリフルオロ過酢酸、過マレイン酸、過安息香酸、過酢酸、メタ−クロロペルオキシ安息香酸など）で処理することによって、調製されうる。あるいは、化合物のＮ−オキシドは、適切な出発物質のＮ−オキシドから調製されうる。
【０２９０】
非酸化形態の化合物は、適切な不活性有機溶媒（例えば、アセトニトリル、エタノール、水性ジオキサンなど）中、０〜８０℃で、還元剤（例えば、イオウ、二酸化イオウ、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、リンの三塩化物、三臭化物など）で処理することによって、化合物のＮ−オキシドから調製されうる。
【０２９１】
化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に公知の方法によって調製されうる（例えば、さらなる詳細については、Ｓａｕｌｎｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９４），  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  Ｖｏｌ．  ４，  ｐ．  １９８５を参照のこと）。例えば、適切なプロドラッグは、誘導体化されていない化合物を、適切なカルバミル化剤（例えば、１，１−アシルオキシアルキルカルボノクロリデート、パラ−ニトロフェニルカーボネートなど）と反応させることによって、調製されうる。
【０２９２】
化合物の保護された誘導体は、当業者に公知の方法によって製造されうる。保護基の作製及びその除去に適用可能な技術の詳細な説明は、Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  有機合成における保護基，  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．  １９９９に見出されうる。
【０２９３】
本発明の化合物は、溶媒和物（例えば、水和物）として、都合よく調製されうるか、又は、本発明のプロセスの間に形成されうる。本発明の化合物の水和物は、ダイオキシン、テトラヒドロフラン又はメタノールなどの有機溶媒を用いて、水性／有機性溶媒の混合物からの再結晶により都合よく調製されうる。
【０２９４】
本発明の化合物はまた、当該化合物のラセミ混合物を、ジアステレオ異性体化合物のペアを形成するための光学活性な分割剤と反応させ、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することによって、その個々の立体異性体として調製されうる。エナンチオマーの分割は、化合物の共有結合ジアステレオマー誘導体を用いて行われうるが、分離可能な複合体が好ましい（例えば、結晶性のジアステレオ異性体塩）。ジアステレオマーは、異なる物理特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を持ち、これらの非類似性を利用することによって、容易に分離されうる。ジアステレオマーは、クロマトグラフィーによって、又は好ましくは、溶解度における差異に基づく分離／分割技術によって、分離されうる。次いで、光学的に純粋なエナンチオマーが、分割剤とともに、ラセミ化を生じないであろう任意の実用的手段によって、回収される。そのラセミ混合物からの化合物の立体異性体の分割に適用可能な技術のさらに詳細な説明は、Ｊｅａｎ  Ｊａｃｑｕｅｓ  Ａｎｄｒｅ  Ｃｏｌｌｅｔ，  Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．  Ｗｉｌｅｎ，  エナンチオマー、ラセミ化合物及び分割，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．  （１９８１）に見出されうる。
【０２９５】
本明細書中で使用される場合、これらのプロセス、スキーム及び例で使用される記号及び慣習は、現代の科学文献、例えば、ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ又はｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙで使用されているものと一致する。標準的な一文字又は三文字略記を、アミノ酸残基を指定するために一般的に使用し、これらは、違うように記載されていなければ、Ｌ−配置であると仮定される。違うように記載されていなければ、すべての出発物質は、商業的供給者から入手し、さらに精製することなく使用した。具体的には、以下の略記が、実施例において及び明細書全体にわたって使用されうる：
ｇ（グラム）；                          ｍｇ（ミリグラム）；
Ｌ（リットル）；                        ｍＬ（ミリリットル）；
μＬ（マイクロリットル）；              ｐｓｉ（平方インチあたりのポンド）；
Ｍ（モル濃度）；                        ｍＭ（ミリモル濃度）；
ｉ．ｖ．（静脈内）；                    Ｈｚ（ヘルツ）；
ＭＨｚ（メガヘルツ）；                  ｍｏｌ（モル）；
ｍｍｏｌ（ミリモル）；                  ＲＴ（周囲温度）；
ｍｉｎ（分）；                          ｈ（時間）；
ｍｐ（融点）；                          ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）；
Ｔｒ（保持時間）；                      ＲＰ（逆相）；
ＭｅＯＨ（メタノール）；                ｉ−ＰｒＯＨ（イソプロパノール）；
ＴＥＡ（トリエチルアミン）；            ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；
ＴＦＡＡ（無水トリフルオロ酢酸）；      ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；
ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；      ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；
ＤＭＥ  （１，２−ジメトキシエタン）；  ＤＣＭ（ジクロロメタン）；
ＤＣＥ（ジクロロエタン）；
ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；
ＤＭＰＵ（Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素）；
ＣＤＩ（１，１−カルボニルジイミダゾール）；
ＩＢＣＦ（クロロギ酸イソブチル）；      ＨＯＡｃ（酢酸）；
ＨＯＳｕ（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミノ）；
ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）；
Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）；
ＥＤＣＩ（エチルカルボジイミノ塩酸塩）；
ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）；
ＦＭＯＣ（９−フルオレニルメトキシカルボニル）；
ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミノ）；
ＣＢＺ（ベンジルオキシカルボニル）；
Ａｃ（アセチル）；                      ａｔｍ（気圧）；
ＴＭＳＥ（２−（トリメチルシリル）エチル）；  ＴＭＳ（トリメチルシリル）；
ＴＩＰＳ（トリイソプロピルシリル）；    ＴＢＳ（ｔ−ブチルジメチルシリル）；
ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）；  Ｍｅ（メチル）；
ＯＭｅ（メトキシ）；                    Ｅｔ（エチル）；
Ｅｔ（エチル）；                        ｔＢｕ（ｔｅｒｔ−ブチル）；
ＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィー（ｃｈｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ））；
ＢＯＰ（ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロライド）；
ＴＢＡＦ（テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド）；及び
ｍＣＰＢＡ（メタ−クロロ過安息香酸
【０２９６】
エーテル又はＥｔ２Ｏに対するすべての参照は、ジエチルエーテルに対するものであり、ブラインは、ＮａＣｌの飽和水溶液を指す。違うように示されていなければ、すべての温度は℃（摂氏温度）で表されている。違うように記載されていなければ、すべての反応は、ＲＴで不活性雰囲気下行った。
【０２９７】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００で記録した。化学シフトは、百万分の一（ｐｐｍ）で表されている。カップリング定数は、ヘルツ（Ｈｚ）単位である。分裂パターンは、見かけ上の多重度を記載し、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｍ（マルチプレット）、ｂｒ（ブロード）として指定されている。
【０２９８】
低分解能マススペクトル（ＭＳ）及び化合物純度データは、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）源、ＵＶ検出器（２２０及び２５４ｎｍ）、及び蒸発光散乱検出器（ＥＬＳＤ）を取り付けたＷａｔｅｒｓ  ＺＱ  ＬＣ／ＭＳシングル四重極型システムで得た。薄層クロマトグラフィーは、０．２５ｍｍ  Ｅ．Ｍｅｒｃｋシリカゲルプレート（６０Ｆ−２５４）で行った（ＵＶ光、５％エタノール性リンモリブデン酸、ニンヒドリン又はｐ−アニスアルデヒド溶液で可視化した）。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ，Ｍｅｒｃｋ）で行った。
【０２９９】
２．  本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビターの合成スキーム
本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、様々な反応スキームに従って合成されうる。いくらかの実例となるスキームを、本明細書中に提供する。他の反応スキームは当業者により容易に考え出されうるだろう。
【０３００】
以下に記載する反応において、反応においてそれらの不要な関与を避けるために、反応性官能基（例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ又はカルボキシ基）（ここで、これらは、最終生成物で望まれる）を保護することが必要でありうる。慣用の保護基が、標準的な慣習に従って使用されうる（例えば、Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ  「有機化学における保護基」  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９９１を参照のこと）。
【０３０１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６の基を変えることによって、多種多様な異なる本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビターが合成されうる。
【０３０２】
Ｘ及びＺがＮであり；Ｖ、Ｗ及びＹがＣであり；Ｒ２がＣＨ２ＮＨ２であり；Ｒ３が芳香族置換基である化合物を生成するための一般的な合成経路をスキーム１に示す。アミンでの塩化物Ａの処理が、化合物Ｂを与える。ボロン酸とハロゲン化物とのパラジウムで触媒されたクロスカップリングが、化合物Ｃを与える。還元によりジアミンＤを得、これを、脱水試薬の存在下、カルボン酸で環化する。最後に、還元により本発明の化合物を得る。
【０３０３】
【化１８】
2008501714.tif 000020
【０３０４】
Ｖ、Ｗ、及びＺがＣであり；Ｘ及びＹがＮであり；Ｒ２がＣＨ２ＮＨ２であり；Ｒ３が芳香族置換基である化合物を生成するための一般的な合成経路を、スキーム２に示す。Ｇのフッ素配向メタル化（ｆｌｕｏｒｉｎｅ  ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ｍｅｔａｌｌａｔｉｏｎ）、続いて、ワインレブアミドでの処理がＨを与える。Ｈの環化は、ヒドラジンでの処理により生じ、化合物Ｉ及びＪを得る。ボロン酸とハロゲン化物とのパラジウムで触媒されたクロスカップリングが、化合物Ｋ及びＬを与える。最後に、還元により、本発明の化合物を得る。
【０３０５】
【化１９】
2008501714.tif 000021
【０３０６】
Ｘ、Ｗ、Ｙ、及びＺがＣであり；ＸがＮであり；Ｒ２がＣＨ２ＮＨ２であり；Ｒ３が芳香族置換基である化合物を生成するための一般的な合成経路を、スキーム３に示す。化合物Ｈのウィッティッヒオレフィン化が、化合物Ｏを与え、次いで、これをアミン及び水性の酸で順次処理して、化合物Ｐを得る。ボロン酸とハロゲン化物とのパラジウムで触媒されたクロスカップリングが、化合物Ｑを与える。最後に、還元により、本発明の化合物を得る。
【０３０７】
【化２０】
2008501714.tif 000022
【０３０８】
Ｖ、Ｗ、及びＸがＣであり；Ｙ及びＺがＮであり；Ｒ２がＣＨ２ＮＨ２であり；Ｒ３が芳香族置換基である化合物を生成するための一般的な合成経路を、スキーム４に示す。Ｓのフッ素配向メタル化、続いて、ワインレブアミドでの処理が、Ｔを与える。ヒドラジンを用いた環化が、化合物Ｕ及びＶを与える。ボロン酸とハロゲン化物とのパラジウムで触媒されたクロスカップリングが、化合物Ｗ及びＸを与える。最後に、還元により、本発明の化合物を得る。
【０３０９】
【化２１】
2008501714.tif 000023
【０３１０】
Ｖ、Ｗ、Ｘ、及びＹがＣであり；ＺがＮであり；Ｒ２がＣＨ２ＮＨ２であり；Ｒ３が芳香族置換基である化合物を生成するための一般的な合成経路を、スキーム５に示す。化合物Ｔのアミノ化が、化合物ＡＡを与え、次いで、これを、ホスホラン及び水性の酸で順次処理して、化合物ＢＢを得る。ボロン酸とハロゲン化物とのパラジウムで触媒されたクロスカップリングが、化合物ＣＣを与える。最後に、還元により、本発明の化合物を得る。
【０３１１】
【化２２】
2008501714.tif 000024
【０３１２】
Ｘ及びＺがＮであり；Ｖ及びＷがＣであり；ＹがＣＯであり、Ｒ２がＣＨ２ＮＨ２であり；Ｒ３が芳香族置換基である化合物を生成するための一般的な合成経路を、スキーム６に示す。化合物Ｄを、カルボニルジイミダゾールを用いて環化して、ＥＥを得る。最後に、還元により、本発明の化合物を得る。
【０３１３】
【化２３】
2008501714.tif 000025
【０３１４】
上記反応スキームのそれぞれにおいて、様々な置換基が、本明細書中で教示されたものとは異なる様々な置換基から選択されうる。
【０３１５】
上記反応スキームに基づく本発明の特定の化合物の合成の説明を、本明細書中に記載する。
【０３１６】
３．  ＤＰＰ−ＩＶインヒビターの例
本発明をさらに説明するが、本発明は、本発明の特定の化合物の合成を記載する以下の実施例によって限定されない。
【０３１７】
実施例１Ａ：  ３，４−ジアミノ−ビフェニル−２−カルボニトリル
【０３１８】
【化２４】
2008501714.tif 000026
【０３１９】
