(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）の誘導体、ならびにそれらの薬学上許容される塩、それらの立体異性形、好ましくは、それらの純粋な鏡像異性形またはジアステレオ異性形およびそれらのラセミ形、またはいずれの混合比であれ、それらの混合物、ならびにそれらのＮ−オキシドおよび対応する溶媒和物もしくは水和物と、前記誘導体を得るための方法、ならびにそれらを含む医薬組成物に関する。前記誘導体は、抗炎症鎮痛薬として有用である。2008506680.tif 000090（式中、ＲおよびＲ１は、それぞれ異なり、Ｈおよび2008506680.tif 000091から選択される。）
2008506680.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）のピラゾリン誘導体、ならびに、それらの薬学上許容される塩、それらの立体異性形、好ましくは、それらの純粋な鏡像異性形またはジアステレオ異性形およびそれらのラセミ形、またはいずれかの混合比のそれらの混合物、ならびにそれらのＮ−オキシドおよび対応する溶媒和物もしくは水和物：
【化１】
2008506680.tif 000066
［式中、ＲおよびＲ１は、それぞれ異なり、Ｈおよび
【化２】
2008506680.tif 000067
から選択され、
Ｒ１がＨであり、かつＲが
【化３】
2008506680.tif 000068
である場合には、
Ｘ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミン、カルボキシ、カルボキシアルキル、アシルアミンもおよびＣＯＮＨ２から選択される少なくとも１つの基によって置換されているアルキル；場合によって少なくとも一置換されているシクロアルキル；複素環；−ＯＸ２基；
【化４】
2008506680.tif 000069
基、または必要に応じて少なくとも一置換されているヘテロアリール基であり、
Ｘ２は、必要に応じて、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルコキシル(alcoxyl)基からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されているアルキル基；必要に応じて少なくとも一置換されているシクロアルキル基；複素環基；必要に応じて少なくとも一置換されているアリールもしくはヘテロアリール基であり、
Ｘ３およびＸ４は、ともに同じであってよいし、またはそれぞれ異なっていてもよく、Ｈ；ハロゲン；アミン；ニトロ；シアノ；必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ基もしくはアルコキシル基からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されているアルキル；アルコキシル；−ＣＯ２Ｘ５；−ＣＯＸ６；−ＳＯ２Ｘ７；必要に応じて少なくとも一置換されているアリールもしくはヘテロアリール基から選択され、
Ｘ５は、水素、または必要に応じて、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ基もしくはアルコキシル基から選択される１個以上の置換基で置換されているアルキル基であり、
Ｘ６は、必要に応じて、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ基もしくはアルコキシル基からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されているアルキル基；必要に応じて少なくとも一置換されているシクロアルキル基；複素環基；必要に応じて少なくとも一置換されているアリールもしくはヘテロアリール基を意味し、かつ
Ｘ７は、アルキル基；シクロアルキル；アリール基；または、必要に応じて少なくとも一置換されているヘテロアリール基を意味し、
さらに、ＲがＨであり、かつＲ１が
【化５】
2008506680.tif 000070
である場合には、
Ｘ１は、必要に応じてハロゲン、ヒドロキシ、アミン、カルボキシ、カルボキシアルキル、アシルアミンもしくはＣＯＮＨ２から選択される少なくとも１個の置換基で置換されている、少なくとも２個の炭素原子のアルキル；必要に応じて少なくとも一置換されているシクロアルキル；複素環基；−ＯＸ２基；
【化６】
2008506680.tif 000071
基、または、必要に応じて少なくとも一置換されているヘテロアリール基であり、
この場合のＸ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７は、上記の定義のとおりである］。
【請求項２】
Ｒ１がＨであり、かつＲが
【化７】
2008506680.tif 000072
である場合には、
Ｘ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミン、カルボキシ、カルボキシアルキルおよびアシルアミンから選択される少なくとも１つの基で置換されているアルキル；シクロアルキル；−ＯＸ２基または
【化８】
2008506680.tif 000073
であり、
Ｘ２は、アルキル基であり、
Ｘ３およびＸ４は、ともに同じであってよいし、またはそれぞれ異なっていてもよく、Ｈ；必要に応じて少なくとも一置換されているアリール基；ハロアルキル；アルコキシル；ハロゲン；ニトロ；シアノ；−ＣＯ２Ｘ５；−ＣＯＸ６および−ＳＯ２Ｘ７から選択され、
Ｘ５は、水素またはアルキルであり、
Ｘ６は、必要に応じて少なくとも一置換されているアルキルまたはアリールであり、かつ
Ｘ７がアルキルであり、
さらに、ＲがＨであり、かつＲ１が
【化９】
2008506680.tif 000074
である場合には、
Ｘ１は、少なくとも２個の炭素原子を有するアルキル；−ＯＸ２；または必要に応じて少なくとも一置換されているアリールであり；かつ
Ｘ２は、アルキルである、
請求項１に記載の一般式（Ｉ）のピラゾリン誘導体、
ならびに、それらの薬学上許容される塩、それらの立体異性形、好ましくは、それらの純粋な鏡像異性形またはジアステレオ異性形およびそれらのラセミ形、またはいずれの混合比であれ、それらの混合物、ならびにそれらのＮ−オキシドおよび対応する溶媒和物もしくは水和物。
【請求項３】
Ｒ１がＨであり、かつ
Ｒが
【化１０】
2008506680.tif 000075
である場合に、
Ｘ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミン、カルボキシ、カルボキシアルキルおよびアシルアミンから選択される少なくとも１つの基で置換されているアルキルである、請求項１または２に記載のピラゾリン誘導体。
【請求項４】
Ｒ１がＨであり、かつ
Ｒが
【化１１】
2008506680.tif 000076
である場合に、
Ｘ１は、シクロアルキルである、請求項１または２に記載のピラゾリン誘導体。
【請求項５】
Ｒ１がＨであり、かつ
Ｒが
【化１２】
2008506680.tif 000077
である場合に、
Ｘ１は、−ＯＸ２基であり、Ｘ２は、アルキル基である、請求項１または２に記載のピラゾリン誘導体。
【請求項６】
Ｒ１がＨであり、かつ
Ｒが
【化１３】
2008506680.tif 000078
である場合に、
Ｘ１は、
【化１４】
2008506680.tif 000079
であり、
かつ
Ｘ３およびＸ４は、ともに同じであってよいし、またはそれぞれ異なっていてもよく、Ｈ；必要に応じて少なくとも一置換されているアリール基；ハロアルキル基；アルコキシル基；ハロゲン；ニトロ；シアノ；−ＣＯ２Ｘ５；−ＣＯＸ６および−ＳＯ２Ｘ７から選択され、
Ｘ５は、水素またはアルキルであり、
Ｘ６は、必要に応じて一置換されているアルキルまたはアリールであり、かつ
Ｘ７は、アルキルである、請求項１または２に記載のピラゾリン誘導体。
【請求項７】
ＲがＨであり、かつ
Ｒ１が
【化１５】
2008506680.tif 000080
である場合に、
Ｘ１は、少なくとも２個の炭素原子を有するアルキルである、請求項１または２に記載のピラゾリン誘導体。
【請求項８】
ＲがＨであり、かつ
Ｒ１が
【化１６】
2008506680.tif 000081
である場合に、
Ｘ１は、−ＯＸ２であり、Ｘ２は、アルキル基である、請求項１または２に記載のピラゾリン誘導体。
【請求項９】
ＲがＨであり、かつ
Ｒ１が
【化１７】
2008506680.tif 000082
である場合に、
Ｘ１は、必要に応じて少なくとも一置換されているアリール基である、請求項１に記載のピラゾリン誘導体。
【請求項１０】
Ｘ１は、
−ＣＨ２ＯＨ；
−（ＣＨ２）４−Ｂｒ；
【化１８】
2008506680.tif 000083
−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ３；
−ＣＨ（ＮＨ２）−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ；
−ＣＨ（ＮＨＢＯＣ）−（ＣＨ２）４（ＮＨＢＯＣ）；
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ；または
−ＣＨ２ＯＣＯＣＨ３
から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載のピラゾリン誘導体。
【請求項１１】
Ｘ１がシクロヘキシルである、請求項１、２および４のいずれか一項に記載のピラゾリン誘導体。
【請求項１２】
Ｘ２が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびネオペンチルから選択される、請求項１、２および５のいずれか一項に記載のピラゾリン誘導体。
【請求項１３】
Ｘ３およびＸ４が、Ｈ、フッ素、ニトロ、ＣＮ、クロロメチル、トリフルオロメチル、メトキシル、フェニルから選択され、
Ｘ５が、Ｈまたはメチルであり、
Ｘ６が、メチルまたはフェニルであり、かつ
Ｘ７が、メチルである、請求項１、２および６のいずれか一項に記載のピラゾリン誘導体。
【請求項１４】
Ｘ１がアルキルであって、エチルおよびｔｅｒｔ−ブチルから選択される、請求項１、２および７のいずれか一項に記載のピラゾリン誘導体。
【請求項１５】
Ｘ２が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびネオペンチルから選択される、１、２および８のいずれか一項に記載のピラゾリン誘導体。
【請求項１６】
Ｘ１が、トリフルオロメチルフェニルである、１、２および９のいずれか一項に記載のピラゾリン誘導体。
【請求項１７】
＊Ｎ−メトキシカルボニル−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−（（２−アセチルオキシ）アセチル）−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−エチルオキシカルボニル−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−プロピルオキシカルボニル−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−イソプロピルオキシカルボニル−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊４−オキソ−４−［４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミン］酪酸；
＊Ｎ−ブチルオキシカルボニル−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−（２−メチルプロピオニルオキシカルボニル）−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−（５−ブロモペンタノイル）−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−（２，２−ジメチルプロピルオキシカルボニル）−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−２−メチル−３−ヒドロキシプロピオニル）−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−（シクロヘキサノカルボニル）−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−（２−アミンプロピオニル）−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊４−アミン−５−オキソ−５−［４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリ−フルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミン］ペンタン酸；
＊Ｎ−［（２，６−ジ−ｔｅｒ−ブトキシカルボニルアミン）ヘキサノイル］−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−  ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−ベンゾイル−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−（ビフェニル−４−カルボニル）−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−（３−クロロメチルベンゾイル）−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−（４−メトキシベンゾイル）−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−（４−シアノベンゾイル）−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンゾイル）−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−（４−ニトロベンゾイル）−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊４−［４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１イル）−ベンゼンスルホニルアミン］安息香酸メチルエステル；
＊４−［４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミンカルボニル］安息香酸；
