(57)【要約】  本発明は、Ｒ１〜Ｒ１０が請求項に記載の意味を有する式(Ｉ)の化合物に関する。この種の化合物を含有する医薬は種々の疾患の予防及び治療に有用である。本化合物は、とりわけ腎疾患、例えば急性若しくは慢性腎不全、胆管機能障害、呼吸障害、例えばいびき若しくは睡眠時無呼吸又は卒中の予防及び治療に使用することができる。  【化１】2008513525.tif 000053
2008513525.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008513525.tif 000052
の化合物、並びにその医薬上許容される塩及びトリフルオロ酢酸塩。
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2又はＲ１１−(ＣmＨ2m)−Ａn−であり；
ｍは、ゼロ、１、２、３又は４であり；
ｎは、ゼロ又は１であり；
Ｒ１１は、水素、メチル、ＣpＦ2p+1又はフェニルであり；
ｐは、１、２又は３であり；
Ａは、酸素、ＮＨ、Ｎ(ＣＨ3)又はＳ(Ｏ)qであり；
ｑは、ゼロ、１又は２であり；
Ｒ５は、水素、部分的若しくは完全にフッ素化されていてもよい１、２、３、４、５若しくは６個のＣ原子を有するアルキル、又は３、４、５若しくは６個のＣ原子を有するシクロアルキルであり；
Ｒ６は、水素、ＯＨ、Ｆ、ＣＦ3、メチル、エチル、イソプロピル又はシクロプロピルであり；
Ｒ７は、水素、１、２、３、４、５若しくは６個のＣ原子を有するアルキル、３、４、５若しくは６個のＣ原子を有するシクロアルキル、ＯＲ１２又はＮＲ１３Ｒ１４であり；
Ｒ１２は、水素、部分的若しくは完全にフッ素化されていてもよい１、２、３、４、５若しくは６個のＣ原子を有するアルキル、又は３、４、５若しくは６個のＣ原子を有するシクロアルキルであり；
Ｒ１３及びＲ１４は、互いに独立して、水素、３、４、５若しくは６個のＣ原子を有するシクロアルキル；部分的若しくは完全にフッ素化されていてもよい１、２、３、４、５若しくは６個のＣ原子を有するアルキル、フェニル、アルキル部分中に１、２若しくは３個のＣ原子を有するフェニルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールメチルであり、ここで、フェニル及びヘテロアリール基は、非置換であるか、又はフッ素、塩素、メチル、ＣＦ3、メトキシ及びＯＨからなる群から選択される１、２、３、４若しくは５個の基で置換されており；
そしてここで、アルキル基は、非置換であるか、又は１、２、３若しくは４個のＣ原子を有するアルコキシ、ＮＲ１５Ｒ１６及び３、４、５若しくは６個のＣ原子を有するシクロアルキルからなる群から選択される１、２若しくは３個の基で置換されており；
Ｒ１５及びＲ１６は、互いに独立して、水素又は１、２、３若しくは４個のＣ原子を有するアルキルであり；
又は、
Ｒ１３及びＲ１４は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、３、４、５、６、７、８若しくは９員環を形成し、ここで、該環の１個のＣ原子は酸素原子又はＮＣＨ3基で置き換えられていてもよく、
Ｒ８及びＲ９は、互いに独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＨ3、ＣＨ3Ｏ、ＣＦ3、ＣＦ3ＣＨ2Ｏ又はＣＨ3ＳＯ2であり；
Ｒ１０は、水素、メチル又はエチルである。
【請求項２】
式Ｉにおいて、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ又はＲ１１−(ＣmＨ2m)−Ａn−であり；
ｍは、ゼロ又は１であり；
ｎは、ゼロ又は１であり；
Ｒ１１は、水素、メチル、ＣpＦ2p+1−又はフェニルであり；
ｐは、１又は２であり；
Ａは、酸素又はＳ(Ｏ)qであり；
ｑは、ゼロ、１又は２であり；
Ｒ５は、水素、メチル、エチル又はシクロプロピルであり；
Ｒ６は、水素又はメチルであり；
Ｒ７は、ＯＲ１２又はＮＲ１３Ｒ１４であり；
Ｒ１２は、水素又は１、２若しくは３個のＣ原子を有するアルキルであり；
Ｒ１３及びＲ１４は、互いに独立して、水素、部分的若しくは完全にフッ素化されていてもよい１、２、３、４、５若しくは６個のＣ原子を有するアルキル、３、４、５若しくは６個のＣ原子を有するシクロアルキル、フェニル、アルキル部分中に１、２若しくは３個のＣ原子を有するフェニルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールメチルであり；ここで、フェニル及びヘテロアリール基は、非置換であるか、又はフッ素、塩素、メチル、ＣＦ3、メトキシ及びＯＨからなる群から選択される１、２、３、４若しくは５個の基で置換されており；
ここで、アルキル基は、非置換であるか、又は１、２、３若しくは４個のＣ原子を有するアルコキシ、ＮＲ１５Ｒ１６及び３、４、５若しくは６個のＣ原子を有するシクロアルキルからなる群から選択される１、２若しくは３個の基で置換されており；
Ｒ１５及びＲ１６は、互いに独立して、水素又は１、２、３若しくは４個のＣ原子を有するアルキルであり；
又は、
Ｒ１３及びＲ１４は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、３、４、５、６、７若しくは８員環を形成し、ここで、該環の１個のＣ原子は酸素原子又はＮＣＨ3基で置き換えられていてもよく；
Ｒ８及びＲ９は、互いに独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ又はＣＨ3であり；
Ｒ１０は、水素又はメチルである；
請求項１に記載の式Ｉの化合物、並びにその医薬上許容される塩及びトリフルオロ酢酸塩。
【請求項３】
式Ｉにおいて、
Ｒ１及びＲ３は、水素であり；
Ｒ２及びＲ４は、互いに独立して、水素又はＣｌであり；
Ｒ５は、水素、メチル又はエチルであり；
Ｒ６は、水素又はメチルであり；
Ｒ７は、ＯＲ１２又はＮＲ１３Ｒ１４であり；
Ｒ１２は、水素又は１、２若しくは３個のＣ原子を有するアルキルであり；
Ｒ１３及びＲ１４は、互いに独立して、水素、部分的若しくは完全にフッ素化されていてもよい１、２、３、４、５若しくは６個のＣ原子を有するアルキル、３、４、５若しくは６個のＣ原子を有するシクロアルキル、フェニル、アルキル部分中に１、２若しくは３個のＣ原子を有するフェニルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールメチルであり；ここで、フェニル及びヘテロアリール基は、非置換であるか、又はフッ素、塩素、メチル、ＣＦ3、メトキシ及びＯＨからなる群から選択される１、２、３、４若しくは５個の基で置換されており；
ここで、アルキル基は、非置換であるか、又は１、２、３若しくは４個のＣ原子を有するアルコキシ、ＮＲ１５Ｒ１６及び３、４、５若しくは６個のＣ原子を有するシクロアルキルからなる群から選択される１、２若しくは３個の基で置換されており；
Ｒ１５及びＲ１６は、互いに独立して、水素又は１、２、３若しくは４個のＣ原子を有するアルキルであり；
又は、
Ｒ１３及びＲ１４は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、３、４、５、６、７若しくは８員環を形成し、ここで、該環の１個のＣ原子は酸素原子又はＮＣＨ3基で置き換えられていてもよく；
Ｒ８及びＲ９は、互いに独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ又はＣＨ3であり；
Ｒ１０は、水素又はメチルである；
請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物、並びにその医薬上許容される塩及びトリフルオロ酢酸塩。
【請求項４】
6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[4N−(2−エトキシ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[3N−(2−エトキシ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[2N−(2−エトキシ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4(S)−[4N−(2−エトキシ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4(S)−[3N−(2−エトキシ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4(R)−[2N−(2−エトキシ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[4N−(2−ヒドロキシ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[3N−(2−ヒドロキシ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[2N−(2−ヒドロキシ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[4N−(2−アミノ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[3N−(2−アミノ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[2N−(2−アミノ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4(S)−[4N−(2−アミノ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4(S)−[3N−(2−アミノ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4(S)−[2N−(2−アミノ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[4N−(2−N−シクロヘキシル−N−メチルアミノ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[4N−(2−ジメチルアミノ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[3N−(2−ジメチルアミノ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4(S)−[4N−(2−ジメチルアミノ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4(R)−[2N−(2−ジメチルアミノ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4(S)−[3N−(2−ジメチルアミノ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4(S)−[4N−(2−N−(1−ブチル)−N−メチルアミノ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[4N−(2−ジプロピルアミノ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[4N−(2−(N−イソブチル−N−メチルアミノ)−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[4N−(2−(N−メトキシエチル)−N−メチルアミノ)−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4(S)−[4N−(2−ジエチルアミノ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4(S)−[4N−(2−(N−イソプロピル−N−メチルアミノ)−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[N−(2−(N−シクロプロピルメチル−N−プロピルアミノ)−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4(S)−[3N−(2−ジエチルアミノ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4(S)−[3N−(2−N−メチル−N−イソプロピル)アミノ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4(S)−[4N−(2N−エチル−N−イソプロピル)アミノ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4(S)−[3N−(2−N−メチル−N−プロピル)アミノ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4(S)−[3N−(2−N−ピロリジノ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4(S)−[4N−(2−N−シクロプロピルアミノ)−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4(S)−[4N−(2−N−ピロリジノ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4(R)−[2N−(2−N−メチル−N−プロピルアミノ)−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[4N−(2−N−ベンジル−N−メチルアミノ)−