６−クロロ−２−アミノ−３−ニトロ−ベンゾニトリル（Ｇｏｌｄｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００３，  １３４４を参照のこと；５８０ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（４３０ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（９３０ｍｇ、８．８ｍｍｏｌ）を、窒素でパージしたフラスコ中、ＤＭＥ（１０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中で合わせた。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、反応系を窒素下８８℃で１６ｈ撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ及びブラインで洗浄した。有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮した。
【０３２０】
粗物質を、Ｈ２バルーン下、ＥｔＯＡｃ中１０％  Ｐｄ／Ｃで２ｈ水素化することによって還元した。溶液をセライトを通してろ過し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、４２２ｍｇ（６９％）の表題化合物をオフホワイト固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．３０−７．４３  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．７４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ６．５０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ５．４４  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．１２  （ｓ，  ２Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）    ［ｍ＋Ｈ］    Ｃ１３Ｈ１１Ｎ３の計算値  ２１０；実測値  ２１０．
【０３２１】
実施例１Ｂ：  ５−フェニル−３Ｈ−ベノイミダゾール−４−カルボニトリル
【０３２２】
【化２５】
2008501714.tif 000027
【０３２３】
実施例１Ａ（４００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を、触媒量のＰＰＡとともに、還流で、８５％ギ酸（１２ｍＬ）中で２ｈ撹拌した。冷却後、溶液を減圧濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮して、４１２ｍｇ（９８％）の表題化合物をオフホワイト固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ−ｄ４）：  δ  ８．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．６０−７．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４−７．５３  （ｍ，  ４Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）    ［ｍ＋Ｈ］    Ｃ１４Ｈ９Ｎ３の計算値  ２２０；実測値  ２２０．
【０３２４】
実施例１：  Ｃ−（５−フェニル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−メチルアミン
【０３２５】
【化２６】
2008501714.tif 000028
【０３２６】
実施例１Ｂを５０％  ＨＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、５０ｐ．ｓ．ｉ．での１０％  Ｐｄ／Ｃを用いた４ｈの水素化に付した。溶液をセライトを通してろ過し、減圧濃縮した。Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによる精製により、８．８ｍｇ（４８％）の表題化合物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ−ｄ４）：  δ  ８．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．３７−７．５２  （ｍ，  ６Ｈ），  ４．４９  （ｓ，  ２Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）    ［ｍ＋Ｈ］    Ｃ１４Ｈ１３Ｎ３の計算値  ２２４；実測値  ２２４．
【０３２７】
実施例２Ａ及び３Ａ：  それぞれ、３−メチル−５−フェニル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニトリル及び１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニトリル
【０３２８】
【化２７】
2008501714.tif 000029
【０３２９】
炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、次いで硫酸ジメチル（１３０μＬ、１．４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中の実施例１Ｂ（２００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。１６ｈの撹拌後、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％  ＥｔＯＡｃ）による精製により、８０ｍｇ（３８％）の表題化合物の分離不可能な混合物を黄色オイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ−ｄ４）：  δ  ８．２７  （ｓ，  ０．４Ｈ），  ８．２１  （ｓ，  ０．６Ｈ），  ７．９１  （ｄ，  ０．６Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．８０  （ｄ，  ０．４Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．３２−７．５４  （ｍ，  ６Ｈ），  ４．１１  （ｓ，  １．８Ｈ），  ３．９０  （ｓ，  １．２Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）    ［ｍ＋Ｈ］    Ｃ１５Ｈ１１Ｎ３の計算値  ２３４；実測値  ２３４．
【０３３０】
実施例２：  Ｃ−（３−メチル−５−フェニル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−メチルアミン
【０３３１】
【化２８】
2008501714.tif 000030
【０３３２】
実施例１について概説した手順に従って、表題化合物を、実施例２Ａ及び実施例３Ａの混合物から調製し、収率４２％でＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ−ｄ４）：  δ  ９．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．４０−７．５９  （ｍ，  ６Ｈ），  ４．６４  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ），  ４．３７  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ）．    ＭＳ  （ＥＳ）    ［ｍ＋Ｈ］    Ｃ１５Ｈ１５Ｎ３の計算値  ２３８；実測値  ２３８．
【０３３３】
実施例３：  Ｃ−（１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−メチルアミン
【０３３４】
【化２９】
2008501714.tif 000031
【０３３５】
実施例１について概説した手順に従って、表題化合物を、実施例２Ａ及び実施例３Ａの混合物から調製し、収率２０％でＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ−ｄ４）：  δ  ８．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．３７−７．５２  （ｍ，  ６Ｈ），  ４．４８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．００  （ｓ，  ３Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）    ［ｍ＋Ｈ］    Ｃ１５Ｈ１５Ｎ３の計算値  ２３８；実測値  ２３８．
【０３３６】
実施例４Ａ：  ３，４−ジアミノ−２’，４’−ジクロロ−ビフェニル−２−カルボニトリル（ｃａｒｂｏｎｉｔｉｌｅ）
【０３３７】
【化３０】
2008501714.tif 000032
【０３３８】
６−クロロ−２−メチルアミノ−３−ニトロ−ベンゾニトリル（Ｇｏｌｄｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００３，  １３４４を参照のこと；５８０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロフェニルボロン酸（６７０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（９３０ｍｇ、８．８ｍｍｏｌ）を、窒素でパージしたフラスコ中、ＤＭＥ（１０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中で合わせた。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、反応系を窒素下８８℃で１６ｈ撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ及びブラインで洗浄した。有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮した。
【０３３９】
粗残渣を、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）を含むＨＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶解し、７０℃で撹拌した。鉄粉（〜３２５メッシュ、４９０ｍｇ、８．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応系を４ｈ撹拌した。溶液を減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性にした。次いで、この物質をセライトを通してろ過し、有機物を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、５６０ｍｇ（６９％）の表題化合物を褐色（ｔａｎ）固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２４−７．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ６．６４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ４．２５  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ３．６１  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）    ［ｍ＋Ｈ］    Ｃ１３Ｈ９Ｎ３Ｃｌ２の計算値  ２７８，  ２８０；実測値  ２７８，  ２８０．
【０３４０】
実施例４Ｂ：  ５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニトリル
【０３４１】
【化３１】
2008501714.tif 000033
【０３４２】
実施例１Ｂについて概説した手順に従って、表題化合物を、実施例４Ａから収率８８％で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １３．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝  ３．６  Ｈｚ），  ７．９４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．８４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．３２−７．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ）．    ＭＳ  （ＥＳ）    ［ｍ＋Ｈ］    Ｃ１４Ｈ７Ｎ３Ｃｌ２の計算値  ２８８，  ２９０；実測値  ２８８，  ２９０．
【０３４３】
実施例４Ｃ及び４Ｄ：  それぞれ、５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニトリル及び５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニトリル
【０３４４】
【化３２】
2008501714.tif 000034
【０３４５】
実施例４Ｂ（３７６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びジヒドロピラン（３６０μＬ、３．９ｍｍｏｌ）は、触媒量のＣＳＡとともに６０℃で４ｈ、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中で撹拌した。溶液を減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、４１６ｍｇ（８６％）の表題化合物の混合物を透明なオイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ−ｄ４）：  δ  ８．６１  （ｓ，  ０．４Ｈ），  ８．５５  （ｓ，  ０．６Ｈ），  ８．００−８．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６０−７．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３０−７．４８  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．９２−５．９９  （ｍ，  ０．４Ｈ），  ５．７２−５．７７  （ｍ，  ０．６Ｈ），  ３．７７−４．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６０−２．２６  （ｍ，  ６Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）    ［ｍ＋Ｈ］    Ｃ１９Ｈ１５Ｎ３ＯＣｌ２の計算値  ３７３；実測値  ３７３．
【０３４６】
実施例４：  Ｃ−［５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−メチルアミン
【０３４７】
【化３３】
2008501714.tif 000035
【０３４８】
