(57)【要約】本明細書では、憩室疾患の治療（例えば憩室症および憩室炎）に対して薬剤、組成物、および移植片が提供されている。特に、憩室疾患の治療法において使用する、線維形成誘発剤、止血剤、および／または抗感染性薬、またはこれらの薬剤の一つまたは複数を含有する組成物が提供されている。特定の実施例において、憩室壁への癒着または線維形成を誘発する、または原位置での憩室の「充填」を促進して、憩室の内腔を取り除き症状を緩和したりまたはそれ以降合併症が発現するリスクを低減したりする、治療薬または薬物で浸漬した移植片（または生体材料）が提供されている。多様な実施例において、内視鏡検査またはカテーテルに基づく処置により部位に送達される特定の薬理学的薬剤の局部的（管腔内）または局所的な放出により、線維形成が憩室内で誘発される。
2008540521.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
憩室疾患の治療法において使用される線維形成剤を含む組成物で、ここで組成物は憩室に導入され、ここで線維形成剤は憩室内部での線維性の反応を誘発する。
【請求項２】
憩室内部での線維形成を誘発するための線維形成剤を含む組成物で、ここで組成物は憩室内部に導入されるべく形成される。
【請求項３】
憩室疾患が憩室症または憩室炎である請求項１の組成物。
【請求項４】
線維形成剤が再生の促進、血管形成の促進、線維芽細胞増殖の促進、細胞外基質蓄積の促進、組織リモデリングの促進、および動脈血管壁刺激の促進から選ばれる少なくとも一つの生物活性を持つ、請求項１または請求項２のいずれかの組成物。
【請求項５】
線維形成剤が絹またはウールを含む請求項１または請求項２のいずれかの組成物。
【請求項６】
線維形成剤がミネラル粒子、キトサン、ポリリシン、フィブロネクチン、ブレオマイシン、またはＣＴＧＦを含む、請求項１または請求項２のいずれかの組成物。
【請求項７】
線維形成剤が  （ａ）  房状、（ｂ）  糸状または糸と接触している、または  （ｃ）  粒子状である請求項１または請求項２のいずれかの組成物。
【請求項８】
原位置で架橋性ポリマーを形成するためにポリマーまたは重合化する化合物をさらに含む、請求項１または請求項２のいずれかの組成物。
【請求項９】
ポリマーが共重合体、ブロック共重合体、ランダム共重合体、生分解性共重合体、非生分解性ポリマー、親水性ポリマー、疎水性ポリマー、親水性ドメインを持つポリマー、疎水性ドメインを持つポリマー、非導電性ポリマー、およびエラストマーから選ばれる、請求項８に従う組成物。
【請求項１０】
ポリマーがヒドロゲル、シリコンポリマー、炭化水素ポリマー、スチレン由来ポリマー、ブタジエン由来ポリマー、マクロマ、およびポリ（エチレングリコール）  から選ばれる、請求項８に従う組成物。
【請求項１１】
ポリマー組成物をさらに含む請求項１または請求項２のいずれかの組成物で、ここでポリマー組成物は少なくとも  （ａ）  コラーゲンまたはその誘導体、（ｂ）  フィブリノゲン、および  （ｃ）  トロンビンの一つを含む。
【請求項１２】
ポリマーが  （ａ）  シアノアクリレート、（ｂ）  ＣＯＳＴＡＳＩＳ、および  （ｃ）  ＣＴ３  を含む請求項８の組成物。
【請求項１３】
シアノアクリレートがメチルシアノアクリレート、エチルシアノアクリレート、ブチルシアノアクリレート、オクチルシアノアクリレート、およびメトキシプロピルシアノアクリレートから選ばれる、請求項１２に従う組成物。
【請求項１４】
シアノアクリレートがポリ（メチルシアノアクリレート）  ポリ（エチルシアノアクリレート）、ポリ（ブチルシアノアクリレート）、ポリ（イソブチルシアノアクリレート）、ポリ（ヘキシルシアノアクリレート）、およびポリ（オクチルシアノアクリレート）  から選ばれるポリ（アルキルシアノアクリレート）  である、請求項１２に従う組成物。
【請求項１５】
シアノアクリレートがポリ（カルボキシアルキルシアノアクリレート）  である、請求項１２に従う組成物。
【請求項１６】
ポリ（カルボキシアルキルシアノアクリレート）  がポリ（メトキシプロピルシアノアクリレート）  である、請求項１５に従う組成物。
【請求項１７】
組成物がさらに止血剤を含む、請求項１または請求項２のいずれかの組成物。
【請求項１８】
止血剤がコラーゲンポリマー、ポリ（エチレングリコール）、ＣＯＳＥＡＬ、ＴＩＳＳＥＡＬ、ＦＬＯＳＥＡＬ、およびフィブリンから選ばれる、請求項１７の組成物。
【請求項１９】
抗感染薬をさらに含む、請求項１または請求項２のいずれかの組成物。
【請求項２０】
抗感染薬がアントラサイクリン、ドキソルビシン、ミトキサントロン  フルオロピリミジン、５−フルオロウラシル、葉酸拮抗薬、メトトレキサート、ポドフィロトキシン、エトポシド類、カンプトセシン、ヒドロキシウレア、白金錯体、およびシスプラチンから選ばれる、請求項１９の組成物。
【請求項２１】
抗感染薬が抗生物質である、請求項１９の組成物。
【請求項２２】
抗生物質が硫酸ゲンタマイシン、硫酸アミカシン、硫酸カナマイシン、ポリミキシンＢ、硫酸ネオマイシン、セファゾリンナトリウム、メトロニダゾール、シプロフロキサシン、ピペラシリン、セフォキシチン、セフェピム、アジスロマイシン、およびトリメトプリムスルファメトキサゾールから選ばれる、請求項２１の組成物。
【請求項２３】
可視化剤をさらに含む請求項１または請求項２に従う組成物。
【請求項２４】
可視化剤がＸ線不透性物質、エコー源性物質、またはＭＲＩ反応物質である、請求項２３に従う組成物。
【請求項２５】
組成物が噴霧剤、ゲル、ペースト、フィルム、またはメッシュ形状である、請求項１または請求項２に従う組成物。
【請求項２６】
憩室疾患の治療のための薬剤の製造において、線維形成剤を含む組成物の使用で、ここで薬剤は憩室内部に導入されるものであり、該薬剤は憩室内部での線維形成を誘発する。
【請求項２７】
憩室内部での線維形成を誘発するための薬剤の製造において、線維形成剤を含む組成物の使用で、ここで該薬剤は憩室内部に導入されるものである。
【請求項２８】
憩室内部での線維形成の誘発が憩室疾患を治療または予防する、請求項２６または請求項２７のいずれかに従う使用。
【請求項２９】
憩室疾患が憩室炎または憩室症である、請求項２８に従う使用。
【請求項３０】
線維形成剤が再生の促進、血管形成の促進、線維芽細胞増殖の促進、細胞外基質蓄積の促進、組織リモデリングの促進、および動脈血管壁刺激の促進から選ばれる少なくとも一つの生物活性を持つ、請求項２６または請求項２７のいずれかに従う使用。
【請求項３１】
線維形成剤が絹またはウールを含む請求項２６または請求項２７のいずれかに従う使用。
【請求項３２】
線維形成剤がミネラル粒子、キトサン、ポリリシン、フィブロネクチン、ブレオマイシン、またはＣＴＧＦを含む、請求項２６または請求項２７のいずれかに従う使用。
【請求項３３】
線維形成剤が  （ａ）  房状、（ｂ）  糸状または糸と接触している、または  （ｃ）  粒子状である請求項２６または請求項２７のいずれかに従う使用。
【請求項３４】
組成物が原位置で架橋性ポリマーを形成するためにポリマーまたは重合化する化合物をさらに含む、請求項２６または請求項２７のいずれかに従う使用。
【請求項３５】
ポリマーが共重合体、ブロック共重合体、ランダム共重合体、生分解性共重合体、非生分解性ポリマー、親水性ポリマー、疎水性ポリマー、親水性ドメインを持つポリマー、疎水性ドメインを持つポリマー、非導電性ポリマー、およびエラストマーから選ばれる、請求項３４に従う使用。
【請求項３６】
ポリマーがヒドロゲル、シリコンポリマー、炭化水素ポリマー、スチレン由来ポリマー、ブタジエン由来ポリマー、マクロマ、およびポリ（エチレングリコール）  から選ばれる、請求項３４に従う使用。
【請求項３７】
組成物がポリマー組成物をさらに含む請求項２６または請求項２７のいずれかに従う使用で、ここで該ポリマー組成物は少なくとも  （ａ）  コラーゲンまたはその誘導体、（ｂ）  フィブリノゲン、および  （ｃ）  トロンビンの一つを含む。
【請求項３８】
ポリマーが  （ａ）  シアノアクリレート、（ｂ）  ＣＯＳＴＡＳＩＳ、および  （ｃ）  ＣＴ３  を含む請求項３４に従う使用。
【請求項３９】
シアノアクリレートがメチルシアノアクリレート、エチルシアノアクリレート、ブチルシアノアクリレート、オクチルシアノアクリレート、およびメトキシプロピルシアノアクリレートから選ばれる、請求項３８に従う使用。
【請求項４０】
シアノアクリレートがポリ（メチルシアノアクリレート）  ポリ（エチルシアノアクリレート）、ポリ（ブチルシアノアクリレート）、ポリ（イソブチルシアノアクリレート）、ポリ（ヘキシルシアノアクリレート）、およびポリ（オクチルシアノアクリレート）  から選ばれるポリ（アルキルシアノアクリレート）  である、請求項３８に従う使用。
【請求項４１】
シアノアクリレートがポリ（カルボキシアルキルシアノアクリレート）  である、請求項３８に従う使用。
【請求項４２】
ポリ（カルボキシアルキルシアノアクリレート）  がポリ（メトキシプロピルシアノアクリレート）  である、請求項４１に従う使用。
【請求項４３】
組成物がさらに止血剤を含む、請求項２６または請求項２７のいずれかに従う使用。
【請求項４４】
止血剤がコラーゲンポリマー、ポリ（エチレングリコール）、ＣＯＳＥＡＬ、ＴＩＳＳＥＡＬ、ＦＬＯＳＥＡＬ、およびフィブリンから選ばれる、請求項４３の使用。
【請求項４５】
組成物がさらに抗感染薬を含む、請求項２６または請求項２７のいずれかに従う使用。
【請求項４６】
抗感染薬がアントラサイクリン、ドキソルビシン、ミトキサントロン  フルオロピリミジン、５−フルオロウラシル、葉酸拮抗薬、メトトレキサート、ポドフィロトキシン、エトポシド類、カンプトセシン、ヒドロキシウレア、白金錯体、およびシスプラチンから選ばれる、請求項４５に従う使用。
【請求項４７】
抗感染薬が抗生物質である、請求項４５に従う使用。
【請求項４８】
抗生物質が硫酸ゲンタマイシン、硫酸アミカシン、硫酸カナマイシン、ポリミキシンＢ、硫酸ネオマイシン、セファゾリンナトリウム、メトロニダゾール、シプロフロキサシン、ピペラシリン、セフォキシチン、セフェピム、アジスロマイシン、およびトリメトプリムスルファメトキサゾールから選ばれる、請求項４７に従う使用。
【請求項４９】
組成物がさらに可視化剤を含む、請求項２６または請求項２７のいずれかに従う使用。
【請求項５０】
可視化剤がＸ線不透性物質、エコー源性物質、またはＭＲＩ反応物質である、請求項４９に従う使用。
【請求項５１】
組成物が噴霧剤、ゲル、ペースト、フィルム、またはメッシュ形状である、請求項２６または請求項２７のいずれかに従う使用。
【請求項５２】
（ａ）  線維形成剤および  （ｂ）  ポリマーまたは原位置で架橋性ポリマーを形成するために重合化する化合物を含む組成物。
【請求項５３】
線維形成剤が再生の促進、血管形成の促進、線維芽細胞増殖の促進、細胞外基質蓄積の促進、組織リモデリングの促進、および動脈血管壁刺激の促進から選ばれる少なくとも一つの生物活性を持つ、請求項５２に従う組成物。
【請求項５４】
線維形成剤が絹またはウールを含む、請求項５２に従う組成物。
【請求項５５】
線維形成剤がミネラル粒子、キトサン、ポリリシン、フィブロネクチン、ブレオマイシン、またはＣＴＧＦを含む、請求項５２に従う組成物。
【請求項５６】
線維形成剤が  （ａ）  房状、（ｂ）  糸状または糸と接触している、または  （ｃ）  粒子状である請求項５２に従う組成物。
【請求項５７】
ポリマーが共重合体、ブロック共重合体、ランダム共重合体、生分解性共重合体、非生分解性ポリマー、親水性ポリマー、疎水性ポリマー、親水性ドメインを持つポリマー、疎水性ドメインを持つポリマー、非導電性ポリマー、およびエラストマーから選ばれる、請求項５２に従う組成物。
【請求項５８】
ポリマーがヒドロゲル、シリコンポリマー、炭化水素ポリマー、スチレン由来ポリマー、ブタジエン由来ポリマー、マクロマ、およびポリ（エチレングリコール）  から選ばれる、請求項５２に従う組成物。
【請求項５９】
ポリマー組成物をさらに含む請求項５２または請求項２のいずれかの組成物で、ここでポリマー組成物は少なくとも  （ａ）  コラーゲンまたはその誘導体、（ｂ）  フィブリノゲン、および  （ｃ）  トロンビンの一つを含む。
【請求項６０】
コラーゲンがメチル化コラーゲンである、請求項５９に従う組成物。
【請求項６１】
ポリマーが  （ａ）  シアノアクリレート、（ｂ）  ＣＯＳＴＡＳＩＳ、および  （ｃ）  ＣＴ３  を含む請求項５２に従う組成物。
【請求項６２】
シアノアクリレートがメチルシアノアクリレート、エチルシアノアクリレート、ブチルシアノアクリレート、オクチルシアノアクリレート、およびメトキシプロピルシアノアクリレートから選ばれる、請求項６１に従う組成物。
【請求項６３】
シアノアクリレートがポリ（メチルシアノアクリレート）  ポリ（エチルシアノアクリレート）、ポリ（ブチルシアノアクリレート）、ポリ（イソブチルシアノアクリレート）、ポリ（ヘキシルシアノアクリレート）、およびポリ（オクチルシアノアクリレート）  から選ばれるポリ（アルキルシアノアクリレート）  である、請求項６１に従う組成物。
【請求項６４】
シアノアクリレートがポリ（カルボキシアルキルシアノアクリレート）  である、請求項６１に従う組成物。
【請求項６５】
ポリ（カルボキシアルキルシアノアクリレート）  がポリ（メトキシプロピルシアノアクリレート）  である、請求項６４に従う組成物。
【請求項６６】
組成物がさらに止血剤を含む、請求項５２に従う組成物。
【請求項６７】
止血剤がコラーゲンポリマー、ポリ（エチレングリコール）、ＣＯＳＥＡＬ、ＴＩＳＳＥＡＬ、ＦＬＯＳＥＡＬ、およびフィブリンから選ばれる、請求項６６に従う組成物。
【請求項６８】
組成物がさらに抗感染薬を含む、請求項５２に従う組成物。
【請求項６９】
抗感染薬がアントラサイクリン、ドキソルビシン、ミトキサントロン  フルオロピリミジン、５−フルオロウラシル、葉酸拮抗薬、メトトレキサート、ポドフィロトキシン、エトポシド類、カンプトセシン、ヒドロキシウレア、白金錯体、およびシスプラチンから選ばれる、請求項６８に従う組成物。
【請求項７０】
抗感染薬が抗生物質である、請求項６８に従う組成物。
【請求項７１】
抗生物質が硫酸ゲンタマイシン、硫酸アミカシン、硫酸カナマイシン、ポリミキシンＢ、硫酸ネオマイシン、セファゾリンナトリウム、メトロニダゾール、シプロフロキサシン、ピペラシリン、セフォキシチン、セフェピム、アジスロマイシン、およびトリメトプリムスルファメトキサゾールから選ばれる、請求項７０に従う使用。
【請求項７２】
請求項５２に従う組成物で、さらに膨張性薬剤を含む組成物。
【請求項７３】
膨張性薬剤が細粒、ヒドロキシアパタイトを含むゲル、微粒炭人造真皮無細胞基質、ヒアルロン酸、ヒドロゲル中の微小球形粒子、ハイアンポリマー、シリコンマイクロバルーンおよび生体適合性のポリマーを含む、請求項７２に従う組成物。
【請求項７４】
請求項５２に従う組成物で、さらに可視化剤を含む組成物。
【請求項７５】
可視化剤がＸ線不透性物質、エコー源性物質、またはＭＲＩ反応物質である、請求項７４に従う組成物。
【請求項７６】
組成物が噴霧剤、ゲル、ペースト、フィルム、またはメッシュ形状である、請求項５２に従う組成物。
【請求項７７】
下記を含む憩室疾患の治療に使用されるキット：（ａ）  （ｉ）  ｍ≧２であるｍ求核基で置換された中核を持つ第一の成分と  （ｉｉ）  ｎ≧２およびｍ＋ｎ＞４であるｎ求電子基で置換された中核を持つ第二の成分を含む乾燥粉末組成物で、ここで求核基および求電子基は、乾燥環境では非反応性だが、三次元の組成物を形成するために水環境において成分が相互作用するように水環境に晒されると反応性を持つようになる、（ｂ）  ｐＨ範囲が約１．０〜５．５の第一のバッファ溶液、および  （ｃ）  ｐＨ範囲が約６．０〜１１．０の第二のバッファ溶液、および  （ｄ）  線維形成剤を含む第三の成分で、ここで各成分は別途包装され使用直前に混合される。
【請求項７８】
さらに送達装置を備える、請求項７７に記載のキット。
【請求項７９】
装置が噴霧剤、ゲル、またはペーストの形態で組成物に送達されるよう構成されている、請求項７８のキット。
【請求項８０】
線維形成剤が絹または羊毛であるかまたは左記を含む、請求項７７に記載のキット。
【請求項８１】
第三の成分が  （ａ）、（ｂ）、または（ｃ）  に含まれている、請求項７７のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
（技術分野）
本発明は、一般的には医薬組成物、製薬方法および医療用移植片に関するものであり、さらに具体的には、憩室疾患（例えば憩室炎）の治療のための組成物、移植片、および方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
（関連技術の説明）
憩室疾患は、消化（ＧＩ）管、尿路、または気道といった中空器官の粘膜および粘膜下層のヘルニア形成が存在する症状で、これが身体通路の筋層からの嚢状突出を発生させる。憩室はいかなる管状臓器にも発生し得るが、憩室疾患は生命を脅かす炎症や感染  （憩室炎）  または出血  （下部消化管の出血）  を引き起こし得る下部消化管  （大腸または結腸）  に最大の臨床的関連がある。通常、この症状は医学的により、または憩室の開腹による外科的切除、および／または憩室を含む腸部分の完全切除により治療される。
【０００３】
憩室疾患  （憩室症および憩室炎などの疾患を含む）  は重大な症状で、結腸内出血の最も一般的な原因であり、大量ＧＩ出血の３０％〜５０％を占める。結腸内の小さな嚢  （憩室と呼ばれる）  が弱い場所から外側に膨張する場合に、憩室疾患が発生する。４０歳以上の米国人の約１０％が憩室症  （すなわち、憩室がある状態）  を患い、症状は加齢とともにさらに一般的になる  （６０歳以上では３３％、８０歳以上では５０％が憩室疾患を患う）。多くの患者において、憩室症は無症候性のままである。しかしながら、憩室症を持つ人の約１０〜２５％において、嚢が感染または炎症する。憩室炎と呼ばれるこの症状は、腹痛  （特に下腹部の左側周辺）、腹膜炎、膿瘍形成、および下部消化管の出血を引き起こす可能性がある。恐らく憩室疾患の最も深刻な結果は、下部腸内出血  （直腸を通過する血液）  である。憩室症患者の１５％〜４０％もの人々が出血を発症し、これらの患者のうち２５％が再発性の出血を発症する。二回目の出血後、三回目の出血が発生する確率はおよそ５０％である。憩室出血に関連した死亡率および著しい羅患率の合計は１０％〜２０％であるが、これは一部に患者の年齢および心臓、肺、または腎臓機能不全などのその他の症状との共存症によるためである。
【０００４】
一般的に、憩室出血は大量、無痛かつ自己限定的である。しかしながら、憩室患者の５％において、心臓血管の不安定性を引き起こすのに十分なほど出血が大量であり、輸液が必要となる場合がある。憩室疾患の治療には一般的に、大量静脈内投与、フォーリーカテーテルの配置、および上部胃腸出血を排除するための経鼻胃チューブの配置を含む蘇生、ならびに静脈内輸液の投与が伴う。患者は、輸液蘇生、凝固異常の矯正および必要な場合は輸血により支持療法を施されることが最も多い。ほとんどの活発な下部消化管出血は自然に止まる。しかしながら、憩室出血の患者の１８％〜２５％は、出血の結果として血行動態が不安定となり、積極的な蘇生にもかかわらず引き続き不安定なままとなる。大量または重度の出血が発生する場合は、出血を止めるために緊急手術  （例えば結腸区域切除術、盲区域切除術、腹式結腸切除術、腹式結腸全切除術、および結腸亜全切除術）  を試みることが必要となる場合がある。
【０００５】
憩室炎の治療に対するいくつかの薬理学的アプローチが説明されている  （例えば特許文献１、特許文献２、特許文献３および特許文献４を参照）  が、どれも特に効果が高いとは実証されていない。例えば、血行動態が安定した活発に出血している患者は、バソプレッシンなどの血管収縮薬で治療することができる。血管収縮薬に伴うリスクには、薬物使用中止後の患者の再出血率が５０％に上ること、冠かん流の低下、高血圧症、および心臓不整脈が含まれる。また、塞栓  （局所注入された小さな粒子を出血している腸区間に供給する動脈を塞ぐこと）  により、時として出血は止まるものの結腸梗塞症を伴う場合があり、手術リスクが高い患者のみに用いられることが望ましい。
【特許文献１】米国特許第４，８３７，２２９号明細書
【特許文献２】米国特許第６，２９７，２１４号明細書
【特許文献３】米国特許第６，１１４，３０４号明細書
【特許文献４】米国特許第４，４５５，３０５号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
現在のところ、支持療法以外、または重度の場合には緊急手術以外には、憩室炎を急性治療する信頼できる方法は存在しない。症状が自然解消  （すなわち、出血が止まる）  患者についてさえ、現時点では、再発性出血を防止するために施されうる得る信頼できる非外科的処置はない。また、憩室の外科的切除から利益を得る多くの患者は、年齢、失血の結果である身体の弱化、またはその他の併発症状から手術の候補者とならない場合が多い。それゆえ、憩室ならびに憩室に関連する羅患率や死亡率を解消することのできる非外科的な低侵襲性の処置を開発するという医療上のニーズは充足されていないままである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の簡単な要旨）
手短に述べると、本発明は、憩室疾患を持つ患者の治療のために、憩室に直接、特定の治療薬、線維誘発剤、移植片、および組成物を低侵襲的に送達する薬剤、移植片、組成物、および方法を提供するものである。特定の治療薬を憩室に送達するために、装置を含む組成物および移植片、ならびにこれらの薬剤、組成物、および移植片を製造し使用する方法が本書で提供されている。特定の実施例において、憩室壁への癒着または線維形成を誘発する、または原位置での憩室の「充填」を促進して、憩室の内腔を取り除き症状を緩和したりまたはそれ以降合併症が発現するリスクを低減したりする、治療薬または薬物で浸漬した移植片  （または生体材料）  が提供されている。多様な実施例において、内視鏡検査またはカテーテルに基づく処置により部位に送達される特定の薬理学的薬剤の局部的  （管腔内）  または局所的な放出により、線維形成が憩室内で誘発される。
【０００８】
一つの態様において、本発明は  （ａ）  線維形成剤および  （ｂ）  原位置で架橋性ポリマーを形成するポリマーまたは化合物を含む組成物を提供する。
【０００９】
別の態様では、本発明は線維形成剤および膨張性薬剤を含む組成物を含む組成物を提供する。
【００１０】
別の態様では、本発明は、宿主内の憩室への治療効果のある量の線維形成剤または線維形成剤を含む組成物の導入を含む憩室疾患治療法を提供し、ここで該線維形成剤は憩室内での線維性の反応を誘発することで、宿主内における憩室疾患を治療する。
【００１１】
別の関連する態様では、本発明は、宿主の憩室への組成物の導入を含む、線維形成を必要とする宿主の憩室における線維形成を誘発する方法を提供し、上記組成物は線維形成剤から成り、ここで該剤は憩室内での線維形成を誘発する。
【００１２】
別の態様では、本発明は、宿主内の憩室への組成物の導入を含む憩室疾患の治療法を提供し、上記組成物は  （ａ）  線維形成剤および  （ｂ）  原位置で架橋性ポリマーを形成するポリマーまたは化合物から成り、ここで組成物は憩室内における線維性の反応を誘発することで、宿主内における憩室疾患を治療する。
【００１３】
別の関連する態様では、本発明は、宿主内への組成物の挿入を含む宿主の憩室における線維形成の誘発法を提供し、上記組成物は  （ａ）  線維形成剤および  （ｂ）  原位置で架橋性ポリマーを形成するポリマーまたは化合物から成り、ここで組成物は宿主における線維形成を誘発する。
【００１４】
別の態様では、本発明は、（ａ）  線維形成剤、（ｂ）  ポリマー、またはポリマーを含む組成物、および  （ｃ）  抗感染薬の組み合わせを含む移植片の製造法を提供し、ここで線維形成剤は憩室内における線維性の反応を誘発する。
別の態様では、本発明は、下記を含む憩室疾患の治療に使用されるキットを提供する：（ａ）  （ｉ）  ｍ≧２であるｍ求核基で置換された中核を持つ第一の構成成分と  （ｉｉ）  ｎ≧２およびｍ＋ｎ＞４であるｎ求電子基で置換された中核を持つ第二の構成成分を含む乾燥粉末組成物で、ここで求核基および求電子基は、乾燥環境では非反応性だが、三次元の組成物を形成するために水環境において構成成分が相互作用するように水環境に晒されると反応性を持つようになる、（ｂ）  ｐＨ範囲が約１．０〜５．５の第一のバッファ溶液、および  （ｃ）  ｐＨ範囲が約６．０〜１１．０の第二のバッファ溶液、および  （ｄ）  線維形成剤を含む第三の構成成分で、ここで各構成成分は別途包装され使用直前に混合される。
【００１５】
上述の態様各々において、線維形成剤は下記の一つまたは複数でありえる：細胞再生を促進する線維形成剤、血管形成を促進する線維形成剤、線維芽細胞の遊走を促進する線維形成剤、線維芽細胞の増殖を促進する線維形成剤、細胞外基質の蓄積を促進する線維形成剤、組織のリモデリングを促進する線維形成剤、憩室壁刺激剤である線維形成剤、絹  （カイコ絹、クモの糸、組み換え型絹、生糸、加水分解絹、酸処理絹、およびアシル化絹など）、タルク、キトサン、ポリリシン、フィブロネクチン、ブレオマイシンまたはその類似体または誘導体、結合組織成長因子  （ＣＴＧＦ）、金属ベリリウムまたはその酸化物、銅、サラチン、シリカ、結晶性ケイ酸塩、石英粉末、タルカムパウダー、エタノール、細胞外基質の一構成成分、コラーゲン、フィブリン、フィブリノゲン、ポリ（エチレンテレフタラート）、ポリ（エチレン−ｃｏ−酢酸ビニル）、Ｎ−カルボキシブチルキトサン、ＲＧＤタンパク質、塩化ビニルのポリマー、シアノアクリレート、架橋性ポリ（エチレングリコール）−メチル化コラーゲン、炎症サイトカイン、ＴＧＦβ、ＰＤＧＦ、ＶＥＧＦ、ＴＮＦα、ＮＧＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＧＦ−ａ、ＩＬ−１、ＩＬ−８、ＩＬ−６、成長ホルモン、骨形成タンパク質、細胞増殖剤、デキサメタゾン、イソトレチノイン、１７−β−エストラジオール、エストラジオール、ジエチルスチベステロル、サイクロスポリンＡ、オールトランス型レチノイン酸またはその類似体または誘導体、ウール  （動物系線維、木質羊毛、およびミネラルウールを含む）、綿、ｂＦＧＦ、ポリウレタン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリ（アルキルシアノアクリレート）、アクチビン、アンジオポイエチン、インスリン様成長因子  （ＩＧＦ）、肝細胞成長因子  （ＨＧＦ）、コロニー刺激因子  （ＣＳＦ）、エリスロポエチン、インターフェロン、エンドセリン−１、アンジオテンシンＩＩ、ブロモクリプチン、メチルセルギド、フィブロシン、フィブリン、癒着性グリコプロテインス、プロテオグリカン、ヒアルロナン、酸性でシステインを豊富に含む分泌性タンパク質  （ＳＰａＲＣ）、トロンボスポンジン、テナシン、細胞接着分子、マトリクス・メタロプロテイナーゼの阻害剤、マトリクス・メタロプロテイナーゼの組織阻害剤、メトトレキサート、四塩化炭素、およびチオアセトアミドである線維形成剤。本発明でも使用できる追加的な線維形成剤は、下記の詳細な説明でも開示されている。
【００１６】
上述の態様各々において、下記のポリマーの一つまたは複数を、単独  （線維形成剤として）  または上述または本書に別途記載される各線維形成剤と組み合わせて使用することができる：共重合体、ブロック共重合体、ランダム共重合体、生分解性ポリマー、非生分解性ポリマー、親水性ポリマー、疎水性ポリマー、親水性ドメインを持つポリマー、疎水性ドメインを持つポリマー、非導電性ポリマー、エラストマー、ヒドロゲル、シリコンポリマー、炭化水素ポリマー、スチレン由来ポリマー、ブタジエン由来ポリマー、マクロマ、ポリ（エチレングリコール）、コラーゲンまたはその誘導体、メチル化コラーゲン、コラーゲンまたはその誘導体およびフィブリノゲンの組み合わせ、コラーゲンまたはその誘導体およびトロンビンの組み合わせ、（ａ）  コラーゲンまたはその誘導体、（ｂ）  フィブリノゲンおよび  （ｃ）  トロンビンの組み合わせ、メチル化コラーゲンおよびポリ（エチレングリコール）  またはその誘導体の組み合わせ、ＣＴ３、ＣＯＳＴＡＳＩＳ、ポリ（エチレングリコール）、ＣＯＳＥＡＬ、ＴＩＳＳＥＡＬ、ＦＬＯＳＥＡＬ、フィブリン、非晶質ポリマー、シアノアクリレート、メチルシアノアクリレート、エチルシアノアクリレート、ブチルシアノアクリレート、オクチルシアノアクリレート、メトキシプロピルシアノアクリレート、ポリ（アルキルシアノアクリレート）、ポリ（メチルシアノアクリレート）、ポリ（エチルシアノアクリレート）、ポリ（ブチルシアノアクリレート）、ポリ（イソブチルシアノアクリレート）、ポリ（ヘキシルシアノアクリレート）、ポリ（オクチルシアノアクリレート）、ポリ（カルボキシアルキルシアノアクリレート）、ポリ（メトキシプロピルシアノアクリレート）、架橋性ポリマー、哺乳動物の組織と反応するポリマー、自然発生のポリマー、タンパク質、炭水化物、架橋性でもあり生分解性でもあるポリマー、非生分解性ポリマー、メチル化コラーゲン、フィブリノゲン、トロンビン、アルブミン、プラスミノゲン、フォンヴィルブラント因子、第ＶＩＩＩ因子、低刺激性コラーゲン、アテロペプチドコラーゲン、テロペプチドコラーゲン、架橋性コラーゲン、アプロチニン、ゼラチン、タンパク質複合体、ゼラチン複合体、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸誘導体、合成ポリマー、合成イソシアン酸塩含有化合物を含む反応物質から形成されるポリマー、合成イソシアン酸塩含有化合物、合成チオール含有化合物を含む反応物質から形成されるポリマー、合成チオール含有化合物、少なくとも２つのチオール基を含む合成化合物を含む反応物質から形成されるポリマー、少なくとも２つのチオール基を含む合成化合物、少なくとも３つのチオール基を含む合成化合物を含む反応物質から形成されるポリマー、少なくとも３つのチオール基を含む合成化合物、少なくとも４つのチオール基を含む合成化合物を含む反応物質から形成されるポリマー、少なくとも４つのチオール基を含む合成化合物、合成アミノ含有化合物を含む反応物質から形成されるポリマー、合成アミノ含有化合物、少なくとも２つのアミノ基を含む合成化合物を含む反応物質から形成されるポリマー、少なくとも２つのアミノ基を含む合成化合物、少なくとも３つのアミノ基を含む合成化���物を含む反応物質から形成されるポリマー、少なくとも３つのアミノ基を含む合成化合物、少なくとも４つのアミノ基を含む合成化合物を含む反応物質から形成されるポリマー、少なくとも４つのアミノ基を含む合成化合物、カルボニル−酸素−スクシンイミジル基を含む合成化合物を含む反応物質から形成されるポリマー、カルボニル−酸素−スクシンイミジル基を含む合成化合物、少なくとも２つのカルボニル−酸素−スクシンイミジル基を含む合成化合物を含む反応物質から形成されるポリマー、少なくとも２つのカルボニル−酸素−スクシンイミジル基を含む合成化合物、少なくとも３つのカルボニル−酸素−スクシンイミジル基を含む合成化合物を含む反応物質から形成されるポリマー、少なくとも３つのカルボニル−酸素−スクシンイミジル基を含む合成化合物、少なくとも４つのカルボニル−酸素−スクシンイミジル基を含む合成化合物を含む反応物質を含むポリマー、少なくとも４つのカルボニル−酸素−スクシンイミジル基を含む合成化合物、合成ポリアルキレンオキサイド含有化合物を含む反応物質から形成されるポリマー、合成ポリアルキレンオキサイド含有化合物、ポリアルキレンオキサイドおよび生物分解性ポリエステルブロックの両方を含む合成化合物を含む反応物質から形成されるポリマー、ポリアルキレンオキサイドおよび生物分解性ポリエステルブロックの両方を含む合成化合物、アミノ反応基を持つ合成ポリアルキレンオキサイド含有化合物を含む反応物質から形成されるポリマー、アミノ反応基を持つ合成ポリアルキレンオキサイド含有化合物、チオール反応基を持つ合成ポリアルキレンオキサイド含有化合物を含む反応物質から形成されるポリマー、チオール反応基を持つ合成ポリアルキレンオキサイド含有化合物、カルボニル−酸素−スクシンイミジル反応基を持つ合成ポリアルキレンオキサイド含有化合物を含む反応物質から形成されるポリマー、カルボニル−酸素−スクシンイミジル反応基を持つ合成ポリアルキレンオキサイド含有化合物、生物分解性ポリエステルブロックを含む合成化合物を含む反応物質から形成されるポリマー、生物分解性ポリエステルブロックを含む合成化合物、乳酸またはラクチドから全体または一部が形成される合成ポリマーから形成されるポリマー、乳酸またはラクチドから全体または一部が形成される合成ポリマー、グリコール酸またはグリコリドから全体または一部が形成される合成ポリマーを含む反応物質から形成されるポリマー、グリコール酸またはグリコリドから全体または一部が形成される合成ポリマー、ポリリシンを含む反応物質から形成されるポリマー、ポリリシン、（ａ）  タンパク質および  （ｂ）  ポリアルキレンオキサイド部分を含む化合物を含む反応物質から形成されるポリマー、（ａ）  タンパク質および  （ｂ）  ポリリシンを含む反応物質から形成されるポリマー、（ａ）  タンパク質および  （ｂ）  少なくとも４つのチオール基を持つ化合物を含む反応物質から形成されるポリマー、（ａ）  タンパク質および（ｂ）  少なくとも４つのアミノ基を持つ化合物を含む反応物質から形成されるポリマー、（ａ）  タンパク質および（ｂ）  少なくとも４つのカルボニル−酸素−スクシンイミジル基を持つ化合物を含む反応��質から形成されるポリマー、（ａ）  タンパク質および  （ｂ）  乳酸、ラクチド、グリコール酸、グリコリド、およびエプシロンカプロラクトンから選択される反応物質から形成された生物分解性領域のある化合物を含む反応物質から形成されるポリマー、（ａ）  コラーゲンおよび  （ｂ）  ポリアルキレンオキサイド部分を含む化合物の反応物質から形成されるポリマー、（ａ）  コラーゲンおよび  （ｂ）  ポリリシンを含む反応物質から形成されるポリマー、（ａ）  コラーゲンおよび  （ｂ）  少なくとも４つのチオール基を持つ化合物を含む反応物質から形成されるポリマー、（ａ）  コラーゲンおよび  （ｂ）  少なくとも４つのアミノ基を持つ化合物を含む反応物質から形成されるポリマー、（ａ）  コラーゲンおよび  （ｂ）  少なくとも４つのカルボニル−酸素−スクシンイミジル基を持つ化合物を含む反応物質から形成されるポリマー、（ａ）  コラーゲンおよび  （ｂ）  乳酸、ラクチド、グリコール酸、グリコリド、およびエプシロンカプロラクトンから選択される反応物質から形成される生物分解性領域を持つ化合物を含む反応物質から形成されるポリマー、（ａ）  メチル化コラーゲンおよび  （ｂ）  ポリアルキレンオキサイド部分を含む化合物を含む反応物質から形成されるポリマー、（ａ）  メチル化コラーゲンおよび  （ｂ）  ポリリシンを含む反応物質から形成されるポリマー、（ａ）  メチル化コラーゲンおよび  （ｂ）  少なくとも４つのチオール基を持つ化合物を含む反応物質から形成されるポリマー、（ａ）  メチル化コラーゲンおよび  （ｂ）  少なくとも４つのアミノ基を持つ化合物を含む反応物質から形成されるポリマー、（ａ）  メチル化コラーゲンおよび  （ｂ）  少なくとも４つのカルボニル−酸素−スクシンイミジル基を持つ化合物を含む反応物質から形成されるポリマー、（ａ）  メチル化コラーゲンおよび  （ｂ）  乳酸、ラクチド、グリコール酸、グリコリド、およびエプシロンカプロラクトンから選択される反応物質から形成される生物分解性領域を持つ化合物を含む反応物質から形成されるポリマー、ヒアルロン酸を含む反応物質から形成されるポリマー、ヒアルロン酸誘導体を含む反応物質から形成されるポリマー、数平均分子量が３，０００と３０，０００の間であるペンタエリスリトールポリ（エチレングリコール）エーテルテトラ−スルフヒドリルを含む反応物質から形成されるポリマー、数平均分子量が３，０００と３０，０００の間であるペンタエリスリトールポリ（エチレングリコール）エーテルテトラ−スルフヒドリル、数平均分子量が３，０００と３０，０００の間であるペンタエリスリトールポリ（エチレングリコール）エーテルテトラ−アミノを含む反応物質から形成されるポリマー、数平均分子量が３，０００と３０，０００の間であるペンタエリスリトールポリ（エチレングリコール）エーテルテトラ−アミノ、（ａ）  数平均分子量が３，０００と３０，０００の間でありポリアルキレンオキサイド領域および複数の求核基を含む合成化合物、および  （ｂ）  数平均分子量が３，０００と３０，０００の間でありポリアルキレンオキサイド領域および複数の求電子基を含む合成化合物を含む反応物質から形成されるポリマー、（ａ）  数平均分子量が３，０００と３０，０００の間でありポリアルキレンオキサイド領域および複数の求核基を含む合成化合物、および  （ｂ）  数平均分子量が３，０００と３０，０００の間でありポリアルキレンオキサイド領域および複数の求電子基を含む合成化合物の混合物。本発明で使用できる追加的なポリマーは、下記の詳細な説明でも開示されている。
【００１７】
上述の態様各々において、下記の抗感染薬の一つまたは複数を単独  （線維形成剤として機能することができる場合）  で使ったり、または上記の  （または本書で別途記載される）  各線維形成剤と、上記の  （または本書で別途記載される）  各ポリマーと、または上記の  （または本書で別途記載される）  線維形成剤と上述の  （または本書で別途記載される）  ポリマーの各組み合わせと併用することができる：アントラサイクリン、ドキソルビシン、ミトキサントロン、フルオロピリミジン、５−フルオロウウラシル（５−ＦＵ）、葉酸拮抗薬、メトトレキサート、ポドフィロトキシン、エトポシド、カンプトセシン、ヒドロキシウレア、白金錯体、シスプラチン、抗生物質、ドキシサイクリン、メトロニダゾール、トリメトプリムスルファメトキサゾール、第四世代ペニシリン  （例：ウレイドペニシリン、カルボキシペニシリン、メズロシリン、ピペラシリン、カルベニシリン、およびチカルシリン、およびその類似体または誘導体）、第一世代セファロスポリン  （例：セファゾリンナトリウム、セファレキシン、セファゾリン、セファピリン、およびセファロチン）、カルボキシペニシリン（例：チカルシリン）、第二世代セファロスポリン  （例：セフロキシム、セフォテタン、およびセフォキシチン）、第三世代セファロスポリン  （例：ｎａｘｃｅｌ、セフジニル、セフォペラゾン、セフタジジム、セフトリアキソン、およびセフォタキシム）、第四世代セファロスポリン  （例：セフェピム）、モノバクタム  （例：アズトレオナム）、カルバペネム  （例：イミペネム、エルタペネムおよびメロペネム）、アミノグリコシド  （例：ストレプトマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、およびアミカシン）、ＭＳＬ基員  （例：マクロライド、長時間作用型マクロライド、リンコサミド、ストレプトグラミン、エリスロマイシン、アジスロマイシン、クリンダマイシン、Ｓｙｎｅｒｏｉｄ、クラリスロマイシン、および硫酸カナマイシン）、キノロン  （例：シプロフロキサシン、オフロキサシン、ガチフロキサシン、モキシフロキサシン、レボフロキサシン、およびトロバフロキサシン）、ＤＮＡ合成阻害剤  （例：メトロニダゾール）、およびスルホンアミド  （例：セフィキシム、スペクチノマイシン、テトラサイクリン、ニトロフラントン、ポリマイシンＢ、および硫酸ネオマイシンを含むトリメトプリム）。
【００１８】
上述の各態様において、下記の膨張性薬剤の一つまたは複数を、単独  （線維形成剤として機能することができる場合）  で使ったり、または上記の  （または本書で別途記載される）  各線維形成剤と、上記の  （または本書で別途記載される）  各ポリマーと、または上記の  （または本書で別途記載される）  線維形成剤と上述の  （または本書で別途記載される）  ポリマーの各組み合わせと、上述の  （または本書で別途記載される）  ポリマーと上記の  （または本書で別途記載される）  抗感染薬の各組み合わせと、または上記の  （または本書で別途記載される）  線維形成剤と上述の  （または本書で別途記載される）  抗感染薬の各組み合わせと併用することができる：細粒を含む薬剤または組成物、ヒドロキシアパタイトを充填したゲルを含む薬剤または組成物、微粒炭人造真皮無細胞基質を含む薬剤または組成物、ヒアルロン酸を含む薬剤または組成物、ヒドロゲル中の微小球形粒子を含む薬剤または組成物、ハイアンポリマーを含む薬剤または組成物、シリコンマイクロバルーンおよび生体適合性ポリマーを含む薬剤または組成物。本発明で使用できる追加的な膨張性薬剤は、下記の詳細な説明で開示されている。
【００１９】
本発明の一態様は、下記を含む均質な乾燥粉末組成物に関するものである：ｍ≧２であるｍ求核基で置換された中核を持つ第一の構成成分、およびｎ≧２およびｍ＋ｎ＞４であるｎ求電子基で置換された中核を持つ第二の構成成分で、ここで求核基および求電子基は、乾燥環境では非反応性だが、三次元の基質を形成するために水環境において構成成分が相互作用するように水環境に晒されると反応性を持つようになる。薬剤として許容できる担体もまた含めることができる。
【００２０】
均質な乾燥粉末組成物の一実施例において、求核基および求電子基は求核基置換反応、求核基添加反応、またはその両方を行う。求核基は、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１、−Ｎ（Ｒ１）２、−ＳＨ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ６Ｈ４−ＯＨ、−Ｈ、−ＰＨ２、−ＰＨＲ１、−Ｐ（Ｒ１）２、−ＮＨ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ２、および−Ｃ５Ｈ４Ｎから選択することができ、ここでＲ１はヒドロカルビル基および各Ｒ１は同一でも異なるものでもよい。求電子基は、−ＣＯ−Ｃｌ、−（ＣＯ）−Ｏ−（ＣＯ）−Ｒ  （Ｒはアルキル基）、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｏ  および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｏ、ハロ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ、−ＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｏ（ＣＯ）−Ｃ＝ＣＨ２、−Ｏ（ＣＯ）−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−Ｓ−Ｓ−（Ｃ５Ｈ４Ｎ）、−Ｏ（ＣＯ）−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ＝ＮＨ、−ＣＯＯＨ、−（ＣＯ）Ｏ−Ｎ（ＣＯＣＨ２）２、−ＣＨＯ、−（ＣＯ）Ｏ−Ｎ（ＣＯＣＨ２）２−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、およびＮ（ＣＯＣＨ）２から選択することができる。
【００２１】
均質な乾燥粉末組成物の別の実施例では、求核基はアミノ基であり、求電子基はアミン反応基である。アミン反応基は、第一級アミンまたは第二級アミンから求核攻撃の影響を受けやすい、求電子性反応を行うカルボニル基を含有しうる。アミン反応基は、カルボン酸エステル、酸塩化基、無水物、ケトン、アルデヒド、ハロ、イソシアナート、チオイソシアナート、エポキシド、活性化ヒドロキシル基、オレフィン、カルボキシル、スクシンイミジルエステル、スルホスクシンイミジルエステル、マレイミド、エポキシ、およびエテンスルホニルから選択することができる。
【００２２】
均質な乾燥粉末組成物のさらに別の実施例では、求核基はスルフヒドリル基であり、求電子基はスルフヒドリル反応基である。スルフヒドリル反応基は、スルフヒドリル基との反応後、チオエステル、イミド−チオエステル、チオエーテル、またはジスルフィド連鎖を形成するよう選択することができる。スルフヒドリル反応基がジスルフィド連鎖を形成する場合、これらは−Ｓ−Ｓ−Ａｒの構造を持ち、ここでＡｒは置換または非置換の窒素含有複素芳香族部分または電子求引性部分と置換された非複素環芳香族基である。スルフヒドリル反応基がチオエーテル連鎖を形成する場合、これらはマレイミド、置換マレイミド、ハロアルキル、エポキシ、イミノ、アジリジノ、オレフィン、およびα、β−不飽和アルデヒドおよびケトンから選択することができる。スルフヒドリル反応基は、混合無水物、リンのエステル誘導体、ｐ−ニトロフェノールのエステル誘導体、ｐ−ニトロチオフェノールおよびペンタフルオロフェノール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル、およびＮ−ヒドロキシグルタルイミドエステルを含む置換ヒドロキシルアミンエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールのエステル、３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−ベンゾトリアジン−４−オン、３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−４−オン、カルボニルイミダゾール誘導体、酸塩化物、ケテン、およびイソシアン酸塩から選択することができる。
【００２３】
均質な乾燥粉末組成物のもう一つ別の実施例においては、混合物内の求核基数は混合物の求電子基数とおよそ等しい。例えば、求核基のモルと求電子基のモルの割合は、約２：１〜１：２であり、１：１の割合が望ましい。
【００２４】
均質な乾燥粉末組成物のさらなる実施例においては、中核は水性ポリマー、疎水性ポリマー、親水性ポリマー、Ｃ２−１４  ヒドロカルビル、およびヘテロ原子含有のＣ２−１４  ヒドロカルビルから選択することができる。
【００２５】
中核が親水性ポリマーの場合、中核は合成または自然発生の親水性ポリマーでもよい。親水性ポリマーは、直線型、分岐型、樹状、多分岐型、または星型ポリマーでもよい。親水性ポリマーは、ポリアルキレンオキサイド、ポリオール、ポリ（オキシアルキレン）−置換ジオールおよびポリオール、ポリオキシエチル化ソルビトール、ポリオキシエチル化グリコース、ポリ（アクリル酸）およびその類似体および共重合体、ポリマレイン酸、ポリアクリルアミド、ポリ（オレフィンアルコール）、ポリ（Ｎ−ビニルラクタム）、ポリオキサゾリン、ポリビニルアミン、およびそれらの共重合体から選択することができる。親水性ポリマーはまた、タンパク質、カルボン酸多糖類、アミノ化多糖類、および、例えば、コラーゲンおよびグリコサミノグリカンなどの活性化した多糖類から選択することができる。
【００２６】
親水性ポリマーがポリアルキレンオキサイドまたはポリオールである場合、親水性ポリマーはポリエチレングリコールおよびポリ（酸化エチレン）−ポリ（酸化プロピレン）  共重合体から選択することができる。親水性ポリマーがポリオールである場合、親水性ポリマーはグリセロール、ポリグリセロールおよびプロピレングリコールから選択することができる。親水性ポリマーがポリ（オキシアルキレン）−置換ポリオールである場合、親水性ポリマーはモノ−、ジ−およびトリ−ポリオキシエチル化グリセロール、モノ−およびジ−ポリオキシエチル化プロピレングリコール、およびモノ−およびジ−  ポリオキシエチル化トリメチレングリコールから選択することができる。親水性ポリマーがポリ（アクリル酸）、その類似体または共重合体である場合、親水性ポリマーはポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリル酸）、ポリ（ヒドロキシエチル  アクリラート）、ポリ（メチルアルキルスルホキシド  アクリラート）、およびポリ（メチルアルキルスルホキシドメタクリル酸）  から選択することができる。親水性ポリマーがポリアクリルアミドの場合、親水性ポリマーはポリアクリルアミド、ポリ（メタクリルアミド）、ポリ（ジメチルアクリルアミド）、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）、およびそれらの共重合体から選択することができる。親水性ポリマーがポリ（オレフィンアルコール）  の場合、親水性ポリマーはポリ（ビニルアルコール）およびそれらの共重合体から選択することができる。親水性ポリマーがポリ（Ｎ−ビニルラクタム）  の場合、親水性ポリマーはポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（ビニルカプロラクタム）、およびそれらの共重合体から選択することができる。親水性ポリマーがポリオキサゾリンの場合、親水性ポリマーはポリ（メチルオキサゾリン）  およびポリ（エチルオキサゾリン）  から選択することができる。
【００２７】
中核が選ばれた疎水性ポリマーの場合、中核はポリ乳酸およびポリグリコール酸から選択することができる。
【００２８】
中核がＣ２−１４  ヒドロカルビルの場合、中核はアルカン、ジオール、ポリオール、および多塩基から選択することができる。
【００２９】
中核がヘテロ原子含有のＣ２−１４  ヒドロカルビルの場合、中核はジ−およびポリ−求電子試薬から選択することができる。
【００３０】
均質な乾燥粉末組成物の別の実施例では、第一の構成成分は構造式  （Ｉ）  を持ち
（Ｉ）  ［Ｘ-（Ｌ１）ｐ］ｍ−Ｒ、
また第二の構成成分は構造式  （ＩＩ）  を持ち  
（ＩＩ）    ［Ｙ−（Ｌ２）ｑ］ｎ−Ｒ’、
ここでｍおよびｎは２〜１２の整数かつｍ＋ｎ＞４であり、ＲおよびＲ’  は親水性ポリマー、疎水性ポリマー、親水性ポリマー、Ｃ２-１４ ヒドロカルビル、およびヘテロ原子含有のＣ２−１４  ヒドロカルビルから互いとは無関係に選択されるものであり、Ｘは求核基、Ｙは求電子基であり、Ｌ１およびＬ２  は連鎖基であり、ｐおよびｑは０〜１の整数である。構成成分は、共有結合、非共有結合、またはその両方を形成するために相互作用することができる。非共有結合には、イオン結合、水素結合、または疎水性分子セグメント関連が含まれる。一つの好適な実施例において、すべての分子セグメントは同一である。
【００３１】
均質な乾燥粉末組成物はさらに、薬剤として許容できる担体を併用して、または併用せずに生理活性物質を形成することができる。薬剤として許容できる担体はミセル、細粒、またはナノスフェアでもよい。
【００３２】
薬剤として許容できる担体が細粒またはナノスフェアである場合、薬剤として許容できる担体は、ポリエステルなどの分解性ポリマーでもよく、またポリエステルはグリコリド／ラクチド共重合体でもよい。分解性ポリエステルはまた、ラクチド、乳酸、グリコリド、グリコール酸、ε−カプロラクトン、γ−カプロラクトン、ヒドロキシ吉草酸、ヒドロキシ酪酸、β−ブチロラクトン、γ−ブチロラクトン、γ−バレロラクトン、γ−デカノラクトン、δ−デカノラクトン、炭酸トリメチレン、１，４−ジオキサン−２−オンまたは１，５−ジオキセパン−２オンを含む一群から選ばれた一つまたは複数のモノマーの残基から形成されうる。
均質な乾燥粉末組成物はまた、生理活性物質から形成されうる。一実施例において、生理活性物質は線維形成剤、または線維形成剤を含む組成物である。一定の具体的な実施例において、線維形成剤は本発明の別の実施例であり、均質な乾燥粉末組成物はさらに線維形成剤である生理活性物質を含む。均質な乾燥粉末組成物で使用される場合、線維形成阻害剤は、再生、血管形成、線維芽細胞遊走、線維芽細胞増殖、細胞外基質  （ＥＣＭ）  の蓄積および組織のリモデリングのいずれかを促進するために使用することができる。線維形成剤はまた、憩室壁刺激剤として使用することができる。
【００３３】
均質な乾燥粉末組成物に使用できる線維形成剤は、絹、カイコ絹、クモの糸、組み換え型絹、生糸、加水分解絹、酸処理絹、アシル化絹、鉱物粒子、タルク、キトサン、ポリリシン、フィブロネクチン、ブレオマイシンまたはＣＴＧＦでも、同左を含むものでもよい。線維形成剤はまた、粒子の形状でもよく、これは生分解性粒子または非生分解性粒子でもよい。生分解性粒子は、ポリエステル、ポリ無水物、ポリ（無水物エステル）、ポリ（エステル−アミド）、ポリ（エステル−尿素）、ポリオルトエステル、ポリリン酸エステル、ポリリン酸アジン、ポリシアノアクリレート、コラーゲン、キトサン、ヒアルロン酸、クロム腸線、アルギン酸、デンプン、セルロースおよびセルロースエステルを含む一群より選択される物質から形成されうる。非生分解性糸は、ポリエステル、ポリウレタン、シリコン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリアクリル酸塩、ポリメタクリレートおよび絹を含む一群より選択される物質から形成されうる。好ましい粒子の例は、絹、タルク、デンプン、ガラス、ケイ酸、シリ  カ、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭素カルシウム、ヒドロキシアパタイト、合成物質、ポリメチルメタクリレート、硝酸銀、セラミックおよびその他の無機粒子からなる郡から選択される員の粒子形でもよい。
【００３４】
均質な乾燥粉末組成物のさらなる実施例において、生理活性物質は骨成長を促進する。この実施例内において、線維形成剤は骨成長を促進しうる。骨成長を促進する線維形成剤には、骨形成タンパク質および骨成長因子が含まれ、後者は形質転換増殖因子、血小板由来増殖因子、および線維芽細胞増殖因子から選択することができる。
【００３５】
本発明の別の実施例において、線維形成剤を含有する均質な乾燥粉末組成物はさらに、硬化を誘発する医薬品  （硬化剤）  から成り、ここで硬化剤は界面活性剤でもよく、またエタノール、ジメチルスルホキシド、蔗糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、グリセリン、ミノサイクリン、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ポリドカノール、硫酸テトラデシルナトリウム、肝油脂肪酸ナトリウム、およびソトラデコールを含む一群から選択することもできる。
【００３６】
本発明のさらなる実施例において、線維形成剤を含有する均質な乾燥粉末組成物はさらに、炎症サイトカインを含むことができ、これはＴＧＦβ、ＰＤＧＦ、ＶＥＧＦ、ｂＦＧＦ、ＴＮＦα、ＮＧＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＧＦ−ａ、ＩＬ−１、ＩＬ−１−β、ＩＬ−８、ＩＬ−６、および成長ホルモンを含む一群より選択されうる。
【００３７】
本発明のさらに別の実施例において、線維形成剤を含有する均質な乾燥粉末組成物はさらに、細胞増殖を刺激する線維形成剤を含むことができ、これはデキサメタゾン、イソトレチノイン（１３−シスレチノイン酸）、１７−β−エストラジオール、エストラジオール、１−α−２５ジヒドロキシビタミンＤ３、ジエチルスチルベストロール、サイクロスポリンＡ、Ｌ−ＮＡＭＥ、オールトランス型レチノイン酸（ＡＴＲＡ）、およびそれらの類似体および誘導体を含む一群より選択されうる。
【００３８】
均質な乾燥粉末組成物のさらなる実施例において、生理活性物質は混合物を形成するために第一および第二の構成成分と混合される。
【００３９】
均質な乾燥粉末組成物の別の実施例において、生理活性物質は第一の構成成分または第二の構成成分に化学結合される。
【００４０】
本発明の別の態様は、下記を含む架橋可能な組成物に関するものである：（ａ）  ｍ≧２であるｍ求核基を持つ第一の架橋可能な成分、および  （ｂ）  ｎ≧２およびｍ＋ｎ≧５であり共有結合を形成するためのｍ求核基との反応能力のあるｎ求電子基を持つ第二の架橋可能な成分で、第一の構成成分は第一級アミン基を含むアミノ酸およびチオール基を含むアミノ酸からなる一群より選択される２つまたはそれ以上のアミノ酸残基から成り、第二の構成成分はポリエチレングリコール部分から成り、また第一および第二の架橋可能な各成分には生体適合性と合成性はあり免疫原性はなく、またさらにここで組成物の架橋は、生体適合性があり免疫原性はない架橋基質を結果的に生む。
【００４１】
下記のどれもが、前文で記載された架橋可能な組成物の好ましい実施例である：ｍ  ＞  ３、ｍ  ＝  ３、ｍ  ＝  ４、ｎ  ＝  ４、求電子基はスクシンイミジル部分、すべてのｎは同一、すべてのｍも同一である。
【００４２】
一つの好適な実施例において、選択されたアミノ酸残基はリジンである。この実施例内においては、下記のどれもが好ましい：ｍ  ＞  ３、ｍ  ＝  ３、ｍ  ＝  ４、ｎ  ＝  ４、求電子基はスクシンイミジル部分、すべてのｎは同一、すべてのｍも同一である。
【００４３】
一つの好適な別の実施例において、選択されたアミノ酸残基はシステインである。この実施例内においては、下記のどれもが好ましい：ｍ  ＞  ３、ｍ  ＝  ３、ｍ  ＝  ４、ｎ  ＝  ４、求電子基はスクシンイミジル部分、すべてのｎは同一、すべてのｍも同一である。
【００４４】
さらに本発明の別の態様は、下記を含む架橋可能な組成物に関するものである：（ａ）  ｍ≧２であるｍ求核基を持つ第一の架橋可能な成分、および  （ｂ）  ｎ≧２およびｍ＋ｎ≧５であり共有結合を形成するためのｍ求核基との反応能力のあるｎ求電子基を持つ第二の架橋可能な成分で、第一の構成成分は第一級アミン基を含むアミノ酸およびチオール基を含むアミノ酸からなる一群より選択される２つまたはそれ以上のアミノ酸残基から成り、第二の構成成分はポリエチレングリコール部分から成り、求電子基はスクシンイミジル部分であり、また第一および第二の架橋可能な各成分には生体適合性と合成性はあり免疫原性はなく、またさらにここで組成物の架橋は、生体適合性があり免疫原性はない架橋基質を結果的に生む。
【００４５】
下記のどれもが、前文で記載された架橋可能な組成物の好ましい実施例である：ｍ  ＞  ３、ｍ  ＝  ３、ｍ  ＝  ４、ｎ  ＝  ４、求電子基はスクシンイミジル部分、すべてのｎは同一、すべてのｍも同一である。
【００４６】
一つの好適な実施例において、選択されたアミノ酸残基はリジンである。この実施例内においては、下記のどれもが好ましい：ｍ  ＞  ３、ｍ  ＝  ３、ｍ  ＝  ４、ｎ  ＝  ４、求電子基はスクシンイミジル部分、すべてのｎは同一、すべてのｍも同一である。
【００４７】
一つの好適な別の実施例において、選択されたアミノ酸残基はシステインである。この実施例内においては、下記のどれもが好ましい：ｍ  ＞  ３、ｍ  ＝  ３、ｍ  ＝  ４、ｎ  ＝  ４、求電子基はスクシンイミジル部分、すべてのｎは同一、すべてのｍも同一である。
【００４８】
また本発明の別の態様は、下記を含む架橋可能な組成物に関するものである：（ａ）  ｍ≧２であるｍ求核基を持つ第一の架橋可能な成分、および  （ｂ）  ｎ≧２およびｍ＋ｎ≧５であり共有結合を形成するためのｍ求核基との反応能力のあるｎ求電子基を持つ第二の架橋可能な成分で、第一の構成成分は第一級アミン基を含むアミノ酸およびチオール基を含むアミノ酸からなる一群より選択される２つまたはそれ以上のアミノ酸残基から成り、第二の構成成分は多官能活性化したポリエチレングリコールから成り、また第一および第二の架橋可能な各成分には生体適合性と合成性はあり免疫原性はなく、またさらにここで組成物の架橋は、生体適合性があり免疫原性はない架橋基質を結果的に生む。
【００４９】
下記のどれもが、前文で記載された架橋可能な組成物の好ましい実施例である：ｍ  ＞  ３、ｍ  ＝  ３、ｍ  ＝  ４、ｎ  ＝  ４、求電子基はスクシンイミジル部分、すべてのｎは同一、すべてのｍも同一であり、多官能活性化したポリエチレングリコールは四官能活性化したポリエチレングリコールであり、多官能活性化したポリエチレングリコールは星状分岐型ポリエチレングリコールである。
【００５０】
一つの好適な実施例において、選択されたアミノ酸残基はリジンである。この実施例内においては、下記のどれもが好ましい：ｍ  ＞  ３、ｍ  ＝  ３、ｍ  ＝  ４、ｎ  ＝  ４、求電子基はスクシンイミジル部分、すべてのｎは同一、すべてのｍも同一であり、多官能活性化したポリエチレングリコールは四官能活性化したポリエチレングリコールであるか、または多官能活性化したポリエチレングリコールは星状分岐型ポリエチレングリコールである。
【００５１】
一つの好適な別の実施例において、選択されたアミノ酸残基はシステインである。この実施例内においては、下記のどれもが好ましい：ｍ  ＞  ３、ｍ  ＝  ３、ｍ  ＝  ４、ｎ  ＝  ４、求電子基はスクシンイミジル部分、すべてのｎは同一、すべてのｍも同一であり、多官能活性化したポリエチレングリコールは四官能活性化したポリエチレングリコールであるか、または多官能活性化したポリエチレングリコールは星状分岐型ポリエチレングリコールである。
【００５２】
本発明の別の態様は、下記の手順を含む三次元の基質の形成方法に関するものである：（ａ）  本発明の組成物を提供する、および  （ｂ）  相互作用を起こすために水環境に組成物を露出することにより求核基および求電子基を反応させる。ここで上記の露出は、（ｉ）  約１．０〜５．５以内のｐＨ範囲をもつ第一のバッファ溶液に組成物を溶解させて均質な溶液を形成し、（ｉｉ）  約６．０〜１１．０以内のｐｈ範囲をもつ第二のバッファ溶液を均質な溶液に添加することを含む。（ｃ）  三次元の基質が形成されるようにする。この方法において使用される好ましい組成物は、均質な乾燥粉末組成物である。前文で記載される本発明の三次元の基質は、外部エネルギーの投入なく、または重合により形成することができる。
【００５３】
好ましい実施例において、第一のバッファ溶液のｐｈ値は、求核基を比較的非求核なものにすることで第一の構成成分での求核基の反応性を遅らせるように選択される。この好ましい実施例では、第二のバッファ溶液は、第一の構成成分の求核基が求核特性を取り戻し、第二の構成成分の求電子基と相互作用するよう、第一のバッファ溶液の影響を中性化する。
【００５４】
その他の好ましい実施例において、組成物、第一のバッファ溶液および第二のバッファ溶液は、複数の外筒、ミキシングヘッド、および出射孔をもつ多槽式の注射器に別々に収容され、手順（ｂ）（ｉ）は、組成物を溶解して均質な溶液を形成するために組成物を収容する外筒に第一のバッファ溶液を添加し、均質な溶液をミキシングヘッドに押し出すことを含む。手順（ｂ）（ｉｉ）は、第二のバッファ溶液をミキシングヘッドに同時に押し出すことを含む。および手順（ｃ）は、結果的に生じる組成物を出射孔から表面に押し出すことを含む。
【００５５】
本発明の別の態様は、下記の手順を含む患者の組織の封着方法に関するものである：（ａ）  本発明の組成物を提供する、（ｂ）  相互作用を起こすために水環境に組成物を露出することにより求核基および求電子基を反応させる。ここで上記の露出は、（ｉ）  約１．０〜５．５以内のｐＨ範囲をもつ第一のバッファ溶液に組成物を溶解させて均質な溶液を形成し、（ｉｉ）  約６．０〜１１．０以内のｐｈ範囲をもつ第二のバッファ溶液を均質な溶液に添加することを含む。（ｃ）  混合物を組織と接触するよう配置し、三次元の基質が形成され組織を封着するようにする。この方法において使用される好ましい組成物は、均質な乾燥粉末組成物である。
【００５６】
本発明のさらなる別の態様は、下記の手順を含む装置の表面上の三次元の基質の形成方法に関するものである：（ａ）  本発明の組成物を提供する、および  （ｂ）  相互作用を起こすために水環境に組成物を露出することにより求核基および求電子基を反応させる。ここで上記の露出は、（ｉ）  約１．０〜５．５以内のｐＨ範囲をもつ第一のバッファ溶液に組成物を溶解させて均質な溶液を形成し、（ｉｉ）  約６．０〜１１．０以内のｐｈ範囲をもつ第二のバッファ溶液を均質な溶液に添加し、均質な溶液を装置の表面に塗布して、三次元の基質が形成されるようにすることを含む。この方法において使用される好ましい組成物は、均質な乾燥粉末組成物である。
【００５７】
本発明の別の態様は、下記の手順を含む医療移植片周辺の瘢痕化を促進する方法に関するものである：（ａ）  本発明の組成物を提供する、（ｂ）  相互作用を起こすために水環境に組成物を露出することにより求核基および求電子基を反応させる。ここで上記の露出は、（ｉ）  約１．０〜５．５以内のｐＨ範囲をもつ第一のバッファ溶液に組成物を溶解させて均質な溶液を形成し、（ｉｉ）  約６．０〜１１．０以内のｐｈ範囲をもつ第二のバッファ溶液を均質な溶液に添加することを含む、（ｃ）  混合物を医療移植片の表面に塗布し、三次元の基質が医療移植片の表面上に形成されるようにする、（ｄ）  医療移植片を動物宿主に配置し、ここで基質からの線維形成剤の放出が動物宿主における瘢痕化を抑制する。好ましい実施例において、線維形成剤は移植片が配置された後に移植片周辺の組織に放出される。この方法において使用される好ましい組成物は、線維形成剤を含有する均質な乾燥粉末組成物である。
【００５８】
本発明のさらなる態様は、下記を含む医療用途で使用されるキットに関するものである：（ａ）  （ｉ）  ｍ≧２であるｍ求核基で置換された中核を持つ第一の構成成分と  （ｉｉ）  ｎ≧２およびｍ＋ｎ＞４であるｎ求電子基で置換された中核を持つ第二の構成成分を含む均質な乾燥粉末組成物で、ここで求核基および求電子基は、乾燥環境では非反応性だが、三次元の基質を形成するために水環境において構成成分が相互作用するように水環境に晒されると反応性を持つようになる、（ｂ）  ｐＨ範囲が約１．０〜５．５の第一のバッファ溶液、および  （ｃ）  ｐＨ範囲が約６．０〜１１．０の第二のバッファ溶液で、ここで各構成成分は別途包装され使用直前に混合される。もちろん、使用前は各構成成分が別々に滅菌包装されていることが好ましい。
【００５９】
本発明の別の態様は、下記を含む医療用途で使用されるキットに関するものである：（ａ）  本発明の組成物、（ｂ）  約１．０〜５．５以内のｐｈ範囲を持つ第一のバッファ溶液、および  （ｃ）  約６．０〜１１．０以内のｐｈ範囲を持つ第二のバッファ溶液から成り、ここで各構成成分は別包装され、使用直前に混合される。本発明のこのキットにおいて使用される好ましい組成物は、均質な乾燥粉末組成物である。使用前はキットの各コンポーネントが別々に滅菌包装されていることが好ましい。
【００６０】
キットはさらに送達装置を含むこともでき、その一実施例においては、多槽式装置でもよい。本発明の好ましい多槽式装置は、複数の外筒、ミキシングヘッド、および出射孔を含む多槽式の注射器である。キットが多槽式の注射器である場合、均質な乾燥粉末組成物、第一のバッファ溶液、および第二のバッファ溶液は多槽式の注射器に別々に収容される。
【００６１】
本発明の別の実施例において、送達装置は加圧送達システムである。好ましい加圧送達システムは下記を含む：それぞれが異なる液体成分源と伝達するよう適合された複数の液体成分入口。少なくとも１つの担体液体入口は加圧担体液体源と伝達するよう適合され、分散器の表面は複数の液体成分入口および少なくとも１つの担体液体入口の下流に位置し、出口は分散器表面にわたって伸びており、ここで分散器の表面はその液体成分を受け取るよう適合されており、少なくとも１つの担体液体入口から加圧担体液体により混合および調剤するための出口に向けた異なる流出経路において受け取った各液体成分を効果的に方向付け維持するような形状となっている。この実施例内において、好ましい加圧担体液体は加圧空気であり、好ましい液体成分は本発明の第一のバッファ溶液および第二のバッファ溶液である。
【００６２】
医療用途で使用されるその他の実施例はさらに生理活性物質から成り、および医療用途には生理活性物質の送達が関与する。生理活性物質は、均質な乾燥粉末組成物とともに包装されており、さらに生理活性物質および均質な乾燥粉末組成物とともに包装される薬剤として許容できる担体を含む。生理活性物質はまた、第一のバッファを含む溶液として、または第二のバッファを含む溶液として包装することができる。キットはさらに、第四の構成成分として薬剤として許容できる担体を含むことができる。生理活性物質は、薬剤として許容できる担体とともに包装される。
【００６３】
本発明のこれらの態様や他の態様は、以下の詳細な説明および添付の図を参照することで明白となる。本書で開示されるすべての言及内容全体は、各々が別々に組み入れられたかのように、全体として参照により本書に組み入れられるものとする。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６４】
（発明の詳細な説明）
本発明は、憩室の内腔の瘢痕化を誘発する薬理学的組成物の投与および憩室嚢の除去を通して憩室を一時的または永久的に閉じるために使用されうる、低侵襲性の処置、腔内処置、および内視鏡を用いた処置を提供するものである。
【００６５】
本書に記載されるとおり、内視鏡を用いたおよび画像誘導下の処置を用いて憩室を治療するために、移植片、処置、および治療組成物が提供されている。例えば、本書で記載されているのは、線維（瘢痕）組織の生成または組織の再生における単数または複数の態様を促進する医薬品である。さらには、組成および方法は、線維症と治癒が発生するのに十分な期間にわたり、治療レベルで医薬品が送達されるような、線維誘発剤および薬物送達組成物の投与についても説明している。憩室の瘢痕化および治癒の促進により優れた臨床結果を生む多数の具体的な移植片が記載されている。
【００６６】
定義
発明について述べる前に、まず本書の以下に使用されている一定の用語の定義をすることが、それを理解する上で役に立つと考えられる。
【００６７】
「医療移植片」は、体内に  （全体または一部が）  埋植または挿入された装置または物体または組成物を意味する。従って、「移植片」は、生理的な機能の回復、疾患に関連した症状の低下／緩和、および／または損傷または羅病器官や組織の修復／置換を目的として体内に配置される任意の物体または組成物を意味する。
【００６８】
「憩室炎」は、憩室症および憩室炎などの疾患を意味する。結腸内の小さな嚢  （憩室と呼ばれる）  が弱い場所から外側に膨張する場合に、憩室疾患が発生する。憩室を持つ症状は憩室症と呼ばれる。嚢が感染または炎症を起こした場合、症状は憩室炎と呼ばれる。憩室炎は、特に下腹部左側周辺の腹痛と下部消化管の出血を引き起こす可能性がある。多くの場合、ヘルニア形成部位は、栄養動脈と同じ貫通部位であり、嚢の首部と動脈供給の接近につながる。
【００６９】
「線維形成」、「瘢痕化」、または「線維性の反応」は、損傷または医療行為に反応して起こる線維性組織の形成を意味する。線維形成  （または瘢痕化）  のプロセスにおける４つの一般的要素には、（１）  新しい血管の形成（血管形成）、（２）  線維芽細胞の遊走や増殖、（３）  細胞外基質（ＥＣＭ）の蓄積、および（４）  リモデリング（線維性組織の成熟および組織化）が含まれる。線維症または瘢痕化を促進する（本書において同義的に「誘発する」「刺激する」「引き起こす」「増大させる」「加速させる」などとも称される）治療薬は、「線維形成誘発剤」「瘢痕化剤」「線維形成剤」「癒着誘発剤」などとも呼ばれる。これらの薬剤は、例えば、血管形成の誘発または促進、結合組織細胞（線維芽細胞、平滑筋細胞、血管平滑筋細胞など）の移動や増殖の促進、細胞外基質  （ＥＣＭ）  生成の誘発、および組織のリモデリングの促進などを含む一つまたは複数のメカニズムを通して線維形成を促進する。さらに、本書に記載の多数の治療薬には、組織の再生（損傷した細胞を同種の細胞で置き換えること）を促進するという付加的な利点もありえる。
【００７０】
「硬化性」とは、刺激剤が局所的に組織に塗布され、これが炎症反応を結果として生み、その後に炎症部位に瘢痕組織の形成が続くような組織反応を意味する。硬化症を誘発または促進する医薬品は、「硬化剤」または「硬化薬」と呼ばれる。硬化剤の代表例には、エタノール、ジメチルスルホキシド、界面活性剤（例：Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ、モノラウリン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸グリセリンおよびポリオキシエチレン、ポリオキシエチレンセチルエーテルなど）、蔗糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、グリセリン、ミノサイクリン、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ポリドカノール、硫酸テトラデシルナトリウム、肝油脂肪酸ナトリウム、エタノールアミン、フェノール、サラピンおよびソトラデコールがある。
【００７１】
「Ｘ線撮影を用いた誘導」は、誘導および正確な配置の確認のための医療画像を用いた薬物送達カテーテル、医療装置、移植片、生体材料、薬剤、アクセスポートまたは装置などの配置を意味する。画像技術は、低侵襲性の方法で  （すなわち、開腹手術を必要としないように）  操作および診療が可能になるよう使用される。画像技術は、治療される組織に応じて使用されうるが、例えば、Ｘ線、血管造影法、ＭＲＩ、ＣＴスキャン、超音波、ＰＥＴスキャン、および核医学スキャンが含まれる。
【００７２】
「内視鏡を用いた誘導」は、誘導および正確な配置の確認のための、目標組織の直接的な可視化のために内視鏡を用いた薬物送達カテーテル、医療装置、移植片、生体材料、薬剤、アクセスポートまたは装置などの配置を意味する。内視鏡は、開口部  （口、肛門）  または小さな切開部から小型カメラを体内に挿入することで、低侵襲性の方法で  （すなわち、開腹手術を必要としないように）  直接的な可視化が可能になるよう使用される。内視鏡を用いた技術は、治療される組織に応じて使用されうるが、例えば、軟性内視鏡、硬性内視鏡、胃腸内視鏡、ＥＲＣＰ、気管支内視鏡、直腸鏡、冠動脈内視鏡、および結腸内視鏡が含まれる。
【００７３】
本書で使用される「相互作用する」および「相互作用」という言葉は、共有結合、非共有結合、または両方の形成を意味する。そのためこの言葉は架橋を含み、これには共有結合の形成により生じる分子間架橋と随意で分子内架橋の両方が関与する。エンタングルメントは、２つ以上の反応基間での相互作用の結果として生じることのある非共有結合の別の一例である。２つの反応基間の共有結合は直接でもよく、この場合反応基の原子はその他の反応基に直接結合し、また連鎖基を介した間接的なものでもよい。非共有結合には、イオン（静電）  結合、水素結合、または疎水性分子セグメントの会合が含まれ、これは同一でも異なるものでもよい。架橋基質にはまた、共有結合に加え、分子間および／または分子内の非共有結合などが含まれる。
【００７４】
ポリマーに言及する場合、「親水性」および「疎水性」という言葉は、ＨＬＢ値、すなわち親水親油バランスという観点から一般に定義される。高ＨＬＢ値は親水性化合物を示し、低ＨＬＢ値は疎水性化合物の特徴である。ＨＬＢ値は本技術においてよく知られており、一般的に値の範囲は１〜１８である。好ましい多官能化合物の中核は親水性であるが、多官能化合物全体が少なくとも１つの親水性成分を含有している場合には、架橋可能な疎水性成分もまた存在することがある。
【００７５】
「有効な量」という言葉は、望ましい効果を提供する薬剤または組成物の量を意味する。有効な量だと決定される実際の量は、患者のサイズ、全般的な健康および症状、性別および年齢によりさまざまであり、介護者によってより簡単に決定することができる。本書で使用される「原位置での」という言葉は、投与部位を意味する。そのため、記述される薬剤および組成物は、憩室などの患者の体内の具体的部位に送達、注入またはその他の方法で塗布されうる。
【００７６】
「水媒体」という言葉には、溶液、懸濁液、拡散、コロイドなどを含有する水が含まれる。「水環境」という環境は、水媒体を含む環境を意味する。同様に、「乾燥環境」という言葉は、水媒体を含まない環境を意味する。
【００７７】
「活性剤」、「生理活性物質」、「薬剤」、「薬理学的な活性剤、」および「薬物」という言葉は、本書において、患者への投与に適しており望まれる効果を誘発する化学物質または化合物を意味するために同義語的に使用される。この言葉には、治療上有効なだけでなく予防上有効な薬剤が含まれる。また、これらの化合物の誘導体および類似体、または望ましい効果を誘発すると具体的に言及される化合物クラスも含まれる。
【００７８】
上記で述べたように、本発明は憩室疾患の治療のための組成物、移植片、および方法を提供する。下記で詳述されるのは、治療薬を送達するための治療薬、組成物および移植片、本書で記載される薬剤および組成物を用いた憩室炎の治療方法である。
【００７９】
治療薬
瘢痕化および憩室の閉鎖を誘発するために使用することのできる、数多くの治療薬（本書では「治療薬」または「薬物」とも称される）が特定されてきた。薬剤は、例えば、高分子担体などの単数または複数のその他の物質で調製することができ、製剤については下記で述べる。多くの適切な治療薬が本書で具体的に特定されており、その他の治療薬も例で記載したものなど、生体外および生体内  （動物）  モデルに基づき容易に決定されうる。線維形成を促進する治療薬は、ラット頚動脈モデルなどの生体内  モデルを介して特定することができる。憩室疾患の治療のために、一つまたは複数の治療薬を宿主に導入することができる。宿主は哺乳動物でもよく、ヒト  （治療を必要とする患者または被験者）、またはヒト以外の哺乳動物でもよい。ヒト以外の哺乳動物の代表的な例には、ヒト以外の霊長類、齧歯動物  （例えばラット、ネズミ、ウサギ、ハムスター）、ネコ、イヌ、ウマ、ブタ、ウシ、ヒツジ、またはヤギが含まれるがこれらに限定されない。治療を必要とする宿主は、憩室疾患をすでに羅患した、または羅患するリスクのある宿主である。
【００８０】
線維形成誘発剤
本発明の一実施例において、線維誘発薬剤または線維形成を誘発する薬剤を含有または放出するよう適応された移植片は、憩室上またはその内部に投与される。そのため、一実施例において、少なくとも  （ｉ）  線維形成誘発剤  （線維形成剤）  および  （ｉｉ）  線維形成誘発剤を構成する組成物の一つを含む医療移植片が提供されている。憩室内に配置された場合、線維形成剤は同剤の存在なしには発生しえない線維形成を誘発することができる。別の実施例では、憩室内での線維形成を誘発し憩室疾患を治療する方法が提供されており、ここで線維形成誘発剤を含む線維形成誘発剤および／または移植片／組成物は憩室を持つ宿主  （例えば哺乳動物）  に配置される。
【００８１】
本書で詳述されるように、薬剤には憩室壁刺激剤である線維形成誘発剤、例えば、タルカムパウダー、金属ベリリウムおよびそれらの酸化物、銅、絹、被覆絹の縫合糸、非被覆絹の縫合糸、処女絹、精練絹、サラチン、シリカ、結晶性ケイ酸塩、タルク、石英粉末、およびエタノール、細胞外基質の成分、フィブロネクチン、コラーゲン、フィブリン、またはフィブリノゲンが含まれる。線維形成誘発剤はまた、ポリ（エチレンテレフタラート  （Ｄａｃｒｏｎ）、ポリリシン、ポリ（エチレン−ｃｏ−酢酸ビニル）、キトサン、Ｎ−カルボキシブチルキトサン、ＲＧＤタンパク質、または塩化ビニルのポリマーでもよい。治療薬には、シアノクリレートおよび架橋ポリ（エチレングリコール）−メチル化コラーゲンなどの接着剤を含み、炎症サイトカイン（例：ＴＧＦβ、ＰＤＧＦ、ＶＥＧＦ、ｂＦＧＦ、ＴＮＦα、ＮＧＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＧＦ−ａ、ＩＬ−１、ＩＬ−８、ＩＬ−６、または成長ホルモン）、結合組織成長因子（ＣＴＧＦ）、または骨形成タンパク質  （ＢＭＰ）（例：ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６、およびＢＭＰ−７）  およびブレオマイシンまたはそれらの類似体または誘導体）を備えることもできる。線維形成誘発剤にはまた、細胞の増殖を刺激する増殖剤、例えば、デキサメタゾン、イソトレチノイン、１７−β−エストラジオール、エストラジオール、ジエチルスチベステロル、サイクロスポリンＡ、オールトランス型レチノイン酸  （ＡＴＲＡ）、およびその類似体および誘導体が含まれる。
【００８２】
一実施例において、憩室の治療において適切に使用できる線維形成または癒着誘発剤は絹である。絹とは、線維性タンパク質を意味し、多数の供給源から得ることができるが、典型的なものとしてはクモやカイコがある。典型的な絹は、フィブロインと呼ばれる実際の線維を約７５％、および粘着性タンパク質でありフィラメントを束ねるセリシンを約３５％含有する。絹のフィラメントは通常、極めて細かく長いもので、最高では３００〜９００メートルにも達する。商業用絹糸製造において使用される家蚕の種類には複数あるが、Ｂｏｍｂｙｘ  ｍｏｒｉ  が最も一般的であり大部分の絹がこの供給源からもたらされる。その他の適切なカイコには、Ｐｈｉｌｏｓａｍｉａ  ｃｙｎｔｈｉａ  ｒｉｃｉｎｉ、Ａｎｔｈｅｒａｅａ  ｙａｍａｍａｉ、Ａｎｔｈｅｒａｅａ  ｐｅｒｎｙｉおよびＡｎｔｈｅｒａｅａ  ｍｙｌｉｔｔａがある。クモの糸は比較的入手が難しいが、組み換え技術によってクモの糸を経済的な価格で入手する見込みがある（米国特許番号６，２６８，１６９、５，９９４，０９９、５，９８９，８９４および５，７２８，８１０を参照。これらは例示目的のみとする）がある。バイオテクノロジーにより、絹の生産についてその他の供給源を開発する研究が可能となったが、これには動物（例：ヤギ）および植物（例：ジャガイモ）などが含まれる。これらの供給源から得られる絹を本発明に使用することができる。
【００８３】
市販の絹タンパク質は、ニュージャージー州パーシッパニーのＣｒｏｄａ，  Ｉｎｃ．より入手でき、またＣＲＯＳＩＬＫ  ＬＩＱＵＩＤ（絹アミノ酸）、ＣＲＯＳＩＬＫ１０，０００（加水分解された絹）、ＣＲＯＳＩＬＫ  ＰＯＷＤＥＲ（粉末状の絹）、およびＣＲＯＳＩＬＫＱＵＡＴ（ココジアンモニウム  ヒドロキシプロピル絹アミノ酸）という商標名で販売されている。市販の絹タンパク質のその他の例は、オランダのＫｏｒｄｉａ，  ＢＶの一部門であるＰｅｎｔａｐｈａｒｍ，  ＬＴＤより入手できるＳＥＲＩＣＩＮである。これらの絹タンパク質混合物のさらなる詳細については、Ｋｉｍ他に交付され、Ｓｏｒｅｎｃｏに譲渡された米国特許番号４，９０６，４６０に記載がある。本発明において有用な絹には、天然（生）絹、加水分解された絹および修正された絹、例えば、化学的、機械的または上記処理を受けた絹（例：酸処理またはアシル化）がある（米国特許番号５，７４７，０１５を参照）。
【００８４】
生糸は通常、織物や編物に適する強力さをもつ撚り糸状に撚られている。この手順により、オーガンジー、ちりめん、片撚り糸および単撚糸という四つの異なる種類の絹糸を生産することができる。オーガンジーは、生糸に一方向に撚りを仮に与えておいてからこれらの糸のうち二本を反対方向に撚って製造する。ちりめんはオーガンジーに似ているが、撚りの程度が遥かに高い。一方向のみに二本以上の糸を撚ると片撚り糸になる。単撚糸とは、一方向のみに撚られた個々の生糸である。どの種類の絹糸も本発明で使用することができる。
【００８５】
本発明で使用される絹は、憩室に塗布される医療移植片に絹を結合することのできるいかなる適切な形状でもよい（例：絹は糸でも粉末状でもよい）。絹は、いくつかの異なる方法により粉末状で準備することができる。例えば、絹は粉末状に製粉（例：冷凍製粉）することができる。あるいは、絹を適切な溶媒（例：ＨＦＩＰまたは９Ｍ  ＬｉＢｒ）  に溶解してから噴霧（エレクトロスプレー、噴霧乾燥）、または非溶剤に添加して粉末を製造することもできる。さらに、絹は分子量を有することができ、ここで多様な分子量は通常、天然絹を加水分解することにより得られ、ここで、加水分解を行う条件の程度および厳しさが製品の分子量を決定する。例えば、絹の平均（量または数）分子量は約２００〜５，０００である。絹の加水分解に使用できる条件の説明については、ＪＰ−Ｂ−５９−２９１９９（審査済日本特許出願の公開）を参照のこと。
【００８６】
絹の議論については、下記の文書にも記載されているが、その目的は例示のみである：Ｈｉｎｍａｎ，  Ｍ．Ｂ．他、「Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｓｐｉｄｅｒ  ｓｉｌｋ：  ａ  ｍｏｄｕｌａｒ  ｆｉｂｒｅ」Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、２０００、１８（９）  ３７４−３７９、Ｖｏｌｌｒａｔｈ，  Ｆ．  およびＫｎｉｇｈｔ、Ｄ．Ｐ．  「Ｌｉｑｕｉｄ  ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  ｓｐｉｎｎｉｎｇ  ｏｆ  ｓｐｉｄｅｒ  ｓｉｌｋ」Ｎａｔｕｒｅ、２００１、４１０（６８２８）  ５４１−５４８、Ｈａｙａｓｈｉ，  Ｃ．Ｙ．他、「Ｈｙｐｏｔｈｅｓｅｓ  ｔｈａｔ  ｃｏｒｒｅｌａｔｅ  ｔｈｅ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ，  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，  ａｎｄ  ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ｓｐｉｄｅｒ  ｓｉｌｋ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ」Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ１９９９、２４（２−３）、２６５−２７０、および米国特許番号６，４２７，９３３。
【００８７】
絹は、一部精錬、または精錬された処女絹でもよい。絹はさらに、被覆から形成されることができる。被覆はシリコンベース被覆、ワックス被覆、または分解性ポリマーベースの被覆でよい。
【００８８】
別の実施例において、線維形成誘発剤はフィブロインタンパク質、またはその（諸）断片でもよい。特定の実施例において、フィブロインタンパク質は既知のフィブロインタンパク質の一つまたは複数の反復配列から形成された、または同左を備える合成類似体でもよい。
【００８９】
別の実施例において、線維形成剤サラチンである。サラチンは、線維反応の誘発を支援する上で使用することのできる処女絹の成分である。
【００９０】
憩室への投与に適した線維形成誘発剤および癒着誘発剤  （線維形成剤）  のその他の代表実施例には、刺激薬（タルク、タルカムパウダー、銅、金属ベリリウム（またはその酸化物）、羊毛（動物系線維、木質羊毛、および合成羊毛を含む）、綿、石英粉末、シリカ、結晶性ケイ酸塩）、ポリマー（ポリリシン、ポリウレタン、ポリ（エチレンテレフタラート）、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリ（アルキルシアノアクリル酸塩）、およびポリ（エチレン−ｃｏ−ビニルアセタート）  など）、塩化ビニルのポリマー、高いリジン含有量のペプチドなどのほか、血管形成、線維芽細胞の遊走、線維芽細胞増殖、ＥＣＭ合成および組織のリモデリングに関連した成長因子や炎症性サイトカインがあり、これには、上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）系統群、形質転換増殖因子−α（ＴＧＦ−α）、形質転換増殖因子−β（ＴＧＦ−β−１、ＴＧＦ−β−２、ＴＧＦ−β−３、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（酸性  -  ａＦＧＦ、塩基性  −  ｂＦＧＦ）、線維芽細胞刺激因子−１、アクチビン、血管内皮の成長因子（ＶＥＧＦ−２、ＶＥＧＦ−３、ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ−Ｃ、胎盤成長因子  -  ＰＩＧＦを含む）、アンジオポイエチン、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、肝細胞成長因子（ＨＧＦ）、結合組織成長因子（ＣＴＧＦ）、骨髄コロニー−刺激因子（ＣＳＦ）、単球走化性タンパク質、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）、エリスロポエチン、インターロイキン（特にＩＬ−１、ＩＬ−８、およびＩＬ−６）、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦα）、神経成長因子（ＮＧＦ）、インターフェロン−α、インターフェロン−β、ヒスタミン、エンドセリン−１、アンジオテンシンＩＩ、成長ホルモン（ＧＨ）、および合成ペプチドなどがあり、これらの因子の類似体や誘導体もまた、本書に記載されている特定の移植片からの放出に適している。
【００９１】
線維形成剤のその他の例としては、ＣＴＧＦ（結合組織成長因子）、炎症性微結晶（結晶性ケイ酸塩などの結晶性ミネラルなど）、ブロモクリプチン、メチルセルギド、メトトレキサート、キトサン、Ｎ−カルボキシブチルキトサン、四塩化炭素、チオアセトアミド、フィブロシン、エタノール、ブレオマイシン、一般に片方または両方の終端にＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＲＧＤ）配列を有する自然発生的または合成のペプチド（米国特許番号５，９９７，８９５などを参照）、ならびにシアノアクリレートおよび下記で説明される架橋ポリ（エチレングリコール）  -  メチル化コラーゲン組成などの組織接着剤などがある。線維形成誘発剤のその他の例には、骨形態形成タンパク質（ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６（Ｖｇｒ−１）、ＢＭＰ−７（ＯＰ−１）、ＢＭＰ−８、ＢＭＰ−９、ＢＭＰ−１０、ＢＭＰ−１１、ＢＭＰ−１２、ＢＭＰ−１３、ＢＭＰ−１４、ＢＭＰ−１５、およびＢＭＰ−１６など）がある。これらのうち、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６およびＢＭＰ−７は、特に有用である。骨形成タンパク質は、例えば、米国特許番号４，８７７，８６４、５，０１３，６４９、５，６６１，００７、５，６８８，６７８、６，１７７，４０６、６，４３２，９１９、および６，５３４，２６８、ならびにＷｏｚｎｅｙ，  Ｊ．Ｍ．他、（１９８８）  Ｓｃｉｅｎｃｅ： ２４２（４８８５）。１５２８−１５３４に記載されている。
【００９２】
上述されたように、一つの線維形成誘発剤はウールである。「ウール」という用語は、「線維」という用語が「長さ：直径」の割合  （「アスペクト比」）  が少なくとも約３：１でありほぼ平行な端面を持つ粒子を意味するのに対し、秩序ある配列のない線維の絡まった塊である。
【００９３】
本書で記載される組成物および方法において使用されうるウールは、医療移植片および生体内の医療移植片に隣接する組織間の線維形成反応の強化を誘発する。つまり、ウールがない場合、医療移植片は隣接組織および医療移植片間の「正常な」接着を生む一方、ウールが存在する場合、同一の医療移植片は強化された接着性を生むことができる  （例えばウールの存在に対する強化された基質蓄積反応を介して）。
【００９４】
線維形成誘発剤として有益なウールは、天然資源  （例えば獣毛および木毛）  から獲得または準備することができる。別の方法としては、人工合成することもできる  （例えばポリマーウールおよびミネラルウール）。
【００９５】
「獣毛」は、通常、ヒツジまたは子羊、ヤギ  （例えばアンゴラおよびカシミア）、ラクダ、アルパカ、ラマ、ビクーナなどの羊毛から由来する動物の毛髪線維を意味する。獣毛は、形態学上および科学上複雑な構造を持つ死細胞であり織物線維の中でもユニークな存在となっている。形態学上、ウール線維は生物学的合成物であり、各成分が異なる物理的および化学的組成物を持つ。ウール線維は一般的に、表皮として知られる重複する長方形の細胞のシースにより取り囲まれている３つの異なる種類の紡錘体形状の皮質細胞から構成され、これが線維の外層を形成する。およそ９０％の皮質細胞タイプは、縦方向に並んだ基質を伴う中間フィラメントから形成されている。その残りには、核および細胞質からの膜や残留物が含まれる。
【００９６】
獣毛の線維は、さまざまな直径、長さおよび捲縮（すなわち、線維湾曲度）  を示し、これによりウール線維は空気を遮ることができる。獣毛はまた吸湿性に富み、線維周囲の相対湿度の変化に合わせて大量の水分を吸収・脱着することができる。さらに、獣毛は、水分を吸収する場合には熱を放散する。これらの特性が、獣毛の優れた断熱品質に寄与している。
【００９７】
獣毛は、亜ケラチンと呼ばれるタンパク質系に属し、これには蹄、角、爪、鉤つめ、およびクチバシといった物質も含まれる。亜ケラチン  （「硬」ケラチンとも呼ばれる）  の代表的な特徴は、皮膚などの「軟」ケラチンよりも硫黄濃度が高いことである。清潔な獣毛は、硫黄含有量の高い約８２％のケラチンタンパク質を含有し、約１７％の線維が比較的硫黄含有量の低いタンパク質である  （＜３％）。ウール中の硫黄は、アミノ酸システインという形で発生する。システインの高含有量により、獣毛はジスルフィド結合により高度架橋され、実質的に不溶性となる。獣毛は相対分子量が１０，０００以下〜５０，０００以上にわたる、約１７０の異なる種類のポリペプチドを含有すると推定されている。獣毛を構成するタンパク質の一群は、線維全体にわたり均一に配分されているのではなくさまざまな領域内で結集している。獣毛はまた、主として遊離脂質および構造脂質および多糖物質、微量元素、および顔料  （例えばメラニン）  を含む非タンパク質物質も約１％含有している。
【００９８】
獣毛は通常、毎年の剪毛により収穫される。そのため、線維の長さは主に成長率により決定され、これは言い換えると遺伝要因および環境要因の両方に依存する。例えば、典型的なメリノ線維は長さ５０〜１２５  ｍｍで不規則な捲縮（湾曲）  がある。獣毛の線維は広範囲の直径を示すため、やはり遺伝要因および環境要因の両方に依存する。獣毛の線維は、例えば、粗いウール線維は一般的に直径が２５〜７０  ｍｍである一方、細メリノ線維の直径は通常１０〜２５  ｍｍである。
【００９９】
自然由来ウールの別の例は木毛であり、これは外科用ドレッシングおよび包装材料に頻繁に使用される、特別準備された非圧縮型の木質線維である。木毛の線維はまた、松葉から取得することもできる。
【０１００】
ウールは通常天然資源から由来する線維と関連付けられるものの、さまざまな合成ウールもまた利用することができる。合成ウールには、例えば、ガラスウール、ストーンウール、およびスラグウール、および高分子材料から形成されるウールなどのミネラルウールが含まれる。ミネラルウールは、例えば、線維のような構造に紡がれるガラス、ストーン、またはスラグといった溶融した無機材料から形成することができる。無機の岩またはスラグはストーンウールの主成分  （通常９８％）  である。残りの２％の有機含有物は一般的に、熱硬化性の樹脂粘結剤  （接着剤）  および少量の油である。ガラスウール製品は通常、約９５％の無機物質を含有している。ガラスウールは、砂または再生ガラス、石灰石、およびソーダ灰から形成され、これは窓枠またはガラス瓶といったお馴染みのガラス物体に使用される原材料と同一である。ガラス線維はさらに少量のホウ素を含んでいることがある。ストーンウールは火山岩から形成することができ、通常は玄武岩またはドロマイトから形成することができる。スラグウールは溶鉱炉スラグ  （廃棄物）  から形成することができる。
【０１０１】
ウールの議論については、下記の文書にも記載されているが、その目的は例示のみである：Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．  （２００３）、Ｄｏｗｌｉｎｇ  ａｎｄ  Ｓｐａｒｒｏｗ、ＴＩＢＳ  １６：１１５−１１８  （１９９１）、Ｐｏｗｍａｎ、Ｊ．  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．  Ｂ  ７８７：６３−７６  （２００３）、Ｈｅａｒｌｅ，  Ｉｎｔｌ．  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｍａｃｒｏｍｏｌ．  ２７：１２３−３８  （２０００）、およびＶｕｙｓｔ  他、Ｅｕｒ．  Ｒｅｓｐ．  Ｊ．  ８：２１４９−７３  （１９９５）。
【０１０２】
特定の実施例において、ウール線維の平均長さは約または少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０  ｍｍ以上である。特定の実施例において、ウール線維の長さ範囲は約１〜５  ｍｍ、５〜１０  ｍｍ、１０〜５０  ｍｍ、５０〜１００  ｍｍ、１〜１０  ｍｍ、１〜５０  ｍｍ、または１〜１００  ｍｍである。特定の実施例において、ウール線維の平均直径は約または少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０  ｍｍ以上である。特定の実施例において、ウール線維の直径範囲は約１〜３  ｍｍ、３〜５  ｍｍ、５〜１０  ｍｍ、１０〜５０  ｍｍ、１〜１０  ｍｍ、または１〜５０  ｍｍである。特定の実施例において、ウール線維の長さと直径の比は３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、１０：１以上である。
【０１０３】
特定の実施例において、ウールはさらに、例えば、シート、粉末、糸、編ひも、フィラメント、線維、フィルム、泡などのその他の形や形状に処理してもよい。特定の実施例において、ウールはさらに糸または粉末に処理される。特定の別の実施例において、ウールはさらにらせんまたはコイルの形に処理される。
【０１０４】
ウールは、単独または本書に記載される医療移植片と組み合わせて使用することができる。特定の実施例において、ウールは本書に記載される一つまたは複数のその他の線維形成誘発剤と組み合わせて使用することができる。ウールは、多数の方法のどれかにより医療移植片に固定することができる。適切な方法には、ウールの移植片への織り交ぜ、ウールの移植片構造への織り交ぜ、移植片構造周辺への結節または縫合によるウールの移植片への付着、接着剤によるウールの医療移植片への付着、および一つまたは複数の縫合糸を使用したウールの医療移植片への「縫合」が含まれるがこれらに限定されない。一つの態様において、複数の分離したウール編ひもまたは糸が医療移植片に付着される。
【０１０５】
一実施例において、ウールは医療移植片の外側にのみ固定される。別の実施例では、ウールは医療移植片の外側にのみ固定される。ウールは、医療移植片の移植片部分に付着されるか、または医療移植片の移植片部分に付着されるか、医療移植片の移植片および移植片部分の両方に付着することができる。
【０１０６】
移植片の外側への一部または全体の被覆を招く多様な構成で、ウールの糸を移植片に配置することができる。糸は移植片の端部に付着することができる。ウールの糸は、医療移植片に沿って帯状で付着することができる。付着は、縦、横または斜めにも行える。医療移植片の具体的なデザインによって、ポリマー糸は移植片構成部品または医療移植片の移植片構成部品のいずれかに付着することができる。別の方法として、または追加する形で、ウールの糸は医療移植片からその距離を伸ばすことができる。例えば、特定の実施例において、ウールの糸の一方の端部のみが医療移植片に固定され、それゆえ糸の反対側の端部は移植片から離れて伸びることが可能になる。別の方法として、糸の両端を医療移植片に固定することができるが、糸の中間部分は医療移植片に固定されておらず、糸の端部は反対側から十分短い距離で固定されており、中間部分は医療移植片から外に向けて自由に伸びることができる。
【０１０７】
その他の実施例では、ウールの糸の端部を医療移植片に付着することができ、および／またはウールの糸上の一つまたは複数のポイントを医療移植片に付着することができる。またさらに別の実施例では、ウールの糸の端部は医療移植片に付着されない。むしろウールの糸に沿った一つまたは複数の地点が医療移植片に付着される。またさらにその他の実施例では、ウールの糸は事前形成された構造  （例えばメッシュ、ループ型バンドルなど）  に形成することができ、次に同左を医療移植片に付着される。
【０１０８】
憩室内部での線維形成の誘発に適したその他の線維形成誘発剤の代表例には、アミノ官能基を含む架橋性組成物が含まれる。例えば、アミノ官能基化ポリエチレングリコール（例：４−ａｒｍｅｄ  テトラアミノＰＥＧ  ［１０ｋ］）を、基本バッファ条件の下、４−ａｒｍｅｄ  ＮＨＳ官能ＰＥＧ（例：ペンタエリスリトール  ポリ（エチレングリコール）エーテル  テトラスクシンイミジルグルタレート）と反応させることができる。別の実施例では、最終組成物のアミノ官能基の量が異なりうるように、４−ａｒｍｅｄチオール官能基化ＰＥＧ（例：ペンタエリスリトール  ポリ（エチレングリコール）エーテル  テトラチオール）は４−ａｒｍアミノ官能基化ＰＥＧと置換することができる。これらの試薬は、原位置での形成架橋ヒドロゲルを提供するために、塗布時点で混合することができる。これらの試薬は、架橋物質を形成すべく、あらかじめ混合することもできる。物質は、ロッド、チューブ、フィルム、メッシュ、スクリーン、糸、線維、スラブまたは球体などさまざまな形状でつくることができる。架橋物質はまた、粒子物質となるよう粉砕されることもできる。これらの物質を乾燥（例：空気、真空、冷凍乾燥）して乾燥粉末物質として使用することができる。あるいは、塗布の直前に物質を水和させることもできる。これらの物質はさらに、本書で記載される線維形成誘発剤の一つを含むことができる。
【０１０９】
憩室疾患の管理において使用する線維形成誘発剤のその他の代表的な実施例としては、細胞外基質の成分（フィブロネクチン、フィブリン、フィブリノゲン、コラーゲン（ウシのコラーゲンなど）、原線維と非原線維のコラーゲン、癒着性グリコプロテイン、プロテオグリカン（ヘパリン硫酸塩、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸塩など）、ヒアルロナン、ＳＰＡＲＣ（酸性でシステインを豊富に含む分泌性タンパク質）、トロンボスポンジン、テナシン、および細胞接着分子（インテグリン、ビトロネクチン、フィブロネクチン、ラミニン、ヒアルロン酸、エラスチン、ビトロネクチンなど）、基底膜に存在するタンパク質、およびフィブロシンなど）およびＴＩＭＰ（マトリクス・メタロプロテイナーゼの組織阻害剤）および合成ＴＩＭＰ（マリミスタト、バチミスタト、ドキシサイクリン、テトラサイクリン、ミノサイクリン、ＴＲＯＣＡＤＥ、Ｒｏ−１１３０８３０、ＣＧＳ  ２７０２３ＡおよびＢＭＳ−２７５２９１）などのようなマトリクス・メタロプロテイナーゼ阻害剤がある。
【０１１０】
別の実施例において、薬剤は憩室血管壁の刺激剤であり、線維形成剤は絹である、または同左から成り、線維形成剤はカイコ絹である、または同左から成り、線維形成剤はクモの糸である、または同左から成り、線維形成剤は組み換え型絹である、または同左から成り、線維形成剤は生糸である、または同左から成り、線維形成剤は加水分解絹である、または同左から成り、線維形成剤は酸処理絹である、または同左から成り、線維形成剤はアシル化絹である、または同左から成り、線維形成剤は糸の形状であり、線維形成剤は房状であり、線維形成剤は微粒子の形状であり、線維形成剤は鉱物粒子であり、または同左から成り、線維形成剤はタルクであり、または同左から成り、線維形成剤はキトサンであり、または同左から成り、線維形成剤はポリリシンであり、または同左から成り、線維形成剤はフィブロネクチンである、または同左から成り、線維形成剤はブレオマイシンであり、または同左から成り、線維形成剤はＣＴＧＦであり、または同左から成り、線維形成剤は糸の形状であるか糸と接触している。随意で、糸は生分解性  （例えばポリエステル、ポリ酸無水物、ポリ（無水エステル）、ポリ（エステル−アミド）、ポリ（エステル−ウレア）、ポリオルトエステル、ポリリン酸エステル、ポリリン酸アジン、ポリシアノアクリレート、コラーゲン、キトサン、ヒアルロン酸、クロム腸線、アルギン酸、デンプン、セルロースおよびセルロースエステルから構成される一群から選ばれる物質を含む）  であり、または糸は非生分解性  （例えばポリエステル、ポリウレタン、シリコン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリアクリル酸塩、ポリメタクリレート、ポリアクリル酸類、ポリメタクリル酸類、および絹から構成される一群から選ばれる物質を含む）  でもあり、糸はポリマーで被覆され、糸は患者における線維形成反応を誘発する医薬品で被覆し、糸は患者における骨形成反応を誘発する医薬品で被覆され、組成物はさらに、骨成長を促進する薬剤を含む。骨成長を促進する薬剤は骨形成タンパク質であるか、または骨成長を促進する薬剤は骨成長因子  （例えば形質転換増殖因子、血小板由来増殖因子、および線維芽細胞増殖因子）  であり、組成物はさらに硬化を誘発する医薬品  （硬化剤、例えば硬化剤はエタノール、ジメチル・スルホキシド、蔗糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、グリセリン、ミノサイクリン、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ポリドカノール、硫酸テトラデシルナトリウム、肝油脂肪酸ナトリウム、およびソトラデコールから構成される一群から選ばれる物質を含むか、または硬化剤は界面活性剤でもよい）  から成り、組成物はさらに炎症サイトカイン  （例えばＴＧＦβ、ＰＤＧＦ、ＶＥＧＦ、ｂＦＧＦ、ＴＮＦα、ＮＧＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＧＦ−ａ、ＩＬ−１、ＩＬ−１−β、ＩＬ−８、ＩＬ−６、および成長ホルモンから構成される一群から選ばれる物質を含む炎症サイトカイン）  から成り、組成物はさらに細胞増殖を刺激する薬剤  （例えばデキサメタゾン、イソトレチノイン  （１３−シスレチノイン酸）、１７−β−エストラジオール、エストラジオール、１−α−２５ジヒドロキシビタミンＤ３、ジエチルスチベステロル、サイクロスポリンＡ、��−ＮＡＭＥ、オールトランス型レチノイン酸  （ＡＴＲＡ）、およびその類似体および誘導体から構成される一群から選ばれる細胞増殖剤）から成り、組成物はさらに膨張性薬剤から成り、組成物はさらに封止剤から成り、組成物はさらにポリマー担体から成り、組成物はさらに吸収性セラミックから成り、組成物はさらに造影剤から成り、組成物はさらに糸から成り、組成物は房状であり、組成物はゲルの形状であり、組成物はペースト状であり、組成物はスプレー形状であり、組成物はエアゾール状であり、組成物は懸濁液の形状であり、組成物は乳濁液またはマイクロエマルジョンの形状であり、組成物は細粒の形状であり、組成物は微粒子の形状であり、組成物は固体移植片の形状である。
【０１１１】
本発明の各種実施例の範囲内で、移植片または組成物には線維形成を促進する薬物および治療部位内部または該部位周囲での病理過程に対して阻害効果をもつよう反応する第二の組成物または化合物を含むことができる。治療部位における病理過程  （例えば憩室炎に関連した炎症）  を阻害しうる薬剤の代表例には、下記の化合物クラスがあるが、これらには限定されない：抗炎症薬（例：デキサメタゾン、コルチゾン、フルドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、６α−メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、およびベタメタゾン）、マトリクス・メタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）阻害剤（例：マリミスタト、バチミスタト、米国特許番号５，６６５，７７７、５，９８５，９１１、６，２８８，２６１、５，９５２，３２０、６，４４１，１８９、６，２３５，７８６、６，２９４，５７３、６，２９４，５３９、６，５６３，００２、６，０７１，９０３、６，３５８，９８０、５，８５２，２１３、６，１２４，５０２、６，１６０，１３２、６，１９７，７９１、６，１７２，０５７、６，２８８，０８６、６，３４２，５０８、６，２２８，８６９、５，９７７，４０８、５，９２９，０９７、６，４９８，１６７、６，５３４，４９１、６，５４８，５２４、５，９６２，４８１、６，１９７，７９５、６，１６２，８１４、６，４４１，０２３、６，４４４，７０４、６，４６２，０７３、６，１６２，８２１、６，４４４，６３９、６，２６２，０８０、６，４８６，１９３、６，３２９，５５０、６，５４４，９８０、６，３５２，９７６、５，９６８，７９５、５，７８９，４３４、５，９３２，７６３、６，５００，８４７、５，９２５，６３７、６，２２５，３１４、５，８０４，５８１、５，８６３，９１５、５，８５９，０４７、５，８６１，４２８、５，８８６，０４３、６，２８８，０６３、５，９３９，５８３、６，１６６，０８２、５，８７４，４７３、５，８８６，０２２、５，９３２，５７７、５，８５４，２７７、５，８８６，０２４、６，４９５，５６５、６，６４２，２５５、６，４９５，５４８、６，４７９，５０２、５，６９６，０８２、５，７００，８３８、６，４４４，６３９、６，２６２，０８０、６，４８６，１９３、６，３２９，５５０、６，５４４，９８０、６，３５２，９７６、５，９６８，７９５、５，７８９，４３４、５，９３２，７６３、６，５００，８４７、５，９２５，６３７、６，２２５，３１４、５，８０４，５８１、５，８６３，９１５、５，８５９，０４７、５，８６１，４２８、５，８８６，０４３、６，２８８，０６３、５，９３９，５８３、６，１６６，０８２、５，８７４，４７３、５，８８６，０２２、５，９３２，５７７、５，８５４，２７７、５，８８６，０２４、６，４９５，５６５、６，６４２，２５５、６，４９５，５４８、６，４７９，５０２、５，６９６，０８２、５，７００，８３８、５，８６１，４３６、５，６９１，３８２、５，７６３，６２１、５，８６６，７１７、５，９０２，７９１、５，９６２，５２９、６，０１７，８８９、６，０２２，８７３、６，０２２，８９８、６，１０３，７３９、６，１２７，４２７、６，２５８，８５１、６，３１０，０８４、６，３５８，９８７、５，８７２，１５２、５，９１７，０９０、６，１２４，３２９、６，３２９，３７３、６，３４４，４５７、５，６９８，７０６、５，８７２，１４６、５，８５３，６２３、６，６２４，１４４、６，４６２，０４２、５，９８１，４９１、５，９５５，４３５、６，０９０，８４０、６，１１４，３７２、６，５６６，３８４、５，９９４，２９３、６，０６３，７８６、６，４６９，０２０、６，１１８，００１、６，１８７，９２４、６，３１０，０８８、５，９９４，３１２、６，１８０，６１１、６，１１０，８９６、６，３８０，２５３、５，４５５，２６２、５，４７０，８３４、６，１４７，１１４、６，３３３，３２４、６，４８９，３２４、６，３６２，１８３、６，３７２，７５８、６，４４８，２５０、６，４９２，３６７、６，３８０，２５８、６，５８３，２９９、５，２３９，０７８、５，８９２，１１２、５，７７３，４３８、５，６９６，１４７、６，０６６，６６２、６，６００，０５７、５，９９０，１５８、５，７３１，２９３、６，２７７，８７６、６，５２１，６０６、６，１６８，８０７、６，５０６，４１４、６，６２０，８１３、５，６８４，１５２、６，４５１，７９１、６，４７６，０２７、６，０１３，６４９、６，５０３，８９２、６，４２０，４２７、６，３００，５１４、６，４０３，６４４、６，１７７，４６６、６，５６９，８９９、５，５９４，００６、６，４１７，２２９、５，８６１，５１０、６，１５６，７９８、６，３８７，９３１、６，３５０，９０７、６，０９０，８５２、６，４５８，８２２、６，５０９，３３７、６，１４７，０６１、６，１１４，５６８、６，１１８，０１６、５，８０４，５９３、５，８４７，１５３、５，８５９，０６１、６，１９４，４５１、６，４８２，８２７、６，６３８，９５２、５，６７７，２８２、６，３６５，６３０、６，１３０，２５４、６，４５５，５６９、６，０５７，３６９、６，５７６，６２８、６，１１０，９２４、６，４７２，３９６、６，５４８，６６７、５，６１８，８４４、６，４９５，５７８、６，６２７，４１１、５，５１４，７１６、５，２５６，６５７、５，７７３，４２８、６，０３７，４７２、６，５７９，８９０、５，９３２，５９５、６，０１３，７９２、６，４２０，４１５、５，５３２，２６５、５，６３９，７４６、５，６７２，５９８、５，８３０，９１５、６，６３０，５１６、５，３２４，６３４、６，２７７，０６１、６，１４０，０９９、６，４５５，５７０、５，５９５，８８５、６，０９３，３９８、６，３７９，６６７、５，６４１，６３６、５，６９８，４０４、６，４４８，０５８、６，００８，２２０、６，２６５，４３２、６，１６９，１０３、６，１３３，３０４、６，５４１，５２１、６，６２４，１９６、６，３０７，０８９、６，２３９，２８８、５，７５６，５４５、６，０２０，３６６、６，１１７，８６９、６，２９４，６７４、６，０３７，３６１、６，３９９，６１２、６，４９５，５６８、６，６２４，１７７、５，９４８，７８０、６，６２０，８３５、６，２８４，５１３、５，９７７，１４１、６，１５３，６１２、６，２９７，２４７、６，５５９，１４２、６，５５５，５３５、６，３５０，８８５、５，６２７，２０６、５，６６５，７６４、５，９５８，９７２、６，４２０，４０８、６，４９２，４２２、６，３４０，７０９、６，０２２，９４８、６，２７４，７０３、６，２９４，６９４、６，５３１，４９９、６，４６５，５０８、６，４３７，１７７、６，３７６，６６５、５，２６８，３８４、５，１８３，９００、５，１８９，１７８、６，５１１，９９３、６，６１７，３５４、６，３３１，５６３、５，９６２，４６６、５，８６１，４２７、５，８３０，８６９、および６，０８７，３５９に含まれるＴＩＭＰの代表例）、サイトカイン阻害剤（クロルプロマジン、ミコフェノール酸、ラパマイシン、１α−ヒドロキシビタミンＤ３）、ＩＭＰＤＨ（イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ）阻害剤（例：ミコフェノール酸、リバビリン、アミノチアジアゾール、チオフェンフリン、チアゾフリン、ビラミジン）（代表例には、米国特許番号５，５３６，７４７、５，８０７，８７６、５，９３２，６００、６，０５４，４７２、６，１２８，５８２、６，３４４，４６５、６，３９５，７６３、６，３９９，７７３、６，４２０，４０３、６，４７９，６２８、６，４９８，１７８、６，５１４，９７９、６，５１８，２９１、６，５４１，４９６、６，５９６，７４７、６，６１７，３２３および６，６２４，１８４、米国特許出願番号２００２／００４００２２Ａ１、２００２／００５２５１３Ａ１、２００２／００５５４８３Ａ１、２００２／００６８３４６Ａ１、２００２／０１１１３７８Ａ１、２００２／０１１１４９５Ａ１、２００２／０１２３５２０Ａ１、２００２／０１４３１７６Ａ１、２００２／０１４７１６０Ａ１、２００２／０１６１０３８Ａ１、２００２／０１７３４９１Ａ１、２００２／０１８３３１５Ａ１、２００２／０１９３６１２Ａ１、２００３／００２７８４５Ａ１、２００３／００６８３０２Ａ１、２００３／０１０５０７３Ａ１、２００３／０１３０２５４Ａ１、２００３／０１４３１９７Ａ１、２００３／０１４４３００Ａ１、２００３／０１６６２０１Ａ１、２００３／０１８１４９７Ａ１、２００３／０１８６９７４Ａ１、２００３／０１８６９８９Ａ１、ならびに２００３／０１９５２０２Ａ１、およびＰＣＴ公報番号ＷＯ  ００／２４７２５Ａ１、ＷＯ  ００／２５７８０Ａ１、ＷＯ  ００／２６１９７Ａ１、ＷＯ  ００／５１６１５Ａ１、ＷＯ  ００／５６３３１Ａ１、ＷＯ  ００／７３２８８Ａ１、ＷＯ  ０１／００６２２Ａ１、ＷＯ  ０１／６６７０６Ａ１、ＷＯ  ０１／７９２４６Ａ２、ＷＯ  ０１／８１３４０Ａ２、ＷＯ  ０１／８５９５２Ａ２、ＷＯ  ０２／１６３８２Ａ１、ＷＯ  ０２／１８３６９Ａ２、ＷＯ  ０２／０５１８１４Ａ１、ＷＯ  ０２／０５７２８７Ａ２、ＷＯ  ０２／０５７４２５Ａ２、ＷＯ  ０２／０６０８７５Ａ１、ＷＯ  ０２／０６０８９６Ａ１、ＷＯ  ０２／０６０８９８Ａ１、ＷＯ  ０２／０６８０５８Ａ２、ＷＯ  ０３／０２０２９８Ａ１、ＷＯ  ０３／０３７３４９Ａ１、ＷＯ  ０３／０３９５４８Ａ１、ＷＯ  ０３／０４５９０１Ａ２、ＷＯ  ０３／０４７５１２Ａ２、ＷＯ  ０３／０５３９５８Ａ１、ＷＯ  ０３／０５５４４７Ａ２、ＷＯ  ０３／０５９２６９Ａ２、ＷＯ  ０３／０６３５７３Ａ２、ＷＯ  ０３／���８７０７１Ａ１、ＷＯ  ９９／００１５４５Ａ１、ＷＯ  ９７／４００２８Ａ１、ＷＯ  ９７／４１２１１Ａ１、ＷＯ  ９８／４０３８１Ａ１、およびＷＯ  ９９／５５６６３Ａ１）、ｐ３８  ＭＡＰ  キナーゼ阻害剤  （ＭＡＰＫ）（例：ＧＷ−２２８６、ＣＧＰ−５２４１１、ＢＩＲＢ−７９８、ＳＢ２２００２５、ＲＯ−３２０−１１９５、ＲＷＪ−６７６５７、ＲＷＪ−６８３５４、ＳＣＩＯ−４６９）（代表例は、米国特許番号６，３００，３４７、６，３１６，４６４、６，３１６，４６６、６，３７６，５２７、６，４４４，６９６、６，４７９，５０７、６，５０９，３６１、６，５７９，８７４および６，６３０，４８５、および米国特許出願公報番号２００１／００４４５３８Ａ１、２００２／００１３３５４Ａ１、２００２／００４９２２０Ａ１、２００２／０１０３２４５Ａ１、２００２／０１５１４９１Ａ１、２００２／０１５６１１４Ａ１、２００３／００１８０５１Ａ１、２００３／００７３８３２Ａ１、２００３／０１３０２５７Ａ１、２００３／０１３０２７３Ａ１、２００３／０１３０３１９Ａ１、２００３／０１３９３８８Ａ１、２００３／０１３９４６２Ａ１、２００３／０１４９０３１Ａ１、２００３／０１６６６４７Ａ１、および２００３／０１８１４１１Ａ１、およびＰＣＴ公報番号ＷＯ  ００／６３２０４Ａ２、ＷＯ  ０１／２１５９１Ａ１、ＷＯ  ０１／３５９５９Ａ１、ＷＯ  ０１／７４８１１Ａ２、ＷＯ  ０２／１８３７９Ａ２、ＷＯ  ０２／０６４５９４Ａ２、ＷＯ  ０２／０８３６２２Ａ２、ＷＯ  ０２／０９４８４２Ａ２、ＷＯ  ０２／０９６４２６Ａ１、ＷＯ  ０２／１０１０１５Ａ２、ＷＯ  ０２／１０３０００Ａ２、ＷＯ  ０３／００８４１３Ａ１、ＷＯ  ０３／０１６２４８Ａ２、ＷＯ  ０３／０２０７１５Ａ１、ＷＯ  ０３／０２４８９９Ａ２、ＷＯ  ０３／０３１４３１Ａ１、ＷＯ  ０３／０４０１０３Ａ１、ＷＯ  ０３／０５３９４０Ａ１、ＷＯ  ０３／０５３９４１Ａ２、ＷＯ  ０３／０６３７９９Ａ２、ＷＯ  ０３／０７９９８６Ａ２、ＷＯ  ０３／０８００２４Ａ２、ＷＯ  ０３／０８２２８７Ａ１、ＷＯ  ９７／４４４６７Ａ１、ＷＯ  ９９／０１４４９Ａ１、およびＷＯ  ９９／５８５２３Ａ１に含まれる）および免疫調節薬（ラパマイシン、エバロリムス、ＡＢＴ−５７８、アザチオプリンアジスロマイシン、ラパマイシン類似体、タクロリム
スおよびその誘導体（例：ＥＰ  ０１８４１６２Ｂ１および米国特許番号６，２５８，８２３で記載されるもの）およびエバロリムスおよびその誘導体（例：米国特許番号５，６６５，７７２）。シロリムスの類似体および誘導体のその他の代表的な実施例については、ＡＢＴ−５７８およびＰＣＴ公報番号ＷＯ  ９７／１０５０２、ＷＯ  ９６／４１８０７、ＷＯ  ９６／３５４２３、ＷＯ  ９６／０３４３０、ＷＯ  ９６／００２８２、ＷＯ  ９５／１６６９１、ＷＯ  ９５／１５３２８、ＷＯ  ９５／０７４６８、ＷＯ  ９５／０４７３８、ＷＯ  ９５／０４０６０、ＷＯ  ９４／２５０２２、ＷＯ  ９４／２１６４４、ＷＯ  ９４／１８２０７、ＷＯ  ９４／１０８４３、ＷＯ  ９４／０９０１０、ＷＯ  ９４／０４５４０、ＷＯ  ９４／０２４８５、ＷＯ  ９４／０２１３７、ＷＯ  ９４／０２１３６、ＷＯ  ９３／２５５３３、ＷＯ  ９３／１８０４３、ＷＯ  ９３／１３６６３、ＷＯ  ９３／１１１３０、ＷＯ  ９３／１０１２２、ＷＯ  ９３／０４６８０、ＷＯ  ９２／１４７３７、およびＷＯ  ９２／０５１７９、および米国特許番号６，３４２，５０７、５，９８５，８９０、５，６０４，２３４、５，５９７，７１５、５，５８３，１３９、５，５６３，１７２、５，５６１，２２８、５，５６１，１３７、５，５４１，１９３、５，５４１，１８９、５，５３４，６３２、５，５２７，９０７、５，４８４，７９９；  ５，４５７，１９４；  ５，４５７，１８２、５，３６２，７３５、５，３２４，６４４、５，３１８，８９５、５，３１０，９０３、５，３１０，９０１、５，２５８，３８９、５，２５２，７３２、５，２４７，０７６、５，２２５，４０３、５，２２１，６２５、５，２１０，０３０、５，２０８，２４１、５，２００，４１１、５，１９８，４２１、５，１４７，８７７、５，１４０，０１８、５，１１６，７５６、５，１０９，１１２、５，０９３，３３８および５，０９１，３８９に記載のものがある。
【０１１２】
本発明の組成物および移植片に含まれる薬剤のその他の例には、イマチニブ、ＺＫ−２２２５８４、ＣＧＰ−５２４１１、ＣＧＰ−５３７１６、ＮＶＰ−ＡＡＫ９８０−ＮＸ、ＣＰ−１２７３７４、ＣＰ−５６４９５９、ＰＤ−１７１０２６、ＰＤ−１７３９５６、ＰＤ−１８０９７０、ＳＵ−０８７９およびＳＫＩ−６０６などのチロシンキナーゼ阻害剤がある。本発明の組成物および移植片に含まれる薬剤のその他の例には、ニメスリド、ＰＫＦ−２４１−４６６、ＰＫＦ−２４２−４８４、ＣＧＳ−２７０２３Ａ、ＳＡＲ−９４３、プリモスタト、ＳＣ−７７９６４、ＰＮＵ−１７１８２９、ＡＧ−３４３３、ＰＮＵ−１４２７６９、ＳＵ−５４０２およびデキシリポタムを含むＭＭＰ阻害剤がある。本発明の組成物および移植片に含まれる薬剤のその他の例には、ＣＧＨ−２４６６およびＰＤ−９８−５９などのｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤がある。本発明の組成物および移植片に含まれる薬剤のその他の例には、アルギリン  Ｂ、大環状ラクトン、ＡＤＺ−６２−８２６、ＣＣＩ−７７９、チロミソール、アムシノニド、ＦＫ−７７８、ＡＶＥ−１７２６、およびＭＤＬ−２８８４２などの免疫抑制薬がある。サイトカイン阻害剤のその他の例には、ＴＮＦ−４８４Ａ、ＰＤ−１７２０８４、ＣＰ−２９３１２１、ＣＰ−３５３１６４およびＰＤ−１６８７８７がある。本発明の組成物および移植片に含まれる薬剤のその他の例には、ＡＶＥ−０５４７，  ＡＶＥ−０５４５およびＩＰＬ−５７６０９２などのＮＦＫＢ阻害剤がある。本発明の組成物および移植片に含めることのできる薬物のその他の例には、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えばプラバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、グレンバスタチン、ピタバスタチン、ＣＰ−８３１０１、Ｕ−２０６８５、アポトーシス拮抗薬  （例えばトロロキシアミン、ＴＣＨ−３４６  （Ｎ−メチル−Ｎ−プロパルギル−１０−アミノメチル−ジベンゾ（ｂ，ｆ）オキセピン）、カスパーゼ阻害剤  （例えばＰＦ−５９０１  （ベンゼンメタノール、α−ペンチル−３−（２−キノリニルメトキシ）−）、およびＪＮＫ阻害剤（例えばＡＳ−６０２８０１）  がある。
【０１１３】
多様な実施例において、憩室移植片または組成物は、線維形成を促進する組成物ならびに細胞増殖を刺激するよう作用する組成物または化合物を組み入れている、または同左により被覆されている。細胞増殖を刺激する薬剤の代表例には、ピルビン酸、ナルトレキソン、レプチン、Ｄ−グルコース、インシュリン、アムロジピン、アルギン酸オリゴ糖、ミノキシジル、デキサメタゾン、イソトレチノイン  （１３−シス  レチノイン酸）、１７−β−エストラジオール、エストラジオール、１−α−２５ジヒドロキシビタミンＤ３、ジエチルスチルベストロール、シクロスポリンＡ、Ｌ−ＮＡＭＥ（Ｌ−ＮＧ−ニトロアルギニンメチルエステル（塩酸塩））オールトランス型レチノイン酸（ＡＴＲＡ）およびそれらの類似体および誘導体がある。細胞増殖を刺激する薬剤のその他の例には、スフィンゴシン１−リン酸受容体作動薬  （例：ＦＴＹ−７２０  （１，３−プロパンジオール、２−アミノ−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）−塩酸塩、イムペドン  （メタノン、［５−アミノ−２−（４−メチル−１−ピペリジニル）フェニル］（４−クロロフェニル）−、ＤＩＡＰＥＰ２２７合成ペプチド  （Ｐｅｐｔｏｒ  Ｌｔｄ．、イスラエル）  などの免疫刺激剤、および神経成長因子作動薬（例：ＮＧ−０１２  （５Ｈ，９Ｈ，１３Ｈ，２１Ｈ，２５Ｈ，−ジベンゾ［ｋ，ｕ］［１，５，９，１５，１９］  ペンタオキシアサイクロテトラコシン−５，９，１３，２１，２５−ペントン、７，８，１１，１２，１５，１６，２３，２４，２７，２８−デカヒドロ−２，４，１８，２０−テトラヒドロキシ−１１−（ヒドロキシメチル）−７，１５，２３，２７−テトラメチル−、ＮＧ−１２１、ＳＳ−７０１  （２，２’：６’，２−テルピリジン、４’−（４−メチルフェニル）−、三塩酸塩、ＡＭＰＡｌｅｘ  （ピペリジン、１−（６−キノキサリニルカルボニル）−、ＲＧＨ−２７１６  （８−［４，４−ｂｉｓ（４−フルオロフェニル）ブチル］−３−（１，１−ジメチルエチル）−４−メチレン−１−ｏｘａ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］  デカン−２−オン、およびＴＤＮ−３４５  （１−ｏｘａ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、８−［４，４−ｂｉｓ（４−フルオロフェニル）ブチル］−３−（１，１−ジメチルエチル）−４−メチレン−）  がある。
【０１１４】
止血剤
