(57)【要約】本発明は、癌又は腫瘍を予防及び／又は治療する方法、特に、タキサン及び一定の白金ベースの化学療法剤を含む併用療法、方法、組成物、及び薬学的包装物（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｐａｃｋａｇｅ）を記載する。【選択図】図８
2008532982.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
包装医薬品が、次式の構造：
2008532982.tif 000036
又は
2008532982.tif 000037
を有する化合物を含む第１の薬学的組成物を具え、前記包装薬学的組成物が、癌又は腫瘍に罹患した個体に、前記第１の薬学的組成物、及びタキサンを含む第２の薬学的組成物を互いに約１４日以内に投与するための指示書を更に具えることを特徴とする包装医薬品。
【請求項２】
包装医薬品が、タキサンを含む第１の薬学的組成物を具え、前記包装薬学的組成物が、癌又は腫瘍に罹患した個体に、前記第１の薬学的組成物、及び式ＩＡ又は式ＩＩの化合物を含む第２の薬学的組成物を互いに約１４日以内に投与するための指示書を更に具えることを特徴とする包装医薬品。
【請求項３】
癌又は腫瘍に罹患した個体の治療用の第１の薬学的組成物の調製のための式ＩＡ又は式ＩＩの化合物の使用において、前記第１の薬学的組成物が、タキサンを含む第２の薬学的組成物の投与から起算して約１４日以内に投与されることを特徴とする使用。
【請求項４】
癌又は腫瘍に罹患した個体の治療用の第１の薬学的組成物の調製のためのタキサンの使用において、前記第１の薬学的組成物が、式ＩＡ又は式ＩＩの化合物を含む第２の薬学的組成物の投与から起算して約１４日以内に投与されることを特徴とする使用。
【請求項５】
癌又は腫瘍に罹患した個体に第１及び第２の薬学的組成物を投与するためのキットにおいて、前記キットが、複数の個別の容器を含み、少なくとも２つの容器の内容物の全部又は一部が互いに異なり、このような容器の少なくとも１つがタキサンを含み、更なる薬学的担体又は希釈剤を含むか含まず、少なくとも１つの異なる容器が式ＩＡ又は式ＩＩの化合物を含み、更なる薬学的担体又は希釈剤を含むか含まないことを特徴とするキット。
【請求項６】
請求項５に記載のキットにおいて、前記タキサンを含む容器が、式ＩＡ又は式ＩＩの化合物を含まず、及び／又は前記式ＩＡ又は式ＩＩの化合物を含む容器が、ドセタキセルを含まないことを特徴とするキット。
【請求項７】
請求項５又は６に記載のキットにおいて、前記タキサンを含む容器、及び前記式ＩＡ又は式ＩＩの化合物を含む容器が、共に存在するか個別に存在し、少なくとも２つの容器が、全部又は一部のこれらの内容物に関して互いに異なることを特徴とするキット。
【請求項８】
請求項１から７のいずれか１項に記載の包装医薬品、使用、又はキットにおいて：
（ｉ）前記投与が、タキサン及び式ＩＡ又は式ＩＩの化合物を互いに約１４日以内に個体に投与する連続投与である；又は、
（ｉｉ）前記投与により、前記癌又は腫瘍中に含まれるか、前記癌又は腫瘍に由来するか、前記癌又は腫瘍の一部である細胞が、タキサン及び式ＩＡ又は式ＩＩの化合物と互いに約１４日以内に連続的に接触する；
ことを特徴とする包装医薬品、使用、又はキット。
【請求項９】
請求項１から７のいずれか１項に記載の包装医薬品、使用、又はキットにおいて：
（ｉ）前記投与が、最初にタキサン、次いで式ＩＡ又は式ＩＩの化合物を互いに約１４日以内に投与する前記個体に連続投与である；又は、
（ｉｉ）前記投与により、前記癌又は腫瘍中に含まれるか、前記癌又は腫瘍に由来するか、前記癌又は腫瘍の一部である細胞が、最初にタキサン、次いで式ＩＡ又は式ＩＩの化合物と互いに約１４日以内に連続的に接触する；又は、
（ｉｉｉ）前記投与が、最初に式ＩＡ又は式ＩＩの化合物、次いでタキサンを互いに約１４日以内に前記個体に投与する連続投与である；又は、
（ｉｖ）前記投与により、前記癌又は腫瘍中に含まれるか、前記癌又は腫瘍に由来するか、前記癌又は腫瘍の一部である細胞が、最初に式ＩＡ又は式ＩＩの化合物、次いでタキサンと互いに約１４日以内に連続的に接触する；
ことを特徴とする包装医薬品、使用、又はキット。
【請求項１０】
請求項１から９のいずれか１項に記載の包装医薬品、使用、又はキットにおいて：
（ｉ）前記投与が、個体にタキサン及び式ＩＡ又は式ＩＩの化合物を互いに約１０日以内、７日以内、５日以内、３日以内、２日以内、又は１日以内に投与する連続投与である；又は、
（ｉｉ）前記投与により、前記癌又は腫瘍中に含まれるか、前記癌又は腫瘍に由来するか、前記癌又は腫瘍の一部である細胞が、タキサン及び式ＩＡ又は式ＩＩの化合物と互いに約１０日以内、７日以内、５日以内、３日以内、２日以内、又は１日以内に連続的に接触する；
ことを特徴とする包装医薬品、使用、又はキット。
【請求項１１】
請求項１から１０のいずれか１項に記載の包装医薬品又はキットにおいて：
（ｉ）前記投与が、個体にタキサン及び式ＩＡ又は式ＩＩの化合物を互いに約４８時間以内、２４時間以内、１２時間以内、８時間以内、６時間以内、４時間以内、２時間以内、１時間以内、３０分以内、１５分以内、又は５分以内に投与する連続投与である；又は、
（ｉｉ）前記投与により、前記癌又は腫瘍中に含まれるか、前記癌又は腫瘍に由来するか、前記癌又は腫瘍の一部である細胞が、タキサン及び式ＩＡ又は式ＩＩの化合物と互いに約４８時間以内、２４時間以内、１２時間以内、８時間以内、６時間以内、４時間以内、２時間以内、１時間以内、３０分以内、１５分以内、又は５分以内に連続的に接触する；
ことを特徴とする包装医薬品又はキット。
【請求項１２】
請求項１から１１のいずれか１項に記載の包装医薬品、使用、又はキットにおいて、前記第１及び第２の薬学的組成物を個体に同時に有効に投与することを特徴とする包装医薬品、使用、又はキット。
【請求項１３】
請求項１から１２のいずれか１項に記載の包装医薬品、使用、又はキットにおいて、前記癌又は前記腫瘍が固形腫瘍に含まれるか、固形腫瘍に由来するか、固形腫瘍であることを特徴とする包装医薬品、使用、又はキット。
【請求項１４】
請求項１３に記載の包装医薬品、使用、又はキットにおいて、前記固形腫瘍が、乳癌、子宮頚癌、直腸結腸癌、腹膜癌、卵巣癌、気管支癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胃癌、及び頭頚部癌、又はこれらの転移から選択されることを特徴とする包装医薬品、使用、又はキット。
【請求項１５】
請求項１３に記載の包装医薬品、使用、又はキットにおいて、前記固形腫瘍が前立腺癌であることを特徴とする包装医薬品、使用、又はキット。
【請求項１６】
請求項１から１２のいずれか１項に記載の包装医薬品、使用、又はキットにおいて、前記癌又は前記腫瘍が、血液学的腫瘍（ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  ｔｕｍｏｒ）に含まれるか、血液学的腫瘍（ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  ｔｕｍｏｒ）に由来するか、血液学的腫瘍（ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  ｔｕｍｏｒ）であることを特徴とする包装医薬品、使用、又はキット。
【請求項１７】
請求項１５に記載の包装医薬品、使用、又はキットにおいて、前記前立腺癌が、ホルモン抵抗性前立腺癌であることを特徴とする包装医薬品、使用、又はキット。
【請求項１８】
請求項１から１６のいずれか１項に記載の包装医薬品、使用、又はキットにおいて、前記癌又は前記腫瘍が、抗増殖剤に耐性又は抵抗性を示す癌又は腫瘍であることを特徴とする包装医薬品、使用、又はキット。
【請求項１９】
請求項１８に記載の包装医薬品、使用、又はキットにおいて、前記抗増殖剤がシスプラチンであることを特徴とする包装医薬品、使用、又はキット。
【請求項２０】
請求項１８に記載の包装医薬品、使用、又はキットにおいて、前記抗増殖剤がホルモンベースの薬物ではないことを特徴とする包装医薬品、使用、又はキット。
【請求項２１】
請求項１から２０のいずれか１項に記載の包装医薬品、使用、又はキットにおいて、前記式ＩＡ又は式ＩＩの構造を有する化合物を含む薬学的組成物を経口投与することを特徴とする包装医薬品、使用、又はキット。
【請求項２２】
請求項１から２１のいずれか１項に記載の包装医薬品、使用、又はキットにおいて、前記タキサンを含む薬学的組成物を静脈内投与することを特徴とする包装医薬品、使用、又はキット。
【請求項２３】
請求項１から２２のいずれか１項に記載の包装医薬品、使用、又はキットにおいて、前記式ＩＡ又は式ＩＩの化合物が、約１マイクログラム／キログラムから約５００ミリグラム／キログラム、約１００マイクログラム／キログラムから約５０ミリグラム／キログラム、又は約１ミリグラム／キログラムから約５ミリグラム／キログラム被験体又はサンプル重量の用量で投与されることを特徴とする包装医薬品、使用、又はキット。
【請求項２４】
請求項１から２２のいずれか１項に記載の包装医薬品、使用、又はキットにおいて、前記式ＩＡ又は式ＩＩの化合物が、約５０マイクログラム／平方メートルから約１５グラム／平方メートル、約５ミリグラム／平方メートルから約１．５グラム／平方メートル、又は約５０ミリグラム／平方メートルから約１５０ミリグラム／平方メートルの体表面積の用量で投与されることを特徴とする包装医薬品、使用、又はキット。
【請求項２５】
請求項１から２３のいずれか１項に記載の包装医薬品、使用、又はキットにおいて、前記タキサンが、約１マイクログラム／キログラムから約５００ミリグラム／キログラム、約１００マイクログラム／キログラムから約５０ミリグラム／キログラム、又は約１ミリグラム／キログラムから約５ミリグラム／キログラムの被験体又はサンプル重量の用量で投与されることを特徴とする包装医薬品、使用、又はキット。
【請求項２６】
請求項１から２３のいずれか１項に記載の包装医薬品、使用、又はキットにおいて、前記タキサンが、約５０マイクログラム／平方メートルから約１５グラム／平方メートル、約５ミリグラム／平方メートルから約１．５グラム／平方メートル、又は約５０ミリグラム／平方メートルから約１５０ミリグラム／平方メートルの体表面積の用量で投与されることを特徴とする包装医薬品、使用、又はキット。
【請求項２７】
請求項１から２６のいずれか１項に記載の包装医薬品、使用、又はキットにおいて、前記タキサンが、ドセタキセル又はパクリタキセルから選択されることを特徴とする包装医薬品、使用、又はキット。
【請求項２８】
請求項２７に記載の包装医薬品、使用、又はキットにおいて、前記タキサンがドセタキセルであることを特徴とする包装医薬品、使用、又はキット。
【請求項２９】
請求項２７に記載の包装医薬品、使用、又はキットにおいて、前記タキサンがパクリタキセルであることを特徴とする包装医薬品、使用、又はキット。
【請求項３０】
個体の癌又は腫瘍の治療又は予防で使用される式ＩＡ又は式ＩＩの構造を有する化合物から選択される白金ベースの化学療法剤において、前記白金ベースの化学療法剤がタキサンと共に互いに約１４日以内に投与されることを特徴とする白金ベースの化学療法剤。
【請求項３１】
請求項３０に記載の白金ベースの化学療法剤において、前記タキサンがドセタキセルであることを特徴とする白金ベースの化学療法剤。
【請求項３２】
請求項３０に記載の白金ベースの化学療法剤において、前記タキサンがパクリタキセルであることを特徴とする白金ベースの化学療法剤。
【請求項３３】
請求項３０から３２のいずれか１項に記載の白金ベースの化学療法剤において、前記白金ベースの化学療法剤がサトラプラチン（式ＩＡ）であることを特徴とする白金ベースの化学療法剤。
【請求項３４】
癌又は腫瘍に罹患した個体の治療用の第１の薬学的組成物の調製のための式ＩＡの化合物の使用において、前記第１の薬学的組成物を、タキサンを含む第２の薬学的組成物の投与の約１４日以内に投与することを特徴とする使用。
【請求項３５】
請求項３４に記載の使用において、前記タキサンがドセタキセルであることを特徴とする使用。
【請求項３６】
請求項３４に記載の使用において、前記タキサンがパクリタキセルであることを特徴とする使用。
【請求項３７】
請求項１から３６のいずれか１項に記載の包装医薬品、使用、キット、又は白金ベースの化学療法剤において、前記個体がヒトであることを特徴とする包装医薬品、使用、キット、又は白金ベースの化学療法剤。
【請求項３８】
腫瘍細胞を死滅させるか腫瘍細胞の成長を阻害する方法において、有効量の（ａ）タキサン及び（ｂ）式ＩＡ又は式ＩＩの構造を有する化合物から選択される白金ベースの化学療法剤と、前記細胞を接触させるステップを具えることを特徴とする方法。
【請求項３９】
請求項３８に記載の方法において、前記細胞が腫瘍中に含まれるか、腫瘍に由来する増殖細胞であることを特徴とする方法。
【請求項４０】
請求項３９に記載の方法において、前記腫瘍が癌又は腫瘍に罹患した個体中に含まれることを特徴とする方法。
【請求項４１】
請求項４０に記載の方法において、前記個体がヒトであることを特徴とする方法。
【請求項４２】
請求項３８から４１のいずれか１項に記載の方法において、前記白金ベースの化学療法剤がサトラプラチン（式ＩＡ）であることを特徴とする方法。
【請求項４３】
請求項３８から４２のいずれか１項に記載の方法において、前記タキサンがドセタキセルであることを特徴とする方法。
【請求項４４】
請求項３８から４２のいずれか１項に記載の方法において、前記タキサンがパクリタキセルであることを特徴とする方法。
【請求項４５】
請求項３８から４４のいずれか１項に記載の方法において、前記サトラプラチン（式ＩＡ）又はＪＭ１１８（式ＩＩ）を、前記細胞と最初に接触させることを特徴とする方法。
【請求項４６】
請求項３８から４４のいずれか１項に記載の方法において、前記タキサンを前記細胞と最初に接触させることを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、癌又は腫瘍を予防及び／又は治療する方法、特に、タキサン及び一定の白金ベースの化学療法剤を含む併用療法、方法、組成物、及び薬学的包装物（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｐａｃｋａｇｅ）に関する。
【０００２】
発明の背景
白金化合物は、種々の癌及び腫瘍の治療に利用可能な最も有効な化学療法剤である。毒物学及び耐性を考慮すると、いくつかのこれらの化合物（例えば、シスプラチン）の使用は制限される。これらの問題を克服するために、シスプラチンの一定の性質を共有しない新規の白金化合物を発見する試みが始まっている。同定された１つの化合物は、サトラプラチン（ＪＭ２１６）（白金（Ｐｔ）ＩＶ複合体）である。以下のいくつかの利点のために、サトラプラチン（ＪＭ２１６）を臨床開発のために選択した：（ａ）いくつかの腫瘍細胞株に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏでの細胞傷害活性、（ｂ）種々のマウス及びヒトの異種移植片腫瘍モデルに対するｉｎ  ｖｉｖｏでの経口抗腫瘍活性、（ｃ）比較的軽度の毒性プロフィール（腎臓毒性及び神経毒性が存在しないこと等）、及び（ｄ）経口利用可能性。
【０００３】
第２相臨床試験では、サトラプラチンは、いくつかの異なる癌（前立腺癌、卵巣癌、小細胞（ＳＣＬ）肺癌が含まれる）に対して活性を示した。ホルモン抵抗性前立腺癌（ＨＲＰＣ）患者における第ＩＩからＩＩＩ相臨床試験では、サトラプラチンとプレドニゾンとの組み合わせがプレドニゾンのみよりも有効であった（ＡＳＣＯ  ｍｅｅｔｉｎｇ、２００３；Ｓｔｅｒｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．、Ｏｎｃｌｏｇｙ（２００５）６８、２）。サトラプラチンは、世界で登録されている臨床研究においてホルモン抵抗性前立腺癌に対する第２選択細胞傷害性化学療法剤としてサトラプラチン＋プレドニゾン対プラセボ＋プレドニゾンを評価する第３相試験が現在行われている。現在の標準的なＨＲＰＣ治療は、主に緩和的治療であり、エストラムスチン、ミトキサントロン、及びタキサン等の薬剤を使用した第１選択化学療法レジメンが含まれ、第１選択化学療法剤としてドセタキセルの使用が増加している。
【０００４】
サトラプラチンは、例えば、シスプラチンのような他の白金製剤と著しく異なる。卵巣癌の癌細胞株のパネルを使用して、Ｋｅｌｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ（１９９２）、５２、８２２）は、サトラプラチンはシスプラチンより有意に細胞傷害性が高く、サトラプラチンは本質的にシスプラチン耐性の細胞株に対して選択的細胞傷害効果を示すことを証明した。Ｌｏｈ  ｅｔ  ａｌ．（Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ（１９９２）６６、１１０９）は、これらの所見を確認した。Ｌｏｈ  ｅｔ  ａｌ．は、更に、親油性の増加の結果であるサトラプラチン蓄積の増加がシスプラチンを超えるサトラプラチンの効力の劇的増加の主な原因であるという結論に達した。シスプラチン耐性を獲得したか本来から備わっている細胞株に対するサトラプラチン活性について報告している他の研究は、ヒト頸部扁平細胞癌の細胞株を使用したＭｅｌｌｉｓｈ  ｅｔ  ａｌ．（Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ（１９９３）６８、２４０）及びマウス白血病細胞株を使用したＯｒｒ  ｅｔ  ａｌ．（Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ（１９９４）７０、４１５）の研究である。後者の報告では、使用した細胞株は、シスプラチン耐性だけでなく、テトラプラチン及びカルボプラチン耐性も示した。
【０００５】
更に、シスプラチンは、前立腺癌に効果がないと繰り返し示されている。Ｑａｚｉ  ＆  Ｋｈａｎｄｅｋａｒ（Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ（１９８３）６、２０３）は、第ＩＩ相試験で、シスプラチンが転移性前立腺癌患者に有効でないことを証明している。Ｈａｓｅｇａｗａ  ｅｔ  ａｌ．（Ｃａｎｃｅｒ  ＆  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ（１９８７）１４、３２７９）は、有効用量の範囲がシスプラチンよりもカルボプラチン等の他の白金製剤の方が広いと報告している。併用療法でさえも、シスプラチンを含むレジメン（例えば、転移性前立腺癌におけるミトキサントロンとの組み合わせ）は、活性が限定されることが証明されている（Ｏｓｂｏｒｎｅ  ｅｔ  ａｌ．、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ（１９９２）２８、４７７）。したがって、シスプラチンは、前立腺癌で使用すべき薬剤としてのサトラプラチンの同効薬ではない。