＊Ｎ−（２−トリフルオロメチルベンゾイル）−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−（４−メタンスルホニルベンゾイル）−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−（４−アセチル−ベンゾイル）−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−（４−ベンゾイル−ベンゾイル）−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−メトキシカルボニル−４−（４，５−ジヒドロ−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−プロピオニル−４−（４，５−ジヒドロ−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−エトキシカルボニル−４−（４，５−ジヒドロ−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−プロポキシカルボニル−４−（４，５−ジヒドロ−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−イソプロポキシカルボニル−４−（４，５−ジヒドロ−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−（２，２−ジメチル）プロピオニル−４−（４，５−ジヒドロ−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−ブトキシカルボニル−４−（４，５−ジヒドロ−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−（２，２−ジメチル）プロポキシカルボニル−４−（４，５−ジヒドロ−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−（４−トリフルオロメチル）ベンゾイル−４−（４，５−ジヒドロ−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
ならびにそれらの薬学上許容される塩からなる群から選択される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の誘導体。
【請求項１８】
ナトリウム塩の形態である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の誘導体。
【請求項１９】
ＲがＨであり、かつＲ１が
【化１９】
2008506680.tif 000084
である、請求項１に記載の一般式（Ｉ）のピラゾリン誘導体の製造方法であって、
式（ＶII）：
【化２０】
2008506680.tif 000085
の化合物を、式（ＶIII）：
Ｘ１ＣＯ−Ａ                  （VIII）
［式中、Ａは水素または−Ｏ−ＣＯＸ１であり、
Ｘ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミン、カルボキシ、カルボキシアルキル、アシルアミンもおよびＣＯＮＨ２から選択される少なくとも１つの基によって置換されているアルキル；必要に応じて少なくとも一置換されているシクロアルキル；複素環；−ＯＸ２基；
【化２１】
2008506680.tif 000086
基、または必要に応じて少なくとも一置換されているヘテロアリール基であり、
Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は請求項１または２に定義のとおりである]
の化合物と反応させることを含む、方法。
【請求項２０】
式（ＶIII）の化合物が酸の塩化物または臭化物である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
式（ＶIII）の化合物がクロロホルミエート（chloroformiate）である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
式（ＶIII）の化合物が酸の無水物である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
ラセミ化合物のエナンチオ精製を行うさらなる工程を含む、請求項１９〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
Ｒ１がＨであり、かつＲが
【化２２】
2008506680.tif 000087
である、請求項１に記載の一般式（Ｉ）のピラゾリン誘導体の製造方法であって、
式（III）：
【化２３】
2008506680.tif 000088
の化合物を、式（ＶIII）：
Ｘ１ＣＯ−Ａ                  （VIII）
［式中、Ａは水素または−Ｏ−ＣＯＸ１であり、
Ｘ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミン、カルボキシ、カルボキシアルキル、アシルアミンもおよびＣＯＮＨ２から選択される少なくとも１つの基によって置換されているアルキル；必要に応じて少なくとも一置換されているシクロアルキル；複素環；−ＯＸ２基；
【化２４】
2008506680.tif 000089
基、または必要に応じて少なくとも一置換されているヘテロアリール基であり、
Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、請求項１または２の定義のとおりである]
の化合物と反応させることを含む、方法。
【請求項２５】
式（ＶIII）の化合物が酸の塩化物または臭化物である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
式（ＶIII）の化合物がクロロホルミエートである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
式（ＶIII）の化合物が酸の無水物である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
ラセミ化合物のエナンチオ精製を行うさらなる工程を含む、請求項２４〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
医薬として用いられる、請求項１５〜１８のいずれか一項に記載のピラゾリン誘導体。
【請求項３０】
医薬として用いられる、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の少なくとも１種類のピラゾリン誘導体を含む医薬組成物。
【請求項３１】
抗炎症薬として用いられる、治療上有効な量の請求項１〜１７のいずれか一項に記載の少なくとも１種類のピラゾリン誘導体と、少なくとも１種類の薬学上許容される希釈剤またはアジュバントとを含む、請求項３０記載の医薬組成物。
【請求項３２】
鎮痛薬として用いられる、治療上有効な量の請求項１〜１７のいずれか一項に記載の少なくとも１種類のピラゾリン誘導体と、少なくとも１種類の薬学上許容される希釈剤またはアジュバントとを含む、請求項３０記載の医薬組成物。
【請求項３３】
少なくともピラゾリン誘導体が塩の形態である、請求項３０〜３２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
ピラゾリン誘導体がナトリウム塩の形態である、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
動物における炎症の治療用医薬を製造するための、請求項１〜１７いずれか一項に記載のピラゾリン誘導体の使用。
【請求項３６】
動物における疼痛の治療のための、請求項１〜１７いずれか一項に記載のピラゾリン誘導体の医薬としての使用。
【請求項３７】
ピラゾリン誘導体が塩の形態である、請求項３５または３６に記載の使用。
【請求項３８】
ピラゾリン誘導体がナトリウム塩の形態である、請求項３７に記載の使用。
【請求項３９】
医薬を注射形態で使用する、請求項３５〜３８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４０】
医薬を注入形態で使用する、請求項３５〜３８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４１】
医薬を静脈内投与する、請求項３９〜４０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４２】
医薬を腹膜内投与する、請求項３９〜４０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４３】
医薬を皮下投与する、請求項３９〜４０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４４】
医薬を筋肉内投与する、請求項３９〜４０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４５】
医薬を洗眼薬形態で使用する、請求項３５〜３９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４６】
動物が哺乳類である、請求項３５〜４５いずれか一項に記載のピラゾリン誘導体の使用。
【請求項４７】
哺乳類がヒトである、請求項４６に記載のピラゾリン誘導体の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ピラゾリン化合物の誘導体、それらを製造するための方法、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびにヒトおよび動物における疼痛および炎症の治療のための医薬の製造のためのそれらの使用に関する。
【０００２】
背景
アラキドン酸の代謝産物であるプロスタグランジン類が炎症および疼痛などの多くの生理学的および病態生理学的過程において果たす役割については、当技術分野で公知である。これらのプロスタグランジン類は、細胞膜のリン脂質から、酵素シクロオキシゲナーゼによるアラキドン酸のプロスタグランジン類の共通の前駆体への変換を含む酵素のカスケードによって生成される。シクロオキシゲナーゼの２つの異なるサブタイプ、シクロオキシゲナーゼ１（ＣＯＸ−１）およびシクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）が知られている。ＣＯＸ−１は、消化管細胞を保護するプロスタグランジン類の合成やトロンボキサン類の合成に主として関与する構成型イソ型であり、一方、ＣＯＸ−２は、内毒素、サイトカイン類(cytokins)、ホルモン類などに応答して刺激される誘導型イソ型である（すなわち、このイソ型は炎症過程に対する反応として誘導される）。
【０００３】
前記炎症過程の治療に関して、抗炎症鎮痛作用を有する数多くの化合物が知られている。
【０００４】
特許出願ＷＯ９９／６２８８４は、抗炎症鎮痛薬として有用な下記一般式（Ｉ）：
【化１】
2008506680.tif 000003
の化合物に関する。
【０００５】
特許出願ＷＯ００／７６５０３には、抗炎症鎮痛薬として有用な下記一般式（Ｖ）：
【化２】
2008506680.tif 000004
の化合物について記載されている。
【０００６】
抗炎症鎮痛作用を有する数多くの化合物が存在しているが、抗炎症鎮痛作用が向上した新規化合物が必要とされている。
【発明の具体的説明】
【０００７】
本発明は、ピラゾリンから誘導される、薬理学的特性が向上した新規化合物を提供することを目的とする。
【０００８】
第１の態様において、本発明は、下記一般式（Ｉ）のピラゾリン誘導体、ならびにそれらの薬学上許容される塩、それらの立体異性形、好ましくは、それらの純粋な鏡像異性形またはジアステレオ異性形およびそれらのラセミ形、またはいずれの混合比であれ、それらの混合物、ならびにそれらのＮ−オキシドおよび対応する溶媒和物もしくは水和物に関する：
【化３】
2008506680.tif 000005
［式中、ＲおよびＲ１は、それぞれ異なり、Ｈおよび
【化４】
2008506680.tif 000006
から選択され、
Ｒ１がＨであり、かつＲが
【化５】
2008506680.tif 000007
である場合には、
Ｘ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミン、カルボキシ、カルボキシアルキル、アシルアミンもしくはＣＯＮＨ２から選択される少なくとも１つの基を有するアルキル；必要に応じて少なくとも一置換されているシクロアルキル；複素環；−ＯＸ２基；
【化６】
2008506680.tif 000008
基、または必要に応じて少なくとも一置換されているヘテロアリール基であり、
Ｘ２は、必要に応じて、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルコキシル(alcoxyl)基からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されているアルキル基；必要に応じて少なくとも一置換されているシクロアルキル基；複素環基；または、必要に応じて少なくとも一置換されているアリールもしくはヘテロアリール基であり、
Ｘ３およびＸ４は、ともに同じであってよいし、またはそれぞれ異なっていてもよく、Ｈ；ハロゲン；アミン；ニトロ；シアノ；必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ基もしくはアルコキシル基からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されているアルキル；アルコキシル；−ＣＯ２Ｘ５；−ＣＯＸ６；−ＳＯ２Ｘ７；必要に応じて少なくとも一置換されているアリールもしくはヘテロアリール基から選択され、
Ｘ５は、水素または必要に応じて、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ基もしくはアルコキシル基から選択される１個以上の置換基で置換されているアルキル基であり、
Ｘ６は、必要に応じて、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ基もしくはアルコキシル基からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されているアルキル基；必要に応じて少なくとも一置換されているシクロアルキル基；複素環基；または、必要に応じて少なくとも一置換されているアリールもしくはヘテロアリール基を意味し、かつ
Ｘ７は、アルキル基；シクロアルキル；アリール基；または必要に応じて少なくとも一置換されているヘテロアリール基を意味し、
さらに、ＲがＨであり、かつＲ１が
【化７】
2008506680.tif 000009
である場合には、
Ｘ１は、必要に応じてハロゲン、ヒドロキシ、アミン、カルボキシ、カルボキシアルキル、アシルアミンもしくはＣＯＮＨ２から選択される少なくとも１個の置換基で置換されている、少なくとも２個の炭素原子のアルキル；必要に応じて少なくとも一置換されているシクロアルキル；複素環基；−ＯＸ２基；
【化８】
2008506680.tif 000010
基、または必要に応じて少なくとも一置換されているヘテロアリール基であり、
この場合のＸ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７は、上記の定義のとおりである］。
【０００９】
本発明において、「アルキル基」とは、最大６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖と理解される。
【００１０】
本発明において、「シクロアルキル基」とは、３個〜６個の炭素原子を有する飽和もしくは不飽和環式炭化水素と理解される。
【００１１】
本発明において、「複素環基」とは、環員として、Ｎ、０およびＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、さらに、必要に応じて少なくとも一置換されている単環系もしくは多環系と必要に応じて縮合されていてもよいシクロアルキル基と理解される。
【００１２】
本発明において、「ヘテロアリール基」とは、５個または６個の原子からなるアリール基であり、前記原子のうちの少なくとも１個が、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択され得る炭素以外の原子であり、必要に応じて少なくとも一置換されている単環系もしくは多環系と縮合されていてもよく、かつ必要に応じて直鎖もしくは分枝鎖アルキレンＣ１−４基を介して結合されていてもよいアリール基と理解される。
