(57)【要約】  １−ハロテバインおよび誘導体を介する、既知および新規の１４−ヒドロキシルオピエート類の新規合成方法が記載されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１７の化合物の製造方法であって、
ａ）少なくとも１種の触媒の存在下で式９の化合物を式１０の化合物に触媒的に変換すること、ここで、触媒は少なくとも１種の式［Ｍ（ＰＲ４Ｒ５Ｒ６）ｎＸｍ］ｐの遷移金属錯体であり；式中、Ｍは第８族遷移金属であり；Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、アルキル、アリール、アルコキシル、フェノキシルおよびこれらの組合せからなる群から選択され；Ｘは、ハロゲン化物または陰イオンであり；ｎは、１、２、３または４であり；ｍは、１または２であり；そして、ｐは少なくとも１である；
【化１】
2008546688.tif 000019
ｂ）式１０の化合物を、少なくとも１種のハロゲン化剤を用いて、少なくとも１種のプロトン性溶媒中、Ｒ７Ｃ（ＯＭｅ）３および少なくとも１種の第１の酸の存在下でハロゲン化し、式１３の化合物を形成させること；
【化２】
2008546688.tif 000020
ｃ）式１３の化合物を、約２当量より少ない少なくとも１種の塩基と反応させ、式１４の化合物を形成させること；
【化３】
2008546688.tif 000021
ｄ）式１４の化合物を、少なくとも１種の第２の酸の存在下で加熱し、式１５の化合物を形成させること；
【化４】
2008546688.tif 000022
ｅ）式１５の化合物を、少なくとも１種の酸化剤を用いて酸化し、式１６の化合物を形成させること；
【化５】
2008546688.tif 000023
ｆ）式１６の化合物を、少なくとも１種の還元剤を用いて還元し、式１７の化合物を形成させること；
【化６】
2008546688.tif 000024
［式中、Ｒ１は、Ｈ、ベンジル基、アリール基、アシル基、アルコキシカルボニル基またはテトラヒドロピラニル基であり；
Ｒ２は、Ｈ、ベンジル基、アリール基、アシル基、ホルミル基、ホルミルエステル、アルコキシカルボニル基またはアルキルアミドカルボニルであり；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル基またはアリール基であり；そして、
Ｒ７は、Ｈ、アルキルまたはアルコキシである］
を含む方法。
【請求項２】
少なくとも１種の第１の酸が、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）、リン酸（Ｈ３ＰＯ４）、メタンスルホン酸（ＭｅＳＯ３Ｈ）、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、塩化水素（ＨＣｌ）、臭化水素（ＨＢｒ）およびこれらの混合物からなる群から選択される酸を含み；
少なくとも１種のハロゲン化剤が、臭素（Ｂｒ２）、Ｎ−ブロモアセトアミド（ＮＢＡ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントイン（ＤＢＤＭＨ）、１,３−ジクロロ−５,５−ジメチルヒダントイン（ＤＣＤＭＨ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）およびこれらの混合物からなる群から選択されるハロゲン化剤を含み；
少なくとも１種の第２の酸が、ＨＯＡｃ、ＨＣＯ２Ｈ、ＲＣＯ２Ｈ（式中、Ｒは、アルキル、ベンジルまたはアリールである）、ＭｅＳＯ３Ｈ、ｐ−トルエンスルホン酸、ＣＦ３ＣＯ２、ＰＯＣｌ３およびこれらの混合物からなる群から選択される酸を含み；
少なくとも１種の酸化剤が、過酸化水素溶液、ペルオキシ酢酸、３−クロロペルオキシ安息香酸、ＲＣＯ３Ｈ（式中、Ｒは、Ｈ、アルキルまたはアリールである）およびこれらの混合物からなる群から選択される酸化剤を含み；そして、
少なくとも１種の還元剤が、加圧水素と、Ｍ／Ｃ（ここで、Ｍは、Ｐｄ、Ｐｔ、ＲｕまたはＲｈであり、Ｃは炭素である）などの金属支持触媒との組合せからなる群から選択される還元剤を含む、
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式１０の化合物を式１３の化合物に変換する方法であって、式１０の化合物を、少なくとも１種のハロゲン化剤を用いて、少なくとも１種のプロトン性溶媒中、Ｒ７Ｃ（ＯＭｅ）３および少なくとも１種の酸の存在下でハロゲン化すること；
【化７】
2008546688.tif 000025
［式中、Ｒ１は、Ｈ、ベンジル基、アリール基、アシル基、アルコキシカルボニル基またはテトラヒドロピラニル基であり；
Ｒ２は、Ｈ、ベンジル基、アリール基、アシル基、ホルミル基、ホルミルエステル、アルコキシカルボニル基またはアルキルアミドカルボニルであり；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル基またはアリール基であり；そして、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル基またはアルコキシ基である］
を含む、方法。
【請求項４】
少なくとも１種の酸が、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４、ＭｅＳＯ３Ｈ、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ＨＣｌ、ＨＢｒおよびこれらの混合物からなる群から選択される酸を含み；そして、少なくとも１種のハロゲン化剤が、臭素（Ｂｒ２）、塩素（Ｃｌ２）、Ｎ−ブロモアセトアミド（ＮＢＡ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントイン（ＤＢＤＭＨ）、１,３−ジクロロ−５,５−ジメチルヒダントイン（ＤＣＤＭＨ）、Ｎ−クロロスクシンイミド、三臭化ピリジニウムからなる群から選択されるハロゲン化剤を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
