(57)【要約】  本発明は、関節炎における疼痛、炎症の治療および／または疾患修飾のためのカンナビノイドの組み合わせの使用に関する。好ましくは、前記カンナビノイドは、カンナビジオール（ＣＢＤ）またはカンナビジバリン（ＣＢＤＶ）およびデルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）またはテトラヒドロカンナビノバリン（ＴＨＣＶ）から選択される。さらに好ましくは前記カンナビノイドは、ＣＢＤまたはＣＢＤＶ  対  ＴＨＣまたはＴＨＣＶが１９：１であるかそれ未満の所定の重量比で存在する。【選択図】図３
2008501770.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
関節炎の治療に使用するための薬学的調合物の製造におけるカンナビノイドｘとカンナビノイドｙの組み合わせ［この場合、
ｘは、カンナビジオール（ＣＢＤ）およびカンナビジバリン（ＣＢＤＶ）から成る群より選択され；
ｙは、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）およびテトラヒドロカンナビノバリン（ＴＨＣＶ）から成る群より選択され；ならびに
ｘ：ｙの重量比は、１９：１であるかそれ未満である］
の使用。
【請求項２】
変形性関節症の治療に使用するための薬学的調合物の製造における、請求項１に記載のカンナビノイドの使用。
【請求項３】
関節リウマチの治療に使用するための薬学的調合物の製造における、請求項１に記載のカンナビノイドの組み合わせの使用。
【請求項４】
関節炎における疼痛の治療に使用するための薬学的調合物の製造における、前記請求項のいずれかに記載のカンナビノイドの組み合わせの使用。
【請求項５】
関節炎における炎症の治療に使用するための薬学的調合物の製造における、前記請求項のいずれかに記載のカンナビノイドの組み合わせの使用。
【請求項６】
関節炎における睡眠の質の改善に使用するための薬学的調合物の製造における、前記請求項のいずれかに記載のカンナビノイドの組み合わせの使用。
【請求項７】
関節炎の疾患修飾に使用するための薬学的調合物の製造における、前記請求項のいずれかに記載のカンナビノイドの組み合わせの使用。
【請求項８】
関節炎における１つまたはそれ以上の症状の治療におよび疾患修飾に使用するための薬学的調合物の製造における、前記請求項のいずれかに記載のカンナビノイドの組み合わせの使用。
【請求項９】
前記１つまたはそれ以上の症状が、疼痛、炎症または睡眠不足である、請求項８に記載のカンナビノイドの組み合わせの使用。
【請求項１０】
前記カンナビノイドｘ：ｙの比が、５：１であるかそれ未満である、前記請求項のいずれかに記載のカンナビノイドの組み合わせの使用。
【請求項１１】
前記カンナビノイドｘ：ｙの比が、３：１であるかそれ未満である、前記請求項のいずれかに記載のカンナビノイドの組み合わせの使用。
【請求項１２】
前記カンナビノイドｘ：ｙの比が、２．５：１であるかそれ未満である、前記請求項のいずれかに記載のカンナビノイドの組み合わせの使用。
【請求項１３】
前記カンナビノイドｘ：ｙの比が、２：１であるかそれ未満である、前記請求項のいずれかに記載のカンナビノイドの組み合わせの使用。
【請求項１４】
前記カンナビノイドｘ：ｙの比が、１．５：１であるかそれ未満である、前記請求項のいずれかに記載のカンナビノイドの組み合わせの使用。
【請求項１５】
前記カンナビノイドｘ：ｙの比が、実質的に１：１である、前記請求項のいずれかに記載のカンナビノイドの組み合わせの使用。
【請求項１６】
前記カンナビノイドｘ：ｙの比が、０．９３：１である、前記請求項のいずれかに記載のカンナビノイドの組み合わせの使用。
【請求項１７】
前記カンナビノイドｘが、ＣＢＤであり、前記カンナビノイドｙが、ＴＨＣである、前記請求項のいずれかに記載のカンナビノイドの組み合わせの使用。
【請求項１８】
前記カンナビノイドｘが、ＣＢＤＶであり、前記カンナビノイドｙが、ＴＨＣＶである、前記請求項のいずれかに記載のカンナビノイドの組み合わせの使用。
【請求項１９】
前記カンナビノイドｘが、ＣＢＤＶであり、前記カンナビノイドｙが、ＴＨＣである、前記請求項のいずれかに記載のカンナビノイドの組み合わせの使用。
【請求項２０】
前記カンナビノイドｘが、ＣＢＤであり、前記カンナビノイドｙが、ＴＨＣＶである、前記請求項のいずれかに記載のカンナビノイドの組み合わせの使用。
【請求項２１】
前記薬学的調合物が、舌下送達または口腔内送達用に包装される、前記請求項のいずれかに記載のカンナビノイドの組み合わせの使用。
【請求項２２】
前記薬学的調合物が、ゲルまたはゲルスプレー、錠剤、液体、カプセルの形態であるか、蒸気療法用の形態である、前記請求項のいずれかに記載のカンナビノイドの組み合わせの使用。
【請求項２３】
前記調合物が、１つまたはそれ以上の担体溶媒をさらに含む、前記請求項のいずれかに記載のカンナビノイドの組み合わせの使用。
【請求項２４】
前記担体溶媒（単数／複数）が、エタノールおよび／またはプロピレングリコールである、請求項２３に記載のカンナビノイドの組み合わせの使用。
【請求項２５】
前記エタノールとプロピレングリコールの比が、４：１と１：４の間である、請求項２４に記載のカンナビノイドの組み合わせの使用。
【請求項２６】
前記エタノールとプロピレングリコールの比が、１：１である、請求項２４または２６に記載のカンナビノイドの組み合わせの使用。
【請求項２７】
前記調合物が、用量調節可能剤形（titratable dosage form）である、前記請求項のいずれかに記載のカンナビノイドの組み合わせの使用。
【請求項２８】
患者によって摂取される用量が、各カンナビノイドについて１日当たり５〜２５ｍｇの範囲内である、前記請求項のいずれかに記載のカンナビノイドの組み合わせの使用。
