(57)【要約】  本発明は、例えば、変性された血管新生現象の治療用の、適切に官能化された、αvβ3及びαvβ5インテグリン拮抗薬の製造、又は診断上有用な化合物の製造のための、配列RGDを含有する新規な環状ペプチド様化合物に関するものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2008531677.tif 000023
［式中、
ｎは１又は２であり；
R1は、Ｈ、直鎖状又は分枝状(C1-C4)アルキル基又は保護基であり；
R2は、Ｈ又は保護基であり；
Ｘは、N3、-NH-R3、-N(R3)2、-NAlkR3、-NH-CO-R3、-NH-CS-R3、-NH-CO-NHR3、-NH-CS-NHR3、又は
【化２】
2008531677.tif 000024
である（ここで、Alk＝直鎖状又は分枝状(C1-C4)アルキル基；R3＝Ｈ、保護基、生物活性分子）］で表される化合物、その塩、ラセミ混合物、個々の鏡像異性体、個々のジアステレオ異性体又は各種割合のその混合物。
【請求項２】
一般式（Ia）
【化３】
2008531677.tif 000025
又は（Ib）
【化４】
2008531677.tif 000026
（式中、ｎ、R1、R2及びＸは、請求項1において定義したとおりであり、くさび形及び破線で示す結合は、置換基が、それぞれ、平面から上に又は下に位置することを示している）で表される請求項１記載の化合物。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の一般式（Ｉ）、（Ia）又は（Ib）で表される化合物を製造する方法であって、スキーム１又は２の下記工程：
ａ）化合物１〜４のイソキサゾリジンの水素化；
ｂ）アミン基の保護基による保護；
ｃ）遊離ヒドロキシル基のアジドへの変換（式６、９、12、15の化合物を生成する）；
ｄ）Staudinger反応又は水素化によるアジド基のアミノ基への還元（一般式（Ｉ）、（Ia）又は（Ib）において、ＸがNH2である化合物を生成する）；
ｅ）前記化合物の、一般式（Ｉ）、（Ia）又は（Ib）で表される他の化合物及び／又はその塩への任意の変換；
ｆ）又は、化合物6、9、12、15からの、好適なリンカーに結合した生物学的に興味深い分子（糖、フルオレセイン、ビオチン）との１,３-二極性反応（Click Chemistry）；
ｇ）前記化合物の、一般式（Ｉ）、（Ia）又は（Ib）で表される他の化合物及び／又はその塩への可及的変換；
を包含することを特徴とする一般式（Ｉ）、（Ia）又は（Ib）で表される化合物の製法。
【請求項４】
一般式（II）
【化５】
2008531677.tif 000027
［式中、
ｎは１又は２であり；
R4及びR5は、一緒になって、配列Asp-Gly-Argを構成し；
Ｘは、N3、-NH-R6、-N(R6)2、-NAlkR6、-NH-CO-R6、-NH-CS-R6、-NH-CO-NHR6、-NH-CS-NHR6、又は
【化６】
2008531677.tif 000028
である（ここで、Alk＝直鎖状又は分枝状(C1-C4)アルキル基；R6＝Ｈ、保護基、生物活性分子（糖を含む））］で表される化合物、その塩、ラセミ混合物、個々の鏡像異性体、個々のジアステレオ異性体又は各種割合のその混合物。
【請求項５】
一般式（IIa）
【化７】
2008531677.tif 000029
又は（IIb）
【化８】
2008531677.tif 000030
（式中、ｎ、R4、R5及びＸは、請求項4において定義したとおりであり、くさび形及び破線で示す結合は、置換基が、それぞれ、平面から上に又は下に位置することを示している）で表される請求項４記載の化合物。
【請求項６】
構造
【化９】
2008531677.tif 000031
を有する請求項４又は５記載の化合物。
【請求項７】
ＸがNH2である請求項４〜６のいずれか記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが、置換又は未置換のアミドである請求項４〜６のいずれか記載の化合物。
【請求項９】
Ｘが、置換又は未置換の尿素又はチオ尿素である請求項４〜６のいずれか記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘが、置換又は未置換のチアゾール系である請求項４〜６のいずれか記載の化合物。
【請求項１１】
R6が薬物である請求項４〜１０のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項１２】
薬物が細胞毒及び／又は抗癌剤である請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
薬物として使用される請求項４〜１２のいずれか記載の化合物。
【請求項１４】
αvβ3及びαvβ5インテグリンに対する拮抗薬の製造における、請求項１、２、４〜１０のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１５】
抗血管新生活性を持つ薬物の製造における、請求項１、２、４〜１０のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１６】
変性した血管新生プロセス、転移性腫瘍プロセス、網膜症、急性の腎障害及び骨粗しょう症の治療及び／又は予防を目的とする薬物の製造における、請求項１、２、４〜１０のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１７】
R6が診断薬である請求項４〜１０のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項１８】
薬物キャリヤーとしての、請求項４〜１０のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１９】
請求項４〜１２のいずれかに記載の一般式（II）、（IIa）又は（IIb）、又はその薬学上許容される塩の少なくとも１つを、任意に、１以上の薬学上許容されるキャリヤー又は添加剤と組み合わせて含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項２０】
診断用化合物のためのキャリヤーとしての、請求項４〜１０のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２１】
請求項４〜１２のいずれかに記載の一般式（II）、（IIa）又は（IIb）で表される化合物を製造する方法であって、スキーム３〜５の下記工程：
−公知の方法（Mitsunobu反応、又はメシル化及び続くナトリウムアジドでの求核置換）による、ヒドロキシル基の、対応するアジドへの変換（化合物21、23、25、27を生成する）；
−続く、接触水素化又はStaudinger反応による還元；
−カップリング反応による、対応するアミドへの変換；
−生物学的に興味深い分子との任意の結合；
−続く、アミノ酸側鎖保護基の脱保護（式22、24、26、28の化合物を生成する）；
−化合物21、23、25、27からの、好適なリンカーに結合した生物学的に興味深い分子（糖、フルオレセイン、ビオチン）との１,３-二極性反応（Click Chemistry）；
−続く、アミノ酸側鎖の保護基の除去；
を包含することを特徴とする一般式（II）、（IIa）又は（IIb）で表される化合物の製法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アザビシクロアルカン構造を有する新規の環状ペプチド様化合物、及び、例えば、変性した血管新生現象の治療において有用な、インテグリンαvβ3及びαvβ5の拮抗薬の調製に関する。本発明は、前記環状ペプチド様化合物の官能基の変換法及びその生物活性誘導体にも関する。
【背景技術】
【０００２】
生理学的プロセスの多くは、生物活性ペプチドが関与するものであり、生物活性ペプチドとリセプター及び酵素との相互作用を介して行われる。しかし、ペプチドは、その乏しい代謝安定性、迅速な排出及び特殊なリセプターに関する低い選択性を考慮すると、理想的な薬剤とは認められない。有効な変性法は、ペプチド類似体のデザインに関するものであり、ペプチド類似体は、リセプターレベルで、天然のペプチドの作用を模倣できる（ペプチド様）［（ａ）Kahn, M.（編者）, ペプチド二次構造ミメティックス, Tetrahedron Sympsia-in-Print No. 50, 1993, 49, 3433-3689;（ｂ）Gante, J. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1994, 33, 1699-1720;（ｃ）Olson, G. L.; Bolin, D. E.; Bonner, M. P.; Bos, M.; Cook, C. M.; Fry, D. C.; Graves, B. J.; Hatada, M.; Hill, D. E.; Kahn, M.; Madison, V. S.; Rusiecki, V. K.; Sarabu, R.; Sepinwall, J.; Vincent, G. P.; Voss, M. E., J. Med. Chem. 1993, 36, 3039-3049;（ｄ）Kitagawa, O.; Velde, D. V.; Dutta, D.; Morton, M.; Takusagawa, F.; Aube, J., J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 5169-5178;（ｅ）Giannis, A.; Kolter, T., Angew. Chem.; Int. Ed. Engl. 1993, 32, 1244;（ｆ）Aube, J., Tetrahedron Symposia-in-Print No. 50, 2000, 56, 9725-9842］。
【０００３】
ペプチド二次構造ミメティックスを研究する中で、特定の６,５-及び７,５-アザビシクロアルカンアミノ酸が合成された［（ａ）Colombo, L.; Di Giacomo, M.; Scolastico, C.; Manzoni, L.; Belvisi, L.; Molteni, Tetrahedron Lett. 1995, 36, 625;（ｂ）Colombo, L.; Di Giacomo, M.; Belvisi, L.; Manzoni, L.; Scolastico, C.; Gazz. Chem. It. 1996, 126, 543;（ｃ）Colombo, L.; Di Giacomo, M.; Brusotti, G.; Sardone, N.; Angiolini, M.; Belvisi, L.; Maffioli, S.; Manzoni, L.; Scolastico, C., Tetragedron 1998, 54, 5325-5336;（ｄ）Angiolini, M.; Araneo, S.; Belvisi, L.; Cesarotti, E.; Checchia, A.; Crippa, L.; Manzoni, L.; Scolastico, C., Eur. J. Org. Chem. 2000, 2571-2581;（ｅ）Manzoni, L.; Colombo, M.; May, E.; Scolastico, C., Tetrahedron 2001, 57, 249;（ｆ）Belvisi, L.; Colombo, L.; Colombo M.; Di Giacomo, M.; manzoni, L.; Vodopivec, B.; Scolastico, C., Tetrahedron 2001, 57, 6463;（ｇ）EP 1 077 218;（ｈ）Colombo, L.; Di Giacomo, M.; Vinci, V.; Colombo, M.; Manzoni, L.; Scolastico, C., Tetrahedron 2003, 59, 4501-4513;（ｉ）Manzoni, L.; Colombo, M.; Scolastico, C., Tetrahedron Lett. 2004, 45, 2623-2625;（ｌ）Belvisi, L.; Colombo, L.; Manzoni, L.; Potrnza, D.; Scolastico, C., Synlett, 2004, 1449-1471］。
【０００４】
これら構造体は、Ala-Pro及びPhe-Proジペプチド単位の立体配座的に制限された類似体と考えられる［（ａ）Belvisi, L.; Bernardi, A.; Manzoni, L.; Potenza, D.; Scolastico, C., Eur. J. org. Chem. 2000, 2563-2569;（ｂ）Gennari, C.; Mielgo, A.; Potenza, D.; Scolastico, C.; Piarulli, U.; Manzoni, L., Eur. J. Org. Chem. 1999, 379］。
【０００５】
ヘテロアルキル置換基を持つこのような分子の官能化は、側鎖が、リセプター自身の疎水性又は親水性サイトと相互作用することによって、リセプターについてのペプチドの親和性を増大させるため、興味深い目標である。このようなシステムの他の利点は、異なるファルマコフォア基への結合の可能性、従って、ライブラリー（そのメンバー成分は異なる生物特性及び活性を有する）を創製する可能性である。ペプチド二次構造ミメティックスの研究の中で、ヘテロアルキルアペンデージにて官能化された特定の６,５-及び７,５-アザビシクロアルカンアミノ酸が合成された［（ａ）Artale, E.; Banfi, G.; Belvisi, L.; Colombo, L.; Colombo, M.; Manzoni, L.; Scolastico, C., Tetrahedron 2003, 59, 6241-6250;（ｂ）Bracci, A.; Manzoni, L.; Scolastico, C., Synthesis 2003, 2363-2367;（ｃ）Bravin, F. M.; Busnelli, G.; Colombo, M.; Gatti, F.; Manzoni, L.; Scolastico, C., Synthesis 2004, 353;（ｄ）Manzoni, L.; Belvisi, L.; Colombo, M.; Di Carlo, E.; Forni, A.; Scolastico, C., Tetrahedron Lett. 2004, 45, 6311-6315］。
【０００６】
さらに、非置換の立体配座的に制限されたジペプチドミメティックスについて起こったこと［Belvisi, L.; Bernardi, A.; Checchia, A.; Manzoni, L.; Potenza, D.; Scolastico, C.; Castorina, M.; Cupelli, A.; Giannini, G.; Carminati, P.; Pisano, C., Org. Lett. 2001, 3, 1001; C. Scolastico, L. Manzoni, G. Gianniniの英国特許出願：GB 2395480］と同様に、このようなヘテロアルキル置換ラクタムは、RGD配列を含有する環状擬似ペプチドに組み込まれる。
【０００７】
このような分子は、特定のリセプターを過剰に発現する組織（例えば、血管の生長に関与する上皮細胞）を、選択的に標的とするものであり、従って、血管新生を阻害し、ラクタム環上の置換基に任意に結合された各種の薬剤の放出を選択的に制御するために使用される［Arap, W.; Pasqualini, R.; Ruoslahti, E., Science 1998, 279, 377］。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
文献に報告されている「スカフォード」が少数であるため、各種リセプターとの相互作用のためのヘテロ置換側鎖にて官能化された、新規の立体配座的に制限されたジペプチドミメティックスのデザイン及び合成が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明者らは、特定の立体配座的に制限されたアザビシクロ[X.Y.0]アルカンは、この種の技術の適用に関して要求される特性を満足するとの知見を得た。詳しくは、立体配座的に制限されたホモSer-Proジペプチド単位構造を含有する化合物は、薬剤、特に、αvβ3及びαvβ5インテグリンに対する拮抗作用を持つ薬剤として有用であるとの知見を得た。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
