(57)【要約】  本発明は、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ（ＰＮＰ）、プリンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＰＰＲＴ）、５’−メチルチオアデノシンホスホリラーゼ（ＭＴＡＰ）、５’−メチルチオアデノシンヌクレオシダーゼ（ＭＴＡＮ）及び／又はヌクレオシド加水分解酵素（ＮＨ）の阻害剤である一般式（Ｉ）の化合物に関する。本発明はまた、癌、細菌感染、原虫感染及びＴ細胞媒介性疾患を含む疾患及び感染症の治療におけるこれらの化合物の使用並びにこれらの化合物を含有する薬剤組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（Ｉ）の化合物
【化１】
2008540642.tif 000011
［式中、
ＡはＮ又はＣＨであり、
ＢはＯＨ又はＮＨ２であり、
ＤはＨ、ＯＨ、ＮＨ２又はＳＣＨ３であり、
ＺはＯＨ又はＳＱである（ここで、Ｑは場合により置換されていてもよいアルキル、アラルキル又はアリール基である）］
又はその互変異性体又はその製薬上許容される塩又はそのエステルプロドラッグ型。
【請求項２】
ＡがＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＡがＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＢがＯＨである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
ＢがＮＨ２である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
ＤがＨである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ＡがＣＨであり、ＤがＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ＤがＮＨ２、ＯＨ又はＳＣＨ３である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
ＺがＯＨである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
ＺがＳＱである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
ＺがＯＨであり、ＡがＣＨであり、ＢがＯＨであり、ＤがＨ又はＮＨ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
ＺがＳＱであり、ＡがＣＨであり、ＢがＮＨ２であり、ＤがＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
以下の群から選択される、請求項１に記載の化合物。
（ｘｌｖｉｉ）（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン；
（ｘｌｖｉｉｉ）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−（メチルチオメチル）−ピロリジン；
（ｘｌｉｘ）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−（エチルチオメチル）−ピロリジン；
（ｌ）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−（２−フルオロエチルチオメチル）−ピロリジン；
（ｌｉ）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシエチルチオメチル）−ピロリジン；
（ｌｉｉ）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−（プロピルチオメチル）−ピロリジン；
（ｌｉｉｉ）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−（イソプロピルチオメチル）−ピロリジン；
（ｌｉｖ）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−（ブチルチオメチル）−ピロリジン；
（ｌｖ）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−（シクロヘキシリルチオメチル）−ピロリジン；
（ｌｖｉ）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−（シクロヘキシルメチルチオメチル）−ピロリジン；
（ｌｖｉｉ）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−（シクロペンチルチオメチル）−ピロリジン；
（ｌｖｉｉｉ）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−（フェニルチオメチル）−ピロリジン；
（ｌｉｘ）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−（４−フルオロフェニルチオメチル）−ピロリジン；
（ｌｘ）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−（４−クロロフェニルチオメチル）−ピロリジン；
（ｌｘｉ）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−（３−クロロフェニルチオメチル）−ピロリジン；
（ｌｘｉｉ）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−（４−メチルフェニルチオメチル）−ピロリジン；
（ｌｘｉｉｉ）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−（３−メチルフェニルチオメチル）−ピロリジン；
（ｌｘｉｖ）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−（ベンジルチオメチル）−ピロリジン；
（ｌｘｖ）（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（９−デアザグアニン−９−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン；
（ｌｘｖｉ）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザグアニン−９−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−（メチルチオメチル）−ピロリジン；
（ｌｘｖｉｉ）（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（９−デアザヒポキサンチン−９−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン；
（ｌｘｖｉｉｉ）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザヒポキサンチン−９−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−（メチルチオメチル）−ピロリジン；
（ｌｘｉｘ）（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（９−デアザキサンチン−９−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン；
（ｌｘｘ）（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（９−デアザキサンチン−９−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−（メチルチオメチル）−ピロリジン；
（ｌｘｘｉ）（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（８−アザ−９−デアザアデニン−９−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン；
（ｌｘｘｉｉ）（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（８−アザ−９−デアザアデニン−９−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−メチル−ピロリジン；
（ｌｘｘｉｉｉ）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（８−アザ−９−デアザアデニン−９−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−（ベンジルチオメチル）−ピロリジン；
（ｌｘｘｉｖ）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（８−アザ−９−デアザアデニン−９−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−（メチルチオメチル）−ピロリジン；
（ｌｘｘｖ）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（８−アザ−９−デアザアデニン−９−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−（エチルチオメチル）−ピロリジン；
（ｌｘｘｖｉ）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（８−アザ−９−デアザアデニン−９−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−（プロピルチオメチル）−ピロリジン；
