(57)【要約】  式（Ｉ）（式中、Ａ、ｍ、及びＲ１は明細書で定義されたとおりである）を有する化合物はＣ型肝炎ウイルスＮＳ５ｂポリメラーゼ阻害物質である。また、肝炎ウイルスの複製を阻害するための組成物及び方法、該化合物の製法、ならびにその製法で使用される合成中間体も開示する。
2008540370.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2008540370.tif 000079
（式中、
Ａは、Ａ−１、Ａ−２、Ａ−３、Ａ−４およびＡ−５からなる群より選択され；
Ｘ１は、−Ｏ−、−ＮＲ６−、または結合であり；
Ｒ１は、それぞれの場合に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたヘテロアリール（ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピリミドン、およびイミダゾールからなる群より選択される）、場合により置換されたアリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ１−６アルキル、場合により置換されたフェノキシ、場合により置換されたフェニル−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−６へテロアルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｏ１ＮＲａＲｂ、Ｘ２（ＣＨ２）ｕＮＲａＲｂ、Ｘ２（ＣＨ２）ｏ１ＣＯＲ９、Ｘ２（ＣＨ２）ｏ１ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、（ＣＨ２）ｒ１ＳＯ２Ｒ５、Ｏ（ＣＨ２）ｏ１ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、ＣＯＲ９、ニトロ、およびシアノからなる群より独立して選択され、ここで場合により置換されたフェニルまたはヘテロアリール基は、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、ハロゲン、ＮＲｃＲｄ、シアノ、およびニトロからなる群より選択される１〜３個の置換基で独立して置換され；あるいは、ｍが２であり、Ｒ１置換基が隣接する炭素上にあり、一緒になる場合、それらは−ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ−であり得；
Ｒ２は、それぞれの場合に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、ハロゲン、ＮＲｃＲｄ、シアノ、およびニトロからなる群より選択される１〜３個の置換基で場合により置換される、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、ピリド−２−オン−５−イルメチル、チエン−２−イルメチル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−６へテロアルキル、およびフェニル−Ｃ１−３アルキルからなる群より独立して選択され、
Ｒ３は、それぞれの場合に、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、およびニトロからなる群より独立して選択され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６へテロアルキル、フェニル、またはフェニル−Ｃ１−４アルキルであり、前記フェニルは、１〜３個のＲ３基で場合により独立して置換され；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲｃＲｄ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６へテロアルキル、チオフェン−２−イル、１，２−ジメチル−イミダゾール−４−イル、フェニル、またはフェニル−Ｃ１−３アルキルであり、前記フェニルは、それぞれ１〜３個のＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、またはシアノで場合により独立して置換され；
Ｒ６は、水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、独立してＲ６であり；
Ｒ８は、Ｃ１−６アシルまたはＲ６であり；
Ｒ９は、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、−ＮＲｃＲｄであるか、またはｏ１が０である場合、Ｒ９はヒドロキシル以外であり；
Ｒ１０は、アルコキシ、アミノ、−ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ１−６へテロアルコキシであり；
Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルであり；
ＲａおよびＲｂは、（ｉ）独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６へテロアルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキルであるか、または（ｉｉ）ＲａおよびＲｂの一方は（ＣＨ２）ｒ２ＣＯＮＲ６ａＲ６ｂ、ＣＯＲ１０、または（ＣＨ２）ｏ２ＳＯ２Ｒ５であり、ＲａおよびＲｂの他方は水素、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アシルであり、または（ｉｉｉ）一緒になって、（ＣＨ２）ｑ、（ＣＨ２）ｗＳＯ２、（ＣＨ２）ｗＮＲ６ＳＯ２、（ＣＨ２）２Ｘ３（ＣＨ２）２であるか、またはそれらが結合した窒素原子と一緒になって、３−アミノピロリジン、３−メチルスルホニルピロリジン、または３−アセトアミド−ピロリジンであり；
ＲｃおよびＲｄは、（ｉ）独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６スルホニル、またはＣ１−６へテロアルキルであり、または（ｉｉ）一緒になって、（ＣＨ２）ｑ、（ＣＨ２）２Ｘ３（ＣＨ２）２、または３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルであり；
Ｘ２は、ＯまたはＮＲ６であり；
Ｘ３は、ＯまたはＮＲ８であり；
ｍは、０〜３の整数であり；
ｎは、０〜２の整数であり；
ｏ１およびｏ２は、０〜６の整数であり；
ｑは３〜６の整数であり；
ｒ１およびｒ２は、１〜６の整数であり；
ｓは、０または１であり；
ｕは、２〜６の整数であり；
ｗは、２〜４の整数である）
の化合物、およびその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘ１が、−ＣＨ２−または−ＮＲ６−であり；
Ｒ１が、それぞれの場合に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたヘテロアリール（ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピリミドン、およびイミダゾールからなる群より選択される）、場合により置換されたアリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ１−６アルキル、場合により置換されたフェノキシ、場合により置換されたフェニル−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−６へテロアルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｏ１ＮＲａＲｂ、Ｘ２（ＣＨ２）ｕＮＲａＲｂ、Ｘ２（ＣＨ２）ｏ１ＣＯＲ９、Ｘ２（ＣＨ２）ｏ１ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、（ＣＨ２）ｒ１ＳＯ２Ｒ５、Ｏ（ＣＨ２）ｏ１ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、ＣＯＲ９、ニトロ、およびシアノからなる群より独立して選択され、ここで場合により置換されたフェニルまたはヘテロアリール基は、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、ハロゲン、ＮＲｃＲｄ、シアノ、およびニトロからなる群より選択される１〜３個の置換基で独立して置換され；あるいは、ｍが２であり、Ｒ１置換基が隣接する炭素上にあり、一緒になる場合、それらは−ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ−であり得；
Ｒ２が、それぞれの場合に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、ハロゲン、ＮＲｃＲｄ、シアノ、およびニトロからなる群より選択される１〜３個の置換基で場合により置換される、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、ピリド−２−オン−５−イルメチル、チエン−２−イルメチル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−６へテロアルキル、およびフェニル−Ｃ１−３アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ３が、Ｃ１−６アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ４が、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６へテロアルキル、フェニル、またはフェニル−Ｃ１−４アルキルであり、前記フェニルは、１〜３個のＲ３基で場合により独立して置換され；
Ｒ５が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲｃＲｄ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６へテロアルキル、チオフェン−２−イル、１，２−ジメチル−イミダゾール−４−イル、フェニル、またはフェニル−Ｃ１−３アルキルであり、前記フェニルは、それぞれ１〜３個のＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、またはシアノで場合により独立して置換され；
Ｒ６が、水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂが、独立してＲ６であり；
Ｒ８が、Ｃ１−６アシルまたはＲ６であり；
Ｒ９が、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、−ＮＲｃＲｄであるか、またはｏ１が０である場合、Ｒ９がヒドロキシル以外のものであり、
Ｒ１０が、アルコキシ、アミノ、−ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ１−６へテロアルコキシであり；
Ｒ１１が、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルであり；
ＲａおよびＲｂが、（ｉ）独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６へテロアルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキルであるか、または（ｉｉ）ＲａおよびＲｂの一方が（ＣＨ２）ｒ２ＣＯＮＲ６ａＲ６ｂ、ＣＯＲ１０、または（ＣＨ２）ｏ２ＳＯ２Ｒ５であり、ＲａおよびＲｂの他方が水素、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アシルであり、または（ｉｉｉ）一緒になって、（ＣＨ２）ｑ、（ＣＨ２）ｗＳＯ２、（ＣＨ２）ｗＮＲ６ＳＯ２、（ＣＨ２）２Ｘ３（ＣＨ２）２であるか、またはそれらが結合した窒素原子と一緒になって、３−アミノピロリジン、３−メチルスルホニルピロリジン、または３−アセトアミド−ピロリジンであり；
ＲｃおよびＲｄが、（ｉ）独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６スルホニル、またはＣ１−６へテロアルキルであり、または（ｉｉ）一緒になって、（ＣＨ２）ｑ、（ＣＨ２）２Ｘ３（ＣＨ２）２、または３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルであり；
Ｘ２が、ＯまたはＮＲ６であり；
Ｘ３が、ＯまたはＮＲ８であり；
ｍが、０〜３の整数であり；
ｎが、０〜２の整数であり；
ｏ１およびｏ２が、０〜６の整数であり；
ｑが、３〜６の整数であり；
ｒ１およびｒ２が、１〜６の整数であり；
ｓが、０または１であり；
ｕが、２〜６の整数であり；
ｗが、２〜４の整数である、
請求項１記載の化合物、およびその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式
【化２】
2008540370.tif 000080
（式中、
Ｘ１は、−ＣＨ２−または−ＮＲ６−であり；
Ｒ１は、それぞれの場合に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキル、場合により置換されたＣ３−７へテロシクロアルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されるヘテロアリール（ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピリミドン、およびイミダゾールからなる群より選択される）、場合により置換されたアリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ１−６アルキル、場合により置換されたフェノキシ、場合により置換されたフェニル−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−６へテロアルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキルからなる群より独立して選択され、ここで場合により置換されたＣ３−７へテロシクロアルキル、フェニル基、またはヘテロアリール基は、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、ハロゲン、オキソ、ＮＨＣＯＣ１−６アルキル、またはＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキルからなる群より選択される１〜３個の置換基で独立して置換され；
Ｒ２は、それぞれの場合に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、およびハロゲンからなる群より選択される１〜３個の置換基で場合により置換される、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−６へテロアルキル、およびフェニル−Ｃ１−３アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ３は、それぞれの場合に、Ｃ１−６アルキルおよびハロゲンからなる群より独立して選択され；
Ｒ６は、水素またはＣ１−３アルキルであり；
ｍは、０〜３の整数であり；および
ｎは、０〜２の整数である）
を有する請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ１が、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、または−ＮＣＨ３−であり；
Ｒ１が、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、Ｃ３−７へテロシクロアルキル、フェニル（メチル、フルオロ、ヒドロキシル、ＮＨＣＯＣＨ３、およびＮＨＳＯ２ＣＨ３なる群より選択される１〜３個の置換基で場合により置換される）、またはヘテロアリール（メトキシおよびオキソで場合により置換される、ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピリミドン、およびイミダゾールからなる群より選択される）であり、
Ｒ２が、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、およびハロゲンからなる群より選択される１〜３個の置換基で場合により置換される、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、およびフェニル−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ３が、Ｃ１−６アルキルおよびハロゲンであり；
ｍが、０〜１の整数であり；および
ｎが、０〜１の整数である、
請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、Ｈ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ３Ｏ−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、
【化３】
2008540370.tif 000081
であり、
Ｒ２が、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、４−Ｆ−Ｃ６Ｈ４−、または
【化４】
2008540370.tif 000082
であり；
Ｒ３が、フルオロまたはＣＨ３である、
請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１置換基が、１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル環の７位に結合している、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
式
【化５】
2008540370.tif 000083
（式中、
Ｘ１は、−ＣＨ２−であり；
Ｒ１は、それぞれの場合に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたヘテロアリール（ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピリミドン、およびイミダゾールからなる群より選択される）、場合により置換されたアリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ１−６アルキル、場合により置換されたフェノキシ、場合により置換されたフェニル−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−６へテロアルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｏ１ＮＲａＲｂ、Ｘ２（ＣＨ２）ｕＮＲａＲｂ、Ｘ２（ＣＨ２）ｏ１ＣＯＲ９、Ｘ２（ＣＨ２）ｏ１ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、（ＣＨ２）ｒ１ＳＯ２Ｒ５、Ｏ（ＣＨ２）ｏ１ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、ＣＯＲ９、ニトロ、およびシアノからなる群より独立して選択され、ここで場合により置換されたフェニルまたはヘテロアリール基は、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、ハロゲン、ＮＲｃＲｄ、シアノ、およびニトロからなる群より選択される１〜３個の置換基で独立して置換され；あるいは、ｍが２であり、Ｒ１置換基が隣接する炭素上にあり、一緒になる場合、それらは−ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ−であり得；
Ｒ２は、それぞれの場合に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、ハロゲン、ＮＲｃＲｄ、シアノ、およびニトロからなる群より選択される１〜３個の置換基で場合により置換される、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、ピリド−２−オン−５−イルメチル、チエン−２−イルメチル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−６へテロアルキル、およびフェニル−Ｃ１−３アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６へテロアルキル、フェニルまたはフェニルＣ１−４アルキルであり、前記フェニルは１〜３個のＲ３基で場合により独立して置換され；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲｃＲｄ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６へテロアルキル、チオフェン−２−イル、１，２−ジメチル−イミダゾール−４−イル、フェニル、またはフェニル−Ｃ１−３アルキルであり、前記フェニルは、それぞれ１〜３個のＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、またはシアノで場合により独立して置換され；
Ｒ６は、水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、独立してＲ６であり；
Ｒ８は、Ｃ１−６アシルまたはＲ６であり；
Ｒ９は、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、−ＮＲｃＲｄであるか、またはｏ１が０である場合、Ｒ９はヒドロキシル以外であり；
Ｒ１０は、アルコキシ、アミノ、−ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ１−６へテロアルコキシであり；
Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルであり；
ＲａおよびＲｂは、（ｉ）独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６へテロアルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキルであるか、または（ｉｉ）ＲａおよびＲｂの一方は（ＣＨ２）ｒ２ＣＯＮＲ６ａＲ６ｂ、ＣＯＲ１０、または（ＣＨ２）ｏ２ＳＯ２Ｒ５であり、ＲａおよびＲｂの他方は水素、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アシルであり、あるいは（ｉｉｉ）一緒になって、（ＣＨ２）ｑ、（ＣＨ２）ｗＳＯ２、（ＣＨ２）ｗＮＲ６ＳＯ２、（ＣＨ２）２Ｘ３（ＣＨ２）２であるか、またはそれらが結合した窒素原子と一緒になって、３−アミノピロリジン、３−メチルスルホニルピロリジン、または３−アセトアミド−ピロリジンであり；
ＲｃおよびＲｄは、（ｉ）独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６スルホニル、またはＣ１−６へテロアルキルであり、または（ｉｉ）一緒になって、（ＣＨ２）ｑ、（ＣＨ２）２Ｘ３（ＣＨ２）２、または３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルであり、
Ｘ２は、ＯまたはＮＲ６であり；
Ｘ３は、ＯまたはＮＲ８であり；
ｍは、０〜３の整数であり；
ｎは、０〜２の整数であり；
ｏ１およびｏ２は、０〜６の整数であり；
ｑは、３〜６の整数であり；
ｒ１およびｒ２は、１〜６の整数であり；
ｓは、０または１であり；
ｕは、２〜６の整数であり；
ｗは、２〜４の整数である）
を有する請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ１が、−ＣＨ２であり；
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＮＣＯＣＨ３ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＣＨ３ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＣＨ３ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＳＯ２ＣＨ３ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＳＯ２ＣＨ３ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
【化６】
2008540370.tif 000084
−ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ３、−ＯＣＨ２ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＳＯ２（ＣＨ３）２、−ＯＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、
ヘテロアリール（メトキシル、オキソ、ＮＨＣＯＣ１−６アルキルからなる群より選択される１〜３個の置換基で場合により置換される、ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピリミドン、およびイミダゾールからなる群より選択される）であり、
ｍが２であり、Ｒ１置換基が隣接する炭素上にあり、一緒になった場合、それらは−ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ−であり得、
Ｒ２が、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＨ２Ｃ３−７シクロアルキル、
フェニル（Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６ハロアルキルから選択される１〜３個の置換基で場合により置換される）、
チオフェニルおよびピリジニルから選択されるヘテロアリール（Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、およびオキソから選択される１〜３個の置換基で場合により置換される）であり；
Ｒ４が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＨ２Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ハロ−フェニル、−ＣＨ２−フェニルであり；
ｍが、０〜２である、
請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ１が、−ＣＨ２であり；
Ｒ１が、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、ヒドロキシル、アミノ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、
−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨＣＨ３、
−ＣＨ２ＮＣＯＣＨ３ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＣＨ３ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＣＨ３ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＳＯ２ＣＨ３ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＳＯ２ＣＨ３ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
【化７】
2008540370.tif 000085
−ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ２、
−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ３、−ＯＣＨ２ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＳＯ２（ＣＨ３）２、−ＯＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、
【化８】
2008540370.tif 000086
であり；
ｍが２であり、Ｒ１置換基が隣接する炭素上にあり、一緒になる場合、それらは−ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ−であり得；
Ｒ２が、
【化９】
2008540370.tif 000087
、フェニル、３−メチルフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、３−メトキシル−４−フルオロフェニル、４−シアノフェニル、３−メチル−４−フルオロフェニル、３−エチル−４−フルオロフェニル、３−ブロモ−４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−シアノ−４−フルオロフェニル、３−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル、３−シクロプロパニル−４−フルオロフェニル、３−メトキシル−４−フルオロフェニル、チオフェニル、
【化１０】
2008540370.tif 000088
であり、
Ｒ４が、−ＣＨ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、シクロヘキシル、フェニル、４−フルオロフェニル、−ＣＨ２−フェニルであり、
ｍが、０〜２である、
請求項８記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１置換基が、１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル環の７位に結合している、請求項１０の化合物。
【請求項１２】
式
【化１１】
2008540370.tif 000089
（式中、
Ｘ１は、−ＣＨ２−であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ３は、ハロゲンであり；
ｍは、０または１であり；および
ｎは、０または１である）
を有する、請求項１の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が水素であり、Ｒ２が
【化１２】
2008540370.tif 000090
であり、Ｒ３がフルオロであり、ｍが０であり、ｎが１である、請求項１２の化合物。
【請求項１４】
式
【化１３】
2008540370.tif 000091
（式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、ハロフェニルであり；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルであり；および
ｍは、０または１である）
を有する請求項１の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が水素であり、Ｒ２が４−フルオロフェニルであり、Ｒ４が−Ｃ（ＣＨ３）３であり、ｍが０である、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１−（３−メチル−ブチル）−イソキノリン−４−オール；
３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−イソキノリン−４−オール；
１−（２−シクロプロピル−エチル）−３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−イソキノリン−４−オール；
３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−６−フルオロ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−イソキノリン−４−オール；
３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−６−メチル−イソキノリン−４−オール；
３−（７−クロロ−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−イソキノリン−４−オール；
３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１−［（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−イソキノリン−４−オール；
１−（シクロプロピルメチル−アミノ）−３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−イソキノリン−４−オール；
１−（４−フルオロ−ベンジル）−３−（７−メチル−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−イソキノリン−４−オール；
１−（４−フルオロ−ベンジル）−３−（７−メトキシ−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−イソキノリン−４−オール；
１−（４−フルオロ−ベンジル）−３−（７−モルホリン−４−イル−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−イソキノリン−４−オール；
３−（１，１−ジオキソ−７−フェニル−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−イソキノリン−４−オール；
１−（４−フルオロ−ベンジル）−３−［７−（３−ヒドロキシ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル］−イソキノリン−４−オール；
１−（４−フルオロ−ベンジル）−３−［７−（４−フルオロ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル］−イソキノリン−４−オール；
３−（１，１−ジオキソ−７−ｍ−トリル−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−イソキノリン−４−オール；
Ｎ−（３−｛３−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イル｝−フェニル）−アセトアミド；
１−（４−フルオロ−ベンジル）−３−［７−（３−フルオロ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル］−イソキノリン−４−オール；
Ｎ−（３−｛３−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
３−（１，１−ジオキソ−７−ピリジン−３−イル−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−イソキノリン−４−オール；
３−（７−クロロ−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−６−フルオロ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−イソキノリン−４−オール；
Ｎ−｛３−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イル｝−メタンスルホンアミド；
３−［１，１−ジオキソ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル］−１−（４−フルオロ−ベンジル）−イソキノリン−４−オール；
１−（４−フルオロ−ベンジル）−３−［７−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル］−イソキノリン−４−オール；
３−（１，１−ジオキソ−７−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−イソキノリン−４−オール；
５−｛３−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
Ｎ−｛３−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル｝−メタンスルホンアミド；
６−｛３−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−（７−クロロ−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−メトキシ−イソキノリン；
（Ｓ）−１−ベンジル−５−シクロヘキシル−３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
（Ｓ）−１−ベンジル−５−tert−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
（Ｓ）−５−tert−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
（Ｓ）−５−tert−ブチル−３−（７−クロロ−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−３−（７−メトキシ−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−３−（７−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
（Ｓ）−５−tert−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ナフト［２，１−ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
（Ｓ）−３−（７−クロロ−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−５−イソブチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
（Ｓ）−５−tert−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−４−ヒドロキシ−１−（４−メチル−ベンジル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
（Ｓ）−５−tert−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
（Ｓ）−５−tert−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−４−ヒドロキシ−１−チオフェン−２−イルメチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
（Ｓ）−５−シクロヘキシル−３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；ナトリウム塩；
（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−クロロ−ベンジル）−３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
４−［（Ｓ）−２−tert−ブチル−４−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−３−ヒドロキシ−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イルメチル］−ベンゾニトリル；
（Ｓ）−５−tert−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
（Ｓ）−５−（（Ｓ）−sec−ブチル）−３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−シクロブチルメチル−３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
（Ｓ）−３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−５−イソブチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−５−イソブチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
（Ｒ）−３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−５−イソブチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（３，３−ジメチル−ブチル）−３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
（Ｓ）−１−（３−ブロモ−４−フルオロ−ベンジル）−５−tert−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−メタンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
５−［（Ｓ）−２−tert−ブチル−４−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−３−ヒドロキシ−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イルメチル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル；
（Ｓ）−５−tert−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
（Ｓ）−３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−５−フェニル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
（Ｓ）−５−ベンジル−３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
５−［（Ｓ）−２−tert−ブチル−４−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−３−ヒドロキシ−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イルメチル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（３−シクロプロピル−４−フルオロ−ベンジル）−３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
（Ｓ）−５−tert−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−７−ピリジン−３−イル−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−３−［７−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル］−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
５−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−３−［７−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル］−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
Ｎ−（３−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イル｝−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−メタンスルホンアミド；
ジメチルアミノ−スルホン酸｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−アミド
２−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルオキシ｝−アセトアミド；
アミノ−スルホン酸｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−アミド；
ピロリジン−１−スルホン酸｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−アミド；
５−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イル｝−１Ｈ−ピリミジン−２−オン；
（Ｓ）−５−tert−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−７−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
シクロプロパンスルホン酸｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−アミド；
エタンスルホン酸｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−アミド；
６−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（Ｓ）−５−tert−ブチル−３−［１，１−ジオキソ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル］−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
（Ｒ）−５−tert−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
（Ｓ）−５−tert−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１−（３−エチル−４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
（Ｓ）−３−（７−アミノ−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
２−（｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−アミノ）−アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イル｝−アセトアミド；
（Ｓ）−５−tert−ブチル−３−［７−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イルメチル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル］−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−Ｎ−メチルカルバモイルメチル−アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−メタンスルホンアミド；
２−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド；
２−（｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−アミノ）−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イル｝−メタンスルホンアミド；
２−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルオキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド；
（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（２−シクロプロピル−エチル）−３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
（Ｓ）−３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−５−イソプロピル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルオキシ｝−メタンスルホンアミド；
２−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルオキシ｝−Ｎ−メチル−アセトアミド；
２−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルアミノ｝−アセトアミド、アンモニウム塩；
｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルアミノ｝−酢酸エチルエステル；
