(57)【要約】  本発明は、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質阻害剤である式（Ｉ）を有する化合物を提供する。式（Ｉ）を有する化合物は抗アテローム性動脈硬化剤、抗喘息剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤及び細胞保護剤として有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１：
【化１】
2008537930.tif 000135
［式中、
ａは１、２、３及び４から選択される整数であり；
各Ｒ１ａは独立して−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−フルオロＣ１−６アルキル、−フルオロＣ１−６アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル−ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群から選択され；
各Ｒ１ｂは独立して−Ｈ、−Ｆ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−フルオロＣ１−６アルキル、−フルオロＣ１−６アルコキシ、−Ｎ（Ｒａ）２及び−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−（Ｒａ）２からなる群から選択され、或いは１つのＲ１ｂ基はオキソを表し得、他方は前に定義されている通りであり；
Ｒ１は
ａ）Ｚ１、
ｂ）−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＲｂＳＯｐＲａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＨ及び−ＣＮ、
ｃ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ２−６アルケニル及び−ＯＣ２−６アルキニル｛これらの基は場合によりＲ４で置換されており、場合によりＲ５で置換されている（ここで、Ｒ４は−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＲｂＳＯｐＲａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＳＯｐＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲｂ、−ＳＯｐＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｆ、−ＣＦ３、フェニル、Ｈｅｔｃｙ及びＺ１からなる群から選択され、Ｒ５は−Ｆ及び−ＯＨからなる群から選択される）｝、及び
ｄ）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−フルオロＣ１−６アルキル、−フルオロＣ１−６アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル−ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群から選択される１〜２個の基で場合により置換されているフェニル
からなる群から選択され；
Ｒ２は−Ｈ、及び場合により−ＯＨ及び−Ｆから選択される基で置換されている−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は−Ｈ及び−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され；
各“ｐ”は独立して０、１及び２から選択される整数を表し；
各Ｒａは独立して
ａ）−Ｈ、
ｂ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ２−４アルケニル及び−Ｃ２−４アルキニル（これらは各々場合により−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｆ及び−ＣＦ３からなる群から選択される１〜２個の基で置換されている）、
ｃ）フェニル及びフェニル−Ｃ１−４アルキル−（前記フェニル部分は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−フルオロＣ１−４アルキル、−フルオロＣ１−４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ１−４アルキル−ＮＨ２、−Ｃ１−４アルキル−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ１−４アルキル−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２からなる群から選択される１〜２個の基で場合により置換されており、前記フェニル−Ｃ１−４アルキル−のアルキル部分は場合により−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２及び１〜３個のフルオロで置換されている）、
ｄ）Ｈｅｔｃｙ及びＨｅｔｃｙ−Ｃ１−４アルキル−（前記Ｈｅｔｃｙ部分は炭素上で−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２からなる群から選択される１〜２個の基で場合により置換されており、窒素が存在するときには窒素上で−Ｃ１−４アルキル及び−Ｃ１−４アシルから選択される基で場合により置換されており、前記Ｈｅｔｃｙ−Ｃ１−４アルキル−のアルキル部分は−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２及び１〜３個のフルオロからなる群から選択される基で場合により置換されている）、
ｅ）Ｚ２及びＺ２−Ｃ１−４アルキル−（前記Ｚ２−Ｃ１−４アルキル−のアルキル部分は−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２及び１〜３個のフルオロからなる群から選択される基で場合により置換されている）
からなる群から選択され；
各Ｒｂは独立して−Ｈ、及びＮＨ２、−ＯＨ、−Ｆ、−ＣＮ及び−ＣＦ３からなる群から選択される１〜２個の基で場合により置換されている−Ｃ１−３アルキルからなる群から選択され；
Ｘは−Ｏ−及び−ＣＨＲ６−（ここで、Ｒ６は−Ｈ、−ＯＨ、及び−ＯＨ及び−Ｆから選択される基で場合により置換されている−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される）からなる群から選択され；
Ｙは
ａ）−Ｎ＝、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｍｅ）−、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択される２〜３個のヘテロ原子を含有し、場合により１〜３個のフルオロで置換されている９員の不飽和オルト縮合二環式環系、
ｂ）１〜３個の−Ｎ＝を含有し、場合により１〜３個のフルオロで置換されている１０員の芳香族オルト縮合二環式環系、及び
ｃ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｆ、−ＣＦ２Ｈ及びＣＦ３から選択される基で置換されており、場合により−Ｃ１−４アルキルである第２置換基を有しているピリジニル
からなる群から選択され；
Ｈｅｔｃｙはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、並びにβ−ラクタミル、δ−ラクタミル及びγ−ラクタミルからなる群から選択され；
Ｚ１は
ａ）２〜４個の窒素原子を含有する５員の不飽和複素環式環（前記環中の１個の窒素は−Ｃ１−４アルキル、及び−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換されている−Ｃ１−４アルキルから選択される基で場合により置換されており、前記環中の１個の炭素は＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｃ１−４アルキル、及び−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換されている−Ｃ１−４アルキルから選択される基で場合により置換されている）、
ｂ）１個の酸素または１個の硫黄及び１〜２個の窒素から選択される２〜３個のへテロ原子を含有する５員の不飽和複素環式環（前記環中の１個の窒素はＣ１−４アルキル、及び−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換されているＣ１−４アルキルから選択される基で場合により置換されており、前記環中の１個の炭素は＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｃ１−４アルキル、及び−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換されているＣ１−４アルキルから選択される基で場合により置換されている）、
ｃ）１〜２個の窒素原子を含有する６員の不飽和複素環式環（前記環中の１個の窒素は−Ｃ１−４アルキル、及び−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換されている−Ｃ１−４アルキルから選択される基で場合により置換されており、前記環中の１個の炭素は＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｃ１−４アルキル、及び−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換されている−Ｃ１−４アルキルから選択される基で場合により置換されている）、
ｄ）１個の硫黄及び２〜４個の窒素から選択される３〜５個のヘテロ原子を含有する８員の不飽和オルト縮合二環式環系（前記環中の１個の炭素は＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｃ１−４アルキル、及び−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換されているＣ１−４アルキルから選択される基で場合により置換されている）、及び
ｅ）３〜４個の窒素原子を含有する９員の不飽和オルト縮合二環式環系（前記環中の１個の炭素は＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｃ１−４アルキル、及び−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換されているＣ１−４アルキルから選択される基で場合により置換されている）
からなる群から選択され；
Ｚ２は
ａ）２〜４個の窒素原子を含有する５員の不飽和複素環式環（前記環中の１個の窒素は−Ｃ１−４アルキル、及び−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換されている−Ｃ１−４アルキルから選択される基で場合により置換されており、前記環中の１個の炭素は＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｃ１−４アルキル、及び−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換されている−Ｃ１−４アルキルから選択される基で場合により置換されている）、
ｂ）１個の酸素または１個の硫黄及び１〜２個の窒素から選択される２〜３個のへテロ原子を含有する５員の不飽和複素環式環（前記環中の１個の窒素はＣ１−４アルキル、及び−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換されているＣ１−４アルキルから選択される基で場合により置換されており、前記環中の１個の炭素は＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｃ１−４アルキル、及び−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換されているＣ１−４アルキルから選択される基で場合により置換されている）、及び
ｃ）１〜２個の窒素原子を含有する６員の不飽和複素環式環（前記環中の１個の窒素は−Ｃ１−４アルキル、及び−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換されている−Ｃ１−４アルキルから選択される基で場合により置換されており、前記環中の１個の炭素は＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｃ１−４アルキル、及び−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換されている−Ｃ１−４アルキルから選択される基で場合により置換されている）
からなる群から選択される］
で表される化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩、エステル及び溶媒和物。
【請求項２】
Ｙが
【化２】
2008537930.tif 000136
（式中、Ｒｄは−Ｃ１−４アルキル、−Ｆ、−ＣＦ２Ｈ及び−ＣＦ３から選択され、Ｒｅは−Ｈ及び−Ｃ１−４アルキルから選択され、ｎは０、１、２及び３から選択される整数である）
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ及びＺ１から選択される請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが−Ｏ−である請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｚ１が
【化３】
2008537930.tif 000137
（式中、Ｒは−Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、及び−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換されている−Ｃ１−４アルキルから選択され、Ｒｃは−Ｈ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｃ１−４アルキル、及び−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換されている−Ｃ１−４アルキルから選択される）
からなる群から選択される請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒａが−Ｈ及びＺ２から選択され、Ｒｂが−Ｈ、メチル、エチル、プロピル及びｉ−プロピルから選択される請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｚ２が、各々場合により置換されているピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル及びピラゾリルから選択される請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が−Ｈ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ及び−ＣＯ２Ｒａから選択される請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
ａが２、３及び４から選択され、各Ｒ１ａが独立して−Ｈ及び−Ｆから選択され、各Ｒ１ｂが独立して−Ｈ及び−ＣＨ３から選択され、Ｒ２が−Ｈであり、Ｒ３が−Ｈであり、Ｈｅｔｃｙがピロリジニル及びピペリジニルから選択される請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
構造式Ｉａ：
【化４】
2008537930.tif 000138
を有する請求項１に記載の化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩、エステル及び溶媒和物。
【請求項１１】
構造式Ｉｂ：
【化５】
2008537930.tif 000139
を有する請求項１に記載の化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩、エステル及び溶媒和物。
【請求項１２】
治療有効量の請求項１に記載の化合物及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
【請求項１３】
ロイコトリエン媒介病状の治療を要する患者に対して治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含むロイコトリエン媒介病状の治療方法。
【請求項１４】
炎症状態の治療を要する患者に対して治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む炎症状態の治療方法。
【請求項１５】
アテローム性動脈硬化症の治療を要する患者に対して治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含むアテローム性動脈硬化症の治療方法。
【請求項１６】
アテローム硬化性プラークの進行を停止または遅らせるための請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
アテローム硬化性プラークを退縮させるための請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
アテローム硬化性プラークを有する患者におけるアテローム硬化性プラークの破裂を予防またはそのリスクを低減させるための請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
アテローム硬化性疾患イベントを有するリスクのある患者に対して予防有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含むアテローム硬化性疾患イベントの予防またはそのリスクの低減方法。
【請求項２０】
更に、患者に対してＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲ二重α／γアゴニスト及びその組合せからなる群から選択される化合物を投与することを含む請求項１９に記載のアテローム性動脈硬化症の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）を阻害する化合物、前記化合物を含む組成物、及び前記化合物を用いるアテローム性動脈硬化症並びに関連する疾患及び状態を治療及び予防するための治療方法を包含する。
【背景技術】
【０００２】
ロイコトリエン生合成の阻害は多年にわたり医薬品研究の活発な領域である。ロイコトリエンは、５−リポキシゲナーゼによるアラキドン酸の酸素化により誘導される強力な収縮性・炎症性メディエーターである。
【０００３】
ロイコトリエン生合成阻害剤の１つのクラスは、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）を阻害することにより作用することが知られているものである。通常、５−ＬＯ阻害剤はアレルギー性鼻炎、喘息及び（関節炎を含めた）炎症状態の治療のために求められている。５−ＬＯ阻害剤の１例は、喘息の治療用に適用される市販薬“ジレウトン”である。より最近では、５−ＬＯがアテローム生成過程にかなり寄与し得ると報告されている。Ｍ．Ｍｅｈｒａｂｉａｎら，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，９１（２）：１２０−１２６（２００２年７月２６日）参照。
【０００４】
５−ＬＯ阻害剤とは異なるロイコトリエン生合成阻害剤の新しいクラス（現在、ＦＬＡＰ阻害剤としても公知）はＤ．Ｋ．Ｍｉｌｌｅｒら，Ｎａｔｕｒｅ，３４３（６２５５）：２７８−２８１（１９９０年１月１８日）に記載されている。これらの化合物は細胞ロイコトリエンの形成を抑制するが、可溶性５−ＬＯ活性に対して直接的作用を持たない。これらの化合物は、核内膜１８，０００ダルトンタンパク質５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）を同定し、単離するために使用された。細胞において、アラキドン酸は細胞質ゾルホスホリパーゼ２の作用により膜リン脂質から放出される。このアラキドン酸はＦＬＡＰにより核膜結合５−リポキシゲナーゼに移される。細胞中のＦＬＡＰの存在はロイコトリオンの合成のために必須である。加えて、Ａ．Ｈｅｌｇａｄｏｔｔｉｒら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，３６（３）：２３３−２３９（２００４年３月）に記載されている研究に基づいて、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質をコード化する遺伝子がヒトにおける心筋梗塞及び卒中のリスクを与えると考えられている。
【０００５】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤により達成される改善のようにアテローム性動脈硬化症及び結果として生ずるアテローム硬化性疾患イベントの治療及び予防における治療法はかなり進歩しているが、更なる治療法が明らかに要望されている。本発明は、アテローム性動脈硬化症及び関連状態を治療または予防するための化合物、組成物及び方法を提供することによる前記要望に向けられている。
【発明の開示】
【０００６】
本発明は、ＦＬＡＰ阻害剤である式Ｉを有する化合物、その製造方法及び哺乳動物（特に、ヒト）において前記化合物を使用するための方法及び医薬組成物に関する。本発明は、構造式Ｉ：
【０００７】
【化６】
2008537930.tif 000002
を有する化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩、エステル及び溶媒和物を提供する。本発明はまた、アテローム発生を遅らすまたは停止させるための本明細書中に記載されている化合物の使用をも含む。従って、本発明の１つの目的は、アテローム性動脈硬化症の治療を要する患者に対して治療有効量の式Ｉを有する化合物を投与することを含む臨床的に明らかとなってからアテローム硬化性疾患の進行を停止または遅らすことを含むアテローム性動脈硬化症の治療方法を提供することである。別の目的は、アテローム性動脈硬化症の発症のリスクがあるかまたはアテローム硬化性疾患イベントを有している患者に対して予防有効量の式Ｉを有する化合物を投与することを含むアテローム性動脈硬化症及びアテローム硬化性疾患イベントの発症を予防またはそのリスクを低減させる方法を提供することである。
【０００８】
式Ｉを有する化合物は、抗喘息剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤及び細胞保護剤としても有用である。式Ｉを有する化合物は、狭心症、大脳性痙攣、糸球体腎炎、肝炎、内毒素血症、ぶどう膜炎及び同種移植片拒絶の治療においても有用である。本発明は、上記した治療を要する患者に対して治療有効量の式Ｉを有する化合物を投与することを含む治療方法を提供する。
【０００９】
別の目的は、式Ｉを有するＦＬＡＰ阻害剤と他の抗アテローム性動脈硬化剤を含めた他の治療上有効物質の併用を提供することである。上記した目的及び他の目的は本明細書中の記載から明白であろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明は、構造式Ｉ：
【化７】
2008537930.tif 000003
［式中、
ａは１、２、３及び４から選択される整数であり；
各Ｒ１ａは独立して−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−フルオロＣ１−６アルキル、−フルオロＣ１−６アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル−ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群から選択され；
各Ｒ１ｂは独立して−Ｈ、−Ｆ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−フルオロＣ１−６アルキル、−フルオロＣ１−６アルコキシ、−Ｎ（Ｒａ）２及び−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−（Ｒａ）２からなる群から選択され、或いは１つのＲ１ｂ基はオキソを表し得、他方は前に定義されている通りであり；
【００１１】
Ｒ１は
ａ）Ｚ１、
ｂ）−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＲｂＳＯｐＲａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＨ及び−ＣＮ、
ｃ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ２−６アルケニル及び−ＯＣ２−６アルキニル｛これらの基は場合によりＲ４で置換されており、場合によりＲ５で置換されている（ここで、Ｒ４は−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＲｂＳＯｐＲａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＳＯｐＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲｂ、−ＳＯｐＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｆ、−ＣＦ３、フェニル、Ｈｅｔｃｙ及びＺ１からなる群から選択され、Ｒ５は−Ｆ及び−ＯＨからなる群から選択される）｝、及び
ｄ）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−フルオロＣ１−６アルキル、−フルオロＣ１−６アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル−ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群から選択される１〜２個の基で場合により置換されているフェニル
からなる群から選択され；
Ｒ２は−Ｈ、及び場合により−ＯＨ及び−Ｆから選択される基で置換されている−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は−Ｈ及び−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され；
各“ｐ”は独立して０、１及び２から選択される整数を表し；
各Ｒａは独立して
ａ）−Ｈ、
ｂ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ２−４アルケニル及び−Ｃ２−４アルキニル（これらは各々場合により−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｆ及び−ＣＦ３からなる群から選択される１〜２個の基で置換されている）、
ｃ）フェニル及びフェニル−Ｃ１−４アルキル−（前記フェニル部分は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−フルオロＣ１−４アルキル、−フルオロＣ１−４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ１−４アルキル−ＮＨ２、−Ｃ１−４アルキル−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ１−４アルキル−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２からなる群から選択される１〜２個の基で場合により置換されており、前記フェニル−Ｃ１−４アルキル−のアルキル部分は場合により−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２及び１〜３個のフルオロで置換されている）、
ｄ）Ｈｅｔｃｙ及びＨｅｔｃｙ−Ｃ１−４アルキル−（前記Ｈｅｔｃｙ部分は場合により炭素上で−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２からなる群から選択される１〜２個の基で場合により置換されており、窒素が存在するときには窒素上で−Ｃ１−４アルキル及び−Ｃ１−４アシルから選択される基で場合により置換されており、前記Ｈｅｔｃｙ−Ｃ１−４アルキル−のアルキル部分は−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２及び１〜３個のフルオロからなる群から選択される基で場合により置換されている）、
ｅ）Ｚ２及びＺ２−Ｃ１−４アルキル−（前記Ｚ２−Ｃ１−４アルキル−のアルキル部分は−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２及び１〜３個のフルオロからなる群から選択される基で場合により置換されている）
からなる群から選択され；
各Ｒｂは独立して−Ｈ、及びＮＨ２、−ＯＨ、−Ｆ、−ＣＮ及び−ＣＦ３からなる群から選択される１〜２個の基で場合により置換されている−Ｃ１−３アルキルからなる群から選択され；
Ｘは−Ｏ−及び−ＣＨＲ６−（ここで、Ｒ６は−Ｈ、−ＯＨ、及び−ＯＨ及び−Ｆから選択される基で場合により置換されている−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される）からなる群から選択され；
【００１２】
Ｙは
ａ）−Ｎ＝、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｍｅ）−、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択される２〜３個のヘテロ原子を含有し、場合により１〜３個のフルオロで置換されている９員の不飽和オルト縮合二環式環系、
