(57)【要約】  式（Ｉ）の９位が置換されたプリン誘導体は、クロロ置換プリン出発物質から、まず９位でアルキル置換を行い、次いで所望のエステル化側鎖を形成し、これを還元し、得られたジオールを水素化した後にアルキルカルボニル基を付加することによって調製される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉのプリン誘導体
【化１】
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の調製方法であって、
式ＶＩの化合物
【化２】
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をＸ−Ｒ３−Ｘと反応させて式Ｖの化合物
【化３】
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を形成させる工程を含み、
ここで、
Ｒ１が、アミノまたはヒドロキシル（ともに必要に応じて保護されている）、Ｃ１−６アルキル（必要に応じてアミノ、ヒドロキシル、および／またはＣ１−６アルキルによって置換されている）からなる群から選択され、
Ｒ２が、ハロまたは電子吸引基であり、
Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル（必要に応じてハロ、アミノ、ヒドロキシル、および／またはＣ１−６アルキルによって置換されている）であり、
各Ｒ５が、独立して、Ｃ１−６アルキルカルボニル（必要に応じてハロ、ヒドロキシル、および／またはＣ１−６アルキルによって置換されている）であり、そして
各Ｘが、独立して、脱離基である、方法。
【請求項２】
塩基の存在下にて極性溶媒中で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式ＩＩＩのジオール
【化４】
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を水素化してＩＩの式の化合物
【化５】
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を生じる工程を含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
水素化触媒の存在下にて水素を用いて行われる、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
式Ｉのプリン誘導体の調製方法であって、式ＩＩＩのジオールを水素化してＩＩの式の化合物を生じる工程を含み、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５が前記の通りである、方法。
【請求項６】
前記請求項のいずれかに記載の方法であって、化合物ＶをＣＨ２（ＣＯＯＲ４）２と反応させることにより、式Ｖの化合物を式ＩＶの化合物
【化６】
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に変換する工程を含み、ここでＲ４が、Ｃ１−６アルキル（必要に応じてハロ、ヒドロキシル、アミノ、および／またはＣ１−６アルキルによって置換されている）から選択される、方法。
【請求項７】
塩基の存在下にて極性溶媒中で行われる、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
式ＩＶの化合物を還元して式ＩＩＩの化合物を生じる工程を含む、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
式ＩＩの化合物を（Ｒ５）２Ｏと反応させて式Ｉの化合物を形成させる工程を含む、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
不活性有機溶媒中で行われる、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
アミンの存在下にて行われる、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記アミンが三級アミンである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ１がアミノであり、Ｒ２がクロロであり、Ｒ３がエチルであり、そしてＲ５がアセチルである、ファムシクロビルの調製のための、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
実施例を参照して本明細書中に実質的に記載される、ファムシクロビルの調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、種々の９位置換プリン誘導体（ファムシクロビルを含む）の調製に関する。
【背景技術】
【０００２】
ファムシクロビル（９−［４−アセトキシ−３−（アセトキシメチル）ブト−１−イル］−２−アミノプリン）は、有用な抗ウイルス活性を有することが知られる多くの化合物の中の１つであり、例えば、ＥＰ１４１，９２７に記載されている。ファムシクロビルは、多くのウイルス感染（単純疱疹、水痘帯状疱疹、および肝炎を含む）の治療に関連した抗ウイルス活性を有する。
【０００３】
