(57)【要約】  本発明は、経口用懸濁液剤のための粉剤、およびそれから製造される経口用懸濁液剤に関し、これはアジスロマイシン非二水和物およびアジスロマイシン変換安定化賦形剤を含有し、この賦形剤は、懸濁液中に加えられた場合、アジスロマイシンのこの形態のアジスロマイシンの他の形態への変換を減少させる。本発明はさらに、経口用懸濁液剤中に少なくとも１つのシクロデキストリンを含ませることによる、経口用懸濁液剤中のアジスロマイシン非二水和物の形態変換を減少させるための方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）アジスロマイシン非二水和物、および
ｂ）シクロデキストリン、
を含有する、経口用投与剤形。
【請求項２】
シクロデキストリンが、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン誘導体、ヒドロキシエチルシクロデキストリン誘導体およびスルホブチルエーテルシクロデキストリン誘導体から成る群から選択される、請求項１に記載の経口用投与剤形。
【請求項３】
変換促進剤をさらに含有する、請求項２に記載の経口用投与剤形。
【請求項４】
変換促進剤が、矯味矯臭剤および揮発性有機成分から成る群から選択される、請求項３に記載の経口用投与剤形。
【請求項５】
矯味矯臭剤が、バニラ、グレープ、チェリー、バナナ、およびそれらの混合物から成る群から選択される、請求項４に記載の経口用投与剤形。
【請求項６】
揮発性有機成分が、酢酸３−メチル−ブチルおよびイソ吉草酸イソアミルから成る群から選択される、請求項５に記載の経口用投与剤形。
【請求項７】
アジスロマイシン非二水和物が、アジスロマイシンのイソプロパノール溶媒和物を含む、請求項１〜６のいずれかに記載の経口用投与剤形。
【請求項８】
アジスロマイシン非二水和物が、アジスロマイシンのエタノール溶媒和物を含む、請求項１〜６のいずれかに記載の経口用投与剤形。
【請求項９】
アジスロマイシン非二水和物が、アジスロマイシンのセスキ水和物を含む、請求項１〜６のいずれかに記載の経口用投与剤形。
【請求項１０】
アジスロマイシン非二水和物が、アジスロマイシンの一水和物を含む、請求項１〜６のいずれかに記載の経口用投与剤形。
【請求項１１】
ヒトに対して約0.2mgA／kg体重〜約200mgA／kg体重のアジスロマイシンをさらに含む、請求項１〜６のいずれかに記載の経口用投与剤形。
【請求項１２】
変換促進剤を含有している経口用懸濁液剤中で、該経口用懸濁液剤中に少なくとも１つのシクロデキストリンを含ませることにより、アジスロマイシン非二水和物の形態変換を減少させる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
アジスロマイシンは、9−デオキソ−9a−アザ−9a−メチル−9a−ホモエリスロマイシンＡともよばれ、二水和物の形態、ならびに多くの非二水和物の形態で存在する。
【技術背景】
【０００２】
アジスロマイシンは各種の感染症、特に尿管、気管、肺、副鼻腔および内耳の感染症の治療のために投与される。
【０００３】
小児科の患者を治療する際に、アジスロマイシンを、単回または複数回の投与治療単位で投与する経口用懸濁液剤の投与剤形で投与する。経口用懸濁液剤は、投与されるアジスロマイシンの量のより良い調節ができること、および多くの小児科の患者は他の経口用投与剤形を飲み込むことができないことから、小児の治療目的には好ましい。しかしながら、アジスロマイシンの極端に苦い味のために、適切な矯味矯臭剤が、患者のコンプライアンスを確実にし、そして飲用後の嘔吐を減少させるために必要とされる。  これまでのところ、アジスロマイシンの経口用懸濁液剤は、アジスロマイシン二水和物ならびにアジスロマイシンの苦味をマスクするために用いられるバナナ、チェリーおよびバニラ矯味矯臭剤を含んでいる。
【０００４】
現在、アジスロマイシン非二水和物の経口用懸濁液剤の使用が検討されている。アジスロマイシン非二水和物もまた極端に苦い味を有する。この苦味のために、これらのアジスロマイシン非二水和物の経口用懸濁液剤も、苦味をマスクしそして患者のコンプライアンスを確実にするための、適切な矯味矯臭剤または甘味剤をさらに必要とするだろう。不運なことに、アジスロマイシン非二水和物の形態は、多くの矯味矯臭化経口用懸濁液剤で用いた場合、安定ではなくそして多くの場合急速に他の形態のアジスロマイシンに転換する。アジスロマイシン二水和物では矯味矯臭化経口用懸濁液剤中での転換はみられない。
【０００５】
アジスロマイシンの一つの形態から他への転換は、その結果得られるアジスロマイシン形態が当初のアジスロマイシン形態とは生物学的に同等ではない可能性があるために、望ましいものではない。アジスロマイシン形態転換による生物学的同等性のこの変化の可能性は、患者へのアジスロマイシンの低用量または過剰用量での投与をもたらす可能性があり、このことは特に、より厳密な投与計画を要求する小児患者について重大である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
形態転換は医薬製剤において望ましい特性ではないために、それゆえに、経口用懸濁液剤中で形態転換速度を減少させるための、アジスロマイシン非二水和物を安定化させる手段が必要とされる。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明はアジスロマイシン非二水和物およびシクロデキストリンを含有する経口用投与剤形に関する。
【０００８】
本発明はさらに、経口用懸濁液剤中にシクロデキストリンを含有させることによる、アジスロマイシン非二水和物の形態転換を減少させる方法に関する。
【０００９】
水性媒体中の懸濁液中に付された場合、アジスロマイシンの非二水和物の多くの形態は、異なった形態のアジスロマイシンへと転換する。本願中で、「形態転換」という表現は、アジスロマイシン非二水和物の最初の形態から、１またはそれ以上の異なった形態のアジスロマイシン非二水和物への変換、および／またはアジスロマイシン二水和物への変換として定義される。例えば、以下の実施例１で示されているように、バルクのアジスロマイシン非二水和物形態Ｇは、脱イオン水中に懸濁された場合に著しい形質転換を受ける。
【００１０】
さらに、実施例１、２および３で示されるように、多くのアジスロマイシンの非二水和物の形質転換速度は、この懸濁液中にさらに転換促進剤、例えば矯味矯臭剤または矯味矯臭剤の構成成分を含んでいる場合には、著しく増加する。
