(57)【要約】  本発明は、一般式(ＩＩ)：    【化１】2008534679.tif 000040[式中、ＲおよびＲ１は本明細書で定義された通りである。]の化合物、それらの製造方法、それらを含有している医薬組成物および治療におけるそれらの使用を提供する。
2008534679.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(ＩＩ)：
【化１】
2008534679.tif 000033
[式中、
Ｒは、ピリジン−２−オンまたはＮ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルピリジン−２−オンであるか、または
Ｒはピリジン−２−オンまたはＮ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルピリジン−２−オンであって、それぞれがＣＦ３、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される基で置換されており；
Ｒ１は基：
【化２】
2008534679.tif 000034
を表し；そして
Ｒ３およびＲ４は独立してメトキシまたはエトキシである。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ３およびＲ４がメトキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
当該Ｎ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルピリジン−２−オンがＮ−メチルピリジン−２−オンである、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒがピリジン−２−オンまたはＮ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルピリジン−２−オンであるか、またはＲが１個のＣＦ３基で置換されているピリジン−２−オンまたはＮ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルピリジン−２−オンである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１に定義された式(ＩＩ)の化合物であって、以下：
３−({９−[２−(２−メトキシフェノキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)−１−メチルピリジン−２(１Ｈ)−オン、
３−({９−[２−(２−メトキシフェノキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン、
５−({９−[２−(２−メトキシフェノキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)−６−(トリフルオロメチル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン、および
３−({９−[３−(２−メトキシフェノキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン
から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と組み合わせた、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式(ＩＩ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含んでいる医薬組成物。
【請求項７】
請求項６に記載の医薬組成物の製造方法であって、請求項１〜５のいずれか１項に記載の、式(ＩＩ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合することを含む、方法。
【請求項８】
治療に使用するための請求項１〜５のいずれか１項に記載の式(ＩＩ)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
治療に使用するための医薬品の製造において、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式(ＩＩ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１０】
喘息を処置するための医薬品の製造において、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式(ＩＩ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１１】
慢性閉塞性肺疾患を処置するための医薬品の製造において、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式(ＩＩ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１２】
鼻炎を処置するための医薬品の製造において、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式(ＩＩ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１３】
ケモカイン介在疾患を処置するための医薬品の製造において、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式(ＩＩ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１４】
一種のケモカインが一種またはそれ以上のケモカイン受容体に結合するケモカイン介在疾患を処置する方法であって、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式(ＩＩ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療的に有効な量を患者に投与することを含む、方法。
【請求項１５】
当該ケモカイン受容体がＣＣＲ８受容体である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
当該方法が請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の治療的に有効な量を患者に投与することを含む、呼吸器疾患を処置する方法。
【請求項１７】
当該呼吸器疾患が喘息および慢性閉塞性肺疾患からなる群より選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
請求項１に記載の式(ＩＩ)の化合物またはその塩の製造方法であって、
(ａ) 式(ＩＩＩ)：
【化３】
2008534679.tif 000035
[式中、Ｒ１は請求項１の式(ＩＩ)で定義された通りである。]の化合物と、式(ＩＶ)：
【化４】
2008534679.tif 000036
[式中、Ｒは請求項１の式(ＩＩ)で定義された通りであり、そしてＬＧは適当な脱離基である。]の化合物との反応、または
(ｂ) 式(Ｖ)：
【化５】
2008534679.tif 000037
[式中、Ｒは請求項１の式(ＩＩ)で定義された通りである。]の化合物と、式(ＶＩ)：
【化６】
2008534679.tif 000038
[式中、Ｒ１は請求項１の式(ＩＩ)で定義された通りである。]のアルデヒド化合物との反応、または
(ｃ) (ｂ)で定義された式(Ｖ)の化合物と、式(ＶＩＩ)：
【化７】
2008534679.tif 000039
[式中、Ｒ１は請求項１の式(ＩＩ)で定義された通りであり、そしてＬＧは脱離基である。]の化合物との反応
を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規のジアザスピロ化合物、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物および治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
疾患の初期段階ならびに長期の組織再構築および筋肉の形成不全の両方は、炎症部位への白血球の動員に依存している。白血球動員は、白血球の血管から罹患組織への移動およびその活性化を含み、後者は疾患の進行をもたらす。この動員の基となっている機構、すなわち走化作用は、古くから定義されている免疫介在性病態(即ち、アレルギー性および自己免疫性疾患)ならびに他の病態(即ち、アテローム性動脈硬化症およびパーキンソン病)の両方で類似している。かくして、炎症標的組織への白血球動員の介入は、魅力的な新規治療原理を構成する。
【０００３】
ケモカインは、白血球の輸送および活性化を制御している主な機能を持つ小さい８〜１５ｋＤａの分泌されたヘパリン結合性ポリペプチドの一大ファミリー(＞５０のメンバー)である。これらは、共有の構造類似性によって、古典的な走化性物質(即ち、細菌由来のＮ−ホルミルペプチド、補体成分、脂質分子および血小板活性化因子)とは異なる。全てのケモカインは、ジスルフィド結合を形成する四つの保存されたシステイン残基を有しており、これらは３次元構造で重要である。ケモカインは、最初の二つのシステインの位置にしたがってさらにサブクラスに分類される。二つの主なサブクラスは、隣り合ったシステインを有するＣ−Ｃケモカイン、および一つのアミノ酸により隔てられたシステインを有するＣＸＣ−ケモカインである。他の二つの、すなわちＣおよびＣＸ３Ｃケモカインのファミリーは遥かに更に小さく、一つまたは数個のメンバーだけを含んでいる。
【０００４】
