(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供する。これらの化合物は、哺乳動物において、疼痛など、ＶＲ１受容体の過剰活性化に起因する疾患状態の治療に有用である。本発明はまた、上記化合物を含む医薬組成物を提供する。    【化１】2008534567.tif 000033
2008534567.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物であって、
【化１】
2008534567.tif 000030
式中、Ａｒは、下式を表し、
【化２】
2008534567.tif 000031
Ｘ１は、ＣＨ、ＣＲ７、またはＮを表し、
Ｘ２は、ＣＨ、ＣＲ１、またはＮを表し、
Ｘ３は、Ｎを表し、Ｘ４は、ＣＨまたはＣＲ１を表し、Ｘ５は、Ｓ、ＮＨ、またはＮＲ２を表すか、あるいはＸ３は、ＣＨまたはＣＲ１を表し、Ｘ４は、Ｎを表し、Ｘ５は、ＮＨまたはＮＲ２を表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］ＮＨ−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｈ２Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒ８は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］ＮＨ−、または［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−を表すか、あるいはＲ７およびＲ８は、隣接する炭素原子に結合しているとき、それらが結合している炭素原子と共に、１つまたは２つの非隣接炭素原子が酸素、硫黄、またはＮＨ基で置換されていてもよい、５から８員シクロアルキル環または複素環を形成することができ、前記シクロアルキル環または複素環は、非置換であるか、あるいはヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、およびヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択された１つまたは複数の置換基で置換されている化合物、あるいは薬学的に許容できるその塩または溶媒和物。
【請求項２】
Ａｒが、下式を表し、
【化３】
2008534567.tif 000032
Ｘ２は、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ１を表し、
それぞれ、Ｘ３は、Ｎを表し、Ｘ４は、ＣＨを表し、Ｘ５は、ＮＨまたはＮＲ１を表す請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ１が、ＣＨまたはＣＲ７を表す請求項１または２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ７およびＲ９が、それぞれ独立して、水素またはハロゲンである請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ８が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表す請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ８が、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、または２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチルを表す請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−［２−（３−メチルピリジン−２−イル）−２−オキソエチル］シクロプロパンカルボキサミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−［２−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）−２−オキソエチル］シクロプロパンカルボキサミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−［２−（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−２−オキソエチル］シクロプロパンカルボキサミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−（３−メチルピリジン−２−イル）−２−オキソエチル］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−［２−（３−メチルピリジン−２−イル）−２−オキソエチル］−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）］シクロプロパンカルボキサミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチル−Ｎ−［２−（３−メチルピリジン−２−イル）−２−オキソエチル］シクロプロパンカルボキサミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（３−メチルピリジン−２−イル）−２−オキソエチル］シクロプロパンカルボキサミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−２−オキソエチル］シクロプロパンカルボキサミド；
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［２−（３−メチルピリジン−２−イル）−２−オキソエチル］シクロプロパンカルボキサミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−オキソエチル］シクロプロパンカルボキサミド；
２−メチル−Ｎ−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−オキソエチル］−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−［２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−オキソエチル］−２−メチル−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；および
２−［３，５−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］−Ｎ−［２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−オキソエチル］シクロプロパンカルボキサミド；
から選択された請求項１に記載の化合物、あるいは薬学的に許容できるその塩または溶媒和物。
【請求項１０】
薬学的に許容できる賦形剤と共に、請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、あるいは薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物。
【請求項１１】
薬剤として用いるための、請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、あるいは薬学的に許容できるその塩または溶媒和物。
【請求項１２】
ＶＲ１アンタゴニストが適応される疾患を治療するための薬剤の製造における、請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、あるいは薬学的に許容できるその塩または組成物の使用。
【請求項１３】
疾患が、急性脳虚血、疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、ヘルペス後神経痛、ニューロパシー、神経痛、糖尿病性ニューロパシー、ＨＩＶ関連ニューロパシー、神経損傷、関節リウマチ痛、変形性関節症痛、熱傷、背部痛、内臓痛、癌性疼痛、歯痛、頭痛、片頭痛、手根管症候群、線維筋痛、神経炎、坐骨神経痛、骨盤過敏症、骨盤痛、月経痛；膀胱疾患、例えば、失禁、排尿障害、腎仙痛、および膀胱炎；炎症、例えば、熱傷、関節リウマチ、変形性関節症；神経変性疾患、例えば、脳卒中、脳卒中後疼痛、および多発性硬化症；肺疾患、例えば、喘息、咳、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および気管支収縮；胃腸疾患、例えば、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、嚥下障害、潰瘍、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、大腸炎、およびクローン病；虚血、例えば、脳血管虚血；嘔吐、例えば、癌化学療法誘発性嘔吐、ならびに肥満から選択される請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
ヒトを含む哺乳動物において、ＶＲ１アンタゴニストが適応される疾患を治療するための方法であって、治療上有効量の請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、あるいは薬学的に許容できるその塩または溶媒和物を前記哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項１５】
請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、あるいは薬学的に許容できるその塩または溶媒和物と、他の薬理活性剤との組合せ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な置換アリールおよびヘテロアリールオキソエチルシクロプロパンカルボキサミド化合物に関する。これらの化合物は、Ｉ型バニロイド受容体（ＶＲ１）のアンタゴニストとして有用であり、したがって、哺乳動物、特にヒトにおいて、疼痛、神経痛、ニューロパシー、神経損傷、熱傷、片頭痛、手根管症候群、線維筋痛症、神経炎、坐骨神経痛、骨盤過敏症、膀胱疾患、炎症などの治療に有用である。本発明はまた、上記化合物を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｉ型バニロイド受容体（ＶＲ１）は、リガンド開閉型非選択性カチオンチャネルである。ＶＲ１は、ＴＲＰ（ｔｒａｎｓｉｅｎｔ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ）スーパーファミリーの一員であると考えられている。ＶＲ１は、複数の疼痛刺激、例えば、侵害熱、プロトン、およびバニロイドを統合するポリモーダル侵害受容器と認識されている（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ４５１：１５１〜１５９、２００５）。ＶＲ１が多く分布するのは知覚（ＡδおよびＣ）線維であり、それらの知覚線維は知覚神経節に細胞体を有する双極ニューロンである。これらのニューロンの末梢線維は、皮膚、粘膜、およびほとんどすべての内部器官に神経を分布する。ＶＲ１は、膀胱、腎臓、脳、膵臓、および種々の器官に存在することも認められている。ＶＲ１アゴニスト、例えば、カプサイシンまたはレジニフェラトキシンを用いる多くの研究が、ＶＲ１陽性神経は、侵害受容を含む様々な生理的反応に関与すると考えられることを示唆している（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．１３（３）：３３８〜３９５、１９９１、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ３１４：４１０〜４２１、２００５、およびＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｅｔｔｅｒ  ３８８：７５〜８０、２００５）。ＶＲ１の組織分布および役割の両方に基づいて、ＶＲ１アンタゴニストは良好な治療可能性を有するであろう。
【０００３】
国際特許出願ＷＯ−Ａ−２００２１６３１８は、バニロイド受容体のモジュレーターとして様々なスルホニルアミノベンジルチオ尿素誘導体およびＮ−スルホニルアミノベンジル−２−フェノキシアセトアミド誘導体を開示している。
【０００４】
国際特許出願ＷＯ−Ａ−２００４０４７７３８は、カリウムチャネル開口薬として様々なアリールシクロプロピルカルボン酸アミドを開示している。
【０００５】
全身投与によるＶＲ１受容体との強力な結合活性など、特性の改善されたＶＲ１アンタゴニストを提供することが望ましい。可能性のある他の利点には、低い毒性、良好な吸収、良好な半減期、良好な溶解性、低いタンパク結合親和性、弱い薬物−薬物相互作用、低減されたＨＥＲＧチャネルにおける阻害活性、低減されたＱＴ延長、および良好な代謝安定性が含まれる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
置換アリールおよびヘテロアリールオキソエチルシクロプロパンカルボキサミド化合物が、全身投与によって鎮痛作用を有するＶＲ１アンタゴニストであることがここに見出された。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、下記の式（Ｉ）の化合物であって、
【０００８】
【化１】
2008534567.tif 000003
式中、Ａｒは、下式を表し、
【０００９】
【化２】
2008534567.tif 000004
Ｘ１は、ＣＨ、ＣＲ７、またはＮを表し、
Ｘ２は、ＣＨ、ＣＲ１、またはＮを表し、
Ｘ３は、Ｎを表し、Ｘ４は、ＣＨまたはＣＲ１を表し、Ｘ５は、Ｓ、ＮＨ、またはＮＲ２を表すか、あるいはＸ３は、ＣＨまたはＣＲ１を表し、Ｘ４は、Ｎを表し、Ｘ５は、ＮＨまたはＮＲ２を表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］ＮＨ−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｈ２Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒ８は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］ＮＨ−、または［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−を表すか、あるいはＲ７およびＲ８は、隣接する炭素原子に結合しているとき、それらが結合している炭素原子と共に、１つまたは２つの非隣接炭素原子が酸素、硫黄、またはＮＨ基で置換されていてもよい、５から８員シクロアルキル環または複素環を形成することができ、前記シクロアルキル環または複素環は、非置換であるか、あるいはヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、およびヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択された１つまたは複数の置換基で置換されている化合物、あるいは薬学的に許容できるその塩または溶媒和物を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本明細書では、「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨード、好ましくはフルオロおよびクロロを意味する。
【００１１】
本明細書では、「アリール」という用語は、６から１０個の炭素原子の単環または二環式芳香族炭素環、あるいは６から１０個の炭素原子の二環式部分飽和炭素環を意味し、これらに限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、およびテトラリニルが含まれる。好ましいアリール基は、フェニル、インダニル、およびナフチルである。
【００１２】
本明細書では、「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」という用語は、１から６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖飽和基を意味し、これらに限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、およびｔ−ブチルが含まれる。好ましい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、およびｔ−ブチルである。
【００１３】
本明細書では、「ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」という用語は、ヒドロキシ基で置換されている、上に定義した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を意味し、これらに限定されるものではないが、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシｎ−プロピル、ヒドロキシイソプロピル、ヒドロキシｎ−ブチル、ヒドロキシイソブチル、ヒドロキシｓ−ブチル、およびヒドロキシｔ−ブチルが含まれる。好ましいヒドロキシアルキル基は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシｎ−プロピル、およびヒドロキシｎ−ブチルである。
【００１４】
本明細書では、「（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ」という用語は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−を意味し、これらに限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、およびｔ−ブトキシが含まれる。好ましいアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、およびｔ−ブトキシである。
【００１５】
本明細書では、「ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ」という用語は、ヒドロキシ基で置換されている、上に定義した（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基を意味し、これらに限定されるものではないが、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシ、ヒドロキシｎ−プロポキシ、ヒドロキシイソプロポキシ、ヒドロキシｎ−ブトキシ、ヒドロキシイソブトキシ、ヒドロキシｓ−ブトキシ、およびヒドロキシｔ−ブトキシが含まれる。好ましいヒドロキシアルコキシ基は、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシ、ヒドロキシｎ−プロポキシ、およびヒドロキシｎ−ブトキシである。
【００１６】
本明細書では、「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ」という用語は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ−を意味し（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは上に定義したとおりである）、これらに限定されるものではないが、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓ−ブチルチオ、およびｔ−ブチルチオが含まれる。好ましいアルキルチオ基は、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、およびｎ−ブチルチオである。
【００１７】
本明細書では、「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル」という用語は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ−を意味し（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは上に定義したとおりである）、これらに限定されるものではないが、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ｎ−ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、ｓ−ブチルスルフィニル、およびｔ−ブチルスルフィニルが含まれる。好ましいアルキルスルフィニル基は、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、およびｎ−ブチルスルフィニルである。
【００１８】
本明細書では、「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル」という用語は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−を意味し（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは上に定義したとおりである）、これらに限定されるものではないが、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓ−ブチルスルホニル、およびｔ−ブチルスルホニルが含まれる。好ましいアルキルスルホニル基は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、およびｎ−ブチルスルホニルである。
【００１９】
本明細書では、「［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］ＮＨ−」という用語は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−を意味し（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは上に定義したとおりである）、これらに限定されるものではないが、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｓ−ブチルアミノ、およびｔ−ブチルアミノが含まれる。好ましいアルキルアミノ基は、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、およびｎ−ブチルアミノである。
【００２０】
本明細書では、「［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−」という用語は、ジ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］−Ｎ−を意味し（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは上に定義したとおりである）、これらに限定されるものではないが、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジｎ−プロピルアミノ、メチルｎ−プロピルアミノ、エチルｎ−プロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジｎ−ブチルアミノ、メチルｎ−ブチルアミノ、ジイソブチルアミノ、ジｓ−ブチルアミノ、およびジｔ−ブチルアミノが含まれる。好ましいジアルキルアミノ基は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジｎ−プロピルアミノ、およびジｎ−ブチルアミノである。
【００２１】
本明細書では、「ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」という用語は、上に定義した１つまたは複数のハロゲン原子で置換されている、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を意味し、これらに限定されるものではないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、３−フルオロプロピル、４−フルオロブチル、クロロメチル、トリクロロメチル、ヨードメチル、およびブロモメチルが含まれる。好ましいハロアルキル基は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、および２，２，２−トリフルオロエチルである。
【００２２】
本明細書では、「シクロアルキル環」という用語は、３から８個の炭素原子の飽和炭素環を意味し、これらに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれる。好ましい環式環は、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。シクロアルキル環は、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、およびヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択された１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
【００２３】
本明細書では、「複素環」という用語は、１つまたは２つの非隣接炭素原子が酸素、硫黄、またはＮＨ基で置換されていてもよい、３から８員シクロアルキル環を意味する。そのような複素環の例には、これらに限定されるものではないが、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチアゾール、テトラヒドロピロール、テトラヒドロピラン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピラジン、およびテトラヒドロピリミジンが含まれる。好ましい複素環は、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピロール、およびテトラヒドロピリジンである。複素環は、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、およびヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択された１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物がヒドロキシ基を含む場合、エステルを形成することができる。そのようなエステルの例には、カルボキシ基とのエステルが含まれる。エステル残基は、通常の保護基、または加水分解などの生物学的方法によって、ｉｎ  ｖｉｖｏで開裂され得る保護基であることができる。
【００２５】
好ましくは、Ａｒは、下式を表し、
【００２６】
【化３】
2008534567.tif 000005
Ｘ２は、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ１を表し、
それぞれ、Ｘ３は、Ｎを表し、Ｘ４は、ＣＨを表し、Ｘ５は、ＮＨまたはＮＲ１を表し、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、それぞれ上に定義したとおりである。
【００２７】
好ましくは、Ｘ１は、ＣＨまたはＣＲ７を表し、Ａｒは、最も広範な定義または好ましい定義において上に定義したとおりであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、それぞれ上に定義したとおりである。
【００２８】
好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、ＡｒおよびＸ１は、それぞれ最も広範な定義または好ましい定義において上に定義したとおりであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、それぞれ上に定義したとおりであり、より好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、またはトリフルオロメチルである。
【００２９】
好ましくは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ａｒ、Ｘ１、ならびにＲ１およびＲ２は、それぞれ最も広範な定義または好ましい定義において上に定義したとおりであり、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、それぞれ上に定義したとおりであり、より好ましくは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、またはメチルである。