ファムシクロビルのようなプリン誘導体の調製のために多くの種々の経路が知られており、このような経路には、ＥＰ１８２，０２４、ＵＳ５，６８４，１５３、ＵＳ５，１３８，０５７、ＵＳ５，９１７，０４１、ＵＳ６，７６１，７６７、およびＷＯ２００４／１１０３４３に記載の経路が含まれる。
【０００４】
以下のスキーム１に示した一方法は、ＥＰ１８２，０２４および米国特許第５，６８４，１５３号；同第５，１３８，０５７号および同第６，７６１，７６７号から公知である。ここで、出発化合物６のＸは、ハロゲンまたは任意の他の脱離基（例えば、トシルまたはメシル）のいずれかである。
【０００５】
【化１】
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【０００６】
出発物質である２−アミノ−６−クロロプリン（化合物１）は、手頃な価格で市販されている。しかし、このプロセスに伴う一般的な問題点は位置選択性に欠けることであり、望ましくない７位の異性体が同時に生成されてしまい、収率を下げ、そしてこの望ましくない（不活性）異性体を除去するために分離工程を必要とする。
【０００７】
スキーム２として示したさらなる方法は、ＵＳ５，９７１，０４１から公知である。
【０００８】
【化２】
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【０００９】
スキーム２の方法は、反応条件を慎重に制御することにより、所望の９位置換化合物の割合を最大にするために、この課題を解決しようとしている。しかし、出発化合物８および９は市販されておらず、別々に調製しなければならない。また、ファムシクロビルの全収率は低く、３０％未満である。
【００１０】
スキーム３として示した、より最近の方法は、ＷＯ２００４／１１０３４３に記載されている。
【００１１】
【化３】
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【００１２】
しかし、このプロセスは、ファムシクロビルを約１８％の全収率にて生じるのみである。また、このプロセスで用いられる化合物１１も市販されておらず、ニトロウラシルから調製しなければならない。
【００１３】
スキーム２および３に記載の方法は、縮合イミダゾール環の形成の前にまず所望の９位にアルキル側鎖を導入することにより、上述した位置選択性の問題点に対する解決を提供している。それにも関わらず、これらの方法における共通の欠点は、それらの手順が長いことと全収率が低いことである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明の目的は、ファムシクロビルのようなプリン誘導体の調製のために代替のプロセスを提供することである。
【００１５】
本発明の特定の実施態様の目的は、効率を向上させた、例えば、工程数を少なくしたおよび／または所望の最終生成物の収率を向上させた、これらのプリン誘導体の調製のためのプロセスを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明に従って、式Ｉのプリン誘導体
【００１７】
【化４】
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【００１８】
の調製方法が提供され、この方法は、式ＶＩの化合物
【００１９】
【化５】
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【００２０】
をＸ−Ｒ３−Ｘと反応させて式Ｖの化合物
【００２１】
【化６】
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【００２２】
を形成させる工程を含み、
ここで、Ｒ１が、アミノ、ヒドロキシル、およびＣ１−６アルキル（必要に応じて置換されている）からなる群から選択され、Ｒ２が、ハロまたは電子吸引基であり、Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル（必要に応じて置換されている）であり、そして各Ｘが、独立して、脱離基である。全ての置換基が、必要に応じて保護されている。
【００２３】
この工程を用いることにより、高い位置選択性で式Ｖの９位置換化合物が形成されることが見出され、本発明の特定の実施態様では、この９位置換異性体が、混入して形成される７位置換異性体と比較して１５〜２０：１の割合で得られ得る。したがって、望ましくない異性体の混入が著しく抑えられ、この反応工程の生成物の分離の必要性を下げ、そして所望の最終生成物の全体の収率を向上させる。
【００２４】
本発明のさらなる方法では、式Ｉの所望のプリン誘導体が、式ＩＩＩの中間体ジオール
【００２５】
【化７】
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【００２６】
を水素化して式ＩＩの化合物
【００２７】
【化８】
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【００２８】
を生じる工程を含む方法で得られる。
【００２９】
この工程を用いる本発明の方法を実施すると、所望の中間体ＩＩの収率が高く、そして対応する水素化工程がジエステル中間体で行われる先行技術の方法において見られたトランスアセチル化副反応が生じない。
【００３０】