このように、１態様によれば、本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】
2008531677.tif 000002
［式中、
ｎは１又は２であり；
R1は、Ｈ、直鎖状又は分枝状(C1-C4)アルキル基又は保護基であり；
R2は、Ｈ又は保護基であり；
Ｘは、N3、-NH-R3、-N(R3)2、-NAlkR3、-NH-CO-R3、-NH-CS-R3、-NH-CO-NHR3、-NH-CS-NHR3、又は
【化２】
2008531677.tif 000003
である（ここで、Alk＝直鎖状又は分枝状(C1-C4)アルキル基；R3＝Ｈ、保護基、生物活性分子）］で表される化合物、その塩、ラセミ混合物、個々の鏡像異性体、個々のジアステレオ異性体及び各種割合のその混合物に関する。
【００１１】
他の態様によれば、本発明の目的は、式（Ia）
【化３】
2008531677.tif 000004
又は（Ib）
【化４】
2008531677.tif 000005
（式中、ｎ、R1、R2及びＸは、先に定義したとおりであり、くさび形及び破線で示す結合は、置換基が、それぞれ、平面から上に又は下に位置することを示している）で表される化合物にある。
【００１２】
本発明によれば、用語「(C1-C4)アルキル」は、炭素原子１〜４個を含有する直鎖状又は分枝状、置換又は未置換のアルキル置換基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、３級ブチルを示す。しかし、本発明の反応条件に適合するものであれば、より多くの炭素原子を含有するアルキル置換基も使用できる。
【００１３】
本発明によれば、用語「保護基」は、結合されている官能基、具体的には、アミノ官能基又はカルボキシル官能基を保護するために採用される保護基を意味する。好適な保護基としては、例えば、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、アルキル又はベンジルエステル、又はこのような官能基の保護に一般的に使用されている他の置換基（当業者によく知られているもの、例えば、T. W. Green, 有機合成における保護基（Wiley, N.Y., 1981）の如き一般的なマニュアルに記載されているもの）がある。
【００１４】
本明細書において、「生物活性分子」は、薬剤として、又は「標的」分子、診断上有用な分子としても使用される各種の分子又は糖などを意味する。
【００１５】
前記生物活性分子は、直接又は好適なスペーサー（結合及び任意に作用部位への放出を許容又は促進する）を介して、式（Ｉ）の化合物に結合される。
【００１６】
本発明による式（Ｉ）、（Ia）又は（Ib）の化合物の塩は、無機酸又は有機酸との塩の両方を含み、これらの酸は、本発明の化合物の便宜的な分離又は結晶化を可能にし、生理学的に及び薬学的に許容される塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ハイドロゲンスルフェート、ジハイドロゲンスルフェート、マレイン酸塩、フマル酸塩、２-ナフタレンスルホネート、パラ-トルエンスルホネート、シュウ酸塩を形成するものである。
【００１７】
さらに、本発明による式（Ｉ）、（Ia）又は（Ib）の化合物の塩には、生理学的に又は薬学上許容される４級アンモニウム塩も含まれる。
【００１８】
このような塩は、当業者にとって公知の技術に従って調製される。
【００１９】
遊離のカルボキシル基（R2＝Ｈ）が存在する場合、本発明の化合物の塩には、有機塩基又は無機塩基との塩、例えば、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム又はカルシウム塩）、又はアミン（例えば、トロメタモール（トロメタミン））との塩、又はアルギニン、リシン又は各種の他の生理学的又は薬学上許容されるアミンの塩も含まれる。
【００２０】
好適な１具体例によれば、本発明の目的は、ｎが1であり、R1がベンジルオキシカルボニルであり、R2が３級ブチルであり、ＸがN3又はNH2である式（Ｉ）、（Ia）又は（Ib）の化合物にある。
【００２１】
他の好適な１具体例によれば、本発明の目的は、ｎが２であり、R1がベンジルオキシカルボニルであり、R2が３級ブチルであり、ＸがN3又はNH2である式（Ｉ）、（Ia）又は（Ib）の化合物にある。
【００２２】
このような化合物の合成法を、後述の合成スキームを参照して、以下に詳述する。
本発明によれば、式（Ｉ）、（Ia）又は（Ib）の化合物は、下記の方法に従って調製される。
【００２３】
詳述すれば、一般式（Ia）の６,５-トランス-又は（Ib）の６,５-シス-混合化合物は、スキーム１（ｎ＝１）に示す方法であって、次の工程：
ａ）MeOH中における、化合物１又は化合物２であるイソキサゾリジンの、例えば、H2、Pd/Cによる水素化；
ｂ）アミン基の、例えば、Cbz、Boc等の如き好適な保護基による保護；
ｃ）Mitsunobu反応を介する又は他の公知の方法（例えば、メシレートへの変換及び続くナトリウムアジドによる求核置換）による遊離ヒドロキシル基のアジドへの変換（化合物６、９を生ずる）；
ｄ）Staudinger反応を介する又は水素化によるアジド基のアミノ基への還元（化合物７、10を生ずる）；
を包含する合成法に従って調製される。
【００２４】
一般式（Ia）の７,５-トランス-又は（Ib）の７,５-シス-融合化合物は、スキーム２（ｎ＝２）に示す方法であって、次の工程：
ａ）MeOH中における、化合物３又は化合物４であるイソキサゾリジンの、例えば、H2、Pd/Cによる水素化；
ｂ）アミン基の、例えば、Cbz、Boc等の如き好適な保護基による保護；
ｃ）Mitsunobu反応を介する又は他の公知の方法（例えば、メシレートへの変換及び続くナトリウムアジドによる求核置換）によるヒドロキシル基のアジドへの変換（化合物12、15を生ずる）；
ｄ）Staudinger反応を介する又は水素化によるアジド基のアミノ基への還元（化合物13、16を生ずる）；
を包含する合成法に従って調製される。
【００２５】
アジド基の導入後に得られたラクタム６、９、12、15に対して、所望の生物活性分子又は生物学的に重要な化合物（糖など）が、当業者にとって公知の好適な反応（Click Chemistry）を介して結合される。
【００２６】
あるいは、ラクタム７、10、13、16に由来するアミド又はチオアミド（Ｘ＝NH-CO-R3又はNH-CS-R3の化合物）に、好適な置換基又は公知のスペーサーが結合されて、尿素又はチオ尿素が生ずる（すなわち、Ｘ＝-NH-CO-NHR3又は-NH-CS-NHR3の化合物）。これらの化合物は、当業者にとって公知の方法に従って、イソシアネート又はイソチオシアネートと反応させることによって調製される。
【００２７】
具体的な実施例を、本明細書の実験の部分において報告する。
【００２８】
原料の三環式化合物１〜４（ｎ=１及びｎ＝２）は、スキームＡ（原料物質の調製）に記載の方法に従って調製される。
【００２９】
式（Ｉ）、（Ia）又は（Ib）で表される本発明の化合物は、ペプチド残基の骨格及び側鎖の幾何学的配置を活性サイト内で複製する可能性を持つ立体配座的に制限されたスカフォードとして使用される。
【００３０】
この種のシステムへの生物学的に興味深い薬剤又は他の分子を結合する必要性は、生物学的に安定な結合を形成する官能基（例えば、アミノ又はアミド基、アジドまたはトリアゾールとして存在する窒素を含有する）を有する分子を提供する可能性に関連する。
【００３１】
スキーム６〜９は、糖、フルオレセイン及びビオチン及び一般式（Ｉ）の化合物の間のClick Chemistryを介する結合例に関する。スキーム８は、１つの利用できるリンカーの調製を例として示したものである。
【００３２】
このような目的の追求において、後述する一般式（II）の新規の化合物が、このタイプの技術の適用に要求される特性を満足するとの知見を得た。詳述すれば、一般式（II）の化合物が、薬剤として、特に、αvβ3及びαvβ5インテグリンに対する拮抗作用を有する薬剤として有用であるとの知見を得た（特に、これらの化合物は、上述の式（Ｉ）、（Ia）又は（Ib）の化合物の変換によって誘導され、プチド配列RGDが導入されている）。
【００３３】
このように、他の態様によれば、本発明の目的は、式（II）
【化５】
2008531677.tif 000006
［式中、
ｎは１又は２であり；
R4及びR5は、一緒になって、配列Asp-Gly-Argを構成し；
Ｘは、N3、-NH-R6、-N(R6)2、-NAlkR6、-NH-CO-R6、-NH-CS-R6、-NH-CO-NHR6、-NH-CS-NHR6、又は
【化６】
2008531677.tif 000007
である（ここで、Alk＝直鎖状又は分枝状(C1-C4)アルキル基；R6＝Ｈ、保護基、生物活性分子）］で表される化合物、その塩、ラセミ混合物、個々の鏡像異性体、個々のジアステレオ異性体及び各種割合のその混合物にある。
【００３４】
好適な１態様によれば、本発明は、式（IIa）
【化７】
2008531677.tif 000008
又は（IIb）
【化８】
2008531677.tif 000009
（式中、ｎ、R4、R5及びＸは、先に定義したとおりであり、くさび形及び破線で示す結合は、置換基が、それぞれ、平面から上に又は下に位置することを示している）で表される化合物に関する。
【００３５】
ペプチド配列Asp-Gly-Argは、化合物（II）、（IIa）又は（IIb）に、カルボキシル基がアルギニン（アミノ酸）に結合し、アミノ基がアスパラギン酸に結合する様式で有利に結合される。
【００３６】
変更可能な置換基（アルキルなど）及び式（Ｉ）の化合物の塩に関する上述の詳細は、式（II）、（IIa）又は（IIb）の化合物にも適用される。
【００３７】
このように、式（Ｉ）の化合物と同じく、Ｘは、アミノ残基、アミド残基、尿素、チオ尿素を表し、これらの残基は、有利には、置換されている。
【００３８】
Asp-Gly-Arg鎖は、上記式（Ｉ）、（Ia）又は（Ib）の化合物を、次の工程：
−R2が保護基である場合、一般式（Ｉ）の化合物のカルボキシル基の化学選択的脱保護反応及び適切に保護されたArg-Glyジペプチドとの縮合；
−接触水素化によるオキサゾリジンの還元；
−エステル交換反応による、グリシンのメチルエステルのベンジルエステルへの変換、続く、接触水素化による、グリシンからの保護基及びアスパラギン酸からのアミノ基の同時除去；
−縮合剤が介在する分子内環化及び続くアミノ酸側鎖保護基の脱保護；
を包含する方法に従って処理することによって導入される。
【００３９】
官能基の保護及び脱保護反応は、公知の技術に従って行われる。
【００４０】
従って、化合物（IIa）又は（IIb）は、次の工程：
−公知の方法、例えば、Mitsunobu反応、又はメシル化及び続くナトリウムアジドでの求核置換による、化合物17、18、19、20のヒドロキシル基の、対応するアジドへの変換（化合物21、23、25、27を生ずる）；
−続く、接触水素化又はStaudinger反応による還元；
−公知の反応を使用するカップリング反応による、対応するアミドへの変換；
−公知の反応による、生物学的に興味深い分子との任意の結合；
−続く、アミノ酸側鎖保護基の脱保護（化合物22、24、26、28を生ずる）；
を包含する方法（スキーム４〜５）に従って得られる。
【００４１】
アジド基の導入後に得られた化合物21、23、25、27に対して、所望の生物活性分子又は生物学的に重要な化合物（糖など）が、当業者にとって公知の好適な反応（Click Chemistry）を介して結合される。
【００４２】
あるいは、予め調製された化合物のアミン基に、好適な置換基又は公知のスペーサーが結合されて、尿素又はチオ尿素が生ずる（すなわち、Ｘ＝-NH-CO-NHR3又は-NH-CS-NHR3の化合物）。これらの化合物は、公知の方法に従って、イソシアネート又はイソチオシアネートと反応させることによって調製される。
【００４３】
このような反応の例及び詳細については、本明細書の実験の部分において示す。
【００４４】
好適な１具体例によれば、本発明の目的は、糖、フルオレセイン、ビオチン及び脂肪族鎖にて官能化された、式（II）、（IIa）又は（IIb）において、ｎが1であり、Ｘが、アジド、アミン、バレロイルアミド及びトリアゾールである化合物にある。
【００４５】
好適な１具体例によれば、本発明の目的は、糖、フルオレセイン、ビオチン及び脂肪族鎖にて官能化された、式（II）、（IIa）又は（IIb）において、ｎが２であり、Ｘが、アジド、アミン、バレロイルアミド及びトリアゾールである化合物にある。
【００４６】
官能基の保護及び脱保護反応は、本明細書の実験の部分に記載するもののような公知の技術に従って行われる。
【００４７】
一般式（Ｉ）の化合物を原料とするバレロイルアミドの調製に関するスキームを、スキーム４及び５に報告する。
【００４８】
化合物６,５-及び７,５-シスの調製をスキーム４に示す。
【００４９】
化合物６,５-及び７,５-トランスの調製をスキーム５に示す。
【００５０】
一般式（Ｉ）の化合物を原料とする官能化トリアゾールの調製をスキーム１０〜１２に示す。
【００５１】
構造的には類似するものではあっても異なる化合物に関するこの種の調製法の詳細については、2003年１０月３０日出願のイタリー国特許出願第MI 2003A002102号（本願の公開時には、刊行物として利用可能であろう）に開示されている。
【００５２】
一般式（II）、（IIa）又は（IIb）の化合物は、興味深い薬理特性、特に、αvβ3及びαvβ5インテグリンに対する拮抗作用を有し、興味深い抗血管新生活性を発揮する
それ故、本発明の他の目的は、特に、αvβ3及びαvβ5インテグリンに対する拮抗作用について有用な薬剤及び／又は診断用化合物の製造における、一般式（II）、（IIa）及び（IIb）の化合物の使用にある。
【００５３】
さらに詳述すれば、本発明は、変性血管新生現象、例えば、転移性腫瘍の進行、網膜症、急性の腎障害及び骨粗しょう症において遭遇しうる変性血管新生現象の治療に有用な薬剤の製造における、一般式（II）、（IIa）及び（IIb）の化合物の使用に関する。
【００５４】
一般式（II）、（IIa）及び（IIb）の化合物のαvβ3及びαvβ5インテグリンに対する活性を評価する動物実験を、文献において公知のテスト法（C.C. Kumar, H. Nie, C.P. Rogers, M. Malkowski, E. Maxwell, J.J. Catino, L. Armstrong, J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997, 283, 843）、例えば、ヨーロッパ特許出願EP 1 077 218に報告された方法を使用して実施した。
【００５５】
このようなテストにおいて、本発明を代表する特定の化合物は、興味深い生物活性及び薬理活性を示した。
【００５６】
本発明による薬剤としての使用に関して、一般式（II）、（IIa）又は（IIb）の化合物、その薬学上許容される塩、ラセミ混合物、個々の鏡像異性体、個々のジアステレオ異性体又はその各種割合の混合物は、当業者にとって公知の一般的な技術に従って、医薬組成物に有利に処方される。
【００５７】
このように、他の態様によれば、本発明は、活性成分として、少なくとも１の一般式（II）、（IIa）又は（IIb）の化合物、その薬学上許容される塩、ラセミ混合物、個々の鏡像異性体、個々のジアステレオ異性体又はその各種割合の混合物を、薬学上許容される１以上のキャリヤー又は添加剤と組み合わせて含有する医薬組成物に関する。
【００５８】
本発明の組成物は、製薬技術において、当業者にとって公知の一般的な技術に従って調製される。
【００５９】
所望の予防又は治療効果を得るために、活性成分の一定用量を、有利には、１回服用量の形で、１日１回以上で投与する。日用量は、当然ながら、使用する生理活性分子に応じて、薬剤を処方する医師によって決定される。
【００６０】
既に述べたように、一般式（II）、（IIa）又は（IIb）の化合物は、各種の薬剤に、例えば、腫瘍病理に対して活性は細胞毒タイプの薬剤、又は診断用の好適なリガンドと結合される。
【００６１】
