(57)【要約】  本発明は、ここで定義された式Iの化合物、又はこれらの薬学的に許容可能な塩；式Iの化合物を含有する医薬組成物；ヒスタミンH3受容体に拮抗することにより治療することができる障害又は状態を治療する方法であって、このような治療を必要とする哺乳動物に上記式Iの化合物を投与することを含む方法；及び、鬱病、気分障害、統合失調症、不安障害、アルツハイマー病、注意力欠如障害(ADD)、注意欠陥過活動性障害(ADHD)、精神障害、睡眠障害、肥満、目眩、癲癇、乗り物酔い、呼吸器疾患、アレルギー、アレルギー誘発型気道反応、アレルギー性鼻炎、鼻づまり、アレルギー性鬱血、鬱血、低血圧、心臓血管疾患、胃腸管の疾患、運動亢進症、低運動症、胃腸管の酸分泌から成る群から選択された疾患又は障害を治療する方法であって、このような治療を必要とする哺乳動物に上記式Iの化合物を投与することを含む方法、に関する。
2008506766.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I
【化１】
2008506766.tif 000011
の化合物又は薬学的に許容可能なその塩であって、上記式中：
m = 1, 2又は3であり、
n = 1, 2又は3であり、
Xm及びXnは独立して、H、F、Cl、Br、I、C1-C6アルキル(任意にFによって置換されている)、C1-C6アルコキシル(任意にFによって置換されている)、(C1-C6アルキル)-S(O)p(任意にF、NO2、COOH、COOR9、CONR10R11によって置換されている)から選択されており；
R9は、水素、C1-C6アルキル(任意にFによって置換されている)、アリール、ヘテロアリール、C1-C6アルキル-アリール、C1-C6アルキル-ヘテロアリールであり；
R10及びR11は、水素、C1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C1-C6アルキル-(アリール)から成る群から選択されており、又はR10及びR11は、これらが結合されている窒素と一緒に、N、O、Sを含む最大3つの付加的なヘテロ原子を有する、原子数4-8の環を形成し；そして
p = 0, 1又は2であり、
R1及びR2は独立して、
水素；
任意に1-4つのハロゲン又はOHで置換されているC1-C8アルキル；
C3-C7シクロアルキル；
C6-C14アリール；
任意にC1-C4アルキル-カルボニル基で置換されている3-8員ヘテロシクロアルキル；
任意にC1-C2アルキルで置換されているC6-C10アリールスルホニル；及び
5-10員ヘテロアリール
から成る群から選択されており；
R3は、
任意に1-4つのハロゲンで置換されているC1-C8アルキル；
C3-C7シクロアルキル；
C6-C14アリール
から成る群から選択されており；或いは、
R1及びR2はNR1R2基の窒素と一緒に、4-7員環を形成し、該環内の炭素のうちの1つは、任意にO、S、NR6、又はCOによって置換されており、該環は任意に、C6-C10アリーレンに縮合されており、そして任意に、環の炭素において、1つ又は2つのC1-C4アルキル基で置換されており、R6は、
水素；
任意に1-4つのハロゲンで置換されているC1-C8アルキル；
任意に、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C2アルコキシ、C6-C10アリール、C1-C4アルキルアミノカルボニル、シアノから成る群から選択された置換基で置換されている5-10員ヘテロアリール；
任意に1つ又は2つのC1-C2アルキルで置換されているC6-C10アリール；又は
C1-C4アルキル-カルボニル
であり；或いは、
R1及びR3はNR1R3基の窒素と一緒に、4-7員環を形成し、該環内の炭素のうちの1つは、任意にO、S、NR6'、又はCOによって置換されており、該環は任意に、C6-C10アリーレンに縮合されており、そして任意には、環の炭素において、1つ又は2つのC1-C4アルキル基で置換されており、R6'は、
水素；
任意に1-4つのハロゲンで置換されているC1-C8アルキル；
任意に、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C2アルコキシ、C6-C10アリール、C1-C4アルキルアミノカルボニル、シアノから成る群から選択された置換基で置換されている5-10員ヘテロアリール；
任意に1つ又は2つのC1-C2アルキルで置換されているC6-C10アリール；又は
C1-C4アルキル-カルボニル
であり；
R4は、
水素、又は
任意に1-4つのハロゲンで置換されているC1-C8アルキル
であり；そして、
R5は水素；C1-C6アルキル(任意にFによって置換されている)；C1-C6アルコキシル(任意にFによって置換されている)である、
化合物。
【請求項２】
R1はメチルであり、R2はメチルであり、そしてR3は水素である、請求項1に記載の式Iの化合物。
【請求項３】
R1及びR2は、これらが結合されている窒素と一緒に、5員ピロリジン環を形成し、そしてR3は水素である、請求項1に記載の式Iの化合物。
【請求項４】
R1及びR2は、これらが結合されている窒素と一緒に、5員ピロリジン環を形成し、そしてR3は水素であり、R5はエチルであり、そしてX1-3はメチルである、請求項1に記載の式Iの化合物。
【請求項５】
化合物4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-カルバルデヒド。
【請求項６】
該化合物は：
ジメチル-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-アミン；
1-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-ピペリジン；
4-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノナン；
4-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-モルホリン；
2-｛エチル-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-アミノ｝-エタノール；
5-メチル-3-(4'-ピロリジン-1-イルメチル-ビフェニル-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール；
2-｛4-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-ピペラジン-1-イル｝-ピリミジン；
1-｛1-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-イル｝-エタノン；
1-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-4-プロピル-ピペラジン；
｛1-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イル]-エチル｝-(1-メチル-1H-ピラゾル-3-イル)-アミン；
｛1-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イル]-エチル｝-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-アミン；
2-(エチル-｛1-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イル]-エチル｝-アミノ｝-エタノール；
N,N-ジエチル-N'-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-ブタン-1,4-ジアミン；
N-ブチル-N-メチル-N'-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-エタン-1,2-ジアミン；
メチル-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-(3-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-アミン；
1-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-4-(3-メチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン；
3-[4'-((S)-3-メトキシ-ピロリジン-1-イルメチル)-ビフェニル-4-イル]-5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール；
1-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-4-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン；
5-メチル-3-[4'-((S)-3-プロポキシ-ピロリジン-1-イルメチル)-ビフェニル-4-イル]-[1,2,4]オキサジアゾール；
3-｛4'-[(S)-3-(2-エトキシ-エトキシ)-ピロリジン-1-イルメチル]-ビフェニル-4-イル｝-5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール；
3-｛4'-[(S)-3-(2-メトキシ-エトキシ)-ピロリジン-1-イルメチル]-ビフェニル-4-イル｝-5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール；
3-｛4'-[(R)-3-(2-エトキシ-エトキシ)-ピロリジン-1-イルメチル]-ビフェニル-4-イル｝-5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール；
5-メチル-3-[4'-((R)-3-プロポキシ-ピロリジン-1-イルメチル)-ビフェニル-4-イル]-[1,2,4]オキサジアゾール；
3-｛4'-[(R)-3-(3-メトキシ-プロポキシ)-ピロリジン-1-イルメチル]-ビフェニル-4-イル｝-5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール；
3-｛4'-[(S)-3-(3-メトキシ-プロポキシ)-ピロリジン-1-イルメチル]-ビフェニル-4-イル｝-5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール；
エチル-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-ピリジン-3-イルメチル-アミン；
5-メチル-3-[4'-(3-ピロリジン-1-イル-アゼチジン-1-イルメチル)-ビフェニル-4-イル]-[1,2,4]オキサジアゾール；
N,N-ジメチル-2-｛1-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-ピペリジン-4-イルオキシ｝-アセトアミド；
N-エチル-N-メチル-2-｛(R)-1-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-ピロリジン-3-イルオキシ｝-アセトアミド；
1-(6-メトキシ-ピリジン-2-イル)-4-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-ピペラジン；
イソプロピル-｛[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イル]メチル｝-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾル-4-イルメチル)-アミン；
シクロプロピル-｛[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イル]メチル｝-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾル-4-イルメチル)-アミン；
1-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-4-ピリミジン-2-イル-[1,4]ジアゼパン；
メチル-(1-メチル-1H-イミダゾル-2-イルメチル)-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-アミン；
｛4-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-ピペラジン-1-イル｝-酢酸メチルエステル；
1-(1-メチル-1H-イミダゾル-2-イルメチル)-4-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-ピペラジン；
｛(S)-1-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-ピペリジン-2-イル｝-メタノール；
N-メチル-2-｛4-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-ピペラジン-1-イル｝-ニコチンアミド；
ベンジル-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-ピリジン-2-イルメチル-アミン；
5-メチル-3-｛4'-[(S)-2-(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピロリジン-1-イルメチル]-ビフェニル-4-イル｝-[1,2,4]オキサジアゾール；
5-メチル-3-｛4'-[(R)-2-(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピロリジン-1-イルメチル]-ビフェニル-4-イル｝-[1,2,4]オキサジアゾール；
4-｛1-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-アゼチジン-3-イル｝-モルホリン；
[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-((3-ピラゾル-1-イル-ベンジル)-アミン；
メチル-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-キノキサリン-2-イルメチル-アミン；
(1-メチル-1H-イミダゾル-2-イルメチル)-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-アミン；
(7-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチル)-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-アミン；
(6-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチル)-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-アミン；
(5-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチル)-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-アミン；
4-｛1-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-ピペリジン-4-イル｝-モルホリン；
メチル-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-[2-(4-メチル-チアゾル-5-イル)-エチル]-アミン；
ジメチル-(2-｛1-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-ピペリジン-4-イル｝-エチル)-アミン；
(3-メトキシ-プロピル)-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-アミン；
[3-(3,5-ジメチル-ピラゾル-1-イル)-プロピル]-｛[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イル]メチル｝-アミン；
(1,5-ジメチル-1H-ピラゾル-4-イルメチル)-｛[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イル]メチル｝-アミン；
1-メチル-4-｛(S)-1-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-ピロリジン-2-イルメチル｝-ピペラジン；
(2-メトキシ-2-メチル-プロピル)-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-アミン；
メチル-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-(2-メチル-チアゾール-4-イルメチル)-アミン；
メチル-(4-メチル-1H-イミダゾル-2-イルメチル)-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-アミン；
4-｛(R)-1-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-ピロリジン-2-イルメチル｝-モルホリン；
1-｛(S)-1-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-ピロリジン-3-イル｝-ピペリジン；
