(57)【要約】  本発明は，ＣＮＳの疾病に対する治療効果を有する化合物，特に，式１の置換されたヒドロキシピペリジンに関する。2008501748.tif 000028（式中，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３は，前記の意味を表す）
2008501748.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式１の化合物及びそれらの薬学的に許容され得る塩。
2008501748.tif 000026
（式中，Ｒ１は，ＯＳＯ２ＣＦ３，ＯＳＯ２ＣＨ３，ＯＣＦ３，ＯＣＨＦ２，ＳＣＦ３，ＳＣＨＦ２，ＳＯＲ４，ＳＯ２Ｒ４，ＣＯＲ４，ＣＮ，ＣＦ３，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ及びＩから成る群より選択され；
Ｒ２はフェニル環の２−位又は４−位を占め；
Ｒ２が２−位を占める場合，Ｒ２はＨ，ＯＨ，ＮＨ２，Ｆ，Ｃｌ及びＣＨ３から成る群より選択され；
Ｒ２が４−位を占める場合，Ｒ２はＨ，ＣＮ，ＣＦ３，ＯＨ，ＮＨ２，ＯＲ５，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ及びＣＨ３から成る群より選択され；
Ｒ３は，炭素数１〜４のアルキル，アリル，ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２，ＣＨ２ＣＨ２Ｆ，ＣＨ２ＣＨＦ２，ＣＨ２ＣＦ３，３，３，３−トリフルオロプロピル，及び４，４，４−トリフルオロブチルから成る群より選択され；
Ｒ４は，炭素数１〜３のアルキル，ＣＮ，ＣＦ３及びＣＨＦ２から成る群より選択される。
ただし，
Ｒ１がトリフルオロメチルであり，Ｒ２が水素であるとき，Ｒ３はメチルではなく，
Ｒ１がトリフルオロメチルであり，Ｒ２が４−クロロであるとき，Ｒ３はメチルではなく，
Ｒ１はトリフルオロメチルであり，Ｒ２が４−フルオロであるとき，Ｒ３はｎ−プロピルではない。
【請求項２】
Ｒ１が，ＯＳＯ２ＣＦ３，ＯＳＯ２ＣＨ３，ＳＯ２ＣＦ３，ＣＯＣＨ３，ＣＮ，ＣＦ３及びＯＣＦ３から成る群より選択される請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が，Ｆ，Ｃｌ及びＣＦ３から成る群より選択される請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が，Ｆ又はＣｌから成る群より選択される請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が，ｎ−プロピル及びエチルから成る群より選択される請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が，フェニル環の２−位を占める請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がＦ及びＣｌから成る群より選択され，Ｒ３がｎ−プロピル及びエチルから成る群より選択される請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
下記から成る群から選択される請求項１記載の化合物。  
４−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−プロピルピペリジン−４−オール
４−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−エチルピペリジン−４−オール
４−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−プロピルピペリジン−４−オール
４−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチルピペリジン−４−オール
４−［２−フルオロ−３−（トリフロロメチル）フェニル］−１−プロピルピペリジン−４−オール
１−エチル−４−［２−フルオロ−３−（トリフロロメチル）フェニル］ピペリジン−４−オール
４−［２−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル］−１−プロピルピペリジン−４−オール
４−［２−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル］−１−エチルピペリジン−４−オール
４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−プロピルピペリジン−４−オール
４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−エチルピペリジン−４−オール
４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−プロピルピペリジン−４−オール
４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−エチルピペリジン−４−オール
４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−プロピルピペリジン−４−オール
１−エチル−４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−４−オール
４−［２−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−プロピルピペリジン−４−オール
４−［２−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−エチルピペリジン−４−オール
４−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェニル］−１−プロピルピペリジン−４−オール
４−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェニル］−１−エチルピペリジン−４−オール
４−［２−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−プロピルピペリジン−４−オール
４−［２−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−エチルピペリジン−４−オール
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−プロピルピペリジン−４−オール
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−エチルピペリジン−４−オール
４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−プロピルピペリジン−４−オール
４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチルピペリジン−４−オール
２−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−１−プロピルピペリジン−４−イル）ベンゾニトリル
４−（１−エチル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−２−フルオロベンゾニトリル
４−［４−フルオロ−３−（トリフロロメチル）フェニル］−１−プロピルピペリジン−４−オール
１−エチル−４−［４−フルオロ−３−（トリフロロメチル）フェニル］ピペリジン−４−オール
４−［４−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル］−１−プロピルピペリジン−４−オール
４−［４−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル］−１−エチルピペリジン−４−オール
４−（４−ヒドロキシ−１−プロピルピペリジン−４−イル）−２−（トリフロロメチル）ベンゾニトリル
４−（１−エチル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−２−（トリフロロメチル）ベンゾニトリル
４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−プロピルピペリジン−４−オール
４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−エチルピペリジン−４−オール
４−（３，４−ジクロロフェニル）−１−プロピルピペリジン−４−オール
４−（３，４−ジクロロフェニル）−１−エチルピペリジン−４−オール
２−クロロ−４−（４−ヒドロキシ−１−プロピルピペリジン−４−イル）ベンゾニトリル
２−クロロ−４−（１−エチル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）ベンゾニトリル
４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−プロピルピペリジン−４−オール
１−エチル−４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−４−オール
４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−プロピルピペリジン−４−オール
４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−エチルピペリジン−４−オール
４−（４−ヒドロキシ−１−プロピルピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル
４−（１−エチル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル
４−［３−（ジフルオロメトキシ）−４−フルオロフェニル］−１−プロピルピペリジン−４−オール
４−［３−（ジフルオロメトキシ）−４−フルオロフェニル］−１−エチルピペリジン−４−オール
４−［４−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−プロピルピペリジン−４−オール
４−［４−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−エチルピペリジン−４−オール
２−（ジフルオロメトキシ）−４−（４−ヒドロキシ−１−プロピルピペリジン−４−イル）ベンゾニトリル
２−（ジフルオロメトキシ）−４−（１−エチル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）ベンゾニトリル
【請求項９】
下記式１のピペリジン化合物又はそれらの薬学的に許容され得る塩の，ＣＮＳの疾病を治療するための薬学的に活性な製剤の製造における使用。
2008501748.tif 000027
（式中，Ｒ１は，ＯＳＯ２ＣＦ３，ＯＳＯ２ＣＨ３，ＯＣＦ３，ＯＣＨＦ２，ＳＣＦ３，ＳＣＨＦ２，ＳＯＲ４，ＳＯ２Ｒ４，ＣＯＲ４，ＣＮ，ＣＦ３，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ及びＩから成る群より選択され；
Ｒ２はフェニル環の２−位又は４−位を占め；
Ｒ２が２−位を占める場合，Ｒ２はＨ，ＯＨ，ＮＨ２，Ｆ，Ｃｌ及びＣＨ３から成る群より選択され；
Ｒ２が４−位を占める場合，Ｒ２はＨ，ＣＮ，ＣＦ３，ＯＨ，ＮＨ２，ＯＲ５，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ及びＣＨ３から成る群より選択され；
Ｒ３は，炭素数１〜４のアルキル，アリル，ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２，ＣＨ２ＣＨ２Ｆ，ＣＨ２ＣＨＦ２，ＣＨ２ＣＦ３，３，３，３−トリフルオロプロピル，及び４，４，４−トリフルオロブチルから成る群より選択され；
Ｒ４は，炭素数１〜３のアルキル，ＣＮ，ＣＦ３及びＣＨＦ２から成る群より選択される。
【請求項１０】
Ｒ１が，ＯＳＯ２ＣＦ３，ＯＳＯ２ＣＨ３，ＳＯ２ＣＦ３，ＣＯＣＨ３，ＣＮ，ＣＦ３及びＯＣＦ３から成る群より選択される請求項８記載の使用。
【請求項１１】
Ｒ１が，Ｆ，Ｃｌ及びＣＦ３から成る群より選択される請求項８記載の使用。
【請求項１２】
Ｒ２が，Ｆ又はＣｌから成る群より選択される請求項８〜１０のいずれかに記載の使用。
【請求項１３】
Ｒ３が，ｎ−プロピル及びエチルから成る群より選択される請求項８〜１１のいずれかに記載の使用。
【請求項１４】
Ｒ２が，フェニル環の２−位を占める請求項８〜１２のいずれかに記載の使用。
【請求項１５】
Ｒ２がＦ及びＣｌから成る群より選択され，Ｒ３がｎ−プロピル及びエチルから成る群より選択される請求項８〜１３のいずれかに記載の使用。
【請求項１６】
計算されたオクタノール／水分配係数値が１．０より高い請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１〜７のいずれかに記載の化合物及び１種類又はそれ以上の薬学的に許容され得る担体又は希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１８】
ＣＮＳの疾病を治療するための請求項１６記載の医薬組成物。 
【請求項１９】
パーキンソン病，パーキンソニズム，運動障害（Ｌ−ＤＯＰＡが引き起こす運動障害を含む），失調症，チック，振戦及びハンチントン舞踏病から成る群より選択される運動障害の治療のための請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項２０】
医原性及び医原性でない精神病及び幻覚症から成る群より選択される症状の治療のための請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項２１】
精神分裂病及び精神分裂症的障害及び両極性障害から成る群より選択される症状の治療のための請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項２２】
気分及び不安障害，うつ病及び強迫神経症から成る群より選択される症状の治療のための請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項２３】
自閉症スペクトル疾病，ＡＤＨＤ，脳性麻痺，ジルドゥラトゥーレット症候群から選択される神経発達性障害，及び痴呆及び年齢に関連する認識の悪化から成る群より選択される神経組織変性障害の治療のための請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項２４】
睡眠障害，性的疾病，食欲異常，肥満，及び頭痛，及び増加した筋肉調子によって特徴づけられる症状の他の痛みから成る群より選択される症状の治療のための請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項２５】
精神的外傷，炎症，感染，新生物，血管，低酸素症又は代謝の原因によって引き起こされる脳損傷，又は外因性の化学品（ここで，外因性の化学品は，乱用物質，医薬化合物，環境毒素から成る群から選択される）に対する中毒反応によって引き起こされる脳損傷の後の運動機能，認識機能及び関連する感情の乱れを改善するための請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項２６】
物質乱用に関連する障害の治療のための請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項２７】
アルツハイマー病，又は関連する痴呆疾病の治療のための請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項２８】
治療有効量の請求項１〜７のいずれか記載の化合物を，ＣＮＳの障害を患うヒトを含むほ乳類に投与することを含むＣＮＳの障害の治療方法。
【請求項２９】
