(57)【要約】  医薬品または医薬類似品からの、（１つまたは複数の）活性剤の放出を分析するための、装置および方法が提供される。本装置および方法は、剤形に加えられる力を含めた胃腸管内の状態をより正確に模擬する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
胃腸管内での剤形からの活性剤の放出を分析するための溶解デバイスであって、
開端部を有し、溶媒を収容する容器と、
剤形を支持し該溶媒と流体連絡するチャンバ、および力付与機構を有する加力システムとを備え、該力付与機構が、胃腸管内の状態を模擬するために剤形に圧迫力を加える、デバイス。
【請求項２】
加力システムが、開端部に連結され、それによって溶媒内に配置される、請求項１記載のデバイス。
【請求項３】
チャンバがシリンダであり、力付与機構がピストンを備え、該ピストンが動力源に動作可能に連結される、請求項１記載のデバイス。
【請求項４】
加力システムが、剤形と力付与機構との間に配置されたパッドを有する、請求項１記載のデバイス。
【請求項５】
パッドがシリコーンである、請求項４記載のデバイス。
【請求項６】
剤形に加えられる圧迫の頻度、持続時間、または大きさのうちの少なくとも１つを制御するために、ピストンに動作可能に連結される制御装置をさらに備える、請求項３記載のデバイス。
【請求項７】
溶媒を循環させるインペラをさらに備える、請求項３記載のデバイス。
【請求項８】
分析のために溶媒の試料を獲得するサンプラをさらに備える、請求項７記載のデバイス。
【請求項９】
シリンダが、該シリンダ内およびそこを通って溶媒が流れるようにする１つまたは複数のスロットを有する、請求項３記載のデバイス。
【請求項１０】
シリンダが、該シリンダの底部に沿ってメッシュスクリーンを有する、請求項９記載のデバイス。
【請求項１１】
シリンダが、該シリンダの底部に沿った第１のメッシュスクリーンと、該第１のメッシュスクリーンの上方にあり剤形を定位置で挟む第２のメッシュスクリーンとを有する、請求項３記載のデバイス。
【請求項１２】
加力システムが、少なくとも部分的に、電解研磨されたステンレス鋼で製作される、請求項１記載のデバイス。
【請求項１３】
胃腸管内での剤形からの活性剤放出を分析する方法であって、
剤形を溶媒中に配置し、
溶媒を循環させ、
胃腸管内の状態を模擬するために剤形に圧迫を加え、
剤形からの活性剤の放出を表す第１のデータを収集することを含む、方法。
【請求項１４】
剤形に加えられる圧迫の頻度を制御することをさらに含む、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
剤形に加えられる圧迫の持続時間を制御することをさらに含む、請求項１３記載の方法。
【請求項１６】
剤形に加えられる圧迫の大きさを制御することをさらに含む、請求項１３記載の方法。
【請求項１７】
剤形が、剤形に圧迫を加えるために締付けられる袋内に配置される、請求項１３記載の方法。
【請求項１８】
剤形のインビボでの胃排出時間を表す第２のデータを収集することをさらに含む、請求項１３記載の方法。
【請求項１９】
第２のデータは、幽門括約筋と同様のサイズの固定されまたは変調された開口を有するチャンバ内に剤形が保持される、時間を監視することによって収集される、請求項１８記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品および医薬類似品の分析に関する。より詳細には、本発明は、医薬品および医薬類似品中の活性剤の放出を分析および／または予測するための装置およびプロセスに関する。
【背景技術】
【０００２】
現行の溶解デバイスは、バスケット式、パドル式、および往復シリンダ式を含む。たとえば、現行のパドル式の溶解デバイスは、容器の内容物を混合するインペラを備える、底面が丸みを帯びたガラス容器を有する。装置はまた、選択された時間間隔で容器内の水溶液から試料を採取するために、容器内へと挿入される自動サンプラ軸を有する。分析される錠剤が、容器内に投入され、容器の底部へと落下し、溶解実行中はそこに着座する。バスケットおよび往復シリンダ式の溶解デバイスは、同様に、錠剤が容器内にある間にデバイス内の溶液の混合を行う。
