(57)【要約】  従って本発明は、ヒストンデアセチラーゼの効果的なインヒビターである式（Ｉ）の化合物に関する。
2008534637.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2008534637.tif 000010
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ６は、−Ｔ１−Ｑ１であり、その際、
Ｔ１は、結合又はＣ1〜Ｃ4−アルキレンであり、
Ｑ１は、ナフチル、ＨＡＲ又はＲ６１及び／又はＲ６２で置換されたＡＲであり、その際、
ＡＲは、ナフチル又はＨＡＲであり、その際、
ＨＡＲは、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、単環式もしくは縮合二環式の５員ないし１０員の不飽和の複素芳香族の環であり、
Ｒ６１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、その際、
Ｔ２は、結合であり、かつ
Ｒ６１１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＨａｒ１−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、その際、
Ｈａｒ１は、Ｒ６１１１及び／又はＲ６１１２によって置換されていてよく、かつ窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、単環式もしくは縮合二環式の５員ないし１０員の不飽和の複素芳香族の環であり、
Ｒ６１１１は、ハロゲン又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ６１１２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、かつ
Ｒ６１２は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルであるか、もしくは
Ｒ６１１及びＲ６１２は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｓ−オキソ−チオモルホリノ、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は４Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）−ピペラジノであるか、又は
Ｔ２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキレン又は酸素によって中断されたＣ2〜Ｃ4−アルキレンであり、かつ
Ｒ６１１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＨａｒ１−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、その際、
Ｈａｒ１は、Ｒ６１１１及び／又はＲ６１１２によって置換されていてよく、かつ窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、単環式もしくは縮合二環式の５員ないし１０員の不飽和の複素芳香族の環であり、
Ｒ６１１１は、ハロゲン又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ６１１２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、かつ
Ｒ６１２は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルであるか、もしくは
Ｒ６１１及びＲ６１２は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｓ−オキソ−チオモルホリノ、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ、４Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）−ピペラジノ、イミダゾロ、ピロロ、トリアゾロ又はピラゾロであり、
Ｒ６２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ又はＣ1〜Ｃ4−アルキルスルホニルアミノであり、
Ｒ７は、ヒドロキシル又はＣｙｃ１であり、その際、
Ｃｙｃ１は、式Ｉａ
【化２】
2008534637.tif 000011
で示される環系であり、その際、
Ａは、Ｃ（炭素）であり、
Ｂは、Ｃ（炭素）であり、
Ｒ７１は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ７２は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｍは、Ａ及びＢを含んで、環Ａｒ２か又は環Ｈａｒ２のいずれかであり、その際、
Ａｒ２は、ベンゼン環であり、
Ｈａｒ２は、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、単環式の５員もしくは６員の不飽和の複素芳香族の環である］で示される化合物並びにこれらの化合物の塩。
【請求項２】
式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ４は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ５は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ６は、−Ｔ１−Ｑ１であり、その際、
Ｔ１は、結合であり、
Ｑ１は、ナフチル、ＨＡＲ、Ｒ６１で置換されたＡＲ、Ｒ６２で置換されたＡＲ又はＲ６１及びＲ６２で置換されたＡＲであり、その際、
ＡＲは、ナフチル又はＨＡＲであり、その際、
ＨＡＲは、
窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を有する、単環式の５員の不飽和の複素芳香族の環か、
１個もしくは２個の窒素原子を有する、単環式の６員の不飽和の複素芳香族の環か、
窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を有する、縮合二環式の９員の不飽和の複素芳香族の環か、
窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する、縮合二環式の１０員の不飽和の複素芳香族の環か、
のいずれかであり、
Ｒ６１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、その際、
Ｔ２は、結合又はＣ1〜Ｃ4−アルキレンであり、
Ｒ６１１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＨａｒ１−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、その際、
Ｈａｒ１は、
窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を有する、単環式の５員の不飽和の複素芳香族の環か、
１個もしくは２個の窒素原子を有する、単環式の６員の不飽和の複素芳香族の環か、
窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を有する、縮合二環式の９員の不飽和の複素芳香族の環か、
窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する、縮合二環式の１０員の不飽和の複素芳香族の環か、
のいずれかであり、
Ｒ６１２は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルであるか、もしくは
Ｒ６１１及びＲ６１２は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノであり、
Ｒ６２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ又はハロゲンであり、
Ｒ７は、ヒドロキシル又は２−アミノフェニルである、請求項１記載の化合物並びにこれらの化合物の塩。
【請求項３】
式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、−Ｔ１−Ｑ１であり、その際、
Ｔ１は、結合であり、
Ｑ１は、ナフチル、ＨＡＲ、Ｒ６１で置換されたＡＲ、Ｎ−メチル−イミダゾリル、Ｎ−メチル−ピラゾリル、Ｎ−メチル−インドリル、メチルで一置換もしくは二置換されたチアゾリル、メチルで置換されたＮ−メチル−イミダゾリル又はメチルで置換されたＮ−メチル−ピラゾリルであり、その際、
ＡＲは、ナフチル又はＨＡＲであり、その際、
ＨＡＲは、ピリジニル、チアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル又はイソキノリニルであり、
Ｒ６１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、その際、
Ｔ２は、結合又はＣ1〜Ｃ2−アルキレンであり、
Ｒ６１１は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ６１２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、もしくは
Ｒ６１１及びＲ６１２は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノであり、
Ｒ７は、ヒドロキシル又は２−アミノフェニルである、請求項１記載の化合物並びにこれらの化合物の塩。
【請求項４】
式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、−Ｔ１−Ｑ１であり、その際、
Ｔ１は、結合であり、
Ｑ１は、ナフチル、ＨＡＲ、Ｒ６１で置換されたピリジニル、Ｎ−メチル−イミダゾリル、Ｎ−メチル−ピラゾリル、メチルで一置換もしくは二置換されたチアゾリル、メチルで置換されたＮ−メチル−イミダゾリル又はメチルで置換されたＮ−メチル−ピラゾリルであり、その際、
ＨＡＲは、ピリジニル、チアゾリル、ベンゾチオフェニル又はベンゾチアゾリルであり、
Ｒ６１は、−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、その際、
Ｔ２は、結合又はＣ1〜Ｃ2−アルキレンであり、
Ｒ６１１は、水素又はＣ1〜Ｃ2−アルキルであり、
Ｒ６１２は、水素又はＣ1〜Ｃ2−アルキルであるか、もしくは
Ｒ６１１及びＲ６１２は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノであり、
Ｒ７は、ヒドロキシル又は２−アミノフェニルである、請求項１記載の化合物並びにこれらの化合物の塩。
【請求項５】
式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、−Ｔ１−Ｑ１であり、その際、
Ｔ１は、結合であり、
Ｑ１は、ナフチル、ＨＡＲ、２−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル、１−メチル−ピラゾール−４−イル、１−メチル−イミダゾール−４−イル、１，２−ジメチル−イミダゾール−４−イル又は２，４−ジメチル−チアゾール−５−イルであり、その際、
ＨＡＲは、ピリジン−３−イル、ベンゾチオフェン−２−イル又はベンゾチアゾール−６−イルであり、
Ｒ６１は、−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、その際、
Ｔ２は、結合又はメチレンであり、
Ｒ６１１は、水素又はメチルであり、
Ｒ６１２は、水素又はメチルであるか、もしくは
Ｒ６１１及びＲ６１２は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、モルホリノであり、
Ｒ７は、ヒドロキシル又は２−アミノフェニルである、請求項１記載の化合物並びにこれらの化合物の塩。
【請求項６】
式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、−Ｔ１−Ｑ１であり、その際、
Ｔ１は、結合であり、
Ｑ１は、ナフチル、ＨＡＲ又は２−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イルであり、その際、
ＨＡＲは、ピリジニルであり、
Ｒ６１は、−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、その際、
Ｔ２は、結合又はメチレンであり、
Ｒ６１１は、水素又はメチルであり、
Ｒ６１２は、水素又はメチルであるか、もしくは
Ｒ６１１及びＲ６１２は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、モルホリノであり、
Ｒ７は、ヒドロキシル又は２−アミノフェニルである、請求項１記載の化合物並びにこれらの化合物の塩。
【請求項７】
式Ｉで示され、以下の
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（ナフタレン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−［１−（ナフタレン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（ピリジン−３−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−［１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−［１−（ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド
（Ｅ）−３−［１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
（Ｅ）−３−［１−（ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
（Ｅ）−３−［１−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、及び
（Ｅ）−３−［１−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
から選択される請求項１記載の化合物又はそれらの塩。
【請求項８】
疾病の治療において使用するための請求項１から７までのいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
請求項１から７までのいずれか１項記載の１種以上の化合物と一緒に慣用の医薬品賦形剤及び／又は助剤を含有する医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１から７までのいずれか１項記載の化合物を、ヒストンデアセチラーゼ活性の阻害に反応性又は感受性の疾病の治療用の医薬組成物の製造のために用いる使用。
【請求項１１】
請求項１から７までのいずれか１項記載の化合物を、良性新形成及び／又は悪性新形成、例えば癌の治療のための医薬組成物の製造のために用いる使用。
【請求項１２】
患者において、良性又は悪性の挙動の過剰増殖性の疾病及び／又はアポトーシスの誘導に反応を示す疾患、例えば良性又は悪性の新形成、例えば癌を治療、予防又は改善するための方法において、前記患者に、請求項１から７までのいずれか１項記載の化合物の治療学的に有効かつ許容可能な量を投与することを含む方法。
【請求項１３】
患者における良性新形成及び／又は悪性新形成、例えば癌を治療するための方法において、前記患者に、治療学的に有効かつ許容可能な量の請求項１から７までのいずれか１項記載の化合物を、場合により１種以上の更なる治療剤と同時に、連続的に又は別々に投与することを含む方法。
【請求項１４】
請求項１から７までのいずれか１項記載の少なくとも１種の化合物である第一の有効成分と、化学療法的抗癌剤及び標的特異的抗癌剤からなる群から選択される少なくとも１種の抗癌剤である第二の有効成分とを有する組合せ物であって、療法、例えば良性新形成又は悪性新形成の療法、例えば癌の療法において、別々に、連続的に、同時に、併用して又は時間的にずらして使用するための組合せ物。
【請求項１５】
患者において、過剰増殖性の疾病及び／又はアポトーシスの誘導に反応を示す疾患、例えば良性又は悪性の新形成、例えば癌を治療、予防又は改善するための方法において、それを必要とする前記患者に、請求項１から７までのいずれか１項記載の化合物である第一の有効化合物の量と、少なくとも１種の第二の有効化合物の量とを、別々に、同時に、併用して、連続的又は時間的にずらして投与することを含み、その際、前記第二の有効化合物が、化学療法的抗癌剤及び標的特異的抗癌剤からなる群から選択される抗癌剤であり、第一の有効化合物の量と第二の有効化合物の量が、治療効果をもたらす方法。
【請求項１６】
請求項１４又は１５記載の組合せ物又は方法であって、前記化学療法的抗癌剤が、（ｉ）シクロホスファミド、イフォスファミド、チオテパ、メルファラン及びクロロエチルニトロソウレアを含むアルキル化剤／カルバミル化剤；（ｉｉ）シスプラチン、オキサリプラチン及びカルボプラチンを含む白金誘導体；（ｉｉｉ）ビンカアルカロイド類を含む有糸分裂阻害剤／チューブリン阻害剤、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン又はビノレルビン、タキサン類、例えばパクリタキセル、ドセタキセル及び類似体並びにその製剤及びコンジュゲート、及びエポチロン類、例えばエポチロンＢ、アザエポチロン又はＺＫ−ＥＰＯ；（ｉｖ）アントラサイクリン類を含むトポイソメラーゼインヒビター、例えばドキソルビシン、エピポドフィロトキシン類、例えばエトポシド及びカンプトテシン及びカンプトテシン類似体、例えばイリノテカン又はテポテカン；（ｖ）５−フルオロウラシル、カペシタビン、アラビノシルシトシン／シタラビン及びゲムシタビンを含むピリミジンアンタゴニスト；（ｖｉ）６−メルカプトプリン、６−チオグアニン及びフルダラビンを含むプリンアンタゴニスト；及び（ｖｉｉ）メトトレキセート及びペメトレキセドを含む葉酸アンタゴニストから選択される組合せ物又は方法。
【請求項１７】
請求項１４、１５又は１６に記載の組合せ物又は方法であって、前記の標的特異的抗癌剤が、（ｉ）イマチニブ、ＺＤ−１８３９／ゲフィチニブ、ＢＡＹ４３−９００６／ソラフェニブ、ＳＵ１１２４８／スニチニブ及びＯＳＩ−７７４／エルロチニブを含むキナーゼインヒビター；（ｉｉ）ＰＳ−３４１／ボルテゾニブを含むプロテアソームインヒビター；（ｉｉｉ）ＳＡＨＡ、ＰＸＤ１０１、ＭＳ２７５、ＭＧＣＤ０１０３、デプシペプチド／ＦＫ２２８、ＮＶＰ−ＬＢＨ５８９、ＮＶＰ−ＬＡＱ−８２４、バルプロン酸（ＶＰＡ）及び酪酸塩を含むヒストンデアセチラーゼインヒビター；（ｉｖ）１７−アリルアミノゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）を含むヒートショックタンパク質９０インヒビター；（ｖ）コンブレタスタチンＡ４リン酸又はＡＶＥ８０６２／ＡＣ７７００を含む血管標的剤（ＶＡＴ）及びＶＥＧＦ抗体を含む抗脈管形成剤、例えばベバシズマブ及びＫＤＲチロシンキナーゼインヒビター、例えばＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４（バタラニブ）；（ｖｉ）トラスツズマブ、リツキシマブ、アレムツツマブ、トシツマブ、セツキシマブ及びベバシツマブを含むモノクローナル抗体並びに突然変異体及びモノクローナル抗体のコンジュゲート、例えばゲムツツマブ オゾガマイシン又はイブリツモマブ チウキセタン及び抗体フラグメント；（ｖｉｉ）Ｇ−３１３９／オブリメルセンを含むオリゴヌクレオチド系治療薬；（ｖｉｉｉ）プロムン（登録商標）を含むＴｏｌｌ様レセプター／ＴＬＲ９アゴニスト、イミキモッド及びイサトリビン及びその類似体を含むＴＬＲ７アゴニスト又はレシキモッドを含むＴＬＲ７／８アゴニスト並びにＴＬＲ７／８アゴニストとしての免疫刺激性のＲＮＡ；（ｉｘ）プロテアーゼインヒビター；（ｘ）抗エストロゲン類を含むホルモン療法剤、例えばタモキシフェン又はラロキシフェン、抗アンドロゲン類、例えばフルタミド又はカソデックス、ＬＨＲＨ類似体、例えばロイプロリド、ゴセレリン又はトリプトレリン及びアロマターゼインヒビター；ブレオマイシン、オールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）を含むレチノイド類；２−デオキシシチジン誘導体デシタビン及び５−アザシチジンを含むＤＮＡメチルトランスフェラーゼインヒビター；アラノシン；インターロイキン−２を含むサイトカイン；インターフェロンα２及びインターフェロン−γを含むインターフェロン；及びＴＲＡＩＬ、ＤＲ４／５アゴニスト抗体、ＦａｓＬアゴニスト及びＴＮＦ−Ｒアゴニストを含むデス受容体アゴニストから選択される組合せ物又は方法。
【請求項１８】
請求項１１から１５までのいずれか１項に記載の使用、方法又は組合せ物であって、前記の癌が、胸部、膀胱、骨、脳、中枢神経系及び末梢神経系、結腸、内分泌腺、食道、子宮内膜、生殖細胞、頭部及び頚部、腎臓、肝臓、肺、喉頭及び下咽頭の癌、中皮腫、肉腫、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、腎臓、小腸、軟部組織、精巣、胃、皮膚、尿管、膣及び肛門の癌；遺伝性癌、網膜芽腫及びウィルムス腫瘍；白血病、リンパ腫、非ホジキン病、慢性及び急性の骨髄性白血病、急性のリンパ芽球性白血病、ホジキン病、多発性骨髄腫及びＴ細胞リンパ腫；骨髄異形成症候群、形質細胞新形成、経産婦腫瘍性症状、未知の原発部位の癌並びにＡＩＤＳ関連悪性疾患からなる群から選択される使用、方法又は組合せ物。
【請求項１９】
請求項１から７までのいずれか１項記載の化合物を、悪性の新形成とは異なる疾病、例えば関節症及び骨病理学的疾病、移植片拒絶反応を含む自己免疫疾病、急性及び悪性の炎症性疾病、過剰増殖性疾病又は神経病理学的疾患の治療用の医薬組成物の製造のために用いる使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬組成物の製造のための医薬品工業で使用される新規のスルホニルピロール誘導体に関する。
【０００２】
公知の背景技術
細胞における転写調節は、複雑な生物学的過程である。一つの基本原理は、ヒストンタンパク質、つまり八量体のヒストンコア複合体を形成するヒストンタンパク質Ｈ２Ａ／Ｂ、Ｈ３及びＨ４の翻訳後修飾による調節である。リジン残基でのアセチル化又はメチル化によるものとセリン残基でのリン酸化による複雑なＮ末端修飾は、いわゆる"ヒストンコード"（Ｓｔｒａｈｌ & Ｅｌｌｉｓ，Ｎａｔｕｒｅ ４０３，４１−４５，２０００）の一部を構成する。一つの簡単なモデルにおいては、正に荷電したリジン残基のアセチル化は、負に荷電したＤＮＡへの親和性を下げ、こうして転写因子の到達が容易になる。