請求項１７〜２６の１又はそれ以上に記載の障害を治療するための請求項２７記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はドーパミン神経伝達の新規なモジュレーター，より詳しくは，新規な置換されたピペリジン，並びにそれらの使用に関する。
【０００２】
ドーパミンは，脳の中の神経伝達物質である。１９５０年代に成されたこの発見以来，脳の中でのドーパミンの機能は集中的に調査された。現在まで，ドーパミンが，運動，認識，知覚，感情及び自律な機能（例えば食欲，体温，睡眠の調節）を含む脳の機能のいくつかの観点において不可欠であることはかなり確立されている。従って，ドーパミン作動性の機能の調節は，脳機能に影響する広範囲の疾病の治療において有益かもしれない。実際，中枢のドーパミン受容体に直接又は間接的に作用する薬は，神経学的及び精神医学的疾病，例えばパーキンソン病と精神分裂病の治療において一般に使用される。しかしながら，現在利用可能なドーパミン作動性の医薬は深刻な副作用を有し得る。例えば，ドーパミンアンタゴニストは運動性副作用（錐体路外の副作用；ＥＰＳ）及び精神性副作用（例えば無快感症，不快及び認識の悪化）の両方を引き起こすことが知られており，ドーパミン作動性のアゴニストは運動障害及び精神病を引き起こすことが知られている(グッドマン及びギルマンの治療学の薬理学的な基礎，第９版，マッグロウヒル，米国（Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed./McGraw-Hill, USA.）第１８章，４０７頁〜４１６頁，第２２章，５０９頁〜５１２頁，５１５頁〜５１６頁)。ドーパミン作動性の医薬の有効性を改善し，かつ副作用を縮小するために多くの研究者によって採用されたアプローチは，特定のドーパミン受容体サブタイプへの選択性又は局所選択性を備えた，新規なドーパミン受容体リガンドを開発することである。脳のドーパミン系を介して作用する別のクラスの化合物は，ドーパミン作動性スタビライザーであり，それらは，神経学的及び精神医学的疾病の両方の治療において有用であることが示された(エー. エケスボ(A. Ekesbo)博士  学位論文，ウプサラ大学，スウェーデン：ドーパミン作用性退化の機能的な結果;ドーパミン作用性システムの新規な安定剤を使用した臨床及び実験的な研究： エケスボ他，（−）-OSU6162は，パーキンソン病のサルのモデルにおけるレボドーパ誘発運動障害を阻害する  ニューロレポート(Neuroreport)，8，2567，１９９７年；テドロフ(Tedroff)他，（−）-ハンチントン舞踏病患者におけるOSU6162の後の運動機能の長期持続的な改善  神経学(Neurology) 22; 53：1605-6  １９９９年；ゲフベルト  オー(Gefvert O.)他，（−）-OSU6162は単一の投与の後で抗精神病性効果の急速な開始を誘発する。二重盲式プラセボ対照予備的研究。スカンジナビア精神薬理学学会，第４１回年次総会，コペンハーゲン，デンマーク，北欧の精神医学ジャーナル(Copenhagen Denmark Nordic Journal of Psychiatry)，54/2 93-94,２０００年４月：カールソン(Carlsson)他  薬学，毒物学年次論評(Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol.)，41, 237, 2001;カールソン他  現代医化学，11，267，２００４年)。
【０００３】
ドーパミン−セロトニンシステムスタビライザー，並びに部分的なDA D2受容体アゴニストと呼ばれてきた別のドーパミン作動性の化合物は，近年市場に出てきた抗精神病化合物アリピプラゾール(aripiprazole)である(Burris et al, Pharm. Exp. Ther, vol. 302, 381, 2002.)。さらにドーパミン作動性スタビライザーと呼ばれる化合物が国際特許公開ＷＯ０１／４６１４５号，国際特許公開ＷＯ０１／４６１４６号，ペテルソン(Pettersson)他  ＡＣＲ１６の開発。ドーパミン作用性安定剤の新規なクラス。神経科学学会  第３２回年次総会，要約２００２，第２８巻  第１部１０２８，オーランド（米国）２００２年，及び，ナイバーグ(Nyberg)他  新規なドーパミン安定剤ＡＣＲ１６の有効性及び耐性  精神分裂症患者のランダム化されたプラセボ対照アドオン方式研究  統合失調症の第１２回隔年冬季ワークショップ，２００４年２月７日〜２月１３日，ダヴォス（スイス）に記載されている。
【０００４】
国際特許公開ＷＯ０１／４６１４５号，国際特許公開ＷＯ０１／４６１４６号及びペテルソン他（２００２年）に記載されているようなドーパミン作動性スタビライザーに特有の，典型的な薬学的効果は，次のように要約することができる；１）哺乳類の脳の上行ドーパミン作動性プロジェクション(ascending dopaminergic projections)の末端領域のドーパミンのターンオーバーの増加；２）他の点では未治療のラットにおける，無い，又は弱い行動効果；及び３）ラットにおける精神刺激薬又は精神異常作用性の化合物によって引き起こされる行動効果の阻止。本発明において，これはドーパミン作動性スタビライザープロフィールと呼ばれる。
【０００５】
神経病学的及び精神医学的な障害の治療において使用される薬学的に活性の配合物（特に抗精神病性及び抗うつ化合物）は，心臓細胞の電気的な再分極に関する心臓カリウムチャンネル上の望ましくない効果を有し得るものであり，一般にhERGチャンネル（human ether-a-go-go related gene encoded voltage-de-pendent potassium channel）又はIKr(rapidly activating delayed rectifier potassium current)チャンネルと呼ばれることは公知である。これらのチャンネルをブロックする薬品は、特に健常な被験体の突然死を導く心室不整脈(Torsade de Pointes, TdP)を誘発し得る。薬品が心臓の再分極におけるの望ましくない効果を有し得ることの徴候は、心電図のQT間隔の延長により分かり，それは，TdPの危険性の代理標識（surrogate marker）と考えられる。多くの薬品は、心臓不整脈に関する容認できない副作用のために市場から回収された(J.ardiovasc. Electrophysiol. 15, 475, 2004.; Eur. J. Pharm., 450, 37, 2002.; Cardiovascular Research, 58, 32, 2003)。
【０００６】
本発明は，症状がドーパミン作動性の機能によって影響され得るＣＮＳ（中枢神経系）疾病を患う哺乳動物の治療であって，ドーパミン作動性スタビライザープロフィールを有する新しいタイプの化合物の一定量を前記哺乳動物に投与することを含む治療の分野に関する。さらに、この化合物は、心臓カリウムチャンネル(cardiac potassium channels)で、低い親和性を示し，深刻な心臓副作用の危険度を減らす。
【０００７】
先行技術の記載
置換された４−フェニル−Ｎ−アルキルピペリジンのクラスに属する化合物が既に報告されている。これらの化合物中，いくつかはＣＮＳにおいて不活性であり，いくつかはセロトニン作動性又はセロトニン作動性／ドーパミン作動性の混合された薬学的プロフィールを示し，いくつかはドーパミン受容体への高い親和性を有する完全な又は部分的なドーパミン受容体アゴニスト又はドーパミン受容体アンタゴニストである。
【０００８】
多くの４−フェニルピペラジン誘導体が知られている。欧州特許第０３６９８８７号は，不安の治療のための置換された４−（メタ−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを開示する。国際特許公開ＷＯ００／０３７１３号は，置換された１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンの使用による，精神分裂病及び他のドーパミン系機能障害の治療のための方法を開示する。
【０００９】
国際特許公開ＷＯ９６／０６０８１号は，下記式の神経保護的な(neuroprotective)フェノール誘導体を開示する。
2008501748.tif 000003
（式中，Ｒ６は４−アリール−４−ヒドロキシ置換ピペリジン部分を表し得る。）該化合物は，特に，ＣＮＳ変性疾患の治療に有用である。
【００１０】
国際特許公開ＷＯ０２／０９０３６２号は，下記式の化合物を開示する。
2008501748.tif 000004
（式中，Ｚは４−アリール−４−ヒドロキシ置換ピペリジン部分を表し得る。）該化合物は，脳の５−ＨＴ１Ａセロトニン受容体への親和性を有し，ＣＮＳ疾患及び精神分裂病のような認識の機能障害の治療に有用である。
【００１１】
国際特許公開ＷＯ９７／２３２１６号は，下記式の４−置換ピペリジン類似体を開示する
2008501748.tif 000005
（式中，Ｒ５はＯＨから選択され，Ａｒ１は置換されていてもよい）。該化合物は，ＮＭＤＡ受容体サブタイプの選択的遮断により，特に，ＣＮＳ外傷，精神病及び神経組織変性疾病の治療に使用される。
【００１２】
米国特許第４４８５１０９号は，精神治療薬，特に抗うつ薬として使用される下記式の化合物を開示する。
2008501748.tif 000006
【００１３】
欧州特許第１１７７７９２号は，特に，ドーパミン作動性活性，特にＤ４受容体リガンドとしての活性を有し，新奇性追求（novelty-seeking）障害の治療に有用な下記の構造を有する化合物を開示する。
2008501748.tif 000007
【００１４】
欧州特許第０８４６６８３号は，ＮＤＭＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート）受容体サブタイプを選択的に遮断し，神経組織変性疾病の治療に使用し得る下記式の４−ヒドロキシピペリジン誘導体を開示する。
2008501748.tif 000008
【００１５】
米国特許第４４１５７３６号は，下記の構造を有する化合物を開示する。該化合物はテトラヒドロピリジン中間体の合成用の合成中間体である。
2008501748.tif 000009
【００１６】
国際特許公開ＷＯ９８／５１６６８号は，モノアミン神経伝達物質，即ち，ドーパミン，セロトニン，ノルアドレナリンの，再取り込み阻害剤としての特性を有する下記式の置換されたピペリジン誘導体を開示する。該化合物は，パーキンソン症候群，うつ病，偽性痴呆，肥満，ナルコレプシー，薬物依存及び／又は乱用，注意欠陥多動障害，老年痴呆又は記憶機能障害の治療に有用であると言われている。
2008501748.tif 000010
【００１７】
さらに，式ＩＩ（国際特許公開ＷＯ０１／４６１４５号）及び式ＩＩＩ（国際特許公開ＷＯ０１／４６１４６号）の化合物がドーパミン作動性スタビライザー特性を有することが知られている。
式ＩＩ
2008501748.tif 000011
式ＩＩＩ
2008501748.tif 000012
【００１８】
式ＩＩ中；
Ｘは，特にＣＨであり，Ｒ１はＯＳＯ２ＣＦ３，ＯＳＯ２ＣＨ３，ＳＯＲ３，ＳＯ２Ｒ３，ＣＯＲ３，ＣＮ，ＮＯ２，ＣＯＮＨＲ３，ＣＦ３（但しＸはＣＨ又はＣである），Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ（Ｒ３は下記で定義されるものを表す）から成る群より選択され；
Ｒ２は，Ｃ１−Ｃ４アルキル，アリル，ＣＨ２ＳＣＨ３，ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ，ＣＨ２ＣＦ３，３，３，３−トリフルオロプロピル，４，４，４−トリフルオロブチル，又は（ＣＨ２）−Ｒ４（Ｒ４は下記で定義されるものを表す）から成る群より選択され；
Ｒ３は，Ｃ１−Ｃ３アルキル，ＣＦ３又はＮ（Ｒ２）２から成る群より選択され；
Ｒ４は，Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル，２−テトラヒドロフラン，３−テトラヒドロフランから成る群より選択される。
【００１９】
式ＩＩＩ中；
Ｘは，特にＣＨであり，Ｒ１はＯＳＯ２ＣＦ３，ＯＳＯ２ＣＨ３，ＳＯＲ７，ＳＯ２Ｒ７，ＣＯＲ７，ＣＮ，ＮＯ２，ＣＯＮＨＲ３，ＣＦ３，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ（Ｒ３は下記で定義されるものを表す），３−チオフェン，２−チオフェン，３−フラン，２−フランから成る群より選択され；
Ｒ２はＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＣＦ３，ＣＨ３，ＯＣＨ３，ＯＨ，ＮＨ２から成る群より選択され；
Ｒ３及びＲ４は，独立してＨ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり，
Ｒ５は，Ｃ１−Ｃ４アルキル，アリル，ＣＨ２ＳＣＨ３，ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ，ＣＨ２ＣＦ３，３，３，３−トリフルオロプロピル，４，４，４−トリフルオロブチル，又は（ＣＨ２）−Ｒ６から成る群より選択され；
Ｒ６は，Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル，２−テトラヒドロフラン，３−テトラヒドロフランから成る群より選択され；
Ｒ７はＣ１−Ｃ３アルキル，ＣＦ３又はＮ（Ｒ４）２から成る群より選択される。
【００２０】
しかしながら，ＷＯ０１／４６１４５（式ＩＩ）もＷＯ０１／４６１４６（式ＩＩＩ）も本発明で開示されているピペリジン環の置換を開示していない。しかしながら，下記の構造は，ＷＯ０１／４６１４６において合成中間体として知られている。
2008501748.tif 000013
【００２１】
さらに，これらの二つの特許出願のいずれもアリール環における２，３−ジ置換を開示しておらず，別の置換パターン（例えば，４位がハロゲンである３，４−ジ置換）又はモノ置換（３位）では，本発明で開示された２，３−ジ置換と同程度に有力な化合物は得られないことが理解され得る。さらに，本発明におけるピペリジン環上への水酸基の導入は，性能及び効能を驚くほど改善した。新規な薬学的に活性な化合物，特にドーパミン作動性スタビライザーとして性能が高められ，ＣＮＳの病気の治療において有用な化合物に対する要求が残っている。また，そのような薬学的に活性な化合物のいずれも，特に心臓の不整脈に関する副作用への傾向が縮小されるのが望ましい。
【００２２】
発明の要約
本発明の目的は，新規な薬学的に活性な化合物，特にドーパミン作動性スタビライザーとしての効果が増加したＣＮＳ中の疾病の治療に有用な化合物を提供することにある。
【００２３】
本発明の物質は，ラットの試験により，脳中のドーパミン作動系に優先的に作用することが見出された。それらは，ドーパミンアンタゴニストの特徴を有する，脳における生化学的指標に対する効果を有する。しかしながら，本発明による物質は，広い投与量範囲にわたって自発的な移動に対する抑制効果が全くないか，又は非常に限られている。さらに，特にベースラインロコモーター活性が低い場合には，本発明の物質はわずかな行動活性化しか引き起こさない。しかしながら，本発明の物質は，精神刺激薬と精神異常発現薬によって引き起こされる行動活性化を阻止する。
【００２４】
本発明の物質は，Ｒｂ流出法におけるＩＣ５０で測定されるように，hERGチャンネルの阻害に対する低い効能が示される。（hERGカリウムチャンネルのための高流量範関数検定方法(high throughput functional assay methods)の開発及び評価  タング  ダブリュ(Tang W)，カン  ジェイ(Kang J)，ウー  エックス(Wu X)，ランペ  ディー(Rampe D)，ワング  エル(Wang L)、シェン  エイチ(Shen H)、リ  ゼット(Li Z)、ダニングトン  ディー(Dunnington D)、ガリアンテス  ティー．ジェイ  バイオモル  スクリーン(Garyantes T. J Biomol Screen) ２００１年１０月；6(5):325-31), ヒトにおけるQT間隔延長(QT interval prolongation)及び不整脈のための低い危険性を示す。
