(57)【要約】  装置は、ポンプ（１５８、１６１、１６２）、圧力室（１６７、１７１）、容器（１６５）、流れセンサ（１６３、１６４）、流れチャネル（５０）、およびカートリッジでの流体動作を有するマイクロ流体回路を含む、使い捨て可能なサイトメータカートリッジ（１４）を有する。回路は、チップ、カード、またはカートリッジ（１４）に埋め込まれる中間ポンプ（１３７）および中間弁（１３８）を含むことができる。装置は、血液または対象の他の流体の複数の検出、解析、および識別能力を有することができる。試験されるべき試料は、使い捨て可能なマイクロ流体カートリッジに入れられることができ、使い捨て可能なマイクロ流体カートリッジは、次に、手で保持可能または可搬サイトメータ機器（１２）に挿入可能である。この装置は、生物学戦剤検出、水解析、環境検査、血液学、ならびに他の臨床および研究分野で有意な適用を有することができる。
2008539425.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
カートリッジと、
前記カートリッジ内に位置している静電作動弁と、
前記静電作動弁に接続された制御装置とを備える流れ制御システム。
【請求項２】
前記静電作動弁は、中間弁（ｍｅｓｏｖａｌｖｅ）である請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
カートリッジと、
前記カートリッジ内に位置しているポンプと、
前記ポンプに接続された制御装置とを備える流れ制御システム。
【請求項４】
前記ポンプは、二方向ポンプである請求項３に記載のシステム。
【請求項５】
前記ポンプおよび前記制御装置に接続された流れセンサをさらに備える請求項３に記載のシステム。
【請求項６】
前記ポンプは、液体ポンプであり、
前記流れセンサは、液体流れセンサである請求項５に記載のシステム。
【請求項７】
前記ポンプは、気体ポンプである請求項５に記載のシステム。
【請求項８】
前記ポンプは、静電作動ポンプである請求項７に記載のシステム。
【請求項９】
気体ポンプに接続された容器をさらに備える請求項８に記載のシステム。
【請求項１０】
前記容器および前記制御装置に接続された流れセンサをさらに備える請求項９に記載のシステム。
【請求項１１】
前記ポンプに接続された緩衝装置と、
前記緩衝装置に接続された容器とをさらに備える請求項３に記載のシステム。
【請求項１２】
前記容器に接続された流れセンサをさらに備える請求項１１に記載のシステム。
【請求項１３】
前記ポンプは、気体ポンプであり、
前記容器は、液体容器である請求項１２に記載のシステム。
【請求項１４】
前記ポンプに接続された圧力室と、
前記圧力室に接続された容器とをさらに備える請求項３に記載のシステム。
【請求項１５】
前記圧力室は、
前記制御装置に接続された入口弁と、
逃がし弁とを備える請求項１４に記載のシステム。
【請求項１６】
前記ポンプは、静電作動ポンプであり、
前記弁は、静電作動弁である請求項１５に記載のシステム。
【請求項１７】
前記液体容器および前記制御装置に接続された液体流れセンサをさらに備える請求項１５に記載のシステム。
【請求項１８】
前記ポンプおよび前記制御装置に接続された圧力室と、
前記圧力室に接続された液体容器とをさらに備える請求項３に記載のシステム。
【請求項１９】
前記カートリッジは、１０ｍｍ未満の厚みおよび１５０ｃｍ２未満の面積を有する請求項１８に記載のシステム。
【請求項２０】
前記圧力室は、
前記制御装置に接続された入口弁と、
前記制御装置に接続された圧力センサとをさらに備える請求項１８に記載のシステム。
【請求項２１】
前記容器および前記制御装置に接続された流れセンサをさらに備える請求項２０に記載のシステム。
【請求項２２】
前記ポンプと前記圧力室との間に接続された緩衝装置さらに備える請求項２１に記載のシステム。
【請求項２３】
前記ポンプは、気体ポンプであり、
前記容器は、液体容器である請求項２２に記載のシステム。
【請求項２４】
前記ポンプは、静電作動ポンプであり、
前記弁は、静電作動弁である請求項２３に記載のシステム。
【請求項２５】
前記流れセンサは、前記カートリッジから外れて位置する請求項２１に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、現在、米国特許第６５９７４３８Ｂ１号である、２０００年８月２日に出願された米国特許出願第０９／６３０９２４号の一部継続出願である、２００２年１１月２６日に出願された米国特許出願第１０／３０４７７３号の一部継続出願であり、その利益を主張する。また本出願は、現在、米国特許第６８３７４７６号である、２００２年６月１９日に出願された米国特許出願第１０／１７４８５１号の分割出願である、２００４年１１月３日に出願された米国特許出願第１０／９８０６８５号の一部継続出願であり、その利益を主張する。また本出願は、現在、米国特許第６５６８２８６Ｂ１である、２０００年６月２日に出願された米国特許出願第０９／５８６０９３号の分割出願である、２００３年１月１０日に出願された米国特許出願第１０／３４０２３１号の一部継続出願であり、その利益を主張する。上述の全ての特許文献は、参照によって本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、参照によって本明細書に組み込まれる、名称「Ｍｅｓｏｖａｌｖｅ  Ｍｏｄｕｌａｔｏｒ」のＣａｂｕｚらによる、２００５年１月２８日に出願された米国特許出願第１０／９０５９９５号に関連する。また、本発明は、参照によって本明細書に組み込まれる、名称「Ｍｅｄｉａ  Ｉｓｏｌａｔｅｄ  Ｅｌｅｃｔｒｏｓｔａｔｉｃａｌｌｙ  Ａｃｔｕａｔｅｄ  Ｖａｌｖｅ」のＣａｂｕｚらによる、２００４年１２月２１日に出願された米国特許出願第１１／０１８７９９号に関連する。これらの出願は、本発明を所有する同一の企業体によって所有される。
【０００３】
本発明は、また、名称「Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  Ｆｌｏｗ  Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ」のＣａｂｕｚらによる、２００３年４月１５日に発行された米国特許第６５４９２７５Ｂ１号、名称「Ｆｌｕｉｄ  Ｄｒｉｖｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  Ｆｌｏｗ  Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ」のＣａｂｕｚらによる、２００２年５月７日に発行された米国特許第６３８２２２８Ｂ１号、名称「Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  Ｆｌｏｗ  Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ」のＦｒｉｔｚによる、２００４年３月２日に発行された米国特許第６７００１３０Ｂ１号、名称「Ｅｌｅｃｔｒｏｓｔａｔｉｃａｌｌｙ  Ａｃｔｕａｔｅｄ  Ｐｕｍｐ  ｗｉｔｈ  Ｅｌａｓｔｉｃ  Ｒｅｓｔｏｒｉｎｇ  Ｆｏｒｃｅｓ」のＣａｂｕｚらによる、２００４年５月４日に発行された米国特許第６７２９８５６Ｂ２号、名称「Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｍｉｃｒｏａｃｔｕａｔｏｒ  Ａｒｒａｙ  ｗｉｔｈ  Ｍａｃｒｏｓｃｏｐｉｃ  Ｆｏｒｃｅ  ａｎｄ  Ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ」のＣａｂｕｚらによる、２００１年７月３日に発行された米国特許第６２５５７５８Ｂ１号、名称「Ａｄｄｒｅｓｓａｂｌｅ  Ｖａｌｖｅ  Ａｒｒａｙｓ  ｆｏｒ  Ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎａｌ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｏｒ  Ｆｌｏｗ  Ｃｏｎｔｒｏｌ」のＯｈｎｓｔｅｉｎらによる、２００１年６月５日に発行された米国特許第６２４０９４４Ｂ１号、名称「Ｄｕａｌ  Ｄｉａｐｈｒａｇｍ，  Ｓｉｎｇｌｅ  Ｃｈａｍｂｅｒ  Ｍｅｓｏｐｕｍｐ」のＨｅｒｂらによる、２００１年１月３０日に発行された米国特許第６１７９５８６Ｂ１号、および名称「Ｅｌｅｃｔｒｏｓｔａｔｉｃａｌｌｙ  Ａｃｔｕａｔｅｄ  Ｍｅｓｏｐｕｍｐ  Ｈａｖｉｎｇ  ａ  Ｐｌｕｒａｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｅｌｅｍｅｎｔａｒｙ  Ｃｅｌｌｓ」のＣａｂｕｚによる、１９９８年１１月１７日に発行された米国特許第５８３６７５０号に関連し、これら全ては、参照によって本明細書に組み込まれる。これらの特許は、本発明を所有する同一の企業体によって所有される。
【背景技術】
【０００４】
本発明は、全体としてフローサイトメータに関する。より詳細には、本発明は、流れストリーム内の微視的な生物学粒子または構成要素の光学特性を検知するための、可搬フローサイトメータに関連する。
【０００５】
フローサイトメトリは、粒子または構成要素の所定の光学特性を検知することによって、微視的な生物学粒子または構成要素の所定の物理的および化学的な特性を決定するために使用される技術である。これを行うために、例えば、粒子は、流体力学的収束を利用してシース流体内の単一の列として配列されることができる。粒子は、次に、光ビームによって個別に応答させられる。各粒子は、光ビームを散乱し、散乱プロファイルを生成する。散乱プロファイルは、しばしば、異なる散乱角度での光強度を測定することによって識別される。各粒子の所定の物理的および／または化学的特性は、次に散乱プロファイルから決定されることができる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
フローサイトメトリは、いくつかの例を挙げれば、血液学、免疫学、遺伝学、食品科学、薬理学、微生物学、寄生虫学、腫瘍学、生物学薬剤検出、および環境科学を含む広範な適用分野で現在使用されている。市販で入手可能な多くのフローサイトメータシステムに課せられる制限は、それらが、中央実験室環境のような施設に置かなければならない比較的大きなベンチトップ機器であることにある。したがって、そのようなフローサイトメータの使用は、しばしば、遠い出先での、つまりはそういった場所での連続する血液学監視のための利用には適していない。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、家庭または現地などの遠隔場所で使用可能である、非常に小型化された可搬または着用可能な装置（例えば、サイトメータ）を提供することによって、当技術の多くの欠点を解消することができる。装置は、流体デバイスを内蔵することもでき、また、使い捨てカートリッジ、チップ、またはカードに記録する形で動作情報を内蔵することもできる。さらに、カートリッジの外部に光学および電気インタフェースを取り付けることもできる。かかる装置は、詳細な個々の血液学的評価を提供しかつ統計傾向を明らかにすることによって、患者の健康管理を改善することを助けることができる。早期の感染を検知することによって、感染症は、より容易に治療可能であり得る。装置は、様々な環境および工業領域における適用など、非医療適用でも使用することができる。
【０００８】
軍事適用において、装置は、生物学薬剤による感染のより早期の検出を提供することによって、生物を守ることに助力を与えることができる、本発明の可搬の小型化されたサイトメータとすることができる。生物学科学における拡大した活動において、危険な生物学薬剤に偶然露呈される確率が増していることが知られている。そのような薬剤の製造が容易であることは、テロリスト、地域勢力、または発展途上国によるそれらの使用の重大な脅威も強める。生物学戦を禁止する国際的な合意による保護が欠如していること、および、それらの合意が守られていなかったであろうと考えざるを得ないことが、生物学的防御のための高い能力の必要性を強める。曝露後の感染の兆しの検出はもちろんのこと、曝露前における病原体薬剤の検出は、生物学戦における有効な保護を確実にするために協働して行うことができる。
