(57)【要約】  式Ｉの置換ピリダジニルアミン誘導体、及びその製薬上許容される塩及び水和物、調製方法、前記化合物を含む医薬組成物、並びにピコルナウイルスによって誘発されるウイルス性疾患の治療及び予防におけるピコルナウイルス阻害剤としてのその使用。2008546814.tif 000062
2008546814.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物又は製薬上許容される塩若しくは水和物：
【化１】
2008546814.tif 000051
［式中、
ＸはＣ又はＮであり；
ＹはＯ又はＳであり；
ＷはＣ又はＮであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立して、水素又はハロゲンであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８直鎖又は分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ８直鎖又は分岐鎖アルコキシ、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＲ７、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ８、−ＣＨ２ＣＯＯＲ７、−ＣＯＲ７であり；
それぞれのＲ７は、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ８直鎖若しくは分枝鎖アルキルであり；
Ｒ８は水素又はシアノである］。
【請求項２】
式ＩＩを有する、請求項１に記載の化合物：
【化２】
2008546814.tif 000052
［式中、
ＹはＯ又はＳであり；
ＷはＣ又はＮであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立して、水素又はハロゲンであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８直鎖又は分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ８直鎖又は分岐鎖アルコキシ、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＲ７、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ８、−ＣＨ２ＣＯＯＲ７、−ＣＯＲ７であり；
それぞれのＲ７は、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ８直鎖若しくは分枝鎖アルキルであり；
Ｒ８は水素又はシアノである］。
【請求項３】
式ＩＩＩを有する、請求項１に記載の化合物：
【化３】
2008546814.tif 000053
［式中、
ＷはＣ又はＮであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立して、水素又はハロゲンであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８直鎖又は分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ８直鎖又は分岐鎖アルコキシ、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＲ７、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ８、−ＣＨ２ＣＯＯＲ７、−ＣＯＲ７であり；
それぞれのＲ７は、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ８直鎖又は分枝鎖アルキルであり；
Ｒ８は水素又はシアノである］。
【請求項４】
式ＩＶを有する、請求項３に記載の化合物：
【化４】
2008546814.tif 000054
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立して、水素又はハロゲンであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８直鎖又は分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ８直鎖又は分枝鎖アルコキシ、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＲ７、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ８、−ＣＨ２ＣＯＯＲ７、−ＣＯＲ７であり；
それぞれのＲ７は、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ８直鎖若しくは分枝鎖アルキルであり；
Ｒ８は水素又はシアノである］。
【請求項５】
式Ｖを有する、請求項４に記載の化合物：
【化５】
2008546814.tif 000055
［式中、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８直鎖又は分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ８直鎖又は分岐鎖アルコキシ、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＲ７、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ８、−ＣＨ２ＣＯＯＲ７、−ＣＯＲ７であり；
それぞれのＲ７は、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ８直鎖若しくは分枝鎖アルキルであり；
Ｒ８は水素又はシアノである］。
【請求項６】
４−｛４−［２−（４−ブチル−フェノキシ）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−３，６−ジクロロピリダジン
４−｛２−［４−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−フェニル酢酸エチルエステル
３，６−ジクロロ−４−｛４−［２−（２，６−ジメチル−フェノキシエチル）］−ピペラジン−１−イル｝ピリダジン
４−｛２−［４−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ１−フェニル酢酸メチルエステル
１−（４−｛２−［４−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−ブタン−１−オン
４−｛２−［４−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ｝−安息香酸メチルエステル
１−（４−｛２−［４−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−ヘプタン−１−オン
４−｛２−［４−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ｝−安息香酸プロピルエステル
４−｛２−［４−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ｝−フェニルアセトニトリル
４−｛４−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）エチル］−ピペラジン−１−イル｝−３，６−ジクロロピリダジン
３，６−ジクロロ−４−｛４−［２−（４−ニトロ−フェノキシ）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝ピリダジン
３，６−ジクロロ−４−｛４−［２−（４−メトキシ−フェノキシ）−エチル−ピペラジン−１−イル］｝−ピリダジン
４−｛２−［４−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ｝−安息香酸イソプロピルエステル
４−｛４−［２−（４−ブトキシ−フェノキシ）−エチル］ピペラジン−１−イル｝−３，６−ジクロロピリダジン
３，６−ジクロロ−４−｛４−［２−（２−ニトロ−フェノキシ）−エチル］−ピペラジン−１−イル］ピリダジン
３，６−ジクロロ−４−［４−（２−ｐ−メチルフェノキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］ピリダジン
３，６−ジクロロ−４−［４−（２−ｏ−メチルフェノキシ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン
１−（４−｛２−［４−（３，６−ジクロロ−ピリダジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−エタノン