事実、本発明の化合物の官能化された側鎖（Ｘ置換基）は、タンパク質−タンパク質又はタンパク質−リセプター相互作用を促進するために、薬理学的に重要な基の導入のためのサイトとして利用されるように選択される。
【００６２】
このように、例えば、一般式（II）、（IIa）又は（IIb）の化合物において、Ｘに含有される窒素残基は、薬剤又は診断において有用な化合物への結合を容易に行うために利用される。
【００６３】
その他の態様によれば、本発明は、薬剤の移送及び放出用の調節剤としての、一般式（II）、（IIa）又は（IIb）の化合物の使用に関する。
【００６４】
このように、一般式（II）、（IIa）又は（IIb）の化合物に結合した薬剤は、その薬理活性を発揮するため、所望の作用部位に移送される。
【００６５】
上述の一般式（II）、（IIa）又は（IIb）の化合物の細胞毒及び抗腫瘍剤との結合体は、本発明の有利な態様を構成する。
【００６６】
次に、純粋に説明することを目的とする実施例（これらに限定されない）によって、実験に関する観点から、本発明を詳述する。
【００６７】
実験に関する記述
一般的観察：
1H-NMR及び13C-NMRスペクトルを、示されるようにCDCl3中、それぞれ、200（又は300、400）MHz及び50.3（又は75.4、100.6）MHzにおいて記録した。化学シフト値をppmで、カップリング常数をHzで示す。旋光計Perkin-Elmerモデル241を使用して、旋光性を測定する。Merck F-254プレートを使用して薄層クロマトグラフィー（TLC）を行う。シリカゲルMacherey-Nagel 60（230−400メッシュ）を使用して、フラッシュクロマトグラフィーを行う。標準法に従って溶媒を無水化し、無水条件を必要とする反応を、窒素又はアルゴン雰囲気下で行う。最終生成物を含有する溶液を、Na2SO4を使用して乾燥し、濾過し、回転エバポレーターを使用して、減圧下で濃縮する。
Bruker Avance-400 装置を使用して、1H-NMR及び13C-NMRスペクトルを、示される溶媒中、それぞれ、400MHz及び100.6MHzで記録した。化学シフト値をppmで、カップリング常数をHzで示す。旋光計Perkin-Elmerモデル241を使用して、旋光性を測定する。Merck F-254プレートを使用して薄層クロマトグラフィー（TLC）を行う。シリカゲルMacherey-Nagel 60（230−400メッシュ）を使用して、フラッシュクロマトグラフィーを行う。標準法に従って溶媒を無水化し、無水条件を必要とする反応を、窒素又はアルゴン雰囲気下で行う。分光光度計VG 7070 EQ-HFを使用して、FBA+質量分析を行い、分光光度計Bruker Esquire 3000 plusを使用して、EST+質量分析を行う。
【００６８】
１,３-二極性環化に由来する化合物の官能化（スキーム１、スキーム２、スキーム７及びスキーム９）
【実施例１】
【００６９】
遊離アミノ基の保護
無水のDCM（５ml）中に生成物5又は14（0.51ミリモル）を含有する溶液に、アルゴン雰囲気下、室温において、順に、TEA（184μl, 1.33ミリモル）、Cbz-Cl（９５μl, 0.61ミリモル）及び最後にDMAP（１５mg, 0.126ミリモル）を添加する。溶液を撹拌下に約１８時間維持する。この時間の経過後、DCM（５ml）にて抽出し、NH4Cl（２×５ml）にて洗浄する。Na2SO4にて乾燥した有機相を乾固し、このようにして得られた粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（AcOEt/ETP：７/３→８/２）によって精製して、所望の生成物を白色の泡として得る（６０〜７８％）。
【００７０】
化合物5-Cbz
収率：７８％
[α]D22＝−13.7(ｃ＝1.0, CHCl3)
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)：δ1.48(s, 9H, C(CH3)3), 1.6(m, 1H, H-5), 1.7(m, 1H, H-7), 2.06(m, 1H, H-8), 2.2(m, 1H, H-8), 2.23(m, 1H, H-7), 2.3(m, 1H, H-5), 2.75(m, 1H, H-4), 2.92(bs, 1H, OH), 3.6(dd, 1H, HCHOH), 3.71(m, 1H, HCHOH), 3.72(m, 1H, H-6), 4.38(t, 1H, H-3), 4.48(d, 1H, H-9), 5.15(dd, 2H, CH2Ph), 6.0(d, 1H, NHCbz), 7.28-7.42(m, 5H, 芳香族プロトン)
13C-NMR(100.6 MHz, CDCl3)：δ171.7, 168.1, 156.7, 136.4, 128.5, 128.8, 127.9, 82.4, 66.9, 63.5, 58.9, 55.7, 52.1, 37.9, 32.5, 32.0, 31.6, 29.7, 29.2, 27.9
MS[FAB+]：419.3 [M+1]+
元素分析C22H30N2O6：
理論値  C 63.14, H 7.23, N 6.69
測定値  C 62.16, H 7.25, N 6.67
【００７１】
化合物14-Cbz
収率：６０％
[α]D22＝−25.5(ｃ＝1.0, CHCl3)
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)：δ1.48(s, 9H, C(CH3)3), 1.51(m, 1H, H-6), 1.53(m, 1H, H-4), 1.75(m, 1H, H-5), 1.83(m, 1H, H-6), 1.98(m, 1H, H-9), 2.0(m, 1H, H-5), 2.2(m, 1H, H-9), 2.25(m, 1H, H-8), 2.33(m, 1H, H-8), 3.4(t, 1H, HCHOH), 3.72(d, 1H, OH), 3.82(d, 1H, HCHOH), 4.03(t, 1H, H-7), 4.42(dd, 1H, H-3), 4.5(d, 1H, H-10), 5.15(dd, 2H, CH2Ph), 6.48(d, 1H, NHCbz), 7.31-7.43(m, 5H, 芳香族プロトン)
13C-NMR(100.6 MHz, CDCl3)：δ170.5, 170.3, 158.0, 136.0, 128.6, 128.2, 128.1, 81.6, 67.5, 64.5, 61.0, 58.7, 55.5, 42.5, 33.9, 32.1, 30.9, 29.7, 29.3, 28.0, 27.2
MS[ESI+]：433.3 [M+H]+, 455.3 [M+Na]+
元素分析C23H32N2O6：
理論値  C 63.87, H 7.46, N 6.48
測定値  C 63.85, H 7.47, N 6.47
【実施例２】
【００７２】
アジド誘導体の合成
無水のDCM（４ml）中に生成物5-Cbz又は14-Cbz（0.29ミリモル）を含有する溶液に、アルゴン雰囲気下、室温において、順に、MsCl（846μl, 0.59ミリモル）及びTEA（165μl, 1.18ミリモル）を添加する。溶液を撹拌下に約４５分間維持する。この時間の経過後、DCMにて抽出し、NH4Clにて洗浄する。Na2SO4にて乾燥した有機相を乾固し、このようにして得られた粗製生成物を、DMF（３.２ml）に溶解し、アルゴン雰囲気下、室温において、NaN3（154 mg, 2.37ミリモル）を添加する。撹拌下、８０℃において、約１８時間反応を続ける。この時間の経過後、DMFを蒸発させて乾固し、粗製生成物をCH2Cl2に溶解し、H2Oにて洗浄する。Na2SO4にて乾燥した有機相を乾固し、このようにして得られた生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（AcOEt/ETP：７/３）によって精製して、所望の生成物を白色の泡として得る（７６〜９０％）。
【００７３】
化合物６
収率：７６％
[α]D22＝＋19.0(ｃ＝1.0, CHCl3)
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)：δ1.48(s, 9H, C(CH3)3), 1.61(m, 1H, H-5), 1.72(m, 1H, H-7), 2.08(m, 1H, H-8), 2.14(m, 1H, H-8), 2.24(m, 1H, H-7), 2.31(m, 1H, H-5), 2.9(m, 1H, H-4), 3.28(dd, 1H, J=Hz, HCHNH3), 3.48(dd, 1H, HCHN3), 3.7(m, 1H, H-6), 4.31(t, 1H, H-3), 4.39(d, 1H, H-9), 5.15(s, 2H, CH2Ph), 6.0(bs, 1H, NHCbz), 7.28-7.42(m, 5H, 芳香族プロトン)
13C-NMR(100.6 MHz, CDCl3)：δ170.4, 166.7, 156.1, 136.3, 128.5, 128.1, 127.9, 81.9, 67.0, 59.0, 55.3, 55.8, 52.6, 35.4, 32.3, 31.8, 29.2, 28.0
MS[ESI+]：444.3 [M+H]+
元素分析C22H29N5O5：
理論値  C 59.58, H 6.59, N 15.79
測定値  C 59.57, H 6.58, N 15.81
【００７４】
化合物15
収率：９０％
[α]D22＝−13.8(ｃ＝1.0, CHCl3)
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)：δ1.48(s, 9H, C(CH3)3), 1.5(m, 1H, H-5), 1.68(m, 1H, H-4), 1.70(m, 1H, H-6), 1.72(m, 1H, H-8), 1.82(m, 1H, H-5), 1.98(m, 1H, H-9), 2.13(m, 1H, H-6), 2.21(m, 1H, H-9), 2.34(m, 1H, H-8), 3.26(dd, 1H, J=18.9 Hz, J=12.1 Hz, HCHN3), 3.65(dd, 1H, HCHN3), 4.09(t, 1H, J=9.0 Hz, H-7), 4.42(dd, 1H, H-3), 4.46(dd, 1H, J=8.7 Hz, J=2.0 Hz, H-10), 5.12(dd, 2H, J=15.7 Hz, J=12.2 Hz, CH2Ph), 6.08(d, 1H, J=7.18 Hz, NHCbz), 7.3-7.42(m, 5H, 芳香族プロトン)
13C-NMR(100.6 MHz, CDCl3)：δ170.5, 169.7, 156.6, 136.3, 128.5, 128.1, 81.6, 67.1, 60.9, 58.3, 55.9, 53.7, 40.9, 33.3, 31.9, 31.5, 28.0, 27.2
MS[ESI+]：448.2 [M+H]+, 480.2 [M+Na]+
元素分析C23H31N5O5：
理論値  C 60.38, H 6.83, N 15.31
測定値  C 60.36, H 6.84, N 15.32
【実施例３】
【００７５】
アジド誘導体の還元
無水のDCM（350μl）中に生成物6又は15（0.034ミリモル）を含有する溶液に、アルゴン雰囲気下、室温において、１M Me3Pトルエン液（５１μl, 0.051ミリモル）を添加する。約２時間後、反応の完了時に、反応系をDCM（１ml）にて抽出し、H2O（１ml）を添加し、混合物を約１０分間撹拌下に維持する。この時間の経過後、２相を分離する。Na2SO4にて乾燥した有機相を蒸発、乾固する。
【００７６】
化合物７
収率：９３％
[α]D22＝−13.9(ｃ＝1.0, CHCl3)
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)：δ1.47(s, 9H, C(CH3)3), 1.55(m, 1H, H-5), 1.72(m, 1H, H-7), 2.07(m, 1H, H-8), 2.16(m, 1H, H-8), 2.21(m, 1H, H-7), 2.30(m, 1H, H-5), 2.68(m, 1H, H-4), 2.72-2.97(m, 2H, CH2NH2), 3.73 (m, 1H, H-6), 4.31(t, 1H, H-3), 4.41(d, 1H, H-9), 5.15(s, 2H, CH2Ph), 6.4(d, 1H, NHCbz), 7.23-7.42(m, 5H, 芳香族プロトン)
13C-NMR(100.6 MHz, CDCl3)：δ170.8, 168.1, 156.4, 136.6, 128.5, 128.0, 127.9, 81.8, 67.8, 58.9, 55.6, 53.0, 32.5, 32.0, 29.7, 29.3, 28.0
MS[ESI+]：418.4 [M+H]+
元素分析C22H31N3O5：
理論値  C 63.29, H 7.48, N 10.06
測定値  C 63.27, H 7.47, N 10.08
【００７７】
化合物16
収率：７６％
[α]D22＝−14.5(ｃ＝1.0, CHCl3)
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)：δ1.45(s, 9H, C(CH3)3), 1.5(m, 1H, H-5), 1.53(m, 1H, H-4), 1.65(m, 1H, H-6), 1.72(m, 1H, H-8), 1.81(m, 1H, H-5), 1.98(m, 1H, H-9), 2.14(m, 1H, H-6), 2.21(m, 1H, H-9), 2.33(m, 1H, H-8), 2.83(bs, 1H, CH2NH2), 4.08(t, 1H, J=9.0 Hz, H-7), 4.41(m, 1H, H-3), 4.47(d, 1H, J=8.5 Hz, H-10), 5.13(dd, 2H, J=15.7 Hz, J=12.2 Hz, CH2Ph), 6.16(d, 1H, J=7.0 Hz, NHCbz), 7.28-7.42(m, 5H, 芳香族プロトン)
13C-NMR(100.6 MHz, CDCl3)：δ170.6, 156.8, 136.2, 128.5, 128.0, 81.5, 67.0, 60.8, 58.3, 56.3, 44.4, 33.7, 32.0, 31.3, 28.0, 27.2
MS[ESI+]：432.5 [M+H]+
元素分析C23H33N3O5：
理論値  C 64.02, H 7.71, N 9.74
測定値  C 64.04, H 7.72, N 9.73
【実施例４】
【００７８】
Click反応を介する結合
H2O／t-BuOH（１/１）混合物（500μl）中にアジド6又は15（０.１ミリモル）及び好適なアルキニル誘導体（０.１ミリモル）を含有する溶液に、０.９Mアスコルビン酸ナトリウム溶液（４４μl, 0.04ミリモル, ０.４モル当量）及び０.３M Cu(OAc)2溶液（６７μl, 0.02ミリモル, ０.２モル当量）を添加する。反応混合物を、室温において、撹拌下に約１８時間維持する。反応が完了した後、化合物31及び33を、CH2Cl2（２ml×３）にて抽出し、NaHCO3飽和溶液（５ml×１）及びブライン（５ml×１）にて洗浄する。Na2SO4にて乾燥した有機相を、減圧下で、蒸発、乾固する。化合物32、34、42〜45については、反応終了時、溶媒を減圧下で蒸発させる。得られた粗製生成物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【００７９】
化合物31
カラムの溶離液：EtOAc/ETP（９/１）
収率：８０％
[α]D22＝−９.２(ｃ＝1.0, CHCl3)
