(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）  【化１】2008501745.tif 000064  ［式中、基は示された意味を有する］のピラゾールの置換フルオログリコシド誘導体、その生理学的に適合性の塩、及びその製造のための方法に関する。これらの化合物は、例えば抗糖尿病薬として適している。
2008501745.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2008501745.tif 000063
の化合物及びその薬学的に許容しうる塩。
式中、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立してＦ又はＨ［ここでＲ１基又はＲ２基の一方はＦでなければならない］であり、
Ａは、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ2、Ｓ又は結合であり；
Ｒ３は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ[（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル]2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、フェニル、ベンジル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、［ここでアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びＯ−アルキル基中の１つ、１つより多く又は全ての水素は、フッ素で置き換えられ得る］；
ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ[（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル]2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−(ＣＨ2)o−フェニル、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−(ＣＨ2)o−フェニル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−(ＣＨ2)o−フェニル、［ここでｏは０〜６であり得、そしてフェニル基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2で２回まで置換され得る］；
ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ(（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル)2、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル、フェニル、Ｏ−(ＣＨ2)o−フェニル、［ここでｏは０〜６であり得、フェニル環はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で１〜３回置換され得る］であり；
Ｒ４は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、又はハロゲン若しくは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルで場合により置換され得るフェニルであり；
Ｂは、（Ｃ0−Ｃ15）−アルキレン、［ここでアルキレン基の１つ又はそれ以上のＣ原子は、−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｓ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ2−、−（Ｓ＝Ｏ）−、−（ＳＯ2）−、−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−、−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルフェニル）−又は−ＮＨ−で互いに独立して
置き換えられ得る］であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は互いに独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ[（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル]2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、［ここでアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びＯ−アルキル基中の１つ、１つより多く、又は全ての水素はフッ素により置き換えられ得る］；
ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ[（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル]2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−(ＣＨ2)o−フェニル、ＳＣＦ3、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−(ＣＨ2)o−フェニル、ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−(ＣＨ2)o−フェニル、［ここでｏは、０〜６であり得、そしてフェニル環はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2で２回まで置換され得る］；
ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、フェニル、Ｏ−（ＣＨ2）o−フェニル、［ここでｏは０〜６であり得、フェニル環はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で１〜３回置換され得る］であり；
又は
Ｒ６及びＲ７は、それらを結合しているＣ原子と共に５〜７員の、飽和、部分的又は完全に不飽和の環Ｃｙｃ１、［ここで環の１又は２個のＣ原子はまた、Ｎ、Ｏ又はＳで置き換えられ得、そしてＣｙｃ１は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ5）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ5）−アルキニルで場合により置換され得、ここで各場合に１つのＣＨ2基がＯで置き換えられ得るか、又はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＯＣＦ3で置換され得る］であり；
Ｘは、ＣＯ、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2又は結合であり；
Ｌは、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン、（Ｃ2−Ｃ5）−アルケニレン、（Ｃ2−Ｃ5）−アルキニレン、［ここで各場合に１つ又は２つのＣＨ2基がＯ又はＮＨで置き換えられ得る］であり；
Ｙは、ＣＯ、ＮＨＣＯ、ＳＯ、ＳＯ2、又は結合であり；
Ｒ８、Ｒ９は、互いに独立して、水素、ＳＯ3Ｈ、糖残基、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、［ここでアルキル基の１つ又はそれ以上のＣＨ2基は、互いに独立して、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＯＨ、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−ＯＨ、Ｏ−糖残基、ＯＳＯ3Ｈ、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]2、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−糖残基、ＮＨ−ＳＯ3Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＮＨ2、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−ＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯＨ、（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−ＳＯＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−ＳＯＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−ＳＯ2ＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−ＳＯ2ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、アダマンチルで置換され得る］であり；又は
Ｒ８及びＲ９は、それらを結合しているＮ原子と共に５〜７員飽和環Ｃｙｃ２を形成し、ここで環の１つ又はそれ以上のＣＨ2基はまた、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＳＯ3Ｈ、Ｎ−糖残基、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルで置き換えられ得、ここでアルキル基の１つ又はそれ以上のＣＨ2基は、互いに独立して（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＯＨ、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−ＯＨ、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]2、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−糖残基、
（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＮＨ2、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−ＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯＨ、（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−ＳＯＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−ＳＯＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−ＳＯ2ＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−ＳＯ2ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルで置換され得る。
【請求項２】
式中、
Ａは、Ｏ、ＮＨ、結合であり；
Ｒ３は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、フェニル、ベンジル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−ＣＯＯＨ、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、［ここでアルキル基中の１つ、１つより多く又は全ての水素は、フッ素により置き換えられ得る］であり；
Ｒ４は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルであり；
Ｂは、（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン、［ここでアルキレン基の１つ又はそれ以上のＣ原子が、互いに独立して、−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｓ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ2−、−（Ｓ＝Ｏ）−、−（ＳＯ2）−、−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン)−、−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−フェニレン）−又は−ＮＨ−で置き換えられ得る］である、
請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
糖残基がベータ（β）−連結し、そして糖残基の２位、３位及び５位における立体化学がＤ−グルコ配置を有する、請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
式中、
Ｒ１が水素であり、かつ
Ｒ２がフッ素であり；
又は
Ｒ１がフッ素であり、かつ
Ｒ２が水素であり；
ＡはＯ、ＮＨであり；
Ｒ３は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、［ここでアルキル基中の１つ、１つより多く又は全ての水素はフッ素で置き換えられ得る］であり；
Ｒ４は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルであり；
Ｂは、（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン、［ここでアルキレン基の１つ又はそれ以上のＣ原子は、互いに独立して、−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ2−又は−ＮＨ−で置き換えられ得る］であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−
Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、［ここでアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びＯ−アルキル基中の１つ、１つより多く又は全ての水素は、フッ素で置き換えられ得る］；ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、
又は
Ｒ６及びＲ７は、それらに結合しているＣ原子と共に、５〜７員の、飽和、部分的又は完全に不飽和の環Ｃｙｃ１、［ここで環の１個又は２個のＣ原子はまた、Ｎ、Ｏ又はＳで置き換えられ得、そしてＣｙｃ１は、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ5）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ5）−アルキニルで場合により置換され得、ここで各場合において１つのＣＨ2基がＯで置き換えられ得るか、又はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＯＣＦ3で置換され得る］であり；
