(57)【要約】  脳内セロトニン受容体の２Ｃサブタイプのアゴニストまたは部分アゴニストである、式（Ｉ）：2008518917.tif 000012            （Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される塩が提供される。本化合物、および本化合物を含む組成物は、種々の中枢神経障害、例えば統合失調症を処置するために用いることができる。
2008518917.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2008518917.tif 000011
（１）
［式中、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ５−Ｃ１０アリール、それぞれ窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリール、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ’（ここで、Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ５−Ｃ１０アリール、またはそれぞれ窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールである）であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはＣ１−Ｃ６フルオロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０アリール、またはそれぞれ窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはＣ１−Ｃ６フルオロアルキルであり；
あるいは、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５個〜８個の炭素原子からなる環を形成していてよく；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ５−Ｃ１０アリール、Ｃ５−Ｃ１０アリールオキシ、それぞれ窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ２−Ｃ６アルコキシカルボニル、カルボキサミド、Ｃ２−Ｃ６アルカンアミド、Ｃ１−Ｃ６アルカンスルホンアミド、アミノ、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、アルキル部分につき１個〜６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはそれぞれ窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を含む３〜８員のヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはＣ５−Ｃ１０アリールであり；
ここで、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基はいずれも、飽和もしくは不飽和であり、また、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基はいずれも、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシから独立して選択される１個〜５個の置換基で置換されていてもよい］
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるところの、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるところの、請求項１または請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、置換されていてもよいフェニルまたはＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるところの、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるところの、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２とＲ３が、一緒になって５個〜８個の炭素原子からなる環を形成しているところの、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７が、それぞれＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、またはＣ２−Ｃ８アルケニルから独立して選択されるところの、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、それぞれＨ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択されるところの、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７が、それぞれＨであるところの、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ８が、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるところの、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ８がＨであるところの、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
２−（２−フェニルインドリジン−１−イル）エチルアミン；
２−（３−エチル−２−フェニルインドリジン−１−イル）エチルアミン；
２−（２−フェニル−３−プロピルインドリジン−１−イル）エチルアミン；
２−（２−エチルインドリジン−１−イル）エチルアミン；
２−（２，３−ジエチルインドリジン−１−イル）エチルアミン；
Ｎ−［２−（２，３−ジエチルインドリジン−１−イル）エチル］−Ｎ−エチルアミン；
２−（２−エチル−３−プロピルインドリジン−１−イル）エチルアミン；
Ｎ−［２−（２−エチル−３−プロピルインドリジン−１−イル）エチル］−Ｎ−プロピルアミン；
２−（２−エチル−３−プロピルインドリジン−１−イル）−１−メチルエチルアミン；
１−（２−メチル−３−プロピルインドリジン−１−イル）プロパン−２−アミン；
１−（２−メチル−３−プロピルインドリジン−１−イル）ブタン−２−アミン；
２−（１，２，３，４−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）エチルアミン；
またはその医薬上許容される塩であるところの、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
統合失調症、分裂病様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、物質誘発性精神病の障害、Ｌ−ＤＯＰＡ−誘導精神病、アルツハイマー痴呆に付随する精神病、パーキンソン病に付随する精神病、レーヴィ小体病に付随する精神病、痴呆、記憶障害、またはアルツハイマー病に付随する知的欠損障害に罹患した患者を処置するための方法であって、該患者に請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項１４】
患者が統合失調症に罹患しているところの、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
双極性障害、うつ病性障害、気分エピソード、不安障害、適応障害、または摂食障害に罹患した患者を処置するための方法であって、該患者に請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項１６】
双極性障害が、双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、または循環病であり；うつ病性障害が、大うつ病性障害、気分変調性障害、または物質誘発性気分障害；気分エピソードが、大うつ病エピソード、躁病エピソード、混合エピソード、または軽躁エピソードであり；不安障害が、パニック発作、広場恐怖症、パニック障害、特定恐怖症、対人恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、分離不安障害、または物質誘発性不安障害であるところの、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
病態が、うつ病性障害、双極性障害または気分エピソードであるところの、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
癲癇、睡眠障害、偏頭痛、薬物中毒、アルコール依存症、性機能障害、胃腸の障害、または肥満症に罹患した患者を処置するための方法であって、該患者に請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項１９】
外傷、脳卒中または脊髄損傷に付随する中枢神経系の欠陥に罹患した患者を処置するための方法であって、該患者に請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項２０】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、および１種または複数の医薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項２１】
医薬としての使用のための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
統合失調症、分裂病様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、物質誘発性精神病の障害、Ｌ−ＤＯＰＡ−誘導精神病、アルツハイマー痴呆に付随する精神病、パーキンソン病に付随する精神病、レーヴィ小体病に付随する精神病、痴呆、記憶障害、またはアルツハイマー病に付随する知的欠損障害の処置のための、
または、双極性障害、うつ病性障害、気分エピソード、不安障害、適応障害、または摂食障害の処置のための、
または、癲癇、睡眠障害、偏頭痛、薬物中毒、アルコール依存症、性機能障害、胃腸の障害、または肥満症の処置のための、
または、外傷、脳卒中または脊髄損傷に付随する中枢神経系の欠陥の処置のための医薬の製造に関する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５−ＨＴ２Ｃ受容体のアゴニストまたは部分アゴニストとして作用する新規インドリジン−１−イル誘導体、その調製方法、およびその医薬における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