ｂ）１〜３個の−Ｎ＝を含有し、場合により１〜３個のフルオロで置換されている１０員の芳香族オルト縮合二環式環系、及び
ｃ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｆ、−ＣＦ２Ｈ及びＣＦ３から選択される基で置換されており、場合により−Ｃ１−４アルキルである第２置換基を有しているピリジニル
からなる群から選択され；
Ｈｅｔｃｙはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、並びにβ−ラクタミル、δ−ラクタミル及びγ−ラクタミルからなる群から選択され；
【００１３】
Ｚ１は
ａ）２〜４個の窒素原子を含有する５員の不飽和複素環式環（前記環中の１個の窒素は−Ｃ１−４アルキル、及び−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換されている−Ｃ１−４アルキルから選択される基で場合により置換されており、前記環中の１個の炭素は＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｃ１−４アルキル、及び−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換されている−Ｃ１−４アルキルから選択される基で場合により置換されている）、
ｂ）１個の酸素または１個の硫黄及び１〜２個の窒素から選択される２〜３個のへテロ原子を含有する５員の不飽和複素環式環（前記環中の１個の窒素はＣ１−４アルキル、及び−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換されているＣ１−４アルキルから選択される基で場合により置換されており、前記環中の１個の炭素は＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｃ１−４アルキル、及び−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換されているＣ１−４アルキルから選択される基で場合により置換されている）、
ｃ）１〜２個の窒素原子を含有する６員の不飽和複素環式環（前記環中の１個の窒素は−Ｃ１−４アルキル、及び−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換されている−Ｃ１−４アルキルから選択される基で場合により置換されており、前記環中の１個の炭素は＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｃ１−４アルキル、及び−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換されている−Ｃ１−４アルキルから選択される基で場合により置換されている）、
ｄ）１個の硫黄及び２〜４個の窒素から選択される３〜５個のヘテロ原子を含有する８員の不飽和オルト縮合二環式環系（前記環中の１個の炭素は＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｃ１−４アルキル、及び−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換されているＣ１−４アルキルから選択される基で場合により置換されている）、及び
ｅ）３〜４個の窒素原子を含有する９員の不飽和オルト縮合二環式環系（前記環中の１個の炭素は＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｃ１−４アルキル、及び−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換されているＣ１−４アルキルから選択される基で場合により置換されている）
からなる群から選択され；
【００１４】
Ｚ２は
ａ）２〜４個の窒素原子を含有する５員の不飽和複素環式環（前記環中の１個の窒素は−Ｃ１−４アルキル、及び−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換されている−Ｃ１−４アルキルから選択される基で場合により置換されており、前記環中の１個の炭素は＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｃ１−４アルキル、及び−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換されている−Ｃ１−４アルキルから選択される基で場合により置換されている）、
ｂ）１個の酸素または１個の硫黄及び１〜２個の窒素から選択される２〜３個のへテロ原子を含有する５員の不飽和複素環式環（前記環中の１個の窒素はＣ１−４アルキル、及び−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換されているＣ１−４アルキルから選択される基で場合により置換されており、前記環中の１個の炭素は＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｃ１−４アルキル、及び−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換されているＣ１−４アルキルから選択される基で場合により置換されている）、及び
ｃ）１〜２個の窒素原子を含有する６員の不飽和複素環式環（前記環中の１個の窒素は−Ｃ１−４アルキル、及び−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換されている−Ｃ１−４アルキルから選択される基で場合により置換されており、前記環中の１個の炭素は＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｃ１−４アルキル、及び−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換されている−Ｃ１−４アルキルから選択される基で場合により置換されている）
からなる群から選択される］
で表される化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩、エステル及び溶媒和物を提供する。
【００１５】
本発明は、別の方法で特定されていない限り以下に定義する用語を用いて本明細書中に詳細に記載されている。「アルキル」、及びアルコキシ、アルカノイル等のような接頭語“アルク（ａｌｋ）”を有する他の基は、指定数の炭素原子を含有する直鎖状、分岐状または環状、或いはその組合せであり得る炭素鎖を意味する。「非環状アルキル」はアルキルの部分集合であり、直鎖状及び分岐状アルキルを意味し、シクロアルキルを含まない。炭素数が特定されていない場合には、直鎖状または分岐状アルキル基について１〜１０個の炭素原子が意図される。炭素環式環を形成するために少なくとも３個の炭素原子を有していなければならないシクロアルキルはアルキルの部分集合であり、アルキル基についての特定炭素数が３個以上の炭素原子を含む場合または炭素数が特定されていない場合の“アルキル”の意味に含まれると意図される。よって、用語「アルキル」は毎回独立して（ａ）非環状アルキル、（ｂ）シクロアルキル、及び（ｃ）非環状アルキルとシクロアルキルの組合せからなる基を表す。従って、「Ｃ１−３アルキル」を挙げるとき、これには直鎖状及び分岐状１〜３炭素鎖並びにシクロプロピルが含まれると理解される。同様に、「Ｃ１−４アルキル」を挙げるとき、これには直鎖状及び分岐状１〜４炭素鎖、並びにシクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−シクロプロピル−ＣＨ３及びシクロブチルが含まれる。同様に、「Ｃ１−６アルキル」を挙げるとき、これには直鎖状及び分岐状１〜６炭素鎖及びＣ３−６シクロアルキル、並びに全部で最高６個の炭素原子を含む非環状アルキルとＣ３−５シクロアルキルの組合せが含まれる。アルキル基の例にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｅ−及びｔｅｒｔ−ブチル、１，１−ジメチルブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル等、並びにシクロアルキル基のシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが含まれるが、これらに限定されない。シクロプロピル及びシクロブチルが好ましいシクロアルキル基である。
【００１６】
「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含み且つ指定数の炭素原子、より具体的には３〜６個の炭素原子を含有する直鎖状または分岐状、或いはその組合せであり得る炭素鎖を意味する。アルケニルの例にはビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル等が含まれる。
【００１７】
「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含み且つ指定数の炭素原子、より具体的には３〜６個の炭素原子を含有する直鎖状または分岐状、或いはその組合せであり得る炭素鎖を意味する。アルキニルの例にはエチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニル等が含まれる。
【００１８】
「アシル」は、カルボニル基を介して結合している上に定義されているアルキル基を指す。好ましい例はアセチル、すなわちＣＨ３Ｃ（Ｏ）−である。「アリール」（Ａｒ）は６〜１２個の炭素原子を含む単環式または二環式芳香族環を意味する。アリールの例にはフェニル、ナフチル、インデニル等が含まれる。「ハロゲン」（ハロ）はフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードが含まれ、好ましくは−Ｆ及び−Ｃｌ、より好ましくは−Ｆである。
【００１９】
本明細書中で使用されているフレーズ「８員の不飽和オルト縮合二環式環系」は、５員環が５員環にオルト縮合されていることを意味し、ここで２つの環は共通して２個の隣接原子を有しており（隣接している原子はたった２個であり）、オルト縮合されている。本明細書中で使用されているフレーズ「９員の不飽和オルト縮合二環式環系」は、６員環及び５員環がオルト縮合されていることを意味する。本明細書中で使用されているフレーズ「１０員の芳香族オルト縮合二環式環系」は、２つの６員環がオルト縮合されていることを意味する。前記二環式環系は炭素原子と指定されている数及び種類のヘテロ原子から構成され、本明細書中に定義されているように置換されていてもよい。用語「不飽和」は芳香族環及び非芳香族不飽和環の両方を含む。
【００２０】
「Ｈｅｔｃｙ」は、Ｈｅｔｃｙ環中の炭素または窒素を介して構造式Ｉを有する化合物に連結され得る。「Ｚ１」及び「Ｚ２」は各々、Ｚ１またはＺ２環または環系中の炭素または窒素を介して構造式Ｉを有する化合物に連結され得、炭素原子を介して連結されていることが好ましい。「Ｙ」は、Ｙ環または環系中の炭素または窒素を介して構造式Ｉを有する化合物に連結され得、炭素原子を介して連結されていることが好ましい。
【００２１】
用語「場合により置換されている」は、未置換であるか置換されていることを意味し、従って本明細書中に記載されている化合物類には特定の任意置換基を有する化合物及び任意置換基を含まない化合物が包含される。例えば、フレーズ「場合により−ＯＨ及び−Ｆから選択される基で置換されている−Ｃ１−３アルキル」には、未置換の−Ｃ１−３アルキル、フルオロ置換されている−Ｃ１−３アルキル、及びヒドロキシ置換されている−Ｃ１−３アルキルが包含される。
【００２２】
本発明化合物を「式Ｉ」、「式Ｉａ」、「式Ｉｂ」、または本明細書中に記載されている他の一般的な構造式を有する化合物と言及する場合、これらの構造式の各々の範囲に含まれる化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩、エステル及び溶媒和物が可能ならば前記塩、エステル及び溶媒和物を包含すると意図される。用語「医薬的に許容され得る塩」は、無機または有機塩基及び無機または有機酸を含めた医薬的に許容され得る非毒性塩基または酸から作成される塩を指す。無機塩基から誘導される塩にはアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第一鉄、第二鉄、リチウム、マグネシウム、第一マンガン、第二マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩が含まれる。アンモニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩及びナトリウム塩が特に好ましい。医薬的に許容され得る有機非毒性塩基から誘導される塩には第１級、第２級及び第３級アミン、天然に存在する置換アミンを含めた置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂（例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン，ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂，プロカイン、プリン，テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等）の塩が含まれる。本発明化合物が塩基性の場合、塩は無機及び有機酸を含めた医薬的に許容される非毒性酸から作成され得る。前記酸には酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、マロン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等、特にクエン酸、フマル酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸が含まれる。
【００２３】
場合により、利用可能なヒドロキシまたはカルボン酸基の医薬的に許容され得るエステルも形成され得る。医薬的に許容され得るエステルの例には−Ｃ１−４アルキル、並びにフェニル−、ジメチルアミノ−及びアセチルアミノで置換されている−Ｃ１−４アルキルが含まれるが、これらに限定されない。
【００２４】
式Ｉを有する化合物は１個以上の不斉中心を含み得、よってラセミ化合物、ラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個別ジアステレオマーとして存在し得る。本発明は、すべての実施態様において前記したすべての異性体、並びに前記ラセミ化合物、混合物、エナンチオマー及びジアステレオマーの塩、エステル及び溶媒和物を含む。更に、本発明化合物の結晶形の幾つかは多形として存在し得、従って本発明の範囲に含まれると意図される。加えて、本発明化合物の幾つかは水または共通の有機溶媒と溶媒和物を形成し得る。前記溶媒和物及び水和物も本発明の範囲内に包含される。本明細書中に記載されている化合物の幾つかはオレフィン性二重結合を含む。本発明はＥ及びＺ幾何異性体の両方を含む。本明細書中に記載されている化合物の幾つかは互変異性体（例えば、ケト−エノール互変異性体）として存在し得る。個別の互変異性体及びその混合物が式Ｉを有する化合物に含まれる。
【００２５】
式Ｉを有する化合物は、適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン／ヘキサンまたは酢酸エチル／ヘキサン）からの分別結晶または光学活性な固定相を用いるキラルクロマトグラフィーにより個々のジアステレオマーに分離され得る。絶対立体化学は、結晶生成物、または所要により公知の立体配置を有する立体生成性中心を含む試薬を用いて誘導化される結晶性中間体をＸ線結晶学にかけることにより決定され得る。或いは、一般式Ｉを有する化合物の立体異性体は、公知の絶対配置を有する光学的に純粋な出発物質または試薬を用いて立体特異的合成により得られ得る。
【００２６】
本発明の１実施態様は、構造式Ｉａ：
【００２７】
【化８】
2008537930.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、ａ及びＹは式Ｉに定義されている通りである）
を有する式Ｉの範囲内の化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩、エステル及び溶媒和物である。
【００２８】
本発明の別の実施態様は、構造式Ｉｂ：
【００２９】
【化９】
2008537930.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びａは式Ｉに定義されている通りである）
を有する式Ｉ及び式Ｉａの範囲内の化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩、エステル及び溶媒和物である。
【００３０】
本発明の別の実施態様は、式Ｉ、Ｉａ及びＩｂ（式中、ａは式Ｉにおいて上に定義されている通りである）を有する化合物である。この実施態様のクラスにおいて、ａは２、３及び４から選択される。この実施態様のサブクラスにおいて、ａは２である。
【００３１】
本発明の別の実施態様は、式Ｉ、Ｉａ及びＩｂ（式中、Ｒ１ａは式Ｉにおいて上に定義されている通りである）を有する化合物である。この実施態様のクラスにおいて、各Ｒ１ａは独立して−Ｈ及び−Ｆから選択される。この実施態様のサブクラスにおいて、Ｒ１ａは−Ｈである。
【００３２】
本発明の別の実施態様は、式Ｉ、Ｉａ及びＩｂ（式中、Ｒ１ｂは式Ｉにおいて上に定義されている通りである）を有する化合物である。この実施態様のクラスにおいて、各Ｒ１ｂは独立して−Ｈ及び−ＣＨ３から選択される。
【００３３】
本発明の別の実施態様は、式Ｉ、Ｉａ及びＩｂ（式中、Ｒ１は式Ｉにおいて定義されている通りである）を有する化合物である。この実施態様のクラスにおいて、Ｒ１は−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ及びＺ１から選択される．この実施態様のサブクラスにおいて、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ（特に、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−ピリジン−３−イル）及びＺ１から選択される。更なるサブクラスにおいて、Ｒ１は
【００３４】
【化１０】
2008537930.tif 000006
（式中、Ｒは−Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、及び−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換されている−Ｃ１−４アルキルから選択され、特にＲは−Ｈ、メチル、エチル及び−フルオロエチルから選択され；Ｒｃは−Ｈ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｃ１−４アルキル、及び−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換されている−Ｃ１−４アルキルから選択され、特にＲｃは−Ｈ、メチル、−ＮＨ２、＝Ｏ、−ヒドロキシエチル、フルオロエチル及び１−メチル−１−ヒドロキシエチルから選択される）
から選択される。特に、Ｒ１は
【００３５】
【化１１】
2008537930.tif 000007
であり、より特には
【００３６】
【化１２】
2008537930.tif 000008
である。
【００３７】
本発明の別の実施態様において、Ｒ２は式Ｉにおいて上に定義されている通りである。この実施態様のクラスにおいて、Ｒ２は−Ｈである。
【００３８】
本発明の別の実施態様において、Ｒ３は式Ｉにおいて上に定義されている通りである。この実施態様のクラスにおいて、Ｒ３は−Ｈである。
【００３９】
本発明の別の実施態様は、式Ｉ、Ｉａ及びＩｂ（式中、Ｒ４は式Ｉにおいて上に定義されている通りである）を有する化合物である。この実施態様のクラスにおいて、Ｒ４は−Ｈ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル及びＺ１から選択される。
【００４０】
本発明の別の実施態様は、式Ｉ、Ｉａ及びＩｂ（式中、Ｒ５は式Ｉにおいて上に定義されている通りである）を有する化合物である。
【００４１】
本発明の別の実施態様は、式Ｉ、Ｉａ及びＩｂ（式中、“ｐ”は０、１及び２から選択される整数であり、特にｐは２である）を有する化合物である。
【００４２】
本発明の別の実施態様は、式Ｉ、Ｉａ及びＩｂ（式中、Ｒａは式Ｉにおいて上に定義されている通りである）を有する化合物である。この実施態様のクラスにおいて、Ｒａは−Ｈ及びＺ２から選択される。この実施態様のサブクラスにおいて、Ｒａはピリジニル（特にピリジン−３−イル）、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル及びピラゾリルから選択される。この実施態様の更なるサブクラスにおいて、Ｒａは
【００４３】
【化１３】
2008537930.tif 000009
（式中、Ｒは上に定義した通りである）
から選択される。
【００４４】
本発明の別の実施態様は、式Ｉ、Ｉａ及びＩｂ（式中、Ｒｂは式Ｉにおいて上に定義されている通りである）を有する化合物である。この実施態様のクラスにおいて、Ｒｂは−Ｈ、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルから選択される。この実施態様のサブクラスにおいて、Ｒｂは−Ｈ及びメチルである。
【００４５】
本発明の別の実施態様において、Ｘは式Ｉにおいて上に定義されている通りである。この実施態様のクラスにおいて、Ｘは−Ｏ−である。
【００４６】
本発明の別の実施態様は、式Ｉ及びＩａ（式中、Ｙは式Ｉにおいて上に定義されている通りである）を有する化合物である。この実施態様のクラスにおいて、Ｙは
【００４７】
【化１４】
2008537930.tif 000010
（式中、Ｒｄは−Ｃ１−４アルキル、−Ｆ、−ＣＦ２Ｈ及び−ＣＦ３から選択され；Ｒｅは−Ｈ及び−Ｃ１−４アルキルから選択され；ｎは０、１、２及び３から選択される整数である）
から選択される。この実施態様のサブクラスにおいて、Ｙは
【００４８】
【化１５】
2008537930.tif 000011
（式中、ｎは１、２及び３から選択される整数である）
から選択され、特に
【００４９】
【化１６】
2008537930.tif 000012
である。この実施態様の更なるサブクラスにおいて、Ｙは
【００５０】
【化１７】
2008537930.tif 000013
である。
【００５１】
本発明の別の実施態様は、式Ｉ、Ｉａ及びＩｂ（式中、Ｈｅｔｃｙは式Ｉにおいて定義されている通りである）を有する化合物である。この実施態様のクラスにおいて、Ｈｅｔｃｙは各々場合により式Ｉに定義されているように置換されているピロリジニル及びピペリジニルから選択される。
【００５２】
本発明の別の実施態様は、式Ｉ、Ｉａ及びＩｂ（式中、Ｚ１は式Ｉにおいて定義されている通りである）を有する化合物である。この実施態様のクラスにおいて、Ｚ１は
【００５３】
【化１８】
2008537930.tif 000014
2008537930.tif 000015
（式中、Ｒは−Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、及び−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換されている−Ｃ１−４アルキルから選択され、特にＲは−Ｈ、メチル、エチル及び−フルオロエチルから選択され；Ｒｃは−Ｈ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｃ１−４アルキル、及び−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換されている−Ｃ１−４アルキルから選択され、特にＲｃは−Ｈ、メチル、−ＮＨ２、＝Ｏ、−ヒドロキシエチル、フルオロエチル及び１−メチル−１−ヒドロキシエチルから選択される）
から選択される。この実施態様のクラスにおいて、Ｚ１は
【００５４】
【化１９】
2008537930.tif 000016
から選択される。この実施態様のサブクラスにおいて、Ｚ１は
【００５５】
【化２０】
2008537930.tif 000017
から選択される。特に、Ｚ１は
【００５６】
【化２１】
2008537930.tif 000018
であり、更に特には
【００５７】
【化２２】
2008537930.tif 000019
である。
【００５８】
本発明の別の実施態様は、式Ｉ、Ｉａ及びＩｂ（式中、Ｚ２は式Ｉにおいて上に定義されている通りである）を有する化合物である。この実施態様のクラスにおいて、Ｚ２は各々式Ｉにおいて定義されているように場合により置換されているピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル及びピラゾリルから選択される，。この実施態様の更なるサブクラスにおいて、Ｚ２は
【００５９】
【化２３】
2008537930.tif 000020
（式中、Ｒは上に定義されている通りである）
から選択される。
【００６０】
本発明の別の実施態様は、式Ｉ、Ｉａ及びＩｂ（式中、
【００６１】
【化２４】
2008537930.tif 000021
は
【００６２】
【化２５】
2008537930.tif 000022
からなる群から選択され、更に特に
【００６３】
【化２６】
2008537930.tif 000023
から選択される）を有する化合物である。
【００６４】
本発明の特定実施態様は、式Ｉ（式中、Ｙは
【００６５】
【化２７】
2008537930.tif 000024
からなる群から選択され、Ｒｄは−Ｃ１−４アルキル、−Ｆ、−ＣＦ２Ｈまたは−ＣＦ３であり、Ｒｅは−Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルである）
を有する化合物である。そのクラスにおいて、Ｒ１は−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ及びＺ１から選択される。そのサブクラスにおいて、Ｘは−Ｏ−である。その更なるサブクラスにおいて、Ｚ１は
【００６６】
【化２８】
2008537930.tif 000025
2008537930.tif 000026
からなる群から選択される。その更なるサブクラスにおいて、Ｒａは−Ｈ及びＺ２から選択され、Ｒｂは−Ｈ、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルから選択される。その更なるサブクラスにおいて、Ｚ２はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル及びピラゾリルから選択される。その更なるサブクラスにおいて、Ｒ４は−Ｈ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル及びＺ１から選択される。その更なるサブクラスにおいて、ａは２、３及び４から選択される。その更なるサブクラスにおいて、各Ｒ１ａは独立して−Ｈ及び−Ｆから選択される。その更なるサブクラスにおいて、各Ｒ１ｂは独立して−Ｈ及び−ＣＨ３から選択される。その更なるサブクラスにおいて、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３はＨである。その最終サブクラスにおいて、Ｈｅｔｃｙはピロリジニル及びピペリジニルから選択される。
【００６７】
より具体的な実施態様は、式Ｉａ及び式Ｉｂ（式中、Ｒ１ａは−Ｈ及び−Ｆから選択され、
【００６８】
【化２９】
2008537930.tif 000027
は
【００６９】
【化３０】
2008537930.tif 000028
からなる群から選択される）
を有する化合物である。この実施態様のクラスにおいて、Ｒ１は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ及びＺ１［ここで、Ｚ１は
（ａ）２〜４個の窒素原子を含有する５員の不飽和複素環式環であり、前記環中の１個の窒素が−Ｃ１−４アルキル、及び−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換されている−Ｃ１−４アルキルから選択される基で場合により置換されていてもよく、前記環中の１個の炭素は＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｃ１−４アルキル、及び−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換されている−Ｃ１−４アルキルから選択される基で場合により置換されていてもよい；
（ｂ）１個の酸素または１個の硫黄及び１〜２個の窒素から選択される２〜３個のヘテロ原子を含有する５員の不飽和複素環式環であり、前記環中の１個の窒素が−Ｃ１−４アルキル、及び−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換されている−Ｃ１−４アルキルから選択される基で場合により置換されていてもよく、前記環中の１個の炭素は＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ及び、場合により−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換されている−Ｃ１−４アルキルから選択される基で場合により置換されていてもよい；及び