白血球動員を含むケモカインの特異的な生物学的作用は、７個の膜貫通型Ｇ蛋白結合受容体(ＧＰＣＲ)のファミリーとの相互作用を介して仲介される。ケモカイン受容体は、約３５０個のアミノ酸長であって、短い細胞外Ｎ末端、７個の膜貫通セグメント、および細胞内Ｃ末端より成る。７回膜貫通ドメインは、αへリックス構造であり、そして３個の細胞内ループおよび３個の細胞外ループが、該ドメイン間に存在する。
【０００５】
現在までに１８個のヒトケモカイン受容体が同定されている。これらのうち、１１個のＣＣケモカイン受容体、５個のＣＸＣ受容体、１個のＣＸ３Ｃ受容体および１個のＣ受容体がある。一般的に、ＣＣケモカインは単球およびリンパ球の強力な走化性物質であるが、好中球に対しては弱い活性化因子である。ある特定の受容体は、複数のケモカインと結合する、例えば、ＣＣＲ１は、ＣＣＬ３、ＣＣＬ５、ＣＣＬ７およびＣＣＬ８と結合するが、一方では他のケモカイン受容体は、より限定された結合プロファイルを有している。このリガンド特異性は、特定の白血球サブセット上のケモカイン受容体発現パターンと共に、炎症部位への細胞の調節され限定された特異的な輸送に寄与する。ケモカイン濃度勾配に対する炎症性細胞の走化性は、ケモカイン受容体の細胞質内末端部により仲介される信号により開始される。下流の信号は、とりわけＰＩ３Ｋγの、ＭＡＰＫの、およびＰＫＣの経路を伴う。
【０００６】
アレルギー性炎症部位への免疫細胞の蓄積は、アレルゲン負荷後６〜４８時間以内に起こって、アレルギー疾患の顕著な特徴である。アレルゲン曝露後、喘息患者の肺組織中には抗原特異的ＣＤ４＋Ｔ細胞が検出されることが、研究により示された。浸潤Ｔ細胞は、好酸球と比べてその数が比較的少ないけれども、ヒトの喘息における炎症過程を調整することにＴ細胞が重要な役割を果たしていることを示す有力な証拠がある。ヒトにおいて、Ｔ細胞により生成されるＴＨ２サイトカインのレベル、ＩｇＥの血清中レベルおよび喘息の罹患の間には密接な相関が存在する。
【０００７】
ヒトＣＣＲ８受容体は、ヒトケモカインＣＣＬ１(１-３０９)と相互作用すると示されている。このケモカインは、好中球の、Ｔ細胞および内皮細胞の強力な走化性物質である。該受容体は、共刺激シグナル存在下で至適ＴＣＲ架橋結合後に分極化したＴＨ２細胞上で一時的に上方制御されることが示されている(即ちＣＤ２８)。抗原負荷後の活性化Ｔ細胞に対するＣＣＲ８の対応した上方制御は、それが、ＣＣＬ１を発現している炎症組織内の炎症病巣への活性化Ｔ細胞の再分布に寄与していることを示している。実際に、ＣＣＲ８発現欠損マウスを用いたアレルギー性気道炎症のインビボモデルは、炎症性肺組織へのエフェクターＴ細胞の動員およびＴＨ２サイトカインの産生での著しい阻害を示している。さらに、アレルゲン負荷時におけるヒトの気道上皮下組織に浸潤しているＴ細胞は、ＣＣＲ８陽性であると示されている。重要なことには、アレルゲン負荷後に気道の粘膜下組織に移動したＣＣＲ８陽性細胞の数が、ＦＥＶ１の減少と相関すると示されている。
【０００８】
ＴＨ２細胞の走化性においてＣＣＲ８が果たしている重要な役割、および喘息のようなアレルギー性状態におけるＴＨ２細胞の重要性を考えれば、ＣＣＲ８は、喘息、慢性閉塞性肺疾患および鼻炎を含む呼吸器疾患の処置における薬物開発の良好な標的となる。
【０００９】
国際特許出願第ＷＯ  ２００５／０４０１６７号は、ＣＣＲ８受容体において活性を有しているジアザスピロ化合物を記述している。
【００１０】
ＣＣＲ８受容体において作用している薬物について望ましい性質は、それが、例えば、ＣＣＲ８受容体の活性を阻害するその能力により決定されるように、高い力価を有することである。また、そのような薬物が薬物の有効性を増強するために良好な代謝安定性を所有することが望ましい。インビトロでのヒトのミクロソーム代謝に対する安定性は、インビボでの代謝への安定性を示している。
【００１１】
本発明者等は、ＣＣＲ８に対する高い力価(ＣＣＲ８へのＣＣＬ１結合の阻害から測定された)とインビトロでのヒトのミクロソーム代謝に対する良好な安定性との驚くべき組合せを示す一連の化合物を確認した。
【発明の開示】
【００１２】
本発明に従って、式(ＩＩ)：
【化１】
2008534679.tif 000003
[式中、
Ｒは、ピリジン−２−オンまたはＮ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルピリジン−２−オンであるか、または
Ｒはピリジン−２−オンまたはＮ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルピリジン−２−オンであって、それぞれがＣＦ３、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される基により置換されており；
Ｒ１は基：
【化２】
2008534679.tif 000004
を表し；そして
Ｒ３およびＲ４は独立してエトキシまたはメトキシである。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００１３】
任意の特定の理論にとらわれること無しに、ピリジン−２−オンは、代謝安定性を増強することに寄与し、分子の右手側のアルコキシで置換されたフェノキシ基は、ＣＣＲ８力価を増強することに寄与すると考えられている。
用語のアルキルは、単独であっても別の基の一部としてであっても、直鎖のおよび枝分れの鎖のアルキル基を含む。
【００１４】
用語“ピリジン−２−オン”とは、以下の構造：
【化３】
2008534679.tif 000005
[式中、式ＩＩの残りへの結合点(＊)は、任意の残存する炭素原子(カルボニル炭素以外の)であり得る。]を指す。
【００１５】
用語“Ｎ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルピリジン−２−オン”とは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基(例えば、メチル、エチル、プロピル)によりその窒素上で置換されている、上で定義されたピリジン−２−オン基を指す。好ましくは、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルピリジン−２−オンは、Ｎ−メチルピリジン−２−オンである。
【００１６】
Ｒは、例えば、以下：
【化４】
2008534679.tif 000006
[式中、ＸはＣ＝Ｏであって、ＹはＮＨであるかまたはＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換されたＮであり、そしてＲは、非置換である(前述のＮ−置換以外で)か、またはＣＦ３、ハロゲンもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルである置換基を有する。]の一つであり得る。
【００１７】
本発明の一つの実施態様では、Ｒは、ＣＦ３、ハロゲン(例えば、塩素、フッ素もしくは臭素、好ましくは塩素)またはＣ１〜Ｃ４アルキル(例えば、メチル)から独立して選択される基により置換される。この点に関しては、置換基は、カルボニル炭素以外の環−炭素の上でピリジン−２−オン(もしくはＮ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルピリジン−２−オン)に結合される。例えば、Ｒは、以下：
【化５】
2008534679.tif 000007
に示されるように置換され得る。
Ｒが置換基(その窒素原子上にアルキル化されている以外で)を含有するときには、Ｒは好ましくは、ＣＦ３、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される１個の置換基を含有する。
本発明のもう一つの実施態様では、Ｒは置換されていない。
【００１８】
Ｒ３およびＲ４は、エトキシまたはメトキシであり得る。本発明の一つの実施態様では、Ｒ３およびＲ４は、メトキシである。この点に関しては、高い力価およびインビトロでのヒトのミクロソーム代謝に対する良好な安定性の特に有利な組合せを持つ化合物は、メトキシであるＲ３およびＲ４を持つものであることが見出された。
【００１９】
本発明の一つの実施態様では、Ｒは、ピリジン−２−オンまたはＮ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルピリジン−２−オンであるか；またはＲは、ピリジン−２−オンまたはＮ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルピリジン−２−オンであり、そのそれぞれがＣＦ３、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される基により置換されており；
Ｒ１は基：
【化６】
2008534679.tif 000008
を表し；そして
Ｒ３はメトキシまたはエトキシである。
【００２０】
本発明のもう一つの実施態様では、Ｒは、ピリジン−２−オンまたはＮ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルピリジン−２−オンであるか；またはＲは、ピリジン−２−オンまたはＮ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルピリジン−２−オンであり、そのそれぞれがＣＦ３、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される基により置換されており；
Ｒ１は基：
【化７】
2008534679.tif 000009
を表し；そして
Ｒ４はメトキシまたはエトキシである。
【００２１】
本発明のさらなる実施態様では、Ｒは、ピリジン−２−オンまたはＮ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルピリジン−２−オンであるか；またはＲは、ピリジン−２−オンまたはＮ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルピリジン−２−オンであり、そのそれぞれがＣＦ３基により置換されており；