統合失調症は、およそ５００万人の人々に影響を及ぼしている。現在、もっとも広く行われている統合失調症に関する処置は、「非定型の」抗精神病薬であり、それらは、ドーパミン（Ｄ２）受容体拮抗作用とセロトニン（５−ＨＴ２Ａ）受容体拮抗作用とを組み合わせたものである。定型抗精神病薬に勝る非定型精神病薬の報告されている効能の利点および副作用の不利益にもかかわらず、これらの化合物は、統合失調症の全ての症状を十分に治療できず、また、体重増加を含む問題となる副作用が付随して生じる（Allison, D. Bら、Am. J. Psychiatry, 156: 1686-1696, 1999; Masand, P. S., Exp. Opin. Pharmacother. I: 377-389, 2000; Whitaker, R., Spectrum Life Sciences. Decision Resources. 2:1-9, 2000）。体重増加を伴うことなく、統合失調症における気分障害または認知障害を処置するのに有効な新規の抗精神病薬は、統合失調症の処置における大きな進歩である。
【０００３】
５−ＨＴ２Ｃアゴニストは、統合失調症の処置に対する新規な治療の取り組みを表す。多岐に及ぶ一連の証拠は、統合失調症の処置としての５−ＨＴ２Ｃ受容体作動作用の役割を支持する。５−ＨＴ２Ｃアンタゴニストを用いた研究は、これらの化合物が、ドーパミンのシナプスレベルを増加させること、およびパーキンソン病の動物モデルで有効であり得ることを提示する（Di Matteo, Vら、Neuropharmacology 37: 265-272, 1998; Fox, S. Hら、Experimental Neurology 151: 35-49, 1998）。統合失調症の陽性症状が、増大したドーパミンレベルと関連しているため、５−ＨＴ２Ｃアンタゴニストの作用と反対の作用を有する化合物、例えば５−ＨＴ２Ｃアゴニストは、シナプスのドーパミンレベルを低下させるはずである。最近の研究で、５−ＨＴ２Ｃアゴニストが、クロザピンのような薬物の重要な抗精神病作用を媒介すると考えられている脳領域、前頭前皮質および側坐核において、ドーパミンレベルを低下させることが実証された（Millan, M. Jら、Neuropharmacology 37: 953-955, 1998; Di Matteo, Vら、Neuropharmacology 38: 1195-1205, 1999; Di Giovanni, Gら、Synapse 35: 53-61, 2000）。一方で、５−ＨＴ２Ｃアゴニストは、錐体外路の副作用と最も密接に関連する脳領域である、線条体でドーパミンレベルを低下させない。加えて、最近の研究で、５−ＨＴ２Ｃアゴニストは、腹側被蓋野（ＶＴＡ）での発火を低下させるが、黒質では低下させないことが示された（Di MatteoおよびDi Giovanni, op. cit.）。黒質線条体路に対して、中脳辺縁路での５−ＨＴ２Ｃアゴニストの異なる作用は、５−ＨＴ２Ｃアゴニストが辺縁系選択性を有していること、および定型抗精神病薬に付随する錐体外路の副作用を生じさせにくいことを示す。
【０００４】
非定型抗精神病薬は、高い親和性をもって５−ＨＴ２Ｃ受容体と結合し、５−ＨＴ２Ｃ受容体アンタゴニストとして、もしくは逆にアゴニストとして機能する。体重増加は、クロザピンやオランザピンなどの非定型抗精神病薬に付随する問題となる副作用であり、このことは、５−ＨＴ２Ｃ拮抗作用が増大する体重増加に関与することを意味する。反対に、５−ＨＴ２Ｃ受容体の刺激は、食料摂取量低下および体重減となることが知られている（Walshら、Psychopharmacology 124: 57-73, 1996; Cowen, P. Jら、Human Psychopharmacology 10: 385-391, 1995; Rosenzweig-Lipson, Sら、ASPET abstract, 2000）。結果として、５−ＨＴ２Ｃアゴニストは、現行の非定型抗精神病薬に付随する体重増加を引き起こしにくいであろう。実際、５−ＨＴ２Ｃアゴニストは、肥満症、過剰な体脂肪または脂肪組織により特徴付けられる内科的障害、およびＩＩ型糖尿病、心臓血管疾患、高血圧、高脂血症、脳卒中、変形性関節症、睡眠時無呼吸、胆嚢疾患、痛風、一部の癌、一部の不妊症や早死になどの併存疾患に付随する内科的障害の処置に関する大きな興味対象である。５−ＨＣ２Ｃアゴニストに関する他の治療適応症は、強迫性障害、抑うつ症、パニック障害、睡眠障害、摂食障害および癲癇がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
（発明の要約）
本発明は、特定のインドリジン−１−イル誘導体に関し、その医薬における使用に関する。１つの態様において、本発明は、５−ＨＴ２Ｃ受容体のアゴニストまたは部分アゴニストとして作用するインドリジン−１−イル誘導体に関する。本化合物は、例えば、統合失調症、および統合失調症に付随する気分障害や認知障害を処置するために用いることができる。本発明の化合物は、好ましいことに、現行の非定型抗精神病薬に付随する体重増加を引き起こしにくい。本発明の化合物はまた、肥満症およびその併存疾患の処置に用いることができる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
特定の実施形態において、本発明は、式１：
【化１】
2008518917.tif 000003
（１）
［式中、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ５−Ｃ１０アリール、それぞれ窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリール、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ’（ここで、Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ５−Ｃ１０アリール、またはそれぞれ窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールである）であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはＣ１−Ｃ６フルオロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０アリール、またはそれぞれ窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはＣ１−Ｃ６フルオロアルキルであり；
あるいは、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５個〜８個の炭素原子からなる環を形成していてよく；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ５−Ｃ１０アリール、Ｃ５−Ｃ１０アリールオキシ、それぞれ窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ２−Ｃ６アルコキシカルボニル、カルボキサミド、Ｃ２−Ｃ６アルカンアミド、Ｃ１−Ｃ６アルカンスルホンアミド、アミノ、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、アルキル部分につき１個〜６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはそれぞれ窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を含む３〜８員のヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはＣ５−Ｃ１０アリールであり；
ここで、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基はいずれも、飽和もしくは不飽和であり、また、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基はいずれも、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシから独立して選択される１個〜５個の置換基で任意に置換されていてもよい］
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩に関する。
【０００７】
特定の他の実施形態において、本発明は、統合失調症、分裂病様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、物質誘発性精神病の障害、Ｌ−ＤＯＰＡ−誘導精神病、アルツハイマー痴呆に付随する精神病、パーキンソン病に付随する精神病、レーヴィ小体病に付随する精神病、痴呆、記憶障害、アルツハイマー病に付随する知的障害、双極性障害、うつ病性障害、気分エピソード、不安障害、適応障害、摂食障害、癲癇、睡眠障害、偏頭痛、物質乱用、アルコール依存症およびコカインやニコチンを含む他の様々な薬物に対する依存症、性機能障害、胃腸の障害、肥満症、または外傷、脳卒中もしくは脊髄損傷に付随する中枢神経系の欠陥に罹患した患者を処置するための方法であって、該患者に、式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与することを含む方法に関する。
【０００８】
さらなる別の実施形態において、本発明は、式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩、および１つまたはそれ以上の医薬上許容される担体を含む組成物に関する。
【０００９】
（例示する実施形態の詳細な説明）
本発明は、脳内セロトニン受容体の２ｃサブタイプ（５ＨＴ２Ｃ）のアゴニストまたは部分アゴニストである新規インドリジン−１−イル誘導体に関する。
【００１０】
本明細書中で用いられる用語「アルキル」は、８個までの炭素原子、好ましくは１個〜６個の炭素原子、またより好ましくは１個〜４個の炭素原子を有する脂肪族炭化水素鎖を示す。用語「アルキル」には、限定されるものではないが、直鎖および分岐鎖が含まれ、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、およびイソヘキシルが挙げられる。用語「低級アルキル」は、１個〜３個の炭素原子を有するアルキル基を示す。
【００１１】
本明細書中で用いられる用語「アルケニル」は、１つ〜３つの二重結合を含んでいてもよい２個〜８個の炭素原子を有する脂肪族の直鎖もしくは分岐鎖炭化水素を示す。アルケニル基の例には、ビニル、プロパ−１−エニル、アリル、メタリル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、または３，３−ジメチルブタ−１−エニルが挙げられる。幾つかの実施形態において、アルケニルは、好ましくは３個〜８個の炭素原子からなる分岐アルケニルである。