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)：δ1.45(m, 1H, H-5), 1.48(s, 9H, C(CH3)3), 1.66(m, 1H, H-7), 1.96(s, 3H, OCH3), 1.98(s, 3H, OCH3), 2.01(s, 3H, OCH3), 2.08(s, 3H, OCH3), 2.13(m, 1H, H-8), 2.15-2.22(m, 2H, H-8, H-5), 2.23(m, 1H, H-7), 2.29(m, 1H, H-4), 3.6-3.73(m, 2H, H-6, H-5 Glc), 4.06(dd, 1H, J=2.0 Hz, J=12.0 Hz, H-6 Glc), 4.20(dd, 1H, J=4.4 Hz, J=12.0 Hz, H-6 Glc), 4.27(m, 1H, H-3), 4.35(m, 1H, H-9), 4.43(dd, 1H, J=4.4 Hz, J=13.7 Hz, H-CH-N), 4.60(d, 1H, J=8.0 Hz, H-1 Glc), 4.47(d, 1H, J=12.4 Hz, H-CH-O), 4.84(d, 1H, J=12.4 Hz, H-CH-O), 4.93(m, 1H, H-2 Glc), 5.01(m, 1H, H-4 Glc), 5.02-5.15(m, 3H, H-3 Glc, CH2Ph), 6.0(m, 1H, NHCbz), 7.22-7.33(m, 5H, 芳香族プロトン), 7.48(s, 1H, Hトリアゾール)
13C-NMR(100.6 MHz, CDCl3)：δ170.7, 170.4, 169.4, 169.3, 166.5, 156.0, 143.7, 136.2, 128.6, 128.2, 128.1, 124.1, 99.6, 82.3, 72.8, 71.9, 68.4, 67.1, 62.7, 61.9, 58.8, 55.0, 53.0, 51.1, 36.8, 32.5, 30.3, 29.1, 28.0, 20.8, 20.6
MS[ESI+] C39H51N5O15：
理論値：829.34
測定値：852.4 [M+Na]+
元素分析C39H51N5O15：
理論値  C 56.45, H 6.19, N 8.44
測定値  C 56.46, H 6.20, N 8.56
【００８０】
化合物33
カラムの溶離液：EtOAc/ETP（９/１）
収率：８４％
[α]D22＝−46.9(ｃ＝1.0, CHCl3)
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)：δ1.39(m, 1H, H-6), 1.45(s, 9H, C(CH3)3), 1.65(m, 1H, H-8), 1.69(m, 1H, H-6), 1.95(m, 1H, H-9), 1.99(s, 3H, OCH3), 2.00(s, 3H, OCH3), 2.03(s, 3H, OCH3), 2.09(s, 3H, OCH3), 2.12-2.25(m, 2H, H-4, H-9), 2.31(m, 1H, H-8), 3.64(m, 1H, H-5 Glc), 4.07(m, 1H, H-7), 4.16(dd, 1H, J=2.0 Hz, J=9.6 Hz, H-6 Glc), 4.27(dd, 1H, J=4.8 Hz, J=12.4 Hz, H-6 Glc), 4.31(m, 1H, H-CH-N), 4.46(dd, 1H, J=8.8 Hz, J=2.0 Hz, H-10), 4.51(m, 1H, H-3), 4.64-4.72(m, 2H, H-1 Glc, H-CH-N), 4.79(d, 1H, J=12.4 Hz, H-CH-O), 4.92(d, 1H, J=12.4 Hz, H-CH-O), 5.01(dd, 1H, J=0 Hz, J=8 Hz, H-2 Glc), 5.07-5.16(m, 3H, H-4 Glc, CH2Ph), 5.20(t, 1H, J=9 Hz, H-3 Glc), 6.17(m, 1H, NHCbz), 7.20-7.31(m, 5H, 芳香族プロトン), 7.40(s, 1H, Hトリアゾール)
13C-NMR(100.6 MHz, CDCl3)：δ170.6, 170.4, 170.2, 169.4, 169.3, 169.1, 168.4, 156.9, 144.0, 136.1, 128.6, 128.2, 128.1, 123.7, 99.9, 81.7, 72.8, 71.9, 71.2, 70.7, 68.4, 67.3, 62.9, 61.9, 60.9, 60.4, 58.2, 56.1, 53.4, 52.0, 41.5, 32.9, 31.9, 30.8, 29.7, 28.0, 27.1, 20.7, 20.6
MS[ESI+] C40H53N5O15
理論値：843.35
測定値：866.2 [M+Na]+
元素分析C40H53N5O15：
理論値  C 56.93, H 6.33, N 8.30
測定値  C 56.95, H 6.34, N 8.32
【００８１】
化合物32
カラムの溶離液：CHCl3/MeOH（９/１）
収率：７４％
[α]D22＝−10.8(ｃ＝1.0, CHCl3)
1H-NMR(400 MHz, CD3OD)：δ1.49(s, 9H, C(CH3)3), 1.53(m, 1H, H-5), 1.66(m, 1H, H-7), 1.98(m, 1H, H-5), 2.01(m, 1H, H-8), 2.13(m, 1H, H-7), 2.18(m, 2H, H-8), 2.98(m, 1H, H-4), 3.22(t, 1H, J=8.0 Hz, H-2 Glc), 3.25-3.33(m, 2H, H-4 Glc, H-5 Glc), 3.35(m, 1H, H-3 Glc), 3.66-3.74(m, 2H, H-6, H-6 Glc), 3.89(dd, 1H, J=0 Hz, J=12.0 Hz, H-6 Glc), 4.28-4.42(m, 3H, H-9, H-CH-N, H-1 Glc), 4.50-4.57(m, 2H,H-3, H-CH-N), 4.77(d, 1H, J=12.4 Hz, H-CH-O), 4.95(d, 1H, J=12.4 Hz, H-CH-O), 5.13(s, 2H, CH2Ph), 7.27-7.42(m, 5H, 芳香族プロトン), 7.98(s, 1H, Hトリアゾール)
13C-NMR(100.6 MHz, CD3OD)：δ174.4, 167.4, 157.1, 144.4, 136.7, 128.1, 127.7, 127.6, 124.6, 102.2, 81.9, 76.7, 76.6, 73.7, 70.3, 66.7, 61.6, 61.4, 59.0, 57.5, 51.7, 50.9, 38.2, 31.3, 28.9, 28.0, 26.8
MS[ESI+] C31H43N5O11：
理論値：661.30
測定値：684.3 [M+Na]+
元素分析C31H43N5O11：
理論値  C 56.27, H 6.55, N 10.58
測定値  C 56.26, H 6.56, N 10.59
【００８２】
化合物34
カラムの溶離液：CHCl3/MeOH（９/１）
収率：７２％
[α]D22＝−49.2(ｃ＝1.0, CHCl3)
1H-NMR(400 MHz, CD3OD)：δ1.43(m, 1H, H-6), 1.44(s, 9H, C(CH3)3), 1.58(m, 2H, H-5), 1.75(m, 1H, H-8), 1.80(m, 1H, H-6), 1.93(m, 1H, H-9), 2.18-2.34(m, 4H, H-4, H-8, H-9), 3.21(dd, 1H, J=0 Hz, J=7.8 Hz, H-2 Glc), 3.27-3.33(m, 2H, H-4 Glc, H-5 Glc), 3.35(m, 1H, H-3 Glc), 3.68(dd, 1H, J=5.1Hz, J=11.9 Hz, H-6 Glc), 3.90(dd, 1H, J=0 Hz, J=11.9 Hz, H-6 Glc), 4.16(m, 1H, H-7), 4.36(m, 1H, H-CH-N), 4.37(m, 1H, H-1 Glc), 4.40(dd, 1H, H-10), 4.56(m, 1H, H-3), 4.63(dd, 2H, J=4.3 Hz, J=13.7 Hz, H-CH-N), 4.76(d, 1H, J=12.6 Hz, H-CH-O), 4.95(d, 1H, J=12.5 Hz, H-CH-O), 5.13(s, 2H, CH2Ph), 7.24-7.42(m, 5H, 芳香族プロトン), 7.95(s, 1H, Hトリアゾール)
13C-NMR(100.6 MHz, CD3OD)：δ171.2, 170.0, 157.2, 144.5, 136.7, 128.1, 127.7, 127.6, 124.5, 102.3, 81.5, 76.7, 76.6, 73.6, 70.2, 66.6, 61.6, 61.4, 61.0, 57.8, 56.0, 51.6, 39.8, 31.5, 31.1, 29.1, 26.8, 26.6
MS[ESI+] C32H45N5O11：
理論値：675.31
測定値：676.2 [M+H]+, 698.3 [M+Na]+
元素分析C32H45N5O11：
理論値  C 56.88, H 6.71, N 10.36
測定値  C 56.86, H 6.70, N 10.35
【００８３】
化合物42
カラムの溶離液：CHCl3/MeOH（９/１）
収率：８０％
[α]D22＝−4.1(ｃ＝1.0, MeOH)
1H-NMR(400 MHz, CD3OD)：δ1.28(m, 2H, CH2ビオチン), 1.31(s, 9H, C(CH3)3), 1.39(m, 1H, H-5), 1.42(m, 1H, HCHビオチン), 1.43-1.52(m, 3H, H-7, CH2ビオチン), 1.53-1.67(m, 5H, 2 NCH2CH2CH2Oリンカー, HCHビオチン), 1.78-1.87(m, 2H, H-5, H-8), 1.92-2.07(m, 4H, H-7, H-8, CH2ビオチン), 2.56(d, 1H, J=12.8 Hz, SHCHビオチン), 2.76(dd, 1H, J=12.8 Hz, J=4.8 Hz, SHCHビオチン), 2.82(m, 1H, H-4), 3.05(m, 1H, SHC- ビオチン), 3.10(m, 1H, CH2Nリンカー), 3.18(m, 2H, CH2Nリンカー), 3.33-3.45(m, 4H, CH2Oリンカー), 3.40-3.45(m, 4H, CH2Oリンカー), 3.45-3.505(m, 4H, CH2Oリンカー), 3.53(m, 1H, H-6), 3.98(s, 2H, COCH2Oリンカー), 3.94(s, 2H, COCH2Oリンカー), 4.12-4.18(m, 2H, NCHビオチン, H-9), 4.22(m, 1H, H-CH-N), 4.30-4.41(m, 5H, H-3, H-CH-N, NCHビオチン, NCH2C=), 4.95(s, 2H, CH2Ph), 7.10-7.27(m, 5H, 芳香族プロトン), 7.74(s, 1H, Hトリアゾール)
13C-NMR(100.6 MHz, CD3OD)：δ174.4, 174.3, 170.2, 170.0, 167.2, 164.6, 157.0, 136.6, 128.0, 127.6, 127.4, 81.4, 70.1, 70.0, 69.7, 68.7, 68.5, 66.5, 61.9, 60.1, 58.9, 57.4, 55.6, 51.5, 50.8, 39.6, 38.1, 36.3, 36.2, 35.4, 33.8, 31.3, 29.3, 29.0, 28.9, 28.8, 28.3, 28.0, 27.9, 26.8, 25.4
MS[ESI+] C49H74N10O13S：
理論値：1042.52
測定値：1043.7 [M+H]+, 1065.7 [M+Na]+
元素分析C49H74N10O13S：
理論値  C 56.41, H 7.15, N 13.43
測定値  C 56.43, H 7.14, N 13.45
【００８４】
化合物44
カラムの溶離液：CHCl3/MeOH（９/１）
収率：５０％
[α]D22＝−3.83(ｃ＝1.0, MeOH)
1H-NMR(400 MHz, CD3OD)：δ1.21-1.34(m, 12H, CH2ビオチン, H-6, C(CH3)3), 1.36-152(m, 5H, 2 H-5, HCHビオチン, CH2ビオチン), 1.53-1.79(m, 7H, HCHビオチン H-6, H-8, 2 NCH2CH2CH2Oリンカー), 1.77(m, 1H, H-9), 1.99-2.18(m, 5H, H-4, CH2ビオチンH-8, H-9), 2.55(d, 1H, J=12.8 Hz, SHCHビオチン), 2.77(dd, 1H, J=12.8 Hz, J=4.8 Hz, SHCHビオチン), 3.05(m, 1H, SHC- ビオチン), 3.10(m, 2H, CH2Nリンカー), 3.18(m, 2H, CH2Nリンカー), 3.32-3.40(m, 4H, CH2Oリンカー), 3.40-3.45(m, 4H, CH2Oリンカー), 3.45-3.50(m, 4H, CH2Oリンカー), 3.89(s, 2H, COCH2Oリンカー), 3.94(s, 2H, COCH2Oリンカー), 3.99(m, 1H, H-7), 4.14(m, 1H, NCHビオチン), 4.18(m, 1H, H-CH-N), 4.23(m, 1H, H-10), 4.30-4.37(m, 3H, NCHビオチン, NCH2C=), 4.39(m, 1H, H-3), 4.45(m, 1H, H-CH-N), 4.97(s, 2H, CH2Ph), 7.10-7.27(m, 5H, 芳香族プロトン), 7.75(s, 1H, Hトリアゾール)
13C-NMR(100.6 MHz, CD3OD)：δ174.4, 171.1, 170.2, 170.0, 169.9, 164.6, 157.0, 136.6, 128.0, 127.6, 127.5, 81.4, 70.0, 69.7, 68.5, 68.4, 66.5, 61.9, 60.9, 60.1, 57.7, 55.8, 55.5, 51.6, 39.6, 39.5, 36.3, 36.2, 35.4, 33.8, 31.5, 31.4, 31.0, 29.2, 29.0, 28.9, 28.3, 28.0, 26.7, 26.5, 25.4
MS[ESI+] C50H76N10O13S：
理論値：1056.53
測定値：1057.8 [M+H]+
元素分析C50H76N10O13S：
理論値  C 56.80, H 7.25, N 13.25
測定値  C 55.81, H 6.24, N 13.24
【００８５】
化合物43（異性体混合物）
カラムの溶離液：CHCl3/MeOH（８/２）→CHCl3/MeOH/H2O（６０/３５/５）
収率：９１％
1H-NMR(400 MHz, CD3OD)：δ1.46(s, 9H, C(CH3)3), 1.52(m, 1H, H-5), 1.64(m, 1H, H-7), 1.74(m, 2H, NCH2CH2CH2O), 1.82(m, 1H, H-5), 1.87-2.04(m, 3H, NCH2CH2CH2O, H-8), 2.12(m, 1H, H-7), 2.18(m, 1H, H-8), 2.93(m, 1H, H-4), 3.32(m, 2H, CH2Nリンカー), 3.45-3.58(m, 6H, CH2Nリンカー, CH2Oリンカー), 3.59-3.70(m, 9H, CH2Oリンカー, H-6), 4.03(s, 2H, COCH2Oリンカー), 4.09(s, 2H, COCH2Oリンカー), 4.29(m, 2H, H-9), 4.35(m, 1H, H-CH-N), 4.41-4.55(m, 4H,H-3, H-CH-N, NCH2C=), 5.11(s, 2H, CH2Ph), 6.63-6.62(m, 2H, 芳香族プロトン, フルオレセイン), 6.66-6.80(m, 4H, 芳香族プロトン, フルオレセイン), 7.26-7.42(m, 5H, 芳香族プロトンPh), 7.83(s, 1H, Hトリアゾール), 8.05-8.18(m, 2H, 芳香族プロトン, フルオレセイン), 8.45(m, 1H, 芳香族プロトン, フルオレセイン)
13C-NMR(100.6 MHz, CD3OD)：δ172.8, 171.5, 168.8, 130.8, 129.5, 129.1, 128.9, 103.7, 83.3, 71.5, 71.4, 71.3, 71.2, 70.3, 70.0, 68.0, 60.4, 59.0, 52.9, 52.2, 39.6, 39.0, 37.6, 35.2, 32.7, 30.4, 30.2, 29.4