（ｌｘｘｖｉｉ）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（８−アザ−９−デアザアデニン−９−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−（イソプロピルチオメチル）−ピロリジン；
（ｌｘｘｖｉｉｉ）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（８−アザ−９−デアザアデニン−９−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−（ブチルチオメチル）−ピロリジン；
（ｌｘｘｉｘ）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（８−アザ−９−デアザアデニン−９−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−（フェニルチオメチル）−ピロリジン；
（ｌｘｘｘ）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（８−アザ−９−デアザアデニン−９−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−（４−フルオロフェニルチオメチル）−ピロリジン；
（ｌｘｘｘｉ）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（８−アザ−９−デアザアデニン−９−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−（４−クロロフェニルチオメチル）−ピロリジン；
（ｌｘｘｘｉｉ）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（８−アザ−９−デアザアデニン−９−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−（３−クロロフェニルチオメチル）−ピロリジン；
（ｌｘｘｘｉｉｉ）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（８−アザ−９−デアザアデニン−９−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−（４−メチルフェニルチオメチル）−ピロリジン；
（ｌｘｘｘｉｖ）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（８−アザ−９−デアザアデニン−９−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−（３−メチルフェニルチオメチル）−ピロリジン；
（ｌｘｘｘｖ）（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（８−アザ−９−デアザグアニン−９−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン；
（ｌｘｘｘｖｉ）（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（８−アザ−９−デアザグアニン−９−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−メチル−ピロリジン；
（ｌｘｘｘｖｉｉ）（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（８−アザ−９−デアザグアニン−９−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−（メチルチオメチル）−ピロリジン；
（ｌｘｘｘｖｉｉｉ）（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（８−アザ−９−デアザヒポキサンチン−９−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン；
（ｌｘｘｘｉｘ）（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（８−アザ−９−デアザヒポキサンチン−９−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−メチル−ピロリジン；
（ｘｃ）（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（８−アザ−９−デアザヒポキサンチン−９−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−（メチルチオメチル）−ピロリジン；
（ｘｃｉ）（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（８−アザ−９−デアザキサンチン−９−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン；及び
（ｘｃｉｉ）（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（８−アザ−９−デアザキサンチン−９−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−（メチルチオメチル）−ピロリジン。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物の製薬上有効な量を含む薬剤組成物。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物が、ＺがＯＨであり、ＡがＣＨであり、ＢがＯＨであり、ＤがＨ又はＮＨ２であるものである、請求項１４に記載の薬剤組成物。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物が、ＺがＳＱであり、ＡがＣＨであり、ＢがＮＨ２であり、ＤがＨであるものである、請求項１４に記載の薬剤組成物。
【請求項１７】
プリンホスホリボシルトランスフェラーゼ、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ、５’−メチルチオアデノシンホスホリラーゼヌクレオシ、５’−メチルチオアデノシンダーゼ及び／又はヌクレオシド加水分解酵素を阻害することが望ましい疾患又は状態を治療する方法であって、治療を必要とする患者に請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物の製薬上有効な量を投与するステップを含む方法。
【請求項１８】
疾患又は状態が癌、細菌感染、原虫感染又はＴ細胞媒介性疾患である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
Ｔ細胞媒介性疾患が乾癬、関節炎又は移植拒絶である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物が、ＺがＯＨであり、ＡがＣＨであり、ＢがＯＨであり、ＤがＨ又はＮＨ２であるものである、請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物が、ＺがＳＱであり、ＡがＣＨであり、ＢがＮＨ２であり、ＤがＨであるものである、請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
プリンホスホリボシルトランスフェラーゼ、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ、５’−メチルチオアデノシンホスホリラーゼ、５’−メチルチオアデノシンヌクレオシダーゼ及び／又はヌクレオシド加水分解酵素を阻害することが望ましい疾患又は状態を治療するための医薬の製造における、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２３】
疾患又は状態が癌、細菌感染、原虫感染又はＴ細胞媒介性疾患である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
Ｔ細胞媒介性疾患が乾癬、関節炎又は移植拒絶である、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
請求項１に記載の化合物が、ＺがＯＨであり、ＡがＣＨであり、ＢがＯＨであり、ＤがＨ又はＮＨ２であるものである、請求項２２〜２４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２６】
請求項１に記載の化合物が、ＺがＳＱであり、ＡがＣＨであり、ＢがＮＨ２であり、ＤがＨであるものである、請求項２２〜２４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２７】
２−（９−デアザ−プリン−９−イル）アセトアルデヒド又はその保護型を、還元的アミノ化によって、（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルピロリジンと結合させる、請求項１に記載の化合物を調製する方法。
【請求項２８】
２−（９−デアザ−プリン−９−イル）アセトアルデヒド又はその保護型を、還元的アミノ化によって、（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−アルキル−、４−アラルキル−又はアリール−チオメチルピロリジンと結合させ、当該アルキル−、アラルキル−又はアリール基が各々場合により置換されている、請求項１に記載の化合物を調製する方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［技術分野］
本発明は、概して、特定のヌクレオシド類似体、これらの化合物の薬剤としての使用、これらの化合物を含む薬剤組成物、これらの化合物の調製方法及びプリンホスホリボシルトランスフェラーゼ、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ、５’−メチルチオアデノシンホスホリラーゼ、５’−メチルチオアデノシンヌクレオシダーゼ及び／又はヌクレオシド加水分解酵素を阻害することが望ましい疾患又は状態を治療する方法に関する。