式１０の化合物の式１３の化合物への変換が「ワンポット」連続反応である、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
式９の化合物を式１３の化合物に変換する「ワンポット」の方法であって、
ａ）式９の化合物を触媒的に変換し、式１０の化合物を形成させること；
【化８】
2008546688.tif 000026
ここで、触媒は少なくとも１種の式［Ｍ（ＰＲ４Ｒ５Ｒ６）ｎＸｍ］ｐの遷移金属錯体であり；式中、Ｍは第８族遷移金属であり；Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、アルキル、アリール、アルコキシル、フェノキシルおよびこれらの組合せからなる群から選択され；Ｘは、ハロゲン化物または陰イオンであり；ｎは、１、２、３または４であり；ｍは、１または２であり；そして、ｐは少なくとも１である；および、
ｂ）式１０の化合物を、少なくとも１種のハロゲン化剤を用いて、少なくとも１種のプロトン性溶媒中、Ｒ７Ｃ（ＯＭｅ）３および少なくとも１種の酸の存在下でハロゲン化し、式１３の化合物を形成させること；
【化９】
2008546688.tif 000027
［式中、Ｒ１は、Ｈ、ベンジル基、アリール基、アシル基、アルコキシカルボニル基またはテトラヒドロピラニル基であり；
Ｒ２は、Ｈ、ベンジル基、アリール基、アシル基、ホルミル基、ホルミルエステル、アルコキシカルボニル基またはアルキルアミドカルボニルであり；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル基またはアリール基である］
を含む方法。
【請求項７】
少なくとも１種の酸が、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）、リン酸（Ｈ３ＰＯ４）、ＭｅＳＯ３Ｈ、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、塩化水素（ＨＣｌ）、臭化水素（ＨＢｒ）およびこれらの混合物からなる群から選択される酸を含み；そして、
少なくとも１種のハロゲン化剤が、臭素（Ｂｒ２）、塩素（Ｃｌ２）、Ｎ−ブロモアセトアミド（ＮＢＡ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントイン（ＤＢＤＭＨ）、１,３−ジクロロ−５,５−ジメチルヒダントイン（ＤＣＤＭＨ）、Ｎ−クロロスクシンイミド、三臭化ピリジニウムからなる群から選択され；そして、少なくとも１種のプロトン性溶媒が、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、エチレングリコール、プロピレングリコールおよびこれらの混合物からなる群から選択される溶媒を含む、
請求項６に記載の方法。
【請求項８】
式１４の化合物を式１５の化合物に変換する方法であって、式１４の化合物を、少なくとも１種の酸の存在下で加熱し、式１５の化合物を形成させること；
【化１０】
2008546688.tif 000028
［式中、Ｒ１は、Ｈ、ベンジル基、アリール基、アシル基、アルコキシカルボニル基またはテトラヒドロピラニル基であり；
Ｒ２は、Ｈ、ベンジル基、アリール基、アシル基、ホルミル基、ホルミルエステル、アルコキシカルボニル基またはアルキルアミドカルボニル基であり；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル基またはアリール基である］
を含む方法。
【請求項９】
少なくとも１種の酸が、酢酸（ＨＯＡｃ）、ギ酸（ＨＣＯ２Ｈ）、カルボン酸（ＲＣＯ２Ｈ）（式中、Ｒは、アルキル、ベンジルまたはアリールである）、メタンスルホン酸（ＭｅＳＯ３Ｈ）、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸（ＣＦ３ＣＯ２Ｈ）、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）およびこれらの混合物からなる群から選択される酸を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
式１３の化合物を式１５の化合物に変換する方法であって、
ａ）式１３の化合物を、約２当量より少ない少なくとも１種の塩基と反応させ、式１４の化合物を形成させること；および、
ｂ）式１４の化合物を、少なくとも１種の酸の存在下で加熱し、式１５の化合物を形成させること；
【化１１】
2008546688.tif 000029
［式中、Ｒ１は、Ｈ、ベンジル基、アリール基、アシル基、アルコキシカルボニル基またはテトラヒドロピラニル基であり；
Ｒ２は、Ｈ、ベンジル基、アリール基、アシル基、ホルミル基、ホルミルエステル、アルコキシカルボニル基またはアルキルアミドカルボニル基であり；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル基、アリール基またはアシル基である］
を含む方法。
【請求項１１】
少なくとも１種の塩基が、アルコキシド、水酸化物、アミド、無水フッ化物、炭酸塩の塩およびこれらの混合物からなる群から選択される塩基を含み；そして、
少なくとも１種の酸が、酢酸（ＨＯＡｃ）、ギ酸（ＨＣＯ２Ｈ）、カルボン酸（ＲＣＯ２Ｈ）（式中、Ｒは、アルキル、ベンジルまたはアリールである）、メタンスルホン酸（ＭｅＳＯ３Ｈ）、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸（ＣＦ３ＣＯ２Ｈ）、ＰＯＣｌ３およびこれらの混合物からなる群から選択される酸を含む、
請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
式１５の化合物を式１６の化合物に変換する方法であって、
式１５の化合物を、少なくとも１種の酸化剤を用いて酸化し、式１６の化合物を形成させること；
【化１２】
2008546688.tif 000030