【０００９】
抗原に対する身体の自然防御の一部として、白血球の計数は、感染の始まりで増大する。好中球、リンパ球、単球、好酸球、および好塩基球を含むいくつかのタイプの白血球が存在する。リンパ球は、侵入物を攻撃しかつ好中球および大食球による破壊のためにそれらを標識付ける抗体を生成する。慢性疾患（結核または癌など）がない個人において、全体の白血球の計数におけるリンパ球のパーセンテージの増大は、ウイルス感染の指標である。他方、好中球のパーセンテージの増大は、発達するバクテリア感染の指標である。好中球およびリンパ球の計数を知ることにより、明らかな感染の兆候を知ることができ、それがウイルスによるものか、またはバクテリアによるものかという、原因間の差別を知ることもできる。
【００１０】
バチルス炭疸熱などのいくつかのバクテリア薬剤からの感染の最初の臨床兆候は、１日から６日後に現れる。９９パーセントの場合、炭疸熱からの兆候を示す患者は、治療することができず、ほぼ死亡する。しかしながら、最初の兆候が現れる前に治療が行われると、ほとんどの患者は、治療が成功する。したがって、兆候が現れる前に、血液学的異常性に関する早期の警報を提供すること、および、可能性がある治療行為を提供することが、非常に望ましい。多くの場合、そのような早期の警報および治療は、多くの患者に関する結果を大いに改善することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明の例示的な実施例において、可搬の小型化されたサイトメータは、血液試料などの流体試料における選択された粒子の識別および／または計数のために提供されることができる。１つの例示的な小型化された可搬サイトメータは、流体試料を受けるための流体受容器を含む。１つ以上の容器は、溶解およびシース流体などの支持流体を格納するために提供される。多くの市販の流れサイトメータシステムにとって、正確な流体駆動システムが、流体に正確な圧力を提供するために使用される。この解決方法の問題は、正確な流体駆動システムは、嵩張り、複雑であることがあり、著しい電力を必要とすることである。
【００１２】
これらの問題の多くを避けるために、例示的な実施例においては、閉鎖ループ帰還経路によって制御される非精密な流体駆動装置が使用される。非精密な流体駆動装置は、流体受容器および様々な支持流体容器に結合され、試料流体および支持流体に個別の圧力を印加する。試料流体および支持流体の速度を制御するために、１つ以上の弁は、流体駆動装置に結合される。弁は、非精密な流体駆動装置によって試料流体および支持流体に印加される非精密な圧力を調整するために使用される。
【００１３】
帰還ループを完成するために、流れセンサは、試料流体および支持流体の流体速度を測定すべく流体駆動装置の下流側に設けられる。制御装置またはプロセッサは、流れセンサから信号を受け、試料流体および支持流体の所望の流体速度が達成されるように適切な弁を調整する。流れセンサは、好ましくは熱風速計タイプの流れセンサである。
【００１４】
例示的な一実施例において、非精密な流体駆動装置は、手動で給電される。手動で給電される流体駆動装置は、例えば逆止め弁（check valve）を有するバルブ（bulb、球状部材）またはプランジャを含むことができる。いずれの場合でも、手動で生成される圧力は、好ましくは第１の圧力室に提供される。第１の弁が、第１の圧力室の圧力を第２の圧力室へ制御可能に解放するために設けられる。第２の弁を、第２の圧力室の圧力を制御可能に放出するために第２の圧力室に設けてもよい。制御装置は、下流側流体ストリームにおける流体流れが第１の所定値未満に低下するとき、第１の弁を開放し、かつ下流側流体ストリームにおける流体流れが第２の所定値を超えて増大するとき、第２の弁を開放する。各弁は、好ましくは、個別にアドレス可能かつ制御可能な静電作動マイクロ（微小）弁を配列したものである。
【００１５】
制御された試料流体および支持流体は、流体回路に提供される。流体回路は、流体力学的収束を実行することができ、それによって、所望の粒子が、シース流体に囲まれたコアストリームに沿う単一の配列となる。１つ以上の光源または光源構成が、流れストリームを通る光を提供し、１つ以上の光検出器または光検出器装置が、流れストリームにおける粒子の散乱プロファイルおよび蛍光を検出する。装置が、１つ以上の光源および／または１つ以上の光検出器を有することができる。装置が、単一の光デバイスまたは要素あるいはそのようなアイテムの複数の配列（アレイ）を含むことができる。処理ブロックが、コアストリームにおいて選択された粒子を識別および／または計数するために、光検出器からの出力信号を使用する。
【００１６】
小型化された可搬サイトメータは、個人に適切にかつ快適に「着用可能」であるように十分に小さいハウジング内に設けることができる。本発明の一例示的な実施例において、ハウジングは、腕時計より小さい寸法にされる。着用可能なハウジングは、ベース、カバー、およびベースをカバーに固定する蝶番を含むことができる。非精密な流体駆動装置および調整弁が、カバーに組み込まれることができ、一方、流体容器、流れセンサ、および流体回路は、ハウジング内に挿入される取り外し可能なカートリッジ（またはしばしば「カード」と呼ばれる）に組み込まれることができる。流体回路は、液体試料を希釈し、赤血球の溶解を実行し、かつ流れおよびコアストリーム形成のための流体力学的な収束を実行することができる。光源は、ベースまたはカバーのいずれかに位置づけることができ、取り外し可能なカートリッジの流れストリームと整合させることができる。光検出器は、好ましくは、一般に光源に対向して設けられる。プロセッサおよび電池は、ハウジングのベースまたはカバーのいずれかに設けることができる。
【００１７】
光源は、第１の光源軸に沿った１つの第１の光源または第１の光源の直線配列を含むことができる。第１の光源軸は、流れストリームの中心軸に対して回転されることができる。レンズは、コアストリーム内の粒子に光を収束するために、各光源に隣接して設けることができる。一つの検出器または一組の光検出器は、次に、光源または各光源とインラインに配置されることができる。そのように配置することにより、例えば、流れストリーム内でコアストリームの整合位置を決定したり、コアストリームの幅を決定することができる。粒子のコアストリームが、適正に整合されないなら、制御装置は、コアストリームを整合させるために、試料流体または１つの支持流体の流体速度を調整することができる。光検出器または一組の光検出器は、各粒子の速度および寸法ならびに粒子の数を検出するために使用することもできる。
【００１８】
他の光源または一組の光源は、第２の光源軸に沿って設けることができる。レンズは、コアストリーム内の粒子に光を収束するために、各光源に隣接して設けることができる。一つの第２の検出器または一組の第２の光検出器は、次に、流れストリーム内の選択された粒子によって生成される小角度散乱（Ｓｍａｌｌ  Ａｎｇｌｅ  Ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ（ＳＡＬＳ））を測定するために、各光源のインライン位置の片側に配置することができる。
【００１９】
一つの第２の光源または一組の第２の光源は、流れストリーム内の粒子の飛行時間または速度を決定するために、第１組の光源とともに使用することもできる。粒子の速度を知ることによって、流体駆動装置によって引き起こされる流量におけるわずかな変動は、制御装置によって最小化する、または取り除かれることができる。
【００２０】
一つの第３の光源または一組の第３の光源は、第３の光源軸に沿って設けられることができる。レンズは、流れストリームにコリメートされた光を提供するために、各光源に隣接して設けられることができる。１つまたは複数の環状光検出器は、次に、流れストリーム内の選択された粒子によって生成される前方角度散乱（Ｆｏｒｗａｒｄ  Ａｎｇｌｅ  Ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ（ＦＡＬＳ））を測定するために、１つまたは複数の光源と対向して配置されることができる。各第１、第２、および第３の光源または一組の光源は、共通基板上に製造された垂直空洞表面発光レーザ（Ｖｅｒｔｉｃａｌ  Ｃａｖｉｔｙ  Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｅｍｉｔｔｉｎｇ  Ｌａｓｅｒ（ＶＣＳＥＬ））などのレーザの配列を含むことができる。各第１、第２、および第３の検出器または一組の検出器は、ｐ−ｉ−ｎ光ダイオード、集積ＦＥＴ回路を有するＧａＡｓ光ダイオード、共振空洞光検出器（Ｒｅｓｏｎａｎｔ  Ｃａｖｉｔｙ  Ｐｈｏｔｏ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ（ＲＣＰＤ））、または任意の他の適切な光検出器を含むことができる。
【００２１】
選択された粒子は、好ましくは、好中球および／またはリンパ白血球である。各粒子の散乱プロファイルを検査することによって、本発明の小型化された可搬サイトメータは、血液試料内の好中球およびリンパ球を識別しかつ計数し、かつウイルスとバクテリア原因との差異で明らかな感染警告を提供する。
【００２２】
本発明の他の観点においては、様々な白血球をさらに識別しかつ解析するために蛍光を使用する。抗体は、特定の白血球に関連づけられる。抗体は、それらに付けられた標識またはタグを有する。これら白血球は、それら関連づけられた標識またはタグが蛍光を発しかつ光を放出させる光に当てられることができる。光は、収集され、必要に応じてフィルタリングされ、かつ１つ以上の光検出器に向けられることができる。この検出は、とりわけ白血球および血液ベースの蛋白質の特定の下位分類を識別しかつ監視するために使用されることができる。
【００２３】
この小型化された可搬サイトメータは、２つの光学検出、すなわち散乱および蛍光サブシステムを有することができる。その小型化された可搬サイトメータは、低電力電子システム、小型流体駆動システムも有し、直接／処理されていない血液試料および使い捨て可能なマイクロ流体カートリッジを使用することができる。
【００２４】
図１は、本発明による例示的な小型化された可搬サイトメータの斜視図である。サイトメータは、全体的に１０で示され、かつハウジング１２および取り外し可能または置き換え可能なカートリッジ１４を含む。例示的なハウジング１２は、ベース１６、カバー１８、およびベース１６をカバー１８に取り付ける蝶番２０を含む。ベース１６は、サイトメータの動作のための光学機器および必要な電子機器に関連づけられる光源２２ａおよび２２ｂを含む。カバー１２は、手動加圧要素、制御マイクロ弁を有する圧力室、および関連づけられる光学機器を有する光検出器２４ａおよび２４ｂを含む。
【００２５】
取り外し可能なカートリッジ１４は、好ましくは、試料収集口３２を介して試料流体を受ける。蓋３８は、取り外し可能なカートリッジ１４が使用されないとき、試料収集口３２を保護するために使用されることができる。取り外し可能なカートリッジ１４は、血液希釈、赤血溶解剤、およびコア形成のための流体力学的収束を実行することができる。取り外し可能なカートリッジ１４は、そのいくつかが、エッチングされたチャネルを有する積層された構造を使用して製造される、Ｍｉｃｒｏｉｃｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから利用可能な流体回路に類似して構成されることができる。
【００２６】
取り外し可能な構造またはカートリッジ１４は、カバー１８が開放位置にあるとき、ハウジングに挿入される。取り外し可能なカートリッジ１４は、機器の異なる部品間の整合および結合を提供することを助ける、ベース１６内に位置合わせピン２８ａおよび２８ｂを受けるための孔２６ａおよび２６ｂを含むことができる。取り外し可能なカートリッジ１４は、また好ましくは、光源２２ａおよび２２ｂならびに光検出器２４ａおよび２４ｂの配列と整合する透明流れストリーム窓３０ａおよび３０ｂを含む。カバーが閉鎖位置へ移動され、かつシステムが加圧されるとき、カバー１８は、それぞれ圧力提供口３６ａ、３６ｂ、および３６ｃを介して、取り外し可能なカートリッジ１４内の圧力受容口３４ａ、３４ｂ、および３４ｃに制御された圧力を提供する。