３，６−ジクロロ−４−｛４−［２−（２，４−ジニトロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリダジン
４−｛２−［４−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−ベンゾニトリル
３−｛２−［４−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−安息香酸メチルエステル
４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−３，６−ジクロロ−ピリダジン
３，６−ジクロロ−４−｛４−［２−（４−エトキシ−フェノキシ）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリダジン
４−｛２−［４−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−ベンズアルデヒド
４−｛２−［１−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−エトキシ｝−ベンゾニトリル
１−（４−｛２−［１−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−エタノン
３，６−ジクロロ−４−｛４−［２−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリダジン
４−｛２−［１−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−エトキシ｝−安息香酸メチルエステル
４−｛２−［１−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−エトキシ｝−安息香酸エチルエステル
３，６−ジクロロ−４−｛４−［２−（４−メトキシ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリダジン
６−｛２−［４−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−ニコチン酸エチルエステル；及び
６−｛２−［４−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−ニコチン酸メチルエステル
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
（ｉ）触媒としての塩化鉄（ＩＩＩ）の存在下で式ＶＩの化合物と塩素ガスとを反応させて式ＶＩＩの化合物を形成するステップと、
【化６】
2008546814.tif 000056
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は請求項１と同じ定義を有する］
【化７】
2008546814.tif 000057
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は請求項１と同じ定義を有する］
（ｉｉ）式ＶＩＩの化合物と式ＶＩＩＩの化合物とを反応させて式ＩＸの化合物を得るステップと、
【化８】
2008546814.tif 000058
［式中、Ｘは請求項１と同じ定義を有する］
【化９】
2008546814.tif 000059
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸは請求項１と同じ定義を有する］
（ｉｉｉ）式ＩＸの化合物を、ジクロロスルホキシドと反応させ、次いで、縮合反応によって、式Ｘの置換フェノール化合物と反応させて、
【化１０】
2008546814.tif 000060
［式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｗ及びＹは請求項１と同じ定義を有する］
式Ｉの化合物を得るステップと、
【化１１】
2008546814.tif 000061
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、Ｗ及びＹは請求項１と同じ定義を有する］
（ｉｖ）任意選択で、適切な製薬上許容される酸又は塩基で処理することによって式Ｉの化合物をその製薬上許容される塩に変換するステップと
を含む、請求項１に記載の式Ｉの化合物、又はその製薬上許容される塩若しくは水和物の調製方法。
【請求項８】
請求項１から６までのいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその製薬上許容される塩若しくは水和物のうちの少なくとも１つと、１つ又は複数の製薬上許容される担体又は賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項９】
ライノウイルス（ｒｈｉｎｏｖｉｒｕｓ）及びエンテロウイルス（ｅｎｔｅｒｏｖｉｒｕｓ）などのピコルナウイルス（ｐｉｃｏｒｎａ  ｖｉｒｕｓ）によって引き起こされる疾患を予防及び／又は治療するための医薬品の製造における、請求項１から６までのいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
前記ライノウイルスによって引き起こされる疾患が、感冒、咽頭炎、扁桃炎及びクループを含む、請求項９に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換ピリダジニルアミン誘導体又はその製薬上許容される塩及び水和物、その調製方法、それらを含む医薬組成物、並びにピコルナウイルスによって引き起こされる疾患を予防及び／又は治療するための医薬品の製造におけるピコルナウイルス阻害剤としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ピコルナウイルスは、知られている最も小さな動物ＲＮＡウイルスであり、７つの属、すなわち、ライノウイルス属、エンテロウイルス属、アフトウイルス属、カルジオウイルス属、ヘパトウイルス属及び二重のエコーウイルス属、並びに他の未分類のピコルナウイルスを有する。ピコルナウイルスは、呼吸系疾患、手足口病、髄膜炎／脳炎、灰白髄炎、心血管病、昜出血性結膜炎、肝炎などの多くの疾患を引き起こし得る。
【０００３】
１９８０年代後半にウイルス学の大きな進歩があった。ウイルス生活環のいくつかの重要な事象が十分に説明され、多くの分子標的が確認された。さらに、近年出現した一部の新規抗ウイルス薬もウイルス学の迅速な発達を促進している。ピコルナウイルス阻害剤は、正に研究が増進された段階にある。これらの阻害剤の作用標的は、比較的保存されたカプシド構造を有し、ウイルスの接着／脱外被プロセスを媒介するウイルスタンパク質１（ＶＰ１）である。様々な血清型のウイルスに由来するＶＰ１は、構造が高度に保存されているが、ウイルスの複製に非常に重要である。したがって、この標的に作用する阻害剤はピコルナウイルスに対する薬物となる可能性が非常に高い。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、ウイルスの接着／脱外被を防ぎ、それによってピコルナウイルスによって引き起こされる疾患を予防及び／又は治療する目的を達成することができる、ＶＰ１に作用する新規の小分子化合物を見出すことである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
研究の後、本発明者らは、以下の式Ｉの化合物がウイルスタンパク質１に作用することにより、ウイルスの接着及び脱外被を遮断することができ、その結果、それらをピコルナウイルスによって引き起こされる疾患の予防及び／又は治療に使用することができることを見出した。
【０００６】
したがって、本発明の第１態様は、式Ｉの化合物、又はその製薬上許容される塩若しくは水和物に関する
【化１】
2008546814.tif 000003
［式中、
ＸはＣ又はＮであり；
ＹはＯ又はＳであり；
ＷはＣ又はＮであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立して、水素又はハロゲンであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８直鎖又は分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ８直鎖又は分枝鎖アルコキシ、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＲ７、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ８、−ＣＨ２ＣＯＯＲ７又は−ＣＯＲ７であり；