［式中、Ｒ１は、Ｈ、ベンジル基、アリール基、アシル基、アルコキシカルボニル基またはテトラヒドロピラニル基であり；
Ｒ２は、Ｈ、ベンジル基、アリール基、アシル基、ホルミル基、ホルミルエステル、アルコキシカルボニル基またはアルキルアミドカルボニル基であり；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル基、アリール基またはアシル基である］
を含む方法。
【請求項１３】
少なくとも１種の酸化剤が、過酸化水素溶液、ペルオキシ酢酸、３−クロロペルオキシ安息香酸、ＲＣＯ３Ｈ（式中、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリールである）、カルボン酸中の過酸化水素およびこれらの混合物からなる群から選択される酸化剤を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
式１６の化合物を式１７の化合物に変換する方法であって、
式１６の化合物を、少なくとも１種の還元剤を用いて還元し、式１７の化合物を形成させること；
【化１３】
2008546688.tif 000031
［式中、Ｒ１は、Ｈ、ベンジル基、アリール基、アシル基、アルコキシカルボニル基またはテトラヒドロピラニル基であり；
Ｒ２は、Ｈ、ベンジル基、アリール基、アシル基、ホルミル基、ホルミルエステル、アルコキシカルボニル基またはアルキルアミドカルボニル基であり；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル基、アリール基またはアシル基である］
を含む方法。
【請求項１５】
少なくとも１種の還元剤が、加圧水素と、Ｍ／Ｃ（ここで、Ｍは、Ｐｄ、Ｐｔ、ＲｕまたはＲｈであり、Ｃは炭素である）などの金属支持触媒との組合せからなる群から選択される還元剤を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
式２９：
【化１４】
2008546688.tif 000032
［式中、Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＰｈＣＨ２、Ｒ８ＣＯ、Ｒ８ＯＣＯまたはＴＨＰであり；
Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ３、ＰｈＣＨ２、ＣＨＯ、Ｒ８ＣＯ、Ｒ８ＯＣＯであり；
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル、アリールまたはアセテートであり；
Ｒ８は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ９は、ケタールの一部としての
【化１５】
2008546688.tif 000033
；エノールエーテルまたはアセテートの一部としての
【化１６】
2008546688.tif 000034
；または、ケトンの一部としての
【化１７】
2008546688.tif 000035
であり；
Ｒ１０は、Ｈ、ＣｌまたはＢｒであり；そして、
Ｒ１１は、ＨまたはＯＨである］
の化合物。
【請求項１７】
式１３の化合物を式１６の化合物に変換するためのワンポットの方法であって、
ａ）式１３の化合物を、約２当量より少ない少なくとも１種の塩基と反応させ、式１４の化合物を形成させること；および、
ｂ）式１４の化合物を、少なくとも１種の酸の存在下で加熱し、式１５の化合物を形成させること；
【化１８】
2008546688.tif 000036
および、
ｃ）式１５の化合物を、少なくとも１種の酸化剤を用いて酸化し、式１６の化合物を形成させること；
【化１９】
2008546688.tif 000037
［式中、Ｒ１は、Ｈ、ベンジル基、アリール基、アシル基、アルコキシカルボニル基またはテトラヒドロピラニル基であり；
Ｒ２は、Ｈ、ベンジル基、アリール基、アシル基、ホルミル基、ホルミルエステル、アルコキシカルボニル基またはアルキルアミドカルボニル基であり；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル基、アリール基またはアシル基である］
を含む方法。
【請求項１８】
少なくとも１種の酸化剤が、過酸化水素溶液、ペルオキシ酢酸、３−クロロペルオキシ安息香酸、カルボン酸中の過酸化水素、ＲＣＯ３Ｈ（式中、Ｒは、Ｈ、アルキルまたはアリールである）およびこれらの混合物からなる群から選択される酸化剤を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
少なくとも１種の酸が、酢酸（ＨＯＡｃ）、ギ酸（ＨＣＯ２Ｈ）、カルボン酸（ＲＣＯ２Ｈ）（式中、Ｒは、アルキル、ベンジルまたはアリールである）、メタンスルホン酸（ＭｅＳＯ３Ｈ）、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸（ＣＦ３ＣＯ２Ｈ）、ＰＯＣｌ３およびこれらの混合物からなる群から選択される酸を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
式１４の化合物を式１７の化合物に変換するワンポットの方法であって、
ａ）式１４の化合物を、少なくとも１種の酸の存在下で加熱し、式１５の化合物を形成させること；
【化２０】
2008546688.tif 000038
ｂ）式１５の化合物を、少なくとも１種の酸化剤を用いて酸化し、式１６の化合物を形成させること；
【化２１】
2008546688.tif 000039
ｃ）式１６の化合物を、少なくとも１種を用いて還元し、式１７の化合物を形成させること；
【化２２】
2008546688.tif 000040
［式中、Ｒ１は、Ｈ、ベンジル基、アリール基、アシル基、アルコキシカルボニル基またはテトラヒドロピラニル基であり；
Ｒ２は、Ｈ、ベンジル基、アリール基、アシル基、ホルミル基、ホルミルエステル、アルコキシカルボニル基またはアルキルアミドカルボニル基であり；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル基、アリール基またはアシル基である］