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4(R)−[2N−(2−ジエチルアミノ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4(R)−[2N−(2−ジプロピルアミノ)−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4(R)−[2N−(2−N−ピロリジノ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4(R)−[2N−(2−N−メチル−N−イソプロピル)アミノ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[4N−(2−N−フェニルアミノ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[2N−(2−N−メチルアミノ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[2N−(2−N−(1−ヘキシルアミノ)−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[2N−(2−N−イソプロピルアミノ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[2N−(2−N−シクロペンチルアミノ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[2N−(2N−(2−フリルメチル)アミノ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[2N−(2−N−エチルアミノ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[2N−(2−N−ジメチルアミノエチルアミノ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[4N−(2−N−エチルアミノ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[2N−(2N−(3−ピコリルメチル)アミノ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[4N−(2N−メチルアミノ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[4N−(2N−シクロプロピルアミノ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[4N−(2N−イソプロピルアミノ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[4N−(2N−(2−フリルメチル)アミノ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[4N−(2N−ジメチルアミノエチルアミノ)−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[4N−(1−ヘキシルアミノ)−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[4N−(2−ピコリルアミノ)−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[4N−2−メチルアミノ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[4N−(2−エチルアミノ)−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[3N−(2−(2−フリルメチルアミノ)−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[3N−(2−シクロペンチルアミノ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[3N−(2−イソプロピルアミノ)−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[3N−(2N−ジメチルアミノエチルアミノ)−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4(R)−[2N−(2−イソプロピルアミノ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4(R)−[3N−(2−メチルアミノ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、及び
6,8−ジクロロ−2−メチル−4(R)−[2N−(2−メチルアミノ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
の群から選択される請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、並びにその医薬上許容される塩及びトリフルオロ酢酸塩。
【請求項５】
医薬として使用するための請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物及びその医薬上許容される塩。
【請求項６】
呼吸駆動障害、呼吸器障害、睡眠関連呼吸障害、睡眠時無呼吸、いびき、急性及び慢性腎障害、急性腎不全及び慢性腎不全、腸機能障害、高血圧、本態性高血圧、中枢神経系障害、又はＣＮＳ興奮過剰、てんかん及び中枢誘発性痙攣の結果として生じる障害、又は不安状態、うつ病及び精神病、末梢若しくは中枢神経系又は卒中の虚血状態、虚血性若しくは再かん流イベントに起因する末梢器官若しくは手足の急性及び慢性損傷及び障害、アテローム性動脈硬化症、脂質代謝障害、血栓症、胆管機能障害、外部寄生虫感染、内皮機能不全の結果として生じる障害、原虫症、マラリア、ショック状態、又は糖尿病及び糖尿病による後期損傷、又は細胞増殖が１次若しくは２次原因を示す疾患を治療若しくは予防するための医薬を製造するための、外科手術用移植片を保存及び貯蔵するための、外科手術及び臓器移植に使用するための、並びに健康維持及び寿命延長のための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物及び／又はその医薬上許容される塩の使用。
【請求項７】
呼吸駆動障害、呼吸器障害、睡眠関連呼吸障害、睡眠時無呼吸、いびき、急性及び慢性腎障害、急性腎不全及び慢性腎不全、腸機能障害、高血圧、本態性高血圧、中枢神経系障害、又はＣＮＳ興奮過剰、てんかん及び中枢誘発性痙攣の結果として生じる障害、又は不安状態、うつ病及び精神病、末梢若しくは中枢神経系又は卒中の虚血状態、虚血性若しくは再かん流イベントに起因する末梢器官若しくは手足の急性及び慢性損傷及び障害、アテローム性動脈硬化症、脂質代謝障害、血栓症、胆管機能障害、外部寄生虫感染、内皮機能不全の結果として生じる障害、原虫症、マラリア、ショック状態、又は糖尿病及び糖尿病による後期損傷、又は細胞増殖が１次若しくは２次原因を示す疾患を治療若しくは予防するための医薬を製造するための、外科手術用移植片を保存及び貯蔵するための、外科手術及び臓器移植に使用するための、並びに健康維持及び寿命延長のための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物及び／又はその医薬上許容される塩の、他の薬剤若しくは活性成分と組み合わせての使用。
【請求項８】
呼吸駆動障害及び／又は睡眠関連呼吸障害、例えば睡眠時無呼吸を治療又は予防するための医薬を製造するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物及び／又はその医薬上許容される塩の、単独での又は他の薬剤若しくは活性成分と組み合わせての使用。
【請求項９】
いびきを治療又は予防するための医薬を製造するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物及び／又はその医薬上許容される塩の、単独での又は他の薬剤若しくは活性成分と組み合わせての使用。
【請求項１０】
急性腎障害、慢性腎障害、急性腎不全又は慢性腎不全を治療又は予防するための医薬を製造するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物及び／又はその医薬上許容される塩の、単独での又は他の薬剤若しくは活性成分と組み合わせての使用。
【請求項１１】
腸機能障害を治療又は予防するための医薬を製造するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物及び／又はその医薬上許容される塩の、単独での又は他の薬剤若しくは活性成分と組み合わせての使用。
【請求項１２】
有効量の請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物及び／又はその医薬上許容される塩を含む、ヒト、獣医学又は植物保護に使用するための薬剤。
【請求項１３】
有効量の請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物及び／又はその医薬上許容される塩を、他の医薬活性成分又は薬剤と組み合わせて含む、ヒト、獣医学又は植物保護に使用するための薬剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換された４−フェニルテトラヒドロイソキノリン型の化合物に関する。この型の化合物を含む医薬は種々の障害の予防又は治療において有用である。従って、これらの化合物は、特に、腎障害、例えば急性若しくは慢性腎不全のために、胆管機能障害のために、呼吸障害、例えばいびき若しくは睡眠時無呼吸のために、又は卒中のために用いることができる。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
本発明は、式Ｉの化合物
【化１】
2008513525.tif 000003
［式中の意味は下記の通りである：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2又はＲ１１−(ＣmＨ2m)−Ａn−であり；
ｍは、ゼロ、１、２、３又は４であり；
ｎは、ゼロ又は１であり；
Ｒ１１は、水素、メチル、ＣpＦ2p+1又はフェニルであり；
ｐは、１、２又は３であり；
Ａは、酸素、ＮＨ、Ｎ(ＣＨ3)又はＳ(Ｏ)qであり；
ｑは、ゼロ、１又は２であり；
Ｒ５は、水素、部分的若しくは完全にフッ素化されていてもよい１、２、３、４、５若しくは６個のＣ原子を有するアルキル、又は３、４、５若しくは６個のＣ原子を有するシクロアルキルであり；
Ｒ６は、水素、ＯＨ、Ｆ、ＣＦ3、メチル、エチル、イソプロピル又はシクロプロピルであり；
Ｒ７は、水素、１、２、３、４、５若しくは６個のＣ原子を有するアルキル、３、４、５若しくは６個のＣ原子を有するシクロアルキル、ＯＲ１２又はＮＲ１３Ｒ１４であり；
Ｒ１２は、水素、部分的若しくは完全にフッ素化されていてもよい１、２、３、４、５若しくは６個のＣ原子を有するアルキル、又は３、４、５若しくは６個のＣ原子を有するシクロアルキルであり；
Ｒ１３及びＲ１４は、互いに独立して、水素、３、４、５若しくは６個のＣ原子を有するシクロアルキル；部分的若しくは完全にフッ素化されていてもよい１、２、３、４、５若しくは６個のＣ原子を有するアルキル、フェニル、アルキル部分中に１、２若しくは３個のＣ原子を有するフェニルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールメチルであり、ここで、フェニル及びヘテロアリール基は、非置換であるか、又はフッ素、塩素、メチル、ＣＦ3、メトキシ及びＯＨからなる群から選択される１、２、３、４若しくは５個の基で置換されており；
そしてここで、アルキル基は、非置換であるか、又は１、２、３若しくは４個のＣ原子を有するアルコキシ、ＮＲ１５Ｒ１６及び３、４、５若しくは６個のＣ原子を有するシクロアルキルからなる群から選択される１、２若しくは３個の基で置換されており；
Ｒ１５及びＲ１６は、互いに独立して、水素又は１、２、３若しくは４個のＣ原子を有するアルキルであり；
又は、
Ｒ１３及びＲ１４は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、３、４、５、６、７、８若しくは９員環を形成し、ここで、該環の１個のＣ原子は酸素原子又はＮＣＨ3基で置き換えられていてもよく、
Ｒ８及びＲ９は、互いに独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＨ3、ＣＨ3Ｏ、ＣＦ3、ＣＦ3ＣＨ2Ｏ又はＣＨ3ＳＯ2であり；
Ｒ１０は、水素、メチル又はエチルである］；
並びにそれらの医薬上許容される塩及びトリフルオロ酢酸塩に関する。
【０００３】
好ましい化合物は、式中の意味が下記の通りである式Ｉの化合物、並びにそれらの医薬上許容される塩及びトリフルオロ酢酸塩である：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ又はＲ１１−(ＣmＨ2m)−Ａn−であり；
ｍは、ゼロ又は１であり；
ｎは、ゼロ又は１であり；
Ｒ１１は、水素、メチル、ＣpＦ2p+1−又はフェニルであり；
ｐは、１又は２であり；
Ａは、酸素又はＳ(Ｏ)qであり；
ｑは、ゼロ、１又は２であり；
Ｒ５は、水素、メチル、エチル又はシクロプロピルであり；
Ｒ６は、水素又はメチルであり；
Ｒ７は、ＯＲ１２又はＮＲ１３Ｒ１４であり；
Ｒ１２は、水素又は１、２若しくは３個のＣ原子を有するアルキルであり；