Ｒ１は基：
【化８】
2008534679.tif 000010
を表し；そして
Ｒ３およびＲ４はメトキシである。
【００２２】
立体異性体形で存在し得る式(ＩＩ)の化合物については、本発明が、化合物の全ての幾何および光学異性体ならびにラセミ化合物を含むそれらの混合物を包含することは理解されるであろう。互変異性体およびそれらの混合物はまた、本発明の態様を形成する。したがって、現在クレームされているピリジン−２−オンは、対応するヒドロキシルピリジン互変異性体を包含する。
【００２３】
本発明の好ましい化合物には、
３−({９−[２−(２−メトキシフェノキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)−１−メチルピリジン−２(１Ｈ)−オン、
３−({９−[２−(２−メトキシフェノキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン、
５−({９−[２−(２−メトキシフェノキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)−６−(トリフルオロメチル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン、
３−({９−[３−(２−メトキシフェノキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン、
またはその薬学的に許容される塩：
が含まれる。
【００２４】
本発明にしたがって、式(ＩＩ)の化合物およびそれらの塩の製造方法が提供されて、それは、
(ａ) 式(ＩＩＩ)：
【化９】
2008534679.tif 000011
[式中、Ｒ１は式(ＩＩ)で定義された通りである。]の化合物と、式(ＩＶ)：
【化１０】
2008534679.tif 000012
[式中、Ｒは式(ＩＩ)で定義された通りであり、ＬＧは適当な脱離基である。]の化合物との反応、または
(ｂ) 式(Ｖ)：
【化１１】
2008534679.tif 000013
[式中、Ｒは式(ＩＩ)で定義された通りである。]の化合物と、式(ＶＩ)：
【化１２】
2008534679.tif 000014
[式中、Ｒ１は式(ＩＩ)で定義された通りである。]のアルデヒド化合物との反応、または
(ｃ) 上で定義された式(Ｖ)の化合物と式(ＶＩＩ)：
【化１３】
2008534679.tif 000015
[式中、Ｒ１は式(ＩＩ)で定義された通りであり、ＬＧは脱離基である。]の化合物との反応
を含む。
【００２５】
式(ＩＩＩ)の化合物は、式(ＶＩＩＩ)：
【化１４】
2008534679.tif 000016
[式中、Ｐは保護基である。]の化合物を上で定義された式(ＶＩ)の化合物と反応させること、および続いて保護基Ｐを除去することによる工程(ｄ)により製造され得る。
【００２６】
式(ＩＩＩ)の化合物はまた、式(ＶＩＩＩ)の化合物を式(ＶＩＩ)の化合物と反応させること、および続いて保護基Ｐを除去することによる工程(ｅ)により製造され得る。
【００２７】
式(Ｖ)の化合物は、式(ＩＸ)：
【化１５】
2008534679.tif 000017
[式中、Ｐは適当な保護基である。]の化合物を上で定義された式(ＩＶ)の化合物と反応させること、および続いて保護基Ｐを除去することによる工程(ｆ)により製造され得る。
【００２８】
工程(ａ)は、当分野で周知である標準的なカップリング反応を用いて行われ得る。適当な脱離基のＬＧは、例えば、ＯＨまたは塩素、好ましくはＯＨである。カップリング反応は、Ｎ−[(１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)(ジメチルアミノ)メチレン]−Ｎ−メチルメタンアミニウム ヘキサフルオロホスフェート(ＨＢＴＵ)、Ｎ−[(ジメチルアミノ)(３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イルオキシ)メチレン]−Ｎ−メチルメタンアミニウム ヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ)、または(ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(ＰＹＢＯＰ)のような活性化剤を用いて、典型的に行われ得る。典型的には、反応は、適当な塩基(例えばトリエチルアミン)および有機溶媒(例えばジクロロメタン)の存在下で適当な温度(例えば室温)において行われる。
【００２９】
工程(ｂ)は、当分野で周知である標準的な還元的アミノ化手順を用いて行われ得る。典型的には、反応は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム[ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３]の存在下で行われる。典型的には、反応は、適当な塩基(例えばトリエチルアミン)および有機溶媒(例えばジクロロメタン)の存在下で適当な温度(例えば室温)において行われる。
【００３０】
工程(ｃ)は、適当な有機溶媒(例えばＤＭＦ)の中で適当な温度(例えば室温)において行われ得る。脱離基の使用は、このタイプの反応について当分野で周知である。典型的な脱離基の例は、ハロ、アルコキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、またはｐ−トルエンスルホニルオキシである。典型的には、脱離基は、塩素または臭素のようなハロゲンである。
【００３１】
工程(ｄ)のカップリング工程は、上の工程(ｂ)について記述された条件にしたがって行われ得る。工程(ｅ)のカップリング工程は、上の工程(ｃ)について記述された条件にしたがって行われ得る。工程(ｆ)のカップリング工程は、上の工程(ａ)について記述された条件にしたがって行われ得る。工程(ｄ)、(ｅ)および(ｆ)において使用される典型的な保護基Ｐの例は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル(ｔ−ｂｏｃ)である。しかしながら、他の適当な保護基が使用され得る。この点に関しては、官能基の保護および脱保護は、「‘有機化学における保護基’」(‘Protective Groups in Organic Synthesis’)、edited by J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973)、および「‘有機合成における保護基’、第２版」(‘Protective Groups in Organic Synthesis’, 2nd edition)、T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1991)の中で完全に記述されている。カップリング後に、保護基Ｐを除去することができる。
【００３２】
式(ＩＶ)、(ＶＩ)、(ＶＩＩ)、(ＶＩＩＩ)、および(ＩＸ)の化合物は、市販されている、文献で周知であるかまたは、例えば、添付している実施例で示されるように、既知の手法を用いて容易に製造され得るかのいずれかである。米国特許第ＵＳ５４５１５７８号(Claremon等)は、本特許の実施例１の下で、３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(Ｐをｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルとして持つ化合物(ＩＸ)に相当する)を合成する方法を記述している。
【００３３】
本発明の方法の中で言及される中間体が塩を形成する能力がある限りにおいて、上で記述される本発明の方法は、塩の形または遊離の形での中間体の使用を包含する。
【００３４】
上の式(ＩＩ)の化合物は、それらの薬学的に許容される塩、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩のような酸付加塩に変換され得る。
【００３５】
式(ＩＩ)の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、溶媒和された、例えば水和された、ならびに溶媒和されていない形で存在し得て、本発明は、全てのそのような溶媒和された形を包含する。
【００３６】
式(ＩＩ)の化合物は、医薬品としての、特にケモカイン受容体(特にＣＣＲ８)活性のモジュレーターとしての活性を有して、ケモカインの過剰のまたは無調整の生産により悪化されるかまたは引き起こされる、ヒトおよびヒトでない動物における異常／疾患の処置(治療的なまたは予防的な)に使用され得る。そのような異常／疾患の例には、以下のものが含まれる：
(１)(呼吸管) 以下を含む閉塞性気道疾患：慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、喘息、例えば気管支性、アレルギー性、内因性、外因性および塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば、遅発型喘息または気道過敏症)、気管支炎、急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎ならびに慢性鼻炎(乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎および薬物性鼻炎を含む)、膜性鼻炎(クループ性、フィブリン性および偽膜性鼻炎を含む)ならびに腺病性鼻炎、季節性鼻炎(神経性鼻炎(枯草熱)および血管運動神経性鼻炎を含む)、類肉腫症、農夫肺および関連疾患、肺線維症ならびに特発性間質性肺炎；
(２)(骨および関節) 痛風、リウマチ性関節症、血清陰性脊椎関節症(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病を含む)、ベーチェット病、シェーグレン症候群ならびに全身性硬化症；