を含む方法。
【請求項２１】
少なくとも１種の還元剤が、加圧水素と、Ｍ／Ｃ（ここで、Ｍは、Ｐｄ、Ｐｔ、ＲｕまたはＲｈであり、Ｃは炭素である）などの金属支持触媒との組合せからなる群から選択される還元剤を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
少なくとも１種の酸化剤が、過酸化水素溶液、ペルオキシ酢酸、３−クロロペルオキシ安息香酸、ＲＣＯ３Ｈ（式中、Ｒは、Ｈ、アルキルまたはアリールである）およびこれらの混合物からなる群から選択される酸化剤を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
式１０
【化２３】
2008546688.tif 000041
１０
［式中、Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＰｈＣＨ２、Ｒ８ＣＯ、Ｒ８ＯＣＯまたはＴＨＰであり、
Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ３、ＰｈＣＨ２、ＣＨＯ、Ｒ８ＣＯまたはＲ８ＯＣＯであり；
Ｒ８は、Ｃ１−６アルキルであり；そして、
Ｘは、Ｈ、ＣｌまたはＢｒである］
の化合物。
【請求項２４】
式１１
【化２４】
2008546688.tif 000042
［式中、Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＰｈＣＨ２、Ｒ８ＣＯ、Ｒ８ＯＣＯまたはＴＨＰであり、
Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ３、ＰｈＣＨ２、ＣＨＯ、Ｒ８ＣＯまたはＲ８ＯＣＯであり；
Ｒ８は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、アルキルであるか、一体となって環状アルキルであり、そして、
Ｘは、Ｈ、ＣｌまたはＢｒである］
の化合物。
【請求項２５】
式１２
【化２５】
2008546688.tif 000043
［式中、Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＰｈＣＨ２、Ｒ８ＣＯ、Ｒ８ＯＣＯまたはＴＨＰであり；
Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ３、ＰｈＣＨ２、ＣＨＯ、Ｒ８ＣＯ、Ｒ８ＯＣＯであり；
Ｒ８は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキルまたはアセテートであり；そして、
Ｘは、Ｈ、ＣｌまたはＢｒである］
の化合物。
【請求項２６】
式１３
【化２６】
2008546688.tif 000044
［式中、Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＰｈＣＨ２、Ｒ８ＣＯ、Ｒ８ＯＣＯまたはＴＨＰであり；
Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ３、ＰｈＣＨ２、ＣＨＯ、Ｒ８ＣＯ、Ｒ８ＯＣＯであり；
Ｒ８は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキルまたはアセテートであり；そして、
Ｘは、Ｈ、ＣｌまたはＢｒである］
の化合物。
【請求項２７】
式１４
【化２７】
2008546688.tif 000045
１４
［式中、Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＰｈＣＨ２、Ｒ８ＣＯ、Ｒ８ＯＣＯまたはＴＨＰであり；
Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ３、ＰｈＣＨ２、ＣＨＯ、Ｒ８ＣＯ、Ｒ８ＯＣＯであり；
Ｒ８は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキルまたはアセテートであり、そして、
Ｘは、Ｈ、ＣｌまたはＢｒである］
の化合物。
【請求項２８】
式１５
【化２８】
2008546688.tif 000046
１５
［式中、Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＰｈＣＨ２、Ｒ８ＣＯ、Ｒ８ＯＣＯまたはＴＨＰであり；
Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ３、ＰｈＣＨ２、ＣＨＯ、Ｒ８ＣＯ、Ｒ８ＯＣＯであり；
Ｒ８は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキルまたはアセテートであり、そして、
Ｘは、Ｈ、ＣｌまたはＢｒである］
の化合物。
【請求項２９】
式１６
【化２９】
2008546688.tif 000047
［式中、Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＰｈＣＨ２、Ｒ８ＣＯ、Ｒ８ＯＣＯまたはＴＨＰであり；
Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ３、ＰｈＣＨ２、ＣＨＯ、Ｒ８ＣＯ、Ｒ８ＯＣＯであり；
Ｒ８は、Ｃ１−６アルキルであり；そして、
Ｘは、Ｈ、ＣｌまたはＢｒである］
の化合物。
【請求項３０】
式１５の化合物を式１６−Ｎ−Ｏｓの化合物に変換する方法であって、
式１５の化合物を、少なくとも１種の酸化剤を用いて酸化し、式１６−Ｎ−Ｏｓの化合物を形成させること；
【化３０】
2008546688.tif 000048
［式中、Ｒ１は、Ｈ、ベンジル基、アリール基、アシル基、アルコキシカルボニル基またはテトラヒドロピラニル基であり；
Ｒ２は、Ｈ、ベンジル基、アリール基、アシル基、ホルミル基、ホルミルエステル、アルコキシカルボニル基またはアルキルアミドカルボニル基であり；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル基、アリール基またはアシル基である］
を含む方法。