【００１３】
「必要に応じて少なくとも一置換されているアリールもしくはヘテロアリール」とは、ハロゲン、アミン、ニトロ、シアノおよび必要に応じて、独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基もしくはアルコキシル基からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されているアルキルから選択される少なくとも１個の置換基を有していてよいし、または必要に応じて少なくとも一置換されている単環系もしくは多環系と縮合されていてもよく、かつ必要に応じて直鎖もしくは分枝鎖アルキレンＣ１−４基を介して結合されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール基と理解される。
【００１４】
本発明において、「アルコキシル」（alcoxyl）とは、−ＯＺ基（Ｚは、必要に応じてハロゲンおよびヒドロキシ基からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されている直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和アルキル基である）と理解される。
【００１５】
本発明の第１の態様の一実施形態において、式（Ｉ）のピラゾリン誘導体は、
Ｒ１がＨであり、かつＲが
【化９】
2008506680.tif 000011
である場合に、
Ｘ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミン、カルボキシ、カルボキシアルキルおよびアシルアミンから選択される少なくとも１つの基で置換されているアルキル；シクロアルキル；−ＯＸ２基または
【化１０】
2008506680.tif 000012
であり、
Ｘ２は、アルキル基であり、
Ｘ３およびＸ４は、ともに同じであってよいし、またはそれぞれ異なっていてもよく、Ｈ；少なくとも必要に応じて一置換されているアリール基；ハロアルキル；アルコキシル；ハロゲン；ニトロ；シアノ；−ＣＯ２Ｘ５；−ＣＯＸ６および−ＳＯ２Ｘ７から選択され、
Ｘ５は、水素またはアルキルであり、
Ｘ６は、必要に応じて少なくとも一置換されているアルキルまたはアリールであり、かつ
Ｘ７がアルキルであり、さらに、
ＲがＨであり、かつＲ１が
【化１１】
2008506680.tif 000013
である場合には、
Ｘ１は、少なくとも２個の炭素原子を有するアルキル；−ＯＸ２；または必要に応じて少なくとも一置換されているアリールであり；かつ
Ｘ２は、アルキルである
誘導体、ならびにそれらの薬学上許容される塩、それらの立体異性形、好ましくは、それらの純粋な鏡像異性形またはジアステレオ異性形およびそれらのラセミ形、またはいずれの混合比であれ、それらの混合物、ならびにそれらのＮ−オキシドおよび対応する溶媒和物もしくは水和物である。
【００１６】
本発明の第１の態様のもう１つの実施形態において、式（Ｉ）のピラゾリン誘導体は、
Ｒ１がＨであり、かつ
Ｒが
【化１２】
2008506680.tif 000014
である場合に、
Ｘ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミン、カルボキシ、カルボキシアルキルおよびアシルアミンから選択される少なくとも１つの基で置換されているアルキルである
誘導体である。好ましくは、Ｘ１は、
−ＣＨ２ＯＨ；
−（ＣＨ２）４−Ｂｒ；
【化１３】
2008506680.tif 000015
−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ３；
−ＣＨ（ＮＨ２）−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ；
−ＣＨ（ＮＨＢＯＣ）−（ＣＨ２）４（ＮＨＢＯＣ）；
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ；
−ＣＨ２ＯＣＯＣＨ３；
（ＮＨＢＯＣ＝ｔ−ブトキシカルボニルアミン）
から選択される。
【００１７】
本発明の第１の態様のもう１つの実施形態において、ピラゾリン誘導体は、
Ｒ１がＨであり、かつ
Ｒが
【化１４】
2008506680.tif 000016
である場合に、
Ｘ１は、シクロアルキル、好ましくは、シクロヘキシルである
誘導体である。
【００１８】
本発明の第１の態様のさらにもう１つの実施形態において、式（Ｉ）のピラゾリン誘導体は、
Ｒ１がＨであり、かつ
Ｒが
【化１５】
2008506680.tif 000017
である場合に、
Ｘ１は、−ＯＸ２基であり、Ｘ２は、アルキル基である
誘導体である。好ましくは、Ｘ２は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよびネオペンチルから選択される。
【００１９】
本発明の第１の態様のもう１つの実施形態において、式（Ｉ）のピラゾリン誘導体は、
Ｒ１がＨであり、かつ
Ｒが
【化１６】
2008506680.tif 000018
である場合に、
Ｘ１は、
【化１７】
2008506680.tif 000019
であり、
かつ
Ｘ３およびＸ４は、ともに同じであってよいし、またはそれぞれ異なっていてもよく、Ｈ；必要に応じて少なくとも一置換されているアリール基；ハロアルキル基；アルコキシル基；ハロゲン；アミン；ニトロ；シアノ；−ＣＯ２Ｘ５；−ＣＯＸ６および−ＳＯ２Ｘ７から選択され、
Ｘ５は、水素またはアルキルであり、
Ｘ６は、必要に応じて一置換されているアルキルまたはアリールであり、かつ
Ｘ７は、アルキルである
誘導体である。
【００２０】
好ましくは、Ｘ３およびＸ４は、Ｈ、フッ素、ニトロ、ＣＮ、クロロメチル、トリフルオロメチル、メトキシル、フェニルから選択され、Ｘ５はＨまたはメチルであり、Ｘ６は、メチルまたはフェニルであり、かつＸ７は、メチルである。
【００２１】
本発明の第１の態様のもう１つの実施形態において、式（Ｉ）のピラゾリン誘導体は、
ＲがＨであり、かつ
Ｒ１が
【化１８】
2008506680.tif 000020
である場合に、
Ｘ１は、少なくとも２個の炭素原子を有するアルキルである
誘導体である。好ましくは、Ｘ１は、エチルおよびｔｅｒｔ−ブチルから選択される。
【００２２】
本発明の第１の態様のさらにもう１つの実施形態において、式（Ｉ）のピラゾリン誘導体は、
ＲがＨであり、かつ
Ｒ１が
【化１９】
2008506680.tif 000021
である場合に、
Ｘ１は、−ＯＸ２であり、Ｘ２は、アルキル基である
誘導体である。好ましくは、Ｘ２は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびネオペンチルから選択される。
【００２３】
本発明の第１の態様のさらにもう１つの実施形態において、式（Ｉ）のピラゾリン誘導体は、
ＲがＨであり、かつ
Ｒ１が
【化２０】
2008506680.tif 000022
である場合に、
Ｘ１は、必要に応じて少なくとも一置換されているアリール、好ましくは、トリフルオロメチルで置換されているフェニルである
誘導体である。
【００２４】
好ましくは、式（Ｉ）のピラゾリン誘導体は、
＊Ｎ−メトキシカルボニル−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−（（２−アセチルオキシ）アセチル）−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−エチルオキシカルボニル−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−プロピルオキシカルボニル−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−イソプロピルオキシカルボニル−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊４−オキソ−４−［４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミン］酪酸；
＊Ｎ−ブチルオキシカルボニル−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−（２−メチルプロピオニルオキシカルボニル）−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−（５−ブロモペンタノイル）−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−（２，２−ジメチルプロピルオキシカルボニル）−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−２−メチル−３−ヒドロキシプロピオニル）−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−（シクロヘキサノカルボニル）−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−（２−アミンプロピオニル）−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊４−アミン−５−オキソ−５−［４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリ−フルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミン］ペンタン酸；
＊Ｎ−［（２，６−ジ−ｔｅｒ−ブトキシカルボニルアミン）ヘキサノイル］−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−  ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−ベンゾイル−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−（ビフェニル−４−カルボニル）−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−（３−クロロメチルベンゾイル）−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−（４−メトキシベンゾイル）−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；」  ＊Ｎ−（４−シアノベンゾイル）−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンゾイル）−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−（４−ニトロベンゾイル）−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊４−［４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１イル）−ベンゼンスルホニルアミン］安息香酸メチルエステル；
＊４−［４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミンカルボニル］安息香酸；
＊Ｎ−（２−トリフルオロメチルベンゾイル）−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−（４−メタンスルホニルベンゾイル）−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−（４−アセチル−ベンゾイル）−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−（４−ベンゾイル−ベンゾイル）−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−メトキシカルボニル−４−（４，５−ジヒドロ−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−プロピオニル−４−（４，５−ジヒドロ−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−エトキシカルボニル−４−（４，５−ジヒドロ−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−プロポキシカルボニル−４−（４，５−ジヒドロ−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−イソプロポキシカルボニル−４−（４，５−ジヒドロ−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−（２，２−ジメチル）プロピオニル−４−（４，５−ジヒドロ−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−ブトキシカルボニル−４−（４，５−ジヒドロ−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−（２，２−ジメチル）プロポキシカルボニル−４−（４，５−ジヒドロ−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−（４−トリフルオロメチル）ベンゾイル−４−（４，５−ジヒドロ−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
ならびにそれらの薬学上許容される塩、それらの立体異性形、好ましくは、それらの純粋な鏡像異性形またはジアステレオ異性形およびそれらのラセミ形、またはいずれの混合比であれ、それらの混合物、ならびにそれらのＮ−オキシドおよび対応する溶媒和物もしくは水和物からなる群から選択される。
【００２５】
好ましい実施形態において、前記ピラゾリン誘導体は、塩形態、好ましくはナトリウム塩形態である。
【００２６】
驚くべきことに、本発明の発明者は、一般式（Ｉ）の化合物の、生理学的に許容されるｐＨでの水性溶媒への溶解特性が向上しているということを見出した。これらの化合物は、前記特性から、非経口注射により、特に皮下、筋肉内、腹腔内または静脈内投与により投与することが可能である。
【００２７】
この有利な態様は、これらの化合物が、技術水準において既に知られている経口投与を特徴とする大部分の化合物とは異なり（前記化合物はそれらの治療効果を発揮するまでに時間がかかる）、溶けやすく、それらを注射または注入によって投与することができ、それらが迅速に作用することから、抗炎症薬や鎮痛薬の分野における実質的な向上を意味する。
【００２８】
よって、第２の態様において、本発明は、医薬として用いる、第１の態様に従う一般式（Ｉ）のピラゾリン誘導体に関する。
【００２９】
好ましくは、前記ピラゾリン誘導体は、塩形態、より好ましくはナトリウム塩形態である。
【００３０】
第３の態様において、本発明は、医薬として用いる、本発明の第１の態様に従う少なくとも１種類のピラゾリン誘導体を含む医薬組成物に関する。
【００３１】
好ましくは、前記医薬組成物は、抗炎症薬として用いるために、治療上有効な量の、本発明の第１の態様に従う少なくとも１種類のピラゾリン誘導体と、少なくとも１種類の薬学上許容される希釈剤またはアジュバントとを含む。
【００３２】
本発明の第３の態様のもう１つの実施形態において、前記医薬組成物は、鎮痛薬として用いるために、治療上有効な量の、本発明の第１の態様に従う少なくとも１種類のピラゾリン誘導体と、少なくとも１種類の薬学上許容される希釈剤またはアジュバントとを含む。
【００３３】
