(57)【要約】  本発明は、患者における乾癬斑に対するフェノチアジン、好ましくはフルフェナジンの病変内投与を含んでなる、ヒトにおける乾癬の処置を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の皮膚における乾癬病変へのフェノチアジンの病変内投与を含んでなる、ヒトにおける乾癬を処置する方法。
【請求項２】
患者の皮膚における乾癬病変へのフルフェナジンまたはその誘導体の病変内投与を含んでなる、ヒトにおける乾癬を処置する方法。
【請求項３】
該フルフェナジンがフルフェナジンＨＣｌである、請求項２の方法。
【請求項４】
該フルフェナジンがデカン酸フルフェナジンである、請求項２の方法。
【請求項５】
該フルフェナジンが１病変当たり約２．５μｇ〜約５０μｇの用量において投与される、請求項２の方法。
【請求項６】
該フルフェナジンが１病変当たり約５μｇ〜約２０μｇの用量において投与される、請求項５の方法。
【請求項７】
該フルフェナジンが１病変当たり約７．５μｇ〜約１５μｇの用量において投与される、請求項６の方法。
【請求項８】
該フルフェナジンが１病変当たり約５μｇ〜約１０μｇの用量において投与される、請求項７の方法。
【請求項９】
該フルフェナジンが１病変当たり約１０μｇの用量において投与される、請求項８の方法。
【請求項１０】
該フルフェナジンが約０．１ｍｌ〜約２ｍｌの容量において投与される、請求項５の方法。
【請求項１１】
該フルフェナジンが約０．５ｍｌ〜約１ｍｌの容量において投与される、請求項１０の方法。
【請求項１２】
該フルフェナジンが約０．７５ｍｌ〜約１ｍｌの容量において投与される、請求項１１の方法。
【請求項１３】
該フルフェナジンが該病変中に直接注入される、請求項２の方法。
【請求項１４】
該フルフェナジンがイオン導入法によって該病変に投与される、請求項２の方法。
【請求項１５】
ステロイドが、該フルフェナジンまたはその誘導体との組み合わせにおいて該患者に投与される、請求項２の方法。
【請求項１６】
非ステロイド系化合物が、該フルフェナジンまたはその誘導体との組み合わせにおいて該患者に投与される、請求項２の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
乾癬は皮膚を冒す普通のヒト自己免疫症状である。乾癬は、身体の１領域における小病変として明瞭に存在することもあり、またはそれは皮膚表面、関節および眼の大部分を冒すこともある。皮膚における分離した病変は典型的には乾癬斑と呼ばれる。乾癬の実際の病因は知られていないが、疾病について遺伝的根拠ならびに環境的根拠があることが、一般的に受け入れられている。乾癬皮膚における皮膚のターンオーバー速度は非乾癬皮膚におけるよりも可成高く、後者は約２８日毎に起きるが、前者は４日の短い日にちで起きることが知られている。種々の療法が乾癬の処置のために商業的に利用できるけれども、もっとも多くの処置は罹患した領域への定常的な適用を要し、そして有意な副作用なしには存在しない。
【０００２】
セロトニン（また５−ヒドロキシトリプタミンまたは５−ＨＴとも呼ばれる）は、広範な神経精神医学的障害の病態生理学および処置に強く係わっている神経伝達物質である。セロトニンは、セロトニン受容体分子（本明細書では「５−ＨＴ受容体」または「５−ＨＴＲ」と呼ばれる）の多様なファミリーをとおしてその影響を発揮する。古典的には、中枢神経系（ＣＮＳ）セロトニン受容体ファミリーのメンバーは、薬理学的に、すなわち、種々のセロトニンアンタゴニストのそれに及ぼす影響にしたがって、７つのサブタイプにグループ分けされた。かくして、全５−ＨＴ受容体はセロトニンと特異的に結合する一方、それらは薬理学的に区別されており、そして別々の遺伝子によってコードされている。今日まで、１４のヒトＣＮＳセロトニン受容体が同定され、配列決定された。より具体的には、これらの１４種の別々の５−ＨＴ受容体は、５−ＨＴ１、５−ＨＴ２、５−ＨＴ３、５−ＨＴ４、５−ＨＴ５、５−ＨＴ６および５−ＨＴ７と命名される７種の薬理学的サブタイプにグループ分けされた。数種のサブタイプは、さらに、受容体が、薬理学的に次のように：５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ１Ｂ、５−ＨＴ１Ｄ、５−ＨＴ１Ｅ、５−ＨＴ１Ｆ、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂ、５−ＨＴ２Ｃ、５−ＨＴ３Ａ、５−ＨＴ３Ｂ、５−ＨＴ４、５−ＨＴ５Ａ、５−ＨＴ６、５−ＨＴ７にグループ分けされるように細別される。しかしながら、受容体の核酸およびアミノ酸配列が比較される場合、サブタイプ中での同一性パーセントは薬理学的グループ分けと相関されない。
【０００３】
