(57)【要約】  本発明は、疼痛の治療又は予防のために使う医薬品の製造における式（Ｉ）のピラゾリル・ピリミジンの使用、及びその医薬製剤、並びにその使用方法に関する。    【化１】2008540335.tif 000020
2008540335.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008540335.tif 000019
の化合物又は薬学的に許容されるその塩の、疼痛の治療又は予防のために使用される医薬品の製造における使用。
式中、
Ａは、直接結合又はＣ1-2アルキレンであり；ここで、該Ｃ1-2アルキレンは、場合により１つ又はそれ以上のＲ22で置換されても良く；
環Ｃは、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；
Ｒ1及びＲ4は、独立に、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノ、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2カルバモイル、Ｃ1-6アルキルＳ（Ｏ）a（ここで、ａは０〜２である）、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2スルファモイル、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルから選択され；ここで、Ｒ1及びＲ4は、互いに独立に、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ8により置換されても良く、そして、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は、場合により、Ｒ9から選択される基により置換されても良く；
Ｒ2は、水素、シアノ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルカノイル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2カルバモイル、Ｃ1-6アルキルＳ（Ｏ）a（ここで、ａは０〜２である）、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2スルファモイル、カルボシクリル又はヘテロシクリルから選択され；ここで、Ｒ2は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ10により置換されても良く；そして、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は、場合により、Ｒ11から選択される基により置換されても良く；
Ｒ3は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノ、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2カルバモイル、Ｃ1-6アルキルＳ（Ｏ）a（ここで、ａは０〜２である）、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2スルファモイル、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルから選択され；
ここで、Ｒ3は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ12により置換されても良く；そして、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は、場合により、Ｒ13から選択される基により置換されても良く；
Ｒ5は、水素又は場合により置換されるＣ1-6アルキルであり；ここで、該場合により置換される置換基は、１つ又はそれ以上のＲ14から選択され；
Ｒ6及びＲ7は、独立に、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノ、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2カルバモイル、Ｃ1-6アルキルＳ（Ｏ）a（ここで、ａは０〜２である）、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2スルファモイル、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルから選択され；ここで、Ｒ6及びＲ7は、互いに独立に、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ15により置換されても良く；そして、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は、場合により、Ｒ16から選択される基により置換されても良く；
又は、Ｒ6及びＲ7は、それらが接続している結合と一緒になって、５若しくは６員の炭素環、又は５若しくは６員のヘテロ環を形成し、ここで、該環は、式（Ｉ）におけるピリミジン環と縮合し；得られた二環の二重結合は、更に二環全体を通して非局在化され；該炭素環又はヘテロ環は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ17により置換されても良く；そして、該ヘテロ環が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は、場合により、Ｒ18から選択される基により置換されても良く；
ｎ＝０、１、２又は３であり；ここで、Ｒ3の値は、同一でも異なっていても良く；
Ｒ8、Ｒ10、Ｒ12、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ17及びＲ22は、独立に、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノ、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2カルバモイル、Ｃ1-6アルキルＳ（Ｏ）a（ここで、ａは０〜２である）、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2スルファモイル、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルから選択され；ここで、Ｒ8、Ｒ10、Ｒ12、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ17及びＲ22は、互いに独立に、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ19により置換されても良く；そして、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は、場合により、Ｒ20から選択される基により置換されても良く；
Ｒ9、Ｒ11、Ｒ13、Ｒ16、Ｒ18及びＲ20は、独立に、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル及びフェニルスルホニルから選択され；ここで、Ｒ9、Ｒ11、Ｒ13、Ｒ16、Ｒ18及びＲ20は、互いに独立に、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ21により置換されても良く；
Ｒ19及びＲ21は、独立に、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノ、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2カルバモイル、Ｃ1-6アルキルＳ（Ｏ）a（ここで、ａは０〜２である）、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2スルファモイル、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルから選択され；ここで、Ｒ19及びＲ21は、互いに独立に、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ23により置換されても良く；そして、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は、場合により、Ｒ24から選択される基により置換されても良く；
Ｒ23は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル又はＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから選択され；そして
Ｒ24は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル及びフェニルスルホニルから選択される。
【請求項２】
Ａが直接結合である請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項３】
環Ｃがフェニル、チエニル、ピリジル又はチアゾリルである、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項４】
Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノ、Ｃ1-6アルキルＳ（Ｏ）aから選択され、ここで、ａは０又はカルボシクリルであり；Ｒ1は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ8により置換されても良く；Ｒ8はハロ又はカルボシクリルから選択される、請求項１〜３の何れか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項５】
Ｒ4が水素である、請求項１〜４の何れか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項６】