【００２５】
発明の詳細な説明
本発明は，遊離塩基又は薬学的に許容され得る塩類の形態の新規なピペリジン，該化合物を含有する医薬組成物，ドーパミン神経伝達物質である医薬品の製造及び治療における該化合物の使用に関する。
【００２６】
より詳細には，本発明は式１のピペリジン化合物及びそれらの薬学的に許容され得る塩に関する：
2008501748.tif 000014
（式中，Ｒ１は，ＯＳＯ２ＣＦ３，ＯＳＯ２ＣＨ３，ＯＣＦ３，ＯＣＨＦ２，ＳＣＦ３，ＳＣＨＦ２，ＳＯＲ４，ＳＯ２Ｒ４，ＣＯＲ４，ＣＮ，ＣＦ３，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ及びＩから成る群より選択され；
Ｒ２はフェニル環の２−位又は４−位を占め；
Ｒ２が２−位を占める場合，Ｒ２はＨ，ＯＨ，ＮＨ２，Ｆ，Ｃｌ及びＣＨ３から成る群より選択され；
Ｒ２が４−位を占める場合，Ｒ２はＨ，ＣＮ，ＣＦ３，ＯＨ，ＮＨ２，ＯＲ５，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ及びＣＨ３から成る群より選択され；
Ｒ３は，炭素数１〜４のアルキル，アリル，ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２，ＣＨ２ＣＨ２Ｆ，ＣＨ２ＣＨＦ２，ＣＨ２ＣＦ３，３，３，３−トリフルオロプロピル，及び４，４，４−トリフルオロブチルから成る群より選択され；
Ｒ４は，炭素数１〜３のアルキル，ＣＮ，ＣＦ３及びＣＨＦ２から成る群より選択される。）
この化合物の範囲内に入る公知化合物は，
Ｒ１がトリフルオロメチルであり，Ｒ２が水素であり，且つＲ３がメチルであるもの，
Ｒ１がトリフルオロメチルであり，Ｒ２が４−クロロであり，且つＲ３がメチルであるもの，
Ｒ１はトリフルオロメチルであり，Ｒ２が４−フルオロであり，且つＲ３がｎ−プロピルであるものである。
【００２７】
特別な実施態様において，Ｒ１は，ＯＳＯ２ＣＦ３，ＯＳＯ２ＣＨ３，ＳＯ２ＣＦ３，ＣＯＣＦ３，ＣＮ，ＣＦ３及びＯＣＦ３から成る群より選択される。他の特別な実施態様において，Ｒ１は，Ｆ，Ｃｌ及びＣＦ３から成る群より選択される。他の特別な実施態様において，Ｒ２は，Ｆ又はＣｌから成る群より選択される。他の特別な実施態様において，Ｒ３はｎ−プロピル及びエチルから成る群より選択される。他の特別な実施態様において，Ｒ２はフェニル環の２−位を占める。他の特別な実施態様において，Ｒ２はＦ及びＣｌから成る群より選択され；Ｒ３はｎ−プロピル及びエチルから成る群より選択される。
【００２８】
計算されたオクタノール／水分配係数（ＣｌｏｇＰ）は，化合物の選択に影響を及ぼす。特に興味深いのは，計算されたオクタノール／水分配係数（ＣｌｏｇＰ）が１．０より高い化合物である。
【００２９】
本発明の別の態様は，下記式１のピペリジン化合物又はそれらの薬学的に許容され得る塩の，ＣＮＳの疾病を治療するための薬学的に活性な製剤の製造における使用に関する。
2008501748.tif 000015
（式中，Ｒ１は，ＯＳＯ２ＣＦ３，ＯＳＯ２ＣＨ３，ＯＣＦ３，ＯＣＨＦ２，ＳＣＦ３，ＳＣＨＦ２，ＳＯＲ４，ＳＯ２Ｒ４，ＣＯＲ４，ＣＮ，ＣＦ３，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ及びＩから成る群より選択され；
Ｒ２はフェニル環の２−位又は４−位を占め；
Ｒ２が２−位を占める場合，Ｒ２はＨ，ＯＨ，ＮＨ２，Ｆ，Ｃｌ及びＣＨ３から成る群より選択され；
Ｒ２が４−位を占める場合，Ｒ２はＨ，ＣＮ，ＣＦ３，ＯＨ，ＮＨ２，ＯＲ５，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ及びＣＨ３から成る群より選択され；
Ｒ３は，炭素数１〜４のアルキル，アリル，ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２，ＣＨ２ＣＨ２Ｆ，ＣＨ２ＣＨＦ２，ＣＨ２ＣＦ３，３，３，３−トリフルオロプロピル，及び４，４，４−トリフルオロブチルから成る群より選択され；
Ｒ４は，炭素数１〜３のアルキル，ＣＮ，ＣＦ３及びＣＨＦ２から成る群より選択される。）
【００３０】
本発明の別の態様は，治療有効量の式１の化合物又はそれらの薬学的に許容され得る塩を，ＣＮＳ疾病を患うヒトを含む哺乳動物に投与することにより，ＣＮＳ疾病を治療する方法に関する。さらに，本発明はここに記載したあらゆる疾病を，治療有効量の式１の化合物又はそれらの薬学的に許容され得る塩を該疾病を患うヒトを含む哺乳動物への投与することにより，治療する方法に関する。
【００３１】
該化合物のアリール環上に二つの置換基（一方は２位（オルト）他方は３位（メタ））が含まれることにより，それらのドーパミン神経伝達を調節する効果が増強される。これらの２，３−置換化合物の効果が，モノ置換化合物及び３，４−ジ置換化合物に比べて予測不能に増強されることが，表１及び表４に示される。３，５又は３，６−置換パターンは，本発明において有利ではない。実際に比較例１０は不活性であることが証明された（表１）。ピペリジン環への置換基の導入が効果を改善することも見出された（比較例５を実施例１１と比較する）。
【００３２】
さらに，ピペリジン環にヒドロキシ基が含まれることは，ｈＥＲＧカリウム・チャンネル（Ｒｂ流出法）に対するこれらの化合物の効果により測定されるように，心臓の不整脈に関する副作用を減少させることが見出される。そのような置換化合物の，ピペリジン環に置換基を含まない同様の化合物と比較した場合の副作用の先例のない減少が，表１で例証される。
【００３３】
表１：試験化合物の全身投与後のラット線条体におけるＤＯＰＡＣ（３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸）の増加に対して評価されたＥＤ５０値。
【表１】
2008501748.tif 000016
2008501748.tif 000017
＊ＥＤ５０評価において，最大の効果は，コントロールの３５０〜４００％に限定された。＊＊ＥＤ５０評価において，最大の効果は，コントロールの２００％に定められた。＊＊＊Ｎ．ｄ．決定されなかった；化合物が１００μｍｏｌ／ｋｇの投与の後に十分な高いＤＯＰＡＣレベルに達しなかったので，ＥＤ５０値を計算することができなかった。
【００３４】
ピペリジン環においてＯＨ置換基の存在がドーパミンスタビライザーの効果又は効能は損なわないが，ｈＥＲＧチャンネルの阻害を減らすだけであるという重要な調査がある。そのような結果は一般的なルールとして予測されるものではなかった。例えば，実施例７〜１０と比較して，ＯＨ基は，ドーパミンスタビライザーを欠く化合物を導く。
【００３５】
本発明の目的は，治療用に新しい化合物を供給すること，より詳しくは，ヒトの脳を含む哺乳類の脳の中のドーパミン作動系の調節のための化合物を提供することにある。
【００３６】
本発明の別の目的は，経口投与後に治療的効果を有する化合物を提供することにある。
【００３７】
好適な代替構造は以下の通りである。  
４−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−プロピルピペリジン−４−オール
４−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−エチルピペリジン−４−オール
４−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−プロピルピペリジン−４−オール
４−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチルピペリジン−４−オール
４−［２−フルオロ−３−（トリフロロメチル）フェニル］−１−プロピルピペリジン−４−オール
１−エチル−４−［２−フルオロ−３−（トリフロロメチル）フェニル］ピペリジン−４−オール
４−［２−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル］−１−プロピルピペリジン−４−オール
４−［２−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル］−１−エチルピペリジン−４−オール
４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−プロピルピペリジン−４−オール
４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−エチルピペリジン−４−オール
４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−プロピルピペリジン−４−オール
４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−エチルピペリジン−４−オール
４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−プロピルピペリジン−４−オール
１−エチル−４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−４−オール
４−［２−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−プロピルピペリジン−４−オール
４−［２−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−エチルピペリジン−４−オール
４−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェニル］−１−プロピルピペリジン−４−オール
４−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェニル］−１−エチルピペリジン−４−オール
４−［２−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−プロピルピペリジン−４−オール
４−［２−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−エチルピペリジン−４−オール
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−プロピルピペリジン−４−オール
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−エチルピペリジン−４−オール
４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−プロピルピペリジン−４−オール
４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチルピペリジン−４−オール
２−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−１−プロピルピペリジン−４−イル）ベンゾニトリル
４−（１−エチル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−２−フルオロベンゾニトリル
４−［４−フルオロ−３−（トリフロロメチル）フェニル］−１−プロピルピペリジン−４−オール
１−エチル−４−［４−フルオロ−３−（トリフロロメチル）フェニル］ピペリジン−４−オール
４−［４−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル］−１−プロピルピペリジン−４−オール
４−［４−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル］−１−エチルピペリジン−４−オール
４−（４−ヒドロキシ−１−プロピルピペリジン−４−イル）−２−（トリフロロメチル）ベンゾニトリル
４−（１−エチル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−２−（トリフロロメチル）ベンゾニトリル
４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−プロピルピペリジン−４−オール
４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−エチルピペリジン−４−オール
４−（３，４−ジクロロフェニル）−１−プロピルピペリジン−４−オール
４−（３，４−ジクロロフェニル）−１−エチルピペリジン−４−オール
２−クロロ−４−（４−ヒドロキシ−１−プロピルピペリジン−４−イル）ベンゾニトリル
２−クロロ−４−（１−エチル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）ベンゾニトリル
４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−プロピルピペリジン−４−オール
１−エチル−４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−４−オール
４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−プロピルピペリジン−４−オール
４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−エチルピペリジン−４−オール
４−（４−ヒドロキシ−１−プロピルピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル
４−（１−エチル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル
４−［３−（ジフルオロメトキシ）−４−フルオロフェニル］−１−プロピルピペリジン−４−オール
４−［３−（ジフルオロメトキシ）−４−フルオロフェニル］−１−エチルピペリジン−４−オール
４−［４−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−プロピルピペリジン−４−オール
４−［４−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−エチルピペリジン−４−オール
２−（ジフルオロメトキシ）−４−（４−ヒドロキシ−１−プロピルピペリジン−４−イル）ベンゾニトリル
２−（ジフルオロメトキシ）−４−（１−エチル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）ベンゾニトリル
【００３８】
本発明の化合物はドーパミンを調節する特性を有し，該化合物及びその医薬組成物のいずれも，精神医学的及び神経学的疾病を含む多数のＣＮＳの疾病の治療に有用である。特に，該化合物及びそれらの医薬組成物は，ドーパミン作動系が直接又は間接の原因により機能しないＣＮＳ疾病の治療に使用され得る。
【００３９】
本発明による化合物及び組成物は，精神分裂病及び精神分裂症的障害及び両極性障害，並びに薬により引き起こされた精神病を含む全ての型の精神病を改善するために使用することができる。医原性の，及び医原性でない精神病及び幻覚症も治療され得る。
【００４０】
気分及び不安障害，うつ病及び強迫疾病も，本発明による化合物及び組成物で治療され得る。
【００４１】
ドーパミン作動系に対する調節する効果を有する化合物を，運動及び認識の機能を改善するために，並びに年齢に関連する情緒障害，神経組織変成（例えば痴呆，及び年齢に関連する認識の悪化）及び発達障害（例えば，自閉症スペクトル疾病，ＡＤＨＤ，脳性麻痺，ジルドゥラトゥーレット症候群）の治療に，並びに脳損傷の後に使用してもよい。そのような脳損傷は，精神的外傷，炎症，感染，新生物，血管，低酸素症又は代謝の原因によって，又は外因性の化学品（ここで，外因性の化学品は，乱用物質，医薬化合物，環境の毒素から成る群より選択される）に対する中毒反応によって引き起こされ得る。
【００４２】