１４種の別々のセロトニン受容体は、なかんずく、構造的同一性、第２のメッセンジャー系活性化およびある種のリガンドに対する親和力に基づく７種のサブタイプを包含して同定された。分子クローニングは、５−ＨＴ受容体が、少なくとも２種のタンパク質スーパーファミリー：７個の推定膜貫通ドメイン（ＴＭＤ）を有するＧタンパク質関連受容体（５−ＨＴ１Ａ、１Ｂ、１Ｄ、１Ｅ、５−ＨＴ２）および４個の推定ＴＭＤを有するリガンド依存性イオンチャンネル受容体（５−ＨＴ３）に属することを示した。５−ＨＴ２サブファミリーは、さらに、３クラス：５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂおよび５−ＨＴ２Ｃに分けられる。５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体アンタゴニストは、鬱病、不安、精神病および摂食障害の処置において有用であると考えられる。５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体は、全体で約５１％のアミノ酸同一性と膜貫通ドメインにおける約８０％同一性を共有する。組み換え哺乳動物細胞系における５−ＨＴ２Ａ受容体の研究は、受容体が、高低２つの親和力状態を保有することを明らかにした。
【０００４】
近年の研究は、利用可能なデータから、セロトニン受容体が免疫系の種々の細胞において存在することを例証しているので、セロトニンが免疫系においてある役割を演じているかもしれないことを示唆した。「心／身体」の問題は、何世紀もの間、本質的に相違する規律の人々を魅了してきた。激しい感情またはストレスと免疫系との間を連結するものが存在することは、常に理解されてきた。セロトニンは広く普及される神経伝達物質であり
、そして情動障害および鬱病において主要な役割を演じることが知られている。しかしながら、免疫応答の調節におけるその役割は評価されず、ほとんど理解されてなかった。
【０００５】
リンパ球培養物に外因的にセロトニンを添加することの免疫調節効果に関する文献における報告がある。ある環境下では、セロトニンはＴ細胞を刺激することが示された（非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３）が、それにもかかわらず、ほとんどの研究室は、高濃度の添加されたセロトニンが増殖を抑制することを報告する（非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６）。かくして、先行技術では、いずれであっても、セロトニンが免疫応答の調節において演じているかもしれない役割の何かについては、最良でも不明瞭である。
【０００６】
免疫応答の機能的制御に関して、Ｇｅｒｓｈｏｎら（非特許文献７）は、セロトニンが、マウスにおいてＴ細胞媒介の遅延型過敏症（ＤＴＨ）応答を開始するために要求されるという仮説を立てた。しかしながら、この研究の著者らは、ＤＴＨ応答のセロトニンへの依存をこの生物発生アミンの血管作用特性によるものとした。
【０００７】
Ｍｉｌｅｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｉｎ  Ｗｅｓｔ  Ｈａｖｅｎ，ＣＴによる一連の研究は、ヒトおよびマウスのＴ細胞における５−ＨＴ  １ａ受容体の存在と関与を示した（非特許文献８；非特許文献９；非特許文献１０）。これらの研究は、ＩＬ−２に刺激されるヒトＴ細胞増殖が、トリプトファンヒドロキシラーゼ、すなわちセロトニンへのトリプトファンの変換に必要とされる最初の酵素の遮断によって抑制でき、そしてこの抑制が５−ヒドロキシトリプトファン、すなわち阻害された酵素の代謝産物によって逆転できることを確認した。さらにまた、それらは、５−ＨＴ  １ａに特異的な受容体アンタゴニストによりインビトロでヒトのＴ細胞増殖を阻止することができた。マウスモデルにおいて、それらは、タイプ２受容体アンタゴニストではなく、タイプ１ａ受容体アンタゴニストが、オキサザロン（ｏｘａｚａｌｏｎｅ）に対する、抗体応答ではなく、インビボの接触感受性応答を抑制することができることを例証した。
【０００８】
両、タイプ１ａとタイプ２受容体アンタゴニストを用いて、Ｌａｂｅｒｇｅら（非特許文献１１）は、セロトニンが、ＣＤ８＋Ｔ細胞から走化性因子、ＩＬ−１６を誘導でき、そしてこの活性が１ａ受容体のアンタゴニストではなく、タイプ２受容体インヒビターの添加によって特異的に阻害できることを示した。かくして、先行技術は、セロトニンが免疫系において役割を演じていることを示したが、その役割が何であるかは明確ではなく、そして免疫系が受容体アンタゴニストの使用によって調節できることを示唆するものは何もなかった。
【０００９】
セロトニンが免疫応答において役割を演じているかもしれないことを示唆する少数の参考文献がある。１９８９年に、Ａｓｋｅｎａｓｅと彼の共同研究者は、５−ＨＴＲ２アンタゴニストがマウスにおける遅延型過敏症（ＤＴＨ）応答を抑制できることを例証した（非特許文献１２）。Ａｍｉｅｓｅｎらは、「後期作用性（ｌａｔｅ−ａｃｔｉｎｇ）ＤＴＨエフェクターＴ細胞は機能性５−ＨＴＲ２Ｒを発現することができ、そしてこれらの受容体は、ＤＴＨの炎症性リンホカイン依存態様を局所的に産生するＴ細胞のために順序正しいインビボの活性化を必要とするであろう」と推論した。その後、これらのデータは、多分、齧歯類のマスト細胞はセロトニンを含有するが、ヒトのマスト細胞は含有しないので、この結果はヒトの免疫応答には適用することはできないと無視された。さらに後に、Ａｕｎｅら（非特許文献１３）は、５−ＨＴＲ１ａアンタゴニストがインビボでマウスのＤＴＨ応答を抑制できることを例証し、そして酵素トリプトファンヒドロキシラーゼ（セロトニンへのトリプトファンの変換に必要とされる最初の酵素）の阻害がＴ細胞増殖を抑制できることを示した。また、これらの著者らは、情報の重要な断片を提供したが、Ｔ細胞依存性応答の開始におけるセロトニンのより大きな役割を認識できなかった。