【０００６】
Ｔｗｅｎｔｙｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ（１９９２）５２、５６７４）は、シスプラチン、新規の一連の白金化合物（サトラプラチンが含まれる）に対するシスプラチン耐性を獲得したか本来から備わっているヒト肺癌細胞株の感受性を調査した。この研究では、シスプラチン及びカルボプラチンは非常に類似の作用をするのに対して、サトラプラチンはそうでないことが見出された。
【０００７】
異なる投与経路にもかかわらず、Ｋｅｌｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．（Ｉｎｔ  Ｊ  Ｏｎｃｏｌ（１９９３）２、１０４３）は、ヒト卵巣癌異種移植片モデルで判断したところ、経口投与したサトラプラチンの有効性が静脈内投与したシスプラチン及びカルボプラチンの有効性に類似するという驚くべき所見を証明した。これらの所見は、マウス及びヒトの腫瘍モデルを使用したＲｏｓｅ  ｅｔ  ａｌ．（Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（１９９３）３２、１９７）によって確認された。ＭｃＫｅａｇｅ  ｅｔ  ａｌ．（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ（１９９４）５４、４１１８）は、これらの投与経路に関連する計画依存性の相違を調査した。
【０００８】
Ｋｅｌｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ（１９９３）５３、２５８１）による別の研究では、サトラプラチンとシスプラチンとの間の多くの上記相違が確認された。更に、サトラプラチンの細胞傷害性が薬物の曝露時間に依存することが見出された。更に、サトラプラチンがシスプラチンに対する交差耐性を示さないのに対して、他の白金製剤（例えば、テトラプラチン）は示すことが確認された。いかなる特定の理論にも拘束されないが、サトラプラチンは、輸送によって決定されるシスプラチン耐性の獲得が回避される。
【０００９】
Ｍｅｌｌｉｓｈ  ｅｔ  ａｌ．（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ（１９９４）５４、６１９４）は、２つのヒト卵巣癌細胞株におけるサトラプラチン耐性の獲得機構を調査した。彼らは、シスプラチンと対照的に、サトラプラチン耐性の獲得が薬物蓄積の減少によるのではなく、細胞内ＧＳＨレベルの増加又はＤＮＡ修復の増加によることを見出した。
【００１０】
Ｓｈａｒｐ  ｅｔ  ａｌ．（Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ（１９９５）１、９８１）は、ヒト卵巣癌細胞株中のシスプラチン及びサトラプラチンの輸送を比較している。親細胞株におけるシスプラチン輸送は、受動拡散及び活性な／促進された輸送を介して起こるのに対して、シスプラチン耐性細胞株では、シスプラチンは受動拡散のみによって細胞に侵入する。いかなる特定の理論に拘束されないが、サトラプラチンは、薬物取り込みの増加によってシスプラチン耐性を回避する。細胞膜を介したサトラプラチン輸送機構は、主にその親油性の増加の結果としての受動拡散による。
【００１１】
Ｆｉｎｋ  ｅｔ  ａｌ．（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ（１９９６）５６、４８８１）は、シスプラチン、サトラプラチン、及び他の白金製剤に対する感受性に及ぼすＤＮＡミスマッチ修復活性の喪失の影響を調査した。ＤＮＡ中に同一の付加物を形成するシスプラチン及びカルボプラチンと対照的に、サトラプラチンについては、ミスマッチ修復熟達細胞株とミスマッチ修復欠損細胞株との間の感受性に相違はなかった。
【００１２】
Ｐｅｒｅｇｏ  ｅｔ  ａｌ．（Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（１９９８）５４、２１３）は、シスプラチン、サトラプラチン、及び他の白金化合物に対する分裂酵母（Ｓｃｈｉｚｏｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｐｏｍｂｅ）株の感受性を調査した。試験した２３種の酵母株のパネルは、照射応答に影響を与える多数の遺伝子変異体を含んでいた。変異体をシスプラチンに対するその感受性に関して３群に分類したが（最小の感受性変化、過敏性、及び顕著な過敏性）、サトラプラチンに対する感受性が明らかに変化した変異体は証明されなかった。
【００１３】
Ｌｅｙｌａｎｄ−Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．（Ａｍｅｒ  Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ（１９９９）、１５５、７７）は、白金アナログ耐性の獲得に関連するゲノム不均衡を調査した。３つの卵巣癌細胞株を使用して、著者は、３つの白金化合物（シスプラチン、サトラプラチン、及びＡＭＤ４７３（ピコプラチン））の間の相違を同定した。
【００１４】
Ａｍｏｒｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．（Ｉｎｔ  Ｊ  Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｏｎｃｏｌ  Ｂｉｏｌ  Ｐｈｙｓ（１９９９）、４４、３９９）は、サトラプラチンによる放射性増強（ｒａｄｉｏｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ）を調査した。著者は、サトラプラチンがヒト肺癌細胞株における照射効果を増強し、この効果の機構がおそらくサトラプラチンによるＤＮＡ修復の阻害であることを見出した。シスプラチン及びカルボプラチンのような他の白金製剤との相違が示されている。
【００１５】
Ｖａｉｓｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９９）、３８、１１０２６）は、異なる白金化合物に関する白金−ＤＮＡ付加物後の経病変（ｔｒａｎｓｌｅｓｉｏｎ）合成の担体リガンド特異性に及ぼすＤＮＡポリメラーゼ及び高移動群タンパク質１の影響を報告している。
【００１６】
Ｓｃｒｅｎｃｉ  ｅｔ  ａｌ．（Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ（２０００）８２、９６６）は、一連の白金化合物の疎水性、反応性、蓄積、及び末梢神経毒性の間の関係を調査した。Ｓｃｒｅｎｃｉ  ｅｔ  ａｌ．によれば、白金製剤の親水性は、末梢神経系において白金金属イオン封鎖と相関するが、神経毒性と相関しない。
【００１７】
Ｗｅｉ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ（２００１）２７６、３８７７４）は、異なる白金化合物に関する、高移動群ボックス及びＴＡＴＡ結合タンパク質による鎖内白金−ＤＮＡ架橋の特異的認識に及ぼすリガンドの影響を報告している。
【００１８】
Ｆｏｋｋｅｍａ  ｅｔ  ａｌ．（Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（２００２）６３、１９８９）は、異なるシスプラチン感受性を有するヒト腫瘍細胞株における白金−ＤＮＡ付加物形成、グルタチオンレベル、及びｐ５３状態のような種々のパラメータに関するサトラプラチン、ＪＭ１１８、及びシスプラチン誘導性細胞傷害性を詳細に分析している。サトラプラチン及びＪＭ１１８がシスプラチンに対する本来から備わっているか獲得した耐性を部分的に回避することができることが確認された。等モルベースで、サトラプラチンは、シスプラチンと比較して、試験した細胞株でより低いレベルの白金−ＤＮＡ付加物を誘導した。
【００１９】
まとめると、サトラプラチンと他の白金製剤（シスプラチン等）との間に基本的相違が認められる。これらの相違は、サトラプラチンの多くの異なる特徴（異なる薬物動態学的性質、異なる有効性、異なる毒物学プロフィール、異なるＡＤＭＥ特性、及び薬物耐性を起こす異なる機構等が含まれる）の根拠であるか、これらを導くか、これらにおいて役割を果たす。
【００２０】
ドセタキセル（商標名タキソテール（登録商標））は、１９９６年に局所進行性又は転移性乳癌での使用が最初に承認された。ドセタキセルはまた、シスプラチンと組み合わせて、切除不能な局所進行性又は転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）患者の治療に適応されており（以前はこの容態の化学療法で認められていなかった）、事前の白金ベースの化学療法の失敗後の局所進行性又は転移性ＮＳＣＬＣ患者のための単剤として適応されている。更に、プレドニゾンと組み合わせたドセタキセルは、ＨＲＰＣ患者の治療に適応されている。
【００２１】
パクリタキセル（商標名タキソール（登録商標））は、米国における抵抗性卵巣癌の治療並びに他の癌型及び増殖性疾患（乳癌及びカポジ肉腫等）の治療での臨床的使用が承認されている。パクリタキセルはまた、他の癌（皮膚新生物及び頭頸部癌等）に適応され、多嚢性腎疾患、肺癌、及びマラリアの治療可能性が更に示されている。
【００２２】
用量規定毒性、最大耐量、及びサトラプラチンとパクリタキセルとの組み合わせの推奨される第ＩＩ相用量を決定するための第Ｉ相試験が行われている（Ｉｎｖｅｓｔ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ（２００２）２０、５５）。患者に、各サイクルの第１日目に１時間にわたってパクリタキセルを静脈内投与した。、パクリタキセル注入の１から５日後にサトラプラチンを経口投与した。サトラプラチン／パクリタキセル組み合わせの有効性を評価することが研究目的ではなく、有効性に対する結果も得られなかった。
【００２３】
ドセタキセル及びシスプラチンの併用抗癌効果を、細胞株にてｉｎ  ｖｉｔｒｏで評価した（Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｃｉ（２００４）９５、６７９）。ドセタキセルでの２４時間の細胞株の処置及びその後のシスプラチンとのインキュベーションによって相乗効果が認められた。この実験では、ドセタキセル後のシスプラチン処置により、シスプラチン後のドセタキセル処置よりも強い抗腫瘍効果が認められた。しかし、この研究では、胃細胞株のみを研究していた。更に、全ての試験細胞株が同一の効果を示していたわけではなく、この報告は、所見の治療有用性を示唆していない。
【００２４】
発明の概要
本発明は、癌又は腫瘍を予防及び／又は治療する方法、特に、タキサン及び一定の白金ベースの化学療法剤を含む併用療法、方法、組成物、及び薬学的包装物に関する。
【００２５】
本発明の目的は、細胞を有効量の有効成分の組み合わせと接触させるステップを含む腫瘍細胞を死滅させるか腫瘍細胞の成長を阻害する方法を提供することである。
【００２６】
本発明の別の目的は、有効量の有効成分の組み合わせを個体に投与するステップを具えることを特徴とする腫瘍又は癌に罹患した患者を治療する方法を提供することである。
【００２７】
本発明の更に別の目的は、癌又は腫瘍の治療で使用される医薬品の製造における、他の有効成分と組み合わせた１つの有効成分の使用である。
【００２８】
本発明の更に別の目的は、癌又は腫瘍の治療又は予防のための治療薬の組み合わせを提供することである。
【００２９】
本発明の更に別の目的は、癌又は腫瘍の治療又は予防のための薬学的組成物を提供することである。
【００３０】
本発明の更に別の目的は、薬学的組成物及び有効量の１つの薬学的組成物を別の第２の薬学的組成物の投与前に癌又は腫瘍に罹患している個体に投与するための指示書を含む包装医薬品を提供することである。
【００３１】
本発明の別の目的は、本発明の新規の組み合わせの実施のために共に有効に使用することができる、有効成分の組み合わせを含み、薬学的希釈剤又は担体を含むか含ないキットを提供することである。
【００３２】
提供された解決策は、タキサンが、以下：
（ａ）経口で利用可能な白金ベースの化学療法剤、
（ｂ）白金（ＩＶ）配位複合体を含む白金ベースの化学療法剤、
（ｃ）以下の一般式：
2008532982.tif 000003
（式中、Ｒ１及びＲ２は存在しても存在しなくても良く、各Ｒ１からＲ４は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、及び酢酸から選択され、Ｒ５はシクロアルキルである）によって示される白金ベースの化学療法剤、
（ｄ）サトラプラチン又はサトラプラチンの代謝産物、
又は（ａ）から（ｄ）の薬学的に許容可能な塩、異性体、若しくはプロドラッグから選択される以下の白金ベースの化学療法剤と組み合わせて高い相乗効果を示すという驚くべき発見に基づく。この相乗効果は、タキサンを白金ベースの化学療法剤の前に投与した場合に最も顕著である。
【００３３】
発明の詳細な説明
１．定義
用語「投与した」、「投与」、「投与すること」は、本発明の方法の任意の化合物を治療を必要とする個体に提供することを意味すると理解される。
【００３４】
用語「アルキル」は、１から２０個の炭素原子、好ましくは、１から７個の炭素原子を有する選択的に置換された直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基をいう。アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、及びｓ−ペンチルが含まれるが、これらに限定されない。更に、この用語は、非置換及び置換アルキル基の両方を含むことが意図され、後者は、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル、アルコキシ、エステル、エーテル、シアノ、ホスホリル、アミノ、イミノ、アミド、スルフヒドリル、アルキルチオ、チオエステル、スルホニル、ニトロ、ヘテロシクロ、アリール、又はヘテロアリール（これらに限定されない）に置換された１つ又は複数の水素置換基を有するアルキル部分をいう。必要に応じて、置換部分自体も置換することができることも当業者によって理解される。
【００３５】
用語「シクロアルキル」は、好ましくは、環あたり３から７個の炭素を含む選択的に置換された飽和環式炭化水素環をいう。例示的置換基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル、及びアダマンチルが含まれる。例示的置換基には、１つ又は複数の上記アルキル基又はアルキル基の置換基としての１つ又は複数の上記の基が含まれる。
【００３６】
用語「有効量」は、研究者、薬理学者、薬剤師、獣医師、医学博士、又は他の臨床医によって探求される細胞、組織、系、身体、動物、個体、患者、又はヒトの生物学的、生理的、薬理学的、治療的、又は医学的応答（例えば、細胞増殖障害（癌又は腫瘍等）の影響／症状の軽減又は増殖細胞（腫瘍細胞等）の死滅又は増殖の阻害）を誘発する、以下に定義のタキサン若しくは本件の（ｓｕｂｊｅｃｔ）化合物、又はタキサン／本件の白金ベースの化合物の組み合わせの量を意味する。
【００３７】
用語「接触した」、「接触」、「接触させる」、及び「曝露する」は、薬物、化合物、又は薬物若しくは化合物の組み合わせが標的細胞に対してその作用又は効果を発揮することができるような方法で、薬物、化合物、又は薬物若しくは化合物の任意の組み合わせを、標的細胞（癌細胞又は腫瘍由来の細胞等）の周辺に配置する投与の任意の過程、方法、又は経路をいう。
【００３８】
用語「更に処置する」、「更なる投与」、又は「更に投与する」は、異なる治療薬を、同時に、代替的に、又は間欠的に投与することができることを意味する。このような更なる投与を、例えば、異なる時間、異なる日、又は異なる投与様式若しくは投与経路で、一過性又は空間的に分離することができる。
【００３９】
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素をいう。
【００４０】
本明細書中で使用される、用語「ＩＣ５０」は、測定可能な表現型又は応答（腫瘍細胞等の細胞の成長）が５０％阻害される濃度をいう。ＩＣ５０値を、例えば、目視又は適切な曲線フィッティングソフトウェア又は統計ソフトウェアの使用によって適切な用量−応答曲線から予測することができる。より正確には、ＩＣ５０値を、非線形回帰分析を使用して決定することができる。
【００４１】
本明細書中で使用される、「個体」は、多細胞生物（例えば、哺乳動物等の動物、好ましくは、霊長類）を意味する。ヒト等の霊長類に加えて、種々の他の哺乳動物を本発明の方法によって処置することができる。例えば、哺乳動物（ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラット、又は他のウシ、ヒツジ、ウマ、イヌ、ネコ、齧歯類、又はマウスの種が含まれるが、これらに限定されない）を使用することができる。
【００４２】
本明細書中で使用される、用語「代謝産物」は、代謝又は代謝過程によって産生された任意の物質をいう。本明細書中で使用される、「代謝産物」は、細胞、組織、系、身体、動物、個体、患者、又はヒトで起こる分子又は化合物の変換に関与する種々の物理的／化学的／生化学的／薬理学的反応をいう。
【００４３】