Ｘは、ＣＯ、Ｏ、ＮＨ、結合であり；
Ｌは、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン、（Ｃ2−Ｃ5）−アルケニレン、［ここで各場合において１つ又は２つのＣＨ2基がＯ又はＮＨで置き換えられ得る］であり；
Ｙは、ＣＯ、ＮＨＣＯ、結合である、
請求項１〜３のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
式中、
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２はフッ素であり；
ＡはＯであり；
Ｒ３は、ＣＦ3、メチル、イソプロピルであり；
Ｒ４は水素であり；
Ｂは（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン、［ここでアルキレン基の１つ又はそれ以上のＣ原子は、互いに独立して、−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＨＦ−又は−ＣＦ2−で置き換えられ得る］であり；
Ｘは、ＣＯ、Ｏ、結合であり；
Ｌは、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン、（Ｃ2−Ｃ4）−アルケニレン、［ここで各場合において１つ又は２つのＣＨ2基がＯ又はＮＨで置き換えられ得る］であり；
Ｙは、ＣＯ、ＮＨＣＯ、結合である、
請求項１〜４のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
式中、
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２はフッ素であり；
ＡはＯであり；
Ｂは−ＣＨ2−であり；
Ｒ５は、水素、Ｃｌ、メチル、エチル、ＯＨ、ＣＦ3であり；
Ｒ６、Ｒ７は水素であり；
ＸはＣＯ、Ｏ、結合であり；
Ｌは（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン、（Ｃ2−Ｃ3）−アルケニレン、［ここで各場合において１つのＣＨ2基がＯ又はＮＨで置き換えられ得る］であり；
ＹはＣＯ、ＮＨＣＯ、結合である、
請求項１〜５のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
置換基Ａ及びＢが隣接した位置（オルト位）を占め、そしてＲ３がＢに対して隣接した位置（オルト位）を占める、請求項１〜６のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
式中、
Ｒ８、Ｒ９は互いに独立して、水素、ＳＯ3Ｈ、糖残基、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、［ここでアルキル基は互いに独立して、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキレン−ＯＨ、ＯＳＯ3Ｈ、ＮＨ2、ＣＯＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ2、ＮＨ−ＳＯ3Ｈ又はアダマンチルで１回又はそれ以上置換され得る］であり；
又は
Ｒ８及びＲ９はそれらを結合しているＮ原子と共に、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキレン−ＯＨ若しくはＳＯ3ＨでＮ置換され得るピペラジン、ピペリジン、アゼパン、ピロリジン又はモルホリンの群より選択される５〜７員飽和環Ｃｙｃ２を形成する、
請求項１〜７のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれかに記載の化合物の１つ又はそれ以上を含む医薬。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれかに記載の化合物の１つ又はそれ以上、及び１つ又はそれ以上の血中グルコース低下活性成分を含む医薬。
【請求項１１】
１型糖尿病及び２型糖尿病の処置のための医薬を製造するための、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１２】
血中グルコースを低下させるための医薬の製造のための、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１３】
１型糖尿病及び２型糖尿病の処置のための医薬を製造するための、少なくとも１つのさらなる血中グルコース低下活性成分と組み合わせた請求項１〜８のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１４】
血中グルコースを低下させるための医薬の製造のための、少なくとも１つのさらなる血中グルコース低下活性成分と組み合わせた請求項１〜８のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１５】
活性成分を薬学的に適切な担体と混合すること、及びこの混合物を投与に適切な形態に変換することからなる、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物の１つ又はそれ以上を含む医薬を製造するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピラゾールの置換フルオログリコシド誘導体、それらの生理学的に許容される塩及び生理学的に機能性の誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＳＧＬＴ作用を有する物質のいくつかのクラスが文献において開示されている。全てのこれらの構造についてのモデルは天然産物のフロリジンである。以下の所有権において記載されている以下のクラスがこれから誘導された：
−Ｔａｎａｂｅのプロピオフェノングリコシド（ＷＯ０２８０９３６、ＷＯ０２８０９３５、ＪＰ２００００８００４１およびＥＰ８５０９４８）
−Ｋｉｓｓｅｉの２−（グルコピラノシルオキシ）ベンジルベンゼン（ＷＯ０２４４１９２、ＷＯ０２２８８７２、ＷＯ０３０１１８８０およびＷＯ０１６８６６０）
−Ｋｉｓｓｅｉ、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＳｑｕｉｂｂおよびＡｊｉｎｏｍｏｔｏのグルコピラノシルオキシピラゾール（ＷＯ０２０６８４４０、ＷＯ０２０６８４３９、ＷＯ０２３６６０２、ＷＯ０１０１６１４７、ＷＯ０２０５３５７３、ＷＯ０３０２０７３７、ＷＯ０３０９０７８３、ＷＯ０４０１４９３２、ＷＯ０４０１９９５８及びＷＯ０４０１８４９１）
−Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＳｑｕｉｂｂのＯ−グリコシドベンズアミド（ＷＯ０１７４８３５およびＷＯ０１７４８３４）
−Ａｖｅｎｔｉｓのグルコピラノシルオキシチオフェン（ＷＯ０４００７５１７）
−およびＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＳｑｕｉｂｂのＣ−アリールグリコシド（ＷＯ０３０９９８３６、ＷＯ０１２７１２８およびＵＳ２００２１３７９０３）。
全ての既知の構造は非常に重要な構造要素としてグルコースを含有する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、１型および２型の糖尿病を予防及び処置することが可能である新規な化合物を提供するという目的に基づいていた。今回我々は、驚くべきことにピラゾールのフルオログリコシド誘導体がＳＧＬＴに対する作用を増大させることを見いだした。従ってこれらの化合物は、１型および２型の糖尿病を予防及び処置するために特に適している。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
従って本発明は、式Ｉ
【化１】
2008501745.tif 000003
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立してＦ又はＨ［ここでＲ１基又はＲ２基の一方はＦでなければならない］であり、
Ａは、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ2、Ｓ又は結合であり；
Ｒ３は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、フェニル、ベンジル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、［ここでアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びＯ−アルキル基中の１つ、１つより多く又は全ての水素は、フッ素で置き換えられ得る］；
ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−(ＣＨ2)o−フェニル、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−(ＣＨ2)o−フェニル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−(ＣＨ2)o−フェニル、［ここでｏは０〜６であり得、そしてフェニル基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2で２回まで置換され得る］；
ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル、フェニル、Ｏ−(ＣＨ2)o−フェニル、［ここでｏは０〜６であり得、フェニル環はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で１〜３回置換され得る］であり；
【０００５】
Ｒ４は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、又はハロゲン若しくは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルで場合により置換され得るフェニルであり；
Ｂは、（Ｃ0−Ｃ15）−アルキレン、［ここでアルキレン基の１つ又はそれ以上のＣ原子は、−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｓ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ2−、−（Ｓ＝Ｏ）−、−（ＳＯ2）−、−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−、−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルフェニル）−又は−ＮＨ−で互いに独立して置き換えられ得る］であり；
【０００６】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は互いに独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2
、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、［ここでアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びＯ−アルキル基中の１つ、１つより多く、又は全ての水素はフッ素により置き換えられ得る］；ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−(ＣＨ2)o−フェニル、ＳＣＦ3、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−(ＣＨ2)o−フェニル、ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−(ＣＨ2)o−フェニル、［ここでｏは、０〜６であり得、そしてフェニル環はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2で２回まで置換され得る］；
ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、フェニル、Ｏ−(ＣＨ2)o−フェニル、［ここでｏは０〜６であり得、フェニル環はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で１〜３回置換され得る］であり；
又は
【０００７】
Ｒ６及びＲ７は、それらを結合しているＣ原子と共に５〜７員の、飽和、部分的又は完全に不飽和の環Ｃｙｃ１、［ここで環の１又は２個のＣ原子はまた、Ｎ、Ｏ又はＳで置き換えられ得、そしてＣｙｃ１は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ5）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ5）−アルキニルで場合により置換され得、ここで各場合に１つのＣＨ2基がＯで置き換えられ得るか、又はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＯＣＦ3で置換され得る］であり；
Ｘは、ＣＯ、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2又は結合であり；
Ｌは、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン、（Ｃ2−Ｃ5）−アルケニレン、（Ｃ2−Ｃ5）−アルキニレン、［ここで各場合に１つ又は２つのＣＨ2基がＯ又はＮＨで置き換えられ得る］であり；
Ｙは、ＣＯ、ＮＨＣＯ、ＳＯ、ＳＯ2、又は結合であり；
【０００８】
Ｒ８、Ｒ９は、互いに独立して、水素、ＳＯ3Ｈ、糖残基、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、［ここでアルキル基の１つ又はそれ以上のＣＨ2基は、互いに独立して、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＯＨ、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−ＯＨ、Ｏ−糖残基、ＯＳＯ3Ｈ、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ[（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル]2、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−糖残基、ＮＨ−ＳＯ3Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＮＨ2、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−ＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯＨ、（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−ＳＯＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−ＳＯＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−ＳＯ2ＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−ＳＯ2ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、アダマンチルで置換され得る］であり；又は