【００２７】
試験を開始するために、カバー１８は、持ち上げられ、新たなカートリッジ１４は、ベース１６上に配置されかつ整合される。血液試料は、試料収集器３２内に導入される。カバー１８は、閉鎖され、システムは、手動で加圧される。一旦加圧されると、機器は、白血球サイトメータ測定を実行する。取り外し可能なカートリッジ１４は、血液希釈、赤血球溶解剤、およびコア形成のための流体力学的収束を提供することができる。光源２２ａおよび２２ｂ、光検出器２４ａおよび２４ｂ、ならびにこれらに関連する制御および処理電子機器は、光散乱蛍光信号に基づき白血球の区別および計数を実行することができる。ハウジング１２のために蝶番構造を使用するより、滑動カートリッジスロットまたは任意の他の適切な構造が、使用されることができることが想定される。
【００２８】
図２は、図１の例示的な可搬サイトメータの概略図である。上述のように、ベース１６は、光源２２ａおよび２２ｂ、サイトメータの動作のための関連光学機器ならびに必要な制御および処理電子機器４０を含むことができる。ベース１６は、サイトメータを給電するための電池４２も含むことができる。カバー１２は、手動加圧要素４４、制御マイクロ弁を有する圧力室４６ａ、４６ｂ、および４６ｃ、ならびに関連光学機器を有する光検出器２４ａおよび２４ｂを有して示される。
【００２９】
取り外し可能なカートリッジ１４は、試料収集器口３２を介して試料流体を受けることができる。カバー１８によって加圧されると、取り外し可能なカートリッジ１４は、本発明のデバイス内で、血液希釈、赤血球溶解、およびコア形成のための流体力学的収束を行うことができる。コアは、一旦形成されると、図１の流れストリーム窓３０ａおよび３０ｂを通過する流れストリーム経路５０の下に設けられることができる。光源２２ａおよび２２ｂならびにベース内の関連光学機器は、流れストリーム窓３０ａおよび３０ｂを介してコアストリームを通る光を提供する。光検出器２４ａおよび２４ｂならびに関連する光学機器は、それぞれ流れストリーム窓３０ａおよび３０ｂを介して、コアからの散乱光および非散乱光を受ける。制御装置またはプロセッサ４０は、検出器２４ａおよび２４ｂからの出力信号を受け、コアストリーム内に存在する選択された白血球を区別し、識別し、かつ計数する。
【００３０】
取り外し可能なカートリッジ１４は、各流体の速度の制御を助けるために流体制御ブロック４８を含むことができる。例示される実施例において、流体制御ブロック４８は、様々な流体の速度を検知するための流れセンサを含み、制御装置またはプロセッサ４０へ速度を報告する。制御装置またはプロセッサ４０は、次に、所望の圧力およびしたがってサイトメータの適正な動作の所望の流体速度を達成するために、圧力室４６ａ、４６ｂ、および４６ｃに関連づけられたマイクロ弁を調整することができる。
【００３１】
血液または他の生物学的廃棄物は、病気を蔓延させることがあるので、取り外し可能なカートリッジ１４は、好ましくは、流れストリーム窓３０ａおよび３０ｂの下流側に廃棄物容器５２を有するものとする。廃棄物容器５２は、取り外し可能なカートリッジ１４内の流れストリームの流体を受けかつ格納する。試験が完了すると、取り外し可能なカートリッジは、取り除かれ、かつ好ましくは生物学的廃棄物に適合可能な容器内に処分される。
【００３２】
図３は、カバー１８がまだ押し下げられていない状態における図２のサイトメータを示すより詳細な概略図である。図４は、カバーが押し下げられた状態における図２のサイトメータを示すより詳細な概略図である。カバー１８は、手動加圧要素４４、圧力室４６ａ、４６ｂ、および４６ｃ、ならびに全体的に６０で示される制御マイクロ弁を有している。光源および検出器は、これらの図には示されていない。
【００３３】
各流体の１つがそれぞれ加圧されるところの３つの圧力室４６ａ、４６ｂ、および４６ｃが存在する。例示的な実施例において、圧力室４６ａは、血液試料容器６２に圧力を与え、圧力室４６ｂは、溶解剤容器６４に圧力を与え、かつ圧力室４６ｃは、シース容器６６に圧力を与える。各圧力室４６ａ、４６ｂ、および４６ｃの寸法および形状は、所望の圧力特徴を対応する流体に与えるために合わせて作ることができる。
【００３４】
圧力室４６ａは、第１の圧力室７０および第２の圧力室７２を含む。第１の弁７４は、第１の圧力室７０内の圧力を第２の圧力室７２へと制御可能に解放するために、第１の圧力室７０と第２の圧力室７２との間に設けられる。第２の圧力室７２と流体連通する第２の弁７６は、第２の圧力室７２内の圧力を制御可能に放出する。各弁は、好ましくは、例えば参照によって本明細書に組み込まれる、名称「Ａｄｄｒｅｓｓａｂｌｅ  Ｖａｌｖｅ  Ａｒｒａｙｓ  ｆｏｒ  Ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎａｌ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｏｒ  Ｆｌｏｗ  Ｃｏｎｔｒｏｌ」の同時係属米国特許出願第０９／４０４５６０号に記載されるように、個別にアドレス可能および制御可能な静電作動マイクロ弁の配列である。圧力室４６ｂおよび４６ｃは、それぞれ溶解剤容器６４およびシース容器６６に印加される圧力を制御するための類似する弁を含む。代わりに、各弁は、制御された「有効」流れまたは漏洩レートを達成するために、制御可能なデューティサイクルでパルス変調された静電作動マイクロ弁の配列とすることができる。
【００３５】
取り外し可能なカートリッジ１４は、カバー１８から制御された圧力を受けるために圧力受け口３４ａ、３４ｂ、および３４ｃを有する。制御された圧力は、図示するように、血液容器６２、溶解剤容器６４、およびシース容器６６に与えられる。溶解剤容器６４およびシース容器６６は、好ましくは、取り外し可能なカートリッジ１４が使用のために出荷される前に、充填される。一方、血液容器６２は、試料収集口３２から充填される。血液試料は、試料収集口３２に与えられることができ、毛細管作用を介して、血液試料は、血液容器６２に吸い込まれる。いったん血液試料が血液容器６２内に入ると、カバー１８を閉鎖することができ、システムを加圧することができる。
【００３６】
流れセンサは、流体力学的収束の前に、各流体とインラインで、すなわち整合した状態で設けられることができる。各流れセンサ８０、１００、および１０２は、対応する流体の速度を測定することができる。流れセンサは、熱風速計タイプの流れセンサおよび／またはマイクロブリッジタイプの流れセンサであり得る。マイクロブリッジタイプの流れセンサは、例えば、全て参照によって本明細書に組み込まれる、米国特許第４４７８０７６号、米国特許第４４７８０７７号、米国特許第４５０１１４４号、米国特許第４６５１５６４号、米国特許第４６８３１５９号、および米国特許第５０５０４２９号に記載される。各流れセンサ８０、１００、および１０２からの出力信号は、制御装置またはプロセッサ４０に与えられる。
【００３７】
制御装置またはプロセッサ４０は、血液試料の速度が第１の所定値未満に低下すると、第１の弁７４を開放し、かつ血液試料の速度が第２の所定値を超えて増大すると、第２の弁７６を開放する。弁８４、８６、９４、および９６は、溶解剤およびシース流体の速度を制御するのと類似する方法で動作する。
【００３８】
動作中に、また、システムを加圧するために、手動の加圧要素４４が押し下げられる。図示実施例において、手動の加圧要素４４は、３つのプランジャを含み、各プランジャは、第１の圧力室の対応する１つで受けられる。プランジャは、第１の圧力室内の比較的高い非精密な圧力を生成する。より低い、制御された圧力は、二次室内への制御可能な漏洩を生じさせる第１の弁７０、８４、および９４を開放することによって二次室に構築される。高すぎる圧力が二次圧力室に構築されるなら、対応する通気弁７６、８６、および９６は、圧力を放出するために開放される。
【００３９】
カバー１８を閉鎖すると、通常開放の第１の弁７４、８４、および９４が閉鎖され、一方、通気弁７６、８６、および９６は開放される。所定の圧力Ｐが、第１の圧力室で達成されるとき、通気弁７６、８６、および９６が閉鎖され、第１の弁７４、８４、および９４は、二次圧力室でより低い圧力Ｐ’を構築するために開放される。二次圧力室内の制御された圧力は、血液、溶解剤、およびシースのために流体流れを生成すべく、取り外し可能なカートリッジ１４の流体回路に必要な圧力を与える。流体流れの速度は、次に、下流側の流れセンサ８０、１００、および１０２によって測定される。各流れセンサは、対応する第１の弁および通気弁の動作を制御することにより各流体に関して所望の一定流量を提供するように、制御装置またはプロセッサ４０によって使用される出力信号を与える。
【００４０】
全体的に１１０で示される下流側弁を設けられることもできる。制御装置またはプロセッサ４０は、システムが加圧されるまで、下流側弁１１０を閉鎖することができる。これは、回路が加圧される前、血液、溶解剤、およびシースが流体回路内に流れるのを妨げることを助けることができる。本発明の他の例示的な実施例において、下流側弁１１０は、カバーが閉鎖されるとき、機械作用によって開放される。
【００４１】
図５は、バルブ（bulb、球状部材）１００および逆止め弁１０２を有する例示的な手動流体駆動装置を示す概略図である。逆止め弁１０２は、好ましくは、空気が第１の圧力室１０４へ入るのではなく第１の圧力室１０４から出ることを可能にする一方向弁である。バルブ１００が押し下げられるとき、バルブ１００の内部１０６の空気は、逆止め弁１０２を通り、第１の圧力室１０４へ押し出される。好ましくは、空気が雰囲気からではなくバルブ１００の内部１０６から出ることを可能にする他の一方向弁１０５が設けられる。したがって、バルブが解放されるとき、一方向弁１０５は、バルブ１００内へ流れるために空気を置き換えることを可能にすることができる。
【００４２】
手動で動作する流体駆動装置を使用するよりむしろ、例えば静電作動の中間ポンプ（mesopump）を含む、任意の比較的小さい圧力源が使用可能であることが考えられる。１つのそのような中間ポンプは、参照によって本明細書に組み込まれる、Ｃａｂｕｚへの米国特許第５８３６７５０号に記載される。
【００４３】
図６は、マイクロ弁の８×７のアドレス指定可能な配列の比例圧力制御を示すグラフである。図６に示されるグラフを作成するために、第１の圧力室１２０に約４５ｋＰａ（６．５ｐｓｉ）が印加される。小さな開口が、第２の圧力室１２２に設けられる。マイクロ弁が、１２４で示されかつ第２の圧力室１２２内の圧力を逃す。閉鎖されるアドレス可能なマイクロ弁の数を変更することによって、第２の圧力室の圧力が、変更されかつ制御されることができる。示されるグラフにおいて、第２の圧力室１２２内の圧力は、マイクロ弁の８×７の配列のいずれも閉鎖されていないときの約４ｋＰａ（０．６ｐｓｉ）から、全てのマイクロ弁の８×７の配列が閉鎖されるときの約４５ｋＰａ（６．５ｐｓｉ）まで変更されることができる。これらの低い電力の微細機械加工されたシリコンマイクロ弁が、約６９ｋＰａ（１０ｐｓｉ）を超えるまでの圧力を制御するために使用されることができる。
【００４４】
図７は、流体力学的収束を提供することができる、図３の流れ機構部ブロック８８によって流れストリームおよびコアの形成を示す概略図である。ブロック８８は、流体駆動装置から制御された速度で、血液、溶解剤、およびシースを受けることができる。血液は、溶解剤と混合されることができ、それによって赤血球が取り除かれる。溶解溶液は、赤血球のｐＨより小さいｐＨを有することができる。これは、しばしば赤血球溶解または溶解剤飛行と称される。残る白血球は、流れストリーム５０を生成するためにシース流体によって囲まれる中央内腔１５０下方へ提供される。流れストリーム５０は、シース流体１５２によって囲まれたコアストリーム１６０を含む。チャネルの寸法は、図示されるように低減され、白血球１５４および１５６が単一配列となっている。シース流体の速度は、好ましくは、コアストリーム１６０の速度の９倍である。しかしながら、シース流体およびコアストリーム１６０の速度は、流れチャネルにおける層流を維持するために十分に低いままである。