（ｃ）１〜２個の窒素原子を含有する６員の不飽和複素環式環であり、前記環中の１個の窒素が−Ｃ１−４アルキル、及び−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換されている−Ｃ１−４アルキルから選択される基で場合により置換されていてもよく、前記環中の１個の炭素は＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｃ１−４アルキル、及び−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換されている−Ｃ１−４アルキルから選択される基で場合により置換されていてもよい；
から選択される］
から選択される。この実施態様のサブクラスにおいて、Ｒ１は
【００７０】
【化３１】
2008537930.tif 000029
から選択される。
【００７１】
本発明の範囲に含まれる化合物の例には、本明細書中の実施例に示されている化合物並びにその塩及び溶媒和物が含まれる。ラセミ混合物が示されているときには、特定のエナンチオマー並びに特定のエナンチオマーの塩及び溶媒和物が含まれる。
【００７２】
式Ｉを有する化合物は、当該治療を要する患者に対して治療有効量の式Ｉを有する化合物を投与することを含むアテローム性動脈硬化症の治療にも使用され得る。本発明の更なる態様は、当該治療を要する患者に対して予防有効量の式Ｉを有する化合物を投与することを含むアテローム性動脈硬化症の発症を予防またはそのリスクを低減させる方法を含む。アテローム性動脈硬化症は太いまたは中くらいの大きさの動脈の壁の最内層にコレステロール及び脂質を含むアテローム性プラークが沈着していることを特徴とする。アテローム性動脈硬化症は、医学の関連分野の医者が認識し、理解している血管疾患及び状態を含む。血管再生術後の再狭窄を含めたアテローム性心血管疾患、冠動脈心臓疾患（冠動脈疾患または虚血性心疾患としても公知）、多発硬化性認知症を含めた脳血管疾患、及び勃起不全を含めた末梢血管疾患のすべてがアテローム硬化性動脈硬化症の臨床症状であり、従って用語「アテローム性動脈硬化症」及び「アテローム硬化性疾患」にはこれらが包含される。
【００７３】
ＦＬＡＰ阻害剤は、潜在的に存在するかもしれない冠動脈心疾患イベント、脳血管イベント及び／または間欠性跛行の発生または再発を予防またはそのリスクを低減させるために投与され得る。冠動脈心疾患イベントはＣＨＤ死、心筋梗塞（すなわち、心臓発作）及び冠動脈血管再生処置を含むと意図される。脳血管イベントは虚血性または出血性発作（脳血管事故としても公知）及び一過性虚血性発作を含むと意図される。間欠性跛行は末梢血管疾患の臨床症状である。本明細書中で使用されている用語「アテローム硬化性疾患イベント」は冠動脈心疾患イベント、脳血管イベント及び間欠性跛行を含むと意図される。既に１つ以上の致命的でないアテローム硬化性疾患イベントを経験しているヒトは前記イベントの再発の可能性があるヒトであると意図される。
【００７４】
従って、本発明はアテローム硬化性疾患イベントの最初または後続の発生を予防またはそのリスクを減らすための方法をも提供し、その方法は前記イベントのリスクのある患者に対して予防有効量のＦＬＡＰ阻害剤を投与することを含む。前記患者は、投与時に既にアテローム硬化性疾患を有していることもあり、またはアテローム硬化性疾患を発症するリスクを有していることもある。
【００７５】
本発明の方法は、新しいアテローム硬化性病巣またはプラークの形成を予防または遅らすため、現存する病巣またはプラークの進行を予防または遅らすため、及び現存する病巣またはプラークを退縮させるために特に役立つ。従って、本発明の１態様はアテローム硬化性プラークの進行の停止または減速を含めたアテローム性動脈硬化症の進行を停止または遅らす方法を含み、その方法は前記治療を要する患者に対して治療有効量のＦＬＡＰ阻害剤を投与することを含む。この方法には、本治療の開始時に現存するアテローム硬化性プラーク（すなわち、“現存するアテローム硬化性プラーク”）の進行の停止または減速、並びにアテローム性動脈硬化症患者における新しいアテローム硬化性プラークの形成の停止または減速も含まれる。
【００７６】
本発明の別の態様は本治療の開始時に現存するアテローム硬化性プラークの退縮を含めたアテローム性動脈硬化症を退行させるための方法を含み、その方法は前記治療を要する患者に対して治療有効量のＦＬＡＰ阻害剤を投与することを含む。本発明の別の態様はアテローム硬化性プラークの破裂を予防またはそのリスクを低減させる方法を含み、その方法は前記治療を要する患者に対して予防有効量のＦＬＡＰ阻害剤を投与することを含む。
【００７７】
式Ｉを有する化合物がロイコトリエンの生合成を抑制する能力により、前記化合物はヒト被験者においてロイコトリエンにより誘発される症状を予防または退行させるために有用である。哺乳動物においてロイコトリエンの生合成を抑制することは、化合物及びその医薬組成物が哺乳動物、特にヒトにおいて１）肺疾患、例えば喘息、慢性気管支炎や関連する閉塞性気道疾患のような疾患；２）アレルギー及びアレルギー反応、例えばアレルギー性鼻炎、接触皮膚炎、アレルギー性結膜炎等；３）炎症、例えば関節炎または炎症性腸疾患；４）疼痛；５）皮膚疾患、例えばアトピー性湿疹等；６）心血管疾患、例えば狭心症、アテローム硬化性プラークの形成、心筋虚血、高血圧、血小板凝集等；７）免疫学的または化学的（シクロスポリン）病因に起因する虚血により生ずる腎不全；８）偏頭痛または群発性頭痛；９）眼疾患、例えばブドウ膜炎；１０）化学的、免疫学的または感染性刺激により生ずる肝炎；１１）外傷またはショック状態、例えば火傷、内毒素血症等；１２）同種移植片拒絶；１３）サイトカイン（例えば、インターロイキンＩＩ及び腫瘍壊死因子）の治療投与に伴う副作用の予防；１４）慢性肺疾患、例えばのう胞性線維症、気管支炎及び他の小−及び大気道疾患；１５）胆嚢炎；１６）多発性硬化症；及び１７）筋芽細胞性白血病細胞の増殖を治療、予防または改善させるために有用であることを示している。
【００７８】
よって、本発明化合物は、哺乳動物（特に、ヒト）の病状、例えばびらん性胃炎、びらん性食道炎、下痢、脳痙攣、早産、自然流産、月経困難、虚血、有害物質誘発性の肝臓、膵臓、腎臓または心筋組織の傷害または壊死、肝毒性物質（例えば、ＣＣｌ４及びＤ−ガラクトサミン）に起因する肝実質傷害、虚血性腎不全、疾患誘発性肝傷害、胆汁酸塩誘発性膵臓または胃傷害、外傷またはストレス誘発性細胞傷害及びグリセロール誘発性腎不全を治療または予防するためにも使用され得る。本発明化合物はまた、腫瘍転移の抑制剤として作用し、細胞保護作用を発揮する。
【００７９】
本発明のＦＬＡＰ阻害剤は、また糸球体腎炎を予防、改善及び治療するために（Ａ．Ｇｕａｓｃｈ，Ｃ．Ｆ．Ｚａｙａｓ，Ｋ．Ｆ．Ｂａｄｒ，“ＭＫ−５９１  ａｃｕｔｅｌｙ  ｒｅｓｔｏｒｅｓ  ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ  ｓｉｚｅ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｒｅｄｕｃｅｓ  ｐｒｏｔｅｉｎｕｒｉａ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ”，Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．，５６：２６１−２６７（１９９９）参照）、及び糖尿病性合併症から生ずる腎傷害を予防、改善及び治療するために（Ｊ．Ｍ．Ｖａｌｄｉｖｉｅｌｓｏ，Ａ．Ｍｏｎｔｅｒｏ，Ｋ．Ｆ．Ｂａｄｒ，Ｋ．Ａ．Ｍｕｎｇｅｒ，“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＦＬＡＰ  ｄｅｃｒｅａｓｅｓ  ｐｒｏｔｅｉｎｕｒｉａ  ｉｎ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｒａｔｓ”，Ｊ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．，１６（１）：８５−９４０（２００３）参照）投与され得る。
【００８０】
加えて、本発明化合物は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を治療するためにも使用され得る。Ｓ．Ｋｉｌｆｅａｔｈｅｒ，Ｃｈｅｓｔ，１２１：１９７（２００２）に記載されているように、ＣＯＰＤ患者の気道好中球は炎症の要因であると考えられ、気道リモデリングに関係している。好中球の存在が一部ＬＴＢ４により媒介され、本発明化合物の治療がＣＯＰＤ患者の好中球性炎症を抑えるために使用され得るであろう。
【００８１】
化合物の細胞保護活性は動物及びヒトにおいて強い刺激物質の有害作用（例えば、アスピリンまたはインドメタシンの潰瘍誘発作用）に対する胃腸粘膜の高い耐性を注目することにより観察され得る。胃腸管に対する非ステロイド性抗炎症剤の影響を減らすことに加えて、細胞保護化合物は強酸、強塩基、エタノール、高張性塩類溶液等を経口投与することにより誘発される胃病変を予防することができることが動物研究から分かる。細胞保護能力を調べるために２つのアッセイが使用され得る。これらのアッセイは、（Ａ）エタノール誘発性病変アッセイ及び（Ｂ）インドメタシン誘発性潰瘍アッセイであり、欧州特許出願公開第１４０，６８４号明細書に記載されている。
【００８２】
特に、本発明化合物は、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤及び低用量アスピリンの同時投与に起因する胃のびらんを抑えるために有用である。シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、従来の非選択的非ステロイド系抗炎症剤に比して胃腸合併症の可能性が少ない有効な抗炎症剤として広く使用されている。しかしながら、心臓保護のために低用量アスピリンとシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤の併用はこのクラスの化合物の胃腸安全性を低下させる恐れがある。５−リポキシゲナーゼ阻害剤としての活性を利用して、本発明化合物はこの点で胃を保護すると予想される。Ｆｉｏｒｕｃｃｉら，ＦＡＳＥＢ  Ｊ．，１７：１１７１−１１７３（２００３）を参照されたい。本発明化合物と一緒に使用されるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤にはエトリコキシブ（ＡＲＣＯＸ１Ａ（商標））、セレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ（商標））及びバルデコキシブ（ＢＥＸＴＲＡ（商標））が含まれるが、これらに限定されない。本発明化合物及びシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は低用量アスピリン治療を受けている患者に対して単位剤形でまたは別々に投与され得る。或いは、シクロオキシゲナーゼ２阻害剤は低用量アスピリンを含む単位剤形の形態で投与され得、この場合本発明化合物は別に投与され得る。これら３つの活性成分を単位剤形中に存在させることも意図される。慣用量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤及び（心臓保護のための）アスピリンが利用され得る。例えば、８１ｍｇのアスピリンが１日１回投与され得る。
【００８３】
一般的に、ＦＬＡＰ阻害剤は“ＦＬＡＰ結合アッセイ”で１μＭ以下、好ましくは５００ｎＭ以下のＩＣ５０を有する化合物と同定され得る。
【００８４】
用語「患者」には、病状を予防または治療するために本発明の活性物質を使用する哺乳動物、特にヒトが含まれる。薬物の患者に対する投与には、自己投与及び患者に対して他人による投与が含まれる。患者は、既存の疾患または病状の治療を要していたり、アテローム性動脈硬化症の発症を予防またはそのリスクを低減させるための予防的治療を望むことがある。
【００８５】
用語「治療有効量」は、研究者、獣医師、医師または他の臨床家が求めている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を引き出す薬物または医薬の量を意味すると意図される。用語「予防有効量」は、研究者、獣医師、医師または他の臨床家が組織、系、動物またはヒトにおいて予防しようとしている生物学的または医学的イベントの出現を予防またはそのリスクを低減させる医薬の量を意味すると意図される。
【００８６】
本発明の方法におけるＦＬＡＰ阻害剤の有効量は約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは０．１〜１ｍｇ／ｋｇの範囲であり、この量が１回または複数回に分けて投与される。１日量を１回投与することが好ましいが、必須ではない。他方、場合により上記範囲外の用量を使用することが必要なことがある。例えば、１日用量は２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ及び２５０ｍｇから選択され得るが、これらに限定されない。しかしながら、特定患者に対する具体的用量レベルは年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与時間、投与ルート、排泄率、薬物の組合せ及び患者の状態の重症度を含めた各種要因に依存する。当業者は、状態の進行を予防、対抗または停止させるのに必要な治療有効量または予防有効量を決定する目的で上記要因を十分に考慮する。ＦＬＡＰ阻害剤は患者に関連する病状を治療または予防するのに適切な時間（例えば、数ヶ月、数年または患者の一生の間）１日基準で慢性的に投与されると予想される。
【００８７】
広い実施態様において、適当な追加活性物質を１つの剤形中に式Ｉを有する化合物と一緒に使用してもよく、別々の剤形で患者に投与してもよく、こうすると活性成分が同時または逐次投与され得る。前記活性物質には抗アテローム硬化性物質が含まれるが、これに限定されない。１つ以上の追加活性物質が式Ｉを有する化合物と一緒に投与され得る。これらの追加活性物質は脂質修飾作用及び／または他の医薬活性を有する物質であり得る。使用され得る追加活性物質の例にはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤［前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤にはラクトン化またはジヒドロキシ開酸形態のスタチン、並びにその医薬的に許容され得る塩及びエステルが含まれ、これらにはロバスチタン（米国特許第４，３４２，７６７号明細書参照）、シムバスタチン（米国特許第４，４４４，７８４号明細書参照）、ジヒドロキシ開酸シムバスチタン（特に、そのアンモニウムまたはカルシウム塩）、プラバスタチン（特に、そのナトリウム塩）（米国特許第４，３４６，２２７号明細書参照）、フルバスタチン（特に、そのナトリウム塩）（米国特許第５，３５４，７７２号明細書参照）、アトルバスタチン（特に、そのカルシウム塩）（米国特許第５，２７３，９９５号明細書参照）、ＮＫ−１０４とも称されるピタバスタチン（国際特許出願公開第９７／２３２００号パンフレット参照）、及びＺＤ−４５２２としても公知のロスバスタチン（ＣＲＥＳＴＯＲ（登録商標）；米国特許第５，２６０，４４０号明細書及びＤｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ，２４（５）：５１１−５１３（１９９９）参照）が含まれるが、これらに限定されない］；５−リポキシゲナーゼ阻害剤；コレステロールエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、例えばＪＴＴ−７０５及びＣＰ５２９，４１４としても公知のトルセトラピブ；ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤；スクアレンエポキシダーゼ阻害剤；スクアレンシンテターゼ阻害剤（スクアレンシンターゼ阻害剤としても公知）、アシル−補酵素Ａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、例えばＡＣＡＴ−１またはＡＣＡＴ−２の選択的阻害剤及びＡＣＡＴ−１及び−２の二重阻害剤；ミクロソームトリグリセリドトランスファータンパク質（ＭＴＰ）阻害剤；ナイアシン；胆汁酸シクエストラント；ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）受容体インデューサー；血小板凝集阻害剤、例えば糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲン受容体アンタゴニスト及びアスピリン；ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲγ）アゴニスト、例えば通常グリタゾンと称されている化合物（例えば、ピオグリタゾン及びロシグリタゾン）、チアゾリジンジオンとして公知の構造クラス内に含まれる化合物及びチアゾリジンジオン構造クラスの範囲外のＰＰＡＲγアゴニスト；ＰＰＡＲαアゴニスト、例えばクロフィブレート、微粉フェノフィブレートを含めたフェノフィブレート及びゲムフィブロジル；ＰＰＡＲ二重α／γアゴニスト；ビタミンＢ６（ピリドキシンとしても公知）及びその医薬的に許容され得る塩（例：ＨＣｌ塩）；ビタミンＢ１２（シアノコバラミンとしても公知）；葉酸、またはその医薬的に許容され得る塩またはエステル��例：ナトリウム塩及びメチルグルカミン塩）；抗酸化ビタミン、例えばビタミンＣ及びＥ、β−カロテン；β−ブロッカー；アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト、例えばロサルタン；アンギオテンシン変換酵素阻害剤、例えばエナラプリル及びカプトプリル；カルシウムチャネルブロッカー、例えばニフェジピン及びジルチアザム；エンドセリアンアンタゴニスト；ＡＢＣＡ１遺伝子発現を強化する物質；ＦＸＲ及びＬＸＲリガンド、例えば阻害剤及びアゴニスト；ビスホスホネート化合物、例えばアレンドロネートナトリウム；及びシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、例えばセレコキシブが含まれるが、これらに限定されない。
【００８８】
本発明化合物と一緒に使用され得る更に別のタイプの物質はコレステロール吸収阻害剤である。コレステロール吸収阻害剤はコレステロールの腸内腔から小腸壁の腸細胞への移動を阻止する。この阻止が血清コレステロールレベルを低下させる際の主要作用モードである。これらの化合物は、主にアシル補酵素Ａ−コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害、トリグリセリド合成の阻害、ＭＴＰ阻害、胆汁酸隔離及び転写モジュレーションのような作用メカニズムにより血清コレステロールレベルを低下させる化合物、例えば核ホルモンのアゴニストまたはアンタゴニストとは区別される。コレステロール吸収阻害剤は米国特許第５，８４６，９６６号明細書、同第５，６３１，３６５号明細書、同第５，７６７，１１５号明細書、同第６，１３３，００１号明細書、同第５，８８６，１７１号明細書、同第５，８５６，４７３号明細書、同第５，７５６，４７０号明細書、同第５，７３９，３２１号明細書、同第５，９１９，６７２号明細書、国際特許出願公開第００／６３７０３号パンフレット、同第００／６０１０７号パンフレット、同第００／３８７２５号パンフレット書、同第００／３４２４０号パンフレット、同第００／２０６２３号パンフレット、同第９７／４５４０６号パンフレット、同第９７／１６４２４号パンフレット、同第９７／１６４５５号パンフレット、同第９５／０８５３２号パンフレットに記載されている。
【００８９】
コレステロール吸収阻害剤の例は、米国特許第５，７６７，１１５号明細書及び同第５，８４６，９６６号明細書に記載されており、以下に示すような
【００９０】
【化３２】
2008537930.tif 000030
【００９１】
１−（４−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−［３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）］−４（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アゼチジノンであるエゼチミベであり、ＳＣＨ−５８２３５としても公知である。
【００９２】
コレステロール吸収阻害剤の別の例のヒドロキシ置換アゼチジノンは、米国特許第５，７６７，１１５号明細書の第３９欄、第５４〜６１行目及び第４０欄、第１〜５１行目に具体的に記載されており、第２欄、第２０〜６３行目に定義されている式：
【００９３】
【化３３】
2008537930.tif 000031
で表される。上記したコレステロール吸収阻害剤及び他のコレステロール吸収阻害剤は、ハムスターに管理コレステロール餌を与え、試験化合物を数日間投与する米国特許第５，７６７，１１５号明細書の第１９欄、第４７〜６５行目に記載されている高脂血症ハムスターを用いる脂質低下化合物のアッセイに従って同定され得る。血漿脂質分析を実施し、データを対照に対する脂質の低下％として報告する。
【００９４】
コレステロール吸収阻害剤の治療有効量には約０．０１〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは約０．１〜約１５ｍｇ／ｋｇの用量が含まれる。従って、平均体重７０ｋｇの場合の用量レベルは約０．７〜約２１００ｍｇの薬物／日、例えば１０、２０、４０、１００または２００ｍｇ／日であり、この用量を１日１回用量として、１日２〜６回の分割用量で、または持続放出形態で投与することが好ましい。この投与レジメンは、コレステロール吸収阻害剤を本発明化合物と一緒に投与したとき最適の治療効果が得られるように調節され得る。
【００９５】
本発明の治療方法において、ＦＬＡＰ阻害剤は、慣用の非毒性の医薬的に許容され得る担体、佐剤及びビヒクルを含有する単位剤形の形態で適当な投与ルートにより、例えば経口、非経口または直腸内に投与され得る。本明細書中で使用されている用語「非経口」には皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入技術が含まれる。経口製剤が好ましい。
【００９６】
活性成分を含有する本発明の経口用医薬組成物は錠剤、トローチ剤、口内錠、水性または油性懸濁液剤、分散性散剤または顆粒剤、エマルション剤、硬または軟カプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤のような形態をとり得る。経口用に意図されている組成物は医薬組成物を製造するために当業界で公知の方法に従って製造され得、医薬的に上品で口に合う製剤を提供するために前記組成物に甘味剤、着香剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１つ以上の物質を配合してもよい。錠剤は活性成分を錠剤の製造に適している非毒性の医薬的に許容され得る賦形剤と混合して含有している。前記賦形剤の例は、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；顆粒化・崩壊剤、例えばトウモロコシデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシア；及び滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。
【００９７】
経口の即時放出性及び徐放性剤形並びに腸溶性コーティングを被せた経口剤形が使用され得る。錠剤にコーティングが被せられていなくても、胃腸管での崩壊及び吸収を遅らせて長時間にわたり作用を持続させるために公知の技術を用いてコーティングを被せてもよい。例えば徐放性材料（例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル）が使用され得る。徐放性デバイスの１例が米国特許第５，３６６，７３８号明細書に記載されている。このデバイスを米国特許第４，２５６，１０８号明細書、同第４，１６６，４５２号明細書及び同第４，２６５，８７４号明細書に記載されている技術によりコーティングして、制御放出用浸透圧性治療錠剤を形成してもよい。
【００９８】
経口用製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合されてなる硬ゼラチンカプセル剤；または活性成分が水または混和性溶媒（例えば、プロピレングリコール、ＰＥＧ及びエタノール）または油性媒体（例えば、落花生油、流動パラフィンまたはオリーブ油）と混合されてなる軟ゼラチンカプセル剤としても提供され得る。
【００９９】
水性懸濁液剤は、活性物質を水性懸濁液を製造するのに適した賦形剤と混合して含有している。前記賦形剤は懸濁剤（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガム）である。分散または湿潤剤は天然に存在するリン脂質（例えば、レシチン）、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、エチレンオキシドと長鎖脂肪アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）、またはエチレンオキシドと脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート）であり得る。水性懸濁液は１つ以上の保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピル）、１つ以上の着色剤、１つ以上の着香剤及び１つ以上の甘味剤（例えば、スクロース、サッカリンまたはアスパルテーム）をも含有し得る。
【０１００】
油性懸濁液剤は、活性成分を植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブ油またはゴマ油）または鉱油（例えば、流動パラフィン）中に懸濁させることにより製剤化され得る。この油性懸濁液剤は増粘剤（例えば、蜜ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコール）も含有し得る。上品な経口製剤を提供するために上記したような甘味剤及び着香剤を添加してもよい。抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸）を添加することにより上記組成物を保存することができる。
【０１０１】
水を添加することにより水性懸濁液を調製するのに適した分散性散剤及び顆粒剤は、分散／湿潤剤、懸濁剤及び１つ以上の保存剤と混合して活性成分を含む。適当な分散／湿潤剤及び懸濁剤の例は既に上記されている。追加の賦形剤、例えば甘味剤、着香剤及び着色剤を存在させてもよい。
【０１０２】
本発明の医薬組成物は水中油型エマルションの形態もとり得る。油相は植物油（例えば、オリーブ油またはラッカセイ油）及び／または鉱油（例えば、流動パラフィン）であり得る。適当な乳化剤は天然に存在するリン脂質（例えば、大豆レシチン）、脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、及び前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）であり得る。エマルションは甘味剤及び着香剤をも含み得る。
【０１０３】
シロップ剤及びエリキシル剤は甘味剤（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロース）を用いて製剤化され得る。前記製剤は粘滑剤、保存剤、着香剤及び着色剤をも含み得る。医薬組成物は滅菌注射用水性または油性懸濁液の形態をとり得る。この懸濁液は、上に挙げた適当な分散／湿潤剤及び懸濁剤を用いて当業界で公知の方法に従って製剤化され得る。滅菌注射剤は滅菌注射用の非毒性の非経口的に許容され得る希釈剤または溶媒中の溶液または懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオール溶液）でもあり得る。使用され得るビヒクル及び溶媒として水、リンガー液及び等張性塩化ナトリウム溶液が使用され得る。補助溶媒（例えば、エタノール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール）を使用してもよい。加えて、滅菌の固定油が通常溶媒または懸濁媒体として使用されている。この目的で、合成モノ−またはジグリセリドを含めた無刺激性固定油が使用され得る。加えて、注射剤の製造に脂肪酸（例えば、オレイン酸）が使用される。
【０１０４】
本発明の治療方法において有用な化合物は薬物を直腸内投与するための座剤の形態でも投与され得る。前記組成物は、薬物を常温では固体であるが直腸温で液体であり、よって直腸で溶融して薬物を放出する適当な非刺激性賦形剤と混合することにより製造され得る。前記物質はカカオ脂及びポリエチレングリコールである。
【０１０５】
本発明は、式Ｉを有する化合物を医薬的に許容され得る担体と組み合わせることを含む医薬組成物の製造方法も包含する。式Ｉを有する化合物を医薬的に許容され得る担体と組み合わせることにより作成される医薬組成物をも包含する。
【０１０６】
治療有効量の式Ｉを有する化合物が本明細書に記載されている用量で本明細書中に記載されている病状を治療または予防するのに有用な薬剤を製造するために使用され得る。例えば、式Ｉを有する化合物は、喘息、アレルギー及びアレルギー状態、炎症、ＣＯＰＤまたはびらん性胃炎の治療に有用な薬剤を製造するために使用され得る。加えて、薬剤は、アテローム硬化性疾患の発症を予防またはそのリスクを低減させるために、一旦臨床的に発現したらアテローム硬化性疾患の進行を停止または遅らすために、アテローム硬化性疾患イベントの最初またはその後の発現を予防またはそのリスクを低減させるために有用であり得る。式Ｉを有する化合物を含む薬剤は本明細書中に記載されているような１つ以上の追加活性物質と一緒に製造してもよい。
【０１０７】