【０００３】
こうした現行の溶解デバイスは、薬物放出速度の品質管理のために設計された。現行の溶解デバイスには、たとえば胃および／または腸など胃腸（ＧＩ）管内で剤形が遭遇する状態を、十分に再現することができないという欠点がある。こうした現行のデバイスはいずれも、消化状態、および胃腸管に沿ったぜん動作用により剤形に加えられる力を、模擬または考慮しない。
【０００４】
図１に示すように、胃腸管内には、消化筋収縮、物質移動、圧迫、ぜん動、およびその他の力に加えて、食物および液体が存在する。これらすべての状態が、薬物放出速度において、特に放出制御または徐放製品の場合に、重要な役割を果たす。これらの機械的な破壊力は、明らかに存在し、剤形が胃腸管内を移動するとき剤形に加えられる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、医薬品および医薬類似品からの活性医薬成分（ＡＰＩ）または活性剤の放出を分析および予測するための、装置およびプロセスが必要とされている。さらに、胃腸管内の状態をより十分に再現または模擬する、そのような装置およびプロセスが必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の一目的は、医薬品または医薬類似品からの活性剤の放出を分析および／または予測するための、より正確なプロセスおよび装置を提供することである。
【０００７】
本発明の別の目的は、胃腸管内にみられる状態をより十分に模倣または模擬する、そのようなプロセスおよび装置を提供することである。
【０００８】
本発明のさらに別の目的は、（１つまたは複数の）活性剤の放出の、そのような分析および／または予測をより効率的に実行する、そのようなプロセスおよび装置を提供することである。
【０００９】
本発明のこれらおよびその他の目的および利点は、剤形に力を加えることによって胃腸管内の状態をより正確に模擬する、医薬品または医薬類似品からの（１つまたは複数の）活性剤の放出を分析するための装置によって提供される。剤形に加えられる力または圧迫力の頻度、持続時間、および大きさは、制御することができ、好ましくは変えることができる。これは好ましくは、プログラム可能論理コンピュータ（ＰＬＣ）によって行われる。分析デバイスは、好ましくは、既存のデバイスに胃腸管内の状態をより正確に模擬させるために、そのような現行の溶解デバイスにレトロフィット可能である。
【００１０】
本発明のその他およびさらなる目的、利点、および特徴は、以下を参照することによって理解されるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
図面、特に図１を参照すると、ヒトの胃腸管に沿って移動する医薬品または剤形１０が、胃腸管内に存在する食物および液体を含む様々な発生源からの力、消化筋収縮、物質移動、圧迫、ぜん動、およびその他の力を受ける。こうした力は、剤形１０に作用し、剤形の（１つまたは複数の）活性剤の放出に影響を及ぼす。以下の開示は、医薬品または医薬類似品を剤形１０として記載するが、本発明は、たとえば錠剤、カプセル、カプレット、またはその他の剤形など、放出される（１つまたは複数の）活性剤を有するいかなるタイプの医薬品または医薬類似品の分析も意図することを理解されたい。
【００１２】
図２から図５を参照すると、本発明の製剤分析装置またはデバイスの好ましい実施形態が図示され、参照番号１００によって全体的に示される。デバイス１００は、ハウジング１５０、頂部１６０、インペラ２００、サンプラ２５０、接続または取付けプレート２７５、および加力システム３００を有する。
【００１３】
ハウジング１５０は、たとえば水溶液など、ヒトの胃腸管内の媒質を模擬する溶液を保持する。ハウジング１５０は、透明の、底部が丸みを帯びた容器である。ただし、本発明は、分析デバイス１００の使用、および／または胃腸管の状態のより正確な模擬を容易にする、その他の材料およびその他の形状をハウジング１５０に用いることを企図する。
