(57)【要約】  罹患した体組織に熱を加えることにより、ウイルス性感染症の治療を要する被検体においてウイルス性感染症をインビボで治療する方法、ウイルス感染した罹患した体組織に加熱された湿った気体又は加熱された液体を供給する装置の用法、及びウイルス感染した身体部分に熱を与えることが可能な装置を提供する。
2008503291.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ウイルス性疾患の治療を要する哺乳類においてウイルス性疾患を治療する方法であって、前記哺乳類のウイルス感染した組織の細胞を、加熱装置により前記組織に対する平熱時の生理学的体温の加熱温度よりも少なくとも２℃だけ高い加熱温度に加熱するステップを備えた方法。
【請求項２】
前記加熱温度は、前記組織に対する前記平熱時の生理学的体温の加熱温度を２℃〜１３℃だけ上回る範囲にある、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ウイルス感染した組織は、肺の上皮細胞、鼻通路、気管、細気管支、肺胞、並びに足、手、皮膚、陰茎及び陰嚢、陰門、子宮、子宮頸部、陰核、外陰（大陰唇及び／又は小陰唇）、会陰及び周囲の感染した皮膚のような性器及び性器の部分のような身体部分から選択される、請求項１又は請求項２に記載の方法。
【請求項４】
被検体哺乳類の組織のウイルス感染した細胞でのウイルスの複製をインビボで阻害する方法であって、前記ウイルス感染した組織を、該組織の平熱時の生理学的温度を少なくとも２℃〜９℃だけ上回る温度、好ましくは少なくとも２℃〜約５℃だけ上回る温度に、少なくとも１時間、好ましくは１時間〜４時間、さらに好ましくは１時間〜２時間、最も好ましくは１時間〜１．５時間にわたり加熱するステップを備えた方法。
【請求項５】
被検体哺乳類のウイルス感染した組織でのインビボでのウイルスの複製を阻害する方法であって、前記組織を、該組織の平熱時の生理学的温度を少なくとも６℃だけ上回るが９℃を超えては上回らない温度に、前記組織の細胞死が誘発されないように４５分間まで、好ましくは約１０分間〜約４５分間にわたり加熱するステップを備えた方法。
【請求項６】
前記哺乳類は人間である、請求項１から請求項５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記加熱の温度は３９℃〜４２℃にわたり、少なくとも６０分間の時間にわたり加えられる、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記加熱の温度は４３℃〜４６℃にわたり、６０分間未満、好ましくは約１０分間〜４５分間の時間にわたり加えられる、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記細胞への前記熱は、相対湿度が少なくとも７０％にあり場合によってＣＯ２を含む加熱されて加湿された気体の形態、又は加熱された要素の形態で供給される、請求項１から請求項８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
被検体の呼吸器管の組織でのウイルスの複製を阻害する装置であって、
当該装置に気体を受け入れる気体入口（２）と、
前記気体を加熱する加熱装置（３）と、
前記気体を加湿する加湿装置（４）と、
前記気体を、前記気体入口（２）から前記加熱装置（３）及び前記加湿装置（４）へ、次いで前記加熱されて加湿された気体を放出する気体出口（１１）まで案内する気体案内手段（５）と、
前記被検体の換気量を高めるために、前記気体が前記気体出口（１１）から放出される前に前記気体にＣＯ２を導入するＣＯ２添加手段（８）を含む換気量増進装置（６）と、
前記加熱装置（３）に接続されており、利用時には前記組織の少なくとも一部が該組織の平熱時の生理学的温度を少なくとも２℃だけ上回り１３℃を超えては上回らない温度に加熱されるように、前記被検体の前記呼吸器管の前記組織の温度を制御する温度制御器（９）と、
を備えた装置。
【請求項１１】
被検体の呼吸器管の組織のウイルスの複製を阻害する装置であって、
当該装置に気体を受け入れる気体入口（２）と、
前記気体を加熱する加熱装置（３）と、
前記気体を加湿する加湿装置（４）と、
前記気体を、前記気体入口（２）から前記加熱装置（３）及び前記加湿装置（４）へ、次いで前記加熱されて加湿された気体を放出する気体出口（１１）まで案内する気体案内手段（５）と、
前記被検体により用いられる運動設備を含む換気量増進装置（６）と、
前記加熱装置（３）に接続されており、利用時には前記組織の少なくとも一部が該組織の平熱時の生理学的温度を少なくとも２℃だけ上回り１３℃を超えては上回らない温度に加熱されるように、前記被検体の前記呼吸器管の前記組織の温度を制御する温度制御器（９）と、
を備えた装置。
【請求項１２】
前記気体が前記気体出口（１１）から放出される前に前記気体に酸素を導入する酸素添加装置をさらに含んでいる請求項１０又は請求項１１に記載の装置。
【請求項１３】
前記気体出口（１１）は口鼻当て又は顔面マスク（１３）を含んでいる、請求項１０から請求項１２のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１４】
前記温度制御器（９）は、前記組織を加熱する時間を制御する時間制御器（１０）を含んでいる、請求項１０から請求項１３のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１５】
被検体の直腸管、女性生殖管、子宮頸部又は膣の組織でのウイルスの複製を阻害する装置であって、
外壁（２２）を含んでおり、前記被検体の直腸管、女性生殖管、子宮頸部又は膣に挿入される挿入要素（２１）と、
利用時には前記挿入要素（２１）を包囲している前記組織を加熱する第２の加熱装置（２３）と、
前記第２の加熱装置（２３）に接続されており、利用時には前記組織の少なくとも一部が該組織の平熱時の生理学的温度を少なくとも２℃〜１３℃までだけ上回る温度に加熱されるように、前記周囲組織の温度を制御する第２の温度制御器（２４）と、
を備えた装置。
【請求項１６】
前記第２の加熱装置（２３）は、液体を加熱する液体加熱手段（２６）と、前記液体を前記液体加熱手段（２６）と前記挿入要素（２１）との間で案内する液体案内手段（２８）とを含んでおり、前記挿入要素（２１）は、前記液体が前記外壁（２２）を加熱するようにポンプ手段（２７）によりポンプ供給されるときに通る送管（２５）を含んでいる、請求項１５に記載の装置。
【請求項１７】
前記外壁（２２）は、好ましくは弾性である膨張性及び／又は可撓性の材料を含んでいる、請求項１５又は請求項１６に記載の装置。
【請求項１８】
前記外壁（２２）は突起を含んでいる、請求項１５から請求項１７のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１９】
前記挿入要素（２１）を振動させる振動装置を含んでいる請求項１５から請求項１８のいずれか一項に記載の装置。
【請求項２０】
前記第２の温度制御器（２４）は、前記組織を加熱する時間を制御する第２の時間制御器（２９）を含んでいる、請求項１５から請求項１９のいずれか一項に記載の装置。
【請求項２１】
被検体の外肢の組織でのウイルスの複製を阻害する装置であって、
内壁（４２）を含んでおり、利用時には前記被検体の前記外肢を少なくとも部分的に包囲する前記被検体の前記外肢を収容する収容要素（４１）と、
前記収容要素（４１）により包囲される前記組織を加熱する第３の加熱装置（４３）と、
前記第３の加熱装置（４３）に接続されており、利用時には前記組織の少なくとも一部が該組織の平熱時の生理学的温度を少なくとも２℃〜１３℃までだけ上回る温度に加熱されるように、被検体の前記外肢の前記組織の温度を制御する第３の温度制御器（４４）と、
を備えた装置。
【請求項２２】
前記第３の加熱装置（４３）は、液体を加熱する第２の液体加熱手段（４６）と、前記液体を前記第３の加熱装置（４３）と収容要素（４１）との間で案内する第２の液体案内手段（４８）とを含んでおり、前記収容要素は、利用時には前記内壁（４２）の加熱のために前記液体が第２のポンプ手段（４７）によりポンプ供給されるときに通る第２の送管（４５）を含んでいる、請求項２１に記載の装置。
【請求項２３】
前記内壁（４２）は、好ましくは弾性である膨張性及び／又は可撓性の材料を含んでいる、請求項２１又は請求項２２に記載の装置。
【請求項２４】
前記内壁（４２）は第２の突起を含んでいる、請求項２１から請求項２３のいずれか一項に記載の装置。
【請求項２５】
前記収容要素（４１）を振動させる第２の振動装置を含んでいる請求項２１から請求項２４のいずれか一項に記載の装置。