【００４５】
光発光器２２ａおよび２２ｂ、ならびにこれらに関連する光学機器は、好ましくは流れストリーム５０の一方側に隣接して設けられる。光検出器２４ａおよび２４ｂ、ならびにこれらに関連する光学機器は、光発光器２２ａからの光および流れストリーム５０を介して蛍光発光粒子からの光を受けるために、流れストリーム５０の他方側に設けられる。光検出器２４ａおよび２４ｂからの出力信号は、制御装置またはコントローラ４０に提供され、それらは、コアストリーム１６０内の選択された白血球を識別しかつ／または計数するために解析される。
【００４６】
図８は、図７の散乱を介するコアストリーム１６０の解析のための光源の配列２２ａおよび光検出器の配列２４ｂを示す概略図である。光源は、「＋」符号として示され、検出器は、ボックスで示される。図示される実施例において、光源の配列は、流れストリーム５０の一方側に隣接して設けられ、光検出器の配列は、流れストリームの反対側に隣接して設けられる。各光検出器は、好ましくは、対応する１つの光源と整合される。光源の配列および光検出器の配列は、流れストリーム５０の軸２０２に対してわずかに回転される光源軸２００に沿って配置されるよう示されている。
【００４７】
光源の配列２２ａは、好ましくは、共通基板上に製造された垂直空洞表面発光レーザ（ＶＣＳＥＬ）などのレーザの配列である。それらの垂直発光のために、ＶＣＳＥＬは、小型化された可搬サイトメータなどの小型機器内にパッキングするのに理想的に最適である。そのようなサイトメータは、個人の人体に着用可能である。ＶＣＳＥＬは、従来の８５０ｎｍ未満、およびより好ましくは６７０ｎｍから７８０ｎｍ範囲の波長で動作する「赤」ＶＣＳＥＬである。赤ＶＣＳＥＬは、散乱測定に理想的に最適である波長、パワー、および偏光特徴を有することができる。
【００４８】
いくつかの従来のサイトメータベンチモデルは、６５０ｎｍの波長を有する単一の９ｍＷの縁部発光レーザを使用する。ビームは、整合ずれによる粒子位置における不正確さおよびコアストリームの幅を包含するために、１０×１００ミクロンの細長い形状に収束される。対照的に、６７０ｎｍで動作する本発明の赤ＶＣＳＥＬの出力パワーは、典型的に１０×１０ミクロン発光器および１００ミクロン間隔に対してほぼ１ｍＷである。したがって、１０個の赤ＶＣＳＥＬの線形配列からの光の全強度は、本質的にいくつかの従来技術ベンチモデルの光の全強度と本質的に同一である。
【００４９】
流れ軸２０２に対してある角度に向けられたレーザの線形配列の使用は、従来技術の単一光源構成を超える多数の重要な利点を提供する。例えば、レーザの線形配列は、コアストリーム内の粒子の経路の側方整合を決定するために使用されることができる。粒子ストリームの整合における不確定性の１つの源は、粒子経路位置における統計的変動を導くコア流れの幅である。これらの変動は、検出器データの解析から決定されることができ、また、制御装置またはプロセッサ４０によって使用されることができる。それによって、流体駆動装置の弁を調整し、試料流体および支持流体に印加される相対圧力を変化させ、流れストリーム内の選択された粒子の位置合わせ（整合度）を変更することができる。
【００５０】
流体ストリーム５０内の細胞の側方整合を決定するために、細胞は、ＶＣＳＥＬの線形配列によって生成されるいくつかの収束されたスポットを通過する。細胞は、対応するインライン参照検出器の信号における低下を生成する。信号の相対強度は、粒子経路の中心および粒子幅の測定値を決定するために制御装置またはプロセッサ４０によって使用される。
【００５１】
粒子経路および寸法を決定するために、レーザ２２ａは、好ましくは、コア流れの平面内の一連のガウシアンスポット２１４（１０００Ｗ／ｃｍ２程度の強度）に収束される。スポット２１４は、好ましくはほぼ白血球と同一の寸法（１０〜１２μｍ）である。例示的なガウシアンスポット２１４が図９に示される。検出器の配列２４ａおよびそれらの収束光学機器は、流体ストリーム５０の反対側に設けられる。かなり大きなＦ数を有するレンズは、取り外し可能なカートリッジサイトメータ部分のための数百ミクロンの動作空間を提供するために使用される。
【００５２】
単一レーザの構成よりむしろレーザの線形配列２２ａを使用する他の利点は、各細胞の速度が決定ｗされることができることである。粒子速度は、光散乱信号からの粒子寸法の推定における重要なパラメータであり得る。従来のサイトメータにおいて、粒子速度は、ポンプ流量から外挿される。この解決方法の制限は、ポンプが、非常に正確でなければならず、サイトメータ流れ室の公差が、厳密に制御されなければならず、漏洩などの流体の停止が発生することが無く、かつマイクロ泡などの障害物が、流れまたはコア形成を妨げるように導入されることが無いことである。
【００５３】
各細胞の速度を決定するために、システムは、２つの隣接または連続するスポット間を各細胞が通過するために必要な時間を測定することができる。例えば、図８を参照すると、細胞は、検出器２０８を次に検出器２１０を通過することができる。検出器２０８から検出器２１０へ移動するのに細胞が必要な時間を測定し、かつ検出器２０８から検出器２１０の距離を知ることによって、制御装置またはプロセッサ４０は、細胞の速度を計算することができる。これは、ほぼ速度測定値である。これは、しばしば飛行時間測定と呼ばれる。一旦速度が知られると、粒子が中心合わせされるスポットを通って移動する時間（数マイクロ秒）は、粒子長さおよび寸法の測定値を提供することができる。
【００５４】
粒子速度は、流体駆動装置の制御を助けるためにも使用できることが想定される。本発明の寸法、価格、および複雑性を低減するために、図１の取替え可能なカートリッジは、プラスチック積層物または成形部品から製造されることができる。そのような製造技術は、安価な部品を提供することができるが、それらは、典型的に、より少ない寸法精度、および非対称次元およびより広い公差断面を有して繰り返し可能である。これらのより広い公差は、特にカートリッジ毎に粒子速度における変動を生成することがある。これらのより広い公差に関する補償を助けるために、上述された飛行時間測定値は、コアストリームにおける粒子が、比較的一定速度を有するように、血液、溶解剤、およびシース流体ストリームに印加される制御された圧力を調整するために制御装置またはプロセッサ４０によって使用されることができる。
【００５５】
細胞寸法をさらに評価するために、レーザビームは、細胞経路に沿っておよび細胞経路を横切っての両方の方向で収束されることができることが想定される。さらに、細胞を横切る複数の試料は、他の細胞タイプに形態学的特徴を補正するために、組織特徴が解析されることができる。これは、細胞タイプを他の細胞タイプから分離することを助けることができる、細胞寸法に関する複数のパラメータを提供することができる。
【００５６】
単一層構成よりむしろレーザの線形配列２２ａを使用する他の利点は、比較的一定の光照明が、流れチャネルを横切って提供されることができることである。これは、図９に示されるように、隣接するＶＣＳＥＬ２２ａからガウシアンビーム２１４を重ねることによって達成される。従来技術の単一レーザシステムにおいて、流れチャネルを横切る光照明は、典型的にチャネルを横切って変化する。このように、粒子が流れチャネルの中心にないなら、後続の測定値の精度は、低減されることがある。
【００５７】
上述の測定を実行するために、図８における各検出器２４ａは、単一のインライン検出器とすることができる。しかしながら、ＦＡＬＳおよびＳＡＬＳ散乱を測定するために、各検出器２４ａは、図１０に示されるように、インライン検出器の周囲に配置された２つの環状検出器をさらに含むことができる。図１０を参照すると、ＶＣＳＥＬ２１８が示され、上方方向に光を提供する。光は、コア流れの平面のガウシアンスポットに光を収束するレンズ２２０を介して提供される。レンズ２２０は、ＶＣＳＥＬ２１８とは別個にまたはＶＣＳＥＬ２１８に集積されるマイクロレンズなどとすることができる。光は、コア流れを通過し、回折光学素子など他のレンズ２２２によって受けられる。レンズ２２２は、インライン検出器２２６ならびに環状検出器２２８および２３０に光を提供する。インライン検出器２２６は、コアストリーム内の粒子によって著しく散乱されてない光を検出する。環状検出器２２８は、前方散乱（ＦＡＬＳ）光を検出し、かつ環状検出器２３０は、小角度散乱（ＳＡＬＳ）光を検出する。
【００５８】
図１１は、光源および検出器の３つの別個の配列を含む本発明の他の例示的な実施例を示す。光源および検出器の各配列は、流れストリームの中心流れ軸に対してわずかに回転される異なる光源軸に沿って配置される。３つの配列を使用することによって、各配列に結合される光学機器は、特定の適用または機能に関して最適化されることができる。小角度散乱（ＳＡＬＳ）を検出するために、コア流れの平面に良好に収束されたレーザ光が望ましい。前方散乱（ＦＡＬＳ）を検出するために、コリメートされた光が望ましい。
【００５９】
特に図１１を参照すると、光源および光検出器の第１の配列は、３００で示される。光源および光検出器は、第１の光源軸に沿った線形配列に配置される。第１の光源軸は、流れストリームの流れ軸に対して回転される。光源および光検出器は、図８に関連して上述された光源および光検出器に類似することができ、好ましくは、例えば、流れストリーム内の細胞の側方整合、粒子寸法、および粒子の速度を測定するために使用される。
【００６０】
図１１ａは、流れストリーム３５９の中心流れ軸に対して平行ではない（すなわち、静的に回転される）、それぞれ光源軸３５５および検出器軸３５７に沿って配置された、光源３５１の配列および光検出器３５３の配列の三次元図示である。軸３５５、３５７、および３６１は、典型的には互いに対して平行である。ライン３６１は、流れストリーム３５９を横切る光スポットの軸である。
【００６１】
図１２は、図１１に示される第１の配列３００の例示的な光源および検出器対を示す概略図である。ＶＣＳＥＬ３０２が示され、上方方向に光を提供する。光は、コア流れの平面のガウシアンスポットに光を収束するレンズ３０４を介して提供される。光は、コア流れを通過し、他のレンズ３０６によって受けられる。レンズ３０６は、インライン検出器３０８に光を提供する。インライン検出器３０８は、コアストリーム内の粒子によって著しく散乱されてない光を検出する。
【００６２】
光源および光検出器の第２の配列は、３１０で示される。光源は、流れストリームの流れ軸に対して回転された第２の光源軸に沿った線形配列に配置される。光検出器は、光検出器の３つの線形配列を含む。検出器の１つの配列は、光源の線形配列とインラインに配置される。光検出器の他の２つの線形配列は、光検出器のインライン配列の両側に配置され、流れストリーム内の選択された粒子によって生成される小角度散乱（ＳＡＬＳ）を測定するために使用される。
【００６３】
図１３は、図１１に示される第２の配列の例示的な光源および対応する検出器を示す概略図である。ＶＣＳＥＬ３２０が示され、上方方向に光を提供する。光は、コア流れの平面のガウシアンスポットに光を収束するレンズ３２２を介して提供される。光は、コア流れを通過し、回折光学素子（Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｖｅ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｅｌｅｍｅｎｔ（ＤＯＥ））３２４など他のレンズ３２４によって受けられる。レンズ３２４は、インライン検出器３２６、およびインライン光検出器３２６の両側に配置される対応する２つの光検出器３２８および３３０に光を提供する。
【００６４】