【００３０】
好ましくは、Ｒ７およびＲ９は、それぞれ独立して、水素またはハロゲンであり、Ａｒ、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ最も広範な定義または好ましい定義において上に定義したとおりであり、Ｒ８およびＲ９は、上に定義したとおりであり、より好ましくは、Ｒ７およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、またはクロロである。
【００３１】
好ましくは、Ｒ８は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ａｒ、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ９は、それぞれ最も広範な定義または好ましい定義において上に定義したとおりであり、より好ましくは、Ｒ８は、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、または２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチルである。
【００３２】
本発明の好ましい化合物には、式（Ｉ）のそれぞれの変数が、それぞれの変数の好ましい群から選択される化合物が含まれる。
【００３３】
本発明の好ましい個々の化合物は、実施例の化合物、あるいは薬学的に許容できるそれらの塩または溶媒和物から選択される。
【００３４】
本発明の化合物は、ＶＲ１受容体のアンタゴニストであり、したがって、哺乳動物、特にヒトにおいて、治療、特に急性脳虚血、疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、ヘルペス後神経痛、ニューロパシー、神経痛、糖尿病性ニューロパシー、ＨＩＶ関連ニューロパシー、神経損傷、関節リウマチ痛、変形性関節症痛、熱傷、背部痛、内臓痛、癌性疼痛、歯痛、頭痛、片頭痛、手根管症候群、線維筋痛、神経炎、坐骨神経痛、骨盤過敏症、骨盤痛、月経痛；膀胱疾患、例えば、失禁、排尿障害、腎仙痛、および膀胱炎；炎症、例えば、熱傷、関節リウマチ、変形性関節症；神経変性疾患、例えば、脳卒中、脳卒中後疼痛、および多発性硬化症；肺疾患、例えば、喘息、咳、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および気管支収縮；胃腸疾患、例えば、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、嚥下障害、潰瘍、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、大腸炎、およびクローン病；虚血、例えば、脳血管虚血；嘔吐、例えば、癌化学療法誘発性嘔吐など、ならびに肥満などの治療に有用である。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物は、ＶＲ１受容体アンタゴニストであり、潜在的に一連の障害の治療に有用である。疼痛、特に神経因性疼痛の治療が、好ましい使用である。
【００３６】
生理的な疼痛は、外部環境からの潜在的に有害な刺激の危険性を警告する重要な防御機構である。この系は特定の一次知覚ニューロン群を通して作動し、末梢伝達機構を介して侵害刺激によって活性化される（概説はＭｉｌｌａｎ、１９９９、Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．、５７、１〜１６４を参照のこと）。これらの知覚線維は、侵害受容器として知られており、遅い伝導速度を有する径の小さい軸索を特徴としている。侵害受容器は、侵害刺激の強度、持続期間、および質、ならびに局所的に組織された脊髄への突起によって、刺激の位置をコード化する。侵害受容器は、侵害受容神経線維に見出され、それらの神経線維には、Ａデルタ線維（有髄）およびＣ線維（無髄）という２つの主な種類がある。侵害受容器入力によって生成された活性は、後角での複雑な処理の後、直接または脳幹中継核を介して、視床腹側基底に、次いで皮質に伝達され、そこで疼痛の感覚が生じる。
【００３７】
疼痛は一般に、急性または慢性に分類することができる。急性疼痛は突然始まり、一時的である（通常、１２週以内）。急性疼痛は通常、特定の損傷など特定の原因に関連し、多くの場合、鋭く激しい痛みである。これは、手術、歯科処置、挫傷、または捻挫に起因する特定の損傷後に生じ得るような痛みである。急性疼痛は一般に、持続性の心理的反応をもたらさない。対照的に、慢性疼痛は、長期間にわたる痛みであり、典型的に３カ月超持続し、著しい心理的問題および情緒的問題を引き起こす。慢性疼痛の一般的な例は、神経因性疼痛（例えば、疼痛性糖尿病性ニューロパシー、ヘルペス後神経痛）、手根管症候群、背部痛、頭痛、癌性疼痛、関節痛、および慢性術後疼痛である。
【００３８】
疾患または外傷によって、身体組織に実質的な損傷が生じると、侵害受容器活性化の特性が変わり、損傷周囲で局所的に、侵害受容器の末端部で中枢的に、末梢が増感する。これらの作用は疼痛感覚の増強をもたらす。急性疼痛では、より充分に修復過程を引き起こすことのできる防御挙動の促進において、それらの機序は有用であり得る。ひとたび損傷が治癒すると、感受性は正常に戻ることが通常予期される。しかしながら、多くの慢性疼痛状態では、過敏性は治癒過程よりはるかに長く続き、これは多くの場合、神経系の損傷によるものである。この損傷はしばしば、不適応および異常活性に関連する知覚神経線維の異常をもたらす（ＷｏｏｌｆおよびＳａｌｔｅｒ、２０００、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８８、１７６５〜１７６８）。
【００３９】
不快で異常な感受性が患者の症状の特徴であるとき、臨床的疼痛が存在する。患者は非常に多様である傾向があり、様々な疼痛症状を伴う可能性がある。そのような症状には、１）鈍痛、灼熱痛、または刺すような痛みであり得る自発性疼痛、２）侵害刺激に対する過度の疼痛反応（痛覚過敏）、および３）通常は非侵害性の刺激によって生じた疼痛（異痛症、Ｍｅｙｅｒ等、１９９４、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ、１３〜４４）が含まれる。様々な形態の急性および慢性疼痛を有する患者は類似の症状を示すこともあるが、発生機序は異なる可能性があり、したがって、異なる治療方策を要する可能性がある。それゆえ、疼痛は異なる病態生理に応じていくつかの異なるサブタイプに分類することもでき、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、および神経因性疼痛が含まれる。
【００４０】
侵害受容性疼痛は、組織損傷によって、または損傷を引き起こす可能性のある強い刺激によって誘発される。痛覚求心性線維は、損傷部位で侵害受容器による刺激の伝達によって活性化され、それらの末端レベルで脊髄のニューロンを活性化する。次いで、これが脊髄路から脳に送られ、そこで疼痛が知覚される（Ｍｅｙｅｒ等、１９９４、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ、１３〜４４）。侵害受容器の活性化により、２種の求心性神経線維が活性化される。有髄Ａデルタ線維は急速に伝達し、鋭く刺すような疼痛感覚に関与するが、無髄Ｃ線維はより遅い速度で伝達し、鈍痛またはうずく痛みを伝える。中等度から重度の急性侵害受容性疼痛は、中枢神経系外傷、挫傷／捻挫、熱傷、心筋梗塞、および急性膵炎の痛み、術後疼痛（任意の種類の外科手技後疼痛）、外傷後疼痛、腎仙痛、癌性疼痛、および背部痛の顕著な特徴である。癌性疼痛は、腫瘍に関連する疼痛（例えば、骨痛、頭痛、顔面痛、または内臓痛）、あるいは癌治療に関連する疼痛（例えば、化学療法後症候群、慢性術後疼痛症候群、放射線照射後症候群）などの慢性疼痛である可能性がある。癌性疼痛は、化学療法、免疫療法、ホルモン療法、または放射線治療に反応して起こる可能性もある。背部痛は、脱出性または破裂性椎間円板、あるいは腰部椎間関節、仙腸関節、傍脊柱筋、または後縦靭帯の異常による可能性がある。背部痛は自然に消散する可能性があるが、一部の患者では、１２週超持続し、特に消耗性となり得る慢性状態となる。
【００４１】
神経因性疼痛は、神経系の原発病変または機能不全によって誘導されるか、またはそれらに起因する疼痛として、現在定義されている。神経損傷は、外傷および疾患に起因することがあり、したがって「神経因性疼痛」という用語は、多様な病因による多くの障害を包含する。それらには、これらに限定されるものではないが、末梢性ニューロパシー、糖尿病性ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、背部痛、癌性ニューロパシー、ＨＩＶ性ニューロパシー、幻肢痛、手根管症候群、中枢性脳卒中後疼痛、ならびに慢性アルコール中毒、甲状腺機能低下症、尿毒症、多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン病、てんかん、およびビタミン欠乏症に関連する疼痛が含まれる。神経因性疼痛は防御的役割を持たないため、病的状態である。神経因性疼痛は、原発の原因が消散した後も長く存在することが多く、通常は数年間持続し、患者の生活の質を著しく低下させる（ＷｏｏｌｆおよびＭａｎｎｉｏｎ、１９９９、Ｌａｎｃｅｔ、３５３、１９５９〜１９６４）。神経因性疼痛の症状は同じ疾患を有する患者の間でも異なることが多いため、治療が困難である（ＷｏｏｌｆおよびＤｅｃｏｓｔｅｒｄ、１９９９、Ｐａｉｎ  Ｓｕｐｐ．６、Ｓ１４１〜Ｓ１４７；ＷｏｏｌｆおよびＭａｎｎｉｏｎ、１９９９、Ｌａｎｃｅｔ、３５３、１９５９〜１９６４）。神経因性疼痛には、持続性となり得る自発性疼痛、および発作性または異常誘発性疼痛、例えば痛覚過敏（侵害刺激に対する感受性の増大）および異痛症（通常は非侵害性の刺激に対する感受性）などが含まれる。
【００４２】
炎症過程は、組織損傷または異物の存在に反応して活性化される、複合的な一連の生化学的かつ細胞的事象であり、腫脹および疼痛をもたらす（ＬｅｖｉｎｅおよびＴａｉｗｏ、１９９４、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ、４５〜５６）。関節痛は、最も一般的な炎症性疼痛である。リウマチ様疾患は、先進国で最も一般的な慢性炎症状態の１つであり、関節リウマチは、身体障害の一般的な原因である。関節リウマチの正確な病因はわかっていないが、現在の仮説では、遺伝的要因および微生物学的要因の両方が重要である可能性が示唆されている（ＧｒｅｎｎａｎおよびＪａｙｓｏｎ、１９９４、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ、３９７〜４０７）。約１千６百万人の米国人が、症候性変形性関節症（ＯＡ）または変性関節疾患を有し、そのほとんどが６０歳を超える年齢であることが推定されており、これは人口が高齢化するにつれ４千万人に増加し、非常に大きな公衆衛生上の問題となることが予期されている（ＨｏｕｇｅおよびＭｅｒｓｆｅｌｄｅｒ、２００２、Ａｎｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．３６、６７９〜６８６；ＭｃＣａｒｔｈｙ等、１９９４、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ、３８７〜３９５）。変形性関節症を有するほとんどの患者は、それに伴う疼痛のため治療を求めている。関節炎は、心理社会的機能および身体機能に著しい影響を及ぼし、後年の身体障害の主たる原因であることが知られている。強直性脊椎炎も、脊椎および仙腸関節の関節炎の原因となるリウマチ様疾患である。これは生涯を通じて起こる背部痛の間欠性発現から、脊椎、末梢関節、および他の身体器官を攻撃する重度の慢性疾患まで多様である。
【００４３】
他のタイプの炎症性疼痛は内臓痛であり、これには炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に関連する疼痛が含まれる。内臓痛は、内臓に関連する疼痛であり、内臓には、腹腔の器官が包含される。これらの器官には、生殖器官、脾臓、消化器系の部位が含まれる。内臓に関連する疼痛は、消化器系内臓痛と非消化器系内臓痛に分けることができる。一般的に遭遇する疼痛の原因となる胃腸（ＧＩ）障害には、機能性腸障害（ＦＢＤ）および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）が含まれる。ＧＩ障害には、現在のところ適度にしか制御されていない広範な疾患状態が含まれ、ＦＢＤに関しては、胃食道逆流、消化不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、および機能性腹痛症候群（ＦＡＰＳ）が含まれ、ＩＢＤに関しては、クローン病、回腸炎、および潰瘍性大腸炎が含まれ、これらはすべて通常内臓痛を引き起こす。他のタイプの内臓痛には、月経困難症、膀胱炎、および膵炎に関連する疼痛、ならびに骨盤痛が含まれる。
【００４４】
一部の種類の疼痛は複数の病因を有し、そのため複数の領域に分類することができ、例えば背部痛および癌性疼痛は、侵害受容性成分と神経因性成分の両方を有することに留意されたい。
【００４５】
他の種類の疼痛には以下のものが含まれる。
・  筋痛、線維筋痛、脊椎炎、血清反応陰性（非リウマチ性）関節症、非関節性リウマチ、ジストロフィン異常症、糖原分解、多発性筋炎、および化膿性筋炎を含む筋骨格障害に起因する疼痛
・  狭心症、心筋梗塞、僧帽弁狭窄症、心膜炎、レイノー現象、浮腫性硬化症、および骨格筋虚血に起因する疼痛を含む心臓および血管痛
・  頭痛、例えば、片頭痛（前兆を伴う片頭痛、および前兆を伴わない片頭痛を含む）、群発性頭痛、緊張型頭痛、混合性頭痛、および血管障害に関連する頭痛など
・  歯痛、耳痛、口腔灼熱症候群、および側頭下顎筋筋膜痛を含む口腔顔面痛
【００４６】
本発明は、薬学的に許容できる賦形剤と共に、式（Ｉ）の化合物、あるいは薬学的に許容できるその塩または溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。この組成物は、好ましくは上に定義した疾患状態の治療に有用である。
【００４７】
本発明はさらに、薬剤として用いるための、式（Ｉ）の化合物、あるいは薬学的に許容できるその塩または溶媒和物を提供する。
【００４８】
さらに本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて、上に定義した疾患状態を治療するための方法であって、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物、あるいは薬学的に許容できるその塩または溶媒和物を前記哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
【００４９】
さらに本発明は、上に定義した疾患状態を治療するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、あるいは薬学的に許容できるその塩または溶媒和物の使用を提供する。
【００５０】
さらに本発明は、式（Ｉ）の化合物、あるいは薬学的に許容できるその塩または溶媒和物と、他の薬理活性剤との組合せを提供する。
【００５１】
一般的合成
本発明の化合物は、この種の化合物を調製するためのよく知られている種々の方法によって調製することができ、例えば下記の反応スキームに示すとおりである。以下において、「保護基」という用語は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ等編のＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９９）に記載されている典型的なヒドロキシまたはアミノ保護基から選択されるヒドロキシまたはアミノ保護基を意味する。
【００５２】
下記の反応スキームは、式（Ｉ）の化合物の調製を例示するものである。第１の方法によれば、式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に例示のとおり式（ＩＩ）の化合物から調製することができる。
【００５３】
【化４】
2008534567.tif 000006
ステップ１Ａ：このステップでは、不活性溶媒中、カップリング試薬の存在下または非存在下、式（ＩＩ）のアミン化合物を式（ＩＩＩ）の酸化合物とカップリング反応させることによって、式（Ｉ）の化合物を調製できる。
【００５４】
適切なカップリング試薬はペプチド合成で典型的に用いられるものであり、例えば、ジイミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、および１−エチル−３−（３’ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ））、２−エトキシ−Ｎ−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、２−ブロモ−１−エチルピリジニウムテトラフルオロボラート（ＢＥＰ）、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリド（ＣＤＩ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、アゾジカルボン酸ジエチル−トリフェニルホスフィン、ジエチルシアノホスファート、ジエチルホスホリルアジド、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−１−イルジエチルホスファート、クロロギ酸エチル、またはクロロギ酸イソブチルが含まれる。
【００５５】
この反応は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、およびトリエチルアミンなどの塩基の存在下で行うことができる。この反応は通常かつ好ましくは、溶媒の存在下で行われる。その溶媒が反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度、試薬を溶解できるならば、用いられる溶媒の性質に特定の制限はない。適切な溶媒の例には、アセトン、ニトロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、スルホラン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、２−ブタノン、アセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなど、ならびにエーテル、例えば、テトラヒドロフランおよび１，４−ジオキサンなどが含まれる。
【００５６】
この反応は、広範囲にわたる温度で行うことができ、厳密な反応温度は、本発明に重要ではない。好ましい反応温度は、用いられる溶媒、および出発原料または試薬の性質などの要因によって決定されるであろう。しかしながら、一般に−２０から１００℃、より好ましくは約０から６０℃の温度で反応を行うのが好都合である。反応に必要とされる時間も、多くの要因、特に反応温度、用いられる試薬および溶媒の性質に応じて多様であってよい。しかしながら、この反応が上に概説した好ましい条件下で行われるならば、５分間から１週間、より好ましくは３０分間から２４時間の時間で通常充分であろう。
【００５７】
あるいは、式（ＩＩＩ）の化合物を、塩化オキサリル、オキシ塩化リン、および塩化チオニルなどのハロゲン化剤との反応によって、最初にハロゲン化アシルに変換することができる。次いで、得られたハロゲン化アシルを、上述のとおり式（ＩＩ）の化合物とカップリングすることができる。
【００５８】
第２の方法によれば、Ａｒが下式であるとき、
【００５９】
【化５】
2008534567.tif 000007
式（ＩＩ）の化合物は、スキーム２に例示のとおり式（Ｖ）の化合物から調製することができる。
【００６０】
【化６】
2008534567.tif 000008
式中、Ｙ１およびＹ２は、スルホキシ基、またはハロゲン原子、例えば塩素などの適切な脱離基を表す。
【００６１】
ステップ２Ａ：このステップでは、不活性溶媒中、遷移金属触媒および金属シアン化物試薬の存在下、式（Ｖ）の化合物をシアン化することによって、式（ＶＩ）の化合物を調製できる。
【００６２】
適切な溶媒の例には、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アルコール、例えば、メタノールまたはエタノールなど、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、または四塩化炭素など、およびジメトキシエタンが含まれる。適切な金属シアン化物試薬には、例えば、アルカリ金属シアン化物、例えば、シアン化リチウム、シアン化ナトリウム、およびシアン化カリウムなど、遷移金属シアン化物、例えば、シアン化鉄（ＩＩ）、シアン化コバルト（ＩＩ）、シアン化銅（Ｉ）、シアン化銅（ＩＩ）、およびシアン化亜鉛（ＩＩ）など、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、ならびにシアン化トリメチルシリルが含まれる。
【００６３】
この反応は、適切な触媒の存在下で行うことができる。用いられる触媒の性質にも特定の制限はなく、この種の反応に通常用いられる任意の触媒を、この反応でも同様に用いることができる。そのような触媒の例には、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、銅（０）、酢酸銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、酸化銅（Ｉ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）、酢酸銅（ＩＩ）、臭化銅（ＩＩ）、塩化銅（ＩＩ）、ヨウ化銅（ＩＩ）、酸化銅（ＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、ビスアセトニトリルジクロロパラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドが含まれる。好ましい触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、ビスアセトニトリルジクロロパラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドである。
【００６４】
この反応は、適切な添加剤の存在下で行うことができる。そのような添加剤の例には、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔ−ブチルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリ−２−フリルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、２−（ジクロロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、およびトリフェニルアルシンが含まれる。
【００６５】
この反応は、０から２００℃、より好ましくは２０から１２０℃の温度で行うことができる。反応時間は、一般に５分間から４８時間、より好ましくは３０分間から２４時間である。
【００６６】
ステップ２Ｂ：このステップでは、不活性溶媒中、例えば、臭化メチルマグネシウム、塩化メチルマグネシウム、またはメチルリチウムなどの既知のアルキル化条件下、式（ＶＩ）の化合物をアルキル化することによって、式（ＶＩＩ）の化合物を調製できる。適切な不活性有機溶媒の例には、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、または１，４−ジオキサンなど、ジメチルホルムアミド、およびハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、またはクロロホルムなど、あるいはそれらの混合物が含まれる。この反応は、−７８から１００℃の範囲、好ましくは０から６０℃の範囲の温度で行うことができる。反応時間は、一般に１０分間から４日間、好ましくは３０分間から２４時間である。
【００６７】
ステップ２Ｃ：このステップでは、不活性溶媒中、式（ＶＩＩ）の化合物をハロゲン化試薬でハロゲン化することによって、式（ＶＩＩＩ）の化合物を調製できる。
【００６８】
適切なハロゲン化試薬には、例えば、臭素、塩素、ヨウ素、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、ビス（ジメチルアセトアミド）三臭化水素酸塩、テトラブチルアンモニウムトリブロミド、ブロモジメチルスルホニウムブロミド、臭化水素−過酸化水素、ニトロジブロモアセトニトリル、および臭化銅（ＩＩ）が含まれる。適切な不活性有機溶媒の例には、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、および１，４−ジオキサンなど、ジメチルホルムアミド、ならびにハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、およびクロロホルムなど、またはそれらの混合物が含まれる。
【００６９】
この反応は、−７８から１００℃の範囲、好ましくは０から６０℃の範囲の温度で行うことができる。反応時間は、一般に１０分間から４日間、好ましくは３０分間から２４時間である。
【００７０】
ステップ２Ｄ：このステップでは、不活性溶媒中、式（ＶＩＩＩ）の化合物のＮ，Ｎ−ジホルミルアミノ化によって、式（ＩＸ）の化合物を調製できる。
【００７１】
適切な試薬の例には、ジホルミルイミド、ナトリウム塩；ジホルミルイミド、カリウム塩；およびジホルミルイミド、リチウム塩が含まれる。適切な不活性有機溶媒には、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、およびジオキサンなど、ジメチルホルムアミド、ならびにハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、およびクロロホルムなど、またはそれらの混合物が含まれる。この反応は、−７８から１００℃の範囲、好ましくは０から６０℃の範囲の温度で行うことができる。反応時間は、一般に１０分間から４日間、好ましくは３０分間から２４時間である。
【００７２】
ステップ２Ｅ：このステップでは、酸性条件下、式（ＩＸ）の化合物を脱ホルミル化することによって、式（ＩＩ）の化合物を調製できる。
【００７３】
適切な溶媒の例には、水、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アルコール、例えば、メタノールおよびエタノールなど、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、および四塩化炭素など、ならびにジメトキシエタンから選択された共溶媒が含まれる。
【００７４】
適切な試薬の例には、塩酸、酢酸、およびトリフルオロメタンスルホン酸などの酸が含まれる。この反応は、−７８から１００℃の範囲、好ましくは０から６０℃の範囲の温度で行うことができる。反応時間は、一般に１０分間から４日間、好ましくは３０分間から２４時間である。
【００７５】
あるいは、第３の方法によれば、Ａｒが下式であるとき、
【００７６】
【化７】
2008534567.tif 000009
式（ＩＩ）の化合物は、スキーム３に例示のとおり式（Ｘ）の化合物から調製することができる。
【００７７】
【化８】
2008534567.tif 000010
式中、Ｙ３は、スルホキシ基、またはハロゲン原子、例えば塩素などの適切な脱離基を表し、Ｐは、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ等編のＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９１）に記載のものなど、適切なアミン保護基を表す。
【００７８】
ステップ３Ａ：このステップでは、不活性溶媒中、アルカリ金属およびアシル化剤を用いてメタル化条件下、式（Ｘ）の化合物をアシル化することによって、式（ＸＩ）の化合物を調製できる。
【００７９】
適切な試薬には、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）グリシンＮ’−メトキシ−Ｎ’−メチルアミドが含まれる。適切なアルカリ金属の例には、ナトリウム、カリウム、リチウム、セシウム、ルビジウム、およびフランシウムが含まれる。適切な溶媒の例には、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、および１，４−ジオキサンなど、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、アセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、および四塩化炭素など、ならびにジメトキシエタンが含まれる。