【請求項２６】
前記第３の温度制御器（４４）は、前記組織を加熱する時間を制御する第３の時間制御器（４９）を含んでいる、請求項２１から請求項２５のいずれか一項に記載の装置。
【請求項２７】
ウイルス複製をインビボで阻害するためにウイルス感染した組織又は身体部分を加熱する請求項１０から請求項２６のいずれか一項に記載の装置の用法。
【請求項２８】
前記熱は、加湿された気体として加えられ、３７℃〜５０℃の温度で１００％までの相対湿度で供給される、請求項２７に記載の用法。
【請求項２９】
前記熱は、加熱されたパッド又は細長い加温された部材のような発熱体によりウイルスに感染した組織又は身体部分に加えられる、請求項２７に記載の用法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医学分野に関する。さらに具体的には、本発明は、一定のウイルス負荷量を含む器官又は身体部分に熱を加えることを含むウイルス性感染症を治療する方法、上述の器官又は身体部分に熱を加えることが可能な装置、及びかかる装置の用法に関する。具体的には、本発明は、皮膚及び体内器官のような器官、並びに呼吸器系（肺）、女性生殖管（例えば子宮頸部）、手足のような身体の外肢、並びに陰茎、陰嚢、陰門及び陰部のような男女性器の部分のような身体部分のウイルス性感染症の根絶又は治療に適用可能である。
【背景技術】
【０００２】
ウイルスは、偏性細胞内寄生体であって、複製及び伝播のためには宿主細胞の生化学的な機構を必要とする。ウイルスの遺伝物質は典型的には、タンパク質カプシドに封じ込められており、カプシドが脂質外被によって包囲されている場合もある。
【０００３】
ウイルスは構造及び遺伝的複雑性について極めて多様であり、幾つかの遺伝子のみを暗号化したＲＮＡゲノムを有するものもあれば、２００遺伝子程度を暗号化したＤＮＡゲノムを有するものもある。ウイルスは特異的な受容体を介して宿主細胞に結合する。宿主細胞への侵入に続いて、ウイルスは外被を取り去り、核酸を放出して発現し、ウイルス性タンパク質を産生する。ウイルスのゲノムは複製されて、新たな子孫ウイルス粒子（ビリオン）が組み立てられて放出され、これらの過程が進行して近隣の細胞に感染する。細胞へのウイルスの侵入は一般的には、粘膜部位において生ずる。複製は典型的には、上皮表面において起こるが、あるウイルス性感染症の場合にはウイルス血症によって起こる場合もあり、すなわちウイルス粒子が大循環に侵入し、ここを通じて伝播して他の組織に感染する。
【０００４】
真核生物は、ウイルスを含めた大規模な微生物群によって共有される保存された分子パターンの認識に基づく抗微生物のための多数の防御機構を発展させてきた。二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）は１つのかかる分子パターンの代表である。哺乳類の細胞では、ｄｓＲＮＡによって誘発される防御反応はタンパク質の一種であるインターフェロンの誘導であり、インターフェロンは、ウイルス遺伝子の発現を阻害して感染した細胞の細胞死を招くことによりウイルスの伝播を緩和することができる。ｄｓＲＮＡによって誘発されるもう１つの抗ウイルス反応は、動物ではＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）、及び植物では転写後型遺伝子サイレンシング（ＰＴＧＳ）又はＲＮＡサイレンシングと呼ばれるものである（Ｆｉｒｅ等、Ｎａｔｕｒｅ、１９９８年、第３９１号、第８０６〜８１１頁；Ｄｉｎｇ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、２０００年、第１１号、第１５２〜１５６頁；並びにＨｕｔｖａｎｇｅｒ及びＺａｍｏｒｅ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｇｅｎ．Ｄｅｖ、２００２年、第１２号、第２２５〜２３２頁）。ＲＮＡｉの主な特徴は、顕著な配列特異性である。すなわち、感染した有機体は、ｄｓＲＮＡ誘導物質と配列が相同なｍＲＮＡを選択的に分解することによりｄｓＲＮＡに反応する。したがって、ＲＮＡｉを用いると、相同なｄｓＲＮＡの導入時にウイルス遺伝子の発現ばかりでなく宿主細胞遺伝子の発現も特異的に妨げ得る。ＲＮＡサイレンシングにおいて中心的な開始分子は（長鎖）ｄｓＲＮＡ分子であって、この分子は、ＤＩＣＥＲと呼ばれるｄｓＲＮＡを標的とするヌクレアーゼによって２１個〜２３個のヌクレオチド断片に分解される。続いて、これらの短鎖干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）は、相同な同族ＲＮＡを、ＲＮＡ開始サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）によって媒介される分解の標的とし、少量の細胞質標的ＲＮＡを結果として生ずる。この標的ＲＮＡがウイルスゲノム、アンチゲノム又はｍＲＮＡのいずれかである場合には、ＲＮＡｉによって誘発されるＲＮＡ分解はウイルス複製を特異的に阻害し又は完全に妨げる。反対に、標的ＲＮＡが細胞起源のものである場合には、ＲＮＡｉは翻訳後に同族遺伝子の発現を妨げ得る。
【０００５】
宿主ＲＮＡサイレンシングを克服するために、多くの植物ウイルスがＲＮＡサイレンシングサプレッサ（ＲＳＳ）を暗号化することが判明している。公表されている特許出願である国際公開第９８／４４０９７号パンフレット、国際公開第０１／３８５１２号パンフレット及び国際公開第０２／０５７４６７号パンフレットは、植物ウイルスから誘導されたＲＮＡサイレンシングサプレッサ及びこのサプレッサの植物での用法を記載している。国際公開第０２／０５７３０１号パンフレットは、植物ウイルスから誘導されたＲＳＳ及びこのＲＳＳの動物細胞での用法を記載する一方、Ｌｉ等、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２９６号、第１３１９〜１３２１頁、２００２年は、昆虫ウイルスから誘導されたＲＳＳ及びこのＲＳＳの植物細胞及び昆虫細胞での活性を記載している。脊椎動物ウイルスから誘導されたＲＳＳの用法及びこのＲＳＳの動物細胞での用法が、国際公開第０４／０３５７９６号パンフレットに記載されている。また、Ｌｉ等による研究（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、２００４年、第１０１号、第１３５０〜１３５５頁）は、哺乳類ウイルスのインフルエンザ及びワクシニアによってそれぞれ暗号化されたＮＳＩタンパク質及びＥ３Ｌタンパク質が、ショウジョウバエ細胞における抗ウイルスＲＮＡサイレンシングを抑制し得たことを示しており、このことは、植物細胞ばかりでなく植物以外の真核生物細胞でも自然な抗ウイルス反応としてＲＮＡｉが果たす役割を強力に支持している。
【０００６】
ウイルスに対するさらに他の宿主防御は、発熱である。発熱は、多くの侵入有機体が体組織よりも狭い温度範囲を許容し、したがって温度上昇の影響を受け易く、すなわち人体組織に害を及ぼす前に過熱によって死滅し得るとの事実を利用するものであると一般に考えられている。発熱はまた、抗体及びインターフェロンの産生を増すことにより、免疫系を刺激する。
【０００７】
幾つかの研究から、インビトロでのウイルス複製は、温度の上昇によって抑制され得ることが判明している。例えば、Ｓｗｅｅｔ等（Ｂｒ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈ．、１９７８年、第５９号、第３７３〜３８０頁）は、フェレットの鼻甲介の器官培養物で成長したインフルエンザＡウイルスが発熱温度で不活性化することを記載している。このＳｗｅｅｔ等の発見は、ウイルス感染したフェレットでの研究結果によって支持された。何匹かの動物では、ウイルス性感染症によって誘発された発熱は、フェレットを剃毛するか又は解熱薬での治療によって抑制された。鼻洗浄での平均ウイルス力価は、熱を出した対照動物に比較して低い体温の動物ほど遅く減少することが観察された（Ｈｕｓｓｅｉｎｉ等（１９８２年）、Ｊ．ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ、第１４５巻、第５２０〜５２４頁）。このように、体温とインフルエンザＡウイルスのウイルス力価との間には相関が観察されている。Ｃｏｎｔｉ等（Ａｎｔｉｍｉｃｒ．Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈ．１９９９年、第４３巻、第８２２〜８２９頁）は、ヒトライノウイルスのＨｅＬａ細胞での複製に対する短時間（２０分間４５℃）の温熱療法（ＨＴ）の効果について研究している。ＨＴは、ウイルス複製周期の特定の段階に適用されると、インビトロでのウイルス複製を９０％を超えて抑制することが観察された。