【０００２】
［背景］
ＵＳ５，９８５，８４８、ＵＳ６，０６６，７２２及びＵＳ６，２２８，７４１には、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ（ＰＮＰ）及びプリンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＰＰＲＴ）の阻害剤であるヌクレオシド類似体が記載されている。これらの類似体は、寄生虫感染、Ｔ細胞悪性腫瘍、自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療において有用である。これらの類似体はまた、臓器移植における免疫抑制にも有用である。
【０００３】
ＰＣＴ／ＮＺ００／０００４８には、特定のＰＮＰ阻害化合物の調製方法が記載されている。この出願では化合物をＰＮＰ阻害剤として認識し、それらのより簡単な調製方法の必要性に対応している。ＰＣＴ／ＮＺ０１／００１７４には、ＰＮＰ及びＰＰＲＴの阻害剤であるさらなるヌクレオシド類似体が開示されている。
【０００４】
また、特定のヌクレオシド類似体が、５’−メチルチオアデノシンホスホリラーゼ（ＭＴＡＰ）及び５’−メチルチオアデノシンヌクレオシダーゼ（ＭＴＡＮ）の強力な阻害剤として同定されている。これらはＰＣＴ／ＮＺ０３／０００５０の主題である。
【０００５】
ＰＮＰは、リボ−及びデオキシリボヌクレオシドの加リン酸分解による切断を触媒し、例えば、グアニン及びヒポキサンチンの加リン酸分解による切断を触媒し、対応する糖−１−ホスフェートとグアニン、ヒポキサンチン又はその他のプリン塩基が生じる。
【０００６】
プリンヌクレオシドホスホリラーゼ（ＰＮＰ）が欠損しているヒトは、刺激されたＴリンパ球の増殖を妨げるｄＧＴＰの蓄積によって特定のＴ細胞免疫不全を患う。したがって、ＰＮＰに対する阻害剤は免疫抑制的であり、Ｔ細胞悪性腫瘍及びＴ細胞増殖性障害に対して活性である。
【０００７】
ヌクレオシド加水分解酵素（ＮＨ）は、ヌクレオシドの加水分解を触媒する。これらの酵素は哺乳類には見られないが、いくつかの寄生原虫ではヌクレオシドサルベージに必要である。いくつかの寄生原虫は、この目的のために、ヌクレオシド加水分解酵素の代わりに、又はヌクレオシド加水分解酵素に加えてヌクレオシドホスホリラーゼを用いる。ヌクレオシド加水分解酵素及びホスホリラーゼの阻害剤は、寄生体の代謝を干渉すると予測でき、したがって、有効に、寄生原虫に対して用いることができる。
【０００８】
ＭＴＡＰ及びＭＴＡＮは、ポリアミン生合成経路において、哺乳類ではプリンサルベージにおいて、細菌ではクオラムセンシング経路において機能する。ＭＴＡＰは、５’−メチルチオアデノシン（ＭＴＡ）の、アデニン及び５−メチルチオ−α−Ｄ−リボース−１−ホスフェート（ＭＴＲ−１Ｐ）への可逆的加リン酸分解を触媒する。ＭＴＡＮは、ＭＴＡの、アデニン及び５−メチルチオ−α−Ｄ−リボースへの、並びにＳ−アデノシル−Ｌ−ホモシステイン（ＳＡＨ）の、アデニン及びＳ−リボシル−ホモシステイン（ＳＲＨ）への可逆的加水分解を触媒する。続いて、形成されたアデニンは、再利用され、ヌクレオチドに変換される。基本的に、ヒト細胞における遊離アデニンの唯一の供給源がこれらの酵素の作用の結果である。ＭＴＲ−１Ｐは、その後、連続的な酵素作用によってメチオニンに変換される。
【０００９】
ＭＴＡは、スペルミジンの形成の際の、脱炭酸Ｓ−アデノシルメチオニンからプトレシンへのアミノプロピル基の移動に関する反応の副生成物である。この反応は、スペルミジンシンターゼによって触媒される。スペルミジンシンターゼは、ＭＴＡの蓄積による生成物阻害に対して極度の感受性がある。したがって、ＭＴＡＰ又はＭＴＡＮの阻害は、細胞におけるポリアミン生合成及びアデニンのサルベージ経路を大幅に制限する。同様に、ＭＴＡは、Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）及びアシル−アシルキャリアタンパク質からのアシル化ホモセリンラクトンの細菌による合成の副生成物であり、ここにおいて、その後のラクトン化がＭＴＡ及びアシル化ホモセリンラクトンの放出を引き起こす。アシル化ホモセリンラクトンは、ヒト組織に対する細菌病原性に関与している細菌における細菌クオラムセンシング分子である。最近の研究により、グラム陽性菌及びグラム陰性菌の両方に共通するため、種間細胞対細胞コミュニケーションにおいて機能する「ユニバーサルシグナル」として提案されている第２のコミュニケーションシステム（オートインデューサー２、ＡＩ−２）が同定された。再度、ＭＴＡＮは、ＡＩ−２の前駆体であるＳ−リボシル−ホモシステイン（ＳＲＨ）を生成する。微生物におけるＭＴＡＮ又はＭＴＡＰの阻害は、ＭＴＡの除去を妨げ、経路を生成物阻害に付し、それによって、クオラムセンシング経路の生成を減少させ、微生物感染の病原性を減少させる。微生物におけるＭＴＡＮの阻害は、ＳＲＨの形成を妨げ、第２のクオラムセンシング経路の生成を減少させる。
【００１０】
遺伝子欠失によるＭＴＡＰ欠乏症は、多数の悪性腫瘍とともに報告されている。これらの細胞におけるＭＴＡＰ酵素機能の喪失は、密接に関連したＭＴＡＰ及びｐ１６／ＭＴＳ１腫瘍サプレッサー遺伝子の９番染色体上のホモ接合性欠失によるものであることがわかっている。ｐ１６／ＭＴＳ１がないことが、おそらくは腫瘍の原因であるので、ＭＴＡＰ活性の欠如は遺伝子欠失の結果であり、癌の原因ではない。しかし、ＭＴＡＰがないことによって、これらの細胞がプリンの供給について主にデノボ経路に依存するよう、これらの細胞におけるプリン代謝が変更される。それにより、これらの細胞が、デノボ経路をブロックするメトトレキサート、アラノシン及びアザセリンのような阻害剤に対して異常に感受性となる。したがって、メトトレキサート、アラノシン又はアザセリンの、ＭＴＡＰ阻害剤との併用療法は、非常に有効な抗腫瘍特性を有する。
【００１１】
ＭＴＡＰ阻害剤はまた、赤血球（ＲＢＣ）に感染するマラリアなどの寄生虫感染症に対して極めて有効であるが、これはそれらがプリン生合成のデノボ経路を欠くためである。寄生原虫は、その成長及び増殖について、サルベージ経路によって生じるプリンに完全に依存している。したがって、ＭＴＡＰ阻害剤は、宿主ＲＢＣに対する負の作用を全く有することなく、これらの寄生体を死滅させるが、これはＲＢＣが最終分化細胞であり、プリンを合成せず、ポリアミンを産生せず、増殖しないためである。
【００１２】
上記で参照された特許明細書に記載された化合物のイミノ糖部分は、１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール化合物を形成するようＣ−１からＣ−４の間に位置する窒素原子を有する。リビトール環中、窒素原子の位置は、酵素の結合にとって重要であり得る。さらに、糖部分とヌクレオシド塩基類似体の間の結合の位置は、酵素阻害活性にとって重要であり得る。上記の化合物は、糖環のＣ−１に、その結合を有する。
【００１３】
本出願者はまた、糖環中の窒素原子の位置が変化しており、さらに、２個の窒素原子が糖環の一部を形成する、その他のヌクレオシドホスホリラーゼ及びヌクレオシダーゼ阻害剤を開発した。糖部分と塩基類似体を結合する代替様式も調べられており、結果として、糖部分がメチレン架橋によってヌクレオシド塩基類似体と結合している種類の阻害剤が得られている。これらのその他の阻害剤はＰＣＴ／ＮＺ０３／００１８６に記載されている。
【００１４】
しかし、ＰＮＰ、ＰＰＲＴ、ＭＴＡＰ、ＭＴＡＮ及びＮＨの新規阻害剤の継続中の必要性は残っている。詳しくは、本出願人は、ここで、驚くべきことに、上記のメチレンが結合している化合物のエチレンが結合している類似体が、ＰＮＰの強力な阻害剤であるということを見出した。同じ種類の化合物がＰＰＲＴ、ＭＴＡＰ、ＭＴＡＮ及びＮＨの阻害剤であることが予想される。
【００１５】
したがって、本発明の目的は、ＰＮＰ、ＰＰＲＴ、ＭＴＡＰ、ＭＴＡＮ及び／若しくはＮＨの阻害剤である化合物を提供すること、又は少なくとも有用な選択肢を提供することである。
【００１６】
［発明の記載］
したがって、本発明は、第１の態様において、次式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体又はその製薬上許容される塩又はそのエステルプロドラッグ型を提供する。
【化１】
2008540642.tif 000002
［式中、
ＡはＮ又はＣＨであり、
ＢはＯＨ又はＮＨ２であり、
ＤはＨ、ＯＨ、ＮＨ２又はＳＣＨ３であり、
ＺはＯＨ又はＳＱである（ここで、Ｑは場合により置換されていてもよいアルキル、アラルキル又はアリール基である）］。
【００１７】
ＡはＣＨであることが好ましい。或いは、ＡはＮであってもよい。
【００１８】
ＢはＯＨであることもまた好ましい。或いは、ＢはＮＨ２である。
【００１９】
ＤはＨであることがさらに好ましい。或いは、ＤはＮＨ２、ＯＨ又はＳＣＨ３であり得ることが好ましい。
【００２０】
本発明のいくつかの好ましい化合物では、ＺはＯＨである。その他の好ましい化合物では、ＺはＳＱである。
【００２１】
本発明のさらに好ましい化合物は、ＺがＯＨであり、ＡがＣＨであり、ＢがＯＨであり、ＤがＨ又はＮＨ２であるものである。
【００２２】
本発明のその他の好ましい化合物は、ＺがＳＱであり、ＡがＣＨであり、ＢがＮＨ２であり、ＤがＨであるものである。
【００２３】
本発明の好ましい化合物として、以下が挙げられる：
（ｉ）（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン；
（ｉｉ）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−（メチルチオメチル）−ピロリジン；
（ｉｉｉ）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−（エチルチオメチル）−ピロリジン；