インライン検出器３２６は、コアストリーム内の粒子によって著しく散乱されてない光を検出するために使用されることができる。したがって、第２の配列３０２の光検出器のインライン線形配列は、第１の配列３００の検出器のインライン配列と同一の測定値を提供するために使用されることができる。両方の検出器のインライン配列の測定値は、より正確な結果を提供するために比較されまたは組み合わされることができる。代わりに、または追加して、第２の配列３０２のインライン検出器は、サイトメータの信頼性を改善するために、冗長の検出器の組として使用されることができる。
【００６５】
第２の配列３０２のインライン検出器は、流れストリームにおける粒子の飛行時間または速度をより正確に決定するために、第１の配列３００のインライン検出器と組み合わせて使用されることもできる。検出器間の距離がより大きいことがあるので、測定値は、より正確であり得る。上記で示されたように、粒子の速度を知ることによって、流体駆動装置によって引き起こされる流量におけるわずかな変動は、制御装置によって最小化されまたは取り除かれることができる。
【００６６】
図１３の光検出器３２８および３３０は、流れストリーム内の選択された粒子によって生成される小角度散乱（ＳＡＬＳ）を測定するために使用される。したがって、光検出器３２８および３３０は、好ましくは、流れストリーム内の選択された粒子によって生成される小角度散乱（ＳＡＬＳ）を妨害するためにインライン検出器３２６から十分に離間される。
【００６７】
図１１に戻って参照すると、光源および光検出器の第３の配列３５０は、好ましくは、流れストリーム内の選択された粒子によって生成される前方角度散乱（ＦＡＬＳ）を測定するために提供される。光源は、流れストリームの流れ軸に対して回転される第３の光源軸に沿った線形配列に配置される。各光源は、好ましくは、対応する光検出器を有し、各光検出器は、中間で非感受性領域または別個のインライン検出器を有して環状に形成される。環状に形成された光検出器は、好ましくは、流れストリーム内の選択された粒子によって生成される前方角度散乱（ＦＡＬＳ）を妨害しかつ測定するような寸法にされる。
【００６８】
図１４は、図１１に示される光源および光検出器の第３の配列３５０の例示的な光源および検出器対を示す概略図である。ＶＣＳＥＬ３６０が示され、上方方向に光を提供する。光は、コア流れに実質的にコリメートされた光を提供するコリメーティングレンズなどのレンズ３６２を介して提供される。上記で示されたように、コリメートされた光は、前方散乱（ＦＡＬＳ）光を検出することが望ましい。光は、コア流れを通過し、他のレンズ３６４によって受けられる。レンズ３６４は、環状に形成された検出器３６８へ受けられた光を提供する。
【００６９】
環状に形成された光検出器３６８は、好ましくは、流れストリーム内の選択された粒子によって生成される前方角度散乱（ＦＡＬＳ）を妨害しかつ測定するような寸法にされる。非感受性領域または別個のインライン検出器３７０は、環状に形成された光検出器３６８の中間に設けることができる。別個のインライン検出器３７０が設けられる場合、第１の配列３００および／または第２の配列３０２のインライン検出器と同一の測定値を提供するために使用されることができる。そのように提供されるとき、第１の配列３００、第２の配列３０２、および第３の配列３５０の検出器の全ての３つのインライン配列からの測定値は、より正確な結果を提供するために比較されまたは組み合わされることができる。第３の配列３０２のインライン検出器は、サイトメータの信頼性を改善するために他のレベルまたは代理機能性のものとして使用されることもできる。
【００７０】
第３の配列３５０のインライン検出器は、流れストリーム内の粒子の飛行時間または速度をより正確に決定するために、第１の配列３００および／または第２の配列３０２におけるインライン検出器とともに使用されることもできる。検出器間の距離がより大きいことがあるので、測定値は、より正確である。上記で示されたように、粒子の速度を知ることによって、流体駆動装置によって引き起こされる流量におけるわずかな変動は、制御装置によって最小化されまたは取り除かれることができる。
【００７１】
光源および検出器の３つの別個の配列を使用することによって、各配列に関連する光学機器は、所望の適用に関して最適化されることができる。理解されるように、第１の配列３００に関連する光学機器は、コア流れの平面に良好に収束されたレーザ光を提供するように設計される。これは、第１の配列３００によって実行される整合、寸法、および粒子速度測定値への解像度を提供することを助ける。同様に、第２の配列３０２に関連する光学機器は、コア流れの平面に良好に収束されたレーザ光を提供するように設計される。良好に収束された光は、流れストリーム内の選択された粒子によって生成される小角度散乱（ＳＡＬＳ）を測定するときに望ましい。最後に、第３の配列３５０に関連する光学機器は、コア流れへコリメートされた光を提供するように設計される。上記で示されたように、コリメートされた光は、流れストリーム内の選択された粒子によって生成される前方角度散乱（ＦＡＬＳ）を測定するときに望ましい。
【００７２】
図１５は、手首の周りに着用されるように構成された本発明の小型化された可搬サイトメータの例示的な実施例の斜視図である。このサイトメータ４００は、図１に示されるサイトメータに類似することができる。帯４０２は、使用者の手首へサイトメータ４００を固定する。
【００７３】
上記で示されるように、使用者は、取り外し可能なカートリッジを得て、取り外し可能なカートリッジの試料収集口３２（図１を参照）へ血液試料を提供することができる。血液試料は、例えば指を刺すことによって収集されることができる。使用者は、次にハウジング内へ取り外し可能なカートリッジを挿入し、かつ手動でシステムを加圧することができる。小型化された可搬サイトメータは、次に、使用者が医療処置を求めなければならないなら、その指示の読み取りを提供することができる。読み取りは、視角読み取り、可聴音、または任意の他の適切な指示器であり得る。
【００７４】
指を刺すことなどによる血液試料を得ることよりむしろ、カテーテル４０４などが、使用者の静脈に挿入され、かつ試料収集器口３２に取り付けられることができることが想定される。これは、読み取りが望ましいときはいつでも、システムが、使用者から血液試料を自動的に収集することを可能にする。代わりに、小型化された可搬サイトメータが、適切な血液供給源に接続された試料収集器口３２を用いて、使用者に埋め込まれることができることが想定される。
【００７５】
図１６は、ポンプ、圧力室、容器、流れセンサ、および流れチャネルを有する流れ機構部を含む使い捨てサイトメータカートリッジ１４を示す。流れ機構部は、流体力学的収束を実行することができる。カートリッジへの外部流体接続が存在しないことがある。カートリッジ１４から制御装置、計算機、またはプロセッサ４０へ（以降プロセッサと呼ばれる）の外部電気接続が存在することがある。しかしながら、プロセッサ４０またはプロセッサ４０の一部は、カートリッジ１４内に含まれることができる。プロセッサ４０またはプロセッサ４０の一部は、チップの形態であり得る。カートリッジ１４の流れチャネルに結合される１つまたは複数の光源および１つまたは複数の検出器が、カートリッジ１４への外部にあり得る。全ての液体は、口３２を介してカートリッジへ直接入力される解析されるべき血液試料を除いて、カートリッジ内に内蔵される。
【００７６】
ポンプ８１は、圧力室７０内に空気をポンプ給送することができる。ポンプ８１は、米国特許第５８３６７５０号による例示的な実施例として記載される中間ポンプであり得る。ポンプ８１は、ライン８９および接続ブロック８７を介してプロセッサ４０によって制御されることができる。空気は、弁７４を介して制御された圧力室７２に入ることができる。室７２内の空気は、中間弁または他のマイクロ弁７４および７６を用いてある所定の圧力にあるように制御されることができる。空気は、血液容器６２内に進むことができる。より高い空気圧力が室７２内に必要であるとき、弁７４が開放されることができ、弁７６が閉鎖されることができる。室７２内の空気圧力が低減される必要があるなら、弁７４が閉鎖されることができ、弁７６が開放されることができる。弁７４および７６は、ライン９１および接続ブロック６０を介してプロセッサ４０によって制御されることができる。ブロック６０は、ライン９１から室７２の弁への適切な接続を表す。空気は、血液容器６２の多孔性フィルタ６１を通して進むことができる。フィルタ６１は、空気の通過を許容するが、液体の通過を妨げることができる。空気は、容器６２内の液体血液に制御された圧力を及ぼすことができる。血液は、流れセンサ８０を介して容器６２から流れることができる。流れセンサ８０は、接続ブロック４８およびライン９３を介してセンサを通って流れる血液の量に関する情報を、プロセッサ４０に提供することができる。検知された血液流れ情報を用いて、プロセッサ４０は、流れチャネルおよび流体力学的収束を有することができる流れ機構部８８内への所定流量の血液を結果として生じるように、容器６２内の液体への空気圧力を制御するために、弁７４および７６に制御信号を送ることができる。
【００７７】
血液準備に関する同様の方法で、溶解剤準備が、圧力室７１に空気をポンプ給送するポンプ８３を有することができる。ポンプ８３は、ポンプ８１に類似することができる。ポンプ８３は、ライン８９および接続ブロック８７を介してプロセッサ４０によって制御されることができる。空気は、制御された圧力室７５に入ることができる。室７５内の空気は、弁８４および８６を用いてある所定の圧力にあるように制御されることができる。空気は、溶解剤容器６４へ多孔性フィルタ６３を通って進むことができる。より高い空気圧力が室７５内に必要であるとき、弁８４が開放されることができ、弁８６が閉鎖されることができる。室７５内の空気圧力が低減される必要があるなら、弁８４が閉鎖されることができ、弁８６が開放されることができる。弁８４および８６は、ライン９１および接続ブロック６０を介してプロセッサ４０によって制御されることができる。ブロック６０は、ライン９１から室７５の弁への適切な接続を表す。空気は、溶解剤容器６４の多孔性フィルタ６３を通して進むことができる。フィルタ６３は、空気の通過を許容するが、液体の通過を妨げることができる。空気は、容器６４内の液体溶解剤に制御された圧力を及ぼすことができる。溶解剤は、流れセンサ１００を介して容器から流れることができる。流れセンサ１００は、接続ブロック４８およびライン９３を介してセンサを通って流れる溶解剤の量に関する情報を、プロセッサ４０に提供することができる。検知された溶解剤流れ情報を用いて、プロセッサ４０は、流れ収束機構部８８内への所定流量の溶解剤を結果として生じるように、容器６４内の液体への空気圧力を制御するために、弁８４および８６に制御信号を送ることができる。
【００７８】
血液および溶解剤準備に関して同様の方法で、シース準備は、圧力室７３に空気をポンプ給送するポンプ８５を有することができる。ポンプ８５は、ポンプ８１および８３に類似するポンプであり得る。ポンプ８５は、ライン８９および接続ブロック８７を介してプロセッサ４０によって制御されることができる。空気は、室７３から制御された圧力室７５に入ることができる。室７７内の空気は、弁９４および９６を用いてある所定の圧力にあるように制御されることができる。空気は、室７７からシース容器６６へ多孔性フィルタ６５を通って進むことができる。より高い空気圧力が室７７内に必要であるとき、弁９４が開放されることができ、弁９６が閉鎖されることができる。室７７内の空気圧力が低減される必要があるなら、弁９４が閉鎖されることができ、弁９６が開放されることができる。弁９４および９６は、ライン９１および接続ブロック６０を介してプロセッサ４０によって制御されることができる。ブロック６０は、ライン９１から室７７の弁への適切な接続を表す。空気は、容器６６内の液体シースに制御された圧力を及ぼすことができる。シースは、流れセンサ１０２を介して容器から流れることができる。流れセンサ１０２は、接続ブロック４８およびライン９３を介してセンサ１０２を通って流れるシースの量に関する情報を、プロセッサ４０に提供することができる。検知されたシース流れ情報を用いて、プロセッサは、流れ機構部８８内への所定流量のシースを結果として生じるように、容器６６内のシース液体への空気圧力を制御するために、ポンプ８５ならびに弁９４および９６に制御信号を送ることができる。外部の加圧空気供給源に接続された口が、図１６のカートリッジ１４のポンプ８１、８３、および８５の代わりに実装されることができる。