本明細書中で使用される、用語「プロドラッグ」は、ｉｎ  ｖｉｖｏで薬理学的に活性な親薬物に変換する薬剤をいう。いくつかの状況でプロドラッグは親薬物よりも投与が容易であり得るので、プロドラッグは、しばしば、有用である。プロドラッグは、例えば、経口投与によって生物的に利用できるのに対して、親化合物はそうではない。プロドラッグは、親薬物よりも薬学的組成物中での溶解性を改良することもできる。プロドラッグは、種々の機構（酵素過程及び代謝的加水分解が含まれる）によって親薬物に変換することができる。Ｇａｎｇｗａｒ  ｅｔ  ａｌ．、“Ｐｒｏｄｒｕｇ、ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ”、Ｄｅｓ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．Ｐｒｏｐ．Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  Ａｎａｌｏｇｓ、［Ｓｙｍｐ．］  Ｍｅｅｔｉｎｇ  Ｄａｔｅ  １９７６、４０９−２１．（１９７７）；Ｎａｔｈｗａｎｉ  ａｎｄ  Ｗｏｏｄ、”Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎｓ：ａ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｔｈｅｉｒ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｕｓｅ”、Ｄｒｕｇｓ  ４５（６）：８６６−９４（１９９３）；Ｓｉｎｈａｂａｂｕ  ａｎｄ  Ｔｈａｋｋｅｒ、“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ａｇｅｎｔｓ”、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９（２）：２４１−２７３（１９９６）；Ｓｔｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．、“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ．Ｄｏ  ｔｈｅｙ  ｈａｖｅ  ａｄｖａｎｔａｇｅｓ  ｉｎ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｐｒａｃｔｉｃｅ？”、Ｄｒｕｇｓ  ２９（５）：４５５−７３（１９８５）；Ｔａｎ  ｅｔ  ａｌ．”Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｔｉ−ＨＩＶ  ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  ａｎａｌｏｇｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ：Ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｔｈｅｉｒ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ”、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．３９（１−３）：１１７−１５１（１９９９）を参照のこと。
【００４４】
本明細書中で使用される、「増殖性障害」には、細胞の成長、分化、又は増殖過程に影響を与える疾患又は障害が含まれる。本明細書中で使用される、「細胞の成長、分化、又は増殖過程」は、細胞の株、サイズ、又は含有量が増加するか、細胞が他の細胞と異なる特殊化した特徴の組を生じるか、細胞が特定の位置又は刺激に接近するかこれらから遠ざかる過程である。細胞の成長、分化、又は増殖過程には、アミノ酸の輸送及び分解並びに細胞の他の代謝過程が含まれる。細胞増殖性障害を、異常に制御された細胞の成長、増殖、分化、又は移動によって特徴づけることができる。細胞増殖性障害には、発癌性の疾患又は障害が含まれる。本明細書中で使用される、「発癌背の疾患又は障害」には、異常に調節された細胞の成長、増殖、分化、接着、又は移動によって特徴づけられ、腫瘍が生成されるか生成される傾向があり得る疾患又は障害が含まれる。本明細書中で使用される、「腫瘍」には、良性又は悪性の組織塊が含まれる。細胞の成長又は増殖障害の例には、癌（例えば、癌腫、肉腫、又は白血病）が含まれるが、これらに限定されない。癌の例には、結腸癌、卵巣癌、肺癌、乳房癌、子宮内膜癌、子宮癌、肝臓癌、胃腸癌、前立腺癌、及び脳腫瘍、腫瘍形成及び転移、骨格異形成、並びに造血性及び／又は骨髄増殖性障害が含まれるが、これらに限定されない。
【００４５】
２．白金ベースの化合物
本発明で使用すべき本件の白金ベースの化学療法剤は、以下：
（ａ）経口で利用可能な白金ベースの化学療法剤、
（ｂ）白金（ＩＶ）配位複合体を含む白金ベースの化学療法剤、
（ｃ）以下の一般式：
2008532982.tif 000004
（式中、Ｒ１及びＲ２は存在しても存在しなくても良く、各Ｒ１からＲ４は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、及び酢酸から選択され、Ｒ５はシクロアルキルである）によって示される白金ベースの化学療法剤、
（ｄ）サトラプラチン又はサトラプラチンの代謝産物、
又は（ａ）から（ｄ）の薬学的に許容可能な塩、異性体、又はプロドラッグから選択される。
【００４６】
本発明の１つの実施例では、本件の白金ベースの化合物は、経口で利用可能な白金ベースの化学療法剤である。本明細書中で使用される、用語「経口で利用可能な」は、経口投与した場合、薬物又は薬剤が、生物学的、生理学的、薬理学的、治療的、医学的、又は臨床的に有意な活性を有することを意味する。適切な経口で利用可能な白金ベースの化学療法剤には、サトラプラチン（ＪＭ２１６）、ＪＭ１１８、及びＪＭ３８３、又はその薬学的に許容可能な塩、異性体、又はプロドラッグ、及び欧州特許第０１４７９２６号及び米国特許第５、０７２、０１１号に記載のものが含まれる。他の経口で利用可能な白金ベースの化学療法剤には、ＺＤ０４７３（ＡＭＤ４７３）及びＬＡ−１２（（ＯＣ−６−４３）−ビス（アセタト）（１−アダマンチルアミン）アミンジクロロ白金（ＩＶ））が含まれる。しかし、白金ベースの化学療法剤が経口で利用可能であり得るが、このような薬剤を、他の適切な経路（直腸、筋肉内、静脈内、腹腔内、及び皮下等）で投与することもできると認識すべきであり、投与は、以下の本発明の教示として理解されるであろう。
【００４７】
別の実施例では、白金ベースの化合物は、白金の酸化状態が＋４である白金（ＩＶ）配位化合物である。例は、米国特許第６，４１３，９５３号、米国特許第５，０７２，０１１号、米国特許第５，５１９，１５５号、米国特許第５，５４７，９８２号、米国特許第６，５１８，４２８号、ＷＯ０１／７６５６９号、及びＷＯ０２／２８８７１号、並びにＣｏｏｒｄｉｎａｔｉｏｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ（２００２）２３２、４９−６７（その全体が本明細書中で参考として援用される）に開示のサトラプラチン（ＪＭ２１６）、ＪＭ５１８、ＪＭ５５９、ＪＭ３８３、イプロプラチン（ｉｐｒｏｐｌａｔｉｎ）、テトラプラチン（オルマプラチン（ｏｒｍａｐｌａｔｉｎ））、ＬＡ−１２（（ＯＣ−６−４３）−ビス（アセタト）（１−アダマンチルアミン）アミンジクロロ白金（ＩＶ））、ＪＭ１４９、ＪＭ２２１、ＪＭ３３５、及び白金（Ｐｔ）ＩＶ化合物である。
【００４８】
更なる実施例では、白金ベースの化合物は、以下の一般式（式Ｉ）：
2008532982.tif 000005
によって示される構造の白金化合物である。
【００４９】
Ｒ１からＲ４は同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、及び酢酸から選択される。Ｒ５は、シクロアルキル、好ましくは、シクロヘキシルである。一定の実施例では、Ｒ１及びＲ２は存在しない。他の実施例では、Ｒ１及びＲ２は同一であり、且つヒドロキシル又は酢酸である。一定の実施例では、Ｒ３及びＲ４は同一であり、且つ共にヒドロキシル又は好ましくはハロゲン（例えば、クロリド）である。
【００５０】
本発明の更に別の実施例では、白金ベースの化学療法剤は、サトラプラチン又はサトラプラチンの代謝産物である。サトラプラチン（ＪＭ２１６）は、構造：
2008532982.tif 000006
を有する。
【００５１】
本発明の更に別の実施例では、白金ベースの化学療法剤は、ＪＭ１１８である。ＪＭ１１８は、構造：
2008532982.tif 000007
を有する。
【００５２】
サトラプラチンを、米国特許第５，０７２，０１１号及び同第５，２４４，９１９号に開示の方法又は米国特許第６，５１８，４２８号に開示の方法の適切な修正形態によって合成することができる。
【００５３】
細胞、動物、又はヒト患者へのサトラプラチンの投与の際、多数の関連する白金含有代謝産物を形成し得る。本明細書中で使用される、用語「代謝産物」には、薬物投与後に物理的、化学的、生物学的、又は生化学的過程によって薬物から誘導された物質も含まれる。図１（Ｒａｙｎａｕｄ  ｅｔ  ａｌ．１９９６  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  Ｐｈａｍａｃｏｌ  ３８：１５５−１６２から引用）は、サトラプラチン（ＪＭ２１６）の例示的代謝産物を示し、ＪＭ１１８、ＪＭ３８３、ＪＭ５１８、ＪＭ５５９、及びＪＭ１４９を示す。当業者に認識されているように、更なる白金含有分子を、細胞、動物、又はヒト患者に投与後のサトラプラチンの代謝によって形成することができ、このようなサトラプラチンの代謝産物は、本発明の範囲内に含まれる。適切な代謝産物を、生物学的又は生化学的な生体内変換によって、処置した細胞、動物、又はヒト内で形成することができる。或いはこのような代謝産物を、最初に処置した細胞（ＧＩ管中等）から形成するか、合成反応によって適切な出発物質から形成し、細胞、動物、又はヒト患者に直接投与することができる。例えば、ＪＭ１１８を、欧州特許第１４７９２６号、英国特許第２、０６０、６１５号、及び米国特許第４，３２９，２９９号に開示の方法にしたがって合成するか、生体内変換によって個別の発酵ステップでＪＭ２１６から形成することができる。
【００５４】
特定の実施例では、白金ベースの化合物は、サトラプラチン（ＪＭ２１６）、ＪＭ１１８、及びＪＭ３８３、又はそのプロドラッグから選択される。本明細書中で使用される、用語「プロドラッグ」には、薬理学的に活性な代謝産物を生成することができる物質も含まれる。プロドラッグ自体は活性であっても活性でなくても良く、例えば、プロドラッグは、不活性前駆体であり得る。
【００５５】
例示的な本件の白金ベースの化学療法剤を、細胞、個体、動物、又はヒト患者に直接接触させるか、曝露するか、投与することができる。しかし、代謝産物の考察から明らかなように、第１の白金ベースの化合物を細胞に接触させるか、曝露するか、投与し、その後に例示的な本件の白金ベースの化学療法剤を、第１の白金ベースの化合物の代謝によって形成することができる。このようにして投与したこのような第１の白金ベースの化合物を、例示的な本件の白金ベースの化学療法剤の「プロドラッグ」と見なすことができる。例えば、ＪＭ１１８（本発明の方法に有用な例示的化合物）はＪＭ５１８の代謝によって形成されるので、ＪＭ５１８をＪＭ１１８のプロドラッグと見なすことができる。同様に、ＪＭ２１６をＪＭ１１８のプロドラッグと見なすことができる。細胞、動物、個体、患者、又はヒトに投与した場合に本発明の方法に有用な例示的化合物に変換する（代謝される）他の化合物（Ｊ１１８等）は、本発明の範囲内であると見なされるであろう。このような他の化合物は、本発明の方法に有用な例示的な本件の化合物の塩、エステル、又はリン酸塩が含まれ得る。本発明の開示にしたがって、当業者は、多数の適切なこのようなプロドラッグ化合物を想定することができるであろう。
【００５６】
別の実施例では、白金ベースの化合物は、サトラプラチン（ＪＭ２１６）、ＪＭ１１８、及びＪＭ３８３の合成における中間体である。例示的中間体には、ＩＰ−１１８（米国特許第４，６８７，７８０号）、ＪＭ１１８（サトラプラチン合成の中間体、欧州特許第１４７９２６号）、及びＪＭ１４９（欧州特許第３３３３５１号）が含まれる。
【００５７】
更に別の実施例では、白金ベースの化合は、以下の一般式のうちの１つによって示される。
【００５８】
（Ａ）以下の一般構造によって示される、米国特許第５，０７２，０１１号に開示の白金ベースの化合物。
１．式：
2008532982.tif 000008
（式中、Ａ及びＡ１は、ＮＨ３及び１から１０個の炭素原子のアミノ基からなる群から個別に選択され、但し、Ａ及びＡ１の両方がアミノ基である場合、少なくとも１つが１から３個の炭素原子のアミノ基であり、両方のＸ基は同一であり、且つＣｌ又はＢｒであり、Ｒ及びＲ１は、Ｃ１からＣ１０アルキル、３から７個の炭素原子のシクロアルキル、アリール、アラルキル、１から６個の炭素原子のアルコキシ、アルケニル、アルキルアミノ（ここで、アルコキシ及びアルキルアミノの場合、基は、ヘテロ原子を介してカルボニルに結合する）、及びＨからなる群から個別に選択され、それにより、Ｘ基は互いにシスであり、ＣＯ２Ｒ及びＣＯ２Ｒ１基は互いにトランスである）のＰｔ（ＩＶ）抗腫瘍複合体。
【００５９】
（Ｂ）以下の一般構造：
2008532982.tif 000009
（式中、Ａ及びＡ１は、ＮＨＮＨ３及びアミノからなる群から選択され、Ｒ及びＲ１は、水素、Ｃ１からＣ１０アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アルキルアミノ、又はアルコキシであり、Ｘは水素又はアルキルモノカルボキシレート又はジカルボキシレートである）によって示される、米国特許第５，２４４，９１９号に開示の白金ベースの化合物。
【００６０】
（Ｃ）以下の一般構造によって示される、米国特許第５，５１９，１５５号に開示の白金ベースの化合物。
１．一般式Ｉ：
2008532982.tif 000010
（式中、
Ｘはハライド原子、偽ハライド、又はヒドロキシル基であり、
Ｒ１及びＲ２は、水素、Ｃ１からＣ１０直鎖若しくは分岐鎖のアルキル若しくはシクロアルキル、又はアリールであり、Ｒ１ＮＨ２は複素環式窒素供与体であり、Ｒ１及びＲ２は、互いに同一であっても異なっていても良く、
Ｒ３及びＲ４は、水素、Ｃ１からＣ５直鎖若しくは分岐鎖のアルキル若しくはシクロアルキル、又はアリールであり、Ｒ３及びＲ４は互いに同一であっても異なっていても良く、ｐ１Ｒ５は、水素位、メチル、又はエチルであり、
シス、トランス、シス構造を有する）のＰｔ（ＩＶ）複合体。
【００６１】
（Ｄ）以下の一般構造：
2008532982.tif 000011
（式中、Ａ及びＢは同一又は異なっており、アミン及びアルキルアミンから選択されるか、共にジアミノシクロアルカンを示し、Ｘ及びＹは同一又は異なっており、ハライド及び偽ハライドから選択されるか、共にシクロアルカンジカルボキシレートを示し、但し、Ｘ及びＹが共にシクロアルカンジカルボキシレートを示す場合、Ａ及びＢはアミン及び／又はアルキルアミンを示さず、Ａ及びＢが共にジアミノシクロヘキサンを示す場合、Ｘ及びＹはハライド及び／又は偽ハライドを示さず、Ａがアミンを示す場合、Ｂはエチルアミン、イソプロピルアミン、又はシクロペンチルアミンを示さず、Ｚ部分は任意選択的であり、ハライド及びヒドロキシから選択される）によって示される、欧州特許第０１４７９２６Ａ１号に開示の白金ベースの化合物。
【００６２】
（Ｅ）以下の一般構造：
2008532982.tif 000012
（式中、Ｒは、Ｈ、８個の炭素の低級アルキル、８個の炭素のアルケニル又はアルキニル、又はアリールであり、Ｘは、Ｃｌ、マロネート、グリコレート、又はオキサレートであり、Ｙは、ＯＨ、Ｃｌ、ＣＯＯＲ１ＬｅｎｓＢであるか存在せず、Ｑは、アルキレン、アルケニル、アルキニル、又はアリール結合基であり、Ｒ１は、Ｈ、低級アルキル、又はアリールであり、Ｒ’は、Ｈ、脂肪族、芳香族、又は環式脂肪族基であり、Ｒ２は、環式脂肪族ケトン、ケタール、ヘミアセタール、又はアセタールである）によって示される、米国特許第５、５４７、９８２号に開示の白金ベースの化合物。
【００６３】
（Ｆ）以下の一般構造：
2008532982.tif 000013
（式中、
各Ａは遊離基であり、且つ同一でも異なっていても良いか、共に二座カルボキシレート又はスルフェートを形成し、
各Ｂは同一でも異なっていても良く、且つハロ、ヒドロキシ、カルボキシレート、カルバメート、又はカルボネートエステルであり、
Ｚは、置換アミンアミンであり、ここで、置換基は、腫瘍細胞のＤＮＡ鎖へのＰｔ原子の接近を立体障害し、Ｚは、アミンの窒素原子を介してＰｔに配位した不飽和環式アミンであり、環式アミンは１つ又は複数の他のヘテロ原子を含むことができ、Ｚは、アミンの窒素原子に隣接する原子上に置換基を有し、
ＸはＮＨ２である）によって示される、欧州特許第０７２７４３０Ｂ１号に開示の白金ベースの化合物。
【００６４】
これには、以下の化合物ＡＭＤ４７３が含まれる。
2008532982.tif 000014
【００６５】
（Ｇ）以下の一般構造：
2008532982.tif 000015
（式中、Ａは、式Ｒ−ＮＨ２を有するアミンであり、Ｒは、分岐鎖アルキルであり、Ｘ及びＹは、同一又は異なるハロゲンである）によって示される、米国特許第４、３２９、２９９号に開示の白金ベースの化合物。
【００６６】
（Ｈ）以下の一般構造によって示される、ＷＯ９９／６１４５１号に開示の白金ベースの化合物。
１．一般式（Ｉ）：
2008532982.tif 000016
（式中、
Ｘはハロゲン原子を示し、
Ｂは、互いに独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、又は１から６個の原子を含むカルボキシレート基を示し、
Ａは、三環式の環上で１から４個の炭素原子をそれぞれ含む１つ又は２つのアルキル基と選択的に置換することができる１０から１４個の炭素原子を含む第一級三環式アミン及び、更に、
１から６個の炭素原子を含むヒドロアルキル基と選択的に置換することができるβ又はγ−シクロデキストリンとの上記白金化合物の包接錯体を示す）の酸化数ＩＶの白金複合体。
【００６７】
これには、以下の化合物ＬＡ−１２：
2008532982.tif 000017
が含まれる。
【００６８】
上記の白金ベースの化合物を、本明細書中で集合的に、「本件の白金ベースの化合物」又は「本件の白金ベースの化学療法剤」という。本件の白金ベースの化合物はまた、薬学的に許容可能な塩形態の化合物を含む。本発明の本件の白金ベースの化合物は、１つ又は複数の非対称中心、好ましくは、炭素又は白金を含むことができ、したがって、幾何異性体又は立体異性体として生じる。本発明は、これら全ての異性体及びその混合物並びに本件の白金ベースの化合物の薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグを含む。
【００６９】
任意の実施例又は任意の特許請求の範囲において、本明細書中に記載の全ての包装医薬品、第１の薬学的組成物、使用、又はキットも意図され、且つ本件の白金ベースの化学療法剤がＡＭＤ４７３又はＬＡ−１２である本発明の範囲内であることを特に強調する。
【００７０】
３．タキサン
タキサンは、チューブリンへの結合による異常に安定な微小管の形成によってその細胞傷害効果を発揮する。次の有糸分裂停止は、紡錘体チェックポイントを誘発し、アポトーシスを生じる。微小管機能障害と無関係の経路を介してアポトーシスを媒介する他の機構（細胞分裂調節−２（ｃｄｃ−２）キナーゼの活性化、ＢＣＬ−２のリン酸化、並びにインターロイキン１β（ＩＬ−１β）及び腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）の誘導が含まれる）も記載されている。更に、タキサンは、アポトーシスカスケードの直接活性化以外の機構を介して抗腫瘍活性を発揮することも示されている。これらの機構には、金属プロテイナーゼ産生の減少、内皮細胞増殖及び運動性の阻害、それによる血管形成の阻害が含まれる。