Ｒ2は、Ｃ1-6アルキルであり；ここで、Ｒ2は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ10により置換されても良く；
Ｒ10は、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノ、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2カルバモイル又はヘテロシクリルから選択され；ここで、Ｒ10は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ19により置換されても良く；そして該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は、場合により、Ｒ20から選択される基により置換されても良く；
Ｒ19は、ヒドロキシ又はＣ1-6アルコキシから選択され；
Ｒ20は、Ｃ1-6アルキルである；
請求項１〜５の何れか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項７】
Ｒ3は、ハロ、ニトロ、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルコキシから選択され；ここで、Ｒ3は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ12により置換されても良く；そしてＲ12はハロである、請求項１〜６の何れか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項８】
Ｒ5は、水素又は場合により置換されるＣ1-6アルキルであり；ここで、該場合により置換される置換基は、１つ又はそれ以上のＲ14から選択され；そして、Ｒ14がヒドロキシである、請求項１〜７の何れか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項９】
Ｒ6及びＲ7は、独立に、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ1-6アルキル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノ、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル又はヘテロシクリルから選択され；ここで、Ｒ6及びＲ7は、互いに独立に、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ15により置換されても良く；そして、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は、場合により、Ｒ16から選択される基により置換されても良く；
又は、Ｒ6及びＲ7は、それらが接続している結合と一緒になって、６員の炭素環、又は５若しくは６員のヘテロ環を形成し、ここで、該環は、式（Ｉ）におけるピリミジン環と縮合し；得られた二環の二重結合は、更に、二環全体を通して非局在化され；該炭素環又はヘテロ環は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ17により置換されても良く；そして、該ヘテロ環が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は、場合により、Ｒ18から選択される基により置換されても良く；
Ｒ15は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルから選択され；ここで、Ｒ15は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ19により置換されても良く；そして、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は、場合により、Ｒ20から選択される基により置換されても良く；
Ｒ17は、ハロ、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルコキシから選択され；ここで、Ｒ17は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ19により置換されても良く；
Ｒ16は、Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ18は、Ｃ1-6アルカノイルであり；
Ｒ19は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ又はヘテロシクリルから選択され；そして、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は、場合により、Ｒ24から選択される基により置換されても良く；
Ｒ20は、Ｃ1-6アルキルであり；そして
Ｒ24は、Ｃ1-6アルキルである；
請求項１〜８の何れか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項１０】
ｎ＝０又は１である、請求項１〜９の何れか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項１１】
Ａは、直接結合であり；
環Ｃは、フェニル、チエニル、ピリジル又はチアゾリルであり；
Ｒ1は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルメチル、ベンジル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ジメチルアミノ、メチルチオ又はシクロプロピルから選択され；
Ｒ2は、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、カルボキシメチル、アミノメチル、メトキシメチル、モルホリノメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−カルボキシエチル、２−ジメチルアミノエチル、２−ジエチルアミノエチル、アセトアミドメチル、２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ］エチル、２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル、２−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル、２−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）エチル、２−モルホリノエチル、２−ピロリジン−１−イルエチル又は２−（１−メチルピペラジン−４−イル）エチル、１−メチル−２−ヒドロキシエチルから選択され；
Ｒ3は、フルオロ、ニトロ、トリフルオロメチル又はメトキシから選択され；  
Ｒ4は、水素であり；
Ｒ5は、水素、メチル又は２−ヒドロキシエチルであり；
Ｒ6及びＲ7は、独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、アミノ、メチル、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−エチルカルバモイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ブトキシカルボニル、モルホリノ、ピロリジニル又はピペラジニルから選択され；ここで、Ｒ6及びＲ7は、互いに独立に、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ15により置換されても良く；そして、該ピペラジニルは、場合により、窒素上でＲ16から選択される基により置換されても良く；
又は、Ｒ6及びＲ7は、それらが接続しているピリミジンと一緒になって、キナゾリニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル又は５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニルから選択される二環を形成し；ここで、該二環は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ17により置換されても良く；そして、該５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル又は５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニルは、場合により、窒素上でＲ18から選択される基により置換されても良く；
Ｒ15は、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、エトキシ、ジメチルアミノ、フェニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はモルホリノから選択され；ここで、Ｒ15は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ19により置換されても良く；該ピペラジニルは、場合により、窒素上でＲ20から選択される基により置換されても良く；
Ｒ16は、メチルであり；
Ｒ17は、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、エトキシ又はプロポキシから選択され；ここで、Ｒ17は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ19により置換されても良く；
Ｒ18は、アセチルであり；
Ｒ19は、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、ピペラジニル、ピロリジニル又はモルホリノから選択され；そして、ここで、該ピペラジニルは、場合により、窒素上でＲ24から選択される基により置換されても良く；
Ｒ20は、メチルであり；
Ｒ24は、メチルであり；
ｎ＝０又は１である；
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項１２】