Ｒ８及びＲ９は、それらを結合しているＮ原子と共に５〜７員飽和環Ｃｙｃ２を形成し、ここで環の１つ又はそれ以上のＣＨ2基はまた、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＳＯ3Ｈ、Ｎ−糖残基、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルで置き換えられ得、ここでアルキル基の１つ又はそれ以上のＣＨ2基は、互いに独立して（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＯＨ、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−ＯＨ、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
Ｎ[（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル]2、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−糖残基、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＮＨ2、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−ＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯＨ、（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−ＳＯＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−ＳＯＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−ＳＯ2ＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−ＳＯ2ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルで置換され得る］
の化合物及びその薬学的に許容しうる塩に関する。
【０００９】
糖残基は、３〜７個の炭素原子を有するアルドース及びケトースから誘導される化合物を意味し、これらはＤ列でもＬ列に属していてもよく；それにはアミノ糖、糖アルコール又は糖酸も含まれる（Ｊｏｃｈｅｎ  Ｌｅｈｍａｎｎ，Ｃｈｅｍｉｅ  ｄｅｒ  Ｋｏｈｌｅｎｈｙｄｒａｔｅ，Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  １９７６）。言及され得る例は、グルコース、マンノース、フルクトース、ガラクトース、リボース、エリトロース、グリセルアルデヒド、セドヘプツロース、グルコサミン、ガラクトサミン、グルクロン酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、ガラクトン酸、マンノン酸、グルカミン、３−アミノ−１,２−プロパンジオール、グルカル酸及びガラクタル酸である。さらに化合物はアルファ体及びベータ体で存在し得る。
【００１０】
Ａ、Ｂ、Ｒ３及びＲ５の環への連結点は、制限なく選ぶことができる。結果としての式Ｉの化合物は全て本発明に包含される。
式中、
Ａは、Ｏ、ＮＨ、結合であり；
Ｒ３は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ[（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル]2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、フェニル、ベンジル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−ＣＯＯＨ、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、［ここでアルキル基中の１つ、１つより多く又は全ての水素は、フッ素により置き換えられ得る］であり；又は
Ｒ４は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルであり；
Ｂは、（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン、［ここでアルキレン基の１つ又はそれ以上のＣ原子が互いに独立して、−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｓ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ2−、−（Ｓ＝Ｏ）−、−（ＳＯ2）−、−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−、−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−フェニレン）−又は−ＮＨ−で置き換えられ得る］である、式Ｉの化合物が好ましい。
【００１１】
式Ｉのさらに好ましい化合物は、糖残基がベータ（β）−連結し、そして糖残基の２位、３位及び５位における立体化学がＤ−グルコ配置を有する化合物である。
式中、
Ｒ１が水素であり、かつ
Ｒ２がフッ素であり；
又は
Ｒ１がフッ素であり、かつ
Ｒ２が水素であり；
ＡはＯ、ＮＨであり；
Ｒ３は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、［
ここでアルキル基中の１つ、１つより多く又は全ての水素はフッ素で置き換えられ得る］であり；
Ｒ４は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルであり；
Ｂは、（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン、［ここでアルキレン基の１つ又はそれ以上のＣ原子は、互いに独立して、−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ2−又は−ＮＨ−で置き換えられ得る］であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ[（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル]2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、［ここでアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びＯ−アルキル基中の１つ、１つより多く又は全ての水素は、フッ素で置き換えられ得る］；ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、
又は
【００１２】
Ｒ６及びＲ７は、それらを結合しているＣ原子と共に、５〜７員の、飽和、部分的又は完全に不飽和の環Ｃｙｃ１、［ここで環の１個又は２個のＣ原子はまた、Ｎ、Ｏ又はＳで置き換えられ得、そしてＣｙｃ１は、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ5）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ5）−アルキニルで場合により置換され得、ここで各場合において１つのＣＨ2基がＯで置き換えられ得るか、又はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＯＣＦ3で置換され得る］であり；
Ｘは、ＣＯ、Ｏ、ＮＨ、結合であり；
Ｌは、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン、（Ｃ2−Ｃ5）−アルケニレン、［ここで各場合において１つ又は２つのＣＨ2基がＯ又はＮＨで置き換えられ得る］であり；
Ｙは、ＣＯ、ＮＨＣＯ、結合である、
式Ｉの化合物がさらに好ましい。
【００１３】
式中、
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２はフッ素であり；
ＡはＯであり；
Ｒ３は、ＣＦ3、メチル、イソプロピルであり；
Ｒ４は水素であり；
Ｂは（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン、［ここでアルキレン基の１つ又はそれ以上のＣ原子は、互いに独立して、−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＨＦ−又は−ＣＦ2−で置き換えられ得る］であり；
Ｘは、ＣＯ、Ｏ、結合であり；
Ｌは、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン、（Ｃ2−Ｃ4）−アルケニレン、［ここで各場合において１つ又は２つのＣＨ2基がＯ又はＮＨで置き換えられ得る］であり；
Ｙは、ＣＯ、ＮＨＣＯ、結合である、
式Ｉの化合物が特に好ましい。
【００１４】
式中、
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２はフッ素であり；
ＡはＯであり；
Ｂは−ＣＨ2−であり；
Ｒ５は、水素、Ｃｌ、メチル、エチル、ＯＨ、ＣＦ3であり；
Ｒ６、Ｒ７は水素であり；
ＸはＣＯ、Ｏ、結合であり；
Ｌは（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン、（Ｃ2−Ｃ3）−アルケニレン、［ここで各場合において１つのＣＨ2基がＯ又はＮＨで置き換えられ得る］であり；
ＹはＣＯ、ＮＨＣＯ、結合である、
式Ｉの化合物が非常に特に好ましい。
【００１５】
式Ｉの特に好ましい化合物は、置換基Ａ及びＢが隣接した位置（オルト位）を占め、そしてＲ３がＢに対して隣接した位置（オルト位）を占める化合物である。
さらに、式中、
Ｒ８、Ｒ９は互いに独立して、水素、ＳＯ3Ｈ、糖残基、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、［ここでアルキル基は互いに独立して、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキレン−ＯＨ、ＯＳＯ3Ｈ、ＮＨ2、ＣＯＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ2、ＮＨ−ＳＯ3Ｈ又はアダマンチルで１回又はそれ以上置換され得る］であり；
又は
Ｒ８及びＲ９はそれらを結合しているＮ原子と共に、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキレン−ＯＨ又はＳＯ3ＨでＮ置換され得るピペラジン、ピペリジン、アゼパン、ピロリジン又はモルホリンの群より選択される５〜７員飽和環Ｃｙｃ２を形成する、
式Ｉの化合物が非常に特に好ましい。
【００１６】
式Ｉの化合物の特定の実施態様において、置換基Ｂ及びＸは、フェニル環上でパラ位に位置する。
式Ｉの化合物のさらなる実施態様において、ピラゾール環上で置換基Ａは３位に位置し、置換基Ｂは４位に位置し、そして置換基Ｒ３は５位に位置する。
式Ｉの化合物のさらなる実施態様において、ピラゾール環上で置換基Ａは５位に位置し、置換基Ｂは４位に位置し、そしてＲ３は３位に位置する。
置換基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９中のアルキル基は、直鎖又は分枝のいずれでもよい。ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉを意味し、好ましくはＦ及びＣｌである。
【００１７】
本発明は、それらの互変異性体、ラセミ体、ラセミ混合物及び純粋な鏡像体の形態である式Ｉの化合物、並びにそれらのジアステレオマー及びそれらの混合物に関する。本発明は、式Ｉの化合物の全てのこれらの異性体、適切な場合は互変異性体を含む。これらの異性体は、（いくつかの場合）明確に記載されていないくとも、公知の方法により得ることができる。
【００１８】
薬学的に許容しうる塩は、その水溶性が出発化合物又は基本の化合物の水溶性より大きいことから医療用途に特に適している。これらの塩は、薬学的に許容しうるアニオンまたはカチオンを有していなければならない。本発明の化合物の適切な薬学的に許容しうる酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸及び硫酸のような無機酸、並びに例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸及び酒石酸のような有機酸の塩である。適切な薬学的に許容しうる塩基塩はアンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばマグネシウム塩およびカルシウム塩）、トロメタモール（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１,３−プロパンジオール）、ジエタノールアミン、リジンまたはエチレンジアミンの塩である。
【００１９】
薬学的に許容されないアニオンとの塩、例えばトリフルオロ酢酸塩も同様に、薬学的に許容しうる塩の製造又は精製のため、および／または非治療的適用、例えばインビトロの適用における使用のための有用な中間体として本発明の枠組み内に含まれる。
【００２０】
本明細書において使用される用語「生理学的に機能性の誘導体」は、本発明の式Ｉの化合物のあらゆる生理学的に許容される誘導体、例えばエステルを指し、これは哺乳類、例えばヒトへの投与の際に式Ｉの化合物又はその活性代謝産物を（直接または間接的に）形成できる。
【００２１】
生理学的に機能性の誘導体には、本発明の化合物のプロドラッグ、例えばＨ．Ｏｋａｄａ  ｅｔ  ａｌ.，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９４，４２，５７−６１に記載のものも含まれる。このようなプロドラッグは、インビボで代謝されて本発明の化合物となることができる。これらのプロドラッグは、それら自体が活性であってもなくてもよい。
【００２２】
本発明の化合物はまた、例えば非晶質及び結晶多形のような種々の多形で存在し得る。本発明の化合物の全ての多形は、本発明の枠組み内に含まれ、そして本発明のさらなる局面である。
【００２３】
本明細書においてこれ以降における「式Ｉの化合物」への言及は全て、上記の式Ｉの化合物、並びに本明細書に記載されるそれらの塩、溶媒和物及び生理学的に機能性の誘導体を指す。