【０００３】
ヒストンのアセチル化と脱アセチル化は、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）とヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）によって触媒される。ＨＤＡＣは、転写リプレッサー複合体と関連しており、クロマチンを転写的に不活性なサイレントな構造へとスイッチングする（Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｖ １，１９４−２０２，２００１）。逆のことは、転写アクチベーター複合体と関連するＨＡＴに当てはまる。今までに、ＨＤＡＣの３種の異なるクラス、すなわちクラスＩ（ＨＤＡＣ１〜３、８）、クラスＩＩ（ＨＤＡＣ４〜７、９、１０）及びクラスＩＩＩ（Ｓｉｒ２ホモログ）が記載されており、クラスＩはＭｒ＝４２〜５５ｋＤａを有し、主に核内に局在し、そしてトリコスタチンＡ（ＴＳＡ）による阻害に対して感受性であり、クラスＩＩは、Ｍｒ＝１２０〜１３０ｋＤａを有し、ＴＳＡ感受性を有し、かつクラスＩＩＩは、それらのＮＡＤ+依存性及びＴＳＡ不感受性によって全く異なる（Ｒｕｉｊｔｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３７０，７３７−７４９，２００３；Ｋｈｏｃｈｂｉｎ ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｇｅｎ Ｄｅｖ １１，１６２−１６６，２００１；Ｖｅｒｄｉｎ ｅｔ ａｌ．Ｔｒｅｎｄｓ Ｇｅｎ １９，２８６−２９３，２００３）。ＨＤＡＣ１１は、Ｍｒ＝３９ｋＤａを有し、これは最近クローニングされ、そしてクラスＩＩとクラスＩＩのファミリーのメンバーにホモロジーを示す（Ｇａｏ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７７，２５７４８−２５７５５，２００２）。ＨＡＴとＨＤＡＣは、細胞中で転写因子とプラットフォームタンパク質と一緒に大きな複合体で存在する（Ｆｉｓｃｈｌｅ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ ９，４５−４７，２００２）。驚くべきことに、全ての遺伝子のたった約２％だけが、ヒストンアセチル化によって調節されているだけであり、それは３４０個の遺伝子及び参照ＨＤＩとしてのＴＳＡのディファレンシャル・ディスプレイ分析に基づいて見積もられた（ｖｏｎ Ｌｉｎｔ ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ５，２４５−２５３，１９９６）。複数のミエローマ細胞におけるＳＡＨＡによる新たな研究によって、これらの転写的変化が、例えばアポトーシス又は増殖の調節に重要な異なる機能的な遺伝子クラスにまとめることができるということが示された（Ｍｉｔｓｉａｄｅｓ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ １０１，ｐｐ５４０，２００４）。ヒストンタンパク質とは異なる基質が存在する。ＨＤＡＣに関しては、これらは、ｐ５３及びＴＦＩＩ Ｅのような転写因子又はＨｓｐ９０のようなシャペロンを含む（Ｊｏｈｎｓｔｏｎｅ & Ｌｉｃｈｔ，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ４，１３−１８，２００３）。従って、ＨＤＡＣの正確な名称は、リジン特異的タンパク質デアセチラーゼである。これらの知見の結果として、ＨＤＡＣのインヒビターは、一般にタンパク質アセチル化の調節によって、クロマチン構造と遺伝子転写だけでなく、タンパク質機能と安定性をも作用する。タンパク質アセチル化におけるこのＨＤＡＣの機能は、また、ＨＤＩでの処理による迅速な遺伝子抑制の理解に重要となる（Ｌｉｎｔ他著のＧｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ５，２４５−２５３，１９９６）。��の関連で、発癌性の形質転換、アポトーシス調節及び悪性細胞増殖に関連するタンパク質が特に重要となる。
【０００４】
種々の文献によって、癌発生についてのヒストンアセチル化の重要性が強調されている（Ｋｒａｍｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｔｒｅｎｄｓ Ｅｎｄｏｃｒｉｎ Ｍｅｔａｂｏｌ １２，２９４−３００，２００１；Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｖ １，１９４−２０２，２００１により概説されている）。これらの疾病は、例えば
（ｉ）ルビンスタイン・テイビー症候群に関連するＨＡＴ ｃＡＭＰ応答エレメント結合タンパク質（ＣＢＰ）の突然変異、癌素因（Ｍｕｒａｔａ ｅｔ ａｌ．Ｈｕｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ １０，１０７１−１０７６，２００１）、
（ｉｉ）ＰＭＬ−レチノイン酸受容体α融合遺伝子による急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）における転写因子によるＨＤＡＣ１活性の異常動員（Ｈｅ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ ｇｅｎｅｔ １８，１２６−１３５，１９９８）、
（ｉｉｉ）非ホジキンリンパ腫で過剰発現されたＢＣＬ６タンパク質によるＨＤＡＣ活性の異常動員（Ｄｈｏｒｄａｉｎ ｅｔ ａｌ．Ｎｕｃｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｒｅｓ ２６，４６４５−４６５１，１９９８）、及び最後に
（ｉｉｉ）急性骨髄性白血病におけるＡＭＬ−ＥＴＯ融合タンパク質によるＨＤＡＣ活性の異常動員（ＡＭＬ Ｍ２サブタイプ；Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ９５，１０８６０−１０８６５，１９９８）
である。前記のＡＭＬサブタイプにおいて、ＨＤＡＣ１活性の動員は、結果的に、遺伝子サイレンシング、分化ブロック及び発癌性形質転換をもたらす。
（ｖ）ＨＤＡＣ１遺伝子をマウスにおいてノックアウトすることで、ＨＤＡＣ１は、サイクリン依存性キナーゼインヒビターであるｐ２１waf1及びｐ２７kip1の抑制による胚性幹細胞における重大な機能を有することが示された（Ｌａｇｇｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｅｍｂｏ Ｊ．２１，２６７２−２６８１，２００２）。ｐ２１waf1は多くの癌細胞系統においてＨＤＩにより誘導されるので、ＨＤＡＣ１は、癌細胞増殖でも同様に重要な成分である。初期のｓｉＲＮＡを基礎とするＨｅＬａ細胞での遺伝子ノックダウン試験は、この仮説を支持している（Ｇｌａｓｅｒ ｅｔ ａｌ．３１０，５２９−５３６，２００３）。
（ｖｉ）ＨＤＡＣ２は、結腸癌において、最近にＺｈｕ他（Ｚｈｕ ｅｔ ａｌ）によって報告された機能的な腺腫性結腸ポリポーシス（ＡＰＣ）タンパク質の欠損によるｗｎｔ／β−カテニン／ＴＣＦ−シグナル伝達経路の構成的活性化の後に過剰発現される（Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ５，４５５−４６３，２００４）。
を含む。
【０００５】
分子レベルでは、トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）のような種々のＨＤＡＣインヒビターによる過剰な公表データにより、多くの癌関連遺伝子がアップレギュレーション又はダウンレギュレーションされていることが示された。ＨＤＡＣ阻害によって、例えば、ｐ２１CIP1、サイクリンＥ、トランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦβ）、ｐ５３又はフォンヒッペル・リンダウ（ＶＨＬ）腫瘍抑制遺伝子はアップレギュレーションされ、一方で、Ｂｃｌ−ＸＬ、ｂｃｌ２、低酸素症誘導性因子（ＨＩＦ）１α、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）及びサイクリンＡ／Ｄはダウンレギュレーションされる（Ｋｒａｍｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｔｒｅｎｄｓ Ｅｎｄｏｃｒｉｎ Ｍｅｔａｂｏｌ １２，２９４−３００，２００１によって概説されている）。ＨＤＡＣインヒビターが、細胞を細胞周期内のＧ１とＧ２／Ｍで停止させ、Ｓ期の細胞が不足することは、デプシペプチドについて一例として示されている（Ｓａｎｄｏｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ８３，８１７−８２５，２０００）。ＨＤＡＣ阻害性化合物は、ｐ５３とカスパーゼ３／８に依存性のアポトーシスを誘導し、該化合物は広範な抗腫瘍活性を有する。抗脈管形成活性も説明されており、これはＶＥＧＦとＨＩＦ１αのダウンレギュレーションに関連していると考えられる。まとめると、ＨＤＡＣ阻害は、種々の分子レベルで腫瘍細胞に作用し、そして多種の分子タンパク質が対象となる。
【０００６】
興味深いことに、ＨＤＡＣインヒビターは、細胞分化を誘発することが見出され、そしてこの薬理学的活性は、同様にその抗癌活性にも寄与しうることが判明した。例えば、最近では、スベロイラニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）が乳癌細胞系統の分化を誘導することが示され、これは、乳脂肪膜球状タンパク質（ＭＦＭＧ）、乳脂肪球状タンパク質及び脂質の再合成によって例示されている（Ｍｕｎｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６１，８４９２，２００１）。
【０００７】
ＨＤＡＣインヒビターと化学療法剤並びにターゲット特異的癌医薬との相乗効果についての合理性が高まっている。例えば、ＳＡＨＡとキナーゼ／ｃｄｋインヒビターのフラボピリドールとについて（Ａｌｅｍｅｎａｒａ ｅｔ ａｌ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ １６，１３３１−１３４３，２００２）、ＣＭＬ細胞におけるＬＡＱ−８２４とｂｃｒ−ａｂｌキナーゼインヒビターのグリベックとについて（Ｎｉｍｍａｎａｐａｌｌｉ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６３，５１２６−５１３５，２００３）、そしてＳＡＨＡ及びトリコスタチンＡ（ＴＳＡ）とエトポシド（ＶＰ１６）、シスプラチン及びドキソルビシンとについて（Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６３，７２９１−７３００，２００３）、そしてＬＢＨ５８９とｈｓｐ９０インヒビターの１７−アリル−アミド−デメトキシ−ゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ；Ｇｅｏｒｇｅ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ ｏｎｌｉｎｅ，Ｏｃｔ．２８，２００４）について相乗作用が示されている。また、ＨＤＡＣ阻害が、乳癌細胞及び前立腺癌細胞におけるエストロゲン受容体又はアンドロゲン受容体の再発現を引き起こすので、これらの腫瘍を抗ホルモン療法に再感作させる能力があることが示されている（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６０，６８９０−６８９４，２０００；Ｎａｋａｙａｍａ ｅｔ ａｌ．Ｌａｂ Ｉｎｖｅｓｔ ８０，１７８９−１７９６，２０００）。
【０００８】
種々の化学種からのＨＤＡＣインヒビターは、４種の最も重要なクラス、すなわち（ｉ）ヒドロキサム酸類似体、（ｉｉ）、ベンザミド類似体、（ｉｉｉ）環状ペプチド／ペプトライド及び（ｉｖ）脂肪酸類似体をもって文献に記載されている。公知のＨＤＡＣインヒビターの総括的な概要は、近年公表された（Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ４６，５０９７−５１１６，２００３）。これらのヒストンデアセチラーゼインヒビターの特異性に関して公表されたデータは限られたものであるに過ぎない。一般に、殆どのヒドロキサメート系ＨＤＩは、クラスＩとＩＩのＨＤＡＣ酵素に関して特異的でない。例えば、ＴＳＡは、ＨＤＡＣ類の１、３、４、６及び１０を、約２０ｎＭのＩＣ50値で阻害する一方で、ＨＤＡＣ８は、ＩＣ50＝０．４９μＭで阻害される（Ｔａｔａｍｉｙａ ｅｔ ａｌ，ＡＡＣＲ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ２００４，Ａｂｓｔｒａｃｔ #２４５１）。しかしながら、クラスＩＩ酵素のＨＤＡＣ６について選択的な試験的なＨＤＩであるツバシン（Ｔｕｂａｃｉｎ）のような例外がある（Ｈａｇｇａｒｔｙ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ １００，４３８９−４３９４，２００３）。更に、ベンザミド系ＨＤＩのクラスＩ選択性についてのデータが浮上している。ＭＳ−２７５は、クラスＩのＨＤＡＣ１とＨＤＡＣ３を、それぞれＩＣ50＝０．５１μＭ及び１．７μＭで阻害した。それに対して、クラスＩＩのＨＤＡＣ類の４、６、８及び１０は、それぞれ＞１００μＭ、＞１００μＭ、８２．５μＭ及び９４．７μＭのＩＣ50値で阻害された（Ｔａｔａｍｉｙａ ｅｔ ａｌ，ＡＡＣＲ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ２００４，Ａｂｓｔｒａｃｔ #２４５１）。今までに、ＨＤＡＣクラスＩ又はクラスＩＩの酵素又は所定の単独のイソ酵素に対する特異性が、治療効率及び治療指数に関して優れているかは明らかではなかった。
【０００９】
癌におけるＨＤＡＣインヒビターを用いた臨床研究は、すなわちＳＡＨＡ（Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｃ．）、バルプロ酸、ＦＫ２２８／デプシペプチド（Ｇｌｏｕｃｅｓｔｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／ＮＣＩ）、ＭＳ２７５（Ｂｅｒｌｅｘ−Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、ＮＶＰ ＬＢＨ−５８９（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＸＤ−１０１（Ｔｏｐｏｔａｒｇｅｔ／Ｃｕｒａｇｅｎ）、ＭＧＣＤ０１０３（Ｍｅｔｈｙｌｇｅｎｅ Ｉｎｃ．）及びピバロイルオキシメチルブチレート／ピバネックス（Ｐｉｖａｎｅｘ）（Ｔｉｔａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）で進行中である。これらの研究により、初めて臨床的有効度の証拠が示され、最近では、末梢Ｔ細胞リンパ腫（Ｐｌｅｋａｒｚ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ，９８，２８６５−２８６８，２００１）の患者におけるＦＫ２２８／デプシペプチドによる、かつびまん性大Ｂ細胞リンパ腫（Ｋｅｌｌｙ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２３，３９２３−３９３１，２００５）の患者におけるＳＡＨＡによる、部分的応答と完全応答によって強調されている。
【００１０】
また最近の文献は、癌とは異なる疾病におけるＨＤＡＣインヒビターの可能な医学用途を示している。これらの疾病は、例えば、全身性エリテマトーデス（Ｍｉｓｈｒａ ｅｔ ａ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １１１，５３９−５５２，２００３；Ｒｅｉｌｌｙ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７３，４１７１−４１７８，２００４）、リウマチ様関節炎（Ｃｈｕｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ Ｔｈｅｒａｐｙ ８，７０７−７１７，２００３；Ｎｉｓｈｉｄａ ｅｔ ａｌ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ & Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ ５０，３３６５−３３７６，２００４）、炎症性疾患（Ｌｅｏｎｉ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ９９，２９９５−３０００，２００２）及び神経変性疾患、例えばハンチントン病（Ｓｔｅｆｆａｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ４１３，７３９−７４３，２００１，Ｈｏｃｋｌｙ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ １００（４）：２０４１−６，２００３）である。
【００１１】
癌化学療法は、増殖が制御不能であり、かつ有糸分裂時の細胞の割合が高い癌細胞を優勢的に死滅させるという概念に基づいて確立されている。標準的な癌化学療法剤は、基本的な細胞過程及び細胞分子、すなわちＲＮＡ／ＤＮＡを対象とすることにより（アルキル化剤及びカルバミル化剤、プラチン類似体及びトポイソメラーゼインヒビター）、代謝を対象とすることにより（このクラスの薬剤は代謝拮抗薬と呼ばれる）並びに有糸分裂紡錘体装置を対象とすることにより（チューブリンインヒビターの安定化及び脱安定化）、最終的に癌細胞をプログラムされた細胞死（"アポトーシス"）の誘導により死滅させる。ヒストンデアセチラーゼのインヒビター（ＨＤＩ）は、分化活性とアポトーシス誘発活性を有する抗癌剤の新たなクラスを構成する。ヒストンデアセチラーゼを対象とすることによって、ＨＤＩは、ヒストン（タンパク質）アセチル化とクロマチン構造に作用するため、複雑な転写的再プログラミングが誘発され、このことは、腫瘍抑制遺伝子の再活性化と発癌遺伝子の抑制によって例示される。コアヒストンタンパク質中のＮ末端リジン残基のアセチル化に作用する他に、ヒートショックプロテイン９０（Ｈｓｐ９０）又はｐ５３腫瘍抑制タンパク質のような癌細胞生物学に重要な非ヒストンターゲットが存在する。ＨＤＩの医学用途は、癌療法に制限されない。それというのも炎症性疾患、リウマチ様関節炎及び神経変性に関するモデルにおいて有効度が示されたからである。
【００１２】
ベンゾイル又はアセチルで置換されたピロリルプロペンアミドは、公表文献においてＨＤＡＣインヒビターとして記載されている一方で、アシル基の結合性は、ピロール骨格の２位又は３位である（Ｍａｉ ｅｔ．ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，Ｖｏｌ．４７，Ｎｏ．５，１０９８−１１０９；又はＲａｇｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，Ｖｏｌ．４７，Ｎｏ．５，１３５１−１３５９）。更なるピロリル置換されたヒドロキサム酸誘導体は、ＵＳ４９６０７８７号でリポキシゲナーゼインヒビターとして又はＵＳ６４３２９９９号でシクロオキシゲナーゼインヒビターとして又はＥＰ５７０５９４号で細胞増殖のインヒビターとして記載されている。
【００１３】
ＨＤＡＣインヒビターとされる種々の化合物は、ＷＯ０１／３８３２２号；Ｊｏｕｒｎａｌ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，Ｖｏｌ．４６，Ｎｏ．２４，５０９７−５１１６；Ｊｏｕｒｎａｌ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，Ｖｏｌ．４６，Ｎｏ．４，５１２−５２４；Ｊｏｕｒｎａｌ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，Ｖｏｌ．４６，Ｎｏ．５，８２０−８３０及びＣｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ２００２，Ｖｏｌ．５，４８７−４９９で報告されている。
【００１４】
当該技術分野において、新規で、認容性が良好で、かつより効果的なＨＤＡＣのインヒビターの要求がある。
【００１５】
発明の開示
ここで、以下に非常に詳細に記載され、先行技術の化合物とは極めて異なり、かつヒストンデアセチラーゼの効果的なインヒビターであり、かつ意想外かつ特に有利な特性を有するＮ−スルホニルピロール誘導体が見出された。
【００１６】
従って本発明は、式Ｉ
【化１】
2008534637.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ６は、−Ｔ１−Ｑ１であり、その際、
Ｔ１は、結合又はＣ1〜Ｃ4−アルキレンであり、
Ｑ１は、ナフチル、ＨＡＲ又はＲ６１及び／又はＲ６２で置換されたＡＲであり、その際、
ＡＲは、ナフチル又はＨＡＲであり、その際、
ＨＡＲは、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、単環式もしくは縮合二環式の５員ないし１０員の不飽和の複素芳香族の環であり、
Ｒ６１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、その際、
Ｔ２は、結合であり、かつ
Ｒ６１１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＨａｒ１−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、その際、
Ｈａｒ１は、Ｒ６１１１及び／又はＲ６１１２によって置換されていてよく、かつ窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、単環式もしくは縮合二環式の５員ないし１０員の不飽和の複素芳香族の環であり、
Ｒ６１１１は、ハロゲン又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ６１１２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、かつ
Ｒ６１２は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルであるか、もしくは
Ｒ６１１及びＲ６１２は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｓ−オキソ−チオモルホリノ、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は４Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）−ピペラジノであるか、又は