本発明による化合物及び医薬組成物は，通常は幼時，幼年期又は青春期に最初に診断される行動障害，並びに衝動制御障害に使用してもよい。
【００４３】
さらに，それらは，物質乱用障害並びに食物の誤用によって特徴づけられる疾病の治療に使用することができる。それらは，さらに，睡眠障害，性的疾病，食欲異常，肥満症，並びに頭痛及び筋緊張の増加によって特徴づけられる症状における他の痛みから成る群より選択される症状の治療に有用である。
【００４４】
神経学の表示には，パーキンソン病，運動障害（Ｌ−ＤＯＰＡが引き起こす運動障害を含む）及び関連するパーキンソン病症候群における精神性及び運動性の機能を改善するための該化合物及びそれらの組成物の使用が含まれる。さらに，それらは異なる起源のチック及び振戦を改善するために使用されてもよい。さらに，それらは筋緊張の増加によって特徴づけられる症状の痛みを取り除くために使用されてもよい。
【００４５】
さらに，それらは，ハンチントン舞踏病，他の運動障害及び薬によって引き起こされる運動障害の治療に使用することができる。レストレスレッグス症候群及び関連する疾病，並びにナルコレプシーも，本発明により含まれる化合物で治療され得る。
【００４６】
本発明による化合物は，改善された性能を有するドーパミン作動性スタビライザープロフィールを示すことが明らかになった（表１及び表４）。それらは，ドーパミンアンタゴニストの特徴的な性質，例えばドーパミン代謝物質の濃度の増加を生じることにより，脳中の生化学的指標に対する効果を有する。
【００４７】
本発明の化合物は広い投与量範囲にわたって，自発的な移動に対する影響が全くないか，又は限られている（表２）。
【００４８】
表２  投薬を受けたことがないラットにおけるロコモーター活性に対する本発明の化合物の効果。動物は，薬の投与直後に運動性メーターに置かれ，ロコモーター活性が６０分間記録された（カウント数／６０分±ＳＥＭ）。
【表２】
2008501748.tif 000018
【００４９】
ある場合には，特にベースライン活性が低い場合には，それらはわずかな行動活性化を引き起こすことができた（表３）。行動活性化は制限され，直接又は間接のドーパミン作動性アゴニストにより引き起こされる活動の著しい増加に達しない。一方，好ましい物質は直接又は間接のドーパミン作動性アゴニスト，即ち，ｄ−アンフェタミン及び同属種により引き起こされる活動の増加を減少させる。
【００５０】
表３  投薬を受けたことがないラットにおけるロコモーター活性に対する本発明の化合物の効果。動物は，薬の投与直後に運動性メーターに置かれ，ロコモーター活性が３０〜６０分間記録された（カウント数／３０分±ＳＥＭ）。この期間に，動物はそれらの環境に馴れ，従って，ロコモーター活性は対照群において低い。
【表３】
2008501748.tif 000019
【００５１】
表４  アンフェタミン誘発過剰移動（hyperlocomotion）の減少に対する本発明の化合物の効果。先行技術からの比較実施例も含まれている。方法及び統計計算については，添付の試験を参照。
【表４】
2008501748.tif 000020
【００５２】
このように，本発明の化合物は改善された効果（表１及び４参照）で，ドーパミン作動性スタビライザープロフィール（表１〜４参照）を示す。さらに，ピペリジン環上への水酸基の導入は，HERGチャンネルを阻害することで効能を低下させた。
【００５３】
非常に広範囲のＣＮＳ機能へのドーパミンの関与及びドーパミン系に作用する現在利用可能な医薬の臨床的欠点を考えると，本発明で提示された新規なクラスのドーパミン作動性のモジュレーターは，効果についても副作用についても，ＣＮＳの機能障害に関連するいくつかの疾病の治療において現在知られているドーパミン作動性の化合物より優れていることが証明され得る。
【００５４】
本発明での化合物は，１５分でのターンオーバーとして測定されるラット肝臓ミクロソーム中の高い代謝安定性（実施例１：３％，実施例２：１％，実施例４：４％，実施例７：２２％，実施例８：４９％）と，実施例１（約１００％），実施例２（８７％），実施例７（２９％）によって例証されるラットにおける高い経口生物学的利用能を示すことが明らかになった。
【００５５】
これらの化合物は，経口投与された医薬の調製に適している。先行技術には，脳中のドーパミン系に対する改善された効果を有するドーパミンスタビライザープロフィール（表１〜表４）を有する化合物を得る方法についての示唆はない。
【００５６】
薬物学
ＣＮＳにおけるドーパミン作動性の神経伝達が精神医学的及び神経学的疾病において妨げられる証拠が利用可能である。多くの例において，例えば精神分裂病，パーキンソン病，ハンチントン舞踏病，両極性障害及び痴呆において，ドーパミン受容体に対する拮抗作用又は競合作用に基づく薬物療法は有用であるが最適ではない。近年，効能を改善し，副作用を減少する目的で，ドーパミン受容体サブタイプ（Ｄｌ，Ｄ２，Ｄ３，Ｄ４，Ｄ５）に対する新規かつ選択的な化合物を見出すことに多くの努力がなされた。
【００５７】
本発明は，ドーパミン系との相互作用に基づいた新規な治療学のための別の原理を提示する。本発明は，それらの主な特徴として，脳中のドーパミン作動系に対する安定効果を有する化合物を提供する。
【００５８】
本発明で使用される動物モデルの記載
本発明の化合物は，ドーパミンＤ２受容体のアンタゴニストに類似する脳神経化学効果（即ち，脳の皮質，線条体及び辺縁領域におけるドーパミン代謝物質ＤＯＰＡＣの投与量依存的増加）を有する。本発明の化合物は，自発的な移動に対する抑制効果が全くないか，ほんの制限された程度である。ある条件の下では，それらは行動活性化を引き起こすことができる。行動活性化は制限されており，直接又は間接のドーパミン受容体アゴニストによって引き起こされた活動の顕著な増加に達しない。しかしながら，好ましい物質は，間接的なドーパミン作動性のアゴニストであるｄ−アンフェタミンによって引き起こされた活動の増加を減少させる。ｄ−アンフェタミンによる治療の後の活動の増加はドーパミン過多のスタンダードモデルである（表４）。このモデルでは，ロコモーター活性の大きな増加を生じるのに十分に高い投与量でのｄ−アンフェタミンの全身投与によって，ドーパミン作動性の神経伝達が増加させられる。この活動過多に拮抗する化合物の能力はドーパミン作動性スタビライザープロフィールの一部である反ドーパミン作動性の特性を反映する。さらに，ｄ−アンフェタミンの拮抗作用が引き起こす活動過多は，抗精神病活性の活動の標準分析として使用される（精神薬理学（Psychopharmacology） 4th Generation of progress ６８章，７９３〜７９５頁参照）。
【００５９】
抗精神病活性の別の動物モデルは，グルタミン酸塩アンタゴニストＭＫ−８０１の投与に基づく。グルタミン酸塩アンタゴニスト（即ちＮＭＤＡアンタゴニスト）は，ヒトに精神病を引き起こすことができ（精神薬理学, 4th Generation of progress  １０１章， １２０５及び１２０７頁参照），動物に行動異常を引き起こすことができる。従って，薬が精神分裂病及び精神病の状態に影響するという能力は，実験的に引き起こされた低グルタミン酸塩状態に基づいた行動モデルを使用して測定することができる。この研究では，ＮＭＤＡアンタゴニストＭＫ−８０１（０．７ｍｇ／ｋｇｉ．ｐ．）を，ラットが異常な極度に活動的な行動を示す低グルタミン酸塩状態を作るために使用した。本発明の化合物は，ＭＫ−８０１によって引き起こされた行動異常を投与量依存的に逆行させる（表５を参照）。
【００６０】
脳のドーパミン作動系が他の伝達系と強く相互作用することは知られている（精神薬理学, 4th Generation of progress, １０１章，１２０８〜１２０９頁）。そのような相互作用により，グルタミン酸塩アンタゴニストＭＫ−８０１によって引き起こされた行動異常がドーパミン作動性の伝達の変化をベースとするものでも，それによって引き起こされるものでもないにも拘わらず，これに対してドーパミン作動性スタビライザーが強力な効果を有することを説明することができる。
【００６１】
表５  ＭＫ−８０１前処理ラットにおけるロコモーター活性に対する本発明の化合物の効果（９０分前に試験化合物０．７ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与）。これらの動物を，試験化合物投与直後に運動性メーターに置き，ロコモーター活性を投与３０分後及び６０分後に記録した（カウント数／３０分±ＳＥＭ）。
【表５】
2008501748.tif 000021
【００６２】
ドーパミン作動性スタビライザーの治療的使用  
請求された発明は，主な特徴として，脳の中のドーパミン作動系に対する安定効果を有する化合物を提供する。これらの化合物は，症状がドーパミン作動性機能によって影響され得るＣＮＳ疾病を治療するのに有用である。この主張を支持するものとして，下記の参考文献を参照されたい：
＊  精神分裂病と精神病を支持するものとして，出願人は，精神薬理学 4th Generation of progress ２６章，２９５〜３０１頁；を引用する；
＊パーキンソン病(精神薬理学 4th Generation of progress ２６章，２９５頁，  １４７９〜１４８２章）；
＊不安障害(精神薬理学 4th Generation of progress ２１章，２２７及び２３７頁，１１１章，１３１７〜１３１８及び１３２０頁）；
＊気分障害(精神薬理学 4th Generation of progress ８０章，９２１〜９２８頁)及び
＊物質乱用(精神薬理学 4th Generation of progress ２５章，２８３及び２９２頁，６６章，７５９〜７６０頁，１４７章，１７２５頁(ナイゼル(Nisell)他," ラットの側坐核における浸透性ニコチン誘発ドーパミン放出(Systemic Nicotine-Induced Dopamine Release)は，腹側被蓋領域のニコチンレセプタにより調整される;シナプス（１９９４年）１６：３６〜４４も参照）．１４９章，１７４５〜１７４７及び１７５１〜１７５２頁)。優先的にヒトによって濫用される薬品は，自由に移動するラットの中脳辺縁系のシナプスドーパミン濃度を増大する，ジ・キアーラ他  Proc Natl Acad Sci（米国）85，5274，1938）。連想的学習の障害としての薬物中毒。側坐核，シェル/拡張扁桃体ドーパミンの役割  Ann N. Y. Acad Sci 877, 461, １９９９年。
【００６３】
これらの参考文献に示されるように，請求された症状は，ドーパミン作動性の神経伝達に関係のある疾病として，当該分野で認識される。
【００６４】
さらに，ドーパミン作動性の神経伝達との薬理学的相互作用は，いくつかのＣＮＳ疾病の治療において有用であると広く考えられているが，それらはドーパミン作動性の神経伝達の乱れにより直接引き起こされるとは一般に考えられていない。例えば，ハンチントン舞踏病及び他の運動障害の症状は，運動機能におけるドーパミンの改良によるドーパミン作動性薬で治療することができる（精神薬理学 4th Generation of progress,２６章，２９５頁〜３０１頁参照）。同様に，認識の障害（精神薬理学 4th Generation of progress ２５章，２９２頁，１２０章，１４１７頁及び１４２０頁，１２３章，１４４７及び１４５２及び１４５５頁〜１４５７頁参照）自閉症(精神薬理学 4th Generation of progress １４２章，１６５３頁及び１６６１頁参照)，注意欠陥多動障害(精神薬理学 4th Generation of progress １４１章，１６４３頁及び１６４９頁〜１６５０頁参照)，性的疾病(精神薬理学 4th Generation of progress ６５章，７４３頁〜７４６頁及び２２章，２４５頁及び２５４頁参照）及び食欲異常(精神薬理学 4th Generation of progress  １３７章，１６００頁，１３８章，１６０９頁〜１６１０頁及び１６１２頁参照)は，ドーパミン作動性伝達と相互作用する薬剤により治療されるかもしれない。従って，上記の参考文献は，本発明の化合物がそのような疾病の治療において有用であろうという議論を支持する。
【００６５】
ＨＥＲＧチャンネルの阻害が，致死的な不整脈を含む深刻な心臓の副作用を引き起こし得ることは広く認識されている(J. Cardiovasc. Electrophysiol. 15, 475, 2004.; Eur. J. Pharm., 450, 37, 2002.; Cardiovascular Research, 58, 32, 2003)。従って，新規なＣＮＳ医薬の開発では，広い安全係数に結びつくＨＥＲＧチャンネルへの最小の親和性を有する化合物が求められる。
【００６６】
調製方法
本発明の化合物は，スキーム１〜２で以下に概説されるように製造され得る。しかしながら，本発明はこれらの方法に限定されない。本発明の化合物は，先行技術に構造上関連する化合物について記載されているように製造してもよい。この反応は標準の方法１，２によって実行することができ，又は実施例に記載されたように実施することもできる。本願に記載された方法のための出発物質は公知であるか，又は商業的に入手し得る化合物から従来法によって容易に製造され得る。
【００６７】
当該分野の技術者は，本発明の化合物を別の方法，また場合によってはより便利な方法によって製造するために，前記の個々の生産工程を，異なる順序で実施してもよく，及び／又は個々の反応を全ルートにおいて異なる段階で実施してもよい（即ち，異なる中間体を化学的に転化して，特定の反応により前記に関連するものとする）。
スキーム１
2008501748.tif 000022
スキーム２
2008501748.tif 000023
【００６８】
Ｚは脱離基であり，Ｇ１はＲ１又はＲ１に転化することができる基であり，Ｇ２はＲ２又はＲ２に転化することができる基であり，Ａはアルキル基，水素又は保護基である。Ｘ，Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は上記で定義した意味を表す。
【００６９】
参考文献
１．総合的な有機変態：官能基調製の案内  リチャード  シー. ラロック（Richard C. Larock）１９９９年１０月２２日Wiley-VCH, ISBN：0471190314 
２．マーチの先進的有機化学(March's Advanced Organic Chemistry)：反作用，メカニズム及び構造（第５版）。ミカエル  ビー．スミス(Michael B. Smith)，ジェリー・マーチ(Jerry March)，２００１年１月１５日Wiley-Interscience, ISBN：0471585890
【００７０】
ここで使用される限り，用語“炭素数１〜４のアルキル”は，任意の異性体の形態の１〜４の炭素原子を含むアルキルを意味する。様々な炭素部分は以下のように定義される：アルキルは脂肪族炭化水素基を意味し，分岐又は未分岐型，例えばメチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，第二ブチル，第三ブチルを含む。アリルは，ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２を意味する。
【００７１】
ここに使用される用語「患者」は，本発明による治療を必要とする個体を意味する。
【００７２】
ここに使用される用語「治療」は，疾病又は症状を治癒又は緩解させるための治療と，疾病又は症状の進行を防ぐための治療の両方を意味する。治療は，急性又は慢性の両方の方法で行い得る。
【００７３】
ここに提示された全ての化学式又は名称は，ステレオ及び光学異性体，ラセミ体及びそれらの任意の比率での混合物を含む意味を表す。当該分野の技術者によく知られた標準的な方法，例えば，クロマトグラフィー又は分別結晶によって，種々の異性体を得ることができる。例えば，シス／トランス混合物は，立体選択的合成により，個々の立体異性体へ分離することができる。エナンチオマー又はジアステレオマーは，例えば分別結晶，分割又はＨＰＬＣによってそれらの混合物を分離することによって単離され得る。もしくは，キラルの試薬による誘導体化により分離を行うことができる。立体異性体は，立体化学的に純粋な出発物質から立体化学的完全性の損失を起こさないであろう条件下での立体選択的合成によって製造され得る。全ての立体異性体は本発明の範囲に含まれる。