【００７１】
用語「タキサン」は、多数のテルペンファミリー（パクリタキセル（タキソール）及びドセタキセル（タキソテール）（主にセイヨウイチイ（タキサス・ブレビフォリア（Ｔａｘｕｓ  ｂｒｅｖｉｆｏｌｉａ））に由来し、一定の腫瘍（特に、乳房腫瘍、肺腫瘍、及び卵巣腫瘍）に対して活性を有する）が含まれるが、これらに限定されない）を含むことを意味する（例えば、Ｐａｚｄｕｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔ  Ｒｅｓ．１９９３．１９：３  ５  １；Ｂｉｓｓｅｒｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９９１  ５１：４８４５を参照のこと）。本発明の方法、使用、薬学的組成物、包装医薬品、及びキットでは、好ましいタキサンは、パクリタキセル、ドセタキセル、脱酸素パクリタキセル、ＴＬ−１３９、及びその誘導体である。Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．４８：３５３−３７４（１９９７）を参照のこと。
【００７２】
本明細書中で使用される、用語「タキサン」には、天然に由来する形態及び関連形態の両方並びに化学合成されたテルペン又はその誘導体（米国特許第５、４４０、０５６号及び同第４、９４２、１８４号（本明細書中で参考として援用される）等に記載され、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙからタキソール（登録商標）として市販されている脱酸素パクリタキセル化合物が含まれる）が含まれる。パクリタキセルは、米国で抵抗性卵巣癌の治療における臨床使用が承認されている（Ｍａｒｋｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ｙａｌｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、６４：５８３、１９９１；ＭｃＧｕ  ｉｒｅ  ｅｔ  ａｌ．、Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．、１１１：２７３、１９８９）。これは、いくつかの新生物型（乳癌が含まれる）の化学療法に有効であり（Ｈｏｌｍｅｓ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｎａｔ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．、８３：１７９７、１９９１）、乳癌の治療も承認されている。これは、皮膚の新生物（Ｅｉｎｚｉｇ  ｅｔ  ａｌ．、Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．、２０：４６、２００１）及び頭頸部癌（Ｆｏｒａｓｔｉｒｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｅｍ．Ｏｎｃｏｌ．、２０：５６、１９９０）の治療のための潜在的な候補である。化合物はまた、多嚢性腎疾患（Ｗｏｏ  ｅｔ  ａｌ、Ｎａｔｕｒｅ、３６８：７５０、１９９４）、肺癌、及びマラリアの治療可能性を示す。ドセタキセル（Ｎ−デベンゾイル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１０−デアセチルパクリタキセル）は、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ  Ｓ．Ａ．によって商標タキソテール（登録商標）として製造されている。更に、他のタキサンは、”Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  Ｔａｘｏｌ  ｏｔｈｅｒ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ、“Ｄ．Ｇ．１．Ｋｉｎｇｓｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ｖｏｌ．２６、ｅｎｔｉｔｌｅｄ  “Ｎｅｗ  Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”（１９８６）、Ａｔｔａ−ｕｒ−Ｒａｈｍａｎ、Ｐ．Ｗ．Ｉｅ  Ｑｕｅｓｎｅ、Ｅｄｓ．（Ｅｌｖｅｓｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８６）、ｐｐ２１９−２３５（本明細書中で参考として援用される）に記載されている。種々のタキサンは、米国特許第６，３８０，４０５号（その全体が本明細書中で参考として援用される）にも記載されている。
【００７３】
４．治療有効性のアッセイ
１つの実施例では、本発明の本件の白金ベースの化合物は、タキサンと組み合わせて投与した場合に腫瘍細胞を死滅させる。腫瘍細胞の生存度を、当該分野で公知の任意の方法によって決定することができる。例えば、Ｓｈｅｋａｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ．Ｉｎｓｔ．８２：１１０７−１２（１９９０）中の抗癌薬スクリーニングについて記載の比色分析細胞傷害性アッセイを使用することができる。別の例のために、細胞の色素との接触及び顕微鏡下での観察によって、腫瘍細胞の生存度を決定することができる。生存細胞は、インタクトな膜を有し、且つ染色されないことが認められるのに対して、「漏出」膜を有する死滅しかけているか死滅した細胞は染色される。細胞による色素の組み込みは、細胞の死滅を示す。この目的に有用な色素は、トリパンブルーである。
【００７４】
本発明の例示的タキサン及び白金含有組成物は、例えば、耐性腫瘍細胞における壊死の誘導又はアポトーシス（細胞死の一様式）の誘導によって細胞死を誘導し得る。アポトーシスは、形態学的変化、生化学的変化、及び分子の変化の特徴的なパターンによって認識される。アポトーシスを受けた細胞は、収縮して丸みをおびている。これらの細胞を、細胞が維持されている培養皿から剥がれるようになることを観察することができる。形態学的変化は、クロマチン及び細胞質の特徴的な凝縮パターンを含み、これを顕微鏡によって容易に同定することができる。ＤＮＡ結合色素（例えば、Ｈ３３２５８又はヨウ化プロピジウム）で染色した場合、アポトーシス細胞は、均一且つ丸い核の代わりに古典的な凝縮して穴の開いた（ｐｕｎｃｔｕａｔｅ）核を示す。
【００７５】
アポトーシスの典型的な特徴は、ヌクレオチド鎖切断（核ＤＮＡをヌクレオソームのリンカー部分で最初に分解して１つ及び複数のヌクレオソームに等価のフラグメントを生じる分子の変化）である。これらのＤＮＡフラグメントをゲル電気泳動に供する場合、これらは、ゲル上に互いにほぼ等しい距離で配置された一連のＤＮＡバンドを示す。隣接する２つのバンドの間のサイズの相違は、ほぼ１つのヌクレオソームの長さである（即ち、１２０塩基対）。ＤＮＡバンドのこの特徴的な表示を、ＤＮＡラダーと呼び、細胞のアポトーシスを示す。アポトーシス細胞を、細胞ＤＮＡ含量の測定、変性に対するＤＮＡの感受性の増加、又は光散乱特性の変化に基づいたフローサイトメトリー法によって同定することもできる。これらの方法は、当該分野で周知である。しかし、プログラム細胞死（アポトーシスが含まれる）の様式は以下の多数の機構であり得るか、上記と異なる表現型／性質を示し得ると認識すべきである。このような場合、これらの機構を、「アポトーシス」として特徴づけるか、分類するか、見なすこともできる。
【００７６】
実施例に記載のように、胞傷害性を、Ｓｈｅｋａｎ  ｅｔ  ａｌ（Ｊ  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ（１９９０）８２、１１０７−１１２）にしたがったＳＲＢアッセイを使用して測定することもできる。
【００７７】
細胞生存度の更なるアッセイは、Ｃｈａｐｔｅｒ  １５  ｏｆ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  Ｐｒｏｂｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ）（その全体が本明細書中で参考として援用される）に記載されている。
【００７８】
１つの実施例では、本発明は、細胞を、有効量の（ａ）ドセタキセル又はパクリタキセル及び（ｂ）サトラプラチン又はＪＭ１１８と接触させるステップを含む、腫瘍細胞を死滅させるかその成長を阻害する方法を含む。腫瘍細胞の成長阻害は、部分的阻害（細胞成長の減速）又は完全な阻害（即ち、細胞周期の一定の時点での細胞の停止）のいずれかであり得る。細胞成長及び／又は細胞死を、当該分野で公知の任意の技術によって測定することができる。このような技術には、例えば、ＭＴＴアッセイ（テトラゾリウム塩である３、［４、５−ジメチルチアゾール−２−イル］−２、５−ジフェニルテトラゾリウムブロミドの還元に基づく）及びＤＮＡ結合色素であるピコグリーンを使用したＰｉｃｏＧｒｅｅｎアッセイ（その両方は、Ｔｏｒｒａｎｃｅ、ｅｔ  ａｌ．、Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．１９：９４０−９４５（２００１）（その全体が本明細書中で参考として援用される）が含まれる。細胞増殖／成長についての他のアッセイは、Ｃｈａｐｔｅｒ  １５  ｏｆ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  Ｐｒｏｂｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ）に記載されている。
【００７９】
処置に応答した疾患、癌、又は腫瘍の進行を、当該分野で公知の任意の標準的な技術を使用してモニタリングすることができる。例えば、治療の結果として腫瘍サイズの減少が起こったかどうかを調査するために、腫瘍サイズをモニタリングして評価することができる。モニタリング及び評価を、種々の手段（生検、手作業による検査、顕微鏡法、全身又は一部の画像化及びスキャン、並びに種々の分子ベースの診断法及び予測法（腫瘍特異的マーカー又は変異を調査する方法が含まれる）が含まれる）によって補助することができる。
【００８０】
５．腫瘍及び他の増殖性傷害
タキサン／本件の白金ベースの化合物の組み合わせは、増殖性障害の治療に有用である。用語「増殖性障害」は、当該分野で認識されており、異常な、そうでなければ望ましくない、動物の細胞小集団の増殖によって特徴づけられる様式で動物に影響を与える障害が更に含まれる。癌及び腫瘍は、増殖性障害である。腫瘍を含むか腫瘍由来の細胞は、一般に、増殖細胞、典型的には、過剰増殖細胞と理解され、他の環境下では、腫瘍細胞は、異形成細胞であり得るか、増殖した細胞であり得る。
【００８１】
本発明の開示を通読すると、タキサン／本件の白金ベースの化合物の組み合わせを含む方法、薬学的組成物、及び包装医薬品が他の増殖性障害の治療又は腫瘍細胞を含む増殖細胞の死滅若しくは阻害に有用であることが当業者に明らかである。
【００８２】
任意の腫瘍は、本発明の方法、使用、薬学的組成物、包装医薬品、及びキットから恩恵を受けることができる。適切な腫瘍は、固形腫瘍であり得るが、これは、血液、骨髄、又はリンパ系以外の生体組織の癌である（腺腫及び肉腫等）。適切な腫瘍はまた、血液学的腫瘍（ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  ｔｕｍｏｒ）（白血病及びリンパ腫等）であり得る。白血病は、悪性に変化した白血球の増殖によって特徴づけられる悪性疾患の総称である。リンパ組織から生じる疾患を、リンパ腫と呼ぶ。
【００８３】
固形腫瘍は、以下から選択することができる：肝癌、胃癌、結腸癌、乳癌、膵癌、前立腺癌、皮膚癌、腎癌、骨癌、皮膚癌、子宮頚癌、卵巣癌、肺癌、婦人科癌、泌尿器及び男性生殖器の癌、軟部肉腫、主要な消化腺の癌、胆管癌、胆汁膀胱癌、膀胱癌、精巣癌、中枢神経系の癌、気管支癌、小細胞肺癌及び非小細胞肺癌、胃癌、及び頭頚部癌。いくつかの実施例では、前立腺癌は、ホルモン抵抗性前立腺癌であり得る。いくつかの実施例では、腫瘍は胃癌ではない。
【００８４】
適切な腫瘍はまた、血液学的腫瘍（ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  ｔｕｍｏｒ）であり得る。血液学的腫瘍（ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  ｔｕｍｏｒ）は、白血病（急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性白血病、急性前骨髄球性白血病、慢性顆粒球性白血病（ＣＧＬ）、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病、共通型（Ｃｏｍｍｏｎ−ｔｙｐｅ）急性リンパ芽球性白血病、好酸球性白血病、赤白血病、結節外リンパ腫、濾胞性リンパ腫、毛髪様細胞白血病、単球性白血病、及び前リンパ球性白血病等）であり得る。
【００８５】
血液学的腫瘍（ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  ｔｕｍｏｒ）はまた、リンパ腫（Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、高悪性度リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、低悪性度リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、外套細胞リンパ腫、辺縁層リンパ腫、粘膜関連リンパ様組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、本態性血小板血症、髄外骨髄腫、及び顆粒球性肉腫等）であり得る。
【００８６】
本件の白金ベースの化合物はまた、他の増殖性障害型（良性適応症によって特徴づけられる増殖性障害が含まれる）の治療で有用であると考えられる。このような障害は、細胞が不規則に高い速度で身体によって作製されるという点で、「細胞増殖性」又は「過剰増殖性」としも公知であり得る。このような障害には、以下が含まれるが、これらに限定されない：新生児の血管腫症、続発性進行性多発性硬化症、慢性進行性骨髄変性疾患、神経線維腫症、節神経腫症、ケロイド  形成、骨のパジェット病、線維嚢胞性乳腺症、ペイロニー−デュピュイトラン線維症（Ｐｅｒｏｎｉｅｓ  ａｎｄ  Ｄｕｐｕｔｒｅｎ’ｓ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、再狭窄、及び硬変。
【００８７】
６．併用療法、薬学的処方物、及び投薬量
本発明は、癌又は腫瘍の予防及び／又は治療方法に関する種々の実施例、特に、以下：
（ａ）経口で利用可能な白金ベースの化学療法剤、
（ｂ）白金（ＩＶ）配位複合体を含む白金ベースの化学療法剤、
（ｃ）以下の一般式：
2008532982.tif 000018
（式中、Ｒ１及びＲ２は存在しても存在しなくても良く、各Ｒ１からＲ４は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、及び酢酸から選択され、Ｒ５はシクロアルキルである）によって示される白金ベースの化学療法剤、
（ｄ）サトラプラチン又はサトラプラチンの代謝産物、
又は（ａ）から（ｄ）の薬学的に許容可能な塩、異性体、若しくはプロドラッグから選択されるタキサン及び本件の白金ベースの化学療法剤を含む併用療法、方法、組成物、及び薬学的包装物を提供する。種々の方法、使用、治療薬の組み合わせ、薬学的組成物、包装医薬品、処方物、及びキットは、この組み合わせに基づいた本発明の範囲内に含まれ、「タキサン／本件の白金ベースの化合物組み合わせ」、「本件の併用療法」、又は「本件の化合物組み合わせ」と呼ばれる。
【００８８】
タキサン／本件の白金ベースの化合物の組み合わせを、例えば、同一又は異なる処方物で同時投与することができる。本明細書中で使用される、用語「同時投与」又は「同時投与した」には、本発明の方法の種々の全態様での２つ又はそれを超える治療薬の同時、連続的、又は間欠的投与が含まれる。したがって、本件の白金ベースの化合物又はタキサン／本件の白金ベースの化合物の組み合わせを、別の化学療法剤又は別の薬理学的に活性な薬剤の前、後、同時に必要とする個体に投与することができる。本発明の方法を、他の癌治療方法（放射線療法、手術、又は免疫療法等）と組み合わせることもできる。１つの実施例では、本件の白金ベースの化合物を、タキサンの前に投与する。別の実施例では、タキサンを、本件の白金ベースの化合物の前に投与する。
【００８９】
実施例に示すように、出願人は、タキサン（ドセタキセル及びパクリタキセルが含まれる）と組み合わせた例示的な本件の白金ベースの化合物（サトラプラチン（ＪＭ２１６）及びＪＭ１１８が含まれる）は、特に、一定の順序で投与した場合、高い相乗効果で作用することを証明した。したがって、本発明の１つの実施例は、有効量の（ａ）ドセタキセル及び（ｂ）サトラプラチン又はＪＭ１１８の個体への投与による腫瘍又は癌に罹患した個体を治療する方法に関する。一定の実施例では、ドセタキセルを最初に投与する。本発明の別の実施例は、有効量の（ａ）パクリタキセル及び（ｂ）サトラプラチン又はＪＭ１１８の個体への投与による腫瘍又は癌に罹患した個体を治療する方法に関する。他の実施例では、パクリタキセルを最初に投与する。更に他の実施例では、サトラプラチン又はＪ１１８を最初に投与する。本発明の更に他の実施例は、有効量の（ａ）ＡＭＤ４７３又はＬＡ−１２及び（ｂ）サトラプラチン又はＪＭ１１８の個体への投与による腫瘍又は癌に罹患した個体を治療する方法に関する。一定の実施例では、ＡＭＤ４７３を最初に投与する。他の実施例では、ＬＡ−１２を最初に投与する。上記のように、全ての実施例及び全ての特許請求の範囲も意図され、本件の白金ベースの化学療法剤がＡＭＤ４７３又はＬＡ−１２である本発明の範囲内であることを強調する。
【００９０】
他の実施例では、本発明は、有効量の（ａ）タキサン及び（ｂ）以下：
（ａ）経口で利用可能な白金ベースの化学療法剤、
（ｂ）白金（ＩＶ）配位複合体を含む白金ベースの化学療法剤、
（ｃ）以下の一般式：
2008532982.tif 000019
（式中、Ｒ１及びＲ２は存在しても存在しなくても良く、各Ｒ１からＲ４は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、及び酢酸から選択され、Ｒ５はシクロアルキルである）によって示される白金ベースの化学療法剤、
（ｄ）サトラプラチン又はサトラプラチンの代謝産物、