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−スルホン酸｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−アミド；
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−１−（３−ブロモ−４−フルオロ−ベンジル）−５−tert−ブチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−シクロヘキシル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（２−シクロペンチル−エチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［１−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−ベンゼンスルホンアミド；
１−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−３−メチル−ウレア；
（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−３−［７−（２−メタンスルホニル−エチル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル］−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−３−（７−メチル−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−スルファミド；
２−アミノ−エタンスルホン酸｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−アミド、塩酸塩；
（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−３−（７−イソブトキシ−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−３−（７−メタンスルホニルメトキシ−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
ジメチル−スルファミン酸３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルエステル；
｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−Ｎ−メチル−Ｎ′，Ｎ′−ジメチル−スルファミド；
（Ｓ）−５−tert−ブチル−３−［７−（１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２］チアジナン−２−イルメチル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル］−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−Ｎ−（２−メチルアミノ−エチル）−メタンスルホンアミド、塩酸塩；
（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−３−（４−フルオロ−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
Ｃ−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルオキシ｝−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド；
モルホリン−４−スルホン酸｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−アミド；
ピペラジン−１−スルホン酸｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−アミド；トリフルオロ酢酸塩；
４−アセチル−ピペラジン−１−スルホン酸｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−アミド；
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−Ｎ−プロピオニル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−Ｎ−ブチリル−メタンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−３−（７−メチルアミノメチル−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロ−酪酸塩；
（Ｓ）−５−tert−ブチル−３−（７−ジメチルアミノメチル−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロ−酪酸塩；
（Ｓ）−３−（７−アミノメチル−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；  ２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロ−酪酸塩；；
ピペラジン−１−スルホン酸｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−アミド、トリフルオロ酢酸塩；
ピペラジン−１−スルホン酸｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−メチル−アミド、トリフルオロ酢酸塩；
３−アミノ−ピロリジン−１−スルホン酸｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−アミド、トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−［１−（｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−スルファモイル）−ピロリジン−３−イル］−アセトアミド；
３−メタンスルホニル−ピロリジン−１−スルホン酸｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−アミド；
Ｃ−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルオキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−tert−ブチル−３−［７−（１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，６］チアジアジナン−２−イルメチル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル］−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
チオフェン−２−スルホン酸｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−アミド；
１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−アミド、トリフルオロ酢酸塩；
１−（２−シクロプロピル−エチル）−３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；及び、
１−tert−ブチル−４−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロ−ベンジル）−５−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンからなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
薬剤として使用される、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）により引き起こされる疾患の処置用薬剤を製造するための、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１９】
請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物の治療有効量を、少なくとも１種の薬学的に許容され得る担体、希釈剤、または賦形剤と混合されて含む、医薬組成物。
【請求項２０】
本明細書の先述の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスポリメラーゼの阻害物質である非ヌクレオシド化合物およびその特定の誘導体を提供する。これらの化合物は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス複製の阻害物質であり、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスの感染症の処置に有用である。それらは、ＨＣＶ複製の阻害物質として、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害物質として、またＣ型肝炎感染の処置において、特に有用である。
【０００２】
本発明は、ＨＣＶレプリコンのＲＮＡ複製の阻害物質としての非ヌクレオシド誘導体に関する。特に、本発明はサブゲノムＨＣＶ  ＲＮＡ複製の阻害物質としてのヘテロ環式化合物および該化合物を含む医薬組成物の使用に関する。
【０００３】
Ｃ型肝炎ウイルスは世界的に慢性肝疾患の主要原因である（Boyer, N.ら、J.Hepatol.2000 32:98-112）。ＨＣＶ感染患者は肝硬変および続発性の肝臓癌の発現リスクを伴い、そのためＨＣＶは肝臓移植に対する主な適応症である。
【０００４】
ＨＣＶは、フラビウイルス属、ペプチウイルス属、およびＣ型肝炎ウイルスなどのHapaceivirusesなどのフラビウイルス科のファミリーに分類されている（Rice, C.M., Flaviviridae: The viruses and their replication. In: Fields Virology, Editors: B.N. Fields, D.M. Knipe and P.M. Howley, Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, Pa., Chapter 30, 931-959, 1996）。ＨＣＶは、約９．４ｋｂのプラス鎖の一本鎖ＲＮＡゲノムを含むエンベロープを持ったウイルスである。ウィルスゲノムは、５′非翻訳領域（ＵＴＲ）、約３，０１１個のアミノ酸のポリタンパク質前駆体をコードする長いオープンリーディングフレーム、および短い３′ＵＴＲからなる。５′ＵＴＲは、ＨＣＶゲノムの最も良く保存された部分であり、ポリタンパク質の翻訳の開始と制御に重要である。
【０００５】
ＨＣＶの遺伝解析によって、ＤＮＡ配列の３０％以上が異なる６つの主な遺伝型が同定されている。３０種を超えるサブタイプが区別されている。米国では、感染者の約７０％が１ａおよび１ｂ型感染を伴う。１ｂ型はアジアで最も頻度の高いサブタイプである（X Forns and J. Bukh, Clinics in Liver Disease 1999 3:693-716; J. Bukhら、Semin. Liv. Dis. 1995 15:41-63）。残念ながら、１型の感染性は、２または３型の遺伝子型よりも治療抵抗性が高い(N. N. Zein, Clin. Microbiol. Rev., 2000 13:223-235)。
【０００６】
ウイルスの構造タンパク質には、ヌクレオキャプシドコアタンパク質（Ｃ）と２個のエンベロープ糖タンパク質（Ｅ１、Ｅ２）が含まれる。ＨＣＶはまた、２個のプロテアーゼ：ＮＳ２−ＮＳ３領域によってコードされる亜鉛依存性メタロプロテイナーゼおよびＮＳ３領域にコードされるセリンプロテアーゼをコードする。これらのプロテアーゼは、前駆体ポリタンパク質の特定領域が開裂して成熟ペプチドになるために必要とされる。非構造タンパク質５のカルボキシル側の半分のＮＳ５Ｂは、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを含む。残りの非構造タンパク質であるＮＳ４ＡとＮＳ４Ｂ、およびＮＳ５Ａ（非構造タンパク質５のアミノ末端側半分）の機能は知られていない。ＨＣＶ  ＲＮＡゲノムによってコードされる大半の非構造タンパク質はＲＮＡ複製に関与していると考えられる。
【０００７】
現在、ＨＣＶ感染症の処置に利用可能な認可された治療法は限られている。ＨＣＶに対処する新規および既存の治療法、およびＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害が、R G. Gish, Sem. Liver. Dis., 1999 19:5; Di Besceglie, A M. and Bacon, B.R., Scientific American, October: 1999 80-85; G. Lake-Bakaar, Current and Future Therapy for Chronic Hepatitis C Virus Liver Disease, Curr. Drug Targ. Infect Dis.2003 3(3):247-253; P. Hoffmannら、Recent patents on experimental therapy for hepatitis C virus infection (1999-2002), Exp. Opin. Ther. Patents 2003 13(11):1707-1723; M.P. Walkerら、Promising Candidates for the treatment of chronic hepatitis C, Exp. Opin. investing. Drugs 2003 12(8):1269-1280; S.-L. Tanら、Hepatitis C Therapeutics :Current Status and Emerging Strategies, Nature Rev. Drug Discov. 2002 1:867-881; J.Z. Wu and Z. Hong, Targeting NS5B RNA-Dependent RNA Polymerase for Anti-HCV Chemotherapy, Curr. Drug Targ. - Infect. Dis. 2003 3(3):207-219に概説されている。
【０００８】
リバビリン（１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸アミド；Virazole（登録商標））は、合成されたインターフェロン非誘発性の広範囲の抗ウイルス性ヌクレオシド類似体である。リバビリンがフラビウイルス科などの数種のＤＮＡ／ＲＮＡウイルスに対してインビトロでの活性を有する（Gary L. Davis. Gastroenterology 118:S104-S114, 2000）。単剤治療では、リバビリンは、患者の４０％において血清アミノトランスフェラーゼ濃度を正常に低下させるが、ＨＣＶ−ＲＮＡの血清濃度は低下させない。リバビリンは重大な毒性も示し、貧血を誘発することが知られている。Viramidineは肝細胞においてリバビリンに変換されるプロドラッグである。
【０００９】
インターフェロン（ＩＦＮ）は、１０年近くにわたって慢性肝炎の治療に利用されてきている。ＩＦＮは、ウイルス感染に応じて免疫細胞によって産生される糖タンパクである。異なる２個の型のインターフェロンが認められている：１型には数種のインターフェロンαと１種のインターフェロンβが含まれ、２型にはインターフェロンγが含まれる。１型インターフェロンは主に感染細胞から産生され、隣接する細胞を新たな感染から防御する。ＩＦＮはＨＣＶなどの多種のウイルスのウイルス複製を抑制し、Ｃ型肝炎感染の単一治療として使用される場合、ＩＦＮは血清ＨＣＶ−ＲＮＡを検知不可能なレベルにまで抑制する。さらに、ＩＦＮは血清アミノトランスフェラーゼ濃度を正常に戻す。残念ながら、ＩＦＮの効果は一過性である。治療中止は再発率７０％を招き、わずか１０〜１５％が正常な血清アラニントランスフェラーゼ濃度で持続的なウイルス学的反応を示す（Davis，Luke-Bakaar、上記参照）。
【００１０】
早期のＩＦＮ治療における１つの限界は、血液からのタンパク質の迅速な消失であった。ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）によるＩＦＮの化学的誘導体化によって、薬物動態学的特性を本質的に改良したタンパク質が生じた。PEGASYS（登録商標）はインターフェロンα−２ａと４０kDの分岐モノメトキシＰＥＧの複合体であり、ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）はインターフェロンα−２ｂと１２kDのモノメトキシＰＥＧの複合体である（B. A. Luxonら、Clin. Therap. 2002 24(9):1363-1383; A Kozlowski and J. M. Harris, J. Control Release, 2001 72:217-224）。
【００１１】
リバビリンとインターフェロン−αによるＨＣＶの併用療法は、現在最適な治療法である。リバビリンとＰＥＧ−ＩＦＮの併用（下記参照）は、患者の５４〜５６％において持続したウイルス応答をもたらす。ＳＶＲは２および３型ＨＣＶにおいて８０％に近づく（Walker、上記参照）。残念ながら、併用療法は臨床上の問題を有する副作用も引き起こす。抑うつ、インフルエンザ様症状、皮膚反応はＩＦＮ−αの皮下投与と関連し、溶血性貧血はリバビリンによる持続治療が原因となる。
【００１２】
限定はされないが、ＮＳ２−ＮＳ３自己プロテアーゼ、ＮＳ３プロテアーゼ、ＮＳ３ヘリカーゼ、およびＮＳ５Ｂポリメラーゼなど、抗ＨＣＶ治療薬として、薬剤開発のための多数の潜在的な分子標的が現在同定されている。ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼは、単鎖プラス鎖ＲＮＡゲノムの複製に絶対に不可欠である。医薬品化学者らはこの酵素に大きな関心を抱いた。
【００１３】
ヌクレオシド阻害物質は、連鎖停止剤、またはヌクレオチドのポリメラーゼへの結合を妨げる競合的阻害剤として作用しうる。連鎖停止剤として機能するために、ヌクレオシド類似体は細胞に取り込まれ、ポリメラーゼヌクレオシド結合部分に競合するためにインビボで三リン酸に変換される必要がある。三リン酸へのこの変換は、一般に任意のヌクレオシド上にさらなる制限を与える細胞キナーゼによって媒介される。また、これによってＨＣＶ複製の阻害物質としてのヌクレオシドの直接的な評価は、細胞に基づくアッセイに制限される。
【００１４】
ＨＩＶ逆転写酵素の非ヌクレオシドアロステリック阻害剤が、単独で、およびヌクレオシド阻害物質とプロテアーゼ阻害剤との併用で有効な治療薬であることが判明している。数種の非ヌクレオシドＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ阻害剤について記述されており、現在様々な開発段階にある：ベンズイミダゾール（H. Hashimotoら、国際公開第０１１４７８３３号、H. Hashimotoら、国際公開第０３／０００２ｓ５４号、P. L. Beaulieuら、国際公開第０３／０２０２４０ Ａ２号、P. L. Beaulieuら、米国特許第６，４４８，２８１ Ｂ１号、P. L. Beaulieuら、国際公開第０３／００７９４５ Ａ１号）；インドール（P. L. Beaulieuら、国際公開第０３／００１０１４１ Ａ２号）；ベンゾチアジアジン、例１、（D. Dhanakら、国際公開第０１／８５１７２ Ａ１号、D. Dhanakら、国際公開第０３／０３７２６２ Ａ２号、K. J. Duffyら、国際公開第０３／０９９８０１Ａ１号、D. Chaiら、国際公開第２００４／０５２６３１３号、J.K Prattら、国際公開第２００４／０４１８１８ Ａ１号；J.K. Prattら、国際公開第２００４／０８７５７７Ａ１号）、
【００１５】
【化１４】
2008540370.tif 000003
【００１６】
チオフェン．C.K. Chanら、国際公開第０２／１００８５１ Ａ２号；ベンゾチオフェン（D. C. Young & T. R. Bailey 国際公開第００／１８２３１号）、□−キトピルベート類（S. Attamuraら、米国特許第６，４９２，４２３ Ｂ１号、A. Attamuraら、国際公開第００／０６５２９号）。ピリミジン類（C. Gardelliら、国際公開第０２／０６２４６ Ａ１号）；ピリミジンジオン（T. R. Bailey & D. C. Young 国際公開第００／１３７０８号）；トリアジン類（K.-H. Chungら、国際公開第０２／０７９１８７ Ａ１号）；ローダニン誘導体（T. R. Bailey & D. C. Young 国際公開第００／１０５７３号、J. C. Jeanら、国際公開第０１／７７０９１ Ａ２号）；2.4-ジオキソピラン類（R. A. Loveら、欧州特許第２５６６２８ Ａ２号）；フェニルアラニン誘導体（M. Wangら、J. Biol. Chem. 2003 278:2489-2495）。
【００１７】
本発明の目的は、（ｉ）式Ｉ
【００１８】
【化１５】
2008540370.tif 000004
【００１９】
（式中、
Ａは、Ａ−１、Ａ−２、Ａ−３、Ａ−４およびＡ−５からなる群より選択され；
Ｘ１は、−Ｏ−、−ＮＲ６−、または結合であり；
Ｒ１は、それぞれの場合に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたヘテロアリール（ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピリミドン、およびイミダゾールからなる群より選択される）、場合により置換されたアリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ１−６アルキル、場合により置換されたフェノキシ、場合により置換されたフェニル−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−６へテロアルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｏ１ＮＲａＲｂ、Ｘ２（ＣＨ２）ｕＮＲａＲｂ、Ｘ２（ＣＨ２）ｏ１ＣＯＲ９、Ｘ２（ＣＨ２）ｏ１ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、（ＣＨ２）ｒ１ＳＯ２Ｒ５、Ｏ（ＣＨ２）ｏ１ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、ＣＯＲ９、ニトロ、およびシアノからなる群より独立して選択され、ここで場合により置換されたフェニルまたはヘテロアリール基は、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、ハロゲン、ＮＲｃＲｄ、シアノ、およびニトロからなる群より選択される１〜３個の置換基で独立して置換され；あるいは、ｍが２であり、Ｒ１置換基が隣接する炭素上にあり、一緒になる場合、それらは−ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ−であり得；
Ｒ２は、それぞれの場合に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、ハロゲン、ＮＲｃＲｄ、シアノ、およびニトロからなる群より選択される１〜３個の置換基で場合により置換される、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、ピリド−２−オン−５−イルメチル、チエン−２−イルメチル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−６へテロアルキル、およびフェニル−Ｃ１−３アルキルからなる群より独立して選択され、
Ｒ３は、それぞれの場合に、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、およびニトロからなる群より独立して選択され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６へテロアルキル、フェニル、またはフェニル−Ｃ１−４アルキルであり、前記フェニルは、１〜３個のＲ３基で場合により独立して置換され；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲｃＲｄ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６へテロアルキル、チオフェン−２−イル、１，２−ジメチル−イミダゾール−４−イル、フェニル、またはフェニル−Ｃ１−３アルキルであり、前記フェニルは、それぞれ１〜３個のＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、またはシアノで場合により独立して置換され；
Ｒ６は、水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、独立してＲ６であり；
Ｒ８は、Ｃ１−６アシルまたはＲ６であり；
Ｒ９は、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、−ＮＲｃＲｄであるか、またはｏ１が０である場合、Ｒ９はヒドロキシル以外であり；
Ｒ１０は、アルコキシ、アミノ、−ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ１−６へテロアルコキシであり；
Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルであり；
ＲａおよびＲｂは、（ｉ）独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６へテロアルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキルであるか、または（ｉｉ）ＲａおよびＲｂの一方は（ＣＨ２）ｒ２ＣＯＮＲ６ａＲ６ｂ、ＣＯＲ１０、または（ＣＨ２）ｏ２ＳＯ２Ｒ５であり、ＲａおよびＲｂの他方は水素、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アシルであり、または（ｉｉｉ）一緒になって、（ＣＨ２）ｑ、（ＣＨ２）ｗＳＯ２、（ＣＨ２）ｗＮＲ６ＳＯ２、（ＣＨ２）２Ｘ３（ＣＨ２）２であるか、またはそれらが結合した窒素原子と一緒になって、３−アミノピロリジン、３−メチルスルホニルピロリジン、または３−アセトアミド−ピロリジンであり；
ＲｃおよびＲｄは、（ｉ）独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６スルホニル、またはＣ１−６へテロアルキルであり、または（ｉｉ）一緒になって、（ＣＨ２）ｑ、（ＣＨ２）２Ｘ３（ＣＨ２）２、または３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルであり；
Ｘ２は、ＯまたはＮＲ６であり；
Ｘ３は、ＯまたはＮＲ８であり；
ｍは、０〜３の整数であり；
ｎは、０〜２の整数であり；
ｏ１およびｏ２は、０〜６の整数であり；
ｑは３〜６の整数であり；
ｒ１およびｒ２は、１〜６の整数であり；
ｓは、０または１であり；
ｕは、２〜６の整数であり；
ｗは、２〜４の整数である）
の化合物、および
その薬学的に許容される塩である。
【００２０】
（ｉｉ）Ｘ１が、−ＣＨ２−または−ＮＲ６−であり；
Ｒ１が、それぞれの場合に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたヘテロアリール（ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピリミドン、およびイミダゾールからなる群より選択される）、場合により置換されたアリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ１−６アルキル、場合により置換されたフェノキシ、場合により置換されたフェニル−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−６へテロアルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｏ１ＮＲａＲｂ、Ｘ２（ＣＨ２）ｕＮＲａＲｂ、Ｘ２（ＣＨ２）ｏ１ＣＯＲ９、Ｘ２（ＣＨ２）ｏ１ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、（ＣＨ２）ｒ１ＳＯ２Ｒ５、Ｏ（ＣＨ２）ｏ１ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、ＣＯＲ９、ニトロ、およびシアノからなる群より独立して選択され、ここで場合により置換されたフェニルまたはヘテロアリール基は、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、ハロゲン、ＮＲｃＲｄ、シアノ、およびニトロからなる群より選択される１〜３個の置換基で独立して置換され；あるいは、ｍが２であり、Ｒ１置換基が隣接する炭素上にあり、一緒になる場合、それらは−ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ−であり得；
Ｒ２が、それぞれの場合に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、ハロゲン、ＮＲｃＲｄ、シアノ、およびニトロからなる群より選択される１〜３個の置換基で場合により置換される、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、ピリド−２−オン−５−イルメチル、チエン−２−イルメチル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−６へテロアルキル、およびフェニル−Ｃ１−３アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ３が、Ｃ１−６アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ４が、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６へテロアルキル、フェニル、またはフェニル−Ｃ１−４アルキルであり、前記フェニルは、１〜３個のＲ３基で場合により独立して置換され；
Ｒ５が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲｃＲｄ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６へテロアルキル、チオフェン−２−イル、１，２−ジメチル−イミダゾール−４−イル、フェニル、またはフェニル−Ｃ１−３アルキルであり、前記フェニルは、それぞれ１〜３個のＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、またはシアノで場合により独立して置換され；
Ｒ６が、水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂが、独立してＲ６であり；
Ｒ８が、Ｃ１−６アシルまたはＲ６であり；
Ｒ９が、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、−ＮＲｃＲｄであるか、またはｏ１が０である場合、Ｒ９がヒドロキシル以外のものであり、
Ｒ１０が、アルコキシ、アミノ、−ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ１−６へテロアルコキシであり；
Ｒ１１が、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルであり；
ＲａおよびＲｂが、（ｉ）独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６へテロアルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキルであるか、または（ｉｉ）ＲａおよびＲｂの一方が（ＣＨ２）ｒ２ＣＯＮＲ６ａＲ６ｂ、ＣＯＲ１０、または（ＣＨ２）ｏ２ＳＯ２Ｒ５であり、ＲａおよびＲｂの他方が水素、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アシルであり、あるいは（ｉｉｉ）一緒になって、（ＣＨ２）ｑ、（ＣＨ２）ｗＳＯ２、（ＣＨ２）ｗＮＲ６ＳＯ２、（ＣＨ２）２Ｘ３（ＣＨ２）２であるか、またはそれらが結合した窒素原子と一緒になって、３−アミノピロリジン、３−メチルスルホニルピロリジン、または３−アセトアミド−ピロリジンであり；
ＲｃおよびＲｄが、（ｉ）独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６スルホニル、またはＣ１−６へテロアルキルであり、または（ｉｉ）一緒になって、（ＣＨ２）ｑ、（ＣＨ２）２Ｘ３（ＣＨ２）２、または３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルであり；
Ｘ２が、ＯまたはＮＲ６であり；
Ｘ３が、ＯまたはＮＲ８であり；
ｍが、０〜３の整数であり；
ｎが、０〜２の整数であり；
ｏ１およびｏ２が、０〜６の整数であり；
ｑが、３〜６の整数であり；
ｒ１およびｒ２が、１〜６の整数であり；
ｓが、０または１であり；
ｕが、２〜６の整数であり；
ｗが、２〜４の整数である、
（ｉ）に記載の化合物、およびその薬学的に許容される塩。
【００２１】
（ｉｉｉ）式
【００２２】
【化１６】
2008540370.tif 000005
【００２３】
（式中、
Ｘ１は、−ＣＨ２−または−ＮＲ６−であり；
Ｒ１は、それぞれの場合に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキル、場合により置換されたＣ３−７へテロシクロアルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されるヘテロアリール（ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピリミドン、およびイミダゾールからなる群より選択される）、場合により置換されたアリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ１−６アルキル、場合により置換されたフェノキシ、場合により置換されたフェニル−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−６へテロアルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキルからなる群より独立して選択され、ここで場合により置換されたＣ３−７へテロシクロアルキル、フェニル基、またはヘテロアリール基は、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、ハロゲン、オキソ、ＮＨＣＯＣ１−６アルキル、またはＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキルからなる群より選択される１〜３個の置換基で独立して置換され；
Ｒ２は、それぞれの場合に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、およびハロゲンからなる群より選択される１〜３個の置換基で場合により置換される、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−６へテロアルキル、およびフェニル−Ｃ１−３アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ３は、それぞれの場合に、Ｃ１−６アルキルおよびハロゲンからなる群より独立して選択され；
Ｒ６は、水素またはＣ１−３アルキルであり；
ｍは、０〜３の整数であり；および
ｎは、０〜２の整数である）
を有する（ｉ）に記載の化合物。
【００２４】
（ｉｖ）Ｘ１が、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、または−ＮＣＨ３−であり；
Ｒ１が、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、Ｃ３−７へテロシクロアルキル、フェニル（メチル、フルオロ、ヒドロキシル、ＮＨＣＯＣＨ３、およびＮＨＳＯ２ＣＨ３なる群より選択される１〜３個の置換基で場合により置換される）、またはヘテロアリール（メトキシおよびオキソで場合により置換されるピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピリミドン、およびイミダゾールからなる群より選択される）であり、
Ｒ２が、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、およびハロゲンからなる群より選択される１〜３個の置換基で場合により置換される、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、およびフェニル−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ３が、Ｃ１−６アルキルおよびハロゲンであり；
ｍが、０〜１の整数であり；および
ｎが、０〜１の整数である、
（ｉ）〜（ｉｉｉ）のいずれか一項記載の化合物。
【００２５】
（ｖ）Ｒ１が、Ｈ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ３Ｏ−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、
【００２６】
【化１７】
2008540370.tif 000006
【００２７】
であり、
Ｒ２が、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、４−Ｆ−Ｃ６Ｈ４−、または
【化１８】
2008540370.tif 000007
であり、
Ｒ３が、フルオロまたはＣＨ３である；
（ｉ）〜（ｉｖ）のいずれか１項の化合物。
【００２８】
（ｖｉ）Ｒ１置換基が１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル環の７位に結合している、（ｉ）〜（ｖ）のいずれか１項の化合物。
【００２９】
（ｖｉｉ）式
【００３０】
【化１９】
2008540370.tif 000008
【００３１】
（式中、
Ｘ１は、−ＣＨ２−であり；
Ｒ１は、それぞれの場合に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたヘテロアリール（ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピリミドン、およびイミダゾールからなる群より選択される）、場合により置換されたアリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ１−６アルキル、場合により置換されたフェノキシ、場合により置換されたフェニル−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−６へテロアルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｏ１ＮＲａＲｂ、Ｘ２（ＣＨ２）ｕＮＲａＲｂ、Ｘ２（ＣＨ２）ｏ１ＣＯＲ９、Ｘ２（ＣＨ２）ｏ１ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、（ＣＨ２）ｒ１ＳＯ２Ｒ５、Ｏ（ＣＨ２）ｏ１ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、ＣＯＲ９、ニトロ、およびシアノからなる群より独立して選択され、ここで場合により置換されたフェニルまたはヘテロアリール基は、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、ハロゲン、ＮＲｃＲｄ、シアノ、およびニトロからなる群より選択される１〜３個の置換基で独立して置換され；あるいは、ｍが２であり、Ｒ１置換基が隣接する炭素上にあり、一緒になる場合、それらは−ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ−であり得；
Ｒ２は、それぞれの場合に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、ハロゲン、ＮＲｃＲｄ、シアノ、およびニトロからなる群より選択される１〜３個の置換基で場合により置換される、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、ピリド−２−オン−５−イルメチル、チエン−２−イルメチル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−６へテロアルキル、およびフェニル−Ｃ１−３アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６へテロアルキル、フェニルまたはフェニルＣ１−４アルキルであり、前記フェニルは１〜３個のＲ３基で場合により独立して置換され；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲｃＲｄ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６へテロアルキル、チオフェン−２−イル、１，２−ジメチル−イミダゾール−４−イル、フェニル、またはフェニル−Ｃ１−３アルキルであり、前記フェニルは、それぞれ１〜３個のＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、またはシアノで場合により独立して置換され；
Ｒ６は、水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、独立してＲ６であり；
Ｒ８は、Ｃ１−６アシルまたはＲ６であり；
Ｒ９は、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、−ＮＲｃＲｄであるか、またはｏ１が０である場合、Ｒ９はヒドロキシル以外であり；
Ｒ１０は、アルコキシ、アミノ、−ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ１−６へテロアルコキシであり；
Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルであり；
ＲａおよびＲｂは、（ｉ）独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６へテロアルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキルであるか、または（ｉｉ）ＲａおよびＲｂの一方は（ＣＨ２）ｒ２ＣＯＮＲ６ａＲ６ｂ、ＣＯＲ１０、または（ＣＨ２）ｏ２ＳＯ２Ｒ５であり、ＲａおよびＲｂの他方は水素、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アシルであり、あるいは（ｉｉｉ）一緒になって、（ＣＨ２）ｑ、（ＣＨ２）ｗＳＯ２、（ＣＨ２）ｗＮＲ６ＳＯ２、（ＣＨ２）２Ｘ３（ＣＨ２）２であるか、またはそれらが結合した窒素原子と一緒になって、３−アミノピロリジン、３−メチルスルホニルピロリジン、または３−アセトアミド−ピロリジンであり；
ＲｃおよびＲｄは、（ｉ）独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６スルホニル、またはＣ１−６へテロアルキルであり、または（ｉｉ）一緒になって、（ＣＨ２）ｑ、（ＣＨ２）２Ｘ３（ＣＨ２）２、または３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルであり、
Ｘ２は、ＯまたはＮＲ６であり；
Ｘ３は、ＯまたはＮＲ８であり；
ｍは、０〜３の整数であり；
ｎは、０〜２の整数であり；
ｏ１およびｏ２は、０〜６の整数であり；
ｑは、３〜６の整数であり；
ｒ１およびｒ２は、１〜６の整数であり；
ｓは、０または１であり；
ｕは、２〜６の整数であり；
ｗは、２〜４の整数である）
を有する（ｉ）に記載の化合物。
【００３２】
（ｖｉｉｉ）Ｘ１が、−ＣＨ２であり；
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＮＣＯＣＨ３ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＣＨ３ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＣＨ３ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＳＯ２ＣＨ３ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＳＯ２ＣＨ３ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
【００３３】
【化２０】
2008540370.tif 000009
【００３４】
−ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ３、−ＯＣＨ２ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＳＯ２（ＣＨ３）２、−ＯＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、
ヘテロアリール（メトキシル、オキソ、ＮＨＣＯＣ１−６アルキルからなる群より選択される１〜３個の置換基で場合により置換される、ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピリミドン、およびイミダゾールからなる群より選択される）であり、
ｍが２であり、Ｒ１置換基が隣接する炭素上にあり、一緒になった場合、それらは−ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ−であり得、
Ｒ２が、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＨ２Ｃ３−７シクロアルキル、
フェニル（Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６ハロアルキルから選択される１〜３個の置換基で場合により置換される）、
チオフェニルおよびピリジニルから選択されるヘテロアリール（Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、およびオキソから選択される１〜３個の置換基で場合により置換される）であり；
Ｒ４が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＨ２Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ハロ−フェニル、−ＣＨ２−フェニルであり；
ｍが、０〜２である、
（ｖｉｉ）に記載の化合物
【００３５】
（ｉｘ）Ｘ１が、−ＣＨ２であり；
Ｒ１が、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、ヒドロキシル、アミノ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、
−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨＣＨ３、
−ＣＨ２ＮＣＯＣＨ３ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＣＨ３ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＣＨ３ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＳＯ２ＣＨ３ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＳＯ２ＣＨ３ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
【００３６】
【化２１】
2008540370.tif 000010
【００３７】
−ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ２、
−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ３、−ＯＣＨ２ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＳＯ２（ＣＨ３）２、−ＯＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、
【００３８】
【化２２】
2008540370.tif 000011
【００３９】
であり；