【００１０】
マクロファージおよびリンパ球が、セロトニンに対して応答可能な受容体を発現したという最初の証拠は１９８４年に提示された（非特許文献１４）。その間の年月にわたって、１４の既知の薬理学的に区別されるセロトニン受容体について、休止リンパ球が５−ＨＴ２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、６および７に類似する受容体を発現すること（非特許文献１２；非特許文献１５）、そして５−ＨＴ１Ａおよび５−ＨＴ３受容体が活性化によって上方調節されること（非特許文献９；非特許文献１６；非特許文献１５）が示された。
【００１１】
リンパ球および免疫調節におけるセロトニン受容体の機能的役割は、たとえあっても定義されたことはなかったけれども、陽イオンチャンネルであるタイプ３受容体を除いて、セロトニン受容体が、７つの膜貫通ドメインを含んでなるＧ共役受容体であることは一般に知られている（総説では、非特許文献１７参照）。より具体的には、タイプ１受容体はアデニル酸シクラーゼに作用して、ｃＡＭＰの下方調節をもたらす（非特許文献１８）。
【００１２】
５−ＨＴ１Ａ受容体に対して、休止Ｔ細胞に存在する５−ＨＴ６および５−ＨＴ７受容体は、セロトニンに応答してｃＡＭＰを上方調節することによって作用する（非特許文献１９；非特許文献２０）。明らかに反直観的な整理では、休止細胞に存在する５−ＨＴ６および５−ＨＴ７受容体は、Ｔ細胞応答を遅くするために作用するに違いなく、これに対してタイプ１ａは５−ＨＴ６および５−ＨＴ７受容体から送られるシグナルに反作用するに違いない。５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体は、ホスホリパーゼＣに積極的に共役し、そしてリン酸イノシトールおよび細胞内Ｃａ２＋の蓄積増大をもたらし、それによって、タンパク質キナーゼＣシグナル伝達カスケードに向かう（総説では、非特許文献２１参照）。
【００１３】
これまでに、セロトニンは、マウスにおいてＴ細胞媒介の遅延型過敏症（ＤＴＨ）応答を開始するために要求されるという仮説が立てられた（非特許文献７）。ＤＴＨ応答のセロトニンへの依存性はこの生物発生アミンの血管作用特性によるものと結論づけられた。セロトニンの免疫調節効果に関する文献では、報告は混同されていた。ある環境下では、外因性の５−ＨＴは、活性Ｔ細胞を刺激することが示された（非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３）が、一方、大部分の研究室は、高濃度の外因性５−ＨＴが活性Ｔ細胞の増殖を抑制することを報告している（非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６）。かくして、研究が、この神経伝達物質が免疫応答を上方および下方の両調節を行うことを示唆して以来、たとえあってもセロトニンが免疫系に及ぼす効果が何んであるかは明らかではない。
【００１４】
処置が、ａ）患者による薬物の定常的適用を必要とせず；ｂ）最小の副作用を有し；そしてｃ）長時間にわたる症候の救済を提供する、乾癬の処置のための療法を開発する長い間感じられたニーズが存在する。本発明はこれらのニーズに合致する。
【００１５】
【非特許文献１】Ｆｏｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９７６，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１７：１５４５−１５５２
【非特許文献２】Ｋｕｔ  ｅｔ  ａｌ．，１９９２，Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｏｘｉｃｏｌ．１４：７８３−７９６
【非特許文献３】Ｙｏｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ８０：３９５−４００
【非特許文献４】Ｓｌａｕｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８４，Ｃｅｌｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．８４：２４０−２５２
【非特許文献５】Ｋｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８６，Ｉｎｔ．Ａｒｃｈ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ａｐｐｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．８１：３７８−３８０
【非特許文献６】Ｍｏｓｓｎｅｒ  ＆  Ｌｅｓｃｈ，１９９８，Ｂｒａｉｎ，Ｂｅｈａｖｉｏｒ，ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １２：２４９−２７１
【非特許文献７】Ｇｅｒｓｈｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９７５，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１４２：７３２−７３８
【非特許文献８】Ａｕｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９９０，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４５：１８２６−１８３１
【非特許文献９】Ａｕｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：１１７５−１１８３
【非特許文献１０】Ａｕｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５３：１８２６−１８３１
【非特許文献１１】Ｌａｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５６：３１０−３１５
【非特許文献１２】Ａｍｉｅｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８９，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４２：３１７１−３１７９
【非特許文献１３】Ａｕｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５３：４８９−４９８
【非特許文献１４】Ｒｏｓｚｍｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８４，Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１０：７２６
【非特許文献１５】Ｓｔｅｆｕｌｊ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｂｒａｉｎ，Ｂｅｈａｖｉｏｒ，ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １４：２１９−２２４
【非特許文献１６】Ｍｅｙｎｉｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｌｅｔｔ．５５：１５１−１６０
【非特許文献１７】Ｂａｒｎｅｓ  ａｎｄ  Ｓｈａｒｐ，１９９９，ＮｅｕｒｏＰｈａｒｍ．３８：１０８３−１１５２
【非特許文献１８】Ｄｅ  Ｖｉｖｏ  ＆  Ｍａａｙａｎｉ，１９８６，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２３８：２４８−２５２
【非特許文献１９】Ｒｕａｔ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９３：２６８−２７６
【非特許文献２０】Ｒｕａｔｅｔ  ａｌ．，１９９３，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：８５４７−８５５１
【非特許文献２１】Ｂｏｅｓｓ  ａｎｄ  Ｍａｒｔｉｎ，１９９４，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３３：２７５−３１７
【発明の開示】
【００１６】
本発明は、方法が患者の皮膚における乾癬病変へのフェノチアジンの病変内投与を含む、ヒトにおける乾癬を処置する方法を含む。
【００１７】
また、本発明には、方法が患者の皮膚における乾癬病変へのフルフェナジンまたはその誘導体の病変内投与を含む、ヒトにおける乾癬を処置する方法が含まれる。
【００１８】
１つの態様では、フルフェナジンはフルフェナジンＨＣｌであり、そしてその他の態様では、フルフェナジンはデカン酸フルフェナジンである。
【００１９】
１つの実施態様では、フルフェナジンは１病変当たり約２．５μｇ〜約５０μｇの用量において投与される。その他の実施態様では、フルフェナジンは１病変当たり約５μｇ〜約２０μｇの用量において投与される。なお、さらなる実施態様では、フルフェナジンは１病変当たり約７．５μｇ〜約１５μｇの用量において投与される。その他の実施態様では、フルフェナジンは１病変当たり約５μｇ〜約１０μｇの用量において投与される。好適な実施態様では、フルフェナジンは１病変当たり約１０μｇの用量において投与される。
【００２０】
さらなる実施態様では、フルフェナジンは約０．１ｍｌ〜約２ｍｌの容量において投与される。その他の実施態様では、フルフェナジンは約０．５ｍｌ〜約１ｍｌの容量において投与される。なお、さらなる実施態様では、フルフェナジンは約０．７５ｍｌ〜約１ｍｌの容量において投与される。
【００２１】
本発明のその他の態様では、フルフェナジンは病変中に直接注入される。そして、本発明の別の態様では、フルフェナジンはイオン導入法によって病変に投与される。
【発明の詳細な記述】
【００２２】