【００１２】
本明細書中で用いられる用語「シクロアルキル」は、３個〜８個の炭素原子、またより好ましくは５個〜７個の炭素原子を含む、飽和もしくは不飽和炭化水素環を示す。シクロアルキル基は、単環式であっても二環式であってもよく、より好ましくは単環式である。二環式シクロアルキル基は、好ましくは架橋されている。「架橋されている」は、シクロアルキル環中の隣り合わない２個の炭素原子間に少なくとも１つの炭素−炭素結合を含む、シクロアルキル基を示す。「不飽和」は、少なくとも１つの二重結合、好ましくは１つの二重結合を含む、非芳香族シクロアルキル基を示す。好ましくは、シクロアルキル基は、飽和である。シクロアルキル基は、置換されていなくても、本明細書中後述するように置換されていてもよい。
【００１３】
本明細書中で用いられる用語「ヘテロシクロアルキル」は、３〜８員の、好ましくは５〜７員のシクロアルキル基であり、そのシクロアルキル基中の１個〜３個の炭素原子が、酸素、窒素または硫黄から独立して選択されるヘテロ原子で置換されているものを示す。ヘテロシクロアルキル基は、飽和であっても不飽和であってもよく、単環式であっても二環式（例えば、架橋式）であってもよい。好ましくは、ヘテロシクロアルキルは、単環式である。ヘテロシクロアルキル基は、置換されていなくても、本明細書中後述するように置換されていてもよい。例示的なヘテロシクロアルキル基には、限定されるものではないが、アゼパニル、テトラヒドロフラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、ピロリジニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペラジニル、ピペラジニル、およびイミダゾリジニルが挙げられる。
【００１４】
本明細書中で用いられる用語「アリール」は、５〜１０員の炭素環式芳香環を示す。アリールは、単環式であっても二環式であってもよく、置換されていても置換されていなくてもよい。単環式アリール基は、好ましくは５、６、または７員であり、二環式アリール基は、好ましくは８、９、または１０員である。例示的なアリール基には、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００１５】
本明細書中で用いられる用語「アリールオキシ」はＡｒ−Ｏ−基を示し、式中Ａｒは上記したように５個〜１０個の炭素原子からなるアリール基を示す。
【００１６】
本明細書中で用いられる用語「ヘテロアリール」は、その環員の１個〜３個が窒素、硫黄もしくは酸素から独立して選択されるものを有する５〜１０員の単環式もしくは二環式の炭素を含有する芳香族環を示す。単環式環は、好ましくは、５〜６員環構造を有し、二環式環は、好ましくは、８〜１０員環構造を有する。ヘテロアリール基は、置換されていなくても、本明細書中後述するように置換されていてもよい。ヘテロアリールの例としては、限定されるものではないが、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、またはキナゾリニルが挙げられる。
【００１７】
本明細書中で用いられる用語「フルオロアルキル」は、少なくとも１個の水素原子がフッ素で置換されている、１個〜６個の炭素原子、好ましくは１個〜３個の炭素原子からなる直鎖もしくは分岐鎖脂肪族炭化水素鎖を示す。その全ての水素原子がフッ素で置換されているフルオロアルキルは、「ペルフルオロアルキル」と称される。
【００１８】
本明細書中で用いられる用語「アルカンアミド」は、Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−基（ここで、Ｒは１個〜５個の炭素原子からなるアルキル基である）を示す。
【００１９】
本明細書中で用いられる用語「アルカノイル」は、Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−基（ここで、Ｒは１個〜５個の炭素原子からなるアルキル基である）を示す。
【００２０】
本明細書中で用いられる用語「アルカノイルオキシ」は、Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−基（ここで、Ｒは１個〜５個の炭素原子からなるアルキル基である）を示す。
【００２１】
本明細書中で用いられる用語「アルカンスルホンアミド」は、Ｒ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−基（ここで、Ｒは、１個〜６個の炭素原子からなるアルキル基である）を示す。
【００２２】
本明細書中で用いられる用語「アルコキシ」は、Ｒ−Ｏ−基（ここで、Ｒは１個〜６個の炭素原子からなるアルキル基である）を示す。
【００２３】
本明細書中で用いられる用語「フルオロアルコキシ」は、Ｒ−Ｏ基（ここで、Ｒは１個〜６個の炭素原子からなるフルオロアルキルである）を示す。その全ての水素原子がフッ素で置換されているフルオロアルコキシは、「ペルフルオロアルコキシ」と称される。
【００２４】
本明細書中で用いられる用語「モノアルキルアミノ」および「ジアルキルアミノ」は、それぞれ、−ＮＨＲおよび−ＮＲＲａ（ここで、ＲおよびＲａは、１個〜６個の炭素原子からなるアルキル基から独立して選択される）を示す。
【００２５】
本明細書中で用いられる用語「カルボキサミド」は、ＮＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−基を示す。
【００２６】
本明細書中で用いられる用語「アルコキシカルボニル」は、Ｒ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基（ここで、Ｒは１個〜５個の炭素原子からなるアルキル基である）を示す。
【００２７】
本明細書中で用いられる用語「カルボキシル」は、−ＣＯＯＨ基を示す。
【００２８】
本明細書中で用いられる用語「ハロゲン」または「ハロ」は、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素を示す。
【００２９】
本明細書中で用いられる用語「置換されている」は、ハロゲン、ヒドロキシル、１個〜６個の炭素原子からなるアルキル、１個〜６個の炭素原子からなるフルオロアルキル、１個〜６個の炭素原子かならなるアルコキシ、または１個〜６個の炭素原子からなるフルオロアルコキシから独立して選択される、１個〜５個の置換基、より好ましくは１個から約３個の置換基を有する、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分などの、部分を示す。好ましい置換基は、ハロゲン原子、低級アルキル、１個〜３個の炭素原子からなるペルフルオロアルキル、１個〜３個の炭素原子からなるからなるアルコキシまたは１個〜３個の炭素原子からなるペルフルオロアルコキシである。
【００３０】
本明細書中で用いられる用語「有効量」は、患者に投与した場合に、その患者が罹患している病態を少なくとも部分的に処置するのに有効な、式１で示される化合物の量を意味する。そのような病態には、限定されるものではないが、統合失調症、統合失調性感情障害、分裂病様障害、Ｌ−ＤＯＰＡ−誘導精神病、双極性障害、肥満症、強迫性障害、抑うつ症、パニック障害、睡眠障害、摂食障害および癲癇が含まれる。
【００３１】
用語「医薬上許容される塩類」または「医薬上許容される塩」は、式１で示される化合物を、有機酸または無機酸、例えば、酢酸、乳酸、クエン酸、桂皮酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、シュウ酸、プロピオン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、グリコール酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、サリチル酸、安息香酸、または同様に既知の許容される塩を用いて処理することにより誘導された塩を示す。
【００３２】
本明細書中で用いられる用語「患者」は、哺乳動物を意味する。
【００３３】
本明細書中で用いられる用語「投与する」、「投与すること」または「投与」は、患者に化合物または組成物を直接投与することか、または患者の体内で等量の有効な化合物もしくは基質を形成することとなる化合物のプロドラッグ誘導体もしくは類似体を、患者に投与することのいずれかを示す。
【００３４】
本明細書中で用いられる用語「処置」または「処置すること」は、部分的にもしくは完全に病態を緩和、阻害、予防、改善および／または軽減することを示す。
【００３５】
本明細書中で用いられる用語「罹患」または「罹患した」は、患者が１つまたはそれ以上の病態を罹っていると診断されたこと、または有することが疑われていることを示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３６】
特定の実施形態において、本発明は、式１：
【化２】
2008518917.tif 000004
（１）
［式中、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ５−Ｃ１０アリール、それぞれ窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリール、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ’（ここで、Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ５−Ｃ１０アリール、またはそれぞれ窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールである）であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、またはＣ１−Ｃ６フルオロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０アリール、またはそれぞれ窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはＣ１−Ｃ６フルオロアルキルであり；