（ｉｖ）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−（２−フルオロエチルチオメチル）−ピロリジン；
（ｖ）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシエチルチオメチル）−ピロリジン；
（ｖｉ）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−（プロピルチオメチル）−ピロリジン；
（ｖｉｉ）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−（イソプロピルチオメチル）−ピロリジン；
（ｖｉｉｉ）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−（ブチルチオメチル）−ピロリジン；
（ｉｘ）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−（シクロヘキシリルチオメチル）−ピロリジン；
（ｘ）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−（シクロヘキシルメチルチオメチル）−ピロリジン；
（ｘｉ）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−（シクロペンチルチオメチル）−ピロリジン；
（ｘｉｉ）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−（フェニルチオメチル）−ピロリジン；
（ｘｉｉｉ）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−（４−フルオロフェニルチオメチル）−ピロリジン；
（ｘｉｖ）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−（４−クロロフェニルチオメチル）−ピロリジン；
（ｘｖ）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−（３−クロロフェニルチオメチル）−ピロリジン；
（ｘｖｉ）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−（４−メチルフェニルチオメチル）−ピロリジン；
（ｘｖｉｉ）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−（３−メチルフェニルチオメチル）−ピロリジン；
（ｘｖｉｉｉ）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−（ベンジルチオメチル）−ピロリジン；
（ｘｉｘ）（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（９−デアザグアニン−９−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン；
（ｘｘ）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザグアニン−９−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−（メチルチオメチル）−ピロリジン；
（ｘｘｉ）（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（９−デアザヒポキサンチン−９−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン；
（ｘｘｉｉ）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザヒポキサンチン−９−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−（メチルチオメチル）−ピロリジン；
（ｘｘｉｉｉ）（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（９−デアザキサンチン−９−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン；
（ｘｘｉｖ）（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（９−デアザキサンチン−９−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−（メチルチオメチル）−ピロリジン；
（ｘｘｖ）（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（８−アザ−９−デアザアデニン−９−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン；
（ｘｘｖｉ）（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（８−アザ−９−デアザアデニン−９−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−メチル−ピロリジン；
（ｘｘｖｉｉ）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（８−アザ−９−デアザアデニン−９−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−（ベンジルチオメチル）−ピロリジン；
（ｘｘｖｉｉｉ）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（８−アザ−９−デアザアデニン−９−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−（メチルチオメチル）−ピロリジン；
（ｘｘｉｘ）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（８−アザ−９−デアザアデニン−９−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−（エチルチオメチル）−ピロリジン；
（ｘｘｘ）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（８−アザ−９−デアザアデニン−９−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−（プロピルチオメチル）−ピロリジン；
（ｘｘｘｉ）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（８−アザ−９−デアザアデニン−９−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−（イソプロピルチオメチル）−ピロリジン；
（ｘｘｘｉｉ）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（８−アザ−９−デアザアデニン−９−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−（ブチルチオメチル）−ピロリジン；
（ｘｘｘｉｉｉ）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（８−アザ−９−デアザアデニン−９−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−（フェニルチオメチル）−ピロリジン；
（ｘｘｘｉｖ）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（８−アザ−９−デアザアデニン−９−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−（４−フルオロフェニルチオメチル）−ピロリジン；
（ｘｘｘｖ）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（８−アザ−９−デアザアデニン−９−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−（４−クロロフェニルチオメチル）−ピロリジン；
（ｘｘｘｖｉ）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（８−アザ−９−デアザアデニン−９−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−（３−クロロフェニルチオメチル）−ピロリジン；
（ｘｘｘｖｉｉ）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（８−アザ−９−デアザアデニン−９−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−（４−メチルフェニルチオメチル）−ピロリジン；
（ｘｘｘｖｉｉｉ）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（８−アザ−９−デアザアデニン−９−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−（３−メチルフェニルチオメチル）−ピロリジン；
（ｘｘｘｉｘ）（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（８−アザ−９−デアザグアニン−９−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン；
（ｘｌ）（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（８−アザ−９−デアザグアニン−９−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−メチル−ピロリジン；