【００２４】
使用
本発明はさらに、ＳＧＬＴ  １（ナトリウム依存性グルコース輸送体１）を阻害するための、式Ｉの化合物及びそれらの医薬組成物の使用に関する。ＳＧＬＴ  １は、炭水化物の腸での取り込み、特にグルコースの腸での取り込みに関与する（Ｅ．Ｔｕｒｋ  ｅｔ  ａｌ.，Ｎａｔｕｒｅ  １９９１，３５０，３５４−３５６）。グルコース吸収の阻害は、血中グルコース濃度の上昇を抑制する。それ故、ＳＧＬＴ  １の阻害剤は、代謝障害、特に糖尿病の処置、制御及び予防に適している。
【００２５】
式Ｉの化合物は、グルコース代謝に対する有益な作用を特徴としており；特にこれらは血中グルコースレベルを低下させ、１型及び２型の糖尿病の処置に適している。従って化合物は単独で、又は他の血中グルコース低下活性成分（抗糖尿病剤）と組み合わせて使用できる。
【００２６】
式Ｉの化合物はさらに、糖尿病由来の遅発性の損傷、例えば腎症、網膜症、神経症及びＸ症候群、肥満、心筋梗塞、末梢動脈閉塞症、血栓症、動脈硬化症、炎症、免疫疾患、自己免疫疾患、例えばＡＩＤＳ、喘息、骨粗鬆症、癌、乾癬、アルツハイマー病、統合失調症及び感染性疾患の予防及び処置に適しており、１型及び２型の糖尿病の処置並びに糖尿病由来の遅発性の損傷、Ｘ症候群及び肥満の予防及び処置が好ましい。
【００２７】
製剤
所望の生物学的作用を達成するために必要な式Ｉの化合物の量は多くの要因、例えば選択された特定の化合物、意図する用途、投与様式および患者の臨床状態に依存する。日用量は、一般的には一日あたりそして体重１キログラムあたり０.３ｍｇ〜１００ｍｇ（典
型的には３ｍｇから５０ｍｇ）の範囲、例えば３〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。例えば錠剤又はカプセル剤のような経口投与することができる単回用量製剤は、例えば１.０〜１０００ｍｇ、典型的には１０〜６００ｍｇを含有し得る。上述の状態の治療のためには、式Ｉの化合物は化合物自体として使用し得るが、これらは好ましくは許容しうる担体と共に医薬組成物の形態である。担体は当然ながら組成物の他の成分と適合性であり、そして患者の健康に対して有害ではないという意味において許容できるものでなければならない。担体は固体若しくは液体または両方であってよく、そして好ましくは単回用量、例えば錠剤として化合物と共に製剤化され、これは０.０５質量％〜９５質量％の活性成分を含有し得る。他の式Ｉの化合物を含む他の薬学的活性物質も同様に存在し得る。本発明の医薬組成物は、公知の薬学的方法の１つにより製造でき、これは本質的には薬理学的に許容しうる担体及び／又は賦形剤と共に成分を混合することからなる。
【００２８】
本発明の医薬組成物は経口、直腸、局所、口内（例えば舌下）投与に適する医薬組成物であるが、大部分の適切な投与様式は、個々の場合において処置される状態の性質及び重篤度、並びに各場合に使用される式Ｉの化合物の性質に依存する。コーティングされた製剤およびコーティングされた徐放性製剤もまた本発明の枠組み内に含まれる。酸および胃液に対して耐性である製剤が好ましい。胃液に耐性である適切なコーティングは、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびメタクリル酸およびメタクリル酸メチルのアニオン重合体を含む。
【００２９】
経口投与のための適切な医薬化合物は、例えば各々が式Ｉの化合物の所定量を含有するカプセル剤、カシェ剤、チュワブル錠若しくは錠剤のような個別の単位の形態で；散剤若しくは顆粒剤の形態で；水性若しくは非水性の液体中の液剤若しくは懸濁剤として；又は水中油型若しくは油中水型の乳剤の形態であり得る。これらの組成物は、既に記述したとおり、活性成分および担体（１つまたはそれ以上のさらなる成分から構成され得る）を接触させる工程を含むあらゆる適切な薬学的方法により製造され得る。組成物は、一般的には液体および／または微粉化した固体の担体と活性成分とを均一かつ均質に混合し、その後、生成物を必要に応じて成形することにより製造される。それ故、例えば錠剤は、適切な場合は１つ又はそれ以上のさらなる成分と共に、化合物の粉末または顆粒を圧縮または成型することにより製造することができる。圧縮錠剤は、例えば粉末または顆粒のような自由流動性の形態の化合物を、適切な場合は結合剤、流動化剤、不活性希釈剤および／または１つ（又はそれ以上）の界面活性剤／分散剤と混合して、適当な機器で錠剤化することにより製造することができる。成型錠剤は粉末形態であり不活性液体希釈剤で湿潤化された化合物を適当な機器で成型することにより製造することができる。
【００３０】
口内（舌下）投与に適切な医薬組成物は、矯味矯臭剤、通常はスクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカントと共に式Ｉの化合物を含有するチュワブル錠、並びにゼラチンおよびグリセロールまたはスクロースおよびアラビアゴムのような不活性の基剤中に化合物を含むトローチ剤を含む。
【００３１】
直腸投与に適する医薬組成物は、好ましくは単回用量の坐剤の形態である。これは式Ｉの化合物を１つ又はそれ以上の従来の固体担体、例えばカカオ脂と混合し、得られた混合物を成形することにより製造することができる。
【００３２】
他の医薬との組合せ
本発明の化合物は、単独で、又は例えば代謝障害若しくはしばしばそれらに伴う障害に対して有利な作用を有する１つ若しくはそれ以上のさらなる薬理学的に活性な物質と組み合わせて投与することができる。このような医薬の例は、
１．血中グルコースを低下させる医薬、抗糖尿病薬、
２．異常脂質血症の処置のための活性成分、
３．抗アテローム性動脈硬化症薬、
４．肥満抑制剤、
５．抗炎症性活性成分
６．悪性腫瘍の処置のための活性成分
７．抗血栓活性成分
８．高血圧の処置のための活性成分
９．心不全の処置のための活性成分及び
１０．糖尿病により引き起こされるか又は糖尿病に関連する合併症の処置及び／又は予防のための活性成分
である。
【００３３】
これらは、特に作用の相乗的向上のために、式Ｉの本発明の化合物と組み合わせることができる。活性成分の組合せの投与は、患者への活性成分の別々の投与により、又は複数の活性成分が１つの医薬製剤中に存在する組合せ製品の形態のいずれかで行うことができる。
【００３４】
言及され得る例は：
抗糖尿病薬
適切な抗糖尿病薬は、例えばＲｏｔｅ  Ｌｉｓｔｅ  ２００１，ｃｈａｐｔｅｒ１２又はＵＳＰ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  ＵＳＡＮ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｎａｍｅｓ，ＵＳ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ  ２００３に開示される。抗糖尿病薬は、全てのインスリンおよびインスリン誘導物、例えばＬａｎｔｕｓ（登録商標）（ｗｗｗ．ｌａｎｔｕｓ．ｃｏｍを参照のこと）又はＡｐｉｄｒａ（登録商標）、及び他の速効型インスリン（ＵＳ６,２２１,６３３を参照のこと）、ＷＯ０１／０４１４６に記載されるＧＬＰ−１受容体モジュレータ、又は例えばＮｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ  Ａ／ＳのＷＯ９８／０８８７１に開示されるものを含む。
【００３５】
経口で有効な血糖降下活性成分としては、好ましくは、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、経口ＧＬＰ−１アゴニスト、ＤＰＰ−IV阻害剤、カリウムチャネル開口薬、例えばＷＯ９７／２６２６５およびＷＯ９９／０３８６１に開示されるもの、インスリン感作剤、糖新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝酵素の阻害剤、グルコース取り込みのモジュレータ、脂質代謝を改変して血中脂質組成の変化をもたらす化合物、食物摂取又は食物吸収を低減させる化合物、ＰＰＡＲおよびＰＸＲモジュレータ並びにベータ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する活性成分が挙げられる。
【００３６】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物はインスリンと組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、肝臓グルコース産生に影響を与える物質、例えばグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤（ＷＯ０１／９４３００、ＷＯ０２／０９６８６４、ＷＯ０３／０８４９２３、ＷＯ０３／０８４９２２、ＷＯ０３／１０４１８８を参照のこと）と組み合わせられる。
【００３７】
１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、スルホニル尿素、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジドまたはグリメピリドと組み合わせて投与される。
【００３８】
１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、ベータ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに対して作用する活性成分、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリドまたはレパグリニドと組み合わせて投与される。
１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、ビグアニド、例えばメトホルミンと組み合わせて投与される。
さらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、メグリチニド、例えばレパグリニドと組
み合わせて投与される。
【００３９】
１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、チアゾリジンジオン、例えばシグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンまたはＤｒ．Ｒｅｄｄｙ'ｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎのＷＯ９７／４１０９７に開示されている化合物、特に５−［［４−［（３,４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソ−２−キナゾリニルメトキシ］フェニル］メチル］−２,４−チアゾリジンジオンと組み合わせて投与される。
【００４０】
１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＷＯ９８／１９９９８、ＷＯ９９／６１４３１、ＷＯ９９／６７２７８、ＷＯ９９／６７２７９、ＷＯ０１／７２２９０、ＷＯ  ０２／３８５４１、ＷＯ０３／０４０１７４に記載されるようなＤＰＰIV阻害剤、特にＰ  ９３／０１（１−シクロペンチル−３−メチル−１−オキソ−２−ペンタンアンモニウムクロリド）、Ｐ３１／９８、ＬＡＦ２３７（１−［２−［３−ヒドロキシアダマンタ−１−イルアミノ）アセチル］ピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル）、ＴＳ０２１（（２Ｓ,４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［（２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル）アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルモノベンゼンスルホネート）と組み合わせて投与される。
【００４１】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、ＰＰＡＲガンマアゴニスト、例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾンと組み合わせて投与される。
１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＷＯ２００４／００７５７１、ＷＯ２００４／０５２９０２、ＷＯ２００４／０５２９０３に直接的又は間接的に開示されるような、ＳＧＬＴ−１及び／又はＳＧＬＴ−２に対する阻害作用を有する化合物と組み合わせて投与される。
【００４２】
１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、α−グルコシダーゼ阻害剤、例えばミグリトールまたはアカルボースと組み合わせて投与される。
１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、上述の化合物の１つより多くと組み合わせて、例えば、スルホニル尿素およびメトホルミンと、スルホニル尿素およびアカルボースと、レパグリニドおよびメトホルミンと、インスリンおよびスルホニル尿素と、インスリンおよびメトホルミンと、インスリンおよびトログリタゾンと、インスリンおよびロバスタチンなどと組み合わせて投与される。
【００４３】
脂質モジュレータ
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、ＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤、例えば、ロバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、シムバスタチン、イバスタチン、イタバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンと組み合わせて投与される。
【００４４】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、胆汁酸吸収抑制剤（例えばＵＳ６,２４５,７４４、ＵＳ６,２２１,８９７、ＵＳ６,２７７,８３１、ＥＰ０６８３７７３、ＥＰ０６８３７７４を参照のこと）と組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、重合体胆汁酸吸着剤、例えばコレスチルアミン、コレセベラムと組み合わせて投与される。
【００４５】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＷＯ０２５００２７に記載されるようなコレステロール吸収抑制剤、又はエゼチミブ、チケシド、パマケシドと組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、ＬＤＬ受容体誘導剤（例えばＵＳ６,３４２,５１２を参照のこと）と組み合わせて投与される。
【００４６】