Ｒ１３及びＲ１４は、互いに独立して、水素、部分的若しくは完全にフッ素化されていてもよい１、２、３、４、５若しくは６個のＣ原子を有するアルキル、３、４、５若しくは６個のＣ原子を有するシクロアルキル、フェニル、アルキル部分中に１、２若しくは３個のＣ原子を有するフェニルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールメチルであり；ここで、フェニル及びヘテロアリール基は、非置換であるか、又はフッ素、塩素、メチル、ＣＦ3、メトキシ及びＯＨからなる群から選択される１、２、３、４若しくは５個の基で置換されており；
ここで、アルキル基は、非置換であるか、又は１、２、３若しくは４個のＣ原子を有するアルコキシ、ＮＲ１５Ｒ１６及び３、４、５若しくは６個のＣ原子を有するシクロアルキルからなる群から選択される１、２若しくは３個の基で置換されており；
Ｒ１５及びＲ１６は、互いに独立して、水素又は１、２、３若しくは４個のＣ原子を有するアルキルであり；
又は、
Ｒ１３及びＲ１４は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、３、４、５、６、７若しくは８員環を形成し、ここで、該環の１個のＣ原子は酸素原子又はＮＣＨ3基で置き換えられていてもよく；
Ｒ８及びＲ９は、互いに独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ又はＣＨ3であり；
Ｒ１０は、水素又はメチルである。
【０００４】
特に好ましい化合物は、式中の意味が下記の通りである式Ｉの化合物、並びにそれらの医薬上許容される塩及びトリフルオロ酢酸塩である：
Ｒ１及びＲ３は、水素であり；
Ｒ２及びＲ４は、互いに独立して、水素又はＣｌであり；
Ｒ５は、水素、メチル又はエチルであり；
Ｒ６は、水素又はメチルであり；
Ｒ７は、ＯＲ１２又はＮＲ１３Ｒ１４であり；
Ｒ１２は、水素又は１、２若しくは３個のＣ原子を有するアルキルであり；
Ｒ１３及びＲ１４は、互いに独立して、水素、部分的若しくは完全にフッ素化されていてもよい１、２、３、４、５若しくは６個のＣ原子を有するアルキル、３、４、５若しくは６個のＣ原子を有するシクロアルキル、フェニル、アルキル部分中に１、２若しくは３個のＣ原子を有するフェニルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールメチルであり；ここで、フェニル及びヘテロアリール基は、非置換であるか、又はフッ素、塩素、メチル、ＣＦ3、メトキシ及びＯＨからなる群から選択される１、２、３、４若しくは５個の基で置換されており；
ここで、アルキル基は、非置換であるか、又は１、２、３若しくは４個のＣ原子を有するアルコキシ、ＮＲ１５Ｒ１６及び３、４、５若しくは６個のＣ原子を有するシクロアルキルからなる群から選択される１、２若しくは３個の基で置換されており；
Ｒ１５及びＲ１６は、互いに独立して、水素又は１、２、３若しくは４個のＣ原子を有するアルキルであり；
又は、
Ｒ１３及びＲ１４は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、３、４、５、６、７若しくは８員環を形成し、ここで、該環の１個のＣ原子は酸素原子又はＮＣＨ3基で置き換えられていてもよく；
Ｒ８及びＲ９は、互いに独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ又はＣＨ3であり；
Ｒ１０は、水素又はメチルである。
【０００５】
一つの実施形態は、Ｒ１が、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ又はＲ１１−(ＣmＨ2m)−Ａn−であり（ここで、ｍは、ゼロ又は１であり、ｎは、ゼロ又は１である）、Ｒ１１は、水素、メチル、ＣpＦ2p+1−又はフェニルであり（ここで、ｐは、１又は２である）、そしてＡは、酸素又はＳ(Ｏ)qである（ここで、ｑは、ゼロ、１又は２である）、式Ｉの化合物に関し；Ｒ１が水素である式Ｉの化合物が好ましい。
【０００６】
もう一つの実施形態は、Ｒ２が、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ又はＲ１１−(ＣmＨ2m)−Ａn−であり（ここで、ｍは、ゼロ又は１であり、ｎは、ゼロ又は１である）、Ｒ１１は、水素、メチル、ＣpＦ2p+1−又はフェニルであり（ここで、ｐは、１又は２である）、そしてＡは、酸素又はＳ(Ｏ)qである（ここで、ｑは、ゼロ、１又は２である）、式Ｉの化合物に関し；Ｒ２が水素又はＣｌ、特にＣｌである式Ｉの化合物が好ましい。
【０００７】
もう一つの実施形態は、Ｒ３が、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ又はＲ１１−(ＣmＨ2m)−Ａn−であり（ここで、ｍは、ゼロ又は１であり、ｎは、ゼロ又は１である）、Ｒ１１は、水素、メチル、ＣpＦ2p+1−又はフェニルであり（ここで、ｐは、１又は２である）、そしてＡは、酸素又はＳ(Ｏ)qである（ここで、ｑは、ゼロ、１又は２である）、式Ｉの化合物に関し；Ｒ３が水素である式Ｉの化合物が好ましい。
【０００８】
もう一つの実施形態は、Ｒ４が、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ又はＲ１１−(ＣmＨ2m)−Ａn−であり（ここで、ｍは、ゼロ又は１であり、ｎは、ゼロ又は１である）、Ｒ１１は、水素、メチル、ＣpＦ2p+1−又はフェニルであり（ここで、ｐは、１又は２である）、そしてＡは、酸素又はＳ(Ｏ)qである（ここで、ｑは、ゼロ、１又は２である）、式Ｉの化合物に関し；Ｒ４が水素又はＣｌ、特にＣｌである式Ｉの化合物が好ましい。
【０００９】
もう一つの実施形態は、Ｒ５が、水素、メチル、エチル又はシクロプロピル、好ましくは水素、メチル又はエチルである式Ｉの化合物に関する。
もう一つの実施形態は、Ｒ６が、水素又はメチルである式Ｉの化合物に関する。
【００１０】
もう一つの実施形態は、Ｒ７が、ＯＲ１２又はＮＲ１３Ｒ１４であり、ここで、Ｒ１２は、水素又は１、２若しくは３個のＣ原子を有するアルキルであり、そしてここで、Ｒ１３及びＲ１４は、互いに独立して、水素、部分的若しくは完全にフッ素化されていてもよい１、２、３、４、５若しくは６個のＣ原子を有するアルキル、３、４、５若しくは６個のＣ原子を有するシクロアルキル、フェニル、アルキル部分中に１、２若しくは３個のＣ原子を有するフェニルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールメチルであり［ここで、フェニル及びヘテロアリール基は、非置換であるか、又はフッ素、塩素、メチル、ＣＦ3、メトキシ及びＯＨからなる群から選択される１、２、３、４若しくは５個の基で置換されており、そしてここで、アルキル基は、非置換であるか、又は１、２、３若しくは４個のＣ原子を有するアルコキシ、特にメトキシ、ＮＲ１５Ｒ１６（ここで、Ｒ１５及びＲ１６は、互いに独立して、水素又は１、２、３若しくは４個のＣ原子を有するアルキル、特にメチルである）、及び３、４、５若しくは６個のＣ原子を有するシクロアルキル、特にシクロプロピルの群から選択される１、２若しくは３個の基で置換されている］、又は、ここで、Ｒ１３及びＲ１４は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、３、４、５、６、７若しくは８員環を形成し、ここで、該環の１個のＣ原子は酸素原子又はＮＣＨ3基で置き換えられていてもよく、例えばＲ１３及びＲ１４は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、飽和環、例えばピロリジノ、ピペリジノ、パーヒドロアゼピノ、モルホリノ、4−メチルピペラジノ、特にピロリジノを形成する、式Ｉの化合物に関する。
【００１１】
もう一つの実施形態は、Ｒ８が、水素、Ｆ、Ｃｌ又はメチルである、式Ｉの化合物に関する。
もう一つの実施形態は、Ｒ９が、水素、Ｆ、Ｃｌ又はメチルである、式Ｉの化合物に関する。
もう一つの実施形態は、Ｒ１０が、水素又はメチルである、式Ｉの化合物に関する。
【００１２】
具体的に好ましい化合物は、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[4N−(2−エトキシ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[3N−(2−エトキシ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[2N−(2−エトキシ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4(S)−[4N−(2−エトキシ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4(S)−[3N−(2−エトキシ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4(R)−[2N−(2−エトキシ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[4N−(2−ヒドロキシ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[3N−(2−ヒドロキシ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[2N−(2−ヒドロキシ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[4N−(2−アミノ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[3N−(2−アミノ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[2N−(2−アミノ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4(S)−[4N−(2−アミノ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
【００１３】
6,8−ジクロロ−2−メチル−4(S)−[3N−(2−アミノ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4(S)−[2N−(2−アミノ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[4N−(2−N−シクロヘキシル−N−メチルアミノ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[4N−(2−ジメチルアミノ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[3N−(2−ジメチルアミノ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4(S)−[4N−(2−ジメチルアミノ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4(R)−[2N−(2−ジメチルアミノ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4(S)−[3N−(2−ジメチルアミノ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4(S)−[4N−(2−N−(1−ブチル)−N−メチルアミノ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[4N−(2−ジプロピルアミノ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[4N−(2−(N−イソブチル−N−メチルアミノ)−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
【００１４】
6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[4N−(2−(N−メトキシエチル)−N−メチルアミノ)−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4(S)−[4N−(2−ジエチルアミノ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4(S)−[4N−(2−(N−イソプロピル−N−メチルアミノ)−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[N−(2−(N−シクロプロピルメチル−N−プロピルアミノ)−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4(S)−[3N−(2−ジエチルアミノ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4(S)−[3N−(2−N−メチル−N−イソプロピル)アミノ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4(S)−[4N−(2N−エチル−N−イソプロピル)アミノ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4(S)−[3N−(2−N−メチル−N−プロピル)アミノ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4(S)−[3N−(2−N−ピロリジノ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4(S)−[4N−(2−N−シクロプロピルアミノ)−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4(S)−[4N−(2−N−ピロリジノ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