1-メチル-4-｛(S)-1-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-ピロリジン-3-イル｝-ピペリジン；
4-｛(S)-1-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-ピロリジン-3-イル｝-モルホリン；
(S)-1'-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-[1,3']ビピロリジニル；
6-｛[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-アミノ｝-6,7-ジヒドロ-5H-ピロリジン-1-カルボン酸エチルエステル；
(1-ベンジル-1H-ピラゾル-4-イルメチル)-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-アミン；
メチル-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-アミン；
メチル-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-ピリミジン-4-イルメチル-アミン；
2-(4-クロロ-フェニル)-6-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリド[4,3-d]ピリミジン；
6-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-2-ピリジン-4-イル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリド[4,3-d]ピリミジン；
メチル-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-キノリン-8-イルメチル-アミン；
メチル-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-チオフェン-2-イルメチル-アミン；
メチル-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-(2-フェニル-チアゾール-4-イルメチル)-アミン；及び
1-[4'-(1-ピロリジン-1-イルエチル)-ビフェニル-4-イル]-1H-イミダゾール
から成る群から選択される、請求項1に記載の式Iの化合物。
【請求項７】
ヒスタミン-3受容体に拮抗することにより治療することができる障害又は状態を治療するための医薬組成物であって、請求項1に記載の式Iの化合物、及び任意には薬学的に許容可能なキャリヤを含む、前記医薬組成物。
【請求項８】
ヒスタミン-3受容体に拮抗することにより治療することができる障害又は状態を治療するための方法であって、このような治療を必要とする哺乳動物に、請求項1に記載の式Iの化合物を投与することを含む前記方法。
【請求項９】
請求項1に記載の式Iの化合物、及び任意には薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
鬱病、気分障害、統合失調症、不安障害、アルツハイマー病、注意欠陥過活動性障害(ADHD)、精神障害、睡眠障害、肥満、目眩、癲癇、乗り物酔い、呼吸器疾患、アレルギー、アレルギー誘発型気道反応、アレルギー性鼻炎、鼻づまり、アレルギー性鬱血、鬱血、低血圧、心臓血管疾患、胃腸管の疾患、運動亢進症、低運動症、胃腸管の酸分泌から成る群から選択された疾患又は障害の治療方法であって、このような治療を必要とする哺乳動物に、請求項1に記載の式Iの化合物を投与することを含む前記治療方法。
【請求項１１】
該疾患又は障害は、不安障害、注意欠陥過活動性障害、呼吸器疾患、及び肥満から成る群から選択される、請求項10に記載の方法。
【請求項１２】
該疾患又は障害は、成人呼吸窮迫症候群、急性呼吸窮迫症候群、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、気腫、鼻炎及び慢性副鼻腔炎から成る群から選択された呼吸器疾患である、請求項10に記載の方法。
【請求項１３】
アレルギー性鼻炎、鼻づまり、アレルギー性鬱血を治療するための医薬組成物であって、
(a)  式IのH3受容体拮抗薬化合物、又は薬学的に許容可能なその塩；
(b)  H1受容体拮抗薬、又は薬学的に許容可能なその塩；及び
(c)  薬学的に許容可能な担体
を含み、
上記活性成分(a)及び(b)は、該組成物を、アレルギー性鼻炎、鼻づまり、アレルギー性鬱血を治療する上で効果的にする量で存在する前記医薬組成物。
【請求項１４】
鬱病及び気分障害を治療するための医薬組成物であって、
(a)  式IのH3受容体拮抗薬化合物、又は薬学的に許容可能なその塩；
(b)  神経伝達物質再取込み遮断薬、又は薬学的に許容可能なその塩；及び
(c)  薬学的に許容可能な担体
を含み、
上記活性成分(a)及び(b)は、該組成物を、鬱病及び気分障害を治療する上で効果的にする量で存在する前記医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は、本明細書中に記載された式Iの化合物、このような化合物を含む医薬組成物、及びこのような化合物を使用してヒスタミン-3(H3)受容体に拮抗することにより治療することができる障害又は状態の治療方法に関する。本発明のヒスタミン-3(H3)受容体拮抗薬は、例えば、全般性不安障害、パニック障害、PTSD、及び社会不安障害を含む不安障害；抑鬱気分、不安と抑鬱気分との混合、行為障害、及び行為障害と抑鬱気分との混合、を含む気分調節障害；アルツハイマー病を含む加齢性の学習及び精神障害；注意力調節障害、例えば注意力欠如障害、又は一般医学的状態に起因する他の認知障害；注意欠陥過活動性障害；統合失調性感情障害及び統合失調症を含む精神異常；ナルコレプシー及び遺尿症を含む睡眠障害；肥満；目眩、癲癇、及び乗り物酔いを治療するのに有用である。本発明のH3受容体拮抗薬は、例えばアレルギー、アレルギー誘発型気道(例えば上気道)反応、鬱血(例えば鼻づまり)、低血圧、心臓血管疾患、胃腸管の疾患、運動亢進症、低運動症、胃腸管の酸分泌、睡眠障害(例えば睡眠過剰、眠気、及びナルコレプシー)、中枢神経系の障害、注意欠陥過活動性障害(ADHD)、中枢神経系の活動不足及び活動過剰(例えば動揺及び抑鬱)、並びに他のCNS障害(例えば統合失調症及び片頭痛)を治療するのにも有用である。
【背景技術】
【０００２】
ヒスタミンは、ヒスタミンの拮抗薬又は「抗ヒスタミン薬」で一般に治療される過敏反応(例えばアレルギー、花粉症、及び喘息)におけるよく知られたメディエーターである。ヒスタミン受容体が、H1受容体及びH2受容体と呼ばれる2つ異常の区別可能なタイプで存在することも確証されている。
【０００３】
第3のヒスタミン受容体(H3受容体)は、中枢神経系における神経伝達に所定の役割を演じていると考えられている。H3受容体は、ヒスタミン作用性神経終末のシナプス前に配置されていると考えられる(Nature, 302, S32-837(1983))。H3受容体の存在は、選択的H3受容体作動薬及び拮抗薬の開発により確認されており(Nature, 327, 117-123(1987))、また、続いて、中枢神経系及び末梢器官(特に肺、心臓血管系及び胃腸管)の両方における神経伝達物質の放出を調節することが明らかになっている。
【０００４】
ヒスタミン-3受容体リガンドによって、数多くの疾患又は状態を治療することができる。H3リガンドは拮抗薬又は部分作動薬であってよい。下記のものを参照されたい：(Imamura他、Circ. Res., (1996) 78, 475-861); (Imamura他、Circ. Res., (1996) 78, 863-869);(Lin他、Brain Res.(1990) 523, 325-330); (Monti他、Neuropsychopharmacology(1996) 15, 31 35);(Sakai他、Life Sci.(1991) 48, 2397-2404); (Mazurkiewiez-Kwilecki及びNsonwah, Can. J. Physiol. Pharmacol.(1989)67, 75-78); (Panula, P他、Neroscience (1998)44, 465-481); (Wada他、Trends in Neuroscience (1991) 14,415); (Monti他、Eur. J. Pharmacol. (1991) 205, 283); (Mazurkiewiez-Kwilecki及びNsonwah, Can. J. Physiol. Pharmacol.(1989)67, 75-78); (Haas他、Behav. Brain Res. (1995) 66, 41-44)；(De Almeida及びIzquierdo, Arch. Int. Pharmacodyn. (1986) 283, 193-198); (Kamei他、Psychopharmacology (1990) 102, 312-318);(Kamei及びSakata, Japan. J. Pharmacol. (1991) 57, 437-482); (Schwartz他、Psychopharmacology, The fourth Generation of Progress, Bloom及びKupfer編、Raven Press, New York, (1995) 3 97); (Shaywitz他、Psychopharmacology(1984) 82, 73-77); (Dumery及びBlozovski, Exp. Brain Res. (1987) 67, 61-69); (Tedford他、J. Pharmacol. Exp. Ther. (1995) 275, 298-604); (Tedford他、Soc. Neurosci. Abstr. (1996) 22,22); (Yokoyama他、Eur. J. Pharmacol. (1993) 234,129); (Yokoyama及びIinuma, CNS Drugs(1996) 5, 321); (Onodera他、Prog. Neurobiol. (1994) 42, 685); (Leurs及びTimmerman, Prog. Drug Res. (1992) 39, 127); (The Histamine H3 Receptor, Leurs及びTimmerman編、Elsevier Science, Amsterdam, The Netherlands(1998); (Leurs他、Trends in Pharm. Sci. (1998) 19, 177-183); (Phillips他、Annual Reports in Medicinal Chemistry (1998) 33, 31-40); (Matsubara他、Eur. J. Pharmacol. (1992) 224,145); (Rouleau他、J. Pharmacol. Exp. Ther. (1997) 281, 1085); Adam Szelag, 「新生細胞のin vitro増殖におけるヒスタミンH3-受容体の役割(Role of histamine H3-receptors in the proliferation of neoplastic cells in vitro)」、Med. Sci. Monit., 4(5): 747-755, (1998)); (Fitzsimon, C., H. Duran, F. Labombarda, B. Molinari及びRivera、「H-ras遺伝子変異を有する表皮腫瘍細胞系におけるヒスタミン受容体シグナル化(Histamine receptors signaling in epidermal tumor cell lines with H-ras gene alterations)」、Inflammation Res., 47(補遺1): 50-51, (1998)); (R. Leurs, R.C. Vollinga及びTimmerman, 「ヒスタミンH3受容体のリガンドの医薬品化学及び治療可能性(The medicinal chemistry and therapeutic potentials of ligand of the histamine H3 receptor), Progress in Drug Research 45: 170-165 (1995));(R. Levi及びN.C.E. Smith, 「ヒスタミンH3受容体：心筋虚血における新たなフロンティア(Histamine H3-receptors: A new frontier in myocardial ischemia)」、J. Pharm. Exp. Ther., 292: 825-830, (2000)); (Hatta, E., Yasuda及びR. Levi, 「ヒスタミンH3受容体の活性化は、長期心筋虚血のヒトモデルにおけるキャリヤ媒介型ノルエピネフリン放出を阻害する(Activation of histamine H3 receptors inhibits carrier-mediated norepinephrine release in a human model of protracted myocaridial ischemia)」、J. Pharm. Exp. Ther., 283: 494-500, (1997)); (H. Yokoyama及びK. Iinuma, 「ヒスタミン及び発作：癲癇治療のための意味(Histamine and Seizures: Implications for the treatment of epilepsy)」、CNS Drugs, 5(5); 321-330, (1995)); (K. Hurukami, H. Yokoyama, K. Onodera, K. Iinuma及びT. Watanabe, AQ-0 145, 「新開発ヒスタミンH3拮抗薬が、マウスの電気誘発型痙攣の発作感受性を低下させた(A newly developed histamine H3 antagonist, decreased seizure susceptibility of electrically induced convulsions in mice), Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol., 17(C): 70-73, (1995))；(Delaunois A., Gustin P., Garbarg M.及びAnsay M.,「ウサギの潅流された単離心臓内のヒスタミンH3受容体による、アセチルコリン、カプサイシン及び物質Pの効果の���節(Modulation of acetylcholine, capsaicin and substance P effects by histamine H3 receptors in isolated perfused rabbit lungs)」、European Journal of Pharmacology 277(2-3):243-50(1995))；及び(Dimitriadou他、「ラットの肺及び脾臓におけるヒスタミンH3受容体の調節によって証明された肥満細胞とC感受性神経線維との機能上の関係(Functional relationship between mast cells and C-sensitive nerve fibres evidenced by histamine H3-receptor modulation in rat lung and spleen), Clinical Science 87(2):151-63, (1994))。このような疾患又は状態は、心臓血管疾患、例えば、急性心筋梗塞；記憶プロセス障害、痴呆及び認知障害、例えばアルツハイマー病及び注意欠陥過活動性障害；神経疾患、例えばパーキンソン病、統合失調症、鬱病、癲癇、及び発作又は痙攣；癌、例えば皮膚癌、甲状腺髄様癌及びメラノーマ；呼吸器障害、例えば喘息；睡眠障害、例えばナルコレプシー；前庭機能障害、例えばメニエール病；胃腸障害、炎症、片頭痛、乗り物酔い、肥満、疼痛、敗血性ショックを含む。
【０００５】
H3受容体拮抗薬は以前に、例えば国際公開第03/050099号パンフレット、国際公開第02/0769252号パンフレット、及び同第02/12224号パンフレットにも記載されている。ヒスタミンH3受容体(H3R)は、ヒスタミン、及びセロトニン及びアセチルコリンを含むその他の神経伝達物質の放出を調節する。H3Rは、比較的ニューロン特異的であり、ある特定のモノアミン、例えばヒスタミンの放出を阻害する。H3Rの選択的拮抗作用は、脳内ヒスタミン・レベルを高め、そして食物消費のような活動を阻害する一方、非特異的な周辺の因果関係を最小限に抑える。受容体の拮抗薬は脳ヒスタミン及びその他のモノアミンの合成及び放出を高める。このメカニズムによって、これらは覚醒状態の長期化、認知機能の改善、食物摂取量の低減、及び前庭反射の正常化を誘起する。従って受容体は、アルツハイマー病、注意欠陥過活動性障害(ADHD)を含む気分・注意力調節障害、認知障害、肥満、目眩、統合失調症、癲癇、睡眠障害、ナルコレプシー、乗り物酔い、及び種々の不安形態の新しい治療のための重要なターゲットである。
【０００６】
今日のヒスタミンH3受容体拮抗薬の大部分は、例えば国際公開第96/038142号パンフレットに記載されているように、置換されていてもよいイミダゾール環を有する点で、ヒスタミンと似ている。非イミダゾール神経作用性化合物、例えばベータ・ヒスタミン(Arrang, Eur. J. Pharm. 1985, 111:72-84)が、活性はあるがしかし有効性が低い或るヒスタミンH3受容体を示した。欧州特許第978512号明細書及び欧州特許出願公開第0982300号明細書には、ヒスタミンH3受容体拮抗薬として、非イミダゾール系アルキルアミンが開示されている。国際公開第02/12224号パンフレット(Ortho McNeil Pharmaceuticals)には、ヒスタミンH3受容体リガンドとして、非イミダゾール系二環式誘導体が記載されている。国際公開第02/32893号パンフレット及び同第02/06233号パンフレットには、その他の受容体拮抗薬が記載されている。