【００８０】
この反応は、−７８から２００℃、より好ましくは０から１２０℃の温度で行うことができる。反応時間は、一般に５分間から４８時間、より好ましくは３０分間から２４時間である。
【００８１】
ステップ３Ｂ：このステップでは、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ等編のＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９１）に記載のものなど、既知の手順に従って式（ＸＩ）の化合物を脱保護することによって、式（ＩＩ）の所望の化合物を調製できる。
【００８２】
保護基の除去は、不活性溶媒中、水素雰囲気下で金属触媒の存在下、あるいはギ酸またはギ酸アンモニウムなどの水素源の存在下、例えば既知の水素化分解条件下で行うことができる。所望であれば、この反応は、酸性条件下、例えば、塩酸または酢酸の存在下で行うことができる。好ましい金属触媒は、例えば、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素、酸化白金、白金−炭素、ルテニウム−炭素、ロジウム−酸化アルミニウム、塩化トリス［トリフェニルホスフィン］ロジウムから選択される。適切な不活性水性または非水性有機溶媒の例には、アルコール、例えば、メタノールおよびエタノールなど、エーテル、例えば、テトラヒドロフランおよび１，４−ジオキサンなど、アセトン、ジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、およびクロロホルムなど、ならびに酢酸、またはそれらの混合物が含まれる。
【００８３】
この反応は、２０から１００℃の範囲、好ましくは２０から６０℃の範囲の温度で行うことができる。反応時間は、一般に１０分間から４８時間、好ましくは３０分間から２４時間である。この反応は、１から１００ａｔｍ、好ましくは１から１０ａｔｍの圧力で水素雰囲気下、行うことができる。
【００８４】
第４の方法によれば、式（ＩＩＩ）の化合物は、スキーム４に例示のとおり式（ＸＩＩ）の化合物から調製することができる。
【００８５】
【化９】
2008534567.tif 000011
上式において、Ｒａは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはベンジルなどの適切な保護基を表し、Ｍ３は、トリブチルスタンナン、トリメチルスタンナン、トリフェニルスタンナン、トリブチルシラン、トリメチルシラン、トリフェニルシラン、ジフェニルボラン、ボロン酸ジメチル、臭化マグネシウムなどを表す。
【００８６】
ステップ４Ａ：このステップでは、不活性溶媒中、塩基性条件下、式（ＸＩＩ）の化合物をトリフルオロメタンスルホン酸無水物で処理することによって、式（ＸＩＩＩ）の化合物を調製できる。
【００８７】
好ましい塩基は、これらに限定されるものではないが、例えば、アルカリまたはアルカリ土類金属水酸化物、アルコキシド、炭酸塩、ハロゲン化物、または水素化物、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、フッ化カリウム、水素化ナトリウム、および水素化カリウムなど、あるいはアミン、例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、２，６−ルチジン、ピリジン、およびジメチルアミノピリジンなどから選択される。
【００８８】
適切な溶媒の例には、トルエン、キシレン、ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、および四塩化炭素など、ならびにジエチルエーテルが含まれる。
【００８９】
反応温度は、一般に−７８から２００℃の範囲、好ましくは０℃から室温の範囲できる。反応時間は、一般に１分間から１日、好ましくは１時間から２０時間である。
【００９０】
ステップ４Ｂ：このステップでは、不活性溶媒中、遷移金属触媒、およびビニル金属、酢酸ビニル、またはビニルメチルエーテル試薬の存在下、式（ＸＩＩＩ）の化合物を式（ＸＩＶ）の化合物で処理することによって、式（ＸＶ）の化合物を調製できる。
【００９１】
適切な溶媒の例には、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アルコール、例えば、メタノールおよびエタノールなど、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、および四塩化炭素など、ならびにジエチルエーテルが含まれる。この反応は、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、またはＫ２ＣＯ３水溶液などの塩基性水の存在下または非存在下で行うことができる。適切な試薬には、例えば、メチルビニル試薬、例えば、トリブチルビニルスタンナン、トリメチルビニルスタンナン、トリフェニルビニルスタンナン、トリブチルビニルシラン、トリメチルビニルシラン、トリフェニルビニルシラン、ジフェニルビニルボラン、ボロン酸ジメチルビニル、および臭化ビニルマグネシウムなどが含まれる。
【００９２】
この反応は、適切な触媒の存在下で行うことができる。用いられる触媒の性質にも特定の制限はなく、この種の反応に通常用いられる任意の触媒を、この反応でも同様に用いることができる。そのような触媒の例には、スキーム２のステップ２Ａに記載のものが含まれる。
【００９３】
この反応は、適切な添加剤の存在下で行うことができる。そのような添加剤の例には、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔ−ブチルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリ−２−フリルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、２−（ジクロロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、トリフェニルアルシン、塩化テトラブチルアンモニウム、フッ化テトラブチルアンモニウム、酢酸リチウム、塩化リチウム、トリエチルアミン、カリウムナトリウムメトキシド、水酸化ナトリウム、炭酸塩、重炭酸ナトリウム、およびヨウ化ナトリウムが含まれる。
【００９４】
この反応は、０から２００℃、より好ましくは２０から１２０℃の温度で行うことができる。反応時間は、一般に５分間から９６時間、より好ましくは３０分間から２４時間である。
【００９５】
ステップ４Ｃ：このステップでは、不活性溶媒中、式（ＸＶ）の化合物を式（ＸＶＩ）の化合物およびジアゾ試薬で処理することによって、式（ＸＶＩＩ）の化合物を調製できる。
【００９６】
適切な溶媒の例には、ジグリム、ジメチルスルホキシド、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、および四塩化炭素など、ならびに酢酸が含まれる。適切なジアゾ試薬には、例えば、ジアゾ酢酸メチル、ジアゾ酢酸エチル、およびジアゾ酢酸ベンジルなどのジアゾニウムエステルが含まれる。
【００９７】
この反応は、適切な触媒の存在下で行うことができる。用いられる触媒の性質にも特定の制限はなく、この種の反応に通常用いられる任意の触媒を、この反応でも同様に用いることができる。そのような触媒の例には、酢酸Ｒｈ（ＩＩ）、Ｒｕ２（ＯＡｃ）４Ｃｌ、ＲｕＣｌ２（ＰＰｈ３）（ｐ−シメン）、Ｃｕ（０）、Ｃｕ（アセチルアセトナート）２、５，１０，１５，２０−テトラフェニル−２１Ｈ，２３Ｈ−ポルフィンＣｏ（ＩＩ）（Ｃｏ（ＴＰＰ））、Ｐｄ（ＯＡｃ）２が含まれる。
【００９８】
この反応は、適切な添加剤の存在下で行うことができる。そのような添加剤の例には、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔ−ブチルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリ−２−フリルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、２−（ジクロロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、トリフェニルアルシン、塩化テトラブチルアンモニウム、フッ化テトラブチルアンモニウム、酢酸リチウム、塩化リチウム、Ｎ−メチルイミダゾール、トリエチルアミン、カリウムナトリウムメトキシド、水酸化ナトリウム、炭酸塩、重炭酸ナトリウム、およびヨウ化ナトリウムが含まれる。
【００９９】
この反応は、０から２００℃、より好ましくは２０から１２０℃の温度で行うことができる。反応時間は、一般に５分間から９６時間、より好ましくは３０分間から２４時間である。
【０１００】
ステップ４Ｄ：このステップでは、不活性溶媒中、式（ＸＶＩＩ）のエステル化合物を加水分解することによって、式（ＩＩＩ）の酸化合物を調製できる。
【０１０１】
この加水分解は、通常の手順で行うことができる。典型的な手順において、加水分解は、塩基性条件下、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、または水酸化リチウムの存在下で行われる。適切な溶媒には、例えば、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、２−メトキシエタノール、およびエチレングリコールなど、エーテル、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、および１，４−ジオキサンなど、アミド、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、およびヘキサメチルリン酸トリアミドなど、ならびにスルホキシド、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などが含まれる。好ましい溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）である。
【０１０２】
この反応は、３０分間から２４時間、通常６０分間から１０時間、−２０から１００℃、通常２０から６５℃の範囲の温度で行うことができる。
【０１０３】
あるいは、加水分解は、酸性条件下、例えば、ハロゲン化水素、例えば、塩化水素および臭化水素など、スルホン酸、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸など、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジウム、またはカルボン酸、例えば、酢酸およびトリフルオロ酢酸などの存在下で行うことができる。適切な溶媒には、例えば、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、２−メトキシエタノール、およびエチレングリコールなど、エーテル、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、および１，４−ジオキサンなど、アミド、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、およびヘキサメチルリン酸トリアミドなど、ならびにスルホキシド、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などが含まれる。好ましい溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）である。この反応は、３０分間から２４時間、通常６０分間から１０時間、−２０から１００℃、通常２０から６５℃の範囲の温度で行うことができる。
【０１０４】
第５の方法によれば、式（ＸＶ）の化合物は、スキーム５に例示のとおり式（ＸＶＩＩ）の化合物から調製することができる。
【０１０５】
【化１０】
2008534567.tif 000012
式中、Ｒｂは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはアリール、例えばフェニルなどを表す。
【０１０６】
ステップ５Ａ：このステップでは、不活性溶媒中、標準的なオレフィン化条件下、または不活性溶媒中、塩基性条件下、ｉｎ  ｓｉｔｕで調製されたホスフィンイリド（ＸＩＸ）、またはホスホランを用いて、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物をオレフィン化することによって、式（ＸＶ）の化合物を調製できる。
【０１０７】
適切な溶媒の例には、トルエン、ベンゼン、キシレン、ジグリム、ジメチルスルホキシド、ジメトキシエタン、エーテル、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、および１，４−ジオキサンなど、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アルコール、例えば、メタノールおよびエタノールなど、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、および四塩化炭素など、ならびに酢酸が含まれる。適切なホスフィン試薬には、例えば、トリフェニルホスフィンおよびトリブチルホスフィンが含まれる。適切なハロゲン化メチレン試薬には、例えば、臭化メチル、臭化エチル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、塩化メチル、塩化エチル、ブロモ酢酸メチル、ブロモアセトニトリル、１−ブロモアセトン、エチリデン（トリフェニル）ホスホラン、（トリフェニルホスホラニリデン）アセトニトリル、（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチルが含まれる。
【０１０８】
好ましい塩基は、これらに限定されるものではないが、例えば、アルカリまたはアルカリ土類金属水酸化物、アルコキシド、炭酸塩、ハロゲン化物、または水素化物、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、フッ化カリウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムなど、あるいはアミン、例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、２，６−ルチジン、ピリジン、またはジメチルアミノピリジンなどから選択される。
【０１０９】
この反応は、０から３００℃、より好ましくは２０から２００℃の温度で行うことができる。反応時間は、一般に５分間から９６時間、より好ましくは３０分間から２４時間である。
【０１１０】
あるいは、第６の方法によれば、式（ＩＩＩ）の化合物は、スキーム６に例示のとおり式（ＸＸ）の化合物から調製することができる。
【０１１１】
【化１１】
2008534567.tif 000013
式中、Ｚは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルＣ（＝Ｏ）、またはベンジルなどの適切なヒドロキシ保護基を表す。
【０１１２】
ステップ６Ａ：このステップでは、不活性溶媒中、ｉｎ  ｓｉｔｕで調製されたカルベン試薬を用いて、式（ＸＸ）の化合物をクロロジフルオロ酢酸ナトリウムと反応させることによって、式（ＸＸＩ）の化合物を調製できる。
【０１１３】
適切な溶媒の例には、ジグリム、ジメチルスルホキシド、ジメトキシエタン、エーテル、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、および１，４−ジオキサンなど、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アルコール、例えば、メタノールおよびエタノールなど、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、および四塩化炭素など、ならびに酢酸が含まれる。適切な試薬には、例えば、ＣＨ２Ｉ２、ＣＨＣｌ３、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム、フルオロスルホニルジフルオロ酢酸トリメチルシリル、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム、およびジアゾメタンが含まれる。
【０１１４】
この反応は、適切な触媒の存在下または非存在下で行うことができる。用いられる触媒の性質にも特定の制限はなく、この種の反応に通常用いられる任意の触媒を、この反応でも同様に用いることができる。そのような触媒の例には、Ｚｎ（０）、Ｃｕ（０）、Ｃｕ（アセチルアセトナート）２、５，１０，１５，２０−テトラフェニル−２１Ｈ，２３Ｈ−ポルフィンＣｏ（ＩＩ）（Ｃｏ（ＴＰＰ））、およびＰｄ（ＯＡｃ）２が含まれる。
【０１１５】
この反応は、適切な添加剤の存在下で行うことができる。そのような添加剤の例には、塩化アセチル、安息香酸メチル、フッ化ナトリウム、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔ−ブチルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリ−２−フリルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、２−（ジクロロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、トリフェニルアルシン、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、およびリチウムジイソプロピルアミドが含まれる。
【０１１６】
この反応は、０から３００℃、より好ましくは２０から２００℃の温度で行うことができる。反応時間は、一般に５分間から９６時間、より好ましくは３０分間から２４時間である。
【０１１７】
ステップ６Ｂ：このステップでは、酸性条件下、式（ＸＸＩ）の化合物を脱保護することによって、式（ＸＸＩＩ）の化合物を調製できる。反応温度は、一般に０から２００℃の範囲、好ましくは室温である。反応時間は、一般に１分間から２４時間、好ましくは５分間から１時間である。適切な試薬には、例えば、塩酸、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、および酢酸が含まれる。
【０１１８】
適切な溶媒の例には、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アルコール、例えば、メタノールおよびエタノールなど、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、および四塩化炭素など、ならびに酢酸が含まれる。
【０１１９】
あるいは、脱保護は、不活性溶媒中、水素雰囲気下で金属触媒の存在下、あるいはギ酸またはギ酸アンモニウムなどの水素源の存在下、水素化反応によって行うことができる。所望であれば、この反応は、酸性条件下、例えば、塩酸または酢酸の存在下で行われる。好ましい金属触媒は、例えば、ラネーニッケルなどのニッケル触媒、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素、酸化白金、白金−炭素、ルテニウム−炭素、ロジウム−酸化アルミニウム、および塩化トリス［トリフェニルホスフィン］ロジウムから選択される。適切な不活性水性または非水性有機溶媒の例には、アルコール、例えば、メタノールおよびエタノールなど、エーテル、例えば、テトラヒドロフランおよび１，４−ジオキサンなど、アセトン、ジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、およびクロロホルムなど、ならびに酢酸、またはそれらの混合物が含まれる。この反応は、２０から１００℃の範囲、好ましくは２０から６０℃の範囲の温度で行うことができる。反応時間は、一般に１０分間から４日間、好ましくは３０分間から２４時間である。この反応は、１から１００ａｔｍ、好ましくは１から１０ａｔｍの圧力で水素雰囲気下、行うことができる。
【０１２０】
ステップ６Ｃ：このステップでは、不活性溶媒中、酸化剤を用いて式（ＸＸＩＩ）の化合物を酸化することによって、式（ＩＩＩ）の化合物を調製できる。
【０１２１】
適切な酸化剤の例には、塩化オキサリル−ジメチルスルホキシド（スワン酸化条件）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、二酸化マンガン、および過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（ＴＰＡＰ）が含まれる。この反応は、適切な不活性溶媒中、例えば、クロロホルム、ジクロロエタン、および１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素中で行うことができる。この反応は、５分間から３０時間、通常１５分間から２０時間、−１００から８０℃、通常−８０から５０℃の範囲の温度で行うことができる。
【０１２２】
あるいは、第７の方法によれば、式（ＩＩＩ）の化合物は、スキーム７に例示のとおり式（ＸＸＩＩＩ）の化合物から調製することができる。
【０１２３】
【化１２】
2008534567.tif 000014
式中、Ｒａは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはベンジルなどの適切な酸保護基を表す。
【０１２４】
ステップ７Ａ：このステップでは、不活性溶媒中、ｉｎ  ｓｉｔｕで調製されたカルベン試薬を用いて、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物をシクロプロパン化することによって、式（ＸＸＩＶ）の化合物を調製できる。
【０１２５】
適切な溶媒の例には、ジグリム、ジメチルスルホキシド、ジメトキシエタン、エーテル、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、および１，４−ジオキサンなど、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アルコール、例えば、メタノールおよびエタノールなど、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、および四塩化炭素など、ならびに酢酸が含まれる。適切な試薬には、例えば、ＣＨ２Ｉ２、ＣＨＣｌ３、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム、フルオロスルホニルジフルオロ酢酸トリメチルシリル、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム、およびジアゾメタンが含まれる。
【０１２６】
この反応は、適切な触媒の存在下または非存在下で行うことができる。用いられる触媒の性質にも特定の制限はなく、この種の反応に通常用いられる任意の触媒を、この反応でも同様に用いることができる。そのような触媒の例には、Ｚｎ（０）、Ｃｕ（０）、Ｃｕ（アセチルアセトナート）２、５，１０，１５，２０−テトラフェニル−２１Ｈ，２３Ｈ−ポルフィンＣｏ（ＩＩ）（Ｃｏ（ＴＰＰ））、およびＰｄ（ＯＡｃ）２が含まれる。
【０１２７】
この反応は、適切な添加剤の存在下で行うことができる。そのような添加剤の例には、塩化アセチル、安息香酸メチル、フッ化ナトリウム、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔ−ブチルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリ−２−フリルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、２−（ジクロロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、トリフェニルアルシン、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、およびリチウムジイソプロピルアミドが含まれる。
【０１２８】
この反応は、０から３００℃、より好ましくは２０から２００℃の温度で行うことができる。反応時間は、一般に５分間から９６時間、より好ましくは３０分間から２４時間である。
【０１２９】
ステップ７Ｂ：このステップでは、式（ＸＸＩＶ）のエステル化合物を加水分解することによって、式（ＩＩＩ）の化合物を調製できる。この反応は、スキーム４のステップ４Ｄに記載のものと類似しており、同じ様式で、同じ試薬および反応条件を用いて行うことができる。
【０１３０】
上記の一般的合成の出発材料は、市販され入手可能であるか、または当業者に知られている通常の方法によって得ることができる。あるいは、式（ＸＩＩ）のある種のフェノールは、Ｘ１がＣＨまたはＣＲ７であり、Ｒ８がｔ−ブチルまたは２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチルであるとき、下記のスキーム８に例示の方法に従って調製することができる。
【０１３１】
【化１３】
2008534567.tif 000015
式中、Ｒｘは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ベンジル、ベンゾイル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルシリルなどの適切な保護基であり、好ましくはメチルであり、Ｒｙは、メチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｘは、ハロゲンである。
【０１３２】
ステップ８Ａ：このステップでは、式（ＸＸＶ）の化合物とアルキルリチウムとの配向メタル化反応によって、式（ＸＸＶＩ）の有機リチウム化合物を調製できる。この反応は、有機金属試薬、または金属の存在下で行うことができる。適切な有機金属試薬の例には、アルキルリチウム、例えば、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、およびｔ−ブチルリチウムなど、ならびにアリールリチウム、例えば、フェニルリチウム、およびリチウムナフタリドなどが含まれる。好ましい反応不活性溶媒には、例えば、炭化水素、例えば、ヘキサンなど、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、および１，４−ジオキサンなど、またはそれらの混合物が含まれる。反応温度は、一般に−１００から５０℃の範囲、好ましくは−１００℃から室温の範囲である。反応時間は、一般に１分間から１日間、好ましくは１時間から１０時間である。
【０１３３】
ステップ８Ｂ：このステップでは、ケトンによる式（ＸＸＶＩ）の化合物の求核付加によって、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を調製できる。適切なケトン試薬の例には、アセトンおよび１，１，１−トリフルオロアセトンが含まれる。好ましい不活性溶媒には、例えば、炭化水素、例えば、ヘキサンなど、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、およびジオキサンなど、またはそれらの混合物が含まれる。反応温度は、一般に−１００から５０℃の範囲、好ましくは−１００℃から室温の範囲である。反応時間は、一般に１分間から１日間、好ましくは１時間から１０時間である。
【０１３４】
ステップ８Ｃ：このステップでは、ハロゲン化剤による式（ＸＸＶＩＩ）の化合物のハロゲン化反応によって、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を調製できる。ハロゲン化は、不活性溶媒中、または溶媒を用いずに、適切なハロゲン化剤の存在下で行うことができる。好ましい不活性溶媒には、例えば、炭化水素、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、または四塩化炭素など、あるいはそれらの混合物が含まれる。好ましいハロゲン化剤は、これらに限定されるものではないが、以下の例、塩化チオニル、塩化オキサリル、オキシ塩化リン、塩化チタン、五塩化リンから選択され、触媒ピリジンと組み合わせてもよい。好ましくは、ハロゲン化剤は、塩化チオニルと触媒ピリジンの組合せである。反応温度は、一般に−１００から２００℃の範囲、好ましくは−４０から１００℃の範囲である。反応時間は、一般に１分間から１日間、好ましくは１時間から１０時間である。
【０１３５】