【請求項３１】
少なくとも１種の酸化剤が、過酸化水素溶液、ペルオキシ酢酸、３−クロロペルオキシ安息香酸、ＲＣＯ３Ｈ（式中、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリールである）、カルボン酸中の過酸化水素およびこれらの混合物からなる群から選択される酸化剤を含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
式１０−Ｎ−Ｏｓ
【化３１】
2008546688.tif 000049
１０−Ｎ−Ｏｓ
［式中、Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＰｈＣＨ２、Ｒ８ＣＯ、Ｒ８ＯＣＯまたはＴＨＰであり、
Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ３、ＰｈＣＨ２、Ｒ８ＣＯであり；
Ｒ８は、Ｃ１−６アルキルであり；そして、
Ｘは、ＣｌまたはＢｒである］
の化合物。
【請求項３３】
式１４−Ｎ−Ｏｓ
【化３２】
2008546688.tif 000050
１４−Ｎ−Ｏｓ
［式中、Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＰｈＣＨ２、Ｒ８ＣＯ、Ｒ８ＯＣＯまたはＴＨＰであり；
Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ３、ＰｈＣＨ２、Ｒ８ＣＯであり；
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキルまたは環状アルキルまたはアセテートであり；そして、
Ｒ８は、Ｃ１−６アルキルであり；そして、
Ｘは、Ｈ、ＣｌまたはＢｒである］
の化合物。
【請求項３４】
式１６−Ｎ−Ｏｓ
【化３３】
2008546688.tif 000051
［式中、Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＰｈＣＨ２、Ｒ８ＣＯ、Ｒ８ＯＣＯまたはＴＨＰであり；
Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ３、ＰｈＣＨ２、Ｒ８ＣＯであり；
Ｒ８は、Ｃ１−６アルキルであり；そして、
Ｘは、ＣｌまたはＢｒである］
の化合物。
【請求項３５】
式１５−Ｎ−Ｏｓ
【化３４】
2008546688.tif 000052
［式中、Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＰｈＣＨ２、Ｒ８ＣＯ、Ｒ８ＯＣＯまたはＴＨＰであり；
Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ３、ＰｈＣＨ２、Ｒ８ＣＯであり；
Ｒ８は、Ｃ１−６アルキルであり；そして、
Ｘは、ＣｌまたはＢｒである］
の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は、１４ヒドロキシル−オピエート類の製造方法に、より詳しくは、１−ハロ−ノルテバイン（northebaine）誘導体を介する１４−ヒドロキシル−オピエート類の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
１４−ヒドロキシル−オピエートの例は、オキシコドンである。オキシコドンは、激しい急性の術後または外傷後疼痛または癌性疼痛の制御において、モルヒネの代用物として使用される半合成オピオイドアゴニストである。オキシコドンは、現在、商業的に２段階でテバインから製造されており、テバインは、天然の供給源から抽出されるか、または天然産物から合成的に誘導される。合成テバインは、コデインから２段階で生成されるヒドロコドンから、少なくとも３段階で製造される。
【０００３】
より一般的な用語では、従来の１４−ヒドロキシル−オピエート類の製造方法は、典型的には、高価かつ非効率的な複数段階の合成方法を含む。効率を改善する試みには、コデインまたはモルヒネの誘導体に対して、酸素または空気と共に、四酸化ルテニウム、酸化マンガン（ＩＶ）および触媒性コバルト化合物などの遷移金属酸化体を使用すること、続いて、得られる１４−ヒドロキシル−コデイノン（codeinone）を還元することが含まれた。総合的に、これらの酸化的な方法は、一部の理由としては残っている無機塩中の複雑な副生成物の混合物から単離するのが困難であるために低い収率に至り、再現性が乏しいという欠点がある。
【０００４】
酵素的変換方法も試みられたが、これらの方法は、反応媒体中のオピエート基質の濃度が低く、反応速度が遅いので、費用がかかり大規模化するのが困難である。
【０００５】
従来のテバインの製造経路は、以下の通りに文献に開示されている：
【化１】
2008546688.tif 000002
【０００６】
同様に、１−ブロモテバインは、報告されたところによると、式７から以下の通りに合成された：
【化２】
2008546688.tif 000003
スキーム２
【０００７】
従って、容易に大規模化され、製造目的で経済的である、改良された変換方法への要望がある。
【発明の開示】
【０００８】
発明の要旨
本発明の一態様は、天然物から誘導されたテバインの使用に対する全体的合成選択肢を提供し、オキシコドン、オキシモルフォン、ナロキソン、ナルメフェン、ナルブフィン、ナルトレキソンおよび有用な製造中間体ノルオキシモルフォン（noroxymorphone）を含むがこれらに限定されない１４−ヒドロキシ化（hydroylated）オピエート生成物を製造するための、より効率的な経路を提供することである。
【０００９】
本発明のある態様は、式［Ｍ（ＰＲ４Ｒ５Ｒ６）ｎＸｍ］ｐの遷移金属錯体を利用する；式中、Ｍは第８族遷移金属であり；Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、アルキル、アリール、アルコキシル、フェノキシルおよびこれらの組合せからなる群から選択され；Ｘは、ハロゲン化物または陰イオンであり；ｎは、１、２、３または４であり；ｍは、１または２であり；そして、ｐは少なくとも１である。