Ｔ２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキレン又は酸素によって中断されたＣ2〜Ｃ4−アルキレンであり、かつ
Ｒ６１１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＨａｒ１−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、その際、
Ｈａｒ１は、Ｒ６１１１及び／又はＲ６１１２によって置換されていてよく、かつ窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、単環式もしくは縮合二環式の５員ないし１０員の不飽和の複素芳香族の環であり、
Ｒ６１１１は、ハロゲン又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ６１１２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、かつ
Ｒ６１２は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルであるか、もしくは
Ｒ６１１及びＲ６１２は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｓ−オキソ−チオモルホリノ、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ、４Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）−ピペラジノ、イミダゾロ、ピロロ、トリアゾロ又はピラゾロであり、
Ｒ６２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ又はＣ1〜Ｃ4−アルキルスルホニルアミノであり、
Ｒ７は、ヒドロキシル又はＣｙｃ１であり、その際、
Ｃｙｃ１は、式Ｉａ
【化２】
2008534637.tif 000004
で示される環系であり、その際、
Ａは、Ｃ（炭素）であり、
Ｂは、Ｃ（炭素）であり、
Ｒ７１は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ７２は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｍは、Ａ及びＢを含んで、環Ａｒ２か又は環Ｈａｒ２のいずれかであり、その際、
Ａｒ２は、ベンゼン環であり、
Ｈａｒ２は、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、単環式の５員もしくは６員の不飽和の複素芳香族の環である］で示される化合物並びにこれらの化合物の塩に関する。
【００１７】
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、直鎖状又は分枝鎖状の１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表す。挙げられる例は、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、プロピル基、イソプロピル基及び、有利にはエチル基及びメチル基である。
【００１８】
Ｃ2〜Ｃ4−アルキルは、直鎖状又は分枝鎖状の２〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表す。挙げられる例は、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、イソプロピル基及び、有利にはエチル基及びプロピル基である。
【００１９】
Ｃ1〜Ｃ4−アルキレンは、１〜４個の炭素原子を有する分枝鎖状の又は、特に直鎖状のアルキレン基である。挙げられる例は、メチレン（−ＣＨ2−）基、エチレン（−ＣＨ2−ＣＨ2−）基、トリメチレン（−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−）基及びテトラメチレン（−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−）基である。
【００２０】
酸素によって中断されるＣ2〜Ｃ4−アルキレンは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状のアルキレン基であって、適宜、酸素原子によって中断されたアルキレン基、例えば［−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−］を表す。
【００２１】
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシは、酸素原子の他に直鎖状又は分枝鎖状の１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を有する基を表す。挙げられる例は、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基及び、有利にはエトキシ基及びメトキシ基である。
【００２２】
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、前記のＣ1〜Ｃ4−アルキル基の１つであって、それが前記のＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基の１つによって置換されている基を表す。挙げられる例は、メトキシメチル、メトキシエチル及びイソプロポキシエチル基、特に２−メトキシエチル及び２−イソプロポキシエチル基である。
【００２３】
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルは、前記のＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基の１つによって置換されている前記のＣ2〜Ｃ4−アルキル基の１つを表す。挙げられる例は、メトキシエチル、エトキシエチル及びイソプロポキシエチル基、特に２−メトキシエチル、２−エトキシエチル及び２−イソプロポキシエチル基である。
【００２４】
ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルは、ヒドロキシ基によって置換された前記のＣ2〜Ｃ4−アルキル基の１つを表す。挙げられる例は、２−ヒドロキシエチル基又は３−ヒドロキシプロピル基である。
【００２５】
フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、フェニル基によって置換されている前記のＣ1〜Ｃ4−アルキル基の１つを表す。挙げられる例は、ベンジル基及びフェネチル基である。
【００２６】
本発明の意味上の範囲内ではハロゲンは、臭素又は、特に塩素又はフッ素である。
【００２７】
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルは、カルボニル基の他に、前記のＣ1〜Ｃ4−アルキル基の１つを有する基を表す。挙げられる例は、アセチル基である。
【００２８】
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノは、前記のＣ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル基の１つにより置換されているアミノ基を表す。挙げられる例は、アセトアミド基［ＣＨ3Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−］である。
【００２９】
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルスルホニルアミノは、例えばプロピルスルホニルアミノ［Ｃ3Ｈ7Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−］基、エチルスルホニルアミノ［Ｃ2Ｈ5Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−］基及びメチルスルホニルアミノ［ＣＨ3Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−］基である。
【００３０】
ＨＡＲは、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、単環式もしくは縮合二環式の５員ないし１０員の不飽和の複素芳香族の環である。
【００３１】
第一の詳細においては、ＨＡＲは、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を有する、単環式の５員の不飽和の複素芳香族の環基、例えばチオフェニル、ピロリル、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル（厳密には：１，２，４−トリアゾリル又は１，２，３−トリアゾリル）、チアジアゾリル（厳密には：１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル又は１，２，４−チアジアゾリル）又はオキサジアゾリル（厳密には：１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル又は１，２，４−オキサジアゾリル）を含む。
【００３２】
第二の詳細においては、ＨＡＲは、１個もしくは２個の窒素原子を有する、単環式の６員の不飽和の複素芳香族の環基、例えばピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルを含む。
【００３３】
第三の詳細においては、ＨＡＲは、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を有する、縮合二環式の９員の不飽和の複素芳香族の環基、例えば前記の５員の単環式のＨＡＲ基のベンゾ縮合された誘導体、例えばベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソインドリル、イソフラニル又はイソベンゾチオフェニル又はインドリジニルを含む。
【００３４】
第四の詳細においては、ＨＡＲは、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する、縮合二環式の１０員の不飽和の複素芳香族の環基、例えば前記の６員の単環式のＨＡＲ基のベンゾ縮合された誘導体、例えばキノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル又はシンノリニル又はナフチリジニルを含む。
【００３５】
特定の詳細においては、ＨＡＲ基の例は、ピリジニルを含んでよい。もう一つの特定の詳細においては、ＨＡＲ基の例は、ベンゾチオフェニルを含んでよい。もう一つの特定の詳細においては、ＨＡＲ基の例は、ベンゾチアゾリルを含んでよい。もう一つの特定の詳細においては、ＨＡＲ基の例は、ピラゾリルを含んでよい。もう一つの特定の詳細においては、ＨＡＲ基の例は、イミダゾリルを含んでよい。もう一つの特定の詳細においては、ＨＡＲ基の例は、チアゾリルを含んでよい。
【００３６】
ＨＡＲは、環炭素原子を介してＴ１部に結合されていることに留意すべきである。
【００３７】
Ｈａｒ１は、Ｒ６１１１及び／又はＲ６１１２によって置換されていてよく、かつ窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜３個のヘテロ原子を有する単環式又は縮合二環式の５員ないし１０員の不飽和の（複素芳香族の）ヘテロアリール基である。一つの詳細においては、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される、１〜３個の、特に１又は２個のヘテロ原子を有する縮合された、特にベンゾ縮合された、二環式の９員又は１０員のヘテロアリール基が挙げられるべきである。
【００３８】
Ｈａｒ１の例は、これらに制限されないが、チオフェニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり、特にその安定なベンゾ縮合された誘導体、例えばベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾフラザニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル又はシンノリニル及びプリニル、インドリジニル、ナフチリジニル又はプテリジニルを含む。
【００３９】
特定の詳細においては、Ｈａｒ１基の例としては、ピリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル及びインドリル、例えばピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾキサゾール−２−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−３−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、ベンゾチオフェン−３−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル又はインドール−５−イルを含んでよい。
【００４０】
更なる特定の詳細においては、Ｈａｒ１基の例としては、インドリル、例えばインドール−２−イル、インドール−３−イル又はインドール−５−イルであってよい。
【００４１】
なおも更なる特定の詳細においては、Ｈａｒ１基の例としては、ピリジニル、例えばピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル又はピリジン−４−イルであってよい。
【００４２】
Ｈａｒ１の更なる例としては、前記の例示したＨａｒ１基のＲ６１１１及び／又はＲ６１１２で置換された誘導体を挙げることができる。
【００４３】
Ｈａｒ１−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、前記のＨａｒ１基、例えばイミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル又はピロリルなど又はその置換された誘導体の１つによって置換された前記のＣ1〜Ｃ4−アルキル基、例えばメチル、エチル又はプロピルの１つを表す。例としては、これらに制限されないが、ピリジニルメチル（例えばピリジン−３−イル−メチル）、イミダゾリルメチル、ピロリルメチル、２−イミダゾリルエチル（例えば２−イミダゾール−５−イル−エチル）、２−ピリジニルエチル、３−（ベンゾフラン−２−イル）プロピル、３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）プロピル、２−インドリルエチル（例えば２−インドール−２−イル−エチル又は２−インドール−３−イル−エチル）、インドリルメチル（例えばインドール−２−イル−メチル、インドール−３−イル−メチル又はインドール−５−イル−メチル）、２−ベンゾイミダゾリルエチル（例えば２−ベンゾイミダゾール−２−イルエチル）、ベンゾイミダゾリルメチル（例えばベンゾイミダゾール−２−イル−メチル）などを挙げることができる。
【００４４】
特定の詳細においては、Ｈａｒ１−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基の例としては、ピリジニルメチル（例えばピリジン−３−イル−メチル、ピリジン−４−イル−メチル又はピリジン−４−イル−メチル）、２−ピリジニルエチル（例えば２−ピリジン−３−イル−エチル）、インドリルメチル（例えばインドール−２−イル−メチル、インドール−３−イル−メチル又はインドール−５−イル−メチル）又は２−インドリルエチル（例えば２−インドリル−２−イル−エチル又は２−インドリル−３−イル−エチル）を含んでよい。
【００４５】
更なる特定の詳細においては、Ｈａｒ１−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基の例としては、ピリジン−３−イル−メチル、ピリジン−４−イル−メチル、２−ピリジン−３−イル−エチル、インドール−２−イル−メチル、インドール−３−イル−メチル、インドール−５−イル−メチル、２−インドリル−２−イル−エチル又は２−インドリル−３−イル−エチルを含んでよい。
【００４６】
基Ｈａｒ１−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基の関連において、Ｈａｒ１部は、有利には環炭素原子を介してＣ1〜Ｃ4−アルキル部に結合されていると述べられるべきである。
【００４７】
Ｈａｒ１−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基であってＨａｒ１部がベンゼン環を有する縮合二環である一実施態様は、Ｈａｒ１部が、有利には１個以上のヘテロ原子を有する環の環炭素原子を介してＣ1〜Ｃ4−アルキル部に結合されている基を指す。
【００４８】
Ｈａｒ１−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基であってＨａｒ１部がベンゼン環を有する縮合二環であるもう一つの実施態様は、Ｈａｒ１部が、有利にはベンゼン環の環炭素原子を介してＣ1〜Ｃ4−アルキル部に結合されている基を指す。
【００４９】
Ｈａｒ２は、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜３個のヘテロ原子を有する単環式の５員又は６員の不飽和の複素芳香環を意味する。Ｈａｒ２は、これらに制限されないが、チオフェン、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン又はピリダジンを含んでよい。
【００５０】
特定の詳細においては、Ｈａｒ２基の例は、ピリジンであってよい。
【００５１】
Ｃｙｃ１は、Ａ部を介してカルボキサミド基の窒素原子に結合された式Ｉａの環系を意味する。Ｃｙｃ１は、これらに制限されないが、Ｒ７１及び／又はＲ７２によって置換された２−アミノフェニルを含んでよい。
【００５２】
特定の詳細においては、Ｃｙｃ１基の例は、２−アミノフェニルであってよい。ナフチルは、単独で又は別の基の一部として、ナフタレン−１−イル及びナフタレン−２−イルを含む。
【００５３】
本発明の意味においては、本発明による化合物の２個の構造部が"結合"を意味する構成を介して結合されている場合には、前記の２個の部は、単結合を介して互いに直接結合されていると解されるべきである。
【００５４】
当業者に知られているように、モルホリノ、４Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）−ピペラジノ、ピロリジノなどは、モルホリン−４−イル、４Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）−ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イルなどをそれぞれ表す。
【００５５】
一般に、特に挙げられない限りは、本願に挙げられる複素環基は、その全ての可能な異性体形を指す。
【００５６】
本願で挙げられる複素環基は、特に示されない限りは、特にその全ての可能な位置異性体を指す。
【００５７】
例えば、ピリジル又はピリジニルという用語は、単独で又は別の基の部分として、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル及びピリジン−４−イルを含み、又は同様に、チオフェニルという用語は、単独で又は別の基の部分として、チオフェン−２−イル及びチオフェン−３−イルを含む。
【００５８】
本願に記載のように置換されていてよい成分は、特に記載がない限り任意の可能な位置で置換されていてよい。
【００５９】
本願に挙げられる炭素環基は、単独で又は他の基の一部として、それらの所定の置換基又は親分子基によって、特に記載がない限り、任意の置換可能な環炭素原子で置換されていてよい。
【００６０】
本願に挙げられる複素環基は、単独で又は他の基の部分として、所定の置換基又は親分子基によって、特に示されない限りは、任意の可能な位置で、例えば任意の置換可能な環炭素原子又は環窒素原子で置換されていてよい。
【００６１】
第４級化可能なイミノ型の環窒素原子（−Ｎ＝）を有する環は、有利には、これらのイミノ型の環窒素原子上で前記の置換基又は親分子基によって第４級化されていなくてよい。
【００６２】
本願に挙げられる原子価が満たされていない複素環の任意のヘテロ原子は、水素原子を有することで原子価が満たされると見なす。
【００６３】
任意の置換基が任意の成分中に１回以上存在する場合には、各定義は無関係である。
【００６４】
式１の化合物についての適当な塩（置換基に依存して）は全ての酸付加塩又は塩基との全ての塩である。薬学で慣用に使用される薬理学的に認容性の無機及び有機の酸及び塩基のそれが特に挙げられる。これらの好適なものは、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、例えば（−）−Ｌ−リンゴ酸又は（＋）−Ｄ−リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、例えば（＋）−Ｌ−酒石酸又は（−）−Ｄ−酒石酸又はメソ−酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又は３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸のような酸との、一方では、水不溶性の酸付加塩、特に水溶性の酸付加塩であり、その際、前記の酸は塩調製において（一塩基酸又は多塩基酸のどちらが考慮されるかに依存して、そしてどの塩が望ましいかに依存して）等モル量比又はそれとは異なる比で使用される。
【００６５】
他方で、置換によっては塩基との塩も適当である。塩基との塩の例としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、マグネシウム、チタン、アンモニウム、メグルミン又はグアニジニウムの塩であり、その際、この場合にも塩基は塩調製において等モル量比又はそれとは異なる比で使用される。
【００６６】
本発明による化合物の工業的規模での製造の間に、例えばプロセス生成物として得ることができる薬理学的に非認容性の塩は当業者に公知の方法によって薬理学的に認容性の塩に変換される。
【００６７】
専門知識によれば、本発明の式Ｉの化合物並びにそれらの塩は、例えば結晶形で単離された場合に、種々の量の溶剤を含有してよい。従って本発明の範囲内では、式Ｉの化合物の全ての溶媒和物及び、特に全ての水和物、及びまた式Ｉの化合物の塩の全ての溶媒和物及び、特に全ての水和物が包含される。
【００６８】
本発明の一実施態様においては、式Ｉの化合物の塩は、式Ｉの化合物と塩酸との塩を含む。
【００６９】
式Ｉの化合物の置換基Ｒ６１及びＲ６２は、ＡＲ環がＴ１に結合されている結合位置に関して任意の可能な位置で結合されていてよく、その際、Ｒ６１とＲ６２が環炭素原子に結合されていることが好ましい。