【００７４】
本発明の化合物は標準的な方法によって任意の純度で単離することができ，精製は，蒸留，再結晶及びクロマトグラフィーのような当該分野の技術者に知られている慣用の手段により達成し得る。
【００７５】
臨床において，本発明による化合物は，通常は，活性成分を，遊離塩基として，又は塩酸塩，乳酸塩，酢酸塩又はスルファミン酸塩のような薬学的に許容され得る非毒性の酸性の付加塩として，薬学的に許容され得る担体と共に含む医薬品製剤の形態で，経口投与，直腸投与，経鼻投与，注射により投与されるであろう。担体は固体，半固体又は液体の調製物であり得る。通常，活性物質は，製剤の重量の０．１〜９９重量％，より詳しくは注射のための製剤については０．５〜２０重量％，経口投与に適する製剤については０．２〜５０重量％を構成するであろう。
【００７６】
本発明による化合物を含有する経口投与用の投与単位形態の医薬組成物を製造するには，選択された化合物を固体の賦形剤，例えばラクトース，ショ糖，ソルビトール，マンニトール，バレイショデンプン，コーンスターチ又はアミロペクチンのようなデンプン，セルロース誘導体，ゼラチン又はポリビニルピロリジンのようなバインダー，ステアリン酸マグネシウム，ステアリン酸カルシウム，ポリエチレングリコール，ろう，パラフィンのような潤滑剤等と混合し，錠剤に圧縮することができる。コーティングした錠剤が要求される場合は，芯材（上記のように製造された）を，例えばアラビアゴム，ゼラチン，タルク，二酸化チタン等を含み得る濃縮ショ糖溶液でコーティングしてもよい。もしくは，錠剤を，易揮発性の有機溶媒又は有機溶媒混合物に溶解した当該分野の技術者に知られているポリマーでコーティングすることもできる。異なる活性化合物又は異なる量の活性化合物を含有する錠剤を容易に識別するために，これらのコーティングに着色剤を添加してもよい。
【００７７】
ソフトゼラチンカプセルの製造については，活性物質を，例えば植物油又はポリエチレングリコールと混合し得る。硬ゼラチンカプセルは，錠剤のために挙げた賦形剤，例えばラクトース，ショ糖，ソルビトール，マンニトール，デンプン（例えば，バレイショデンプン，コーンスターチ又はアミロペクチン），セルロース誘導体又はゼラチンのいずれかを使用した活性物質の顆粒を含み得る。さらに，液体又は半固体状の医薬を硬ゼラチンカプセルへ充填することもできる。
【００７８】
経口投与に適する錠剤及びカプセルの配合例を下記に示す：
2008501748.tif 000024
【００７９】
直腸投与用の投与単位は溶液又は懸濁液であるか，又は中性脂肪基材との混合物として活性物質を含む坐薬の形態，又は植物油又はパラフィン油との混合物として活性物質を含むゼラチン直腸用カプセルであることができる。経口投与用の液体の製剤は，シロップ又は懸濁液，例えば，ここに記載した活性物質を約０．２重量％から約２０重量％まで含み，残部がショ糖とエタノール，水，グリセリン及びプロピレングリコールの混合物である溶液の形態であり得る。所望により，そのような液体製剤は，当該分野の技術者に知られている着色剤，香料，サッカリン及び増粘剤又は他の賦形剤としてのカルボキシメチルセルロースを含み得る。
【００８０】
注入による腸管外の適用用溶液は，好ましくは０．５重量％から約１０重量％の濃度の，活性物質の水溶性の薬学的に許容され得る塩の水溶液として製造することができる。これらの溶液はさらに，安定化剤及び／又は緩衝剤を含んでいてもよく，また便利なように様々な投与単位アンプルとして提供されてもよい。治療される患者への使用及び投与は，当該分野の技術者に容易に明らかになるであろう。
【００８１】
鼻腔内投与又は吸入による投与については，本発明の化合物は，溶液，乾燥粉末又は懸濁液の形態で運ばれる得る。投与は，使用に際し，患者によって絞られるかポンピングされるポンプスプレー容器を介して，又は適当な噴射剤，例えばジクロロジフルオロメタン，トリクロロフルオロメタン，ジクロロテトラフルオロエタン，二酸化炭素，他の適切なガスを使用する圧力容器又はネビュライザーからのエアゾルスプレーの提供により行われ得る。本発明の化合物は，担体物質（例えばショ糖エステル）と組み合わせた微粉末パウダーとして又はミクロスフィアとして，乾燥パウダー吸入器によって投与されてもよい。吸入器，ポンプスプレー又はエアゾルスプレーは，単回投与でも多数回投与でもよい。投与は，秤量された量の活性化合物を運ぶバルブにより制御され得る。
【００８２】
本発明の化合物は，制御された放出製剤として投与されてもよい。望ましい期間，一定の薬学的活性を維持するために，化合物は要求された速度で放出される。そのような剤型は，予め決められた期間，身体に薬の供給を提供し，これにより従来の非制御製剤よりも長い期間，治療範囲の医薬レベルを維持する。本発明の化合物は，活性物質の放出が標的化される制御放出配合で配合してもよい。例えば，化合物の放出は，製剤のｐＨ感度によって，消化器系の特定の領域に制限され得る。このような配合は，当該分野の技術者によく知られている。
【００８３】
治療される疾病及び患者及び投与経路に依存して，本発明の組成物は種々の投与量で投与され得る。投与は，さらに被吸収性と投与頻度及び投与経路の関係に依存するであろう。そのような投与単位は，１日に１回，２回又は３回以上投与されてもよい。本発明の化合物は１日当たり体重１ｋｇ当たり０．０１ｍｇから５００ｍｇの投与量で患者に投与することができるが，治療すべき患者の体重，性別及び症状，治療すべき疾病の状態及び選択された特定の投与経路により変化させることが必要であろう。しかしながら，１日当たり体重１ｋｇ当たり０．１ｍｇから１０ｍｇの範囲にある投与レベル，及び１回又は分割された投与が，ヒトの疾病の治療のためのに最も望ましいであろう。もしくは，投与レベルは，本発明の化合物の血清濃度が，０．１ｎＭ〜１０μＭとなるレベルである。
【００８４】
ここに提示された全ての化学式又は名称は，ステレオ及び光学異性体，ラセミ体及びそれらの任意の比率での混合物を含む意味を表す。当該分野の技術者によく知られた標準的な方法，例えば，クロマトグラフィー又は分別結晶によって，種々の異性体を得ることができる。例えば，シス／トランス混合物は，立体選択的合成により，個々の立体異性体へ分離することができる。エナンチオマー又はジアステレオマーは，例えば分別結晶，分割又はＨＰＬＣによってそれらの混合物を分離することによって単離され得る。もしくは，キラルの試薬による誘導体化により分離を行うことができる。立体異性体は，立体化学的に純粋な出発物質から立体化学的完全性の損失を起こさないであろう条件下での立体選択的合成によって製造され得る。全ての立体異性体は本発明の範囲に含まれる。
【００８５】
本発明の化合物は標準的な方法によって任意の純度で単離することができ，精製は，蒸留，再結晶及びクロマトグラフィーのような当該分野の技術者に知られている慣用の手段により達成し得る。
【００８６】
本発明は下記の実施例によりさらに説明されるが，本発明の範囲を限定するものではない。
【００８７】
実施例１：４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−プロピルピペリジン−４−オール
窒素下，−７８℃で，乾燥したテトラヒドロフラン（７０ｍｌ）中の３−ブロモ−２−フルオロベンゼントリフルオライド（５．０ｇ，２０．５ｍｍｏｌ）の溶液に，ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン９．０ｍｌ中の２．５Ｍ，２２．５ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を１時間攪拌した後，乾燥したテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の新たに蒸留して得た４−プロピル−１−ピペリドン（２．６ｇ，２０．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この混合物を−７８℃で３０分間撹拌し，その後室温にした。水（１００ｍｌ）を添加し，この混合物を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４），ろ過し，蒸発乾固した。油状の残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール，１：１）によって精製して，標記化合物（２．８ｇ，４５％）を得た。このアミンを塩酸塩に転化し，エタノール／ジエチルエーテルから再結晶した：融点１７５〜１７７℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）３０５（Ｍ＋，５），２７６（ｂｐ），２５８（３５），１９１（２１），１８５（１７）。
【００８８】
実施例２：４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−オール
アセトニトリル（４０ｍｌ）中の４−［クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−オール（０．５ｇ，１．７９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．６２ｇ，４．４７ｍｍｏｌ）の混合物に，１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．１７ｍｌ，１．７９ｍｍｏｌ），及びヨウ化ナトリウムの小さな結晶を添加し，この混合物を還流下で１５時間加熱した。この混合物を室温に冷却し，水（５０ｍｌ）を添加し，相を分離した。水相を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出し，合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４），減圧下で蒸発させて油状物質を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール，１：１）により精製して，標記化合物（０．４１ｇ，７０％）を得た。このアミンを塩酸塩に転化し，エタノール／ジエチルエーテルから再結晶した：融点１８１〜１８３℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）３３７（Ｍ＋，１），２９４（２９），２９２（ｂｐ），２７４（７２）２０１（２９）。
【００８９】
実施例３：４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−エチルピペリジン−４−オール
実施例１による製造：３−ブロモ−２−フルオロベンゾトリフルオライド（５．０ｇ，２０．６ｍｍｏｌ），テトラヒドロフラン（５０ｍｌ），ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン９．０ｍｌ中の２．５Ｍ，２２．５ｍｍｏｌ），４−エチル−１−ピペリドン（２．６ｇ，２０．６ｍｍｏｌ）。収量：４．０ｇ。このアミンを塩酸塩に転化し，エタノール／ジエチルエーテルから再結晶した：融点１７７〜１８０℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２９１（Ｍ＋，１８），２７７（１５），２７６（ｂｐ），２５８（３７），１９１（２７）。
【００９０】
実施例４：４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−オール
実施例２による製造：４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−オール（０．３１ｇ，１．１８ｍｍｏｌ），炭酸カリウム（０．３ｇ，２．１７ｍｍｏｌ），アセトニトリル（２０ｍｌ），１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．１１ｍｌ，１．３ｍｍｏｌ）。収量：（０．２９ｇ，７６％）。このアミンを塩酸塩に転化し，エタノール／ジエチルエーテルから再結晶した：融点１５９〜１６０℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）３２１（Ｍ＋，３），２７７（１３），２７６（ｂｐ），２５８（２４）１９１（９）。
【００９１】
実施例５：４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ブチルピペリジン−４−オール
実施例２による製造：４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−オール（０．３１ｇ，１．１８ｍｍｏｌ），アセトニトリル（２０ｍｌ），炭酸カリウム（０．３ｇ，２．９ｍｍｏｌ），ブロモブタン（０．１６ｍｌ，１．３ｍｍｏｌ）。収量：０．２６ｇ，７０％。このアミンを塩酸塩に転化し，エタノール／ジエチルエーテルから再結晶した：融点１３８℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）３１９（Ｍ＋，６），２７７（１４），２７６（ｂｐ），２５８（２３）１８５（９）。
【００９２】
実施例６：４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−プロピルピペリジン−４−オール
実施例２による製造：４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−オール（０．４３ｇ，１．７５ｍｍｏｌ），アセトニトリル（２０ｍｌ），炭酸カリウム（０．５９ｇ，４．３ｍｍｏｌ），ヨードプロパン（０．１５ｍｌ，１．９ｍｍｏｌ）。収量：０．２９ｇ，５７％。このアミンを塩酸塩に転化し，エタノール／ジエチルエーテルから再結晶した：融点１８１〜１８３℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２８９（Ｍ＋，２），２８７（Ｍ＋，４），２６０（６４），２５８（ｂｐ）２４０（３３）。
【００９３】
実施例７：４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−ピペリジン−４−オール
実施例２による製造：４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−オール（０．４４ｇ，１．８１ｍｍｏｌ），アセトニトリル（２０ｍｌ），炭酸カリウム（０．５ｇ，３．６ｍｍｏｌ），１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．１７ｍｌ，２．０ｍｍｏｌ）。収量：０．３ｇ，５４％。このアミンを塩酸塩に転化し，エタノール／ジエチルエーテルから再結晶した。融点１３５〜１３７℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）３０５（Ｍ＋，１），３０３（Ｍ＋，１），２６０（６３），２５８（ｂｐ）２４０（３１）。
【００９４】
実施例８：４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−プロピルピペリジン−４−オール
実施例２による製造：４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−オール（０．４ｇ，１．５２ｍｍｏｌ），アセトニトリル（２０ｍｌ），炭酸カリウム（０．４２ｇ，３．０ｍｍｏｌ），ヨードプロパン（０．１８ｍｌ，１．８２ｍｍｏｌ）。収量：０．３１ｇ，６７％。このアミンを塩酸塩に転化し，エタノール／ジエチルエーテルから再結晶した：融点１７９〜１８１℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）３０５（Ｍ＋，５），２７６（ｂｐ），２５８（５２），２５６（２３），１８５（５０）。
【００９５】
実施例９：１−ブチル−４−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］ピペリジン−４−オール