【００１０】
これらは、単なる本発明の例示的態様にすぎず、本発明に関連する無数の態様の全てを包含する列挙とみなすべきではない。これらおよび他の態様は、以下の開示に照らして当業者に明らかとなろう。
【００１１】
詳細な説明
本発明の例示的実施態様では、下記スキーム３に示す通り、１−ハロ−テバイン誘導体を介する、１４−ヒドロキシル−オピエート類の変換方法が提供される。
【化３】
2008546688.tif 000004
スキーム３
【００１２】
段階ａは、式９の化合物からの「ワンポット」合成における、式１０の化合物の製造である。
【化４】
2008546688.tif 000005
式中、Ｒ１は、Ｈ、ベンジル、置換ベンジル、アルキル、アリール、アシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、トリアルキルシリル、テトラヒドロピラニルまたはテトラヒドロフラニル基の一員であるがこれらに限定されず；
Ｒ２は、Ｈ、ベンジル基、アリール基、アシル基、ホルミル基、アルコキシカルボニルまたはアミノカルボニル基であり；そして、
Ｒ３は、アルキル基であり、これは、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノールおよびｎ−ブタノールが含まれるがこれらに限定されないアルコールに由来するＣ１−Ｃ６アルキルを含むがこれらに限定されないものであるか、または、２個のＲ３基は、一体となって、エチレングリコールおよびプロピレングリコールを含むがこれらに限定されないジオールから誘導される環状架橋基を形成できるか；または、アリール基またはアシル基である。
【００１３】
本発明のこの実施態様では、式９の化合物を、少なくとも１種の式［Ｍ（ＰＲ４Ｒ５Ｒ６）ｎＸｍ］ｐの遷移金属錯体の存在下で、触媒的に式１０の化合物に変換する；式中、Ｍは第８族遷移金属であり；Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、アルキル、アリール、アルコキシル、フェノキシルおよびこれらの組合せからなる群から選択され；Ｘはハロゲン化物または陰イオンであり；ｎは、１、２、３または４であり；ｍは、１または２であり；そして、ｐは少なくとも１である。本発明の触媒は、２００３年１１月５日に出願された係属中の米国特許出願１０／４９５,５０３の対象物であり、この全体を出典明示により本明細書の一部とする。
【００１４】
全体的スキーム３の段階ｂ）は、「単一ポット」反応における、式９の化合物の式１３の化合物への変換の、唯一の知られている例である。段階ｂ）は、段階ａ）を実行し、続いて、得られる式１０の化合物を、少なくとも１種のハロゲン化剤を用いて、少なくとも１種のプロトン性溶媒中、Ｒ７Ｃ（ＯＭｅ）３および少なくとも１種の酸の存在下でハロゲン化し、式１３の化合物を形成させることを含む；
【化５】
2008546688.tif 000006
Ｒ７は、Ｈ、アルキルまたはアルコキシから選択され得、酸は、所望の変換をもたらす能力のある任意の緩和な酸または強酸である。適する酸またはルイス酸には、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）、リン酸（Ｈ３ＰＯ４）、メタンスルホン酸（ＭｅＳＯ３Ｈ）、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、塩化水素（ＨＣｌ）、臭化水素（ＨＢｒ）、テトラフルオロホウ酸（ＨＢＦ４）およびこれらの混合物、または、ルイス酸、ＢＦ３、ＰＣｌ５またはＰＯＣｌ３が含まれるが、これらに限定されない。当分野で知られている任意の適するハロゲン化剤を使用し得る。適するハロゲン化剤には、塩素（Ｃｌ２）、臭素（Ｂｒ２）、Ｎ−ブロモアセトアミド（ＮＢＡ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、１,３−ジブロモ−５,５−メチルヒダントイン（ＤＢＤＭＨ）、１,３−ジクロロ−５,５−メチルヒダントイン（ＤＣＤＭＨ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、三臭化ピリジニウムが含まれるが、これらに限定されない。ハロゲン化は、適する溶媒または溶媒の混合物中で実施する。適する溶媒には、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトニトリル、メタノール、クロロベンゼンおよびこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００１５】
段階ｃ）は、式１３の化合物を、約２当量より少ない少なくとも１種の塩基と反応させ、式１４の化合物を形成させることを含む；
【化６】
2008546688.tif 000007
【００１６】
適する塩基には、アルコキシド、水酸化物、アミド、無水フッ化物および炭酸塩の塩が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの好ましい実施態様では、相間移動剤（phase transfer agent）を使用して、無機塩基の反応媒体への移動を助長し、陰イオンの塩基性度を高めてもよい。そのような相間移動剤には、１８−クラウン−６、テトラアルキルアンモニウム塩、ピリジニウム塩、イミダゾリウム塩、Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミノピリジニウム塩および置換類似体が含まれるが、これらに限定されない。
【００１７】
段階ｄ）は、少なくとも１種の酸の存在下で式１４の化合物を加熱し、式１５の化合物を形成させることを含む；
【化７】
2008546688.tif 000008
【００１８】