【００７０】
一実施態様においては、ＡＲは、Ｒ６１によって一置換されている。もう一つの実施態様においては、ＡＲは、Ｒ６２によって一置換されている。もう一つの実施態様においては、ＡＲは、Ｒ６１及びＲ６２によって置換されている。
【００７１】
もう一つの実施態様においては、ＡＲは、Ｒ６１によって一置換されており、かつピリジニルであり、その際、特に強調されるのは、ピリジニル環がＴ１部に結合される結合位置に対してメタ位又はパラ位でＲ６１が結合されていることである。更なる特定の一実施態様においては、ＡＲは、６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イルである。
【００７２】
一実施態様においては、本発明によるより挙げるに値する化合物は、式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ４は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ５は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ６は、−Ｔ１−Ｑ１であり、その際、
Ｔ１は、結合であり、
Ｑ１は、ナフチル、ＨＡＲ、Ｒ６１で置換されたＡＲ、Ｒ６２で置換されたＡＲ又はＲ６１及びＲ６２で置換されたＡＲであり、その際、
ＡＲは、ナフチル又はＨＡＲであり、その際、
ＨＡＲは、
窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を有する、単環式の５員の不飽和の複素芳香族の環か、
１個もしくは２個の窒素原子を有する、単環式の６員の不飽和の複素芳香族の環か、
窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を有する、縮合二環式の９員の不飽和の複素芳香族の環か、
窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する、縮合二環式の１０員の不飽和の複素芳香族の環か、
のいずれかであり、
Ｒ６１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、その際、
Ｔ２は、結合又はＣ1〜Ｃ4−アルキレンであり、
Ｒ６１１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＨａｒ１−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、その際、
Ｈａｒ１は、
窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を有する、単環式の５員の不飽和の複素芳香族の環か、
１個もしくは２個の窒素原子を有する、単環式の６員の不飽和の複素芳香族の環か、
窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を有する、縮合二環式の９員の不飽和の複素芳香族の環か、
窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する、縮合二環式の１０員の不飽和の複素芳香族の環か、
のいずれかであり、
Ｒ６１２は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルであるか、もしくは
Ｒ６１１及びＲ６１２は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノであり、
Ｒ６２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ又はハロゲンであり、
Ｒ７は、ヒドロキシル又は２−アミノフェニルである、化合物並びにこれらの化合物の塩である。
【００７３】
もう一つの実施態様においては、本発明によるより挙げるに値する化合物は、式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ４は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ５は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ６は、−Ｔ１−Ｑ１であり、その際、
Ｔ１は、結合であり、
Ｑ１は、ナフチル、ＨＡＲ、Ｒ６１で置換されたＡＲ又はＲ６２で置換されたＡＲであり、その際、
ＡＲは、ナフチル又はＨＡＲであり、その際、
ＨＡＲは、
窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を有する、単環式の５員の不飽和の複素芳香族の環か、
１個もしくは２個の窒素原子を有する、単環式の６員の不飽和の複素芳香族の環か、
窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を有する、縮合二環式の９員の不飽和の複素芳香族の環か、
窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する、縮合二環式の１０員の不飽和の複素芳香族の環か、
のいずれかであり、
Ｒ６１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、その際、
Ｔ２は、結合又はＣ1〜Ｃ4−アルキレンであり、
Ｒ６１１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＨａｒ１−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、その際、
Ｈａｒ１は、
窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を有する、単環式の５員の不飽和の複素芳香族の環か、
１個もしくは２個の窒素原子を有する、単環式の６員の不飽和の複素芳香族の環か、
窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を有する、縮合二環式の９員の不飽和の複素芳香族の環か、
窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する、縮合二環式の１０員の不飽和の複素芳香族の環か、
のいずれかであり、
Ｒ６１２は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルであるか、もしくは
Ｒ６１１及びＲ６１２は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノであり、
Ｒ６２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ又はハロゲンであり、
Ｒ７は、ヒドロキシル又は２−アミノフェニルである、化合物並びにこれらの化合物の塩である。
【００７４】
一実施態様においては、本発明による特に挙げるに値する化合物は、式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、−Ｔ１−Ｑ１であり、その際、
Ｔ１は、結合であり、
Ｑ１は、ナフチル、Ｒ６１で置換されたＡＲ、Ｎ−メチル−イミダゾリル、Ｎ−メチル−ピラゾリル、Ｎ−メチル−インドリル、メチルで一置換もしくは二置換されたチアゾリル、メチルで置換されたＮ−メチル−イミダゾリル又はメチルで置換されたＮ−メチル−ピラゾリルであり、その際、
ＡＲは、ナフチル又はＨＡＲであり、その際、
ＨＡＲは、ピリジニル、チアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル又はイソキノリニルであり、
Ｒ６１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、その際、
Ｔ２は、結合又はＣ1〜Ｃ2−アルキレンであり、
Ｒ６１１は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ６１２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、もしくは
Ｒ６１１及びＲ６１２は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノであり、
Ｒ７は、ヒドロキシル又は２−アミノフェニルである、化合物並びにこれらの化合物の塩である。
【００７５】
もう一つの実施態様においては、本発明による特に挙げるに値する化合物は、式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、−Ｔ１−Ｑ１であり、その際、
Ｔ１は、結合であり、
Ｑ１は、ナフチル、ＨＡＲ、Ｒ６１で置換されたピリジニル又はＮ−メチル−インドリルであり、その際、
ＨＡＲは、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル又はイソキノリニルであり、
Ｒ６１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、その際、
Ｔ２は、結合又はＣ1〜Ｃ2−アルキレンであり、
Ｒ６１１は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ６１２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、もしくは
Ｒ６１１及びＲ６１２は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノであり、
Ｒ７は、ヒドロキシル又は２−アミノフェニルである、化合物並びにこれらの化合物の塩である。
【００７６】
一実施態様においては、本発明による特に挙げるに値する化合物は、式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、−Ｔ１−Ｑ１であり、その際、
Ｔ１は、結合であり、
Ｑ１は、ナフチル、ＨＡＲ、Ｒ６１で置換されたピリジニル、Ｎ−メチル−イミダゾリル、Ｎ−メチル−ピラゾリル、メチルで一置換もしくは二置換されたチアゾリル、メチルで置換されたＮ−メチル−イミダゾリル又はメチルで置換されたＮ−メチル−ピラゾリルであり、その際、
ＨＡＲは、ピリジニル、チアゾリル、ベンゾチオフェニル又はベンゾチアゾリルであり、
Ｒ６１は、−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、その際、
Ｔ２は、結合又はＣ1〜Ｃ2−アルキレンであり、
Ｒ６１１は、水素又はＣ1〜Ｃ2−アルキルであり、
Ｒ６１２は、水素又はＣ1〜Ｃ2−アルキルであるか、もしくは
Ｒ６１１及びＲ６１２は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノであり、
Ｒ７は、ヒドロキシル又は２−アミノフェニルである、化合物並びにこれらの化合物の塩である。
【００７７】
もう一つの実施態様においては、本発明によるより特に挙げるに値する化合物は、式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、−Ｔ１−Ｑ１であり、その際、
Ｔ１は、結合であり、
Ｑ１は、ナフチル、ＨＡＲ又はＲ６１で置換されたピリジニルであり、その際、
ＨＡＲは、ピリジニルであり、
Ｒ６１は、−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、その際、
Ｔ２は、結合又はＣ1〜Ｃ2−アルキレンであり、
Ｒ６１１は、水素又はＣ1〜Ｃ2−アルキルであり、
Ｒ６１２は、水素又はＣ1〜Ｃ2−アルキルであるか、もしくは
Ｒ６１１及びＲ６１２は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノであり、
Ｒ７は、ヒドロキシル又は２−アミノフェニルである、化合物並びにこれらの化合物の塩である。
【００７８】
一実施態様においては、本発明による強調されるべき化合物は、式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、−Ｔ１−Ｑ１であり、その際、
Ｔ１は、結合であり、
Ｑ１は、ナフチル、ＨＡＲ、２−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル、１−メチル−ピラゾール−４−イル、１−メチル−イミダゾール−４−イル、１，２−ジメチル−イミダゾール−４−イル又は２，４−ジメチル−チアゾール−５−イルであり、その際、
ＨＡＲは、ピリジン−３−イル、ベンゾチオフェン−２−イル又はベンゾチアゾール−６−イルであり、
Ｒ６１は、−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、その際、
Ｔ２は、結合又はメチレンであり、
Ｒ６１１は、水素又はメチルであり、
Ｒ６１２は、水素又はメチルであるか、もしくは
Ｒ６１１及びＲ６１２は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、モルホリノであり、
Ｒ７は、ヒドロキシルである、化合物並びにこれらの化合物の塩である。
【００７９】
更なる一実施態様においては、本発明による強調されるべき化合物は、式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、−Ｔ１−Ｑ１であり、その際、
Ｔ１は、結合であり、
Ｑ１は、ナフチル、ＨＡＲ、２−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル、１−メチル−ピラゾール−４−イル、１−メチル−イミダゾール−４−イル、１，２−ジメチル−イミダゾール−４−イル又は２，４−ジメチル−チアゾール−５−イルであり、その際、
ＨＡＲは、ピリジン−３−イル、ベンゾチオフェン−２−イル又はベンゾチアゾール−６−イルであり、
Ｒ６１は、−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、その際、
Ｔ２は、結合又はメチレンであり、
Ｒ６１１は、水素又はメチルであり、
Ｒ６１２は、水素又はメチルであるか、もしくは
Ｒ６１１及びＲ６１２は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、モルホリノであり、
Ｒ７は、２−アミノフェニルである、化合物並びにこれらの化合物の塩である。
【００８０】
もう一つの実施態様においては、本発明による強調されるべき化合物は、式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、−Ｔ１−Ｑ１であり、その際、
Ｔ１は、結合であり、
Ｑ１は、ナフチル、ＨＡＲ又は２−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イルであり、その際、
ＨＡＲは、ピリジニルであり、
Ｒ６１は、−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、その際、
Ｔ２は、結合又はメチレンであり、
Ｒ６１１は、水素又はメチルであり、
Ｒ６１２は、水素又はメチルであるか、もしくは
Ｒ６１１及びＲ６１２は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、モルホリノであり、
Ｒ７は、ヒドロキシル又は２−アミノフェニルである、化合物並びにこれらの化合物の塩である。
【００８１】
本発明による化合物において特に関心が持たれるのは、本発明の範囲内で、以下の実施態様の１つ又は可能であれば、それより多くの組合せにより包含される本発明の化合物である：
本発明による化合物の一実施態様は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が全て水素である化合物に関する。
【００８２】
本発明による化合物の更なる実施態様は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ７がヒドロキシルである化合物に関する。
【００８３】
本発明による化合物の更なる実施態様は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ７が２−アミノフェニルである化合物に関する。
【００８４】
本発明による化合物の更なる実施態様は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ７がアミノピリジルである化合物に関する。
【００８５】
本発明による化合物の更なる実施態様は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ７がＣｙｃ１であり、その際、その下位実施態様においては、Ｃｙｃ１が２−フェニルである化合物に関する。
【００８６】
本発明による化合物の更なる実施態様は、式Ｉで示され、その式中、Ｔ１が結合である化合物に関する。
【００８７】
本発明による化合物の更なる実施態様は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ６がナフチルである化合物に関する。
【００８８】
本発明による化合物の更なる実施態様は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ６がＨＡＲである化合物に関する。
【００８９】
本発明による化合物の更なる実施態様は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ６がベンゾチオフェニル又はベンゾチアゾリルである化合物に関する。
【００９０】
本発明による化合物の更なる実施態様は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ６が、Ｒ６１及び／又はＲ６２で置換されたＨＡＲである化合物に関する。
【００９１】
本発明による化合物の更なる実施態様は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ６がＲ６１で置換されたＨＡＲである化合物に関する。
【００９２】
本発明による化合物の更なる実施態様は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ６がＲ６１で置換されたピリジニルである化合物に関する。
【００９３】
本発明による化合物の更なる実施態様は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ６が６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イルである化合物に関する。
【００９４】
本発明による化合物の更なる一実施態様は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ６がＮ−メチル−イミダゾリル、Ｎ−メチル−ピラゾリル、メチルで一置換もしくは二置換されたチアゾリル、メチルで置換されたＮ−メチル−イミダゾリル又はメチルで置換されたＮ−メチル−ピラゾリルである化合物に関する。
【００９５】
本発明による化合物の更なる実施態様は、式Ｉで示され、その式中、Ｔ２が結合である化合物に関する。
【００９６】
本発明による化合物の更なる実施態様は、式Ｉで示され、その式中、Ｔ２がＣ1〜Ｃ4−アルキレン、例えばＣ1〜Ｃ2−アルキレンである化合物に関する。
【００９７】
本発明による化合物の更なる実施態様は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が全て水素であり、かつＲ７がヒドロキシルである化合物に関する。
【００９８】
本発明による化合物の更なる実施態様は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が全て水素であり、かつＲ７が２−アミノフェニルである化合物に関する。
【００９９】
本発明は、また、前に定義した実施態様の任意の又は全ての可能な組み合わせ及び部分集合をも含むと解されるべきである。
【０１００】
本発明による例示される化合物は、
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（ナフタレン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−［１−（ナフタレン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（ピリジン−３−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−［１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−［１−（ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド
（Ｅ）−３−［１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
（Ｅ）−３−［１−（ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
（Ｅ）−３−［１−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
（Ｅ）−３−［１−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
並びにそれらの塩から選択される任意の１つを含んでよい。
【０１０１】
本発明による化合物は、例えば以下の反応式に示されるように、かつ以下に特記される反応段階に従って、又は特に以下の実施例に例として記載されるように、又はそれと同様にもしくは類似に当業者に公知の製造手順及び合成ストラテジーを用いて製造することができる。
【０１０２】
反応式１において、式Ｖで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が前記の意味を有する化合物の炭素鎖を、例えば縮合反応（マロン酸誘導体との）によって又はウィティッヒ反応又はジュリア反応によって又は、特にＲ２が水素である場合には、ホーナー・ワズワース・エモンズ反応（β−（アルコキシカルボニル）−ホスホン酸ジアルキルエステルを用いて）によって伸長させて、式ＩＶで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が前記の意味を有し、かつＰＧ１がカルボキシル基に適した一時的な保護基、例えばｔ−ブチル又は"Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ"、Ｔ．ＧｒｅｅｎｅとＰ．Ｗｕｔｓ著（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ & Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９９，３ｒｄ Ｅｄ．）又は"Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ（Ｔｈｉｅｍｅ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎｓ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｓｅｒｉｅｓ Ｎ Ｇｒｏｕｐ）"、Ｐ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ著（Ｔｈｉｅｍｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，２０００）で述べられる当該技術分野で知られる保護基の１つを表す化合物が得られる。