それぞれのＲ７は、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ８直鎖若しくは分枝鎖アルキルであり；
Ｒ８は水素又はシアノである］。
【０００７】
本発明の第２態様は、式Ｉの化合物、又はその製薬上許容される塩若しくは水和物の調製方法に関する。
【０００８】
本発明の第３態様は、式Ｉの化合物、又はその製薬上許容される塩若しくは水和物のうちの少なくとも１つと、１つ又は複数の製薬上許容される担体又は賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
【０００９】
本発明の第４態様は、ピコルナウイルス感染症に関連する疾患を予防及び／又は治療するための医薬品の製造における、式Ｉの化合物、又は製薬上許容される塩若しくは水和物の使用に関する。
【００１０】
本発明の第５態様は、予防上及び／又は治療上有効な量の少なくとも１つの式Ｉの化合物、又はその製薬上許容される塩若しくは水和物を、それを必要としている患者に投与することを含むピコルナウイルス感染症に関連する疾患を予防及び／又は治療する方法に関する。
【００１１】
本発明の一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物、又はその製薬上許容される塩若しくは水和物に関する：
【化２】
2008546814.tif 000004
［式中、
ＸはＣ又はＮであり；
ＹはＯ又はＳであり；
ＷはＣ又はＮであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立して、水素又はハロゲンであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８直鎖又は分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ８直鎖又は分枝鎖アルコキシ、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＲ７、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ８、−ＣＨ２ＣＯＯＲ７又は−ＣＯＲ７であり；
それぞれのＲ７は、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ８直鎖若しくは分枝鎖アルキルであり；
Ｒ８は水素又はシアノである］。
【００１２】
本発明の好ましい一実施形態によれば、式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物、又はその製薬上許容される塩若しくは水和物である：
【化３】
2008546814.tif 000005
［式中、
ＹはＯ又はＳであり；
ＷはＣ又はＮであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立して、水素又はハロゲンであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８直鎖又は分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ８直鎖又は分枝鎖アルコキシ、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＲ７、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ８、−ＣＨ２ＣＯＯＲ７又は−ＣＯＲ７であり；
それぞれのＲ７は、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ８直鎖若しくは分枝鎖アルキルであり；
Ｒ８は水素又はシアノである］。
【００１３】
本発明の別の好ましい実施形態によれば、式Ｉの化合物は、式ＩＩＩの化合物、又はその製薬上許容される塩若しくは水和物である：
【化４】
2008546814.tif 000006
［式中、
ＷはＣ又はＮであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立して、水素又はハロゲンであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８直鎖又は分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ８直鎖又は分岐鎖アルコキシ、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＲ７、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ８、−ＣＨ２ＣＯＯＲ７、−ＣＯＲ７であり；
それぞれのＲ７は、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ８直鎖若しくは分枝鎖アルキルであり；
Ｒ８は水素又はシアノである］。
【００１４】
本発明の別の好ましい実施形態によれば、式Ｉの化合物は、式ＩＶの化合物、又はその製薬上許容される塩若しくは水和物である：
【化５】
2008546814.tif 000007
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立して、水素又はハロゲンであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８直鎖又は分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ８直鎖又は分岐鎖アルコキシ、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＲ７、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ８、−ＣＨ２ＣＯＯＲ７、−ＣＯＲ７であり；
それぞれのＲ７は、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ８直鎖若しくは分枝鎖アルキルであり；
Ｒ８は水素又はシアノである］。
【００１５】
本発明の別の好ましい実施形態によれば、式Ｉの化合物は、式Ｖの化合物、又はその製薬上許容される塩若しくは水和物である：
【化６】
2008546814.tif 000008
［式中、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８直鎖又は分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ８直鎖又は分枝鎖アルコキシ、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＲ７、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ８、−ＣＨ２ＣＯＯＲ７又は−ＣＯＲ７であり；
それぞれのＲ７は、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ８直鎖若しくは分枝鎖アルキルであり；
Ｒ８は水素又はシアノである］。
【００１６】
本発明によれば、本発明の式Ｉの化合物は、以下の化合物、又は製薬上許容される塩若しくは水和物から選択される：
４−｛４−［２−（４−ブチル−フェノキシ）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−３，６−ジクロロピリダジン
４−｛２−［４−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−フェニル酢酸エチルエステル
３，６−ジクロロ−４−｛４−［２−（２，６−ジメチル−フェノキシエチル）］−ピペラジン−１−イル｝ピリダジン
４−｛２−［４−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ１−フェニル酢酸メチルエステル
１−（４−｛２−［４−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−ブタン−１−オン
４−｛２−［４−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ｝−安息香酸メチルエステル
１−（４−｛２−［４−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−ヘプタン−１−オン
４−｛２−［４−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ｝−安息香酸プロピルエステル
４−｛２−［４−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ｝−フェニルアセトニトリル