本発明の好ましい方法は、上に詳述した両工程、すなわち、式ＶＩの化合物をＸ−Ｒ３−Ｘと反応させて式Ｖの化合物を形成させる工程、およびまた式ＩＩＩの中間体化合物を水素化して式ＩＩの化合物を形成させる工程を用いる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３１】
本発明の好ましい実施態様は、式ＶＩの出発物質から式Ｉの化合物を製造するための５工程からなるプロセスを提供する。最初の化合物Ｖの形成および中間体の水素化の工程は、上述した通りである。他の工程は以下の通りである。
【００３２】
式Ｖの化合物は、次いで、代表的には塩基性条件下にて、化合物ＶをＣＨ２（ＣＯＯＲ４）２と反応させることにより、式ＩＶの化合物
【００３３】
【化９】
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【００３４】
に変換され得る。ここで各Ｒ４は、独立して、後続の水素化がジオールを生じるような基である。Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル（必要に応じてハロ、アミノ、ヒドロキシル、および／またはＣ１−６アルキルによって置換されている）、好ましくはＣ１−３アルキルであり得る。一般には、両Ｒ４基とも同じである。
【００３５】
式ＩＶの化合物は、次いで、還元剤を用いる還元反応に供されて、式ＩＩＩのジオール化合物を生じ得る。
【００３６】
式ＩＩの化合物は、（Ｒ５）２Ｏとの反応により、式Ｉの最終生成物に変換され得る。ここで、各Ｒ５は、独立して、Ｃ１−６アルキルカルボニル、好ましくはＣ１−３アルキルカルボニルから選択される。一般には、両Ｒ５基とも同じである。
【００３７】
本発明の好ましい実施態様に従って、ファムシクロビルの調製には、Ｒ１はアミノであり、Ｒ２はクロロであり、Ｒ３はエチルであり、そしてＲ５はアセチルである。
【００３８】
特定の実施態様のプロセスは、特定化合物ファムシクロビルの調製のために好都合に用いられるが、このプロセスは、より一般的には、プリンの９位に別の側鎖が位置している他のプリン誘導体を得るためにも用いられ得る。例えば、ファムシクロビルのＲ５基のアセチルは、任意のアルキルカルボニル基、特にＣ１−６アルキルカルボニル、好ましくはＣ１−３アルキルカルボニル、必要に応じて、例えばハロ、ヒドロキシル、および／またはＣ１−６アルキルによって置換されている、によって置換され得る。別に、ファムシクロビルの２位置換ブチル（Ｒ３ＣＨ）は、別のアルキル鎖（以下のさらなる説明を参照のこと；例えばＣ１−６アルキル、好ましくはＣ１−４アルキル；必要に応じて、例えばハロ、アミノ、ヒドロキシル、および／またはＣ１−６アルキルによって置換されている）によって置換され得る。本明細書全体にわたって、ハロまたはハロゲンとは、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨード、好ましくはブロモまたはクロロ、より好ましくはクロロをいう。
【００３９】
ファムシクロビルの２−アミノ置換基（Ｒ１）もまた、そして他の箇所に記載した変種とは独立して、本発明の他の実施態様で代替の置換基によって置換され得る。１つの選択肢は、そこが置換基でない、すなわち水素であることである。別の選択肢は、この２位が、アミノ、ヒドロキシル（ともに必要に応じて保護されている）、またはＣ１−６アルキル（好ましくはＣ１−３アルキル；必要に応じて、例えばアミノ、ヒドロキシル、および／またはＣ１−６アルキルによって置換されている）から選択される基によって置換されていることである。
【００４０】
特定の実施態様の出発物質は２−アミノ−６−クロロプリンであるが、一般には、上記に従って２位および６位が置換されたプリンであり得る。
【００４１】
例えば実施例の工程１に示したような、アルキル基による９位でのプリンまたはプリン誘導体出発物質の置換は、Ｘ−Ｃ２−６アルキル−Ｘを用いて行われ得、ここで各Ｘは、独立して、脱離基、例えばハロゲン、p-トシル、メシル、トリフレート、アルキルカルボネート、好ましくはハロゲンである。この工程に適した溶媒としては、極性溶媒、例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、およびこのようなものの混合物が挙げられる。この工程は、適切には、塩基の存在下にて行われ、このような塩基は、無機塩基、例えばＫ２ＣＯ３またはＮａ２ＣＯ３、ＫＯＨおよび／もしくはＮａＯＨ、またはこれらの適切な混合物であり得る。
【００４２】
化合物Ｖから化合物ＩＶへの変換（実施例の工程２）は、適切には、塩基（これは、Ｋ２ＣＯ３またはＫＯＨ、またはＬＤＡのようなリチウムアミドでさえあり得る）の存在下にて行われる。用いられる溶媒は、工程１の溶媒と同様であり得る。この工程では、多くの副反応が全く生じることなく、約９６％の収率が得られ得る。
【００４３】
化合物ＩＶから化合物ＩＩＩへの変換（実施例の工程３）は、エステル官能基の還元であり、このために多くの公知の還元剤が適している。
【００４４】
化合物ＩＩＩのジオールは、任意の適切な触媒（例えばＰｔ、Ｐｄ、ラネーＮｉ）によって化合物ＩＩに水素化され得る（実施例の工程４）。先行技術のプロセスでは水素化はアルコール溶媒中で行われるので、溶媒の交差アセチル化が生じた。このことは、９位の側鎖基上のアセチル基が失われ、９位置換プリンアルコールを与えることを意味する。この副反応は、本発明のプロセスでは実質的に回避される。