(３)(皮膚) 掻痒症、強皮症、耳炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎および他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、皮膚脈管炎、血管炎、紅斑、皮膚好酸球増多症、ブドウ膜炎、円形脱毛症ならびに春季結膜炎、狼瘡；
(４)(消化管) セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、炎症性腸疾患、例えばクローン病、潰瘍性大腸炎、回腸炎および腸炎、腸より離れて作用する食物関連性アレルギー、例えば、片頭痛、鼻炎および湿疹；
(５)(中枢のおよび末梢の神経系) 神経変性疾患および認知症障害、例えばアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症および他の運動神経疾患、クロイツフェルトヤコブ病および他のプリオン病、ＨＩＶ脳症(エイズ認知症複合症)、ハンチントン病、前頭側頭認知症、レヴィー小体認知症および血管性認知症、多発性神経障害、例えばギランバレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経障害、多巣性運動神経障害、神経叢障害、中枢神経脱髄、例えば多発性硬化症、急性播種性/出血性脳脊髄炎、ならびに亜急性硬化性全脳炎、神経筋障害、例えば重症筋無力症およびランバート−イートン症候群、脊髄疾患、例えば熱帯性痙性不全対麻痺症、ならびにスチッフマン症候群：腫瘍随伴症候群、例えば小脳変性および脳脊髄炎、中枢神経外傷、偏頭痛、脳卒中ならびに髄膜炎のようなコレクタム病(correctum diseases)；
(６)(他の組織および全身性疾患) 肝炎、血管炎、強直性脊椎関節炎、膣炎、糸球体腎炎、筋炎、アテローム性動脈硬化症、後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、紅斑性狼瘡、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、らい腫性ハンセン病、および特発性血小板減少性紫斑病、術後癒着ならびに敗血症；
(７)(同種移植および異種移植拒絶反応) 例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺臓、骨髄、皮膚および角膜移植後の急性および慢性拒絶反応、ならびに慢性移植片対宿主病；
(８) 膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺、卵巣、膵臓、胃、子宮頚、甲状腺および皮膚のがんを含んでいる、がん、がん腫および腫瘍転移、特に非小細胞肺がん(ＮＳＣＬＣ)、悪性黒色腫、前立腺がんおよび扁平上皮がん；急性リンパ性白血病、Ｂ細胞性リンパ腫およびバーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、急性リンパ性白血病を含んでいる、リンパ系造血器腫瘍；急性および慢性骨髄性白血病ならびに前骨髄球性白血病を含んでいる、骨髄細胞系造血器腫瘍；線維肉腫および横紋筋肉腫を含んでいる、間葉細胞起源の腫瘍、ならびに黒色腫、精上皮腫、奇形腫(tetratocarcinoma)、神経芽細胞腫および神経膠腫を含んでいる、他の腫瘍；
(９) 免疫系の一般的な不均衡の結果生じて、アトピー性炎症反応を増加させる全ての疾患；
(１０) 嚢胞性線維症、心臓、脳、四肢および他の器官の中の再潅流傷害；
(１１) 熱傷および慢性皮膚潰瘍；
(１２) 生殖疾患(例えば、排卵、月経および着床の障害、早産、子宮内膜症)；
(１３) 血栓症；
(１４) ＨＩＶ感染症および他のウイルス感染症、細菌感染症のような感染性疾患。
【００３７】
かくして、本発明は、治療における使用についてこれ以前に定義された式(ＩＩ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００３８】
まださらなる態様では、本発明は、ケモカイン受容体活性、特にＣＣＲ８活性、の調整が有益であるヒトの疾患または異常の処置のための医薬品の製造における、これ以前に定義された式(ＩＩ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００３９】
本明細書の文脈では、用語“治療”はまた、これと反する特別な指示が無ければ、“予防”を含む。用語“治療的な”および“治療的に”は、それに応じて解釈されるべきである。
【００４０】
本発明はまださらに、ケモカインがケモカイン(特にＣＣＲ８)受容体に結合する、ケモカイン介在疾患を処置する方法を提供して、それは、式(ＩＩ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療的に有効な量を患者に投与することを含んでいる。
【００４１】
本発明はまた、喘息、ＣＯＰＤまたは鼻炎のような呼吸器疾患を、当該疾患を患うか、またはその危険がある患者において、処置する方法を提供して、それは、これ以前に定義された式(ＩＩ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療的に有効な量を患者に投与することを含んでいる。
【００４２】
上述の治療的な使用については、投与される投与量は、勿論、使用される化合物、投与方法、望まれる処置および適応される障害により変化するであろう。
【００４３】
式(ＩＩ)の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、それら自身で使用され得るが、一般的に、化合物／塩／溶媒和物(有効成分)が薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と組み合わせた、医薬組成物の形で投与されるであろう。投与方法に依存して、医薬組成物は、好ましくは０.０５〜９９％ｗ(重量パーセント)、さらに好ましくは０.０５〜８０％ｗ、まださらに好ましくは０.１０〜７０％ｗ、なおさらに好ましくは０.１０〜５０％ｗ、の有効成分を含むであろうが、全ての重量パーセントは組成物の全量に基づいている。
【００４４】
本発明はまた、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と組み合わせた、これ以前に定義された式(ＩＩ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含んでいる医薬組成物を提供する。
【００４５】
本発明はさらに、式(ＩＩ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、これ以前に定義された薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合することを含む、本発明の医薬組成物の製造方法を提供する。
【００４６】
医薬組成物は、溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカンのエアゾール剤および乾燥粉末製剤の形で局所に(例えば、肺および／もしくは気道へまたは皮膚へ)；または、例えば、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤もしくは顆粒剤の形での経口投与により、または溶液もしくは懸濁液の形での非経腸投与により、または皮下投与により、または坐剤の形での直腸投与により、全身的に、または経皮的に、投与され得る。好ましくは、本発明の化合物は経口で投与される。
【００４７】
本発明はさらに、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または式(ＩＩ)の化合物を含んでいる医薬組成物または製剤が、喘息、アレルギー性鼻炎、がん、ＣＯＰＤ、リウマチ性関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、骨関節炎または骨粗鬆症のいずれか一つの処置のための治療および／または薬物と同時にまたは連続して投与される組み合わせ療法に関する。
【００４８】
特に、炎症性疾患、リウマチ性関節症、乾癬、炎症性腸疾患、ＣＯＰＤ、喘息およびアレルギー性鼻炎の処置のために、本発明の化合物は、抗ＴＮＦモノクローナル抗体(例えばRemicade、CDP−870ならびにD2E7およびＴＮＦ受容体)のようなＴＮＦ−α阻害剤、イムノグロブリン分子(例えばEnbrel[登録商標])、非選択的ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤(例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸類、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン(flubiprofen)、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート類、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、ピラゾロン類、例えばフェニルブタゾン、サリチレート類、例えばアスピリン)、ＣＯＸ−２阻害剤(例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブおよびエトリコキシブ)、低用量メトトレキセート、レフノミド、シクレソニド、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィンまたは非経腸用もしくは経口用金製剤のような薬剤と組み合わされ得る。
【００４９】