本発明の構造式Ｉを有する化合物は適当な物質を用いて以下のスキーム及び実施例の手順に従って製造され得、以下の具体例に更に例示されている。更に、本明細書中に記載されている手順を用いることにより、当業者は特許請求されている本発明の追加化合物を容易に製造することができる。しかしながら、実施例に例示されている化合物が発明と見なされる属を形成するものと解釈されるべきでない。実施例は、更に本発明化合物の製造についての詳細を説明している。当業者は、上記化合物を製造するために下記製造手順の条件及びプロセスに公知の変更を加え得ることを容易に理解するであろう。本発明化合物は通常既に上記されているような医薬的に許容され得る塩の形態で単離される。単離された塩に対応する遊離アミン塩基は、適当な塩基（例えば、水性炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム）を用いて中和し、遊離したアミン遊離塩基を有機溶媒に抽出した後蒸発させることにより作成され得る。このようにした単離されたアミン遊離塩基は更に、有機溶媒中に溶解し、適当な酸を添加し、その後蒸発、沈澱または結晶化することにより別の医薬的に許容され得る塩に変換され得る。別段の記載がない限り、温度は℃である。マススペクトル（ＭＳ）は電子スプレー−イオン質量分析により測定した。
【０１０８】
フレーズ「標準ペプチドカップリング反応条件」は、カルボン酸を不活性溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはＤＭＦ）中補助求核試薬（例えば、ＨＯＡＴまたはＨＯＳＴ）の存在下で酸活性化剤（例えば、ＨＡＴＵ、ＥＤＣ及びＰｙＢＯＰ）を用いてアミンとカップリングさせることを意味する。所望の反応を促進し、望ましくない反応を最小限とするためにアミン及びカルボン酸官能基に対して保護基を使用することは文献に詳しく記載されている。保護基を付加及び除去するのに必要な条件は一般教書、例えばＴ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ニューヨーク州ニューヨークに所在のＪｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９９年）発行に記載されている。ＣＢＺ及びＢＯＣが有機合成において一般的に使用されているアミノ保護基であり、それを除去する条件は当業者に公知である。例えば、ＣＢＺはプロトン性溶媒（例えば、メタノールまたはエタノール）中貴金属またはその酸化物（例えば、活性炭担持パラジウム）の存在下で接触水素化することにより除去され得る。接触水素化が他の潜在的に反応性の官能基が存在するために禁忌である場合には、ＣＢＺ基は酢酸中に臭化水素を含む溶液で処理するかまたはＴＦＡと硫化ジメチルの混合物で処理することによっても除去され得る。ＢＯＣ保護基は、溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジオキサン、メタノールまたは酢酸エチル）中で強酸（例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸または塩化水素ガス）を用いて除去される。
【０１０９】
本明細書中で使用した幾つかの略語は以下の通りである：
Ａｃはアセチルである；
ａｑ．は水性である；
Ａｒはアリールである；
９−ＢＢＮは９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンである；
ＢＯＣ（Ｂｏｃ）はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである；
Ｂｎはベンジルである；
Ｂｕはブチルである；
セライトはセライト（登録商標）珪藻土である；
ＣＢＺ（Ｃｂｚ）はベンジルオキシカルボニルである；
ＤＣＭはジクロロメタンである；
ＤＥＡＤはアゾジカルボン酸ジエチルである；
デス・マーチン・ベルヨージナンは１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードオキソール−３−（１Ｈ）−オンである；
ＤＩＡＤはアゾジカルボン酸ジイソプロピルである；
ＤＩＢＡＬ−４は水素化ジイソブチルアルミニウムである；
ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンである；
ＤＭＡＰは４−ジメチルアミノピリジンである；
ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである；
ｄｐｐｆは１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンである；
ＥＤＣは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・ＨＣｌである；
ｅｑｕｉｖ．は当量である；
ＥＳは電子スプレーイオン質量分析である；
Ｅｔはエチルである；
ＥｔＯＡｃは酢酸エチルである；
ＥｔＯＨはエタノールである；
ＨＡＴＵはＯ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートである；
ＨＣｌは塩酸である；
ＨＡＲはヘテロアリールである；
ＨＯＡｔは１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールである；
ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物である；
ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーである；
ｉはイソである；
ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドである；
ＬＧは離脱基である；
ｍはメタである；
Ｍｅはメチルである；
ＭｅＯＨはメタノールである；
ｍ．ｐ．は融点である；
ＭＳはマススペクトルである；
Ｍｓはメタンスルホニルである；
ＮＭＭはＮ−メチルモルホリンである；
ＮＭＯはＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドである；
ＮＭＰはＮ−メチルピロリジンである；
ＮＭＲは核磁気共鳴である；
ｎＯｅは核オーバーハウザー効果である；
ｏはオルトである；
ＯＡｃはアセトキシである；
ｐはパラである；
ＰＣＣはピリジニウムクロロクロメートである；
Ｐｈはフェニルである；
Ｐｒはプロピルである；
ｐ−ＴＳＡはパラ−トルエンスルホン酸である；
ＰｙＢＯＰはヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾル−１−イルオキシトリピロリジンホスホニウムである；
Ｒｏ、Ｒｐ、Ｒｒ、Ｒｓ、Ｒｔ、Ｒｕ、Ｒｖ、Ｒｗ、Ｒｘ、Ｒｙ及びＲｚは本発明の式Ｉの定義を満足するような非特定置換基である；
ｓａｔ．は飽和である；
ＳＦＣは超臨界流体クロマトグラフィーである；
ｔはｔｅｒｔである；
ｔＢｕはｔｅｒｔ−ブチルである；
Ｔｆはトリフルオロメタンスルホニルである；
ＴＦＡはトリフルオロ酢酸である；
ＴＨＦはテトラヒドロフランである；
ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーである；
ＴＰＡＰは過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムである．
反応スキームＡ〜Ｑは、構造式Ｉを有する本発明化合物の合成において使用される方法を説明する。別の方法で指定されていない限り、略号はすべて上に定義されている通りである。
【０１１０】
反応スキームＡは、タイプ８（ａ≧１）の化合物の好ましい合成方法を説明する。この方法では、タイプ１のヒドロキノン誘導体を通常フリーデル−クラフツアシル化反応と称される求電子性芳香族置換方法においてタイプ２のアシルハライドで処理する。この反応は、通常ルイス酸（例えば、三塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素等）の存在下で実施されるが、グラファイトを用いて触媒させることもできる。一般的には、反応を不活性有機溶媒（例えば、ベンゼンまたはトルエン）中室温〜溶媒の沸点の温度で実施する。次いで、生じたケトン３をタイプ４の第２ケトンとのピナコールカップリングにかけると、タイプ５の非対称ジオールが生ずる。ピナコールカップリングは多数の活性金属（例えば、ナトリウム、マグネシウムまたはアルミニウム）、より最近では低原子価チタンを用いて促進され得る。低原子価チタン（ＬＶＴ）は特に反応性であり、四塩化チタンまたは三塩化チタンを還元剤（例えば、ナトリウム、マグネシウム、亜鉛、亜鉛−銅対、アルミニウム等）を用いて還元することにより作成され得る。カルボニル成分の広範囲な自己カップリングを避けるために、典型的には反応を過剰量のカップリングパートナーの１つを用いて実施する。反応をＬＶＴを用いて実施する場合、一般的にはエーテル性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ＴＨＦ等）を室温〜溶媒の沸点の温度で６〜４８時間用いる。生成物のジオール５を公知のピナコール−ピナコロン転位によりケテン６に脱水する。この転換を実施するための一般的な条件には強いブレンステッド酸（例えば、硫酸等）の使用が含まれる。或いは、この転換を実施するために弱いブレンステッド酸（例えば、酢酸）と触媒量のヨウ素を使用してもよい。６のカルボニル官能基の除去はＷｏｌｆｆ−Ｋｉｓｈｎｅｒ還元のような化学文献から公知の各種方法を用いて生起され得る。この方法では、ヒドラジン水和物を溶媒（例えば、ジエチレングリコール）中塩基の存在下で、典型的には水酸化カリウムの存在下で２００℃までの高温で６と反応させる。７の脱メチル化は、不活性有機溶媒（例えば、ＤＣＭまたは１，２−ジクロロエタン）中試薬（例えば、三臭化ホウ素、ブロモジメチルボラン等）を用いて生起され、この反応の生成物はタイプ８のジヒドロキシフェニル誘導体であり、これは後続のスキームに記載されているように本発明化合物に加工され得る。
【０１１１】
【化３４】
2008537930.tif 000032
【０１１２】
反応スキームＢは、構造式１５を有する化合物を生成するための代替方法を説明する。この方法では、タイプ９のアセトフェノンをアリール基を移動し得るタイプ１０の有機金属試薬で処理する。この変換のために好ましい有機金属試薬には有機マグネシウム（グリニャール）または有機リチウム化合物が含まれる。スキーム１３に示すようにグリニャール試薬を使用する場合、一般的には反応を適当なエーテル性溶媒（例えば、ジエチルエーテルまたはＴＨＦ、またはその混合物）中−７８℃〜溶媒の沸点の温度で実施する。有機リチウム試薬の場合には、反応を各種溶媒（例えば、ジエチルエーテルまたはヘキサン）中−７８℃〜室温の温度で実施し得る。グリニャール試薬及び有機リチウム試薬は多くの場合市販されているが、有機合成において公知の方法に従って合成してもよい。生じたアルコール９ａは、適当なプロトン性酸（例えば、ｐ−ＴＳＡ等）の存在下でタイプ１１のオレフィンに脱水され得る。この反応は、通常有機溶媒（例えば、ＭｅＯＨ、ベンゼン等）中室温〜溶媒の沸点の温度で１〜１２時間実施される。次いで、オレフィン１１はケテンまたはケテン均等物が関与する［２＋２］シクロ付加方法においてタイプ１２のシクロブタノンに変換され得る。ケテンが非常に有毒なガスであるので、通常現場で生成したケテン均等物を使用することがより便利である。ケテンを生成するための便利な方法には、アシルクロリドの脱ヒドロハロゲン化またはα−ハロアシルクロリドの脱ハロゲン化が含まれる。従って、トリクロロアセチルクロリドを亜鉛末を用いて音波処理するとジクロロケテンが生じ、これを１１との［２＋２］シクロ付加反応に関与させるとシクロ付加生成物１２が得られる。この反応は、通常エーテル性溶媒（例えば、ジエチルエーテルまたはＴＨＦ）中室温で１２〜２４時間実施される。１２の脱ハロゲン化は、亜鉛末及び温和なプロトン酸（例えば、酢酸）の存在下５０〜１００℃の温度で６〜２時間実施され得る。生じたケトン１３は１１とケテンのシクロ付加生成物であるが、このケトンはその後スキームＡの検討において記載されている手順に従って１５に変換され、更には後続のスキームに記載されているように本発明化合物に加工され得る。
【０１１３】
【化３５】
2008537930.tif 000033
【０１１４】
反応スキームＣは、タイプ１３の化合物を構造式１６、１７及び１８を有する化合物へ変換するための好ましい戦略を説明する。この方法では、シクロブタノン１３を単環ホモログ化するとタイプ１６のシクロペンタノンが得られ、これをその後第２環ホモログ化するとタイプ１７及びタイプ１８の位置異性体シクロヘキサノンの混合物が得られる。環拡大を生起するための好ましい条件には、ケトン誘導体を有機アルミニウム試薬（例えば、トリメチルアルミニウム、メチルアルミニウムビス（２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４メチルフェノキシド）（ＭＡＤ））の存在下でジアゾメタンで処理するヤマモト（Ｋ．Ｍａｒｕｏｋａ，Ａ．Ｂ．Ｃｏｎｃｅｐｃｉｏｎ及びＨ．Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１２８３−１２９０（１９９４））の方法が含まれる。この反応は、通常不活性有機溶媒（例えば、ＤＣＭ）中低温で、好ましくは−７８℃で１〜３時間実施される。１６を上記Ｗｏｌｆｆ−Ｋｉｓｈｎｅｒ方法に従って還元すると７（ａ＝１）が得られ、１７及び／または１８を同様に還元すると７（ａ＝２）が得られる。
【０１１５】
【化３６】
2008537930.tif 000034
【０１１６】
反応スキームＤは、構造式２０を有する化合物の好ましい合成方法を説明する。この方法では、タイプ１１のオレフィンをカルベンまたは適当なカルベノイドの存在下でタイプ１９のシクロプロパンに変換し得る。カルベノイド種を生成するための便利な方法は、ジハロゲン化前駆体（例えば、ジヨードメタン、クロロヨードメタン等）を亜鉛／銅対またはジアルキ亜鉛試薬で処理することを含む。生じた亜鉛カルベノイドを１１に付加すると、シクロプロパン１９が形成される。一般的には、反応はエーテル性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル等）中室温〜溶媒の沸点の温度で１２〜２４時間実施される。１９の脱メチル化はスキームＡの検討に記載されている条件に従って実施され、生じたジヒドロキシフェニル誘導体２０を後続のスキームに示すように本発明化合物に加工してもよい。
【０１１７】
【化３７】
2008537930.tif 000035
【０１１８】
反応スキームＥは、まず２１のより反応性のヒドロキシ基（１位）を操作することが望ましい構造式２３を有する化合物の合成を説明する。例えば、２１を直接タイプ２２のアルキル化剤を用いてアルキル化し得る。この反応は、典型的には極性非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＦ）中適当な塩基（例えば、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム）の存在下で実施され、ここで２２の置換基ＬＧは良好な離脱基（例えば、ハライド、メシレートまたはトリフレート）である。この反応からの主要生成物は構造式２３を有するモノアルキル化生成物及び構造式２５を有するビスアルキル化生成物であり、これらはフラッシュクロマトグラフィーにより容易に分離され得る。場合により、少量の位置異性体モノアルキル化生成物２４が観察される。
【０１１９】
【化３８】
2008537930.tif 000036
【０１２０】
反応スキームＦは、まず２１の余り反応性でないヒドロキシ基（４位）を操作することが望ましいタイプ２９の化合物を合成するための保護基戦略を説明する。例えば、２１中のより反応性のヒドロキシ基（１位）を有機合成において公知の各種基を用いて、例えばシリコンベースの保護基アプローチにより選択的に保護し得る。この方法では、２１を溶媒（例えば、ＤＭＦ）中イミダゾールの存在下で適当なシリル化剤（例えば、クロロ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラン）で処理する。この反応は、典型的には０℃〜室温の温度で１２〜２４時間実施される。生成物はタイプ２６のシリルエーテルであり、これをスキームＥの検討において記載されている条件を用いて直接アルキル化すると、タイプ２８の生成物が得られ得る。ケイ素保護基は適切な脱シリル化方法（例えば、ＴＨＦ中でのＴＢＡＦを用いる処理またはピリジン中でのフッ化水素を用いる処理）により除去され得、この反応の生成物はタイプ２９のフェノールである。
【０１２１】
【化３９】
2008537930.tif 000037
【０１２２】
反応スキームＧは、２３を加工するための好ましい方法の幾つかを説明する。例えば、２３を非プロトン性溶媒（例えば、トルエン）中適当な塩基（例えば、ピリジンまたはトリエチルアミン）の存在下でトリフレート化剤（例えば、無水トリフルオロメタン酸等）で処理し得る。一般的には、反応を−７８℃〜室温の温度で１〜２４時間実施する。この反応の生成物は構造式３０を有するトリフレートであり、これは有機合成の当業者に公知の各種合成方法により加工され得る。前記方法の３つをスキームＨ、Ｉ及びＪに概説する。
【０１２３】
或いは、２３を不活性溶媒（例えば、トルエン）中適当な塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下でタイプ３１のイソシアネートで処理し得る（スキームＦ）。典型的には、イソシアネート試薬３１は商業的に購入しても、合成してもよく、この反応の生成物はタイプ３２のカルバメートである。場合により３１を現場で生成することが好ましいことがあり、これは典型的には適当な前駆体（例えば、アシルアジド）から得られる。別の方法では、２３を適当なカルボニル均等物（例えば、ホスゲン、トリホスゲンまたはカルボニルジイミダゾール）で処理してもよい。短時間、典型的には０．１〜１時間後、第１級または第２級アミンを添加し、この反応の生成物は構造式３２を有するカルバメートである。この反応シーケンスは適当な不活性有機溶媒（例えば、ＤＣＭ）中で０℃〜室温の温度で１〜２４時間実施される。
【０１２４】
更に別の例では、２３を直接スキームＤの検討に記載されている条件を用いてアルキル化して、タイプ３４の誘導体を得ることができる。
【０１２５】
【化４０】
2008537930.tif 000038
【０１２６】
反応スキームＨは、構造式３５、３６及び３７を有する化合物の好ましい合成方法を説明する。この方法では、３０を不活性有機溶媒（例えば、ＤＭＦまたはＮＭＰ）中適当なパラジウム触媒（例えば［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ））の存在下でアリルトリブチルスタンナンまたはビニルトリブチルスタンナンのいずれかで処理する。この反応は、通常高温、典型的には５０〜１２０℃の温度で２〜２４時間実施される。場合により、反応を促進させるために添加剤（例えば、塩化リチウム）を使用しなければならないことがある。反応をマイクロ波を照射しながら実施するならば、多くの場合反応時間を大幅に短縮することができる。反応生成物は構造式３５を有するアルケンであり、これは有機合成において公知の各種方法を用いて合成的に加工され得る。例えば、３５を酸化開裂させるとタイプ３６のアルデヒドが得られ、これを更に構造式３７を有するカルボン酸誘導体に酸化し得る。酸化開裂反応の好ましい方法は反応スキームＨに示す２ステップ方法である。アルケン３５をまず溶媒系（例えば、アセトン−水）中化学量論量の再酸化剤（例えば、ＮＭＯ）の存在下で触媒量の四酸化オスミウムを用いてビシナルジオールに酸化する。形成された中間体のビシナルジオールは通常単離されないが、適当な混合溶媒系（例えば、ＴＨＦ−水）中で過ヨウ素酸ナトリウムを用いて開裂すると、３６が得られる。酸化開裂シーケンスの両ステップは通常０℃〜室温の温度で数分〜数時間で完了する。或いは、３５の酸化開裂はオゾンを用いて、または当業者に公知の他の方法を用いて実施され得る。次いで、アルデヒド３６は更に緩衝亜塩素酸塩酸化系を用いて３７に酸化し得る。この方法では、３６を亜塩素酸塩スカベンジャー（例えば、２−メチル−２−ブテン）の存在下で亜塩素酸ナトリウム及び一塩基性リン酸ナトリウムで処理する。この反応は、典型的には溶媒系（例えば、ｎ−ブタノール−水）中０℃〜室温の温度で１〜６時間実施される。場合により、３５を過ヨウ素酸ナトリウム／三塩化ルテニウム試薬系を用いて直接３７に変換してもよい。３６も３７も有機合成において公知の各種方法で加工されると、本発明の別の化合物が得られ得る。
【０１２７】
【化４１】
2008537930.tif 000039
【０１２８】
反応スキームＩは、構造式３７（ｎ＝０）を有する化合物を合成する代替方法を説明する。この方法では、３０を不活性有機溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、適当なパラジウム触媒（例えば、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ））の存在下でＭｅＯＨで処理する。この反応は、通常一酸化炭素の雰囲気下高温、典型的には５０〜１００℃で６〜２４時間実施される。場合により、反応を促進または加速させるために高圧一酸化炭素または添加剤（例えば、塩化リチウム）を使用することが好ましいことがある。場合により、反応をマイクロ波照射の影響下で実施することが好ましいことがある。反応生成物は構造式３８を有するエステルであり、これは有機合成の当業者に公知の各種加水分解方法を用いて３７（ｎ＝０）に変換され得る。タイプ３０の化合物は有機パラジウムをベースとする方法を用いて構造式３９を有する化合物にも変換され得る。例えば、３０を適当なパラジウム触媒／リガンド試薬系の存在下でシアン化物源（例えば、シアン化亜鉛、シアン化カリウム等）で処理し得る。一般的には、この反応は不活性有機溶媒、好ましくは双極性非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＮＭＰ等）中高温、典型的には５０〜１４０℃で６〜２４時間実施される。反応生成物はタイプ３９のニトリル誘導体であり、これらは３３や３２のように本発明の他の化合物に加工され得る。
【０１２９】
【化４２】
2008537930.tif 000040
【０１３０】
反応スキームＪは、構造式４１を有する化合物を合成する好ましい方法を説明する。一般的にスズキ反応と称されるこの方法では、３０を適当なパラジウム触媒（例えば、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ））及び水性炭酸ナトリウムの存在下でタイプ４０のアリール−またはヘテロアリール−ボロン酸で処理する。この反応は通常不活性有機溶媒の適当な組合せ（例えば、トルエン−ＥｔＯＨ）中約８０℃で６〜２４時間実施され、生成物は構造式４１を有する（ヘテロ）ビアリールである。
【０１３１】
【化４３】
2008537930.tif 000041
【０１３２】
反応スキームＫは、最も一般的には３７をタイプ４３のアミドを得るためにタイプ４２のアミンで処理する合成方法を説明する。反応スキームＪに示すアミド結合カップリング反応は適当な不活性溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＤＣＭ等）中で実施され、アミドカップリング反応のために適当な各種試薬（例えば、ＨＡＴＵ、ＥＤＣまたはＰｘＢＯＰ）を用いて実施され得る。反応スキームＪに示すアミド結合カップリング反応のための好ましい条件は有機合成の当業者に公知である。前記改変には塩基性試薬（例えば、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡまたはＮＭＭ）の使用または添加剤（例えば、ＨＯＡｔまたはＨＯＢｔ）の添加が含まれるが、これらに限定されない。或いは、４２を活性化エステルまたは酸クロリド誘導体で処理してもよく、この場合も４３が得られる。反応スキームＪに示すアミド結合カップリングは通常０℃〜室温の温度で、ときには高温で実施され、カップリング反応は典型的には１〜２４時間実施される。
【０１３３】
【化４４】
2008537930.tif 000042
【０１３４】
反応スキームＬは、タイプ４５の化合物を合成するための好ましい方法を説明する。この方法では、３７をクルチウス反応にかけて構造式４４を有するＮ−Ｂｏｃ保護アミンを得る。この反応は、３７を溶媒（例えば、トルエン）中第３級アミン（例えば、トリエチルアミンまたはＤＩＰＥＡ）の存在下でジフェニルホスホリルアジドと反応させることにより実施される。初期生成物は一般的にはアシルアジドであると認められ、これはアシルカルベンのウォルフ転位に類似の熱プロセスでイソシアネートに転位される。転移は、典型的には溶媒の還流温度（例えば、１１０℃）で実施され、転移は通常１〜５時間で完了する。形成する中間体のイソシアネートは通常単離されず、適当なアルコール（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール）と現場で反応にかけると、カルバメート４４が得られる。Ｎ−Ｂｏｃ基は適当な脱保護方法（例えば、ＥｔＯＡｃ中塩酸で処理またはＤＣＭ中ＴＦＡで処理）により除去され得る。脱保護は典型的には０℃〜室温の温度で実施され、この反応は通常０．５〜３時間で完了する。生成物の構造式４５を有するアミンを反応スキームＭにおいてカップリングパートナーとして使用しても、または有機合成において公知の各種方法を用いて合成的に修飾すると本発明化合物が得られる。
【０１３５】
【化４５】
2008537930.tif 000043
【０１３６】
反応スキームＭは、タイプ４８の化合物を合成するための好ましい方法を説明する。例えば、４５を反応スキームＫに示す一般的なアミド結合カップリングプロトコルについて記載した試薬及び条件を用いてタイプ４６のカルボン酸とのアミド結合カップリング反応にかけると、構造式４８を有するアミドが得られ得る。或いは、４５をタイプ４７の活性化エステルまたは酸クロリド誘導体で処理してもよく、この場合も４８が得られる。前記転換を実施するための典型的な条件には４５を第３級アミン塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で酸クロリド４７で処理することが含まれる。一般的には、反応は不活性有機溶媒（例えば、ＤＭＦまたはＤＣＭ）中０℃〜溶媒の還流温度の温度で、多くの場合は室温で１〜２４時間実施される。
【０１３７】
【化４６】
2008537930.tif 000044
【０１３８】
反応スキームＮに示すように、４５はミツノブ反応のフクヤマ改変（Ｔ．Ｆｕｋｕｙａｍａ，Ｃ．Ｋ．Ｊｏｗ，Ｍ．Ｃｈｅｕｎｇ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３６：６３７３−７４（１９９５））を用いても加工され得る。例えば、４５を不活性有機溶媒（例えば、ＤＣＭ）中アリールスルホニルクロリド（例えば、２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、４−ニトロベンゼンスルホニルクロリドまたは２，４−ジニトロベンゼンスルホニルクロリド）及び第３級アミン塩基（例えば、２，４，６−コリジンまたは２，６−ルチジン）と反応させてもよい。或いは、反応は、４５及びアリールスルホニルクロリドを水性アルカリ溶液中で反応させるスキームＭに示すような典型的なＳｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎ条件下でも実施され得る。この反応の生成物はタイプ４９のスルホンアミドであり、これは更にトリフェニルホスフィン及び活性化剤（例えば、ＤＥＡＤ、ＤＩＡＤ等）の存在下でタイプ５０のアルコールと反応させることにより修飾され得る。この反応は適当な不活性有機溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、ＴＨＦまたはその混合物）中、典型的には室温で実施され、反応は通常０．５〜３時間で完了する。この反応の生成物はタイプ５１のスルホンアミドであり、これは溶媒（例えば、ＤＣＭ）中求核アミン（例えば、ｎ−プロピルアミン）の存在下、またはＤＣＭ中メルカプト酢酸及びトリエチルアミンの組合せを用いて脱スルホニル化され得る。いずれの場合も、反応は典型的には室温で５分〜１時間実施される。２−または４−ニトロベンゼンスルホニル誘導体を使用する場合、スルホンアミドの開裂は溶媒（例えば、ＤＭＦ）中でチオフェノール及び炭酸カリウムの組合せを用いて、またはＤＭＦ中でメルカプト酢酸及び水酸化リチウムを用いて実施される。いずれの場合も、反応は室温で１〜３時間実施される。タイプ５２の第２級アミン生成物を更に有機合成において公知の各種方法を用いて修飾すると、本発明の他の化合物が得られる。例えば、５２をタイプ５３のアルデヒドまたはケトンとの還元アミノ化反応にかけると、タイプ５５の化合物が得られる。還元アミノ化を実施するための典型的な条件にはアルデヒド／ケトン５３及びアミン５２からイミン５４を予備形成した後中間体イミンを炭素−窒素二重結合を還元し得る試薬（例えば、ホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウム等）を用いて還元することを含む。中間体イミン５４の形成は溶液中で自然に起こり得、またはルイス酸タイプ試薬（例えば、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド、硫酸マグネシウム等）を用いて促進され得る。イミンの形成は通常０℃〜溶媒の還流温度の温度で、多くの場合室温で実施される。イミン形成ステップは通常数時間〜１日の間で完了するまで進行させ、その後一般式５３を有する化合物中のケト基を単に還元することにより形成されるアルコール副生成物の形成を最小限とする還元ステップを実施する。場合により、中間体イミン５４を単離、精製してもよいが、通常還元ステップに直接使用することが好ましい。イミン５４の還元は、典型的にはアルコールベースの溶媒（例えば、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ）中０℃〜室温の温度で実施され、還元は通常数時間以内で完���する。
【０１３９】
【化４７】
2008537930.tif 000045
【０１４０】