あるいは、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって５個〜８個の炭素原子からなる環を形成していてよく；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ５−Ｃ１０アリール、Ｃ５−Ｃ１０アリールオキシ、それぞれ窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ２−Ｃ６アルコキシカルボニル、カルボキサミド、Ｃ２−Ｃ６アルカンアミド、Ｃ１−Ｃ６アルカンスルホンアミド、アミノ、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、アルキル部分につき１個〜６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはそれぞれ窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を含む３〜８員のヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはＣ５−Ｃ１０アリールであり；
ここで、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基はいずれも、飽和もしくは不飽和であり、また、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基はいずれも、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシから独立して選択される１個〜５個の置換基で任意に置換されていてもよい］
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩に関する。
【００３７】
好ましい実施形態において、１つまたはそれ以上のＲ、Ｒ１、Ｒ３およびＲ８は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される。特定の実施形態において、Ｒ、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ８は、それぞれ独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。特定の他の実施形態において、１つ、２つ、３つまたは４つのＲ、Ｒ１、Ｒ３およびＲ８は、Ｈである。
【００３８】
他の好ましい実施形態において、Ｒ２は、任意に置換されていてもよいＣ５〜Ｃ１０アリールまたはＣ１−Ｃ６アルキルから、より好ましくは置換されていてもよいフェニルまたは低級アルキルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ８は、それぞれ独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、またＲ２は、置換されていてもよいＣ５〜Ｃ１０アリールまたはＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、より好ましくは置換されていてもよいフェニルまたは低級アルキルから選択される。
【００３９】
別の好ましい実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって５個〜８個の炭素原子からなる環を形成し、より好ましくは５個〜６個の炭素原子からなる環を形成する。この実施形態における好ましい化合物は、ＲとＲ１が、それぞれ独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、かつＲ４〜Ｒ８がＨである化合物である。
【００４０】
さらに好ましい実施形態において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、またはＣ２〜Ｃ８アルケニルから選択される。より好ましくは、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される。さらにより好ましくは、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６またはＲ７はそれぞれＨである。
【００４１】
よりさらに好ましい本発明の実施形態では、式１で示される化合物は：
２−（２−フェニルインドリジン−１−イル）エチルアミン；
２−（３−エチル−２−フェニルインドリジン−１−イル）エチルアミン；
２−（２−フェニル−３−プロピルインドリジン−１−イル）エチルアミン；
２−（２−エチルインドリジン−１−イル）エチルアミン；
２−（２，３−ジエチルインドリジン−１−イル）エチルアミン；
Ｎ−［２−（２，３−ジエチルインドリジン−１−イル）エチル］−Ｎ−エチルアミン；
２−（２−エチル−３−プロピルインドリジン−１−イル）エチルアミン；
Ｎ−［２−（２−エチル−３−プロピルインドリジン−１−イル）エチル］−Ｎ−プロピルアミン；
２−（２−エチル−３−プロピルインドリジン−１−イル）−１−メチルエチルアミン；
１−（２−メチル−３−プロピルインドリジン−１−イル）プロパン−２−アミン；
１−（２−メチル−３−プロピルインドリジン−１−イル）ブタン−２−アミン；および
２−（１，２，３，４−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）エチルアミンから選択される。
【００４２】
式１で示される化合物は、脳内セロトニン受容体の２ｃサブタイプに対して親和性を持ち、かつアゴニストまたは部分アゴニスト活性を有することから、精神異常、例えば妄想型、解体型、緊張型および鑑別不能型を含む統合失調症、分裂病様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、物質誘発性精神病の障害、および特定不能の精神障害を含む精神障害；Ｌ−ＤＯＰＡ−誘導型精神病；アルツハイマー痴呆に付随する精神病；パーキンソン病に付随する精神病；レーヴィ小体病に付随する精神病；双極性障害、例えば双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、および循環病；うつ病性障害、例えば大うつ病性障害、気分変調性障害、物質誘発性気分障害、および特定不能のうつ病性障害；気分エピソード、例えば、大うつ病エピソード、躁病エピソード、混合エピソード、および軽躁エピソード；不安障害、例えばパニック発作、広場恐怖症、パニック障害、特定恐怖症、対人恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、分離不安障害、物質誘発性不安障害、および特定不能の不安障害；適応障害、例えば不安症および／または抑うつ気分を伴う適応障害；知的欠損障害、例えば痴呆、アルツハイマー病、および記憶障害；摂食障害（例えば、過食症、神経性大食症または神経性無食欲症）および、哺乳動物に存在し得るこれらの精神障害の合併症の処置に関する興味対象である。例えば、うつ病性障害または双極性障害などの気分障害は、しばしば統合失調症などの精神異常を伴う。上記の精神異常のより完全な記述は、the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 第４版, Washington, DC, American Psychiatric Association (1994)にて見出すことができ、出典明示により完全に本明細書の一部とされる。
【００４３】
式１で示される化合物は、また、癲癇；偏頭痛；物質乱用、およびアルコール依存症およびコカインやニコチンを含む他の様々な薬物に対する依存症；性機能障害；睡眠障害；胃腸の障害、例えば消化管運動の機能不全；およびその結果としての、ＩＩ型糖尿病、心臓血管疾患、高血圧、高脂血症、脳卒中、変形性関節症、睡眠時無呼吸、胆嚢疾患、痛風、一部の癌、一部の不妊症、および早死にを含む併存疾患を伴う、肥満症の処置に関する興味対象である。式１で示される化合物は、また、例えば外傷、脳卒中および脊髄損傷に付随する中枢神経系の欠陥を処置するのに用いることができる。従って、式１で示される化合物は、問題になっている疾患または外傷の間もしくはその後の中枢神経系の活性のさらなる低下を改善または阻害するために用いることができる。これらの改善に含まれるものとしては、運動性や運動能力、制御、調整および体力の維持もしくは改善がある。
【００４４】
従って、本発明は、特定の実施形態において、患者の、好ましくはヒトの上述した病態のそれぞれを処置するための方法であって、該方法は、かかる病態に罹患した患者に少なくとも１つの式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００４５】
他の実施形態において、本発明は、少なくとも１つの式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩、および１つまたはそれ以上の医薬上許容される担体を含む組成物に関する。そのような組成物は、中枢神経系の病状もしくは病態を処置もしくは制御するための医薬組成物を含む。特定の実施形態において、該組成物は、１つまたはそれ以上の式１で示される化合物の混合物を含む。
【００４６】
式１で示される特定の化合物は、立体中心の炭素原子(stereogenic carbon atom)を含むか、他のキラル要素を含み、それ故、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む立体異性体を生じる。立体化学は、式１では示されていないが、式１は、インドリジン−１−イル誘導体のその全ての立体異性体、並びにその立体生体の混合物を含む。本出願全体を通じて、不斉中心の絶対配置は示されていないが、生成物の名前は、その個々の立体異性体、並びに立体異性体の混合物を包含するものである。あるエナンチオマーを他のものから、またラセミ体から区別する必要がある場合、旋光度の記号［（＋）、（−）および（±）］が利用される。さらに、本出願全体を通じて、表示Ｒ＊およびＳ＊は、最も小さい番号が付された不斉中心に対して自動的にＲ＊を割り当てる化学情報検索協会（Chemical Abstracts convention）を使用することで、原子の空間配置を示すために用いられる。
【００４７】
エナンチオマーが好ましい場合、幾つかの実施形態において、対応するエナンチオマーが実質的に含まれないものが提供され得る。従って、対応するエナンチオマーを実質的に含まないエナンチオマーは、分離技術を介して単離されたかもしくは分離された化合物か、または対応するエナンチオマーを含まないよう調製された化合物を示す。本明細書中で用いられる「実質的に含まない」は、化合物が、著しく大きい比率であるエナンチオマーにより構成されていることを意味する。好ましい実施形態において、化合物は、好ましいエナンチオマーの重量あたり少なくとも約９０％で構成されている。本発明の他の実施形態において、化合物は、好ましいエナンチオマーの重量あたり少なくとも約９９％で構成されている。好ましいエナンチオマーは、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）やキラル塩の形成や結晶化を含む当業者には既知の方法のいずれかにより、ラセミ混合物から単離することもできるし、あるいは、好ましいエナンチオマーは、本明細書中に記載した方法により調製することもできる。好ましいエナンチオマーを調製するための方法は、例えば、Jacquesら、Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S.Hら、Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); およびWilen, S.H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972）に記載されており、それぞれ出典明示により完全に本明細書の一部とされる。