ステップ８Ｄ：このステップでは、アルキル化剤による式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物の置換反応によって、式（ＸＸＩＸ）の化合物を調製できる。このアルキル化は、不活性溶媒中、適切なアルキル化剤の存在下で行うことができる。好ましい不活性溶媒には、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、または四塩化炭素など、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＤＭＥ、ＴＨＦ、および１，４−ジオキサンなど、炭化水素、例えば、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンなど、またはそれらの混合物が含まれる。好ましいアルキル化剤は、これらに限定されるものではないが、以下の例、トリメチルアルミニウム、トリエチルアルミニウムなどのトリアルキル金属；臭化リチウムなどの添加化合物の存在下、臭化メチルマグネシウムなどのアルキルマグネシウムハロゲン化物；ジメチル亜鉛と塩化チタンから調製された二塩化ジメチル亜鉛などのジアルキル亜鉛ハロゲン化物から選択され、好ましくはトリメチルアルミニウムである。反応温度は、一般に−１００から２００℃の範囲、好ましくは−４０から１００℃の範囲である。反応時間は、一般に１分間から１日間、好ましくは１時間から１０時間である。
【０１３６】
ステップ８Ｅ：このステップでは、不活性溶媒中、脱保護剤による式（ＸＸＩＸ）の化合物の脱保護によって、式（ＸＩＩ）の化合物を調製できる。適切な脱保護剤の例には、ハロゲン化ホウ素、例えば、三臭化ホウ素、三塩化ホウ素など、およびハロゲン化水素、例えば臭化水素などが含まれる。好ましい不活性溶媒には、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、または四塩化炭素など、および酢酸が含まれる。反応温度は、一般に−１００から２００℃の範囲、好ましくは−８０から８０℃の範囲である。反応時間は、一般に１分間から１日間、好ましくは１時間から１０時間である。
【０１３７】
式（Ｉ）の化合物、および上述の調製法の中間体は、再結晶またはクロマトグラフ精製などの通常の手順によって、単離および精製することができる。
【０１３８】
上に記載した様々な一般的方法は、必要とされる化合物の段階的形成において任意の段階で所望の基を導入するのに有用である可能性があり、これらの一般的方法をそのような多段階法において様々に組み合わせられることを理解されたい。当然ながら、多段階方法における反応の順序は、用いられる反応条件が最終生成物に所望である分子の基に影響を及ぼさないように選択されるべきである。
【０１３９】
生物学的活性の評価方法
ヒトＶＲ１アンタゴニストアッセイ
ＶＲ１アンタゴニスト活性は、ヒトＶＲ１高発現細胞を用いて、Ｃａ２＋イメージングアッセイによって求めることができる。ヒトＶＲ１受容体を高度に発現する細胞は、いくつかの異なる通常の方法によって得ることができる。標準的な一方法は、学術論文Ｎａｔｕｒｅ、３８９、８１６〜８２４頁、１９９７に記載されているような方法による、ヒト後根神経節（ＤＲＧ）または腎臓からのクローニングである。あるいは、ＶＲ１受容体高発現ヒトケラチノサイトも知られており、学術論文で発表されている（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、２９１、１２４〜１２９頁、２００２）。この論文では、カプサイシンの添加による細胞内Ｃａ２＋の上昇がＶＲ１によって仲介されることがヒトケラチノサイトによって実証された。さらに、通常はサイレント遺伝子であるか、または検出可能なレベルのＶＲ１受容体を生じない、ヒトＶＲ１遺伝子をアップレギュレートする方法も、適切な細胞を得るために利用可能である。そのような遺伝子修飾法は、Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１９、４４０〜４４５頁、２００１に詳細に記載されている。
【０１４０】
ヒトＶＲ１受容体を発現する細胞を、アッセイに使用するまで、５％ＣＯ２を含有する環境中、３７℃で培養フラスコに維持した。ＶＲ１アンタゴニスト活性を求めるための細胞内Ｃａ２＋イメージングアッセイを、以下の手順で行った。
【０１４１】
フラスコから培地を除去し、ｆｕｒａ−２／ＡＭ蛍光カルシウム指示薬を媒質中５μＭの濃度でフラスコに添加した。フラスコをＣＯ２インキュベーターに入れ、１時間インキュベートした。次いで、ヒトＶＲ１受容体を発現する細胞をフラスコから取り出し、その後、リン酸緩衝食塩水ＰＢＳ（−）で洗浄し、アッセイ緩衝液に再懸濁した。細胞懸濁液（３．７５×１０５細胞／ｍｌ）のアリコート８０μｌをアッセイプレートに入れ、遠心分離（９５０ｒｐｍ、２０℃、３分）によって細胞を遠沈させた。
【０１４２】
カプサイシン刺激アッセイ
細胞内カルシウム濃度のカプサイシン誘発性変化を、ＦＤＳＳ６０００（Ｈａｍａｍａｔｓｕ  Ｐｈｏｔｏｎｉｃｓ、Ｊａｐａｎ）蛍光イメージングシステムを用いてモニターした。クレブス・リンガーＨＥＰＥＳ（ＫＲＨ）緩衝液（１１５ｍＭ  ＮａＣｌ、５．４ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＳＯ４、１．８ｍＭ  ＣａＣｌ２、１１ｍＭ  Ｄ−グルコース、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．９６ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．３）中の細胞懸濁液を、暗所条件下、室温で１５分間、様々な濃度の試験化合物またはＫＲＨ緩衝液（緩衝液コントロール）と共にプレインキュベートした。次いで、アッセイ混合物中３００ｎＭのカプサイシン溶液を、ＦＤＳＳ６０００によって、アッセイプレートに自動的に添加した。
【０１４３】
酸刺激アッセイ
細胞内カルシウム濃度の酸誘発性変化を、ＦＤＳＳ６０００（Ｈａｍａｍａｔｓｕ  Ｐｈｏｔｏｎｉｃｓ、Ｊａｐａｎ）蛍光イメージングシステムを用いてモニターした。静止緩衝液（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳを加えたＨＢＳＳ、ｐＨ７．４）中の細胞懸濁液を、暗所条件下、室温で１５分間、様々な濃度の試験化合物または静止緩衝液（緩衝液コントロール）と共にプレインキュベートした。細胞を、ＦＤＳＳ６０００によって、刺激溶液（ＭＥＳを加えたＨＢＳＳ、最終アッセイ緩衝液ｐＨ５．８）に自動的に添加した。ＶＲ１アンタゴニストのＩＣ５０値は、酸刺激後、緩衝液コントロール試料が示した上昇の半分から求めた。
【０１４４】
アンタゴニスト活性の判定
蛍光シグナル（λｅｘ＝３４０ｎｍ／３８０ｎｍ、λｅｍ＝５１０〜５２０ｎｍ）の変化のモニタリングを、カプサイシン溶液または酸性緩衝液を添加する１分前に開始し、５分間継続した。ＶＲ１アンタゴニストのＩＣ５０値は、アゴニスト刺激後、緩衝液コントロール試料が示した上昇の半分から求めた。
【０１４５】
慢性絞扼性損傷モデル（ＣＣＩモデル）
雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２７０〜３００ｇ、Ｂ．Ｗ．、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ、Ｔｓｕｋｕｂａ、Ｊａｐａｎ）を用いた。ＢｅｎｎｅｔｔおよびＸｉｅ（Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｇ．Ｊ．およびＸｉｅ，Ｙ．Ｋ．Ｐａｉｎ  ３３：８７〜１０７、１９８８）に記載の方法に従って、慢性絞扼性損傷（ＣＣＩ）手術を行った。簡潔に述べると、ペントバルビタールナトリウムで動物を麻酔し（６４．８ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）、太腿二頭筋の鈍的切開によって、太腿の中央位で左総坐骨神経を露出した。坐骨三分岐の近位で付着組織を剥離し、その周囲を約１ｍｍ間隔で４本の結紮糸（４−０シルク）で緩く結んだ。坐骨神経を結紮することを除いて、ＣＣＩ手術と同様に擬似手術を行った。手術２週間後、後肢の足底面にｖｏｎ  Ｆｒｅｙ毛（ＶＦＨ）を適用することによって、機械的アロディニアを評価した。反応を誘出するのに要したＶＦＨの最小量の力を、肢逃避閾値（ＰＷＴ）として記録した。投与後０．５、１、および２時間にＶＦＨ試験を行った。クラスカル・ワリス検定を用い、その後、多重比較はダン検定、または一対比較はマン・ホイットニーＵ検定によって、実験データを解析した。
【０１４６】
ヒト肝ミクロソーム（ＨＬＭ）における半減期
試験化合物（１μＭ）を、９６ディープウェルプレートにおいて、３７℃で１００ｍＭのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中、３．３ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．７８ｍｇ／ｍｌ  ＨＬＭ（ＨＬ１０１）と共にインキュベートした。反応混合物を、非Ｐ４５０群とＰ４５０群の２群に分けた。Ｐ４５０群の反応混合物にのみＮＡＤＰＨを添加した。Ｐ４５０群の試料のアリコートを、０分、１０分、３０分、および６０分時点で採取したが、ここで０分時点はＰ４５０群の反応混合物にＮＡＤＰＨを添加した時間を示す。非Ｐ４５０群の試料のアリコートを、−１０分および６５分時点で採取した。採取したアリコートを、内部標準を含有するアセトニトリル溶液で抽出した。析出したタンパク質を遠心分離機（２０００ｒｐｍ、１５分）で遠沈させた。上澄みの化合物濃度を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムで測定した。
【０１４７】
時間に対する化合物／内部標準のピーク面積比の自然対数をプロットして、半減期値を得た。各時点を通しての最良適合直線の勾配から代謝速度（ｋ）を得る。下記の式を用いて、これを半減期値に変換した。
半減期＝ｌｎ２／ｋ
【０１４８】
モノヨード酢酸（ＭＩＡ）誘発性ＯＡモデル
雄６週齢Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ、Ｊａｐａｎ  ＳＬＣまたはＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｊａｐａｎ）ラットをペントバルビタールで麻酔した。ＭＩＡの注射部位（膝）を剃毛し、７０％エタノールで清浄にした。２５μｌのＭＩＡ溶液または食塩水を、２９Ｇの針を用いて、右膝関節に注射した。Ｉｎｃａｐａｃｉｔａｎｃｅ  Ｔｅｓｔｅｒ（Ｌｉｎｔｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ、Ｎｏｒｆｏｌｋ、ＵＫ）を用いて、右膝（損傷）と左膝（非処置）への重量配分に対する関節損傷の影響を評価した。各後肢によって加えられた力をグラム単位で測定した。それぞれの肢に対する荷重の差異によって、体重負荷（ＷＢ）の欠損を判定した。ＭＩＡ注射から２０日後まで、週に１回、ＷＢを測定するようにラットを訓練した。ＭＩＡ注射から２１日後、化合物の鎮痛効果を測定した。化合物投与前、ＷＢ欠損の「投与前値」を測定した。化合物の投与後、ＷＢ欠損の減衰を鎮痛効果として求めた。
【０１４９】
製剤物質
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩には、その酸付加塩および塩基塩が含まれる。
【０１５０】
適切な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。例には、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素／リン酸二水素、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、およびトリフルオロ酢酸塩が含まれる。
【０１５１】
適切な塩に関する概説は、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ」、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ、２００２）を参照されたい。
【０１５２】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、式（Ｉ）の化合物の溶液と適宜所望の酸または塩基とを混合することによって容易に調製することができる。その塩を溶液から析出させ、濾過によって集めるか、溶媒の蒸発によって回収することができる。塩のイオン化度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化まで多様であってよい。
【０１５３】
本発明の化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態の両方で存在することができる。本明細書では、「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物と１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールとを含む分子複合体を記載するために用いられる。前記溶媒が水であるとき、「水和物」という用語が用いられる。
【０１５４】
包接体、上述の溶媒和物とは対照的に、薬物と宿主が化学量論的または非化学量論的量で存在する薬物−宿主包接複合体などの複合体が、本発明の範囲に含まれる。化学量論的または非化学量論的量であってよい２種以上の有機および／または無機成分を含有する薬物の複合体も含まれる。結果として得られた複合体は、イオン化、部分イオン化、または非イオン化されていてよい。そのような複合体の概説として、Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ．６４（８）、１２６９〜１２８８、Ｈａｌｅｂｌｉａｎ（Ａｕｇｕｓｔ  １９７５）を参照されたい。
【０１５５】
以下、式（Ｉ）の化合物への言及はすべて、その塩、溶媒和物、および複合体、ならびにその塩の溶媒和物および複合体への言及を含む。
【０１５６】
本発明の化合物には、上に定義した式（Ｉ）の化合物、以下に定義するその多形、プロドラッグ、および異性体（光学、幾何、および互変異性体を含む）、ならびに同位体標識された式（Ｉ）の化合物が含まれる。
【０１５７】
上述のとおり、本発明は、上に定義した式（Ｉ）の化合物のすべての多形を含む。
【０１５８】
式（Ｉ）の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も本発明の範囲内である。例えば、それ自体ほとんどまたはまったく薬理活性を持たない可能性のある式（Ｉ）の化合物のある種の誘導体は、身体内または身体上に投与されたとき、例えば加水分解によって、所望の活性を有する式（Ｉ）の化合物に変換され得る。そのような誘導体を「プロドラッグ」と称する。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ｖｏｌ．１４、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ  ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ  Ｓｔｅｌｌａ）、ならびに「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ  Ｂ  Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）に見出すことができる。
【０１５９】
本発明によるプロドラッグは、例えば、式（Ｉ）の化合物に存在する適切な官能基を、例えば「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」Ｈ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載されている、当業者に「プロ部分」として知られているある種の部分で置き換えることによって生成できる。
【０１６０】
本発明によるプロドラッグのいくつかの例には、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含有する場合、そのエーテル、例えば水素の（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチルによる置換、および
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物が第一級または第二級アミノ官能基（−ＮＨ２または−ＮＨＲ、式中Ｒ≠Ｈ）を含有する場合、そのアミド、例えば１つまたは両方の水素の（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイルによる置換が含まれる。
【０１６１】
上述の例および他のプロドラッグ型の例による置換基のさらなる例は、前述の参考文献に見出すことができる。
【０１６２】
最後に、式（Ｉ）のある種の化合物は、式（Ｉ）の他の化合物のプロドラッグとしてそれ自体作用することができる。
【０１６３】
１つまたは複数の不斉炭素原子を含有する式（Ｉ）の化合物は、２種以上の立体異性体として存在できる。式（Ｉ）の化合物が、アルケニルまたはアルケニレン基を含む場合、幾何シス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体が考えられる。化合物が、例えばケトまたはオキシム基、あるいは芳香族部分を含有する場合、互変異性（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｃ  ｉｓｏｍｅｒｉｓｍ）（「互変異性（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍ）」が生じ得る。その結果として、単一の化合物は、複数の型の異性を示す可能性がある。
【０１６４】
複数の型の異性を示す化合物を含む、式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体、および互変異性型、ならびに１つまたは複数のそれらの混合物が本発明の範囲に含まれる。さらに、対イオンが光学活性であるか（例えばＤ−乳酸塩またはＬ−リシン）、あるいはラセミ体である（例えばＤＬ−酒石酸塩またはＤＬ−アルギニン）酸付加塩または塩基塩も含まれる。
【０１６５】
シス／トランス異性体は、当業者によく知られている通常の技法、例えばクロマトグラフィーおよび分別結晶によって分離することができる。
【０１６６】
個々のエナンチオマーを調製／単離するための通常の技法には、光学的に純粋な適切な前駆体からのキラル合成、または、例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いるラセミ体（あるいは塩または誘導体のラセミ体）の分割が含まれる。
【０１６７】
あるいは、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を、適切な光学活性化合物、例えばアルコール、あるいは式（Ｉ）の化合物が酸性または塩基性部分を含有する場合、酒石酸または１−フェニルエチルアミンなどの酸または塩基と反応させることができる。結果として得られたジアステレオマー混合物を、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって分離し、当業者によく知られている手段によって、ジアステレオマーの１つまたは両方を、対応する純粋なエナンチオマーに変換することができる。
【０１６８】
本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）は、クロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを用いて、０から５０％のイソプロパノール、典型的には２から２０％、および０から５％のアルキルアミン、典型的には０．１％のジエチルアミンを含有する炭化水素、典型的にはヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を用い、非対称樹脂においてエナンチオマーに富む形態で得ることができる。溶離液の濃縮によって富化混合物を得る。
【０１６９】
立体異性体の集合体は、当業者に知られている通常の技法によって分離することができ、例えば「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｅ  Ｌ  Ｅｌｉｅｌ（Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４）を参照されたい。
【０１７０】
本発明は、１つまたは複数の原子が、同じ原子番号を有するが、通常天然に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられている、すべての薬学的に許容できる同位標識された式（Ｉ）の化合物を含む。
【０１７１】
本発明の化合物に含まれるのに適した同位体の例には、水素の同位体、２Ｈおよび３Ｈなど、炭素の同位体、１１Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃなど、塩素の同位体、３６Ｃｌなど、フッ素の同位体、１８Ｆなど、ヨウ素の同位体、１２３Ｉおよび１２５Ｉなど、窒素の同位体、１３Ｎおよび１５Ｎなど、酸素の同位体、１５Ｏ、１７Ｏ、および１８Ｏなど、リンの同位体、３２Ｐなど、ならびに硫黄の同位体、３５Ｓなどが含まれる。
【０１７２】
ある種の同位体標識された式（Ｉ）の化合物、例えば放射性同位体を取り込んだ化合物は、薬物および／または基質の組織分布研究に有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素１４、すなわち１４Ｃは、それらの取り込みが容易であり、検出手段が容易である点から、この目的のために特に有用である。
【０１７３】
重水素、すなわち２Ｈなどの重い同位体で置換することによって、より高い代謝安定性、例えばｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増大、または必要用量の低減に起因するある種の治療上の利点がもたらされる可能性があり、したがってある状況では好ましい可能性がある。
【０１７４】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、および１３Ｎなどの陽電子放出同位体による置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出トポグラフィ（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｔｏｐｏｇｒａｐｈｙ）（ＰＥＴ）試験に有用であり得る。
【０１７５】
同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、当業者に知られている通常の技法によって、または下記の実施例および調製法に記載するものと類似の方法によって、以前に用いられた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いて、一般に調製することができる。
【０１７６】
本発明による薬学的に許容できる溶媒和物には、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯなど、結晶化の溶媒が同位体置換されていてもよい溶媒和物が含まれる。
【０１７７】
医薬として用いるための本発明の化合物は、結晶質または非晶質製品として投与することができる。それらは、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法によって、例えば固体プラグ、粉末、またはフィルムとして得ることができる。この目的のために、マイクロ波または高周波乾燥を用いることができる。
【０１７８】
それらの化合物は、単独で、あるいは１種または複数の本発明による他の化合物と組み合わせて、あるいは１種または複数の他の薬物と組み合わせて（あるいは、それらの任意の組合せとして）投与することができる。一般に、それらの化合物は、１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤と共に製剤として投与される。本明細書では、「賦形剤」という用語は、本発明の化合物以外の任意の成分を記述するために用いられる。賦形剤の選択は、特定の投与様式、溶解性および安定性に対する賦形剤の影響、ならびに投与形態の性質などの要因に大いに依存するであろう。
【０１７９】
本発明の化合物の送達に適した医薬組成物、およびそれらの調製方法は、当業者には容易に明らかとなるであろう。そのような組成物、およびそれらの調製方法は、例えば「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）に見出すことができる。
【０１８０】
経口投与
本発明の化合物は経口投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るように嚥下することを含むことができ、あるいはそれによって化合物が口から直接血流に入る口腔投与または舌下投与を用いることができる。
【０１８１】
経口投与に適した製剤には、固体製剤、例えば錠剤、粒子、液体、または粉末を含有するカプセル剤、ロゼンジ（液体充填ロゼンジを含む）、咀嚼剤、マルチ粒子およびナノ粒子、ゲル、固溶体、リポソーム、フィルム（粘膜付着性フィルムを含む）、坐剤（ｏｖｕｌｅ）、スプレー、および液体製剤が含まれる。
【０１８２】
液体製剤には、懸濁剤、液剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。そのような製剤は、軟質または硬質カプセルの充填剤として用いることができ、典型的に、担体、例えば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適切な油などと、１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。液体製剤は、例えばサシェから固体を再構成することによっても調製できる。
【０１８３】
本発明の化合物は、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎ（２００１）に記載のものなど、速溶性、速崩壊性投与形態で用いることもできる。
【０１８４】
錠剤投与形態の場合、用量に応じて、薬物は投与形態の１重量％から８０重量％、より典型的には投与形態の５重量％から６０重量％を占めることができる。薬物に加えて、錠剤は一般に崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプン、およびアルギン酸ナトリウムが含まれる。一般に、崩壊剤は、投与形態の１重量％から２５重量％、好ましくは５重量％から２０重量％を占める。
【０１８５】
錠剤製剤に凝集性を付与するために、一般に結合剤が用いられる。適切な結合剤には、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。錠剤はある種の希釈剤を含有することもでき、例えばラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプン、および第二リン酸カルシウム二水和物などである。
【０１８６】
錠剤は場合によって、ラウリル硫酸ナトリウム、およびポリソルベート８０などの界面活性剤、ならびに二酸化ケイ素、およびタルクなどの流動促進剤を含むこともできる。存在する場合、界面活性剤は、錠剤の０．２重量％から５重量％を占めることができ、流動促進剤は、錠剤の０．２重量％から１重量％を占めることができる。
【０１８７】
錠剤はまた一般に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物などの潤滑剤を含有する。潤滑剤は一般に、錠剤の０．２５重量％から１０重量％、好ましくは０．５重量％から３重量％を占める。
【０１８８】
他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、香味剤、保存剤、および味マスキング剤が含まれる。
【０１８９】
典型的な錠剤は、約８０％までの薬物、約１０重量％から約９０重量％の結合剤、約０重量％から約８５重量％の希釈剤、約２重量％から約１０重量％の崩壊剤、および約０．２５重量％から約１０重量％の潤滑剤を含有する。
【０１９０】
錠剤のブレンドを直接またはローラーによって圧縮して、錠剤を形成することができる。あるいは、錠剤のブレンド、またはブレンドの一部を、錠剤化の前に湿式、乾式、または溶融顆粒化する、溶融凝固する、あるいは押出し成形することができる。最終製剤は、１つまたは複数の層を含むことができ、被覆されていても、被覆されていなくてもよく、カプセル化されていてもよい。
【０１９１】