本発明はまださらに、ジロートン、ABT−761、フェンレウトン、テポキサリン、Abott−79175、Abott−85761、Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド、２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン類、Zeneca ZD−2138のようなメトキシテトラヒドロピラン類、化合物SB−210661、L−739,010のようなピリジニル−置換２−シアノナフタレン化合物、L−746,530のような２−シアノキノリン化合物、MK−591、MK−886、およびBAY x 1005のようなインドールならびにキノリン化合物のようなロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)アンタゴニストと、本発明の化合物との組み合わせに関する。
【００５０】
本発明はまださらに、L−651,392のようなフェノチアジン−３−オン類、CGS−25019cのようなアミジノ化合物、オンタゾラストのようなベンゾキサラミン類、BIIL 284／260のようなベンゼンカルボキシイミドアミド類、ならびにザフィルルカスト、アブルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(MK−679)，RG−12525、Ro−245913、イラルカスト(CGP 45715A)、およびBAY x 7195からなる群より選択される、ロイコトリエンＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４ならびにＬＴＥ４に対する受容体アンタゴニストと、本発明の化合物との組み合わせに関する。
本発明はまださらに、イソ型ＰＤＥ４Ｄの阻害剤を含んでいるＰＤＥ４阻害剤と、本発明の化合物との組み合わせに関する。
【００５１】
本発明はまださらに、セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、およびクロルフェニラミンのような抗ヒスタミン性Ｈ２受容体アンタゴニストと、本発明の化合物との組み合わせに関する。
本発明はまださらに、胃保護性Ｈ２受容体アンタゴニストと本発明の化合物との組み合わせに関する。
【００５２】
本発明はまださらに、プロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリン、および塩酸エチルノルエピネフリンのような、α１−ならびにα２−アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮交感神経模倣薬と、本発明の化合物との組み合わせに関する。
【００５３】
本発明はまださらに、臭化イプラトロピウム；臭化チオトロピウム；臭化オキシトロピウム、ピレンゼピン、およびテレンゼピンのような抗コリン作動薬と、本発明の化合物との組み合わせに関する。
【００５４】
本発明はまださらに、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロール、およびピルブテロールのようなβ１−ないしβ４−アドレナリン受容体アゴニスト、またはテオフィリンおよびアミノフィリンを含んでいるメチルキサンタニン類、クロモグリク酸ナトリウム、またはムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３)アンタゴニストと、本発明の化合物との組み合わせに関する。
本発明はまださらに、Ｉ型インシュリン様増殖因子(ＩＧＦ−Ｉ)模倣薬剤と本発明の化合物との組み合わせに関する。
【００５５】
本発明はまださらに、プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタソン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、およびフランカルボン酸モメタゾンのような吸入グルココルチコイドと、本発明の化合物との、全身性副作用が低い組み合わせに関する。
【００５６】
本発明はまださらに、マトリックスメタロプロテアーゼ(ＭＭＰ類)の阻害剤、即ち、ストロメライシン、コラゲナーゼ、およびゼラチナーゼ、ならびにアグリカナーゼ、特にコラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)、およびストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)ならびにＭＭＰ−１２と、本発明の化合物との組み合わせに関する。
【００５７】
本発明はまださらに、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーに対する)、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーに対する)ならびにＣＸ３ＣＲ１(Ｃ−Ｘ３−Ｃファミリーに対する)のようなケモカイン受容体機能の他のモジュレーターと、本発明の化合物との組み合わせに関する。
【００５８】
本発明はまださらに、Viracept、AZT、アシクロビルおよびファムシクロビルのような抗ウィルス薬剤、ならびにValantのような抗敗血症化合物と、本発明の化合物との組み合わせに関する。
【００５９】
本発明はまださらに、カルシウムチャネル遮断薬のような心臓血管薬剤、スタチン、フィブラート類、ベータ遮断薬のような脂質低下薬剤、Ａｃｅ阻害剤、アンギオテンシンー２受容体アンタゴニストおよび血小板凝集阻害剤と、本発明の化合物との組み合わせに関する。
【００６０】
本発明はまださらに、抗うつ剤(セルトラリンのような)、抗−パーキンソン薬物(例えば、デプレニル、Ｌ−ドーパ、Requip、Mirapex、セレルギン(selegine)およびラサジリンのようなＭＡＯＢ阻害剤、TasmarのようなｃｏｍＰ阻害剤、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニストおよび神経型一酸化窒素合成酵素阻害剤)、ならびにドネペジル、タクリンのような抗アルツハイマー薬、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリンまたはメトリフォネートのような中枢神経薬と、本発明の化合物との組み合わせに関する。
【００６１】
本発明はまださらに、(i)トリプターゼ阻害剤、(ii)血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト、(iii)インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤、(iv)ＩＭＰＤＨ阻害剤、(v)ＶＬＡ−４アンタゴニストを含んでいる接着分子阻害剤、(vi)カテプシン、(vii)ＭＡＰキナーゼ阻害剤、(viii)グルコース−６−ホスフェート脱水素酵素阻害剤、(ix)キニン−Ｂ１−およびＢ２−受容体アンタゴニスト、(x)抗痛風剤、例えば、コルヒチン、(xi)キサンチン酸化酵素阻害剤、例えば、アロプリノール、(xii)尿酸排泄剤、例えば、プロベネシド、スルフィンピラゾン、およびベンズブロマロン、(xiii)成長ホルモン分泌促進物質、(xiv)トランスフォーミング増殖因子(ＴＧＦβ)、(xv)血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)、(xvi)線維芽細胞増殖因子、例えば塩基性線維芽細胞増殖因子(ｂＦＧＦ)、(xvii)顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)、(xviii)カプサイシンクリーム、(xix)NKP−608C、SB−233412(タルネタント)、およびD−4418からなる群より選択されるタキキニンＮＫ１およびＮＫ３受容体アンタゴニスト、(xx)UT−77およびZD−0892からなる群より選択されるエラスターゼ阻害剤、(xxi)ＴＮＦα変換酵素阻害剤(ＴＡＣＥ) 、(xxii)誘導型一酸化窒素合成酵素阻害剤(ｉＮＯＳ)、または(xxiii)ＴＨ２細胞上に発現される化学誘引物質受容体相同分子(ＣＲＴＨ２アンタゴニスト)と、本発明の化合物との組み合わせに関する。
【００６２】
本発明の化合物はまた、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ラソフォキシフェンもしくはホソマックスのような骨粗鬆症剤ならびにFK−506、ラパマイシン、シクロスポリン、アザチオプリン、およびメトトレキサートのような免疫抑制剤との組み合わせに使用され得る。
【００６３】
本発明の化合物はまた、骨関節炎の処置のための現存する治療薬との組み合わせに使用され得る。組み合わせに使用される適当な薬剤には、標準的非ステロイド系抗炎症性薬剤(以後ＮＳＡＩＤ)、例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸類、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート類、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、ピラゾロン類、例えばフェニルブタゾン、サリチレート類、例えばアスピリン、ＣＯＸ−２阻害剤、例えばセレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブおよびエトリコキシブ、鎮痛剤、ならびに関節内治療薬、例えばコルチコステロイドおよびヒアルロン酸類(例えばヒアルガンおよびシンビスク)、ならびにＰ２Ｘ７受容体アンタゴニストが含まれる。
【００６４】
本発明の化合物はまた、がんの処置のために既存の治療薬剤との組み合わせに使用され得る。組み合わせに使用される適切な薬剤には以下のものが含まれる：