（ｘｌｉ）（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（８−アザ−９−デアザグアニン−９−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−（メチルチオメチル）−ピロリジン；
（ｘｌｉｉ）（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（８−アザ−９−デアザヒポキサンチン−９−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン；
（ｘｌｉｉｉ）（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（８−アザ−９−デアザヒポキサンチン−９−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−メチル−ピロリジン；
（ｘｌｉｖ）（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（８−アザ−９−デアザヒポキサンチン−９−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−（メチルチオメチル）−ピロリジン；
（ｘｌｖ）（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（８−アザ−９−デアザキサンチン−９−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン；及び
（ｘｌｖｉ）（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（８−アザ−９−デアザキサンチン−９−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−（メチルチオメチル）−ピロリジン。
【００２４】
本発明の第２の態様では、式（Ｉ）の化合物の製薬上有効な量を含む薬剤組成物を提供する。
【００２５】
本発明のもう１つの態様では、治療を必要とする患者に式（Ｉ）の化合物の製薬上有効な量を投与することを含む、プリンホスホリボシルトランスフェラーゼ、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ、５’−メチルチオアデノシンホスホリラーゼ、５’−メチルチオアデノシンヌクレオシダーゼ及び／又はヌクレオシド加水分解酵素を阻害することが望ましい疾患又は状態を治療する方法を提供する。
【００２６】
疾患又は状態としては、癌、細菌感染及び原虫感染及びＴ細胞媒介性疾患、例えば、乾癬、関節炎及び移植拒絶が挙げられる。
【００２７】
本発明のさらなる一態様では、１種又は複数のこれらの疾患又は状態を治療するための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００２８】
本発明のなおさらなる一態様では、式（Ｉ）の化合物の調製方法を提供する。
【００２９】
［詳細な説明］
定義
用語「アルキル」は直鎖及び分岐鎖アルキル基の両方を含むものとする。同じ技術用語がアラルキル基の非芳香族部分に当てはまる。アルキル基の例として、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、２−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基及び１−メチル−２−エチルプロピル基が挙げられる。
【００３０】
用語「アリール」は、４〜１８個の炭素原子を有する芳香族基を意味し、複素芳香族基を含む。例として、単環式基、並びに二環式基及び三環式基などの縮合基が挙げられる。いくつかの例として、フェニル基、インデニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、アズレニル基、ヘプタレニル基、ビフェニル基、インダセニル基、アセナフチル基、フルオレニル基、フェナレニル基、フェナントレニル基、アントラセニル基、シクロペンタシクロオクテニル基及びベンゾシクロオクテニル基、ピリジル基、ピロリル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ベンズイミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インドリジニル基、プリニル基、インダゾリル基、フリル基、ピラニル基、ベンゾフリル基、イソベンゾフリル基、チエニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、オキサゾリル基及びイソキサゾリル基が挙げられる。
【００３１】
用語「アラルキル」とは、アリール置換基を有するアルキル基を意味する。
【００３２】
用語「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。
【００３３】
用語「場合により置換されていてもよい」とは、場合により置換されていてもよい基に関連して、その基が、アルキル基、アルコキシ基（ここで、アルキル基は上記で定義のとおり）、ハロゲン原子、アミノ基、カルボン酸基、カルボキシレートアルキルエステル基又はアルキルチオ基の中から選択される１個又は複数の置換基を保持し得ることを意味する。
【００３４】
本明細書において、用語「プロドラッグ」とは、誘導体のｉｎ  ｖｉｖｏ生体内変換によって式（Ｉ）で定義される化合物が生じるような、式（Ｉ）の化合物の薬理学的に許容される誘導体を意味する。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、修飾がｉｎ  ｖｉｖｏで切断されて親化合物が生じるような方法で、化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製できる。
【００３５】
用語「製薬上許容される塩」とは、無機酸又は有機酸に由来する非毒性塩に当てはまるものとし、例えば、以下の酸性塩が挙げられる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パルモエート（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩及びウンデカン酸塩。
【００３６】
用語「患者」は、ヒト及び非ヒト動物を含む。
【００３７】
阻害化合物の説明
本発明のエチレンが結合している化合物は、ＰＮＰの驚くほど強力な阻害剤である。メチレン結合を含むＰＮＰ阻害化合物の種類は、本出願人のＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＮＺ０３／００１８６に記載されている。メチレンが結合している化合物は、ヒトＰＮＰ及び熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）ＰＮＰの十分に分離した遷移状態にマッチするよう設計された。本出願人はこのメチレンが結合している種類の詳細な研究を実施した。
【００３８】
本出願人は、ＰＮＰ酵素及びメチレンが結合している化合物の活性についてのそれらの個々の知識に基づいて、エチレンが結合している化合物が強力なＰＮＰ阻害剤であるということ、又はＰＮＰ阻害活性を示すということさえ全く予測しなかった。これまでは、結合中の余分の炭素原子の存在がエチレン種を不活性にすると考えられていた。結合中に余分の炭素原子を含むことが、ＰＮＰ酵素の阻害に最適であるとわかっている長さを超えて、リボース模倣体（アミン部分）と塩基部分の間の距離を延ばすと考えられていた。ＰＮＰ酵素についての先行技術及び本出願人のこれまでの特別な知見が、エチレンが結合している化合物を合成すること及びその活性を調べることから離れるよう実質的に教示した。しかし、本発明の化合物は、予想された最適な長さの外側にある結合にもかかわらず、ヒトＰＮＰの驚くほど強力な阻害剤であるとわかる。実際、本発明の一化合物（化合物１）は、ヒトＰＮＰについて０．４６±０．０５ｎＭというＫｉ＊、治療可能性を有するのに十分な効力を有する。
【００３９】
阻害化合物の合成
本化合物はいずれの方法によって調製してもよい。しかし、それらを、アミン部分と塩基部分を独立に合成することと、次いで、塩基部分をアミン部分の環中の窒素原子と結合することによって調製することが好ましい。好ましい一実施形態では、エチレン結合は、２位置換アセトアルデヒド部分の形で塩基部分上に構築し、次いで、還元アミノ化反応によってアミン部分と結合する。
【００４０】
一般的態様
本発明の化合物は、遊離塩基形態及び塩形態の両方で有用である。
【００４１】
当然のことではあるが、Ｂ及び／又はＤがヒドロキシ基である式（Ｉ）の化合物という表現は、対応するアミドのエノール型互変異性型のものであり、これはアミド型で広く存在する。エノール型互変異性という表現の使用は、より少ない構造式が本発明の化合物を表すことを簡単に可能にする。
【００４２】
活性化合物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、直腸内に、鼻腔に、口腔内に又は埋め込みリザーバーによることを含む、種々の経路によって患者に投与できる。投与される化合物の量は、患者の性質並びに治療される障害の性質及び程度に従って大きく異なる。通常、成人ヒトのための投与量は、１未満〜１０００ミリグラム、好ましくは０．１〜１００ミリグラムの範囲にある。いずれかの個々の患者に必要とされる具体的な投与量は、種々の因子、例えば、患者の年齢、体重、全体的な健康、性別などに応じて変わる。
【００４３】
本化合物は、経口投与のために、固体又は液体製剤、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、溶液、懸濁液及び分散液に製剤することができる。このような製剤は、本明細書に列挙されていないその他の経口投与計画と同様に、当技術分野で周知である。錠剤形態では、本化合物は、従来の錠剤基剤、例えば、ラクトース、スクロース及びコーンスターチを用い、結合剤、崩壊剤及び潤滑剤とともに錠剤化できる。結合剤は、例えば、コーンスターチ又はゼラチンであり得、崩壊剤はジャガイモデンプン又はアルギン酸であり得、潤滑剤はステアリン酸マグネシウムであり得る。カプセル剤の形での経口投与には、希釈剤、例えば、ラクトース及び乾燥コーンスターチを使用できる。着色剤、甘味料又は矯味剤などのその他の成分を添加できる。