錠剤の製剤化は「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｖｏｌ．１」、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎ、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎ．Ｙ．、Ｎ．Ｙ．、１９８０（ＩＳＢＮ  ０−８２４７−６９１８−Ｘ）に論じられている。
【０１９２】
経口投与用の固体製剤は、即時放出および／または調節制御放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的、およびプログラム放出が含まれる。
【０１９３】
本発明の目的に適した調節放出製剤は、米国特許第６１０６８６４号に記載されている。高エネルギー分散体、ならびに浸透および被覆粒子などの他の適切な放出技術の詳細は、Ｖｅｒｍａ等、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ、２５（２）、１〜１４（２００１）に見出される。制御放出を達成するためのチューイングガムの使用は、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。
【０１９４】
非経口投与
本発明の化合物は、血流、筋肉、または内部器官に直接投与することもできる。非経口投与に適した手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋内、および皮下が含まれる。非経口投与に適した装置には、針（マイクロニードルを含む）注射器、無針注射器、および注入技法が含まれる。
【０１９５】
非経口製剤は典型的に、塩、炭水化物、および緩衝剤（好ましくはｐＨ３から９）などの賦形剤を含有してもよい水溶液であるが、いくつかの適用例では、滅菌非水性溶液として、または滅菌発熱物質除去水などの適切なビヒクルと共に用いる乾燥形態としてより適切に製剤化することができる。
【０１９６】
例えば凍結乾燥による、滅菌条件下での非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準的な製薬技法を用いて容易に達成することができる。
【０１９７】
非経口溶液の調製に用いられる式（Ｉ）の化合物の溶解性は、溶解促進剤を混入するなど、適切な製剤技法を用いることによって向上させることができる。無針注射投与によって用いるための製剤は、滅菌発熱物質除去水などの適切なビヒクルと共に粉末形態の本発明の化合物を含む。
【０１９８】
非経口投与用の製剤は、即時放出および／または調節制御放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的、およびプログラム放出が含まれる。例えば本発明の化合物は、活性化合物を調節放出する埋め込みデポー剤として投与するための、固体、半固体、またはチキソトロピー液体として製剤化することができる。そのような製剤の例には、薬物被覆ステント、およびＰＧＬＡミクロスフェアが含まれる。
【０１９９】
局所投与
本発明の化合物は、皮膚または粘膜に、すなわち皮膚的または経皮的に局所投与することもできる。このための典型的な製剤には、ゲル、ヒドロゲル、ローション、液剤、クリーム、軟膏、粉剤、包帯剤、フォーム、フィルム、皮膚パッチ、ウエハー、インプラント、スポンジ、ファイバー、包帯、およびミクロエマルションが含まれる。リポソームも用いることができる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールが含まれる。浸透促進剤を混入してもよく、例えば、Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎ（Ｏｃｔｏｂｅｒ  １９９９）を参照されたい。
【０２００】
他の局所投与の手段には、エレクトロポレーション、イオントフォレシス、フォノフォレシス、ソノフォレシス、およびマイクロニードルまたは無針（例えばＰｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）注射による送達が含まれる。
【０２０１】
局所投与用の製剤は、即時放出および／または調節制御放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的、およびプログラム放出が含まれる。
【０２０２】
吸入／鼻腔内投与
本発明の化合物は、典型的には乾燥粉末吸入器から乾燥粉末の形態で（単独で、または、例えばラクトースとの乾燥ブレンドの混合物として、または、例えばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合した混合成分粒子として）、あるいは加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザ（好ましくは、微細ミストを生成するために電気流体力学を用いたアトマイザ）、またはネブライザからエアロゾルスプレーとして、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、または１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を用いてまたは用いずに、鼻腔内または吸入によって投与することもできる。鼻腔内に使用する場合、粉剤は、生体接着剤、例えばキトサンまたはシクロデキストリンを含むことができる。
【０２０３】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザ、またはネブライザは、活性剤を分散、可溶化、または延長放出するための、例えばエタノール、水性エタノール、または他の適切な剤、溶媒として噴射剤、および場合によって、トリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、またはオリゴ乳酸などの界面活性剤を含む、本発明の化合物の溶液または懸濁液を含有する。
【０２０４】
乾燥粉末製剤または懸濁製剤としての使用に先立って、薬物生成物を吸入による送達に適した大きさ（典型的に５ミクロン未満）に微粉化する。これは、スパイラルジェットミリング、流動床ジェットミリング、ナノ粒子を形成するための超臨界流体処理、高圧ホモジナイズ、または噴霧乾燥などの任意の適切な粉砕方法によって達成することができる。
【０２０５】
吸入器または注入器で用いるためのカプセル（例えばゼラチンまたはＨＰＭＣから製造）、ブリスター、およびカートリッジは、本発明の化合物、およびラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤、およびｌ−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムなどの性能改質剤の粉末混合物を含有するように製剤化することができる。ラクトースは無水であるか、または一水和物の形態であることができ、好ましくは後者である。他の適切な賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、およびトレハロースが含まれる。
【０２０６】
微細ミストを生成するために電気流体力学を用いるアトマイザで用いるのに適した溶液製剤は、作動当たり１μｇ〜２０ｍｇの本発明の化合物を含有することができ、作動量は、１μｌから１００μｌまで多様であってよい。典型的な製剤は、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール、および塩化ナトリウムを含むことができる。プロピレングリコールの代わりに用いることのできる別の溶媒には、グリセロール、およびポリエチレングリコールが含まれる。
【０２０７】
吸入／鼻腔内投与するための本発明の製剤に、メントールおよびレボメントールなどの適切な香味剤、あるいはサッカリンまたはサッカリンナトリウムなどの甘味剤を添加することができる。
【０２０８】
吸入／鼻腔内投与用の製剤は、例えばポリ（ＤＬ−乳酸−グリコール酸）（ＰＧＬＡ）を用いて、即時放出および／または調節制御放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的、およびプログラム放出が含まれる。
【０２０９】
乾燥粉末吸入器およびエアロゾルの場合、投与単位は、計量された量を送達する弁によって決定される。本発明による単位は、典型的に１μｇから１０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含有する計量用量または「１吹き（ｐｕｆｆ）」を投与するように設定される。全日用量は、典型的に１μｇから１０ｍｇの範囲となり、これを単回量で、またはより一般的には１日を通して分割量として投与することができる。
【０２１０】
直腸／膣内投与
本発明の化合物は、例えば坐剤、膣坐剤、または浣腸剤の形態で、直腸または膣内に投与することができる。カカオ脂が伝統的な坐剤基剤であるが、種々の代替物を適宜用いることができる。
【０２１１】
直腸／膣内投与用の製剤は、即時放出および／または調節制御放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的、およびプログラム放出が含まれる。
【０２１２】
他の技法
本発明の化合物は、上述のいずれかの投与様式で用いるため、それらの溶解性、溶出速度、味マスキング、バイオアベイラビリティ、および／または安定性を改善するために、シクロデキストリンおよびその適切な誘導体、またはポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性高分子物質と組み合わせることができる。
【０２１３】
例えば薬物−シクロデキストリン複合体は、一般にほとんどの投与形態および投与経路に有用であることが見出されている。包接および非包接複合体の両方を用いることができる。薬物との直接複合体形成の代わりに、シクロデキストリンを補助添加剤、すなわち担体、希釈剤、または可溶化剤として用いることができる。これらの目的のために最も一般的に用いられるのは、アルファ、ベータ、およびガンマ−シクロデキストリンであり、その例は国際特許出願ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８、およびＷＯ９８／５５１４８に見出すことができる。
【０２１４】
用量
ヒト患者に投与する場合、本発明の化合物の総日用量は、当然ながら投与様式に応じて、典型的に０．１ｍｇから３０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇから５００ｍｇの範囲である。例えば、経口投与は、０．１ｍｇから３０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇから５００ｍｇの総日用量を要する可能性があるが、静脈内投与は０．１ｍｇから１０００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇから３００ｍｇのみを要する可能性がある。この総日用量は、単回用量または分割用量で投与することができる。
【０２１５】
これらの用量は、体重約６５ｋｇから７０ｋｇを有する平均的なヒト対象に基づくものである。乳児および高齢者など、その体重がこの範囲外である対象の用量を、医師は容易に決定できるであろう。
【０２１６】
疑義を避けるために、本明細書において「治療」への言及には、治癒的、姑息的、および予防的治療への言及が含まれる。
【０２１７】
ＶＲ１アンタゴニストは、特に疼痛の治療において、別の薬理活性化合物、または２種以上の他の薬理活性化合物と有用に組み合わせることができる。例えば、ＶＲ１アンタゴニスト、特に上に定義した式（Ｉ）の化合物、あるいは薬学的に許容できるその塩または溶媒和物は、以下から選択した１種または複数の薬剤と組み合わせて、同時に、連続して、または個別に投与することができる。
・  オピオイド鎮痛薬、例えば、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、またはペンタゾシン、
・  非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチン、またはゾメピラク、
・  バルビツール酸系鎮静薬、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール、メホバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、チアミラル、またはチオペンタール、
・  鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、例えば、クロルジアゼポキシド、クロラゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、またはトリアゾラム、
・  鎮静作用を有するＨ１アンタゴニスト、例えば、ジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミン、またはクロルシクリジン、
・  鎮静剤、例えば、グルテチミド、メプロバメート、メタカロン、またはジクロラルフェナゾンなど、
・  骨格筋弛緩薬、例えば、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、またはオルフレナジン、
・  ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、例えば、デキストロメトルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）、またはその代謝物デキストロルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキニーネ、シス−４−（ホスホノメチル）−２−ピペリジンカルボン酸、ブジピン、ＥＮ−３２３１（ＭｏｒｐｈｉＤｅｘ（登録商標）、モルヒネとデキストロメトルファンの併用製剤）、トピラメート、ネラメキサン、またはＮＲ２Ｂアンタゴニストを含むペルジンフォテル、例えば、イフェンプロジル、トラキソプロジル、または（−）−（Ｒ）−６−｛２−［４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシエチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン、
・  アルファアドレナリン作動薬、例えば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デクスメタトミジン、モダフィニル、または４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタン−スルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン、
・  三環系抗うつ剤、例えば、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリン、またはノルトリプチリン、
・  抗痙攣剤、例えば、カルパマゼピン、ラモトリジン、トピラメート、またはバルプロエート、
・  タキキニン（ＮＫ）アンタゴニスト、特にＮＫ−３、ＮＫ−２、またはＮＫ−１アンタゴニスト、例えば、（αＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］−メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、アプレピタント、ラネピタント、ダピタント、または３−［［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチルアミノ］−２−フェニル−ピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）、
・  ムスカリン性アンタゴニスト、例えば、オキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロプシウム、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリン、およびイプロトロピウム、
・  選択的ＣＯＸ−２阻害剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、またはルミラコキシブ、
・  コールタール鎮痛薬、特にパラセタモール、
・  神経弛緩薬、例えば、ドロペリドール、クロロプロマジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、クエチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピプラゾール、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロプライド、ゾテピン、ビフェプルノックス、アセナピン、ルラシドン、アミスルプリド、バラペリドン、パリンドーレ（ｐａｌｉｎｄｏｒｅ）、エプリバンセリン、オサネタント、リモナバント、メクリネルタント（ｍｅｃｌｉｎｅｒｔａｎｔ）、Ｍｉｒａｘｉｏｎ（登録商標）、またはサリゾタン、
・  バニロイド受容体アゴニスト（例えば、レジンフェラトキシン）、またはアンタゴニスト（例えば、カプサゼピン）、
・  ベータアドレナリン作動薬、例えば、プロプラノロールなど、
・  局所麻酔薬、例えば、メキシレチンなど、
・  コルチコステロイド、例えば、デキサメタゾンなど、
・  ５−ＨＴ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、特に５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニスト、例えば、エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、またはリザトリプタンなど、
・  ５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト、例えば、Ｒ（＋）−アルファ−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニルエチル）］−４−ピペリジンメタノール（ＭＤＬ−１００９０７）など、
・  コリン作用性（ニコチン性）鎮痛薬、例えば、イスプロニクリン（ＴＣ−１７３４）、（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−ピリジニル）−３−ブテン−１−アミン（ＲＪＲ−２４０３）、（Ｒ）−５−（２−アゼチジニルメトキシ）−２−クロロピリジン（ＡＢＴ−５９４）、またはニコチンなど、
・  Ｔｒａｍａｄｏｌ（登録商標）、
・  ＰＤＥＶ阻害剤、例えば、５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニル−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）、（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’，１’：６，１］−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（ＩＣ−３５１、またはタダラフィル）、２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル）、５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、４−［（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ］−２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド、３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−プロポキシベンゼンスルホンアミドなど、
・  アルファ−２−デルタリガンド、例えば、ガバペンチン、プレガバリン、３−メチルガバペンチン、（１α，３α，５α）（３−アミノメチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリン、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）−プロリン、［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−６−イル］−酢酸、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸、および（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸など、
・  カンナビノイド、
・  代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ１（ｍＧｌｕＲ１）アンタゴニスト、
・  セロトニン再取り込み阻害剤、例えば、セルトラリン、セルトラリン代謝物デメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン（フルオキセチンデスメチル代謝物）、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝物デスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、ｄ、ｌ−フェンフルラミン、フェモキセチン、イホキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミン、およびトラゾドンなど、
・  ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害剤、例えば、マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタゼピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン、ブプロプリオン代謝物ヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシン、およびビロキサジン（Ｖｉｖａｌａｎ（登録商標））など、特に選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えば、レボキセチン、特に（Ｓ，Ｓ）−レボキセチンなど、
・  セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えば、ベンラファキシン、ベンラファキシン代謝物Ｏ−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝物デスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプラン、およびイミプラミンなど、
・  誘導型一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）阻害剤、例えば、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−Ｌ−ホモシステイン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）−アミノ］エチル］−４，４−ジオキソ−Ｌ−システイン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システイン、（２Ｓ，５Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）−ブチル］チオ］−５−クロロ−３−ピリジンカルボニトリル、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−４−クロロベンゾニトリル、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−４−［［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ］−５−チアゾールブタノール、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボニトリル、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−５−クロロベンゾニトリル、Ｎ−［４−［２−（３−クロロベンジルアミノ）エチル］フェニル］チオフェン−２−カルボキサミド、またはグアニジノエチルジスルフィドなど、
・  アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えば、ドネペジルなど、
・  プロスタグランジンＥ２サブタイプ４（ＥＰ４）アンタゴニスト、例えば、Ｎ−［（｛２−［４−（２−エチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）−カルボニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド、または４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸など、
・  ロイコトリエンＢ４アンタゴニスト、例えば、１−（３−ビフェニル−４−イルメチル−４−ヒドロキシ−クロマン−７−イル）−シクロペンタンカルボン酸（ＣＰ−１０５６９６）、５−［２−（２−カルボキシエチル）−３−［６−（４−メトキシフェニル）−５Ｅ−ヘキセニル］オキシフェノキシ］−吉草酸（ＯＮＯ−４０５７）、またはＤＰＣ−１１８７０など、
・  ５−リポキシゲナーゼ阻害剤、例えば、ジロートン、６−［（３−フルオロ−５−［４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］）フェノキシ−メチル］−１−メチル−２−キノロン（ＺＤ−２１３８）、または２，３，５−トリメチル−６−（３−ピリジルメチル）−１，４−ベンゾキノン（ＣＶ−６５０４）など、
・  ナトリウムチャネル遮断剤、例えば、リドカインなど、
・  ５−ＨＴ３アンタゴニスト、例えば、オンダンセトロンなど、
ならびに、薬学的に許容できるそれらの塩および溶媒和物。
【０２１８】
したがって、本発明はさらに、本発明の化合物、あるいは薬学的に許容できる塩または溶媒和物、および上に挙げた群から選択された化合物または化合物群を含む組合せを提供する。さらに、薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤、または担体と共にそのような組合せを含む、特にＶＲ１アンタゴニストが関与するとされる疾患を治療するための医薬組成物が提供される。
【０２１９】
例えば特定の疾患または状態を治療するために、活性化合物の組合せを投与することが望ましい可能性があるため、少なくともその１つが本発明による化合物を含有する２種以上の医薬組成物を、それらの組成物の併用投与に適したキットの形態で好都合に組み合わせてよいことも本発明の範囲内である。
【０２２０】
したがって、本発明のキットは、少なくともその１つが本発明による式（Ｉ）の化合物を含有する２種以上の個別の医薬組成物、および容器、分割ボトル、または分割ホイル小包などの前記組成物を個別に保持するための手段を含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装に用いられる、よく知られているブリスターパックである。
【０２２１】
本発明のキットは、異なる投与形態、例えば経口および非経口投与形態を投与する、または個別の組成物を異なる投与間隔で投与する、または個別の組成物を量的に相互に調整するのに特に適している。コンプライアンスを助けるために、キットは典型的に投与説明書を含み、さらにいわゆる記憶補助手段を備えることができる。
【実施例】
【０２２２】