１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、増量剤、好ましくは不溶性の増量剤（例えばイナゴマメ／Ｃａｒｏｍａｘ（登録商標）（Ｚｕｎｆｔ  Ｈ  Ｊ；ｅｔ  ａｌ.，Ｃａｒｏｂ  ｐｕｌｐ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ，ＡＤＶＡＮＣＥＳ  ＩＮ  ＴＨＥＲＡＰＹ（２００１  Ｓｅｐ−Ｏｃｔ），１８（５），２３０−６）参照）と組み合わせて投与される。Ｃａｒｏｍａｘは、Ｎｕｔｒｉｎｏｖａ，Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｉｅｓ ＆ Ｆｏｏｄ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ  ＧｍｂＨ（Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｐａｒｋ  Ｈｏｅｃｈｓｔ，６５９２６  Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ／Ｍａｉｎ）のイナゴマメ含有製品である。Ｃａｒｏｍａｘ（登録商標）との組み合わせは１つの製剤で、または、式Ｉの化合物とＣａｒｏｍａｘ（登録商標）との別々の投与が可能である。Ｃａｒｏｍａｘ（登録商標）はこの点に関して、食品、例えばベーカリー製品またはミューズリーバーの形態で投与することもできる。
【００４７】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、ＰＰＡＲアルファアゴニストと組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＡＺ２４２（テサグリタザル、（Ｓ）−３−（４−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］フェニル）−２−エトキシプロピオン酸）、ＢＭＳ  ２９８５８５（Ｎ−［（４−メトキシフェノキシ）カルボニル］−Ｎ−［［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］フェニル］メチル］グリシン）又はＷＯ９９／６２８７２、ＷＯ９９／６２８７１、ＷＯ０１／４０１７１、ＷＯ０１／４０１６９、ＷＯ９６／３８４２８、ＷＯ０１／８１３２７、ＷＯ０１／２１６０２、ＷＯ０３／０２０２６９、ＷＯ００／６４８８８若しくはＷＯ００／６４８７６に記載されるような混合ＰＰＡＲアルファ／ガンマアゴニストと組み合わせて投与される。
【００４８】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、フィブレート、例えばフェノフィブレート、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、ベザフィブレートと組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、ニコチン酸又はナイアシンと組み合わせて投与される。
【００４９】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、ＣＥＴＰ阻害剤、例えばＣＰ−５２９、４１４（トルセトラピブ）と組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、ＡＣＡＴ阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、ＭＴＰ阻害剤、例えばインプリタピドと組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、抗酸化剤と組み合わせて投与される。
【００５０】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、リポタンパク質リパーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、ＡＴＰシトレートリアーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、スクアレン合成酵素阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、リポタンパク質（ａ）アンタゴニストと組み合わせて投与される。
【００５１】
肥満抑制剤
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、リパーゼ阻害剤、例えばオルリスタットと組み合わせて投与される。
１つの実施態様において、さらなる活性成分は、フェンフルラミン又はデクスフェンフルラミンである。
別の実施態様において、さらなる活性成分はシブトラミンである。
【００５２】
さらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、ＣＡＲＴモジュレータ（「Ｃｏｃａｉｎｅ−ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ  ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｓ  ｅｎｅｒｇｙ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，ａｎｘｉｅｔｙ  ａｎｄ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｅｍｐｔｙｉｎｇ  ｉｎ  ｍｉｃｅ」Ａｓａｋａｗａ，Ａ，ｅｔ  ａｌ.，Ｍ．：Ｈｏｒｍｏｎｅ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００１），３３（９），５５４−５５８）、ＮＰＹアンタゴニスト、例えばナフタレン−１−スルホン酸｛４−［（４−アミノキナゾリン−２−イルアミノ）メチル］シクロヘキシルメチル｝アミド塩酸塩（ＣＧＰ  ７１６８３Ａ））、ＭＣ４アゴニスト（例えば１−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸［２−（３ａ−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２,３,３ａ,４,６,７−ヘキサヒドロピラゾロ［４,３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］アミド；（ＷＯ０１／９１７５２））、オレキシンアンタゴニスト（例えば１−（２−メチルベンゾオキサゾール−６−イル）−３−［１,５］ナフチリジン−４−イル尿素塩酸塩（ＳＢ−３３４８６７−Ａ））、Ｈ３アゴニスト（３−シクロヘキシル−１−（４,４−ジメチル−１,４,６,７−テトラヒドロイミダゾ［４,５−ｃ］ピリジン−５−イル）プロパン−１−オンシュウ酸塩（ＷＯ００／６３２０８））；ＴＮＦアゴニスト、ＣＲＦアンタゴニスト、例えば［２−メチル−９−（２,４,６−トリメチルフェニル）−９Ｈ−１,３,９−トリアザフルオレン−４−イル］ジプロピルアミン（ＷＯ００／６６５８５））、ＣＲＦ  ＢＰアンタゴニスト（例えばウロコルチン）、ウロコルチンアゴニスト、β３アゴニスト（例えば１−（４−クロロ−３−メタンスルホニルメチルフェニル）−２−［２−（２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）エチルアミノ］エタノール塩酸塩（ＷＯ０１／８３４５１））、ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）アゴニスト、ＣＣＫ−Ａアゴニスト（例えば｛２−［４−（４−クロロ−２,５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロヘキシルエチル）チアゾール−２−イルカルバモイル］−５,７−ジメチルインドール−１−イル｝酢酸トリフルオロ酢酸塩（ＷＯ９９／１５５２５））、セロトニン再取り込み阻害剤（例えばデクスフェンフルラミン）、混合セロトニン作用性及びノルアドレナリン作用性化合物（例えばＷＯ００／７１５４９）、５ＨＴアゴニスト、例えば１−（３−エチルベンゾフラン−７−イル）ピペラジンシュウ酸塩（ＷＯ０１／０９１１１）、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン（例えばヒト成長ホルモン）、成長ホルモン放出化合物（６−ベンジルオキシ−１−（２−ジイソプロピルアミノエチルカルバモイル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸第三級ブチルエステル（ＷＯ０１／８５６９５））、ＴＲＨアゴニスト（例えばＥＰ０４６２８８４を参照のこと）、脱共役タンパク質２若しくは３モジュレータ、レプチンアゴニスト（例えばＬｅｅ，Ｄａｎｉｅｌ  Ｗ.；Ｌｅｉｎｕｎｇ，Ｍａｔｔｈｅｗ  Ｃ.；Ｒｏｚｈａｖｓｋａｙａ−Ａｒｅｎａ，Ｍａｒｉｎａ；Ｇｒａ���ｓｏ，Ｐａｔｒｉｃｉａ．Ｌｅｐｔｉｎ  ａｇｏｎｉｓｔｓ  ａｓ  ａ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｂｅｓｉｔｙ．Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ
（２００１），２６（９），８７３−８８１を参照のこと）、ＤＡアゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤（例えばＷＯ００／４０５６９）、ＰＰＡＲモジュレータ（例えばＷＯ００／７８３１２）、ＲＸＲモジュレータ又はＴＲ−βアゴニストと組み合わせて投与される。
【００５３】
本発明の１つの実施態様において、さらなる活性成分はレプチンである。
１つの実施態様において、さらなる活性成分はデキサンフェタミン、アンフェタミン、
マジンドール又はフェンテルミンである。
１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、冠循環及び血管系に対して効果を有する医薬、例えばＡＣＥ阻害剤（例えばラミプリル）、アンギオテンシン−レニン系に作用する医薬、カルシウムアンタゴニスト、ベータ遮断薬などと組み合わせて投与される。
【００５４】
１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、抗炎症性作用を有する医薬と組み合わせて投与される。
１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、癌治療及び癌予防に使用される医薬と組み合わせて投与される。
本発明の化合物と上述の化合物の１つ又はそれ以上及び場合により１つ又はそれ以上の他の薬理学的に活性な物質との全ての適切な組合せが、本発明により与えられる保護内にあるとみなされることが理解されるだろう。
【００５５】
化合物の活性は以下のように試験した：
ウサギ、ラット及びブタの小腸からの刷子縁膜小胞の調製
小腸の腸細胞からの刷子縁膜小胞の調製を、いわゆるＭｇ2+沈殿法により実施した。小腸の粘膜を掻き取り、そして氷冷Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７.１）／３００ｍＭマンニトール、５ｍＭ  ＥＧＴＡ  ６０ｍｌ中に懸濁した。氷冷蒸留水で３００ｍｌに希釈した後、氷冷しながら２×１分、最大出力の７５％でＵｌｔｒａｔｕｒｒａｘ（１８シャフト、ＩＫＡ  Ｗｅｒｋ  Ｓｔａｕｆｅｎ，ＦＲＧ）を用いてホモジナイズした。１Ｍ  ＭｇＣｌ2溶液３ｍｌを添加した後（最終濃度１０ｍＭ）、混合物を厳密に１５分間０℃で放置した。Ｍｇ2+を添加することにより細胞膜が凝集し、刷子縁膜を除いて沈殿を生じた。３０００×ｇ（５０００ｒｐｍ、ＳＳ−３４ローター）で１５分間遠心分離した後、沈殿を廃棄し、刷子縁膜を含有する上清を２６７００×ｇ（１５０００ｒｐｍ、ＳＳ−３４ローター）で３０分間遠心分離した。上清を廃棄し、そして沈殿をＰｏｔｔｅｒ  Ｅｌｖｅｈｊｅｍホモジナイザー（Ｂｒａｕｎ，Ｍｅｌｓｕｎｇｅｎ，９００ｒｐｍ，１０ストローク）を使用して１２ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７.１）／６０ｍＭマンニトール、５ｍＭ  ＥＧＴＡ  ６０ｍｌ中で再ホモジナイズした。１Ｍ  ＭｇＣｌ2溶液０.１ｍｌを添加し、そして１５分間０℃でインキュベートした後、再度３０００×ｇで１５分間遠心分離した。次いで上清を再度４６０００×ｇ（２００００ｒｐｍ、ＳＳ−３４ローター）で３０分間遠心分離した。沈殿を２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／Ｈｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７.４）／２８０ｍＭマンニトール３０ｍｌ中に入れ、そして１０００ｒｐｍでＰｏｔｔｅｒ  Ｅｌｖｅｈｊｅｍホモジナイザー中２０ストロークにより均質に再懸濁した。４８０００×ｇ（２００００ｒｐｍ、ＳＳ−３４ローター）で３０分間遠心分離した後、沈殿をＴｒｉｓ／Ｈｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７.４）／２８０ｍＭマンニトール０.５〜２ｍｌ（最終濃度２０ｍｇ／ｍｌ）に入れ、２７ゲージ針のツベルクリンシリンジを使用して再懸濁した。
【００５６】
小胞は標識または輸送試験のために調製後直接使用するか、または、液体窒素中に４ｍｇずつ−１９６℃で保存した。
【００５７】
ラット小腸から刷子縁膜小胞を調製するために、６〜１０匹の雄性Ｗｉｓｔａｒラット（Ｋａｓｔｅｎｇｒｕｎｄ、Ａｖｅｎｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａで飼育）を断首により屠殺し、小腸を取り出し、冷等張性食塩水ですすいだ。腸を切断し、粘膜を掻き取った。刷子縁膜を単離するための操作は上記のとおり行った。細胞骨格画分を除去するために、ラット小腸由来の刷子縁膜小胞をカオトロピックイオンとしてＫＳＣＮを用いて処理した。
【００５８】
ウサギ小腸から刷子縁膜を調製するために、テトラカインＨＣｌ２.５ｍｇ、ｍ−ブトラミド１００ｍｇ及びヨウ化メベゾニウム２５ｍｇの水溶液０.５ｍｌを静脈内注射することによりウサギを屠殺した。小腸を取り出し、氷冷生理食塩水ですすぎ、−８０℃で窒
素下にてプラスチックバッグ中で凍結させて４〜１２週間保存した。膜小胞の調製のために、凍結した腸を水浴中３０℃で解凍し、次いで粘膜を掻き取った。膜小胞を得るための操作は上記のように行った。
【００５９】
ブタ腸から刷子縁膜小胞を調製するために、屠殺したばかりのブタ由来の空腸の断片を氷冷等張性食塩水ですすぎ、そして−８０℃で窒素下にてプラスチックバッグ中で凍結させた。膜小胞の調製は上記のように行った。
【００６０】
刷子縁膜小胞によるグルコース取り込みの測定
［14Ｃ］標識グルコースの刷子縁膜小胞への取り込みを、膜濾過法により測定した。１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／Ｈｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７.４）／３００ｍＭマンニトール中の刷子縁膜小胞懸濁液１０μｌを２０℃において、１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／Ｈｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７.４）／１００ｍＭ  ＮａＣｌ／１００ｍＭ中の１０ｐＭ［14Ｃ］Ｄグルコース及び適切な濃度の該当する阻害剤（５〜２００μＭ）の溶液９０μｌに添加した。