【０００７】
本発明は、これよりも前の段落に挙げられた状態を治療するのに有用な本発明のヒスタミン-3(H3)受容体拮抗薬に関する。本発明の化合物は、H3受容体(他のヒスタミン受容体と比較して)に対して高選択的であり、そして顕著な薬物動態特性(pharmacokinetics)を有する。具体的には、本発明の化合物は、他の受容体サブタイプH1R、H2Rから、H3Rを選択的に区別する。ヒスタミンH3受容体作動薬、逆作動薬、及び拮抗薬への関心レベルが技術分野において高くなっていることに照らして、ヒスタミンH3受容体と相互作用する新規の化合物があれば、その化合物はこの技術分野に極めて望ましく貢献することになる。本発明は、新規クラスのビアリールアミンがヒスタミンH3受容体に対して高い特異的な親和性を有することに基づいて、技術分野へのこのような貢献を果たす。
【発明の開示】
【０００８】
発明の概要
本発明は、式I
【化１】
2008506766.tif 000003
の化合物又は薬学的に許容可能なその塩であって、上記式中：
m = 1, 2又は3であり、
n = 1, 2又は3であり、
Xm及びXnは独立して、H、F、Cl、Br、I、C1-C6アルキル(任意にはFによって置換されている)、C1-C6アルコキシル(任意にはFによって置換されている)、(C1-C6アルキル)-S(O)p(任意にはF、NO2、COOH、COOR9、CONR10R11によって置換されている)から選択されており；
【０００９】
R9は、水素、C1-C6アルキル(任意にはFによって置換されている)、アリール、ヘテロアリール、C1-C6アルキル-アリール、C1-C6アルキル-ヘテロアリールであり；
R10及びR11は、水素、C1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C1-C6アルキル-(アリール)から成る群から選択されており、又はR10及びR11は、これらが結合されている窒素と一緒に、N、O、Sを含む最大3つの付加的なヘテロ原子を有する、原子数4-8の環を形成し；そして
【００１０】
p = 0, 1又は2であり、
R1及びR2は独立して、
水素；
任意には1-4つのハロゲン又はOHと置換されているC1-C8アルキル；
C3-C7シクロアルキル；
C6-C14アリール；
任意にはC1-C4アルキル-カルボニル基と置換されている3-8員ヘテロシクロアルキル；
任意にはC1-C2アルキルと置換されているC6-C10アリールスルホニル；及び
5-10員ヘテロアリール
から成る群から選択されており；
【００１１】
R3は、
任意には1-4つのハロゲンと置換されているC1-C8アルキル；
C3-C7シクロアルキル；
C6-C14アリール
から成る群から選択されており；或いは、
R1及びR2はNR1R2基の窒素と一緒に、4-7員環を形成し、該環内の炭素のうちの1つは、任意にはO、S、NR6、又はCOによって置換されており、該環は任意には、C6-C10アリーレンに縮合されており、そして任意には、環の炭素において、1つ又は2つのC1-C4アルキル基と置換されており、R6は、
水素；
任意には1-4つのハロゲンと置換されているC1-C8アルキル；
任意には、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C2アルコキシ、C6-C10アリール、C1-C4アルキルアミノカルボニル、シアノから成る群から選択された置換基と置換されている5-10員ヘテロアリール；
任意には1つ又は2つのC1-C2アルキルと置換されているC6-C10アリール；又は
C1-C4アルキル-カルボニル
であり；或いは、
【００１２】
R1及びR3はNR1R3基の窒素と一緒に、4-7員環を形成し、該環内の炭素のうちの1つは、任意にはO、S、NR6'、又はCOによって置換されており、該環は任意には、C6-C10アリーレンに縮合されており、そして任意には、環の炭素において、1つ又は2つのC1-C4アルキル基と置換されており、R6'は、
水素；
任意には1-4つのハロゲンと置換されているC1-C8アルキル；
任意には、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C2アルコキシ、C6-C10アリール、C1-C4アルキルアミノカルボニル、シアノから成る群から選択された置換基と置換されている5-10員ヘテロアリール；
任意には1つ又は2つのC1-C2アルキルと置換されているC6-C10アリール；又は
C1-C4アルキル-カルボニル
であり；
R4は、
水素、又は
任意には1-4つのハロゲンと置換されているC1-C8アルキル
であり；
R5は水素；C1-C6アルキル(任意にはFによって置換されている)；C1-C6アルコキシル(任意にはFによって置換されている)である、
化合物に関する。
【００１３】
本発明による式Iの化合物の実施態様に関して、シス及びトランス異性体が可能である場合には、シス及びトランスの両異性体は、本発明の範囲に含まれる。
【００１４】
「アルキル」という用語は、炭素原子の直鎖又は分枝鎖を意味する。アルキル基の一例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、及びヘキシルなどを含むC1-C6アルキルであり、これらの全ての位置異性形態、並びにこれらの直鎖及び分枝鎖形態を含む。「アルキル」という用語はまた、1つ又は2つ以上の炭素-炭素二重結合を有する炭素原子の直鎖又は分枝鎖、例えばビニル、アリル、及びブテニルなど、並びに、1つ又は2つ以上の炭素-炭素三重結合を有する炭素原子の直鎖又は分枝鎖、例えばエチニル、プロパルギル、及びブチニルなどを意味するためにも使用される。「アリール」という用語は、環状の芳香族炭化水素を意味する。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、アントラセニル、及びフェナントレニルなどを含む。「アルコキシ」及び「アリールオキシ」という用語は、それぞれ「O-アルキル」及び「O-アリール」を意味する。「シクロアルキル」という用語は、炭素原子の環式基を意味し、炭素原子によって形成された環は飽和されていてよく、又は環内に1つ又は2つ以上の炭素-炭素二重結合を含んでよい。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルなど、並びに、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、及びシクロブタジエニルなどを含む。本明細書中に使用される「シクロアルキル」という用語はまた、2つ以上の縮合環を含む環式基、例えばアダマンタニル、デカヒドロナフタリニル、ノルボルナニルを意味するようにも意図されており、この場合環式基は、一方又は両方の環内、例えばビシクロ[4.3.0]ノナ-3,6(1)-ジエニル、ジシクロペンタジエニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフタリニル(テトラリニル)、及びインデニルなどに、1つ又は2つ以上の炭素-炭素二重結合を含んでもよい。「ハロゲン」という用語は、クロロ、フルオロ、ブロモ、及びヨードを表す。「ヘテロアリール」という用語は、単環式又は二環式芳香族基であって、1つ又は2つ以上の炭素原子が、窒素、酸素及び硫黄から成る群から選択されたヘテロ原子と置換されている基を意味する。ヘテロアリール基が2つ以上のヘテロ原子を含有する場合、ヘテロ原子は同じ又は異なるものであってよい。好ましいヘテロアリール基は、独立して窒素、酸素及び硫黄から選択された1-3つのヘテロ原子を含有する5員環及び6員環である。好ましい5員及び6員ヘテロアリール基の例は、ベンゾ[b]チエニル、クロメニル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサジニル、オキサゾリル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キノリジニル、キノリル、キノキサリニル、チアゾリル、チエニル、トリアジニル、トリアゾリル、及びキサンテニルを含む。
【００１５】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、シクロアルキル系であって(「シクロアルキル」は上に定義した通りである)、環の炭素原子のうちの1つ又は2つ以上が、窒素、酸素及び硫黄から成る群から選択されたヘテロ原子と置換されているものを意味する。このようなヘテロシクロアルキル基の例は、アザビシクロヘプタニル、アゼチジニル、ベンズアゼピニル、1,3-ジヒドロイソインドリル、インドリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピロリジニル、及びテトラヒドロ-2H-1,4-チアジニルを含む。
【００１６】
環式基は2つ以上の方法で別の基に結合することができる。特定の結合配列が指定されない場合には、可能な全ての配列が意図される。例えば「ピリジル」という用語は、2-、3-、又は4-ピリジルを含み、そして「チエニル」という用語は2-又は3-チエニルを含む。
【００１７】
「C0-C4」という用語は、鎖内に炭素がない実施態様を含む。このように例えば「C3-C7シクロアルキル-C0-C4アルキル」、「C6-C14アリール-C0-C4アルキル」、「5-10員ヘテロアリール-C0-C4アルキル」、及び「C6-C14アリール-C0-C4アルキレン-O-C0-C4アルキル」という基は、それぞれ、C3-C7シクロアルキル、C6-C14アリール、5-10員ヘテロアリール、及びC6-C14アリール-O-C0-C4アルキルを含む。
「C1-C4ジアルキルアミノ」は、各アルキル基が独立してC1-C4アルキル基であるジアルキルアミノ基を意味する。
【００１８】
本発明はまた：
例えば、ヒスタミン-3受容体に拮抗することにより治療することができる障害又は状態を治療するための製薬組成物であって、この製薬組成物が、上記式Iの化合物、及び任意には薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物；
ヒスタミン-3受容体に拮抗することにより治療することができる障害又は状態を治療するための方法であって、この方法が、このような治療を必要とする哺乳動物に、上記式Iの化合物を投与することを含む、方法；及び
例えば、鬱病、気分障害、統合失調症、不安障害、アルツハイマー病、注意力欠如障害(ADD)、注意欠陥過活動性障害(ADHD)、精神障害、睡眠障害、肥満、目眩、癲癇、乗り物酔い、呼吸器疾患、アレルギー、アレルギー誘発型気道反応、アレルギー性鼻炎、鼻づまり、アレルギー性鬱血、鬱血、低血圧、心臓血管疾患、胃腸管の疾患、運動亢進症、低運動症、胃腸管の酸分泌から成る群から選択された疾患又は障害を治療するための製薬組成物であって、製薬組成物が、上記式Iの化合物、及び任意には薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物
に関する。
【００１９】
本発明はまた、前段落に挙げられた疾患又は障害から成る群から選択された疾患又は障害の治療方法であって、この方法は、このような治療を必要とする哺乳動物に、上記式Iの化合物を投与することを含む、治療方法に関する。
【００２０】
本発明のヒスタミン-3(H3)受容体拮抗薬は、具体的にはADD、ADHD、肥満、不安障害、及び呼吸器疾患を治療するのに有用である。本発明により治療することができる呼吸器疾患は、成人呼吸窮迫症候群、急性呼吸窮迫症候群、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、気腫、鼻炎及び慢性副鼻腔炎を含む。
【００２１】
本発明の医薬組成物及び方法は、これよりも前の段落に記載された疾患又は障害の再発を防止するために用いることもできる。このような再発を防止することは、このような防止を必要とする哺乳動物に、上記式Iの化合物を投与することにより達成される。
【００２２】
開示された化合物は、別個の存在物として投与するか、又は単一の送達システム内で組み合わせて投与することを含む複合治療の一部として使用することもできる。複合治療は、アレルギー性鼻炎、鼻づまり、アレルギー性鬱血の治療のために、一般式Iの有効投与量のヒスタミンH3拮抗薬化合物と、有効投与量のヒスタミンH1拮抗薬、例えばセチリジン(Zyrtec（登録商標）)とを採用する。
【００２３】
開示された化合物は、別個の存在物として投与するか、又は単一の送達システム内で組み合わせて投与することを含む複合治療の一部として使用することもできる。複合治療は、一般式Iの有効投与量のヒスタミンH3拮抗薬化合物と、有効投与量の神経伝達物質再取込み遮断薬とを採用する。神経伝達物質再取込み遮断薬の例は、鬱病及び気分障害を治療するための、セロトニン選択的再取込み阻害薬(SSRI)、例えばセルトラリン(Zoloft（登録商標）)、フルオキセチン(Prozac（登録商標）)、及びパロキセチン(Paxil（登録商標）)、又は非選択的セロトニン、ドーパミン又はノルエピネフリン再取込み阻害薬を含むことになる。
【００２４】
本発明の化合物は、光学中心を有してよく、従って異なる鏡像異性形態で発生することができる。上記式Iは、構造式Iに示された化合物の全ての鏡像異性体、ジアステレオマー、及びその他の立体異性体、並びにこれらのラセミ混合物及びその他の混合物を含む。個々の異性体は、周知の方法、例えば光学分解、光学的選択反応、又はクロマトグラフィ分離を最終生成物又はその中間体の調製の際に用いることにより、得ることができる。
【００２５】
本発明はまた、自然界に通常見いだされる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって、1つ又は2つ以上の原子が置換されているという事実を除けば、式Iに示した化合物と同一である、同位体標識付き化合物を含む。本発明の化合物に組み入れることができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素及び塩素の同位体、例えば2H、3H、13C、11C、14C、15C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、及び36Clを含む。本発明の化合物、これらのプロドラッグ、及び上述の同位体及び/又はその他の原子の他の同位体を含有する前記化合物又は前記プロドラッグの薬学的に許容可能な塩が、、本発明の範囲に含まれる。本発明の或る特定の同位体標識付き化合物、例えば放射性同位体、例えば3C及び14Cが組み込まれた化合物は、薬物及び/又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化された同位体、すなわち3H、及び、炭素-14、すなわち14C同位体が、調製しやすさ及び検出能に関して特に好ましい。さらに、より重い同位体、例えばジューテリウム、すなわち2Hと置換すると、より高い代謝安定性、例えばin vivo半減期の増大、又は投与要件の軽減から、或る特定の治療上の利点をもたらすことができ、ひいては2Hとの置換が、或る特定の環境において好ましいことがある。本発明の式Iの同位体標識付き化合物は、非同位体標識付き試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識付き試薬を使用することにより、スキーム及び/又は例及び調製の項において開示された手順を実施することによって一般に調製することができる。
【００２６】
本明細書に使用される「拮抗性ヒスタミン3(H3)受容体」は、ヒスタミン3受容体(拮抗薬)として作用することを意味する。
本明細書中に使用される「単位投与形態」は、式Iの化合物の単位投与量を含有する任意の形態である。単位投与形態は、例えば錠剤又はカプセル剤の形態を成してよい。単位投与形態は液状、例えば溶液又は懸濁液であってもよい。
【００２７】
本発明の組成物は、1種又は2種以上の薬学的に許容可能な担体を使用して、コンベンショナルな形式で調製することができる。従って、本発明の活性化合物は、経口、バッカル、鼻腔内、非経口(例えば静脈内、筋内又は皮下)、又は直腸投与のために、又は吸入又は吹込みによる投与に適した形態で調製することができる。
【００２８】
経口投与の場合、医薬組成物は、例えば薬学的に許容可能な賦形剤、例えば結合剤(例えば前ゼラチン処理トウモロコシ澱粉、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース)；充填剤(例えばラクトース、微結晶性セルロース又はリン酸カルシウム)；滑剤(例えばステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ)；崩壊剤(例えばジャガイモ澱粉又は澱粉グリコール酸ナトリウム)；又は湿潤剤(例えばラウリル硫酸ナトリウム)を用いて、コンベンショナルな手段で調製された錠剤又はカプセル剤の形態を成すことができる。錠剤は、当業者によく知られた方法によって被覆することができる。経口投与用液状製剤は、例えば溶液、シロップ又は懸濁液の形態を成すことができ、或いは、使用前に水又は他の好適なビヒクルで戻すための乾燥製品として提供することもできる。このような液状製剤は、薬学的に許容可能な添加剤、例えば懸濁剤(例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース又は水素化食用脂)；乳化剤(例えばレシチン又はアカシア)；非水性ビヒクル(例えばアーモンド油、油性エステル又はエチルアルコール)；及び保存剤(例えばメチル又はプロピルp-ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸)を用いて、コンベンショナルな手段によって調製することができる。