【００４５】
化合物ＩＩは、不活性有機溶媒（例えばＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨ３Ｃｌ、ＥｔＯＡｃなど、およびそれらの混合物）中で化合物Ｉに変換され得る（実施例の工程５）。実施例では、この工程はトリエチルアミンの存在下にて行われているが、ピリジンまたは任意の三級アミンもまた用いられ得る。
【００４６】
本明細書中に記載のプロセスは、背景技術に記載の問題点を解決している。このプロセスで用いられる出発物質および反応剤は全て、手頃な価格で容易に入手可能である。特定の実施態様では、化合物ＶＩおよび１，２−ジブロモエタンを用いることにより、本発明は、１５〜２０：１（９位対７位異性体）の割合で所望の９位アルキル化プリンを形成し、これは、公知の方法に対する改良点である。本プロセスは５工程を含み、そして実施例によれば、４０％を超える全収率でファムシクロビルが生成されており、これもまた改良点である。本プロセスの別の特徴は、ジエステルの代わりにジオールを水素化することによって達成される実施上の利点であり、トランスアセチル化副反応が回避される。実施例について言及すると、さらにこのことにより、考えられる不純物を減少し、そしてプロセスの収率を上昇させた。
【００４７】
ここで、本発明を、以下の実施例に示した特定の実施態様を参照してより詳細に説明する。
【実施例】
【００４８】
（実施例１）
（ファムシクロビルの調製）
ファムシクロビルを以下の合成スキームに従って調製した：
【００４９】
【化１０】
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【００５０】
これらの工程は以下の通りであった。
【００５１】
工程１：
２−アミノ−６−９−クロロ−（２−ブロモエチル）プリン（２）の調製
２−アミノ−６−クロロプリン（３３．９ｇ、０．２ｍｏｌ）、炭酸カリウム（６９ｇ、０．５ｍｏｌ）およびＤＭＦ（３４０ｍｌ）の混合物を１Ｌの三首フラスコに入れ、そして６０〜６５℃にて１時間加熱した。次いで、１，２−ジブロモエタン（１１２．８ｇ、０．６ｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を２４時間還流した。次いで、この反応混合物を冷却して濾過した。濾液を減圧下にて蒸留によって濃縮した。この残渣をメタノール（１７０ｍｌ）で溶解し、そして０〜５℃にまで冷却した。標題化合物２が結晶形態で得られた（５０．３ｇ、収率９１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ）：３．８９（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ），４．４５（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ），６．９４（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），８．１５（ｓ，１Ｈ，芳香族）
【００５２】
工程２：
ジエチル２−［２−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−エチル］−１，３−マロネート（３）の調製
乾燥した１Ｌ反応フラスコに、ＤＭＦ（３８０ｇ）、無水Ｋ２ＣＯ３（５５ｇ、０．０４ｍｏｌ）、中間体化合物２（９８ｇ、０．０６ｍｏｌ）およびマロン酸ジエチル（４０ｇ、０．０１４５ｍｏｌ）を順次添加した。この混合物を６０℃に加熱し、そして６０℃にて５０時間攪拌した。次いで、炭酸塩を濾過により除去した。次いで、溶媒を減圧下にて蒸留によって回収した（温度は常に９５℃未満に維持した）。この残渣を室温にまで冷却し、そしてメタノール（４００ｇ）で溶解した。メタノール溶液を０〜４℃にて４時間維持した後、標題化合物３を回収した（４８ｇ、収率９５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ）：１．１０（ｔ，６Ｈ，ＣＨ２ＣＨ３），２．３３（ｑ，２Ｈ，ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨＣＯ），３．５２（ｔ，１Ｈ，），３．５９（ｍ，４Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３），４．１１（ｔ，２Ｈ，ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨＣＯ），６．８７（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），８．０６（ｓ，１Ｈ，芳香族）
【００５３】
工程３：
２−［２−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−エチル］−１，３−プロパンジオール（４）の調製