【００４４】
経口使用のために水性懸濁液が必要とされる場合には、有効成分を、水及びエタノールなどの担体と合わせることができ、乳化剤、懸濁剤及び／又は界面活性剤も使用できる。着色剤、甘味料又は矯味剤も添加できる。
【００４５】
本化合物はまた、生理学上許容される希釈剤、例えば、水又は生理食塩水中での注射によって投与できる。希釈剤は１種又は複数のその他の成分、例えば、エタノール、プロピレングリコール、オイル又は製薬上許容される界面活性剤を含み得る。
【００４６】
本化合物はまた、局所投与できる。本化合物の局所投与のための担体としては、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋及び水が挙げられる。本化合物は、皮膚又は粘膜への局所投与のためのローション又はクリーム中の成分として存在し得る。このようなクリームは、１種又は複数の製薬上許容される担体に懸濁された、又は溶解された活性化合物を含み得る。適した担体としては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水が挙げられる。
【００４７】
本化合物はさらに、持続放出システムによって投与できる。例えば、それらをゆっくりと溶解する錠剤又はカプセル剤に組み込むことができる。
【実施例】
【００４８】
以下の実施例が本発明をさらに示す。当然のことではあるが、本発明は実施例に制限されない。
【００４９】
実施例１：（３Ｓ，４Ｓ）−１−［２−（９−デアザ−ヒポキサンチン−９−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルピロリジン（１）［ＤＡＤ−Ｅｔ−イムシリン（ｌｍｍｕｃｉｌｌｉｎ）−Ｈ］の合成
【化２】
2008540642.tif 000003
アルゴン下、−７８℃で、ジエチルエーテル（４０ｍＬ）及びアニソール（１６ｍＬ）中、臭化物１ａ（２．００ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．３Ｍ溶液５．３０ｍＬ、６．９０ｍｍｏｌ）を加えた。薄層クロマトグラフィーによって、出発物質が残っていないことを確認した。ジメチルホルムアミド（４．４ｍＬ、５７．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、混合物を室温に加温させた。ジクロロメタン（２００ｍＬ）を加え、この溶液を水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーに付すと、化合物１ｂ（１．２０ｇ、７０％）が白色固体として得られた。
【００５０】
【化３】
2008540642.tif 000004
アルゴンの雰囲気下、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１．２０ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に懸濁し、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．３Ｍ溶液１．９４ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）を加えると、黄色溶液が得られ、これを１５分間撹拌した。アルデヒド１ｂ（０．５００ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を固体として加え、この溶液を室温に加温させ、次いで、２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーに付すと、化合物１ｃ（０．４５０ｇ、９１％）が淡黄色の固体として得られた。
【００５１】
【化４】
2008540642.tif 000005
アルゴンの雰囲気下、テトラヒドロフラン（１１ｍＬ）中アルケン１ｃ（０．９７０ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ボランジメチルスルフィド（３．１２ｍＬ、３２．９ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を室温で１８時間撹拌した。水酸化ナトリウム（１．９７ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）を水（４ｍＬ）に溶解し、次いで、この溶液にジエチルエーテル（２ｍＬ）を０℃でゆっくりと加えた。３０％過酸化水素水溶液（３０％ｗ／ｗ、８ｍＬ）をゆっくりと加え、混合物を室温で３時間撹拌した。ジクロロメタン（１００ｍＬ）を加え、混合物を水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、溶媒を除去した。シリカゲルでの残渣のクロマトグラフィーにより、化合物１ｄ（０．６７０ｇ、６５％）が白色固体として得られた。
【００５２】
【化５】
2008540642.tif 000006
室温で、ジクロロメタン（２ｍＬ）中アルコール１ｄ（１００ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）の溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（１７６ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）を加えると、黄色の沈殿が得られた。この混合物を１０分間撹拌し、次いで、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付すと、化合物１ｅ（４１ｍｇ、４１％）が得られた。４６０ｍｇのアルコール１ｄを用いてこの反応を反復し、ただし酸化剤とともに２分間のみ静置し、迅速に精製を実施した。化合物１ｅの収率は７１％に高まったが、この物質はＮＭＲ分光法によって純粋ではないことがわかった。
【００５３】
【化６】
2008540642.tif 000007
室温で、メタノール（１ｍＬ）中アミン１ｆ（６０ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ、参照文献１）の溶液に、アルデヒド１ｅ（１１０ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を１５分間撹拌した。次いで、この溶液に水素化シアノホウ素ナトリウム（２９ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）を加え、これをさらに３０分間撹拌した。混合物をシリカゲル上に吸着させ、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付すと、化合物１ｇ（２０ｍｇ、１４％）が黄褐色のゴム状物質として得られた。
【００５４】
【化７】
2008540642.tif 000008
エタノール（１ｍＬ）及びアンモニアで飽和したメタノール（０．５ｍＬ）中、１ｇ（１３ｍｇ、０．０３１５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭素上の１０％パラジウム（２０ｍｇ）を加え、混合物を、水素雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。この混合物を濾過し、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーに付すと、化合物１ｈ（５ｍｇ、５４％）が黄褐色のゴム状物質として得られた。
【００５５】
【化８】
2008540642.tif 000009
化合物１ｈ（４ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を濃塩酸（１ｍＬ）中で２時間加熱還流した。溶媒を除去すると、化合物１（ＤＡＤ−Ｅｔ−イムシリン（Ｉｍｍｕｃｉｌｌｉｎ）−Ｈ）塩酸塩（３ｍｇ、７３％）が白色固体として得られた。
【００５６】
実施例２：（３Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（９−デアザ−アデニン−９−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−メチルチオメチルピロリジン（２）［メチルチオ−ＤＡＤ−Ｅｔ−イムシリン（Ｉｍｍｕｃｉｌｌｉｎ）−Ａ］の合成
【化９】
2008540642.tif 000010
３−シアノプロピル安息香酸塩（２ｂ）
乾燥アセトン（１００ｍｌ）中、ブロモブチロニトリル（２ａ）（７．４５ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）、安息香酸ナトリウム（１４．５ｇ、１０１ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（３４．２ｇ、１０１ｍｍｏｌ）及びモレキュラーシーブス（１ｇ）の混合物を還流下で４時間加熱した。反応混合物をＲＴに冷却し、セライトパッドを通して濾過し、濃縮乾固した。ジクロロメタンを加え、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３、続いて、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル、１：４）に付すと、９．５ｇ（１００％）の（２ａ）が透明なシロップとして得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．０２〜８．１２（ｍ，２Ｈ）、７．４１〜７．５９（ｍ，３Ｈ）、４．４２（ｔ，２Ｈ）、２．５２（ｔ，２Ｈ）、２．１３（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １７１．５（Ｃ）、１６６．７（Ｃ）、１３４．０（ＣＨ）、１３３．６（ＣＨ）、１３０．５（ＣＨ）、１３０．１（ＣＨ）、１３０．０（ＣＨ）、１２８．９（ＣＨ）、１１９．３（Ｃ）、６３．１（ＣＨ２）、２５．４（ＣＨ２）、１４．８（ＣＨ２）。