【００１５】
6,8−ジクロロ−2−メチル−4(R)−[2N−(2−N−メチル−N−プロピルアミノ)−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[4N−(2−N−ベンジル−N−メチルアミノ)−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4(R)−[2N−(2−ジエチルアミノ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4(R)−[2N−(2−ジプロピルアミノ)−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4(R)−[2N−(2−N−ピロリジノ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4(R)−[2N−(2−N−メチル−N−イソプロピル)アミノ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[4N−(2−N−フェニルアミノ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[2N−(2−N−メチルアミノ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[2N−(2−N−(1−ヘキシルアミノ)−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[2N−(2−N−イソプロピルアミノ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[2N−(2−N−シクロペンチルアミノ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[2N−(2N−(2−フリルメチル)アミノ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[2N−(2−N−エチルアミノ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
【００１６】
6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[2N−(2−N−ジメチルアミノエチルアミノ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[4N−(2−N−エチルアミノ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[2N−(2N−(3−ピコリルメチル)アミノ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[4N−(2N−メチルアミノ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[4N−(2N−シクロプロピルアミノ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[4N−(2N−イソプロピルアミノ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[4N−(2N−(2−フリルメチル)アミノ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[4N−(2N−ジメチルアミノエチルアミノ)−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[4N−(1−ヘキシルアミノ)−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[4N−(2−ピコリルアミノ)−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[4N−2−メチルアミノ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[4N−(2−エチルアミノ)−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[3N−(2−(2−フリルメチルアミノ)−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
【００１７】
6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[3N−(2−シクロペンチルアミノ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[3N−(2−イソプロピルアミノ)−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[3N−(2N−ジメチルアミノエチルアミノ)−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4(R)−[2N−(2−イソプロピルアミノ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
6,8−ジクロロ−2−メチル−4(R)−[3N−(2−メチルアミノ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、及び
6,8−ジクロロ−2−メチル−4(R)−[2N−(2−メチルアミノ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
の群から選択される式Ｉの化合物、並びにそれらの医薬上許容される塩及びトリフルオロ酢酸塩である。
【００１８】
式Ｉの化合物が１個又はそれ以上の不斉中心を含む場合には、これらは互いに独立して、Ｓ又はＲ配置の何れを有してもよい。これらの化合物は、光学異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体又はそれらの全ての比率の混合物の形態であってよい。
【００１９】
本発明は、式Ｉの化合物の全ての互変異性体を包含する。
【００２０】
アルキル基は直鎖状又は分枝状であってよい。これは、それらが置換基を有するか又は他の基の置換基として存在する場合に、例えばフルオロアルキル基又はアルコキシ基においても適用される。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル（＝1−メチルエチル)、ｎ−ブチル、イソブチル（＝2−メチルプロピル)、sec−ブチル（＝1−メチルプロピル)、tert−ブチル（＝1,1−ジメチルエチル)、ｎ−ペンチル、イソペンチル、tert−ペンチル、ネオペンチル又はヘキシルである。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルである。アルキル基中の１個又はそれ以上、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２又は１３個の水素原子は、フッ素原子で置き換えられていてよい。このようなフルオロアルキル基の例は、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロイソプロピルである。
【００２１】
シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルである。シクロアルキル基中の１個又はそれ以上のＣＨ2基は、Ｏ、ＮＨ又はＮ−アルキル、例えばＮＣＨ3で置き換えられていてもよい。
【００２２】
フェニル基は、非置換であってよく、又は同一若しくは異なる基で１回若しくは数回、例えば１回、２回若しくは３回置換されていてもよい。これは、基中の置換されたフェニル、例えばフェニルアルキル基にも同様に適用される。フェニルアルキル基の例は、ベンジル、1−フェニルエチル又は2−フェニルエチルである。一置換されたフェニル基中の置換基は、２位、３位又は４位にあってよい。二置換されたフェニルは、2,3位、2,4位、2,5位、2,6位、3,4位又は3,5位で置換されていてよい。三置換されたフェニル基中の置換基は、2,3,4位、2,3,5位、2,4,5位、2,4,6位、2,3,6位又は3,4,5位にあってよい。
【００２３】
ヘテロアリール基は、１個又はそれ以上の環原子が酸素原子、硫黄原子又は窒素原子、例えば１、２、３若しくは４個の窒素原子、１若しくは２個の酸素原子、１若しくは２個の硫黄原子又は種々のヘテロ原子の組み合わせである芳香族環式化合物である。ヘテロアリール基は、全ての位置を介して、例えば１位、２位、３位、４位、５位、６位、７位又は８位を介して結合することができる。ヘテロアリール基は、非置換であってよく、又は同一若しくは異なる基で１回若しくは数回、例えば１回、２回若しくは３回置換されていてもよい。これは、基中の置換されたヘテロアリール基、例えばヘテロアリールメチル基にも同様に適用される。ヘテロアリール基の例は、2−又は 3−チエニル、2−又は3−フリル、1−、2−又は3−ピロリル、1−、2−、4−又は5−イミダゾリル、1−、3−、4−又は5−ピラゾリル、1,2,3−トリアゾール−1−、−4−又は5−イル、1,2,4−トリアゾール−1−、−3−又は−5−イル、1−又は5−テトラゾリル、2−、4−又は5−オキサゾリル、3−、4−又は5−イソオキサゾリル、 1,2,3−オキサジアゾール−4−又は5−イル、1,2,4−オキサジアゾール−3−又は 5−イル、1,3,4−オキサジアゾール−2−イル又は−5−イル、2−、4−又は5−チアゾリル、3−、4−又は5−イソチアゾリル、1,3,4−チアジアゾール−2−又は−5−イル、1,2,4−チアジアゾール−3−又は−5−イル、1,2,3−チアジアゾール−4−又は 5−イル、2−、3−又は4−ピリジル、2−、4−、5−又は6−ピリミジニル、3−又は4−ピリダジニル、ピラジニル、1−、2−、3−、4−、5−、6−又は7−インドリル、1−、2−、4−又は5−ベンゾイミダゾリル、1−、3−、4−、5−、6−又は7−インダゾリル、2−、3−、4−、5−、6−、7−又は8−キノリル、1−、3−、4−、5−、6−、7−又は8−イソキノリル、2−、4−、5−、6−、7−又は8−キナゾリニル、3−、4−、5−、6−、7−又は8−シンノリニル、2−、3−、5−、6−、7−又は8−キノキサリニル、1−、4−、5−、6−、7−又は8−フタラジニルである。これらの化合物の相当するＮ−オキシド、例えば1−オキシ−2−、−3−又は−4−ピリジルも包含される。これに関して好ましいものは、５−又は６−員ヘテロ環、例えばイミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、オキサゾリル及びピリジルである。
【００２４】
式Ｉの化合物が１個若しくはそれ以上の酸性基又は１個若しくはそれ以上の塩基性ヘテロ環を含む場合には、相当する生理的又は毒物学的に許容される塩、特に医薬上実用可能な塩も本発明に属する。従って、式Ｉの化合物は酸性基上で脱プロトン化されていてよく、そして例えばアルカリ金属塩、好ましくはナトリウム若しくはカリウム塩として、又はアンモニウム塩、例えばアンモニア若しくは有機アミン若しくはアミノ酸との塩として使用することができる。塩基性基を含む式Ｉの化合物は、それらの無機又は有機酸との生理的に許容される酸付加塩の形態で、例えば塩酸塩、リン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、グルコン酸塩等として使用することもできる。
【００２５】
本発明はまた、式Ｉの化合物を製造するための以下に記載する方法に関する。
【００２６】
本明細書に記載の式Ｉの化合物は、式IIのアニリン誘導体から出発して製造することができる。この目的のために、式IIの化合物を式IIIのスクアリン酸誘導体と反応させる：
【化２】
2008513525.tif 000004
式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、上記定義の通りであり、Ｘは、求核置換反応を容易に受け得る基、例えば塩素若しくはフェノキシであるか、又はＲ７と定義され、そしてＸ’は、求核置換反応を受け得る基、例えば塩素、フェノキシ又はアルコキシ、例えばエトキシである。
式IVの化合物は、置換基ＸがＲ７の意味を有する場合に式Ｉの化合物に相当する。
式IIIのスクアリン酸誘導体は購入できるか、又は文献から公知の方法により製造することができる。
【００２７】
更に、式IVの化合物は、式Ｖの化合物との求核交換反応による多種多様な方法で、当業者に公知の方法により、式Ｉの化合物に変換することができる：
【化３】
2008513525.tif 000005
式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、上記の意味を有し、Ｘは、求核置換反応を受け得る基、例えば塩素、フェノキシ又はアルコキシ、例えばエトキシであり、そしてＭは、水素又は金属の何れか、特にアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の当量、例えばリチウム若しくはグリニャール化合物である。
式Ｖの化合物は購入できるか、又は文献から公知の方法により製造することができる。
【００２８】