【００１１】
本発明での経口用投与剤形という表現は、懸濁液剤のための粉末および経口用懸濁液剤を意味する。
【００１２】
本発明の経口用懸濁液剤は、アジスロマイシン非二水和物の経口用懸濁液剤を含んでおり、この中でアジスロマイシン非二水和物形態の転換速度は少なくとも１つのシクロデキストリンを添加することで著しく減少する。本発明の懸濁液剤のための粉末は、アジスロマイシン非二水和物およびシクロデキストリンを含有する懸濁液剤のための粉末であり、これは水性媒体で再構成されて本発明の経口用懸濁液剤を生成する。
【００１３】
この経口用懸濁液剤において、アジスロマイシン非二水和物は、（ａ）完全に媒体中に懸濁してもよく、または（ｂ）部分的に媒体中に懸濁しそして部分的に媒体中の溶液中に存在してもよい。本発明の経口用懸濁液剤はさらに、媒体中に懸濁されているアジスロマイシンを含有するか、またはその中でアジスロマイシンが、振盪、攪拌もしくは混合の後で、媒体中で一時的に懸濁している、水性媒体を含んでいる。
【００１４】
本発明において、経口用懸濁液剤は、アジスロマイシン非二水和物の経口投与のための単回投与または複数日の投与剤形であり、本発明の経口用懸濁液剤のための粉末を適切な水性媒体と混合することにより調製される。
【００１５】
本願で用いられている「アジスロマイシン非二水和物」とは、アジスロマイシンの二水和物形態（アジスロマイシン二水和物）である形態Ａ以外の、アジスロマイシンの全ての多形体、同形体、包接体、塩類、溶媒和物および水和物を含む、全ての無晶性および結晶性形態のアジスロマイシンを意味する。
【００１６】
本発明で用いられているアジスロマイシン非二水和物は、粉末の形態、または、アジスロマイシン非二水和物粉末および場合によっては少なくとも１つの製薬的に受容できる賦形剤からあらかじめ作成された、アジスロマイシン顆粒もしくはアジスロマイシン集合化粒子の形態であって良い。
【００１７】
アジスロマイシン非二水和物には、米国特許番号4,474,768に記載され、本願中で「形態Ｂ」と指定されたもののような、アジスロマイシンの吸湿性水和物を含んでいる。
【００１８】
好ましくは、このアジスロマイシン非二水和物は代わりの各種の結晶形態の一つで存在し、それには、出願日が2002年5月21日で発明の名称が「アジスロマイシンの結晶形態」である、米国特許出願番号（USSN）10/152,106で開示された、形態Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｊ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、ＱおよびＲが含まれ、またはそうした結晶形態の２つまたはそれ以上の混合物を含んでいる。
【００１９】
より好ましくは、アジスロマイシン非二水和物は、アジスロマイシンのエタノール溶媒和物またはアジスロマイシンのイソプラパノール溶媒和物である。そうしたアジスロマイシンのエタノールおよびイソプラパノール溶媒和物の例は、発明の名称が「アジスロマイシンのエタノレート、製造方法、およびその医薬組成物」であるSinger等による米国特許番号6,365,574、および発明の名称が「アジスロマイシン一水和物のイソプロパノール包接化合物およびその製造方法」であるKarimian等による米国特許番号6,245,903またはUSSN 10/152,106にて開示されている。
【００２０】
US 6,365,574、US 6,245,903およびUSSN 10/152,106の教唆は、参照により、全体を本願に組み入れる。
【００２１】
ファミリーＩおよびファミリーII同形体はアジスロマイシンの水和物および／または溶媒和物である。空洞中の溶媒分子は、特定の条件下で溶媒と水の間で交換される傾向がある。それゆえに、同形体の溶媒／水含量はある程度まで変動する。形態Ｂ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｊ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、およびＰはアジスロマイシンのファミリーＩに属し、そしてセル寸法がａ＝16.3±0.3Å、ｂ＝16.2±0.3Å、ｃ＝18.4±0.3Åおよびβ＝109±２°である単斜晶系のP21空間群に属する。
【００２２】
形態Ｆのアジスロマイシンは、単結晶構造を有する式C38H72N2O12・H2O・0.5C2H5OHのアジスロマイシンのエタノール溶媒和物であり、特にアジスロマイシン一水和物半エタノール溶媒和物である。形態Ｆはさらに、粉末試料中で２−５質量％の水と１−４質量％のエタノールを含有することで特徴付けられる。形態Ｆの単結晶は、２個のアジスロマイシン、２個の水および１個のエタノールを含む非対称的単位を有する、単斜晶系空間群P21で、一水和物／半エタノレートとして、結晶化する。これは全てのファミリーＩのアジスロマイシン結晶形態に対して同形体である。理論的な水およびエタノール含量は、それぞれ、2.3および2.9％である。
【００２３】
形態Ｇのアジスロマイシンは、単結晶構造中で式C38H72N2O12・1.5H2Oを有する、アジスロマイシンのセスキ水和物である。形態Ｇはさらに、粉末試料中で2.5−６質量％の水と＜１質量％の有機溶媒を含有することで特徴付けられる。形態Ｇの単結晶構造は、非対称的単位あたり２個のアジスロマイシン、３個の水から成っている。これは理論的な水含量の3.5％を有するセスキ水和物に相当する。形態Ｇの粉末試料の水含量は約2.5から約６％の範囲である。総残余有機溶媒は、結晶化で用いた対応する溶媒の１％未満である。
【００２４】
形態Ｈのアジスロマイシンは式C38H72N2O12・H2O・0.5C3H8O2のアジスロマイシンの一水和物・半1.2プロパンジオール溶媒和物である。形態Ｈは、アジスロマイシン遊離塩基の一水和物／半プロピレングリコール溶媒和物である。
【００２５】
形態Ｊのアジスロマイシンは、単結晶構造を有する式C38H72N2O12・H2O・0.5C3H7OHの、アジスロマイシン一水和物・半ｎ−プロパノール溶媒和物である。形態Ｊはさらに粉末試料中で２−５質量％の水と１−５質量％のｎ−プロパノールを含有することで特徴付けられる。計算された溶媒含量は、ｎ−プロパノールが約3.8％および水が約2.3％である。
【００２６】