反応スキームＯは、本発明の基Ｘ（Ｘ−ＣＲ２Ｒ３−Ｙ）が炭素原子である構造式６０及び６１を有する化合物を合成する好ましい方法を説明する。この方法では、５６をまずスキームＧに記載されている条件またはその改変を用いてトリフレート５７に変換する。５７の適当なパラジウム触媒の存在下でのタイプ５８の末端アルキンとのクロスカップリングはソノガシラ反応と称されている。後者の方法において、銅（Ｉ）塩（例えば、ヨウ化銅（Ｉ））も補助触媒として使用され、反応は典型的には過剰量のアミン塩基（例えば、トリエチルアミン、ジエチルアミン等）の存在下で実施される。この反応は不活性有機溶媒（例えば、ＤＭＦ）中周囲温度〜約１００℃の温度で６〜２４時間実施される。この反応の生成物はタイプ５９のアルキンであり、これはその後タイプ６０のアルケン誘導体またはタイプ６１の飽和アルカン誘導体に変化させ得る。６０を所望する場合、５９の部分還元を実施するための好ましい条件は大気圧または高圧の水素下でのリンドラー触媒試薬系の使用を含む。この反応は通常不活性有機溶媒（例えば、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃまたはその組合せ）中室温で３〜１５時間実施される。６１を所望する場合、５９の還元は大気圧または高圧の水素下で各種のパラジウム−炭素触媒の１つを用いて実施される。
【０１４１】
【化４８】
2008537930.tif 000046
【０１４２】
スキームＰは、構造式６２を有する化合物を有機合成の当業者に公知の方法を用いて構造式６３を有する各種複素環式誘導体に加工され得ることを説明する。前記変換の具体例は実施例の欄に記載されている。前記変換を実施するための主要文献には
１）Ｊ．Ａ．Ｊｏｕｌｅ，Ｋ．Ｍｉｌｌｓ及びＧ．Ｆ．Ｓｍｉｔｈ，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｉｙ，第３版，Ｃｈａｐｍａｎ  ＆  Ｈａｌｌ（１９９５年）発行及びここに引用されている文献；
２）Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｔｚｋｙ及びＣ．Ｗ．Ｒｅｅｓ編，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｔｈｅ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ａｎｄ  Ｕｓｅｓ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，第８巻，オックスフォードに所在のＰｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ（１９９４年）発行及びここに引用されている文献；
３）Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ：Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ  １９８２−１９９５：Ｔｈｅ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｕｓｅｓ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，第２版，第１１巻，ニューヨークに所在のＰｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ（１９９６年）発行及びここに引用されている文献；
が含まれる。
【０１４３】
【化４９】
2008537930.tif 000047
【０１４４】
スキームＱは、星印を付けた炭素がキラルの中心である構造式６４を有する化合物を分割するための好ましい方法を説明する。通常、後者、すなわち製造途中の中間体をキラル固定相液体クロマトグラフィー技術または有機合成において公知の他の適当な方法により分割すると、エナンチオマー的に純粋な化合物、例えば６５及び６６が得られ得る。
【０１４５】
【化５０】
2008537930.tif 000048
【０１４６】
Ｗは、ＸＣＲ２Ｒ３ＹまたはＸＣＲ２Ｒ３Ｙに変換され得る基である。
【０１４７】
本発明を説明するために下記実施例を提示するが、これらの実施例は本発明の範囲を決して限定するものと解釈されない。
【０１４８】
中間体の製造
【０１４９】
【化５１】
2008537930.tif 000049
【０１５０】
２−（１−フェニルシクロペンチル）ベンゼン−１，４−ジオール（ｉ−１ｅ）
ステップＡ：（２，５−ジメトキシフェニル）（フェニル）メタノン（ｉ−１ａ）の製造
１，４−ジメトキシベンゼン（２．０ｇ，１４．５ミリモル）をベンゼン（３６ｍＬ）中に含む溶液を室温で撹拌し、ここに臭化ベンゾイル（２．６ｍＬ，２１．８ミリモル）及びグラファイト（１．０ｇ）を添加し、生じた混合物を８時間還流加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物をセライト（登録商標）の短プラグを介して濾過した。濾液を飽和水性炭酸水素ナトリウム及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮した。粗な残渣をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：溶離液として０〜２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物ｉ−１ａをモノデスメチル生成物の（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）（フェニル）メタノン及び（５−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）（フェニル）メタノンと共に得た。これらをまとめて次ステップに使用した。
【０１５１】
ステップＢ：化合物１−［（２，５−ジメトキシフェニル）（ヒドロキシ）フェニルメチル］シクロブタノール（ｉ−１ｂ）の製造
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のｉ−１ａ、（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）（フェニル）メタノン及び（５−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）（フェニル）メタノンの混合物（１．９３ｇ）及びシクロブタノン（１．１９ｍＬ，１５．９ミリモル）に室温でアルミニウム粉末（１，２８ｇ，４７．８ミリモル）を添加した。約０℃まで冷却した後、四塩化チタン（３．４２ｍＬ，３１．９ミリモル）を注射器を介して添加し、生じた混合物を９０分間還流加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物を更に２日間攪拌した。反応混合物をエーテルを用いて沈降させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗な残渣をエーテル中に再懸濁し、水及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮した。粗な残渣をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：溶離液として０〜２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物ｉ−１ｂを得た。
【０１５２】
ステップＣ：２−（２，５−ジメトキシフェニル）−２−フェニルシクロペンタノン（ｉ−１ｃ）の製造
ｉ−１ｂ（３１５ｍｇ，１．０ミリモル）を酢酸（１５ｍＬ）中に含む溶液に室温でヨウ素（数個の結晶）を添加し、生じた溶液を１時間還流加熱した。室温まで冷却した後、揮発物を真空中で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ中に懸濁し、飽和水性炭酸水素ナトリウム及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮した。粗な残渣をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：溶離液として０〜２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物ｉ−１ｃを得た。
【０１５３】
ステップＤ：１，４−ジメトキシ−２−（１−フェニルシクロペンチル）ベンゼン（ｉ−１ｄ）の製造
ｉ−１ｃ（１７３ｍｇ，０．５８ミリモル）をジエチレングリコール（８．０ｍＬ）中に含む溶液にヒドラジン１水和物（６２４μＬ，１２．８ミリモル）を添加し、生じた溶液を１６０℃に加熱し、揮発物を除去させた。４５分後、反応混合物を室温まで冷却し、水酸化カリウム（１．０８ｇ，１９．１ミリモル）を添加し、生じた溶液を１７５〜１９５℃に１８時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を１Ｎ  塩酸で中和し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮した。粗な残渣をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：溶離液として０〜２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物ｉ−１ｄをモノデスメチル誘導体の４−メトキシ−２−（１−フェニルシクロペンチル）フェノール及び４−メトキシ−３−（１−フェニルシクロペンチル）フェノールと共に得た。これらをまとめて次ステップに使用した。
【０１５４】
ステップＥ：２−（１−フェニルシクロペンチル）ベンゼン−１，４−ジオール（ｉ−１ｅ）の製造
ｉ−１ｄ、４−メトキシ−２−（１−フェニルシクロペンチル）フェノール及び４−メトキシ−３−（１−フェニルシクロペンチル）フェノール（９４．０ｍｇ）をＤＣＭ（３．３３ｍＬ）中に含む溶液に三臭化ホウ素（３３３μＬのＤＣＭ中１Ｍ  溶液）を添加し、生じた溶液を室温で２日間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空中で濃縮した。粗な残渣をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：溶離液として０〜３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物ｉ−１ｅを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．７６−１．８２（ｍ，４Ｈ），２．２３−２．３５（ｍ，４Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．３２（ｍ，４Ｈ）。
【０１５５】
【化５２】
2008537930.tif 000050
【０１５６】
２−（１−フェニルシクロブチル）ベンゼン−１，４−ジオール（ｉ−２ｄ）の製造
ステップＡ：１，４−ジメトキシ−２−（１−フェニルビニル）ベンゼン（ｉ−２ａ）の製造
臭化フェニルマグネシウム（９．４ｍＬのＴＨＦ中１Ｍ  溶液，９．４ミリモル）をエーテル（３０ｍＬ）中に含む溶液に０℃で２，５−ジメトキシアセトフェノン（１．１３ｇ，６．２７ミリモル）を滴下し、生じた溶液を０℃で７２時間攪拌した。反応混合物を飽和水性塩化アンモニウムに注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮した。粗な物質をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中に懸濁し、ｐ−ＴＳＡ（３００ｍｇ）で処理し、１．５時間還流加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を飽和水性塩化アンモニウムに注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮した。粗な残渣をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：溶離液として０〜２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物ｉ−２ａを得た。
【０１５７】
ステップＢ：２，２−ジクロロ−３−（２，５−ジメトキシフェニル）−３−フェニルシクロブタノン（ｉ−２ｂ）の製造
ｉ−２ａ（８７９ｍｇ，３．６６ミリモル）及び亜鉛末（２３９ｍｇ，３．６６モル）をジエチルエーテル（１２ｍＬ）中に含む溶液に音波処理しながらトリクロロアセチルクロリド（４０８μＬ，３．６６ミリモル）をゆっくり添加した。１８時間後、追加当量の亜鉛末（２３９ｍｇ，３．６６ミリモル）を添加し、次いでトリクロロアセチルクロリド（４０８μＬ，３．６６ミリモル）をゆっくり添加した。添加完了後、反応混合物を飽和水性塩化アンモニウムに注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮した。粗な残渣をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：溶離液として０〜２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物ｉ−２ｂを得た。
【０１５８】
ステップＣ：３−（２，５−ジメトキシフェニル）−３−フェニルシクロブタノン（ｉ−２ｃ）の製造
ｉ−２ｂ（７１．０ｍｇ，０．２０ミリモル）を酢酸（１．０ｍＬ）中に含む溶液に室温で亜鉛末（７９．０ｍｇ，１．２１ミリモル）を添加し、生じた混合物を７０℃で８時間攪拌した。周囲温度まで冷却した後、揮発物を真空中で蒸発させ、残渣を飽和水性炭酸水素ナトリウムとＥｔＯＡｃに分配した。有機相を懸濁させ、水性相をＥｔＯＡｃで１回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮した。粗な残渣をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：溶離液として０〜３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物ｉ−２ｃを得た。
【０１５９】
ステップＤ：２−（１−フェニルシクロブチル）ベンゼン−１，４−ジオール（ｉ−２ｄ）の製造
中間体ｉ−２ｄは、ステップＤ及びＥ（スキームｉ−１）に記載されているように製造することができる。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．０５−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．７７（ｍ，４Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ），７．３３（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ）。
【０１６０】
【化５３】
2008537930.tif 000051
【０１６１】
２−（１−フェニルシクロプロピル）ベンゼン−１，４−ジオール（ｉ−３ｃ）の製造
ステップＡ：１，４−ジメトキシ−２−（１−フェニルシクロプロピル）ベンゼン（ｉ−３ｂ）の製造
亜鉛／銅対（６９９ｍｇ）及びヨウ化銅（４８ｍｇ，０．２５ミリモル）をｔ−ブチルメチルエーテル（３０ｍＬ）中に含む溶液を室温で撹拌し、ここにジヨードメタン（１９０μＬ，２．３６ミリモル）を添加した。次いで、ｉ−２ａ（５００ｍｇ，２．０８ミリモル）をｔ−ブチルメチルエーテル（５．５ｍＬ）中に含む溶液をカニューレを介して添加し、生じた混合物を１８時間還流加熱した。室温まで冷却した後、第２量の亜鉛／銅対（６２２ｍｇ）、ヨウ化銅（４２ｍｇ，０．２２ミリモル）及びジヨードメタン（２００μＬ，）を添加し、生じた混合物を更に１８時間再度還流加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をセライト（登録商標）の短プラグを介して濾過し、ＥｔＯＡｃで十分に濯いだ。濾液を飽和水性炭酸水素ナトリウムで２回洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空中で濃縮した。粗な残渣をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（無勾配溶離：溶離液として６０：１０：１  ヘキサン／ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｉ−２ａと標記化合物ｉ−３ｂの分離不能混合物を得た。
【０１６２】
ｉ−２ａ／ｉ−３ｂ混合物をアセトン（１０ｍＬ）中に含む溶液を室温で攪拌し、ここにＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（３０３ｍｇ，２．５９ミリモル）及び四酸化オスミウム（７５０μＬの水中４重量％  溶液，０．１１８ミリモル）を添加した。生じた溶液を周囲温度で約１５時間熟成した後、１０％（ｗ／ｖ）水性亜硫酸水素ナトリウムでクエンチした。約２０分間激しく撹拌した後、反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空中で濃縮した。粗な残渣をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（段階溶離：溶離液として６０：１０：１  ヘキサン／ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、次いで２：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製として、溶離順で標記化合物ｉ−３ｂ及びｉ−３ａを得た
ステップＢ：２−（１−フェニルシクロプロピル）ベンゼン−１，４−ジオール（ｉ−３ｃ）の製造
ｉ−３ｂ（５９８ｍｇ，２．３５ミリモル）をＤＣＭ（４．０ｍＬ）中に含む溶液を０℃で撹拌し、ここにブロモジメチルボラン（５９９ｕＬ，６．１２ミリモル）を添加した。生じた溶液を室温まで加温し、１５時間熟成した。追加のブロモジメチルボラン（１５０及び４５０μＬ）をそれぞれ６時間及び１２時間後に添加した。０℃まで冷却した後、反応物を飽和水性炭酸水素ナトリウムでクエンチし、ＥｔＯＡｃと水に分配した、分離した有機相を飽和水性炭酸水素ナトリウムで２回洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空中で濃縮した。粗な残渣をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（無勾配溶離：溶離液として２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物ｉ−３ｃを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．３３（ｄｄ，Ｊ＝６．４，４．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｄｄ，Ｊ＝６．６，４．３Ｈｚ，２Ｈ），５．０８（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．９，０．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｂｒｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ）。
【０１６３】
２−（１−フェニルシクロヘキシル）ベンゼン−１，４−ジオール（ｉ−４ａ）の製造
【０１６４】
【化５４】
2008537930.tif 000052
【０１６５】
中間体ｉ−４ａは、中間体ｉ−１ａ（スキームｉ−１）の製造について上記した合成手順においてシクロブタノンの代わりにシクロペンタノンを用いて製造することができる。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．５２（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｍ，４Ｈ），２．２１−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．４１（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔｔ，Ｊ＝７．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ）。
【０１６６】
中間体ｉ−１ｅ、ｉ−２ｄ、ｉ−３ｃ及びｉ−４ａについて上記したのと同様の手順に従って以下の別の中間体を製造することができる。
【０１６７】
【化５５】
2008537930.tif 000053
【０１６８】
【表１】
2008537930.tif 000054
ニコチノイルアジド（ｉ−６ａ）の製造
【０１６９】
【化５６】
2008537930.tif 000055
【０１７０】
ニコチン酸（１．２３ｇ，１０ミリモル）をＤＭＦ（１５ｍＬ）中に含む懸濁液にジフェニホスホリルアジド（２．６ｍＬ，１２ミリモル）及びトリエチルアミン（１．６７ｍＬ，１２ミリモル）を順次添加した。混合物を室温で２．５時間攪拌した後、水（５０ｍＬ）に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機抽出物を水で３回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮した。粗な残渣をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（無勾配溶離：溶離液として３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物ｉ−６ａを得た。
【０１７１】
２−（ブロモメチル）−５−フルオロキノリン（ｉ−７ａ）及び２−（ブロモメチル）−６−フルオロキノリン（ｉ−７ｂ）
【０１７２】
【化５７】
2008537930.tif 000056
をＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，８：９６５−９７０（１９９８）に記載されている手順に従って製造した。
【０１７３】
【化５８】
2008537930.tif 000057
【０１７４】
２−（ブロモメチル）−５，６−ジフルオロキノリン（ｉ−８ｄ）の製造
ステップＡ：（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）アミン（ｉ−８ａ）の製造
３，４−ジフルオロアニリン（２．５８ｇ，２０．０ミリモル）をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に含む溶液を室温で撹拌し、ここに炭酸カリウム（２．７６ｇ，２０．０ミリモル）を添加し、生じた混合物を−１５℃まで冷却した。臭素（３．２０ｇ，２０．０ミリモル）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に含む溶液を注射器を介して滴下した。１５分後、反応混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮した。粗な残渣をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：溶離液として１０〜２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物ｉ−８ａを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）  ２１０（ＭＨ）＋。
【０１７５】
ステップＢ：８−ブロモ−５，６−ジフルオロ−２−メチルキノリン（ｉ−８ｂ）の製造
ｉ−８ａ（７３３ｍｇ，４．４６ミリモル）を６Ｎ  塩酸（２５ｍＬ）中に含む懸濁液を攪拌し、反応混合物が均質になるまで１００℃で加熱した。トルエン（６．０ｍＬ）を添加し、クロトンアルデヒド（７４０ｍｇ，８．９２ミリモル）を滴下した。３時間後、反応混合物を室温まで冷却し、分離した水性層を約０℃まで冷却し、５Ｎ  水性水酸化ナトリウムを用いて注意深く中和した。次いで、水性相をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮した。粗な残渣をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：溶離液として５〜１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物ｉ−８ｂを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）  ２６０（ＭＨ）＋。
【０１７６】
ステップＣ：５，６−ジフルオロ−２−メチルキノリン（ｉ−８ｃ）の製造
ｉ−８ｂ（５２０ｍｇ，２．００ミリモル）、２Ｎ  水性水酸化ナトリウム（１．２５ｍＬ，２．５０ミリモル）及び活性炭担持水酸化パラジウム（２０％，１００ｍｇ）の混合物をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（２５ｍＬ，９：１）中、大気圧（バルーン）下で１時間水素化した。反応混合物をセライト（登録商標）を介して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗な残渣をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：溶離液として５〜２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物ｉ−８ｃを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）  １８０（ＭＨ）＋。
【０１７７】
ステップＤ：２−（ブロモメチル）−５，６−ジフルオロキノリン（ｉ−８ｄ）の製造
ｉ−８ｃ（３００ｍｇ，１．６８ミリモル）を四塩化炭素（２０ｍＬ）中に含む溶液を室温で撹拌し、ここにＮ−ブロモスクシンイミド（３９９ｍｇ，２．２０ミリモル）及び過酸化ベンゾイル（５０．０ｍｇ）を順次添加した。生じた混合物を７６℃に加熱し、３時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗な残渣をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：溶離液として５〜１５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物ｉ−８ｄを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）  ２６０（ＭＨ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ４．７１（ｓ，２Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｍ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１７８】
【化５９】
2008537930.tif 000058
【０１７９】
（４−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）メタノール（ｉ−９ａ）の製造
ステップＡ：３−フルオロ−２−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロパ−１−イン−１−イル］ピリジン（ｉ−９ａ）の製造
２−クロロ−３−フルオロピリジン（６．３２ｇ，４８．１ミリモル）をジオキサン（１００ｍＬ）中に含む溶液を室温で撹拌し、ここにＫｙｌｅｒら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５２：４２９６−４２９８（１９８７）に従って製造したトリブチル［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロパ−１−イン−１−イル］スタンナン（１３．８ｇ，３２．０ミリモル）及びビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）クロリド（４．９２ｇ，６．９８ミリモル）を順次添加した。生じた混合物を窒素の適度な流れを用いて１０分間脱ガスした後、１００℃に約６時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を飽和水性ＫＦでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。約１５分間激しく撹拌した後、沈澱した固体を濾過により除去した。濾液から有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空中で濃縮した。粗な残渣をシリカゲルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：１０〜６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物ｉ−９ａを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）  ２３６（ＭＨ）＋。
【０１８０】
ステップＢ：３−（３−フルオロピリジン−２−イル）プロパ−２−イン−１−オール（ｉ−９ｂ）の製造
ｉ−９ａ（２．２０ｇ，９．３５ミリモル）を酢酸／水（９５ｍＬ／１５ｍＬ）中に含む溶液を撹拌し、４０℃で８時間加熱した。室温まで冷却した後、揮発物を真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃと飽和水性炭酸水素ナトリウムに分配した。有機相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃで３回再抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮した。粗な残渣をシリカゲルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：１０〜８０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物ｉ−９ｂを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）  １３４（ＭＨ）＋−Ｈ２Ｏ。