(i) アルキル化剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロゲンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびニトロソ尿素類)；代謝拮抗剤(例えば、５−フルオロウラシルおよびテガフルのようなフルオロピリミジン類のような葉酸拮抗剤、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、ゲムシタビンおよびパクリタキセル(Taxol[登録商標]))、抗腫瘍性抗生物質(例えば、アドリアマイシンのようなアントラサイクリン類、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシン)、有糸分裂阻害剤(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイド類ならびにタキソールおよびタキソテールのようなタキソイド類)、ならびにトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン類、アムサクリン、トポテカンならびにカンプトテシン)のような、内科的腫瘍学で使用される抗増殖性／抗悪性腫瘍薬ならびにそれらの組み合わせ、
(ii) 抗エストロゲン剤(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン)、エストロゲン受容体下方調節剤(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン剤(例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン)、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト(例えば、ゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン)、プロゲストーゲン類(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタンのように)ならびにフィナステリドのように５α−レダクターゼの阻害剤のような、細胞増殖抑制剤、
(iii) がん細胞浸潤を阻害する薬剤(例えば、マリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤およびウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤)、
【００６５】
(iv) 増殖因子機能の阻害剤、例えば、そのような阻害剤には、増殖因子の抗体、増殖因子受容体の抗体(例えば、抗erbb2抗体トラスツズマブ[Herceptin[登録商標]]および抗erbb1抗体セツキシマブ[C225])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤ならびにセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮細胞増殖因子ファミリーの阻害剤(例えば、Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ゲフィティニブ、AZD1839)、Ｎ−(３−エチニルフェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(エルロチニブ、OSI−774)および６−アクリルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(CI 1033)のようなＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤)、例えば血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤ならびに例えば肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤が含まれる、
(v) 血管内皮細胞増殖因子の作用を阻害する薬剤、(例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ[Avastin[登録商標]]、国際特許出願ＷＯ  ９７／２２５９６、ＷＯ  ９７／３００３５、ＷＯ  ９７／３２８５６およびＷＯ  ９８／１３３５４に開示されているもののような化合物)、ならびに他の機構により働く化合物(例えばリノミド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤およびアンギオスタチン)、のような血管新生阻害剤、
(vi) コンブレタスタチンＡ４ならびに国際特許出願ＷＯ  ９９／０２１６６、ＷＯ  ００／４０５２９、ＷＯ  ００／４１６６９、ＷＯ  ０１／９２２２４、ＷＯ  ０２／０４４３４およびＷＯ  ０２／０８２１３に開示されている化合物のような血管損傷剤、
(vii) アンチセンス治療薬；例えば、ISIS  2503、抗ｒａｓアンチセンス剤のような、上で表示される標的に向けられるもの、
(viii) 例えば、異常p53または異常BRCA1もしくはBRCA2のような異常な遺伝子を置換するアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼもしくは細菌ニトロレダクターゼ酵素を用いるもののようなＧＤＥＰＴ(遺伝子指向酵素プロドラッグ療法)アプローチ、および多剤耐性遺伝子治療のような化学療法または放射線療法に対する患者の耐性を増加させるアプローチを含んでいる、遺伝子治療アプローチ、ならびに
(ix) 例えば、インターロイキン２、インターロイキン４または顆粒細胞−マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインでのトランスフェクションのような、患者の腫瘍細胞の免疫原性を増加させるためのエクスビボおよびインビボのアプローチ、Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ、サイトカインをトランスフェクトさせた樹状細胞のようなトランスフェクトさせた免疫細胞を用いるアプローチ、サイトカインをトランスフェクトさせた腫瘍細胞株を用いるアプローチ、ならびに抗イディオタイプ抗体を用いるアプローチを含んでいる、免疫療法アプローチ。
【００６６】
本発明を、以下の例示的実施例への参照によりここでさらに説明する。
一般手順
ＨＰＬＣ条件
ａ．方法Ａ
ＨＰＬＣの方法Ａを、Kromassil[登録商標] C18  ５μｍ  ３.０×１００ｍｍカラムの上でAgilent 1100シリーズの装置で実施した。水相は水／ＴＦＡ(９９.８／０.１)であって、有機相はアセトニトリル／ＴＦＡ(９９.９２／０.０８)であった。流速は１ml/分であって、濃度勾配を２０分間で有機相の１０〜１００％に設定した。検出を、２２０、２５４および２８０ｎｍで行った。
【００６７】
ｂ．方法Ｂ
ＨＰＬＣの方法Ｂを、XTerra[登録商標] RP8  ５μｍ  ３.０×１００ｍｍカラムの上でAgilent 1100シリーズの装置で実施した。水相は水中の１５ｎＭ  ＮＨ３であって、有機相はアセトニトリルであった。流速は１ml/分であって、濃度勾配を２０分間で有機相の１０〜１００％に設定した。検出を、２２０、２５４および２８０ｎｍの上で行った。
【００６８】
実施例１〜４のための出発物質
中間体Ｃ：３−[２−(２−メトキシフェノキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン二塩酸塩
【化１６】
2008534679.tif 000018
【００６９】
ａ) ９−[２−(２−メトキシフェノキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩(１.５ｇ、５.２mmol)、２−(２−メトキシフェノキシ)ベンズアルデヒド(１.２４ｇ、５.４mmol)、トリエチルアミン(１.０８ml、７.７４mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(１.２３ｇ、５.８mmol)を、ジクロロメタン(４０ml)および乾燥ＤＭＦ(１５ml)の中に溶解した。ｐＨをＡｃＯＨで４に調整して、混合液を室温で終夜攪拌した。もう一つのバッチのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(１.０ｇ、４.７２mmol)を加えて、混合液を４０℃で２時間攪拌した。混合液をＥｔＯＡｃ(１５０ml)で希釈して、重炭酸ナトリウム溶液、Ｈ２Ｏおよび食塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、蒸発した。粗製の生成物を、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ＝４：１＋２容量％ＮＥｔ３で溶離するＳｉＯ２のカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物１.２７ｇ(５３％)を無色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 7.42 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.17-7.10 (m, 3H), 7.04 (td, J = 7.4, 0.9 Hz, 1H), 6.95-6.88 (m, 2H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.30-3.23 (m, 6H), 2.40-2.34 (m, 4H), 1.46-1.40 (m, 12H), 1.38 (s, 11H), 1.34-1.29 (m, 14H)。
APCI-MS m/z: 467.3 [MH+]。
【００７０】
ｂ) ３−[２−(２−メトキシフェノキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン二塩酸塩