【００６１】
１５秒間インキュベートした後、氷冷停止溶液（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／Ｈｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７.４）／１５０ｍＭ  ＫＣｌ）１ｍｌを添加することにより輸送過程を停止し、そして小胞懸濁液を２５〜３５ｍｂａｒの真空下で硝酸セルロースメンブレンフィルター（０.４５μｍ、２５ｍｍ直径、Ｓｃｈｌｅｉｃｈｅｒ ＆ Ｓｃｈｕｅｌｌ）を通して即時に吸引濾過した。フィルターを５ｍｌの氷冷停止溶液で洗浄した。各測定は２連または３連の測定で行った。
【００６２】
放射標識基質の取り込みを測定するために、メンブレンフィルターを適切なシンチレーター（Ｑｕｉｃｋｓｚｉｎｔ３６１，Ｚｉｎｓｓｅｒ  Ａｎａｌｙｔｉｋ  ＧｍｂＨ，Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ  ａｍ  Ｍａｉｎ）４ｍｌに溶解し、放射能を液体シンチレーション測定により決定した。標準試料を使用する機器の較正の後、そして存在するあらゆる化学発光について補正した後、ｄｐｍ（分当たり崩壊）として測定値を得た。
【００６３】
選択された物質についてのウサギ小腸刷子縁膜小胞に対する輸送アッセイにおいて得られたＩＣ50データに基づく活性に関して活性成分を比較した（絶対値は種依存性及び実験依存性であると考えられる）。
【００６４】
化合物の活性を調べるためのさらなる方法は、ヒトナトリウム依存性グルコース輸送体１（ＳＧＬＴ１、ＳＬＣ５Ａ１）のインビトロにおける輸送活性の阻害である：
１．ヒトＳＧＬＴ１用の発現ベクターのクローニング
ヒトＳＧＬＴ１のためのｃＤＮＡをｐｃＤＮＡ４／ＴＯベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に、Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．（Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ.，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ）に記載されるような分子生物学の標準的方法により導入した。挿入部分のその後の配列決定により、Ｈｅｄｉｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（Ｈｅｄｉｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １９８９，８６，５７４８−５７５２.）により記載され、ＧｅｎＢａｎｋ配列データベース（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｉｏｎ  Ｎｕｍｂｅｒ：Ｍ２４８４７）に登録されたヒトＳＧＬＴ１についての塩基配列の塩基１１〜２００５との完全な同一性が明らかとなった。塩基１１〜２００５はヒトＳＧＬＴ１の完全コード領域に対応する。
【００６５】
２．ヒトＳＧＬＴ１の誘導性発現を用いた組換え細胞株の製造
ヒトＳＧＬＴ１の発現ベクターを、ＦｕＧｅｎｅ６リポフェクション（Ｒｏｃｈｅ）によりＣＨＯ−ＴＲｅｘ細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に導入した。単細胞クローンを選択するために、ゼオシン６００μｇ／ｍｌ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を、細胞培養培地（１
０％ウシ胎仔血清（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ブラストサイジンＳ１０μｇ／ｍｌ（ＣＮ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ペニシリン１００単位／ｍｌ、ストレプトマイシン１００単位／ｍｌを補給したＮｕｔｒｉｅｎｔ  Ｍｉｘｔｕｒｅ  Ｆ−１２（Ｈａｍ），（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ））に加えた。選択により得られた単細胞クローンの機能性を、放射標識メチルα−Ｄ−グルコピラノシドに対するそれらの取り込み活性により試験した。メチルα−Ｄ−グルコピラノシドに対する最も高い取り込み活性を有する細胞クローン（本明細書以下ではＣＨＯ−ＴＲｅｘ−ｈＳＧＬＴ１と呼ぶ）をさらなる実験のために選択し、そしてゼオシン６００μｇ／ｍｌの存在下で培養を続けた。
【００６６】
３．メチルα−Ｄ−グルコピラノシド（α−ＭＤＧ）の取り込みに対する試験物質の阻害性作用の測定
ＣＨＯ−ＴＲｅｘ−ｈＳＧＬＴ１細胞を、Ｃｙｔｏｓｔａｒ−Ｔシンチレーティング９６ウェルプレート（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）において１ウェルあたり５００００細胞の濃度で細胞培養培地中に播種し、そして２４時間培養した。組換えヒトＳＧＬＴ１の発現を、テトラサイクリン１μｇ／ｍｌをさらに２４時間加えることにより誘導した。α−ＭＤＧ取り込み実験のために、細胞をＰＢＳで洗浄し、次いで３７℃で一時間飢餓状態（１０％ウシ胎仔血清を補充したＰＢＳ）にした。輸送アッセイ緩衝液（塩化ナトリウム１４０ｍＭ、塩化カリウム２ｍＭ、塩化マグネシウム１ｍＭ、塩化カルシウム１ｍＭ、ＨＥＰＥＳ／Ｔｒｉｓ １０ｍＭ、ｐＨ７.５）を用いるさらなる洗浄工程の後、試験物質の不在下又は種々の濃度での存在下のいずれかで室温にて１５分間細胞をインキュベートした。試験物質を、ジメチルスルホキシド中の１０ｍＭストック溶液から始めて輸送アッセイ緩衝液中で適切に希釈した（４０μｌ／ウェル）。次いで放射標識メチルα−Ｄ−［Ｕ−14Ｃ］グルコピラノシド（Ａｍｅｒｓｈａｍ）及び非標識メチルα−Ｄ−グルコピラノシド（Ａｃｒｏｓ）の混合物１０μｌを加えることによりアッセイを開始した。アッセイにおけるメチルα−Ｄ−グルコピラノシドの最終濃度は５０μＭであった。室温での３０分のインキュベーション時間後、５０μｌ／ウェルの輸送アッセイ緩衝液中メチルα−Ｄ−グルコピラノシド１０ｍＭ（４℃）を加えることにより反応を停止させ、細胞による放射能取り込みをＭｉｃｒｏＢｅｔａ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ（Ｗａｌｌａｃ）で測定した。試験物質の最大半減阻害性作用（ＩＣ５０）を以下の方法で決定した：
【００６７】
１．０％阻害に対する値の確立。これは、ナトリウム含有輸送アッセイ緩衝液中で測定される、物質の不在下での測定値である。
２．１００％阻害に対する値の確立。これは、ナトリウム非含有輸送アッセイ緩衝液（塩化コリン１４０ｍＭ、塩化カリウム２ｍＭ、塩化マグネシウム１ｍＭ、塩化カルシウム１ｍＭ、ＨＥＰＥＳ／Ｔｒｉｓ １０ｍＭ、ｐＨ７.５）中で測定される、物質の不在下での測定値である。
３．種々の濃度の試験物質の存在下で行われた測定についての阻害パーセントの計算。次に、これらから、メチルα−Ｄ−グルコピラノシドの取り込みを５０％減少させた試験物質の濃度（ＩＣ５０）を確定することが可能になった。
【００６８】
試験物質のＩＣ５０値（μＭ）
［メチル α−Ｄ−グルコピラノシドの取り込みのインビトロ試験］
【表１】
2008501745.tif 000004
【００６９】
以下に詳述される実施例は、本発明を説明するために役立つが、本発明を制限することはない。
【実施例】
【００７０】
【表２】
2008501745.tif 000005
【表３】
2008501745.tif 000006
【表４】
2008501745.tif 000007
【００７１】
関連は実験項中の実施例の説明に示される。
＊ＬＣＭＳの勾配：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ：水＋０.０５％ＴＦＡ：５：９５（０分）〜９５：５（２.５分）〜９５：５（３分）；カラム：ＹＭＣ  Ｊ'ｓｐｈｅｒｅ ３３×２，４□Ｍ、１.３ｍＬ／分流量（勾配１）。
これらと異なるさらなるＬＣＭＳ勾配は、実験項で示される：
勾配２：０分  ９６％Ｈ2Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）から２.０分−９５％ＭｅＣＮ、次いで２.４分まで９５％  ＭｅＣＮ；次いで２.４５分で４％ＭｅＣＮにする；１ｍＬ／分；１１０−１０００ＭＷ；０.４□Ｌ（ＹＭＣ  Ｊ'ｓｐｈｅｒｅ  ＯＤＳ  Ｈ８０  ２０×２  １.４  □□□□
勾配３：０分  ９５％Ｈ2Ｏ（５ｍｍｏｌ  酢酸アンモニウム）から９５％  ＭｅＣＮにて３.５分、次いで２分間９５％  ＡＣＮ；次いで１分で５％  ＭｅＣＮにする；０.５ｍＬ／分；１１５−１０００ＭＷ；１□Ｌ（Ｍｅｒｃｋ  Ｐｕｒｏｓｐｈｅｒ  ３□，２×５５  ｍｍ）、□□
【００７２】
本発明はさらに、一般式Ｉの化合物の製造のための方法に関する。
実施例の製造は、以下に詳細に記載される。本発明の化合物は、ＷＯ０４１４９３２及びＷＯ０４１８４９１に記載される方法と同じように、またはそれらに従って得ることができる。
【００７３】
実験項：
【化２】
2008501745.tif 000008
【００７４】
メチル２,３,６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−４−フルオロ−４−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド（２）
【化３】
2008501745.tif 000009
３.０ｇのメチル２,３,６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（Ｒｅｉｓｔ  ｅｔ  ａｌ.，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ  １９６５，３０，２３１２）を、ジクロロメタン中に導入し、そして−３０℃に冷却した。次いで三フッ化［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］硫黄（ＢＡＳＴ）３.０６ｍｌを滴下した。反応溶液を室温まで温め、そして１２時間撹拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、そして有機相をＨ2Ｏ、ＮａＨＣＯ3溶液及び飽和ＮａＣｌ溶液で抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。粗生成物を酢酸エチル及びヘプタンから結晶化させた。生成物２  １.９５ｇを無色固体として得た。Ｃ28Ｈ25ＦＯ8（５０８.５１）ＭＳ（ＥＳＩ+）５２６.１８（Ｍ＋ＮＨ4+）。あるいは、２.８当量の三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）を使用して反応を行うこともできる；この場合、反応溶液を添加後１８時間還流する。後処理は上記と同じように行う。
【００７５】
１−Ｏ−アセチル−２,３,６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−４−フルオロ−４−デオキシグルコース（３）
【化４】
2008501745.tif 000010
化合物メチル２,３,６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−４−フルオロ−４−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド１２.０ｇを無水酢酸１５０ｍｌに懸濁した。濃硫酸８.４ｍｌを氷酢酸１５０ｍｌと混合し、氷冷しながらこの混合物に加えた。混合物を室温で６０時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ3溶液に注ぎ、そしてこの溶液をジクロロメタンで抽出した。有機相をＮａＣｌ溶液で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして濃縮した。残留物を酢酸エチル／ヘプタンから再結晶した。生成物３ ５.９７ｇを無色固体として得た。
Ｃ29Ｈ25ＦＯ9（５３６.５２）ＭＳ（ＥＳＩ+）５５４.１５（Ｍ＋ＮＨ4+）
【００７６】
１−ブロモ−４−デオキシ−４−フルオロ−２,３,６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−アルファ−Ｄ−グルコース（４）
【化５】
2008501745.tif 000011
１−Ｏ−アセチル−２,３,６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−４−フルオロ−４−デオキシグルコース１.４４ｇを、氷酢酸中の臭化水素酸（３３％）２０ｍｌに溶解し、そして室温で撹拌した。５時間後、この混合物を氷水に注ぎ、そして水相を３回ジクロロメタンで抽出した。集めた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲルカラムを通して酢酸エチル／ヘプタン７０：３０を用いて濾過した。生成物４  １.４０ｇを無色固体として得た。Ｃ27Ｈ22ＢｒＦＯ7（５５７.３７）ＭＳ（ＥＳＩ+）５７４.０５／５７６.０５（Ｍ＋ＮＨ4+）
【００７７】
【化６】
2008501745.tif 000012
【００７８】
４−（４−ブロモベンジル）−５−イソプロピルピラゾ−３−オール（６）：
【化７】
2008501745.tif 000013
メチルイソブチリルアセテート（５）１５.２ｇをテトラヒドロフラン２５０ｍｌ中の水素化ナトリウム（６０％，３.８５ｇ）の懸濁液に氷冷しながら加えた。ＴＨＦ１００ｍｌ中の４−ブロモベンジルブロミド２０.０ｇの溶液を次いで加え、そしてこの混合物を室温で４８時間撹拌した。Ｈ2Ｏ３００ｍｌ及びＥｔＯＡｃ３００ｍｌを加えた後、有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、そして溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。得られた粗生成物をトルエン１２０ｍｌに溶解し、ヒドラジン水和物（８.０１ｇ）と混合し、そして水トラップを用いて１２時間加熱還流した。反応混合物を５０ｍｌの体積になるまで濃縮し、そして０℃に冷却した。結晶化した生成物を吸引濾過し、そしてヘプタンで洗浄した。化合物６ １０.８ｇを淡黄色固体として得た。Ｃ13Ｈ15ＢｒＮ2Ｏ（２９５.１８）ＭＳ（ＥＳＩ+）２９４.０４（Ｍ＋Ｈ+）。
【００７９】
化合物７：
【化８】
2008501745.tif 000014
４−（４−ブロモベンジル）−５−イソプロピルピラゾ−３−オール（６）５３０ｍｇ及び臭化物４ １.５０ｇを塩化メチレン５０ｍｌに溶解した。この溶液に、炭酸カリウム１.８６ｇ、臭化ベンジルトリエチルアンモニウム９１ｍｇ及び水０.８ｍｌを続けて添加し、次いでそれを室温にて２４時間撹拌した。反応溶液を分液漏斗に移し、水そして飽和塩化ナトリウム溶液で続けて洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そしてロータリーエバポレーターで濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で分離した。化合物７ １９３ｍｇを無色固体として得た。Ｃ40Ｈ36ＢｒＦＮ2Ｏ8（７７１.６）ＭＳ（ＥＳＩ+）７７３.１（Ｍ＋Ｈ+）。