Ｒ６が水素である式IIのテトラヒドロイソキノリン（式IIaのテトラヒドロイソキノリン）は、例えば式VIの化合物のカルボニル基を還元し、続いて式VIIの相当するアルコールを酸触媒環化することにより（Tetrahedron Lett., 1989, 30, 5837; Org. Prep. Proced. Int., 1995, 27, 513 参照）、公知方法で製造することができる：
【化４】
2008513525.tif 000006
式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、上記の意味を有し、そしてＲ１５は、水素又は当業者によく知られた窒素保護基、例えばアセチル基である。
【００２９】
上記で用いられる式VIの化合物は、当業者に公知の方法で、式VIIIのベンジルアミンを適切に置換されたα−ブロモアセトフェノン化合物IXでアルキル化することにより製造することができる：
【化５】
2008513525.tif 000007
式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１５は、上記の意味を有する。
【００３０】
式IXのα−ブロモアセトフェノン化合物は、文献から公知の方法で、相当するアセトフェノン前駆体から、例えば Jerry March, Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms, and Structure. 第2版, 第7刷, McGraw-Hill Book Company Japan, Ltd 1983, 537-539頁, “Halogenation of Aldehydes and Ketones”の章に記載されたように臭素化することによって得ることができる。
【００３１】
式VIIIのベンジルアミン前駆体は、購入できない場合には、当業者に公知の標準的方法により、例えば式Ｘの相当する塩化又は臭化ベンジル及び適切なアミンから合成することができる：
【化６】
2008513525.tif 000008
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記定義の通りであり、そしてＹは、ハロゲン、例えばＣｌ又はＢｒである。
【００３２】
Ｒ６が水素ではない式IIの分枝した化合物（式IIbの化合物）は、例えば式XIの相当するジフェニル酢酸エステルをアルファ位において公知方法によりＲ６でアルキル化することによって製造することができる。式XIIの生成した化合物は、標準的方法により式XIIIの相当するアミドに変換することができ、これをPictet-Spenglerの類似反応で所望のテトラヒドロイソキノリンIIbに変換することができる（Tetrahedron; 1987, 43, 439; Chem. Pharm. Bull.; 1985, 33, 340 参照）：
【化７】
2008513525.tif 000009
式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１５は、上記の意味を有し、そしてＺは、ハロゲン、例えばＣｌ、Ｂｒ又はＩであり、そしてＲは、１、２、３又は４個のＣ原子を有するアルキル、例えばメチル又はエチルであ
る。
【００３３】
化合物Ｒ５−ＮＨ2及びＲ６−Ｚは購入できるか、又は文献から公知の方法により製造することができる。
【００３４】
式XIの化合物は、それらを購入できない場合には、例えば相当するシアン化ベンジルから、これを塩基性二相触媒作用下で、ニトロ置換されたフルオロ−又はクロロベンゼンでアルファ位においてフェニル化することにより得ることができ；生成したシアン化アルファ−フェニルベンジルを、塩基で又は好ましくは酸性媒質中で加水分解して、相当するカルボン酸XIにすることができる。
【００３５】
生成物及び／又は中間体を仕上げ処理し、そして所望により、通常の方法、例えば抽出、クロマトグラフィー又は結晶化及び通常の乾燥法により精製する。
【００３６】
式Ｉの化合物が、ナトリウム−水素交換体（ＮＨＥ）、特にサブタイプ３のナトリウム−水素交換体（ＮＨＥ３）の優れた阻害剤であることを示すことができた。
【００３７】
これまで開示されたＮＨＥ３阻害剤は、例えばアシルグアニジン型（EP 825178）、ノルボルニルアミン型（WO 0144164）、2−グアニジノキナゾリン型（WO0179186）又はベンズアミジン型（WO 0121582、WO 017242）の化合物から誘導される。同様にＮＨＥ３阻害剤として記載されているスクアラミン（M. Donowitz et al. Am. J. Phsiol. 276 (Cell Physiol. 45): C136-C144）は、現在の知識状態によれば、式Ｉの化合物のように直ちに作用するのではなくて、間接的な機構により作用し、従って１時間後にしかその最強の効果に達しない。異なる機構により作用するこのようなＮＨＥ３阻害剤は、例えば本発明の化合物のための組み合わせパートナーとして適している。
【００３８】
サブタイプ３のナトリウム−水素交換体（ＮＨＥ３）阻害剤としてのテトラヒドロイソキノリンは、出願WO 03048129及びDE 10312963に記載されている。特許出願 WO 03055880は、関連するクラスのテトラヒドロイソキノリニウム塩化合物をＮＨＥ３阻害剤として記載している。今回、驚くべきことに、本明細書に記載の式Ｉの化合物が、同様にＮＨＥ３の強力な阻害剤であり、更に有利な薬理学的及び薬物速度論的特性を有することを見出した。従って、本化合物は、改善された特性、例えばナトリウム−水素交換体に対する高い選択性等を有し、且つ、ｈＥＲＧカリウムチャンネルに対しては無視しうる程度の効果しか有しないため、注目に値する。
【００３９】
ＮＨＥ３は様々な種の身体に、優先的には胆汁、腸及び腎臓に見出される（Larry Fliegel et al., Biochem. Cell. Biol. 76: 735-741, 1998）が、脳でも検出されている（E. Ma et al., Neuroscience 79:591-603）。
【００４０】
ＮＨＥ阻害特性に基づいて、式Ｉの化合物及びそれらの医薬上許容される塩は、ＮＨＥの活性化又は活性化されたＮＨＥにより引き起こされる疾患、及びＮＨＥ関連損傷により続発的に引き起こされる疾患の予防及び治療のために適している。
【００４１】
一般的に、本明細書に記載のＮＨＥ阻害剤は、有益な方法で、細胞内ｐＨを同様に調節する他の化合物（好適な組み合わせパートナーは、炭酸脱水酵素（carbonic anhydratases）の酵素群の阻害剤、重炭酸イオン輸送系、例えばナトリウム−重炭酸塩共輸送体（ＮＢＣ）又はナトリウム依存性の塩化物−重炭酸塩交換体の阻害剤である）と、及び他のＮＨＥサブタイプに対して阻害効果を有する他のＮＨＥ阻害剤と組み合わせることができる。なぜならば、本明細書に記載のＮＨＥ阻害剤のｐＨ調節効果は、それらによって向上又は変調できるからである。
【００４２】
本発明の化合物の使用は、獣医学及びヒトの医療における急性及び慢性疾患の予防及び治療に関する。
【００４３】
式Ｉの化合物の薬理学的効果は、それらが呼吸駆動の改善に導くことを特徴としている。従って、それらは、例えば下記の臨床症状及び疾患と共に引き起こされ得る呼吸系の障害の治療のために使用することができる：中枢性呼吸駆動障害（例えば中枢性睡眠時無呼吸、乳幼児突然死、術後低酸素症）、筋肉関連呼吸障害、長期換気後の呼吸障害、高所順応に関連する呼吸障害、閉塞性及び混合型の睡眠時無呼吸、低酸素症及び高炭酸ガス血症を伴う急性及び慢性肺疾患。更に、本化合物は上気道の筋肉の緊張度を増大させるので、いびきが抑制される。従って、上記化合物は、睡眠時無呼吸及び筋肉関連呼吸障害の予防及び治療のための医薬を製造するために、並びにいびきの予防及び治療のための医薬を製造するために有利に使用される。
【００４４】
式ＩのＮＨＥ阻害剤と炭酸脱水酵素阻害剤（例えばアセタゾールアミド）との組み合わせが有利であると証明することができ、後者は代謝性アシドーシスを誘発するので、それ自体が呼吸活動を増大させ、従って効果の向上及び活性成分の使用量の減少を達成することができる。
【００４５】
本発明の化合物は、ＮＨＥ３阻害効果の結果として、毒性及び病因性イベントの間に急速に消耗されるために細胞損傷及び細胞死をもたらす細胞エネルギーの蓄積を保存する。これに関して、エネルギーを費やしてＡＴＰを消費する近位細管におけるナトリウム吸収は、ＮＨＥ３阻害剤の影響下で一時的に停止し、従って細胞は急性の病因性、虚血性又は毒性状況を生き延びることができる。従って、本化合物は、例えば、虚血性病毒、例えば急性腎不全を治療するための薬剤として適している。更に、本化合物は、全ての慢性腎障害、及びタンパク質排出が増加した結果として、慢性腎不全をもたらす型の腎炎の治療のためにも適している。従って、式Ｉの化合物は、糖尿病による後期損傷、糖尿病性ネフロパシー及び慢性腎障害、特にタンパク質／アルブミン排出の増加に関連する全ての腎炎症（腎炎）の治療のための医薬を製造するために適している。
【００４６】
本発明により用いられる化合物は、緩慢な緩下剤効果を有し、従って緩下剤として、又は便秘の危険性がある場合にも有利に使用できることが明らかになった。
【００４７】
更に、本発明の化合物は、腸領域の虚血性状態及び／又は後続の再かん流又は炎症性の状態及びイベントにより誘発される腸管の急性及び慢性障害の予防及び治療のために有利に使用することができる。このような合併症は、例えば外科的介入後に、便秘又は著しく低下した腸活動に関連してしばしば観察されるような、例えば不十分な腸蠕動運動により生じることがある。
【００４８】
本発明の化合物を用いて胆石の形成を予防することができる。
【００４９】
本発明のＮＨＥ阻害剤は、虚血及び再かん流により引き起こされる疾患を治療するために一般的に適している。
【００５０】
本発明の化合物は、それらの薬理学的特性の結果として、抗不整脈剤として適している。それらの心臓保護成分により、ＮＨＥ阻害剤は梗塞の予防及び梗塞の治療のために、並びに狭心症の治療のために著しく適しており、その場合にそれらは、虚血により誘発される損傷の発症、特に虚血により誘発される心臓不整脈の引き金に関連する病態生理学的過程を予防的に抑制又は大きく減少させる。病理的な低酸素性及び虚血性状態に対するそれらの保護効果により、本発明により用いられる式Ｉの化合物は、細胞Ｎａ+／Ｈ+交換機構を抑制する結果として、虚血により誘発される全ての急性若しくは慢性損傷、又はそれらにより原発的若しくは続発的に誘発される疾患を治療するための薬剤として使用することができる。
【００５１】
これはまた、外科的介入のための薬剤としての使用にも関する。従って、本発明の化合物は臓器移植に使用することができ、その場合に本化合物は、ドナーの臓器を摘出する前及びその間に保護するために、又は摘出された臓器を、例えば生理的浴液で処理するか若しくはその中で保存する間に、並びに式Ｉの化合物で前処理されたレシピエント生物に移植する間に保護するための両方に使用することができる。
【００５２】
本化合物は同様に、例えば心臓並びに末梢器官及び血管における血管形成外科的介入を行うための保護効果を有する価値の高い薬剤である。
【００５３】
虚血により誘発される損傷に対するそれらの保護効果により、本化合物はまた、神経系、特にＣＮＳの虚血を治療するための薬剤として適しており、例えば卒中又は脳浮腫を治療するために適している。
【００５４】
ヒトの組織及び器官のＮＨＥ阻害剤は、虚血及び再かん流により引き起こされる損傷に対してだけでなく、特に癌治療及び自己免疫疾患治療において用いられるような薬剤の細胞毒性効果に対しても効果的に保護するので、それらを式Ｉの化合物と組み合わせて投与することは、治療剤の細胞毒性効果の減少又は抑制のために適している。細胞毒性効果、特に心臓毒性の減少は、ＮＨＥ阻害剤と組み合わせた結果として、細胞毒性治療剤の用量の増加及び／又はこのような薬剤の投薬の延長を更に可能にする。このような細胞毒性治療の治療的利益は、ＮＨＥ阻害剤との組み合わせによって著しく増大させることができる。
【００５５】
式Ｉの化合物は、望ましくない心臓毒性成分を有する薬剤での治療を改善するために特に適している。
【００５６】
虚血により誘発される損傷に対するそれらの保護効果により、本化合物はまた、神経系、特に中枢神経系の虚血を治療するための薬剤として適しており、例えば卒中又は脳浮腫を治療するために適している。
【００５７】
式Ｉの化合物はまた、中枢神経系の過剰興奮により誘発される障害及び機能不全を治療及び予防するために、特にてんかん様障害、中枢誘発性の間代性及び緊張性痙攣、精神の抑うつ状態、不安障害及び神経病を治療するために適している。これに関して、本発明のＮＨＥ阻害剤は、単独で、又は抗てんかん活性を有する他の物質若しくは抗精神病活性成分と、若しくは炭酸脱水酵素阻害剤、例えばアセタゾールアミドと、並びにＮＨＥ若しくはナトリウム依存性の塩化物−重炭酸塩交換体（ＮＣＢＥ）の他の阻害剤と組み合わせて使用することができる。
【００５８】
加えて、式Ｉの化合物は同様に、種々のショック、例えばアレルギー性、心臓性、血液量減少性及び細菌性ショック等を治療するために適している。
【００５９】
式Ｉの化合物は同様に、血栓性障害を予防及び治療するために使用することができる。なぜならば、ＮＨＥ阻害剤として、それらは血小板凝集それ自体を阻害できるからである。加えて、それらは、虚血及び再かん流に続いて生じる、炎症及び凝固のメディエイター、特にフォン・ヴィレブランド因子及び血栓形成性セレクチンタンパク質の過剰放出を阻害又は予防することができる。従って、血栓形成及び炎症関連因子の病原性効果を減少及び除去することができる。従って、本発明のＮＨＥ阻害剤は、他の抗凝固及び／又は血栓溶解活性成分、例えば組換え若しくは天然組織プラスミノーゲン活性化因子、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、アセチルサリチル酸、トロンビン拮抗剤、Ｘａ因子拮抗剤、線維素溶解活性を有する薬剤、トロンボキサン受容体拮抗剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、ＶＩＩａ因子拮抗剤、クロピドグレル、チクロピジン等と組み合わせることができる。本発明のＮＨＥ阻害剤とＮＣＢＥ阻害剤及び／又は炭酸脱水酵素の阻害剤、例えばアセタゾールアミドとの組み合わせ使用が特に有益である。