パートａ)からの油状物をＴＨＦ(１００ml)に溶解して、濃ＨＣｌ(２０ml)を加え、そして混合液を室温で１時間攪拌した。溶媒を蒸発して、粗製の生成物を、トルエンおよびエタノールと共に二回蒸発して、微量の水を除去して、表題化合物１.５９ｇ(定量的)をわずかに紫色の油状物として得た。幾らかのトルエン(１２wt%)が化合物の中になお残されていて、それは真空下で２４時間後でも消出しなかった。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.57 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.38-7.27 (m, 2H), 7.24-7.08 (m, 7H (+トルエン)), 7.05 (td, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.64-3.49 (m, 4H), 3.25-3.19 (m, 4H), 2.32 (s, 2H (トルエン)), 2.06 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 1.95 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.89-1.62 (m, 6H)。
APCI-MS m/z: 367.5 [MH+]。
【００７１】
中間体Ｄ：３−[３−(２−メトキシフェノキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン二塩酸塩
【化１７】
2008534679.tif 000019
【００７２】
ａ) ３−(２−メトキシフェノキシ)ベンズアルデヒド
【化１８】
2008534679.tif 000020
(３−ホルミルフェニル)ボロン酸(５.０ｇ、３３mmol)およびグアヤコール(２.８ｇ、２２mmol)を、乾燥ジクロロメタン(１５０ml)中のＣｕ(ＯＡｃ)２(４.０ｇ、２２mmol)、４Å分子ふるいおよびピリジン(９ml)と混合して、生じた混合液を終夜室温で攪拌した。反応混合液をろ過して、濃縮した。ＳｉＯ２のカラムクロマトグラフィーにより、表題化合物を油状物(１.７ｇ、２３％)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.95 (s, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.26-7.19 (m, 2H), 7.08-7.02 (m, 2H), 7.01-6.95 (m, 1H), 3.82 (s, 3H)。 
GC-MS m/z: 228.0 [M]。
【００７３】
ｂ) ９−[３−(２−メトキシフェノキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１９】
2008534679.tif 000021
３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩(１.４ｇ、５.０mmol)、３−(２−メトキシフェノキシ)ベンズアルデヒド(１.７ｇ、７.５mmol)、トリエチルアミン(１ml、７.５mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(１.６ｇ、７.５mmol)およびアセトニトリルの混合液を還流で終夜加熱した。反応混合液を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間に分配した。有機層を単離して、蒸発乾固した。ＳｉＯ２のカラムクロマトグラフィーにより、表題化合物(１.５ｇ、６４％)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 7.26-7.14 (m, 3H), 7.04-6.90 (m, 3H), 6.76 (s, 1H), 6.71-6.66 (m, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.31 (s, 5H), 3.29-3.23 (m, 4H), 2.33-2.25 (m, 4H), 1.43-1.36 (m, 11H), 1.35-1.27 (m, 4H)。 
APCI-MS m/z: 467.3 [MH +]。
【００７４】
ｃ) ３−[３−(２−メトキシフェノキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン二塩酸塩
【化２０】
2008534679.tif 000022
ＴＨＦ５０ml中の９−[３−(２−メトキシフェノキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１.６ｇ、３.４mmol)の溶液に、濃ＨＣｌ ７mlを加えた。室温で２時間攪拌後に、反応混合液を蒸発して、メタノールおよびトルエンで三回共沸した。表題化合物は白色の固体として得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 7.37 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.26-7.16 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.10-7.05 (m, 1H), 7.02-6.96 (m, 1H), 6.88-6.81 (m, 1H), 4.25 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.13-2.94 (m, 8H), 1.88-1.64 (m, 6H), 1.56-1.47 (m, 2H)。
APCI-MS m/z: 367.2 [MH+]。
【実施例１】
【００７５】
３−({９−[２−(２−メトキシフェノキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)−１−メチルピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化２１】
2008534679.tif 000023
ａ) Ｎ−メチル−２−ヒドロキシニコチン酸
２−ヒドロキシニコチン酸(７５mg、０.５４mmol)をＭｅＯＨ(０.７５ml)およびＨ２Ｏ(０.１１２ml)に溶解した。粉末化したＫＯＨ(６０mg、１.０７mmol)を加えて、反応混合液を１５分間還流した。ＭｅＩ(０.３８９ml、６.０３mmol)を加えて、反応混合液を２時間還流した。半分の容積まで蒸発させ、１０％ＨＣｌ(０.０７５ml)を添加した後、表題化合物の白色の結晶がろ過により得られた(３８mg)。
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 8.35 (dd, 1H), 7.93 (dd, 1H), 6.64 (t, 1H), 3.59 (s, 3H)。
【００７６】
ｂ) ３−({９−[２−(２−メトキシフェノキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)−１−メチルピリジン−２(１Ｈ)−オン
ＣＨ２Ｃｌ２(４ml)の中でＮ−メチル−２−ヒドロキシニコチン酸(１.２当量)、３−[２−(２−メトキシフェノキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン(１.０当量)、ＨＢＴＵ(１.０当量)およびＥｔ３Ｎ(１.８当量)を混合して、１時間攪拌した。反応混合液をＮａ２ＣＯ３(水性飽和)(２ml)で希釈して、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出して、乾燥した。純粋な表題化合物を分取ＨＰＬＣにより得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.68 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.27 (m, 3H), 7.06 (m, 4H), 6.61 (m, 1H), 6.29 (m, 1H), 3.73 (m, 3H), 3.54 (m, 3H), 3.29 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.33 (m, 4H), 2.08 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.62 (m, 1H)。
APCI-MS m/z: 501 [MH+]、 
ＨＰＬＣ(方法Ａ)保持時間：６.７９分、
ＨＰＬＣ(方法Ｂ)保持時間：８.０８分。
【実施例２】
【００７７】
３−({９−[２−(２−メトキシフェノキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化２２】
2008534679.tif 000024
表題化合物を、２−ヒドロキシニコチン酸(３３mg、０.２０mmol)および中間体Ｃ(２ml(０.１Ｍ)、０.２０mmol)を用いることを除いて、実施例１ｂにしたがって合成した。粗製の生成物を、分取ＨＰＬＣ(RP−18、濃度勾配：アセトニトリル／水／ＴＦＡ＝２０／８０／０.１〜５０／５０／０.１)で精製して、表題化合物１５mg(１３％)をわずかに黄色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 11.86 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.38-7.26 (m, 2H), 7.25-7.09 (m, 3H), 7.08-7.00 (m, 1H), 6.56-6.48 (m, 1H), 6.23 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 3.70 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 3.58-3.51 (m, 2H), 3.42-3.30 (m, 3H), 3.27-3.07 (m, 4H), 1.99-1.84 (m, 2H), 1.67-1.48 (m, 4H), 1.41-1.29 (m, 2H)。