本発明を以下の非限定的な実施例に例示するが、これらの実施例において他に記述のないかぎり、すべての操作は室温または周囲温度、すなわち１８から２５℃の範囲で行った。溶媒の蒸発は、６０℃までの浴温で、減圧下、ロータリーエバポレータを用いて行った。反応は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）でモニターし、反応時間は例示のためにのみ示す。単離されたすべての化合物の構造および純度は、以下の技法の少なくとも１つによって確認した。ＴＬＣ（Ｍｅｒｃｋ  シリカゲル６０Ｆ２５４プレコートＴＬＣプレート）、質量分析、核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）、または赤外吸収スペクトル（ＩＲ）。収率は、例示のためにのみ示す。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュＡＳＴＭ）、またはＢｉｏｔａｇｅアミノ結合シリカ（３５〜７５μｍ、ＫＰ−ＮＨ）、またはＢｉｏｔａｇｅシリカ（３２〜６３μｍ、ＫＰ−Ｓｉｌ）を用いて行った。低分解能マススペクトルデータ（ＥＩ）は、Ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ（Ｗａｔｅｒｓ）質量分析計で得た。低分解能マススペクトルデータ（ＥＳＩ）は、ＺＭＤ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）質量分析計で得た。ＮＭＲデータは、百万分率（ｐｐｍ）で、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対して、他に指示のないかぎり溶媒として重水素化クロロホルム（９９．８％Ｄ）またはジメチルスルホキシド（９９．９％Ｄ）を用い、２７０ＭＨｚ（ＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＬＡ２７０分光計）、または３００ＭＨｚ（ＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＬＡ３００分光計）で求めた。以下の通常の略語を用いる。ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｑｕｉｎｔ＝クインテット、ｍ＝マルチプレット、ｂｒ．＝ブロードなど。ＩＲスペクトルは、Ｓｈｉｍａｚｕ赤外分光計（ＩＲ−４７０）で測定した。化学記号は通常の意味を有する。ｂｐ（沸点）、ｍｐ（融点）、ｌ（リットル）、ｍｌ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ．（当量）、ｑｕａｎｔ．（定量的収率）、ｓａｔ．（飽和）、ａｑ（水）。
【０２２３】
（実施例１）
２−（４−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−［２−（３−メチルピリジン−２−イル）−２−オキソエチル］シクロプロパンカルボキサミド
【０２２４】
【化１４】
2008534567.tif 000016
１Ａ）２−（Ｎ，Ｎ−ジホルミルアミノ）−１−（３−メチル−２−ピリジニル）エタノン
２−ブロモ−１−（３−メチル−２−ピリジニル）エタノン臭化水素酸塩（４９５ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍｌ）懸濁液に、ジホルミルアミドナトリウム（４７８ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ）を室温で段階的に添加し、混合物を室温で２４時間攪拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と酢酸エチルに分配し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。その後、濾過し、減圧下で蒸発させて粗残留物を得て、それを酢酸エチル／ヘキサン（１：２）で溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として、２−（Ｎ，Ｎ−ジホルミルアミノ）−１−（３−メチル−２−ピリジニル）エタノン（１４３ｍｇ、４１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．６０（３Ｈ，ｓ）、５．３６（２Ｈ，ｓ）、７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，７．７Ｈｚ）、７．６１〜７．６４（１Ｈ，ｍ）、８．５４〜８．５６（１Ｈ，ｍ）、９．０５（２Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２５】
１Ｂ）２−アミノ−１−（３−メチル−２−ピリジニル）エタノン二塩酸塩
２−（Ｎ，Ｎ−ジホルミルアミノ）−１−（３−メチル−２−ピリジニル）エタノン（実施例１Ａ、１４２ｍｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍｌ）および濃ＨＣｌ（０．５ｍｌ）溶液を５０℃で１時間攪拌した。混合物を濃縮し、トルエンで共蒸発させた。得られた固体を濾過し、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで洗浄して、白色固体として、２−アミノ−１−（３−メチル−２−ピリジニル）エタノン二塩酸塩（１６７ｍｇ、定量的収率）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．５９（３Ｈ，ｓ）、４．２０〜４．８０（２Ｈ，ｍ）、７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，７．８Ｈｚ）、７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．４６（２Ｈ，ＮＨ）、８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２６】
１Ｃ）２−（４−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−［２−（３−メチルピリジン−２−イル）−２−オキソエチル］シクロプロパンカルボキサミド
２−（４−ｔ−ブチルフェニル）シクロプロパンカルボン酸（６１ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）溶液に、二塩化オキサリル（７２μｌ、０．８３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１滴）を添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。蒸発後、粗残留物を減圧下で乾燥した。次いで、上記粗残留物のＣＨ２ＣＨ２（１ｍｌ）溶液を、２−アミノ−１−（３−メチル−２−ピリジニル）エタノン二塩酸塩（実施例１Ｂ、６１ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１１５μｌ、０．８３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）溶液に添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。その後、濾過し、蒸発させ、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として、２−（４−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−［２−（３−メチルピリジン−２−イル）−２−オキソエチル］シクロプロパンカルボキサミド（２０．４ｍｇ、２２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＨＭｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３１（９Ｈ，ｓ）、１．６１〜１．８０（３Ｈ，ｍ）、２．５０〜２．５５（１Ｈ，ｍ）、２．６２（３Ｈ，ｓ）、４．９９〜５．０１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，４．６Ｈｚ）、６．５８（１Ｈ，ｂｒ）、７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，７．９Ｈｚ）、７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２７】
（実施例２）
２−（４−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−［２−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）−２−オキソエチル］シクロプロパンカルボキサミド
【０２２８】
【化１５】
2008534567.tif 000017
２Ａ）２−（Ｎ，Ｎ−ジホルミルアミノ）−１−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）エタノン
１−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）エタノン（０．３２８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、２５％臭化水素酸酢酸溶液（２ｍｌ）、および酢酸（４ｍｌ）の溶液に、臭素（３５２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を室温で滴加し、混合物を室温で１０時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした後、生成物をヘキサン／酢酸エチル（１：１）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。その後、濾過し、蒸発させて、２−ブロモ−１−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）エタノン（０．５６２ｍｇ、定量的収率）を得て、それをさらに精製することなく次の反応に用いた。２−ブロモ−１−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）エタノン（０．５６２ｍｇ、粗生成物）のＣＨ３ＣＮ（２．０ｍｌ）溶液に、ジホルミルアミドナトリウム（０．２２８ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を室温で段階的に添加し、混合物を室温で２４時間攪拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と酢酸エチルに分配し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。その後、濾過し、減圧下で蒸発させて粗残留物を得て、それを酢酸エチル／ヘキサン（１：２）で溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−（Ｎ，Ｎ−ジホルミルアミノ）−１−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）エタノンを得た（０．２２４ｇ、２段階で４７％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２９】
２Ｂ）２−アミノ−１−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）エタノン
２−（Ｎ，Ｎ−ジホルミルアミノ）−１−（３−メトキシ−６−トルイル）エタノン（実施例２Ａ、０．２２４ｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）のエタノール（４．０ｍｌ）溶液に、濃ＨＣｌを添加し、混合物を５０℃で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、粗２−アミノ−１−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）エタノン残留物をさらに精製することなく次の反応に用いた。
【０２３０】
２Ｃ）２−（４−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−［２−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）−２−オキソエチル］シクロプロパンカルボキサミド
２−（４−ｔ−ブチルフェニル）シクロプロパンカルボン酸（１３７ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）溶液に、二塩化オキサリル（１６４μｌ、１．８８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を蒸発後、粗残留物を減圧下で乾燥した。次いで、上記粗残留物のＣＨ２ＣＨ２（１ｍｌ）溶液を、２−アミノ−１−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）エタノン（実施例２Ｂ、１３５ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（４３７μｌ、２．５１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）溶液に添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。その後、濾過し、蒸発させ、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として、２−（４−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−［２−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）−２−オキソエチル］シクロプロパンカルボキサミド（１３０ｍｇ、５５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．３１（９Ｈ，ｓ）、１．６０〜１．８１（３Ｈ，ｍ）、２．４６（３Ｈ，ｓ）、２．４６〜２．５４（１Ｈ，ｍ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、４．６７〜４．７０（２Ｈ，ｍ）、６．７３（１Ｈ，ｂｒ）、６．９７〜７．０２（１Ｈ，ｍ）、７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．１９〜７．２３（２Ｈ，ｍ）、７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３１】
（実施例３）
２−（４−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−［２−（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−２−オキソエチル］シクロプロパンカルボキサミド
【０２３２】
【化１６】
2008534567.tif 000018
２−（４−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−［２−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）−２−オキソエチル］シクロプロパンカルボキサミド（実施例２、６５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、ＢＢｒ３の１Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液（１ｍｌ）を添加し、混合物を０℃で１時間攪拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。その後、濾過し、蒸発させ、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として、２−（４−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−［２−（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−２−オキソエチル］シクロプロパンカルボキサミド（６．４ｍｇ、１０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．３１（９Ｈ，ｓ）、１．６７〜１．８６（３Ｈ，ｍ）、２．４６（３Ｈ，ｓ）、２．５４〜２．５９（１Ｈ，ｍ）、４．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、６．９８〜７．０５（１Ｈ，ｍ）、７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９ｈｚ）、７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、８．５６（１Ｈ，ｂｒｓ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３３】
（実施例４）
２−（４−ｔ−ブチル−３−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−（３−メチルピリジン−２−イル）−２−オキソエチル］シクロプロパンカルボキサミド
【０２３４】
【化１７】
2008534567.tif 000019
４Ａ）４−ｔ−ブチル−３−フルオロフェノール
ＣＨ２Ｃｌ２（１３０ｍｌ）中ＺｒＣｌ４（１１．７ｇ、５０ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＯＭｅ（４．４４ｇ、５０ｍｍｏｌ）、および３−フルオロフェノール（５．６ｇ、５０ｍｍｏｌ）を室温で混合し、反応混合物を５０℃で２時間攪拌した。反応をＨ２Ｏでクエンチし、生成物を酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過した後、溶媒を蒸発させて粗残留物を得て、それをヘキサンのみからヘキサン／酢酸エチル（９：１）で徐々に溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として、４−ｔ−ブチル−３−フルオロフェノール（４．２５ｇ、５１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．３４（９Ｈ，ｓ）、４．９７（１Ｈ，ｂｒｓ）、６．５６〜６．５０（２Ｈ，ｍ）、７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）。
【０２３５】
４Ｂ）４−ｔ−ブチル−３−フルオロフェニルトリフルオロメタンスルホナート
４−ｔ−ブチル−３−フルオロフェノール（実施例４Ａ、４．２５ｇ、２５ｍｍｏｌ）のピリジン（３０ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１０．６ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で２時間攪拌した。Ｈ２Ｏでクエンチした後、生成物をヘキサンで抽出し、蒸発させ、ヘキサンのみからヘキサン／酢酸エチル（９：１）で徐々に溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色の油として、４−ｔ−ブチル−３−フルオロフェニルトリフルオロメタンスルホナート（６．７ｇ、８８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．３８（９Ｈ，ｓ）、６．９５〜７．０３（２Ｈ，ｍ）、７．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３６】
４Ｃ）１−ｔ−ブチル−２−フルオロ−４−ビニルベンゼン
４−ｔ−ブチル−３−フルオロフェニルトリフルオロメタンスルホナート（実施例４Ｂ、３．２７ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１００ｍｌ）溶液に、ビニルトリブチルスタンナン（３．８ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（４．６２ｇ、１０８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．３８３ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間攪拌し、さらに３０℃で２０時間攪拌した。反応をＨ２Ｏでクエンチし、生成物をヘキサンで抽出した。その後、蒸発させ、ヘキサンで溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色の油として、１−ｔ−ブチル−２−フルオロ−４−ビニルベンゼン（１．８７ｇ、９６％）を得た。
【０２３７】
４Ｄ）エチル２−（４−ｔ−ブチル−３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキシラート
１−ｔ−ブチル−２−フルオロ−４−ビニルベンゼン（実施例４Ｃ、１．８６ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、５，１０，１５，２０−テトラフェニル−２１Ｈ，２３Ｈ−ポルフィンＣｏ（ＩＩ）（Ｃｏ（ＴＰＰ））（０．２１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、および１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（２．５６ｇ、３１ｍｍｏｌ）のトルエン（１２ｍｌ）溶液に、ジアゾ酢酸エチル（１．６６ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で５分間攪拌し、さらに８０℃で１時間攪拌した。その後、蒸発させ、ヘキサンからヘキサン／酢酸エチル（１０：１）で徐々に溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色の油として、エチル２−（４−ｔ−ブチル−３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキシラート（２．１３ｇ、７７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、１．２４〜１．３０（１Ｈ，ｍ）、１．３５（９Ｈ，ｓ）、１．５５〜１．６２（１Ｈ，ｍ）、１．８４〜１．９０（１Ｈ，ｍ）、２．４３〜２．５０（１Ｈ，ｍ）、４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．７３（１Ｈ，ｂｒ，ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３８】
４Ｅ）２−（４−ｔ−ブチル−３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸
エチル２−（４−ｔ−ブチル−３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキシラート（実施例４Ｄ、２．１３ｇ、６．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍｌ）溶液に、２Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍｌ）とメタノール（１０ｍｌ）を添加し、混合物を８０℃で３０分間攪拌した。反応が完了した後、塩基性混合物を２Ｎ  ＨＣｌで酸性にし、生成物を酢酸エチルで抽出し、その後、溶媒を蒸発させて、白色固体として、２−（４−ｔ−ブチル−３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（１．６３ｇ、８９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３５（Ｍ−Ｈ）−。
【０２３９】
４Ｆ）２−（４−ｔ−ブチル−３−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−（３−メチルピリジン−２−イル）−２−オキソエチル］シクロプロパンカルボキサミド
（４−ｔ−ブチル−３−フルオロ−フェニル）シクロプロパンカルボン酸（実施例４Ｅ、２１９ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３ｍｌ）溶液に、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリド（ＣＤＩ）（１５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を室温で１時間攪拌、その後、この反応物にＥｔ３Ｎ（２．５ｍｌ）と２−アミノ−１−（３−メチル−２−ピリジニル）エタノン二塩酸塩（２０７ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０時間攪拌した後、反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。次いで、生成物を酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過した後、溶媒を蒸発させ、ヘキサン／酢酸エチル／塩化メチレン（１：２：２）で溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として、２−（４−ｔ−ブチル−３−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−（３−メチルピリジン−２−イル）−２−オキソエチル］シクロプロパンカルボキサミド（１０５ｍｇ、２６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．２１〜１．２８（ｍ，１Ｈ）、１．３５（９Ｈ，ｓ）、１．５９〜１．７９（２Ｈ，ｍ）、２．４６〜２．５３、２．６２（３Ｈ，ｓ）、６．６１（１Ｈ，ｂｒ）、６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．１Ｈｚ）、７．１３〜７．２２（１Ｈ，ｍ）、７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４０】
（実施例５）
Ｎ−［２−（３−メチルピリジン−２−イル）−２−オキソエチル］−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
【０２４１】
【化１８】
2008534567.tif 000020
５Ａ）４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニルトリフルオロメタンスルホナート
４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェノール（１．２ｇ、６ｍｍｏｌ）のピリジン（８ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍｌ）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．５４ｇ、９ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で３時間攪拌した。Ｈ２Ｏでクエンチした後、生成物をヘキサンで抽出し、溶媒を蒸発させ、粗生成物をヘキサンのみからヘキサン／酢酸エチル（９：１）で徐々に溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色の油として、４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニルトリフルオロメタンスルホナート（１．８ｇ、８９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．５９（６Ｈ，ｓ）、７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）
【０２４２】
５Ｂ）１−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）−４−ビニルベンゼン
４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニルトリフルオロメタンスルホナート（実施例５Ａ、１．８０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５０ｍｌ）溶液に、ビニルトリブチルスタンナン（１．８６ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（２．２５ｇ、５３ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１８６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間攪拌し、さらに２８℃で１０時間攪拌した。反応をＨ２Ｏでクエンチし、生成物をヘキサンで抽出した。その後、蒸発させ、ヘキサンで溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色の油として、１−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）−４−ビニルベンゼン（０．８１５ｇ、７２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．５７（６Ｈ，ｓ）、５．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、５．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１６．２Ｈｚ）、７．３８〜７．４７（４Ｈ，ｍ）。