【０００８】
ライノウイルス及びコクサッキーウイルスを含め、一般的な風邪を齎すウイルスの複製は主に、呼吸器管上部を薄く覆う上皮細胞において生ずる。蒸気吸入法は、呼吸器管上部の感染に対する周知の家庭療法である。この方法は典型的には、５分間〜２０分間の時間に典型的にわたり、熱湯を入れたボウルの上でタオルの下に頭部を保定するものである。鼻づまり除去剤又は他の芳香族化合物を湯に添加してもよい。芳香油は呼吸器管の粘膜を穏やかに刺激し、粘液及び唾液の分泌を促して、喉の痛み及び鼻づまりを緩和することができる。これらの応用のための装置は、ｒｈｉｎｏｔｈｅｒｍ（商標）の名称で知られている。公表された特許出願である国際公開第０３／９７１４３号パンフレットに記載されている発明は、一般的な風邪を緩和するために、負に電離した加熱空気流を鼻腔に吹き入れる代替的な装置を開示している。
【非特許文献１】Ｆｉｒｅ等、Ｎａｔｕｒｅ、１９９８年、第３９１号、第８０６〜８１１頁
【非特許文献２】Ｄｉｎｇ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、２０００年、第１１号、第１５２〜１５６頁
【非特許文献３】Ｈｕｔｖａｎｇｅｒ及びＺａｍｏｒｅ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｇｅｎ．Ｄｅｖ、２００２年、第１２号、第２２５〜２３２頁
【特許文献１】国際公開第９８／４４０９７号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０１／３８５１２号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０２／０５７４６７号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０２／０５７３０１号パンフレット
【非特許文献４】Ｌｉ等、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２９６号、第１３１９〜１３２１頁、２００２年
【特許文献５】国際公開第０４／０３５７９６号パンフレット
【非特許文献５】Ｌｉ等、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、２００４年、第１０１号、第１３５０〜１３５５頁
【非特許文献６】Ｓｗｅｅｔ等、Ｂｒ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈ．、１９７８年、第５９号、第３７３〜３８０頁）
【非特許文献７】Ｈｕｓｓｅｉｎｉ等（１９８２年）、Ｊ．ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ、第１４５巻、第５２０〜５２４頁
【非特許文献８】Ｃｏｎｔｉ等、Ａｎｔｉｍｉｃｒ．Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈ．、１９９９年、第４３巻、第８２２〜８２９頁
【特許文献６】国際公開第０３／９７１４３号パンフレット
【非特許文献９】Ｓｉｎｇｈ  Ｍ．、Ｈｅａｔｅｄ，ｈｕｍｉｄｉｆｉｅｄ  ａｉｒ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｃｏｍｍｏｎ  ｃｏｌｄ（Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗ）、Ｔｈｅ  Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｌｉｂｒａｒｙ、第２刷、２００４年
【非特許文献１０】ＭｃＦａｄｄｅｎ等、Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、１９８５年、第５８巻、第２号、第５６４〜７０頁
【非特許文献１１】Ｍｏｒｒｉｓｏｎ等、１９７９Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、１９７９年、第４６巻、第６号、第１０６１頁
【非特許文献１２】ｗｗｗ．ｈｙｐｏｔｈｅｒｍｉａ−ｃａ．ｃｏｍ
【非特許文献１３】Ｍｅｌｓｈｅｉｍｅｒ等、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、２００４年、第１０号、第３０５９〜３０６３頁
【非特許文献１４】ｄｅ  Ｗｉｔ等、Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、１９９９年、第８０巻、第９号、第１３８７〜１３９１頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
蒸気吸入法は一般的な風邪の症状の幾つかを緩和するために広く用いられているが、蒸気吸入法が疾患の過程に対して何らかの有益な効果を有するとの証拠は極めて限定されている。一般的な風邪に対する加熱されて加湿された空気の利用（２０分間〜３０分間の１回又は複数の治療を含む）についての１つの検討によれば、症状が緩和した証拠は存在するが、鼻洗浄におけるウイルス排出又はウイルス力価のような結果測定値の客観的な改善は存在しなかったと結論付けられた（Ｓｉｎｇｈ  Ｍ．、Ｈｅａｔｅｄ，ｈｕｍｉｄｉｆｉｅｄ  ａｉｒ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｃｏｍｍｏｎ  ｃｏｌｄ（Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗ）、Ｔｈｅ  Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｌｉｂｒａｒｙ、第２刷、２００４年）。したがって、インビトロ(in vitro)でのウイルス複製に対する温熱療法の阻害効果は説得力を以て示されているが、ウイルス性感染症をインビボ(in vivo)で根絶するための熱の治療的価値はこのように未だ解明されていない。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者等は驚くべきことに、高められた温度すなわち平熱時の体温を上回る温度において、動物宿主細胞群でのＲＮＡｉの活性が、平熱時の体温にある同様の動物宿主細胞群よりも強化されることを観察した。この知見に基づいて、本発明者等は、ウイルス感染した器官又は身体部分の熱治療は、インビボでのウイルス複製に対し、ウイルス性感染症を根絶し又は治療するのに十分であり得る阻害効果を有すると推測した。十分なレベルのウイルス複製の阻害は、熱誘導された遺伝子からのタンパク質合成を誘発するのに十分な時間にわたり、器官又は身体部分の平熱時の生理学的温度を少なくとも２℃だけ上回る温度に加熱することを必要とする。これらの条件は、組織でのＲＮＡｉの長時間にわたる増加を齎し、このことは、ＲＮＡｉを介して遺伝子を沈黙させる能力が、約９６時間又はこれ以上まで、一般的には約６時間〜約９６時間までにわたって高められた状態に留まることを含意している。典型的には、温度が高いほど加熱の所要時間は短いが、この高温は、加熱温度に曝露される組織の生存能力に有害になる（治療前の状況と比較して）ほどには高くしないことを条件とする。
【００１１】
本発明によれば、ウイルス性疾患治療を要する哺乳類においてウイルス性疾患を治療する方法を提供し、この方法は、前記哺乳類のウイルス感染した組織の細胞を加熱装置によって前記組織に対する平熱時の生理学的体温の加熱温度よりも少なくとも２℃だけ高い加熱温度に加熱するステップを含んでいる。好適な形態（preferment）では、この方法は、治療されている組織の平熱時の温度を２℃〜約１３℃だけ上回る温度で実行される。本発明の方法を適用することのできる組織の類型としては、肺の上皮細胞、鼻通路、気管及び肺胞等のような器官及び身体部分、並びに足、手、皮膚、陰茎及び陰嚢、陰門及び他の性器構造のような性器及び性器の部分のような身体部分からのウイルス粒子を宿らせる細胞を含むウイルス感染した組織等が適宜含まれる。また、ウイルス感染した組織の範囲内には、腎臓、肝臓、心臓、並びに子宮頸部、陰核、陰門（大陰唇及び小陰唇の両方）、会陰及び周囲の感染した皮膚のような子宮の部分を含めて、子宮のような器官からの細胞も含まれる。
【００１２】