形態Ｍのアジスロマイシンは、式C38H72N2O12・H2O・0.5C3H7OHのアジスロマイシンのイソプロパノール溶媒和物であり、特に、アジスロマイシン一水和物・半イソプロパノール溶媒和物である。形態Ｍはさらに粉末試料中で２−５質量％の水と１−４質量％の2−プロパノールを含有することで特徴付けられる。形態Ｍの単結晶構造は、一水和物／半イソプロプラノレート溶媒和物であるだろう。
【００２７】
形態Ｎのアジスロマイシンは、ファミリーＩの同形体の混合物である。この混合物は、種々の百分率の同形体Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｊ、Ｍ他、ならびに種々の量の水および有機溶媒、例えばエタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、プロピレングリコール、アセトン、アセトニトリル、ブタノール、ペンタノール等を含んでもよい。水の質量％は１〜5.3％の範囲であってよく、そして有機溶媒の総質量％は、各溶媒含量が0.5〜４％として、２〜５％であってよい。
【００２８】
形態Ｏのアジスロマイシンは、式C38H72N2O12・0.5H2O・0.5C4H9OHを有し、単結晶構造データによれば、アジスロマイシン遊離塩基の半水和物・半ｎ−ブタノール溶媒和物である。
【００２９】
形態Ｐのアジスロマイシンは、式C38H72N2O12・H2O・0.5C5H12Oを有する、アジスロマイシン遊離塩基の半水和物・半ｎ−ペンタノール溶媒和物である。
【００３０】
形態Ｑのアジスロマイシンは、式C38H72N2O12・H2O・0.5C4H8Oを有する、アジスロマイシン遊離塩基の半水和物・半テトラヒドロフラン溶媒和物である。これは約４％の水および約4.5％のTHFを含有する。
【００３１】
形態Ｄ、ＥおよびＲはファミリーIIのアジスロマイシンに属し、そしてセル寸法がａ＝8.9±0.4Å、ｂ＝12.3±0.5Åおよびｃ＝45.8±0.5Åである斜方晶系のP21 2121空間群に属する。形態ＱはファミリーＩおよびIIとは区別される。
【００３２】
形態Ｄのアジスロマイシンは、単結晶構造中で式C38H72N2O12・H2O・C6H12を有する、アジスロマイシン一水和物・一シクロヘキサン溶媒和物である。形態Ｄはさらに粉末試料中で２−６質量％の水と３−12質量％のシクロヘキサンを含有することで特徴付けられる。単結晶データから、形態Ｄの計算された水および溶媒の含量は、それぞれ、2.1％および9.9％である。
【００３３】
形態Ｅのアジスロマイシンは、式C38H72N2O12・H2O・C4H8Oを有する、アジスロマイシン一水和物・一テトラヒドロフラン溶媒和物である。形態Ｅは単結晶分析から、一水和物および一THF溶媒和物である。
【００３４】
形態Ｒのアジスロマイシンは、式C38H72N2O12・H2O・C5H12Oを有する、アジスロマイシン一水和物・一メチルtert−ブチルエーテル溶媒和物である。形態Rは、2.1質量％の理論的水含量および10.3質量％のメチルtert−ブチルエーテル含量を有する。
【００３５】
アジスロマイシンの非二水和物はさらに、発明の名称が「9−デオキソ−9a−アザ−9a−メチル−9a−ホモエリスロマイシンＡの同構造偽多形」である米国特許出願番号10/390,573、および発明の名称が「新規な無晶性9−デオキソ−9a−アザ−9a−メチル−9a−ホモエリスロマイシンＡ、その製造方法、およびその使用」である米国特許出願番号10/624,911で開示されたアジスロマイシンの形態を含む。
【００３６】
本願中で用いられる「バルクのアジスロマイシン」という表現は、賦形剤を加えないアジスロマイシン粒子を意味する。本発明中では、バルクのアジスロマイシンは粉砕されるか、または未粉砕である。
【００３７】
本発明での転換促進剤とは、アジスロマイシンの非二水和物および水を含有する懸濁液剤中に含ませた場合、懸濁液中でのアジスロマイシンの非二水和物形態から他のアジスロマイシンの形態への転換速度を増加させる物質である。典型的な転換促進剤には、矯味矯臭剤、またはその矯味矯臭剤の揮発性有機成分（例えば、酢酸3−メチル−ブチルまたはイソ吉草酸イソアミル）のようなその構成成分、および、単独で転換を促進する矯味矯臭剤のような、１またはそれ以上の転換促進剤と組み合わせた増粘剤、が含まれる。
【００３８】
本発明のシクロデキストリンには、例えば、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ジメチル−β−シクロデキストリン、トリメチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン誘導体、ヒドロキシエチルシクロデキストリン誘導体、スルホブチルエーテルシクロデキストリン誘導体およびそれらの混合物を含んでいる。より好ましいシクロデキストリンには、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン誘導体、スルホブチルエーテルシクロデキストリン誘導体およびそれらの混合物を含んでおり、そして最も好ましいシクロデキストリンはスルホブチルエーテルシクロデキストリン誘導体およびそれらの混合物を含んでいる。使用すべきシクロデキストリンの最小量は、アジスロマイシン非二水和物を有する懸濁液剤中で、アジスロマイシン非二水和物の著しい形態転換を防止するに十分な量である。
【００３９】
典型的には、アジスロマイシンに対するシクロデキストリンの質量比は0.1：１から10：１の間である。好ましくは、アジスロマイシンに対するシクロデキストリンの質量比は0.4：１から５：１の間である。高いレベルのより水溶性シクロデキストリン誘導体を懸濁液剤の安定性を増加させるために組み入れることができる。
【００４０】
本願での「製薬学的に受容可能な」という表現は、一般に安全で非毒性であり生物学的にも他でも望ましくない性質はもたないこと、そしてヒトの医薬用途だけではなく獣医領域での医薬用途でも受容可能であることを意味している。本発明において、賦形剤および水性媒体は製薬学的に受容可能である。
【００４１】
本発明での水性媒体には、非矯味矯臭化水、矯味矯臭化水、または天然もしくは人工の果実性もしくはそれ以外の芳香性の水溶液、例えば飲料を含む。
【００４２】