４−｛４−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）エチル］−ピペラジン−１−イル｝−３，６−ジクロロピリダジン
３，６−ジクロロ−４−｛４−［２−（４−ニトロ−フェノキシ）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝ピリダジン
３，６−ジクロロ−４−｛４−［２−（４−メトキシ−フェノキシ）−エチル−ピペラジン−１−イル］｝−ピリダジン
４−｛２−［４−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ｝−安息香酸イソプロピルエステル
４−｛４−［２−（４−ブトキシ−フェノキシ）−エチル］ピペラジン−１−イル｝−３，６−ジクロロピリダジン
３，６−ジクロロ−４−｛４−［２−（２−ニトロ−フェノキシ）−エチル］−ピペラジン−１−イル］ピリダジン
３，６−ジクロロ−４−［４−（２−ｐ−メチルフェノキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］ピリダジン
３，６−ジクロロ−４−［４−（２−ｏ−メチルフェノキシ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン
１−（４−｛２−［４−（３，６−ジクロロ−ピリダジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−エタノン
３，６−ジクロロ−４−｛４−［２−（２，４−ジニトロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリダジン
４−｛２−［４−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−ベンゾニトリル
３−｛２−［４−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−安息香酸メチルエステル
４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−３，６−ジクロロ−ピリダジン
３，６−ジクロロ−４−｛４−［２−（４−エトキシ−フェノキシ）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリダジン
４−｛２−［４−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−ベンズアルデヒド
４−｛２−［１−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−エトキシ｝−ベンゾニトリル
１−（４−｛２−［１−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−エタノン
３，６−ジクロロ−４−｛４−［２−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリダジン
４−｛２−［１−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−エトキシ｝−安息香酸メチルエステル
４−｛２−［１−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−エトキシ｝−安息香酸エチルエステル
３，６−ジクロロ−４−｛４−［２−（４−メトキシ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリダジン
６−｛２−［４−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−ニコチン酸エチルエステル；及び
６−｛２−［４−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−ニコチン酸メチルエステル。
【００１７】
本発明によれば、本発明の化合物は以下の反応スキームに従って調製する。
【００１８】
【化７】
2008546814.tif 000009
【００１９】
式ＶＩの化合物は、触媒としての塩化鉄（ＩＩＩ）の存在下で、１００〜１４０℃で塩素ガスと反応して式ＶＩＩの化合物を形成し、式ＶＩＩの化合物は、炭酸ナトリウムの存在下で、室温〜１７０℃の範囲の温度で、溶媒としてのクロロホルム、アセトン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）中で式ＶＩＩＩの化合物と反応して式ＩＸの化合物を形成し、次いで、式ＩＸの化合物は、縮合反応によって、０℃〜室温の範囲の温度で、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフランなど（好ましくはテトラヒドロフラン）の有機溶媒中で式Ｘの化合物と反応して式Ｉの化合物を与える。
【００２０】
したがって、本発明の式Ｉの化合物の調製方法は、
（ｉ）触媒としての塩化鉄（ＩＩＩ）の存在下で式ＶＩの化合物と塩素ガスとを反応させて式ＶＩＩの化合物を形成するステップと、
【化８】
2008546814.tif 000010
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は上記式Ｉと同じ定義を有する］；
【化９】
2008546814.tif 000011
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は上記式Ｉと同じ定義を有する］
（ｉｉ）式ＶＩＩの化合物と式ＶＩＩＩの化合物とを反応させて式ＩＸの化合物を得るステップと、
【化１０】
2008546814.tif 000012
［式中、Ｘは上記式Ｉと同じ定義を有する］
【化１１】
2008546814.tif 000013
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸは上記式Ｉと同じ定義を有する］
（ｉｉｉ）式ＩＸの化合物とジクロロスルホキシドとを反応させ、次いで、縮合反応によって、式Ｘの置換フェノール化合物と反応させて、
【化１２】
2008546814.tif 000014
［式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｗ及びＹは上記式Ｉと同じ定義を有する］
式Ｉの化合物を得るステップと、
【化１３】
2008546814.tif 000015
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、Ｗ及びＹは上記式Ｉと同じ定義を有する］
（ｉｖ）任意選択で、適切な製薬上許容される酸又は塩基で処理することによって式Ｉの化合物を製薬上許容される塩に変換するステップとを含む。
【００２１】
本発明によれば、本発明中で用いる用語「製薬上許容される塩」には、本発明の化合物と製薬上許容される無機酸若しくは有機酸とで形成された酸塩、又は本発明の化合物と製薬上許容される塩基とで形成されたアルカリ塩が含まれ、酸塩は、それだけには限定されないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、シュウ酸塩、トリメチル酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ピクリン酸塩、アスパラギン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−メチルベンゼンスルホン酸塩、及びパモ酸塩を含み；アルカリ塩は、それだけには限定されないが、アンモニウム塩、ナトリウム及びカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン及びＮ−メチル−Ｄ−グルコサミン塩などの有機塩、並びにアルギニン及びリシン塩などのアミノ酸塩を含む。
【００２２】
本発明によれば、本発明の医薬組成物は、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは水和物と、１つ又は複数の適切な製薬上許容される担体又は賦形剤とを含む。本発明の医薬組成物中で使用可能な製薬上許容される担体には、それだけには限定されないが、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清タンパク質などの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリセロール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリドの混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ素マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、蜜蝋、ポリエチレン−コ−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、及びラノリンなどの塩又は電解質が含まれる。