本発明によれば、被検体哺乳類の組織のウイルス感染した細胞でのウイルスの複製をインビボで阻害する方法を提供し、この方法は、前記ウイルス感染した組織を、該組織の平熱時の生理学的温度を少なくとも２℃だけ上回るが１３℃を超えては上回らない温度、好ましくは少なくとも２℃〜約５℃だけ上回る温度に、少なくとも１時間、好ましくは１時間〜４時間、さらに好ましくは１時間〜２時間、最も好ましくは１時間〜１．５時間の持続時間にわたり加熱するステップを含んでいる。本発明の方法のさらに好適な形態では、被検体哺乳類のウイルス感染した組織でのウイルスの複製をインビボで阻害する方法を提供し、この方法は、前記組織を、該組織の平熱時の生理学的温度を少なくとも６℃だけ上回るが９℃を超えては上回らない温度に、組織の細胞死が誘発されないように４５分間までにわたり、好ましくは約１０分間〜約４５分間にわたり加熱するステップを含んでいる。本発明の方法のさらに一層好適な形態では、用いられる加熱温度は、治療されている組織の平熱時の生理学的温度を少なくとも１０℃だけ上回るが１３℃を超えては上回らない温度にあってよく、加熱されている組織に細胞死が実質的に誘発されないように１０分間未満の持続時間にわたり加えられる温度であってよい。この時間は、熱誘導された遺伝子からのタンパク質合成を誘発するのに十分であると考えられる。
【００１３】
ウイルス性感染症は、呼吸器管での方が他のあらゆる器官よりも頻繁に生ずる。このことは、これらの組織が物理的環境に対して有する密で間断ない直接的な接触、したがってウイルスのような微生物に対する曝露を考慮すれば予期され得ることである。本発明の概念によれば、抗ウイルスＲＮＡｉ反応の大きさは温度の上昇に相関を有するものと考えられ、すなわち高められた温度はＲＮＡｉを強化する一方、ＲＮＡｉは温度が低いほど抑制される。呼吸器管の細胞の温度は通常は、皮膚及び精巣のような限定された身体部分の温度を除き、他の身体部分よりも低い。また、呼吸も呼吸器管（呼吸器管上部及び下部）の深部体温よりも低い温度への局所的な冷却を生ずる。このことは、呼吸器管が他の身体部分よりもウイルス性感染症に対して敏感であるらしい理由となっているものと考えられる。呼吸器管上部及び皮膚の細胞では細胞温度が相対的に低いため、他の身体部分の細胞よりも抗ウイルスＲＮＡｉ反応が低下してウイルス性感染症が成立する確率が高まる。
【００１４】
本発明の好適実施形態では、治療されている哺乳類被検体は、ウイルス性感染症に罹った人間である。人間の平熱時の生理学的（深部）温度は約３７℃であり、本発明の熱治療は典型的には、少なくとも３９℃の温度まで組織を加熱することを含んでいる。しかしながら、温度が高い方がウイルス複製をより効率的に阻害するため好ましい。一方、人体組織が約１時間を超える等のように過度に長い時間にわたって過度に高温（例えば４２℃を超える）になると、ＲＮＡｉの強化を妨げ、又は細胞死を誘発する場合もある。（インビボでの）熱治療による熱ショックタンパク質の誘導は当技術分野では周知である。このように、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）の誘導は、細胞死を招くことなくＲＮＡｉを適当に強化する本発明による熱治療のための指標として採用され得る。このように、熱ショックタンパク質（例えばＨＳＰ７０）を誘導しないような過度に激しい熱治療は、本発明の適用時には回避すべきである。例えば、本発明の加熱プロトコルでは、人体組織は、３７℃〜４２℃の範囲内、好ましくは３９℃〜４２℃までの温度に、少なくとも１時間の時間にわたり加熱され、又は本発明の異なる加熱プロトコルでは、人体組織は、４３℃〜４６℃の範囲内の温度に、１時間を超えない時間、好ましくは約１５分間〜４５分間を超えない時間にわたり加熱され得る。本発明の方法によって治療される組織の温度は典型的には、組織に熱を供給する加熱された気体又は加熱された液体の温度よりも低い。
【００１５】
治療される組織の平熱時の生理学的温度が、被検体の平熱時の生理学的体温から著しく逸脱する場合もある。これらの場合には、加熱温度を呼応して調節することができる。例えば、人間の鼻通路の温度は３３℃である。さらに、人間の気道の熱マッピングの研究から、室内空気の安静時の呼吸時には、呼吸器管の平均温度は、上部気管での３２℃から亜区域気管支での３５．５℃にわたることが判明している（ＭｃＦａｄｄｅｎ等、Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、１９８５年、第５８巻、第２号、第５６４〜７０頁）。したがって、人体被検体の場合に本発明の方法においてこれらの組織をかかる組織の平熱時の生理学的温度よりも高い例えば３７℃又は３８℃の温度まで加熱すれば、深部体温よりも低い平熱時の体温の組織でのウイルス複製の阻害を達成するのに十分であろう。
【００１６】
宿主細胞のＲＮＡｉ機構を介してウイルス核酸の分解を強化することにより宿主細胞の抗ウイルス反応を高める本発明の方法は、何らかの特定の類型のウイルスに限定されない。実際に、ウイルスのｍＲＮＡ若しくはゲノム又はその部分のＲＮＡｉ媒介型分解を受け易い任意のウイルスが、本発明による熱誘導された又は熱強化されたＲＮＡｉに感受性を有する。
【００１７】
一実施形態では、本明細書に記載するような方法を用いて、粘膜部位に侵入し且つ／又は上皮細胞において複製し得るウイルスの複製を阻害する。かかるウイルスの実例としては、呼吸器ウイルス及び疱疹（ヘルペス）ウイルスがある。呼吸器ウイルスは、間質性肺炎を含め呼吸器管上部及び／又は下部の感染症を引き起こすものである。呼吸器管上部感染症としては、一般的な風邪（鼻炎）、インフルエンザ、喉頭炎（喉頭の炎症）、咽頭炎（喉の痛み）、副鼻腔炎、扁桃炎、はしか及びクループ（小児）がある。呼吸器管上部の感染症を引き起こし得るウイルスは２００種を超える。これらの類型のウイルスは感染性が極めて高く、握手、飲食物の分け合い及びキスのような直接接触によって伝播する。また、せき及びくしゃみを介しても伝播し得る。ウイルスは、目、鼻又は口に触れることにより、手から呼吸器管上部へ伝播し得る。
【００１８】
呼吸器ウイルスは就中インフルエンザウイルスのようなオルトミクソウイルス科を含む。インフルエンザウイルスは、１年の所与の時期例えば冬に集団を介して伝播し得るＲＮＡウイルスである。インフルエンザは、全てのウイルス性呼吸器感染症で最高の罹患率及び致死率を特に高齢者について有する。一般的には自然な回復及び消散が存在する。パラインフルエンザウイルス及び呼吸器多核体ウイルス（ＲＳＶ）のようなパラミクソウイルス科は、両方とも乳幼児及び児童の呼吸器感染症の重要な原因となるＲＮＡウイルスである。主な病変は細気管支炎であって、場合によっては壊死性であり、また頻度は少ないが間質性肺炎もある。
【００１９】
エボラウイルスはフィロウイルス科に属し、エーロゾルによって伝染し得る。経気感染した動物は、気道上皮、肺胞細胞、並びに肺及び肺リンパ節のマクロファージに存在する細胞関連のエボラウイルス抗原を示し、細胞外抗原は鼻の粘膜表面、中咽頭及び気道に存在していたことが判明している。
【００２０】
コロナウイルスはプラス（＋）鎖ＲＮＡウイルスであって、特に小児の呼吸器感染症を生じ得るヒトメタニューモウイルス、及び重症急性呼吸器症候群ウイルスを含む。コロナウイルスの主な感染経路は呼吸又は媒介物を介してである。
【００２１】
ピコルナウイルス科は、エンテロウイルス属、ライノウイルス属及びヘパトウイルス属から成る。ピコルナウイルスは、糞便及びエーロゾル経路によって伝染し、灰白髄炎（ポリオウイルス）、発熱、及び手足口病（コクサッキーウイルス）、下痢（エンテロウイルス）、一般的な風邪（ライノウイルス）又は肝炎（ヘパトウイルス）の病原体である。
【００２２】
ヘルペスウイルス科は８０種を超える既知のウイルスから成っており、アルファヘルペスウイルス、ベータヘルペスウイルス及びガンマヘルペスウイルスという３つの種別に分かれる。ヒトで最も一般的なのはアルファヘルペスウイルスであって、このウイルスは通常は複製が早く、単純ヘルペスウイルスタイプ−１（ＨＳＶ−１）及びタイプ−２（ＨＳＶ−２）、並びに水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）によって代表される。ＨＳＶ−１及びＨＳＶ−２のいずれも、口に感染する場合もあるし（口部ヘルペス、唇の水疱、口の水疱）、性器に感染する場合もある（性器ヘルペス）。通常、ＨＳＶ−１は口部領域に生じ、ＨＳＶ−２は性器領域に生ずる。ＨＳＶ−１は通常、口部ヘルペス、口辺ヘルペス又は単純疱疹（ｃｏｌｄ  ｓｏｒｅ若しくはｆｅｖｅｒ  ｂｌｉｓｔｅｒ）として広く知られている口唇ヘルペスの原因である。これらのヘルペスは、感染力の極めて高いただれであって、かさぶたになった後に治癒する。ＨＳＶ−２は主に、男性及び女性の性器ヘルペスの原因となる。性器ヘルペスの最も一般的な徴候及び症状としては、陰部の水疱、ブツブツ及び発疹の再発性の集中発生等がある。ＨＳＶ−２は口唇ヘルペスの原因となることもあるが、ＨＳＶ−１よりも頻度は少ない。