ｍが２であり、Ｒ１置換基が隣接する炭素上にあり、一緒になる場合、それらは−ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ−であり得；
Ｒ２が、
【００４０】
【化２３】
2008540370.tif 000012
【００４１】
、フェニル、３−メチルフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、３−メトキシル−４−フルオロフェニル、４−シアノフェニル、３−メチル−４−フルオロフェニル、３−エチル−４−フルオロフェニル、３−ブロモ−４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−シアノ−４−フルオロフェニル、３−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル、３−シクロプロパニル−４−フルオロフェニル、３−メトキシル−４−フルオロフェニル、チオフェニル、
【００４２】
【化２４】
2008540370.tif 000013
【００４３】
であり、
Ｒ４が、−ＣＨ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、シクロヘキシル、フェニル、４−フルオロフェニル、−ＣＨ２−フェニルであり、
ｍが、０〜２である、
（ｖｉｉｉ）に記載の化合物。
【００４４】
（ｘｉ）Ｒ１置換基が、１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル環の７位に結合している、（ｘ）に記載の化合物。
【００４５】
（ｘｉｉ）式
【００４６】
【化２５】
2008540370.tif 000014
【００４７】
（式中、
Ｘ１は、−ＣＨ２−であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ３は、ハロゲンであり；
ｍは、０または１であり；および
ｎは、０または１である）
を有する（ｉ）の化合物。
【００４８】
（ｘｉｉｉ）Ｒ１が水素であり、Ｒ２が
【００４９】
【化２６】
2008540370.tif 000015
【００５０】
であり、Ｒ３がフルオロであり、ｍが０であり、ｎが１である、（ｘｉｉ）の化合物。
【００５１】
１４．式
【００５２】
【化２７】
2008540370.tif 000016
【００５３】
（式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、ハロフェニルであり；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルであり；および
ｍは、０または１である）
を有する（ｉ）の化合物。
【００５４】
（ｘｖ）Ｒ１が水素であり、Ｒ２が４−フルオロフェニルであり、Ｒ４が−Ｃ（ＣＨ３）３であり、ｍが０である、（ｘｉｖ）に記載の化合物
【００５５】
（ｘｖｉ）薬剤として使用される、（ｉ）〜（ｘｖ）のいずれか一項記載の化合物。
【００５６】
（ｘｖｉｉ）Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）により引き起こされる疾患の処置用薬剤を製造するための、（ｉ）〜（ｘｖ）のいずれか一項記載の化合物の使用。
【００５７】
（ｘｉx）（ｉ）〜（ｘｖ）のいずれか一項記載の化合物の治療有効量を、少なくとも１種の薬学的に許容され得る担体、希釈剤、または賦形剤と混合されて含む、医薬組成物。
【００５８】
本明細書で使用する語句「ａ」または「an」存在はその存在の一つ以上を示し、例えば、「ａ」化合物は１個以上の化合物、または少なくとも１個の化合物を示している。このように、「ａ」（または「an」）、「１個以上」、および「少なくとも１個」は本明細書で互換的に使用できる。
【００５９】
「上記で定義される」という表現は、本発明の概要に示す、各置換基に対する最初の定義を示す。
【００６０】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物が提供される（式中、Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ｍ、ｎ、ｏ１、ｏ２、ｑ、ｒ１、ｒ２、ｓ、ｕ、およびｗは本明細書で先に定義されている）。
【００６１】
本発明の一実施態様では、式Ｉ（式中、Ａは、Ａ−１、Ａ−２、Ａ−３、Ａ−４およびＡ−５からなる群より選択され；Ｘ１は、−Ｏ−、−ＮＲ６−、または結合であり；Ｒ１は、それぞれの場合に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール（ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピリミドン、およびイミダゾールからなる群より選択される）、場合により置換されたアリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、場合により置換されたアリールオキシ、場合により置換されたアリール−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−６へテロアルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｏ１ＮＲａＲｂ、Ｘ２（ＣＨ２）ｕＮＲａＲｂ、Ｘ２（ＣＨ２）ｏ１ＣＯＲ９、Ｘ２（ＣＨ２）ｏ１ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、（ＣＨ２）ｒ１ＳＯ２Ｒ５、ニトロ、およびシアノからなる群より独立して選択され、ここで場合により置換されたアリール基またはヘテロアリール基は、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、ハロゲン、ＮＲｃＲｄ、シアノ、およびニトロからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され；あるいは、ｍが２であり、Ｒ１置換基が隣接する炭素上にあり、一緒になる場合、それらは−ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ−であり得；Ｒ２は、それぞれの場合に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、場合により置換されたアリール−Ｃ１−３アルキル、ピリド−２−オン−５−イルメチル、チエン−２−イルメチル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、およびＣ１−６へテロアルキルからなる群より独立して選択され；Ｒ３は、それぞれの場合に、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、およびニトロからなる群より独立して選択され；Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６へテロアルキル、アリールまたはアリール−Ｃ１−４アルキルであり、前記アリールは１〜３個のＲ３基で場合により独立して置換され；Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−６へテロアルキル、アリールまたはアリール−Ｃ１−３アルキルであり；前記アリールは、それぞれ１〜３個のＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、またはシアノで場合により独立して置換され；Ｒ６は水素またはＣ１−３アルキルであり；Ｒ６ａおよびＲ６ｂは独立してＲ６であり；Ｒ８はＣ１−６アシルアミノまたはＲ６であり；Ｒ９はヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、−ＮＲｃＲｄであるか、またはｏ１が０である場合、Ｒ９はヒドロキシル以外であり；Ｒ１０はアルコキシ、アミノ、−ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ１−６へテロアルコキシであり；Ｒ１１はＣ１−６アルキルまたはフェニルであり；ＲａおよびＲｂは、（ｉ）独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６へテロアルキルであるか、または（ｉｉ）ＲａおよびＲｂの一方は（ＣＨ２）ｒ２ＣＯＮＲ６ａＲ６ｂ、ＣＯＲ１０、または（ＣＨ２）Ｏ２ＳＯ２Ｒ５であり、ＲａおよびＲｂの他方は水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アシルであり、あるいは（ｉｉｉ）一緒になって、（ＣＨ２）ｑ、（ＣＨ２）ｗＳＯ２、または（ＣＨ２）２Ｘ３（ＣＨ２）２であり；ＲｃおよびＲｄは、（ｉ）独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６へテロアルキルであり、または（ｉｉ）一緒になって、（ＣＨ２）ｑ、（ＣＨ２）２Ｘ３（ＣＨ２）２、または３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルであり；Ｘ２はＯまたはＮＲ６であり；Ｘ３はＯまたはＮＲ８であり；ｍは０〜３の整数であり；ｎは０〜２の整数であり；ｏ１およびｏ２は０〜６の整数であり；ｑは３〜６の整数であり；ｒ１およびｒ２は１〜６の整数であり；ｓは０または１であり；ｕは２〜６の整数であり；ｗは２〜４の整数である）
の化合物、およびその薬学的に許容される塩であるが提供される。
【００６２】
本発明の他の実施態様では、式Ｉ−Ａ−５（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ｍ、ｎ、ｏ１、ｏ２、ｑ、ｒ１、ｒ２、ｓ、ｕ、およびｗは本明細書で先に定義されている）の化合物が提供される。
【００６３】
本発明の他の実施態様では、式Ｉ−Ａ−５（式中、Ｘ１は存在せず、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ｍ、ｎ、ｏ１、ｏ２、ｑ、ｒ１、ｒ２、ｓ、ｕ、およびｗは本明細書で先に定義されている）の化合物が提供される。
【００６４】
本発明の他の実施態様では、式Ｉ−Ａ−５（式中、Ｘ１は存在せず、Ｒ１はヒドロキシル、（ＣＨ２）ｏ１ＮＲａＲｂ、Ｘ２（ＣＨ２）ｕＮＲａＲｂ、Ｘ２（ＣＨ２）ｏ１ＣＯＲ９、Ｘ２（ＣＨ２）ｏ１ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、（ＣＨ２）ｒ１ＳＯ２Ｒ５、アリール、ヘテロアリールまたはハロゲンであり、ここで、アリールまたはヘテロアリール基は、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、ハロゲン、ＮＲｃＲｄ、シアノ、およびニトロからなる群より選択される１〜３個の置換基で場合により置換され、Ｒ２はＣ１−６アルキル、アリール−Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキルである）の化合物が提供される。この実施態様に含まれ、具体的には定義されない他の置換基については、本明細書において上に示す定義が保持される。
【００６５】
本発明の他の実施態様では、式Ｉ−Ａ−５（式中、Ｘ１は存在せず、Ｒ１は（ＣＨ２）ｏ１ＮＲａＲｂまたはＸ２（ＣＨ２）ｏ１ＳＯ２ＮＲｃＲｄであり、かつＲ２は、Ｃ１−６アルキル、アリール−Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキルであり、Ｒ５はＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、またはＮＲｃＲｄである）の化合物が提供される。この実施態様に含まれ、具体的には定義されない他の置換基については、本明細書において上に示す定義が保持される。
【００６６】
本発明の他の実施態様では、式Ｉ−Ａ−５（式中、Ｘ１は存在せず、Ｒ１は（ＣＨ２）ｏ１ＮＲａＲｂまたはＸ２（ＣＨ２）ｏ１ＳＯ２ＮＲｃＲｄであり、かつ１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル環の７位に結合しており、Ｒ２はＣ１−６アルキル、アリール−Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキルであり、Ｒ５はＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、またはＮＲｃＲｄである）の化合物が提供される。この実施態様に含まれ、具体的には定義されない他の置換基については、本明細書において上に示す定義が保持される。
【００６７】
本発明の他の実施態様では、式Ｉ−Ａ−５（式中、Ｘ１は存在せず、Ｒ１は（ＣＨ２）ｏ１ＮＲａＲｂであり、かつ１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル環の７位に結合しており、ｏ１が０〜２であり、Ｒａは（ＣＨ２）ｏ２ＳＯ２Ｒ５であり、ｏ２が０であり、Ｒｂは水素であり、Ｒ２はＣ１−６アルキル、アリール−Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキルであり、Ｒ５はＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、またはＮＲｃＲｄである）の化合物が提供される。この実施態様に含まれ、具体的には定義されない他の置換基については、本明細書において上に示す定義が保持される。
【００６８】
本発明の他の実施態様では、式Ｉ−Ａ−５（式中、Ｘ１は存在せず、Ｒ１はＸ２（ＣＨ２）ｏ１ＳＯ２ＮＲｃＲｄであり、かつ１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル環の７位に結合しており、Ｘ２はＯであり、ｏ１は１〜３であり、Ｒ２はＣ１−６アルキル、アリール−Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキルであり、Ｒ５はＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、またはＮＲｃＲｄである）の化合物が提供される。この実施態様に含まれ、具体的には定義されない他の置換基については、本明細書において上に示す定義が保持される。
【００６９】
本発明の他の実施態様では、式Ｉ−Ａ−３（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ｍ、ｎ、ｏ１、ｏ２、ｑ、ｒ１、ｒ２、ｓ、ｕ、およびｗは本明細書で先に定義されている）の化合物が提供される。
【００７０】
本発明の他の実施態様では、式Ｉ−Ａ−３（式中、Ｘ１は存在せず、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ｍ、ｎ、ｏ１、ｏ２、ｑ、ｒ１、ｒ２、ｓ、ｕ、およびｗは本明細書で先に定義されている）の化合物が提供される。
【００７１】
本発明の他の実施態様では、式Ｉ−Ａ−３（式中、Ｘ１は存在せず；Ｒ１はヒドロキシル、（ＣＨ２）ｏ１ＮＲａＲｂ、Ｘ２（ＣＨ２）ｕＮＲａＲｂ、Ｘ２（ＣＨ２）ｏ１ＣＯＲ９、Ｘ２（ＣＨ２）ｏ１ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、（ＣＨ２）ｒ１ＳＯ２Ｒ５、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、ハロゲン、またはヒドロキシルであり、ここでアリール、ヘテロアリール基はＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、ハロゲン、ＮＲｃＲｄ、シアノ、およびニトロからなる群より選択される１〜３個の置換基と場合により置換され；Ｒ２はＣ１−６アルキル、アリール−Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキルであり、Ｒ４は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、またはアリール−Ｃ１−４アルキルであり、前記アリールはＣ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択される１〜３個の置換基で場合により独立して置換される）の化合物が提供される。この実施態様に含まれ、具体的には定義されない他の置換基については、本明細書において上に示す定義が保持される。
【００７２】
本発明の他の実施態様では、式Ｉ−Ａ−３（式中、Ｘ１は存在せず、Ｒ１は（ＣＨ２）ｏ１ＮＲａＲｂ、Ｘ２（ＣＨ２）ｏ１ＣＯＲ９、またはＸ２（ＣＨ２）ｏ１ＳＯ２ＮＲｃＲｄであり、ｍは１であり、Ｒ４は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、またはアリール−Ｃ１−４アルキルであり、ここでアリール基はＣ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、およびニトロから選択される１〜３個の置換基で場合により独立して置換され、Ｒ５はＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、またはＮＲｃＲｄである）の化合物が提供される。この実施態様に含まれ、具体的には定義されない他の置換基については、本明細書において上に示す定義が保持される。
【００７３】
本発明の他の実施態様では、式Ｉ−Ａ−３（式中、Ｘ１は存在せず、Ｒ１はＣＨ２ＮＲａＲｂであり、Ｒ２は場合により置換されたフェニル−Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ４はＣ１−６アルキルであり、Ｒ５はＣ１−６アルキル、場合により置換されたフェニルまたはＮＲｃＲｄであり、Ｒａは水素またはＣ１−６アルキルであり、ＲｂはＳＯ２Ｒ５であり、またはＲａおよびＲｂは一緒になって（ＣＨ２）ｗＳＯ２または（ＣＨ２）ｗＮ（Ｒ６）ＳＯ２であるか、またはＲａおよびＲｂはそれらが結合した窒素と一緒になって、ピペラジン、Ｎ−アセチルピペラジン、またはＮ−メタンスルホニルピペラジンである）の化合物が提供される。この実施態様に含まれ、具体的には定義されない他の置換基については、本明細書において上に示す定義が保持される。
【００７４】
本発明の他の実施態様では、式Ｉ−Ａ−３（式中、Ｘ１は存在せず；Ｒ１はＣＨ２ＮＲａＲｂであり；Ｒ２は場合により置換されたフェニル−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ４はＣ１−６アルキルであり；Ｒ５は、フッ素、塩素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、またはＮＲｃＲｄから独立して選択される１〜３個の置換基を場合により有する、Ｃ１−６アルキルであり；Ｒａは水素またはＣ１−６アルキルであり、ＲｂはＳＯ２Ｒ５であり、またはＲａおよびＲｂは一緒になって（ＣＨ２）ｗＳＯ２または（ＣＨ２）ｗＮ（Ｒ６）ＳＯ２であるか、またはＲａおよびＲｂはそれらが結合した窒素と一緒になって、ピペラジン、Ｎ−アセチルピペラジン、またはＮ−メタンスルホニルピペラジンである）の化合物が提供される。この実施態様に含まれ、具体的には定義されない他の置換基については、本明細書において上に示す定義が保持される。
【００７５】
本発明の他の実施態様では、式Ｉ−Ａ−３（式中、Ｘ１は存在せず、Ｒ１は（ＣＨ２）ｏ１ＮＲａＲｂ、Ｘ２（ＣＨ２）ｏ１ＣＯＲ９、またはＸ２（ＣＨ２）ｏ１ＳＯ２ＮＲｃＲｄであり、Ｒ１置換基は１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル環の７位に結合しており、ｍは１であり、Ｒ４は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、またはアリール−Ｃ１−４アルキルであり、ここでアリール基はＣ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択される１〜３個の置換基で場合により独立して置換され、Ｒ５はＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、またはＮＲｃＲｄである）の化合物が提供される。この実施態様に含まれ、具体的には定義されない他の置換基については、本明細書において上に示す定義が保持される。
【００７６】
本発明の他の実施態様では、式Ｉ−Ａ−３（式中、Ｘ１は存在せず、Ｒ１は（ＣＨ２）ｏ１ＮＲａＲｂであり、かつ１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル環の７位に結合しており、ｏ１は０〜２であり、ＲａはＳＯ２Ｒ５であり、Ｒｂは水素であり、Ｒ４は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、またはアリール−Ｃ１−４アルキルであり、ここでアリール基はＣ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択される１〜３個の置換基で場合により独立して置換され、Ｒ５はＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、またはＮＲｃＲｄである）の化合物が提供される。この実施態様に含まれ、具体的には定義されない他の置換基については、本明細書において上に示す定義が保持される。
【００７７】
本発明の他の実施態様では、式Ｉ−Ａ−３（式中、Ｘ１は存在せず、Ｒ１はＸ２（ＣＨ２）ｏ１ＳＯ２ＮＲｃＲｄであり、かつ１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル環の７位に結合しており、Ｘ２は酸素であり、ｏ１は１〜３であり、Ｒ４は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、またはアリール−Ｃ１−４アルキルであり、ここで前記アリールはＣ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択される１〜３個の置換基で場合により独立して置換され、Ｒ５はＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、またはＮＲｃＲｄである）の化合物が提供される。この実施態様に含まれ、具体的には定義されない他の置換基については、本明細書において上に示す定義が保持される。
【００７８】
本発明の他の実施態様では、式Ｉ−Ａ−３（式中、Ｘ１は存在せず、Ｒ１はＸ２（ＣＨ２）ｏ１ＣＯＲ９であり、かつ１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル環の７位に結合しており、Ｘ２は酸素であり、ｏ１が１〜３の整数であり、Ｒ４は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、またはアリール−Ｃ１−４アルキルであり、ここでアリール環はＣ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択される１〜３個の置換基で場合により独立して置換され、Ｒ５はＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、またはＮＲｃＲｄである）の化合物が提供される。この実施態様に含まれ、具体的には定義されない他の置換基については、本明細書において上に示す定義が保持される。
【００７９】
本発明の他の実施態様では、式Ｉ−Ａ−３（式中、Ｘ１は存在せず、Ｒ１は、１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル環の７位に結合したアリールまたはヘテロアリール環であり、アリールまたはヘテロアリール環はＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、ハロゲン、ＮＲｃＲｄ、シアノおよびニトロからなる群より選択される１〜３個の置換基で場合により置換されている）の化合物が提供される。この実施態様に含まれ、具体的には限定されない他の置換基については、本明細書において上に示す最も広範な定義が保持される。
【００８０】
本発明の他の実施態様では、式Ｉ−Ａ−２（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ｍ、ｎ、ｏ１、ｏ２、ｑ、ｒ１、ｒ２、ｓ、ｕ、およびｗは本明細書で先に定義されている）の化合物が提供される。
【００８１】
本発明の他の実施態様では、式Ｉ−Ａ−２（式中、ｍは０であり、Ｒ１は（ＣＨ２）ｏ１ＮＲａＲｂまたはＸ２（ＣＨ２）ｏ１ＳＯ２ＲｃＲｄであり、かつ１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル環の７位に結合しており、Ｒ５はＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、またはＮＲｃＲｄである）の化合物が提供される。この実施態様に含まれ、具体的には定義されない他の置換基については、本明細書において上に示す定義が保持される。
【００８２】
本発明の他の実施態様では、式Ｉ−Ａ−４（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ｍ、ｎ、ｏ１、ｏ２、ｑ、ｒ１、ｒ２、ｓ、ｕ、およびｗは本明細書で先に定義されている）の化合物が提供される。
【００８３】
本発明の他の実施態様では、式Ｉ−Ａ−４（式中、ｍは１であり、Ｒ１は（ＣＨ２）ｏ１ＮＲａＲｂまたはＸ２（ＣＨ２）ｏ１ＳＯ２ＲｃＲｄであり、Ｒ１置換基は１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル環の７位にあり、Ｒ５はＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、またはＮＲｃＲｄである）の化合物が提供される。この実施態様に含まれ、具体的には定義されない他の置換基については、本明細書において上に示す定義が保持される。
【００８４】
本発明の他の実施態様では、式Ｉ−Ａ−１（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ｍ、ｎ、ｏ１、ｏ２、ｑ、ｒ１、ｒ２、ｓ、ｕ、およびｗは本明細書で先に定義されている）の化合物が提供される。
【００８５】
本発明の他の実施態様では、式Ｉ−Ａ−１（式中、ｍは１であり、Ｒ１は（ＣＨ２）ｏ１ＮＲａＲｂまたはＸ２（ＣＨ２）ｏ１ＳＯ２ＲｃＲｄであり、かつ１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル環の７位に結合しており、Ｒ５はＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、またはＮＲｃＲｄである）の化合物が提供される。この実施態様に含まれ、具体的には定義されない他の置換基については、本明細書において上に示す定義が保持される。
【００８６】
本発明の他の実施態様では、式Ｉ（式中、Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ｍ、ｎ、ｏ１、ｏ２、ｑ、ｒ１、ｒ２、ｓ、ｕ、およびｗは本明細書で先に定義されている）の化合物の治療効果のある量を、必要とする患者への投与を含む、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）により引き起こされる疾患の処置法が提供される。
【００８７】
本発明の他の実施態様では、式Ｉ（式中、Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ｍ、ｎ、ｏ１、ｏ２、ｑ、ｒ１、ｒ２、ｓ、ｕ、およびｗは本明細書で先に定義されている）の化合物の治療効果のある量と、少なくとも１種の免疫系調節剤、および／またはＨＣＶの複製を阻害する少なくとも１種の抗ウイルス剤を、必要とする患者に同時投与することを含む、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）により引き起こされる疾患の処置法が提供される。
【００８８】
本発明の他の実施態様では、式Ｉ（式中、Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ｍ、ｎ、ｏ１、ｏ２、ｑ、ｒ１、ｒ２、ｓ、ｕ、およびｗは本明細書で先に定義されている）の化合物の治療効果のある量と、少なくとも１種のインターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子またはコロニー刺激因子を、必要とする患者に同時投与することを含む、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）により引き起こされる疾患の処置法が提供される。
【００８９】
本発明の他の実施態様では、式Ｉ（式中、Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ｍ、ｎ、ｏ１、ｏ２、ｑ、ｒ１、ｒ２、ｓ、ｕ、およびｗは本明細書で先に定義されている）の化合物の治療効果のある量と、少なくとも１種のインターフェロン、またはインターフェロンの化学的誘導体を、必要とする患者に同時投与することを含む、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）により引き起こされる疾患の処置法が提供される。
【００９０】
本発明の他の実施態様では、式Ｉ（式中、Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ｍ、ｎ、ｏ１、ｏ２、ｑ、ｒ１、ｒ２、ｓ、ｕ、およびｗは本明細書で先に定義されている）の化合物の治療効果のある量と、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、別のＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶプライマーゼ阻害剤、ＨＣＶ融合阻害剤からなる群より選択される少なくとも１種の抗ウイルス化合物を、必要とする患者に同時投与することを含む、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）により引き起こされる疾患の治療法が提供される。
【００９１】
本発明の他の実施態様では、少なくとも１種の薬学的に許容され得る担体、希釈剤、または賦形剤とを混合させた、式Ｉ（式中、Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ｍ、ｎ、ｏ１、ｏ２、ｑ、ｒ１、ｒ２、ｓ、ｕ、およびｗは本明細書で先に定義されている）の化合物の治療効果のある量を含む医薬組成物が提供される。
【００９２】
本明細書に記載の定義に加えて、「ヘテロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクリル」、「アルキルカルボニル」、「アルコキシアルキル」などの化学的に関連する組み合わせを形成することも考えられている。「フェニルアルキル」または「ヒドロキシアルキル」のように、「アルキル」という用語が別の用語の後に接尾辞として使用される場合、これは、他の具体的に名付けられた基から選択される１〜２個の置換基で置換される、上記で定義されるアルキル基を指すことを目的としている。したがって、例えば、「フェニルアルキル」は１〜２個のフェニル置換基を有するアルキル基を示しており、ひいてはベンジル、フェニルエチル、およびビフェニルを含んでいる。「アルキルアミノアルキル」は、１〜２個のアルキルアミノ置換基を有するアルキル基である。「ヒドロキシアルキル」には、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメチル）、３−ヒドロキシプロピルなどが含まれる。したがって、本明細書で使用する「ヒドロキシアルキル」という用語は、以下で定義されるヘテロアルキル基のサブセットを定義するのに使用される。−（アラ）アルキルという用語は、非置換のアルキルまたはアラルキル基を示す。（ヘテロ）アリールという用語は、アリールまたはヘテロアリール基を指す。
【００９３】
「場合による」または「場合により」とは、その後に記述される事象または状況が起こる必要はないが、起こっても良く、およびその記述には事象または状況が起こる例および起こらない例が含まれることを意味する。例えば、「場合により結合」とは、結合が存在しても、しなくてもよく、記述には一重、二重、三重結合が含まれることを意味する。
【００９４】
置換基が「結合」または「存在しない」と示される場合、置換基に連結する原子が直接結合している。
【００９５】
本明細書で使用する「アシル」または「アルキルカルボニル」は、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは水素、または本明細書で定義するような低級アルキル基である）の基を示す。本明細書で使用する「アリールカルボニル」という用語は、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒはアリール基である）の基を意味しており、本明細書で使用する「ベンゾイル」という用語は、「アリールカルボニル」基（Ｒはフェニルである）を意味する。
【００９６】
本明細書で使用する「アシルアミノ」は、式−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは水素、または本明細書で定義するような低級アルキル基である）の基を示す。
【００９７】
本明細書で使用する「アルキル」という用語は、１〜１０個の炭素原子を含む、非分岐または分岐鎖の飽和一価炭化水素残基を示す。本明細書で使用する「低級アルキル基」という用語は、１〜６個の炭素原子を含む、直鎖または分岐鎖の炭化水素残基を示す。本明細書で使用する「Ｃ１−１０アルキル」とは、１〜１０個の炭素からなるアルキルを示す。１個以上の炭素原子は、酸素、硫黄、置換もしくは非置換窒素原子によって場合により置き換えられる。限定はされないが、アルキル基の例として、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、tert−ブチルまたはペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、およびオクチルなどの低級アルキル基が挙げられる。（アラ）アルキルまたは（ヘテロアリール）アルキルという用語は、アルキル基がアリールまたはヘテロアリール基によってそれぞれ場合により置換されることを示す。
【００９８】
本明細書で使用する「アルケニル」という用語は、１または２個のオレフィン二重結合を有する２〜１０個の炭素原子を有する非置換炭化水素鎖基を示す。本明細書で使用される「Ｃ２−１０アルケニル」は、２〜１０個の炭素からなるアルケニルを示す。例としては、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、または２−ブテニル（クロチル）が挙げられる。
【００９９】
本明細書で使用する「アルキニル」という用語は、２〜１０個の炭素原子（好ましくは２〜４個の炭素原子）を有し、１個または可能な場合２個の二重結合を有する、非分岐または分岐鎖の炭化水素鎖基を示す。本明細書で使用する「Ｃ２−１０アルキニル」という用語は、２〜１０個の炭素からなるアルキニルを示す。例としては、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、または３−ブチニルである。
【０１００】
本明細書で使用する「アルキレン」という用語は、特に断りのない限り、１〜８個の炭素原子の二価飽和直鎖炭化水素基または３〜８個の炭素原子の分岐鎖の飽和二価炭化水素鎖基を示す。アルキレン基の例として、限定はされないが、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチル−プロピレン、ブチレン、２−エチルブチレンが挙げられる。
【０１０１】
本明細書で使用する「シクロアルキル」という用語は、３〜８個の炭素原子を含む飽和炭素環（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチル）を示す。本明細書で使用する「Ｃ３−７シクロアルキル」は、環状炭素内において３〜７個の炭素からなるシクロアルキルを示す。
【０１０２】
本明細書で使用する「シクロアルキル−アルキル」という用語は、基Ｒ′Ｒ″（式中、Ｒ′は本明細書で定義されるシクロアルキル基であり、Ｒ″は本明細書で定義されるアルキレン基であり、シクロアルキルアルキル部分の結合点がアルキレン基上にあると理解する）を指す。シクロアルキルアルキル基の例として、限定はされないが、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルエチルが挙げられる。Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルは、基Ｒ′Ｒ″（式中、Ｒ′は本明細書で定義されるＣ３−７シクロアルキルであり、Ｒ″は本明細書で定義されるＣ１−３アルキレンである）を指す。
【０１０３】
本明細書で使用する「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキル基（式中、アルキルは、上記で定義され、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、tert−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、およびこれらの異性体などである）を意味する。本明細書で使用する「低級アルコキシ」とは、先に定義した「低級アルキル」基を伴うアルコキシ基を示す。本明細書で使用する「Ｃ１−１０アルコキシ」とは、Ｏ−アルキル（式中、アルキルはＣ１−１０である）を示す。
【０１０４】
本明細書で使用する「アリール」という用語は、１個以上、好ましくは１〜３個の置換基で場合により独立して置換され得る、１個の個々の環、または少なくとも１個の環が性質的に芳香族である１個以上の縮合環からなる、５〜１５個の炭素原子を含む一価の芳香族炭素環基を示す。特に断りのない限り、適切な置換基の例としては、ヒドロキシ、チオ、シアノ、アルキル、アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、およびジアルキルアミノアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイルおよびジアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノが挙げられるが、これらに限定されない。またはアリール環の２個の隣接する原子をメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ基で置換してもよい。したがって、二環式アリール置換基をヘテロシクリル環またはヘテロアリール環に縮合させることができるが、二環式アリール置換基の結合点は炭素環式芳香族環上にある。アリール基の例として、限定はされないが、フェニル、ナフチル、インダニル、アントラキノリル、テトラヒドロナフチル、３，４−メチレンジオキシフェニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルが挙げられる。
【０１０５】
本明細書で使用する「アリール−アルキル」または「アラルキル」という用語は、基Ｒ′Ｒ″（式中、Ｒ′は本明細書で定義されるアリール基であり、Ｒ″は本明細書で定義されるアルキレン基であり、アリールアルキル部分の結合点がアルキレン基上にあると理解する）を示す。「アリール−Ｃ１−６アルキル」という用語は、基Ｒ′Ｒ″（式中、Ｒ′はアリール基であり、Ｒ″が１〜６個のメチレンを含むアルキレン鎖である）を示す。「フェニルＣ１−６アルキル」という用語は、基Ｒ′Ｒ″（式中、Ｒ′はフェニル基であり、Ｒ″は１〜６個のメチレンを含むアルキレン鎖である）を示す。アリールアルキル基の例としては、限定はされないが、ベンジル、フェニルエチル、３−フェニルプロピルが挙げられる。
【０１０６】
本明細書で使用する「アリールオキシ」という用語は、Ｏ−アリール基（式中、アリールは上記で定義される）を示す。アリールオキシ基は、非置換であるか、１個、または２個の適切な置換基で置換されてもよい。「フェノキシ」という用語は、アリール部分がフェニル環であるアリールオキシ基を指す。
【０１０７】
本明細書で使用する「アリール−アルコキシ」という用語は、水素原子が上記で定義されるアリールに置き換わっている、本明細書で定義するアルコキシ基を示す。アリールエトキシ基には、２−フェニルエトキシまたは１−フェニルアルコキシ（式中、アリール環は、非置換であるか、１または２個の適切な置換基で置換されている）がある。「ベンジルオキシ」という用語はフェニルメトキシ基を指す。
【０１０８】
本明細書で使用する「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書で定義するアルキル基を意味し、ここで１、２、または３個の水素原子が、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここでｎは０〜２の整数である）からなる群より独立して選択される置換基に置き換えられ、ヘテロアルキル基の結合点は炭素原子を介していると理解され、ここでＲａは水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、ＲｂおよびＲｃは互いに独立して、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、ｎが０の場合、Ｒｄは水素、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、ｎが１または２の場合、Ｒｄはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノである。代表例としては、限定はされないが、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピルが挙げられる。ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、（ジ）アルキルアミノアルキル、またはチオアルキル基は、それぞれヘテロアルキル基の異なるサブセットを示す。
【０１０９】
本明細書で使用する「ヘテロアルコキシ」という用語は、−Ｏ−（ヘテロアルキル）基（式中、ヘテロアルキルは本明細書で定義される）を意味する。本明細書で使用する「Ｃ１−１０へテロアルコキシ」という用語は、−Ｏ−（ヘテロアルキル）（式中、アルキルはＣ１−１０である）を示す。代表例としては、限定はされないが、２−ジメチルアミノエトキシおよび３−スルホンアミド−１−プロポキシが挙げられる。
【０１１０】
本明細書で使用する「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」という用語は、５〜１２の環原子の単環式または二環式の基（環１個当たり４〜８個の原子を含む、少なくとも１個の芳香環を有しており、１個以上のＮ、Ｏ、またはＳヘテロ原子を取り込み、残りの環原子は炭素である）であり、ヘテロアリール基の結合点はヘテロアリール環上にあると理解される。当業者には周知の通り、ヘテロアリール環は全てが炭素であるものよりも芳香族の性質が少ない。したがって、発明の目的として、ヘテロアリール基は芳香族の特徴をある程度あればよい。ヘテロアリール部分の例には、５〜６個の環原子および１〜３個のヘテロ原子を有する単環式芳香族ヘテロ環が挙げられ、限定はされないが、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾリン、チアジアゾール、およびオキサジアキソリンが挙げられ、これらはヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、チオ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、およびジアルキルアミノアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニルおよびカルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルカルボニルアミノ、およびアリールカルボニルアミノから選択される１個以上、好ましくは１個または２個の置換基で場合により置換されてもよい。二環式環部分の例としては、限定はされないが、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、およびベンゾイソチアゾールが挙げられる。二環式環部分はいずれかの環において場合により置換されてもよいが、結合点はヘテロ原子を含む環上にある。
【０１１１】
本明細書で使用する「ヘテロアリールオキシ」という用語は、−Ｏ−ヘテロアリール基を意味しており、ここでヘテロアリールは３−ピリジルオキシおよび２−ピリミジノキシなど、上記で定義されるものである。
【０１１２】
本明細書で使用する「ヒドロキシアルキル」および「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書で定義するアルキル基を示しており、ここで１〜３個の水素はそれぞれヒドロキシ基またはアルコキシ基に置き換わっており、ヒドロキシアルキル基の結合点はアルキル基上にある。
【０１１３】
本明細書で使用する「ハロアルキル」という用語は、上記で定義される非分岐鎖または分岐鎖アルキル基を示し、ここで１、２、３個以上の水素原子がハロゲンに置き換わっている。本明細書で使用する「Ｃ１−３ハロアルキル」という用語は、１〜３個の炭素と１〜８個のハロゲン置換基からなるハロアルキルを示す。例としては、１−フルオロメチル、１−クロロメチル、１−ブロモメチル、１−ヨードメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、トリヨードメチル、１−フルオロエチル、１−クロロエチル、１−ブロモエチル、１−ヨードエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２−ヨードエチル、２，２−ジクロロエチル、３−ブロモプロピル、または２，２，２−トリフルオロエチルである。
【０１１４】
本明細書で使用する「ハロアルコキシ」という用語は、−ＯＲ基（Ｒは本明細書で定義されるハロアルキルである）を示す。本明細書で使用する「ハロアルキルチオ」という用語は、−ＳＲ基（Ｒは本明細書で定義されるハロアルキルである）を示す。
【０１１５】
本明細書で使用する「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨードを意味する。
【０１１６】
ピリド−２−オン−５−イル−メチル、チエン−２−イル−メチル、および３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルという用語は、それぞれ（ｉ）〜（ｉｉｉ）の基を示す。
【化２８】
2008540370.tif 000017
【０１１７】
ピリドンという用語は、２−ヒドロキシピリジンまたは４−ヒドロキシピリジンを示し、これらのいずれも互変異性構造を有しており、水素移動によってピリジン環内にＣ−Ｏ二重結合およびプロトン化窒素原子がもたらされる。ピリドンという用語は、両方の互変異性構造および両方の位置異性体を指す。
【０１１８】
式Ｉの化合物は互変異性を示す。互変異性化合物は２個以上の相互交換型の化学種として存在できる。プロトトロピー互変異性体は、２個の原子間の共有結合した水素原子の移動に起因している。互変異性体は一般に平衡状態で存在しており、個々の互変異性体を分離する試みによって、通常、化学的および物理的特性が化合物の混合物と一致する混合物が生じる。平衡状態の位置は分子内での化学的特徴に依存する。例えば、アセトアルデヒドなどの多くの脂肪族アルデヒドおよびケトンにおいては、ケト形が主であり、フェノールにおいては、エノール形が主である。一般的なプロトトロピー互変異性体としては、ケト／エノール（−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ−Ｄ  −Ｃ（−ＯＨ）＝ＣＨ−）、アミド／イミド酸（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｄ  −Ｃ（−ＯＨ）＝Ｎ−）、およびアミジン（−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＨ−Ｄ  −Ｃ（−ＮＨＲ）＝Ｎ−）互変異性体が挙げられる。後者の２つはヘテロアリールおよびヘテロ環において特に一般的であり、本発明には化合物の全ての互変異性型が含まれる。
【０１１９】
本明細書で使用する「併用」という用語は、同時または異なる時点で同時にまたは連続して薬剤を投与することによる、治療計画における複数の薬剤の投与を示す。
【０１２０】
本明細書で使用する「化学的に誘導されたインターフェロン」という用語は、インターフェロンの物理的および／または薬物動態学的特性を変化させる重合体に共有結合されたインターフェロン分子を指す。該ポリマーの非限定的なリストには、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、ポリオキシエチレン化ポリオール、その共重合体、そのブロック共重合体（ただし、ブロック共重合体の水溶性が保たれる場合）などのポリアルキレンオキシドホモ重合体が含まれる。当業者であれば、重合体とインターフェロンを結合させるための方法を多数知っているであろう（例えば、A. Kozlowski and J. M. Harris J. Control. Release 2001 72(1-3):217-24を参照）。本特許において意図している化学的に誘導されたＩＦＮ□の非限定的なリストには、ＰＥＧインターフェロン−□−２ａ（PEGASYS（登録商標））およびPEGインターフェロン−α−２ｂ（PEGINTRON（登録商標））が含まれる。