【００４８】
本発明の化合物は、例えば、スキーム１、２および３に従って調製することができる。
【００４９】
用いられる可変量は、特に記載しない限り、式１で定義された通りである。Ｘはハロゲンである。Ｒ’’は、水素、または直鎖もしくは分岐鎖の１個〜６個の炭素原子からなるアルキル、３個〜７個の炭素原子からなるシクロアルキル、フルオロアルキル、またはフルオロアルコキシである。
【００５０】
【化３】
2008518917.tif 000005
スキーム１において示されるインドリジン環系は、置換されているもしくは置換されていない２−メチルピリジンを置換されているもしくは置換されていないハロメチルケトン、例えばブロモアセトフェノンと共に、アセトンまたはエタノールなどの有機溶媒中で加熱し、続いて、そのピリジニウム中間体を重炭酸ナトリウムなどの中程度の塩基と反応させて、所望の２−置換インドリジンを得ることにより調製される［Uchida, T; Matsumoto, T.“Methods for Construction of the Indolizine Nucleus”, Synthesis 1976, 209-236.］。その２−置換インドリジンを、塩化アセチルなどの酸ハロゲン化物を用いて、または無水酢酸などの酸無水物を用いて、過剰な試薬中もしくはジクロロエタンなどの有機溶媒中、トリエチルアミン（ＴＥＡ）などの塩基の存在下で加熱しながらアセチル化して、２−置換、３−アシルもしくはアロイル中間体を得て、それを水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）などの還元剤を用いて還元し、２−置換−３−メチレン置換インドリジン中間体を得る。この中間体を、ビルスマイヤー（Vilsmeir）試薬などのホルミル化試薬を用いてホルミル化して、対応する１−ホルミル中間体を得て、それを置換されているもしくは置換されていないニトロアルカン、例えばニトロエタンを用いて、酢酸アンモニウムなどのアンモニウム塩の存在下で、高温度（５０℃〜１００℃）にて処理し、ニトロオレフィン中間体を得て、ＬＡＨなどの還元剤により還元して、本発明の生成物を得る。この生成物を、さらなる酸ハロゲン化物を用いるか、もしくはクロロギ酸エチルを用いて処理し、続いて、ＬＡＨなどの還元剤を用いて還元することで、本発明のさらなる生成物を得る。最後の２工程を繰り返すことで、本発明のＮ，Ｎ−二置換アミノエチル化合物（ＮＲＲ８）を得る。
【００５１】
Ｒ３が水素である化合物は、例えば、スキーム２に従って調製することができる。可変量は式１で記載した通りである。
【化４】
2008518917.tif 000006
スキーム２において、置換されているもしくは置換されていない２−ピリジンプロパンアミドを、アセトンなどの有機溶媒中に温めながら溶解する。ブロモアセトフェノンなどのハロメチルケトンを加え、その反応混合物を高温で、例えばその有機溶媒の還流温度で一晩加熱する。２４〜７２時間室温で攪拌した後、有機溶媒を棄て、その残渣をエタノールなどの極性溶媒で処理し、高温で、例えばその有機溶媒の還流温度で、数時間加熱する。有機溶媒を減圧下で除去し、その残渣をヘプタンなどの有機溶媒から再結晶化して、対応するインドリジンアセトアミドを得る。そのアセトアミドを、ＬＡＨなどの還元剤を用いて、エチルエーテルなどの有機溶媒中、不活性雰囲気下で還元して、Ｒ３が水素である本発明の化合物を得る。さらに、本発明の化合物は、アミノエチルインドリジンを、逐次、塩化アセチルなどの酸塩化物を用いて、またはクロロギ酸エチルを用いて処理し、続いて、そのカルボニル化合物を、ＬＡＨなどの還元剤を用いて還元することで、本発明のＮ−置換アミノエチルインドリジン化合物を得ることによって、調製することができる。最後の２工程を繰り返すことで、本発明のＮ，Ｎ−二置換アミノエチルインンドリジン化合物を得る。
【００５２】
Ｒ２およびＲ３が一緒になって炭素環式環を形成する化合物は、例えばスキーム３に従って調製することができる。可変量「ｎ」は、０、１、２または３である。残りの可変量は式１で記載した通りである。
【化５】
2008518917.tif 000007
スキーム３において、置換されているもしくは置換されていない−２−ピリジル酢酸塩と２−クロロシクロヘキサノンなどの２−ハロシクロアルカノンを、高温、例えば５０℃〜１５０℃にて、ベンゼンなどの有機溶媒中で、２４−７２時間、例えばディーン・スターク・トラップの使用により、水を除去しながら加熱し、スキーム３中のインドリジンエチルエステルを得る。そのエステルを、ナトリウムエトキシドなどの塩基を用いて加水分解し、対応する酸とする。そのカルボン酸を、ブロモベンゼンなどの高沸点溶媒中で加熱することによってカルボキシル基を除去し、対応するシクロアルキル縮合インドリジン化合物を得る。そのシクロアルキル縮合インドリジンを、ビルスマイヤー試薬などのホルミル化試薬を用いて処理し、１０−ホルミル化合物を得る。その１０−ホルミル化合物を、過剰量のニトロアルカン、例えばニトロエタンを用いて、酢酸アンモニウムなどのアンモニウム塩の存在下で、高温、例えば５０℃〜１５０℃にて還元し、対応するニトロオレフィンを得て、それを、ＬＡＨなどの還元剤を用いて還元し、本発明の対応するアミノメチル化合物とする。本発明のさらなる化合物は、１０−アミノエチルシクロアルキル縮合インドリジンを、さらなる酸塩化物もしくはクロロギ酸エチルを用いてさらに処理し、続いて、そのカルボニル生成物を、ＬＡＨなどの還元剤で還元することにより、本発明の１０−Ｎ−置換アミノエチルシクロアルキル縮合インドリジンを得ることにより、調製することができる。最後の２つの工程を繰り返すことで、本発明のＮ，Ｎ−置換アミノエチルインドリジンが得られる。
【００５３】
特定の実施形態において、本発明は、少なくとも１つの式１で示される化合物、またはその医薬上許容される塩、および１つまたはそれ以上の医薬上許容される担体を含む組成物に関する。かかる組成物は、許容される医薬製剤手順、例えば、Remingtons Pharmaceutical Sciences, 第17版, 編集Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985)（出典明示により完全に本明細書の一部とされる）に記載の手順などに従って調製される。医薬上許容される担体は、製剤中の他の成分と適合性であり、かつ生物学的に許容される、担体、賦形剤および希釈剤である。
【００５４】
式１で示される化合物は、経口もしくは非経口で、そのまま、もしくは慣用の医薬担体と組み合わせて投与することができる。適用できる固体担体には、着香料、潤滑剤、溶解補助剤、懸濁化剤、充填剤、流動促進剤、圧縮補助剤、結合剤、錠剤崩壊剤、または封入剤として作用するとこも可能な１つまたはそれ以上の物質を挙げることができる。粉末剤における担体は、微粉化された活性成分と混合される微粉化された固体である。錠剤における活性成分は、必要な圧縮特性を有する担体と適切な比率で混合され、所望の形および大きさに成形される。粉剤および錠剤は、好ましくは、活性成分を９９％まで含む。適切な固体担体には、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、澱粉、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリジン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂が含まれる。
【００５５】
液体担体は、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、およびエリキシル剤の調製に用いることができる。活性成分は、医薬上許容される液体担体、例えば水、有機溶剤、その両方の混合物、または医薬上許容される油状物もしくは脂肪中に、溶解または懸濁することができる。液体担体には、他の適切な医薬上許容される添加剤、例えば、溶解補助剤、乳化剤、緩衝剤、防腐剤、甘味料、着香料、懸濁化剤、増粘剤、着色料、粘性調節剤、安定剤または浸透圧調整剤を含ませることができる。経口および非経口投与について適切な液体担体の例としては、水（特に、上記のような添加剤、例えばセルロース誘導体、好ましくはナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液を含有する）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、例えばグリコールを含む）およびそれらの誘導体、並びに油状物（例えば、分画されたココナッツ油および落花生油）が挙げられる。非経口投与についての担体はまた、油状エステル、例えばオレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルであってよい。滅菌液体担体は、非経口投与のための滅菌液体形態の組成物に用いられる。加圧組成物のための液体担体は、ハロゲン化炭化水素または他の医薬上許容される噴射剤であってよい。
【００５６】
滅菌液剤または懸濁剤である液体医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹膜内または皮下注射により投与することができる。滅菌溶剤はまた、静脈内に投与することもできる。経口投与のための組成物は、液体または固体の形態のいずれであってもよい。
【００５７】
式１で示される化合物は、典型的な坐剤の形態で直腸もしくは膣内に投与することができる。鼻腔内もしくは気管支内吸入または吸送による投与について、式１で示される化合物は、水溶液または部分的に水性の溶液中にて製剤化することができ、そして、それをエアロゾルの形態で利用することができる。式１で示される化合物はまた、活性化合物と、その活性化合物に対して不活性であり、皮膚に対して無毒であり、かつ皮膚を介して血流中にその薬物を全身吸収のために輸送できる担体とを含む経皮パッチの使用を通じて、経皮投与することもできる。担体は、クリームおよび軟膏、ペースト、ゲル、および閉塞装置など、多くの形態をとることができる。クリームおよび軟膏は、油−中−水もしくは水−中−油のいずれかの形式の粘稠液または半固体乳剤であってよい。活性成分を含む鉱油もしくは親水性の鉱油中に分散される吸収性の粉剤から構成されるペーストもまた適切であろう。種々の閉塞装置、例えば、担体を伴うかもしくは伴わずに活性成分を含む貯蔵器、または活性成分を含む基材を覆う半透膜は、血流中に活性成分を放出するために用いることができる。他の閉塞装置は、文献にて認められる。