MS[ESI+] C60H70N8O17：
理論値：1175.49
測定値：1176.5 [M+H]+
元素分析C60H70N8O17：
理論値  C 61.32, H 6.00, N 9.53
測定値  C 61.33, H 6.01, N 9.55
【００８６】
化合物45
カラムの溶離液：CHCl3/MeOH（８/２）→CHCl3/MeOH/H2O（６０/３５/５）
収率：９２％
1H-NMR(400 MHz, CD3OD)：δ1.37(m, 1H, H-6), 1.43(m, 9H, C(CH3)3), 1.54(m, 2H, 2 H-5), 1.64-1.84(m, 5H, H-6, H-8, NCH2CH2CH2Oリンカー), 1.86-1.98(m, 2H, H-9, NCH2HCHCH2O), 2.14-2.30(m, 3H, H-4, H-8, H-9), 3.30(m, 2H, CH2Nリンカー), 3.43(m, 2H, CH2Nリンカー), 3.45-3.57(m, 4H, CH2Oリンカー), 3.58-3.70(m, 8H, CH2Oリンカー), 4.03(s, 2H, COCH2Oリンカー), 4.08(s, 2H, COCH2Oリンカー), 4.11(m, 1H, H-7), 4.32(m, 1H, H-CH-N), 4.39(m, 1H, H-10), 4.47(s, 2H, NCH2C=), 4.53(m, 1H, H-3), 4.58(m, 1H, H-CH-N), 5.11(s, 2H, CH2Ph), 6.52-6.60(m, 2H, 芳香族プロトン, フルオレセイン), 6.66-6.76(m, 4H, 芳香族プロトン, フルオレセイン), 7.22-7.41(m, 5H, 芳香族プロトンPh), 7.81(s, 1H, Hトリアゾール), 8.05-8.20(m, 2H, 芳香族プロトン, フルオレセイン), 8.44(m, 1H, 芳香族プロトン, フルオレセイン)
13C-NMR(400 MHz, CD3OD)：δ132.9, 129.3, 128.7, 127.8, 127.6, 127.5, 125.8, 125.3, 124.3, 123.5, 113.9, 102.3, 69.9, 69.6, 69.4, 68.9, 68.4, 66.5, 60.8, 57.6, 55.9, 51.5, 39.6, 37.65, 36.2, 33.8, 31.5, 31.4, 31.0, 29.0, 28.9, 26.7, 26.6
MS[ESI+] C61H72N8O17：
理論値：1189.5
測定値：1190.2 [M+H]+, 1212.2 [M+Na]+
元素分析C61H72N8O17：
理論値  C 61.61, H 6.10, N 9.42
測定値  C 61.60, H 6.11, N 9.43
【００８７】
RGD配列を含有する環状ペンタペプチドのアミドの調製（スキーム４、スキーム５、スキーム１１及びスキーム１２）
【実施例５】
【００８８】
アジド誘導体の合成
無水のDCM（700μl）中に生成物17〜20（0.055ミリモル）を含有する溶液に、アルゴン雰囲気下、室温において、順に、MsCl（８.５μl, 0.11ミリモル）及びTEA（３０μl, 0.22ミリモル）を添加する。溶液を撹拌下に約３０分間維持する。この時間の経過後、溶媒を蒸発させて乾固し、粗製生成物をシリカゲル上で濾過する（CH2Cl2/MeOH：９/１）。このようにして得られた粗製生成物をDMF（550μl）に溶解し、アルゴン雰囲気下、室温において、NaN3（３６mg, 0.55ミリモル）を添加する。撹拌下、８０℃において、約１８時間反応を続ける。この時間の経過後、DMFを蒸発させて乾固し、粗製生成物をCH2Cl2に溶解し、H2Oにて洗浄する。Na2SO4にて乾燥した有機相を乾固し、このようにして得られた生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2/iPrOH：９/１→８/２）によって精製して、所望の生成物を白色の泡として得る（３０〜７５％）。
【００８９】
化合物21
収率：６２％（白色固体）
[α]D22＝−6.3(ｃ＝1.0, CHCl3)
1H-NMR(400 MHz, アセトン-D6)：δ1.23(s, 6H, C(CH3)2 Pmc), 1.38(s, 9H, C(CH3)3), 1.44(m, 1H, HβArg), 1.47(m, 1H, H-7), 1.49(m, 1H, H-8), 1.51(m, 1H, Hβ Arg), 1.60(m, 1H, HγArg), 1.72(m, 2H, CH2CH2Ar Pmc), 1.74(m, 1H, H-5), 1.80(m, 1H, HγArg), 2.02(s, 3H, CH3 Pmc), 2.174(m, 1H, H-5), 2.12(m, 1H, H-4), 2.18(m, 1H, H-7), 2.3(m, 1H, H-8), 2.48(s, 3H, CH3 Pmc), 2.50(s, 3H, CH3 Pmc), 2.54(m, 2H, CH2CH2Ar Pmc), 2.60(m, 1H, HβAsp), 2.91(m, 1H, HβAsp), 3.17(m, 1H, HδArg), 3.19(m, 1H, CH2N3), 3.23(m, 1H, HδArg), 3.48(m, 1H, CH2N3), 3.6(m, 1H, HαGly), 3.8(m, 1H, HαGly), 4.0(m, 1H, H-6), 4.17(m, 1H, H-9), 4.4(m, 1H, H-3), 4.63(m, 1H, HαArg), 4.72(m, 1H, HαAsp), 6.14(bs, 1H, (NH)2C=NH), 6.37(bs, 2H, (NH)2C=NH), 7.32-7.48(m, 2H, NHArg, NHビサイクリック), 7.8(bs, 1H, NHGly), 8.12(bs, 1H, NHAsp)
13C-NMR HETCOR(400 MHz, アセトン-D6)：δ67.5, 54.8, 51.8, 51.4, 50.2, 49.4, 45.8, 40.1, 39.9, 34.7, 32.8, 31.8, 31.5, 30.2, 28.1, 27.2, 26.8, 25.2, 21.3, 18.5, 17.5, 12.1
MS[ESI+] C40H59N11O10S：
理論値：885.42
測定値：886 [M+H]+
元素分析C40H59N11O10S：
理論値  C 54.22, H 6.71, N 17.39
測定値  C 54.20, H 6.72, N 17.37
【００９０】
化合物23
収率：３０％
[α]D22＝−65.15(ｃ＝1.0, アセトン)
1H-NMR(400 MHz, アセトン-D6)：δ1.18(s, 6H, C(CH3)2 Pmc), 1.3(s, 9H, C(CH3)3), 1.44(m, 1H, H-8), 1.45(m, 3H, H-6, HγArg), 1.5(m, 1H, HβArg), 1.57(m, 1H, HβArg), 1.62(m, 1H, H-4), 1.65(m, 1H, H-5), 1.7(m, 2H, CH2CH2Ar Pmc), 1.73(m, 2H, H-5, H-9), 1.95(m, 1H, H-9), 1.96(s, 3H, CH3 Pmc), 1.98(m, 1H, H-6), 2.13(m, 1H, H-8), 2.46(s, 3H, CH3 Pmc), 2.48(s, 3H, CH3 Pmc), 2.55(m, 2H, CH2CH2Ar Pmc), 2.7(m, 1H, HβAsp), 2.78(m, 1H, HβAsp), 3.07(m, 1H, HCHN3), 3.11(m, 2H, HδArg), 3.56(m, 1H, HCHN3), 3.63(m, 1H, HαGly), 3.87(m, 1H, H-7), 3.93(m, 1H, HαGly), 4.33(m, 1H, HαAsp), 4.35(m, 1H, H-3), 4.42(m, 1H, HαAsp), 4.64(m, 1H, H-10), 6.25(bs, 1H, (NH)2C=NH), 6.36(bs, 2H, (NH)2C=NH), 746(m, 1H, NHビサイクリック), 7.77-7.9(m, 2H, NHGly, NHArg), 8.05(bs, 1H, NHAsp)
13C-NMR HETCOR(400 MHz, アセトン-D6)：δ61.2, 58.9, 53.5, 53.3, 53.1, 51.4, 43.6, 40.3, 39.6, 36.3, 33.3, 33.1, 31.6, 28.7, 27.3, 26.9, 26.1, 25.8, 25.5, 21.0, 18.0, 16.9, 11.4
MS[ESI+] C41H61N11O10S：
理論値：899.43
測定値：900.9 [M+H]+
元素分析C41H61N11O10S：
理論値  C 54.71, H 6.83, N 17.12
測定値  C 54.73, H 6.82, N 17.11
【００９１】
化合物25
収率：６０％（白色固体）
[α]D22＝−65.83(ｃ＝1.15, CHCl3)
1H-NMR(400 MHz, アセトン-D6)：δ1.27(m 1H, H-5), 1.30(s, 6H, C(CH3)3 Pmc), 1.45(s, 9H, C(CH3)3), 1.52(m, 1H, Hβ Arg), 1.59(m, 1H, H-7), 1.60(m, 1H, HγArg), 1.62(m, 1H, HβArg), 1.81(m, 2H, CH2CH2Ar Pmc), 1.98(m, 1H, HγArg), 2.0(m, 1H, H-8), 2.1(s, 3H, CH3 Pmc), 2.38(m, 1H, H-5), 2.42(m, 1H, H-7), 2.43(m, 1H, H-8), 2.56(s, 3H, CH3 Pmc), 2.58(s, 3H, CH3 Pmc), 2.6(m, 1H, HβAsp), 2.62(m, 2H, CH2CH2Ar Pmc), 2.9(m, 1H, H-4), 2.95(m, 1H, HβAsp), 3.19(m, 1H, HδArg), 3.25(m, 1H, HδArg), 3.37(m, 1H, CH2N3), 3.62(d, 1H, J=13.3 Hz, HαGly), 4.1(m, 1H, H-6), 4.12(m, 1H, HαGly), 4.25(m, 2H, H-9), 4.39(m, 1H, H-3), 4.6(m, 1H, HαArg), 4.67(m, 1H, HαAsp), 6.12(bs, 1H, (NH)2C=NH), 6.35(bs, 2H, (NH)2C=NH), 7.32-7.48(m, 2H, NHArg, NHビサイクリック), 7.82(bs, 1H, NHGly), 8.1(bs, 1H, NHAsp)
13C-NMR HETCOR(400 MHz, アセトン-D6)：δ62.5, 55.7, 53.4, 51.2, 42.7, 40.6, 40.3, 36.3, 35.5, 34.9, 33.4, 33.3, 30.0, 28.4, 28.3, 27.5, 26.0, 22.1, 20.8, 17.9, 16.7, 13.2, 11.4
MS[FAB+] C40H59N11O10S：
理論値：885.42
測定値：886 [M+H]+
元素分析C40H59N11O10S：
理論値  C 54.22, H 6.71, N 17.39
測定値  C 54.21, H 6.73, N 17.38
【００９２】
化合物27
収率：７５％（白色固体）
[α]D22＝−35.74(ｃ＝1.2, CHCl3)
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)：δ1.32(s, 6H, C(CH3)2 Pmc), 1.46(s, 9H, C(CH3)3), 1.48(m, 1H, H-6), 1.5(m, 1H, HβArg), 1.60(m, 1H, HγArg), 1.62(m, 1H, HβArg), 1.65(m, 1H, H-5), 1.7(m, 1H, H-4), 1.73(m, 1H, H-8), 1.82(m, 2H, CH2CH2Ar Pmc), 1.96(m, 1H, HγArg), 2.02(m, 1H, H-9), 2.1(m, 1H, H-5), 2.11(s, 3H, CH3 Pmc), 2.21(m, 1H, H-8), 2.23(m, 1H, H-9), 2.45(m, 1H, HβAsp), 2.56(s, 3H, CH3 Pmc), 2.58(s, 3H, CH3 Pmc), 2.64(m, 2H, CH2CH2Ar Pmc), 2.87(m, 1H, HβAsp), 3.18(m, 2H, HδArg), 3.22(m, 1H, HCHN3), 3.53(d, 1H, J=13.0 Hz, HαGly), 3.62(m, 1H, HCHN3), 4.24(m, 1H, H-7), 4.26(m, 1H, HαGly), 4.41(m, 2H, H-10), 4.59(m, 1H, HαArg), 4.61(m, 1H, H-3), 4.96(m, 1H, HαAsp), 6.32(bs, 3H, (NH)2C=NH), 7.46-7.58(m, 3H, NHGly, NHArg, NHビサイクリック), 7.9(bs, 1H, NHAsp)
13C-NMR HETCOR(400 MHz, CDCl3)：δ63.4, 58.9, 55.0, 53.8, 51.9, 49.7, 44.3, 40.5, 39.3, 35.2, 33.0, 32.5, 32.6, 31.2, 28.0, 27.8, 26.7, 25.3, 21.3, 18.6, 17.3, 11.9
MS[FBA+] C41H61N11O10S：
理論値：899.43
測定値：901 [M+H]+
元素分析C41H61N11O10S：
理論値  C 54.71, H 6.83, N 17.12
測定値  C 54.70, H 6.83, N 17.11
【実施例６】
【００９３】
アジド基の水素化
MeOH（１ml）中に生成物21、23、25又は27（0.03ミリモル）を含有する溶液に、触媒量の１０％Pd-Cを添加する。懸濁液を、水素雰囲気下に約４時間維持する。この時間の経過後、反応混合物をセライト床上で濾過し、集めた有機相を蒸発、乾固させ、さらに精製することなく、続く反応に使用する。
【実施例７】
【００９４】
アミドの合成
無水のDCM（700μl）中に生成物21-NH2、23-NH2、25-NH2又は27-NH2（0.027ミリモル）を含有する溶液に、アルゴン雰囲気下、室温において、順に、バレロイルクロライド（６.５μl, 0.054ミリモル）及びTEA（１５μl, 0.11ミリモル）を添加する。溶液を撹拌下に約１.５時間保持する。この時間の経過後、溶媒を蒸発させて乾固し、粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2/iPrOH：８５/１５）によって精製して、所望の生成物を白色の泡として得る（４０〜５７％）。
【００９５】
化合物22-PG
収率：４０％（白色固体）
[α]D22＝−83.1(ｃ＝0.48, アセトン)
1H-NMR(400 MHz, アセトン-D6)：δ0.9(t, 3H, J=7.4 Hz, COCH2CH2CH2CH3), 1.32(s, 6H, C(CH3)2 Pmc), 1.35(m, 2H, COCH2CH2CH2CH3), 1.45(s, 9H, C(CH3)3), 1.54(m, 2H, HγArg), 1.55(m, 2H, COCH2CH2CH2CH3), 1.6(m, 1H, H-5), 1.62(m, 1H, HβArg), 1.8(m, 1H, H-7), 1.85(m, 2H, CH2CH2Ar Pmc), 1.9(m, 1H, HβArg), 1.92(m, 1H, H-8), 2.08(m, 1H, H-5), 2.1(s, 3H, CH3 Pmc), 2.12(m, 2H, COCH2CH2CH2CH3), 2.19(m, 1H, H-7), 2.20(m, 1H, H-8), 2.24(m, 1H, H-4), 2.57(s, 3H, CH3 Pmc), 2.59(s, 3H, CH3 Pmc), 2.67(m, 2H, CH2CH2Ar Pmc), 2.78(m, 1H, HβAsp), 2.82(m, 1H, HCHNHCO), 2.84(m, 1H, HβAsp), 3.27(m, 2H, HδArg), 3.48(m, 1H, HαGly), 3.57(m, 1H, HCHNHCO), 3.69(m, 1H, H-6), 4.14(m, 1H, HαGly), 4.18(m, 1H, H-9), 4.43(m, 1H, HαArg), 4.62(m, 1H, H-3), 4.8(m, 1H, HαAsp), 6.5(m, 3H, (NH)2C=NH), 7.08(m, 1H, NHCO(CH2)3CH3), 7.12(bs, 1H, NHArg), 7.88(m, 2H, NHAsp), 8.0(bs, 1H, NHビサイクリック), 8.4(bs, 1H, NHGly)