【００７９】
流れ機構部８８において、容器６２からの血液は、その赤血球を溶解されることができ、単一ファイルで血液中の白血球（残り）のストリームの周りのシース液体を有する流れチャネル（５０）で挿入されることができる。白血球および他の粒子が、光源によって照明されることができ、流れチャネルからの光は、検出器によって検出されることができる。光源および検出器は、制御されることができ、情報は、プロセッサ４０と機構部８８との間のライン９７での接続を介してそれらから得られることができる。機構部８８および流れチャネルは、本記載の他の場所で記載された。シースに沿った血液試料が、機構部の流れチャネルから離れた後、それは、廃棄物容器５２内へ進むことができる。
【００８０】
カートリッジ１４が使用される前、およびそのシステムが加圧されるまで、容器６２、６４、および６６と機構部８８との間の一組の下流側弁１１０が、閉鎖されることができる。それらの閉鎖および開放状態は、ライン９５および接続ブロック１１０を介してプロセッサ４０によって制御されることができる。
【００８１】
図１７ａは、液体デバイスおよび動作の全てがカートリッジで生じるカートリッジ１４の他の態様である。図１７ｂは、プロセッサ４０の一部または全てが、カートリッジ１４内に位置することができることを除いて、図１７ａの態様と同一の態様を表す。図１７ｂにおけるプロセッサ４０は、ライン１５５を介してカートリッジ１４から外部通信することができる。図１７ａおよび図１７ｂにおけるカートリッジ１４は、カートリッジ１４が使用されない間に、容器６４および６６内の流体を密閉するために閉鎖される一組の弁を有することができる。弁は、中間弁であり得る。プロセッサ４０は、ライン１１３、および弁からライン１１３への接続を提供する接続ブロック１１１を介して弁を制御することができる。また、入力３２は、弁１０９を用いて血液容器６２から閉鎖されることができる。弁１０９は、中間弁またはプロセッサ４０に接続された他のマイクロ弁であり得る。カートリッジ１４が使用されない間に、流れセンサと機構部８８との間の下流側弁は閉鎖されることができる。カートリッジ１４が使用される前、およびそのシステムが加圧されるまで、下流側弁が閉鎖されることができる。下流側弁の閉鎖および開放状態は、ライン９５および接続ブロック１１０を介してプロセッサ４０によって制御されることができる。多孔性フィルタ６１、６３、および６５は、それぞれ容器６２、６４、および６５への液体の通過を妨げることができるが、ブロック１１０の弁が開放されると仮定すると、容器６２、６４、および６６へ入る空気の通過を許容し、液体がそれぞれの容器からポンプ給送されて出るときに、取り除かれた液体は、真空が容器内に展開されないように空気で置き換えられることができる。
【００８２】
血液試料は、口３２を介して血液容器６２内に入れられることができる。ポンプ８１は、流れセンサ８０を通って容器６２から流れ機構部８８へ血液をポンプ給送することができる。流れセンサ８０は、接続ブロック４８およびライン９３を介する血液の流れのレートを示す信号をプロセッサ４０に提供する。プロセッサ４０は、ライン８９および接続ブロック８７を介するポンプ８１への制御信号によって、センサ８０を通る流れの量を制御することができる。
【００８３】
溶解剤容器６４内の溶解剤液体は、ポンプ８３によって流れセンサ１００を通ってポンプ給送されることができる。流れセンサ１００は、センサを通って流れ機構部８８内への溶解剤の流れのレートを示す信号をプロセッサ４０に送ることができる。この信号は、接続ブロック４８およびライン９３を介してプロセッサ４０へ進むことができる。プロセッサ４０は、ライン８９および接続ブロック８７を介するポンプ８３へ送られる信号によって、センサ１００を通る溶解剤の流れのレートを調整することができる。
【００８４】
シース流体は、ポンプ８５によって流れセンサ１０２を通ってシース容器６６から流れ機構部８８へポンプ給送されることができる。流れセンサ１０２は、センサ１０２を通過するシース液体の流れの量を示す信号を送ることができる。この信号は、接続ブロック４８およびライン９３を介してプロセッサ４０へ進むことができる。プロセッサ４０は、ライン８９および接続ブロック８７を介するポンプ８３へ送られる信号によって、センサ１０２を通り機構部８８へのシース液体の流れの量またはレートを調整することができる。
【００８５】
試料血液は、機構部８８に入ることができ、かつ赤血球を取り除くために、センサ１００を通って容器６４からポンプ給送される液体で溶解されることができる。溶解された血液は、血液中の白血球を単一ファイルで流れチャネルを通って進ませる、血液の周りのシース液体を有する流れチャネル（５０）を進むことができる。白血球および他の粒子が、光源からの光で照明されることができ、流れチャネルからの光は、検出器によって検出されることができる。光源は、ライン９７を介して機構部８８へプロセッサ４０によって制御されることができる。検出器は、ライン９７を介してプロセッサ４０に情報信号を提供することができる。流れ機構部８８およびその光学機器を有する流れチャネルは、本記載の他の場所で記載された。シース液体に沿った血液試料が、機構部の流れチャネルから離れた後、それは、廃棄物容器５２内へ進むことができる。
【００８６】
図１８ａ〜図１８ｄは、迅速な試作形成するレーザ切断積層技術で製造されることができるマイクロ流体カートリッジまたはチップ１４を示す。単一タイプの反応剤は、使用されることができるが、駆動の便宜のために、３つの反応剤容器が、廃棄物容器５２とともに流体カートリッジまたはチップ１４に含まれることができる。また、試料収集毛細管３２がチップ上にあることができる。反応剤容器６２、６４、および６６は、流体チップ１３の内側の流体の駆動を確実にすることができる、サイトメータのカバーと空気圧／流体圧インタフェースを有することができる。インタフェースは、空気が通って移動することを許容するが、液体が失われることを妨げる可撓性膜または多孔性栓（多孔性栓が示される）６１、６３、および６５のいずれかであり得る。栓６１、６３、および６５は、それぞれ口１２３、１２５、および１２６に配置されることができる。流体駆動システムの一部として、流れセンサダイ８０、１００、および１２０は、流体チップに含まれることができる。電気接続は、カートリッジ１４に堆積されかつ外部保持器に接続された金属ラインを介して達成されることができる。
【００８７】
格納の間、取り外し可能な蓋１１４は、チップ１４のマイクロ流体回路に取り付けられることができる。溶解剤は、容器６４に搭載されて格納されることができる。弁１１５および１１６は、開放されることができる。弁１１７、１１８、１１９、および１２１は、閉鎖されることができる。カートリッジ１４で解析または試験を行うことができる。
【００８８】
蓋１１４は、取り除かれることができ、血液の滴が、試料入口３２に置かれることができる。毛細管作用が、試料格納副回路内に血液を引き込むことができる。蓋１１４は、試料入口３２にスナップ止めされることができ、カートリッジ１４は、サイトメータケースまたはベンチ装置内に配置されることができる。
【００８９】
チップ、カード、またはカートリッジ１４保持器のカバーを閉鎖することによって、図１８ｂのように、弁１１５および１１６は閉鎖されることができ、弁１１７、１１８、１１９、および１２１は開放されることができる。容器６２、６４、および６６は、対応する流体ラインにおける異なる流量を生成するために、それぞれ口１２３、１２５、および１２６で異なる圧力によって駆動されることができる。全血は、１秒当たりほぼ０．１マイクロリットルの流量で、弁１２１、ライン１２８、弁１１７、およびライン１２７を介して血液駆動装置／容器６２によって試料注入器１２９内に押し込まれることができる。並列に、容器６４からの溶解剤は、１秒当たりほぼ１マイクロリットルの流量で、図１８ｂの弁１１８およびライン１３１を介して試料注入器１２９内に押し込まれることができる。図１８ｃにおいて、溶解剤および全血は、約１０対１の希釈された血液（すなわち試料）を全体で約１３マイクロリットル生成するために、混合および溶解チャネル１３３にともに逃れることができる。赤血球は溶解され、試料内に白血球を残したままにする。図１８ｄにおいて、シース流体は、１秒当たりほぼ７マイクロリットルの流量で、弁１１９およびライン１３２を介して収束室１３４内に押し込まれることができる。血液流れは、容器６２内の圧力負荷をゼロに低減して停止されることができ、一方、容器６４内の圧力負荷は、１秒当たりほぼ０．５マイクロリットルの流量で、試料（溶解された血液）を生成するために調整される。室１３４内のシース流体は、血液試料の白血球が、流れチャネル５０を通って流すために、単一ファイルのコアストリームに領域１３５に流体力学的に収束されるなどを引き起こすことができる。これらの流量は、サイトメータ流れチャネル５０内に約１０×５ミクロンの寸法を有するコアストリームを生成するために必要であり得る。
【００９０】
流れチャネル５０内の粒子または細胞は、光源および検出器システム１３６を通過することができる。流れストリーム内の粒子によって引き起こされる小角度散乱（ＳＡＬＳ）、前方角度散乱（ＦＡＬＳ）、および大角度散乱（Ｌａｒｇｅ  Ａｎｇｌｅ  Ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ（ＬＡＬＳ））が検出されることができる。光源および検出器の配列が使用されることができる。また、直接光の遮断が検出されることができる。粒子幅、長さ、中心、および速度が決定されることができる。粒子の様々な他の特性および識別情報は、光学システムで得られることができる。
【００９１】
以前のサイトメータシステムは、全ての反応剤および試料をカートリッジ１４のマイクロ流体回路を通して駆動するために、ステッパモータまたは手動で駆動される小型シリンジポンプによって生成される、いわゆる容積制御流れを使用した。システムは、正確であり得るが、非常に嵩張り、著しい電力を使用する。流体駆動システムを小型しかつエネルギー効率を高めるために、開ループの非常に正確であって安定しているが嵩張りかつ高価な流体駆動要素は、流体回路の臨界点で一定の所望の流れ速度を維持するために閉ループ構成で調整されることができる、より正確でなくかつより不安定な圧力源と置き換えられることができる。この解決方法の実施は、ミリメートル未満のチャネルで１秒当たり１０ナノリットルまで低い流量の測定のための小さく感受性がある流体流れセンサ、および閉ループ圧力制御のための高速で小さな作動器によることができる。
【００９２】
本記載の他の場所で記載された手動で加圧されるシステムが、存在することができる。他の解決方法は、中間ポンプチャネルを用いて達成される活性ポンプ給送を含むことができる。図１９ａおよび図１９ｂは、チップ、カード、またはカートリッジ１４に埋め込まれた中間ポンプ１３７および中間弁１３８の適用を明らかにする。チップ１４内に埋め込まれた流れセンサ１３９も存在することができる。図１９ａおよび図１９ｂは、埋め込まれた構成要素を有する製造されたチップまたはカートリッジ１４の一部の例示的な実施例を示す。図１９ｂは、サイトメータの一部の上面図であり、図１９ａは、チップ１４に対する構成要素の構造的関係を示す切り欠き側面図である。例示的な実施例のように、図１６、図１７ａ、および図１７ｂに示されるカートリッジの構成は、ポンプ８１、８３、および８５などの埋め込まれた中間ポンプ１３７、図１６、図１７ａ、および図１７ｂのブロック１１０および１１１内の弁などの中間弁１３８、および図１６の圧力室７２、７５、および７７の弁７４、７６、８４、８６、９４、および９６などの中間弁１３８を有することができる。システムにおける他の弁は、埋め込まれた中間弁１３８であり得る。同様に、図１８ａ〜図１８ｄのカートリッジ１４の弁１１５〜１１９および１２１は、埋め込まれた中間弁１３８であり得る。図１６、図１７ａ、図１７ｂ、図１８ａ〜図１８ｄ、図１９ａ、および図１９ｂのカートリッジ１４の流れセンサ８０、１００、および１０２は、埋め込まれた流れセンサ１３９であり得る。しかしながら、ポンプおよび弁は、他の種類の小型弁およびポンプであり得る。