憩室出血の結果である下部胃腸出血を含む出血を管理するために、憩室の移植片または組成物には医療移植片  （または組成物）  が移植されると凝固および止血を促進する線維形成剤および止血剤  （抗血栓薬または凝固剤）  を含めることができる。止血または止血剤は、開いた血管からの血液の流出を科学的または機械的に止める薬剤である。止血剤は出血部位に直接塗布することができ、薬剤は血液が活発に流出していても機能する。従って、止血剤は凝固メカニズム  （例えばＣＯＳＴＡＳＩＳ）  を加速させるなど凝固カスケードにおける一つまたは複数の手順を遮ることで血液の流出を化学的または生物学的に止めることができる。凝固度の高まりは、血液流出に対する物理的障壁の役目を果たす。別の方法として、止血剤はより直接的な方法で機械的または物理的に血液の流れを阻止  （例えばＣＯＳＥＡＬ）  し、それゆえ封止剤（液体ガスまたは固体の漏洩を防ぐために使用される薬剤）と呼ばれることがある。止血剤は、血液の流れに対する障壁を提供するために組織表面に塗布または固定することができる。
【０１１５】
多様な実施例において、憩室移植片は、線維形成を促進する止血剤および／または薬剤または組成物を含む止血剤または組成物を含有する。別の実施例では、移植片は一つの面には線維形成を促進する組成物で被覆され、移植片の他方の面には止血性のある組成物または薬剤により被覆される。止血剤の代表例には、フィブリン、アミノカプロン酸、トラネキサム酸、アプロチニン、デスモプレシン、ビタミンＫ、Ｔｉｓｓｅｅｌ（登録商標）およびＦｌｏＳｅａｌ（登録商標）  （フィブリノゲンを含む製剤である）  （Ｂａｘｔｅｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｃｏｒｐ．、カリフォルニア州グレンデール）、ＣｒｏｓｓＳｅａｌ（登録商標）  （米国赤十字社）、ＣｏＳｅａｌ（登録商標）  （ＰＥＧを含む製剤）  およびＣｏＳｔａｓｉｓ（登録商標）  （コラーゲンを含む製剤）  （Ａｎｇｉｏｔｅｃｈ  ＢｉｏＭａｔｅｒｉａｌｓ  Ｃｏｒｐ．、カリフォルニア州パロアルト）  およびＣｒｙｏＳｅａｌ（登録商標）  ＡＨＳ  （Ｔｈｅｒｍｏｇｅｎｅｓｉｓ、カリフォルニア州サクラメント）  が含まれる。
【０１１６】
抗感染薬
一実施例において、線維形成剤および抗感染薬を含む組成物および医療移植片が提供され、これは、医療移植片における感染の可能性を低減する。感染は、医療装置および移植片といった異物の宿主または患者への移植の結果として生じる一般的な合併症である。異物は、微生物にとって付着やコロニー形成のための理想的な場所となる。さらに、制限されない理論に従い、異物を取り囲む微小環境において感染に対して防御する宿主の障害の結果として、宿主が感染を発現するリスクはが高まることがある。これらの要因により、医療移植片は特に感染の影響を受けやすい。
【０１１７】
憩室感染  （憩室炎）  の治療および／または管理のための組成物には、成長または分裂速度を阻害  （弱めるまたは低める）、または微生物  （例えば、細菌および酵母）  を殺す抗感染薬、抗生物質、またはその他の薬剤が含まれる。憩室炎は、濃縮便、憩室内に残る糞石の結果として局部感染  （または膿瘍形成）  が憩室内に生まれる場合に発生しうる。重度の場合、これは貫通および全身性腹膜炎の形成につながりうる。急性感染ではない憩室の管理においてさえ、細菌が発現中の瘢痕組織内に留まらないよう憩室内腔は滅菌されることがある。これにより、感染または膿瘍が後ほどの段階で発現する可能性が低くなる。
【０１１８】
抗感染薬は、感染の可能性を低める薬剤を意味する。薬剤は、当業者により定期的に実践される試験、例えばＭ．Ｉ．Ｃ．  （最小抑制濃度）  により示される細菌増殖の阻害を決定する生体外試験により、微生物に対して活性抗感染薬であることが実証される。特定の実施例において、抗感染薬は、少量の用量で抗菌活性を持つ化学療法  （例えばアントラサイクリン、フルオロピリミジン、葉酸拮抗薬、ポドフィロトキシン、カンプトセシン、ヒドロキシウレア、および白金錯体）  である。
【０１１９】
防腐剤は、効果的な滅菌能力のある薬剤または物質、つまり、必ずしも感染生物体を殺すことなく該生物体の増殖を阻害することにより感染を防止することを意味する。防腐剤の代表例には、クロルヘキシジン、トリクロサン、およびクロロキシレノールがある。
【０１２０】
抗生物質は、微生物を殺す、またはその成長を阻害する薬剤を意味する。抗生物質は、グラム陽性およびグラム陰性の生物体の一つまたは両方に対する範囲の狭いまたは広い活性を持つことができる。抗生物質剤は、本書で記載されるＭ．Ｉ．Ｃ．試験で示される細菌増殖の生体外阻害を通して特定することができる。抗生物質の代表例には、ゲンタマイシン硫酸、アミカシン硫酸、硫酸カナマイシン、ポリマイシンＢ、硫酸ネオマイシン、セファゾリンナトリウム、メトロニダゾール、シプロフロキサシン、ピペラシリン、セフォキシチン、セフェピム、アジスロマイシン、および  トリメトプリムスルファメトキサゾールがある。
【０１２１】
本発明の多様な実施例において、組成物は線維形成を促進する組成物を含む、または移植片は線維形成を促進する組成物で満たされ、または被覆され、加えて抗感染薬  （例えば抗生物質、化学療法剤、および／または消毒剤）  または抗生物質  （または消毒剤）  を含む組成物で満たされ、または被覆される。組成物から放出でき、非常に少量の用量で強力な抗菌活性を有する化学療法薬など薬剤が代表例として本書で提供されている。各種の抗感染薬を、本組成物と組み合わせて使用することができる。例４１に提供される試験で具現化されるとおり、適切な抗感染薬は、本技術を実施される方法により容易に決定できる。下記に詳細が記載されるのは、抗感染薬のいくつかの代表例である：（Ａ）  アントラサイクリン（ドキソルビシンおよびミトキサントロンなど）、（Ｂ）  フルオロピリミジン（５−ＦＵなど）、（Ｃ）  葉酸拮抗薬（メトトレキサートなど）、（Ｄ）  ポドフィルオトキシン（エトポシドなど）、（Ｅ）  カンプトセシン、（Ｆ）  ヒドロキシウレア、および（Ｇ）  白金錯体（シスプラチンなど）。
【０１２２】
抗感染薬には、感染の予防、膿瘍形成率の低下、憩室炎の治療、および／または瘢痕化過程における憩室の内腔の滅菌に貢献する能力を持つ。このような抗感染薬には、抗生物質および抗がん剤を含むがこれらに限られるものではない。さらに、移植片は抗菌薬で被覆してもよい。抗菌薬を伴う移植片および抗菌薬による移植片の被覆の代表例は、米国特許番号５，５２０，６６４、米国特許番号５，７０９，６７２、米国特許番号６，３６１，５２６、米国特許番号６，２６１，２７１、米国特許番号５，９０２，２８３、米国特許番号５，６２４，７０４、および米国特許番号５，７０９，６７２で示されている。
【０１２３】
抗感染薬  -  抗生物質
医療当業者により使用される抗生物質および抗生物質の組み合わせには、下記の典型的な抗生物質がある：メズロシリンおよびピペラシリン  （ウレイドペニシリン）、カルベニシリンおよびチカルシリン  （カルボキシペニシリン）、およびそれらの類似体や誘導体などの第四世代ペニシリン、セファゾリン（ｃｅｐｈａｚｏｌｉｎ）、セファゾリンナトリウム、セファレキシン  （Ｋｅｆｌｅｘ）、セファゾリン（Ｃｅｆａｚｏｌｉｎ）  （Ａｎｃｅｆ）、セファピリン  （Ｃｅｆａｄｙｌ）、およびセファロチン  （Ｋｅｆｌｉｎ）  、およびそれらの類似体や誘導体などの第一世代セファロスポリン、チカルシリン、セフロキシム  （Ｃｅｆｔｉｎ  （経口）  およびＺｉｎｏｃｅｆ）、セフォテタン  （Ｃｅｆｏｔａｎ）、およびセフォキシチン  （Ｍｅｆｏｘｉｎ）、およびそれらの類似体や誘導体などの第二世代セファロスポリン、Ｎａｘｃｅｌ  （セフチオフルナトリウム）、セフジニル  （Ｏｍｎｉｃｅｆ）、セフォペラゾン  （Ｃｅｆｏｂｉｄ）、セフタジジム  （Ｆｏｒｔａｚ）、およびセフトリアキソン  （Ｒｏｃｅｐｈｉｎ）、およびセフォタキシム  （Ｃｌａｆｏｒａｎ）、およびそれらの類似体や誘導体などの第三世代セファロスポリン、およびセフェピム  （Ｍａｘｉｐｉｍｅ）  およびそれらの類似体や誘導体などの第四世代セファロスポリン、アズトレオナムおよびそれらの類似体や誘導体といったモノバクタム、イミペネム、エルタペネムおよびメロペネム、およびそれらの類似体や誘導体などのカルバペネムがある。また、ストレプトマイシン、ゲンタマイシン、ゲンタマイシン硫酸、トブラマイシン、およびアミカシン、アミカシン硫酸、およびそれらの類似体や誘導体を含むアミノグリコシドなどのタンパク質合成阻害剤、マクロライド  （エリスロマイシン）、長時間作用型マクロライド  （アジスロマイシン）  およびリンコサミド  （クリンダマイシン）およびストレプトグラミン  （Ｓｙｎｅｒｏｉｄ）、クラリスロマイシン、カナマイシン、硫酸カナマイシン、およびそれらの類似体や誘導体を含むＭＳＬ基員などのタンパク質合成阻害剤も含まれる。その他の典型的な抗生物質には、シプロフロキサシン、オフロキサシン、ガチフロキサシン、モキシフロキサシン、レボフロキサシン、トロバフロキサシン、およびそれらの類似体や誘導体などのキノロンなどのＤＮＡ合成阻害剤、ならびにメトロニダゾールおよびそれらの類似体や誘導体などのその他のＤＮＡ合成阻害剤が含まれる。その他の抗生物質には、スルホンアミドおよびトリメトプリム、およびそれらの類似体や誘導体などの葉酸代謝阻害剤がある。さらなる薬剤には、セフィキシム、スペクチノマイシン、テトラサイクリン、ニトロフラントン、ドキシサイクリン、ポリマイシンＢ、ネオマイシン、硫酸ネオマイシン、およびそれらの類似体や誘導体が含まれるがこれらに限定されない。特定の実施例において、抗感染薬はゲンタマイシン硫酸、アミカシン硫酸、硫酸カナマイシン、ポリマイシンＢ、硫酸ネオマイシン、セファゾリンナトリウム、メトロニダゾール、シプロフロキサシン、ピペラシリン、セフォキシチン、セフェピム、アジスロマイシン、またはトリメトプリムスルファメトキサゾールである。
【０１２４】
さらに、さらなる治療薬は組み合わせて送達されてもよい。このような組み合わせには、例証としてだが、アモキシシリンおよびクラブラン酸、アンピシリンおよびスルバクタム、トリメトプリムスルファメトキサゾール、アンピシリンおよびプロベネシッド、アモキシシリンおよびプロベネシッド、ペニシリンＧおよびプロベネシッド、およびペニシリンおよびペニシリナーゼ阻害剤が含まれるがこれらに限定されない。
【０１２５】
本書に記載され、医療界の当業者により使用される抗生物質は、経口投与  （患者の年齢および／または体重および／または体格指数などにより一日１〜２グラム）  することができる。本書に記載されるとおり、一つまたは複数の抗生物質はまた、非経口的に投与することもでき、または抗生物質は線維形成剤を含む組成物により投与することも、移植片と組み合わせて投与することもできる。
【０１２６】
抗感染薬  -  化学療法薬
本書ではまた、憩室内に埋植された移植片または組成物に混入またはそれらから放出することができ、非常に少量の用量で強力な抗菌活性を持つ薬剤（化学療法薬など）を提供する。各種の抗感染薬を、線維形成剤と組み合わせて使用することができる。下記に詳細が記載されるのは、化学療法薬／抗感染薬のいくつかの代表例である：（Ａ）  アントラサイクリン（ドキソルビシンおよびミトキサントロンなど）、（Ｂ）  フルオロピリミジン（５−ＦＵなど）、（Ｃ）  葉酸拮抗薬（メトトレキサートなど）、（Ｄ）  ポドフィルオトキシン（エトポシドなど）、（Ｅ）  カンプトセシン、（Ｆ）  ヒドロキシウレア、および（Ｇ）  白金錯体（シスプラチンなど）。
【０１２７】
（Ａ）アントラサイクリン
アントラサイクリンには、次の一般構造があり、ここでＲ基は、有機基の変種でもよい。
【０１２８】
【化１】
2008540521.tif 000003
米国特許番号５，５９４，１５８によれば、適切なＲ基は次のとおりである。Ｒ１は、ＣＨ３またはＣＨ２ＯＨで、Ｒ２は、ダウノサミンまたはＨで、Ｒ３およびＲ４は、それぞれにＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｈまたはそれらから誘導した基のどれかで、Ｒ５は、水素、ヒドロキシル、またはメトキシで、Ｒ６−８はすべて水素である。あるいは、Ｒ５とＲ６が水素でＲ７とＲ８がアルキルまたはハロゲンであるか、その逆も同じである。
【０１２９】
米国特許番号第５，８４３，９０３によれば、Ｒ１は複合ペプチドでもよい。米国特許番号４，２９６，１０５によれば、Ｒ５はエーテル連鎖のアルキル基でもよい。米国特許番号４，２１５，０６２によれば、Ｒ５はＯＨまたはエーテル連鎖のアルキル基でもよい。Ｒ１はまた、その末端部にＣ（Ｏ）結合部分を有するアルキルまたは分岐アルキル基などＣ（Ｏ）以外の基によりアントラサイクリン環に連結することもできるが、この例としては、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２−Ｘ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１などがあり、ここでＸは、Ｈまたはアルキル基である（米国特許番号４，２１５，０６２などを参照）。あるいはＲ２は、官能基＝Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｙが結合した基とすることもでき、ここで、Ｙは、フェニルまたは置換フェニル環などの基である。別の方法として、Ｒ３は、次の構造をもつこともある。
【０１３０】
【化２】
2008540521.tif 000004
ここで、Ｒ９は、環の平面内または平面外のＯＨであるか、またはＲ３などの第二の糖部分である。Ｒ１０は、Ｈであるか、飽和もしくは部分的に飽和した５員もしくは６員の複素環式で少なくとも一つの環窒素を有する芳香族基などの基とともに二級アミンを形成する（米国特許番号５，８４３，９０３を参照）。別の方法として、Ｒ１０は、構造-Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨＲ１１）（Ｒ１２）を有するアミノ酸から誘導することができ、ここでＲ１１はＨであるか、またはＲ１２とともにＣ３−４員のアルキレンを形成する。Ｒ１２は、Ｈ、アルキル、アミノアルキル、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、フェニル、ベンジルまたはメチルチオでもよい（米国特許番号４，２９６，１０５を参照）。
【０１３１】
典型的なアントラサイクリンは、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、ゾルビシン、およびカルビシンである。適切な化合物は、次の構造を有する。
【０１３２】
【化３】
2008540521.tif 000005
【０１３３】
【化４】
2008540521.tif 000006
その他の適切なアントラサイクリンには、以下の構造を有するアントラマイシン、ミトキサントロン、メノガリル、ノガラマイシン、アクラシノマイシンＡ、オリボマイシンＡ、クロモマイシンＡ３、およびプリカマイシンがある。
【０１３４】
【化５】
2008540521.tif 000007
【０１３５】
その他の代表的なアントラサイクリンには、ＦＣＥ  ２３７６２、ドキソルビシン誘導体（Ｑｕａｇｌｉａ他、Ｊ．  Ｌｉｑ．  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．  １７（１８）：３９１１−３９２３、１９９４）、アンナマイシン（Ｚｏｕ他、Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  ８２（１１）：１１５１−１１５４、１９９３）、ルボキシル  （Ｒａｐｏｐｏｒｔ他、Ｊ．   Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ５８（２）：１５３−１６２、１９９９）、アントラサイクリンニ糖ドキソルビシン類似体  （Ｐｒａｔｅｓｉ他、Ｃｌｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．   ４（１１）：２８３３−２８３９、１９９８）、Ｎ−（トリフルオロアセチル）ドキソルビシンおよび４’−Ｏ−アセチル−Ｎ−（トリフルオロアセチル）ドキソルビシン（ＢｅｒｕｂｅおよびＬｅｐａｇｅ、Ｓｙｎｔｈ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  ２８（６）：１１０９−１１１６、１９９８）、２−ピロリノドキソルビシン（Ｎａｇｙ他、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．  ９５（４）：１７９４−１７９９、１９９８）、アドリアミシノンドキソルビシン二糖類似体  （Ａｒｃａｍｏｎｅ他、Ｊ．  Ｎａｔ’ｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．  ８９（１６）：１２１７−１２２３，  １９９７）、４−デメトキシ−７−Ｏ−（２，６−ジデオキシ−４−Ｏ−（２，３，６−トリデオキシ−３−アミノ−α−Ｌ−ｌｙｘｏ−ヘキソピラノシル）−α−Ｌ−ｌｙｘｏ−ヘキソピラノシル）-アドリアミシノンドキソルビシン二糖類似体（Ｍｏｎｔｅａｇｕｄｏ他、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．  Ｒｅｓ．  ３００（１）：１１−１６，  １９９７）、２−ピロリノドキソルビシン（Ｎａｇｙ他、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．  ９４（２）：６５２−６５６、１９９７）、モルホリニルドキソルビシン類似体（Ｄｕｒａｎ他、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ３８（３）：２１０−２１６、１９９６）、エンアミノマロニル−β−アラニンドキソルビシン誘導体（Ｓｅｉｔｚ  他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ． ３６（９）：１４１３−１６，  １９９５）、セファロスポリンドキソルビシン誘導体（Ｖｒｕｄｈｕｌａ他、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ３８（８）：１３８０−５、１９９５）、ヒドロキシルビシン（Ｓｏｌａｒｙ  他、Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ  ５８（１）：８５−９４、１９９４）、メトキシモルホリノドキソルビシン誘導体（Ｋｕｈｌ  他、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ３３（１）：１０−１６，  １９９３）、（６−マレイミドカプロイル）ヒドラゾンドキソルビシン誘導体（Ｗｉｌｌｎｅｒ  他、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ． ４（６）：５２１−７，  １９９３）、Ｎ−（５，５−ジアセトキシペント−１−イル）  ドキソルビシン（ＣｈｅｒｉｆおよびＦａｒｑｕｈａｒ、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ３５（１７）：３２０８−１４、１９９２）、ＦＣＥ  ２３７６２メトキシモルホリニルドキソルビシン誘導体（Ｒｉｐａｍｏｎｔｉ  他、Ｂｒ．  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ  ６５（５）：７０３−７，  １９９２）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルドキソルビシン誘導体（Ｄｅｍａｎｔ  他、Ｂｉｏｃｈｉｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ａｃｔａ  ��１１８（１）：８３−９０、１９９１）、ポリデオキシヌクレオチドドキソルビシン誘導体（Ｒｕｇｇｉｅｒｏ  他、Ｂｉｏｃｈｉｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ａｃｔａ  １１２９（３）：２９４−３０２，  １９９１）、モルホリニルドキソルビシン類似体  （ＥＰＡ  ４３４９６０）、ミトキサントロンドキソルビシン類似体（Ｋｒａｐｃｈｏ他、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ３４（８）：２３７３−８０、１９９１）、ＡＤ１９８ドキソルビシン類似体（Ｔｒａｇａｎｏｓ  他、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ． ５１（１４）：３６８２−９、１９９１）、４−デメトキシ−３’−Ｎ−トリフルオロアセチルドキソルビシン（Ｈｏｒｔｏｎ  他、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓ． Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ６（２）：１２３−９，  １９９０）、４’−エピドキソルビシン（Ｄｒｚｅｗｏｓｋｉ他、Ｐｏｌ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｐｈａｒｍ．  ４０（２）：１５９−６５、１９８８、Ｗｅｅｎｅｎ他、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｌｉｎ．  Ｏｎｃｏｌ．  ２０（７）：９１９−２６、１９８４）、アルキル化シアノモルホリノドキソルビシン誘導体（Ｓｃｕｄｄｅｒ他、Ｊ．  Ｎａｔ’ｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．  ８０（１６）：１２９４−８、１９８８）、デオキシジヒドロヨードキソルビチン  （ＥＰＡ  ２７５９６６）、アドリブラスチン（Ｋａｌｉｓｈｅｖｓｋａｙａ  他、Ｖｅｓｔｎ．  Ｍｏｓｋ．  Ｕｎｉｖ．，  １６（Ｂｉｏｌ． １）：２１−７、１９８８）、４’−デオキシドキソルビシン（Ｓｃｈｏｅｌｚｅｌ  他、Ｌｅｕｋ．  Ｒｅｓ．  １０（１２）：１４５５−９，  １９８６）、４−デメチオキシ−４’−ｏ−メチルドキソルビシン（Ｇｉｕｌｉａｎｉ他、Ｐｒｏｃ．  Ｉｎｔ．  Ｃｏｎｇｒ．  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  １６：２８５−７０−２８５−７７、１９８３）、３’−デアミノ−３’−ヒドロキシドキソルビシン（Ｈｏｒｔｏｎ他、Ｊ．  Ａｎｔｉｂｉｏｔ．  ３７（８）：８５３−８、１９８４）、４−デメチオキシドキソルビシン類似体（Ｂａｒｂｉｅｒｉ他、Ｄｒｕｇｓ  Ｅｘｐ．  Ｃｌｉｎ．  Ｒｅｓ．  １０（２）：８５−９０、１９８４）、Ｎ−Ｌ−ロイシルドキソルビシン誘導体（Ｔｒｏｕｅｔ他、Ａｎｔｈｒａｃｙｃｌｉｎｅｓ  （Ｐｒｏｃ．  Ｉｎｔ．  Ｓｙｍｐ．  Ｔｕｍｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．）、１７９−８１、１９８３）、３’−デアミノ−３’−（４−メトキシ−１−ピペリジニル）  ドキソルビシン誘導体（米国特許番号４，３１４，０５４）、３’−デアミノ−３’−（４−モルフォリニル）  ドキソルビシン誘導体（米国特許番号４，３０１，２７７）、４’−デオキシドキソルビシンおよび４’−ｏ−メチルドキソルビシン  （Ｇｉｕｌｉａｎｉ他、Ｉｎｔ．   Ｊ．   Ｃａｎｃｅｒ  ２７（１）：５−１３、１９８１）、アグリコンドキソルビシン誘導体（ＣｈａｎおよびＷａｔｓｏｎ、Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  ６７（１２）：１７４８−５２、１９７８）、ＳＭ  ５８８７  （Ｐｈａｒｍａ  Ｊａｐａｎ  １４６８：２０、１９９５）、ＭＸ−２  （Ｐｈａｒｍａ  Ｊａｐａｎ  １４２０：１９、１９９４）、４’−デオキシ−１３（Ｓ）−ジヒドロ−４’−ヨードドキソルビシン  （ＥＰ  ２７５９６６）、モルフォリニル・ドキソルビシン誘導体（ＥＰＡ  ４３４９６０）���３’−デアミノ−３’−（４−メトキソ−１−ピペリジニル）  ドキソルビシン誘導体（米国特許番号４，３１４，０５４）、ドキソルビシン−１４−吉草酸塩、モルフォリノドキソルビシン（米国特許番号５，００４，６０６）、３’−デアミノ−３’−（３−シアノ−４−モルフォリニル・ドキソルビシン、３’−デアミノ−３’−（３−シアノ−４−モルフォリニル）−１３−ジヒドキソルビシン、（３’−デアミノ−３’−（３−シアノ−４−モルフォリニル）  ダウノルビシン、３’−デアミノ−３’−（３−シアノ−４−モルフォリニル）−３−ジヒドロダウノルビシン、および３’−デアミノ−３’−（４−モルフォリニル−５−イミノドキソルビシンおよび誘導体（米国特許番号４，５８５，８５９）、３’−デアミノ−３’−（４−メトキソ−１−ピペリジニル）  ドキソルビシン誘導体（米国特許番号４，３１４，０５４）および３−デアミノ−３−（４−モルフォリニル）  ドキソルビシン誘導体（米国特許番号４，３０１，２７７）。
【０１３６】
（Ｂ）  フルオロピリミジン類似体
別の態様においては、治療薬は、５−フルオロウウラシル、またはその類似体か誘導体などのフルオロピリミジン類似体であり、カルモフール、ドキシフルリジン、エミテフル、テガフール、およびフロクスウリジンなどがある。典型的な化合物は、次の構造を有する。
【０１３７】
【化６】
2008540521.tif 000008
その他の適切なフルオロピリミジン類似体としては、５−ＦｕｄＲ（５−フルオロ−デオキシウリジン）またはその類似体か誘導体があり、これには、５−ヨードデオキシウリジン（５−ＩｕｄＲ）、５−ブロモデオキシウリジン（５−ＢｕｄＲ）、フルオロウリジントリホスファート（５−ＦＵＴＰ）およびフルオロデオキシウリジンモノホスファート（５−ｄＦＵＭＰ）などがある。典型的な化合物は、次の構造を有する。
【０１３８】
【化７】
2008540521.tif 000009
フルオロピリミジン類似体のその他の代表例には、以下が含まれる。５−フルオロウウラシルのＮ３−アルキル化誘導体  （Ｋｏｚａｉ  他、Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．   １（１９）：３１４５−３１４６、１９９８）、１，４−オキサヘテロエパン部分のある５−フルオロウラシル誘導体  （Ｇｏｍｅｚ他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５４    （４３）    ：１３２９５−１３３１２、１９９８）、５−フルオロウラシルおよびヌクレオシド類似体  （Ｌｉ、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  １７（１Ａ）：２１−２７、１９９７）、シス−  およびトランス−５−フルオロ−５，６−ジヒドロ−６−アルコキシウラシル    （Ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｗｉｌｔ他、Ｂｒ．  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ  ６８  （４）  ７０２−７、１９９３）、シクロペンタン  ５−フルオロウラシル類似体  （Ｈｒｏｎｏｗｓｋｉ  ＆  Ｓｚａｒｅｋ、Ｃａｎ．  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  ７０（４）  ：１１６２−９、１９９２）、Ａ−ＯＴ−フルオロウラシル  （Ｚｈａｎｇ他、Ｚｏｎｇｇｕｏ  Ｙｉｙａｏ  Ｇｏｎｇｙｅ  Ｚａｚｈｉ  ２０  （１１）：５１３−１５、１９８９）、Ｎ４−トリメトキシベンゾイル−５’−デオキシ−５−フルオロシチジンおよび５’−デオキシ−５−フルオロウリジン  （Ｍｉｗａ他、Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．  ３８（４）：９９８−１００３、１９９０）、１−ヘキシルカルバモイル−５−フルオロウウラシル  （Ｈｏｓｈｉ他、Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｂｉｏ−Ｄｕｎ．  ３（９）：４７８−８１、１９８０、Ｍａｅｈａｒａ他、Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  （Ｂａｓｅｌ）  ３４（６）：４８４−９、１９８８）、Ｂ−３８３９  （Ｐｒａｊｄａ他、Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  ２  （２）  ：１５１−４、１９８８）、ウラシル−１−（２−テトラ  ヒドロフリル）  −５−フルオロウラシル  （Ａｎａｉ他、Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ４５  （３）：１４４−７、１９８８）、１−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）  −５−フルオロウラシル  （Ｓｕｚｕｋｏ他、Ｍｏｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ３１  （３）  ：３０１−６、１９８７）、ドキシフルリジン  （Ｍａｔｕｕｒａ他、Ｏｙｏ  Ｙａｋｕｒｉ  ２９（５）：８０３−３１、１９８５）、５’−デオキシ−５−フルオロウリジン  （Ｂｏｌｌａｇ  ＆  Ｈａｒｔｍａｎｎ、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ  １６  （４）  ：４２７−３２、１９８０）、１−アセチル−３−Ｏ−トルイル−５−フルオロウラシル  （Ｏｋａｄａ、Ｈｉｒｏｓｈｉｍａ  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｓｃｉ．  ２８（１）：４９−６６、１９７９）、５−フルオロウラシル−ｍ−ホルミルベンゼン−スルホナート  （ＪＰ  ５５０５９１７３）、Ｎ’−（２−フラニジル）−５−フルオロウラシル  （ＪＰ  ５３１４９９８５）  および１−（２−テトラ  ヒドロフリル）−５−フルオロウラシル  （ＪＰ  ５２０８９６８０）。
【０１３９】
これらの化合物は、ピリミジンの代謝拮抗剤の役目をすることで、治療薬として機能すると考えられる。
【０１４０】
（Ｃ）  葉酸拮抗薬
別の態様においては、治療薬は、メトトレキサートまたはその誘導体か類似体などの葉酸拮抗薬で、これには、エダトレキサート、トリメトレキサート、ラルチトレキセド、ピリトレキシム、デノプテリン、トムデックス、およびプテロプテリンなどがある。メトトレキサート類似体は、次の一般構造を有する。
【０１４１】
【化８】
2008540521.tif 000010
Ｒ基の同一性は、有機基、特に米国特許第５，１６６，１４９号および第５，３８２，５８２号に記載される基から選択できる。例えば、Ｒ１は窒素、Ｒ２は窒素またはＣ（ＣＨ３）、Ｒ３とＲ３’は水素またはアルキル（ＣＨ３など）、Ｒ４は単結合またはＮＲ（ここでＲは水素またはアルキル基）とすることができる。Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ８はＨ、ＯＣＨ３とできるほか、その代わりとしてハロゲンまたはヒドロ基とすることもできる。Ｒ７は、次の一般構造の側鎖である。
【０１４２】
【化９】
2008540521.tif 000011
ここで、メトトレキサートではｎ  ＝  １、プテロプテリンではｎ  ＝  ３である。側鎖にあるカルボキシル基は、エステル化したり、Ｚｎ２＋塩類などの塩類を形成させたりできる。Ｒ９およびＲ１０は、ＮＨ２とすることができ、またアルキル置換することもできる。
【０１４３】
典型的な葉酸拮抗薬化合物は、次の構造を有する。
【０１４４】
【化１０】
2008540521.tif 000012
その他の代表例には、６−Ｓ−アミノアシルオキシメチル  メルカプトプリン誘導体  （Ｈａｒａｄａ他、Ｃｈｅｍ．   Ｐｈａｒｍ．   Ｂｕｌｌ．   ４３（１０）：７９３−６、１９９５）、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）（Ｋａｓｈｉｄａ他、Ｂｉｏｌ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．  １８（１１）：１４９２−７、１９９５）、７，８−ポリメチレンイミダゾ−１，３，２−ジアザホスホリン（Ｎｉｌｏｖ他、Ｍｅｎｄｅｌｅｅｖ  Ｃｏｍｍｕｎ． ２：６７、１９９５）、アザチオプリン（Ｃｈｉｆｏｔｉｄｅｓ他、Ｊ．  Ｉｎｏｒｇ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  ５６（４）：２４９−６４、１９９４）、メチル−Ｄ−グルコピラノシドメルカプトプリン誘導体（Ｄａ  Ｓｉｌｖａ他、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２９（２）：１４９−５２、１９９４）およびｓ−アルキニルメルカプトプリン誘導体（Ｒａｔｓｉｎｏ他、Ｋｈｉｍ．−Ｆａｒｍ．  Ｚｈ．  １５（８）：６５−７、１９８１）、インドリン環および変性オルニチンまたはグルタミン酸を含むメトトレキサート誘導体（Ｍａｔｓｕｏｋａ他、Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．  ４５（７）：１１４６−１１５０、１９９７）、アルキル−置換ベンゼン環Ｃを含むメトトレキサート誘導体（Ｍａｔｓｕｏｋａ他、Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．  ４４（１２）：２２８７−２２９３、１９９６）、ベンゾオキサジンまたはベンゾチアジン部分を含むメトトレキサート誘導体（Ｍａｔｓｕｏｋａ他、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ４０（１）：１０５−１１１、１９９７）、１０−デアザアミノプテリン類似体（ＤｅＧｒａｗ他、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ４０（３）：３７０−３７６、１９９７）、５−デアザアミノプテリンおよび５，１０−ジデアザアミノプテリン  メトトレキサート類似体（Ｐｉｐｅｒ他、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ４０（３）：３７７−３８４、１９９７）、インドリン部分を含むメトトレキサート誘導体（Ｍａｔｓｕｏｋａ  他、Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．  ４４（７）：１３３２−１３３７、１９９６）、親油性アミドメトトレキサート誘導体（Ｐｉｇｎａｔｅｌｌｏ他、Ｗｏｒｌｄ  Ｍｅｅｔ． Ｐｈａｒｍ．  Ｂｉｏｐｈａｒｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｔｅｃｈｎｏｌ．、５６３−４、１９９５）、Ｌ−スレオ−（２Ｓ，  ４Ｓ）−４−フルオログルタミン酸およびＤＬ−３，３−ジフルオログルタミン酸を含むメトトレキサート類似体（Ｈａｒｔ他、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ３９（１）：５６−６５、１９９６）、メトトレキサートテトラヒドロキナゾリン類似体（Ｇａｎｇｊｅｅ他、Ｊ．  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．  Ｃｈｅｍ．  ３２（１）：２４３−８、１９９５）、Ｎ−（α−アミノアシル）  メトトレキサート誘導体（Ｃｈｅｕｎｇ他、Ｐｔｅｒｉｄｉｎｅｓ  ３（１−２）：１０１−２、１９９２）、ビオチンメトトレキサート誘導体（Ｆａｎ他、Ｐｔｅｒｉｄｉｎｅｓ  ３（１−２）：１３１−２、１９９２）、Ｄ−グルタミン酸またはＤ−エリトロウ、スレオ−４−フルオログルタミン酸メトトレキサート類似体（ＭｃＧｕｉｒｅ他、Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ４２（１２）：２４００−３、１９９１）、β，γ−メタノメトトレキサート類似体（Ｒｏｓｏｗｓｋｙ他、Ｐｔｅｒｉｄ��ｎｅｓ  ２（３）：１３３−９、１９９１）、１０−デアザアミノプテリン（１０−ＥＤＡＭ）類似体（Ｂｒａａｋｈｕｉｓ  他、Ｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｌ．  Ｐｔｅｒｉｄｉｎｅｓ、Ｐｒｏｃ．  Ｉｎｔ．  Ｓｙｍｐ．  Ｐｔｅｒｉｄｉｎｅｓ  Ｆｏｌｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｄｅｒｉｖ．、１０２７−３０，  １９８９）、γ−テトラゾールメトトレキサート類似体（Ｋａｌｍａｎ他、Ｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｌ．  Ｐｔｅｒｉｄｉｎｅｓ，  Ｐｒｏｃ．  Ｉｎｔ．  Ｓｙｍｐ．  Ｐｔｅｒｉｄｉｎｅｓ  Ｆｏｌｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｄｅｒｉｖ．，  １１５４−７，  １９８９）、Ｎ−（Ｌ−α−アミノアシル）  メトトレキサート誘導体（Ｃｈｅｕｎｇ他、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ２８（２）：７５１−８，  １９８９）、アミノプテリンのメタおよびオルト異性体（Ｒｏｓｏｗｓｋｙ他、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ３２（１２）：２５８２、１９８９）、ヒドロキシメチルメトトレキサート（ＤＥ  ２６７４９５））、γ−フルオロメトトレキサート（ＭｃＧｕｉｒｅ他、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ． ４９（１６）：４５１７−２５、１９８９）、ポリグルタミルメトトレキサート誘導体（Ｋｕｍａｒ他、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ． ４６（１０）：５０２０−３、１９８６）、ジェム−ジホスホン酸塩メトトレキサート類似体（ＷＯ  ８８／０６１５８）、α−およびγ−置換メトトレキサート類似体（Ｔｓｕｓｈｉｍａ他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ４４（１７）：５３７５−８７、１９８８）、５−メチル−５−デアザ  メトトレキサート類似体  （４，７２５，６８７）、Ｎδ−アシル−Ｎα−（４−アミノ−４−デオキシプテロイル）−Ｌ−オルニチン誘導体（Ｒｏｓｏｗｓｋｙ他、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ３１（７）：１３３２−７、１９８８）、８−デアザメトトレキサート類似体（Ｋｕｅｈｌ他、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ． ４８（６）：１４８１−８、１９８８）、アシビシンメトトレキサート類似体  （Ｒｏｓｏｗｓｋｙ他、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ３０    （８）：１４６３−９、１９８７）、重合体のプラチノールメトトレキサート誘導体  （Ｃａｒｒａｈｅｒ他、Ｐｏｌｙｍ．  Ｓｃｉ．  Ｔｅｃｈｎｏｌ．  （Ｐｌｅｎｕｍ）、３５（Ａｄｖ．  Ｂｉｏｍｅｄ．  Ｐｏｌｙｍ．）：３１１−２４、１９８７）、メトトレキサート−γ−ジミリストイルホファチジルエタノールアミン  （Ｋｉｎｓｋｙ他、Ｂｉｏｃｈｉｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ａｃｔａ  ９１７（２）：２１１−１８、１９８７）、メトトレキサートポリグルタマート類似体  （Ｒｏｓｏｗｓｋｙ他、Ｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｌ．  Ｐｔｅｒｉｄｉｎｅｓ，  Ｐｔｅｒｉｄｉｎｅｓ  Ｆｏｌｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｄｅｒｉｖ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｉｎｔ．  Ｓｙｍｐ．  Ｐｔｅｒｉｄｉｎｅｓ  Ｆｏｌｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｄｅｒｉｖ．：Ｃｈｅｍ．，  Ｂｉｏｌ．  Ｃｌｉｎ．  Ａｓｐｅｃｔｓ：９８５−８，  １９８６），．  ポリ−γ−グルタミルメトトレキサート誘導体（Ｋｉｓｌｉｕｋ他、Ｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｌ．  Ｐｔｅｒｉｄｉｎｅｓ，  Ｐｔｅｒｉｄｉｎｅｓ  Ｆｏｌｉｄ  Ａｃｉｄ  Ｄｅｒｉｖ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｉｎｔ．  Ｓｙｍｐ．  Ｐｔｅｒｉｄｉｎｅｓ  Ｆｏｌｉｄ  Ａｃｉｄ  Ｄｅｒｉｖ．： Ｃｈｅｍ．，  Ｂｉｏｌ．  Ｃｌｉｎ．  Ａｓｐｅｃｔｓ：  ９８９−９２、１９８６）、デオ��シウリジル酸メトトレキサート類似体（Ｗｅｂｂｅｒ他、Ｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｌ．  Ｐｔｅｒｉｄｉｎｅｓ，  Ｐｔｅｒｉｄｉｎｅｓ  Ｆｏｌｉｄ  Ａｃｉｄ  Ｄｅｒｉｖ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｉｎｔ．  Ｓｙｍｐ．  Ｐｔｅｒｉｄｉｎｅｓ  Ｆｏｌｉｄ  Ａｃｉｄ  Ｄｅｒｉｖ．： Ｃｈｅｍ．，  Ｂｉｏｌ．  Ｃｌｉｎ．  Ａｓｐｅｃｔｓ：  ６５９−６２、１９８６）、ヨードアセチルリジンメトトレキサート類似体（Ｄｅｌｃａｍｐ他、Ｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｌ．  Ｐｔｅｒｉｄｉｎｅｓ、Ｐｔｅｒｉｄｉｎｅｓ  Ｆｏｌｉｄ  Ａｃｉｄ  Ｄｅｒｉｖ．、Ｐｒｏｃ．  Ｉｎｔ．  Ｓｙｍｐ。Ｐｔｅｒｉｄｉｎｅｓ  Ｆｏｌｉｄ  Ａｃｉｄ  Ｄｅｒｉｖ．： Ｃｈｅｍ．，  Ｂｉｏｌ．  Ｃｌｉｎ．  Ａｓｐｅｃｔｓ： ８０７−９、１９８６）、２，．ω−ジアミノアルカノイド酸含有メトトレキサート類似体  （ＭｃＧｕｉｒｅ他、Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ３５（１５）：２６０７−１３、１９８６）、ポリグルタマートメトトレキサート誘導体  （Ｋａｍｅｎ  ＆  Ｗｉｎｉｃｋ、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．１２２（Ｖｉｔａｍ．  Ｃｏｅｎｚｙｍｅｓ，  Ｐｔ．  Ｇ）：  ３３９−４６，  １９８６）、５−メチル−５−デアザ類似体  （Ｐｉｐｅｒ他、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２９（６）：１０８０−７、１９８６）、キナゾリン  メトトレキサート類似体  （Ｍａｓｔｒｏｐａｏｌｏ他、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２９（１）：１５５−８、１９８６）、ピラジンメトトレキサート類似体  （Ｌｅｖｅｒ  ＆  Ｖｅｓｔａｌ、Ｊ．  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２２（１）：５−６、１９８５）、システイン酸およびホモシステイン酸メトトレキサート類似体  （４，４９０，５２９）、γ−ｔｅｒｔ−ブチルメトトレキサートエステル  （Ｒｏｓｏｗｓｋｙ  他、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２８（５）：６６０−７、１９８５）、フルオリナテドメトトレキサート類似体    （Ｔｓｕｓｈｉｍａ他、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ２３（１）：４５−９、１９８５）、葉酸メトトレキサート類似体  （Ｔｒｏｍｂｅ、Ｊ．  Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ．  １６０（３）：８４９−５３、１９８４）、ホスホノグルタミン酸類似体  （Ｓｔｕｒｔｚ  ＆  Ｇｕｉｌｌａｍｏｔ、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．−−Ｃｈｉｍ．  Ｔｈｅｒ．  １９（３）：２６７−７３、１９８４）、ポリ  （Ｌ−リジン）  メトトレキサート共役体  （Ｒｏｓｏｗｓｋｙ他、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２７（７）：８８８−９３、１９８４）、ジリシンおよびトリリシンメトトレキサート誘導体  （Ｆｏｒｓｃｈ  ＆  Ｒｏｓｏｗｓｋｙ、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ４９（７）：１３０５−９、１９８４）、７−ヒドロキシメトトレキサート（Ｆａｂｒｅ他、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ． ４３（１０）：４６４８−５２，  １９８３）、ポリ−γ−グルタミルメトトレキサート類似体（ＰｉｐｅｒおよびＭｏｎｔｇｏｍｅｒｙ、Ａｄｖ．  Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．  Ｂｉｏｌ．、１６３（Ｆｏｌｙｌ  Ａｎｔｉｆｏｌｙｌ  Ｐｏｌｙｇｌｕｔａｍａｔｅｓ）：９５−１００、１９８３）、３’，５’−ジクロロメトトレキサート（Ｒｏｓｏｗｓｋｙ  ＆  Ｙｕ，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２６（１０）：１４４８−５２，  １９８３）、ジアゾケトンおよ��クロロメチルケトンメトトレキサート類似体（Ｇａｎｇｊｅｅ他、Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  ７１（６）：７１７−１９、１９８２）、１０−プロパルギルアミノプテリンおよびアルキルメトトレキサート同族体（Ｐｉｐｅｒ他、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２５（７）：８７７−８０、１９８２）、メトトレキサートのレクチン誘導体（Ｌｉｎ他、ＪＮＣＩ  ６６（３）：５２３−８、１９８１）、ポリグルタマートメトトレキサート誘導体（Ｇａｌｉｖａｎ、Ｍｏｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １７（１）：１０５−１０、１９８０）、ハロゲン化メトトレキサート誘導体（Ｆｏｘ．  ＪＮＣＩ  ５８（４）：Ｊ９５５−８、１９７７）、８−アルキル−７，８−ジヒドロ類似体（Ｃｈａｙｋｏｖｓｋｙ  他、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２０（１０）：Ｊ１３２３−７、１９７７）、７−メチルメトトレキサート誘導体およびジクロロメトトレキサート（Ｒｏｓｏｗｓｋｙ  ＆  Ｃｈｅｎ、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １７（１２）：Ｊ１３０８−１１、１９７４）、親油性メトトレキサート誘導体および３’，５’−ジクロロメトトレキサート（Ｒｏｓｏｗｓｋｙ、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １６（１０）：Ｊ１１９０−３、１９７３）、デアザアメトプテリン類似体（Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ  他、Ａｎｎ．  Ｎ．Ｙ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  １８６：Ｊ２２７−３４、１９７１）、ＭＸ０６８  （Ｐｈａｒｍａ  Ｊａｐａｎ、１６５８：１８、１９９９）  およびシステイン酸およびホモシステイン酸メトトレキサート類似体  （ＥＰＡ  ０１４２２２０）。
【０１４５】
これらの化合物は、葉酸の代謝拮抗剤として機能すると考えられる。
【０１４６】
（Ｄ）  ポドフィロトキシン
別の態様においては、治療薬はポドフィロトキシン、またはその誘導体か類似体である。この種類の典型的な化合物には、エトポシドやテニポシドがあり、次の構造を有する。
【０１４７】
【化１１】
2008540521.tif 000013
ポドフィロトキシンのその他の代表例には、Ｃｕ（ＩＩ）−ＶＰ−１６  （エトポシド）  錯体  （Ｔａｗａ他、Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ６（７）：１００３−１００８、１９９８）、ピロールカルボキサミジノを含むエトポシド類似体  （Ｊｉ他、Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  ７（５）：６０７−６１２、１９９７）、４β−アミノエトポシド類似体  （Ｈｕ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｎｏｒｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａ  Ｄｉｓｓｅｒｔａｔｉｏｎ、１９９２）、γ−ラクトン環−変性アリールアミノエトポシド類似体  （Ｚｈｏｕ他、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ３７（２）：２８７−９２、１９９４）、Ｎ−グルコシルエトピシド類似体  （Ａｌｌｅｖｉ他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３４（４５）：７３１３−１６、１９９３）、エトポシドＡ−環類似体  （Ｋａｄｏｗ他、Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  ２（１）：１７−２２、１９９２）、４’−デスヒドロキシ−４’−メチル  エトポシド    （Ｓａｕｌｎｉｅｒ他、Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  ２（１０）：１２１３−１８、１９９２）、振子環エトポシド誘導体  （Ｓｉｎｈａ他、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ  ２６（５）：５９０−３、１９９０）  およびＥ環デソキシエトポシド誘導体  （Ｓａｕｌｎｉｅｒ他、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ３２（７）：１４１８−２０、１９８９）  などがある。
【０１４８】
これらの化合物は、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤および／またはＤＮＡ切断剤として機能すると考えられる。
【０１４９】
（Ｅ）  カンプトセシン
別の態様においては、治療薬はカンプトセシン、またはその類似体か誘導体である。カンプトセシンは、次の一般構造を有する。
【０１５０】
【化１２】
2008540521.tif 000014
この構造で、一般にＸは酸素であるが、２１−ラクタム誘導体の場合には、ＮＨなどのその他の基とすることができる。Ｒ１は通常、水素またはＯＨであるが、末端をヒドロキシル化したＣ１−３  アルカンなど、その他の基でもよい。Ｒ２は通常、水素または（ＣＨ３）２ＮＨＣＨ２などアミノを含有する基であるが、ＮＯ２、ＮＨ２、ハロゲンなど、その他の基（米国特許番号５，５５２，１５６などに開示）、またはこれらの基を含む短鎖アルカンでもよい。Ｒ３は通常、水素またはＣ２Ｈ５などの短鎖アルキルである。Ｒ４は通常、水素であるが、Ｒ１のあるメチレンジオキシ基など、その他の基でもよい。
【０１５１】
典型的なカンプトセシン化合物としては、トポテカン、イリノテカン  （ＣＰＴ−１１）、９−アミノカンプトテシン、２１−ラクタム−２０（Ｓ）−カンプトセシン、１０，１１−メチレンジオキシカンプトテシン、ＳＮ−３８、９−ニトロカンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシンなどがある。典型的な化合物は、次の構造を有する。
【０１５２】
【化１３】
2008540521.tif 000015
カンプトセシンには、ここに示すとおり五つの環がある。活性を最大にし毒性を最小にするには、ラベルＥのある環は、原型を保っている必要がある（カルボン酸塩の形態ではなくラクトン）。
【０１５３】
カンプトセシンは、トポイソメラーゼ阻害剤および／またはＤＮＡ切断剤として機能すると考えられる。
【０１５４】
（Ｆ）  ヒドロキシウレア
本発明の治療薬は、ヒドロキシウレアでもよい。ヒドロキシウレアは、次の一般構造を有する。
【０１５５】
【化１４】
2008540521.tif 000016
適切なヒドロキシウレアは、例えば、米国特許番号６，０８０，８７４に開示されているが、ここでＲ１は次の式のとおりで、
【０１５６】
【化１５】
2008540521.tif 000017
Ｒ２は、１〜４個の炭素を有するアルキル基で、Ｒ３は、Ｈ、アシル、メチル、エチルおよびその混合物のいずれかで、それにはメチルエテルなどがある。
【０１５７】
その他の適切なヒドロキシウレアは、米国特許番号５，６６５，７６８などで開示されており、ここでＲ１は、例えば、Ｎ−［３−［５−（４−フルオロフェニルチオ）−フリル］−２−シクロペンテン−１−イル］Ｎ−ヒドロキシウレアなどのシクロアルケニル基で、Ｒ２は水素または１〜４個の炭素を持つアルキル基で、Ｒ３は水素で、Ｘは、水素または陽イオンである。
【０１５８】
その他の適切なヒドロキシウレアは、米国特許番号４，２９９，７７８などで開示されており、ここで、Ｒ１は１個または複数のフッ素原子で置換したフェニル基で、Ｒ２はシクロプロピル基で、Ｒ３およびＸは水素である。
【０１５９】
その他の適切なヒドロキシウレアは、米国特許番号５，０６６，６５８などで開示されており、ここでＲ２およびＲ３は隣接窒素とともに次式を形成する。
【０１６０】
【化１６】
2008540521.tif 000018
ここで、ｍは、１または２、ｎは０〜２、Ｙはアルキル基である。
【０１６１】
一つの態様では、ヒドロキシウレアは、次の構造を有する。
【０１６２】
【化１７】
2008540521.tif 000019
これらの化合物はＤＮＡ合成を阻害することで機能すると考えられる。
【０１６３】
（Ｇ）  白金錯体
別の態様においては、治療薬は、白金化合物である。一般に、適切な白金錯体は、Ｐｔ（ＩＩ）またはＰｔ（ＩＶ）の錯体で、次の基本構造を有する。
【０１６４】
【化１８】
2008540521.tif 000020
ここで、ＸおよびＹは、硫酸塩、リン酸塩、カルボン酸塩、およびハロゲンなどのアニオン性脱離基である。Ｒ１およびＲ２は、アルキル、アミン、アミノアルキルで、さらに置換することができ、基本的に不活性または架橋基である。Ｐｔ（ＩＩ）では、錯体Ｚ１およびＺ２は存在しない。Ｐｔ（ＩＶ）では、Ｚ１およびＺ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボン酸塩、エステル、硫酸塩またはリン酸塩などの陰性基となりうる。米国特許番号４，５８８，８３１および４，２５０，１８９などを参照。
【０１６５】
適切な白金錯体には、複数の白金原子を含みうる。米国特許番号５，４０９，９１５および５，３８０，８９７などを参照。例えば、白金ビス錯体または三白金錯体の種類：
【０１６６】
【化１９】
2008540521.tif 000021
典型的な白金化合物には、以下の構造を有するシスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチンおよびミボプラチンがある。
【０１６７】
【化２０】
2008540521.tif 000022
白金化合物のその他の代表例には、（ＣＰＡ）２Ｐｔ（ＤＯＬＹＭ）および（ＤＡＣＨ）Ｐｔ（ＤＯＬＹＭ）  シスプラチン（Ｃｈｏｉ他、Ａｒｃｈ． Ｐｈａｒｍａｃａｌ  Ｒｅｓ． ２２（２）：１５１−１５６、１９９９）、シス−［ＰｔＣｌ２（４，７−Ｈ−５−メチル−７−オキソ］１，２，４［トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン）２］（Ｎａｖａｒｒｏ他、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ４１（３）：３３２−３３８、１９９８）、［Ｐｔ（シス−１，４−ＤＡＣＨ）（トランス−Ｃｌ２）（ＣＢＤＣＡ）］ ・ 1/2ＭｅＯＨ  シスプラチン（Ｓｈａｍｓｕｄｄｉｎ他、Ｉｎｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ３６（２５）：５９６９−５９７１、１９９７）、４−ピリドキサートジアンミンヒドロキシ白金（Ｔｏｋｕｎａｇａ他、Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  ３（７）：３５３−３５６、１９９７）、Ｐｔ（ＩＩ）  ・ ・ ・ Ｐｔ（ＩＩ）  （Ｐｔ２［ＮＨＣＨＮ（Ｃ（ＣＨ２）（ＣＨ３））］４）  （Ｎａｖａｒｒｏ他、Ｉｎｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ３５（２６）：７８２９−７８３５、１９９６）、２５４−Ｓシスプラチン類似体（Ｋｏｇａ他、Ｎｅｕｒｏｌ．  Ｒｅｓ．  １８（３）：２４４−２４７、１９９６）、ｏ−フェニレンジアミンリガンドを持つシスプラチン類似体（Ｋｏｅｃｋｅｒｂａｕｅｒ  ＆  Ｂｅｄｎａｒｓｋｉ、Ｊ．  Ｉｎｏｒｇ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  ６２（４）：２８１−２９８、１９９６）、トランス、シス−［Ｐｔ（ＯＡｃ）２Ｉ２（エン）］（Ｋｒａｔｏｃｈｗｉｌ他、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ３９（１３）：２４９９−２５０７、１９９６）、エストロゲンの１，２−ジアリールエチレンジアミンリガンド（硫黄を含むアミノ酸およびグルタチオンとともに）を含むシスプラチン類似体（Ｂｅｄｎａｒｓｋｉ、Ｊ．  Ｉｎｏｒｇ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  ６２（１）：７５、１９９６）、シス−１，４−ジアミノシクロヘキサンシスプラチン類似体（Ｓｈａｍｓｕｄｄｉｎ他、Ｊ．  Ｉｎｏｒｇ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  ６１（４）：２９１−３０１、１９９６）、シス−［Ｐｔ（ＮＨ３）（４−アミノＴＥＭＰ−Ｏ）｛ｄ（ＧｐＧ）｝］の５’  配向異性体（Ｄｕｎｈａｍ  ＆  Ｌｉｐｐａｒｄ、Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １１７（４３）：１０７０２−１２、１９９５）、キレート化ジアミンを含むシスプラチン類似体（Ｋｏｅｃｋｅｒｂａｕｅｒ  ＆  Ｂｅｄｎａｒｓｋｉ、Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  ８４（７）：８１９−２３、１９９５）、１，２−ジアリールエチレンアミンリガンドを含むシスプラチン類似体（Ｏｔｔｏ他、Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  Ｃｌｉｎ．  Ｏｎｃｏｌ．  １２１（１）：３１−８、１９９５）、（エチレンジアミン）白金（ＩＩ）錯体（Ｐａｓｉｎｉ他、Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  Ｄａｌｔｏｎ  Ｔｒａｎｓ． ４：５７９−８５、１９９５）、ＣＩ−９７３シスプラチン類似体（Ｙａｎｇ他、Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｏｎｃｏｌ．  ５（３）：５９７−６０２、１９９４）、シス−ジアンミンジクロロ白金（ＩＩ）およびその類似体シス−１，１−シクロブタンジカルボシラト（２Ｒ）−２−メチル−１，４−ブタンジアム−ミン白金（ＩＩ）およびシス−ジアンミン（グリコラト）白金（Ｃｌａｙｃａｍｐ  ＆  Ｚｉｍｂｒｉｃｋ、Ｊ．  Ｉｎｏｒｇ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．、２６（４）：２５７−６７、１９８６。Ｆａｎ他、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ． ４８（１１）：３１３５−９、１９８８。Ｈｅｉｇｅｒ−Ｂｅｒｎａｙｓ他、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２９（３６）：８４６１−６、１９９０。Ｋｉｋｋａｗａ他、Ｊ．  Ｅｘｐ．  Ｃｌｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ． １２（４）：２３３−４０、１９９３。Ｍｕｒｒａｙ他、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３１（４７）：１１８１２−１７、１９９２。Ｔａｋａｈａｓｈｉ他、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ３３（１）：３１−５、１９９３）、シス−アミン−シクロヘキシルアミン−ジクロロ白金（ＩＩ）（Ｙｏｓｈｉｄａ他、Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ４８（４）：７９３−９、１９９４）、ゲム−ジホスホナートシスプラチン類似体（ＦＲ  ２６８３５２９）、（メソ−１，２−ビス（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシプレニル）エチレンジアミン）  ジクロロ白金（ＩＩ）（Ｂｅｄｎａｒｓｋｉ他、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ３５（２３）：４４７９−８５、１９９２）、鎖状のダンシル基を含むシスプラチン類似体（Ｈａｒｔｗｉｇ他、Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １１４（２１）：８２９２−３、１９９２）、白金（ＩＩ）ポリアミン（Ｓｉｅｇｍａｎｎ他、Ｉｎｏｒｇ． Ｍｅｔ．−Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｐｏｌｙｍ． Ｍａｔｅｒ．、（Ｐｒｏｃ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｉｎｔ．  Ｓｙｍｐ．）、３３５−６１、１９９０）、シス−（３Ｈ）ジクロロ（エチレンジアミン）白金（ＩＩ）  （Ｅａｓｔｍａｎ、Ａｎａｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  １９７（２）：３１１−１５、１９９１）、トランス−ジアンミンジクロロ白金（ＩＩ）およびシス−（Ｐｔ（ＮＨ３）２（Ｎ３−シトシン）Ｃｌ）  （Ｂｅｌｌｏｎ  ＆  Ｌｉｐｐａｒｄ、Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｃｈｅｍ．  ３５（２−３）：１７９−８８、１９９０）、３Ｈ−シス−１，２−ジアミノシクロヘキサンジクロロ白金（ＩＩ）および３Ｈ−シス−１，２−ジアミノシクロヘキサンマロナト白金（ＩＩ）（Ｏｓｗａｌｄ他、Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  Ｃｈｅｍ．  Ｐａｔｈｏｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ６４（１）：４１−５８、１９８９）、ジアミノカルボキシラト白金（ＥＰＡ  ２９６３２１）、トランス−（Ｄ，１）−１，２−ジアミノシクロヘキサン担体リガンドを含む白金類似体（Ｗｙｒｉｃｋ  ＆  Ｃｈａｎｅｙ、Ｊ．  Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐｄ．  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．  ２５（４）：３４９−５７、１９８８）、アミノアルキルアミノアントラキノン由来のシスプラチン類似体（Ｋｉｔｏｖ他、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２３（４）：３８１−３、１９８８）、スピロプラチン、カルボプラチン、イプロプラチンおよびＪＭ４０白金類似体（Ｓｃｈｒｏｙｅｎ他、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｌｉｎ．  Ｏｎｃｏｌ．  ２４（８）：１３０９−１２、１９８８）、ビデンタートテルチアリジアミンを含むシス白金誘導体（Ｏｒｂｅｌｌ他、Ｉｎｏｒｇ．  Ｃｈｉｍ．  Ａｃｔａ  １５２（２）：１２５−３４、１９８８）、白金（ＩＩ）、白金（ＩＶ）（Ｌｉｕ  ＆  Ｗａｎｇ、Ｓｈａｎｄｏｎｇ  Ｙｉｋｅ  Ｄａｘｕｅ  Ｘｕｅｂａｏ  ２４（１）：３５−４１、１９８６）、シス���ジアンミン（１，１−シクロブタンジカルボキシラト−）白金（ＩＩ）  （カルボプラチン、ＪＭ８）およびエチレンジアンミン−マロナト白金（ＩＩ）  （ＪＭ４０）（Ｂｅｇｇ他、Ｒａｄｉｏｔｈｅｒ．  Ｏｎｃｏｌ．  ９（２）：１５７−６５、１９８７）、ＪＭ８およびＪＭ９シスプラチン類似体（Ｈａｒｓｔｒｉｃｋ他、Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ａｎｄｒｏｌ．  １０（１）、１３９−４５、１９８７）、（ＮＰｒ４）２（（ＰｔＣＬ４）．シス−（ＰｔＣｌ２−（ＮＨ２Ｍｅ）２））（Ｂｒａｍｍｅｒ他、Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  ６：４４３−５、１９８７）、脂肪族トリカルボン酸白金錯体（ＥＰＡ  １８５２２５）、シス−ジクロロ（アミノ酸）（ｔｅｒｔ−ブチルアミン）白金（ＩＩ）錯体（Ｐａｓｉｎｉ  ＆  Ｂｅｒｓａｎｅｔｔｉ、Ｉｎｏｒｇ．  Ｃｈｉｍ．  Ａｃｔａ  １０７（４）：２５９−６７、１９８５）などがある。これらの化合物は、ＤＮＡに結合することにより、つまり、ＤＮＡのアルキル化剤として作用することにより、機能すると考えられる。
【０１６８】
治療薬の投薬
本書に記載されるとおり、多種の組成物および移植片を憩室疾患の治療に使用することができる。医療移植片および組成物はさまざまな構成、形状、およびサイズで作られるため、薬剤の正確な投与量は移植片のサイズ、表面積、設計、および被覆される移植片の割合により異なる。さらに、存在する憩室の数およびサイズは、宿主への薬物合計量および投与物質を決定する上で考慮することができる。しかしながら、特定の原理をこの技術の応用において適用することができる。薬物の投与量は、（例えば被覆をする移植片の部分の）単位面積あたりの用量の関数として計算でき、投与する合計薬物用量の測定ができ、有効な薬物の適切な表面濃度を決定することができる。医療移植片への薬物の塗布法に関係なく、組成物中または医療移植片に塗布される場合であれ、本書に記載される抗がん／抗感染薬であれ、単独または組み合わせで使用される場合であれ、望ましい抗がん剤／抗感染薬は下記の投薬方針に基づき投与することができる。
【０１６９】
（ａ）  アントラサイクリン。アントラサイクリンドキソルビシンを一例として用いる場合、ポリマー被覆として塗布される、移植片の成分を構成するポリマーの中に混入される、または担体ポリマーのある状態またはない状態で塗布されるかどうかにかかわらず、移植片に塗布するドキソルビシンの全用量は、２５  ｍｇ  （０．１  μｇ〜２５  ｍｇの範囲）を超えないことが好ましい。特に好ましい実施例では、塗布する薬物の合計投与量は、１  μｇ〜５  ｍｇの範囲である。単位面積あたりの投与量（つまり、薬物の塗布先または混入先である移植片の部分の表面積の関数としての薬物の量）は、表面積１ｍｍ２あたり０．０１  μｇ〜１００  μｇの範囲内に収まる。その他の特に好ましい実施例において、ドキソルビシンは０．１  μｇ／ｍｍ２〜１０  μｇ／ｍｍ２の用量で憩室表面に塗布される。異なる移植片はドキソルビシンを異なる割合で放出するため、上記の投薬パラメーターは、ドキソルビシンの最低濃度１０−７〜１０−４  Ｍが表面で維持されるように、移植片表面からの薬物放出率と組み合わせて使用することが望ましい。表面薬物濃度は、複数種の細菌および菌類に対して致死量（つまり、１０−４  Ｍを上回る）だと知られているドキソルビシン濃度を上回ることが好ましいが、実施例によってはより低い濃度でも十分である。好ましい実施例において、ドキソルビシンは、抗感染活性が数時間〜数カ月の期間にわたり維持されるように、移植片の表面から放出される。特に好ましい実施例では、薬物は、１週間〜６カ月の期間にわたり有効濃度で放出される。本発明の目的で類似の機能活性をもつドキソルビシンの類似体および誘導体  （前述されたとおり）  を使用することができ、上記の投薬パラメーターはその後、親化合物と比較した類似体または誘導体の相対力に従って調整される  （例：ドキソルビシンより二倍の効能性をもつ化合物は上記パラメーターの半量で、効能性がドキソルビシンの半分である化合物は、上記パラメーターの二倍量で投与される）。
【０１７０】
ミトキサントロンをアントラサイクリンの別の例として用いる場合、ポリマー被覆として塗布される、移植片を構成するポリマーの中に混入される、または担体ポリマーがある状態またはない状態で塗布されるかどうかにかかわらず、塗布するミトキサントロンの全用量は、５  ｍｇ  （０．０１  μｇ〜５  ｍｇの範囲）を超えないことが好ましい。特に好ましい実施例では、塗布する薬物の合計投与量は、０．１  μｇ〜１  ｍｇの範囲である。単位面積あたりの投与量（つまり、薬物の塗布先または混入先である移植片の部分の表面積の関数としての薬物の量）は、表面積１ｍｍ２あたり０．０１  μｇ〜２０  μｇの範囲内に収まる。その他の特に好ましい実施例において、ミトキサントロンは０．０５  μｇ／ｍｍ２〜３  μｇ／ｍｍ２の用量で憩室表面に塗布される。異なる移植片はミトキサントロンを異なる割合で放出するため、上記の投薬パラメーターは、移植片表面からの薬物の放出率と組み合わせた上で、最低濃度１０−５〜１０−６  Ｍのミトキサントロンが維持されるように使用される。移植片表面上の薬物濃度が、複数種の細菌および菌類に対して致死量（つまり、１０−５  Ｍを上回る）だと知られているミトキサントロン濃度を上回ることが好ましいが、実施例薬物レベルでも十分である。一実施例において、ミトキサントロンは、抗感染活性が数時間〜数カ月にわたり維持されるように移植片表面から放出される。別の実施例において、薬物は１週間〜６カ月の期間にわたり有効濃度で放出される。本書で提供される開示に基づき、本書で記載される方法および組成物のために類似の機能活性をもつ（前述された）ミトキサントロンの類似体および誘導体を使用することができ、上記の投薬パラメーターはその後、親化合物と比較した類似体または誘導体の相対力に従って調整される（例：ミトキサントロンより二倍の効能性をもつ化合物は上記パラメーターの半量で、効能性がミトキサントロンの半分である化合物は、上記パラメーターの二倍量で投与される）。
【０１７１】
（ｂ）  フルオロピリミジン    フロロピリミジン  ５−フルオロウラシルを一例として用いる場合、ポリマー被覆として塗布される、移植片を構成するポリマーの中に混入される、または担体ポリマーがある状態またはない状態で塗布されるかどうかにかかわらず、塗布される５−フルオロウラシルの合計投与量は、２５０  ｍｇ  （１．０  μｇ〜２５０  ｍｇの範囲）  を超えないことが好ましい。特に好ましい実施例では、塗布する薬物の合計投与量は、１０  μｇ〜２５  ｍｇの範囲である。単位面積あたりの投与量（つまり、薬物の塗布先または混入先である移植片の部分の表面積の関数としての薬物の量）は、表面積１ｍｍ２あたり０．１  μｇ〜１  ｍｇの範囲内に収まる。一実施例において、５−フルオロウウラシルは１．０  μｇ／ｍｍ２〜５０  μｇ／ｍｍ２で憩室表面または移植片表面に塗布される。異なる移植片は５−フルオロウラシルを異なる割合で放出するため、上記の投薬パラメーターは、５−フルオロウラシルの最低濃度１０−４〜１０−７  Ｍが表面で維持されるように、移植片からの薬物放出率と組み合わせて使用することができる。表面薬物濃度は、多種の細菌および菌類に対して致死量（つまり、１０−４  Ｍを上回る）だと知られている５−フルオロウラシル濃度を上回ることが好ましいが、実施例によってはより低い濃度でも十分である。別の実施例において、５−フルオロウラシルは、抗感染活性が数時間〜数カ月にわたり維持されるように移植片表面から放出される。また別の実施例において、薬物は１週間〜６カ月の期間にわたり有効濃度で放出される。類似の機能活性を持つ５−フルオロウウラシルの類似体および誘導体（前述されたとおり）を使用することができる。上記投薬パラメーターはその後、親化合物と比較した類似体または誘導体の相対力に従って調整される（例：５−フルオロウウラシルより二倍の効能性をもつ化合物は上記パラメーターの半量で、効能性が５−フルオロウウラシルの半分である化合物は、上記パラメーターの二倍量で投与される）。
【０１７２】
（ｃ）  ポドフィロトキシン    ポドフィロトキシンエトポシドを一例として用いる場合、ポリマー被覆として塗布される、移植片を構成するポリマーの中に混入される、または担体ポリマーがある状態またはない状態で塗布されるかどうかにかかわらず、塗布されるエトポシドの合計投与量は、２５  ｍｇ  （０．１  μｇ〜２５  ｍｇの範囲）  を超えないことが好ましい。特に好ましい実施例では、塗布する薬物の合計投与量は、１  μｇ〜５  ｍｇの範囲である。単位面積あたりの投与量（つまり、薬物の塗布先または混入先である移植片の部分の表面積の関数としての薬物の量）は、表面積１ｍｍ２あたり０．０１  μｇ〜１００  μｇの範囲内に収まる。一実施例において、エトポシドは０．１  μｇ／ｍｍ２〜１０  μｇ／ｍｍ２の用量で憩室表面に塗布される。上記の投薬パラメーターは、エトポシドの濃度１０−５〜１０−６  Ｍが維持されるように、移植片表面からの薬物放出率と組み合わせて使用されるべきである。表面薬物濃度は、多種の細菌および菌類に対して致死量（つまり、１０−５  Ｍを上回る。ただし実施例によってはより低い濃度でも十分である。）だと知られているエトポシド濃度を上回るよう保証する必要がある。一実施例において、エトポシドは、抗感染活性が数時間〜数カ月にわたり維持されるように移植片表面から放出される。別の実施例において、薬物は１週間〜６カ月の期間にわたり有効濃度で放出される。本書で提供される記述に基づき、類似の機能活性をもつエトポシドの類似体および誘導体（前述されたとおり）を本書で記載される組成物および方法において使用することができる。上記投薬パラメーターはその後、親化合物と比較した類似体または誘導体の相対力に従って調整される（例：エトポシドより二倍の効能性をもつ化合物は上記パラメーターの半量で、効能性がエトポシドの半分である化合物は、上記パラメーターの二倍量で投与される）。
【０１７３】
（ｄ）    止血剤。ＣｏＳｔａｓｉｓ（登録商標）  を典型的な止血剤として用いる場合、ポリマー被覆として塗布される、移植片を形成するポリマー中に混入される、移植片に塗布される、または組織に塗布されるかどうかにかかわらず、移植片として、または移植片または組成物から送達される、または移植片または組織の表面上に被覆されるＣｏＳｔａｓｉｓ（登録商標）の総容積は、２５  ｍＬ  （０．２  ｍＬ〜２５  ｍＬ）  を超えないことが好ましい。一実施例において、組成物または移植片中のＣｏＳｔａｓｉｓ（登録商標）の合計量は０．５  ｍＬ〜１５  ｍＬである。その他の実施例において、移植片または組織の単位面積当たりの量  （つまり、同剤の塗布先または混入先である移植片部分または組織の表面積の関数としてのＣｏＳｔａｓｉｓ（登録商標）の量）は、被覆表面積１ｍｍ２あたり０．０１  ｍＬ〜５．０  ｍＬの範囲内に収まる。その他の実施例において、ＣｏＳｔａｓｉｓ（登録商標）  は被覆表面積当たり０．１  ｍＬ／ｃｍ２〜０．５  ｍＬ／ｃｍ２の用量で移植片または組織表面に塗布される。一つまたは複数の薬理学的薬剤が組成物に含まれる状況下では、ＣｏＳｔａｓｉｓ（登録商標）はこのような薬理学的活性剤を異なる割合で放出するため、上記の投薬パラメーターは薬理学的活性剤の最低濃度０．０１  ｎＭ〜１０００  μＭが組織に送達されるように、組成物または移植片からの薬物放出率と組み合わせて使用することが好ましい。一実施例において、薬剤は、憩室における線維形成が数時間から数カ月の期間にわたり促進されるように、移植片の表面から放出される。別の実施例において、薬剤は、細菌増殖が数時間から数カ月の期間にわたり阻止されるように、移植片の表面から放出される。例えば、薬剤は１時間〜３０日の期間にわたり有効濃度で放出されることができる。ＣｏＳｔａｓｉｓ（登録商標）の上記の投薬パラメーターは、親薬理学的活性剤と比較した薬理学的活性剤の類似体または誘導体の相対力に従って、ＣｏＳｔａｓｉｓ（登録商標）または組成物の成分の類似体または誘導体について調整することができる  （例：二倍の効能性をもつ化合物は上記パラメーターの半量で、効能性が半分である化合物は、上記パラメーターの二倍量で投与される）。
【０１７４】
Ｔｉｓｓｅｅｌ（登録商標）を典型的な止血剤として用いる場合、ポリマー被覆として塗布される、移植片を形成するポリマー中に混入される、移植片に塗布される、または組織に塗布されるかどうかにかかわらず、移植片として、または移植片または組成物から送達される、または移植片または組織の表面上に被覆されるＴｉｓｓｅｅｌ（登録商標）の総容積は、２５  ｍＬ  （０．２  ｍＬ〜２５  ｍＬ）  を超えないことが好ましい。一実施例において、組成物または移植片中のＴｉｓｓｅｅｌ（登録商標）の合計量は０．５  ｍＬ〜１５  ｍＬである。その他の実施例において、移植片または組織の単位面積当たりの量  （つまり、同剤の塗布先または混入先である移植片部分または組織の表面積の関数としてのＴｉｓｓｅｅｌ（登録商標）の量）は、被覆表面積１ｍｍ２あたり０．０１  ｍＬ〜５．０  ｍＬの範囲内に収まる。その他の実施例において、Ｔｉｓｓｅｅｌ（登録商標）  は被覆表面積当たり０．１  ｍＬ／ｃｍ２〜０．５  ｍＬ／ｃｍ２の用量で移植片または組織表面に塗布される。一つまたは複数の薬理学的薬剤が組成物に含まれる状況下では、Ｔｉｓｓｅｅｌ（登録商標）はこのような薬理学的活性剤を異なる割合で放出するため、上記の投薬パラメーターは薬理学的活性剤の最低濃度０．０１  ｎＭ〜１０００  μＭが組織に送達されるように、組成物または移植片からの薬物放出率と組み合わせて使用することが好ましい。一実施例において、薬剤は、憩室における線維形成が数時間から数カ月の期間にわたり促進されるように、移植片の表面から放出される。別の実施例において、薬剤は、細菌増殖が数時間から数カ月の期間にわたり阻止されるように、移植片の表面から放出される。例えば、薬剤は１時間〜３０日の期間にわたり有効濃度で放出されることができる。Ｔｉｓｓｅｅｌ（登録商標）の上記の投薬パラメーターは、親薬理学的活性剤と比較した薬理学的活性剤の類似体または誘導体の相対力に従って、Ｔｉｓｓｅｅｌ（登録商標）またはＴｉｓｓｅｅｌ（登録商標）の成分の類似体または誘導体について調整することができる  （例：二倍の効能性をもつ化合物は上記パラメーターの半量で、効能性が半分である化合物は、上記パラメーターの二倍量で投与される）。
【０１７５】
ＦｌｏＳｅａｌ（登録商標）を典型的な止血剤として使用する場合、ポリマー被覆として塗布される、移植片を形成するポリマー中に混入される、移植片に塗布される、または組織に塗布されるかどうかにかかわらず、移植片として、または移植片または組成物から送達される、または移植片または組織の表面上に被覆されるＦｌｏＳｅａｌ（登録商標）の総容積は、２５  ｍＬ  （０．２  ｍＬ〜２５  ｍＬ）  を超えないことが好ましい。一実施例において、組成物または移植片中のＦｌｏＳｅａｌ（登録商標）の合計量は０．５  ｍＬ〜１５  ｍＬである。その他の実施例において、移植片または組織の単位面積当たりの量  （つまり、同剤の塗布先または混入先である移植片部分または組織の表面積の関数としてのＦｌｏＳｅａｌ（登録商標）の量）は、被覆表面積１ｍｍ２あたり０．０１  ｍＬ〜５．０  ｍＬの範囲内に収まる。その他の実施例において、ＦｌｏＳｅａｌ（登録商標）は被覆表面積当たり０．１  ｍＬ／ｃｍ２〜０．５  ｍＬ／ｃｍ２の用量で移植片または組織表面に塗布される。一つまたは複数の薬理学的薬剤が組成物に含まれる状況下では、ＦｌｏＳｅａｌ（登録商標）はこのような薬理学的活性剤を異なる割合で放出するため、上記の投薬パラメーターは薬理学的活性剤の最低濃度０．０１  ｎＭ〜１０００  μＭが組織に送達されるように、組成物または移植片からの薬物放出率と組み合わせて使用することが好ましい。一実施例において、薬剤は、憩室における線維形成が数時間から数カ月の期間にわたり促進されるように、移植片の表面から放出される。別の実施例において、薬剤は、細菌増殖が数時間から数カ月の期間にわたり阻止されるように、移植片の表面から放出される。例えば、薬剤は１時間〜３０日の期間にわたり有効濃度で放出されることができる。ＦｌｏＳｅａｌ（登録商標）の上記の投薬パラメーターは、親薬理学的活性剤と比較した薬理学的活性剤の類似体または誘導体の相対力に従って、ＦｌｏＳｅａｌ（登録商標）の類似体または誘導体について調整することができる  （例：二倍の効能性をもつ化合物は上記パラメーターの半量で、効能性が半分である化合物は、上記パラメーターの二倍量で投与される）。ＣｏＳｅａｌ（登録商標）を典型的な止血剤として使用する場合、ポリマー被覆として塗布される、移植片を形成するポリマー中に混入される、移植片に塗布される、または組織に塗布されるかどうかにかかわらず、移植片として、または移植片または組成物から送達される、または移植片または組織の表面上に被覆されるＣｏＳｅａｌ（登録商標）の総容積は、３０  ｍＬ  （０．２  ｍＬ〜３０  ｍＬ）  を超えないことが好ましい。一実施例において、組成物または移植片中のＣｏＳｅａｌ（登録商標）の合計量は０．５  ｍＬ〜１５  ｍＬである。その他の実施例において、移植片または組織の単位面積当たりの量  （つまり、同剤の塗布先または混入先である移植片部分または組織の表面積の関数としてのＣｏＳｅａｌ（登録商標）の量）は、被覆表面積１ｍｍ２あたり０．０１  ｍＬ〜５．０  ｍＬの範囲内に収まる。その他の実施例において、ＣｏＳｅａｌ（登録商標）は被覆表面積当たり０．１  ｍＬ／ｃｍ２〜０．５  ｍＬ／ｃｍ２の用量で移植片または組���表面に塗布される。一つまたは複数の薬理学的薬剤が組成物に含まれる状況下では、ＣｏＳｅａｌ（登録商標）はこのような薬理学的活性剤を異なる割合で放出するため、上記の投薬パラメーターは薬理学的活性剤の最低濃度０．０１  ｎＭ〜１０００  μＭが組織に送達されるように、組成物または移植片からの薬物放出率と組み合わせて使用することが好ましい。一実施例において、薬剤は、憩室における線維形成が数時間から数カ月の期間にわたり促進されるように、移植片の表面から放出される。別の実施例において、薬剤は、細菌増殖が数時間から数カ月の期間にわたり阻止されるように、移植片の表面から放出される。例えば、薬剤は１時間〜３０日の期間にわたり有効濃度で放出されることができる。ＣｏＳｅａｌ（登録商標）の上記の投薬パラメーターは、親薬理学的活性剤と比較した薬理学的活性剤の類似体または誘導体の相対力に従って、ＣｏＳｅａｌ（登録商標）の薬理学的活性成分の類似体または誘導体について調整することができる  （例：二倍の効能性をもつ化合物は上記パラメーターの半量で、効能性が半分である化合物は、上記パラメーターの二倍量で投与される）。
【０１７６】
本書で提供される開示に基づき、アントラサイクリン（ドキソルビシンまたはミトキサントロンなど）、フルオロピリミジン（５−フルオロウウラシルなど）、葉酸拮抗薬（例：メトトレキサートおよび／またはポドフィロトキシン（エトポシドなど）は、憩室組成物の抗菌作用を高めるために使用できる。同様に、アントラサイクリン（ドキソルビシンまたはミトキサントロンなど）、フルオロピリミジン（５−フルオロウウラシルなど）、葉酸拮抗薬（メトトレキサートおよび／またはポドフィルオトキシン（エトポシドなど）を、従来的な抗生物質や抗真菌薬と組み合わせて、効力を高めることができる。その他の実施例において、抗感染薬はさらに、急性憩室炎の総合的管理のために線維形成剤および／または止血剤と組み合わせることができる。
【０１７７】
線維形成誘発剤を含む組成物および医療移植片の生成法
憩室における癒着または線維形成を誘発する、または原位置での瘢痕組織または線維組織による憩室嚢の「充填」を促進する、薬剤で被覆された、または薬剤浸漬性または薬剤を含有する移植片が本書で提供されている。各種実施例の範囲内で、憩室内に局在化する特定の薬物を局所的または領域的に放出することにより、線維形成が誘発される。憩室への線維形成誘発剤の送達を最適化するために多数の方法を利用できるが、そのいくつかは下記に説明するとおりである。
【０１７８】
線維形成誘発剤を含有または放出する移植片
本書に記載される医療移植片は、線維形成の誘発または周囲組織への癒着を誘発する薬剤を包含し、および／または該剤を放出するように適合されている。医療移植片は、（ａ）  移植片に線維形成誘発剤を含有する望ましい線維形成誘発剤または組成物を直接添着する（例：医療移植片に薬物および／または担体（高分子または非高分子）−薬物組成物を噴霧して移植片の内面または外面の全体または一部にフィルムまたは被覆を形成することにより、移植片を薬物および／または担体（高分子または非高分子）−薬物溶液に浸漬して移植片の全体または一部に被覆することにより、または移植片の表面に治療薬のその他の共有または非共有（例：結節を介する機械的結合または接着剤もしくは熱処理の使用、静電結合、イオン結合、水素結合または疎水性相互作用）結合により）、（ｂ）  医療移植片を次々に望ましい線維形成誘発剤または組成物を吸収できるヒドロゲルなどの物質で被覆することにより、（ｃ）  線維形成誘発剤で構成される、または被覆された「糸」を医療移植片に織り込むことにより（例：線維形成を誘発する物質（例：絹糸、コラーゲン、ＥＶＡ、ＰＬＡ、ポリウレタン、重合薬物組成物）から構成される高分子糸または線維形成誘発剤から構成され、および／または該剤を糸から放出する高分子）、（ｄ）  移植片の全体または一部を線維形成誘発剤を含有するスリーブ、カバーまたはメッシュで覆うことにより（つまり、例：絹糸、コラーゲン、ＥＶＡ、ＰＬＡ、ポリウレタンまたは重合組成物を含有する線維形成誘発剤などの線維形成誘発剤  -  高分子から構成される覆い）、（ｅ）  移植片自体の全体または一部を望ましい薬剤または組成物で製作すること（例：絹糸、コラーゲン、ＥＶＡ、ＰＬＡ、ポリウレタンまたは線維形成誘発剤の重合組成物などのポリマーで移植片を製作する）、（ｆ）  その他の方法で移植片を望ましい線維形成誘発剤または組成物で浸漬すること、（ｇ）  移植片の表面の全体または一部に切れ目を入れ（つまり、隆線または圧痕をつくる）、組織に炎症を生じさせ、最終的に線維形成を行うこと、（ｈ）  移植片の全体または一部を線維形成を誘発する金属合金（例：銅）から構成すること、（ｉ）  移植片自体の全体または一部を、単数または複数の線維形成誘発剤を放出する分解性または非分解性ポリマーから構成すること、（ｊ）  特別な複数薬物を放出する医療装置システム（例えば、米国特許番号６，５６２，０６５、米国特許出願公報番号２００３／０１９９９７０および２００３／０１６７０８５、およびＰＣＴ公報番号ＷＯ  ０３／０１５６６４およびＷＯ  ０２／３２３４７で説明されている）を使用して、線維形成誘発剤を単独または組み合わせて送達することにより、その構造に線維形成誘発剤を混入するよう適応したり、線維形成誘発剤で表面被覆するように適応したり、および／または線維形成誘発剤を放出するよう適応することができる。
【０１７９】
膨張性薬剤。一実施例において、移植片は膨張性薬剤であるか同左を含む。膨張性薬剤は、宿主内の空隙  （例えば憩室）  または内腔を部分的または完全に閉じる、または充填するために単独またはその他の物質  （例えばポリマー）  と組み合わせて使用される液体、固体または半固体成分を意味する。膨張性薬剤は治療部位に直接塗布するか、または治療領域を直接取り囲む組織に注入してもよい。膨張性薬剤はまた、原位置で化学反応、沈殿、または結晶化を行う化合物および混合物をも意味し、これらは宿主内の空隙または内腔を部分的または完全に閉じる、または充填することができる。膨張性薬剤は、容積の増加、その他の固体を拡張または希釈するために使用することができる。膨張性薬剤の容積は固定されたものでも、宿主内の体液と接触して膨張し始めると増加するものでもよい。使用法により、膨張性薬剤は注入可能な形態  （例えば溶液、ゲル、ペーストなど）  または移植片の形態でもよい。例えば、膨張性薬剤は、フィルム、メッシュ、細粒、ビーズ、またはその他の形状）  などの３次元物体の形状でありうる。特定の実施例において、膨張性薬剤は、宿主内への薬剤の送達を促進するために、ポリマー組成物  （例えばゲルまたはヒドロゲル）  と組み合わせることができる。
【０１８０】
膨張性薬剤の代表例には、無機物質、例えばミネラル、ガラス、セラミック  （例えば粉砕および粉末状セラミックおよびガラス）、粘土、炭素カルシウム、炭素マグネシウム、軽石、タルク、酸化亜鉛、ヒドロキシアパタイト、コーンスターチ、セルロース、木材  （例えば鋸塵）、骨、革、角、毛などの自然発生の物質、コラーゲンおよびコラーゲン含有物質  （非ウシ、ヒト、または組み換え起源から由来するものを含む例えばコラーゲンベースの注入可能な製品）  などの多種のタンパク質物質、多糖類  （例えばヒアルロン酸）、および合成ポリマー  （例えばエチレンビニルアルコールポリマー移植片、アクリル酸塩、メチルクリル酸、アクリル類、ポリジメチルシロキサン、シリコンなど）  がある。
【０１８１】
憩室炎の治療に使用される膨張性薬剤は、本書に記載されるとおり一つまたは複数の線維形成誘発剤と組み合わせることができる。膨張性薬剤には、コラーゲンベースの注入可能な製品などの市販品を含むがこれらに限定されず、これには非ウシ、ヒト、または組み換え起源から由来するもの、Ａｒｔｅｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ，  Ｉｎｃ．  （カリフォルニア州サンディエゴ）製の注入可能な細粒、ＥＮＴＥＲＹＸ  （Ｂｏｓｔｏｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製のエチレンビニルアルコールポリマー移植片）、ヒドロキシアパタイトを含んだゲル  （ＢｉｏＦｏｒｍ  Ｍｅｄｉｃａｌ，Ｉｎｃ．  （カリフォルニア州サンマテオ）  製のＣＯＡＰＡＴＩＴＥ）、微粒炭人造真皮無細胞基質  （ＬｉｆｅＣｅｌｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  （ニュージャージー州ブランチバーグ）  製のＣＹＭＥＴＲＡ、非動物性安定ヒアルロン酸  （Ｑ−Ｍｅｄ製のＮＡＳＨＡおよびＤＥＦＬＵＸ）、ヒドロゲル含有ベータグルカン（Ｃａｒｂｏｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｉｎｃ．  （ミネソタ州セントポール）  およびＢｏｓｔｏｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  （マサチューセッツ州ナティック）  製のＤＵＲＡＳＰＨＥＲ）中の熱分解炭素で被覆された微粒子、人工コラーゲン線維  （Ｏｒｇａｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，  Ｉｎｃ．、マサチューセッツ州カントン）、ハイアンポリマー  （Ｇｅｎｚｙｍｅ製のＨＹＬＡＧＥＬ  ＵＲＯ）、Ｕｒｏｐｌａｓｔｙ，  Ｉｎｃ．  （ミネソタ州ミネアポリス）  製のＭＡＣＲＯＰＬＡＳＴＩＱＵＥ  （ヒドロゲル担体中のポリジメチルシロキサン）、細粒  （例えばＢｉｏｓｐｈｅｒｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ，  Ｉｎｃ．、マサチューセッツ州マールボローから利用できるものなどのアクリルビーズ）、尿道膨張性薬剤含有の絹およびエラスチンタンパク質  （Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カリフォルニア州サンディエゴ）、生体適合性のポリマーで充填された架橋シリコンマイクロバルーン  （Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  （ミネソタ州ミネトンカ）  製のＵＲＯＶＩＶＥ  ）、およびＭｉｃｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  Ｉｎｃ．  （カリフォルニア州サンクラメント）  およびＧｅｎｙｘ  Ｍｅｄｉｃａｌ，  Ｉｎｃ．  （カリフォルニア州アリソビエホ）  製のＵＲＹＸ膨張性薬剤およびＥｍｂｏｌｙｘが含まれる。膨張性組成物での使用に適したその他の担体メーカーには、Ｃ．Ｒ．  Ｂａｒｄ，  Ｉｎｃ．  （ニュージャージー州マレーヒル）、Ｃｏｌｌａｇｅｎｅｓｉｓ，  Ｉｎｃ．  （マサチューセッツ州アクトン）、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍｅｎｔｏｒ、Ｕｒｏｍｅｄ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  （マサチューセッツ州ノーウッド）、Ｂｏｓｔｏｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ  （Ｅｔｈｉｃｏｎ，  Ｉｎｃ．）、Ｃｏｏｋ  Ｇｒｏｕｐ，  Ｉｎｃ．  （インディアナ州ブルーミントン）、Ｗ．Ｌ．  Ｇｏｒｅ  ＆  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ、およびＳＵＲｘ，  Ｉｎｃ．  （カリフォルニア州プリーゾントン）  がある。
【０１８２】
線維形成誘発剤の憩室への領域的および局所的な送達
治療薬の部位的および局所的な送達について、多様な薬物送達技術を利用することができる。これらの技術のいくつかは、憩室内において線維形成誘発剤の好ましい増加レベルを達成する上で適切なことがあり、それには、（ａ）  憩室への線維形成剤の局部的または領域的送達のための薬物送達用カテーテルの使用  （通常、薬物送達カテーテルは憩室の開口部に達するまで内視鏡またはレントゲンの誘導下で組織へと挿入され、線維形成剤はその後、憩室に薬物の治療用量を送達するために高い局部濃度でカテーテルの内腔から放出することができる）、（ｂ）  磁気、超音波またはＭＲＩ誘導下での薬物送達などの薬物局在化技術、（ｃ）線維形成誘発薬または薬剤の憩室への摂取を増大させるよう設計された製剤の化学的修飾  （例えば薬剤または製剤の修飾には、マクロファージ、好中球、平滑筋細胞、線維芽細胞、細胞外基質成分、フィブリン、凝固カスケードの成分などの損傷のある、または治癒中の組織成分に向けられる抗体を含む）、（ｄ）  線維形成誘発剤または出血または分裂した脈管構造の領域に薬物を局在化するように設計された製剤（例えば、リポソームを導いた部位への薬物の拘縮化）の化学的修飾、および／または  （ｅ）  微粒子絹および／または絹糸（例：直線型、分岐型および／または渦巻き型）もまた、憩室に指向された送達に有用である、（ｆ）  ＣＯＳＴＡＳＩＳ（Ａｎｇｉｏｔｅｃｈ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，  Ｉｎｃ．、ブリティッシュコロンビア州バンクーバー）などの注入可能なコラーゲン含有止血製剤、または４−ａｒｍｅｄ  チオールＰＥＧ  （１０Ｋ）、４−ａｒｍｅｄ  ＮＨＳ  ＰＥＧ（１０Ｋ）  およびメチル化コラーゲンでできた物質（下記で説明）、または４−ａｒｍｅｄチオールＰＥＧ  （１０Ｋ）、４−ａｒｍｅｄ  ＮＨＳ  ＰＥＧ（１０Ｋ）  およびコラーゲンまたはゼラチンからできた物質を単独でまたは線維形成誘発剤および／または抗感染薬を含ませ憩室に塗布する、（ｇ）  ＣＯＳＥＡＬ（Ａｎｇｉｏｔｅｃｈ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，  Ｉｎｃ．、カナダ）、ＦＯＣＡＬＳＥＡＬ  （Ｇｅｎｚｙｍｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、マサチューセッツ州ケンブリッジ）、ＳＰＲＡＹＧＥＬまたはＤＵＲＡＳＥＡＬ（両者ともにＣｏｎｆｌｕｅｎｔ  Ｓｕｒｇｉｃａｌ，  Ｉｎｃ．、マサチューセッツ州ウォルサム）などの噴霧可能な原位置形成のＰＥＧ含有製剤を単独でまたは線維形成誘発剤および／または抗感染薬および／または止血剤を含ませ憩室に塗布する、（ｈ）  ＦＬＯＳＥＡＬまたはＴＩＳＳＥＡＬ（両者ともにＢａｘｔｅｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、カリフォルニア州フレモント）などのフィブリノゲン含有製剤を単独でまたは線維形成誘発剤および／または抗感染薬を含ませ憩室に塗布する、（ｉ）  ＰＥＲＬＡＮＥ  またはＲＥＳＴＹＬＡＮＥ（両者ともにＱ−Ｍｅｄ  ＡＢ、スウェーデン）、ＨＹＬＡＦＯＲＭ（Ｉｎａｍｅｄ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、カリフォルニア州サンタバーバラ）、ＳＹＮＶＩＳＣ（Ｂｉｏｍａｔｒｉｘ，  Ｉｎｃ．、ニュージャージー州リッジフィールド）、ＳＥＰＲＡＦＩＬＭ  またはＳＥＰＲＡＣＯＡＴ（両者ともにＧｅｎｚｙｍｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、マサチューセッツ州ケンブリッジ）などのヒアルロン酸含有製剤（非架橋結合、架橋結合または化学修飾のいずれか）を線維形成誘発剤および／または抗感染薬  および／または止血剤を含ませ憩室に塗布する、（ｊ）  ＲＥＰＥＬ  （Ｌｉｆｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｉｎｃ．、ニュージャージー州プリンストン）またはＦＬＯＷＧＥＬ  （Ｂａｘｔｅｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、イリノイ州ディアフィールド）などの外科用移植片のためのポリマーゲルを線維形成誘発剤および／または抗感染薬  および／または止血剤を含ませ憩室に塗布する、（ｋ）  ＤＥＲＭＡＢＯＮＤ  （Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ，  Ｉｎｃ．）、ＩＮＤＥＲＭＩＬ（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｓｕｒｇｉｃａｌ、コネチカット州ノーウォーク）、ＧＬＵＳＴＩＴＣＨ（Ｂｌａｃｋｌｏｃｋ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，  Ｉｎｃ．、カナダ）またはＴＩＳＳＵＭＥＮＤ  ＩＩ（Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、アリゾナ州フェニックス）、ＶＥＴＢＯＮＤ（３Ｍ  Ｃｏｍｐａｎｙ、ミネソタ州セントポール）、ＴＩＳＳＵＥＭＥＮＤ（ＴＥＩ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ＩＮＣ．、マサチューセッツ州ボストン）、ＨＩＳＴＯＡＣＲＹＬまたはＨＩＳＴＯＡＣＲＹＬ  ＢＬＵＥ（Ｄａｖｉｓ  ＆  Ｇｅｃｋ、ミズーリ州セントルイス）およびＯＲＡＢＡＳＥ  ＳＯＯＴＨＥ−Ｎ−ＳＥＡＬ  ＬＩＱＵＩＤ  ＰＲＯＴＥＣＴＡＮＴ（Ｃｏｌｇａｔｅ−Ｐａｌｍｏｌｉｖｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ、ニューヨーク州ニューヨーク）などのシアノアクリレートモノマー（例：メチルシアノアクリレート、エチルシアノアクリレート、ブチルシアノアクリレート、オクチルシアノアクリレート、メトキシプロピルシアノアクリレート）を単数または複数含有する外科用接着剤を単独でまたは線維形成誘発剤および／または抗感染薬  および／または止血剤を含ませ憩室に塗布する、（ｌ）  ＢｉｏＣｕｒｅ，  Ｉｎｃ．（ジョージア州ノークロス）、３Ｍ  Ｃｏｍｐａｎｙ  およびＮｅｏｍｅｎｄ，  Ｉｎｃ．（カリフォルニア州サニーベイル）製造され、線維形成誘発剤および／または抗感染薬および／または止血剤で充填されたその他の生体適合性組織充填剤憩室に塗布する、（ｍ）  ＡＤＣＯＮゲルシリーズ（Ｇｌｉａｔｅｃｈ，  Ｉｎｃ．、オハイオ州クリーブランド）などの多糖ゲルを単独でまたは線維形成誘発剤および／または抗感染薬  および／または止血剤を含ませ憩室に塗布する、（ｎ）  ＩＮＴＥＲＣＥＥＤ  またはＶＩＣＲＹＬ  ＭＥＳＨ（Ｅｔｈｉｃｏｎ，  Ｉｎｃ．、Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｃｏｍｐａｎｙの一社、ニュージャージー州ソマービル）、およびＧＥＬＦＯＡＭ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎ  Ｃｏｍｐａｎｙ、ミシガン州カラマズー）などのフィルム、スポンジまたはメッシュを単独でまたは線維形成誘発剤および／または抗感染薬  および／または止血剤を含ませ憩室に塗布する、（ｏ）  ポリマー  （非架橋および架橋）  糸、組紐、線維、粒子、ポリマーで紡糸、織り、不織、またはエレクトロスプレーされた物質  （例えば直線型、分岐型、および／またはコイル状、ヒドロゲル被覆および非ヒドロゲル被覆）  もまた、憩室へ���指向された送達（内視鏡または誘導カテーテルによる）に有用である、および（ｐ）  アミノ官能基化ポリエチレングリコール（例：４−ａｒｍｅｄ  テトラアミノＰＥＧ  ［１０ｋ］）および４−ａｒｍｅｄ  ＮＨＳ  官能基化ＰＥＧ（例：ペンタエリスリトールポリ（エチレングリコール）エーテルテトラスクシンイミジルグルタレート［１０Ｋ］）  ）から形成されるヒドロゲル。このヒドロゲルはさらにコラーゲン、メチル化コラーゲンおよび／またはゼラチンを含有することができる。その他のヒドロゲルには、架橋性多糖類  （例：カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ヒアルロン酸、キトサン、アルギン酸など）、ビニルベースの架橋性ヒドロゲル  （例えばポリアクリル酸塩、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリル酸））  がある。これらのヒドロゲルはさらに、線維形成誘発剤および／または抗感染薬および／または止血剤から成り、および憩室に塗布することができる。
【０１８３】
一実施例において、メッシュまたはフィルムまたはその他の類似の物質を憩室に挿入または塗布することができる。このメッシュ、フィルム、または類似の物質は、少なくとも部分的に、憩室を充填する能力がある。原位置封止剤、接着剤、または塞栓剤を、憩室におけるメッシュまたはフィルムの位置を維持するために使用してもよい。その他の実施例では、線維形成誘発剤、抗感染薬、および／または止血剤はまた、メッシュまたはフィルムと組み合わせて使用することもできる。一つまたは複数の薬剤を、本書に記載されるいずれかの方法に従い、憩室組織またはメッシュまたはフィルムに直接塗布することもできる。
【０１８４】
一実施例において、線維形成誘発剤を内視鏡またはレントゲン線の誘導下で憩室に挿入されたカテーテルにより溶液として憩室に送達してもよい。線維形成誘発剤は、溶液または拡散を提供するために、溶液に直接混入することができる。一定の実施例では、溶液は水性溶液である。水性溶液はさらに、バッファ塩基、ならびに粘度調節剤（例：ヒアルロン酸、アルギン酸、ＣＭＣなど）を含むことができる。本発明の他の態様においては、溶液にはエタノール、ＤＭＳＯ、グリセロール、ＰＥＧ−２００、ＰＥＧ−３００  またはＮＭＰなどの生体適合性のある溶媒を含むことができる。
【０１８５】
線維形成誘発剤の徐放および被覆の準備
上述の治療薬の多くにおいて、治癒を完了し線維形成が発生するのに十分な期間  （数週間〜数カ月）、憩室に局部的に治療レベルを送達することのできるように線維形成誘発剤は担体に混入されうる。例えば、望ましい線維形成誘発剤は、線維形成誘発剤を長期間にわたり放出するために、ポリマー成分（生分解性または非生分解性のどちらでもよい）または非高分子化合物と混合、調合、複合、またはその他の方法で変性させることができる。上記の実施例について、憩室への線維形成誘発剤、止血剤および／または抗感染薬の局部的送達を達成するために、生分解性および非生分解性ポリマー、ポリマー複合体ならびに非ポリマー物質を使用することができる。
【０１８６】
線維形成誘発剤、止血剤および／または抗感染薬の憩室への送達に適した生分解性ポリマーの代表的な実施例としては、アルブミン、コラーゲン、ゼラチン、ヒアルロン酸、脂肪族化合物、ヒアルロン酸のヘテロ原子および芳香族化合物エステル、チオール含有ヒアルロン酸誘導体、デンプン、セルロースおよびセルロース誘導体（例：メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸塩セルロース、酢酸コハク酸塩セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸塩など）、カゼイン、デキストラン、カルボキシメチルデキストラン、アミノデキストラン、多糖類、フィブリノゲン、ポリ（エーテルエステル）  多ブロック共重合体（ポリ（エチレングリコール）およびポリ（ブチレンテレフタラート）に基づくもの）、チロシン由来のポリカーボネート（米国特許番号６，１２０，４９１など）、ポリ（ヒドロキシル酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（ヒドロキシブチラート）、ポリジオキサノン、ポリ（アルキルカルボナート）およびポリ（オルトエステル）、ポリエステル、ポリ（ヒドロキシ吉草酸）、ポリジオキサノン、ポリ（エチレンテレフタル酸塩）、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（タルトロン酸）、ポリ（アクリルアミド）、ポリ酸無水物、ポリ（エステル−アミド）、ポリ（エステル−イミド）、ポリ（エステル−尿素）、ポリ（エステル−ウレタン−尿素）、ポリ（無水エステル）、ポリ（無水物−イミド）、ポリホスファゼン、ポリ（アミノ酸）、ポリ（アルキレンオキサイド）−ポリ（エステル）  ブロック共重合体（例：Ｘ−Ｙ、Ｘ−Ｙ−ＸまたはＹ−Ｘ−Ｙなどで、ここでＸはポリアルキレンオキサイドで、Ｙはポリエステル（例：ＰＬＧＡ、ＰＬＡ、ＰＣＬ、ポリジオキサノンおよびそれらの共重合体）および共重合体、またその混合物などがある。（通常は下記を参照のこと。Ｉｌｌｕｍ，  Ｌ．，  Ｄａｖｉｄｓ，  Ｓ．Ｓ．  （編）  「Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｉｎ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」Ｗｒｉｇｈｔ，  Ｂｒｉｓｔｏｌ、１９８７。Ａｒｓｈａｄｙ、Ｊ．  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  １７：１−２２、１９９１。Ｐｉｔｔ，  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｐｈａｒ．  ５９：１７３−１９６、１９９０。Ｈｏｌｌａｎｄ他、Ｊ．  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ４：１５５−０１８０，  １９８６。）。
【０１８７】
線維形成誘発剤、止血剤および／または抗感染薬の憩室への送達に適した非分解性ポリマーの代表実施例としては、ポリ（エチレン−ｃｏ−酢酸ビニル）（「ＥＶＡ」）共重合体、シリコーンゴム、アクリル酸ポリマー（例：ポリアクリル酸、ポリメチルアクリル酸、ポリメタクリル酸メチル、ポリ（ブチルメタクリル酸塩））、ポリ（アルキルシノアクリラート）（ポリ（エチルシアノアクリラート）、ポリ（ブチルシアノアクリラート）  ポリ（ヘキシルシアノアクリラート）、ポリ（オクチルシアノアクリラート）など）、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリアミド（ナイロン６，６）、ポリウレタン（親水性ポリウレタンを含む）、ポリ（エステル−ウレタン）、ポリ（エステル−ウレタン）、ポリ（エステル−尿素）、ポリ（炭酸ウレタン）、ポリエーテル（ポリ（酸化エチレン）、ポリ（酸化プロピレン）、酸化エチレンに基づくポリオキシアルキレンエーテル  ブロック共重合体、および酸化プロピレン（ＰＬＵＲＯＮＩＣおよびＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｒおよびポリ（テトラメチレングリコール）、スチレンによる重合体（ポリスチレン、ポリ（スチレンスルホン酸）、ポリ（スチレン）−ブロック（ｂｌｏｃｋ）−ポリ（イソブチレン）−ブロック−ポリ（スチレン）、ポリ（スチレン）−ポリ（イソプレン）  ブロック共重合体など）、およびビニール  ポリマー（ポリビニルピロリドン、ポリ（ビニール  アルコール）、ポリ（酢酸フタル酸ビニル）など）、また共重合体およびその混合物などがある。ポリマーは、陰イオン性（アルギン酸塩、カラゲナン、カルボキシメチルセルロース、ポリ（アクリルアミド−２−メチル  プロパン  スルホン酸）およびその共重合体、ポリ（メタクリル酸塩）およびその共重合体、ポリ（アクリル酸）およびその共重合体、またその混合物など）、または陽イオン性（キトサン、ポリ−Ｌ−リジン、ポリエチレンイミン、およびポリ（アリルアミン））およびその混合物として開発ができる（通常は下記を参照のこと。Ｄｕｎｎ他、Ｊ．   Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉ．   ５０：３５３−３６５、１９９３。Ｃａｓｃｏｎｅ他、Ｊ．  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｓｃｉ．：  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ５：７７０−７７４、１９９４。Ｓｈｉｒａｉｓｈｉ他、Ｂｉｏｌ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．  １６（１１）：１１６４−１１６８、１９９３。ＴｈａｃｈａｒｏｄｉおよびＲａｏ、Ｉｎｔ’ｌ  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  １２０：１１５−１１８、１９９５。Ｍｉｙａｚａｋｉ他、Ｉｎｔ’ｌ  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  １１８：２５７−２６３、１９９５）。
【０１８８】
上述の治療薬の憩室への徐放にとって特に好ましいポリマー担体には、ポリ（エチレン−ｃｏ−酢酸ビニル）、セルロースエステル  （ニトロセルロース）、ポリ（ヒドロキシメタクリレート）、ポリ（メチルメタクリラート）、ポリ（エチレン−ｃｏ−アクリル酸）、ポリ（ビニルピロリドン）  ポリウレタン  （例えばＣＨＲＯＮＯＦＬＥＸ  ＡＬおよびＣＨＲＯＮＯＦＬＥＸ  ＡＲ  （両者ともにＣａｒｄｉｏＴｅｃｈ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，  Ｉｎｃ．、マサチューセッツ州ウォーバーン）  およびＢＩＯＮＡＴＥ  （Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｇｒｏｕｐ，  Ｉｎｃ．、カリフォルニア州エメリービル）、ポリ（Ｄ、Ｌ−乳酸）  オリゴマーおよびポリマー、ポリ（Ｌ−乳酸）  オリゴマーおよびポリマー、ポリ  （グリコール酸）、乳酸およびグリコール酸の共重合体、ポリ  （カプロラクトン）、ポリ（バレロラクトン）、ポリ酸無水物、ポリ（無水エステル）、ポリ（エステル−アミド）、ポリ（エステル−尿素）、ポリエチレングリコール  （例えばＭｅＰＥＧ）  を持つポリ（カプロラクトン）またはポリ（乳酸）  の共重合体、ラクチド、乳酸、グリコリド、グリコール酸、ε−カプロラクトン、γ−カプロラクトン、ヒドロキシ吉草酸、ヒドロキシ酪酸、β−ブチロラクトン、γ−ブチロラクトン、γ−バレロラクトン、γ−デカノラクトン、δ−デカノラクトン、炭酸トリメチレン、１、４−ジオキサン−２−オンまたは１、５−ジオキセパン−２オン、ポリ（ルキレンオキサイド）−ポリ（エステル）  ブロック共重合体  （例えばＸ−Ｙ、Ｘ−Ｙ−Ｘ、Ｙ−Ｘ−Ｙ、Ｒ−（Ｙ−Ｘ）ｎ、またはＲ−（Ｘ−Ｙ）ｎから選択される一つまたは複数のモノマーの残基を含むポリマーがあり、ここでＸはポリアルキレンオキサイド  （例えばポリ（エチレングリコール、ポリ（プロピレングリコール）  およびポリ（酸化エチレン）およびポリ（酸化プロピレン）  （例えばＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  （ニュージャージー州マウントオリーブ）  のポリマーのＰＬＵＲＯＮＩＣおよびＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｒシリーズ）  のブロック共重合体であり、Ｙはポリエステルであり、ここでポリエステルはラクチド、乳酸、グリコリド、グリコール酸、ε−カプロラクトン、γ−カプロラクトン、ヒドロキシ吉草酸、ヒドロキシ酪酸、β−ブチロラクトン、γ−ブチロラクトン、γ−バレロラクトン、γ−デカノラクトン、δ−デカノラクトン、炭酸トリメチレン、１、４−ジオキサン−２−オンまたは１、５−ジオキセパン−２オン、シリコンゴム、ポリ（スチレン）ブロック−ポリ（イソブチレン）−ブロック−ポリ（スチレン）、ポリ（アクリル酸塩）  ポリマー、および混合物、混和剤、または上記の共重合体から選択される一つまたは複数のモノマーの残基から形成されることができる。その他の好ましいポリマーとしては、コラーゲン、ポリ（アルキレンオキサイド）を基本としたポリマー、ヒアルロン酸やキトサンおよびフカンなどの多糖類、および分解性ポリマーのある多糖類の共重合体、また架橋結合した上記組成物などがある。
【０１８９】
線維形成誘発剤、止血剤および／または抗感染薬の憩室への局在的な徐放が可能なその他の代表的なポリマーとしては、カルボン酸ポリマー、ポリアセタート、ポリアクリルアミド、ポリカーボネート、ポリエーテル、置換ポリエチレン、ポリビニルブチラール、ポリシラン、ポリ尿素、ポリオキシド、ポリスチレン、ポリスルフィド、ポリスルホン、ポリスルホニド、ポリビニルハリド、ピロリドン、イソプレンゴム、熱硬化ポリマー、架橋性のアクリル系およびメタクリル系ポリマー、エチレンアクリル酸共重合体、スチレンアクリル系共重合体、酢酸ビニル重合体および共重合体、ビニルアセタル樹脂および共重合体、エポキシ、メラミン、その他のアミノ樹脂、フェノール酸ポリマー、およびその共重合体、水不溶性セルロースエーテル重合体（酢酸プロピオン酸セルロース、酢酸線維素、ニトロセルロース、酢酸酪酸セルロース、硝酸セルロース、酢酸フタル酸塩セルロース、およびその混合物など）、ポリビニルピロリドン  （ｐｖｐ）、ポリエチレングリコール、酸化ポリエチレン、ポリビニルアルコール、ポリエーテル、ポリヒドロキシアクリラート、デキストラン、キサンタン、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、およびＮ−ビニルピロリドン、Ｎ−ビニルラクタム、Ｎ−ビニルブチロラクタム、Ｎ−ビニルカプロラクタムのホモポリマーおよび共重合体、極性ペンダント基のあるその他のビニル化合物、親水エステル基を持つアクリル酸塩およびメタクリル酸塩、ヒドロキシアクリラート、およびアクリル酸、およびその組み合わせのほか、セルロースエステルおよびエーテル、エチルセルロース、ニトロセルロース、硝酸セルロース、酢酸線維素、酢酸酪酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、ポリアクリル酸塩、天然および合成的なエラストマー、アセタール、スチレンポリブタジエン、アクリル酸樹脂、ポリ塩化ビニリデン、ポリカーボネート、ビニル化合物のホモポリマーおよび共重合体、ポリビニルクロリド、およびポリビニルクロリド  アセテートなどがある。
【０１９０】
薬物送達ポリマーおよびその調剤に関連した特許の代表実施例としては、ＰＣＴ  公報番号ＷＯ  ９８／１９７１３、ＷＯ  ０１／１７５７５、ＷＯ  ０１／４１８２１、ＷＯ  ０１／４１８２２、およびＷＯ  ０１／１５５２６（およびそれに対応する米国出願）、米国特許番号４，５００，６７６、４，５８２，８６５、４，６２９，６２３、４，６３６，５２４、４，７１３，４４８、４，７９５，７４１、４，９１３，７４３、５，０６９，８９９、５，０９９，０１３、５，１２８，３２６、５，１４３，７２４、５，１５３，１７４、５，２４６，６９８、５，２６６，５６３、５，３９９，３５１、５，５２５，３４８、５，８００，４１２、５，８３７，２２６、５，９４２，５５５、５，９９７，５１７、６，００７，８３３、６，０７１，４４７、６，０９０，９９５、６，１０６，４７３、６，１１０，４８３、６，１２１，０２７、６，１５６，３４５、６，２１４，９０１、６，３６８，６１１、６，６３０，１５５、６，５２８，０８０、ＲＥ３７，９５０、６，４６，１６３１、６，１４３，３１４、５，９９０，１９４、５，７９２，４６９、５，７８０，０４４、５，７５９，５６３、５，７４４，１５３、５，７３９，１７６、５，７３３，９５０、５，６８１，８７３、５，５９９，５５２、５，３４０，８４９、５，２７８，２０２、５，２７８，２０１、６，５８９，５４９、６，２８７，５８８、６，２０１，０７２、６，１１７，９４９、６，００４，５７３、５，７０２，７１７、６，４１３，５３９、５，７１４，１５９、５，６１２，０５２、ならびに米国特許出願公報番号２００３／００６８３７７、２００２／０１９２２８６、２００２／００７６４４１および２００２／００９０３９８などがある。
【０１９１】
本書に記載されるポリマーはまた、線維形成誘発剤、止血剤および／または抗感染薬の憩室への治療用量を送達するために適切に各種の組成物で混合または共重合化することができる。
【０１９２】
線維形誘発剤、止血剤および／または抗感染薬に対するポリマー担体は、望ましい放出特性および／または特定の特性を持つ各種の形態により形造することができる。例えば、高分子担体は、ｐＨなど特定の誘発事象を受けた段階で治療薬を放出するように築くことができる（Ｈｅｌｌｅｒ他、「Ｃｈｅｍｉｃａｌｌｙ  Ｓｅｌｆ−Ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ”」Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ＩＩＩ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｂ．Ｖ．，  Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、１９８８，  ｐｐ．  １７５−１８８。Ｋａｎｇ他、Ｊ．   Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉ．   ４８：３４３−３５４、１９９３。Ｄｏｎｇ他、Ｊ．  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  １９：１７１−１７８、１９９２。ＤｏｎｇおよびＨｏｆｆｍａｎ、Ｊ．  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  １５：１４１−１５２、１９９１。Ｋｉｍ  他、Ｊ．  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ２８：１４３−１５２、１９９４。Ｃｏｒｎｅｊｏ−Ｂｒａｖｏ  他、Ｊ．  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ３３：２２３−２２９、１９９５。ＷｕおよびＬｅｅ、Ｐｈａｒｍ．  Ｒｅｓ．  １０（１０）：１５４４−１５４７、１９９３。Ｓｅｒｒｅｓ他、Ｐｈａｒｍ．  Ｒｅｓ．  １３（２）：１９６−２０１、１９９６。Ｐｅｐｐａｓ、「Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ  ｏｆ  ｐＨ−  ａｎｄ  Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ−Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」Ｇｕｒｎｙ  他、（編）、Ｐｕｌｓａｔｉｌｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ、Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｌｉｃｈｅ  Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ  ｍｂＨ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、１９９３、ｐｐ．  ４１−５５。Ｄｏｅｌｋｅｒ、「Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ」、１９９３、ｉｎ  Ｐｅｐｐａｓ  ａｎｄ  Ｌａｎｇｅｒ  （編）、Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ  Ｉ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｂｅｒｌｉｎ）。ｐＨ感応性ポリマーの代表的な実施例としては、ポリ（アクリル酸）およびその誘導体などがあり、これには、例えば、ホモポリマー（ポリ（アミノカルボン酸）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メチルアクリル酸）など）、そうしたホモポリマーの共重合体、およびポリ（アクリル酸）や上記に説明したアクリルモノマーなどがある。その他のｐＨ感応性ポリマーには、酢酸フタル酸塩セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートコハク酸塩、酢酸トリメリラートセルロースおよびキトサンなどの多糖類がある。さらに、他のｐＨ感性ポリマーとしては、ｐＨ感応性ポリマーと水溶性高分子の任意の混合物がある。
【０１９３】