13C-NMR HETCOR(400 MHz, アセトン-D6)：δ61.9, 60.5, 51.7, 51.3, 50.5, 45.1, 40.5, 40.4, 40.1, 37.7, 36.4, 32.9, 31.7, 30.8, 30.7, 28.2, 28.0, 27.6, 26.4, 25.9, 22.5, 21.6, 18.6, 17.1, 16.6, 11.8
MS[FAB+] C45H69N9O11S：
理論値：943.48
測定値：944 [M+H]+, 966 [M+Na]+
元素分析C45H69N9O11S：
理論値  C 57.25, H 7.37, N 13.35
測定値  C 57.23, H 7.36, N 13.36
【００９６】
化合物24-PG
収率：４０％（白色固体）
[α]D22＝−15.9(ｃ＝1.0, アセトン)
1H-NMR(400 MHz, アセトン-D6)：δ0.9(t, 3H, J=7.4 Hz, COCH2CH2CH2CH3), 1.31(s, 6H, C(CH3)2 Pmc), 1.33(m, 2H, COCH2CH2CH2CH3), 1.47(s, 9H, C(CH3)3), 1.49(m, 1H, HγArg), 1.51(m, 1H, HβArg), 1.6(m, 1H, HγArg), 1.62(m, 2H, COCH2CH2CH2CH3), 1.65(m, 1H, H-6), 1.67(m, 1H, H-5), 1.69(m, 1H, H-4), 1.71(m, 1H, H-8), 1.76(m, 2H, CH2CH2Ar Pmc), 1.79(m, 1H, H-6), 1.96(m, 2H, H-5, H-9), 2.07(m, 1H, HβArg), 2.1(s, 3H, CH3 Pmc), 2.13(m, 2H, COCH2CH2CH2CH3), 2.35(m, 1H, H-8), 2.38(m, 1H, H-9), 2.53(m, 1H, HβAsp), 2.57(s, 3H, CH3 Pmc), 2.59(s, 3H, CH3 Pmc), 2.68(m, 2H, CH2CH2Ar Pmc), 2.95(m, 1H, HβAsp), 3.07(m, 1H, HCHNHCO), 3.21(m, 2H, HδArg), 3.38(d, J=14.3 Hz, HαGly), 3.64(m, 1H, HCHNHCO), 4.25(m, 1H, H-7), 4.31(m, 1H, HαGly), 4.41(m, 1H, H-3), 4.46(m, 1H, H-10), 4.52(m, 1H, HαArg), 4.83(m, 1H, HαAsp), 6.32(bs, 1H, (NH)2C=NH), 6.5(bs, 2H, (NH)2C=NH), 7.12(m, 1H, NHCO(CH2)3CH3), 7.3(m, 1H, NHGly), 7.49(m, 1H, NHArg), 7.60(m, 1H, NHビサイクリック), 8.02(m, 1H, NHAsp)
13C-NMR HETCOR(400 MHz, アセトン-D6)：δ62.0, 59.4, 55.9, 51.8, 50.0, 43.9, 41.1, 40.5, 39.5, 35.7, 35.0, 33.1, 32.7, 32.2, 31.5, 27.8, 27.7, 27.4, 27.1, 26.2, 26.0, 22.3, 21.0, 18.0, 16.8, 13.5, 11.6
MS[FAB+] C46H71N9O11S：
理論値：957.5
測定値：958 [M+H]+
元素分析C46H71N9O11S：
理論値  C 57.66, H 7.47, N 13.16
測定値  C 57.69, H 7.46, N 13.15
【００９７】
化合物26-PG
収率：５４％（白色固体）
[α]D22＝−84.4(ｃ＝0.75, アセトン)
1H-NMR(400 MHz, アセトン-D6)：δ0.9(t, 3H, J=7.3 Hz, COCH2CH2CH2CH3), 1.3(m, 2H, COCH2CH2CH2CH3),1.32(s, 6H, C(CH3)2 Pmc), 1.34(m, 1H, H-5), 1.45(s, 9H, C(CH3)3), 1.5(m, 1H, HγArg, HβArg), 1.54(m, 2H, COCH2CH2CH2CH3), 1.6(m, 1H, HγArg), 1.63, (m, 1H, H-7), 1.85(m, 2H, CH2CH2Ar Pmc), 2.0(m, 1H, H-8), 2.08(m, 1H, HβArg), 2.1(s, 3H, CH3 Pmc), 2.12(m, 2H, COCH2CH2CH2CH3), 2.4(m, 1H, H-7), 2.43(m, 1H, H-8, H-5), 2.56(m, 1H, HβAsp), 2.57(s, 3H, CH3 Pmc), 2.59(s, 3H, CH3 Pmc), 2.68(m, 2H, CH2CH2Ar Pmc), 2.74(m, 1H, H-4), 3.01(dd, 1H, J=16.6 Hz, J=7.0 Hz, HβAsp), 3.12(m, 1H, HCHNHCO), 3.19(m, 1H, HCHNHCO), 3.21(m, 2H, HδArg), 3.43(d, 1H, J=14.2 Hz, HαGly), 4.17(m, 1H, H-6), 4.2(m, 1H, HαGly), 4.25(m, 1H, H-9), 4.3(m, 1H, H-3), 4.55(m, 1H, HαArg), 4.58(m, 1H, HαAsp), 6.32(bs, 1H, (NH)2C=NH), 6.48(bs, 2H, (NH)2C=NH), 6.67(m, 1H, NHCO(CH2)3CH3), 7.33(m, 1H, NHビサイクリック), 7.42(m, 1H, NHArg), 7.58(m, 1H, NHGly), 8.032 (m, 1H, NHAsp)
13C-NMR HETCOR(400 MHz, アセトン-D6)：δ62.5, 55.7, 53.4, 51.2, 42.7, 40.6, 40.3, 36.3, 35.5, 34.9, 33.4, 33.3, 33.4, 30.0, 28.4, 28.3, 27.5, 26.0, 22.1, 20.8, 17.9, 16.7, 13.2, 11.4
MS[FAB+] C45H69N9O11S：
理論値：943.48
測定値：944 [M+H]+, 966 [M+Na]+
元素分析C45H69N9O11S：
理論値  C 57.25, H 7.37, N 13.35
測定値  C 57.26, H 7.36, N 13.34
【００９８】
化合物28-PG
収率：５７％（白色固体）
[α]D22＝−13.78(ｃ＝1.02, アセトン)
1H-NMR(400 MHz, アセトン-D6)：δ0.92(t, 3H, J=7.4 Hz, COCH2CH2CH2CH3), 1.32(s, 6H, C(CH3)2 Pmc), 1.34(m, 2H, COCH2CH2CH2CH3), 1.45(s, 9H, C(CH3)3), 1.48(m, 1H, HγArg), 1.50(m, 1H, HβArg), 1.58(m, 1H, HγArg), 1.6(m, 2H, COCH2CH2CH2CH3), 1.62(m, 1H, H-6), 1.65(m, 1H, H-5), 1.67(m, 1H, H-4), 1.7(m, 1H, H-8), 1.75(m, 2H, CH2CH2Ar Pmc), 1.78(m, 1H, H-6), 1.97(m, 2H, H-5, H-9), 2.06(m, 1H, HβArg), 2.1(s, 3H, CH3 Pmc), 2.12(m, 2H, COCH2CH2CH2CH3), 2.33(m, 1H, H-8), 2.38(m, 1H, H-9), 2.54(m, 1H, HβAsp), 2.56(s, 3H, CH3 Pmc), 2.58(s, 3H, CH3 Pmc), 2.67(m, 2H, CH2CH2Ar Pmc), 2.94(m, 1H, HβAsp), 3.05(m, 1H, HCHNHCO), 3.2(m, 2H, HδAsp), 3.37(d, 1H, J=14.3 Hz, HαGly), 3.65(m, 1H, HCHNHCO), 4.24(m, 1H, H-7), 4.3(m, 1H, HαGly), 4.4(m, 1H, H-3), 4.45(m, 1H, H-10), 4.5(m, 1H, HαArg), 4.85(m, 1H, HαAsp), 6.33(bs, 1H, (NH)2C=NH), 6.48(bs, 2H, (NH)2C=NH), 7.13(m, 1H, NHCO(CH2)3CH3), 7.27(m, 1H, NHGly), 7.48(m, 1H, NHArg), 7.61(m, 1H, NHビサイクリック), 8.04(m, 1H, NHAsp)
13C-NMR HETCOR(400 MHz, アセトン-D6)：δ63.1, 59.2, 55.7, 51.7, 49.9, 43.6, 40.8, 40.3, 39.6, 35.9, 34.8, 33.0, 32.6, 32.2, 31.4, 27.8, 27.7, 27.5, 27.3, 26.1, 26.0, 22.1, 21.0, 17.9, 16.9, 13.3, 11.4
MS[FAB+] C46H71N9O11S：
理論値：957.5
測定値：958 [M+H]+
元素分析C46H71N9O11S：
理論値  C 57.66, H 7.47, N 13.16
測定値  C 57.67, H 7.48, N 13.14
【実施例８】
【００９９】
Click反応を介する結合
H2O/t-BuOH（１/１）混合物（500μl）中にアジド25（０.１ミリモル）及び好適なアルキニル誘導体（０.１ミリモル）を含有する溶液に、０.９Mアスコルビン酸ナトリウム溶液（４４μl, 0.04ミリモル, ０.４モル当量）及び０.３M Cu(OAc)2溶液（６７μl, 0.02ミリモル, ０.２モル当量）を、それぞれ、添加する。反応混合物を、室温において、撹拌下に約１８時間維持する。反応終了時、溶媒を減圧下で蒸発させる。得られた粗製生成物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって単離する。
【０１００】
化合物46
収率：６７％（白色固体）
[α]D22＝−70.5(ｃ＝0.89, MeOH)
1H-NMR(400 MHz, CD3OD)：δ1.31(s, 6H, C(CH3)2 Pmc), 1.44(m, 1H, HγArg), 1.48(s, 9H, C(CH3)3), 1.51(m, 1H, HβArg), 1.56(m, 1H, HγArg), 1.6-1.7(m, 2H, H-5, H-7), 1.84(t, 2H, J=6.8 Hz, CH2CH2Ar Pmc), 1.87(m, 1H, H-8), 2.06(m, 1H, HβArg), 2.1(s, 3H, CH3 Pmc), 2.32-2.46(m, 3H, H-5, H-7, H-8), 2.55(s, 3H, CH3 Pmc), 2.56(s, 3H, CH3 Pmc), 2.59(m, 1H, HβAsp), 2.67(7, 2H, J=6.8 Hz, CH2CH2Ar Pmc), 3.06(dd, 1H, J=16.6 Hz, J=7.2 Hz, HβAsp), 3.14-3.22(m, 2H, HδArg), 3.26(m, 1H, H-2 Glc), 3.30-3.34(m, 3H, H-4, H-4 Glc, H-5 Glc), 3.38(m, 1H, H-3 Glc), 3.47(d, 1H, J=13.9 Hz, Hα Gly), 3.7(m, 1H, H-6 Glc), 3.91(d, 1H, J=10.8 Hz, H-6 Glc), 4.01(m, 1H, H-6), 4.16(dd, 1H, J=6.5 Hz, J=11.0 Hz, H-9), 4.27(d, 1H, J=14.4 Hz, HαGly), 4.3(m, 1H, HCH-N), 4.35-4.46(m, 3H, H-3, H-1 Glc, HCH-N), 4.47(m, 1H, HαAsp), 4.55(m, 1H, HαArg), 4.83(m, 1H, OHCH-), 4.93(d, 1H, J=12.9 Hz, OHCH-), 8.02(s, 1H, Hトリアゾール)
13C-NMR(100.6 MHz, CD3OD)：δ174.3, 172.4, 172.0, 171.4, 170.7, 168.8, 156.6, 153.3, 144.4, 135.1, 134.7, 133.4, 125.2, 123.5, 118.0, 101.6, 80.8, 76.6, 76.5, 73.6, 70.3, 62.3, 61.4, 55.5, 53.0, 51.5, 51.3, 51.0, 41.7, 40.2, 36.5, 34.5, 33.0, 32.4, 32.2, 30.1, 27.6, 27.0, 25.6, 21.0, 17.5, 16.4, 10.9
MS[ESI+] C49H73N11O16S：
理論値：1103.5
測定値：1104.5 [M+H]+, 1126.5 [M+Na]+
元素分析C49H73N11O16S：
理論値  C 53.3, H 6.66, N 13.95
測定値  C 53.28, H 6.64, N 13.92
【０１０１】
化合物48
収率：８１％（白色固体）
[α]D22＝−73.3(ｃ＝0.92, アセトン)
1H-NMR(400 MHz, アセトン-D6)：δ0.98(t, 3H, J=7.2 Hz, CH3), 1.35(m, 1H, H-5), 1.37(s, 6H, C(CH3)2 Pmc), 1.42(m, 2H, CH2), 1.5(s, 9H, C(CH3)3),1.54(m, 2H, HβArg, HγArg), 1.58(m, 1H, HγArg), 1.65(m, 1H, H-7), 1.67(m, 2H, CH2), 1.9(t, 2H, J=6.8 Hz, CH2CH2Ar Pmc), 2.07(m, 1H, H-8), 2.12(m, 1H, HβArg), 2.15(s, 3H, CH3 Pmc), 2.26(m, 1H, H-5), 2.40-2.49(m, 2H, H-7, H-8), 2.62(s, 3H, CH3 Pmc), 2.64(s, 3H, CH3 Pmc), 2.65-2.76(m, 5H, CH2CH2Ar Pmc, CH2, HβAsp), 3.07(dd, 1H, J=16.8 Hz, J=6.8 Hz, HβAsp), 3.26(m, 2H, HδArg), 3.34(m, 3H, H-4), 3.53(d, 1H, J=14.0 Hz, HαGly), 4.11(m, 1H, HCH-N), 4.22-4.31(m, 2H, H-6, HαGly), 4.34(m, 1H, H-9), 4.48(m, 1H, H-3), 4.52(m, 1H, HCH-N), 4.62(m, 1H, HαArg), 4.65(m, 1H, HαAsp), 6.43(bs, 1H, NHグアニジン), 6.58(bs, 2H, NHグアニジン), 7.42(d, 1H, J=4.0 Hz, NHスカフォード), 7.59(d, 1H, J=8.8 Hz, NHArg), 7.66(d, 1H, NHGly), 7.76(s, 1H, Hトリアゾール), 8.50(d, 1H, J=7.6 Hz, NHAsp)