【００２３】
本発明の化合物は、一群の強力なピコルナウイルス阻害剤であり、ピコルナウイルスによって引き起こされる疾患を予防するだけでなく、治療することができることを特徴とする。前記ピコルナウイルスは、ライノウイルス及びエンテロウイルスである。本発明におけるピコルナウイルスによって引き起こされる疾患には、それだけには限定されないが、呼吸系疾患、手足口病、髄膜炎／脳炎、灰白髄炎、心血管病、昜出血性結膜炎、肝炎などが含まれる。
【００２４】
前記呼吸系疾患には、それだけには限定されないが、感冒（夏風邪）、咽頭炎、扁桃炎、及びクループが含まれる。これらの疾患は、通常、ピコルナウイルス科のライノウイルスによって引き起こされる。
【００２５】
本発明によれば、本発明の医薬組成物は、任意の以下の様式での投与、すなわち、経口投与、微粒化吸入、直腸投与、経鼻投与、頬側投与、経膣投与、局所投与、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、胸骨内、及び頭蓋内の注射若しくはインフュージョンなどの非経口投与、又は外植したリザーバを介した投与に用いることができ、好ましくは経口投与、腹腔内又は静脈内投与に用いることができる。さらに、中枢神経系障害を本発明の化合物で有効に治療するためには、低い可能性がある血液脳関門透過度を克服するために、脳室内投与が好ましい。
【００２６】
経口投与中、本発明の化合物は、それだけには限定されないが、錠剤、カプセル、水溶液、又は水性懸濁液を含めた、経口投与のための任意の適切な剤形を形成するように加工することができ、錠剤に用いる担体には、通常、ラクトース及びコーンスターチ、さらにステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤が含まれ；カプセルに用いる希釈剤には、通常、ラクトース及び乾燥コーンスターチが含まれ；水性懸濁液では、活性成分は、通常、適切な乳化剤及び懸濁剤と混合する。必要な場合は、上記経口剤形は、甘味剤、香味料又は着色料をさらに含み得る。
【００２７】
直腸投与中、本発明の化合物は、適切な非刺激性賦形剤と混合することによって得られる坐剤を形成するように加工することができ、賦形剤は室温で固体形態であり、直腸温度で融解して薬物を放出する。この賦形剤には、カカオ脂、蜜蝋、及びポリエチレングリコールが含まれる。
【００２８】
局所投与、特に、局所投与によって容易に到達し得る、眼、皮膚又は下部腸管の神経因性疾患などの患部の表面又は器官の疾患の治療では、本発明の化合物は、様々な患部の表面又は器官の必要に応じて様々な剤形に配合することができ、これらを以下に詳述する。
【００２９】
眼への局所投与中、本発明の化合物は、微粉化懸濁液又は溶液を形成するように配合することができ、用いる担体は特定のｐＨを有する等張滅菌生理食塩水であり、クロロベンジルアルコキシドなどの保存料を加えても加えなくてもよい。さらに、眼への施用には、化合物はワセリン軟膏などの軟膏を形成し得る。
【００３０】
皮膚への局所投与中、本発明の化合物は、適切な軟膏、ローション又はクリームを形成するように加工することができ、活性成分は１つ又は複数の担体中に懸濁又は溶解している。本発明では、軟膏に用いる担体には、それだけには限定されないが、鉱物油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、乳化ワックス及び水が含まれ；ローション又はクリームに用いる担体には、それだけには限定されないが、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、Ｔｗｅｅｎ６０、セチルエステルワックス、ヘキサデセノール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び水が含まれる。
【００３１】
下部腸管への局所投与中、本発明の化合物は、歳差運動して（ｐｒｅｃｅｓｓ）前述の直腸坐薬又は適切な浣腸剤を形成することができ、さらに、局所経皮パッチを用いることもできる。
【００３２】
本発明の化合物は、滅菌水性注射液若しくは油懸濁液、すなわち滅菌注射液を含む、滅菌注射の形態での投与に用いることもでき、用いる担体及び溶媒には、水、リンゲル液、及び等張塩化ナトリウムが含まれる。さらに、モノグリセリド又はジグリセリドなどの滅菌不揮発油も溶媒又は懸濁媒体として用いることができる。
【００３３】
さらに、様々な患者での具体的な用量及び用法は、年齢、体重、性別、自然の健康状態（ｎａｔｕｒａｌ  ｈｅａｌｔｈ  ｓｔａｔｕｓ）、栄養状態、化合物の活性強度、投与時間、代謝速度、疾患の重篤度、並びに診断及び治療中における医師の主観的な判断などの多くの要素に依存することを理解されたい。好ましい用量は体重１ｋｇあたり０．０１〜１００ｍｇ／日。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３４】
以下の実施例は、本発明を実証するための好ましい実施形態であるが、いかなる様式でも本発明を限定することを意図しない。
【００３５】
化合物の融点は、ＲＹ−１型融点検出器を用いることによって測定し、温度は補正しなかった。１Ｈ  ＮＭＲは、ＪＮＭ−ＥＣＡ−４００核磁気共鳴分析器（Ｊａｐａｎ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ，Ｉｎｃ．）を用いることによって測定した。質量スペクトルは、ＶＧ−ＺａｂＳｐｅｃ質量分析器を用いることによって測定した。反応で用いたすべての溶媒は、別段に指定しない限りは標準の手順に従って前処理した。
【００３６】
反応で用いた原材料は、Ｎａｎｊｉｎｇ  Ｔｉａｎｚｕｎｚｅｚｈｏｎｇ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｏｍｐａｎｙから購入した３，６−ジクロロピリダジン以外は一般的な薬剤であり、化学薬品の一般販売者から購入した。
【実施例】
【００３７】
実施例１：４−｛２−［４−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−フェニル酢酸メチルエステル
１．１．  ３，４，６−トリクロロ−ピリダジン
還流冷却器及び通風管（安全フラスコに連結）を備えた乾燥した三叉フラスコに、３，６−ジクロロピリダジン（Ｎａｎｊｉｎｇｔｉａｎｚｕｎｚｅｚｈｏｎｇ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｏｍｐａｎｙから購入）及び無水三塩化アルミニウムを加え、外部熱源を用いることによって１２０℃まで加熱して反応物質を融解し、Ｃｌ２ガスをこの温度で３時間供給し、その後、反応を停止し、室温まで冷却し、トリクロロメタンを加えて生成物を溶かし、トリクロロメタン溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、水相をトリクロロメタンで２回抽出し、すべてのトリクロロメタン溶液を一緒に合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、トリクロロメタンを真空下の蒸発によって除去した後、減圧蒸留を用いて１１０〜１１４℃／８ｍｍＨｇ又は１２８〜９℃／１８ｍｍＨｇの画分を採取し、白色固体が受けフラスコ中に凝析した。収率：５５％、融点５７〜５８℃。
【００３８】
１．２．  ２−［４−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エタノール
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、９．１８ｇ（０．０５ｍｏｌ）の３，４，６−トリクロロ−ピリダジン、５．３０ｇ（０．０５ｍｏｌ）の無水炭酸ナトリウム及び２０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）を加え、室温で攪拌し、その後、６．５４ｇ（０．０５ｍｏｌ）の２−（ピペラジン−１−イル）−エタノール（１０ｍｌのＤＭＡに溶解）をゆっくりと滴下し、終夜攪拌し、翌日に濾過した。１００ｍＬの蒸留水を濾過ケークに加え、攪拌し、その後、再度濾過して１０．２０ｇの白色固体が得られた、収率：７３．６％、融点１３９〜１４１℃。
【化１４】
2008546814.tif 000016
【００３９】
１．３．  ４−｛２−［４−（３，６−ジクロロ−ピリダジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−フェニル酢酸メチルエステル