【請求項２９】
前記カンナビノイドｘが、前記カンナビノイドｙと別に、同時にまたは逐次的に投与される、前記請求項のいずれかに記載のカンナビノイドの組み合わせの使用。
【請求項３０】
前記カンナビノイドが、大麻系薬物抽出物（ＣＢＭＥ）として存在する、前記請求項のいずれかに記載のカンナビノイドの組み合わせの使用。
【請求項３１】
前記カンナビノイドが、１つまたはそれ以上のＣＢＭＥから誘導される、前記請求項のいずれかに記載のカンナビノイドの組み合わせの使用。
【請求項３２】
前記調合物が、
ａ）その抽出物中の全カンナビノイド含有量の９０％より多くＴＨＣを含む、大麻系薬物抽出物；および
ｂ）その抽出物中の全カンナビノイド含有量の９０％より多くＣＢＤを含む、大麻系薬物抽出物
の組み合わせを含む、請求項３０に記載のカンナビノイドの組み合わせの使用。
【請求項３３】
前記ＣＢＭＥ（単数／複数）が、超臨界または臨界未満ＣＯ2を用いた抽出により製造される、請求項３０から３２のいずれかに記載のカンナビノイドの組み合わせの使用。
【請求項３４】
前記ＣＢＭＥ（単数／複数）が、植物材料を、その植物材料中の１つまたはそれ以上のカンナビノイドを蒸発させるために充分な１００℃より高い温度の加熱ガスと接触させて、蒸気にすること、およびその蒸気を凝縮して抽出物にすることにより製造される、請求項３０から３２のいずれかに記載のカンナビノイドの組み合わせの使用。
【請求項３５】
前記ＣＢＭＥ（単数／複数）が、前記植物（単数／複数）中のすべての天然カンナビノイドを含む、請求項３０から３２に記載のカンナビノイドの組み合わせの使用。
【請求項３６】
前記カンナビノイドが、実質的に純粋である、請求項１に記載のカンナビノイドの組み合わせの使用。
【請求項３７】
前記カンナビノイドが、合成カンナビノイドである、請求項１に記載のカンナビノイドの組み合わせの使用。
【請求項３８】
ＣＢＤ含有ＣＢＭＥが、下に図示するようなクロマトグラフプロフィール：
【化１】
2008501770.tif 000014
（この場合、ＣＢＤの保持時間は、５．４分と６．４分の間である）
により特性付けられる、請求項３０から３２に記載のカンナビノイドの組み合わせの使用。
【請求項３９】
ＴＨＣ含有ＣＢＭＥが、下に図示するようなクロマトグラフプロフィール：
【化２】
2008501770.tif 000015
（この場合、ＴＨＣの保持時間は、９．６分と１０．６分の間である）
により特性付けられる、請求項３０から３２に記載のカンナビノイドの組み合わせの使用。
【請求項４０】
ＴＨＣおよびＣＢＤを含有するＣＢＭＥが、下に図示するようなクロマトグラフプロフィール：
【化３】
2008501770.tif 000016
により特性付けられる、請求項３０から３２に記載のカンナビノイドの組み合わせの使用。
【請求項４１】
カンナビノイドｘとカンナビノイドｙの組み合わせ［この場合、
ｘは、カンナビジオール（ＣＢＤ）およびカンナビジバリン（ＣＢＤＶ）から成る群より選択され、
ｙは、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）およびテトラヒドロカンナビノバリン（ＴＨＣＶ）から成る群より選択され、ならびに
ｘ：ｙの重量比は、１９：１であるかそれ未満である］
の治療有効量をその必要がある被験者に投与することを含む、関節炎に罹患している被験者を治療する方法。
【請求項４２】
前記カンナビノイドｘとカンナビノイドｙの組み合わせが、請求項１から４０のいずれか一項に記載の薬学的調合物中に存在する、請求項４１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、関節炎における疼痛、炎症の治療および／または疾患修飾のためのカンナビノイドの組み合わせの使用に関する。好ましくは、前記カンナビノイドは、カンナビジオール（ＣＢＤ）またはカンナビジバリン（ＣＢＤＶ）およびデルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）またはテトラヒドロカンナビノバリン（ＴＨＣＶ）から選択される。さらに好ましくは、前記カンナビノイドは、ＣＢＤまたはＣＢＤＶ  対  ＴＨＣまたはＴＨＣＶが、１９：１であるかそれ未満の所定の重量比で存在する。
【背景技術】
【０００２】
関節炎は、関節が痛む状態である。種々の疾患タイプがあるが、すべてが関節の疼痛および炎症を生じさせ、多くの場合、本質的に変性性である。関節炎の最も一般的なタイプの一部は、変形性関節症および関節リウマチである。
【０００３】
変形性関節症は、５０歳より高齢の人の１０人に約８人の関節を侵す疾患である。変形性関節症の原因は、時が経つにつれて薄くなり、平坦でなくなってくる、また一部のケースでは完全に磨耗することもある関節軟骨にある。関節の磨耗に加えて、関節軟骨が薄くなってくることがあり、その結果、産生される関節液の量が増す。そしてまた、これに起因して関節が腫脹する。罹患領域において骨棘が生長することもあり、これがその罹患組織における炎症の原因となる。変形性関節症は、身体のすべての関節に影響するが、最も一般的には指、膝、股関節および脊椎で見られる。
【０００４】
関節リウマチは、体全体を侵す可能性のある、および関節炎の最も一般的な形態である全身性疾患である。これは、関節の内面を覆っている膜の炎症を特徴とし、それに起因して、その領域に疼痛、硬直、暖かみ、赤みおよび腫脹が生じる。指および手の小関節が最も重度に侵されるが、その状態が広がって、手首、肘、肩および他の関節に影響する。炎症を起こした関節内層は、骨および軟骨を消化することができる酵素が炎症性細胞によって放出されると、骨および軟骨に侵入し、損傷させる。炎症を起こした関節は、その形および配列を喪失し得、その結果、疼痛および運動喪失が生じる。これは典型的には慢性であり、時々再発することがある。