以下の化合物：
（２Ｒ）−２−（｛４−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−５−フルオロピリミジン−２−イル｝アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エタノール；
５−ブロモ−Ｎ4−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ2−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
（２Ｒ）−２−（｛５−クロロ−４−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エタノール；
（２Ｒ）−２−（｛５−クロロ−４−［（３−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エタノール；
（３Ｓ）−３−（｛５−クロロ−４−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロパンアミド；
（３Ｓ）−３−（｛４−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−５−クロロピリミジン−２−イル｝アミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オール；
２−（｛５−クロロ−２−｛［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝−６−［（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）プロパン−１，３−ジオール；
２−［（５−クロロ−６−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−２−｛［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］プロパン−１，３−ジオール；
５−クロロ−Ｎ4−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ2−［（１Ｓ）−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−クロロ−Ｎ4−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ2−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
（２Ｒ）−２−（｛４−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−７−フルオロキナゾリン−２−イル｝アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エタノール；及び
２−［（５−クロロ−６−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−２−｛［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］プロパン−１，３−ジオール；
から選択される請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項１３】
使用が治療上の使用である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１４】
使用が予防上の使用である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１５】
疼痛が化学的、機械的、放射線、熱、感染性若しくは炎症性組織損傷、又は癌によって起こる疼痛から選択されるものである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１６】
疼痛が外傷後疼痛、頭痛及び偏頭痛、変形性関節症及び関節リウマチ等の多様な関節炎並びに炎症状態、慢性炎症に伴う筋膜痛及び腰痛、骨疾患、癌等（固形癌及び白血病）の細胞増殖の疼痛である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１７】
疼痛が、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛（ＰＨＮ）、有痛性の糖尿病性単発／多発神経障害、及び神経傷害、脊髄損傷、中枢性脳卒中後、多発性硬化症並びにパーキンソン病に伴う疼痛のような中枢又は末梢起原の疼痛である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１８】
疼痛が、潰瘍、月経困難症、子宮内膜症、ＩＢＳ（過敏性腸症候群）及び消化不良で起こるような内臓起源の疼痛である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１９】
式（Ｉ）の化合物の日用量が活性物質の約０.１ｍｇから約１０００ｍｇの範囲である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２０】
式（Ｉ）の化合物の日用量が活性物質の約１ｍｇから約７５０ｍｇの範囲である、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
式（Ｉ）の化合物の日用量が活性物質の約１ｍｇから約５００ｍｇの範囲である、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
疼痛の予防的及び／又は治療的処置に使うための医薬製剤であって、薬学的に許容される補助剤、稀釈剤又は担体との任意の混合物中に活性物質として式（Ｉ）の化合物を含む医薬製剤。
【請求項２３】
疼痛の治療又は予防の方法であり、それらの治療又は予防が必要な患者に治療的有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２４】
疼痛が、化学的、機械的、放射線、熱、感染性若しくは炎症性組織損傷又は癌によって起こる疼痛から選択される疼痛；外傷後疼痛、頭痛及び偏頭痛、変形性関節症及び関節リウマチ等の多様な関節炎並びに炎症状態、慢性炎症に伴う筋膜痛及び腰痛、骨疾患、癌（固形癌及び白血病）等の細胞増殖である疼痛；三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛（ＰＨＮ）、有痛性の糖尿病性単発／多発神経障害、及び神経傷害、脊髄損傷、中枢性脳卒中後、多発性硬化症並びにパーキンソン病等の中枢又は末梢起原の疼痛；潰瘍、月経困難症、子宮内膜症、ＩＢＳ（過敏性腸症候群）、消化不良等の内臓起源の疼痛である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
疼痛の治療又は予防に用いるための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、鎮痛作用を有することが認められている、従ってヒト又動物体における疼痛疾患の治療又は予防に有用な、例えば、ヒトのような温血動物における疼痛を治療又は防止するために使用する医薬品の製造に有用な、或る新規なピラゾリル・ピリミジン誘導体又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
最近の疼痛疾患の治療計画には、非常に限定された範囲の薬理学的メカニズムを発揮する化合物が使用される。その化合物の１部類であるオピオイドは内因性エンドルフィン系を刺激し、この部類の化合物の一例はモルヒネである。オピオイド部類の化合物は、例えば、催吐性及び便秘作用並びに呼吸機能への負の影響等、それらの使用を制限する幾つかの欠点を有する。又、それらは嗜癖傾向があるためその使用は制限される。第二の主要な鎮痛剤の部類であるＣＯＸ−１又はＣＯＸ−２型の非ステロイド性抗炎症鎮痛剤も、又、厳しい疼痛疾患に対する効果が不十分である等の傾向を有し、長期間の使用でＣＯＸ−１阻害剤は粘膜の潰瘍を引き起こす。現在使われている他の医薬品は、鎮痛作用メカニズムの特徴付けが不十分であり及び／又は限られた治療能力しか持たない。
【０００３】
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）はプロテインキナーゼの亜族（サブファミリー）の１つであり、細胞シグナリングに重要な役割を演じると共に神経の活動に係る多様な過程に関与している。それらには、疼痛シグナルがスタートする末梢神経終末におけると同様に脊髄における痛覚の伝達が含まれる。
【０００４】
Ｔｒｋは、ＲＴＫ部類の高親和性受容体でありニューロトロフィン（ＮＴＦ）と呼ばれる可溶性の成長因子群によって活性化されるもので、その中の神経成長因子（ＮＧＦ）はＴｒｋＡを活性化し、脳由来の神経栄養因子（ＢＤＮＦ）及びＮＴ−４／５はＴｒｋＢを活性化し、そしてＮＴ３はＴｒｋＣを活性化する。それぞれのＴｒｋ受容体は、細胞外ドメイン（リガンド結合）、トランスメンブラン領域及び細胞内ドメイン（キナーゼ・ドメインを含む）を含有する。リガンドが結合すると、キナーゼは自己リン酸化を触媒し下流シグナル伝達経路を始動させる。
【０００５】
Ｔｒｋは、発育段階で、それが神経細胞の維持及び生存のために重要である神経組織に広く発現される。Ｔｒｋが神経系の発達及び機能の両面で重要な役割を演じていることを示す報告は多数ある（例えば、総説のPatapoutian, A. et al. Current Opinion in Neurobiology, 2001, 11, 272-280）。
【０００６】