本発明は、ヒト患者における自己免疫疾患、乾癬の処置に対向される。処置法は、直接的にもまた間接的にも、セロトニンとセロトニン受容体との相互作用のアンタゴニストを患者に投与することを含む。１つの態様では、直接的にもまた間接的にも、セロトニンとセロトニン受容体との相互作用を阻害することが可能であるフェノチアジン化合物が使用される。本発明の処置法において有用な好適なフェノチアジン化合物は、フルフェナジンまたはその誘導体である。フェノチアジン化合物の投与の好適な経路は、乾癬病変への直接的な化合物の送達、すなわち患者への化合物の病変内送達である。
【００２３】
セロトニンとセロトニン受容体との相互作用の阻害を説明する組成物および方法は、米国特許出願公開第２００３／０１００５７０号において開示されている。さらに、免疫応答を調節するためのフルフェナジンおよびその誘導体の使用は、ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ０３／１９５９５において記述されている。これらの引用文献の各々は、引用によって完全に本明細書に組み入れられている。さらに、フェノチアジン化合物を使用する乾癬の処置は、Ｇｉｌ−Ａｄらの米国特許出願公開第２００４／００２９８６０号および同第２００５／００１３８５３号において示唆される。しかしながら、これらの特許出願は、その化合物の病変内送達を開示していない。むしろ、これらの引用文献の開示は、乾癬の処置のために投与されるフェノチアジン化合物が、患者の皮膚がいずれの方法でも穿刺されない、膏薬（ｓａｌｖｅｓ）、ゲル剤または軟膏剤の形態で患者に局所的に投与されるべきであることを明確にさせている。あるいはまた、これらの引用文献は、乾癬の処置のために患者へのフェノチアジン化合物の非経口的送達を開示している。
【００２４】
本発明では、乾癬患者へのフェノチアジン化合物の送達のための好適な経路が、乾癬病変中への化合物の直接病変内送達であることが見いだされた。このことが、より正確な局所用量が患者に投与できるので、これが患者に対する迅速な有利な効果を提供する。さらに、フェノチアジン化合物が局所的に投与される場合には、推奨されるよりも高い用量が投与されて、望まれない副作用を潜在的にもたらすという患者に対するリスクが存在する。このことは、クリーム剤または膏薬が使用され、そして投与が患者によって実施され、訓練された専門家によって実施されない場合には特に重大である。同様に、乾癬の処置のために患者へのフェノチアジン化合物の静脈内または筋肉内送達は、患者に対してその化合物の必要以上に高い用量を潜在的に提供し、それによって副作用の増大した危険性を招く。病変内投与は、訓練された健康管理専門家によって実施されるという利点を有し、したがって、正確な所望用量が罹患組織に直接投与される。
【００２５】
定義
本明細書で使用されるように、次の用語の各々はこの文節においてそれに伴われる意味を有する。
【００２６】
冠詞「ａ」および「ａｎ」は、文法上の冠詞の対象物の１つまたは１つ以上（すなわち、少なくとも１つ）を指す。例を挙げれば、「ａｎ  ｅｌｅｍｅｎｔ」は１つの要素または１つ以上の要素を意味する。
【００２７】
本明細書で使用されるように、疾病を「緩和する」ことは、疾病の１つ以上の症候の重篤度を軽減することを意味する。
【００２８】
用語が本明細書で使用されるように、用語「アプリケーター（ａｐｐｌｉｃａｔｏｒ）」とは、乾癬患者に対するセロトニン受容体とのセロトニン相互作用のインヒビターを投与するための、限定されるものではないが、皮下注射器、ピペット、イオン導入デバイスなどを含むすべてのデバイスが意味される。
【００２９】
本明細書で使用されるように、用語「有効量」とは、細胞におけるセロトニン受容体を介するセロトニンのシグナル伝達において検出可能な減少を媒介するのに十分であるインヒビターの量が意味される。セロトニンのシグナル伝達は、限定されるものではないが、例えば、セロトニンと受容体との結合レベルおよび／または細胞の活性化レベルを調査することを含む、本明細書のいずれかの場所で記述されるような、当該技術分野において周知の標準的方法を用いて調査することができる。
【００３０】
熟練技術者は、処置されている疾病または症状、処置されているヒトの年齢および健康および身体的状態、疾病の重篤度、投与される特定の化合物などのような多くのファクターに基づいて、その量が変化し、そして容易に決定できることを理解できるであろう。
【００３１】
本明細書で使用されるように、「同一性」は、２種のポリマー分子間、例えば、２種の核酸分子間、例えば、２種のＤＮＡ分子またはＲＮＡ分子間、または２種のポリペプチド分子間のサブユニット配列の類似性を指す。２種の分子両方のサブユニット位置が、同じモノマーサブユニットによって占拠される場合、例えば、２種のＤＮＡ分子の各々の位置がアデニンによって占拠される場合には、それらはその位置において相同である。２種の配列間の相同性は、合致するかまたは相同な位置の数の直接の関数であり、例えば、２種の化合物の配列における位置の半分が相同であれば、２種の配列は５０％相同であり、位置の９０％、例えば１０のうち９、合致または相同であれば、２種の配列は９０％の相同性を共有する。例を挙げれば、ＤＮＡ配列３’ＡＴＴＧＣＣ５’と３’ＴＡＴＧＧＣは５０％の相同性を共有する。「同一性」は、その用語が当該技術分野で使用されるような「相同性」と同義に使用される。
【００３２】