【０００５】
罹患関節において生じる疼痛および炎症に加えて、関節リウマチは、食欲不振、体重減少、嗜眠、筋肉痛、腱の痛み、発熱、皮下の塊（リウマチ性結節）および重度の目の炎症を引き起こすことがある。貧血、心膜炎、血管炎およびレイノー現象をはじめとする多数の合併症がある。
【０００６】
関節リウマチの原因は未だ不明である。しかし、関節リウマチが自己免疫疾患であることは公知である。身体の自然免疫系が、正常に機能せず、その結果、その免疫系が健康な関節組織を攻撃し、炎症およびその後の関節損傷を生じさせる。この疾患は、抗原−抗体免疫複合体の有害な集合体を形成させるように免疫系を刺激する疾患についての遺伝的傾向を有する一部の人々では、感染によって誘発されることがある。
【０００７】
この疾患の初期に、人々は、一般的な疲労、痛み、硬直およびうずきに気づくことがある。身体の両側にある同じ関節で疼痛および腫脹が発生することがあり、これらは、通常、手または足で始まるであろう。手首および多数の手関節が関節リウマチに侵されるが、通常、（親指を除く）指の爪に最も近い関節は侵されない。肘、肩、首、膝、股関節および足首が関節リウマチに侵される場合もある。長期にわたって持続する傾向があり、炎症を起こした関節は、時が経つにつれて、損傷してくることがある。
【０００８】
関節リウマチの治療は、安静、炎症を起こした関節の固定、理学療法ならびに抗炎症薬および鎮痛薬の使用といった手段による炎症の制御および疼痛寛解に限られる。これらの治療法は、疼痛寛解、炎症の軽減、関節損傷の停止または遅速、および患者の快適さの向上に焦点を合わせている。
【０００９】
関節リウマチに罹患している患者に提供される現行の薬物は、次の２つのグループに分けることができる：
１．対症薬物、例えば、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、アスピリン、鎮痛薬およびコルチコステロイド。これらの薬は、関節疼痛、硬直および腫脹の軽減に役立つ。対症薬物は、疾患修飾性抗リウマチ薬と併用することができる。
２．疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）。これには、低用量のメトトレキセート、レフルノミド、Ｄ−ペニシラミン、スルファサラジン、金療法薬、ミノサイクリン、アザチオプリン、ヒドロキシクロロキン（および他の抗マラリア薬）、シクロスポリンおよび生物薬が挙げられる。
【００１０】
薬物療法に加えて、治療は、最も多くの場合、運動、安静、関節保護、ならびに理学療法および作業療法の何らかの組み合わせを含む。外科手術は、重度に損傷した、激しく痛む関節のための１つの選択肢であり得る。安静と運動のバランスが、エネルギーの維持ならびに関節の一定範囲の動作および使用の維持に役立つ。
【００１１】
医薬品としての大麻の使用は長く知られており、１９世紀中、大麻の製剤は、ヒステリー、せん妄、癲癇、神経性不眠症、偏頭痛、疼痛および月経困難の治療に有用である催眠性鎮痛薬として推奨されていた。
【００１２】
最近まで、患者への大麻の投与は、エタノール中での煎じ出しによる大麻の調製（その後、それを飲み下すことができる）によって、または患者が、乾燥植物材料を喫煙することにより大麻の蒸気を吸入することによってしか達成することができなかった。最近の方法は、患者にカンナビノイドを送達する新たな方法を見出そうと努めるものであり、そうした方法には、胃を迂回し、それに随伴して肝臓の初回通過効果を回避する方法が挙げられ、これは、有効摂取用量の９０％までを除去することができ、ならびに患者が有害なタールおよび随伴発癌性物質を肺に吸入する必要を回避することができる。
【００１３】
そうした投薬形態としては、カンナビノイドの舌下または口腔粘膜への投与、蒸気療法または噴霧療法によるカンナビノイド蒸気の吸入、浣腸または固体剤形、例えばゲル、カプセル、錠剤、香錠およびロゼンジが挙げられる。
【００１４】
１９８８年、様々なカンナビノイドおよびカンナビノイド前駆体の鎮痛活性および抗炎症活性を判定するために、ある研究が行われた。ＣＢＤの経口投与は、マウスにおけるＰＢＱ誘発苦悶症状（writhing）の抑制に最も有効であることが判明した。ＴＨＣおよびＣＢＮは、鎮痛および炎症の減少に対する有効性が最も低いことが判明した（Formukong et al., 1988）。
【００１５】
ホールドクロフト（Holdcroft）らは、カンナビノイドが、鎮痛性および可能性のある抗炎症性を有し得ることを証明した。地中海熱に罹患している患者に５０ｍｇのＴＨＣを投与した結果、患者が求める鎮痛の量が、極めて有意に低減した（Holdcroft et al., 1997a）。
【００１６】
同著者による後続出版物では、大麻油の経口投与が考察されている。５．７５％  ＴＨＣ、４．７３％  ＣＢＤおよび２．４２％  ＣＢＮを含有するカプセルを、家族性地中海熱に罹患している患者に投与した。３週間の動的治療中に、患者が要求する逃避薬（モルヒネ）の量が減少した（Holdcroft et al., 1997b）。測定された炎症性マーカーに変化はなかった。
【００１７】
純粋なＣＢＤを使用して、関節リウマチまたはクローン病などの炎症性疾患を治療することができることは、以前にフェルドマン（Feldmann）らによって証明されている（国際特許出願公開パンフレット第９９／５２５２４号）。炎症性疾患は、インターロイキン、ＴＮＦ−αおよび窒素酸化物などの幾つかの成分の間の複雑な相互作用を伴う。フェルドマンらにより提示されたデータは、ＣＢＤによるＴＮＦ−αおよび窒素酸化物生産の抑制を表している。このカンナビノイドは、マウスのコラーゲン誘発関節炎モデルにおいて用量依存的に関節炎を抑制することも証明された。