【０２４３】
５Ｃ）エチル２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］シクロプロパンカルボキシラート
１−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）−４−ビニルベンゼン（実施例５Ｂ、０．８ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）、５，１０，１５，２０−テトラフェニル−２１Ｈ，２３Ｈ−ポルフィンＣｏ（ＩＩ）（Ｃｏ（ＴＰＰ））（０．０７５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、および１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０．９２ｇ、１１ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍｌ）溶液に、ジアゾ酢酸エチル（０．６ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で５分間攪拌し、さらに８０℃で１時間攪拌した。その後、蒸発させ、ヘキサンからヘキサン／酢酸エチル（１０：１）で徐々に溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色の油として、エチル２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］シクロプロパンカルボキシラート（１．０ｇ、８９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、１．２５〜１．３５（１Ｈ，ｍ）、１．５５（６Ｈ，ｓ）、１．５５〜１．６４（１Ｈ，ｍ）、１．８７〜１．９４（１Ｈ，ｍ）、２．４７〜２．５４（１Ｈ，ｍ）、４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．１０（２Ｈ，ｄ，ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４４】
５Ｄ）２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
エチル２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］シクロプロパンカルボキシラート（実施例５Ｃ、１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍｌ）溶液に、２Ｎ  ＮａＯＨ（３ｍｌ）とメタノール（３ｍｌ）を添加し、混合物を５０℃で３０分間攪拌した。反応が完了した後、塩基性混合物を２Ｎ  ＨＣｌで酸性にし、生成物を酢酸エチルで抽出し、その後、溶媒を蒸発させて、白色固体として、２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸（０．８２ｇ、９０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７１（Ｍ−Ｈ）−。
【０２４５】
５Ｅ）Ｎ−［２−（３−メチルピリジン−２−イル）−２−オキソエチル］−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
出発材料として２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸（実施例５Ｄ、２５２ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４Ｆに記載の手順を行い、白色固体として、Ｎ−［２−（３−メチルピリジン−２−イル）−２−オキソエチル］−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（８５ｍｇ、２０％）を得た。
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．２６〜１．３３（１Ｈ，ｍ）、１．５６（６Ｈ，ｓ）、１．６４〜１．８２（２Ｈ，ｍ）、２．５０〜２．５３、２．５７（１Ｈ，ｍ）、２．６２（３Ｈ，ｓ）、５．０１（２Ｈ，ｂｒ）、６．５９（１Ｈ，ｂｒ）、７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．３６〜７．４３（３Ｈ，ｍ）、７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４６】
（実施例６）
２−（４−ｔ−ブチルフェニル）−２−メチル−Ｎ−［２−（３−メチルピリジン−２−イル）−２−オキソエチル］シクロプロパンカルボキサミド
【０２４７】
【化１９】
2008534567.tif 000021
出発材料として（４−ｔ−ブチルフェニル）−２−メチルシクロプロパンカルボン酸（２１５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４Ｆに記載の手順を行い、白色固体として、２−（４−ｔ−ブチルフェニル）−２−メチル−Ｎ−［２−（３−メチルピリジン−２−イル）−２−オキソエチル］シクロプロパンカルボキサミド（３０ｍｇ、１０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．３３（９Ｈ，ｓ）、１．３８〜１．４４（ｍ，１Ｈ）、１．５２（３Ｈ，ｓ）、５．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、６．５８（１Ｈ，ｓ）、７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．３６〜７．４１（１Ｈ，ｍ）、７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４８】
（実施例７）
２−（４−ｔ−ブチル−３−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（３−メチルピリジン−２−イル）−２−オキソエチル］シクロプロパンカルボキサミド
【０２４９】
【化２０】
2008534567.tif 000022
７Ａ）４−ｔ−ブチル−３−クロロフェニルトリフルオロメタンスルホナート
４−ｔ−ブチル−３−クロロフェノール（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）のピリジン（８ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍｌ）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．２９ｇ、８．１ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で４時間攪拌した。Ｈ２Ｏでクエンチした後、粗生成物をヘキサンで抽出し、溶媒を蒸発させ、生成物をヘキサンのみからヘキサン／酢酸エチル（９：１）で徐々に溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色の油として、４−ｔ−ブチル−３−クロロフェニルトリフルオロメタンスルホナート（１．７ｇ、９８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．４８（９Ｈ，ｓ）、７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．１Ｈｚ）、７．２９（１Ｈ，ｄ，２．７Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）
【０２５０】
７Ｂ）１−ｔ−ブチル−２−クロロ−４−ビニルベンゼン
４−ｔ−ブチル−３−クロロフェニルトリフルオロメタンスルホナート（実施例７Ａ、１．７ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５０ｍｌ）溶液に、ビニルトリブチルスタンナン（１．８５ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（２．２５ｇ、５３ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．１８６ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間攪拌し、さらに３０℃で２０時間攪拌した。反応をＨ２Ｏでクエンチし、生成物をヘキサンで抽出した。その後、溶媒を蒸発させ、ヘキサンで溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色の油として、１−ｔ−ブチル−２−クロロ−４−ビニルベンゼン（０．７６７ｇ、７４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．４７（９Ｈ，ｓ）、５．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、５．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、６．６２（１Ｈ，Ｊ＝１０．８，１６．２Ｈｚ）、７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．３８（１Ｈ，ｄ，８．１Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ，ｓ）。
【０２５１】
７Ｃ）エチル２−（４−ｔ−ブチル−３−クロロフェニル）シクロプロパンカルボキシラート
１−ｔ−ブチル−２−クロロ−４−ビニルベンゼン（実施例７Ｂ、０．７６７ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、５，１０，１５，２０−テトラフェニル−２１Ｈ，２３Ｈ−ポルフィンＣｏ（ＩＩ）（Ｃｏ（ＴＰＰ））（０．０７９ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、および１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０．９６１ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍｌ）溶液に、ジアゾ酢酸エチル（０．６２３ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で５分間攪拌し、さらに８０℃で１時間攪拌した。その後、溶媒を蒸発させ、ヘキサンからヘキサン／酢酸エチル（１０：１）で徐々に溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色の油として、エチル２−（４−ｔ−ブチル−３−クロロフェニル）シクロプロパンカルボキシラート（０．９７ｇ、８８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．２４〜１．３３（１Ｈ，ｍ）、１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、１．４５（９Ｈ，ｓ）、１．５３〜１．６２（１Ｈ，ｍ）、１．８３〜１．９１（１Ｈ，ｍ）、２．４０〜２．４９（１Ｈ，ｍ）、４．１７（３２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．１Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５２】
７Ｄ）２−（４−ｔ−ブチル−３−クロロフェニル）シクロプロパンカルボン酸
エチル２−（４−ｔ−ブチル−３−クロロフェニル）シクロプロパンカルボキシラート（実施例７Ｃ、０．９７ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３ｍｌ）溶液に、２Ｎ  ＮａＯＨ（６ｍｌ）とメタノール（３ｍｌ）を添加し、混合物を８０℃で３０分間攪拌した。反応が完了した後、塩基性混合物を２Ｎ  ＨＣｌで酸性にし、生成物を酢酸エチルで抽出し、その後、溶媒を蒸発させて、無色の油として、２−（４−ｔ−ブチル−３−クロロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（０．７８９ｇ、９２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５１（Ｍ−Ｈ）−。
【０２５３】
７Ｅ）２−（４−ｔ−ブチル−３−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（３−メチルピリジン−２−イル）−２−オキソエチル］シクロプロパンカルボキサミド
出発材料として２−（４−ｔ−ブチル−３−クロロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（実施例７Ｄ、１２６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４Ｆに記載の手順を行い、白色固体として、２−（４−ｔ−ブチル−３−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（３−メチルピリジン−２−イル）−２−オキソエチル］シクロプロパンカルボキサミド（５５ｍｇ、２９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．２２〜１．２９（ｍ，１Ｈ）、１．４６（９Ｈ，ｓ）、１．６１〜１．８０（２Ｈ，ｍ）、２．４４〜２．５３、２．５１（１Ｈ，ｍ）、２．６２（３Ｈ，ｓ）、５．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、６．６０（１Ｈ，ｂｒ）、６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ，Ｊ＝ｂｒ）、７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．１Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５４】
（実施例８）
２−（４−ｔ−ブチル−３−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−２−オキソエチル］シクロプロパンカルボキサミド
【０２５５】
【化２１】
2008534567.tif 000023
８Ａ）ｔ−ブチル｛２−オキソ−２−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］エチル｝カルバマート
２−ブロモ−３−トリフルオロメチルピリジン（０．８４８ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍｌ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉの１．６Ｍヘキサン溶液を−７８℃で添加し、反応物を３０分間攪拌した。次いで、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）グリシンＮ’−メトキシ−Ｎ’−メチルアミド（０．３４ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍｌ）溶液を−７８℃で添加し、反応物を２時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした後、粗生成物を酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。その後、濾過し、酢酸エチル／ヘキサン（１：４）で溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色固体として、ｔ−ブチル｛２−オキソ−２−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］エチル｝カルバマート（０．１６６ｇ、３５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．４６（９Ｈ，ｓ）、４．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）、５．３５（１Ｈ，ｂｒ）、７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．１Ｈｚ）、８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、８．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）。
【０２５６】
８Ｂ）２−アミノ−１−（３−（トリフルオロメチル−２−ピリジニル）エタノン二塩酸塩
ｔ−ブチル｛２−オキソ−２−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］エチル｝カルバマート（実施例８Ａ、０．０９ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％ＨＣｌメタノール（４ｍｌ）を添加し、混合物を５０℃で２時間攪拌した。混合物を濃縮し、減圧下で乾燥した。得られた２−アミノ−１−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）エタノン二塩酸塩（白色固体）をさらに精製することなく次の反応に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ４．６６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、７．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，７．９Ｈｚ）、８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、９．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）、
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５７】
８Ｃ）２−（４−ｔ−ブチル−３−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−２−オキソエチル］シクロプロパンカルボキサミド
２−（４−ｔ−ブチル−３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（７５ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）溶液に、二塩化オキサリル（８３μｌ、０．９５２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１滴）を添加し、混合物を室温で３０分間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、粗残留物を減圧下で乾燥した。次いで、２−アミノ−１−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）エタノン二塩酸塩（実施例８Ｂ、８８５ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（２２０μｌ、１．２７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）溶液に、上記粗残留物のＣＨ２ＣＨ２（２ｍｌ）溶液を添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、生成物を酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。その後、濾過し、溶媒を蒸発させ、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として、２−（４−ｔ−ブチル−３−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−２−オキソエチルシクロプロパンカルボキサミド（７４ｍｇ、５５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．２６〜１．３５（１Ｈ，ｍ）、１．３６（９Ｈ，ｓ）、１．５５〜１．７６（２Ｈ，ｍ）、２．４６〜２．５３（１Ｈ，ｍ）、４．９６〜４．９９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．３，４．６Ｈｚ）、６．５３（１Ｈ，ｂｒ）、６．７２〜６．８５（２Ｈ，ｍ）、７．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，７．９Ｈｚ）、８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、８．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５８】
（実施例９）
３−（４−ｔ−ブチルフェニル）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［２−（３−メチルピリジン−２−イル）−２−オキソエチル］シクロプロパンカルボキサミド
【０２５９】
【化２２】
2008534567.tif 000024
９Ａ）［３−（４−ｔ−ブチルフェニル）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メチルアセタート
３−（４−ｔ−ブチルフェニル）プロプ−２−エン−１−イルアセタート（６２５ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）の２−メトキシエチルエーテル（１０ｍｌ）溶液に、ＣｌＦ２ＣＯＯＮａ（２．０５ｇ、１３．４５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１９０℃で３０分間攪拌し、その後、さらにＣｌＦ２ＣＯＯＮａ（０．８２ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）を添加した。さらに１５分間攪拌した後、混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと水でクエンチした。生成物を酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサン（１：１０）で溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、［３−（４−ｔ−ブチルフェニル）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メチルアセタート（８０１ｍｇ、定量的収率）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．３１（９Ｈ，ｓ）、２．１０（３Ｈ，ｓ）、２．２２〜２．２８（１Ｈ，ｍ）、２．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１４．７Ｈｚ）、４．２１〜４．３８（２Ｈ，ｍ）、７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。
【０２６０】
９Ｂ）１−［３−（４−ｔ−ブチルフェニル）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メタノール
［３−（４−ｔ−ブチルフェニル）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メチルアセタート（実施例９Ａ、８０１ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍｌ）溶液に、２Ｎ  ＮａＯＨ（５．０ｍｌ）を添加し、混合物を室温で４５分間攪拌した。その後、反応を２Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、生成物を酢酸エチルで抽出した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、酢酸エチル／ヘキサン（１：１０）で溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１−［３−（４−ｔ−ブチルフェニル）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メタノール（３６５ｍｇ、５７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．３１（９Ｈ，ｓ）、２．１６〜２．２５（１Ｈ，ｍ）、２．５４〜２．６３（１Ｈ，ｍ）、３．８３〜３．８９（２Ｈ，ｍ）、７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）。
【０２６１】
９Ｃ）３−（４−ｔ−ブチルフェニル）−２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸
１−［３−（４−ｔ−ブチルフェニル）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メタノール（実施例９Ｂ、１２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のベンゼン（１５ｍｌ）および水（２０ｍｌ）溶液に、ＫＭｎＯ４（２３７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）とｎＢｕ４ＮＢｒ（２６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１５時間攪拌した。その後、反応を２Ｎ  ＨＣｌと酢酸エチルでクエンチし、生成物を酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過および蒸発後、粗残留物をさらに精製することなく次の反応に用いた（１２０．５ｍｇ、粗生成物）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．３１（９Ｈ，ｓ）、２．７〜２．７７（１Ｈ，ｍ）、３．４２〜３．５５（１Ｈ，ｍ）、７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５３（Ｍ−Ｈ）−。
【０２６２】
９Ｄ）３−（４−ｔ−ブチルフェニル）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［２−（３−メチルピリジン−２−イル）−２−オキソエチル］シクロプロパンカルボキサミド
出発材料として３−（４−ｔ−ブチルフェニル）−２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸（実施例９Ｃ、１１８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４Ｆに記載の手順を行い、白色固体として、３−（４−ｔ−ブチルフェニル）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［２−（３−メチルピリジン−２−イル）−２−オキソエチル］シクロプロパンカルボキサミド（３１ｍｇ、１８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．３１（９Ｈ，ｓ）、２．６３（３Ｈ，ｓ）、２．６３〜２．７０（１Ｈ，ｍ）、３．５３〜３．６１（１Ｈ，ｍ）、５．０６（２ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）、６．７９（１Ｈ，ｂｒ）、７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．３７〜７．４２（１Ｈ，ｍ）、７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６３】
（実施例１０）
２−（４−ｔ−ブチル−３−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−オキソエチル］シクロプロパンカルボキサミド
【０２６４】
【化２３】
2008534567.tif 000025
１０Ａ）ｔ−ブチル［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−オキソエチル］カルバマート