この１０年の間に、Ｔｒｋの信号発信を疼痛の誘導と結びつける多数の科学論文が発表された。炎症後にＮＧＦレベルが上昇し、そしてＮＧＦが根本的な刺激誘導性痛覚過敏の原因となる（例えば、Safieh-Garabedianof et al. British Journal of Pharmacology 1995, 115, 1265）。炎症後は、ｍＲＮＡレベルの上昇で示されるように、後根神経節内のＢＤＮＦレベルも上昇する（Cho et al. Brain Reseach 1997, 749, 358）。ＴｒｋＡ／ＴｒｋＢ及びそれらのリガンドのＮＧＦ／ＢＤＮＦが疼痛に関与することは、ＮＧＦに対する抗体又はＴｒｋ受容体とＮＧＦ又はＢＤＮＦを除去する免疫グロブリンとのフュージョン蛋白質を用いた研究によって強く支持される。幾つかのその様な研究で、炎症が誘導されている動物での鎮痛効果が示されている（例えば、Lewin et al. European Journal of Neuroscience 1994, 6, 1903; McMahon et al. Nature Medicine 1995, 1, 774）。それらの研究は自体キナーゼであるＴｒｋ受容体を扱っていないが、ＮＧＦ又はＢＤＮＦ受容体が共役しているチロシンキナーゼを阻害することによっても鎮痛効果が導かれることを示している。
【０００７】
最近の文献には、ＮＧＦによるＴｒｋＡの活性化が、炎症が起こる神経終末からの電気的発信を増加させ結果的に疼痛を誘導する上で重要な或るイオン・チャンネルの下流の上方調節を引き起こすことが示されている（例えば、VR-1, Winston et al. Pain 2001, 89, 181; sodium channels, Choi et al. Molecular and Cellular Biology 2001, 21, 2695; ASIC, Mamet et al. Journal of Biological Chemistry 2003, 278, 48907）。
【０００８】
本発明者等は、驚くべきことに、ピラゾリル・ピリミジン誘導体がＴｒｋＡ及びＴｒｋＢの阻害剤として働くことにより強力な鎮痛活性を有することを見出した。
【０００９】
ＴｒｋＡ及びＴｒｋＢに対して高度に選択的である、Ｔｒｋチロシンキナーゼの選択的阻害剤の報告は殆ど見られない。Cephalon社は、ＴｒｋＡ阻害剤としてＣＥＰ−７５１、ＣＥＰ−７０１（George, D. et al. Cancer Research, 1999, 59, 2395-2401）及び他のインドールカルバゾール類似物（国際特許公報第０１１４３８０号）を記述した。ＣＥＰ−７０１／７５１に関連するアルカロイドのＫ２５２ａを膵炎のラットに注射すると、機械的過敏性を抑制できることが示された（Winston et al. Journal of Pain 2003, 4, 329）。
【００１０】
４，５−位にシクロアルキレンを縮合させたピラゾール化合物がニューロトロフィン受容体阻害剤として作用し、鎮痛薬として使用出来ることが特開２００３−２３１６８７の特許出願に開示されている。GlaxoSmithKline社は、ＴｒｋＡ阻害剤として及び疼痛並びに癌の治療に有用であるとして、或るオキシインドール化合物を開示した（国際特許公報第０２２０４７９号、同第０２２０５１３号）。
【００１１】
Vertex Pharmaceuticals社からの国際特許公報第０２５００６５号及び国際特許公報第０２６２７８９号の特許出願に、ピラゾール化合物はＧＳＫ３、Ａｕｒｏｒａ等の阻害剤であり癌の治療に有用であることが開示されている。AstraZeneca PLC社はピラゾール化合物をＩＧＦ−１受容体キナーゼ阻害剤として報告した（国際特許公報第０３４８１３３号）。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の１つの態様によれば、式（Ｉ）：
【化１】
2008540335.tif 000003
ここで；
Ａは、直接結合又はＣ1-2アルキレンであり；ここで、該Ｃ1-2アルキレンは、場合により１つ又はそれ以上のＲ22で置換されても良く；
環Ｃは、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；
【００１３】
Ｒ1及びＲ4は、独立に、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノ、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2カルバモイル、Ｃ1-6アルキルＳ（Ｏ）a、ここで、ａは０〜２である、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2スルファモイル、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルから選択され；ここで、Ｒ1及びＲ4は、互いに独立に、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ8により置換されても良く、そして、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含
む場合、該窒素は、場合により、Ｒ9から選択される基により置換されても良く；
Ｒ2は、水素、シアノ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルカノイル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2カルバモイル、Ｃ1-6アルキルＳ（Ｏ）a、ここで、ａは０〜２である、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2スルファモイル、カルボシクリル又はヘテロシクリルから選択され；ここで、Ｒ2は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ10により置換されても良く；そして、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、該窒素は、場合により、Ｒ11から選択される基により置換されても良く；
Ｒ3は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノ、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2カルバモイル、Ｃ1-6アルキルＳ（Ｏ）a、ここで、ａは０〜２である、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2スルファモイル、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルから選択され；ここで、Ｒ3は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ12により置換されても良く；そして、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、該窒素は、場合により、Ｒ13から選択される基により置換されても良く；
【００１４】
Ｒ5は、水素又は場合により置換されるＣ1-6アルキルであり；ここで、該場合により置換される置換基は、１つ又はそれ以上のＲ14から選択され；
Ｒ6及びＲ7は、独立に、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノ、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2カルバモイル、Ｃ1-6アルキルＳ（Ｏ）a、ここで、ａは０〜２である、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2スルファモイル、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルから選択され；ここで、Ｒ6及びＲ7は、互いに独立に、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ15により置換されても良く；そして、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、該窒素は、場合により、Ｒ16から選択される基により置換されても良く；
又はＲ6及びＲ7は、それらが接続している結合と一緒になって、５若しくは６員の炭
素環、又は５若しくは６員のヘテロ環を形成し、ここで、該環は、式（Ｉ）におけるピリミジン環と縮合し；得られた二環の二重結合は、更に二環全体を通して非局在化され；該炭素環又はヘテロ環は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ17により置換されても良く；そして、該ヘテロ環が−ＮＨ−部分を含む場合、該窒素は、場合により、Ｒ18から選択される基により置換されても良く；
ｎ＝０、１、２又は３であり；ここで、Ｒ3の値は、同一でも異なっていても良く；
Ｒ8、Ｒ10、Ｒ12、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ17及びＲ22は、独立に、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノ、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2カルバモイル、Ｃ1-6アルキルＳ（Ｏ）a、ここで、ａは０〜２である、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2スルファモイル、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルから選択され；ここで、Ｒ8、Ｒ10、Ｒ12、Ｒ14、Ｒ15、
Ｒ17及びＲ22は、互いに独立に、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ19により置換されても良く；そして、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、該窒素は、場合により、Ｒ20から選択される基により置換されても良く；
【００１５】