【００１４】
インペラ２００は、活性剤を溶液中に分配するために、また胃腸管の状態をさらに模擬するために、水溶液に運動を与える。本発明は、溶液中の活性剤の分配を促進し、かつ／または胃腸管内の状態をより正確に模擬することができる、インペラ２００の様々な形状およびサイズ、ならびにインペラの様々な方向の運動（たとえば回転および／または軸方向）を用いることを企図する。本発明はまた、活性剤を溶液中に分配するための、また胃腸管内の媒質、溶液、および／または剤形の運動を模擬するための、たとえば円筒形容器内の往復シリンダなどその他のデバイスの使用を企図する。
【００１５】
サンプラ２５０は、剤形１０によって放出された活性剤の量を決定するために、水溶液の試料を獲得する。好ましくは、サンプラ２５０は、試料を選択的に獲得し、それを処理し、かつ／またはそれを分析することができる、たとえば制御処理ユニットまたはＰＬＣ（図示せず）など制御装置に、動作可能に接続される。溶液の試料のそのような分析は、紫外線分析を含むがそれに限定されない。ただし本発明は、溶液の試料の、様々な分析技術の使用を企図する。
【００１６】
加力システム３００は、接続プレート２７５を用いて、分析デバイス１００のハウジング１５０、特に頂部１６０に取り付けられまたは接続される。接続プレート２７５によって、加力システム３００を現行の溶解デバイスとレトロフィットさせることが可能になる。ただし、本発明は、加力システム３００をハウジング１５０または現行の溶解デバイスに取り付けまたは接続させる、その他の構造または方法の使用を企図する。接続プレート２７５は、加力システム３００を、接続プレートの下方で溶液中に位置決めすることを可能にする、いくつかの支持部２８０を有する。
【００１７】
本発明はまた、溶液中の加力システム３００の位置を選択的に変えることができるように、支持部２８０を調整可能にすることも企図する。本発明は、加力システム３００をハウジング１５０内の選択された位置に位置決めするための、その他の構造および方法の使用をさらに企図する。
【００１８】
加力システム３００は、剤形ハウジング３１０および力付与機構３２０を有する。図示の実施形態では、剤形ハウジング３１０は、チャンバの底部に沿ってメッシュスクリーン３４０を有する、円筒形チャンバ３３０である。円筒形チャンバ３３０は、チャンバ内への、またチャンバを通る水溶液の流れを可能にする、いくつかの側部スロット３３５を有する。メッシュスクリーン３４０は、チャンバ３３０の床部であり、その上に剤形１０が着座する。たとえば二層錠剤を分析するときなど、剤形１０の特定の向きが望まれる場合、剤形を定位置に挟むために、２つのメッシュスクリーン３４０を使用することができる。
【００１９】
図示の実施形態では、力付与機構３２０は、ピストン３５０である。ピストン３５０は、チャンバ３３０内への水溶液の流れを可能にする、ピストンを貫通して形成されたいくつかの穴３５５を有する。ピストン３５０は、本実施形態では空気圧シリンダである動力源（図示せず）によって作動させることができる、駆動軸３６０に連結される。ただし、本発明は、たとえば機械式カムまたは電気ソレノイドなど、その他の動力源の使用を企図する。
【００２０】
別の一実施形態（図示せず）では、加力システム３００は、接触媒体を有する。接触媒体は、加力システム３００上に位置決めまたは配置され、そこで剤形１０に力がかけられる。たとえば、加力システム３００がピストン３５０を用いる場合、接触媒体は、ピストン上に配置することができ、剤形１０と接触することになる。接触媒体は、（たとえば、加力システム３００の天井上などの）ピストン３５０の下部上の、シリコンパッドとすることができる。接触媒体はまた、（たとえば、加力システム３００の天井上などの）ピストン３５０の下部上の、ワイヤメッシュとすることもできる。
【００２１】
接触媒体がワイヤメッシュである場合、溶解方法の要件に応じて、ワイヤメッシュを様々な程度の張力（たとえば非常にきつくまたは非常に緩くなど）で組み付けることができる。緩いワイヤメッシュは、ぜん動収縮を模擬するために、緩やかな力を剤形１０に加えるために使用される。様々な太さのワイヤのワイヤメッシュ、および平方インチ当たりの様々な数の開口を、接触媒体に使用することができる。