式１４の式１５への変換は、氷酢酸（ＨＯＡｃ）、ギ酸（ＨＣＯ２Ｈ）、ｎ−プロパン酸、ＲＣＯ２Ｈ（式中、Ｒは、アルキルまたはアリールである）、メタンスルホン酸（ＭｅＳＯ３Ｈ）、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸（ＣＦ３ＣＯ２Ｈ）、リン酸、硫酸、ＰＣｌ５およびＰＯＣｌ３を含むがこれらに限定されない群から選択される酸またはルイス酸の存在下で起こる。コデイノン型副生成物への加水分解を最小化または防止するように、酸のプロトン性溶媒との組合せは、この段階では避けるべきである。塩基の存在下で加熱を延長すると、式１５の有意な損失が観察されることが注目される。
【００１９】
これらの発明の実施可能性の別の態様の例示として、式１５の化合物を、式１３の化合物から「ワンポット」で製造する。ここで、「ワンポット」は、中間体または生成物の単離前に、単一の製造容器内で実施される１つ以上の化学的変換を表すことを意図する。
【００２０】
反応スキーム１の段階ｅ）は、式１５の化合物を、少なくとも１種の酸化剤で酸化し、式１６の化合物を形成させることを含む；
【化８】
2008546688.tif 000009
【００２１】
適する酸化剤には、過酸化水素溶液、ペルオキシ酢酸、３−クロロペルオキシ安息香酸、ＲＣＯ３Ｈ（Ｒは、Ｈ、アルキルまたはアリールである）であるか、または、場合により、カルボン酸および過酸化水素を使用して反応混合物中でペルオキシ酸（peroxy acid）を生成させることが含まれるが、これらに限定されない。
【００２２】
スキーム３の段階ｆ）は、式１６の化合物を少なくとも１種の還元剤を用いて還元し、式１７の化合物を形成させることを開示する；
【化９】
2008546688.tif 000010
【００２３】
適する還元剤には、加圧水素またはギ酸およびＭ／Ｃなどの金属支持触媒（ここで、Ｍは、Ｐｄ、Ｐｔ、ＲｕまたはＲｈであり、Ｃは炭素である）の組合せ、並びに当分野で周知の他の常套の還元剤が含まれるが、これらに限定されない。
【００２４】
これらの発明は、スキーム３で例示説明し、上記で説明した通り、天然物から誘導されたテバインの使用に対する全体的合成選択肢を提供し、１４−ヒドロキシル化オピエート生成物；例えば、オキシコドン、オキシモルフォン、ナロキソンおよびナルトレキソンのホストを製造するための、より効率的な経路を提供する。
【００２５】
本発明の他の実施態様では、上記で詳述した通り、式９の化合物を式１３の化合物に変換するための「ワンポット」方法が提供される。
【００２６】
本発明のさらなる実施態様では、式１３の化合物の式１５の化合物への変換の「ワンポット」方法が提供される。
【００２７】
本発明のまた他の実施態様では、式１３の化合物の式１６の化合物への変換の「ワンポット」方法が提供される。
【００２８】
本発明のまた他の実施態様では、式１４の化合物の式１７の化合物への変換の「ワンポット」方法が提供される。
【００２９】
本発明の他の実施態様では、式１５の化合物を酸化して、式１６−Ｎ−ＯｓのＮ−オキシドを形成させる；
【化１０】
2008546688.tif 000011
【００３０】
他の実施態様では、式１６または式１６−Ｎ−Ｏｓの化合物またはそれらの塩を、少なくとも１種の還元剤を用いて還元し、式１７の化合物を形成させることにより、式１６の化合物または式１６−Ｎ−Ｏｓの化合物を式１７の化合物に変換する；
【化１１】
2008546688.tif 000012
式中、Ｒ１は、Ｈ、ベンジル基、アリール基、アシル基、アルコキシカルボニル基またはテトラヒドロピラニル基であり、Ｒ２は、Ｈ、ベンジル基、アリール基およびアシル基である。
【００３１】
条件によっては、Ｒ１がベンジル基であるとき、還元は、ベンジルのＨへの脱離を導き得る。Ｒ２がメチルであるときにＮ−オキシドをＦｅ（ＩＩ／ＩＩＩ）などのある種の金属イオンで処理するならば、JOC Vol.68, No. 25 (2003) 9847 に記載されている通り、改変型非古典的 Polonovski 反応（Modified NonClassical Polonovski Reaction）が起こり、ＮＨ基のノルハロテバインアナログ（Ｎ−脱メチル化）を与える。中性ｐＨ下で、１−ハロテバイン類似体の酸化は、対応するＮ−オキシドを高収率で与える。過酸による過剰な酸化は、１４−ヒドロキシコデイノンＮ−オキシド誘導体（Ｒ２は上に記載のものであり得る）をもたらす。あるいは、１４−ヒドロキシコデイノンを、過酸化水素を使用して、その対応するＮ−オキシド、この例では、１−ハロ−１４−ヒドロキシコデイノン誘導体（各Ｒは上に記載のものである）に、別個に酸化し得る。
【化１２】
2008546688.tif 000013
【００３２】
ノル−Ｎ−オキシドは、ギ酸中でＦｅ（ＩＩ）で処理すると、オキサゾリジン化合物を与えることが当分野で報告された。オキサゾリジンは、加水分解してノル化合物に戻し得るので、窒素保護基として作用できる。Ｒ２が水素（Ｈ）である本発明の化合物のいくつかは、同様に反応する。非限定的例示的反応は、以下の通りである：
【化１３】
2008546688.tif 000014
【００３３】
式１０ないし１６の新規中間体は、下記の一般式２９で示される：
【化１４】
2008546688.tif 000015
２９
式中、Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＰｈＣＨ２、Ｒ８ＣＯ、Ｒ８ＯＣＯまたはＴＨＰであり；
Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ３、ＰｈＣＨ２、ＣＨＯ、Ｒ８ＣＯ、Ｒ８ＯＣＯであり；
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル、アリールまたはアセテートであり；
Ｒ８は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ９は、ケタールの一部としての
【化１５】
2008546688.tif 000016
；エノールエーテルまたはアセテートの一部としての
【化１６】
2008546688.tif 000017
；または、ケトンの一部としての
【化１７】
2008546688.tif 000018
であり；
Ｒ１０は、Ｈ、ＣｌまたはＢｒであり；そして、