【０１２１】
本明細書で使用される「溶媒和物」という用語は、非共有結合性の分子間力によって結合した化学量論量または非化学量論量の溶媒をさらに含む、本発明の化合物またはその塩を意味する。好ましい溶媒は、揮発性で、毒性がなく、および／または微量でのヒトへの投与が許容できる。
【０１２２】
本明細書で使用される「水和物」という用語は、非共有結合性の分子間力によって結合した化学量論量または非化学量論量の水をさらに含む、本発明の化合物またはその塩を意味する。
【０１２３】
本明細書で使用される「クラスレート」という用語は、内部にゲスト分子（例えば、溶媒または水）を捕捉した間隙（例えば、チャネル）を含む、結晶格子状の本発明の化合物またはその塩を意味する。
【０１２４】
本出願において使用する略語として、アセチル（Ａｃ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、アゾビス−イソブチリルニトリル（ＡＩＢＮ）、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、気圧（Ａｔｍ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮまたはＢＢＮ）、メチル（Ｍｅ）、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ジ−tert−ブチルピロカーボネートまたはＢＯＣ無水物（ＢＯＣ２Ｏ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、ベンジル（Ｂｎ）、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、ブチル（Ｂｕ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、ベンジルオキシカルボニル（ｃｂｚまたはＺ）、融点（ｍｐ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ＭｅＳＯ２−（メシルまたはＭｓ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、質量スペクトル（ｍｓ）、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジベンジリデンアセトン（Ｄｂａ）、Ｎ−カルボキシ無水物（ＮＣＡ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ピリジニウムクロロクロマート（ＰＣＣ）、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ピリジニウムジクロマート（ＰＤＣ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、プロピル（Ｐｒ）、ジエチルアゾジカルボキシラート（ＤＥＡＤ）、フェニル（Ｐｈ）、ジ−イソ−プロピルアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ）、ポンド／平方インチ（ｐｓｉ）、ジエチルイソ−プロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン（ｐｙｒ）、ジ−イソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）、室温（ｒｔまたはＲＴ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、tert−ブチルジメチルシリルまたはｔ−ＢｕＭｅ２Ｓｉ（ＴＢＤＭＳ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、トリエチルアミン（Ｅｔ３ＮまたはＴＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、トリフラートまたはＣＦ３ＳＯ２−（Ｔｆ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、１，１′−ビス−（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−２，６−ジオン（ＴＭＨＤ）、１，１′−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｔ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、トリメチルシリルまたはＭｅ３Ｓｉ（ＴＭＳ）、エチル（Ｅｔ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨまたはｐＴｓＯＨ）、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬｉＨＭＤＳ）、４−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２−またはトシル（Ｔｓ）、イソ−プロピル（ｉ−Ｐｒ）、Ｎ−ウレタン−Ｎ−カルボキシ無水物（ＵＮＣＡ）、エタノール（ＥｔＯＨ）が挙げられる。ノルマル（ｎ）、イソ（ｉ−）、第２級（ｓｅｃ−）、第３級（tert−）、ネオといった接頭辞を含む従来の命��法は、アルキル部分と一緒に使用する場合、それらの慣習的な意味を有する（J. Rigaudy and D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford）。
【０１２５】
本発明の化合物は、下記に示し記載した例示の合成反応スキームに示す様々な方法によって調製できる。一般に、これらの化合物を調製する際に使用する出発物質および試薬は、Aldrich Chemical Co.などの供給業者から入手可能であるか、またはFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, Volumes 1-21; R C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition Wiley-VCH, New York 1999; Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost and I. Fleming (Eds.) vol. 1-9; Pergamon, Oxford, 1991; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky and C.W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A R. Katritzky and C.W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11; and Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40などの文献に記載されている手順に従い、当業者には既知の方法によって調製する。次の合成反応スキームは、本発明の化合物が合成できるようないくつかの方法を単に例証しているだけであり、これらの合成反応スキームは様々に修正可能であり、本出願に含まれる開示を参照した当業者に提案することになろう。
【０１２６】
合成反応スキームの出発物質および中間生成物は、必要に応じて、限定はされないが、ろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどの従来の方式を用いて単離、精製可能である。物理定数やスペクトルデータなど従来の方法を利用して、これらの物質を特徴付けられる。
【０１２７】
特に断りのない限り、本明細書記載の反応は、大気圧下の不活性雰囲気で、好ましくは約−７８℃〜約１５０℃の反応温度範囲で、より好ましくは約０℃〜約１２５℃、最も好ましく好都合には室温（周囲温度）付近、例えば約２０℃にて実施する。
【０１２８】
次のスキーム中の数種の化合物は一般の置換基を用いて示すが、当業者であれば、Ｒ基の性質を様々に変えて本発明で検討した様々な化合物を得られることをすぐ認識するであろう。さらに、反応条件は例示であり、代替条件は周知である。次の実施例の反応順序は、請求項に示す本発明の範囲を限定することを意図しているものではない。
【０１２９】
３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−イソキノリン−４−オール化合物６を、tert−ブチル基の三塩化ホウ素媒介性Ｎ−脱アルキル化、および得られたオルトスルホンアミドケトン５の分子内環化／脱水素化によって調製した（スキーム１）。ＢＣｌ３処理によって、イソチアゾールのtert−ブチル基の除去、続く環化が、イソキノリン部分上でのメチルエーテルの同時脱メチル化とともに生じる（スキーム１工程７）。他の酸性状態（例えば、Ｈ２ＳＯ４／ＥｔＯＨ／８０℃）によって、メチルエーテルの同時脱メチル化を伴わずにスルホンアミドを脱保護し、続いてイソチアゾール環を環化した。アルキルリチウムによるアリールスルホンアミドのメタル化によって、フェニル環の位置特異的なオルトメタル化（S. L. MacNeilら、J. Org. Chem. 2001 66(11):3662-3670; V. Snieckus Chem Rev. 1990 90:879-933; V. Snieckus Org.React.1979 26:1-360; H. Watanabeら、J. Org. Chem. 1968 33:900-903）、およびＷｅｉｎｒｅｂアミド４ｂとのアシル化により５を得た（S. Nahm and S.M. Weinreb Tetrahedron Lett.1981 22:3815; Org Prep.Proc. Intl. 1993 25:15）。
【０１３０】
【化２９】
2008540370.tif 000018
【０１３１】
必須のアルキル−（１−（アラ）アルキル）−４−メトキシイソキノリン−３−カルボキシレートの中間体は、適切に置換された４−ヒドロキシ−３−カルボメトキシ−１（２Ｈ）−イソキノロン（２）から調製できる。イソキノロンは、フタルイミド酢酸のＧａｂｒｉｅ１−Ｃｏｌｍａｎ転位反応によって調製できる（Gabriel and Colman, Chem BeR１902 35:2421; L. R. Caswell and P.C. Atkinson; J. Heterocyclic Chem. 1966 3:328-332; W. Gensler, Isoquinoline in Heterocyclic Compounds, R.C. Elderfield, ed. John Wiley & Sons, NY 1952, pp.376-379）。１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン部分の塩素化により３ａを得ることは、ＰＯＣｌ３またはＰＣｌ５を用いて容易に達成される。フェノールは、フェノールを脱プロトン化できる塩基の存在下でフェノールをアルキル化剤に曝すことで容易に導入されるアルキルエーテル３ｂとして保護される。アルコール類のアルキルハライド類、硫酸ジアルキル類、スルホン酸エステル類は、一般的に使用されるアルキル化剤であるが、アルカリ金属塩（例えば、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、またはＣｓ２ＣＯ３）、アルカリ金属アルコキシド、または水素化物が有用な塩基である。アルキル化および脱アルキル反応のための多くの代替保護基およびプロトコルが当該技術分野において知られており、本発明の化合物の調製に使用できる。脱保護のための試薬およびプロトコルは、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley & Sons, New York 1999に記載されている。
【０１３２】
アルキル基、場合により置換されたアラルキル基、またはアルキルシクロアルキル基を３ｂとのカップリングにより１位に導入することは、有機亜鉛ハロゲン化物またはジアルキル亜鉛のＮｅｇｉｓｈｉカップリングを用いて達成可能である（E.-I. Negishi. Acc. Chem. Res. 1982 15:340-348）。容易な縮合は、ハロアレーンおよびアリールトリフラートで生じる。反応はパラジウムＰｄ（０）によって触媒され、パラジウムは好ましくはＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２およびＰｄ（ｄｐｐｅ）Ｃｌ２などの二座配位子に結合する（J. M. Herbert Tetrahedron Lett. 2004 45:817-819）。典型的には、反応は不活性な非プロトン性溶媒中で行い、ジオキサン、ＤＭＥ、およびＴＨＦを含む一般的なエーテル性溶媒が適切である。反応は高温で実施できる。
【０１３３】
本発明の化合物は、１位にアミン置換基を有することができる。（ヘテロ）アリール環上の脱離基の置換による第１級または第２級アミンの導入は、アミンおよび３ｂのBuchwald-Hartwigパラジウム触媒クロスカップリングによって達成できる（J. P. Wolfe and S. L Buchwald 1 Org. Chem. 2000 65:1144-1157; J. P. Wolfeら、J. Org. Chem 2000 65:1158; J. F. Hartwig Angew. Chem. Int. Ed. 1998 37:2046-2067）。典型的な条件には、塩基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウムおよび非プロトン性溶媒の存在下でのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２が含まれる。典型的な脱離基としてはハロゲンとトリフラートが挙げられ、最適な脱離基は正確な反応物に依存する。
【０１３４】
【化３０】
2008540370.tif 000019
【０１３５】
本発明には、４−ヒドロキシ−３−カルボメトキシ−１（２Ｈ）−イソキノロン環上に置換基を有する化合物が含まれる。置換３−カルボメトキシ−４−ヒドロキシ−１（２Ｈ）−イソキノロンの位置異性体混合物は、置換５−メチル−フタルイミド酢酸のＧａｂｒｉｅ１−Ｃｏｌｍａｎ転位によって調製できる。スキーム２には、３−カルボメトキシ−４−ヒドロキシ−６−メチル−１（２Ｈ）−イソキノロンおよび３−カルボメトキシ−４−ヒドロキシ−７−メチル−１（２Ｈ）−イソキノロンの混合物の調製について例示している。中間体である異性体塩化メトキシイソキノリンを、ＳｉＯ２クロマトグラフィーまたは分別結晶によって分離した。
【０１３６】
【化３１】
2008540370.tif 000020
【０１３７】
３−カルボメトキシ−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−１（２Ｈ）−イソキノロン（１３ａ）を、イソシアノ−酢酸メチルエステルおよび５−フルオロ無水フタル酸（１１）を縮合してオキサゾール１２ａと１２ｂの位置異性体混合物を得ることによって調製した。オキサゾールの酸触媒分解、および開環により生じる新生アミンケトンの環化によって、イソキノロン１３ａおよび１３ｂの位置異性体混合物を得て、それを本明細書に記載の標準的な条件を用いて分離して１４に転換できた。
【０１３８】
【化３２】
2008540370.tif 000021
【０１３９】
１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル部分の置換は、同様の方法で縮合、環化される置換Ｎ−tert−ブチルフェニルスルホンアミドを使用することによって達成できる。３−（７−クロロ−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロベンジル）−イソキノリン−４−オール（１９ａ）もパラジウム触媒クロスカップリング反応を介したアリール置換基をさらに合成するための有用な合成中間体である。メチル基は１９ａおよびメチルボロン酸のパラジウム触媒カップリングによって導入できる。他のアルキル置換基は、同様の方法で導入できた。置換フェニル基（１９：Ｘ＝場合により置換されたフェニル）は、任意の置換されたフェニルボロン酸化合物を使用することで導入できる。F. Littkeら、J. Am. Chem. Soc. 2000 122:4020-4028には、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／Ｐ（tert−ｂｕ）３を利用した室温での高収率のアリールボロン酸とのSuzukiクロスカップリングによるビアリール合成の条件、および室温でのＰｄ（ＯＡｃ）２／Ｐ（Ｃ６Ｈ１１）３を利用したアリール−およびビニルトリフラートのクロスカップリングの条件が開示されている。J. P. Wolfら、J. Am. Chem. Soc. 1999 121:9550-9561には同様に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／ｏ−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）ビフェニルまたはｏ−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニルを使用したアリール環のSuzukiクロスカップリングの効率的な条件が開示されている。
【０１４０】
ヘテロ環置換基は、７−クロロ化合物およびヘテロアリールボロン酸誘導体のSuzukiカップリングにより、またはヘテロアリールトリブチルスズ誘導体のStilleカップリングによって７位に導入した。４−メトキシ−３−ピリジルボロン酸、３−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル−ピリジン、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、および５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジンを、Suzukiプロトコルを利用してカップリングした。
【０１４１】
２−メトキシ−６−トリメチルスタンナニル−ピリジンを、Stilleプロトコルを利用して１９ａとカップリングした。Stilleクロスカップリング反応は、アリールまたはビニルハライドまたは−スルホニルオキシ化合物とのアリールまたはビニルスタンナンのパラジウム触媒カップリングである（J. K. Stille Angew. Chem.  Int. Ed. 1986 25:508-524; A. F. Littke and G.C. Fu Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38: 2411-2413）。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）２およびＰｄ２（ｄｂａ）３などの市販のＰｄ試薬を使用できる。ホスフィンリガンドは、パラジウム触媒の成分ではない場合、有用な加速剤である。電子供与性の比較的乏しいリガンドが最も大きな加速を与える傾向がある（V. Farina and B. Krishnan. J. Am. Chem. Soc. 1991 113:9585-9595）。ＣｕＩなどの添加剤が加速させるために含まれている。典型的には、反応は高温において非プロトン性溶媒中で行う。ピリジニウム塩酸塩による２−メトキシ基の脱メチル化によって、対応するピリジン１−２６を得た。
【０１４２】
本発明に含まれ、本発明の範囲内である代表的な３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−イソキノリン−４−オール化合物を表１に例示する。添付の表および実施例に含まれるこれらの例および製剤は、当業者が本発明をより明確に理解して、実践できるように示されている。それらは、発明の範囲を限定していると見なすべきではなく、単に例示であり、また例示を代表するものと見なすべきである。
【０１４３】
一般に、本出願書に使用される命名法は、ＩＵＰＡＣ系統的命名法を生み出すBeilstein InstituteコンピュータシステムであるＡＵＴＯＮＯＭ（商標）ｖ．４．０に基づく。記述されている構造とその構造の名前とに矛盾がある場合、記述されている構造により多くの重要度が与えられる。また、構造または構造の一部についての立体化学が、例えば太字または破線を使用して示されない場合、構造または構造の一部はその全ての立体異性体を含むと解釈される。これらの環系のナンバリング方式は以下の通りである：
【０１４４】
【表１】
2008540370.tif 000022
2008540370.tif 000023
【０１４５】
１−アルキル−５−tert−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（２７）合成における重要段階は、１−置換（Ｓ）−５−tert−ブチル−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（２３）および３−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシド（２６）の塩の縮合である。ピロール−２−オン２３は、穏和な条件下で容易に脱プロトン化される酸性１，３−ジカルボニル化合物である。２６のようなヘテロアリールハライドは、１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン（２５）を塩化チオニルまたは他の塩素化剤と処理することで調製できる。これらのハライドは、簡易求核付加、およびそれに続く塩化物置換基の除去を受けることが知られている。この収束合成には柔軟性があり、２６のアリール環、および２３の１および５位において様々な置換が可能となる。
【０１４６】
【化３３】
2008540370.tif 000024
【０１４７】
本明細書で使用する必須の４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン類を、Ｎ−エトキシカルボニルメチル−マロンアミド酸エチルエステルの塩基触媒分子内環化によって調製する。メルドラム酸またはエチルマロン酸水素とのアミノ酸エステルの処理、続く塩基触媒Dieckman縮合によって、目的の中間体であるテトラミン酸を得た（例えば、T. P. C. Mulhollandら、J. Chem. Soc. Perkin I 1972 2121, K. Kochharら、Tetrahedron Lett. 1984 25:1871を参照）。順序もまた、テトラミン酸の固相合成に適応された（J. Matthews and R. A. Rivero, J. Org. Chem.1998 63(14):4808-4810）。表２の化合物の合成に必要な４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン類（２３）を、クロロカルボニル酢酸エチルエステルとの□−アミノ酸エステル２２ａのアシル化によって調製し、Ｎ−アルコキシカルボニルメチル−マロンアミド酸アルキルエステル（例えば、２２ｂ）を得て、それを環化して２３を得た。添付のスキームには、tert−ＢｕがＣ−５置換基でありｐ−フルオロベンジルがＮ−１置換基である化合物の調製を示しているが、１および５位に幅広い置換基を有する４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン類を、還元的アミノ化で使用するアルデヒド、および環状縮合において使用するアミノ酸を置き換えることで同様に調製、利用することができる。５位の置換はアミノ酸側鎖に由来しており、天然アミノ酸は市販されており、１または２個の置換基をα−炭素上に有する天然および人工αアミノ酸の不斉合成について多くの方法が知られている（R.M. Williams Synthesis of optically active α-amino acids, Pergamon Press, New York 1999; G.M. Coppola, Asymmetric synthesis: construction of chiral molecules using amino acids, Wiley, New York 1987）。
【０１４８】
必須の４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン類（２３）の１位−置換基を、アルデヒドまたはケトンおよびα−アミノ酸の還元的アミノ化によって導入する。還元的アミノ化は、好ましくは、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、またはボラン／ピリジンなどの複合金属水素化物の存在下においてアミノ酸エステルおよびカルボニル化合物を合わせて、便宜上ｐＨ１〜７において、場合により、周囲温度にて中間体イミンの形成を促進させる分子篩またはＴｉ（ＩＶ）（Ｏ−ｉ−Ｐｒ）などの脱水剤の存在下で、または水素化触媒の存在下、例えば、パラジウム／炭の存在下で、水素圧１〜５bar、好ましくは２０℃〜使用される溶媒の沸点までの温度で水素を用いて実施される。還元的アミノ化の方法が再検討されている：R. M. Hutchings and M. K. Hutchings Reduction of C=N to CHNH by Metal Hydrides in Comprehensive Organic Synthesis col.8, I. Fleming (Ed) Pergamon, Oxford 1991 pp.47-54。
【０１４９】
【化３４】
2008540370.tif 000025
Ｒ＝アルキル、場合により置換されたアラルキル、シクロアルキルアルキル
【０１５０】
アリール置換３−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−１，１−ジオキシドをカップリング段階に使用して、分子のベンゾ［ｄ］イソチアゾール断片上でのアリール置換により３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン類を調製することができ、このような化合物は、他のアリール置換基をさらに導入するための有用な中間体であるばかりでなく、ＨＣＶポリメラーゼの阻害剤でもある。アリール置換３−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール １，１−ジオキシド３０は、置換Ｎ−tert−ブチル−ベンゼンスルホンアミド２８をオルトメタル化し、得られたアリールリチウム中間体をイソ−ブチルクロロホルマートでクエンチングしてホルミル基を導入し、得られたカルボニル化合物を環化することにより調製することができる（例えば、実施例１５の工程１参照）。Ｎ−tert−ブチル−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（２８ａ）によって２−tert−ブチル−７−メトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−１λ４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン類（２９ａ）が得られる。Ｎ−tert−ブチル−ベンゼンスルホンアミドのメタル化は、０〜−７８℃の温度で、不活性溶媒中で、アルキルもしくはアリールリチウム化合物により、またはリチウムジアルキルアミド塩基により、都合よく実施される。一般に使用する溶媒には、ＴＨＦ、ＤＭＥ、エーテル、ジオキサンが含まれるが、有機リチウム化合物と反応しない他の溶媒も使用できる。カルボニル化剤は一般に低温で添加し、室温まで加温される。簡易分子内環化によって、２−tert−ブチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−１λ４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オンが得られる。tert−ブチル基は酸またはルイス酸触媒によって除去され、塩素処理によって必須の３−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシド３０が得られる。
【０１５１】
３０ａと２３の縮合によって７−メトキシ誘導体３１ａが得られる。ＡｌＣｌ３との３１ａの脱アルキル反応によって、効力を促進させ、また化合物の物理的特性を最適化することができるさらなる置換基を導入するためのアルキル化が可能な有用な中間体ばかりでなく、ＨＣＶポリメラーゼの阻害物質であるヒドロキシル誘導体３１ｂが得られる。２−tert−ブチル−７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−１λ４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン（３０ｂ）をＮ−tert−ブチル−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド（２８ｂ）から調製し、同様の方法でさらに３１ｄに変換した。
【０１５２】
（Ｓ）−５−tert−ブチル−３−（７−クロロ−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（３１ｄ）は、７位に別の置換を導入するための合成中間体として利用可能である。SuzukiとStille反応がカップリング方法として利用され、７−クロロ置換基をアリールおよびヘテロアリール置換基に置き換えられる。７−メチル置換基が、３１ｄおよびメチルボロン酸のSuzukiカップリングによって導入された。カップリングは、２３との縮合前に２−tert−ブチル−７−クロロ−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン（３０ｂ）上で、または十分に調製した（Ｓ）−５−tert−ブチル−３−（７−クロロ−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（ＩＩ−４）上のいずれかにおいて行うことができた。
【０１５３】
Suzuki反応（N. Miyama and A Suzuki, Chem Rev. 1995 95:2457-2483; A Suzuki, J. Organometallic Chem 1999 576:147-168）、Heck反応（W. Cabri and I. Candiani, Acc. Chem. Res. 1995 28:2-7; A Meijere and F. E. Meyer, Angew. Chem. Int. Ed. Eng. 1994 33:2379-2411）、およびStille反応（V. Farinaら、Org. React. 1998 50:1-652; J. K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Eng. 1986 25:508-524）は、アリールまたはビニルハライドおよびトリフラートとのパラジウム触媒カップリング反応の一般的な種類を表す。Suzuki反応は、アリールまたはビニルハライドまたはトリフラート（Ｒ′＝アリールまたはビニル；Ｙ＝ハライドまたは−ＯＳＯ２ＣＦ３）とのボロン酸（Ｒ＝アリール、ビニル、またはアルキル）のパラジウム触媒カップリングである。反応は機構的に関連しており、酸化的付加機構を介して進行すると考えられる。触媒として使用するＰｄ（ＩＩ）化合物はインサイチュで触媒活性Ｐｄ（Ｏ）種に還元されると考えられる。典型的な触媒として、
【０１５４】
【化３５】
2008540370.tif 000026
【０１５５】
Ｐｄ（ＰＰｈ３）３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）が挙げられる。
【０１５６】
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）を用いると、第一アルキルボラン化合物は□−除去をしないでアリールまたはビニルハライドまたはトリフラートとカップリングすることができる。反応は、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、１，２−ジクロロエタン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトニトリルなどの様々な有機溶媒、および水性溶媒中で、および二相性条件下で行うことができる。典型的には、反応は約室温〜約１５０℃で行われる。添加剤（例えば、ＣｓＦ、ＫＦ、ＴｌＯＨ、ＮａＯＥｔ、およびＫＯＨ）によってカップリングが加速されることが多い。Suzuki反応には、パラジウム源、リガンド、添加溶媒、温度などの、多くの構成要素があるが、多数のプロトコルが確認されている。高活性触媒が特定されている（例えば、J.P. Wolfeら、J. Am. Chem. Soc. 1999 121(41):9550-9561 and A F. Littkeら、J. Am. Chem. Soc. 2000 122(17):4020-4028を参照）。当業者であれば必要以上の実験を行わずに満足いくプロトコルを特定することが可能であろう。
【０１５７】
Suzuki反応には、パラジウム源、リガンド、添加剤、温度などの多数のパラメータがあり、最適条件として、特定の一組の反応物に関するパラメータの最適化が必要となる場合がある。当業者であれば必要以上の実験なしで最適な条件を決定できるであろう。最近、有用な一般的な条件が発表された。A F. Littkeら、J. Am. Chem. Soc. 2000 122:4020-4028には、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／Ｐ（tert−ｂｕ）３を利用した室温での高収率のアリールボロン酸でのSuzukiクロスカップリングの条件、および室温でのＰｄ（ＯＡｃ）２／Ｐ（Ｃ６Ｈ１１）３を利用したアリールおよびビニルトリフラートのクロスカップリングの条件が開示されている。J. P. Wolfら、J. Am. Chem. Soc. 1999 121:9550-9561には、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／ｏ−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）ビフェニルまたはｏ−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ブフェニルを利用したSuzukiクロスカップリングの効率的な条件が開示されている。
【０１５８】
Stilleクロスカップリング反応は、アリールまたはビニルスタンナンとアリールまたはビニルハライドまたは−スルホニルオキシ化合物とのパラジウム触媒カップリングである（J. K. Stille Angew. Chem. Int. Ed. 1986 25:508-524; A. F. Littke and G. C. Fu Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38:2411-2413）。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３などの市販のＰｄ試薬が使用できる。ホスフィンリガンドがパラジウム触媒の成分ではない場合、それは有用な加速剤となる。電子供与性の比較的乏しいリガンドが最も大きな加速を与える傾向がある（V. Farina and B. Krishnan, J. Am. Chem. Soc. 1991 113:9585-9595）。ＣｕＩなどの添加剤を、加速させるために組み入れた（V. Farinaら、J. Org. Chem. 1994 59:5905-5911）。典型的には、反応は高温において非プロトン性溶媒中で行われる。
【０１５９】
アミノ部分を、ＩＩ−４およびカルバミン酸tert−ブチルエステルのBuchwald-Hartwigパラジウム触媒によるクロスカップリング反応を利用して導入した（上記参照）。
【０１６０】
【化３６】
2008540370.tif 000027
【０１６１】
スキーム７に、本発明の化合物を調製するためパラジウム触媒カップリング反応の使用例を示す。ピリジン−３−イルボロン酸および２−tert−ブチル−７−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン（３５ａ）のカップリングは、Suzuki反応の使用を例示しており、ヘテロアリール部分をベンゾ［ｄ］イソチアゾールに導入し、これをさらに２３と反応させてピロロン環を導入して、ＩＩ−３２を得た（実施例１５）。対照的に、３８を、合成の最終階段で行う２−トリブチルスタニル−６−メトキシピリジンのStilleカップリングによって調製した。メチルエーテルを、３８をＡｌＣｌ３と接触させることで切断して、ＩＩ−４７を得た（実施例１８）。Buchwald/Hartwigプロトコルを利用して、tert−ブチルカルバメートとＩＩ−４との縮合を触媒し、３９を得て、それを標準的な条件下で脱保護して、ＩＩ−５１を得た（実施例２０）。ＩＩ−５１のアシル化およびスルホニル化によって、アミド類とスルホンアミド類を得た。
【０１６２】
本発明の７−アミノアルキルの化合物を、アミン求核剤での（Ｓ）−５−tert−ブチル−３−（７−クロロメチル−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（４３）の置換によって調製した。クロロメチル基を、メチルボロン酸および４０ａをSuzukiカップリングによって調製した４０ｂのアリル臭素化によって、調製した。ジオキソ−１，２−ジヒドロ−イソチアゾール−３−オン環４１の塩素化によって、ブロモメチルからクロロメチル基への同時変換が起きた。４２の４３への変換を前記の置換において進行させ、得られたクロロメチル化合物をメタンスルホンアミドのナトリウム塩との置換によってＩＩ−３８に変換した。他のスルホンアミドおよびアミドは、対応するスルホンアミドまたはカルボキシアミドから得ることができた。
【０１６３】
【化３７】
2008540370.tif 000028
【０１６４】
本発明に含まれ、かつ本発明の範囲内にある代表的な３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン誘導体の例を表２に示す。
【０１６５】
【表２】
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【０１６６】
本発明のピラゾール化合物は、スキーム９に示すように調製した。tert−ブチルイミンをクロロカルボニル−酢酸エチルエステルでアシル化し、イミンを還元して、得られたヒドラジンを分子内環化して、先述のとおりベンゾ［ｄ］イソチアゾール環の導入を可能にする酸性β−ジカルボニル系を含む１−tert−ブチル−２−（４−フルオロベンジル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン（６２ａ）を得た。
【０１６７】
４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン類は、ピロリドン合成と同様に１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾールの３位に導入可能である（スキーム５、上記参照）。４−ヒドロキシ−１−アルキル−（１Ｈ）キノリン−２−オン類は、Ｎ−アルキルイソトイック無水物とリチウム・エノラートの縮合によって容易に得られ、分子内環化されるβ−ケトエステルを得た（マロン酸エステルを利用した変異体については、G. M. Coppola J. Het. Chem. 1983 20(5):1217-1221、またL. A. Mitscherら、Heterocycles 1975 3(11):913-919を参照）。キノリノン６３もまた、酸性１，３−ジカルボニルであり、２６との付加除去反応を受けてＩＩＩ−１を得た。
【０１６８】
【化３８】
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【０１６９】
【表３】
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【０１７０】
用法・用量
本発明の化合物は様々な経口投与の剤形および担体で製剤化できる。経口投与は、錠剤、コーティング錠、糖剤、硬および軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、シロップ剤、懸濁剤の形態であり得る。本発明の化合物は、投与経路の中でも、持続的（点滴静注）局所非経口投与、筋肉内、静脈内投与、皮下投与、経皮投与（浸透促進剤を含むことができる）、口腔投与、経鼻投与、吸入投与、および座薬などの他の投与経路で投与する場合に、効果的である。好ましい投与方法は、一般に、病気の程度および有効成分に対する患者の反応に応じて調整可能な、日々の簡便な投薬計画を利用する経口投与である。
【０１７１】
本発明の化合物およびその医薬的に利用可能な塩は、従来の１個以上の賦形剤、担体、または希釈剤とともに、医薬組成物および単位用量の形態にしてもよい。医薬組成物および単位用量は、追加の活性成分または有効成分の有無に関わらず、従来の割合で従来の成分を含み、単位用量は、使用される１日用量の意図される範囲に相応する、あらゆる適切な有効量の活性成分を含んでもよい。医薬組成物は、錠剤または充填カプセルなどの固体、半固形、粉末剤、徐放製剤、または液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、または経口用の充填カプセルなどの液体、直腸または膣内投与用の坐薬の形態、または非経口用の滅菌注射剤の形態で使用できる。典型的な製剤には約５％〜約９５％（ｗ／ｗ）の活性化合物を含みうる。「製剤」または「剤形」という用語は、固体、液体いずれの剤形の活性化合物をも含むことを目的としており、当業者は、有効成分が、標的器官または組織、および所望用量および薬物動態学的パラメータに応じた異なる製剤で存在することを理解するであろう。
【０１７２】
本明細書で使用される「賦形剤」という用語は、一般に安全で、非毒性であり、生物学的にもそれ以外にも望ましくないものではない、医薬組成物の調製に有用な化合物を示し、およびヒトでの医学的使用の他、獣医学的用途で許容可能な賦形剤を含む。本明細書で使用される「賦形剤」という用語には、１種および１種以上の賦形剤のいずれも含まれる。
【０１７３】
有効成分の「薬学的に許容される塩」の形態は、最初に、有効成分に、非塩の形態では欠如していた所望の薬物動態学的特性も与え、さらには体内でのその治療活性に関して、有効成分の薬力学にプラスの影響を与えうる。化合物の「薬学的に許容される塩」という表現は、薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。このような塩には以下を含む：（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸；または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、肉桂酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸など有機酸で形成された酸付加塩、または（２）親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンまたはアルミニウムイオンに置き換えられるか、またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基と配位結合する時に形成される塩を含む。薬学的に許容される塩に関する全ての引用には、本明細書に定義する、同じ酸付加塩の溶媒付加形態（溶媒和物）または結晶形（多形）が含まれることを理解されたい。
【０１７４】
固形製剤には、粉末剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、分散顆粒が含まれる。固形担体は、賦形剤、香料、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル化材としても作用しうる１個以上の物質でありうる。粉末剤では、担体は一般に微粉化した活性成分との混合物である微粉化した固体である。錠剤では、活性成分は一般に適切な割合で必要な結合能を有する担体と混ぜて、所望の形状、サイズに圧縮される。適切な担体としては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、低融点蝋、ココアバターなどが含まれるが、これらに限定はされない。固形製剤には、活性成分の他、着色剤、香料、安定化剤、緩衝剤、人工／天然の甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などが含まれうる。
【０１７５】
経口投与にも適した液体製剤としては、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤などの液体製剤が挙げられる。これらには使用の直前に液状製剤に変換することを目的とした固形製剤も含まれる。乳剤は溶液、例えば水性のプロピレングリコール溶液として調製し、またはレシチン、ソルビタンモノオレアート、アカシアなどの乳化剤を含んでもよい。水性液剤は、水に活性成分を溶解させて、適切な着色剤、香料、安定化剤、増粘剤を添加して調製できる。水性懸濁剤は、微粉化した活性成分を、天然または合成のゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、および他の周知の懸濁剤などの粘着性物質とともに水中に分散させて調製できる。
【０１７６】
本発明の化合物は非経口投与（例えば、注射、例としてはボーラス注入または持続注入による）用に製剤化され、アンプル、充填済シリンジ、防腐剤を添加した小型注入容器または多様量容器に単位用量形態で存在できる。組成は、油性または水性媒体（例えば、水性のポリエチレングリコール液剤）中で懸濁剤、液剤、乳剤などの形態を取りうる。油性または非水性担体、賦形剤、溶媒、媒体の例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブオイル）、および注射用の有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）が挙げられ、保存剤、湿潤剤、乳化剤または懸濁剤、安定化剤および／または分散剤などの調剤用剤が含まれうる。あるいはまた、活性成分は、滅菌固体の無菌分離によるか、又は適切な媒体、例えば滅菌した、発熱物質を含まない水を用いて、使用前の構成用溶液から凍結乾燥することにより得られる粉末形態であってよい。
【０１７７】
本発明の化合物は、軟膏、クリーム剤、またはローション剤として、または経皮貼布として表皮に局所投与するために製剤化されうる。軟膏およびクリーム剤は、例えば、適切な濃化剤および／またはゲル化剤を添加した水性または油性基剤と製剤されうる。ローション剤は水性または油性の基剤と製剤化され、一般に１個以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、濃化剤、着色剤も含みうる。口腔内の局所投与に適切な製剤には、風味付けした基剤、通常、スクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性剤を含むトローチ剤；ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアのような不活性基剤中に活性成分を含むパステル剤；並びに適切な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が含まれる。
【０１７８】
本発明の化合物は、投与のために座薬として製剤化できる。脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物など低融点蝋は最初に溶解し、活性成分は、例えば攪拌によって、均一に分散される。溶解した均一な混合物を次に、使いやすいサイズの型に注いで、冷却し、凝固させる。
【０１７９】
本発明の化合物は、膣内投与用に製剤化できる。有効成分の他に当該技術分野で公知であることが判明している担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル、ペースト、フォーム、スプレーが適切である。
【０１８０】
本発明の化合物は、経鼻投与用に製剤化できる。液剤または懸濁剤は、例えば点滴器、ピペット、スプレーなどの従来の手段によって直接鼻腔に塗布する。製剤は単回投与または複数回投与で提供できる。点滴器またはピペットについて後者の場合、これらは、適切で所定量の液剤または懸濁剤を患者に投与することで達成できる。スプレーの場合、例えば計量噴霧スプレーポンプを使用して達成できる。
【０１８１】