13C-NMR(100.6 MHz, アセトン-D6)：δ174.2, 172.2, 171.8, 170.8, 169.4, 157.1, 153.5, 148.1, 135.8, 135.7, 135.2, 123.8, 122.4, 118.5, 80.7, 74.0, 63.2, 56.2, 54.0, 52.2, 52.0, 51.7, 43.5, 41.1, 37.3, 35.5, 33.8, 33.6, 33.2, 32.2, 30.5, 28.0, 26.8, 26.7, 26.6, 25.7, 22.6, 21.7, 18.6, 17.5, 13.9, 12.0
MS[ESI+] C46H69N11O10S：
理論値：967.49
測定値：968.5 [M+H]+
元素分析C46H69N11O10S：
理論値  C 57.07, H 7.18, N 15.91
測定値  C 57.08, H 7.20, N 15.92
【０１０２】
化合物50
収率：６２％（白色固体）
[α]D22＝−26.5(ｃ＝1.06, MeOH)
1H-NMR(400 MHz, CD3OD)：δ1.3(s, 6H, C(CH3)2 Pmc), 1.36-1.52(m, 14H, H-5, HγArg, CH2ビオチン, C(CH3)3, HβArg, HγArg), 1.53-1.67(m, 5H, H-7, HγArg, HCHビオチン, CH2ビオチン), 1.71(m, 1H, HCHビオチン), 1.72(m, 2H, NCH2CH2CH2Oリンカー), 1.78(m, 2H, NCH2CH2CH2Oリンカー), 1.82(m, 2H, CH2CH2Ar Pmc), 1.87(m, 1H, H-8), 2.04(m, 1H, HβArg), 2.08(s, 3H, CH3 Pmc), 2.18(m, 2H, CH2ビオチン), 2.27-2.44(m, 3H, H-5, H-7, H-8), 2.54(s, 3H, CH3 Pmc), 2.56(s, 3H, CH3 Pmc), 2.57(m, 1H, HβAsp), 2.63-2.72(m, 3H, CH2CH2Ar Pmc, SHCHビオチン), 2.91(dd, 1H, J=12.7 Hz, J=5.0 Hz, SHCHビオチン), 3.04(dd, 1H, J=16.7 Hz, J=7.3 Hz, HβAsp), 3.12-3.27(m, 5H, 2 HδArg, H-4, SHC-ビオチン, CH2Nリンカー), 3.33(m, 2H, CH2Nリンカー), 3.41(d, 1H, J=14.3 Hz, HαGly), 3.47-3.55(m, 4H, CH2Oリンカー), 3.56-3.66(m, 8H, CH2Oリンカー), 3.98(m, 1H, H-4), 4.06(s, 2H, COCH2Oリンカー), 4.11(s, 2H, COCH2Oリンカー), 4.13(m, 1H, H-9), 4.17-4.32(m, 3H, HCH-N, HαGly, NCHビオチン), 4.33-4.55(m, 5H, H-3, HCH-N, HαArg, HαAsp, NCHビオチン), 7.40(m, 1H, NHAsp), 7.80(s, 1H, Hトリアゾール)
13C-NMR(100.6 MHz, アセトン-D6)：δ175.6, 173.7, 173.5, 172.7, 172.1, 170.2, 158.0, 154.7, 146.1, 136.5, 136.1, 134.9, 125.5, 124.9, 119.4, 82.2, 74.9, 71.6, 71.5, 71.3, 70.0, 69.9, 63.7, 63.4, 61.6, 57.1, 56.8, 54.4, 52.8, 52.5, 43.3, 41.6, 41.1, 37.9, 37.7, 36.9, 35.9, 35.2, 34.4, 33.8, 33.6, 31.5, 30.8, 30.5, 30.4, 29.8, 29.6, 29.0, 28.4, 27.1, 27.0, 26.9, 22.4, 19.0, 17.9, 12.3
MS[ESI+] C67H104N16O18S2：
理論値：1484.72
測定値：1485.9 [M+H]+, 743.6 [M+2H]2+
元素分析C67H104N16O18S2：
理論値  C 54.16, H 7.06, N 15.08
測定値  C 54.14, H 7.05, N 15.06
【実施例９】
【０１０３】
最終生成物ペンタペプチドの脱保護
生成物22-PG、24-PG、26-PG、28-PG、46、48、50又は52（0.015）に、CF3COOH/チオアニソール/１,２-エタンジチオール/アニソール（９０/５/３/２）の溶液（１ml）を添加する。混合物を約２時間撹拌する。この時間の経過後、溶媒を蒸発させて乾固し、粗製生成物をH2Oに溶解し、iPr2Oにて洗浄する（２回）。水性相を蒸発させて乾固する。
【０１０４】
化合物22
収率：９９％（白色固体）
[α]D22＝−67.75(ｃ＝0.72, MeOH)
1H-NMR(400 MHz, D2O)：δ0.84(t, 3H, J=7.4 Hz, NHCH2CH2CH2CH3), 1.26 (m, 2H, NHCH2CH2CH2CH3), 1.42(m, 1H, H-5), 1.5(m, 2H, HγArg), 1.53(m, 2H, NHCH2CH2CH2CH3), 1.64(m, 1H, HβArg), 1.72(m, 1H, H-7), 1.82(m, 1H, HβArg), 1.95(m, 1H, H-8), 2.14(m, 1H, H-5), 2.2(m, 2H, NHCH2CH2CH2CH3), 2.23(m, 1H, H-7), 2.25(m, 1H, H-8), 2.36(m, 1H, H-4), 2.79 (m, 2H, HβAsp), 3.07(m, 1H, HCHNHCO), 3.17(m, 2H, HδArg), 3.24(m, 1H, HCHNHCO), 3.56(d, 1H, J=14.3 Hz, HαGly), 3.66(t, 1H, J=10.4 Hz, H-6), 4.04(d, 1H, J=14.3 Hz, HαGly), 4.26(d, 1H, J=10.1 Hz, H-9), 4.3(m, 1H, HαArg), 4.63(m, 1H, HαAsp), 4.74(m, 1H, H-3)
13C-NMR HETCOR(100.6 MHz, D2O)：δ61.3, 59.9, 51.8, 51.7, 49.7, 44.5, 40.4, 39.8, 38.0, 36.9, 35.6, 30.8, 29.0, 28.9, 27.7, 27.3, 24.3, 21.5, 12.8
MS[ESI+] C29H44N9O10：
理論値：735.32
測定値：622 [M-TFA]+
元素分析C29H44N9O10：
理論値  C 47.34, H 6.04, N 14.93
測定値  C 47.35, H 6.04, N 14.91
【０１０５】
化合物24
収率：９８％（白色固体）
[α]D22＝−22.5(ｃ＝1.0, MeOH)
1H-NMR(400 MHz, D2O)：δ0.84(t, 3H, J=7.3 Hz, NHCH2CH2CH2CH3), 1.25 (m, 2H, NHCH2CH2CH2CH3), 1.50 (m, 2H, NHCH2CH2CH2CH3), 1.53(m, 1H, HγArg), 1.55(m, 1H, H-6), 1.6(m, 2H, HβArg, H-5), 1.73(m, 1H, H-4), 1.83(m, 1H, H-6), 1.85(m, 1H, H-8), 1.91(m, 1H, HγArg), 1.94(m, 1H, H-5), 2.01(m, 2H, HβArg, H-9), 2.22(m, 2H, NHCH2CH2CH2CH3), 2.26(m, 1H, H-8), 2.41(m, 1H, H-8), 2.75(dd, 1H, J=17.0 Hz, J=6.7 Hz, HβAsp), 3.01(m, 1H, HCHNHCO), 3.05(m, 1H, HβAsp), 3.18(m, 2H, HδArg), 3.4(dd, 1H, J=14.0 Hz, J=3.9 Hz, HCHNHCO), 3.5(d, 1H, J=14.5 Hz, HαGly), 4.2(m, 1H, H-7), 4.25(d, 1H, J=14.5 Hz, HαGly), 4.4(dd, 1H, J=8.8 Hz, J=4.7 Hz, H-10), 4.45(dd, 1H, J=10.6 Hz, J=4.2 Hz, HαArg), 4.58(m, 1H, H-3), 4.67(dd, 1H, J=7.6 Hz, HαAsp)
13C-NMR HETCOR(100.6 MHz, D2O)：δ62.9, 59.5, 55.0, 52.0, 50.8, 43.2, 41.6, 40.1, 38.3, 36.0, 33.5, 32.0, 31.9, 30.8, 27.7, 27.5, 25.7, 21.6, 12.4
MS[ESI+] C30H46F3N9O10：
理論値：749.33
測定値：636.7[M-TFA]+
元素分析C30H46F3N9O10：
理論値  C 48.06, H 6.18, N 16.81
測定値  C 48.04, H 6.17, N 16.82
【０１０６】
化合物26
収率：９９％（白色固体）
[α]D22＝−64.9(ｃ＝0.68, MeOH)
1H-NMR(400 MHz, D2O)：δ0.83(t, 3H, J=7.3 Hz, NHCH2CH2CH2CH3), 1.19(m, 1H, H-5), 1.23 (m, 2H, NHCH2CH2CH2CH3), 1.45(m, 2H, HγArg), 1.48(m, 2H, NHCH2CH2CH2CH3), 1.5(m, 1H, HβArg), 1.55(m, 1H, H-7), 1.60(m, 1H, H-5), 1.63(m, 1H, H-7), 1.85(m, 1H, H-8), 2.05(m, 1H, HβArg), 2.15(t, 2H, J=7.4 Hz, NHCH2CH2CH2CH3), 2.42(m, 2H,CH2NHCO), 2.45(m, 1H, H-8), 2.72(dd, 1H, J=17 Hz, J=7.1 Hz, HβAsp), 2.76(m, 1H, H-4), 3.06(dd, 1H, J=17 Hz, J=7.1 Hz, HβAsp), 3.15(m, 2H, HδArg), 3.48(d, 1H, J=14.6 Hz, HαGly), 3.98(m, 1H, H-6), 4.25(m, 2H, H-9, HαGly), 4.36(t, 1H, J=7.0 Hz, H-3), 4.5(t, 1H, J=7.2 Hz, HαAsp), 4.57(dd, 1H, J=10.1 Hz, J=3.4 Hz, HαArg)
13C-NMR HETCOR(100.6 MHz, D2O)：δ177.7, 174.8, 174.5, 174.0, 173.0, 171.6, 170.2, 62.1, 56.0, 52.9, 51.6, 51.3, 42.3, 40.3, 40.1, 35.8, 35.6, 33.2, 32.8, 32.6, 30.1, 27.5, 26.9, 24.3, 21.6, 13.0
MS[ESI+] C29H44F3N9O10：
理論値：735.32
測定値：622 [M-TFA]+
元素分析C29H44F3N9O10：
理論値  C 47.34, H 6.04, N 14.93
測定値  C 47.33, H 6.05, N 14.92
【０１０７】
化合物28
収率：９９％（白色固体）
[α]D22＝−12.6(ｃ＝1.0, MeOH)
1H-NMR(400 MHz, D2O)：δ0.85(t, 3H, J=7.3 Hz, NHCH2CH2CH2CH3), 1.25 (m, 2H, NHCH2CH2CH2CH3), 1.51(m, 2H, NHCH2CH2CH2CH3), 1.52(m, 1H, HγArg), 1.54(m, 1H, H-6), 1.62(m, 2H, HβArg, H-5), 1.75(m, 1H, H-4), 1.82(m, 1H, H-6), 1.84(m, 1H, H-8), 1.9(m, 1H, HγArg), 1.93(m, 1H, H-5), 2.0(m, 2H, HβArg, H-9), 2.2(m, 2H, NHCH2CH2CH2CH3), 2.22(m, 1H, H-8), 2.4(m, 1H, H-8), 2.73 (dd, 1H, J=17.0 Hz, J=6.7 Hz, HβAsp), 3.0(m, 1H, HCHNHCO), 3.04(m, 1H, HβAsp), 3.15(m, 2H, HδArg), 3.42(dd, 1H, J=14.0 Hz, J=3.9 Hz, HCHNHCO), 3.47(d, 1H, J=14.5 Hz, HαGly), 4.17(m, 1H, H-7), 4.22(d, 1H, J=14.5 Hz, HαGly), 4.39(dd, 1H, J=8.8 Hz, J=4.7 Hz, H-10), 4.46(dd, 1H, J=10.6 Hz, J=4.2 Hz, HαArg), 4.56(m, 1H, H-3), 4.65(dd, 1H, J=7.6 Hz, HαAsp)
13C-NMR HETCOR(100.6 MHz, D2O)：δ62.8, 59.3, 55.2, 51.8, 50.6, 43.0, 41.4, 40.0, 38.1, 35.7, 33.2, 31.8, 31.7, 30.5, 27.4, 27.3, 27.0, 25.5, 21.4, 12.8
MS[ESI+] C30H46F3N9O10：
の理論値：749.33
測定値：636.7 [M-TFA]+
元素分析C30H46F3N9O10：
理論値  C 48.06, H 6.18, N 16.81
測定値  C 48.05, H 6.19, N 16.83
【０１０８】
化合物47
収率：９９％（白色固体）
[α]D22＝−69.0(ｃ＝0.76, MeOH)
1H-NMR(400 MHz, D2O)：δ1.33(m, 1H, H-5), 1.5(m, 2H, HγArg), 1.56(m, 1H, HβArg), 1.63(m, 1H, H-7), 1.82(m, 1H, H-8), 2.02(m, 1H, HβArg), 2.33-2.46(m, 3H, H-5, H-7, H-8), 2.67(dd, 1H, J=16.9 Hz, J=7.0 Hz, HβAsp), 3.01(dd, 1H, J=16.9 Hz, J=7.0 Hz, HβAsp), 3.14(m, 2H, HδArg), 3.20-3.29(m, 2H, H-4, H-2 Glc), 3.33(m, 1H, H-5 Glc), 3.37-3.45(m, 2H, H-3 Glc, H-4 Glc), 3.48(d, 1H, J=14.7 Hz, HαGly), 3.67(dd, 1H, J=6.1 Hz, J=12.5 Hz, H-6 Glc), 3.85(dd, 1H, J=1.8 Hz, J=12.5 Hz, H-6 Glc), 4.0(m, 1H, H-6), 4.17-4.3(m, 3H, HCH-N, HαArg, H-9), 4.37-4.44(m, 3H, HCH-N, HαAsp, H-3), 4.48(d, 1H, J=8.0 Hz, H-1 Glc), 4.55(m, 1H, HαArg), 4.79(d, 1H, J=126.0 Hz, OHCH-), 4.93(d, 1H, J=126.0 Hz, OHCH-), 7.51(m, 1H, NHAsp), 8.01(s, 1H, Hトリアゾール)
13C-NMR (100.6 MHz, D2O)：δ174.9, 174.8, 174.0, 173.0, 171.6, 169.2, 156.7, 143.6, 126.0, 101.4, 76.0, 75.8, 73.0, 69.7, 62.2, 61.9, 60.8, 58.5, 55.8, 54.3, 52.9, 51.6, 51.5, 51.3, 46.7, 42.4, 40.4, 36.2, 33.3, 32.7, 32.2, 30.0, 27.0, 24.4
MS[ESI+] C31H47N11O13：
理論値：781.34
測定値：782.5 [M+H]+
元素分析C33H48F3N11O15：
理論値  C 44.25, H 5.40, N 17.20
測定値  C 44.27, H 5.41, N 17.22