【００２９】
バッカル投与の場合、組成物は、コンベンショナルな形式で調製された錠剤又はドロップの形態を成していてよい。
本発明の活性化合物は、注射によって非経口投与するために調製することができる。注射は、コンベンショナルなカテーテル技術又は輸液を用いることを含む。注射用製剤は、保存剤が添加された単位投与形態で、例えばアンプル又は複数回投与用容器内で提供することができる。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液又はエマルジョンのような形態を成していてよく、そして、調製剤、例えば懸濁剤、安定剤及び/又は分散剤を含有してよい。或いは、活性成分は、好適なビヒクル、例えば発熱物質なしの滅菌水で使用前に戻すための粉末形態であってもよい。
【００３０】
本発明の活性化合物は、直腸用組成物、例えば坐剤又は保持浣腸の形態で調製することもできる。これらは、例えばコンベンショナルな坐剤ベース(例えばカカオバター又はその他のグリセリド)を含有する。
【００３１】
鼻腔内投与又は吸入による投与の場合、本発明の活性化合物は、患者によって圧搾又はポンピングされるポンプ噴霧容器からの溶液又は懸濁液の形態で、又は、好適な駆出剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又はその他の好適なガスの使用とともに、加圧容器又はネブライザーから提供されるエアロゾル噴霧として、好都合に送達される。加圧式エアロゾルの場合、投与単位は、定量を送達するための弁を設けることにより決定することができる。加圧容器又はネブライザーは、活性化合物の溶液又は懸濁液を含有することができる。吸入器又は吹込み器内で使用するためのカプセル剤及びカートリッジ(例えばゼラチンから形成される)は、本発明の化合物と、好適な粉末ベース、例えばラクトース又は澱粉との粉末混合物を含有するように調製することができる。
【００３２】
上述の状態(例えば鬱病)を治療するために、平均的な成人に経口、非経口又はバッカル投与する際の、本発明の活性化合物の提案投与量は、1単位投与量当たり0.1-200 mgの活性成分であり、これを例えば1日1-4回投与することもできる。
【００３３】
平均的なヒトにおいて上述の状態(例えば注意欠陥過活動性障害)を治療するためのエアロゾル製剤は、好ましくは、エアロゾルの各定められた投与量又は「ひと吹き分」が、20 μg-1000 μgの本発明の化合物を含有するように構成される。一日全体の投与量は、100 μg-10 mgの範囲内にあることになる。投与は一日に数回にわたって、例えば各回に1, 2又は3投与を行うとすると、例えば2, 3, 4又は8回にわたって行われてよい。
【００３４】
上記状態のうちのいずれかを有する患者の治療のために、本発明の活性化合物の使用を、ヒスタミンH1アンタゴニスト、好ましくはセチリジンと関連付けて行う場合、注目すべきなのは、これらの化合物を単独で、又は薬学的に許容可能な担体と組み合わせて、前述のルートのいずれかによって投与することができ、そしてこのような投与を、単回投与及び複数回投与の両方で行うことができることである。より具体的には、活性複合体は、種々様々な投与形態で投与することができ、すなわち、これらは錠剤、カプセル剤、ドロップ、トローチ、硬質キャンディ、粉末、スプレー剤、水性懸濁液、注射溶液、エリクシル、及びシロップなどの形態で、種々の薬学的に許容可能な不活性担体と組み合わせることができる。このようなキャリヤは、固形希釈剤又は充填剤、滅菌水性媒質、及び種々の非毒性有機溶剤などを含む。さらに、このような経口用製剤には、当該目的のために広く採用されるタイプの種々の薬剤によって甘み及び/又は風味を好適に付与することができる。一般に、式Iの化合物が、総組成物の約0.5重量%-約95重量%の濃度レベルで、すなわち、所期単位投与量を提供するのに十分な量でこのような投与形態中に存在し、そして、ヒスタミンH1拮抗薬、好ましくはセチリジンが、総組成物の約0.5重量%-約95重量%の濃度レベルで、すなわち、所期単位投与量を提供するのに十分な量でこのような投与形態中に存在する。
【００３５】
上述の状態を治療するために、平均的な成人に経口、非経口、直腸又はバッカル投与する際の、複合製剤(本発明の活性化合物及びヒスタミンH1拮抗薬を含有する製剤)中の本発明の活性化合物の提案される1日投与量は、約0.01 mg-約2000 mg、好ましくは1単位投与量当たり約0.1 mg-約200 mgの式Iの活性成分であり、これを例えば1日1-4回投与することもできる。
【００３６】
上述の状態を治療するために、平均的な成人に経口、非経口、直腸又はバッカル投与する際の、複合製剤中のヒスタミンH1拮抗薬、好ましくはセチリジンの提案される1日投与量は、約0.1 mg-約2000 mg、好ましくは1単位投与量当たり約1-約200 mgのヒスタミンH1拮抗薬であり、これを例えば1日1-4回投与することもできる。
上述の状態を治療するために、平均的な成人に経口、非経口、又はバッカル投与する際の、複合製剤中の本発明の活性化合物に対するセチリジンの好ましい投与量比は、約0.00005-約20,000、好ましくは約0.25-約2,000である。
【００３７】
平均的な成人において上述の状態を治療するためのエアロゾル複合製剤は、好ましくは、エアロゾルの各定められた投与量又は「ひと吹き分」が、約0.01 μg-約100 mg、好ましくは約1 μg-約10 mgの本発明の活性化合物を含有するように構成される。投与は一日に数回にわたって、例えば各回に1, 2又は3投与を行うとすると、例えば2, 3, 4又は8回にわたって行われてよい。
【００３８】
平均的な成人において上述の状態を治療するためのエアロゾル複合製剤は、好ましくは、エアロゾルの各定められた投与量又は「ひと吹き分」が、約0.01 mg-約2000 mgのヒスタミンH1拮抗薬(好ましくはセチリジン)、好ましくは約1 mg-約200 mgの本発明のセチリジンを含有するように構成される。投与は一日に数回にわたって、例えば各回に1, 2又は3投与を行うとすると、例えば2, 3, 4又は8回にわたって行われてよい。
【００３９】
前述のように、式Iの化合物と組み合わされたヒスタミンH1拮抗薬、好ましくはセチリジンは、抗鬱薬としての治療用途に容易に適合される。一般に、ヒスタミンH1拮抗薬、好ましくはセチリジンと式I化合物とを含有するこれらの抗鬱薬組成物の、ヒスタミンH1拮抗薬、好ましくはセチリジンの通常の1日当たりの投与範囲は、体重1 kg当たり約0.01 mg-約100 mg、好ましくは約0.1 mg-約10 mgであり、そして式I化合物の通常の1日当たりの投与範囲は、体重1 kg当たり約0.001 mg-約100 mg、好ましくは約0.01 mg-約10 mgであるが、治療中の患者の状態及び選択された特定の投与ルートに応じて変化が必然的に生じる。
【００４０】
上記状態のうちのいずれかを有する患者の治療のために、本発明の活性化合物の使用を、神経伝達物質再取込み遮断薬、好ましくはセルトラリンと関連付けて行う場合、注目すべきなのは、これらの化合物を単独で、又は薬学的に許容可能な担体と組み合わせて、前述のルートのいずれかによって投与することができ、そしてこのような投与を、単回投与及び複数回投与の両方で行うことができることである。より具体的には、活性複合体は、種々様々な投与形態で投与することができ、すなわち、これらは錠剤、カプセル剤、ドロップ、トローチ、硬質キャンディ、粉末、スプレー剤、水性懸濁液、注射溶液、エリクシル、及びシロップなどの形態で、種々の薬学的に許容可能な不活性キャリヤと組み合わせることができる。このようなキャリヤは、固形希釈剤又は充填剤、滅菌水性媒質、及び種々の非毒性有機溶剤などを含む。さらに、このような経口用製剤には、当該目的のために広く採用されるタイプの種々の薬剤によって甘み及び/又は風味を好適に付与することができる。一般に、式Iの化合物が、総組成物の約0.5重量%-約95重量%の濃度レベルで、すなわち、所期単位投与量を提供するのに十分な量でこのような投与形態中に存在し、そして、神経伝達物質再取込み遮断薬、好ましくはセルトラリンが、総組成物の約0.5重量%-約95重量%の濃度レベルで、すなわち、所期単位投与量を提供するのに十分な量でこのような投与形態中に存在する。
【００４１】
上述の状態を治療するために、平均的な成人に経口、非経口、直腸又はバッカル投与する際の、複合製剤(本発明の活性化合物及びSSRI再取込み遮断薬を含有する製剤)中の本発明の活性化合物の提案される1日投与量は、約0.01 mg-約2000 mg、好ましくは1単位投与量当たり約0.1 mg-約200 mgの式Iの活性成分であり、これを例えば1日1-4回投与することもできる。
【００４２】
上述の状態を治療するために、平均的な成人に経口、非経口、又はバッカル投与する際の、複合製剤中の神経伝達物質再取込み遮断薬、好ましくはセルトラリンの提案される1日投与量は、約0.1 mg-約2000 mg、好ましくは1単位投与量当たり約1-約200 mgの神経伝達物質再取込み遮断薬であり、これを例えば1日1-4回投与することもできる。
【００４３】
上述の状態を治療するために、平均的な成人に経口、非経口、又はバッカル投与する際の、複合製剤中の本発明の活性化合物に対するセルトラリンの好ましい投与量比は、約0.00005-約20,000、好ましくは約0.25-約2,000である。
【００４４】
平均的な成人において上述の状態を治療するためのエアロゾル複合製剤は、好ましくは、エアロゾルの各定められた投与量又は「ひと吹き分」が、約0.01 μg-約100 mg、好ましくは約1 μg-約10 mgの本発明の活性化合物を含有するように構成される。投与は一日に数回にわたって、例えば各回に1, 2又は3投与を行うとすると、例えば2, 3, 4又は8回にわたって行われてよい。
【００４５】
平均的な成人において上述の状態を治療するためのエアロゾル複合製剤は、好ましくは、エアロゾルの各定められた投与量又は「ひと吹き分」が、約0.01 mg-約2000 mgの神経伝達物質再取込み遮断薬(好ましくはセルトラリン)、好ましくは約1 mg-約200 mgの本発明のセルトラリンを含有するように構成される。投与は一日に数回にわたって、例えば各回に1, 2又は3投与を行うとすると、例えば2, 3, 4又は8回にわたって行われてよい。
【００４６】
前述のように、式Iの化合物と組み合わされた神経伝達物質再取込み遮断薬、好ましくはセルトラリンは、抗鬱薬としての治療用途に容易に適合される。一般に、神経伝達物質再取込み遮断薬、好ましくはセルトラリンと式I化合物とを含有するこれらの抗鬱薬組成物の、神経伝達物質再取込み遮断薬、好ましくはセルトラリンの通常の1日当たりの投与範囲は、体重1 kg当たり約0.01 mg-約100 mg、好ましくは約0.1 mg-約10 mgであり、そして式I化合物の通常の1日当たりの投与範囲は、体重1 kg当たり約0.001 mg-約100 mg、好ましくは約0.01 mg-約10 mgであるが、治療中の患者の状態及び選択された特定の投与ルートに応じて変化が必然的に生じる。
【００４７】
不安障害は例えば、全般性不安障害、パニック障害、PTSD、及び社会不安障害を含む。気分調節障害は例えば、抑鬱気分、不安と抑鬱気分との混合、行為障害、及び行為障害と抑鬱気分との混合を含む。注意力調節障害は例えば、ADHDに加えて、注意力欠如障害、又は一般医学的状態に起因する他の認知障害を含む。精神異常は例えば、統合失調性感情障害及び統合失調症を含み、睡眠障害は例えば、ナルコレプシー及び遺尿症を含む。
【００４８】
本発明の化合物、組成物及び方法によって治療することができる障害又は状態の一例はまた、下記の通りである：鬱病｛例えば癌患者における鬱病、パーキンソン病患者における鬱病、心筋梗塞後鬱病、ヒト免疫不全ウィルス(HIV)患者における鬱病、亜症候群症候性鬱病、不妊症女性における鬱病、小児鬱病、大鬱病、単一エピソード鬱病、再発性鬱病、幼児虐待によって誘発される鬱病、産後鬱症状、DSM-IV大鬱病、難治性大鬱病、重症鬱病、心因性鬱病、発作後鬱病、神経障害性疼痛、躁鬱病(混合エピソードを有する躁鬱病、及び抑鬱エピソードを有する躁鬱病を含む)、季節性情動障害、双極性鬱病BP I、双極性鬱病BP II、又は気分変調を伴う大鬱病を含む｝；気分変調；恐怖症(例えば広場恐怖、社会恐怖、又は単純恐怖を含む)；摂食障害(例えば拒食症又は多食症を含む)；薬物依存(例えばアルコール、コカイン、アンフェタミン及びその他の精神刺激薬、モルヒネ、ヘロイン及びその他のオピオイド作動薬、フェノバルビタール及びその他のバルビツール酸塩、ニコチン、ジアゼパム、ベンゾジアゼピン、及びその他の精神活性物質に対する依存)；パーキンソン病(例えばパーキンソン病の痴呆、神経弛緩薬によって誘発されたパーキンソニズム又は遅発性ジスキネジーを含む)；頭痛(例えば血管疾患に関連する頭痛)；禁断症候群；加齢性の学習及び精神障害；無気力症；双極性障害；慢性疲労症候群；慢性又は急性ストレス；行為障害；循環病；身体表現性障害、例えば身体化障害、転換性障害、疼痛障害、心気症、身体醜形障害、未分化障害、及び身体表現性障害NOS；失禁；吸入障害；中毒障害；躁病；反抗的行為障害；末梢性神経障害；心的外傷後ストレス障害；後期黄体相不快障害；特異的発達障害；SSRI「作用停止(poop out)」症候群；又は、満足できる初期応答期間後に、患者がSSRI治療に対して満足のいく応答を維持することができないこと。
【００４９】
一例として、治療又は予防の必要のある哺乳動物は、ヒトであってよい。別の例としては、治療又は予防の必要のある哺乳動物は、ヒト以外の哺乳動物であってよい。
塩基性の性質を有する式Iの化合物は、種々の無機塩及び有機塩と多種多様の塩を形成することができる。酸付加塩は、水性溶剤媒質又は好適な有機溶剤中、例えばメタノール又はエタノール中で、実質的に同等の量の選択された鉱物酸又は有機酸で、塩基性化合物を処理することにより、容易に調製される。溶剤を注意深く蒸発させると、所望の固形塩が得られる。
【００５０】
塩基性の性質を有する本発明の医薬組成物を調製するのに使用される活性化合物の薬学的に許容可能な酸塩を製造するために使用される酸は、非毒性酸付加塩、すなわち薬学的に許容可能なアニオンを含有する塩である。塩の一例としては、酢酸塩、安息香酸塩、ベータ-ヒドロキシ酪酸塩、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、ブチン-1,4-ジオエート、カプロン酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、二水素リン酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキシン-1,6-ジオエート、ヒドロキシ安息香酸塩、ヨウ化物、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタン硫酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、一水素リン酸塩、ナフタレン-1-スルホネート、ナフタレン-2-スルホネート、シュウ酸塩、酪酸フェニル、プロピオン酸フェニル、リン酸塩、フタル酸塩、酢酸フェニル、プロパンスルホン酸、プロピオール酸塩、プロピオン酸塩、ピロリン酸塩、ピロ硫酸塩、セバシン酸塩、スベリン酸塩、琥珀酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、キシレンスルホン酸塩、過リン酸塩、酸性クエン酸塩、酸性酒石酸塩、琥珀酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、硝酸塩、メタンスルホン酸塩、及びパモンサン塩[すなわち、1,1'-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3-ナフトエート)]が挙げられる。
【００５１】
本発明の好ましい実施態様は、
(A) R1はメチルであり、R2はメチルであり、そしてR3は水素であるか；又は
(B) R1及びR2は、これらが結合されている窒素と一緒に、5員ピロリジン環を形成し、そしてR3は水素であるか；又は、
(C) R1及びR2は、これらが結合されている窒素と一緒に、5員ピロリジン環を形成し、そしてR3は水素であり、R5はエチルであり、そしてX1-3はF又はメチルである
、式Iの化合物を含む。
【００５２】
最も好ましい実施態様の場合、R1及びR2は、これらが結合されている窒素と一緒に、5員ピロリジン環を形成し、そしてR3は水素である。
本発明の好ましい実施態様はまた、前記実施態様(A)-(C)の任意の組み合わせを含む。
本発明による式Iの好ましい化合物は下記の通りである：
ジメチル-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-アミン；
1-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-ピペリジン；
4-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノナン；
4-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-モルホリン；
2-｛エチル-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-アミノ｝-エタノール；
5-メチル-3-(4'-ピロリジン-1-イルメチル-ビフェニル-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール；
【００５３】
2-｛4-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-ピペラジン-1-イル｝-ピリミジン；