実施例４ＣのＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、ＬＡＨ（９５％、９５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）撹拌懸濁液にｒ．ｔ．で添加した。反応系は５０℃で２ｈ撹拌し、次いで、それを０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）でクエンチした。１Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）を添加し、溶液は４０℃で１８ｈ撹拌した。反応系を減圧濃縮し、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、３２ｍｇ（７％）の表題化合物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ−ｄ４）：  δ  ８．５９  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．４１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．２３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ４．２８  （ｑＡＢ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  １２６．０  Ｈｚ，  １４．０  Ｈｚ）．    ＭＳ  （ＥＳ）    ［ｍ＋Ｈ］    Ｃ１４Ｈ１１Ｎ３Ｃｌ２の計算値  ２９２，  ２９４；実測値  ２９２，  ２９４．
【０３４９】
実施例５Ａ：  ２’−ヒドロキシメチル−３−メチルアミノ−４−ニトロ−ビフェニル−２−カルボニトリル
【０３５０】
【化３４】
2008501714.tif 000036
【０３５１】
６−クロロ−２−メチルアミノ−３−ニトロ−ベンゾニトリル（５００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシメチル−フェニルボロン酸（４６６ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１．３０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を、窒素でパージしたフラスコ中、ＤＭＡ（１０ｍＬ）中で合わせた。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１０８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノ）ビフェニル（９３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応系は、窒素下６８℃で１６ｈ撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ及びブラインで洗浄した。有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２：１：１  ヘキサン／ＣＨＣｌ３／ＥｔＯＡｃ）による精製により、５５０ｍｇ（８２％）の表題化合物を橙色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．４９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．３５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ７．５９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ７．４６  （ｔｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １．２  Ｈｚ），  ７．４０  （ｔｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １．２  Ｈｚ），  ７．２０  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １．２  Ｈｚ），  ６．６０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ４．５２  （ｑＡＢ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ３１．６，  １２．８  Ｈｚ），  ３．４６  （ｓ，  ３Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）    ［ｍ＋Ｈ］    Ｃ１５Ｈ１３Ｎ３Ｏ３の計算値  ２８４；実測値  ２８４．
【０３５２】
実施例５Ｂ：  ギ酸２−（４−シアノ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ベンジルエステル
【０３５３】
【化３５】
2008501714.tif 000037
【０３５４】
実施例５Ａ（３５０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を、Ｈ２バルーン下、ＥｔＯＡｃ中１０％  Ｐｄ／Ｃを用いた２ｈの水素化によって還元した。溶液をセライトを通してろ過し、減圧濃縮した。
【０３５５】
残渣を、８５％ギ酸（１２ｍＬ）中、触媒量のＰＰＡとともに、還流で、２ｈ撹拌した。冷却後、溶液を減圧濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％  ＥｔＯＡｃ）による精製により、２３０ｍｇ（６４％）の表題化合物を透明なオイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．００  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２，  １．２  Ｈｚ），  ７．４２−７．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２，  １．２  Ｈｚ），  ７．２４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ５．０２  （ｑＡＢ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ３１．６，  １２．４  Ｈｚ），  ４．１６  （ｓ，  ３Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）    ［ｍ＋Ｈ］    Ｃ１７Ｈ１３Ｎ３Ｏ２の計算値  ２９２；実測値  ２９２．
【０３５６】
実施例５：  ［２−（４−アミノメチル−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−フェニル］−メタノール
【０３５７】
【化３６】
2008501714.tif 000038
【０３５８】
実施例１についての手順に従って、表題化合物を、実施例５Ｂから、収率５６％で、ＴＦＡ塩として調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ−ｄ４）：  δ  ９．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．４４−７．６０  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２７  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．８，  ２．０  Ｈｚ），  ４．４８  （ｑＡＢ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  １６６．０，  １４．４  Ｈｚ），  ４．４５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３５  （ｓ，  ３Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）    ［ｍ＋Ｈ］    Ｃ１６Ｈ１７Ｎ３Ｏの計算値  ２６８；実測値  ２６８．
【０３５９】
実施例６Ａ：  ４−アミノ−２’，４’−ジクロロ−３−メチルアミノ−ビフェニル−２−カルボニトリル
【０３６０】
【化３７】
2008501714.tif 000039
【０３６１】
実施例１Ａについての手順に従って、表題化合物を、２，４−ジクロロ−フェニルボロン酸及び６−クロロ−２−メチルアミノ−３−ニトロ−ベンゾニトリルから、収率１９％で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２４−７．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ６．７８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ３．６７  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ２．９７  （ｓ，  ３Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）    ［ｍ＋Ｈ］    Ｃ１４Ｈ１１Ｎ３Ｃｌ２の計算値  ２９２，  ２９４；実測値  ２９２，  ２９４．
【０３６２】
実施例６Ｂ：  ５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニトリル
【０３６３】
【化３８】
2008501714.tif 000040
【０３６４】
実施例１Ｂについての手順に従って、表題化合物を、実施例６Ａから収率９４％で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ−ｄ４）：  δ  ８．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．６２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．４２−７．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ４．１６  （ｓ，  ３Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）    ［ｍ＋Ｈ］    Ｃ１５Ｈ９Ｎ３Ｃｌ２の計算値  ３０２，  ３０４；実測値  ３０２，  ３０４．
【０３６５】
実施例６：  Ｃ−［５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］メチルアミン
【０３６６】
【化３９】
2008501714.tif 000041
【０３６７】
ＴＨＦ中のボラン−ＴＨＦ複合体（１Ｍ、２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を、実施例６Ｂの乾燥ＴＨＦ（６  ｍＬ）溶液にｒ．ｔ．で添加した。反応系は、還流で１ｈ撹拌し、次いで、０℃に冷却した。濃ＨＣｌ（０．８ｍＬ）をゆっくりと添加し、反応系を６０℃で１ｈ撹拌した。溶液を０℃に冷却し、水酸化アンモニウムで塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出（３×）した。有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮した。Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによる精製により、８８ｍｇ（５１％）の白色固体をＨＣｌ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ−ｄ４）：  δ  ９．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．７１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．５０−７．５９  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．５１  （ｑＡＢ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  １４２．４，  １５．２  Ｈｚ），  ４．４５  （ｓ，  ３Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）    ［ｍ＋Ｈ］    Ｃ１５Ｈ１３Ｎ３Ｃｌ２の計算値  ３０６，  ３０８；実測値  ３０６，  ３０８．
【０３６８】
実施例７Ａ：  ２’−シアノ−３’−メチルアミノ−４’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸アミド
【０３６９】
【化４０】
2008501714.tif 000042
【０３７０】
実施例５Ａについて概説した手順において、２−カルボキシアミノ−フェニルボロン酸を用いて、収率２８％で、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．５８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．３５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．６９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．５０−７．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ６．７０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ５．９９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．７３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．４５  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ）．    ＭＳ  （ＥＳ）    ［ｍ＋Ｈ］    Ｃ１５Ｈ１２Ｎ４Ｏ３の計算値  ２９７；実測値  ２９７．
【０３７１】
実施例７Ｂ：  ２−（４−シアノ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ベンズアミド
【０３７２】
【化４１】
2008501714.tif 000043
【０３７３】
実施例５Ｂについての手順に従って、表題化合物を実施例７Ａから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ−ｄ４）：  δ  ８．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．８１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １．６  Ｈｚ），  ７．４１−７．６９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ４．１４  （ｓ，  ３Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）    ［ｍ＋Ｈ］    Ｃ１６Ｈ１２Ｎ４Ｏの計算値  ２７７；実測値  ２７７．
【０３７４】
実施例７：  ２−（４−アミノメチル−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ベンズアミド
【０３７５】
【化４２】
2008501714.tif 000044
【０３７６】