【００１８】
大麻の構成成分の免疫修飾作用に関する文献は多数あり、クライン（Klein）はこれらの再調査に着手した（Klein, 1998）。
【００１９】
種々の疾患および状態の治療における種々の比率のカンナビノイド、例えばＴＨＣもしくはＣＢＤまたはそれらのプロピル変異体、テトラヒドロカンナビノバリン（ＴＨＣＶ）およびカンナビジバリン（ＣＢＤＶ）の使用は、以前に本出願人が本出願人の英国特許出願第ＧＢ２３７７６３３号に記載している。
【００２０】
特定の比率のＴＨＣとＣＢＤまたはＴＨＣＶとＣＢＤＶが、特定の疾患または病状の治療または管理に有用であることを報告した。以下の表は、これらの分野の一部を詳述するものである。
製品群        ＴＨＣ：ＣＢＤ比      ターゲット治療分野
高ＴＨＣ      ＞９５：５      癌性疼痛；偏頭痛；食欲刺激
等比率        ５０：５０      多発性硬化症；脊髄損傷；末梢神経疾患；神経原性疼痛
広いＣＢＤ比    ＜２５：７５      関節リウマチ；炎症性腸疾患
高ＣＢＤ      ＜５：９５      精神病性障害（統合失調症）；癲癇；運動障害；卒中；頭部外傷；関節リウマチおよび他の炎症性状態における疾患修飾；食欲抑制
【００２１】
特定の決定された比率のカンナビノイドを含有する調合物は、純粋な合成カンナビノイドから、または製薬用担体および賦形剤と組み合わせて大麻植物由来の抽出物から調合することができる。
【００２２】
関節炎を治療するために現在利用することができる薬物療法に伴う主要な不利益は、患者が、疼痛および随伴する炎症などの疾患の症状を治療するために、多くの場合、薬物の組み合わせを摂取しなければならず、また同時に、その患者が、その疾患を修飾するために薬物を摂取しなければならないことである。
【００２３】
現在、疼痛および炎症の症状を治療し、同時に疾患修飾性抗リウマチ薬として作用する医薬品は、知られていない。
【００２４】
驚くべきことに、ほぼ同量のカンナビノイド  デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）およびカンナビジオール（ＣＢＤ）を含有する大麻系薬物抽出物は、関節リウマチ疾患の修飾と、その疾患によって生じる疼痛および炎症の症状の治療の両方に使用できることが判明した。
【００２５】
本発明に記載する薬物を使用することの重要な利点は、同じ薬物によって疾患とその疾患の症状の両方を治療することができることである。これは、言い換えると、患者にとってのより大きな自由度、例えば、厳守しなければならない薬剤投与計画が然程厳格でないであろうこと、をはじめとする非常に多数の利点を有し、併用される薬物療法間に有害な相互作用が存在する可能性がより低いであろうから、患者が然程副作用を経験しない可能性も高い。
【発明の開示】
【００２６】
本発明の第一の態様によると、関節炎の治療に使用するための薬学的調合物の製造におけるカンナビノイドｘとカンナビノイドｙの組み合わせを提供し、この場合、ｘは、カンナビジオール（ＣＢＤ）およびカンナビジバリン（ＣＢＤＶ）から成る群より選択され、ｙは、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）およびテトラヒドロカンナビノバリン（ＴＨＣＶ）から成る群より選択され、ならびにｘ：ｙの重量比は、１９：１であるかそれ未満である。
【００２７】
好ましくは、前記関節炎の治療は、変形性関節炎または関節リウマチの治療である。
【００２８】
本発明の１つの実施形態は、関節炎における疼痛、炎症または睡眠不足の症状の１つまたはそれ以上の治療に使用するためのカンナビノイドの組み合わせを提供する。好ましくは、関節炎における疾患修飾に使用するためのカンナビノイドの組み合わせを提供する。さらに好ましくは、関節炎における１つまたはそれ以上の症状の治療および疾患修飾に使用するためのカンナビノイドの組み合わせを提供する。
【００２９】
１つの実施形態において、カンナビノイドｘ：ｙの比は、１９：１であるかそれ未満であり、さらに好ましくはｘ：ｙの比は、２の整数値で、１７：１であるかそれ未満から３：１であるかそれ未満である。さらに好ましくは、ｘ：ｙの比は、０．２５の整数値で、２．５：１であるかそれ未満から１．２５：１であるかそれ未満である。最も好ましくは、ｘ：ｙの比は、実質的に１：１、特に０．９３：１である。
【００３０】
カンナビノイドの好ましい組み合わせとしては、ＣＢＤ：ＴＨＣ、ＣＢＤＶ：ＴＨＣＶ、ＣＢＤＶ：ＴＨＣおよびＣＢＤ：ＴＨＣＶが挙げられる。あるいは、ＣＢＤ、ＣＢＤＶ、ＴＨＣおよびＴＨＣＶを含む組み合わせを用いてもよい。
【００３１】
本発明のさらなる実施形態は、ゲル、錠剤、液体、カプセルの形態での、または蒸気療法用の形態での送達のために包装されている薬学的調合物として使用することができるカンナビノイドの組み合わせを提供する。さらに好ましくは、薬学的調合物として使用することができる前記カンナビノイドの組み合わせは、舌下または口腔内送達用に、好ましくは舌下または口腔内スプレーとして包装される。この薬学的調合物は、１つまたはそれ以上の担体溶媒をさらに含む点で有利である。好ましくは、前記担体溶媒は、エタノールおよび／またはプロピレングリコールである。さらに好ましくは、エタノールのプロピレングリコールに対する比率は、４：１と１：４の間である。さらに好ましくは、この比率は、１：１である。
【００３２】
好適には、用量は、患者が用量を調節（titrate）することができるように調合される。用量範囲は、好ましくは各カンナビノイドについて５ｍｇと２５ｍｇの間の範囲内、さらに好ましくは各カンナビノイドについて１０から２０ｍｇの範囲内、好ましくは各カンナビノイドについて１２から１４ｍｇの範囲内、さらに好ましくは、各カンナビノイドについて１２．５から１３．５ｍｇの範囲内である。