【０１０３】
式Ｖで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が前記の意味を有する化合物は、公知であるか、又は当該技術分野で公知の手順に従って製造できるか、又はＲ２が水素である場合についての以下の実施例に記載されるようにして式ＶＩの化合物から得ることができる。
【０１０４】
式ＶＩの化合物は、公知であるか、又は公知のように又は以下の実施例に記載されるようにして得ることができる。
【０１０５】
反応式１
【化３】
2008534637.tif 000005
【０１０６】
式ＩＶで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が前記の意味を有し、かつＰＧ１が前記の適した保護基を表す化合物を、式Ｒ６−ＳＯ2−Ｘで示され、その式中、Ｒ６が前記の意味を有し、かつＸが好適な離脱基、例えば塩素である化合物と反応させて、相応の式ＩＩＩの化合物を得ることができる。
【０１０７】
後続の反応段階において、式ＩＩＩの化合物の保護基ＰＧ１を以下の実施例に記載されるようにして又は当該技術分野で公知のようにして除去して、式ＩＩの化合物を得ることができる。
【０１０８】
式Ｒ６−ＳＯ2−Ｘの化合物は、公知であるか、又は公知のようにも製造できる。
【０１０９】
式ＩＩで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が前記の意味を有する化合物は、式Ｈ2Ｎ−Ｏ−ＰＧ２で示され、その式中、ＰＧ２が好適な酸素保護基、例えば好適なシリル保護基又はテトラヒドロピラン−２−イル保護基である化合物又は式ＩＩａで示され、その式中、ＰＧ３が好適な窒素保護基、例えばｔ−ブチルオキシカルボニル保護基である化合物と、アミド結合架橋試薬を用いた反応によって、場合により当業者に公知のカップリング添加剤の存在下でカップリングさせることができる。当業者に公知のアミド結合架橋試薬の挙げられる例は、カルボジイミド（例えばジシクロヘキシルカルボジイミド又は、有利には１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）、アゾジカルボン酸誘導体（例えばジエチルアゾジカルボキシレート）、ウロニウム塩［例えばＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート又はＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート］及びＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールである。
【０１１０】
選択的に、式ＩＩの化合物を、カップリング反応の前に、酸ハロゲン化物又は酸無水物を形成させ、場合によりインサイチュー法において、酸ハロゲン化物又は酸無水物を単離することなく活性化させることができる。
【０１１１】
式Ｈ2Ｎ−Ｏ−ＰＧ２又はＩＩａの化合物は、公知であるか、又は当該技術分野で公知の方法に従って製造することができる。
【０１１２】
保護基ＰＧ２又はＰＧ３の除去を、当業者に公知のように又は以下の実施例に記載されるようにして行い、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が前記の意味を有する化合物を得ることができる。
【０１１３】
代替的な合成経路においては、式Ｈ2Ｎ−Ｏ−ＰＧ２又はＩＩａの化合物での活性化／カップリングは、式Ｒ６−ＳＯ2−Ｘの化合物との反応前に行ってよい。
【０１１４】
式Ｉで示され、その式中、Ｔ２がＣ1〜Ｃ4−アルキレン、特にメチレンである化合物は、以下の反応式２〜５に概説され、かつ以下に特記したようにして又は以下の実施例で例として記載したようにして又はそれと同様又は類似に製造することができる。
【０１１５】
反応式２に示されるように、式ＶＩＩで示され、その式中、ＡＲが前記の意味を有し、Ｔ２がＣ1〜Ｃ4−アルキレン、特にメチレンであり、かつＹ１が好適な離脱基、例えばヨウ素、塩素又は、特に臭素であり、かつＰＧ４がカルボキシル基に適した一時的な保護基、例えばｔ−ブチルである化合物を、式ＨＮ（Ｒ６１１）Ｒ６１２の化合物を反応させて、当該技術分野で公知の求核置換反応において、相応のアミノ化合物が得られ、それをＰＧ４の除去により脱保護して、式ＶＩＩＩの相応の遊離酸が得られ、それを式Ｈ2Ｎ−Ｏ−ＰＧ２又はＩＩａで示される前記の化合物とカップリングさせて、ＰＧ２及びＰＧ３の除去後に、式Ｉｉの相応の化合物を得ることができる。
【０１１６】
反応式２：
【化４】
2008534637.tif 000006
【０１１７】
選択的に、反応式３に示されるように、式ＶＩＩで示され、その式中、ＡＲが前記の意味を有し、Ｔ２がＣ1〜Ｃ4−アルキレン、特にメチレンであり、かつＹ１が好適な離脱基、例えばヨウ素、塩素又は、特に臭素であり、かつＰＧ４がカルボキシル基に適した一時的な保護基、例えばｔ−ブチルである化合物を、一時的に保護されたアミン（第一級又は、特に第二級のアミン）、例えばフタルイミドと反応させて、当該技術分野で公知の求核置換反応において、相応のアミノ化合物が得られ、それをＰＧ４の除去により脱保護して、式ＩＸの相応の遊離酸が得られ、それを式Ｈ2Ｎ−Ｏ−ＰＧ２又はＩＩａで示される前記の化合物とカップリングさせて、式Ｘの相応の化合物を得ることができる。
【０１１８】
反応式３：
【化５】
2008534637.tif 000007
【０１１９】
式Ｘの化合物のアミノ部を当該技術分野で公知のようにして脱保護して、例えばフタルイミド保護基が使用される場合には、式ＸＩの相応の化合物が得られ、前記保護基は当業者に自体慣用のように、例えばヒドラジンを用いて除去することができる。
【０１２０】
式ＸＩの化合物を脱保護して、相応の式Ｉｉｉの化合物を得ることができる。
【０１２１】
選択的に、反応式４に示されるように、式ＸＩの化合物を、式Ｒ６１１−Ｙ１及び／又はＲ６１２−Ｙ２で示され、その式中、Ｒ６１１及びＲ６１２が前記の意味を有し、水素とは異なり、かつＹ１及びＹ２が好適な離脱基、例えば塩素、臭素、ヨウ素又はスルホネート（例えばトリフレート）保護基である化合物と反応させて、当該技術分野で公知の求核置換反応において、相応の式ＸＩＩ又はＸＩＩ′の化合物を得ることができる。式ＸＩＩ又はＸＩＩ′の化合物を脱保護して、相応の式Ｉｉｉｉ又はＩｉｖの化合物をそれぞれ得ることができる。
【０１２２】
反応式４：
【化６】
2008534637.tif 000008
【０１２３】
更に選択的に、反応式５に示されるように、式ＸＩの化合物を、アルデヒド又はケトンと還元的アミノ化反応において反応させて、例えば式ＸＩの化合物をベンゾアルデヒド又は式Ｃ1〜Ｃ3−アルキル−ＣＨＯ又はＨａｒ１−ＣＨＯで示されるＨａｒ１が前記の意味を有する化合物と反応させて、当該技術分野で公知の還元的アミノ化反応において、相応の式ＸＩＩＩの化合物を得ることができる。式ＸＩＩＩの化合物を脱保護して、相応の式Ｉｖの化合物を得ることができる。
【０１２４】
反応式５：
【化７】
2008534637.tif 000009
【０１２５】
好適な出発化合物から出発して、式ＶＩＩの化合物は、反応式１に示される合成経路に従って、かつ前記のように、当該技術分野で知られる手順に従って、又はそれらと同様にもしくは類似にして得ることができる。
【０１２６】
前記の式ＨＮ（Ｒ６１１）Ｒ６１２、Ｒ６１１−Ｙ１、Ｒ６１２−Ｙ２、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル−ＣＨＯ又はＨａｒ１−ＣＨＯで示される化合物は、公知であるか、又は当該技術分野で公知の手順に従って得ることができる。
【０１２７】
保護基ＰＧ２又はＰＧ３を脱保護するか又は無機酸もしくは有機酸（例えば塩酸又はギ酸）の存在下で精製を実施する場合に、式Ｉの化合物を、それらの個々の化学的性質及び使用される酸の個々の性質に応じて、遊離塩基として又は化学量論的もしくは非化学的量論的な量で前記酸を含有して得ることができる。含まれる酸の量は、当該技術分野で知られる手順に従って、例えば滴定によって測定することができる。
【０１２８】
式Ｉの化合物がキラル化合物（例えば１つ以上のキラル中心を有することによって）である場合に、本発明は、全ての考えられる立体異性体、例えばジアステレオマー及びエナンチオマー、実質的に純粋な形並びに任意の混合比で、例えばラセミ体並びにそれらの塩を指す。
【０１２９】
一般に、本発明のエナンチオマー的に純粋な化合物は、当該技術分野で知られる方法に従って、例えば不斉合成を介して、キラルシントン又はキラル試薬を用いることによって；キラル分離カラム上でのクロマトグラフィー分離によって；ラセミ化合物と光学活性の酸又は塩基との塩の形成と、それに引き続く塩の分割及び該塩からの所望の化合物の遊離によって；キラル補助試薬を用いた誘導体化と、それに引き続くジアステレオマー分離及びキラル補助基の除去によって；又は好適な溶剤からの（分別）結晶化によって製造することができる。
【０１３０】
前記に挙げられた反応は、当業者に公知の方法と類似にか、又は以下の実施例に例として記載されるように適宜実施できる。
【０１３１】
更に当業者には、多数の反応中心が出発化合物又は中間体化合物に存在する場合には、１つ以上の反応中心を反応が所望の反応中心だけで行われるように保護基で封鎖する必要があることもあることは知られている。多数の証明された保護基の使用のための詳細な記載は、例えば"Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ"、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｗｕｔｓ著（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ & Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９９，３ｒｄ Ｅｄ）又は"Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ（Ｔｈｉｅｍｅ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎｓ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｓｅｒｉｅｓ Ｎ Ｇｒｏｕｐ）"、Ｐ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ著（Ｔｈｉｅｍｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，２０００）で述べられている。
【０１３２】
本発明による物質の単離及び精製は、自体公知の方法で、例えば真空中で溶剤を留去し、そして得られた残留物を適当な溶剤から再結晶させるか、又は慣用の精製法の１つ、例えば適当な担体材料上でのカラムクロマトグラフィーを実施することによって行われる。
【０１３３】
場合により式Ｉの化合物をその塩に変換できるか、又は場合により式Ｉの化合物の塩を式Ｉの遊離の化合物に変換することができる。
【０１３４】
塩は、遊離の化合物を所望の酸又は塩基を含有する適当な溶剤（例えばケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトン又はメチルイソブチルケトン、エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサン、塩素化炭化水素、塩化メチレン又はクロロホルム又は低分子量の脂肪族アルコール、例えばメタノール、エタノール又はイソプロパノール）中に、又は所望の酸又は塩基がその後に添加される溶剤中に溶解させることによって得られる。塩は、付加塩のための非溶剤を用いる濾過、再沈殿、沈殿又は溶剤の蒸発によって得られる。得られた塩を、アルカリ性化又は酸性化によって遊離の化合物に変換してよく、該化合物はまた塩に変換してもよい。前記のように、薬理学的に非認容性の塩を薬理学的に認容性の塩に変換できる。
【０１３５】
適宜、本発明に挙げられる転化は、当業者に自体公知の方法と類似して又は同様にして実施することができる。
【０１３６】
当業者はその知識に基づいて、本発明の明細書中に示され記載されたこれらの合成経路に基づいて、式Ｉの化合物に関して他の可能な合成経路をどのように見いだすかを知っている。全てのこれらの他の可能な合成経路もまた本発明を構成する部分である。
【０１３７】
また本発明は、本発明による化合物の合成に有用な中間体、例えばそれらの塩、方法、及びプロセスに関する。
【０１３８】
本発明を詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらの記載される特性又は実施態様のみに制限されるものではない。当業者に明らかなように、記載される本発明に対する改変、類推、変更、誘導、対応及び適合はこの分野で知られる知識及び／又は、特に本発明の開示（例えば明示、暗示又は本来の開示）に基づき、付随する特許請求の範囲の範囲によって定義される本発明の主旨及び範囲から逸脱することなくなされてよい。
【０１３９】
以下の実施例は本発明を更に説明するものであり、それを制限するものではない。同様に製造方法が明記されていない、塩を含む式Ｉの他の化合物は、同様に又は当業者に公知の方法で慣用の処理技術を用いて製造できる。
【０１４０】
以下の実施例に最終生成物として挙げられる任意の又は全ての式Ｉの化合物及びそれらの塩は本発明の有利な対象である。
【０１４１】
実施例において、ＭＳは、質量スペクトルを表し、Ｍは分子イオンを表し、ＴＳＰはサーモスプレーイオン化を表し、ＥＳＩはエレクトロスプレーイオン化を表し、ＥＩは電子衝撃イオン化を表し、ｈは時間を表し、ｍｉｎは分を表す。本願で使用される他の略語は、当業者に自体慣用の意味を有する。
【０１４２】
実施例
最終生成物
１．  （Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（ナフタレン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド
０．５ｇの（Ｅ）−３−［１−（ナフタレン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミド（化合物Ａ１）を２ｍｌのメタノール中に入れた混合物に、１１．３ｍｌの０．５Ｍの水性ＨＣｌを添加し、そして該反応混合物を一晩撹拌する。得られた懸濁液を、メタノールで希釈し、そして該混合物を更に４℃で３日間にわたり反応させる。得られた固体を分離し、そして残留物をジクロロメタンによって結晶化させる。ほぼ無色の固体が、融点１５２．８℃で得られる。
【０１４３】
２．  （Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−［１−（ナフタレン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド
ＨＢｒを酢酸中に溶かした３３％の溶液１０ｍｌを、−１０℃に冷却する。この溶液に、０．２ｇの（２−｛（Ｅ）−３−［１−（ナフタレン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アラノイルアミノ｝−フェニル）−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル（化合物Ａ２）を２ｍｌの酢酸エチル中に溶かした溶液を添加する。この混合物を−１０℃で撹拌した後に、その反応を、重炭酸ナトリウムの５％水溶液２０ｍｌで停止させる。得られた混合物を、２５ｍｌの酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥させ、そして蒸発させる。粗生成物を、ジクロロメタンから結晶化させる。
【０１４４】
融点：１８６．６℃。
【０１４５】
３．  （Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（ピリジン−３−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド
３８ｍｇの（Ｅ）−３−［１−（ピリジン−３−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミド（化合物Ａ３）を１ｍｌのメタノール中に入れた混合物に、５ｍｌの０．１Ｍの水性ＨＣｌを添加し、そして該混合物を一晩撹拌する。該混合物を蒸発させ、そして残留物を水から結晶化させる。該化合物は、ＨＣｌを含有してよい。
【０１４６】
融点：１６１．４〜１７６．４℃。
【０１４７】
４．  （Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド
該表題化合物は、実施例１と同様に製造される。表題化合物が帯褐色の油状物として単離される。
【０１４８】
５．  （Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−［１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド、塩酸との化合物
７８ｍｇの（２−｛（Ｅ）−３−［１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アラノイルアミノ｝−フェニル）−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステルを、５ｍｌの４Ｍのジオキサン中ＨＣｌ中に懸濁させる。該懸濁液を、周囲温度で一晩撹拌する。溶剤を蒸発させ、そして残留物をアセトニトリル／水中に溶解させ、そして凍結乾燥させる。この方法によって、６５ｍｇの黄色の固体が得られる。該化合物は、ＨＣｌを含有する。該化合物は、１０１℃で焼結する。
【０１４９】
６．  （Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−［１−（ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド、塩酸との化合物
２６７ｍｇの（２−｛（Ｅ）−３−［１−（ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アラノイルアミノ｝−フェニル）−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステルを、１８ｍｌの４Ｍのジオキサン中ＨＣｌ中に懸濁させる。該懸濁液を、周囲温度で一晩撹拌する。一晩で、桃色の懸濁液が形成される。溶剤を蒸発させ、残留物を回収し、そしてジイソプロピルエーテルで洗浄する。該生成物を高真空で乾燥させる。この方法によって、２０１ｍｇのベージュ色の固体が得られる。該化合物は、ＨＣｌを含有する。該化合物は１６１℃で分解する。
【０１５０】
７．  （Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド、塩酸との化合物
９０ｍｇの（Ｅ）−３−［１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミドを、３ｍｌのメタノール中に溶解させる。１１ｍｌの１Ｍの水性ＨＣｌを添加し、そしてその溶液を周囲温度で２４時間撹拌する。溶剤を蒸発させ、水を添加し、そして生成物を凍結乾燥させる。残留物を、酢酸エチルで洗浄する。この方法によって、１０ｍｇの白色の固体が得られる。該化合物は、ＨＣｌを含有する。融点は、１５４〜１５８℃である。
【０１５１】
８．  （Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド、塩酸との化合物
７９ｍｇの（Ｅ）−３−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミドを、３ｍｌのメタノール中に溶解させる。９ｍｌの１Ｍの水性ＨＣｌを添加することによって、固体が沈殿し、そしてその溶液を周囲温度で２４時間撹拌する。色が黄色から桃色へと変化する。溶剤を蒸発させ、残留物を、酢酸エチルで洗浄し、そして真空中で乾燥させる。この方法によって、２３ｍｇの桃色の固体が得られる。該化合物は、ＨＣｌを含有する。融点は、１６３〜１６６℃である。
【０１５２】
９．  （Ｅ）−３−［１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
１９６ｍｇの（Ｅ）−３−［１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミドを、５ｍｌのメタノール中に溶解させる。１７ｍｌの１Ｍの水性ＨＣｌを添加することによって、固体が沈殿し、そしてその溶液を周囲温度で２４時間撹拌する。該懸濁液を濾過し、そして残留物を、水、酢酸エチルで洗浄し、そして真空中で乾燥させる。この方法によって、１２１ｍｇの白色の固体が得られる。該化合物は、幾らかのＨＣｌを含有してよい。融点は、１８６〜１８８℃である。
【０１５３】
１０．  （Ｅ）−３−［１−（ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
１９０ｍｇの（Ｅ）−３−［１−（ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミドを、７ｍｌのメタノール中に溶解させる。２０ｍｌの１Ｍの水性ＨＣｌを添加することによって、固体が沈殿し、そしてその溶液を周囲温度で２４時間撹拌する。該懸濁液を濾過し、そして残留物を、水、酢酸エチルで洗浄し、そして真空中で乾燥させる。粗生成物をＨＰＬＣによって精製する。該化合物は、ＨＰＬＣバッファー由来のギ酸を含有してよい。この方法によって、８７ｍｇの白色の固体が得られる。融点は、２２５〜２２９℃である。
【０１５４】
１１．  （Ｅ）−３−［１−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、塩酸との化合物
２００ｍｇの（Ｅ）−３−［１−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミドを、６ｍｌのメタノール中に溶解させる。１９ｍｌの１Ｍの水性ＨＣｌを添加することによって、固体が沈殿し、そしてその溶液を周囲温度で２４時間撹拌する。その固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、そして真空中で乾燥させる。この方法によって、１２４ｍｇの白色の固体が得られる。該化合物は、ＨＣｌを含有する。融点：１８１〜１８２℃。
【０１５５】
１２．  （Ｅ）−３−［１−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