１Ｌフラスコにジクロロメタン（３５０ｍｌ）を添加して中間体化合物３（５０ｇ、０．０１３ｍｏｌ）を溶解し、次いでＮａＢＨ４（１７．５ｇ、０．０４６ｍｏｌ）およびメタノール（９５ｍｌ）を添加した。この反応混合物を２０〜２５℃にて２時間攪拌し、次いで、水（１５０ｍｌ）で希釈し、そして室温にて静置した。分離した有機層を除去した。水層（沈殿した固体と共に）を氷／水浴で冷却し、そして溶液が中性になるまで塩酸（２５〜３０％）をゆっくりと添加した。氷／水浴で冷却することにより、生成物が得られた。この沈殿物を濾過により回収し、次いで冷塩水で洗浄した。回収したジオール４を真空下にて乾燥した（３０ｇ、収率８０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ）：１．４２（ｔ，１Ｈ，ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ），１．７５（ｑ，２Ｈ，ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ），３．３５（ｄ，４Ｈ，ＣＨ２ＯＨ），４．０９（ｔ，２Ｈ，ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ），４．４５（ｓ，２Ｈ，ＯＨ），６．８６（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），８．１２（ｓ，１Ｈ，芳香族）
【００５４】
工程４：
２−［２−（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−エチル］−１，３−プロパンジオール（５）の調製
ジオール４（２５ｇ，９．２ｍｍｏｌ）を１Ｌスチール製オートクレーブ中で酢酸エチル（２００ｍｌ）およびエタノール（１００ｍｌ）の混合溶媒で溶解した。その上、パラジウム炭素（５ｇ）およびトリエチルアミン（１２ｇ）も添加した。反応混合物を水素圧下（０．８Ｍｐａ）、５５℃にて４時間維持した。この反応は、水素の取り込みが見られなくなったときに完了したとみなした。冷却後、触媒を濾過によって除去した。濾液を減圧下にて蒸留によって濃縮した。この残渣をＤＣＭおよび水を添加することにより溶解した。分離した水層をさらなるＤＣＭ（３０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥し、蒸留して溶媒を除去した。この残渣を酢酸エチル（８０ｍｌ）で溶解し、そして室温にて４時間維持した。生成物を濾過により回収し、そして真空下にて乾燥した（１８ｇ、収率８２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ）：１．４２（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ），１．７５（ｑ，２Ｈ，ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ），３．４２（ｄ，４Ｈ，ＣＨ２ＯＨ），４．０９（ｔ，２Ｈ，ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ），４．４４（ｓ，２Ｈ，ＯＨ），６．４４（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），８．０５（ｓ，１Ｈ，芳香族），８．５４（ｓ，１Ｈ，芳香族）
【００５５】
工程５：ファムシクロビルの調製
乾燥した１Ｌフラスコに、中間体ジオール５（５０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５００ｍｌ）、トリエチルアミン（３１ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）、および触媒ジメチルアミノピリジン（３．１ｇ）を添加した。次いで、無水酢酸（１２０ｇ、３１ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、この溶液を２５〜３０℃で維持した。この反応混合物を室温にて１０時間攪拌した。水を添加してこの反応混合物を希釈し、そして５％水酸化ナトリウム溶液（５％）をこの溶液が中性になるまで添加した。分離した有機層を水（２００ｍｌ×２）で洗浄し、塩水で飽和させ、そして硫酸ナトリウムによって乾燥させた。次いで、ジクロロメタンを減圧下にて除去し、そして残渣を沸騰メタノール（１８０ｍｌ）で溶解した。このメタノール溶液を０〜４℃にて４時間維持することにより、ファムシクロビルは析出した（６０ｇ、収率９０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．８９（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ），１．９８（ｍ，１Ｈ  ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ），２．０３（ｓ，６Ｈ，ＣＯＣＨ３），４．１１（ｄ，４Ｈ，ＣＨ２ＯＣＯ），４．１９（ｔ，２Ｈ，ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ），５．１８（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），７．７３（ｓ，１Ｈ，芳香族），８．６４（ｓ，１Ｈ，芳香族）
【００５６】
したがって、ファムシクロビルのようなプリン誘導体の調製方法が提供された。
【国際調査報告】
2008540628.tif 000019
2008540628.tif 000020
2008540628.tif 000021