【００３３】
ＴＨＣとＣＢＤなどのカンナビノイドの組み合わせの投与は、両方同時に患者に投与してもよく、この場合、それらのカンナビノイドは、同じ調合物の中に含有されているであろう。カンナビノイドを別の時点で投与してもよく、例えば、ＴＨＣの一部の副作用（ＣＢＤにより改善されることが知られている）を改善するために、ＴＨＣを含有する調合物の前に、決められた時点で、ＣＢＤを含有する調合物を患者に投与してもよく、逆もまた同じである。必要な場合には、２つのカンナビノイドを逐次的に患者に投与してもよい。
【００３４】
好ましくは、本発明は、１つまたはそれ以上の大麻系薬物抽出物（ＣＢＭＥ）として存在するカンナビノイドの組み合わせを提供する。１つの実施形態において、前記ＣＢＭＥは、超臨界または臨界未満ＣＯ2を用いた抽出により製造される。追加の実施形態において、前記ＣＢＭＥは、加熱ガスを用いた蒸発による植物材料からの抽出によって製造される。好ましくは、前記ＣＢＭＥは、その植物材料中のすべての天然カンナビノイドを含有する。あるいは、カンナビノイドの合成または高精製単離体を使用することができる。
【００３５】
本発明の第二の態様によると、関節炎に罹患している被験者を治療する方法を提供し、この方法は、カンナビノイドｘとカンナビノイドｙの組み合わせを前記被験者に投与することを含み、この場合、ｘは、カンナビジオール（ＣＢＤ）およびカンナビジバリン（ＣＢＤＶ）から成る群より選択され、ｙは、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）およびテトラヒドロカンナビノバリン（ＴＨＣＶ）から成る群より選択され、ならびにｘ：ｙの重量比は、１９：１であるかそれ未満である。
【００３６】
単なる例として、添付の図面を参照しながら、本発明の一定の態様をさらに説明する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３７】
大麻系薬物抽出物（ＣＢＭＥ）は、実施例１に略述するように調製し、ほぼ同量のカンナビノイドＴＨＣおよびＣＢＤを含有するものであった。これを、慢性関節リウマチに罹患しており二次的な症状として疼痛を有する患者に投与した。カンナビノイドのこの組み合わせの投与により、関節リウマチに起因する疼痛および炎症を軽減することができる可能性があったが、意外なことに、ほぼ同量のＴＨＣおよびＣＢＤを含有する大麻系薬物抽出物も、関節リウマチに罹患している患者において疾患修飾効果を生じた。
【００３８】
添付の図面と共に以下の実施例を参照することにより、本発明の特徴をさらに図示する：
図１は、ＣＢＤ含有大麻系薬物抽出物（ＣＢＭＥ）のＨＰＬＣクロマトグラフプロフィールを示すものである。
【００３９】
図２は、ＴＨＣ含有大麻系薬物抽出物（ＣＢＭＥ）のＨＰＬＣクロマトグラフプロフィールを示すものである。
【００４０】
図３は、実質的に同量のＣＢＤとＴＨＣを含有する大麻系薬物抽出物（ＣＢＭＥ）のＨＰＬＣクロマトグラフプロフィールを示すものである。
【実施例１】
【００４１】
大麻系薬物抽出物（ＣＢＭＥ）の調製
国際公開パンフレット第０２／０６４１０９号（実施例１５）に開示されている方法を参照して、薬用大麻を製造および調製した。得られた植物材料を、下のフローチャートに記載するように処理した。高ＴＨＣまたは高ＣＢＤ大麻系薬物抽出物の製造プロセスを記載する。
薬用大麻（高ＴＨＣまたは高ＣＢＤ）
↓
大体２〜３ｍｍに切り刻む
↓
酸性形態のカンナビノイドを脱カルボキシル化して中性カンナビノイドを生成するために充分な時間、１００〜１５０℃で加熱する
↓
６から８時間にわたって特定体積の液体二酸化炭素で抽出する
↓
減圧によりＣＯ2を除去して、粗製抽出物を回収する
↓
脱ろうし、その後、冷却（−２０℃／４８時間）して、望ましくないろうを沈殿させる
↓
低温濾過によって望ましくないろう質物質を除去する
↓
その濾液から、減圧下での薄膜蒸発により、エタノールを除去する
【００４２】
得られた抽出物は、大麻系薬物抽出物と呼ばれ、また米国食品医薬品局の植物製剤に関する業界向けガイダンス（US Food and Drug Administration Guidance for Industry Botanical Drug Products）に従って植物原薬（Botanical Drug Substance）とも分類される。
【００４３】
ＣＢＭＥ中のカンナビノイドの量は、国際公開パンフレット第０２／０６４１０９号（実施例１６）に開示されている方法を参照して、ＨＰＬＣによる測定によって正確に評価することができる。
【００４４】
ＣＯ2で抽出した高ＣＢＤ薬用大麻植物を使用して製造したＣＢＤ含有ＣＢＭＥのＨＰＬＣクロマトグラムの一例を図１に示す。ＣＯ2で抽出した高ＴＨＣ薬用大麻植物を使用して製造したＴＨＣ含有ＣＢＭＥのＨＰＬＣクロマトグラムの一例を図２に示す。適切な比率のＴＨＣとＣＢＤを含有するＣＢＭＥのＨＰＬＣクロマトグラムの一例を図３に示す。
【００４５】
ＴＨＣおよびＣＢＤを参照して本発明を例示してきたが、ＴＨＣとＴＨＣＶの間およびＣＢＤとＣＢＤＶの間に薬理学的類似性があり、例えば、カンナビノイド  ＴＨＣＶおよびＣＢＤＶを、ＴＨＣおよびＣＢＤの代わりにまたはＴＨＣおよびＣＢＤに加えて使用すると、類似した結果が生じ得ることは、当業者には明らかである。
【実施例２】
【００４６】
ヒト関節リウマチ患者における臨床試験による大麻系薬物抽出物の有効性の評価