６４ｍｇの（Ｅ）−３−［１−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミドを、２ｍｌのメタノール中に溶解させる。５ｍｌの１Ｍの水性ＨＣｌを添加すると、固体が沈殿する。その溶液を、周囲温度で２４時間撹拌する。その赤色の溶液を、凍結乾燥させ、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。この方法によって、５ｍｇの明ベージュ色の固体が得られる。融点：１９０〜１９４℃。
【０１５６】
本願に記載されるのと同様の手順を用いるが、好適な出発材料を選択して、更なる本発明による化合物を製造することができる。
【０１５７】
出発材料
Ａ１．  （Ｅ）−３−［１−（ナフタレン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミド
０．８６３ｇの（Ｅ）−３−［１−（ナフタレン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリル酸（化合物Ｂ１）を５０ｍｌのＤＭＦ中に溶かした溶液に、０．４０４ｇのＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ×Ｈ2Ｏ）及び２．６７ｇのトリエチルアミンを添加する。該混合物を、周囲温度で３０分間撹拌し、そして次いで１．５２ｇの１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ×ＨＣｌ）を添加し、そして該混合物を更に４５分間にわたり撹拌する。ここで、０．３０９ｇのＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−ヒドロキシルアミンを添加し、そして該反応混合物を周囲温度で４時間撹拌する。溶剤を真空中で除去し、そして残留物を酢酸エチルと水との間で分ける。水相を、酢酸エチルで２回抽出し、そして合した有機相を乾燥させ、そして蒸発させる。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。１．０３ｇのほぼ無色のフォーム状物が得られる。
【０１５８】
Ａ２．  （２−｛（Ｅ）−３−［１−（ナフタレン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アラノイルアミノ｝−フェニル）−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル
０．５ｇの（Ｅ）−３−［１−（ナフタレン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリル酸（化合物Ｂ１）と、３０ｍｌのＤＭＦと、０．２３４ｇのＨＯＢｔ×Ｈ2Ｏと、１．５４ｇのトリエチルアミンとの混合物を、周囲温度で３０分間撹拌する。ここで、０．８８ｇのＥＤＣ×ＨＣｌを添加し、そして該混合物を周囲温度で４５分間撹拌する。次いで、０．３１９ｇのＮ−ｂｏｃ−ｏ−フェニレンジアミンを添加し、そして該反応混合物を１９．５時間撹拌する。該反応混合物を、高真空下で蒸発させ、そして残留物を酢酸エチルと水との間で分ける。合した有機相を、乾燥させ、そして蒸発させる。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【０１５９】
ここで挙げられる又は記載された化合物と同様にもしくは類似に得ることができる好適な出発材料の選択によって、本発明の最終生成物をもたらす更なる関連の出発化合物を、ここに記載されるのと同様にもしくは類似に製造することができる。
【０１６０】
Ａ３．  （Ｅ）−３−［１−（ピリジン−３−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミド
表題化合物は、化合物Ａ１と同様にして製造することができる。
【０１６１】
Ａ４．  （Ｅ）−３−［１−（ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミド
（Ｅ）−３−［１−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリル酸（２４０ｍｇ）及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（１１０ｍｇ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中に溶かした溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（４１２ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．９ｍｌ）を添加する。該混合物を周囲温度で０．５時間撹拌する。この溶液に、ｏ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−ヒドロキシルアミン（８４ｍｇ）を添加する。反応が完了した後に、該混合物を高真空で蒸発させ、そして生成物を酢酸エチルと水との間で分ける。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。ほぼ無色の油状物（１９０ｍｇ）が６０％の収率で得られる。
【０１６２】
以下の化合物は同様にして製造することができる：
（Ｅ）−３−［１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミド
（Ｅ）−３−［１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミド
（２−｛（Ｅ）−３−［１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アラノイルアミノ｝−フェニル）−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル
（２−｛（Ｅ）−３−［１−（ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アラノイルアミノ｝−フェニル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
Ａ５．  （Ｅ）−３−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミド
１５３ｍｇのＮａＨを、３０ｍｌのＤＭＦ中に懸濁させる。３００ｍｇの（Ｅ）−３−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミドを添加し、そして該懸濁液を周囲温度で１０分間撹拌する。１−メチル−ピラゾリジン−４−スルホニルクロリドを添加し、そして褐色の懸濁液を周囲温度で一晩撹拌する。その生成物を、酢酸エチルと水との間で抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。この方法によって、７９ｍｇの表題化合物が得られる。
【０１６３】
Ｂ１．  （Ｅ）−３−［１−（ナフタレン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリル酸
１．０４４ｇの（Ｅ）−３−［１−（ナフタレン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリル酸 ｔ−ブチルエステル（化合物Ｃ１）を４０ｍｌのジクロロメタン及び４ｍｌのＴＦＡ中に入れた混合物を、周囲温度で３日間にわたって撹拌する。該反応混合物を蒸発させ、そして粗生成物をジクロロメタンと水との間で分ける。有機相を乾燥させ、そして蒸発させる。表題化合物がほぼ無色の固体として得られる。
【０１６４】
Ｃ１．  （Ｅ）−３−［１−（ナフタレン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリル酸 ｔ−ブチルエステル
０．６９５ｇの水素化ナトリウム（油中６０％）及び５０ｍｌの無水ＴＨＦの混合物を、−３０℃に冷却する。この混合物に、（Ｅ）−３−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリル酸 ｔ−ブチルエステル（化合物Ｄ１）を添加する。その懸濁液を、周囲温度で１時間撹拌し、そして−３０℃に冷却する。５．６２ｇのナフチル−２−スルホニルクロリドを添加し、そして該混合物を周囲温度で３時間撹拌する。１０ｍｌの水を添加した後に、該混合物を酢酸エチルで抽出し、そして有機相を乾燥させ、そして蒸発させる。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【０１６５】
Ｄ１．  （Ｅ）−３−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリル酸 ｔ−ブチルエステル
５．２９ｇの水素化ナトリウム６０％を、窒素下で−３０℃において１００ｍｌのテトラヒドロフラン中に懸濁させる。２７．８１ｇのｔ−ブチルジホスホノアセテートを該懸濁液に添加し、そしてゆっくりと室温に加温し、そして３０分間撹拌する。その後に、該混合物を−３０℃に再冷却し、そして５．２４ｇの１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド（化合物Ｅ１）を添加し、そして−３０℃で３０分間撹拌する。該懸濁液を、ゆっくりと室温で温め、そして２００ｍｌのアンモニア水溶液を添加する。次いで、それを、酢酸エチルで抽出する。合した有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、そして真空下に蒸発させる。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって、ｎ−ヘキサン／酢酸エチルのグラジエント２：１〜１：１を用いて精製して、９．６８ｇの表題化合物が淡黄色の固体として得られる。
【０１６６】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．４５（ｓ，９Ｈ）；５．９６（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ）；６．４０（ｍ，１Ｈ）；６．７８（ｍ，１Ｈ）；７．１９（ｍ，１Ｈ）；７．４７（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ）；１１．１１（ｂｓ，交換可能，１Ｈ）
Ｅ１．  １Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド
４．７０ｇのジメチル−（１Ｈ−ピロール−３−イルメチレン）−アンモニウムクロリド（化合物Ｆ１）を、５．０％の水酸化ナトリウム水溶液５００ｍｌ中に溶解させ、そして周囲温度で４時間撹拌する。その後に、該反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で徹底的に抽出する。合した有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させる。次いで、濾過し、そして真空下に蒸発させる。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって、石油エーテル／ジエチルエーテル（１：１）溶出剤を用いて精製することで、３．０１ｇの表題化合物が淡黄色の固体として得られる。
【０１６７】
ＭＳ（ＥＩ）：９５．１（Ｍ+，１００％）。
【０１６８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．４２（ｄｄ，Ｊ1＝１．５Ｈｚ，Ｊ2＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．９０（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ1＝１．５Ｈｚ，Ｊ2＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）；９．６８（ｓ，１Ｈ）；１１．５９（ｂｓ，交換可能，１Ｈ）
Ｆ１．  ジメチル−（１Ｈ−ピロール−３−イルメチレン）−アンモニウムクロリド
１０．６０ｇの（クロロメチレン）ジメチルアンモニウムクロリド及び６．２５ｇのＮ−（トリイソプロピルシリル）−ピロールを、２００ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中に窒素下で０〜５℃において懸濁させる。該懸濁液を６０℃に加温し、そして３０分間撹拌する。その後に、該混合物を周囲温度に冷却する。該懸濁液を濾過し、そしてジエチルエーテルで洗浄することで、５．６７ｇの表題化合物が灰色の固体として得られる。
【０１６９】
ＭＳ（ＥＳＩ）：１２３．３（ＭＨ+，１００％）。
【０１７０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．５５（ｓ，３Ｈ）；３．６３（ｓ，３Ｈ）；６．８２（ｍ，Ｊ1＝１．４Ｈｚ，Ｊ2＝１．５Ｈｚ，Ｊ3＝Ｊ4＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．２２（ｄｄ，Ｊ1＝４．７Ｈｚ，Ｊ2＝４．９，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ1＝１．６Ｈｚ，Ｊ2＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；８．７８（ｓ，１Ｈ）；１２．９４（ｂｓ，交換可能，１Ｈ）
上述の実施例に記載されるのと同様の手順を用いるが、本願に明記される又は当業者に公知のように製造できる又は本願に記載される材料と同様にもしくは類似に製造できる出発材料を好適に選択することで、更なる関連化合物を製造することができる。
【０１７１】
産業上利用性
本発明による化合物は、有用な薬理学的特性及び作用を有し、それにより産業上利用可能であり、例えば該化合物は、ヒストンデアセチラーゼ活性及び機能の阻害と関連した特性によって産業上利用可能である。
【０１７２】
"ヒストンデアセチラーゼ"（ＨＤＡＣ）は、基質タンパク質内のリジン残基のε−アセチル基に対して活性を有する酵素を意味する。ＨＤＡＣの基質は、ヒストンタンパク質Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３又はＨ４及びイソ型であるが、制限されずヒートショックプロテイン９０（Ｈｓｐ９０）、チューブリン又は腫瘍抑制タンパク質ｐ５３のようなヒストンとは異なるタンパク質基質が存在する。特に、ヒストンデアセチラーゼは、これらの基質タンパク質内のリジン残基のε−アセチル基を加水分解して、リジンの遊離アミノ基を形成することを触媒する。
【０１７３】
本発明による化合物によるヒストンデアセチラーゼの阻害は、１種以上のＨＤＡＣイソ酵素、特に今までに知られるヒストンデアセチラーゼ、すなわちＨＤＡＣ１、２、３及び８（クラスＩ）及びＨＤＡＣ４、５、６、７、１０（クラスＩＩ）、ＨＤＡＣ１１並びにＮＤＡ＋依存性のクラスＩＩＩ（Ｓｉｒ２ホモログ）から選択されるイソ酵素の活性及び機能を阻害することを意味する。幾つかの有利な実施態様では、この阻害は、少なくとも約５０％、より有利には少なくとも７５％、なおも有利には約９０％である。有利には、この阻害は、特定のヒストンデアセチラーゼクラス（例えばＨＤＡＣのクラスＩ酵素）、非常に高い病態生理学的関連性のイソ酵素の選択（例えばＨＤＡＣ１、２、３酵素）又は単独のイソ酵素（例えばＨＤＡＣ１酵素）に特異的である。従って、本発明の意味におけるヒストンデアセチラーゼインヒビターは、ヒストンデアセチラーゼと相互作用が可能であり、かつその活性、特に酵素活性を阻害することが可能な化合物である。この文脈で、"ヘッドグループ"は、ヒストンデアセチラーゼインヒビター内で、酵素の活性部位、例えばＺｎ2+イオンと相互作用することを担う残基を規定している。
【０１７４】
ヒストンデアセチラーゼの阻害は、種々の形式及び酵素活性源の生化学的アッセイで測定される。ＨＤＡＣ活性は、核抽出物又は細胞抽出物から得られるか、又は大腸菌、昆虫細胞又は哺乳類細胞中での規定のＨＤＡＣイソ酵素の異種発現によって得られる。ＨＤＡＣイソ酵素は、多タンパク質複合体で活性であり、ホモダイマーとヘテロダイマーを形成するので、ヒトの癌細胞、例えばヒトの子宮頸癌細胞系統のＨｅＬａから得られた核抽出物が好ましい。これらの核抽出物は、クラスＩとクラスＩＩの酵素を含有するが、クラスＩ酵素に富んでいる。組み換えＨＤＡＣイソ酵素の発現のために、ＨＥＫ２９３細胞のような哺乳動物発現系が好ましい。ＨＤＡＣイソ酵素は、ＦＬＡＧエピトープのようなアフィニティータグとの融合タンパク質として発現される。アフィニティークロマトグラフィーによって、タグ付けされたタンパク質は、単独で又は内因性タンパク質（例えば他のＨＤＡＣイソ酵素及びコアクチベーター／プラットフォームタンパク質）との複合体において精製される。生化学的アッセイは、よく説明されており、かつ当業者によく知られている。基質としては、ヒストンタンパク質、ヒストンタンパク質から得られるペプチド又は他のＨＤＡＣ基質並びにアセチル化されたリジンミメティックスが使用される。一つの有利な混雑したＨＤＡＣ基質は、蛍光体７−アミノメチルクマリン（ＡＭＣ）と結合されたトリペプチドＡｃ−ＮＨ−ＧＧＫ（Ａｃ）である。
【０１７５】
本発明は、更に、本発明による化合物を、細胞及び組織においてヒストンデアセチラーゼ活性を阻害して、基質タンパク質の過剰アセチル化を引き起こし、そして機能的結果として、例えば遺伝子発現の誘導又は抑制、タンパク質分解の誘導、細胞周期停止、分化の誘発及び／又はアポトーシスの誘発を引き起こすために用いる使用に関する。
【０１７６】
ヒストンデアセチラーゼインヒビターの細胞活性は、ヒストンデアセチラーゼ阻害に関連する任意の細胞性効果、特にタンパク質過剰アセチル化、転写抑制及び転写活性化、アポトーシス、分化及び／又は細胞毒性の誘導を含む。
【０１７７】
用語"アポトーシスの誘導"とそれに似た用語は、接触した細胞においてプログラムされた細胞死が引き起こされる化合物を特定するのに使用される。"アポトーシス"は、接触した細胞内での複雑な生化学的事象、例えばシステイン特異的プロテイナーゼ（"カスパーゼ"）の活性化及びクロマチンの断片化によって定義される。該化合物と接触した細胞におけるアポトーシスの誘導は、必ずしも細胞増殖又は細胞分化の阻害と結びつかない。有利には、増殖、分化の誘導及び／又はアポトーシスの誘導は、異常細胞増殖を伴う細胞に特異的である。
【０１７８】
"分化の誘導"は、Ｇ０における可逆的又は不可逆的な細胞周期停止と、一定の特定された正常な細胞型又は組織に典型的な遺伝子のサブセットの再発現（例えば乳癌細胞での乳脂肪タンパク質及び脂肪の再発現）とに導く細胞の再プログラミングの過程として定義される。
【０１７９】
一般に"細胞毒性"は、哺乳動物細胞、特にヒトの癌細胞において、インビトロで、増殖を停止させること及び／又はアポトーシス性細胞死を誘導することを意味する。
【０１８０】
細胞増殖、アポトーシス又は分化の定量のためのアッセイは、専門家及び当業者によく知られている。例えば、代謝活性は、細胞増殖と結びついており、その活性は、Ａｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ／Ｒｅｓａｚｕｒｉｎアッセイ（Ｏ'Ｂｒｉａｎ ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ ２６７，５４２１−５４２６，２０００）を用いて定量され、かつアポトーシスの誘導は、ロシェ社により販売される細胞死検出ＥＬＩＳＡを用いてクロマチン断片化を測定することによって定量される。ＨＤＡＣ基質の過剰アセチル化の測定のための細胞アッセイの例は、ウェスタンブロットによる特異抗体を用いたコアヒストンアセチル化の測定によるか、それぞれの反応性プロモーター又はプロモーターエレメント（例えばｐ２１プロモーター又は反応性エレメントとしてのｓｐ１部位）を用いたレポーター遺伝子アッセイによるか、又は最後に、これもコアヒストンタンパク質についてのアセチル化特異抗体を用いた画像解析により特定される。
【０１８１】
本発明による化合物は、それに反応性の疾病、例えば以下に挙げる任意の疾病の治療又は予防に有用なＨＤＡＣ阻害活性、抗増殖活性及び／又はアポトーシス誘導活性のため産業上利用可能である。
【０１８２】
本発明は、更に、細胞新形成の治療、改善又は予防のための方法であって有効量の本発明による化合物をかかる治療が必要な哺乳動物、特にヒトに投与することによる方法に関する。"新形成"は、異常細胞増殖及び／又は異常細胞生存及び／又は分化の妨害を示す細胞によって定義される。新形成という用語は、"良性新形成"を含み、これは、インビボで攻撃的な転移をする腫瘍を形成できない細胞の過剰増殖によって説明され、かつ前記用語は、それに対して、"悪性新形成"を含み、これは、全身性疾病を引き起こすことができる、例えば離れた器官に腫瘍転移を形成しうる多くの細胞性及び生化学的な異常性を有する細胞によって説明される。
【０１８３】
本発明による化合物は、特に、離れた器官又は組織に最終的に転移する腫瘍細胞に特徴付けられる悪性新形成（癌としても記載される）の治療に使用できる。本発明による化合物で治療される悪性新形成の例は、充実性腫瘍と血液学的腫瘍を含む。充実性腫瘍は、胸部、膀胱、骨、脳、中枢神経系及び末梢神経系、結腸、内分泌腺（例えば甲状腺及び副腎皮質）、食道、子宮内膜、生殖細胞、頭部及び頚部、腎臓、肝臓、肺、喉頭及び下咽頭の腫瘍、中皮腫、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、腎臓、小腸、軟部組織、精巣、胃、皮膚、尿管、膣及び肛門の腫瘍によって例示される。悪性新形成は、網膜芽腫及びウィルムス腫瘍によって例示される遺伝性癌を含む。更に、悪性新形成は、前記の器官における一次腫瘍と別の器官における相応の二次腫瘍（"腫瘍転移"）を含む。血液学的腫瘍は、白血病及びリンパ腫の進行性形及び無痛性形、すなわち非ホジキン病、慢性及び急性の骨髄性白血病（ＣＭＬ／ＡＭＬ）、急性のリンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、ホジキン病、多発性骨髄腫及びＴ細胞リンパ腫によって例示される。また骨髄異形成症候群、形質細胞新形成、経産婦腫瘍性症状、未知の原発部位の癌並びにＡＩＤＳ関連悪性疾患が含まれる。
【０１８４】
癌疾患並びに悪性新形成は、離れた器官に転移を形成することを必ずしも必要としないことに留意すべきである。一定の腫瘍は、その一次器官にそれらの攻撃的な増殖特性を通じて破壊的な作用を発揮する。これらは、組織及び器官の構造の破壊をもたらし、最終的に器官に割り当てられた機能の不全を引き起こすことがある。
【０１８５】
腫瘍細胞増殖は、通常の細胞挙動と器官機能をもたらすこともある。例えば新生血管の形成は血管新生として記載される過程であり、これは腫瘍又は腫瘍転移によって誘発される。本発明による化合物は、良性の細胞増殖又は腫瘍細胞増殖によって引き起こされる病態生理学的な関連過程、例えば制限されないが、血管内皮細胞の非生理学的増殖による血管新生の治療のために産業上利用可能である。