【００６０】
本発明のＮＨＥ阻害剤は更に、細胞増殖、例えば線維芽細胞増殖及び血管平滑筋細胞増殖に対する強い阻害効果のために注目に値する。従って、式Ｉの化合物は、細胞増殖が１次若しくは２次原因を示す疾患のための価値の高い治療剤として適しているので、抗アテローム性動脈硬化剤、慢性腎不全、癌に対する薬剤として使用することができる。従って、それらは臓器肥大及び過形成、例えば心臓及び前立腺の肥大及び過形成を治療するために使用することができる。従って、式Ｉの化合物は、心不全（うっ血性心不全＝ＣＨＦ）を予防及び治療するために、並びに前立腺過形成又は前立腺肥大を治療及び予防するために適している。
【００６１】
ＮＨＥ阻害剤は更に、線維性障害を遅延又は予防するために注目に値する。従って、それらは、心臓線維症、肺線維症、肝臓線維症、腎臓線維症及び他の線維性障害を治療するための優れた薬剤として適している。
【００６２】
ＮＨＥは本態性高血圧において有意に高められるので、式Ｉの化合物は、高血圧及び心臓血管障害を予防及び治療するために適している。これに関して、それらは、単独で、又は高血圧を治療するために、及び心臓血管障害を治療するために好適な組み合わせパートナーと共に使用することができる。従って、例えば、チアジド様作用を有する１種又はそれ以上の利尿剤、ループ利尿剤、アルドステロン及び擬似アルドステロン拮抗剤、例えばヒドロクロロチアジド、インダパミド、ポリチアジド、フロセミド、ピレタニド、トラセミド、ブメタニド、アミロリド、トリアムテレン、スピロノラクトン又はエプレロンを、式Ｉの化合物と組み合わせることができる。本発明のＮＨＥ阻害剤は更に、カルシウム拮抗剤、例えばベラパミル、ジルチアゼム、アムロジピン又はニフェジピン等と、そしてＡＣＥ阻害剤、例えばラミプリル、エナラプリル、リシノプリル、フォシノプリル又はカプトプリル等と組み合わせて使用することができる。更なる有益な組み合わせパートナーはまた、β遮断剤、例えばメトプロロール、アルブテロール等、アンギオテンシン受容体及びその受容体サブタイプの拮抗剤、例えばロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、オマパトリラト、ゲルノパトリラト、エンドセリン拮抗剤、レニン阻害剤、アデノシン受容体作動剤、カリウムチャンネルの阻害剤及び活性化剤、例えばグリベンクラミド、グリメピリド、ジアゾキシド、クロモカリム、ミノキシジル及びそれらの誘導体、ミトコンドリアＡＴＰ感受性カリウムチャンネル（mitoK(ATP)チャンネル）の活性化剤、他のカリウムチャンネル、例えばＫｖ１.５等の阻害剤である。
【００６３】
それらの抗炎症効果の結果として、本発明のＮＨＥ阻害剤は抗炎症剤として使用することができる。これに関して機構的に注目に値することは、炎症のメディエイターの放出を阻害することである。従って、本化合物は、単独で、又は抗炎症剤と組み合わせて、慢性及び急性炎症性障害を予防又は治療するために使用することができる。有利に使用される組み合わせパートナーは、ステロイド性及び非ステロイド性抗炎症剤である。
【００６４】
更に、ＮＨＥ阻害剤は、血清リポタンパク質に対して有益な効果を示すことを見出した。従って、それらは、原因となる危険因子の除去によりアテローム性動脈硬化病変を予防及び退縮させるために使用することができる。これらは、原発性高脂血症だけでなく、或る種の続発性高脂血症、例えば糖尿病に関連して生じるもの等を包含する。加えて、ＮＨＥ阻害剤は、代謝異常により誘発される梗塞の顕著な減少、並びに特に誘発された梗塞の大きさ及びその重症度の有意な減少に導く。従って、式ＩのＮＨＥ阻害剤は、高コレステロール血症を治療する医薬を製造するために；アテローム発生を予防する医薬を製造するために；アテローム性動脈硬化症を予防及び治療する医薬を製造するために；コレステロールレベル上昇により誘発される疾患を予防及び治療する医薬を製造するために、内皮機能不全により誘発される疾患を予防及び治療する医薬を製造するために、アテローム性動脈硬化症により誘発される高血圧を予防及び治療する医薬を製造するために、アテローム性動脈硬化症により誘発される血栓症を予防及び治療する医薬を製造するために、高コレステロール血症及び内皮機能不全により誘発される虚血性損傷、並びに虚血後再かん流損傷を予防及び治療する医薬を製造するために、心臓肥大及び心筋症及びうっ血性心不全（ＣＨＦ）を予防及び治療する医薬を製造するために、高コレステロール血症及び内皮機能不全により誘発される冠攣縮性狭心症及び心筋梗塞を予防及び治療する医薬を製造するために、血圧低下物質、好ましくはアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤及びアンギオテンシン受容体拮抗剤と組み合わせた上記障害を治療する医薬を製造するために有利に使用される。式ＩのＮＨＥ阻害剤と血中脂質レベルを低下させる活性成分、好ましくはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えばロバスタチン又はプラバスタチン）との組み合わせ（後者は、脂質低下効果をもたらし、従って式ＩのＮＨＥ阻害剤の脂質低下特性の増加をもたらす）は、効果の増強及び活性成分使用量の減少を有する好ましい組み合わせを示す。
【００６５】
従って、ＮＨＥ阻害剤は、種々の臓器の内皮損傷からの効果的な保護に導く。内皮機能不全の症候群に対するこの血管保護により、ＮＨＥ阻害剤は、冠攣縮性狭心症、末梢血管疾患、特に間欠性跛行、アテローム発生及びアテローム性動脈硬化症、左心室肥大及び拡張型心筋症、並びに血栓性障害を予防及び治療するための価値の高い薬剤である。
【００６６】
ＮＨＥ阻害剤は更に、非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）を治療するために適しており、その場合に、例えばインスリン抵抗性が抑制される。これに関して、本発明の化合物の抗糖尿病効力及び効果の質を向上するために、それらをビグアニド、例えばメトホルミンと、抗糖尿病スルホニル尿素、例えばグリブリド、グリメピリド、トルブタミド等と、グルコシダーゼ阻害剤と、ＰＰＡＲ作動剤、例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾン等と、種々の投与形態のインスリン製品と、ＤＢ４阻害剤と、インスリン増感剤と又はメグリチニドと組み合わせることが有益であり得る。
【００６７】
急性抗糖尿病効果のほかに、ＮＨＥ阻害剤は、糖尿病の後期合併症の発症に対抗し、従って糖尿病由来の後期損傷、例えば糖尿病性ネフロパシー、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性網膜症、糖尿病性心筋症、及び糖尿病の結果として生じる他の傷害を予防及び治療するための薬剤として使用することができる。これに関して、それらは、ＮＩＤＤＭ治療において上記した抗糖尿病剤と有利に組み合わせることができる。インスリンの有益な投与形態との組み合わせは、これに関して特に重要である。
【００６８】
ＮＨＥ阻害剤はまた、急性虚血性イベント及び後続の同様に急性にストレスを与える再かん流イベントに対する保護効果のほかに、慢性的に進行する老化過程の徴候と関連し、かつ血液供給不足の急性状態とも無関係であり、また正常な非虚血性状態においても生じ得る哺乳類生物全体の障害及び機能不全に対しても、直接治療上利用可能な効果を示す。長期間の老化にわたって誘発されるこれらの病理学的加齢関連徴候、例えば疾患、病弱及び死（これらはＮＨＥ阻害剤での治療に適したものとなり得る）は、重要臓器及びそれらの機能の加齢関連変化により本質的に引き起こされる障害及び機能不全であり、そして老齢の生物においてますます重要になっている。
【００６９】
加齢関連機能不全、臓器消耗の加齢関連徴候に関する障害は、例えば、収縮及び緩和反応に対して血管の応答及び反応性が不足することである。心臓血管系、従って寿命及び健康の本質的過程である収縮及び緩和刺激に対する血管の反応性のこの加齢関連低下は、ＮＨＥ阻害剤により有意に除去又は減少することができる。血管の反応性を維持する重要な機能及び手段は、内皮機能障害の加齢関連進行を遮断又は遅延することであり、これはＮＨＥ阻害剤により高度に有意に除去することができる。従って、ＮＨＥ阻害剤は、内皮機能障害、特に間欠性跛行の加齢関連進行を治療及び予防するために著しく適している。従って、ＮＨＥ阻害剤は更に、心不全、うっ血性心不全（ＣＨＦ）を治療及び予防するために、並びに加齢関連型の癌を治療及び特に予防するために著しく適している。
【００７０】
血圧低下剤、例えばＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシン受容体拮抗剤、利尿剤、Ｃａ2+拮抗剤等との、又は代謝正常化剤、例えばコレステロール低下剤との組み合わせが、これに関して考慮される。従って、式Ｉの化合物は、加齢関連組織病変を予防するために、並びに高いクオリティーオブライフを維持しながら健康を維持及び寿命を延長するために適している。
【００７１】
本発明の化合物は、多数の疾患（本態性高血圧、アテローム性動脈硬化症、糖尿病等）において、容易に測定可能な細胞、例えば赤血球、血小板又は白血球等においても上昇する細胞ナトリウム−プロトン対向輸送体（Ｎａ／Ｈ交換体）の効果的な阻害剤である。従って、本発明により用いられる化合物は、優秀かつ簡単な科学的ツールとして、例えば高血圧だけでなくアテローム性動脈硬化症、糖尿病及び糖尿病の後期合併症、増殖性障害等の特定型を診断及び識別するための診断助剤としてそれらを使用する際に適している。
【００７２】
ＮＨＥ３阻害剤は更に、細菌及び原生動物により誘発される（ヒト及び獣医学上の）疾患を治療するために適している。原生動物により引き起こされる疾患に関しては、ヒトのマラリア性疾患及び家禽のコクシジウム症について特に言及すべきである。
【００７３】
本化合物はまた、ヒト及び獣医医療並びに作物保護における吸血（汁）寄生虫を防除するための薬剤として適している。これに関して、ヒト及び獣医医療における吸血寄生虫に対する薬剤としての使用が好ましい。
【００７４】
従って、上記化合物は、単独で、又の他の薬剤若しくは活性成分と組み合わせて、呼吸駆動障害、呼吸器障害、睡眠関連呼吸障害、睡眠時無呼吸、いびき、急性及び慢性腎障害、急性腎不全及び慢性腎不全、腸機能障害、高血圧、本態性高血圧、中枢神経系障害、ＣＮＳ興奮過剰、又はてんかん及び中枢誘発性痙攣の結果として生じる障害、又は不安状態、うつ病及び精神病、末梢若しくは中枢神経系又は卒中の虚血状態、虚血性若しくは再かん流イベントに起因する末梢器官若しくは手足の急性及び慢性損傷及び障害、アテローム性動脈硬化症、脂質代謝障害、血栓症、胆管機能障害、外部寄生虫感染、内皮機能不全の結果として生じる障害、原虫症、マラリア、ショック状態、又は糖尿病及び糖尿病による後期損傷、又は細胞増殖が１次若しくは２次原因を示す疾患を治療若しくは予防するための医薬を製造するために、外科手術用移植片を保存及び貯蔵するために、外科手術及び臓器移植に使用するために、並びに健康維持及び寿命延長のために有利に使用される。
【００７５】
同様に特許請求されているものは、有効量の式Ｉの化合物及び／又はその医薬上許容される塩を、単独で又は他の医薬活性成分若しくは薬剤と組み合わせて、医薬上許容される担体及び添加物と一緒に含む、ヒト、獣医学又は植物保護に使用するための医薬である。
【００７６】
式Ｉの化合物又はその医薬上許容される塩を含む医薬は、例えば経口的、非経口的、筋肉内、静脈内、直腸内、鼻腔内に、吸入により、皮下に又は好適な経皮投与形態により投与することができ、好ましい投与は障害のそれぞれの徴候に依存する。式Ｉの化合物は更に、単独で又は製薬用賦形剤と一緒に、具体的には獣医学及びヒトの医療、並びに作物保護の両方において使用することができる。医薬は、式Ｉの活性成分及び／又はその医薬上許容される塩を、投与量単位当たり一般的に0.01mg〜１ｇの量で含む。
【００７７】
当業者はその専門知識に基づいて、望ましい医薬製剤に適する賦形剤をよく知っている。溶剤、ゲル形成剤、坐剤基剤、錠剤賦形剤及び他の活性成分用担体のほかに、例えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、マスキング香味料、保存剤、可溶化剤又は着色剤を使用することができる。
【００７８】
経口投与形態のためには、活性化合物をこの目的に適する添加物、例えば担体、安定剤又は不活性希釈剤と混合し、そして従来法により好適な投与形態、例えば錠剤、被覆錠剤、硬質ゼラチンカプセル剤、水性、アルコール性又は油性液剤に変換する。使用できる不活性担体の例は、アラビアガム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、乳糖、グルコース又は澱粉、特にトウモロコシ澱粉である。更に、乾燥顆粒としても湿潤顆粒としても製造を行うことができる。好適な油性担体又は溶剤の例は、植物又は動物油、例えばヒマワリ油又は魚肝油である。
【００７９】
皮下、経皮又は静脈内投与のためには、使用する活性化合物を、所望によりこの目的において慣用の物質、例えば可溶化剤、乳化剤又は他の賦形剤と共に、溶液、懸濁液又はエマルジョンに変換する。好適な可溶化剤の例は、水、生理食塩水又はアルコール、例えばエタノール、プロパノール、グリセロール、並びに糖溶液、例えばグルコース若しくはマンニトール溶液、又は上記の種々の溶剤の混合物である。