１−メチルイミダゾール（３２８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１．５８Ｍヘキサン溶液２．５３ｍｌ、４ｍｍｏｌ）を−７８℃で１０分間かけて添加した。混合物を−７８℃で１時間攪拌した後、ｔ−ブチル｛２−［メトキシ（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝カルバマート（２１８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を−７８℃で反応混合物に滴加し、混合物を３時間攪拌した。次いで、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルに分配し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させて粗残留物を得て、それをヘキサン／酢酸エチル（１：１から３：１）で溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として、ｔ−ブチル［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−オキソエチル］カルバマート（２１５ｍｇ、収率９０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４７（９Ｈ，ｓ）、４．０１（３Ｈ，ｓ）、４．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、５．２２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．０６（１Ｈ，ｓ）、７．１６（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６５】
１０Ｂ）２−アミノ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノン二塩酸塩
ｔ−ブチル［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−オキソエチル］カルバマート（１０８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）と１０％塩酸メタノール溶液（２ｍｌ）の混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を蒸発させ、酢酸エチルから結晶化して、白色固体として、２−アミノ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノン二塩酸塩（９５ｍｇ、定量的収率）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．９７（３Ｈ，ｓ）、４．４０〜４．４５（２Ｈ，ｍ）、７．２６（１Ｈ，ｓ）、７．６９（１Ｈ，ｓ）、８．４３（２Ｈ，ｂｒｓ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１４０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６６】
１０Ｃ）２−（４−ｔ−ブチル−３−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−オキソエチル］シクロプロパンカルボキサミド
２−（４−ｔ−ブチル−３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（９９ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）攪拌溶液に、塩化オキサリル（１５９ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を０℃で添加した。室温で１時間攪拌した後、混合物を真空で蒸発させ、残留物をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解した。上記溶液を２−アミノ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノン二塩酸塩（実施例１０Ｂ、８９ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１６９ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に０℃で添加した。室温で２時間攪拌した後、混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮して粗生成物を得て、それを酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として、２−（４−ｔ−ブチル−３−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−オキソエチル］シクロプロパンカルボキサミド（１１２ｍｇ、収率７５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ６）δ  １．２２〜１．４８（１Ｈ，ｍ）、１．３５（９Ｈ，ｓ）、１．５６〜１．７８（２Ｈ，ｍ）、２．４６〜２．５３（１Ｈ，ｍ）、４．０２（３Ｈ，ｓ）、４．８５〜４．９２（２Ｈ，ｍ）、６．５０（１Ｈ，ｂｒｓ）、６．７０〜６．７２（１Ｈ，ｍ）、６．８２〜６．８７（１Ｈ，ｍ）、７．０８（１Ｈ，ｓ）、７．１７〜７．２５（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６７】
（実施例１１）
２−メチル−Ｎ−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−オキソエチル］−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
【０２６８】
【化２４】
2008534567.tif 000026
２−メチル−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸（８６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）攪拌溶液に、塩化オキサリル（１１４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を０℃で添加した。室温で１時間攪拌した後、混合物を真空で蒸発させ、残留物をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解した。上記溶液を２−アミノ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノン二塩酸塩（６４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１５２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に０℃で添加した。室温で１時間攪拌した後、混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮して粗生成物を得て、それを酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として、２−メチル−Ｎ−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−オキソエチル］−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（５６ｍｇ、収率４６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ６）δ  １．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，８．８Ｈｚ）、１．５４〜１．６０（１０Ｈ，ｍ）、１．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８，８．８Ｈｚ）、４．０２（３Ｈ，ｓ）、４．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、６．４４（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．０８〜７．３０（４Ｈ，ｍ）、７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６９】
（実施例１２）
Ｎ−［２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−オキソエチル］−２−メチル−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
【０２７０】
【化２５】
2008534567.tif 000027
１２Ａ）ｔ−ブチル［２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−オキソエチル］カルバマート
出発材料として１−エチルイミダゾール（３８５ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１０Ａに記載の手順に従い、白色固体として、ｔ−ブチル［２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−オキソエチル］カルバマート（２２４ｍｇ、収率８８％）を得た。
【０２７１】
１２Ｂ）２−アミノ−１−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノン二塩酸塩
ｔ−ブチル［２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−オキソエチル］カルバマート（７６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）と１０％塩酸メタノール溶液（２ｍｌ）の混合物を、実施例１０Ｂに記載の手順に従って処理し、白色固体として、２−アミノ−１−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノン二塩酸塩（６８ｍｇ、定量的収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１５４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７２】
１２Ｃ）Ｎ−［２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−オキソエチル］−２−メチル−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
２−メチル−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸（８６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）攪拌溶液に、塩化オキサリル（１１４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を０℃で添加した。室温で１時間攪拌した後、混合物を真空で蒸発させ、残留物をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解した。上記溶液を２−アミノ−１−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノン二塩酸塩（実施例１２Ｂ、６８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１５２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に０℃で添加した。室温で１時間攪拌した後、混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮して粗生成物を得て、それを酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として、Ｎ−［２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−オキソエチル］−２−メチル−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（７０ｍｇ、収率５５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ６）δ  １．３９〜１．４６（４Ｈ，ｍ）、１．５２〜１．６０（１０Ｈ，ｍ）、１．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，８．１Ｈｚ）、４．４４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）、６．４６（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．１４〜７．３０（４Ｈ，ｍ）、７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７３】
（実施例１３）
２−［３，５−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］−Ｎ−［２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−オキソエチル］シクロプロパンカルボキサミド
【０２７４】
【化２６】
2008534567.tif 000028
１３Ａ）２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール
１，３−ジフルオロ−５−メトキシベンゼン（７ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍヘキサン溶液（３０ｍｌ、４８．６ｍｌ）を−７８℃で３０分間かけて滴加し、混合物を−７８℃で２時間攪拌した。１，１，１−トリフルオロアセトン（６．５ｇ、５８．３ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、混合物を−７８℃で２時間攪拌し、さらに室温で１時間攪拌した。次いで、反応を水でクエンチし、生成物を酢酸エチルで抽出し、それを硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、濾過し、溶媒を蒸発させ、ヘキサン／酢酸エチル（１０：１）で溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色の油として、２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（９．７ｇ、収率７８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．８３〜１．８５（３Ｈ，ｍ）、３．９４（３Ｈ，ｓ）、６．１７（１Ｈ，ｓ）、６．４９〜６．６０（２Ｈ，ｍ）
【０２７５】
１３Ｂ）２−（１−クロロ−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）−１，３−ジフルオロ−５−メトキシベンゼン
２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（実施例１３Ａ、８．７ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）とピリジン（２６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（２５ｍｌ）溶液を７０℃で３時間攪拌した。その後、反応物を真空で濃縮し、水でクエンチした。生成物をヘキサンで抽出し、それを硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、蒸発させて、無色の油として、２−（１−クロロ−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）−１，３−ジフルオロ−５−メトキシベンゼン（８．８４ｇ、収率９４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．２４〜２．２９（３Ｈ，ｍ）、３．８１（３Ｈ，ｓ）、６．４４〜６．５４（２Ｈ，ｍ）
【０２７６】
１３Ｃ）１，３−ジフルオロ−５−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）ベンゼン
２−（１−クロロ−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）−１，３−ジフルオロ−５−メトキシベンゼン（実施例１３Ｂ、８．８４ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）のシクロヘキサン（１００ｍｌ）溶液に、トリメチルアルミニウムの１．０Ｍヘキサン溶液（１２９ｍｌ、１２９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を還流で４時間攪拌した。その後、反応を２Ｎ塩酸水溶液でクエンチし、生成物をヘキサンで抽出、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、溶媒を蒸発させて、無色の油として、１，３−ジフルオロ−５−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）ベンゼン（７．９ｇ、収率９７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．７１（６Ｈ，ｓ）、３．７８（３Ｈ，ｓ）、６．３９〜６．４９（２Ｈ，ｍ）
【０２７７】
１３Ｄ）３，５−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェノール
１，３−ジフルオロ−５−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）ベンゼン（７．９３ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）と三臭化ホウ素の１Ｍジクロロメタン溶液（１５０ｍｌ、１５０ｍｍｏｌ）との混合物を室温で１６時間攪拌した。次いで、反応を水でクエンチし、生成物を酢酸エチルで抽出、それを硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、濾過し、溶媒を蒸発させ、ヘキサン／酢酸エチル（１０：１）で溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、褐色固体として、３，５−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェノール（７．７９ｇ、定量的収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．７１（６Ｈ，ｓ）、５．２７（１Ｈ，ｂｒｓ）、６．３６〜６．５０（２Ｈ，ｍ）
【０２７８】
１３Ｅ）３，５−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニルトリフルオロメタンスルホナート
３，５−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェノール（実施例１３Ｄ、４５６ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）と４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍｌ）およびジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（６４３ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、混合物を０℃で３時間攪拌した。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈し、２Ｍ塩酸水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮して粗生成物を得て、それを酢酸エチル／ヘキサン（１：１０）で溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色の油として、３，５−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニルトリフルオロメタンスルホナート（４４０ｍｇ、収率６２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．７５〜１．７７（６Ｈ，ｍ）、６．８６〜６．９５（２Ｈ，ｍ）
【０２７９】
１３Ｆ）５−エテニル−１，３−ジフルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）ベンゼン
３，５−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニルトリフルオロメタンスルホナート（４４０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍｌ）溶液に、ビニルトリブチルスタンナン（４５０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（５００ｍｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４１ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で２時間攪拌した。反応を水でクエンチし、生成物をヘキサンで抽出した。その後、溶媒を蒸発させ、ヘキサンで溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色の油として、ビニルトリブチルスタンナンを含む５−エテニル−１，３−ジフルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）ベンゼン（粗生成物８２９ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ５．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ）、６．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ）、６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１７．８Ｈｚ）、７．１４〜７．２２（２Ｈ，ｍ）
【０２８０】
１３Ｇ）エチル２−［３，５−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］シクロプロパンカルボキシラート
粗５−エテニル−１，３−ジフルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）ベンゼン（実施例１３Ｆ、８２９ｍｇ）、５，１０，１５，２０−テトラフェニル−２１Ｈ，２３Ｈ−ポルフィンＣｏ（ＩＩ）（Ｃｏ（ＴＰＰ））（２４ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、および１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（４８４ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍｌ）溶液に、ジアゾ酢酸エチル（２６２ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で１時間攪拌した。次いで、反応物を濃縮し、粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーカラムにかけ、徐々にヘキサンからヘキサン／酢酸エチル（１０：１）で溶出し、黒色の油として、ビニルトリブチルスタンナンを含む粗エチル２−［３，５−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］シクロプロパンカルボキシラートを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．８８〜１．９３（１２Ｈ，ｍ）、２．４０〜２．４７（１Ｈ，ｍ）、４．１４〜４．２０（２Ｈ，ｍ）、６．５７〜６．６６（２Ｈ，ｍ）
【０２８１】
１３Ｈ）２−［３，５−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
ビニルトリブチルスタンナンを含む粗エチル２−［３，５−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］シクロプロパンカルボキシラートのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍｌ）溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）とメタノール（５ｍｌ）を添加し、混合物を室温で６時間攪拌した。反応が完了した後、塩基性混合物をジエチルエーテルで洗浄し、分離した水層を２Ｍ塩酸水溶液で酸性にし、生成物を酢酸エチルで抽出し、その後、溶媒を蒸発させて、白色固体として、２−［３，５−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸（１９８ｍｇ、３段階で収率５４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０７（Ｍ−Ｈ）−。
【０２８２】
１３Ｉ）２−［３，５−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］−Ｎ−［２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−オキソエチル］シクロプロパンカルボキサミド
２−［３，５−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸（実施例１３Ｈ、６１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（０．５ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）（９０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１４ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）、および２−アミノ−１−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノン二塩酸塩（実施例１２Ｂ、３１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、反応を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、生成物を酢酸エチルで抽出し、それを硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、濾過し、溶媒を蒸発させ、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として、２−［３，５−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］−Ｎ−［２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−オキソエチル］シクロプロパンカルボキサミド（３６ｍｇ、収率４１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ６）δ  １．２４〜１．２８（１Ｈ，ｍ）、１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．６０〜１．７５（８Ｈ，ｍ）、２．４４〜２．５１（１Ｈ，ｍ）、４．４４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、６．５６（１Ｈ，ｂｒｓ）、６．６０〜６．６８（２Ｈ，ｍ）、７．１６〜７．２０（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８３】
上述のすべての実施例を上述のヒトＶＲ１アンタゴニストアッセイ法で試験し、その結果を以下の表に示す。
【０２８４】
【表１】
2008534567.tif 000029
【国際調査報告】
2008534567.tif 000034
2008534567.tif 000035
2008534567.tif 000036