本発明において、経口用懸濁液剤中の、アジスロマイシンの苦味を、単独または組合せた矯味矯臭剤に包含することによってマスクすることが好ましい。組成物中に組み入れられる矯味矯臭剤は、合成香油および芳香性芳香族化合物および／または天然油、植物、葉、花、果実等からの抽出物ならびにそれらの配合物から選ばれて良い。それらには、桂皮油、冬緑油、薄荷油、丁子油、月桂樹油、アニス油、ユーカリ油、タイム油、ニオイヒバ油、ナツメグ油、セージ油、苦扁桃油、およびカッシア油を含むことができる。さらに有用な矯味矯臭剤は、バニラ、柑橘類油（レモン、オレンジ、グレープ、ライムおよびグレープフルーツを含む）、および、果実のエッセンス（リンゴ、バナナ、ナシ、モモ、イチゴ、キイチゴ、サクランボ、プラム、パイナップル、アンズ等を含む）である。矯味矯臭剤の量は所望の官能性を含む種々の因子に依存してよい。一般に矯味矯臭剤は、再構成される懸濁液剤の体積あたり0.002から約3.0質量％の量で存在するだろう。
【００４３】
好ましい矯味矯臭剤とは、再構成後の製剤の上昇したpHにおいてほぼ５日間一定の芳香を提供するものである。より好ましくは、矯味矯臭剤は、バニラ、グレープ、サクランボ、バナナおよびそれらの混合物から成る群から選択される。さらにより好ましい矯味矯臭剤は、サクランボとバナナの配合物を含む。そうした好ましい矯味矯臭剤はさらにバニラクリーム（creme de vanilla）を含んでよい。そうした矯味矯臭剤はブッシュ・ボーク・アレン・インク（シカゴ、イリノイ州）から購入可能である。
【００４４】
本発明において、矯味矯臭化は糖または人工甘味剤を用いた甘味化は含まない。
【００４５】
本発明の好ましい実施態様において、矯味矯臭剤のような転換促進剤、および本発明の懸濁液剤を作成するための粉末を含有している経口用懸濁液剤は、少なくとも１つのシクロデキストリンを含んでいる。
【００４６】
本発明の全ての経口用懸濁液剤、およびそれらを再構成するPOSは場合により非粘性甘味剤を含むことができる。適切な非粘性甘味剤には、例えば、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、タウマチンおよびモネリンを含む。
【００４７】
他の賦形剤および発色剤もまた本発明のPOSへ加えてもよい。
【００４８】
本発明のアジスロマイシン懸濁液剤は、アジスロマイシンの他に、総量で再構成した懸濁液剤の体積あたり0.1から85質量％の１またはそれ以上の濃厚剤（thickening agent）を含むこともできる。
【００４９】
濃厚剤は増粘剤（viscosifying agent）であってよい。
これらの増粘剤は、例えば、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、マルチトールおよびポリデキストロースを含む。
【００５０】
懸濁化剤として機能する他の適切な濃厚剤は、例えば、親水コロイドゴムおよびそうした目的のために知られた粘土を含み、その例には、キサンタンゴム、グアールゴム、イナゴマメゴム、トラガントガム、アカシア、ベントナイト、ケイ酸マグネシウム・アルミニウム等が含まれる。
【００５１】
代わりに、アジスロマイシン懸濁液剤は、１またはそれ以上の懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボマー、ナトリウムを有する微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等を含むことができる。これらの懸濁化剤もまた再構成した懸濁液剤の体積あたり0.3から10質量％の量で用いることができる。
【００５２】
分散剤もまた、再構成した懸濁液剤の体積あたり0.05から２質量％の量で用いることができる。分散剤には、カボット・コーポレーション（Cabot Corporation、ボストン、マサチューセッツ州）からCab-O-Sil(R)の商標名で、およびデグッサAG（Degussa AG、デュッセルドルフ、ドイツ）からAerosil(R)の商標名で入手できる、コロイド状二酸化ケイ素が含まれる。
【００５３】
保存剤もまた、再構成した懸濁液剤の体積あたり0.01から１質量％の量で用いることができる。適切な保存剤は良く知られており、例えば安息香酸ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン等である。
【００５４】
発色剤には、それに限定はされないが、二酸化チタニウムおよび／または、F. D. & Cとして知られているもの、色素類、アルミニウムレーキおよび天然発色剤（例えば、グレープ皮抽出物、ビート赤色粉末、ベータカロチン、アナト（annato）、カルミン、ウコン、トウガラシ等）のような食品に適した色素を含む。発色剤は、本発明の組成物では任意の成分であるが、使用する場合は、一般に、再構成した懸濁液剤の体積あたり約２質量％までの量で存在するだろう。
【００５５】
懸濁液剤のための粉末もまた、（１）湿潤剤、例えばソルビタンモノラウレートおよびポリソルベート80；（２）消泡剤、ならびに（３）甘味剤、例えばグルコース、ショ糖、果糖、麦芽糖、グリセリン、ソルビトール、キシリトールおよびマンニトール、のような慣用の任意成分を含んでもよい。
【００５６】
人工甘味料もまた使用できる。それらには、アスパルテーム、サッカリンナトリウム、サッカリンカルシウム、アセスルファムカリウム、タウマチンおよびモネチンが含まれる。人工甘味料は、再構成した懸濁液剤の体積あたり0.01から１質量％までの量で使用できる。
【００５７】
典型的には、本発明の懸濁液剤のための粉末は、非凝結性で自由流動性の粉末であって、薬局または小売販売店に直接販売され、そして薬剤師により実際の懸濁液剤に調製される。したがって、経口用懸濁液剤は、患者に摂取される実際の投与剤形である。再構成した懸濁液剤の典型的な有効期限は約１から14日である。
【００５８】
経口用懸濁液剤のための粉末を製造するために、各種の成分を秤量し、粉砕しそして配合する。
【００５９】
懸濁液剤のための粉末の成分を、再構成前に媒体と一緒に混合する必要はない。したがって、粉末は不均質であっても実質的にその成分の均質な混合物であってもよい。
【００６０】
好ましくは、粉末は一様に均質なその成分の混合物を含む。このことは、懸濁物のバッチを個別のボトルへとまたはサシェット（sachet）投与剤形のための小袋（pouches）のような他の包装へと充填する場合に特に重要である。
【００６１】