【００２３】
ＶＺＶ又はヒトヘルペスウイルスタイプ−３は、２種類の疾患、すなわち水痘（ｖａｒｉｃｅｌｌａ）及び帯状疱疹（ｈｅｒｐｅｓ  ｚｏｓｔｅｒ）の原因となり得るものである。一次感染の後には、ＶＺＶは脊髄内で知覚神経の根元に潜んでいる。感染が再び活性化されると、罹患した知覚神経によって供給される部位に痛み及び発疹が生ずる。これらの部位は皮膚分節として知られる。複製の遅いベータヘルペスウイルスは、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）並びにヒトヘルペスウイルス−６及び同−７によって代表される。ＣＭＶは主に、上皮細胞及び内皮細胞に感染する。ＣＭＶは、免疫適格の宿主の肺における無症状感染、及び免疫無防備患者の臨床感染を生ずる。肺の感染から、巣状又は瀰漫性の間質性肺炎が生じ、ヒアリン膜形成、肺胞内滲出、出血及び線維症を伴う場合も伴わない場合もある。
【００２４】
ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）は、パポーバウイルス科のパピローマウイルス属の構成種である。ＨＰＶゲノムは、正二十面体カプシドの内部に含まれている二本鎖環状ＤＮＡから成っている。７０種を超えるＨＰＶが認められている。生殖管のＨＰＶ感染は子宮頸部ガンの発生の原因となる場合があり、新生児の呼吸器管に伝染すると若年型再発性呼吸器乳頭腫症を生じ得る。ＨＰＶ感染はまた、皮膚、並びに生殖管、消化管及び呼吸器管におけるいぼの原因ともなる。
【００２５】
本発明の方法を用いると複製が有利に抑制されるウイルスの実例としては、オルトミクソウイルス、インフルエンザウイルス、パラミクソウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器多核体ウイルス（ＲＳＶ）、エボラウイルスのようなフィロウイルス、ｈＭＰＶ及びＳＡＲＳウイルスのようなコロナウイルス、ライノウイルスのようなピコルナウイルス、コクサッキーＡ及びＢウイルス、ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２、ＶＺＶ、ＣＭＶ及びＨＰＶのようなヘルペスウイルスがある。
【００２６】
好適実施形態では、特に組織が呼吸器系に位置するような場合において、組織を加熱することが可能な加熱されて加湿された気体に組織を曝露することにより、前記組織が加熱される。このように、本発明の方法では、熱治療の持続時間は、例えば上のＣｏｃｈｒａｎｅの研究に含まれるもののような公知の蒸気吸入法治療よりも少なくとも２倍だけ長く、被検体は典型的には、２０分間〜３０分間の治療を受け、場合によって続いて１時間〜２時間の時間間隔で追加の治療を受ける。所載のように、公知の熱治療プロトコルは、ウイルス複製に対しては大きな効果を示さない。本発明はここで、加熱されて加湿された４３℃の空気混合物を用いた１時間半にわたる単一回の熱治療が、インビボでのウイルス複製の阻害を誘発するのに十分であることを実証する。この治療を、幾分かの時間例えば１日若しくは数日、又は１週間の後に繰り返してもよいことは言うまでもない。
【００２７】
加湿された気体とは、相対湿度（ＲＨ）が少なくとも７０％、好ましくは少なくとも８５％、さらに好ましくは９５％、９６％、９８％、９９％又は１００％のように少なくとも９０％の生理学的に許容可能な気体を指す。好ましい気体としては、空気、酸素又はこれら２種の気体の組合せであって、ＣＯ２を添加されていてもいなくてもよい。原則として、組織の温度が平熱時の生理学的温度を少なくとも２℃上回るまで高められるように前記組織が加熱され得るという条件付きで、本発明による温熱療法を用いて被検体のあらゆる類型の組織のウイルス複製を阻害することができる。好適実施形態では、加熱されて加湿された気体との接触を介して加熱される組織は、粘膜組織である。粘膜（又は粘液質）組織は、幾つかの器官及び体腔（鼻、口、肺等）を薄く覆っており、粘液（粘稠な体液）を分泌して乾燥を防ぐ。他の組織類型と比較して、粘膜組織は、物理的障壁を成す無傷の皮膚を欠いているため、ウイルスを含めた感染性微生物によって感染され易い。例えば、多くの微生物は、胃腸管、尿生殖器管又は呼吸器管の上皮を横断して接触することができる。加熱された気体は加湿されているため、粘膜組織の表面での加熱された気体の水蒸気の凝縮が組織への熱伝達を助け、さらに、温熱療法時の粘膜組織の表面からの湿分（粘液）の蒸発、及びこれに関連した組織からの熱損の両方が本発明の方法では最小になると考えられる。好適実施形態では、加熱された気体は水で１００％飽和している。
【００２８】
本発明の方法において用いられる加熱されて加湿された気体の温度は、温熱療法を受ける組織の所望の温度、気体の投与の様式及び経路、並びに気体に曝露される組織（１又は複数）の熱感受性を含めた様々な要因に依存することは言うまでもない。このように、標的組織に送達される加湿された気体の温度は、４０℃〜５０℃であってよく、好ましくは４２℃〜４８℃、さらに好ましくは４２℃〜４６℃、最も好ましくは４３℃〜４４℃であってよい。４３℃〜４４℃で水で１００％飽和した温かい空気の１．５時間にわたる吸入は、過度に激しい温度治療（例えば４５分間を超えるようなかなりの時間にわたり４２℃を超えて加熱する）によって誘発されるＲＮＡｉ抑制を妨げる危険性及び／又は細胞死を招く危険性を最小にしつつ同時にＲＮＡｉが強化されるように、呼吸器管の組織の温度を少なくとも２℃だけ高めるのに特に適しているようである。しかしながら、本発明による他形式の熱治療は、治療対象のウイルス性感染症及びウイルスが存在する組織に依存して、導入される気体の温度をさらに高く又は低くする必要がある場合もある。
【００２９】
一例では、本発明の方法は、呼吸器管の内部に位置する組織でのウイルス複製を阻害する。呼吸器管は、上部及び下部から成る。呼吸器管上部（上気道）は、鼻、耳、口、鼻腔及び喉から成る。呼吸器管下部は、気管、気管支、及び肺内部の構造から成る。呼吸時には、空気が鼻又は口から吸い込まれて、気管（喉笛）を下降する。気管は最下部で２本の気管支に分かれ、１本ずつ各々の肺に至る。気管支の粘液は、組織が乾燥するのを防ぎ、塵の粒子が肺の精緻な組織を傷付けたり感染させたりすることのないように塵の粒子を捕捉して被覆するのに役立つ。気管支は、肺において細気管支と呼ばれるさらに細い枝に分かれる。最も細い細気管支は枝分かれして、単純な扁平上皮細胞で構成された小さい多数の袋に分かれた気嚢である肺胞となる。肺胞の壁は薄いので、循環系の同等に薄い壁を有する毛管と空気を交換することができる。正しく作用するためには、肺胞は常に湿った状態になければならない。
【００３０】
呼吸器感染症の殆どは上気道で生ずるが、様々な類型の微生物体はまた肺を損傷する。上気道では、ウイルス性感染症が優勢である。好適実施形態では、本発明の方法を用いて、ウイルス性感染症の治療を要する被検体の呼吸器管においてウイルス性感染症を根絶する。このために、呼吸器管（気管、気管支、細気管支及び／又は肺胞を含む）の感染した組織を、空気又は酸素のような加熱されて加湿された気体に少なくとも１時間にわたり接触させる。
【００３１】
本発明の方法では、呼吸器管でのウイルス複製を阻害するために、加熱されて加湿された気体が、自発的な換気又は機械的な換気を介して行われ得る吸入によって被検体に簡便に投与される。制御された温度にある熱い湿った気体（通常は空気又は酸素）を人に供給するのに適した当技術分野で公知の任意の種類の装置又は機能を用いることができる。これらの装置としては、気管内チューブのような侵襲型装置がある。但し、非侵襲型装置の方が好ましいのは言うまでもない。呼吸器管でのウイルス複製を阻害する本発明の方法での特に有用なのは、温熱療法からの吸入再加温に典型的に用いられる呼吸器再加温装置である。例えばＭｏｒｒｉｓｏｎ等、１９７９Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、１９７９年、第４６巻、第６号、第１０６１頁、又はカナダ国ブリティッシュコロンビア州ＳｏｏｋｅのＲＥＳＱ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｉｎｃ．（ｗｗｗ．ｈｙｐｏｔｈｅｒｍｉａ−ｃａ．ｃｏｍ）によるＲＥＳ−Ｑ−ＡＩＲ非侵襲型再加温システムを参照されたい。一般的に述べると、吸入再加温装置は、水浴、加湿ユニット及び熱交換器、温度制御及び表示ユニット、気体吸込みポート、並びに加熱されて加湿された気体の出口を含んでいる。被検体は、口鼻当て又は顔面マスクを介して気体を吸い込むことができる。流量は、被検体及び他の条件に依存して様々であってよい。好適実施形態では、被検体は、１０Ｌ／分〜８０Ｌ／分、好ましくは１５Ｌ／分〜５０Ｌ／分、さらに好ましくは２０Ｌ／分〜３５Ｌ／分の流量で加熱されて加湿された気体を吸入する。