【０１８１】
ステップＣ：１−アミノ−３−フルオロ−２−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）ピリジニウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート（ｉ−９ｃ）の製造
ｉ−９ｂ（５３６ｍｇ，３．５５ミリモル）をＤＣＭ（１５ｍＬ）中に含む溶液を０℃で撹拌し、ここにＴａｍｕｒａら，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１−１７（１９７７）に従って製造した２−［（アミノオキシ）スルホニル］−１，３，５−トリメチルベンゼン（１．１５ｇ，５．３０ミリモル）をＤＣＭ（１５ｍＬ）中に含む溶液を注射器を介して滴下した。２時間後、反応混合物を室温まで加温し、１０分間熟成した後、エーテル（３０ｍＬ）で希釈した。沈澱した結晶を濾過により集め、真空中で乾燥して、標記化合物ｉ−９ｃを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ２．０１（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，６Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｓ，２Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｍ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１８２】
ステップＤ：（４−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）メタノール（ｉ−９ｄ）の製造
ｉ−９ｃ（４５０ｍｇ，１．２３ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に含む溶液を室温で撹拌し、ここに炭酸カリウム（３４０ｍｇ，２．４６ミリモル）を添加した。１８時間後、反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮した。粗な残渣をシリカゲルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：２０〜６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物ｉ−９ｄを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ４．９２（ｓ，２Ｈ），６．０６（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ）  １４９（ＭＨ）＋−Ｈ２Ｏ。
【０１８３】
（５−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）メタノール、（６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）メタノール及び（７−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）メタノールは、それぞれ２−ブロモ−４−フルオロピリジン、２−ブロモ−５−フルオロピリジン及び２−ブロモ−６−フルオロピリジンから出発して中間体ｉ−９ｄについて上記したのと同様の手順に従って製造した。
【実施例１】
【０１８４】
【化６０】
2008537930.tif 000059
【０１８５】
ステップＡ：２，２’−［［２−（１−フェニルシクロペンチル）−１，４−フェニレン］ビス（オキシメチレン）］ビス−１，３−ベンゾチアゾール（１ａ）及び４−（１，３−ベンゾチアゾル−２−イルメトキシ）−２−（１−フェニルシクロペンチル）フェノール（１ｂ）の製造
ｉ−１ｅ（６５．０ｍｇ，０．２６ミリモル）をＤＭＦ（０．７５ｍＬ）中に含む溶液を室温で撹拌し、ここにＢ．Ｌ．Ｍｙｌａｒｉ，Ｐ．Ｊ．Ｓｃｏｔｔ，Ｗ．Ｊ．Ｚｅｍｂｒｏｗｓｋｉ，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９：２９２１−２９２４（１９８９）に従って製造した２−（クロロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール（５７．０ｍｇ，０．３１ミリモル）、ヨウ化カリウム（５１．０ｇ，０．３１ミリモル）及び炭酸カリウム（７１．０ｍｇ，０．５２ミリモル）を添加した。１８時間後、反応混合物を飽和水性塩化アンモニウムに注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮した。粗な残渣をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：溶離液として０〜３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；調節剤として４％  トリエチルアミン）により精製して、標記化合物１ａ及び１ｂを得た。
【０１８６】
ステップＢ：４−（１，３−ベンゾチアゾル−２−イルメトキシ）−２−（１−フェニルシクロペンチル）フェニルピリジン−３−イルカルバメート（１ｃ）の製造
アジ化ニコノイル（ｉ−６ａ）（１０．０ｍｇ，０．０７ミリモル）をトルエン（０．５ｍＬ）中で３０分間還流加熱した。次いで、１ｂ（１７．８ｍｇ，０．４４ミリモル）をトルエン中に含む溶液及びＤＩＰＥＡを順次添加し、生じた混合物を６時間還流加熱した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮した。粗な残渣をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：溶離液として０〜８０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物１ｃを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）  ５２２（ＭＨ）＋。
【０１８７】
実施例１ｃについて上記したのと同様の手順に従って以下の化合物を製造した。
【０１８８】
【化６１】
2008537930.tif 000060
【０１８９】
【表２】
2008537930.tif 000061
【０１９０】
上記した実施例において、ベンゾチアゾール基をキノリン、５−フルオロキノリン、６−フルオロキノリン、５，６−ジフルオロキノリン、５−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン及び７−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンで置換することもできる。
【実施例２】
【０１９１】
【化６２】
2008537930.tif 000062
【０１９２】
ステップＡ：４−［（６−フルオロキノリン−２−イル）メトキシ］−２−（１−フェニルシクロブチル）フェノール（２ａ）の製造
化合物２ａは、中間体ｉ−２ｄ及び２−（ブロモメチル）−６−フルオロキノリンからスキーム１のステップＡに概説されている手順に従って製造できる。
【０１９３】
ステップＢ：４−［（６−フルオロキノリン−２−イル）メトキシ］−２−（１−フェニルシクロブチル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート（２ｂ）の製造
２ａ（１．０当量）をピリジン／トルエン（１：１）中に含む溶液を０℃で撹拌し、ここに無水トリフルオロメタンスルホン酸（１．３当量）を滴下する。生じた混合物を室温まで加温した後、反応が完了したと見なされるまで熟成する。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮する。粗な残渣をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物２ｂを得る。
【０１９４】
ステップＣ：４−［（６−フルオロキノリン−２−イル）メトキシ］−２−（１−フェニルシクロブチル）安息香酸メチル（２ｃ）の製造
２ｂ（１当量）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．２当量）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．８当量）及びトリエチルアミン（２．４当量）をＭｅＯＨ／ＤＭＦ（１：１）中に含む混合物を撹拌し、ここに一酸化炭素を約１０分間パージした後、８０℃に加熱する。反応が完了したと見なされたら、反応混合物を室温まで冷却し、セライト（登録商標）の短カラムを介して濾過し、ＥｔＯＡｃで十分に溶離させる。濾液を水に注ぎ、有機相を分離する。水性相をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮する。粗な残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物２ｃを得る。
【０１９５】
ステップＤ：４−［（６−フルオロキノリン−２−イル）メトキシ］−２−（１−フェニルシクロブチル）安息香酸（２ｄ）の製造
２ｃ（１．０当量）をＴＨＦ：１，２−プロパンジオール（１：１）中に含む溶液を撹拌し、ここに水性水酸化カリウム（２３当量の８Ｍ  溶液）を添加し、生じた混合物を約１１０℃に加熱する。反応が完了したと見なされたら、反応混合物を室温まで冷却し、１Ｎ  塩酸を用いてｐＨ約６．０に酸性化し、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮する。粗な残渣をＹＭＣ  Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８相を用いる分取逆相ＨＰＬＣ（勾配溶離：溶離液として５〜９５％  アセトニトリル／水，調節剤として０．１％  ＴＦＡ）により精製する。精製したフラクションを凍結乾燥して、標記化合物２ｄを得る。
【０１９６】
ステップＥ：４−［（６−フルオロキノリン−２−イル）メトキシ］−２−（１−フェニルシクロブチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド（２ｅ）の製造
２ｄ（１．０当量）、３−（アミノメチル）ピリジン（１．０当量）及びＨＡＴＵ（１．５当量）をＤＭＦ中に含む溶液を室温で攪拌し、ここにＤＩＰＥＡ（３．０当量）を添加する。反応が完了したと見なされたら、反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空中で濃縮する。粗な残渣をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物２ｅを得る。
【０１９７】
実施例２ｅについて上記したのと同様の手順に従って以下の化合物を製造することができる。
【０１９８】
【化６３】
2008537930.tif 000063
【０１９９】
【表３】
2008537930.tif 000064
2008537930.tif 000065
【０２００】
上記した実施例において、６−フルオロキノリン基をキノリン、５−フルオロキノリン、５，６−ジフルオロキノリン、５−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン及び７−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンで置換することもできる。
【実施例３】
【０２０１】
【化６４】
2008537930.tif 000066
【０２０２】
ステップＡ：４−［（６−フルオロキノリン−２−イル）メトキシ］−２−（１−フェニルシクロペンチル）フェノール（３ａ）の製造
化合物３ａは、中間体ｉ−１ｅ及び２−（ブロモメチル）−６−フルオロキノリンからスキーム１のステップＡに概説されている手順に従って製造できる。
【０２０３】
ステップＢ：４−［（６−フルオロキノリン−２−イル）メトキシ］−２−（１−フェニルシクロペンチル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート（３ｂ）
化合物３ｂは、中間体３ａからスキーム２のステップＢに概説されている手順に従って製造できる。
【０２０４】
ステップＣ：２−｛［４−アリル−３−（１−フェニルシクロペンチル）フェノキシ］メチル｝−６−フルオロキノリン（３ｃ）の製造
３ａを１−メチル−２−ピロリジノンを含む溶液に塩化リチウム（５．０当量）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０１６当量）及びアリル（トリブチル）スタンナン（２．０当量）を添加し、反応が完了したと見なされるまで生じた混合物にマイクロ波装置（３００Ｗ）において１２０℃で照射する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンセダ−７−エン（６．６当量）で約２０分間処理する。反応混合物をシリカを介して濾過し、濾液を飽和水性フッ化カリウムと一緒に５０℃で２４時間攪拌する。有機相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮する。粗な残渣をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物３ｃを得る。
【０２０５】
ステップＤ：［４−［（６−フルオロキノリン−２−イル）メトキシ］−２−（１−フェニルシクロペンチル）フェニル］酢酸（３ｄ）の製造
３ｃを四塩化炭素−水−アセトニトリル中に含む溶液に過ヨウ素酸ナトリウム（４．１当量）及び塩化ルテニウム（ＩＩＩ）（０．０１当量）を添加し、生じた溶液を室温で１時間撹拌する。所要により更に過ヨウ素酸ナトリウム及び塩化ルテニウム（ＩＩＩ）を添加する。反応が完了したと見なされたら、反応混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで３回抽出する。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮する。粗な残渣をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物３ｄを得る。
【０２０６】
ステップＥ：２−［４−［（６−フルオロキノリン−２−イル）メトキシ］−２−（１−フェニルシクロペンチル）フェニル］−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アセトアミド（３ｅ）の製造
３ｄ（１．０当量）、３−（アミノメチル）ピリジン（１．０当量）及びＨＡＴＵ（１．５当量）をＤＭＦ中に含む溶液を室温で攪拌し、ここにＤＩＰＥＡ（３．０当量）を添加する。反応が完了したと見なされたら、反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮する。粗な残渣をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物３ｅを得る。
【０２０７】
実施例３ｄについて上記したのと同様の手順に従って以下の化合物を製造することができる。
【０２０８】
【化６５】
2008537930.tif 000067
【０２０９】
【表４】
2008537930.tif 000068
2008537930.tif 000069
【０２１０】
上記した実施例において、６−フルオロキノリン基をキノリン、５−フルオロキノリン、５，６−ジフルオロキノリン、５−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン及び７−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンで置換することもできる。
【実施例４】
【０２１１】
【化６６】
2008537930.tif 000070
【０２１２】
ステップＡ：１，４−ジメトキシ−２−（３−メチレン−１−フェニルシクロブチル）−ベンゼン（４ａ）の製造
約０℃で臭化メチルトリフェニルホスホニウム（１．３０ｇ，３．６３ミリモル）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に含む溶液にカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（７．２７ｍＬのトルエン中０．５Ｍ  溶液，３．６４ミリモル）を添加した。３０分後、ｉ−２ｃ（０．７３ｇ，２．５９ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に含む溶液を注射器を介して滴下し、生じた混合物を室温まで加温した。約４時間後、反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮した。粗な残渣をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：溶離液として０〜２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物４ａを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）  ２８１（ＭＨ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ３．４２（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．９１（五重項，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２１３】
ステップＢ：１，４−ジメトキシ−２−（３−メチル−１−フェニルシクロブチル）ベンゼン（４ｂ）の製造
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の４ａ（６７０ｍｇ，２．３９ミリモル）及びパラジウム（６６．０ｍｇ，活性炭上１０重量％）の混合物を大気圧下で約１５時間水素化した。生じた混合物をセライト（登録商標）の短カラムを介して濾過し、ＥｔＯＡｃで十分に溶離させた。濾液を真空中で濃縮して、４ｂをシス／トランスジアステレオマーの１：１混合物として得た。これを更に精製することなく次反応に使用した。ｍ／ｚ（ＥＳ）  ２８２（ＭＨ）＋。
【０２１４】
ステップＣ：２−（３−メチル−１−フェニルシクロブチル）ベンゼン−１，４−ジオール（４ｃ）の製造
粗な４ｂ（２．３９ミリモル）をＤＣＭ中に含む溶液を約０℃で撹拌し、ここに三臭化ホウ素（７．２０ｍＬのＤＣＭ中１Ｍ  溶液，７．２０ミリモル）を滴下した。生じた混合物を室温まで加温し、２．５日間熟成した。反応混合物を水に注ぎし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮した。粗な残渣をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：溶離液として０〜３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物４ｃをシス／トランスジアステレオマーの１：１混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．１３（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，３Ｈ），２．３２（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，４Ｈ），４．１１（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｍ，６Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ）。
【０２１５】
ステップＤ：２−（３−メチル−１−フェニルシクロブチル）−４−（キノリン−２−イルメトキシ）フェノール（４ｄ）の製造
４ｃ（５５７ｍｇ，２．１９ミリモル）をＤＭＦ（３ｍＬ）中に含む溶液を室温で攪拌し、ここに２−（クロロメチル）キノリン（５０５ｍｇ，２．８４ミリモル）を添加し、次いでヨウ化カリウム（４７３ｍｇ，２．８５ミリモル）及び炭酸カリウム（６０３ｍｇ，４．３６ミリモル）を添加した。約１５時間後、反応混合物を水で希釈し、１Ｎ  塩酸を用いてｐＨ６に酸性化した。水性相をＥｔＯＡｃで３回抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮した。粗な残渣をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：０〜３５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，４％  トリエチルアミン調節剤）により精製して、標記化合物４ｄを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）  ３９６（ＭＨ）＋。
【０２１６】
ステップＥ：２−（３−メチル−１−フェニルシクロブチル）−４−（キノリン−２−イルメトキシ）フェニルトリフルオロメタンスルホネート（４ｅ）の製造
４ｄ（３２２ｍｇ，０．８１ミリモル）をＴＨＦ（８ｍＬ）中に含む溶液を約０℃で攪拌し、ここに水素化ナトリウム（２３．０ｍｇ，０．９６ミリモル）を添加した。２０分後、２−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ］−５−クロロピリジン（４８０ｍｇ，１．２２ミリモル）を添加し、生じた混合物を室温まで加温した。約３０分後、反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮した。粗な残渣をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：溶離液として０〜２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物４ｅを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）  ５２８（ＭＨ）＋。
【０２１７】
ステップＦ：２−（３−メチル−１−フェニルシクロブチル）−４−（キノリン−２−イルメトキシ）安息香酸メチル（４ｆ）の製造
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）及びＤＭＦ（３ｍＬ）中の４ｅ（３５２ｍｇ，０．６７ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３０．０ｍｇ，０．１３ミリモル）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２９６ｍｇ，０．５３ミリモル）及びトリエチルアミン（２２３μＬ，１．６０ミリモル）の混合物を撹拌し、ここに一酸化炭素を約１０分間パージした後、８０℃に加熱した。１日後、反応混合物を室温まで冷却した後、セライト（登録商標）の短カラムを介して濾過し、ＥｔＯＡｃで十分に溶離させた。濾液を水に注ぎ、有機相を分離した。水性相をＥｔＯＡｃで２回再抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮した。粗な残渣をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：溶離液として０〜１５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物４ｆを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）  ４３８（ＭＨ）＋。混合物４ｆを分取キラルＨＰＬＣ（キラルパックＡＤカラム，溶離液として５％  イソプロパノール／ヘプタン）によりそのジアステレオ異性体成分に分割して、溶離順で
４ｆ−Ａ（ジアステレオ異性体Ａ）：分析用キラルパックＡＤカラム（４．６×２５０ｍｍ，１０ミクロン，流速＝０．７５ｍＬ／分，λ＝２５４ｎｍ  ＵＶ検出）での保持時間＝１３．６６分；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．０４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、及び
４ｆ−Ｂ（ジアステレオ異性体Ｂ）：分析用キラルパックＡＤカラム（４．６×２５０ｍｍ，１０ミクロン，流速＝０．７５ｍＬ／分，λ＝２５４ｎｎ  ＵＶ検出）での保持時間＝１６．３９分；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．０９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．２４（八重項，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｍ，４Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）
を得た。
【０２１８】
ステップＧ：２−（３−メチル−１−フェニルシクロブチル）−４−（キノリン−２−イルメトキシ）安息香酸（４ｇ）の製造
４ｆ−Ｂ（２８．５ｍｇ，０．０６５ミリモル）をＴＨＦ（１．５ｍＬ）及びプロピレングリコール（１．５ｍＬ）中に含む溶液を撹拌し、ここに水性水酸化カリウム（１８７μＬの８Ｍ  溶液，１．５０ミリモル）を添加し、生じた混合物を約１１０℃に加熱した。約１５時間後、反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈した後、１Ｎ  塩酸を用いてｐＨ６に酸性化した。水性相をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮した。粗な残渣をＹＭＣ  Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８相を用いる分取逆相ＨＰＬＣ（勾配溶離：溶離液として５〜９５％  アセトニトリル／水，０．１％  ＴＦＡ調節剤）により精製した。精製したフラクションを凍結乾燥して、標記化合物４ｇを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）  ４２４（ＭＨ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．０９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），５．７０（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｍ，４Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２１９】
ステップＨ：Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−２−（３−メチル−１−フェニルシクロブチル）−４−（キノリン−２−イルメトキシ）ベンズアミド（４ｈ）の製造
ＤＭＦ（１．１ｍＬ）中の４ｇ（９．６ｍｇ，２３マイクロモル）、ＨＡＴＵ（１７ｍｇ，４５マイクロモル）、Ｎ−エチルメチルアミン（１９μＬ，２３マイクロモル）及びＤＩＰＥＡ（３９μＬ，２３０マイクロモル）の混合物を室温で約１５時間撹拌した。反応混合物を飽和水性炭酸水素塩に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮した。粗な残渣をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：溶離液として０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物４ｈを回転異性体の混合物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）  ４６５（ＭＨ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．７８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１．５Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１．５Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１．５Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１．５Ｈ），１．５５（六重項，Ｊ＝７．３Ｈｚ，０．５Ｈ），１．８７（ｍ，０．５Ｈ），１．９２（ｓ，１．５Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｓ，１．５Ｈ），２．８８（ｍ，０．５Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｍ，０．５Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２２０】
実施例４ｈについて上記したのと同様の手順に従って以下の化合物（＊化合物はラセミまたはキラルであり得る）を製造することができる。
【０２２１】
【化６７】
2008537930.tif 000071
【０２２２】
【表５】
2008537930.tif 000072
【０２２３】
上記した実施例において、キノリンまたは６−フルオロキノリン基を５−フルオロキノリン、６−フルオロキノリン、５，６−ジフルオロキノリン、５−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン及び７−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンで置換することもできる。
【実施例５】
【０２２４】
【化６８】
2008537930.tif 000073