関節リウマチにおける疼痛に対する大麻系薬物抽出物の有効性を評定するために、７週間、多施設において、二重盲検による、無作為化した、並行群試験を行った。この大麻系薬物抽出物は、エタノール：プロピレングリコール（５０：５０）賦形剤中、２７ｍｇ／ｍＬの濃度でデルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）および２５ｍｇ／ｍＬの濃度でカンナビジオール（ＣＢＤ）を含有するものであった。ＴＨＣ（２．７ｍｇ）およびＣＢＤ（２．５ｍｇ）を含有する１００μＬの噴霧剤を起動ごとに送達するポンプ動作スプレーに前記大麻系薬物抽出物を入れた。
【００４７】
この試験における被験者を大麻系薬物抽出物またはプラセボのいずれかに無作為に等しく割り付けた。プラセボは、活性調合物の外観、臭いおよび味に匹敵するものであったが、エタノール：プロピレングリコール（５０：５０）賦形剤中に活性成分を含有しないものであった。再び、１００μＬの噴霧剤を起動ごとに送達するポンプ動作スプレーにこのプラセボを入れた。
【００４８】
患者を第１訪問の時にスクリーニングして適格性を判定し、この時点で基線評価を行った。患者は、２週間後、第２訪問のために再来し、この時点で彼らを前記２つの群のうちの一方にランダムに割り付けた。試験薬物は夕刻の用量としてのみ投与し、最適な効率を達成するまで用量を調節するように患者に求めた。
【００４９】
薬物の用量を２週間調節した後、患者は第３訪問のために再来し、この時点で、患者は、この試験の残り３週間に摂取すべき用量を確認した。
【００５０】
各患者が摂取した薬物の用量は、様々であったが、ＴＨＣおよびＣＢＤ、各々、５〜２５ｍｇの範囲内であり、大部分の患者が、ＴＨＣおよびＣＢＤの各々を１０ｍｇと２０ｍｇの間で摂取した。各患者が調節した平均用量は、１３．５ｍｇのＴＨＣおよび１２．５ｍｇのＣＢＤであった。
【００５１】
試験薬物を用いて５週間後、患者は、第４訪問をするために再来した。すべての基線評価をこの段階で繰り返した。
【００５２】
有効性評価は、この試験の一部と考えた。各患者は、安静時および運動時の朝の疼痛、朝の硬直および睡眠の質について、日誌カード式自己評価を毎日記録した。疼痛の強度の変化、現時点での疼痛の強度、現時点での疼痛および変化の全般的印象を比較するために、第１訪問時および第４訪問時に短い形式のＭｃＧｉｌｌ質問表のすべての項目について記入してもらった。
【００５３】
第１訪問時および第４訪問時の疾患活動性スコアを、２８関節数（28 joint count）、赤血球沈降速度および全般的疾患活動性スコアから算定した。
【００５４】
あらゆる変化を検討するため、第１訪問時および第４訪問時に救援鎮痛（rescue analgesia）の使用、有害事象、血液化学および生命徴候の評価をすべて記録してもらった。
【００５５】
結果：
この試験から収集したデータの一部を以下に記載する。
【００５６】
２７ｍｇ／ｍＬの濃度のＴＨＣおよび２５ｍｇ／ｍＬの濃度のＣＢＤを含有する大麻系薬物抽出物を投与したときの、関節リウマチに罹患している患者における安静時の朝の疼痛の比較
大麻系薬物抽出物の有効性は、上で説明したように評価し、安静時の朝の疼痛度は、毎日、自己評価によって記録してもらった。データを照合し、統計学的解析を行った。患者は、０（痛みなし）から１０（極めて激しい痛み）の尺度で安静時の朝の疼痛を評価した。表１および２は、その結果を示すものである。
【表１】
2008501770.tif 000003
2008501770.tif 000004
2008501770.tif 000005
2008501770.tif 000006
【００５７】
このデータの統計的解析を表２に示す。
【表２】
2008501770.tif 000007
【００５８】
ＬＳ平均値は、基線調整スコアからの平均変化であり、負の差は、有効であることを示す。
表１および２は、関節リウマチにおける疼痛に苦しむ患者へのＴＨＣ：ＣＢＤ（２７ｍｇ／ｍＬ：２５ｍｇ／ｍＬ）の投与が、プラセボと比較したとき、安静時の朝の疼痛を統計学的に有意に軽減させることを実証している。
【００５９】
２７ｍｇ／ｍＬの濃度のＴＨＣおよび２５ｍｇ／ｍＬの濃度のＣＢＤを含有する大麻系薬物抽出物を投与したときの、関節リウマチに罹患している患者における睡眠の質の比較
大麻系薬物抽出物の有効性は、上で説明したように評価し、患者が経験した睡眠の質は、毎日、自己評価によって記録してもらった。データを照合し、統計学的解析を行った。患者は、０（非常に良好）から１０（非常に不良）の尺度で睡眠の質を評価した。表３および４は、その結果を示すものである。
【表３】
2008501770.tif 000008
2008501770.tif 000009
2008501770.tif 000010
【００６０】
このデータの統計的解析を表４に示す。
【表４】
2008501770.tif 000011
【００６１】
ＬＳ平均値は、基線調整スコアからの平均変化であり、負の差は、有効であることを示す。
表３および４は、関節リウマチにおける疼痛に苦しむ患者へのＴＨＣ：ＣＢＤ（２７ｍｇ／ｍＬ：２５ｍｇ／ｍＬ）の投与が、プラセボと比較したとき、睡眠の質の改善を生じさせることを実証している。
【００６２】
２７ｍｇ／ｍＬの濃度のＴＨＣおよび２５ｍｇ／ｍＬの濃度のＣＢＤを含有する大麻系薬物抽出物を投与したときの、関節リウマチに罹患している患者における疾患活動性スコアの比較
大麻系薬物抽出物の有効性は、上で説明したように評価し、各患者についての疾患活動性スコアは、第１訪問時および第４訪問時に判定した。データを照合し、統計学的解析を行った。表５および６は、その結果を示すものである。
【表５】
2008501770.tif 000012
【００６３】
このデータの統計的解析を表６に示す。
【表６】
2008501770.tif 000013
【００６４】
ＬＳ平均値は、基線調整スコアからの平均変化であり、負の差は、有効であることを示す。