本発明の化合物を、特に呼吸管に対して、および経鼻投与などのエアゾール投与用に製剤化できる。化合物は一般に、例えば５ミクロン以下のオーダーの小粒子である。このような粒径は、例えば微粉化など、当該技術分野で周知の方法によって得ることができる。有効成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、またはジクロロテトラフルオロエタン、または二酸化炭素、または他の適切なガスなどの適切な噴霧剤による加圧パック内で提供される。エアゾールは、便宜上、レシチンなどの界面活性剤も含みうる。薬剤の用量は計量バルブによって調節されうる。あるいはまた、活性成分は、乾燥粉末の形態で、例えば、乳糖、デンプン、デンプン誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）のような適切な粉末基剤中の化合物の粉末混合物で提供されうる。粉末担体は鼻腔内にゲルを形成する。粉末組成物は、例えばゼラチンのカプセル又はカートリッジ、又はブリスターパックのような単位用量形態で存在してよく、これから粉末剤が吸入器により投与される。
【０１８２】
必要に応じて、製剤を有効成分の持続的または制御された放出投与に適合する腸溶コーティングで調製できる。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下薬剤送達器具に配合できる。これらの送達系は、化合物の持続放出が必要であり、患者の処置レジメンに対するコンプライアンスが重要である場合に有利である。経皮送達系における化合物は、多くの場合、皮膚付着固体支持体に結合されている。目的の化合物は、浸透増進剤、例えば、アゾン（１−ドデシル−アザ−シクロヘプタン−２−オン）とも併用可能である。徐放送達系は、外科手術または注入によって皮下層に皮下挿入される。皮下インプラントは、脂質可溶膜、例えばシリコーンゴム又は生物分解性ポリマー、例えばポリ乳酸で化合物を包み込む。
【０１８３】
医薬担体、希釈液、賦形剤を伴う適切な製剤が、Remingtonに記述されている：The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania。熟練した調剤者であれば、本明細書の記述の範囲内で製剤を修正し、本発明の合成物を不安定にすることなく、またはそれらの治療活性を損なうことなく、特定の投与経路に対する多数の製剤を提供できる。
【０１８４】
水または他の溶媒での溶解性を高めるための本化合物の修飾は、例えば、小さな修飾（塩調合、エステル化など）によって容易に達成でき、これは当該技術分野における通常技術の範囲内に十分ある。患者に最大の薬効を目的とした本化合物の薬物動態学を管理するために投与経路と特定の化合物の投与計画を修正することもまた当該技術分野の通常技術の範囲内に十分ある。
【０１８５】
本明細書で使用する「治療効果のある量」という用語は、特定の人において病気の徴候を軽減させるために必要な量を意味する。投与量は各具体的事例での個別の必要量に調整されうる。その投与量は、治療される病気の重症度、患者の年齢と全身の健康状態、患者が処方されている他の薬物、投与経路および投与方法、担当医師の優先傾向や経験などの多くの要因に応じて広い範囲内で変化しうる。経口投与では、約０．０１〜約１００mg/kg体重の１日用量が、単剤治療および／または併用療法において適切となる。好ましい１日用量は、約０．１〜約５００mg/kg体重、より好ましくは約０．１〜約１００mg/kg体重、最も好ましくは約１．０〜約１０mg/kg体重である。したがって、７０kgの人に投与する場合、用量範囲は１日約７mg〜０．７gである。１日用量は、単回投与で、または通常１日１〜５回に分けて投与可能である。一般に、適量未満の化合物の用量で治療は開始される。その後、個々の患者において最適の効果に達するまで、用量を増加させる。本明細書に記載の疾患を治療する当業者であれば、必要以上の実験もなく、個々の知識、経験、および本出願の開示によって、任意の疾患および患者に対する、本発明の化合物の治療効果のある量を特定できるであろう。
【０１８６】
本発明の実施態様では、活性化合物または塩は、リバビリン、ヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、別のＨＣＶ非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、またはＨＣＶプロテアーゼ阻害剤などの他の抗ウイルス剤と併用投与できる。活性化合物またはその誘導体もしくは塩を、他の抗ウイルス剤と併用投与する場合、活性は親化合物以上に上昇しうる。治療が併用療法である場合、このような投与はヌクレオシド誘導体の投与に関して同時、または連続的でありうる。したがって、本明細書で使用される「同時投与」には、同じ時間または異なる時間での薬剤投与が含まれる。２個以上の薬剤の同時投与は、２個以上の有効成分を含む１個の製剤によって、または１個の活性成分を含む２個以上の剤形の本質的な同時投与によって達成可能である。本明細書の治療に関する参考文献は、既存の症状の治療の他、予防にまで及ぶことが理解される。
【０１８７】
医薬製剤は好ましくは単位用量の形態である。そのような形態では製剤は、活性成分の適切な量を含有する単位用量に細分化されている。単位投薬形態は、パッケージ製剤であってもよく、そのパッケージは、パケット錠剤、カプセル剤及びバイアル又はアンプル中の粉末剤のような製剤の別個の分量を含有する。また、単位投薬形態は、それ自体カプセル剤、錠剤、カシェ剤又はトローチ剤であるか、又はこれらのうちのいずれかの適切な数のパッケージ形態であってもよい。
【０１８８】
実施例１
３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１−（３−メチル−ブチル）−イソキノリン−４−オール（Ｉ−１、スキーム１）
【０１８９】
工程１  −  ＰＯＣｌ３（４０mL）を、４−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（２、５．００ｇ、２２．８mmol）を含むフラスコに加えた。７０℃で３時間撹拌した後、ＰＯＣｌ３を真空下で除去し、水を残渣に加えた。得られた固体を濾過により回収し、更に固体を水及びヘキサン類で洗浄し、次にＤＣＭに溶解した。ＤＣＭ溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で除去して、３ａ  ５．１０ｇ（９４％理論値）：ＬＣＭＳ  ＲＴ  ３．６分、Ｍ＋Ｈを得た。
【０１９０】
工程２  −  ＤＭＦ（１５mL）中の３ａ（１．２０ｇ、５．０５mmol）の懸濁液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．９７ｇ、６．０６mmol）を、続いてＣＨ３Ｉ（１．５７mL、２５．５mmol）を加えた。室温で２０時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で２回、ブラインで２回洗浄した。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で除去して、３ｂ  １．２５ｇ（９８％理論値）：ＬＣＭＳ  ＲＴ  ３．０分、Ｍ＋Ｈを得た。
【０１９１】
工程３  −  ３ｂ（１．２５ｇ、４．９７mmol）及びＴＨＦ（１２mL）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．５７０ｇ、０．５００mmol）を、続いてイソアミル臭化亜鉛（１１．９mL、ＴＨＦ中０．５M、５．９６mmol）を加えた。この混合物を７０℃で３．５時間激しく撹拌し、ＮＨ４Ｃｌの水溶液でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で除去した。生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で溶離するＳｉＯ２のカラムクロマトグラフィーにより精製して、３ｃ  ０．７０５ｇ（４９％理論値）：ＬＣＭＳ  ＲＴ  ３．６分、Ｍ＋Ｈを得た。
【０１９２】
工程４  −  ＴＨＦ（６mL）中の３ｃ（７００mg、２．４４mmol）の溶液に、１M  ＮａＯＨ水溶液（２４mL、２４．０mmol）を加えた。８０℃で１８時間撹拌した後、有機成分を真空下で除去した。残った水溶液を、エーテル（２×）で２回洗浄し、１０％ＨＣｌ水溶液で酸性化した。次に酸水溶液を、ＥｔＯＡｃ（２×）で２回、ＣＨ２Ｃｌ２で１回抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で除去して、４ａ  ６６５mg（１００％理論値）：ＬＣＭＳ  ＲＴ  ２．７分、Ｍ−ＣＯ２を得た。
【０１９３】
工程５  −  ＤＣＭ（１０mL）中の４ａ（０．６６５ｇ、２．４３mmol）及びＤＩＰＥＡ（０．５３mL、３．００mmol）の溶液に、ピロ炭酸ジエチル（０．４８mL、２．９０mmol）を、続いてＣＨ２Ｃｌ２（３mL）中のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２８５ｇ、２．９０mmol）及びＤＩＰＥＡ（０．５３mL、３．００mmol）の溶液を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次にＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で除去した。粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサン類で溶離するＳｉＯ２のカラムクロマトグラフィーにより精製して、４ｂ  ７２０mg（９４％理論値）：ＬＣＭＳ  ＲＴ  ３．４分、Ｍ＋Ｈを得た。
【０１９４】
工程６  −  −３５℃に冷却したＴＨＦ（２mL）中のＮ−tert−ブチルベンゼンスルホンアミド（１７２mg、０．８１mmol）の溶液に、ヘキサン中の１．６M  ｎ−ＢｕＬｉ溶液（１．１０mL、１．７８mmol）を加えた。反応混合物を−３５℃で２時間撹拌し、０℃に１時間温め、ＴＨＦ（１mL）中の４ｂ（１７０mg、０．５３７mmol）の溶液を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＥｔＯＡｃ溶液を水及びブラインで洗浄した。有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で除去した。生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で溶離するＳｉＯ２のカラムクロマトグラフィーにより精製して、５  ５０mg（２０％理論値）：ＬＣＭＳ  ＲＴ  ４．２分、Ｍ＋Ｈを得た。
【０１９５】
工程７  −  ０℃に冷却した５（５０mg、０．１１mmol）及びＤＣＭ（４mL）の溶液に、ＤＣＭ中の１．０M  ＢＣｌ３溶液（１．１０mL、１．１０mmol）を加えた。反応混合物を室温で１７時間撹拌し、溶媒を真空下で除去した。水に残渣を加え、得られた橙色の固体を濾過により回収し、更に水で洗浄した。固体をＤＣＭに溶解し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で除去した。生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で溶離するＳｉＯ２のカラムクロマトグラフィーにより精製して、６（Ｉ−１）３１mg（７４％理論値）：ＬＣＭＳ  ＲＴ  ４．３分、Ｍ＋Ｈを得た。
【０１９６】
３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−イソキノリン−４−オール（Ｉ−２）を、工程３でイソアミル臭化亜鉛を４−フルオロ−ベンジル臭化亜鉛に代えることを除いてはＩ−１に記載のように調製して、Ｉ−５：ＬＣＭＳ  ＲＴ  ４．１分、Ｍ＋Ｈを得た。
【０１９７】
３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−イソキノリン−４−オールを、イソアミル臭化亜鉛を２−臭化シクロプロピルエチル亜鉛に代えることを除いてはＩ−１に記載のように調製し、Ｉ−３：ＬＣＭＳ  ＲＴ  ４．３分、Ｍ＋Ｈを得た。
【０１９８】
３−（７−クロロ−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−イソキノリン−４−オールを、工程３でイソアミル臭化亜鉛を４−フルオロ−ベンジル臭化亜鉛に代え、工程６でＮ−tert−ブチル−ベンゼンスルホンアミドをＮ−tert−ブチル−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミドに代えることを除いては実施例１に記載のように調製して、Ｉ−６  ４７０mg（５６％理論値）：ＬＣＭＳ  ＲＴ  ３．２分、Ｍ−Ｈを得た。
【０１９９】
１−（４−フルオロ−ベンジル）−３−（７−メトキシ−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−イソキノリン−４−オールを、工程３でイソアミル臭化亜鉛を４−フルオロ−ベンジル臭化亜鉛に代え、工程６でＮ−tert−ブチル−ベンゼンスルホンアミドをＮ−tert−ブチル−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドに代えることを除いては実施例１に記載のように調製して、Ｉ−１０  ２５mg（２２％理論値）：ＬＣＭＳ  ＲＴ  ３．３分、Ｍ＋Ｈを得た。
【０２００】
実施例２
３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−６−フルオロ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−イソキノリン−４−オール
（Ｉ−４、スキーム３）
工程１  −  ＴＨＦ（１２０mL）中の５−フルオロ−イソベンゾフラン−１，３−ジオン（１１  １５．０ｇ、９０．３mmol）及びイソシアノ−酢酸メチルエステル（８．２１mL、９０．３mmol）の赤褐色の溶液に、ＴＨＦ（６０mL）中の１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１３．５mL、９０．３mmol）の溶液を滴下した。得られた赤色の溶液を室温で１．５時間撹拌し、次に水（１５０mL）でクエンチした。ＴＨＦを真空下で除去し、得られた水溶液を１０％ＨＣｌでpH＜３に酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で除去して、１２ａ及び１２ｂを２．５：１の比率で得て、それを次の工程で直接使用した。
【０２０１】
工程２  −  ５５℃まで温めたＭｅＯＨ（１５０mL）中の鏡像異性体のオキサゾール１２ａ及び１２ｂ（２４ｇ、９１mmol）の混合物の溶液に、濃ＨＣｌ（３１mL）を加えた。得られた混合物を５５℃で３．５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、得られた固体を濾過により回収し、水及びエーテルで洗浄して、１３ａ及び１３ｂの鏡像異性体の混合物２０．７ｇ（９６％理論値）：ＬＣＭＳ  ＲＴ  ２．６分、Ｍ＋Ｈを得た。
【０２０２】
工程３  −  ３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−６−フルオロ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−イソキノリン−４−オールを、工程１で４−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステルを１３ａに代え、工程３でイソアミル臭化亜鉛を４−フルオロ−ベンジル臭化亜鉛に代えることを除いては実施例１に記載の手順により調製して、Ｉ−４  １０７mg：ＬＣＭＳ  ＲＴ  ４．６分、Ｍ＋Ｈを得た。１−クロロ−６−フルオロ−４−メトキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル及び１−クロロ−７−フルオロ−４−メトキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステルを、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーにより分離した。
【０２０３】
実施例３
３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−６−メチル−イソキノリン−４−オール（Ｉ−５、スキーム２）
【０２０４】
工程１  −  ５−メチル−イソベンゾフラン−１，３−ジオン（７，１６．２ｇ、１００mmol）、グリシン（８．２５ｇ、１１０mmol）及びキシレン類（１００mL）の混合物を、２０時間加熱還流した。得られた懸濁液を室温に冷却し、濾過した。次に沈殿した固体を水及びヘキサン類で洗浄して、７ａを得て、それを次の工程で更に精製しないで使用した。
【０２０５】
工程２  −  ＭｅＯＨ（４００mL）中の７ａ（２０ｇ、９１mmol）の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（８mL）を加えた。溶液を室温で２日間撹拌した。ＭｅＯＨ約２００mLを真空下で除去し、残った溶液を氷水に注ぎ、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。次に得られた固体を濾過し、水及びヘキサン類で洗浄し、ＤＭＥに溶解した。有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で除去して、７ｂ  １８．１ｇ（８５％理論値）：ＬＣＭＳ  ＲＴ  ２．９分を得て、イオン化しなかった。
【０２０６】
工程３  −  ＮａＨ（１．７１ｇ：４３mmol；鉱油中６０％懸濁）に、ＭｅＯＨ（７５mL）を加えた。混合物が均質になったとき、固体７ｂ（５．００ｇ、２１mmol）を加えた。得られた懸濁液を密閉管中で１２０℃で３時間加熱した。混合物は加熱すると均質な溶液になり、褐色に変わり始めた。約３０分後、反応物は緑色であり、沈殿物を形成した。３時間後、管を室温に冷却し、開封し、水（１７５mL）を加えた。溶液を１M  ＨＣｌで（混合物がピンク色になるまで）酸性化し、得られた固体を濾過により回収した。固体を水、次にエーテルで洗浄して、イソキノロン８及び９（各々の比率１．３：１）鏡像異性体の混合物４．０ｇ（８０％理論値）：ＬＣＭＳ  ＲＴ  ２．７分、Ｍ＋Ｈを得た。
【０２０７】
工程４  −  ３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−６−メチル−イソキノリン−４−オールを、工程１で４−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステルを８に代え、工程３でイソアミル臭化亜鉛を４−フルオロ−ベンジル臭化亜鉛に代えることを除いては実施例１に記載の手順により調製して、Ｉ−５  ８５mg：ＬＣＭＳ  ＲＴ  ４．８分、Ｍ＋Ｈを得た。１−クロロ−６−メチル−４−メトキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル及び１−クロロ−７−メチル−４−メトキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステルを、ＭｅＯＨ及びＨ２Ｏからの分別結晶により分離した。
【０２０８】
実施例４
３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１−［（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−イソキノリン−４−オール（Ｉ−７）
【０２０９】
【化３９】
2008540370.tif 000041
【０２１０】
工程１  −  ＴＨＦ（１０mL）中の３ｂ（１．０ｇ、４．０mmol；スキーム１を参照）の溶液に、１M  ＮａＯＨ水溶液（４０mL、４０mmol）を加えた。得られた懸濁液を８０〜８５℃で１．５時間加熱し、これにより均質な溶液を産生した。有機溶媒を真空下で除去し、得られた水溶液をエーテルで洗浄した。水層を１０％ＨＣｌで酸性化し、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄した。次に固体をＤＣＭに溶解し、有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で除去して、４５ａ  ８５０mg（９０％理論値）：ＬＣＭＳ  ＲＴ  ２．４分、Ｍ−ＣＯ２を得た。
【０２１１】
工程２  −  ＤＣＭ（１０mL）中の４５ａ（７５５mg、３．２mmol）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．７mL、３．８mmol）及びピロ炭酸ジエチル（０．６２mL、３．８mmol）を加えた。数分間撹拌した後、ＤＣＭ（５mL）中のＨＮ（ＯＭｅ）Ｍｅ．ＨＣｌ（３７２mg、３．８mmol）及びＤＩＰＥＡ（０．７mL、３．８mmol）の溶液を加えた。橙色の反応混合物を室温で５時間撹拌した。次に反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、生成物をＤＣＭに３回抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で除去した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で溶離するＳｉＯ２のカラムクロマトグラフィーにより精製して、４５ｂ  ８８９mg（１００％理論値）：ＬＣＭＳ  ＲＴ  ３．０分、Ｍ＋Ｈを得た。
【０２１２】
工程３  −  トルエン（２．５mL）中の４５ｂ（２５０mg、０．８９mmol）の溶液に、（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミン（０．１２mL、１．０７mmol）、ＮａＯｔＢｕ（１２０mg、１．２５mmol）、（２′−ジシクロヘキシルホスファニル−ビフェニル−２−イル）−ジメチル−アミン（５２．６mg、０．１３４mmol）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（４０．８mg、０．０４５mmol）を加えた。赤色の反応混合物を８０℃で３日間加熱し、溶媒を真空下で除去した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で溶離するＳｉＯ２のカラムクロマトグラフィーにより精製して、４６（Ｒ＝ＮＭｅ（Ｐ−Ｃ６Ｈ４Ｆ））２８５mg（８７％理論値）：ＬＣＭＳ  ＲＴ  ３．６分、Ｍ＋Ｈを得た。
【０２１３】
工程４  −  ３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１−［（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−イソキノリン−４−オールを、４６（Ｒ＝ＮＭｅ（Ｐ−Ｃ６Ｈ４Ｆ））から、工程６で４−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステルを４６に代えることを除いては実施例１の工程６及び７と同様の手順を用いて合成して、Ｉ−７  １４０mg（５１％理論値）：ＬＣＭＳ  ＲＴ  ４．５分、Ｍ＋Ｈを得た。
【０２１４】
１−（シクロプロピルメチル−アミノ）−３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−イソキノリン−４−オールを、工程３で（フルオロ−フェニル）−メチル−アミンをシクロプロピルメチルアミンに代えることを除いてはＩ−７に記載のように調製し、最終生成物を、工程６で４−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステルを４６（Ｒ＝ＣＨ２−ｃ−Ｃ３Ｈ５）に代えることを除いては実施例１の工程６及び７と同様の手順を用いて調製して、Ｉ−８  １００mg（５１％理論値）：ＬＣＭＳ  ＲＴ  ４．３分、Ｍ＋Ｈを得た。
【０２１５】
実施例５
１−（４−フルオロ−ベンジル）−３−（７−モルホリン−４−イル−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−イソキノリン−４−オール（Ｉ−１１）
１８ａ（Ｒ＝ＣＨ２−ｐ−Ｃ６Ｈ４Ｆ、１２０mg、０．２７mmol）、モルホリン（０．０５８mL、０．６６mmol）、tert−ブトキシドナトリウム（８９mg、０．９３mmol）、（２′−ジシクロヘキシルホスファニル−ビフェニル−２−イル）−ジメチル−アミン（１６mg、０．０４０mmol）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）−パラジウム（０）（１２mg、０．０１３mmol）の混合物を、トルエン（１．０mL）中で１００℃で２０時間撹拌した。トルエンを真空下で除去し、水を残渣に加えた。得られた固体を濾過し、水、ＭｅＯＨ及びＥｔ２Ｏで順次洗浄した。得られた固体をＤＣＭ／ヘキサン類から再結晶化して、Ｉ−１１  ３１mg（２３％理論値）：ＬＣＭＳ  ＲＴ  ３．６分、Ｍ＋Ｈを得た。
【０２１６】
実施例６
１−（４−フルオロ−ベンジル）−３−（７−メチル−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−イソキノリン−４−オール
（Ｉ−９）
【０２１７】
【化４０】
2008540370.tif 000042
【０２１８】
工程１  −  キャップをした管に、１８ａ（Ｒ＝ＣＨ２−ｐ−Ｃ６Ｈ４Ｆ、５０mg、０．１１mmol、実施例１）、ＣｓＦ（４９mg、０．３２mmol）、（２′−ジシクロヘキシルホスファニル−ビフェニル−２−イル）−ジメチル−アミン（６．３mg、０．０１６mmol）、Ｃ６Ｈ４Ｂ（ＯＨ）２（９．６mg、０．１６mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．４mg、０．０１１mmol）及び１，４−ジオキサン（０．５mL）を充填した。１００℃で２０時間加熱した後、ジオキサンを真空下で除去し、１M  ＨＣｌを加えた。得られた粘着性固体を濾過し、水で洗浄した。次に固体をＭｅＯＨ／水から再結晶化し、１８ｂを含む粗生成物を、次の工程で直接使用した。
【０２１９】
工程２  −  ＤＣＭ（１．５mL）中の粗１８ｂの０℃の溶液に、ＤＣＭ中のＢＣｌ３  １．０M溶液（１．５mL、１．５mmol）を加えた。反応混合物を室温に温め、２時間撹拌し、溶媒を真空下で除去した。水に残渣を加え、得られた固体を濾過し、水でよく洗浄し、ＤＣＭに溶解した。有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で除去した。粗生成物を、ＤＣＭで溶離するＳｉＯ２のカラムクロマトグラフィーにより精製し、次にＭｅＣＮから再結晶化して、Ｉ−９  １９mg（３３％理論値）：ＬＣＭＳ  ＲＴ  ３．７分、Ｍ＋Ｈを得た。
【０２２０】
３−（１，１−ジオキソ−７−フェニル−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−イソキノリン−４−オールを、工程３でＣＨ３Ｂ（ＯＨ）２をＣ６Ｈ５Ｂ（ＯＨ）２に代えることを除いては実施例６に記載のように調製して、Ｉ−１２  ２６mg（３９％理論値）：ＬＣＭＳ  ＲＴ  ４．３分、Ｍ＋Ｈを得た。
【０２２１】
１−（４−フルオロ−ベンジル）−３−［７−（４−フルオロ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル］−イソキノリン−４−オールを、工程３でＣＨ３Ｂ（ＯＨ）２をｐ−Ｆ−Ｃ６Ｈ４Ｂ（ＯＨ）２に代えることを除いては実施例６に記載のように調製して、Ｉ−１４  ２０mg（６２％理論値）：ＬＣＭＳ  ＲＴ  ４．２分、Ｍ＋Ｈを得た。
【０２２２】
１−（４−フルオロ−ベンジル）−３−［７−（３−ヒドロキシ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル］−イソキノリン−４−オールを、工程３でＣＨ３Ｂ（ＯＨ）２をｍ−ＨＯ−Ｃ６Ｈ４Ｂ（ＯＨ）２に代えることを除いては実施例６に記載のように調製して、Ｉ−１３  ３７mg（６７％理論値）：ＬＣＭＳ  ＲＴ  ３．４分、Ｍ＋Ｈを得た。
【０２２３】
３−（１，１−ジオキソ−７−ｍ−トリル−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−イソキノリン−４−オールを、工程３でＣＨ３Ｂ（ＯＨ）２をｍ−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４Ｂ（ＯＨ）２に代えることを除いては実施例６に記載のように調製して、Ｉ−１５  １７mg（４９％理論値）：ＬＣＭＳ  ＲＴ  ４．５分、Ｍ＋Ｈを得た。
【０２２４】
１−（４−フルオロ−ベンジル）−３−［７−（３−フルオロ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル］−イソキノリン−４−オールを、工程３でＣＨ３Ｂ（ＯＨ）２をｍ−Ｆ−Ｃ６Ｈ４Ｂ（ＯＨ）２に代えることを除いては実施例６に記載のように調製して、Ｉ−１７  ２４mg（４０％理論値）：ＬＣＭＳ  ＲＴ  ４．２分、Ｍ＋Ｈを得た。
【０２２５】
Ｎ−（３−｛３−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イル｝−フェニル）−アセトアミドを、工程３でＣＨ３Ｂ（ＯＨ）２をｍ−ＡｃＮＨ−Ｃ６Ｈ４Ｂ（ＯＨ）２に代えることを除いては実施例６に記載のように調製して、Ｉ−１６  ４８mg（８２％理論値）：ＬＣＭＳ  ＲＴ  ３．３分、Ｍ＋Ｈ２Ｏを得た。
【０２２６】
Ｎ−（３−｛３−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミドを、工程３でＣＨ３Ｂ（ＯＨ）２をｍ−ＭｅＳＯ２ＮＨ−Ｃ６Ｈ４Ｂ（ＯＨ）２に代えることを除いては実施例６に記載のように調製して、Ｉ−１８  ３２mg（４７％理論値）：ＬＣＭＳ  ＲＴ  ３．３分、Ｍ＋Ｈ２Ｏを得た。
【０２２７】
実施例７
５−｛３−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｉ−２５）
【０２２８】
【化４１】
2008540370.tif 000043
【０２２９】
Ｉ−２５を、工程３でＣＨ３Ｂ（ＯＨ）２を４−メトキシ−３−ピリジルボロン酸に代えて、Ｉ−２３（７５mg、０．１４mmol）を得ることを除いては実施例６と同様の手順を用いて合成した。Ｉ−２３及び塩酸ピリジニウム（３２０mg、２．８mmol）を、１３０℃で１時間適切に加熱した。混合物を室温に冷却した後、水を加えた。得られた橙色の固体を濾過し、水、ヘキサン類及びエーテルで順次洗浄した。生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶離するＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−２５  ５０mg（７０％理論値）：ＬＣＭＳ  ＲＴ  ２．６分、Ｍ＋Ｈを得た。
【０２３０】
実施例８
６−｛３−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｉ−２７）
【０２３１】
【化４２】
2008540370.tif 000044
【０２３２】
フラスコに、Ｉ−６（１００mg、０．２１mmol）、２−メトキシ−６−トリメチルスタンナニル−ピリジン（６４mg、０．２４mmol）、ＴＥＡ（０．０９０mL、０．６４mmol）、（２′−ジシクロヘキシルホスファニル−ビフェニル−２−イル）−ジメチル−アミン（８．４mg、０．０２１mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（９．８mg、０．０１１mmol）及びＤＭＦを充填した。溶液を、１分間Ｎ２を流して混合物を泡立てて脱気し、次に１００℃で１８時間加熱した。室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃを加え、有機層を１M  ＨＣｌ、水及びブラインで順次洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去した。生成物を、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、次に塩酸ピリジニウム（４３０mg、３．７mmol）の存在下で１３０℃で２時間適切に加熱した。混合物を室温に冷却した後、水を加えた。得られた橙色の固体を濾過により回収し、水、ヘキサン類及びエーテルで順次洗浄した。生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−２７  ３０mg（３２％理論値）：ＬＣＭＳ  ＲＴ  ２．６分、Ｍ＋Ｈを得た。
【０２３３】
実施例９
３−（１，１−ジオキソ−７−ピリジン−３−イル−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−イソキノリン−４−オール（Ｉ−１９）
【０２３４】
【化４３】
2008540370.tif 000045
【０２３５】
工程１  −  Ｉ−６（７５mg、０．１６mmol）、３−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル−ピリジン（３１mg、０．１９mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１９mg、０．０１６mmol）を含むキャップをした管に、脱気したＤＭＥ（０．５mL）及び脱気した２M  Ｎａ２ＣＯ３溶液（０．１６mL）を加えた。得られた懸濁液を１００℃で２０時間加熱した。反応混合物をＤＣＭを含むフラスコに移し、溶媒を真空下で除去した。水に残渣を加え、得られた橙色の固体を濾過した。固体を水及びヘキサン類で順次洗浄した。生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、４９を得た。
【０２３６】
工程２  −  メチルエーテルを実施例６の工程２のように脱保護して、Ｉ−１９  ２０mg（２５％理論値）：ＬＣＭＳ  ＲＴ  ３．８分、Ｍ＋Ｈを得た。
３−［１，１−ジオキソ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル］−１−（４−フルオロ−ベンジル）−イソキノリン−４−オールを、工程１で３−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル−ピリジンを４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルに代えることを除いては実施例１０に記載のように調製して、Ｉ−２２  ４mg（１２％）：ＬＣＭＳ  ＲＴ  ３．１分、Ｍ＋ＭｅＣＮを得た。
【０２３７】
３−（１，１−ジオキソ−７−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−イソキノリン−４−オールを、工程１で３−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル−ピリジンを５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジンに代えることを除いては実施例１０に記載のように調製して、Ｉ−２４  ５５mg（８１％理論値）：ＬＣＭＳ  ＲＴ  ３．３分、Ｍ＋Ｈを得た。
【０２３８】
実施例１０
Ｎ−｛３−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イル｝−メタンスルホンアミド（Ｉ−２１）
【０２３９】
【化４４】
2008540370.tif 000046
【０２４０】
１，４−ジオキサン（０．６mL）中のＩ−６（７５mg、０．１６mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（７３mg、０．２３mmol）、メタンスルホンアミド（１８mg、０．１９mmol）、（２′−ジシクロヘキシルホスファニル−ビフェニル−２−イル）−ジメチル−アミン（９．５mg、０．０２４mmol）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（７．４mg、０．００８mmol）の混合物を、キャップをした管中で１００℃で１８時間加熱した。ジオキサンを減圧下で除去し、１M  ＨＣｌ及び水を加えた。得られた固体を濾過し、水及びヘキサン類で順次洗浄した。生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製した。メチルエーテルを、実施例６の工程２のように脱保護して、Ｉ−２１  ４９mg（８０％理論値）：ＬＣＭＳ  ＲＴ  ２．７分、Ｍ＋Ｈを得た。
【０２４１】
実施例１１
５−tert−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（ＩＩ−３、スキーム５）
工程１  −  ＤＭＥ（１０mL）中の２１（０．８７ｇ、３．９mmol）の溶液に、４−フルオロ−ベンズアルデヒド（０．９７ｇ、７．８mmol）及びＨＯＡｃ（１０mL）を加えた。室温で４時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．５ｇ、１２mmol）を加えた。反応物を更に４時間撹拌し、溶媒を真空下で除去した。次に残渣をＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、生成物をＤＣＭ中に抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で除去した。生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、２２ａ  ５４０mg（４７％理論値）：ＬＣＭＳ  ＲＴ  ２．７分、Ｍ＋Ｈを得た。
【０２４２】
工程２  −  ＤＣＭ（２０mL）中の２２ａ（１．４ｇ、４．７mmol）の溶液に、クロロカルボニル−酢酸エチルエステル（１．１ｇ、７．１mmol）を加えた。一晩撹拌した後、ＤＩＰＥＡ（２．５ｇ、１９mmol）を加え、反応混合物をＨＣｌ水溶液とＤＣＭに分配した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で除去した。生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、２２ｂ  １．２ｇ（６２％理論値）：ＬＣＭＳ  ＲＴ  ４．０分、Ｍ＋Ｈを得た。
【０２４３】
工程３  −  ２２ｂ（１．２ｇ、２．９mmol）に、メタノール（１０mL）中の０．５M  ＮａＯＭｅ溶液を加えた。反応混合物を３時間加熱還流し、溶媒を真空下で除去した。残留相をＨＣｌ水溶液で酸性化し、次にＴＨＦ（１０mL）中で４時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ中に抽出し、合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で除去して、２３  ５００mg（６５％理論値）：ＬＣＭＳ  ＲＴ  ２．７分を得て、親分子イオンは観察されなかった。
【０２４４】
工程４  −  ジオキサン（１００mL）中のサッカリン（２５、５．０ｇ、２７mmol）の溶液に、塩化チオニル（３．０mL、４１mmol）及びＤＭＦ（５滴）を加えた。反応混合物を２日間加熱還流し、明色の溶液を室温に冷却した。溶媒を真空下で除去して、２６  ４．２ｇをオフホワイトの固体：ＬＣＭＳ  ＲＴ  ２．６分、Ｍ＋Ｈとして得て、それをトルエンから再結晶化した。
【０２４５】
工程５  −  ＴＨＦ（８mL）中の２３（０．４０ｇ、１．６mmol）の溶液に、ＮａＨ（０．１４ｇ、３．６mmol、鉱油中６０％懸濁）を加え、反応物を室温で１０分間撹拌した。次にクロリド２６（０．３０ｇ、１．５mmol）を加え、反応混合物を６０℃で１時間加熱した。次に溶媒を真空下で除去し、残渣ＤＣＭとＨＣｌ水溶液に分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。生成物を、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、ＩＩ−３  １００mg（１６％理論値）：ＬＣＭＳ  ＲＴ  １．５分、Ｍ−Ｈを得た。
【０２４６】
１−ベンジル−５−tert−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オンを、工程１で４−フルオロ−ベンズアルデヒドをベンズアルデヒドに代えることを除いては実施例１１に記載のように調製して、ＩＩ−２  １００mg（１６％理論値）：ＬＣＭＳ  ＲＴ  １．５分、Ｍ−Ｈを得た。
【０２４７】
１−ベンジル−５−シクロヘキシル−３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オンを、工程１で（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−酪酸tert−ブチルエステルを（Ｓ）−アミノ−シクロヘキシル−酢酸メチルエステルに代え、４−フルオロ−ベンズアルデヒドをベンズアルデヒドに代えることを除いては実施例１１に記載のように調製して、ＩＩ−１  ３５mg（１０％理論値）：ＬＣＭＳ  ＲＴ  ２．５分、Ｍ−Ｈを得た。
【０２４８】
５−tert−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−４−ヒドロキシ−１−（４−メチル−ベンジル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オンを、工程１で４−フルオロ−ベンズアルデヒドを４−メチルベンズアルデヒドに代え、（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−酪酸tert−ブチルエステルを（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−酪酸メチルエステルに代えることを除いては実施例１１に記載のように調製して、ＩＩ−９  ５６mg（１６％理論値）：ＬＣＭＳ  ＲＴ  ２．４分、Ｍ−Ｈを得た。
【０２４９】
５−tert−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オンを、工程１で４−フルオロ−ベンズアルデヒドを４−フルオロ−３−メトキシ−ベンズアルデヒドに代え、（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−酪酸tert−ブチルエステルを（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−酪酸メチルエステルに代えることを除いては実施例１１に記載のように調製して、ＩＩ−１０  ２５mg（７％理論値）：ＬＣＭＳ  ＲＴ  ２．３分、Ｍ−Ｈを得た。
【０２５０】
５−tert−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−４−ヒドロキシ−１−チオフェン−２−イルメチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オンを、工程１で４−フルオロ−ベンズアルデヒドをチオフェン−２−カルボキシアルデヒドに代え、（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−酪酸tert−ブチルエステルを（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−酪酸メチルエステルに代えることを除いては実施例１１に記載のように調製して、ＩＩ−１１  ８９mg（１８％理論値）：ＬＣＭＳ  ＲＴ  ２．２分、Ｍ−Ｈを得た。
【０２５１】
５−tert−ブチル−１−（４−クロロ−ベンジル）−３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オンを、工程１で４−フルオロ−ベンズアルデヒドを４−クロロ−ベンズアルデヒドに代え、（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−酪酸tert−ブチルエステルを（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−酪酸メチルエステルに代えることを除いては実施例１１に記載のように調製して、ＩＩ−１３  ４７mg（１２％理論値）：ＬＣＭＳ  ＲＴ  ２．４分、Ｍ−Ｈを得た。
【０２５２】
４−［２−tert−ブチル−４−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−３−ヒドロキシ−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イルメチル］−ベンゾニトリルを、工程１で４−フルオロ−ベンズアルデヒドを４−ホルミル−ベンゾニトリルに代え、（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−酪酸tert−ブチルエステルを（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−酪酸メチルエステルに代えることを除いては実施例１１に記載のように調製して、ＩＩ−１４  ６６mg（１５％理論値）：ＬＣＭＳ  ＲＴ  ２．２分、Ｍ−Ｈを得た。
【０２５３】
５−tert−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オンを、工程１で４−フルオロ−ベンズアルデヒドを４−フルオロ−３−メチル−ベンズアルデヒドに代え、（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−酪酸tert−ブチルエステルを（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−酪酸メチルエステルに代えることを除いては実施例１１に記載のように調製して、ＩＩ−１５  ６４mg（１１％理論値）：ＬＣＭＳ  ＲＴ  ２．４分、Ｍ−Ｈを得た。
【０２５４】
５−tert−ブチル−１−シクロブチルメチル−３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オンを、工程１で４−フルオロ−ベンズアルデヒドをシクロブタンカルボアルデヒドに代えることを除いては実施例１１に記載のように調製して、ＩＩ−１７  ７１mg（１５％）：ＬＣＭＳ  ＲＴ  ２．２分、Ｍ−Ｈを得た。
【０２５５】
５−tert−ブチル−１−（３，３−ジメチル−ブチル）−３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オンを、工程１で４−フルオロ−ベンズアルデヒドを３，３−ジメチルブタナールに代えることを除いては実施例１１に記載のように調製して、ＩＩ−２１  ２６０mg（７０％）：ＬＣＭＳ  ＲＴ  ２．５分、Ｍ−Ｈを得た。
【０２５６】
５−tert−ブチル−１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オンを、工程１で４−フルオロ−ベンズアルデヒドを３，４−ジフルオロベンズアルデヒドに代えることを除いては実施例１１に記載のように調製して、ＩＩ−２４  ６２mg（１６％）：ＬＣＭＳ  ＲＴ  ２．４分、Ｍ−Ｈを得た。
【０２５７】
５−tert−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オンを、工程１で４−フルオロ−ベンズアルデヒドを４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドに代えることを除いては実施例１１に記載のように調製して、ＩＩ−２６  １３０mg（２９％）：ＬＣＭＳ  ＲＴ  ２．６分、Ｍ−Ｈを得た。
【０２５８】
１−（３−ブロモ−４−フルオロ−ベンジル）−５−tert−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オンを、工程１でフルオロ−ベンズアルデヒドを３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドに代えることを除いては実施例１１に記載のように調製して、ＩＩ−２２  ６０mg（１４％）：ＬＣＭＳ  ＲＴ  ２．６分、Ｍ−Ｈを得た。
【０２５９】
５−［２−tert−ブチル−４−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−３−ヒドロキシ−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イルメチル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルを、工程１でフルオロ−ベンズアルデヒドを２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリルに代えることを除いては実施例１１に記載のように調製して、ＩＩ−２５  １８mg（４％）：ＬＣＭＳ  ＲＴ  ２．３分、Ｍ−Ｈを得た。
【０２６０】
５−tert−ブチル−１−（３−シクロプロピル−４−フルオロ−ベンジル）−３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オンを、工程１でフルオロ−ベンズアルデヒドを３−シクロプロピル−４−フルオロベンズアルデヒドに代えることを除いては実施例１１に記載のように調製して、ＩＩ−３０  ３９mg（８％）：ＬＣＭＳ  ＲＴ  ２．６分、Ｍ−Ｈを得た。
【０２６１】