又は（ａ）から（ｄ）の薬学的に許容可能な塩、異性体、若しくはプロドラッグから選択される本件の白金ベースの化学療法剤と接触させるステップを含む、腫瘍細胞を死滅させるかその成長を阻害する方法を提供する。特定の実施例では、タキサンはドセタキセルであり、及び／又は本件の白金ベースの化学療法剤はサトラプラチン又はＪＭ１１８である。一定の実施例では、最初にドセタキセルを細胞に接触させる。他の特定の実施例では、タキサンはパクリタキセルであり、及び／又は本件の白金ベースの化学療法剤はサトラプラチン又はＪＭ１１８である。特定の実施例では、最初にパクリタキセルを細胞に接触させる。更に他の実施例では、最初にサトラプラチン又はＪＭ１１８を細胞に接触させる。
【００９１】
他の実施例では、本発明は、癌又は腫瘍に罹患した個体の治療で使用される第１の薬学的組成物を調製するための、以下：
（ａ）経口で利用可能な白金ベースの化学療法剤、
（ｂ）白金（ＩＶ）配位複合体を含む白金ベースの化学療法剤、
（ｃ）以下の一般式：
2008532982.tif 000020
（式中、Ｒ１及びＲ２は存在しても存在しなくても良く、各Ｒ１からＲ４は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、及び酢酸から選択され、Ｒ５はシクロアルキルである）によって示される白金ベースの化学療法剤、
（ｄ）サトラプラチン又はサトラプラチンの代謝産物、
又は（ａ）から（ｄ）の薬学的に許容可能な塩、異性体、若しくはプロドラッグから選択される本件の白金ベースの化学療法剤の使用であって、第１の薬学的組成物をタキサンを含む第２の薬学的組成物の投与の約１４日以内に投与する、使用を提供する。特定の実施例では、タキサンはドセタキセルであり、及び／又は本件の白金ベースの化学療法剤はサトラプラチン又はＪＭ１１８である。他の実施例では、タキサンはパクリタキセルであり、及び／又は本件の白金ベースの化学療法剤はサトラプラチン又はＪＭ１１８である。
【００９２】
更に他の実施例では、本発明は、癌又は腫瘍に罹患した個体の治療で使用される第１の薬学的組成物を調製するためのタキサンの使用であって、第１の薬学的組成物を、以下：
（ａ）経口で利用可能な白金ベースの化学療法剤、
（ｂ）白金（ＩＶ）配位複合体を含む白金ベースの化学療法剤、
（ｃ）以下の一般式：
2008532982.tif 000021
（式中、Ｒ１及びＲ２は存在しても存在しなくても良く、各Ｒ１からＲ４は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、及び酢酸から選択され、Ｒ５はシクロアルキルである）によって示される白金ベースの化学療法剤、
（ｄ）サトラプラチン又はサトラプラチンの代謝産物、
又は（ａ）から（ｄ）の薬学的に許容可能な塩、異性体、若しくはプロドラッグから選択される本件の白金ベースの化学療法剤を含む第２の薬学的組成物の投与の約１４日以内に投与する、使用を提供する。特定の実施例では、タキサンはドセタキセルであり、及び／又は本件の白金ベースの化学療法剤はサトラプラチン又はＪＭ１１８である。他の実施例では、タキサンはパクリタキセルであり、及び／又は本件の白金ベースの化学療法剤はサトラプラチン又はＪＭ１１８である。
【００９３】
更に他の実施例では、本発明は、タキサンを本件の白金ベースの化学療法剤と共に互いに約１４日以内に投与する、癌又は腫瘍の治療で使用されるタキサンを提供する。更に他の実施例では、本発明は、白金ベースの化学療法剤を本件のタキサンと共に互いに約１４日以内に投与する、癌又は腫瘍の治療又はで使用される白金ベースの化学療法剤を提供する。特定の実施例では、タキサンはドセタキセルであり、及び／又は本件の白金ベースの化学療法剤はサトラプラチン又はＪＭ１１８である。他の実施例では、タキサンはパクリタキセルであり、及び／又は本件の白金ベースの化学療法剤はサトラプラチン又はＪＭ１１８である。
【００９４】
他の実施例では、本発明は、前の段落で引用した第１の薬学的組成物及び第２の薬学的組成物を互いに約１４日以内に癌又は腫瘍に罹患した個体に投与するための指示書を更に含む薬学的包装物中に含まれた、前の段落に記載の方法にしたがって調製した上記定義の本件の白金ベースの化学療法剤を含む第１の薬学的組成物を提供する。
【００９５】
他の実施例では、本発明は、前の段落で引用した第１の薬学的組成物及び第２の薬学的組成物を互いに約１４日以内に癌又は腫瘍に罹患した個体に投与するための指示書を更に含む薬学的包装物中に含まれた、前の段落に記載の方法にしたがって調製した上記定義のタキサンを含む第１の薬学的組成物を提供する。
【００９６】
他の実施例では、本発明は、（ａ）タキサン及び（ｂ）以下：
（ａ）経口で利用可能な白金ベースの化学療法剤、
（ｂ）白金（ＩＶ）配位複合体を含む白金ベースの化学療法剤、
（ｃ）以下の一般式：
2008532982.tif 000022
（式中、Ｒ１及びＲ２は存在しても存在しなくても良く、各Ｒ１からＲ４は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、及び酢酸から選択され、Ｒ５はシクロアルキルである）によって示される白金ベースの化学療法剤、
（ｄ）サトラプラチン又はサトラプラチンの代謝産物、
又は（ａ）から（ｄ）の薬学的に許容可能な塩、異性体、若しくはプロドラッグから選択される本件の白金ベースの化学療法剤を含む、癌又は腫瘍の治療又は予防のための治療薬の組み合わせを提供する。特定の実施例では、タキサンはドセタキセルであり、及び／又は本件の白金ベースの化学療法剤はサトラプラチン又はＪＭ１１８である。他の実施例では、タキサンはパクリタキセルであり、及び／又は本件の白金ベースの化学療法剤はサトラプラチン又はＪＭ１１８である。
【００９７】
他の実施例では、本発明は、（ａ）タキサン、及び（ｂ）以下：
（ａ）経口で利用可能な白金ベースの化学療法剤、
（ｂ）白金（ＩＶ）配位複合体を含む白金ベースの化学療法剤、
（ｃ）以下の一般式：
2008532982.tif 000023
（式中、Ｒ１及びＲ２は存在しても存在しなくても良く、各Ｒ１からＲ４は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、及び酢酸から選択され、Ｒ５はシクロアルキルである）によって示される白金ベースの化学療法剤、
（ｄ）サトラプラチン又はサトラプラチンの代謝産物、
又は（ａ）から（ｄ）の薬学的に許容可能な塩、異性体、若しくはプロドラッグから選択される本件の白金ベースの化学療法剤を含む、癌又は腫瘍の治療又は予防のための薬学的組成物を提供する。特定の実施例では、タキサンはドセタキセルであり、及び／又は本件の白金ベースの化学療法剤はサトラプラチン又はＪＭ１１８である。他の実施例では、タキサンはパクリタキセルであり、及び／又は本件の白金ベースの化学療法剤はサトラプラチン又はＪＭ１１８である。
【００９８】
本発明はまた、以下：
（ａ）経口で利用可能な白金ベースの化学療法剤、
（ｂ）白金（ＩＶ）配位複合体を含む白金ベースの化学療法剤、
（ｃ）以下の一般式：
2008532982.tif 000024
（式中、Ｒ１及びＲ２は存在しても存在しなくても良く、各Ｒ１からＲ４は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、及び酢酸から選択され、Ｒ５はシクロアルキルである）によって示される白金ベースの化学療法剤、
（ｄ）サトラプラチン又はサトラプラチンの代謝産物、
又は（ａ）から（ｄ）の薬学的に許容可能な塩、異性体、若しくはプロドラッグから選択される本件の白金ベースの化学療法剤を含む第１の薬学的組成物を含む包装医薬品であって、包装医薬品が、第１の薬学的組成物及びタキサンを含む第２の薬学的組成物を互いに約１４日以内に癌又は腫瘍に罹患した個体に投与するための指示書を更に含む、包装医薬品を提供する。特定の実施例では、タキサンはドセタキセルであり、及び／又は本件の白金ベースの化学療法剤はサトラプラチン又はＪＭ１１８である。他の実施例では、タキサンはパクリタキセルであり、及び／又は本件の白金ベースの化学療法剤はサトラプラチン又はＪＭ１１８である。
【００９９】
本発明はまた、タキサンを含む第１の薬学的組成物を含む包装医薬品であって、包装医薬品は、癌又は腫瘍に罹患した個体に第１の薬学的組成物、及び以下：
（ａ）経口で利用可能な白金ベースの化学療法剤、
（ｂ）白金（ＩＶ）配位複合体を含む白金ベースの化学療法剤、
（ｃ）以下の一般式：
2008532982.tif 000025
（式中、Ｒ１及びＲ２は存在しても存在しなくても良く、各Ｒ１からＲ４は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、及び酢酸から選択され、Ｒ５はシクロアルキルである）によって示される白金ベースの化学療法剤、
（ｄ）サトラプラチン又はサトラプラチンの代謝産物、
又は（ａ）から（ｄ）の薬学的に許容可能な塩、異性体、若しくはプロドラッグから選択される本件の白金ベースの化学療法剤を含む第２の薬学的組成物を互いに約１４日以内に投与するための指示書を更に含む、包装医薬品を提供する。特定の実施例では、タキサンはドセタキセルであり、及び／又は本件の白金ベースの化学療法剤はサトラプラチン又はＪＭ１１８である。他の実施例では、タキサンはパクリタキセルであり、及び／又は本件の白金ベースの化学療法剤はサトラプラチン又はＪＭ１１８である。
【０１００】
本発明の包装医薬品は、他の化合物を個体に投与する少なくとも１日前、２日前、３日前、５日前、７日前、１０日前、又は１４日前に化合物の１つを個体に投与するための指示書を含み得るか、そうでなければ提供することができる。したがって、一定の実施例では、指示書は、タキサン及び本件の白金ベースの化合物の連続投与を提供する。特定の実施例では、本件の白金ベースの化合物を個体に投与する１日前、２日前、３日前、５日前、７日前、１０日前、又は１４日前にタキサンを個体に投与する。他の特定の実施例では、タキサンを個体に投与する１日前、２日前、３日前、５日前、７日前、１０日前、又は１４日前に本件の白金ベースの化合物を個体に投与する。
【０１０１】
本発明はまた、癌又は腫瘍の治療におけるタキサンと組み合わせたその使用のための指示書を共に含む薬学的包装物中の抗増殖剤の製造における、以下：
（ａ）経口で利用可能な白金ベースの化学療法剤、
（ｂ）白金（ＩＶ）配位複合体を含む白金ベースの化学療法剤、
（ｃ）以下の一般式：
2008532982.tif 000026
（式中、Ｒ１及びＲ２は存在しても存在しなくても良く、各Ｒ１からＲ４は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、及び酢酸から選択され、Ｒ５はシクロアルキルである）によって示される白金ベースの化学療法剤、
（ｄ）サトラプラチン又はサトラプラチンの代謝産物、
又は（ａ）から（ｄ）の薬学的に許容可能な塩、異性体、若しくはプロドラッグから選択される本件の白金ベースの化学療法剤の使用を提供する。本発明はまた、癌又は腫瘍の治療における以下：
（ａ）経口で利用可能な白金ベースの化学療法剤、
（ｂ）白金（ＩＶ）配位複合体を含む白金ベースの化学療法剤、
（ｃ）以下の一般式：
2008532982.tif 000027
（式中、Ｒ１及びＲ２は存在しても存在しなくても良く、各Ｒ１からＲ４は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、及び酢酸から選択され、Ｒ５はシクロアルキルである）によって示される白金ベースの化学療法剤、
（ｄ）サトラプラチン又はサトラプラチンの代謝産物、
又は（ａ）から（ｄ）の薬学的に許容可能な塩、異性体、若しくはプロドラッグから選択される本件の白金ベースの化学療法剤と組み合わせたその使用のための指示書を共に含む薬学的包装物中の抗増殖剤の製造におけるタキサンの使用を提供する。特定の実施例では、タキサンはドセタキセルであり、及び／又は本件の白金ベースの化学療法剤はサトラプラチン又はＪＭ１１８である。他の実施例では、タキサンはパクリタキセルであり、及び／又は本件の白金ベースの化学療法剤はサトラプラチン又はＪＭ１１８である。
【０１０２】
本発明のいくつかの実施例は、化合物の連続投与、腫瘍、癌、又は腫瘍若しくは癌中に含まれる細胞の本発明の化合物との連続的接触又は連続的曝露を提供する。例えば、本明細書中に記載の薬学的包装物及び使用により、連続的に投与する。また、本件の白金ベースの化学療法剤を、腫瘍、癌、又は腫瘍若しくは癌に由来するかこれらに含まれる細胞に接触させるか、曝露するか、投与する少なくとも１日前、２日前、３日前、５日前、７日前、１０日前、又は１４日前に、腫瘍、癌、又は腫瘍若しくは癌に由来するかその一部である細胞をタキサンに接触させるか、曝露するか、処置することができる。同様に、タキサンを、腫瘍、癌、又は腫瘍若しくは癌に由来するかこれらに含まれる細胞に接触させるか、曝露するか、投与する少なくとも１日前、２日前、３日前、５日前、７日前、１０日前、又は１４日前に、腫瘍、癌、又は腫瘍若しくは癌に由来するかその一部である細胞を本件の白金ベースの化学療法剤に接触させるか、曝露するか、処置することができる。
【０１０３】
本発明はまた、癌又は腫瘍に罹患した個体に第１及び第２の薬学的組成物を投与するためのキットであって、キットが複数の個別の容器を含み、少なくとも２つの容器の内容物の全部又は一部が互いに異なり、このような容器の少なくとも１つがタキサンを含み、且つ更なる薬学的担体又は希釈剤を含むか含まず、少なくとも１つの異なる容器が、以下：
（ａ）経口で利用可能な白金ベースの化学療法剤、
（ｂ）白金（ＩＶ）配位複合体を含む白金ベースの化学療法剤、
（ｃ）以下の一般式：
2008532982.tif 000028
（式中、Ｒ１及びＲ２は存在しても存在しなくても良く、各Ｒ１からＲ４は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、及び酢酸から選択され、Ｒ５はシクロアルキルである）によって示される白金ベースの化学療法剤、
（ｄ）サトラプラチン又はサトラプラチンの代謝産物、
又は（ａ）から（ｄ）の薬学的に許容可能な塩、異性体、若しくはプロドラッグから選択される本件の白金ベースの化学療法剤を含み、且つ更なる薬学的担体又は希釈剤を含むか含まない、キットを提供する。
【０１０４】
一定の実施例では、タキサンを含むキットの容器が本件の白金ベースの化学療法剤を含まず、及び／又は本件の白金ベースの化学療法剤を含むキットの容器がドセタキセルを含まない。
【０１０５】
更に他の実施例では、タキサンを含む上記キット及び本件の白金ベースの化学療法剤を含む上記キットが共に存在するか個別に存在し、少なくとも２つの容器がその内容物に関して互いに全部又は一部が異なる。
【０１０６】
一定の実施例では、キットは、癌又は腫瘍に罹患した個体にタキサンを含む第１の薬学的組成物及び本件の白金ベースの化学療法剤を含む第２の薬学的組成物を互いに約１４日以内に投与するための指示書を更に含む。特定の実施例では、前記タキサンはドセタキセルであり、及び／又は本件の白金ベースの化学療法剤はサトラプラチン又はＪＭ１１８である。他の実施例では、タキサンはパクリタキセルであり、及び／又は本件の白金ベースの化学療法剤はサトラプラチン又はＪＭ１１８である。一定の実施例では、第１及び第２の薬学的組成物を、互いに１日以内、２日以内、３日以内、５日以内、７日以内、１０日以内、又は１４日以内に投与する。
【０１０７】
本発明はまた：
（ｉ）投与が、個体に上記定義のタキサン及び上記定義の本件の白金ベースの化学療法剤を互いに約１４日以内に投与する連続投与であるか；
（ｉｉ）投与により、癌又は腫瘍中に含まれるか、癌又は腫瘍に由来するか、癌又は腫瘍の一部である細胞が、上記定義のタキサン及び上記定義の本件の白金ベースの化学療法剤と互いに約１４日以内に連続的に接触する、上記定義の包装医薬品、第１の薬学的組成物、使用、又はキットを提供する。
【０１０８】
更に、本発明はまた：
（ｉ）投与が、個体に最初に上記定義のタキサン、次いで上記定義の本件の白金ベースの化学療法剤を互いに約１４日以内に投与する連続投与であるか；
（ｉｉ）投与により、癌又は腫瘍中に含まれるか、癌又は腫瘍に由来するか、癌又は腫瘍の一部である細胞が、最初に上記定義のタキサン、次いで上記定義の本件の白金ベースの化学療法剤と互いに約１４日以内に連続的に接触するか；
（ｉｉｉ）投与が、個体に最初に上記定義の本件の白金ベースの化学療法剤、次いで上記定義のタキサンを互いに約１４日以内に投与する連続投与であるか；
（ｉｖ）投与により、癌又は腫瘍中に含まれるか、癌又は腫瘍に由来するか、癌又は腫瘍の一部である細胞が、最初に上記定義の本件の白金ベースの化学療法剤、次いで上記定義のタキサンと互いに約１４日以内に連続的に接触する、上記定義の包装医薬品、第１の薬学的組成物、使用、又はキットを提供する。
【０１０９】
特定の実施例では、前記タキサンはドセタキセルであり、及び／又は本件の白金ベースの化学療法剤はサトラプラチン又はＪＭ１１８である。他の実施例では、タキサンはパクリタキセルであり、及び／又は本件の白金ベースの化学療法剤はサトラプラチン又はＪＭ１１８である。
【０１１０】
本発明はまた：
（ｉ）投与が、個体に上記定義のタキサン及び上記定義の本件の白金ベースの化学療法剤を互いに約１０日以内、７日以内、５日以内、３日以内、２日以内、又は１日以内に投与する連続投与であるか；
（ｉｉ）投与により、癌又は腫瘍中に含まれるか、癌又は腫瘍に由来するか、癌又は腫瘍の一部である細胞が、上記定義のタキサン及び上記定義の本件の白金ベースの化学療法剤と互いに約１０日以内、７日以内、５日以内、３日以内、２日以内、又は１日以内に連続的に接触する、上記定義の包装医薬品、第１の薬学的組成物、使用、又はキットを提供する。
【０１１１】
本発明はまた：
（ｉ）投与が、個体に上記定義のタキサン及び上記定義の本件の白金ベースの化学療法剤を互いに約４８時間以内、２４時間以内、１２時間以内、８時間以内、６時間以内、４時間以内、２時間以内、１時間以内、３０分以内、１５分以内、又は５分以内に投与する連続投与であるか、
（ｉｉ）投与により、癌又は腫瘍中に含まれるか、癌又は腫瘍に由来するか、癌又は腫瘍の一部である細胞が、上記定義のタキサン及び上記定義の本件の白金ベースの化学療法剤と互いに約４８時間以内、２４時間以内、１２時間以内、８時間以内、６時間以内、４時間以内、２時間以内、１時間以内、３０分以内、１５分以内、又は５分以内に連続的に接触する、上記定義の包装医薬品、第１の薬学的組成物、使用、又はキットを提供する。
【０１１２】
一定の実施例では、第１及び第２の薬学的組成物を個体に同時に有効に投与する。特定の実施例では、タキサンはドセタキセルであり、及び／又は本件の白金ベースの化学療法剤はサトラプラチン又はＪＭ１１８である。他の実施例では、タキサンはパクリタキセルであり、及び／又は本件の白金ベースの化学療法剤はサトラプラチン又はＪＭ１１８である。
【０１１３】