【００９３】
中間ポンプ１３７は、実施例のために、参照によって本明細書に組み込まれる、２００１年１月３０日に発行された米国特許第６１７９５８６Ｂ１号に記載される原理である二重膜ポンプであり得る。また、中間ポンプおよび弁に関連する情報は、参照によって本明細書に組み込まれる、１９９８年１１月１７日に発行された米国特許第５８３６７５０号に開示されることができる。米国特許第６１７９５８６Ｂ１号および米国特許第５８３６７５０号は、本発明を所有する実体によって所有される。
【００９４】
図２０ａおよび図２０ｂは、それぞれ閉鎖状態および開放状態の中間弁１４１の例示的な実施例を表す。図２０ａにおいて、下部構造１４５の弁状座１４４で出力口１４９を閉鎖する膜１４２が存在し得る。膜１４２は、その上に被覆された第１の電極１４６を有することができる。上部構造１４８の内部空洞１５１の表面は、それらの上に被覆された第２の電極１４７を有することができる。下部構造１４５は、中間弁１４１への入力口１４３を有することができる。膜１４２は、上部構造と下部構造との間に保持される膜１４２の張力から出力口１４９を封止することができる。弁座１４４の上部表面は、膜１４２を固定する下部構造１４５の周囲の表面よりわずかに高いことができる。また、弁状座１４４に対して膜１０２を押圧する、電極１４６と電極１４７との間に反発静電力が存在することがある。
【００９５】
図２０ｂにおいて、膜１４２は、膜１４２に取り付けられた電極１４６と上部構造１４８の内部表面に接着された電極１４７との間の吸引静電力を用いて、弁状座１４４を持ち上げることができる。表面または座１４４から持ち上げられた膜１４２を用いて、流体１５３は、空洞を通って膜１４２の下の空洞１５３内の輸送口１４２から、座表面１４４を通過して出力口１４９内へ流れることができる。電極１４６および１４７を吸引する静電力は、電極１４６および１４７に電圧を印加することによって引き起こされることができる。電極１４６および１４７を横切る電圧が取り除かれたとき、膜１４２と上部構造１４３の内部表面との間の静電吸引は消え、膜１４２は、中間弁１４１を通る流体１５３の流れを停止するために出力口１４９を密閉する表面１４４に対するその元の位置に落ちかつ戻ることができる。
【００９６】
図２１は、弁に接続されたカートリッジから外れた制御装置４０を有するカートリッジ１４に位置する、または埋め込まれる流体マイクロ弁または中間弁１５９を示す。弁１５９は、カートリッジ内に位置する他の種類の弁であり得る。図２２は、それに埋め込まれたまたは構築された流体ポンプ１５８を有するカートリッジ１４を示す。ポンプ１５８は、一方向性または二方向性流れを提供することができる。ポンプは、中間ポンプまたは他の種類のポンプであり得る。ポンプは、気体または液体のための利用されることができる。ポンプ１５８は、制御４０によって制御される開ループであり得る。制御４０は、プロセッサおよび／または制御装置であり得る。本記載で議論される本ポンプおよび弁は、低減されることができる０．８ｍｍから１．０ｍｍの厚みを有することができる。しかしながら、ポンプおよび弁は、０．２ｍｍほど薄いことができる。様々な技術の適用は、厚みをより薄く低減することができる。ポンプおよび弁は、約１０ｍｍの直径を有することができる。ポンプおよび弁は、それらが互いに接続されても接続されなくとも、互いに積層されることができる。カートリッジ１４の厚みの範囲は、それは１ｍｍより薄いことができるが、約１ｍｍから５ｍｍ、すなわち一般的に６ｍｍ未満の厚みであることができるが、１０ｍｍ未満であるべきである。カートリッジ１４の側方寸法は、５ｃｍ×７ｃｍ未満であることができるが、１０ｃｍ×１５ｃｍ未満であるべきであり、１５０ｃｍ２未満の面積であるべきである。カートリッジは、ほぼ典型的なクレジットカードの寸法であり得る。所定の適用において、カートリッジは、１０ｍｍを超える厚み、１０ｃｍ×１５ｃｍより大きく、１５０ｃｍ２を超える面積であり得る。このより大きな寸法のカートリッジは、非常により複雑なマイクロ流体素子を包含することができる。ポンプおよび弁は、積層技術を使用してカートリッジ１４に包含されることができる。カートリッジ内に配置される、またはカートリッジの層の一部として構築されるポンプおよび弁などの埋め込まれた構成要素が存在することができる。カートリッジ１４は、流れセンサ、圧力センサ、通路、液体の流れを妨げるためのデバイス、チャネル、および流体およびそれらの流れのための容器を含む他の構成要素も有することができる。これらの構成要素は、中間ポンプおよび中間弁を含むマイクロ構成要素であり得る。ポンプは、一方向性または二方向性であり得る。これら構成要素のいくつかは、カートリッジ上に配置されることができ、かついくつかは、カートリッジ１４から外れて配置されることができる。カートリッジ上およびカートリッジから外れた構成要素の組み合わせは、カートリッジの適用に応じて変わることができる。カートリッジ上およびカートリッジから外れた構成要素の組み合わせは、必ずしも本記載の図に示される必要はない。カートリッジ１４は、使用後に使い捨て可能または使い捨て可能ではないアイテムとして取り扱われることができる。血液解析のために使用されるとき、カートリッジ１４は、衛生上の理由のために廃棄される可能性がある。カートリッジが、水、環境、汚染物質などの解析に使用されるなら、カートリッジ１４は、再使用可能であることができる。
【００９７】
図２２の構成における流体の流れは、流れの単位溶液当たりのポンプ１５８のサイクル数を注目することによって決定されることができる。流れの量は、ポンプの制御４０によって設定されることができる。図２３は、カートリッジ１４の液体ポンプ１６１を示す。ポンプ１６１は、一方向性または二方向性であり得る。液体は、液体流れセンサ１６３を通過していずれかの方向にポンプ１６１によってポンプ給送されることができる。センサ１６３は、カートリッジ１４に埋め込まれる、または構築されることもできる。流れセンサ１６３は、流れの量および方向を示すために制御４０に帰還信号を提供することができる。制御４０は、カートリッジ１４に特定の流れを提供するようにポンプ１６１の閉ループ制御を維持することができる。図２４は、それが、カートリッジ１４内に一方向または二方向に気体をポンプ給送するように設計されることができる気体ポンプを示すことを除いて、図２３における流体回路に類似するタイプの流体回路を示す。本記載の様々な構成におけるポンプは、中間ポンプまたは他の種類のマイクロポンプであり得る。また、複数の構成の弁は、中間弁または他の種類のマイクロ弁であり得る。これらポンプのいくつかは、気体および液体の両方をポンプ給送することができる。気体流れセンサ１６４は、カートリッジ１４の流れの方向および量を示すことができる。気体流れ指示は、所望の流れを与えるようにポンプ１６２への入力を次に提供する制御４０に送られることができる。
【００９８】
図２５は、カートリッジ１４の容器１６５から液体を提供する、または取り除くための他のポンプ給送構成を示す。ポンプ１６２、制御４０によって制御される開ループは、容器１６５へ圧力を印加するための（圧力室に類似することができる）緩衝装置１６６を介して気体を提供することができる。緩衝装置１６６は、気体ポンプ１６２によって引き起こされる気体流れにおける脈動を平滑にすることができる。気体が通過することを許容するが、液体が通過しないデバイスまたは膜１５７が存在することができる。緩衝装置１６６は、いくつかの構成で必ずしも必要でないことがある。気体は、液体容器１６５に進むことができ、容器１６５内の液体上の気体圧力の構築は、容器から外に液体を押し出す。図２６は、カートリッジ１４上にはない類似する構成を示す。この構成の所定部分は、カートリッジ１４上にある、またはカートリッジ１４から外れることができる。
【００９９】
図２７は、図２７の構成が流れセンサ１６３を用いる閉ループ制御を有することを除いて、図２５に類似する。気体ポンプ１６２は、緩衝装置１６６を介して液体容器１６５へ気体をポンプ給送することができる。ポンプ１６２は、一方向性または二方向性であり得る。容器１６５への気体は、それを、容器１６５から液体流れセンサ１６３を通って動かすために、流体に圧力を与えることができる。デバイス１５７は、液体が緩衝装置１６６に戻って流れることを妨げることができるが、いずれかの方向に通って気体を進める。流れセンサ１６３は、容器からの液体流れの量を示す信号を制御４０に送ることができる。制御４０は、制御４０へのおよび制御４０からの閉ループ接続を介して、適切な気体圧力および／または容器１６３からの液体の所望の流れを維持するようにポンプ給送される気体の量を制御するために、気体ポンプ１６２に信号を送ることができる。図２８は、それがカートリッジ１４に全体的にまたは部分的に外れることができることを除いて、図２７の構成と類似する構成を表す。
【０１００】
図２９は、カートリッジ１４に挿入されることができる他の構成を表す。気体ポンプ１６２は、緩衝装置１６６を通って、弁１６８を有する入力で圧力室１６７に気体をポンプ給送することができる。また、室１６７は、逃し状の弁１６９を有することができる。弁１６８および１６９は、個別に開放または閉鎖するように制御４０によって作動されることができる。ポンプ１６２は、一方向性または二方向性であり得る。気体は、容器内の液体への気体圧力は、液体流れセンサ１６３を通って液体を押し出すことができる液体容器１６５へ室１６７から進められることができる。流れセンサ１６３は、カートリッジ１４から外れることができるが、まだカートリッジのマイクロ流体回路に結合されることができる。流れセンサ１６３は、制御４０への流れを示す信号を送ることができる。制御４０は、ポンプ１６２が十分な気体をポンプ給送することを確実にすることができる。しかしながら、流れセンサ１６３を通る液体の量は、室１６７内の圧力量によって制御されることができる。より高い圧力が、センサ１６３を通る増大した流れを必要とするなら、制御４０は、弁１６８を開放しかつ弁１６９を閉鎖することができる。圧力が、センサ１６３を通る液体流れを低減するために減少される必要があるなら、制御４０は、弁１６８を閉鎖しかつ弁１６９を開放することができる。弁１６８および１６９は、カートリッジ１４に埋め込まれたまたは構築された中間弁であり得る。閉ループ制御は、丁度流れセンサおよび弁動作に制限されることができる。いずれかの構成でのポンプ１６２は、中間ポンプまたは他のマイクロポンプであり得る。図３０は、図２９の構成にある程度の類似性を有するカートリッジ１４への他の構成を示すが、流れセンサ１６３は、カートリッジ１４上にあることができる。
【０１０１】
図３１は、図２９および図３０の室１６７とは異なって制御される圧力室１７６を有する構成を示す。気体ポンプ１６２は、弁１７２を介して緩衝装置１６６を通って圧力室１７１へ気体をポンプ給送する。圧力下の気体は、液体容器１６５に進むことができる。容器内の液体上の気体は、流れセンサ１６３を通って容器の外に液体を押し出す。液体流れを示す信号は、センサ１６３から制御４０へ送られることができる。制御４０は、ポンプ１６２が十分な量の気体をポンプ給送することを確実にする。しかしながら、流れセンサを通る液体流れの量は、室１６７内の気体上の圧力量によって制御されることができる。圧力の量は、室１７１内の圧力センサ１７３によって検出されることができ、圧力の量を示す信号は、センサ１７３から制御４０へ送られることができる。より多い液体の流れが、流れセンサ１６３を通って進むなら、弁１７２は、少なくとも部分的に開放されることができ、より少ない液体の流れが、流れセンサを通って進むなら、弁１７２は、より閉鎖されるが完全に閉鎖される必要はない位置に移動されることができる。弁１７２の開放および閉鎖は、制御４０からの信号によって制御されることができる。図３１のように逃し弁１６９の代わりに、制御装置１７４が、室１７１からの気体のある程度の漏洩または逃しを提供するために、圧力室１７１に配置されることができる。弁１７２は、カートリッジ１４に埋め込まれる、または構築される中間弁であり得る。同様に、制限装置またはオリフィス１７４は、カートリッジ１４に構築されることができる。圧力センサ１７３は、カートリッジ１４に埋め込まれる、または構築されることができる、図３２は、図３２の構成がカートリッジから外れて示されることを除いて、図３１の構成と類似する構成を有することができる。また、図３３は、図３０の構成がカートリッジから外れて示されることを除いて、図３０の構成と類似する構成を有することができる。いずれかの構成の所定の部分は、カートリッジ上にある、またはカートリッジから外れることができる。