５０ｍＬの乾燥した三叉フラスコに、１．１０８５ｇ（０．００４ｍｏｌ）の自作の２−［４−（３，６−ジクロロ−ピリダジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エタノール、０．５４ｇ（０．００３ｍｏｌ）のｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル、及び１．２２４ｇのトリフェニルホスフィンを加え、１５ｍＬの無水テトラヒドロフランを氷浴及び窒素ガス保護の条件下でフラスコ内に注ぎ、その後、５ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶かした０．７ｍＬのアゾ二ギ酸ジエチル（ｄｉｅｔｈｙｌ  ａｚｏｄｉｆｏｒｍａｔｅ）（ＤＥＡＤ）をフラスコ内に滴下した。滴下後、温度を室温まで上げ、攪拌を終夜保った。翌日、回転エバポレーターを用いることによって溶媒を除去し、残渣を１００ｍＬの水に注ぎ、１５０ｍＬのジクロロメタンを用いることによって３回抽出し、抽出溶液を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフを用いることによって分離して（溶出液、石油エーテル：酢酸エチル：メタノール＝１０：１：０．５）、０．５６ｇの４−｛２−［４−（３，６−ジクロロ−ピリダジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−フェニル酢酸メチルエステルが白色固体として得られた。収率：３２．９％、融点８４〜８６℃。
【化１５】
2008546814.tif 000017
【００４０】
１．３と同じ方法に従って、様々な反応物質、すなわち、様々な置換フェノール化合物を使用して１．３のｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルエステルを置き換えることによって、以下の化合物を調製した。
【００４１】
実施例２：４−｛４−［２−（４−ブチル−フェノキシ）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−３，６−ジクロロピリダジン
この化合物は、１．３の方法に従って調製し、用いたフェノールの代わりに４−ブチルフェノールを使用した。主題化合物が白色固体として得られた、収率：３５％、融点８３〜８４℃。
【化１６】
2008546814.tif 000018
【００４２】
実施例３：４−｛２−［４−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−フェニル酢酸エチルエステル
この化合物は、１．３の方法に従って調製し、用いたフェノールの代わりに４−ヒドロキシ安息香酸エチルエステルを使用した。主題化合物が白色固体として得られた、収率：３２％、融点１２８〜１３０℃。
【化１７】
2008546814.tif 000019
【００４３】
実施例４：３，６−ジクロロ−４−｛４−［２−（２，６−ジメチル−フェノキシエチル）］−ピペラジン−１−イル｝ピリダジン
この化合物は、１．３の方法に従って調製し、用いたフェノールの代わりに２，６−ジメチルフェノールを使用した。主題化合物が白色固体として得られた、収率：３８．５％、融点９４〜９６℃。
【化１８】
2008546814.tif 000020
【００４４】
実施例５：化合物ｍｃ１０４０７２０  １−（４−｛２−［４−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−ブタン−１−オン
この化合物は、１．３の方法に従って調製し、用いたフェノールの代わりに１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ブタン−１−オンを使用した。主題化合物が白色固体として得られた、収率：４１．５％、融点１４０〜１４１℃。
【化１９】
2008546814.tif 000021
【００４５】
実施例６：４−｛２−［４−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ｝−安息香酸メチルエステル
この化合物は、１．３の方法に従って調製し、用いたフェノールの代わりに４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルを使用した。主題化合物が白色固体として得られた、収率：４５％、融点１３８〜１４０℃、
【化２０】
2008546814.tif 000022
【００４６】
実施例７：１−（４−｛２−［４−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−ヘプタン−１−オン
この化合物は、１．３の方法に従って調製し、用いたフェノールの代わりに１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ヘプタン−１−オンを使用した。主題化合物が白色固体として得られた、収率：４３．５％、融点１１３〜１１５℃。
【化２１】
2008546814.tif 000023
【００４７】
実施例８：４−｛２−［４−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−安息香酸プロピルエステル
この化合物は、１．３の方法に従って調製し、用いたフェノールの代わりに４−ヒドロキシ安息香酸プロピルエステルを使用した。主題化合物が白色固体として得られた、収率：４７％、融点１３９〜１４１℃。
【化２２】
2008546814.tif 000024
【００４８】
実施例９：４−｛２−［４−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニルアセトニトリル
この化合物は、１．３の方法に従って調製し、用いたフェノールの代わりに４−ヒドロキシフェニルアセトニトリルを使用した。主題化合物が白色固体として得られた、収率：４５．５％、融点１３７〜１３９℃、
【化２３】
2008546814.tif 000025
【００４９】
実施例１０：４−｛４−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）エチル］−ピペラジン−１−イル｝−３，６−ジクロロピリダジン
この化合物は、１．３の方法に従って調製し、用いたフェノールの代わりに４−ブロモフェノールを使用した。主題化合物が白色固体として得られた、収率：４３％、融点１２４〜１２６℃。
【化２４】
2008546814.tif 000026
【００５０】
実施例１１：３，６−ジクロロ−４−｛４−［２−（４−ニトロ−フェノキシ）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝ピリダジン
この化合物は、１．３の方法に従って調製し、用いたフェノールの代わりに４−ニトロフェノールを使用した。主題化合物が白色固体として得られた、収率：４１％、融点１２８〜１２９℃。
【化２５】
2008546814.tif 000027
【００５１】
実施例１２：３，６−ジクロロ−４−｛４−［２−（４−メトキシ−フェノキシ）−エチル−ピペラジン−１−イル］｝−ピリダジン
この化合物は、１．３の方法に従って調製し、用いたフェノールの代わりに４−メトキシフェノールを使用した。主題化合物が白色固体として得られた、収率：４２．５％、融点１３８〜１４０℃。
【化２６】
2008546814.tif 000028
【００５２】
実施例１３：４−｛２−［４−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）−ピペラジン］−１−イル）−エトキシ］−安息香酸イソプロピルエステル
この化合物は、１．３の方法に従って調製し、用いたフェノールの代わりに４−ヒドロキシ安息香酸イソプロピルエステルを使用した。主題化合物が白色固体として得られた、収率：５２％、融点１３５〜１３７℃。
【化２７】
2008546814.tif 000029
【００５３】
実施例１４：４−｛４−［２−（４−ブトキシ−フェノキシ）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−３，６−ジクロロピリダジン
この化合物は、１．３の方法に従って調製し、用いたフェノールの代わりに４−ブトキシフェノールを使用した。主題化合物が白色固体として得られた、収率：４０．５％、融点１３５〜１３６℃。
【化２８】
2008546814.tif 000030
【００５４】
実施例１５：３，６−ジクロロ−４−｛４−［２−（２−ニトロ−フェノキシ）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝ピリダジン
この化合物は、１．３の方法に従って調製し、用いたフェノールの代わりに２−ニトロフェノールを使用した。主題化合物が白色固体として得られた、収率：４６．５％、融点１２５〜１２６℃。
【化２９】
2008546814.tif 000031
【００５５】