好ましくは、前記ピラゾリン誘導体は、前記医薬組成物中に、塩形態、さらに好ましくは前記ピラゾリン誘導体のナトリウム塩形態で存在する。
【００３４】
第４の態様において、本発明は、動物における、例えば、外傷後の炎症、術後の炎症、関節リウマチ、眼の炎症などのような炎症の治療用医薬の製造のための、本発明の第１の態様に従うピラゾリン誘導体の使用に関する。
【００３５】
第５の態様において、本発明は、動物における、例えば、外傷後の疼痛、術後または骨関節炎の疼痛；眼の疼痛；神経因性疼痛および異通(allodinia)のような疼痛の治療のための医薬の製造のための、本発明の第１の態様に従うピラゾリン誘導体の使用に関する。
【００３６】
好ましい実施形態において、前記ピラゾリン誘導体は、塩形態、より好ましくはナトリウム塩形態である。
【００３７】
好ましくは、前記動物は、哺乳類、より好ましくはヒトである。
【００３８】
本発明の第５の態様のさらにもう１つの実施形態において、前記医薬は、非経口注射または注入形態で、好ましくは皮下、筋肉内、腹膜内または静脈内、投与される。
【００３９】
本発明の第６の態様のさらにもう１つの実施形態において、前記医薬は、洗眼薬形態で投与される。
【００４０】
ピラゾリンの誘導体は、スキーム１および２で説明する合成手順に従って得ることができる：
【００４１】
スキーム１：
【化２１】
2008506680.tif 000023
【００４２】
スキーム２：
【化２２】
2008506680.tif 000024
【００４３】
Ｒが−ＳＯ２ＮＨ−ＣＯ−Ｘ１を意味し、かつＲ１が水素である一般式（Ｉ）の化合物を得るため、スキーム１に示される合成経路に従う。
【００４４】
式（II）：
【化２３】
2008506680.tif 000025
の化合物は、当業者に非常に公知の種々の方法により得ることができる。特に、この化合物は、次の２つの可能な合成ステップによって製造することができる：
【００４５】
（ａ）ホスホン酸ジアルキル（ホスホン酸ジエチルメチルなど）と強有機塩基（リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）など）の存在下での、ベンズアルデヒドと塩化Ｎ−フェニルトリフルオロアセトイミドイルとの反応によるか、またはトリフルオロアセチルメチレントリフェニルホスホランと塩基（炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなど）とのウィッティヒ反応による。塩化Ｎ−フェニルトリフルオロアセトイミドイルは、K. Tamura et al., in J. Org. Chem., 58(1), 32-35. (1993)に記載されているように製造する。その反応は、好適な溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルムもしくはベンゼンなど）、またはエーテル（例えば、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジメトキシエタンもしくはジオキサンなど）、あるいはそれらの混合物中で行う。その温度は、−７０℃〜溶媒の還流温度の間であり、その反応は、１５分〜数時間続く。
【００４６】
（ｂ）ベンズアルデヒドとトリフルオロメチルケトンとのアルドール縮合反応による。この反応は、水の存在下または不在下で、好適な溶媒（テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、またはそれらの混合物など）中で行う。この反応に使用する触媒は、塩基（例えば、ピペリジン、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化リチウムなど）または酸（例えば、酢酸など）であってよい。硝酸亜鉛のような他の触媒も使用することができる（P.T. Buonona et al., Tetrahedron Lett., 4009-4012. (1995)参照）。
【００４７】
式（III）：
【化２４】
2008506680.tif 000026
の化合物は、式（II）の化合物と４−アミンスルホニルフェニルヒドラジン塩酸塩(4-aminesulphonylphenylhidrazine hydrochloride)との縮合によって得られる。その反応は、好適な溶媒（アルコール（メタノール、エタノールもしくはイソプロパノールなど）、エーテル（ジオキサンもしくはテトラヒドロフランなど）、またはそれらの混合物であってよい）の存在下で行い、かつ酸性媒質（有機酸（酢酸など）もしくは無機酸（塩酸など）であってよい）、または塩基性媒質（例えば、ピペリジン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシドもしくはナトリウムエトキシド、またはそれらの混合物など）中で行う。酸性または塩基性媒質は、溶媒としても作用することがある。その反応温度は、室温〜溶媒の還流温度の間であり、その反応時間は、数時間〜数日の間である。
【００４８】
式（III）の化合物を一般式Ｘ１ＣＯ−Ａの化合物と反応させて、一般式（Ｉ）の化合物を生成させることができる（N. Ishizuka et al., Synthesis, 6. 784-788, 2000参照）。この際、Ｘ１は、Ｒ１＝Ｈ、かつＲ＝−ＳＯ２ＮＨ−ＣＯ−Ｘ１である場合における上記と同じ意味を有し、そしてＡは、ハロゲン、主として塩素または臭素を意味する場合がある、つまり前記化合物Ｘ１ＣＯ−Ａが酸塩化物もしくは臭化物またはクロロギ酸を意味する。あるいはＡは、−ＯＣＯＸ１を意味する、つまり前記化合物Ｘ１ＣＯ−Ａが無水物を意味する。
【００４９】
一般式Ｘ１ＣＯ−Ａの化合物は、一般に市販されているが、当業者に非常に公知の種々の合成経路によってそれらの化合物を製造することもできる。
【００５０】
最後に、ナトリウム塩（ＩＶ）
【化２５】
2008506680.tif 000027
を得ることが望まれる場合には、例えば、一般式（Ｉ）の化合物を塩基（重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウムまたは水酸化ナトリウムなど）と反応させることによってそれを製造することができる。
【００５１】
一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒは水素を意味し、かつＲ１は−ＳＯ２ＮＨ−ＣＯ−Ｘ１を意味する）は、スキーム２に示す一般的な合成経路に従って製造される。出発生成物は、ｐ−トルエンスルホンアミドである。このｐ−トルエンスルホンアミドを、スキーム２のステップ（ａ）にて示されるように、無水酢酸および硫酸媒質中の三酸化クロムによって酸化させて、対応する二酢酸塩を生成させる。この二酢酸塩は、酸性媒質中で加水分解されて、精製することなく直接４−ホルミルベンゼンスルホンアミドとなる（S.V. Lieberman and R. Connor, Organic Synthesis, Col. Vol. II, p. 441参照）。このアルデヒド（Ｖ）：
【化２６】
2008506680.tif 000028
を、スキーム２の合成ステップ（ｃ）または（ｄ）（それぞれ、上記スキーム１の合成ステップ（ａ）および（ｂ）と同じである）により４−（４，４，４−トリフルオロ−３−
【化２７】
2008506680.tif 000029
に変換させる（J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 741-742. (1995)参照)。
【００５２】
化合物（ＶＩ）とフェニルヒドラジン塩酸塩との縮合（スキーム２のステップ（ｅ））により、新規ピラゾリン誘導体（ＶII）：
【化２８】
2008506680.tif 000030
を得、これを、次に、一般式（ＶIII）：
Ｘ１ＣＯ−Ａ              （ＶIII）
（式中、Ｘ１は、Ｒ＝Ｈ、かつＲ１は、
【化２９】
2008506680.tif 000031
である場合における上記の意味を有し、かつＡは、上記の意味を有する）
の化合物と反応させることによって、一般式（Ｉ）の対応する化合物に変換させる。
【００５３】
一般式Ｘ１ＣＯ−Ａの化合物は、一般に、上述のように、市販されているが、当業者に非常に公知の種々の合成経路によってそれらの化合物を製造することもできる。
【００５４】
先に述べた方法と同様の方法により、一般式（Ｉ）のこれらの化合物をそれらの対応するナトリウム塩にも変換させることができる。
【００５５】
好ましい実施形態において、前記ピラゾリン誘導体は、基：
【化３０】
2008506680.tif 000032
に存在する酸性水素に基づいた塩形態、好ましくはナトリウム塩形態である。分子中に、本明細書において先に示した可能性ある位置のいずれかに置換基として存在する他の任意の酸性基に基づいた塩を製造することも可能であり、その場合には、ジサルト(disalt)が得られ、好ましくは、ナトリウム塩も得られる。
【００５６】
同様の方法により、先に定義した可能性ある置換基における可能性ある位置のいずれかに存在する塩基性基（例えば、アミン）から、塩を製造することもできる。これらの場合には、塩酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸などのような無機酸を用いるか、または例えば、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、シュウ酸などのような有機酸を用いることにより、塩を製造することができる。
【００５７】
本発明の目的である一般式（Ｉ）の新規化合物は、少なくとも１個の不斉炭素原子を示すことから、それらの立体異性形、好ましくは、それらの純粋な鏡像異性形またはジアステレオ異性形およびそれらのラセミ形、またはいずれの混合比であれ、それらの混合物、ならびにそれらのＮ−オキシドおよび対応する溶媒和物もしくは水和物も製造することができる。一般式（Ｉ）の化合物のラセミ混合物は、キラル固定相を用いたクロマトグラフィーによる分離などの従来の方法によるか、または一般式（Ｉ）の化合物を純粋な鏡像異性体である酸もしくは塩基と反応させることによって製造することができるそれらのジアステレオ異性塩の分別結晶によって、それらの光学異性体に分割することができる。同様に、それらは純粋な鏡像異性体であるキラル前駆体を用いるエナンチオ選択的合成によっても得ることができる。
【実施例】
【００５８】
次に、限定されない例として以下の実施例を記載する。
【００５９】
実施例１
Ｎ−メトキシカルボニル−４−（４，５−ジヒドロ−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の製造（表１の化合物３１）
（ａ）および（ｂ）  ４−ホルミルベンゼンスルホンアミド(4-Formil benzenesulphonamide)
【化３１】
2008506680.tif 000033
【００６０】
無水酢酸（４００ｍｌ）を１０００ｍｌ容フラスコに入れ、−１０℃に冷却し、ＣｒＯ３（７０ｇ，０．７モル）を加え、０℃にて１時間攪拌する。
別のフラスコにおいて、ｐ−トルエンスルホンアミド（４０ｇ，２３４ミリモル）を無水酢酸（３５０ｍｌ）に懸濁し、−１０℃に冷却し、この反応ではかなり発熱するため、Ｈ２ＳＯ４（６０ｍｌ）をゆっくりと滴下する。固体を完全に溶かす。それを０℃にて１５分間放置し、それに、上記のように、独立に製造した酸化混合物の溶液を加える。添加が完了したところで、それを０℃にて２．５時間攪拌する。次いで、それを氷水に注ぎ（およそ７：１比、４リットル）、それを一晩攪拌する。得られた溶液をＡｃＯＥｔで抽出し、その有機溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させる。
【００６１】
得られたペースト状の混合物に、エタノール（１３０ｍｌ）、水（４０ｍｌ）およびＨ２ＳＯ４（８ｍｌ）を加え、それを還流状態にて２．５時間加熱する。それを冷却し、溶媒をrotavaporで除去し、残渣をＡｃＯＥｔと水とで分液する。有機相を５％炭酸カリウム溶液と水で洗浄する。その有機溶液を乾燥させ、蒸発させると、未精製の、淡黄色固体１３．４ｇ（３１％）が残った。この固体は、精製しないで、次の段階に使用する。
【００６２】
【化３２】
2008506680.tif 000034
【００６３】
（ｃ）  ４−（４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−２−ブテニル）−ベンゼンスルホンアミド
【化３３】
2008506680.tif 000035
【００６４】
無水ＴＨＦ２００ｍｌを乾燥不活性雰囲気のフラスコに入れ、それを−７８℃に冷却し、ＴＨＦ／ｎ−ヘプタン中ＬＤＡ  ２Ｍ溶液７２．４ｍｌを、−６５℃より低い温度に維持できる速度で加える。次いで、ＴＨＦ６０ｍｌに溶かしたホスホン酸ジエチルメチル（１０．５７ｍｌ，７２．４ミリモル）を迅速に滴下し、それを−７８℃にて３０分間攪拌する。ＴＨＦ４０ｍｌに溶かした、前反応で得た塩化Ｎ−フェニルトリフルオロアセトイミドイル（１５．０３ｇ，７２．４ミリモル）を滴下し、同じ条件下で攪拌を２時間続ける。ＴＨＦ１００ｍｌ中の４−ホルミルベンゼンスルホンアミド（１３．４ｇ，７２．４ミリモル）の溶液を加え、冷水浴を外し、温度を室温まで上げた。これらの条件下でそれを一晩攪拌した。
【００６５】
翌朝、ＨＣｌ  ２Ｎ  １５０ｍｌを加え、攪拌を２４時間続ける。ＴＨＦをrotavaporで除去し、得られた水溶液をＡｃＯＥｔで抽出し（２×２００ｍｌ）、５％ＮａＨＣＯ３溶液、そしてＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒をrotavaporで蒸発させる。粗生成物７．８６ｇ（４０％）を得、この粗生成物を、クロロホルムおよびクロロホルム−ＭｅＯＨ  ９５：５で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、純粋な生成物の画分５．４ｇと、淡黄色の固体として若干不純物を含む生成物のもう１つの画分２．１３ｇが得られた（全収率３７％）。
【００６６】
【化３４】
2008506680.tif 000036
【００６７】
（ｅ）  ５−（４−アミンスルホニルフェニル）−４，５−ジヒドロ−１−フェニル−３−トリフルオロ−メチル−１Ｈ−ピラゾール
【化３５】
2008506680.tif 000037
【００６８】
４−（４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−２−エン）−ベンゼンスルホンアミド（５．４ｇ，１９．２８ミリモル）、フェニルヒドラジン塩酸塩（２．７９ｇ，１９．２８ミリモル）および氷酢酸（１５０ｍｌ）を不活性雰囲気のフラスコに入れる。それを一晩還流し、翌朝、それを氷水（〜２５０ｍｌ）に注ぎ、数分間攪拌し、得られた固体を濾別し、水で洗浄する。２．２３ｇが得られた。
【００６９】
濾過した水をＡｃＯＥｔで抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させると、不純な生成物が得られる。この不純な生成物を、カラムクロマトグラフィー、続いてエタノールからの結晶化により精製する。さらに０．３５ｇが得られ、これを濾別した生成物と合わせて、融点＝１６２〜１６７℃のベージュ色の固体生成物２．５８ｇ（３６％）を得た。
【００７０】
【化３６】
2008506680.tif 000038
【００７１】
（ｆ）および（ｇ）  Ｎ−メトキシカルボニル−４−（４，５−ジヒドロ−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩
【化３７】
2008506680.tif 000039
【００７２】