【００５８】
好ましくは、医薬組成物は、単位投与剤型、例えば、錠剤、カプセル剤、粉末剤、溶剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤または坐剤である。そのような剤型の組成物は、適当な量の有効成分を含む単位用量にさらに分割され；該単位投与剤型は、包装された組成物、例えば、包装された粉末剤、バイアル剤、アンプル剤、予め充填された注射器または液剤を含むサシェであってよい。単位投与剤型は、例えば、カプセル剤または錠剤自体であってもよいし、あるいは包装された形態の適当な数の組成物であってもよい。
【００５９】
患者に提供される式１で示される化合物の量は、投与されるもの、投与の目的、例えば予防または治療、患者の病態、投与様式などに応じて変更されよう。治療への適用については、式１で示される化合物は、ある病態に罹患した患者に、その病態および併発症の症状を処置または少なくとも部分的に処置するのに十分な量で提供される。これを達成するのに適当な量は、本明細書中で上記したように「有効量」のことである。特定の症例の処置に用いられるべき投与量は、担当医の主観により決定されるべきである。関連する可変量には、患者の特定の病態、体格、年齢および応答様式が含まれる。一般的に、開始用量は、１日あたり約５ｍｇであり、そこから徐々に増してゆき１日あたり約１５０ｍｇまでの日用量で、患者に所望の投薬レベルを与える。
【００６０】
特定の実施形態において、本発明は、式１で示される化合物のプロドラッグに関する。本明細書中で用いられる用語「プロドラッグ」は、生体内（インビボ）での代謝方法により（例えば、加水分解により）、式１で示される化合物に変換可能な化合物を意味する。種々の形態のプロドラッグが当分野で知られており、例えば、Bundgaard(編集), Design of Prodrugs, Elsevier (1985)；Widderら、(編集), Methods in Enzymology, 第４版, Academic Press (1985)；Krogsgaard-Larsenら、(編集). “Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, 第５章, 113-191 (1991), Bundgaardら、Journal of Drug Delivery Reviews, 8:1-38(1992), Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285（以下参照のこと）(1988)；およびHiguchiおよびStella (編集), Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975)（これらはそれぞれ出典明示により完全に本明細書の一部とされる）にて記述されるものがある。
【００６１】
実施例
本発明は、さらに以下の実施例にて実証される。かかる実施例は、例示を目的とするものであり、本発明の範囲を制限するものではない。
【００６２】
実施例１：２−（２−フェニルインドリジン−１−イル）エチルアミン
２−ピリジンプロパンアミド（８．０ｇ、５３ミリモル）を、温アセトン（５００ｍＬ）に溶解した。２−ブロモアセトフェノン（１２．０ｇ、６０ミリモル）を加え、その反応混合物を還流させながら一晩加熱した。室温で２日間放置した後、その溶媒を黄褐色の沈殿物から除き、それをエタノール中に溶解して、還流させながら６時間加熱した。外界温度にて一晩放置した後、エタノールを減圧下にて除去して残渣を得て、それをヘプタン（５００ｍＬ）から再結晶化して、２−（２−フェニル−インドリジン−１−イル）アセトアミドを得た。２−（２−フェニルインドリジン−１−イル）アセトアミド（４５０ｍｇ、１．８ミリモル）を、エチルエーテル中に懸濁した。その懸濁液に、水素化アルミニウムリチウム（３６０ｍｇ）を加え、その反応混合物を、窒素雰囲気下で還流させながら一晩加熱した。室温にまで冷却した後、ロッシェル塩水性溶液を、溶液が観察されるまで、攪拌しながら注意深く加えた。相を分離し、その水相をエーテルで３回抽出した。合した有機層を０．１Ｎ  ＨＣｌを用いて抽出し、その水層を２．５Ｎ  ＮａＯＨを用いて塩基性にした。その水相を塩化メチレンで３回抽出し、その有機相を減圧下にて蒸発させ、粗生成物を得た。この生成物を、１％水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中の５〜１１％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。５３％の収量で、標記化合物（ｍｐ２１２−２１４℃）を得た。
【００６３】
実施例２：２−（３−エチル−２−フェニルインドリジン−１−イル）エチルアミン
２−（２−フェニルインドリジン−１−イル）アセトアミド（２．０ｇ、８．０ミリモル）を、無水酢酸（１５０ｍＬ）中に溶解し、それに酢酸ナトリウム（１．１ｇ）を加えた。その反応混合物を、油槽（１４０℃）中で一晩加熱した。冷却した後、無水酢酸を減圧下にて、蒸発させて除去した。その残渣を０．１Ｎ  ＮａＯＨで処理し、塩化メチレン中に抽出した。有機相を蒸発させ、暗色の残渣を得て、それをヘキサン中の２０〜５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。この反応の生成物を、エチルエーテル（２００ｍＬ）中に溶解し、水素化アルミニウムリチウム（４３０ｍｇ）で処理し、窒素雰囲気下で還流させながら一晩攪拌した。冷却した後、ロッシェル塩水液を、溶液が観察されるまで攪拌しながら加えた。相を分離し、その水相をエーテルで抽出し、次いで、２．５Ｎ  ＮａＯＨを用いて塩基性にし、塩化メチレンで３回抽出した。合した有機層を蒸発させ、残渣を得て、それを１％水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中の５〜１１％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。その生成物（２３０ｍｇ）をエタノール中に溶解し、エタノール中に溶解された１当量のフマル酸で処理した。その溶液を蒸発させて、残渣を得て、それをメチルエチルケトンで再結晶化し、フマル酸塩の生成物を黄褐色固体として得た（ｍｐ．１７３−１７６℃）。MS [M+H]+  265 m/z；微量分析はＣ１８Ｈ２０Ｎ２＋１．２Ｃ４Ｈ４Ｏ４と一致した。
【００６４】
実施例３：２−（２−フェニル−３−プロピルインドリジン−１−イル）エチルアミン
２−（２−フェニルインドリジン−１−イル）アセトアミド（１．０ｇ、４０ミリモル）を、トリエチルアミン（０．６５ｍＬ）を含むジクロロエタン（３５ｍＬ）中に溶解した。その攪拌溶液に、塩化プロピオニル（０．７０ｍＬ）を添加した。その反応混合物を、油槽（７０℃）中で週末に渡って加熱した。冷却した後、反応混合物を塩化メチレンと水で希釈した。相を分離し、その水相を塩化メチレンで３回抽出した。合した有機層を蒸発させて残渣を得て、それを、塩化メチレン中の１．０〜１．２％メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１１５ｍｇの１−シアノメチル−３−プロピオニル−２−フェニルインドリジンを得た。そのシアノメチルケトインドリジンを、窒素雰囲気下で還流させながら一晩、エチルエーテル中の水素化アルミニウムリチウム（１５０ｍｇ）を用いて標記化合物に還元した。冷却した後、その反応混合物をロッシェル塩で停止させ、攪拌して溶液を得た。相を分離し、その水相をエーテルで抽出し、次いで、２．５Ｎ  ＮａＯＨを用いて塩基性にした。その粗生成物を塩化メチレン中に抽出し、溶媒を減圧下にて除去して残渣を得て、それを、塩化メチレン中の９％メタノールで溶出するシリカゲルにて精製し、標記化合物の遊離塩基７０ｍｇを得た。その遊離塩基をエタノール中に溶解し、そのエタノール溶液に、７０ｍｇのフマル酸を加えた。溶液を蒸発させ、残渣をメチルエチルケトンから再結晶化して、標記化合物のフマル酸塩を得た（ｍｐ：１６９−１７２℃）；MS [M+H]+ 279 m/z；微量分析はＣ１９Ｈ２２Ｎ２＋Ｃ４Ｈ４Ｏ４＋０．７  Ｈ２Ｏと一致した。
【００６５】
実施例４：２−（２−エチルインドリジン−１−イル）エチルアミン
２−ピリジンプロパンアミド（６．５ｇ、４３ミリモル）を、温アセトン（５００ｍＬ）中に溶解した。１−ブロモブタノン（１０．０ｇ、６６ミリモル）を加え、その反応混合物を、還流させながら４８時間加熱した。反応混合物を冷蔵庫で冷却し、アセトンを淡褐色固体（１２ｇ）から除いた。その固体を熱エタノール（４５０ｍＬ）中に溶解した。ＮａＨＣＯ３固体（１０ｇ）を加え、反応混合物を、攪拌しながら、６時間還流させて加熱した。反応混合物を、ＮａＢｒを除去するために濾過し、その濾液を減圧下にて蒸発させて、褐色固体残渣を得た。その残渣を、沸騰ヘキサン（５００ｍＬ）で４回抽出した。各時点で、溶媒を残った固体から移して、冷凍庫で冷却した。最終的な抽出には、沸騰ヘプタン（５００ｍＬ）を用いた。冷却した濾液を回収し、集めた固体を乾燥させて、１．３５ｇの２−（２−エチルインドリジン−１−イル）アセトアミドを得た。エチルエーテル（９０ｍＬ）中の２−（２−エチルインドリジン−１−イル）アセトアミド（４４０ｍｇ）を、水素化アルミニウムリチウム（３６０ｍｇ）で処理し、窒素雰囲気下で還流させながら一晩加熱した。室温にまで冷却した後、ロッシェル塩水性溶液を、溶液が確認されるまで注意深く加えた。相を分離し、その水相を、エーテルで３回抽出した。合した有機層を、０．１Ｎ  ＨＣｌで抽出し、その水層を２．５Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にした。その水相を、塩化メチレンで３回抽出し、有機相を減圧下にて蒸発させて、４１０ｍｇの生成物を黄色褐色油状物として得た。その生成物（１７０ｍｇ、０．９０ミリモル）をエタノール中に溶解し、フマル酸（５２ｍｇ、０．４５ミリモル）で処理した。標記化合物が、琥珀色固体として得られた（ｍｐ：１７０−１７５℃）。dec. MS [M+H]+ 189 m/z；微量分析はＣ１２Ｈ１６Ｎ２＋Ｃ４Ｈ４Ｏ４と一致した。
【００６６】
実施例５：２−（２，３−ジエチルインドリジン−１−イル）エチルアミン