【００８０】
化合物８：
【化９】
2008501745.tif 000015
グリコシド７ １９３ｍｇをＤＭＦ１.２５ｍｌに溶解し、そしてＰｄ(ＯＡｃ)2 ２.３ｍｇ、トリ−Ｏ−トリルホスフィン６.０９ｍｇ、トリエチルアミン０.２５ｍｌ及び１−アリルピペラジン８４.６ｍｌを加えた。反応混合物を油浴で１００℃に１８時間加熱した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、そして粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）で精製した。化合物８ １１７ｍｇを無色ろう状物として得た。Ｃ47Ｈ49ＦＮ4Ｏ8（８１６.９）ＭＳ（ＥＳＩ+）８１７.０５（Ｍ＋Ｈ+）。
【００８１】
化合物９（実施例１）：
【化１０】
2008501745.tif 000016
グリコシド８ ９８ｍｇをメタノール／水／トリエチルアミン（３：３：１）の混合物４ｍｌに入れ、そして室温で４８時間撹拌した。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア）で精製した。化合物９ ３４ｍｇを無色固体として得た。Ｃ26Ｈ37ＦＮ4Ｏ5（５０４.６１）ＭＳ（ＥＳＩ+）５０５.４７（Ｍ＋Ｈ+）。
【００８２】
【化１１】
2008501745.tif 000017
【００８３】
化合物１０：
【化１２】
2008501745.tif 000018
グリコシド７  ７.２０ｇをアセトニトリル１０９ｍｌに溶解し、そしてＰｄ(ＯＡｃ)2
４１．９ｍｇ、トリ−Ｏ−トリルホスフィン１１３.６ｍｇ、トリエチルアミン３９.２ｍｌの及びビニル酢酸１.０４ｇを加えた。反応混合物を６０時間加熱還流した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、そして粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／濃アンモニア＝３０／５／１）で精製した。化合物１０  ６.１８ｇのを無色ろう状物として得た。Ｃ44Ｈ41ＦＮ2Ｏ10（７７６.８）。
【００８４】
化合物１１：
【化１３】
2008501745.tif 000019
化合物１０  １００ｍｇをジクロロメタン４.００ｍｌに溶解し、そしてｎ−ブチルアミン９.４１ｍｇ、ジイソプロピルエチルアミン１１９.８ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール２６.１ｍｇ及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド３０ｍｇを加えた。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。溶液を各場合においてＮａＨＣＯ3溶液５ｍｌ、０.２Ｍ塩酸５ｍｌ及び飽和ＮａＣｌ溶液５ｍｌで続けて洗浄した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、そして粗生成物をさらに精製することなく化合物１２に変換した。Ｃ48Ｈ50ＦＮ23Ｏ9（８３１.９）。
【００８５】
化合物１２：
【化１４】
2008501745.tif 000020
化合物１１  ８２ｍｇをメタノール５.００ｍｌに溶解し、そして活性炭担持パラジウム１０.５ｍｇ（１０％）を加えた。反応混合物を１ｂａｒのＨ2雰囲気下で１６時間撹拌した。炭素担持パラジウムをろ別し、そして溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。粗生成物のシリカゲルでのさらなる精製は不要である。所望の化合物１２  ７２ｍｇを無色ろう状物として得た。Ｃ48Ｈ52ＦＮ23Ｏ9（８３４.０）。
【００８６】
化合物１３（実施例２）：
【化１５】
2008501745.tif 000021
グリコシド１２  ７２ｍｇをメタノール１０ｍｌに溶解し、そして２Ｍナトリウムメトキシドメタノール溶液１.７２ｍｌを加えた。反応混合物を２０℃で４時間撹拌し、そして塩化アンモニウム４６.２ｍｇを加えた。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、そして粗生成物をシリカゲル（最初に酢酸エチル／ヘプタン＝５／１を用い；続いて塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア＝３０／５／１を用いる）で精製した。化合物１３
２４ｍｇを無色固体として得た。Ｃ27Ｈ40ＦＮ3Ｏ9（５２１.６３）：ＭＳ（ＥＳＩ+）５２２.５７（Ｍ＋Ｈ+）。
【００８７】
化合物１４（実施例３）：
【化１６】
2008501745.tif 000022
化合物１４を、化合物１３（実施例２）について記載される合成経路と同じように合成した。グリコシド１０から開始したが、これをｎ−ブチルアミンではなく３−アミノプロピオンアミド塩酸塩と反応させ、そしてその後の水素化を行わずに、化合物１４を無色固体として得た。Ｃ26Ｈ35ＦＮ4Ｏ7（５３４.６）：ＭＳ（ＥＳＩ+）５３５.４４（Ｍ＋Ｈ+）。
【００８８】
化合物１５（実施例４）：
【化１７】
2008501745.tif 000023
化合物１５を、化合物１３（実施例２）について記載される合成経路と同じように合成した。グリコシド１０から開始したが、ｎ−ブチルアミンではなく３−アミノプロピオンアミド塩酸塩と反応させて、化合物１５を無色固体として得た。Ｃ26Ｈ37ＦＮ4Ｏ7（５３６.６）：ＭＳ（ＥＳＩ+）５３７.４４（Ｍ＋Ｈ+）。
【００８９】
化合物１６（実施例５）：
【化１８】
2008501745.tif 000024
化合物１６を、化合物１３（実施例２）について記載される合成経路と同じように合成した。グリコシド１０から開始したが、ｎ−ブチルアミンではなくグリシンアミド塩酸塩と反応させて、化合物１６を無色ろう状物として得た。
Ｃ25Ｈ35ＦＮ4Ｏ7（５２２.６）：ＭＳ（ＥＳＩ+）５２３.３８（Ｍ＋Ｈ+）。
【００９０】
化合物１７：
【化１９】
2008501745.tif 000025
化合物１７を、化合物７（スキームＩ）について記載される合成経路と同じように合成した。しかし、イソブチリル酢酸メチルの代わりにアセト酢酸エチルを出発物質として使用した。化合物１７を無色固体として得た。Ｃ38Ｈ32ＢｒＦＮ2Ｏ8（７４３.６）。
【００９１】
化合物１８（実施例６）：
【化２０】
2008501745.tif 000026
化合物１８を、化合物１５（実施例４）について記載される合成と同じように合成した。しかし、グリコシド１０の代わりにグリコシド１７を出発物質として使用した。化合物１８を無色ろう状物として得た。
Ｃ24Ｈ33ＦＮ4Ｏ7（５０８.６）：ＭＳ（ＥＳＩ+）５０９.３３（Ｍ＋Ｈ+）。
【００９２】
化合物１９（実施例７）：
【化２１】
2008501745.tif 000027
化合物１９を、化合物１５（実施例４）について記載される合成と同じように合成した。しかし、ブロモ化合物７を、ビニル酢酸の代わりにアクリル酸と反応させた。化合物１９を無色ろう状物として得た。Ｃ25Ｈ35ＦＮ4Ｏ7（５２２.６）：ＭＳ（ＥＳＩ+）５２３.４２（Ｍ＋Ｈ+）。
【００９３】
化合物２０（実施例８）：
【化２２】
2008501745.tif 000028
化合物２０を、化合物１９（実施例７）について記載される合成と同じように合成した。しかし、アミドカップリンにおいて３−アミノプロピオンアミド塩酸塩をグリシンアミド塩酸塩と置き換えた。化合物２０を無色ろう状物として得た。Ｃ24Ｈ33ＦＮ4Ｏ7（５０８.６）：ＭＳ（ＥＳＩ+）５０９.２９（Ｍ＋Ｈ+）。
【００９４】
化合物２１（実施例９）：
【化２３】
2008501745.tif 000029
化合物２１を、化合物１３（実施例２）について記載される合成経路と同じように合成した。グリコシド１０から開始したが、ｎ−ブチルアミンではなくＬ−セリンアミド塩酸塩と反応させて、化合物２１を無色固体として得た。Ｃ26Ｈ37ＦＮ4Ｏ8（５５２.６）：ＭＳ（ＥＳＩ+）５５３.２９（Ｍ＋Ｈ+）。
【００９５】
化合物２２（実施例１０）：
【化２４】
2008501745.tif 000030
化合物２２を、化合物１８（実施例６）について記載される合成と同じように合成した。グリコシド１７から開始したが、３−アミノプロピオンアミド塩酸塩ではなくＬ−セリンアミド塩酸塩と反応させて、化合物２２を無色ろう状物として得た。Ｃ24Ｈ33ＦＮ4Ｏ8（５２４.６）：ＭＳ（ＥＳＩ+）５２５.３１（Ｍ＋Ｈ+）。
【００９６】
化合物２３（実施例１１）：
【化２５】
2008501745.tif 000031
化合物２３を、化合物１８（実施例６）について記載される合成経路と同じように合成した。グリコシド１７から開始したが、３−アミノプロピオンアミド塩酸塩ではなくＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンと反応させて、化合物２３を無色ろう状物として得た。Ｃ27Ｈ39ＦＮ4Ｏ7（５５０.６）：ＭＳ（ＥＳＩ+）５５１.３０（Ｍ＋Ｈ+）。
【００９７】
化合物２４（実施例１２）：
【化２６】
2008501745.tif 000032
化合物２４を、化合物１３（実施例２）について記載される合成経路と同じように合成した。グリコシド１０から開始したが、ｎ−ブチルアミンではなくＮ−メチルピペラジンと反応させて、化合物２４を無色ろう状物として得た。Ｃ28Ｈ41ＦＮ4Ｏ6（５４８.７）：ＭＳ（ＥＳＩ+）５４９.３０（Ｍ＋Ｈ+）。
【００９８】
化合物２５（実施例１３）：
【化２７】
2008501745.tif 000033
化合物２５を、化合物１３（実施例２）について記載される合成経路と同じように合成した。グリコシド１０から開始したが、ｎ−ブチルアミンではなくピペリジンと反応させて、化合物２５を無色ろう状物として得た。Ｃ28Ｈ40ＦＮ3Ｏ6（５３３.７）：ＭＳ（ＥＳＩ+）５３４.５４（Ｍ＋Ｈ+）。
【００９９】
化合物２６（実施例１４）：
【化２８】
2008501745.tif 000034
化合物２６を、化合物１３（実施例２）について記載される合成経路と同じように合成した。グリコシド１０から開始したが、ｎ−ブチルアミンではなくヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピンと反応させて、化合物２６を無色ろう状物として得た。
Ｃ29Ｈ42ＦＮ3Ｏ6（５４７.７）：ＭＳ（ＥＳＩ+）５４８.５６（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１００】
化合物２７（実施例１５）：
【化２９】
2008501745.tif 000035
化合物２７を、化合物１３（実施例２）について記載される合成経路と同じように合成した。グリコシド１０から開始したが、ｎ−ブチルアミンではなくピロリジンと反応させて、化合物２７を無色ろう状物として得た。Ｃ27Ｈ38ＦＮ3Ｏ6（５１９.６）：ＭＳ（ＥＳＩ+）５２０.５２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１０１】
化合物２８（実施例１６）：
【化３０】
2008501745.tif 000036
化合物２８を、化合物１３（実施例２）について記載される合成経路と同じように合成した。グリコシド１０から開始したが、ｎ−ブチルアミンではなくベンジル１−ピペラジンカルボキシレートと反応させて、化合物２８を無色ろう状物として得た。Ｃ27Ｈ39ＦＮ4Ｏ6（５３４.６）：ＭＳ（ＥＳＩ+）５３５.３２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１０２】
化合物２９（実施例１７）：
【化３１】
2008501745.tif 000037
化合物２９を、化合物１９（実施例７）について記載される合成と同じように合成した。しかし、アミドカップリングにおいて３−アミノプロピオンアミド塩酸塩を２−アミノエタノールと置き換えた。化合物２９を無色油状物として得た。Ｃ24Ｈ34ＦＮ3Ｏ7（４９５.６）：ＭＳ（ＥＳＩ+）４９６.４３（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１０３】
化合物３０（実施例１８）：
【化３２】
2008501745.tif 000038
化合物３０を、化合物１９（実施例７）について記載される合成と同じように合成した。しかし、アミドカップリングにおいて３−アミノプロピオンアミド塩酸塩を２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールと置き換えた。化合物３０を無色油状物として得た。Ｃ26Ｈ38ＦＮ3Ｏ7（５２３.６）：ＭＳ（ＥＳＩ+）５２４.２６（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１０４】
化合物３１（実施例１９）：
【化３３】
2008501745.tif 000039
化合物３１を、化合物１３（実施例２）について記載される合成経路と同じように合成した。グリコシド１０から開始したが、ｎ−ブチルアミンではなく２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールと反応させて、化合物３１を無色固体として得た。Ｃ27Ｈ40ＦＮ3Ｏ7（５３７.６）：ＭＳ（ＥＳＩ+）５３８.２８（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１０５】
化合物３２（実施例２０）：
【化３４】
2008501745.tif 000040
化合物３２を、化合物２９（実施例１７）について記載される合成と同じように合成した。しかし、水素化段階を行わなかった。化合物３２を無色ろう状物として得た。Ｃ24Ｈ32ＦＮ3Ｏ7（４９３.６）：ＭＳ（ＥＳＩ+）４９４.２８（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１０６】
化合物３３（実施例２１）：
【化３５】
2008501745.tif 000041
化合物３３を、化合物１３（実施例２）について記載される合成経路と同じように合成した。グリコシド１０から開始したが、ｎ−ブチルアミンではなくトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンと反応させて、化合物３３を無色固体として得た。Ｃ27Ｈ40ＦＮ3Ｏ9（５６９.６）：ＭＳ（ＥＳＩ+）５７０.３３（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１０７】
化合物３４（実施例２２）：
【化３６】
2008501745.tif 000042
化合物３４を、化合物１３（実施例２）について記載される合成経路と同じように合成した。グリコシド１０から開始したが、ｎ−ブチルアミンではなくＮ−カルボベンゾオキシ−１,３−ジアミノプロパン塩酸塩と反応させて、化合物３４を無色油状物として得た。Ｃ26Ｈ39ＦＮ4Ｏ6（５２２.６）：ＭＳ（ＥＳＩ+）５２２.５２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１０８】