1-｛1-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-イル｝-エタノン；
1-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-4-プロピル-ピペラジン；
｛1-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル)-ビフェニル-4-イル]-エチル｝-(1-メチル-1H-ピラゾル-3-イル)-アミン；
｛1-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル)-ビフェニル-4-イル]-エチル｝-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-アミン；
2-(エチル-｛1-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル)-ビフェニル-4-イル]-エチル｝-アミノ｝-エタノール；
【００５４】
N,N-ジエチル-N'-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-ブタン-1,4-ジアミン；
N-ブチル-N-メチル-N'-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-エタン-1,2-ジアミン；
メチル-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-(3-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-アミン；
1-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-4-(3-メチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン；
3-[4'-((S)-3-メトキシ-ピロリジン-1-イルメチル)-ビフェニル-4-イル]-5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール；
1-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-4-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン；
5-メチル-3-[4'-((S)-3-プロポキシ-ピロリジン-1-イルメチル)-ビフェニル-4-イル]-[1,2,4]オキサジアゾール；
【００５５】
3-｛4'-[(S)-3-(2-エトキシ-エトキシ)-ピロリジン-1-イルメチル]-ビフェニル-4-イル｝-5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール；
3-｛4'-[(S)-3-(2-メトキシ-エトキシ)-ピロリジン-1-イルメチル]-ビフェニル-4-イル｝-5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール；
3-｛4'-[(R)-3-(2-エトキシ-エトキシ)-ピロリジン-1-イルメチル]-ビフェニル-4-イル｝-5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール；
5-メチル-3-[4'-((R)-3-プロポキシ-ピロリジン-1-イルメチル)-ビフェニル-4-イル]-[1,2,4]オキサジアゾール；
3-｛4'-[(R)-3-(3-メトキシ-プロポキシ)-ピロリジン-1-イルメチル]-ビフェニル-4-イル｝-5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール；
3-｛4'-[(S)-3-(3-メトキシ-プロポキシ)-ピロリジン-1-イルメチル]-ビフェニル-4-イル｝-5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール；
【００５６】
エチル-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-ピリジン-3-イルメチル-アミン；
5-メチル-3-[4'-(3-ピロリジン-1-イル-アゼチジン-1-イルメチル)-ビフェニル-4-イル]-[1,2,4]オキサジアゾール；
N,N-ジメチル-2-｛1-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-ピペリジン-4-イルオキシ｝-アセトアミド；
N-エチル-N-メチル-2-｛(R)-1-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-ピロリジン-3-イルオキシ｝-アセトアミド；
1-(6-メトキシ-ピリジン-2-イル)-4-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-ピペラジン；
イソプロピル-｛[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル)-ビフェニル-4-イル]メチル｝-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾル-4-イルメチル)-アミン；
シクロプロピル-｛[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル)-ビフェニル-4-イル]メチル｝-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾル-4-イルメチル)-アミン；
1-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-4-ピリミジン-2-イル-[1,4]ジアゼパン；
メチル-(1-メチル-1H-イミダゾル-2-イルメチル)-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-アミン；
｛4-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-ピペラジン-1-イル｝-酢酸メチルエステル；
1-(1-メチル-1H-イミダゾル-2-イルメチル)-4-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-ピペラジン；
【００５７】
｛(S)-1-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-ピペリジン-2-イル｝-メタノール；
N-メチル-2-｛4-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-ピペラジン-1-イル｝-ニコチンアミド；
ベンジル-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-ピリジン-2-イルメチル-アミン；
5-メチル-3-｛4'-[(S)-2-(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾル-5-イル)-ピロリジン-1-イルメチル]-ビフェニル-4-イル｝-[1,2,4]オキサジアゾール；
5-メチル-3-｛4'-[(R)-2-(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾル-5-イル)-ピロリジン-1-イルメチル]-ビフェニル-4-イル｝-[1,2,4]オキサジアゾール；
4-｛1-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-アゼチジン-3-イル｝-モルホリン；
[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-((3-ピラゾル-1-イル-ベンジル)-アミン；
メチル-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-キノキサリン-2-イルメチル-アミン；
【００５８】
(1-メチル-1H-イミダゾル-2-イルメチル)-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-アミン；
(7-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチル)-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-アミン；
(6-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチル)-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-アミン；
(5-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチル)-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-アミン；
4-｛1-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-ピペリジン-4-イル｝-モルホリン；
メチル-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-[2-(4-メチル-チアゾル-5-イル)-エチル]-アミン；
【００５９】
ジメチル-(2-｛1-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-ピペリジン-4-イル｝-エチル)-アミン；
(3-メトキシ-プロピル)-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-アミン；
[3-(3,5-ジメチル-ピラゾル-1-イル)-プロピル]-｛[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル)-ビフェニル-4-イル]メチル｝-アミン；
(1,5-ジメチル-1H-ピラゾル-4-イルメチル)-｛[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル)-ビフェニル-4-イル]メチル｝-アミン；
1-メチル-4-｛(S)-1-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-ピロリジン-2-イルメチル｝-ピペラジン；
(2-メトキシ-2-メチル-プロピル)-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-アミン；
メチル-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-(2-メチル-チアゾル-4-イルメチル)-アミン；
メチル-(4-メチル-1H-イミダゾル-2-イルメチル)-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-アミン；
4-｛(R)-1-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-ピロリジン-2-イルメチル｝-モルホリン；
1-｛(S)-1-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-ピロリジン-3-イル｝-ピペリジン；
【００６０】
1-メチル-4-｛(S)-1-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-ピロリジン-3-イル｝-ピペリジン；
4-｛(S)-1-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-ピロリジン-3-イル｝-モルホリン；
(S)-1'-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-[1,3']ビピロリジニル；
6-｛[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-アミノ｝-6,7-ジヒドロ-5H-ピロリジン-1-カルボン酸エチルエステル；
(1-ベンジル-1H-ピラゾル-4-イルメチル)-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-アミン；
メチル-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-アミン；
メチル-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-ピリミジン-4-イルメチル-アミン；
2-(4-クロロ-フェニル)-6-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリド[4,3-d]ピリミジン；
6-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-2-ピリジン-4-イル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリド[4,3-d]ピリミジン；
メチル-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-キノリン-8-イルメチル-アミン；
メチル-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-チオフェン-2-イルメチル-アミン；及び
メチル-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-(2-フェニル-チアゾル-4-イルメチル)-アミン。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６１】
発明の詳細な説明
本発明による式(I)の化合物は、スキーム1に示された一般手順によって調製することができる。
【化２】
2008506766.tif 000004
スキーム1において、式(I)の化合物が下記のように調製される。
【００６２】
工程A：
式IIIの化合物を提供するために採用される溶剤の還流温度で、無機塩基(重炭酸ナトリウム塩が好ましい)の存在において、一般式IIのニトリルを極性プロトン性溶媒(低級アルコール、例えばメチルアルコールが好ましい)中でヒドロキシアミンと反応させることができる。この手順の1つのこのような変化形が、文献Millen, M. H.; Waters, W. A.; J. Chem. Soc. B; EN; 1968; 408-411に記載されている。
【００６３】
工程B：
次いで、式IVの化合物を提供するために採用される溶剤の還流温度で、反応不活性溶剤(好ましい溶剤は塩素化溶剤、例えばジクロロメタン又は1,2-ジクロロエタンである)中で、式IIIの中間体を無水物、例えば無水酢酸と反応させることができる。
【００６４】
工程C：
次いで、式IVの中間体を一般式VI：
【化３】
2008506766.tif 000005
の化合物と反応させることにより、一般式Vのアルデヒド又はケトンを提供することができる。ほぼ室温から採用溶剤のほぼ還流温度までの温度(好ましい温度は約80℃である)のエタノール：水(10:1)中の、パラジウム触媒(テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)が好ましい)の存在において、無機塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸セシウムの存在においてIVを一般式VIのボロン酸と反応させることにより、式Vの化合物を提供することができる。この性質のカップリングのための数多くの他の条件が文献に記載されている。この手順のこのような1変化形が、科学文献の多数の刊行物に記載されている。これらの刊行物は、Stanforth, S.P.「ビアリール合成における触媒的クロスカップリング(Catalytic Cross-coupling Reactions in Biaryl Synthesis)」Tetrahedron, 1998, 54:263-303; Watanabe, T.他「アリールボロン酸又はこれらのエステルとハロアレーンとのパラジウム触媒型クロスカップリング反応を介した立体障害ビアリールの合成(Synthesis of Sterically Hindered Biaryls via the Palladium-catalyzed Cross-coupling Reaction of Arylboronic Acids or Their Esters with Haloarenes)」Synlett, 1992, 3: 207-210; Ali, N.M.他「アリールボロン酸と＿欠損塩化ヘテロアリールとのパラジウム触媒型クロスカップリング反応(Plalladium-catalyzed Cross-coupling Reactions of Arylboronic Acids with _-Deficient Heteroaryl Chlorides)」Tetrahedron, 48(37): 8117-8126；Saito, S.他「クロロアレーンとアリールボロン酸とのニッケル(0)触媒型クロスカップリング反応を介したビアリールの合成(Sythesis of Biarlys via a Nickel(0)-catalyzed Cross-coupling Reaction of chloroarenes with Arylboronic Acids)」Journal of Organic Chemistry, 1997, 62(23):8024-8030；Indolese, A.F.「ニッケル錯体によって触媒されるクロロアレーンとアリールボロン酸とのSuzuki型カップリング(Suzuki-type Coupling of Chloroarenes with Arylboronic Acids Catalyzed by Nickel Complexes)」Tetrahedron letters, 1997,38(20): 3513-3516；Zhang, H他「嵩高なアリールボロン酸とハロピリジンとのSuzukiクロスカップリングに対する塩基及びカチオンの効果。ピリジルフェノールの合成。(Base and Cation Effects on the Suzuki Cross-coupling of Bulky Arylboronic Acid with Halopyridines. Synthesis of Pyridylphenols.)」Journal of Organic Chemistry, 1988, 63(20):6886-6890；Wustrow, D.J.及びWise, L.D.「アリールボロン酸と、部分還元されたピリジン誘導体とのカップリング(Coupling of Arylboronic Acid with a Partially Reduced Pyridine Derivative)」Synthesis, 1991, 11:993-995；及び多くのその他のものを含む。このプロセスに使用される式VIのボロン酸は、商業的供給元から得ることができ、又は当業者に知られた方法によって容易に調製することができる。反応において使用される塩基は、例えば、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、及び水酸化カリウムなどから選択することができ、好ましくは炭酸ナトリウムである。触媒は、文献に記載されている多くのパラジウム触媒のうちの1つから選択することができる。これらの触媒のいくつかは、商業的に入手可能であり、一例としては、トリフェニルホスフィン又はトリ-tert-ブチルホスフィンを有するPd2(dba)3、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、及びジクロロ-ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)などを含む。反応工程において使用される溶剤の選択肢は、水性メタノール又は水性エタンオール、又はエーテル、例えば1,4-ジオキサン、THF及びジメトキシエタン(DME)を含む。反応は、ほぼ室温から80℃までの温度で、少なくとも約0-110℃の範囲で、そして好ましくは大気圧で行われると最も効果的である。