Ｒ9、Ｒ11、Ｒ13、Ｒ16、Ｒ18及びＲ20は、独立に、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル及びフェニルスルホニルから選択され；ここで、Ｒ9、Ｒ11、Ｒ13、Ｒ16、Ｒ18及びＲ20は、互いに独立に、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ21により置換されても良く；
Ｒ19及びＲ21は、独立に、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノ、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2カルバモイル、Ｃ1-6アルキルＳ（Ｏ）a、ここで、ａは０〜２である、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2スルファモイル、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルから選択され；ここで、Ｒ19及びＲ21は、互いに独立に、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ23により置換されても良く；そして、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、該窒素は、場合により、Ｒ24から選択される基により置換されても良く；
Ｒ23は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル又はＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから選択され；そして
Ｒ24は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル及びフェニルスルホニルから選択される；
の化合物又は薬学的に許容されるその塩の、疼痛の治療又は予防のために使用される医薬品の製造における使用が提供される。
【００１６】
本発明の更なる態様において、式（Ｉ）：
ここで；
Ａは、直接結合又はＣ1-2アルキレンであり；ここで、該Ｃ1-2アルキレンは、場合により１つ又はそれ以上のＲ22で置換されても良く；
環Ｃは、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；
Ｒ1及びＲ4は、独立に、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノ、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2カルバモイル、Ｃ1-6アルキルＳ（Ｏ）a、ここで、ａは０〜２である、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2スルファモイル、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルから選択され；ここで、Ｒ1及びＲ4は、互いに独立に、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ8により置換されても良く、そして、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、該窒素は、場合により、Ｒ9から選択される基により置換されても良く；
Ｒ2は、水素、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2カルバモイル、Ｃ1-6アルキルＳ（Ｏ）a、ここで、ａは０〜２である、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2スルファモイル、カルボシクリル又はヘテロシクリルから選択され；ここで、Ｒ2は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ10により置換されても良く；そして、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、該窒素は、場合により、Ｒ11から選択される基で置換されても良く；
Ｒ3は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノ、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2カルバモイル、Ｃ1-6アルキルＳ（Ｏ）a、ここで、ａは０〜２である、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2スルファモイル、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルから選択され；ここで、Ｒ3は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ12により置換されても良く；そして、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、該窒素は、場合により、Ｒ13から選択される基により置換されても良く；
【００１７】
Ｒ5は、水素又は場合により置換されるＣ1-6アルキルであり；ここで、該場合により置換される置換基は、１つ又はそれ以上のＲ14から選択され；
Ｒ6及びＲ7は、独立に、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノ、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2カルバモイル、Ｃ1-6アルキルＳ（Ｏ）a、ここで、ａは０〜２である、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2スルファモイル、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルから選択され；ここで、Ｒ6及びＲ7は、互いに独立に、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ15により置換されても良く；そして、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、該窒素は、場合により、Ｒ16から選択される基により置換されても良く；
又は、Ｒ6及びＲ7は、それらに接続している結合と一緒になって、５若しくは６員の炭素環又はヘテロ環を形成し、ここで、該環は、式（Ｉ）のピリミジン環と縮合し；そして、該炭素環又はヘテロ環は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ17により置換されても良く；そして、該ヘテロ環が−ＮＨ−部分を含む場合、該窒素は、場合により、Ｒ18から選択される基で置換されても良く；
ｎ＝０、１、２又は３であり；ここで、Ｒ3の値は、同一でも異なっていても良く；
Ｒ8、Ｒ10、Ｒ12、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ17及びＲ22は、独立に、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノ、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2カルバモイル、Ｃ1-6アルキルＳ（Ｏ）a、ここで、ａは０〜２である、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2スルファモイル、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルから選択され；ここで、Ｒ8、Ｒ10、Ｒ12、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ17及びＲ22は、互いに独立に、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ19により置換されても良く；そして、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、該窒素は、場合により、Ｒ20から選択される基により置換されても良く；
【００１８】
Ｒ9、Ｒ11、Ｒ13、Ｒ16、Ｒ18及びＲ20は、独立に、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル及びフェニルスルホニルから選択され；ここで、Ｒ9、Ｒ11、Ｒ13、Ｒ16、Ｒ18及びＲ20は、互いに独立に、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ21により置換されても良く；
Ｒ19及びＲ21は、独立に、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノ、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2カルバモイル、Ｃ1-6アルキルＳ（Ｏ）a、ここで、ａは０〜２である、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2スルファモイル、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルから選択され；ここで、Ｒ19及びＲ21は、互いに独立に、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ23により置換されても良く；そして、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、該窒素は、場合により、Ｒ24から選択される基により置換されても良く；
Ｒ23は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル又はＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから選択され；そして
Ｒ24は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル及びフェニルスルホニルから選択される；