実施例２による製造：４−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−オール（０．５ｇ，１．９３ｍｍｏｌ），アセトニトリル（２０ｍｌ），炭酸カリウム（０．５３ｇ，３．８ｍｍｏｌ），１−ブロモブタン（０．２０ｍｌ，２．１ｍｍｏｌ）。収量：０．４８ｇ，７９％。このアミンを塩酸塩に転化し，エタノール／ジエチルエーテルから再結晶した：融点１９７〜１９８℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）３１５（Ｍ＋，７），２７２（ｂｐ），２５４（４８），１８１（３８），１６９（２５）
【００９６】
実施例１０：１−第二ブチル−４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−オール
実施例２による製造：４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−オール（０．０２ｇ，０．０７６ｍｍｏｌ），アセトニトリル（２ｍｌ），炭酸カリウム（０．０２ｇ，０．１４ｍｍｏｌ，２−ヨードブタン（０．００９ｍｌ，０．０８２ｍｍｏｌ）。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）３１９（Ｍ＋，２），２９０（７２），１９１（２８），１７７（１４），５６（ｂｐ）。
【００９７】
実施例１１：４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−イソプロピルピペリジン−４−オール
実施例２による製造：４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−オール（０．０２ｇ，０．０７６ｍｍｏｌ），アセトニトリル（２ｍｌ），炭酸カリウム（０．０２ｇ，０．１４ｍｍｏｌ），２−ブロモプロパン（０．００８ｍｌ，０．０８２ｍｍｏｌ）。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）３０５（Ｍ＋，５），２９０（７９），１９１（３０），１６３（１８），５６（ｂｐ）。
【００９８】
実施例１２：４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−４−オール
実施例２による製造：４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−オール（０．０２ｇ，０．０７６ｍｍｏｌ），アセトニトリル（２ｍｌ），炭酸カリウム（０．０２ｇ，０．１４ｍｍｏｌ），１，１，１−トリフルオロ−３−ヨードプロパン（０．０１０ｍｌ，０．０８２ｍｍｏｌ）。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）３５９（Ｍ＋，２０），２７６（ｂｐ），２５８（３９），１９１（２１），１５２（１９）。
【００９９】
実施例１３：１−（３−フルオロプロピル）−４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−オール
実施例２による製造：４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−オール（０．０２ｇ，０．０７６ｍｍｏｌ），アセトニトリル（２ｍｌ），炭酸カリウム（０．０２ｇ，０．１４ｍｍｏｌ），１−ブロモ−３−フルオロプロパン（０．０１０ｍｌ，０．０８２ｍｍｏｌ）。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）３２３（Ｍ＋，２），２７６（３４），１９１（１５），１１６（１７），４２（ｂｐ）。
【０１００】
実施例１４：４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−エチルピペリジン−４−オール
実施例２による製造：４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペリジン（０．０２ｇ，０．０８１ｍｍｏｌ），アセトニトリル（２ｍｌ），炭酸カリウム（０．０２ｇ，０．１４ｍｍｏｌ），ヨードエタン（０．００７ｍｌ，０．０８２ｍｍｏｌ）。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２７５（Ｍ＋，１４），２７４（Ｍ＋，ｂｐ），２６０（６７），２５８（ｂｐ），２４０（２３），１７３（９）。
【０１０１】
実施例１５：１−ブチル−４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−オール
実施例２による製造：４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペリジン（０．０２ｇ，０．０８１ｍｍｏｌ），アセトニトリル（２ｍｌ），炭酸カリウム（０．０２ｇ，０．１４ｍｍｏｌ），ブロモブタン（０．００９ｍｌ，０．０８２ｍｍｏｌ）。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）３０３（Ｍ＋，２），３０２（Ｍ＋，４），２６０（６５），２５８（ｂｐ），２４２（１８），２４０（２７）。
【０１０２】
実施例１６：４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−イソブチルピペリジン−４−オール
実施例２による製造：４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペリジン（０．０２ｇ，０．０８１ｍｍｏｌ），アセトニトリル（２ｍｌ），炭酸カリウム（０．０２ｇ，０．１４ｍｍｏｌ），１−ブロモ−２−メチルプロパン（０．００９ｍｌ，０．０８２ｍｍｏｌ）。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）３０３（Ｍ＋，１），３０２（Ｍ＋，２），２６０（６３），２５８（ｂｐ），２４２（１９），２４０（２９）。
【０１０３】
実施例１７：４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−４−オール
実施例２による製造：４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペリジン（０．０２ｇ，０．０８１ｍｍｏｌ），アセトニトリル（２ｍｌ），炭酸カリウム（０．０２ｇ，０．１４ｍｍｏｌ），１，１，１−トリフルオロ−３−ヨードプロパン（０．０１０ｍｌ，０．０８２ｍｍｏｌ）。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）３４３（Ｍ＋，１０），３４１（Ｍ＋，１５），２６０（５２），２５８（８２），１５２（５４），４２（ｂｐ）。
【０１０４】
実施例１８：４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−（３−フルオロプロピル）ピペリジン−４−オール
実施例２による製造：４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペリジン（０．０２ｇ，０．０８１ｍｍｏｌ），アセトニトリル（２ｍｌ），炭酸カリウム（０．０２ｇ，０．１４ｍｍｏｌ），１−ブロモ−３−フルオロプロパン（０．０１０ｍｌ，０．０８２ｍｍｏｌ）。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）３０７（Ｍ＋，４），３０５（Ｍ＋，８），２６０（６３），２５８（ｂｐ），２４２（２０），２４０（２９）。
【０１０５】
実施例１９：４−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−プロピルピペリジン−４−オール
実施例１による製造：１−ブロモ−２，３−ジフルオロベンゼン（５．０ｇ，２５．９ｍｍｏｌ），テトラヒドロフラン（５０ｍｌ），ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン１１．４ｍｌ中の２．５Ｍ，２８．５ｍｍｏｌ），４−プロピル−１−ピペリドン（３．９ｍｌ，２５．９ｍｍｏｌ）。収量：６．４３ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２５５（Ｍ＋，４），２２６（ｂｐ），２０８（３２），１４１（１７），１２７（１６）。
【０１０６】
実施例２０：４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−プロピルピペリジン−４−オール  
乾燥したテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の中の１−フルオロ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（１．２２ｇ，６．７７ｍｍｏｌ）の溶液に，窒素下，−７８℃で，リチウムジイソプロピルアミド（ヘキサン３．０ｍｌ中の２．５Ｍ，７．４５ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を１時間攪拌した後，乾燥したテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の新しく蒸留して得た４−プロピル−１−ピペリドン（０．９６ｇ，６．７７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。得られた混合物を３０分間，−７８℃で撹拌し，続いて室温にした。水（１００ｍｌ）を添加し，この混合物を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４），ろ過し，蒸発乾固した。油状の残留物をフラッシュ・カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール，１：１）によって精製し，標記化合物（０．８３ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）３２１（Ｍ＋，５），２９３（１４），２９２（ｂｐ），２７４（２５），２０７（１０）。
【０１０７】
上記実施例において使用される中間体の合成を，下記の製造例に記載する。
【０１０８】
製造例１：第三ブチル４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
窒素下，乾燥したジエチルエーテル（３０ｍｌ）中の１，２−ジブロモエタンで活性化されたマグネシウム（０．５ｇ，２０．５ｍｍｏｌ）の混合物に，乾燥したジエチルエーテル中の５−ブロモ−２−フルオロベンゾトリフルオライド（５．０ｇ，２０．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この混合物を還流下で１時間加熱し，乾燥したジエチルエーテル（５０ｍｌ）中の４−Ｂｏｃ−１−ピペリドン（４．９ｇ，２４．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を５分間撹拌し，塩化アンモニウム水溶液（１００ｍｌ，飽和）を添加した。残留物を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出し，合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４），ろ過し，蒸発乾固した。油状の残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソオクタン／酢酸エチル，１：１）で精製し，標記化合物（５．０ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）３６３（Ｍ＋，１１），３０６（２９），２９０（９４），２８９（ｂｐ），２４５（６４）。
【０１０９】
製造例２：４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン４−オール
メチレンクロライド（３０ｍｌ）中の４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（４．２５ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）の溶液に，トリフルオロ酢酸（４ｍｌ）を添加し，この溶液を室温で２０時間撹拌した。１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を添加し，水相をメチレンクロライド（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４），ろ過し，蒸発乾固した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール，１：１）で精製し，標記化合物（１．２８ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２６３（Ｍ＋，９），２４５（５９），２４４（２９），１６３（２０），５６（ｂｐ）。
【０１１０】
製造例３：第三ブチル  ４−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
製造例１による：マグネシウム（０．５１ｇ，２０．９ｍｍｏｌ），ジエチルエーテル（２０ｍｌ），５−ブロモ−２−メチルベンゾトリフルオライド（５．０ｇ，２０．９ｍｍｏｌ），４−Ｂｏｃ−１−ピペリドン（５．０ｇ，２５．１ｍｍｏｌ）。収量：７．４ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）３５９（Ｍ＋，１），２８６（１１），２８７（１３），２４１（１０），５７（ｂｐ）。
【０１１１】
製造例４：４−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］―ピペリジン−４−オール  
製造例２による：第三ブチル４−［４−メチル−３−（トリフルオロ−メチル）フェニル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（５．５ｇ，１５．３ｍｍｏｌ，メチレンクロライド（３０ｍｌ），トリフルオロ酢酸（４．５ｍｌ）。収量：１．９７ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２５９（Ｍ＋，１４），２４１（８４），２４０（４３），１８７（１９），５６（ｂｐ）。
【０１１２】
製造例５：第三ブチル４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
製造例１による：マグネシウム（０．４７ｇ，１９．３ｍｍｏｌ），ジエチルエーテル（２０ｍｌ），５−ブロモ−２−クロロベンゾトリフルオライド（５．０ｇ，１９．３ｍｍｏｌ），４−Ｂｏｃ−１−ピペリドン（４．６ｇ，２３．１ｍｍｏｌ）。収量：４．３ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）３７９（Ｍ＋，１），３０６（１９），３０５（１７），２６１（１１），５７（ｂｐ）。
【０１１３】
製造例６：４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−オール
製造例２による：第三ブチル４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（４．３ｇ，１１．３ｍｍｏｌ），メチレンクロライド（３０ｍｌ），トリフルオロ酢酸（４．５ｍｌ）。収量：１．４ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２７９（Ｍ＋，２８），２６３（３８），２６２（３０），２６１（ｂｐ），２６０（５２）。
【０１１４】
製造例７：第三ブチル４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