【００６５】
工程D:
次いで、一般式Vの中間体を一般式HNR1R2(VII)の第一級又は第二級アミンと反応させることができる。R1及びR2は、本明細書中に定義された通りである。これは、例えば当業者によく知られた還元的アミノ化と呼ばれる手順を用いて達成することができる。この方法は単独の共同プロセスにおいて実施することができる(例えばA.F. Abdel-Magid, C.A. Maryanoff及びK.G. Carson, Tetrahedron Letters, 1990, 39:5595-5598参照)。このような変換において、式Vのカルボニル化合物と、式VIIの適切なアミンとは、反応不活性溶媒中で合体され、そしてシアノホウ化水素又はトリアセトキシホウ化水素化ナトリウムのような試薬で処理される。好適な溶剤は、とりわけ、テトラヒドロフラン(THF)及び1,2-ジクロロエタン(DCE)を含み、そしてこれらの反応を有機酸(例えば酢酸)の添加を伴って又は伴わずに実施することにより、一般式Iの化合物を提供することができる。
【００６６】
或いは、2つ又は3つ以上の個々の工程を用いて、式Vの化合物を式Iの化合物に変換することもできる。これらの工程は、イミン中間体、例えばVIIIを最初に形成し、続いて、C=N二重結合を還元することによりVIIIを発生させることを伴う。
【化４】
2008506766.tif 000006
【００６７】
例えば、式Vの中間体と式HNR1R2のアミンXとを、反応中性溶剤、例えばベンゼン、トルエン、メタノール又はエタノール中で、脱水性試薬の存在において合体し、そして反応が完了したと判断されるまで所定の時間にわたって撹拌することができる。このような脱水性試薬は、例えばp-トルエンスルホン酸、塩化チタン(IV)、チタニウム(IV)イソプロポキシド又は分子篩を含む。反応は、約0℃から採用溶剤のほぼ沸点までの範囲内で、そして約1-約3気圧の圧力で行うことができる。こうして得られた中間体イミンVIIIは、種々の試薬を用いて、そして当業者に知られた種々様々な条件下で還元することができる。このような試薬及び条件は、炭素上のパラジウム(Pd/C)又は炭素上の白金(Pt/C)のような触媒の存在における水素の使用、並びに、ホウ化水素化ナトリウム、(トリアセトキシ)ホウ化水素化ナトリウム、及びシアノホウ化水素化ナトリウムなどの使用を含む。還元剤として水素を使用することは、約1気圧から約5気圧までの水素の圧力で、そして典型的にはほぼ室温から採用溶剤の沸点未満までの温度で、反応不活性溶剤、例えばメタノール、エタノール、THF、1,4-ジオキサン及び同様の溶剤中でしばしば行われる。水素化物試薬を使用する場合、溶剤は、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、1,4-ジオキサン、THFなどから選択することができる。反応を一般に、大気圧で、そして約-40℃から採用溶剤のほぼ沸点までの範囲の温度、典型的には0-40℃の温度、最も好ましくは室温で行うことにより、式Iの化合物を産出することができる。
【００６８】
以下の例において、下記用語は下記一般的な意味を有するものとする：
bs：広域一重項
d.e.：珪藻土、濾過剤
DMF：ジメチルホルムアミド
LRMS：低分解能質量分析
calcd：計算値
d：二重項(スペクトル)
EtOAc：酢酸エチル
J：カップリング定数(NMR)
LAH：水素化アルミニウムリチウム
m：多重項(NMR)
Min：分
m/z：電荷に対する質量の比(質量分析)
obsd：実測値
Rf：保持係数(クロマトグラフィ)
Rt：保持時間(クロマトグラフィ)
rt：室温
s：一重項(NMR)、秒
t：三重項、
TFA：トリフルオロ酢酸
TFAA：無水トリフルオロ酢酸
THF：テトラヒドロフラン
tlc：薄層クロマトグラフィ
【００６９】
溶液を購入し、精製せずに使用した。薄層クロマトグラフィ及びNMRによって均質と判断された材料に関して、収率を計算した。薄層クロマトグラフィは、示された溶剤で溶離を行う、Merck Kieselgel 60 F 254プレート上で薄層クロマトグラフィを実施し、254 nm UVランプによって視覚化し、そして水性KMnO4溶液又は12-モリブドリン酸のエタノール溶液で染色した。示されたサイズを使用した、予めパッケージングされたBiotage_又はISCO_カラムを使用して、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィを実施した。1Hに関しては400Hz又は500HzでそれぞれUnity 400又は500上で、そして13C NMRに関しては100 MHz又は125 MHzでそれぞれ、核磁気共鳴(NMR)スペクトルを捕捉した。プロトン1H NMRの化学シフトは、7.24 ppmにおけるCDCl3の一重項に対して100万当たりの部で報告する。13C NMRの化学シフトは、77.0 ppmにおけるCDCl3の三重項の中心線に対するダウンフィールド100万当たりの部で報告する。質量スペクトル分析は、APCI Gilson 215、micromass質量ZMD(50% アセトニトリル/50% 水)分光計上で実施した。
【００７０】
隔壁を取り付けた2-5mL丸底バイアルを使用して、マイクロ波条件下の反応を行った。Personal Chemistry Inc.(25 Birch St., Bldg C, Suite 304, Milford, MA 01757)のEMRYS（登録商標） Creatorマイクロ波装置(最大出力300 W)の反応チャンバ内に、反応体を含有するバイアルを挿入し、そしてこれを所定の時間にわたって、適温まで加熱した。HPLCを下記方法に従って実施した。
【００７１】
一般手順A：2ドラム・バイアル内に秤量して入れられたそれぞれのアミン(0.1 mmol、2当量)を、0.1 mLのDCE中に溶解した。アルデヒド中間体3(13.2 mg, 0.05 mmol, 1当量)を、0.5 mlのDCE及び酢酸(0.006 ml, 0.1 mmol, 2当量)中に溶解された溶液として添加した。反応物を室温で一晩にわたって震盪させ、次いでNa(OAc)3BH(〜21 mg, 0.1 mmol, 2当量)を1つの部分でニートの状態で添加した。結果として生じた反応混合物を〜3時間にわたって室温で震盪させた。粗反応混合物のLRMS分析は、生成物の構成を示した。試料を2.5 mlの塩化メチレンと1.5 mlの水性NaOH(1 M)との間で試料を区切ることにより急冷し、渦流処理し、そして有機物を抽出して、そしてSilicycle SCX SPEカートリッジ(6-ml)上にローディングした。抽出を2回繰り返した。バイアルを変更し、そして5 mlのMeOHで溶離した。自重を計量されたバイアルに切り換え、そしてMeOH中の7.5 mlの1 N TEAで溶離した。溶剤を減圧下で除去し、そして示された方法を用いて、HPLCによって残留物を精製した。
【００７２】
一般手順B：2ドラム・バイアル内に秤量して入れられたそれぞれのアミン塩(0.1 mmol、2当量)を、0.1 mLのDCE中に溶解した。アルデヒド中間体3、4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル)-ビフェニル-4-カルバルデヒド(13.2 mg, 0.05 mmol, 1当量)を、0.5 mlのDCE及び酢酸(0.006 ml, 0.1 mmol, 2当量)中に溶解された溶液として添加した。反応物を室温で一晩にわたって震盪させ、次いでNa(OAc)3BH(〜21 mg, 0.1 mmol, 2当量)を1つの部分でニートの状態で添加した。結果として生じた反応混合物を〜3時間にわたって室温で震盪させた。粗反応混合物のLRMS分析は、生成物の構成を示した。試料を2.5 mlの塩化メチレンと1.5 mlの水性NaOH(1 M)との間で試料を区切ることにより急冷し、渦流処理し、そして有機物を抽出して、そしてSilicycle SCX SPEカートリッジ(6-ml)上にローディングした。抽出を2回繰り返した。バイアルを変更し、そして5 mlのMeOHで溶離した。自重を計量されたバイアルに切り換え、そしてMeOH中の7.5 mlの1 N TEAで溶離した。溶剤を減圧下で除去し、そして示された方法を用いて、HPLCによって残留物を精製した。
【００７３】
精製法A：調製条件(Waters 600 & Waters 2767 Sample Manager);カラム：Waters Xterra PrepMS C18, 5_m, 30 x 150 mm鋼カラム、部品#186001120、シリアル# T130411 11;溶剤A〜0.1%トリフルオロ酢酸/水；溶剤B〜アセトニトリル；注入容積：800 μL；時間0.0、100% 溶剤A、0% 溶剤B、流量20；時間2.0、100% 溶剤A、0% 溶剤B、流量20；時間12.0、0% 溶剤A、100% 溶剤B、流量20；時間14.0、0% 溶剤A、100% 溶剤B、流量20；時間14.1、100% 溶剤A、0% 溶剤B、流量20；時間19、100% 溶剤A、0% 溶剤B、流量20。
【００７４】
質量スペクトル(micromassZO)条件；毛管(kV): 3.0；コーン(V)：20；抽出器(V): 3.0；RFレンズ(V)：0.5；源温度(℃)：120；脱溶媒和温度(℃)：360；脱溶媒和ガス流量(L/hr)：450；コーンガス流量(L/hr)：150；LM分解能：15；HM分解能：15；イオン・エネルギー：0.2；乗数：550。
【００７５】
スプリッター；LCパッキングによる精度1/10,000；Upchurchニードル弁設定値：14；補給ポンプ(Waters 515)流量(ml/min)：1；PDA(Waters 996)設定値；開始/終了波長(nm)：200/600；分解能：1.2；サンプルレート：1；チャネル：TIC, 254 nm及び220 nm。
下記中間体は、上記手順によって調製することができる：
【化５】
2008506766.tif 000007
【００７６】
4-ブロモ-N-ヒドロキシ-ベンズアミジン
メチルアルコール(200 mL)中の4-ベンゾニトリル(20.0 g, 109.9 mmol)の撹拌溶液に、固形重炭酸ナトリウム(7.6 g, 109.9 mmol)を、続いて塩酸ヒドロキシルアミン(10.1 g, 120.9 mmol)を添加した。次いで、反応混合物を5時間にわたって70℃まで加熱した(油浴)。5時間目にこれをrtまで冷却した。反応物を水(400 mL)で急冷し、そして沈殿物を濾過により収集し、水及びジエチルエーテル：ヘキサン(1:1)で洗浄した。固形物を減圧下で乾燥させることにより、標題化合物(14.5g, 61%収率)を無色固形物として提供した。
Rf = 0.4(10% MeOH/CH2Cl2)；LRMS (m/z)計算値 C7H7BrN2O: 215.0；実測値215, 217(M+1)。
【００７７】
中間体2-
3-(4-ブロモ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール
中間体1、4-ブロモ-N-ヒドロキシ-ベンズアミジン(1.0 g, 4.65 mmol)の1,2-ジクロルエタン撹拌溶液に、無水酢酸(1.0 g, 0.97 mL, 10.2 mmol)を添加し、次いで反応物を75℃まで加熱した(油浴)。16時間後に、反応物をrtまで冷却し、そして減圧下で濃縮した。35 L Biotageカラムを使用したフラッシュ・カラム・クロマトグラフィによって、この材料の精製を達成し、20 % EtOAc/ヘキサンで溶離を行った。生成物含有画分を捕集し、そして濃縮することにより、標題化合物(0.45 g, 41%収率)を無色固形物として提供した。
Rf = 0.77(50% EtOAc/ヘキサン)；LRMS (m/z)計算値 C9H7BrN2O: 231.0；実測値239, 241(M+1)；
【化６】
2008506766.tif 000008
【００７８】
中間体3-
4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル)-ビフェニル-4-カルバルデヒド
中間体2、3-(4-ブロモ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール(0.46 g, 1.9 mmol)のエタノール：水(19 mL, 10:1)撹拌溶液に、4-ボロン酸ベンズアルデヒド(0.43 g, 2.9 mmol)、炭酸カリウム(0.79 g, 5.7 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.22 g, 0.19 mmol)を添加し、次いで、反応物を80℃まで加熱した(油浴)。30分後に、TLC分析は出発材料(臭化物)の完全な消費を示した。反応物をrtまで冷却し、そして減圧下で濃縮した。残留物を塩化メチレン中に希釈し、そして重炭酸ナトリウムの飽和溶液で急冷した。層を分離し、そして有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。40 g ISCOカラムを使用したフラッシュ・カラム・クロマトグラフィによって、この材料の精製を達成し、30 % EtOAc/ヘキサンで溶離を行った。生成物含有画分を捕集し、そして濃縮することにより、標題化合物(0.33 g, 66%収率)を黄色固形物として提供した。
Rf = 0.37(40% EtOAc/ヘキサン)；LRMS (m/z)計算値 C16H12N2O2: 264.3；実測値265；
【化７】
2008506766.tif 000009
【００７９】
例1-
ジメチル-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-
イルメチル]-アミン
中間体3、4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-カルバルデヒド(75 mg, 0.28 mmol)の1,2-ジクロロエタン(2.8 mL)撹拌溶液に、4A分子篩(100 mg)、トリエチルアミン(43 mg, 59 μL, 0.43 mmol)を添加し、続いて、ジメチルアミン(170 μL, 0.34 mmol, MeOH中2M)を添加した。反応物を22時間にわたってrtで撹拌しておいた。22時間目に、トリアセトキシホウ化水素化ナトリウム(120 mg, 0.57 mmol)を添加した。反応物を2時間後に1N NaOHで急冷した。反応混合物を希釈し、そしてEtOAcで抽出した。合体された有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。15 g ISCOカラムを使用したフラッシュ・カラム・クロマトグラフィによって、この材料の精製を達成し、4 % MeOH/CH2Cl2(w/0.1% NH4OH)で溶離を行った。生成物含有画分を捕集し、そして濃縮することにより、標題化合物(60 mg, 71%収率)を無色固形物として提供した。
Rf = 0.56(10% MeOH/CH2Cl2 w/0.1% NH4OH)；LRMS (m/z)計算値 C18H19N3O: 293.4；実測値294；
【化８】
2008506766.tif 000010
【００８０】
例2-一般手順A：
1-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-ピペリジン