【００２２】
本発明は、たとえば多孔性のＦＤＡ認可シリコンパッドなど、接触媒体を取り付けまたは連結することによって修正される、図２から図５の実施形態の実質的に中実のピストン３５０を企図する。シリコンパッドは、溶解方法に応じて様々な厚さのものとすることができる。シリコンパッドの使用は、胃腸軟組織壁の環境を模倣または模擬し、胃腸ぜん動収縮を模倣または模擬する。
【００２３】
本発明は、その他の材料および／または材料の組合せを、剤形１０が胃腸管内で暴露される状態を模擬する接触媒体に使用することを企図する。この代替実施形態は、ピストン３５０の底部に沿って位置決めされる接触媒体を有するが、本発明は、剤形１０が胃腸管内で暴露される状態を模擬する、加力システム３００に沿って様々な位置に配置される接触媒体を企図する。
【００２４】
図２から図５に示す実施形態に戻ると、動力源が好ましくは、デバイス１００を自動化し、分析プロセスの制御を容易にし、剤形１０の分析の正確な再現を可能にするように、プログラム可能なタイマまたはＰＬＣに動作可能に接続される。加力システム３００は、好ましくは、電解研磨されたステンレス鋼で製作される。剤形ハウジング３１０および力付与機構３２０を、好ましい実施形態においてピストン−シリンダアセンブリとして説明するが、本発明は、力付与機構３００が剤形１０に力を選択的に加えることを可能にする、その他のアセンブリまたはデバイスを企図する。そのような代替アセンブリまたはデバイスによって、好ましくは、圧迫の、大きさ、持続時間、および頻度の制御が可能になる。さらに、そのような代替アセンブリはまた、胃腸管内の状態を模擬するために、多数の力を、かつ／または角度を変えて、剤形１０に加えることも企図する。
【００２５】
プログラム可能なタイマまたはＰＬＣは、ピストン３５０がその下降位置（すなわち圧迫状態）にとどまる時間、圧迫が生じる頻度、および圧迫の大きさを、設定するために使用される。ＰＬＣの使用を、加力システム３００によってもたらされる調整可能性と組み合わせることによって、分析デバイス１００が、剤形１０に加えられる力（持続時間、頻度、大きさ）を変えることが可能になる。本発明はまた、剤形が胃腸管に沿って移動するときに曝される状態をより正確に模擬するために、分析の継続時間にわたるこの制御された力の変化を利用することを企図する。
【００２６】
円筒形チャンバ３３０は、好ましくは、約３２ｍｍの外径、約２４ｍｍの内径、および約２６ｍｍの高さを有する。円筒形チャンバ３３０内の側部スロット３３５は、好ましくは、高さ約１４ｍｍ、幅約２．６ｍｍである。メッシュスクリーン３４０を円筒形チャンバ３３０内で定位置に保持するために、スクリーン材料をその中に挿入することができるように、幅２２ｍｍおよび高さ１．５ｍｍの２つの切込みがチャンバの低部内に存在する。
【００２７】
円筒形チャンバ３３０は、好ましくは、接続プレート２７５の約８ｃｍ下方に配置される。ピストン３５０は、好ましくは、約２３．５ｍｍの外径、および約１９ｍｍの高さを有する。ピストン３５０は、ピストンを軸方向に貫通して穿孔された４つの穴３５５を有し、好ましくは穴はそれぞれ、底を通る流体の流れを可能にするために、約６．３ｍｍの直径を有する。この実施形態は、胃腸管内の状態を模擬するために、上記の寸法を用いるが、本発明は、分析プロセスの制御を容易にし、剤形１０の分析の正確な再現を可能にするために、その他の寸法を用いることを企図する。
【００２８】
本発明は、従来のＵＳＰ３装置で使用されるものなど、ステンレス鋼または適当なプラスチックなど、メッシュスクリーン３４０のためのその他の材料の使用を企図する。メッシュスクリーン３４０のメッシュサイズもまた、特定の剤形１０に適当となるように変えることができる。
【００２９】