用語が本明細書で使用されるように、「免疫応答」は、Ｔ細胞、Ｂ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞および／または抗原提示細胞のいずれかにおけるエフェクター機能の活性化および／またはインボケーション（ｉｎｖｏｃａｔｉｏｎ）をもたらすプロセスを意味する。かくして、免疫応答は、熟練技術者によっては理解されるように、限定されるものではないが、すべての検出可能な、ヘルパーＴ細胞または細胞傷害性Ｔ細胞応答の抗原特異的または同種間の活性化、抗体の産生、アレルギー反応のＴ細胞媒介の活性化などを含む。
【００３３】
用語が本明細書で使用されるように、「免疫細胞」は、免疫応答の開始に必要なすべての細胞を意味する。そのような細胞は、限定されるものではないが、Ｔ細胞、Ｂ細胞、ＮＫ細胞、抗原提示細胞などを含む。
【００３４】
本明細書で使用されるように、用語「セロトニンとセロトニン受容体との相互作用のインヒビター」とは、セロトニンタイプの受容体を介するシグナル伝達を検出可能に抑制するすべての化合物または分子が意味される。そのような化合物は、セロトニン受容体アンタゴニスト、逆アゴニストなどを含む。
【００３５】
用語が本明細書で使用されるように、「指示材料」は、乾癬の緩和または処置を実施するためのキットにおける本発明の化合物の有用性を伝えるために使用できる表現の公表物
、記録物、図、またはいずれか他の媒体を含む。キットの指示材料は、例えば、本発明の化合物を含有する容器に貼られてもよく、または化合物を含有する容器と一緒に出荷されてもよい。あるいはまた、指示材料は、受容者が指示材料と化合物を協同して使用することを意図して、容器とは別に出荷されてもよい。
【００３６】
本明細書で使用されるように、「病変内送達」は、皮膚における乾癬病変に対する直接的な化合物の送達を指す。この用語は、病変中への化合物の直接注入を含み、かつまた、皮膚が送達中に破壊されない皮膚における乾癬病変への化合物の送達（イオン導入送達法など）を含む。しかしながら、この用語は、皮膚上へ直接適用されるクリーム剤、軟膏剤、膏薬およびゲル剤の使用は明確に除く。
【００３７】
「セロトニン受容体」は、セロトニンと特異的に結合するポリペプチドを含む。
【００３８】
本明細書で使用されるように、用語「特異的に結合する」とは、サンプル中に存在するセロトニンファミリータンパク質（すなわち、ドーパミン作動性タンパク質、アドレナリン作動性タンパク質、ヒスタミン、メラトニンおよびセロトニン）を認識し、結合するが、サンプル中の他の分子を実質的に認識または結合しない受容体が意味される。
【００３９】
用語が本明細書で使用されるように、疾病を「処置する」ことは、１種以上の疾病または障害の症候が動物によって共に体験されている頻度を低下させて、疾病または障害の頻度を低下させることを意味する。
【００４０】
説明
本発明は、方法が、化合物を必要とする患者に対するその化合物の直接的な病変内送達を含む、ヒトにおける乾癬を処置する方法に関する。先に示されたように、化合物は、好ましくは、フェノチアジンであり、より好ましくはフルフェナジンまたはその誘導体である。しかしながら、本明細書で提供される開示が好適な化合物としてフルフェナジンを逐一挙げるけれども、フルフェナジンは、患者への化合物の病変内送達による乾癬の処置のために有用な化合物の１例として本明細書において含まれることを強調することが重要である。かくして、本発明は、本発明の代表的化合物がフルフェナジンであるという事実にも拘わらず、フルフェナジンおよび他のフェノチアジンの誘導体を含むよう考慮されるべきである。また本発明は、インヒビターが患者に対して病変内に送達される、セロトニンとその受容体との相互作用のいかなる他のインヒビターをも含むよう考慮されるべきである。
【００４１】
本発明における使用のために適当な製薬学的等級のフルフェナジンＨＣｌは、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ（Ｓｃｈａｕｍｂｕｒｇ，ＩＬ）を含む、種々の起源から得ることができる。本発明の文脈上、フルフェナジンＨＣｌは、フルフェナジンＨＣｌそれ自体（ｐｒｏｐｅｒ）、およびフルフェナジンＨＣｌ誘導体、類似体、代謝物およびそのプロ・ドラッグを含むことが意図される。特に、デカン酸フルフェナジンは、具体的に、本発明に包含されると考慮されるべきである。デカン酸フルフェナジンの効果は、フルフェナジンＨＣｌのそれと同じである。しかしながら、注入部位からのフルフェナジンデカン酸塩誘導体の徐放性（ｓｌｏｗ  ｒｅｌｅａｓｅ）は、作用期間の延長をもたらす。製薬学的等級のデカン酸フルフェナジンは、Ｂｅｄｆｏｒｄ  Ｌａｂｓ（Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＯＨ）から得られてもよい。またフルフェナジンが、名称ＰｒｏｌｉｘｉｎＴＭおよびＰｅｒｍｉｔｉｌＴＭとして当該技術分野において既知であることもまた本明細書において示される。
【００４２】
使用されるフルフェナジンの形態には関係なく、フルフェナジンは、患者の皮膚における乾癬病変中に直接、乾癬を有する患者に投与される。このことは、針と注射器、または