実施例１についての手順に従って、表題化合物を、収率４４％で、ＴＦＡ塩として、実施例７Ｂから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ−ｄ４）：  δ  ９．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．７４  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２，  ２．０  Ｈｚ），  ７．５９−７．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．３４  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２，  ２．０  Ｈｚ），  ４．５３  （ｑＡＢ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ２３０．４，  １４．８  Ｈｚ），  ４．３６  （ｓ，  ３Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）    ［ｍ＋Ｈ］    Ｃ１６Ｈ１６Ｎ４Ｏの計算値  ２８１；実測値  ２８１．
【０３７７】
実施例８Ａ：  （２’−クロロ−２−シアノ−４−ニトロ−ビフェニル−３−イル）−メチル−アミン
【０３７８】
【化４３】
2008501714.tif 000045
【０３７９】
実施例５Ａについて概説した手順において、２−クロロ−フェニルボロン酸を使用して、収率８５％で、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．５８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．３９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．５３  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １．６  Ｈｚ），  ７．３０−７．４１  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．６７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ３．４９  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ）．    ＭＳ  （ＥＳ）    ［ｍ＋Ｈ］    Ｃ１４Ｈ１０Ｎ３Ｃｌの計算値  ２８８，  ２９０；実測値  ２８８，  ２９０．
【０３８０】
実施例８Ｂ：  ５−（２−クロロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニトリル
【０３８１】
【化４４】
2008501714.tif 000046
【０３８２】
実施例８Ａ（５２０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）を含むＨＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶解し、７０℃で撹拌した。鉄粉（〜３２５メッシュ、３００ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応系を４ｈ撹拌した。溶液を減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性にした。次いで、この物質をセライトを通してろ過し、有機物を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮した。
【０３８３】
残渣を、８５％ギ酸（１２ｍＬ）中で、触媒量のＰＰＡとともに、還流で２ｈ撹拌した。冷却後、溶液を減圧濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％  ＥｔＯＡｃ）による精製により、２８０ｍｇ（８８％）の表題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．０３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ８．００  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５０−７．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３６−７．４２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ４．１７  （ｓ，  ３Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）    ［ｍ＋Ｈ］    Ｃ１５Ｈ１０Ｎ３Ｃｌの計算値  ２６８，  ２７０；実測値  ２６８，  ２７０．
【０３８４】
実施例８：  Ｃ−［５−（２−クロロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−ベノイミダゾール−４−イル］−メチルアミン
【０３８５】
【化４５】
2008501714.tif 000047
【０３８６】
実施例６についての手順に従って、表題化合物を、収率４６％で、ＴＦＡ塩として実施例８Ｂから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ−ｄ４）：  δ  ９．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．４６−７．６５  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．５７  （ｑＡＢ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  １５０．８，  １４．８  Ｈｚ），  ４．３７  （ｓ，  ３Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）    ［ｍ＋Ｈ］    Ｃ１５Ｈ１４Ｎ３Ｃｌの計算値  ２７２，  ２７４；実測値  ２７２，  ２７４．
【０３８７】
実施例９Ａ：  ２’−メトキシ−３−メチルアミノ−４−ニトロ−ビフェニル−２−カルボニトリル
【０３８８】
【化４６】
2008501714.tif 000048
【０３８９】
実施例５Ａについて概説した手順において、２−メトキシ−フェニルボロン酸を用いて、収率７９％で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．５０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．３６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．４０−７．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １．６  Ｈｚ），  ７．０１−７．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ３．８６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４８  （ｓ，  ３Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）    ［ｍ＋Ｈ］    Ｃ１５Ｈ１３Ｎ３Ｏ３の計算値  ２８４；実測値  ２８４．
【０３９０】
実施例９Ｂ：  ５−（２−メトキシ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニトリル
【０３９１】
【化４７】
2008501714.tif 000049
【０３９２】
実施例５Ｂの調製についての手順において、実施例９Ａを用いて、表題化合物を収率６１％で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．０１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４０−７．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２８−７．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０２−７−１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  ３Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）    ［ｍ＋Ｈ］    Ｃ１６Ｈ１３Ｎ３Ｏの計算値  ２６４；実測値  ２６４．
【０３９３】
実施例９：  Ｃ−［５−（２−メトキシ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−メチルアミン
【０３９４】
【化４８】
2008501714.tif 000050
【０３９５】
実施例１についての手順に従って、表題化合物を、収率６１％で、ＴＦＡ塩として、実施例９Ｂから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ−ｄ４）：  δ  ９．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．５０−７．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１４−７．３０  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．５４  （ｑＡＢ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  １８．４，  １２．８  Ｈｚ），  ４．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）    ［ｍ＋Ｈ］    Ｃ１６Ｈ１７Ｎ３Ｏの計算値  ２６８；実測値  ２６８．
【０３９６】
実施例１０Ａ：  ２−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（ｄｉｏｘａｂｏｒｏｌａｎｅ）
【０３９７】
【化４９】
2008501714.tif 000051
【０３９８】
ビス（ピナコレート）ジボロン（１．６ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロベンゼン（１．２ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．６９ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）、及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１４０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、窒素でパージしたフラスコ中で合わせた。ＤＭＦ（２０ｍＬ）を添加し、反応系を窒素下８０℃で１８ｈ撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄（２×）した。有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、９２０ｍｇ（６３％）の表題化合物を透明なオイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．３７  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ３．６  Ｈｚ），  ７．３０  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ４．４  Ｈｚ），  ７．００−７．０６  （ｍ，  １Ｈ），  １．３７  （ｓ，  １２  Ｈ）．
【０３９９】
実施例１０Ｂ：  ２’−クロロ−５’−フルオロ−３−メチルアミノ−４−ニトロ−ビフェニル−２−カルボニトリル
【０４００】
【化５０】
2008501714.tif 000052
【０４０１】
実施例５Ａについて概説した手順において、実施例１０Ａを用いて、表題化合物を収率５５％で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．４７−７．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０３−７．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ３．４９  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ）．    ＭＳ  （ＥＳ）    ［ｍ＋Ｈ］    Ｃ１４Ｈ９Ｎ３Ｏ２ＦＣｌの計算値  ３０６，  ３０８；実測値  ３０６，  ３０８．
【０４０２】
実施例１０Ｃ：  ５−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニトリル
【０４０３】
【化５１】
2008501714.tif 000053
【０４０４】
実施例８Ｂについての手順に従って、表題化合物を、収率６４％で、実施例１０Ｂから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．４８−７．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．１０−７．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２２  （ｓ，  ３Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）    ［ｍ＋Ｈ］    Ｃ１４Ｈ９Ｎ３Ｏ２ＦＣｌの計算値  ２８６，  ２８８；実測値  ２８６，  ２８８．
【０４０５】
実施例１０：  Ｃ−［５−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−メチルアミン
【０４０６】
【化５２】
2008501714.tif 000054
【０４０７】
実施例６についての手順に従って、表題化合物を、収率５４％で、ＴＦＡ塩として、実施例１０Ｃから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ−ｄ４）：  δ  ８．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．６０−７．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．２９−７．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４８  （ｑＡＢ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  １６３．２，  １５．２  Ｈｚ），  ４．３０  （ｓ，  ３Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）    ［ｍ＋Ｈ］    Ｃ１５Ｈ１３Ｎ３ＦＣｌの計算値  ２７２，  ２７４；実測値  ２７２，  ２７４．
【０４０８】
実施例１１Ａ：  ６−クロロ−２−エチルアミノ−３−ニトロ−ベンゾニトリル
【０４０９】
【化５３】
2008501714.tif 000055
【０４１０】