５−tert−ブチル−１−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オンを、工程１でフルオロ−ベンズアルデヒドを３−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドに代えることを除いては実施例１１に記載のように調製して、ＩＩ−３１  ４５mg（９％）：ＬＣＭＳ  ＲＴ  ２．５分、Ｍ−Ｈを得た。
【０２６２】
実施例１２
５−［（Ｓ）−２−tert−ブチル−４−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−３−ヒドロキシ−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イルメチル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｉ−２９）
【０２６３】
【化４５】
2008540370.tif 000047
【０２６４】
５−tert−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−４−ヒドロキシ−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オンを、工程１でｐ−フルオロベンズアルデヒドを６−メトキシニコチンアルデヒドに代えることを除いては実施例１１に記載のように調製して、５１  ７００mg（１００％）：ＬＣＭＳ  ＲＴ  ２．１分、Ｍ−Ｈを得た。
【０２６５】
キシレン（５mL）中の５１（４００mg、０．９mmol）の溶液にＡｌＣｌ３（６００mg、５mmol）を加え、混合物を８０℃に１時間加熱した。混合物を１M  ＨＣｌに注ぎ、固体をＥｔＯＡｃ中（２×）に抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃで溶離するＳｉＯ２のカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＩＩ−２９  １００mg（２６％）：ＬＣＭＳ  ＲＴ  １．７分、Ｍ−Ｈを得た。
【０２６６】
実施例１３
５−tert−ブチル−３−（７−クロロ−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（ＩＩ−４）
【０２６７】
【化４６】
2008540370.tif 000048
【０２６８】
工程１  −  −２３℃に冷却したＴＨＦ（１０mL）中のＮ−tert−ブチル−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド（０．８８ｇ、３．６mmol）の溶液に、ヘキサン類中のｎ−ＢｕＬｉの２．５M溶液（３．６mL、８．９mmol）を加えた。−２３℃で１時間撹拌した後、イソブチルクロロホルマート（０．７７ｇ、７．１mmol）を加えた。反応物を室温に温め、一晩撹拌し、次に水に注いだ。有機物を真空下で除去し、残渣をＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で溶離するＳｉＯ２のカラムクロマトグラフィーにより精製して、３２ａ  ９００mg（９３％理論値）：ＬＣＭＳ  ＲＴ  ２．７分を得て、親分子イオンは観察されなかった。
【０２６９】
工程２  −  ０℃に冷却したＤＣＭ（１０mL）中の３２ａ（９００mg、３．３mmol）の溶液に、ＤＣＭ（１５mL、１５mmol）中の１．０M  ＢＣｌ３溶液を加えた。反応混合物を室温に温め、４時間撹拌し、次に水に注いだ。生成物を、ＤＣＭ中に抽出し、合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で溶離するＳｉＯ２のカラムクロマトグラフィーにより精製して、３２ｂ  ３００mg（４２％ｖ理論値）：ＬＣＭＳ  ＲＴ  １．０分を得て、親分子イオンは観察されなかった。
【０２７０】
工程３  −  ３２ｂ、塩化チオニル（１０mL）の混合物及びＤＭＦ（０．２mL）を、７５℃で８時間加熱し、溶媒を真空下で除去した。残渣をトルエンで２回共沸して、３０ｂ  ２１５mg（６５％理論値）：ＬＣＭＳ  ＲＴ  ３．０分を得て、親分子イオンは観察されなかった。
【０２７１】
工程４  −  ＴＨＦ（３mL）中の２３（Ｒ＝ＣＨ２−ｐ−Ｃ６Ｈ４Ｆ、０．１８ｇ、０．６８mmol）の溶液に、ＮａＨ（５５mg、１．４mmol、鉱油中６０％懸濁）を加えた。反応物を室温で２０分間撹拌し、３０ｂ（０．１６ｇ、０．６８mmol）を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＤＣＭとＨＣｌ水溶液に分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。生成物を、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶離するＳｉＯ２のカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＩＩ−４  ９８mg（３１％理論値）：ＬＣＭＳ  ＲＴ  １．６分、Ｍ−Ｈを得た。
【０２７２】
５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−３−（７−メトキシ−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オンを、工程１でＮ−tert−ブチル−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミドをＮ−tert−ブチル−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドに代えることを除いては実施例１３に記載のように調製して、ＩＩ−５  １００mg（２９％理論値）：ＬＣＭＳ  ＲＴ  ２．５分、Ｍ−Ｈを得た。
【０２７３】
５−tert−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ナフト［２，１−ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オンを、工程１でＮ−tert−ブチル−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミドをナフタレン−１−スルホン酸tert−ブチルアミドに代えることを除いては実施例１３に記載のように調製して、ＩＩ−７  ７０mg（１３％理論値）：ＬＣＭＳ  ＲＴ  １．７分、Ｍ−Ｈを得た。
【０２７４】
実施例１４
５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−３−（７−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（ＩＩ−６）
【０２７５】
【化４７】
2008540370.tif 000049
【０２７６】
ＩＩ−５及びキシレン類（１mL）の溶液に、ＡｌＣｌ３（８１mg、０．６１mmol）を加えた。反応物を７５℃で２時間加熱し、次に室温に冷却した。水を加え、生成物をＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。生成物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するＳｉＯ２のカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＩＩ−６  ３６mg（５３％理論値）：ＬＣＭＳ  ＲＴ  １．６分、Ｍ−Ｈを得た。
【０２７７】
実施例１５
（Ｓ）−５−tert−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−７−ピリジン−３−イル−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（ＩＩ−３２）
【０２７８】
【化４８】
2008540370.tif 000050
【０２７９】
工程１  −  ３２ａ（５００mg、１．８mmol）、３−（１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）ピリジン（３５７mg、２．２mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２１１mg、０．１８mmol）の混合物に、ＤＭＥ（４．２mL）及び２M  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．８mL、３．６mmol）を加えた。窒素を１分間溶液に通して泡立て、混合物にキャップをし、１００℃で１９時間加熱した（溶液は加熱すると黄色の溶液になった）。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでもう１度抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、ヘキサン類／ＥｔＯＡｃで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、５２  ２１０mg（３６％）：ＬＣＭＳ  ＲＴ  ２．３分、Ｍ＋Ｈを得た。
【０２８０】
工程２  −  ＤＣＭ（１mL）中のスルホンアミド５２（２５０mg、０．７９mmol）の溶液に、ＢＣｌ３（３．９５mL、３．９５mmol）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮し、１M  ＨＣｌを加えた。得られた固体を濾過により回収し、水及びヘキサン類で洗浄し、次にＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、５３を得た。回収した生成物は、純度約８０％であり、次の工程で直接使用した。
【０２８１】
工程３  −  ジオキサン（１．８mL）中の５３（３３０mg、１．３mmol）の懸濁液に、塩化チオニル（０．５６mL、７．６mmol）を、続いてＤＭＦ（０．０１５mL、０．１９mmol）を加えた。反応混合物を１００℃で１７時間加熱し、次に塩化チオニルの他の部分（０．５６mL）を加えた。次に反応物を１００℃で更に３６時間加熱し、減圧下で濃縮した。ＥｔＯＨ（５mL）を加え、混合物を２時間還流した（固体は加熱しても溶解しなかった）。混合物を氷浴中で冷却し、濾過した。固体を冷ＥｔＯＨで、次にエーテルで洗浄した。固体はエーテルで洗浄後、濾液中でも形成され、その固体を回収し、エーテルで洗浄し、固体を合わせて、５４  １１０mg（３０％）を得た。
【０２８２】
工程４  −  ＴＨＦ（１．５mL）中の２３（０．０７５ｇ、０．２８mmol）の溶液に、ＮａＨ（０．０１６ｇ、０．４０mmol）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、次に５４（０．１１ｇ、０．３７mmol）を固体で加えた。次に反応物を室温で１８時間撹拌した。次に反応物を減圧下で濃縮し、１M  ＨＣｌとＣＨＣｌ３に分配した。水層をＣＨＣｌ３でもう１度抽出し、合わせた有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、ＩＩ−３２  ２９mg（２０％）：ＬＣＭＳ  ＲＴ  ２．５分、Ｍ−Ｈを得た。
【０２８３】
実施例１６
（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−３−［７−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル］−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（ＩＩ−３３）及び５−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン（ＩＩ−３４）
【０２８４】
【化４９】
2008540370.tif 000051
【０２８５】
工程１  −  クロリドＩＩ−４（０．３５０ｇ、０．７５６mmol）、ＣｓＦ（０．３４５ｇ、２．２７mmol）、６−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（０．２３１ｇ、１．５１mmol）、（２′−ジシクロヘキシルホスファニル−ビフェニル−２−イル）−ジメチル−アミン（０．０４４６ｇ、０．１１３mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０１７０ｇ、０．０７５６mmol）及びジオキサン（３mL）の混合物を含む管を、Ｎ２を溶液に通して泡立てて脱気し、密閉し、１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ及び１M  ＨＣｌで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでもう１度抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶離するＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーにより精製して、ＩＩ−３３  ３８５mg（９０％）：ＬＣＭＳ  ＲＴ  ２．２分、Ｍ−Ｈを得た。
【０２８６】
工程２  −  キシレン類（３mL）中のＩＩ−３３（０．３００ｇ、０．５６０mmol）の溶液に、ＡｌＣｌ３（０．３７３ｇ、２．８０mmol）を加えた。懸濁液を８０℃で１時間加熱し、室温に冷却し、１M  ＨＣｌに注いだ。次に生成物をＥｔＯＡｃ中（１×）、ＣＨＣｌ３中（１×）に抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶離するＳｉＯ２のカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＩＩ−３４  １４２mg（４０％）：ＬＣＭＳ  ＲＴ  １．９分、Ｍ−Ｈを得た。
【０２８７】
５−tert−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−７−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オンを、工程１で６−メトキシピリジン−３−イルボロン酸をピリミジン−５−イルボロン酸に代えることを除いては実施例１５に記載のように調製して、ＩＩ−４４  ８０mg（５２％）：ＬＣＭＳ  ＲＴ  ２．３分、Ｍ−Ｈを得た。
【０２８８】
５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−３−［７−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル］−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オンを、工程１で６−メトキシピリジン−３−イルボロン酸を２−メトキシピリミジン−５−イルボロン酸に代えることを除いては実施例１５の工程１に記載のように調製して、ＩＩ−３６  １３２mg（３３％）：ＬＣＭＳ  ＲＴ  ２．１分、Ｍ−Ｈを得た。
【０２８９】
実施例１７
５−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イル｝−１Ｈ−ピリミジン−２−オン（ＩＩ−４３）
【０２９０】
【化５０】
2008540370.tif 000052
【０２９１】
ＩＩ−３６  ５０（０．１００ｇ、０．１９mmol）、ジオキサン（２mL）及び２M  ＨＣｌ（１．９mL、３．７mmol）の混合物を、１００℃で４時間撹拌した。ジオキサンを真空下で除去し、得られた水層を水で希釈し、生成物を、ＥｔＯＡｃ中（２×）及びＣＨＣｌ３中（１×）に抽出した。合わせた有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶離するＳｉＯ２のカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＩＩ−４３  ７０mg（７２％）：ＬＣＭＳ  ＲＴ  １．８分、Ｍ−Ｈを得た。
【０２９２】
実施例１８
６−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン（ＩＩ−４７）
【０２９３】
【化５１】
2008540370.tif 000053
【０２９４】
工程１  −  ＩＩ−４（０．２００ｇ、０．４３mmol）、２−メトキシ−６−（トリブチルスタンニル）ピリジン（０．３８ｇ、０．８６mmol）、ＴＥＡ（０．１８mL、１．３mmol）、（ジシクロヘキシルホスファニル−ビフェニル−２−イル）−ジメチル−アミン（０．０１７ｇ、０．０４３mmol）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（０．０２０ｇ、０．０２２mmol）の混合物をＤＭＦ（２mL）に溶解し、Ｎ２を溶液に流して泡立てて脱気し、次に１００℃で週末にかけて加熱した。次に混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機抽出物を１M  ＨＣｌ、水、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を、ヘキサン類／ＥｔＯＡｃで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、僅かに不純な生成物の５５にし、それを次の工程で直接使用した。
【０２９５】
工程２  −  ６−｛３−［５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λλ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オンを、５５から実施例１７に記載の手順により調製して、ＩＩ−４７  ３０mg（２１％）：ＬＣＭＳ  ＲＴ  ２．０分、Ｍ−Ｈを得た。
【０２９６】
実施例１９
（Ｓ）−５−tert−ブチル−３−［１，１−ジオキソ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル］−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（ＩＩ−４８）
キャップをした管に、ＩＩ−４（０．２００ｇ、０．４３mmol）、tert−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラート（０．２５ｇ、０．８６mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０７５ｇ、０．０６５mmol）、ＤＭＥ（２mL）及び２M  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．４３mL、０．８６mmol）を加えた。懸濁液を、短時間窒素をこれに通して泡立てて脱気し、次に１００℃で１９時間加熱した。次に暗褐色の反応物を減圧下で濃縮し、１M  ＨＣｌとＣＨＣｌ３に分配した。水層をＣＨＣｌ３でもう１度抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶離するＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーにより精製して、ＩＩ−４８  ４６mg（２２％）：ＬＣＭＳ  ＲＴ  ２．３分、Ｍ−Ｈを得た。
【０２９７】
実施例２０
（Ｓ）−３−（７−アミノ−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（ＩＩ−５１）
【０２９８】
【化５２】
2008540370.tif 000054
【０２９９】
工程１  −  キャップをした管に、ＩＩ−４（０．１００ｇ、０．２２mmol）、tert−ブチルカルバマート（０．０５１ｇ、０．４３mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．１４ｇ、０．４３mmol）、（ジシクロヘキシルホスファニル−ビフェニル−２−イル）−ジメチル−アミン（０．０１３ｇ、０．０３２mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（０．００９９ｇ、０．０１１mmol）及びジオキサン（１．０mL）を加えた。褐色の反応混合物を１００℃で２２時間加熱し、次に水を加えた。溶液を１M  ＨＣｌで約pH４に酸性化した。生成物をＥｔＯＡｃ中（２×）に抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を、ヘキサン類／ＥｔＯＡｃで溶離するＳｉＯ２のカラムクロマトグラフィーにより精製して、５６  ８７mg（７４％）：ＬＣＭＳ  ＲＴ  ２．６分、Ｍ−Ｈを得た。
【０３００】
工程２  −  ５６（０．０８５ｇ、０．１６mmol）及びジオキサン中の４M  ＨＣｌ（１．４mL、５．５mmol）の混合物を、室温で１７時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、エーテルを加え、続いてヘキサン類を加えた。沈殿した黄色の固体を濾過により回収し、更にヘキサン類で洗浄して、ＩＩ−５１  ５０mg（７２％）：ＬＣＭＳ  ＲＴ  １．９分、Ｍ−Ｈを得た。
【０３０１】
実施例２１
Ｎ−｛３−［５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−メタンスルホンアミド（ＩＩ−２３、スキーム８）
【０３０２】
工程１  −  圧力解放ガス入り口を備えたフラスコに、３５ａ（５．０ｇ、１８mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４１０mg、１．８mmol）、フッ化セシウム（８．３ｇ、５５mmol）、メチルボロン酸（４．４ｇ、７３mmol）及びジシクロヘキシルホスファニル−ビフェニル−２−イル）−ジメチル−アミン（１．１ｇ、２．７mmol）を充填した。３サイクルの真空／アルゴンフラッシュの後、ジオキサン（５０mL）を加え、反応混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、セライト（商標）のパッドを通して濾過し、生成物をＥｔＯＡｃ中（２×）に抽出した。合わせた有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で溶離するＳｉＯ２のカラムクロマトグラフィーにより精製して、４０ｂ  ３．２ｇ（６９％）：ＬＣＭＳ  ＲＴ  ３．３分、Ｍ−Ｃ４Ｈ１０を得た。
【０３０３】
工程２  −  ＣＣｌ４（７５mL）中の４０ｂ（４．０ｇ、１６mmol）の溶液に、ＮＢＳ（３．４ｇ、１９mmol）を加えた。反応混合物を８５℃で一晩加熱し、冷却し、濾過した。固体のスクシンイミドをＣＣｌ４で洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。生成物を、エーテル／ヘキサン類で溶離するＳｉＯ２のカラムクロマトグラフィーにより精製して、４０ｃ  ２．１ｇ（４０％）：ＬＣＭＳ  ＲＴ  ３．３分、Ｍ−Ｃ４Ｈ１０を得た。
【０３０４】
工程３  −  ＤＣＭ（１０mL）中の４０ｃ（１．７７ｇ、５．３mmol）の０℃の溶液に、ＢＣｌ３（５３mL、ＤＣＭ中１M溶液の５３mmol）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、水でクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃ中（２×）で抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、４１  １．１ｇ（７７％）：ＬＣＭＳ  ＲＴ  １．６分、Ｍ−Ｈを得た。
【０３０５】
工程４  −  ４１（３９０mg、１．４mmol）、塩化チオニル（１．０mL、１４mmol）及びＤＭＦ（０．２mL）の溶液を、８０℃で３日間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、トルエン（２×）、エーテル（２×）、ヘキサン類（２×）、ＤＣＭ／ヘキサン類（２×）で共沸して、４２  ３５０mg（１００％）を得た。
【０３０６】
工程５  −  ＴＨＦ（１０mL）中の２３（Ｒ＝ＣＨ２−ｐ−Ｃ６Ｈ４Ｆ）（３７０mg、１．４mmol）の溶液に、ＮａＨ（１２０mg、３．１mmol）を加え、反応物を１０分間撹拌した。次にこの混合物を、ＴＨＦ（１０mL）中の４２（３５０mg、１．４mmol）の溶液に加えた。反応物を１時間撹拌し、真空下で濃縮した。得られた残渣を１N  ＨＣｌでクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃ中（２×）に抽出した。合わせた有機物を水及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類／酢酸で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、４３  ６００mg（９０％）：ＬＣＭＳ  ＲＴ  ２．５分、Ｍ−Ｈを得た。
【０３０７】
工程６  −  ＤＭＦ（２０mL）中のメタンスルホンアミド（１．０ｇ、１３mmol）の溶液に、ＮａＨ（５００mg、１３mmol）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ＤＭＦ（１０mL）中の４３（６００mg、１．０mmol）の溶液を加え、反応物を一晩撹拌した。反応物をＨＣｌ（１M）に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃ中（２×）に抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×）及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ／ＨＯＡｃで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、ＩＩ−２３  ４００mg（５９％）：ＬＣＭＳ  ＲＴ  １．９分、Ｍ−Ｈを得た。
【０３０８】
Ｎ−｛３−［５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−メタンスルホンアミドを、工程５で２３（Ｒ＝ＣＨ２−ｐ−Ｃ６Ｈ４Ｆ）を５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン  ２３（Ｒ＝ＣＨ２−４−Ｆ−３−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ３）に代えることを除いては実施例２１に記載のように調製して、ＩＩ−３８を得た。
【０３０９】
Ｎ−｛３−［５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミドを、工程６でメタンスルホンアミドをＮ，Ｎ−ジメチルスルファミドに代えることを除いては実施例２１に記載のように調製して、ＩＩ−３９  ４５mg（１９％）：ＬＣＭＳ  ＲＴ  ２．４分、Ｍ−Ｈを得た。
【０３１０】
Ｎ−｛３−［５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−スルファミドを、工程６でメタンスルホンアミドをＮ−ＢＯＣ−スルファミド（CAS Reg. No. 148017-28-1; T. Matsui et al, Org. Proc. Res. Dev. 2004 8(3):408-410）に代えることを除いては実施例２１に記載のように調製して、Ｎ−ＢＯＣ保護スルファミドを得て、それをＴＦＡ（１０当量）／ＤＣＭで室温で脱保護し、粗生成物を、０．７％ＨＯＡｃを含むＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（１〜３％ＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、ＩＩ−４１  １００mg：ｍｓ［Ｍ−Ｈ］＝５３５．３を得た。
【０３１１】
ピロリジン−１−スルホン酸｛３−［５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−アミドを、工程６でメタンスルホンアミドをピロリジン−１−スルホン酸アミドに代えることを除いては実施例２１に記載のように調製して、ＩＩ−４２  ４５mg（１８％）：ＬＣＭＳ  ＲＴ  ２．５分、Ｍ−Ｈを得た。
【０３１２】
シクロプロパンスルホン酸｛３−［５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−アミドを、工程６でメタンスルホンアミドをシクロプロパン−スルホンアミドに代えることを除いては実施例２１に記載のように調製して、ＩＩ−４５  ２０mg（１１％）：ＬＣＭＳ  ＲＴ  ２．４分、Ｍ−Ｈを得た。
【０３１３】
エタンスルホン酸｛３−［５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−アミドを、工程６でメタンスルホンアミドをエタンスルホンアミドに代えること除いては実施例２１に記載のように調製して、ＩＩ−４６  ４４mg（２５％）：ＬＣＭＳ  ＲＴ  ２．４分、Ｍ−Ｈを得た。
【０３１４】
２−（｛３−［５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−アミノ）−アセトアミドを、工程６でメタンスルホンアミドを２−アミノアセトアミドに代えることを除いては実施例２１に記載のように調製して、ＩＩ−５２  ２０mg（６％）：ＬＣＭＳ  ＲＴ  ２．７分、Ｍ−Ｈを得た。
【０３１５】
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−１−（３−ブロモ−４−フルオロ−ベンジル）−５−tert−ブチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−メタンスルホンアミドを、工程５で２３（Ｒ＝ＣＨ２−ｐ−Ｃ６Ｈ４Ｆ）を５−tert−ブチル−１−（３−ブロモ−４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン  ２３（Ｒ＝ＣＨ２−３−Ｂｒ−４−Ｆ−Ｃ６Ｈ３）に代えることを除いては実施例２１に記載のように調製して、ＩＩ−６９を得た。
【０３１６】
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−シクロヘキシル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−メタンスルホンアミドを、工程５で２３（Ｒ＝ＣＨ２−ｐ−Ｃ６Ｈ４Ｆ）を（Ｓ）−５−シクロヘキシル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オンに代えることを除いては実施例２１に記載のように調製して、ＩＩ−７０を得た。（Ｓ）−５−シクロヘキシル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オンを、Ｎ−（シクロヘキシル−エトキシカルボニル−メチル）−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−マロンアミド酸エチルエステルから調製して、それを（□Ｓ）−□−アミノ−シクロヘキサン酢酸ＨＣｌ塩（CAS Reg. No.191611-20-8）から順次第２級アミンの還元アミノ化及びアシル化により調製した。
【０３１７】
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（２−シクロペンチル−エチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−メタンスルホンアミドを、工程５で２３（Ｒ＝ＣＨ２−ｐ−Ｃ６Ｈ４Ｆ）を（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（２−シクロペンチル−エチル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オンに代えることを除いては実施例２１に記載のように調製して、ＩＩ−７１を得た。
【０３１８】
【化５３】
2008540370.tif 000055
【０３１９】
Ｎ−｛３−［１−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−メタンスルホンアミドを、工程５で２３（Ｒ＝ＣＨ２−ｐ−Ｃ６Ｈ４Ｆ）を１−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（９４）に代えることを除いては実施例２１に記載のように調製して、ＩＩ−７２を得た。
【０３２０】
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−ベンゼンスルホンアミドを、工程６でメタンスルホンアミドをベンゼンスルホンアミドに代えることを除いては実施例２１に記載のように調製して、ＩＩ−７３を得た。
【０３２１】
モルホリン−４−スルホン酸｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−アミドを、Ｎ−Ｂｏｃ−スルファミドを４−モルホリンスルホンアミド（CAS Reg. No. 25999-04-6）に代えることを除いてはＩＩ−４１（上述）に記載の手順により調製した。粗生成物を、０．７％ＨＯＡｃを含む２．５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶離する２個のＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、ＩＩ−９０  ０．０５２ｇ：ｍｓ［Ｍ−Ｈ］＝６０５．３を得た。
【０３２２】
ピペラジン−１−スルホン酸｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−アミド；トリフルオロ−酢酸塩を、Ｎ−Ｂｏｃ−スルファミドを４−スルファモイル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS Reg. No. 162046-65-3; T. Shibata et al WO2004083167）に代えることを除いてはＩＩ−４１（上述）に記載の手順により調製して、ＩＩ−９１：ｍｓ［Ｍ−Ｈ］＝６０４．４を得た。
【０３２３】
４−アセチル−ピペラジン−１−スルホン酸｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−アミドを、ＩＩ−９１のアセチル化により調製した。ＩＩ−９１（０．１４ｇ、０．２０mmol）の溶液に、ＤＩＰＦＡ（０．１４mL０．７８mmol）及び塩化アセチル（０．０１８ｇ、０．２３mmol）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、標準の手順を用いて処理した。粗生成物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（２．５〜５％ＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、ＩＩ−９２  ０．１３ｇ：ｍｓ［Ｍ−Ｈ］＝６４６．３を得た。
【０３２４】
ピペラジン−１−スルホン酸｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−アミド；トリフルオロ−酢酸塩を、４３（Ｒ＝４−Ｆ−３−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ３ＣＨ２）を４３（Ｒ＝４−Ｆ−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２）に代えることを除いてはＩＩ−９１に記載の手順により調製して、ＩＩ−９８  ０．０５２ｇ：ｍｓ［Ｍ−Ｈ］＝６１８．３を得た。
【０３２５】
ピペラジン−１−スルホン酸｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−メチル−アミド；トリフルオロ−酢酸塩を、工程６でメタンスルホンアミドを４−（Ｎ−メチルスルファモイル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS Reg. No. 57260-71-6）及びＮ−メチルスルファモイルクロリド（CAS Reg. No. 10438-96-7）から調製）に代えることを除いてはＩＩ−４１の記載により調製した。ピペラジニル−スルファミン酸アミド類の調製は、P. Lehr in WO03/082842 published October 9, 2003により記載されている。Ｎ−ＢＯＣ保護スルファミドをＴＦＡ（１０当量）／ＤＣＭで室温で脱保護し、粗生成物をヘキサン／ＤＣＭで共沸して、ＩＩ−９９  ０．０５０ｇ：ｍｓ［Ｍ−Ｈ］＝６１８．３を得た。
【０３２６】
３−アミノ−ピロリジン−１−スルホン酸｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−アミド；トリフルオロ−アセタート塩を、４−（Ｎ−メチルスルファモイル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを（１−スルファモイル−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルに代えることを除いてはＩＩ−９９に記載のように調製した。ＢＯＣ保護基をＤＣＭ／ＴＦＡで除去して、ＩＩ−１００  ０．０６１ｇ：ｍｓ［Ｍ−Ｈ］＝６１８．３を得た。
【０３２７】
Ｎ−［１−（｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−スルファモイル）−ピロリジン−３−イル］−アセトアミドを、ＤＭＦ中の塩化アセチル及びＤＩＰＦＡでＩＩ−１００をアセチル化して調製し、３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、ＩＩ−１０１  ０．０６０ｇ（４７％）：ｍｓ［Ｍ−Ｈ］＝６６０．４を得た。
【０３２８】
３−メタンスルホニル−ピロリジン−１−スルホン酸｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−アミドを、（１−スルファモイル−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルを３−メタンスルホニル−ピロリジン−１−スルホン酸アミドに代えることを除いてはＩＩ−１００に記載のように調製し、ＢＯＣ脱保護を外して、ＩＩ−１０２  ０．２４ｇ（４３％）：ｍｓ［Ｍ］＝６８２．２を得た。
【０３２９】
実施例２２
Ｎ−｛３−［５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（ＩＩ−３５）
【０３３０】
【化５４】
2008540370.tif 000056
【０３３１】
ＤＭＦ中のＩＩ−２３（６０mg、０．１mmol）の溶液に、ＮａＨ（１０mg、０．３mmol）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、ＭｅＩ（５０mg、０．３mmol）を加えた。更に室温で４時間撹拌した後、反応物を１M  ＨＣｌに注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃ中（２×）に抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。生成物を、ＤＣＭ／ヘキサン類から結晶化により精製して、ＩＩ−３５  ４０mg（６５％）：ＬＣＭＳ  ＲＴ  ２．４分、Ｍ−Ｈを得た。
【０３３２】
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドを、ＩＩ−３５と同様に調製し、０．７％ＨＯＡｃを含む２．５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、ＩＩ−７７：融点１０５〜１０９℃；ｍｓ［Ｍ−Ｈ］＝５６２．３を得た。
【０３３３】
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−メタンスルホンアミドを、ヨウ化メチルをＮ−（２−メトキシ−エチル）−メタンスルホンアミド（CAS Reg. No. 93901-85-0）に代え、水素化ナトリウムを炭酸セシウムに代えることを除いてはＩＩ−３５と同様に調製した。生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（５０％、次に８０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、ＩＩ−８６：ｍｓ［Ｍ−Ｈ］＝５９２．４を得た。
【０３３４】
実施例２３
（Ｒ）−５−tert−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（ＩＩ−４０）
【０３３５】
【化５５】
2008540370.tif 000057
【０３３６】
アセトン（３mL）中のＩＩ−６（８０mg、０．１８mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５００mg、３．６mmol）及び２−ブロモアセトアミド（７４mg、０．５４mmol）を加えた。反応混合物を２時間加熱還流し、溶媒を真空下で除去した。混合物を１M  ＨＣｌで希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ中（２×）に抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶離するＳｉＯ２のカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＩＩ−４０  ４５mg、（５０％）：ＬＣＭＳ  ＲＴ  ２．３分、Ｍ−Ｈを得た。
【０３３７】
実施例２４
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イル｝−メタンスルホンアミド（ＩＩ−６０）
管に、ＩＩ−４（０．１００ｇ、０．２２mmol）、メタンスルホンアミド（０．０４１ｇ、０．４３mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．１４ｇ、０．４３mmol）、ジシクロヘキシルホスファニル−ビフェニル−２−イル）−ジメチル−アミン（０．０１３ｇ、０．０３２mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．００９９ｇ、０．０１１mmol）及びジオキサン（１mL）を充填した。反応混合物をＮ２を流して脱気した。管にキャップをし、１００℃に２０時間加熱した。ジオキサンを真空下で蒸発させ、残渣ＥｔＯＡｃと１M  ＨＣｌに分配した。ＥｔＯＡｃ層を除去し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ勾配（２０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、ＩＩ−６０  ６５mg（５８％）を橙色の固体として：融点２４５〜２５０℃で得て、それを高真空下で乾燥して、微量のＥｔＯＡｃを除去した。
【０３３８】
実施例２５
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イル｝−アセトアミド（ＩＩ−５３）
ＤＣＭ中のＩＩ−５１（０．０７５ｇ、０．１７mmol）の溶液に、ピリジン（０．４１mL、０．０４０ｇ、０．５１mmol）及びＡｃ２Ｏ（０．０４８mL、０．０５２ｇ、０．５１mmol）を加え、得られた溶液を室温で２０時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１M  ＨＣｌ、水及びブラインで２回抽出した。得られた溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏで粉砕し、超音波処理した。ヘキサンをＥｔ２Ｏ溶液に加え、得られた沈殿物を濾過し、ヘキサンで洗浄して、ＩＩ−５３  ２５mg（３０％）：融点１６４〜１６７℃を得た。
【０３３９】
実施例２６
｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルオキシ｝−メタンスルホンアミド（ＩＩ−６４）
ＩＩ−６（０．０１０ｇ、０．０２２５mmol）、ブロモメタンスルホンアミド（０．０１１７ｇ、０．０６７５mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．１４７ｇ、０．４５０mmol）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（触媒量）及びＤＭＦ（３mL）の溶液を、８５℃に一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空下で蒸発させた。残留物質を１N  ＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮して、ＩＩ−６４  １７mg：融点１６５℃を得た。
【０３４０】
（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−３−（７−イソブトキシ−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オンを、ブロモメタンスルホンアミドを１−ヨード−２−メチル−プロパンに代え、ヨウ化テトラブチルアンモニウムを省くことを除いては同様に調製した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（３０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、ＩＩ−８０：ｍｓ［Ｍ］＝５００．２を得た。
【０３４１】
（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−３−（７−メタンスルホニルメトキシ−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オンを、（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−３−（７−メチルスルファニルメトキシ−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（６６）から調製した。６６（０．０７９ｇ、０．１６mmol）及びＤＣＭの溶液に、ＭＣＰＢＡ（０．１４ｇ、０．６４mmol）を加えた。出発物質を消費した後、反応混合物をＥｔＯＡｃと１．０M  ＨＣｌに分配した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（５０〜９０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、ＩＩ−８１  ０．０８４ｇ（１００％）を黄色の固体として、融点１４３〜１５１℃、ｍｓ［Ｍ−Ｈ］＝５３５．３で得た。
【０３４２】
先駆体６６を、ＩＩ−６４の記載（上述）のように、ＩＩ−６をクロロメチルメチルスルフィド（CAS Reg No. 2373-51-5）でアルキル化により調製した。
【０３４３】
実施例２７
２−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルオキシ｝−Ｎ−メチル−アセトアミド（ＩＩ−６５）
ＩＩ−６（０．１００ｇ、０．２２５０mmol）、Ｎ−メチル２−クロロアセトアミド（０．０９６７８ｇ、０．８９９mmol）、Ｋ２ＣＯ３（０．６２１９ｇ、４．５mmol）、ＫＩ（０．０３７３ｇ、０．２２５０mmol）及びアセトン（５mL）の溶液を、３時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃと１N  ＨＣｌに分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物を、３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、ＩＩ−６５  ０．０２２ｇ：融点収縮１７５℃、融点＞２２５℃を得た。
【０３４４】
実施例２８
１−tert−ブチル−４−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロ−ベンジル）−５−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（ＩＩＩ−２、スキーム９）
工程１  −  エーテル（２００mL）中の１−tert−ブチルヒドラジン塩酸塩（５．０ｇ、４０mmol）の懸濁液に、ＴＥＡ（５．６mL、４０mmol）及び４−フルオロベンズアルデヒド（５．０ｇ、４０mmol）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、ＭｇＳＯ４（５．８ｇ、４８mmol）を加えた。得られた反応混合物を室温で２日間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて、６０ａ  ７．０ｇ（９０％）を得て、それを更に精製しないで工程２で使用した。
【０３４５】
工程２  −  ＥｔＯＡｃ（５０mL）中のヒドラゾン６０ａ（１．６５ｇ、８．５mmol）の溶液に、ピリジン（０．８２mL、１０．２mmol）を、続いて３−クロロ−３−オキソプロパン酸エチル（１．３mL、１０．２mmol）を加えた。室温で３時間撹拌した後、反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて、６０ｂ  ２．６ｇ（１００％）を得て、更に精製しないで工程３で使用した。