【０２２５】
ステップＡ：５−（２，５−ジメトキシフェニル）−５−フェニルスピロ［２．３］ヘキサン（５ａ）の製造
４ａ（４２５ｍｇ，１．５１ミリモル）をジクロロエタン中に含む溶液を０℃で撹拌し、ここにジエチル亜鉛（３．０２ｍＬのヘキサン中１Ｍ  溶液，３．０２ミリモル）及びクロロヨードメタン（４３８μＬ，６．０４ミリモル）を順次添加した。約２時間後、飽和水性塩化アンモニウムを添加することにより反応物をクエンチした。生じた混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮した。粗な残渣をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：溶離液として０〜１５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物５ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．４４（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），０．４５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），０．５７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），０．５９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．８Ｈｚ，２Ｈ），３，０６（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），６．７７（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２２６】
ステップＢ：２−（３，３−ジメチル−１−フェニルシクロブチル）−１，４−ジメトキシベンゼン（５ｂ）の製造
ＭｅＯＨ（７ｍＬ）及び酢酸（２ｍＬ）中の５ａ（３７６ｍｇ，１．２８ミリモル）及び白金（２４５ｍｇ，活性炭上５重量％）の混合物を大気圧下で約２４時間水素化した。生じた混合物をセライト（登録商標）の短カラムを介して濾過し、ＤＣＭで十分に溶離させた。濾液を真空中で濃縮して、５ｂを得た。これを更に精製することなく次反応に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．００（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），６．６８（ｍ，２Ｈ），７．０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２２７】
ステップＣ：２−（３，３−ジメチル−１−フェニルシクロブチル）ベンゼン−１，４−ジオール（５ｃ）の製造
５ｂをＤＣＭ中に含む溶液を約０℃で撹拌し、ここに三臭化ホウ素（３．７１ｍＬのＤＣＭ中１Ｍ  溶液，３．７１ミリモル）を滴下した。２４時間後、反応混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮した。粗な残渣をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：溶離液として０〜３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物５ｃを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．０４（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）。［２×ＯＨは見つからず］。
【０２２８】
ステップＤ：２−（３，３−ジメチル−１−フェニルシクロブチル）−４−（キノリン−２−イルメトキシ）フェノール（５ｄ）の製造
５ｃ（２６３ｍｇ，０．９８ミリモル）をＤＭＦ（１．４ｍＬ）中に含む溶液を室温で撹拌し、ここに２−（クロロメチル）キノリン（２２６ｍｇ，１．２７ミリモル）を添加した後、ヨウ化カリウム（２１１ｍｇ，１．２７ミリモル）及び炭酸カリウム（２７０ｍｇ，１．９６ミリモル）を添加した。約５時間後、反応混合物を水で希釈し、１Ｎ  塩酸を用いてｐＨ６に酸性化した。水性相をＥｔＯＡｃで３回抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮した。粗な残渣をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：０〜４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，各相中に調節剤として４％  トリエチルアミン）により精製して、標記化合物５ｄを得た。１ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．０５（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｓ，１Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２２９】
ステップＥ：２−（３，３−ジメチル−１−フェニルシクロブチル）−４−（キノリン−２−イルメトキシ）フェニルトリフルオロメタンスルホネート（５ｅ）の製造
５ｄ（１８４ｍｇ，０．４５ミリモル）をＴＨＦ（６．２ｍＬ）中に含む溶液を約０℃で撹拌し、ここに水素化ナトリウム（２９．０ｍｇの鉱油中６０％  分散液，０．７２ミリモル）を添加した。３０分後、２−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ］−５−クロロピリジン（３１８ｍｇ，０．８１ミリモル）を添加し、生じた混合物を０℃で約４時間維持した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮した。粗な残渣をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：溶離液として０〜３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物５ｅを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９９（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２３０】
ステップＦ：２−（３，３−ジメチル−１−フェニルシクロブチル）−４−（キノリン−２−イルメトキシ）安息香酸メチル（５ｆ）の製造
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）中の５ｅ（１４６ｍｇ，０．２７ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６１．０ｍｇ，０．２７ミリモル）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２９９ｍｇ，０．５４ミリモル）及びトリエチルアミン（９０．０μＬ，０．６５ミリモル）の混合物を撹拌し、ここに一酸化炭素を約１０分間パージした後、８０℃に加熱した。約１６時間後、反応混合物を室温まで冷却し、次いでセライト（登録商標）の短カラムを介して濾過し、ＥｔＯＡｃで十分に溶離させた。濾液を水に注ぎ、有機相を分離した。水性相をＥｔＯＡｃで２回再抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮した。粗な残渣をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：溶離液として０〜３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物５ｆを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）  ４５２（ＭＨ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９５（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２３１】
ステップＧ：２−（３，３−ジメチル−１−フェニルシクロブチル）−４−（キノリン−２−イルメトキシ）安息香酸（５ｇ）の製造
５ｆ（８３．０ｍｇ，０．１８ミリモル）をＴＨＦ（１．８ｍＬ）及びプロピレングリコール（１．８ｍＬ）中に含む溶液を撹拌し、水性水酸化カリウム（５２６μＬの８Ｍ  溶液，４．２１ミリモル）を添加し、生じた混合物を約１１０℃に加熱した。約１５時間後、反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、次いで１Ｎ  塩酸を用いてｐＨ６に酸性化した。水性相をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮した。粗な５ｇを得、これを更に精製することなく次反応に使用した。ｍ／ｚ（ＥＳ）  ４３８（ＭＨ）＋。
【０２３２】
ステップＨ：２−［２−（３，３−ジメチル−１−フェニルシクロブチル）−４−（キノリン−２−イルメトキシ）ベンゾイル］ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５ｈ）の製造
ＤＭＦ中の粗な５ｇ（０．１８ミリモル）、ＨＡＴＵ（１３９ｍｇ，０．３７ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（１２１ｍｇ，０．９２ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（１５９μＬ，０．９２ミリモル）の混合物を室温で約１時間攪拌した。反応混合物を飽和水性炭酸水素塩に注ぎ、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮した。粗な残渣をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：溶離液として０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物５ｈを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）  ５５２（ＭＨ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９８（ｓ，３Ｈ），１．００（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｓ，１Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），６．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２３３】
ステップＩ：２−（３，３−ジメチル−１−フェニルシクロブチル）−４−（キノリン−２−イルメトキシ）ベンゾヒドラジド（５ｉ）の製造
５ｈ（９９．３ｍｇ，０．１８ミリモル）をＤＣＭ（３ｍＬ）中に含む溶液を室温で撹拌し、ここに塩酸（３ｍＬのジエチルエーテル中１Ｍ  溶液，過剰量）を添加した。反応混合物は殆ど直ぐに不均質になった。１時間後、第２部分の塩酸（４ｍＬのジオキサン中４Ｍ  溶液）を添加した。約３時間後、反応混合物を真空中で濃縮し、粗な残渣を飽和水性炭酸水素ナトリウムとＤＣＭに分配した。有機相を分離し、水性相をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮して、粗な５ｉを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）  ４５２（ＭＨ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９６（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），９．７４（ｓ，１Ｈ）。
【０２３４】
実施例５ｈについて上記したのと同様の手順に従って以下の化合物を製造することができる。
【０２３５】
【化６９】
2008537930.tif 000074
【０２３６】
【表６】
2008537930.tif 000075
【０２３７】
上記した実施例において、キノリンまたは６−フルオロキノリン基を５−フルオロキノリン、５，６−ジフルオロキノリン、５−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン及び７−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンで置換することもできる。
【実施例６】
【０２３８】
【化７０】
2008537930.tif 000076
【０２３９】
ステップＡ：５−［２−（３，３−ジメチル−１−フェニルシクロブチル）−４−（キノリン−２−イルメトキシ）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−チオン（６ａ）の製造
５ｉ（１当量）をＴＨＦ中に含む溶液を−７８℃で撹拌し、ここにチオホスゲン（１．２当量）を注射器を介して滴下する。反応が完了したと見なされたら、反応混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウムに注ぎ、ＤＣＭで３回抽出する。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空中で濃縮する。粗な残渣をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィーまたは分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物６ａを得る。
【０２４０】
ステップＢ：５−［２−（３，３−ジメチル−１−フェニルシクロブチル）−４−（キノリン−２−イルメトキシ）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾル−２−アミン（６ｂ）の製造
５ｉ（１当量）をジオキサン中に含む溶液を室温で攪拌し、ここに水性炭酸水素ナトリウム（１．２当量の水中０．５Ｎ  溶液を）を注射器を介して滴下する。次いで、臭化シアノゲン（１．１当量）をジオキサン中に含む溶液を添加し、反応が完了したと見なされるまで反応混合物を周囲温度で熟成する。反応混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウムに注ぎ、ＤＣＭで３回抽出する。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空中で濃縮する。粗な残渣をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィーまたは分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物６ｂを得る。
【０２４１】
ステップＣ：２−｛［３−（３，３−ジメチル−１−フェニルシクロブチル）−４−（１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）フェノキシ］メチル｝キノリン（６ｃ）の製造
５ｉ  ＨＣｌ塩（１当量）及びｐ−ＴＳＡ（触媒量）をｏ−ギ酸トリエチル中に含む溶液を反応が完了したと見なされるまで室温で熟成する。反応混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウムに注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空中で濃縮する。粗な残渣をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィーまたは分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物６ｃを得る。
【０２４２】
ステップＤ：２−（｛３−（３，３−ジメチル−１−フェニルシクロブチル）−４−［５−（メチルチオ）−１，３，４−チアジアゾル−２−イル］フェノキシ｝メチル）キノリン（６ｄ）の製造
５ｉ（１当量）及び二硫化炭素（２．１当量）をＭｅＯＨ中に含む溶液に０℃で水酸化カリウム（０．９５当量）を添加する。約２時間後、反応混合物を室温まで加温し、更に４時間熟成する。ヨードメタン（１当量）を添加し、反応が完了したと見なされるまで生じた混合物を熟成する。反応混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで３回抽出する。合わせた有機抽出物を飽和水性炭酸水素ナトリウム及びブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空中で濃縮する。粗な中間体ヒドラジンカルボジチオエートをトルエン中に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（１．１当量）を添加する。反応が完了したと見なされるまで生じた混合物を還流加熱する。室温まで冷却した後、反応混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで３回抽出する。合わせた有機抽出物を飽和水性炭酸水素ナトリウム及びブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空中で濃縮する。粗な残渣をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィーまたは分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物６ｄを得る。
【０２４３】
ステップＥ：２−｛［３−（３，３−ジメチル−１−フェニルシクロブチル）−４−（１，３，４−チアジアゾル−２−イル）フェノキシ］メチル｝キノリン（６ｅ）の製造
５ｉ（１当量）をギ酸（９６％，過剰量）中に含む溶液を出発物質が消費されるまで室温で熟成する。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＤＣＭと飽和水性炭酸水素ナトリウムに分配する。有機相を分離し、水性相をＤＣＭで２回再抽出する。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空中で濃縮する。粗な中間体ホルミルヒジラジンをジオキサン中で五硫化リン（１．１当量）で処理する。反応が完了したと見なされるまで生じた混合物を約５０℃で加熱する。室温まで冷却した後、反応混合物を１Ｎ  水性水酸化ナトリウムに注ぎ、ＤＣＭで３回抽出する。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空中で濃縮する。粗な残渣をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィーまたは分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物６ｅを得る。
【０２４４】
ステップＦ：５−［２−（３，３−ジメチル−１−フェニルシクロブチル）−４−（キノリン−２−イルメトキシ）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾル−２（３Ｈ）−オン（６ｆ）の製造
粗な５ｉ（０．１８ミリモル）をＤＣＭ（２．２ｍＬ）中に含む溶液を−７８℃で攪拌し、ここにホスゲン（１７４ｍＬのトルエン中２０％  溶液，０．３３ミリモル）を注射器を介して滴下した。約５０分後、反応混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウムに注ぎ、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮した。粗な残渣をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：溶離液として０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物６ｆを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）  ４７８（ＭＨ）＋。
【０２４５】
ステップＧ：５−［２−（３，３−ジメチル−１−フェニルシクロブチル）−４−（キノリン−２−イルメトキシ）フェニル］−３−エチル−１，３，４−オキサジアゾル−２（３Ｈ）−オン（６ｇ）の製造
６ｆ（１当量）及びヨードエタン（１．５当量）をＤＭＦ中に含む溶液に０℃で水素化ナトリウム（２当量）を添加する。反応が完了したと見なされたら、反応混合物を飽和水性塩化アンモニウムでクエンチし、飽和水性炭酸水素ナトリウムに注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機物を水及びブラインで順次洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空中で濃縮する。粗な残渣をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物６ｇを得ることができる。
【０２４６】
実施例６ａ〜ｇについて上記したのと同様の手順に従って以下の化合物（＊化合物はラセミまたはキラルであり得る）を製造することができる。
【０２４７】
【化７１】
2008537930.tif 000077
【０２４８】
【表７】
2008537930.tif 000078
【０２４９】
上記した実施例において、キノリン基を６−フルオロキノリン、５−フルオロキノリン、５，６−ジフルオロキノリン、５−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン及び７−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンで置換することもできる。
【実施例７】
【０２５０】
【化７２】
2008537930.tif 000079
【０２５１】
ステップＡ：４−［（６−フルオロキノリン−２−イル）メトキシ］−２−（３−メチル−１−フェニルシクロブチル）フェノール（７ａ）の製造
化合物７ａは、４ｃからスキーム４のステップＤに概説されている手順に従って製造することができる。
【０２５２】
ステップＢ：４−［（６−フルオロキノリン−２−イル）メトキシ］−２−（３−メチル−１−フェニルシクロブチル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート（７ｂ）の製造
化合物７ｂは、７ａからスキーム４のステップＥに概説されている手順に従って製造することができる。
【０２５３】
ステップＣ：４−［（６−フルオロキノリン−２−イル）メトキシ］−２−（３−メチル−１−フェニルシクロブチル）ベンゾニトリル（７ｃ）の製造
４ｅ（１当量）をＮＭＰ中に含む溶液を攪拌し、ここにシアン化亜鉛（１当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．２当量）及びｄｐｐｆ（０．５当量）を順次添加する。生じた混合物を乾燥窒素の適度な流れを用いて約１０分間脱ガスした後、反応混合物を１４０℃に加熱する。反応が完了したと見なされたら、反応混合物を室温まで冷却し、シリカゲルの短カラムを介して濾過し、ＥｔＯＡｃで溶離させる。濾液を水で２回、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮する。粗な残渣をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物７ｃを得ることができる。
【０２５４】
ステップＤ：６−フルオロ−２−｛［３−（３−メチル−１−フェニルシクロブチル）−４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェノキシ］メチル｝キノリン（７ｄ）の製造
７ｃ（１当量）をトルエン中に含む溶液を室温で撹拌し、ここにアジドトリメチル錫（４当量）を添加し、生じた混合物を１４０℃に加熱する。反応が完了したと見なされたら（通常２〜３日）、反応混合物を室温まで冷却し、揮発物を真空中で除去する。残渣を冷塩酸／ＭｅＯＨ（飽和溶液）に取り、室温で約３０分間攪拌する。反応混合物を真空中で濃縮し、粗な残渣をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物７ｄを得ることができる。
【０２５５】
ステップＥ：６−フルオロ−２−｛［３−（３−メチル−１−フェニルシクロブチル）−４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェノキシ］メチル｝キノリン（７ｅ）及び６−フルオロ−２−｛［３−（３−メチル−１−フェニルシクロブチル）−４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェノキシ］メチル｝キノリン（７ｆ）の製造
７ｄ（１当量）をＤＭＦ中に含む溶液を室温で撹拌し、ここに粉砕したばかりの無水炭酸カリウム（４当量）を添加する。１時間後、ヨウ化メチル（２当量）を注射器を介して滴下する。反応が完了したと見なされたら、反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機抽出物を水で繰り返し洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮する。粗な残渣をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物７ｅ及び７ｆを得ることができる。７ｅ及び７ｆはキラルＨＰＬＣ技術を用いてそのエナンチオマー成分に個々に分割することができる。
【０２５６】
実施例７ｅ及び７ｆについて上記したのと同様の手順に従って以下の化合物（＊化合物はラセミまたはキラルであり得る）を製造することができる。
【０２５７】
【化７３】
2008537930.tif 000080
上記式中、
【０２５８】
【化７４】
2008537930.tif 000081
は３−メチルシクロブチル＊
【０２５９】
【化７５】
2008537930.tif 000082
３，３−ジメチルシクロブチル
【０２６０】
【化７６】
2008537930.tif 000083
シクロブチル
【０２６１】
【化７７】
2008537930.tif 000084
シクロペンチル
【０２６２】
【化７８】
2008537930.tif 000085
またはシクロヘキシル
【０２６３】
【化７９】
2008537930.tif 000086
である。
【０２６４】
【表８】
2008537930.tif 000087
【０２６５】
上記した実施例において、６−フルオロキノリン基をキノリン、５−フルオロキノリン、５，６−ジフルオロキノリン、５−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン及び７−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンで置換することもできる。
【実施例８】
【０２６６】
【化８０】
2008537930.tif 000088
【０２６７】
ステップＡ：Ｎ−（シアノメチル）−２−（３−メチル−１−フェニルシクロブチル）−４−（キノリン−２−イルメトキシ）ベンズアミド（８ａ）の製造
４ｇ（１当量）をＤＣＭ／ＤＭＦ（９：１）中に含む溶液を室温で撹拌し、ここにアミノアセトニトリル塩酸塩（１．０５当量）、トリエチルアミン（２．５当量）、ＨＡＴＵ（１．０５当量）及びＤＭＡＰ（０．２０当量）を順次添加する。反応が完了したと見なされたら、反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機抽出物を５％  クエン酸で２回、水で３回、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮する。粗な残渣をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物８ａを得ることができる。
【０２６８】
ステップＢ：２−｛［４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−３−（３−メチル−１−フェニルシクロブチル）フェノキシ］メチル｝キノリン（８ｂ）の製造
８ａ（１当量）をアセトニトリル中に含む溶液を室温で攪拌し、ここにトリフェニルホスフィン（２．４当量）を添加する。溶解したら、四塩化炭素（２．４当量）を注射器を介して滴下する。反応が完了したと見なされるまで生じた混合物を約５０℃に加熱し、攪拌する。室温まで冷却した後、揮発物を真空中で除去する。残渣をＤＣＭ中に取った後、飽和水性炭酸水素ナトリウムを添加し、生じた２相混合物を室温で約１５分間激しく撹拌する。有機相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮する。粗な残渣をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物８ｂを得ることができる。
【０２６９】
ステップＣ：２−｛［４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−３−（３−メチル−１−フェニルシクロブチル）フェノキシ］メチル｝キノリン（８ｃ）及び２−｛［４−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−３−（３−メチル−１−フェニルシクロブチル）フェノキシ］メチル｝キノリン（８ｄ）の製造
８ｂ（１当量）をＤＭＦ中に含む溶液を室温で撹拌し、ここに粉砕したばかりの無水炭酸カリウム（１．５当量）を添加する。１時間後、ヨウ化メチル（１．５当量）を注射器を介して添加し、反応が完了したと見なされるまで生じた混合物を室温で攪拌する。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機抽出物を水で３回、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮する。粗な残渣をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィにより精製して、標記化合物８ｃ及び８ｄを得ることができる。８ｃ及び８ｄはキラルＨＰＬＣ技術を用いてそのエナンチオマー成分に個々に分割することができる。