エチルアミンのＴＨＦ溶液（２Ｍ、１３．８ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ）を、２，６−ジクロロ−３−ニトロベンゾニトリル（３．０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、−５℃でゆっくりと添加した。１．５ｈ後、溶液をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、０．５Ｎ  ＨＣｌ及びブラインで洗浄した。有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（８：１：１  ヘキサン／ＣＨＣｌ３／ＥｔＯＡｃ）による精製により、２．５７ｇ（８２％）の表題化合物を橙色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．５１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ６．７８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ３．８９−３．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４１  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ）．    ＭＳ  （ＥＳ）    ［ｍ＋Ｈ］    Ｃ９Ｈ８Ｎ３Ｏ２Ｃｌの計算値  ２２６，  ２２８；実測値  ２２６，  ２２８．
【０４１１】
実施例１１Ｂ：  ２’，４’−ジクロロ−３−エチルアミノ−４−ニトロ−ビフェニル−２−カルボニトリル
【０４１２】
【化５４】
2008501714.tif 000056
【０４１３】
実施例５Ａについて概説した手順において、２，４−ジクロロ−フェニルボロン酸及び実施例１１Ａを用いて、収率７４％で、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．４３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．２２−７．６２  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．６３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ３．８６−３．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４１  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ）．    ＭＳ  （ＥＳ）    ［ｍ＋Ｈ］    Ｃ１５Ｈ１１Ｎ３Ｏ２Ｃｌ２の計算値  ３３６，  ３３８；実測値  ３３６，  ３３８．
【０４１４】
実施例１１Ｃ：  ５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３−エチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニトリル
【０４１５】
【化５５】
2008501714.tif 000057
【０４１６】
実施例８Ｂについての手順に従って、表題化合物を、収率６４％で、実施例１１Ｂから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．４８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．１５−７．３０  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．５２  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  １．５５  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ）．    ＭＳ  （ＥＳ）    ［ｍ＋Ｈ］    Ｃ１６Ｈ１１Ｎ３Ｃｌ２の計算値  ３１６，  ３１８；実測値  ３１６，  ３１８．
【０４１７】
実施例１１：  Ｃ−［５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３−エチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−メチルアミン
【０４１８】
【化５６】
2008501714.tif 000058
【０４１９】
実施例６についての手順に従って、表題化合物を、収率６５％で、ＴＦＡ塩として、実施例１１Ｃから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ−ｄ４）：  δ  ９．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．７１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．４２−７．５７  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．６０−４．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４２  （ｑＡＢ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  １１９．２，  １５．２  Ｈｚ），  １．６８  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ）．    ＭＳ  （ＥＳ）    ［ｍ＋Ｈ］    Ｃ１６Ｈ１５Ｎ３Ｃｌ２の計算値  ２７２，  ２７４；実測値  ２７２，  ２７４．
【０４２０】
実施例１２Ａ：  ６−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−３−ニトロ−ベンゾニトリル
【０４２１】
【化５７】
2008501714.tif 000059
【０４２２】
実施例１１Ａについて概説した手順において、エタノールアミンを用いて、表題化合物を収率７３％で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．８８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ６．８０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ３．９５−４．０７  （ｍ，  ４Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）    ［ｍ＋Ｈ］    Ｃ９Ｈ８Ｎ３Ｏ３Ｃｌの計算値  ２４２，  ２４４；実測値  ２４２，  ２４４．
【０４２３】
実施例１２Ｂ：  ２’−クロロ−３−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−４−ニトロ−ビフェニル−２−カルボニトリル
【０４２４】
【化５８】
2008501714.tif 000060
【０４２５】
実施例５Ａについて概説した手順において、２−クロロ−フェニルボロン酸及び実施例１２Ａを用いて、表題化合物を収率８６％で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．７３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．５２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．２８−７．４７  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．６９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ４．１３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．０２  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ３．９１−３．９９  （ｍ，  ２Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）    ［ｍ＋Ｈ］    Ｃ１５Ｈ１２Ｎ３Ｏ３Ｃｌの計算値  ３１８，  ３２０；実測値  ３１８，  ３２０．
【０４２６】
実施例１２Ｃ：  ５−（２−クロロ−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニトリル
【０４２７】
【化５９】
2008501714.tif 000061
【０４２８】
実施例８Ｂについての手順に従って、表題化合物を、収率４８％で、実施例１２Ｂから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．４８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．３２−７．４２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ４．６８  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ４．１２  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ３．０３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）    ［ｍ＋Ｈ］    Ｃ１６Ｈ１２Ｎ３ＯＣｌの計算値  ２９８，  ３００；実測値  ２９８，  ３００．
【０４２９】
実施例１２：  ２−［７−アミノメチル−６−（２−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−エタノール
【０４３０】
【化６０】
2008501714.tif 000062
【０４３１】
実施例６についての手順に従って、表題化合物を、収率６１％で、ＴＦＡ塩として、実施例１２Ｃから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ−ｄ４）：  δ  ８．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．５４−７．６６  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．８５−４．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５６  （ｑＡＢ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ２３８．４，  １４．８  Ｈｚ），  ４．０６−４．１４  （ｍ，  ２Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）    ［ｍ＋Ｈ］    Ｃ１６Ｈ１６Ｎ３ＯＣｌの計算値  ３０２，  ３０４；実測値  ３０２，  ３０４．
【０４３２】
実施例１３Ａ：  ５−（２−クロロ−フェニル）−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニトリル
【０４３３】
【化６１】
2008501714.tif 000063
【０４３４】
４−アミノ−２’−クロロ−３−メチルアミノ−ビフェニル−２−カルボニトリル（実施例８Ｂの調製における中間体）のＡｃＯＨ（１０ｍＬ）及びＨＣｌ（１ｍＬ）溶液を、１時間還流した。残渣を水で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧除去して、粗生成物を得、これを、さらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ  （ＥＳ）  ［ｍ＋Ｈ］    Ｃ１６Ｈ１２ＣｌＮ３の計算値  ２８１．１；実測値  ２８１．１．
【０４３５】
実施例１３：  Ｃ−［５−（２−クロロ−フェニル）−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−メチルアミン
【０４３６】
【化６２】
2008501714.tif 000064
【０４３７】
実施例６についての手順に従って、表題化合物を、収率６１％で、ＴＦＡ塩として、実施例１３Ａから調製した。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．９１  （ｄ．  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１−７．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４３−７．５７  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．５１  （ＡＢｑ，  Ｊ  ＝  １４．８，  １７１．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９４  （ｓ，  ３Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ［ｍ＋Ｈ］    Ｃ１６Ｈ１６ＣｌＮ３の計算値  ２８５．１；実測値，  ２８５．１．
【０４３８】
実施例１４Ａ：  ２’，４’−ジフルオロ−３−メチルアミノ−４−ニトロ−ビフェニル−２−カルボニトリル
【０４３９】
【化６３】
2008501714.tif 000065
【０４４０】
実施例５Ａについて概説した手順において、２，４−ジフルオロ−フェニルボロン酸を用いて、表題化合物を収率７９％で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．３９−７．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．００−７．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ３．５３  （ｓ，  ３Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）    ［ｍ＋Ｈ］    Ｃ１４Ｈ９Ｎ３Ｏ２Ｆ２の計算値  ２９０；実測値  ２９０．
【０４４１】
実施例１４Ｂ：  ５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニトリル
【０４４２】
【化６４】
2008501714.tif 000066
【０４４３】
実施例８Ｂについての手順に従って、表題化合物を、収率６６％で、実施例１４Ａから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．４２−７．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６，  ０．８  Ｈｚ），  ７．００−７．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２３  （ｓ，  ３Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）    ［ｍ＋Ｈ］    Ｃ１５Ｈ９Ｎ３Ｆ２の計算値  ２７０；実測値  ２７０．
【０４４４】
実施例１４：  Ｃ−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−ベノイミダゾール−４−イル］−メチルアミン
【０４４５】
【化６５】
2008501714.tif 000067
【０４４６】
実施例６についての手順に従って、表題化合物を収率５８％で、ＴＦＡ塩として、実施例１４Ｂから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ−ｄ４）：  δ  ９．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．５８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．５１−７．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１９−７．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６０  （ｑＡＢ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７１．２，  １５．２  Ｈｚ），  ４．４０  （ｓ，  ３Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）    ［ｍ＋Ｈ］    Ｃ１５Ｈ１３Ｎ３Ｆ２の計算値  ２７４；実測値  ２７４．