【００５７】
４−（トリチルオキシ）ブタンニトリル（２ｃ）
メタノール（８０ｍｌ）中、安息香酸塩（２ｂ）（９．５ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）の混合物に、水（２０ｍｌ）及び２Ｍ  ＮａＯＨ（１０ｍｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を２Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍｌ）で処理し、１５分間撹拌し、次いで、濃縮乾固し、真空乾燥すると白色固体が得られ、これをさらに精製を行わずに次のステップに用いた。乾燥ピリジン中、粗物質を塩化トリチル（１０．４９ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で１７時間撹拌し、濃縮乾固した。酢酸エチルを加え、混合物を水で２回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル、１：９）に付すと、トリチル誘導体（２ｃ）、１５ｇ（９１％）が白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．２０〜７．４２（ｍ，１５Ｈ）、３．２１（ｔ，２Ｈ）、２．４４（ｔ，２Ｈ）、１．８５〜１．９（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １４７．３（Ｃ）、１４４．３（Ｃ）、１２８．９（ＣＨ）、１２８．３（ＣＨ）、１２７．６（ＣＨ）、１２７．５（ＣＨ）、１１９．９（Ｃ）、８７．２（Ｃ）、６１．７（ＣＨ２）、２６．７（ＣＨ２）、１４．８（ＣＨ２）。
【００５８】
２−（（ジメチルアミノ）メチレン）−４−（トリチルオキシ）ブタンニトリル（２ｄ）
トリチル誘導体（２ｃ）（１ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶解した。ブレドレック（Ｂｒｅｄｅｒｅｃｋ）の試薬（０．８４ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）を加え、共栓付フラスコ中で反応混合物を１３０℃で１時間撹拌した。ブレドレックの試薬（０．８４ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）を再度加え、混合物を１３０℃で２時間撹拌し、濃縮乾固した。クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル、１：４）に付すと、ジメチルアミノ誘導体（２ｄ）、０．７３ｇ（６２．５％）が透明シロップとして得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．２１〜７．４５（ｍ，１５Ｈ）、６．２５（ｓ，１Ｈ）、３．１７（ｔ，２Ｈ）、３．００（ｓ，６Ｈ）、２．２６（ｔ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １５１．２（ＣＨ）、１４４．７（Ｃ）、１２９．１（ＣＨ）、１２８．２（ＣＨ）、１２７．３（ＣＨ）、１２２．９（Ｃ）、８７．０（Ｃ）、６９．７（Ｃ）、６３．９（ＣＨ２）、３４．５（ＣＨ３）、２８．４（ＣＨ２）。
【００５９】
（Ｅ／Ｚ）−３−（シアノメチルアミノ）−２−（トリチルオキシメチル）アクリロニトリル（２ｅ）
化合物（２ｄ）（０．７２２ｇ、１．８８８ｍｍｏｌ）を乾燥メタノール（５０ｍｌ）に溶解した。酢酸ナトリウム（１．２３９ｇ、１５．１０ｍｍｏｌ）及び重硫酸アミノアセトニトリル（１．１６４ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流下で５時間撹拌した。混合物を濃縮乾固した。クロロホルムを加え、次いで、反応混合物を水で２回洗浄し、濃縮乾固した。クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル、１：２）に付すと、シス−トランス異性体の混合物（２ｅ）、０．７４ｇ（１００％）が淡黄色の泡状物質として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．２２〜７．４４（ｍ，３０Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４３（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．８６〜５．９４（ｍ，１Ｈ）、４．７９〜４．８５（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．６６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．３５（ｔ，２Ｈ）、３．１８（ｔ，２Ｈ）、２．２６〜２．３２（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １４６．７（ＣＨ）、１４６．６（ＣＨ）、１４３．０（Ｃ）、１４２．２（Ｃ）、１２７．６（ＣＨ）、１２７．１（ＣＨ）、１２６．９（ＣＨ）、１２６．５（ＣＨ）、１２６．１（ＣＨ）、１２１．０（Ｃ）、１１４．９（Ｃ）、１１４．８（Ｃ）、８７．０（Ｃ）、８５．８（Ｃ）、８１．３（Ｃ）、７９．３（Ｃ）、６２．７（ＣＨ２）、６１．５（ＣＨ２）、３４．２（ＣＨ２）、３３．９（ＣＨ２）、３０．１（ＣＨ２）、２７．７（ＣＨ２）。
【００６０】
３−アミノ−４−（２−（トリチルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（２ｆ）
室温で、乾燥ジクロロメタン中、ニトリル（２ｅ）（０．７４ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＢＵ（１．７ｍｌ、１１．２８ｍｍｏｌ）を加えた。クロロギ酸メチル（０．４４ｍｌ、５．６４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物をＲＴで１７時間撹拌した。次いで、メタノール（４ｍｌ）を加え、１時間後、得られた溶液をジクロロメタン（１５０ｍｌ）で希釈し、２Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍｌ）、続いて、重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮すると、シロップが得られた。クロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル、１：２）に付すと、ピロール（２ｆ）、０．５０８ｇ（６８．６％）が透明なシロップとして得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．１３〜７．３１（ｍ，１５Ｈ）、６．３５（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．１８（ｔ，２Ｈ）；２．４９（ｔ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １４２．９（Ｃ）、１４１．８（Ｃ）、１２７．７（ＣＨ）、１２６．８（ＣＨ）、１２６．１（ＣＨ）、１２１．３（ＣＨ）、１１４．２（Ｃ）、１１０．３（Ｃ）、８６．２（Ｃ）、６３．４（ＣＨ２）、２３．９（ＣＨ２）。
【００６１】
７−（２−（トリチルオキシ）エチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２ｇ）
ピロール（２ｆ）（０．４８０ｇ、１．２２０ｍｍｏｌ）を無水ＥｔＯＨ（１５ｍｌ）に溶解した。酢酸ホルムアミジン（０．６３５ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４時間加熱還流した。溶液を濃縮乾固した。クロマトグラフィー（酢酸エチル）に付すと、（２ｇ）、０．４２ｇ（８２％）が固化シロップとして得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ８．４７（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．１２〜７．４１（ｍ，１５Ｈ）、３．３０〜３．３５（ｍ，２Ｈ）；３．０（ｔ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １５２．８（Ｃ）、１４９．６（ＣＨ）、１４６．０（Ｃ）、１４４．６（Ｃ）、１３０．２（ＣＨ）、１３０．０（ＣＨ）、１２９．０（ＣＨ）、１２８．３（ＣＨ）、１１５．３（Ｃ）、１１４．０（Ｃ）、８８．２（Ｃ）、６５．１（ＣＨ２）、２５．８（ＣＨ２）。
【００６２】
Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−（７−（２−（トリチルオキシ）エチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンズアミド（２ｈ）