同様に、線維形成誘発剤、止血剤および／または抗感染薬は、温度感性を持つ高分子担体を介して憩室に送達することができる（以下等を参照：Ｃｈｅｎ他、「Ｎｏｖｅｌ  Ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ  ｏｆ  ａ  Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ−Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｇｒａｆｔｅｄ  ｔｏ  ａ  Ｂｉｏａｄｈｅｓｉｖｅ  Ｐｏｌｙａｃｒｙｌｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｂａｃｋｂｏｎｅ  ｆｏｒ  Ｖａｇｉｎａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」、Ｐｒｏｃｅｅｄ．  Ｉｎｔｅｒｎ．  Ｓｙｍｐ．  Ｃｏｎｔｒｏｌ．  Ｒｅｌ．  Ｂｉｏａｃｔ．  Ｍａｔｅｒ．、２２：１６７−１６８、Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，  Ｉｎｃ．、１９９５。Ｏｋａｎｏ、「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｓｔｉｍｕｌｉ−Ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ  Ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ  ｆｏｒ  Ｔｅｍｐｏｒａｌ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」、Ｐｒｏｃｅｅｄ．  Ｉｎｔｅｒｎ．  Ｓｙｍｐ．  Ｃｏｎｔｒｏｌ．  Ｒｅｌ．  Ｂｉｏａｃｔ．  Ｍａｔｅｒ、２２：１１１−１１２、Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，  Ｉｎｃ．、１９９５。Ｊｏｈｎｓｔｏｎ他、Ｐｈａｒｍ．  Ｒｅｓ．  ９（３）：４２５−４３３，  １９９２、Ｔｕｎｇ，  Ｉｎｔ’ｌ  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  １０７：８５−９０、１９９４、ＨａｒｓｈおよびＧｅｈｒｋｅ，  Ｊ．  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  １７：１７５−１８６、１９９１、Ｂａｅ  他、Ｐｈａｒｍ．  Ｒｅｓ．  ８（４）：５３１−５３７、１９９１。ＤｉｎａｒｖａｎｄおよびＤ’Ｅｍａｎｕｅｌｅ、Ｊ．  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ３６：２２１−２２７、１９９５。ＹｕおよびＧｒａｉｎｇｅｒ、「Ｎｏｖｅｌ  Ｔｈｅｒｍｏ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ａｍｐｈｉｐｈｉｌｉｃ  Ｇｅｌｓ： Ｐｏｌｙ  Ｎ−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｃｒｙｌａｍｉｄｅ−ｃｏ−ｓｏｄｉｕｍ  ａｃｒｙｌａｔｅ−ｃｏ−ｎ−Ｎ−ａｌｋｙｌａｃｒｙｌａｍｉｄｅ  Ｎｅｔｗｏｒｋ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ」、Ｄｅｐｔ．  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉ．、Ｏｒｅｇｏｎ  Ｇｒａｄｕａｔｅ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｂｅａｖｅｒｔｏｎ，  ＯＲ、ｐｐ． ８２０−８２１。ＺｈｏｕおよびＳｍｉｄ、「Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ  ｏｆ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｖｅ  Ｓｔａｒ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ」、Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｄｅｐｔ．  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｆｏｒｅｓｔｒｙ、Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖ．  ｏｆ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ニューヨーク州シラキュース、ｐｐ． ８２２−８２３。Ｈｏｆｆｍａｎ他、「Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｉｎｇ  Ｐｏｒｅ  Ｓｉｚｅｓ  ａｎｄ  Ｗａｔｅｒ  「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」Ｓｔｉｍｕｌｉ−Ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ  Ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ」、Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、Ｕｎｉｖ．  ｏｆ  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、ワシントン州シアトル、ｐ．  ８２８。ＹｕおよびＧｒａｉｎｇｅｒ、「Ｔｈｅｒｍｏ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ｓｗｅｌｌｉｎｇ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ  ｉｎ  Ｃｒｏｓｓｌｉｎｋｅｄ  Ｎ−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｃｒｙｌａｍｉｄｅ  Ｎｅｔｗｏｒｋｓ： Ｃａｔｉｏｎｉｃ，  Ａｎｉｏｎｉｃ  ａｎｄ  Ａｍｐｈｏｌｙｔｉｃ  Ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ」、Ｄｅｐｔ．  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉ、Ｏｒｅｇｏｎ  Ｇｒａｄｕａｔｅ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、オレゴン州ビーバートン、ｐｐ． ８２９−８３０。Ｋｉｍ他、Ｐｈａｒｍ．  Ｒｅｓ．  ９（３）：２８３−２９０、１９９２。Ｂａｅ他、Ｐｈａｒｍ．  Ｒｅｓ．  ８（５）：６２４−６２８、１９９１。Ｋｏｎｏ他、Ｊ．  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ３０：６９−７５、１９９４。Ｙｏｓｈｉｄａ  他、Ｊ．  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ３２：９７−１０２，  １９９４、Ｏｋａｎｏ  他、Ｊ．  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ３６：１２５−１３３、１９９５。ＣｈｕｎおよびＫｉｍ、Ｊ．  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ３８：３９−４７、１９９６。Ｄ’ＥｍａｎｕｅｌｅおよびＤｉｎａｒｖａｎｄ、Ｉｎｔ’ｌ  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ、１１８：２３７−２４２、１９９５。Ｋａｔｏｎｏ他、Ｊ．  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  １６：２１５−２２８、１９９１。Ｈｏｆｆｍａｎ、「Ｔｈｅｒｍａｌｌｙ  Ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ  Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  Ａｃｔｉｖｅ  Ｓｐｅｃｉｅｓ」、Ｍｉｇｌｉａｒｅｓｉ他  （編）、Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ＩＩＩ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｂ．Ｖ．、アムステルダム、１９８８、ｐｐ． １６１−１６７。Ｈｏｆｆｍａｎ、「Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒｍａｌｌｙ  Ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ａｎｄ  Ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ」、Ｔｈｉｒｄ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ｏｎ  Ｒｅｃｅｎｔ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ユタ州ソルトレークシティー、１９８７年２月２４〜２７日、ｐｐ． ２９７−３０５。Ｇｕｔｏｗｓｋａ他、Ｊ．  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ２２：９５−１０４、１９９２。ＰａｌａｓｉｓおよびＧｅｈｒｋｅ、Ｊ．  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  １８：１−１２、１９９２。Ｐａａｖｏｌａ他、Ｐｈａｒｍ．  Ｒｅｓ．  １２（１２）：１９９７−２００２、１９９５などを参照）。
【０１９４】
熱ゲル化ポリマーの代表実施例と、そのゼラチン温度（ＬＣＳＴ（°Ｃ））としては、ポリ（Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアクリルアミド），  １９．８、ポリ（Ｎ−ｎ−プロピルアクリルアミド），  ２１．５、ポリ（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアクリルアミド），  ２２．３、ポリ（Ｎ−ｎ−プロピルメタクリルアミド），  ２８．０、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド），  ３０．９、ポリ（Ｎ，  ｎ−ジエチルアクリルアミド），  ３２．０、ポリ（Ｎ−イソプロピルメタクリルアミド），  ４４．０、ポリ（Ｎ−シクロプロピルアクリルアミド），  ４５．５、ポリ（Ｎ−エチルメチアクリルアミド），  ５０．０、ポリ（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアクリルアミド），  ５６．０、ポリ（Ｎ−シクロプロピルメタクリルアミド），  ５９．０、ポリ（Ｎ−エチルアクリルアミド）および７２．０などのホモポリマーがある。さらに、熱ゲル化（サーモゲル）ポリマーは、上述のモノマー間の共重合体により、またはそうしたホモポリマーを、アクリルモノマー（アクリル酸およびその誘導体（メチルアクリル酸など）、アクリラート  モノマーおよびその誘導体（ブチルメタクリル酸塩など）、アクリラートおよびその誘導体（メタクリル酸ブチル、アクリルアミドおよびＮ−ｎ−ブチルアクリルアミド））などのその他の水溶性高分子と組み合わせることで調合できる。
【０１９５】
熱ゲル化ポリマーのその他の代表実施例としては、セルロースエーテル誘導体があり、これには、ヒドロキシプロピルセルロース，  ４１°Ｃ、メチルセルロース，  ５５°Ｃ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース，  ６６°Ｃ、および構造Ｘ−Ｙ、Ｙ−Ｘ−ＹおよびＸ−Ｙ−Ｘを持つエチルヒドロキシエチルセルロース，  ポリアルキレンオキサイドポリエステル  ブロック共重合体があり、ここで、Ｘはポリアルキレンオキサイドで、Ｙは生分解可能なポリエステル（ＰＬＧ−ＰＥＧ−ＰＬＧなど）およびＰＬＵＲＯＮＩＣ（Ｆ−１２７，  １０〜１５°Ｃ、Ｌ−１２２，  １９°Ｃ、Ｌ−９２，  ２６°Ｃ、Ｌ−８１，  ２０°Ｃ、およびＬ−６１，  ２４°Ｃなど）である。
【０１９６】
熱的にゲル化するポリマーおよびその作成に関連した特許および特許申請の代表的な実施例については、米国特許番号６，４５１，３４６、６，２０１，０７２、６，１１７，９４９、６，００４，５７３、５，７０２，７１７および５，４８４，６１０、ならびにＰＣＴ公報番号ＷＯ  ９９／０７３４３、ＷＯ  ９９／１８１４２、ＷＯ  ０３／１７９７２、ＷＯ  ０１／８２９７０、ＷＯ  ００／１８８２１、ＷＯ  ９７／１５２８７、ＷＯ  ０１／４１７３５、ＷＯ  ００／００２２２およびＷＯ  ００／３８６５１がある。
【０１９７】
ゲル組成物のその他の代表例は、リン酸グリセロールを持つキトサン溶液の組み合わせにより形成されるゲルである。
【０１９８】
線維形成誘発剤、止血剤、および／または抗感染薬は、ポリマーの基質内での閉塞による結合、共有結合による結合、またはマイクロカプセルでのカプセル化ができる。本発明の一定の好ましい実施例の範囲内で、治療組成物は、ミクロスフェア（寸法がナノメートル〜マイクロメートル）、ペースト、および各種サイズの糸、フィルムおよび噴霧剤などの非カプセル製剤として提供される。
【０１９９】
特定の実施例内においては、特定用途に応じて治療組成物を５０  ｎｍ〜５００  μｍの任意のサイズに形造することができる  （憩室は下記に記載されるさまざまな解剖部位やサイズに発生する可能性がある）。これらの組成物は、ミクロスフェア（多孔性または非孔性）、微小粒子および／またはナノ粒子の形でありうる。これらの組成物は、例えば、噴霧乾燥法、粉砕方法、コロイド脱混合法、Ｗ／Ｏ（水油）乳化法、Ｗ／Ｏ／Ｗ乳化法、および溶媒蒸発法により形成できる。いくつかの実施例において、これらの組成物には、マイクロエマルジョン、乳濁液、リポソームおよびミセルが含まれる。別の方法として、このような組成物はまた、「噴霧剤」として容易に塗布することができ、これは移植部位においてフィルムまたは組織表面の被覆へと固体化する。こうした噴霧剤は、多彩な寸法のミクロスフェアで調合することができ、これには例えば、０．１  mｍ〜３  mｍ、１０  mｍ〜３０  mｍ、および３０  mｍ〜１００  mｍなどがあり、内視鏡の送達ポートから送達されるのが理想的である。
【０２００】
また、本発明の治療組成物は、各種のペーストまたはゲルの形態で調合できる。例えば、本発明の一つの実施例の範囲内で、治療組成物は、ある温度の液体  （３７°Ｃを越える温度で、４０°Ｃ、４５°Ｃ、５０°Ｃ、５５°Ｃ、６０°Ｃなど）  および別の温度の固体か半固体（周囲体温、または３７°Ｃ未満の任意の温度など）として提供される。こうした「熱ペースト」は、さまざまな技法で簡単に作成することができる（ＰＣＴ  公報ＷＯ  ９８／２４４２７などを参照）。その他ペーストは、液体として適用でき、それによって、ペーストの水溶性の成分が溶解し、カプセル化された薬物が、水溶性の体内環境に沈殿することにより、生体内での凝固が起こる。線維形誘発剤、止血剤および／または抗感染薬を含有するこれらのペーストおよびゲルは、レントゲンまたは内視鏡誘導下での憩室の内腔への塗布に特に有用である。
【０２０１】
本発明のさらなる態様の範囲内で、炭水化物、タンパク質またはポリペプチドと組み合わせて、疎水性の線維誘発、止血および／または抗感染の化合物、および／または疎水性化合物を含有する担体を包含・放出するように適合された高分子担体を提供する。特定の実施例において、ポリマー担体は、担体および薬剤から形成される組成物から、治療薬  （例：線維形誘発剤、抗感染薬、抗生物質またはその他の種類の薬剤）  のために徐放を提供する。一定の実施例の範囲内で、高分子担体は、単数または複数の疎水性化合物の部位、ポケット、または顆粒を含有または同左から形成する。例えば、発明の一実施例の範囲内で、疎水性化合物は、疎水性治療化合物を含む基質内に組み込んだ後で、基質を高分子担体に組み込むこともできる。この点については、多様な基質を利用でき、これには例えば、炭水化物や多糖類（デンプン、セルロース、デキストラン、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヘパリン、キトサンおよびヒアルロン酸など）、タンパク質またはポリペプチド（アルブミン、コラーゲン、フィブリンおよび／またはゼラチンなど）がある。別の実施例の範囲内で、疎水性の中核内部に疎水性化合物を含有することができ、この中核は親水性シェルに包含される。
【０２０２】
別の実施例内において、治療薬を憩室に送達するために使用されるポリマー担体は、原位置で形成される物質でもよい。実施例において、先駆物質は、重合または架橋ができる不飽和の基を含むモノマーまたはマクロマーでありえる。次に、このモノマーまたはマクロマーは、例えば、憩室嚢内または憩室の表面上に注入して、線源（可視光線または紫外線など）または遊離系（過硫酸カリウムとアスコルビン酸または過酸化鉄と過酸化水素など）を用いて原位置で重合または架橋することができる。重合または架橋の手順は、試薬を憩室に注入する直前、それと同時、またはその後に実施できる。フリーラジカル重合反応または架橋反応を起こす組成の代表的実施例については、ＷＯ  ０１／４４３０７、ＷＯ  ０１／６８７２０、ＷＯ  ０２／０７２１６６、ＷＯ  ０３／０４３５５２、ＷＯ  ９３／１７６６９、ＷＯ  ００／６４９７７、米国特許番号５，９００，２４５、６，０５１，２４８、６，０８３，５２４、６，１７７，０９５、６，２０１，０６５、６，２１７，８９４、６，６３９，０１４、６，３５２，７１０、６，４１０，６４５、６，５３１，１４７、５，５６７，４３５、５，９８６，０４３、および６，６０２，９７５、ならびに米国特許出願番号２００２／０１２７９６、２００２／０１２７２６６、２００２／０１５１６５０、２００３／０１０４０３２、２００２／００９１２２９および２００３／００５９９０６に記載がある。
【０２０３】
別の実施例において、試薬に求電子−求核性の反応を起こさせ、架橋基質を生成することができる。アミン、スルフヒドリル、ヒドロキシル、−ＰＨ２またはＣＯ−ＮＨ−ＮＨ２  などの求核基を末端とするポリマーは求核性試薬として使用することができ、また、ペプチド合成などで使用されるようなスクシンイミジル、カルボキシル酸、アルデヒド、エポキシド、イソシアン酸塩、ビニル、ビニルスルホン、マレイミド、−Ｓ−Ｓ−（Ｃ５Ｈ４Ｎ）または活性化エステルなどの求電子基を末端とするポリマーは求電子性試薬として使用することができる。例えば、４−ａｒｍｅｄチオール誘導体化ポリ（エチレングリコール）（例：ペンタエリスリトールポリ（エチレングリコール）エーテル  テトラ−スクシンイミジル）は、塩基性条件（ｐＨ  ＞  約８）で、４  ａｒｍｅｄ  ＮＨＳ誘導体化ポリエチレングリコール（例：ペンタエリスリトールポリ（エチレングリコール）エーテル  テトラ−スルフヒドリルグルタレート）と反応することができる。かかる求電子−求核の架橋反応を行う組成物の代表例には、例えば、米国特許番号５，７５２，９７４、５，８０７，５８１、５，８７４，５００、５，９３６，０３５、６，０５１，６４８、６，１６５，４８９、６，３１２，７２５、６，４５８，８８９、６，４９５，１２７、６，５３４，５９１、６，６２４，２４５、６，５６６，４０６、６，６１０，０３３、６，６３２，４５７、米国特許出願公報番号２００３／００７７２７２Ａ１、および、「Ｔｉｓｓｕｅ  Ｒｅａｃｔｉｖｅ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｕｓｅｓ  Ｔｈｅｒｅｏｆ」（２００２年１２月３０日に提出された米国特許出願番号６０／４３７，３８４および２００３年１月１７日に提出された米国特許出願番号６０／４４，９２４）および「Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｆｒｏｍ  Ｒａｐｉｄ  Ｇｅｌｌｉｎｇ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ」（２００２年１２月３０日に提出された米国特許出願番号６０／４３７，４７１および１月１７日に提出された米国特許出願番号６０／４４０，８７５）という表題の同時係属特許出願がある。
【０２０４】
別の実施例において、求電子末端または求核末端のポリマーはさらに、原位置での形成組成物の機械的特性および／または接着特性を強化できるポリマーを含む場合がある。このポリマーは分解性または非分解性ポリマーでありえる。例えば、ポリマーはコラーゲンまたはコラーゲン誘導体、例えば、メチル化コラーゲンでありうる。原位置で組成物を形成する例では、ペンタエリスリトール  ポリ（エチレングリコール）エーテルテトラ−スルフヒドリル］  （４−ａｒｍｅｄ  チオルＰＥＧ）、ペンタエリスリトール  ポリ（エチレングリコール）エーテルテトラ−スクシンイミジルグルタラート］  （４−ａｒｍｅｄ  ＮＨＳ  ＰＥＧ）およびメチル化コラーゲンを反応性試薬として使用する。本組成物は、適切なバッファと混合すると、架橋ヒドロゲルを生成できる。（米国特許番号５，８７４，５００、６，０５１，６４８、６，１６６，１３０、５，５６５，５１９および６，３１２，７２５を参照）。
【０２０５】
別の実施例において、原位置での形成物質ポリマーはポリエステルでありえる。原位置での形成組成物に使用できるポリエステルには、ポリ（ヒドロキシエステル）がある。別の実施例において、ポリエステルは、ラクチド、乳酸、グリコリド、グリコール酸、ε−カプロラクチン、γ−カプロラクチン、ヒドロキシ吉草  酸、ヒドロキシブチル酸、β−ブチロラクトン、γ−ブチロラクトン、γ−バレロラクトン、γ−デカノラクトン、δ−デカノラクトン、炭酸トリメチレン、１，４−ジオキサン−２−オン、または１，５−ジオキセパン−２−オンから選択される単数または複数のモノマーの残基を含むことができる。これらの種類の組成物の代表例は、米国特許番号５，８７４，５００、５，９３６，０３５、６，３１２，７２５、６，４９５，１２７およびＰＣＴ公報番号ＷＯ  ２００４／０２８５４７で説明されている。
【０２０６】
別の実施例において、求電子末端ポリマーは、求電子基（例：ジスクシンイミジルグルタラート）を含む小分子またはオリゴマーによって一部または完全に置換することができる。
【０２０７】
別の実施例において、求核末端ポリマーは、求核基（例：ジシステイン、ジリジン、トリイジンなど）を含む小分子またはオリゴマーによって一部または完全に置換することができる。
【０２０８】
使用できる原位置での形成物質のその他の例には、タンパク質の架橋に基づくもの（例えば、米国特許ＲＥ３８１５８、４，８３９，３４５、５，５１４，３７９、５，５８３，１１４、６，３１０，０３６、６，４５８，１４７、６，３７１，９７５、米国特許出願番号２００４／００６３６１３Ａ１、２００２／０１６１３９９Ａ１および２００１／００１８５９８Ａ１、およびＰＣＴ公報番号ＷＯ  ０３／０９０６８３、ＷＯ  ０１／４５７６１、ＷＯ  ９９／６６９６４  およびＷＯ  ９６／０３１５９に記載）およびイソシアン酸塩またはイソチオシアン酸塩で覆われたポリマーの架橋に基づくもの（例えば、ＰＣＴ公報番号ＷＯ  ０４／０２１９８３を参照）が含まれる。
【０２０９】
第一および第二の合成ポリマー
一実施例において、二つ以上の求核基を含有する第一の合成ポリマーを二つ以上の求電子基を含有する第二の合成ポリマーと反応させて架橋性ポリマー組成物（言い換えれば、架橋基質）を調製することができ、ここで求電子基は求核基と共有結合することができる。一実施例において、第一および第二のポリマーはいずれも非免疫原性である。別の実施例において、基質は、例えばマトリクス・メタロプロテイナーゼ（例：コラゲナーゼ）  による酵素的切断の影響を受けにくく、それゆえ、コラーゲンを基とする組成物よりも生体内において長期間の持続性をもつと予想されている。
【０２１０】
本書で使用される場合、「ポリマー」という用語は、とりわけポリアルキル、ポリアミノ酸、ポリアルキレンオキシドおよび多糖類を意味する。さらに、外用または経口用の場合、ポリマーはポリアクリル酸またはカルボポルでもよい。本書で使用するように、用語「合成ポリマー」は、自然発生ではなく、化学合成を介して提供されるポリマーを意味する。それゆえ、コラーゲンなどの自然発生タンパク質、およびヒアルロン酸などの自然発生多糖類は特に除外される。合成コラーゲンおよび合成ヒアルロン酸、およびそれらの誘導体は包含される。求核基または求電子基のいずれかを含有する合成ポリマーは本書において「多機能的に活性化した合成ポリマー」とも呼ばれる。「多機能的に活性化した」（あるいは単に「活性化した」）と言う用語は、共有結合を形成するために互いに反応し合うことのできる二つ以上の求核基または求電子基を有する、または有するように科学的に修飾された合成ポリマーを意味する（つまり、求核基が求電子基と反応する）。多機能的に活性化した合成ポリマーの種類には、二官能性活性化ポリマー、四官能性活性化ポリマーおよび星状枝分れ重合体がある。
本発明で使用される多機能的に活性化した合成ポリマーは、複数の求核基（つまり、「多求核ポリマー」）を含有する合成ポリマーと三次元の架橋ネットワークを形成するために、少なくとも二つ、より好ましくは少なくとも三つの官能基を含む必要がある。言い換えれば、それらは少なくとも二官能性で活性化し、より好ましくは三官能性または四官能性で活性化していることが必要となる。第一の合成ポリマーが二官能性の活性化合成ポリマーである場合、三次元の架橋ネットワークを得るためには、第二の合成ポリマーは三官能基または四官能基を含む必要がある。第一および第二の合成ポリマーの両方が少なくとも三官能基を含むことが、最も好ましい。
【０２１１】
複数の求核基を含有する合成ポリマーはまた、本書において一般的に「多求核ポリマー」とも称される。本発明での使用に際して、多求核ポリマーは少なくとも二つ、より好ましくは少なくとも三つの求核基を含有する必要がある。二つの求核基のみを含有する合成ポリマーが使用される場合、三次元の架橋ネットワークを得るために、三つ以上の求電子基を含有する合成ポリマーを使用する必要がある。
【０２１２】
本発明の組成物および方法において使用される好ましい多求核ポリマーには、一級アミノ基およびチオール基などの複数の求核基を含有する、または含有するよう修飾された合成ポリマーがある。好ましい多求核ポリマーには、（ｉ）    二つ以上の一級アミノ基またはチオールを含有するよう合成された合成ポリペプチド、および  （ｉｉ）  二つ以上の一級アミノ基またはチオール基を含有するよう修飾されたポリエチレングリコールがある。一般的に、求電子基をもつチオール基の反応は、求電子基をもつ一級アミノ基の反応よりも緩やかに進む傾向がある。
【０２１３】
一実施例において、多求核基ポリペプチドは、一級アミノ基  （リジンなど）を含有するアミノ酸残基および／またはチオール基（システインなど）を含有するアミノ酸を入するよう合成された合成ポリペプチドである。アミノ酸リジン  （１４５  ＭＷ）  の合成生成されたポリマーであるポリ（リジン）  が特に好ましい。ポリ（リジン）  は、約８７０〜約５８０，０００の分子量に対応する、６〜約４，０００の一級アミノ基を有しするよう調製されてきた。
【０２１４】
本発明に使用されるポリ（リジン）  は、好ましくは約１，０００〜約３００，０００範囲内の分子量を有し、より好ましくは約５，０００〜約１００，０００の範囲内であり、最も好ましいものとしては、約８，０００〜約１５，０００の範囲内である。さまざまな分子量をもつポリ  （リジン）  は、Ｐｅｎｉｎｓｕｌａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，  Ｉｎｃ．  （カリフォルニア州ベルモント）およびＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  （ウィスコンシン州ミルウォーキー）から市販されている。
【０２１５】
ポリエチレングリコールは、例えば、Ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ  Ｇｌｙｃｏｌ）  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、Ｊ．  Ｍｉｌｔｏｎ  Ｈａｒｒｉｓ（編集）、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、ニューヨーク州（１９９２）の２２章に記載される方法に従い、複数の一級アミノまたはチオール基を含有するように化学修飾することができる。二つ以上の一級アミノ基を含有するよう修飾されたポリエチレングリコールは本書において、「多アミノＰＥＧ」と称される。二つ以上のチオール基を含有するよう修飾されたポリエチレングリコールは本書において、「多チオールＰＥＧ」と称される。本書で使用する用語「ポリエチレングリコール」は、修飾および／または誘導体化されたポリエチレングリコールを含む。
【０２１６】
多アミノＰＥＧの多様な形態は、「Ｊｅｆｆａｍｉｎｅ」という名称でＳｈｅａｒｗａｔｅｒ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  （アラバマ州ハンツビル）  およびＨｕｎｔｓｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  （ユタ州）より市販されている。本発明で有用な多アミノＰＥＧには、ＨｕｎｔｓｍａｎのＪｅｆｆａｍｉｎｅジアミン（「Ｄ」シリーズ）およびトリアミン（「Ｔ」シリーズ）があり、これらは一分子あたり、各々二つおよび三つの一級アミノ基を含有している。
【０２１７】
エチレンジアミン  （Ｈ２Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２）、テトラメチレンジアミン  （Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）４−ＮＨ２）、ペンタメチレンジアミン  （カダベリン）  （Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）５−ＮＨ２）、ヘキサメチレンジアミン  （Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）６−ＮＨ２）、ジ（２−アミノエチル）アミン（ＨＮ−（ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２）２）およびトリス（２−アミノエチル）アミン（Ｎ−（ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２）３）  などのポリアミンもまた、複数の求核基を含有する合成ポリマーとして使用することができる。
【０２１８】
複数の求電子基を含有する合成ポリマーはまた、本書において一般的に「多求電子基ポリマー」とも称される。本発明で使用される場合、多求核ポリマーと三次元の架橋ネットワークを形成するために、多機能的に活性化した合成ポリマーは少なくとも二つ、より好ましくは少なくとも三つの求電子基を含有する必要がある。本発明の組成物で使用される好ましい多求電子性ポリマーは、その他の分子において求核基と共有結合を形成することのできる二つ以上のスクシンイミジル基を含有するポリマーである。スクシンイミジル基は、多アミノＰＥＧ、ポリ（リジン）、またはコラーゲンなどの一級アミノ  （ＮＨ２）  基を含む物質と高い反応性がある。スクシンイミジル基は、多チオールＰＥＧなどのチオール  （ＳＨ）  基、または複数のシステイン残基などの合成ポリペプチドを含有する物質との反応性はわずかに低い。
【０２１９】
本書で使用する用語「二つ以上のスクシンイミジル基を含有する」は、二つ以上のスクシンイミジル基を含有する好ましくは市販のポリマー、ならびに二つ以上のスクシンイミジル基を含有するよう化学誘導体化される必要があるポリマーを包含することを意味する。本書で使用する用語「スクシンイミジル基」は、スルホスクシンイミジル基およびその他の「一般の」スクシンイミジル基の変種などを包含するよう意図されている。スルホスクシンイミジル基上に亜硫酸ナトリウム部分が存在することは、ポリマーの水溶性を増加させるのに役立つ。
【０２２０】
親水性ポリマーおよび、特に多様な誘導体化ポリエチレングリコールは、本発明の組成物における使用に際して好ましい。本書で使用する用語「ＰＥＧ」は、反復構造をもつポリマー  （ＯＣＨ２−ＣＨ２）ｎを意味する。四官能性で活性化したいくつかの特定のＰＥＧの形状構造は、米国特許番号５，８７４，５００の図４〜１３で示されており、参照により本書に組み込む。適切なＰＥＧの例には、ＰＥＧスクシンイミジルプロピオン酸塩  （ＳＥ−ＰＥＧ）、ＰＥＧスクシンイミジルスクシンアミド  （ＳＳＡ−ＰＥＧ）およびＰＥＧスクシンイミジル炭酸塩  （ＳＣ−ＰＥＧ）  がある。本発明の一態様では、架橋基質は、ペンタエリスリトール  ポリ（エチレン  グリコール）エーテル  テトラ−スルフヒドリル］  （４−ａｒｍｅｄ  チオールＰＥＧ）  とペンタエリスリトール  ポリ（エチレン  グリコール）エーテル  テトラ−スクシンイミジルグルタラート］  （４−ａｒｍｅｄ  ＮＨＳ  ＰＥＧ）を反応性試薬として反応させることで、原位置で形成される。米国特許第５，８７４，５００号で、これらの反応剤の構造が示されている。これらの各々の物質は、チオール基（４−ａｒｍｅｄ  チオールＰＥＧを形成するため）  またはＮ−ヒドロスクシンイミジル基（４−ａｒｍｅｄ  ＮＨＳ  ＰＥＧを形成するため）  のいずれかを含有するために、エチレンオキシド由来残基をペンタエリスリトール中の各ヒドロキシル基に添加し、次いで、末端ヒドロキシル基（エチレンオキシドから由来）を誘導体化することで可視となりえる構造をもった中核を有し、状況に応じてエチレンオキシド由来バックボーンおよび反応性官能基の間にリンカー基が存在し、本製品はＡｎｇｉｏｔｅｃｈ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．よりＣＯＳＥＡＬとして市販されている。状況に応じて、下記に詳細を議論するとおり、これらの分子の一つまたは両方の基「Ｄ」が存在しうる。
【０２２１】
上記のように、本発明で使用される好ましい活性化ポリエチレングリコール誘導体は、反応基としてスクシンイミジル基を含有する。しかしながら、異なる活性化基を、ＰＥＧ分子に沿って付着することができる。例えば、機能的に活性化したＰＥＧプロピオンアルデヒド（Ａ−ＰＥＧ）、または機能的に活性化したＰＥＧ  グリシジルエーテル（Ｅ−ＰＥＧ）、または機能的に活性化したＰＥＧ−イソシアン酸塩（Ｉ−ＰＥＧ）、または機能的に活性化したＰＥＧ−ビニルスルホネ（Ｖ−ＰＥＧ）を形成するために、ＰＥＧを誘導体化することができる。
【０２２２】
本発明の組成物を調製するために疎水性ポリマーを使用することもできる。本発明で使用される疎水性ポリマーは、スクシンイミジル基、最も好ましいものとしては二つ、三つまたは四つの求電子基などの二つ以上の求電子基を含有する、または含有するよう誘導体化されることが好ましい。本書で使用する用語「疎水性ポリマー」は、比較的低い比率の酸素または窒素元素を含有する。
【０２２３】
二つ以上のスクシンイミジル基を既に含有する疎水性ポリマーには、ジスクシンイミジルスベリン酸塩（ＤＳＳ）、ビス  （スルホスクシンイミジル）  スベリン酸塩  （ＢＳ３）、ジチオビス  （スクシンイミジルプロピオン酸塩）  （ＤＳＰ）、ビス（２−スクシンイミドオキシカルボニロキシ）  エチルスルホネ  （ＢＳＯＣＯＥＳ）および３，３’−−ジチオビス（スルホスクシンイミジルプロピオン酸塩  （ＤＴＳＰＰ）およびそれらの類似体や誘導体を含むが、これに限定されるものではない。上述したポリマーは、それぞれカタログ番号２１５５５、２１５７９、２２５８５、２１５５４および２１５７７で、Ｐｉｅｒｃｅ  （イリノイ州ロックフォード）より市販されている。
【０２２４】
本発明で使用される好ましい疎水性ポリマーは通常、約１４炭素を超えない炭素鎖を有する。１４炭素よりもかなり長い炭素鎖をもつポリマーは、通常、水溶液における可溶性が非常に低いため、それゆえ、複数の求核基を含有する合成ポリマーの水溶液と混合する場合の反応時間が非常に長くなる。
【０２２５】
スクシンイミジル基などの二つ以上の官能基を含有するために、多塩基酸などの特定のポリマーを誘導体化することができる。本発明で使用される多塩基酸には、トリメチロールプロパン基に基づくトリカルボン酸、ジ（トリメチロールプロパン）に基づくテトラカルボン酸、ヘプタン二酸、オクタン二酸  （スベリン酸）およびヘキサデカン二酸  （タプス酸）  を含むが、これに限定されるものではない。これらの多塩基酸の多くがＤｕＰｏｎｔ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  （デラウェア州ウィルミントン）  より市販されている。一般的な方法により、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド  （ＤＣＣ）  の存在下で適切なモル量のＮ−ヒドロキシスクシンイミド  （ＮＨＳ）  と反応させることよって、二つ以上のスクシンイミジル基を含有するように多塩基酸を化学的に誘導体化することができる。
【０２２６】
トリメチロールプロパンおよびジ  （トリメチロールプロパン）  などの多価アルコールは、米国特許出願番号０８／４０３，３５８号に記載されるように、多様な方法を使用してカルボン酸性型に変換し、次いでそれぞれ三官能性および四官能性の活性化ポリマーを生成するためＤＣＣの存在下でＮＨＳと反応させることで、さらに誘導体化することができる。ヘプタン二酸  （ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）５−ＣＯＯＨ）、オクタン二酸（ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）６−ＣＯＯＨ）およびヘキサデカン二酸  （ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）１４−ＣＯＯＨ）  などの多塩基酸は、二官能性で活性化したポリマーを生成するために、スクシンイミジル基を添加して誘導体化することができる。
【０２２７】
米国特許出願番号０８／４０３，３５８号に記載されるように、エチレンジアミン、テトラメチレンジアミン、ペンタメチレンジアミン  （カダベリン）、ヘキサメチレンジアミン、ビス  （２−アミノエチル）アミン、およびトリス（２−アミノエチル）アミンなどのポリアミンを多塩基酸に化学誘導体化し、ＤＣＣの存在下でＮ−ヒドロキシスクシンイミドの適切なモル量で反応させることにより、二つ以上のスクシンイミジル基を含有するよう誘導体化することができる。これらのポリアミンの多くがＤｕＰｏｎｔ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙより市販されている。
【０２２８】
好適な実施例において、第一の合成ポリマーは複数の求核基  （「Ｘ」で下記表示）を含み、また第二の複数の求電子基を含有する合成ポリマー  （「Ｙ」で下記表示）  に反応して、下記のとおりの共有結合ポリマー網を生成する：  
ポリマー−Ｘｍ  ＋  ポリマー−Ｙｎ  →  ポリマー−Ｚ−ポリマー
ここでｍ  ≦  ２、ｎ  ≦  ２およびｍ  ＋  ｎ  ≦  ５、
典型的なＸ基は、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＯＨ、−ＰＨ２、ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ２などを含み、ここでＸ基はポリマー−Ｘｍにおいて同一でも異なるものでもよい。
【０２２９】
典型的なＹ基は、−ＣＯ２−Ｎ（ＣＯＣＨ２）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−ＣＨＯＣＨ２  （エポキシド）、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＳＯ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｎ（ＣＯＣＨ）２  （例：二つのＣＨ基の間で存在する二重結合をもつ複素五員環）、−Ｓ−Ｓ−（Ｃ５Ｈ４Ｎ）  などを含み、ここでＹ基はポリマー−Ｙｎにおいて同一でも異なるものでもよい。
【０２３０】
Ｚは、求核基  （Ｘ）および求電子基  （Ｙ）  の結合から生じる官能基である。
【０２３１】
上記の如く、本発明ではまた、ＸおよびＹが同一でも異なるものでもよいこと（例：合成ポリマーはグルタチオンなどをもつ二つの異なる求電子基、または二つの異なる求核基でもよい）についても考察している。
【０２３２】
一実施例において、少なくとも一つの合成ポリマーのバックボーンは、アルキレンオキシド残基  （例：エチレンオキシド、プロピレンオキシドの残基およびそれらの混合物）を含む。「バックボーン」と言う用語は、ポリマーの有意な部分を意味する。
【０２３３】
例えば、アルキレンオキシド残基を含有する合成ポリマーは、式Ｘ−ポリマー−ＸまたはＹ−ポリマー−Ｙにより説明することができ、ここでＸおよびＹは上記のとおり定義され、「ポリマー」と言う用語は  −（ＣＨ２ＣＨ２  Ｏ）ｎ−  または−（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２  Ｏ）ｎ−  または−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−Ｏ）ｎ−を意味する。これらの場合、合成ポリマーは二官能性である。
【０２３４】
必要な官能基ＸまたはＹは、連鎖基によりポリマーバックボーンに共通結合され（「Ｑ」で下記表示）、その多くが既知または可能である。多様な官能基化されたポリマーを調製する方法は数多くあるが、そのいくつかを下記に列挙する：  
ポリマー−Ｑ１−Ｘ  ＋  ポリマー−Ｑ２−Ｙ  →  ポリマー−Ｑ１−Ｚ−Ｑ２−ポリマー。
【０２３５】
典型的なＱ基には、-Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｏ２Ｃ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｏ２Ｃ−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｏ２Ｃ−（ＣＲ１Ｈ）ｎ−およびＯ−Ｒ２−ＣＯ−ＮＨ−があり、部分構造の合成ポリマーを提供する：それぞれ、ポリマー-Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（ＸまたはＹ）、ポリマー−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−（ＸまたはＹ）、ポリマー−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−（ＸまたはＹ）、ポリマー−Ｏ２Ｃ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−（ＸまたはＹ）、ポリマー−Ｏ２Ｃ−（ＣＨ２）ｎ−（ＸまたはＹ）、ポリマー−Ｏ２Ｃ−（ＣＲ１Ｈ）ｎ−（ＸまたはＹ）およびポリマー−Ｏ−Ｒ２−ＣＯ−ＮＨ−（ＸまたはＹ）。これらの構造において、ｎ  ＝  １−１０、Ｒ１  ＝  Ｈまたはアルキル  （つまり、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５など）、Ｒ２  ＝  ＣＨ２、またはＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２、およびＱ１およびＱ２は同一でも異なるものでもよい。
【０２３６】
例えば、Ｑ２  ＝  ＯＣＨ２ＣＨ２（このケースではＱ１は存在しない）、Ｙ  ＝  −ＣＯ２−Ｎ（ＣＯＣＨ２）２、およびＸ  ＝  −ＮＨ２、−ＳＨまたは−ＯＨ。結果的な反応およびＺ基は下記のとおりである：  
ポリマー−ＮＨ２  ＋  ポリマー−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ２−Ｎ（ＣＯＣＨ２）２  →
ポリマー−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ポリマー。
ポリマー−ＳＨ  ＋  ポリマー−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ２−Ｎ（ＣＯＣＨ２）２  →
ポリマー−Ｓ−ＣＯＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ポリマー。および
ポリマー−ＯＨ  ＋  ポリマー−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ２−Ｎ（ＣＯＣＨ２）２  →
ポリマー−Ｏ−ＣＯＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ポリマー。
【０２３７】
「Ｄ」で下記表示される追加的な基を、ポリマーおよび連鎖基（存在する場合）の間に挿入することができる。かかるＤ基の一つの目的は、例えば、劣化率を高めたり低めたりするために、生体内での架橋性ポリマー組成物の劣化率に影響を与えることである。これは、例えば、薬物を基質に混入する時に多くの場合において有用であり、望ましい方向で薬物送達の性質に影響を与えるためにポリマーの劣化率を高めたり低めることが望ましい。各々がＤおよびＱ基をもつ第一および第二の合成ポリマーが関与する架橋反応が、下記に図示されている。
【０２３８】
ポリマー−Ｄ−Ｑ−Ｘ  ＋  ポリマー−Ｄ−Ｑ−Ｙ  →  ポリマー−Ｄ−Ｑ−Ｚ−Ｑ−Ｄ−ポリマー
有用な生分解性基「Ｄ」のいくつかには、一つまたは複数のα−ヒドロキシ酸  （例：乳酸）、グリコール酸、およびそれらの環化製品（例：ラクチド、グリコリド）、ε−カプロラクトン、およびアミノ酸から形成されるポリマーがある。ポリマーは、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ（ｃｏ−ラクチド−グリコリド）、ポリ−ε−カプロラクトン、ポリペプチド  （ポリアミノ酸、例えば、多様なジ−  またはトリ−ペプチドとしても知られる）およびポリ（無水物）  などと称される。
【０２３９】
本発明の文脈で使用される架橋性ポリマー組成物を調製する一般的な方法においては、複数の求核基を含有する第一の合成ポリマーを、第二の複数の求電子基を含有する合成ポリマーと混合する。三次元の架橋ネットワークの形成は、第一の合成ポリマー上の求核基と第二の合成ポリマー上の求電子基の間における反応の結果として生じる。
【０２４０】
本発明の組成物を調製する上で使用される第一の合成ポリマーおよび第二の合成ポリマーの濃度は、使用される特定の合成ポリマーの種類や分子量、および望まれる最終的な使用用途を含む多数の要素により異なる。一般的に、第一の合成ポリマーとして多アミノＰＥＧを使用する際には、最終組成物に占める割合が約０．５〜約２０％の範囲での濃度で使用することが好ましく、また一方で、第二の合成ポリマーは、最終組成物に占める割合が約０．５〜約２０％の範囲での濃度で使用される。例えば、合計量１グラム  （１０００ミリグラム）を有する最終組成物は、約５〜約２００ミリグラムの多アミノＰＥＧを含み、約５〜約２００ミリグラムの第二の合成ポリマーを含む。
【０２４１】
第一および第二の両方の合成ポリマーについてより高い濃度を使用すると、より密接な架橋ネットワークの形成を招き、より硬く丈夫なゲルが生成される。組織の増強に使用することを目的とする組成物は通常、好ましい濃度範囲の上限に近い第一および第二の合成ポリマーの濃度を使用する。生体接着剤として、または癒着防止での使用を目的とする組成物は、硬いものである必要がなく、それゆえより低いポリマー濃度を含有する。
【０２４２】
複数の求電子基を含有するポリマーはまた水とも反応するため、第二の合成ポリマーは一般的に、かかる求電子基が水媒体に露出される段階で通常生じる加水分解による架橋性能力の喪失を予防するために、滅菌した乾燥状態で保存・使用される。滅菌した乾燥状態で複数の求電子基を含有する合成親水性ポリマーを調製するプロセスは、米国特許第５，６４３，４６４号で説明されている。例えば、乾燥合成ポリマーは、薄いシートまたは膜状に成形された圧縮でもよく、次いでこれをガンマまたはより好ましくはｅ−ビーム照射を使用して滅菌することができる。結果として得られた乾燥膜またはシートは、望ましいサイズに切断し、より小さなサイズの微粒子に細断することができる。対照的に、複数の求核基を含有するポリマーは、通常水反応ではなく、それゆえ水溶液に保存することができる。
【０２４３】
一定の実施例では、上述された求電子性または求核性末端ポリマーの一つまたは両方を、合成または自然発生ポリマーと結合することができる。合成または自然発生ポリマーの存在は、原位置で組成物を形成する上での力学的性質および／または接着特性を強化することがある。原位置での物質の形成に含まれうる自然発生ポリマーおよび自然発生ポリマー由来のポリマーには、コラーゲン、コラーゲン誘導体  （メチル化コラーゲンなど）、フィブリノゲン、トロンビン、アルブミン、フィブリン、および誘導体などの自然発生タンパク質、および脱アセチル化および脱硫酸化グリコサミノグリカン誘導体を含むグリコサミノグリカンなどの自然発生多糖類がある。
【０２４４】
一つの態様では、上述される、自然発生タンパク質および第一および第二の合成ポリマーの両方を含む組成物は、本発明に従い架橋基質を形成するために使用される。一つの態様では、上述される、コラーゲンおよび第一および第二の合成ポリマーの両方を含む組成物は、本発明に従い架橋基質を形成するために使用される。一つの態様では、上述される、メチル化コラーゲンおよび第一および第二の合成ポリマーの両方を含む組成物は、本発明に従い架橋基質を形成するために使用される。一つの態様では、上述される、フィブリノゲンおよび第一および第二の合成ポリマーの両方を含む組成物は、本発明に従い架橋基質を形成するために使用される。一つの態様では、上述される、トロンビンおよび第一および第二の合成ポリマーの両方を含む組成物は、本発明に従い架橋基質を形成するために使用される。一つの態様では、上述される、アルブミンおよび第一および第二の合成ポリマーの両方を含む組成物は、本発明に従い架橋基質を形成するために使用される。一つの態様では、上述される、フィブリンおよび第一および第二の合成ポリマーの両方を含む組成物は、本発明に従い架橋基質を形成するために使用される。一つの態様では、上述される、自然発生多糖類および第一および第二の合成ポリマーの両方を含む組成物は、本発明に従い架橋基質を形成するために使用される。一つの態様では、上述される、グリコサミノグリカンおよび第一および第二の合成ポリマーの両方を含む組成物は、本発明に従い架橋基質を形成するために使用される。一つの態様では、上述される、脱アセチル化グリコサミノグリカンおよび第一および第二の合成ポリマーの両方を含む組成物は、本発明に従い架橋基質を形成するために使用される。一つの態様では、上述される、脱硫酸化グリコサミノグリカンおよび第一および第二の合成ポリマーの両方を含む組成物は、本発明に従い架橋基質を形成するために使用される。
【０２４５】
一つの態様では、上述される、自然発生タンパク質および第一の合成ポリマーを含む組成物は、本発明に従い架橋基質を形成するために使用される。一つの態様では、上述される、コラーゲンおよび第一の合成ポリマーを含む組成物は、本発明に従い架橋基質を形成するために使用される。一つの態様では、上述される、メチル化コラーゲンおよび第一の合成ポリマーを含む組成物は、本発明に従い架橋基質を形成するために使用される。一つの態様では、上述される、フィブリノゲンおよび第一の合成ポリマーを含む組成物は、本発明に従い架橋基質を形成するために使用される。一つの態様では、上述される、トロンビンおよび第一の合成ポリマーを含む組成物は、本発明に従い架橋基質を形成するために使用される。一つの態様では、上述される、アルブミンおよび第一の合成ポリマーを含む組成物は、本発明に従い架橋基質を形成するために使用される。一つの態様では、上述される、フィブリンおよび第一の合成ポリマーを含む組成物は、本発明に従い架橋基質を形成するために使用される。一つの態様では、上述される、自然発生多糖類および第一の合成ポリマーを含む組成物は、本発明に従い架橋基質を形成するために使用される。一つの態様では、上述される、グリコサミノグリカンおよび第一の合成ポリマーを含む組成物は、本発明に従い架橋基質を形成するために使用される。一つの態様では、上述される、脱アセチル化グリコサミノグリカンおよび第一の合成ポリマーを含む組成物は、本発明に従い架橋基質を形成するために使用される。一つの態様では、上述される、脱硫酸化グリコサミノグリカンおよび第一の合成ポリマーを含む組成物は、本発明に従い架橋基質を形成するために使用される。
【０２４６】
一つの態様では、上述される、自然発生タンパク質および第二の合成ポリマーを含む組成物は、本発明に従い架橋基質を形成するために使用される。一つの態様では、上述される、コラーゲンおよび第二の合成ポリマーを含む組成物は、本発明に従い架橋基質を形成するために使用される。一つの態様では、上述される、メチル化コラーゲンおよび第二の合成ポリマーを含む組成物は、本発明に従い架橋基質を形成するために使用される。一つの態様では、上述される、フィブリノゲンおよび第二の合成ポリマーを含む組成物は、本発明に従い架橋基質を形成するために使用される。一つの態様では、上述される、トロンビンおよび第二の合成ポリマーを含む組成物は、本発明に従い架橋基質を形成するために使用される。一つの態様では、上述される、アルブミンおよび第二の合成ポリマーを含む組成物は、本発明に従い架橋基質を形成するために使用される。一つの態様では、上述される、フィブリンおよび第二の合成ポリマーを含む組成物は、本発明に従い架橋基質を形成するために使用される。一つの態様では、上述される、自然発生多糖類および第二の合成ポリマーを含む組成物は、本発明に従い架橋基質を形成するために使用される。一つの態様では、上述される、グリコサミノグリカンおよび第二の合成ポリマーを含む組成物は、本発明に従い架橋基質を形成するために使用される。一つの態様では、上述される、脱アセチル化グリコサミノグリカンおよび第二の合成ポリマーを含む組成物は、本発明に従い架橋基質を形成するために使用される。一つの態様では、上述される、脱硫酸化グリコサミノグリカンおよび第二の合成ポリマーを含む組成物は、本発明に従い架橋基質を形成するために使用される。
【０２４７】
複数の活性化した合成ポリマー上で官能基と反応しうる官能基を含むタンパク質または多糖類成分の存在は、合成ポリマーの混合および／または架橋結合した際に、合成ポリマーと自然発生ポリマー基質の架橋性の形成をもたらすことがある。特に、自然発生ポリマー  （タンパク質または多糖類）も一級アミノ基などの求核基を含有する場合、第二の合成ポリマー上の求電子基がこれらの成分上で一級アミノ基と反応し、また求核基が第一の合成ポリマー上で反応し、これらのその他の成分がポリマー基質の一部となるよう働きかける。例えば、コラーゲンなどリジン豊かなタンパク質は、合成ポリマー上の求電子基との反応性が特に高い。
【０２４８】
一つの態様では、ポリマー中の自然発生タンパク質はコラーゲンでありうる。本書で使用する用語「コラーゲン」または「コラーゲン物質」は、加工処理またはその他の方法で修正されたものも含めたあらゆる形体のコラーゲンを意味し、組織から抽出された、または組み換え技術により製造されたコラーゲン、コラーゲン類似体、コラーゲン誘導体、修飾コラーゲン、およびゼラチンなどの変性コラーゲンを含むがこれらに限定されないあらゆる起源からのあらゆる種類のコラーゲンを包含することを目的とする。
【０２４９】
一般的に、本発明の組成物にはあらゆる起源からのコラーゲンが含まれうる。例えば、コラーゲンはヒトまたは、ウシまたはブタ真皮およびヒト胎盤などのその他の哺乳類起源から抽出・精製する、または組み換え技術またはその他の技術により製造することができる。ウシ皮から得られる溶液中の精製済みで実質的に非抗原であるコラーゲンの作成は、本技術においてよく知られている。米国特許第５，４２８，０２２号は、ヒト胎盤からコラーゲンを抽出・精製する方法を開示している。米国特許第５，６６７，８３９号は、遺伝組み換えウシを含む遺伝組み換え動物の乳中において組み換え型ヒトコラーゲンを生成する方法を開示している。タイプＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、またはそれらの組み合わせを含むがこれらに限定されないあらゆる種類のコラーゲンを本発明の組成物に使用することができるが、通常はタイプＩが好ましい。アテロペプチドまたはテロペプチド含有コラーゲンのいずれかを使用することができる。しかしながら、テロペプチド含有コラーゲンと比較して免疫原性が低下するため、ウシコラーゲンなどの異種起源から得られるコラーゲンが使用される場合は、通常はアテロペプチドコラーゲンが好ましい。
【０２５０】
熱、照射、または化学架橋性剤などの方法によりこれまでに架橋したコラーゲンが本発明の組成物の使用において好ましいが、以前に架橋したコラーゲンを使用することもできる。架橋していないアテロペプチド線維状コラーゲンは、それぞれＺＹＤＥＲＭ  ＩコラーゲンおよびＺＹＤＥＲＭ  ＩＩコラーゲンという商標名の下、３５  ｍｇ／ｍｌおよび６５  ｍｇ／ｍｌの濃度でＩｎａｍｅｄ  Ａｅｓｔｈｅｔｉｃｓ  （カリフォルニア州サンタバーバラ）より市販されている。グルタルアルデヒド架橋したアテロペプチド線維状コラーゲンは、ＺＹＰＬＡＳＴコラーゲンという商標名の下、３５  ｍｇ／ｍｌの濃度でＩｎａｍｅｄ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  （サンタバーバラ、カリフォルニア州）より市販されている。
【０２５１】
本発明で使用されるコラーゲンは通常、約２０  ｍｇ／ｍｌ〜約１２０  ｍｇ／ｍｌの濃度での水性懸濁液中にあり、約３０  ｍｇ／ｍｌ〜約９０  ｍｇ／ｍｌが好ましい。
【０２５２】
粘着性のある濃度のため、非線維状コラーゲンは生体接着剤としての使用を目的とする組成物での使用が好ましい。「非線維状コラーゲン」と言う用語は、ｐＨ  ７値で実質的に非線維状である修飾コラーゲン物質または非修飾コラーゲン物質を意味し、コラーゲンの水性懸濁液の可視化度により示される。
【０２５３】
既に非線維状であるコラーゲンを本発明の組成物で使用することができる。本書で使用する用語「非線維状コラーゲン」は、天然型で非線維状であるコラーゲンの種類、および中性ｐＨ値で、また該値前後で非線維状であるように化学修飾されたコラーゲンを包含する。天然型で非線維状  （または微小線維）  であるコラーゲンの種類には、タイプＩＶ、ＶＩ、およびＶＩＩがある。
【０２５４】
中性ｐＨ値で非線維状である化学修飾コラーゲンには、サクシニル化コラーゲンおよびメチル化コラーゲンがあり、そのどちらも、１９７９年８月１４日にＭｉｙａｔａ他に交付された米国特許第４，１６４，５５９号に記載の方法に従い、作成することができる。その特有の粘着性のため、米国特許出願番号０８／４７６，８２５で開示されているように、メチル化コラーゲンは生体接着剤組成物での使用に特に好ましい。
【０２５５】
本発明の架橋性ポリマー組成物に使用されるコラーゲンは、初めは線維状であり、その後一つまたは複数の線維分解剤を添加することで非線維状にすることができる。上述されたように、線維分解剤は、ｐＨ  ７値で非線維状にする上で十分な量で存在する必要がある。本発明で使用される線維分解剤には、多様な生体適合性アルコール、アミノ酸（例：アルギニン）、無機塩類（例：塩化ナトリウムおよび塩化カリウム）および炭水化物（例：蔗糖を含む多様な糖）があるがこれらに限定されない。
【０２５６】
一つの態様では、ポリマーはコラーゲンまたはコラーゲン誘導体、例えばメチル化コラーゲンでありうる。原位置で組成物を形成する例では、ペンタエリスリトール  ポリ（エチレングリコール）エーテルテトラ−スルフヒドリル］  （４−ａｒｍｅｄ  チオルＰＥＧ）、ペンタエリスリトール  ポリ（エチレングリコール）エーテルテトラ−スクシンイミジルグルタラート］  （４−ａｒｍｅｄ  ＮＨＳ  ＰＥＧ）およびメチル化コラーゲンを反応性試薬として使用する。本組成物は、適切なバッファと混合すると、架橋ヒドロゲルを生成できる。（米国特許番号。５，８７４，５００、６，０５１，６４８、６，１６６，１３０、５，５６５，５１９および６，３１２，７２５を参照）。
【０２５７】
別の態様において、自然発生ポリマーはグリコサミノグリカンでありえる。グリコサミノグリカン、例えばヒアルロン酸は、陰イオンおよび陽イオンの官能基の両方を各ポリマー鎖に沿って包含し、これは分子内および／または分子間交差を形成することができ、またヒアルロン酸のチキソトロピー性  （またはずり流動化）の原因となる。
【０２５８】
一定の態様において、グリコサミノグリカンを誘導体化することができる。例えば、グリコサミノグリカンは、合成ポリマー分子上で求電子基と反応できる一級アミノ基を包含するために、例えば脱アセチル化、脱硫酸化、またはその両方によって化学的に誘導体化することができる。いずれかの上述の方法またはその両方に従い誘導体化されたグリコサミノグリカンには下記がある：ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸  Ａ、コンドロイチン硫酸  Ｂ  （デルマタン硫酸）、コンドロイチン硫酸  Ｃ、キチン  （キトチンに誘導体化できる）、ケラタン硫酸、ケラト硫酸、およびヘパリン。脱アセチル化および／または脱硫酸化によるグリコサミノグリカンの誘導体化および結果的に生じるグリコサミノグリカン誘導体の合成親水性ポリマーとの共有結合のさらなる詳細は、本発明の譲受人に譲渡・認可された米国特許出願番号０８／１４６，８４３  （出願日：１９９３年１１月３日）  に記載されている。
【０２５９】
一般的に、第一の合成ポリマーにコラーゲンを添加し、次いでコラーゲンおよび第一の合成ポリマーを完全に混合して均質の組成物を得る。次いで、第二の合成ポリマーを添加し、コラーゲン／第一の合成ポリマー混合物に混合し、ここで該混合物は、第一の合成ポリマー上に一級アミノ基またはチオール基を、またコラーゲン上に一級アミノ基を共有結合し、均質な架橋ネットワークの形成を生む。多様な脱アセチル化および／または脱硫酸化グリコサミノグリカン誘導体を、コラーゲンについて上述されたものと類似の方法で組成物に混入することができる。さらに、カルボキシメチルセルロースなどの親水コロイドの導入が組織癒着および／または膨張能力を促進する。
【０２６０】
架橋した合成ポリマー組成物の投与  
二つの合成ポリマーをもつ本発明の組成物は、第一および第二の合成ポリマーの架橋結合の前後またはその間に投与することができる。組織の増強など、下記で詳細が説明される特定の適用では、投与する前に組成物を架橋する必要があり、組織癒着などの別の適用では、架橋結合が「平衡」に到達する前に組成物を投与する必要がある。架橋結合が平衡に達する時点は本書において、組成物に粘着性がもはや感じられない、または触ってもくっつかない時点と定義される。
【０２６１】
架橋結合に先立ち組成物を投与するために、第一の合成ポリマーおよび第二の合成ポリマーは、二槽式シリンジの別々のバレル内に包含することができる。この場合、二つの合成ポリマーは、二つのポリマーが患者の組織にシリンジ針の先端から押し出されるまで、実際には混合されない。これにより、架橋反応の大部分が原位置で発生することが可能となり、二つの合成ポリマーの早すぎる混合や、二つの成分間の架橋結合がシリンジ針から送達される前に既に進みすぎている場合によく発生する針閉塞の問題を回避できる。上述されるように、二槽式シリンジの使用によってより直径が小さい針の使用が可能となり、繊細な顔面組織、例えば眼球周辺などで軟組織の増強を実施している場合に利点がある。
【０２６２】
その代わりとして、組織部位への送達に先立ち上述した方法に従い、第一の合成ポリマーおよび第二の合成ポリマーを混合し、混合の後、望ましい組織部位に即座に  （好ましくは約６０秒以内）注入することができる。
【０２６３】
本発明の他の実施例において、第一の合成ポリマーおよび第二の合成ポリマーを混合し、次いでシートまたはその他の固体上に押し出して架橋できるようにした。架橋した固体は、次いで、固体を脱水して実質的に非結合水をすべて取り除く。結果的に生じる乾燥固体は、粒子に磨り潰すか粉砕し、次いで、ヒアルロン酸、硫酸デキストラン、デキストラン、サクシニル化非架橋性コラーゲン、メチル化非架橋性コラーゲン、グリコーゲン、グリセロール、ブドウ糖、麦芽糖、脂肪酸のトリグリセリド  （トウモロコシ油、大豆油、ごま油）および卵黄リン脂質を含むがこれらに限定はされない非水液体担体で懸濁する。粒子の懸濁物は、小型ゲージの針で組織部位に注入することができる。一度組織の内部に達したら、架橋性ポリマー粒子に水分補給を行い、少なくとも５倍のサイズに膨張させる。
【０２６４】
親水性ポリマー  ＋  複数の架橋可能な成分
上述したように、第一および／または第二の合成ポリマーを親水性ポリマー、例えばコラーゲンまたはメチル化コラーゲンと結合して、本発明において有用な組成物を形成することができる。一般的な一実施例において、本発明において有用な組成物には、二つ以上の架橋可能な成分と結合した親水性ポリマーがある。この実施例の詳細を、本項でさらに説明する。
【０２６５】
親水性ポリマー成分：
親水性ポリマー成分は、合成または自然発生の親水性ポリマーでありうる。自然発生の親水性ポリマーには下記を含むがこれらに限定はされない：  コラーゲンおよびその誘導体などのタンパク質、フィブロネクチン、アルブミン、グロブリン、フィブリノゲン、およびフィブリン（特にコラーゲンとの併用が好ましい）、ポリマンヌロン酸およびポリガラクツロン酸などのカルボン酸多糖類、アミノ化多糖類、特にグリコサミノグリカン、例えばヒアルロン酸、キチン、コンドロイチン硫酸  Ａ、Ｂ、またはＣ、ケラチン硫酸、ケラタン硫酸およびヘパリン、およびデキストランおよびデンプン誘導体などの活性化した多糖類。コラーゲン（例：メチル化コラーゲン）およびグリコサミノグリカンが、本書で用いられる自然発生の親水性ポリマーとして好ましい。
【０２６６】
一般的に、例えば、コラーゲンはヒトまたは、ウシまたはブタ真皮およびヒト胎盤などのその他の哺乳類源から抽出・精製する、または組み換え技術またはその他の技術により製造することができる、あらゆる起源からのコラーゲンが方法の組成物に使用できる。ウシ皮から得られる溶液中の精製済みで実質的に非抗原であるコラーゲンの作成は、本技術においてよく知られている。Ｐａｌｅｆｓｋｙ他の米国特許第５，４２８，０２２を参照。ここでは、コラーゲンをヒト胎盤の哺乳類源から抽出・精製する方法を開示している。Ｂｅｒｇの米国特許第５，６６７，８３９号も参照。ここでは、遺伝組み換えウシを含む遺伝組み換え動物の乳中において組み換え型ヒトコラーゲンを生成する方法を開示している。別途規定されない限り、本書で用いられる「コラーゲン」または「コラーゲン物質」と言う用語は、加工処理またはその他の方法で修正されたものも含めたあらゆる形体のコラーゲンを意味する。
【０２６７】
タイプＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、またはそれらの組み合わせを含むがこれらに限定されないあらゆる種類のコラーゲンを本発明の組成物に使用することができるが、通常はタイプＩが好ましい。アテロペプチドまたはテロペプチド含有コラーゲンのいずれかを使用することができる。しかしながら、テロペプチド含有コラーゲンと比較して免疫原性が低下するため、ウシコラーゲンなどの起源から得られるコラーゲンが使用される場合は、通常はアテロペプチドコラーゲンが好ましい。
【０２６８】
熱、照射、または化学架橋性剤などの方法によりこれまでに架橋したコラーゲンが本発明の組成物の使用において好ましいが、以前に架橋したコラーゲンを使用することもできる。架橋していないアテロペプチド線維状コラーゲンは、それぞれＺＹＤＥＲＭ（登録商標）  ＩコラーゲンおよびＺＹＤＥＲＭ（登録商標）  ＩＩコラーゲンという商標名の下、３５  ｍｇ／ｍｌおよび６５  ｍｇ／ｍｌの濃度でＭｃＧｈａｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  （カリフォルニア州サンタバーバラ）  より市販されている。グルタルアルデヒド架橋したアテロペプチド線維状コラーゲンは、ＺＹＰＬＡＳＴ（登録商標）という商標名の下、３５  ｍｇ／ｍｌの濃度でＭｃＧｈａｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  （カリフォルニア州サンタバーバラ）  より市販されている。
【０２６９】
本発明で使用されるコラーゲンは、必ずしも必要ではないが、通常は、約２０  ｍｇ／ｍｌ〜約１２０  ｍｇ／ｍｌの濃度での水性懸濁液中にあり、約３０  ｍｇ／ｍｌ〜約９０  ｍｇ／ｍｌが好ましい。
【０２７０】
損傷していないコラーゲンが好ましいが、変形コラーゲン、より一般的にはゼラチンとして知られるものを、本発明の組成物に使用することもできる。ゼラチンには、コラーゲンよりも早く分解するという付加的な利点がある。
【０２７１】
表面面積がより広く、反応基の濃度がより高いことから、通常は非線維状コラーゲンが好ましい。「非線維状コラーゲン」と言う用語は、ｐＨ  ７値で実質的に非線維状である修飾コラーゲン物質または非修飾コラーゲン物質を意味し、コラーゲンの水性懸濁液の可視化度により示される。
【０２７２】
既に非線維状であるコラーゲンを本発明の組成物で使用することができる。本書で使用する用語「非線維状コラーゲン」は、天然型で非線維状であるコラーゲンの種類、および中性ｐＨ値で、また該値前後で非線維状であるように化学修飾されたコラーゲンを包含する。天然型で非線維状  （または微小線維）  であるコラーゲンの種類には、タイプＩＶ、ＶＩ、およびＶＩＩがある。
【０２７３】
中性ｐＨ値で非線維状である化学修飾コラーゲンには、サクシニル化コラーゲン、プロピル化コラーゲン、エチル化コラーゲン、メチル化コラーゲンおよび類似物があり、そのどちらも、Ｍｉｙａｔａ他に交付された米国特許番号４，１６４，５５９に記載の方法に従い、作成することができる。その特有の粘着性のため、Ｒｈｅｅ他に交付された米国特許番号５，６１４，５８７で開示されているように、メチル化コラーゲンが特に好ましい。
【０２７４】
本発明の架橋可能な組成物に使用されるコラーゲンは、初めは線維状であり、その後一つまたは複数の線維分解剤を添加することで非線維状にすることができる。上述されたように、線維分解剤は、ｐＨ  ７値で非線維状にする上で十分な量で存在する必要がある。本発明で使用される線維分解剤には、多様な生体適合性アルコール、アミノ酸（例：アルギニン）、無機塩類および炭水化物があるがこれらに限定されず、また生体適合性のあるアルコールが特に好ましい。好ましい生体適合性アルコールには、グリセロールやプロピレングリコールがある。受領側である患者の体に有害効果の可能性があるために、エタノール、メタノールおよびイソプロパノールなどの非生体適合性アルコールは、本発明の使用において好ましくない。好ましいアミノ酸にはアルギニンがある。好ましい無機塩類には、塩化ナトリウムおよび塩化カリウムがある。蔗糖を含む多様な糖などの炭水化物は本発明の実行において使用することができるものの、生体内で細胞傷害効果を持ちうるために、その他の種類の線維分解剤ほどは好ましくない。
【０２７５】
線維状コラーゲンの表面面積はより狭く、反応基の濃度は非線維状よりも低いため、線維状コラーゲンはあまり好ましくない。しかしながら、米国特許第５，６１４，５８７号で開示されるように、可視度が必要条件でない場合は、線維状コラーゲンまたは非線維状または線維状コラーゲンの混合物を生体内での長期間の持続性をもつよう意図した組成物で使用することが好ましい。
【０２７６】
合成親水性ポリマーを本発明で使用することもできる。有用な合成親水性ポリマーには下記を含むがこれらに限定はされない：  ポリアルキレンオキシド、特にブロックおよびランダム共重合体を含むポリエチレングリコールおよびポリ（エチレンオキシド）−ポリ（酸化プロピレン）  共重合体、グリセロールなどのポリオール、ポリグリセロール  （特に高度分岐ポリグリセロール）、一つまたは複数のポリアルキレンオキシドで置換されたプロピレングリコールおよびトリメチレングリコール、例えばモノ−、ジ−  およびトリ−ポリオキシエチレン化グリセロール、モノ−  およびジ−ポリオキシエチル化プロピレングリコール、およびモノ−  およびジ−ポリオキシエチル化トリメチレングリコール、ポリオキシエチル化ソルビトール、ポリオキシエチル化グリコース、アクリル酸ポリマーおよびそれらの類似体および共重合体（ポリアクリル酸自体など）、ポリメタクリル酸、ポリ（ヒドロキシエチル  −メタクリル酸塩）、ポリ（ヒドロキシエチル  アクリラート）、ポリ（メチルアルキルスルホキシドメタクリル酸塩）、ポリ（メチルアルキルスルホキシド  アクリラート）および前文のいかなる共重合体および／またはアミノエチルアクリラートおよびモノ−２−（アクリルオキシ）−エチルコハク酸塩などの追加的なアクリラート種、ポリマレイン酸、ポリアクリルアミド自体などのポリ（メタクリルアミド）、ポリ（ジメチルアクリルアミド）およびポリ（Ｎ−イソプロピル−アクリルアミド）  などのポリ（アクリルアミド）、ポリ（ビニルアルコール）  などのポリ（オレフィンアルコール）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（Ｎ−ビニルカプロラクタム）およびそれらの共重合体などのポリ（Ｎ−ビニルラクタム）、ポリ（メチルオキサゾリン）およびポリ（エチルオキサゾリン）を含むポリオキサゾリン、およびポリビニルアミン。上記で列挙されたポリマーは網羅的なものではなく、当業者により理解されるような多様なその他の合成親水性ポリマーを使用することができることが強調される必要がある。
【０２７７】
架橋可能な成分：
本発明の組成物はまた、複数の架橋可能な成分からなる。架橋可能な成分の各々が、架橋基質を結果として生む反応に関係する。架橋反応が終了する前に、架橋可能な成分は、本発明の方法を可能にする必要な接着性の質を提供する。
【０２７８】
架橋可能な成分は、癒着の予防、生物活性のある薬剤の送達、組織の増強、およびその他の用途を含む多様な文脈において有用な生体適合性があり非免疫原性な基質を架橋性が生じるように選択される。本発明の架橋可能な成分は下記からなる：ｍ  求核基を持ち、ｍ  ≧  ２である成分Ａ。ｍ  求核基と反応できるｎ  求電子基を持ち、ｎ  ≧  ２  およびｍ  ＋  ｎ  ≧  ４である成分Ｂ。求電子基であり成分Ａの求核基と反応する能力、または求核基であり成分Ｂの求電子基と反応する能力をのいずれかを備える少なくとも一つの官能基をもつ、任意の第三の成分である任意の成分Ｃが存在してもよい。そのため、成分Ａ、Ｂ  およびＣ（存在する場合）に存在する官能基の合計数は全部で≧  ５、つまり、官能基の合計数は、ｍ  ＋  ｎ  ＋  ｐが≧  ５である必要があり、ここでｐとは成分Ｃの官能基数であり、指摘されるように≧  １である。各成分には生体適合性があり、免疫原性はなく、少なくとも一つの成分が親水性ポリマーからなる。また、当然ながら組成物は、一つまたは複数の反応求核基または求電子基を持ち、それゆえ他成分への共有結合を介して架橋した生体材料の形成に参加する、追加的な架橋可能な成分Ｄ、Ｅ、Ｆなどを含むこともある。
【０２７９】
成分Ａのｍ求核基は同一でも異なるものでもよく、その代わりとしては、Ａには二つ以上の異なる求核基を含むことができる。同様に、成分Ｂのｎ求電子基は同一でも異なるものでもよく、または二つ以上の異なる求電子基が存在してもよい。求核基の場合、任意の成分Ｃの官能基は、成分Ａの求核基と同一でも異なるものでもよく、また逆に求電子基の場合は、任意の成分Ｃの官能基は成分Ｂの求電子基と同一でも異なるものでもよい。
【０２８０】
従って、成分は構造式
（Ｉ）  Ｒ１（−［Ｑ１］ｑ−Ｘ）ｍ    （成分Ａ）、
（ＩＩ）  Ｒ２（−［Ｑ２］ｒ−Ｙ）ｎ    （成分Ｂ）、および
（ＩＩＩ）  Ｒ３（−［Ｑ３］ｓ−Ｆｎ）ｐ  （任意の成分Ｃ）、
により示される。
【０２８１】
Ｒ１、Ｒ２  およびＲ３  はＣ２〜Ｃ１４ヒドロカルビル、ヘテロ原子含有Ｃ２〜Ｃ１４ヒドロカルビル、親水性ポリマー、および疎水性ポリマーからなる群より互いには無関係に選択されたものであり、少なくとも一つのＲ１、Ｒ２およびＲ３が親水性ポリマー、好ましくは合成親水性ポリマーである。
【０２８２】
Ｘは成分Ａの求核基の一つを示し、Ａ上の多様なＸ部分は同一でも異なるものでもよく、
Ｙは成分Ｂの求電子基の一つを示し、Ａ上の多様なＹ部分は同一でも異なるものでもよく、
Ｆｎは、任意の成分Ｃの官能基を示す；
Ｑ１、Ｑ２  およびＱ３  は連鎖基である；
ｍ  ≧  ２、ｎ  ≧  ２、ｍ  ＋  ｎ  ≧  ４、ｑおよびｒ  は互いには無関係でゼロまたは１であり、任意の成分Ｃが存在する場合には、ｐ  ≧  １であり、互いには無関係でゼロまたは１である。
【０２８３】
反応基：
Ｘは、反応が求電子基Ｙと発生する限り、事実上いかなる求核基でもよい。同様に、反応がＸと生じる限りは、Ｙは事実上いかなる求電子基でもよい。唯一の制限は、熱の必要性または毒性または非生体分解性反応触媒またはその他の化学試薬の可能性の有無に関係なく、ＸおよびＹの間の反応は妥当に早く水媒体と混合した段階で自動的に発生するべきであるという、実際的な制限である。紫外線またはその他の放射の必要性なく反応が起こることは、必要不可欠ではないが好ましい。理想的には、ＸおよびＹの間の反応は、６０分間以内に終わるべきであり、３０分間以下が好ましい。最も好ましいものとしては、反応は約５〜１５分間以下で生じる。
【０２８４】
Ｘとして適当な求核基の例には、−ＮＨ２、−ＮＨＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＳＨ、
−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ６Ｈ４−ＯＨ、−ＰＨ２、−ＰＨＲ５、−Ｐ（Ｒ５）２、−ＮＨ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ２、−Ｃ５Ｈ４Ｎなどがあるが、これらに限定はされない。ここで、Ｒ４およびＲ５はヒドロカルビルであり、通常はアルキルまたは単環式アリル、好ましくはアルキル、最も好ましくは低アルキルである。有機金属部分もまた、カルバニオンのドナーとして作用するものは特に、本発明の目的上有用な求核基である。しかしながら、有機金属の求核基は好ましいものではない。有機金属の部分の例には下記がある：Ｒ６が炭素原子  （置換または非置換）  であるグリニャール機能  −Ｒ６ＭｇＨａｌ、およびＨａｌはハロ、通常はブロモ、ヨウ素またはクロロ、好ましくはブロモ、およびリチウム含有の官能性、通常はアルキルリチウム基、ナトリウム含有の官能性である。
【０２８５】
当業者により、求電子試薬と反応する能力をもつように、特定の求核基は塩基と活性化する必要があることが理解される。例えば、架橋可能な組成物中に求核基スルフヒドリルおよびヒドロキシル基が存在する場合、求電子試薬との反応を可能にすべく陽子を除去し、−Ｓ−  または−Ｏ−  種を提供するために、組成物を塩基水溶液に混合する必要がある。基にとって架橋反応に参加することが望ましくない限り、非求核基が好ましい。いくつかの実施例において、基がバッファ溶液の成分として存在しうる。適切な基および対応する架橋反応は、後に第Ｅ節に記載されている。
【０２８６】
特定の求核基との反応が可能になるように、架橋可能な組成物中で提供される求電子基（つまり、成分Ｂ）の選択を行う必要がある。そのため、Ｘ部分がアミノ基である場合、Ｙ基はアミノ基と反応するように選択される。同様に、Ｘ部分がスルフヒドリル部分である場合、対応する求電子基はスルフヒドリル反応基および類似物である。
【０２８７】
一例として、Ｘがアミノ  （通常は一級アミノであるが必ずしも必要ではない）  である場合、Ｙに存在する求電子基には、下記のようなアミノ反応基を含むがこれらに限定はされない：（１）  環状エステルおよび「活性化した」エステルを含むカルボン酸エステル、（２）  酸塩化物基  （−ＣＯ−Ｃｌ）、（３）  無水物（−（ＣＯ）−Ｏ−（ＣＯ）−Ｒ）、（４）  α，β−不飽和アルデヒドおよび  −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｏ  および  −ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｏなどのケトンを含むケトンおよびアルデヒド、（５）  ハロゲン、（６）  イソシアン酸塩  （−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）、（７）  イソチオシアン酸塩（−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ）、（８）  エポキシド、（９）  活性化ヒドロキシル基（例：カルボニルジイミダゾールまたは塩化スルホニルなどの従来的な活性化剤で活性化されたもの）および  （１０）  エテンスルホニル  （−ＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ２）およびアクリラート  （−ＣＯ２−Ｃ＝ＣＨ２）、メタクリル酸塩  （−ＣＯ２−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２））、エチルアクリラート  （−ＣＯ２−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ２）およびエチレンイミノ  （−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ＝ＮＨ）を含む類似体官能基などの共役オレフィンを含むオレフィン。カルボン酸基自体は求核基アミンとの反応の影響を受けやすいため、カルボン酸基を含有する成分がアミン反応するよう活性化する必要がある。活性化はさまざまな方法で達成することができるが、大抵の場合、ジシクロヘキシルカルボジイミド  （ＤＣＣ）  またはジシクロヘキシル  （ＤＨＵ）  などの脱水剤の存在下での適切なヒドロキシル含有化合物との反応が関与する。例えば、反応性求電子基、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルおよびＮ−ヒドロキシスルホスクシンイミドエステルをそれぞれ形成するために、ＤＣＣの存在下においてアルコキシ−置換Ｎ−ヒドロキシ−スクシンイミドまたはＮ−ヒドロキシスルホスクシンイミドによりカルボン酸を活性化することができる。反応性無水物基を提供するために、塩化アキル  （例：塩化アセチル）などのアキルハロゲンと反応することにより、カルボン酸を活性化することができる。さらなる例として、カルボン酸は、交換反応する能力をもつ、例えば、塩化チオニルまたは塩化アキルを使用して、酸塩化物基に変換することができる。かかる活性化反応を実施するために使用される特定の試薬および手順は、当業者にはよく知られており、関連する文章および文献で説明されている。
【０２８８】
同様に、Ｘがスルフヒドリルである場合、Ｙに存在する求電子基はスルフヒドリル部分と反応する基である。かかる反応基には、Ｗａｌｌａｃｅ  他に交付されたＰＣＴ公報番号ＷＯ  ００／６２８２７で説明されるように、スルフヒドリル基との反応に伴いチオエステル連鎖を形成するものがある。本書で詳細が説明されるように、かかる「スルフヒドリル反応」基には下記を含むがこれらに限定はされない：混合無水物、リンのエステル誘導体、ｐ−ニトロフェノールのエステル誘導体、ｐ−ニトロチオフェノールおよびペンタフルオロフェノール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル、およびＮ−ヒドロキシグルタルイミドエステルを含む置換ヒドロキシルアミンエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールのエステル、３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−ベンゾトリアジン−４−オン、３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−４−オン、カルボニルイミダゾール誘導体、酸塩化物、ケテン、およびイソシアン酸塩。これらのスルフヒドリル反応基とともに、結合形成を促進するために補助試薬を使用することもできる  （例：カルボキシル含有基への結合を促進するために、１−エチル−３−［３−ジメチルアミノプロピル］カルボジイミドを使用することができる）  。
【０２８９】
チオエステル連鎖を形成するスルフヒドリル反応基に加え、その他の種類の連鎖を形成する多様なその他のスルフヒドリル反応官能性を使用することができる。例えば、メチルイミダート誘導体を含有する化合物は、スルフヒドリル基を持ちミド−チオエステル連鎖を形成する。その代わりとしては、スルフヒドリル基によりジスルフィド結合を形成するスルフヒドリル反応基を採用することができ、かかる基は通常−Ｓ−Ｓ−Ａｒ構造を持ち、ここでＡｒは、電子求引性部分をもつ置換または非置換の窒素含有複素芳香族部分または非複素環芳香族基置換であり、Ａｒは例えば、４−ピリジニル、ｏ−ニトロフェニル、ｍ−ニトロフェニル、ｐ−ニトロフェニル、２，４−ジニトロフェニル、２−ニトロ−４−安息香酸、２−ニトロ−４−ピリジニルなどでありうる。このような場合、補助試薬、つまり、過酸化水素などの軽度の酸化剤をジスルフィド結合の形成を促進するために使用することができる。
【０２９０】
また、その他のスルフヒドリル反応基群は、スルフヒドリル基によりチオエーテル結合を形成する。かかる基には、とりわけ、マレイミド、置換マレイミド、ハロアルキル、エポキシ、イミノ、およびアジリジノのみならず、エテンスルホニル、エテンイミノ、アクリラート、メタクリル酸塩、およびα，β−  不飽和アルデヒドおよびケトンなどのオレフィン  （共役オレフィンを含む）  がある。チオエーテル結合はより早く架橋性と生体内でのより長期間の安定性を提供するため、このスルフヒドリル反応基群は特に好ましい。
【０２９１】
Ｘが−ＯＨの場合、残留成分上の求電子官能基は、ヒドロキシル基と反応する必要がある。ヒドロキシル基は、カルボン酸基に関して上記のように活性化するか、または、エポキシド基、アジリジン基、アキルハロゲン、または無水物などの十分な反応求電子試薬を有する基の存在下で直接反応することができる。
【０２９２】
Ｘがグリニャール官能性またはアルキルリチウム基などの有機金属の求核試薬である場合、それらとの反応に適切な求電子官能基は、一例としてだが、ケトンおよびアルデヒドを含むカルボニル含有基である。
【０２９３】
選択された反応相手および／または反応状況によるが、特定の官能基は求核試薬または求電子試薬として反応することも理解される。例えば、カルボン酸基は相当に強い基の存在下において求核試薬として反応するが、通常は求電子試薬として作用することにより、カルボニル炭素への求核攻撃と流入する求核試薬をもつヒドロキシル基の同時交換が可能となる。
【０２９４】
架橋可能な組成物中における特定の求核基成分と特定の求電子基成分との共有結合に伴い生じる、架橋構造における共有連鎖には、一例としてのみであるが下記がある  （明確さを高めるために、任意の連鎖基  Ｑ１  およびＱ２  は省略している）：    
【０２９５】
【化２１】
2008540521.tif 000023
【０２９６】
【化２２】
2008540521.tif 000024
【０２９７】
【化２３】
2008540521.tif 000025
連鎖基：
官能基ＸおよびＹおよび任意の成分Ｃ上のＦＮは、化合物中核  （それぞれＲ１、Ｒ２  または任意の成分Ｃ上のＲ３）  に直接的に付着するか、または連鎖基を介して間接的に付着することができ、より長い連鎖基はまた「鎖延長剤」とも称される。構造式  （Ｉ）、（ＩＩ）および  （ＩＩＩ）  において、任意の連鎖基はＱ１、Ｑ２およびＱ３と表示され、ｑ、ｒおよびｓが１に等しい時、連鎖基が存在する  （Ｒ、Ｘ、Ｙ、Ｆｎ、ｍ  ｎ  およびｐ  はこれまでに定義済み）。
【０２９８】
適切な連鎖基は本技術においてよく知られている。例えば、国際特許公報番号ＷＯ  ９７／２２３７１を参照。時として分子間の直接連鎖の形成に関連することがある立体障害の問題を回避する上で、連鎖基は有用である。いくつかの多官能活性化した化合物をまとめて連鎖させ、より大きな分子を形成するために、連鎖基を追加的に使用することができる。好適な実施例において、投与後および結果的なゲル形成の後に組成物の分解特性を変えるために、連鎖基を使用することができる。例えば、加水分解を促進したり、加水分解を阻止したり、または酵素分解を部位に供給するために、連鎖基を成分Ａ、Ｂ、または任意の成分Ｃに混入することができる。
【０２９９】
加水分解性部位を提供する連鎖基の例には、とりわけ下記がある：エステル結合、グルタレートおよびコハク酸塩の混入により得られる無水物結合、オルトエステル結合、炭酸トリメチレンなどのオルトカーボナート連鎖、アミド連鎖、リン酸エステル結合、乳酸およびグリコール酸の混入により得られるα−ヒドロキシ酸連鎖、カプロラクトン、バレロラクトン、γ−ブチロラクトンおよびｐ−ジオキサノンの混入により得られるラクトン基の連鎖、および二量体、オリゴマー、またはポリ  （アミノ酸）  セグメント中に存在するアミド連鎖。非分解性連鎖基の例には、スクシニミド、プロピオン酸およびカルボキシメチル化連鎖がある。例えば、ＰＣＴ  ＷＯ  ９９／０７４１７を参照。酵素分解性連鎖の例には、コラーゲナーゼにより分解されるＬｅｕ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｌａおよび、プラスミンにより分解されるＧｌｙ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓがある。
【０３００】
連鎖基はまた、多様な求核基および求電子基の反応力を強化または鎮静することができる。例えば、スルフヒドリル基の一つまたは二つの炭素内にある電子求引性基は、求核基性の低下により、結合時にその効果が減少するものと予想される。炭素−炭素の二重結合およびカルボニル基もまた同様の効果をもつ。逆に、カルボニル基に隣接する電子求引性基（例：グリタリル−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジルの反応性カルボニル）は、流入される求核試薬に関連して、カルボニル炭素の反応性を上昇させる。対照的に、立体障害率の結果として反応性、しいては結合率を減少させるために、官能基周辺において立体的にかさ高い基を使用することもできる。
【０３０１】
一例として、特定の連鎖基および対応する成分構造を下記の表で示している：
【０３０２】
【化２４】
2008540521.tif 000026
【０３０３】
【化２５】
2008540521.tif 000027
上記の表では、ｎは通常１〜約１０の範囲にあり、Ｒ７は通常、ヒドロカルビル、通常はアルキルまたはアリル、好ましくはアルキル、および最も好ましくは低アルキルであり、Ｒ８はヒドロカルビレン、ヘテロ原子含有ヒドロカルビレン、置換ヒドロカルビレン、または置換ヘテロ原子含有ヒドロカルビレン）通常はアルキレンまたはアリーレン  （再び、任意的には置換および／またはヘテロ原子を含有）、好ましくは低アルキレン（例：メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレンなど）、フェニレン、またはアミドアルキレン（例：−（ＣＯ）−ＮＨ−ＣＨ２）である。
【０３０４】
連鎖基に関連して考慮すべきその他の一般的原則は下記のとおりである：より高分子量の成分を使用すべき場合は、２０，０００分子量（ｍｏｌ．  ｗｔ．）以上の断片が体内への吸収中に発生しないように、上記のように生分解性連鎖をもつことが好ましい。さらに、水混和性および／または溶解度を促進するために、十分な電荷または親水性を添加することが望ましい。不要な膨張または望まれない圧縮強度の低下を発生させない限り、既知の化学合成を使用して、親水性基を簡単に導入することができる。特に、ポリアルコキシセグメントはゲルの強度を弱める。
【０３０５】
成分の中核：
各架橋可能な成分の「中核」は、求核基または求電子基が結合される分子構造からなる。成分Ａについては式  （Ｉ）  Ｒ１−［Ｑ１］ｑ−Ｘ）ｍを、成分Ｂについては  （ＩＩ）  Ｒ２（−［Ｑ２］ｒ−Ｙ）ｎ  を、および任意の成分Ｃについては  （ＩＩＩ）    
Ｒ３（−［Ｑ３］ｓ−Ｆｎ）ｐ  を使用すると、「中核」基はＲ１、Ｒ２  およびＲ３である。架橋可能な組成物の反応成分の各分子中核は通常、架橋可能な成分Ａ、Ｂ、および任意としてＣのうち少なくとも一つが合成親水性ポリマーの分子中核からなるという条件の下でＮ、ＯおよびＳから選択される、合成および自然発生の親水性ポリマー、疎水性ポリマー、およびＣ２−Ｃ１４ヒドロカルビル基０〜２ヘテロ原子から選択される。好適な実施例において、ＡおよびＢの少なくとも一つは、合成親水性ポリマーの分子中核からなる。
【０３０６】
親水性の架橋可能な成分
一つの態様では、架橋可能な成分は親水性ポリマーである。本書で用いられる「親水性ポリマー」という用語は、ポリマーを上記で定義される「親水性」を有するものにする上で効果的な平均分子量および組成物を有する合成ポリマーを意味する。上記で説明されたように、本書で有用な合成架橋可能な親水性ポリマーには下記があるが、これらに限定はされない：ポリアルキレンオキシド、特にブロックおよびランダム共重合体を含むポリエチレングリコールおよびポリ（エチレンオキシド）−ポリ（酸化プロピレン）  共重合体、グリセロールなどのポリオール、ポリグリセロール  （特に高度分岐ポリグリセロール）、一つまたは複数のポリアルキレンオキシドで置換されたプロピレングリコールおよびトリメチレングリコール、例えばモノ−、ジ−  およびトリ−ポリオキシエチレン化グリセロール、モノ−  およびジ−ポリオキシエチル化プロピレングリコール、およびモノ−  およびジ−ポリオキシエチル化トリメチレングリコール、ポリオキシエチル化ソルビトール、ポリオキシエチル化グリコース、アクリル酸ポリマーおよびそれらの類似体および共重合体（ポリアクリル酸自体など）、ポリメタクリル酸、ポリ（ヒドロキシエチル  −メタクリル酸塩）、ポリ（ヒドロキシエチル  アクリラート）、ポリ（メチルアルキルスルホキシドメタクリル酸塩）、ポリ（メチルアルキルスルホキシド  アクリラート）および前文のいかなる共重合体）、および／またはアミノエチルアクリラートおよびモノ−２−（アクリルオキシ）−エチルコハク酸塩などの追加的なアクリラート種、ポリマレイン酸、ポリアクリルアミド自体などのポリ（メタクリルアミド）、ポリ（ジメチルアクリルアミド）およびポリ（Ｎ−イソプロピル−アクリルアミド）  などのポリ（アクリルアミド）、ポリ（ビニルアルコール）  などのポリ（オレフィンアルコール）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（Ｎ−ビニルカプロラクタム）およびそれらの共重合体などのポリ（Ｎ−ビニルラクタム）、ポリ（メチルオキサゾリン）およびポリ（エチルオキサゾリン）を含むポリオキサゾリン、およびポリビニルアミン。上記で列挙されたポリマーは網羅的なものではなく、当業者により理解されるような多様なその他の合成親水性ポリマーを使用することができることが強調される必要がある。
合成架橋可能な親水性ポリマーはホモポリマー、ブロック共重合体、ランダム共重合体、またはグラフト共重合体でありうる。さらに、ポリマーは直線型または分岐型、また分岐している場合は最小〜高レベル分岐、樹状、多分岐、または星型ポリマーでもよい。ポリマーには、ポリマーの分子構造全体を通して配分されているか、ブロック共重合体での場合のように単一ブロックとして存在する、分解性セグメントおよびブロックが含まれる。生分解性セグメントとは、共有結合を破壊するために分解するものである。通常、生分解性セグメントとは、水の存在下で加水分解されるおよび／または原位置で酵素的に開裂されるセグメントである。生分解性セグメントは、エステル連鎖、無水物連鎖、オルトエステル連鎖、オルトカーボナート連鎖、アミド連鎖、ホスホン酸塩連鎖などの小型分子セグメントからなる。より大きな生分解性「ブロック」は一般的に、親水性ポリマー内に混入されるオリゴマーまたはポリマーセグメントからなる。生分解性をもつ具体例としてのオリゴマーおよびポリマーセグメントには、一例として、ポリ（アミノ酸）  セグメント、ポリ（オルトエステル）  セグメント、ポリ（オルト炭酸塩）  セグメントおよび類似物がある。
【０３０７】
その他の適切な合成架橋可能な親水性ポリマーには、化学合成ポリペプチド、特に一級アミノ基  （リジンなど）を含有するアミノ酸および／またはアミノ酸  チオール基  （システインなど）を含有するアミノ酸を混入するよう合成されたポリ求核基ポリペプチドがある。アミノ酸リジン  （１４５  ＭＷ）  の合成生成されたポリマーであるポリ（リジン）  が特に好ましい。ポリ（リジン）  は６〜約４，０００  個の一級アミノ基をもつよう作成されており、約８７０〜約５８０，０００の分子量に対応している。本発明で使用されるポリ（リジン）  は、約１，０００〜約３００，０００の範囲内の分子量を有することが好ましく、より好ましくは約５，０００〜約１００，０００、最も好ましいのは約８，０００〜約１５，０００の範囲内である。多様な分子のポリ（リジン）  重量は、Ｐｅｎｉｎｓｕｌａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，  Ｉｎｃ．  （カリフォルニア州ベルモント）  より市販されている。
【０３０８】
合成架橋可能な親水性ポリマーはホモポリマー、ブロック共重合体、ランダム共重合体、またはグラフト共重合体でありうる。さらに、ポリマーは直線型または分岐型、また分岐している場合は最小〜高レベル分岐、樹状、多分岐、または星型ポリマーでもよい。ポリマーには、ポリマーの分子構造全体を通して配分されているか、ブロック共重合体での場合のように単一ブロックとして存在する、分解性セグメントおよびブロックが含まれる。生分解性セグメントとは、共有結合を破壊するために分解するものである。通常、生分解性セグメントとは、水の存在下で加水分解されるおよび／または原位置で酵素的に開裂されるセグメントである。生分解性セグメントは、エステル連鎖、無水物連鎖、オルトエステル連鎖、オルトカーボナート連鎖、アミド連鎖、ホスホン酸塩連鎖などの小型分子セグメントからなる。より大きな生分解性「ブロック」は一般的に、親水性ポリマー内に混入されるオリゴマーまたはポリマーセグメントからなる。生分解性をもつ具体例としてのオリゴマーおよびポリマーセグメントには、一例として、ポリ（アミノ酸）  セグメント、ポリ（オルトエステル）  セグメント、ポリ（オルト炭酸塩）  セグメントおよび類似物がある。
【０３０９】
上述のように、多様な異なる合成架橋可能な親水性ポリマーを組成物で使用することができるが、好ましい合成架橋可能な親水性ポリマーはポリエチレン・グリコール  （ＰＥＧ）およびポリグリセロール  （ＰＧ）、特に高度分岐ポリグリセロールである。ＰＥＧには毒性、抗原性および免疫原性がない  （つまり生体適合性がある）  ため、広い範囲の溶解度をもって調剤することができ、通常は酵素活性および／またはペプチドの立体構造に干渉しないため、ＰＥＧ  の多様な形体が生物活性のある分子の修飾において広く使用されている。特定の用途において特に好ましい合成架橋可能な親水性ポリマーは、約１００〜約１００，０００範囲の分子量をもつポリエチレン・グリコール（ＰＥＧ）であるが、高度分岐ＰＥＧについては、生分解性部位が混入されることを提供し、すべての分解製品が約３０，０００以下の分子量をもつよう保証するため、遥かに高い分子量ポリマーを使用  （最高１，０００，０００以上）  することができる。しかしながら、大部分のＰＥＧについての好ましい分子量は約１，０００〜約２０，０００であり、より好ましくは約７，５００〜約２０，０００の範囲内である。ポリエチレン・グリコール分子量がおよそ１０，０００であるのが最も好ましい。
【０３１０】
自然発生の架橋可能ポリマーには下記を含むがこれらに限定はされない：  コラーゲンなどのタンパク質、フィブロネクチン、アルブミン、グロブリン、フィブリノゲン、およびフィブリン（特にコラーゲンとの併用が好ましい）、ポリマンヌロン酸およびポリガラクツロン酸などのカルボン酸多糖類、アミノ化多糖類、特にグリコサミノグリカン、例えばヒアルロン酸、キチン、コンドロイチン硫酸  Ａ、Ｂ、またはＣ、ケラチン硫酸、ケラトン硫酸およびヘパリン、およびデキストランおよびデンプン誘導体などの活性化した多糖類。コラーゲンおよびグリコサミノグリカンは、本書で用いられる自然発生の親水性ポリマーの例であり、メチル化コラーゲンが好ましい親水性ポリマーである。
【０３１１】
本書のいかなる親水性ポリマーも、架橋を可能にするには官能基、つまり求核基または求電子基を含有するか活性化を行う必要がある。ＰＥＧの活性化は下記で説明するが、下記の説明は例示目的のものであり、その他のポリマーによって類似の技術を採用することができる点が理解されるべきである。
【０３１２】
まず第一に、ＰＥＧに関しては、タンパク質修飾（Ａｂｕｃｈｏｗｓｋｉ  他、Ｅｎｚｙｍｅｓ  ａｓ  Ｄｒｕｇｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：  ニューヨーク州ニューヨーク、（１９８１）  ３６７−３８３、およびＤｒｅｂｏｒｇ他、Ｃｒｉｔ．  Ｒｅｖ．  Ｔｈｅｒａｐ．  Ｄｒｕｇ  Ｃａｒｒｉｅｒ  Ｓｙｓｔ．  （１９９０）  ６：３１５、を参照）、ペプチド化学（Ｍｕｔｔｅｒ他、Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、Ａｃａｄｅｍｉｃ： ニューヨーク州ニューヨーク２：２８５−３３２、およびＺａｌｉｐｓｋｙ他、Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｓ．  （１９８７）  ３０：７４０を参照）、およびポリマー薬物の合成  （Ｚａｌｉｐｓｋｙ  他、Ｅｕｒ．  Ｐｏｌｙｍ．  Ｊ．  （１９８３）１９：１１７７、およびＯｕｃｈｉ  他、Ｊ．  Ｍａｃｒｏｍｏｌ．  Ｓｃｉ．  Ｃｈｅｍ．  （１９８７）  Ａ２４：１０１１を参照）  などの分野で、多様な官能基化ポリエチレングリコールが効果的に使用されてきた。
【０３１３】
多官能活性化したＰＥＧを含むＰＥＧの活性型は市販されており、既知の方法を用いて簡単に作成することもできる。例えば、Ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ  Ｇｌｙｃｏｌ）  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、Ｊ．  Ｍｉｌｔｏｎ  Ｈａｒｒｉｓ（編集）、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、ニューヨーク州（１９９２）の第２２章、およびＳｈｅａｒｗａｔｅｒ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，  Ｉｎｃ．  Ｃａｔａｌｏｇ、Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  Ｇｌｙｃｏｌ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ、アラバマ州ハンツビル（１９９７〜１９９８）  を参照。
【０３１４】
活性化ＰＥＧを多アミノＰＥＧ、つまり二つ以上の一級アミノ基を有するＰＥＧと反応させて得られる全身反応性製品としての特定の四官能基ＰＥＧ活性型のいくつかの構造が、米国特許第５，８７４，５００号の図１〜１０に示されている。図示された活性化ＰＥＧは、ペンタエリスリトール（２，２−ビス（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール）  中核をもつ。かかる活性化ＰＥＧは、当業者によって理解されるように、ポリエチレングリコール付加されたＰＥＧ化されたポリオールにおける露出ヒドロキシル基  （つまりＰＥＧ鎖上の末端ヒドロキシル基）  のカルボン酸基への変換  （通常は窒素含有塩基の存在下で無水物と反応することにより）  により簡単に作成することができ、次いで多官能基性活性化ＰＥＧを与えるように、Ｎ−ヒドロキシスクシニミド、Ｎ−ヒドロキシスルホスクシニミド、または類似物によるエステル化がこれに続く。
【０３１５】
疎水性ポリマー：
架橋可能な本発明の組成物にはまた疎水性ポリマーがあるが、大部分での使用において親水性ポリマーが好ましい。ポリ乳酸およびポリグリコール酸は、使用できる二つの疎水性ポリマー例である。その他の疎水性ポリマーとともに、反応中の溶解度に関連する問題を回避するために、最大限で約１４炭素原子を含有する短鎖オリゴマーのみを使用するべきである。
【０３１６】
低分子量成分：
上記の如く、架橋可能な成分の一つまたは複数の分子中核はまた、低分子量化合物、つまりＮ、Ｏ、Ｓおよびそれらの組み合わせから選択された０〜２ヘテロ原子を含有するＣ２−Ｃ１４  ヒドロカルビル基でもありうる。かかる分子中核は、求核基または求電子基で置換することができる。
【０３１７】
低分子量の分子中核が一級アミノ基で置換される場合、成分は、例えば、エチレンジアミン  （Ｈ２Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２）、テトラメチレンジアミン  （Ｈ２Ｎ−（ＣＨ４）−ＮＨ２）、ペンタメチレンジアミン  （カダベリン）  （Ｈ２Ｎ−（ＣＨ５）−ＮＨ２）、ヘキサメチレンジアミン  （Ｈ２Ｎ−（ＣＨ６）−ＮＨ２）、ビス（２−アミノエチル）アミン  （ＨＮ−［ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２］２）、またはトリス（２−アミノエチル）アミン  （Ｎ−［ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２］３）  でありうる。
【０３１８】
低分子量ジオールおよびポリオールには、トリメチロールプロパン、ジ（トリメチロールプロパン）、ペンタエリスリトール、およびジグリセロールがあり、そのすべてが求核試薬としてのその反応性を促進するために塩基との活性化を必要とする。特定の状況においては求核試薬としてもまた有用だと本書で前記指摘された官能基であるジ−  およびポリ−カルボン酸を提供するために、かかるジオールおよびポリオールを官能基化することもできる。本組成物で使用される多塩基酸には、トリメチロールプロパン基に基づくトリカルボン酸、ジ（トリメチロールプロパン）に基づくテトラカルボン酸、ヘプタン二酸、オクタン二酸  （スベリン酸）およびヘキサデカン二酸  （タプス酸）  を含むが、これに限定されるものではない。
【０３１９】
低分子量のジ−およびポリ−求電子試薬には、例えば、ジスクシンイミジルスベリン酸塩  （ＤＳＳ）、ビス  （スルホスクシンイミジル）  スベリン酸塩  （ＢＳ３）、ジチオビス  （スクシンイミジルプロピオン酸塩）  （ＤＳＰ）、ビス（２−スクシンイミドオキシカルボニロキシ）  エチルスルホネ  （ＢＳＯＣＯＥＳ）および３，３’−−ジチオビス（スルホスクシンイミジルプロピオン酸塩  （ＤＴＳＰＰ）およびそれらの類似体や誘導体を含むが、これに限定されるものではない。上述された化合物は、Ｐｉｅｒｃｅ（イリノイ州ロックフォード）より市販されている。かかるジ−  およびポリ−求電子試薬はまた、例えばＤＣＣの存在下でＮ−ヒドロキシスクシンイミドの適切なモル量と反応することにより、ジ−  およびポリ酸から合成することもできる。多様な既知の技術を用いてトリメチロールプロパンおよびジ（トリメチロールプロパン）  などのポリオールをカルボン酸に変換し、次いでさらにＤＣＣの存在下でＮＨＳと反応させて誘導体化し、三官能基および四官能基の活性化ポリマーを生成することができる。
【０３２０】
送達システム：
均質な乾燥粉末組成物に対する適切な送達システム  （少なくとも二つの架橋可能なポリマーを含有）  および二つのバッファー溶液には、多槽式の噴霧装置が関与し、ここで、一つまたは複数の槽は粉末を包含し、一つまたは複数の槽は水性環境を提供する上で必要なバッファー溶液を包含し、組成物が槽から出る中で水性環境に露出されるようにする。多成分組織封止剤／止血剤の送達用に適応された多くの装置が本技術においてよく知られており、また本発明の実行において使用できる。その代わりとしては、任意の種類の制御可能な押し出しシステムを使用して組成物を送達するか、乾燥粉末の形状で手動で送達し、投与部位において水性環境に露出することができる。
【０３２１】
均質な乾燥粉末組成物および二つのバッファー溶液を、三つの各原料  （乾燥粉末、酸バッファー溶液および基本バッファー溶液）を別々の注射筒に配置することで、無菌状態において都合良く形成することができる。例えば、複数の筒、ミキシングヘッド、および出射孔をもつ多槽式の槽注射器システムに、組成物、第一のバッファー溶液および第二のバッファー溶液を別々に収容することができる。組成物を収容する槽に第一のバッファー溶液を添加して組成物を溶解し、均質な溶液を形成することができ、これを次いでミキシングヘッドへと押し出す。第二のバッファー溶液を同時にミキシングヘッドに押し出すことができる。最後に、結果的に得られる組成物を、次いで出射孔から表面に押し出すことができる。
【０３２２】
例えば、乾燥粉末および基本バッファーを収容している注射筒は、二重注射器システムの一部でありうる  （例：Ｒｅｄｌ  他に交付された米国特許第４，３５９，０４９号に説明される二重槽式注射器）。この実施例において、乾燥粉末も収容する注射筒に酸バッファーを添加して、均質な溶液を生成するようにする。言い換えれば、乾燥粉末を収容した注射筒に酸バッファーを添加  （例：注入）して、第一および第二の成分の均質な溶液を生成することができる。この均質な溶液を次いでミキシングヘッドに押し出し、その一方で基本バッファーを同時にミキシングヘッドに押し出すことができる。ミキシングヘッド内において、均質な溶液および基本バッファーを混合して反応混合物を形成する。その後、反応混合物を出射孔から表面  （例：組織）に押し出することができ、ここでフィルムを形成し、これが封止剤またはバリアーまたは類似物として機能することができる。反応混合物は、均質な溶液と基本バッファーをミキシングヘッドで混合して形成されると即座に三次元の基質を形成し始める。従って、反応混合物は、三次元の基質が表面上で形成され該表面に装着できるよう、形成された後に素早く組織上のミキシングヘッドから押し出されることが好ましい。
【０３２３】
二つの反応液体の結合に関するその他のシステムが問う技術分野でよく知られており、これにはＨｏｌｍ他に交付された米国特許第６，４５４，７８６号、Ｄｅｌｍｏｔｔｅ他に交付された６，４６１，３２５号、Ａｎｔａｎａｖｉｃｈ他に交付された５，５８５，００７号、Ｃａｐｏｚｚｉ他に交付された５，１１６，３１５号、およびＲｅｄｌ他に交付された４，６３１，０５５号で説明されるシステムが含まれる。
【０３２４】
保存および処理：
求電子基を含有する架橋可能な成分は水と反応するため、求電子基成分または成分は通常、加水分解を防ぐため、滅菌して乾燥形で保存・使用する。複数の求電子基を含有する合成親水性ポリマーを滅菌、乾燥形で調製する過程は、本発明の譲受人に譲渡され、Ｒｈｅｅ他に交付された米国特許第５，６４３，４６４号に規定されている。例えば、乾燥合成ポリマーを薄型シートまたは膜に圧縮成形することができ、次いでガンマ放射または好ましくはｅ−ビーム照射を用いて滅菌することができる。結果として得られた乾燥膜またはシートは、望ましいサイズに切断し、より小さなサイズの微粒子に細断することができる。
【０３２５】
複数の求核基を含有する成分は、通常水反応ではなく、それゆえ水溶液に保存することができる。乾燥、微粒子、固体として保存される場合、架橋可能な組成物の多様な成分を混ぜて単一の容器に保存することができる。すべての成分と水、生理食塩水、またはその他の水性媒体との混合は、使用直前まで発生するべきではない。
【０３２６】
別の実施例において、架橋性成分はどちらも反応性がない単一の水媒体  （つまり、低ｐＨバッファーなど）において混合することができる。その後、高ｐＨバッファーとともに対象の組織部位に噴霧することができ、その後で該成分は急速に反応してゲルを形成する。
【０３２７】
架橋可能な組成物の保存に適切な液体媒体には、０．５〜３００  ｍＭの濃度での、リン酸一ナトリウム／第二リン酸ナトリウム、ナトリウム炭酸塩／重炭酸ナトリウム、グルタミン塩酸または酢酸などの水性バッファー溶液がある。一般的に、マレイミド基またはスクシンイミジルエステルで置換されるＰＥＧなどのスルフヒドリル反応成分は水または希釈バッファーで作成でき、ｐＨは５〜６である。スルフヒドリル−ＰＥＧなどのポリスルフヒドリル成分を作成する上で、約８〜１０．５のｐＫｓ値をもつバッファーは、スルフヒドリル−ＰＥＧおよびＳＧ−ＰＥＧの混合物を含有する組成物のより早いゲル化を達成する上で有用である。これらには、炭酸塩、ホウ塩酸およびＡＭＰＳＯ  （３−［（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル  ）アミノ］２−ヒドロキシ−プロパン−スルホン酸）  がある。対照的に、マレイミジルＰＥＧおよびスルフヒドリル−ＰＥＧの組み合わせを用いて、５〜９のｐＨ値がスルフヒドリルＰＥＧの調製に使用する液体媒体として好ましい。
【０３２８】
コラーゲン＋  フィブリノゲンおよび／またはトロンビン  （例：Ｃｏｓｔａｓｉｓ）
別の態様においては、ポリマー組成物はフィブリノゲンおよび／またはトロンビンと組み合わせたコラーゲンを含みうる。（例：米国特許番号５，２９０，５５２、６，０９６，３０９および５，９９７，８１１、５，９６８，０１８および６，１２３，６８７を参照）。例えば、水性組成物には、フィブリノゲンおよびＦＸＩＩＩ、特に血漿、組成物を濃縮化する上で十分な量中のコラーゲン、組成物に存在するフィブリノゲンの重合を触媒する上で十分な量中のトロンビン、およびＣａ２＋および、状況に応じては結果的に生じる接着性の血塊の劣化を遅らせる上で十分な量の抗線溶剤がある。組成物は、使用直前に混合できる二部型の組成物として調製でき、ここではフィブリノゲン／ＦＸＩＩＩおよびコラーゲンが第一成分、および抗線溶剤と併用されるトロンビン、およびＣａ２＋  第二の成分となる。
【０３２９】
フィブリノゲンの起源である血漿は、組成物を送達する対象人物である患者から得ることができる。血液細胞成分の遠心分離を含む標準的な作成の後、血漿は「現状」のまま使用できる。その代わりとしては、血漿をさらに処理し、血漿寒冷沈降物を調製するようフィブリノゲンを濃縮化することができる。血漿寒冷沈降物は、少なくとも約１時間、約−２０°Ｃで血漿を冷凍させ、次いで冷凍血漿を一晩、約４°Ｃで保存して緩やかに解凍することで調製できる。解凍した血漿は遠心分離され、血漿寒冷沈降物は、血漿のおよその５分の４を除去して採取し、血漿の残りの５分の１からなる寒冷沈降物を提供する。寒冷沈降物、患者自家フィブリン封止剤、フィブリノゲン類似体またはその他の単一ドナーまたは市販のフィブリン封止剤剤などのその他のフィブリノゲン／ＦＸＩＩＩ作成を使用することができる。およそ０．５  ｍｌ〜  約１．０  ｍｌの血漿または血漿寒冷沈降物が約１〜２  ｍｌの粘着組成物を提供するが、これは中耳手術における使用に十分である。その他の血漿タンパク質  （例：アルブミン、プラスミノーゲン、フォンヴィルブラント因子、第ＶＩＩＩ因子など）は、調製または由来方法が多岐にわたるため、フィブリノゲン／ＦＸＩＩの分離において存在してもしなくてもよい。
【０３３０】
コラーゲン、好ましくは低刺激性コラーゲンは、組成物を濃縮化し、作成物の粘着特性を増強する上で十分な量で組成物中に存在している。コラーゲンは、アテロペプチドコラーゲンまたはテロペプチドコラーゲン、例えば天然コラーゲンでもありうる。さらに組成物を濃縮化するために、フィブリン網が吸収される高分子格子の作用または足場として作用することで、コラーゲンはフィブリンを増強する。これは結果的に生じる粘着血塊に対してより一層の用度と耐性を、多様な濃度での自家フィブリノゲン接着剤調製（例：ＡＦＧ）と比べてより低いフィブリノゲン濃度で提供する。
採用されるコラーゲンの形体は、少なくとも「天然に近い」構造特性を有するものと説明できる。またさらに、ｐＨ値が５以上の不溶性線維をもたらすとして見なされ、架橋されていない、または複合組成物  （例：骨）の一部ではない限り、一般に直径５０  ｎｍ以上の些細な重量の線維で構成され、通常は約１〜２５の容積百分率で、線維のらせん構造における変化はあるとしても実質的にほぼない。さらに、コラーゲン組成物は、外科用接着剤の組成物におけるゲル化を強化する必要がある。
【０３３１】
多数の市販されているコラーゲン作成物を使用することができる。ＺＹＤＥＲＭ  Ｃｏｌｌａｇｅｎ  Ｉｍｐｌａｎｔ  （ＺＣＩ）  は、体積含有率９０％の直径５〜１０  ｎｍの線維と残りの１０％が直径約５０  ｎｍよりも大きい線維からなる線維直径分布を有する。ＺＣＩは、リン酸バッファー等張生理食塩水中の線維状スラリーおよび溶液として、ｐＨ  ７．２で入手可能であり、細かいゲージ針で注入することができる。ＺＣＩとは異なるものとして、ＺＹＰＬＡＳＴとして入手できる架橋性コラーゲンを使用することもできる。ＺＹＰＬＡＳＴは実質的に、外から架橋した（グルタルアルデヒド）  バージョンのＺＣＩである。この物質は直径約５０  ｎｍより大きい線維による幾分高い体積含有率を有し、広いｐＨ範囲にわたり不溶性を保つ。架橋結合には、多くの組織で見られる内因性架橋結合を生体内で真似するという影響がある。
【０３３２】
トロンビンは、フィブリンの触媒としての役割を果たし不溶性ポリマーであるフィブリンを提供し、患者の血漿中に存在するフィブリノゲンの重合を触媒する上で十分な量の組成物中に存在する。トロンビンはまた、フィブリン中の共有架橋を触媒する血漿タンパク質であるＦＸＩＩＩを活性化し、結果得られる血塊を不溶性なものにする。通常トロンビンは、活性が約０．０１〜約１０００以上のＮＩＨユニット（ＮＩＨｕ）  、通常は約ｉ〜約５００  ＮＩＨｕで最も普通の場合には約２００〜約５００  ＮＩＨｕの濃度の粘着性組成物中に存在する。トロンビンは  多様な宿主動物起源から得ることができ、都合の良いものとしてはウシがある。トロンビンは、Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓを含む多様な起源から市販されており、通常は、バイアル内でバッファー塩と安定剤で凍結乾燥されており、約１０００  ＮＩＨｕ〜１０，０００  ＮＩＨｕの範囲のトロンビン活性を提供する。トロンビンは通常、滅菌希釈水または等張生理食塩水のいずれかを添加して粉末を再構成することで調製される。その代わりとして、トロンビン類似体または爬虫類を起源とする凝固剤を使用することもできる。
【０３３３】
組成物はさらに、治癒過程が生じる中で粘着血塊の完全性を強化するために有効な量の抗線溶剤からなることもある。多数の抗線溶剤がよく知られており、これにはアプロチニン、Ｃ１−エステラーゼ阻害剤およびe−アミノ−ｎ−カプロ酸  （ＥＡＣＡ）  がある。ＦＤＡより承認済みの唯一の抗線溶剤であるe−アミノ−ｎ−カプロ酸は、最終的な粘着組成物の濃度約５  ｍｇ／ｍｌ〜約４０  ｍｇ／ｍｌ、より一般的には約２０〜約３０  ｍｇ／ｍｌで有効である。ＥＡＣＡは、約２５０  ｍｇ／ｍｌの濃度をもつ溶液として市販されている。都合のよいことに、市販の溶液は希釈水で希釈され、望ましい濃度の溶液を提供している。当該溶液は、凍結乾燥されたトロンビンを望ましいトロンビン濃度に再構成するために望ましく使用される。
【０３３４】
タンパク質の架橋結合に基づく原位置形成の物質についてのその他の例には、例えば、米国特許第ＲＥ３８１５８、４，８３９，３４５、５，５１４，３７９、５，５８３，１１４、６，４５８，１４７、６，３７１，９７５、５，２９０，５５２、６，０９６，３０９、米国特許出願番号２００２／０１６１３９９および２００１／００１８５９８およびＰＣＴ広報番号ＷＯ  ０３／０９０６８３、ＷＯ  ０１／４５７６１、ＷＯ  ９９／６６９６４およびＷＯ  ９６／０３１５９に記載）。
【０３３５】
自己反応化合物
一つの態様では、治療薬は、少なくとも部分的には自己反応化合物により形成された架橋基質より放出される。本書で使用する自己反応化合物は、最低三つの反応基で置換された中核を含む。反応基は、化合物の中核に直接付着する、または化合物の中核に間接的に付着することができる（例：反応基は一つまたは複数の連結基連結基を介して中核に結合される）。
【０３３６】
自己反応化合物に必然的に存在している三つの反応基は、残りの二つの反応基の少なくとも一つと結合形成反応を行うことができる。明確にするため、これらの化合物が反応し合い架橋基質を形成する時には、一つの化合物上の反応基の他の化合物上の反応基との反応が最も頻繁に発生する点を述べておく。つまり、「自己反応」という用語は、各自己反応化合物が必ずしも該化合物自体と反応するのではなく、むしろ複数の同一の自己反応化合物が組み合わさり架橋結合反応を行うと、これらの化合物が互いに反応し合い基質を構成することを意味することを意図している。化合物は、それ自体と同一の化学構造をもつその他の化合物と反応できるという意味で、「自己反応」するのである。
【０３３７】
自己反応化合物は、少なくとも四つの構成成分からなる：中核および三つの反応基。一実施例において、自己反応化合物は式  （Ｉ）  を特徴とすることができ、ここでＲは中核であり、反応基はＸ１、Ｘ２およびＸ３で表示され、リンカーは  （Ｌ）  は中核および官能基の間に任意で存在する。
【０３３８】
【化２６】
2008540521.tif 000028
中核Ｒは少なくとも三つの基  （つまり、少なくとも三価）  に付着する多価部分であり、例えば、親水性ポリマー、疎水性ポリマー、両親媒性ポリマー、Ｃ２−１４ヒドロカルビル、またはヘテロ原子含有のＣ２−１４ヒドロカルビルでありうるか、これらを包含することができる。連結基Ｌ１、Ｌ２、およびＬ３は同一でも異なるものでもよい。識別子  ｐ、ｑおよびｒは、０  （リンカーが存在しない場合）  または１  （リンカーが存在する場合）  のどちらかである。反応基Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は同一でも異なるものでもよい。これらの反応基は各々、少なくとも一つのその他の反応基と反応して三次元の基質を形成する。それゆえ、Ｘ１はＸ２および／またはＸ３と、Ｘ２はＸ１および／またはＸ３と、Ｘ３はＸ１および／またはＸ２などと反応することができる。三価中核は、直接的または間接的に三つ官能基に結合し、四価中核は直接的または間接的に官能基に結合する。
【０３３９】
各側鎖は通常、一つの反応基をもつ。しかしながら、本発明ではまた、側鎖が一つ以上の反応基をもつ自己反応化合物も含めている。そのため、本発明のその他の実施例において、自己反応化合物には式  （ＩＩ）  がある：
[Ｘ’−（Ｌ４）ａ−Ｙ’−（Ｌ５）ｂ]ｃ−Ｒ’
【０３４０】
ここで、ａおよびｂは、０〜１からの整数であり、ｃ  は３〜１２からの整数であり、Ｒ’は親水性ポリマー、疎水性ポリマー、両親媒性ポリマー、Ｃ２−１４ヒドロカルビル、およびヘテロ原子含有Ｃ２−１４ヒドロカルビルから選択され、Ｘ’およびＹ’は反応基であり、同一でも異なるものでもよく、Ｌ４およびＬ５は連結基である。各反応基はその他の反応基と相互反応し合い、三次元の基質を形成する。化合物は、最初の環境では実質的に非反応性であるが、複数の自己反応化合物が修飾された環境で相互反応して三次元の基質を形成するように修飾された環境を提供する最初の環境において、修飾に露出されると反応性をもつようになる。一つの好適な実施例において、Ｒは親水性ポリマーである。その他の好適な実施例において、Ｘ’は求核基でＹ’は求電子基である。
【０３４１】
下記の自己反応化合物は、式  （ＩＩ）  の化合物の一例である：。
【０３４２】
【化２７】
2008540521.tif 000029
Ｒ４  の式：
【０３４３】
【化２８】
2008540521.tif 000030
すなわち、式  （ＩＩ）では、ａおよびｂは１であり、ｃは４であり、中核  Ｒ’は親水性ポリマーである四官能基活性化ポリエチレングリコール、（Ｃ（ＣＨ２−Ｏ−）４であり、Ｘ’は求電子反応基であるスクシンイミジル、Ｙ’は求核反応基  −ＣＨ−ＮＨ２であり、Ｌ４は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、Ｌ５は−（ＣＨ２−  ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｘ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−である。
【０３４４】
本発明の自己反応化合物は、当技術分野においてよく知られている技術により簡単に合成される。典型的な合成を下記に説明する：
【０３４５】
【化２９】
2008540521.tif 000031
【０３４６】
【化３０】
2008540521.tif 000032
化合物が最初の環境では実質的に反応性をもたないように、反応基が選択される。最初の環境において特定の修飾に露出された段階で、修飾された環境が提供され、化合物は反応性をもつようになり、次いで複数の自己反応化合物は修飾された環境において相互反応して三次元の基質を形成する。最初の環境における修飾例は下記に詳細を記述しているが、水媒体の添加、ｐＨの変化、紫外線放射への露出、温度変化または酸化還元開始剤との接触が含まれる。
【０３４７】
中核および反応基はまた、下記の機能の一つまたは複数をもつ化合物を提供するように選択することができる：生体適合性がある、免疫原性がない、および投与される部位に毒性、炎症性または免疫原性反応する生成物を残さない。同様に、中核および反応基はまた、下記の機能の一つまたは複数をもつ結果的な基質を提供するように選択することができる。
【０３４８】
本発明の一実施例において、実質的に即座に、または修飾された環境に露出されてから即座に、自己反応化合物は相互反応して三次元の基質を形成する。「実質的に即座」という用語は、５分以内、好ましくは２分間以内を、「即座」という用語は、１分間以内、好ましくは３０秒以内を意味するよう意図されている。
【０３４９】
一実施例において、自己反応化合物および結果的に得られる基質は、コラゲナーゼなどのマトリクスメタロプロテアーゼによる酵素切断の影響を受けず、それゆえ生体内においてはすぐに分解しない。さらに、各成分の選択および量という観点からは、特定の特性、例えば、圧縮強度、膨張度、粘着性、親水性、可視度などを強化するために自己反応化合物をすぐに調整することができる。