いくつかの実施例では、白金ベースの化学療法剤を経口投与する。特定の実施例では、白金ベースの化学療法剤はサトラプラチン又はＪＭ１１８である。本発明のいくつかの実施例では、タキサンを静脈内投与する。特定の実施例では、前記タキサンはドセタキセルである。他の実施例では、前記タキサンはパクリタキセルである。最も好ましくは、サトラプラチン又はＪＭ１１８を経口投与し、ドセタキセルを静脈内投与する。或いはサトラプラチン又はＪＭ１１８を経口投与し、パクリタキセルを静脈内投与する。これらの好ましい投与経路は、本発明の全ての方法、使用、薬学的包装物、及び他の態様に関連する。
【０１１４】
更なる実施例では、本発明は、第１の薬学的組成物及び癌又は腫瘍に罹患した個体に第１の薬学的組成物及び第２の薬学的組成物を投与するための指示書を含む包装医薬品であって、
（ｉ）第１及び第２の薬学的組成物が上記定義のタキサンを含み、
（ｉｉ）他の薬学的組成物が上記定義の本件の白金ベースの化学療法剤であり、
（ｉｉｉ）投与により、被験体の癌又は腫瘍中に含まれるか、癌又は腫瘍に由来するか、癌又は腫瘍の一部である細胞が、本件の白金ベースの化学療法剤及びタキサンと互いに１４日以内に連続的に接触する、包装医薬品を提供する。特定の実施例では、タキサンはドセタキセルであり、及び／又は本件の白金ベースの化学療法剤はサトラプラチン又はＪＭ１１８である。他の実施例では、前記タキサンはパクリタキセルであり、及び／又は本件の白金ベースの化学療法剤はサトラプラチン又はＪＭ１１８である。
【０１１５】
タキサン／本件の白金ベースの化合物の組み合わせを処方し、哺乳動物体内の薬剤の活性部位と有効成分が接触する任意の手段によって癌を有する被験体を治療するために投与することができる。これらを、医薬品と組み合わせた使用に利用可能な任意の従来の手段によって、個別の治療有効成分としてか治療有効成分と組み合わせて投与することができる。これらを単独で投与することができるが、一般に、選択した投与経路及び標準的な薬務に基づいて選択した薬学的担体と共に投与する。
【０１１６】
特定の実施例では、薬学的処方物の投与により、タキサンが個体の体内の薬剤作用部位と接触する前に本件の白金ベースの化合物が個体の体内の薬剤作用部位と接触する状況が得られる。他の特定の実施例では、薬学的処方物の投与により、白金ベースの化合物が個体の体内の薬剤作用部位と接触する前にタキサンが個体の体内の薬剤作用部位と接触する状況が得られる。
【０１１７】
本発明で使用される薬学的組成物を、１つ又は複数の生理学的に許容可能な担体又は賦形剤を使用した従来の様式で処方することができる。本発明の薬学的組成物を、種々の投与経路（全身投与及び局所投与又は限局投与（ｌｏｃａｌｉｚｅｄ）が含まれる）のために処方することができる。技術及び処方物は、一般に、Ｒｅｍｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍｅａｄｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡに見出すことができる。全身投与のために、注射が好ましい（筋肉内、静脈内、腹腔内、及び皮下（それぞれ、ｉ．ｍ．、ｉ．ｖ．、ｉ．ｐ．、及びｓ．ｃ．）が含まれる）。注射のために、本発明の薬学的組成物を、液体、好ましくは、生理学的に適合可能な緩衝液（ハンクス液又はリンゲル液等）中に処方することができる。更に、薬学的組成物を固体形態で処方し、使用直前に再溶解又は懸濁することができる。凍結乾燥形態も含まれる。
【０１１８】
用語「［第１の］薬学的組成物の調製」は、必要とする患者又は個体に投与される状態にある薬学的組成物の生成で行われるか必要とされる任意の過程又は方法をいう。これには、薬学的組成物の製造、薬学的組成物の処方、薬学的組成物の包装、及び薬剤師、医師、又は看護師が要求するか提供される薬学的組成物を送達させる前に行われる他のステップが含まれる。これには、薬学的組成物の投与前に薬剤師、医師、又は看護師によって行われる方法及び過程も含まれる。これは、例えば、投与（例えば、注射）に適切な溶媒中に薬学的組成物を溶解するステップと、薬学的組成物の投与を補助するか、容易にするか、可能にするか、有効にする者によって行われる他のステップを含む。
【０１１９】
本件の白金ベースの組成物の最も好ましい投与経路は経口である。経口投与では、薬学的組成物は、例えば、薬学的に許容可能な賦形剤（結合剤（例えば、α化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）、充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロース、又はリン酸水素カルシウム）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、又はシリカ）、崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプン又はグリコール酸デンプンナトリウム）、又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）等）を使用した従来の手段によって調製された錠剤又はカプセル等の単位投与形態の形態を取ることができる。当該分野で周知の方法によって錠剤をコーティングすることができる。経口投与のための液体調製物は、例えば、液体、シロップ、又は懸濁液の形態を取ることができるか、使用前に水又は他の適切なビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）で再構成するための乾燥生成物として存在することができる。このような液体調製物を、懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体、又は硬化食用脂肪）、乳化剤（例えば、レシチン又はアカシア）、非水性ビヒクル（例えば、アチオンドオイル（ａｔｉｏｎｄ  ｏｉｌ）、油性エステル、エチルアルコール、又は分留植物油）、及び防腐剤（例えば、メチル−又はプロピル−ｐ−安息香酸又はソルビン酸）等の薬学的に許容可能な添加物と使用した従来の手段によって調製することができる。調製物は、必要に応じて、緩衝塩、香味物質、着色剤、及び甘味料も含み得る。
【０１２０】
経口投与のための調製物を、活性成分（ａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）が制御放出されるように好適に処方することができる。一定の実施例では、このような活性成分の制御放出が好ましい。一定の実施例では、制御放出により、タキサンが個体の体内の薬剤作用部位（腫瘍細胞等）と接触する前に本件の白金ベースの化合物が個体の体内の薬剤作用部位と接触する状況が得られる。別の実施例では、制御放出により、本件の白金ベースの化合物が個体の体内の薬剤作用部位と接触する前にタキサンが個体の体内の薬剤作用部位と接触する状況が得られる。口腔投与のために、治療組成物は、従来の様式で処方した錠剤又はロゼンジの形態を取ることができる。吸入による投与のために、本発明で使用される組成物を、好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の適切なガスを使用した加圧パック又は噴霧器からのエアゾールスプレーの形態で都合良く送達させる。加圧エアゾールの場合、投薬単位を、バルブによって定量を送達させることによって決定することができる。例えば、治療薬及びラクトース又はデンプン等の好適な粉末基剤の粉末混合物を含む吸入器又は注入器で使用するゼラチンのカプセル及びカートリッジを処方することができる。
【０１２１】
注射、例えば、ボーラス注射又は連続注入による非経口投与のための薬学的組成物を処方することができる。注射用処方物は、防腐剤を添加した単位投薬形態、例えば、アンプル又は複数回投与容器であり得る。組成物は、油性又は水性ビヒクルを含む懸濁液、溶液、又は乳濁液等の形態を取ることができ、懸濁剤、安定剤、及び／又は分散剤等の処方剤を含み得る。或いは有効成分は、使用前に適切なビヒクル、例えば、滅菌無発熱因子水（ｓｔｅｒｉｌｅ  ｐｙｒｏｇｅｎ−ｆｒｅｅ  ｗａｔｅｒ）で構成するための粉末形態であり得る。
【０１２２】
薬学的組成物を、持続性製剤として処方することもできる。いくつかの実施例では、このような処方物により、タキサンが個体の体内の薬剤作用部位と接触する前に本件の白金ベースの化合物が腫瘍細胞等個体の体内の薬剤作用部位と接触する状況が得られることが好ましい。他の実施例では、このような処方物により、本件の白金ベースの化合物が個体の体内の薬剤作用部位と接触する前にタキサンが個体の体内の薬剤作用部位と接触する状況が得られることが好ましい。このような長期作用処方物を、移植（例えば、皮下又は筋肉内）又は筋肉内注射によって投与することができる。したがって、例えば、治療組成物を、好適な高分子材料又は疎水性材料又はイオン交換樹脂と使用するか（例えば、許容可能なオイルを含む乳濁液として）、難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として処方することができる。
【０１２３】
経粘膜手段又は経皮手段によって全身投与することもできる。経粘膜投与又は経皮投与のために、浸透すべき障壁に適切な浸透剤を処方物中に使用する。このような浸透剤は、一般に当該分野で公知であり、例えば、経粘膜投与胆汁塩及びフシジン酸誘導体が含まれる。更に、界面活性剤を使用して、浸透を容易にすることができる。鼻内噴霧によるか座剤を使用して、経粘膜投与することができる。局所投与のために、当該分野で公知のように、本発明の組成物を、軟膏、蝋膏、ゲル、又はクリームに処方する。洗浄液を局所的に使用して損傷又は炎症を治療して治癒を促進することができる。経口投与のために、治療組成物を、従来の経口投与形態（カプセル、錠剤、及びトニック等）に処方する。
【０１２４】
薬学的組成物は、必要に応じて、有効成分を含む１つ又は複数の単位投薬形態を含み得るパック又は調剤デバイス中に存在し得る。パックは、例えば、金属箔又はプラスチック箔（ブリスターパック等）を含み得る。パック又は調剤デバイスに、投与指示書を添付することができる。他の実施例では、パック及び調剤デバイスのカートンの外側を更に包装することができる。パック又は調剤デバイスは、タキサン化合物／本件の白金ベースの化合物の組み合わせの１つを最初に投与するための指示書を更に含み得る。いくつかの実施例では、最初に投与する化合物は、タキサンである。他の実施例では、最初に投与する化合物は、本件の白金ベースの化合物である。
【０１２５】
一定の特定の実施例では、タキサン／本件の白金ベースの化合物の組み合わせを、徐放性処方物及び／又は持続放出組成物として処方する。このような徐放性処方物及び／又は持続放出処方物を、当業者に周知の徐放手段又は送達デバイス（米国特許第３，８４５，７７０号；同第３，９１６，８９９号；同第３，５３６，８０９号；同第３，５９８，１２３号；同第４，００８，７１９号；同第４，７１０，３８４号；同第５，６７４，５３３号；同第５，０５９，５９５号；同第５，５９１  ，７６７号；同第５，１２０，５４８号；同第５，０７３，５４３号；同第５，６３９，４７６号；同第５，３５４，５５６号；及び同第５，７３３，５６６号（その開示が本明細書中でそれぞれ参考として援用される）に記載のもの等等）によって作製することができる。本発明の薬学的組成物を使用して、１つ又は複数の有効成分を遅延放出又は徐放することができる。一定の実施例では、１つ又は複数の有効成分の遅延放出又は徐放により、タキサンが個体の体内の薬剤作用部位と接触する前に本件の白金ベースの化合物が個体の体内の薬剤作用部位と接触する状況が得られる。他の実施例では、１つ又は複数の有効成分の遅延放出又は徐放により、本件の白金ベースの化合物が個体の体内の薬剤作用部位と接触する前にタキサンが個体の体内の薬剤作用部位と接触する状況が得られる。種々の比率で所望の放出プロフィールを得るために、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、浸透膜、浸透圧系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、又はミクロスフェア等又はその組み合わせを使用することができる。本発明の薬学的組成物と共に使用するために、当業者に公知の適切な徐放性処方物（本明細書中に記載のもの含まれる）を容易に選択することができる。したがって、徐放に適合する経口投与に好適な単回単位投薬形態（錠剤、カプセル、ゲルキャップ、カプレット、及び粉末等であるが、これらに限定されない）は、本発明に含まれる。
【０１２６】
本発明の薬学的組成物を、中性形態又は塩形態で処方することができる。薬学的に許容可能な塩には、酸付加塩が含まれ、例えば、塩酸又はリン酸等の無機酸、又は酢酸、シュウ酸、酒石酸、及びマンデル酸等の有機酸を使用して形成する。遊離カルボキシル基を使用して形成させた塩はまた、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、又は水酸化第二鉄等の無機塩基又はイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ヒスチジン、及びプロカイン等の有機塩基に由来し得る。
【０１２７】
タキサン／本件の白金ベースの化合物の組み合わせを、種々の他の薬物と同時投与することもできる。例えば、タキサン／本件の白金ベースの化合物の組み合わせを、他の治療薬（癌成長を阻害する抗癌治療薬、抗血管形成薬、及び抗転移薬が含まれる）と組み合わせる治療レジメンの一部として使用することができる。本件の薬学的組成物（タキサン／本件の白金ベースの化合物の組み合わせ）を、免疫調整薬と組み合わせることもできる。
【０１２８】
更なる実施例では、タキサン／本件の白金ベースの化合物の組み合わせを、制吐薬も投与する患者に投与する。本発明の制吐薬には、当業者に公知の任意の制吐薬（グラニセトロン、オンダンセトロン、及びトロピセトロンのようなセロトニン−３受容体アンタゴニスト、ＮＫ１受容体アンタゴニスト、抗ヒスタミン薬（シンナリジン、シクリジン、及びプロメタジン等）、ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニスト（ラニチジン（Ｚａｎｔａｃ）等）、フェノチアジン（クロルプロマジン、ドロペリドール、ハロペリドール、メトトリメプラジン、ペルフェナジン、トリフロペラジン、及びプロクロルペラジン等）、ドンペリドン、並びにメトクロプラミドが含まれるが、これらに限定されない）が含まれる。
【０１２９】
他の実施例では、タキサン／本件の白金ベースの化合物の組み合わせを、止瀉薬（ロペラミド等）、コルチコステロイド（コルチゾン等）、成長ホルモン又は増殖因子（ＧＣＳＦ又はエリスロポエチン等）、利尿薬（フロセミド等）ステロイド性又は非ステロイド性鎮痛薬（オピエート（例えば、モルヒネ）又はパラセタモール等）又は尿酸降下薬（アロプリノール等）でも処置する患者に投与する。
【０１３０】
他の実施例では、タキサン／本件の白金ベースの化合物の組み合わせを、血小板、赤血球、又は白血球でも処置する患者に投与する。
【０１３１】
他の実施例では、タキサン／本件の白金ベースの化合物の組み合わせを、骨髄の幹細胞でも処置する患者に投与する。
【０１３２】
他の実施例では、本発明はまた、患者の滋養（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｃａｒｅ）方法に関する。この方法では、タキサン／本件の白金ベースの化合物の組み合わせの投与によって処置した患者に食物を非経口で与える。
【０１３３】
本発明は、更に、癌又は腫瘍に罹患した個体の治療に有用な薬学的組成物の調製方法を提供する。この方法は：
ａ）ｉ．市販の元の化合物又は化合物の組み合わせと比較した、上記定義のタキサン及び上記定義の本件の白金ベースの化学療法剤、又はその薬学的に許容可能な塩、異性体、又はプロドラッグを含む化合物の組み合わせについての生物学的等価データと；又は
ｉｉ．癌患者の治療においてタキサン／本件の白金ベースの化合物の組み合わせの有効性を証明する臨床データと；
を含むデータをコンパイルするステップと；
ｂ）癌患者の治療のためのタキサン／本件の白金ベースの化合物の組み合わせの規制当局の許可又は販売許可を得る目的で、コンパイルしたデータを医薬品規制当局に提出するステップと、
ｃ）タキサン／本件の白金ベースの化合物の組み合わせの製造、輸入、包装／再包装、ラベリング／再ラベリング、又は販売を行うか、癌患者の治療の承認を受けるステップとを含む、方法を提供する。
【０１３４】
投薬量は、癌又は腫瘍の症状を改善するか、改善が妥当に期待されるのに十分なタキサン／本件の白金ベースの化合物の組み合わせの治療有効量であり、勿論、公知の要因（特定の有効成分の薬力学的特徴及びその投与様式及び投与経路、レシピエントの年齢、性別、健康状態、及び体重、症状の性質及び程度、同時に行っている治療の種類、治療頻度、及び所望の効果等）に応じて変化する。
【０１３５】
本発明の薬学的組成物の毒性及び治療有効性を、例えば、ＬＤ５０（５０％の集団を死滅させる用量）及びＥＤ５０（５０％の集団における治療有効用量）の決定のための細胞培養又は実験動物における標準的な薬学的手順によって決定することができる。毒作用と治療効果との間の用量比が治療指数であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０比として示すことができる。高い治療指数を示す治療薬が好ましい。副作用を示す治療組成物を使用することができる一方で、罹患組織部位にこのような治療薬をターゲティングする送達系のデザインの際に、非感染細胞に対する潜在的損傷を最小にし、それにより、副作用を軽減するように注意を払うべきである。
【０１３６】
細胞培養アッセイ及び動物研究から得たデータを、ヒトで使用する投薬量範囲を確立する際に使用することができる。投薬量は、好ましくは、毒性がほとんどないか全くないＥＤ５０を含む循環濃度範囲内にする。投薬量は、使用する投薬形態及び使用する投薬経路に応じて、この範囲内で変化し得る。本発明の種々の態様で使用される任意の薬剤のために、最初に細胞培養アッセイから治療有効用量を評価することができる。細胞培養物で決定したＩＣ５０を含む循環血清濃度範囲（即ち、症状の最大阻害の半分又は生化学活性の阻害を達成する試験治療薬の濃度）を達成する用量を動物に処方することができる。このような情報を使用して、ヒトに有用な用量をより正確に決定することができる。血漿濃度を、例えば、高速液体クロマトグラフィによって測定することができる。
【０１３７】
治療薬の適切な用量が当業者（例えば、医師）に公知の多数の要因に依存すると理解される。小分子の用量は、例えば、治療を受ける被験体又はサンプルの同一性、サイズ、及び条件に応じて変化し、更に、組成物（適用可能な場合）の投与経路及び疾患の原因、症状、又は効果が媒介された後で実施者が標的の治療標的（本発明の核酸又はポリペプチド等）に対して望む治療効果に応じて変化する。自明であるように、併用療法のために、両化合物（タキサン及び本件の白金ベースの化合物）の組み合わせ効果を考慮しなければならない。