実施例１による：３−ブロモ−２−フルオロベンゾトリフルオライド（２．６ｇ，１０．６ｍｍｏｌ），テトラヒドロフラン（６０ｍｌ），ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン４．６ｍｌ中の２．５Ｍ，１１．５ｍｍｏｌ），４−ｂｏｃ−１−ピペリドン（２．１ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）。収量：３．１ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）３６３（Ｍ＋，２），２９０（１８），２８９（３１），２４５（１４），５７（ｂｐ）。
【０１１５】
製造例８：４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−オール
製造例２による：第三ブチル４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロ−メチル）フェニル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（３．１ｇ，８．５ｍｍｏｌ），メチレンクロライド（２０ｍｌ），トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）。収量：０．６２ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２６３（Ｍ＋，２２），２４５（９６），２４４（４４），１９１（２５），５６（ｂｐ）。
【０１１６】
製造例９：第三ブチル４−（２，３−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
実施例１による：１−ブロモ−２，３−ジクロロベンゼン（１．０ｇ，４．４ｍｍｏｌ），テトラヒドロフラン（４０ｍｌ），ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン１．９ｍｌ中の２．５Ｍ，４．８ｍｍｏｌ），４−ｂｏｃ−１−ピペリドン（０．９ｇ，４．４ｍｍｏｌ）。収量：０．７ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）３４７（Ｍ＋，１），３４５（Ｍ＋，２），２７３（１７），２７１（２４），５７（ｂｐ）。
【０１１７】
製造例１０：４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−オール
製造例２による：第三ブチル４−（２，３−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（３．０ｇ，８．７ｍｍｏｌ），メチレンクロライド（５０ｍｌ），トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）。収量：０．８８ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２４６（Ｍ＋，８），２４５（１４），２１２（３４），２１０（ｂｐ），１９２（６７）。
【０１１８】
本発明による化合物の評価のために，下記の試験を用いた。
【０１１９】
生体内試験：行動
行動活性化を，オムニテックディジスキャン（Omnitech Digiscan）アナライザー及びディジタルインターフェースボード（NB DIO-24，ナショナルインストゥルメンツ(National Instruments)米国）を備えたアップルのマッキントッシュコンピューターに接続された８つのディジスキャン（Digiscan）活動モニター（RXYZM(16)TAO，オムニテックエレクトロニクス(Omnitech Electronics)，コロンブス，オハイオ州，米国）を使用して測定した。各活動モニターはフォトビームセンサーを備えた正方形の金属フレーム（Ｗ×Ｌ＝４０ｃｍ×４０ｃｍ）から成る。行動活性化の測定中，ラットを透明なアクリルのかご（Ｗ×Ｌ×Ｈ  ４０×４０×３０ｃｍ）に入れ，続いて活動モニターに配置した。各活動モニターは，赤外線フォトビームセンサーを三列を備え，各列は１６のセンサーから成る。２列は，かごの床の前面及び側面に沿って９０°の角度で置かれた。また，第三の列は垂直の活動を測定するために床から１０ｃｍ上に置かれた。フォトビームセンサーは２．５ｃｍ間隔で置かれた。各活動モニターは，弱いハウス光(house light)及びファンを含む同一の音と光を減少させた箱に備え付けた。
【０１２０】
コンピューターソフトウェアはオブジェクトオリエンテッドプログラミング（object oriented programming）（LabVIEW（登録商標），ナショナルインストゥルメンツ，オースティン，テキサス州，米国）を使用して書かれた。
【０１２１】
毎時，動物の位置（水平方向の重心及び垂直の活動）を示す各活動モニターからの行動データを，２５Ｈｚのサンプリング頻度で記録し，オーダーメードで作られたＬＡＢＶｉｅｗアプリケーションを用いて集積した。各記録セッションからのデータは保存され，移動距離に関して分析された。個々の行動記録セッションは，試験化合物の注入後，約４分に開始し，６０分間続けた。同様の行動記録方法を，投薬をしたことのないラット及び薬物前処理ラットについて行った。ｄ−アンフェタミン前処理ラットには，活動モニターの記録セッションの１０分前に，１．５ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与が行われた。ＭＫ−８０１前処理ラットには，活動モニターの記録セッションの９０分前に，０．７ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与が行われた。結果は，任意の長さ単位で，カウント数／６０分，又はカウント数／３０分で表した。統計比較は対照群に対するスチューデントｔ検定を用いて行った。ＭＫ−８０１又はアンフェタミン前処理動物において，各々ＭＫ８０１又はｄ−アンフェタミンコントロールに対して，統計的比較を行った。
【０１２２】
アンフェタミンに引き起こされた過剰移動の減少に対するＥＤ５０値は，曲線の当てはめによって計算される。ほとんどの化合物については，１回の実験で，１６のアンフェタミン前処理動物をベースとして，０，１１，３３及び１００μｍｏｌ／ｋｇの投与範囲の皮下注射で，別の実験の補足的な投与を用いて，評価した。計算は，１時間の測定の最後の４５分間の移動距離に基づく。距離はアンフェタミンコントロールに標準化され，最小平方最小化によって，“End-(End-Control)/(1+(dose/ED50)Slope)”関数に当てはめる。４つのパラメーターを，ED50>0，0.5<Slope<3,End>Controlの０％の制限に当てはめる。パラメーターについての信頼度を評価するために，当てはめは，ランダムに，各測定値について均一に分散した２乗されたウェート（０〜１）で１００回繰り返される。示されたＥＤ５０範囲は，これらの値の９５％をカバーする。
【０１２３】
生体内試験：神経化学
行動活動セッションの後，ラットを断頭し，それらの脳を速やかに取り出し，氷冷したペトリ皿に置いた。各ラットの周辺の前脳部，線条体，前頭皮質，及び残りの半球状の部分を解剖し，冷凍した。続いて，各脳部分を，モノアミン及びそれらの代謝物質の含有量に関して解析した。
【０１２４】
脳組織ホモジネート中の，モノアミン伝達物質（ＮＡ（ノルアドレナリン），ＤＡ（ドーパミン），５−ＨＴ（セロトニン））並びにそれらのアミン（ＮＭ）（ノルメタネフリン），３−ＭＴ（３−メトキシチアミン）及び酸（ＤＯＰＡＣ（３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸），５−ＨＩＡＡ（５−ヒドロキシインドール酢酸），ＨＶＡ（ホモバニリン酸））代謝物を，ＨＰＬＣ分離及び電気化学的検知によって測定する。
【０１２５】
分析法は，アミン又は酸について特化された２つのクロマトグラフィー分離に基づく。２つのクロマトグラフィー系は，１０ポートバルブ及び同時注入のための２つのサンプルループを備えた共通の自動注入器を二つの系上に共有する。いずれの系も，逆相カラム（LunaC18(2)，dp3μm，50*2mmi.d.,フェノメネックス(Phenomenex)）を備えており，電気化学的検知はガラス様のカーボン電極（MF-1000,バイオナリティカルシステムインコーポレーション(Bioanalytical Systems, Inc.)）上の２つの電位で行われる。カラム流は，検知セル又は廃液口へＴ連結を介して通る。これは，廃液口又は検出器口のいずれかを閉鎖する２つの電磁弁によって行われる。クロマトグラフィーの前面が検知器に達するのを防ぐことによって，より良い検知条件が達成される。酸系用の水性移動相（０．４ｍｌ／分）は，クエン酸１４ｍＭ，クエン酸ナトリウム１０ｍＭ，ＭｅＯＨ１５％（ｖ／ｖ）及びＥＤＴＡ０．１ｍＭを含む。Ａｇ／ＡｇＣｌ参照電極に対する検知電位は０．４５及び０．６０Ｖである。アミン系のための水性イオン対移動相（０．５ｍｌ／分）は，クエン酸５ｍＭ，クエン酸ナトリウム１０ｍＭ，ＭｅＯＨ９％（ｖ／ｖ），ＭｅＣＮ１０．５ｖ／ｖ％の，デカンスルホン酸０．４５ｍＭ及びＥＤＴＡ０．１ｍＭを含む。Ａｇ／ＡｇＣｌ参照電極に対する検知電位は０．４５及び０．６５Ｖである。
【０１２６】
線条体におけるＤＯＰＡＣの増加に対するＥＤ５０値は曲線の当てはめによって計算される。ほとんどの化合物について，評価は，１回の実験で，２０匹の動物をベースとして，０，３．７，１１，３３及び１００μｍｏｌ／ｋｇの皮下注射の投与範囲にわたって行う。ＤＯＰＡＣレベルはコントロールに対して標準化され，最小平方最小化(least square minimization)によって関数“Ｅｎｄ−（Ｅｎｄ−Ｃｏｎｔｒｏｌ）／（１＋（ｄｏｓｅ／ＥＤ５０）Ｓｌｏｐｅ）”に当てはめる。４つのパラメーターは下記の制限に当てはめる：ＥＤ５０＞０，０．５＜Ｓｌｏｐｅ＜３，３５０＜Ｅｎｄ＜４００又はＥｎｄ＝ｃｏｎｔｒｏｌの２００％（表１を参照）。パラメーターに対する信頼度を評価するために，当てはめは，各測定値について，ランダムに均一に分散した平方ウェート（０〜１）で１００回繰り返される。示されたＥＤ５０範囲は，これらの値の９５％をカバーする。
【０１２７】
生体内試験：経口生物学的利用能
実験は，動脈及び静脈のカテーテルの注入の２４時間後に実行される。試験化合物は１つのグループ当たりｎ＝３で，経口投与により１２．５μｍｏｌ／ｋｇで，又は，静脈のカテーテルを使用して静脈内投与により５μｍｏｌ／ｋｇで投与される。そして，試験化合物の投与後，６時間，３，９，２７，６０，１２０，１８０，２４０，３００，及び３６０分に，動脈血サンプルを採取する。経口投与の生物学的利用能は，各ラットについて静脈内投与後に得られたＡＵＣ（曲線の下の面積）に対する経口投与後に得られたＡＵＣの比率として計算された。パラメーターＡＵＣは下記によって計算された：ＡＵＣ：log/linear Trapezoidal法により計算された，時間０から最後の濃度測定（Clast.）までの血しょう濃度対時間曲線の下の面積。
【０１２８】
試験化合物のレベルは，液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ−ＭＳ）（ヒューレットパッカード１１００ＭＳＤシリーズ）によって測定される。ＬＣ−ＭＳモジュールは１／４ポンプシステム，真空デガッサー，サーモスタット付きのオートサンプラー，サーモスタット付きカラムコンパートメント，ダイオード配列検知器及びＡＰＩ−ＥＳ噴霧室を含む。データ処理はHP ChemStation rev.A.06.03システムで実行した。器具セッティング：ＭＳＤモード：選択イオンモニタリング（ＳＩＭ）ＭＳＤ極性：Positiveガス温度：３５０℃，乾燥ガス：１３．０リットル／分，ネビュライザー・ガス：５０ｐｓｉｇ，キャピラリー電圧：５０００Ｖ，フラグメンター(Fragmentor)電圧：７０Ｖ，分析カラム：２０℃のZorbax eclipse XDB-C8(4.6*150mm,5μm)。移動相は酢酸（０．０３％）（溶媒Ａ）及びアセトニトリル（溶媒Ｂ）であった。移動相の流速は，０．８ｍｌ／分であった。溶出は，４．５分間，溶媒Ｂの均一濃度（isocratic）１２％から開始して，４．５分間かけて６０％に線形的に増加させた。
【０１２９】
抽出処理：血しょうサンプル（０，２５〜０．５ｍｌ）を，１ｍｌまで水で希釈し，６０ｐｍｏｌ（１００μｌ）の内部標準（−）−ＯＳＵ６２４１を添加した。ｐＨをＮａ２ＣＯ３飽和溶液２５μｌの添加により１１に調節した。混合後，サンプルを２０分間振とうすることにより４ｍｌのジクロロメタンで抽出した。有機相を遠心分離した後，より小さな管に移し，窒素流下で蒸発乾固した。その後，残留物をＬＣ−ＭＳ分析（１０μｌ注入）のために，１２０μｌの移動相（酢酸（０，０３％）：アセトニトリル＝９５：５）に溶解した。各実施例について選択的なイオン（ＭＨ＋）を追跡し，（−）−ＯＳＵ６２４１（３−［３−（エチルスルホニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン）についてＭＨ＋２９６を追跡した。１〜５００ｐｍｏｌの範囲にわたる標準曲線は，ブランクの血しょうサンプルに適当な量の試験化合物を添加することにより作成する。
【０１３０】
生体外試験：ラット肝臓ミクロソームにおける代謝安定性
ラット肝臓ミクロソームを，フォーリン(Forlin) (１９８０年) Tox Appl Pharm. 54(3) 420-430に記載された方法に，小さな修正を加え，単離した。（例えばホモジネーションの前に０．１５ＭのＫＣｌを含む０．１ｍＮａ／Ｋ＊ＰＯ４バッファー，ｐＨ７．４（バッファー１）を肝臓１ｇ当たり３ｍＬ添加し，ホモジネートを１５分ではなく２０分間遠心分離にかけ，上澄みを１０５．０００ｇではなく１００．０００ｇの超遠心分離にかけ，超遠心分離からのペレットを，肝臓１ｇ当たり１ｍＬのバッファー１中の２０％ｖ／ｖ８７％グリセリンに再懸濁した。
【０１３１】
１μｌの，水で希釈された０．２又は１ｍＭ被検物質，及び１０μｌの２０ｍｇ／ｍＬのラット肝臓ミクロソームを，１４９μｌ，３７℃のバッファー１と混合し，反応を，４０μｌの４．１ｍｇ／ｍＬのＮＡＤＰＨの添加によって始めた。加熱ブロック（ＬＡＢ−ＬＩＮＥ，ＭＵＬＴＩ−ＢＬＯＫヒーター又は７００ｒｐｍのlab4you,TS-100  サーモシューカー(Thermo shaker)）中，３７℃で０分又は１５分のインキュベーションの後，１００μｌの純粋なアセトニトリルの添加によって反応を止めた。その後，タンパク質の沈殿を，４℃，１０．０００ｇで１０分間の遠心分離（Heraeus,Biofuge fresco）の後にペレットを廃棄することにより除去した。試験化合物を，移動相（勾配）として０．０３％の蟻酸及びアセトニトリルを用いるZorbax  ＳＢ−Ｃ１８カラム（２．１＊１５０ｍｍ，５μｍ）を備えたＨＰＬＣ−ＭＳ（ヒューレットパッカード１１００ＭＳＤシリーズ）を使用して，又は移動相（勾配）として０．０３％の酢酸及びアセトニトリル（勾配）を用いるZorbax Eclipse  ＸＤＢ−Ｃ１８（３＊７５ｍｍ，３．５μｍ）を使用して，分析した。１５分間のターンオーバーを，１５分後に除去された試験化合物として計算し，０分レベルの百分率で，即ち，１００＊［０分の試験化合物濃度−１５分の濃度］／０分の濃度で表した。
【０１３２】
フォーリン(Forlin)（１９８０年）に記載されるように，肝臓ミクロソームの調製を行った。肝臓ミクロソームとのインキュベーションのためのプロトコルは，クレプシ  エ  ストレッサー(Crespi et Stresser)（２０００年），及びレンウィック（Renwick）他（２００１年）で参照される。
【０１３３】
参考文献
クレスピ  シー  エル（Crespi C L）及びディーエム  ストレッサー（DM Stressser）（２０００年）。薬物に基づいた代謝のための蛍光分析によるスクリーニング−薬物相互作用  J. Pharm. Tox. Meth. 44.325-331  