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。
【００１９】
式（Ｉ）に含まれる可変基の好ましい例は、以下の通りである。これらの例は、必要に応じて、これ以前又は以後において規定される定義、特許請求の範囲又は実施態様のいずれにおいても使用されるであろう。
Ａは、直接結合である。
Ａは、Ｃ1-2アルキレンである。
Ａは、場合により、１つ又はそれ以上のＲ22で置換されるＣ1-2アルキレンである。
環Ｃは、カルボシクリルである。
環Ｃは、ヘテロシクリルである。
環Ｃは、フェニル又はチエニルである。
環Ｃは、フェニルである。
環Ｃは、チエニルである。
環Ｃは、チエニル、ピリジル、チアゾリルである。
環Ｃは、チエン−２−イル、ピリド−２−イル、チアゾール−２−イルである。
環Ｃは、フェニル又はチエン−２−イルである。
環Ｃは、フェニル、チエニル、ピリジル、チアゾリルである。
環Ｃは、フェニル、チエン−２−イル、ピリド−２−イル、チアゾール−２−イルである。
環Ｃは、ピリジル又はイソオキサゾリルではない。
環Ｃは、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル又はイソオキサゾール−５−イルではない。
環Ｃ及び（Ｒ3）nは一緒になって、４−フルオロフェニルである。
【００２０】
Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノ、Ｃ1-6アルキルＳ（Ｏ）a、ここで、ａは０又はカルボシクリルである、から選択され；ここで、Ｒ1は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ8により置換されても良く；Ｒ8は、ハロ又はカルボシクリルから選択される。
Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノ、Ｃ1-6アルキルＳ（Ｏ）a、ここで、ａは０又はカルボシクリルである、から選択される。
Ｒ1は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ジメチルアミノ、メチルチオ又はシクロプロピルから選択され；ここで、Ｒ8は、フルオロ、シクロプロピル又はフェニルから選択される。
Ｒ1は、水素、メチル、エチル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、メチルチオ又はシクロプロピル選択される。
Ｒ1は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルメチル、ベンジル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ジメチルアミノ、メチルチオ又はシクロプロピルから選択される。
Ｒ1は水素、メチル、エチル、ｔ−ブチル、メトキシ、ジメチルアミノ、メチルチオ又はシクロプロピルから選択される。
Ｒ1は、シクロプロピルである。
Ｒ4は、水素である。
Ｒ2は、Ｃ1-6アルキルである。
Ｒ2は、メチル、エチル又はイソプロピルから選択される。
Ｒ2は、Ｃ1-6アルキルであり；ここで、Ｒ2は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ10で置換されても良い。
Ｒ2は、メチル、エチル又はイソプロピルから選択され；ここで、Ｒ2は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ10で置換されても良い。
Ｒ2は、Ｃ1-6アルキルであり；ここで、Ｒ2は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ10で置換されても良く；
Ｒ10は、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノ、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2カルバモイル又はヘテロシクリルから選択され；ここで、Ｒ10は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ19により置換されても良く；そして、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、該窒素は、場合により、Ｒ20から選択される基で置換されても良く；
Ｒ19は、ヒドロキシ又はＣ1-6アルコキシから選択され；
Ｒ20は、Ｃ1-6アルキルである。
【００２１】
Ｒ2は、Ｃ1-6アルキルであり；ここで、Ｒ2は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ10により置換されても良く；ここで
Ｒ10は、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノ又はヘテロシクリルから選択され；Ｒ10は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ19により置換されても良く；そして、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、該窒素は、場合により、Ｒ20から選択される基で置換されても良く；
Ｒ20は、Ｃ1-6アルキルであり；そして
Ｒ19は、ヒドロキシ又はＣ1-6アルコキシから選択される。
Ｒ2は、メチル、エチル又はイソプロピルから選択され；ここで、Ｒ2は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ10により置換されても良く；
Ｒ10は、フルオロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、メトキシ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、ピロリジン−１−イル、ピペラジニル又はモルホリノから選択され；ここで、Ｒ10は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ19により置換されても良く；そして、該ピペラジニルが−ＮＨ−部分を含む場合、該窒素は、場合により、Ｒ20から選択される基で置換されても良く；
Ｒ19は、ヒドロキシ又はメトキシから選択され；
Ｒ20はメチルである。
Ｒ2は、メチル、エチル又はイソプロピルから選択され；ここで、Ｒ2は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ10により置換されても良く；ここで
Ｒ10は、ヒドロキシ、カルボキシ、メトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、ジエチルアミノ、ピロリジニル、ピペラジニル又はモルホリニルから選択され；ここで、Ｒ10は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ19により置換されても良く；そして、該ピペラジニルは、場合により、窒素上で、Ｒ20から選択される基で置換されても良く；
Ｒ20はメチルであり；そして
Ｒ19は、ヒドロキシ又はメトキシから選択される。
Ｒ2は、メチル、エチル又はイソプロピルから選択され；ここで、Ｒ2は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ10により置換されても良く；ここで、
Ｒ10は、ヒドロキシ、カルボキシ、メトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、ジエチルアミノ、ピロリジン−１イル、ピペラジン−１−イル又はモルホリノから選択され；ここで、Ｒ10は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ19により置換されても良く；そして、該ピペラジニルは、場合により、窒素上で、Ｒ20から選択される基で置換されても良く；
Ｒ20はメチルであり；そして
Ｒ19は、ヒドロキシ又はメトキシから選択される。
【００２２】
Ｒ2は、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、カルボキシメチル、アミノメチル、メトキシメチル、モルホリノメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−カルボキシエチル、２−ジメチルアミノエチル、２−ジエチルアミノエチル、アセトアミドメチル、２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ］エチル、２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル、２−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル、２−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）エチル、２−モルホリノエチル、２−ピロリジン−１−イルエチル又は２−（１−メチルピペラジン−４−イル）エチル、１−メチル−２−ヒドロキシエチルから選択される。
Ｒ2は、メチルであり；ここで、Ｒ2は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ10により置換されても良く；ここで
Ｒ10は、ヒドロキシである。
Ｒ3は、ハロ、ニトロ、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルコキシから選択され；ここで、Ｒ3は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ12により置換されても良く；ここで
Ｒ12は、ハロである。
Ｒ3は、ハロ、ニトロ又はＣ1-6アルコキシから選択される。
Ｒ3は、フルオロ、ニトロ、メチル又はメトキシから選択され；ここで、Ｒ3は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ12により置換されても良く；ここで
Ｒ12は、フルオロである。