【００８０】
エアゾール又はスプレーの形態で投与される医薬製剤として好適なものは、医薬上許容される溶剤、例えば特にエタノール若しくは水、又はこのような溶剤の混合物中の、式Ｉの活性成分の例えば溶液、懸濁液又はエマルジョンである。製剤は、必要に応じて他の医薬用賦形剤、例えば界面活性剤、乳化剤及び安定剤、並びに噴射用ガスを含んでいてもよい。このような調製物は、活性成分を普通は約0.1〜10、特に約0.3〜３質量％の濃度で含む。
【００８１】
投与すべき式Ｉの活性成分の用量及び投与頻度は、用いられる化合物の効力及び作用持続時間に依存し；更に治療すべき疾患の性質及び重症度、並びに治療すべき哺乳動物の性別、年齢、体重及び個々の反応にも依存する。
【００８２】
平均して、体重約75kgの患者に対する式Ｉの化合物の１日量は、少なくとも0.001mg／kg、好ましくは0.1mg／kgから、最大30mg／kg、好ましくは１mg／kg体重までである。急性の状況では、例えば高地で無呼吸状態になった直後には、より高い用量が必要な場合もある。例えば集中治療室中の梗塞患者のための特にi.v.投与には、毎日300mg／kgまでが必要な場合がある。１日量は、１回又はそれ以上、例えば４回までの単回用量に分割することができる。
【実施例】
【００８３】
実験及び実施例の記載
用いた略語のリスト：
ADMET    吸収−分布−代謝−排出−毒性
MeOH     メタノール
MPRC     カートリッジ L-026-30; S160 40-63μm; Super Vario Flash； 最高圧力３バール Goetec-Labortechnik GmbH
solv.    溶剤
THF      テトラヒドロフラン
【００８４】
〔実施例１〕
6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[N−(2−エトキシ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
【化８】
2008513525.tif 000010
1,2−ジエトキシ−3,4−ジオキソ−1−シクロブテン（スクアリン酸ジエチル）320mgを、無水エタノール40ml中の4-(4−アミノフェニル)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン0.58ｇの溶液に加え、室温で48時間攪拌した後、沈殿を濾別した。無色結晶性固体、分解点：240℃。
【００８５】
〔実施例２〕
6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[3N−(2−エトキシ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
【化９】
2008513525.tif 000011
1,2−ジエトキシ−3,4−ジオキソ−1−シクロブテン（スクアリン酸ジエチル）69.2mgを、無水エタノール40ml中の4−(3−アミノフェニル)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン0.125ｇの溶液に加え、室温で48時間攪拌した後、溶剤を回転蒸発器で減圧下に蒸留した。油状残留物をMPRCクロマトグラフィーにより酢酸エチル及びトルエンの等容量溶剤混合物を用いて分離した。黄色結晶性固体、融点188〜194℃。
【００８６】
〔実施例３〕
6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[2N−(2−エトキシ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
【化１０】
2008513525.tif 000012
1,2−ジエトキシ−3,4−ジオキソ−1−シクロブテン（スクアリン酸ジエチル）0.07mlを、無水エタノール10 ml中の4−(2−アミノフェニル)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン150mgの溶液に加え、室温で70〜80時間攪拌した後、溶剤を回転蒸発器で減圧蒸留により除去した。残留物を少量の酢酸エチルに溶解し、室温で約４時間及び冷蔵庫に０〜５℃で一夜放置した。結晶性沈殿を濾別した。無色結晶性固体、融点152〜155℃。
【００８７】
〔実施例４〕
6,8−ジクロロ−2−メチル−4(S)−[4N−(2−エトキシ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
【化１１】
2008513525.tif 000013
1,2−ジエトキシ−3,4−ジオキソ−1−シクロブテン（スクアリン酸ジエチル）0.28ｇを、無水エタノール40ml中の4(S)−(4−アミノフェニル)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン0.51ｇの溶液に加え、室温で６時間攪拌し、溶剤を回転蒸発器で減圧蒸留により除去した。残留物はジイソプロピルエーテル下に結晶化した。無色結晶性固体、融点208〜212℃。
【００８８】
〔実施例５〕
6,8−ジクロロ−2−メチル−4(S)−[3N−(2−エトキシ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
【化１２】
2008513525.tif 000014
1,2−ジエトキシ−3,4−ジオキソ−1−シクロブテン（スクアリン酸ジエチル）0.2ｇを、無水エタノール25ml中の4(S)−(3−アミノフェニル)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン0.366ｇの溶液に加え、室温で６時間攪拌し、溶剤を回転蒸発器で減圧蒸留により除去した。残留物はジイソプロピルエーテル下に結晶化した。無色結晶性固体、融点198〜202℃。
【００８９】
〔実施例６〕
6,8−ジクロロ−2−メチル−4(R)−[2N−(2−エトキシ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
【化１３】
2008513525.tif 000015
1,2−ジエトキシ−3,4−ジオキソ−1−シクロブテン（スクアリン酸ジエチル）0.309mlを、無水エタノール40ml中の4(R)−(2−アミノフェニル)−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン0.64ｇの溶液に加え、室温で50〜60時間攪拌し、溶剤を回転蒸発器で減圧蒸留により除去した。残留物はジイソプロピルエーテル下に結晶化した。無色結晶性固体、融点205〜210℃。
【００９０】
〔実施例７〕
6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[4N−(2−ヒドロキシ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩
【化１４】
2008513525.tif 000016
Ｈ2Ｏ 15ml中の水酸化リチウム水和物（LiOH×H2O）97.3mgの溶液を、THF 15ml中の6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[4N−(2−エトキシ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン（実施例１）100mgの溶液に加え、この混合物を還流冷却器を取り付けて15時間沸騰させた。THFを回転蒸発器で蒸発させ、この水溶液を２Ｎ HClで処理した。生成した懸濁液を室温で約１時間攪拌し、沈殿を濾別した。無色結晶性生成物、融点＞310℃。
【００９１】
〔実施例８〕
6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[3N−(2−ヒドロキシ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩
【化１５】
2008513525.tif 000017
は、実施例７に記載の方法と同様にして、6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[3N−(2−エトキシ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから得た。110℃より高温で昇華する固体。
【００９２】
〔実施例９〕
6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[2N−(2−ヒドロキシ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩
【化１６】
2008513525.tif 000018
は、実施例７に記載の方法と同様にして、6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[2N−(2−エトキシ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから得た。結晶性固体、融点＞310℃。
【００９３】
〔実施例１０〕
6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[4N−(2−アミノ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
【化１７】
2008513525.tif 000019
メタノール３ml中の6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[4N−(2−エトキシ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン（実施例１）100mgの懸濁液を、メタノール性アンモニア溶液３mlと共に室温で３時間攪拌し、結晶を濾別し、少量のメタノールで洗浄した。無色結晶性物質、融点＞310℃。
【００９４】
〔実施例１１〕
6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[3N−(2−アミノ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
【化１８】
2008513525.tif 000020
は、実施例１０に記載の方法と同様にして、6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[3N−(2−エトキシ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンをメタノール性アンモニア溶液と反応させることにより得た。無色結晶性物質、融点＞310℃。
【００９５】
〔実施例１２〕
6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[2N−(2−アミノ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
【化１９】
2008513525.tif 000021
は、実施例１０に記載の方法と同様にして、6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[2N−(2−エトキシ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンをメタノール性アンモニア溶液と反応させることにより得た。無色結晶性物質、170℃より高い分解点。
【００９６】
〔実施例１３〕
6,8−ジクロロ−2−メチル−4(S)−[4N−(2−アミノ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
【化２０】
2008513525.tif 000022
は、実施例１０に記載の方法と同様にして、6,8−ジクロロ−2−メチル−4(S)−[4N−(2−エトキシ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンをメタノール性アンモニア溶液と反応させることにより得た。無色結晶性物質、融点＞310℃。
【００９７】
〔実施例１４〕
6,8−ジクロロ−2−メチル−4(S)−[3N−(2−アミノ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
【化２１】
2008513525.tif 000023
は、実施例１０に記載の方法と同様にして、6,8−ジクロロ−2−メチル−4(S)−[3N−(2−エトキシ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンをメタノール性アンモニア溶液と反応させることにより得た。無色結晶性物質、190℃より高い分解点。
【００９８】
〔実施例１５〕
6,8−ジクロロ−2−メチル−4(R)−[2N−(2−アミノ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
【化２２】
2008513525.tif 000024
は、実施例１０に記載の方法と同様にして、6,8−ジクロロ−2−メチル−4(R)−[2N−(2−エトキシ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンをメタノール性アンモニア溶液と反応させることにより得た。無色結晶性物質、融点215〜220℃。
【００９９】
〔実施例１６〕
4−[N−(2−アミノ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(XIX)を製造するための一般的方法