【０４４７】
実施例１５Ａ：  ２’−ベンジルオキシ−３−メチルアミノ−４−ニトロ−ビフェニル−２−カルボニトリル
【０４４８】
【化６６】
2008501714.tif 000068
【０４４９】
実施例５Ａについて概説した手順において、２−ベンジルオキシ−フェニルボロン酸を用いて、表題化合物を収率７７％で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．５０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．３５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．２４−７．４８  （ｍ，  ８Ｈ），  ７．１１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ６．７１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ５．１５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３３  （ｓ，  ３Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）    ［ｍ＋Ｈ］    Ｃ２１Ｈ１７Ｎ３Ｏ３の計算値  ３６０；実測値  ３６０．
【０４５０】
実施例１５Ｂ：  ５−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニトリル
【０４５１】
【化６７】
2008501714.tif 000069
【０４５２】
実施例８Ｂについての手順に従って、収率６１％で、表題化合物を実施例１５Ａから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．９８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２２−７．３８  （ｍ，  ８Ｈ），  ７．０５−７．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．１０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１０  （ｓ，  ３Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）    ［ｍ＋Ｈ］    Ｃ２２Ｈ１７Ｎ３Ｏの計算値  ３４０；実測値  ３４０．
【０４５３】
実施例１５：  ２−（４−アミノメチル−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−フェノール
【０４５４】
【化６８】
2008501714.tif 000070
【０４５５】
実施例１についての手順に従って、表題化合物を、収率５１％で、ＴＦＡ塩として、実施例１５Ｂから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ−ｄ４）：  δ  ９．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．４３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．３５  （ｔｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １．４  Ｈｚ），  ７．２０  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １．５  Ｈｚ），  ７．０２−７．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５５  （ｑＡＢ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  １２８．８，  １７．６  Ｈｚ），  ４．３３  （ｓ，  ３Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）    ［ｍ＋Ｈ］    Ｃ１５Ｈ１５Ｎ３Ｏの計算値  ２５４；実測値  ２５４．
【０４５６】
実施例１６：  ２−（４−アミノメチル−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−フェノール
【０４５７】
【化６９】
2008501714.tif 000071
【０４５８】
実施例９Ｂ（１４０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、封止した管中の塩化ピリジニウム（１ｇ）中で、１８０℃で３ｈ撹拌した。冷却した生成物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮した。実施例１についての手順に従った還元、及び、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによる精製により、４８ｍｇ（３６％）の表題化合物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ−ｄ４）：  δ  ８．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．４７  （ｔｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １．５  Ｈｚ），  ７．３３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．２８  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １．５  Ｈｚ），  ７．１０−７．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３２  （ｑＡＢ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ３２．０，  １３．６  Ｈｚ），  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）    ［ｍ＋Ｈ］    Ｃ１５Ｈ１５Ｎ３Ｏの計算値  ２５４；実測値  ２５４．
【０４５９】
実施例１７Ａ：  ５−（２−クロロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−４−カルボニトリル
【０４６０】
【化７０】
2008501714.tif 000072
【０４６１】
実施例８Ｂの中間体（１２６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を、水（２ｍＬ）及び１Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を含むＴＨＦ（３ｍＬ）中、０℃で撹拌した。水（０．５ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（３７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応系を３０ｍｉｎ撹拌した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、１０２ｍｇ（７８％）の表題化合物を淡橙色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．３１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．３９−７．５８  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．６１  （ｓ，  ３Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）    ［ｍ＋Ｈ］    Ｃ１４Ｈ９Ｎ４Ｃｌの計算値  ２６９，  ２７１；実測値  ２６９，  ２７１．
【０４６２】
実施例１７：  Ｃ−［５−（２−クロロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−４−イル］−メチルアミン
【０４６３】
【化７１】
2008501714.tif 000073
【０４６４】
実施例６についての手順に従って、表題化合物を、収率４９％で、ＴＦＡ塩として、実施例１７Ａから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ−ｄ４）：  δ  ８．１３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．４５−７．６５  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ４．５９  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．４７  （ｑＡＢ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  １２４．０，  １４．４  Ｈｚ）．    ＭＳ  （ＥＳ）    ［ｍ＋Ｈ］    Ｃ１４Ｈ１３Ｎ４Ｃｌの計算値  ２７３，  ２７５；実測値  ２７３，  ２７５．
【０４６５】
実施例１８Ａ：  ２’−メチル−３−メチルアミノ−４−ニトロ−ビフェニル−２−カルボニトリル
【０４６６】
【化７２】
2008501714.tif 000074
【０４６７】
実施例５Ａについて概説した手順において、ｏ−トリルボロン酸を用いて、表題化合物を収率７７％で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．３０−７．４２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ６．６２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ３．４９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２３  （ｓ，  ３Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）    ［ｍ＋Ｈ］    Ｃ１５Ｈ１３Ｎ３Ｏ２の計算値  ２６８；実測値  ２６８．
【０４６８】
実施例１８Ｂ：  ３−メチル−５−ｏ−トリル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニトリル
【０４６９】
【化７３】
2008501714.tif 000075
【０４７０】
実施例８Ｂについての手順に従って、表題化合物を収率６２％で、実施例１８Ａから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．２４−７．３９  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２０  （ｓ，  ３Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）    ［ｍ＋Ｈ］    Ｃ１６Ｈ１３Ｎ３の計算値  ２４８；実測値  ２４８．
【０４７１】
実施例１８：  Ｃ−（３−メチル−５−ｏ−トリル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−メチルアミン
【０４７２】
【化７４】
2008501714.tif 000076
【０４７３】
実施例１についての手順に従って、表題化合物を収率５２％で、ＴＦＡ塩として、実施例１８Ｂから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ−ｄ４）：  δ  ９５７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．５１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．３６−７．４７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ４．４７  （ｑＡＢ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ２９０．８，  １４．８  Ｈｚ），  ４．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０６  （ｓ，  ３Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）    ［ｍ＋Ｈ］    Ｃ１６Ｈ１７Ｎ３の計算値  ２５２；実測値  ２５２．
【０４７４】
実施例１９Ａ：  ５−（２−クロロ−フェニル）−２−メトキシメチル−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニトリル
【０４７５】
【化７５】
2008501714.tif 000077
【０４７６】
実施例１Ｂについての手順に従って、表題化合物を、収率４６％で、実施例８Ｂへの中間体及びメチルメトキシアセテートから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．０１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．５−７．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３６−７．４３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ４．８１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４５  （ｓ，  ３Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）    ［ｍ＋Ｈ］    Ｃ１７Ｈ１４Ｎ３ＯＣｌの計算値  ３１２，  ３１４；実測値  ３１２，  ３１４．
【０４７７】
実施例１９：  Ｃ−［５−（２−クロロ−フェニル）−２−メトキシメチル−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−メチルアミン
【０４７８】
【化７６】
2008501714.tif 000078
【０４７９】
実施例６についての手順に従って、表題化合物を収率４５％で、ＴＦＡ塩として、実施例１９Ａから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ−ｄ４）：  δ  ７．９８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．６３−７．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４９−７．５８  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．１６  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５１  （ｑＡＢ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  １５５．６，  ３８．８  Ｈｚ），  ４．２４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６８  （ｓ，  ３Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）    ［ｍ＋Ｈ］    Ｃ１７Ｈ１８Ｎ３ＯＣｌの計算値  ３１６，  ３１８；実測値  ３１６，  ３１８．