【０３５０】
一つの好適な実施例において、Ｒは親水性ポリマーである。その他の好適な実施例において、Ｘは求核基、Ｙは求電子基であり、Ｚは求電子基または求核基のどちらかである。追加的な実施例を下記で説明する。
【０３５１】
高レベルの相互反応、例えば、架橋結合などは、あまり膨張しない基質が望ましい、または圧縮強度の上昇が望ましい場合に有用でありうる。これらの実施例においては、ｎ  は２〜１２の整数をもつことが望ましい。さらに、複数の自己反応化合物を使用する場合は、化合物は同一でも異なるものでもよい。
【０３５２】
反応基：
使用に先立ち、使用するまで化合物が実質的に非反応性を保てるように、最初の環境に自己反応化合物を保存する。この環境に修飾を行った段階で、化合物は反応性をもつようになり、複数の化合物が相互反応して望ましい基質を形成する。修飾された環境のみならず最初の環境も、関連する反応基の性質により決定される。
【０３５３】
反応基の数は同一でも異なるものでもよい。しかしながら、本発明の一実施例において、反応基の数はおよそ等しい。この文脈で使用される場合、「およそ」という用語は、一反応基のモルの異なる反応基のモルに対する割合が２：１〜１：２であることを意味する。１：１：１での反応基のモル割合が通常は好ましい。
【０３５４】
一般的に、修飾された環境における自己反応化合物の濃度は、液体が自然である場合は、約１〜５０  ｗｔ％の範囲、通常は約２〜４０  ｗｔ％である。液体中の化合物の好ましい濃度は、化合物の種類（つまり、分子中核および反応基の種類）、分子量、および結果的に得られる三次元の基質の最終的な用途などを含む多数の要素による。例えば、より高い濃度の化合物を使用したり、または多官能性化合物を使用すると、より密接な架橋ネットワークの形成を招き、より硬く丈夫なゲルが生成される。そのため、組織の増強に使用することを目的とする組成物は通常、好ましい濃度範囲の上限に近い自己反応化合物の濃度を使用する。生体接着剤として、または癒着防止での使用を目的とする組成物は、硬いものである必要がなく、それゆえ自己反応化合物のより低い濃度を含有する。
【０３５５】
求電子基および求核反応基
本発明の一実施例において、反応基は求電子基および求核基であり、これが求核基置換反応、求核添加反応、またはその両方を行う。「求電子基」という用語は、求核攻撃の影響を受けやすい、つまり、流入される求核基と反応しやすい反応基を意味する。本書の求電子基は、正荷電または電子不足であり、通常は電子不足である。「求核基」という用語は、電子が豊富な反応基を意味し、反応部位として作用する非共有電子対を持ち、正荷電または電子不足の部位と反応する。かかる反応基について、最初の環境における修飾は、水媒体の添加および／またはｐＨ値の変更からなる。
本発明の一実施例において、Ｘ１（本書においてＸとも称される）は求核基でもよく、Ｘ２（本書においてＹとも称される）は求電子基またはその逆でもよく、Ｘ３（本書においてＺとも称される）は求電子基または求核基のいずれかでもよい。
【０３５６】
Ｚが求電子基  （ＺＥＬ）  の場合、求電子基ＹおよびＺとの反応が生じうる限り、Ｘは事実上任意の求核基でありうる。同様に、Ｚが求電子基  （ＺＮＵ）  の場合、求電子基ＸおよびＺとの反応が生じうる限り、Ｙは事実上任意の電子基でありうる。唯一の制限は、熱の必要性または毒性または非生体分解性反応触媒またはその他の化学試薬の可能性の有無に関係なく、ＸとＹ、およびＸとＺＥＬ、またはＹとＺＮＵの間の反応は妥当に早く水媒体と混合した段階で自動的に発生するべきであるという、実際的な制限である。紫外線またはその他の放射の必要性なく反応が起こることは、必要不可欠ではないが好ましい。一実施例において、ＸとＹとの反応、およびＸとＺＥＬまたはＹとＺＮＵのいずれかの反応は、６０分間以下、好ましくは３０分間以下で終了することが好ましい。最も好ましいものとしては、反応は約５〜１５分間以下で生じる。
【０３５７】
ＸまたはＦｎＮＵとして適切な求核基の例には下記があるがこれらに限定はされない：−ＮＨ２、−ＮＨＲ１、−Ｎ（Ｒ１）２、−ＳＨ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ６Ｈ４−ＯＨ、−Ｈ、−ＰＨ２、−ＰＨＲ１、−Ｐ（Ｒ１）２、−ＮＨ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ２、−Ｃ５Ｈ４Ｎなど。ここでＲ１はヒドロカルビル基および各Ｒ１は同一でも異なるものでもよい。Ｒ１は通常、アルキルまたは単環式アリル、好ましくはアルキルであり、低アルキルが最も好ましい。有機金属部分もまた、カルバニオンのドナーとして作用するものは特に、本発明の目的上有用な求核基である。有機金属の部分の例には下記がある：  Ｒ２が炭素原子  （置換または非置換）  であるグリニャール機能  -Ｒ２ＭｇＨａｌ、およびＨａｌはハロ、通常はブロモ、ヨウ素またはクロロ、好ましくはブロモ、およびリチウム含有の官能性。通常はアルキルリチウム基、ナトリウム含有の官能性である。
【０３５８】
当業者により、求電子基と反応する能力をもつように、特定の求核基は塩基と活性化する必要があることが理解される。例えば、自己反応化合物中に求核基スルフヒドリルおよびヒドロキシル基が存在する場合、求電子基との反応を可能にすべく陽子を除去し、−Ｓ−  または−Ｏ−  種を提供するために、化合物を塩基水溶液に混合する必要がある。基にとって架橋結合反応に参加することが望ましくない限り、非求核基が好ましい。いくつかの実施例において、基がバッファ溶液の成分として存在しうる。適切な塩基および架橋可能な反応が、本書に記載されている。
【０３５９】
特定の求核基との反応が可能になるように、自己反応化合物で提供される求電子基の選択を行う必要がある。そのため、Ｘ反応基がアミノ基である場合、Ｙ基およびＺＥＬ基はアミノ基と反応するように選択される。同様に、Ｘ反応基がスルフヒドリル部分である場合、対応する求電子基はスルフヒドリル−反応基および類似物である。一般的に、ＹまたはＺＥＬとして適切な求電子基の例には、−ＣＯ−Ｃｌ、−（ＣＯ）−Ｏ−（ＣＯ）−Ｒ  （Ｒはアルキル基）、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｏ  および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｏ、ハロ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ、−ＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｏ（ＣＯ）−Ｃ＝ＣＨ２、−Ｏ（ＣＯ）−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−Ｓ−Ｓ−（Ｃ５Ｈ４Ｎ）、−Ｏ（ＣＯ）−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ＝ＮＨ、−ＣＯＯＨ、−（ＣＯ）Ｏ−Ｎ（ＣＯＣＨ２）２、−ＣＨＯ、−（ＣＯ）Ｏ−Ｎ（ＣＯＣＨ２）２−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、およびＮ（ＣＯＣＨ）２があるがこれらに限定はされない。
【０３６０】
Ｘがアミノ  （通常は一級アミノであるが必ずしも必要ではない）  である場合、ＹおよびＺＥＬに存在する求電子基はアミノ反応基である。典型的なアミン反応基には、一例として下記の基、またはそれらのラジカルを含むが、これに限定されるものではない：（１）  環状エステルおよび「活性化した」エステルを含むカルボン酸エステル、（２）  酸塩化物基  （−ＣＯ−Ｃｌ）、（３）  無水物（−（ＣＯ）−Ｏ−（ＣＯ）−Ｒ）、ここでＲはアルキル基、（４）  α，β−不飽和アルデヒドおよびＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｏ  およびＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｏなどのケトンを含むケトンおよびアルデヒド、（５）  ハロ基、（６）  イソシアネート基  （−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）、（７）  チオイソシアナート基  （−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ）、（８）  エポキシド、（９）  活性化ヒドロキシル基  （例：カルボニルジイミダゾールまたは塩化スルホニルなどの従来的な活性化剤で活性化されたもの）、および  （１０）  エテンスルホニル  （−ＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ２）  およびアクリラート  （−Ｏ（ＣＯ）−Ｃ＝ＣＨ２）、メタクリル酸塩  （−Ｏ（ＣＯ）−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）、エチルアクリラート  （−Ｏ（ＣＯ）−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ２）  およびエチレンイミノ  （−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ＝ＮＨ）  を含む類似体官能基などの共役オレフィンを含むオレフィン。
【０３６１】
一実施例において、アミン反応基は一級アミンまたは二級アミン、例えば、上述のカルボン酸エステルおよびアルデヒド、ならびにカルボキシル基  （−ＣＯＯＨ）  による求核攻撃の影響を受けやすい、求電子性反応を行うカルボニル基を包含している。
【０３６２】
カルボン酸基自体は求核基アミンとの反応の影響を受けやすくない、カルボン酸基を含有する成分がアミン反応するよう活性化する必要がある。活性化はさまざまな方法で達成することができるが、大抵の場合、ジシクロヘキシルカルボジイミド  （ＤＣＣ）  またはジシクロヘキシル  （ＤＨＵ）  などの脱水剤の存在下での適切なヒドロキシル含有化合物との反応が関与する。例えば、反応性求電子基、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルおよびＮ−ヒドロキシスルホスクシンイミドエステルをそれぞれ形成するために、ＤＣＣの存在下においてアルコキシ−置換Ｎ−ヒドロキシ−スクシンイミドまたはＮ−ヒドロキシスルホスクシンイミドによりカルボン酸を活性化することができる。反応性無水物基を提供するために、塩化アキル  （例：塩化アセチル）などのアキルハロゲンと反応することにより、カルボン酸を活性化することができる。さらなる例として、カルボン酸は、交換反応する能力をもつ、例えば、塩化チオニルまたは塩化アキルを使用して、酸塩化物基に変換することができる。かかる活性化反応を実施するために使用される特定の試薬および手順は、当業者にはよく知られており、関連する文章および文献で説明されている。
【０３６３】
従って、一実施例において、アミン反応基はスクシンイミジル  エステル  （−Ｏ（ＣＯ）−Ｎ（ＣＯＣＨ２）２）、スルホスクシンイミジル  エステル  （−Ｏ（ＣＯ）−Ｎ（ＣＯＣＨ２）２−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ）、マレイミド  （−Ｎ（ＣＯＣＨ）２）、エポキシ、イソシアナート、チオイソシアナート、およびエテンスルホニルから選択される。
【０３６４】
同様に、Ｘがスルフヒドリルである場合、ＹおよびＺＥＬに存在する求電子基はスルフヒドリル部分と反応する基である。かかる反応基には、Ｗａｌｌａｃｅ  他に交付されたＷＯ  ００／６２８２７で説明されるように、スルフヒドリル基との反応に伴いチオエステル連鎖を形成するものがある。本書で詳細が説明されるように、スルフヒドリル反応基には下記を含むがこれらに限定はされない：混合無水物、リンのエステル誘導体、ｐ−ニトロフェノールのエステル誘導体、ｐ−ニトロチオフェノールおよびペンタフルオロフェノール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル、およびＮ−ヒドロキシグルタルイミドエステルを含む置換ヒドロキシルアミンのエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールのエステル、３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−ベンゾトリアジン−４−オン、３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−４−オン、カルボニルイミダゾール誘導体、酸塩化物、ケテン、およびイソシアン酸塩。これらのスルフヒドリル反応基とともに、結合形成を促進するために補助試薬を使用することもできる  （例：スルフヒドリル基のカルボキシル含有基への結合を促進するために、１−エチル−３−［３−ジメチルアミノプロピル］カルボジイミドを使用することができる。）
チオエステル連鎖を形成するスルフヒドリル反応基に加え、その他の種類の連鎖を形成する多様なその他のスルフヒドリル反応官能性を使用することができる。例えば、メチルイミダート誘導体を含有する化合物は、スルフヒドリル基でイミド−チオエステル連鎖を形成する。その代わりとしては、スルフヒドリル基によりジスルフィド結合を形成するスルフヒドリル反応基を採用することができ、かかる基は通常−Ｓ−Ｓ−Ａｒ構造を持ち、ここでＡｒは置換または非置換の窒素含有複素芳香族部分または電子求引性部分と置換された非複素環芳香族基置換であり、Ａｒは例えば、４−ピリジニル、ｏ−ニトロフェニル、ｍ−ニトロフェニル、ｐ−ニトロフェニル、２，４−ジニトロフェニル、２−ニトロ−４−安息香酸、２−ニトロ−４−ピリジニルなどでありうる。このような場合、補助試薬、つまり、過酸化水素などの軽度の酸化剤をジスルフィド結合の形成を促進するために使用することができる。
【０３６５】
また、その他のスルフヒドリル反応基群は、スルフヒドリル基によりチオエーテル結合を形成する。かかる基には、とりわけ、マレイミド、置換マレイミド、ハロアルキル、エポキシ、イミノ、およびアジリジノのみならず、エテンスルホニル、エテンイミノ、アクリラート、メタクリル酸塩、およびα，β−  不飽和アルデヒドおよびケトンなどのオレフィン  （共役オレフィンを含む）  がある。
【０３６６】
Ｘが−ＯＨの場合、残留成分上の求電子官能基は、ヒドロキシル基と反応する必要がある。ヒドロキシル基は、カルボン酸基に関して上記のように活性化するか、または、エポキシド基、アジリジン基、アキルハロゲン、または無水物などの十分な反応求電子基を有する基の存在下で直接反応することができる。
【０３６７】
Ｘがグリニャール官能性またはアルキルリチウム基などの有機金属の求核基である場合、それらとの反応に適切な求電子官能基は、一例としてだが、ケトンおよびアルデヒドを含むカルボニル含有基である。
【０３６８】
選択された反応相手および／または反応状況によるが、特定の官能基は求核基または求電子基として反応すると理解される。例えば、カルボン酸基は相当に強い基の存在下において求核基として反応するが、通常は求電子基として作用することにより、カルボニル炭素への求核攻撃と流入する求核基をもつヒドロキシル基の同時交換が可能となる。
【０３６９】
他の実施例とともに上記については、下記で図示されており、ここで、自己反応化合物上での特定の求核反応基に対する特定の求電子性反応基の共有結合によって生成される基質における共有連鎖も、一例としてのみだが下記の表に示している：
【０３７０】
【化３１】
2008540521.tif 000033
【０３７１】
【化３２】
2008540521.tif 000034
求電子反応基および求核反応基を含有する自己反応化合物について、最初の環境は通常は乾燥および滅菌した状態でありうる。求電子基は水と反応するため、滅菌、乾燥形での保存により加水分解が防止される。乾燥合成高分子を薄型シートまたは膜に圧縮成形することができ、次いでガンマ放射またはｅ−ビーム照射を用いて滅菌することができる。結果として得られた乾燥膜またはシートは、望ましいサイズに切断し、より小さなサイズの微粒子に細断することができる。乾燥した最初の環境の修飾は通常、水性媒体の添加からなる。
【０３７２】
一実施例において、最初の環境は低ｐＨバッファ（つまり、約６．０以下のｐＨ  値を有する）などでの水媒体であることができ、ここでは求電子基および求核基は両方ともに反応性がない。かかる化合物の保存に適切な液体媒体には、０．５〜３００  ｍＭの濃度でのリン酸一ナトリウム／第二リン酸ナトリウム、ナトリウム炭酸塩／ナトリウム重炭酸塩、グルタミン塩酸または酢酸などの水性バッファ溶液がある。ｐＨ値の低い最初の水性環境の修飾は通常、ｐＨ値を少なくともｐＨ  ７．０に、より好ましくはｐＨ値を少なくともｐＨ  ９．５に向上させることから成り立つ。
【０３７３】
その他の実施例において、乾燥した最初の環境の修飾は、約１．０〜５．５以内のｐＨ範囲をもつ第一のバッファ溶液において自己反応化合物を溶解させ均質な溶液を形成し、（ｉｉ）  約６．０〜１１．０のｐＨ範囲をもつ第二のバッファ溶液を均質な溶液に添加することから成り立つ。バッファ溶液は水性で、薬剤として許容できる塩基または酸組成物でありうる。「バッファ」という用語は、一般的な意味で酸性または塩基性の水性溶液を意味し、ここで溶液は、本発明の組成物においてバッファ効果  （つまり、酸または塩基の添加時のｐＨ変更に対する耐性）を提供するために機能するものでもしないものでもよい。例えば、自己反応化合物は均質な乾燥粉末の形状でもありうる。この粉末は次いで、約１．０〜５．５範囲内のｐＨ値をもつバッファ溶液と混合させて均質な酸性水性溶液を形成し、この溶液を次いで約６．０〜１１．０範囲内のｐＨ値をもつバッファ溶液と混合させて反応溶液を形成する。例えば、乾燥粉末０．３７５グラムを酸バッファ０．７５グラムと混ぜ、混合した後に均質な溶液を提供することができ、ここでこの溶液は基本バッファ１．１グラムと混合して三次元の基質を実質的に即座に形成する反応混合物を提供する。
【０３７４】
約１．０〜５．５範囲内のｐＨをもつ酸性バッファ溶液には、実例として下記を含むがこれらに限定はされない：クエン酸、塩酸、リン酸、硫酸、ＡＭＰＳＯ  （３−［（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル  ）アミノ］２−ヒドロキシ−プロパン−スルホン酸）、酢酸、乳酸、およびそれらの組み合わせ。好適な実施例において、酸性バッファ溶液は、クエン酸、塩酸、リン酸、硫酸の溶液およびそれらの組み合わせである。正確な酸化剤には関係なく、酸性バッファは、中核上での求核基の反応性を遅らせるｐＨをもつことが好ましい。例えば、ｐＨ値２．１は通常、チオル基の求核性を遅らせるのに十分である。中核がアミン基を求核基として含有する場合には、低いｐＨが通常は好ましい。一般的に、酸性バッファは、求核基と接触した場合にこれらの求核基を比較的非求核的なものにする酸性溶液である。
【０３７５】
典型的な酸性バッファは、約６．３  ｍＭの濃度と２．１〜２．３範囲のｐＨをもつ塩酸溶液である。このバッファは、濃縮塩酸を水と組み合わせて、つまり、濃縮塩酸を水で希釈することで調製することができる。同様にこのバッファＡは、１．２３グラムの濃縮塩酸を容積２リットルに希釈して、または１．８４グラムの濃縮塩酸を容積３リットルに希釈して、または２．４５グラムの濃縮塩酸を容積４リットルに希釈して、または３．０７グラム濃縮塩酸を容積５リットルに希釈して、または３．６８グラムの濃縮塩酸を容積６リットルに希釈して、このバッファを都合よく作成することができる。安全上の理由により、濃縮酸に水を添加することが好ましい。
【０３７６】
約６．０〜１１．０範囲内のｐＨをもつ塩基性バッファ溶液には、実例として下記を含むがこれらに限定はされない：グルタミン酸、酢酸、炭酸塩および炭酸塩の塩（例：ナトリウム炭酸塩、ナトリウム炭酸塩一水和物およびナトリウム  重炭酸塩）、ホウ酸、リン酸およびリン酸塩（例：リン酸一ナトリウム一水和物および第二リン酸ナトリウム）およびそれらの組み合わせ。好適な実施例において、塩基性バッファ溶液は、炭酸塩の塩、リン酸の塩の溶液およびそれらの組み合わせである。
【０３７７】
一般的に、塩基性バッファとは、中核上の求核基がその求核特性  （酸性バッファの活性によりマスクされている）を取り戻し、中核上で求核基が求電子基と相互反応できるように、化合物および第一のバッファの均質な溶液に添加された場合に酸性バッファの効果を中性化する水性溶液である。
【０３７８】
典型的な塩基性バッファは、炭酸塩およびリン酸の塩の水性溶液である。塩基溶液を食塩水と混合させることで、このバッファを調製することができる。３４．７  ｇのリン酸一ナトリウム一水和物、４９．３  ｇのナトリウム炭酸塩一水和物、および十分な水を組み合わせて、溶液容積２リットルの食塩水を調製作成することができる。同様に、１０４．０  ｇのリン酸一ナトリウム一水和物、１４７．９４  ｇのナトリウム炭酸塩一水和物、および十分な水（食塩水が６リットルになるような十分な量）を組み合わせて、食塩水６リットルを調製することができる。７．２  ｇのナトリウム水酸化物を１８０．０  ｇの水と組み合わせて、塩基性バッファを調製することができる。塩基性バッファは通常、必要に応じて塩基溶液を食塩水に添加し、最終的に望ましいｐＨ、例えば、ｐＨ値９．６５〜９．７５をもつ混合物を提供する。
【０３７９】
一般的に、塩基性バッファ中に存在する塩基種は、酸性バッファにより提供される酸性度を中性化する上で十分な塩基性をもつべきであるが、中核上の求電子基に実質的に反応するほどそれ自身が求核的であるべきではない。この理由により、炭酸塩およびリン酸など比較的「弱い」塩基が本発明のこの実施例においては好ましい。
【０３８０】
本書で用いられる三次元の基質の調製を実証するため、一つの自己反応化合物の混合剤を第一の酸性バッファ（例：酸溶液、例：希釈塩酸溶液）を組み合わせて均質な溶液を形成することができる。この均質な溶液は、第二の塩基性バッファ（例：塩基溶液、例：リン酸および炭酸塩の塩を含有する水性溶液）と混合することができ、その上で、自己反応化合物の中核上の反応基が実質的に即座に相互反応して三次元の基質を形成する。
【０３８１】
２）酸化還元反応基
本発明の一実施例において、反応基はスチレン誘導体などのビニル基であり、これが酸化還元開始剤による開始に伴いラジカル重合を行う。「酸化還元」という用語は、酸化還元活性化の影響を受けやすい反応基を意味する。「ビニル」という用語は、酸化還元開始剤により活性化し、反応に伴いラジカルを形成する反応基である。Ｘ、Ｙ  およびＺは同一または異なるビニル基、例えば、メタクリル基でもよい。
【０３８２】
ビニル反応基を含有する自己反応化合物について、最初の環境は通常、水性環境になる。最初の環境の修飾には、酸化還元開始剤の添加が関与する。
【０３８３】
３）酸化カップリング反応基
本発明の一実施例において、反応基は酸化カップリング反応を行う。例えば、Ｘ、Ｙ  およびＺは、ハロゲン担持炭素（例：「Ｌ」連結基上）上に隣接の電子求引性基をもつクロロなどのハロ基でもよい。典型的な電子求引性基には、ニトロ、アリルなどがある。
【０３８４】
かかる反応基について、最初の環境における修飾は、ｐＨの変化から成り立つ。例えば、ＫＯＨなどの塩基の存在下では、自己反応化合物は次いで、脱水、クロロカップリング反応を行い、下記に図示されるように、炭素原子間に二重結合を形成する：
【０３８５】
【化３３】
2008540521.tif 000035
酸化カップリング反応基を含有する自己反応化合物について、最初の環境は通常、乾燥および滅菌、または非塩基媒体でありうる。最初の環境の修飾は通常、塩基の添加から成り立つ。
【０３８６】
４）光開始反応基
本発明の一実施例において、反応基は光開始基である。かかる反応基について、最初の環境における修飾は、紫外線放射への露出から成り立つ。
【０３８７】
本発明の一実施例において、Ｘはアジド（−Ｎ３）  基、Ｙは−ＣＨ（ＣＨ３）２  などのアルキル基、またはその逆でありうる。紫外線放射への露出は次いで、下記の連鎖を提供するために基の間で結合形成する：−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−。本発明の他の実施例において、Ｘはベンゾフェノン  （−（Ｃ６Ｈ４）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６Ｈ５））  基、Ｙは−ＣＨ（ＣＨ３）２  などのアルキル基、またはその逆でありうる。紫外線放射への露出は次いで、下記の連鎖を提供するために基の間で結合形成する：  
【０３８８】
【化３４】
2008540521.tif 000036
光開始反応基を含有する自己反応化合物について、最初の環境は通常、紫外線放射を遮断した環境である。これは例えば、紫外線放射を透過させない容器内での保存でありうる。
【０３８９】
最初の環境の修飾は通常、紫外線放射への露出から成り立つ。
【０３９０】
５）温度感受性の反応基
本発明の一実施例において、反応基は温度感受性の基であり、これが熱化学反応を行う。かかる反応基について、最初の環境における修飾は、温度の変化から成り立つ。「温度感受性」という用語は、ある温度または温度範囲では化学的に不活性で、異なる温度または温度範囲においては反応性をもつ反応基を意味する。
【０３９１】
本発明の一実施例において、Ｘ、Ｙ、およびＺは同一または異なるビニル基でありうる。
【０３９２】
温度感受性のある反応基を含有する自己反応化合物について、最初の環境は通常、約１０〜３０oＣの範囲内である。
【０３９３】
最初の環境の修飾は通常、約２０〜４０oＣの範囲内での温度変化から成り立つ。
【０３９４】
Ｂ．連結基：
反応基は中核に直接付着するか、連結基を介して間接的に付着することができ、より長い連結基は「鎖延長剤」とも称される。上記の式  （Ｉ）  において、任意のリンカー基はＬ１、Ｌ２、およびＬ３で表示され、ここでｐ、ｑ  およびｒが１に等しい時に連結基が存在する。
【０３９５】
適切な連結基は当技術分野においてよく知られている。例えば、Ｒｈｅｅ他に交付されたＷＯ  ９７／２２３７１を参照。時として分子間の直接連鎖の形成に関連することがある立体障害の問題を回避する上で、連結基は有用である。いくつかの自己反応化合物をまとめて連鎖させ、より大きな分子を形成するために、連結基を追加的に使用することができる。一実施例において、投与後および結果的なゲル形成の後に組成物の分解特性を変えるために、連結基を使用することができる。例えば、加水分解を促進したり、加水分解を阻止したり、酵素分解のための部位を提供するために、連結基を使用することができる。
【０３９６】
加水分解性部位を提供する連結基の例には、とりわけ下記がある：エステル結合、グルタレートおよびコハク酸塩の混入により得られる無水物結合、オルトエステル結合、炭酸トリメチレンなどのオルトカーボナート連鎖、アミド連鎖、リン酸エステル結合、乳酸およびグリコール酸の混入により得られるものなどのα−ヒドロキシ酸連鎖、カプロラクトン、バレロラクトン、γ−ブチロラクトンおよびｐ−ジオキサノンの混入により得られるものなどのラクトン基の連鎖、および二量体、オリゴマー、またはポリ（アミノ酸）  セグメント中などに存在するアミド連鎖。非分解性連結基の例には、スクシニミド、プロピオン酸およびカルボキシメチル化連鎖がある。例えば、Ｃｏｕｒｙ  他に交付されたＷＯ  ９９／０７４１７を参照。酵素分解性連鎖の例には、コラーゲナーゼにより分解されるＬｅｕ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｌａおよび、プラスミンにより分解されるＧｌｙ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓがある。
【０３９７】
多様な反応基の反応性を促進または阻止するために連結基を含めることもできる。例えば、スルフヒドリル基の一つまたは二つの炭素内にある電子求引性基は、求核基性の低下により、結合時にその効果が減少するものと予想される。炭素−炭素の二重結合およびカルボニル基もまた同様の効果をもつ。逆に、カルボニル基に隣接する電子求引性基（例：グリタリル−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジルの反応性カルボニル）は、流入する求核基に関連して、カルボニル炭素の反応性を上昇させる。対照的に、立体障害率の結果として、反応性、しいては結合率を減少させるために、反応基周辺において立体的にかさ高い基を使用することもできる。
【０３９８】
一例として、特定の連結基および対応する式を下記の表で示している：
【０３９９】
【化３５】
2008540521.tif 000037
【０４００】
【化３６】
2008540521.tif 000038
上記の表では、ｘは通常１〜約１０の範囲にあり、Ｒ２は通常、ヒドロカルビル、通常はアルキルまたはアリル、好ましくはアルキル、および最も好ましくは低アルキルであり、Ｒ３はヒドロカルビレン、ヘテロ原子含有ヒドロカルビレン、置換ヒドロカルビレン、または置換ヘテロ原子含有ヒドロカルビレン）  通常はアルキレンまたはアリーレン（再び、任意的には置換および／またはヘテロ原子を含有）、好ましくは低アルキレン（例：メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレンなど）、フェニレン、またはアミドアルキレン（例：−（ＣＯ）−ＮＨ−ＣＨ２）ある。
【０４０１】
連結基に関連して考慮すべきその他の一般的原則は下記のとおりである。より高分子量の自己反応化合物の成分を使用すべき場合は、２０，０００分子量以上の断片が体内の吸収中に発生しないように、上記のように生分解性連鎖をもつことが好ましい。さらに、水混和性および／または溶解度を促進するために、十分な電荷または親水性を添加することが望ましい。不要な膨張または圧縮強度の望まれない低下を発生させない限り、既知の化学合成を使用して、親水性基を簡単に導入することができる。特に、ポリアルコキシセグメントはゲルの強度を弱める。
【０４０２】
Ｃ．中核
各自己反応化合物の「中核」は、反応基が結合される分子構造からなる。分子はポリマーであることができ、これには合成ポリマーおよび自然発生ポリマーがある。一実施例において、中核は反復モノマーユニットを含有するポリマーである。ポリマーは親水性、疎水性または両親媒性でありうる。分子はまた、Ｃ２−１４ヒドロカルビルまたはヘテロ原子含有のＣ２−１４ヒドロカルビルなどの低分子量成分でありうる。ヘテロ原子含有のＣ２−１４ヒドロカルビルは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１または２ヘテロ原子を有することができる。好適な実施例において、自己反応化合物は、合成親水性ポリマーの分子からなる。
【０４０３】
１）親水性ポリマー：
上述したように、本書で用いられる「親水性ポリマー」という用語は、自然にポリマーを「親水性」なものにする、またはポリマーが全体として親水性をもつよう選択される平均分子量および組成物を有するポリマーを意味する。好ましいポリマーは、ポリマーが医薬品として純粋である、または純粋になるよう処理されるような、純度の高いまたは高度の純粋状態へと純化されている。水素結合を形成できる十分な数の酸素  （またはより頻度は劣るが窒素）  原子を水性溶液に混入することで、大部分の親水性ポリマーを水溶性にすることができる。
【０４０４】
合成親水性ポリマーは、ホモポリマー、ジ−ブロックおよびトリ−ブロック共重合体を含むブロック共重合体、ランダム共重合体、またはグラフト共重合体でありうる。さらに、ポリマーは直線型または分岐型、また分岐している場合は最小〜高レベル分岐、樹状、多分岐、または星型ポリマーでもよい。ポリマーには、ポリマーの分子構造全体を通して配分されているか、ブロック共重合体での場合のように単一ブロックとして存在する、分解性セグメントおよびブロックが含まれる。生分解性セグメントは、共有結合を破壊するために分解するのが好ましい。通常、生分解性セグメントとは、水の存在下で加水分解されるおよび／または原位置で酵素的に開裂されるセグメントである。生分解性セグメントは、エステル連鎖、無水物連鎖、オルトエステル連鎖、オルトカーボナート連鎖、アミド連鎖、ホスホン酸塩連鎖などの小型分子セグメントからなる。より大きな生分解性「ブロック」は一般的に、親水性ポリマー内に混入されるオリゴマーまたはポリマーセグメントからなる。生分解性をもつ具体例としてのオリゴマーおよびポリマーセグメントには、一例として、ポリ（アミノ酸）  セグメント、ポリ（オルトエステル）  セグメント、ポリ（オルト炭酸塩）  セグメントおよび類似物がある。親水性ポリマーの中核の一部を形成するその他の生分解性セグメントには、ポリラクチドなどのポリエステル、ポリアルキレンオキシドなどのポリエーテル、タンパク質などのポリアミド、およびポリウレタンがある。例えば、自己反応化合物の中核は四官能基活性化ポリエチレングリコールおよびポリラクチドのジブロック共重合体でありうる。
【０４０５】
本書において有用な合成親水性ポリマーには下記を含むが、これらに限定はされない：ポリアルキレンオキシド、特にブロックおよびランダム共重合体を含むポリエチレングリコール  （ＰＥＧ）およびポリ（エチレンオキシド）−ポリ（酸化プロピレン）  共重合体、グリセロールなどのポリオール、ポリグリセロール  （ＰＧ）および特に高度分岐ポリグリセロール、プロピレングリコール、およびモノ−、ジ−  およびトリ−ポリオキシエチル化グリセロール、モノ−  およびジ−ポリオキシエチル化プロピレングリコール、およびモノ−  およびジ−ポリオキシエチル化トリメチレングリコールなどのポリ（オキシアルキレン）−置換ジオール、ポリオキシエチル化ソルビトール、ポリオキシエチル化グリコース、アクリル酸ポリマーおよびそれらの類似体および共重合体、（ポリアクリル酸自体、ポリメタクリル酸、ポリ（ヒドロキシエチル  −メタクリル酸塩）、ポリ（ヒドロキシエチル  アクリラート）、ポリ（メチルアルキルスルホキシドメタクリル酸塩）、ポリ（メチルアルキルスルホキシド  アクリラート）および前文のいかなる共重合体）および／またはアミノエチルアクリラートおよびモノ−２−（アクリルオキシ）−エチルコハク酸塩などの追加的なアクリラート種、ポリマレイン酸、ポリアクリルアミド自体、ポリ（メタクリルアミド）、ポリ（ジメチルアクリルアミド）およびポリ（Ｎ−イソプロピル−アクリルアミド）  などのポリ（アクリルアミド）、ポリ（ビニルアルコール）  などのポリ（オレフィンアルコール）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（Ｎ−ビニルカプロラクタム）およびそれらの共重合体などのポリ（Ｎ−ビニルラクタム）、ポリ（メチルオキサゾリン）およびポリ（エチルオキサゾリン）を含むポリオキサゾリン、およびポリビニルアミン、および前文の共重合体。上記で列挙されたポリマーは網羅的なものではなく、当業者により理解されるような多様なその他の合成親水性ポリマーを使用することができることが強調される必要がある。
【０４０６】
本技術における当業者は、実際的には正確な分子量をもつようポリエチレングリコールなどの合成高分子を調製することはできないこと、また、本書で用いられる「分子量」という用語は、当技術分野において一般に使用されるように任意のサンプルにおける多数の分子の分子量の平均重量を意味することを理解する。そのため、２，０００のＰＥＧサンプルは、例えば、１，５００〜２，５００ダルトンの重量範囲において統計的に混合するポリマー分子を包含し、一つの分子は該範囲内において多少隣の分子と異なる。分子量範囲の仕様は、平均分子量は特定された制限内での任意の数値であり、これらの制限外の分子を含む場合もあることを示している。そのため、約８００〜約２０，０００の分子量範囲は、平均分子量が少なくとも約８００で、最高約２０  ｋＤａを範囲とすることを示している。
【０４０７】
その他の適切な合成親水性ポリマーには、化学合成ポリペプチド、特に一級アミノ基  （リジンなど）を含有するアミノ酸および／またはアミノ酸  チオル基  （システインなど）を含有するアミノ酸を混入するよう合成されたポリ求核基ポリペプチドがある。アミノ酸リジン  （１４５  ＭＷ）  の合成生成されたポリマーであるポリ（リジン）  が特に好ましい。ポリ（リジン）  は６〜約４，０００  個の一級アミノ基をもつよう作成されており、約８７０〜約５８０，０００の分子量に対応している。本発明で使用されるポリ（リジン）  は、約１，０００〜約３００，０００の範囲内の分子量を有することが好ましく、より好ましくは約５，０００〜約１００，０００、最も好ましいのは約８，０００〜約１５，０００の範囲内である。多様な分子量のポリ（リジン）は、Ｐｅｎｉｎｓｕｌａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，  Ｉｎｃ．  （カリフォルニア州ベルモント）  より市販されている。
【０４０８】
種々な異なる合成親水性ポリマーを現在の化合物において使用することができるにもかかわらず、好ましい合成親水性ポリマーはＰＥＧおよびＰＧ  （特に高度分岐ＰＧ）である。ＰＥＧには毒性、抗原性および免疫原性がない  （つまり、生体適合性がある）  ため、広い範囲の溶解度をもって調剤することができ、通常は酵素活性および／またはペプチドの立体構造に干渉しないため、ＰＥＧの多様な形体が生物活性のある分子の修飾において広く使用されている。特定の用途において特に好ましい合成親水性ポリマーは、約１００〜約１００，０００範囲の分子量をもつＰＥＧであるが、高度分岐ＰＥＧについては、生分解性部位が混入されることを提供し、すべての分解製品が約３０，０００以下の分子量をもつよう保証するため、遥かに高い分子量ポリマーを使用  （最高１，０００，０００またはそれ以上）  することができる。しかしながら、大部分のＰＥＧについての好ましい分子量は約１，０００〜約２０，０００であり、より好ましくは約７，５００〜約２０，０００の範囲内である。ポリエチレングリコール分子量がおよそ１０，０００であるのが最も好ましい。
【０４０９】
自然発生の親水性ポリマーには下記を含むがこれらに限定はされない：  コラーゲンなどのタンパク質、フィブロネクチン、アルブミン、グロブリン、フィブリノゲン、およびフィブリンおよびトロンビン  （特にコラーゲンとの併用が好ましい）、ポリマンヌロン酸およびポリガラクツロン酸などのカルボン酸多糖類、アミノ化多糖類、特にグリコサミノグリカン、例えば、ヒアルロン酸、キチン、コンドロイチン硫酸Ａ、Ｂ、またはＣ、ケラチン硫酸、ケラト硫酸およびヘパリン、およびデキストランおよびデンプン誘導体などの活性化した多糖類。コラーゲンおよびグリコサミノグリカンが、本書で用いられる自然発生の親水性ポリマーとして好ましい。
【０４１０】
別途規定されない限り、本書で用いられる「コラーゲン」と言う用語は、加工処理またはその他の方法で修飾されたものも含めたあらゆる形体のコラーゲンを意味する。それゆえ、例えば、コラーゲンはヒトまたは、ウシまたはブタ真皮およびヒト胎盤などのその他の哺乳類起源から抽出・精製する、または組み換え技術またはその他の技術により製造することができる、あらゆる起源からのコラーゲンが本発明の化合物に使用できる。ウシ皮から得られる溶液中の精製済みで実質的に非抗原であるコラーゲンの作成は、当技術分野においてよく知られている。例えば、Ｐａｌｅｆｓｋｙ  他に交付された米国特許第５，４２８，０２２号は、ヒト胎盤からコラーゲンを抽出・精製する方法を開示しており、また、Ｂｅｒｇに交付された米国特許第５，６６７，８３９号は、遺伝組み換えウシを含む遺伝組み換え動物の乳中において組み換え型ヒトコラーゲンを生成する方法を開示している。酵母およびその他の細胞株における遺伝子組み換えではない組み換えコラーゲンの発現は、Ｏｌｓｅｎ他に交付された米国特許第６，４１３，７４２号、Ｏｌｓｅｎ他に交付された６，４２８，９７８号およびＢｅｒｇ他に交付６，６５３，４５０号に説明されている。
【０４１１】
タイプＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、またはそれらの組み合わせを含むがこれらに限定されないあらゆる種類のコラーゲンを本発明の化合物に使用することができるが、通常はタイプＩが好ましい。アテロペプチドまたはテロペプチド含有コラーゲンのいずれかを使用することができる。しかしながら、テロペプチド含有コラーゲンと比較して免疫原性が低下するため、ウシコラーゲンなどの自然な起源から得られるコラーゲンが使用される場合は、通常はアテロペプチドコラーゲンが好ましい。
【０４１２】
熱、照射、または化学架橋剤などの方法によりこれまでに架橋したコラーゲンが本発明での使用において好ましいが、以前に架橋したコラーゲンを使用することもできる。
【０４１３】
本発明で使用されるコラーゲンは、必ずしも必要ではないが、通常は、約２０  ｍｇ／ｍｌ〜約１２０  ｍｇ／ｍｌの濃度での水性懸濁液中にあり、約３０  ｍｇ／ｍｌ〜約９０  ｍｇ／ｍｌが好ましい。損傷のないコラーゲンが好ましいが、より一般にはゼラチンとして知られる変形コラーゲンを使用することもできる。ゼラチンには、コラーゲンよりも早く分解するという付加的な利点がある。
【０４１４】
通常は、本発明の化合物における非線維状コラーゲンの使用が好ましいが、線維状コラーゲンを使用することもできる。「非線維状コラーゲン」という用語は、実質的に非線維状（つまり、線維を形成するためにその他のコラーゲンと密接に関連していない分子コラーゲン）である修飾または非修飾コラーゲンを意味する。通常、非線維状コラーゲンの溶液は線維状コラーゲンの溶液よりも透明性が高い。天然型で非線維状  （または微小線維）  であるコラーゲンの種類には、タイプＩＶ、ＶＩ、およびＶＩＩがある。
【０４１５】
中性ｐＨをもつ非線維状の化学修飾コラーゲンには、サクシニル化コラーゲンおよびメチル化コラーゲンがあり、Ｍｉｙａｔａ  他に交付された米国特許第４，１６４，５５９号で説明される方法に従いその両方を調製することができる。メチル化コラーゲンは反応アミン基を包含し、本発明の組成物において好ましい求核試薬含有成分である。別の態様においては、メチル化コラーゲンは、本発明の基質形成反応における第一および第二の成分に加えて存在するものである。メチル化コラーゲンは、例えば、Ｒｈｅｅ他に交付された米国特許第５，６１４，５８７号で説明されている。
【０４１６】
本発明の組成物に使用されるコラーゲンは、初めは線維状であり、その後一つまたは複数の線維分解剤を添加することで非線維状にすることができる。上述されたように、線維分解剤は、ｐＨ  ７値で非線維状にする上で十分な量で存在する必要がある。本発明で使用される線維分解剤には、多様な生体適合性アルコール、アミノ酸（例：アルギニン）、無機塩類および炭水化物があるがこれらに限定されず、また生体適合性のあるアルコールが特に好ましい。好ましい生体適合性アルコールには、グリセロールやプロピレングリコールがある。受領側である患者の体に有害効果の可能性があるために、エタノール、メタノールおよびイソプロパノールなどの非生体適合性アルコールは、本発明の使用において好ましくない。好ましいアミノ酸にはアルギニンがある。好ましい無機塩類には、塩化ナトリウムおよび塩化カリウムがある。蔗糖を含む多様な糖などの炭水化物は本発明の実行において使用することができるものの、生体内で細胞傷害効果を持ちうるために、その他の種類の線維分解剤ほどは好ましくない。
【０４１７】
線維状コラーゲンは、本発明の化合物での使用にはあまり好ましくない。しかしながら、Ｒｈｅｅ他に交付された米国特許第５，６１４，５８７号で開示されているように、生体内での長期持続性を目的とする化合物での使用に対しては、線維状コラーゲン、または非線維状および線維状コラーゲンが好ましい場合もある。
【０４１８】
２）疎水性ポリマー：
自己反応化合物の中核はまた、低分子量の多官能基種を含む疎水性ポリマーからなることがあるが、大部分での使用においては親水性ポリマーが好ましい。一般的に、本書における「疎水性ポリマー」は、酸素および／または窒素原子の比較的小さな部分を含む。本発明で使用される好ましい疎水性ポリマーは通常、約１４炭素を超えない炭素鎖を有する。１４炭素よりもかなり長い炭素鎖をもつポリマーは、通常、水溶液における可溶性が非常に低いため、それゆえ、例えば、複数の求核基を含有する合成高分子の水溶液と混合する場合の反応時間が非常に長くなる。そのため、短鎖オリゴマーの使用により、反応中の溶解度に関連する問題を回避することができる。ポリ乳酸およびポリグリコール酸は、特に適切な二つの疎水性ポリマー例である。
【０４１９】
３）両親媒体ポリマー
一般的に、両親媒性ポリマーには親水性部分および疎水性  （または親油性）  部分がある。自己反応化合物の両親媒性ポリマー中核を形成するために、親水性部分が中核の一方の端部に、そして疎水性部分が反対側の端部にあったり、または親水性および疎水性部分がランダムに配分  （ランダム共重合体）  されていたり、配列またはグラフト  （ブロック共重合体）  形であったりしうる。親水性および疎水性部分は上記の任意の親水性および疎水性ポリマーを包含することができる。
【０４２０】
その代わりとして、両親媒性ポリマー中核は、疎水性部分で修飾された親水性ポリマー（例：一つまたは複数の脂肪鎖で修飾されたアルキル化ＰＥＧまたは親水性ポリマー）、または親水性部分で修飾された疎水性ポリマー（例：ポリエチレングリコール化リン脂質などの「ＰＥＧ化された」リン脂質）でもありうる。
【０４２１】
４）低分子量成分：
上記のように、自己反応化合物の分子中核はまた、Ｃ２−１４ヒドロカルビルまたはヘテロ原子含有Ｃ２−１４ヒドロカルビルと本書において定義される低分子量化合物であることがあり、これにはＮ、Ｏ、Ｓおよびそれらの組み合わせから選択された１〜２ヘテロ原子が包含される。かかる分子中核は、本書で説明した任意の反応基で置換することができる。
【０４２２】
アルカンは適切なＣ２−１４ヒドロカルビル分子中核である。求核基一級アミノ基およびＹ求電子基で置換された典型的なアルカンには、エチレンアミン  （Ｈ２Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ）、テトラメチレンアミン  （Ｈ２Ｎ−（ＣＨ４）−Ｙ）、ペンタメチレンアミン  （Ｈ２Ｎ−（ＣＨ５）−Ｙ）およびヘキサメチレンアミン  （Ｈ２Ｎ−（ＣＨ６）−Ｙ）  がある。
【０４２３】
低分子量ジオールおよびポリオールもまた適切なＣ２−１４ヒドロカルビルであり、トリメチロールプロパン、ジ（トリメチロールプロパン）、ペンタエリスリトール、およびジグリセロールが含まれる。ポリ酸もまた適切なＣ２−１４ヒドロカルビルであり、トリメチロールプロパン基トリカルボン酸、ジ（トリメチロール  プロパン）基テトラカルボン酸、ヘプタン二酸、オクタン二酸（スベリン酸）およびヘキサデカン二酸（タプス酸）  が含まれる。
【０４２４】
低分子量ジ−およびポリ−求電子試薬も適切なヘテロ原子含有Ｃ２−１４ヒドロカルビルの分子中核である。これらには、例えば、ポリマーには、ジスクシンイミジルスベリン酸塩  （ＤＳＳ）、ビス  （スルホスクシンイミジル）  スベリン酸塩  （ＢＳ３）、ジチオビス  （スクシンイミジルプロピオン酸塩）  （ＤＳＰ）、ビス（２−スクシンイミドオキシカルボニロキシ）  エチルスルホネ  （ＢＳＯＣＯＥＳ）および３，３’−ジチオビス（スルホスクシンイミジルプロピオン酸塩  （ＤＴＳＰＰ）およびそれらの類似体や誘導体を含む。
【０４２５】
本発明の一実施例において、本発明の自己反応化合物は、複数のアクリラート部分および複数のチオル基をもつ低分子量物質の中核からなる。
【０４２６】
Ｄ．作成
自己反応化合物はすぐに合成化して、望ましい官能基  （つまり、求核基および求電子基）  で官能基化され架橋性を可能にする、親水性、疎水性または両親媒性ポリマー中核または低分子量中核を包含する。例えば、ポリエチレン・グリコール  （ＰＥＧ）  中核をもつ自己反応化合物の作成は下記で議論される。しかしながら、下記の説明は例示目的のものであり、その他のポリマーによって類似の技術を採用することができる点が理解されるべきである。
【０４２７】
まず第一に、ＰＥＧに関しては、タンパク質修飾  （Ａｂｕｃｈｏｗｓｋｉ他、Ｅｎｚｙｍｅｓ  ａｓ  Ｄｒｕｇｓ  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓニューヨーク州ニューヨーク、（１９８１）  ｐｐ．３６７−３８３、およびＤｒｅｂｏｒｇ他、（１９９０）  Ｃｒｉｔ．  Ｒｅｖ．  Ｔｈｅｒａｐ．  Ｄｒｕｇ  Ｃａｒｒｉｅｒ  Ｓｙｓｔ．  ６：３１５）、ペプチド化学  （Ｍｕｔｔｅｒ他、Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，  Ａｃａｄｅｍｉｃ：  ニューヨーク州ニューヨーク、２：２８５−３３２、およびＺａｌｉｐｓｋｙ他  （１９８７）  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｓ．  ３０：７４０を参照）、およびポリマー薬物の合成  （Ｚａｌｉｐｓｋｙ他  （１９８３）  Ｅｕｒ．  Ｐｏｌｙｍ．  Ｊ．  １９：１１７７およびＯｕｃｈｉ他、（１９８７）  Ｊ．  Ｍａｃｒｏｍｏｌ．  Ｓｃｉ．  Ｃｈｅｍ．  Ａ２４：１０１１を参照）。
【０４２８】
多官能基化したＰＥＧを含むＰＥＧの官能基型は市販されており、既知の方法を用いて簡単に調製することもできる。例えば、「Ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ  Ｇｌｙｃｏｌ）  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、Ｊ．  Ｍｉｌｔｏｎ  Ｈａｒｒｉｓ，  （編集）、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、ニューヨーク（１９９２）  」の第２２章を参照。
【０４２９】
多官能基化したＰＥＧの形状は、特に注目すべきであり、ＰＥＧスクシンイミジル  グルタレート、ＰＥＧ  スクシンイミジルプロピオン酸、スクシンイミジル  ブチレート、ＰＥＧ  スクシンイミジル酢酸、ＰＥＧ  スクシンイミジル  スクシンアミド、ＰＥＧ  スクシンイミジル炭酸塩、ＰＥＧプロピオンアルデヒド、ＰＥＧ  グリシジルエーテル、ＰＥＧ−イソシアン酸塩、およびＰＥＧ−ビニルスルホンなどが含まれる。かかるＰＥＧの多くの形状は、米国特許第５，３２８，９５５号および６，５３４，５９１号（両方ともにＲｈｅｅ他に交付）で説明されている。同様に、多アミノＰＥＧの多様な形状は、韓国のＳｕｎＢｉｏの一部門であるＰＥＧ  Ｓｈｏｐ  （ｗｗｗ．ｓｕｎｂｉｏ．ｃｏｍ）、日本油脂株式会社  （東京都渋谷区恵比寿４−２０−３  恵比寿ガーデンプレースタワー）、Ｎｅｋｔａｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  （カリフォルニア州サンカルロス、旧称Ｓｈｅａｒｗａｔｅｒ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ、アラバマ州ハンツビル）およびＪｅｆｆａｍｉｎｅ（登録商標）ポリオキシアルキレンアミンの名称の下でのＨｕｎｔｓｍａｎのＰｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｇｒｏｕｐ  （テキサス州ヒューストン）  などの供給元より市販されている。本発明で有用な多アミノＰＥＧには、Ｊｅｆｆａｍｉｎｅジアミン（「Ｄ」シリーズ）およびトリアミン  （「Ｔ」シリーズ）  があり、これらは一分子あたり、二つおよび三つの一級アミノ基を含有している。類似体ポリ（スルフヒドリル）  ＰＥＧはまた、Ｎｅｋｔａｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓから入手できる（例：ペンタエリスリトールポリ（エチレングリコール）  エーテル  テトラ−スルフヒドリル  （分子量１０，０００）  の形状で）。次いで、その他の望ましい反応基を含有するように、これらの多官能基化したＰＥＧの形状を修飾することができる。
【０４３０】
末端ヒドロキシル基を反応エステルに変換するためのスクシンイミジル基との反応は、求電子基をもつ中核を調製する一つの技術である。次いで、この中核を修飾して一級アミン、チオル、およびヒドロキシル基などの求核基を含有することができる。ヒドロキシル基を変換するその他の薬剤には、カルボニルジイミダゾールおよび塩化スルホニルがある。しかしながら、本書で議論されるように、対応する求核基との反応に対して、幅広い範囲の求電子基を有利に使用することができる。かかる求電子基の例には、酸塩化基、無水物、ケトン、アルデヒド、イソシアン酸塩、イソチオシアン酸塩、エポキシド、およびエテンスルホニル  （−ＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ２）および類似体官能基などの共役オレフィンを含むオレフィンがある。
【０４３１】
その他の原位置での架橋物質
本発明に従い、瘢痕化抑制剤と組み合わせて、多数のその他の種類の原位置での形成物質を使用することができる。原位置での形成物質は、原位置で反応および架橋性する能力を備えた求電子基および求核基をもつ水溶性前駆物質から形成される、生体適合性のある架橋性ポリマーでありうる（例：米国特許番号６，５６６，４０６を参照）。原位置での形成物質は、物理的・化学的な架橋過程の組み合わせを介して形成できるヒドロゲルでありえ、ここで物理的な架橋結合は、より弾力性のある化学的な架橋結合が形成されるのに十分な期間、堆積部位でヒドロゲルを形成する前駆物質溶液を安定化させる、一つまたは複数の天然または合成成分により媒介される  （例えば、米国特許第６，８１８，０１８号を参照）。原位置での形成物質は、乾燥ヒドロゲル前駆物質からの生理的環境から水性液体に露出される段階で形成されうる（例えば、米国特許第６，７０３，０４７号を参照）。原位置での形成物質は、まず最初に、比較的疎水性の割合の修飾剤内で治療種を分散または溶解し、混合物を形成することにより、比較的低分子量の治療種の放出制御を提供するヒドロゲル基質でありうる。この混合物は、水溶性の治療薬を制御された方法で放出できるように、生体吸収性ヒドロゲル内に分散される微粒子に形成される、（例えば、第６，６３２，４５７号を参照）。原位置での形成物質は、多成分ヒドロゲルシステムでありうる（例えば、米国特許第６，３７９，３７３号を参照）。原位置での形成物質は、ポリオールの残基などの中央の中核分子、および中央の中核分子に共有結合される少なくとも三つの共重合体アームを含むマルチアームブロック共重合体でありえ、各ポリマーは中央の中核分子に共有結合された内部の疎水性ポリマーセグメントおよび疎水性ポリマーセグメントに共有結合される外側の親水性ポリマーセグメントからなり、ここで中央の中核分子および疎水性ポリマーセグメントにより疎水性中核部位が定義される（例えば、第６，７３０，３３４号を参照）。原位置での形成物質は、少なくとも四つのポリマーブロック  （少なくともそのうちの二つは疎水性で、少なくとも一つのは親水性であり、架橋可能な基を含む）を含むゲル形成マクロマを含みえる（例えば、第６，６３９，０１４号を参照）。原位置での形成物質は、炭酸塩またはジオキサノン基から形成される少なくとも一つの加水分解できる結合、少なくとも一つの水溶性ポリマーブロック、および少なくとも一つのポリマー可能な基を含む水溶性マクロマでありうる（例えば、米国特許第６，１７７，０９５号を参照）。原位置での形成物質は、生理的温度でペースト状の粘着性をもつゲルを提供するために弱い物理架橋を形成するポリオキシアルキレンブロック共重合体からなる（例えば、米国特許第４，９１１，９２６号を参照）。原位置での形成物質は、ポリオキシアルキレンポリマーおよびイオン多糖類から製造される熱不可逆性ゲルでありうる（例えば、米国特許第５，１２６，１４１号を参照）。原位置で形成物質は、キチン誘導体（例えば、米国特許第５，０９３，３１９号を参照）、チトサン凝固（例えば、米国特許第４，５３２，１３４号を参照）、またはヒアルロン酸（例えば、米国特許第４，１４１，９７��を参照）を含むゲル形成組成物でありうる。原位置での形成物質は、原位置でのアルギン酸の修飾でありうる（例えば、米国特許第５，２６６，３２６号を参照）。原位置での形成物質は、ゲルを形成するために組織、細胞、および生理活性分子と接触して架橋結合されうるエチレン不飽和水溶性マクロマから形成することができる（例えば、米国特許第５，５７３，９３４号を参照）。原位置での形成物質には、シアノ（メチ）アクリル酸およびそれらのエステルなどの炭素原子に付着されるシアノ基を含有する不飽和シアノ化合物と組み合わせて使用されるウレタンプレポリマーを含むことができる（例えば、米国特許第４，７４０，５３４号を参照）。原位置での形成物質は、水溶性マクロマからの光開始フリーラジカル重合により重合する生分解性ヒドロゲルでありうる  （例えば、米国特許第５，４１０，０１６号を参照）。原位置での形成物質は、約８．０〜１１．０のｐＨ範囲をもつ水性バッファ中の血清アルブミンタンパク質からなる第一部分と、水との相性がよい、または水溶性で二官能基化した架橋剤からなる第二の部分を含む、二成分混合物から形成できる（例えば、米国特許第５，５８３，１１４号を参照）。
【０４３２】
別の態様においては、使用できる原位置での形成物質には、タンパク質の架橋結合に基づくものが含まれる。例えば、原位置での形成物質は、組み換えまたは天然のヒト血清アルブミンおよびポリ（エチレン）グリコールポリマー溶液から構成された生分解性ヒドロゲルでありえ、それは、溶液を混合した段階で架橋結合し、シーラントとして作用する機械的な非液体被覆構造を形成する。例えば、米国特許第６，４５８，１４７号および６，３７１，９７５号を参照。原位置での形成物質は、フィブリンシーラントを形成するために塗布前または部位への塗布時に混合される際に、生体接着材を形成するようまとめて分注されるフィブリノゲンおよびトロンビンに基づく二つの別個の混合物から構成されうる。例えば、米国特許第６，７６４，４６７号を参照。原位置での形成物質は、グルタルアルデヒドおよびアミノ酸またはペプチドと化学的に架橋結合した際に、粘着特性を発現させる粘着性物資を形成する超音波処理されたコラーゲンおよびアルブミンから構成されることができる。例えば、米国特許第６，３１０，０３６号を参照。原位置での形成物質は、Ｎ−ヒドロキシイミドエステル化合物と架橋結合した、側鎖にアミノ基  （例：ゼラチン、アルブミン）をもつタンパク質から実質的になる水性溶液からなる、水和した粘着性ゲルでありうる。例えば、米国特許第４，８３９，３４５号を参照。原位置での形成物質は、架橋結合剤  （例：ポリエチレンまたはポリアルキレングリコールの多価誘導体）に結合したタンパク質または多糖類バックボーン  （例：アルブミンまたはポリマンヌロン酸）から調製されたヒドロゲルでありうる。例えば、米国特許第５，５１４，３７９号を参照。原位置での形成物質は、組織に塗布され、次いで開始剤に露出されてコラーゲンを重合化し組織の傷口を塞ぐ、重合可能なコラーゲン組成物からなりうる。例えば、米国特許第５，８７４，５３７号を参照。原位置での形成物質は、約８．０〜１１．０のｐＨ範囲をもつ水性バッファ中のタンパク質  （例：血清アルブミン）および水溶性の二官能基化ポリエチレンオキシド種の架橋剤からなる二成分混合物でありえ、これは液体から強力で柔軟性のある結合組成物に変換して原位置で組織を塞ぐ。例えば、米国特許第５，５８３，１１４号およびＲＥ３８１５８およびＰＣＴ公報番号ＷＯ  ９６／０３１５９を参照。原位置での形成物質は、タンパク質、界面活性剤、および液体担体中のリピドからなりえ、これは、交差リンカーを添加することで架橋結合され、原位置でのシーラント剤または結合剤として使用される。例えば、米国特許出願番号２００４／００６３６１３Ａ１およびＰＣＴ公報番号ＷＯ  ０１／４５７６１およびＷＯ  ０３／０９０６８３を参照。原位置での形成物質は、血管穿刺部位で展開されるカテーテルチューブに成分を分注することで混合される、二つの無酵素液体成分からなりえ、ここでは、混合した際に二つの液体成分が化学的に架橋結合して、血管穿刺部位を塞ぐ機械的な非液体基質を形成する。例えば、米国特許番号２００２／０１６１３９９Ａ１および２００１／００１８５９８Ａ１を参照。原位置での形成物質は、生体接着材またはシーラントとしてアルブミンの架橋結合を使用することを���める条件の下で混合される、アルブミン調製剤およびカルボジイミド調製剤からなる、架橋結合したアルブミン組成物でありうる。例えば、ＰＣＴ公報番号ＷＯ  ９９／６６９６４を参照。原位置での形成物質は、コラーゲンが架橋結合して傷口を塞ぐ半固体ゲルを形成するよう、コラーゲンおよびペルオキシダーゼおよび過酸化水素から形成されうる。例えば、ＰＣＴ公報番号ＷＯ  ０１／３５８８２を参照。
【０４３３】
別の態様においては、使用できる原位置での形成物質には、イソシアン酸塩またはイソチオシアン酸塩でキャップされたポリマーに基づくものが含まれる。例えば、原位置での形成物質は、体内液または組織と接触した段階での原位置での重合および架橋結合により固体の粘着性被膜へと形成される液体組成物である、イソシアン酸塩でキャップされたポリマーから形成されうる。例えば、ＰＣＴ公報番号ＷＯ  ０４／０２１９８３を参照。原位置での形成物質は、２，０００〜２０，０００の分子量をもつポリオール成分とイソシアヌレート化触媒剤を含有する、活性のイソシアナート末端イソシアン酸塩プレポリマーからなる、湿気硬化シーラント組成物でありうる。例えば、米国特許第５，２０６，３３１号を参照。
【０４３４】
別の実施例において、試薬に求電子−求核性の反応を起こさせ、架橋基質を生成することができる。アミン、スルフヒドリル、ヒドロキシル、−ＰＨ２またはＣＯ−ＮＨ−ＮＨ２  などの求核基を含有する、および／または同左を末端とするポリマーは求核性試薬として、また、ペプチド合成などで使用されるようなスクシンイミジル、カルボキシル酸、アルデヒド、エポキシド、イソシアン酸塩、ビニル、ビニルスルホン、マレイミド、−Ｓ−Ｓ−（Ｃ５Ｈ４Ｎ）または活性化エステルなどの求電子基を含有する、および／または同左を末端とするポリマーは求電子性試薬として使用することができる。例えば、４−ａｒｍｅｄチオール誘導体化ポリ（エチレングリコール）（例：ペンタエリスリトールポリ（エチレングリコール）エーテル  テトラ−スクシンイミジル）は、塩基性条件（ｐＨ  ＞  約８）で、４  ａｒｍｅｄ  ＮＨＳ誘導体化ポリエチレングリコール（例：ペンタエリスリトールポリ（エチレングリコール）エーテル  テトラ−スルフヒドリルグルタレート）と反応することができる。求電子−求核性の架橋反応を起こす組成物の代表的な実施例については、例えば、米国特許番号５，７５２，９７４、５，８０７，５８１、５，８７４，５００、５，９３６，０３５、６，０５１，６４８、６，１６５，４８９、６，３１２，７２５、６，４５８，８８９、６，４９５，１２７、６，５３４，５９１、６，６２４，２４５、６，５６６，４０６、６，６１０，０３３、６，６３２，４５７、ＰＣＴ出願公報番号ＷＯ  ０４／０６０４０５およびＷＯ  ０４／０６０３４６に記載がある。
【０４３５】
別の実施例において、求電子末端または求核末端のポリマーはさらに、原位置での形成組成物の機械的特性および／または接着特性を強化できるポリマーを含む場合がある。このポリマーは分解性または非分解性ポリマーでありえる。例えば、ポリマーはコラーゲンまたはコラーゲン誘導体、例えば、メチル化コラーゲンでありうる。原位置で組成物を形成する例では、ペンタエリスリトール  ポリ（エチレングリコール）エーテルテトラ−スルフヒドリル］  （４−ａｒｍｅｄ  チオルＰＥＧ）、ペンタエリスリトール  ポリ（エチレングリコール）エーテルテトラ−スクシンイミジルグルタラート］  （４−ａｒｍｅｄ  ＮＨＳ  ＰＥＧ）およびメチル化コラーゲンを反応性試薬として使用する。本組成物は、適切なバッファと混合すると、架橋ヒドロゲルを生成できる。（米国特許番号５，８７４，５００、６，０５１，６４８、６，１６６，１３０、５，５６５，５１９および６，３１２，７２５などを参照。）。
【０４３６】
その他の実施例では、塗布先の組織と共有結合を形成しうる試薬を使用することができる。ペプチド合成に使用されるような、スクシンイミジル、アルデヒド、エポキシド、イソシアン酸塩、ビニル、ビニルスルホン、マレイミド、−Ｓ−Ｓ−（Ｃ５Ｈ４Ｎ）または活性化エステルなどの求電子基を含有する、および／または同左を末端とするポリマーを試薬として使用することができる。例えば、４  ａｒｍｅｄ  ＮＨＳ誘導体化ポリエチレングリコール  （例えばペンタエリスリトールポリ（エチレングリコール）エーテルテトラ−スクシンイミジルグルタレート）  を固体または溶液体で組織に塗布することができる。好ましい実施例において、塩基性条件  （ｐＨ  ＞  約８）  で、４  ａｒｍｅｄ  ＮＨＳ誘導体化ポリエチレングリコールを組織に塗布することができる。この性質を持つその他の代表例組成物で使用できるものは、ＰＣＴ出願公報番号ＷＯ  ０４／０６０４０５およびＷＯ  ０４／０６０３４６、および米国特許出願番号１０／７４９，１２３で開示されている。
【０４３７】
別の実施例において、原位置での形成物質ポリマーはポリエステルでありえる。原位置での形成組成物に使用できるポリエステルには、ポリ（ヒドロキシエステル）がある。別の実施例において、ポリエステルは、ラクチド、乳酸、グリコリド、グリコール酸、ε−カプロラクチン、γ−カプロラクチン、ヒドロキシ吉草  酸、ヒドロキシブチル酸、β−ブチロラクトン、γ−ブチロラクトン、γ−バレロラクトン、γ−デカノラクトン、δ−デカノラクトン、炭酸トリメチレン、１，４−ジオキサン−２−オン、または１，５−ジオキセパン−２オンから選択される単数または複数のモノマーの残基を含むことができる。これらの種類の組成物の代表例は、米国特許番号５，８７４，５００、５，９３６，０３５、６，３１２，７２５、６，４９５，１２７およびＰＣＴ公報番号ＷＯ  ２００４／０２８５４７で説明されている。
【０４３８】
別の実施例において、求電子末端ポリマーは、求電子基（例：ジスクシンイミジルグルタラート）を含む小分子またはオリゴマーによって一部または完全に置換することができる。
【０４３９】
別の実施例において、求核末端ポリマーは、求核基（例：ジシステイン、ジリジン、トリイジンなど）を含む小分子またはオリゴマーによって一部または完全に置換することができる。
【０４４０】
使用できる原位置での形成物質のその他の例には、タンパク質の架橋結合に基づくもの（米国特許ＲＥ３８１５８、４，８３９，３４５、５，５１４，３７９、５，５８３，１１４、６，３１０，０３６、６，４５８，１４７、６，３７１，９７５、米国特許出願番号２００４／００６３６１３Ａ１、２００２／０１６１３９９Ａ１および２００１／００１８５９８Ａ１、およびＰＣＴ公報番号ＷＯ  ０３／０９０６８３、ＷＯ  ０１／４５７６１、ＷＯ  ９９／６６９６４  およびＷＯ  ９６／０３１５９に記載）およびイソシアン酸塩またはイソチオシアン酸塩で覆われたポリマーの架橋に基づくもの（例えば、ＰＣＴ公報番号ＷＯ  ０４／０２１９８３）が含まれる。
【０４４１】
憩室の治療において特に興味深い、単独および上述された治療薬との組み合わせの両方での原位置での形成物質のその他の例には、一つまたは複数のシアノアクリレート基を含む試薬が含まれうる。これらの試薬は、ポリ（アルキルシアノアクリレート）  またはポリ（カルボキシアルキルシアノアクリレート）（例：ポリ（メチルシアノアクリレート）、ポリ（ブチルシアノアクリレート）、ポリ（イソブチルシアノアクリレート）、ポリ（ヘキシルシアノアクリレート）、ポリ（メトキシプロピルシアノアクリレート）、およびポリ（オクチルシアノアクリレート））、ならびにこれらの共重合体および混合物を調製するために使用することができる。混合物の具体的な例には、エチルシアノアクリレートおよびメトキシプロピルアクリル酸塩、メトキシプロピル  シアノアクリレートならびにオクチルシアノアクリレートおよびメトキシブチルシアノアクリレートおよびブチルシアノアクリレートの混合物がある。使用できる市販のシアノアクリレートの例には、ＤＥＲＭＡＢＯＮＤ、ＩＮＤＥＲＭＩＬ、ＧＬＵＳＴＩＴＣＨ、ＶＥＴＢＯＮＤ、ＨＩＳＴＯＡＣＲＹＬ、ＴＩＳＳＵＥＭＥＮＤ、ＴＩＳＳＵＭＥＮＤ  ＩＩ、ＨＩＳＴＯＡＣＲＹＬ  ＢＬＵＥ  およびＯＲＡＢＡＳＥ  ＳＯＯＴＨＥ−Ｎ−ＳＥＡＬ  ＬＩＱＵＩＤ  ＰＲＯＴＥＣＴＡＮＴがある。
【０４４２】
その他の実施例において、シアノアクリレート組成物はさらに、試薬を安定させる、またはシアノアクリレートの反応率を変化させる、最終硬化したポリマーの柔軟性を変化させる、または製品の粘度を変化させるための添加剤を含むことができる。例えば、炭酸トリメチレン基ポリマーまたはポリ（エチレングリコール）  のシュウ酸塩ポリマーまたはε−カプロラクチン基共重合体  （直線型、分岐型、三軸型、四軸型）  を、２−アルコキシアルキルシアノアクリレート（例：２−メトキシプロピルシアノアクリレート）と混合することができる。安定剤の例には、二酸化硫黄  （ＳＯ２）  またはポリリン酸がある。これらの組成物の代表例は、米国特許番号５，３５０，７９８  および６，２９９，６３１に記載されている。
【０４４３】
別の実施例において、ヘテロ鎖ポリマーをシアノアクリレート基で覆うことで、シアノアクリレート組成物を調製することができる。シアノアクリレートで覆われたヘテロ鎖ポリマーは、一つの鎖に対して少なくとも二つのシアノアクリレートエステル基を有することが好ましい。ヘテロ鎖ポリマーは、吸収性ポリ（エステル）、ポリ（エステル−炭酸）、ポリ（エテル−炭酸）  およびポリ（エテル−エステル）を含むことができる。米国特許番号５，６５３，９９２および５，７１４，１５９に記載されるポリ（エテル−エステル）はまた、ヘテロ鎖ポリマーとしても使用することができる。三軸ポリ（ε−カプロラクチン−ｃｏ−炭酸トリメチレン）  は、使用できるポリ（エステル−炭酸）  の一例である。ヘテロ鎖ポリマーはポリエーテルでもよい。使用できるポリエーテルの例には、ポリ（エチレングリコール）ポリ（プロピレン  グリコール）  およびポリ（エチレングリコール）  のブロック共重合体およびポリ（プロピレン  グリコール）（例：ＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｆ１２７またはＦ６８を含むがこれらに限定されないＰＬＵＲＯＮＩＣＳ基のポリマー）がある。これらの組成物の代表例は、米国特許番号６，６９９，９４０に記載されている。
【０４４４】
本発明の別の態様内において、生物活性のある線維形成誘発剤、抗感染薬および／または止血剤は、非ポリマー化合物  （例えば担体）  により送達することができる。こうした非高分子担体としては、蔗糖誘導体（蔗糖アセテートイソ酪酸塩、蔗糖オレイン酸塩など）、ステロール（コレステロール、スチグマステロール、β−シトステロール、およびエストラジオールなど）、コレステリルエステル（コレステリルステアリン酸塩など）、Ｃ１２  −Ｃ２４脂肪酸（ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、およびリグノセリン酸など）、Ｃ１８  −Ｃ３６モノ−、ジ−およびトリアシルグリセリド（グリセリルモノオレアート、グリセリルモノリノレアート、グリセリルモノラウラート、グリセリルモノドコサノアート、グリセリルモノミリスタート、グリセリルモノジセノアート、グリセリルジパルミタート、グリセリルジドコサノアート、グリセリルジミリスタート、グリセリルジデセノアート、グリセリルトリドコサノアート、グリセリルトリミリスタート、グリセリルトリデセノアート、グリセリントリステアラート、およびそれらの混合物など）、蔗糖脂肪酸エステル（蔗糖ジステアラートおよび蔗糖パルミチン酸塩など）、ソルビタン脂肪酸エステル（ソルビタンモノステアラート、ソルビタンモノパルミタートおよびソルビタントリステアラートなど）、Ｃ１６  −Ｃ１８脂肪アルコール（セチルアルコール、ミリスチルアルコール、ステアリルアルコール、およびセトステアリルアルコールなど）、脂肪アルコールや脂肪酸のエステル（セチルパルミチン酸塩およびセテアリールパルミチン酸塩など）、脂肪酸の無水物（ステアリン酸無水物など）、リン脂質（ホスファチジルコリン（レシチン）、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、およびそのリソ誘導体など）、スフィンゴシンおよびその誘導体、スピンゴミエリン（ステアリル、パルミトイル、およびトリコサニルスピンゴミエリンなど）、セラミド（ステアリルおよびパルミトイルセラミドなど）、グリコスフィンゴリピド、ラノリンやラノリンアルコール類、リン酸カルシウム、焼結および未焼結のヒドキシアパタイト、沸石、およびそれらの組み合わせや混合物などがある。
【０４４５】
非重合体の送達システムおよびその作成に関連した特許の代表実施例には、米国特許番号５，７３６，１５２、５，８８８，５３３、６，１２０，７８９、５，９６８，５４２、および５，７４７，０５８などがある。
【０４４６】
本発明の特定の実施例内において、ｉ）  線維形成誘発剤  および／または  （ｉｉ）  抗感染薬を含む治療組成物が提供されている治療組成物には、（上述されたような）  一つまたは複数の追加治療薬、例えば止血剤などを含むことができる。治療組成物と組み合わせることのできるその他の薬剤には、例えば抗炎症剤、マトリクス・メタロプロテイナーゼ阻害剤、サイトカイン阻害剤、ＩＭＰＤＨ阻害剤、免疫調節薬、チロシン阻害剤、ｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ＮＦＫβ阻害剤、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤、アポトーシス拮抗薬、カスパーゼ阻害剤、およびＪＮＫ阻害剤がある。
【０４４７】
一つの態様において、本発明は  （ｉ）  線維形成剤および  （ｉｉ）  原位置で架橋性ポリマーを形成するポリマーまたは化合物を含む組成物を提供する。下記は、発明組成物に含めることのできる好ましい線維形成誘発剤および線維形成誘発剤のクラスについての数例であるが、これはすべてを意味するものではない：
１ａ．細胞再生を促進する線維形成剤。
２ａ．  血管形成を促進する線維形成剤。
３ａ．  線維芽細胞の遊走を促進する線維形成剤。
４ａ．  線維芽細胞の増殖を促進する線維形成剤。
５ａ．  細胞外基質の蓄積を促進する線維形成剤。
６ａ．  組織の再形成を促進する線維形成剤。
７ａ．  憩室壁刺激剤である線維形成剤。
８ａ．  絹  （カイコ絹、クモの糸、組み換え型絹、生糸、加水分解絹、酸処理絹、およびアシル化絹）  である線維形成剤。
９ａ．  タルクである線維形成剤。
１０ａ．  キトサンである線維形成剤。
１１ａ．  ポリリシンである線維形成剤。
１２ａ．  フィブロネクチンである線維形成剤。
１３ａ．  ブレオマイシンまたはその類似体または誘導体である線維形成剤。
１４ａ．  結合組織成長因子  （ＣＴＧＦ）  である線維形成剤。
１５ａ．  金属ベリリウムまたはその酸化物である線維形成剤。
１６ａ．  銅である線維形成剤。
１７ａ．  サラチンである線維形成剤。
１８ａ．  シリカである線維形成剤。
１９ａ．  結晶性ケイ酸塩である線維形成剤。
２０ａ．  石英粉末である線維形成剤。
２１ａ．  タルカムパウダーである線維形成剤。
２２ａ．  エタノールである線維形成剤。
２３ａ．  細胞外基質の成分である線維形成剤。
２４ａ．  コラーゲンである線維形成剤。
２５ａ．  フィブリンである線維形成剤。
２６ａ．  フィブリノゲンである線維形成剤。
２７ａ．  ポリ（エチレンテレフタラート）  である線維形成剤。
２８ａ．  ポリ（エチレン−ｃｏ−酢酸ビニル）  である線維形成剤。
２９ａ．  Ｎ−カルボキシブチルキトサンである線維形成剤。
３０ａ．  ＲＧＤタンパク質である線維形成剤。
３１ａ．  塩化ビニルのポリマーである線維形成剤。
３２ａ．  シアノアクリレートである線維形成剤。
３３ａ．  架橋性ポリ（エチレングリコール）−メチル化コラーゲンである線維形成剤。
３４ａ．  炎症サイトカインである線維形成剤。
３５ａ．  ＴＧＦβである線維形成剤。
３６ａ．  ＰＤＧＦである線維形成剤。
３７ａ．  ＶＥＧＦである線維形成剤。
３８ａ．  ＴＮＦαである線維形成剤。
３９ａ．  ＮＧＦである線維形成剤。
４０ａ．  ＧＭ−ＣＳＦである線維形成剤。
４１ａ．  ＩＧＦ−ａである線維形成剤。
４２ａ．  ＩＬ−１である線維形成剤。
４３ａ．  ＩＬ−８である線維形成剤。
４４ａ．  ＩＬ−６である線維形成剤。
４５ａ．  成長ホルモンである線維形成剤。
４６ａ．  骨形成タンパク質である線維形成剤。
４７ａ．  細胞増殖剤である線維形成剤。
４８ａ．  デキサメタゾンである線維形成剤。
４９ａ．  イソトレチノインである線維形成剤。
５０ａ．  １７−β−エストラジオールである線維形成剤。
５１ａ．  エストラジオールである線維形成剤。
５２ａ．  ジエチルスチベステロルである線維形成剤。
５３ａ．  サイクロスポリンＡである線維形成剤。
５４ａ．  オールトランス型レチノイン酸またはその類似体または誘導体である線維形成剤。
５５ａ．  ウール  （獣毛、木毛、およびミネラルウールを含む）  である線維形成剤。
５６ａ．  綿である線維形成剤。
５７ａ．  ｂＦＧＦである線維形成剤。
５８ａ．  ポリウレタンである線維形成剤。
５９ａ．  ポリテトラフルオロエチレンである線維形成剤。
６０ａ．  ポリ（アルキルシアノアクリレート）  である線維形成剤。
６１ａ．  アクチビンである線維形成剤。
６２ａ．  アンジオポイエチンである線維形成剤。
６３ａ．  インスリン様成長因子  （ＩＧＦ）  である線維形成剤。
６４ａ．  肝細胞成長因子  （ＨＧＦ）  である線維形成剤。
６５ａ．  コロニー刺激因子  （ＣＳＦ）  である線維形成剤。
６６ａ．  エリスロポエチンである線維形成剤。
６７ａ．  インターフェロンである線維形成剤。
６８ａ．  エンドセリン−１である線維形成剤。
６９ａ．  アンジオテンシンＩＩである線維形成剤。
７０ａ．  ブロモクリプチンである線維形成剤。
７１ａ．  メチルセルギドである線維形成剤。
７２ａ．  フィブロシンである線維形成剤。
７３ａ．  フィブリンである線維形成剤。
７４ａ．  癒着性グリコプロテインである線維形成剤。
７５ａ．  プロテオグリカンである線維形成剤。
７６ａ．  ヒアルロナンである線維形成剤。
７７ａ．  酸性でシステインを豊富に含む分泌性タンパク質  （ＳＰＡＲＣ）  である線維形成剤。
７８ａ．  トロンボスポンジンである線維形成剤。
７９ａ．  テナシンである線維形成剤。
８０ａ．  細胞接着分子である線維形成剤。
８１ａ．  マトリクス・メタロプロテイナーゼ阻害剤である線維形成剤。
８２ａ．  マトリクス・メタロプロテイナーゼの組織阻害剤である線維形成剤。
８３ａ．  メトトレキサートである線維形成剤。
８４ａ．  四塩化炭素である線維形成剤。
８５ａ．  チオアセトアミドである線維形成剤。
１．上述されたとおり、本発明は前述の８６  （すなわち、１ａ〜８５ａ）に一覧される各線維形成剤または線維形成剤のクラスおよび下記の９８  （すなわち、１ｂ〜９７ｂ）  の各々のポリマーおよび化合物から形成される組成物を提供している：
２．  １ｂ．  架橋性ポリマー。
３．  ２ｂ．  哺乳動物の組織と反応するポリマー。
３ｂ．  自然発生のポリマーであるポリマー。
４ｂ．  タンパク質であるポリマー。
５ｂ．  炭水化物であるポリマー。
６ｂ．  生分解性であるポリマー。
７ｂ．  架橋性および生分解性であるポリマー。
８ｂ．  非生分解性であるポリマー。
９ｂ．  コラーゲン。
１０ｂ．  メチル化コラーゲン。
１１ｂ．  フィブリノゲン。
１２ｂ．  トロンビン。
１３ｂ．  アルブミン。
１４ｂ．  プラスミノゲン。
１５ｂ．  フォンヴィルブラント因子。
１６ｂ．  第ＶＩＩＩ因子。
１７ｂ．  低刺激性コラーゲン。
１８ｂ．  アテロペプチドコラーゲン。
１９ｂ．  テロペプチドコラーゲン。
２０ｂ．  架橋性コラーゲン。
２１ｂ．  アプロチニン。
２２ｂ．  ゼラチン。
２３ｂ．  タンパク質複合体。
２４ｂ．  ゼラチン複合体。
２５ｂ．  ヒアルロン酸。
２６ｂ．  ヒアルロン酸誘導体。
２７ｂ．  合成ポリマー。
２８ｂ．  合成イソシアン酸塩含有化合物を含む反応物質から形成されるポリマー。
２９ｂ．  合成イソシアン酸塩含有化合物。
３０ｂ．  合成チオール含有化合物を含む反応物質から形成されるポリマー。
３１ｂ．  合成チオール含有化合物。
３２ｂ．  少なくとも２つのチオール基を含有する合成化合物を含む反応物質から形成されるポリマー。
３３ｂ．  少なくとも２つのチオール基を含有する合成化合物。
３４ｂ．  少なくとも３つのチオール基を含有する合成化合物を含む反応物質から形成されるポリマー。
３５ｂ．  少なくとも３つのチオール基を含有する合成化合物。
３６ｂ．  少なくとも４つのチオール基を含有する合成化合物を含む反応物質から形成されるポリマー。
３７ｂ．  少なくとも４つのチオール基を含有する合成化合物。
３８ｂ．  合成アミノ含有化合物を含む反応物質から形成されるポリマー。
３９ｂ．  合成アミノ含有化合物。
４０ｂ．  少なくとも２つのアミノ基を含有する合成化合物を含む反応物質から形成されるポリマー。
４１ｂ．  少なくとも２つのアミノ基を含有する合成化合物。
４２ｂ．  少なくとも３つのアミノ基を含有する合成化合物を含む反応物質から形成されるポリマー。
４３ｂ．  少なくとも３つのアミノ基を含有する合成化合物。
４４ｂ．  少なくとも４つのアミノ基を含有する合成化合物を含む反応物質から形成されるポリマー。
４５ｂ．  少なくとも４つのアミノ基を含有する合成化合物。
４６ｂ．  カルボニル−酸素−スクシンイミジル基を含む合成化合物を含む反応物質から形成されるポリマー。
４７ｂ．  カルボニル−酸素−スクシンイミジル基を含む合成化合物。
４８ｂ．  少なくとも２つのカルボニル−酸素−スクシンイミジル基を含む合成化合物を含む反応物質から形成されるポリマー。
４９ｂ．  少なくとも２つのカルボニル−酸素−スクシンイミジル基を含む合成化合物。
５０ｂ．  少なくとも３つのカルボニル−酸素−スクシンイミジル基を含む合成化合物を含む反応物質から形成されるポリマー。
５１ｂ．  少なくとも３つのカルボニル−酸素−スクシンイミジル基を含む合成化合物。
５２ｂ．  少なくとも４つのカルボニル−酸素−スクシンイミジル基を含む合成化合物を含む反応物質から形成されるポリマー。
５３ｂ．  少なくとも４つのカルボニル−酸素−スクシンイミジル基を含む合成化合物。
５４ｂ．  合成ポリアルキレンオキサイドを含む反応物質から形成されるポリマー。
５５ｂ．  合成ポリアルキレンオキサイド含有化合物。
５６ｂ．  ポリアルキレンオキサイドおよび生物分解性ポリエステルブロックの両方を含む合成化合物を含む反応物質から形成されるポリマー。
５７ｂ．  ポリアルキレンオキサイドおよび生物分解性ポリエステルブロックの両方を含む合成化合物。
５８ｂ．  アミノ反応基を持つ合成ポリアルキレンオキサイド含有化合物を含む反応物質から形成されるポリマー。
５９ｂ．  アミノ反応基を持つ合成ポリアルキレンオキサイド含有化合物。
６０ｂ．  チオール反応基を持つ合成ポリアルキレンオキサイド含有化合物を含む反応物質から形成されるポリマー。
６１ｂ．  チオール反応基を持つ合成ポリアルキレンオキサイド含有化合物。
６２ｂ．  カルボニル−酸素−スクシンイミジル反応基を持つ合成ポリアルキレンオキサイド含有化合物を含む反応物質から形成されるポリマー。
６３ｂ．  カルボニル−酸素−スクシンイミジル反応基を持つ合成ポリアルキレンオキサイド含有化合物。
６４ｂ．  生物分解性ポリエステルブロックを含む合成化合物を含む反応物質から形成されるポリマー。
６５ｂ．  生物分解性ポリエステルブロックを含む合成化合物。
６６ｂ．  乳酸またはラクチドから全体または一部が形成される合成ポリマーを含む反応物質から形成されるポリマー。
６７ｂ．  全体または一部が乳酸またはラクチドから形成される合成ポリマー。
６８ｂ．  全体または一部が乳酸またはラクチドから形成される合成ポリマーを含む反応物質から形成されるポリマー。
６９ｂ．  全体または一部がグリコール酸またはグリコリドから形成される合成ポリマー。
７０ｂ．  ポリリシンを含む反応物質から形成されるポリマー。
７１ｂ．  ポリリシン。
７２ｂ．  （ａ）  タンパク質および  （ｂ）  ポリアルキレンオキサイド部分を含む化合物を含む反応物質から形成されるポリマー。
７３ｂ．  （ａ）  タンパク質および  （ｂ）  ポリリシンを含む反応物質から形成されるポリマー。
７４ｂ．  （ａ）  タンパク質および  （ｂ）  少なくとも４つのチオール基を含有する合成化合物を含む反応物質から形成されるポリマー。
７５ｂ．  （ａ）  タンパク質および  （ｂ）  少なくとも４つのアミノ基を含有する合成化合物を含む反応物質から形成されるポリマー。
７６ｂ．  （ａ）  タンパク質および  （ｂ）  少なくとも４つのカルボニル−酸素−スクシンイミジル基を含有する合成化合物を含む反応物質から形成されるポリマー。
７７ｂ．  ポリマーが  （ａ）  タンパク質および  （ｂ）  乳酸、ラクチド、グリコール酸、グリコリドおよびエピソンカプロラクトンから選ばれた反応物質から形成される、生物分解性領域のある化合物を含む反応物質から形成されるポリマー。
７８ｂ．  （ａ）  コラーゲンおよび  （ｂ）  ポリアルキレンオキサイド部分を含む化合物を含む反応物質から形成されるポリマー。
７９ｂ．  （ａ）  コラーゲンおよび  （ｂ）  ポリリシンを含む反応物質から形成されるポリマー。
８０ｂ．  （ａ）  コラーゲンおよび  （ｂ）  少なくとも４つのチオール基を含有する合成化合物を含む反応物質から形成されるポリマー。
８１ｂ．  （ａ）  コラーゲンおよび  （ｂ）  少なくとも４つのアミノ基を含有する合成化合物を含む反応物質から形成されるポリマー。
８２ｂ．  （ａ）  コラーゲンおよび  （ｂ）  少なくとも４つのカルボニル−酸素−スクシンイミジル基を含有する合成化合物を含む反応物質から形成されるポリマー。
８３ｂ．  ポリマーが  （ａ）  コラーゲンおよび  （ｂ）  乳酸、ラクチド、グリコール酸、グリコリドおよびエピソンカプロラクトンから選ばれた反応物質から形成される、生物分解性領域のある化合物を含む反応物質から形成されるポリマー。
８４ｂ．  （ａ）  メチル化コラーゲンおよび  （ｂ）  ポリアルキレンオキサイド部分を含む化合物を含む反応物質から形成されるポリマー。
８５ｂ．  （ａ）  メチル化コラーゲンおよび  （ｂ）  ポリリシンを含む反応物質から形成されるポリマー。
８６ｂ．  （ａ）  メチル化コラーゲンおよび  （ｂ）  少なくとも４つのチオール基を含有する合成化合物を含む反応物質から形成されるポリマー。
８７ｂ．  （ａ）  メチル化コラーゲンおよび  （ｂ）  少なくとも４つのアミノ基を含有する合成化合物を含む反応物質から形成されるポリマー。
８８ｂ．  （ａ）  メチル化コラーゲンおよび  （ｂ）  少なくとも４つのカルボニル−酸素−スクシンイミジル基を含有する合成化合物を含む反応物質から形成されるポリマー。
８９ｂ．  ポリマーが  （ａ）  メチル化コラーゲンおよび  （ｂ）  乳酸、ラクチド、グリコール酸、グリコリドおよびエピソンカプロラクトンから選ばれた反応物質から形成される、生物分解性領域のある化合物を含む反応物質から形成されるポリマー。
９０ｂ．  ヒアルロン酸を含む反応物質から形成されるポリマー。
９１ｂ．  ヒアルロン酸誘導体を含む反応物質から形成されるポリマー。
９２ｂ．  数平均分子量が３、０００〜３０、０００のペンタエリスリトールポリ（エチレングリコール）エーテルテトラ−スルフヒドリルを含む反応物質から形成されるポリマー。
９３ｂ．  数平均分子量が３、０００〜３０、０００のペンタエリスリトールポリ（エチレングリコール）エーテルテトラ−スルフヒドリル。
９４ｂ．  数平均分子量が３、０００〜３０、０００のペンタエリスリトールポリ（エチレングリコール）エーテルテトラ−アミノを含む反応物質から形成されるポリマー。
９５ｂ．  数平均分子量が３、０００〜３０、０００のペンタエリスリトールポリ（エチレングリコール）エーテルテトラ−アミノ。
９６ｂ．  ポリマーが、（ａ）  数平均分子量が３，０００〜３０，０００の間であり、ポリアルキレンオキサイド領域および複数の求核基を含む合成化合物および  （ｂ）  数平均分子量が３，０００と３０，０００の間であり、ポリアルキレンオキサイド領域および複数の求電子基を含む合成化合物を含む反応物質から形成されるポリマー。
９７ｂ．  ポリマーが、（ａ）  数平均分子量が３，０００〜３０，０００の間であり、ポリアルキレンオキサイド領域および複数の求核基を含む合成化合物および  （ｂ）  数平均分子量が３，０００と３０，０００の間であり、ポリアルキレンオキサイド領域および複数の求電子基を含む合成化合物の混合物。
【０４４８】
上述されたとおり、本発明は前述の８６  （１ａ〜８５ａ）に一覧される各線維形成剤または線維形成剤のクラスおよび下記の９８  （１ｂ〜９７ｂ）  の各々のポリマーおよび化合物から形成される組成物を提供している：そのため、別の態様において、本発明では８６×９８  ＝  ８，４２８の記載組成物が提供されている。言い換えれば、下記の各自には本発明についての明確な態様である。
１ａ＋１ｂ；  １ａ  ＋  ２ｂ；  １ａ  ＋  ３ｂ；  １ａ＋４ｂ；  １ａ＋５ｂ；  １ａ＋６ｂ；  １ａ＋７ｂ；  １ａ＋８ｂ；  １ａ＋９ｂ；  １ａ＋１０ｂ；  １ａ＋１１ｂ；  １ａ＋１２ｂ；  １ａ＋１３ｂ；  １ａ＋１４ｂ；  １ａ＋１５ｂ；  １ａ＋１６ｂ；  １ａ＋１７ｂ；  １ａ＋１８ｂ；  １ａ＋１９ｂ；  １ａ＋２０ｂ；  １ａ＋２１ｂ；  １ａ＋２２ｂ；  １ａ＋２３ｂ；  １ａ＋２４ｂ；  １ａ＋２５ｂ；  １ａ＋２６ｂ；  １ａ＋２７ｂ；  １ａ＋２８ｂ；  １ａ＋２９ｂ；  １ａ＋３０ｂ；  １ａ＋３１ｂ；  １ａ＋３２ｂ；  １ａ＋３３ｂ；  １ａ＋３４ｂ；  １ａ＋３５ｂ；  １ａ＋３６ｂ；  １ａ＋３７ｂ；  １ａ＋３８ｂ；  １ａ＋３９ｂ；  １ａ＋４０ｂ；  １ａ＋４１ｂ；  １ａ＋４２ｂ；  １ａ＋４３ｂ；  １ａ＋４４ｂ；  １ａ＋４５ｂ；  １ａ＋４６ｂ；  １ａ＋４７ｂ；  １ａ＋４８ｂ；  １ａ＋４９ｂ；  １ａ＋５０ｂ；  １ａ＋５１ｂ；  １ａ＋５２ｂ；  １ａ＋５３ｂ；  １ａ＋５４ｂ；  １ａ＋５５ｂ；  １ａ＋５５ｂ；  １ａ＋５７ｂ；  １ａ＋５８ｂ；  １ａ＋５９ｂ；  １ａ＋６０ｂ；  １ａ＋６１ｂ；  １ａ＋６２ｂ；  １ａ＋６３ｂ；  １ａ＋６４ｂ；  １ａ＋６５ｂ；  １ａ＋６６ｂ；  １ａ＋６７ｂ；  １ａ＋６８ｂ；  １ａ＋６９ｂ；  １ａ＋７０ｂ；  １ａ＋７１ｂ；  １ａ＋７２ｂ；  １ａ＋７３ｂ；  １ａ＋７４ｂ；  １ａ＋７５ｂ；  １ａ＋７６ｂ；  １ａ＋７７ｂ；  １ａ＋７８ｂ；  １ａ＋７９ｂ；  １ａ＋８０ｂ；  １ａ＋８１ｂ；  １ａ＋８２ｂ；  １ａ＋８３ｂ；  １ａ＋８４ｂ；  １ａ＋８５ｂ；  １ａ＋８６ｂ；  １ａ＋８７ｂ；  １ａ＋８８ｂ；  １ａ＋８９ｂ；  １ａ＋９０ｂ；  １ａ＋９１ｂ；  １ａ＋９２ｂ；  １ａ＋９３ｂ；  １ａ＋９４ｂ；  １ａ＋９５ｂ；  １ａ＋９６ｂ；  １ａ＋９７ｂ；  ２ａ＋１ｂ；  ２ａ  ＋  ２ｂ；  ２ａ  ＋  ３ｂ；  ２ａ＋４ｂ；  ２ａ＋５ｂ；  ２ａ＋６ｂ；  ２ａ＋７ｂ；  ２ａ＋８ｂ；  ２ａ＋９ｂ；  ２ａ＋１０ｂ；  ２ａ＋１１ｂ；  ２ａ＋１２ｂ；  ２ａ＋１３ｂ；  ２ａ＋１４ｂ；  ２ａ＋１５ｂ；  ２ａ＋１６ｂ；  ２ａ＋１７ｂ；  ２ａ＋１８ｂ；  ２ａ＋１９ｂ；  ２ａ＋２０ｂ；  ２ａ＋２１ｂ；  ２ａ＋２２ｂ；  ２ａ＋２３ｂ；  ２ａ＋２４ｂ；  ２ａ＋２５ｂ；  ２ａ＋２６ｂ；  ２ａ＋２７ｂ；  ２ａ＋２８ｂ；  ２ａ＋２９ｂ；  ２ａ＋３０ｂ；  ２ａ＋３１ｂ；  ２ａ＋３２ｂ；  ２ａ＋３３ｂ；  ２ａ＋３４ｂ；  ２ａ＋３５ｂ；  ２ａ＋３６ｂ；  ２ａ＋３７ｂ；  ２ａ＋３８ｂ；  ２ａ＋３９ｂ；  ２ａ＋４０ｂ；  ２ａ＋４１ｂ；  ２ａ＋４２ｂ；  ２ａ＋４３ｂ；  ２ａ＋４４ｂ；  ２ａ＋４５ｂ；  ２ａ＋４６ｂ；  ２ａ＋４７ｂ；  ２ａ＋４８ｂ；  ２ａ＋４９ｂ；  ２ａ＋５０ｂ；  ２ａ＋５１ｂ；  ２ａ＋５２ｂ；  ２ａ＋５３ｂ；  ２ａ＋５４ｂ；  ２ａ＋５５ｂ；  ２ａ＋５５ｂ；  ２ａ＋５７ｂ；  ２ａ＋５８ｂ；  ２ａ＋５９ｂ；  ２ａ＋６０ｂ；  ２ａ＋６１ｂ；  ２ａ＋６２ｂ；  ２ａ＋６３ｂ；  ２ａ＋６４ｂ；  ２ａ＋６５ｂ；  ２ａ＋６６ｂ；  ２ａ＋６７ｂ；  ２ａ＋６８ｂ；  ２ａ＋６９ｂ；  ２ａ＋７０ｂ；  ２ａ＋７１ｂ；  ２ａ＋７２ｂ；  ２ａ＋７３ｂ；  ２ａ＋７４ｂ；  ２ａ＋７５ｂ；  ２ａ＋７６ｂ；  ２ａ＋７７ｂ；  ２ａ＋７８ｂ；  ２ａ＋７９ｂ；  ２ａ＋８０ｂ；  ２ａ＋８１ｂ；  ２ａ＋８２ｂ；  ２ａ＋８３���；  ２ａ＋８４ｂ；  ２ａ＋８５ｂ；  ２ａ＋８６ｂ；  ２ａ＋８７ｂ；  ２ａ＋８８ｂ；  ２ａ＋８９ｂ；  ２ａ＋９０ｂ；  ２ａ＋９１ｂ；  ２ａ＋９２ｂ；  ２ａ＋９３ｂ；  ２ａ＋９４ｂ；  ２ａ＋９５ｂ；  ２ａ＋９６ｂ；  ２ａ＋９７ｂ；  ３ａ＋２２ｂ；  ３ａ＋２３ｂ；  ３ａ＋２４ｂ；  ３ａ＋２５ｂ；  ３ａ＋２６ｂ；  ３ａ＋２７ｂ；  ３ａ＋２８ｂ；  ３ａ＋２９ｂ；  ３ａ＋３０ｂ；  ３ａ＋３１ｂ；  ３ａ＋３２ｂ；  ３ａ＋３３ｂ；  ３ａ＋３４ｂ；  ３ａ＋３５ｂ；  ３ａ＋３６ｂ；  ３ａ＋３７ｂ；  ３ａ＋３８ｂ；  ３ａ＋３９ｂ；  ３ａ＋４０ｂ；  ３ａ＋４１ｂ；  ３ａ＋４２ｂ；  ３ａ＋４３ｂ；  ３ａ＋４４ｂ；  ３ａ＋４５ｂ；  ３ａ＋４６ｂ；  ３ａ＋４７ｂ；  ３ａ＋４８ｂ；  ３ａ＋４９ｂ；  ３ａ＋５０ｂ；  ３ａ＋５１ｂ；  ３ａ＋５２ｂ；  ３ａ＋５３ｂ；  ３ａ＋５４ｂ；  ３ａ＋５５ｂ；  ３ａ＋５５ｂ；  ３ａ＋５７ｂ；  ３ａ＋５８ｂ；  ３ａ＋５９ｂ；  ３ａ＋６０ｂ；  ３ａ＋６１ｂ；  ３ａ＋６２ｂ；  ３ａ＋６３ｂ；  ３ａ＋６４ｂ；  ３ａ＋６５ｂ；  ３ａ＋６６ｂ；  ３ａ＋６７ｂ；  ３ａ＋６８ｂ；  ３ａ＋６９ｂ；  ３ａ＋７０ｂ；  ３ａ＋７１ｂ；  ３ａ＋７２ｂ；  ３ａ＋７３ｂ；  ３ａ＋７４ｂ；  ３ａ＋７５ｂ；  ３ａ＋７６ｂ；  ３ａ＋７７ｂ；  ３ａ＋７８ｂ；  ３ａ＋７９ｂ；  ３ａ＋８０ｂ；  ３ａ＋８１ｂ；  ３ａ＋８２ｂ；  ３ａ＋８３ｂ；  ３ａ＋８４ｂ；  ３ａ＋８５ｂ；  ３ａ＋８６ｂ；  ３ａ＋８７ｂ；  ３ａ＋８８ｂ；  ３ａ＋８９ｂ；  ３ａ＋９０ｂ；  ３ａ＋９１ｂ；  ３ａ＋９２ｂ；  ３ａ＋９３ｂ；  ３ａ＋９４ｂ；  ３ａ＋９５ｂ；  ３ａ＋９６ｂ；  ３ａ＋９７ｂ；  ４ａ＋１２ｂ；  ４ａ＋１３ｂ；  ４ａ＋１４ｂ；  ４ａ＋１５ｂ；  ４ａ＋１６ｂ；  ４ａ＋１７ｂ；  ４ａ＋１８ｂ；  ４ａ＋１９ｂ；  ４ａ＋２０ｂ；  ４ａ＋２１ｂ；  ４ａ＋２２ｂ；  ４ａ＋２３ｂ；  ４ａ＋２４ｂ；  ４ａ＋２５ｂ；  ４ａ＋２６ｂ；  ４ａ＋２７ｂ；  ４ａ＋２８ｂ；  ４ａ＋２９ｂ；  ４ａ＋３０ｂ；  ４ａ＋３１ｂ；  ４ａ＋３２ｂ；  ４ａ＋３３ｂ；  ４ａ＋３４ｂ；  ４ａ＋３５ｂ；  ４ａ＋３６ｂ；  ４ａ＋３７ｂ；  ４ａ＋３８ｂ；  ４ａ＋３９ｂ；  ４ａ＋４０ｂ；  ４ａ＋４１ｂ；  ４ａ＋４２ｂ；  ４ａ＋４３ｂ；  ４ａ＋４４ｂ；  ４ａ＋４５ｂ；  ４ａ＋４６ｂ；  ４ａ＋４７ｂ；  ４ａ＋４８ｂ；  ４ａ＋４９ｂ；  ４ａ＋５０ｂ；  ４ａ＋５１ｂ；  ４ａ＋５２ｂ；  ４ａ＋５３ｂ；  ４ａ＋５４ｂ；  ４ａ＋５５ｂ；  ４ａ＋５５ｂ；  ４ａ＋５７ｂ；  ４ａ＋５８ｂ；  ４ａ＋５９ｂ；  ４ａ＋６０ｂ；  ４ａ＋６１ｂ；  ４ａ＋６２ｂ；  ４ａ＋６３ｂ；  ４ａ＋６４ｂ；  ４ａ＋６５ｂ；  ４ａ＋６６ｂ；  ４ａ＋６７ｂ；  ４ａ＋６８ｂ；  ４ａ＋６９ｂ；  ４ａ＋７０ｂ；  ４ａ＋７１ｂ；  ４ａ＋７２ｂ；  ４ａ＋７３ｂ；  ４ａ＋７４ｂ；  ４ａ＋７５ｂ；  ４ａ＋７６ｂ；  ４ａ＋７７ｂ；  ４ａ＋７８ｂ；  ４ａ＋７９ｂ；  ４ａ＋８０ｂ；  ４ａ＋８１ｂ；  ４ａ＋８２ｂ；  ４ａ＋８３ｂ；  ４ａ＋８４ｂ；  ４ａ＋８５ｂ；  ４ａ＋８６ｂ；  ４ａ＋８７ｂ；  ４ａ＋８８ｂ；  ４ａ＋８９ｂ；  ４ａ＋９０ｂ；  ４ａ＋９１ｂ；  ４ａ＋９２ｂ；  ４ａ＋９３ｂ；  ４ａ＋９４ｂ；  ４ａ＋９５ｂ；  ４ａ＋９６ｂ；  ４ａ＋９７ｂ；  ５ａ＋１２ｂ；  ５ａ＋１３��；  ５ａ＋１４ｂ；  ５ａ＋１５ｂ；  ５ａ＋１６ｂ；  ５ａ＋１７ｂ；  ５ａ＋１８ｂ；  ５ａ＋１９ｂ；  ５ａ＋２０ｂ；  ５ａ＋２１ｂ；  ５ａ＋２２ｂ；  ５ａ＋２３ｂ；  ５ａ＋２４ｂ；  ５ａ＋２５ｂ；  ５ａ＋２６ｂ；  ５ａ＋２７ｂ；  ５ａ＋２８ｂ；  ５ａ＋２９ｂ；  ５ａ＋３０ｂ；  ５ａ＋３１ｂ；  ５ａ＋３２ｂ；  ５ａ＋３３ｂ；  ５ａ＋３４ｂ；  ５ａ＋３５ｂ；  ５ａ＋３６ｂ；  ５ａ＋３７ｂ；  ５ａ＋３８ｂ；  ５ａ＋３９ｂ；  ５ａ＋４０ｂ；  ５ａ＋４１ｂ；  ５ａ＋４２ｂ；  ５ａ＋４３ｂ；  ５ａ＋４４ｂ；  ５ａ＋４５ｂ；  ５ａ＋４６ｂ；  ５ａ＋４７ｂ；  ５ａ＋４８ｂ；  ５ａ＋４９ｂ；  ５ａ＋５０ｂ；  ５ａ＋５１ｂ；  ５ａ＋５２ｂ；  ５ａ＋５３ｂ；  ５ａ＋５４ｂ；  ５ａ＋５５ｂ；  ５ａ＋５５ｂ；  ５ａ＋５７ｂ；  ５ａ＋５８ｂ；  ５ａ＋５９ｂ；  ５ａ＋６０ｂ；  ５ａ＋６１ｂ；  ５ａ＋６２ｂ；  ５ａ＋６３ｂ；  ５ａ＋６４ｂ；  ５ａ＋６５ｂ；  ５ａ＋６６ｂ；  ５ａ＋６７ｂ；  ５ａ＋６８ｂ；  ５ａ＋６９ｂ；  ５ａ＋７０ｂ；  ５ａ＋７１ｂ；  ５ａ＋７２ｂ；  ５ａ＋７３ｂ；  ５ａ＋７４ｂ；  ５ａ＋７５ｂ；  ５ａ＋７６ｂ；  ５ａ＋７７ｂ；  ５ａ＋７８ｂ；  ５ａ＋７９ｂ；  ５ａ＋８０ｂ；  ５ａ＋８１ｂ；  ５ａ＋８２ｂ；  ５ａ＋８３ｂ；  ５ａ＋８４ｂ；  ５ａ＋８５ｂ；  ５ａ＋８６ｂ；  ５ａ＋８７ｂ；  ５ａ＋８８ｂ；  ５ａ＋８９ｂ；  ５ａ＋９０ｂ；  ５ａ＋９１ｂ；  ５ａ＋９２ｂ；  ５ａ＋９３ｂ；  ５ａ＋９４ｂ；  ５ａ＋９５ｂ；  ５ａ＋９６ｂ；  ５ａ＋９７ｂ；  ６ａ＋１ｂ；  ６ａ  ＋  ２ｂ；  ６ａ  ＋  ３ｂ；  ６ａ＋４ｂ；  ６ａ＋５ｂ；  ６ａ＋６ｂ；  ６ａ＋７ｂ；  ６ａ＋８ｂ；  ６ａ＋９ｂ；  ６ａ＋１０ｂ；  ６ａ＋１１ｂ；  ６ａ＋１２ｂ；  ６ａ＋１３ｂ；  ６ａ＋１４ｂ；  ６ａ＋１５ｂ；  ６ａ＋１６ｂ；  ６ａ＋１７ｂ；  ６ａ＋１８ｂ；  ６ａ＋１９ｂ；  ６ａ＋２０ｂ；  ６ａ＋２１ｂ；  ６ａ＋２２ｂ；  ６ａ＋２３ｂ；  ６ａ＋２４ｂ；  ６ａ＋２５ｂ；  ６ａ＋２６ｂ；  ６ａ＋２７ｂ；  ６ａ＋２８ｂ；  ６ａ＋２９ｂ；  ６ａ＋３０ｂ；  ６ａ＋３１ｂ；  ６ａ＋３２ｂ；  ６ａ＋３３ｂ；  ６ａ＋３４ｂ；  ６ａ＋３５ｂ；  ６ａ＋３６ｂ；  ６ａ＋３７ｂ；  ６ａ＋３８ｂ；  ６ａ＋３９ｂ；  ６ａ＋４０ｂ；  ６ａ＋４１ｂ；  ６ａ＋４２ｂ；  ６ａ＋４３ｂ；  ６ａ＋４４ｂ；  ６ａ＋４５ｂ；  ６ａ＋４６ｂ；  ６ａ＋４７ｂ；  ６ａ＋４８ｂ；  ６ａ＋４９ｂ；  ６ａ＋５０ｂ；  ６ａ＋５１ｂ；  ６ａ＋５２ｂ；  ６ａ＋５３ｂ；  ６ａ＋５４ｂ；  ６ａ＋５５ｂ；  ６ａ＋５５ｂ；  ６ａ＋５７ｂ；  ６ａ＋５８ｂ；  ６ａ＋５９ｂ；  ６ａ＋６０ｂ；  ６ａ＋６１ｂ；  ６ａ＋６２ｂ；  ６ａ＋６３ｂ；  ６ａ＋６４ｂ；  ６ａ＋６５ｂ；  ６ａ＋６６ｂ；  ６ａ＋６７ｂ；  ６ａ＋６８ｂ；  ６ａ＋６９ｂ；  ６ａ＋７０ｂ；  ６ａ＋７１ｂ；  ６ａ＋７２ｂ；  ６ａ＋７３ｂ；  ６ａ＋７４ｂ；  ６ａ＋７５ｂ；  ６ａ＋７６ｂ；  ６ａ＋７７ｂ；  ６ａ＋７８ｂ；  ６ａ＋７９ｂ；  ６ａ＋８０ｂ；  ６ａ＋８１ｂ；  ６ａ＋８２ｂ；  ６ａ＋８３ｂ；  ６ａ＋８４ｂ；  ６ａ＋８５ｂ；  ６ａ＋８６ｂ；  ６ａ＋８７ｂ；  ６ａ＋８８ｂ；  ６ａ＋８９ｂ；  ６ａ＋９０ｂ；  ６ａ＋９１ｂ；  ６ａ＋９２ｂ；  ６ａ＋９３ｂ；  ６ａ＋９４ｂ；  ６ａ＋９��ｂ；  ６ａ＋９６ｂ；  ６ａ＋９７ｂ；  ７ａ＋１ｂ；  ７ａ  ＋  ２ｂ；  ７ａ  ＋  ３ｂ；  ７ａ＋４ｂ；  ７ａ＋５ｂ；  ７ａ＋６ｂ；  ７ａ＋７ｂ；  ７ａ＋８ｂ；  ７ａ＋９ｂ；  ７ａ＋１０ｂ；  ７ａ＋１１ｂ；  ７ａ＋１２ｂ；  ７ａ＋１３ｂ；  ７ａ＋１４ｂ；  ７ａ＋１５ｂ；  ７ａ＋１６ｂ；  ７ａ＋１７ｂ；  ７ａ＋１８ｂ；  ７ａ＋１９ｂ；  ７ａ＋２０ｂ；  ７ａ＋２１ｂ；  ７ａ＋２２ｂ；  ７ａ＋２３ｂ；  ７ａ＋２４ｂ；  ７ａ＋２５ｂ；  ７ａ＋２６ｂ；  ７ａ＋２７ｂ；  ７ａ＋２８ｂ；  ７ａ＋２９ｂ；  ７ａ＋３０ｂ；  ７ａ＋３１ｂ；  ７ａ＋３２ｂ；  ７ａ＋３３ｂ；  ７ａ＋３４ｂ；  ７ａ＋３５ｂ；  ７ａ＋３６ｂ；  ７ａ＋３７ｂ；  ７ａ＋３８ｂ；  ７ａ＋３９ｂ；  ７ａ＋４０ｂ；  ７ａ＋４１ｂ；  ７ａ＋４２ｂ；  ７ａ＋４３ｂ；  ７ａ＋４４ｂ；  ７ａ＋４５ｂ；  ７ａ＋４６ｂ；  ７ａ＋４７ｂ；  ７ａ＋４８ｂ；  ７ａ＋４９ｂ；  ７ａ＋５０ｂ；  ７ａ＋５１ｂ；  ７ａ＋５２ｂ；  ７ａ＋５３ｂ；  ７ａ＋５４ｂ；  ７ａ＋５５ｂ；  ７ａ＋５５ｂ；  ７ａ＋５７ｂ；  ７ａ＋５８ｂ；  ７ａ＋５９ｂ；  ７ａ＋６０ｂ；  ７ａ＋６１ｂ；  ７ａ＋６２ｂ；  ７ａ＋６３ｂ；  ７ａ＋６４ｂ；  ７ａ＋６５ｂ；  ７ａ＋６６ｂ；  ７ａ＋６７ｂ；  ７ａ＋６８ｂ；  ７ａ＋６９ｂ；  ７ａ＋７０ｂ；  ７ａ＋７１ｂ；  ７ａ＋７２ｂ；  ７ａ＋７３ｂ；  ７ａ＋７４ｂ；  ７ａ＋７５ｂ；  ７ａ＋７６ｂ；  ７ａ＋７７ｂ；  ７ａ＋７８ｂ；  ７ａ＋７９ｂ；  ７ａ＋８０ｂ；  ７ａ＋８１ｂ；  ７ａ＋８２ｂ；  ７ａ＋８３ｂ；  ７ａ＋８４ｂ；  ７ａ＋８５ｂ；  ７ａ＋８６ｂ；  ７ａ＋８７ｂ；  ７ａ＋８８ｂ；  ７ａ＋８９ｂ；  ７ａ＋９０ｂ；  ７ａ＋９１ｂ；  ７ａ＋９２ｂ；  ７ａ＋９３ｂ；  ７ａ＋９４ｂ；  ７ａ＋９５ｂ；  ７ａ＋９６ｂ；  ７ａ＋９７ｂ；  ８ａ＋１２ｂ；  ８ａ＋１３ｂ；  ８ａ＋１４ｂ；  ８ａ＋１５ｂ；  ８ａ＋１６ｂ；  ８ａ＋１７ｂ；  ８ａ＋１８
ｂ；  ８ａ＋１９ｂ；  ８ａ＋２０ｂ；  ８ａ＋２１ｂ；  ８ａ＋２２ｂ；  ８ａ＋２３ｂ；  ８ａ＋２４ｂ；  ８ａ＋２５ｂ；  ８ａ＋２６ｂ；  ８ａ＋２７ｂ；  ８ａ＋２８ｂ；  ８ａ＋２９ｂ；  ８ａ＋３０ｂ；  ８ａ＋３１ｂ；  ８ａ＋３２ｂ；  ８ａ＋３３ｂ；  ８ａ＋３４ｂ；  ８ａ＋３５ｂ；  ８ａ＋３６ｂ；  ８ａ＋３７ｂ；  ８ａ＋３８ｂ；  ８ａ＋３９ｂ；  ８ａ＋４０ｂ；  ８ａ＋４１ｂ；  ８ａ＋４２ｂ；  ８ａ＋４３ｂ；  ８ａ＋４４ｂ；  ８ａ＋４５ｂ；  ８ａ＋４６ｂ；  ８ａ＋４７ｂ；  ８ａ＋４８ｂ；  ８ａ＋４９ｂ；  ８ａ＋５０ｂ；  ８ａ＋５１ｂ；  ８ａ＋５２ｂ；  ８ａ＋５３ｂ；  ８ａ＋５４ｂ；  ８ａ＋５５ｂ；  ８ａ＋５５ｂ；  ８ａ＋５７ｂ；  ８ａ＋５８ｂ；  ８ａ＋５９ｂ；  ８ａ＋６０ｂ；  ８ａ＋６１ｂ；  ８ａ＋６２ｂ；  ８ａ＋６３ｂ；  ８ａ＋６４ｂ；  ８ａ＋６５ｂ；  ８ａ＋６６ｂ；  ８ａ＋６７ｂ；  ８ａ＋６８ｂ；  ８ａ＋６９ｂ；  ８ａ＋７０ｂ；  ８ａ＋７１ｂ；  ８ａ＋７２ｂ；  ８ａ＋７３ｂ；  ８ａ＋７４ｂ；  ８ａ＋７５ｂ；  ８ａ＋７６ｂ；  ８ａ＋７７ｂ；  ８ａ＋７８ｂ；  ８ａ＋７９ｂ；  ８ａ＋８０ｂ；  ８ａ＋８１ｂ；  ８ａ＋８２ｂ；  ８ａ＋８３ｂ；  ８ａ＋８４ｂ；  ８ａ＋８５ｂ；  ８ａ＋８６ｂ；  ８ａ＋８７ｂ；  ８ａ＋８８ｂ；  ８ａ＋８９ｂ；  ８ａ＋９０ｂ；  ８ａ＋９１ｂ；  ８ａ＋９２ｂ；  ８ａ＋９３ｂ；  ８ａ＋９４ｂ；  ８ａ＋９５ｂ；  ８ａ＋９６ｂ；  ８ａ＋９７ｂ；  ９ａ＋１ｂ；  ９ａ  ＋  ２ｂ；  ９ａ  ＋  ３ｂ；  ９ａ＋４ｂ；  ９ａ＋５ｂ；  ９ａ＋６ｂ；  ９ａ＋７ｂ；  ９ａ＋８ｂ；  ９ａ＋９ｂ；  ９ａ＋１０ｂ；  ９ａ＋１１ｂ；  ９ａ＋１２ｂ；  ９ａ＋１３ｂ；  ９ａ＋１４ｂ；  ９ａ＋１５ｂ；  ９ａ＋１６ｂ；  ９ａ＋１７ｂ；  ９ａ＋１８ｂ；  ９ａ＋１９ｂ；  ９ａ＋２０ｂ；  ９ａ＋２１ｂ；  ９ａ＋２２ｂ；  ９ａ＋２３ｂ；  ９ａ＋２４ｂ；  ９ａ＋２５ｂ；  ９ａ＋２６ｂ；  ９ａ＋２７ｂ；  ９ａ＋２８ｂ；  ９ａ＋２９ｂ；  ９ａ＋３０ｂ；  ９ａ＋３１ｂ；  ９ａ＋３２ｂ； 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８１ａ＋２４ｂ；  ８１ａ＋２５ｂ；  ８１ａ＋２６ｂ；  ８１ａ＋２７ｂ；  ８１ａ＋２８ｂ；  ８１ａ＋２９ｂ；  ８１ａ＋３０ｂ；  ８１ａ＋３１ｂ；  ８１ａ＋３２ｂ；  ８１ａ＋３３ｂ；  ８１ａ＋３４ｂ；  ８１ａ＋３５ｂ；  ８１ａ＋３６ｂ；  ８１ａ＋３７ｂ；  ８１ａ＋３８ｂ；  ８１ａ＋３９ｂ；  ８１ａ＋４０ｂ；  ８１ａ＋４１ｂ；  ８１ａ＋４２ｂ；  ８１ａ＋４３ｂ；  ８１ａ＋４４ｂ；  ８１ａ＋４５ｂ；  ８１ａ＋４６ｂ；  ８１ａ＋４７ｂ；  ８１ａ＋４８ｂ；  ８１ａ＋４９ｂ；  ８１ａ＋５０ｂ；  ８１ａ＋５１ｂ；  ８１ａ＋５２ｂ；  ８１ａ＋５３ｂ；  ８１ａ＋５４ｂ；  ８１ａ＋５５ｂ；  ８１ａ＋５５ｂ；  ８１ａ＋５７ｂ；  ８１ａ＋５８ｂ；  ８１ａ＋５９ｂ；  ８１ａ＋６０ｂ；  ８１ａ＋６１ｂ；  ８１ａ＋６２ｂ；  ８１ａ＋６３ｂ；  ８１ａ＋６４ｂ；  ８１ａ＋６５ｂ；  ８１ａ＋６６ｂ；  ８１ａ＋６７ｂ；  ８１ａ＋６８ｂ；  ８１ａ＋６９ｂ；  ８１ａ＋７０ｂ；  ８１ａ＋７１ｂ；  ８１ａ＋７２ｂ；  ８１ａ＋７３ｂ；  ８１ａ＋７４ｂ；  ８１ａ＋７５ｂ；  ８１ａ＋７６ｂ；  ８１ａ＋７７ｂ；  ８１ａ＋７８ｂ；  ８１ａ＋７９ｂ；  ８１ａ＋８０ｂ；  ８１ａ＋８１ｂ；  ８１ａ＋８２ｂ；  ８１ａ＋８３ｂ；  ８１ａ＋８４ｂ；  ８１ａ＋８５ｂ；  ８１ａ＋８６ｂ；  ８１ａ＋８７ｂ；  ８１ａ＋８８ｂ；  ８１ａ＋８９ｂ；  ８１ａ＋９０ｂ；  ８１ａ＋９１ｂ；  ８１ａ＋９２ｂ；  ８１ａ＋９３ｂ；  ８１ａ＋９４ｂ；  ８１ａ＋９５ｂ；  ８１ａ＋９６ｂ；  ８１ａ＋９７ｂ；  ８２ａ＋１ｂ；  ８２ａ  ＋  ２ｂ；  ８２ａ  ＋  ３ｂ；  ８２ａ＋４ｂ；  ８２ａ＋５ｂ；  ８２ａ＋６ｂ；  ８２ａ＋７ｂ；  ８２ａ＋８ｂ；  ８２ａ＋９ｂ；  ８２ａ＋１０ｂ；  ８２ａ＋１１ｂ；  ８２ａ＋１２ｂ；  ８２ａ＋１３ｂ；  ８２ａ＋１４ｂ；  ８２ａ＋１５ｂ；  ８２ａ＋１６ｂ；  ８２ａ＋１７ｂ；  ８２ａ＋１８ｂ；  ８２ａ＋１９ｂ；  ８２ａ＋２０ｂ；  ８２ａ＋２１ｂ；  ８２ａ＋２２ｂ；  ８２ａ＋２３ｂ；  ８２ａ＋２４ｂ；  ８２ａ＋２５ｂ；  ８２ａ＋２６ｂ；  ８２ａ＋２７ｂ；  ８２ａ＋２８ｂ；  ８２ａ＋２９ｂ；  ８２ａ＋３０ｂ；  ８２ａ＋３１ｂ；  ８２ａ＋３２ｂ；  ８２ａ＋３３ｂ；  ８２ａ＋３４ｂ；  ８２ａ＋３５ｂ；  ８２ａ＋３６ｂ；  ８２ａ＋３７ｂ；  ８２ａ＋３８ｂ；  ８２ａ＋３９ｂ；  ８２ａ＋４０ｂ；  ８２ａ＋４１ｂ；  ８２ａ＋４２ｂ；  ８２ａ＋４３ｂ；  ８２ａ＋４４ｂ��  ８２ａ＋４５ｂ；  ８２ａ＋４６ｂ；  ８２ａ＋４７ｂ；  ８２ａ＋４８ｂ；  ８２ａ＋４９ｂ；  ８２ａ＋５０ｂ；  ８２ａ＋５１ｂ；  ８２ａ＋５２ｂ；  ８２ａ＋５３ｂ；  ８２ａ＋５４ｂ；  ８２ａ＋５５ｂ；  ８２ａ＋５５ｂ；  ８２ａ＋５７ｂ；  ８２ａ＋５８ｂ；  ８２ａ＋５９ｂ；  ８２ａ＋６０ｂ；  ８２ａ＋６１ｂ；  ８２ａ＋６２ｂ；  ８２ａ＋６３ｂ；  ８２ａ＋６４ｂ；  ８２ａ＋６５ｂ；  ８２ａ＋６６ｂ；  ８２ａ＋６７ｂ；  ８２ａ＋６８ｂ；  ８２ａ＋６９ｂ；  ８２ａ＋７０ｂ；  ８２ａ＋７１ｂ；  ８２ａ＋７２ｂ；  ８２ａ＋７３ｂ；  ８２ａ＋７４ｂ；  ８２ａ＋７５ｂ；  ８２ａ＋７６ｂ；  ８２ａ＋７７ｂ；  ８２ａ＋７８ｂ；  ８２ａ＋７９ｂ；  ８２ａ＋８０ｂ；  ８２ａ＋８１ｂ；  ８２ａ＋８２ｂ；  ８２ａ＋８３ｂ；  ８２ａ＋８４ｂ；  ８２ａ＋８５ｂ；  ８２ａ＋８６ｂ；  ８２ａ＋８７ｂ；  ８２ａ＋８８ｂ；  ８２ａ＋８９ｂ；  ８２ａ＋９０ｂ；  ８２ａ＋９１ｂ；  ８２ａ＋９２ｂ；  ８２ａ＋９３ｂ；  ８２ａ＋９４ｂ；  ８２ａ＋９５ｂ；  ８２ａ＋９６ｂ；  ８２ａ＋９７ｂ；  ８３ａ＋１ｂ；  ８３ａ  ＋  ２ｂ；  ８３ａ  ＋  ３ｂ；  ８３ａ＋４ｂ；  ８３ａ＋５ｂ；  ８３ａ＋６ｂ；  ８３ａ＋７ｂ；  ８３ａ＋８ｂ；  ８３ａ＋９ｂ；  ８３ａ＋１０ｂ；  ８３ａ＋１１ｂ；  ８３ａ＋１２ｂ；  ８３ａ＋１３ｂ；  ８３ａ＋１４ｂ；  ８３ａ＋１５ｂ；  ８３ａ＋１６ｂ；  ８３ａ＋１７ｂ；  ８３ａ＋１８ｂ；  ８３ａ＋１９ｂ；  ８３ａ＋２０ｂ；  ８３ａ＋２１ｂ；  ８３ａ＋２２ｂ；  ８３ａ＋２３ｂ；  ８３ａ＋２４ｂ；  ８３ａ＋２５ｂ；  ８３ａ＋２６ｂ；  ８３ａ＋２７ｂ；  ８３ａ＋２８ｂ；  ８３ａ＋２９ｂ；  ８３ａ＋３０ｂ；  ８３ａ＋３１ｂ；  ８３ａ＋３２ｂ；  ８３ａ＋３３ｂ；  ８３ａ＋３４ｂ；  ８３ａ＋３５ｂ；  ８３ａ＋３６ｂ；  ８３ａ＋３７ｂ；  ８３ａ＋３８ｂ；  ８３ａ＋３９ｂ；  ８３ａ＋４０ｂ；  ８３ａ＋４１ｂ；  ８３ａ＋４２ｂ；  ８３ａ＋４３ｂ；  ８３ａ＋４４ｂ；  ８３ａ＋４５ｂ；  ８３ａ＋４６ｂ；  ８３ａ＋４７ｂ；  ８３ａ＋４８ｂ；  ８３ａ＋４９ｂ；  ８３ａ＋５０ｂ；  ８３ａ＋５１ｂ；  ８３ａ＋５２ｂ；  ８３ａ＋５３ｂ；  ８３ａ＋５４ｂ；  ８３ａ＋５５ｂ；  ８３ａ＋５５ｂ；  ８３ａ＋５７ｂ；  ８３ａ＋５８ｂ；  ８３ａ＋５９ｂ；  ８３ａ＋６０ｂ；  ８３ａ＋６１ｂ；  ８３ａ＋６２ｂ；  ８３ａ＋６３ｂ；  ８３ａ＋６４ｂ；  ８３ａ＋６５ｂ；  ８３ａ＋６６ｂ；  ８３ａ＋６７ｂ；  ８３ａ＋６８ｂ；  ８３ａ＋６９ｂ；  ８３ａ＋７０ｂ；  ８３ａ＋７１ｂ；  ８３ａ＋７２ｂ；  ８３ａ＋７３ｂ；  ８３ａ＋７４ｂ；  ８３ａ＋７５ｂ；  ８３ａ＋７６ｂ；  ８３ａ＋７７ｂ；  ８３ａ＋７８ｂ；  ８３ａ＋７９ｂ；  ８３ａ＋８０ｂ；  ８３ａ＋８１ｂ；  ８３ａ＋８２ｂ；  ８３ａ＋８３ｂ；  ８３ａ＋８４ｂ；  ８３ａ＋８５ｂ；  ８３ａ＋８６ｂ；  ８３ａ＋８７ｂ；  ８３ａ＋８８ｂ；  ８３ａ＋８９ｂ；  ８３ａ＋９０ｂ；  ８３ａ＋９１ｂ；  ８３ａ＋９２ｂ；  ８３ａ＋９３ｂ；  ８３ａ＋９４ｂ；  ８３ａ＋９５ｂ；  ８３ａ＋９６ｂ；  ８３ａ＋９７ｂ；  ８４ａ＋１ｂ；  ８４ａ  ＋  ２ｂ；  ８４ａ  ＋  ３ｂ；  ８４ａ＋４ｂ；  ８４ａ＋５ｂ；  ８４ａ＋６ｂ；  ８４ａ＋７ｂ；  ８４ａ＋８ｂ；  ８４ａ＋９ｂ���  ８４ａ＋１０ｂ；  ８４ａ＋１１ｂ；  ８４ａ＋１２ｂ；  ８４ａ＋１３ｂ；  ８４ａ＋１４ｂ；  ８４ａ＋１５ｂ；  ８４ａ＋１６ｂ；  ８４ａ＋１７ｂ；  ８４ａ＋１８ｂ；  ８４ａ＋１９ｂ；  ８４ａ＋２０ｂ；  ８４ａ＋２１ｂ；  ８４ａ＋２２ｂ；  ８４ａ＋２３ｂ；  ８４ａ＋２４ｂ；  ８４ａ＋２５ｂ；  ８４ａ＋２６ｂ；  ８４ａ＋２７ｂ；  ８４ａ＋２８ｂ；  ８４ａ＋２９ｂ；  ８４ａ＋３０ｂ；  ８４ａ＋３１ｂ；  ８４ａ＋３２ｂ；  ８４ａ＋３３ｂ；  ８４ａ＋３４ｂ；  ８４ａ＋３５ｂ；  ８４ａ＋３６ｂ；  ８４ａ＋３７ｂ；  ８４ａ＋３８ｂ；  ８４ａ＋３９ｂ；  ８４ａ＋４０ｂ；  ８４ａ＋４１ｂ；  ８４ａ＋４２ｂ；  ８４ａ＋４３ｂ；  ８４ａ＋４４ｂ；  ８４ａ＋４５ｂ；  ８４ａ＋４６ｂ；  ８４ａ＋４７ｂ；  ８４ａ＋４８ｂ；  ８４ａ＋４９ｂ；  ８４ａ＋５０ｂ；  ８４ａ＋５１ｂ；  ８４ａ＋５２ｂ；  ８４ａ＋５３ｂ；  ８４ａ＋５４ｂ；  ８４ａ＋５５ｂ；  ８４ａ＋５５ｂ；  ８４ａ＋５７ｂ；  ８４ａ＋５８ｂ；  ８４ａ＋５９ｂ；  ８４ａ＋６０ｂ；  ８４ａ＋６１ｂ；  ８４ａ＋６２ｂ；  ８４ａ＋６３ｂ；  ８４ａ＋６４ｂ；  ８４ａ＋６５ｂ；  ８４ａ＋６６ｂ；  ８４ａ＋６７ｂ；  ８４ａ＋６８ｂ；  ８４ａ＋６９ｂ；  ８４ａ＋７０ｂ；  ８４ａ＋７１ｂ；  ８４ａ＋７２ｂ；  ８４ａ＋７３ｂ；  ８４ａ＋７４ｂ；  ８４ａ＋７５ｂ；  ８４ａ＋７６ｂ；  ８４ａ＋７７ｂ；  ８４ａ＋７８ｂ；  ８４ａ＋７９ｂ；  ８４ａ＋８０ｂ；  ８４ａ＋８１ｂ；  ８４ａ＋８２ｂ；  ８４ａ＋８３ｂ；  ８４ａ＋８４ｂ；  ８４ａ＋８５ｂ；  ８４ａ＋８６ｂ；  ８４ａ＋８７ｂ；  ８４ａ＋８８ｂ；  ８４ａ＋８９ｂ；  ８４ａ＋９０ｂ；  ８４ａ＋９１ｂ；  ８４ａ＋９２ｂ；  ８４ａ＋９３ｂ；  ８４ａ＋９４ｂ；  ８４ａ＋９５ｂ；  ８４ａ＋９６ｂ；  ８４ａ＋９７ｂ；  ８５ａ＋１ｂ；  ８５ａ  ＋  ２ｂ；  ８５ａ  ＋  ３ｂ；  ８５ａ＋４ｂ；  ８５ａ＋５ｂ；  ８５ａ＋６ｂ；  ８５ａ＋７ｂ；  ８５ａ＋８ｂ；
８５ａ＋９ｂ；  ８５ａ＋１０ｂ；  ８５ａ＋１１ｂ；  ８５ａ＋１２ｂ；  ８５ａ＋１３ｂ；  ８５ａ＋１４ｂ；  ８５ａ＋１５ｂ；  ８５ａ＋１６ｂ；  ８５ａ＋１７ｂ；  ８５ａ＋１８ｂ；  ８５ａ＋１９ｂ；  ８５ａ＋２０ｂ；  ８５ａ＋２１ｂ；  ８５ａ＋２２ｂ；  ８５ａ＋２３ｂ；  ８５ａ＋２４ｂ；  ８５ａ＋２５ｂ；  ８５ａ＋２６ｂ；  ８５ａ＋２７ｂ；  ８５ａ＋２８ｂ；  ８５ａ＋２９ｂ；  ８５ａ＋３０ｂ；  ８５ａ＋３１ｂ；  ８５ａ＋３２ｂ；  ８５ａ＋３３ｂ；  ８５ａ＋３４ｂ；  ８５ａ＋３５ｂ；  ８５ａ＋３６ｂ；  ８５ａ＋３７ｂ；  ８５ａ＋３８ｂ；  ８５ａ＋３９ｂ；  ８５ａ＋４０ｂ；  ８５ａ＋４１ｂ；  ８５ａ＋４２ｂ；  ８５ａ＋４３ｂ；  ８５ａ＋４４ｂ；  ８５ａ＋４５ｂ；  ８５ａ＋４６ｂ；  ８５ａ＋４７ｂ；  ８５ａ＋４８ｂ；  ８５ａ＋４９ｂ；  ８５ａ＋５０ｂ；  ８５ａ＋５１ｂ；  ８５ａ＋５２ｂ；  ８５ａ＋５３ｂ；  ８５ａ＋５４ｂ；  ８５ａ＋５５ｂ；  ８５ａ＋５５ｂ；  ８５ａ＋５７ｂ；  ８５ａ＋５８ｂ；  ８５ａ＋５９ｂ；  ８５ａ＋６０ｂ；  ８５ａ＋６１ｂ；  ８５ａ＋６２ｂ；  ８５ａ＋６３ｂ；  ８５ａ＋６４ｂ；  ８５ａ＋６５ｂ；  ８５ａ＋６６ｂ；  ８５ａ＋６７ｂ；  ８５ａ＋６８ｂ；  ８５ａ＋６９ｂ；  ８５ａ＋７０ｂ；  ８５ａ＋７１ｂ；  ８５ａ＋７２ｂ；  ８５ａ＋７３ｂ；  ８５ａ＋７４ｂ；  ８５ａ＋７５ｂ；  ８５ａ＋７６ｂ；  ８５ａ＋７７ｂ；  ８５ａ＋７８ｂ；  ８５ａ＋７９ｂ；  ８５ａ＋８０ｂ；  ８５ａ＋８１ｂ；  ８５ａ＋８２ｂ；  ８５ａ＋８３ｂ；  ８５ａ＋８４ｂ；  ８５ａ＋８５ｂ；  ８５ａ＋８６ｂ；  ８５ａ＋８７ｂ；  ８５ａ＋８８ｂ；  ８５ａ＋８９ｂ；  ８５ａ＋９０ｂ；  ８５ａ＋９１ｂ；  ８５ａ＋９２ｂ；  ８５ａ＋９３ｂ；  ８５ａ＋９４ｂ；  ８５ａ＋９５ｂ；  ８５ａ＋９６ｂ；  および８５ａ＋９７ｂ。
【０４４９】
上述の通り、上述されたポリマー被覆を用いて線維形成剤を移植片または移植片の一部に被覆することができる。これは例えば、浸漬、噴霧、エレクトロスピニング、塗装または真空蒸着により達成することができる。上述した被覆組成物および方法に加え、当技術分野において既知の多様なその他の被覆組成物および方法が存在する。これらの被覆組成物および方法の代表例は、米国特許番号６，６１０，０１６、６，３５８，５５７、６，３０６，１７６、６，１１０，４８３、６，１０６，４７３、５，９９７，５１７、５，８００，４１２、５，５２５，３４８、５，３３１，０２７、５，００１，００９、６，５６２，１３６、６，４０６，７５４、６，３４４，０３５、６，２５４，９２１、６，２１４，９０１、６，０７７，６９８、６，６０３，０４０、６，２７８，０１８、６，２３８，７９９、６，０９６，７２６、５，７６６，１５８、５，５９９，５７６、４，１１９，０９４、４，１００，３０９、６，５９９，５５８、６，３６９，１６８、６，５２１，２８３、６，４９７，９１６、６２５１９６４、６，２２５，４３１、６，０８７，４６２、６，０８３，２５７、５，７３９，２３７、５，７３９，２３６、５，７０５，５８３、５６４８４４２、５６４５８８３、５，５５６，７１０、５，４９６，５８１、４，６８９，３８６、６，２１４，１１５、６，０９０，９０１、６，５９９，４４８、６，０５４，５０４、４，９８７，１８２、４，８４７，３２４および４，６４２，２６７、米国特許出願番号２００３／０１２９１３０、２００１／００２６８３４、２００３／０１９０４２０、２００１／００００７８５、２００３／００５９６３１、２００３／０１９０４０５、２００２／０１４６５８１、２００３／０２０３９９、２００３／０１２９１３０、２００１／００２６８３４、２００３／０１９０４２０、２００１／００００７８５、２００３／００５９６３１、２００３／０１９０４０５、２００２／０１４６５８１および２００３／０２０３９９、ならびにＰＣＴ公報番号ＷＯ  ０２／０５５１２１、ＷＯ  ０１／５７０４８、ＷＯ  ０１／５２９１５およびＷＯ  ０１／０１９５７に記載されている。
【０４５０】
本発明の別の態様内において、生物活性のある線維形成剤、止血剤および／または抗感染薬は、非ポリマー化合物により憩室に送達することができる。非ポリマー剤には、蔗糖誘導体（例：蔗糖酢酸イソ酪酸エステル、蔗糖オレイン酸塩）、コレステロール、スチグマステロール、β−シトステロール、およびエストラジオールなどのステロール、コレステリル  ステアリン酸塩などのコレステリルエステル、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキン酸、ベヘン酸、およびリグノセリン酸などのＣ１２  −Ｃ２４脂肪酸、モノオレイン酸グリセリン、モノリノール酸グリセリン、モノラウレートグリセリン、モノドコサノアトグリセリン、モノミスチリン酸グリセリン、モノジセノアトグリセリン、ジパルミチン酸グリセリン、ジドコサノアトグリセリン、ジミリスチン酸グリセリン、ジデセノエートグリセリン、トリドコサノアトグリセリン、トリミリスタートグリセリン、トリデセノエートグリセリン、グリセロール  トリステアレート  およびそれらの混合物などのＣ１８  −Ｃ３６モノ−、ジ−  およびトリアシルグリセリド、蔗糖ジステアリン酸塩および蔗糖パルミチン酸などの蔗糖脂肪酸エステル、ソルビタンモノステアリン酸塩、モノパルミチン酸ソルビタンおよびソルビタントリステアレートなどのソルビタン脂肪酸エステル、セチルアルコール、ミリスチルアルコール、ステアリルアルコール、およびセトスアリル  アルコールなどのＣ１６  −Ｃ１８脂肪アルコール、セチルパルミチン酸およびセテアリルパルミチン酸などの脂肪アルコールのエステルおよび脂肪酸、ステアリン無水物などの脂肪酸無水物、フォスファチジルコリン（レシチン）、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、およびそれらの溶解誘導体などのリン脂質、スフィンゴシンおよびそれらの誘導体、ステアリル、パルミトイル、およびトリコサニルスフィンゴ  ミエリンなどのスフィンゴ  ミエリン、ステアリルおよびパルミトイル  セルアミドなどのセルアミド、スフィンゴ糖脂質、ラノリンおよびラノリンアルコール、リン酸カルシウム、焼結および非焼結ヒドロキシアパタイト、ゼオライトおよびそれらの組み合わせならびに混合物がある。
【０４５１】
非ポリマー送達システムおよびそれらの作成に関連する米国特許の代表例には、米国特許番号５，７３６，１５２、５，８８８，５３３、６，１２０，７８９、５，９６８，５４２および５，７４７，０５８がある。
【０４５２】
本書に記載される線維形成誘発剤、止血剤、および／または抗感染薬を含有・送達するために同様に使用できるその他の担体には、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン（ＣｓｅｒｈａｔｉおよびＨｏｌｌｏ、Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  １０８：６９−７５、１９９４）、リポソーム（例えば、Ｓｈａｒｍａ  他、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ５３：５８７７−５８８１、１９９３、ＳｈａｒｍａおよびＳｔｒａｕｂｉｎｇｅｒ、Ｐｈａｒｍ．  Ｒｅｓ．  １１（６０）：８８９−８９６、１９９４、ＷＯ  ９３／１８７５１、米国特許番号５，２４２，０７３などを参照）、リポソーム／ゲル  （ＷＯ  ９４／２６２５４）、ナノカプセル  （Ｂａｒｔｏｌｉ他、Ｊ．  Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ  ７（２）：１９１−１９７、１９９０）、ミセリ  （Ａｌｋａｎ−Ｏｎｙｕｋｓｅｌ他、Ｐｈａｒｍ．  Ｒｅｓ．  １１（２）：２０６−２１２、１９９４）、ナノ粒子  （Ｖｉｏｌａｎｔｅ  ａｎｄ  Ｌａｎｚａｆａｍｅ  ＰＡＡＣＲ）、ナノ粒子修飾  （米国特許番号５，１４５，６８４）、ナノ粒子  （表面修飾）  （米国特許番号５，３９９，３６３）、ミセリ  （界面活性剤）  （米国特許番号５，４０３，８５８）、合成リン脂質化合物  （米国特許番号４，５３４，８９９）、ガス媒介の分散  （米国特許番号５，３０１，６６４）、液体乳濁液、発泡体、噴霧剤、ゲル、ローション、クリーム、軟膏、分散小胞、粒子または液滴の固体または液体のエアゾール、マイクロエマルジョン  （米国特許番号５，３３０，７５６）、ポリマーシェル（ナノおよびミクロ被覆）  （米国特許番号５，４３９，６８６）、エマルジョン  （Ｔａｒｒ他、Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ．  ４：  ６２−１６５、１９８７）、ナノスフェア  （Ｈａｇａｎ他、Ｐｒｏｃ．  Ｉｎｔｅｒｎ．  Ｓｙｍｐ．  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｒｅｌ．  Ｂｉｏａｃｔ．  Ｍａｔｅｒ．  ２２、１９９５、Ｋｗｏｎ他、Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ．  １２（２）：１９２−１９５、Ｋｗｏｎ他、Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ．  １０（７）：９７０−９７４、Ｙｏｋｏｙａｍａ他、Ｊ．  Ｃｏｎｔｒ．  Ｒｅｌ．  ３２：２６９−２７７、１９９４、Ｇｒｅｆ他、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６３：１６００−１６０３、１９９４、Ｂａｚｉｌｅ  他、Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  ８４：４９３−４９８、１９９４）  および移植片  （米国特許第４，８８２，１６８号、Ｊａｍｐｅｌ他、Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｏｐｈｔｈａｌｍ．  Ｖｉｓ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３４（１１）：３０７６−３０８３，  １９９３、Ｗａｌｔｅｒ他、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ５４：２２０１７−２２１２，  １９９４）  がある。
【０４５３】
別の実施例内において、線維形成誘発剤、止血剤および／または抗感染薬をさらに第二の担体から形成することができる。第二の担体は、ミクロスフェア（例：ＰＬＧＡ、ＰＬＬＡ、ＰＤＬＬＡ、ＰＣＬ、ゼラチン、ポリジオキサノン、ポリ（アルキルシアノアクリレート））、ナノスフェア（例：ＰＬＧＡ、ＰＬＬＡ、ＰＤＬＬＡ、ＰＣＬ、ゼラチン、ポリジオキサノン、ポリ（アルキルシアノアクリレート））、リポソーム、乳濁液、マイクロエマルジョン、ミセル（例：ＳＤＳ、ブロック共重合体  （Ｘ−Ｙ形体、Ｘ−Ｙ−Ｘ形体またはＹ−Ｘ−Ｙ形体で、ここでＸはポリ（酸化アルキレン）またはそれらのアルキル  エーテル、Ｙはポリエステル（例：ＰＬＧＡ、ＰＬＬＡ、ＰＤＬＬＡ、ＰＣＬ、ポリジオキサノン）））、ゼオライトまたはシクロデキストリンの形状をもつことができる。
【０４５４】
その他の実施例では、これらの治療薬／第二の担体の組成物は、ａ）  生体材料の移植片内部または移植片上に直接混入、ｂ）  注入可能な溶液中に混入、またはｃ）  ゲルまたは粘着性溶液に混入、ｄ）  移植片の被覆に使用される組成物内に混入、またはｅ）  被覆組成物で移植片を被覆した後に移植片内部または移植片上に被覆することができる。
【０４５５】
例えば、治療薬が含まれたＰＬＧＡミクロスフェアをポリウレタン被覆溶液に混入することができ、次いでこれが移植片上に混入される。さらに別の例では、移植片をポリウレタンで被覆し、次いで表面に粘着性を残しつつも部分的に乾燥させるようにする。線維形成誘発剤または線維形成誘発剤／第二の担体の粒状形態をその後、移植片が乾燥してから、被覆の粘着性全体または一部に塗布することができる。本書で記載された一つまたは複数の治療薬による移植片の被覆に加え、薬剤が移植片に混入されるよう移植片を形成するために使用される物質と薬剤を混合することができる。
【０４５６】