ピストン３５０の運動をもたらす空気圧シリンダは、２つの管（図示せず）によってプログラム可能なタイマまたはＰＬＣに接続され、圧縮空気源は、空気圧を調節するために接続された調整器（図示せず）を用いて、プログラム可能なタイマに接続される。調整器は、空気圧の大きさを調整することによって、剤形１０にかけられる力を制御するために使用することができる。ピストン３５０がより低い位置へと移動するとき、ピストンは、剤形１０をメッシュスクリーン３４０に対して圧迫し、機械的応力を剤形１０に加え、剤形が受けるｉｎ−ｖｉｖｏの力を模擬する。
【００３０】
デバイス１００は、その設定およびサイズにおいて柔軟である。加力システム３００に使用される材料は、製剤溶解分析において一般に使用される様々な表面活性剤を用いて、かつ／または用いずに、酸または塩基ｐＨへの長期暴露に耐えることができるものである。ただし、いくつかの材料が、上記のプロセスに正しく適合しないことが見出されてきた。これらの目的に不適切であることが見出されている材料は、未処理のステンレス鋼、薄く被覆されたＰＴＦＥステンレス鋼、および硬質陽極酸化されたステンレス鋼である。そのような材料は、酸性ｐＨの溶解溶媒を使用した場合、一連の実験後に腐食した。上記装置において使用可能であることが見出されたそのような材料は、電解研磨されたステンレス鋼であった。
【００３１】
デバイス１００の全体の寸法は、容器またはハウジング１５０のサイズ、インペラ２００のサイズ、インペラ軸のサイズおよび位置、サンプラ管２５０のサイズ、および使用される何らかのフィルタによってある程度決定される。チャンバ３３０およびピストン３５０の最大直径は、好ましくは、ハウジング１５０内に嵌まるが、ハウジングの側部、インペラ２００、およびサンプラ２５０に接触しないサイズとなる。好ましくは、チャンバ３３０およびピストン３５０の最大直径は、分析される製剤が到達する最大サイズと同じだけ大きくなる。ただし、この最大サイズは、胃内滞留のための大きな膨潤形状を考慮する場合、かなり大きくなる可能性がある。拡張する胃内滞留性剤形を評価する場合、メッシュスクリーン３４０は、幽門括約筋と同様のサイズの、固定されまたは変調された開口を有する、じょうごと同様の形状の構成要素に置き換えることができる。製剤がチャンバ内に保持される時間を記録することによって、剤形の胃排出がｉｎ  ｖｉｖｏでいつ生じるかを予測することができる。
【００３２】
デバイス１００の構成要素が、ＵＳＰ２パドル式溶解装置にレトロフィットされる場合、デバイスは、従来のＵＳＰ２装置のすべての利点を利用することができ、かつ、剤形が暴露されることになるｉｎ  ｖｉｖｏの力を模擬するために物理的な力を剤形に定期的に加えることができるピストン式のデバイス（加力システム３００）内に、剤形１０を保持することができるという利点を追加することができる。この分析から利益をより多く受ける剤形の目標タイプは、大部分が、放出制御または徐放製品である。ただし、本発明は、即時放出剤形を含めて、すべてのタイプの医薬品への、この装置および方法の使用を企図する。
【００３３】
本明細書に記載する装置および方法を、ヒトの胃腸管内の状態を模擬することに関して議論してきたことを理解されたい。しかし本発明は、応用可能な場合は、本装置および方法を、その他の胃腸管を模擬するために使用することを企図する。
【００３４】
別の代替実施形態（図示せず）では、加力システム３００は、剤形１０を保持するための袋または小袋を有する。好ましくは、袋は、ワイヤメッシュクロスで製作される。ワイヤメッシュクロスは、好ましくは、織物であり、適当な開口サイズを有する適切なゲージのワイヤを使用する。袋は、好ましくはハウジング１５０に動作可能に連結されるピストンに当接し、または近接する。剤形１０は、袋内に配置され、ワイヤメッシュの袋の締付け運動によって剤形１０に緩やかな力が加えられるように、ピストンによって袋が締付けられる。加力システム３００によって剤形１０に力を加えるための、この代替構造および方法は、胃腸管のぜん動収縮を模擬または模倣する。
【００３５】
図６および図７を参照すると、現行のパドル式のＵＳＰ２溶解デバイスと比較して分析デバイス１００の精度が改善されていることを示す、二層マトリックス錠剤の溶解を予想するためのグラフによる比較が提供される。図６の現行のＵＳＰ２溶解装置の溶解（「元の溶解」）、および図７のデバイス１００の溶解（「ぜん動溶解」）を、二層マトリックス錠剤の臨床薬物動態結果の解析と比較して示す。