フローリン  エル.（1980年）Clophen A50の効果，異なる年令及び性別のニジマス（salmo gairdneri）の3-メチルコラントレン (methylcholantrene)，プレグネノロン-16aq-カルボニトリル及び肝ミクロソームシトクロムP-450に依存するmonooxygenaserシステムのフェノバルビタール(Phenobarbitai)  Tox Appl Pharm．54(3) 420-430  
レンウィック，アーベー（Renwick, AB）他（2001年）ヒト肝臓CYPイソフォームによる2,5-ビス(トリフルオロメチル)-7-ベンジルオキシ-4-トリフルオロメチルクマリンの代謝：CYP3A4へのの選択性の証拠  Xenobiotica 31(4)：187-204
【０１３４】
ＣｌｏｇＰ値の計算
本発明の化合物について，計算したオクタノール／水／分配係数（ＣｌｏｇＰ値）を，入力として構造のSMILES representationを使用するバイオバイトコーポレイション(BioByte coorporation)（www.biobyte.com）によるウィンドウズ用ソフトウェアＢｉｏ−Ｌｏｏｍバージョン１．０を用いて計算した。本発明の選択された化合物に対するＣｌｏｇＰ値を，下記に示す（表６）。
【表６】
2008501748.tif 000025
【図面の簡単な説明】
【０１３５】
記載無し
【手続補正書】
【提出日】平成18年10月17日(2006.10.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式１の化合物及びそれらの薬学的に許容され得る塩。
2008501748.tif 000029
（式中，Ｒ１は，ＯＳＯ２ＣＦ３，ＯＳＯ２ＣＨ３，ＳＯ２ＣＦ３，ＣＯＣＨ３，ＣＮ，ＣＦ３，ＯＣＦ３，Ｆ，Ｃｌ及びＣＦ３から成る群より選択され；
Ｒ２はフェニル環の２−位又は４−位を占め；
Ｒ２が２−位を占める場合，Ｒ２はＨ，ＯＨ，ＮＨ２，Ｆ，Ｃｌ及びＣＨ３から成る群より選択され；
Ｒ２が４−位を占める場合，Ｒ２はＨ，ＣＮ，ＣＦ３，ＯＨ，ＮＨ２，ＯＲ５，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ及びＣＨ３から成る群より選択され；
Ｒ３は，炭素数１〜４のアルキル，アリル，ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２，ＣＨ２ＣＨ２Ｆ，ＣＨ２ＣＨＦ２，ＣＨ２ＣＦ３，３，３，３−トリフルオロプロピル，及び４，４，４−トリフルオロブチルから成る群より選択され；
Ｒ４は，炭素数１〜３のアルキル，ＣＮ，ＣＦ３及びＣＨＦ２から成る群より選択される。
ただし，
Ｒ１がトリフルオロメチルであり，Ｒ２が水素であるとき，Ｒ３はメチルではなく，
Ｒ１がトリフルオロメチルであり，Ｒ２が４−クロロであるとき，Ｒ３はメチルではなく，
Ｒ１はトリフルオロメチルであり，Ｒ２が４−フルオロであるとき，Ｒ３はｎ−プロピルではない。
【請求項２】
Ｒ２が，Ｆ又はＣｌから成る群より選択される請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が，ｎ−プロピル及びエチルから成る群より選択される請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が，フェニル環の２−位を占める請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がＦ及びＣｌから成る群より選択され，Ｒ３がｎ−プロピル及びエチルから成る群より選択される請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
下記から成る群から選択される請求項１記載の化合物。  
４−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−プロピルピペリジン−４−オール
４−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−エチルピペリジン−４−オール
４−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−プロピルピペリジン−４−オール
４−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチルピペリジン−４−オール
４−［２−フルオロ−３−（トリフロロメチル）フェニル］−１−プロピルピペリジン−４−オール
１−エチル−４−［２−フルオロ−３−（トリフロロメチル）フェニル］ピペリジン−４−オール
４−［２−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル］−１−プロピルピペリジン−４−オール
４−［２−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル］−１−エチルピペリジン−４−オール
４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−プロピルピペリジン−４−オール
４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−エチルピペリジン−４−オール
４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−プロピルピペリジン−４−オール
４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−エチルピペリジン−４−オール
４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−プロピルピペリジン−４−オール
１−エチル−４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−４−オール
４−［２−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−プロピルピペリジン−４−オール
４−［２−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−エチルピペリジン−４−オール
４−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェニル］−１−プロピルピペリジン−４−オール
４−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェニル］−１−エチルピペリジン−４−オール
４−［２−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−プロピルピペリジン−４−オール
４−［２−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−エチルピペリジン−４−オール
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−プロピルピペリジン−４−オール
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−エチルピペリジン−４−オール
４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−プロピルピペリジン−４−オール
４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチルピペリジン−４−オール
２−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−１−プロピルピペリジン−４−イル）ベンゾニトリル
４−（１−エチル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−２−フルオロベンゾニトリル
４−［４−フルオロ−３−（トリフロロメチル）フェニル］−１−プロピルピペリジン−４−オール
１−エチル−４−［４−フルオロ−３−（トリフロロメチル）フェニル］ピペリジン−４−オール
４−［４−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル］−１−プロピルピペリジン−４−オール
４−［４−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル］−１−エチルピペリジン−４−オール
４−（４−ヒドロキシ−１−プロピルピペリジン−４−イル）−２−（トリフロロメチル）ベンゾニトリル
４−（１−エチル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−２−（トリフロロメチル）ベンゾニトリル
４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−プロピルピペリジン−４−オール
４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−エチルピペリジン−４−オール
４−（３，４−ジクロロフェニル）−１−プロピルピペリジン−４−オール
４−（３，４−ジクロロフェニル）−１−エチルピペリジン−４−オール
２−クロロ−４−（４−ヒドロキシ−１−プロピルピペリジン−４−イル）ベンゾニトリル
２−クロロ−４−（１−エチル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）ベンゾニトリル
４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−プロピルピペリジン−４−オール
１−エチル−４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−４−オール
４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−プロピルピペリジン−４−オール
４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−エチルピペリジン−４−オール
４−（４−ヒドロキシ−１−プロピルピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル
４−（１−エチル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル
４−［３−（ジフルオロメトキシ）−４−フルオロフェニル］−１−プロピルピペリジン−４−オール
４−［３−（ジフルオロメトキシ）−４−フルオロフェニル］−１−エチルピペリジン−４−オール
４−［４−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−プロピルピペリジン−４−オール
４−［４−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−エチルピペリジン−４−オール
２−（ジフルオロメトキシ）−４−（４−ヒドロキシ−１−プロピルピペリジン−４−イル）ベンゾニトリル
２−（ジフルオロメトキシ）−４−（１−エチル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）ベンゾニトリル
【請求項７】
下記式１のピペリジン化合物又はそれらの薬学的に許容され得る塩の，ＣＮＳの疾病を治療するための薬学的に活性な製剤の製造における使用。
2008501748.tif 000030
（式中，Ｒ１は，ＯＳＯ２ＣＦ３，ＯＳＯ２ＣＨ３，ＳＯ２ＣＦ３，ＣＯＣＨ３，ＣＮ，ＣＦ３，ＯＣＦ３，Ｆ，Ｃｌ及びＣＦ３から成る群より選択され；
Ｒ２はフェニル環の２−位又は４−位を占め；
Ｒ２が２−位を占める場合，Ｒ２はＨ，ＯＨ，ＮＨ２，Ｆ，Ｃｌ及びＣＨ３から成る群より選択され；
Ｒ２が４−位を占める場合，Ｒ２はＨ，ＣＮ，ＣＦ３，ＯＨ，ＮＨ２，ＯＲ５，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ及びＣＨ３から成る群より選択され；
Ｒ３は，炭素数１〜４のアルキル，アリル，ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２，ＣＨ２ＣＨ２Ｆ，ＣＨ２ＣＨＦ２，ＣＨ２ＣＦ３，３，３，３−トリフルオロプロピル，及び４，４，４−トリフルオロブチルから成る群より選択され；
Ｒ４は，炭素数１〜３のアルキル，ＣＮ，ＣＦ３及びＣＨＦ２から成る群より選択される。
【請求項８】
Ｒ２が，Ｆ又はＣｌから成る群より選択される請求項７記載の使用。
【請求項９】
Ｒ３が，ｎ−プロピル及びエチルから成る群より選択される請求項７又は８記載の使用。
【請求項１０】
Ｒ２が，フェニル環の２−位を占める請求項７〜９のいずれかに記載の使用。
【請求項１１】
Ｒ２がＦ及びＣｌから成る群より選択され，Ｒ３がｎ−プロピル及びエチルから成る群より選択される請求項７〜１０のいずれかに記載の使用。
【請求項１２】
計算されたオクタノール／水分配係数値が１．０より高い請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物及び１種類又はそれ以上の薬学的に許容され得る担体又は希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１４】
ＣＮＳの疾病を治療するための請求項１３記載の医薬組成物。 
【請求項１５】
パーキンソン病，パーキンソニズム，運動障害（Ｌ−ＤＯＰＡが引き起こす運動障害を含む），失調症，チック，振戦及びハンチントン舞踏病から成る群より選択される運動障害の治療のための請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１６】
医原性及び医原性でない精神病及び幻覚症から成る群より選択される症状の治療のための請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１７】
精神分裂病及び精神分裂症的障害及び両極性障害から成る群より選択される症状の治療のための請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１８】
気分及び不安障害，うつ病及び強迫神経症から成る群より選択される症状の治療のための請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１９】
自閉症スペクトル疾病，ＡＤＨＤ，脳性麻痺，ジルドゥラトゥーレット症候群から選択される神経発達性障害，及び痴呆及び年齢に関連する認識の悪化から成る群より選択される神経組織変性障害の治療のための請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項２０】
睡眠障害，性的疾病，食欲異常，肥満，及び頭痛，及び増加した筋肉調子によって特徴づけられる症状の他の痛みから成る群より選択される症状の治療のための請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項２１】
精神的外傷，炎症，感染，新生物，血管，低酸素症又は代謝の原因によって引き起こされる脳損傷，又は外因性の化学品（ここで，外因性の化学品は，乱用物質，医薬化合物，環境毒素から成る群から選択される）に対する中毒反応によって引き起こされる脳損傷の後の運動機能，認識機能及び関連する感情の乱れを改善するための請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項２２】
物質乱用に関連する障害の治療のための請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項２３】
アルツハイマー病，又は関連する痴呆疾病の治療のための請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項２４】
治療有効量の請求項１〜６のいずれか記載の化合物を，ＣＮＳの障害を患うヒトを含むほ乳類に投与することを含むＣＮＳの障害の治療方法。
【請求項２５】
請求項１３〜２３の１又はそれ以上に記載の障害を治療するための請求項２４記載の方法。
【国際調査報告】
2008501748.tif 000031
2008501748.tif 000032
2008501748.tif 000033