塩化メチレン（６５ｍｌ）に溶かした５−（４−アミンスルホニルフェニル）−４，５−ジヒドロ−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール（１．６ｇ，４．３３ミリモル）を不活性雰囲気のフラスコに入れ、氷で冷却した後、粉末ＫＯＨ８５％（０．９１ｇ，１３．８５ミリモル）を一度に加える。この混合物を０℃にて３０分間攪拌した後、クロロギ酸メチル（０．５ｍｌ，６．５ミリモル）を加える。それを室温にて一晩、攪拌下で放置する（約１９時間）。溶媒をrotavaporで蒸発させ、ＡｃＯＥｔおよびＨＣｌ  ０．１Ｎを加える。この有機相を水、続いてＮａＯＨ  １０％で２回で洗浄する。この塩基性水溶液を再びＡｃＯＥｔで洗浄し、合わせた有機相をＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させる。未精製のナトリウム塩が得られ、このナトリウム塩をＭｅＯＨ−エチル性エーテルから結晶化させると、融点＝２４４〜２４７℃の白色の固体生成物１．５ｇ（７７％）が得られた。
【００７３】
【化３８】
2008506680.tif 000040
【００７４】
実施例２
Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）の製造（表１の化合物３）
【化３９】
2008506680.tif 000041
【００７５】
テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）と水（１５ｍｌ）の混合物中のＮ−（（２−アセチルオキシ）アセチル）−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド（表１の化合物２、実施例１に記載の方法と同様に製造したもの；１．２ｇ，２．５６ミリモル）の溶液を入れた不活性窒素雰囲気反応装置を０℃に冷却し、これに、水酸化リチウム一水和物（０．１６ｇ，３．８４ミリモル）を加える。これを室温にて一晩攪拌する。テトラヒドロフランをrotavaporで蒸発させ、得られた水溶液を塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、rotavaporで除去する。融点＝１３８〜１４０℃の帯黄色の固体０．８６ｇ（収率７９％）が得られた。
【００７６】
【化４０】
2008506680.tif 000042
【００７７】
実施例３
４−オキソ−４−［４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホニル−アミン］酪酸の製造（表１の化合物７）
【化４１】
2008506680.tif 000043
【００７８】
不活性窒素雰囲気中、無水テトラヒドロフラン中の４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．１ｇ，０．２７ミリモル）、無水コハク酸（５４ｍｇ，０．５４ミリモル）、ジメチルアミンピリジン（１６ｍｇ，０．１４ミリモル）およびトリエチルアミン（０．０４５ｍｌ，０．３２ミリモル）の溶液を還流状態にて２０時間加熱する。それを冷却し、溶媒をrotavaporで除去する。得られた水溶液を塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。この有機溶液を塩化ナトリウム飽和溶液、そして重炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。この塩基性水溶液を塩酸で酸性化し、沈殿した白色の固体を濾別し、乾燥させる。非晶質固体として４−オキソ−４−［４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミン］酪酸６５ｍｇ（収率５２％）が得られた。
【００７９】
【化４２】
2008506680.tif 000044
【００８０】
実施例４
Ｎ−（シクロヘキサノカルボニル）−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の製造（表１の化合物１３）
（ａ）  Ｎ−（シクロヘキサノカルボニル）−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド
【化４３】
2008506680.tif 000045
【００８１】
不活性窒素雰囲気のフラスコにおいて、４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．５ｇ，１．３５ミリモル）およびトリエチルアミン（０．９４ｍｌ）をジクロロメタンに溶かす。これを氷浴で冷却し、それにシクロヘキサンカルボン酸塩化物（０．２２ｍｌ，１．６３ミリモル）を加える。冷水浴を外した後、それを還流状態にて２時間加熱する。それを冷却し、水を加え、その有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させる。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル／石油エーテル  ４／６〜７／３）により精製する。白色の非晶質固体としてＮ−（シクロヘキサノカルボニル）−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド０．４３ｇ（収率６６％）が得られた。
【００８２】
【化４４】
2008506680.tif 000046
【００８３】
（ｂ）  Ｎ−（シクロヘキサノカルボニル）−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩
【化４５】
2008506680.tif 000047
【００８４】
メタノール（１０ｍｌ）に溶かしたＮ−（シクロヘキサンカルボニル）−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．４３ｇ，０．９ミリモル）を氷冷し、化学量論的量の水酸化ナトリウム０．１Ｎ水溶液（０．９ミリモル）を加える。溶媒をrotavaporで除去すると、融点＞２８０℃の帯黄色の固体として対応するナトリウム塩０．４４ｇ（収率９８％）が得られた。
【００８５】
【化４６】
2008506680.tif 000048
【００８６】
実施例５
Ｎ−（２−アミンプロピオニル）−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミドの製造（表１の化合物１４）
ａ）  ｛１−メチル−２−オキソ−２−［４−（５−フェニル−３−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミン］−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチル性エステル
【化４７】
2008506680.tif 000049
【００８７】
不活性雰囲気のフラスコにおいて、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニン（１．０２ｇ，５．４ミリモル）を塩化メチレン（４０ｍｌ）に溶かし、氷浴で冷却する。ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．５６ｇ，２．７１ミリモル）を一度に加え、０℃にて３時間攪拌する。次いで、無水テトラヒドロフラン（２７ｍｌ）中の４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．５ｇ，１．３５ミリモル）、４−ジメチルアミン−ピリジン（８２ｍｇ，０．６７５ミリモル）およびトリエチルアミン（０．２５ｍｌ，１．７５ミリモル）の溶液を、対応するアミノ酸無水物の反応混合物に加えた。得られた混合物を室温にて一晩攪拌し、冷却し、沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾去する。エチル性エーテルを加え、それを冷却し、新たに沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾去する。エーテル溶液を蒸発乾固させ、残渣を酢酸エチルに溶かし、これを２Ｎ塩酸水溶液、塩化ナトリウム飽和溶液、重炭酸ナトリウム飽和溶液、再び塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄する。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させる。粗生成物を得、この粗生成物をエチル性石油エーテルから結晶化させると、ベージュ色の固体として生成物０．５ｇ（収率６８％）が得られた。
【００８８】
（ｂ）  Ｎ−（２−アミンプロピオニル）−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド
【化４８】
2008506680.tif 000050
【００８９】
塩化メチレン（２５ｍｌ）に溶かした｛１−メチル−２−オキソ−２−［４−（５−フェニル−３−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミン］−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチル性エステル(t-butilic ester)（０．５ｇ，０．９２６ミリモル）を氷浴で０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（１．５ｍｌ）を加え、薄層クロマトグラフィーの対照によって出発材料が完全消失したことが分かるまで攪拌する。溶媒をrotavaporで除去し、残渣にエチル性エーテルおよび水を加える。残留固体を濾別し、エーテル溶液の残渣と合わせ、その混合物をエチル性エーテルから結晶化させると、融点＝１９３〜１９８℃の白色の固体として生成物０．１８ｇが得られる。
【００９０】
【化４９】
2008506680.tif 000051
【００９１】
実施例６
４−アミン−５−オキソ−５−［４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミン］ペンタン酸の製造（表１の化合物１５）
（ａ）  ４−ｔ−ブトキシカルボニルアミン−５−［４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミン］−５−オキソ−ペンタン酸ベンジル性エステル
【化５０】
2008506680.tif 000052
【００９２】
この生成物は、実施例５のステップ（ａ）の方法と同様の方法に従って、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−１−グルタミン酸５−ベンジル性エステルを用いて製造されている。
【００９３】
（ｂ）  ４−アミン−５−オキソ−５−［４−（４．５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミン］ペンタン酸
【化５１】
2008506680.tif 000053
【００９４】
乾燥不活性雰囲気下のフラスコにおいて、４−ｔ−ブトキシ−カルボニルアミン−５−［４−（４．５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミン(benzenosulphonamine)］−５−オキソ−ペンタン酸ベンジル性エステル（０．４４ｇ，０．６４ミリモル）を塩化メチレン（１７ｍｌ）に溶かし、−１５℃に冷却する。次いで、三臭化ホウ素（３．２ｍｌ，３．２ミリモル）を滴下し、同じ温度にて４５分間攪拌する。この反応混合物に氷を加え、相を分離する。その有機相を蒸発乾固させ、残渣を酢酸エチルに溶かし、水で数回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒をrotavaporで蒸発させる。粗生成物をエタノール−水から結晶化させると、融点＝１３２〜１３５℃の白色の固体として４−アミン−５−オキソ−５−［４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミン］ペンタン酸０．１７５ｇ（収率４７％）が得られた。
【００９５】
【化５２】
2008506680.tif 000054
【００９６】
以下の表１では、一般式（Ｉ）のいくつかの例を示し、表２にはそれらの物理的特性とスペクトル特性とを示す。
【００９７】
化合物１、２、４，５、６、８、９、１０、１１、１２、１８、１９、２０、２１、２２，２３、２４、２５、２７、２８、２９、３０、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８および３９は、実施例１に記載の方法と同様の方法により製造した。
【００９８】
化合物１６は、実施例５に記載の方法と同様の方法により製造した。
【００９９】
化合物１７は、実施例３に記載の方法と同様の方法により製造した。
化合物２６は、実施例２に記載の方法と同様の方法により、化合物２５から製造した。
【０１００】
表１：
【表１Ａ】
2008506680.tif 000055
【０１０１】
【表１Ｂ】
2008506680.tif 000056
【０１０２】
【表１Ｃ】
2008506680.tif 000057
【０１０３】
【表１Ｄ】
2008506680.tif 000058
【０１０４】
【表２Ａ】
2008506680.tif 000059
【０１０５】
【表２Ｂ】
2008506680.tif 000060
【０１０６】
【表２Ｃ】
2008506680.tif 000061
【０１０７】
【表２Ｄ】
2008506680.tif 000062
【０１０８】
【表２Ｅ】
2008506680.tif 000063
【０１０９】
【表２Ｆ】
2008506680.tif 000064
（表中、sodium salt：ナトリウム塩）
【０１１０】
生物活性
ラットにおける鎮痛試験
本発明の化合物の鎮痛作用については、K. Hargreaves et al.による刊行物, Pain, 32. 77-88. (1988)に記載のとおりに試験した。
【０１１１】
要するに、ラットを実験室に移し、そこでラットを、食糞を防ぐために床面が格子状になっているMakrolonケージに１群５匹ずつ収容する。試験開始時に、水および食物を取り出し、動物の体重を測定し、適切にラベルを付けた。
【０１１２】
各ラットに足底下注射により、左後肢に滅菌生理食塩水０．１ｍｌ、続いて右後肢に滅菌生理食塩水中２％（重量／体積）カラゲナン懸濁液０．１ｍｌを施与する。
【０１１３】
カラゲナンおよびビヒクルの足底下注射の３時間後、各ラットに、滅菌生理食塩水血清に溶かした試験化合物を、体重１ｋｇ当たり１ｍｌの用量にて静脈投与した。化合物の投与後、鎮痛作用値を読み取った。このため、ラットを無痛覚計のメタクリル樹脂製チャンバー（ガラス床）に移した。チャンバー内での環境順化期間が経過したら（すなわち、５分後に）、熱刺激を与えることが可能な赤外線ランプをラットの肢の下に置いた。鎮痛作用の測定は、生成物またはそれらのビヒクルの投与後１５分、３０分、６０分および１２０分の時点で行った。
【０１１４】
事前に目盛りを１０アンペアに合わせ、ラットの後肢それぞれに、少なくとも１分の間隔で熱刺激を与えた。ラットの疼痛に対する反応は、肢を上げることで床面との接触を避けるという反応である。その反応と同時に、赤外線が自動的に消え、装置のデジタルモニターには数秒待ち時間が示される。
【０１１５】
表３には、上記試験による本発明の一部の化合物の鎮痛作用値を示す。
【０１１６】
【表３】
2008506680.tif 000065
【手続補正書】