【０３４６】
工程３  −  ヒドラゾン６０ｂ（２．６ｇ、８．５mmol）をＥｔＯＨ（５０mL）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（９０mg、０．８５mmol）を加えた。反応混合物を、Ｈ２雰囲気下（１気圧）に室温で１２時間保持した。反応物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた黄色の油状物をＥｔＯＡｃに取り、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で溶離するＳｉＯ２のカラムクロマトグラフィーにより精製して、６１  ２．５ｇ（９５％）：ＬＣＭＳ  ＲＴ  ３．０分を得て、よくイオン化しなかった。
【０３４７】
工程４  −  ＴＨＦ（５mL）中のヒドラジン６１（４００mg、１．３mmol）の溶液に、ＮａＨ（１００mg、２．６mmol）を加えた。還流温度で３０分間加熱した後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ中（２×）に抽出した。合わせた有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、６２ａ  ３００mg（８８％）：ＬＣＭＳ  ＲＴ  ２．０分を得て、よくイオン化しなかった。
【０３４８】
工程５  −  ＴＨＦ（５mL）中のピラゾロン６２ａ（３００mg、１．１mmol）の溶液に、ＮａＨ（５４mg、１．４mmol）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、３−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシド（２７０mg、１．４mmol）を加えた。次に反応混合物を室温で２時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチル中（２×）に抽出した。合わせた有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、アセトニトリル／水で溶離する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、ＩＩＩ−２  １５mg（３％）：ＬＣＭＳ  ＲＴ  ２．３分、Ｍ−Ｈを得た。
【０３４９】
実施例２９
１−（２−シクロプロピル−エチル）−３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン（ＩＩＩ−１）
水素化ナトリウムをＴＨＦに懸濁し、６３を固体で加えた。水素発生を観察し、１〜２分以内に溶液を均一にした。混合物を室温で１時間撹拌し、そのときエノラートが溶液に沈殿した。反応混合物を６０℃に加熱し、２６を加えた。すぐに混合物は均一な黄色の溶液になった。反応混合物を６０℃で撹拌し、ＨＰＬＣによりモニターし、キノロンが消費するまで撹拌を続けた。更なるＮａＨ及びサッカリンクロリドをトルエンと共に加え、温度を８０℃に上げた。添加後、反応混合物を一晩撹拌した。ここでＨＰＬＣは２個の生成物ピーク及び２個のおそらくサッカリンクロリドのピークを示したが、ＬＣＭＳ（South park）は１個の生成物ピークのみを示し、イオン化のみがネガティブモードで観察された。一晩の後、キノリンジオンを消費した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗混合物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類（１：１）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製した。長波長紫外線において高活性の非極性スポットを最初に溶離し、続いて生成物を他の長波長紫外線活性不純物で溶離した。トップスポットをＬＣＭＳでチェックし、２個のサッカリン単位の追加に相当するポジティブモード質量５７８を得た。ネガティブモードにおいて、質量４１１が観察された。この物質を回収し（１７mg）、１N  ＮａＯＨで約１時間加水分解した。混合物をＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２：１、３％ＨＯＡｃ）及びヘキサン／ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（２：１：０．５、２％ＭｅＯＨ）を用いる多重カラムで、不純物を含むＩＩＩ−１  １３．５mgを得た。
【０３５０】
実施例３０
１−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−３−メチル−ウレア（ＩＩ−７４）
【０３５１】
【化５６】
2008540370.tif 000058
【０３５２】
６０（０．１９ｇ、０．１２mmol）、ＤＩＰＥＡ（０．７５mL、４．２mmol）及びＴＨＦの溶液に、イソシアン酸メチルを加え、反応物を１時間撹拌した。ＭｅＯＨ数滴を加え、混合物を２０分間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、１N  ＨＣｌとＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（２〜５％ＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、ＩＩ−７４  ０．０６ｇ：融点＞２５０℃を得た。
【０３５３】
実施例３１
（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−３−［７−（２−メタンスルホニル−エチル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル］−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（ＩＩ−７５）
【０３５４】
【化５７】
2008540370.tif 000059
【０３５５】
工程１  −  ジエチルメチルスルホニルメチルホスホナート（０．０９８ｇ、０．４３mmol）及びＴＨＦの溶液に、ＮａＨ（０．０３４ｇ、０．８５mmol、６０％鉱油中）を加え、反応物を室温で２０分間撹拌した。アルデヒド６１ａ（０．１３ｇ、０．２８mmol）を加え、反応物を１時間撹拌し、その時点でＬＣＭＳは主にビニルスルホンを示した。反応物をＨＣｌ（１mL）を含む水に注いだ。有機物を直ちにＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、０．７％ＨＯＡｃを含有する１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭの勾配で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、６１ｂを得た。こうして得た生成物を工程２で直接使用した。
【０３５６】
工程２  −  ＭｅＯＨ（２０mL）中の６１ｂ（０．０５０ｇ、０．０９４mmol）の溶液に、ギ酸アンモニウム（０．０５９ｇ、０．９４mmol）を加え、得られた溶液をＮ２で脱気し、Ｐｄ／Ｃ（〜１５mg）を加えた。溶液をＨ２で脱気し、Ｈ２雰囲気下で撹拌しながら１時間保持した。反応物をセライト（商標）及びフィルターケーキを通して濾過し、ＭｅＯＨ（５０mL）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃとＨＣｌ（１N）に分配した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を０．７％ＨＯＡｃを含有する６％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、ＩＩ−７５  ０．０２５ｇ（５０％）：融点１２７〜１３５℃を得た。
【０３５７】
実施例３２
（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−３−（７−メチル−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（ＩＩ−７６）
【０３５８】
【化５８】
2008540370.tif 000060
【０３５９】
ＩＩ−３（０．１５０ｇ、０．３２４mmol）、フッ化セシウム（０．１４８ｇ、０．９７２mmol）、メチルボロン酸（０．０５８２ｇ、０．９７２mmol）、（２′−ジシクロヘキシルホスファニル−ビフェニル−２−イル）−ジメチル−アミン（０．０１９１ｇ、０．０４８６mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．００７２７ｇ、０．０３２４mmol）及びジオキサン（１mL）の混合物を、Ｎ２でパージし、１８時間加熱還流した。反応混合物をＥｔＯＡｃと１M  ＨＣｌに分配した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで１回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（２５、３３次に４０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、ＩＩ−７６  １０３mg（７１．８％）を緑を帯びた黄色の固体として：融点＞２５０℃で得た。
【０３６０】
実施例３３
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−スルファミド（ＩＩ−７８）
【０３６１】
【化５９】
2008540370.tif 000061
【０３６２】
クロロメチル先駆体６３ａを、工程５で２３（Ｒ＝ＣＨ２−ｐ−Ｃ６Ｈ４Ｆ）を２３（Ｒ＝ＣＨ２−（４−Ｆ−３−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ３）に代えることを除いては実施例２１の工程１〜５に記載のように調製した。
【０３６３】
工程１  −  ベンジル酸クロリドの置き換えを、メタンスルホンアミドをＮ−（tert−ブトキシカルボニル）スルファミドに代えることを除いては実施例２１の工程６に記載のように行って、６３ｂを得た。
【０３６４】
工程２  −  ６３ｂ（０．３０ｇ、０．４６１mmol）及びＤＣＭの溶液に、ＴＦＡ（０．５２６ｇ、４．６１mmol）を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、０．７％ＨＯＡｃを含有するＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（１〜３％ＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、ＩＩ−７８を得た。
【０３６５】
実施例３４
２−アミノ−エタンスルホン酸｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−アミド；塩酸塩（ＩＩ−７９）
【０３６６】
【化６０】
2008540370.tif 000062
【０３６７】
工程１  −  ＭｅＯＨ中の６３ａ（０．２０ｇ、０．４２mmol）の溶液に、２Mメタノールアンモニア溶液を加えた。反応物を密閉管中で４日間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣ＤＣＭに再溶解し、再蒸発させた。粗アミンをＤＭＦ及びＤＩＰＥＡ（０．３０mL、１．７mmol）に溶解し、１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−エタンスルホニルクロリド（０．１６ｇ、０．５９mmol、CAS Reg. No. 4403-36-5）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと希ＨＣｌ水溶液に分配した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、０．７％ＨＯＡｃを含有する５％ＥｔＯＡＣ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２により精製して、６３ｂを得た。
【０３６８】
工程２  −  ６３ｂ（０．１２ｇ、０．１７mmol）及びＤＣＭの溶液に、ヒドラジンを加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮した。粗生成物をＤＣＭに再溶解し、ガス状ＨＣｌを導入した。固体を濾過し、ＤＣＭに再懸濁し、懸濁液をセライト（商標）を通して濾過し、ケークをＤＣＭで洗浄した。ＤＣＭ抽出物を乾燥し、蒸発させて、ＩＩ−７９：融点１７２−１７９℃、ｍｓ［Ｍ−Ｈ］＝５６５．２を得た。
【０３６９】
実施例３５
ジメチル−スルファミン酸３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルエステル（ＩＩ−８２）
標記化合物を、ＩＩ−６をＴＨＦ中のジメチルスルファモイルクロリド及びＤＩＰＥＡで処理して調製して、ＩＩ−８２：融点１１６〜１２６℃を得た。
【０３７０】
実施例３６
｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イル｝−メタンスルホンアミド（ＩＩ−８３）
【０３７１】
【化６１】
2008540370.tif 000063
【０３７２】
手順は、A M. Baskin and Z. Wang, Tetrahedron Lett. 2002 43:8479-8483のものである。４３（０．１１３ｇ、０．２３７mmol、スキーム８）及びＤＭＳＯの溶液に、１当量の３−スルフィノ−プロパン酸１−メチルエステルナトリウム塩（０．４１３ｇ、２．３７mmol、CAS Reg No.90030-48-1）を加えた。１時間後、反応が緩慢になり、反応が非常にゆっくりになったので更に９当量のスルフィン酸ナトリウム塩を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。得られた反応混合物にＮａＯＭｅ（０．５１２ｇ、２．３７mmol、ＭｅＯＨ中２５％溶液）を加え、反応物を１０分間撹拌した。最後に、ヒドロキシルアミノ−Ｏ−スルホン酸（０．８０４ｇ、７．１１mmol）及び酢酸ナトリウム（０．４６６ｇ、５．６９mmol）の水溶液を加え、反応物を１時間撹拌した。反応物をＨＣｌ（１N、２５０mL）に注ぎ、濾過した。回収した固体を水で洗浄し、ＤＣＭに再溶解した。有機溶液をＨＣｌ（１N）及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、０．７％ＨＯＡｃを含有するＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（５〜１５％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、ＩＩ−８３  ０．０５ｇ（４０．５％）：ｍｓ［Ｍ−Ｈ］＝５２０．４を得た。
【０３７３】
実施例３７
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−Ｎ−メチル−Ｎ′，Ｎ′−ジメチル−スルファミド（ＩＩ−８４）
【０３７４】
【化６２】
2008540370.tif 000064
【０３７５】
ＭｅＯＨ中の４３（０．２５ｇ、０．５２４mmol）の溶液に、メチルアミン（１．６３ｇ、５２．４mmol、２．０Mメタノール溶液）を加え、得られた溶液を密閉管中で室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて、６８ｂを得た。ＤＣＭ中の６８ｂ（０．２４ｇ、０．５１mmol）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２７mL、１．５mmol）及びジメチルスルファモイルクロリド（０．０８８ｇ、０．６１mmol）を順次加えた。得られた反応混合物を３時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃとＨＣｌ水溶液に分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、０．７％ＨＯＡｃを含有する２．５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、ＩＩ−８４  ０．１００ｇ（３４％）：ｍｓ［Ｍ］＝５７８．２を得た。
【０３７６】
実施例３８
（Ｓ）−５−tert−ブチル−３−［７−（１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２］チアジナン−２−イルメチル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル］−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（ＩＩ−８５）
２５mLフラスコに、ＮａＨ（０．０３７７ｇ、０．７８６２mmol、鉱油中５０％）を充填し、ＴＨＦ（１．５mL）及びＤＭＦ（０．５mL）の混合物を加えた。ＤＭＦ中の［１，２］チアジナン１，１−ジオキシド（０．１０６３ｇ、０．７８６２mmol）の溶液を加え、得られた溶液を１時間撹拌し、その後固体の４３（０．０７５ｇ、０．１５７２mmol）を１バッチで加えた。４３の入ったバイアルをＤＭＦ（０．５mL）で洗浄し、ピペットを介して反応混合物を移した。得られた黄色の混合物を室温で撹拌し、出発物質の消費をＨＰＬＣによりモニターした。７２時間撹拌した後、ＨＰＬＣ分析機は２３％の出発物質の残留を示した。反応混合物を４５℃に更に２０時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（２mL）及び１N  ＨＣｌ（１mL）を加えた。得られた混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗混合物を３：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィー（Biotage 4OSカラム）により精製して、非極性不純物を除去した。生成物をカラムから除去し、真空下で濃縮し、５％ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶離するクロマトグラフィー（Biotage 4OSカラム）に再度付した。得られた物質をＤＣＭに溶解し、シリンジフィルターに通し、真空下で濃縮した。回収した生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、１N  ＨＣｌ（１０mL）で洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、ＩＩ−８５を黄色の泡状物として得た。物質を最小量のＤＣＭに溶解し、固体をヘキサンで沈殿させて、ＩＩ−８５  ２９．７mg（３２．８％）：ｍｓ［Ｍ−Ｈ］＝５７４．２を得た。
【０３７７】
【化６３】
2008540370.tif 000065
【０３７８】
（Ｓ）−５−tert−ブチル−３−［７−（１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イルメチル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル］−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オンを、６７ａのアルキル化において［１，２］チアジナン１，１−ジオキシドを１，２，５−チアジアゾリジン１，２−ジメチル−エチルエステル１，１−ジオキシド（CAS Reg No. 263719-76-2）に代えることを除いては同様に調製して、７０を得た。次にスルファミド７０（０．０８９２ｇ、０．１３４６mmol）をＤＣＭ  ２〜３mL（３mL）に溶解し、次にＴＦＡ（１mL）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、粗残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（３３％〜１００％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィー（Biotage 4OS）により精製して、ＩＩ−８８  ３０mg；ｍｓ［Ｍ−Ｈ］＝５６１．４を得た。
【０３７９】
実施例３９
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−Ｎ−（２−メチルアミノ−エチル）−メタンスルホンアミド；塩酸塩（ＩＩ−８７）
【０３８０】
【化６４】
2008540370.tif 000066
【０３８１】
工程１  −  スルホンアミドＩＩ−２３を、ヨウ化メチルを（２−クロロ−エチル）−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（CAS Reg. No. 220074-38-4）に代えることを除いては、実施例２２のＩＩ−８６に記載の手順により調製した。
【０３８２】
工程２  −  カルバマート６９（０．０４５ｇ、０．０６５mmol）を、１，４−ジオキサン（０．５mL）に溶解し、ＨＣｌ（ジオキサン中４．０M）を加えた。反応混合物を室温で脱保護が完了するまで撹拌して、ＩＩ−８７  ０．０３７ｇ：ｍｓ［Ｍ］＋＝５９２．２を得た。
【０３８３】
実施例４０
Ｃ−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルオキシ｝−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（ＩＩ−８９）
【０３８４】
【化６５】
2008540370.tif 000067
【０３８５】
ＤＭＦ（２mL）中のＩＩ−６（０．１１５ｇ、０．２５９mmol）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．３３７ｇ、１．０３mmol）及びＣ−ブロモ−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（０．０６８１ｇ、０．３６２mmol）を加えた。反応混合物を５５℃で４時間加熱し、０℃に冷却し、３．０M  ＨＣｌ水溶液（３．０M）でクエンチし、水とＥｔＯＡｃに分配した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、ＩＩ−８９を黄色の固体として：ｍｓ［Ｍ−Ｈ］＝５５０．３で得た。
【０３８６】
実施例４１
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−Ｎ−プロピオニル−メタンスルホンアミド（ＩＩ−９３）
【０３８７】
【化６６】
2008540370.tif 000068
【０３８８】
ＩＩ−３８（０．０９７ｇ、０．１８mmol）、ＤＭＡＰ（００６５ｇ、０．５３mmol）及びＴＨＦ（３mL）の溶液に、無水プロピオン酸（０．２mL、１．８mmol）を加えた。反応物を室温で２．２時間撹拌した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃに分配した。ＥｔＯＡｃ溶液を０．５M  ＫＨＳＯ４で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭに懸濁し、ヒートガンで温めて固体を溶解し、それを沈殿させ、濾過して、ＩＩ−９３：融点９８．０〜９９．８℃を得た。
【０３８９】
実施例４２
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−Ｎ−ブチリル−メタンスルホンアミド（ＩＩ−９４）
ＩＩ−３８（０．５６０ｇ；０．８２mmol；約８０％純度）、酪酸（０．９mL、０．９８mmol）、ＤＩＰＥＡ（０．７２mL）、ＤＭＡＰ（１個の結晶）及びＴＨＦ（５mL）の溶液に、ＥＤＣＩ（０．１８５ｇ、０．９８mmol）を加え、反応物を室温で撹拌した。３日後、ＨＰＬＣ分析機は、約２０％の出発物質、５％のビス−アシル化生成物及び６５％の目的生成物の存在を示した。更に酪酸０．０９mL及びＥＤＣＩ  １６０mgを加え、撹拌を更に４日間続けた。溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３３０mg）、水（５mL）及びＴＨＦ（２０mL）を加え、得られた混合物を１５分間撹拌し、次に０．５M  ＫＨＳＯ４及びＥｔＯＡｃに分配した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（５０〜６６％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、ＩＩ−９４  ２２０mg：融点２２５．７〜２２６．５℃を得た。
【０３９０】
実施例４３
（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−３−（７−メチルアミノメチル−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロ−酪酸を含む化合物（ＩＩ−９５）
標記化合物を、４３（０．２５ｇ、０．５２４mmol）及びメタノールメチルアミン（２６．２mL、５２．４mmol）から密閉管中で調製した。反応混合物を真空下で濃縮し、ｈｐｌｃにより精製した。溶離物はヘプタフルオロ−プロピオン酸を含み、Ｉ−９５をペルフルオロプロピオン酸塩として：融点１６２〜１６８℃で得た。
【０３９１】
ＩＩ−９６及びＩＩ−９７を、それぞれメタノールジメチルアミン及びメタノールアンモニアを用いて同様に調製した。
【０３９２】
実施例４４
Ｃ−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルオキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンスルホンアミド
【０３９３】
【化６７】
2008540370.tif 000069
【０３９４】
ＤＭＡ（３mL）中の１００（０．１５０ｇ、０．３２７mmol）、ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンスルホンアミド（０．０９９２ｇ、０．４９１mmol、CAS Reg. No. 51270-39-4）及びＣｓ２ＣＯ３（０．４２６ｇ、１．３１mmol）の混合物を、５５℃で１６時間、次に１００℃で４時間加熱した。僅かな反応がＬＣＭＳにより認められたので、更なる部分のブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンスルホンアミド（０．０９９２ｇ、０．４９１mmol）を加え、撹拌を更に２０時間続けた。反応物を室温に冷却し、１M  ＨＣｌでクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃ中に２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、分取ＴＬＣ（４：１  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製して、黄色の泡状固体３５mgを得た。第２分取ＴＬＣプレート（１：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）を行って、ＩＩ−１０３  ２０mg（１１％）：ｍｓ［Ｍ−Ｈ］＝５７８．３を得た。
【０３９５】
実施例４５
（Ｓ）−５−tert−ブチル−３−［７−（１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，６］チアジアジナン−２−イルメチル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル］−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（ＩＩ−１０４）
【０３９６】
【化６８】
2008540370.tif 000070
【０３９７】
１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，６］チアジアジナン−２−カルボン酸tert−ブチルエステルは、K C. Niclolau et al., Angew. Chem. Int. Ed. (English) 2002 41(20):3866-3870に記載の手順によって調製できる。１箇所保護したチアジアジナンを対応するクロロメチル誘導体と反応させて、１０１を実施例２１に記載のように得た。
【０３９８】
１０１（０．０５３１ｇ、０．０７８５mmol）及びＤＣＭ（１．５mL）の溶液に、ＴＦＡ（０．６０４mL、７．８５mmol）をピペットを介して室温で加えた。得られた黄色の溶液を室温で撹拌し、ＬＣＭＳによりモニターした。３時間後、出発物質を消費した。反応混合物を濃縮した。残渣をＤＣＭに取り、生成物が沈殿するまでヘキサン類を加えた。生成物を高真空下で乾燥して、ＩＩ−１０４  ０．０４０３ｇ（８９％）：ｍｓ［Ｍ−Ｈ］＝５７５．４を得た。
【０３９９】
実施例４６
チオフェン−２−スルホン酸｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−アミド（ＩＩ−１０５）
【０４００】
【化６９】
2008540370.tif 000071
【０４０１】
ＩＩ−９７（０．２ｇ、０．４４mmol）、ＤＩＰＥＡ（０．２４mL、１．３mmol）及びＤＣＭの溶液に、チオフェン−２−スルホニルクロリドを加え、反応物を室温で一晩撹拌した。次に反応物を真空下で濃縮し、固体をＥｔＯＡｃに溶解した。ＥｔＯＡｃ溶液をＨＣｌ（１N）、ブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。粗生成物を、０．７％ＨＯＡｃを含有するＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ勾配で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、ＩＩ−１０５  ０．０７６ｇ（１９％）：ｍｓ［Ｍ−Ｈ］＝６０２．４を得た。
【０４０２】
１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−アミド；トリフルオロ−酢酸塩を、チオフェン−２−スルホニルクロリドを１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロリドに代えることを除いては上記記載のように調製して、ＩＩ−１０６  ０．０９５ｇ（３２．８％）を得た。
【０４０３】
実施例４７
ＨＣＶ ＮＳ５Ｂ ＲＮＡポリメラーゼ活性
ＨＣＶ ＮＳ５Ｂ５７０ｎ−ＢＫの酵素活性を、放射能標識ヌクレオチド一リン酸の酸不溶性ＲＮＡ生成物への結合として測定した。結合していない放射能標識基質を濾過により除去し、シンチラントを、放射能標識ＲＮＡ生成物を含む洗浄乾燥したフィルターに加えた。シンチラントにより照射される光は、反応の終点で、ＮＳ５Ｂ５７０ｎ−ＢＫにより発生したＲＮＡ生成物の量に比例する。
【０４０４】
ＨＣＶ ＢＫ株、遺伝型１ｂ（ＮＳ５Ｂ５７０ｎ−ＢＫ）由来の、Ｎ−末端がヒスチジンで標識されたＨＣＶポリメラーゼは、完全長ＨＣＶポリメラーゼに対してＣ−末端で２１アミノ酸の欠失を含み、大腸菌株Ｍ１５から精製した。Ｔａｑプロモーター発現カセットの下流の、ＨＣＶ ＢＫ株のコーディング配列アミノ酸残基２４２１−２９９９（GenBank受託番号M58335）を含む構築物をプラスミド構築物に挿入した。プラスミド構築物を大腸菌に形質転換し、コロニーを接種し、３７℃で１００μg／mLアンピシリンを追加したTerrificブロス（Tartoff and Hobbs）１０Ｌ中で一晩生育させた。光学密度が１．５〜３．５ＯＤ600の間に達したときに、タンパク質発現は、１mMイソプロピル−β−Ｄ−チオガラクトピラノシド（ＩＰＴＧ）の添加により誘起され、次に培養物を２２℃で１６〜１８時間インキュベートした。ＮＳ５Ｂ５７０ｎ−ＢＫを、続くＮｉ−ＮＴＡ、ＳＰ−セファロースＨＰ及びＳｕｐｅｒｄｅｘ７５樹脂上でのカラムクロマトグラフィーを含む３工程プロトコルを用いて、均一になるように精製した。
【０４０５】
各５０μlの酵素反応物は、８：４μg／mLポリＡ：オリゴＵ16（テンプレート：プライマー）、２００nM  ＮＳ５Ｂ５７０ｎ−ＢＫ酵素、２．１μＣｉのトリチル化ＵＴＰ（Perkin-elmerカタログ番号ＴＲＫ−４１２；比活性：３０〜６０Ｃｉ／mmol；ストック溶液濃度７．５×１０-5M〜２０．６×１０-6M）、１μM  ＡＴＰ、ＣＴＰ、及びＧＴＰ、４０mMトリス−ＨＣｌ  pH８．０、２〜４０mM  ＮａＣｌ、４mM  ＤＴＴ（ジチオトレイトール）、４mM  ＭｇＣｌ2、及びＤＭＳＯに連続的に希釈した化合物５μlを含む。反応混合物を、ＭＡＤＶＮ０Ｂ９６ウエルフィルタープレート（Millipore Co.）中に集め、３０℃で２時間インキュベートした。反応を１０％（ｖ／ｖ）トリクロロ酢酸の添加により停止し、４℃で４０分間インキュベートした。反応物を濾過し、６反応容積の１０％（ｖ／ｖ）トリクロロ酢酸、２反応容積の７０％（ｖ／ｖ）エタノールで洗浄し、空気乾燥し、各反応ウエルに２５μlのシンチラント（Microscint 20, Perkin-elmer）を加えた。
【０４０６】
シンチラントから照射された光の量を、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ（商標）プレートリーダー（Perkin-elmer、エネルギー範囲：低、効率モード：ノーマル、カウント時間：１分、バックグランド減算：なし、クロストーク減少：オフ）上で１分あたりのカウント（ＣＰＭ）に変換した。
【０４０７】
データをＧｒａｐｈＰａｄ（商標）Ｐｒｉｓｍ（商標）及び／又はＭｉｃｒｏｓｏｆｔ（商標）Ｅｘｃｅｌ（商標）で分析した。酵素非存在下の反応を、バックグランド信号を決定するために用い、それを酵素反応物から差し引いた。陽性対照反応を化合物非存在下に行い、これからバックグランドを補正した活性を１００％ポリメラーゼ活性として設定した。全てのデータを、陽性対照の百分率として表した。酵素で触媒されたＲＮＡ合成速度が５０％減少する化合物濃度（ＩＣ50）を、式（ｉ）
【０４０８】
【化７０】
2008540370.tif 000072
【０４０９】
（式中、「Ｙ」は相対酵素活性（％）に対応し、「％Ｍｉｎ」は飽和化合物濃度における残存相対酵素活性であり、「％Ｍａｘ」は陽性対照と比較した最大相対酵素活性であり、Ｘは化合物濃度に対応し、「Ｓ」はヒル係数（又は勾配）である）をデータにフィッティングさせることにより、計算した。代表的なデータを表４中(以下)に示す。
【０４１０】
実施例４８
Ｒｅｎｉｌｌａルシフェラーゼアッセイ
このアッセイは、式Ｉの化合物のＨＣＶ ＲＮＡ複製を阻害する能力、従って、ＨＣＶ感染の処置に対するそれらの潜在的利用可能性を測定する。アッセイは、細胞間ＨＣＶレプリコンＲＮＡ濃度に対する簡単な読み出しとしてのレポーターを利用する。Ｒｅｎｉｌｌａルシフェラーゼ遺伝子を、内部リボソームエントリー部分（IRES）配列の直後の、レプリコン構築物ＮＫ５．１の第一オープン・リーディング・フレームに導入し（Krieger et al., J. Virol. 75:4614）、次いで、口蹄疫ウイルスからの自己開裂ペプチド２Ａを介してネオマイシンホスホトランスフェラーゼ（NPTII）遺伝子と融合した（Ryan & Drew, EMBO Vol 13:928-933）。インビボ転写の後、ＲＮＡを、ヒトヘパトーマＨｕｈ７細胞にエレクトロポレートし、Ｇ４１８抵抗性コロニーを単離し、展開した。安定的に選択された細胞系２２０９−２３は、複製ＨＣＶサブゲノムＲＮＡを含み、レプリコンにより発現されたＲｅｎｉｌｌａルシフェラーゼの活性は、細胞中のそのＲＮＡ濃度を反映する。化学化合物の抗ウイルス活性と細胞毒性を並行して測定し、観察した活性が減少した細胞増殖によるものでないことを保証するために、アッセイは、１枚は不透明で、１枚は透明な、２枚のプレートで行った。
【０４１１】
５％ウシ胎仔血清（FCS, GibcoBRL cat.no. 10106-169）を含むダルベッコＭＥＭ（GibcoBRL cat no. 31966-021）中で培養されたＲｅｎｉｌｌａルシフェラーゼＨＣＶレプリコン細胞（２２０９−２３）を、９６ウエルプレートに、１ウエルあたり５０００細胞で播種させ、一晩インキュベートした。２４時間後、生育培地中の種々の希釈度の化学化合物を細胞に加え、次に３７℃で３日間更にインキュベートした。インキュベーション時間の終わりに、白色プレート中の細胞を収集し、ルシフェラーゼ活性を、二重ルシフェラーゼレポーターアッセイ系（Promega cat no. E1960）を使用することにより測定した。以下のパラグラフに記載のすべての試薬は、製造者のキットに含まれており、試薬の調製は、製造者の指示に従った。細胞を１ウエルごとに２００μlのリン酸緩衝生理食塩水（pH７．０）（ＰＢＳ）で２回洗浄し、２５μlの１×受動的溶解緩衝液で溶解した後、室温で２０分間インキュベートした。１００μlのＬＡＲＩＩ試薬を各々のウエルに加えた。次に、プレートをＬＢ９６Ｖマイクロプレートルミノメーター（MicroLumatPlus, Berthold）に挿入し、１００μlのStop & Glo（登録商標）試薬を各々のウエルに注入し、シグナルを、２秒遅延の１０秒測定プログラムを用いて測定した。ＩＣ50（処理細胞の対照値に比べてレプリコン濃度を５０％減少させるのに必要な薬物の濃度）を、ルシフェラーゼ活性の減少率対薬物濃度のプロットから算出することができる。
【０４１２】
Roche Diagnostic（cat no. 1644807）からのＷＳＴ−１試薬を、細胞毒性アッセイに使用した。１０μlのＷＳＴ−１試薬を、ブランクとしての培地のみを含有するウエルを含む各ウエルに加えた。次に、細胞を３７℃で１〜１．５時間インキュベートし、ＯＤ値を９６ウエルプレートリーダーにより４５０nmで測定した（６５０nmでの参照フィルター）。再度、ＣＣ50（未処理細胞の対照値に比べて細胞増殖を５０％減少させるのに必要な薬物の濃度）を、ＷＳＴ−１値の減少率対薬物濃度のプロットから算出することができる。
【０４１３】
【表４】
2008540370.tif 000073
【０４１４】
実施例４９
種々の経路で投与される主題の化合物の医薬組成物を、この実施例に記載の通りに調製した。
【０４１５】
経口投与組成物（Ａ）
【０４１６】
【表５】
2008540370.tif 000074
【０４１７】
成分を混合し、それぞれ約１００mgを含有するカプセルに調剤する。１カプセルが１日用量のほぼ全てとなる。
【０４１８】
経口投与組成物（Ｂ）
【０４１９】
【表６】
2008540370.tif 000075
【０４２０】
成分を合わせ、メタノールのような溶媒を使用して造粒する。次に配合物を乾燥させ、適切な錠剤成形機を用いて錠剤（活性化合物約２０mg含有）を形成する。
【０４２１】
経口投与組成物（Ｃ）
【０４２２】
【表７】
2008540370.tif 000076
【０４２３】
成分を混合して、経口投与用の懸濁剤を形成する。
【０４２４】
非経口配合物（Ｄ）
【０４２５】
【表８】
2008540370.tif 000077
【０４２６】
活性成分を注射用の水の一部に溶解する。次に塩化ナトリウムの十分な量を撹拌しながら加えて、溶液を等張にする。注射用の水の残りで溶液の重量にして、０．２μ膜フィルタを通して濾過し、滅菌条件下で包装する。
【０４２７】
座剤配合物（Ｅ）
【０４２８】
【表９】
2008540370.tif 000078
【０４２９】
成分を一緒に蒸気浴で溶融混合し、全重量２．５ｇを含有する型に注ぐ。
【０４３０】
水以外の全ての成分を合わせ、撹拌しながら約６０℃に加熱する。次に、十分な量の水を激しく撹拌しながら約６０℃で加え、成分を乳化し、次に、全量を約１００ｇにするのに十分な量の水を加える。
【０４３１】
前記の記載又は下記の特許請求の範囲に開示された特徴を、必要に応じて、開示された機能を果たすための特定の形態又は手段、もしくは開示された結果を得るための手順又は方法に表わしているが、このような特徴を個々に、又は場合により組み合わせて、その多様な形態において発明を実現させるために利用することができる。
【０４３２】
前記の発明は、発明を明確にし、理解されることを目的として、例示及び説明により幾らか詳細に記載されている。変更及び変形を添付の請求項の範囲内で実施してもよいことが、当業者には明白であろう。従って、上記の記載は、例示的であり制限的ではないことを意図していることが理解される。従って、本発明の範囲は、上記の記載に関して決定されるべきではなく、下記添付の特許請求項に関して、そのような特許請求が享有できる権利の同等物の包括的範囲と共に決定されるべきである。
【０４３３】
本出願における全ての特許、特許出願書及び出版物は、各個々の特許、特許出願書又は出版物が各々に意味するように、それぞれその全体が参照として本明細書に組み込まれる。
【手続補正書】
【提出日】平成20年1月16日(2008.1.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2008540370.tif 000092
（式中、
Ａは、Ａ−１、Ａ−２、Ａ−３、Ａ−４およびＡ−５からなる群より選択され；
Ｘ１は、−Ｏ−、−ＮＲ６−、または結合であり；
Ｒ１は、それぞれの場合に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたヘテロアリール（ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピリミドン、およびイミダゾールからなる群より選択される）、場合により置換されたアリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ１−６アルキル、場合により置換されたフェノキシ、場合により置換されたフェニル−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−６へテロアルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｏ１ＮＲａＲｂ、Ｘ２（ＣＨ２）ｕＮＲａＲｂ、Ｘ２（ＣＨ２）ｏ１ＣＯＲ９、Ｘ２（ＣＨ２）ｏ１ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、（ＣＨ２）ｒ１ＳＯ２Ｒ５、Ｏ（ＣＨ２）ｏ１ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、ＣＯＲ９、ニトロ、およびシアノからなる群より独立して選択され、ここで場合により置換されたフェニルまたはヘテロアリール基は、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、ハロゲン、ＮＲｃＲｄ、シアノ、およびニトロからなる群より選択される１〜３個の置換基で独立して置換され；あるいは、ｍが２であり、Ｒ１置換基が隣接する炭素上にあり、一緒になる場合、それらは−ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ−であり得；
Ｒ２は、それぞれの場合に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、ハロゲン、ＮＲｃＲｄ、シアノ、およびニトロからなる群より選択される１〜３個の置換基で場合により置換される、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、ピリド−２−オン−５−イルメチル、チエン−２−イルメチル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−６へテロアルキル、およびフェニル−Ｃ１−３アルキルからなる群より独立して選択され、
Ｒ３は、それぞれの場合に、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、およびニトロからなる群より独立して選択され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６へテロアルキル、フェニル、またはフェニル−Ｃ１−４アルキルであり、前記フェニルは、１〜３個のＲ３基で場合により独立して置換され；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲｃＲｄ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６へテロアルキル、チオフェン−２−イル、１，２−ジメチル−イミダゾール−４−イル、フェニル、またはフェニル−Ｃ１−３アルキルであり、前記フェニルは、それぞれ１〜３個のＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、またはシアノで場合により独立して置換され；
Ｒ６は、水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、独立してＲ６であり；
Ｒ８は、Ｃ１−６アシルまたはＲ６であり；
Ｒ９は、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、−ＮＲｃＲｄであるか、またはｏ１が０である場合、Ｒ９はヒドロキシル以外であり；
Ｒ１０は、アルコキシ、アミノ、−ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ１−６へテロアルコキシであり；
Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルであり；
ＲａおよびＲｂは、（ｉ）独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６へテロアルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキルであるか、または（ｉｉ）ＲａおよびＲｂの一方は（ＣＨ２）ｒ２ＣＯＮＲ６ａＲ６ｂ、ＣＯＲ１０、または（ＣＨ２）ｏ２ＳＯ２Ｒ５であり、ＲａおよびＲｂの他方は水素、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アシルであり、または（ｉｉｉ）一緒になって、（ＣＨ２）ｑ、（ＣＨ２）ｗＳＯ２、（ＣＨ２）ｗＮＲ６ＳＯ２、（ＣＨ２）２Ｘ３（ＣＨ２）２であるか、またはそれらが結合した窒素原子と一緒になって、３−アミノピロリジン、３−メチルスルホニルピロリジン、または３−アセトアミド−ピロリジンであり；
ＲｃおよびＲｄは、（ｉ）独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６スルホニル、またはＣ１−６へテロアルキルであり、または（ｉｉ）一緒になって、（ＣＨ２）ｑ、（ＣＨ２）２Ｘ３（ＣＨ２）２、または３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルであり；
Ｘ２は、ＯまたはＮＲ６であり；
Ｘ３は、ＯまたはＮＲ８であり；
ｍは、０〜３の整数であり；
ｎは、０〜２の整数であり；
ｏ１およびｏ２は、０〜６の整数であり；
ｑは３〜６の整数であり；
ｒ１およびｒ２は、１〜６の整数であり；
ｓは、０または１であり；
ｕは、２〜６の整数であり；
ｗは、２〜４の整数である）
の化合物、およびその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘ１が、−ＣＨ２−または−ＮＲ６−であり；
Ｒ１が、それぞれの場合に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたヘテロアリール（ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピリミドン、およびイミダゾールからなる群より選択される）、場合により置換されたアリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ１−６アルキル、場合により置換されたフェノキシ、場合により置換されたフェニル−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−６へテロアルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｏ１ＮＲａＲｂ、Ｘ２（ＣＨ２）ｕＮＲａＲｂ、Ｘ２（ＣＨ２）ｏ１ＣＯＲ９、Ｘ２（ＣＨ２）ｏ１ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、（ＣＨ２）ｒ１ＳＯ２Ｒ５、Ｏ（ＣＨ２）ｏ１ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、ＣＯＲ９、ニトロ、およびシアノからなる群より独立して選択され、ここで場合により置換されたフェニルまたはヘテロアリール基は、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、ハロゲン、ＮＲｃＲｄ、シアノ、およびニトロからなる群より選択される１〜３個の置換基で独立して置換され；あるいは、ｍが２であり、Ｒ１置換基が隣接する炭素上にあり、一緒になる場合、それらは−ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ−であり得；