【００３２】
一実施形態では、被検体は、加熱されて加湿された気体を高められた換気量で吸入する。安静時の被検体の換気量は典型的には、１０Ｌ／分程度であり、さらに遅い場合もある。この換気量では、特に深部に位置する（肺）組織での組織の加熱は、所望の温度に達するには不十分な場合がある。好適実施形態では、被検体は、加熱されて加湿された気体を過換気しながら吸入する。過換気は、増大した量の空気が肺胞に流入する状態である。本発明の方法における過換気の状況での加熱されて加湿された気体の吸入は、呼吸による熱交換を最大にする。熱は、深部に位置する（肺）組織まで浸透し得る。被検体は、目眩を招く場合があっても自発的に過換気をするように求められる。代替的には、被検体において制御された（例えばＣＯ２支援式で）過換気の状況を作り出してもよい。例えば、装置は、吐き出した気体を熱交換器を通して再循環させ得るような再循環ループを含み得る。本発明の好適実施形態では、被検体は先ず、ＣＯ２を添加されていない加熱されて加湿された気体を吸入して、呼吸器管上部を加熱する。幾らかの時間の後、例えば１０分間〜３０分間の後に、ＣＯ２を気体に添加して（例えば吐き出した空気の再循環を介して、又はガスボンベから）、被検体の過換気を支援すると共に気体から（予熱された）組織への熱伝達を最大にすることができる。吸い込まれるＣＯ２圧（ｐＣＯ２）は好ましくは５ｋＰａ〜７．５ｋＰａであり、さらに好ましくは６ｋＰａ〜７ｋＰａである。被検体に運動をさせることにより被検体の換気量を高めてもよい。家庭トレーニング用自転車又はローラー・バンドのような運動設備を利用すると、被検体が換気量を高めるのを助けることができる。
【００３３】
好適実施形態では、本発明の方法は、水で１００％飽和した加熱された気体、又はＨ２Ｏ圧（ｐＨ２Ｏ）が少なくとも６．５ｋＰａ、さらに好ましくは少なくとも７．５ｋＰａの加熱された気体を用いた呼吸器管の温熱療法を含んでいる。これにより、気体の熱容量が最大になり、凝縮を介して熱を組織に送達して、蒸発による熱損を最小にする。水で飽和した気体は、噴霧又は蒸気の形態にあってよい。噴霧は、微小径、典型的には１ミクロン〜５ミクロン径の明瞭な液体粒子の存在によって、水蒸気を含有する気体とは区別される。好ましくは、本発明の方法では水蒸気を含む気体が用いられる。吸入された加熱された気体の効果を最大にするために、被検体が、熱吸入手順に続いて冷たい（周囲）空気を吸入するのを最小にすることが好ましい。好ましくは、加熱されて加湿された空気は、就寝前に吸入される。
【００３４】
一実施形態では、口唇ヘルペス（単純疱疹）は、本発明の方法を用いて、治療を要する被検体の感染した組織（すなわち唇／口領域）を加熱されて加湿された気体を用いて前記組織の平熱時の温度を少なくとも２℃だけ上回る温度に少なくとも１時間の時間にわたり加熱することにより、治療され得る。このことは、感染域を覆うのに十分に大きい顔面マスクを装備した本明細書に記載するような吸入再加温装置を用いると容易に達成することができる。
【００３５】
本発明のさらにもう１つの態様では、ウイルス複製をインビボで阻害するために、組織又は身体部分に加熱されて加湿された気体を供給する本明細書に記載するような本発明の装置の用法を提供する。この装置は、行われているウイルスの治療に依存して３７℃〜５０℃の温度で１００％までの相対湿度で加湿された気体（例えば空気）を発生することが可能である。さらに好ましくは、この装置は、水蒸気を含有する加熱された気体を供給する。
【００３６】
好適実施形態では、ウイルス性感染症に罹った被検体の呼吸器管の上皮組織を、該組織の平熱時の生理学的温度を少なくとも２℃だけ上回る温度に少なくとも１時間の時間にわたり加熱するのに用いられる装置を提供する。好ましくは、空気又は気体再循環ループを装備した装置を、過換気が生ずることを可能にしてこれにより加熱された気体と呼吸器管の上皮組織との間の熱交換を最大にするように、用いる。代替的には、本発明の装置は、動作時に、吸入された空気又はＯ２のような気体へのＣＯ２の制御された添加を可能にし、このようにして吸入された気体の高められた量のＣＯ２に反応して被検体に過換気を起こす単純なＣＯ２ボンベを装備している。
【００３７】
本発明の特定の実施形態では、ヘルペスウイルスに感染した人間のような被検体哺乳類の組織でのヘルペスウイルスの複製を阻害する方法を提供する。本発明の教示によれば、罹患した組織におけるウイルス複製は、かかる組織を平熱時の温度を少なくとも２℃だけ上回る温度（例えば３９℃〜４２℃）に少なくとも１時間にわたり加熱することにより阻害され得る。このことは、例えば罹患した組織に接して又は極く近接して配置された加熱されたパッド又は絆創膏の利用によって罹患した組織を（局所的に）加熱することにより容易に達成される。好ましくはこれらのパッド又は絆創膏は、ウイルスに冒された区域に密に接触することが可能な形状に容易に形成されるゲル材料を含む。かかるゲルパッド又はゲルを含む絆創膏は、サーモスタットで調温した加熱器で適当な温度（例えば４０℃〜４３℃）に保たれ得る。このサーモスタットで調温した加熱器は、前記ゲルパッド又は絆創膏に組み入れることができる。代替的には、ＴｈｅｒｍａＣａｒｅ空気活性化型ヒートラップ（Ｐｒｏｃｔｅｒ＆Ｇａｍｂｌｅから販売）のような発熱パッチを用いてもよい。
【００３８】
本発明のさらにもう１つの態様では、被検体のウイルス感染した組織を、該組織の平熱時の生理学的温度を少なくとも２℃だけ上回る温度に少なくとも１時間の時間にわたり加熱するパッドのような加熱された要素の用法を提供する。好ましくは、パッドに組み込まれ得るサーモスタットで調温した加熱器を装備した装置が用いられる。
【００３９】
本明細書に記載するような抗ウイルス熱治療は、ウイルス性感染症の初期徴候及び初期症状に続いて可能な限り早期に開始することが好ましい。ウイルス複製が感染に続いて早期段階で抑制されれば、ウイルスが身体の免疫系によってうまく根絶される確率が高まる。呼吸器感染症の場合には、鼻の炎症又は喉のちくちくした痛みは典型的には、感染の最初の徴候であり、続いて数時間以内にくしゃみ及び水っぽい鼻水が出る。他のウイルス（例えばヘルペス）感染の症状には、感染部位での皮膚のひりつき、かゆみ、焼け付くような痛み又は赤みがある。
【００４０】
さらに、本明細書に記載するような抗ウイルス熱治療は、ウイルスによる感染への曝露が判明し又は疑われてから可能な限り早期に開始することが好ましい。ウイルス複製が感染に続いて早期段階で抑制されれば、ウイルスが身体の免疫系によってうまく根絶される確率が高まり、また感染が無症状段階から進まずに済む。このように、治療を予防的治療として適用することができる。
【００４１】
本発明の概念は、組織での長時間にわたる増加したＲＮＡｉを介したウイルス複製の阻害に基づくものであり、ＲＮＡｉを介して遺伝子を沈黙させる能力が、熱治療本体が停止してから６時間を超え通常は９６時間未満にわたり（治療前の状況に比較して）高められた状態に留まることを意味している。したがって、慢性的なウイルス性感染症の治療については、治療は好ましくは、定期的な間隔で繰り返される。
【００４２】
本発明の特定の実施形態では、子宮頸部異形成を治療する方法を提供し、この方法は、本明細書に記載するような本発明の加熱装置を用いて、子宮頸部の区域に熱を加えるステップを含んでいる。子宮頸部異形成は、子宮頸部での異常な細胞成長である。細胞成長は、幾つかの子宮頸部細胞が、正常な外見の隣接細胞に比べて未発達であるように見える場合に異常であると看做される。未発達の子宮頸部細胞はまた、予期されるよりも早く分裂し、細胞の核が、特異的な形式の微視的な変化を呈する。異なる異形成状態に用いられる命名法に依存して、子宮頸部異形成はまた、扁平上皮内病変（ＳＩＬ）又は子宮頸部上皮内腫瘍（ＣＩＮ）とも呼ばれる。子宮頸部異形成は、子宮頸部ガンに進行する場合があるため、重大な健康問題である。子宮頸部異形成はまた、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）と呼ばれる極めて一般的なウイルスにも関係付けられている。７０種を超える系統のＨＰＶが存在しており、うち３分の１を上回るものが性感染し得る。性器のいぼを含めたいぼを生じる系統もあれば、ガンを生じ得る系統もある。具体的には、ＨＰＶ−ｌ６及びＨＰＶ−１８が子宮頸部異形成に関わっており、ウイルス感染した細胞は、ＨＰＶＤＮＡのエピソーム発現の負荷の下で緩慢に悪性腫瘍に進行する場合がある（Ｍｅｌｓｈｅｉｍｅｒ等、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、２００４年、第１０号、第３０５９〜３０６３頁）。