【提出日】平成19年3月19日(2007.3.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）のピラゾリン誘導体、ならびに、それらの薬学上許容される塩、それらの立体異性形、好ましくは、それらの純粋な鏡像異性形またはジアステレオ異性形およびそれらのラセミ形、またはいずれかの混合比のそれらの混合物、ならびにそれらのＮ−オキシドおよび対応する溶媒和物もしくは水和物：
【化１】
2008506680.tif 000092
［式中、ＲおよびＲ１は、それぞれ異なり、Ｈおよび
【化２】
2008506680.tif 000093
から選択され、
Ｒ１がＨであり、かつＲが
【化３】
2008506680.tif 000094
である場合には、
Ｘ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミン、カルボキシ、カルボキシアルキル、アシルアミンもおよびＣＯＮＨ２から選択される少なくとも１つの基によって置換されているアルキル；場合によって少なくとも一置換されているシクロアルキル；複素環；−ＯＸ２基；
【化４】
2008506680.tif 000095
基、または必要に応じて少なくとも一置換されているヘテロアリール基であり、
Ｘ２は、必要に応じて、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルコキシル(alcoxyl)基からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されているアルキル基；必要に応じて少なくとも一置換されているシクロアルキル基；複素環基；必要に応じて少なくとも一置換されているアリールもしくはヘテロアリール基であり、
Ｘ３およびＸ４は、ともに同じであってよいし、またはそれぞれ異なっていてもよく、Ｈ；ハロゲン；アミン；ニトロ；シアノ；必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ基もしくはアルコキシル基からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されているアルキル；アルコキシル；−ＣＯ２Ｘ５；−ＣＯＸ６；−ＳＯ２Ｘ７；必要に応じて少なくとも一置換されているアリールもしくはヘテロアリール基から選択され、
Ｘ５は、水素、または必要に応じて、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ基もしくはアルコキシル基から選択される１個以上の置換基で置換されているアルキル基であり、
Ｘ６は、必要に応じて、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ基もしくはアルコキシル基からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されているアルキル基；必要に応じて少なくとも一置換されているシクロアルキル基；複素環基；必要に応じて少なくとも一置換されているアリールもしくはヘテロアリール基を意味し、かつ
Ｘ７は、アルキル基；シクロアルキル；アリール基；または、必要に応じて少なくとも一置換されているヘテロアリール基を意味し、
さらに、ＲがＨであり、かつＲ１が
【化５】
2008506680.tif 000096
である場合には、
Ｘ１は、必要に応じてハロゲン、ヒドロキシ、アミン、カルボキシ、カルボキシアルキル、アシルアミンもしくはＣＯＮＨ２から選択される少なくとも１個の置換基で置換されている、少なくとも２個の炭素原子のアルキル；必要に応じて少なくとも一置換されているシクロアルキル；複素環基；−ＯＸ２基；
【化６】
2008506680.tif 000097
基、または、必要に応じて少なくとも一置換されているヘテロアリール基であり、
この場合のＸ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７は、上記の定義のとおりである］。
【請求項２】
Ｒ１がＨであり、かつＲが
【化７】
2008506680.tif 000098
である場合には、
Ｘ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミン、カルボキシ、カルボキシアルキルおよびアシルアミンから選択される少なくとも１つの基で置換されているアルキル；シクロアルキル；−ＯＸ２基または
【化８】
2008506680.tif 000099
であり、
Ｘ２は、アルキル基であり、
Ｘ３およびＸ４は、ともに同じであってよいし、またはそれぞれ異なっていてもよく、Ｈ；必要に応じて少なくとも一置換されているアリール基；ハロアルキル；アルコキシル；ハロゲン；ニトロ；シアノ；−ＣＯ２Ｘ５；−ＣＯＸ６および−ＳＯ２Ｘ７から選択され、
Ｘ５は、水素またはアルキルであり、
Ｘ６は、必要に応じて少なくとも一置換されているアルキルまたはアリールであり、かつ
Ｘ７がアルキルであり、
さらに、ＲがＨであり、かつＲ１が
【化９】
2008506680.tif 000100
である場合には、
Ｘ１は、少なくとも２個の炭素原子を有するアルキル；−ＯＸ２；または必要に応じて少なくとも一置換されているアリールであり；かつ
Ｘ２は、アルキルである、
請求項１に記載の一般式（Ｉ）のピラゾリン誘導体、
ならびに、それらの薬学上許容される塩、それらの立体異性形、好ましくは、それらの純粋な鏡像異性形またはジアステレオ異性形およびそれらのラセミ形、またはいずれの混合比であれ、それらの混合物、ならびにそれらのＮ−オキシドおよび対応する溶媒和物もしくは水和物。
【請求項３】
Ｒ１がＨであり、かつ
Ｒが
【化１０】
2008506680.tif 000101
である場合に、
Ｘ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミン、カルボキシ、カルボキシアルキルおよびアシルアミンから選択される少なくとも１つの基で置換されているアルキルである、請求項１または２に記載のピラゾリン誘導体。
【請求項４】
Ｒ１がＨであり、かつ
Ｒが
【化１１】
2008506680.tif 000102
である場合に、
Ｘ１は、シクロアルキルである、請求項１または２に記載のピラゾリン誘導体。
【請求項５】
Ｒ１がＨであり、かつ
Ｒが
【化１２】
2008506680.tif 000103
である場合に、
Ｘ１は、−ＯＸ２基であり、Ｘ２は、アルキル基である、請求項１または２に記載のピラゾリン誘導体。
【請求項６】
Ｒ１がＨであり、かつ
Ｒが
【化１３】
2008506680.tif 000104
である場合に、
Ｘ１は、
【化１４】
2008506680.tif 000105
であり、
かつ
Ｘ３およびＸ４は、ともに同じであってよいし、またはそれぞれ異なっていてもよく、Ｈ；必要に応じて少なくとも一置換されているアリール基；ハロアルキル基；アルコキシル基；ハロゲン；ニトロ；シアノ；−ＣＯ２Ｘ５；−ＣＯＸ６および−ＳＯ２Ｘ７から選択され、
Ｘ５は、水素またはアルキルであり、
Ｘ６は、必要に応じて一置換されているアルキルまたはアリールであり、かつ
Ｘ７は、アルキルである、請求項１または２に記載のピラゾリン誘導体。
【請求項７】
ＲがＨであり、かつ
Ｒ１が
【化１５】
2008506680.tif 000106
である場合に、
Ｘ１は、少なくとも２個の炭素原子を有するアルキルである、請求項１または２に記載のピラゾリン誘導体。
【請求項８】
ＲがＨであり、かつ
Ｒ１が
【化１６】
2008506680.tif 000107
である場合に、
Ｘ１は、−ＯＸ２であり、Ｘ２は、アルキル基である、請求項１または２に記載のピラゾリン誘導体。
【請求項９】
ＲがＨであり、かつ
Ｒ１が
【化１７】
2008506680.tif 000108
である場合に、
Ｘ１は、必要に応じて少なくとも一置換されているアリール基である、請求項１に記載のピラゾリン誘導体。
【請求項１０】
Ｘ１は、
−ＣＨ２ＯＨ；
−（ＣＨ２）４−Ｂｒ；
【化１８】
2008506680.tif 000109
−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ３；
−ＣＨ（ＮＨ２）−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ；
−ＣＨ（ＮＨＢＯＣ）−（ＣＨ２）４（ＮＨＢＯＣ）；
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ；または
−ＣＨ２ＯＣＯＣＨ３
から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載のピラゾリン誘導体。
【請求項１１】
Ｘ１がシクロヘキシルである、請求項１、２および４のいずれか一項に記載のピラゾリン誘導体。
【請求項１２】
Ｘ２が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびネオペンチルから選択される、請求項１、２および５のいずれか一項に記載のピラゾリン誘導体。
【請求項１３】
Ｘ３およびＸ４が、Ｈ、フッ素、ニトロ、ＣＮ、クロロメチル、トリフルオロメチル、メトキシル、フェニルから選択され、
Ｘ５が、Ｈまたはメチルであり、
Ｘ６が、メチルまたはフェニルであり、かつ
Ｘ７が、メチルである、請求項１、２および６のいずれか一項に記載のピラゾリン誘導体。
【請求項１４】
Ｘ１がアルキルであって、エチルおよびｔｅｒｔ−ブチルから選択される、請求項１、２および７のいずれか一項に記載のピラゾリン誘導体。
【請求項１５】
Ｘ２が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびネオペンチルから選択される、１、２および８のいずれか一項に記載のピラゾリン誘導体。
【請求項１６】
Ｘ１が、トリフルオロメチルフェニルである、１、２および９のいずれか一項に記載のピラゾリン誘導体。
【請求項１７】
＊Ｎ−メトキシカルボニル−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−（（２−アセチルオキシ）アセチル）−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−エチルオキシカルボニル−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−プロピルオキシカルボニル−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−イソプロピルオキシカルボニル−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊４−オキソ−４−［４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミン］酪酸；
＊Ｎ−ブチルオキシカルボニル−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−（２−メチルプロピオニルオキシカルボニル）−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−（５−ブロモペンタノイル）−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−（２，２−ジメチルプロピルオキシカルボニル）−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−２−メチル−３−ヒドロキシプロピオニル）−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−（シクロヘキサノカルボニル）−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−（２−アミンプロピオニル）−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊４−アミン−５−オキソ−５−［４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリ−フルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミン］ペンタン酸；
＊Ｎ−［（２，６−ジ−ｔｅｒ−ブトキシカルボニルアミン）ヘキサノイル］−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−  ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−ベンゾイル−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−（ビフェニル−４−カルボニル）−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−（３−クロロメチルベンゾイル）−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−（４−メトキシベンゾイル）−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−（４−シアノベンゾイル）−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンゾイル）−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−（４−ニトロベンゾイル）−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊４−［４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１イル）−ベンゼンスルホニルアミン］安息香酸メチルエステル；
＊４−［４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミンカルボニル］安息香酸；
＊Ｎ−（２−トリフルオロメチルベンゾイル）−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−（４−メタンスルホニルベンゾイル）−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−（４−アセチル−ベンゾイル）−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−（４−ベンゾイル−ベンゾイル）−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−メトキシカルボニル−４−（４，５−ジヒドロ−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−プロピオニル−４−（４，５−ジヒドロ−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−エトキシカルボニル−４−（４，５−ジヒドロ−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−プロポキシカルボニル−４−（４，５−ジヒドロ−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−イソプロポキシカルボニル−４−（４，５−ジヒドロ−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−（２，２−ジメチル）プロピオニル−４−（４，５−ジヒドロ−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−ブトキシカルボニル−４−（４，５−ジヒドロ−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−（２，２−ジメチル）プロポキシカルボニル−４−（４，５−ジヒドロ−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−（４−トリフルオロメチル）ベンゾイル−４−（４，５−ジヒドロ−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