実施例１６：３，６−ジクロロ−４−［４−（２−ｐ−メチルフェノキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］ピリダジン
この化合物は、１．３の方法に従って調製し、用いたフェノールの代わりに４−メチルフェノールを使用した。主題化合物が白色固体として得られた、収率：４２％、融点９５〜９６℃。
【化３０】
2008546814.tif 000032
【００５６】
実施例１７：３，６−ジクロロ−４−［４−（２−ｏ−メチルフェノキシ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン
この化合物は、１．３の方法に従って調製し、用いたフェノールの代わりに２−メチルフェノールを使用した。主題化合物が白色固体として得られた、収率：４８．５％、融点１０６〜１０８℃。
【化３１】
2008546814.tif 000033
【００５７】
実施例１８：１−（４−｛２−［４−（３，６−ジクロロ−ピリダジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−フェニル）−エタノン
この化合物は、１．３の方法に従って調製し、用いたフェノールの代わりに１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エタノンを使用した。主題化合物が白色固体として得られた、収率：４７．５％、融点１１５〜１１７℃。
【化３２】
2008546814.tif 000034
【００５８】
実施例１９：３，６−ジクロロ−４−｛４−［２−（２，４−ジニトロフェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリダジン
この化合物は、１．３の方法に従って調製し、用いたフェノールの代わりに２，４−ジニトロフェノールを使用した。主題化合物が白色固体として得られた、収率：４１．５％、融点１４５〜１４６℃。
【化３３】
2008546814.tif 000035
【００５９】
実施例２０：４−｛２−［４−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−ベンゾニトリル
この化合物は、１．３の方法に従って調製し、用いたフェノールの代わりに４−ヒドロキシベンゾニトリルを使用した。主題化合物が白色固体として得られた、収率：４３．５％、融点１７５〜１７７℃。
【化３４】
2008546814.tif 000036
【００６０】
実施例２１：３−｛２−［４−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−安息香酸メチルエステル
この化合物は、１．３の方法に従って調製し、用いたフェノールの代わりに３−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルを使用した。主題化合物が白色固体として得られた、収率：５２．５％、融点１０５〜１０７℃。
【化３５】
2008546814.tif 000037
【００６１】
実施例２２：４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−エチル］−ピペラジジン−１−イル｝−３，６−ジクロロピリダジン
この化合物は、１．３の方法に従って調製し、用いたフェノールの代わりに４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノールを使用した。主題化合物が白色固体として得られた、収率：４９％、融点９７〜９９℃。
【化３６】
2008546814.tif 000038
【００６２】
実施例２３：３，６−ジクロロ−４−｛４−［２−（４−エトキシ−フェノキシ）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリダジン
この化合物は、１．３の方法に従って調製し、用いたフェノールの代わりに４−エトキシフェノールを使用した。主題化合物が白色固体として得られた、収率：５４．５％、融点９３〜９５℃。
【化３７】
2008546814.tif 000039
【００６３】
実施例２４：４−｛２−［４−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−ベンズアルデヒド
この化合物は、１．３の方法に従って調製し、用いたフェノールの代わりに４−ヒドロキシベンズアルデヒドを使用した。主題化合物が白色固体として得られた、収率：５２．５％、融点１１０〜１１２℃。
【化３８】
2008546814.tif 000040
【００６４】
実施例２５：４−｛２−［１−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−エトキシ｝−ベンゾニトリル
２５．１：２−［１−（３，６−ジクロロ−ピリダジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−エタノール
５０ｍＬの丸底フラスコに、９．１８ｇ（０．０５ｍｏｌ）の３，４，６−トリクロロ−ピリダジン、５．３０ｇ（０．０５ｍｏｌ）の無水炭酸ナトリウム及び２０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）を加え、室温で攪拌し、その後、６．５４ｇ（０．０５ｍｏｌ）の２−（ピペリジン−４−イル）−エタノール（１０ｍＬのＤＭＡに溶解）をゆっくりと滴下し、滴下後、攪拌を終夜保ち、翌日に反応液を１００ｍＬの蒸留水に注ぎ、合計２００ｍＬのジクロロメタンを用いることによって３回抽出し、抽出溶液を一緒に合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフを用いることによって分離して（溶出液、石油エーテル：アセトン＝１０：３）、６ｇの２−［１−（３，６−ジクロロ−ピリダジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−エタノールが得られた、収率：４３．６％、
【化３９】
2008546814.tif 000041
【００６５】
２５．２：４−｛２−［１−（３，６−ジクロロ−ピリダジン−４−イル−）−ピペリジン−４−イル］−エトキシ｝−ベンゾニトリル
５０ｍＬの乾燥した三叉フラスコに、０．５５４ｇ（０．００２ｍｏｌ）の自作の２−［１−（３，６−ジクロロ−ピリダジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−エタノール、０．２０ｇ（０．００２ｍｏｌ）のｐ−ヒドロキシベンゾニトリル、０．６１２ｇのトリフェニルホスフィンを加え、１５ｍＬの無水テトラヒドロフランを氷浴及び窒素ガス保護の条件下で加え、その後、５ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶かした０．３５ｍＬのアゾ二ギ酸ジエチル（ＤＥＡＤ）をフラスコに滴下した。滴下後、温度を室温まで上げ、攪拌を終夜保った。翌日、回転エバポレーターを用いた蒸発によって溶媒を除去し、残渣を１００ｍＬの水に注ぎ、合計１５０ｍＬのジクロロメタンを用いることによって３回抽出し、抽出溶液を一緒に合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフによって分離して（溶出液、石油エーテル：酢酸エチル：メタノール＝１０：３：０．１）、白色固体の０．２６ｇの４−｛２−［１−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−エトキシ｝−ベンゾニトリルが得られた。収率：３４．０％、融点１３８〜１３９℃。
【化４０】
2008546814.tif 000042
【００６６】
実施例２６：１−（４−｛２−［１−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−エトキシ｝フェニル）−エタノン
この化合物は、２５．２の方法に従って調製し、用いたフェノールの代わりに１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エタノンを使用した。主題化合物が白色固体として得られた、収率：４２．５％、融点９９〜１００℃。
【化４１】
2008546814.tif 000043
【００６７】
実施例２７：化合物３，６−ジクロロ−４−｛４−［２−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリダジン
この化合物は、２５．２の方法に従って調製し、用いたフェノールの代わりに４−ニトロフェノールを使用した。主題化合物が白色固体として得られた、収率：３０．５％、融点１６２〜１６４℃。
【化４２】
2008546814.tif 000044
【００６８】
実施例２８：４−｛２−［１−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−エトキシ｝−安息香酸メチルエステル