懸濁液剤のための粉末の成分は、混和、混合、攪拌、振盪、転倒回転、回転により、またはPOS成分を配合するための他のどのような方法によってでも、配合できる。粉末成分を混合する場合、アジスロマイシンおよび賦形剤は、Ｖブレンダー、トートブレンダー、ダブルコーンブレンダーまたは他の好ましい低剪断条件下で機能可能な装置のいずれかのような、適切な装置中で、低剪断条件下で配合されることが好ましい。好ましくは、アジスロマイシンと矯味矯臭剤を混和し、そして他の賦形剤は別に混和する。最終的にこれらの２つの混和物を混和しそして脱凝集する。
【００６２】
本発明は、成分を配合するためのこれらの特定の条件に制限されると考えられるべきではなく、この開示に基づいて、成分がその基本的な性質を保持しそしていかなる大きな成分分離もなく、ＰＯＳの成分の実質的な均質性が他の方法で達成できるというような他の条件を通して、有利な性質が達成できると理解されるだろう。
【００６３】
好ましい経口用懸濁剤は、水性媒体で再構成した後で容易に再懸濁できそして再構成後の保存中にケーク化しないものである。好ましい懸濁剤には、ショ糖が用いられる場合はショ糖NF、および入手可能な場合は無水性賦形剤を、再構成時の容易な懸濁化を確実にするために含まれている。
【００６４】
本発明の目的のために、アジスロマイシンは単独でまたは他の治療剤と組み合わされて投与できる。
【００６５】
典型的には、アジスロマイシンは、一日あたり体重１kgにつき約0.2mg（mg／kg／日）から約200mg／kg／日の範囲の投与量で、単回または分割投与（すなわち、一日あたり１から４回投与）にて、投与されるが、治療される患者の動物種、体重および症状ならびに選択された特定の投与経路に依存して変更は必然的に生じるだろう。好ましい投与量は約２mg／kg／日から約50mg／kg／日である。
【００６６】
好ましくは、経口用懸濁液剤のための粉末は、単回使用または複数回使用のボトルの投与剤形である。最も好ましいボトルは、子供による操作不可のキャップ付60cc高密度ポリエチレン（HDPE）ボトルである。水性媒体の特定の体積は典型的には経口用懸濁液剤のための粉末を含有するボトルに加えられ、そして均質に再構成された懸濁液剤が得られるように振盪する。
【００６７】
他の好ましい実施態様では、経口用懸濁液剤のための粉末は、単位用量小包（時には該分野では「サッシェ」とよばれる）の投与形態であり、通常、経口用懸濁液剤を調製するときに水性媒体に注ぎ込まれる。もちろん、経口用懸濁液剤のための粉末および単位用量小包は、患者により直接に摂取されないことに注意する。むしろ、これらは適切な媒体中で再構成される。これらの表現は、それにもかかわらず、本発明の目的のための「投与剤形」の範囲内であると考えられる。
【００６８】
経口用懸濁液剤のための粉末は、通常、単回用量の投与、または１〜10日の投与期間にわたって複数回投与のいずれかに適したアジスロマイシンの量を含んでいる。
【００６９】
単回用量サッシェは水性媒体に注ぎ込まれるか、またはその代わりに、単回用量もしくは複数回用量の経口用懸濁液剤のための粉末を含有するボトル中に水性媒体が加えられる。
【００７０】
一般に、経口用懸濁液剤のための粉末を水性媒体と混合した場合、指示書通りに再構成されれば、それに含まれているアジスロマイシンは液体中に実質的に懸濁するが、溶解に対する懸濁の程度はpHのようないくつもの因子に依存している。
【００７１】
本発明の経口用懸濁液剤は細菌または原生動物の感染症の治療のために使用できる。本願で用いる「治療」という表現は、他に指示がなければ、細菌または原生動物の感染症の治療または予防を意味し、治癒すること、該感染症の症状を和らげ進行を遅らせることを包含する。
【００７２】
本願で用いる「細菌感染症」または「原生動物の感染症」という表現は、他に指示がなければ、哺乳類、魚類および鳥類で発症する細菌感染症および原生動物の感染症、ならびに細菌および原生動物の感染症に関連する疾患を意味し、これらは本発明の化合物のような抗生物質を投与することで治療または予防できる。そうした細菌感染症および原生動物の感染症、ならびにそうした感染症に関連する疾患には、それに限定されないが、以下の：肺炎、中耳炎、副鼻腔炎、気管支炎、扁桃腺炎、乳様突起炎、咽頭炎、リウマチ熱、糸球体腎炎、呼吸気管感染症、併発症を伴わない皮膚および軟組織感染症、膿瘍、骨髄炎、産褥熱、併発症を伴わない急性尿管感染症、尿道炎、子宮頸管炎、性感染症、潰瘍、ライム病、結膜炎、角膜炎、涙嚢炎、胃腸炎、歯原性感染症、ガス壊疽、ウシ呼吸器疾患、ウシ腸疾患、乳牛乳腺炎、ブタ呼吸器疾患、ブタ腸疾患、ウシ腐蹄症、ならびにイヌおよびネコの歯および口内感染症、が含まれる。他の、本発明の方法および組成物によって治療または予防できる細菌感染症および原生動物の感染症ならびにそうした感染症に関連する疾患は、J. P. Sanford等、“The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy,” 第26版、（アンチマイクロバイアル・テラピー、Inc.、1996）が参照できる。
【００７３】
「哺乳類」という表現は、分類学的に哺乳網のメンバーである個々の動物である。哺乳網は、例えばヒト、サル類、チンパンジー、ゴリラ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、イヌ、ネコ、マウスおよびラットを包含する。本発明で、好ましい哺乳類はヒトである。
【００７４】
前述の発明は説明のためにある程度詳しく記載されているが、当業者には、本願中に記載された本発明の範囲を逸脱することなく、変更や修正が可能であることを容易に理解されるであろう。
【実施例】
【００７５】
本発明は以下の実施例によりさらに説明される。しかしながら、本発明は本願に記載されている詳細に限定されることは意味しないと理解するべきである。
【００７６】