LRMS m/z計算値C21 H23 N3 O 333.4；実測値LRMS APCI(M+1) m/z 334。
【００８１】
例3-一般手順A：
4-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノナン
LRMS m/z計算値C23 H26 N4 O 374.5；実測値LRMS APCI(M+1) m/z 375。
【００８２】
例4-一般手順A：
4-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-モルホリン
LRMS m/z計算値C20 H21 N3 O2 335.4；実測値LRMS APCI(M+1) m/z 336。
【００８３】
例5-一般手順A：
2-｛エチル-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-アミノ｝-エタノール
LRMS m/z計算値C20 H23 N3 O2 337.4；実測値LRMS APCI(M+1) m/z 338。
【００８４】
例6-一般手順A：
5-メチル-3-(4'-ピロリジン-1-イルメチル-ビフェニル-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール
LRMS m/z計算値C20 H21 N3 O 319.4；実測値LRMS APCI(M+1) m/z 320。
【００８５】
例7-一般手順A：
2-｛4-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-ピペラジン-1-イル｝-ピリミジン
LRMS m/z計算値C24 H24 N6 O 412.5；実測値LRMS APCI(M+1) m/z 413。
【００８６】
例8-一般手順A：
1-｛1-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-イル｝-エタノン
LRMS m/z計算値C29 H29 N3 O2 415.6；実測値LRMS APCI(M+1) m/z 453。
【００８７】
例9-一般手順A：
1-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-4-プロピル-ピペラジン
LRMS m/z計算値C23 H28 N4 O 376.5；実測値LRMS APCI(M+1) m/z 378。
【００８８】
例10-一般手順A：
｛1-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イル]-エチル｝-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-アミン
LRMS m/z計算値C21 H21 N5 O 359.4；実測値LRMS APCI(M+1) m/z 360。
【００８９】
例11-一般手順A：
｛1-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イル]-エチル｝-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-アミン
LRMS m/z計算値C24 H30 N4 O2 406.5；実測値LRMS APCI(M+1) m/z 408。
【００９０】
例12-一般手順A：
2-(エチル-｛1-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イル]-エチル｝-アミノ｝-エタノール
LRMS m/z計算値C21 H25 N3 O2 351.4；実測値LRMS APCI(M+1) m/z 352。
【００９１】
例13-一般手順A：
N,N-ジエチル-N'-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-ブタン-1,4-ジアミン
精製法A；単離重量 = 6.15 mg；220 nMにおけるHPLC純度(%) = 100；Rt = 3.87；LRMS m/z計算値C24 H32 N4 O 392.5；実測値LRMS APCI(M+1) m/z 394。
【００９２】
例14-一般手順A：
N-ブチル-N-メチル-N'-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-エタン-1,2-ジアミン
精製法A；単離重量 = 6.08 mg；220 nMにおけるHPLC純度(%) = 100；Rt = 3.41；LRMS m/z計算値C23 H30 N4 O 378.5；実測値LRMS APCI(M+1) m/z 380。
【００９３】
例15-一般手順A：
メチル-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-(3-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-アミン
精製法A；単離重量 = 6.3 mg；220 nMにおけるHPLC純度(%) = 100；Rt = 3.63；LRMS m/z計算値C24 H24 N4 O 384.5；実測値LRMS APCI(M+1) m/z 385。
【００９４】
例16-一般手順A：
1-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-4-(3-メチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン
精製法A；単離重量 = 6.94 mg；220 nMにおけるHPLC純度(%) = 100；Rt = 3.43；LRMS m/z計算値C27 H29 N5 O 439.6；実測値LRMS APCI(M+1) m/z 440。
【００９５】
例17-一般手順A：
3-[4'-((S)-3-メトキシ-ピロリジン-1-イルメチル)-ビフェニル-4-イル]-5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール
精製法A；単離重量 = 2.96 mg；220 nMにおけるHPLC純度(%) = 100；Rt = 3.52；LRMS m/z計算値C21 H23 N3 O2 349.4；実測値LRMS APCI(M+1) m/z 350。
【００９６】
例18-一般手順A：
1-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-4-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン
精製法A；単離重量 = 3.02 mg；220 nMにおけるHPLC純度(%) = 100；Rt = 3.4；LRMS m/z計算値C27 H29 N5 O 439.6；実測値LRMS APCI(M+1) m/z 440。
【００９７】
例19-一般手順A：
5-メチル-3-[4'-((S)-3-プロポキシ-ピロリジン-1-イルメチル)-ビフェニル-4-イル]-[1,2,4]オキサジアゾール
精製法A；単離重量 = 3.85 mg；220 nMにおけるHPLC純度(%) = 100；Rt = 3.72；LRMS m/z計算値C23 H27 N3 O 377.5；実測値LRMS APCI(M+1) m/z 378。
【００９８】
例20-一般手順A：
3-｛4'-[(S)-3-(2-エトキシ-エトキシ)-ピロリジン-1-イルメチル]-ビフェニル-4-イル｝-5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール
精製法A；単離重量 = 6.14 mg；220 nMにおけるHPLC純度(%) = 100；Rt = 3.59；LRMS m/z計算値C24 H29 N3 O3 407.5；実測値LRMS APCI(M+1) m/z 408。
【００９９】
例21-一般手順A：
3-｛4'-[(S)-3-(2-メトキシ-エトキシ)-ピロリジン-1-イルメチル]-ビフェニル-4-イル｝-5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール
精製法A；単離重量 = 4.83 mg；220 nMにおけるHPLC純度(%) = 100；Rt = 3.53；LRMS m/z計算値C23 H27 N3 O3 393.5；実測値LRMS APCI(M+1) m/z 394。
【０１００】
例22-一般手順A：
3-｛4'-[(R)-3-(2-エトキシ-エトキシ)-ピロリジン-1-イルメチル]-ビフェニル-4-イル｝-5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール
精製法A；単離重量 = 5.81 mg；220 nMにおけるHPLC純度(%) = 100；Rt = 3.62；LRMS m/z計算値C24 H29 N3 O3 407.5；実測値LRMS APCI(M+1) m/z 408。
【０１０１】
例23-一般手順A：
5-メチル-3-[4'-((R)-3-プロポキシ-ピロリジン-1-イルメチル)-ビフェニル-4-イル]-[1,2,4]オキサジアゾール
精製法A；単離重量 = 5.01 mg；220 nMにおけるHPLC純度(%) = 100；Rt = 3.67；LRMS m/z計算値C23 H27 N3 O2 377.5；実測値LRMS APCI(M+1) m/z 378。
【０１０２】
例24-一般手順A：
3-｛4'-[(R)-3-(3-メトキシ-プロポキシ)-ピロリジン-1-イルメチル]-ビフェニル-4-イル｝-5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール
精製法A；単離重量 = 5.21 mg；220 nMにおけるHPLC純度(%) = 100；Rt = 3.62;LRMS m/z計算値C24 H29 N3 O2 407.5；実測値LRMS APCI(M+1) m/z 408。
【０１０３】
例25-一般手順A：
3-｛4'-[(S)-3-(3-メトキシ-プロポキシ)-ピロリジン-1-イルメチル]-ビフェニル-4-イル｝-5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール
精製法A；単離重量 = 6.06 mg；220 nMにおけるHPLC純度(%) = 100；Rt = 3.58；LRMS m/z計算値C24 H29 N3 O3 407.5；実測値LRMS APCI(M+1) m/z 409。
【０１０４】
例26-一般手順A：
エチル-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-ピリジン-3-イルメチル-アミン
精製法A；単離重量 = 3.81 mg；220 nMにおけるHPLC純度(%) = 92；Rt = 3.42；LRMS m/z計算値C24 H24 N4 O 384.5；実測値LRMS APCI(M+1) m/z 385。
【０１０５】
例27-一般手順A：
5-メチル-3-[4'-(3-ピロリジン-1-イル-アゼチジン-1-イルメチル)-ビフェニル-4-イル]-[1,2,4]オキサジアゾール
精製法A；単離重量 = 3.97 mg；220 nMにおけるHPLC純度(%) = 100；Rt = 3.38；LRMS m/z計算値C23 H26 N4 O 374.5；実測値LRMS APCI(M+1) m/z 375。
【０１０６】
例28-一般手順A：
N,N-ジメチル-2-｛1-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-ピペリジン-4-イルオキシ｝-アセトアミド
精製法A；単離重量 = 5.72 mg；220 nMにおけるHPLC純度(%) = 100；Rt = 3.49；LRMS m/z計算値C25 H30 N4 O3 434.5；実測値LRMS APCI(M+1) m/z 435。
【０１０７】
例29-一般手順A：
N-エチル-N-メチル-2-｛(R)-1-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-ピロリジン-3-イルオキシ｝-アセトアミド
精製法A；単離重量 = 6.89 mg；220 nMにおけるHPLC純度(%) = 100；Rt = 3.56；LRMS m/z計算値C25 H30 N4 O3 434.5；実測値LRMS APCI(M+1) m/z 435。
【０１０８】
例30-一般手順A：
1-(6-メトキシ-ピリジン-2-イル)-4-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-ピペラジン
精製法A；単離重量 = 4.93 mg；220 nMにおけるHPLC純度(%) = 100；Rt = 3.78；LRMS m/z計算値C26 H27 N5 O2 441.5；実測値LRMS APCI(M+1) m/z 442。
【０１０９】
例31-一般手順A：
イソプロピル-｛[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イル]メチル｝-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル)-アミン
精製法A；単離重量 = 1.23 mg；220 nMにおけるHPLC純度(%) = 100；Rt = 3.58；LRMS m/z計算値C26 H31 N5 O 429.6；実測値LRMS APCI(M+1) m/z 430。
【０１１０】
例32-一般手順A：
シクロプロピル-｛[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イル]メチル｝-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾル-4-イルメチル)-アミン
精製法A；単離重量 = 6.86 mg；220 nMにおけるHPLC純度(%) = 100；Rt = 3.56；LRMS m/z計算値C26 H29 N5 O2 427.5；実測値LRMS APCI(M+1) m/z 428。
【０１１１】
例33-一般手順A：
1-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-4-ピリミジン-2-イル-[1,4]ジアゼパン
精製法A；単離重量 = 6.26 mg；220 nMにおけるHPLC純度(%) = 100；Rt = 3.53；LRMS m/z計算値C25 H26 N6 O2 426.5；実測値LRMS APCI(M+1) m/z 427。
【０１１２】
例34-一般手順A：
メチル-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-アミン
精製法A；単離重量 = 7.78 mg；220 nMにおけるHPLC純度(%) = 100；Rt = 3.48；LRMS m/z計算値C22 H23 N5 O2 373.5；実測値LRMS APCI(M+1) m/z 374。
【０１１３】
例35-一般手順A：
｛4-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-ピペラジン-1-イル｝-酢酸メチルエステル
精製法A；単離重量 = 2.4 mg；220 nMにおけるHPLC純度(%) = 100；Rt = 3.51；LRMS m/z計算値C23 H26 N4 O3 406.5；実測値LRMS APCI(M+1) m/z 407。
【０１１４】
例36-一般手順A：
1-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-4-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-ピペラジン
精製法A；単離重量 = 7.33 mg；220 nMにおけるHPLC純度(%) = 100；Rt = 3.38；LRMS m/z計算値C25 H28 N6 O 428.5；実測値LRMS APCI(M+1) m/z 429。
【０１１５】
例37-一般手順A：
｛(S)-1-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-ピペリジン-2-イル｝-メタノール
精製法A；単離重量 = 4.25 mg；220 nMにおけるHPLC純度(%) = 100；Rt = 3.52；LRMS m/z計算値C22 H25 N3 O2 363.5；実測値LRMS APCI(M+1) m/z 364。
【０１１６】
例38-一般手順A：
N-メチル-2-｛4-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-ピペラジン-1-イル｝-ニコチンアミド
精製法A；単離重量 = 2.38 mg；220 nMにおけるHPLC純度(%) = 100；Rt = 3.49；LRMS m/z計算値C27 H28 N6 O2 468.6；実測値LRMS APCI(M+1) m/z 469。
【０１１７】
例39-一般手順A：
ベンジル-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-ピリジン-2-イルメチル-アミン
精製法A；単離重量 = 3.96 mg；220 nMにおけるHPLC純度(%) = 100；Rt = 3.73；LRMS m/z計算値C29 H26 N4 O 446.6；実測値LRMS APCI(M+1) m/z 447。
【０１１８】
例40-一般手順A：
5-メチル-3-｛4'-[(S)-2-(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピロリジン-1-イルメチル]-ビフェニル-4-イル｝-[1,2,4]オキサジアゾール
精製法A；単離重量 = 5.02 mg；220 nMにおけるHPLC純度(%) = 100；Rt = 3.6；LRMS m/z計算値C23 H23 N5 O2 401.5；実測値LRMS APCI(M+1) m/z 402。