Ｒ１１は、ＨまたはＯＨである。
【００３４】
本明細書で記載された本発明の例示的実施態様は、１−ブロモ−テバインからのオキシコドンの製造である。１−ブロモテバインは、１,７−ジブロモ−ヒドロコドンジメチルケタールから「ワンポット」反応で製造され、それは、コデインからの連続反応により「ワンポット」で製造される。この例示的合成の詳細を下記の実施例で示す。コデインからの「ワンポット」反応における１−ブロモテバインの製造は、従来の反応スキーム１に例示説明される、非常に水分が多く繊細な式３（式中、Ｒ１およびＲ２はメチル基である）のエノールエーテル中間体を製造および単離することに内在する困難を、回避していることが注目される。
【００３５】
同様に、オキシモルフォン、ノルオキシモルフォンおよび誘導体は、スキーム３に示す通りに合成できる。オキシモルフォンは、スキーム３に示す通り、モルヒネから製造される。モルヒネのフェノール基は、ベンジル（ＰｈＣＨ２）基またはアシル（ＲＣＯ）基を使用して保護される。保護基としてのＰｈＣＨ２の場合、オキシモルフォンは、式１６（Ｒ１＝ＰｈＣＨ２）の水素化の後、直接製造される。あるいは、Ｏ−アシル化オキシモルフォン（式１７、Ｒ１＝ＲＣＯかつＲ２＝Ｍｅ）は、容易にオキシモルフォンに加水分解されるＯ−アシル化オキシモルフォンを提供する。ノルオキシモルフォンが標的生成物であるならば、ＰｈＣＨ２に保護されたモルヒネ誘導体（式９、Ｒ１＝Ｒ２＝ＰｈＣＨ２またはＲ１＝ＲＣＯかつＲ２＝ＰｈＣＨ２）は、出発物質として使用される。
【００３６】
当分野で周知の通り、多くの工程設計を本発明の方法で利用できる。
【実施例】
【００３７】
実施例：
実施例１
１０００ｍＬの３口フラスコに、ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）を添加した。コデイン（６２.５ｇ、０.２０９ｍｏｌ）を添加し、完全に溶解するまで撹拌した。溶液を１０分間にわたり窒素でフラッシュした。Wilkenson の触媒、即ちＲｈ（ＰＰｈ３）３Ｃｌ（０.６２５ｇ）を窒素下で添加した。溶液を３時間還流し、懸濁液を得た。ＭｅＯＨ（１２５ｍＬ）を蒸留により除去した。懸濁液を５０℃に冷却した。ＣＨ（ＯＭｅ）３（１２５ｍＬ）およびＨ２ＳＯ４（１４.２ｍＬ）を添加した。Ｈ２ＳＯ４の添加中、温度を６２℃より低く維持した。３０分間還流した後、溶液を５０℃に冷却した。ＣＨＣｌ３（１２５ｍＬ）中のＢｒ２（２３.６３ｍＬ、０.４６ｍｏｌ）の溶液を４５分間かけて添加し、この添加が完了した後３０分間、温度を５０℃前後に維持した。溶液を濾過した。濾液およびＣＨＣｌ３（１２５ｍＬ）を、２９％ＮＨ４ＯＨ（１８８ｍＬ）および水（１８８ｍＬ）の撹拌溶液に添加し、２つの層が形成されるまで、０〜５℃で約１０分間保持した。水層をＣＨＣｌ３（１２５ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３Ｘ３１３ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させ、粘着性の固体１１５ｇを得た。固体をＭｅＯＨ（１８８ｍＬ）に溶解し、減圧下で乾燥させ、粗生成物１３ １０４ｇを、泡状物として得た（粗生成物の収率＞９９％、純度＞９２％面積／面積、ＨＰＬＣによる）。
【００３８】
実施例２
１,７−ジブロモヒドロコドンジメチルケタール（１３、８０.０ｇ、０.１５９ｍｍｏｌ）を、１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ、１２０ｍＬ）に溶解し、窒素で１０分間フラッシュし、５〜１０℃に冷却した。ＫＯＢｕ−ｔ（２６.８ｇ、０.２４ｍｏｌ）を３回に分けて添加した。反応が発熱性であったので、添加速度を制御することにより、温度を４５℃より低く維持した。添加後、混合物を４０〜４５℃で１時間撹拌し、次いで室温に冷却した。次いで、氷酢酸（ＨＯＡｃ、１８０ｍＬ）を添加した。溶液を１００℃に６時間加熱した。ＨＯＡｃ（〜１００ｍＬ）を蒸留により除去した。溶液を氷水（４８０ｍＬ）に注ぎ、続いてトルエン（１２０ｍＬ）で洗浄した。トルエン（４８０ｍＬ）を水層に添加した。ｐＨ＝１２.３までＮａＯＨ（５０％）を添加した。有機層を水（５Ｘ４８０ｍＬ）で洗浄した。有機層中の生成物は、４１.５ｇ（純度８８％面積／面積、ＨＰＬＣによる）を含有すると分析された。粗生成物２１を茶色固体（４５ｇ）として単離した。
【００３９】
実施例３
化合物１５（５.００ｇ、１２.８ｍｍｏｌ）をＨＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶解した。ペルオキシ酢酸（ＣＨ３ＣＯ３Ｈ〜２０％、ＨＯＡｃ／Ｈ２Ｏから新鮮に調製、７.２ｍＬ、〜１９ｍｍｏｌ）を、滴下して２５−３０℃で添加した。添加完了後、室温での撹拌をさらに５０分間継続した。５％Ｐｄ／Ｃ（０.２５ｇ）を添加し、室温で２時間撹拌し、続いてさらに５％Ｐｄ／Ｃ（０.７５ｇ）を添加した。反応器を窒素で３回、次いで水素で３回フラッシュした。反応器を、６０℃に、水素６０ｐｓｉ下、１２時間加熱した。懸濁液を濾過した。固体をＭｅＯＨ（２Ｘ５ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下でほぼ乾燥させた。酢酸エチル（２０ｍＬ）／５％ＮＨ４ＯＨ（２０ｍＬ、最終ｐＨ＞１０）を添加した。水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３Ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させ、固体の粗生成物１７ ３.３ｇを得た。化合物１７を酢酸エチル／ヘプタンから再結晶し、純粋な生成物１.７２ｇを白色結晶性固体として得た。
【００４０】
以上の説明から、既知および新規の１４−ヒドロキシルオピエート類の経済的かつ効率的な合成方法が提供されたことを当業者は理解するであろう。
【国際調査報告】
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