【０１３８】
例示的用量には、被験体又はサンプル重量（キログラム）あたりミリグラム又はマイクログラムの量の小分子、即ち、タキサン及び白金ベースの化学療法剤、例えば、約１マイクログラム／キログラムから５００ミリグラム／キログラム、約１００マイクログラム／キログラムから５０ミリグラム／キログラム、又は約１ミリグラム／キログラムから約５ミリグラム／キログラム）が含まれる。
【０１３９】
当業者は、用量を体表面に基づいて計算することもできると認識する。７０ｋｇのヒトは、約１．８ｍ２の体表面積を有し、用量には、被験体又はサンプルの体表面積あたりミリグラム又はマイクログラムの量の小分子（例えば、約５０マイクログラム／平方メートルから約１５グラム／平方メートル、約５ミリグラム／平方メートルから約１．５ｇ／平方メートル、又は約５０ミリグラム／平方メートルから約１５０ミリグラム／平方メートル）が含まれる。
【０１４０】
７．耐性又は抵抗性癌及び腫瘍の治療
種々の抗増殖剤治療に耐性又は抵抗性を示す癌又は腫瘍は、本発明の方法を使用した治療から利益を得ることができる。本発明の一定の別の実施例では、タキサン／本件の白金ベースの化合物の組み合わせは、抗増殖剤に対して抵抗性又は耐性を示す腫瘍の治療で有用であり得る。特定の実施例では、抗増殖剤は、ホルモンベースの薬物ではない。他の特定の実施例では、前記抗増殖剤はシスプラチンである。実施例に記載の方法を使用して、抗増殖剤耐性を試験し、評価することができる。
【０１４１】
本明細書中で使用される、用語「抗増殖剤」は、本明細書中で定義の「増殖性障害」の治療に有用であるか有用であり得る任意の化合物をいう。抗増殖剤の例には、ビンカアルカロイド（ビンブラスチン）、アントラサイクリン（アドリアマイシン）、エピポドフィロトキシン（エトポシド）、抗生物質（アクチノマイシンＤ及びグラミシジンＤ）、微小管阻害剤（コルヒチン）、タンパク質合成阻害剤（ピューロマイシン）、有毒ペプチド（バリノマイシン）、トポイソメラーゼＩ阻害剤（トポテカン）、ＤＮＡ挿入剤（臭化エチジウム）、抗有糸分裂剤、ビンカアルカロイド（ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、及びビノレルビン）、エポシロン（エポシロンＡ、エポシロンＢ、及びディスコデルモリド）、ノコダゾール、コルヒチン、コルヒチン誘導体、アロコルヒチン、ハリコンドリンＢ、ドルスタチン１０（ｄｏｌｓｔａｔｉｎ  １０）、メイタンシン、リゾキシン、チオコルヒチン（ｔｈｉｏｃｏｌｃｈｉｃｉｎｅ）、トリチルシステリン（ｔｒｉｔｙｌ  ｃｙｓｔｅｒｉｎ）、エストラムスチン、ノコダゾール、白金ベースの薬剤（シスプラチン、パラプラチン、カルボプラチンであるが、本明細書中で定義の本件の白金ベースの化学療法剤ではない）、カンプトテシン、９−ニトロカンプトテシン（オラセチン、ルビテカン）、９−アミノカンプトテシン（ＩＤＥＣ−１３’）、エキサテカン（ＤＸ−８９５１ｆ）、ルルトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）（ＧＩ−１４７２１１Ｃ）、ＢＡＹ  ３８−３４４１、ホモカンプトテシン（ジフロモテカン（ｄｉｆｌｏｍｏｔｅｃａｎ）（ＢＮ−８０９１５）及びＢＮ−８０９２７等）、トポテカン（ヒカンプチン（Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ））、ＮＢ−５０６、Ｊ１０７０８８、ピラゾロ［１，５−ａ］インドール誘導体（ＧＳ−５、ラメラリンＤ、イリノテカン（カンプトサール、ＣＰＴ−１１）等）、並びに抗体（１Ｄ１０、Ｈｕ１Ｄ１０、１Ｄ０９Ｃ３、１Ｃ７２７７、３０５Ｄ３、リツキシマブ、４Ｄ５、Ｍａｂ２２５、Ｃ２２５、ダクリズマブ（ゼナパックス（Ｚｅｎａｐａｘ））、アンテグレン、ＣＤＰ  ８７０、ＣＭＢ−４０１、ＭＤＸ−３３、ＭＤＸ−２２０、ＭＤＸ−４７７、ＣＥＡ−ＣＩＤＥ、ＡＨＭ、Ｖｉｔａｘｉｎ、３６２２Ｗ９４、セレックス（Ｔｈｅｒｅｘ）、５Ｇ１．１、ＩＤＥＣ−１３１、ＨＵ−９０１、マイロターグ（Ｍｙｌｏｔａｒｇ）、Ｚａｍｙｌ（ＳＭＡＲＴ  Ｍ１９５）、ＭＤＸ−２１０、Ｈｕｍｉｃａｄｅ、ＬｙｍｐｈｏＣＩＤＥ、ＡＢＸ−ＥＧＦ、１７−１Ａ、トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標）、ｒｈｕＭＡｂ）、エピラツズマブ、セツキシマブ（エルビツクス（登録商標））、ペルツズマブ（オムニターグ（Ｏｍｎｉｔａｒｇ）（登録商標）、２Ｃ４）、Ｒ３、ＣＤＰ８６０、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標））、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））、イブリツモマブ・チウキセタン（ゼバリン（登録商標））、Ｍ１９５、１Ｄ１０、Ｈｕ１Ｄ１０（レミトゲン（Ｒｅｍｉｔｏｇｅｎ）（登録商標）、アポリズマブ（ａｐｏｌｉｚｕｍａｂ））、ダントン／ＤＮ１９２４、等）、「ＨＤ」抗体（ＨＤ４又はＨＤ８、ＣＡＭＰＡＴＨ−１及びＣＡＭＰＡＴＨ−１Ｈ等）、又は他の変異体��断片、抱合体、誘導体、及び修飾物、又は性質が改善又は至適化された他の等価組成物が含まれる。
【０１４２】
抵抗性の癌又は腫瘍には、抗増殖剤のみ、照射のみ、又はその組み合わせでの治療に失敗したか耐性を示すものが含まれる。本明細書の目的のために、抵抗性の癌又は腫瘍はまた、化学療法剤及び／又は照射を使用した治療によって阻害されるようであるが、治療中断から５年まで、時折１０年又はそれを超えて再発するものを含む。
【０１４３】
本明細書中で使用される、用語「耐性」には、部分的耐性及び完全な耐性の両方が含まれる。したがって、抗増殖剤に対して部分的耐性しか示さない腫瘍は、それにもかかわらず、タキサン／本件の白金ベースの化合物の組み合わせを使用した治療から恩恵を受け得る。実際、一定の別の実施例では、このような耐性が単に疑わしいか、依然として知られていないかもしれない場合、又はこのような耐性の発生前でさえも、腫瘍を治療することが有利であり得る。別の実施例では、癌又は腫瘍が抗増殖剤に耐性を示すか抵抗性を示すことをその後に決定することができるか、全くできない。
【０１４４】
特定の実施例では、前記抗増殖剤は、ホルモンベースの薬物ではない。一定の実施例では、前記抗増殖剤は、下垂体下方制御因子ではない。他の実施例では、前記抗増殖剤は、抗アンドロゲンではない。
【０１４５】
用語「ホルモンベースの薬物」は、ホルモン治療で使用される化合物をいう。このような化合物は、ホルモン又はホルモンの誘導体若しくは変異型であり得る。ホルモンベースの薬物には、ホルモンではなく、ホルモンの誘導体や変異型でもなく、依然としてホルモンの産生又は作用に影響を与える分子も含まれる。ホルモンベースの薬物での治療を、「ホルモン除去療法（ｈｏｒｍｏｎｅ  ａｂｌａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ）」という。ホルモン除去療法は、癌又は腫瘍型が成長に必要なホルモン供給の制限による癌又は腫瘍の成長の制限を目的とする。
【０１４６】
いくつかの癌型（例えば、前立腺癌）は、成長がホルモン（例えば、テストステロン）に依存する。テストステロン量が減少すると、腫瘍の鈍化又は凝縮がしばしば可能である。このような治療は、通常、有効期間が制限されている（典型的には、１８から２４ヶ月）。その後、腫瘍は、治療に応答しなくなり、成長を再開する（即ち、ホルモン抵抗性前立腺癌（ＨＲＰＣ）が発症する）。
【０１４７】
テストステロンレベルを、例えば、手術（例えば、精巣の除去）又は薬物ベースの治療（ホルモンベースの薬物での治療が含まれる）によって減少させることができる。このようなホルモンベースの薬物には、２つの主な型が存在する。第１に、下垂体下方制御因子は、下垂体から放出される黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）を遮断する。ＬＨＲＨは、遮断されない場合、精巣がテストステロンを産生するための刺激である。このような下垂体下方制御因子の例には、リュープロレリン（プロスタップ（Ｐｒｏｓｔａｐ））、トリプトレリン（Ｄｅ−ｃａｐａｐｔｙｌ）、ブセレリン（スプレファクト）、及びゴセレリン（ゾラデックス）が含まれる。第２に、抗アンドロゲンは、精巣でのテストステロン作用を遮断する。このような抗アンドロゲンの例には、酢酸シプロテロン（シプロスタット）、フルタミド（エウレキシン（Ｅｕｌｅｘｉｎ）、ドロゲニル（  Ｄｒｏｇｅｎｉｌ））、ニルタミド（ニランドロン）、及びビカルタミド（カソデックス）が含まれる。他の癌型をホルモンベースの薬物で治療することもできると認識される。これらには、乳癌、子宮癌、甲状腺癌、及び結腸癌が含まれる。
【０１４８】
本発明の実施例の実施には、他で示さない限り、細胞生物学、細胞培養、分子生物学、トランスジェニック生物学、微生物学、組換えＤＮＡ、及び免疫学の従来の技術を使用することができ、これらは当業者の範囲内である。このような技術は、文献に十分に説明されている。例えば、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，２ｎｄ  Ｅｄ．，ｅｄ．ｂｙ  Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｆｒｉｔｓｃｈ  ａｎｄ  Ｍａｎｉａｔｉｓ（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ：１９８９）；ＤＮＡ  Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  Ｉ  ａｎｄ  Ｉｌ（Ｄ．Ｎ．Ｇｌｏｖｅｒ  ｅｄ．，１９８５）；Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｍ．Ｊ．Ｇａｉｔ  ｅｄ．，１９８４）；Ｍｕｌｌｉｓ  ｅｔ  ａｌ．の米国特許第４，６８３，１９５号；Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ（Ｂ．Ｄ．Ｈａｍｅｓ  ＆  Ｓ．Ｊ．Ｈｉｇｇｉｎｓ  ｅｄｓ．１９８４）；Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  Ａｎｄ  Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ（Ｂ．Ｄ．Ｈａｍｅｓ  ＆  Ｓ．Ｊ．Ｈｉｇｇｉｎｓ  ｅｄｓ．１９８４）；Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｏｆ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃｅｌｌｓ（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，Ａｌａｎ  Ｒ．Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．，１９８７）；Ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ  Ｃｅｌｌｓ  Ａｎｄ  Ｅｎｚｙｍｅｓ（ＩＲＬ  Ｐｒｅｓｓ，１９８６）；Ｂ．Ｐｅｒｂａｌ，Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅ  Ｔｏ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ（１９８４）；ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｉｓｅ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｎ．Ｙ．）；Ｇｅｎｅ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｖｅｃｔｏｒｓ  Ｆｏｒ  Ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｃｅｌｌｓ（Ｊ．Ｈ．Ｍｉｌｌｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．Ｐ．Ｃａｌｏｓ  ｅｄｓ．，１９８７，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）；Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｓ．１５４  ａｎｄ  １５５（Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．ｅｄｓ．），Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｍａｙｅｒ  ａｎｄ  Ｗａｌｋｅｒ，ｅｄｓ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９８７）；Ｈａｎｄｂｏｏｋ  Ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  Ｉ−ＩＶ（Ｄ．Ｍ．Ｗｅｉｒ  ａｎｄ  Ｃ．Ｃ．Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ，ｅｄｓ．，１９８６）；Ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｍｏｕｓｅ  Ｅｍｂｒｙｏ，（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．，１９８６）を参照のこと。本明細書中に引用した全ての特許、特許出願、及び引例は、その全体が本明細書中で参考として援用される。
【０１４９】
本発明を当業者が作製及び使用するために十分に詳細に説明及び例示しているが、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく、種々の変更形態、修正形態、及び改良が明らかなはずである。
【０１５０】
当業者は、日常的実験しか使用せずに、本明細書中に記載の本発明の特定の実施例の多くの等価物を認識するか確認することができる。このような等価物は、以下の特許請求の範囲に含まれることが意図される。当業者は、本明細書中に記載の特許請求の範囲若しくは実施実施例の組み合わせ又は特許請求の範囲若しくは実施実施例の特徴が本発明の範囲内に含まれることも認識する。
【０１５１】
実施例１．サトラプラチン及びその代謝産物の有効性を、シスプラチン耐性腫瘍細胞で維持する
本発明者らは、本発明の本件の白金ベースの化合物が、他の白金化合物（シスプラチン等）に耐性を示す腫瘍細胞の阻害又は死滅に有用であるという驚くべき所見を認めた。
【０１５２】
卵巣癌Ａ２７８０由来のＡ１２９  ｃｐ８０細胞株（Ｔｉｔｏ  Ｆｏｊｏ，ＮＩＨ；Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ５２，１８５５から入手）は、シスプラチン耐性が高く（各実験での相対耐性は、８０から１０６倍の範囲であった）、ＪＭ２１６、ＪＭ１１８、ＪＭ３８３での治療には依然として感受性を保持していた（各実験での相対耐性は、０．１９から２．５９であった）（表１）。親非変異細胞株Ａ１２９を、対照として使用した。
【０１５３】
表１に示すＩＣ５０値を計算するために、１，０００から５，０００細胞／ウェルを、種々の濃度の試験化合物と４８時間接触させた。Ｓｈｅｋａｎ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊ  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ  （１９９０）  ８２，１１０７−１１２）に従ってＳＲＢアッセイを使用して、細胞傷害性を測定した。簡潔に述べれば、化合物添加の２４時間前に９６ウェルプレートに細胞をプレートした。最終濃度１０％の冷ＴＣＡの添加によってアッセイを停止させ、４℃で１時間、プレートをインキュベートした。次いで、プレートを、水で５回洗浄し、１００μｌのスルホローダミンＢ溶液（４％）を各ウェルに添加した。次いで、プレートを室温で１０分間インキュベートし、その後に１％酢酸での洗浄によって非結合色素を除去した。結合した色素を、１０ｍＭ  Ｔｒｉｚｍａ塩基で可溶化し、ＯＤ５７０での吸光度を読み取った。
【０１５４】
表１．シスプラチン耐性細胞におけるサトラプラチン及び代謝産物の細胞ＩＣ５０
2008532982.tif 000029
【０１５５】
説明：
表１は、実施例１に記載の実験で決定したＩＣ５０値を示す。括弧内の数字は、何回実験を行ったかを示す。各実験では、最小限の３つの複製ウェルを、各薬物濃度及び細胞株のために使用した。各実験で決定したＩＣ５０の平均値及び標準偏差を示す。ＲＲは、相対耐性（即ち、シスプラチン耐性を付与する機構による示した薬物に付与された耐性の相対レベル）を証明する。
【０１５６】
実施例２．本件の白金ベースの化合物とドセタキセルとの相乗作用
本発明者らは本件の白金ベースの化合物（特に、サトラプラチン及びＪＭ１１８）が、癌細胞又は腫瘍細胞に連続的に曝露又は接触させた場合、癌細胞又は腫瘍細胞ドセタキセルと組み合わせて相乗作用する、という驚くべき所見を認めた。
【０１５７】
前立腺癌細胞株ＰＣ−３（ＡＴＣＣ番号（ＡＴＣＣ  ｏｒｄｅｒ  ｎｕｍｂｅｒ）：ＣＲＬ−１４３５；Ｉｎｖｅｓｔ  Ｕｒｏｌ（１９７９）１７，１６；Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ  Ｃｅｌｌ  Ｇｅｎｅｔ（１９９３）６２，１８３）を使用した。ＰＣ−３細胞を、サブコンフルエントのプレートから採取し、９６ウェル皿に２，０００細胞／ウェルの密度で播種した。細胞を、３７℃、５％ＣＯ２にて、１０％ＦＣＳ及び１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐを捕捉したＦ−１２Ｋ培地中で培養した。プレーティングから２４時間後、細胞を、一定範囲の各化合物と接触させ、４８時間インキュベートした。次いで、Ｓｈｅｋａｎ  ｅｔ  ａｌ．（Ｅｘａｍｐｌｅ  １；Ｊ  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ（１９９０）８２，１１０７−１１２）にしたがったＳＲＢアッセイを使用して細胞傷害性を測定した。
【０１５８】
同時曝露のために、以前に決定したＩＣ５０（それぞれ、ＳＲＢアッセイ（Ｊ  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ（１９９０）８２，１１０７−１１２及び実施例１を参照のこと）で決定した４．０及び０．８２μＭ）の０．０６７５倍、０．１２５倍、０．２５倍、０．５倍、１倍、及び２倍を示すサトラプラチン又はＪＭ１１８濃度及び恒率で同一の相対濃度のドセタキセル（ＩＣ５０は０．００８μＭ）で細胞をインキュベートした。４８時間、細胞をインキュベートし、細胞増殖での化合物の組み合わせに対する効果を、ＳＲＢアッセイを使用して決定した。