表５および６は、関節リウマチにおける疼痛に苦しむ患者へのＴＨＣ：ＣＢＤ（２７ｍｇ／ｍＬ：２５ｍｇ／ｍＬ）の投与が、プラセボと比較したとき、改善された疾患活動性スコアをもたらすことを実証している。
【００６５】
ＴＨＣとＣＢＤの混合物（この場合、前記カンナビノイドは、ほぼ同量で存在する）の使用は、関節リウマチに随伴する疼痛を有する患者に提供したとき、その結果として、安静時の朝の疼痛を軽減した。同量のＴＨＣとＣＢＤの混合物を提供された患者が経験した睡眠の質も改善を示した。本薬物を提供された患者は、質問表からの記録のとおり、現時点での疼痛の軽減も経験した。すべての中で最も有意なのは、患者の疾患活動性スコアに関する本薬物の効果であった。
【００６６】
この疾患活動性スコアは、患者が経験した関節リウマチの程度を測るために用いられる方法である。これは、２８の異なる関節がどのように腫脹しているか、どのように圧痛があるかの判定を含む。この疾患活動性スコアの一部として、血液検査を用いて、赤血球沈降速度も測定した。この速度は、炎症に対する急性期応答を判定するための検査室手法である。患者がどのように感じているかに基づく全般的疾患活動性スコアは、算定される全ての値にも寄与する。３．７より大きい複合スコアは、高いとみなされる。
【００６７】
ＴＨＣとＣＢＤの約１：１の組み合わせの使用により、関節リウマチに罹患している患者における疾患活動性スコアを低下させることができるという本発明の知見の有意性は、顕著である。
【００６８】
参考文献：
Formukong E. A., Evans A. T. and Evans F. J. (1988) Analgesic and Antiinflammatory activity of constituents of Cannabis sativa L. Inflammation 12 (4), 361-371
Holdcroft A. et al. (1997a) Pain relief with oral cannabinoids in familial Mediterranean fever. Anaesthesia 52 (5), 483-6
Holdcroft A. et al . (1997b) Clinical trial experience with cannabinoids. Pharm. Sci. 3, 546-550
Klein T. W., Newton C. and Friedman H. (1998) Immunol. Today 19, 373-380
【図面の簡単な説明】
【００６９】
【図１】ＣＢＤ含有大麻系薬物抽出物の特性を表すＨＰＬＣクロマトグラフプロフィールを示す図である。
【図２】ＴＨＣ含有大麻系薬物抽出物の特性を表すＨＰＬＣクロマトグラフプロフィールを示す図である。
【図３】実質的に同量のＣＢＤとＴＨＣを含む大麻系薬物抽出物の特性を表すＨＰＬＣクロマトグラフプロフィールを示す図である。
【図１】
2008501770.tif 000017
【図２】
2008501770.tif 000018
【図３】
2008501770.tif 000019
【手続補正書】
【提出日】平成19年3月5日(2007.3.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
関節炎の治療に使用するための薬学的調合物の製造におけるカンナビノイドｘとカンナビノイドｙの組み合わせ［この場合、
ｘは、カンナビジオール（ＣＢＤ）およびカンナビジバリン（ＣＢＤＶ）から成る群より選択され；
ｙは、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）およびテトラヒドロカンナビノバリン（ＴＨＣＶ）から成る群より選択され；ならびに
ｘ：ｙの重量比は、２．５：１であるかそれ未満である］
の使用。
【請求項２】
変形性関節症の治療に使用するための薬学的調合物の製造における、請求項１に記載のカンナビノイドの使用。
【請求項３】
関節リウマチの治療に使用するための薬学的調合物の製造における、請求項１に記載のカンナビノイドの組み合わせの使用。
【請求項４】
関節炎における疼痛の治療に使用するための薬学的調合物の製造における、前記請求項のいずれかに記載のカンナビノイドの組み合わせの使用。
【請求項５】
関節炎における炎症の治療に使用するための薬学的調合物の製造における、前記請求項のいずれかに記載のカンナビノイドの組み合わせの使用。
【請求項６】
関節炎における睡眠の質の改善に使用するための薬学的調合物の製造における、前記請求項のいずれかに記載のカンナビノイドの組み合わせの使用。
【請求項７】
関節炎の疾患修飾に使用するための薬学的調合物の製造における、前記請求項のいずれかに記載のカンナビノイドの組み合わせの使用。
【請求項８】
関節炎における１つまたはそれ以上の症状の治療におよび疾患修飾に使用するための薬学的調合物の製造における、前記請求項のいずれかに記載のカンナビノイドの組み合わせの使用。
【請求項９】
前記１つまたはそれ以上の症状が、疼痛、炎症または睡眠不足である、請求項８に記載のカンナビノイドの組み合わせの使用。
【請求項１０】
前記カンナビノイドｘ：ｙの比が、２：１であるかそれ未満である、前記請求項のいずれかに記載のカンナビノイドの組み合わせの使用。
【請求項１１】
前記カンナビノイドｘ：ｙの比が、１．５：１であるかそれ未満である、前記請求項のいずれかに記載のカンナビノイドの組み合わせの使用。
【請求項１２】
前記カンナビノイドｘ：ｙの比が、実質的に１：１である、前記請求項のいずれかに記載のカンナビノイドの組み合わせの使用。
【請求項１３】
前記カンナビノイドｘ：ｙの比が、０．９３：１である、前記請求項のいずれかに記載のカンナビノイドの組み合わせの使用。
【請求項１４】