さらに別の例では、上述された被覆の一つによって移植片に被覆を施すことができる。熱処理過程を次いで使用して被覆を柔らくし、その後に線維形成誘発剤または線維形成誘発剤／第二の担体を移植片全体または移植片の一部  （例：外面）に塗布する。
【０４５７】
一実施例において、懸濁液または溶液（例：絹の粉末、ブレオマイシン）を生成するために線維形成誘発剤、止血剤および／または抗感染薬を直接製剤に混入するか、または後に膨張性組成物（例：フィブリン、コラーゲン、ＰＥＧ、シアノアクリレート、またはそれらの混合物）  に混入される第二の担体（例：ミセル、リポソーム、ミクロスフェア、微粒子、ナノスフェア、微粒子、乳濁液および／またはマイクロエマルジョン）に混入することができる。別の実施例において、原位置で形成する組成物の単数または複数のポリマー成分に治療薬を静電結合または共有結合することができる。
【０４５８】
別の実施例において、薬剤の製造中に膨張性薬剤に治療薬に混入することができる。例えば、膨張性薬剤として使用されるミクロスフェアの製造中に、試薬として絹の粉末を添加することができる。
【０４５９】
本発明の他の態様の範囲内で、生体内での線維形成反応を促進する被覆された移植片はさらに、線維形成誘発剤の放出および／または活性を遅らせる化合物または組成物で被覆される。かかる薬剤の代表例には、ゼラチン、ＰＬＧＡ／ＭｅＰＥＧフィルム、ＰＬＡ、ポリウレタン、シリコンゴム、界面活性剤、リピド、またはポリエチレングリコールなどの生物活性のない物質、ならびにヘパリンなどの生物活性のある物質（例：凝固を誘発するため）がある。
【０４６０】
例えば、本発明の一実施例において、移植片上の活性薬剤が物的障壁で上部被覆される。かかる障壁には、ゼラチン、ＰＬＧＡ／ＭｅＰＥＧフィルム、ＰＬＡ、またはポリエチレングリコールなどの非分解性物質または生分解性物質がある。実施例において、障壁被覆中の治療薬の拡散速度は、被覆層中の治療薬の拡散よりも緩慢である。ＰＬＧＡ／ＭｅＰＥＧの場合、ＰＬＧＡ／ＭｅＰＥＧが一度体液に露出されると、ＭｅＰＥＧがＰＬＧＡから溶解することができ、経路を離れてＰＬＧＡを介して線維形成誘発剤（例：絹またはサイクロスポリンＡ）を含有する下位層に行きわたり、これが次いで血管壁に拡散され、その生物活性を開始することができる。
【０４６１】
本発明の別の実施例において、例えば、活性薬剤の粒状形態（例：絹またはサイクロスポリンＡ）は、ポリマー（例：ＰＬＧ、ＰＬＡ、ポリウレタン）を使用して移植片に被覆を施すことができる。溶解または緩慢に分解し（例：ＭｅＰＥＧ−ＰＬＧＡ  またはＰＬＧ）、活性薬剤を含有しない第二のポリマーを、第一層上に被覆することができる。上層が溶解または分解すると、下塗に露出され、活性薬剤が治療部位に露出されたり、被覆から放出されることが可能になる。
【０４６２】
本発明の別の態様の範囲内で、生体内での線維形成反応、止血反応および／または抗感染反応を誘発する被覆された移植片の外層はさらに、被覆の外層と架橋するよう処理される。被覆された移植片を血漿処理過程にあてることで、これを達成することができる。架橋度および表面修飾の性質は、ＲＦ電力設定、血漿に関連する位置、処理の期間および血漿室に導入されるガス組成物を変更することにより変えることができる。
【０４６３】
立体障害によって活性部位への接触を阻止する不活性分子で移植片表面を被覆するか、または不活性化状態の治療薬  （後に活性化する）  で表面を被覆することにより、生物活性のある表面の保護に役立てることもできる。例えば、移植片は酵素で被覆することができ、これは線維形成誘発剤の放出を生むか、または線維形成誘発剤を活性化する。
【０４６４】
別の戦略では、不活性型の線維形成誘発剤、止血剤および／または抗感染薬で移植片を被覆することができ、これは次いで、移植片が配置されると活性化する。かかる活性化は、移植片（下記の通り）が配備された後または線維形成誘発剤が処理領域に投与（例えば、注入、噴霧、洗浄、薬物送達カテーテルまたはバルーンにより）された後で、その他の物質を憩室に注入することで達成できる。例えば、不活性型の線維形成誘発剤で移植片を被覆することができる。移植片が配備されると、不活性型の線維形成誘発剤が塗布された治療部位内またはその上に活性物質が注入または塗布される。
【０４６５】
例えば、通常の方法で、生物活性のある線維形成誘発剤、止血剤および／または抗感染薬で移植片に被覆を施すことができる。活性のある治療薬を含有する外面はその後、ポリプロピレングリコールで覆う（例：被覆）することができる。被覆を含有するＰＥＧおよび治療薬は、二つの層上の反応基間の結合を構築することで結合することができる。例えば、縮合反応を用いてエステル結合を形成することができる。移植片を配置する前に、移植片の外側周辺の治療部位にエステラーゼを注入する。エステラーゼは、エステルと治療薬の間の結合を切断することができるため、薬剤により線維形成  （線維形成誘発剤）、止血  （止血剤）、および／または細菌成長の阻止  （抗感染薬）  を開始することが可能となる。
【０４６６】
本発明の特定の態様の範囲内で、治療組成物はまた、界面活性剤（例：Ｆ−１２７、Ｌ−１２２、Ｌ−１０１、Ｌ−９２、Ｌ−８１およびＬ−６１などのＰＬＵＲＯＮＩＣＳ）、抗炎症薬、防腐剤および／または抗酸化剤などの追加成分を含むこともできる。
【０４６７】
本発明の一定の実施例の範囲内で、治療薬または担体はまた、放射線不透過性の音波発生物質および磁気共鳴映像法  （ＭＲＩ）  反応物質（例：ＭＲＩ造影剤）を含み、超音波、透視および／またはＭＲＩの下での移植片の可視化を支援することができる。例えば、治療移植片は、音波発生または放射線不透過性である組成物（例：粉末タンタル、タングステン、炭酸バリウム、酸化ビスマス、硫酸バリウム、メトラジミド、イオパミドール、イオヘキソール、イオプロミド、イオビトリドール、イオメプロール、イオペントール、イオベルソール、イオキシラン、イオジキサノール、イオトロラン、アセトリゾイク酸誘導体、ジアトリゾイク酸誘導体、イオタラム酸誘導体、イオキシタラム酸誘導体、メトリゾ酸誘導体、イオダミド、リポフィリク薬剤、イオジパミドおよびイオグリカミク酸などの物質をもつ音波発生または放射線不透過物質による製造、または吸音表面を提示するミクロスフェアまたは泡の添加による）で製造または被覆することができる。エコー源性被覆を用いて、超音波画像による移植片の可視化を達成することができる。エコー源性被覆は、例えば、米国特許番号６，１０６，４７３および６，６１０，０１６に記載されている。ＭＲＩによる可視化については、造影剤（例：ガドリニウム（ＩＩＩ）  キレートまたは酸化鉄の化合物）を被覆の一成分として移植片内部または移植片上に、または移植片の空隙容量内（例：内腔内、レザバー内、または移植片の形成に使用される構造物質内）に混入することができる。いくつかの実施例において、憩室用移植片には、埋植手術中に移植片の方向付けと誘導に使用することができる放射線不透過性またはＭＲＩ可視マーカー  （例：バンド）を含めることができる。
【０４６８】
医療移植片は、代わりに、またはさらに、蛍光を用いて可視光線の下で、またはその他の分光手段を用いて可視化することもできる。この目的に含めることのできる可視化剤には、染料、顔料および内視鏡配置中の可視化を改善することのできるその他の有色剤がある。一つの態様では、医療移植片は、さらに生体内外での移植片の可視化を改善するために着色剤を含めることもできる。しばしば、特に移植片のへりでは、移植片を挿入の際に可視化するのが困難でありえる。この問題の発生または重大度を低減または除去するために、着色剤を憩室用移植片に混入することができる。着色剤は独自の色、より高い対照性、独自の蛍光特色を移植片に提供する。一つの態様では、すぐに可視でき（可視光線の下または蛍光技術を用いて）、移植片部位と簡単に区別できるような着色を含有する固体移植片が提供される。別の態様においては、液体または半固体組成物に着色剤を含有することができる。例えば、生体内外で組み合わされた時に混合物が十分着色されるように、二成分混合物の単一の成分に着色を行うことができる。
【０４６９】
着色剤には、例えば、内因性化合物（例：アミノ酸またはビタミン）または栄養素または食品でありえ、疎水性または親水性化合物でもありうる。好ましくは、使用される濃度において、着色剤の毒性は低いか、または毒性が全くない。他に好ましいものとしては、β−カロチンなどの安全でかつ、通常、吸収を通して体内に入る着色剤である。着色栄養素の代表例（可視光線の下での）には、ビタミン  Ａ（黄色）などの脂溶性ビタミン、ビタミン  Ｂ１２（ピンク−赤）および葉酸（黄色−オレンジ）などの水溶性ビタミン、β−カロチン（黄色−紫）およびリコピン（赤）などのカロチノイドがある。着色剤のその他の例には、アントシアニン（紫）およびサフラン抽出物（濃赤）などの天然産物（ベリーおよび果実）抽出物がある。着色剤は、α−トコフェノールキノール（ビタミンＥ誘導体）またはＬ−トリプトファンなどの蛍光性またはリン光性の化合物でありうる。上記の着色化合物の誘導体、類似体および異性体も使用することができる。着色剤を移植片または治療組成物に混入する方法は、着色剤の特性および望ましい位置によりさまざまである。例えば、疎水性基質に対しては疎水性着色剤を選択することができる。ミセルなどの担体基質に着色剤を混入することができる。さらに、色やその度合いをより制御するために、環境のｐＨ値を制御することもできる。
【０４７０】
一つの態様では、本発明の組成物には、染料とも称される単数または複数の着色剤があり、これは組成物、例えば、ゲルに目に見えるな着色を与える有効量で存在する。着色剤の例には、Ｆ．  Ｄ．  ＆  Ｃ染料として知られている食品に適した染料、およびブドウ皮抽出物、ビーツの赤い粉末、ベータカロチン、アナトー、カルミン、ターメリック、パプリカなどの天然着色剤がある。上記の着色化合物の誘導体、類似体および異性体も使用することができる。着色剤を移植片または治療組成物に混入する方法は、着色剤の特性および望ましい位置によりさまざまである。例えば、疎水性基質に対しては疎水性着色剤を選択することができる。ミセルなどの担体基質に着色剤を混入することができる。さらに、色やその度合いをより制御するために、環境のｐＨ値を制御することもできる。
【０４７１】
一つの態様では、本発明の組成物には、組成物を保護および／または組成物内での細菌増殖を阻害する有効量で存在する、単数または複数の防腐剤または静菌剤（例えば、三臭化石炭酸ビスマス、メチルヒドロキシ安息香酸、バシトラシン、エチル  ヒドロキシ安息香酸、プロピル  ヒドロキシ安息香酸、エリスロマイシン、クロロクレゾール、塩化ベンザルコニウムなど）がある。防腐剤のその他の例には、パラオキシ安息香酸エステル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェンエチルアルコール、デヒドロアセト酸、ソルビン酸などがある。一つの態様では、本発明の組成物には、単数または複数の殺菌性（ｂａｃｔｅｒｉｃｉｄａｌ：別名ｂａｃｔｅｒｉａｃｉｄａｌ）薬剤がある。
【０４７２】
一つの態様では、本発明の組成物には、有効量で存在する単数または複数の抗酸化剤がある。抗酸化剤の例には、亜硫酸塩剤、α−トコフェロールおよびアルコルビン酸がある。
【０４７３】
本発明の関連する態様内において、移植片および組成物が提供され、これは移植片を配置または組成物を投与した時点で生体内での線維形成、止血および／または抗感染活性を誘発する薬剤を放出する。特定の態様において、治療薬または治療薬を含む組成物が、組成物から局所的または領域的に治療部位に送達される。
【０４７４】
本発明の一定の態様の範囲内で、治療組成物は生体適合性を持ち、数時間、数日間、または数カ月間にわたり単数または複数の線維形成誘発剤、止血剤および／または抗感染薬を放出できるのが好ましい。
【０４７５】
本発明の装置は、単数または複数の段階で線維形成剤、止血剤および／または抗感染薬を放出するよう構成することができ、単数または複数の段階が類似または異なる性能（例：放出）の性質をもつ。治療薬は、単数または複数の成分の繊維症（または瘢痕）、止血または感染管理を増加または促進する上で効果的な、持続可能、断続的または継続的な量で、単数または複数の段階で、および／または送達率で、組織に対して利用することができる。
【０４７６】
そのため、線維形成、止血および／または感染管理の成分の少なくとも一つが促進または増加するような速度で線維形成誘発剤、止血剤および／または抗感染薬を一度に放出することで、線維形成（または瘢痕化）、止血  （凝固）  および／または感染に影響を与えるよう放出率をプログラム化することができる。さらに、あらかじめ定められた放出率は、薬剤の含有量および／または濃度を低めるのみならず、極小の薬物の洗い出しを可能性としては提供できるために、薬物効果の効率が高まる。一実施例において、放出率は、治療部位に対して相当レベルの治療薬を提供することができる。別の実施例において、放出率は実質的に一定である。この率は、経時的に減少および／または上昇させることができ、状況に応じては実質的に非放出期間を設けることもできる。放出率は複数の割合からなる。一実施例において、実質的に一定、減少性、上昇性、および実質的に非放出という群から選択される複数の放出率を含むことができる。
【０４７７】
憩室上、その内部または近辺で利用できる線維形成誘発剤、止血剤および／または抗感染薬の合計量は、約０．０１  μｇ  （ミクログラム）〜約２５００  ｍｇ  （ミリグラム）  の範囲である。一般的に、線維形成誘発剤、止血剤および／または抗感染薬の量は、０．０１  μｇ〜約１０  μｇ、または１０  μｇ〜約１  ｍｇ、または１  ｍｇ〜約１０  ｍｇ、または１０  ｍｇ〜約１００  ｍｇ、または１００  ｍｇ〜約５００  ｍｇ、または５００  ｍｇ〜約２５００  ｍｇの範囲でありうる。
【０４７８】
憩室上、その内部または近辺での線維形成誘発剤、止血剤および／または抗感染薬の表面量は、表面積の０．０１  μｇ／ｍｍ２未満〜約２５０  μｇ／ｍｍ２の範囲でありうる。一般的に、治療薬の量は、０．０１  μｇ／ｍｍ２以下、または０．０１  μｇ／ｍｍ２〜約１０  μｇ／ｍｍ２、または１０  μｇ／ｍｍ２〜約２５  μｇ／ｍｍ２、または２５  μｇ〜約２５０  μｇ／ｍｍ２の範囲である。
【０４７９】
憩室上、その内部または近辺に放出される線維形成誘発剤、止血剤および／または抗感染薬は、埋植時点から測定される期間において、組成物および／または移植片から放出される可能性があり、その期間は、約１日未満〜約１８０日である。一般的に、放出期間は約１日未満〜約７日間、７日間〜約１４日間、１４日間〜約２８日間、２８日間〜約５６日間、５６日間〜約９０日間、９０日間〜約１８０日間の範囲である。
【０４８０】
一つの態様では、１０％、２０％、または２５％  （ｗ／ｖ）  以上の線維形成誘発剤、止血剤および／または抗感染薬を７〜１０日間にわたり放出する「迅速な放出」または「バースト」治療組成物が提供される。かかる「迅速な放出」の組成物は、特定の実施例の範囲において、望ましい線維形成剤、止血剤および／または抗感染薬の治療レベル（該当する場合）を放出することができる。その他の実施例の範囲で、１％  （ｗ／ｖ）  未満の線維形成誘発剤、止血剤および／または抗感染薬を７〜１０日間にわたり放出する「緩慢な放出」治療組成物が提供される。その他の実施例の範囲内で、１％  （ｗ／ｖ）  未満の治療薬を１０日以上の期間にわたり放出する、あるいは治療組成物を全く放出しない治療組成物が提供されるが、しかし体内における憩室治癒プロセス全期間中など非常に長期間にわたり組成物は維持される。
【０４８１】
時間の関数として組成物および／または移植片から放出される治療薬の量は、組成物からの薬剤の生体外での放出特性に基づき決定することができる。生体外での放出率は、例えば、３７  ｏＣでの０．１Ｍのリン酸バッファ（ｐＨ  ７．４）といった適切なバッファにおける組成物または移植片内に線維形成誘発剤  （瘢痕化）、止血剤および／または抗感染薬を配置することで、決定することができる。バッファ溶液のサンプルはその後、ＨＰＬＣまたは重量測定手段のいずれかにより分析のため定期的に除去され、バッファは飽和効果を回避すべくバッファが交換される。
【０４８２】
生体外の放出率に基づき、一日当たりの線維形成誘発剤、止血剤および／または抗感染薬の放出量は約０．０００１  μｇ  （ミクログラム）〜約２５００  ｍｇ  （ミリグラム）  の範囲である。一般的に、一日に放出できる治療薬は、０．０００１〜０．０１  μｇ、０．０１  μｇ〜約１０  μｇ、または１０  μｇ〜約１  ｍｇ、または１  ｍｇ〜約１０  ｍｇ、または１０  ｍｇ〜約１００  ｍｇ、または１００  ｍｇ〜約５００  ｍｇ、または５００  ｍｇ〜約２５００  ｍｇにわたる量でもよい。一実施例において、線維形成誘発剤、止血剤および／または抗感染薬は、薬剤が実質的に組織に恒久的にとどまるように、一定だが大幅な変更のない方法で憩室組織に対して使用することができる。別の実施例において、効率および／または効用の向上につながる持続化および／または制御された方法で、憩室組織に対して治療薬を使用することができる。さらに、放出率は最初とそれ以降の放出段階のいずれか、またはその両方において異なる場合もある。同一物質および／または異なる物質を放出するために、追加的な段階が存在することもある。
【０４８３】
一実施例において、線維形成誘発剤、止血剤および／または抗感染薬の放出率は、ゼロ次、一次、またはゼロ次および一次の組み合わせとして分類することができる。
【０４８４】
さらに、本発明の治療組成物は、好ましくは少なくとも数カ月間の安定した寿命期間を持ち、滅菌条件下で製造・維持できるのが好ましい。組成物は、無菌環境の下で調製することで滅菌化でき、および／または従来技術において利用可能な方法を用いて最終段階で滅菌化される。多くの医薬品が滅菌状態で製造されており、この基準はＵＳＰ  ＸＸＩＩ  ＜１２１１＞で定義されている。「ＵＳＰ」という用語は、米国薬局方  （ｗｗｗ．ｕｓｐ．ｏｒｇを参照、メリーランド州ロックビル）を意味する。滅菌は、業界で認められ、ＵＳＰ  ＸＸＩＩ  ＜１２１１＞に列挙されている多数の方法により達成することができるが、これにはガス滅菌、電離放射、また適切な場合はろ過がある。滅菌は、無菌処理という用語が使われる方法で維持することができ、これはＵＳＰ  ＸＸＩＩ  ＜１２１１＞でまた定義されている。ガス滅菌に使用される認容可能なガスには、エチレンオキシドがある。電離放射方法に使用される認容可能な放射種類には、ガンマ（例えば、コバルト６０ソース）および電子ビームがある。ガンマ放射の通常の投射量は２．５  ＭＲａｄである。滅菌はまた、最終段階でガンマ放射線または電子ビームを使うことによっても発生しえる。適切な孔サイズ（例えば、０．２２  μｍ）と適切な材料（例えば、ポリテトラフルオロエチレン  （例：ＴＥＦＬＯＮ））をもつフィルタを使い、ろ過を達成することができる。滅菌の態様で組成物を調製するために、これらの方法を組み合わせたものを使用することもできる。
【０４８５】
別の態様においては、本発明の薬剤、組成物および移植片は、それらを意図される目的で使用できるようにする容器に収容される。重要な容器の特性は、水またはその他の水媒体、例えば、生理食塩水などの構成媒体の添加を可能にする空間、光エネルギーによる容器内の組成物の損傷を防ぐための許容光透過率の特性（ＵＳＰ  ＸＸＩＩ  ＜６６１＞を参照）、容器物質内の抽出物の許容限度（ＵＳＰ  ＸＸＩＩを参照）、湿気を受容できる障壁力（ＵＳＰ  ＸＸＩＩ  ＜６７１＞を参照）または酸素である。酸素浸透の場合、これは高純度窒素などの不活性ガス、アルゴンなどの希ガスの陽圧を容器に含むことで制御することができる。
【０４８６】
医薬品用容器の製造に使用される通常の物質には、ＵＳＰ  Ｔｙｐｅ  Ｉ〜ＩＩＩ  およびＴｙｐｅ  ＮＰ  ガラス（ＵＳＰ  ＸＸＩＩ  ＜６６１＞を参照）、ポリエチレン、ＴＥＦＬＯＮ、シリコンおよびグレーブチルゴムがある。非経口薬については、ＵＳＰ  Ｔｙｐｅｓ  Ｉ〜ＩＩＩガラスおよびポリエチレンが好ましい。
【０４８７】
特定の実施例において、線維形成誘発剤、止血剤、抗感染薬または本書で記載されるそれらの誘導体または類似体を、上記組成物の変種を生成するために使用することができる。さらに、本書で記載されたように組成物において治療薬をポリマー担体と併用することも、ポリマー担体と併用せずに使用することもできる。
【０４８８】
移植片に混入される、または移植片に含有されるその他の薬剤には、繊維構造タンパク質（例：原線維コラーゲン、非原線維コラーゲンおよびエラスチン）、癒着性グリコプロテインス（例：ラミニンおよびフィブロネクチン）、プロテオグリカン（例：ヘパリン硫酸塩、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸塩）、ヒアルロナン（例：ヒアルロン酸）、酸性でシステインを豊富に含む分泌性タンパク質  （ＳＰＡＲＣ）、トロンボスポンジン、テナシン、マトリクス・メタロプロテイナーゼの阻害剤（例：マリミスタト、バチミスタト、ドキシサイクリン、テトラサイクリン、ミノサイクリン、ＴＲＯＣＡＤＥ、Ｒｏ−１１３０８３０、ＣＧＳ  ２７０２３ＡおよびＢＭＳ−２７５２９１などのＴＩＭＰおよび合成ＴＩＭＰ）およびポリリジンなどの細胞外基質組成物がある。上皮成長因子（ＥＧＦ）  族、形質転換増殖因子−α  （ＴＧＦ−α）、形質転換増殖因子−β  （ＴＧＦ−β−１、ＴＧＦ−β−２、ＴＧＦ−β−３）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（酸性-  ａＦＧＦ、および塩基  −  ｂＦＧＦ）、骨形成タンパク質、アクチビン、血管内皮成長因子  （ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ−Ｃ、胎盤成長因子−  ＰＩＧＦ）、アンジオポイエチン、インシュリン様成長因子  （ＩＧＦ）、肝細胞成長因子  （ＨＧＦ）、結合組織成長因子  （ＣＴＧＦ）、骨髄コロニー刺激因子  （ＣＳＦ）、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子  （Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子  （Ｍ−ＣＳＦ）、エリスロポエチン、インターロイキン（特に  ＩＬ−１、ＩＬ−８、ＩＬ−６）、腫瘍壊死因子−α  （ＴＮＦα）、神経成長因子  （ＮＧＦ）、インターフェロン−α、インターフェロン−βおよび成長ホルモン  （ＧＨ）  などの、血管形成、線維芽細胞遊走、線維芽細胞増殖、ＥＣＭ合成および組織のリモデリングに関与する、成長因子および炎症性サイトカインもまた、特定の憩室用移植片への混入および該移植片からの放出に適している。憩室用移植片に被覆または放出されるその他の薬剤には、シアノアクリレートまたは４−ａｒｍｅｄ  チオールＰＥＧ  （１０Ｋ）、４−ａｒｍｅｄ  ＮＨＳ  ＰＥＧ（１０Ｋ）  およびメチル化コラーゲンなどの接着剤がある。
【０４８９】
憩室疾患の治療用または予防用装置
特定の実施例において、（ｉ）  線維形成誘発剤および  （ｉｉ）  線維形成誘発剤を構成する組成物のうち少なくとも一つを含む医療移植片が提供されている。別の実施例内において、線維形成を誘発する薬剤、または線維形成を誘発する薬剤を含有または放出するよう適応された移植片（本書に記載された一つまたは複数のメカニズムを通して）、抗感染薬および／または止血剤は、憩室上またはその内部に投与される。憩室内に配置された場合、線維形成剤は同剤の存在なしには発生しえない線維形成を誘発するために存在する。線維形成誘発剤  （および／または抗感染薬および／または止血剤）  を含む線維形成を誘発する薬物および／または移植片／組成物は、薬剤が憩室内での線維形成を引き起こすように、本書に記載される方法に従い憩室を持つ宿主  （ヒトまたはヒト以外の哺乳動物）  に導入される。この線維形成は、薬剤がなければ発生しないものである。
【０４９０】
本書ではまた、憩室の内腔へのアクセスを得、線維形成誘発治療薬を投与するための装置が提供されている。体内の経路の内腔には、内視鏡  （例えば結腸内視鏡、胃腸内視鏡、ＥＲＣＰ、気管支内視鏡、膀胱鏡など）  またはレントゲン  （ｘ線、蛍光透視法、超音波、ＣＴスキャン、ＭＲＩスキャン、ＰＥＴスキャンまたはその他の画像モダリティ）  誘導下でアクセスすることができる。憩室の経路内腔への開口部が可視化されると、以前に本書で記載された治療薬および組成物の送達のために、各種の特殊カテーテルを使用することができる。これらの装置にはすべて、線維形成誘発剤、止血剤、および／または抗感染薬の憩室内腔への局部的送達を可能にする内腔があり、これは直接的可視  （内視鏡検査）またはレントゲンによる誘導下のどちらでも影響を受ける。
【０４９１】
カテーテル
直接的な部位特異的な薬物送達  （例えば微量注入器用カテーテル、目標組織内部または直ぐ隣接して配置されるカテーテル）、領域的薬物送達  （すなわち、目標臓器または組織に血液を供給する動脈に配置されるカテーテル）、または全身的薬物送達  （すなわち、末梢循環内に配置される動脈内および静脈カテーテル）  のために、多数の血管内カテーテル  （水性、微粒子、液体、またはゲル製剤を血流、血管壁、血小板または動脈瘤嚢に血管内送達するのに適した一つまたは複数の内腔を含むカテーテル）  を使用することができる。例えば、使用に適するカテーテルおよびバルーンカテーテルは、線維形成剤を、末端開口部から、一つまたは複数の側面ポートを通して、マイクロポーラス外側構造を通して、あるいは望ましい細胞または血管の場所への直接注射などにより送達できる。
【０４９２】
領域的または局在的な薬物送達に、各種のカテーテルが利用できる。薬物送達用の血管内バルーンおよび非バルーンカテーテルについては、例えば、米国特許番号５，１８０，３６６、５，１７１，２１７、５，０４９，１３２、５，０２１，０４４、６，５９２，５６８、５，３０４，１２１、５，２９５，９６２、５，２８６，２５４、５，２５４，０８９、５，１１２，３０５、ＰＣＴ公報番号ＷＯ  ９３／０８８６６、ＷＯ  ９２／１１８９０、およびＷＯ  ９２／１１８９５、ならびにＲｉｅｓｓｅｎ他、ＪＡＣＣ  ２３：  １２３４−１２４４  （１９９４）、Ｋａｎｄａｒｐａ  Ｋ．  Ｊ．  Ｖａｓｃ．  Ｉｎｔｅｒｖ．  Ｒａｄｉｏ．  １１  （ｓｕｐｐｌ．）：  ４１９−４２３  （２０００）、およびＹａｎｇ，  Ｘ．  Ｉｍａｇｉｎｇ  ｏｆ  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ２２８：  ３６−４９  （２００３）  などに記載がある。
【０４９３】
さらに、熱エネルギー  （熱または凍結療法）、焼灼、電気、ＲＦエネルギー、レーザー、放射能、超音波、バルーン膨張、物理的摩耗などの本書に記載された多数の物理的処置は、線維形成誘発剤の併用投与によりさらに増幅される場合もされない場合もある治癒／瘢痕化カスケードを開始するために憩室の管腔表面を傷つけるという追加的利点もある。正確な長さ、柔軟性、および内腔サイズの実質的にあらゆる送達カテーテルを治療薬の送達において憩室内部または周辺で使用することができるが、下記の装置は憩室疾患の治療に使用できるカテーテルの非制限的な例である。
【０４９４】
薬物送達カテーテル。薬剤または薬剤を含む組成物を宿主に送達するために、各種の薬物送達カテーテルを使用することができるか、または使用に適している可能性がある。カテーテルを、憩室の内腔に達するまで内視鏡の側面ポートを通して  （またはレントゲン誘導の下で）進める。カテーテルを介して憩室の内腔に線維形成誘発剤または移植片をその後、投与することができる。薬物送達カテーテルの例には、拡散カテーテル、注入カテーテル、および直接注射カテーテルがある。薬物送達カテーテルは、エレクトロポレーション、超音波、レーザー光、または薬物を活性化および／または薬物の組織  （例えば憩室表面）  への送達を加速させるその他のエネルギーベースの送達システムなどの、エネルギーにより有効化される薬物送達システムでもよい。
【０４９５】
薬物送達カテーテルの代表例には、ＣＨＡＮＮＥＬおよびＴＲＡＮＳＰＯＲＴバルーンカテーテル（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（マサチューセッツ州ナティック）製）およびＳｔａｃｋ  Ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  Ｃｏｒｏｎａｒｙ  Ｄｉｌｉｔａｔｉｏｎカテーテル（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｉｎｃ．（カリフォルニア州サンタクララ）製）などのバルーンカテーテルがある。薬物送達カテーテルのその他の例としては、ＣＲＥＳＣＥＮＤＯ冠動脈注入カテーテル（Ｃｏｒｄｉｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（フロリダ州マイアミレイクス）製）、Ｃｒａｇｇ−ＭｃＮａｍａｒａ弁付き注入カテーテル（Ｍｉｃｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  Ｉｎｃ．（カリフォルニア州サンクレメンテ）製）、ＤＩＳＰＡＴＣＨカテーテル（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）、ＧＡＬＩＬＥＯセンタリングカテーテル（Ｇｕｉｄａｎｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（テキサス州ヒューストン）製）などの注入カテーテル、およびＩＮＦＵＳＡＳＬＥＥＶＥカテーテル（ＬｏｃａｌＭｅｄ，  Ｉｎｃ．（カリフォルニア州サニーベール）製）などの注入スリーブカテーテルがある。注入スリーブカテーテルについては、米国特許番号５，３１８，５３１、５，３３６，１７８、５，２７９，５６５、５，３６４，３５６、５，７７２，６２９、５，８１０，７６７、および５，９４１，８６８などに記載されている。薬物送達を機械的または電気的に高めるカテーテルには、例えば、圧力駆動カテーテル（ＩＮＦＩＬＴＲＡＴＯＲカテーテル（ＩｎｔｅｒＶｅｎｔｉｏｎａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｉｎｃ．（カリフォルニア州サンディエゴ）製）などの注射器ポート付の針注射カテーテル（米国特許第５，３５４，２７９号などを参照）および超音波による支援のあるもの（フォノフォレシス）および電気泳動カテーテル（Ｓｉｎｇｈ，  Ｊ．他  （１９８９）  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓ．  Ｄｅｌｉｖ．：  ４：  １−１２および米国特許番号５，３６２，３０９、５，３１８，０１４、５，３１５，９９８、５，３０４，１２０、５，２８２，７８５、および５，２６７，９８５などを参照）などがある。
【０４９６】
ＲＦ  （高周波）  アブレーションカテーテル。憩室疾患の治療のために、エネルギーを送達する各種のカテーテルを使用することができるか、または使用に適している可能性がある。高周波アブレーションは、高周波エネルギーが組織に送達される処置である。温度管理または液体冷却アブレーションという２つのタイプのＲＦアブレーションのどちらかを使用することができる。表面が破壊される  （ただし憩室の穿孔を発生させるには不十分）  または治癒反応を開始  （または刺激）  させるのに十分なだけ損傷されるように、注意深く管理されたエネルギー量が憩室の表面に送達される。このような装置は、線維形成を誘発するために単独で使用することも、線維形成誘発剤または移植片の憩室の内腔への投与と組み合わせて使用することもできる。典型的なＲＦアブレーションカテーテルには、Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ  （ミネソタ州ミネアポリス）  （例えばＲＦ  ＣＯＮＴＡＣＴＲ  （Ｄｕａｌ−Ｃｕｒｖｅ  Ｓｅｒｉｅｓ、ＲＦＥＮＨＡＮＣＲ  （ＳＣ）  Ｓｅｒｉｅｓ、ＲＦ  ＣＯＮＤＵＣＴＲ  （ＭＣ）  Ｓｅｒｉｅｓ、ＲＦ  ＭＡＲＩＮＲ  （ＭＣ）  Ｓｅｒｉｅｓ、および５Ｆ  ＲＦ  ＭＡＲＩＮＲ  （ＳＣ）  Ｓｅｒｉｅｓ）  およびＢｏｓｔｏｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏｒｐ．  （マサチューセッツ州ナティック）  （例えばＢＬＡＺＥＲ  ＩＩ  ＸＰ、ＢＬＡＺＥＲ  ＩＩ  ＨＴＤ、ＰＯＬＡＲＩＳ  Ｔ温度アブレーションカテーテル、ＣＨＩＬＬＩ冷却アブレーションカテーテル、ＣＨＩＬＬＩ  ＲＰＭ冷却アブレーションカテーテル、ＳＴＥＥＲＯＣＡＴＨ−Ｔ温度アブレーションカテーテル、およびＥＰＴ−１０００  ＸＰ）  が製造するカテーテルがある。
【０４９７】
熱エネルギーカテーテル。熱エネルギー  （熱、マイクロ波、凍結療法）  を送達する各種のカテーテル  （例えばＵＲＯＬＯＧＩＸ  Ｔｒａｎｓｕｒｅｔｈｒａｌ  Ｔｈｅｒｍａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ  （Ｔ３）、Ｕｒｏｌｏｇｉｘ，  Ｉｎｃ．  （ミネソタ州ミネアポリス）、Ｎｅｙａ他、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ９１：２４４５−５３  （１９９５）  を参照）  を、本書に記載されるとおり憩室疾患の治療のために、使用することができるか、または使用に適している可能性がある。表面が破壊される  （ただし憩室の穿孔を発生させるには不十分）  または治癒反応を開始  （または刺激）させるのに十分なだけ損傷されるようにさ、注意深く管理された熱エネルギー量が憩室の表面に送達される。熱エネルギーカテーテルは、線維形成を誘発するために単独で使用することも、線維形成誘発剤または移植片の憩室の内腔への投与と組み合わせて使用することもできる。熱エネルギーカテーテルの例には、ＳＰＩＮＥＣＡＴＨ椎間板内カテーテルおよびＡＵＴＨＥＲＭ減圧カテーテル  （Ｓｍｉｔｈ  ＆  Ｎｅｐｈｅｗ，  Ｉｎｃ．  （マサチューセッツ州アンドーバー））  があり、ＣＲＹＯＣＯＲ  （ＣｒｙｏＣｏｒ，  Ｉｎｃ．  （カリフォルニア州サンディエゴ）、ＣＬＯＳＵＲＥ  （ＶＮＵＳ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｉｎｃ．  （カリフォルニア州サンホセ）、およびＦＲＥＥＺＯＲおよびＣＲＹＯＴＨＥＲＡＰＹ  （ＣｒｙｏＣａｔｈ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｉｎｃ．  （ケベック州カークランド）  などの冷凍アブレーション装置  （極度に低い温度で組織に塗布されるもの）  も含まれる。
【０４９８】
レーザー装置。憩室疾患の治療のために、レーザー光エネルギーを送達する各種のカテーテルを使用することができるか、または使用に適している可能性がある。表面が破壊されるが憩室の穿孔を発生させるには不十分なように、または治癒反応を開始  （刺激または促進）  させるのに十分なだけ損傷されるように、注意深く管理された光エネルギー量が憩室の表面に送達される  （例えばＣａｐｏｎ他、Ａｍ．  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  ４：１−１２  （２００３）、Ｒｅｄｄｙ、Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｌａｓｅｒ  Ｍｅｄ．  Ｓｕｒｇ．  ２２：１４１−５０  （２００４）、Ｖｌａｄｉｍｉｒｏｖ他、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （Ｍｏｓｃｏｗ）  ６９：８１−９０  （２００４）、Ｓｃｈｉｎｄｌ他、Ｊ．  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．  Ｍｅｄ．  ４８：３１２−２６  （２０００）  を参照）。この装置は、線維形成を誘発するために単独で使用することも、線維形成誘発剤または移植片の憩室の内腔への投与と組み合わせて使用することもできる。レーザーエネルギーを送達するカテーテルの例には、ＣＬＩＲＰＡＴＨ  （Ｓｐｅｃｔｒａｎｅｔｉｃｓ，  Ｃｏｒｐ．  （コロラド州コロラドスプリングス）  およびＴｒｉｍｅｄｙｎｅレーザーカテーテル  （Ｔｒｉｍｅｄｙｎｅ，  Ｉｎｃ．  （カリフォルニア州アーバイン）、例えば米国特許番号５，４９６，３０９を参照）、アルゴンまたはＮｄ：ＹＡＧ  レーザー  （例えばＨｕｎｔｅｒ、Ｓｕｒｇ．  Ｃｌｉｎ．  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍ．  ６９（６）：１１４７−６６  （１９８９）  を参照）がある。
【０４９９】
放射能および小線源療法装置。憩室疾患の治療のために、放射性エネルギーを送達する各種のカテーテルおよび移植片を使用することができるか、または使用に適している可能性がある。表面が破壊される  （ただし憩室の穿孔を発生させるには不十分）  または治癒反応を開始  （または刺激）  させるのに十分なだけ損傷されるように、注意深く管理された放射性エネルギー量が憩室の表面に送達される。この処置は、線維形成を誘発するために単独で使用することも、線維形成誘発剤または移植片の憩室の内腔への投与と組み合わせて使用することもできる。低用量での放射能は、治癒および線維形成反応を刺激し  （例えばＶｌａｄｉｍｉｒｏｖ他、上記、Ｈｉｌｌ他、Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｒａｄｉａｔ．  Ｏｎｃｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  Ｐｈｙｓ．  ４９：３５３−６５  （２００１）、Ｒｏｄｅｍａｎｎ他、Ｒａｄｉｏｔｈｅｒ．  Ｏｎｃｏｌ．  ３５：８３−９０  （１９９５）、Ｏ’Ｓｕｌｌｉｖａｎ他、Ｓｅｍｉｎ．  Ｒａｄｉａｔ．  Ｏｎｃｏｌ．  １３：２７４−８９  （２００３）、Ｓｃｈｉｎｄｌ他、上記を参照）、Ｃｏｎｌｏｎ他、Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌ．  ２３：４９２−９６  （１９９６）、恒久的および分解性の局部放射源がこの実施例の実践においては特に有用となっている。
【０５００】
血管内小線源療法に使用されるいくつかの放射性核種のいずれもが、憩室に塗布することができる  （例えばＮａｔｈ他、Ｃａｒｄｉｏｖａｃ．  Ｒａｄｉａｔ．  Ｍｅｄ．  ５：８８−９６  （２００４）、ｖｏｎ  Ｎｅｕｍａｎｎ−Ｃｏｓｅｌ、Ｐｈｙｓ．  Ｍｅｄ．  Ｂｉｏｌ．  ４８：１８５５−６２  （２００３）、Ｌｅｈｍａｎｎ他、Ｊ．  Ａｐｐｌ．  Ｃｌｉｎ．  Ｍｅｄ．  Ｐｈｙｓ．  ４：５８−６３  （２００３）、Ｙｕｅ他、Ｃａｒｄｉｏｖａｃ．  Ｒａｄｉａｔ．  Ｍｅｄ．  ５：１４２−５０  （２００４）  を参照）。当業者は放射能を組織に送達するシステムおよびカテーテルを利用することができる  （例えばＧｕｇｌｉｅｌｍｉ取り外し可能コイル  （Ｑｕｒｅｓｈｉ他、Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．  Ｆｏｃｕｓ  １０：  Ｐｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．  ９４：８８０−８５  （２００１））  を参照、ワイヤ源、バルーン源  （例えばＬｅｈｍａｎｎ他、上記参照）、本書に記載されるとおりバルーンカテーテルを参照）。治療組成物を憩室に送達するために使用できる市販品には、Ｎｏｖｏｓｔｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  （ジョージア州アトランタ）  製のＢＥＴＡ−ＣＡＴＨシステム、Ｇｕｉｄａｎｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  （インディアナ州インディアナポリス）  製のＧＡＬＩＬＥＯ  血管内放射線治療システムなどのベータ放射カテーテル、およびＪｏｈｎｓｏｎ  ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  （ニュージャージー州ニューブランズウィック）  製のＣＨＥＣＫＭＡＴＥシステムなどのガンマ放射カテーテルがある。本書に記載される方法に従い使用できる、または使用に適している可能性があるその他の放射能および小線源療法装置には、Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  （バージニア州シャーロッツビル）  製のＧａｍｍａＭｅｄｐｌｕｓがあるが、これはＮｏｒｔｈ  Ｓｈｏｒｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｃｃｅｌｅｒａｔｏｒ，  ＰＣ  （ニューヨーク州スミスタウン）  のＭＡＭＭＯＳＩＴＥ ＲＴＳ装置およびＩ−ＰＬＡＮＴ  Ｈｉｇｈ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  １２５Ｉｏｄｉｎｅ  シード  （Ｉｍｐｌａｎｔ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  （マサチューセッツ州ウェイクフィールド）  などの埋植用の小線源療法シードに使用される。
【０５０１】
バルーンカテーテル。各種のバルーンカテーテルを憩室疾患の治療に使用することができる。憩室の表面が破壊される  （ただし憩室の穿孔を発生させるには不十分）  または治癒反応を開始  （または刺激）  させるのに十分なだけ損傷されるように、バルーンカテーテルが憩室の内腔に送達され、注意深く拡張される。この処置は、線維形成を誘発するために単独で使用することも、線維形成誘発剤または移植片の憩室の内腔への投与と組み合わせて使用することもできる。薬物送達カテーテルの代表例には、ＣＨＡＮＮＥＬおよびＴＲＡＮＳＰＯＲＴバルーンカテーテル（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（マサチューセッツ州ナティック）製）およびＳｔａｃｋ  Ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  Ｃｏｒｏｎａｒｙ  Ｄｉｌｉｔａｔｉｏｎカテーテル（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｉｎｃ．（カリフォルニア州サンタクララ）製）などのバルーンカテーテルがある。
【０５０２】
使用できるバルーンカテーテルシステムには、望ましい線維形成誘発剤をバルーン壁に位置する穴を通して送達できる希望の場所で、バルーンを膨張できるシステムがある。使用できるその他のバルーンカテーテルには、２個のバルーン間に位置する複数の穴を有するシステムがある。システムは、膨張可能なバルーン構成要素が治療を行う特定部位の片側に位置するように、希望の場所に導くことができる。次に、バルーンを膨張して、治療領域を分離することができる。次に、線維形成剤を含む組成物が、２個のバルーン間にある複数の穴を通して分離された領域に注入される。これらの種類の薬物送達バルーンの代表実施例については、米国特許番号５，０８７，２４４、６，６２３，４５２、５，３９７，３０７、４，６３６，１９５および４，９９４，０３３に記載がある。
【０５０３】
超音波カテーテル。超音波エネルギーを送達する各種のカテーテルを憩室疾患の治療に使用することができる。表面が破壊される  （ただし憩室の穿孔を発生させるには不十分）  または治癒反応を開始  （または刺激）  させるのに十分なだけ損傷されるように、注意深く管理された音響エネルギー量が憩室の表面に送達される。この処置は、線維形成を誘発するために単独で使用することも、線維形成誘発剤または移植片の憩室の内腔への投与と組み合わせて使用することもできる。使用することのできる超音波カテーテルおよびシステムの例には、Ｍａｒｔｉｎ他、ＩＥＥＥ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  ｏｎ  Ｓｏｎｉｃｓ  ａｎｄ  Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄｓ  Ｓｕｐｐ．２７：２７７  （１９８０）、Ｇａｇｅ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  （ケベック州ラシーヌ）  （例えばＣＯＭＰＵＳＣＯＰＥ  （ＣＳ）  ８５００）、米国特許番号４，６０２，６３３、米国特許番号４，６９２，１３９、Ａｔａｒ他、Ｅｃｈｏｃａｒｄｉｏｇｒａｐｈｙ  -  Ｊ．  Ｃａｒｄｉｏｖａｃ．  Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ  Ａｌｌｉｅｄ  Ｔｅｃｈ．  １８：２３３−３７  （２００１）、Ｈｏｒｉｕｃｈｉ他、Ｊ．  Ｅｎｄｏｕｒｏｌｏｇｙ  １９：１３０−３２  （２００５）、Ｄｉｃｋ他、Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ  ３３：８５−９０  （１９９８５）、（また例えばＲａｓｏｒ  Ｃｏｎｓｕｌｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ  （カリフォルニア州ロスガトス）  を参照）  によるものを含むがこれらに限定されない。また、米国特許番号６，７２３，０６４、６，６８９，０８６、６，６２３，４４４、６，５９２，５２０、６，２９６，６１９および６，５２７，７５９を参照。超音波カテーテルの代表例には、ＩＶＵＳカテーテル、診断用カテーテル、および送達カテーテル、およびＳｉｅｍｅｎｓ製のＡＣＵＮＡＶカテーテル、ＥＰＭｅｄＳｙｓｔｅｍｓ製のＶｉｅｗＭａｔｅカテーテル、およびＶｏｌｃａｎｏ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ製のＥＡＧＬＥ  ＥＹＥ  ＧＯＬＤカテーテルなどの市販されている超音波カテーテルがある。
【０５０４】
憩室表面の物理的摩耗／削剥。接触する組織の表面を摩耗させる各種のカテーテルを、憩室疾患の治療に使用することができる。憩室の表面は、表面が磨耗される  （ただし憩室の穿孔を発生させるには不十分）  または治癒反応を開始  （または刺激または促進）  させるのに十分なだけ損傷されるように、機械的に破壊される。この処置は、線維形成を誘発するために単独で使用することも、線維形成誘発剤または移植片の憩室の内腔への投与と組み合わせて使用することもできる。このような装置の一例はロトブレードであり、これは高速回転装置である。アテローム切除術は、血液を心臓筋肉に供給する動脈から血小板を除去する処置である。アテローム切除術に使用される装置には、レーザーカテーテルまたは回転シェーバー  （カテーテルの端部にある「バリ」装置  ）  が含まれ、これは憩室疾患の治療に使用しているか、使用に適している可能性がある（また例えば組織を削ぎ取る切開カテーテル切除術用カテーテルを参照）。
【０５０５】
憩室表面の摩耗用装置の代表例には、アテローム切除術で使用されるものがある。アテローム切除術装置には通常、組織  （通常は血小板などの脂肪性沈着物）  を小さな粒子へと削ぎ取る、切断するまたは破壊するなどして血管  （例：動脈）  の内側から閉塞を取り除く、機械駆動の小さな道具が具備されている。動脈壁から削ぎ取られた後、この血小板は安全にカテーテルの端部に保管され、体内から除去される。血管用途のアテローム切除術装置は、現状のまま使用するか、本発明における使用に適しているかまたは修正することができる。
【０５０６】
その他の実施例において、アテローム切除術装置は、回転型または指向性のアテローム切除術装置でありうる。回転型アテローム切除術は、時として冠動脈内で硬化した血小板を粉砕するために使用される低侵襲性治療である。回転型アテローム切除術中、カテーテルの端部に接続する高速回転装置  （「ロトブレード」または「ロトブレーター」とも呼ばれる）  は、治療部位において物質を粉砕するために使用される。いくつかの実施例において、アテローム切除術カテーテルには回転カッターおよび粉塵を回収するチャンバーを含むことがある。
【０５０７】
回転型および指向型アテローム切除術装置は数種市販されている。例えば、回転型アテローム切除術装置には、Ｂｏｓｔｏｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  （マサチューセッツ州ナティック）  製のＲＯＴＯＢＬＡＴＯＲ回転型アテローム切除術システムおよびＧｕｉｄａｎｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製のＦＬＥＸＩ−ＣＵＴおよびＦＸ  ｍｉｎｉＲＡＩＬ切断用バルーン装置といった指向性アテローム切除術装置がある。
【０５０８】
一つの態様において、アテローム切除術装置は、アテローム切除術用カテーテルでもよい。アテローム切除術カテーテルには、例えば、９−Ｆ  Ｓｉｍｐｓｏｎ  指向性アテローム切除術カテーテル  （例えばＺｅｌｌｅｒ他、Ｅｎｄｏｖａｓｃ．  Ｔｈｅｒ．  １１（６）：６７６−８５  （２００４）またはＳｃｈｅｃｈｔｅｒ他、Ｊ．  Ｖａｓｃ．  Ｉｎｔｅｒｖ．  Ｒａｄｉｏｌ．  （１９９３）  ４（６）：８１９−２４を参照）  がある。
【０５０９】
本書に記載された方法の実践において使用できる、または使用に適しているアテローム切除術カテーテルおよび装置の代表例には、米国特許番号５，  ０８７，２６５、５，４２３，８４６、６，００１，１１２、５，８６５，８４４、５，１５６，６１０、５，３５６，４１８、６，４８２，２１６、５，３１２，４２７、６，４２８，５５１、５，０３０，２０１、６，５０３，２６１、および６，５９６，００５に記載されるものを含むがこれらに限定されない。
【０５１０】
憩室表面を摩耗および／または削剥するために使用できる、または使用に適している典型的な装置には、ＦｏｘＨｏｌｌｏｗ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｉｎｃ．  （カリフォルニア州レッドウッドシティ）  製のＳＩＬＶＥＲＨＡＷＫ血小板切除装置などの市販品、Ｓｐｅｃｔｒａｎｅｔｉｃｓ  （コロラド州コロラドスプリングス）  製のＣＬＩＲＰＡＴＨエキシマー  レーザーカテーテル  シリーズなどのレーザーカテーテル、およびｅｖ３  Ｉｎｃ．、Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ／Ｃｏｒｄｉｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｐｏｓｓｉｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｎｃ．、Ｌｕｍｅｎｄ  （カリフォルニア州レッドウッドシティ）、Ｉｎｔｒａｌｕｍｉｎａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  （カリフォルニア州カールスバッド）、Ｆｌｏｗｃａｒｄｉａ  （カリフォルニア州サニーベイル）、Ｃｏｒａｚｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  （カリフォルニア州メンロパーク）、およびＭｅｄｔｒｏｎｉｃ  Ｉｎｃ．  （ミネソタ州ミネアポリス）  製のアテローム切除術装置がある。
【０５１１】
憩室表面を摩耗させるその他の方法には、「内視鏡スカルペル」によるものがある。内視鏡機器および方法は、例えば国際出願公報番号ＷＯ  ９６／２５１０７Ａ１、ＷＯ  ０４／０６４６２３Ａ２、ＷＯ  ０１／０６９４３Ａ１、ＷＯ  ０３／０９６８７１Ａ２、および米国特許番号６，４８２，２１９、６，２７７，１３５、６，１６５，１８４および４，５３９，９７６に記載されている。
【０５１２】
憩室組織表面の摩耗に使用することのできる装置のさらなる例は、国際出願公報番号ＷＯ  ０１／８９３７０Ａ２、およびＷＯ  ０１／１６６０１８Ａ１に記載されている。
【０５１３】
その他の実施例では、憩室表面を物理的に摩耗または削剥するために腔内舗装装置を使用することができる。腔内舗装装置は、例えば、液体の形態でカテーテルを通してポリマーを憩室に注入するために使用することができ、体内温度で硬化して憩室の空洞を封鎖する。ポリマーには、例えば、ヒドロゲルなどのゲル、または線維形成剤を憩室に送達するのに適している別種のポリマーでもよい。多種の腔内舗装組成物および処置が記載されている  （例えばＳｌｅｐｉａｎ  Ｍ．Ｊ．、Ｓｅｍｉｎ．  Ｉｎｔｅｒｖ．  Ｃａｒｄｉｏｌ．  １９９６  Ｍａｒ；１（１）：１０３−１６、Ｓｌｅｐｉａｎ  ＭＪ．、Ｃａｒｄｉｏｌ．  Ｃｌｉｎ．  １９９４  Ｎｏｖ；１２（４）：７１５−３７、国際出願公報番号ＷＯ  ９０／０１９６９Ａ１、ＷＯ  ０４／０８７０６５Ａ２、ＷＯ  ９１／１２８４６Ａ１、および米国特許番号５，７４９，９２２、５，３２８，４７１、および５，７４９，９１５を参照）。その他の治療モダリティの実践について上記カテーテルのバージョンが記載されているが、憩室へのアクセスを得る、また治療を送達するために使用されるこれらの装置の修正も本書で意図される実施例である。多くの場合において、これらの処置のみでも十分であったり、線維形成誘発剤、止血剤、および／または抗感染薬と組み合わせて使用することができる。
【０５１４】
さらに別の実施例では、上述の各薬剤と組み合わせた上述の各装置に関して、薬剤がポリマーとともに組成内に存在しうることを各組み合わせについて別個に開示している。一実施例において、ポリマーは生分解性である。別の実施例において、ポリマーは非生分解性である。上記の装置および薬剤の各組み合わせに含むことのできるポリマーのその他の特徴や特性について、本書にさらに詳細に記載する。
【０５１５】
憩室疾患治療のための移植片および線維形成誘発組成物に加え、方法もまた提供されている。例えば、上記移植片の各々について、また移植片の線維形成誘発剤との可能な各組み合わせについて、方法が提供され、ここでは特定の移植片が動物  （ヒト  （患者または被験者）  またはウサギ、ラット、ネズミ、ハムスター、イヌ、ヒト以外の霊長類、ネコ、ヤギ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウシを含むがこれらに限定されないヒト以外の哺乳動物）  に導入され、憩室の部位に進められ、特定の物理的処置  （上述された憩室の管腔表面の物理的破壊）、および／または線維形成誘発剤または組成物の投与は本来ならば生じない憩室内部での線維形成を誘発する。本書で特定された各移植片は、「特定の移植片」でもよい。
【０５１６】
特定の実施例において、繊維（糸）を移植片の表面に付着させることで医療移植片を修正することができる。繊維は高分子でありえ、および／または絹などの線維形成物質で形成または被覆することができる。例えば、糸は絹の縫合材料から形成することができる。糸の存在は、移植片の外側に対する細胞および／または細胞外基質の反応の向上を招くことがある。糸は、接着剤、熱溶接、縫合、巻付け、製織、結節などの使用を含む下記の方法の一つまたはこれらを組み合わせて使用することで移植片に付着させることができる。糸物質が周囲組織および血と接触するまでかかる時間を遅らせる物質で糸を被覆できることから、高分子糸の存在による血栓事象にを懸念することなく、移植片を配置することが可能になる。埋植後に生分解または溶解できる被覆を準備する上で使用できる物質例には、ゼラチン、ポリエステル（例：ＰＬＧＡ、ＰＬＡ、ＭｅＰＥＧ−ＰＬＧＡ、ＰＬＧＡ−ＰＥＧ−ＰＬＧＡ、およびそれらの組み合わせ）、リピド、脂肪酸、糖エステル、核酸エステル、ポリ無水物、ポリオルトエステル、およびＰＶＡがある。被覆はさらに、即座の血栓事象（例：ヘパリン、疎水性第四級アミンヘパリン錯体など）の可能性を低下するような、線維形成剤および／または生理活性物質を含有することができる。高分子糸に加え、移植片の全体または一部が、線維形成誘発剤を含有する高分子担体で被覆を施すことができる。
【０５１７】
繊維（糸）はさらに、塗布された磁場により影響を受ける被覆または組成物を含みうる。例えば、移植片は、繊維系製剤を含有する、または該剤から形成される高分子糸（例：絹縫合糸）で被覆することができる。磁場は、繊維性反応を刺激する生物学的メディエーターに露出される繊維の表面積を増加させるために、互いに関連する高分子繊維および移植片の表面を正しい位置に置き、配列配置するために、被覆を施された移植片に適用することができる。磁気活性をもつ成分は、多様な方法を用いて高分子繊維と関連付けることができる。磁気活性をもつ成分は、例えば、高分子繊維の押し出し前にマグネタイトなどの磁気活性物質をポリマーフィードに混入することで、繊維の製造中に混入することができる。磁気活性をもつ成分は、例えば、接着剤または高分子被覆を使用して繊維の全体または一部に被覆することができる。高分子繊維（またはその一部）は、繊維表面の上の磁気物質が繊維表面に埋め込まれるように、溶媒で加熱または可塑化しその後磁気活性をもつ成分上に延ばすことができる。
【０５１８】
糸（磁気成分の有無に関係なく）は、結果的に移植片の外側を完全または一部覆うことができる多様な構成で移植片に付着させることができる。高分子糸を移植片の端部または移植片の中心部に添着することができ、この付着は垂直、平行または斜めでありえる。
【０５１９】
線維形成誘発剤の全身的、領域的、局所的な送達
治療薬の全身的、部位的および局所的な送達について、多様な薬物送達技術を利用することができる。これらの技術のいくつかは、医療移植片の周辺における線維形成誘発剤レベルの好ましい増加を達成する上で適切であり、それには、（ａ）  移植片を取り囲む組織への線維形成剤の局部的、領域的、または全身的な送達のための薬物送達カテーテルの使用  （通常、薬物送達カテーテルは望ましい解剖的場所に達するまで、内視鏡またはレントゲンの誘導下で循環を通して進めるか組織に直接挿入され、線維形成剤はその後、移植片を取り囲む組織に治療用量の薬物を送達するために、高い局部濃度でカテーテルの内腔から放出することができる）、（ｂ）  磁気、超音波またはＭＲＩ誘導下での薬物送達などの薬物局在化技術、（ｃ）  薬剤の損傷組織への摂取を増大させるよう設計された線維形成誘発剤または製剤の化学的修飾  （例えばマクロファージ、好中球、平滑筋細胞、線維芽細胞、細胞外基質成分、新生血管組織などの損傷のある、または治癒中の組織成分に向けられる抗体を含む）、（ｄ）  リポソームを導いた部位への薬物の拘縮化などの出血したまたは分裂した脈管構造の領域に薬物を局在化するように設計された線維形成誘発剤または製剤の化学的修飾、および／または（ｅ）  例えば内視鏡観察下などの線維形成誘発剤の直接注射がある。
【０５２０】
移植片周囲組織への線維形成剤の浸潤
別の方法として、移植片が埋め込まれる組織腔を、埋植手術前、手術中、または手術後に線維形成誘発剤で治療することができる。これは、下記を含むいくつかの方法で達成することができる：（ａ）  移植片を配置することのできる解剖学的空間への線維形成剤の局所適用（本発明に特に有用なのは、数時間〜数週間にわたり線維形成剤を放出する高分子担体の使用である  -  線維形成剤を放出する液体、懸濁液、乳濁液、マイクロエマルジョン、ミクロスフェア、ペースト、ゲル、微粒子、スプレー、エアゾール、固体移植片およびその他の製剤を、特別の送達カテーテルまたはその他のアプリケーターにより移植片を挿入できる領域に送達することができる）、（ｂ）  微粒子絹および／または絹糸（例：直線型、分岐型および／または渦巻き型）もまた、埋め込み部位への指示された送達に有用である、（ｃ）  ＣＯＳＴＡＳＩＳ（Ａｎｇｉｏｔｅｃｈ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，  Ｉｎｃ．、ブリティッシュコロンビア州バンクーバー）などの噴霧可能なコラーゲン含有製剤、または４−ａｒｍｅｄ  チオールＰＥＧ  （１０Ｋ）、４−ａｒｍｅｄ  ＮＨＳ  ＰＥＧ（１０Ｋ）  およびメチル化コラーゲンでできた物質（下記で説明）、または４−ａｒｍｅｄチオールＰＥＧ  （１０Ｋ）、４−ａｒｍｅｄ  ＮＨＳ  ＰＥＧ（１０Ｋ）  およびコラーゲンまたはゼラチンからできた物質を単独でまたは線維形成誘発剤を含ませ、埋め込み部位（または移植片表面）に塗布する、（ｄ）  ＣＯＳＥＡＬ（Ａｎｇｉｏｔｅｃｈ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，  Ｉｎｃ．、カナダ）、ＦＯＣＡＬＳＥＡＬ  （Ｇｅｎｚｙｍｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、マサチューセッツ州ケンブリッジ）、ＳＰＲＡＹＧＥＬまたはＤＵＲＡＳＥＡＬ（両者ともにＣｏｎｆｌｕｅｎｔ  Ｓｕｒｇｉｃａｌ，  Ｉｎｃ．、マサチューセッツ州ウォルサム）などの噴霧可能な原位置形成のＰＥＧ含有製剤を単独でまたは線維形成誘発剤を含ませ、埋め込み部位（または移植片表面）に塗布する、（ｅ）  ＦＬＯＳＥＡＬまたはＴＩＳＳＥＡＬ（両者ともにＢａｘｔｅｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、カリフォルニア州フレモント）などのフィブリノゲン含有製剤を単独でまたは線維形成誘発剤を含ませ、埋め込み部位（または移植片表面）に塗布する、（ｆ）  ＰＥＲＬＡＮＥ  またはＲＥＳＴＹＬＡＮＥ（両者ともにＱ−Ｍｅｄ  ＡＢ、スウェーデン）、ＨＹＬＡＦＯＲＭ（Ｉｎａｍｅｄ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、カリフォルニア州サンタバーバラ）、ＳＹＮＶＩＳＣ  （Ｂｉｏｍａｔｒｉｘ，  Ｉｎｃ．、ニュージャージー州リッジフィールド）、ＳＥＰＲＡＦＩＬＭ  またはＳＥＰＲＡＣＯＡＴ（両者ともにＧｅｎｚｙｍｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、マサチューセッツ州ケンブリッジ）などのヒアルロン酸含有製剤（非架橋結合、架橋結合または化学修飾のいずれか）を線維形成誘発剤を含ませ、埋め込み部位（または移植片／装置表面）に塗布する、（ｇ）  ＲＥＰＥＬ（Ｌｉｆｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｉｎｃ．、ニュージャージー州プリンストン）またはＦＬＯＷＧＥＬ（Ｂａｘｔｅｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、イリノイ州ディアフィールド）などの外科用移植用高分子ゲルを線維形成誘発剤を含ませ、埋め込み部位（または移植片表面）に塗布する、（ｈ）  ＯＳＴＥＯＢＯＮＤ（Ｚｉｍｍｅｒ，  Ｉｎｃ．、インディアナ州ワルソー）、ＬＶＣ（Ｗｒｉｇｈｔ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  Ｉｎｃ．、テネシー州アーリントン）、ＳＩＭＰＬＥＸ  Ｐ（Ｓｔｒｙｋｅｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ミシガン州カラマズー）、ＰＡＬＡＣＯＳ（Ｓｍｉｔｈ  ＆  Ｎｅｐｈｅｗ  ＰＬＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、英国）、およびＥＮＤＵＲＡＮＣＥ（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ，  Ｉｎｃ．、ニュージャージー州ニューブランズウィック）などの人工器官および組織を所定の位置に保持すべく使用される、線維形成誘発剤を含んだ整形外科用「セメント」を埋め込み部位（または移植片／装置表面）に塗布する、（ｉ）  ＤＥＲＭＡＢＯＮＤ  （Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ，  Ｉｎｃ．）、ＩＮＤＥＲＭＩＬ（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｓｕｒｇｉｃａｌ、コネチカット州ノーウォーク）、ＧＬＵＳＴＩＴＣＨ（Ｂｌａｃｋｌｏｃｋ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，  Ｉｎｃ．、カナダ）またはＴＩＳＳＵＭＥＮＤ  ＩＩ（Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、アリゾナ州フェニックス）、ＶＥＴＢＯＮＤ（３Ｍ  Ｃｏｍｐａｎｙ、ミネソタ州セントポール）、ＴＩＳＳＵＥＭＥＮＤ（ＴＥＩ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ＩＮＣ．、マサチューセッツ州ボストン）、ＨＩＳＴＯＡＣＲＹＬまたはＨＩＳＴＯＡＣＲＹＬ  ＢＬＵＥ（Ｄａｖｉｓ  ＆  Ｇｅｃｋ、ミズーリ州セントルイス）およびＯＲＡＢＡＳＥ  ＳＯＯＴＨＥ−Ｎ−ＳＥＡＬ  ＬＩＱＵＩＤ  ＰＲＯＴＥＣＴＡＮＴ（Ｃｏｌｇａｔｅ−Ｐａｌｍｏｌｉｖｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ、ニューヨーク州ニューヨーク）などのシアノアクリレートモノマー（例：メチルシアノアクリレート、エチルシアノアクリレート、ブチルシアノアクリレート、オクチルシアノアクリレート、メトキシプロピルシアノアクリレート）を単数または複数含有する外科用接着剤を単独でまたは線維形成誘発剤を含ませ、埋め込み部位（または移植片表面）に塗布する、（ｊ）  ヒドロキシアパタイト（または硫酸カルシウムなどの合成骨物質、ＶＩＴＯＳＳ  およびＣＯＲＴＯＳＳ（両者ともにＯｒｔｈｏｖｉｔａ，  Ｉｎｃ．、ペンシルバニア州マルバーン）を含む移植片を線維形成誘発剤で満たし埋め込み部位（または移植片表面）に塗布する、（ｋ）  ＢｉｏＣｕｒｅ，  Ｉｎｃ．（ジョージア州ノークロス）、３Ｍ  Ｃｏｍｐａｎｙ  およびＮｅｏｍｅｎｄ，  Ｉｎｃ．（カリフォルニア州サニーベイル）などの線維形成誘発剤で満たされたその他の生体適合性組織負荷剤を線維形成誘発剤で満たし、埋め込み部位（または移植片表面）に塗布する、（ｌ）  ＡＤＣＯＮゲルシリーズ（Ｇｌｉａｔｅｃｈ，  Ｉｎｃ．、オハイオ州クリーブランド）などの多糖ゲル、（ｍ）  ＩＮＴＥＲＣＥＥＤ  またはＶＩＣＲＹＬ  メッシュ（Ｅｔｈｉｃｏｎ，  Ｉｎｃ．、Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｃｏｍｐａｎｙの一社、ニュージャージー州ソマービル）、およびＧＥＬＦＯＡＭ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎ  Ｃｏｍｐａｎｙ、ミシガン州カラマズー）などのフィルム、スポンジまたはメッシュの線維形成誘発剤で満たし、埋め込み部位（または移植片表面）に塗布する、（ｎ）  アミノ官能基化ポリエチレングリコール（例：４−ａｒｍｅｄ  テトラアミノＰＥＧ  ［１０ｋ］）および４−ａｒｍｅｄ  ＮＨＳ  官能基化ＰＥＧ（例：ペンタエリスリトールポリ（エチレングリコール）エーテルテトラスクシンイミジルグルタレート［１０Ｋ］）  ）から形成されるヒドロゲル。このヒドロゲルはさらにコラーゲン、メチル化コラーゲンおよび／またはゼラチンを含有することができる。このヒドロゲルはさらに、上記で説明された線維形成誘発剤（例：絹の粉末または絹糸）およびオステオインテグレーションおよび／または骨形成を促進する  （ｏ）  組成物を含み、これにはβ−リン酸三カルシウム（例：Ｅ−Ｉｎｔｅｒｐｏｒｅ−Ｃｒｏｓｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ製造のＶＩＴＯＳＳ、ＰＲＯＯＳＴＥＯＮ  ５００Ｒ）、ヒドロキシアパタイトまたはＣａ１０（ＰＯ４）６ＯＨ（例：Ｃｅｒａｍｅｄ  Ｄｅｎｔａ，  Ｉｎｃ．（コロラド州レイクウッド）製造のＯＳＴＥＯＧＲＡＦ）、炭酸カルシウムまたはＣａＣＯ３、硫酸カルシウム（例：Ｗｒｉｇｈｔ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  Ｉｎｃ．製造のＯＳＴＥＯＳＥＴ  およびＡＬＬＯＭＡＴＲＩＸ）、リン酸カルシウム（例：Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，  Ｉｎｃ．  （ニュージャージー州ホワイトハウス・ステーション）製造のＣＡＬＣＩＢＯＮ、Ｓｙｎｔｈｅｓ−Ｓｔｒａｔｅｓ（スイス）製造のＮＯＲＩＡＮ  ＳＲＳ）、ならびに合成骨充填剤（例：ＣＯＲＴＯＳＳおよび処理骨充填剤、例えば、Ｇｅｉｓｔｌｉｃｈ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，  Ｉｎｃ．  （スイス）製造のＢＩＯＯＳＳ）から構成される物質を含む。代表的な米国特許は、米国特許番号３，９２９，９７１、４，８６１，７３３、６，５２７，８１０、４，７７２，４６８、４，８８２，１４９、５，１６７，９６１、６，５７６，０１５、４，８３９，２１５、５，６１４，２０６、５，８０７，５６７、６，０３０，６３６、６，６５２，８８７、６，２０６，９５７、６，４８５，７５４、４，３４７，２３４、４，２９１，０１３、５，１２９，９０５、５，３３６，２６４、５，５６９，４４２、５，５７１，４９３、５，６８３，６６７、５，７０９，７４２、５，８２０，６３２、５，６５８，３３２、５，６８１，８７２、５，９１４，３５６、５，９３９，０３９、６，３２５，９８７、６，３８３，５１９、６，４５８，１６２、６，７３６，７９９、６，５２１，２４６および６，７０９，７４４などである。
【０５２１】
一実施例において、溶液として線維形成誘発剤を送達することができる。線維形成誘発剤は、溶液または拡散を提供するために、溶液に直接混入することができる。ある実施例では、溶液は水性溶液である。水性溶液はさらに、バッファ塩基、ならびに粘着剤（例：ヒアルロン酸、アルギン酸、ＣＭＣなど）を含むことができる。本発明の他の態様においては、溶液にはエタノール、ＤＭＳＯ、グリセロール、ＰＥＧ−２００、ＰＥＧ−３００  またはＮＭＰなどの生体適合性のある溶媒を含むことができる。
【０５２２】
特定の実施例において、憩室疾患を治療するために憩室内部で線維形成を誘発する方法は、憩室および周囲組織の灌注（洗浄、清浄）  を含む。線維形成剤、組成物、または移植片の導入に先立ち、憩室は粒子物質、細胞、組織、糞便  （ＧＩ憩室の場合）、微生物などを清浄・除去するために灌注することができる。これらが封鎖または閉鎖される憩室に留まるのは好ましくない。組織または臓器の灌注、洗浄、および洗い流しについてのこのような方法は、医療処置のための準備において医療当業者により定期的に実践されるものである。憩室の灌注に使用される一つまたはすべての溶液には、本書に記載され、当業者により使用される抗生物質、消毒液、またはその他の抗感染薬などの一つまたは複数の抗感染薬を含有することができる。抗感染薬による憩室の洗浄または灌注は、感染を防止または治療し、および／または微生物の蔓延を最小限に抑える機能を果たす。一つまたは複数の溶液は、一つまたは複数の灌注手順で塗布することができ、例えば、この手順には望ましくない物質の除去、部位の消毒、および線維形成剤、組成物、または移植片の送達用と同じ組成物である溶液による洗い流しが含まれる。
【０５２３】
特定の実施例において、止血剤  （例えばＣＯＳＴＡＳＩＳ）  または封止剤を含む止血剤または組成物を灌注溶液に含めることもできる。ポリマーまたは担体ポリマーは止血剤と組み合わせることができる。ポリマーまたは担体ポリマーを含有することもできる止血剤または止血剤を含む組成物は、憩室部位での出血を管理し瘢痕化を誘発するために憩室または憩室を取り囲む組織に塗布することができる。
【０５２４】
また本書でさらに詳細に記載されているとおり、憩室における線維形成の誘発方法および／または憩室疾患を持つ宿主の治療方法も、診断用手順を含めることができる。宿主内における憩室の存在を決定または確認するために、体内における部位は、内視鏡検査またはレントゲン分析により検査される。内視鏡検査により、憩室の存在を確認し、移植片または組成物の正確な配置を誘導するための目標組織の直接的な可視化が可能となる。内視鏡は、開口部  （口、肛門）  または小さな切開部から小型カメラを体内に挿入することで、低侵襲性の方法で  （すなわち、開腹手術が不要）  直接的な下視化が可能になるよう使用される。任意の内視鏡を用いた技術を使用することができるが、特定の内視鏡が体内の特定の組織または部位により適している場合もある。内視鏡の例には、軟性内視鏡、硬性内視鏡、胃腸内視鏡、ＥＲＣＰ、気管支内視鏡、直腸鏡、冠動脈内視鏡、および結腸内視鏡がある。
【０５２５】
別の方法として、診断にはレントゲン分析を含めることができる。画像技術は、低侵襲性の方法で  （すなわち、開腹手術が不要）  操作および処置を行えるように使用される。本書で記載された方法において、いくつかの画像技術かかる使用に利用できる。技術の選択は部分的に、治療されるべき組織により決定される。画像技術の代表例には、ｘ線、血管造影法、ＭＲＩ、ＣＴスキャン、超音波、ＰＥＴスキャン、および核医学スキャンがある。
【０５２６】
憩室疾患の治療方法または予防方法
憩室疾患の治療に対して本書で方法が提供されている。従って、上述の各移植片および移植片、組成物、または線維形成誘発剤を用いた移植片の上述の各組み合わせについて方法が提供されており、ここで特定の移植片が哺乳動物に導入され、憩室の部位まで進められる。特定の物理的処置  （本書に記載される憩室の管腔表面の物理的破壊）  および／または憩室内部における線維形成誘発剤または組成物の投与は、本来ならば発生しない線維形成を誘発する。
【０５２７】
また、本書では、医療移植片が処置の一環として配置される外科手術、内視鏡を用いた、もしくは低侵襲治療を受ける患者の治療のための方法が提供されている。本書で記載されるとおり、「線維形成を誘発する」とは、統計的に有意とされる移植片周囲の瘢痕組織の量の上昇  （または臨床上有意な増加）、または移植片の周囲組織への混入の改善を意味するものと理解されるべきで、移植片の合併症や不具合の永久的な予防ではない。
【０５２８】
憩室疾患の診断は、バリウム注腸により行うことができ、これは憩室の程度や重度をレントゲンで概説することができる。典型的なレントゲンによる所見は、造影剤の残留と結腸の痙攣による小嚢形成である。多くの場合、結腸全体が影響を受けるが、左およびＳ字結腸が最も影響を受ける。しかしながら、大多数の出血憩室は、身体の右側で発生する。内視鏡検査は同時病変を除外することができ、硬性Ｓ状結腸鏡検査は通常、直腸Ｓ状結腸移行部より前に進むことができない。結腸内視鏡により、憩室疾患と血管の異形成または癌腫を区別することができる。また、活発な出血部位の直接的な可視化も可能となり、最終的にこの技術で患者の最高８５％でこの点が観察される。結腸内視鏡による処置により、出血部位の直接的な可視化および部位の電気凝固またはエピネフリンによる灌注が可能となる。また、その他の同時疾患を特定することもできるようになる。
【０５２９】
本書で記載される組成物および移植片は、感染を治療し、止血を誘発し、および／または憩室が閉鎖されるよう恒久的に瘢痕化させるために、（例えば憩室への配置のために結腸内視鏡の側面ポートを通して挿入されるカテーテルを介して）  憩室の部位に送達することができる。組成物は、（例えば注射またはカテーテルを介して）  憩室に直接、または憩室を取り囲む組織内部に送達することができる。一実施例において、線維形成剤および／または抗感染薬は、出血を止めるか憩室の閉鎖を瘢痕化させるために、止血剤と組み合わせるか、または止血組成物で満たすことができる。止血剤および止血組成物の代表例が本書で記載されており、それにはポリマー  （担体ポリマー）、例えばＣＴ３  （Ａｎｇｉｏｔｅｃｈ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｃｏｒｐ．  （カリフォルニア州パロアルト）  製の求電子および求核ＰＥＧ誘導体およびメチル化コラーゲンを含む組成物）  および、ＣＯＳＴＡＳＩＳ  （Ａｎｇｉｏｔｅｃｈ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｃｏｒｐ．）  を含む噴霧可能コラーゲン含有製剤、ＣＯＳＥＡＬまたはＡＤＨＩＢＩＴ  （Ａｎｇｉｏｔｅｃｈ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｃｏｒｐ．）  などの噴霧可能ＰＥＧ含有製剤、およびＦＬＯＳＥＡＬまたはＴＩＳＳＥＡＬ  （両者ともにＢａｘｔｅｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  （カリフォルニア州フレモント）  製のフィブリノゲン含有製剤）、ＧＥＬＦＯＡＭ  （Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎ  Ｃｏｍｐａｎｙ  （ミシガン州カラマズー）、およびＡＶＩＴＩＮＥ  （ＣＲ  Ｂａｒｄ，  Ｉｎｃ．  （テキサス州プラノ）  などの市販されている外科用封止剤がある。
【０５３０】
一実施例において、組成物は徐放性製剤  （例えば注入可能な組成物、噴霧剤、およびゲル）  の形態でもよい。憩室炎の治療に使用される瞬間組成物を含むアプリケータおよびキットもまた提供されている。別の実施例においては、線維形成誘発剤および／または抗感染薬をシアノアクリレート接着剤に添加することができ、（本書に記載されるように結腸内視鏡を用いてカテーテルを介して）  これはその後憩室に送達される。
【０５３１】
特定の実施例において、線維形成誘発  （瘢痕化）  剤、止血剤、および／または抗感染薬  （および一つまたは複数のこれらの薬剤を含む組成物）  は、ポリマー封止用噴霧剤に含めることができ、これは線維形成を促進し、憩室を封鎖するためにフィルムまたは被膜へと固体化する。噴霧剤には線維形成誘発剤、止血剤、および／または抗感染薬を含有する組織癒着ポリマーが含まれ、上述されたように細粒から調製することができる。
【０５３２】
使用できる多数のポリマーおよび非ポリマー担体システムが、本書では記載されている。これらの組成物はさらに肉芽組織の形成を促進するために、単数または複数の線維形成誘発剤を含むことができる。これらの組成物はさらに、凝固を促進するために一つまたは複数の止血剤および／または感染を防止するために一つまたは複数の抗感染薬を含むことができる。原位置での形成組成物について、懸濁液または溶液（例：絹の粉末、ブレオマイシン）を生成するために一つまたは複数の線維形成誘発剤、止血剤および／または抗感染薬を直接製剤に混入するか、または薬剤は後に原位置で形成される組成物に混入される第二の担体（例：ミセル、リポソーム、ミクロスフェア、微粒子、ナノスフェア、微粒子、乳濁液および／またはマイクロエマルジョン）に混入することができる。別の実施例において、原位置で形成する組成物の単数または複数のポリマー成分に線維形成誘発剤、止血剤および／または抗感染薬を静電結合または共有結合することができる。
【０５３３】
別の実施例において、線維形成誘発剤、止血剤および／または抗感染薬を直接、または第二の担体を介してゲルまたは熱ゲル（例：ヒアルロン酸、ＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｆ１２７、ポリエステルＰＥＧ−ポリエステル（例：ＰＬＧＡ−ＰＥＧ−ＰＬＧＡ）に混入することができる。これらのゲルをその後、封止材の塗布の前後に治療部位に塗布することができる。
【０５３４】
別の実施例において、後ほど治療部位に塗布される生分解性または溶解性フィルム（またはメッシュ）に線維形成誘発剤、止血剤および／または抗感染薬を混入することができる。原位置で形成する組成物をその後、フィルム上に噴霧することができ、それゆえ憩室およびフィルムまたはメッシュが治療部位に閉鎖される。
【０５３５】
別の実施例では、原位置で封止剤を憩室に塗布することができ、その後、線維形成誘発剤、止血剤、および／または抗感染薬を含む生分解性または溶解性フィルムまたはメッシュが治療領域に塗布される。これらのフィルムまたはメッシュの製造における典型的な材料には、ヒアルロン酸（架橋結合または非架橋結合）、セルロース誘導体（例：ヒドロキシプロピル  セルロース）および架橋ポリ（エチレングリコール）がある。
【０５３６】
別の実施例においては、線維形成誘発剤、止血剤、および／または抗感染薬は憩室  （治療部位）  または治療部位を取り囲む組織に直接注射できる注入可能な形態でもありうる。懸濁液または溶液（例：絹の粉末、ブレオマイシン）を生成するために線維形成誘発剤、止血剤および／または抗感染薬を直接製剤に混入するか、または後に原位置で形成される組成物に混入される第二の担体（例：ミセル、リポソーム、ミクロスフェア、微粒子、ナノスフェア、微粒子、乳濁液および／またはマイクロエマルジョン）に混入することができる。別の実施例において、線維形成誘発剤、止血剤および／または原位置で形成する組成物の単数または複数のポリマー成分に抗感染薬を静電結合または共有結合することができる。これらの注入可能な組成物はさらに、溶液の粘度を高めるためにポリマーを含むことができる。使用できるポリマーには、Ｘ−Ｙ、Ｘ−Ｙ−Ｘ、またはＹ−Ｘ−Ｙ  （ここでＸは分解性ポリエステルであり、Ｙはポリアルキレンオキシドであり、ポリエチレングリコールまたはこれらのモノメチルエーテルが好ましい）  の形状をしたゲル（通常のゲルおよび熱ゲル）のほか、ヒアルロン酸、ＣＭＣ、ＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｆ１２７などがある。別の実施例において、注入可能な製剤はさらに生体適合性の溶媒を含むことができる。これらには、エタノール、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、ポリ（エチレングリコール）−２００、および／またはポリ（エチレングリコール）−３００がある。
【０５３７】
別の実施例において、線維形成誘発剤はカテーテルまたは内視鏡を用いた送達装置を介して直接治療部位に導入される、繊維、編ひも、コイル、糸、モノフィラメント繊維、またはマルチフィラメント繊維の形状でもよい。例えば、絹の編ひもを憩室に直接送達することができる。
【０５３８】
別の実施例において、線維形成誘発剤は、カテーテルまたは内視鏡を用いた送達装置を介して直接治療部位に導入されるポリマー繊維、編ひも、コイル、糸、モノフィラメント繊維、またはマルチフィラメント繊維上に被覆するか、その内部に混入することもできる。例えば、絹繊維をＤａｃｒｏｎ編ひもに混入することができ、これはその後直接憩室に送達される。
【０５３９】
本書に記載されるとおり、本書に記載されたどの接着剤または線維形成誘発剤も可能性として、本実施例の実践において単独または組み合わせで使用することができる。憩室治療用の組成物において使用する典型的な線維形成剤（例：装置および充填剤）には、タルク、絹、キトサン、ポリリシン、フィブロネクチン、ブレオマイシン、およびＣＴＧＦ、ならびに上記の類似体および誘導体がある。また本書に記載されるとおり、本技術において既知および本書で記載される多数の抗感染薬と線維形成誘発剤を併用することもでき、また本技術において既知および本書で記載される多数の止血剤と線維形成誘発剤を併用することもできる。止血剤を抗感染薬と併用することもできる。
【０５４０】
各種の組成物および移植片が、憩室炎の治療のために記載されている。移植片  （例：組成物および装置）  は、多様な構成、形状および寸法で製作されるため、投与する正確な用量は移植片の寸法、表面積、設計によって異なる。しかしながら、この技術を適用する際には、一定の原則を適用することができる。薬物投与量は、（被覆される移植片部分）単位面積あたり用量の関数として計算することができ、投与される薬物投与量合計は測定可能で、有効薬の適切な表面濃度を決定することができる。移植片または組成物への薬物の塗布または混入の方法にかかわらず、模範的な線維形成剤は、単独でまたは抗感染薬または止血剤と組み合わせて使用しても、下記の投与ガイドラインに沿って投与することができる。
【０５４１】
典型的な線維形成誘発剤としてのタルクの使用は、これがポリマー被覆として塗布される、移植片を構成しているポリマーに混入される、高分子担体のある状態またはない状態で塗布される場合であれ、移植片または組成物を介して送達される、または移植片の表面に被覆されるタルクの合計投与量は、１００  ｍｇ  （１  μｇ〜１００  ｍｇの範囲）を超えないことが好ましい。一実施例において、組成物または移植片から放出されるタルクの合計量は、１０  μｇ〜５０  ｍｇの範囲である。移植片の単位面積あたり投与量（つまり、薬物が塗布および／または混入される移植片の表面積の関数としてのタルク投与量）は、被覆表面積の０．０５  μｇ〜１０  μｇ／ｍｍ２の範囲に収まる。別の実施例において、タルクは、被覆される表面積に対して０．０５  ｍｇ／ｍｍ２〜１０  μｇ／ｍｍ２の投与量  （量）  で移植片の表面に塗布される。特定の（ポリマーまたは非ポリマー）薬物送達手段および特定の移植片はタルクを異なる割合で放出するため、上記の投与パラメーターは、最低濃度０．０１  ｎＭ〜１０００  μＭのタルクが組織に送達されるように、組成物または移植片からの薬物放出率と組み合わせて使用することができる。別の実施例において、タルクは、憩室における線維形成が数時間から数カ月の期間にわたり促進されるように、移植片の表面から放出される。例えば、タルクは１時間〜３０日の期間にわたり有効な濃度で放出することができる。本書で記載される組成および方法において、類似の機能活性をもつ（前述された）タルクの類似体および誘導体を使用することができ、上記の投薬パラメーターはその後、親化合物と比較した類似体または誘導体の相対力に従って調整される（例：タルクより二倍の効能性をもつ化合物は上記パラメーターの半量で、効能性がタルクの半分である化合物は、上記パラメーターの二倍量で投与される）。
【０５４２】
典型的な線維形成誘発剤としての絹の使用は、これがポリマー被覆として塗布される、移植片を構成しているポリマーに混入される、高分子担体のある状態またはない状態で塗布される場合であれ、移植片または組成物を介して送達される、または移植片の表面に被覆される絹の合計投与量は、１００  ｍｇ  （１  μｇ〜１００  ｍｇの範囲）を超えないことが好ましい。一実施例において、組成物または移植片から放出される絹の合計量は、１０  μｇ〜５０  ｍｇの範囲である。移植片の単位面積あたり投与量（つまり、薬物が塗布および／または混入される移植片の表面積の関数としての絹投与量）は、被覆表面積の０．０５  μｇ〜１０  μｇ／ｍｍ２の範囲に収まる。別の実施例において、絹は、被覆される表面積に対して０．０５  ｍｇ／ｍｍ２〜１０  μｇ／ｍｍ２の投与量で移植片の表面に塗布される。特定の（ポリマーまたは非ポリマー）薬物送達手段および特定の移植片は絹を異なる割合で放出するため、上記の投与パラメーターは、最低濃度０．０１  ｎＭ〜１０００  μＭの絹が組織に送達されるように、組成物または移植片からの薬物放出率と組み合わせて使用することができる。一実施例において、絹は、憩室における線維形成が数時間から数カ月の期間にわたり促進されるように、移植片の表面から放出される。例えば、絹は１時間〜３０日の期間にわたり有効な濃度で放出することができる。本書で記載される組成および方法において、類似の機能活性をもつ（前述された）絹の類似体および誘導体を使用することができ、上記の投薬パラメーターはその後、親化合物と比較した類似体または誘導体の相対力に従って調整される（例：絹より二倍の効能性をもつ化合物は上記パラメーターの半量で、効能性が絹の半分である化合物は、上記パラメーターの二倍量で投与される）。
【０５４３】
典型的な線維形成誘発剤としてのキトサンの使用は、これがポリマー被覆として塗布される、移植片を構成しているポリマーに混入される、高分子担体のある状態またはない状態で塗布される場合であれ、移植片または組成物を介して送達される、または移植片の表面に被覆されるキトサンの合計投与量は、１００  ｍｇ  （１  μｇ〜１００  ｍｇの範囲）を超えないことが好ましい。一実施例において、組成物または移植片から放出されるキトサンの合計量は、１０  μｇ〜５０  ｍｇの範囲である。移植片の単位面積あたり投与量（つまり、薬物が塗布および／または混入される移植片の表面積の関数としてのキトサン投与量）は、その後被覆表面積の０．０５  μｇ〜１０  μｇ／ｍｍ２の範囲となる。別の実施例において、キトサンは、被覆される表面積に対して０．０５  ｍｇ／ｍｍ２〜１０  μｇ／ｍｍ２の投与量で移植片の表面に塗布される。特定の（ポリマーまたは非ポリマー）薬物送達手段および特定の移植片はキトサンを異なる割合で放出するため、上記の投与パラメーターは、最低濃度０．０１  ｎＭ〜１０００  μＭのキトサンが組織に送達されるように、組成物または移植片からの薬物放出率と組み合わせて使用することができる。一実施例において、キトサンは、憩室における線維形成が数時間から数カ月の期間にわたり促進されるように、移植片の表面から放出される。例えば、キトサンは１時間〜３０日の期間にわたり有効な濃度で放出することができる。本書で記載される組成および方法において、類似の機能活性をもつ（前述された）キトサンの類似体および誘導体を使用することができ、上記の投薬パラメーターはその後、親化合物と比較した類似体または誘導体の相対力に従って調整される（例：キトサンより二倍の効能性をもつ化合物は上記パラメーターの半量で、効能性がキトサンの半分である化合物は、上記パラメーターの二倍量で投与される）。
【０５４４】
典型的な線維形成誘発剤としてのポリリシンの使用は、これがポリマー被覆として塗布される、移植片を構成しているポリマーに混入される、高分子担体のある状態またはない状態で塗布される場合であれ、移植片または組成物を介して送達される、または移植片の表面に被覆されるポリリシンの合計投与量は、１００  ｍｇ  （１  μｇ〜１００  ｍｇの範囲）を超えないことが好ましい。一実施例において、組成物または移植片から放出されるポリリシンの合計量は、１０  μｇ〜５０  ｍｇの範囲である。移植片の単位面積あたり投与量（つまり、薬物が塗布および／または混入される移植片の表面積の関数としてのポリリシン投与量）は、被覆表面積の０．０５  μｇ〜１０  μｇ／ｍｍ２の範囲に収まる。別の実施例において、ポリリシンは、被覆される表面積に対して０．０５  ｍｇ／ｍｍ２〜１０  μｇ／ｍｍ２の投与量で移植片の表面に塗布される。特定の（ポリマーまたは非ポリマー）薬物送達手段および特定の移植片はポリリシンを異なる割合で放出するため、上記の投与パラメーターは、最低濃度０．０１  ｎＭ〜１０００  μＭのポリリシンが組織に送達されるように、組成物または移植片からの薬物放出率と組み合わせて使用することができる。一実施例において、ポリリシンは、憩室における線維形成が数時間から数カ月の期間にわたり促進されるように、移植片の表面から放出される。例えば、ポリリシンは１時間〜３０日の期間にわたり有効な濃度で放出することができる。本書で記載される組成および方法において、類似の機能活性をもつ（前述された）ポリリシンの類似体および誘導体を使用することができ、上記の投薬パラメーターはその後、親化合物と比較した類似体または誘導体の相対力に従って調整される（例：ポリリシンより二倍の効能性をもつ化合物は上記パラメーターの半量で、効能性がポリリシンの半分である化合物は、上記パラメーターの二倍量で投与される）。
【０５４５】
典型的な線維形成誘発剤としてのフィブロネクチンの使用は、これがポリマー被覆として塗布される、移植片を構成しているポリマーに混入される、高分子担体のある状態またはない状態で塗布される場合であれ、移植片または組成物を介して送達される、または移植片の表面に被覆されるフィブロネクチンの合計投与量は、１００  ｍｇ  （１  μｇ〜１００  ｍｇの範囲）を超えないことが好ましい。一実施例において、組成物または移植片から放出されるフィブロネクチンの合計量は、０．１０  μｇ〜５０  ｍｇの範囲である。移植片の単位面積あたり投与量（つまり、薬物が塗布および／または混入される移植片の表面積の関数としてのフィブロネクチン投与量）は、被覆表面積の０．０５  μｇ〜１０  μｇ／ｍｍ２の範囲に収まる。別の実施例において、フィブロネクチンは、被覆される表面積に対して０．０５  ｍｇ／ｍｍ２〜１０  μｇ／ｍｍ２の投与量で移植片の表面に塗布される。特定の（ポリマーまたは非ポリマー）薬物送達手段および特定の移植片はフィブロネクチンを異なる割合で放出するため、上記の投与パラメーターは、最低濃度０．０１  ｎＭ〜１０００  μＭのフィブロネクチンが組織に送達されるように、組成物または移植片からの薬物放出率と組み合わせて使用することができる。一実施例において、フィブロネクチンは、憩室における線維形成が数時間から数カ月の期間にわたり促進されるように、移植片の表面から放出される。例えば、フィブロネクチンは１時間〜３０日の期間にわたり有効な濃度で放出することができる。本書で記載される組成および方法において、類似の機能活性をもつ（前述された）フィブロネクチンの類似体および誘導体を使用することができ、上記の投薬パラメーターはその後、親化合物と比較した類似体または誘導体の相対力に従って調整される（例：フィブロネクチンより二倍の効能性をもつ化合物は上記パラメーターの半量で、効能性がフィブロネクチンの半分である化合物は、上記パラメーターの二倍量で投与される）。
【０５４６】
典型的な線維形成誘発剤としてのブレオマイシンの使用は、これがポリマー被覆として塗布される、移植片を構成しているポリマーに混入される、高分子担体のある状態またはない状態で塗布される場合であれ、移植片または組成物を介して送達される、または移植片の表面に被覆されるブレオマイシンの合計投与量は、１００  ｍｇ  （０．０１  μｇ〜１００  ｍｇの範囲）を超えないことが好ましい。一実施例において、組成物または移植片から放出されるブレオマイシンの合計量は、１０  μｇ〜５０  ｍｇの範囲である。移植片の単位面積あたり投与量（つまり、薬物が塗布および／または混入される移植片の表面積の関数としてのブレオマイシン投与量）は、被覆表面積の０．００５  μｇ〜１０  μｇ／ｍｍ２の範囲に収まる。別の実施例において、ブレオマイシンは、被覆される表面積に対して０．００５  ｍｇ／ｍｍ２〜１０  μｇ／ｍｍ２の投与量で移植片の表面に塗布されるのが好ましい。特定の（ポリマーまたは非ポリマー）薬物送達手段および特定の移植片はブレオマイシンを異なる割合で放出するため、上記の投与パラメーターは、最低濃度０．００１  ｎＭ〜１０００  μＭのブレオマイシンが組織に送達されるように、組成物または移植片からの薬物放出率と組み合わせて使用する。一実施例において、ブレオマイシンは、憩室における線維形成が数時間から数カ月の期間にわたり促進されるように、移植片の表面から放出される。例えば、ブレオマイシンは１時間〜３０日の期間にわたり有効な濃度で放出することができる。本書で記載される組成および方法において、類似の機能活性をもつ（前述された）ブレオマイシンの類似体および誘導体を使用することができ、上記の投薬パラメーターはその後、親化合物と比較した類似体または誘導体の相対力に従って調整される（例：ブレオマイシンより二倍の効能性をもつ化合物は上記パラメーターの半量で、効能性がブレオマイシンの半分である化合物は、上記パラメーターの二倍量で投与される）。
【０５４７】
典型的な線維形成誘発剤としてのＣＴＦＧの使用は、これがポリマー被覆として塗布される、移植片を構成しているポリマーに混入される、高分子担体のある状態またはない状態で塗布される場合であれ、移植片または組成物を介して送達される、または移植片の表面に被覆されるＣＴＦＧの合計投与量は、１００  ｍｇ  （０．０１  μｇ〜１００  ｍｇの範囲）を超えないことが好ましい。一実施例において、組成物または移植片から放出されるＣＴＦＧの合計量は、０．１０  μｇ〜５０  ｍｇの範囲である。移植片の単位面積あたり投与量（つまり、薬物が塗布および／または混入される移植片の表面積の関数としてのＣＴＦＧ投与量）は、被覆表面積の０．００５  μｇ〜１０  μｇ／ｍｍ２の範囲に収まる。別の実施例において、ＣＴＦＧは、被覆される表面積に対して０．００５  ｍｇ／ｍｍ２〜１０  μｇ／ｍｍ２の投与量で移植片の表面に塗布される。特定の（ポリマーまたは非ポリマー）薬物送達手段および特定の移植片はＣＴＦＧを異なる割合で放出するため、上記の投与パラメーターは、最低濃度０．００１  ｎＭ〜１０００  μＭのＣＴＦＧが組織に送達されるように、組成物または移植片からの薬物放出率と組み合わせて使用することができる。一実施例において、ＣＴＦＧは、憩室における線維形成が数時間から数カ月の期間にわたり促進されるように、移植片の表面から放出される。例えば、ＣＴＧＦは１時間〜３０日の期間にわたり有効な濃度で放出することができる。
【０５４８】
本書で記載される組成および方法において、類似の機能活性をもつ（前述された）ＣＴＦＧの類似体および誘導体を使用することができ、上記の投薬パラメーターはその後、親化合物と比較した類似体または誘導体の相対力に従って調整される（例：ＣＴＦＧより二倍の効能性をもつ化合物は上記パラメーターの半量で、効能性がＣＴＦＧの半分である化合物は、上記パラメーターの二倍量で投与される）。
【０５４９】
絹、シリカ、ブレオマイシン、ネオマイシン、タルカムパウダー、金属ベリリウム、および銅といった組織刺激剤である薬剤は、本発明の実践に特に適切である。移植片  （例：装置）  に混入される、または移植片に含有されるその他の薬剤には、繊維構造タンパク質（例：原線維コラーゲン、非原線維コラーゲンおよびエラスチン）、癒着性グリコプロテインス（例：ラミニンおよびフィブロネクチン）、プロテオグリカン（例：ヘパリン硫酸、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸）、ヒアルロナン（例：ヒアルロン酸）、酸性でシステインを豊富に含む分泌性タンパク質  （ＳＰＡＲＣ）、トロンボスポンジン、テナシン、マトリクス・メタロプロテイナーゼの阻害剤（例：マリミスタト、バチミスタト、ドキシサイクリン、テトラサイクリン、ミノサイクリン、ＴＲＯＣＡＤＥ、Ｒｏ−１１３０８３０、ＣＧＳ  ２７０２３ＡおよびＢＭＳ−２７５２９１などのＴＩＭＰおよび合成ＴＩＭＰ）およびポリリジンなどの細胞外基質組成物がある。上皮成長因子（ＥＧＦ）  族、形質転換増殖因子−α  （ＴＧＦ−α）、形質転換増殖因子−β  （ＴＧＦ−β−１、ＴＧＦ−β−２、ＴＧＦ−β−３）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（酸性-  ａＦＧＦ、および塩基  −  ｂＦＧＦ）、骨形成タンパク質、アクチビン、血管内皮成長因子  （ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ−Ｃ、胎盤成長因子−  ＰＩＧＦ）、アンジオポイエチン、インシュリン様成長因子  （ＩＧＦ）、肝細胞成長因子  （ＨＧＦ）、結合組織成長因子  （ＣＴＧＦ）、骨髄コロニー刺激因子  （ＣＳＦ）、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、顆粒球−コロニー刺激因子  （Ｇ−ＣＳＦ）、マクロファージコロニー刺激因子  （Ｍ−ＣＳＦ）、エリスロポエチン、インターロイキン（特に  ＩＬ−１、ＩＬ−８、ＩＬ−６）、腫瘍壊死因子−α  （ＴＮＦα）、神経成長因子  （ＮＧＦ）、インターフェロン−α、インターフェロン−βおよび成長ホルモン  （ＧＨ）  などの、血管形成、線維芽細胞遊走、線維芽細胞増殖、ＥＣＭ合成および組織のリモデリングに関与する、成長因子および炎症性サイトカインもまた、本書に記載される特定の移植片への混入および該移植片からの放出に適している。移植片上に被覆または同左から放出されうるその他の薬剤には、シアノアクリレートまたはＣＴ３などの接着剤がある。
【０５５０】
本発明の関連する態様において、移植片、移植可能な組織膨張性薬剤、およびその他の組成物が提供されており、ここで移植片は生体内での線維形成を誘発する薬剤を放出する。「薬剤の放出」とは、統計的に有意な薬剤またはその小成分の存在を意味し、これらは移植片から分離され、および／または移植片の表面（またはその内部）で活性を保つ。さらに本発明の他の態様の範囲内で、移植片に被膜を施す  （例：噴霧、浸漬、被覆、もしくはこれを用いた薬物の投与）手順を含む、移植片を作成するための方法が提供される。さらに、移植片は移植片自体によりその移植片内部またはその周辺で線維形成を誘発する物質から形成されるように構築することもできる。望まれる治療の部位および性質に応じて、本書で記載された方法および組成物のために幅広い種類の移植片を使用することができる。
【０５５１】
各種実施例の範囲内で、移植片は、さらに移植後の一定期間中、線維形成誘発剤の活動開始を遅らせる成分または化合物でさらに被膜が施される。こうした薬剤の代表例には、ヘパリン、ＰＬＧＡ／ＭｅＰＥＧ、ＰＬＡおよびポリエチレングリコールがある。さらなる実施形態において、線維形成を誘発する移植片は、その配置前、配置中、配置後のいずれかの時期に活性化がなされる（移植片の不活性の薬剤が、生体内での繊維性の反応を促進または加速化する対象に対してまず活性化される、など）。
【０５５２】
上記組成物の変種を生成するために、前述された線維形成誘発剤、またはそれらの誘導体および類似体を使用することができる。薬剤はまた、ポリマー担体のあるまたはない状態で組成物と併用することもでき、また本書に記載された一つまたは複数の担体を線維形成剤、抗感染薬、および／または止血剤を含む組成物と併用することができる。
【０５５３】
憩室疾患の治療方法
また、本発明では、治療薬または移植片が憩室に送達される外科手術、内視鏡を用いた、もしくは低侵襲治療を受ける患者の治療のための方法が提供されている。憩室疾患は、消化管、尿路、または気道といった空洞器官の粘膜および粘膜下層のヘルニア形成が存在し、これにより体内の経路の筋層から突然の流出が発生する症状である。憩室はいかなる管状臓器にも発生し得るが、憩室疾患は生命を脅かす炎症や感染  （憩室炎）  または出血  （下部消化管の出血）  を引き起こし得る下部消化管  （大腸または結腸）  において最大の臨床的関連がある。いくつかの特定の臨床症状、例えば、本書に記載された薬剤、製剤、および移植片を用いて治療することのできる、憩室症および憩室炎、結腸憩室症、急性憩室炎、ＧＩ出血、憩室の出血、虫垂炎、ツェンカー憩室  （食道）、メッケル憩室炎  （小腸の異常）、小腸憩室、胃憩室、および尿路憩室を含む憩室疾患について、下記に詳述されている。
【０５５４】
例証として、憩室出血の治療方法および患者などの宿主内における憩室疾患の治療または防止方法には下記が含まれる。憩室疾患の症状（例えば腹痛および下部消化管出血）を示す患者には、身体検査またはレントゲン検査  （例えばＸ線、超音波、またはＣＴスキャン）  またはその両方を行い、憩室疾患の程度を決定する。患者が憩室疾患だと診断されると、憩室内での線維形成を誘発して出血を止めるか、別の方法としては、急性発症が静待った後  （例えば最高約６週間までいつでも）  に新しい出血の再発を防ぐために、患者に対しては本書に記載された方法および組成物を用いて即座に治療を行うことができる。憩室の出血を治療または防止するために、患者には静脈内沈静  （例えばデメロールまたはフェンタニルのいずれかを併用したミダゾラム）  を行い、その後患者の左側に配置することができる。例えば、結腸憩室が診断・治療される場合は、腸全体を可視的に検査するために末端観察用結腸内視鏡が結腸から挿入し、憩室疾患および出血の部位を特定する。出血部位および関連する憩室を特定すると、噴霧チップ付き送達カテーテルを結腸内視鏡の生検ポータルから導入する。各種の送達カテーテルが本書に記載され、医療業界において使用されている。
【０５５５】
移植片または組成物は、線維形成を誘発し出血を止めるために憩室に送達することができる。例えば、噴霧チップ付きカテーテルには、多成分療法の成分を含有するよう構成された注射器部分がある。多成分療法  （本書のキットの説明を参照）  には、原位置で形成される止血組成物  （例えばＯｒｔｈｏｖｉｔａ，  Ｉｎｃ．  （ペンシルバニア州マルバーン）  製のＶＩＴＡＧＥＬ、Ａｎｇｉｏｔｅｃｈ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，  Ｉｎｃ．  （ブリティッシュコロンビア州バンクーバー）  製のＣＯＳＴＡＳＩＳ）  および混合部分がある。注射器部分は、憩室への送達直前に組成物の成分を組み合わせて混合するよう構成されている。この手順において使用できる混合・調剤装置の例には、同時係属出願ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３７４５０がある。組成物の一つまたは複数の成分はまた、血管収縮剤  （例：エピネフリン）  を含むことができる。噴霧チップ付きカテーテルは、結腸内視鏡のポータルを通して治療部位に送達され、注射器の先端が憩室内部または憩室口部に位置付けられるよう操作される。噴霧チップ付きカテーテルのプランジャーを押すと注射器が起動し、組成物を憩室に送達する。その後の組成物の架橋は内腔または憩室口を閉塞するため、結果的に出血が管理される。
【０５５６】
別の実施例において、憩室疾患と診断された患者における憩室疾患の治療方法として、下記の典型的な方法を実施することができる。患者には静脈内沈静  （例えばデメロールまたはフェンタニルのいずれかを併用したミダゾラム）  を行い、その後患者の左側に配置することができる。例えば、結腸憩室疾患を治療する場合、腸全体を可視的に検査し、腸内腔における憩室の開口部を位置確認するために末端観察用結腸内視鏡を結腸から挿入する。開口部を特定したら、硬化剤を塗布した針を結腸内視鏡のポータルから進める。針は灌注溶液  （例えば生理食塩水）  で満たされた注射器に取付けられており、これには、憩室に存在する嫌気性菌および好気性菌を含む腸菌を排除するための、防腐剤  （例えばクロルヘキシジン）、抗生物質剤  （例えばゲンタマイシン硫酸またはドキシサイクリン）、および／または抗菌活性  （例えば５−フルオロウラシル、ドキソルビシン、ミトキサントロン、メトトレキサート、またはエトポシド）  を持つ化学療法剤などのその他の抗感染薬  （本書において記載）  がある。針は生検ポータルから羅患した憩室の開口部に進める。憩室は灌注溶液により静かに灌注する。憩室に粉塵  （細胞、糞便）  がない状態となったら、生検ポータルの針を噴霧チップ付き送達カテーテルで置き換える。噴霧チップ付き送達カテーテルは、本書に記載されるとおり原位置で形成される多成分組成物を憩室に送達するために使用される。その後の組成物の架橋は部分的または完全に内腔または憩室口を閉塞するため、出血、感染、または炎症の確率を低下させる。
【０５５７】
結腸憩室症
大腸の憩室症は、西洋世界においては非常に一般的な後天的条件である。憩室症の発生率は加齢とともに高くなり、６０歳以上では人口の３０％に、８０歳以上では人口の５０％以上に影響を与えている。憩室症の発生率は継続的に高まるため、これはそのための新しい治療法はこれまであまり開発されてこなかった顕著な健康問題である。
【０５５８】
結腸憩室は、結腸の筋組織を突き出る粘膜性の嚢である。通常、粘膜は直細血管  （血液を粘膜に供給する動脈）  が結腸の筋組織を突き出る筋肉における欠陥部分から逸脱する。憩室疾患の診断は多くの場合、ＣＴスキャンまたはバリウム注腸により行うことができ、これは憩室の程度や重度をレントゲンで概説することができる。典型的なレントゲンによる所見は、造影剤の残留と結腸の痙攣による小嚢形成である。多くの場合、結腸全体が羅患するが、憩室の大多数はＳ字結腸に発生し（９５％）、その一方右側憩室  （盲腸および上行結腸）  はあまり一般的ではない  （症例の６〜７％）。憩室症を持つ大多数の患者に症状のない状態のままであるが、１０〜２０％は感染  （憩室炎）、瘻孔  （２種の臓器、大多数は結腸と膀胱の間のおよび異常な伝達）、腸閉塞または出血といった合併症を発症する。症状が見られる場合は、現行の憩室疾患の治療には結腸の羅患した部分の開腹外科的切除が伴うが、本書に記載された方法は手術に代わる代替方法として低侵襲治療を提供している。
【０５５９】
急性憩室炎
急性憩室炎においては、論理に拘束されたくはないが、便  （糞石）  の小片が憩室内部に残る場合があり、これは憩室壁の薄化を引き起こし、穿孔部位において感染および炎症による局部的  （および制限された）  な微穿孔を生む。場合によっては、感染は憩室周囲における膿瘍形成、蜂巣炎、腹部または骨盤膿瘍形成、および／または遊離穿孔が発生する場合には全身性腹膜炎へと進行しうる。患者は、特徴として広範囲の経口式または静脈式抗生物質により治療されるが、疾患の性質が局部的であるという点が、抗生物質による単独治療と併用して、または同左に代わるものとして本書に記載される治療処置の投与に役立っている。
【０５６０】
感染した憩室を特定するために、結腸内視鏡  （または場合によってはＣＴスキャン、超音波、またはその他の画像技術）  が使用される。カテーテル  （数例が本書に記載されている）  を、憩室の内腔に達するまで内視鏡の側面ポートを通して  （またはレントゲン誘導の下で）進める。使用されるカテーテルによるが、憩室の管腔表面は治癒および線維形成を促進するために摩耗またはエネルギー  （本書に記載されるＲＦ、熱、レーザー、超音波など）  の応用により破壊することができる。憩室が極度に炎症を起こしていたり粉砕しやすい場合は、穿孔のリスクが高まるためこれらのカテーテルを使用しないことが望ましく、このような状況下では、薬剤は単一または複数の内腔への薬物送達カテーテルにより投与することができる。憩室はその後、感染を治療および／または線維形成および憩室の恒久的な充填／閉鎖を促進するために、抗感染薬および／または線維形成誘発剤で浸漬される。前述されたとおり、感染を完全に治療し憩室の完全な治癒を促進するために、徐放性製剤  （または憩室の内腔に送達される移植片）  で治療薬を送達することも有用でありうる。治療薬を最低７日間、また好ましくは３０〜６０日間以上放出する製剤が本実施例においては特に効果的である。出血または出血のリスクが明らかな場合は、抗感染薬または線維形成誘発剤に対してさらに止血剤を使用することもできる。
【０５６１】
一実施例において、線維形成誘発剤、抗感染薬、および／または止血剤を内視鏡を用いたアプローチにより腹部から憩室に送達することができる。この実施例では、腹部内視鏡を用いた標準処置の一環として、内視鏡が  （通常は臍から）  腹部に挿入される。憩室が位置付けられ、内視鏡の側面ポートを介して送達される注入装置は内腔に入り込むように憩室の外壁を突き刺す。薬剤または組成物はその後、カテーテルから憩室の内腔に注入される。破裂のリスクにより、この方法は結腸内視鏡を実施することのできない場合のために留保することができる。
【０５６２】
憩室出血
憩室出血は憩室症を持つ患者の５〜１５％に発生し、多くの場合  （最高１／３）、出血は心臓血管の不安定性を引き起こすに十分な大量である。憩室出血の明確な原因は分かっていないが、憩室と直細血管の解剖学的に密接な関連性は重要な点だと考えられている。非制限的な論理によれば、ヘルニア形成の部位は栄養動脈の貫通部位と同じである場合があり、憩室炎の局部的炎症は動脈壁の侵食を起こす。袋の頸部と動脈供給がこのように近接しているという点が、憩室症を持つ患者に観察される大量出血の理由かもしれない。憩室出血時点における患者の平均年齢は６５歳である。その結果、死亡率および羅患率は高く  （１０％〜２０％）、その理由の一部は患者が心臓、肺、腎臓疾患といったその他の症状などの共存症を持つという点である。
【０５６３】
診断はバリウム注腸により行われ、これはレントゲンにより存在する憩室の程度および重度を概説することができる。右結腸が最も一般的な出血源であり、４８％〜９０％の患者における原因である。緊急血管造影法は、活発な出血  （０．５ｍｌ〜１．０ｍｌ／分）  を起こしている患者に対して適切である。評価は、腸間膜動脈の検査  （右結腸の出血が最も一般的であるため）  から開始し、その後に下腸間膜動脈および腹腔動脈の検査が続く。血管造影法は予測値が高いだけでなく、血管異形成、腫瘍または拡散粘膜出血といったＧＩ出血のその他の原因の検出も可能になる。血管造影法はまた、血管収縮薬または選択された塞栓の導入に対しても治療上使用することができる。血管収縮薬に関連するリスクには、治療中止後の患者における再出血率が５０％であること、冠かん流の低下、高血圧症および心臓不整脈、塞栓は時として出血を止めることができるが結腸梗塞症との関連性がある点などがある。テクネチウムを用いた核スキャンは、緩慢出血  （すなわち出血率が０．１ｍｌ／分以下の場合）  の原因を検出するために診断上使用される。
【０５６４】
一般的に、憩室出血は大量、無痛かつ自己限定的である。患者は、輸液蘇生、凝固異常の矯正およびおよび必要な場合は輸血により支持療法を施される。患者には複数の血液輸液が必要となる場合が多く、平均として患者は一回の出血発症当り７．６ユニットの圧縮細胞を受ける。幸運なことに、支持療法のみを使用して憩室出血の症例の７０〜９５％が瞬時に止まる。一般的に、最初の２４時間以内に必要な血液が４ユニット以下の場合には、出血は９９％の患者で止まる。およそ１５％の患者では、積極的な蘇生にもかかわらず不安定な状態が続き、出血を止めるために手術が必要となるが、これは高い死亡率  （１４％〜３８％）  との関連性がある。不運なことに、二回目の入院が必要となる出血の再発も一般的であり、過去に憩室出血を経験した患者の２５％で発生する。二回目の出血が発症した後は、三回目の出血が発生する確率が５０％を超えるまでに再発のリスクはさらに高くなる。そのため、出血を迅速に管理するため使用できる治療法に対する大きなニーズのほか、患者がその後に出血を経験するリスクを低下する治療に対するニーズが存在する。
【０５６５】
内視鏡を用いた検査は、悪性腫瘍および血管異形成などの同時病変の存在を判断することもできる。結腸内視鏡により、活発な出血部位の直接的な可視化も可能となり、最終的にこの技術で、患者の最高８５％にこれが観察される。結腸内視鏡を用いた処置により、出血部位の直接的な可視化、出血部位の電子凝固、エピネフリンを用いた領域の灌注およびその他の同時疾患の特定が可能となる。本書で記載される方法の目的上、出血源である憩室を特定するために、結腸内視鏡  （または場合によってはＣＴスキャン、超音波、またはその他の画像技術）  が使用される。特殊カテーテル  （前セクションで記載されている）  を、出血の発生源となっている憩室の内腔に達するまで内視鏡の側面ポートを通して  （またはレントゲン誘導の下で）進める。使用されるカテーテルによるが、憩室の管腔表面は血栓を促進し治癒および線維形成を開始するために摩耗またはエネルギー  （本書に記載されるＲＦ、熱、レーザー、超音波など）  の応用により破壊することができる。憩室が極度に炎症を起こしていたり粉砕しやすい場合は、穿孔のリスクが高まるためこれらのカテーテルを使用しないことが望ましく、このような状況下では、薬剤は単一または複数の内腔への薬物送達カテーテルにより投与することができる。憩室はその後、止血剤単独でまたは線維形成および憩室の恒久的充填／閉鎖を促進するために線維形成誘発剤と、および／または感染を治療または防止するために抗感染薬と組み合わせて浸漬される。前述されたとおり、出血を完全に治療し、憩室の完全な治癒を促進し、および／または感染率を低下させるために、徐放性製剤  （または憩室の内腔に送達される移植片）  で治療薬を送達することも有用でありうる。治療薬を最低７日間、また好ましくは３０〜６０日間以上放出する製剤が本実施例においては特に効果的である。理想的な移植片は、急性出血を管理するために止血を誘発するだけでなく、恒久的な治癒および線維形成を誘発することができ、そのためその後の  （再発）  出血のリスクおよび発症を低下させることができる。
【０５６６】
虫垂炎の低侵襲の治療
真の意味での憩室ではないが、虫垂は多くの点で類似性があり、本発明の組成物、移植片および方法を使用した治療が適切である。虫垂とは、通常は何の臨床問題も起こさない盲腸の盲端型の嚢である。しかしながら、憩室のように、虫垂の頸部が糞石により閉塞されるようになる可能性があり、これが虫垂壁の薄化を引き起こし、穿孔部位における感染および炎症による局部的  （および制限された）  微穿孔  （急性虫垂炎）  を生む。場合によっては、感染は膿瘍形成  および／または遊離穿孔が発生した場合  （穿孔虫垂炎）  には全身性腹膜炎へと進行する可能性がある。穿孔のあるなしに関係なく、急性虫垂炎は外科手術による虫垂の除去が必要となる医療緊急事態である。
【０５６７】
虫垂炎の低侵襲の治療は、憩室炎について前述されたのと同じ方法で実施される。手短に言えば、盲腸内の虫垂を位置確認するために、結腸内視鏡  （または場合によってはＣＴスキャン、超音波、またはその他の画像技術）  が使用される。特殊カテーテル  （前セクションで記載されている）  を、虫垂の内腔に達するまで内視鏡の側面ポートを通して  （またはレントゲン誘導の下で）  進める。使用されるカテーテルによるが、虫垂の管腔表面は治癒および線維形成を促進するために摩耗またはエネルギー  （上述のＲＦ、熱、レーザー、超音波など）  の応用により破壊することができる。虫垂が極度に薄化していたり粉砕しやすい場合は、穿孔のリスクが高まるためこれらのカテーテルを使用しないことが望ましく、このような状況下では、薬剤を単一または複数の内腔への薬物送達カテーテルにより投与する。虫垂にはその後、線維形成および虫垂の恒久的な充填／閉鎖を促進するために、線維形成誘発剤または組成物が注入される。急性虫垂炎の場合には、抗感染薬  （止血剤と併用する場合もしない場合も）  もまた治療の一環として送達されるべきである。前述されたとおり、完全な治癒を促進するために虫垂の内腔に治療薬を徐放性製剤  （または移植片）  で送達することも有用でありうる。治療薬を最低７日間、また好ましくは３０〜６０日間以上放出する製剤が本実施例においては特に効果的である。
【０５６８】
伝統的には大腸で発生すると記述されるものの、憩室は消化管、気道、および尿路のその他の部分といったどの管状臓器においても発生することがある点に留意するべきである。上述の結腸憩室で記載したように、これらの憩室疾患は低侵襲性で局部に送達される線維形成誘発剤、抗感染薬、および／または止血剤およびこれらの薬剤一つまたは複数を含む組成物により治療することができる。非結腸憩室疾患の例には下記があるがこれらに限定されない。
【０５６９】
一実施例において、線維形成誘発剤、抗感染薬、および／または止血剤を内視鏡を用いたアプローチにより腹部から憩室または虫垂に送達することができる。この実施例では、腹部内視鏡を用いた標準処置の一環として、内視鏡が  （通常は臍から）  腹部に挿入される。虫垂または憩室が位置付けられ、内視鏡の側面ポートを介して送達される注入装置は内腔に入り込むように虫垂または憩室の外壁を突き刺す。薬剤または組成物はその後、カテーテルから憩室または虫垂の内腔に注入される。破裂のリスクにより、この方法は結腸内視鏡を実施することのできない場合のために留保することができる。
【０５７０】
腹腔内および骨盤膿瘍の治療
別の実施例において、腹腔内および骨盤膿瘍へのアクセスおよび治療についての組成物および方法が提供されている。ＣＴまたは超音波誘導を用いて、膿瘍にカニューレを挿入するために針を使用することができる。針には、可視性を高めるためにエコー被覆を含めることができる。膿瘍の内容物はその後、針に取付けられている注射器から排出することができる。膿瘍に関連する感染を治療するために、抗生物質などの抗感染薬を含む溶液で膿瘍を灌注することができる。膿瘍にカニューレが挿入されたら、膿瘍を充填・密閉するために、本書に記載される線維形成剤を含む組成物を膿瘍に送達することができる。一実施例において、組成物は原位置で  形成されるポリマー  （例えばＣＯＳＴＡＳＩＳ）  である。別の実施例において、組成物は接着剤  （例えば、本書で記載されているＣＴ３またはシアノアクリレート）  である。治療部位での感染の再発を防ぐために、抗感染薬  （例えば抗生物質または化学療法剤）  を線維形成組成物に含有させることもできる。
【０５７１】
食道  （ツェンカー）  憩室
ツェンカー憩室は、筋層の欠陥による咽頭粘膜のヘルニア形成  （甲状咽頭部筋肉および輪状咽頭部筋肉により結合されているキリアン裂開によるヘルニア形成）  により生じる憩室の嚢である。ツェンカー憩室は拡大し、食道を圧迫し、嚥下障害  （嚥下や飲食の困難）、食事、誤嚥および咳の後に起こる消化されていない植物の逆流を引き起こす可能性がある。
【０５７２】
多くの場合は保守的に治療されるものの、患者によっては症状が十分重度であるため憩室を外科手術により矯正しなければならない場合もある。通常、これは患者に全身麻酔をかけた開腹手術アプローチにより達成される。嚢は胸骨甲状筋の下に特定され、嚢の頸部は横に切断され、嚢全体が除去され、咽頭部の欠陥は縫合糸で閉じられる。
【０５７３】
別の方法として、ツェンカー憩室は内視鏡検査を用いて腔内からアクセスすることができる。本書に記載される方法に従い、組織膨張性薬剤または充填剤を含む注入可能な組成物および線維形成剤を直接ツェンカー憩室に注入することができる。患者  （宿主）  に全身麻酔または沈静をかけられている間、前部のブレードが食道内腔に位置付けられ、後部ブレードが嚢に配置されるように、食道用二弁鏡が挿入される。嚢が可視化でき内容物を除去するために完全に灌注できるよう、内視鏡を憩室の内腔に進めることができる。憩室が完全に可視化され準備が行われると、線維形成誘発剤、抗感染薬、および／または止血剤、または同左の組成物、（および／またはポリマーおよび／または組織膨張性薬剤）  を内視鏡の側面ポートを介して憩室の内腔に浸漬させることができる。前述されたとおり、患者の嚥下障害をなくすか緩和されるように、瘢痕化を促進し、ツェンカー憩室を恒久的に閉鎖  （例えば、論理に拘束されたくはないが、憩室の袋を充填・閉鎖する繊維組織の形成を誘発することで）  するように、線維形成誘発剤を含有する適切な注入可能な物質を憩室に  （単独または例えばゲル、ペースト、または噴霧剤の形状であるポリマー担体との組み合わせにより）  注入することができる。この方法の実践に対する適切な治療薬、ポリマー、および製剤は、憩室炎について前述したものと同じである。
【０５７４】
メッケル憩室炎
メッケル憩室  （胎生期構造の遺残  -  臍腸管）  は、最も一般的な小腸の先天性異常である。人口の２％に発生し、回腸末端部における回盲弁から６０  ｃｍの場所に見られる。炎症を起こし感染した場合には、メッケル憩室は臨床的には虫垂炎を模倣し、多くの場合には幼児  （２歳）  に見られる。患者によっては、症状が十分重度であり、特にＧＩ出血を起こしている場合には、憩室を外科手術で除去しなければならない場合がある。通常、これは全身麻酔をかけて開腹式の腹部外科手術アプローチにより達成され、憩室が特定され、袋の頸部が横に切断され、袋全体が除去され、回腸の欠陥が縫合糸により閉じられる。
【０５７５】
別の方法として、メッケル憩室は内視鏡検査を用いて腔内からアクセスすることができる。本書に記載される方法および組成物に従い、線維形成剤、止血剤、および／または抗感染薬を含む注入可能な組成物を直接メッケル憩室に注入することができる。患者が全身麻酔をかけられている、または鎮静状態にある場合は、嚢が可視化でき内容物を除去しその後完全に灌注できるよう、内視鏡を憩室の内腔に進めることができる。憩室が完全に可視化され準備が行われると、線維形成誘発剤、抗感染薬、および／または止血上の組成物  （および／またはポリマーおよび／または組織膨張性薬剤）  を内視鏡の側面ポートを介して憩室の内腔に浸漬させるか導入することができる。前述されたとおり、患者の症状が緩和されるように、瘢痕化を促進し、メッケル憩室を恒久的に閉鎖  （例えば、憩室の嚢を充填・閉鎖する繊維組織の形成を誘発することで）  するように、線維形成誘発剤、抗感染薬および／または止血剤を含有する適切な注入可能な物質を憩室に  （単独または例えばゲル、ペースト、または噴霧剤の形状である組織膨張性薬剤またはポリマー担体との組み合わせにより）  注入することができる。この方法の実践に対する適切な治療薬、ポリマー、および製剤は、憩室炎について前述したものと同じである。
【０５７６】
小腸憩室
小腸憩室症は、比較的一般的ではなく  （人口の１％）  大多数の患者にとって無症候性であると考えられている。しかしながら、症状が見られる場合には、小腸憩室は生命を脅かす合併症を生む可能性がある。十二指腸憩室が最も一般的であり、通常は孤立性であり、十二指腸第２部に発生する傾向がある。空腸回腸憩室は複数で存在する傾向があり、大多数は近位空腸に見られる。憩室が閉塞され炎症を起こすと、症状は膵炎または胆嚢炎を模倣し、場合によっては穿孔が発生する可能性がある。膵胆管合併症  （胆管損傷、膵炎など）  の発生率が高いため、手術的治療はリスクが高く、一般には適応とされない。
【０５７７】