ピロロ−ピリミジン（２ｆ）（０．４ｇ、０．９５１ｍｍｏｌ）を乾燥ピリジン（１５ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。塩化ベンゾイル（２ｍｌ、１７．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＲＴで１７時間撹拌した。得られた溶液をジクロロメタンで希釈し、水、続いて、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮すると、シロップが得られた。クロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル、１：４）に付すと、過度にＮ−ベンゾイル化された物質（ｏｖｅｒ−Ｎ−ｂｅｎｚｏｙｌａｔｅｄ  ｍａｔｅｒｉａｌ）がシロップとして得られた。これを乾燥ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（１ｍｌ）で処理した。この溶液をＲＴで１７時間撹拌し、濃縮乾固した。クロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル、１：２）に付すと、（２ｈ）、０．５３ｇ（８９％）が白色泡状物質として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ  ８．４（ｓ，１Ｈ）、８．１（ｍ，１Ｈ）、７．８〜８．０（ｍ，４Ｈ）、７．１３〜７．４９（ｍ，２１Ｈ）、３．４（ｔ，２Ｈ）；３．１（ｔ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  ｄ  １７１．５（Ｃ）、１６７．５（Ｃ）、１５１．７（Ｃ）、１４８．８（ＣＨ）、１４４．８（Ｃ）、１４２．８（Ｃ）、１３３．８（ＣＨ）、１３２．２（ＣＨ）、１３１．３（ＣＨ）、１３０．４（ＣＨ）、１３０．２（ＣＨ）、１２９．１（ＣＨ）、１２８．７（ＣＨ）、１２８．５（ＣＨ）、１２８．１（ＣＨ）、１２７．３（ＣＨ）、１１６．３（Ｃ）、１１４．４（Ｃ）、８７．０（Ｃ）、６３．９（ＣＨ２）、２４．９（ＣＨ２）。
【００６３】
Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−（７−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンズアミド（２ｉ）
酢酸水溶液（８０％、５ｍｌ）にＮ−ベンゾイル誘導体（２ｈ）（０．２ｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）を溶解し、６０℃で４時間撹拌した。得られた溶液を真空濃縮すると、シロップが得られた。クロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル、１：１）に付すと、（９）、１１１ｍｇ（９０％）が透明なシロップとして得られた。
【００６４】
Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−（７−（２−オキソエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンズアミド（２ｊ）
乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）にアルコール（２ｉ）（７８ｍｇ、２０２μｍｏｌ）を溶解し、デス−マーチン  ペルヨージナン（１．５当量、１２８ｍｇ）で処理した。反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。得られた溶液をエーテルで希釈し、１Ｍ  ＮａＯＨで処理した。１５分後、有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮すると、シロップが得られた。クロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル、１：１）に付すと、（２ｊ）、７１ｍｇ（９２％）が透明なシロップとして得られた。
【００６５】
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（９−デアザ−アデニン−９−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−メチルチオメチルピロリジン（２）［メチルチオ−ＤＡＤ−Ｅｔ−イムシリン−Ａ］
Ｅｖａｎｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４８（２００５）４６７９〜４６８９頁（スキーム１参照のこと）に報告される方法論に従って、メタノール中、室温で、水素化シアノホウ素ナトリウムを用いる還元的アミノ化によって、アセトアルデヒド誘導体（２ｊ）を（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチルチオメチルピロリジン（２ｋ）と結合させることができ、次いで、生成物をメタノール性アンモニアで処理することによってＮ−ベンゾイル保護基を除去し、標題化合物（２）を得ることができる。
【００６６】
実施例３：阻害研究
ヒトＰＮＰに対して、ＤＡＤ−Ｅｔ−イムシリン−Ｈの初期（Ｋｉ）及び平衡（Ｋｉ＊）解離定数を調べた。
【００６７】
イノシンの加リン酸分解の阻害剤解離定数は、阻害剤濃度を変えた、初期及び平衡反応速度測定値に基づいていた（Ｍｉｌｅｓ，Ｒ．Ｗ．、Ｔｙｌｅｒ，Ｐ．Ｃ．、Ｆｕｒｎｅａｕｘ，Ｒ．Ｈ．、Ｂａｇｄａｓｓａｒｉａｎ，Ｃ．Ｋ．及びＳｃｈｒａｍｍ，Ｖ．Ｌ．（１９９８）Ｏｎｅ−ｔｈｉｒｄ−ｔｈｅ−ｓｉｔｅｓ  ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  ｓｔａｔｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｆｏｒ  ｐｕｒｉｎｅ  ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｓｅ、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３７、８６１５〜８６２１頁；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｊ．Ｆ．及びＷａｌｓｈ，Ｃ．Ｔ．（１９８８）Ｔｈｅ  ｂｅｈａｖｉｏｕｒ  ａｎｄ  ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ  ｏｆ  ｓｌｏｗ−ｂｉｎｄｉｎｇ  ｅｎｚｙｍｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ、Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．Ｒｅｌａｔ．Ａｒｅａｓ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．６１、２０１〜３０１頁）。
【００６８】
反応は、６０ｍＵ／ｍｌのキサンチンオキシダーゼを含む５０ｍＭ  ＫＨＰＯ４  ｐＨ７．４中、１ｍＭ  イノシンを含有する反応混合物（２５℃）にｈｕＰＮＰ（１．４ｎＭ）を加えることによって開始した。イノシンの加リン酸分解によって形成されたヒポキサンチンを尿酸に酸化し、２９３ｎｍで分光光度法によってモニターした（尿酸の吸光係数ε２９３＝１２．９ｍＭ−１ｃｍ−１）。
【００６９】
酵素濃度は初期及び最終遅発性阻害平衡（ｆｉｎａｌ  ｓｌｏｗ−ｏｎｓｅｔ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｅｑｕｉｌｉｂｒｉａ）を特性決定するために必要な時間の間、１．０を超えない吸光度変化が得られるよう調整した。
【００７０】
過剰の基質及び持続的な生成物枯渇が、初期速度状態の延長を提供した。ほとんどの場合阻害剤化合物の濃度は、２状態遅発性強力結合阻害（ｔｗｏ−ｓｔａｔｅ  ｓｌｏｗ−ｏｎｓｅｔ  ｔｉｇｈｔ−ｂｉｎｄｉｎｇ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）の簡単な分析に必要とされる酵素濃度よりも＞１０倍高かった（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｊ．Ｆ．及びＷａｌｓｈ，Ｃ．Ｔ．（１９８８）  Ｔｈｅ  ｂｅｈａｖｉｏｒ  ａｎｄ  ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ  ｏｆ  ｓｌｏｗ−ｂｉｎｄｉｎｇ  ｅｎｚｙｍｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ、Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．Ｒｅｌａｔ．Ａｒｅａｓ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．６１、２０１〜３０１頁）。阻害定数Ｋｉは、初期阻害剤結合ステップの酵素及び阻害剤（化合物１）間の可逆平衡を表す。Ｋｉは、種々の阻害剤濃度の初期速度を競合阻害の方程式：νｉ＝（ｋｃａｔ×Ｓ）／（Ｋｍ（１＋Ｉ／Ｋｉ）＋Ｓ）（式中、νｉは初期反応速度であり、ｋｃａｔは触媒ターンオーバー数であり、Ｋｍはミカエリス定数であり、Ｋｉは酵素−阻害剤複合体（ＥＩ）の解離定数であり、Ｉは阻害剤濃度であり、Ｓは基質濃度である）に適合することによって求めた。遅発性平衡後に形成された複合体の解離定数（Ｋｉ＊）は、ν＝（ｋｃａｔ×Ｓ）／（Ｋｍ（１＋Ｉ／Ｋｉ＊）＋Ｓ）によって求めた（式中、νは定常状態反応速度であり、その他の変数は上記と同様である）。
【００７１】
ｈｕＰＮＰに対する、化合物１の初期（Ｋｉ）及び平衡（Ｋｉ＊）解離定数は、それぞれ、１．６±０．３ｎＭ及び０．４６±０．０５ｎＭであるとわかった。
【００７２】
本発明は実施例によって説明したが、本発明の範囲から逸脱することなく変法又は改変を行うことができるということは理解されなければならない。さらに、特定の特徴に対する既知等価物が存在する場合には、このような等価物は、本明細書において具体的に言及されるかのように組み込まれる。
【００７３】
［産業上の利用可能性］
本発明は、ＰＮＰ、ＰＰＲＴ、ＭＴＡＰ、ＭＴＡＮ及び／又はＮＨの阻害剤である化合物に関する。したがって、本化合物は、ＰＮＰ、ＰＰＲＴ、ＭＴＡＰ、ＭＴＡＮ及び／又はＮＨの阻害が望ましい疾患の治療において有用であると予想される。このような疾患として、癌及び細菌感染、原虫感染又はＴ細胞媒介性疾患が挙げられる。
【国際調査報告】
2008540642.tif 000012
2008540642.tif 000013
2008540642.tif 000014