【化２３】
2008513525.tif 000025
式XVIIIのアミン１〜２mmolを、無水メタノール50〜100ml中の式XVIIのスクアリン酸エステル１mmolの溶液又は懸濁液に加え、反応混合物を室温で又は穏やかに加熱しながら３〜24時間攪拌し、反応の進行を薄層クロマトグラフィー又はLC−MS分析により追跡した。最終生成物XIXを、この化合物が析出物として溶液から分離した場合には、濾別し、少量のメタノールで洗浄した（変法ａ）。
【０１００】
最終生成物の沈殿を析出物として単離できなかった場合には、溶剤を回転蒸発器で減圧蒸留により除去し、通常は油状である残留物の結晶化を、溶剤、例えばジイソプロピルエーテル下で誘発させた（変法ｂ）。
【０１０１】
他の場合には、残留物を分取MPRCクロマトグラフィーを行って精製し（変法ｃ）、Ａ）塩化メチレン10容量部の混合物又はＢ）メタノール１部の混合物、又は酢酸エチル10容量部、ｎ−ヘプタン５容量部、塩化メチレン５容量部、メタノール５容量部及び28％濃度のアンモニア１容量部の混合物を用いた。
【０１０２】
下記表に示す本発明の実施例は、この方法により製造した。
【表１】
2008513525.tif 000026
【０１０３】
【表２】
2008513525.tif 000027
【０１０４】
【表３】
2008513525.tif 000028
【０１０５】
【表４】
2008513525.tif 000029
【０１０６】
【表５】
2008513525.tif 000030
【０１０７】
【表６】
2008513525.tif 000031
【０１０８】
【表７】
2008513525.tif 000032
【０１０９】
【表８】
2008513525.tif 000033
【０１１０】
【表９】
2008513525.tif 000034
【０１１１】
【表１０】
2008513525.tif 000035
【０１１２】
【表１１】
2008513525.tif 000036
【０１１３】
【表１２】
2008513525.tif 000037
【０１１４】
【表１３】
2008513525.tif 000038
【０１１５】
【表１４】
2008513525.tif 000039
【０１１６】
【表１５】
2008513525.tif 000040
【０１１７】
【表１６】
2008513525.tif 000041
【０１１８】
〔実施例６６〕
6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[4−アセチルアミノ−2−メチルフェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
【化２４】
2008513525.tif 000042
は、濃硫酸（96％）0.4mlを、無水ジクロロメタン３ml中の1−(4−アセチルアミノ−2−メチルフェニル)−2−[N−(2,4−ジクロロベンジル)−N−メチルアミノ]エタノール125mgの溶液に滴下して加えることにより得た。この２相混合物を室温で５時間攪拌し、次いで氷上に注ぎ、２Ｎ NaOHで強アルカリ性にし、ジクロロメタンで数回抽出した。有機相を水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで溶剤を蒸留除去し、残留物をシリカゲルカラム上で酢酸エチル及びトルエンの等量混合物を用いてクロマトグラフィーにかけ、再び溶剤を回転蒸発器で減圧蒸留した。結晶性固体、融点182〜185℃。
【０１１９】
〔実施例６７〕
4−[4−アミノ−2−メチルフェニル]−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩
【化２５】
2008513525.tif 000043
は、水２ml及び濃塩酸２mlの混合物中の6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[4−アセチルアミノ−2−メチルフェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン（実施例６６）0.05ｇの懸濁液を２時間沸騰させ、室温で一夜放置して透明溶液を生成することにより得た。酸の水溶液を蒸留により除去して、二塩酸塩を無色結晶性化合物として得た。融点（分解）250〜260℃。
6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[4−アミノ−2−メチルフェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンは、6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[4−アミノ−2−メチルフェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩の水溶液をNaOHで処理し、沈殿を濾別し、水洗して乾燥することにより、遊離塩基として得た。70℃より高温で分解する無定形固体。
【０１２０】
〔実施例６８〕
6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[4N−(2−エトキシ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ−2−メチルフェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
【化２６】
2008513525.tif 000044
1,2−ジエトキシ−3,4−ジオキソ−1−シクロブテン（スクアリン酸ジエチル）110mgを、無水エタノール15ml中の4−[4−アミノ−2−メチルフェニル]−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩の溶液に加え、室温で20〜25時間攪拌した後、沈殿を濾別した。無色結晶性固体、融点：235〜240℃。
【０１２１】
〔実施例６９〕
4−[4N−(2−アミノ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ−2−メチルフェニル]−6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
【化２７】
2008513525.tif 000045
は、メタノール中の飽和アンモニア溶液４mlを、6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[4N−(2−エトキシ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ−2−メチルフェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン（実施例６８）100mgの懸濁液に加えることにより得た。室温で５時間攪拌し、一夜放置した後、結晶を濾別し、メタノールで洗浄した。融点315〜318℃。
【０１２２】
〔実施例７０〕
6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[4N−(2N−メチル−2N−プロピルアミノ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ−2−メチルフェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
【化２８】
2008513525.tif 000046
は、実施例１６に記載の方法と同様にして、6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[4N−(2−エトキシ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ−2−メチルフェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン及びN−1−プロピル−N−メチルアミンから得た。結晶性固体、融点158〜163℃。
【０１２３】
〔実施例７１〕
6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[4N−(2N−メチルアミノ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ−2−メチルフェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
【化２９】
2008513525.tif 000047
は、実施例１６に記載の方法と同様にして、6,8−ジクロロ−2−メチル−4−[4N−(2−エトキシ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ−2−メチルフェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン及びメチルアミンから得た。結晶性固体、融点＞310℃。
【０１２４】
〔実施例７２〕
6,8−ジクロロ−2−メチル−4(R)−[3N−(2−メチルアミノ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
【化３０】
2008513525.tif 000048
は、実施例１６に記載の方法と同様にして、6,8−ジクロロ−2−メチル−4(S)−[3N−(2−エトキシ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン（実施例５）及びメチルアミンから得た。結晶性固体、融点＞310℃。
【０１２５】
〔実施例７３〕
6,8−ジクロロ−2−メチル−4(R)−[2N−(2−メチルアミノ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
【化３１】
2008513525.tif 000049
は、実施例１６に記載の方法と同様にして、6,8−ジクロロ−2−メチル−4(R)−[2N−(2−エトキシ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン（実施例６）及びイソプロピルアミンから得た。結晶性固体、融点268〜270℃。
【０１２６】
〔実施例７４〕
6,8−ジクロロ−2−メチル−4(R)−[2N−(2−メチルアミノ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
【化３２】
2008513525.tif 000050
は、実施例１６に記載の方法と同様にして、6,8−ジクロロ−2−メチル−4(R)−[2N−(2−エトキシ−3,4−ジオキソシクロブテン−1−イル)アミノ]フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン（実施例６）及びメチルアミンから得た。結晶性固体、融点265℃。
【０１２７】
薬理学的データ：
アッセイの記載：NHE阻害効果の決定
このアッセイでは、重炭酸塩を含まない条件下でも機能性NHEによって生じる酸性化後の細胞内pH (pHj)の回復を決定した。この目的のために、pHjを、pH感受性蛍光染料BCECF(calbiochem, 前駆体BCECF-AMを使用)を用いて決定した。細胞に最初にBCECFを負荷した。BCECF蛍光を、比例蛍光分光計(Photon Technology International, South Brunswick, N.J., USA)により励起波長505及び440nm並びに発光波長535nmで決定し、そして較正プロットを用いてpHjに変換した。細胞は、BCECFを負荷するためのNH4Cl緩衝液 (pH 7.4) 中でインキュベートしておいた(NH4Cl緩衝液: 115mM NaCl, 20mM NH4Cl, ５mM KCl, １mM CaCl2, １mM MgSO4, 20mM Hepes, ５mM グルコース, １mg／ml BSA; １Ｍ NaOHでpH 7.4 に調節した)。細胞内酸性化を、NH4Cl緩衝液中でインキュベートした細胞アリコート25μlにNH4Cl不含緩衝液 (下記参照) 975μlを加えることにより誘発させた。その後のpH回復速度を、NHE1では２分間、NHE2では５分間及びNHE3では３分間記録した。試験物質の阻害力を計算するためには、細胞を最初に、pHが完全に回復するか又は全く回復しない緩衝液中で調査した。完全なpH回復(100％)のためには、細胞をNa+含有緩衝液(133.8mM NaCl, 4.7mM KCl, 1.25mM CaCl2, 1.25mM MgCl2, 0.97mM Na2HPO4, 0.23mM NaH2PO4, ５mM Hepes, ５mM グルコース, １Ｍ NaOHを用いて pH 7.0 に調節した)中でインキュベートした。０％値を決定するためには、細胞をNa+不含緩衝液(133.8mM 塩化コリン, 4.7mM KCl, 1.25mM CaCl2, 1.25mM MgCl2, 0.97mM K2HPO4, 0.23mM KH2PO4, ５mM Hepes, ５mM グルコース, １Ｍ NaOHでpH 7.0に調節した)中でインキュベートした。試験すべき物質はNa+含有緩衝液中で作成した。物質の各試験濃度における細胞内pH回復を、最大回復のパーセンテージとして表した。個々のNEHサブタイプについての各物質のIC50を、pH回復のパーセンテージからSigma Plot プログラムを用いて計算した。
【０１２８】
【表１７】
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【国際調査報告】
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