別の方法として、小腸憩室は内視鏡検査（ＥＲＣＰ）を用いて腔内からアクセスすることができる。本書に記載される方法および組成物に従い、線維形成剤、止血剤、および／または抗感染薬を含む注入可能な組成物を直接小腸憩室に注入することができる。患者が全身麻酔をかけられている、または鎮静状態にある場合は、袋が可視化でき内容物を除去するために完全に灌注できるよう、内視鏡を憩室の内腔に進めることができる。憩室が完全に可視化され準備が行われると、線維形成誘発剤、抗感染薬、および／または止血上の組成物を内視鏡の側面ポートを介して憩室の内腔に浸漬させることができる。前述されたとおり、患者の症状が緩和されるように、瘢痕化を促進し、小腸憩室を恒久的に閉鎖  （例えば、憩室の袋を負荷・閉鎖する繊維組織の形成を誘発することで）  するように、線維形成誘発剤、抗感染薬および／または止血剤を含有する適切な注入可能な物質を憩室に  （単独または例えばゲル、ペースト、または噴霧剤の形状である組織膨張性薬剤および／またはポリマーまたはポリマー担体との組み合わせにより）  注入することができる。この方法の実践に対する適切な治療薬、ポリマー、および製剤は、憩室炎について前述したものと同じである。
【０５７８】
胃憩室
胃憩室は一般的ではなく大多数が無症候性である。しかしながら、症状が見られる場合には胃憩室は出血、閉塞、および穿孔などの合併症を生む可能性がある。
【０５７９】
別の方法として、胃憩室は胃内視鏡を用いて腔内からアクセスすることができる。本書に記載される方法および組成物に従い、線維形成剤、止血剤、および／または抗感染薬を含む注入可能な組成物を直接胃腸憩室に注入することができる。患者が全身麻酔をかけられている、または鎮静状態にある場合は、嚢が可視化でき内容物を除去するために完全に灌注できるよう、胃腸内視鏡を憩室の内腔に進めることができる。憩室が完全に可視化され準備が行われると、線維形成誘発剤、抗感染薬、および／または止血上の組成物を内視鏡の側面ポートを介して憩室の内腔に浸漬させることができる。前述されたとおり、患者の症状が緩和されるように、瘢痕化を促進し、胃腸憩室を恒久的に閉鎖  （例えば、憩室の袋を負荷・閉鎖する繊維組織の形成を誘発することで）  するように、線維形成誘発剤、抗感染薬および／または止血剤を含有する適切な注入可能な物質を憩室に  （単独または例えばゲル、ペースト、または噴霧剤の形状である組織膨張性薬剤および／またはポリマーまたはポリマー担体との組み合わせにより）  注入することができる。この方法の実践に対する適切な治療薬、ポリマー、および製剤は、憩室炎について前述したものと同じである。
【０５８０】
尿路憩室
尿路憩室は一般的  （特に膀胱、時には尿管）  であり、大多数は無症候性である。しかしながら、症状が見られる場合には尿路憩室は出血、閉塞、および穿孔などの合併症を生む可能性がある。
【０５８１】
別の方法として、尿路憩室は膀胱鏡検査を用いて腔内からアクセスすることができる。本書に記載される方法および組成物に従い、線維形成剤、止血剤、および／または抗感染薬を含む注入可能な組成物を直接尿路憩室に注入することができる。患者が全身麻酔をかけられている、または鎮静状態にある場合は、嚢が可視化でき内容物を除去するために完全に灌注できるよう、膀胱鏡を憩室の内腔に進めることができる。憩室が完全に可視化され準備が行われると、線維形成誘発剤、抗感染薬、および／または止血上の組成物を内視鏡の側面ポートを介して憩室の内腔に浸漬させることができる。前述されたとおり、患者の症状が緩和されるように、瘢痕化を促進し、尿路憩室を恒久的に閉鎖  （例えば、憩室の袋を負荷・閉鎖する繊維組織の形成を誘発することで）  するように、線維形成誘発剤、抗感染薬および／または止血剤を含有する適切な注入可能な物質を憩室に  （単独または例えばゲル、ペースト、または噴霧剤の形状である組織膨張性薬剤および／またはポリマーまたはポリマー担体との組み合わせにより）  注入することができる。この方法の実践に対する適切な治療薬、ポリマー、および製剤は、憩室炎について前述したものと同じである。
【０５８２】
憩室の選択的治療
前述されたとおり、憩室症はバリウム注腸または結腸内視鏡などの定期的な診断試験により簡単に診断することのできる極めて一般的な症状である。また、症候性憩室炎および憩室疾患によるＧＩ出血を持つ大多数の患者は多くの場合、例えば、憩室炎の治療に対しては抗生物質の全身投与、およびＧＩ出血に対しては液体の投与、輸液、および支持療法といった非外科的および非治癒的な治療を受ける。確立した症候性憩室疾患を持つ患者はまた、後遺症に対するリスクが高い。例えば、過去に憩室出血を経験した患者の２５％において二回目の出血が発生し、三回目の出血が起こる確率は５０％以上である。それゆえ、大多数の患者は確立した憩室疾患を有し、その疾患から重大な合併症を発症するリスクがある。現時点では、これらの患者が利用できる唯一の予防療法は、羅患した結腸部分の選択的切除である。これは極端な侵襲的処置であるだけでなく、憩室の外科的切除から利益を得る多くの患者は年齢、失血の結果とする身体の弱化、またはその他の併発症状から手術の候補者とならない場合が多い。それゆえ、憩室が存在する結腸部分の外科的切除は多くの患者に該当する治療ではない。そのため、後遺症  （反復性出血など）  のリスクを低下するために憩室症患者に対する予防治療として利用することのできる、低侵襲性で治癒的な療法に対する大きなニーズが存在する。
【０５８３】
本書に記載された方法、組成物、薬剤、および移植片は、憩室症の予防管理に適切である。患者が軽度の沈静状態  （すなわち、全身麻酔が必要ではない）  にあり、方法が低侵襲性  （例えば結腸内視鏡またはレントゲン誘導）  の場合には本書に記載された方法を実施することができるため、外科手術の候補者ではない患者にとって適切な方法となる。また、憩室壁における癒着または線維形成を誘発する治療薬または薬物で浸漬した移植片  （または生体材料）  は、原位置での憩室の「充填」を促進するため、憩室の内腔を取り除き後遺症が発達するリスク  （感染または止血）  を低減する。臨床状況によるが、抗感染薬および／または止血剤の追加はさらに、処置の効能を高めることができる。憩室の恒久的な閉鎖および瘢痕化は、多くの患者にとって治癒的  （すなわち感染、炎症、またはおよび／または出血が発生しうる憩室の袋を除去すること）  であり、開腹式の外科的切除  （およびその合併症）  に対する代替のアプローチが提供されるような効能を有する場合がある。
【０５８４】
憩室の選択的治療は、憩室炎および出血について記載されたのと同じ方法で実施される。手短に言えば、結腸内視鏡  （または場合によってはＣＴスキャン、超音波、またはその他の画像技術）  を使用して憩室を特定する。本書に記載されたカテーテルを、憩室の内腔に達するまで内視鏡の側面ポート  （またはレントゲン誘導）  から進める。使用されるカテーテルによるが、憩室の管腔表面は治癒および線維形成を促進するために摩耗またはエネルギー  （上述のＲＦ、熱、レーザー、超音波など）  の応用により破壊することができる。憩室が薄化したように見えたり可視化が上手くいかない場合は、穿孔のリスクが高くなるためこれらのカテーテルを使用しないことが好ましい。これらの状況下では、単一または複数の内腔への薬物送達カテーテルから薬剤を投与することができる。憩室にはその後、線維形成および憩室の恒久的な充填／閉鎖を促進するために、線維形成誘発剤または組成物が注入される。場合によっては、治療の一環として抗感染薬および／または止血剤を送達することもできる。前述されたとおり、完全な治癒を促進するために憩室の内腔に治療薬を徐放性製剤  （または移植片）  で送達することも有用でありうる。治療薬を最低７日間、また好ましくは３０〜６０日間以上放出する製剤が本実施例においては特に効果的である。
【０５８５】
薬剤および組成物を送達するためのキット
一実施例において、本書に記載された薬剤  （線維形成剤など）  および組成物はキットに包装化され、これは憩室に線維形成抑制剤を導入または送達するために使用される。キットには、バッファ溶液のほか、書面または別の方法で図解した使用説明書が含まれる。医療用途で使用される典型的なキットは下記を含む：（ａ）  （ｉ）  ｍ≧２であるｍ求核基で置換された中核を持つ第一の成分と  （ｉｉ）  ｎ≧２およびｍ＋ｎ＞４であるｎ求電子基で置換された中核を持つ第二の成分を含む均質な乾燥粉末組成物で、ここで求核基および求電子基は、乾燥環境では非反応性だが、三次元の基質を形成するために水環境において成分が相互作用するように水環境に晒されると反応性を持つようになる、（ｂ）  ｐＨ範囲が約１．０〜５．５の第一のバッファ溶液、および  （ｃ）  ｐＨ範囲が約６．０〜１１．０の第二のバッファ溶液で、ここで各成分は別途包装され使用直前に混合される。使用前においては、各成分は個別の滅菌包装されたままであることが好ましい。
【０５８６】
別の実施例において、キットにはさらに噴霧剤として組成物を送達できるような送達システムから形成することもできる。噴霧剤は、手作業で成分を混合し、噴霧剤のノズルから押し出すことで生成することができる。噴霧剤の生成はまた、ガスの流れ  （例えば、空気、窒素、二酸化炭素）  を使用することで達成することができる。
【０５８７】
一実施例において、キットには、本書に記載される組成物に対する送達システムが含まれる。キットに含めることのできる送達装置には、本書に記載される多成分注射器装置および／または加圧送達装置が含まれる。
【０５８８】
キットの別の実施例において、キットには多成分注射器装置が含まれる。本書に記載されるとおり、多成分噴霧剤装置は、複数の筒、ミキシングヘッド、および出射孔を持つ多槽式の注射器でもよく、ここで乾燥粉末組成物、第一のバッファ、および第二のバッファを多槽式の注射器内に別々に収容することができる。
【０５８９】
キットの別の実施例において、キットには加圧式送達装置が含まれる。前述されたように、本発明の加圧送達装置には、それぞれが異なる液体成分源と伝達するよう適合された複数の液体成分入口が含まれ、少なくとも１つの担体液体入口は加圧担体液体源と伝達するよう適合され、分散器の表面は複数の液体成分入口および少なくとも１つの担体液体入口の下流に位置し、出口は分散器表面にわたって伸びており、ここで分散器の表面はその液体成分を受け取るよう適合されており、少なくとも１つの担体液体入口から加圧担体液体により混合および調剤するための出口に向けた異なる流出経路において受け取った各液体成分を効果的に方向付け維持するような形状となっている。
【０５９０】
本発明に基づき意図されるキットは、本書で記載された装置に制限されるものではなく、薬物送達技術において知られているその他の適切な送達装置もまた含まれる。
【０５９１】
特定の実施例において、活性剤を宿主、特に宿主の憩室内に送達する上で、線維形成剤などの薬剤がキットに含まれる。均質な混合物または別々に包装できる線維形成剤を形成するために、線維形成剤を成分と混合することもできる。本書に記載されるキットは、憩室疾患の治療に使用することができる。一実施例において、成分と混合した薬剤の混合物は、均質な混合物である。一緒に包装された場合でも別々に包装された場合でも、各々の成分および線維形成剤は使用前には滅菌包装されているべきである。
【０５９２】
キットは、本書で記載された方法において使用することができ、これには糞便  （消化管）または組織内容物の漏洩を止めるか最小限に抑えるために組成物を損傷組織または臓器に塗布して消化管、食道組織、または膵臓組織を塞ぐことが伴う。キットはまた、尿の漏洩を止めるか最小限に抑えるために尿路  （例えば膀胱または尿道）  を塞ぐためにも使用できる。組成物は、１）  組成物を組織の表面に塗布し、その後第二の組織を第一の組織に対して強く押すことで、または２）  組織を近くに並列させてから組成物を塗布することで使用することできる。さらに、疾患または手術により生まれた軟組織および硬組織内の空間を埋めるために組成物を使用することができる。
【０５９３】
それゆえ、本発明の一実施例は、下記の手順を含む患者組織の封鎖方法である：（ａ）  本発明の組成物を提供する、（ｂ）  相互作用を起こすために水環境に組成物を露出することにより求核基および求電子基を反応させる。ここで上記の露出は、（ｉ）  約１．０〜５．５以内のｐＨ範囲をもつ第一のバッファ溶液に組成物を溶解させて均質な溶液を形成し、（ｉｉ）  約６．０〜１１．０以内のｐｈ範囲をもつ第二のバッファ溶液を均質な溶液に添加することを含む。（ｃ）  混合物を組織と接触するよう配置し、三次元の基質が形成され組織を封着するようにする。別の実施例において、組成物が装置または装置と組織の接触面からのガス、液体または固体の漏洩を防ぐように、組成物を移植される医療装置とともに塗布することができる。
【０５９４】
そのため、特定の実施例において、組成物は封止剤または接着剤の特性をさらに強化するために、線維形成剤と組み合わされる。一実施例では、線維形成を促進し空気漏れを閉鎖するためにフィルムまたは被覆に固体化するポリマー閉鎖用噴霧剤に線維形成（つまり、瘢痕化）剤を含めることができる。本書で詳述された典型的な線維形成剤には、タルク、絹、ウール、キトサン、ポリリシン、フィブロネクチン、ブレオマイシンおよび結合組織成長因子  （ＣＴＧＦ）、ならびに上記の類似体および誘導体がある。
【０５９５】
薬剤として許容できる担体
医薬組成物は、滅菌の水性または非水性溶液、懸濁液または乳濁液でもよく、これはさらに生理的に許容できる賦形剤  （薬剤として許容できる、または適切な賦形剤または担体）  （すなわち、活性成分の活性を妨害しない非毒性物質）  を含むことができる。このような組成物は固体、液体、またはガス  （エアゾール）  の形状でありうる。医薬組成物にはまた、生物活性または生物不活性であるその他の成分が含有されうる。このような成分には、バッファ  （例えば中性バッファ生理食塩水またはリン酸バッファ生理食塩水）、炭水化物  （例えばグルコース、マンノース、蔗糖またはデキストラン）、マニトール、タンパク質、グリシンなどのポリペプチドまたはアミノ酸、酸化物、ＥＤＴＡまたはグルタチオンなどのキレート剤、安定剤、染料、着香料、および懸濁剤および／または防腐剤が含まれるがこれらに限定されない。
【０５９６】
通常の当業者に知られている適切な担体または賦形剤を、本書で記載されている医薬組成物に使用することができる。治療上使用される担体はよく知られており、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＳｃｉｅｎｃｅｓにおいてＭａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．  （Ａ．Ｒ．  Ｇｅｎｎａｒｏ編、１９８５年）  で記載されている。一般的に、担体の種類は投与方法に基づき選択される。医薬組成物は、いかなる適切な投与方法のためにも調製することができる。
【０５９７】
液体の医薬組成物には、例えば、下記の一つまたは複数が含まれる：注入水、食塩水溶液、好ましくは生理食塩水、リンガー溶液、等張食塩水、溶媒または懸濁化剤の役目を果たす固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたはその他の溶媒、抗菌剤、酸化物、キレート剤、バッファおよび塩化ナトリウムまたはブドウ糖などの毒性調整剤などの滅菌希釈剤。
【０５９８】
医薬組成物は、医療業界の当業者により決定される、治療  （または予防）  される疾患に適切な方法で投与することができる。本書に記載されるとおり、適切な用量および適切な期間ならびに投与頻度は、患者の症状、患者の疾患の種類および重度、活性成分の特殊形態、および投与方法といった要因により決定される。一般的に、適切な用量および治療法は、治療上および／または予防上の利益  （例えば臨床結果の改善、より頻繁な完全または部分的な症状回復、またはより長い無疾患状態および／または全生存、または症状重度の緩和）  を提供するのに十分な用量の組成物を提供する。予防上の使用では、憩室疾患の予防、その発現の遅延または重度を低下させるのに十分な用量が選択される。最適な用量は一般的に、実験モデルおよび／または臨床試験を用いて決定される。最適な用量は、脂肪体重、体重、または患者の血液量に左右される。
【０５９９】
送達システム
多槽式の装置
均質な乾燥粉末組成物に対する適切な送達システムおよび二つのバッファ溶液には、多槽式の装置が関与し、ここで、一つまたは複数の槽は粉末を包含し、一つまたは複数の槽は水性環境を提供する上で必要なバッファ溶液を包含し、組成物が槽から出る中で水性環境に露出されるようにする。多成分組織封止剤／止血剤の送達用に適応された多くの装置が本技術においてよく知られており、また本発明の実行において使用できる。その代わりとしては、任意の種類の制御可能な押し出しシステムを使用して組成物を送達するか、乾燥粉末の形状で手動で送達し、投与部位において水性環境に露出することができる。
【０６００】
均質な乾燥粉末組成物および二つのバッファ溶液を、三つの各原料  （乾燥粉末、酸バッファ溶液および基本バッファ溶液）を別々の注射筒に配置することで、無菌状態において都合良く形成することができる。例えば、複数の筒、ミキシングヘッド、および出射孔をもつ多槽式の槽注射器システムに、組成物、第一のバッファ溶液および第二のバッファ溶液を別々に収容することができる。組成物を収容する槽に第一のバッファ溶液を添加して組成物を溶解し、均質な溶液を形成することができ、これを次いでミキシングヘッドへと押し出す。第二のバッファ溶液を同時にミキシングヘッドに押し出すことができる。最後に、結果的に得られる組成物を、次いで出射孔から表面に押し出すことができる。
【０６０１】
例えば、乾燥粉末および基本バッファを収容している注射筒は、二重注射器システムの一部でありうる。（例：Ｒｅｄｌ  他に交付された米国特許第４，３５９，０４９号に説明される二重槽式注射器。）この実施例において、乾燥粉末も収容する注射筒に酸バッファを添加して、均質な溶液を生成するようにする。言い換えれば、乾燥粉末を収容した注射筒に酸バッファを添加  （例：注入）して、第一および第二の成分の均質な溶液を生成することができる。この均質な溶液を次いでミキシングヘッドに押し出し、その一方で基本バッファを同時にミキシングヘッドに押し出すことができる。ミキシングヘッド内において、均質な溶液および基本バッファを混合して反応混合物を形成する。その後、反応混合物を出射孔から表面  （例：組織）に押し出することができ、ここでフィルムを形成し、これが封止剤またはバリアーまたは類似物として機能することができる。反応混合物は、均質な溶液と基本バッファをミキシングヘッドで混合して形成されると即座に三次元の基質を形成し始める。従って、反応混合物は、三次元の基質が表面上で形成され該表面に装着できるよう、形成された後に素早く組織上のミキシングヘッドから押し出されることが好ましい。
【０６０２】
二つの反応液体の結合に対するその他のシステムが周知の技術であり、またＨｏｌｍ  他に対する米国特許第６，４５４，７８６号、Ｄｅｌｍｏｔｔｅ  他に対する６，４６１，３２５号、Ａｎｔａｎａｖｉｃｈ  他に対する５，５８５，００７号、Ｃａｐｏｚｚｉ  他に対する５，１１６，３１５号、およびＲｅｄｌ  他に対する４，６３１，０５５号、およびＤｅｌｍｏｔｔｅに対する米国特許出願公報番号２００４／００６８２６６に記載されるシステムも含まれる。
【０６０３】
加圧送達装置
本発明の多成分組成物を分注するその他の送達システムには加圧送達装置が含まれ、その例は、２００４年１０月１日に申請され「Ｍｉｘｉｎｇ  ａｎｄ  Ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ  Ｆｌｕｉｄ  Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ  ｏｆ  ａ  Ｍｕｌｔｉｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  （多成分組成物の液体成分の混合および分注）」と題された、共同所有される同時係属米国特許出願通し番号１０／９５７，４９３に記載されている。このような加圧送達装置は、複数の入口から下流に位置し、出口がそこから伸びる分散器の表面を含むことができる。少なくとも一つの入口は加圧担体液体源を伝達できるよう適合されているが、複数の入口は各々、異なる液体成分源を伝達できるよう適合されている。本装置を用いて、乾燥粉末溶液は第一のバッファとあらかじめ混合して前述されたとおり均質な溶液を形成し、本溶液はその後第一の液体成分に伝達される。第二の液体成分は、前述された第二のバッファ溶液を伝達する。分散器の表面が入口から液体成分を受け取ると、受け取った各液体成分は、担体液体入口から加圧担体液体  （通常は空気などのガス）  によって混合され出口から分注されるよう該出口に向けて押し出される。分散器の表面および入口は、混合ノズルのコンポーネントに相当してもよい。
【０６０４】
一般的に、多成分組成物の反応成分を分注するためのガス強化ノズルには、内部混合を伴うものと、外部混合を伴うものという２つのカテゴリーがある。分散器の表面がノズルの一部である場合、ノズルは内部混合式ノズルと考えられうる。その他の内部混合技術とは異なり、本発明の加圧送達装置の内部混合式ノズルは、個別にかつ全体として閉塞を除去する役目を果たすいくつかの特長を提供する。例えば、分散器の表面は通常、分散器の表面上の異なる流路で受け取った各液体成分を、混合し分注するために出口の方に向け、それを維持するのに効果的な形状をしている。ノズル内部での混合物の滞留時間は最小のため、反応成分には、混合物が加圧担体液体によりノズルから押し出される前に定着し、ノズルを閉塞する時間がない。さらに、出口は、液体成分の混合を強化する方法で加圧担体液体を方向付けし、混合物をジェットのような方法で噴射させるために、ノズル内に存在する可能性があるいかなるすべての担体液体入口に合わせることができる。入口と比較した分散器の表面の位置は装置の性能に影響を与えるため、分散器の表面は該入口に対して恒久的に添着または固定することができるが、分散器の表面が入口から取り外し可能な場合は、ノズルは部品の洗浄および／または交換を促進するために解体することができる。例えば、分散器の表面は交換可能および／または使い捨てでもよい。しかしながら、本発明の加圧送達装置が入口から取り外し可能な分散器の表面を持つ場合には、装置の性能が最適化されるよう分散器の表面を入口に合わせる構成でのみ成分の組み立てが可能なように、装置を構成することができる。
【０６０５】
一般的に、任意の数の担体液体を本発明の加圧送達装置と併用することができる。例えば、担体液体の性質は気体および／または液体でもよい。しかしながら、担体液体は通常、液体成分に関しては化学的に不活性である。適切な不活性ガスには、空気、二酸化炭素、窒素、アルゴン、ヘリウム、ガス状ペルフルオロアルカンおよびエーテル、ガス状クロロフルオロカーボンなどがあるがこれらに限定されない。適切な不活性液体には、ポリシロキサン、ペルフルオロポリエーテルなどがあるがこれらに限定されない。圧搾空気は、加圧送達装置と併用する経済的かつ実用的な担体液体に相当する。圧搾空気に関連する装置は当技術分野でよく知られており、コンプレッサの他、加圧タンクまたはシリンダーを含むことができる。いくつかの場合において、加圧送達装置の使用に関連した圧力蓄積により生じる液体成分の逆流を防止するために、一つまたは複数の逆止弁、例えば一方向弁を提供することができる。このような逆止弁は、分散器の表面、例えば入口に関連する内腔内部から上流に位置付けることができる。このような逆止弁は、逆流の可能性が内腔の長さと反比例するため、例えば長さが約２〜５  ｃｍといった入口の内腔が短い場合に特に有用であるが、逆止弁はより長い内腔にも使用することができる。
【０６０６】
多成分組成物およびその液体成分と接触する装置の部分は、接触する物質に対して不活性であり忌避することが好ましい。そのため、活動中の液体に接触する装置の部分は、特定の液体にとって適切なものに従い選択される。例えば、装置またはその成分は、ポリカーボネート、ポリウレタン、ポリエステル、アクリル、ＡＢＳポリマー、ポリサルフォンなどのプラスチックから作ることができる。ポリシロキサン、ペルフルオロポリマーなどの接着阻害性の被覆もまた使用することができる。そのため、分散器の表面は通常不活性であり、液体成分に対して随意に忌避する。同様に、液体成分または担体液体と接触する内腔表面は通常不活性であり、対応する液体に対しても随意に忌避する。
【０６０７】
本発明の加圧送達装置は、多成分組成物の分注に特に有用である。ある種のガス状成分を使用することができるものの、加圧送達装置は液体にとって特に有用である。そのため、少なくとも一つの液体成分は通常液体である。多くの場合、各液体成分には液体が含まれる。例えば、加圧送達装置は液体混合物などの組成物を分注する上で有用であり、ここで複数の液体の混合は混合物の流れを遮る上で十分な粘度の増加を招く。このような組成物は、互いに対して化学的に反応する液体成分から形成することができる。いくつかの場合においては、架橋剤を提供することができる。
【０６０８】
実際には、次に、分散器の表面が複数の液体成分入口および少なくとも一つの担体液体入口から下流になるように、出口がそこから伸びる分散器表面を含むことができる。異なる液体成分が、各々の液体成分入口から分散器の表面の方に向けられる。いくつかの場合には、液体成分は実質的に同じ流速で分散器の表面の方に向けられる。別の方法として、液体成分は異なる流速で分散器の表面の方に向けられる。通常、担体液体の流速は、液体成分の流速よりも速い。分散器の表面は、異なる流路で受け取った各液体成分を出口の方に向けて維持し、方向付ける。少なくとも一つの担体液体入口からの加圧担体液体はまた、出口を通って方向付けられ、それによって出口地点に存在する液体成分を混合し、出口を通って組成物を分注する。
【０６０９】
本発明はまた、各種の態様において、下記の項目別実施例を提供している。
１．  治療効果のある量の線維形成剤または線維形成剤を含む組成物の宿主内の憩室への導入を含む憩室疾患治療法で、ここで該線維形成剤は憩室内での線維性の反応を誘発することで、宿主内における憩室疾患を治療する。
２．  憩室疾患が憩室症である、項目１に記載の方法。
３．  憩室疾患が憩室炎である、項目１に記載の方法。
４．  憩室疾患が結腸憩室症である、項目１に記載の方法。
５．  憩室疾患が憩室出血である、項目１に記載の方法。
６．  憩室疾患がツェンカー（食道）憩室である、項目１に記載の方法。
７．  憩室疾患がメッケル憩室である、項目１に記載の方法。
８．  憩室疾患が小腸憩室症である、項目１に記載の方法。
９．  憩室疾患が胃憩室症である、項目１に記載の方法。
１０．  憩室疾患が尿路憩室症である、項目１に記載の方法。
１１．  線維形成剤が再生を促進する、項目１に記載の方法。
１２．  線維形成剤が線維形成および再生を促進する、項目１に記載の方法。
１３．  線維形成剤が血管形成を促進する、項目１に記載の方法。
１４．  線維形成剤が線維芽細胞の遊走を促進する、項目１に記載の方法。
１５．  線維形成剤が線維芽細胞の増殖を促進する、項目１に記載の方法。
１６．  線維形成剤が細胞外基質  （ＥＣＭ）  の蓄積を促進する、項目１に記載の方法。
１７．  線維形成剤が組織リモデリングを促進する、項目１に記載の方法。
１８．  線維形成剤が憩室壁刺激剤である、項目１に記載の方法。
１９．  線維形成剤が絹であるかまたは左記を含む、項目１に記載の方法。
２０．  線維形成剤がカイコ絹であるかまたは左記を含む、項目１に記載の方法。
２１．  線維形成剤がクモの糸であるかまたは左記を含む、項目１に記載の方法。
２２．  線維形成剤が組み換え型絹であるかまたは左記を含む、項目１に記載の方法。
２３．  線維形成剤が生糸であるかまたは左記を含む、項目１に記載の方法。
２４．  線維形成剤が加水分解絹であるかまたは左記を含む、項目１に記載の方法。
２５．  線維形成剤が酸処理絹であるかまたは左記を含む、項目１に記載の方法。
２６．  線維形成剤がアシル化絹であるかまたは左記を含む、項目１に記載の方法。
２７．  線維形成剤が糸状である、項目１に記載の方法。
２８．  線維形成剤が房状である、項目１に記載の方法。
２９．  線維形成剤が鉱物粒子であるかまたは左記を含む、項目１に記載の方法。
３０．  線維形成剤がキトサンであるかまたは左記を含む、項目１に記載の方法。
３１．  線維形成剤がポリリシンであるかまたは左記を含む、項目１に記載の方法。
３２．  線維形成剤がフィブロネクチンであるかまたは左記を含む、項目１に記載の方法。
３３．  線維形成剤がブレオマイシンであるかまたは左記を含む、項目１に記載の方法。
３４．  線維形成剤がＣＴＧＦであるかまたは左記を含む、項目１に記載の方法。
３５．  線維形成剤がウールであるかまたは左記を含む、項目１に記載の方法。
３６．  線維形成剤が獣毛であるかまたは左記を含む、項目１に記載の方法。
３７．  線維形成剤が木毛であるかまたは木毛を含む、項目１に記載の方法。
３８．  線維形成剤が合成ウールであるかまたは左記を含む、項目１に記載の方法。
３９．  線維形成剤が糸状である、または糸と接触している、項目１に記載の方法。
４０．  糸が生分解性である、項目３９に記載の方法。
４１．  生分解性糸が、ポリエステル、ポリ酸無水物、ポリ（無水エステル）、ポリ（エステル−アミド）、ポリ（エステル−尿素）、ポリオルトエステル、ポリリン酸エステル、ポリリン酸アジン、ポリシアノアクリレート、コラーゲン、キトサン、ヒアルロン酸、クロム腸線、アルギン酸、デンプン、セルロースおよびセルロースエステルを含む群より選択される物質を含む、項目４０に記載の方法。
４２．  糸が非生分解性である、項目３９に記載の方法。
４３．  非生分解性糸が、ポリエステル、ポリウレタン、シリコン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリアクリル酸塩、ポリメタクリレートおよび絹を含む群より選択される物質を含む、項目４２に記載の方法。
４４．  糸がポリマーで被覆された、項目３９に記載の方法。
４５．  宿主において線維性反応を誘発する医薬品で糸が被覆された、項目３９に記載の方法。
４６．  線維形成剤が粒子である、項目１に記載の方法。
４７．  粒子が生分解性粒子である、項目４６に記載の方法。
４８．  生分解性粒子が、ポリエステル、ポリ酸無水物、ポリ（無水エステル）、ポリ（エステル−アミド）、ポリ（エステル−尿素）、ポリオルトエステル、ポリリン酸エステル、ポリリン酸アジン、ポリシアノアクリレート、コラーゲン、キトサン、ヒアルロン酸、クロム腸線、アルギン酸、デンプン、セルロースおよびセルロースエステルを含む群より選択される物質を含む、項目４７に記載の方法。
４９．  粒子が生分解性粒子ではない、項目４６に記載の方法。
５０．  非生分解性粒子が、ポリエステル、ポリウレタン、シリコン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリアクリル酸塩、ポリメタクリレートおよび絹を含む群より選択される物質を含む、項目４９に記載の方法。
５１．  粒子が、絹、タルク、デンプン、ガラス、ケイ酸、シリカ、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、ヒドロキシアパタイト、合成鉱物、ポリメチルメタクリレート、硝酸銀、セラミックおよびその他の無機粒子を含む群から選択される員の粒子形である、項目４６に記載の方法。
５２．  粒子がポリマーで被覆された、項目４６に記載の方法。
５３．  宿主において線維性反応を誘発する医薬品で粒子が被覆された、項目４６に記載の方法。
５４．  粒子が、絹、タルク、デンプン、ガラス、ケイ酸、シリカ、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、ヒドロキシアパタイト、合成鉱物、ポリメチルメタクリレート、硝酸銀、セラミックおよびその他の無機粒子を含む群から選択された員で被覆された、項目４６に記載の方法。
５５．  組成物に成長因子を含む、項目１に記載の方法。
５６．  成長因子が、形質転換増殖因子、血小板由来増殖因子および線維芽細胞増殖因子から選択される、項目５５に記載の方法。
５７．  組成物にさらにポリマーを含む、項目１に記載の方法。
５８．  組成物にさらにポリマーを含み、該ポリマーが共重合体であるかまたは左記を含む、項目１に記載の方法。
５９．  組成物にさらにポリマーを含み、該ポリマーがブロック共重合体であるかまたは左記を含む、項目１に記載の方法。
６０．  組成物にさらにポリマーを含み、該ポリマーがランダム共重合体であるかまたは左記を含む、項目１に記載の方法。
６１．  組成物にさらにポリマーを含み、該ポリマーが生分解性ポリマーであるかまたは左記を含む、項目１に記載の方法。
６２．  組成物にさらにポリマーを含み、該ポリマーが非生分解性ポリマーであるかまたは左記を含む、項目１に記載の方法。
６３．  組成物にさらにポリマーを含み、該ポリマーが親水性ポリマーであるかまたは左記を含む、項目１に記載の方法。
６４．  組成物にさらにポリマーを含み、該ポリマーが疎水性ポリマーであるかまたは左記を含む、項目１に記載の方法。
６５．  組成物にさらにポリマーを含み、該ポリマーが親水性ドメインをもつポリマーであるかまたは左記を含む、項目１に記載の方法。
６６．  組成物にさらにポリマーを含み、該ポリマーが疎水性ドメインをもつポリマーであるかまたは左記を含む、項目１に記載の方法。
６７．  組成物にさらにポリマーを含み、該ポリマーが非導電性ポリマーであるかまたは左記を含む、項目１に記載の方法。
６８．  組成物にさらにポリマーを含み、該ポリマーがエラストマーであるかまたは左記を含む、項目１に記載の方法。
６９．  組成物にさらにポリマーを含み、該ポリマーがヒドロゲルであるかまたは左記を含む、項目１に記載の方法。
７０．  組成物にさらにポリマーを含み、該ポリマーがシリコンポリマーであるかまたは左記を含む、項目１に記載の方法。
７１．  組成物にさらにポリマーを含み、該ポリマーが炭化水素ポリマーであるかまたは左記を含む、項目１に記載の方法。
７２．  組成物にさらにポリマーを含み、該ポリマーがスチレン由来ポリマーであるかまたは左記を含む、項目１に記載の方法。
７３．  組成物にさらにポリマーを含み、該ポリマーがブタジエン由来ポリマーであるかまたは左記を含む、項目１に記載の方法。
７４．  組成物にさらにポリマーを含み、該ポリマーがマクロマであるかまたは左記を含む、項目１に記載の方法。
７５．  組成物にさらにポリマーを含み、該ポリマーがポリ（エチレングリコール）であるかまたは左記を含む、項目１に記載の方法。
７６．  組成物にさらにポリマーを含み、該ポリマーがコラーゲンまたその誘導体であるかまたは左記を含む、項目１に記載の方法。
７７．  組成物にさらにポリマーを含み、該ポリマーがメチル化コラーゲンであるかまたは左記を含む、項目１に記載の方法。
７８．  組成物にさらにポリマー組成物を含み、該ポリマー組成物にコラーゲンまたはその誘導体およびフィブリノゲンを含む、項目１に記載の方法。
７９．  組成物にさらにポリマー組成物を含み、該ポリマーがコラーゲンまたはその誘導体およびトロンビンを含む、項目１に記載の方法。
８０．  組成物にさらにポリマー組成物を含み、該ポリマー組成物に  （ａ）  コラーゲンまたその誘導体、（ｂ）  フィブリノゲンおよび  （ｃ）  トロンビンを含む、項目１に記載の方法。
８１．  組成物にさらにポリマーを含み、該ポリマー組成物にメチル化コラーゲンおよびポリ（エチレングリコール）  またその誘導体を含む、項目１に記載の方法。
８２．  組成物にさらにコラーゲンポリマーを含む止血剤を含む、項目１に記載の方法。
８３．  組成物にさらにコラーゲンポリマーを含む止血剤を含み、該止血剤がＣＴ３である、項目１に記載の方法。
８４．  組成物にさらにコラーゲンポリマーを含む止血剤を含み、該止血剤がＣＯＳＴＡＳＩＳである、項目１に記載の方法。
８５．  組成物にさらにポリ（エチレングリコール）  を含む止血剤を含む、項目１に記載の方法。
８６．  組成物にさらに止血剤を含み、該止血剤がＣＯＳＥＡＬ、ＴＩＳＳＥＡＬまたはＦＬＯＳＥＡＬである、項目１に記載の方法。
８７．  組成物にさらにフィブリンを含む止血剤を含む、項目１に記載の方法。
８８．  組成物にポリマーを含み、該ポリマーが非晶質ポリマーであるかまたは左記を含む、項目１に記載の方法。
８９．  組成物にポリマーを含み、該ポリマーがシアノアクリレートであるかまたは左記を含む、項目１に記載の方法。
９０．  シアノアクリレートがメチルシアノアクリレート、エチルシアノアクリレート、ブチルシアノアクリレート、オクチルシアノアクリレート、およびメトキシプロピルシアノアクリレートから選ばれる、項目８９に記載の方法。
９１．  組成物にポリマーを含み、該ポリマーがポリ（アルキルシアノアクリレート）  であるかまたは左記を含む、項目１に記載の方法。
９２．  ポリ（アルキルシアノアクリレート）がポリ（メチルシアノアクリレート）、ポリ（エチルシアノアクリレート）、ポリ（ブチルシアノアクリレート）、ポリ（イソブチルシアノアクリレート）、ポリ（ヘキシルシアノアクリレート）、およびポリ（オクチルシアノアクリレート）  から選ばれる、項目９１に記載の方法。
９３．  組成物にポリマーを含み、該ポリマーがポリ（カルボキシアルキルシアノアクリレート）  であるかまたは左記を含む、項目１に記載の方法。
９４．  ポリ（カルボキシアルキルシアノアクリレート）  がポリ（メトキシプロピルシアノアクリレート）  である、項目９３に記載の方法。
９５．  ポリマーが架橋結合されている、項目５７に記載の方法。
９６．  ポリマーが哺乳動物組織に反応する、項目５７に記載の方法。
９７．  ポリマーが自然発生ポリマーである、項目５７に記載の方法。
９８．  ポリマーがタンパク質である、項目５７に記載の方法。
９９．  ポリマーが炭水化物である、項目５７に記載の方法。
１００．  ポリマーが架橋結合され生分解性である、項目５７に記載の方法。
１０１．  組成物にフィブリノゲンを含む、項目１に記載の方法。
１０２．  組成物にトロンビンを含む、項目１に記載の方法。
１０３．  組成物にカルシウム塩を含む、項目１に記載の方法。
１０４．  組成物にさらに線維形成阻害剤を含む、項目１に記載の方法。
１０５．  組成物にフィブリノゲン類似体を含む、項目１に記載の方法。
１０６．  組成物にアルブミンを含む、項目１に記載の方法。
１０７．  組成物にプラスミノゲンを含む、項目１に記載の方法。
１０８．  組成物にフォンヴィルブラント因子を含む、項目１に記載の方法。
１０９．  組成物に第ＶＩＩＩ因子を含む、項目１に記載の方法。
１１０．  組成物に低刺激性コラーゲンを含む、項目１に記載の方法。
１１１．  組成物にアテロペプチドコラーゲンを含む、項目１に記載の方法。
１１２．  組成物に架橋性コラーゲンを含む、項目１に記載の方法。
１１３．  組成物にアプロチニンを含む、項目１に記載の方法。
１１４．  組成物にエプシロンアミノ−ｎ−カプロ酸を含む、項目１に記載の方法。
１１５．  組成物にゼラチンを含む、項目１に記載の方法。
１１６．  組成物にタンパク質複合体を含む、項目１に記載の方法。
１１７．  組成物にゼラチン複合体を含む、項目１に記載の方法。
１１８．  組成物にヒアルロン酸を含む、項目１に記載の方法。
１１９．  組成物にヒアルロン酸誘導体を含む、項目１に記載の方法。
１２０．  組成物に合成ポリマーを含む、項目１に記載の方法。
１２１．  ポリマーが合成イソシアン酸塩含有化合物を含む反応物質から形成される、項目５７に記載の方法。
１２２．  組成物に合成イソシアン酸塩含有化合物を含む、項目１に記載の方法。
１２３．  ポリマーが合成チオール含有化合物を含む反応物質から形成される、項目５７に記載の方法。
１２４．  組成物に合成チオール含有化合物を含む、項目１に記載の方法。
１２５．  ポリマーが少なくとも２つのチオール基を含む合成化合物を含む反応物質から形成される、項目５７に記載の方法。
１２６．  組成物に少なくとも２つのチオール基がある合成化合物が含まれる、項目１に記載の方法。
１２７．  ポリマーが少なくとも３つのチオール基を含む合成化合物を含む反応物質から形成される、項目５７に記載の方法。
１２８．  組成物に少なくとも３つのチオール基がある合成化合物が含まれる、項目１に記載の方法。
１２９．  ポリマーが少なくとも４つのチオール基を含む合成化合物を含む反応物質から形成される、項目５７に記載の方法。
１３０．  組成物に少なくとも４つのチオール基がある合成化合物が含まれる、項目１に記載の方法。
１３１．  ポリマーが合成アミノ含有化合物を含む反応物質から形成される、項目５７に記載の方法。
１３２．  組成物に合成アミノ含有化合物を含む、項目１に記載の方法。
１３３．  ポリマーが２つのアミノ基を含む合成化合物を含む反応物質から形成される、項目５７に記載の方法。
１３４．  組成物に少なくとも２つのアミノ基がある合成化合物が含まれる、項目１に記載の方法。
１３５．  ポリマーが少なくとも３つのアミノ基を含む合成化合物を含む反応物質から形成される、項目５７に記載の方法。
１３６．  組成物に少なくとも３つのアミノ基がある合成化合物が含まれる、項目１に記載の方法。
１３７．  ポリマーが少なくとも４つのアミノ基を含む合成化合物を含む反応物質から形成される、項目５７に記載の方法。
１３８．  組成物に少なくとも４つのアミノ基がある合成化合物が含まれる、項目１に記載の方法。
１３９．  ポリマーがカルボニル  −  酸素  −  スクシンイミジル基を含む合成化合物を含む反応物質から形成される、項目５７に記載の方法。
１４０．  組成物がカルボニル  −  酸素  −  スクシンイミジル基を含む合成化合物を含む、項目１に記載の方法。
１４１．  ポリマーが少なくとも２つのカルボニル  −  酸素  −  スクシンイミジル基を含む合成化合物を含む反応物質から形成される、項目５７に記載の方法。
１４２．  組成物が少なくとも２つのカルボニル  −  酸素  −  スクシンイミジル基を含む合成化合物を含む、項目１に記載の方法。
１４３．  ポリマーが３つのカルボニル  −  酸素  −  スクシンイミジル基を含む合成化合物を含む反応物質から形成される、項目５７に記載の方法。
１４４．  組成物が少なくとも３つのカルボニル  −  酸素  −  スクシンイミジル基を含む合成化合物を含む、項目１に記載の方法。
１４５．  ポリマーが少なくとも４つのカルボニル  −  酸素  −  スクシンイミジル基を含む合成化合物を含む反応物質から形成される、項目５７に記載の方法。
１４６．  組成物が少なくとも４つのカルボニル  −  酸素  −  スクシンイミジル基を含む合成化合物を含む、項目１に記載の方法。
１４７．  ポリマーが合成ポリアルキレンオキサイド含有化合物を含む反応物質から形成される、項目５７に記載の方法。
１４８．  組成物に合成ポリアルキレンオキサイド含有化合物を含む、項目１に記載の方法。
１４９．  ポリマーがポリアルキレンオキサイドおよび生分解性ポリエステルブロックを含む合成化合物を含む反応物質から形成される、項目５７に記載の方法。
１５０．  組成物がポリアルキレンオキサイドおよび生物分解性ポリエステルブロックの両方を含む合成化合物を含む、項目１に記載の方法。
１５１．  ポリマーがアミノ反応基を持つ、合成ポリアルキレンオキサイド含有化合物を含む反応物質から形成される、項目５７に記載の方法。
１５２．  組成物にアミノ反応基を持つ、合成ポリアルキレンオキサイド含有化合物が含まれる、項目１に記載の方法。
１５３．  ポリマーがチオール反応基を持つ、合成ポリアルキレンオキサイド含有化合物を含む反応物質から形成される、項目５７に記載の方法。
１５４．  組成物がチオール反応基を持つ、合成ポリアルキレンオキサイド含有化合物が含まれる、項目１に記載の方法。
１５５．  ポリマーがカルボニル  −  酸素−  スクシンイミジル反応基を持つ、合成ポリアルキレンオキサイド含有化合物を含む反応物質から形成される、項目５７に記載の方法。
１５６．  組成物がカルボニル  −  酸素  −  スクシンイミジル基を持つ、合成ポリアルキレンオキサイド含有化合物が含まれる、項目１に記載の方法。
１５７．  ポリマーが生分解性ポリエステルブロックを含む合成化合物を含む反応物質から形成される、項目５７に記載の方法。
１５８．  組成物が生物分解性ポリエステルブロックを含む合成化合物を含む、項目１に記載の方法。
１５９．  ポリマーが全体または一部が乳酸またはラクチドを含む合成ポリマーを含む反応物質から形成される、項目５７に記載の方法。
１６０．  組成物の全体または一部が乳酸またはラクチドを含む合成ポリマーから形成される、項目１に記載の方法。
１６１．  ポリマーの全体または一部がグリコール酸またはグリコリドを含む合成ポリマーを含む反応物質から形成される、項目５７に記載の方法。
１６２．  組成物の全体または一部がグリコール酸またはグリコリドを含む合成ポリマーから形成される、項目１に記載の方法。
１６３．  ポリマーがポリリシンを含む反応物質から形成される、項目５７に記載の方法。
１６４．  組成物にポリリシンを含む、項目１に記載の方法。
１６５．  ポリマーが  （ａ）  タンパク質および  （ｂ）  ポリアルキレンオキサイド部分を含む化合物を含む反応物質から形成される、項目５７に記載の方法。
１６６．  組成物に  （ａ）  タンパク質および  （ｂ）  ポリアルキレンオキサイド部分を含む化合物を含む、項目１に記載の方法。
１６７．  ポリマーが  （ａ）  タンパク質および  （ｂ）  ポリリシンを含む反応物質から形成される、項目５７に記載の方法。
１６８．  組成物に  （ａ）  タンパク質および  （ｂ）  ポリリシンが含まれる、項目１に記載の方法。
１６９．  ポリマーが  （ａ）  タンパク質および  （ｂ）  少なくとも４  つのチオール基がある化合物を含む反応物質から形成される、項目５７に記載の方法。
１７０．  組成物に  （ａ）  タンパク質および  （ｂ）  少なくとも４つのチオール基が含まれる、項目１に記載の方法。
１７１．  ポリマーが  （ａ）  タンパク質および  （ｂ）  少なくとも４  つのアミノ基がある化合物を含む反応物質から形成される、項目５７に記載の方法。
１７２．  組成物に  （ａ）  タンパク質および  （ｂ）  少なくとも４つのアミノ基が含まれる、項目１に記載の方法。
１７３．  ポリマーが  （ａ）  タンパク質および  （ｂ）  少なくとも４つのカルボニル  −  酸素  −  スクシンイミド基がある化合物を含む反応物質から形成される、項目５７に記載の方法。
１７４．  組成物に  （ａ）  タンパク質および  （ｂ）  少なくとも４  つのカルボニル  −  酸素  −  スクシンイミド基が含まれる、項目１に記載の方法。
１７５．  ポリマーが  （ａ）  タンパク質および  （ｂ）  乳酸、ラクチド、グリコール酸、グリコリドおよびエプシロンカプロラクトンから選ばれた反応物質から形成される、生物分解性領域のある化合物を含む反応物質から形成される、項目５７に記載の方法。
１７６．  組成物に  （ａ）  タンパク質および  （ｂ）  乳酸、ラクチド、グリコール酸、グリコリドおよびエプシロンカプロラクトンから選ばれた反応物質から形成される、生物分解性領域のある化合物を含む、項目１に記載の方法。
１７７．  ポリマーが  （ａ）  コラーゲンおよび  （ｂ）  ポリアルキレンオキサイド部分を含む化合物を含む反応物質から形成される、項目５７に記載の方法。
１７８．  組成物に  （ａ）  コラーゲンおよび  （ｂ）  ポリアルキレンオキサイド部分を含む化合物を含む、項目１に記載の方法。
１７９．  ポリマーが  （ａ）  コラーゲンおよび  （ｂ）  ポリリシンを含む反応物質から形成される、項目５７に記載の方法。
１８０．  組成物に  （ａ）  コラーゲンおよび  （ｂ）  ポリリシンが含まれる、項目１に記載の方法。
１８１．  ポリマーが  （ａ）  コラーゲンおよび  （ｂ）  少なくとも４つのチオール基がある化合物を含む反応物質から形成される、項目５７に記載の方法。
１８２．  組成物に  （ａ）  コラーゲンおよび  （ｂ）  少なくとも４つのチオール基が含まれる、項目１に記載の方法。
１８３．  ポリマーが  （ａ）  コラーゲンおよび  （ｂ）  少なくとも４  つのアミノ基がある化合物を含む反応物質から形成される、項目５７に記載の方法。
１８４．  組成物に  （ａ）  コラーゲンおよび  （ｂ）  少なくとも４  つのアミノ基が含まれる、項目１に記載の方法。
１８５．  ポリマーが  （ａ）  コラーゲンおよび  （ｂ）  少なくとも４つのカルボニル  −  酸素  −  スクシンイミド基がある化合物を含む反応物質から形成される、項目５７に記載の方法。
１８６．  組成物に  （ａ）  コラーゲンおよび  （ｂ）  少なくとも４  つのカルボニル  −  酸素  −  スクシンイミド基が含まれる、項目１に記載の方法。
１８７．  ポリマーが  （ａ）  コラーゲンおよび  （ｂ）  乳酸、ラクチド、グリコール酸、グリコリドおよびエプシロンカプロラクトンから選ばれた反応物質から形成される、生物分解性領域のある化合物を含む反応物質から形成される、項目５７に記載の方法。
１８８．  組成物が  （ａ）  コラーゲンおよび  （ｂ）  乳酸、ラクチド、グリコール酸、グリコリドおよびエプシロンカプロラクトンから選ばれた反応物質から形成される、生物分解性領域のある化合物を含む、項目１に記載の方法。
１８９．  ポリマーが  （ａ）  メチル化コラーゲンおよび  （ｂ）  ポリアルキレンオキサイド部分を含む化合物を含む反応物質から形成される、項目５７に記載の方法。
１９０．  組成物が  （ａ）  メチル化コラーゲンおよび  （ｂ）  ポリアルキレンオキサイド部分を含む化合物を含む、項目１に記載の方法。
１９１．  ポリマーが  （ａ）  メチル化コラーゲンおよび  （ｂ）  ポリリシンを含む反応物質から形成される、項目５７に記載の方法。
１９２．  組成物に  （ａ）  メチル化コラーゲンおよび  （ｂ）  ポリリシンが含まれる、項目１に記載の方法。
１９３．  ポリマーが  （ａ）  メチル化コラーゲンおよび  （ｂ）  少なくとも４つのチオール基がある化合物を含む反応物質から形成される、項目５７に記載の方法。
１９４．  組成物に  （ａ）  メチル化コラーゲンおよび  （ｂ）  少なくとも４つのチオール基が含まれる、項目１に記載の方法。
１９５．  ポリマーが  （ａ）  メチル化コラーゲンおよび  （ｂ）  少なくとも４  つのアミノ基がある化合物を含む反応物質から形成される、項目５７に記載の方法。
１９６．  組成物に  （ａ）  メチル化コラーゲンおよび  （ｂ）  少なくとも４  つのアミノ基が含まれる、項目１に記載の方法。
１９７．  ポリマーが  （ａ）  メチル化コラーゲンおよび  （ｂ）  少なくとも４つのカルボニル  −  酸素  −  スクシンイミド基がある化合物を含む反応物質から形成される、項目５７に記載の方法。
１９８．  組成物に  （ａ）  メチル化コラーゲンおよび  （ｂ）  少なくとも４つのカルボニル  −  酸素  −  スクシンイミド基が含まれる、項目１に記載の方法。
１９９．  ポリマーが  （ａ）  メチル化コラーゲンおよび  （ｂ）  乳酸、ラクチド、グリコール酸、グリコリドおよびエプシロンカプロラクトンから選ばれた反応物質から形成される、生物分解性領域のある化合物を含む反応物質から形成される、項目５７に記載の方法。
２００．  組成物が  （ａ）  メチル化コラーゲンおよび  （ｂ）  乳酸、ラクチド、グリコール酸、グリコリドおよびエプシロンカプロラクトンから選ばれた反応物質から形成される、生物分解性領域のある化合物を含む、項目１に記載の方法。
２０１．  ポリマーがヒアルロン酸を含む反応物質から形成される、項目５７に記載の方法。
２０２．  組成物にヒアルロン酸を含む、項目１の方法。
２０３．  ポリマーがヒアルロン酸誘導体を含む反応物質から形成される、項目５７に記載の方法。
２０４．  組成物にヒアルロン酸誘導体を含む、項目１に記載の方法。
２０５．  ポリマーが、数平均分子量が３，０００と３０，０００の間であるペンタエリスリトールポリ（エチレングリコール）エーテルテトラ−スルフヒドリルを含む反応物質から形成される、項目５７に記載の方法。
２０６．  組成物が、数平均分子量が３，０００と３０，０００の間であるペンタエリスリトールポリ（エチレングリコール）エーテルテトラ−スルフヒドリルから形成される、項目１に記載の方法。
２０７．  ポリマーが、数平均分子量が３，０００と３０，０００の間であるペンタエリスリトールポリ（エチレングリコール）エーテルテトラ−アミノを含む反応物質から形成される、項目５７に記載の方法。
２０８．  組成物が、数平均分子量が３，０００と３０，０００の間であるペンタエリスリトールポリ（エチレングリコール）エーテルテトラ−アミノから形成される、項目１に記載の方法。
２０９．  ポリマーが、（ａ）  数平均分子量が３，０００と３０，０００の間であり、ポリアルキレンオキサイド領域および複数の求核基を含む合成化合物および  （ｂ）  平均分子量が３，０００と３０，０００の間であり、ポリアルキレンオキサイド領域および複数の求電子基を含む合成化合物を含む反応物質から形成される、項目５７に記載の方法。
２１０．  組成物が、（ａ）  数平均分子量が３，０００と３０，０００の間であり、ポリアルキレンオキサイド領域および複数の求核基を含む合成化合物および  （ｂ）  平均分子量が３，０００と３０，０００の間であり、ポリアルキレンオキサイド領域および複数の求電子基を含む合成化合物を含む、項目１に記載の方法。
２１１．  組成物に着色剤を含む、項目１に記載の方法。
２１２．  組成物が滅菌性である、項目１に記載の方法。
２１３．  組成物にさらに第二の薬理活性剤を含む、項目１に記載の方法。
２１４．  組成物にさらに抗炎症剤を含む、項目１に記載の方法。
２１５．  組成物にさらに感染を阻害する薬剤を含む、項目１に記載の方法。
２１６．  組成物にさらにアントラサイクリンを含む、項目１に記載の方法。
２１７．  組成物にさらにドキソルビチンを含む、項目１に記載の方法。
２１８．  組成物にさらにミトキサントロンを含む、項目１に記載の方法。
２１９．  組成物にさらにフルオロピリミジンを含む、項目１に記載の方法。
２２０．  組成物にさらに５−フルオロウラシル  （５−ＦＵ）  を含む、項目１に記載の方法。
２２１．  組成物にさらに葉酸拮抗薬を含む、項目１に記載の方法。
２２２．  組成物にさらにメトトレキサートを含む、項目１に記載の方法。
２２３．  組成物にさらにポドフィロトキシンを含む、項目１に記載の方法。
２２４．  組成物にさらにエトポシドを含む、項目１に記載の方法。
２２５．  組成物にさらにカンプトセシンを含む、項目１に記載の方法。
２２６．  組成物にさらにヒドロキシウレアを含む、項目１に記載の方法。
２２７．  組成物にさらに白金錯体を含む、項目１に記載の方法。
２２８．  組成物にさらにシスプラチンを含む、項目１に記載の方法。
２２９．  組成物にさらに抗感染薬を含む、項目１に記載の方法。
２３０．  組成物にさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬が抗生物質である、項目１に記載の方法。
２３１．  組成物にさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がドキシサイクリンである、項目１に記載の方法。
２３２．  組成物にさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がメトロニダゾールである、項目１に記載の方法。
２３３．  組成物にさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がトリメトプリムスルファメトキサゾールである、項目１に記載の方法。
２３４．  組成物にさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬が第四世代ペニシリンである、項目１に記載の方法。
２３５．  組成物にさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がウレイドペニシリンおよびカルボキシペニシリン、またはそれらの類似体または誘導体から選ばれる第四世代ペニシリンである、項目１に記載の方法。
２３６．  組成物にさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がメズロシリン、ピペラシリン、カルベニシリンおよびチカルシリンから選ばれる第四世代ペニシリンである、項目１に記載の方法。
２３７．  組成物にさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬が第一世代セファロスポリンである、項目１に記載の方法。
２３８．  組成物にさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がゼファゾリンナトリウム、セファレキシン、セファゾリン、セファピリンおよびセファロチンから選ばれる第一世代セファロスポリンである、項目１に記載の方法。
２３９．  組成物にさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がカルボキシペニシリンである、項目１に記載の方法。
２４０．  カルボキシペニシリンがチカルシリンである、項目６０１に従う方法。
２４１．  組成物にさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬が第二世代セファロスポリンである、項目１に記載の方法。
２４２．  組成物にさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がセフロキシム、セフォテタンおよびセフォキシチンから選ばれる第二世代セファロスポリンである、項目１に記載の方法。
２４３．  組成物にさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬が第三世代セファロスポリンである、項目１に記載の方法。
２４４．  組成物にさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がナクセル（ｎａｘｃｅｌ）、セフジニル、セフォペラゾン、セフタジジム、セフトリアキソン、およびセフォタキシムから選ばれる第三世代セファロスポリンである、項目１に記載の方法。
２４５．  組成物にさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬が第四世代セファロスポリンである、項目１に記載の方法。
２４６．  第四世代セファロスポリンがセフェピムである、項目２４５に記載の方法。
２４７．  組成物にさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がモノバクタムである、項目１に記載の方法。
２４８．  モノバクタムがアズトレオナムである、項目２４７に記載の方法。
２４９．  組成物にさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がカルバペネムである、項目１に記載の方法。
２５０．  組成物にさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がイミペネム、エルタペネムおよびメロペネムから選ばれるカルバペネムである、項目１に記載の方法。
２５１．  組成物にさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がアミノグリコシドである、項目１に記載の方法。
２５２．  組成物にさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がストレプトマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、およびアミカシンから選ばれるアミノグリコシドである、項目１に記載の方法。
２５３．  組成物にさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がマクロライド、長時間作用型マクロライド、リンコサミド、ストレプトグラミンから選ばれるＭＳＬ基員である、項目１に記載の方法。
２５４．  組成物にさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がエリスロマイシン、アジスロマイシン、クリンダマイシン、Ｓｙｎｅｒｏｉｄ、クラリスロマイシン、および硫酸カナマイシンから選ばれるＭＳＬ基員である、項目１に記載の方法。
２５５．  組成物にさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がキノロンである、項目１に記載の方法。
２５６．  組成物にさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がシプロフロキサシン、オフロキサシン、ガチフロキサシン、モキシフロキサシン、レボフロキサシン、およびトロバフロキサシンから選ばれるキノロンである、項目１に記載の方法。
２５７．  組成物にさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がＤＮＡ合成阻害剤である、項目１に記載の方法。
２５８．  ＤＮＡ合成阻害剤がメトロニダゾールである、項目２５７に記載の方法。
２５９．  組成物にさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がスルホンアミドである、項目１に記載の方法。
２６０．  スルホンアミドがトリメトプリムである、項目２５９に記載の方法。
２６１．  組成物にさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がセフィキシム、スペクチノマイシン、テトラサイクリン、ニトロフラントイン、ポリミキシンＢ、および硫酸ネオマイシンから選ばれる、項目１に記載の方法。
２６２．  組成物にさらに可視化剤を含む、項目１に記載の方法。
２６３．  組成物にさらに可視化剤を含み、該可視化剤がＸ線不透性物質であり、該Ｘ線不透性物質に金属、ハロゲン化合物またはバリウム含有化合物を含む、項目１に記載の方法。
２６４．  組成物にさらに可視化剤を含み、該可視化剤がバリウム、タンタルまたはテクネチウムであるかまたは左記を含む、項目１に記載の方法。
２６５．  組成物にさらに可視化剤を含み、該可視化剤がＭＲＩ反応物質またはエコー源性物質であるかまたは左記を含む、項目１に記載の方法。
２６６．  組成物にさらに可視化剤を含み、該可視化剤がガドリニウムキレートであるかまたは左記を含む、項目１に記載の方法。
２６７．  組成物にさらに可視化剤を含み、該可視化剤が鉄、マグネシウム、マンガン、銅またはクロムであるかまたは左記を含む、項目１に記載の方法。
２６８．  組成物にさらに可視化剤を含み、該可視化剤が酸化鉄化合物であるかまたは左記を含む、項目１に記載の方法。
２６９．  組成物にさらに可視化剤を含み、該可視化剤が染料、顔料または着色剤であるかまたは左記を含む、項目１に記載の方法。
２７０．  線維形成剤が投与時点から約９０日の期間にわたり、線維形成剤を含む組成物から拡散により有効濃度で放出される、項目１に記載の方法。
２７１．  線維形成剤が投与時点から約９０日の期間にわたり、線維形成剤を含む組成物から組成物の腐食により有効濃度で放出される、項目１に記載の方法。
２７２．  組成物にさらに炎症サイトカインを含む、項目１に記載の方法。
２７３．  組成物にさらに細胞増殖を刺激する薬剤を含む、項目１に記載の方法。
２７４．  組成物にさらに細胞増殖を刺激する薬剤を含み、該細胞増殖剤がデキサメタゾン、イソトレチノイン、１７−β−エストラジオール、エストラジオール、ジエチルスチベステロル、サイクロスポリンＡ、オールトランス型レチノイン酸  （ＡＴＲＡ）  およびそれらの類似体および誘導体から選ばれる、項目１に記載の方法。
２７５．  組成物にさらに高分子担体を含む、項目１に記載の方法。
２７６．  組成物がゲル、ペーストまたはスプレー状である、項目１に記載の方法。
２７７．  組成物がメッシュまたはフィルムの形態である、項目１に記載の方法。
２７８．  線維形成剤が装置から送達され、該装置が線維形成剤を憩室に送達する、項目１に記載の方法。
２７９．  線維形成剤が移植片から送達され、該移植片がミクロスフェアであるか左記を含む、項目１に記載の方法。
２８０．  線維形成剤が移植片から送達され、該移植片がメッシュであるか左記を含む、項目１に記載の方法。
２８１．  線維形成剤が移植片から送達され、該移植片がフィルムであるか左記を含む、項目１に記載の方法。
２８２．  線維形成剤が装置から送達され、装置がカテーテルである、項目１に記載の方法。
２８３．  線維形成剤が装置から送達され、装置が薬物送達カテーテルである、項目１に記載の方法。
２８４．  線維形成剤が装置から送達され、装置が無線周波数アブレーションカテーテルである、項目１に記載の方法。
２８５．  線維形成剤が装置から送達され、装置が温度アブレーションカテーテルである、項目１に記載の方法。
２８６．  線維形成剤が装置から送達され、装置が熱エネルギーカテーテルである、項目１に記載の方法。
２８７．  線維形成剤が装置から送達され、装置が冷凍カテーテルである、項目１に記載の方法。
２８８．  線維形成剤が装置から送達され、装置がレーザーカテーテルである、項目１に記載の方法。
２８９．  線維形成剤が装置から送達され、装置が放射能送達カテーテルである、項目１に記載の方法。
２９０．  線維形成剤が装置から送達され、装置がバルーンカテーテルである、項目１に記載の方法。
２９１．  線維形成剤が装置から送達され、装置が超音波エネルギー送達カテーテルである、項目１に記載の方法。
２９２．  線維形成剤が装置から送達され、装置が回転型アテローム切除術装置である、項目１に記載の方法。
２９３．  線維形成剤が装置から送達され、装置がロトブレードである回転型アテローム切除術装置である、項目１に記載の方法。
２９４．  線維形成剤が装置から送達され、装置が組織摩耗装置である、項目１に記載の方法。
２９５．  線維形成剤が装置から送達され、装置がアテローム切除術装置である、項目１に記載の方法。
２９６．  線維形成剤が装置から送達され、装置がアテローム切除術カテーテルである、項目１に記載の方法。
２９７．  線維形成剤が装置から送達され、装置が内視鏡スカルペルである、項目１に記載の方法。
２９８．  線維形成剤が送達により装置から導入され、該装置がさらに被覆を備え、該被覆が線維形成剤を含む、項目１に記載の方法。
２９９．  線維形成剤が送達により装置から導入され、該装置がさらに被覆を備え、該被覆が装置の表面に処理される、項目１に記載の方法。
３００．  線維形成剤が送達により装置から導入され、該装置がさらに被覆を備え、該被覆が装置に直接接触している、項目１に記載の方法。
３０１．  線維形成剤が送達により装置から導入され、該装置がさらに被覆を備え、該被覆が装置に間接的に接触している、項目１に記載の方法。
３０２．  線維形成剤が送達により装置から導入され、該装置がさらに被覆を備え、該被覆が装置を部分的に覆う、項目１に記載の方法。
３０３．  線維形成剤が送達により装置から導入され、該装置がさらに被覆を備え、該被覆が装置を完全に覆う、項目１に記載の方法。
３０４．  線維形成剤が送達により装置に導入され、線維形成剤が装置の気孔または穴内部に配置される、項目１に記載の方法。
３０５．  線維形成剤が送達により装置から導入され、線維形成剤が装置の経路、内腔または欠損内部に配置される、項目１に記載の方法。
３０６．  線維形成剤が送達により装置から導入され、装置がさらにエコー源性の物質を備える、項目１に記載の方法。
３０７．  線維形成剤が送達により装置から導入され、該装置がさらにエコー源性の物質を備え、該エコー源性の物質が被覆の形状である、項目１に記載の方法。
３０８．  線維形成剤が送達により装置から導入され、装置が無菌性である、項目１に記載の方法。
３０９．  線維形成剤が送達により装置から導入され、該装置の配備後に、線維形成剤が装置近傍の組織に放出される、項目１に記載の方法。
３１０．  線維形成剤が送達により装置から導入され、該装置の配備後に、線維形成剤が装置近傍の組織に放出され、該組織が結合組織である、項目１に記載の方法。
３１１．  線維形成剤が送達により装置から導入され、該装置の配備後に、線維形成剤が装置近傍の組織に放出され、該組織が筋肉組織である、項目１に記載の方法。
３１２．  線維形成剤が送達により装置から導入され、該装置の配備後に、線維形成剤が装置近傍の組織に放出され、該組織が神経組織である、項目１に記載の方法。
３１３．  線維形成剤が送達により装置から導入され、該装置の配備後に、線維形成剤が装置近傍の組織に放出され、該組織が上皮組織である、項目１に記載の方法。
３１４．  線維形成剤が送達により装置から導入され、線維形成剤が装置の配置時点から約１年間の期間にわたり、有効濃度で装置から放出される、項目１に記載の方法。
３１５．  線維形成剤が送達により装置から導入され、線維形成剤が約１カ月〜６カ月の期間にわたり、有効濃度で装置から放出される、項目１に記載の方法。
３１６．  線維形成剤が送達により装置から導入され、線維形成剤が約１〜９０日の期間にわたり、有効濃度で装置から放出される、項目１に記載の方法。
３１７．  線維形成剤が送達により装置から導入され、線維形成剤が一定の割合で、有効濃度で装置から放出される、項目１に記載の方法。
３１８．  線維形成剤が送達により装置から導入され、線維形成剤が増加比率で有効濃度で装置から放出される、項目１に記載の方法。
３１９．  線維形成剤が送達により装置から導入され、線維形成剤が減少比率で有効濃度で装置から放出される、項目１に記載の方法。
３２０．  線維形成剤が約０．０１  μｇ〜約１０  μｇである、項目１に記載の方法。
３２１．  線維形成剤が約１０  μｇ〜約１０  ｍｇである、項目１に記載の方法。
３２２．  線維形成剤が約１０  ｍｇ〜約２５０  ｍｇである、項目１に記載の方法。
３２３．  線維形成剤が約２５０  ｍｇ〜約１０００  ｍｇである、項目１に記載の方法。
３２４．  線維形成剤が約１，０００  ｍｇ〜約２，５００  ｍｇである、項目１に記載の方法。
３２５．  線維形成剤が送達により移植片から導入される項目１に記載の方法で、移植片の表面が線維形成剤の塗布先である移植片表面の１平方ミリメートル当たり約０．０１  μｇ未満の薬剤を含む方法。
３２６．  線維形成剤が送達により移植片から導入される項目１に記載の方法で、移植片の表面が線維形成剤の塗布先である移植片表面の１平方ミリメートル当たり約０．０１  μｇ〜約１  μｇの薬剤を含む方法。
３２７．  線維形成剤が送達により移植片から導入される項目１に記載の方法で、移植片の表面が薬剤の塗布先である移植片表面の１平方ミリメートル当たり約１  μｇ〜約１０  μｇの線維形成剤を含む方法。
３２８．  線維形成剤が送達により移植片から導入される項目１に記載の方法で、移植片の表面が薬剤の塗布先である移植片表面の１平方ミリメートル当たり約１０  μｇ〜約２５０  μｇの線維形成剤を含む方法。
３２９．  線維形成剤が送達により移植片から導入される項目１に記載の方法で、移植片の表面が線維形成剤の塗布先である移植片表面の１平方ミリメートル当たり約２５０  μｇ〜約１０００  μｇの線維形成剤を含む方法。
３３０．  線維形成剤が送達により移植片から導入される項目１に記載の方法で、移植片の表面が線維形成剤の塗布先である移植片表面の１平方ミリメートル当たり約１０００  μｇ〜約２５００  μｇの薬剤を含む方法。
３３１．  線維形成剤が送達により移植片から導入され、該移植片がさらに被覆を備え、該被覆が均一な被覆である、項目１に記載の方法。
３３２．  線維形成剤が送達により移植片から導入され、該移植片がさらに被覆を備え、該被覆が非均一な被覆である、項目１に記載の方法。
３３３．  線維形成剤が送達により移植片から導入され、該移植片がさらに被覆を備え、該被覆が非連続的な被覆である、項目１に記載の方法。
３３４．  線維形成剤が送達により移植片から導入され、該移植片がさらに被覆を備え、該被覆がパターンのある被覆である、項目１に記載の方法。
３３５．  線維形成剤が送達により移植片から導入され、該移植片がさらに被覆を備え、該被覆の厚さが１００  μｍ以下である、項目１に記載の方法。
３３６．  線維形成剤が送達により移植片から導入され、該移植片がさらに被覆を備え、該被覆の厚さが１０  μｍ以下である、項目１に記載の方法。
３３７．  線維形成剤が送達により移植片から導入され、該移植片がさらに被覆を備え、移植片の配置に伴い該被覆が移植片の表面に癒着する、項目１に記載の方法。
３３８．  線維形成剤が送達により移植片から導入され、該移植片がさらに被覆を備え、該被覆が室温では少なくとも１年間安定性を保つ、項目１に記載の方法。
３３９．  線維形成剤が送達により移植片から導入され、該移植片がさらに被覆を備え、該線維形成剤が約０．０００１％〜約１％の重量範囲で被覆内に存在する、項目１に記載の方法。
３４０．  線維形成剤が送達により移植片から導入され、該移植片がさらに被覆を備え、該線維形成剤が約１％〜約１０％の重量範囲で被覆内に存在する、項目１に記載の方法。
３４１．  線維形成剤が送達により移植片から導入され、該移植片がさらに被覆を備え、該線維形成剤が約１０％〜約２５％の重量範囲で被覆内に存在する、項目１に記載の方法。
３４２．  線維形成剤が送達により移植片から導入され、該移植片がさらに被覆を備え、該線維形成剤が約２５％〜約７０％の重量範囲で被覆内に存在する、項目１に記載の方法。
３４３．  線維形成剤が送達により移植片から導入され、該移植片がさらに被覆を備え、該被覆がポリマーを含む、項目１に記載の方法。
３４４．  線維形成剤が送達により移植片から導入され、該移植片が第一の組成物を持つ第一の被覆と第二の組成物を持つ第二の被覆を含む、項目１に記載の方法。
３４５．  線維形成剤が送達により移植片から導入され、該移植片が第一の組成物を持つ第一の被覆と第二の組成物を持つ第二の被覆を含み、該第一の組成物と第二の組成物に異なるものである、項目１に記載の方法。
３４６．  線維形成剤または線維形成剤を含む組成物が憩室に注入または噴霧される、項目１に記載の方法。
３４７．  線維形成剤または線維形成剤を含む組成物が憩室を取り囲む組織上または組織内に注入または噴霧される、項目１に記載の方法。
３４８．  組成物にさらに膨張性薬剤を含む、項目１に記載の方法。
３４９．  組成物が封止剤である、項目１に記載の方法。
３５０．  組成物が止血剤である、項目１に記載の方法。
３５１．  組成物にさらに膨張性薬剤を含み、該膨張性薬剤がミクロスフェアを含む、項目１に記載の方法。
３５２．  組成物にさらに膨張性薬剤を含み、該膨張性薬剤がヒドロキシアパタイトを含有するゲルを含む、項目１に記載の方法。
３５３．  組成物にさらに膨張性薬剤を含み、該膨張性薬剤が微粒炭人造真皮無細胞基質を含む、項目１に記載の方法。
３５４．  組成物にさらに膨張性薬剤を含み、該膨張性薬剤がヒアルロン酸を含む、項目１に記載の方法。
３５５．  組成物にさらに膨張性薬剤を含み、該膨張性薬剤がヒドロゲル中の微小球形粒子を含む、項目１に記載の方法。
３５６．  組成物にさらに膨張性薬剤を含み、該膨張性薬剤がハイアンポリマーを含む、項目１に記載の方法。
３５７．  組成物にさらに膨張性薬剤を含み、該膨張性薬剤がシリコンマイクロバルーンおよび生体適合性ポリマーを含む、項目１に記載の方法。
３５８．  さらに憩室の存在の可視化を含む、項目１に記載の方法。
３５９．  さらに内視鏡を含む憩室の存在の可視化を含む、項目３５８に記載の方法。
３６０．  さらにレントゲン画像を含む憩室の存在の可視化を含む、項目３５８に記載の方法。
３６１．  さらに線維形成剤導入前の灌注溶液による憩室の灌注を含む、項目１に記載の方法。
３６２．  灌注溶液が  （ａ）  抗感染薬または  （ｂ）  消毒剤または  （ｃ）  抗感染薬および消毒剤を含む、項目３６１に記載の方法。
３６３．  宿主の憩室への組成物の導入を含む、線維形成を必要とする宿主の憩室における線維形成を誘発する方法で、上記組成物は線維形成剤から成り、ここで該剤は憩室内での線維形成を誘発する方法。
３６４．  憩室における線維形成の誘発が憩室疾患を予防または治療する、項目３６３に記載の方法。
３６５．  憩室疾患が憩室炎である、項目３６４に記載の方法。
３６６．  憩室疾患が憩室症である、項目３６４に記載の方法。
３６７．  憩室疾患が憩室出血である、項目３６４に記載の方法。
３６８．  憩室疾患がツェンカー（食道）憩室である、項目３６４に記載の方法。
３６９．  憩室疾患がメッケル憩室である、項目３６４に記載の方法。
３７０．  憩室疾患が小腸憩室症である、項目３６４に記載の方法。
３７１．  憩室疾患が胃憩室症または尿路憩室症である、項目３６４に記載の方法。
３７２．  憩室疾患が結腸憩室症である、項目３６４に記載の方法。
３７３．  線維形成剤が再生を促進する、項目３６３に記載の方法。
３７４．  線維形成剤が線維形成および再生を促進する、項目３６３に記載の方法。
３７５．  線維形成剤が血管形成を促進する、項目３６３に記載の方法。
３７６．  線維形成剤が線維芽細胞の遊走を促進する、項目３６３に記載の方法。
３７７．  線維形成剤が線維芽細胞の増殖を促進する、項目３６３に記載の方法。
３７８．  線維形成剤が細胞外基質  （ＥＣＭ）  の蓄積を促進する、項目３６３に記載の方法。
３７９．  線維形成剤が組織リモデリングを促進する、項目３６３に記載の方法。
３８０．  線維形成剤が憩室壁刺激剤である、項目３６３に記載の方法。
３８１．  線維形成剤が絹であるかまたは左記を含む、項目３６３に記載の方法。
３８２．  線維形成剤がカイコ絹であるかまたは左記を含む、項目３６３に記載の方法。
３８３．  線維形成剤がクモの糸であるかまたは左記を含む、項目３６３に記載の方法。
３８４．  線維形成剤が組み換え型絹であるかまたは左記を含む、項目３６３に記載の方法。
３８５．  線維形成剤が生糸であるかまたは左記を含む、項目３６３に記載の方法。
３８６．  線維形成剤が加水分解絹であるかまたは左記を含む、項目３６３に記載の方法。
３８７．  線維形成剤が酸処理絹であるかまたは左記を含む、項目３６３に記載の方法。
３８８．  線維形成剤がアシル化絹であるかまたは左記を含む、項目３６３に記載の方法。
３８９．  線維形成剤が糸状である、項目３６３に記載の方法。
３９０．  線維形成剤が房状である、項目３６３に記載の方法。
３９１．  線維形成剤が鉱物粒子であるかまたは左記を含む、項目３６３に記載の方法。
３９２．  線維形成剤がキトサンであるかまたは左記を含む、項目３６３に記載の方法。
３９３．  線維形成剤がポリリシンであるかまたは左記を含む、項目３６３に記載の方法。
３９４．  線維形成剤がフィブロネクチンであるかまたは左記を含む、項目３６３に記載の方法。
３９５．  線維形成剤がブレオマイシンであるかまたは左記を含む、項目３６３に記載の方法。
３９６．  線維形成剤がＣＴＧＦであるかまたは左記を含む、項目３６３に記載の方法。
３９７．  線維形成剤がウールであるかまたは左記を含む、項目３６３に記載の方法。
３９８．  線維形成剤が獣毛であるかまたは左記を含む、項目３６３に記載の方法。
３９９．  線維形成剤が木毛であるかまたは木毛を含む、項目３６３に記載の方法。
４００．  線維形成剤が合成ウールであるかまたは左記を含む、項目３６３に記載の方法。
４０１．  線維形成剤が糸状である、または糸と接触している、項目３６３に記載の方法。
４０２．  糸が生分解性である、項目４０１に記載の方法。
４０３．  生分解性糸が、ポリエステル、ポリ酸無水物、ポリ（無水エステル）、ポリ（エステル−アミド）、ポリ（エステル−尿素）、ポリオルトエステル、ポリリン酸エステル、ポリリン酸アジン、ポリシアノアクリレート、コラーゲン、キトサン、ヒアルロン酸、クロム腸線、アルギン酸、デンプン、セルロースおよびセルロースエステルを含む群より選択される物質を含む、項目４０２に記載の方法。
４０４．  糸が非生分解性である、項目４０１に記載の方法。
４０５．  非生分解性糸が、ポリエステル、ポリウレタン、シリコン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリアクリル酸塩、ポリメタクリレートおよび絹を含む群より選択される物質を含む、項目４０４に記載の方法。
４０６．  糸がポリマーで被覆された、項目４０１に記載の方法。
４０７．  宿主において線維性反応を誘発する医薬品で糸が被覆された、項目４０１に記載の方法。
４０８．  線維形成剤が粒子である、項目３６３に記載の方法。
４０９．  粒子が生分解性粒子である、項目４０８に記載の方法。
４１０．  生分解性粒子が、ポリエステル、ポリ酸無水物、ポリ（無水エステル）、ポリ（エステル−アミド）、ポリ（エステル−尿素）、ポリオルトエステル、ポリリン酸エステル、ポリリン酸アジン、ポリシアノアクリレート、コラーゲン、キトサン、ヒアルロン酸、クロム腸線、アルギン酸、デンプン、セルロースおよびセルロースエステルを含む群より選択される物質を含む、項目４０９に記載の方法。
４１１．  粒子が生分解性粒子ではない、項目４０８に記載の方法。
４１２．  非生分解性粒子が、ポリエステル、ポリウレタン、シリコン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリアクリル酸塩、ポリメタクリレートおよび絹を含む群より選択される物質を含む、項目４１１に記載の方法。
４１３．  粒子が、絹、タルク、デンプン、ガラス、ケイ酸、シリカ、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、ヒドロキシアパタイト、合成鉱物、ポリメチルメタクリレート、硝酸銀、セラミックおよびその他の無機粒子を含む群から選択される員の粒子形である、項目４０８に記載の方法。
４１４．  粒子がポリマーで被覆された、項目４０８に記載の方法。
４１５．  宿主において線維性反応を誘発する医薬品で粒子が被覆された、項目４０８に記載の方法。
４１６．  粒子が、絹、タルク、デンプン、ガラス、ケイ酸、シリカ、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、ヒドロキシアパタイト、合成鉱物、ポリメチルメタクリレート、硝酸銀、セラミックおよびその他の無機粒子を含む群から選択された員で被覆された、項目４０８に記載の方法。
４１７．  組成物に成長因子を含む、項目３６３に記載の方法。
４１８．  成長因子が、形質転換増殖因子、血小板由来増殖因子および線維芽細胞増殖因子から選択される、項目４１７に記載の方法。
４１９．  組成物にさらにポリマーを含む、項目３６３に記載の方法。
４２０．  組成物にさらにポリマーを含み、該ポリマーが共重合体であるかまたは左記を含む、項目３６３に記載の方法。
４２１．  組成物にさらにポリマーを含み、該ポリマーがブロック共重合体であるかまたは左記を含む、項目３６３に記載の方法。
４２２．  組成物にさらにポリマーを含み、該ポリマーがランダム共重合体であるかまたは左記を含む、項目３６３に記載の方法。
４２３．  組成物にさらにポリマーを含み、該ポリマーが生分解性ポリマーであるかまたは左記を含む、項目３６３に記載の方法。
４２４．  組成物にさらにポリマーを含み、該ポリマーが非生分解性ポリマーであるかまたは左記を含む、項目３６３に記載の方法。
４２５．  組成物にさらにポリマーを含み、該ポリマーが親水性ポリマーであるかまたは左記を含む、項目３６３に記載の方法。
４２６．  組成物にさらにポリマーを含み、該ポリマーが疎水性ポリマーであるかまたは左記を含む、項目３６３に記載の方法。
４２７．  組成物にさらにポリマーを含み、該ポリマーが親水性ドメインをもつポリマーであるかまたは左記を含む、項目３６３に記載の方法。
４２８．  組成物にさらにポリマーを含み、該ポリマーが疎水性ドメインをもつポリマーであるかまたは左記を含む、項目３６３に記載の方法。
４２９．  組成物にさらにポリマーを含み、該ポリマーが非導電性ポリマーであるかまたは左記を含む、項目３６３に記載の方法。
４３０．  組成物にさらにポリマーを含み、該ポリマーがエラストマーであるかまたは左記を含む、項目３６３に記載の方法。
４３１．  組成物にさらにポリマーを含み、該ポリマーがヒドロゲルであるかまたは左記を含む、項目３６３に記載の方法。
４３２．  組成物にさらにポリマーを含み、該ポリマーがシリコンポリマーであるかまたは左記を含む、項目３６３に記載の方法。
４３３．  組成物にさらにポリマーを含み、該ポリマーが炭化水素ポリマーであるかまたは左記を含む、項目３６３に記載の方法。
４３４．  組成物にさらにポリマーを含み、該ポリマーがスチレン由来ポリマーであるかまたは左記を含む、項目３６３に記載の方法。
４３５．  組成物にさらにポリマーを含み、該ポリマーがブタジエン由来ポリマーであるかまたは左記を含む、項目３６３に記載の方法。
４３６．  組成物にさらにポリマーを含み、該ポリマーがマクロマであるかまたは左記を含む、項目３６３に記載の方法。
４３７．  組成物にさらにポリマーを含み、該ポリマーがポリ（エチレングリコール）であるかまたは左記を含む、項目３６３に記載の方法。
４３８．  組成物にさらにポリマーを含み、該ポリマーがコラーゲンまたその誘導体であるかまたは左記を含む、項目３６３に記載の方法。
４３９．  組成物にさらにポリマーを含み、該ポリマーがメチル化コラーゲンであるかまたは左記を含む、項目３６３に記載の方法。
４４０．  組成物にさらにポリマー組成物を含み、該ポリマー組成物にコラーゲンまたはその誘導体およびフィブリノゲンを含む、項目３６３に記載の方法。
４４１．  組成物にさらにポリマー組成物を含み、該ポリマー組成物にコラーゲンまたはその誘導体およびトロンビンを含む、項目３６３に記載の方法。
４４２．  組成物にさらにポリマー組成物を含み、該ポリマー組成物に  （ａ）  コラーゲンまたその誘導体、（ｂ）  フィブリノゲンおよび  （ｃ）  トロンビンを含む、項目３６３に記載の方法。
４４３．  組成物にさらにポリマー組成物を含み、該ポリマー組成物がメチル化コラーゲンおよびポリ（エチレングリコール）  またその誘導体を含む、項目３６３に記載の方法。
４４４．  組成物にさらにコラーゲンポリマーを含む止血剤を含む、項目３６３に記載の方法。
４４５．  組成物にさらにコラーゲンポリマーを含む止血剤を含み、該止血剤がＣＴ３である、項目３６３に記載の方法。
４４６．  組成物にさらにコラーゲンポリマーを含む止血剤を含み、該止血剤がＣＯＳＴＡＳＩＳである、項目３６３に記載の方法。
４４７．  組成物にさらにポリ（エチレングリコール）  を含む止血剤を含む、項目３６３に記載の方法。
４４８．  組成物にさらに止血剤を含み、該止血剤がＣＯＳＥＡＬ、ＴＩＳＳＥＡＬまたはＦＬＯＳＥＡＬである、項目３６３に記載の方法。
４４９．  組成物にさらにフィブリンを含む止血剤を含む、項目３６３に記載の方法。
４５０．  組成物にポリマーを含み、該ポリマーが非晶質ポリマーであるかまたは左記を含む、項目３６３に記載の方法。
４５１．  組成物にポリマーを含み、該ポリマーがシアノアクリレートであるかまたは左記を含む、項目３６３に記載の方法。
４５２．  シアノアクリレートがメチルシアノアクリレート、エチルシアノアクリレート、ブチルシアノアクリレート、オクチルシアノアクリレート、およびメトキシプロピルシアノアクリレートから選ばれる、項目４５１に記載の方法。
４５３．  組成物にポリマーを含み、該ポリマーがポリ（アルキルシアノアクリレート）  であるかまたは左記を含む、項目３６３に記載の方法。
４５４．  ポリ（アルキルシアノアクリレート）がポリ（メチルシアノアクリレート）、ポリ（エチルシアノアクリレート）、ポリ（ブチルシアノアクリレート）、ポリ（イソブチルシアノアクリレート）、ポリ（ヘキシルシアノアクリレート）、およびポリ（オクチルシアノアクリレート）  から選ばれる、項目４５３に記載の方法。
４５５．  組成物にポリマーを含み、該ポリマーがポリ（カルボキシアルキルシアノアクリレート）  であるかまたは左記を含む、項目３６３に記載の方法。
４５６．  ポリ（カルボキシアルキルシアノアクリレート）  がポリ（メトキシプロピルシアノアクリレート）  である、項目４５５に記載の方法。
４５７．  ポリマーが架橋結合されている、項目４１９に記載の方法。
４５８．  ポリマーが哺乳動物組織に反応する、項目４１９に記載の方法。
４５９．  ポリマーが自然発生ポリマーである、項目４１９に記載の方法。
４６０．  ポリマーがタンパク質である、項目４１９に記載の方法。
４６１．  ポリマーが炭水化物である、項目４１９に記載の方法。
４６２．  ポリマーが架橋結合され生分解性である、項目４１９に記載の方法。
４６３．  組成物にフィブリノゲンを含む、項目３６３に記載の方法。
４６４．  組成物にトロンビンを含む、項目３６３に記載の方法。
４６５．  組成物にカルシウム塩を含む、項目３６３に記載の方法。
４６６．  組成物にさらに線維形成阻害剤を含む、項目３６３に記載の方法。
４６７．  組成物にフィブリノゲン類似体を含む、項目３６３に記載の方法。
４６８．  組成物にアルブミンを含む、項目３６３に記載の方法。
４６９．  組成物にプラスミノゲンを含む、項目３６３に記載の方法。
４７０．  組成物にフォンヴィルブラント因子を含む、項目３６３に記載の方法。
４７１．  組成物に第ＶＩＩＩ因子を含む、項目３６３に記載の方法。
４７２．  組成物に低刺激性コラーゲンを含む、項目３６３に記載の方法。
４７３．  組成物にアテロペプチドコラーゲンを含む、項目３６３に記載の方法。
４７４．  組成物に架橋性コラーゲンを含む、項目３６３に記載の方法。
４７５．  組成物にアプロチニンを含む、項目３６３に記載の方法。
４７６．  組成物にエプシロンアミノ−ｎ−カプロ酸を含む、項目３６３に記載の方法。
４７７．  組成物にゼラチンを含む、項目３６３の方法。
４７８．  組成物にタンパク質複合体を含む、項目３６３の方法。
４７９．  組成物にゼラチン複合体を含む、項目３６３の方法。
４８０．  組成物にヒアルロン酸を含む、項目３６３の方法。
４８１．  組成物にヒアルロン酸誘導体を含む、項目３６３に記載の方法。
４８２．  組成物に合成ポリマーを含む、項目３６３に記載の方法。
４８３．  ポリマーが合成イソシアン酸塩含有化合物を含む反応物質から形成される、項目４１９に記載の方法。
４８４．  組成物に合成イソシアン酸塩含有化合物を含む、項目３６３に記載の方法。
４８５．  ポリマーが合成チオール含有化合物を含む反応物質から形成される、項目４１９に記載の方法。
４８６．  組成物に合成チオール含有化合物を含む、項目３６３に記載の方法。
４８７．  ポリマーが少なくとも２つのチオール基を含む合成化合物を含む反応物質から形成される、項目４１９に記載の方法。
４８８．  組成物に少なくとも２つのチオール基がある合成化合物が含まれる、項目３６３に記載の方法。
４８９．  ポリマーが少なくとも３つのチオール基を含む合成化合物を含む反応物質から形成される、項目４１９に記載の方法。
４９０．  組成物に少なくとも３つのチオール基がある合成化合物が含まれる、項目３６３に記載の方法。
４９１．  ポリマーが少なくとも４つのチオール基を含む合成化合物を含む反応物質から形成される、項目４１９に記載の方法。
４９２．  組成物に少なくとも４つのチオール基がある合成化合物が含まれる、項目３６３に記載の方法。
４９３．  ポリマーが合成アミノ含有化合物を含む反応物質から形成される、項目４１９に記載の方法。
４９４．  組成物に合成アミノ含有化合物を含む、項目３６３に記載の方法。
４９５．  ポリマーが２つのアミノ基を含む合成化合物を含む反応物質から形成される、項目４１９に記載の方法。
４９６．  組成物に少なくとも２つのアミノ基がある合成化合物が含まれる、項目３６３に記載の方法。
４９７．  ポリマーが少なくとも３つのアミノ基を含む合成化合物を含む反応物質から形成される、項目４１９に記載の方法。
４９８．  組成物に少なくとも３つのアミノ基がある合成化合物が含まれる、項目３６３に記載の方法。
４９９．  ポリマーが少なくとも４つのアミノ基を含む合成化合物を含む反応物質から形成される、項目４１９に記載の方法。
５００．  組成物に少なくとも４つのアミノ基がある合成化合物が含まれる、項目３６３に記載の方法。
５０１．  ポリマーがカルボニル  −  酸素  −  スクシンイミジル基を含む合成化合物を含む反応物質から形成される、項目４１９に記載の方法。
５０２．  組成物がカルボニル  −  酸素  −  スクシンイミジル基を含む合成化合物を含む、項目３６３に記載の方法。
５０３．  ポリマーが少なくとも２つのカルボニル  −  酸素  −  スクシンイミジル基を含む合成化合物を含む反応物質から形成される、項目４１９に記載の方法。
５０４．  組成物が少なくとも２つのカルボニル  −  酸素  −  スクシンイミジル基を含む合成化合物を含む、項目３６３に記載の方法。
５０５．  ポリマーが３つのカルボニル  −  酸素  −  スクシンイミジル基を含む合成化合物を含む反応物質から形成される、項目４１９に記載の方法。
５０６．  組成物が少なくとも３つのカルボニル  −  酸素  −  スクシンイミジル基を含む合成化合物を含む、項目３６３に記載の方法。
５０７．  ポリマーが少なくとも４つのカルボニル  −  酸素  −  スクシンイミジル基を含む合成化合物を含む反応物質から形成される、項目４１９に記載の方法。
５０８．  組成物が少なくとも４つのカルボニル  −  酸素  −  スクシンイミジル基を含む合成化合物を含む、項目３６３に記載の方法。
５０９．  ポリマーが合成ポリアルキレンオキサイド含有化合物を含む反応物質から形成される、項目４１９に記載の方法。
５１０．  組成物に合成ポリアルキレンオキサイド含有化合物を含む、項目３６３に記載の方法。
５１１．  ポリマーがポリアルキレンオキサイドおよび生分解性ポリエステルブロックを含む合成化合物を含む反応物質から形成される、項目４１９に記載の方法。
５１２．  組成物がポリアルキレンオキサイドおよび生物分解性ポリエステルブロックの両方を含む合成化合物を含む、項目３６３に記載の方法。
５１３．  ポリマーがアミノ反応基を持つ、合成ポリアルキレンオキサイド含有化合物を含む反応物質から形成される、項目４１９に記載の方法。
５１４．  組成物がアミノ反応基を持つ、合成ポリアルキレンオキサイド含有化合物が含まれる、項目３６３に記載の方法。
５１５．  ポリマーがチオール反応基を持つ、合成ポリアルキレンオキサイド含有化合物を含む反応物質から形成される、項目４１９に記載の方法。
５１６．  組成物がチオール反応基を持つ、合成ポリアルキレンオキサイド含有化合物が含まれる、項目３６３に記載の方法。
５１７．  ポリマーがカルボニル  −  酸素−  スクシンイミジル反応基を持つ、合成ポリアルキレンオキサイド含有化合物を含む反応物質から形成される、項目４１９に記載の方法。
５１８．  組成物がカルボニル  −  酸素  −  スクシンイミジル基を持つ、合成ポリアルキレンオキサイド含有化合物が含まれる、項目３６３に記載の方法。
５１９．  ポリマーが生分解性ポリエステルブロックを含む合成化合物を含む反応物質から形成される、項目４１９に記載の方法。
５２０．  組成物が生物分解性ポリエステルブロックを含む合成化合物を含む、項目３６３に記載の方法。
５２１．  ポリマーの全体または一部が乳酸またはラクチドを含む合成ポリマーを含む反応物質から形成される、項目４１９に記載の方法。
５２２．  組成物の全体または一部が乳酸またはラクチドを含む合成ポリマーから形成される、項目３６３に記載の方法。
５２３．  ポリマーの全体または一部がグリコール酸またはグリコリドを含む合成ポリマーを含む反応物質から形成される、項目４１９に記載の方法。
５２４．  組成物の全体または一部がグリコール酸またはグリコリドを含む合成ポリマーから形成される、項目３６３に記載の方法。
５２５．  ポリマーがポリリシンを含む反応物質から形成される、項目４１９に記載の方法。
５２６．  組成物にポリリシンを含む、項目３６３に記載の方法。
５２７．  ポリマーが  （ａ）  タンパク質および  （ｂ）  ポリアルキレンオキサイド部分を含む化合物を含む反応物質から形成される、項目４１９に記載の方法。
５２８．  組成物が  （ａ）  タンパク質および  （ｂ）  ポリアルキレンオキサイド部分を含む化合物を含む、項目３６３に記載の方法。
５２９．  ポリマーが  （ａ）  タンパク質および  （ｂ）  ポリリシンを含む反応物質から形成される、項目４１９に記載の方法。
５３０．  組成物に  （ａ）  タンパク質および  （ｂ）  ポリリシンが含まれる、項目３６３に記載の方法。
５３１．  ポリマーが  （ａ）  タンパク質および  （ｂ）  少なくとも４つのチオール基がある化合物を含む反応物質から形成される、項目４１９に記載の方法。
５３２．  組成物に  （ａ）  タンパク質および  （ｂ）  少なくとも４つのチオール基が含まれる、項目３６３に記載の方法。
５３３．  ポリマーが  （ａ）  タンパク質および  （ｂ）  少なくとも４  つのアミノ基がある化合物を含む反応物質から形成される、項目４１９に記載の方法。
５３４．  組成物に  （ａ）  タンパク質および  （ｂ）  少なくとも４つのアミノ基が含まれる、項目３６３に記載の方法。
５３５．  ポリマーが  （ａ）  タンパク質および  （ｂ）  少なくとも４つのカルボニル  −  酸素  −  スクシンイミド基がある化合物を含む反応物質から形成される、項目４１９に記載の方法。
５３６．  組成物に  （ａ）  タンパク質および  （ｂ）  少なくとも４  つのカルボニル  −  酸素  −  スクシンイミド基が含まれる、項目３６３に記載の方法。
５３７．  ポリマーが  （ａ）  タンパク質および  （ｂ）  乳酸、ラクチド、グリコール酸、グリコリドおよびエプシロンカプロラクトンから選ばれた反応物質から形成される、生物分解性領域のある化合物を含む反応物質から形成される、項目４１９に記載の方法。
５３８．  組成物が  （ａ）  タンパク質および  （ｂ）  乳酸、ラクチド、グリコール酸、グリコリドおよびエプシロンカプロラクトンから選ばれた反応物質から形成される、生物分解性領域のある化合物を含む、項目３６３に記載の方法。
５３９．  ポリマーが  （ａ）  コラーゲンおよび  （ｂ）  ポリアルキレンオキサイド部分を含む化合物を含む反応物質から形成される、項目４１９に記載の方法。
５４０．  組成物が  （ａ）  コラーゲンおよび  （ｂ）  ポリアルキレンオキサイド部分を含む化合物を含む、項目３６３に記載の方法。
５４１．  ポリマーが  （ａ）  コラーゲンおよび  （ｂ）  ポリリシンを含む反応物質から形成される、項目４１９に記載の方法。
５４２．  組成物に  （ａ）  コラーゲンおよび  （ｂ）  ポリリシンが含まれる、項目３６３に記載の方法。
５４３．  ポリマーが  （ａ）  コラーゲンおよび  （ｂ）  少なくとも４つのチオール基がある化合物を含む反応物質から形成される、項目４１９に記載の方法。
５４４．  組成物に  （ａ）  コラーゲンおよび  （ｂ）  少なくとも４つのチオール基が含まれる、項目３６３に記載の方法。
５４５．  ポリマーが  （ａ）  コラーゲンおよび  （ｂ）  少なくとも４  つのアミノ基がある化合物を含む反応物質から形成される、項目４１９に記載の方法。
５４６．  組成物に  （ａ）  コラーゲンおよび  （ｂ）  少なくとも４  つのアミノ基が含まれる、項目３６３に記載の方法。
５４７．  ポリマーが  （ａ）  コラーゲンおよび  （ｂ）  少なくとも４つのカルボニル  −  酸素  −  スクシンイミド基がある化合物を含む反応物質から形成される、項目４１９に記載の方法。
５４８．  組成物に  （ａ）  コラーゲンおよび  （ｂ）  少なくとも４  つのカルボニル  −  酸素  −  スクシンイミド基が含まれる、項目３６３に記載の方法。
５４９．  ポリマーが  （ａ）  コラーゲンおよび  （ｂ）  乳酸、ラクチド、グリコール酸、グリコリドおよびエプシロンカプロラクトンから選ばれた反応物質から形成される、生物分解性領域のある化合物を含む反応物質から形成される、項目４１９に記載の方法。
５５０．  組成物に  （ａ）  コラーゲンおよび  （ｂ）  乳酸、ラクチド、グリコール酸、グリコリドおよびエプシロンカプロラクトンから選ばれた反応物質から形成される、生物分解性領域のある化合物を含む、項目３６３に記載の方法。
５５１．  ポリマーが  （ａ）  メチル化コラーゲンおよび  （ｂ）  ポリアルキレンオキサイド部分を含む化合物を含む反応物質から形成される、項目４１９に記載の方法。
５５２．  組成物に  （ａ）  メチル化コラーゲンおよび  （ｂ）  ポリアルキレンオキサイド部分を含む化合物を含む、項目３６３に記載の方法。
５５３．  ポリマーが  （ａ）  メチル化コラーゲンおよび  （ｂ）  ポリリシンを含む反応物質から形成される、項目４１９に記載の方法。
５５４．  組成物に  （ａ）  メチル化コラーゲンおよび  （ｂ）  ポリリシンが含まれる、項目３６３に記載の方法。
５５５．  ポリマーが  （ａ）  メチル化コラーゲンおよび  （ｂ）  少なくとも４つのチオール基がある化合物を含む反応物質から形成される、項目４１９に記載の方法。
５５６．  組成物に  （ａ）  メチル化コラーゲンおよび  （ｂ）  少なくとも４つのチオール基が含まれる、項目３６３に記載の方法。
５５７．  ポリマーが  （ａ）  メチル化コラーゲンおよび  （ｂ）  少なくとも４  つのアミノ基がある化合物を含む反応物質から形成される、項目４１９に記載の方法。
５５８．  組成物に  （ａ）  メチル化コラーゲンおよび  （ｂ）  少なくとも４  つのアミノ基が含まれる、項目３６３に記載の方法。
５５９．  ポリマーが  （ａ）  メチル化コラーゲンおよび  （ｂ）  少なくとも４つのカルボニル  −  酸素  −  スクシンイミド基がある化合物を含む反応物質から形成される、項目４１９に記載の方法。
５６０．  組成物に  （ａ）  メチル化コラーゲンおよび  （ｂ）  少なくとも４つのカルボニル  −  酸素  −  スクシンイミド基が含まれる、項目３６３に記載の方法。
５６１．  ポリマーが  （ａ）  メチル化コラーゲンおよび  （ｂ）  乳酸、ラクチド、グリコール酸、グリコリドおよびエプシロンカプロラクトンから選ばれた反応物質から形成される、生物分解性領域のある化合物を含むむ反応物質から形成される、項目４１９に記載の方法。
５６２．  組成物が  （ａ）  メチル化コラーゲンおよび  （ｂ）  乳酸、ラクチド、グリコール酸、グリコリドおよびエプシロンカプロラクトンから選ばれた反応物質から形成される、生物分解性領域のある化合物を含む、項目３６３に記載の方法。
５６３．  ポリマーがヒアルロン酸を含む反応物質から形成される、項目４１９に記載の方法。
５６４．  組成物にヒアルロン酸を含む、項目３６３の方法。
５６５．  ポリマーがヒアルロン酸誘導体を含む反応物質から形成される、項目４１９に記載の方法。
５６６．  組成物にヒアルロン酸誘導体を含む、項目３６３に記載の方法。
５６７．  ポリマーが、数平均分子量が３，０００と３０，０００の間であるペンタエリスリトールポリ（エチレングリコール）エーテルテトラ−スルフヒドリルを含む反応物質から形成される、項目４１９に記載の方法。
５６８．  組成物が、数平均分子量が３，０００と３０，０００の間であるペンタエリスリトールポリ（エチレングリコール）エーテルテトラ−スルフヒドリルから形成される、項目３６３に記載の方法。
５６９．  ポリマーが、数平均分子量が３，０００と３０，０００の間であるペンタエリスリトールポリ（エチレングリコール）エーテルテトラ−アミノを含む反応物質から形成される、項目４１９に記載の方法。
５７０．  組成物が、数平均分子量が３，０００と３０，０００の間であるペンタエリスリトールポリ（エチレングリコール）エーテルテトラ−アミノから形成される、項目３６３に記載の方法。
５７１．  ポリマーが、（ａ）  数平均分子量が３，０００と３０，０００の間であり、ポリアルキレンオキサイド領域および複数の求核基を含む合成化合物および  （ｂ）  平均分子量が３，０００と３０，０００の間であり、ポリアルキレンオキサイド領域および複数の求電子基を含む合成化合物を含む反応物質から形成される、項目４１９に記載の方法。
５７２．  組成物が、（ａ）  数平均分子量が３，０００と３０，０００の間であり、ポリアルキレンオキサイド領域および複数の求核基を含む合成化合物および  （ｂ）  平均分子量が３，０００と３０，０００の間であり、ポリアルキレンオキサイド領域および複数の求電子基を含む合成化合物を含む、項目３６３に記載の方法。
５７３．  組成物に着色剤を含む、項目３６３に記載の方法。
５７４．  組成物が滅菌性である、項目３６３に記載の方法。
５７５．  組成物にさらに第二の薬理活性剤を含む、項目３６３に記載の方法。
５７６．  組成物にさらに抗炎症剤を含む、項目３６３に記載の方法。
５７７．  組成物にさらに感染を阻害する薬剤を含む、項目３６３に記載の方法。
５７８．  組成物にさらにアントラサイクリンを含む、項目３６３に記載の方法。
５７９．  組成物にさらにドキソルビチンを含む、項目３６３に記載の方法。
５８０．  組成物にさらにミトキサントロンを含む、項目３６３に記載の方法。
５８１．  組成物にさらにフルオロピリミジンを含む、項目３６３に記載の方法。
５８２．  組成物にさらに５−フルオロウラシル  （５−ＦＵ）  を含む、項目３６３に記載の方法。
５８３．  組成物にさらに葉酸拮抗薬を含む、項目３６３に記載の方法。
５８４．  組成物にさらにメトトレキサートを含む、項目３６３に記載の方法。
５８５．  組成物にさらにポドフィロトキシンを含む、項目３６３に記載の方法。
５８６．  組成物にさらにエトポシドを含む、項目３６３に記載の方法。
５８７．  組成物にさらにカンプトセシンを含む、項目３６３に記載の方法。
５８８．  組成物にさらにヒドロキシウレアを含む、項目３６３に記載の方法。
５８９．  組成物にさらに白金錯体を含む、項目３６３に記載の方法。
５９０．  組成物にさらにシスプラチンを含む、項目３６３に記載の方法。
５９１．  組成物にさらに抗感染薬を含む、項目３６３に記載の方法。
５９２．  組成物にさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬が抗生物質である、項目３６３に記載の方法。
５９３．  組成物にさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がドキシサイクリンである、項目３６３に記載の方法。
５９４．  組成物にさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がメトロニダゾールである、項目３６３に記載の方法。
５９５．  組成物にさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がトリメトプリムスルファメトキサゾールである、項目３６３に記載の方法。
５９６．  組成物にさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬が第四世代ペニシリンである、項目３６３に記載の方法。
５９７．  組成物にさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がウレイドペニシリンおよびカルボキシペニシリン、またはそれらの類似体または誘導体から選ばれる第四世代ペニシリンである、項目３６３に記載の方法。
５９８．  組成物にさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がメズロシリン、ピペラシリン、カルベニシリンおよびチカルシリンから選ばれる第四世代ペニシリンである、項目３６３に記載の方法。
５９９．  組成物にさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬が第一世代セファロスポリンである、項目３６３に記載の方法。
６００．  組成物にさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がゼファゾリンナトリウム、セファレキシン、セファゾリン、セファピリンおよびセファロチンから選ばれる第一世代セファロスポリンである、項目３６３に記載の方法。
６０１．  組成物にさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がカルボキシペニシリンである、項目３６３に記載の方法。
６０２．  カルボキシペニシリンがチカルシリンである、項目２３９に従う方法。
６０３．  組成物にさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬が第二世代セファロスポリンである、項目３６３に記載の方法。
６０４．  組成物にさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がセフロキシム、セフォテタンおよびセフォキシチンから選ばれる第二世代セファロスポリンである、項目３６３に記載の方法。
６０５．  組成物にさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬が第三世代セファロスポリンである、項目３６３に記載の方法。
６０６．  組成物にさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がナクセル（ｎａｘｃｅｌ）、セフジニル、セフォペラゾン、セフタジジム、セフトリアキソン、およびセフォタキシムから選ばれる第三世代セファロスポリンである、項目３６３に記載の方法。
６０７．  組成物にさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬が第四世代セファロスポリンである、項目３６３に記載の方法。
６０８．  第四世代セファロスポリンがセフェピムである、項目６０２に記載の方法。
６０９．  組成物にさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がモノバクタムである、項目３６３に記載の方法。
６１０．  モノバクタムがアズトレオナムである、項目６０９に記載の方法。
６１１．  組成物にさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がカルバペネムである、項目３６３に記載の方法。
６１２．  組成物にさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がイミペネム、エルタペネムおよびメロペネムから選ばれるカルバペネムである、項目３６３に記載の方法。
６１３．  組成物にさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がアミノグリコシドである、項目３６３に記載の方法。
６１４．  組成物にさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がストレプトマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、およびアミカシンから選ばれるアミノグリコシドである、項目３６３に記載の方法。
６１５．  組成物にさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がマクロライド、長時間作用型マクロライド、リンコサミド、ストレプトグラミンから選ばれるＭＳＬ基員である、項目３６３に記載の方法。
６１６．  組成物にさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がエリスロマイシン、アジスロマイシン、クリンダマイシン、Ｓｙｎｅｒｏｉｄ、クラリスロマイシン、および硫酸カナマイシンから選ばれるＭＳＬ基員である、項目３６３に記載の方法。
６１７．  組成物にさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がキノロンである、項目３６３に記載の方法。
６１８．  組成物にさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がシプロフロキサシン、オフロキサシン、ガチフロキサシン、モキシフロキサシン、レボフロキサシン、およびトロバフロキサシンから選ばれるキノロンである、項目３６３に記載の方法。
６１９．  組成物にさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がＤＮＡ合成阻害剤である、項目３６３に記載の方法。
６２０．  ＤＮＡ合成阻害剤がメトロニダゾールである、項目６１９に記載の方法。
６２１．  組成物にさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がスルホンアミドである、項目３６３に記載の方法。
６２２．  スルホンアミドがトリメトプリムである、項目６２１に記載の方法。
６２３．  組成物にさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がセフィキシム、スペクチノマイシン、テトラサイクリン、ニトロフラントイン、ポリミキシンＢ、および硫酸ネオマイシンから選ばれる、項目３６３に記載の方法。
６２４．  組成物にさらに可視化剤を含む、項目３６３に記載の方法。
６２５．  組成物にさらに可視化剤を含み、該可視化剤がＸ線不透性物質であり、該Ｘ線不透性物質に金属、ハロゲン化合物またはバリウム含有化合物を含む、項目３６３に記載の方法。
６２６．  組成物にさらに可視化剤を含み、該可視化剤がバリウム、タンタルまたはテクネチウムであるかまたは左記を含む、項目３６３に記載の方法。
６２７．  組成物にさらに可視化剤を含み、該可視化剤がＭＲＩ反応物質またはエコー源性物質であるかまたは左記を含む、項目３６３に記載の方法。
６２８．  組成物にさらに可視化剤を含み、該可視化剤がガドリニウムキレートであるかまたは左記を含む、項目３６３に記載の方法。
６２９．  組成物にさらに可視化剤を含み、該可視化剤が鉄、マグネシウム、マンガン、銅またはクロムであるかまたは左記を含む、項目３６３に記載の方法。
６３０．  組成物にさらに可視化剤を含み、該可視化剤が酸化鉄化合物であるかまたは左記を含む、項目３６３に記載の方法。
６３１．  組成物にさらに可視化剤を含み、該可視化剤が染料、顔料または着色剤であるかまたは左記を含む、項目３６３に記載の方法。
６３２．  線維形成剤が投与時点から約９０日の期間にわたり、線維形成剤を含む組成物から拡散により有効濃度で放出される、項目３６３に記載の方法。
６３３．  線維形成剤が投与時点から約９０日の期間にわたり、線維形成剤を含む組成物から組成物の腐食により有効濃度で放出される、項目３６３に記載の方法。
６３４．  組成物にさらに炎症サイトカインを含む、項目３６３に記載の方法。
６３５．  組成物にさらに細胞増殖を刺激する薬剤を含む、項目３６３に記載の方法。
６３６．  組成物にさらに細胞増殖を刺激する薬剤を含み、該細胞増殖剤がデキサメタゾン、イソトレチノイン、１７−β−エストラジオール、エストラジオール、ジエチルスチベステロル、サイクロスポリンＡ、オールトランス型レチノイン酸  （ＡＴＲＡ）  およびそれらの類似体および誘導体から選ばれる、項目３６３に記載の方法。
６３７．  組成物にさらに高分子担体を含む、項目３６３に記載の方法。
６３８．  組成物がゲル、ペーストまたはスプレー状である、項目３６３に記載の方法。
６３９．  組成物がメッシュまたはフィルムの形態である、項目３６３に記載の方法。
６４０．  線維形成剤が装置から送達され、該装置が線維形成剤を憩室に送達する、項目３６３に記載の方法。
６４１．  線維形成剤が移植片から送達され、該移植片がミクロスフェアであるか左記を含む、項目３６３に記載の方法。
６４２．  線維形成剤が移植片から送達され、該移植片がメッシュであるか左記を含む、項目３６３に記載の方法。
６４３．  線維形成剤が移植片から送達され、該移植片がフィルムであるか左記を含む、項目３６３に記載の方法。
６４４．  線維形成剤が装置から送達され、装置がカテーテルである、項目３６３に記載の方法。
６４５．  線維形成剤が装置から送達され、装置が薬物送達カテーテルである、項目３６３に記載の方法。
６４６．  線維形成剤が装置から送達され、装置が無線周波数アブレーションカテーテルである、項目３６３に記載の方法。
６４７．  線維形成剤が装置から送達され、装置が温度アブレーションカテーテルである、項目３６３に記載の方法。
６４８．  線維形成剤が装置から送達され、装置が熱エネルギーカテーテルである、項目３６３に記載の方法。
６４９．  線維形成剤が装置から送達され、装置が冷凍カテーテルである、項目３６３に記載の方法。
６５０．  線維形成剤が装置から送達され、装置がレーザーカテーテルである、項目３６３に記載の方法。
６５１．  線維形成剤が装置から送達され、装置が放射能送達カテーテルである、項目３６３に記載の方法。
６５２．  線維形成剤が装置から送達され、装置がバルーンカテーテルである、項目３６３に記載の方法。
６５３．  線維形成剤が装置から送達され、装置が超音波エネルギー送達カテーテルである、項目３６３に記載の方法。
６５４．  線維形成剤が装置から送達され、装置が回転型アテローム切除術装置である、項目３６３に記載の方法。
６５５．  線維形成剤が装置から送達され、装置がロトブレードである回転型アテローム切除術装置である、項目３６３に記載の方法。
６５６．  線維形成剤が装置から送達され、装置が組織摩耗装置である、項目３６３に記載の方法。
６５７．  線維形成剤が装置から送達され、装置がアテローム切除術装置である、項目３６３に記載の方法。
６５８．  線維形成剤が装置から送達され、装置がアテローム切除術カテーテルである、項目３６３に記載の方法。
６５９．  線維形成剤が装置から送達され、装置が内視鏡スカルペルである、項目３６３に記載の方法。
６６０．  線維形成剤が送達により装置から導入され、該装置がさらに被覆を備え、該被覆が線維形成剤を含む、項目３６３に記載の方法。
６６１．  線維形成剤が送達により装置から導入され、該装置がさらに被覆を備え、該被覆が装置の表面に処理される、項目３６３に記載の方法。
６６２．  線維形成剤が送達により装置から導入され、該装置がさらに被覆を備え、該被覆が装置に直接接触している、項目３６３に記載の方法。
６６３．  線維形成剤が送達により装置から導入され、該装置がさらに被覆を備え、該被覆が装置に間接的に接触している、項目３６３に記載の方法。
６６４．  線維形成剤が送達により装置から導入され、該装置がさらに被覆を備え、該被覆が装置を部分的に覆う、項目３６３に記載の方法。
６６５．  線維形成剤が送達により装置から導入され、該装置がさらに被覆を備え、該被覆が装置を完全に覆う、項目３６３に記載の方法。
６６６．  線維形成剤が送達により装置に導入され、線維形成剤が装置の気孔または穴内部に配置される、項目３６３に記載の方法。
６６７．  線維形成剤が送達により装置から導入され、線維形成剤が装置の経路、内腔または欠損内部に配置される、項目３６３に記載の方法。
６６８．  線維形成剤が送達により装置から導入され、装置がさらにエコー源性の物質を備える、項目３６３に記載の方法。
６６９．  線維形成剤が送達により装置から導入され、該装置がさらにエコー源性の物質を備え、該エコー源性の物質が被覆の形状である、項目３６３に記載の方法。
６７０．  薬剤が送達により装置から導入され、装置が無菌性である、項目３６３に記載の方法。
６７１．  線維形成剤が送達により装置から導入され、該装置の配備後に、線維形成剤が装置近傍の組織に放出される、項目３６３に記載の方法。
６７２．  薬剤が送達により装置から導入され、該装置の配備後に、線維形成剤が装置近傍の組織に放出され、該組織が結合組織である、項目３６３に記載の方法。
６７３．  薬剤が送達により装置から導入され、該装置の配備後に、線維形成剤が装置近傍の組織に放出され、該組織が筋肉組織である、項目３６３に記載の方法。
６７４．  薬剤が送達により装置から導入され、該装置の配備後に、線維形成剤が装置近傍の組織に放出され、該組織が神経組織である、項目３６３に記載の方法。
６７５．  薬剤が送達により装置から導入され、該装置の配備後に、線維形成剤が装置近傍の組織に放出され、該組織が上皮組織である、項目３６３に記載の方法。
６７６．  薬剤が送達により装置から導入され、線維形成剤が装置の配置時点から約１年間の期間にわたり、有効濃度で装置から放出される、項目３６３に記載の方法。
６７７．  薬剤が送達により装置から導入され、線維形成剤が約１カ月〜６カ月の期間にわたり、有効濃度で装置から放出される、項目３６３に記載の方法。
６７８．  線維形成剤が送達により装置から導入され、線維形成剤が約１〜９０日の期間にわたり、有効濃度で装置から放出される、項目３６３に記載の方法。
６７９．  薬剤が送達により装置から導入され、線維形成剤が減少比率で有効濃度で装置から放出される、項目３６３に記載の方法。
６８０．  線維形成剤が送達により装置から導入され、線維形成剤が増加比率で有効濃度で装置から放出される、項目３６３に記載の方法。
６８１．  線維形成剤が送達により装置から導入され、線維形成剤が減少比率で有効濃度で装置から放出される、項目３６３に記載の方法。
６８２．  組成物に約０．０１  μｇ〜約１０  μｇの線維形成剤を備える、項目３６３に記載の方法。
６８３．  組成物が約１０  μｇ〜約１０  ｍｇの線維形成剤を備える、項目３６３に記載の方法。
６８４．  組成物が約１０  ｍｇ〜約２５０  ｍｇの線維形成剤を備える、項目３６３に記載の方法。
６８５．  組成物が約２５０  ｍｇ〜約１０００  ｍｇの線維形成剤を備える、項目３６３に記載の方法。
６８６．  組成物が約１，０００  ｍｇ〜約２，５００  ｍｇの線維形成剤を備える、項目３６３に記載の方法。
６８７．  線維形成剤が送達により移植片から導入される項目３６３に記載の方法で、移植片の表面が線維形成剤の塗布先である移植片表面の１平方ミリメートル当たり約０．０１  μｇ未満の薬剤を含む方法。
６８８．  線維形成剤が送達により移植片から導入される項目３６３に記載の方法で、移植片の表面が線維形成剤の塗布先である移植片表面の１平方ミリメートル当たり約０．０１  μｇ〜約１  μｇの薬剤を含む方法。
６８９．  線維形成剤が送達により移植片から導入される項目３６３に記載の方法で、移植片の表面が線維形成剤の塗布先である移植片表面の１平方ミリメートル当たり約１  μｇ〜約１０  μｇの薬剤を含む方法。
６９０．  線維形成剤が送達により移植片から導入される項目３６３に記載の方法で、移植片の表面が線維形成剤の塗布先である移植片表面の１平方ミリメートル当たり約１０  μｇ〜約２５０  μｇの薬剤を含む方法。
６９１．  線維形成剤が送達により移植片から導入される項目３６３に記載の方法で、移植片の表面が線維形成剤の塗布先である移植片表面の１平方ミリメートル当たり約２５０  μｇ〜約１０００  μｇの線維形成剤を含む方法。
６９２．  薬剤が送達により移植片から導入される項目３６３に記載の方法で、移植片の表面が線維形成剤の塗布先である移植片表面の１平方ミリメートル当たり約１０００  μｇ〜約２５００  μｇの薬剤を含む方法。
６９３．  薬剤が送達により移植片から導入され、該移植片がさらに被覆を備え、該被覆が均一な被覆である、項目３６３に記載の方法。
６９４．  薬剤が送達により移植片から導入され、該移植片がさらに被覆を備え、該被覆が非均一な被覆である、項目３６３に記載の方法。
６９５．  薬剤が送達により移植片から導入され、該移植片がさらに被覆を備え、該被覆が不連続的な被覆である、項目３６３に記載の方法。
６９６．  薬剤が送達により移植片から導入され、該移植片がさらに被覆を備え、該被覆がパターンのある被覆である、項目３６３に記載の方法。
６９７．  薬剤が送達により移植片から導入され、該移植片がさらに被覆を備え、該被覆の厚さが１００  μｍ以下である、項目３６３に記載の方法。
６９８．  薬剤が送達により移植片から導入され、該移植片がさらに被覆を備え、該被覆の厚さが１０  μｍ以下である、項目３６３に記載の方法。
６９９．  薬剤が送達により移植片から導入され、該移植片がさらに被覆を備え、移植片の配置に伴い該被覆が移植片の表面に癒着する、項目３６３に記載の方法。
７００．  薬剤が送達により移植片から導入され、該移植片がさらに被覆を備え、該被覆が室温では少なくとも１年間安定性を保つ、項目３６３に記載の方法。
７０１．  薬剤が送達により移植片から導入され、該移植片がさらに被覆を備え、該線維形成剤が約０．０００１％〜約１％の重量範囲で被覆内に存在する、項目３６３に記載の方法。
７０２．  薬剤が送達により移植片から導入され、該移植片がさらに被覆を備え、薬剤が約１％〜約１０％の重量範囲で被覆内に存在する、項目３６３に記載の方法。
７０３．  薬剤が送達により移植片から導入され、該移植片がさらに被覆を備え、薬剤が約１０％〜約２５％の重量範囲で被覆内に存在する、項目３６３に記載の方法。
７０４．  薬剤が送達により移植片から導入され、該移植片がさらに被覆を備え、該線維形成剤が約２５％〜約７０％の重量範囲で被覆内に存在する、項目３６３に記載の方法。
７０５．  薬剤が送達により移植片から導入され、該移植片がさらに被覆を備え、該被覆がポリマーを含む、項目３６３に記載の方法。
７０６．  薬剤が送達により移植片から導入され、該移植片が第一の組成物を持つ第一の被覆と第二の組成物を持つ第二の被覆を含む、項目３６３に記載の方法。