以下の実施例で使用される賦形剤は、以下のように入手した：ショ糖（グラニュー糖）はアムスター・コーポレーション（ニューヨーク、ニューヨーク州）のアメリカン・シュガー部門から；ソルビトール（ネオソルブ(R)P110）はロケッテ・アメリカ・インク（キオカク、アイオワ州）から；キサンタンゴム（ケルトロール(R)）はザ・ナツラスイート・ケルコ・カンパニー（サンジエゴ、カリフォルニア州）から；ヒドロキシプロピルセルロース（クルセル(R)-EF）カルボキシメチルセルロースナトリウム7LF PHはアクアロン・カンパニー（ホープウエル、バージニア州）から；リン酸ナトリウム、三塩基性、無水物はFMCコーポレーション（カータレト、ニュージャージー州）から；FD&C Red #40 濃縮レーキはワーナー・ジェンキンソン・カンパニー（セントルイス、ミズリー州）から；トルーシル噴霧乾燥化人工チェリー・フレーバー（#11929）、人工バニラクリーム・フレーバー（#11489）およびトルーシル人工バナナ・フレーバー（#15223）はブッシュ・ボーク・アレン・インク（シカゴ、イリノイ州）から；Ｂ＆Ｃバナナ濃縮人工“Ｋ”はバージニア・デア・エクストラクト・コ・インク（ブルックリン、ニューヨーク州）から；パーマシール(R)人工グレープ・フレーバー（ロット#5899019876）はジバウダン・ローレ・フレーバー（シンシナチ、オハイオ州）から；α−シクロデキストリンはアボカド・リサーチ・ケミカルズ（ヘイシャム、英国）から；β−シクロデキストリン（クレプトース(R)）はロケッテ・アメリカ・インク（キオカク、アイオワ州）から；γ−シクロデキストリンはEMDバイオサイエンス・インク（サンジエゴ、カリフォルニア州）；ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンはクレスターUSAインク（ハモンド、インジアナ州）から；およびスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンはサイデックス（CyDex）インク（ラネクサ、カンザス州）から入手した。全ての実施例で使用した水は脱イオン水である。
【００７７】
実施例で用いた、経口用懸濁液製剤のための３つの粉剤は以下のようである：
【表１】
2008524318.tif 000002
【００７８】
【表２】
2008524318.tif 000003
【００７９】
【表３】
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【００８０】
これらのPOS製剤は、それぞれの製剤成分を個別に秤量して密栓付60−cc高密度ポリエチレン（HDPE）ボトルに入れて調製した。得られた製剤を次にテュルブラ・ブレンダー（グレン・ミル・インク、メイウッド、ニュージャージー州）で５分間、乾燥混合した。粉末混合物を次に水18mlで再構成し、30秒間振盪し、そして制御した温度条件下で攪拌することなく保存した。
【００８１】
保存期間の終了時、このPOS試料を、ブフナー漏斗を標準の減圧濾過装置と共に用いて濾過した。ミリポアのプレフィルター（AP25、47mm）を懸濁した固形物の回収のために漏斗上にはめ込んだ。濾過の前に、再構成したPOS試料を200mlの計量フラスコに注ぎいれ、そして水で200mlに希釈した。これにより試料の粘度が減少し、迅速な濾過工程を容易にした。減圧を加えて、希釈したPOS試料をミリポアプレフィルター上に注ぎいれた。プレフィルターの上部に残存する分離された濾過物を、乾燥させるために２分間放置した。この乾燥工程の間、減圧を濾過装置に加えた。バルクの薬物のみ含有している懸濁液は、保存の完了時に直接に濾紙上に移し、試料調製中で記載した希釈工程は省いた。乾燥後、回収した濾過物を４ccのサンブローカーバイアル中に入れ、そして固体核磁気共鳴（SS−NMR）を用いて、アジスロマイシン二水和物（形態Ａ）への転換を定量のために分析した。
【００８２】
分析する各試料について、約300mgの試料を７mm ZrO スピンナー中にきっちりと詰めた。一次元13Cスペクトルを、広口径のブルッカー・アバンスDSX 500MHz NMR分光計（ブルッカー・バイオスピン・コーポレーション、ビルリカ、マサチューセッツ州）中に設置したブルッカー７mm BL CPMASプローブ上で、295Kで、1H−13C交差分極マジック角スピニング（CPMAS）を用いて、収集した。試料は、７mmスピナーに関する最大指定回転速度に相当する、7000Hzで回転させた。速い回転速度は回転する側波帯の強度を最小にした。シグナル感度を最適にするために、交差分極接触時間を2.3msに調節し、そして脱共役出力を65kHzに設定した。典型的には、総計で600スキャンが得られ、約30分の獲得時間（acquisition time）がもたらされた。スペクトルは、29.5ppmに設定したその最大の高磁場共鳴でアダマンタンの外部試料を用いて参照した。
【００８３】
８対の分離したピークが、形態Ｇ、Ｎ、ＭまたはＦの存在下で形態Ａの校正比に同定された。全てのピークの積分強度を、各非二水和物形態と共に３から81％の範囲で形態Ａを有する５つの異なった二元混合物を用いた計算過程のための入力として用いた。これにより、各ピーク対および各形態に関して、１つの非線形検量グラフが作成された。実験試料に関して、賦形剤からの重なりが全くみられないピークのみを優先的に積分した。次に、適切な検量グラフから形態Ａの未知の百分率を測定した。分析した各試料に関する最終的な結果は、各分離ピーク対からの測定の加重平均として算出した。
【００８４】
〔実施例１〕
アジスロマイシン非二水和物の水および矯味矯臭化経口用懸濁液剤中での安定性
アジスロマイシン非二水和物の様々な形態の、水および矯味矯臭化経口用懸濁液剤中での安定性を、調べた。特に、アジスロマイシン非二水和物の形態Ｇ、Ｍ、Ｎ、ＦおよびＪは個別にPOS製剤IIで用いた。これらのPOS製剤は水18mlと混合して再構成した。この懸濁液剤は次に５℃または30℃のいずれかで１、５および10日間保存した。バルクのアジスロマイシンの形態Ｇ、Ｍ、Ｎ、ＦおよびＪもまた水18mlにより再構成しそして同じ条件下で保存した。
保存期間の終了時、この懸濁液剤を濾過しそして懸濁した固形物を前述のように回収した。次にこれらの固形物を、回収したアジスロマイシン試料の、質量％（％ wt）で記述した、アジスロマイシン二水和物（形態Ａ）の存在量を定量するために、SS−NMRにより分析した。
【００８５】
【表４】
2008524318.tif 000005
【００８６】
表１は、形態Ｇ、Ｎ、ＭおよびＦが、POS製剤II懸濁液剤中で製剤化した場合、各形態の脱イオン水中に懸濁したバルク医薬と比較して、非常に大きな速度でアジスロマイシン二水和物へと転換したことを示している。これらのデータはPOS製剤のための構成成分の選択が、再構成し保存した場合に二水和物の形成を制限するために重要であることを証明している。
【００８７】
形態Ｇ、Ｍ、ＮおよびＦと違って、形態Ｊは、POS製剤IIを用いて作成した懸濁液剤へと組み入れた場合、二水和物へのより大きな転換速度は示さなかった。
【００８８】