前記カンナビノイドｘが、ＣＢＤであり、前記カンナビノイドｙが、ＴＨＣである、前記請求項のいずれかに記載のカンナビノイドの組み合わせの使用。
【請求項１５】
前記カンナビノイドｘが、ＣＢＤＶであり、前記カンナビノイドｙが、ＴＨＣＶである、前記請求項のいずれかに記載のカンナビノイドの組み合わせの使用。
【請求項１６】
前記カンナビノイドｘが、ＣＢＤＶであり、前記カンナビノイドｙが、ＴＨＣである、前記請求項のいずれかに記載のカンナビノイドの組み合わせの使用。
【請求項１７】
前記カンナビノイドｘが、ＣＢＤであり、前記カンナビノイドｙが、ＴＨＣＶである、前記請求項のいずれかに記載のカンナビノイドの組み合わせの使用。
【請求項１８】
前記薬学的調合物が、舌下送達または口腔内送達用に包装される、前記請求項のいずれかに記載のカンナビノイドの組み合わせの使用。
【請求項１９】
前記薬学的調合物が、ゲルまたはゲルスプレー、錠剤、液体、カプセルの形態であるか、蒸気療法用の形態である、前記請求項のいずれかに記載のカンナビノイドの組み合わせの使用。
【請求項２０】
前記調合物が、１つまたはそれ以上の担体溶媒をさらに含む、前記請求項のいずれかに記載のカンナビノイドの組み合わせの使用。
【請求項２１】
前記担体溶媒が、エタノールおよび／またはプロピレングリコールである、請求項２０に記載のカンナビノイドの組み合わせの使用。
【請求項２２】
前記エタノールとプロピレングリコールの比が、４：１と１：４の間である、請求項２１に記載のカンナビノイドの組み合わせの使用。
【請求項２３】
前記エタノールとプロピレングリコールの比が、１：１である、請求項２１または２２に記載のカンナビノイドの組み合わせの使用。
【請求項２４】
前記調合物が、用量調節可能剤形（titratable dosage form）である、前記請求項のいずれかに記載のカンナビノイドの組み合わせの使用。
【請求項２５】
患者によって摂取される用量が、各カンナビノイドについて１日当たり５〜２５ｍｇの範囲内である、前記請求項のいずれかに記載のカンナビノイドの組み合わせの使用。
【請求項２６】
前記カンナビノイドｘが、前記カンナビノイドｙと別に、同時にまたは逐次的に投与される、前記請求項のいずれかに記載のカンナビノイドの組み合わせの使用。
【請求項２７】
前記カンナビノイドが、大麻系薬物抽出物（ＣＢＭＥ）として存在する、前記請求項のいずれかに記載のカンナビノイドの組み合わせの使用。
【請求項２８】
前記カンナビノイドが、１つまたはそれ以上のＣＢＭＥから誘導される、前記請求項のいずれかに記載のカンナビノイドの組み合わせの使用。
【請求項２９】
前記調合物が、
ａ）その抽出物中の全カンナビノイド含有量の９０％より多くＴＨＣを含む、大麻系薬物抽出物；および
ｂ）その抽出物中の全カンナビノイド含有量の９０％より多くＣＢＤを含む、大麻系薬物抽出物
の組み合わせを含む、請求項２８に記載のカンナビノイドの組み合わせの使用。
【請求項３０】
前記ＣＢＭＥが、超臨界または臨界未満ＣＯ2を用いた抽出により製造される、請求項２７から２９のいずれかに記載のカンナビノイドの組み合わせの使用。
【請求項３１】
前記ＣＢＭＥが、植物材料を、その植物材料中の１つまたはそれ以上のカンナビノイドを蒸発させるために充分な１００℃より高い温度の加熱ガスと接触させて、蒸気にすること、およびその蒸気を凝縮して抽出物にすることにより製造される、請求項２７から２９のいずれかに記載のカンナビノイドの組み合わせの使用。
【請求項３２】
前記ＣＢＭＥが、1つまたはそれ以上の大麻植物中のすべての天然カンナビノイドを含む、請求項２７から２９のいずれかに記載のカンナビノイドの組み合わせの使用。
【請求項３３】
前記カンナビノイドが、実質的に純粋である、請求項１に記載のカンナビノイドの組み合わせの使用。
【請求項３４】
前記カンナビノイドが、合成カンナビノイドである、請求項１に記載のカンナビノイドの組み合わせの使用。
【請求項３５】
前記調合物が、下に図示するようなクロマトグラフプロフィール：
【化１】
2008501770.tif 000020
（この場合、ＣＢＤの保持時間は、５．４分と６．４分の間である）
により特性付けられるＣＢＤ含有ＣＢＭＥを含む、請求項２７から２９のいずれかに記載のカンナビノイドの組み合わせの使用。
【請求項３６】
前記調合物が、下に図示するようなクロマトグラフプロフィール：
【化２】
2008501770.tif 000021
（この場合、ＴＨＣの保持時間は、９．６分と１０．６分の間である）
により特性付けられるＴＨＣ含有ＣＢＭＥを含む、請求項２７から２９のいずれかに記載のカンナビノイドの組み合わせの使用。
【請求項３７】
前記調合物が、下に図示するようなクロマトグラフプロフィール：
【化３】
2008501770.tif 000022
により特性付けられるＴＨＣおよびＣＢＤを含有するＣＢＭＥを含む、請求項２７から２９のいずれかに記載のカンナビノイドの組み合わせの使用。
【請求項３８】
カンナビノイドｘとカンナビノイドｙの組み合わせ［この場合、
ｘは、カンナビジオール（ＣＢＤ）およびカンナビジバリン（ＣＢＤＶ）から成る群より選択され、ｙは、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）およびテトラヒドロカンナビノバリン（ＴＨＣＶ）から成る群より選択され、ならびにｘ：ｙの重量比は、２．５：１であるかそれ未満である］
の治療上の有効量を含む、関節炎の治療薬。
【請求項３９】
前記カンナビノイドｘとカンナビノイドｙの組み合わせが、請求項１から３７のいずれか一項に記載の薬学的調合物中に存在する、請求項３８に記載の治療薬。
【国際調査報告】
2008501770.tif 000023
2008501770.tif 000024
2008501770.tif 000025
2008501770.tif 000026