【００３６】
図７に示す結果では、デバイス１００の加力システム３００は、３秒の圧迫時間および６秒の間圧迫時間を用いた（すなわち「３、６」）。力は３バールの空気圧を用いて加えられた。デバイス１００の精度は、たとえば１時間以降に生じる放出など、特により長い時間にわたり明らかである。本発明の装置および方法は、（１つまたは複数の）活性剤の放出、および特に持続的な放出の、より正確な予測をもたらす。放出性能の予測におけるそのような精度および信頼性は、本発明の装置および方法によって分析される場合、特定の医薬品に必要とされる治験の回数を低減することを可能にすることができる。
【００３７】
図８および図９を参照すると、ここでも同様に、現行のパドル式のＵＳＰ２溶解デバイスと比較して分析デバイス１００の精度が改善されていることを示すが、別のタイプの剤形の溶解を予想するための、グラフによる比較が提供される。図８の現行のＵＳＰ２溶解装置の溶解（「元の溶解」）、および図９のデバイス１００の溶解（「ぜん動性溶解」）を、剤形の臨床薬物動態結果の解析と比較して示す。
【００３８】
デバイス１００を、単一の分析ユニットとして示した。ただし、本発明は、剤形１０の分析に使用することができるいくつかのデバイス１００の使用を意図する。そのような一代替実施形態には、加力システム３００をそれぞれ有する６つのデバイス１００があり、それらは互いに共通のプレート、ラック、またはその他の構造によって連結される。そのような構成によって、溶解実行の開始時に加力システム３００が共にそれらの別々の溶解溶媒内（それらの別々のハウジング１５０内）へと降ろされる、複数の剤形１０の同時分析が可能になる。またこの代替実施形態によって、プロセスをより効率的にするために協調的な制御を用いることが可能なる。
【００３９】
本発明を、１つまたは複数の実施形態を参照しながら説明してきたが、本開示の範囲から逸脱することなく、様々な変更を加えることができ、その要素を代替物で置換することができることを、当業者は理解するであろう。さらに、多くの修正形態は、特定の状況または材料を本開示の範囲から逸脱することなくその教示に適合させるように製作することができる。したがって、本開示は、企図される最良のモードとして開示した特定の（１つまたは複数の）実施形態に限定されず、本開示は、本明細書および添付の特許請求の範囲内に記載されたようなすべての実施形態を含む。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】ヒトの上方胃腸管の一部を示す概略図である。
【図２】インペラおよびサンプラを含まない状態での本発明の分析デバイスを示す平面図である。
【図３】加力システムが作動される状態の、図２のデバイスを示す斜視図である。
【図４】図３のデバイスの一部を示す斜視図である。
【図５】図２のデバイスをインペラおよびサンプラと共に示す斜視図である。
【図６】２層マトリックス錠剤の、現行のＵＳＰ２溶解装置での溶解結果（「元の溶解」）を、臨床薬物動態結果の解析と比較して時間と共に示す図であり、２つの製剤は、この場合はＨＰＭＣであった、持続放出層内の速度制御ポリマーの量が異なる。２層錠剤は、ＨＰＭＣを含まない即時放出（ＩＲ）層、およびＨＰＭＣを含む持続放出（ＳＲ）層を含む。
【図７】図６の２層マトリックス錠剤の、本発明での溶解結果（「ぜん動溶解」）を、臨床薬物動態結果の解析と比較して時間と共に示す図である。
【図８】別の持続放出剤形の、現行のＵＳＰ２溶解装置での溶解結果（「元の溶解」）を、臨床薬物動態結果の解析と比較して時間と共に示す図である。
【図９】図８の剤形の、本発明での溶解結果（「ぜん動溶解」）を、図８の剤形の臨床薬物動態結果の解析と比較して時間と共に示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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