APCI-MS m/z: 488.3 [MH+]、 
ＨＰＬＣ(方法Ａ)保持時間：６.３９分、
ＨＰＬＣ(方法Ｂ)保持時間：７.７７分。
【実施例３】
【００７８】
５−({９−[２−(２−メトキシフェノキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)−６−(トリフルオロメチル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン トリフルオロ酢酸塩
【化２３】
2008534679.tif 000025
中間体Ｃ(８８mg、０.２０mmol)、Ｎ−[(ジエチルアミノ)(３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イルオキシ)メチレン]−Ｎ−メチルメタンアミニウム ヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ、９１mg、０.２４mmol)、６−オキソ−２−(トリフルオロメチル)−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸(５０mg、０.２４mmol)、トリエチルアミン(２００μｌ、１.４mmol)およびジクロロメタン(２ml)の混合液を、環境温度で１時間攪拌して、蒸発した。生成物を分取ＨＰＬＣ(RP−18、濃度勾配：アセトニトリル／水／ＮＨ４ＯＡｃ＝１０／９０／０.１〜９５／５／０.１およびアセトニトリル／水／ＴＦＡ＝１０／９０／０.１)で二回精製して、生成物を白色の固体(２６mg、１９％)として得た。
1H NMR (400 MHz, NaODを添加したCD3OD): δ 7.68 (dd, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.40-7.24 (m, 2H), 7.23-7.00 (m, 4H), 6.95 (d, J = 1H), 6.60 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.52 (d, 2H), 3.79-3.70 (m, 5H), 3.51 (d, 2H), 3.37-3.19 (m, 2H), 2.04 (t, 2H), 1.88-1.35 (m, 6H)。
APCI-MS m/z: 422.5 [MH+]、 
ＨＰＬＣ(方法Ａ)保持時間：７.６１分、
ＨＰＬＣ(方法Ｂ)保持時間：５.３１分。
【実施例４】
【００７９】
３−({９−[３−(２−メトキシフェノキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化２４】
2008534679.tif 000026
表題化合物を、２−ヒドロキシニコチン酸(３３mg、０.２０mmol)および中間体Ｄ(２ml(０.１Ｍ)、０.２０mmol)を用いることを除いて、実施例３にしたがって合成した。粗製の生成物を、分取ＨＰＬＣ(RP−18、濃度勾配：アセトニトリル／水／ＴＦＡ＝２０／８０／０.１〜５０／５０／０.１)で精製して、表題化合物１５mg(１３％)を白色の固体として得た。
1H NMR (299.945 MHz, CD3OD) δ 7.66-7.60 (m, 1H), 7.56-7.49 (m, 1H), 7.44-7.36 (m, 1H), 7.24 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.17-6.91 (m, 6H), 6.45 (td, J = 6.7, 3.4 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.74-3.68 (m, 2H), 3.38-3.03 (m, 6H), 2.01 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.82-1.68 (m, 2H), 1.68-1.44 (m, 4H)。
APCI-MS m/z: 488.3 [MH+]、
ＨＰＬＣ(方法Ａ)保持時間：６.２５分、
ＨＰＬＣ(方法Ｂ)保持時間：７.６７分。
【００８０】
薬理データ
ＣＣＬ１  ＳＰＡ結合アッセイ
ヒトの組換えケモカインＣＣＲ８受容体(ES−136−M)でトランスフェクトされたＣＨＯ−Ｋ１細胞からの膜をEuroscreenから購入した。膜の調製物を、−７０℃で７.５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−Ｃｌ  ｐＨ７.５、１２.５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０.３ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、２５０ｍＭスクロースの中で使用するまで保管する。
ＣＣＲ８の膜(５０.６mg/ml)をアッセイ緩衝液(５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ  ＣａＣｌ２×２Ｈ２Ｏ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ、７５ｍＭ  ＮａＣｌ、０.１％ＢＳＡ)の中でｐＨ＝７.４において氷の上で２時間、Wheat Germ Agglutinin SPAビーズ(４.０５mg/ml)と共にプレインキュベートした。１０点投与量反応曲線(最終濃度  ５０μＭ、１６.７μＭ、５.６μＭ、１.９μＭ、０.６２μＭ、０.２１μＭ、０.０６９μＭ、０.０２３μＭ)を、ＤＭＳＯの中での連続希釈１：３によって化合物を希釈することにより作成した。スクリーニングプレート(ポリスチレンNBSプレート、Costar Corning 3604)の中で、化合物のＤＭＳＯ溶液から１μｌをそれぞれのウェルに移した。ＤＭＳＯの１μｌをブランク対照ウェルに加えて、非標識化ＣＣＬ１(３００ｎＭ)１μｌをバックグラウンド対照ウェルに加えた。SPAビーズ−膜混合液５０μｌをそれぞれのウェルの中に加えた。最後に、５０μｌの(３０ｐＭ)  １２５Ｉ−ＣＣＬ１(２０００Ｃｉ／ｍＭ)をそれぞれのウェルに加えた。次いで、プレートを、室温で振とう(７００ｒｐｍ)して９０分間、続いて室温で振とう無しに３０分間インキュベートした。プレートを、Wallac MicroBetaカウンターの中でウェル当り２分間読み取った。
【００８１】
ヒトのミクロソーム安定性アッセイ
９６−深穴フォーマットの中で、２.５μＭの化合物濃度および２ｍＭのＮＡＤＰＨ濃度のリン酸カリウム緩衝液(ｐＨ７.４)中で１ml当り１mgのミクロソームタンパク質(Xenotech)において、アッセイを行う。四つの時間点(０、５、１５および３０分)における試料を採取し、酵素反応をアセトニトリル中１％酢酸でのタンパク質沈殿により終止する。インキュベーションを、Tecanの作業テーブル上に置かれた恒温調節プレート(３７℃)上で実施して、全ての液体の処理をロボットで実施する。試料を遠心分離後、上澄み液を四つのセットの中にプールした後で、それらを、多重反応モニターリング(ＭＲＭ)を用いたタンデム質量分析検出を持つ液体クロマトグラフィー(ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ)により分析する。化合物の消失曲線の初期の直線部分から計算される、固有クリアランス(ＣＬｉｎｔ)、μｌ／分／mgタンパク質、としてデータを提示する。
【００８２】
表１ならびに２は、上の実施例１〜４の化合物が上述のＣＣＬ１  ＳＰＡ結合アッセイ(ＩＣ５０値として提示される)およびヒトのミクロソーム安定性アッセイで試験されたときに得られた結果を示している。四つの比較化合物(Ａ、Ｂ、ＸおよびＹ)についても、データが示されている。
【００８３】
比較実施例のＡ、Ｂ、ＸおよびＹは以下である：
Ａ：３−{[９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]カルボニル}ピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化２５】
2008534679.tif 000027
【００８４】
Ｂ：５−{[９−(２−イソブトキシベンジル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]カルボニル}ピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化２６】
2008534679.tif 000028
【００８５】
Ｘ：３−イソニコチノイル−９−[２−(２−メトキシフェノキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン
【化２７】
2008534679.tif 000029
【００８６】
Ｙ：３−イソニコチノイル−９−[３−(２−メトキシフェノキシ)ベンジル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン
【化２８】
2008534679.tif 000030
【００８７】
【表１】
2008534679.tif 000031
【００８８】
【表２】
2008534679.tif 000032
【国際調査報告】
2008534679.tif 000041
2008534679.tif 000042
2008534679.tif 000043
2008534679.tif 000044
2008534679.tif 000045