【０１１９】
例41-一般手順A：
5-メチル-3-｛4'-[(R)-2-(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピロリジン-1-イルメチル]-ビフェニル-4-イル｝-[1,2,4]オキサジアゾール
精製法A；単離重量 = 5.71 mg；220 nMにおけるHPLC純度(%) = 100；Rt = 3.58；LRMS m/z計算値C23 H23 N5 O2 401.5；実測値LRMS APCI(M+1) m/z 402。
【０１２０】
例42-一般手順A：
4-｛1-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-アゼチジン-3-イル｝-モルホリン
精製法A；単離重量 = 11.6 mg；220 nMにおけるHPLC純度(%) = 90；Rt = 5.45；LRMS m/z計算値C23 H26 N3 O4 390.5；実測値LRMS APCI(M+1) m/z 391。
【０１２１】
例43-一般手順A：
[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-((3-ピラゾル-1-イル-ベンジル)-アミン
精製法A；単離重量 = 8.79 mg；220 nMにおけるHPLC純度(%) = 95；Rt = 5.8；LRMS m/z計算値C26 H23 N5 O 421.5；実測値LRMS APCI(M+1) m/z 422。
【０１２２】
例44-一般手順A：
メチル-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-キノキサリン-2-イルメチル-アミン
精製法A；単離重量 = 7 mg；220 nMにおけるHPLC純度(%) = 100；Rt = 5.7；LRMS m/z計算値C26 H23 N5 O 421.5；実測値LRMS APCI(M+1) m/z 422。
【０１２３】
例45-一般手順A：
(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-アミン
精製法A；単離重量 = 1.27 mg；220 nMにおけるHPLC純度(%) = 100；Rt = 5.35；LRMS m/z計算値C21 H21 N5 O 359.4；実測値LRMS APCI(M+1) m/z 360。
【０１２４】
例46-一般手順A：
(7-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチル)-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-アミン
精製法A；単離重量 = 1.21 mg；220 nMにおけるHPLC純度(%) = 100；Rt = 5.43；LRMS m/z計算値C25 H23 N5 O 409.5；実測値LRMS APCI(M+1) m/z 410。
【０１２５】
例47-一般手順A：
(6-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチル)-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-アミン
精製法A；単離重量 = 1.54 mg；220 nMにおけるHPLC純度(%) = 100；Rt = 5.4；LRMS m/z計算値C25 H23 N5 O 409.5；実測値LRMS APCI(M+1) m/z 410。
【０１２６】
例48-一般手順A：
(5-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチル)-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-アミン
精製法A；単離重量 = 2.02 mg；220 nMにおけるHPLC純度(%) = 100；Rt = 5.4；LRMS m/z計算値C25 H23 N5 O 409.5；実測値LRMS APCI(M+1) m/z 410。
【０１２７】
例49-一般手順A：
4-｛1-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-ピペリジン-4-イル｝-モルホリン
精製法A；単離重量 = 0.74 mg；220 nMにおけるHPLC純度(%) = 100；Rt = 5.35；LRMS m/z計算値C25 H30 N4 O2 418.5；実測値LRMS APCI(M+1) m/z 419。
【０１２８】
例50-一般手順A：
メチル-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-[2-(4-メチル-チアゾール-5-イル)-エチル]-アミン
精製法A；単離重量 = 1.31 mg；220 nMにおけるHPLC純度(%) = 100；Rt = 5.55；LRMS m/z計算値C23 H24 N4 O 404.5；実測値LRMS APCI(M+1) m/z 405。
【０１２９】
例51-一般手順A：
ジメチル-(2-｛1-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-ピペリジン-4-イル｝-エチル)-アミン
精製法A；単離重量 = 1.24 mg；220 nMにおけるHPLC純度(%) = 100；Rt = 5.49；LRMS m/z計算値C25 H32 N4 O 404.6；実測値LRMS APCI(M+1) m/z 405。
【０１３０】
例52-一般手順A：
(3-メトキシ-プロピル)-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-アミン
精製法A；単離重量 = 1.63 mg；220 nMにおけるHPLC純度(%) = 100；Rt = 5.47；LRMS m/z計算値C26 H34 N4 O2 434.6；実測値LRMS APCI(M+1) m/z 435。
【０１３１】
例53-一般手順A：
[3-(3,5-ジメチル-ピラゾール-1-イル)-プロピル]-｛[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イル]メチル｝-アミン
精製法A；単離重量 = 15.72 mg；220 nMにおけるHPLC純度(%) = 100；Rt = 5.72；LRMS m/z計算値C24 H27 N5 O 401.5；実測値LRMS APCI(M+1) m/z 402。
【０１３２】
例54-一般手順A：
(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル)-｛[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イル]メチル｝-アミン
精製法A；単離重量 = 14.92 mg；220 nMにおけるHPLC純度(%) = 100；Rt = 5.68；LRMS m/z計算値C22 H23 N5 O 373.5；実測値LRMS APCI(M+1) m/z 374。
【０１３３】
例55-一般手順A：
1-メチル-4-｛(S)-1-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-ピロリジン-2-イルメチル｝-ピペラジン
精製法A；単離重量 = 20.15 mg；220 nMにおけるHPLC純度(%) = 100；Rt = 5.45；LRMS m/z計算値C26 H33 N5 O 431.6；実測値LRMS APCI(M+1) m/z 432。
【０１３４】
例56-一般手順A：
(2-メトキシ-2-メチル-プロピル)-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-アミン
精製法A；単離重量 = 15.01 mg；220 nMにおけるHPLC純度(%) = 100；Rt = 5.75；LRMS m/z計算値C21 H25 N3 O2 351.4；実測値LRMS APCI(M+1) m/z 352。
【０１３５】
例57-一般手順A：
メチル-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-(2-メチル-チアゾール-4-イルメチル)-アミン
精製法A；単離重量 = 16.34 mg；220 nMにおけるHPLC純度(%) = 100；Rt = 5.8；LRMS m/z計算値C22 H22 N4 O 390.5；実測値LRMS APCI(M+1) m/z 391。
【０１３６】
例58-一般手順A：
メチル-(4-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-アミン
精製法A；単離重量 = 16.19 mg；220 nMにおけるHPLC純度(%) = 100；Rt = 5.55；LRMS m/z計算値C22 H23 N5 O 373.5；実測値LRMS APCI(M+1) m/z 374。
【０１３７】
例59-一般手順A：
4-｛(R)-1-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-ピロリジン-2-イルメチル｝-モルホリン
精製法A；単離重量 = 18.66 mg；220 nMにおけるHPLC純度(%) = 100；Rt = 5.55；LRMS m/z計算値C25 H30 N4 O2 418.5；実測値LRMS APCI(M+1) m/z 419。
【０１３８】
例60-一般手順A：
1-｛(S)-1-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-ピロリジン-3-イル｝-ピペリジン
精製法A；単離重量 = 18.08 mg；220 nMにおけるHPLC純度(%) = 100；Rt = 5.53；LRMS m/z計算値C25 H30 N4 O 402.5；実測値LRMS APCI(M+1) m/z 403。
【０１３９】
例61-一般手順A：
1-メチル-4-｛(S)-1-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-ピロリジン-3-イル｝-ピペリジン
精製法A；単離重量 = 12.04 mg；220 nMにおけるHPLC純度(%) = 100；Rt = 5.5；LRMS m/z計算値C25 H31 N5 O 417.6；実測値LRMS APCI(M+1) m/z 418。
【０１４０】
例62-一般手順A：
4-｛(S)-1-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-ピロリジン-3-イル｝-モルホリン
精製法A；単離重量 = 16.1 mg；220 nMにおけるHPLC純度(%) = 100；Rt = 5.53；LRMS m/z計算値C24 H28 N4 O2 404.5；実測値LRMS APCI(M+1) m/z 405。
【０１４１】
例63-一般手順A：
(S)-1'-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-[1,3']ビピロリジニル
精製法A；単離重量 = 17.66 mg；220 nMにおけるHPLC純度(%) = 100；Rt = 5.5；LRMS m/z計算値C24 H28 N4 O 388.5；実測値LRMS APCI(M+1) m/z 389。
【０１４２】
例64-一般手順A：
6-｛[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-アミノ｝-6,7-ジヒドロ-5H-ピロリジン-1-カルボン酸エチルエステル
精製法A；単離重量 = 14.6 mg；220 nMにおけるHPLC純度(%) = 100；Rt = 5.88；LRMS m/z計算値C26 H26 N4 O3 442.5；実測値LRMS APCI(M+1) m/z 443。
【０１４３】
例65-一般手順A：
(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イルメチル)-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-アミン
精製法A；単離重量 = 15.65 mg；220 nMにおけるHPLC純度(%) = 100；Rt = 5.93；LRMS m/z計算値C27 H25 N5 O 435.5；実測値LRMS APCI(M+1) m/z 436。
【０１４４】
例66-一般手順A：
メチル-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-アミン
精製法A；単離重量 = 17.59 mg；220 nMにおけるHPLC純度(%) = 100；Rt = 5.75；LRMS m/z計算値C23 H27 N3 O2 377.5；実測値LRMS APCI(M+1) m/z 378。
【０１４５】
例67-一般手順A：
メチル-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-ピリミジン-4-イルメチル-アミン
精製法A；単離重量 = 16.86 mg；220 nMにおけるHPLC純度(%) = 100；Rt = 5.65；LRMS m/z計算値C22 H21 N5 O 371.4；実測値LRMS APCI(M+1) m/z 372。
【０１４６】
例68-一般手順A：
2-(4-クロロ-フェニル)-6-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリド[4,3-d]ピリミジン
精製法A；単離重量 = 1.13 mg；220 nMにおけるHPLC純度(%) = 93；Rt = 6.2；LRMS m/z計算値C29 H24 Cl N5 O 494.0；実測値LRMS APCI(M+1) m/z 494。
【０１４７】
例69-一般手順A：
6-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-2-ピリジン-4-イル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリド[4,3-d]ピリミジン
精製法A；単離重量 = 11.01 mg；220 nMにおけるHPLC純度(%) = 100；Rt = 5.57；LRMS m/z計算値C28 H24 N6 O 460.5；実測値LRMS APCI(M+1) m/z 461。
【０１４８】
例70-一般手順A：
メチル-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-キノリン-8-イルメチル-アミン
精製法A；単離重量 = 17.37 mg；220 nMにおけるHPLC純度(%) = 100；Rt = 6.03；LRMS m/z計算値C27 H24 N4 O 420.5；実測値LRMS APCI(M+1) m/z 421。
【０１４９】
例71-一般手順A：
メチル-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-チオフェン-2-イルメチル-アミン
精製法A；単離重量 = 18.05 mg；220 nMにおけるHPLC純度(%) = 100；Rt = 5.9；LRMS m/z計算値C22 H21 N3 O S 375.5；実測値LRMS APCI(M+1) m/z 376。
【０１５０】
例72-一般手順A：
メチル-[4'-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-(2-フェニル-チアゾール-4-イルメチル)-アミン
精製法A；単離重量 = 16.33 mg；220 nMにおけるHPLC純度(%) = 100；Rt = 6.18；LRMS m/z計算値C27 H24 N4 O 452.6；実測値LRMS APCI(M+1) m/z 453。
【０１５１】
生体活性の決定
ラット又はヒトのヒスタミンH3受容体における、本発明の化合物のin vitro親和性は、下記手順に従って決定することができる。凍結されたマウス前頭脳又は冷凍された死後ヒト前頭脳を、2mM MgCl2を含有する低温50 mM Tris HCl(4℃でpH 7.4)の20容積中で均質化する。次いでホモジェネートを10分間にわたって、45,000 Gで遠心分離する。上澄みをデカントし、そして膜ペレットを、2mM MgCl2を含有する低温50 mM Tris HCl(4℃でpH 7.4)中でPolytronによって再懸濁し、そして再び遠心分離する。最終ぺレットを、濃度12 mg/mLで、2mM MgCl2を含有する50 mM Tris HCl(25℃でpH 7.4)中に再懸濁する。化合物の希釈物を、10% DMSO / 50 mM Tris緩衝液(pH 7.4)中で形成する(10 x 最終濃度で形成。従って最終DMSO濃度は1%である)。25マイクロリットルの薬物希釈物と25マイクロリットルの放射性リガンド(1 nM最終濃度の3H-N-メチルヒスタミン)とを含有する96ウェルV底ポリプロピレン・プレートに、膜(200マイクロリットル)を添加することにより、インキュベーションを開始する。1時間のインキュベーション後、アッセイ試料をWhatmen GF/Bフィルターを通して迅速に濾過し、そしてSkatron細胞ハーベスターを使用して、氷温50 mM Tris緩衝液(pH 7.4)ですすぐ。BetaPlateシンチレーション・カウンターを使用して放射能を定量化する。次いで、化合物の各投与量に対して、特異的結合のパーセント阻害率を測定することができ、そしてこれらの結果から、IC50又はKi値を計算することができる。
【国際調査報告】
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