【０４８０】
実施例２０Ａ：  ２−ベニルアミノ（ｂｅｎｙｌａｍｉｎｏ）−６−クロロ−３−ニトロ−ベンゾニトリル
【０４８１】
【化７７】
2008501714.tif 000079
【０４８２】
実施例１１Ａについて概説した手順において、ベンジルアミンを用いて、表題化合物を収率６６％で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．７８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．３２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ），  ７．３２−７．４２  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ），  ５．０５  （ｓ，  ２Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）    ［ｍ＋Ｈ］    Ｃ１４Ｈ１０Ｎ３Ｏ２Ｃｌの計算値  ２８８，  ２９０；実測値  ２８８，  ２９０．
【０４８３】
実施例２０Ｂ：  ３−ベンジルアミノ−２’−クロロ−４−ニトロ−ビフェニル−２−カルボニトリル
【０４８４】
【化７８】
2008501714.tif 000080
【０４８５】
実施例５Ａについて概説した手順において、２−クロロ−フェニルボロン酸及び実施例２０Ａを用いて、表題化合物を収率７３％で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．７０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．４２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ），  ７．３０−７．６２  （ｍ，  ９Ｈ），  ６．６６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ５．０３  （ｓ，  ２Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）    ［ｍ＋Ｈ］    Ｃ２０Ｈ１４Ｎ３Ｏ２Ｃｌの計算値  ３６４，  ３６６；実測値  ３６４，  ３６６．
【０４８６】
実施例２０Ｃ：  ３−ベンジル−５−（２−クロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニトリル
【０４８７】
【化７９】
2008501714.tif 000081
【０４８８】
実施例８Ｂについての手順に従って、表題化合物を、収率５０％で、実施例２０Ｂから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．９４−８．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３９−７．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１２−７．３０  （ｍ，  ９Ｈ），  ５．６４  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ）．    ＭＳ  （ＥＳ）    ［ｍ＋Ｈ］    Ｃ２１Ｈ１４Ｎ３Ｃｌの計算値  ３４４，  ３４６；実測値  ３４４，  ３４６．
【０４８９】
実施例２０：  Ｃ−［３−ベンジル−５−（２−クロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−メチルアミン
【０４９０】
【化８０】
2008501714.tif 000082
【０４９１】
実施例６についての手順に従って、表題化合物を、収率１３％で、ＴＦＡ塩として、実施例２０Ｃから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ−ｄ４）：  δ  ８．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．３４−７．５７  （ｍ，  ８Ｈ），  ７．０８−７．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．８４  （ｑＡＢ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ５７．２，  １６．８  Ｈｚ），  ４．０９  （ｑＡＢ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  １１３．６，  １４．４  Ｈｚ）．    ＭＳ  （ＥＳ）    ［ｍ＋Ｈ］    Ｃ２１Ｈ１８Ｎ３Ｃｌの計算値  ３４８，  ３５０；実測値  ３４８，  ３５０．
【０４９２】
実施例２１Ａ：  ５−（２−クロロ−フェニル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニトリル
【０４９３】
【化８１】
2008501714.tif 000083
【０４９４】
実施例８Ｂへの中間体（１６０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（１２１ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中、還流で、１６ｈ撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈した。有機物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（６６％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、１１２ｍｇ（６４％）の表題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ−ｄ４）：  δ  ７．５２−７．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３６−７．４６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．０６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ３．７０  （ｓ，  ３Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）    ［ｍ＋Ｈ］    Ｃ１５Ｈ１０Ｎ３ＯＣｌの計算値  ２８４，  ２８６；実測値  ２８４，  ２８６．
【０４９５】
実施例２１：  ７−アミノメチル−６−（２−クロロ−フェニル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
【０４９６】
【化８２】
2008501714.tif 000084
【０４９７】
実施例６についての手順に従って、表題化合物を、収率４７％で、ＴＦＡ塩として、実施例２１Ａから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ−ｄ４）：  δ  ７．５２−７．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４０−７．５０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ６．９４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ４．３０  （ｑＡＢ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  １５８．４，  １４．８  Ｈｚ），  ３．６７  （ｓ，  ３Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）    ［ｍ＋Ｈ］    Ｃ１５Ｈ１４Ｎ３ＯＣｌの計算値  ２８８，  ２９０；実測値  ２８８，  ２９０．
【０４９８】
実施例２２Ａ：  ６−ブロモ−２’−クロロ−３−メチルアミノ−４−ニトロ−ビフェニル−２−カルボニトリル  
【０４９９】
【化８３】
2008501714.tif 000085
【０５００】
臭素（０．５４ｍＬ、１０．４３ｍｍｏｌ）を、実施例８Ａ（２．０ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍＬ）溶液に、ｒ．ｔ．でゆっくりと添加した。反応系を８６℃に加熱し、１ｈ撹拌した。冷却した溶液を飽和亜硫酸水素塩溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮して、２．４ｇ（９４％）の表題化合物を橙色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．４０−７．５５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１８−７．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４６  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ）．    ＭＳ  （ＥＳ）    ［ｍ＋Ｈ］    Ｃ１４Ｈ９Ｎ３Ｏ２ＢｒＣｌの計算値  ３６６，  ３６８，  ３７０；実測値  ３６６，  ３６８，  ３７０．
【０５０１】
実施例２２Ｂ：  ６−ブロモ−５−（２−クロロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニトリル
【０５０２】
【化８４】
2008501714.tif 000086
【０５０３】
実施例８Ｂについての手順に従って、表題化合物を、収率７３％で、実施例２２Ａから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５２−７．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３９−７．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２７−７．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１９  （ｓ，  ３Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）    ［ｍ＋Ｈ］    Ｃ１５Ｈ９Ｎ３ＢｒＣｌの計算値  ３４６，  ３４８，  ３５０；実測値  ３４６，  ３４８，  ３５０．
【０５０４】
実施例２２：  Ｃ−［６−ブロモ−５−（２−クロロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−メチルアミン
【０５０５】
【化８５】
2008501714.tif 000087
【０５０６】
実施例６についての手順に従って、表題化合物を、収率３３％で、ＴＦＡ塩として、実施例２２Ｂから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ−ｄ４）：  δ  ８．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６２−７．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５０−７．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３５−７．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３６  （ｑＡＢ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  １３１．６，  １４．８  Ｈｚ），  ４．１８  （ｓ，  ３Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）    ［ｍ＋Ｈ］    Ｃ１５Ｈ１３Ｎ３ＢｒＣｌの計算値  ３５０，  ３５２，  ３５４；実測値  ３５０，  ３５２，  ３５４．
【０５０７】
実施例２３：  ７−アミノメチル−６−（２−クロロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル
【０５０８】
【化８６】
2008501714.tif 000088
【０５０９】
ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１２２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、実施例２２（１８０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１４２μＬ、１．０２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、ｒ．ｔ．で添加した。１ｈ撹拌後、溶液を水及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮した。
【０５１０】
このＢＯＣ保護中間体のＤＭＡ（５ｍＬ）溶液に、窒素下、シアン化亜鉛（３６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（２３ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノ）ビフェニル（２０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応系は、９２℃で１６ｈ撹拌した。同量の触媒及び配位子をもう一回添加し、反応系をさらに８ｈ長く撹拌した。（このプロセスを三回繰り返した。）  次いで、冷却した溶液をＥｔＯＡｃで希釈した。有機物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮した。サンプルをシリカゲルクロマトグラフィー（１００％  ＥｔＯＡｃ）により精製し、次いで、５０％  ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２中１ｈのＢＯＣ脱保護に付した。Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ精製により、１４８ｍｇ（７０％）の表題化合物（ＴＦＡ塩）を白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ−ｄ４）：  δ  ８．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４６−７．７０  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．４０  （ｑＡＢ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  １２３．６，  １４．８  Ｈｚ），  ４．１９  （ｓ，  ３Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）    ［ｍ＋Ｈ］    Ｃ１６Ｈ１３Ｎ４Ｃｌの計算値  ２９７，  ２９９；実測値  ２９７，  ２９９．
【０５１１】
実施例２４：  ７−アミノメチル−６−（２−クロロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
【０５１２】
【化８７】
2008501714.tif 000089
【０５１３】