一連の針とある形式の注入または注射器デバイスを使用して達成され、ここで、皮膚は事実上穿刺されるかまたは破られる。あるいはまた、フルフェナジンは、当業者には周知の通常のイオン導入技術を使用するイオン導入によって病変に投与される。イオン導入法またはＥｌｅｃｔｒｏＭｏｔｉｖｅ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（ＥＭＤＡ）は、直流を用いる皮膚中へのイオン化薬物の局所的導入として定義される。イオン導入法は、罹患部位への薬物の非常に有効な送達方法である。炎症を起こした領域中に直接薬物を注入する代わりに、薬物のイオン導入は、組織中に均一に高濃度の薬物を分散する。ヒトの皮膚中への薬物のイオン導入のために有用である数種の異なるデバイスおよび方法がある。例えば、ＰｒｏＭｅｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，ＲＡ  Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｃｏｍｐａｎｙおよび他社が、皮膚をとおす薬物のイオン導入のためのデバイスを供給している。さらに、近年、イオン導入方法およびデバイスが、すべてＨｅｎｌｅｙへの米国特許第ＲＥ３８，３４１号，同第ＲＥ３８，０００号、同第ＲＥ３７，７９６号および同第ＲＥ３６，６２６号、ならびに米国特許出願公開第２００４／００３９３２８号において開示されており、そして引用によって完全に本明細書に組み入れられている。
【００４３】
患者における各病変に投与されるフルフェナジンの用量は、フルフェナジンの約０．１μｇ〜約１００μｇであることが意図される。好ましくは、フルフェナジン量は、１病変当たりフルフェナジン約１μｇ〜約１００μｇの範囲である。より好ましくは、１病変当たり投与されるフルフェナジンの量は、約２．５μｇ〜約１００μｇ；なおより好ましくは、約５．０μｇ〜約１００μｇ；さらに、より好ましくは、約７．５μｇ〜約７５μｇ；より好ましくは、約１０μｇ〜約６０μｇ；なおより好ましくは、約１０μｇ〜約５００μｇ；さらに、より好ましくは、約１０μｇ〜約４０μｇ；より好ましくは、約１０μｇ〜約３０μｇ；なおより好ましくは、約１０μｇ〜約２０μｇ；そしてもっとも好ましくは、１病変当たりフルフェナジンの約１０μｇである。開示された範囲内にはいるならば、ここに列挙された量より少ないフルフェナジン量の増加もまた本発明に含まれることは理解される。
【００４４】
フルフェナジンが、約３ｍｌ、好ましくは約２．５ｍｌ、より好ましくは約２．０ｍｌ、なおより好ましくは約１．５ｍｌ、さらに、より好ましくは約１．０ｍｌ未満の容量において、そして限定されるものではないが、約７５０μｌ、５００μｌ、２５０μｌ、１００μｌ、７５μｌ、５０μｌ、２５μｌ、１０μｌ、５μｌおよびわずか約１μｌ位を含む、１ｍｌ以下でさえある容量において、病変に投与されることが好適である。さらに、それらが列挙された範囲内にはいるならば、ここに列挙された量より少ない容量における増加も本発明に含まれることは理解される。
【００４５】
熟練技術者、一般に訓練された医師は、フルフェナジンがいずれか１病変および全体として患者に対して投与される頻度を知ることができる。例えば、投与頻度は、疾病の重篤度、処置される病変の数および大きさ、病変が治る速度、患者の年齢および性別、患者の全体的健康、および熟練技術者には明らかである他のファクターに依存して変えることができる。
【００４６】
使用されるフルフェナジンの特定の調合は変えることができ、そして熟練技術者には明白ないかなる数のファクターにも応じることができる。有用である製薬学的に許容できる担体は、限定されるものではないが、グリセロール、水、食塩水、エタノールおよび他の製薬学的に許容できる塩溶液、例えばリン酸塩および有機酸塩溶液を含む。これらおよび他の製薬学的に許容できる担体の例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９１，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）に記述されており、この開示は、ここに完全に記述されているように引用によって組み入れられている。さらに、フルフェナジンおよびその誘導体および他のフェノチアジンの特定の製薬学的調製物は、”Ｎｏｖｅｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ
ｓ  ｆｏｒ  Ｐｈｅｎｏｔｈｉａｚｉｎｅｓ，Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｐｌｕｐｈｅｎａｚｉｎｅ  ａｎｄ  Ｉｔｓ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ”と題された米国特許出願において開示されており、これの完全な開示は引用によって完全に本明細書に組み入れられている。
【００４７】
製薬学的組成物は、無菌の注入可能な水性または油性懸濁液または溶液の形態で製造、包装または販売されてもよい。この懸濁液または溶液は、既知の技術にしたがって調合されてもよく、そして有効成分に加えて、さらなる成分、例えば、本明細書で記述される分散剤、湿潤剤または懸濁化剤を含んでもよい。そのような無菌調合物は、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤または溶媒、例えば水または１，３−ブタンジオールを用いて製造されてもよい。他の許容できる希釈剤および溶媒は、限定されるものではないが、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液、および不揮発油、例えば合成モノまたはジグリセリドを含む。