Ｒ２が、それぞれの場合に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、ハロゲン、ＮＲｃＲｄ、シアノ、およびニトロからなる群より選択される１〜３個の置換基で場合により置換される、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、ピリド−２−オン−５−イルメチル、チエン−２−イルメチル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−６へテロアルキル、およびフェニル−Ｃ１−３アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ３が、Ｃ１−６アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ４が、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６へテロアルキル、フェニル、またはフェニル−Ｃ１−４アルキルであり、前記フェニルは、１〜３個のＲ３基で場合により独立して置換され；
Ｒ５が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲｃＲｄ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６へテロアルキル、チオフェン−２−イル、１，２−ジメチル−イミダゾール−４−イル、フェニル、またはフェニル−Ｃ１−３アルキルであり、前記フェニルは、それぞれ１〜３個のＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、またはシアノで場合により独立して置換され；
Ｒ６が、水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂが、独立してＲ６であり；
Ｒ８が、Ｃ１−６アシルまたはＲ６であり；
Ｒ９が、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、−ＮＲｃＲｄであるか、またはｏ１が０である場合、Ｒ９がヒドロキシル以外のものであり、
Ｒ１０が、アルコキシ、アミノ、−ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ１−６へテロアルコキシであり；
Ｒ１１が、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルであり；
ＲａおよびＲｂが、（ｉ）独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６へテロアルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキルであるか、または（ｉｉ）ＲａおよびＲｂの一方が（ＣＨ２）ｒ２ＣＯＮＲ６ａＲ６ｂ、ＣＯＲ１０、または（ＣＨ２）ｏ２ＳＯ２Ｒ５であり、ＲａおよびＲｂの他方が水素、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アシルであり、または（ｉｉｉ）一緒になって、（ＣＨ２）ｑ、（ＣＨ２）ｗＳＯ２、（ＣＨ２）ｗＮＲ６ＳＯ２、（ＣＨ２）２Ｘ３（ＣＨ２）２であるか、またはそれらが結合した窒素原子と一緒になって、３−アミノピロリジン、３−メチルスルホニルピロリジン、または３−アセトアミド−ピロリジンであり；
ＲｃおよびＲｄが、（ｉ）独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６スルホニル、またはＣ１−６へテロアルキルであり、または（ｉｉ）一緒になって、（ＣＨ２）ｑ、（ＣＨ２）２Ｘ３（ＣＨ２）２、または３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルであり；
Ｘ２が、ＯまたはＮＲ６であり；
Ｘ３が、ＯまたはＮＲ８であり；
ｍが、０〜３の整数であり；
ｎが、０〜２の整数であり；
ｏ１およびｏ２が、０〜６の整数であり；
ｑが、３〜６の整数であり；
ｒ１およびｒ２が、１〜６の整数であり；
ｓが、０または１であり；
ｕが、２〜６の整数であり；
ｗが、２〜４の整数である、
請求項１記載の化合物、およびその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式
【化２】
2008540370.tif 000093
（式中、
Ｘ１は、−ＣＨ２−または−ＮＲ６−であり；
Ｒ１は、それぞれの場合に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキル、場合により置換されたＣ３−７へテロシクロアルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されるヘテロアリール（ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピリミドン、およびイミダゾールからなる群より選択される）、場合により置換されたアリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ１−６アルキル、場合により置換されたフェノキシ、場合により置換されたフェニル−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−６へテロアルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキルからなる群より独立して選択され、ここで場合により置換されたＣ３−７へテロシクロアルキル、フェニル基、またはヘテロアリール基は、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、ハロゲン、オキソ、ＮＨＣＯＣ１−６アルキル、またはＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキルからなる群より選択される１〜３個の置換基で独立して置換され；
Ｒ２は、それぞれの場合に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、およびハロゲンからなる群より選択される１〜３個の置換基で場合により置換される、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−６へテロアルキル、およびフェニル−Ｃ１−３アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ３は、それぞれの場合に、Ｃ１−６アルキルおよびハロゲンからなる群より独立して選択され；
Ｒ６は、水素またはＣ１−３アルキルであり；
ｍは、０〜３の整数であり；および
ｎは、０〜２の整数である）
を有する請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ１が、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、または−ＮＣＨ３−であり；
Ｒ１が、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、Ｃ３−７へテロシクロアルキル、フェニル（メチル、フルオロ、ヒドロキシル、ＮＨＣＯＣＨ３、およびＮＨＳＯ２ＣＨ３なる群より選択される１〜３個の置換基で場合により置換される）、またはヘテロアリール（メトキシおよびオキソで場合により置換される、ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピリミドン、およびイミダゾールからなる群より選択される）であり、
Ｒ２が、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、およびハロゲンからなる群より選択される１〜３個の置換基で場合により置換される、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、およびフェニル−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ３が、Ｃ１−６アルキルおよびハロゲンであり；
ｍが、０〜１の整数であり；および
ｎが、０〜１の整数である、
請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、Ｈ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ３Ｏ−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、
【化３】
2008540370.tif 000094
であり、
Ｒ２が、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、４−Ｆ−Ｃ６Ｈ４−、または
【化４】
2008540370.tif 000095
であり；
Ｒ３が、フルオロまたはＣＨ３である、
請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１置換基が、１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル環の７位に結合している、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
式
【化５】
2008540370.tif 000096
（式中、
Ｘ１は、−ＣＨ２−であり；
Ｒ１は、それぞれの場合に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたヘテロアリール（ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピリミドン、およびイミダゾールからなる群より選択される）、場合により置換されたアリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ１−６アルキル、場合により置換されたフェノキシ、場合により置換されたフェニル−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−６へテロアルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｏ１ＮＲａＲｂ、Ｘ２（ＣＨ２）ｕＮＲａＲｂ、Ｘ２（ＣＨ２）ｏ１ＣＯＲ９、Ｘ２（ＣＨ２）ｏ１ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、（ＣＨ２）ｒ１ＳＯ２Ｒ５、Ｏ（ＣＨ２）ｏ１ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、ＣＯＲ９、ニトロ、およびシアノからなる群より独立して選択され、ここで場合により置換されたフェニルまたはヘテロアリール基は、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、ハロゲン、ＮＲｃＲｄ、シアノ、およびニトロからなる群より選択される１〜３個の置換基で独立して置換され；あるいは、ｍが２であり、Ｒ１置換基が隣接する炭素上にあり、一緒になる場合、それらは−ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ−であり得；
Ｒ２は、それぞれの場合に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、ハロゲン、ＮＲｃＲｄ、シアノ、およびニトロからなる群より選択される１〜３個の置換基で場合により置換される、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、ピリド−２−オン−５−イルメチル、チエン−２−イルメチル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−６へテロアルキル、およびフェニル−Ｃ１−３アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６へテロアルキル、フェニルまたはフェニルＣ１−４アルキルであり、前記フェニルは１〜３個のＲ３基で場合により独立して置換され；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲｃＲｄ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６へテロアルキル、チオフェン−２−イル、１，２−ジメチル−イミダゾール−４−イル、フェニル、またはフェニル−Ｃ１−３アルキルであり、前記フェニルは、それぞれ１〜３個のＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、またはシアノで場合により独立して置換され；
Ｒ６は、水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、独立してＲ６であり；
Ｒ８は、Ｃ１−６アシルまたはＲ６であり；
Ｒ９は、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、−ＮＲｃＲｄであるか、またはｏ１が０である場合、Ｒ９はヒドロキシル以外であり；
Ｒ１０は、アルコキシ、アミノ、−ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ１−６へテロアルコキシであり；
Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルであり；
ＲａおよびＲｂは、（ｉ）独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６へテロアルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキルであるか、または（ｉｉ）ＲａおよびＲｂの一方は（ＣＨ２）ｒ２ＣＯＮＲ６ａＲ６ｂ、ＣＯＲ１０、または（ＣＨ２）ｏ２ＳＯ２Ｒ５であり、ＲａおよびＲｂの他方は水素、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アシルであり、あるいは（ｉｉｉ）一緒になって、（ＣＨ２）ｑ、（ＣＨ２）ｗＳＯ２、（ＣＨ２）ｗＮＲ６ＳＯ２、（ＣＨ２）２Ｘ３（ＣＨ２）２であるか、またはそれらが結合した窒素原子と一緒になって、３−アミノピロリジン、３−メチルスルホニルピロリジン、または３−アセトアミド−ピロリジンであり；
ＲｃおよびＲｄは、（ｉ）独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６スルホニル、またはＣ１−６へテロアルキルであり、または（ｉｉ）一緒になって、（ＣＨ２）ｑ、（ＣＨ２）２Ｘ３（ＣＨ２）２、または３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルであり、
Ｘ２は、ＯまたはＮＲ６であり；
Ｘ３は、ＯまたはＮＲ８であり；
ｍは、０〜３の整数であり；
ｎは、０〜２の整数であり；
ｏ１およびｏ２は、０〜６の整数であり；
ｑは、３〜６の整数であり；
ｒ１およびｒ２は、１〜６の整数であり；
ｓは、０または１であり；
ｕは、２〜６の整数であり；
ｗは、２〜４の整数である）
を有する請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ１が、−ＣＨ２であり；
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＮＣＯＣＨ３ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＣＨ３ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＣＨ３ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＳＯ２ＣＨ３ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＳＯ２ＣＨ３ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
【化６】
2008540370.tif 000097
−ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ３、−ＯＣＨ２ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＳＯ２（ＣＨ３）２、−ＯＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、
ヘテロアリール（メトキシル、オキソ、ＮＨＣＯＣ１−６アルキルからなる群より選択される１〜３個の置換基で場合により置換される、ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピリミドン、およびイミダゾールからなる群より選択される）であり、
ｍが２であり、Ｒ１置換基が隣接する炭素上にあり、一緒になった場合、それらは−ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ−であり得、
Ｒ２が、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＨ２Ｃ３−７シクロアルキル、
フェニル（Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６ハロアルキルから選択される１〜３個の置換基で場合により置換される）、
チオフェニルおよびピリジニルから選択されるヘテロアリール（Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、およびオキソから選択される１〜３個の置換基で場合により置換される）であり；
Ｒ４が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＨ２Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ハロ−フェニル、−ＣＨ２−フェニルであり；
ｍが、０〜２である、
請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ１が、−ＣＨ２であり；
Ｒ１が、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、ヒドロキシル、アミノ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、
−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨＣＨ３、
−ＣＨ２ＮＣＯＣＨ３ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＣＨ３ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＣＨ３ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＳＯ２ＣＨ３ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＳＯ２ＣＨ３ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
【化７】
2008540370.tif 000098
−ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ２、
−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ３、−ＯＣＨ２ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＳＯ２（ＣＨ３）２、−ＯＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、
【化８】
2008540370.tif 000099
であり；
ｍが２であり、Ｒ１置換基が隣接する炭素上にあり、一緒になる場合、それらは−ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ−であり得；
Ｒ２が、
【化９】
2008540370.tif 000100
、フェニル、３−メチルフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、３−メトキシル−４−フルオロフェニル、４−シアノフェニル、３−メチル−４−フルオロフェニル、３−エチル−４−フルオロフェニル、３−ブロモ−４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−シアノ−４−フルオロフェニル、３−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル、３−シクロプロパニル−４−フルオロフェニル、３−メトキシル−４−フルオロフェニル、チオフェニル、
【化１０】
2008540370.tif 000101
であり、
Ｒ４が、−ＣＨ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、シクロヘキシル、フェニル、４−フルオロフェニル、−ＣＨ２−フェニルであり、
ｍが、０〜２である、
請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１置換基が、１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル環の７位に結合している、請求項９の化合物。
【請求項１１】
式
【化１１】
2008540370.tif 000102
（式中、
Ｘ１は、−ＣＨ２−であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ３は、ハロゲンであり；
ｍは、０または１であり；および
ｎは、０または１である）
を有する、請求項１の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が水素であり、Ｒ２が
【化１２】
2008540370.tif 000103
であり、Ｒ３がフルオロであり、ｍが０であり、ｎが１である、請求項１１の化合物。
【請求項１３】
式
【化１３】
2008540370.tif 000104
（式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、ハロフェニルであり；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルであり；および
ｍは、０または１である）
を有する請求項１の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が水素であり、Ｒ２が４−フルオロフェニルであり、Ｒ４が−Ｃ（ＣＨ３）３であり、ｍが０である、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１−（３−メチル−ブチル）−イソキノリン−４−オール；
３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−イソキノリン−４−オール；
１−（２−シクロプロピル−エチル）−３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−イソキノリン−４−オール；
３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−６−フルオロ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−イソキノリン−４−オール；
３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−６−メチル−イソキノリン−４−オール；
３−（７−クロロ−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−イソキノリン−４−オール；
３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１−［（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−イソキノリン−４−オール；
１−（シクロプロピルメチル−アミノ）−３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−イソキノリン−４−オール；
１−（４−フルオロ−ベンジル）−３−（７−メチル−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−イソキノリン−４−オール；
１−（４−フルオロ−ベンジル）−３−（７−メトキシ−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−イソキノリン−４−オール；
１−（４−フルオロ−ベンジル）−３−（７−モルホリン−４−イル−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−イソキノリン−４−オール；
３−（１，１−ジオキソ−７−フェニル−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−イソキノリン−４−オール；
１−（４−フルオロ−ベンジル）−３−［７−（３−ヒドロキシ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル］−イソキノリン−４−オール；
１−（４−フルオロ−ベンジル）−３−［７−（４−フルオロ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル］−イソキノリン−４−オール；
３−（１，１−ジオキソ−７−ｍ−トリル−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−イソキノリン−４−オール；
Ｎ−（３−｛３−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イル｝−フェニル）−アセトアミド；
１−（４−フルオロ−ベンジル）−３−［７−（３−フルオロ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル］−イソキノリン−４−オール；
Ｎ−（３−｛３−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
３−（１，１−ジオキソ−７−ピリジン−３−イル−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−イソキノリン−４−オール；
３−（７−クロロ−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−６−フルオロ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−イソキノリン−４−オール；
Ｎ−｛３−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イル｝−メタンスルホンアミド；
３−［１，１−ジオキソ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル］−１−（４−フルオロ−ベンジル）−イソキノリン−４−オール；
１−（４−フルオロ−ベンジル）−３−［７−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル］−イソキノリン−４−オール；
３−（１，１−ジオキソ−７−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−イソキノリン−４−オール；
５−｛３−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
Ｎ−｛３−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル｝−メタンスルホンアミド；
６−｛３−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−（７−クロロ−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−メトキシ−イソキノリン；
（Ｓ）−１−ベンジル−５−シクロヘキシル−３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
（Ｓ）−１−ベンジル−５−tert−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
（Ｓ）−５−tert−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
（Ｓ）−５−tert−ブチル−３−（７−クロロ−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−３−（７−メトキシ−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−３−（７−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
（Ｓ）−５−tert−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ナフト［２，１−ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
（Ｓ）−３−（７−クロロ−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−５−イソブチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
（Ｓ）−５−tert−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−４−ヒドロキシ−１−（４−メチル−ベンジル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
（Ｓ）−５−tert−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
（Ｓ）−５−tert−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−４−ヒドロキシ−１−チオフェン−２−イルメチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
（Ｓ）−５−シクロヘキシル−３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；ナトリウム塩；
（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−クロロ−ベンジル）−３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
４−［（Ｓ）−２−tert−ブチル−４−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−３−ヒドロキシ−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イルメチル］−ベンゾニトリル；
（Ｓ）−５−tert−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
（Ｓ）−５−（（Ｓ）−sec−ブチル）−３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−シクロブチルメチル−３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
（Ｓ）−３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−５−イソブチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−５−イソブチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
（Ｒ）−３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−５−イソブチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（３，３−ジメチル−ブチル）−３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
（Ｓ）−１−（３−ブロモ−４−フルオロ−ベンジル）−５−tert−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−メタンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
５−［（Ｓ）−２−tert−ブチル−４−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−３−ヒドロキシ−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イルメチル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル；
（Ｓ）−５−tert−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
（Ｓ）−３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−５−フェニル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
（Ｓ）−５−ベンジル−３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
５−［（Ｓ）−２−tert−ブチル−４−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−３−ヒドロキシ−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イルメチル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（３−シクロプロピル−４−フルオロ−ベンジル）−３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
（Ｓ）−５−tert−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−７−ピリジン−３−イル−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−３−［７−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル］−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
５−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−３−［７−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル］−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
Ｎ−（３−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イル｝−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−メタンスルホンアミド；
ジメチルアミノ−スルホン酸｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−アミド
２−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルオキシ｝−アセトアミド；
アミノ−スルホン酸｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−アミド；
ピロリジン−１−スルホン酸｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−アミド；
５−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イル｝−１Ｈ−ピリミジン−２−オン；
（Ｓ）−５−tert−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−７−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
シクロプロパンスルホン酸｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−アミド；
エタンスルホン酸｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−アミド；
６−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（Ｓ）−５−tert−ブチル−３−［１，１−ジオキソ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル］−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
（Ｒ）−５−tert−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
（Ｓ）−５−tert−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１−（３−エチル−４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
（Ｓ）−３−（７−アミノ−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
２−（｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−アミノ）−アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イル｝−アセトアミド；
（Ｓ）−５−tert−ブチル−３−［７−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イルメチル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル］−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−Ｎ−メチルカルバモイルメチル−アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−メタンスルホンアミド；
２−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド；
２−（｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−アミノ）−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イル｝−メタンスルホンアミド；
２−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルオキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド；
（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（２−シクロプロピル−エチル）−３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
（Ｓ）−３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−５−イソプロピル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルオキシ｝−メタンスルホンアミド；
２−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルオキシ｝−Ｎ−メチル−アセトアミド；
２−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルアミノ｝−アセトアミド、アンモニウム塩；
｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルアミノ｝−酢酸エチルエステル；
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−スルホン酸｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−アミド；
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−１−（３−ブロモ−４−フルオロ−ベンジル）−５−tert−ブチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−シクロヘキシル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（２−シクロペンチル−エチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［１−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−ベンゼンスルホンアミド；
１−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−３−メチル−ウレア；
（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−３−［７−（２−メタンスルホニル−エチル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル］−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−３−（７−メチル−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−スルファミド；
２−アミノ−エタンスルホン酸｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−アミド、塩酸塩；
（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−３−（７−イソブトキシ−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−３−（７−メタンスルホニルメトキシ−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
ジメチル−スルファミン酸３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルエステル；
｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−Ｎ−メチル−Ｎ′，Ｎ′−ジメチル−スルファミド；
（Ｓ）−５−tert−ブチル−３−［７−（１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２］チアジナン−２−イルメチル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル］−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−Ｎ−（２−メチルアミノ−エチル）−メタンスルホンアミド、塩酸塩；
（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−３−（４−フルオロ−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
Ｃ−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルオキシ｝−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド；
モルホリン−４−スルホン酸｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−アミド；
ピペラジン−１−スルホン酸｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−アミド；トリフルオロ酢酸塩；
４−アセチル−ピペラジン−１−スルホン酸｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−アミド；
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−Ｎ−プロピオニル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−Ｎ−ブチリル−メタンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−３−（７−メチルアミノメチル−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロ−酪酸塩；
（Ｓ）−５−tert−ブチル−３−（７−ジメチルアミノメチル−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロ−酪酸塩；
（Ｓ）−３−（７−アミノメチル−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；  ２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロ−酪酸塩；；
ピペラジン−１−スルホン酸｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−アミド、トリフルオロ酢酸塩；
ピペラジン−１−スルホン酸｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−メチル−アミド、トリフルオロ酢酸塩；
３−アミノ−ピロリジン−１−スルホン酸｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−アミド、トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−［１−（｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−スルファモイル）−ピロリジン−３−イル］−アセトアミド；
３−メタンスルホニル−ピロリジン−１−スルホン酸｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−アミド；
Ｃ−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルオキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−tert−ブチル−３−［７−（１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，６］チアジアジナン−２−イルメチル）−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル］−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
チオフェン−２−スルホン酸｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−アミド；
１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルメチル｝−アミド、トリフルオロ酢酸塩；
１−（２−シクロプロピル−エチル）−３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；及び、
１−tert−ブチル−４−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロ−ベンジル）−５−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンからなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
薬剤として使用される、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）により引き起こされる疾患の処置用薬剤を製造するための、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１８】
請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物の治療有効量を、少なくとも１種の薬学的に許容され得る担体、希釈剤、または賦形剤と混合されて含む、医薬組成物。
【請求項１９】
本明細書の先述の発明。
【国際調査報告】
2008540370.tif 000105
2008540370.tif 000106