ＫＯＨ（３０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の３０％  Ｈ２Ｏ２（２ｍＬ）溶液を、実施例２３（８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍＬ）溶液に、ｒ．ｔ．で添加した。１６ｈ撹拌後、溶液を１Ｎ  ＨＣｌで中和し、減圧濃縮した。Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによる精製により、５８ｍｇ（５０％）の表題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ−ｄ４）：  δ  ９．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４３−７．６０  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．４１  （ｑＡＢ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  １５８．８，  １４．８  Ｈｚ），  ４．３２  （ｓ，  ３Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）    ［ｍ＋Ｈ］    Ｃ１６Ｈ１５Ｎ４ＯＣｌの計算値  ３１５，  ３１７；実測値  ３１５，  ３１７．
【０５１４】
実施例２５：  Ｃ−［５−（２−クロロ−フェニル）−２−エチル−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−メチルアミン
【０５１５】
【化８８】
2008501714.tif 000090
【０５１６】
実施例１３に類似の方法で、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ−ｄ４）：  δ  ７．９１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．５０−７．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４３−７．５６  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．５０  （ｑＡＢ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  １７６．０，  １４．８  Ｈｚ），  ４．２２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２６−３．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５４  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ）．    ＭＳ  （ＥＳ）    ［ｍ＋Ｈ］    Ｃ１７Ｈ１８Ｎ３Ｃｌの計算値  ３００，  ３０２；実測値  ３００，  ３０２．
【０５１７】
実施例２６Ａ：  ５−（２−クロロ−フェニル）−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニトリル
【０５１８】
【化８９】
2008501714.tif 000091
【０５１９】
実施例１Ｂについての手順に従って、表題化合物を、収率５７％で、実施例８Ｂへの中間体及びニコチン酸から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ８．０３−８．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３０−７．５６  （ｍ，  ６Ｈ），  ４．２２  （ｓ，  ３Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）    ［ｍ＋Ｈ］    Ｃ２０Ｈ１３Ｎ４Ｃｌの計算値  ３４５，  ３４７；実測値  ３４５，  ３４７．
【０５２０】
実施例２６：  Ｃ−［５−（２−クロロ−フェニル）−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］メチルアミン
【０５２１】
【化９０】
2008501714.tif 000092
【０５２２】
実施例６についての手順に従って、表題化合物を、収率６５％で、ビス−ＴＦＡ塩として、実施例２６Ａから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ８．８２  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ８．７３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ８．０２−８．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．４８−７．６７  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ４．２９  （ｑＡＢ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ３４０．８，  １４．８  Ｈｚ），  ４．２５  （ｓ，  ３Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）    ［ｍ＋Ｈ］    Ｃ２０Ｈ１７Ｎ４Ｃｌの計算値  ３４９，  ３５１；実測値  ３４９，  ３５１．
【０５２３】
実施例２７Ａ：  ３−アミノ−２’メトキシ−４−ニトロ−ビフェニル−２−カルボニトリル
【０５２４】
【化９１】
2008501714.tif 000093
【０５２５】
実施例５Ａについて概説した手順に従って、表題化合物を、収率５９％で、２−メトキシ−フェニルボロン酸及び２−アミノ−６−クロロ−３−ニトロ−ベンゾニトリルから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．３６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ７．４２−７．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２４−７．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０１−７．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８２  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ６．７８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ３．８６  （ｓ，  ３Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）    ［ｍ＋Ｈ］    Ｃ１４Ｈ１１Ｎ３Ｏ３の計算値  ２７０；実測値  ２７０．
【０５２６】
実施例２７Ｂ：  ５−（２−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニトリル
【０５２７】
【化９２】
2008501714.tif 000094
【０５２８】
実施例２１Ａについての手順に従って、表題化合物を、収率６８％で、実施例２７Ａから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ−ｄ４）：  δ  ７．３６−７．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２０−７．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．００−７．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）    ［ｍ＋Ｈ］    Ｃ１５Ｈ１１Ｎ３Ｏ２の計算値  ２６６；実測値  ２６６．
【０５２９】
実施例２７：  ４−アミノメチル−５−（２−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
【０５３０】
【化９３】
2008501714.tif 000095
【０５３１】
実施例１についての手順に従って、表題化合物を、収率６６％で、ＴＦＡ塩として、実施例２７Ｂから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．９１  （ｓ，  １Ｈ），  １０．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ７．３６−７．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９９−７．２２  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．７７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ３．８４  （ｑＡＢ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ５６．０，  １３．６  Ｈｚ），  ３．７０  （ｓ，  ３Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）    ［ｍ＋Ｈ］    Ｃ１５Ｈ１５Ｎ３Ｏ２の計算値  ２７０；実測値  ２７０．
【０５３２】
４．  インビトロアッセイの例
プロテアーゼ活性及び試験化合物によるその阻害を測定するための適切なインビトロアッセイは公知であるので、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターのプロテアーゼ阻害活性は、当業者に公知の方法によって容易に決定されうる。プロテアーゼ阻害活性及び選択性を測定するために使用されうるアッセイの例を、以下に記載する。
【０５３３】
ＤＰＰ−ＩＶアッセイ
様々な濃度（≦１０ｍＭ最終濃度）の試験化合物の溶液を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で調製し、次いで、２０ｍＭトリス、ｐＨ  ７．４；２０ｍＭ  ＫＣｌ；及び０．１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡを含むアッセイ緩衝液に希釈した。ヒトＤＰＰ−ＩＶ（０．１ｎＭ最終濃度）を希釈物に添加し、Ａ−Ｐ−７−アミド−４−トリフルオロメチルクマリン（ＡＰ−ＡＦＣ；１０μＭ最終濃度）で反応を開始する前に、１０分間周囲温度でプレインキュベートした。反応混合物の全量は、使用したアッセイフォーマット（３８４又は９６ウェルプレート）に応じて、１０〜１００μＬであった。反応を５〜１０分間速度論的に続けたか（励起λ＝４００ｎｍ；発光λ＝５０５ｎｍ）、又は、終端を、１０分後に測定した。阻害定数（ＩＣ５０）を、標準的な数学モデルを用いて、酵素進行曲線（ｅｎｚｙｍｅ  ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｃｕｒｖｅ）から計算した。
【０５３４】
ＦＡＰαアッセイ
様々な濃度（≦１０ｍＭ最終濃度）の試験化合物溶液を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で調製し、次いで、２０ｍＭトリス、ｐＨ  ７．４；２０ｍＭ  ＫＣｌ；及び０．１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡを含むアッセイ緩衝液に希釈した。ヒトＦＡＰα（２ｎＭ最終濃度）を希釈物に添加し、Ａ−Ｐ−７−アミド−４−トリフルオロメチルクマリン（ＡＰ−ＡＦＣ；４０μＭ最終濃度）で反応を開始する前に、１０分間周囲温度でプレインキュベートした。反応混合物の全量は、使用したアッセイフォーマット（３８４又は９６ウェルプレート）に応じて、１０〜１００μＬであった。反応を５〜１０分間速度論的に続けたか（励起λ＝４００ｎｍ；発光λ＝５０５ｎｍ）、又は、終端を、１０分後に測定した。阻害定数（ＩＣ５０）を、標準的な数学モデルを用いて、酵素進行曲線から計算した。
【０５３５】
ＰＲＥＰアッセイ
様々な濃度（≦１０ｍＭ最終濃度）の試験化合物溶液を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で調製し、次いで、２０ｍＭリン酸ナトリウム、ｐＨ  ７．４；０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ；０．５ｍＭ  ＤＴＴ；及び０．１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡを含むアッセイ緩衝液に希釈した。ＰＲＥＰ（Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍｅｎｉｎｇｏｓｅｐｔｉｃｕｍ由来のＥＣ３．４．２１．２６；０．２ｎＭ最終濃度）を、希釈物に添加した。Ｚ−Ｇ−Ｐ−ＡＭＣ（１０μＭ最終濃度）で反応を開始する前に、ＰＲＥＰ及び化合物を１０分間周囲温度でプレインキュベートした。反応混合物の全量は、使用したアッセイフォーマット（３８４又は９６ウェルプレート）に応じて、１０〜１００μＬであった。反応を１０分間速度論的に続けたか（励起λ＝３７５ｎｍ；発光λ＝４６０ｎｍ）、又は、終端を、１０分後に測定した。阻害定数（ＩＣ５０）を、標準的な数学モデルを用いて、酵素進行曲線から計算した。
【０５３６】
トリプターゼアッセイ
様々な濃度（≦１０ｍＭ最終濃度）の試験化合物溶液を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で調製し、次いで、１００ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ  ７．４；０．０１％  Ｂｒｉｊ３５；及び１０％グリセロールを含むアッセイ緩衝液に希釈した。トリプターゼ（ｒｈＬｕｎｇベータ；０．１ｎＭ最終濃度）を希釈物に添加し、周囲温度で１０分間、化合物とプレインキュベートした。酵素反応を、２５μＭ  Ｚ−ｌｙｓ−ＳＢｚｌ及び４００μＭ  ＤＴＮＢで開始した。反応混合物の全量は、Ｃｏｓｔａｒ  Ａ／２  ９６ウェルプレートにおいて１００μＬであった。反応を１０分間比色分析的に続けた（λ＝４０５ｎｍ）。阻害定数（ＩＣ５０）を、標準的な数学モデルを用いて、酵素進行曲線から計算した。
【０５３７】
本発明の化合物を、プロテアーゼ阻害について上記アッセイに従って試験したところ、選択的ＤＰＰ−ＩＶ阻害活性を示すことが観察された。例えば、本発明の化合物は、ＦＡＰαの場合にプロテアーゼ活性の等活性の阻害を生ずるのに必要な濃度よりも少なくとも５０倍少ない濃度で、ＤＰＰ−ＩＶ活性を阻害することが見出された。ＤＰＰ−ＩＶに対する本発明の化合物の見かけ上の阻害定数（Ｋｉ）は、約１０−９Ｍから約１０−５Ｍまでの範囲であった。
【０５３８】
本発明の精神又は範囲から逸脱することなく、本発明の化合物、組成物、キット、及び方法に、様々な改変及び変形がなされうることは、当業者には明らかであろう。従って、本発明は、それらが添付の特許請求の範囲及びその等価物の範囲内に入るのであれば、本発明の改変及び変形を包含することが意図される。
【０５３９】
上で詳述した特定の実施態様及び実施例を参照して本発明を開示するが、これらの実施態様及び実施例は、制限というよりもむしろ例示であるように意図されることが理解されるべきである。そのようなものとして、様々な改変及び変形が当業者に明らかであろうことが予期され、それらの改変及び変形が本発明及び添付の特許請求の範囲の範囲内に入ることが意図される。本願で引用したすべての特許、特許出願、学術論文、及び書籍は、本明細書中での参照により、その全体が援用される。
【図面の簡単な説明】
【０５４０】
【図１】図１は、タンパク質の二次構造要素を強調した、ＤＰＰ−ＩＶの構造のリボンダイヤグラム概観を示している。
【図１】
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【国際調査報告】
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