ならびにそれらの薬学上許容される塩からなる群から選択される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の誘導体。
【請求項１８】
ナトリウム塩の形態である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の誘導体。
【請求項１９】
ＲがＨであり、かつＲ１が
【化１９】
2008506680.tif 000110
である、請求項１に記載の一般式（Ｉ）のピラゾリン誘導体の製造方法であって、
式（ＶII）：
【化２０】
2008506680.tif 000111
の化合物を、式（ＶIII）：
Ｘ１ＣＯ−Ａ                  （VIII）
［式中、Ａは水素または−Ｏ−ＣＯＸ１であり、
Ｘ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミン、カルボキシ、カルボキシアルキル、アシルアミンもおよびＣＯＮＨ２から選択される少なくとも１つの基によって置換されているアルキル；必要に応じて少なくとも一置換されているシクロアルキル；複素環；−ＯＸ２基；
【化２１】
2008506680.tif 000112
基、または必要に応じて少なくとも一置換されているヘテロアリール基であり、
Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は請求項１または２に定義のとおりである]
の化合物と反応させることを含む、方法。
【請求項２０】
式（ＶIII）の化合物が酸の塩化物または臭化物である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
式（ＶIII）の化合物がクロロホルミエート（chloro-formiate）である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
式（ＶIII）の化合物が酸の無水物である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
ラセミ化合物のエナンチオ精製を行うさらなる工程を含む、請求項１９〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
Ｒ１がＨであり、かつＲが
【化２２】
2008506680.tif 000113
である、請求項１に記載の一般式（Ｉ）のピラゾリン誘導体の製造方法であって、
式（III）：
【化２３】
2008506680.tif 000114
の化合物を、式（ＶIII）：
Ｘ１ＣＯ−Ａ                  （VIII）
［式中、Ａは水素または−Ｏ−ＣＯＸ１であり、
Ｘ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミン、カルボキシ、カルボキシアルキル、アシルアミンもおよびＣＯＮＨ２から選択される少なくとも１つの基によって置換されているアルキル；必要に応じて少なくとも一置換されているシクロアルキル；複素環；−ＯＸ２基；
【化２４】
2008506680.tif 000115
基、または必要に応じて少なくとも一置換されているヘテロアリール基であり、
Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、請求項１または２の定義のとおりである]
の化合物と反応させることを含む、方法。
【請求項２５】
式（ＶIII）の化合物が酸の塩化物または臭化物である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
式（ＶIII）の化合物がクロロホルミエートである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
式（ＶIII）の化合物が酸の無水物である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
ラセミ化合物のエナンチオ精製を行うさらなる工程を含む、請求項２４〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
医薬として用いられる、請求項１５〜１８のいずれか一項に記載のピラゾリン誘導体。
【請求項３０】
医薬として用いられる、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の少なくとも１種類のピラゾリン誘導体を含む医薬組成物。
【請求項３１】
抗炎症薬として用いられる、治療上有効な量の請求項１〜１７のいずれか一項に記載の少なくとも１種類のピラゾリン誘導体と、少なくとも１種類の薬学上許容される希釈剤またはアジュバントとを含む、請求項３０記載の医薬組成物。
【請求項３２】
鎮痛薬として用いられる、治療上有効な量の請求項１〜１７のいずれか一項に記載の少なくとも１種類のピラゾリン誘導体と、少なくとも１種類の薬学上許容される希釈剤またはアジュバントとを含む、請求項３０記載の医薬組成物。
【請求項３３】
少なくともピラゾリン誘導体が塩の形態である、請求項３０〜３２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
ピラゾリン誘導体がナトリウム塩の形態である、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
動物における炎症の治療用医薬を製造するための、請求項１〜１７いずれか一項に記載のピラゾリン誘導体の使用。
【請求項３６】
動物における疼痛の治療用医薬を製造するための、請求項１〜１７いずれか一項に記載のピラゾリン誘導体の医薬としての使用。
【請求項３７】
ピラゾリン誘導体が塩の形態である、請求項３５または３６に記載の使用。
【請求項３８】
ピラゾリン誘導体がナトリウム塩の形態である、請求項３７に記載の使用。
【請求項３９】
医薬を注射形態で使用する、請求項３５〜３８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４０】
医薬を注入形態で使用する、請求項３５〜３８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４１】
医薬を静脈内投与する、請求項３９〜４０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４２】
医薬を腹膜内投与する、請求項３９〜４０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４３】
医薬を皮下投与する、請求項３９〜４０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４４】
医薬を筋肉内投与する、請求項３９〜４０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４５】
医薬を洗眼薬形態で使用する、請求項３５〜３９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４６】
動物が哺乳類である、請求項３５〜４５いずれか一項に記載のピラゾリン誘導体の使用。
【請求項４７】
哺乳類がヒトである、請求項４６に記載のピラゾリン誘導体の使用。
【手続補正書】
【提出日】平成19年9月19日(2007.9.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）のピラゾリン誘導体、ならびに、それらの薬学上許容される塩、それらの立体異性形、好ましくは、それらの純粋な鏡像異性形またはジアステレオ異性形およびそれらのラセミ形、またはいずれかの混合比のそれらの混合物、ならびにそれらのＮ−オキシドおよび対応する溶媒和物もしくは水和物：
【化１】
2008506680.tif 000116
［式中、ＲおよびＲ１は、それぞれ異なり、Ｈおよび
【化２】
2008506680.tif 000117
から選択され、
Ｒ１がＨであり、かつＲが
【化３】
2008506680.tif 000118
である場合には、
Ｘ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミン、カルボキシ、カルボキシアルキル、アシルアミンもおよびＣＯＮＨ２から選択される少なくとも１つの基によって置換されているアルキル；場合によって少なくとも一置換されているシクロアルキル；複素環；−ＯＸ２基；
【化４】
2008506680.tif 000119
基、または必要に応じて少なくとも一置換されているヘテロアリール基であり、
Ｘ２は、必要に応じて、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルコキシル(alcoxyl)基からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されているアルキル基；必要に応じて少なくとも一置換されているシクロアルキル基；複素環基；必要に応じて少なくとも一置換されているアリールもしくはヘテロアリール基であり、
Ｘ３およびＸ４は、ともに同じであってよいし、またはそれぞれ異なっていてもよく、Ｈ；ハロゲン；アミン；ニトロ；シアノ；必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ基もしくはアルコキシル基からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されているアルキル；アルコキシル；−ＣＯ２Ｘ５；−ＣＯＸ６；−ＳＯ２Ｘ７；必要に応じて少なくとも一置換されているアリールもしくはヘテロアリール基から選択され、
Ｘ５は、水素、または必要に応じて、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ基もしくはアルコキシル基から選択される１個以上の置換基で置換されているアルキル基であり、
Ｘ６は、必要に応じて、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ基もしくはアルコキシル基からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されているアルキル基；必要に応じて少なくとも一置換されているシクロアルキル基；複素環基；必要に応じて少なくとも一置換されているアリールもしくはヘテロアリール基を意味し、かつ
Ｘ７は、アルキル基；シクロアルキル；アリール基；または、必要に応じて少なくとも一置換されているヘテロアリール基を意味し、
さらに、ＲがＨであり、かつＲ１が
【化５】
2008506680.tif 000120
である場合には、
Ｘ１は、必要に応じてハロゲン、ヒドロキシ、アミン、カルボキシ、カルボキシアルキル、アシルアミンもしくはＣＯＮＨ２から選択される少なくとも１個の置換基で置換されている、少なくとも２個の炭素原子のアルキル；必要に応じて少なくとも一置換されているシクロアルキル；複素環基；−ＯＸ２基；
【化６】
2008506680.tif 000121
基、または、必要に応じて少なくとも一置換されているヘテロアリール基であり、
この場合のＸ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７は、上記の定義のとおりである］。
【請求項２】
Ｒ１がＨであり、かつＲが
【化７】
2008506680.tif 000122
である場合には、
Ｘ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミン、カルボキシ、カルボキシアルキルおよびアシルアミンから選択される少なくとも１つの基で置換されているアルキル；シクロアルキル；−ＯＸ２基または
【化８】
2008506680.tif 000123
であり、
Ｘ２は、アルキル基であり、
Ｘ３およびＸ４は、ともに同じであってよいし、またはそれぞれ異なっていてもよく、Ｈ；必要に応じて少なくとも一置換されているアリール基；ハロアルキル；アルコキシル；ハロゲン；ニトロ；シアノ；−ＣＯ２Ｘ５；−ＣＯＸ６および−ＳＯ２Ｘ７から選択され、
Ｘ５は、水素またはアルキルであり、
Ｘ６は、必要に応じて少なくとも一置換されているアルキルまたはアリールであり、かつ
Ｘ７がアルキルであり、
さらに、ＲがＨであり、かつＲ１が
【化９】
2008506680.tif 000124
である場合には、
Ｘ１は、少なくとも２個の炭素原子を有するアルキル；−ＯＸ２；または必要に応じて少なくとも一置換されているアリールであり；かつ
Ｘ２は、アルキルである、
請求項１に記載の一般式（Ｉ）のピラゾリン誘導体、
ならびに、それらの薬学上許容される塩、それらの立体異性形、好ましくは、それらの純粋な鏡像異性形またはジアステレオ異性形およびそれらのラセミ形、またはいずれの混合比であれ、それらの混合物、ならびにそれらのＮ−オキシドおよび対応する溶媒和物もしくは水和物。
【請求項３】
Ｒ１がＨであり、かつ
Ｒが
【化１０】
2008506680.tif 000125
である場合に、
Ｘ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミン、カルボキシ、カルボキシアルキルおよびアシルアミンから選択される少なくとも１つの基で置換されているアルキルである、請求項１または２に記載のピラゾリン誘導体。
【請求項４】
Ｒ１がＨであり、かつ
Ｒが
【化１１】
2008506680.tif 000126
である場合に、
Ｘ１は、シクロアルキルである、請求項１または２に記載のピラゾリン誘導体。
【請求項５】
Ｒ１がＨであり、かつ
Ｒが
【化１２】
2008506680.tif 000127
である場合に、
Ｘ１は、−ＯＸ２基であり、Ｘ２は、アルキル基である、請求項１または２に記載のピラゾリン誘導体。
【請求項６】
Ｒ１がＨであり、かつ
Ｒが
【化１３】
2008506680.tif 000128
である場合に、
Ｘ１は、
【化１４】
2008506680.tif 000129
であり、
かつ
Ｘ３およびＸ４は、ともに同じであってよいし、またはそれぞれ異なっていてもよく、Ｈ；必要に応じて少なくとも一置換されているアリール基；ハロアルキル基；アルコキシル基；ハロゲン；ニトロ；シアノ；−ＣＯ２Ｘ５；−ＣＯＸ６および−ＳＯ２Ｘ７から選択され、
Ｘ５は、水素またはアルキルであり、
Ｘ６は、必要に応じて一置換されているアルキルまたはアリールであり、かつ
Ｘ７は、アルキルである、請求項１または２に記載のピラゾリン誘導体。
【請求項７】
ＲがＨであり、かつ
Ｒ１が
【化１５】
2008506680.tif 000130
である場合に、
Ｘ１は、少なくとも２個の炭素原子を有するアルキルである、請求項１または２に記載のピラゾリン誘導体。
【請求項８】
ＲがＨであり、かつ
Ｒ１が
【化１６】
2008506680.tif 000131
である場合に、
Ｘ１は、−ＯＸ２であり、Ｘ２は、アルキル基である、請求項１または２に記載のピラゾリン誘導体。
【請求項９】
ＲがＨであり、かつ
Ｒ１が
【化１７】
2008506680.tif 000132
である場合に、
Ｘ１は、必要に応じて少なくとも一置換されているアリール基である、請求項１に記載のピラゾリン誘導体。
【請求項１０】
Ｘ１は、
−ＣＨ２ＯＨ；
−（ＣＨ２）４−Ｂｒ；
【化１８】