【０１０２】
図２９〜図３３の構成は、別個にまたは組み合わせて実施されることができるいくつかの閉ループ制御構成を有することができる。互いに組み合わせて流れセンサおよび気体ポンプは、十分な閉ループ制御を提供することができる。圧力室および流れセンサを有するその弁は、十分な閉ループ制御を提供することができる。図３１および図３２において、圧力センサおよび弁を有する圧力室は、別個に十分な閉ループ制御を提供することができる。
【０１０３】
制御４０を除いて図２１〜図３３で議論されるいくつかの構成要素は、カートリッジ１４上の載ることができるが、構成要素のいくつかは、カートリッジから外れて配置されることができる。さらに制御４０は、制御４０またはその一部が、しばしばカートリッジから外れて配置されることがあるが、カートリッジ１４に埋め込まれたまたは構築されたチップであり得る。図２７および図２９〜図３１において、気体ポンプ１６２および／または緩衝装置１６６は、カートリッジ１４から外れて配置されることができる。それらは、カートリッジが、カートリッジ１４のための流体および電気接続、ならびに光学インタフェースを容易にする保持器内に配置されるとき、口および配管またはカートリッジ１４への他の配管を介して接続されることができる。図２１〜図２５、図２７、および図２９〜図３１のようにカートリッジ１４は、単に一部が示されることができる。これらのカートリッジは、特定の適用に関連して追加の構成要素を有することができる。
【０１０４】
液体流れセンサ１６３は、カートリッジ１４に埋め込まれまたは構築されることができ、またはそれは、使用後に廃棄されかつ他のカートリッジ１４で再使用されることができるカートリッジから取り外されることができる。液体流れセンサ１６３は、類似するスロットまたは保持器を有する他のカートリッジにおける再使用性のために、１つのカートリッジ１４におけるスロットまたは保持器から取り外されることができる。同様のことは、気体流れセンサ１６４に適用することができる。様々なカートリッジから外れた構成要素は、適切な配管を介してカートリッジ１４上の構成要素に接続されることができる。
【０１０５】
図２１〜図３３は、カートリッジ１４のための１つのチャネルを示すが、カートリッジ１４は、類似する、または異なる構成を有する２つ以上のチャネルを有することができる。また、カートリッジ１４は、図２１〜図３３の構成に関連する流れチャネルなどの機構部を有することができる。流れチャネルおよび追加の構成要素は、カートリッジから外されるそれぞれの図に示されるいくつかのまたは全ての構成要素を表す図面における構成でもカートリッジ１４上にあることができる。
【０１０６】
本明細書において、いくつかの事項は、他の方法または時制で述べられたが、仮定の性質または予想される性質であり得る。
本発明は、少なくとも１つの例示的な実施例に関して記載されたが、多くの変形例および修正例が、本明細書を読むと当業者には明らかになる。したがって、添付の請求項は、そのような全ての変形例および修正例を含むように、従来技術を鑑み可能な限り広く解釈されることが意図される。
【図面の簡単な説明】
【０１０７】
【図１】本発明による例示的な可搬サイトメータの斜視図である。
【図２】図１の例示的な可搬サイトメータの概略図である。
【図３】カバーがまだ押し下げられていない図２のサイトメータを示すより詳細な概略図である。
【図４】カバーが押し下げられた図２のサイトメータを示すより詳細な概略図である。
【図５】バルブおよび逆止め弁を有する例示的な手動流体駆動装置を示す概略図である。
【図６】マイクロ弁のアドレス可能な配列の比例圧力制御を示すグラフである。
【図７】図３の流れ機構部ブロック８８によって流れストリームの形成を示す概略図である。
【図８】図７のコアストリームの解析のための光源の配列および光検出器の配列を示す概略図である。
【図９】図８の光源軸に沿って生成される光強度を示すグラフである。
【図１０】図８の例示的な光源および検出器対を示す概略図である。
【図１１】光源および検出器の３つの別個の配列を示す概略図であり、各配列は、図７の流れストリームの中心流れ軸に対してわずかに回転される異なる光源軸に沿って配置される。
【図１１ａ】流れストリームの中心流れ軸に対して平行ではない光源および検出器軸に沿って配置された、光源の配列および光検出器の配列の三次元図である。
【図１２】図１１に示される第１の配列の例示的な光源および検出器対を示す概略図である。
【図１３】図１１に示される第２の配列の例示的な光源および検出器対を示す概略図である。
【図１４】図１１に示される第３の配列の例示的な光源および検出器対を示す概略図である。
【図１５】手首の周りに着用されるように構成された小型化された可搬サイトメータの例示的な実施例の斜視図である。
【図１６】ポンプ、圧力室、容器、流れセンサ、およびカートリッジ上の流れチャネルを有する流れ機構部を含む使い捨てサイトメータカートリッジを示す図である。
【図１７Ａ】液体デバイスおよび動作がカートリッジで生じるカートリッジの他の態様を示す図である。
【図１７Ｂ】プロセッサがカートリッジ内に位置することを除いて図１７ａの態様に類似する図である。
【図１８Ａ】カートリッジまたはチップ内のマイクロ流体回路の流体流れの様々な段階を示す図である。
【図１８Ｂ】カートリッジまたはチップ内のマイクロ流体回路の流体流れの様々な段階を示す図である。
【図１８Ｃ】カートリッジまたはチップ内のマイクロ流体回路の流体流れの様々な段階を示す図である。
【図１８Ｄ】カートリッジまたはチップ内のマイクロ流体回路の流体流れの様々な段階を示す図である。
【図１９Ａ】チップ、カード、またはカートリッジ１４に埋め込まれた中間ポンプおよび中間弁のマイクロ流体回路への適用を表す図である。
【図１９Ｂ】チップ、カード、またはカートリッジ１４に埋め込まれた中間ポンプおよび中間弁のマイクロ流体回路への適用を表す図である。
【図２０Ａ】閉鎖状態の中間弁の例示的な実施例を表す図である。
【図２０Ｂ】開放状態の中間弁の例示的な実施例を表す図である。
【図２１】開ループ制御の中間弁を有するカートリッジの図である。
【図２２】開ループ制御を有するカートリッジの流体ポンプの図である。
【図２３】閉ループを有するカートリッジの液体ポンプおよび流れセンサを示す図である。
【図２４】閉ループを有するカートリッジの気体ポンプおよび流れセンサを示す図である。
【図２５】開ループ制御を有するカートリッジの気体ポンプ、緩衝装置、および液体容器を示す図である。
【図２６】構成要素がカートリッジから外れたことを除いて、図２５に類似する図である。
【図２７】流れセンサおよび閉ループ制御を含むことを除いて、図２５に類似する図である。
【図２８】構成要素がカートリッジから外れたことを除いて、図２７に類似する図である。
【図２９】流れセンサがカートリッジから外れ、かつ圧力室を有することを除いて、図２７に類似する図である。
【図３０】流れセンサがカートリッジ上にあることを除いて、図２９に類似する図である。
【図３１】圧力室が、異なる構成を有することを除いて、図３０に類似する図である。
【図３２】構成要素が、カートリッジから外れて示されることを除いて、図３１に類似する図である。
【図３３】構成要素が、カートリッジから外れて示されることを除いて、図３０に類似する図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１１Ａ】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ】
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【図１８Ａ】
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【図１８Ｂ】
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【図１８Ｃ】
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【図１８Ｄ】
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【図１９Ａ】
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【図１９Ｂ】
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【図２０Ａ】
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【図２０Ｂ】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【手続補正書】
【提出日】平成19年12月26日(2007.12.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
流れ制御システムであって、
カートリッジ（１４）と、
前記カートリッジ内に位置しているポンプ（１５８、１６１、１６２）と、
前記ポンプに接続されている制御装置（４０）と、を備え、
前記ポンプは、二方向性ポンプである、流れ制御システム。
【請求項２】
流れ制御システムであって、
カートリッジ（１４）と、
前記カートリッジ内に位置しているポンプ（１６２）と、
前記ポンプに接続されている制御装置（４０）と、
前記ポンプおよび前記制御装置に接続されている流れセンサ（１６３、１６４）と、
前記ポンプに接続されている容器（１６５）と、
前記容器および前記制御装置に接続されている流れセンサ（１６３、１６４）と、を備え、
前記ポンプは気体ポンプであり、
前記ポンプは静電作動ポンプである、流れ制御システム。
【請求項３】
流れ制御システムであって、
カートリッジ（１４）と、
前記カートリッジ内に位置しているポンプ（１５８、１６１、１６２）と、
前記ポンプに接続されている制御装置（４０）と、
前記ポンプに接続されている圧力室（１６７）と、
前記圧力室に接続されている容器（１６５）と、
前記液体容器および前記制御装置に接続されている流体流れセンサ（１６３）と、を備え、
前記圧力室は、前記制御装置に接続されている入口弁（１６８）と、逃し弁（１６９）と、を備えている、流れ制御システム。
【請求項４】
流れ制御システムであって、
カートリッジ（１４）と、
前記カートリッジ内に位置しているポンプ（１６２）と、
前記ポンプに接続されている制御装置（４０）と、
前記ポンプおよび前記制御装置に接続されている圧力室（１７１）と、
前記圧力室に接続されている容器（１６５）と、
前記容器および前記制御装置に接続されている流れセンサ（１６３、１６４）と、
前記ポンプと前記圧力室との間に接続された緩衝装置（１６６）と、を備え、
前記カートリッジは、１０ｍｍ未満の厚みおよび１５０ｃｍ２未満の面積を有し、
前記圧力室は、前記制御装置に接続されている入口弁（１７２）と、前記制御装置に接続されている圧力センサ（１７３）と、を備え、
前記ポンプは気体ポンプであり、
前記容器は液体容器であり、
前記ポンプは静電作動ポンプであり、
前記弁は静電作動弁である、流れ制御システム。
【国際調査報告】
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2008539425.tif 000044
2008539425.tif 000045
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