Ｒ3は、フルオロ、ニトロ、トリフルオロメチル又はメトキシから選択される。
Ｒ3は、フルオロ、ニトロ又はメトキシから選択される。
Ｒ3は、フルオロである。
Ｒ5は、水素である。
Ｒ5は、Ｃ1-6アルキルである。
Ｒ5は場合により置換されるＣ1-6アルキルであり；ここで、該場合により置換される置換基は、１つ又はそれ以上のＲ14から選択される。
Ｒ5は、水素、又は場合により置換されるＣ1-6アルキルであり；ここで、該場合により置換される置換基は、１つ又はそれ以上のＲ14から選択され；ここで
Ｒ14は、ヒドロキシである。
Ｒ5は、水素、メチル、又は場合により置換されるエチルであり；ここで、該場合により置換される置換基は、１つ又はそれ以上のＲ14から選択され；ここで
Ｒ14は、ヒドロキシである。
Ｒ5は、水素、又は場合により置換されるエチルであり；ここで、該場合により置換される置換基は、１つ又はそれ以上のＲ14から選択され；ここで、
Ｒ14は、ヒドロキシである。
Ｒ5は、水素、メチル又は２−ヒドロキシエチルである。
Ｒ5は、水素又は２−ヒドロキシエチルである。
Ｒ5は、水素である。
【００２３】
Ｒ6及びＲ7は、独立に、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノ、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2カルバモイル、Ｃ1-6アルキルＳ（Ｏ）a、ここで、ａは０〜２である、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2スルファモイル、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルから選択され；ここで、Ｒ6及びＲ7は、互いに独立に、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ15により置換されても良く；そして、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、該窒素は、場合により、Ｒ16から選択される基で置換されても良い。
【００２４】
Ｒ6及びＲ7は、独立に、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノ、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2カルバモイル、Ｃ1-6アルキルＳ（Ｏ）a、ここで、ａは０〜２である、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2スルファモイル、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルから選択され；ここで、Ｒ6及びＲ7は、互いに独立に、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ15により置換されても良く；そして、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、該窒素は、場合により、Ｒ16から選択される基で置換されても良い。
【００２５】
Ｒ6及びＲ7は、独立に、水素、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル又はＣ1-6アルコキシカルボニルから選択され；ここで、Ｒ6及びＲ7は、互いに独立に、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ15により置換されても良い。
【００２６】
Ｒ6及びＲ7は、独立に、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ1-6アルキル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノ、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル又はヘテロシクリルから選択され；ここで、Ｒ6及びＲ7は、互いに独立に、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ15により置換されても良く；そして、ここで、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、該窒素は、場合により、Ｒ16から選択される基で置換されても良い。
【００２７】
Ｒ6及びＲ7は、独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、Ｎ−（エチル）カルバモイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はブトキシカルボニルから選択され；ここで、Ｒ6及びＲ7は、互いに独立に、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ15により置換されても良い。
【００２８】
Ｒ6及びＲ7は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、アミノ、メチル、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−エチルカルバモイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ブトキシカルボニル、モルホリノ、ピロリジニル又はピペラジニルから選択され；ここで、Ｒ6及びＲ7は、互いに独立に、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ15により置換されても良く；そして、ここで、該ピペラジニルは、場合により、窒素上でＲ16から選択される基により置換されても良い。
【００２９】
Ｒ6及びＲ7は、独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチルアミノ、プロピルアミノ、Ｎ−（エチル）カルバモイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はブトキシカルボニルから選択され；ここで、Ｒ6及びＲ7は、互いに独立に、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ15により置換されても良い。
【００３０】
Ｒ6及びＲ7は、それらが接続している結合と一緒になって、５若しくは６員の炭素環、又は５若しくは６員のヘテロ環を形成し、ここで、該環は式（Ｉ）におけるピリミジン環と縮合し；ここで、得られた二環の二重結合は、二環の全てを通して、更に非局在化しており；ここで、該炭素環又はヘテロ環は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ17により置換されても良く；そして、該ヘテロ環が−ＮＨ−部分を含む場合、該窒素は、場合により、Ｒ18から選択される基で置換されても良い。
【００３１】
Ｒ6及びＲ7は、それらが接続している結合と一緒になって、５若しくは６員の炭素環又はヘテロ環を形成し、ここで、該環は、式（Ｉ）におけるピリミジン環と縮合し；そして、該炭素環又はヘテロ環は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ17により置換されても良く；そして、該ヘテロ環が−ＮＨ−部分を含む場合、該窒素は、場合により、Ｒ18から選択される基で置換されても良い。
【００３２】
Ｒ6及びＲ7は、それらが接続している結合と一緒になって、５若しくは６員の炭素環又はヘテロ環を形成し、ここで、該環は、式（Ｉ）におけるピリミジン環と縮合し；そして、該炭素環又はヘテロ環は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ17により置換されても良い。
【００３３】
Ｒ6及びＲ7は、それらが接続しているピリミジンと一緒になって、キナゾリニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル又は５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニルから選択される二環を形成し；そして、ここで、該二環は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ17により置換されても良く；該５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル又は５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニルは、窒素上で、場合によりＲ18から選択される基で置換されても良い。
【００３４】
Ｒ6及びＲ7は、それらが接続しているピリミジンと一緒になって、キナゾリニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，４−ｄ］ピリミジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル又はピリド［２，３−ｄ］ピリミジニルを形成し；そして、ここで、該キナゾリニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，４−ｄ］ピリミジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル又はピリド［２，３−ｄ］ピリミジニルは、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ17により置換されても良い。
【００３５】