2008506680.tif 000133
−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ３；
−ＣＨ（ＮＨ２）−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ；
−ＣＨ（ＮＨＢＯＣ）−（ＣＨ２）４（ＮＨＢＯＣ）；
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ；または
−ＣＨ２ＯＣＯＣＨ３
から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載のピラゾリン誘導体。
【請求項１１】
Ｘ１がシクロヘキシルである、請求項１、２および４のいずれか一項に記載のピラゾリン誘導体。
【請求項１２】
Ｘ２が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびネオペンチルから選択される、請求項１、２および５のいずれか一項に記載のピラゾリン誘導体。
【請求項１３】
Ｘ３およびＸ４が、Ｈ、フッ素、ニトロ、ＣＮ、クロロメチル、トリフルオロメチル、メトキシル、フェニルから選択され、
Ｘ５が、Ｈまたはメチルであり、
Ｘ６が、メチルまたはフェニルであり、かつ
Ｘ７が、メチルである、請求項１、２および６のいずれか一項に記載のピラゾリン誘導体。
【請求項１４】
Ｘ１がアルキルであって、エチルおよびｔｅｒｔ−ブチルから選択される、請求項１、２および７のいずれか一項に記載のピラゾリン誘導体。
【請求項１５】
Ｘ２が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびネオペンチルから選択される、１、２および８のいずれか一項に記載のピラゾリン誘導体。
【請求項１６】
Ｘ１が、トリフルオロメチルフェニルである、１、２および９のいずれか一項に記載のピラゾリン誘導体。
【請求項１７】
＊Ｎ−メトキシカルボニル−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−（（２−アセチルオキシ）アセチル）−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−エチルオキシカルボニル−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−プロピルオキシカルボニル−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−イソプロピルオキシカルボニル−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊４−オキソ−４−［４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミン］酪酸；
＊Ｎ−ブチルオキシカルボニル−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−（２−メチルプロピオニルオキシカルボニル）−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−（５−ブロモペンタノイル）−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−（２，２−ジメチルプロピルオキシカルボニル）−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−２−メチル−３−ヒドロキシプロピオニル）−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−（シクロヘキサノカルボニル）−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−（２−アミンプロピオニル）−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊４−アミン−５−オキソ−５−［４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリ−フルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミン］ペンタン酸；
＊Ｎ−［（２，６−ジ−ｔｅｒ−ブトキシカルボニルアミン）ヘキサノイル］−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−  ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−ベンゾイル−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−（ビフェニル−４−カルボニル）−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−（３−クロロメチルベンゾイル）−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−（４−メトキシベンゾイル）−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−（４−シアノベンゾイル）−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンゾイル）−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−（４−ニトロベンゾイル）−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊４−［４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１イル）−ベンゼンスルホニルアミン］安息香酸メチルエステル；
＊４−［４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミンカルボニル］安息香酸；
＊Ｎ−（２−トリフルオロメチルベンゾイル）−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−（４−メタンスルホニルベンゾイル）−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−（４−アセチル−ベンゾイル）−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−（４−ベンゾイル−ベンゾイル）−４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−メトキシカルボニル−４−（４，５−ジヒドロ−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−プロピオニル−４−（４，５−ジヒドロ−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−エトキシカルボニル−４−（４，５−ジヒドロ−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−プロポキシカルボニル−４−（４，５−ジヒドロ−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−イソプロポキシカルボニル−４−（４，５−ジヒドロ−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−（２，２−ジメチル）プロピオニル−４−（４，５−ジヒドロ−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−ブトキシカルボニル−４−（４，５−ジヒドロ−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−（２，２−ジメチル）プロポキシカルボニル−４−（４，５−ジヒドロ−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
＊Ｎ−（４−トリフルオロメチル）ベンゾイル−４−（４，５−ジヒドロ−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
ならびにそれらの薬学上許容される塩からなる群から選択される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の誘導体。
【請求項１８】
ナトリウム塩の形態である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の誘導体。
【請求項１９】
ＲがＨであり、かつＲ１が
【化１９】
2008506680.tif 000134
である、請求項１に記載の一般式（Ｉ）のピラゾリン誘導体の製造方法であって、
式（ＶII）：
【化２０】
2008506680.tif 000135
の化合物を、式（ＶIII）：
Ｘ１ＣＯ−Ａ                  （VIII）
［式中、Ａは水素または−Ｏ−ＣＯＸ１であり、
Ｘ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミン、カルボキシ、カルボキシアルキル、アシルアミンもおよびＣＯＮＨ２から選択される少なくとも１つの基によって置換されているアルキル；必要に応じて少なくとも一置換されているシクロアルキル；複素環；−ＯＸ２基；
【化２１】
2008506680.tif 000136
基、または必要に応じて少なくとも一置換されているヘテロアリール基であり、
Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は請求項１または２に定義のとおりである]
の化合物と反応させることを含む、方法。
【請求項２０】
式（ＶIII）の化合物が酸の塩化物または臭化物である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
式（ＶIII）の化合物がクロロホルミエート（chloro-formiate）である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
式（ＶIII）の化合物が酸の無水物である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
ラセミ化合物のエナンチオ精製を行うさらなる工程を含む、請求項１９〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
Ｒ１がＨであり、かつＲが
【化２２】
2008506680.tif 000137
である、請求項１に記載の一般式（Ｉ）のピラゾリン誘導体の製造方法であって、
式（III）：
【化２３】
2008506680.tif 000138
の化合物を、式（ＶIII）：
Ｘ１ＣＯ−Ａ                  （VIII）
［式中、Ａは水素または−Ｏ−ＣＯＸ１であり、
Ｘ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミン、カルボキシ、カルボキシアルキル、アシルアミンもおよびＣＯＮＨ２から選択される少なくとも１つの基によって置換されているアルキル；必要に応じて少なくとも一置換されているシクロアルキル；複素環；−ＯＸ２基；
【化２４】
2008506680.tif 000139
基、または必要に応じて少なくとも一置換されているヘテロアリール基であり、
Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、請求項１または２の定義のとおりである]
の化合物と反応させることを含む、方法。
【請求項２５】
式（ＶIII）の化合物が酸の塩化物または臭化物である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
式（ＶIII）の化合物がクロロホルミエートである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
式（ＶIII）の化合物が酸の無水物である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
ラセミ化合物のエナンチオ精製を行うさらなる工程を含む、請求項２４〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
医薬として用いられる、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の少なくとも１種類のピラゾリン誘導体を含む医薬組成物。
【請求項３０】
抗炎症薬として用いられる、治療上有効な量の請求項１〜１７のいずれか一項に記載の少なくとも１種類のピラゾリン誘導体と、少なくとも１種類の薬学上許容される希釈剤またはアジュバントとを含む、請求項２９記載の医薬組成物。
【請求項３１】
鎮痛薬として用いられる、治療上有効な量の請求項１〜１７のいずれか一項に記載の少なくとも１種類のピラゾリン誘導体と、少なくとも１種類の薬学上許容される希釈剤またはアジュバントとを含む、請求項２９記載の医薬組成物。
【請求項３２】
少なくともピラゾリン誘導体が塩の形態である、請求項２９〜３１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
ピラゾリン誘導体がナトリウム塩の形態である、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
動物における炎症の治療用医薬を製造するための、請求項１〜１７いずれか一項に記載のピラゾリン誘導体の使用。
【請求項３５】
動物における疼痛の治療用医薬を製造するための、請求項１〜１７いずれか一項に記載のピラゾリン誘導体の医薬としての使用。
【請求項３６】
ピラゾリン誘導体が塩の形態である、請求項３４または３５に記載の使用。
【請求項３７】
ピラゾリン誘導体がナトリウム塩の形態である、請求項３６に記載の使用。
【請求項３８】
医薬を注射形態で使用する、請求項３４〜３７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３９】
医薬を注入形態で使用する、請求項３４〜３７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４０】
医薬を静脈内投与する、請求項３８〜３９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４１】
医薬を腹膜内投与する、請求項３８〜３９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４２】
医薬を皮下投与する、請求項３８〜３９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４３】
医薬を筋肉内投与する、請求項３８〜３９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４４】
医薬を洗眼薬形態で使用する、請求項３４〜３８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４５】
動物が哺乳類である、請求項３４〜４４いずれか一項に記載のピラゾリン誘導体の使用。
【請求項４６】
哺乳類がヒトである、請求項４５に記載のピラゾリン誘導体の使用。
【国際調査報告】
2008506680.tif 000140
2008506680.tif 000141
2008506680.tif 000142
2008506680.tif 000143
2008506680.tif 000144