【０２７０】
実施例８ａ〜ｄについて上記したのと同様の手順に従って以下の化合物（＊化合物はラセミまたはキラルであり得る）を製造することができる。
【０２７１】
【化８１】
2008537930.tif 000089
上記式中、
【０２７２】
【化８２】
2008537930.tif 000090
は３−メチルシクロブチル＊
【０２７３】
【化８３】
2008537930.tif 000091
３，３−ジメチルシクロブチル
【０２７４】
【化８４】
2008537930.tif 000092
シクロブチル
【０２７５】
【化８５】
2008537930.tif 000093
シクロペンチル
【０２７６】
【化８６】
2008537930.tif 000094
またはシクロヘキシル
【０２７７】
【化８７】
2008537930.tif 000095
である。
【０２７８】
【表９】
2008537930.tif 000096
【０２７９】
上記した実施例において、キノリンまたは６−フルオロキノリン基を５−フルオロキノリン、５，６−ジフルオロキノリン、５−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン及び７−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンで置換することもできる。
【実施例９】
【０２８０】
【化８８】
2008537930.tif 000097
【０２８１】
ステップＡ：４−［（６−フルオロキノリン−２−イル）メトキシ］−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（３−メチル−１−フェニルシクロブチル）ベンゼンカルボキシミドアミド（９ａ）の製造
厚肉チューブに７ｃ（１当量）を無水ＥｔＯＨ（０．３Ｍ）中に含む溶液を装入する。ヒドロキシルアミン（５当量の水中５０重量％溶液）を添加し、生じた混合物を密封し、反応が完了したと見なされるまで１２０℃で攪拌する。室温まで冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮し、粗な生成物をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物９ａを得る。
【０２８２】
ステップＢ：｛３−［４−［（６−フルオロキノリン−２−イル）メトキシ］−２−（３−メチル−１−フェニルシクロブチル）−フェニル］−１，２，４−オキサジアゾル−５イル｝アセトニトリル（９ｂ）の製造
シアノ酢酸（５当量）及びジシクロヘキシルカルボジイミド（２．５当量）をＤＣＭ（シアノ酢酸中１．０Ｍ濃度）を含む溶液を反応が完了したと見なされるまで室温で攪拌する。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を無水エーテル中に取る。沈澱（ジシクロヘキシル尿素）を濾過により除去し、濾液を濃縮乾固した後、無水ピリジン（９ａ中０．５Ｍ）中に溶解する。この混合物に９ａ（１当量）を添加し、出発物質が消費されるまで生じた混合物を１４０℃で加熱する。室温まで冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮し、粗な生成物をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物９ｂを得る。
【０２８３】
実施例９ｂについて上記したのと同様の手順に従って以下の化合物（＊化合物はラセミまたはキラルであり得る）を製造した。
【０２８４】
【化８９】
2008537930.tif 000098
【０２８５】
【表１０】
2008537930.tif 000099
【０２８６】
上記した実施例において、６−フルオロキノリン基をキノリン、５−フルオロキノリン、５，６−ジフルオロキノリン、５−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン及び７−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンで置換することもできる。
【実施例１０】
【０２８７】
【化９０】
2008537930.tif 000100
【０２８８】
ステップＡ：４−［（６−フルオロキノリン−２−イル）メトキシ］−２−（３−メチル−１−フェニルシクロブチル）−ベンズアルデヒド（１０ａ）の製造
７ｃ（１当量）をＤＣＭ（０．１Ｍ）中に含む溶液を−７８℃で撹拌し、ここにＤＩＢＡＬ−Ｈ（４当量）を添加する。反応が完了したと見なされたら、反応混合物を湿潤シリカゲル（過剰量）でクエンチし、生じた混合物を約３０分間激しく攪拌する。スラリーを濾過し、残渣をＥｔＯＡｃで洗浄する。濾液を水及びブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空中で濃縮する。粗な残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物１０ａを得る。
【０２８９】
ステップＢ：６−フルオロ−２−（｛３−（３−メチル−１−フェニルシクロブチル）−４−［（Ｅ）−２−ニトロビニル］フェノキシ｝メチル）キノリン（１０ｂ）の製造
マイクロ波チューブにニトロメタン（５当量）、酢酸アンモニウム（０．２５当量）及び１０ａ（１当量）を装入する。生じた混合物にマイクロ波装置（３００Ｗ）において反応が完了したと見なされるまで１００℃で照射する。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過し、残渣をＥｔＯＡｃで十分に洗浄する。濾液を真空中で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物１０ｂを得る。
【０２９０】
ステップＣ：６−フルオロ−２−｛［３−（３−メチル−１−フェニルシクロブチル）−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）フェノキシ］メチル｝キノリン（１０ｃ）の製造
１０ｂ（１当量）をＤＭＳＯ（０．８Ｍ）中に含む溶液を室温で攪拌し、ここにアジ化ナトリウム（３当量）を添加し、反応が完了したと見なされるまで生じた混合物を５０℃で攪拌する。反応混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機抽出物を水で３回、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮する。粗な残渣をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物１０ｃを得る。
【０２９１】
ステップＤ：６−フルオロ−２−｛［３−（３−メチル−１−フェニルシクロブチル）−４−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）フェノキシ］メチル｝キノリン（１０ｄ）、６−フルオロ−２−｛［３−（３−メチル−１−フェニルシクロブチル）−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−５−イル）フェノキシ］メチル｝キノリン（１０ｅ）及び６−フルオロ−２−｛［３−（３−メチル−１−フェニルシクロブチル）−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）フェノキシ］キノリン｝（１０ｆ）の製造
１０ｃ（１当量）をＤＭＦ（０．２Ｍ）中に含む溶液を室温で撹拌し、ここに粉砕したばかりの無水炭酸カリウム（１．７当量）を添加する。約１時間後、ヨウ化メチル（１．３当量）を注射器を介して添加する。反応が完了したと見なされたら、反応混合物を水に注ぎ、水性クエン酸を用いてｐＨ５に調節し、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた抽出物を水で繰り返し洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮する。粗な残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１０ｄ、１０ｅ及び１０ｆの分離可能な混合物を得る。
【０２９２】
（注）  最初分離不能な混合物が得られ、各化合物のキャラクタリゼーションが望ましい場合には、分割させるために他のクロマトグラフィー技術（例えば、逆相ＨＰＬＣ、順相キラルＨＰＬＣ、順相キラルＳＦＣ等）を使用することができる。構造帰属は、一般的には１Ｈ−ＮＭＲ、１Ｈ−ｎＯｅ等を含めた分光技術の組合せを用いることにより確認される。
【０２９３】
実施例１０ｃ〜ｆについて上記したのと同様の手順に従って以下の化合物（＊化合物はラセミまたはキラルであり得る）を製造した。
【０２９４】
【化９１】
2008537930.tif 000101
上記式中、
【０２９５】
【化９２】
2008537930.tif 000102
は３−メチルシクロブチル＊
【０２９６】
【化９３】
2008537930.tif 000103
３，３−ジメチルシクロブチル
【０２９７】
【化９４】
2008537930.tif 000104
シクロブチル
【０２９８】
【化９５】
2008537930.tif 000105
シクロペンチル
【０２９９】
【化９６】
2008537930.tif 000106
またはシクロヘキシル
【０３００】
【化９７】
2008537930.tif 000107
である。
【０３０１】
【表１１】
2008537930.tif 000108
2008537930.tif 000109
2008537930.tif 000110
【０３０２】
上記した実施例において、６−フルオロキノリン基をキノリン、５−フルオロキノリン、５，６−ジフルオロキノリン、５−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン及び７−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンで置換することもできる。
【実施例１１】
【０３０３】
【化９８】
2008537930.tif 000111
【０３０４】
ステップＡ：１−［４−［（６−フルオロキノリン−２−イル）メトキシ］−２−（３−メチル−１−フェニルシクロブチル）フェニル］エタノール（１１ａ）の製造
１０ａ（１当量）をＴＨＦ（０．１Ｍ）中に含む溶液を０℃で撹拌し、ここにメチルマグネシウムブロミド（１．５当量）を添加する。反応が完了したと見なされたら、反応混合物を水性塩化アンモニウムでクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮する。粗な残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物１１ａを得る。
【０３０５】
ステップＢ：１−［４−［（６−フルオロキノリン−２−イル）メトキシ］−２−（３−メチル−１−フェニルシクロブチル）フェニル］エタノン（１１ｂ）の製造
１１ａ（１当量）をトルエン（０．３Ｍ）中に含む溶液を室温で撹拌し、ここに酸化マンガン（ＩＶ）（１０当量）及びセライト（登録商標）（過剰量；酸化マンガン（ＩＶ）に等しい重量を超える）を順次添加する。生じた混合物を約１００℃に加熱し、反応が完了したと見なされるまで攪拌する。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過し、残渣をＥｔＯＡｃで十分に洗浄する。濾液を真空中で濃縮し、粗な残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物１１ｂを得る。
【０３０６】
ステップＣ：（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［４−［（６−フルオロキノリン−２−イル）メトキシ］−２−（３−メチル−１−フェニルシクロブチル）フェニル］プロパ−２−エン−１−オン（１１ｃ）の製造
厚肉圧力チューブに１１ｂ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール（過剰量）を装入する。反応が完了したと見なされるまで生じた混合物にマイクロ波装置（３００Ｗ）において１２０℃で照射する。室温まで冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮し、粗な残渣をラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物１１ｃを得る。
【０３０７】
ステップＤ：４−［４−［（６−フルオロキノリン−２−イル）メトキシ］−２−（３−メチル−１−フェニルシクロブチル）フェニル］ピリミジン−２−アミン（１１ｄ）の製造
１１ｃ（１当量）をＥｔＯＨ（０．１Ｍ）中に含む溶液を室温で撹拌し、ここにグアニジン塩酸塩（２当量）及びナトリウムメトキシド（２．４当量）を順次添加する。生じた混合物を密封し、反応が完了したと見なされるまで７８℃で攪拌する。室温まで冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと水に分配する。有機相を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮する。粗な残渣をフラッシュクロマトグラフィーまたは分取ＴＬＣにより精製して、標記化合物１１ｄを得る。
【０３０８】
実施例１１ｄについて上記したのと同様の手順に従って以下の化合物（＊化合物はラセミまたはキラルであり得る）を製造することができる。
【０３０９】
【化９９】
2008537930.tif 000112
【０３１０】
【表１２】
2008537930.tif 000113
【０３１１】
上記した実施例において、６−フルオロキノリン基をキノリン、５−フルオロキノリン、５，６−ジフルオロキノリン、５−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン及び７−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンで置換することもできる。
【実施例１２】
【０３１２】
【化１００】
2008537930.tif 000114
【０３１３】
ステップＡ：６−フルオロ−２−｛［３−（３−メチル−１−フェニルシクロブチル）−４−（１Ｈ−ピラゾル−３−イル）フェノキシ］メチル｝キノリン（１２ａ）の製造
１１ｃをＥｔＯＨ（０．１Ｍ）中に含む溶液を撹拌し、ここに無水ヒドラジン（過剰量）を添加し、反応が完了したと見なされるまで生じた混合物を油浴において１１０℃で加熱する。室温まで冷却した後、揮発物を真空中で除去する。粗な残渣をフラッシュクロマトグラフィーまたは分取ＴＬＣにより精製して、標記化合物１２ａを得る。
【０３１４】
ステップＢ：６−フルオロ−２−｛［４−［１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル］−３−（３−メチル−１−フェニルシクロブチル）フェノキシ］メチル｝キノリン（１２ｂ）及び６−フルオロ−２−｛［４−［１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］−３−（３−メチル−１−フェニルシクロブチル）フェノキシ］メチル｝キノリン（１２ｃ）の製造
１２ａ（１当量）をＤＭＦ（０．０５Ｍ）中に含む溶液を０℃で撹拌し、ここに水素化ナトリウム（１．４当量）を添加する。１０分後、１−ブロモ−２−フルオロエタン（１．３当量）を注射器を介して添加する。生じた混合物を室温まで加温し、反応が完了したと見なされるまで熟成する。反応混合物を飽和水性塩化アンモニウムでクエンチした後、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーまたは分取ＴＬＣにより精製して、標記化合物１２ｂ及び１２ｃの分離可能な混合物を得る。
【０３１５】
実施例１２ａ〜ｃについて上記したのと同様の手順に従って以下の化合物（＊化合物はラセミまたはキラルであり得る）を製造することができる。
【０３１６】
【化１０１】
2008537930.tif 000115
上記式中、
【０３１７】
【化１０２】
2008537930.tif 000116
は３−メチルシクロブチル＊
【０３１８】
【化１０３】
2008537930.tif 000117
３，３−ジメチルシクロブチル
【０３１９】
【化１０４】
2008537930.tif 000118
シクロブチル
【０３２０】
【化１０５】
2008537930.tif 000119
シクロペンチル
【０３２１】
【化１０６】
2008537930.tif 000120
またはシクロヘキシル
【０３２２】
【化１０７】
2008537930.tif 000121
である。
【０３２３】
【表１３】
2008537930.tif 000122
【０３２４】
上記した実施例において、６−フルオロキノリン基をキノリン、５−フルオロキノリン、５，６−ジフルオロキノリン、５−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン及び７−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンで置換することもできる。
【実施例１３】
【０３２５】
【化１０８】
2008537930.tif 000123
【０３２６】
ステップＡ：６−フルオロ−２−｛［３−（３−メチル−１−フェニルシクロブチル）−４−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルフェノキシ］メチル｝キノリン（１３ａ）の製造
１１ｃ（１当量）を酢酸（０．１Ｍ）中に含む溶液を室温で撹拌し、ここに１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５−アミン（２当量）を添加する。反応が完了したと見なされるまで生じた混合物を１１７℃に加熱し、攪拌する。室温まで冷却した後、揮発物を真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃと飽和水性炭酸水素ナトリウムに分配する。有機相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮する。粗な残渣をフラッシュクロマトグラフィーまたは分取ＴＬＣにより精製して、１３ａを得る。
【０３２７】
実施例１３ａについて上記したのと同様の手順に従って以下の化合物を製造することができる。この場合、６−フルオロキノリン基をキノリン、５−フルオロキノリン、５，６−ジフルオロキノリン、５−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン及び７−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンで置換することもできる。
【０３２８】
【化１０９】
2008537930.tif 000124
【実施例１４】
【０３２９】
【化１１０】
2008537930.tif 000125
【０３３０】
ステップＡ：２−ブロモ−１−［４−（６−フルオロキノリン−２−イル）メトキシ］−２−（３−メチル−１−フェニルシクロブチル）フェニル］エタノン（１４ａ）の製造
１１ｂ（１当量）をＴＥＦ（０．５Ｍ）中に含む溶液を室温で撹拌し、ここにピロリジノンヒドロトリブロミド（１．１当量）を添加する。生じた混合物を４０℃に加温し、反応が完了したと見なされるまで熟成する。室温まで冷却した後、反応混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウムに注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮する。粗な残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物１４ａを得る。
【０３３１】
ステップＢ：６−フルオロ−２−｛［４−（２−メチル−１，３−オキサゾル−４−イルフェニル）−３−（３−メチル−１−フェニルシクロブチル）フェノキシ］メチル｝キノリン（１４ｂ）の製造
アセトアミド（過剰量，＞２５当量）及び１４ａ（１当量）の混合物を攪拌し、１７０℃に加熱し、反応が完了したと見なされるまで熟成する。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機抽出物を飽和水性炭酸水素ナトリウム、水及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮する。粗な残渣を分取ＴＬＣまたはフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物１４ｂを得る。
【０３３２】
実施例１４ｂについて上記したのと同様の手順に従って以下の化合物（＊化合物はラセミまたはキラルであり得る）を製造することができる。
【０３３３】
【化１１１】
2008537930.tif 000126
【０３３４】
【表１４】
2008537930.tif 000127
【０３３５】
上記した実施例において、６−フルオロキノリン基をキノリン、５−フルオロキノリン、５，６−ジフルオロキノリン、５−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン及び７−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンで置換することもできる。
【実施例１５】
【０３３６】
【化１１２】
2008537930.tif 000128
【０３３７】
ステップＡ：６−フルオロ−２−｛［４−イミダゾロ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾル−６−イル−３−（３−メチル−１−フェニルシクロブチル）フェノキシ］メチル｝キノリン（１５ａ）の製造
１４ａ（１当量）をＥｔＯＨ（０．０５Ｍ）中に含む溶液を室温で撹拌し、ここに１，３−チアゾル−２−アミン（１．０５当量）を添加する。反応混合物を密封し、７８℃に加熱し、反応が完了したと見なされるまで熟成する。室温まで冷却した後、揮発物を真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃと飽和水性炭酸水素ナトリウムに分配する。有機相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮した。粗な残渣を分取ＴＬＣまたはフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物１５ａを得る。
【０３３８】
実施例１５ａについて上記したのと同様の手順に従って以下の化合物（＊化合物はラセミまたはキラルであり得る）を製造することができる。
【０３３９】
【化１１３】
2008537930.tif 000129
【０３４０】
【表１５】
2008537930.tif 000130
【実施例１６】
【０３４１】
【化１１４】
2008537930.tif 000131
【０３４２】
ステップＡ：２−アジド−１−［４−［（６−フルオロキノリン−２−イル）メトキシ］−２−（３−メチル−１−フェニルシクロブチル）フェニル］エタノン（１６ａ）の製造
１４ａ（１当量）をＤＭＦ（０．１Ｍ）中に含む溶液を０℃で撹拌し、ここにアジ化ナトリウム（３．３当量）を添加する。室温まで加温した後、反応が完了したと見なされるまで反応混合物を熟成する。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮する。粗な残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物１６ａを得る。
【０３４３】
ステップＢ：（Ｚ）−２−アジド−１−［４−［（６−フルオロキノリン−２−イル）メトキシ］−２−（３−メチル−１−フェニルシクロブチル）フェニル］ビニルアセテート（１６ｂ）の製造
１６ａ（１当量）をＴＨＦ（０．０５Ｍ）中に含む溶液を−７８℃で撹拌し、ここにリチウムジイソプロピルアミド（１．２当量）を添加する。５分後、無水酢酸（１．２当量）を添加し、反応が完了したと見なされるまで生じた混合物を−７８℃で撹拌する。反応混合物を飽和水性塩化アンモニウムでクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮する。粗な残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物１６ｂを得る。
【０３４４】
ステップＣ：６−フルオロ−２−｛［４−（２−メチル−１，３−オキサゾル−５−イル）−３−（３−メチル−１−フェニルシクロブチル）フェノキシ］メチル｝キノリン（１６ｃ）の製造
１６ｂ（１当量）をシクロヘキサン（０．０５Ｍ）中に含む溶液を室温で撹拌し、ここに亜リン酸トリエチル（１．７当量）を滴下する。生じた混合物を８０℃に加熱し、反応が完了したと見なされるまで熟成する。室温まで冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮し、粗な残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物１６ｃを得る。
【０３４５】
実施例１６ｃについて上記したのと同様の手順に従って以下の化合物（＊化合物はラセミまたはキラルであり得る）を製造することができる。
【０３４６】
【化１１５】
2008537930.tif 000132
【０３４７】
【表１６】
2008537930.tif 000133
【０３４８】
ＦＬＡＰ結合アッセイ
【０３４９】
【化１１６】
2008537930.tif 000134
【０３５０】
ヒト白血球１０，０００×ｇ上清（１）由来の１００，０００×ｇペレットがＦＬＡＰのソースである。１００，０００×ｇペレット膜をトリス−トゥイーンアッセイ緩衝液（１００ｍＭ  トリスＨＣｌ（ｐＨ７．４），１４０ｍＭ  ＮａＣｌ，２ｍＭ  ＥＤＴＡ，０．５ｍＭ  ジチオトレイトール，５％  グリセロール，０．０５％  トゥイーン２０）中に再懸濁して、５０〜１５０μｇ／ｍ１の最終タンパク質濃度とした。膜懸濁液のアリコート（１００μｌ）を、１００μ１のトリス−トゥイーンアッセイ緩衝液、５μ１のＭｅＯＨ：アッセイ緩衝液（１：１）中３０，０００ｃｐｍの化合物Ａ、及びジメチルスルホキシド中２μｌのジメチルスルホキシドまたは競合剤（すなわち、試験対象の化合物）を収容している１２ｍｍ×７５ｍｍポリプロピレンチューブ中に添加した。非特異的結合を調べるために化合物Ｂ（最終濃度１０μＭ）を使用した。室温で２０分間インキュベートした後、チューブの内容物を冷０．１Ｍ  トリスＨＣｌ（ｐＨ７．４）、０．０５％  トゥイーン２０洗浄緩衝液で４ｍＬに希釈し、膜を洗浄緩衝液に予め浸漬させたＧＦＢフィルターを用いて濾過することにより集めた。チューブ及びフィルターを冷洗浄緩衝液の２×４ｍｌアリコートで濯いだ。フィルターを、γ−シンチレーション計数により放射能を測定するために１２ｍｍ×３．５ｍｍポリスチレンチューブに移した。
【０３５１】
特異的結合は、総結合から非特異的結合を差し引いた値として定義される。総結合は競合剤の非存在下で膜に結合した化合物Ａであった。非特異的結合は１０ｕＭの化合物Ｂの存在下で結合した化合物Ａであった。化合物Ａの製造は以下の参考文献１に記載されている。ＩＣ５０値は、実験データのコンピュータ分析（以下の参考文献２参照）により得た。本発明の代表的試験化合物は１ｕＭ未満のＩＣ５０を有していると測定され、好ましい化合物のＩＣ５０は＜２００ｎＭであった。
【０３５２】
参考文献
１．  Ｓ．Ｃｈａｒｌｅｓｏｎ，Ｐ．Ｐｒａｓｔｉ，Ｓ．Ｌｅｇｅｒ，Ｊ．Ｗ．Ｇｉｌｌａｒｄ，Ｐ．Ｊ．Ｖｉｃｋｅｒｓ，Ｊ．Ａ．Ｍａｎｃｉｎｉ，Ｐ．Ｃｈａｒｌｅｓｏｎ，Ｊ．Ｇｕａｙ，Ａ．Ｗ．Ｆｏｒｄ−Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ及びＪ．Ｆ．Ｅｖａｎｓ，“Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ５−ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ−ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｓｓａｙ：ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｆｆｉｎｉｔｙ  ｆｏｒ  ５−ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ−ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｗｉｔｈ  ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ”，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４１：８７３−８７９（１９９２）；
２．  Ｇ．Ａ．ＭｃＰｈｅｒｓｏｎによるＫｉｎｅｔｉｃ，ＥＢＤＡ，Ｌｉｇａｎｄ，Ｌｏｗｒｙ：Ａ  ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｒａｄｉｏｌｉｇａｎｄ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｐｒｏｇｒａｍｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ−ＢＩＯＳＯＦＴ。
【０３５３】
本発明を特定の具体的実施態様を参照して説明してきたが、多数の代替実施態様は本明細書に記載されている教示内容から当業者に自明である。本明細書中に引用されている特許明細書、特許出願明細書及び特許出願公開明細書のすべてが援用により本明細書に含まれる。
【国際調査報告】
2008537930.tif 000140