【０１０９】
化合物49
収率：９９％（白色固体）
[α]D22＝−68.3(ｃ＝0.77, MeOH)
1H-NMR(400 MHz, D2O)：δ0.82(m, 3H, CH3), 1.17-1.33(m, 3H, H-5, CH2), 1.42-1.66(m, 5H, 2 HγArg, HβArg, CH2, H-7), 1.83(m, 1H, H-8), 2.0(m, 1H, HβArg), 2.3-2.46(m, 3H, H-5, H-7, H-8), 2.66(m, 1H, CH2), 2.68(m, 1H, HβAsp), 2.99(m, 1H, HβAsp), 3.13(m, 2H, HδArg), 3.24(m, 1H, H-4), 3.46(d, 1H, J=14.7 Hz, HαGly), 3.99(m, 1H, H-6), 4.1-4.29(m, 3H, HCH-N, HαArg, H-9), 4.31-4.43(m, 3H, HCH-N, HαAsp, H-3), 4.54(m, 1H, HαArg), 7.52(m, 1H, NH Asp), 7.80(s, 1H, Hトリアゾール)
13C-NMR (100.6 MHz, D2O)：δ174.6, 174.0, 173.9, 173.0, 171.6, 170.8, 169.1, 156.7, 148.1, 124.4, 62.2, 55.8, 52.9, 51.8, 51.6, 51.2, 42.4, 40.4, 36.3, 36.1, 33.2, 32.7, 32.2, 30.6, 30.2, 30.0, 27.0, 24.4, 23.7, 21.4, 13.0
MS[ESI+] C28H43N11O7：
理論値：645.33
測定値：646.2 [M+H]+
元素分析C30H44F3N11O9：
理論値  C 47.43, H 5.84, N 20.28
測定値  C 47.42, H 5.83, N 20.26
【０１１０】
化合物51
収率：９９％（白色固体）
[α]D22＝−27.3(ｃ＝0.67, MeOH)
1H-NMR(400 MHz, D2O)：δ1.25-1.41(m, 3H, H-5, CH2ビオチン), 1.45-1.67(m, 8H, 2 CH2ビオチン, 2HγArg, HβArg, H-7), 1.68-1.79(m, 4H, NCH2CH2CH2Oリンカー), 1.83(m, 1H, H-8), 2.02(m, 1H, HβArg), 2.18(t, 2H, J=7.2 Hz, CH2ビオチン), 2.33-2.46(m, 3H, H-5, H-7, H-8), 2.64(dd, 1H, J=16.8 Hz, J=6.8 Hz, HβAsp), 2.69(dd, 1H, J=13.2 Hz, J=4.8 Hz, SHCHビオチン), 3.01(dd, 1H, J=16.8 Hz, J=7.6 Hz, HβAsp), 3.14(m, 2H, HδArg), 3.19(m, 2H, CH2Nリンカー), 3.22-3.30(m, 4H, H-4, SHC-ビオチン, CH2Nリンカー), 3.47(m, 1H, HαGly), 3.48-3.55(m, 4H, CH2Oリンカー), 3.56-3.65(m, 9H, CH2Oリンカー), 3.99(m, 1H, H-6), 4.07(s, 2H, COCH2Oリンカー), 4.12(s, 2H, COCH2Oリンカー), 4.16(m, 1H, H-9), 4.20-4.30(m, 2H, HCH-N, HαGly), 4.33-4.43(m, 4H, HCH-N, HαAsp, H-3, NHCビオチン), 4.47(s, 2H, NCH2C=), 4.52-4.58(m, 2H, HαArg, NHCビオチン), 7.49(m, 1H, NH Asp), 7.87(s, 1H, Hトリアゾール)
13C-NMR (100.6 MHz, D2O)：δ174.6, 174.7, 173.9, 172.9, 171.7, 171.6, 171.5, 169.2, 144.4, 124.5, 70.0, 69.9, 69.6, 69.4, 68.5, 68.4, 62.1, 62.2, 55.7, 55.4, 52.9, 51.6, 51.4, 51.3, 42.3, 40.4, 39.7, 36.3, 36.2, 36.1, 35.5, 33.9, 33.4, 32.7, 32.2, 30.0, 28.3, 27.7, 27.0, 25.2, 24.4
MS[ESI+] C49H78N16O15S：
理論値：1162.56
測定値：1163.6 [M+H]+, 582.4 [M+2H]2+
元素分析C51H79F3N16O17S：
理論値  C 47.96, H 6.23, N 17.54
測定値  C 47.97, H 6.24, N 17.56
【０１１１】
化合物53（異性体混合物）
収率：９９％（黄色固体）
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ1.14(m, 1H, H-5), 1.3-1.53(m, 4H, 2 HγArg, HβArg, H-7), 1.66(m, 2H, NCH2CH2CH2Oリンカー), 1.71(m, 1H, H-8), 1.79(m, 2H, NCH2CH2CH2Oリンカー), 1.96-2.08(m, 2H, HβArg, H-7), 2.20(m, 1H, H-5), 2.24(m, 1H, H-8), 2.52(m, 1H, HβAsp), 2.94(m, 1H, HβAsp), 3.03-3.20(m, 3H, HδArg, H-4), 3.24(m, 2H, CH2Nリンカー), 3.30(m, 1H, HαGly), 3.34-3.56(m, 14H, CH2Nリンカー, CH2Oリンカー), 3.92(s, 2H, COCH2Oリンカー), 3.93(m, 1H, HCH-N), 3.96(s, 2H, COCH2Oリンカー), 3.99-4.09(m, 2H, H-6, HαGly), 4.16(m, 1H, H-9), 4.26-4.44(m, 6H, HCH-N, H-3, NCH2C=, HαAsp, HαArg), 6.51-6.62(m, 4H, H芳香族フルオレセイン), 6.7(m, 2H, H芳香族フルオレセイン), 7.27(m, 1H, NHスカフォード), 7.36(m, 1H, H芳香族フルオレセイン), 7.53(m, 1H, NH Gly), 7.58(m, 3H, NHグアニジン), 7.66(s, 1H, H芳香族フルオレセイン), 7.92(s, 1H, Hトリアゾール), 8.02(m, 1H, NH Asp), 8.07(m, 1H, H芳香族フルオレセイン), 8.16(m, 1H, H芳香族フルオレセイン), 8.24(m, 1H, H芳香族フルオレセイン), 8.44(s, 1H, H芳香族フルオレセイン), 8.53(m, 1H, NH Arg), 8.65(m, 1H, NHリンカー), 8.80(m, 1H, NHリンカー), 9.93(m, 1H, NHリンカー), 10.18(m, 1H, COOH)
13C-NMR (100.6 MHz, DMSO-d6)：δ173.2, 172.6, 170.9, 170.8, 170.5, 169.5, 169.4, 168.6, 168.5, 168.3, 168.2, 168.0, 167.8, 164.6, 159.6, 156.5, 151.8, 144..6, 140.8, 136.3, 134.6, 129.2, 129.1, 128.1, 126.4, 124.8, 124.2, 123.6, 123.2, 122.2, 112.6, 109.1, 102.2, 70.2, 70.1, 69.8, 69.7, 69.6, 69.6, 69.4, 68.1, 61.9, 54.8, 52.6, 52.5, 51.1, 50.7, 50.3, 42.6, 36.8, 36.7, 36.1, 35.6, 35.5, 33.8, 33.7, 33.5, 32.8, 32.2, 29.5, 29.2, 29.1, 27.8, 25.3
MS[ESI+] C60H74N14O19：
理論値：1294.53
測定値：1295.6 [M+H]+, 648.3 [M+2H]2+
元素分析C62H75F3N14O21：
理論値  C 52.84, H 5.36, N 13.91
測定値  C 52.85, H 5.35, N 13.91
【０１１２】
【化９】
2008531677.tif 000010
【０１１３】
【化１０】
2008531677.tif 000011
【０１１４】
【化１１】
2008531677.tif 000012
【０１１５】
【化１２】
2008531677.tif 000013
【０１１６】
【化１３】
2008531677.tif 000014
【０１１７】
【化１４】
2008531677.tif 000015
【０１１８】
【化１５】
2008531677.tif 000016
【０１１９】
【化１６】
2008531677.tif 000017
【０１２０】
【化１７】
2008531677.tif 000018
【０１２１】
【化１８】
2008531677.tif 000019
【０１２２】
【化１９】
2008531677.tif 000020
【０１２３】
【化２０】
2008531677.tif 000021
【０１２４】
【化２１】
2008531677.tif 000022
【手続補正書】
【提出日】平成19年1月2日(2007.1.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2008531677.tif 000032
［式中、
ｎは１又は２であり；
R1は、Ｈ、直鎖状又は分枝状(C1-C4)アルキル基又は保護基であり；
R2は、Ｈ又は保護基であり；
Ｘは、N3、-NH-R3、-N(R3)2、-NAlkR3、-NH-CO-R3、-NH-CS-R3、-NH-CO-NHR3、-NH-CS-NHR3、又は
【化２】
2008531677.tif 000033
である（ここで、Alk＝直鎖状又は分枝状(C1-C4)アルキル基；R3＝Ｈ、保護基、生物活性分子）］で表される化合物、その塩、ラセミ混合物、個々の鏡像異性体、個々のジアステレオ異性体又は各種割合のその混合物。
【請求項２】
一般式（Ia）
【化３】
2008531677.tif 000034
又は（Ib）
【化４】
2008531677.tif 000035
（式中、ｎ、R1、R2及びＸは、請求項1において定義したとおりであり、くさび形及び破線で示す結合は、置換基が、それぞれ、平面から上に又は下に位置することを示している）で表される請求項１記載の化合物。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の一般式（Ｉ）、（Ia）又は（Ib）で表される化合物を製造する方法であって、スキーム１又は２の下記工程：
ａ）化合物１〜４のイソキサゾリジンの水素化；
ｂ）アミン基の保護基による保護；
ｃ）遊離ヒドロキシル基のアジドへの変換（式６、９、12、15の化合物を生成する）；
ｄ）Staudinger反応又は水素化によるアジド基のアミノ基への還元（一般式（Ｉ）、（Ia）又は（Ib）において、ＸがNH2である化合物を生成する）；
ｅ）前記化合物の、一般式（Ｉ）、（Ia）又は（Ib）で表される他の化合物及び／又はその塩への任意の変換；
ｆ）又は、化合物6、9、12、15からの、好適なリンカーに結合した生物学的に興味深い分子（糖、ビオチン）との１,３-二極性反応（Click Chemistry）；
ｇ）前記化合物の、一般式（Ｉ）、（Ia）又は（Ib）で表される他の化合物及び／又はその塩への可及的変換；
を包含することを特徴とする一般式（Ｉ）、（Ia）又は（Ib）で表される化合物の製法。
【請求項４】
一般式（II）
【化５】
2008531677.tif 000036
［式中、
ｎは１又は２であり；
R4及びR5は、一緒になって、配列Asp-Gly-Argを構成し；
Ｘは、N3、-NH-R6、-N(R6)2、-NAlkR6、-NH-CO-R6、-NH-CS-R6、-NH-CO-NHR6、-NH-CS-NHR6、又は
【化６】
2008531677.tif 000037
である（ここで、Alk＝直鎖状又は分枝状(C1-C4)アルキル基；R6＝Ｈ、保護基、生物活性分子（糖を含む））］で表される化合物、その塩、ラセミ混合物、個々の鏡像異性体、個々のジアステレオ異性体又は各種割合のその混合物。
【請求項５】
一般式（IIa）
【化７】
2008531677.tif 000038
又は（IIb）
【化８】
2008531677.tif 000039
（式中、ｎ、R4、R5及びＸは、請求項4において定義したとおりであり、くさび形及び破線で示す結合は、置換基が、それぞれ、平面から上に又は下に位置することを示している）で表される請求項４記載の化合物。
【請求項６】
構造
【化９】
2008531677.tif 000040
を有する請求項４又は５記載の化合物。
【請求項７】
ＸがNH2である請求項４〜６のいずれか記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが、置換又は未置換のアミドである請求項４〜６のいずれか記載の化合物。
【請求項９】
Ｘが、置換又は未置換の尿素又はチオ尿素である請求項４〜６のいずれか記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘが、置換又は未置換のチアゾール系である請求項４〜６のいずれか記載の化合物。
【請求項１１】
R6が薬物である請求項４〜６のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項１２】
薬物が細胞毒及び／又は抗癌剤である請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
薬物として使用される請求項４〜１２のいずれか記載の化合物。
【請求項１４】
αvβ3及びαvβ5インテグリンに対する拮抗薬の製造における、請求項１、２、４〜１０のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１５】
抗血管新生活性を持つ薬物の製造における、請求項１、２、４〜１０のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１６】
変性した血管新生プロセス、転移性腫瘍プロセス、網膜症、急性の腎障害及び骨粗しょう症の治療及び／又は予防を目的とする薬物の製造における、請求項１、２、４〜１０のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１７】
薬物キャリヤーとしての、請求項４〜１０のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１８】
請求項４〜１２のいずれかに記載の一般式（II）、（IIa）又は（IIb）、又はその薬学上許容される塩の少なくとも１つを、任意に、１以上の薬学上許容されるキャリヤー又は添加剤と組み合わせて含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項１９】
請求項４〜１２のいずれかに記載の一般式（II）、（IIa）又は（IIb）で表される化合物を製造する方法であって、スキーム３〜５の下記工程：
−公知の方法（Mitsunobu反応、又はメシル化及び続くナトリウムアジドでの求核置換）による、ヒドロキシル基の、対応するアジドへの変換（化合物21、23、25、27を生成する）；
−続く、接触水素化又はStaudinger反応による還元；
−カップリング反応による、対応するアミドへの変換；
−生物学的に興味深い分子との任意の結合；
−続く、アミノ酸側鎖保護基の脱保護（式22、24、26、28の化合物を生成する）；
−化合物21、23、25、27からの、好適なリンカーに結合した生物学的に興味深い分子（糖、ビオチン）との１,３-二極性反応（Click Chemistry）；
−続く、アミノ酸側鎖の保護基の除去；
を包含することを特徴とする一般式（II）、（IIa）又は（IIb）で表される化合物の製法。
【国際調査報告】
2008531677.tif 000041
2008531677.tif 000042
2008531677.tif 000043