【０１８６】
標準的な癌療法の屡々起こる不具合について、薬剤耐性が特に重要である。この薬剤耐性は、種々の細胞性及び分子性の機構、例えば薬剤流出ポンプの過剰発現又は細胞標的タンパク質又は染色体転座によって形成される融合タンパク質内の突然変異によって引き起こされる。本発明による化合物の産業上利用可能性は、患者の第一選択薬試験に制限されるものではない。癌化学療法薬又は標的特異的な抗癌剤に耐性を有する患者を、例えば第二又は第三選択薬試験周期用の化合物での治療のために改めることが可能である。顕著な一例は、レチノイドによる標準的な治療に耐性を持った、ＰＭＬ−ＲＡＲα融合タンパク質を有する急性前骨髄球性白血病患者によって特定される。これらの患者は、本発明による化合物のようなＨＤＡＣインヒビターでの治療によってレチノイドに対して再感作させることができる。
【０１８７】
更に、本発明は、ヒストンデアセチラーゼインヒビター治療に感受性な細胞性新形成とは異なる疾病を有する哺乳動物、特にヒトの治療方法において、前記の哺乳動物に薬理学的に有効で、かつ治療学的に有効で許容される量の本発明による化合物を投与することを含む方法を提供する。これらの非悪性疾患は、
（ｉ）関節症及び骨病理学的症状、例えばリウマチ様関節炎、変形性関節症、痛風、多発関節炎及び乾癬性関節炎、
（ｉｉ）全身性エリテマトーデス及び移植拒絶反応のような自己免疫疾患、
（ｉｉｉ）過剰増殖性疾患、例えば乾癬又は血管増殖疾患、アテローム性動脈硬化症及び再狭窄のような平滑筋細胞増殖、
（ｉｖ）急性及び慢性の炎症症状及び皮膚症状、例えば潰瘍性結腸炎、クローン病、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、嚢胞性線維症、慢性気管支炎及び喘息、
（ｖ）子宮内膜症、子宮類線維腫、子宮内膜増殖症及び良性前立腺肥大症、
（ｖｉ）心不全、
（ｖｉｉ）ＨＩＶ感染症のような免疫抑制症状の阻害、
（ｖｉｉｉ）パーキンソン病、アルツハイマー病又はポリグルタミン関連疾患のような神経病理学的疾患、
（ｉｘ）遺伝子治療における内因性遺伝子発現の増強並びに導入遺伝子発現の強化による治療に改めることが可能な病理学的症状
を含む。
【０１８８】
本発明による化合物は、前記の良性及び悪性の挙動の疾病、例えば（過剰）増殖性の疾病及び／又はアポトーシスの誘導に反応を示す疾患及び／又は細胞分化に反応を示す疾患、例えば良性又は悪性の新形成、特に癌、例えば前記の癌疾病のいずれかを治療、予防又は改善するために産業上利用可能であってよい。
【０１８９】
本願に挙げられる特性、機能及び有用性の関連において、本発明による化合物は、それらと関連する有用かつ所望の効果、例えば低い毒性、優れた一般的な生物学的利用能（例えば良好な腸内吸収）、優れた治療ウィンドウ、重篤な副作用の不在及び／又はそれらの治療的かつ製剤的な適性に関連する更なる有用な効果の点で卓越していることが見込まれる。
【０１９０】
更に本発明は前記の疾患の１つ以上に罹患するヒトを含む哺乳動物の治療のための方法に関する。該方法は、ヒストンデアセチラーゼの阻害と、一般に、タンパク質アセチル化の変更によって機能し、種々の細胞性効果を誘導し、特に遺伝子発現の誘導又は抑制を誘導し、細胞増殖停止、細胞分化の誘導及び／又はアポトーシスの誘導を引き起こす、本発明による化合物１種以上を薬理学的に有効で、かつ治療学的に有効かつ許容可能な量で、かかる治療を必要とする被験体に投与することを含む。
【０１９１】
更に、本発明は、ヒストンデアセチラーゼの阻害に応答性又は感受性の疾病及び／又は疾患、特に前記の疾病、例えば細胞性新形成又は前記の細胞性新形成とは異なる疾病をそれらを患う哺乳動物、例えばヒトにおいて治療するための方法において、それを必要とする哺乳動物に、薬理学的に有効で、かつ治療学的に有効かつ許容可能な量の本発明による化合物１種以上を投与することを含む方法を含む。
【０１９２】
更に本発明は、前記の疾病、特に癌において、インビボで、タンパク質アセチル化、遺伝子発現、細胞増殖、細胞分化及び／又はアポトーシスを変更するのに有用な治療方法において、かかる治療を必要とする被験体に、ヒストンデアセチラーゼの阻害により機能する、本発明による化合物１種以上の薬理学的に有効で、かつ治療学的に有効かつ許容可能な量を投与することを含む方法を含む。
【０１９３】
更に、本発明は、細胞と前記の本発明による化合物とを接触させることによって同種又は異種のプロモーター活性を調節するための方法を提供する。
【０１９４】
更に、本発明は、本発明による化合物を、前記の疾病、疾患、病気及び／又は症状の治療及び／又は予防及び／又は改善のために使用される医薬組成物の製造のために用いる使用に関する。
【０１９５】
更に、本発明は、本発明による化合物を、ヒストンデアセチラーゼの阻害に応答性又は感受性の疾病及び／又は疾患、特に前記の疾病、例えば細胞性新形成又は前記の細胞性新形成とは異なる疾病の治療及び／又は予防のために使用される医薬組成物の製造のために用いる使用に関する。
【０１９６】
更に、本発明は、本発明による化合物を、ヒストンデアセチラーゼ阻害活性を有する医薬組成物の製造のために用いる使用に関する。
【０１９７】
更に、本発明は、本発明による化合物を、細胞性新形成、例えば良性又は悪性の新形成、例えば癌の抑制又は治療のための医薬組成物の製造のために用いる使用に関する。
【０１９８】
更に、本発明は、本発明による化合物を、異常細胞増殖の停止に反応を示す疾病、例えば良性又は悪性の挙動の（過剰）増殖性の疾病、例えば前記の疾病のいずれか、特に癌、例えば前記の癌疾病のいずれかを治療、予防又は改善するために使用できる医薬組成物の製造のために用いる使用に関する。
【０１９９】
更に本発明は、本発明による化合物を、アポトーシスの誘導に反応を示す疾患、例えば前記の疾病のいずれか、特に癌、例えば前記の癌疾病のいずれかの治療、予防又は改善のために使用できる医薬組成物の製造のために用いる使用に関する。
【０２００】
更に本発明は、本発明による化合物を、分化の誘導に反応を示す疾患、例えば前記の疾病のいずれか、特に癌、例えば前記の癌疾病のいずれかの治療、予防又は改善のために使用できる医薬組成物の製造のために用いる使用に関する。
【０２０１】
更に本発明は、本発明による化合物を、良性又は悪性の新形成、特に癌、例えば前記の癌疾病のいずれかの治療、予防又は改善のために使用できる医薬組成物の製造のために用いる使用に関する。
【０２０２】
更に、本発明は、本発明による化合物を、細胞性新形成とは異なり、ヒストンデアセチラーゼインヒビター治療に感受性の疾病、例えば前記の非悪性疾患の治療のための医薬組成物の製造のために用いる使用に関する。
【０２０３】
更に、本発明は、ヒストンデアセチラーゼ活性の阻害をその阻害及びその機能的な結果に反応性の疾病の治療において行うための医薬組成物の製造のために、本発明による化合物を用いる使用に関する。
【０２０４】
更に、本発明は、哺乳動物、特にヒトの患者における前記の疾病、疾患、病気及び／又は症状を治療、予防又は改善のための方法において、薬理学的に有効で、かつ治療学的に有効かつ許容可能な量の本発明による化合物１種以上を、それを必要とする前記の動物に投与することを含む方法に関する。
【０２０５】
更に本発明は疾病、特に前記の疾病の治療及び／又は予防における使用のための本発明による化合物に関する。
【０２０６】
更に本発明は、１種以上の本発明による化合物と製剤学的に認容性の担体又は希釈剤を含有する医薬組成物に関する。
【０２０７】
更に本発明は、１種以上の本発明による化合物と製剤学的に認容性の助剤及び／又は賦形剤を含有する医薬組成物に関する。
【０２０８】
更に、本発明は、本発明による１種以上の化合物と、製剤学的に認容性の希釈剤、賦形剤及び／又は担体とを含有する、良性又は悪性の挙動の（過剰）増殖性の疾病及び／又はアポトーシスの誘導に反応を示す疾患、例えば良性又は悪性の新形成、例えば癌、例えば前記の癌疾病のいずれかを治療、予防又は改善するための組合せ物に関する。
【０２０９】
更に本発明は、ヒストンデアセチラーゼ阻害活性を有する本発明による医薬組成物に関する。
【０２１０】
更に本発明は、アポトーシス誘導活性を有する本発明による医薬組成物に関する。
【０２１１】
更に本発明は、抗増殖活性を有する本発明による医薬組成物に関する。
【０２１２】
更に本発明は、細胞分化誘導活性を有する本発明による医薬組成物に関する。
【０２１３】
更に、本発明は、本発明による化合物１種以上と製剤学的に認容性の担体又は希釈剤とを含有する医薬組成物を、前記の疾病の治療及び／又は予防で使用するための医薬品、例えば市販パッケージの製造において用いる使用に関する。
【０２１４】
更に、本発明は、包装材料及びその包装材料中に包含される医薬品からなる製品であって、該医薬品はヒストンデアセチラーゼの効果を阻害するため、ヒストンデアセチラーゼに媒介される疾患の症状の改善のために治療学的に有効であり、かつ該包装材料は、該医薬品がヒストンデアセチラーゼに媒介される疾患の予防又は治療のために有用である旨を示すラベル又は添付文書を含み、かつ前記の医薬品が本発明による式Ｉの少なくとも１種の化合物を含有する製品に関する。包装材料、ラベル及び添付文書は、その他の点で、関連の利用性を有する医薬品のための標準的な包装材料、ラベル及び添付文書として一般に考慮されるものに対応又は類似している。
【０２１５】
本発明による医薬組成物は、自体公知かつ当業者によく知られた方法によって製造される。医薬組成物としては、本発明による化合物（＝有効化合物）はそれ自体で、又は有利には適当な医薬品助剤及び／又は賦形剤と組み合わせて、例えば錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、カプレット剤、坐剤、パッチ剤（例えばＴＴＳ）、乳剤、懸濁剤、ゲル剤又は液剤の形で使用され、その際、有効化合物の含有率は有利には０．１〜９５％であり、かつ助剤及び／又は賦形剤の適当な選択によって、有効化合物に厳密に適合された、及び／又は作用の所望の開始に厳密に適合された医薬品投与形（例えば遅延放出形又は腸溶形）を達成できる。
【０２１６】
当業者はその専門知識により所望の医薬品製剤に適した助剤、ビヒクル、賦形剤、希釈剤、担体又はアジュバントに精通している。溶剤、ゲル形成剤、軟膏基材及び他の有効化合物の他に、賦形剤、例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、保存剤、溶解剤、着色剤、錯化剤又は侵透促進剤を使用してよい。
【０２１７】
本発明による化合物、医薬組成物又は組合せ物の投与は、この分野で利用できる一般的に許容される任意の様式で実施できる。好適な投与様式の実例は、例えば静脈内、経口、経鼻、非経口、局所、経皮及び直腸内の送達である。経口及び静脈内の送達が好ましい。
【０２１８】
皮膚病の治療のためには、本発明による化合物を、特に局所適用のために適当な医薬組成物の形で適用する。該医薬組成物の製造のために、本発明による化合物（＝有効化合物）を有利には適当な製薬学的賦形剤と混合し、更に加工して適当な医薬品製剤を得る。適当な医薬品製剤は、例えば粉剤、乳剤、懸濁剤、スプレー剤、オイル剤、軟膏剤、脂肪軟膏剤、クリーム剤、ペースト剤、ゲル剤又は液剤である。
【０２１９】
本発明による医薬組成物は自体公知の方法によって製造される。本発明の化合物（＝有効化合物）の投与は、ヒストンデアセチラーゼインヒビターについて慣用のオーダーで行われる。従って皮膚病の治療のための局所適用形（例えば軟膏）は有効化合物を、例えば０．１〜９９％の濃度で含有する。全身療法（経口）の場合の慣用の用量は、０．０３〜６０ｍｇ／ｋｇ／日であり、（静脈内で）０．０３〜６０ｍｇ／ｋｇ／時間であってよい。もう一つの実施態様においては、全身療法の場合の慣用の用量は、経口で０．３〜３０ｍｇ／ｋｇ／日であり、静脈内で０．３〜３０ｍｇ／ｋｇ／時間である。
【０２２０】
その都度必要とされる最適な投与計画及び投薬期間、特に有効化合物の用量及び投与様式の選択は、当業者によってその専門知識に基づいて決定することができる。
【０２２１】
治療されるべき又は予防されるべき特定の疾病によっては、その疾病を治療又は予防するのに通常投与される付加的な治療的活性剤を場合により同時投与してよい。本願で使用される場合に、特定の疾病を治療又は予防するのに通常投与される付加的な治療的活性剤は、治療される疾病に好適であるとして知られている。
【０２２２】
例えば、本発明による化合物を、前記の疾病の治療に使用される１種以上の標準的な療法剤又は放射線と組み合わせてもよい。
【０２２３】
このように、特定の一実施態様においては、本発明による化合物を、１種以上の当該技術分野で公知の抗癌剤、例えば以下に記載される１種以上の当該技術分野で公知の化学療法薬及び／又は標的特異的な抗癌剤及び／又は放射線と組み合わせることができる。
【０２２４】
組み合わせ療法で頻繁に使用される公知の化学療法抗癌剤の例は、これらに制限されないが、（ｉ）アルキル化剤／カルバミル化剤、例えばシクロホスファミド（エンドキサン（登録商標））、イフォスファミド（ホロキサン（登録商標））、チオテパ（チオテパレダーレ（登録商標））、メルファラン（アルケラン（登録商標））又はクロロエチルニトロソウレア（ＢＣＮＵ）；（ｉｉ）白金誘導体、例えばシスプラチン（プラチネックス（登録商標）ＢＭＳ）、オキサリプラチン又はカルボプラチン（カルボプラット（登録商標）ＢＭＳ）；（ｉｉｉ）有糸分裂阻害剤／チューブリン阻害剤、例えばビンカアルカロイド（ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン）、タキサン類、例えばパクリタキセル（タキソール（登録商標））、ドセタキセル（タキソテレ（登録商標））及び類似体並びにその新規の製剤及びコンジュゲート、エポチロン、例えばエポチロンＢ（パツピロン（登録商標））、アザエポチロン（イクサベピロン（登録商標））又はＺＫ−ＥＰＯ、全合成エポチロンＢ類似体；（ｉｖ）トポイソメラーゼインヒビター、例えばアントラサイクリン類（例えばドキソルビシン／アドリブラスチン（登録商標））、エピポドフィロトキシン類（例えばエトポシド／エトポフォス（登録商標））及びカンプトテシン及びカンプトテシン類似体（例えばイリノテカン／カンプトサール（登録商標）又はテポテカン／ハイカムチン（登録商標））；（ｖ）ピリミジンアンタゴニスト、例えば５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、カペシタビン（キセロダ（登録商標））、アラビノシルシトシン／シタラビン（アレキサン（登録商標））又はゲムシタビン（ゲムザール（登録商標））；（ｖｉ）プリンアンタゴニスト、例えば６−メルカプトプリン（プリネトール（登録商標））、６−チオグアニン又はフルダラビン（フルダラ（登録商標））及び最後に（ｖｉｉ）葉酸アンタゴニスト、例えばメトトレキセート（ファルミトレキセート（登録商標））又はペメトレキセド（アリムタ（登録商標））を含む。
【０２２５】
実験的及び標準的癌療法で使用される標的特異的抗癌剤クラスの例は、これらに制限されないが、（ｉ）キナーゼインヒビター、例えばイマチニブ（グリベック（登録商標））、ＺＤ−１８３９／ゲフィチニブ（イレッサ（登録商標））、Ｂａｙ４３−９００６（ソラフェニブ）、ＳＵ１１２４８／スニチニブ（ステント（登録商標））又はＯＳＩ−７７４／エルロチニブ（タルセバ（登録商標））；（ｉｉ）プロテアソームインヒビター、例えばＰＳ−３４１／ボルテゾニブ（ベルカデ（登録商標））；（ｉｉｉ）ヒートショックタンパク質９０インヒビター、例えば１７−アリルアミノゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）；（ｉｖ）血管標的剤（ＶＡＴ）、例えばコンブレタスタチンＡ４リン酸又はＡＶＥ８０６２／ＡＣ７７００及び抗脈管形成剤、例えばＶＥＧＦ抗体、例えばベバシズマブ（アバスチン（登録商標））又はＫＤＲチロシンキナーゼインヒビター、例えばＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４（バタラニブ）；（ｖ）モノクローナル抗体、例えばトラスツズマブ（ヘルセプチン（登録商標））又はリツキシマブ（マブテラ／リツキサン（登録商標））又はアレムツツマブ（キャンパス（登録商標））又はトシツマブ（ベキサール（登録商標））又はＣ２２５／セツキシマブ（エルビタックス（登録商標））又はアバシン（前記参照）並びに突然変異体及びモノクローナル抗体のコンジュゲート、例えばゲムツツマブ オゾガマイシン（ミロタルグ（登録商標））又はイブリツモマブ チウキセタン（ゼバリン（登録商標））及び抗体フラグメント並びに突然変異体及びモノクローナル抗体と抗体フラグメントのコンジュゲート；（ｖｉ）オリゴヌクレオチド系治療薬、例えばＧ−３１３９／オブリメルセン（ゲナセンス（登録商標））；（ｖｉｉ）Ｔｏｌｌ様レセプター／ＴＬＲ９アゴニスト、例えばプロムン（登録商標）、ＴＬＲ７アゴニスト、例えばイミキモッド（アルダラ（登録商標））又はイサトリビン及びその類似体、又はＴＬＲ７／８アゴニスト、例えばレシキモッド並びにＴＬＲ７／８アゴニストとしての免疫刺激性ＲＮＡ；（ｖｉｉｉ）プロテアーゼインヒビター（ｉｘ）ホルモン療法剤、例えば抗エストロゲン類（例えばタモキシフェン又はラロキシフェン）、抗アンドロゲン類（例えばフルタミド又はカソデックス）、ＬＨＲＨ類似体（例えばロイプロリド、ゴセレリン又はトリプトレリン）及びアロマターゼインヒビターを含む。
【０２２６】
組合せ療法のために使用できる他の公知の標的特異的な抗癌剤は、ブレオマイシン、レチノイド類、例えばオール−トランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼインヒビター、例えば２−デオキシシチジン誘導体のデシタビン（ドカゲン（登録商標））及び５−アザシチジン、アラノシン、サイトカイン類、例えばインターロイキン−２、インターフェロン類、例えばインターフェロンα２又はインターフェロン−γ、デス受容体アゴニスト、例えばＴＲＡＩＬ、ＤＲ４／５アゴニスト抗体、ＦａｓＬ及びＴＮＦ−Ｒアゴニスト及び最後に、本発明による化合物とは異なるヒストンデアセチラーゼインヒビター、例えばＳＡＨＡ、ＰＸＤ１０１、ＭＳ２７５、ＭＧＣＤ０１０３、デプシペプチド／ＦＫ２２８、ＮＶＰ−ＬＢＨ５８９、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、バルプロ酸（ＶＰＡ）及びブチラート類を含む。
【０２２７】
本発明による化合物と一緒に同時療法において使用するための本願で挙げられる抗癌剤の例としては、これらに制限されないが、以下の任意の薬剤
５ＦＵ、アクチノマイシンＤ、アバレリックス、アブシキシマブ、アクラルビシン、アダパレン、アレムツズマブ、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミプリローズ、アムルビシン、アナステロゾール、アンシタビン、アルテミシニン、アザチオプリン、バシリキシマブ、ベンダムスチン、ベバシツマブ、ベキサール、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブロクスリジン、ブスルファン、キャンパス、カペシタビン、カルボプラチン、カルボクオン、カルムスチン、セトロレリックス、クロラムブシル、クロロメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロミフェン、シクロホスファミド、ダカルバジン、ダクリズマブ、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、デスロレリン、デキシラゾキサン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロロキシフェン、ドロスタノロン、エデルフォシン、エフロルニチン、エミテフール、エピルビシン、エピチオスタノール、エプタプラチン、エルビツックス、エルロチニブ、エストラムスチン、エトポシド、エキセメスタン、ファドロゾール、フィナステリド、フロクスリジン、フルシトシン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォルメスタン、フォスカルネット、フォスフェストロール、フォテムスチン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ジェナセンス、ゲムシタビン、グリベック、ゴセレリン、グスペリムス、ヘルセプチン、イダルビシン、イドクスリジン、イフォスファミド、イマチニブ、イムプロスルファン、インフリキシマブ、イリノテカン、イキサベピロン、ランレオチド、レトロゾール、ロイプロレリン、ロバプラチン、ロムスチン、ルプロリド、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキセート、メツレデパ、ミボプラチン、ミフェプリストン、ミルテフォシン、ミリモスチム、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトマイシン、ミトキサントロン、ミゾリビン、モテキサフィン、マイロターグ、ナルトグラスチム、ネバズマブ、ネダプラチン、ニルタミド、ニムスチン、オクトレオチド、オルメロキシフェン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリビズマブ、パツピロン、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド、ペンテトレオチド、ペントスタチン、ペルフォスファミド、ピポスルファン、ピラルビシン、プリカマイシン、プレドニムスチン、プロカルバジン、プロパゲルマニウム、塩化プロスピジウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ランピルナーゼ、ラスブリカーゼ、ラゾキサン、リツキシマブ、リファンピシン、リトロスルファン、ロムルチド、ルボキシスタウリン、サルグラモスチム、サトラプラチン、シロリムス、ソブゾキサン、ソラフェニブ、スピロムスチン、ストレプトゾシン、スニチニブ、タモキシフェン、タソネルミン、テガフール、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、チオテパ、チマルファシン、チアミプリン、トポテカン、トレミフェン、トレイル、トラスツズマブ、トレオスルファン、トリアジクオン、トリメトレキセート、トリプトレリン、トロフォスファミド、ウレデパ、バルルビシン、バタラニブ、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ボロゾール及びゼバリンが挙げられる。
【０２２８】
本発明による化合物の組み合わせ相手として本願に上述した抗癌剤は、その製剤学的に認容性の誘導体、例えばその製剤学的に認容性の塩を含むことを意図する。
【０２２９】
当業者は、その専門知識に基づいて、同時投与される付加的な治療剤の種類、全日用量及び投与形を認識している。前記の全日用量は広い範囲で変更できる。
【０２３０】