この化合物は、２５．２の方法に従って調製し、用いたフェノールの代わりに４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステルを使用した。主題化合物が白色固体として得られた、収率：３６．５％、融点１１５〜１１７℃。
【化４３】
2008546814.tif 000045
【００６９】
実施例２９：４−｛２−［１−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−エトキシ｝−安息香酸エチルエステル
この化合物は、２５．２の方法に従って調製し、用いたフェノールの代わりに４−ヒドロキシ安息香酸エチルエステルを使用した。主題化合物が白色固体として得られた、収率：２６．５％、融点１５３〜１５５℃。
【化４４】
2008546814.tif 000046
【００７０】
実施例３０：３，６−ジクロロ−４−｛４−［２−（４−メトキシ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリダジン
この化合物は、２５．２の方法に従って調製し、用いたフェノールの代わりに４−メトキシフェノールを使用した。主題化合物が白色固体として得られた、収率：３７．５％、融点１１９〜１２０℃。
【化４５】
2008546814.tif 000047
【００７１】
実施例３１：化合物ｍｃ１０４０７０９  ６−｛２−［４−（３，６−ジクロロ−ピリダジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−ニコチン酸エチルエステル
３１．１  ６−ヒドロキシ−ニコチン酸エチルエステル
１００ｍＬの三叉フラスコに、０．８４ｇ（０．００６ｍｏｌ）の６−ヒドロキシニコチン酸、３０ｍＬの無水エタノールを加え、３ｍＬの濃硫酸をゆっくりと滴下し、終夜還流し、過剰のエタノールを除去するために真空下で蒸発させ、残渣を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、０．８ｇの６−ヒドロキシ−ニコチン酸エチルエステルが得られた。収率：８０％。
【００７２】
３１．２  ６−｛２−［４−（３，６−ジクロロ−ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−ニコチン酸エチルエステル
５０ｍＬの乾燥した三叉フラスコに、０．５５４ｇ（０．００２ｍｏｌ）の自作の２−［４−（３，６−ジクロロ−ピリダジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エタノール、０．２８ｇ（０．００２ｍｏｌ）の６−ヒドロキシ−ニコチン酸エチルエステル、０．６１２ｇのトリフェニルホスフィンを加え、１５ｍＬの無水テトラヒドロフランを氷浴及び窒素ガス保護の条件下でフラスコ内に注ぎ、その後、５ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶かした０．３５ｍＬのアゾ二ギ酸ジエチル（ＤＥＡＤ）をフラスコ内に滴下し、滴下後、温度を室温まで上げ、攪拌を終夜保った。翌日に回転エバポレーターを用いた蒸発によって溶媒を除去し、残渣を１００ｍＬの水に注ぎ、合計１５０ｍＬのジクロロメタンを用いて３回抽出し、抽出溶液を一緒に合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフによって分離して（溶出液、石油エーテル：酢酸エチル：メタノール＝１０：５：０．１５）、白色固体の０．３２ｇの４−｛２−［４−（３，６−ジクロロ−ピリダジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−フェニル酢酸メチルエステルが得られた。収率：４２．３％、融点１４０〜１４１℃。
【化４６】
2008546814.tif 000048
【００７３】
実施例３２：６−｛２−［４−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−ニコチン酸メチルエステル
この化合物は、３１．２の方法に従って調製し、用いたフェノールの代わりに６−ヒドロキシ−ニコチン酸メチルエステルを使用した。主題化合物が白色固体として得られた、収率：３６．５％、融点１４５〜１４６℃。
【化４７】
2008546814.tif 000049
【００７４】
実施例３３：本発明の化合物のピコルナウイルスに対する活性のｉｎ  ｖｉｔｒｏモデル
実験材料：
ＨｅＬａ細胞（研究室内に自己保存）
ライノウイルス−３（ＨＲＶ−３）（ＡＴＣＣ：ＶＲ−１１１３）
ラージイヤーウサギ（Ｌａｒｇｅ  ｅａｒ  ｒａｂｂｉｔ）（Ｃｅｎｔｅｒ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｍｉｌｉｔａｒｙ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＰＬＡから提供）
【００７５】
予防的投与：
原理：ウイルス脱外被及び細胞内への侵襲の手順を遮断するために、薬物及びウイルスを事前に混合し、インキュベーションを行った。
【００７６】
方法：１００ｎｇ／ｍｌの濃度の薬物を１２ウェルプレートに入れ、その後、ＴＣＩＤ５０値が約１００のウイルス用量を加え、０．５時間後、５００，０００個の細胞を各ウェルに加え、３３℃でインキュベーションを行った。３日後、対照群が１００％の細胞変性効果（ＣＰＥ）を示した後、細胞が食作用を受けることを防ぐ薬物の効果を観察し、細胞保護率（％）として表した。予防的投与の結果により、様々な化合物が、細胞が食作用を受けることに対して様々な程度の保護効果を提供することが示され、実施例４、１３、３１及び３２の化合物がより良好な効果を示した（図１参照）。
【００７７】
治療的投与：
目的：予防的投与においてより良好な効果を示した薬物のさらなるスクリーニング。
【００７８】
方法：５００，０００個の細胞を各ウェルに加え、接着させるために３３℃で終夜インキュベーションを行い、その後、ＴＣＩＤ５０値が約１００のウイルス用量を加え、０．５時間後に吸収によって培地を除去し、薬物を１２ウェルプレートに１００ｎｇ／ｍｌの濃度で加え、反応系の合計体積は２ｍｌであった。３日後、ウイルス対照群が１００％の細胞食作用（ＣＰＥ）を示した後、細胞が食作用を受けることを防ぐ薬物の効果を観察した。結果により、様々な化合物が、細胞が食作用を受けることに対して様々な程度の保護を提供することが示され、実施例３１の化合物がより良好な効果を示した（図２参照）。
【００７９】
ｅｘ  ｖｉｖｏレベルの抗ライノウイルス薬物スクリーニングの予備結果
気管輪の調製：過量のペントバルビタールナトリウムの静脈内注射によってウサギを屠殺し、その後、気管を取り出し、気管に連結した組織及び上皮細胞を剥がし、その後、気管を幅６〜８ｍｍの輪に分割した。
【００８０】
薬物処理方法：気管輪を１６４０＋２％ＦＣＳ栄養素培地に入れ、同時に、薬物（最終濃度：１００μｇ／ｍｌ）及びライノウイルス（最終濃度：１０６）を加え、３３℃で９０分間反応させ、その後、２３℃で２４時間反応させた。１０μｇ／ｍｌでは有意な治療効果が示されなかった。
【００８１】
収縮及び拡張の強度測定：気管輪を三角支柱に吊るし、３７℃のＨａｖａｒｄ２０ｍｌの器官浴（ｏｒｇａｎ  ｂａｔｈ）で平衡に到達させ、ＡＣｈ１０−７〜１０−３Ｍに曝し、それぞれの濃度下での最大収縮又は最大拡張の力を記録し、結果を表１及び図３に示す。
【００８２】
【表１】
2008546814.tif 000050
【００８３】
図３に示すように、Ａｃｈは用量依存性の様式で平滑筋の張力の増加を引き起こすことができ、ライノウイルスはＡｃｈによって誘発される気管平滑筋の張力の増加の大きさを増強することができ、一方で、実施例３１の化合物は、明らかに、ライノウイルスによって引き起こされるＡｃｈに誘発される気管平滑筋の張力の過剰の増加を阻害することができる。
【図面の簡単な説明】
【００８４】
【図１】予防的投与条件下における、ピコルナウイルスのｉｎ  ｖｉｔｒｏモデルに対する本発明の化合物の活性を示す図である。
【図２】治療的投与条件下における、ピコルナウイルスのｉｎ  ｖｉｔｒｏモデルに対する本発明の化合物の活性を示す図である。
【図３】本発明の実施例３１の化合物のｅｘ  ｖｉｖｏ抗ライノウイルスレベルの結果を示す図である。
【図１】
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【図２】
2008546814.tif 000064
【図３】
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【国際調査報告】
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