２−（２−エチルインドリジン−１−イル）アセトアミド（３．１０ｇ、１５ミリモル）を、無水酢酸（２００ｍＬ）中に溶解し、それに酢酸ナトリウム（２．３ｇ）を加えた。反応混合物を、油槽（１４０℃）中で一晩加熱した。冷却した後、無水酢酸を減圧下にて蒸発させて除去した。残渣を、０．１Ｎ  ＮａＯＨで処理し、塩化メチレン中に抽出した。有機相を蒸発させ、暗色残渣を得て、それを、ヘキサン中の２０−４０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１−シアノメチル−２−エチル−３−アセチルインドリジンとＮ−アセチル−２−（３−アセチル−２−エチルインドリジン−１−イル）アセトアミドの混合物を得た。１−シアノメチル−２−エチル−３−アセチルインドリジン（３００ｍｇ、１．３ミリモル）を、この反応混合物から分離し、エチルエーテル（１００ｍＬ）中に溶解して、水素化アルミニウムリチウム（３００ｍｇ）で処理し、窒素雰囲気下で還流させながら一晩攪拌した。冷却した後、ロッシェル塩水液を、溶液が観察されるまで、攪拌しながら加えた。相を分離し、その水相をエーテルで抽出し、次いで、２．５Ｎ  ＮａＯＨを用いて塩基性にし、塩化メチレンで３回抽出した。合した有機層を蒸発させて残渣を得て、それを、１％水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中の４−９％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。褐色油状物として得られた生成物（１４０ｍｇ）を、エタノール中に溶解し、エタノールに溶解された１等量のフマル酸で処理した。その溶液を、蒸発させて残渣を得て、それをメチルエチルケトンを用いて再結晶化して、フマル酸塩の生成物を、淡褐色固体として得た（ｍｐ．１６６−１７１℃）。MS [M+H]+  217 m/z；微量分析はＣ１４Ｈ２０Ｎ２＋１．０  Ｃ４Ｈ４Ｏ４＋０．４０  Ｈ２Ｏと一致した。
【００６７】
実施例６：Ｎ−［２−（２，３−ジエチルインドリジン−１−イル）エチル］−Ｎ−エチルアミン
実施例５で単離されたＮ−アセチル−２−（３−アセチル−２−エチルインドリジン−１−イル）アセトアミド（３３０ｍｇ、１．３ミリモル）を、無水エチルエーテル（１２０ｍＬ）中で攪拌し、それに水素化アルミニウムリチウム（３３０ｍｇ）を加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下で還流させながら一晩加熱した。室温にまで冷却した後、ロッシェル塩を、全てが溶解するまで攪拌しながら加えた。相を分離し、その水相をエーテルで１回抽出した。有機相を蒸発させて残渣を得て、それを１％水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中の３−１０％メタノールで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。その生成物（１１０ｍｇ）を、エタノールに溶解し、その溶液を、エタノールに溶解されたフマル酸（１１０ｍｇ）で処理し、蒸発させて残渣を得て、それをメチルエチルケトンから再結晶化した。標記化合物を、緑がかった黄褐色固体として得た（ｍｐ：１５４−１５８℃）。マススペクトル：[M+H]+ 245 m/z。
【００６８】
実施例７：２−（２−エチル−３−プロピルインドリジン−１−イル）エチルアミン
２−（２−エチルインドリジン−１−イル）アセトアミド（１．０ｇ、５ミリモル）を、ジクロロエタン（３０ｍＬ）中に溶解し、それにトリエチルアミン（ＴＥＡ、０．６５ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、６０ｍｇ）および塩化プロピオニル（０．７ｍＬ）を加えた。反応混合物を、Ｎ２雰囲気下で一晩、還流させながら加熱した。冷却した反応混合物を、水と塩化メチレンの間に分配した。相を分離し、その水相を塩化メチレンで３回抽出した。有機層を合わせ、蒸発させて残渣を得て、それを酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。総量６００ｍｇの２−（２−エチル−３−プロピオニルインドリジン−１−イル）−アセトアミドを回収した。２−（２−エチル−３−プロピオニルインドリジン−１−イル）−アセトアミド（４００ｍｇ、１．５ミリモル）を、無水エチルエーテル中に懸濁し、それに水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ、３８０ｍｇ）を加えた。その懸濁液を、Ｎ２雰囲気下で一晩、還流させながら加熱した。室温まで冷却させた後、その反応混合物を、エーテルとロッシェル塩水液の間に分配した。１時間攪拌した後、相を分離した。その水相を、エーテルで２回抽出した。合した有機層を蒸発させて残渣を得て、それを、４ｍＬの濃ＮＨ４ＯＨを含む塩化メチレン中の各５％、１０％、１２％メタノール１Ｌで溶出するシリカゲルにて精製した。標記化合物を単離し（８５ｍｇ）、エタノール中に溶解し、フマル酸（６５ｍｇ）のエタノール溶液で処理した。エタノールを蒸発させ、その残渣をメチルエチルケトン（ＭＥＫ）から再結晶化して、標記化合物をフマル酸塩として得た（ｍｐ：１５４−１５８℃）。；質量スペクトル[M+H]+ 231 m/z。
【００６９】
実施例８：Ｎ−［２（２−エチル−３−プロピルインドリジン−１−イル）エチル−Ｎ−プロピルアミン
２−（２−エチルインドリジン−１−イル）アセトアミド（１．０ｇ、５ミリモル）を、実施例７に記載のように、塩化プロピオニル（０．７ｍＬ）と反応させた。その粗生成物を、ヘキサン中の１０−５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルにて部分的に精製した後、１−シアノメチル−２−エチル−３−プロピオニルインドリジンＩとＮ−アセチル−２−（３−プロピオニル−２−エチルインドリジン−１−イル）アセトアミドＩＩの混合物を回収した（１．４ｇ）。この混合物をＬＡＨで還元し、その生成物を、水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中の５−１５％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより分離し、実施例７記載の化合物（５７０ｍｇ）と標記化合物の遊離塩基（３５０ｍｇ）を得た。その遊離塩基をエタノール中に溶解し、フマル酸（１５０ｍｇ）のエタノール溶液で処理した。溶媒を蒸発させ、褐色残渣を得て、それをＭＥＫから再結晶化して、標記化合物のフマル酸塩（３７５ｍｇ）を得た。Ｍｐ：１３６−１３８℃。
【００７０】
実施例９：２−（２−エチル−３−プロピルインドリジン−１−イル）−１−メチルエチルアミン
２−エチル−３−プロピルインドリジン（２．６８ｇ、１４．３ミリモル）を、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１０ｍＬ）中に溶解し、それをＤＭＦ（１０ｍＬ）中の新鮮な蒸留ＰＯＣｌ３（１．４ｍＬ）溶液に加えた。油槽で４０℃にて１時間加熱した後、混合液を冷却し、水で慎重に希釈した（最初の発熱）。沈殿した固体物を、濾過して回収し、メタノールおよび水から再結晶化し、オリーブ色の固体として１−ホルミル類似物を得た。Ｍｐ：８０−８２℃。［Ｍ＋Ｈ］＋２１６ｍ／ｚ。そのホルミル化合物（１．３ｇ）を、ニトロエタン（１３ｍＬ）中に溶解した。酢酸アンモニウム（５２０ｍｇ）を加え、反応混合物を１００℃にて、Ｎ２雰囲気下で１時間加熱した。冷却した後、メタノールを加え、その反応混合物を冷凍庫に２４時間置いた。揮発物を蒸発させて残渣を得て、それをヘキサン中の１０−１５％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。そのニトロオレフィン中間体を、暗赤色の固体として単離した（２７０ｍｇ）（ｍｐ：６３−６６℃）。［Ｍ＋Ｈ］＋２７３ｍ／ｚ。上記トロオレフィンを、さらなるニトロオレフィン（１．６５ｇ、６ミリモル）と合わせ、エーテル中のＬＡＨ（１．９ｇ）を用いて、室温でＮ２下にて一晩かけて還元した。反応を停止させた後、実施例１に記載したように徐々に、その粗生成物を、水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中の５−１５％メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物（４５０ｍｇ）を得た。その生成物を、エタノール中に溶解し、フマル酸（２０９ｍｇ、１．８ミリモル）のエタノール溶液で処理した。破砕するまで、沈殿物をゆっくり形成させた。その固体を濾過により単離して、乾燥させ、フマル酸塩として標記化合物２７０ｍｇを得た。Ｍｐ：１８４−１８６℃。マススペクトル：［Ｍ＋Ｈ］＋２４５ｍ／ｚ。
【００７１】
実施例１０：１−（２−メチル−３−プロピルインドリジン−１−イル）プロパン−２−アミン
実施例９に記載の手順に従って、２−メチル−３−プロピルインドリジン（４００ｍｇ）を、標記化合物（７５ｍｇ）に変換した。標記化合物を、フマル酸塩に変換した（ｍｐ：１４７−１５０℃）。；質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］＋２３１ｍ／ｚ。
【００７２】
実施例１１：１−（２−メチル−３−プロピルインドリジン−１−イル）ブタン−２−アミン
実施例９の手順に従って、１−ニトロプロパン（１２ｍＬ）中の１−ホルミル−２−メチル−３−プロピルインドリジン（５７０ｍｇ、２．８ミリモル）および酢酸アンモニウム（２４０ｍｇ）を、攪拌しながら３時間１００℃にて加熱した。ヘキサン中の５−１５％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、赤色固体として対応するニトロオレフィン（２７０ｍｇ）を得た（ｍｐ：７１−７３℃）。ＬＡＨを用いて還元し、実施例９に記載したように徐々に標記化合物を得て、それをフマル酸塩に変換した（ｍｐ：１８３−１８５℃）。
【００７３】
実施例１２：２−（１，２，３，４−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）エチルアミン
２−ピリジル酢酸塩（２５ｇ、１５０ミリモル）および２−クロロシクロヘキサノンを、乾燥ベンゼン中で４２時間、ディーン・スターク・トラップ下で還流させながら加熱し、水を除去した。減圧下にて揮発物を蒸発させ、非常に厚い赤褐色油状残渣を得た。その残渣をトルエンで処理し、濾過した。そのトルエン濾液を蒸発させて、オレンジ褐色油状物を得た。その油状物を、アルミナ上でトルエン中の１０％石油エーテルで溶出して精製し、１，２，３，４−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−カルボン酸エチルエステル２．７ｇを得た［L.K. Dalton; T. Teitei Aust. J. Chem. 1969 22, 1525-1530の変法］。このエチルエステル（１ｇ、４ミリモル）を、温めながらエタノール（４０ｍＬ）中に溶解した。その溶液に、２．５Ｎ  ＮａＯＨ（３０ｍＬ）を加えた。その反応混合物を、還流させながら２時間加熱し、次いで、放冷させて、室温で２日間攪拌した。その溶液を、２Ｎ  ＨＣｌを用いて酸性化し、塩化メチレン中に抽出した。揮発物を減圧下にて除去し、残渣を得て、それを、ヘキサン中の５−１５％  酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。対応するカルボン酸を得た。そのカルボン酸（２１０ｍｇ、０．９８ミリモル）を、ブロモベンゼン中に溶解し、１７０℃にて１５分間加熱した。溶媒を減圧下にて除去し、残渣を得て、それを、シリカゲル上で、ブロモベンゼンを取り除くための１００％ヘキサン、続いて、生成物を単離するためのヘキサン中の５％酢酸エチルで溶出して精製した。揮発物を蒸発させ、１，２，３，４，−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール（１４０ｍｇ）を得た（ｍｐ：５５−５７℃）。［Ｍ＋Ｈ］＋１７２ｍ／ｚ。１，２，３，４，−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドールをホルミル化し、ニトロオレフィンに変換して、実施例９に記載のように、対応するエチルアミンに還元して、標記化合物を得た。標記化合物を、エタノール中に溶解し、フマル酸のエタノール溶液で処理した。冷凍庫に一晩置いて、結晶を形成させた。その溶液を結晶から除き、結晶をエチルエーテルですすいで、減圧下にて乾燥させて、標記化合物のフマル塩を得た（ｍｐ：１６６−１７２℃）。その濾液を、エチルエーテルで希釈し、第２の結晶の塊を回収した（ｍｐ：１６９−１７２℃）。