形態Ｇのアジスロマイシンの安定性もまた、POS製剤Ｉ、IIおよびIIIから調製した懸濁液剤について調べた。形態Ｇのバルクの医薬物質は、製剤化および再構成の前に、＜１質量％の形態Ａを含んでいた。これらの懸濁液剤は水18mlで再構成されそして30℃で１および10日間保存された。アジスロマイシン二水和物（形態Ａ）への観察された転換を表２に示した。
【表５】
2008524318.tif 000006
【００８９】
この試験では、アジスロマイシンの形態Ｇ懸濁液剤中への各種の矯味矯臭剤成分の包含が、形態Ｇからアジスロマイシン二水和物（形態Ａ）への著しい転換をもたらすことが証明された。この試験はまた、アジスロマイシンの形態Ｇが、ショ糖とヒドロキシプロピルセルロース（HPC）を含みそしていかなる矯味矯臭剤成分も含まない懸濁液剤（製剤Ｉ）は、形態Ａへの転換を示さないことが証明された。この実施例はまた、懸濁液剤中で用いられた特定のバナナ・フレーバーが形態Ａへの転換速度を変えられることも示している。
【００９０】
〔実施例２〕
形態転換への個々の矯味矯臭剤およびショ糖の効果
提案された賦形剤を調べるために、アジスロマイシンの活性用量を、pHを8.16に調整した0.1Mリン酸緩衝系中に、可能性のある賦形剤の所望の量と共に、懸濁した。この緩衝系は、13.738ｇのNaH2PO4・H2Oを900mlの水に溶解し、水酸化ナトリウムでpHを8.16に調整し、そして水で溶液を１ルットルまで希釈して、作成した。一旦緩衝液で再構成した試料を、次に室温で所望の再構成された生成物の保存期間、保存した。アジスロマイシン生成物を次に濾過で分離し、そして得られた固形濾過物を、先に記載した、存在する二水和物の定量を可能にする、固体核磁気共鳴法で分析した。
懸濁液剤中での、アジスロマイシン形態Ｇからアジスロマイシン二水和物（形態Ａ）への転換に対する、各種の個別の矯味矯臭剤成分およびショ糖の効果を、以下のように調べた。
【００９１】
アジスロマイシン形態Ｇの820mg用量を秤量しそしてそれぞれ200mgの各矯味矯臭剤またはショ糖と混合した。この試験に用いた、各矯味矯臭剤の質量は、再構成されたPOS中で有効な矯味矯臭作用に必要と予想される量に合致するように選択された。この実施例において、５つの矯味矯臭剤、特定すれば、人工バニラクリーム、Ｂ＆Ｃバナナ、トルーシルバナナ、トルーシルチェリーおよび人工グレープを、ショ糖に加えて調べた。２成分の試料のそれぞれを次に18mlのpH＝8.16の緩衝液で再構成し、そして室温で１、５および10日間保存した。
【００９２】
18mlのpH＝8.16の緩衝液で再構成したアジスロマイシン形態Ｇのコントロール懸濁液剤を、同じ保存条件を用いて、各実験のシリーズで調べた。再構成された保存期間の終了時に、これらの試料を濾過して医薬生成物を分離し、そして存在するアジスロマイシン二水和物の量を定量するために、SS−NMR法を用いて分析した。
【００９３】
これらの試験の結果を以下の表３に示す。
【表６】
2008524318.tif 000007
【００９４】
先に実施例１で示したように、アジスロマイシン形態Ｇは、水のみと組み合わせた場合に、10日間の再構成期間で、著しい形態Ａへの転換を受けた。さらに、人工バニラクリーム、人工グレープ、トルーシルチェリー、Ｂ＆Ｃバナナまたはトルーシルバナナのような矯味矯臭剤と組み合わせた場合に、転換速度は実質的に増加した。
【００９５】
したがって、この試験は、これら５つの矯味矯臭剤は５〜10日の再構成した保存期間を有するアジスロマイシン形態Ｇの経口用懸濁液製剤での使用で安定化が必要であることを示している。しかしながら、人工バニラクリームおよびＢ＆Ｃバナナ矯味矯臭剤を伴った懸濁液剤は、再構成後最初の１日間はアジスロマイシン二水和物（形態Ａ）への転換を示さなかった。
【００９６】
さらに、矯味矯臭剤を含まないでショ糖を存在させることでは、ごく最小限の形態Ａへの転換が10日間にわたって観察されたのみであり、再構成された懸濁液剤中でのアジスロマイシン形態Ｇを安定化させるようにみえた。
【００９７】
この実施例は、形態転換を最小限にするアジスロマイシン非二水和物の経口用懸濁液剤のための、適切な賦形剤を選択するための簡単な方法を示していた。
【００９８】
〔実施例３〕
アジスロマイシン形態転換を促進する矯味矯臭剤の成分の同定
実施例１において、アジスロマイシン非二水和物を、経口用懸濁液剤の投与剤形としての使用に適した、矯味矯臭化懸濁液中で再構成した場合、アジスロマイシン形態転換が生じることが示された。さらに、Ｂ＆Ｃバナナに比較して、トルーシル人工バナナを含有する懸濁液剤中で得られた大きな転換速度は、トルーシル人工バナナがＢ＆Ｃバナナよりも、より多くの量の転換促進物質またはより効率的な転換促進物質を含むことを証明していた。
【００９９】
アジスロマイシン非二水和物の形態転換に対する懸濁液剤の矯味矯臭剤の各種の成分の効果を調べるために、実施例２の人工バニラクリーム、トルーシルチェリー、Ｂ＆Ｃバナナまたはトルーシルバナナの主要成分を、ガスクロマトグラフィーを用いて、同定し定量した。ショ糖もまた分析した。
【０１００】
分析のための試料は、各賦形剤の150mgを秤量して20mlの頭隙バイアル（headspace vial）（テクマール・コーポレーション、メーソン、オハイオ州）に入れ、２mlのN,N−ジメチルアセトアミド（DMAC）で希釈し、そして完全に試料を溶解させるために、ボルテックスミキサーで攪拌した。次に３mLの生理食塩水希釈液（0.25ｇ／ml塩化ナトリウム溶液）を試料に加えた。試料の頭隙バイアルをテフロン裏打ち隔膜および皺付キャップで密閉した。次に試料を簡単に攪拌して混合した。
【０１０１】
試料をHP 7694頭隙オートサンプラーシステム、ならびに、毛細管カラム操作のためのスプリット注入能力を有する水素炎イオン化検出器（ヒューレット・パッカード；パロアルト、カリフォルニア州）およびDB−624 静止相を有する30メートル×0.32mm I.D. 融合シリカ毛細管カラム（J&Wサイエンテフィック；ランチョ・コルドバ、カリフォルニア州）を装備したHP 6850シリーズのガスクロマトグラフィーを用いて分析した。機器のパラメーターは表４および５に記載している。これらの分析の結果を表６および７に示す。
【０１０２】
【表７】
2008524318.tif 000008
【０１０３】
【表８】
2008524318.tif 000009
【０１０４】
【表９】