本発明の実施において、かつ前記のそれらの使用の詳細、特性又は目的に依存して、本発明による化合物は、組合せ療法において、別々に、連続的に、同時に、併用して又は時間的にずらして（例えば組合せ単位投与形として、別々の単位投与形として、隣接した不連続な単位投与形として、固定組合せ物又は非固定組合せ物として、小分けキットとして又は混合物として）、１種以上の標準的な療法剤、特に当該技術分野で知られる抗癌剤（化学療法薬及び／又は標的特異的な抗癌剤）、例えば前記のいずれかと一緒に投与してよい。
【０２３１】
この文脈で、更に、本発明は、本発明による化合物少なくとも１種である第一の有効成分と、当該技術分野で公知の標準的な治療剤、例えば当該技術分野で公知の抗癌剤、例えば本願で前記の治療剤１種以上である第二の有効成分とを含有し、療法において、例えば本願で述べたあらゆる疾病の療法において、別々に、連続的に、同時に、併用して又は時間的にずらして使用するための組合せ物に関する。
【０２３２】
本発明による用語"組合せ物"は、固定組合せ物、非固定組合せ物又は小分けキットとして存在してよい。
【０２３３】
"固定組合せ物"は、前記の第一の有効成分と第二の有効成分とが１つの単位用量で又は単一物で一緒に存在する組合せ物として定義される。"固定組合せ物"の一例は、前記の第一の有効成分と前記の第二の有効成分とが、例えば一製剤中に同時の投与のために混合物で存在する医薬組成物である。"固定組合せ物"のもう一つの例は、前記の第一の有効成分と前記の第二の有効成分とが、混合されることなく１つの単位で存在する医薬品組合せ物である。
【０２３４】
"小分けキット"は、前記の第一の有効成分と前記の第二の有効成分とが１単位より多くで存在する組合せ物として定義される。"小分けキット"の一例は、前記の第一の有効成分と前記の第二の有効成分とが別々に存在する組合せ物である。小分けキットの成分は、別々に、連続的に、同時に、併用して又は時間的にずらして投与してよい。
【０２３５】
更に本発明は、本発明による化合物少なくとも１種である第一の有効成分と、少なくとも１種の当該技術分野で公知の少なくとも１種の抗癌剤、例えば本願で前記の抗癌剤１種以上である第二の有効成分と、場合により製剤学的に認容性の担体又は希釈剤とを含有し、療法、例えばヒストンデアセチラーゼの阻害に反応を示す又は感受性の疾病、特にアポトーシスの誘導に反応を示す（過剰）増殖性の疾病及び／又は疾患、例えば本願に挙げられる疾病のいずれか、例えば良性又は悪性の新形成、殊に癌、特に前記の癌疾病のいずれかの治療において別々に、連続的に、同時に、併用して又は時間的にずらして使用するための医薬組成物に関する。
【０２３６】
更に、本発明は、ａ）本発明による少なくとも１種の化合物と製剤学的に認容性の担体又は希釈剤との配合物及びｂ）少なくとも１種の当該技術分野で知られる抗癌剤、例えば前記の１種以上の抗癌剤と製剤学的に認容性の担体又は希釈剤との配合物を含有する組合せ製品に関する。
【０２３７】
更に本発明は、本発明による化合物である第一の有効成分と製剤学的に認容性の担体又は希釈剤の調剤；当該技術分野で知られる抗癌剤、例えば前記の抗癌剤の１つある第二の有効成分と製剤学的に認容性の担体又は希釈剤の調剤を含有する、療法において同時に、併用して、連続的に、別々に又は時間的にずらして使用するための小分けキットに関する。場合により、前記のキットは、治療において、例えばヒストンデアセチラーゼの阻害に反応を示す又は感受性の疾病、例えば細胞性新形成又は前記の細胞性新形成とは異なる疾病、特に癌、例えば前記の癌疾病のいずれかを治療するために使用することについての説明書を含む。
【０２３８】
更に本発明は、本発明による少なくとも１種の化合物と少なくとも１種の当該技術分野で知られる抗癌剤とを含有する、同時に、併用して、連続的に又は別々に投与するための組合せ調剤に関する。
【０２３９】
この関連で、本発明は更に、ヒストンデアセチラーゼ阻害活性を有する本発明による組合せ物、組成物、製剤、調剤又はキットに関する。
【０２４０】
またこの関連で、本発明は更に、抗（過剰）増殖特性及び／又はアポトーシス誘導特性を有する本発明による組合せ物、組成物、製剤、調剤又はキットに関する。
【０２４１】
加えて更に、本発明は、患者において、ヒストンデアセチラーゼの阻害に反応を示す又は感受性の疾病、例えばアポトーシスの誘導に反応を示す（過剰）増殖性の疾病及び／又は疾患、例えば癌を組み合わせ治療において治療する方法において、それを必要とする患者に、本願に記載される組合せ物、組成物、製剤、調剤又はキットを投与することを含む方法に関する。
【０２４２】
加えて更に、本発明は、患者において、ヒストンデアセチラーゼの阻害に反応を示す又は感受性の疾病、例えば癌を治療する方法において、組合せ療法において、別々に、同時に、併用して、連続的に又は時間的にずらして、本発明による化合物及び製剤学的に認容性の担体又は希釈剤を含有する製剤学的に有効かつ治療学的に有効かつ認容性の量の医薬組成物及び製剤学的に有効かつ治療学的に有効かつ認容性の量の１種以上の当該技術分野で知られる抗癌剤、例えば前記の抗癌剤の１種以上をそれを必要とする患者に投与することを含む方法に関する。
【０２４３】
更に加えて、本発明は、患者において、アポトーシスの誘導に反応を示す（過剰）増殖性の疾病及び／又は疾患、例えば良性又は悪性の新形成、例えば癌、特に本願に挙げられる癌疾病のいずれかを治療、予防又は改善するための方法において、それを必要とする患者に、本発明による化合物である第一の有効化合物の量と、第二の有効化合物の量とを、別々に、同時に、併用して、連続的に又は時間的にずらして投与することを含み、前記の少なくとも１種の第二の有効化合物が、標準的な治療剤、特に少なくとも１種の当該技術分野で公知の抗癌剤、例えば本願に挙げられる１種以上の前記の化学療法剤及び標的特異的抗癌剤であり、その際、第一の有効化合物の量と第二の有効化合物の量が治療効果をもたらす方法に関する。
【０２４４】
なおも更に加えて、本発明は、患者において、アポトーシスの誘導に反応を示す（過剰）増殖性の疾病及び／又は疾患、例えば良性又は悪性の新形成、例えば癌、特に本願に挙げられる癌疾病のいずれかを治療、予防又は改善するための方法において、本発明による組合せ物を投与することを含む方法に関する。
【０２４５】
加えて更に、本発明は、ヒストンデアセチラーゼの阻害に反応を示す又は感受性の疾病、特に前記の疾病、例えば良性又は悪性の新形成を治療、予防又は改善するための医薬製品、例えば市販パッケージ又は医薬品の製造における、本発明による組成物、組合せ物、製剤、調剤又はキットの使用に関する。
【０２４６】
更に本発明は、１種以上の本発明による化合物を含有し、それと一緒に、１種以上の化学療法剤及び／又は標的特異的抗癌剤、例えば前記の任意のものと同時に、併用して、連続的に又は別々に使用するための説明書を含有する市販パッケージに関する。
【０２４７】
更に本発明は、唯一の有効成分としての１種以上の本発明による化合物を必須とし、それと一緒に、１種以上の化学療法剤及び／又は標的特異的抗癌剤、例えば前記の任意のものと同時に、併用して、連続的に又は別々に使用するための説明書を含有する市販パッケージに関する。
【０２４８】
更に本発明は、１種以上の化学療法剤及び／又は標的特異的抗癌剤、例えば前記の任意のものを含有し、それと一緒に、１種以上の本発明による化合物と同時に、併用して、連続的に又は別々に使用するための説明書を含有する市販パッケージに関する。
【０２４９】
本発明による組合せ療法の文脈で挙げられた組成物、組合せ物、調剤、製剤、キット又はパッケージは、また本発明による化合物１種以上及び／又は当業者に公知の挙げられる抗癌剤１種以上も含む。
【０２５０】
本発明による組合せ物又は小分けキットの第一の有効成分と第二の有効成分は、組合せ療法において、同時に、連続的に、別々に又は時間的にずらして使用するために後に一緒にされる別々の製剤（すなわち互いに独立している）として提供することができ、又は組合せ療法において、同時に、併用して、連続的に、別々に又は時間的にずらして使用するための組合せパッケージの別々のコンポーネントとして一緒に包装され一緒に存在することができる。
【０２５１】
本発明による組合せ物又は小分けキットの第一の有効成分と第二の有効成分の医薬製剤の型は同様であってよい、すなわち両方の成分は、別々の錠剤又はカプセル剤で製剤されているか、又は前記の医薬製剤の型は異なってよい、すなわち異なる投与形に適合せることができる、例えば一方の有効成分を錠剤又はカプセル剤として製剤し、もう一方を、例えば静脈内投与用に製剤する。
【０２５２】
本発明による組合せ物、組成物又はキットの第一の有効成分と第二の有効成分の量は、一緒になって、ヒストンデアセチラーゼの阻害に反応を示す又は感受性の疾病、例えば前記の疾病の１つ、例えば良性又は悪性の新形成、特に癌、例えば本願に挙げられる癌疾病のいずれかの治療、予防又は改善のために治療学的に有効な量を含んでよい。
【０２５３】
更に、本発明による化合物は癌の術前又は術後の治療に使用することができる。
【０２５４】
更に加えて、本発明による化合物は、放射線療法と組み合わせて、標準的な放射線療法に対する癌患者の感作において使用することができる。
【０２５５】
本発明による組合せ物は、本発明による化合物と他の有効な抗癌剤との両者を固定組合せで含有する組成物（固定単位投与形）又は２種以上の有効成分を不連続な別々の投与形として含有する医薬品パッケージ（非固定組合せ物）を指すことができる。２種以上の有効成分を含有する医薬品パックの場合に、有効成分は、有利にはコンプライアンスの改善に適したブリスターカード中に入れられる。
【０２５６】
各ブリスターカードは、有利には一日の治療に摂取されるべき医薬品を含有する。それらの薬品が一日の異なる時点で摂取される場合には、これらの薬剤は、一日のなかでそれらが摂取される時間の種々の範囲に応じてブリスターカードの種々の区画に割り付けてよい。一日の特定の時点で一緒に摂取されるべき医薬品のためのブリスター空隙は一日の時間のそれぞれの範囲で調節される。一日の種々の時間は、もちろんまた明瞭に見えるようにブリスターに付けられる。またもちろん、例えば医薬品を摂取すべき期間を指示する、例えばそれらの時間を述べることも可能である。
【０２５７】
一日の区画は、ブリスターカードの１本の線に相当することがあり、そしてその際、一日の時間はこの列の時間的順序で確認される。
【０２５８】
一日の特定の時間で一緒に摂取せねばならない医薬品は、有利には距離を離さず、それらが容易にブリスターから押し出せ、そしてブリスターからその投与形を取り出すのを忘れないという趣旨で、ブリスターカードに適切な時間で一緒に配置される。
【０２５９】
生物学的調査
ＨｅＬａ細胞核からのＨＤＡＣ活性の単離：
ＨＤＡＣ活性を、ＨｅＬａ核抽出物から、Ｄｉｇｎａｍ他によって当初記載された方法（Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１１，ｐｐ１４７５，１９８３）に従って単離する。簡潔には、ＨｅＬａ細胞（ＣＩＬ ＳＡ，Ｓｅｎｅｆｆｅ、ベルギー在）から単離された核を、バッファーＣ（２０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．９）、２５％（容量：容量）のグリセロール、０．４２ＭのＮａＣｌ、１．５ｍＭのＭｇＣｌ2、０．２ｍＭのＥＤＴＡ、０．５ｍＭのＰｅｆａＢｌｏｃ及び０．５ｍＭのＤＴＴ）中に再懸濁し、そして氷上で３０分間撹拌する。遠心分離後に、上清を、４℃で５時間、バッファーＤ（４０ｍＭのＴｒｉｓ ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１００ｍＭのＫＣｌ、０．２ｍＭのＥＤＴＡ、０．５ｍＭのＤＴＴ及び２５％（容量：容量）のグリセロール）に対して透析する。透析し、かつ遠心分離した後に、上清を、アリコートで−８０℃で貯蔵し、それを以下に記載するようにしてウェスタンブロット分析並びに酵素アッセイのために用いる。
【０２６０】
ｒＨＤＡＣ１の単離
フラッグエピトープと融合されたヒトＨＤＡＣ１は、Ｈｅｋ２９３細胞中で安定的に発現される。補助物質と２％の仔ウシ血清を含むＤＭＥＭ中での大量培養後に、細胞を溶解させ、そしてフラッグ−ＨＤＡＣ１を、Ｍ２−アガロースアフィニティークロマトグラフィーによって説明のとおりに（Ｓｉｇｍａ Ａｒｔ．Ｎｏ．Ａ−２２２０）精製する。以下に記載されるようにして、精製したもののフラクションを、ウェスタンブロットによって分析し、並びに酵素活性について試験する。
【０２６１】
蛍光測定的ＨＤＡＣ活性アッセイ：
ＨＤＡＣ酵素活性アッセイを、Ｗｅｇｅｎｅｒ他によって記載されるように（Ｃｈｅｍ．& Ｂｉｏｌ．１０，６１−６８，２００３）実施する。１：１００希釈（＝０．４μｌ）のＨｅＬａ核抽出物４０μｌ（クラスＩとクラスＩＩのＨＤＡＣの混合物）、２９μｌの酵素バッファー（１５ｍＭのＴｒｉｓ ＨＣｌ（ｐＨ８．１）、０．２５ｍＭのＥＤＴＡ、２５０ｍＭのＮａＣｌ、１０％（容量：容量）のグリセロール）及び１μｌの試験化合物を、９６ウェルのマイクロタイタープレートの１つのウェルに添加し、そして３０μｌの基質（Ａｃ−ＮＨ−ＧＧＫ（Ａｃ）−ＡＭＣ；最終濃度２５μＭ及び最終容量１００μｌ）を添加することによって反応を開始させる。３０℃で９０分間インキュベートした後に、２５μｌの停止溶液（５０ｍＭのＴｒｉｓ ＨＣｌ（ｐＨ８）、１００ｍＭのＮａＣｌ、０．５ｍｇ／ｍｌのトリプシン及び２μＭのＴＳＡ）を添加することによって反応を止める。室温で更に４０分間インキュベートした後に、Ｗａｌｌａｃ Ｖｉｃｔｏｒ １４２０マルチラベル計数器（Ｅｘ３５５ｎｍ、Ｅｍ４６０ｎｍ）を用いて、脱アセチル化されたペプチドのトリプシン分解によって生ずるＡＭＣ（７−アミノ−４−メチルクマリン）の定量のために蛍光を測定する。ＩＣ50の計算のために、試験化合物を含まないウェル（１％のＤＭＳＯ、ネガティブコントロール）中の蛍光を１００％の酵素活性として設定し、そして２μＭのＴＳＡを含むウェル（ポジティブコントロール）中の蛍光を０％の酵素活性で設定する。化合物のＨＤＡＣ阻害活性についての相応のＩＣ50値を濃度−作用曲線から非線形回帰によって測定する。
【０２６２】
ＨＤＡＣ１酵素アッセイを実施したが、ＨＥＫ２９３細胞溶解物から単離された組み換えフラッグ−ＨＤＡＣ１タンパク質を用いることで僅かに変更する。約１０ｎｇ／ウェルのフラッグ−ＨＤＡＣ１を、６μＭのＡｃ−ＮＨ−ＧＧＫ（Ａｃ）−ＡＭＣ基質と一緒に３０℃で３時間インキュベートする。反応の停止と全ての更なる工程は、ＨＤＡＣ酵素活性用の由来物としてＨｅＬａ細胞核抽出物について記載したのと同様に実施する。
【０２６３】
ＨｅＬａ細胞核抽出物から得られたＨＤＡＣ活性は、実施例１〜４によって、そして実施例７〜１２によって、２．５μＭ〜０．００３９μＭの範囲のＩＣ50値で阻害される。Ｈｅｋ２９３細胞で発現される組み換えヒトＨＤＡＣ１は、実施例１〜３によって、そして実施例７〜１２によって、１μＭ〜０．００３９μＭの範囲のＩＣ50値で阻害される。
【０２６４】
細胞性ヒストンＨ３過剰アセチル化アッセイ：
ヒストンデアセチラーゼインヒビターのインビトロでの細胞性有効度を評価するために、黒色の透明な底部の９６ウェルプレート中で計画し、そしてヒストンアセチル化の定量的計算用のＣｅｌｌｏｍｉｓｃ社の"ＡｒｒａｙＳｃａｎ ＩＩ"上で使用するために最適化する。そのプロトコールは、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８標識されたヤギ抗ウサギＩｇＧを対比染色に用いた、固定化細胞上のヒトヒストンＨ３のアセチル化されたリジン２３又は、選択的にアセチル化されたリジン９＋１４に特異的に結合するポリクローナルウサギ抗体を用いる（Ｂｒａｕｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ． ＡＡＣＲ ａｎｎｕａｌ ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ２００３， Ａｂｓｔｒａｃｔ ４５５６から変更）。１０％の仔ウシ血清を含有するダルベッコ変性イーグル培地（ＤＭＥＭ）２００μｌ中に５×１０3のＨｅＬａ子宮頸癌細胞／ウェル（ＡＴＣＣ ＣＣＬ−２）を、１日目にＰａｃｋａｒｄ社のｖｉｅｗ ｐｌａｔｅ中に播種し、そして標準的な細胞培養条件下で２４時間インキュベートする。２日目に、１μｌの試験化合物（２００×の最終濃度）を添加し、そして更に２４時間インキュベートを続ける。３日目に、その培養培地を廃棄し、そして付着した細胞を、１００μｌの固定化バッファー（３．７％（容量：容量）のホルムアルデヒド、リン酸緩衝生理食塩水／ＰＢＳ中）を添加することによって室温で１５分間固定化する。固定化バッファーを廃棄し、そしてブロッキング溶液（１％のＢＳＡ、０．３％のＴｗｅｅｎ２０、ＰＢＳ中）で１回洗浄した後に、細胞を、１００μｌ／ウェルの浸透化バッファー（３０．８ｍＭのＮａＣｌ、０．５４ｍＭのＮａ2ＨＰＯ4、０．３１ｍＭのＫＨ2ＰＯ4、０．１％（容量：容量）のＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００）を室温で添加することによって、室温で１５分間浸透化させる。浸透化バッファーを破棄し、そして１００μｌ／ウェルのブロッキング溶液により室温で洗浄した後に、一次抗体（抗Ｋ２３ヒストンＨ３抗体、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ 番号９６７４又は選択的に、抗Ｋ９＋１４ヒストンＨ３抗体、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ 番号３８２１５８）をブロッキング溶液（５０μｌ／ウェル）中に入れたものを添加する。室温で１時間インキュベートした後に、それらのウェルを室温で１００μｌ／ウェルのブロッキング溶液で２回洗浄してから、ブロッキング溶液（５０μｌ／ウェル）中二次抗体（ヤギ抗ウサギＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８；ＭｉＢｉＴｅｃ 番号Ａ−１１００８）を添加する。室温で更に１時間インキュベートした後に、それらのウェルを１００μｌ／ウェルのブロッキング溶液で室温において２回洗浄する。最後に、１００μｌ／ウェルのＰＢＳを添加し、そしてＣｅｌｌｏｍｉｃｓ社の"ＡｒｒａｙＳｃａｎ ＩＩ"プラットフォーム上で画像解析を実施する。ＥＣ50測定のために、核蛍光を示すポジティブな細胞の百分率を測定し、ＥＣ50計算は、濃度−作用曲線から非線形回帰によって行う。較正のために、ポジティブコントロール（ＳＡＨＡ又はＬＢＨ５８９のような参照ＨＤＡＣインヒビター）及びネガティブコントロールが含まれる。
【０２６５】
ＨｅＬａ細胞における細胞性ヒストン過剰アセチル化は、実施例１、２、４、９及び１０によって、ＥＣ50＝１０μＭ〜０．１９μＭの範囲で誘導される。
【０２６６】
細胞毒性アッセイ：
本願に記載されるヒストンデアセチラーゼ阻害性化合物の抗増殖活性を、ＨｅＬａ子宮頸癌細胞系統（ＡＴＣＣ ＣＣＬ２）及びＡ５４９の非小細胞肺癌細胞系統（ＡＴＣＣ ＣＣＬ １８５）で、Ａｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ（レザズリン）細胞生存度アッセイ（Ｏ'Ｂｒｉｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ ２６７，５４２１−５４２６，２０００）を用いて評価した。レザズリンは、細胞性デヒドロゲナーゼ活性によって、生存可能で増殖している細胞と相関して、蛍光性のレゾルフィンへと還元される。試験化合物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に２０ｍＭの溶液として溶解させ、引き続き片対数段階で希釈する。ＨｅＬａ細胞又はＡ５４９細胞を、９６ウェル平底プレート中に、１ウェルあたり１０００細胞と２０００細胞の密度で、それぞれウェルあたり２００μｌの容量で播種する。播種２４時間後に、それぞれ１μｌの化合物希釈物を９６ウェルプレートの各ウェルに添加する。各化合物希釈物を四重反復試験として試験する。未処理の対照細胞を含有するウェルを、０．５％（容量：容量）のＤＭＳＯを含有するＤＭＥＭ培地２００μｌで満たす。次いでこれらの細胞を物質と一緒に３７℃で４８時間もしくは７２時間、５％の二酸化炭素を含有する湿潤雰囲気中でインキュベートする。細胞の生存度を測定するために、２０μｌのレザズリン溶液（Ｓｉｇｍａ社；９０ｍｇ／ｌ）を添加した。３７℃で４時間インキュベートした後に、励起波長５４４ｎｍ及び蛍光波長５９０ｎｍで蛍光を測定する。細胞生存度の計算のために、未処理の細胞からの蛍光値を１００％の生存度に設定し、未処理の細胞の蛍光率を未処理の細胞の値について設定する。生存度は％値として表現する。化合物の細胞毒性活性についての相応のＩＣ50値を濃度−作用曲線から非線形回帰によって測定した。
【０２６７】
Ａ５４９のＮＳＣＬＣ細胞系統における実施例１ないし４、８ないし１０の抗増殖性／細胞毒性の活性は、ＩＣ50＝６．２μＭ〜０．３１３μＭの範囲で測定され、そしてＨｅＬａ子宮頸癌細胞系統においては、ＩＣ50＝４．２μＭ〜０．２３μＭの範囲で測定される。
【０２６８】
アポトーシス誘導
アポトーシスの誘導を、細胞死検出ＥＬＩＳＡ（Ａｒｔ．Ｎｏ．１７７４４２５，Ｒｏｃｈｅ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ社、ドイツ・マンハイム在）を用いて測定する。Ａ５４９ ＮＳＣＬＣ細胞を９６ウェル平底プレート中に、１ウェルあたり３×１０Ｅ３個の細胞の密度で、１ウェルあたり２００μｌの全容量で播種する。播種の２４時間後に、ＤＭＥＭ中の化合物希釈物それぞれ１μｌを、各ウェル中に２００μｌの全容量中に添加した（最終容量２００μｌ／ウェル）。各化合物の希釈物は少なくとも三重反復試験で試験する。未処理の対照細胞を含有するウェルを、０．５容量％のＤＭＳＯを含有するＤＭＥＭ２００μｌで満たす。これらの細胞を試験化合物と一緒に３７℃で４８時間、５％の二酸化炭素を含有する湿潤雰囲気中でインキュベートする。アポトーシスの誘発についてのポジティブコントロールとして、細胞を５０μＭのシスプラチン（Ｇｒｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ドイツ・キルヒザルテン在）で処理する。次いで培地を除去し、細胞を２００μｌの溶解バッファー中で溶解させる。製造元によって記載されるように遠心分離した後に、１０μｌの細胞溶解物をプロトコールに記載されるように処理する。アポトーシスの程度は以下のように計算する：５０μＭのシスプラチンで処理された細胞からの溶解物で得られた４０５ｎｍでの吸光度を１００ｃｐｕ（シスプラチン単位）として設定し、一方で４０５ｎｍでの吸光度０．０を０．０ｃｐｕとして設定した。アポトーシスの程度は、５０μＭのシスプラチンで処理された細胞から得られた溶解物で達成された１００ｃｐｕの値に対するｃｐｕとして表現される。
【０２６９】
Ａ５４９細胞におけるアポトーシス誘導は、実施例１と実施例２のそれぞれについて、１０μＭで、３１０ｃｐｕ及び４６ｃｐｕである。
【国際調査報告】
2008534637.tif 000012
2008534637.tif 000013
2008534637.tif 000014
2008534637.tif 000015