【００７４】
別の合成法：無水ＴＨＦ中の１，２，３，４，−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドールを、塩化メチレン中の２Ｍ  塩化オキサリルで０〜５℃にて処理した。１．５時間攪拌した後、その反応を、水酸化アンモニウムを慎重に加えて停止させた。その反応混合物を室温にさせて１時間攪拌した。その混合物を、水と塩化メチレンの間に分配した。明るい黄色の有機相を分離し、乾燥させ、蒸発させて、黄色残渣を得て、それを、ＴＨＦ中の２Ｍ  ＢＨ３−ジメチル硫化物複合体を用いて還流させながら６時間かけて還元し、標記化合物を得た。
【００７５】
実施例１３：式１で示される化合物の結合親和性およびアゴニスト活性の決定
５ＨＣ２Ｃアゴニストおよび部分アゴニストとして作用する本発明の化合物の能力は、様々な標準的な医薬試験手順を用いて確認された；用いた手順および得られた結果を以下に示す。試験手順において、５−ＨＴは、５−ヒドロキシトリプタミンを表し、ｍＣＣＰは、メタ−クロロフェニルピペラジンを表し、そしてＤＯＩは１−（２，５−ジメトキシ−４−ヨードフェニル）イソプロピルアミンを表す。
【００７６】
５−ＨＴ２Ｃ受容体に対する高親和性を評価するため、ヒト５−ヒドロキシトリプタミン−２Ｃ（ｈ−５−ＨＴ２Ｃ）受容体を発現するｃＤＮＡを用いてトランスフェクトされたチャイニーズハムスターの卵巣（ＣＨＯ）細胞系を、ウシ胎児血清、グルタミンおよびマーカー：グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＧＴＰ）およびヒポキサンチンチミジン（ＨＴ）を含むＤＭＥＭ（ダルベッコ改変イーグル培地）にて維持した。その細胞を、培地が中間の変化を示すと、分割して、大きな培養皿中でコンフルエントになるまで増殖させた。コンフルエントに達すると、細胞をかきとって集めた。集めた細胞を、半量の新鮮な生理学的なリン酸緩衝生理食食塩（ＰＢＳ）溶液に懸濁し、低速（９００×ｇ）で遠心分離した。この操作を一回以上繰返した。次いで、回収した細胞を、１０倍量の５０ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ７．４および０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ中で、ポリトロン（polytron）を用い、設定＃７にて１５秒間ホモジナイズした。そのホモジネート液を９００×ｇで１５分間遠心分離し、核の粒子および他の細胞の残骸を取り除いた。そのペレットを捨て、上清流体を再び４０，０００×ｇで３０分間遠心分離した。得られたペレットを、少量のトリスＨＣｌ緩衝液中に再懸濁し、組織蛋白質含有量を、一定量１０〜２５マイクロリットル（μｌ）量で決定した。ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を、ローリー法（Lowryら）（J. Biol. Chem., 193:265 (1951)）による蛋白質測定の標準として用いた。懸濁された細胞膜量は、０．１％アスコルビン酸、１０ｍＭ  パルギリンおよび４ｍＭ  ＣａＣｌ２を含む：５０ｍＭ  トリスＨＣｌ緩衝液で調整し、懸濁液１ｍｌあたり１〜２ｍｇの組織蛋白質濃度を得た。この調製した膜懸濁液（何度も濃縮された）を１ｍｌ量に小分けにし、次の結合実験に用いるまで−７０℃にて保存した。
【００７７】
結合測定は、９６穴マイクロタイタープレート形式で、総量２００μｌ中で行った。各穴に、５０ｍＭ  トリスＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．４中で作られた、４ｍＭ  ＣａＣｌ２；２０μｌの［１２５Ｉ］ＤＯＩ（S.A., 2200Ci/mmol, NEN Life Science）を含むインキュベーション緩衝液６０μｌを加えた。
【００７８】
ヒトセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体における［１２５Ｉ］ＤＯＩの解離定数、ＫＤは、［１２５Ｉ］ＤＯＩの濃度を増加させる飽和結合により、０．４ｎＭであった。この反応は、５０μｇの受容体蛋白質を含む１００．０μｌの組織懸濁液の最初の添加により開始させた。非特異結合は、２０．０μｌ量に加えられた１μＭの非標識ＤＯＩの存在下で測定した。試験化合物を、２０．０μｌ中に加えた。混合物を、室温で６０分間インキュベートした。インキュベーションは、迅速な濾過により停止させた。結合したリガンド−受容体複合体は、パッカード（登録商標）フィルターメート（Packard Filtermate）１９６ハーベスター（Harvester）を備えた９６穴ユニフィルターにて濾過した。フィルター基板に捕捉された結合複合体を、６０℃に加熱した真空オーブンにて乾燥させ、その放射活性を、６個の光学電子増倍管検出器を備えたパッカード・トップカウント（登録商標）のマイクロシェント（Microscint）−２０シンチラント  ４０μｌを用いて、液体シンチレーションにより測定した。
【００７９】
特異的な結合は、総結合放射活性から１μＭの非標識ＤＯＩの存在下での結合量を差し引いたものとして定義される。種々の濃度の試験薬物の存在下での結合は、薬物が存在しない状況での特異的な結合のパーセントとして表される。従って、これらの結果は、試験薬物の濃度対数に対する結合対数％としてプロットされる。データポイントの非線型回帰分析法により、９５％の信頼限界をもって、試験化合物のＩＣ５０とＫｉの両方が得られる。別法として、データポイントの下り勾配の線型回帰線をプロットし、そこからＩＣ５０値を読み取り、以下の式：
【数１】
2008518917.tif 000008
［式中、Ｌは用いた放射活性リガンドの濃度であり、ＫＤは受容体に対するリガンドの解離定数であり、双方ｎＭで表される］を解くことによりＫｉ値を決定した。
【００８０】
以下のＫｉ（９５％信頼区間）は、種々の対照化合物について与えられる：
【表１】
2008518917.tif 000009
【００８１】
脳内５−ＨＴ２Ｃでのアゴニスト応答を発揮する本発明化合物の能力は、次の手順を用いて、それらのカルシウム動員における効果を決定することにより評価した：ヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体を安定に発現するＣＨＯ細胞を、１０％ウシ胎児血清および非−必須アミノ酸を含むダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）にて培養した。細胞を、透明底面で黒壁の９６穴プレートに４０Ｋ細胞／穴の密度で撒き、２４時間後に５−ＨＴ２Ｃ受容体刺激カルシウム動員を評価した。カルシウム研究の場合、細胞を、ハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳ）にて３７℃で６０分間、カルシウム指示薬フオロ（Fluo）−３−ＡＭ色素に付した。細胞を、室温でＨＢＳを用いて洗浄し、カルシウム画像を得るために蛍光分析イメージングプレートリーダー（FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, CA）に移した。４８８ｎｍ励起は、アルゴンイオンレーザーを用いて実施し、５１０−５６０ｎｍのエミッションフィルターを用いた。蛍光画像および相対強度を１秒間隔で取得し、ＦＬＩＰＲの内部流動測定標準を用いて１０回基準測定した後に、細胞をアゴニスト添加により刺激した。蛍光計数の増加は、細胞内カルシウムの増加に対応する。
【００８２】
アゴニスト薬理学の評価の場合、アゴニストの種々の濃度に対して応答するカルシウム変化は、生の蛍光計数データの最大値から最小値を引く計算式を用いて決定した。そして、そのカルシウム変化を、５−ＨＴの最大有効濃度のときに観察される応答の百分率で表し、ＥＣ５０値は、４パラメータロジスティック関数を用いたその対数濃度％最大５−ＨＴ応答曲線の非線型回帰分析により評価した。
【００８３】
以下のＥＣ５０とＩＣ５０は、種々の対照化合物について与えられる：
５−ＨＴ        ＥＣ５０        ０．５ｎＭ
ＤＯＩ          ＥＣ５０        ０．５ｎＭ
ｍＣＰＰ          ＥＣ５０        ５．４ｎＭ
【００８４】
前段落に記載の標準的な実験試験手順の結果は、以下の通りである：
【表２】
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【００８５】
このように、本発明の化合物は、脳内セロトニン５ＨＴ２Ｃ受容体に対して親和性を持ち、そして脳内セロトニン５ＨＴ２Ｃ受容体でアゴニストもしくは部分アゴニスト活性を有する。従って、これらは、本明細書中で上記した中枢神経系の病態の処置に関する興味対象である。
【００８６】
本明細書中で、分子量などの物理的特徴、または化学式などの化学的特徴に関して範囲が用いられている場合、その中には、その範囲内のおよび具体的な実施形態の全ての組み合わせおよびサブコンビネーションが含まれることを意図する。
【００８７】
本明細書中で引用もしくは記載される各特許、特許出願および刊行物の全ての開示内容は、出典明示により本明細書の一部とされる。
【００８８】
当業者であれば、本発明の好ましい実施形態に対して種々の変更および改変を行うことができ、そのような変更および改変は、本発明の精神を逸脱することなく行うことができる。従って、添付する特許請求の範囲は、本発明の本来的な精神および範囲の中にある全ての均等物に及ぶものである。
【国際調査報告】
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