2008524318.tif 000010
【０１０５】
【表１０】
2008524318.tif 000011
【０１０６】
このデータは、ショ糖およびバニラ矯味矯臭剤の両方が、アジスロマイシンの形態転換をもたらす可能性のある揮発性有機物をほんの痕跡程度のみ含有していることを示していた。このことはこれら２つの製剤成分のより低い転換速度とよく相関している。しかしながら、トルーシルチェリーおよびバナナ矯味矯臭剤は、これらの賦形剤のより大きな転換促進作用をもたらす可能性のある揮発性有機物をかなりの量で含有しているようであった。
【０１０７】
次に、これらの同定された溶媒成分の標準物質を、これらの矯味矯臭剤によりもたらされた安定性の問題の源を調べるために用いた。再構成されたPOS中でこれら各溶媒の推定濃度を、矯味矯臭剤中の各溶媒のGC−MS定量化を基に算出した。次に、各溶媒／成分の水溶液をそれらの濃度で作成し、そして各溶媒・溶液の18mlを、形態Ｇを用いた非矯味矯臭化POS製剤Ｉを再構成するために使用した。再構成した薬物懸濁液剤は、濾過しそしてこの期間内でのアジスロマイシン形態変化の定量化のためにSS−NMRで分析する前に、室温で24時間保存した。POS製剤ＩおよびIIを水の18mlで再構成し、そしてこの実験でコントロールとして使用するために、同じように保存した。この試験の結果は以下の表８で知ることができる。
【表１１】
2008524318.tif 000012
【０１０８】
水で再構成した場合、POS製剤II中のアジスロマイシン形態Ｇは、アジスロマイシン二水和物へおおよそ71％変換することが証明された。チェリー、トルーシルバナナおよびバニラ矯味矯臭剤を含まないPOS製剤IIであるPOS製剤Ｉでは、水で再構成した場合、アジスロマイシン二水和物への変換はみられなかった。水の代わりに、酢酸3−メチル−ブチルおよびイソ吉草酸イソアミル溶液によるPOS製剤Ｉの再構成では、アジスロマイシン二水和物への変換が増大した。この観察の結果、アジスロマイシンPOS製剤は、これらの有機成分の濃度を少なくした場合、または再構成されたPOSから同時になくした場合、より安定化するであろうということが明らかである。矯味矯臭剤は、最適のPOS安定性のためにそれらの有機成分を含まないものを選択すべきである。さらに、再構成されたPOS製剤の安定性は、多量のそれらの有機成分を有する製剤中のものの代わりに、少量のそれらの有機成分を含有する矯味矯臭剤に置き換えることによって、改善できる。
【０１０９】
これらの有機成分が独立した様式では転換を促進しないだろうということもまた証明された。0.785mg／mlの酢酸3−メチル−ブチルおよび0.562mg／mlのベンゾアルデヒド溶液
による再構成によって証明されたように、有機成分の組み合わせはまた、個々の分離した成分の効果と比較して、さらに二水和物種の形成を促進するように相互作用するだろう。この理由から、そうした現象を観察する可能性を最小限にするために、注意深い矯味矯臭剤の選択を通してそうした成分の組合せを避けるだけではなく、最少量の有機成分を含む矯味矯臭剤を選択することが有利である。
【０１１０】
同じ試験をまたアジスロマイシン形態Ｆを用いて行った。計算した溶媒の濃度を再び水中でのそれらの単独成分の溶液を作成するために使用し、そして形態Ｆを用いてPOS製剤Ｉの試料を再構成した。再構成した薬物懸濁液剤は、濾過しそしてこの期間内でのアジスロマイシン形態変化の定量化のためにSS−NMRで分析する前に、室温で24時間保存した。POS製剤IIを水で再構成し、そしてこの実験でコントロールとして使用するために、同じように保存した。この試験の内容と結果は以下の表９で知ることができる。
【表１２】
2008524318.tif 000013
【０１１１】
形態Ｆもまた、ベンズアルデヒドと別々かまたは組み合わせるかのいずれかで、酢酸3−メチル−ブチルを含んでいる、有機矯味矯臭成分の存在下における形態転換を証明した。この実験の間にまた、アジスロマイシン形態Ｆが、形態Ｇまたは他の形態に転換する傾向があることも観察された。
【０１１２】
〔実施例４〕
シクロデキストリンの添加による安定化
アジスロマイシン非二水和物である形態Ｇ、ＭおよびＦの再構成されたPOS製剤中での転換に対する、シクロデキストリンのような抱合剤の効果を調べた。
形態Ｇ、ＭおよびＦのアジスロマイシンはPOS製剤IIへと製剤化された。各種のシクロデキストリンをPOS製剤IIへと加え、そして得られた試料を水の18mlで再構成した。次に
この懸濁液剤を室温で24時間保存した。この保存時間の終了時に、懸濁液剤を濾過しそして回収した固形物を秤量し、そしてSS−NMRでアジスロマイシン二水和物（形態Ａ）の存在の定量のために分析した。コントロール試料は、シクロデキストリンなしで、アジスロマイシン非二水和物の形態Ｇ、ＭおよびＦを有する製剤IIへと製剤化し、そして水で再構成し、保存し、濾過し、そして上記のシクロデキストリン試料と同様に分析した。シクロデキストリンを含まないコントロールは、各実験のシリーズで実施した。SS−NMRのデータを表１０、１１、１２に示し、そして結果は、回収したアジスロマイシン試料の質量％で表している。
【０１１３】
【表１３】
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【０１１４】
【表１４】
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【０１１５】
【表１５】
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【０１１６】
表１０において、この試料は、シクロデキストリンを含むPOS製剤は、コントロールに比べて、アジスロマイシン形態Ｇから形態Ａへの転換がずっと遅いことがわかった。表１１でわかるように、シクロデキストリンが存在していた場合は、形態Ｆから形態Ａへの転換は全く見られなかった。表１２でわかるように、形態Ｍから形態Ａへの転換については、製剤中にヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンがある場合は全くみられず、そしてβ−シクロデキストリンがある場合は極少量の転換がみられただけであった。γ−シクロデキストリンもまた形態Ｍから形態Ａへの転換を遅らせた。
【国際調査報告】
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