７０７．  薬剤が送達により移植片から導入され、該移植片が第一の組成物を持つ第一の被覆と第二の組成物を持つ第二の被覆を含み、該第一の組成物と第二の組成物が異なるものである、項目３６３に記載の方法。
７０８．  薬剤または薬剤を含む組成物に憩室に注入または噴霧される、項目３６３に記載の方法。
７０９．  薬剤または薬剤を含む組成物が憩室を取り囲む組織上または組織内に注入または噴霧される、項目３６３に記載の方法。
７１０．  組成物にさらに膨張性薬剤を含む、項目３６３に記載の方法。
７１１．  組成物が封止剤である、項目３６３に記載の方法。
７１２．  組成物が止血剤である、項目３６３に記載の方法。
７１３．  組成物にさらに膨張性薬剤を含み、該膨張性薬剤がミクロスフェアを含む、項目３６３に記載の方法。
７１４．  組成物にさらに膨張性薬剤を含み、該膨張性薬剤がヒドロキシアパタイトを含有するゲルを含む、項目３６３に記載の方法。
７１５．  組成物にさらに膨張性薬剤を含み、該膨張性薬剤が微粒炭人造真皮無細胞基質を含む、項目３６３に記載の方法。
７１６．  組成物にさらに膨張性薬剤を含み、該膨張性薬剤がヒアルロン酸を含む、項目３６３に記載の方法。
７１７．  組成物にさらに膨張性薬剤を含み、該膨張性薬剤がヒドロゲル中の微小球形粒子を含む、項目３６３に記載の方法。
７１８．  組成物にさらに膨張性薬剤を含み、該膨張性薬剤がハイアンポリマーを含む、項目３６３に記載の方法。
７１９．  組成物にさらに膨張性薬剤を含み、該膨張性薬剤がシリコンマイクロバルーンおよび生体適合性ポリマーを含む、項目３６３に記載の方法。
７２０．  さらに憩室の存在の可視化を含む、項目３６３に記載の方法。
７２１．  さらに内視鏡を含む憩室の存在の可視化を含む、項目７２０に記載の方法。
７２２．  さらにレントゲン画像を含む憩室の存在の可視化を含む、項目７２０に記載の方法。
７２３．  さらに線維形成剤導入前の灌注溶液による憩室の灌注を含む、項目３６３に記載の方法。
７２４．  灌注溶液が  （ａ）  抗感染薬または  （ｂ）  消毒剤または  （ｃ）  抗感染薬および消毒剤を含む、項目７２３に記載の方法。
７２５．  （ａ）  線維形成剤および  （ｂ）  ポリマーまたは原位置で架橋性ポリマーを形成するために重合化する化合物を含む組成物。
７２６．  線維形成剤が再生を促進する、項目７２５に記載の組成物。
７２７．  線維形成剤が線維形成および再生を促進する、項目７２５に記載の組成物。
７２８．  線維形成剤が血管形成を促進する、項目７２５に記載の組成物。
７２９．  線維形成剤が線維芽細胞の遊走を促進する、項目７２５に記載の組成物。
７３０．  線維形成剤が線維芽細胞の増殖を促進する、項目７２５に記載の組成物。
７３１．  線維形成剤が細胞外基質  （ＥＣＭ）  の蓄積を促進する、項目７２５に記載の組成物。
７３２．  線維形成剤が組織リモデリングを促進する、項目７２５に記載の組成物。
７３３．  線維形成剤が憩室壁刺激剤である、項目７２５に記載の組成物。
７３４．  線維形成剤が絹であるかまたは左記を含む、項目７２５に記載の組成物。
７３５．  線維形成剤がカイコ絹であるかまたは左記を含む、項目７２５に記載の組成物。
７３６．  線維形成剤がクモの糸であるかまたは左記を含む、項目７２５に記載の組成物。
７３７．  線維形成剤が組み換え型絹であるかまたは左記を含む、項目７２５に記載の組成物。
７３８．  線維形成剤が生糸であるかまたは左記を含む、項目７２５に記載の組成物。
７３９．  線維形成剤が加水分解絹であるかまたは左記を含む、項目７２５に記載の組成物。
７４０．  線維形成剤が酸処理絹であるかまたは左記を含む、項目７２５に記載の組成物。
７４１．  線維形成剤がアシル化絹であるかまたは左記を含む、項目７２５に記載の組成物。
７４２．  線維形成剤が糸状である、項目７２５に記載の組成物。
７４３．  線維形成剤が房状である、項目７２５に記載の組成物。
７４４．  線維形成剤が鉱物粒子であるかまたは左記を含む、項目７２５に記載の組成物。
７４５．  線維形成剤がキトサンであるかまたは左記を含む、項目７２５に記載の組成物。
７４６．  線維形成剤がポリリシンであるかまたは左記を含む、項目７２５に記載の組成物。
７４７．  線維形成剤がフィブロネクチンであるかまたは左記を含む、項目７２５に記載の組成物。
７４８．  線維形成剤がブレオマイシンであるかまたは左記を含む、項目７２５に記載の組成物。
７４９．  線維形成剤がＣＴＧＦであるかまたは左記を含む、項目７２５に記載の組成物。
７５０．  線維形成剤がウールであるかまたは左記を含む、項目７２５に記載の組成物。
７５１．  線維形成剤が獣毛であるかまたは左記を含む、項目７２５に記載の組成物。
７５２．  線維形成剤が木毛であるかまたは左記を含む、項目７２５に記載の組成物。
７５３．  線維形成剤が合成ウールであるかまたは左記を含む、項目７２５に記載の組成物。
７５４．  線維形成剤が糸状である、または糸と接触している、項目７２５に記載の組成物。
７５５．  糸が生分解性である、項目７５４に記載の組成物。
７５６．  生分解性糸が、ポリエステル、ポリ酸無水物、ポリ（無水エステル）、ポリ（エステル−アミド）、ポリ（エステル−尿素）、ポリオルトエステル、ポリリン酸エステル、ポリリン酸アジン、ポリシアノアクリレート、コラーゲン、キトサン、ヒアルロン酸、クロム腸線、アルギン酸、デンプン、セルロースおよびセルロースエステルを含む群より選択される物質を含む、項目７５５に記載の組成物。
７５７．  糸が非生分解性である、項目７５４に記載の組成物。
７５８．  非生分解性糸が、ポリエステル、ポリウレタン、シリコン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリアクリル酸塩、ポリメタクリレートおよび絹を含む群より選択される物質を含む、項目７５７に記載の組成物。
７５９．  糸がポリマーで被覆された、項目７５４に記載の組成物。
７６０．  宿主において線維性反応を誘発する医薬品で糸が被覆された、項目７５４に記載の組成物。
７６１．  線維形成剤が粒子である、項目７２５に記載の組成物。
７６２．  粒子が生分解性粒子である、項目７６１に記載の組成物。
７６３．  生分解性粒子が、ポリエステル、ポリ酸無水物、ポリ（無水エステル）、ポリ（エステル−アミド）、ポリ（エステル−尿素）、ポリオルトエステル、ポリリン酸エステル、ポリリン酸アジン、ポリシアノアクリレート、コラーゲン、キトサン、ヒアルロン酸、クロム腸線、アルギン酸、デンプン、セルロースおよびセルロースエステルを含む群より選択される物質を含む、項目７６２に記載の組成物。
７６４．  粒子が非生分解性粒子である、項目７６１に記載の組成物。
７６５．  非生分解性粒子が、ポリエステル、ポリウレタン、シリコン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリアクリル酸塩、ポリメタクリレートおよび絹を含む群より選択される物質を含む、項目７６４に記載の組成物。
７６６．  粒子が、絹、タルク、デンプン、ガラス、ケイ酸、シリカ、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、ヒドロキシアパタイト、合成鉱物、ポリメチルメタクリレート、硝酸銀、セラミックおよびその他の無機粒子からなる群から選択される員の粒子形である、項目７６１に記載の組成物。
７６７．  粒子がポリマーで被覆された、項目７６１に記載の組成物。
７６８．  宿主において線維性反応を誘発する医薬品で粒子が被覆された、項目７６１に記載の組成物。
７６９．  粒子が、絹、タルク、デンプン、ガラス、ケイ酸、シリカ、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、ヒドロキシアパタイト、合成鉱物、ポリメチルメタクリレート、硝酸銀、セラミックおよびその他の無機粒子からなる群から選択される員で被覆された、項目７６１に記載の組成物。
７７０．  組成物に成長因子を含む、項目７２５に記載の組成物。
７７１．  成長因子が、形質転換増殖因子、血小板由来増殖因子および線維芽細胞増殖因子から選択される、項目７７０に記載の組成物。
７７２．  ポリマーが共重合体であるか左記を含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
７７３．  ポリマーがブロック重合体であるか左記を含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
７７４．  ポリマーがランダム重合体であるか左記を含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
７７５．  ポリマーが生分解性ポリマーであるか左記を含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
７７６．  ポリマーが非生分解性ポリマーであるか左記を含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
７７７．  ポリマーが親水性ポリマーであるか左記を含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
７７８．  ポリマーが疎水性ポリマーであるか左記を含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
７７９．  ポリマーが親水性ドメインを持つポリマーであるか左記を含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
７８０．  ポリマーが疎水性ドメインを持つポリマーであるか左記を含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
７８１．  ポリマーが非導電性ポリマーであるか左記を含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
７８２．  ポリマーがエラストマーであるか左記を含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
７８３．  ポリマーがヒドロゲルであるか左記を含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
７８４．  ポリマーがシリコンポリマーであるか左記を含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
７８５．  ポリマーが炭化水素ポリマーであるか左記を含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
７８６．  ポリマーがスチレン由来ポリマーであるか左記を含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
７８７．  ポリマーがブタジエン由来ポリマーであるか左記を含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
７８８．  ポリマーがマクロマであるか左記を含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
７８９．  ポリマーがポリ（エチレングリコール）  であるか左記を含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
７９０．  ポリマーがコラーゲンまたはその誘導体であるか左記を含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
７９１．  ポリマーがメチル化コラーゲンであるか左記を含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
７９２．  組成物にさらにポリマー組成物を含み、該ポリマー組成物にコラーゲンまたはその誘導体およびフィブリノゲンを含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
７９３．  組成物にさらにポリマー組成物を含み、該ポリマー組成物にコラーゲンまたはその誘導体およびトロンビンを含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
７９４．  組成物にさらにポリマー組成物を含み、該ポリマー組成物に  （ａ）  コラーゲンまたその誘導体、（ｂ）  フィブリノゲン、および  （ｃ）  トロンビンを含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
７９５．  組成物にさらにポリマー組成物を含み、該ポリマー組成物にメチル化コラーゲンおよびポリ（エチレングリコール）  を含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
７９６．  組成物にさらにコラーゲンポリマーを含む止血剤を含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
７９７．  組成物にさらにコラーゲンポリマーを含む止血剤を含み、該止血剤がＣＴ３である、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
７９８．  組成物にさらにコラーゲンポリマーを含む止血剤を含み、該止血剤がＣＯＳＴＡＳＩＳである、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
７９９．  組成物にさらにポリ（エチレングリコール）  を含む止血剤を含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
８００．  組成物にさらに止血剤を含み、該止血剤がＣＯＳＥＡＬ、ＴＩＳＳＥＡＬまたはＦＬＯＳＥＡＬである、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
８０１．  組成物にさらにフィブリンを含む止血剤を含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
８０２．  ポリマーが非晶質ポリマーであるか左記を含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
８０３．  ポリマーがシアノアクリレートであるか左記を含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
８０４．  シアノアクリレートがメチルシアノアクリレート、エチルシアノアクリレート、ブチルシアノアクリレート、オクチルシアノアクリレート、およびメトキシプロピルシアノアクリレートから選ばれる、項目８０３に記載の方法。
８０５．  ポリマーがポリ（アルキルシアノアクリレート）  であるか左記を含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
８０６．  ポリ（アルキルシアノアクリレート）がポリ（メチルシアノアクリレート）、ポリ（エチルシアノアクリレート）、ポリ（ブチルシアノアクリレート）、ポリ（イソブチルシアノアクリレート）、ポリ（ヘキシルシアノアクリレート）、およびポリ（オクチルシアノアクリレート）  から選ばれる、項目８０５に記載の方法。
８０７．  ポリマーがポリ（カルボキシアルキルシアノアクリレート）  であるか左記を含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
８０８．  ポリ（カルボキシアルキルシアノアクリレート）  がポリ（メトキシプロピルシアノアクリレート）  である、項目８０７に記載の方法。
８０９．  ポリマーが交差結合している、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
８１０．  ポリマーが哺乳動物の組織と反応する、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
８１１．  ポリマーが自然発生的なポリマーである、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
８１２．  ポリマーがタンパク質である、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
８１３．  ポリマーが炭水化物である、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
８１４．  ポリマーが交差結合しており生分解性である、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
８１５．  組成物にフィブリノゲンを含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
８１６．  組成物にトロンビンを含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
８１７．  組成物にカルシウム塩を含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
８１８．  組成物に線維形成阻害剤を含む、項目７２５〜７７１７のうち任意の組成物。
８１９．  組成物にフィブリノゲン類似体を含む、項目７２５〜７７１７のうち任意の組成物。
８２０．  組成物にアルブミンを含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
８２１．  組成物にプラスミノゲンを含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
８２２．  組成物にフォンヴィルブラント因子を含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
８２３．  組成物に第ＶＩＩＩ因子を含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
８２４．  組成物に低刺激性コラーゲンを含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
８２５．  組成物にテロペプチドコラーゲンを含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
８２６．  組成物に架橋性コラーゲンを含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
８２７．  組成物にアプロチニンを含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
８２８．  組成物にエプシロンアミノ−ｎ−カプロ酸を含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
８２９．  組成物にゼラチンを含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
８３０．  組成物にタンパク質複合体を含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
８３１．  組成物にゼラチン複合体を含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
８３２．  組成物にヒアルロン酸を含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
８３３．  組成物にヒアルロン酸誘導体を含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
８３４．  組成物に合成ポリマーを含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
８３５．  ポリマーが合成イソシアン酸塩含有化合物を含む反応物質から形成される、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
８３６．  組成物に合成イソシアン酸塩含有化合物が含まれる、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
８３７．  ポリマーが合成チオール含有化合物を含む反応物質から形成される、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
８３８．  組成物に合成チオール含有化合物が含まれる、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
８３９．  ポリマーが少なくとも２つのチオール基を含む合成化合物を含む反応物質から形成される、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
８４０．  組成物に少なくとも２つのチオール基がある合成化合物が含まれる、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
８４１．  ポリマーが少なくとも３つのチオール基を含む合成化合物を含む反応物質から形成される、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
８４２．  組成物に少なくとも３つのチオール基がある合成化合物が含まれる、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
８４３．  ポリマーが少なくとも４つのチオール基を含む合成化合物を含む反応物質から形成される、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
８４４．  組成物に少なくとも４つのチオール基がある合成化合物が含まれる、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
８４５．  ポリマーが合成アミノ含有化合物を含む反応物質から形成される、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
８４６．  組成物に合成アミノ含有化合物が含まれる、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
８４７．  ポリマーが少なくとも２つのアミノ基を含む合成化合物を含む反応物質から形成される、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
８４８．  組成物に少なくとも２つのアミノ基を含む合成化合物が含まれる、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
８４９．  ポリマーが少なくとも３つのアミノ基を含む合成化合物を含む反応物質から形成される、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
８５０．  組成物に少なくとも３つのアミノ基がある合成化合物が含まれる、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
８５１．  ポリマーが少なくとも４つのアミノ基を含む合成化合物を含む反応物質から形成される、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
８５２．  組成物に少なくとも４つのアミノ基がある合成化合物が含まれる、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
８５３．  ポリマーがカルボニル  −  酸素  −  スクシンイミジル基を含む合成化合物を含む反応物質から形成される、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
８５４．  組成物がカルボニル  −  酸素  −  スクシンイミジル基を含む合成化合物を含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
８５５．  ポリマーが少なくとも２つのカルボニル  −  酸素  −  スクシンイミジル基を含む合成化合物を含む反応物質から形成される、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
８５６．  組成物が少なくとも２つのカルボニル  −  酸素  −  スクシンイミジル基を含む合成化合物を含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
８５７．  ポリマーが少なくとも３つのカルボニル  −  酸素  −  スクシンイミジル基を含む合成化合物を含む反応物質から形成される、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
８５８．  組成物が少なくとも３つのカルボニル  −  酸素  −  スクシンイミジル基を含む合成化合物を含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
８５９．  ポリマーが少なくとも４つのカルボニル  −  酸素  −  スクシンイミジル基を含む合成化合物を含む反応物質から形成される、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
８６０．  組成物が少なくとも４つのカルボニル  −  酸素  −  スクシンイミジル基を含む合成化合物を含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
８６１．  ポリマーが合成ポリアルキレンオキサイド含有化合物を含む反応物質から形成される、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
８６２．  組成物に合成ポリアルキレンオキサイド含有化合物が含まれる、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
８６３．  組成物にさらにポリマーを含み、該ポリマーがポリアルキレンオキサイドおよび生物分解性ポリエステルブロック含有化合物を含む合成反応物質から形成される、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
８６４．  組成物がポリアルキレンオキサイドおよび生物分解性ポリエステルブロックの両方を含む合成化合物を含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
８６５．  ポリマーがアミノ反応基を持つ合成ポリアルキレンオキサイド含有化合物を含む反応物質から形成される、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
８６６．  組成物がアミノ反応基を持つ、合成ポリアルキレンオキサイド含有化合物が含まれる、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
８６７．  ポリマーがチオール反応基を持つ合成ポリアルキレンオキサイド含有化合物を含む反応物質から形成される、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
８６８．  組成物がチオール反応基を持つ、合成ポリアルキレンオキサイド含有化合物が含まれる、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
８６９．  ポリマーがルボニル  −  酸素  −  スクシンイミジル反応基を持つ合成ポリアルキレンオキサイド含有化合物を含む反応物質から形成される、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
８７０．  組成物がカルボニル  −  酸素  −  スクシンイミジル反応基を持つ、合成ポリアルキレンオキサイド含有化合物が含まれる、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
８７１．  ポリマーが生物分解性ポリエステルブロック含有化合物を含む合成反応物質から形成される、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
８７２．  組成物が生物分解性ポリエステルブロックを含む合成化合物を含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
８７３．  ポリマーの全体または一部が乳酸またはラクチドを含む合成ポリマーを含む反応物質から形成される、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
８７４．  組成物の全体または一部が乳酸またはラクチドを含む合成ポリマーから形成される、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
８７５．  ポリマーの全体または一部がグリコール酸またはグリコリドを含む合成ポリマーを含む反応物質から形成される、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
８７６．  組成物の全体または一部がグリコール酸またはグリコリドを含む合成ポリマーから形成される、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
８７７．  ポリマーがポリリシンを含む反応物質から形成される、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
８７８．  組成物がポリリシンを含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
８７９．  ポリマーが  （ａ）  タンパク質および  （ｂ）  ポリアルキレンオキサイド部分を含む化合物を含む反応物質から形成される、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
８８０．  組成物が  （ａ）  タンパク質および  （ｂ）  ポリアルキレンオキサイド部分を含む化合物を含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
８８１．  ポリマーが  （ａ）  タンパク質および  （ｂ）  ポリリシンを含む反応物質から形成される、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
８８２．  組成物に  （ａ）  タンパク質および  （ｂ）  ポリリシンが含まれる、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
８８３．  組成物にさらにポリマーを含み、該ポリマーが  （ａ）  タンパク質および  （ｂ）  少なくとも４つのチオール基がある化合物を含む反応物質から形成される、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
８８４．  組成物が  （ａ）  タンパク質および  （ｂ）  少なくとも４つのチオール基が含まれる化合物を含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
８８５．  ポリマーが  （ａ）  タンパク質および  （ｂ）  少なくとも４つのアミノ基がある化合物を含む反応物質から形成される、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
８８６．  組成物が  （ａ）  タンパク質および  （ｂ）  少なくとも４つのアミノ基が含まれる化合物を含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
８８７．  ポリマーが  （ａ）  タンパク質および  （ｂ）  少なくとも４つのカルボニル  −  酸素  −  スクシンイミド基がある化合物を含む反応物質から形成される、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
８８８．  組成物に  （ａ）  タンパク質および  （ｂ）  少なくとも４つのカルボニル  −  酸素  −  スクシンイミド基が含まれる、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
８８９．  ポリマーが  （ａ）  タンパク質および  （ｂ）  乳酸、ラクチド、グリコール酸、グリコリドおよびエプシロンカプロラクトンから選ばれた反応物質から形成される、生物分解性領域のある化合物を含む反応物質から形成される項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
８９０．  組成物が  （ａ）  タンパク質および  （ｂ）  乳酸、ラクチド、グリコール酸、グリコリドおよびエプシロンカプロラクトンから選ばれた反応物質から形成される、生物分解性領域のある化合物を含む反応物質から形成される、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
８９１．  ポリマーが  （ａ）  コラーゲンおよび  （ｂ）  ポリアルキレンオキサイド部分を含む化合物を含む反応物質から形成される、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
８９２．  組成物が  （ａ）  コラーゲンおよび  （ｂ）  ポリアルキレンオキサイド部分を含む化合物を含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
８９３．  ポリマーが  （ａ）  コラーゲンおよび  （ｂ）  ポリリシンを含む反応物質から形成される、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
８９４．  組成物に  （ａ）  コラーゲンおよび  （ｂ）  ポリリシンが含まれる、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
８９５．  ポリマーが  （ａ）  コラーゲンおよび  （ｂ）  少なくとも４つのチオール基がある化合物を含む反応物質から形成される、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
８９６．  組成物が  （ａ）  コラーゲンおよび  （ｂ）  少なくとも４つのチオール基が含まれる化合物を含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
８９７．  ポリマーが  （ａ）  コラーゲンおよび  （ｂ）  少なくとも４つのアミノ基がある化合物を含む反応物質から形成される、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
８９８．  組成物が  （ａ）  コラーゲンおよび  （ｂ）  少なくとも４つのアミノ基が含まれる化合物を含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
８９９．  ポリマーが  （ａ）  コラーゲンおよび  （ｂ）  少なくとも４つのカルボニル  −  酸素  −  スクシンイミド基がある化合物を含む反応物質から形成される、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
９００．  組成物に  （ａ）  コラーゲンおよび  （ｂ）  少なくとも４つのカルボニル  −  酸素  −  スクシンイミド基が含まれる、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
９０１．  ポリマーが  （ａ）  コラーゲンおよび  （ｂ）  乳酸、ラクチド、グリコール酸、グリコリドおよびエプシロンカプロラクトンから選ばれた反応物質から形成される、生物分解性領域のある化合物を含む反応物質から形成される項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
９０２．  組成物が  （ａ）  コラーゲンおよび  （ｂ）  乳酸、ラクチド、グリコール酸、グリコリドおよびエプシロンカプロラクトンから選ばれた反応物質から形成される、生物分解性領域のある化合物を含む反応物質から形成される、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
９０３．  ポリマーが  （ａ）  メチル化コラーゲンおよび  （ｂ）  ポリアルキレンオキサイド部分を含む化合物を含む反応物質から形成される、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
９０４．  組成物が  （ａ）  メチル化コラーゲンおよび  （ｂ）  ポリアルキレンオキサイド部分を含む化合物を含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
９０５．  組成物にさらにポリマーを含み、該ポリマーが  （ａ）  メチル化コラーゲンおよび  （ｂ）  ポリリシンを含む反応物質から形成される、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
９０６．  組成物に  （ａ）  メチル化コラーゲンおよび  （ｂ）  ポリリシンが含まれる、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
９０７．  ポリマーが  （ａ）  メチル化コラーゲンおよび  （ｂ）  少なくとも４つのチオール基がある化合物を含む反応物質から形成される、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
９０８．  組成物が  （ａ）  メチル化コラーゲンおよび  （ｂ）  少なくとも４つのチオール基が含まれる化合物を含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
９０９．  組成物にさらにポリマーを含み、該ポリマーが  （ａ）  メチル化コラーゲンおよび  （ｂ）  少なくとも４つのアミノ基がある化合物を含む反応物質から形成される、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
９１０．  組成物が  （ａ）  メチル化コラーゲンおよび  （ｂ）  少なくとも４つのアミノ基が含まれる化合物を含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
９１１．  ポリマーが  （ａ）  メチル化コラーゲンおよび  （ｂ）  少なくとも４つのカルボニル  −  酸素  −  スクシンイミド基がある化合物を含む反応物質から形成される、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
９１２．  組成物に  （ａ）  メチル化コラーゲンおよび  （ｂ）  少なくとも４つのカルボニル  −  酸素  −  スクシンイミド基が含まれる、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
９１３．  ポリマーが  （ａ）  メチル化コラーゲンおよび  （ｂ）  乳酸、ラクチド、グリコール酸、グリコリドおよびエプシロンカプロラクトンから選ばれた反応物質から形成される、生物分解性領域のある化合物を含む反応物質から形成される項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
９１４．  組成物が  （ａ）  メチル化コラーゲンおよび  （ｂ）  乳酸、ラクチド、グリコール酸、グリコリドおよびエプシロンカプロラクトンから選ばれた反応物質から形成される、生物分解性領域のある化合物を含む反応物質から形成される、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
９１５．  ポリマーがヒアルロン酸を含む反応物質から形成される、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
９１６．  組成物にヒアルロン酸を含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
９１７．  組成物にさらにポリマーを含み、該ポリマーがヒアルロン酸誘導体を含む反応物質から形成される、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
９１８．  組成物にヒアルロン酸誘導体を含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
９１９．  ポリマーが、数平均分子量が３，０００と３０，０００の間であるペンタエリスリトールポリ（エチレングリコール）エーテルテトラ−スルフヒドリルを含む反応物質から形成される、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
９２０．  組成物が、数平均分子量が３，０００と３０，０００の間であるペンタエリスリトールポリ（エチレングリコール）エーテルテトラ−スルフヒドリルから形成される、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
９２１．  ポリマーが、数平均分子量が３，０００と３０，０００の間であるペンタエリスリトールポリ（エチレングリコール）エーテルテトラ−アミノを含む反応物質から形成される、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
９２２．  組成物が、数平均分子量が３，０００と３０，０００の間であるペンタエリスリトールポリ（エチレングリコール）エーテルテトラ−アミノから形成される、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
９２３．  ポリマーが、  （ａ）  数平均分子量が３，０００と３０，０００の間であり、ポリアルキレンオキサイド領域および複数の求核基を含む合成化合物および  （ｂ）  平均分子量が３，０００と３０，０００の間であり、ポリアルキレンオキサイド領域および複数の求電子基を含む合成化合物を含む反応物質から形成される、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
９２４．  組成物が、（ａ）  数平均分子量が３，０００と３０，０００の間であり、ポリアルキレンオキサイド領域および複数の求核基を含む合成化合物および  （ｂ）  平均分子量が３，０００と３０，０００の間であり、ポリアルキレンオキサイド領域および複数の求電子基を含む合成化合物を含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
９２５．  組成物が着色剤を含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
９２６．  組成物が滅菌性である、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
９２７．  組成物にさらに第二の薬理活性剤を含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
９２８．  組成物にさらに抗炎症剤を含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
９２９．  組成物にさらに感染を阻害する薬剤を含む、項目７２５〜７７１に記載の方法。
９３０．  組成物にさらにアントラサイクリンを含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
９３１．  組成物にさらにドキソルビチンを含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
９３２．  組成物にさらにミトキサントロンを含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
９３３．  組成物にさらにフルオロピリミジンを含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
９３４．  組成物にさらに５−フルオロウラシル  （５−ＦＵ）  を含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
９３５．  組成物に葉酸拮抗薬を含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
９３６．  組成物にさらにメトトレキサートを含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
９３７．  組成物にさらにポドフィロトキシンを含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
９３８．  組成物にさらにエトポシドを含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
９３９．  組成物にさらにカンプトセシンを含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
９４０．  組成物にさらにヒドロキシウレアを含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
９４１．  ポリマーがさらに白金錯体を含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
９４２．  組成物にさらにシスプラチンを含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
９４３．  組成物にさらに抗感染薬を含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
９４４．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬が抗生物質である、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
９４５．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がドキシサイクリンである、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
９４６．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がメトロニダゾールである、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
９４７．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がトリメトプリムスルファメトキサゾールである、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
９４８．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬が第四世代ペニシリンである、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
９４９．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がウレイドペニシリンおよびカルボキシペニシリン、またはそれらの類似体または誘導体から選ばれる第四世代ペニシリンである、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
９５０．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がメズロシリン、ピペラシリン、カルベニシリンおよびチカルシリンから選ばれる第四世代ペニシリンである、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
９５１．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬が第一世代セファロスポリンである、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
９５２．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がゼファゾリンナトリウム、セファレキシン、セファゾリン、セファピリンおよびセファロチンから選ばれる第一世代セファロスポリンである、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
９５３．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がカルボキシペニシリンである、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
９５４．  カルボキシペニシリンがチカルシリンである、項目９４３に記載の組成物。
９５５．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬が第二世代セファロスポリンである、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
９５６．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がセフロキシム、セフォテタンおよびセフォキシチンから選ばれる第二世代セファロスポリンである、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
９５７．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬が第三世代セファロスポリンである、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
９５８．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がナクセル（ｎａｘｃｅｌ）、セフジニル、セフォペラゾン、セフタジジム、セフトリアキソン、およびセフォタキシムから選ばれる第三世代セファロスポリンである、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
９５９．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬が第四世代セファロスポリンである、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
９６０．  第四世代セファロスポリンがセフェピムである、項目９５９に記載の組成物。
９６１．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がモノバクタムである、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
９６２．  モノバクタムがアズトレオナムである、項目９６１に記載の組成物。
９６３．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がカルバペネムである、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
９６４．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がイミペネム、エルタペネムおよびメロペネムから選ばれるカルバペネムである、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
９６５．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がアミノグリコシドである、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
９６６．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がストレプトマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、およびアミカシンから選ばれるアミノグリコシドである、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
９６７．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がマクロライド、長時間作用型マクロライド、リンコサミド、ストレプトグラミンから選ばれるＭＳＬ基員である、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
９６８．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がエリスロマイシン、アジスロマイシン、クリンダマイシン、Ｓｙｎｅｒｏｉｄ、クラリスロマイシン、および硫酸カナマイシンから選ばれるＭＳＬ基員である、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
９６９．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がキノロンである、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
９７０．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がシプロフロキサシン、オフロキサシン、ガチフロキサシン、モキシフロキサシン、レボフロキサシン、およびトロバフロキサシンから選ばれるキノロンである、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
９７１．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がＤＮＡ合成阻害剤である、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
９７２．  ＤＮＡ合成阻害剤がメトロニダゾールである、項目９７１に記載の組成物。
９７３．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がスルホンアミドである、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
９７４．  スルホンアミドがトリメトプリムである、項目９７３に記載の組成物。
９７５．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がセフィキシム、スペクチノマイシン、テトラサイクリン、ニトロフラントイン、ポリミキシンＢ、および硫酸ネオマイシンから選ばれる、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
９７６．  組成物にさらに可視化剤を含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
９７７．  組成物がさらに可視化剤を含み、該可視化剤がＸ線不透性物質であり、該Ｘ線不透性物質に金属、ハロゲン化合物またはバリウム含有化合物を含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
９７８．  組成物がさらに可視化剤を含み、該可視化剤がバリウム、タンタルまたはテクネチウムであるかまたは左記を含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
９７９．  組成物がさらに可視化剤を含み、該可視化剤がＭＲＩ反応物質またはエコー源性物質であるかまたは左記を含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
９８０．  組成物がさらに可視化剤を含み、該可視化剤がガドリニウムキレートであるかまたは左記を含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
９８１．  組成物がさらに可視化剤を含み、該可視化剤が鉄、マグネシウム、マンガン、銅またはクロムであるかまたは左記を含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
９８２．  組成物がさらに可視化剤を含み、該可視化剤が酸化鉄化合物であるかまたは左記を含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
９８３．  組成物がさらに可視化剤を含み、該可視化剤が染料、顔料または着色剤であるかまたは左記を含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
９８４．  線維形成剤が投与時点から約９０日の期間にわたり、線維形成剤を含む組成物から拡散により有効濃度で放出される、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
９８５．  線維形成剤が投与時点から約９０日の期間にわたり、線維形成剤を含む組成物の腐食により有効濃度で放出される、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
９８６．  組成物にさらに炎症サイトカインを含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
９８７．  組成物にさらに増殖を刺激する薬剤を含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
９８８．  組成物にさらに細胞増殖を刺激する薬剤を含み、該細胞増殖剤がデキサメタゾン、イソトレチノイン、１７−β−エストラジオール、エストラジオール、ジエチルスチベステロル、サイクロスポリンＡ、オールトランス型レチノイン酸  （ＡＴＲＡ）  およびそれらの類似体および誘導体から選ばれる、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
９８９．  組成物にさらにポリマー担体を含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
９９０．  組成物がゲル、ペーストまたはスプレー状である、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
９９１．  組成物がメッシュまたはフィルム状である、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
９９２．  薬剤または薬剤を含む組成物が憩室に注入または噴霧される、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
９９３．  薬剤または薬剤を含む組成物が憩室を取り囲む組織上または組織内に注入または噴霧される、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
９９４．  組成物にさらに膨張性薬剤を含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
９９５．  組成物が封止剤である、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
９９６．  組成物が止血剤である、項目７２５に記載の組成物。
９９７．  組成物にさらに膨張性薬剤を含み、該膨張性薬剤がミクロスフェアを含む、項目７２５のうち任意の組成物。
９９８．  組成物にさらに膨張性薬剤を含み、該膨張性薬剤がヒドロキシアパタイトを含有するゲルを含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
９９９．  組成物にさらに膨張性薬剤を含み、該膨張性薬剤が微粒炭人造真皮無細胞基質を含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
１０００．  組成物にさらに膨張性薬剤を含み、該膨張性薬剤がヒアルロン酸を含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
１００１．  組成物にさらに膨張性薬剤を含み、該膨張性薬剤がヒドロゲル中の微小球形粒子を含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
１００２．  組成物にさらに膨張性薬剤を含み、該膨張性薬剤がハイアンポリマーを含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
１００３．  組成物にさらに膨張性薬剤を含み、該膨張性薬剤がシリコンマイクロバルーンまたは生体適合性ポリマーを含む、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
１００４．  線維形成剤および膨張性薬剤を含む組成物。
１００５．  線維形成剤が再生を促進する、項目１００４に記載の組成物。
１００６．  線維形成剤が線維形成および再生を促進する、項目１００４に記載の組成物。
１００７．  線維形成剤が血管形成を促進する、項目１００４に記載の組成物。
１００８．  線維形成剤が線維芽細胞の遊走を促進する、項目１００４に記載の組成物。
１００９．  線維形成剤が線維芽細胞の増殖を促進する、項目１００４に記載の組成物。
１０１０．  線維形成剤が細胞外基質  （ＥＣＭ）  の蓄積を促進する、項目１００４に記載の組成物。
１０１１．  線維形成剤が組織リモデリングを促進する、項目１００４に記載の組成物。
１０１２．  線維形成剤が憩室壁刺激剤である、項目１００４に記載の組成物。
１０１３．  線維形成剤が絹であるかまたは左記を含む、項目１００４に記載の組成物。
１０１４．  線維形成剤がカイコ絹であるかまたは左記を含む、項目１００４に記載の組成物。
１０１５．  線維形成剤がクモの糸であるかまたは左記を含む、項目１００４に記載の組成物。
１０１６．  線維形成剤が組み換え型絹であるかまたは左記を含む、項目１００４に記載の組成物。
１０１７．  線維形成剤が生糸であるかまたは左記を含む、項目１００４に記載の組成物。
１０１８．  線維形成剤が加水分解絹であるかまたは左記を含む、項目１００４に記載の組成物。
１０１９．  線維形成剤が酸処理絹であるかまたは左記を含む、項目１００４に記載の組成物。
１０２０．  線維形成剤がアシル化絹であるかまたは左記を含む、項目１００４に記載の組成物。
１０２１．  線維形成剤が糸状である、項目１００４に記載の組成物。
１０２２．  線維形成剤が房状である、項目１００４に記載の組成物。
１０２３．  線維形成剤が鉱物粒子であるかまたは左記を含む、項目１００４に記載の組成物。
１０２４．  線維形成剤がキトサンであるかまたは左記を含む、項目１００４に記載の組成物。
１０２５．  線維形成剤がポリリシンであるかまたは左記を含む、項目１００４に記載の組成物。
１０２６．  線維形成剤がフィブロネクチンであるかまたは左記を含む、項目１００４に記載の組成物。
１０２７．  線維形成剤がブレオマイシンであるかまたは左記を含む、項目１００４に記載の組成物。
１０２８．  線維形成剤がＣＴＧＦであるかまたは左記を含む、項目１００４に記載の組成物。
１０２９．  線維形成剤がウールであるかまたは左記を含む、項目１００４に記載の組成物。
１０３０．  線維形成剤が獣毛であるかまたは左記を含む、項目１００４に記載の組成物。
１０３１．  線維形成剤が木毛であるかまたは左記を含む、項目１００４に記載の組成物。
１０３２．  線維形成剤が合成ウールであるかまたは左記を含む、項目１００４に記載の組成物。
１０３３．  線維形成剤が糸状である、または糸と接触している、項目１００４に記載の組成物。
１０３４．  糸が生分解性である、項目１０３３に記載の組成物。
１０３５．  生分解性糸が、ポリエステル、ポリ酸無水物、ポリ（無水エステル）、ポリ（エステル−アミド）、ポリ（エステル−尿素）、ポリオルトエステル、ポリリン酸エステル、ポリリン酸アジン、ポリシアノアクリレート、コラーゲン、キトサン、ヒアルロン酸、クロム腸線、アルギン酸、デンプン、セルロースおよびセルロースエステルを含む群より選択される物質を含む、項目１０３４に記載の組成物。
１０３６．  糸が非生分解性である、項目１０３３に記載の組成物。
１０３７．  非生分解性糸が、ポリエステル、ポリウレタン、シリコン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリアクリル酸塩、ポリメタクリレートおよび絹を含む群より選択される物質を含む、項目１０３６に記載の組成物。
１０３８．  糸がポリマーで被覆された、項目１０３３に記載の組成物。
１０３９．  宿主において線維性反応を誘発する医薬品で糸が被覆された、項目１０３３に記載の組成物。
１０４０．  線維形成剤が粒子である、項目１００４に記載の組成物。
１０４１．  粒子が生分解性粒子である、項目１０４０に記載の組成物。
１０４２．  生分解性粒子が、ポリエステル、ポリ酸無水物、ポリ（無水エステル）、ポリ（エステル−アミド）、ポリ（エステル−尿素）、ポリオルトエステル、ポリリン酸エステル、ポリリン酸アジン、ポリシアノアクリレート、コラーゲン、キトサン、ヒアルロン酸、クロム腸線、アルギン酸、デンプン、セルロースおよびセルロースエステルを含む群より選択される物質を含む、項目１０４１に記載の組成物。
１０４３．  粒子が非生分解性粒子である、項目１０４０に記載の組成物。
１０４４．  非生分解性粒子が、ポリエステル、ポリウレタン、シリコン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリアクリル酸塩、ポリメタクリレートおよび絹を含む群より選択される物質を含む、項目１０４３に記載の組成物。
１０４５．  粒子が、絹、タルク、デンプン、ガラス、ケイ酸、シリカ、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、ヒドロキシアパタイト、合成鉱物、ポリメチルメタクリレート、硝酸銀、セラミックおよびその他の無機粒子からなる群から選択される員の粒子形である、項目１０４０に記載の組成物。
１０４６．  粒子がポリマーで被覆された、項目１０４０に記載の組成物。
１０４７．  宿主において線維性反応を誘発する医薬品で粒子が被覆された、項目１０４０に記載の組成物。
１０４８．  粒子が、絹、タルク、デンプン、ガラス、ケイ酸、シリカ、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、ヒドロキシアパタイト、合成鉱物、ポリメチルメタクリレート、硝酸銀、セラミックおよびその他の無機粒子からなる群から選択される員で被覆された、項目１０４０に記載の組成物。
１０４９．  組成物が成長因子を含む、項目１００４に記載の組成物。
１０５０．  成長因子が、形質転換増殖因子、血小板由来増殖因子および線維芽細胞増殖因子から選択される、項目１０４９に記載の組成物。
１０５１．  組成物にさらにポリマーを含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１０５２．  組成物がさらにポリマーを含み、該ポリマーが共重合体であるかまたは左記を含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１０５３．  組成物がさらにポリマーを含み、該ポリマーがブロック共重合体であるかまたは左記を含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１０５４．  組成物がさらにポリマーを含み、該ポリマーがランダム共重合体であるかまたは左記を含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１０５５．  組成物がさらにポリマーを含み、該ポリマーが生分解性ポリマーであるかまたは左記を含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１０５６．  組成物がさらにポリマーを含み、該ポリマーが非生分解性ポリマーであるかまたは左記を含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１０５７．  組成物がさらにポリマーを含み、該ポリマーが親水性ポリマーであるかまたは左記を含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１０５８．  組成物がさらにポリマーを含み、該ポリマーが疎水ポリマーであるかまたは左記を含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１０５９．  組成物がさらにポリマーを含み、該ポリマーが親水性ドメインを持つポリマーであるかまたは左記を含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１０６０．  組成物がさらにポリマーを含み、該ポリマーが疎水性ドメインを持つポリマーであるかまたは左記を含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１０６１．  組成物がさらにポリマーを含み、該ポリマーが非導電性ポリマーであるかまたは左記を含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１０６２．  組成物がさらにポリマーを含み、該ポリマーがエラストマーであるかまたは左記を含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１０６３．  組成物がさらにポリマーを含み、該ポリマーがヒドロゲルであるかまたは左記を含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１０６４．  組成物がさらにポリマーを含み、該ポリマーがシリコンポリマーであるかまたは左記を含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１０６５．  組成物がさらにポリマーを含み、該ポリマーが炭化水素ポリマーであるかまたは左記を含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１０６６．  組成物がさらにポリマーを含み、該ポリマーがスチレン由来ポリマーであるかまたは左記を含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１０６７．  組成物がさらにポリマーを含み、該ポリマーがブタジエン由来ポリマーであるかまたは左記を含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１０６８．  組成物がさらにポリマーを含み、該ポリマーがマクロマであるかまたは左記を含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１０６９．  組成物がさらにポリマーを含み、該ポリマーがポリ（エチレングリコール）  を含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１０７０．  組成物がさらにポリマーを含み、該ポリマーがコラーゲンまたその誘導体であるかまたは左記を含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１０７１．  組成物がさらにポリマーを含み、該ポリマーがメチル化コラーゲンであるかまたは左記を含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１０７２．  組成物がさらにポリマーを含み、該組成物がさらにポリマー組成物を含み、該ポリマー組成物はコラーゲンまたはその誘導体およびフィブリノゲンを含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１０７３．  組成物がさらにポリマーを含み、該組成物がさらにポリマー組成物を含み、該ポリマー組成物はコラーゲンまたはその誘導体およびトロンビンを含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１０７４．  組成物がさらにポリマーを含み、該組成物がさらにポリマー組成物を含み、該ポリマー組成物は  （ａ）  コラーゲンまたその誘導体、（ｂ）  フィブリノゲンおよび  （ｃ）  トロンビンを含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１０７５．  組成物がさらにポリマーを含み、該組成物がポリマー組成物を含み、該ポリマー組成物がメチル化コラーゲンおよびポリ（エチレングリコール）  を含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１０７６．  組成物がさらにコラーゲンポリマーを含む止血剤を含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１０７７．  組成物がさらにポリ（エチレングリコール）  を含む止血剤を含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１０７８．  組成物がさらにコラーゲンポリマーを含む止血剤を含み、該止血剤がＣＴ３である、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１０７９．  組成物がさらにコラーゲンポリマーを含む止血剤を含み、該止血剤がＣＯＳＴＡＳＩＳである、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１０８０．  組成物がさらに止血剤を含み、該止血剤がＣＯＳＥＡＬ、ＴＩＳＳＥＡＬまたはＦＬＯＳＥＡＬである、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１０８１．  組成物がさらにフィブリンを含む止血剤を含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１０８２．  組成物がさらにポリマーを含み、該ポリマーが非晶質ポリマーであるかまたは左記を含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１０８３．  組成物がさらにポリマーを含み、該ポリマーがシアノアクリレートであるかまたは左記を含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１０８４．  シアノアクリレートがメチルシアノアクリレート、エチルシアノアクリレート、ブチルシアノアクリレート、オクチルシアノアクリレート、およびメトキシプロピルシアノアクリレートから選ばれる、項目１０８３に記載の方法。
１０８５．  組成物がさらにポリマーを含み、該ポリマーがポリ（アルキルシアノアクリレート）であるかまたは左記を含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１０８６．  ポリ（アルキルシアノアクリレート）がポリ（メチルシアノアクリレート）、ポリ（エチルシアノアクリレート）、ポリ（ブチルシアノアクリレート）、ポリ（イソブチルシアノアクリレート）、ポリ（ヘキシルシアノアクリレート）、およびポリ（オクチルシアノアクリレート）  から選ばれる、項目１０８５に記載の方法。
１０８７．  ポリマーがポリ（カルボキシアルキルシアノアクリレート）  であるか左記を含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１０８８．  ポリ（カルボキシアルキルシアノアクリレート）  がポリ（メトキシプロピルシアノアクリレート）  である、項目１０８７に記載の方法。
１０８９．  組成物にさらにポリマーを含み、該ポリマーが架橋している、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１０９０．  組成物がさらにポリマーを含み、該ポリマーが哺乳動物の組織と反応する、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１０９１．  組成物がさらにポリマーを含み、該ポリマーが自然に発生するポリマーである、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１０９２．  組成物にさらにポリマーを含み、該ポリマーがタンパク質である、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１０９３．  組成物にさらにポリマーを含み、該ポリマーが炭水化物である、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１０９４．  組成物にさらにポリマーを含み、該ポリマーが架橋しており生分解性である、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１０９５．  組成物がフィブリノゲンを含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１０９６．  組成物がトロンビンを含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１０９７．  組成物がカルシウム塩を含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１０９８．  組成物が線維形成阻害剤を含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１０９９．  組成物がフィブリノゲン類似体を含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１００．  組成物がアルブミンを含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１０１．  組成物がプラスミノゲンを含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１０２．  組成物がフォンヴィルブラント因子を含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１０３．  組成物が第ＶＩＩＩ因子を含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１０４．  組成物に低刺激性コラーゲンを含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１０５．  組成物にテロペプチドコラーゲンを含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１０６．  組成物に架橋性コラーゲンを含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１０７．  組成物にアプロチニンを含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１０８．  組成物にエプシロンアミノ−ｎ−カプロ酸を含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１０９．  組成物にゼラチンを含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１１０．  組成物にタンパク質複合体を含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１１１．  組成物にゼラチン複合体を含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１１２．  組成物にヒアルロン酸を含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１１３．  組成物にヒアルロン酸誘導体を含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１１４．  組成物に合成ポリマーを含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１１５．  ポリマーが合成イソシアン酸塩含有化合物を含む反応物質から形成される、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１１６．  組成物に合成イソシアン酸塩含有化合物が含まれる、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１１７．  組成物にさらにポリマーを含み、該ポリマーが合成チオール含有化合物を含む反応物質から形成される、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１１８．  組成物に合成チオール含有化合物が含まれる、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１１９．  組成物にさらにポリマーを含み、該ポリマーが少なくとも２つのチオール基を含む合成化合物を含む反応物質から形成される、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１２０．  組成物に少なくとも２つのチオール基がある合成化合物が含まれる、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１２１．  組成物にさらにポリマーを含み、該ポリマーが少なくとも３つのチオール基を含む合成化合物を含む反応物質から形成される、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１２２．  組成物に少なくとも３つのチオール基がある合成化合物が含まれる、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１２３．  組成物にさらにポリマーを含み、該ポリマーが少なくとも４つのチオール基を含む合成化合物を含む反応物質から形成される、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１２４．  組成物に少なくとも４つのチオール基がある合成化合物が含まれる、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１２５．  組成物にさらにポリマーを含み、該ポリマーが合成アミノ含有化合物を含む反応物質から形成される、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１２６．  組成物に合成アミノ含有化合物が含まれる、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１２７．  組成物にさらにポリマーを含み、該ポリマーが少なくとも２つのアミノ基を含む合成化合物を含む反応物質から形成される、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１２８．  組成物に少なくとも２つのアミノ基を含む合成化合物が含まれる、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１２９．  組成物にさらにポリマーを含み、該ポリマーが少なくとも３つのアミノ基を含む合成化合物を含む反応物質から形成される、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１３０．  組成物に少なくとも３つのアミノ基がある合成化合物が含まれる、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１３１．  組成物にさらにポリマーを含み、該ポリマーが少なくとも４つのアミノ基を含む合成化合物を含む反応物質から形成される、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１３２．  組成物に少なくとも４つのアミノ基がある合成化合物が含まれる、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１３３．  組成物がさらにポリマーを含み、該ポリマーがカルボニル  −  酸素  −  スクシンイミジル基を含む合成化合物を含む反応物質から形成される、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１３４．  組成物がカルボニル  −  酸素  −  スクシンイミジル基を含む合成化合物を含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１３５．  組成物がさらにポリマーを含み、該ポリマーが少なくとも２つのカルボニル  −  酸素  −  スクシンイミジル基を含む合成化合物を含む反応物質から形成される、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１３６．  組成物が少なくとも２つのカルボニル  −  酸素  −  スクシンイミジル基を含む合成化合物を含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１３７．  組成物がさらにポリマーを含み、該ポリマーが少なくとも３つのカルボニル  −  酸素  −  スクシンイミジル基を含む合成化合物を含む反応物質から形成される、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１３８．  組成物が少なくとも３つのカルボニル  −  酸素  −  スクシンイミジル基を含む合成化合物を含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１３９．  組成物がさらにポリマーを含み、該ポリマーが少なくとも４つのカルボニル  −  酸素  −  スクシンイミジル基を含む合成化合物を含む反応物質から形成される、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１４０．  組成物が少なくとも４つのカルボニル  −  酸素  −  スクシンイミジル基を含む合成化合物を含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１４１．  組成物にさらにポリマーを含み、該ポリマーが合成ポリアルキレンオキサイド含有化合物を含む反応物質から形成される、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１４２．  組成物に合成ポリアルキレンオキサイド含有化合物が含まれる、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１４３．  組成物にさらにポリマーを含み、該組成物がさらにポリマーを含み、該ポリマーがポリアルキレンオキサイドおよび生物分解性ポリエステルブロック含有化合物を含む合成反応物質から形成される、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１４４．  組成物がポリアルキレンオキサイドおよび生物分解性ポリエステルブロックの両方を含む合成化合物を含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１４５．  組成物にさらにポリマーを含み、該ポリマーがアミノ反応基を持つ合成ポリアルキレンオキサイド含有化合物を含む反応物質から形成される、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１４６．  組成物にアミノ反応基を持つ、合成ポリアルキレンオキサイド含有化合物が含まれる、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１４７．  組成物にさらにポリマーを含み、該ポリマーがチオール反応基を持つ合成ポリアルキレンオキサイド含有化合物を含む反応物質から形成される、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１４８．  組成物にチオール反応基を持つ、合成ポリアルキレンオキサイド含有化合物が含まれる、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１４９．  組成物にさらにポリマーを含み、該ポリマーがカルボニル  −  酸素  −  スクシンイミジル反応基を持つ合成ポリアルキレンオキサイド含有化合物を含む反応物質から形成される、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１５０．  組成物にカルボニル  −  酸素  −  スクシンイミジル反応基を持つ、合成ポリアルキレンオキサイド含有化合物が含まれる、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１５１．  組成物にさらにポリマーを含み、該ポリマーが生物分解性ポリエステルブロック含有化合物を含む合成反応物質から形成される、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１５２．  組成物が生物分解性ポリエステルブロックを含む合成化合物を含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１５３．  組成物がさらにポリマーを含み、該ポリマーの全体または一部が乳酸またはラクチドを含む合成ポリマーを含む反応物質から形成される、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１５４．  組成物の全体または一部が乳酸またはラクチドを含む合成ポリマーから形成される、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１５５．  組成物がさらにポリマーを含み、該ポリマーの全体または一部がグリコール酸またはグリコリドを含む合成ポリマーを含む反応物質から形成される、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１５６．  組成物の全体または一部がグリコール酸またはグリコリドを含む合成ポリマーから形成される、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１５７．  組成物にさらにポリマーを含み、該ポリマーがポリリシンを含む反応物質から形成される、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１５８．  組成物がポリリシンを含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１５９．  組成物にさらにポリマーを含み、該ポリマーが  （ａ）  タンパク質および  （ｂ）  ポリアルキレンオキサイド部分を含む化合物を含む反応物質から形成される、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１６０．  組成物が  （ａ）  タンパク質および  （ｂ）  ポリアルキレンオキサイド部分を含む化合物を含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１６１．  組成物にさらにポリマーを含み、該ポリマーが  （ａ）  タンパク質および  （ｂ）  ポリリシンを含む反応物質から形成される、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１６２．  組成物に  （ａ）  タンパク質および  （ｂ）  ポリリシンが含まれる、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１６３．  組成物にさらにポリマーを含み、該ポリマーが  （ａ）  タンパク質および  （ｂ）  少なくとも４つのチオール基がある化合物を含む反応物質から形成される、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１６４．  組成物が  （ａ）  タンパク質および  （ｂ）  少なくとも４つのチオール基が含まれる化合物を含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１６５．  組成物にさらにポリマーを含み、該ポリマーが  （ａ）  タンパク質および  （ｂ）  少なくとも４つのアミノ基がある化合物を含む反応物質から形成される、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１６６．  組成物が  （ａ）  タンパク質および  （ｂ）  少なくとも４つのアミノ基が含まれる化合物を含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１６７．  組成物がポリマーを含み、該ポリマーが  （ａ）  タンパク質および  （ｂ）  少なくとも４つのカルボニル  −  酸素  −  スクシンイミド基がある化合物を含む反応物質から形成される、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１６８．  組成物に  （ａ）  タンパク質および  （ｂ）  少なくとも４つのカルボニル  −  酸素  −  スクシンイミド基が含まれる、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１６９．  組成物がポリマーを含み、該ポリマーが  （ａ）  タンパク質および  （ｂ）  乳酸、ラクチド、グリコール酸、グリコリドおよびエプシロンカプロラクトンから選ばれた反応物質から形成される、生物分解性領域のある化合物を含む反応物質から形成される、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１７０．  組成物が  （ａ）  タンパク質および  （ｂ）  乳酸、ラクチド、グリコール酸、グリコリドおよびエプシロンカプロラクトンから選ばれた反応物質から形成される、生物分解性領域のある化合物を含む反応物質から形成される、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１７１．  組成物にさらにポリマーを含み、該ポリマーが  （ａ）  コラーゲンおよび  （ｂ）  ポリアルキレンオキサイド部分を含む化合物を含む反応物質から形成される、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１７２．  組成物が  （ａ）  コラーゲンおよび  （ｂ）  ポリアルキレンオキサイド部分を含む化合物を含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１７３．  ポリマーが  （ａ）  コラーゲンおよび  （ｂ）  ポリリシンを含む反応物質から形成される、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１７４．  組成物に  （ａ）  コラーゲンおよび  （ｂ）  ポリリシンが含まれる、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１７５．  ポリマーが  （ａ）  コラーゲンおよび  （ｂ）  少なくとも４つのチオール基がある化合物を含む反応物質から形成される、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１７６．  組成物が  （ａ）  コラーゲンおよび  （ｂ）  少なくとも４つのチオール基が含まれる化合物を含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１７７．  組成物にさらにポリマーを含み、該ポリマーが  （ａ）  コラーゲンおよび  （ｂ）  少なくとも４つのアミノ基がある化合物を含む反応物質から形成される、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１７８．  組成物が  （ａ）  コラーゲンおよび  （ｂ）  少なくとも４つのアミノ基が含まれる化合物を含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１７９．  組成物がポリマーを含み、該ポリマーが  （ａ）  コラーゲンおよび  （ｂ）  少なくとも４つのカルボニル  −  酸素  −  スクシンイミド基がある化合物を含む反応物質から形成される、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１８０．  組成物に  （ａ）  コラーゲンおよび  （ｂ）  少なくとも４つのカルボニル  −  酸素  −  スクシンイミド基が含まれる、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１８１．  組成物がポリマーを含み、該ポリマーが  （ａ）  コラーゲンおよび  （ｂ）  乳酸、ラクチド、グリコール酸、グリコリドおよびエプシロンカプロラクトンから選ばれた反応物質から形成される、生物分解性領域のある化合物を含む反応物質から形成される、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１８２．  組成物が  （ａ）  コラーゲンおよび  （ｂ）  乳酸、ラクチド、グリコール酸、グリコリドおよびエプシロンカプロラクトンから選ばれた反応物質から形成される、生物分解性領域のある化合物を含む反応物質から形成される、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１８３．  組成物にさらにポリマーを含み、該ポリマーが  （ａ）  メチル化コラーゲンおよび  （ｂ）  ポリアルキレンオキサイド部分を含む化合物を含む反応物質から形成される、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１８４．  組成物が  （ａ）  メチル化コラーゲンおよび  （ｂ）  ポリアルキレンオキサイド部分を含む化合物を含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１８５．  組成物にさらにポリマーを含み、該ポリマーが  （ａ）  メチル化コラーゲンおよび  （ｂ）  ポリリシンを含む反応物質から形成される、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１８６．  組成物に  （ａ）  メチル化コラーゲンおよび  （ｂ）  ポリリシンが含まれる、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１８７．  組成物にさらにポリマーを含み、該ポリマーが  （ａ）  メチル化コラーゲンおよび  （ｂ）  少なくとも４つのチオール基がある化合物を含む反応物質から形成される、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１８８．  組成物が  （ａ）  メチル化コラーゲンおよび  （ｂ）  少なくとも４つのチオール基が含まれる化合物を含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１８９．  組成物にさらにポリマーを含み、該ポリマーが  （ａ）  メチル化コラーゲンおよび  （ｂ）  少なくとも４つのアミノ基がある化合物を含む反応物質から形成される、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１９０．  組成物が  （ａ）  メチル化コラーゲンおよび  （ｂ）  少なくとも４つのアミノ基が含まれる化合物を含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１９１．  組成物がポリマーを含み、該ポリマーが  （ａ）  メチル化コラーゲンおよび  （ｂ）  少なくとも４つのカルボニル  −  酸素  −  スクシンイミド基がある化合物を含む反応物質から形成される、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１９２．  組成物に  （ａ）  メチル化コラーゲンおよび  （ｂ）  少なくとも４つのカルボニル  −  酸素  −  スクシンイミド基が含まれる、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１９３．  組成物がポリマーを含み、該ポリマーが  （ａ）  メチル化コラーゲンおよび  （ｂ）  乳酸、ラクチド、グリコール酸、グリコリドおよびエプシロンカプロラクトンから選ばれた反応物質から形成される、生物分解性領域のある化合物を含む反応物質から形成される、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１９４．  組成物が  （ａ）  メチル化コラーゲンおよび  （ｂ）  乳酸、ラクチド、グリコール酸、グリコリドおよびエプシロンカプロラクトンから選ばれた反応物質から形成される、生物分解性領域のある化合物を含む反応物質から形成される、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１９５．  組成物にさらにポリマーを含み、該ポリマーがヒアルロン酸を含む反応物質から形成される、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１９６．  組成物にヒアルロン酸を含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１９７．  組成物にさらにポリマーを含み、該ポリマーがヒアルロン酸誘導体を含む反応物質から形成される、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１９８．  組成物にヒアルロン酸誘導体を含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１１９９．  組成物がさらにポリマーを含み、該ポリマーが、数平均分子量が３，０００と３０，０００の間であるペンタエリスリトールポリ（エチレングリコール）エーテルテトラ−スルフヒドリルを含む反応物質から形成される、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１２００．  組成物が、数平均分子量が３，０００と３０，０００の間であるペンタエリスリトールポリ（エチレングリコール）エーテルテトラ−スルフヒドリルから形成される、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１２０１．  組成物がさらにポリマーを含み、該ポリマーが、数平均分子量が３，０００と３０，０００の間であるペンタエリスリトールポリ（エチレングリコール）エーテルテトラ−アミノを含む反応物質から形成される、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１２０２．  組成物が、数平均分子量が３，０００と３０，０００の間であるペンタエリスリトールポリ（エチレングリコール）エーテルテトラ−アミノから形成される、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１２０３．  組成物がさらにポリマーを含み、該ポリマーが、  （ａ）  数平均分子量が３，０００と３０，０００の間であり、ポリアルキレンオキサイド領域および複数の求核基を含む合成化合物および  （ｂ）  平均分子量が３，０００と  ３０，０００の間であり、ポリアルキレンオキサイド領域および複数の求電子基を含む合成化合物を含む反応物質から形成される、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１２０４．  組成物が、（ａ）  数平均分子量が３，０００と３０，０００の間であり、ポリアルキレンオキサイド領域および複数の求核基を含む合成化合物および  （ｂ）  平均分子量が３，０００と３０，０００の間であり、ポリアルキレンオキサイド領域および複数の求電子基を含む合成化合物を含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１２０５．  組成物が着色剤を含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１２０６．  組成物が滅菌性である、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１２０７．  組成物にさらに第二の薬理活性剤を含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１２０８．  組成物にさらに抗炎症剤を含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１２０９．  組成物にさらに感染を阻害する薬剤を含む、項目１００４〜１０５０に記載の方法。
１２１０．  組成物にさらにアントラサイクリンを含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１２１１．  組成物にさらにドキソルビチンを含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１２１２．  組成物にさらにミトキサントロンを含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１２１３．  組成物にさらにフルオロピリミジンを含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１２１４．  組成物にさらに５−フルオロウラシル  （５−ＦＵ）  を含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１２１５．  組成物に葉酸拮抗薬を含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１２１６．  組成物にさらにメトトレキサートを含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１２１７．  組成物にさらにポドフィロトキシンを含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１２１８．  組成物にさらにエトポシドを含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１２１９．  組成物にさらにカンプトセシンを含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１２２０．  組成物にさらにヒドロキシウレアを含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１２２１．  ポリマーがさらに白金錯体を含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１２２２．  組成物にさらにシスプラチンを含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１２２３．  組成物にさらに抗感染薬を含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１２２４．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬が抗生物質である、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１２２５．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がドキシサイクリンである、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１２２６．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がメトロニダゾールである、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１２２７．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がトリメトプリムスルファメトキサゾールである、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１２２８．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬が第四世代ペニシリンである、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１２２９．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がウレイドペニシリンおよびカルボキシペニシリン、またはそれらの類似体または誘導体から選ばれる第四世代ペニシリンである、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１２３０．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がメズロシリン、ピペラシリン、カルベニシリンおよびチカルシリンから選ばれる第四世代ペニシリンである、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１２３１．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬が第一世代セファロスポリンである、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１２３２．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がゼファゾリンナトリウム、セファレキシン、セファゾリン、セファピリンおよびセファロチンから選ばれる第一世代セファロスポリンである、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１２３３．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がカルボキシペニシリンである、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１２３４．  カルボキシペニシリンがチカルシリンである、項目１２３３に記載の組成物。
１２３５．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬が第二世代セファロスポリンである、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１２３６．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がセフロキシム、セフォテタンおよびセフォキシチンから選ばれる第二世代セファロスポリンである、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１２３７．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬が第三世代セファロスポリンである、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１２３８．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がナクセル（ｎａｘｃｅｌ）、セフジニル、セフォペラゾン、セフタジジム、セフトリアキソン、およびセフォタキシムから選ばれる第三世代セファロスポリンである、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１２３９．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬が第四世代セファロスポリンである、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１２４０．  第四世代セファロスポリンがセフェピムである、項目１２３９に記載の組成物。
１２４１．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がモノバクタムである、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１２４２．  モノバクタムがアズトレオナムである、項目１２４１に記載の組成物。
１２４３．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がカルバペネムである、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１２４４．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がイミペネム、エルタペネムおよびメロペネムから選ばれるカルバペネムである、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１２４５．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がアミノグリコシドである、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１２４６．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がストレプトマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、およびアミカシンから選ばれるアミノグリコシドである、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１２４７．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がマクロライド、長時間作用型マクロライド、リンコサミド、ストレプトグラミンから選ばれるＭＳＬ基員である、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１２４８．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がエリスロマイシン、アジスロマイシン、クリンダマイシン、Ｓｙｎｅｒｏｉｄ、クラリスロマイシン、および硫酸カナマイシンから選ばれるＭＳＬ基員である、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１２４９．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がキノロンである、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１２５０．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がシプロフロキサシン、オフロキサシン、ガチフロキサシン、モキシフロキサシン、レボフロキサシン、およびトロバフロキサシンから選ばれるキノロンである、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１２５１．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がＤＮＡ合成阻害剤である、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１２５２．  ＤＮＡ合成阻害剤がメトロニダゾールである、項目１２５１に記載の組成物。
１２５３．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がスルホンアミドである、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１２５４．  スルホンアミドがトリメトプリムである、項目１２５３に記載の組成物。
１２５５．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がセフィキシム、スペクチノマイシン、テトラサイクリン、ニトロフラントイン、ポリミキシンＢ、および硫酸ネオマイシンから選ばれる、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１２５６．  組成物にさらに可視化剤を含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１２５７．  組成物がさらに可視化剤を含み、該可視化剤がＸ線不透性物質であり、該Ｘ線不透性物質に金属、ハロゲン化合物またはバリウム含有化合物を含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１２５８．  組成物がさらに可視化剤を含み、該可視化剤がバリウム、タンタルまたはテクネチウムであるかまたは左記を含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１２５９．  組成物がさらに可視化剤を含み、該可視化剤がＭＲＩ反応物質またはエコー源性物質であるかまたは左記を含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１２６０．  組成物がさらに可視化剤を含み、該可視化剤がガドリニウムキレートであるかまたは左記を含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１２６１．  組成物がさらに可視化剤を含み、該可視化剤が鉄、マグネシウム、マンガン、銅またはクロムであるかまたは左記を含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１２６２．  組成物がさらに可視化剤を含み、該可視化剤が酸化鉄化合物であるかまたは左記を含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１２６３．  組成物がさらに可視化剤を含み、該可視化剤が染料、顔料または着色剤であるかまたは左記を含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１２６４．  線維形成剤が投与時点から約９０日の期間にわたり、線維形成剤を含む組成物から拡散により有効濃度で放出される、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１２６５．  線維形成剤が投与時点から約９０日の期間にわたり、線維形成剤を含む組成物の腐食により有効濃度で放出される、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１２６６．  組成物にさらに炎症サイトカインを含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１２６７．  組成物にさらに増殖を刺激する薬剤を含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１２６８．  組成物にさらに細胞増殖を刺激する薬剤を含み、該細胞増殖剤がデキサメタゾン、イソトレチノイン、１７−β−エストラジオール、エストラジオール、ジエチルスチベステロル、サイクロスポリンＡ、オールトランス型レチノイン酸  （ＡＴＲＡ）  およびそれらの類似体および誘導体から選ばれる、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１２６９．  組成物にさらにポリマー担体を含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１２７０．  組成物がゲル、ペーストまたはスプレー状である、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１２７１．  組成物がメッシュまたはフィルム状である、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１２７２．  薬剤または薬剤を含む組成物が憩室に注入または噴霧される、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１２７３．  薬剤または薬剤を含む組成物が憩室を取り囲む組織上または組織内に注入または噴霧される、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１２７４．  膨張性薬剤が封止剤である、項目１００４に記載の組成物。
１２７５．  膨張性薬剤が止血剤である、項目１００４に記載の組成物。
１２７６．  膨張性薬剤にミクロスフェアを含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１２７７．  膨張性薬剤にヒドロアパタイトを含有するゲルを含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１２７８．  膨張性薬剤に微粒炭人造真皮無細胞基質を含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１２７９．  膨張性薬剤にヒアルロン酸を含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１２８０．  膨張性薬剤にヒドロゲル中の微小球形粒子を含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１２８１．  膨張性薬剤にハイアンポリマーを含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１２８２．  膨張性薬剤にマイクロバルーンおよび生体適合性ポリマーを含む、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
１２８３．  宿主内の憩室への組成物の導入を含む憩室疾患の治療法で、上記組成物は  （ａ）  線維形成剤および  （ｂ）  原位置で架橋性ポリマーを形成するために重合化するポリマーまたは化合物から成り、ここで組成物は憩室内における線維性の反応を誘発することで、宿主内における憩室疾患を治療する。
１２８４．  憩室疾患が憩室症である、項目１２８３に記載の方法。
１２８５．  憩室疾患が憩室炎である、項目１２８３に記載の方法。
１２８６．  憩室疾患が結腸憩室症である、項目１２８３に記載の方法。
１２８７．  憩室疾患が憩室出血である、項目１２８３に記載の方法。
１２８８．  憩室疾患がツェンカー（食道）憩室である、項目１２８３に記載の方法。
１２８９．  憩室疾患がメッケル憩室である、項目１２８３に記載の方法。
１２９０．  憩室疾患が小腸憩室症である、項目１２８３に記載の方法。
１２９１．  憩室疾患が胃憩室症である、項目１２８３に記載の方法。
１２９２．  憩室疾患が尿路憩室症である、項目１２８３に記載の方法。
１２９３．  線維形成剤が再生を促進する、項目１２８３に記載の方法。
１２９４．  線維形成剤が線維形成および再生を促進する、項目１２８３に記載の方法。
１２９５．  線維形成剤が血管形成を促進する、項目１２８３に記載の方法。
１２９６．  線維形成剤が線維芽細胞の遊走を促進する、項目１２８３に記載の方法。
１２９７．  線維形成剤が線維芽細胞の増殖を促進する、項目１２８３に記載の方法。
１２９８．  線維形成剤が細胞外基質  （ＥＣＭ）  の蓄積を促進する、項目１２８３に記載の方法。
１２９９．  線維形成剤が組織リモデリングを促進する、項目１２８３に記載の方法。
１３００．  線維形成剤が憩室壁刺激剤である、項目１２８３に記載の方法。
１３０１．  線維形成剤が絹であるかまたは左記を含む、項目１２８３に記載の方法。
１３０２．  線維形成剤がカイコ絹であるかまたは左記を含む、項目１２８３に記載の方法。
１３０３．  線維形成剤がクモの糸であるかまたは左記を含む、項目１２８３に記載の方法。
１３０４．  線維形成剤が組み換え型絹であるかまたは左記を含む、項目１２８３に記載の方法。
１３０５．  線維形成剤が生糸であるかまたは左記を含む、項目１２８３に記載の方法。
１３０６．  線維形成剤が加水分解絹であるかまたは左記を含む、項目１２８３に記載の方法。
１３０７．  線維形成剤が酸処理絹であるかまたは左記を含む、項目１２８３に記載の方法。
１３０８．  線維形成剤がアシル化絹であるかまたは左記を含む、項目１２８３に記載の方法。