子宮頸部異形成は、標準的なパプ塗抹標本で診断することができ、早期に診断されれば、子宮頸部異形成がガンにならないように治療することができる。パプ塗抹標本を鏡検して異常な子宮頸部細胞が検体の下部３分の１に関わっている場合には、この状態を「軽度」子宮頸部異形成（低等級ＳＩＬ又はＣＩＮ１）と記述する。異常な子宮頸部細胞が検体の大部分に見出された場合には、この状態を「中度」又は「重度」の子宮頸部異形成（高等級ＳＩＬ、又はＣＩＮ２若しくはＣＩＮ３）と記述する。子宮頸部異形成の治療は、病変の位置及び大きさ、並びに低等級であるか高等級であるかに依存して、患者によって異なる。公知の治療は、寒冷療法又はレーザ治療による病変の破壊、及びループ型電気メス切除処置（ＬＥＥＰ）、又は子宮頸部の開口から円錐形の組織片を除去する円錐形試験切除による病変の除去を含んでいる。本発明はここで、罹患域をその平熱時の温度を少なくとも２℃だけ上回る温度（例えば３９℃〜４２℃）に少なくとも１時間にわたり加熱することにより子宮頸部細胞でのＨＰＶの複製を阻害する方法を提供する。この方法は、例えばサーモスタットで調温した加熱されたプローブ又は当技術分野で公知のその他方法の利用によって罹患域を局所的に加熱することにより容易に達成される。毎日、又は１日置き若しくは週に２回として、２週間、３週間又はこれよりも長い期間にわたり子宮頸部の罹患域を治療することにより、悪性腫瘍への進行を停止させ又は場合によっては逆行させるように、ＨＰＶ感染の負荷量を著しく減少させる。悪性段階に至る前、好ましくは低等級ＳＩＬ又はＣＩＮ１であるうちに子宮頸部を治療することが特に重要である。これらの段階では、細胞成長は通常、ウイルスの存在に依然として依存するが、悪性段階では、腫瘍細胞の���長はウイルスから独立となり得る。本発明による熱治療を子宮頸部異形成の公知の治療と併用してもよい。子宮頸部ガンを含めたガンの治療のためには、局所温熱療法が当技術分野で公知である（ｄｅ  Ｗｉｔ等、Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、１９９９年、第８０巻、第９号、第１３８７〜１３９１頁）。しかしながら、この抗ガン治療は、腫瘍細胞が、特に細胞障害性薬物又は放射線と組み合わせると、熱誘導される細胞死に対して相対的に敏感であるとの観察に基づいている。抗ガン温熱療法の目的は、腫瘍細胞の細胞死を促進するように十分に高い温度（例えば４２℃を超える）を加えることにある。対照的に、本発明は、悪性になる前の非腫瘍の細胞の熱治療に関わるものであり、ウイルス複製を阻害し、悪性段階に至ることを実際に回避し得ないとしても潜在的に阻害する細胞内でのＲＮＡｉ機構を強化する。さらに、（腫瘍）細胞死の誘発には４２℃を超える温度が典型的に要求されるが、ウイルス複製を阻害するのに好ましい温度は３９℃〜４２℃であり、さらに好ましくは３９℃〜４０℃である。当然、当業者は、細胞死を誘発し得る過度に高い温度は本発明の応用においては避けるべきであることを理解されよう。
【００４３】
本発明の概念は、ＲＮＡｉを強化することを介したウイルス複製の阻害、すなわちウイルス遺伝子のサイレンシングを齎す感染した宿主細胞の抗ウイルス防御機構に基づいている。但し、本発明によるインビボ熱治療の適用は、抗ウイルス遺伝子サイレンシングを強化することに必ずしも限定されていない。また、この熱治療は、関心のある内因性又は外因性遺伝子のＲＮＡｉ媒介型サイレンシングが、当該遺伝子に相同なｄｓＲＮＡの宿主細胞への導入時に望まれる場合にも有利に用いられる。ＲＮＡｉ配列は他の遺伝子を冒さずに標的を探し出して破壊するので、ＲＮＡｉ効果は極めて選択性の高いものとなり得る。医学界では、ＲＮＡｉの臨床応用は潜在的に無数にあるものと広く思量されている。つまり、その発現が疾患に寄与するような任意の遺伝子（疾患遺伝子）すなわちウイルス遺伝子から腫瘍遺伝子に至るまで、また心疾患、アルツハイマー病、糖尿病、及びさらに多くの疾患に与る遺伝子に至るまでが、潜在的な標的である。「その場」（ｉｎ  ｓｉｔｕ）で細胞に導入される（注入、遺伝子工学的手法、及び／又はウイルス性若しくは非ウイルス性輸送体を用いることのいずれでも）ｄｓＲＮＡのＲＮＡｉ効果を高めるために、本発明による熱治療を思量することもできる。
【００４４】
ここで、本発明は、組織でのＲＮＡｉ媒介型遺伝子サイレンシングをインビボで強化する方法を提供し、この方法は、前記組織に熱を与えることにより、前記組織でのＲＮＡｉを安定的に増加させるステップを含んでいる。好適実施形態では、組織は、該組織の平熱時の生理学的温度を少なくとも２℃だけ上回る温度に、１時間〜４時間、好ましくは１時間〜２時間、さらに好ましくは１時間〜１．５時間の持続時間にわたり加熱される。本発明の方法は、疾患遺伝子のインビボ型サイレンシングを強化するのに有利に用いられる。
【００４５】
本発明によれば、また、被検体の呼吸器管の組織でのウイルスの複製を阻害する装置が提供され、この装置は、
当該装置に気体を受け入れる気体入口と、
前記気体を加熱する加熱装置と、
前記気体を加湿する加湿装置と、
前記気体を、気体入口から加熱装置及び加湿装置へ、次いで前記加熱されて加湿された気体を放出する気体出口まで案内する気体案内手段と、
被検体の換気量を高める換気量増進装置と、
前記加熱装置に接続されており、利用時には前記組織の少なくとも一部が組織の平熱時の生理学的温度を少なくとも２℃だけ上回り９℃を超えては上回らない温度に加熱されるように、被検体の呼吸器管の組織の温度を制御する温度制御器と、
を含んでいる。
【００４６】
前述のように、換気増進装置は、前記気体が前記気体出口から放出される前に前記気体にＣＯ２を導入するＣＯ２添加手段、又は被検体によって用いられる運動設備を含み得る。装置はさらに、前記気体が気体出口から放出される前に前記気体に酸素を導入する酸素添加装置を含んでいてもよい。気体出口には、口鼻当て又は顔面マスクが設けられていてよい。
【００４７】
本発明によれば、さらに、被検体の直腸管、女性生殖管、子宮頸部又は膣の組織でのウイルスの複製を阻害する装置が提供され、この装置は、
外壁を含んでおり、被検体の直腸管、女性生殖管、子宮頸部又は膣に挿入される挿入要素と、
利用時には前記挿入要素を包囲している前記組織を加熱する第２の加熱装置と、
前記第２の加熱装置に接続されており、利用時には前記組織の少なくとも一部が組織の平熱時の生理学的温度を少なくとも２℃〜９℃までだけ上回る温度に加熱されるように、周囲組織の温度を制御する第２の温度制御器と、
を含んでいる。
【００４８】
本発明はまた、身体の外肢を治療するのにも用いることができ、本発明のさらに他の態様によれば、被検体の外肢の組織でのウイルスの複製を阻害する装置が提供され、この装置は、
内壁を含んでおり、利用時には被検体の外肢を少なくとも部分的に包囲する被検体の外肢を収容する収容要素と、
収容要素によって包囲される組織を加熱する第３の加熱装置と、
前記第３の加熱装置に接続されており、利用時には前記組織の少なくとも一部が組織の平熱時の生理学的温度を少なくとも２℃〜９℃までだけ上回る温度に加熱されるように、被検体の外肢の前記組織の温度を制御する第３の温度制御器と、
を含んでいる。
【００４９】
以上の様々な装置において、第２の加熱装置及び第３の加熱装置は、形態及び作用が類似していてよく、一方について記載されていることは他方にも当てはまる。同様に、第２の温度制御器及び第３の温度制御器のような他の部材も等価であってよい。加熱装置は、液体を加熱する液体加熱手段と、前記液体加熱手段と挿入要素又は収容要素との間で前記液体を案内する液体案内手段とを含んでいてよい。挿入要素及び収容要素は各々、それぞれ外壁又は内壁を加熱するために加温された液体がポンプ手段によってポンプ供給されるときに通る送管を含み得る。
【００５０】
挿入要素の外壁及び収容要素の内壁は、膨張性又は可撓性の材料を含んでいてよく、この材料は好ましくは弾性である。かかる膨張性又は可撓性の材料は、本発明の方法によって治療される組織の表面との実質的に完全な接触が達成されるように膨張され得る。当然、当業者は、前記可撓性の材料の膨張がポンプによる液体及び／又は気体の流動の調節によって行われ得ることを理解されよう。
【００５１】
外壁及び内壁はまた、組織に向かって延在する突起を含んでいてよい。挿入要素及び収容要素には、組織との熱的接触を改善するものとしてこれら要素を振動させる振動装置が設けられていてよい。
【００５２】
装置の各々の実施形態の温度制御器はさらに、行われている治療に依存して実効的な時間にわたり組織を加熱する時間を制御する時間制御器を含んでいてよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５３】