化合物３５（実施例２３）：
【化３７】
2008501745.tif 000043
化合物３５を、化合物１３（実施例２）について記載される合成経路と同じように合成した。グリコシド１０から開始したが、ｎ−ブチルアミンではなく１−アダマンタンメチルアミンと反応させて、化合物３５を無色ろう状物として得た。
Ｃ34Ｈ48ＦＮ3Ｏ6（６１３.８）：ＭＳ（ＥＳＩ+）６１４.４５（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１０９】
化合物３６（実施例２４）：
【化３８】
2008501745.tif 000044
化合物３６を、化合物１３（実施例２）について記載される合成経路と同じように合成した。グリコシド１０から開始したが、ｎ−ブチルアミンではなく２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−アミノ−１−デオキシ−ベータ−Ｄ−グルコースと反応させて、化合物３６を無色油状物として得た。Ｃ29Ｈ42ＦＮ3Ｏ11（６２７.７）：ＭＳ（ＥＳＩ+）６２８.２５（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１１０】
化合物３７（実施例２５）：
【化３９】
2008501745.tif 000045
化合物３７を、化合物２８（実施例１６）について記載される合成経路と同じように合成した。しかし、最終段階のナトリウムメタノラートを用いる脱保護の前に三酸化硫黄−トリエチルアミン錯体との反応を行った：これはピペラジン化合物６３.０ｍｇをメタノール１０.０ｍｌに溶解し、そして０℃にて三酸化硫黄トリエチルアミン錯体２０２ｍｇを加え、そして０℃で２時間撹拌することにより行った。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、そして粗生成物をシリカゲル（塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア＝３０／５／１）で精製した。サルフェート化合物５９ｍｇを得、そしてナトリウムメトキシドを用いる化合物２８の合成と同じように化合物３７に変換し、無色ろう状物として得
た。Ｃ27Ｈ39ＦＮ4Ｏ9Ｓ（６１４.７）：ＭＳ（ＥＳＩ+）６１５.４２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１１１】
化合物３８（実施例２６）：
【化４０】
2008501745.tif 000046
化合物３８を、化合物３７（実施例２５）について記載される合成経路と同じように合成した。グリコシド１０から開始したが、ベンジル１−ピペラジンカルボキシレートではなくＮ−カルボベンゾオキシ−１,３−ジアミノプロパン塩酸塩と反応させて、化合物３８を無色ろう状物として得た。Ｃ26Ｈ39ＦＮ4Ｏ9Ｓ（６０２.７）：ＭＳ（ＥＳＩ+）６０３.４１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１１２】
化合物３９（実施例２７）：
【化４１】
2008501745.tif 000047
化合物３９を、化合物３７（実施例２５）について記載される合成経路と同じように合成した。グリコシド１０から開始したが、ベンジル１−ピペラジンカルボキシレートではなく２−アミノエタノールと反応させて、化合物３９を無色ろう状物として得た。
Ｃ25Ｈ36ＦＮ3Ｏ10Ｓ（５８９.６）：ＭＳ（ＥＳＩ+）５８８.５０（Ｍ+−Ｈ）。
【０１１３】
化合物４０（実施例２８）：
【化４２】
2008501745.tif 000048
化合物４０を、化合物３７（実施例２５）について記載される合成経路と同じように合成した。グリコシド１０から開始したが、ベンジル１−ピペラジンカルボキシレートではなく２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールと反応させて、化合物４０を無色ろう状物として得た。Ｃ27Ｈ40ＦＮ3Ｏ10Ｓ（６１７.７）：ＭＳ（ＥＳＩ+）６１６.５２（Ｍ+
−Ｈ）。
【０１１４】
化合物４１（実施例２９）：
【化４３】
2008501745.tif 000049
化合物４１を、化合物１３（実施例２）について記載される合成経路と同じように合成した。グリコシド１０から開始したが、ｎ−ブチルアミンではなくモルホリンと反応させて、化合物４１を淡黄色ろう状物として得た。Ｃ27Ｈ38ＦＮ3Ｏ7（５３５.６）：ＭＳ（ＥＳＩ+）５３６.４８（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１１５】
化合物４２（実施例３０）：
【化４４】
2008501745.tif 000050
化合物４２を、化合物１３（実施例２）について記載される合成経路と同じように合成した。グリコシド１０から開始したが、ｎ−ブチルアミンではなくｔｅｒｔ−アミルアミンと反応させて、化合物４２を淡黄色ろう状物として得た。Ｃ28Ｈ42ＦＮ3Ｏ6（５３５.７）：ＭＳ（ＥＳＩ+）５３６.５４（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１１６】
化合物４３（実施例３１）：
【化４５】
2008501745.tif 000051
１−アリル−３−プロピル尿素４１.３ｍｇをＴＨＦ５.００ｍｌに溶解し、そして０.５Ｍ  ９−ＢＢＮトルエン溶液１.２１ｍｌを加え、そしてこの混合物を２０℃で４時間撹拌した。続いて、グリコシド１７  １８０ｍｇのトルエン１０.０ｍｌ中の溶液、トリ−Ｏ−トリルホスフィン７.４ｍｇ、リン酸カリウム１０２.７ｍｇ及びＰｄ(ＯＡｃ)2 ２.７ｍｇを加えた。反応混合物を１００℃で３時間加熱した。沈殿物をろ別し、そして有
機相を水１０ｍｌで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、そして粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製した。無色固体５９ｍｇを得、そして化合物１３（実施例２）の製造と同じようにナトリウムメトキシドと反応させた。化合物４３を無色ろう状物として得た。Ｃ24Ｈ35ＦＮ4Ｏ6（４９４.６）ＭＳ（ＥＳＩ+）４９４.１２（Ｍ+）。
【０１１７】
４−（２−エトキシカルボニル−４−メチル−３−オキソ−ペンタ−１−エニル）安息香酸（Ｅ／Ｚ異性体混合物）（４４）：
【化４６】
2008501745.tif 000052
イソブチリル酢酸エチル２９.０ｇ及び４−カルボキシベンズアルデヒド３３.０ｇを水トラップを用いて６時間加熱した。反応溶液を濃縮し、酢酸エチルに入れ、そして２０％濃度の塩化アンモニウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、そしてさらに直接反応させて４５とした。油状物５０.０ｇを得た。Ｃ16Ｈ18Ｏ5（２９０.３）：ＭＳ（ＥＳＩ+）：２９１.１(Ｍ＋Ｈ)+、ｔR＝１.４２分（勾配２）。
【０１１８】
４−（２−エトキシカルボニル−４−メチル−３−オキソ−ペンチル）安息香酸（４５）：
【化４７】
2008501745.tif 000053
４−（２−エトキシカルボニル−４−メチル−３−オキソ−ペンタ−１−エニル）安息香酸５０ｇをＴＨＦ３００ｍｌに溶解し、炭素担持パラジウム（１０％）１.００ｇを加え、そして混合物を、４ｂａｒの水素圧下にてオートクレーブ中で２４時間水素添加させた。混合物をジクロロメタンで希釈し、そしてＣｅｌｉｔｅを通して吸引濾過し、残留物をジクロロメタンで洗浄し、そして真空濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝３／１）で精製した。化合物４５  ４５ｇを油状物として得た。Ｃ16Ｈ20Ｏ5（２９２.３）ＭＳ（ＥＳＩ+）：２９３.１(Ｍ＋Ｈ)+、ｔR＝１.３７分（勾配２）。
【０１１９】
４−［１−（２−シアノエチル）−５−ヒドロキシ−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］安息香酸（４６）
【化４８】
2008501745.tif 000054
化合物４５  １５ｇを氷酢酸１００ｍｌに溶解した。２−シアノエチルヒドラジン７.４ｍｌを加え、そしてその溶液を１００℃で２時間加熱した。この混合物を氷水に加え、そして酢酸エチルで数回抽出した。有機相を２０％濃度の塩化アンモニウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で抽出し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。所望の化合物４６  ２.４０ｇは酢酸エチル相で結晶化した。母液を濃縮し、そしてシリカゲルでクロマトグラフィーにかけた（ジクロロメタン：メタノール：氷酢酸＝１００：１０：１）。さらに化合物４６  １.１０ｇ及び再単離した前駆体４５  ７.０ｇを得た。Ｃ17Ｈ19Ｎ3Ｏ3（３１３.４）；ＭＳ（ＥＳＩ+）：３１４.２(Ｍ＋Ｈ)+、ｔR＝０.９７分（勾配２）。
【０１２０】
Ｎ−（２−カルバモイルエチル）−４−［１−（２−シアノ−エチル）−５−ヒドロキシ−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］ベンズアミド（４７）：
【化４９】
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化合物４６  ５００ｍｇ及びβ−アラニンアミド塩酸塩１４５ｍｇをジクロロメタン１０ｍｌ中に導入し、そしてＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０.８ｍｌ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール２１５ｍｇ及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩３０６ｍｇを加えた。この溶液を１２時間撹拌した。溶液を濃縮し、そして粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／氷酢酸１００：０：５→１００：１０：５）で精製した。所望の化合物４７  ４４０ｍｇを得た。Ｃ20Ｈ25Ｎ5Ｏ3（３８３.５）；ＭＳ（ＥＳＩ+）：３８４.２(Ｍ＋Ｈ)+、ｔR＝３.５８分（勾配３）。
【０１２１】
化合物４８：
【化５０】
2008501745.tif 000056
化合物４７  ３００ｍｇ、化合物４  ４３６ｍｇ及び炭酸カリウム３２４ｍｇをアセトニトリル２５ｍｌ及び水２.５ｍｌに懸濁し、そして７２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、残留物をジクロロメタンで洗浄し、そして合わせた有機相を水そして飽和塩化ナトリウム溶液で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけた（ジクロロメタン／メタノール＝１００／５）。グリコシド４８  ２０７ｍｇを無色固体として得た。Ｃ47Ｈ46ＦＮ5Ｏ10（８５９.９）；ＭＳ（ＥＳＩ+）：８６０.３ (Ｍ＋Ｈ)+、ｔR＝１.７０分（勾配２）。
【０１２２】
化合物４９（実施例３２）：
【化５１】
2008501745.tif 000057
化合物４８  ２００ｍｇをＴＨＦ１５ｍｌに溶解し、そしてアルゴン下で−７８℃に冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（ヘキサン中１Ｍ）０.８１ｍｌをセプタムを通してゆっくりと加えた。３０分後、２０％濃度の塩化アンモニウム溶液２ｍｌを冷却して加え、溶液を室温まで温めた。飽和塩化ナトリウム溶液２ｍｌを加え、有機相を分離し、そして水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を濃縮し、そして残留物をトリエチルアミン：メタノール：水（１４ｍｌ  １：３：３）の混合物中に入れた。溶液を２４時間撹拌し、次いで乾固するまで濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。化合物４９  ５０ｍｇを無色固体として得た。Ｃ23Ｈ31ＦＮ4Ｏ7（４９４.５）；ＭＳ（ＥＳＩ-）：４９３.２(Ｍ−Ｈ)-、ｔR＝３.５８分（勾配３）；ｔR＝０.９７分（勾配１）。
【０１２３】
化合物５０（実施例３３）：
【化５２】
2008501745.tif 000058
化合物５０を、化合物４９（実施例３２）について記載される合成と同じように合成した。しかし、グリシンアミド塩酸塩をβ−アラニンアミドの代わりに使用した。化合物５０を無色固体として得た。Ｃ22Ｈ29ＦＮ4Ｏ7（４８０.５）：ＭＳ（ＥＳＩ+）４８１.１９（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１２４】
化合物５１（実施例３４）
【化５３】
2008501745.tif 000059
化合物５１を、化合物４９（実施例３２）について記載される合成と同じように合成した。しかし、４,４,４−トリフルオロアセトアセテートをイソブチル酢酸エチルの代わりに出発物質として使用した。化合物５１を無色固体として得た。Ｃ21Ｈ24Ｆ4Ｎ4Ｏ7（５２０.４）：ＭＳ（ＥＳＩ+）５２１.１６（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１２５】
化合物５２（実施例３５）：
【化５４】
2008501745.tif 000060
化合物５２を、化合物５０（実施例３３）について記載される合成と同じように合成した。しかし、４,４,４−トリフルオロアセトアセテートをイソブチル酢酸エチルの代わりに出発物質として使用した。化合物５２を無色固体として得た。Ｃ20Ｈ22Ｆ4Ｎ4Ｏ7（５０６.４）：ＭＳ（ＥＳＩ+）５０７.１６（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１２６】
化合物５３（実施例３６）：
【化５５】
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化合物５３を、化合物４３（実施例３１）について記載される合成と同じように合成したが１−（Ｎ−メチルピペラジン）−３−アリル尿素を１−アリル−３−プロピル尿素の代わりに出発物質として使用し、そしてグリコシド７をグリコシド１７の代わりに使用した。化合物５３を無色固体として得た。Ｃ28Ｈ42ＦＮ5Ｏ6（５６３.７）。
【０１２７】
化合物５４（実施例３７）：
【化５６】
2008501745.tif 000062
化合物５４を、化合物４３（実施例３１）について記載される合成と同じように合成したが、１−（Ｎ−メチルピペラジン）−３−アリル尿素を１−アリル−３−プロピル尿素の代わりに出発物質として使用し、そしてグリコシド７をグリコシド１７の代わりに使用した。化合物５４を無色固体として得た。Ｃ27Ｈ41ＦＮ4Ｏ7（５５２.７）。
【国際調査報告】
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