【００４８】
本発明の方法において有用である製薬学的組成物は、病変内送達のために適当な調合物において投与、製造、包装および／または販売されてもよい。他の意図される調合物は、有効成分を含有する射出ナノ粒子、リポソーム調製物、再密封（ｒｅｓｅａｌｅｄ）赤血球、および免疫学的に基づく調合物を含む。組成物は、薬物投与を増進し、容易にするために既知の製薬学的に許容できる担体および他の成分を含有してもよい。他の可能な調合物、例えばナノ粒子、リポソーム、再密封赤血球、および免疫学的に基づくシステムがまた、患者に化合物を送達するために使用されてもよい。
【００４９】
本明細書で使用されるように、用語「製薬学的に許容できる担体」は、有効成分が組み合わされてもよく、そして組み合わされた後、患者に対して有効成分を投与するために使用できる化学的組成物を意味する。
【００５０】
本明細書で使用されるように、用語「生理学的に許容できる」エステルまたは塩は、製薬学的組成物のいかなる他の成分とも適合でき、その組成物が投与されるべき患者に対して有害ではない、有効成分のエステルまたは塩形態物を意味する。
【００５１】
本明細書に記述される製薬学的組成物の調合物は、薬理学の技術分野において既知であるか、またはその後開発されるいかなる方法によって製造されてもよい。一般に、そのような製造方法は、有効成分を担体または１種以上の他の補助成分と組み合わせ、次いで、必要または所望であれば、その生成物を望ましい単一または多数の用量単位に成形または包装する段階を含む。
【００５２】
本発明の製薬学的組成物は、単一単位用量として、または複数の単一単位用量として、製造、包装、またはバルクで販売されてもよい。
【００５３】
本明細書で使用されるように、「単位用量（ｄｏｓｅ）」は、有効成分の予定量を含んでなる製薬学的組成物の個別的な量である。有効成分の量は、一般に、患者に投与されるであろう有効成分の投与量（ｄｏｓａｇｅ）か、またはそのような投与量の都合のよい分数、例えば、そのような投与量の２分の１もしくは３分の１に等しい。
【００５４】
本発明の製薬学的組成物における有効成分、製薬学的に許容できる担体、およびいずれかさらなる成分の相対的な量は、処置される患者の本人特性（ｉｄｅｎｔｉｔｙ）、大きさおよび症状に応じて、そしてさらに、組成物が投与される経路に応じて変えることができる。例を挙げれば、組成物は０．１％〜１００％（ｗ／ｗ）の有効成分を含んでもよい。本発明の製薬学的組成物の制御または持続放出調合物は、慣用の技術を使用して作製されてもよい。
【００５５】
本発明は、乾癬を有する患者へのフェノチアジン化合物、例えばフルフェナジンの病変内送達に関連する種々のキットを包含する。本キットは化合物の有効量を含み、さらに、それの使用のためのアプリケーターおよび指示材料を含む。代表的なキットが本明細書では含まれるけれども、他の有用なキットの内容物が、本開示に照らして熟練技術者には明らかであろう。各々のこれらのキットは本発明内に含まれる。
【００５６】
さらに本発明は、ステロイドの投与との組み合わせにおける患者へのフルフェナジンまたはその誘導体の病変内投与を意図する。ステロイドがフルフェナジン化合物と同時に投与されることは必ずしも必要ではない。むしろ、ステロイドは、フルフェナジンの投与の前、後または投与中に患者に投与されてもよく、そしてこれらのシナリオの各々は、本明細書で使用されるような用語「組み合わせ」に含まれると考えられるべきである。ステロイドは、患者における病変に局所的に投与されてもよく、ステロイドは、本明細書で記述されるように病変内に投与されてもよく、あるいはステロイドは、経口的、非経口的、または問題のステロイドの投与のための当該技術分野において使用されるいかなる他の手段によっても投与されてもよい。本発明において有用なステロイドの非限定的な例は、デキサメタゾン、タザロテン（ｔａｚａｒｏｔｅｎｅ）およびメトトレキセートを含む。また、本明細書で開示されるようなフルフェナジンとの組み合わせにおける乾癬の処置のために、限定されるものではないが、エトレンチネート（ｅｔｒｅｎｔｉｎａｔｅ）およびイソトレチノイン（ｉｓｏｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）を含む非ステロイド系化合物の使用も意図される。
【００５７】
本明細書で引用される各々および全特許、特許出願および公表物の開示は、引用によって完全に本明細書に組み入れられている。
【００５８】
本発明は、特定の実施態様を参照して開示されたけれども、本発明の他の実施態様および改変物が、本発明の真の精神および範囲を逸脱することなく他の当業者によって工夫できることは明らかである。添付される請求項は、すべてのそのような実施態様および等価の改変物を含むと考えられるよう意図される。
【国際調査報告】
2008546691.tif 000002
2008546691.tif 000003