【０１５９】
連続曝露のために、細胞をドセタキセルと共に４８時間インキュベートしてその後に洗浄し、サトラプラチン又はＪＭ１１８と更に４８時間接触させるか、サトラプラチン又はＪＭ１１８と共に４８時間インキュベートしてその後に洗浄し、ドセタキセルと更に４８時間接触させた。上記のように、細胞増殖に対する効果を、ＳＲＢアッセイを使用して決定した。
【０１６０】
併用指数（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｉｎｄｅｘ）（Ｃｌ；Ａｄｖ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌ（１９８４）２２，２７）を、５０％阻害を引き起こす効果レベルでのＸＬｆｉｔ  ４．１（ＩＤＢＳ  Ｌｔｄ．，Ｇｕｉｌｄｆｏｒｄ，ＵＫ）を使用したＣｈｏｕのアルゴリズムを使用して計算した。
2008532982.tif 000030
のＣＩ値は、相乗作用、相加効果、及び拮抗作用を示す。同時添加又は連続的曝露後の２つの薬物対の組み合わせ効果についてのＣＩを、表２にまとめる。図２から７は、試験した全ての薬物の組み合わせのためのアイソボログラムを示す。連続的に細胞に曝露した場合（即ち、細胞を最初に第２の化合物のみに曝露し、次いで、洗浄し、その後に第２の化合物に曝露する）、サトラプラチン又はＪＭ１１８とドセタキセルとの組み合わせは、明白且つ強い相乗効果を示す。対照的に、薬物を同時に添加した場合、相加効果が認められた。
【０１６１】
表２．同時、付加的、又は連続的曝露後の２つの薬物対のＣＩ
2008532982.tif 000031
【０１６２】
説明：
表２は、実施例２に記載の実験で決定したＣＩ値を示す。５０％阻害を引き起こす効果レベルを使用してＣＩ値を計算した。両方の薬物の組み合わせ（サトラプラチンとドセタキセル及びＪ１１８とドセタキセル）は、連続して添加した場合高い相乗効果を示した。同時に添加した場合、各薬物対は、相加効果を示した。
【０１６３】
実施例３．ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの本件の白金ベースの化合物とパクリタキセルとの相乗作用
本件の白金ベースの化合物とタキサンとの間の効果を更に証明及び探索するために、本発明者らは、パクリタキセルと組み合わせたＪ１１８を試験し、化合物を癌又は腫瘍に連続的に曝露するか接触させた場合の相乗効果も見出した。
【０１６４】
使用した細胞株は、前立腺癌細胞株ＰＣ−３（実施例２を参照のこと）、ヒト非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）細胞株Ｈ４６０（実施例４を参照のこと）、ヒト膀胱癌細胞株ＵＭ−ＵＣ−３（ＡＴＣＣ番号（ＡＴＣＣ  ｏｒｄｅｒ  ｎｕｍｂｅｒ）：ＣＲＬ−１７４９；Ｊ  Ｕｒｏｌ（１９８６）１３６，９５３；Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ（１９９７）５７，５１６）、及びヒト黒色腫細胞株ＳＫ−ＭＥＬ−２８（ＡＴＣＣ番号（ＡＴＣＣ  ｏｒｄｅｒ  ｎｕｍｂｅｒ）：ＨＴＢ−７２；Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９７６）７３，３２７８；Ｊ．Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ（１９８１）６６，１００３）であった。１０％ＦＣＳを含むＲＰＭＩを、本実験における４つ全ての細胞株の成長培地として使用した。細胞を、サブコンフルエントなプレートから採取し、９６ウェル皿に１、５００細胞／ウェルの密度で播種した。プレーティングから２４時間後、細胞を、以下に示す計画に従って試験化合物と接触させた。Ｓｈｅｋａｎ  ｅｔ  ａｌ．（実施例１；Ｊ  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ（１９９０）８２，１１０７−１１２）のＳＲＢアッセイを使用して、細胞傷害性を測定した。
【０１６５】
ＪＭ１１８及びパクリタキセルでの単剤治療のために４８時間、細胞をインキュベートした。同体積の溶媒（ＪＭ１１８については生理食塩水、パクリタキセルについては０．１％ＤＭＳＯ）を使用して、対照治療を行った。ＪＭ１１８及びパクリタキセルの同時併用治療のために、４８時間の同一のインキュベーション期間を使用した。連続併用治療のために、第１の化合物を用いたインキュベーション期間は４８時間であった。その後、細胞を、予め加温したＰＢＳ／１０％ＦＣＳで洗浄し、その後、細胞を、第２の化合物と更に４８時間インキュベートした。連続併用研究のための対照治療を、同一の様式で行うが、第２の化合物での治療を、溶媒を使用したインキュベーションに置換した。
【０１６６】
相乗作用を、Ｂｌｉｓｓ  Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅの計算（Ａｎｎ  Ａｐｐｌ  Ｂｉｏｌ（１９３９）２６，５８５）によって評価した。試験した４つ全ての細胞株について、２つのうちのどちらの化合物を最初に投与したかとは無関係に治療を連続的に行った場合にＪＭ１１８とパクリタキセルとの間に相乗効果が認められた。表３及び４は、ヒト膀胱癌細胞株ＵＭ−ＵＣ−３における例示的治療結果を示す。
【０１６７】
表３．パクリタキセル及びその後のＪＭ１１８を使用したＵＭ−ＵＣ−３細胞株の連続併用治療
2008532982.tif 000032
【０１６８】
説明：
表３は、ＵＭ−ＵＣ−３に対するパクリタキセル及びＪＭ１１８での併用治療効果を示す。上記のように、細胞を、最初にパクリタキセルとインキュベートし、その後にＪＭ１１８とインキュベートした。Ｂｌｉｓｓ  ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅを使用して、２つの化合物のそれぞれの組み合わせが相乗効果を誘発するかどうかを計算した。「（ｓ）」は、各組み合わせが相乗効果を示したことを示す。「（ｎ）」は、Ｂｌｉｓｓ  ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅによって各組み合わせが相乗的に作用しなかったことを示す。
【０１６９】
表４．ＪＭ１１８及びその後のパクリタキセルを使用したＵＭ−ＵＣ−３細胞株の連続併用治療
2008532982.tif 000033
【０１７０】
説明：
表４は、ＵＭ−ＵＣ−３に対するＪＭ１１８及びパクリタキセルでの併用治療効果を示す。上記のように、細胞を、最初にＪＭ１１８とインキュベートし、その後にパクリタキセルとインキュベートした。Ｂｌｉｓｓ  ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅを使用して、２つの化合物のそれぞれの組み合わせが相乗効果を誘発するかどうかを計算した。「（ｓ）」は、各組み合わせが相乗効果を示したことを示す。「（ｎ）」は、Ｂｌｉｓｓ  ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅによって各組み合わせが相乗的に作用しなかったことを示す。
【０１７１】
実施例４．異種移植片モデルにおける本件の白金ベースの化合物とドセタキセルとの間の相乗作用
上記のｉｎ  ｖｉｔｒｏ実験に記載の本件の白金ベースの化合物とタキサンとの間の相乗作用を、以下のように最初にドセタキセルとサトラプラチンとの組み合わせを使用した経口異種移植片モデルで確認及び評価した。
【０１７２】
胸腺欠損メスｎｕ／ｎｕマウス（６から８週齢；Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｉｎｃ．，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ／ＭＡ，ＵＳＡから入手）を、少なくとも５日間馴化させた。ヒト非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）細胞株Ｈ４６０を使用した（ＡＴＣＣ寄託番号ＨＴＢ−１７７）。Ｈ４６０細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）及び１％ペニシリン／ストレプトマイシンを補足した改変ＲＰＭＩ−１６４０完全培地中で培養した。８０％と９０％との間のコンフルエンスを示した第２継代の細胞を使用した。
【０１７３】
０日目に、マウスに０．１ｍｌ（２．５×１０６細胞）のＨ４６０細胞（２．５×１０７細胞／ｍｌ完全培地）の細胞懸濁液を、軽度の麻酔下での乳房脂肪体領域への皮下注射によって接種した。取り込み率（ｔａｋｅ  ｒａｔｅ）は、１００％であった。平均腫瘍重量が約１００ｍｇに達した場合（７日目）、平均腫瘍サイズが１３０ｍｇの動物を選択し、適切な動物群に無作為に分けた。
【０１７４】
２５ｍｇのドセタキセル（Ｆｌｕｋａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ／ＭＯ，ＵＳＡ）を、０．５ｍｌエタノールに溶解した。２０分間の超音波処理後、溶液を、０．５ｍｌのＴｗｅｅｎ−８０と混合した。このストック溶液を、使用直前に５％グルコースで新たに１０倍希釈した。
【０１７５】
サトラプラチン（Ｊ２１６）を、各投与日にラッカセイ油中に処方した。サトラプラチンを、異なる投与群のための各チューブ中で秤量し、ラッカセイ油中で懸濁した（例えば、４０ｍｇ／ｋｇ投与については４．０ｍｇ／ｍｌ、２５ｍｇ／ｋｇ投与については３．５ｍｇ／ｍｌ、２５ｍｇ／ｋｇ投与については２．５ｍｇ／ｍｌ）。懸濁液を１０分間超音波処理し、次いで、１０秒間ボルテックスし、調製から３０分以内に投与した。対照群にラッカセイ油（ＰＮＯ）を投与した。
【０１７６】
両方（ｉｖ及びｐｏ治療）のための投与体積は、０．１ｍｌ／１０ｇ体重であった。腫瘍成長及び体重をモニタリングし、１週間に３回記録した。
【０１７７】
ドセタキセルを、７日目及び１４日目に静脈内（ｉｖ）投与した。対照群に、ＥＴＧ（５０％エタノール／５０％Ｔｗｅｅｎ−８０（５％グルコースで１０倍希釈））を静脈内投与した。サトラプラチンを、２０Ｇ経管栄養ニードルを使用して、８日目に開始して５日間連続し、その後に２日間隔にし、次いで、５日間更に連日治療するように（即ち、８から１２日目及び１５から１９日目）経口（ｐｏ）投与した。
【０１７８】
表５及び図８は、各動物群、各投与計画、及び結果をまとめている。
【０１７９】
表５の説明：
表５は、サトラプラチン及びドセタキセルの異種移植片実験の研究計画、投与計画、及び結果を示す。「計画」は、各薬物を投与する日時を示す。０日目は、マウスにＨ４６０を接種した日であった。７日目は、治療初日であった。「最大％ＢＷ減少」は、各動物群の動物の体重の最大の減少を示す。「ＰＲ」は、部分的に腫瘍が後退した動物数を示す。「ＣＲ」は、完全に腫瘍が後退した動物数を示す。「最大ＴＧＩ（ｄ）’」（腫瘍成長阻害（ＴＧＩ））は、定義した期間にわたる化合物での治療によって阻害された腫瘍成長量を記載する計算である。これを、以下のように示す：％ＴＧＩ＝１００（１−Ｔ／Ｃ）（Ｔは、所与の日の化合物治療群の平均腫瘍サイズであり、Ｃは、同日のビヒクル対照群の平均腫瘍サイズである）。表中の数字は％である。括弧内の値は、最大腫瘍成長阻害が認められた日数を示す。「ＬＣＫ」は、治療開始後のＨ４６０癌細胞のｌｏｇ細胞死滅を示し、有効性の定量的基準として使用されている：Ｌｏｇ細胞死滅（ＬＣＫ）＝（Ｔ−Ｃ）／（３．３２）（Ｔ／ｄ）（式中、Ｔ＝は、マウス治療群が１０００ｍｇのサイズに到達数ためのマウス治療群に必要な平均時間であり、Ｃ＝は、１０００ｍｇのサイズに達した対照群の腫瘍の平均時間を意味し、Ｔｄは、指数関数的成長（ここでは、Ｔｄ＝２．７日）の間の対照群腫瘍の半対数成長プロット由来の線形回帰分析によって予想される腫瘍倍加期間であり、３．３２＝１常用対数が増加するために集団に必要な倍加数）。各ＬＣＫ単位は、細胞死の１常用対数を示す（例えば、１ＬＣＫ＝９０％、２ＬＣＫ＝９９％）。
【０１８０】
表５．サトラプラチン及びドセタキセルの異種移植片モデルの研究デザイン及び結果
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【０１８１】
表５及び図８で認められるように、ドセタキセル及びサトラプラチンを連続的に投与する併用治療は、ドセタキセル又はサトラプラチンのみの個別の投与よりもあきらかに有効である。試験した両方の投薬量の組み合わせでは、Ｈ４６０癌細胞の対数細胞死は、各治療を用いて認められた対数細胞死の約３対数おおきい。これらの実験により、上記のｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究で認められたタキサン及び本件の白金ベースの化合物の相乗効果が確認された。
【０１８２】
実施例５．異種移植片モデルにおける本件の白金ベースの化合物とパクリタキセルとの間の相乗作用
上のｉｎ  ｖｉｔｒｏ実験に記載の本件の白金ベースの化合物とタキサンとの間の相乗作用を、サトラプラチンとパクリタキセルとの第２の組み合わせを使用したマウス異種移植片モデルにおいて更に確認し、立証した。
【０１８３】
実験手順は、相違を明言しない限り、実施例４に記載の手順と同一であった。２５ｍｇのパクリタキセル（ＶＷＲ，Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ／ＰＡ，ＵＳＡ）を、０．５ｍｌエタノールに溶解した。約２０分の超音波処理後、溶液を、０．５ｍｌクレモフォア（登録商標）と混合した。このストック溶液をボルテックスし、４℃で１０日間保持した。各投与日に（静脈内、７日毎に２回、７日目から開始）、ストック溶液を、滅菌生理食塩水で６５ｍｇ／ｋｇ／日群については１：７．７、４０ｍｇ／ｋｇ／日群については１：６．２５、２５ｍｇ／ｋｇ／日群については１：１０に新たに希釈し、調製から２０分以内に投与した。対照群に、５０％エタノール／５０％クレモフォア（登録商標）、下記のＥＣを静脈内投与した。
【０１８４】
ヒトＨ４６０非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）細胞株に対するサトラプラチンとパクリタキセルとの組み合わせの抗腫瘍活性を、異種移植片モデルにおいて２つの各実験（表６中で実験Ａ及び実験Ｂと呼ぶ）で試験した。両研究では、併用連続治療の効果を、その至適用量又は最大耐量で投与した単剤の効果と比較した。
【０１８５】
腫瘍体積が約１００ｍｇに到達した場合、パクリタキセルを静脈内投与した。翌日、経口サトラプラチン治療を開始し、５日連続で継続した。１日休憩後、このサイクルを繰り返した。したがって、これは、パクリタキセルを最初に投与する連続的併用治療であった。
【０１８６】
結果を、図９、図１０、及び表６に示す。
【０１８７】
これらの結果は、サトラプラチンは、３５ｍｇ／ｋｇ／日の至適用量で、この腫瘍モデルにおいて単剤として有効であり、４８％の腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）及び０．９ＬＣＫに等価な腫瘍成長遅延が得られた。より高い用量は有効であるが、有毒でもある。
【０１８８】
パクリタキセルは、試験された両方の用量（２５及び４０ｍｇ／ｋｇ／日）で許容され、且つ活性であった。より低い用量（２５ｍｇ／ｋｇ／日）は、試験したより高い用量（４０ｍｇ／ｋｇ／日）よりもわずかに有効性が低く、２つの実験でのＴＧＩは約６０％であり、腫瘍成長遅延は０．７から１．０ＬＣＫに等価であった。
【０１８９】
表６．異種移植片モデルにおけるサトラプラチン及びパクリタキセルの抗腫瘍活性
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【０１９０】
説明：
「最大ＴＧＩ％」、「ＬＣＫ」、及び「最大％ＢＷ減少」は、表５と同一の意味である。パクリタキセルを、静脈内投与し、サトラプラチンを経口投与した。パクリタキセルを最初に投与した。実験の詳細は、上に記載されている。
【０１９１】
２つの化合物の組み合わせで処置した全群は、腫瘍成長が遅延し、それにより、単剤使用よりも優れたＬＣＫが得られた。
【０１９２】
連続併用治療では、パクリタキセルを最初に投与し、その後、５日間の治療サイクルでサトラプラチンを投与する。このサイクルを、全部で２回繰り返した。低用量のサトラプラチンを高用量のパクリタキセルと組み合わせた場合、毒性が増加せず、治療効果が増加した。腫瘍成長の遅延は、２．０ＬＣＫ（単剤を使用して認められた値より優れた値）と等しかった。本発明者らは、サトラプラチンとパクリタキセルとの組み合わせによってＨ４６０ヒトＮＳＣＬＣモデルで相乗的な治療効果が得られると結論づけた。
【図面の簡単な説明】
【０１９３】
【図１】図１は、Ｒａｙｎａｕｄ  ｅｔ  ａｌ．（Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  Ｐｈａｍａｃｏｌ（１９９６）、３８、１５５−１６２）にしたがったサトラプラチン（ＪＭ２１６）及び一定のその代謝産物である。
【図２】図２は、同時投与した場合にサトラプラチン及びドセタキセルが相乗効果を示さないことを示すアイソボログラムである。
【図３】図３は、同時投与した場合にＪＭ１１８及びドセタキセルが相乗効果を示さないことを示すアイソボログラムである。
【図４】図４は、同時投与した場合にドセタキセル及びサトラプラチンが相乗的に作用することを示すアイソボログラムである。
【図５】図５は、サトラプラチンの前にドセタキセルを投与した場合にドセタキセル及びサトラプラチンが相乗的に作用することを示すアイソボログラムである。
【図６】図６は、ドセタキセルの前にＪＭ１１８を投与した場合にドセタキセル及びＪＭ１１８が相乗的に作用することを示すアイソボログラムである。
【図７】図７は、ＪＭ１１８の前にドセタキセルを投与した場合にドセタキセル及びＪＭ１１８が相乗的に作用することを示すアイソボログラムである。
【図８】図８は、異種移植片モデルにおけるＨ４６０腫瘍成長に対するサトラプラチン及びドセタキセルの効果である。
【図９】図９は、異種移植片モデルにおけるＨ４６０腫瘍成長に対するサトラプラチン及びパクリタキセルの効果（実験Ａ）である。
【図１０】図１０は、異種移植片モデルにおけるＨ４６０腫瘍成長に対するサトラプラチン及びパクリタキセルの効果（実験Ｂ）である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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