本発明の幾つかの態様について、添付図面を参照しながら以下で詳しく説明する。
【００５４】
図１は、被検体の呼吸器管の組織でのウイルスの複製を阻害する装置の実施形態を示しており、この装置は、気体を受け入れる気体入口２を含んでいる。図１の実施形態では、空気が気体入口２によって環境から受け入れられているが、特定の気体（好ましくは酸素）又は特定の複数の気体の混合物を収容した気体容器に気体入口２を接続することも可能である。気体入口２に流入する気流を傍の矢印で示しており、装置を流れる空気の後の流れも同様に示す。受け入れられた空気は気体案内手段５によって、空気を加熱する加熱装置３へ案内される。加熱装置３は気体案内手段５によって、空気に加湿する加湿装置４に接続されている。気体入口２と加熱装置３との間では、気体案内手段５はＣＯ２気体ユニット８を含む換気量増進装置６に接続されている。ＣＯ２気体ユニット８を用いて、利用時に被検体の換気量が高まるように被検体に送られる空気にＣＯ２を添加することができる。換気量を高めるために気体成分を変化させる代わりに、換気量増進装置６が、呼吸量を増すのに用いられる被検体用の運動設備を含んでいてもよい。
【００５５】
加熱装置３は、気体が加湿器に達する前に気体を加熱して、加湿器を通る空気に適当な湿分が達成され得ることを保証する。加湿器に流入する空気は、組織への送達に要求される温度にあってもよいし、又はさらに高い温度にあってもよい。加熱装置及び／又は加湿装置を出た空気のための気体案内手段５は、気体を所要の温度に保つように構成されていてもよいし、又は所望の温度に達するように熱を散逸させることを可能にするものであってもよい。気体案内手段は気体出口１１まで延在している。気体出口１１を出た気流は矢印で示されている。
【００５６】
装置はさらに、加熱装置３に接続されて加熱装置３を制御する温度制御器９を含んでいる。温度制御器９は、温度制御器９が加熱装置３を起動しておく時間を制御する時間制御器１０を含んでいる。温度制御器はまた、出口１１の手前で気体案内手段５の最後の部分に接続されていてよいため、気体が被検体に達する前の気体の温度を監視することができる。このことは、気体が被検体に供給されるべきときの温度よりも高い温度で加湿装置４に供給される場合に、気体が十分に冷却されたことを保証するために特に重要であり得る。
【００５７】
気体出口１１は、被検体の顔面の所定位置に保たれ得るように弾性の保定帯１２を備えた顔面マスク１３を含んでいる。利用時には、被検体は、呼吸器管の組織の温度が特定の温度まで特定の時間にわたり上昇するように、空気及びＣＯ２の加熱されて加湿された混合物において呼吸を行う。このようにして、被検体の呼吸器管の組織でのウイルスの複製が阻害される。
【００５８】
図２は、被検体の直腸管、又は子宮頸部若しくは膣を含めた女性生殖管の組織でのウイルス複製を阻害する第２の実施形態の装置を示す。この装置は、利用時には被検体の直腸管又は女性生殖管に挿入される挿入要素２１を含んでいる。挿入要素２１は、可撓性で弾性である外壁２２を含んでいる。挿入要素２１の外壁２２の内部には、送管２５を内部に形成した中空の芯３０が存在している。利用時には、液体がこの送管２５を通って流れ、次いで、中空の芯３０と外壁２２との間の空間を通って外に出る。可撓性の外壁２２は、挿入要素２１の形態を周囲組織の形態に合わせるように利用時に調節することを可能にする。外壁の弾性的な性質によって外壁の膨張が可能になるため、外壁の寸法を調節することもできる。外壁はまた、挿入要素２１を延長しないでも挿入要素２１と周囲組織との間にさらに広い接触面を設け得る突起（図示されていない）を有することができる。
【００５９】
図２に示す実施形態はさらに、第２の加熱装置２３を含んでいる。第２の加熱装置２３は、液体加熱手段２６、及び加熱された液体を液体案内手段２８を通して挿入要素２１内へ送るポンプ手段２７を含んでいる。第２の加熱装置２３は、加熱された液体が挿入要素２１へ流入しまた挿入要素２１から流出し得るように液体案内手段２８によって挿入要素２１に接続されている。挿入要素２１の全体を含む図の部分は断面図で示されている。図の矢印は、装置内での液体の流れを示している。液体案内手段２８は加熱された液体を第２の加熱装置２３から送管２５へ移送する。次いで、加熱された液体は、挿入要素２１を通って流れ、液体案内手段２８の戻り部分を通って第２の加熱装置２３へ戻る。送管２５の内部では、液体流制御手段（図示されていない）が、送管２５を介した液体の完全な循環を保証するように構成されている。
【００６０】
第２の実施形態の装置はまた、第２の加熱装置２３に接続されて第２の加熱装置２３を制御する第２の温度制御器２４を含んでいる。第２の温度制御器２４は、第２の温度制御器２４が第２の加熱装置２３を起動しておく時間を制御する第２の時間制御器２９を含んでいる。
【００６１】
利用時には、挿入要素２１は被検体の直腸管又は女性生殖管に配置される。挿入要素２１を通る加熱された液体の流れは、外壁２２を所望の温度に加熱する。このようにして、挿入要素２１は、前記組織でのウイルス複製が阻害されるように、近傍の周囲組織を特定の時間にわたり加熱する。
【００６２】
装置はまた、挿入要素２１を振動させる振動装置を含み得る。このようにして、挿入要素２１と周囲組織との間のさらに十分な熱的接触が達成される。図３は、被検体の身体の外肢の組織でのウイルス複製を阻害する第３の実施形態の装置を示す。この装置は、被検体の外肢を収容する収容要素４１を含んでいる。身体部分の外肢は手、足、陰嚢及び／又は陰茎であってよい。利用時には、身体部分の外肢は、外肢を少なくとも部分的に包囲する収容要素４１に収容される。収容要素４１は、内部への接近を許す開口５０を画定した外側スリーブ５１を含んでいる。可撓性で弾性である内壁４２が、液体が流れることのできる第２の送管４５を間に形成するようにして外側スリーブ５１の内部に配置されている。第２の送管４５の内部には、液体流制御手段（図示されていない）が、収容要素４１を介したしたがって外肢の周りでの液体の完全な循環を保証するように構成されている。
【００６３】
可撓性の内壁４２は利用時には、収容された身体の外肢の形態又は輪郭に合わせて調節され、また内壁４２は可撓性であるため膨張することができ、相対的に小さい外肢を収容するように内壁の寸法を調節することができる。内壁は、収容要素４１と収容された身体の外肢の組織との間の十分な把握又は十分な接触を可能にする内向きの突起を含み得る。
【００６４】
この第３の実施形態の装置はさらに、図２に関して記載したものと同じ加熱された液体を供給する機構を含んでいる。類似の参照番号を用いて類似の部材を示している。加熱装置２３は、加熱された液体を液体案内手段２８を介して収容要素４１へ及び収容要素４１からポンプ供給する。断面で示している図の部分の矢印は、液体の流れを示す。
【００６５】
利用時には、被検体の外肢は、開口５０を通して収容要素４１内に配置される。加熱装置が、加熱された液体を収容要素４１の第２の送管４５を介してポンプ供給すると、収容要素４１の内壁４２が発熱する。このようにして、収容要素４１は、前記組織でのウイルス複製が阻害されるように、包囲された外肢の前記組織を特定の時間にわたり加熱する。この装置はまた、収容要素４１と包囲された組織との間の熱的接触を改善するものとして収容要素４１を振動させる振動装置を含むことができる。
【００６６】
第２及び第３の実施形態で用いられる液体は、適当な粘度、熱容量及び毒性を有する任意の適当な類型のものであってよい。水又は軽油が適当である。
【００６７】
熱的接触は、組織と装置の接触する壁（例えば挿入要素の外壁又は収容要素の内壁）との間に熱伝達媒体を設けることによりさらに改善することができる。挿入要素又は収容要素と隣接する組織との間の熱的接触を改善することにより、本発明の効率を高めることができる。この熱伝達性媒体はまた、利用時の快適さを改善することもでき、ゲル、唾液、水、潤滑剤等であってよい。
【図面の簡単な説明】
【００６８】
【図１】被検体の呼吸器管の組織でのウイルスの複製を阻害する装置の実施形態の模式図である。
【図２】被検体の直腸管、又は子宮頸部若しくは膣のような女性生殖管の組織でのウイルスの複製を阻害する第２の実施形態の装置を部分的に断面で示す模式図である。
【図３】被検体の外肢の組織でのウイルスの複製を阻害する第３の実施形態の装置を部分的に断面で示す模式図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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