１３０９．  線維形成剤が糸状である、項目１２８３に記載の方法。
１３１０．  線維形成剤が房状である、項目１２８３に記載の方法。
１３１１．  線維形成剤が鉱物粒子であるかまたは左記を含む、項目１２８３に記載の方法。
１３１２．  線維形成剤がキトサンであるかまたは左記を含む、項目１２８３に記載の方法。
１３１３．  線維形成剤がポリリシンであるかまたは左記を含む、項目１２８３に記載の方法。
１３１４．  線維形成剤がフィブロネクチンであるかまたは左記を含む、項目１２８３に記載の方法。
１３１５．  線維形成剤がブレオマイシンであるかまたは左記を含む、項目１２８３に記載の方法。
１３１６．  線維形成剤がＣＴＧＦであるかまたは左記を含む、項目１２８３に記載の方法。
１３１７．  線維形成剤がウールであるかまたは左記を含む、項目１２８３に記載の方法。
１３１８．  線維形成剤が獣毛であるかまたは左記を含む、項目１２８３に記載の方法。
１３１９．  線維形成剤が木毛であるかまたは木毛を含む、項目１２８３に記載の方法。
１３２０．  線維形成剤が合成ウールであるかまたは左記を含む、項目１２８３に記載の方法。
１３２１．  線維形成剤が糸状である、または糸と接触している、項目１２８３に記載の方法。
１３２２．  糸が生分解性である、項目１３２１に記載の方法。
１３２３．  生分解性糸が、ポリエステル、ポリ酸無水物、ポリ（無水エステル）、ポリ（エステル−アミド）、ポリ（エステル−尿素）、ポリオルトエステル、ポリリン酸エステル、ポリリン酸アジン、ポリシアノアクリレート、コラーゲン、キトサン、ヒアルロン酸、クロム腸線、アルギン酸、デンプン、セルロースおよびセルロースエステルを含む群より選択される物質を含む、項目１３２２に記載の方法。
１３２４．  糸が非生分解性である、項目１３２１に記載の方法。
１３２５．  非生分解性糸が、ポリエステル、ポリウレタン、シリコン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリアクリル酸塩、ポリメタクリレートおよび絹を含む群より選択される物質を含む、項目１３２４に記載の方法。
１３２６．  糸がポリマーで被覆された、項目１３２１に記載の方法。
１３２７．  宿主において線維性反応を誘発する医薬品で糸が被覆された、項目１３２１に記載の方法。
１３２８．  線維形成剤が粒子である、項目１２８３に記載の方法。
１３２９．  粒子が生分解性粒子である、項目１３２８に記載の方法。
１３３０．  生分解性粒子が、ポリエステル、ポリ酸無水物、ポリ（無水エステル）、ポリ（エステル−アミド）、ポリ（エステル−尿素）、ポリオルトエステル、ポリリン酸エステル、ポリリン酸アジン、ポリシアノアクリレート、コラーゲン、キトサン、ヒアルロン酸、クロム腸線、アルギン酸、デンプン、セルロースおよびセルロースエステルを含む群より選択される物質を含む、項目１３２９に記載の方法。
１３３１．  粒子が生分解性粒子ではない、項目１３２８に記載の方法。
１３３２．  非生分解性粒子が、ポリエステル、ポリウレタン、シリコン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリアクリル酸塩、ポリメタクリレートおよび絹を含む群より選択される物質を含む、項目１３３１に記載の方法。
１３３３．  粒子が、絹、タルク、デンプン、ガラス、ケイ酸、シリカ、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、ヒドロキシアパタイト、合成鉱物、ポリメチルメタクリレート、硝酸銀、セラミックおよびその他の無機粒子を含む群から選択される員の粒子形である、項目１３２８に記載の方法。
１３３４．  粒子がポリマーで被覆された、項目１３２８に記載の方法。
１３３５．  宿主において線維性反応を誘発する医薬品で粒子が被覆された、項目１３２８に記載の方法。
１３３６．  粒子が、絹、タルク、デンプン、ガラス、ケイ酸、シリカ、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、ヒドロキシアパタイト、合成鉱物、ポリメチルメタクリレート、硝酸銀、セラミックおよびその他の無機粒子を含む群から選択された員で被覆された、項目１３２８に記載の方法。
１３３７．  組成物が成長因子を含む、項目１２８３に記載の方法。
１３３８．  成長因子が、形質転換増殖因子、血小板由来増殖因子および線維芽細胞増殖因子から選択される、項目１３３７に記載の方法。
１３３９．  ポリマーが共重合体であるかまたは左記を含む、項目１２８３に記載の方法。
１３４０．  ポリマーがブロック共重合体であるか左記を含む、項目１２８３に記載の方法。
１３４１．  ポリマーがランダム共重合体であるか左記を含む、項目１２８３に記載の方法。
１３４２．  ポリマーが生分解性ポリマーであるか左記を含む、項目１２８３に記載の方法。
１３４３．  ポリマーが非生分解性ポリマーであるか左記を含む、項目１２８３に記載の方法。
１３４４．  ポリマーが親水性ポリマーであるか左記を含む、項目１２８３に記載の方法。
１３４５．  ポリマーが疎水性ポリマーであるか左記を含む、項目１２８３に記載の方法。
１３４６．  ポリマーが親水性ドメインを持つポリマーであるか左記を含む、項目１２８３に記載の方法。
１３４７．  ポリマーが疎水性ドメインを持つポリマーであるか左記を含む、項目１２８３に記載の方法。
１３４８．  ポリマーが非導電性ポリマーであるか左記を含む、項目１２８３に記載の方法。
１３４９．  ポリマーがエラストマーであるかまたは左記を含む、項目１２８３に記載の方法。
１３５０．  ポリマーがヒドロゲルであるかまたは左記を含む、項目１２８３に記載の方法。
１３５１．  ポリマーがシリコンポリマーであるか左記を含む、項目１２８３に記載の方法。
１３５２．  ポリマーが炭化水素ポリマーであるか左記を含む、項目１２８３に記載の方法。
１３５３．  ポリマーがスチレン由来ポリマーであるか左記を含む、項目１２８３に記載の方法。
１３５４．  ポリマーがブタジエン由来ポリマーであるか左記を含む、項目１２８３に記載の方法。
１３５５．  ポリマーがマクロマであるかまたは左記を含む、項目１２８３に記載の方法。
１３５６．  ポリマーがポリ（エチレングリコール）  であるか左記を含む、項目１２８３に記載の方法。
１３５７．  ポリマーがコラーゲンまたはその誘導体であるか左記を含む、項目１２８３に記載の方法。
１３５８．  ポリマーがメチル化ポリマーであるか左記を含む、項目１２８３に記載の方法。
１３５９．  ポリマー組成物にコラーゲンまたはその誘導体またはフィブリノゲンを含む、項目１２８３に記載の方法。
１３６０．  ポリマー組成物にコラーゲンまたはその誘導体またはトロンビンを含む、項目１２８３に記載の方法。
１３６１．  ポリマー組成物が  （ａ）  コラーゲンまたはその誘導体、（ｂ）  フィブリノゲンおよび  （ｃ）  トロンビンを含む、項目１２８３に記載の方法。
１３６２．  ポリマー組成物にメチル化コラーゲンおよびポリ（エチレングリコール）  またはそれらの誘導体を含む、項目１２８３に記載の方法。
１３６３．  組成物にさらにコラーゲンポリマーを含む止血剤を含む、項目１２８３に記載の方法。
１３６４．  組成物にさらにコラーゲンポリマーを含む止血剤を含み、該止血剤がＣＴ３である、項目１２８３に記載の方法。
１３６５．  組成物にさらにコラーゲンポリマーを含む止血剤を含み、該止血剤がＣＯＳＴＡＳＩＳである、項目１２８３に記載の方法。
１３６６．  組成物にさらにポリ（エチレングリコール）  を含む止血剤を含む、項目１２８３に記載の方法。
１３６７．  組成物にさらに止血剤を含み、該止血剤がＣＯＳＥＡＬ、ＴＩＳＳＥＡＬまたはＦＬＯＳＥＡＬである、項目１２８３に記載の方法。
１３６８．  組成物にさらにフィブリンを含む止血剤を含む、項目１２８３に記載の方法。
１３６９．  ポリマーが非晶質ポリマーであるか左記を含む、項目１２８３に記載の方法。
１３７０．  ポリマーがシアノアクリレートであるかまたは左記を含む、項目１２８３に記載の方法。
１３７１．  シアノアクリレートがメチルシアノアクリレート、エチルシアノアクリレート、ブチルシアノアクリレート、オクチルシアノアクリレート、およびメトキシプロピルシアノアクリレートから選ばれる、項目１３７０に記載の方法。
１３７２．  ポリマーがポリ（アルキルシアノアクリレート）  であるか左記を含む、項目１２８３に記載の方法。
１３７３．  ポリ（アルキルシアノアクリレート）がポリ（メチルシアノアクリレート）、ポリ（エチルシアノアクリレート）、ポリ（ブチルシアノアクリレート）、ポリ（イソブチルシアノアクリレート）、ポリ（ヘキシルシアノアクリレート）、およびポリ（オクチルシアノアクリレート）  から選ばれる、項目１３７２に記載の方法。
１３７４．  ポリマーがポリ（カルボキシアルキルシアノアクリレート）  であるか左記を含む、項目１２８３に記載の方法。
１３７５．  ポリ（カルボキシアルキルシアノアクリレート）  がポリ（メトキシプロピルシアノアクリレート）  である、項目１３７４に記載の方法。
１３７６．  ポリマーが架橋結合されている、項目１２８３に記載の方法。
１３７７．  ポリマーが哺乳動物組織に反応する、項目１２８３に記載の方法。
１３７８．  ポリマーが自然発生ポリマーである、項目１２８３に記載の方法。
１３７９．  ポリマーがタンパク質である、項目１２８３に記載の方法。
１３８０．  ポリマーが炭水化物である、項目１２８３に記載の方法。
１３８１．  ポリマーが架橋結合され生分解性である、項目１２８３に記載の方法。
１３８２．  組成物がフィブリノゲンを含む、項目１２８３に記載の方法。
１３８３．  組成物がトロンビンを含む、項目１２８３に記載の方法。
１３８４．  組成物がカルシウム塩を含む、項目１２８３に記載の方法。
１３８５．  組成物がさらに線維形成阻害剤を含む、項目１２８３に記載の方法。
１３８６．  組成物がフィブリノゲン類似体を含む、項目１２８３に記載の方法。
１３８７．  組成物がアルブミンを含む、項目１２８３に記載の方法。
１３８８．  組成物がプラスミノゲンを含む、項目１２８３に記載の方法。
１３８９．  組成物がフォンヴィルブラント因子を含む、項目１２８３に記載の方法。
１３９０．  組成物が第ＶＩＩＩ因子を含む、項目１２８３に記載の方法。
１３９１．  組成物が低刺激性コラーゲンを含む、項目１２８３に記載の方法。
１３９２．  組成物がアテロペプチドコラーゲンを含む、項目１２８３に記載の方法。
１３９３．  組成物が架橋性コラーゲンを含む、項目１２８３に記載の方法。
１３９４．  組成物がアプロチニンを含む、項目１２８３に記載の方法。
１３９５．  組成物がエプシロンアミノ−ｎ−カプロ酸を含む、項目１２８３に記載の方法。
１３９６．  組成物がゼラチンを含む、項目１２８３の方法。
１３９７．  組成物がタンパク質複合体を含む、項目１２８３の方法。
１３９８．  組成物がゼラチン複合体を含む、項目１２８３の方法。
１３９９．  組成物がヒアルロン酸を含む、項目１２８３の方法。
１４００．  組成物がヒアルロン酸誘導体を含む、項目１２８３に記載の方法。
１４０１．  組成物が合成ポリマーを含む、項目１２８３に記載の方法。
１４０２．  ポリマーが合成イソシアン酸塩含有化合物を含む反応物質から形成される、項目１２８３に記載の方法。
１４０３．  組成物が合成イソシアン酸塩含有化合物を含む、項目１２８３に記載の方法。
１４０４．  ポリマーが合成チオール含有化合物を含む反応物質から形成される、項目１２８３に記載の方法。
１４０５．  組成物が合成チオール含有化合物を含む、項目１２８３に記載の方法。
１４０６．  ポリマーが少なくとも２つのチオール基を含む合成化合物を含む反応物質から形成される、項目１２８３に記載の方法。
１４０７．  組成物に少なくとも２つのチオール基がある合成化合物が含まれる、項目１２８３に記載の方法。
１４０８．  ポリマーが少なくとも３つのチオール基を含む合成化合物を含む反応物質から形成される、項目１２８３に記載の方法。
１４０９．  組成物に少なくとも３つのチオール基がある合成化合物が含まれる、項目１２８３に記載の方法。
１４１０．  ポリマーが少なくとも４つのチオール基を含む合成化合物を含む反応物質から形成される、項目１２８３に記載の方法。
１４１１．  組成物に少なくとも４つのチオール基がある合成化合物が含まれる、項目１２８３に記載の方法。
１４１２．  ポリマーが合成アミノ含有化合物を含む反応物質から形成される、項目１２８３に記載の方法。
１４１３．  組成物が合成アミノ含有化合物を含む、項目１２８３に記載の方法。
１４１４．  ポリマーが２つのアミノ基を含む合成化合物を含む反応物質から形成される、項目１２８３に記載の方法。
１４１５．  組成物に少なくとも２つのアミノ基がある合成化合物が含まれる、項目１２８３に記載の方法。
１４１６．  ポリマーが少なくとも３つのアミノ基を含む合成化合物を含む反応物質から形成される、項目１２８３に記載の方法。
１４１７．  組成物に少なくとも３つのアミノ基がある合成化合物が含まれる、項目１２８３に記載の方法。
１４１８．  ポリマーが少なくとも４つ以上のアミノ基を含む合成化合物を含む反応物質から形成される、項目１２８３に記載の方法。
１４１９．  組成物に少なくとも４つのアミノ基がある合成化合物が含まれる、項目１２８３に記載の方法。
１４２０．  ポリマーがカルボニル  −  酸素  −  スクシンイミジル基を含む合成化合物を含む反応物質から形成される、項目１２８３に記載の方法。
１４２１．  組成物がカルボニル  −  酸素  −  スクシンイミジル基を含む合成化合物を含む、項目１２８３に記載の方法。
１４２２．  ポリマーが少なくとも２つのカルボニル  −  酸素  −  スクシンイミジル基を含む合成化合物を含む反応物質から形成される、項目１２８３に記載の方法。
１４２３．  組成物が少なくとも２つのカルボニル  −  酸素  −  スクシンイミジル基を含む合成化合物を含む、項目１２８３に記載の方法。
１４２４．  ポリマーが３つのカルボニル  −  酸素  −  スクシンイミジル基を含む合成化合物を含む反応物質から形成される、項目１２８３に記載の方法。
１４２５．  組成物が少なくとも３つのカルボニル  −  酸素  −  スクシンイミジル基を含む合成化合物を含む、項目１２８３に記載の方法。
１４２６．  ポリマーが少なくとも４つのカルボニル  −  酸素  −  スクシンイミジル基を含む合成化合物を含む反応物質から形成される、項目１２８３に記載の方法。
１４２７．  組成物が少なくとも４つのカルボニル  −  酸素  −  スクシンイミジル基を含む合成化合物を含む、項目１２８３に記載の方法。
１４２８．  ポリマーが合成ポリアルキレンオキサイド含有化合物を含む反応物質から形成される、項目１２８３に記載の方法。
１４２９．  組成物が合成ポリアルキレンオキサイド含有化合物を含む、項目１２８３に記載の方法。
１４３０．  ポリマーがポリアルキレンオキサイドおよび生分解性ポリエステルブロックを含む合成化合物を含む反応物質から形成される、項目１２８３に記載の方法。
１４３１．  組成物がポリアルキレンオキサイドおよび生物分解性ポリエステルブロックの両方を含む合成化合物を含む、項目１２８３に記載の方法。
１４３２．  ポリマーがアミノ反応基を持つ、合成ポリアルキレンオキサイド含有化合物を含む反応物質から形成される、項目１２８３に記載の方法。
１４３３．  組成物がアミノ反応基を持つ、合成ポリアルキレンオキサイド含有化合物が含まれる、項目１２８３に記載の方法。
１４３４．  ポリマーがチオール反応基を持つ、合成ポリアルキレンオキサイド含有化合物を含む反応物質から形成される、項目１２８３に記載の方法。
１４３５．  組成物にチオール反応基を持つ、合成ポリアルキレンオキサイド含有化合物が含まれる、項目１２８３に記載の方法。
１４３６．  ポリマーがカルボニル  −  酸素−  スクシンイミジル反応基を持つ、合成ポリアルキレンオキサイド含有化合物を含む反応物質から形成される、項目１２８３に記載の方法。
１４３７．  組成物がカルボニル  −  酸素  −  スクシンイミジル基を持つ、合成ポリアルキレンオキサイド含有化合物が含まれる、項目１２８３に記載の方法。
１４３８．  ポリマーが生分解性ポリエステルブロックを含む合成化合物を含む反応物質から形成される、項目１２８３に記載の方法。
１４３９．  組成物が生物分解性ポリエステルブロックを含む合成化合物を含む、項目１２８３に記載の方法。
１４４０．  ポリマーの全体または一部が乳酸またはラクチドを含む合成ポリマーを含む反応物質から形成される、項目１２８３に記載の方法。
１４４１．  組成物の全体または一部が乳酸またはラクチドを含む合成ポリマーから形成される、項目１２８３に記載の方法。
１４４２．  ポリマーの全体または一部がグリコール酸またはグリコリドを含む合成ポリマーを含む反応物質から形成される、項目１２８３に記載の方法。
１４４３．  組成物の全体または一部がグリコール酸またはグリコリドを含む合成ポリマーから形成される、項目１２８３に記載の方法。
１４４４．  ポリマーがポリリシンを含む反応物質から形成される、項目１２８３に記載の方法。
１４４５．  組成物がポリリシンを含む、項目１２８３に記載の方法。
１４４６．  ポリマーが  （ａ）  タンパク質および  （ｂ）  ポリアルキレンオキサイド部分を含む化合物を含む反応物質から形成される、項目１２８３に記載の方法。
１４４７．  組成物が  （ａ）  タンパク質および  （ｂ）  ポリアルキレンオキサイド部分を含む化合物を含む、項目１２８３に記載の方法。
１４４８．  ポリマーが  （ａ）  タンパク質および  （ｂ）  ポリリシンを含む反応物質から形成される、項目１２８３に記載の方法。
１４４９．  組成物に  （ａ）  タンパク質および  （ｂ）  ポリリシンが含まれる、項目１２８３に記載の方法。
１４５０．  ポリマーが  （ａ）  タンパク質および  （ｂ）  少なくとも４つのチオール基がある化合物を含む反応物質から形成される、項目１２８３に記載の方法。
１４５１．  組成物に  （ａ）  タンパク質および  （ｂ）  少なくとも４つのチオール基が含まれる、項目１２８３に記載の方法。
１４５２．  ポリマーが  （ａ）  タンパク質および  （ｂ）  少なくとも４  つのアミノ基がある化合物を含む反応物質から形成される、項目１２８３に記載の方法。
１４５３．  組成物に  （ａ）  タンパク質および  （ｂ）  少なくとも４つのアミノ基が含まれる、項目１２８３に記載の方法。
１４５４．  ポリマーが  （ａ）  タンパク質および  （ｂ）  少なくとも４つのカルボニル  −  酸素  −  スクシンイミド基がある化合物を含む反応物質から形成される、項目１２８３に記載の方法。
１４５５．  組成物に  （ａ）  タンパク質および  （ｂ）  少なくとも４  つのカルボニル  −  酸素  −  スクシンイミド基が含まれる、項目１２８３に記載の方法。
１４５６．  ポリマーが  （ａ）  タンパク質および  （ｂ）  乳酸、ラクチド、グリコール酸、グリコリドおよびエプシロンカプロラクトンから選ばれた反応物質から形成される、生物分解性領域のある化合物を含む反応物質から形成される、項目１２８３に記載の方法。
１４５７．  組成物が  （ａ）  タンパク質および  （ｂ）  乳酸、ラクチド、グリコール酸、グリコリドおよびエプシロンカプロラクトンから選ばれた反応物質から形成される、生物分解性領域のある化合物を含む、項目１２８３に記載の方法。
１４５８．  ポリマーが  （ａ）  コラーゲンおよび  （ｂ）  ポリアルキレンオキサイド部分を含む化合物を含む反応物質から形成される、項目１２８３に記載の方法。
１４５９．  組成物に  （ａ）  コラーゲンおよび  （ｂ）  ポリアルキレンオキサイド部分を含む化合物を含む、項目１２８３に記載の方法。
１４６０．  ポリマーが  （ａ）  コラーゲンおよび  （ｂ）  ポリリシンを含む反応物質から形成される、項目１２８３に記載の方法。
１４６１．  組成物に  （ａ）  コラーゲンおよび  （ｂ）  ポリリシンが含まれる、項目１２８３に記載の方法。
１４６２．  ポリマーが  （ａ）  コラーゲンおよび  （ｂ）  少なくとも４つのチオール基がある化合物を含む反応物質から形成される、項目１２８３に記載の方法。
１４６３．  組成物に  （ａ）  コラーゲンおよび  （ｂ）  少なくとも４つのチオール基が含まれる、項目１２８３に記載の方法。
１４６４．  ポリマーが  （ａ）  コラーゲンおよび  （ｂ）  少なくとも４  つのアミノ基がある化合物を含む反応物質から形成される、項目１２８３に記載の方法。
１４６５．  組成物に  （ａ）  コラーゲンおよび  （ｂ）  少なくとも４  つのアミノ基が含まれる、項目１２８３に記載の方法。
１４６６．  ポリマーが  （ａ）  コラーゲンおよび  （ｂ）  少なくとも４つのカルボニル  −  酸素  −  スクシンイミド基がある化合物を含む反応物質から形成される、項目１２８３に記載の方法。
１４６７．  組成物に  （ａ）  コラーゲンおよび  （ｂ）  少なくとも４  つのカルボニル  −  酸素  −  スクシンイミド基が含まれる、項目１２８３に記載の方法。
１４６８．  ポリマーが  （ａ）  コラーゲンおよび  （ｂ）  乳酸、ラクチド、グリコール酸、グリコリドおよびエプシロンカプロラクトンから選ばれた反応物質から形成される、生物分解性領域のある化合物を含む反応物質から形成される、項目１２８３に記載の方法。
１４６９．  組成物が  （ａ）  コラーゲンおよび  （ｂ）  乳酸、ラクチド、グリコール酸、グリコリドおよびエプシロンカプロラクトンから選ばれた反応物質から形成される、生物分解性領域のある化合物を含む、項目１２８３に記載の方法。
１４７０．  ポリマーが  （ａ）  メチル化コラーゲンおよび  （ｂ）  ポリアルキレンオキサイド部分を含む化合物を含む反応物質から形成される、項目１２８３に記載の方法。
１４７１．  組成物が  （ａ）  メチル化コラーゲンおよび  （ｂ）  ポリアルキレンオキサイド部分を含む化合物を含む、項目１２８３に記載の方法。
１４７２．  ポリマーが  （ａ）  メチル化コラーゲンおよび  （ｂ）  ポリリシンを含む反応物質から形成される、項目１２８３に記載の方法。
１４７３．  組成物に  （ａ）  メチル化コラーゲンおよび  （ｂ）  ポリリシンが含まれる、項目１２８３に記載の方法。
１４７４．  ポリマーが  （ａ）  メチル化コラーゲンおよび  （ｂ）  少なくとも４つのチオール基がある化合物を含む反応物質から形成される、項目１２８３に記載の方法。
１４７５．  組成物に  （ａ）  メチル化コラーゲンおよび  （ｂ）  少なくとも４つのチオール基が含まれる、項目１２８３に記載の方法。
１４７６．  ポリマーが  （ａ）  メチル化コラーゲンおよび  （ｂ）  少なくとも４  つのアミノ基がある化合物を含む反応物質から形成される、項目１２８３に記載の方法。
１４７７．  組成物に  （ａ）  メチル化コラーゲンおよび  （ｂ）  少なくとも４  つのアミノ基が含まれる、項目１２８３に記載の方法。
１４７８．  ポリマーが  （ａ）  メチル化コラーゲンおよび  （ｂ）  少なくとも４つのカルボニル  −  酸素  −  スクシンイミド基がある化合物を含む反応物質から形成される、項目１２８３に記載の方法。
１４７９．  組成物に  （ａ）  メチル化コラーゲンおよび  （ｂ）  少なくとも４つのカルボニル  −  酸素  −  スクシンイミド基が含まれる、項目１２８３に記載の方法。
１４８０．  ポリマーが  （ａ）  メチル化コラーゲンおよび  （ｂ）  乳酸、ラクチド、グリコール酸、グリコリドおよびエプシロンカプロラクトンから選ばれた反応物質から形成される、生物分解性領域のある化合物を含む反応物質から形成される、項目１２８３に記載の方法。
１４８１．  組成物が  （ａ）  メチル化コラーゲンおよび  （ｂ）  乳酸、ラクチド、グリコール酸、グリコリドおよびエプシロンカプロラクトンから選ばれた反応物質から形成される、生物分解性領域のある化合物を含む、項目１２８３に記載の方法。
１４８２．  ポリマーがヒアルロン酸を含む反応物質から形成される、項目１２８３に記載の方法。
１４８３．  組成物がヒアルロン酸を含む、項目１２８３の方法。
１４８４．  ポリマーがヒアルロン酸誘導体を含む反応物質から形成される、項目１２８３に記載の方法。
１４８５．  組成物がヒアルロン酸誘導体を含む、項目１２８３に記載の方法。
１４８６．  ポリマーが、数平均分子量が３，０００と３０，０００の間であるペンタエリスリトールポリ（エチレングリコール）エーテルテトラ−スルフヒドリルを含む反応物質から形成される、項目１２８３に記載の方法。
１４８７．  組成物が、数平均分子量が３，０００と３０，０００の間であるペンタエリスリトールポリ（エチレングリコール）エーテルテトラ−スルフヒドリルから形成される、項目１２８３に記載の方法。
１４８８．  ポリマーが、数平均分子量が３，０００と３０，０００の間であるペンタエリスリトールポリ（エチレングリコール）エーテルテトラ−アミノを含む反応物質から形成される、項目１２８３に記載の方法。
１４８９．  組成物が、数平均分子量が３，０００と３０，０００の間であるペンタエリスリトールポリ（エチレングリコール）エーテルテトラ−アミノから形成される、項目１２８３に記載の方法。
１４９０．  ポリマーが、（ａ）  数平均分子量が３，０００と３０，０００の間であり、ポリアルキレンオキサイド領域および複数の求核基を含む合成化合物および  （ｂ）  平均分子量が３，０００と３０，０００の間であり、ポリアルキレンオキサイド領域および複数の求電子基を含む合成化合物を含む反応物質から形成される、項目１２８３に記載の方法。
１４９１．  組成物が、（ａ）  数平均分子量が３，０００と３０，０００の間であり、ポリアルキレンオキサイド領域および複数の求核基を含む合成化合物および  （ｂ）  平均分子量が３，０００と３０，０００の間であり、ポリアルキレンオキサイド領域および複数の求電子基を含む合成化合物を含む、項目１２８３に記載の方法。
１４９２．  組成物に着色剤を含む、項目１２８３に記載の方法。
１４９３．  組成物が滅菌性である、項目１２８３に記載の方法。
１４９４．  組成物にさらに第二の薬理活性剤を含む、項目１２８３に記載の方法。
１４９５．  組成物にさらに抗炎症剤を含む、項目１２８３に記載の方法。
１４９６．  組成物にさらに感染を阻害する薬剤を含む、項目１２８３に記載の方法。
１４９７．  組成物にさらにアントラサイクリンを含む、項目１２８３に記載の方法。
１４９８．  組成物にさらにドキソルビチンを含む、項目１２８３に記載の方法。
１４９９．  組成物にさらにミトキサントロンを含む、項目１２８３に記載の方法。
１５００．  組成物にさらにフルオロピリミジンを含む、項目１２８３に記載の方法。
１５０１．  組成物にさらに５−フルオロウラシル  （５−ＦＵ）  を含む、項目１２８３に記載の方法。
１５０２．  組成物にさらに葉酸拮抗薬を含む、項目１２８３に記載の方法。
１５０３．  組成物にさらにメトトレキサートを含む、項目１２８３に記載の方法。
１５０４．  組成物がさらにポドフィロトキシンを含む、項目１２８３に記載の方法。
１５０５．  組成物がさらにエトポシドを含む、項目１２８３に記載の方法。
１５０６．  組成物がさらにカンプトセシンを含む、項目１２８３に記載の方法。
１５０７．  組成物がさらにヒドロキシウレアを含む、項目１２８３に記載の方法。
１５０８．  組成物がさらに白金錯体を含む、項目１２８３に記載の方法。
１５０９．  組成物がさらにシスプラチンを含む、項目１２８３に記載の方法。
１５１０．  組成物がさらに抗感染薬を含む、項目１２８３に記載の方法。
１５１１．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬が抗生物質である、項目１２８３に記載の方法。
１５１２．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がドキシサイクリンである、項目１２８３に記載の方法。
１５１３．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がメトロニダゾールである、項目１２８３に記載の方法。
１５１４．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がトリメトプリムスルファメトキサゾールである、項目１２８３に記載の方法。
１５１５．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬が第四世代ペニシリンである、項目１２８３に記載の方法。
１５１６．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がウレイドペニシリンおよびカルボキシペニシリン、またはそれらの類似体または誘導体から選ばれる第四世代ペニシリンである、項目１２８３に記載の方法。
１５１７．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がメズロシリン、ピペラシリン、カルベニシリンおよびチカルシリンから選ばれる第四世代ペニシリンである、項目１２８３に記載の方法。
１５１８．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬が第一世代セファロスポリンである、項目１２８３に記載の方法。
１５１９．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がゼファゾリンナトリウム、セファレキシン、セファゾリン、セファピリンおよびセファロチンから選ばれる第一世代セファロスポリンである、項目１２８３に記載の方法。
１５２０．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がカルボキシペニシリンである、項目１２８３に記載の方法。
１５２１．  カルボキシペニシリンがチカルシリンである、項目１５２０に従う方法。
１５２２．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬が第二世代セファロスポリンである、項目１２８３に記載の方法。
１５２３．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がセフロキシム、セフォテタンおよびセフォキシチンから選ばれる第二世代セファロスポリンである、項目１２８３に記載の方法。
１５２４．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬が第三世代セファロスポリンである、項目１２８３に記載の方法。
１５２５．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がナクセル（ｎａｘｃｅｌ）、セフジニル、セフォペラゾン、セフタジジム、セフトリアキソン、およびセフォタキシムから選ばれる第三世代セファロスポリンである、項目１２８３に記載の方法。
１５２６．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬が第四世代セファロスポリンである、項目１２８３に記載の方法。
１５２７．  第四世代セファロスポリンがセフェピムである、項目１５２６に記載の方法。
１５２８．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がモノバクタムである、項目１２８３に記載の方法。
１５２９．  モノバクタムがアズトレオナムである、項目１５２８に記載の方法。
１５３０．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がカルバペネムである、項目１２８３に記載の方法。
１５３１．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がイミペネム、エルタペネムおよびメロペネムから選ばれるカルバペネムである、項目１２８３に記載の方法。
１５３２．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がアミノグリコシドである、項目１２８３に記載の方法。
１５３３．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がストレプトマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、およびアミカシンから選ばれるアミノグリコシドである、項目１２８３に記載の方法。
１５３４．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がマクロライド、長時間作用型マクロライド、リンコサミド、ストレプトグラミンから選ばれるＭＳＬ基員である、項目１２８３に記載の方法。
１５３５．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がエリスロマイシン、アジスロマイシン、クリンダマイシン、Ｓｙｎｅｒｏｉｄ、クラリスロマイシン、および硫酸カナマイシンから選ばれるＭＳＬ基員である、項目１２８３に記載の方法。
１５３６．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がキノロンである、項目１２８３に記載の方法。
１５３７．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がシプロフロキサシン、オフロキサシン、ガチフロキサシン、モキシフロキサシン、レボフロキサシン、およびトロバフロキサシンから選ばれるキノロンである、項目１２８３に記載の方法。
１５３８．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がＤＮＡ合成阻害剤である、項目１２８３に記載の方法。
１５３９．  ＤＮＡ合成阻害剤がメトロニダゾールである、項目１５３８に記載の方法。
１５４０．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がスルホンアミドである、項目１２８３に記載の方法。
１５４１．  スルホンアミドがトリメトプリムである、項目１５４０に記載の方法。
１５４２．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がセフィキシム、スペクチノマイシン、テトラサイクリン、ニトロフラントイン、ポリミキシンＢ、および硫酸ネオマイシンから選ばれる、項目１２８３に記載の方法。
１５４３．  組成物がさらに可視化剤を含む、項目１２８３に記載の方法。
１５４４．  組成物がさらに可視化剤を含み、該可視化剤がＸ線不透性物質であり、該Ｘ線不透性物質に金属、ハロゲン化合物またはバリウム含有化合物を含む、項目１２８３に記載の方法。
１５４５．  組成物がさらに可視化剤を含み、該可視化剤がバリウム、タンタルまたはテクネチウムであるかまたは左記を含む、項目１２８３に記載の方法。
１５４６．  組成物がさらに可視化剤を含み、該可視化剤がＭＲＩ反応物質またはエコー源性物質であるかまたは左記を含む、項目１２８３に記載の方法。
１５４７．  組成物がさらに可視化剤を含み、該可視化剤がガドリニウムキレートであるかまたは左記を含む、項目１２８３に記載の方法。
１５４８．  組成物がさらに可視化剤を含み、該可視化剤が鉄、マグネシウム、マンガン、銅またはクロムであるかまたは左記を含む、項目１２８３に記載の方法。
１５４９．  組成物がさらに可視化剤を含み、該可視化剤が酸化鉄化合物であるかまたは左記を含む、項目１２８３に記載の方法。
１５５０．  組成物がさらに可視化剤を含み、該可視化剤が染料、顔料または着色剤であるかまたは左記を含む、項目１２８３に記載の方法。
１５５１．  線維形成剤が投与時点から約９０日の期間にわたり、線維形成剤を含む組成物から拡散により有効濃度で放出される、項目１２８３に記載の方法。
１５５２．  線維形成剤が投与時点から約９０日の期間にわたり、線維形成剤を含む組成物から組成物の腐食により有効濃度で放出される、項目１２８３に記載の方法。
１５５３．  組成物がさらに炎症サイトカインを含む、項目１２８３に記載の方法。
１５５４．  組成物がさらに細胞増殖を刺激する薬剤を含む、項目１２８３に記載の方法。
１５５５．  組成物にさらに細胞増殖を刺激する薬剤を含み、該細胞増殖剤がデキサメタゾン、イソトレチノイン、１７−β−エストラジオール、エストラジオール、ジエチルスチベステロル、サイクロスポリンＡ、オールトランス型レチノイン酸  （ＡＴＲＡ）  およびそれらの類似体および誘導体から選ばれる、項目１２８３に記載の方法。
１５５６．  組成物がさらに高分子担体を含む、項目１２８３に記載の方法。
１５５７．  組成物がゲル、ペーストまたはスプレー状である、項目１２８３に記載の方法。
１５５８．  組成物がメッシュまたはフィルムの形態である、項目１２８３に記載の方法。
１５５９．  線維形成剤が装置から送達され、該装置が線維形成剤を憩室に送達する、項目１２８３に記載の方法。
１５６０．  線維形成剤が移植片から送達され、該移植片がミクロスフェアであるか左記を含む、項目１２８３に記載の方法。
１５６１．  線維形成剤が移植片から送達され、該移植片がメッシュであるか左記を含む、項目１２８３に記載の方法。
１５６２．  線維形成剤が移植片から送達され、該移植片がフィルムであるか左記を含む、項目１２８３に記載の方法。
１５６３．  線維形成剤が装置から送達され、装置がカテーテルである、項目１２８３に記載の方法。
１５６４．  線維形成剤が装置から送達され、装置が薬物送達カテーテルである、項目１２８３に記載の方法。
１５６５．  線維形成剤が装置から送達され、装置が無線周波数アブレーションカテーテルである、項目１２８３に記載の方法。
１５６６．  線維形成剤が装置から送達され、装置が温度アブレーションカテーテルである、項目１２８３に記載の方法。
１５６７．  線維形成剤が装置から送達され、装置が熱エネルギーカテーテルである、項目１２８３に記載の方法。
１５６８．  線維形成剤が装置から送達され、装置が冷凍カテーテルである、項目１２８３に記載の方法。
１５６９．  線維形成剤が装置から送達され、装置がレーザーカテーテルである、項目１２８３に記載の方法。
１５７０．  線維形成剤が装置から送達され、装置が放射能送達カテーテルである、項目１２８３に記載の方法。
１５７１．  線維形成剤が装置から送達され、装置がバルーンカテーテルである、項目１２８３に記載の方法。
１５７２．  線維形成剤が装置から送達され、装置が超音波エネルギー送達カテーテルである、項目１２８３に記載の方法。
１５７３．  線維形成剤が装置から送達され、装置が回転型アテローム切除術装置である、項目１２８３に記載の方法。
１５７４．  線維形成剤が装置から送達され、装置がロトブレードである回転型アテローム切除術装置である、項目１２８３に記載の方法。
１５７５．  線維形成剤が装置から送達され、装置が組織摩耗装置である、項目１２８３に記載の方法。
１５７６．  線維形成剤が装置から送達され、装置がアテローム切除術装置である、項目１２８３に記載の方法。
１５７７．  線維形成剤が装置から送達され、装置がアテローム切除術カテーテルである、項目１２８３に記載の方法。
１５７８．  線維形成剤が装置から送達され、装置が内視鏡スカルペルである、項目１２８３に記載の方法。
１５７９．  線維形成剤が送達により装置から導入され、該装置がさらに被覆を備え、該被覆が線維形成剤を含む、項目１２８３に記載の方法。
１５８０．  線維形成剤が送達により装置から導入され、該装置がさらに被覆を備え、該被覆が装置の表面に処理される、項目１２８３に記載の方法。
１５８１．  線維形成剤が送達により装置から導入され、該装置がさらに被覆を備え、該被覆が装置に直接接触している、項目１２８３に記載の方法。
１５８２．  線維形成剤が送達により装置から導入され、該装置がさらに被覆を備え、該被覆が装置に間接的に接触している、項目１２８３に記載の方法。
１５８３．  線維形成剤が送達により装置から導入され、該装置がさらに被覆を備え、該被覆が装置を部分的に覆う、項目１２８３に記載の方法。
１５８４．  線維形成剤が送達により装置から導入され、該装置がさらに被覆を備え、該被覆が装置を完全に覆う、項目１２８３に記載の方法。
１５８５．  線維形成剤が送達により装置に導入され、線維形成剤が装置の気孔または穴内部に配置される、項目１２８３に記載の方法。
１５８６．  線維形成剤が送達により装置から導入され、線維形成剤が装置の経路、内腔または欠損内部に配置される、項目１２８３に記載の方法。
１５８７．  線維形成剤が送達により装置から導入され、装置がさらにエコー源性の物質を備える、項目１２８３に記載の方法。
１５８８．  線維形成剤が送達により装置から導入され、該装置がさらにエコー源性の物質を備え、該エコー源性の物質が被覆の形状である、項目１２８３に記載の方法。
１５８９．  線維形成剤が送達により装置から導入され、装置が無菌性である、項目１２８３に記載の方法。
１５９０．  線維形成剤が送達により装置から導入され、該装置の配備後に、線維形成剤が装置近傍の組織に放出される、項目１２８３に記載の方法。
１５９１．  線維形成剤が送達により装置から導入され、該装置の配備後に、線維形成剤が装置近傍の組織に放出され、該組織が結合組織である、項目１２８３に記載の方法。
１５９２．  線維形成剤が送達により装置から導入され、該装置の配備後に、線維形成剤が装置近傍の組織に放出され、該組織が筋肉組織である、項目１２８３に記載の方法。
１５９３．  線維形成剤が送達により装置から導入され、該装置の配備後に、線維形成剤が装置近傍の組織に放出され、該組織が神経組織である、項目１２８３に記載の方法。
１５９４．  線維形成剤が送達により装置から導入され、該装置の配備後に、線維形成剤が装置近傍の組織に放出され、該組織が上皮組織である、項目１２８３に記載の方法。
１５９５．  線維形成剤が送達により装置から導入され、線維形成剤が装置の配置時点から約１年間の期間にわたり、有効濃度で装置から放出される、項目１２８３に記載の方法。
１５９６．  線維形成剤が送達により装置から導入され、線維形成剤が約１カ月〜６カ月の期間にわたり、有効濃度で装置から放出される、項目１２８３に記載の方法。
１５９７．  線維形成剤が送達により装置から導入され、線維形成剤が約１〜９０日の期間にわたり、有効濃度で装置から放出される、項目１２８３に記載の方法。
１５９８．  線維形成剤が送達により装置から導入され、線維形成剤が一定の割合で、有効濃度で装置から放出される、項目１２８３に記載の方法。
１５９９．  線維形成剤が送達により装置から導入され、線維形成剤が増加比率で有効濃度で装置から放出される、項目１２８３に記載の方法。
１６００．  線維形成剤が送達により装置から導入され、線維形成剤が減少比率で有効濃度で装置から放出される、項目１２８３に記載の方法。
１６０１．  組成物が線維形成剤約０．０１  μｇ〜約１０  μｇを含む、項目１２８３に記載の方法。
１６０２．  組成物が約１０  μｇ〜約１０  ｍｇの線維形成剤を備える、項目１２８３に記載の方法。
１６０３．  組成物が約１０  ｍｇ〜約２５０  ｍｇの線維形成剤を備える、項目１２８３に記載の方法。
１６０４．  組成物が約２５０  ｍｇ〜約１０００  ｍｇの線維形成剤を備える、項目１２８３に記載の方法。
１６０５．  組成物が約１０００  ｍｇ〜約２５００  ｍｇの線維形成剤を備える、項目１２８３に記載の方法。
１６０６．  線維形成剤が送達により移植片から導入される項目１２８３に記載の方法で、移植片の表面が線維形成剤の塗布先である移植片表面の１平方ミリメートル当たり約０．０１  μｇ未満の薬剤を含む方法。
１６０７．  線維形成剤が送達により移植片から導入される項目１２８３に記載の方法で、移植片の表面が線維形成剤の塗布先である移植片表面の１平方ミリメートル当たり約０．０１  μｇ〜約１  μｇの薬剤を含む方法。
１６０８．  線維形成剤が送達により移植片から導入される項目１２８３に記載の方法で、移植片の表面が線維形成剤の塗布先である移植片表面の１平方ミリメートル当たり約１  μｇ〜約１０  μｇの薬剤を含む方法。
１６０９．  線維形成剤が送達により移植片から導入される項目１２８３に記載の方法で、移植片の表面が線維形成剤の塗布先である移植片表面の１平方ミリメートル当たり約１０  μｇ〜約２５０  μｇの薬剤を含む方法。
１６１０．  線維形成剤が送達により移植片から導入される項目１２８３に記載の方法で、移植片の表面が線維形成剤の塗布先である移植片表面の１平方ミリメートル当たり約２５０  μｇ〜約１０００  μｇの線維形成剤を含む方法。
１６１１．  線維形成剤が送達により移植片から導入される項目１２８３に記載の方法で、移植片の表面が線維形成剤の塗布先である移植片表面の１平方ミリメートル当たり約１０００  μｇ〜約２５００  μｇの薬剤を含む方法。
１６１２．  線維形成剤が送達により移植片から導入され、該移植片がさらに被覆を備え、該被覆が均一な被覆である、項目１２８３に記載の方法。
１６１３．  線維形成剤が送達により移植片から導入され、該移植片がさらに被覆を備え、該被覆が非均一な被覆である、項目１２８３に記載の方法。
１６１４．  線維形成剤が送達により移植片から導入され、該移植片がさらに被覆を備え、該被覆が非連続的な被覆である、項目１２８３に記載の方法。
１６１５．  線維形成剤が送達により移植片から導入され、該移植片がさらに被覆を備え、該被覆がパターンのある被覆である、項目１２８３に記載の方法。
１６１６．  線維形成剤が送達により移植片から導入され、該移植片がさらに被覆を備え、該被覆の厚さが１００  μｍ以下である、項目１２８３に記載の方法。
１６１７．  線維形成剤が送達により移植片から導入され、該移植片がさらに被覆を備え、該被覆の厚さが１０  μｍ以下である、項目１２８３に記載の方法。
１６１８．  線維形成剤が送達により移植片から導入され、該移植片がさらに被覆を備え、移植片の配置に伴い該被覆が移植片の表面に癒着する、項目１２８３に記載の方法。
１６１９．  線維形成剤が送達により移植片から導入され、該移植片がさらに被覆を備え、該被覆が室温では少なくとも１年間安定性を保つ、項目１２８３に記載の方法。
１６２０．  線維形成剤が送達により移植片から導入され、該移植片がさらに被覆を備え、該線維形成剤が約０．０００１％〜約１％の重量範囲で被覆内に存在する、項目１２８３に記載の方法。
１６２１．  線維形成剤が送達により移植片から導入され、該移植片がさらに被覆を備え、該線維形成剤が約１％〜約１０％の重量範囲で被覆内に存在する、項目１２８３に記載の方法。
１６２２．  線維形成剤が送達により移植片から導入され、該移植片がさらに被覆を備え、該線維形成剤が約１０％〜約２５％の重量範囲で被覆内に存在する、項目１２８３に記載の方法。
１６２３．  線維形成剤が送達により移植片から導入され、該移植片がさらに被覆を備え、該線維形成剤が約２５％〜約７０％の重量範囲で被覆内に存在する、項目１２８３に記載の方法。
１６２４．  線維形成剤が送達により移植片から導入され、該移植片がさらに被覆を備え、該被覆がポリマーを含む、項目１２８３に記載の方法。
１６２５．  線維形成剤が送達により移植片から導入され、該移植片が第一の組成物を持つ第一の被覆と第二の組成物を持つ第二の被覆を含む、項目１２８３に記載の方法。
１６２６．  線維形成剤が移植片から送達され、該移植片が第一の組成物を持つ第一の被覆と第二の組成物を持つ第二の被覆を含み、該第一の組成物と第二の組成物が異なるものである、項目１２８３に記載の方法。
１６２７．  線維形成剤または線維形成剤を含む組成物が憩室に注入または噴霧される、項目１２８３に記載の方法。
１６２８．  線維形成剤または線維形成剤を含む組成物が憩室を取り囲む組織上または組織内に注入または噴霧される、項目１２８３に記載の方法。
１６２９．  組成物がさらに膨張性薬剤を含む、項目１２８３に記載の方法。
１６３０．  組成物が封止剤である、項目１２８３に記載の方法。
１６３１．  組成物が止血剤である、項目１２８３に記載の方法。
１６３２．  組成物にさらに膨張性薬剤を含み、該膨張性薬剤がミクロスフェアを含む、項目１２８３に記載の方法。
１６３３．  組成物にさらに膨張性薬剤を含み、該膨張性薬剤がヒドロキシアパタイト充填ゲルを含む、項目１２８３に記載の方法。
１６３４．  組成物にさらに膨張性薬剤を含み、該膨張性薬剤が微粒炭人造真皮無細胞基質を含む、項目１２８３に記載の方法。
１６３５．  組成物にさらに膨張性薬剤を含み、該膨張性薬剤がヒアルロン酸を含む、項目１２８３に記載の方法。
１６３６．  組成物にさらに膨張性薬剤を含み、該膨張性薬剤がヒドロゲル中の微小球形粒子を含む、項目１２８３に記載の方法。
１６３７．  組成物にさらに膨張性薬剤を含み、該膨張性薬剤がハイアンポリマーを含む、項目１２８３に記載の方法。
１６３８．  組成物にさらに膨張性薬剤を含み、該膨張性薬剤がシリコンマイクロバルーンおよび生体適合性ポリマーを含む、項目１２８３に記載の方法。
１６３９．  さらに憩室の存在の可視化を含む、項目１２８３に記載の方法。
１６４０．  さらに内視鏡を含む憩室の存在の可視化を含む、項目１６３９に記載の方法。
１６４１．  さらにレントゲン画像を含む憩室の存在の可視化を含む、項目１６３９に記載の方法。
１６４２．  さらに線維形成剤導入前の灌注溶液による憩室の灌注を含む、項目１２８３に記載の方法。
１６４３．  灌注溶液が  （ａ）  抗感染薬または  （ｂ）  消毒剤または  （ｃ）  抗感染薬および消毒剤を含む、項目１６４２に記載の方法。
１６４４．  宿主内への組成物の挿入を含む宿主の憩室における線維形成の誘発法で、上記組成物は  （ａ）  線維形成剤および  （ｂ）  原位置で架橋性ポリマーを形成するために重合化するポリマーまたは化合物から成り、ここで組成物は宿主における線維形成を誘発する。
１６４５．  憩室における線維形成の誘発が憩室疾患を予防または治療する、項目１６４４に記載の方法。
１６４６．  憩室疾患が憩室炎である、項目１６４４に記載の方法。
１６４７．  憩室疾患が憩室症である、項目１６４４に記載の方法。
１６４８．  憩室疾患が憩室出血である、項目１６４４に記載の方法。
１６４９．  憩室疾患がツェンカー（食道）憩室である、項目１６４４に記載の方法。
１６５０．  憩室疾患がメッケル憩室である、項目１６４４に記載の方法。
１６５１．  憩室疾患が小腸憩室症である、項目１６４４に記載の方法。
１６５２．  憩室疾患が胃憩室症または尿路憩室症である、項目１６４４に記載の方法。
１６５３．  憩室疾患が結腸憩室症である、項目１６４４に記載の方法。
１６５４．  線維形成剤が再生を促進する、項目１６４４に記載の方法。
１６５５．  線維形成剤が線維形成および再生を促進する、項目１６４４に記載の方法。
１６５６．  線維形成剤が血管形成を促進する、項目１６４４に記載の方法。
１６５７．  線維形成剤が線維芽細胞の遊走を促進する、項目１６４４に記載の方法。
１６５８．  線維形成剤が線維芽細胞の増殖を促進する、項目１６４４に記載の方法。
１６５９．  線維形成剤が細胞外基質  （ＥＣＭ）  の蓄積を促進する、項目１６４４に記載の方法。
１６６０．  線維形成剤が組織リモデリングを促進する、項目１６４４に記載の方法。
１６６１．  線維形成剤が憩室壁刺激剤である、項目１６４４に記載の方法。
１６６２．  線維形成剤が絹であるかまたは左記を含む、項目１６４４に記載の方法。
１６６３．  線維形成剤がカイコ絹であるかまたは左記を含む、項目１６４４に記載の方法。
１６６４．  線維形成剤がクモの糸であるかまたは左記を含む、項目１６４４に記載の方法。
１６６５．  線維形成剤が組み換え型絹であるかまたは左記を含む、項目１６４４に記載の方法。
１６６６．  線維形成剤が生糸であるかまたは左記を含む、項目１６４４に記載の方法。
１６６７．  線維形成剤が加水分解絹であるかまたは左記を含む、項目１６４４に記載の方法。
１６６８．  線維形成剤が酸処理絹であるかまたは左記を含む、項目１６４４に記載の方法。
１６６９．  線維形成剤がアシル化絹であるかまたは左記を含む、項目１６４４に記載の方法。
１６７０．  線維形成剤が糸状である、項目１６４４に記載の方法。
１６７１．  線維形成剤が房状である、項目１６４４に記載の方法。
１６７２．  線維形成剤が鉱物粒子であるかまたは左記を含む、項目１６４４に記載の方法。
１６７３．  線維形成剤がキトサンであるかまたは左記を含む、項目１６４４に記載の方法。
１６７４．  線維形成剤がポリリシンであるかまたは左記を含む、項目１６４４に記載の方法。
１６７５．  線維形成剤がフィブロネクチンであるかまたは左記を含む、項目１６４４に記載の方法。
１６７６．  線維形成剤がブレオマイシンであるかまたは左記を含む、項目１６４４に記載の方法。
１６７７．  線維形成剤がＣＴＧＦであるかまたは左記を含む、項目１６４４に記載の方法。
１６７８．  線維形成剤がウールであるかまたは左記を含む、項目１６４４に記載の方法。
１６７９．  線維形成剤が獣毛であるかまたは左記を含む、項目１６４４に記載の方法。
１６８０．  線維形成剤が木毛であるかまたは木毛を含む、項目１６４４に記載の方法。
１６８１．  線維形成剤が合成ウールであるかまたは左記を含む、項目１６４４に記載の方法。
１６８２．  線維形成剤が糸状である、または糸と接触している、項目１６４４に記載の方法。
１６８３．  糸が生分解性である、項目１６８２に記載の方法。
１６８４．  生分解性糸が、ポリエステル、ポリ酸無水物、ポリ（無水エステル）、ポリ（エステル−アミド）、ポリ（エステル−尿素）、ポリオルトエステル、ポリリン酸エステル、ポリリン酸アジン、ポリシアノアクリレート、コラーゲン、キトサン、ヒアルロン酸、クロム腸線、アルギン酸、デンプン、セルロースおよびセルロースエステルを含む群より選択される物質を含む、項目１６８３に記載の方法。
１６８５．  糸が非生分解性である、項目１６８２に記載の方法。
１６８６．  非生分解性糸が、ポリエステル、ポリウレタン、シリコン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリアクリル酸塩、ポリメタクリレートおよび絹を含む群より選択される物質を含む、項目１６８５に記載の方法。
１６８７．  糸がポリマーで被覆された、項目１６８２に記載の方法。
１６８８．  宿主において線維性反応を誘発する医薬品で糸が被覆された、項目１６８２に記載の方法。
１６８９．  線維形成剤が粒子である、項目１６４４に記載の方法。
１６９０．  粒子が生分解性粒子である、項目１６８９に記載の方法。
１６９１．  生分解性粒子が、ポリエステル、ポリ酸無水物、ポリ（無水エステル）、ポリ（エステル−アミド）、ポリ（エステル−尿素）、ポリオルトエステル、ポリリン酸エステル、ポリリン酸アジン、ポリシアノアクリレート、コラーゲン、キトサン、ヒアルロン酸、クロム腸線、アルギン酸、デンプン、セルロースおよびセルロースエステルを含む群より選択される物質を含む、項目１６９０に記載の方法。
１６９２．  粒子が生分解性粒子ではない、項目１６８９に記載の方法。
１６９３．  非生分解性粒子が、ポリエステル、ポリウレタン、シリコン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリアクリル酸塩、ポリメタクリレートおよび絹を含む群より選択される物質を含む、項目１６９２に記載の方法。
１６９４．  粒子が、絹、タルク、デンプン、ガラス、ケイ酸、シリカ、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、ヒドロキシアパタイト、合成鉱物、ポリメチルメタクリレート、硝酸銀、セラミックおよびその他の無機粒子を含む群から選択される員の粒子形である、項目１６８９に記載の方法。
１６９５．  粒子がポリマーで被覆された、項目１６８９に記載の方法。
１６９６．  宿主において線維性反応を誘発する医薬品で粒子が被覆された、項目１６８９に記載の方法。
１６９７．  粒子が、絹、タルク、デンプン、ガラス、ケイ酸、シリカ、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、ヒドロキシアパタイト、合成鉱物、ポリメチルメタクリレート、硝酸銀、セラミックおよびその他の無機粒子を含む群から選択された員で被覆された、項目１６８９に記載の方法。
１６９８．  組成物が成長因子を含む、項目１６４４に記載の方法。
１６９９．  成長因子が、形質転換増殖因子、血小板由来増殖因子および線維芽細胞増殖因子から選択される、項目１６９８に記載の方法。
１７００．  ポリマーが共重合体であるかまたは左記を含む、項目１６４４に記載の方法。
１７０１．  ポリマーがブロック共重合体であるか左記を含む、項目１６４４に記載の方法。
１７０２．  ポリマーがランダム共重合体であるか左記を含む、項目１６４４に記載の方法。
１７０３．  ポリマーが生分解性ポリマーであるか左記を含む、項目１６４４に記載の方法。
１７０４．  ポリマーが非生分解性ポリマーであるか左記を含む、項目１６４４に記載の方法。
１７０５．  ポリマーが親水性ポリマーであるか左記を含む、項目１６４４に記載の方法。
１７０６．  ポリマーが疎水性ポリマーであるか左記を含む、項目１６４４に記載の方法。
１７０７．  ポリマーが親水性ドメインを持つポリマーであるか左記を含む、項目１６４４に記載の方法。
１７０８．  ポリマーが疎水性ドメインを持つポリマーであるか左記を含む、項目１６４４に記載の方法。
１７０９．  ポリマーが非導電性ポリマーであるか左記を含む、項目１６４４に記載の方法。
１７１０．  ポリマーがエラストマーであるかまたは左記を含む、項目１６４４に記載の方法。
１７１１．  ポリマーがヒドロゲルであるかまたは左記を含む、項目１６４４に記載の方法。
１７１２．  ポリマーがシリコンポリマーであるか左記を含む、項目１６４４に記載の方法。
１７１３．  ポリマーが炭化水素ポリマーであるか左記を含む、項目１６４４に記載の方法。
１７１４．  ポリマーがスチレン由来ポリマーであるか左記を含む、項目１６４４に記載の方法。
１７１５．  ポリマーがブタジエン由来ポリマーであるか左記を含む、項目１６４４に記載の方法。
１７１６．  ポリマーがマクロマであるかまたは左記を含む、項目１６４４に記載の方法。
１７１７．  ポリマーがポリ（エチレングリコール）  であるか左記を含む、項目１６４４に記載の方法。
１７１８．  ポリマーがコラーゲンまたはその誘導体であるか左記を含む、項目１６４４に記載の方法。
１７１９．  ポリマーがメチル化ポリマーであるか左記を含む、項目１６４４に記載の方法。
１７２０．  ポリマー組成物にコラーゲンまたはその誘導体またはフィブリノゲンを含む、項目１６４４に記載の方法。
１７２１．  ポリマー組成物にコラーゲンまたはその誘導体またはトロンビンを含む、項目１６４４に記載の方法。
１７２２．  ポリマー組成物が  （ａ）  コラーゲンまたはその誘導体、（ｂ）  フィブリノゲンおよび  （ｃ）  トロンビンを含む、項目１６４４に記載の方法。
１７２３．  ポリマー組成物にメチル化コラーゲンおよびポリ（エチレングリコール）  またはそれらの誘導体を含む、項目１６４４に記載の方法。
１７２４．  組成物にさらにコラーゲンポリマーを含む止血剤を含む、項目１６４４に記載の方法。
１７２５．  組成物にさらにコラーゲンポリマーを含む止血剤を含み、該止血剤がＣＴ３である、項目１６４４に記載の方法。
１７２６．  組成物にさらにコラーゲンポリマーを含む止血剤を含み、該止血剤がＣＯＳＴＡＳＩＳである、項目１６４４に記載の方法。
１７２７．  組成物にさらにポリ（エチレングリコール）  を含む止血剤を含む、項目１６４４に記載の方法。
１７２８．  組成物にさらに止血剤を含み、該止血剤がＣＯＳＥＡＬ、ＴＩＳＳＥＡＬまたはＦＬＯＳＥＡＬである、項目１６４４に記載の方法。
１７２９．  組成物にさらにフィブリンを含む止血剤を含む、項目１６４４に記載の方法。
１７３０．  ポリマーが非晶質ポリマーであるか左記を含む、項目１６４４に記載の方法。
１７３１．  ポリマーがシアノアクリレートであるかまたは左記を含む、項目１６４４に記載の方法。
１７３２．  シアノアクリレートがメチルシアノアクリレート、エチルシアノアクリレート、ブチルシアノアクリレート、オクチルシアノアクリレート、およびメトキシプロピルシアノアクリレートから選ばれる、項目１７３１に記載の方法。
１７３３．  ポリマーがポリ（アルキルシアノアクリレート）  であるか左記を含む、項目１６４４に記載の方法。
１７３４．  ポリ（アルキルシアノアクリレート）がポリ（メチルシアノアクリレート）、ポリ（エチルシアノアクリレート）、ポリ（ブチルシアノアクリレート）、ポリ（イソブチルシアノアクリレート）、ポリ（ヘキシルシアノアクリレート）、およびポリ（オクチルシアノアクリレート）  から選ばれる、項目１７３３に記載の方法。
１７３５．  ポリマーがポリ（カルボキシアルキルシアノアクリレート）  であるか左記を含む、項目１６４４に記載の方法。
１７３６．  ポリ（カルボキシアルキルシアノアクリレート）  がポリ（メトキシプロピルシアノアクリレート）  である、項目１７３５に記載の方法。
１７３７．  ポリマーが架橋結合されている、項目１６４４に記載の方法。
１７３８．  ポリマーが哺乳動物組織に反応する、項目１６４４に記載の方法。
１７３９．  ポリマーが自然発生ポリマーである、項目１６４４に記載の方法。
１７４０．  ポリマーがタンパク質である、項目１６４４に記載の方法。
１７４１．  ポリマーが炭水化物である、項目１６４４に記載の方法。
１７４２．  ポリマーが架橋結合され生分解性である、項目１６４４に記載の方法。
１７４３．  組成物がフィブリノゲンを含む、項目１６４４に記載の方法。
１７４４．  組成物がトロンビンを含む、項目１６４４に記載の方法。
１７４５．  組成物がカルシウム塩を含む、項目１６４４に記載の方法。
１７４６．  組成物がさらに線維形成阻害剤を含む、項目１６４４に記載の方法。
１７４７．  組成物がフィブリノゲン類似体を含む、項目１６４４に記載の方法。
１７４８．  組成物がアルブミンを含む、項目１６４４に記載の方法。
１７４９．  組成物がプラスミノゲンを含む、項目１６４４に記載の方法。
１７５０．  組成物がフォンヴィルブラント因子を含む、項目１６４４に記載の方法。
１７５１．  組成物が第ＶＩＩＩ因子を含む、項目１６４４に記載の方法。
１７５２．  組成物が低刺激性コラーゲンを含む、項目１６４４に記載の方法。
１７５３．  組成物がアテロペプチドコラーゲンを含む、項目１６４４に記載の方法。
１７５４．  組成物が架橋性コラーゲンを含む、項目１６４４に記載の方法。
１７５５．  組成物がアプロチニンを含む、項目１６４４に記載の方法。
１７５６．  組成物がエプシロンアミノ−ｎ−カプロ酸を含む、項目１６４４に記載の方法。
１７５７．  組成物がゼラチンを含む、項目１６４４の方法。
１７５８．  組成物がタンパク質複合体を含む、項目１６４４の方法。
１７５９．  組成物がゼラチン複合体を含む、項目１６４４の方法。
１７６０．  組成物がヒアルロン酸を含む、項目１６４４の方法。
１７６１．  組成物がヒアルロン酸誘導体を含む、項目１６４４に記載の方法。
１７６２．  組成物が合成ポリマーを含む、項目１６４４に記載の方法。
１７６３．  ポリマーが合成イソシアン酸塩含有化合物を含む反応物質から形成される、項目１６４４に記載の方法。
１７６４．  組成物が合成イソシアン酸塩含有化合物を含む、項目１６４４に記載の方法。
１７６５．  ポリマーが合成チオール含有化合物を含む反応物質から形成される、項目１６４４に記載の方法。
１７６６．  組成物が合成チオール含有化合物を含む、項目１６４４に記載の方法。
１７６７．  ポリマーが少なくとも２つのチオール基を含む合成化合物を含む反応物質から形成される、項目１６４４に記載の方法。
１７６８．  組成物に少なくとも２つのチオール基がある合成化合物が含まれる、項目１６４４に記載の方法。
１７６９．  ポリマーが少なくとも３つのチオール基を含む合成化合物を含む反応物質から形成される、項目１６４４に記載の方法。
１７７０．  組成物に少なくとも３つのチオール基がある合成化合物が含まれる、項目１６４４に記載の方法。
１７７１．  ポリマーが少なくとも４つのチオール基を含む合成化合物を含む反応物質から形成される、項目１６４４に記載の方法。
１７７２．  組成物に少なくとも４つのチオール基がある合成化合物が含まれる、項目１６４４に記載の方法。
１７７３．  ポリマーが合成アミノ含有化合物を含む反応物質から形成される、項目１６４４に記載の方法。
１７７４．  組成物が合成アミノ含有化合物を含む、項目１６４４に記載の方法。
１７７５．  ポリマーが２つのアミノ基を含む合成化合物を含む反応物質から形成される、項目１６４４に記載の方法。
１７７６．  組成物に少なくとも２つのアミノ基がある合成化合物が含まれる、項目１６４４に記載の方法。
１７７７．  ポリマーが少なくとも３つのアミノ基を含む合成化合物を含む反応物質から形成される、項目１６４４に記載の方法。
１７７８．  組成物に少なくとも３つのアミノ基がある合成化合物が含まれる、項目１６４４に記載の方法。
１７７９．  ポリマーが少なくとも４つ以上のアミノ基を含む合成化合物を含む反応物質から形成される、項目１６４４に記載の方法。
１７８０．  組成物に少なくとも４つのアミノ基がある合成化合物が含まれる、項目１６４４に記載の方法。
１７８１．  ポリマーがカルボニル  −  酸素  −  スクシンイミジル基を含む合成化合物を含む反応物質から形成される、項目１６４４に記載の方法。
１７８２．  組成物がカルボニル  −  酸素  −  スクシンイミジル基を含む合成化合物を含む、項目１６４４に記載の方法。
１７８３．  ポリマーが少なくとも２つのカルボニル  −  酸素  −  スクシンイミジル基を含む合成化合物を含む反応物質から形成される、項目１６４４に記載の方法。
１７８４．  組成物が少なくとも２つのカルボニル  −  酸素  −  スクシンイミジル基を含む合成化合物を含む、項目１６４４に記載の方法。
１７８５．  ポリマーが３つのカルボニル  −  酸素  −  スクシンイミジル基を含む合成化合物を含む反応物質から形成される、項目１６４４に記載の方法。
１７８６．  組成物が少なくとも３つのカルボニル  −  酸素  −  スクシンイミジル基を含む合成化合物を含む、項目１６４４に記載の方法。
１７８７．  ポリマーが少なくとも４つのカルボニル  −  酸素  −  スクシンイミジル基を含む合成化合物を含む反応物質から形成される、項目１６４４に記載の方法。
１７８８．  組成物が少なくとも４つのカルボニル  −  酸素  −  スクシンイミジル基を含む合成化合物を含む、項目１６４４に記載の方法。
１７８９．  ポリマーが合成ポリアルキレンオキサイド含有化合物を含む反応物質から形成される、項目１６４４に記載の方法。
１７９０．  組成物が合成ポリアルキレンオキサイド含有化合物を含む、項目１６４４に記載の方法。
１７９１．  ポリマーがポリアルキレンオキサイドおよび生分解性ポリエステルブロックを含む合成化合物を含む反応物質から形成される、項目１６４４に記載の方法。
１７９２．  組成物がポリアルキレンオキサイドおよび生物分解性ポリエステルブロックの両方を含む合成化合物を含む、項目１６４４に記載の方法。
１７９３．  ポリマーがアミノ反応基を持つ、合成ポリアルキレンオキサイド含有化合物を含む反応物質から形成される、項目１６４４に記載の方法。
１７９４．  組成物がアミノ反応基を持つ、合成ポリアルキレンオキサイド含有化合物が含まれる、項目１６４４に記載の方法。
１７９５．  ポリマーがチオール反応基を持つ、合成ポリアルキレンオキサイド含有化合物を含む反応物質から形成される、項目１６４４に記載の方法。
１７９６．  組成物にチオール反応基を持つ、合成ポリアルキレンオキサイド含有化合物が含まれる、項目１６４４に記載の方法。
１７９７．  ポリマーがカルボニル  −  酸素−  スクシンイミジル反応基を持つ、合成ポリアルキレンオキサイド含有化合物を含む反応物質から形成される、項目１６４４に記載の方法。
１７９８．  組成物がカルボニル  −  酸素  −  スクシンイミジル基を持つ、合成ポリアルキレンオキサイド含有化合物が含まれる、項目１６４４に記載の方法。
１７９９．  ポリマーが生分解性ポリエステルブロックを含む合成化合物を含む反応物質から形成される、項目１６４４に記載の方法。
１８００．  組成物が生物分解性ポリエステルブロックを含む合成化合物を含む、項目１６４４に記載の方法。
１８０１．  ポリマーの全体または一部が乳酸またはラクチドを含む合成ポリマーを含む反応物質から形成される、項目１６４４に記載の方法。
１８０２．  組成物の全体または一部が乳酸またはラクチドを含む合成ポリマーから形成される、項目１６４４に記載の方法。
１８０３．  ポリマーの全体または一部がグリコール酸またはグリコリドを含む合成ポリマーを含む反応物質から形成される、項目１６４４に記載の方法。
１８０４．  組成物の全体または一部がグリコール酸またはグリコリドを含む合成ポリマーから形成される、項目１６４４に記載の方法。
１８０５．  ポリマーがポリリシンを含む反応物質から形成される、項目１６４４に記載の方法。
１８０６．  組成物がポリリシンを含む、項目１６４４に記載の方法。
１８０７．  ポリマーが  （ａ）  タンパク質および  （ｂ）  ポリアルキレンオキサイド部分を含む化合物を含む反応物質から形成される、項目１６４４に記載の方法。
１８０８．  組成物が  （ａ）  タンパク質および  （ｂ）  ポリアルキレンオキサイド部分を含む化合物を含む、項目１６４４に記載の方法。
１８０９．  ポリマーが  （ａ）  タンパク質および  （ｂ）  ポリリシンを含む反応物質から形成される、項目１６４４に記載の方法。
１８１０．  組成物に  （ａ）  タンパク質および  （ｂ）  ポリリシンが含まれる、項目１６４４に記載の方法。
１８１１．  ポリマーが  （ａ）  タンパク質および  （ｂ）  少なくとも４つのチオール基がある化合物を含む反応物質から形成される、項目１６４４に記載の方法。
１８１２．  組成物に  （ａ）  タンパク質および  （ｂ）  少なくとも４つのチオール基が含まれる、項目１６４４に記載の方法。
１８１３．  ポリマーが  （ａ）  タンパク質および  （ｂ）  少なくとも４  つのアミノ基がある化合物を含む反応物質から形成される、項目１６４４に記載の方法。
１８１４．  組成物に  （ａ）  タンパク質および  （ｂ）  少なくとも４つのアミノ基が含まれる、項目１６４４に記載の方法。
１８１５．  ポリマーが  （ａ）  タンパク質および  （ｂ）  少なくとも４つのカルボニル  −  酸素  −  スクシンイミド基がある化合物を含む反応物質から形成される、項目１６４４に記載の方法。
１８１６．  組成物に  （ａ）  タンパク質および  （ｂ）  少なくとも４  つのカルボニル  −  酸素  −  スクシンイミド基が含まれる、項目１６４４に記載の方法。
１８１７．  ポリマーが  （ａ）  タンパク質および  （ｂ）  乳酸、ラクチド、グリコール酸、グリコリドおよびエプシロンカプロラクトンから選ばれた反応物質から形成される、生物分解性領域のある化合物を含む反応物質から形成される、項目１６４４に記載の方法。
１８１８．  組成物が  （ａ）  タンパク質および  （ｂ）  乳酸、ラクチド、グリコール酸、グリコリドおよびエプシロンカプロラクトンから選ばれた反応物質から形成される、生物分解性領域のある化合物を含む、項目１６４４に記載の方法。
１８１９．  ポリマーが  （ａ）  コラーゲンおよび  （ｂ）  ポリアルキレンオキサイド部分を含む化合物を含む反応物質から形成される、項目１６４４に記載の方法。
１８２０．  組成物に  （ａ）  コラーゲンおよび  （ｂ）  ポリアルキレンオキサイド部分を含む化合物を含む、項目１６４４に記載の方法。
１８２１．  ポリマーが  （ａ）  コラーゲンおよび  （ｂ）  ポリリシンを含む反応物質から形成される、項目１６４４に記載の方法。
１８２２．  組成物に  （ａ）  コラーゲンおよび  （ｂ）  ポリリシンが含まれる、項目１６４４に記載の方法。
１８２３．  ポリマーが  （ａ）  コラーゲンおよび  （ｂ）  少なくとも４つのチオール基がある化合物を含む反応物質から形成される、項目１６４４に記載の方法。
１８２４．  組成物に  （ａ）  コラーゲンおよび  （ｂ）  少なくとも４つのチオール基が含まれる、項目１６４４に記載の方法。
１８２５．  ポリマーが  （ａ）  コラーゲンおよび  （ｂ）  少なくとも４  つのアミノ基がある化合物を含む反応物質から形成される、項目１６４４に記載の方法。
１８２６．  組成物に  （ａ）  コラーゲンおよび  （ｂ）  少なくとも４  つのアミノ基が含まれる、項目１６４４に記載の方法。
１８２７．  ポリマーが  （ａ）  コラーゲンおよび  （ｂ）  少なくとも４つのカルボニル  −  酸素  −  スクシンイミド基がある化合物を含む反応物質から形成される、項目１６４４に記載の方法。
１８２８．  組成物に  （ａ）  コラーゲンおよび  （ｂ）  少なくとも４  つのカルボニル  −  酸素  −  スクシンイミド基が含まれる、項目１６４４に記載の方法。
１８２９．  ポリマーが  （ａ）  コラーゲンおよび  （ｂ）  乳酸、ラクチド、グリコール酸、グリコリドおよびエプシロンカプロラクトンから選ばれた反応物質から形成される、生物分解性領域のある化合物を含む反応物質から形成される、項目１６４４に記載の方法。
１８３０．  組成物が  （ａ）  コラーゲンおよび  （ｂ）  乳酸、ラクチド、グリコール酸、グリコリドおよびエプシロンカプロラクトンから選ばれた反応物質から形成される、生物分解性領域のある化合物を含む、項目１６４４に記載の方法。
１８３１．  ポリマーが  （ａ）  メチル化コラーゲンおよび  （ｂ）  ポリアルキレンオキサイド部分を含む化合物を含む反応物質から形成される、項目１６４４に記載の方法。
１８３２．  組成物が  （ａ）  メチル化コラーゲンおよび  （ｂ）  ポリアルキレンオキサイド部分を含む化合物を含む、項目１６４４に記載の方法。
１８３３．  ポリマーが  （ａ）  メチル化コラーゲンおよび  （ｂ）  ポリリシンを含む反応物質から形成される、項目１６４４に記載の方法。
１８３４．  組成物に  （ａ）  メチル化コラーゲンおよび  （ｂ）  ポリリシンが含まれる、項目１６４４に記載の方法。
１８３５．  ポリマーが  （ａ）  メチル化コラーゲンおよび  （ｂ）  少なくとも４つのチオール基がある化合物を含む反応物質から形成される、項目１６４４に記載の方法。
１８３６．  組成物に  （ａ）  メチル化コラーゲンおよび  （ｂ）  少なくとも４つのチオール基が含まれる、項目１６４４に記載の方法。
１８３７．  ポリマーが  （ａ）  メチル化コラーゲンおよび  （ｂ）  少なくとも４  つのアミノ基がある化合物を含む反応物質から形成される、項目１６４４に記載の方法。
１８３８．  組成物に  （ａ）  メチル化コラーゲンおよび  （ｂ）  少なくとも４  つのアミノ基が含まれる、項目１６４４に記載の方法。
１８３９．  ポリマーが  （ａ）  メチル化コラーゲンおよび  （ｂ）  少なくとも４つのカルボニル  −  酸素  −  スクシンイミド基がある化合物を含む反応物質から形成される、項目１６４４に記載の方法。
１８４０．  組成物に  （ａ）  メチル化コラーゲンおよび  （ｂ）  少なくとも４つのカルボニル  −  酸素  −  スクシンイミド基が含まれる、項目１６４４に記載の方法。
１８４１．  ポリマーが  （ａ）  メチル化コラーゲンおよび  （ｂ）  乳酸、ラクチド、グリコール酸、グリコリドおよびエプシロンカプロラクトンから選ばれた反応物質から形成される、生物分解性領域のある化合物を含む反応物質から形成される、項目１６４４に記載の方法。
１８４２．  組成物が  （ａ）  メチル化コラーゲンおよび  （ｂ）  乳酸、ラクチド、グリコール酸、グリコリドおよびエプシロンカプロラクトンから選ばれた反応物質から形成される、生物分解性領域のある化合物を含む、項目１６４４に記載の方法。
１８４３．  ポリマーがヒアルロン酸を含む反応物質から形成される、項目１６４４に記載の方法。
１８４４．  組成物がヒアルロン酸を含む、項目１６４４の方法。
１８４５．  ポリマーがヒアルロン酸誘導体を含む反応物質から形成される、項目１６４４に記載の方法。
１８４６．  組成物がヒアルロン酸誘導体を含む、項目１６４４に記載の方法。
１８４７．  ポリマーが、数平均分子量が３，０００と３０，０００の間であるペンタエリスリトールポリ（エチレングリコール）エーテルテトラ−スルフヒドリルを含む反応物質から形成される、項目１６４４に記載の方法。
１８４８．  組成物が、数平均分子量が３，０００と３０，０００の間であるペンタエリスリトールポリ（エチレングリコール）エーテルテトラ−スルフヒドリルから形成される、項目１６４４に記載の方法。
１８４９．  ポリマーが、数平均分子量が３，０００と３０，０００の間であるペンタエリスリトールポリ（エチレングリコール）エーテルテトラ−アミノを含む反応物質から形成される、項目１６４４に記載の方法。
１８５０．  組成物が、数平均分子量が３，０００と３０，０００の間であるペンタエリスリトールポリ（エチレングリコール）エーテルテトラ−アミノから形成される、項目１６４４に記載の方法。
１８５１．  ポリマーが、（ａ）  数平均分子量が３，０００と３０，０００の間であり、ポリアルキレンオキサイド領域および複数の求核基を含む合成化合物および  （ｂ）  平均分子量が３，０００と３０，０００の間であり、ポリアルキレンオキサイド領域および複数の求電子基を含む合成化合物を含む反応物質から形成される、項目１６４４に記載の方法。
１８５２．  組成物が、（ａ）  数平均分子量が３，０００と３０，０００の間であり、ポリアルキレンオキサイド領域および複数の求核基を含む合成化合物および  （ｂ）  平均分子量が３，０００と３０，０００の間であり、ポリアルキレンオキサイド領域および複数の求電子基を含む合成化合物を含む、項目１６４４に記載の方法。
１８５３．  組成物に着色剤を含む、項目１６４４に記載の方法。
１８５４．  組成物が滅菌性である、項目１６４４に記載の方法。
１８５５．  組成物にさらに第二の薬理活性剤を含む、項目１６４４に記載の方法。
１８５６．  組成物にさらに抗炎症剤を含む、項目１６４４に記載の方法。
１８５７．  組成物にさらに感染を阻害する薬剤を含む、項目１６４４に記載の方法。
１８５８．  組成物にさらにアントラサイクリンを含む、項目１６４４に記載の方法。
１８５９．  組成物にさらにドキソルビチンを含む、項目１６４４に記載の方法。
１８６０．  組成物にさらにミトキサントロンを含む、項目１６４４に記載の方法。
１８６１．  組成物にさらにフルオロピリミジンを含む、項目１６４４に記載の方法。
１８６２．  組成物にさらに５−フルオロウラシル  （５−ＦＵ）  を含む、項目１６４４に記載の方法。
１８６３．  組成物にさらに葉酸拮抗薬を含む、項目１６４４に記載の方法。
１８６４．  組成物にさらにメトトレキサートを含む、項目１６４４に記載の方法。
１８６５．  組成物がさらにポドフィロトキシンを含む、項目１６４４に記載の方法。
１８６６．  組成物がさらにエトポシドを含む、項目１６４４に記載の方法。
１８６７．  組成物がさらにカンプトセシンを含む、項目１６４４に記載の方法。
１８６８．  組成物がさらにヒドロキシウレアを含む、項目１６４４に記載の方法。
１８６９．  組成物がさらに白金錯体を含む、項目１６４４に記載の方法。
１８７０．  組成物がさらにシスプラチンを含む、項目１６４４に記載の方法。
１８７１．  組成物がさらに抗感染薬を含む、項目１６４４に記載の方法。
１８７２．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬が抗生物質である、項目１６４４に記載の方法。
１８７３．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がドキシサイクリンである、項目１６４４に記載の方法。
１８７４．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がメトロニダゾールである、項目１６４４に記載の方法。
１８７５．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がトリメトプリムスルファメトキサゾールである、項目１６４４に記載の方法。
１８７６．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬が第四世代ペニシリンである、項目１６４４に記載の方法。
１８７７．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がウレイドペニシリンおよびカルボキシペニシリン、またはそれらの類似体または誘導体から選ばれる第四世代ペニシリンである、項目１６４４に記載の方法。
１８７８．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がメズロシリン、ピペラシリン、カルベニシリンおよびチカルシリンから選ばれる第四世代ペニシリンである、項目１６４４に記載の方法。
１８７９．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬が第一世代セファロスポリンである、項目１６４４に記載の方法。
１８８０．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がゼファゾリンナトリウム、セファレキシン、セファゾリン、セファピリンおよびセファロチンから選ばれる第一世代セファロスポリンである、項目１６４４に記載の方法。
１８８１．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がカルボキシペニシリンである、項目１６４４に記載の方法。
１８８２．  カルボキシペニシリンがチカルシリンである、項目１８８１に従う方法。
１８８３．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬が第二世代セファロスポリンである、項目１６４４に記載の方法。
１８８４．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がセフロキシム、セフォテタンおよびセフォキシチンから選ばれる第二世代セファロスポリンである、項目１６４４に記載の方法。
１８８５．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬が第三世代セファロスポリンである、項目１６４４に記載の方法。
１８８６．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がナクセル（ｎａｘｃｅｌ）、セフジニル、セフォペラゾン、セフタジジム、セフトリアキソン、およびセフォタキシムから選ばれる第三世代セファロスポリンである、項目１６４４に記載の方法。
１８８７．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬が第四世代セファロスポリンである、項目１６４４に記載の方法。
１８８８．  第四世代セファロスポリンがセフェピムである、項目１８８７に記載の方法。
１８８９．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がモノバクタムである、項目１６４４に記載の方法。
１８９０．  モノバクタムがアズトレオナムである、項目１８８９に記載の方法。
１８９１．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がカルバペネムである、項目１６４４に記載の方法。
１８９２．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がイミペネム、エルタペネムおよびメロペネムから選ばれるカルバペネムである、項目１６４４に記載の方法。
１８９３．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がアミノグリコシドである、項目１６４４に記載の方法。
１８９４．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がストレプトマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、およびアミカシンから選ばれるアミノグリコシドである、項目１６４４に記載の方法。
１８９５．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がマクロライド、長時間作用型マクロライド、リンコサミド、ストレプトグラミンから選ばれるＭＳＬ基員である、項目１６４４に記載の方法。
１８９６．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がエリスロマイシン、アジスロマイシン、クリンダマイシン、Ｓｙｎｅｒｏｉｄ、クラリスロマイシン、および硫酸カナマイシンから選ばれるＭＳＬ基員である、項目１６４４に記載の方法。
１８９７．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がキノロンである、項目１６４４に記載の方法。
１８９８．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がシプロフロキサシン、オフロキサシン、ガチフロキサシン、モキシフロキサシン、レボフロキサシン、およびトロバフロキサシンから選ばれるキノロンである、項目１６４４に記載の方法。
１８９９．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がＤＮＡ合成阻害剤である、項目１６４４に記載の方法。
１９００．  ＤＮＡ合成阻害剤がメトロニダゾールである、項目１８９９に記載の方法。
１９０１．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がスルホンアミドである、項目１６４４に記載の方法。
１９０２．  スルホンアミドがトリメトプリムである、項目１９０１に記載の方法。
１９０３．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がセフィキシム、スペクチノマイシン、テトラサイクリン、ニトロフラントイン、ポリミキシンＢ、および硫酸ネオマイシンから選ばれる、項目１６４４に記載の方法。
１９０４．  組成物がさらに可視化剤を含む、項目１６４４に記載の方法。
１９０５．  組成物がさらに可視化剤を含み、該可視化剤がＸ線不透性物質であり、該Ｘ線不透性物質に金属、ハロゲン化合物またはバリウム含有化合物を含む、項目１６４４に記載の方法。
１９０６．  組成物がさらに可視化剤を含み、該可視化剤がバリウム、タンタルまたはテクネチウムであるかまたは左記を含む、項目１６４４に記載の方法。
１９０７．  組成物がさらに可視化剤を含み、該可視化剤がＭＲＩ反応物質またはエコー源性物質であるかまたは左記を含む、項目１６４４に記載の方法。
１９０８．  組成物がさらに可視化剤を含み、該可視化剤がガドリニウムキレートであるかまたは左記を含む、項目１６４４に記載の方法。
１９０９．  組成物がさらに可視化剤を含み、該可視化剤が鉄、マグネシウム、マンガン、銅またはクロムであるかまたは左記を含む、項目１６４４に記載の方法。
１９１０．  組成物がさらに可視化剤を含み、該可視化剤が酸化鉄化合物であるかまたは左記を含む、項目１６４４に記載の方法。
１９１１．  組成物がさらに可視化剤を含み、該可視化剤が染料、顔料または着色剤であるかまたは左記を含む、項目１６４４に記載の方法。
１９１２．  線維形成剤が投与時点から約９０日の期間にわたり、線維形成剤を含む組成物から拡散により有効濃度で放出される、項目１６４４に記載の方法。
１９１３．  線維形成剤が投与時点から約９０日の期間にわたり、線維形成剤を含む組成物から組成物の腐食により有効濃度で放出される、項目１６４４に記載の方法。
１９１４．  組成物がさらに炎症サイトカインを含む、項目１６４４に記載の方法。
１９１５．  組成物がさらに細胞増殖を刺激する薬剤を含む、項目１６４４に記載の方法。
１９１６．  組成物にさらに細胞増殖を刺激する薬剤を含み、該細胞増殖剤がデキサメタゾン、イソトレチノイン、１７−β−エストラジオール、エストラジオール、ジエチルスチベステロル、サイクロスポリンＡ、オールトランス型レチノイン酸  （ＡＴＲＡ）  およびそれらの類似体および誘導体から選ばれる、項目１６４４に記載の方法。
１９１７．  組成物がさらに高分子担体を含む、項目１６４４に記載の方法。
１９１８．  組成物がゲル、ペーストまたはスプレー状である、項目１６４４に記載の方法。
１９１９．  組成物がメッシュまたはフィルムの形態である、項目１６４４に記載の方法。
１９２０．  線維形成剤が装置から送達され、該装置が線維形成剤を憩室に送達する、項目１６４４に記載の方法。
１９２１．  線維形成剤が移植片から送達され、該移植片がミクロスフェアであるか左記を含む、項目１６４４に記載の方法。
１９２２．  線維形成剤が移植片から送達され、該移植片がメッシュであるか左記を含む、項目１６４４に記載の方法。
１９２３．  線維形成剤が移植片から送達され、該移植片がフィルムであるか左記を含む、項目１６４４に記載の方法。
１９２４．  線維形成剤が装置から送達され、装置がカテーテルである、項目１６４４に記載の方法。
１９２５．  線維形成剤が装置から送達され、装置が薬物送達カテーテルである、項目１６４４に記載の方法。
１９２６．  線維形成剤が装置から送達され、装置が無線周波数アブレーションカテーテルである、項目１６４４に記載の方法。
１９２７．  線維形成剤が装置から送達され、装置が温度アブレーションカテーテルである、項目１６４４に記載の方法。
１９２８．  線維形成剤が装置から送達され、装置が熱エネルギーカテーテルである、項目１６４４に記載の方法。
１９２９．  線維形成剤が装置から送達され、装置が冷凍カテーテルである、項目１６４４に記載の方法。
１９３０．  線維形成剤が装置から送達され、装置がレーザーカテーテルである、項目１６４４に記載の方法。
１９３１．  線維形成剤が装置から送達され、装置が放射能送達カテーテルである、項目１６４４に記載の方法。
１９３２．  線維形成剤が装置から送達され、装置がバルーンカテーテルである、項目１６４４に記載の方法。
１９３３．  線維形成剤が装置から送達され、装置が超音波エネルギー送達カテーテルである、項目１６４４に記載の方法。
１９３４．  線維形成剤が装置から送達され、装置が回転型アテローム切除術装置である、項目１６４４に記載の方法。
１９３５．  線維形成剤が装置から送達され、装置がロトブレードである回転型アテローム切除術装置である、項目１６４４に記載の方法。
１９３６．  線維形成剤が装置から送達され、装置が組織摩耗装置である、項目１６４４に記載の方法。
１９３７．  線維形成剤が装置から送達され、装置がアテローム切除術装置である、項目１６４４に記載の方法。
１９３８．  線維形成剤が装置から送達され、装置がアテローム切除術カテーテルである、項目１６４４に記載の方法。
１９３９．  線維形成剤が装置から送達され、装置が内視鏡スカルペルである、項目１６４４に記載の方法。
１９４０．  線維形成剤が送達により装置から導入され、該装置がさらに被覆を備え、該被覆が線維形成剤を含む、項目１６４４に記載の方法。
１９４１．  線維形成剤が送達により装置から導入され、該装置がさらに被覆を備え、該被覆が装置の表面に処理される、項目１６４４に記載の方法。
１９４２．  線維形成剤が送達により装置から導入され、該装置がさらに被覆を備え、該被覆が装置に直接接触している、項目１６４４に記載の方法。
１９４３．  線維形成剤が送達により装置から導入され、該装置がさらに被覆を備え、該被覆が装置に間接的に接触している、項目１６４４に記載の方法。
１９４４．  線維形成剤が送達により装置から導入され、該装置がさらに被覆を備え、該被覆が装置を部分的に覆う、項目１６４４に記載の方法。
１９４５．  線維形成剤が送達により装置から導入され、該装置がさらに被覆を備え、該被覆が装置を完全に覆う、項目１６４４に記載の方法。
１９４６．  線維形成剤が送達により装置に導入され、線維形成剤が装置の気孔または穴内部に配置される、項目１６４４に記載の方法。
１９４７．  線維形成剤が送達により装置から導入され、線維形成剤が装置の経路、内腔または欠損内部に配置される、項目１６４４に記載の方法。
１９４８．  線維形成剤が送達により装置から導入され、装置がさらにエコー源性の物質を備える、項目１６４４に記載の方法。
１９４９．  線維形成剤が送達により装置から導入され、該装置がさらにエコー源性の物質を備え、該エコー源性の物質が被覆の形状である、項目１６４４に記載の方法。
１９５０．  線維形成剤が送達により装置から導入され、装置が無菌性である、項目１６４４に記載の方法。
１９５１．  線維形成剤が送達により装置から導入され、該装置の配備後に、線維形成剤が装置近傍の組織に放出される、項目１６４４に記載の方法。
１９５２．  線維形成剤が送達により装置から導入され、該装置の配備後に、線維形成剤が装置近傍の組織に放出され、該組織が結合組織である、項目１６４４に記載の方法。
１９５３．  線維形成剤が送達により装置から導入され、該装置の配備後に、線維形成剤が装置近傍の組織に放出され、該組織が筋肉組織である、項目１６４４に記載の方法。
１９５４．  線維形成剤が送達により装置から導入され、該装置の配備後に、線維形成剤が装置近傍の組織に放出され、該組織が神経組織である、項目１６４４に記載の方法。
１９５５．  線維形成剤が送達により装置から導入され、該装置の配備後に、線維形成剤が装置近傍の組織に放出され、該組織が上皮組織である、項目１６４４に記載の方法。
１９５６．  線維形成剤が送達により装置から導入され、線維形成剤が装置の配置時点から約１年間の期間にわたり、有効濃度で装置から放出される、項目１６４４に記載の方法。
１９５７．  線維形成剤が送達により装置から導入され、線維形成剤が約１カ月〜６カ月の期間にわたり、有効濃度で装置から放出される、項目１６４４に記載の方法。
１９５８．  線維形成剤が送達により装置から導入され、線維形成剤が約１〜９０日の期間にわたり、有効濃度で装置から放出される、項目１６４４に記載の方法。
１９５９．  線維形成剤が送達により装置から導入され、線維形成剤が一定の割合で、有効濃度で装置から放出される、項目１６４４に記載の方法。
１９６０．  線維形成剤が送達により装置から導入され、線維形成剤が増加比率で有効濃度で装置から放出される、項目１６４４に記載の方法。
１９６１．  線維形成剤が送達により装置から導入され、線維形成剤が減少比率で有効濃度で装置から放出される、項目１６４４に記載の方法。
１９６２．  組成物が線維形成剤約０．０１  μｇ〜約１０  μｇを含む、項目１６４４に記載の方法。
１９６３．  組成物が約１０  μｇ〜約１０  ｍｇの線維形成剤を備える、項目１６４４に記載の方法。
１９６４．  組成物が約１０  ｍｇ〜約２５０  ｍｇの線維形成剤を備える、項目１６４４に記載の方法。
１９６５．  組成物が約２５０  ｍｇ〜約１０００  ｍｇの線維形成剤を備える、項目１６４４に記載の方法。
１９６６．  組成物が約１０００  ｍｇ〜約２５００  ｍｇの線維形成剤を備える、項目１６４４に記載の方法。
１９６７．  線維形成剤が送達により移植片から導入される項目１６４４に記載の方法で、移植片の表面が線維形成剤の塗布先である移植片表面の１平方ミリメートル当たり約０．０１  μｇ未満の薬剤を含む方法。
１９６８．  線維形成剤が送達により移植片から導入される項目１６４４に記載の方法で、移植片の表面が線維形成剤の塗布先である移植片表面の１平方ミリメートル当たり約０．０１  μｇ〜約１  μｇの薬剤を含む方法。
１９６９．  線維形成剤が送達により移植片から導入される項目１６４４に記載の方法で、移植片の表面が線維形成剤の塗布先である移植片表面の１平方ミリメートル当たり約１  μｇ〜約１０  μｇの薬剤を含む方法。
１９７０．  線維形成剤が送達により移植片から導入される項目１６４４に記載の方法で、移植片の表面が線維形成剤の塗布先である移植片表面の１平方ミリメートル当たり約１０  μｇ〜約２５０  μｇの薬剤を含む方法。
１９７１．  線維形成剤が送達により移植片から導入される項目１６４４に記載の方法で、移植片の表面が線維形成剤の塗布先である移植片表面の１平方ミリメートル当たり約２５０  μｇ〜約１０００  μｇの線維形成剤を含む方法。
１９７２．  線維形成剤が送達により移植片から導入される項目１６４４に記載の方法で、移植片の表面が線維形成剤の塗布先である移植片表面の１平方ミリメートル当たり約１０００  μｇ〜約２５００  μｇの薬剤を含む方法。
１９７３．  線維形成剤が送達により移植片から導入され、該移植片がさらに被覆を備え、該被覆が均一な被覆である、項目１６４４に記載の方法。
１９７４．  線維形成剤が送達により移植片から導入され、該移植片がさらに被覆を備え、該被覆が非均一な被覆である、項目１６４４に記載の方法。
１９７５．  線維形成剤が送達により移植片から導入され、該移植片がさらに被覆を備え、該被覆が非連続的な被覆である、項目１６４４に記載の方法。
１９７６．  線維形成剤が送達により移植片から導入され、該移植片がさらに被覆を備え、該被覆がパターンのある被覆である、項目１６４４に記載の方法。
１９７７．  線維形成剤が送達により移植片から導入され、該移植片がさらに被覆を備え、該被覆の厚さが１００  μｍ以下である、項目１６４４に記載の方法。
１９７８．  線維形成剤が送達により移植片から導入され、該移植片がさらに被覆を備え、該被覆の厚さが１０  μｍ以下である、項目１６４４に記載の方法。
１９７９．  線維形成剤が送達により移植片から導入され、該移植片がさらに被覆を備え、移植片の配置に伴い該被覆が移植片の表面に癒着する、項目１６４４に記載の方法。
１９８０．  線維形成剤が送達により移植片から導入され、該移植片がさらに被覆を備え、該被覆が室温では少なくとも１年間安定性を保つ、項目１６４４に記載の方法。
１９８１．  線維形成剤が送達により移植片から導入され、該移植片がさらに被覆を備え、該線維形成剤が約０．０００１％〜約１％の重量範囲で被覆内に存在する、項目１６４４に記載の方法。
１９８２．  線維形成剤が送達により移植片から導入され、該移植片がさらに被覆を備え、該線維形成剤が約１％〜約１０％の重量範囲で被覆内に存在する、項目１６４４に記載の方法。
１９８３．  線維形成剤が送達により移植片から導入され、該移植片がさらに被覆を備え、該線維形成剤が約１０％〜約２５％の重量範囲で被覆内に存在する、項目１６４４に記載の方法。
１９８４．  線維形成剤が送達により移植片から導入され、該移植片がさらに被覆を備え、該線維形成剤が約２５％〜約７０％の重量範囲で被覆内に存在する、項目１６４４に記載の方法。
１９８５．  線維形成剤が送達により移植片から導入され、該移植片がさらに被覆を備え、該被覆がポリマーを含む、項目１６４４に記載の方法。
１９８６．  線維形成剤が送達により移植片から導入され、該移植片が第一の組成物を持つ第一の被覆と第二の組成物を持つ第二の被覆を含む、項目１６４４に記載の方法。
１９８７．  線維形成剤が送達により移植片から導入され、該移植片が第一の組成物を持つ第一の被覆と第二の組成物を持つ第二の被覆を含み、該第一の組成物と第二の組成物が異なるものである、項目１６４４に記載の方法。
１９８８．  線維形成剤または線維形成剤を含む組成物が憩室に注入または噴霧される、項目１６４４に記載の方法。
１９８９．  線維形成剤または線維形成剤を含む組成物が憩室を取り囲む組織上または組織内に注入または噴霧される、項目１６４４に記載の方法。
１９９０．  組成物がさらに膨張性薬剤を含む、項目１６４４に記載の方法。
１９９１．  組成物が封止剤である、項目１６６４に記載の方法。
１９９２．  組成物が止血剤である、項目１６６４に記載の方法。
１９９３．  組成物にさらに膨張性薬剤を含み、該膨張性薬剤がミクロスフェアを含む、項目１６４４に記載の方法。
１９９４．  組成物にさらに膨張性薬剤を含み、該膨張性薬剤がヒドロキシアパタイト充填ゲルを含む、項目１６４４に記載の方法。
１９９５．  組成物にさらに膨張性薬剤を含み、該膨張性薬剤が微粒炭人造真皮無細胞基質を含む、項目１６４４に記載の方法。
１９９６．  組成物にさらに膨張性薬剤を含み、該膨張性薬剤がヒアルロン酸を含む、項目１６４４に記載の方法。
１９９７．  組成物にさらに膨張性薬剤を含み、該膨張性薬剤がヒドロゲル中の微小球形粒子を含む、項目１６４４に記載の方法。
１９９８．  組成物にさらに膨張性薬剤を含み、該膨張性薬剤がハイアンポリマーを含む、項目１６４４に記載の方法。
１９９９．  組成物にさらに膨張性薬剤を含み、該膨張性薬剤がシリコンマイクロバルーンおよび生体適合性ポリマーを含む、項目１６４４に記載の方法。
２０００．  さらに憩室の存在の可視化を含む、項目１６４４に記載の方法。
２００１．  さらに内視鏡を含む憩室の存在の可視化を含む、項目２０００に記載の方法。
２００２．  さらにレントゲン画像を含む憩室の存在の可視化を含む、項目２０００に記載の方法。
２００３．  さらに線維形成剤導入前の灌注溶液による憩室の灌注を含む、項目１６４４に記載の方法。
２００４．  灌注溶液が  （ａ）  抗感染薬または  （ｂ）  消毒剤または  （ｃ）  抗感染薬および消毒剤を含む、項目２００３に記載の方法。
２００５．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬が硫酸ゲンタマイシンである、項目１に記載の方法。
２００６．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬が硫酸アミカシンである、項目１に記載の方法。
２００７．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬が硫酸カナマイシンである、項目１に記載の方法。
２００８．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がポリミキシンＢである、項目１に記載の方法。
２００９．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬が硫酸ネオマイシンである、項目１に記載の方法。
２０１０．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がセファゾリンナトリウムである、項目１に記載の方法。
２０１１．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がシプロフロキサシンである、項目１に記載の方法。
２０１２．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がピペラシリンである、項目１に記載の方法。
２０１３．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がセフォキシチンである、項目１に記載の方法。
２０１４．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がセフェピムである、項目１に記載の方法。
２０１５．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がアジスロマイシンである、項目１に記載の方法。
２０１６．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬が硫酸ゲンタマイシンである、項目３６３に記載の方法。
２０１７．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬が硫酸アミカシンである、項目３６３に記載の方法。
２０１８．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬が硫酸カナマイシンである、項目３６３に記載の方法。
２０１９．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がポリミキシンＢである、項目３６３に記載の方法。
２０２０．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬が硫酸ネオマイシンである、項目３６３に記載の方法。
２０２１．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がセファゾリンナトリウムである、項目３６３に記載の方法。
２０２２．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がシプロフロキサシンである、項目３６３に記載の方法。
２０２３．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がピペラシリンである、項目３６３に記載の方法。
２０２４．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がセフォキシチンである、項目３６３に記載の方法。
２０２５．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がセフェピムである、項目３６３に記載の方法。
２０２６．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がアジスロマイシンである、項目３６３に記載の方法。
２０２７．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬が硫酸ゲンタマイシンである、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
２０２８．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬が硫酸アミカシンである、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
２０２９．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬が硫酸カナマイシンである、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
２０３０．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がポリミキシンＢである、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
２０３１．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬が硫酸ネオマイシンである、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
２０３２．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がセファゾリンナトリウムである、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
２０３３．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がシプロフロキサシンである、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
２０３４．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がピペラシリンである、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
２０３５．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がセフォキシチンである、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
２０３６．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がセフェピムである、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
２０３７．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がアジスロマイシンである、項目７２５〜７７１のうち任意の組成物。
２０３８．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬が硫酸ゲンタマイシンである、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
２０３９．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬が硫酸アミカシンである、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
２０４０．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬が硫酸カナマイシンである、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
２０４１．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がポリミキシンＢである、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
２０４２．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬が硫酸ネオマイシンである、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
２０４３．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がセファゾリンナトリウムである、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
２０４４．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がシプロフロキサシンである、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
２０４５．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がピペラシリンである、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
２０４６．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がセフォキシチンである、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
２０４７．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がセフェピムである、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
２０４８．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がアジスロマイシンである、項目１００４〜１０５０のうち任意の組成物。
２０４９．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬が硫酸ゲンタマイシンである、項目１２８３に記載の方法。
２０５０．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬が硫酸アミカシンである、項目１２８３に記載の方法。
２０５１．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬が硫酸カナマイシンである、項目１２８３に記載の方法。
２０５２．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がポリミキシンＢである、項目１２８３に記載の方法。
２０５３．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬が硫酸ネオマイシンである、項目１２８３に記載の方法。
２０５４．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がセファゾリンナトリウムである、項目１２８３に記載の方法。
２０５５．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がシプロフロキサシンである、項目１２８３に記載の方法。
２０５６．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がピペラシリンである、項目１２８３に記載の方法。
２０５７．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がセフォキシチンである、項目１２８３に記載の方法。
２０５８．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がセフェピムである、項目１２８３に記載の方法。
２０５９．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がアジスロマイシンである、項目１２８３に記載の方法。
２０６０．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬が硫酸ゲンタマイシンである、項目１６４４に記載の方法。
２０６１．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬が硫酸アミカシンである、項目１６４４に記載の方法。
２０６２．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬が硫酸カナマイシンである、項目１６４４に記載の方法。
２０６３．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がポリミキシンＢである、項目１６４４に記載の方法。
２０６４．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬が硫酸ネオマイシンである、項目１６４４に記載の方法。
２０６５．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がセファゾリンナトリウムである、項目１６４４に記載の方法。
２０６６．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がシプロフロキサシンである、項目１６４４に記載の方法。
２０６７．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がピペラシリンである、項目１６４４に記載の方法。
２０６８．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がセフォキシチンである、項目１６４４に記載の方法。
２０６９．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がセフェピムである、項目１６４４に記載の方法。
２０７０．  組成物がさらに抗感染薬を含み、該抗感染薬がアジスロマイシンである、項目１６４４に記載の方法。
２０７１．  （ａ）  線維形成剤、（ｂ）  ポリマー、またはポリマーを含む組成物、および  （ｃ）  抗感染薬の組み合わせを含む移植片の製造法で、ここで線維形成剤は憩室内における線維性の反応を誘発する。
２０７２．  線維形成剤が再生を促進する、項目２０７１に記載の方法。
２０７３．  線維形成剤が線維形成および再生を促進する、項目２０７１に記載の方法。
２０７４．  線維形成剤が血管形成を促進する、項目２０７１に記載の方法。
２０７５．  線維形成剤が線維芽細胞の遊走を促進する、項目２０７１に記載の方法。
２０７６．  線維形成剤が線維芽細胞の増殖を促進する、項目２０７１に記載の方法。
２０７７．  線維形成剤が細胞外基質  （ＥＣＭ）  の蓄積を促進する、項目２０７１に記載の方法。
２０７８．  線維形成剤が組織リモデリングを促進する、項目２０７１に記載の方法。
２０７９．  線維形成剤が憩室壁刺激剤である、項目２０７１に記載の方法。
２０８０．  線維形成剤が絹であるかまたは左記を含む、項目２０７１に記載の方法。
２０８１．  線維形成剤がカイコ絹であるかまたは左記を含む、項目２０７１に記載の方法。
２０８２．  線維形成剤がクモの糸であるかまたは左記を含む、項目２０７１に記載の方法。
２０８３．  線維形成剤が組み換え型絹であるかまたは左記を含む、項目２０７１に記載の方法。
２０８４．  線維形成剤が生糸であるかまたは左記を含む、項目２０７１に記載の方法。
２０８５．  線維形成剤が加水分解絹であるかまたは左記を含む、項目２０７１に記載の方法。
２０８６．  線維形成剤が酸処理絹であるかまたは左記を含む、項目２０７１に記載の方法。戼㹲銼볯颼볯躼†럧궶뷥邈觥貁苣랂菣隌뗧ꞁ臣讂臣뺁臣꾁럥風苣ꮐ苣膀ꃩ꺛볯邼볯醼臣風볨꺁雦閳胣㲂牢ਾ볯邼볯颼볯₎骷뛧ꊽ裦ꒉ臣뢳諧ꞁ臣讂胣薠鯧銼볯鞼볯ꮁ꣨覼臣릖돦芀戼㹲銼볯颼볯躼†럧궶뷥邈觥貁裦뚊臣芁苣膀ꃩ꺛볯邼볯醼臣風볨꺁雦閳胣㲂牢ਾ볯邼볯邼볯₎骷뛧ꊽ裦ꒉ臣놉觧銲귥ꞁ臣讂臣뺁臣꾁럥風苣ꮐ苣膀ꃩ꺛볯邼볯醼臣風볨꺁雦閳胣㲂牢ਾ볯邼볯醼볯₎骷뛧ꊽ裦ꒉ臣궂菣떂菣ꞁ臣讂臣뺁臣꾁럥風苣ꮐ苣膀ꃩ꺛볯邼볯醼臣風볨꺁雦閳胣㲂牢ਾ볯邼볯銼볯₎骷뛧ꊽ裦ꒉ臣鶃菣ꪃ苣뎃臣芁苣讁臣龁臣ꚷ꣨銂郥肂胣薠鯧銼볯鞼볯ꮁ꣨覼臣릖돦芀戼㹲銼볯馼볯躼†럧궶뷥邈觥貁菣ꎂ菣궃菣꾂菣뎃臣芁苣讁臣龁臣ꚷ꣨銂郥肂胣薠鯧銼볯鞼볯ꮁ꣨覼臣릖돦芀戼㹲銼볯馼볯躼†럧궶뷥邈觥貁菣것苣麃苣랂菣ꞁ臣讂臣뺁臣꾁럥風苣ꮐ苣膀ꃩ꺛볯邼볯醼臣風볨꺁雦閳胣㲂牢ਾ볯邼볯閼볯₎骷뛧ꊽ裦ꒉ臣ꎼ볯Ꞽ볯ꞁ臣讂臣뺁臣꾁럥風苣ꮐ苣膀ꃩ꺛볯邼볯醼臣風볨꺁雦閳胣㲂牢ਾ볯邼볯隼볯₎骷뛧ꊽ裦ꒉ臣Ꚃ菣ꮃ臣芁苣讁臣龁臣ꚷ꣨銂郥肂胣薠鯧銼볯鞼볯ꮁ꣨覼臣릖돦芀戼㹲銼볯馼볯躼†럧궶뷥邈觥貁跧鮯臣芁苣讁臣龁臣ꚷ꣨銂郥肂胣薠鯧銼볯鞼볯ꮁ꣨覼臣릖돦芀戼㹲銼볯馼볯躼†럧궶뷥邈觥貁鳦鮯臣芁苣讁臣龁臣ꢜ꿦銂郥肂胣薠鯧銼볯鞼볯ꮁ꣨覼臣릖돦芀戼㹲銼볯馼볯躼†럧궶뷥邈觥貁郥邈苣벃菣ꞁ臣讂臣뺁臣꾁럥風苣ꮐ苣膀ꃩ꺛볯邼볯醼臣風볨꺁雦閳胣㲂牢ਾ볯醼볯邼볯₎骷뛧ꊽ裦ꒉ臣뢳諧ꞁ臣讂胣뺁臣꾁돧ꢁ軦ꚧ臣ꚁ臣讂胣薠鯧銼볯鞼볯ꮁ꣨覼臣릖돦芀戼㹲銼볯邼볯躼†돧貁铧蚈꟨Ꞁ臣芁苣膀ꃩ꺛볯醼볯邼臣風볨꺁雦閳胣㲂牢ਾ볯醼볯銼볯₎龔裥ꎧ胦뢳臣膀菣ꪃ苣릂菣ꮃ胣鶃菣뢅蓧뒰觧膀菣ꪃ볯ꆄ냦ꢂ苣蚃菣覼胣鶃菣袼苣릂菣ꮃ裢ꊂ菣覃볯膀菣ꪃ볯ꢂ苣蚃菣銈냥ꂴ볯膀菣ꪃ苣ꮃ菣ꢂ苣蚃菣膀菣ꪃ菣뎃藩ꢂ苣蚃菣膀菣ꪃ菣뎃藩ꊂ苣뎃胣鶃菣랂苣躃苣꾂菣것菣袃胣뎂菣벃苣뎃胣궂菣떂菣膀菣ꊂ菣궃菣뢅胣꾂菣ꂃ藨骷胣ꊂ菣꺂菣뢅胣螃菣鞃菣膀苣ꮃ菣벃苣誁苣뎁苣ꮃ菣벃苣ꢂ苣蚃菣銂郥肂뻧袂苣뢁諦閁苣讂觧ꪳ苣ꮐ苣膀ꃩ꺛볯醼볯醼臣風볨꺁雦閳胣㲂牢ਾ볯醼볯鎼볯₎뢳臣麝铧蚈꟨Ꞁ臣芁苣膀ꃩ꺛볯醼볯邼臣風볨꺁雦閳胣㲂牢ਾ볯醼볯钼볯₎麝铧蚈꟨Ꞁ돧貁胣鶃菣ꢂ苣蚃菣膀菣ꪃ苣것苣뎃胣랂菣뎂菣膀菣ꪃ苣膃菣뎃胣鶃���鞃菣钃菣뎃胣鶃菣릂菣것菣膀菣ꪃ苣꾂菣ꮃ藩ꦡ胣鶃菣ꆃ苣꾂菣것菣袃臣袂臣릵苣ꮐ苣꒾苣誂臩麊臣貂苣ꦉ돨銂郥肂胣薠鯧銼볯邼볯ꮁ꣨覼臣릖돦芀戼㹲銼볯邼볯躼†돧貁菣ꪃ菣벃臣ꮢꛨ閁苣龁胣薠鯧銼볯邼볯ꮁ꣨覼臣릖돦芀戼㹲銼볯邼볯躼†껥뮸臣誁臣ꚁ럧궶胦趏뿥銂ꫨ몙臣讂賥겖鏥ꞁ돧貁ꋨ蚦臣貂臣膀ꃩ꺛볯醼볯邼臣風볨꺁雦閳胣㲂牢ਾ볯醼볯鞼볯₎骷뛧ꊽ裦ꒉ臣銲귥ꞁ臣讂胣薠鯧銼볯鞼볯ꮁ꣨覼臣릖돦芀戼㹲銼볯邼볯躼†닧邭臣龔裥ꎧ胦銲귥ꞁ臣讂胣薠鯧銼볯邼볯ꮁ꣨覼臣릖돦芀戼㹲銼볯邼볯躼†铧蚈꟨Ꞁ닧邭臣膀菣ꪃ苣릂菣ꮃ胣鶃菣뢅蓧뒰觧膀菣ꪃ볯ꆄ냦ꢂ苣蚃菣覼胣鶃菣袼苣릂菣ꮃ裢ꊂ菣覃볯膀菣ꪃ볯ꢂ苣蚃菣銈냥ꂴ볯膀菣ꪃ苣ꮃ菣ꢂ苣蚃菣膀菣ꪃ菣뎃藩ꢂ苣蚃菣膀菣ꪃ菣뎃藩ꊂ苣뎃胣鶃菣랂苣躃苣꾂菣것菣袃胣뎂菣벃苣뎃胣궂菣떂菣膀菣ꊂ菣궃菣뢅胣꾂菣ꂃ藨骷胣ꊂ菣꺂菣뢅胣螃菣鞃菣膀苣ꮃ菣벃苣誁苣뎁苣ꮃ菣벃苣ꢂ苣蚃菣銂郥肂뻧袂苣뢁諦閁苣讂觧ꪳ苣ꮐ苣膀ꃩ꺛볯醼볯颼臣風볨꺁雦閳胣㲂牢ਾ볯醼볯邼볯₎銲귥貁铧蚈꟨Ꞁ닧邭臣꾁臣蒁胣薠鯧銼볯邼볯ꮁ꣨覼臣릖돦芀戼㹲銼볯醼볯躼†鷩龔裥ꎧ胦銲귥貁胣鶃菣ꢂ苣蚃菣膀菣ꪃ苣것苣뎃胣랂菣뎂菣膀菣ꪃ苣膃菣뎃胣鶃菣鞃菣钃菣뎃胣鶃菣릂菣것菣膀菣ꪃ苣꾂菣ꮃ藩ꦡ胣鶃菣ꆃ苣꾂菣것菣袃臣袂臣릵苣ꮐ苣꒾苣誂臩麊臣貂苣ꦉ돨銂郥肂胣薠鯧銼볯醼볯ꮁ꣨覼臣릖돦芀戼㹲銼볯醼볯躼†닧邭臣膀뗧膀苣ꮃ苣膀菣뎃菣뎃胣겂菣릂胣놂苣뢅胣랂菣ꮂ胣ꪃ菣뢅苣ꮃ苣Ꚃ菣膀ꇧ뢅苣ꮃ苣Ꚃ菣膀苧뢅苣ꮃ苣Ꚃ菣膀菣覃菣궂苣ꊂ菣뾂苣袃胣袐裦놉觧膀菣ꪃ菣膃菣ꆃ苣꾂菣것菣袃胣鶡藩肊胣뮂菣龃菣꾂臣袂臣鶁臣隻臣ꆄꧦ銲귥銂郥肂뻧讁苣뢁諦閁苣讂鏥꺁닧邭뷥ꞁ臣讂胣薠鯧銼볯邼볯ꮁ꣨覼臣릖돦芀戼㹲銼볯醼볯躼†닧邭臣鶃菣麃菣ꞁꋨ蚦臣貂臣膀ꃩ꺛볯醼볯鞼臣風볨꺁雦閳胣㲂牢ਾ볯醼볯钼볯₎뾮룤ꮁ臣蒁臣骷뛧Ꞁ迥鲿苣颪駧馁苣뮌雨膓臣銲귥貁ꋨ蚦臣貂臣膀ꃩ꺛볯醼볯鞼臣風볨꺁雦閳胣㲂牢ਾ볯醼볯閼볯₎銲귥貁胣릵胣뾂菣꾂胣螃菣鞃菣膀苣ꦃ苣膀苣ꒂ藩膀苣ꪃ苣膀菣뎃藩ꮂ菣랂苣ꂃ胣ꮡ藩ꮂ菣랂苣ꂃ胣궂藩ꮂ菣랂苣ꂃ胣銃菣궃苣랂苣醃苣ꒂ菣膀郥邈觩ꦉ胣鶃菣ꆃ菣ꮃ菣뾂苣ꪃ菣벃菣膀ꇧ뢅諩膀苣ꦃ菣莃苣誁苣뎁臣꺁믤꺁蓧龩닧邭苣ꮐ苣꒾臣覂臩麊臣貂臣ꆓ臣ꮢꛨ閁苣龁胣薠鯧銼볯邼볯ꮁ꣨覼臣릖돦���戼㹲銼볯醼볯躼†꟧趤觧貁臣覂臣邈闩ꂛ귥銂郥肂胣薠鯧銼볯邼볯ꮁ꣨覼臣릖돦芀戼㹲銼볯醼볯躼†裦랕鯥邭臣膀뷥ꪳ믨鮏ꋥ隮鯥邭胣股냥뾝铧ꖝꋥ隮鯥邭臣袂臣骷뛧붊듧麃ꋥ隮鯥邭臣覂臩麊臣貂苣膀ꃩ꺛볯醼볯隼臣風볨꺁雦閳胣㲂牢ਾ볯醼볯颼볯₎鶃菣麃菣貁藥趇郥鎽臣芁苣讁臣龁臣ꚷ꣨銂郥肂胣薠鯧銼볯鞼볯ꮁ꣨覼臣릖돦芀戼㹲銼볯醼볯躼†菣ꪃ菣벃臣隃菣莃苣놅蟩袐뷤ꞁ臣讂臣ꚷ꣨銂郥肂胣薠鯧銼볯鞼볯ꮁ꣨覼臣릖돦芀戼㹲銼볯銼볯躼†菣ꪃ菣벃臣ꦃ菣肃菣놅蟩袐뷤ꞁ臣讂臣ꚷ꣨銂郥肂胣薠鯧銼볯鞼볯ꮁ꣨覼臣릖돦芀戼㹲銼볯銼볯躼†菣ꪃ菣벃臣龔裥ꎧ胦鶃菣麃菣ꞁ臣讂臣ꚷ꣨銂郥肂胣薠鯧銼볯鞼볯ꮁ꣨覼臣릖돦芀戼㹲銼볯銼볯躼†菣ꪃ菣벃臣麝铧蚈꟨Ꞁ菣ꪃ菣벃臣芁苣讁럥風苣ꮐ苣膀ꃩ꺛볯邼볯醼臣風볨꺁雦閳胣㲂牢ਾ볯醼볯鎼볯₎鶃菣麃菣貁ꛨ뒰胦鶃菣麃菣ꞁ臣讂臣ꚷ꣨銂郥肂胣薠鯧銼볯鞼볯ꮁ꣨覼臣릖돦芀戼㹲銼볯銼볯躼†菣ꪃ菣벃臣躖냦Ꞁ菣ꪃ菣벃臣芁苣讁럥風苣ꮐ苣膀ꃩ꺛볯邼볯醼臣風볨꺁雦閳胣㲂牢ਾ볯醼볯閼볯₎鶃菣麃菣貁ꛨ뒰胦覃菣ꒂ菣銂賦ꒁ菣ꪃ菣벃臣芁苣讁럥風苣ꮐ苣膀ꃩ꺛볯邼볯醼臣風볨꺁雦閳胣㲂牢ਾ볯醼볯隼볯₎鶃菣麃菣貁雧뒰胦覃菣ꒂ菣銂賦ꒁ菣ꪃ菣벃臣芁苣讁럥風苣ꮐ苣膀ꃩ꺛볯邼볯醼臣風볨꺁雦閳胣㲂牢ਾ볯醼볯鞼볯₎鶃菣麃菣貁鷩躰鯩Ꞁ菣ꪃ菣벃臣芁苣讁럥風苣ꮐ苣膀ꃩ꺛볯邼볯醼臣風볨꺁雦閳胣㲂牢ਾ볯醼볯颼볯₎鶃菣麃菣貁苣ꦃ苣袃菣벃臣芁苣讁臣龁臣ꚷ꣨銂郥肂胣薠鯧銼볯鞼볯ꮁ꣨覼臣릖돦芀戼㹲銼볯銼볯躼†菣ꪃ菣벃臣銃菣궃苣ꮃ臣芁苣讁臣龁臣ꚷ꣨銂郥肂胣薠鯧銼볯鞼볯ꮁ꣨覼臣릖돦芀戼㹲銼볯鎼볯躼†菣ꪃ菣벃臣랂菣뎂菣鶃菣麃菣ꞁ臣讂臣ꚷ꣨銂郥肂胣薠鯧銼볯鞼볯ꮁ꣨覼臣릖돦芀戼㹲銼볯鎼볯躼†菣ꪃ菣벃臣궂賥뒰듧鶃菣麃菣ꞁ臣讂臣ꚷ꣨銂郥肂胣薠鯧銼볯鞼볯ꮁ꣨覼臣릖돦芀戼㹲銼볯鎼볯躼†菣ꪃ菣벃臣릂菣것菣놔鷦鶃菣麃菣ꞁ臣讂臣ꚷ꣨銂郥肂胣薠鯧銼볯鞼볯ꮁ꣨覼臣릖돦芀戼㹲銼볯鎼볯躼†菣ꪃ菣벃臣隃苣뢂苣뎃铧ꖝ菣ꪃ菣벃臣芁苣讁럥風苣ꮐ苣膀ꃩ꺛볯邼볯醼臣風볨꺁雦閳胣㲂牢ਾ볯醼볯钼볯₎鶃菣麃菣貁菣꾂菣麃臣芁苣讁臣龁臣ꚷ꣨銂郥肂胣薠鯧銼볯鞼볯ꮁ꣨覼臣릖돦芀戼㹲銼볯鎼볯躼†菣ꪃ菣벃臣鶃菣袼苣膃菣뎃苣ꪃ苣벃菣覼†臣芁苣讁럥風苣ꮐ苣膀ꃩ꺛볯邼볯醼臣風볨꺁雦閳胣㲂牢ਾ볯醼볯隼볯₎鶃菣���麃菣貁苣ꦃ菣늂菣뺁臣꾁臣꺁ꫨ躰뷤ꞁ臣讂臣ꚷ꣨銂郥肂胣薠鯧銼볯鞼볯ꮁ꣨覼臣릖돦芀戼㹲銼볯鎼볯躼†菣ꪃ菣벃臣ꆃ菣ꮃ賥鶃菣麃菣ꞁ臣讂臣ꚷ꣨銂郥肂胣薠鯧銼볯鞼볯ꮁ꣨覼臣릖돦芀戼㹲銼볯鎼볯躼†菣ꪃ菣벃뗧邈觧ꮁ苣ꦃ菣늂菣뺁臣꾁臣꺁ꫨ躰뷤뺁臣꾁菣ꎂ菣ꪃ菣늂菣銂郥肂胣薠鯧銼볯鞼볯ꮁ꣨覼臣릖돦芀戼㹲銼볯鎼볯躼†菣ꪃ菣벃뗧邈觧ꮁ苣ꦃ菣늂菣뺁臣꾁臣꺁ꫨ躰뷤뺁臣꾁菣궃菣鎃菣銂郥肂胣薠鯧銼볯鞼볯ꮁ꣨覼臣릖돦芀戼㹲銼볯钼볯躼†菣ꪃ菣벃뗧邈觧貁†볯膽볯₉뎂菣벃苣뎃臣龁臣鶁臣颪냥鎽胣袼뷯覼†菣ꎂ菣ꪃ菣늂菣誁苣뎁†볯莽볯₉袃菣뎃菣뎃苣ꮐ苣膀ꃩ꺛볯邼볯醼臣風볨꺁雦閳胣㲂牢ਾ볯醼볯醼볯₎鶃菣麃菣蒵裦ꦉ臣ꆃ菣ꮃ賥뎂菣벃苣뎃臣袂臣鶃菣袼苣膃菣뎃苣ꪃ苣벃菣覼†臣龁臣鶁苣覂臣颪냥鎽苣ꮐ苣膀ꃩ꺛볯邼볯醼臣風볨꺁雦閳胣㲂牢ਾ볯醼볯銼볯₎뮧ꓦ螉臣閁苣ꮁ苣ꦃ菣늂菣鶃菣麃菣銂郥肂귦股觥銂郥肂胣薠鯧銼볯鞼볯ꮁ꣨覼臣릖돦芀戼㹲銼볯钼볯躼†꟧趤觧ꮁ臣覂臣뎂菣벃苣뎃菣ꪃ菣벃苣ꮐ苣ꊭꇨꒉ苣ꮐ臣膀ꧨꊭꇨꒉ臣ꎼ볯鎼臣芁苣膀ꃩ꺛볯邼볯醼臣風볨꺁雦閳胣㲂牢ਾ볯醼볯钼볯₎뮧ꓦ螉臣閁苣ꮁ苣ꦃ菣늂菣鶃菣麃菣銂郥肂귦股觥銂郥뾁胣늩귦股觥貁볯꾼볯뒼볯뎼볯뎼臣芁苣膀ꃩ꺛볯邼볯醼臣風볨꺁雦閳胣㲂牢ਾ볯醼볯閼볯₎뮧ꓦ螉臣閁苣ꮁ菣ꪃ볯ꢂ菣것菣낂菣뎂菣ꮃ볯₉銂郥肂귦股觥銂郥肂胣薠鯧銼볯鞼볯ꮁ꣨覼臣릖돦芀戼㹲銼볯钼볯躼†꟧趤觧ꮁ臣覂臣ꊭꇨꒉ苣ꮐ臣膀ꧨꊭꇨꒉ臣ꎼ볯뎼볯ꆼ볯膀볯ꦼ볯뎼볯ꆼ볯뺁臣꾁볯겼볯뎼볯ꆼ볯ꞁ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