Ｒ6及びＲ7は、独立に、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ1-6アルキル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノ、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル又はヘテロシクリルから選択され；ここで、Ｒ6及びＲ7は、互いに独立に、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ15により置換されても良く；そして、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、該窒素は場合により、Ｒ16から選択される基により置換されても良く；
又は、Ｒ6及びＲ7は、それらが接続している結合と一緒になって、６員の炭素環、又は５若しくは６員のヘテロ環を形成し、ここで、該環は式（Ｉ）におけるピリミジン環と縮合し；得られた二環の二重結合は、二環の全てを通して、更に非局在化しており；該炭素環又はヘテロ環は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ17により置換されても良く；そして、該ヘテロ環が−ＮＨ−部分を含む場合、該窒素は、場合により、Ｒ18から選択される基で置換されても良い。
【００３６】
Ｒ6及びＲ7は、独立に、水素、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル又はＣ1-6アルコキシカルボニルから選択され；ここで、Ｒ6及びＲ7は、互いに独立に、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ15により置換されても良く；
又は、Ｒ6及びＲ7は、それらが接続している結合と一緒になって、５若しくは６員の炭素環又はヘテロ環を形成し、ここで、該環は、式（Ｉ）におけるピリミジン環と縮合し；そして、該炭素環又はヘテロ環は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ17により置換されても良い。
【００３７】
Ｒ6及びＲ7は、独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、アミノ、メチル、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−エチルカルバモイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ブトキシカルボニル、モルホリノ、ピロリジニル又はピペラジニルから選択され；ここで、Ｒ6及びＲ7は、互いに独立に、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ15により置換されても良く；そして、該ピペラジニル環は、場合により、窒素上でＲ16から選択される基で置換されても良く；
又は、Ｒ6及びＲ7は、それらが接続しているピリミジンと一緒になって、キナゾリニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル又は５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニルから選択される二環を形成し；そして、ここで、該二環は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ17で置換されても良く；そして、該５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル又は５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニルは、場合により、窒素上でＲ18から選択される基で置換されても良い。
【００３８】
Ｒ6及びＲ7は、独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、Ｎ−（エチル）カルバモイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はブトキシカルボニルから選択され；ここで、Ｒ6及びＲ7は、互いに独立に、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ15により置換されても良く；
又は、Ｒ6及びＲ7は、それらが接続しているピリミジンと一緒になって、キナゾリニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，４−ｄ］ピリミジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル又はピリド［２，３−ｄ］ピリミジニルを形成し；そして、ここで、該キナゾリニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，４−ｄ］ピリミジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル又はピリド［２，３−ｄ］ピリミジニルは、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ17により置換されても良い。
【００３９】
Ｒ6及びＲ7は、独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチルアミノ、プロピルアミノ、Ｎ−（エチル）カルバモイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はブトキシカルボニルから選択され；ここで、Ｒ6及びＲ7は、互いに独立に、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ15により置換されても良く；
又は、Ｒ6及びＲ7は、それらが接続しているピリミジンと一緒になって、キナゾリニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，４−ｄ］ピリミジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル又はピリド［２，３−ｄ］ピリミジニルを形成し；そして、ここで、該キナゾリニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，４−ｄ］ピリミジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル又はピリド［２，３−ｄ］ピリミジニルは、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ17により置換されても良い。
【００４０】
Ｒ6及びＲ7は、独立に、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ1-6アルキル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノ、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル又はヘテロシクリルから選択され；ここで、Ｒ6及びＲ7は、互いに独立に、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ15により置換されても良く；そして、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、該窒素は、場合により、Ｒ16から選択される基により置換されても良く；
又は、Ｒ6及びＲ7は、それらが接続している結合と一緒になって、６員の炭素環又は５若しくは６員環のヘテロ環を形成し、ここで、該環は式（Ｉ）におけるピリミジン環と縮合し；得られた二環の二重結合は、二環の全てを通して、更に非局在化しており；該炭素環又はヘテロ環は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ17により置換されても良く；そして、該ヘテロ環が−ＮＨ−部分を含む場合、該窒素は、場合により、Ｒ18から選択される基で置換されても良く；
Ｒ15は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルから選択され；ここで、Ｒ15は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ19により置換されても良く；そして、ここで、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、該窒素は、場合により、Ｒ20から選択される基で置換されても良く；
Ｒ17は、ハロ、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルコキシから選択され；ここで、Ｒ17は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ19により置換されても良く；
Ｒ16は、Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ18は、Ｃ1-6アルカノイルであり；
Ｒ19は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ又はヘテロシクリルから選択され；そして、ここで、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、該窒素は、場合によりＲ24から選択される基で置換され；
Ｒ20は、Ｃ1-6アルキルであり；そして
Ｒ24は、Ｃ1-6アルキルである。
【００４１】
Ｒ6及びＲ7は、独立に、水素、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル又はＣ1-6アルコキシカルボニルから選択され；ここで、Ｒ6及びＲ7は、場合により、互いに独立に、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ15により置換されても良く；
又は、Ｒ6及びＲ7は、それらが接続している結合と一緒になって、５若しくは６員の炭素環又はヘテロ環を形成し、ここで、該環は、式（Ｉ）におけるピリミジン環と縮合し；該炭素環又はヘテロ環は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ17により置換されても良く；
Ｒ15は、ハロ、ヒドロキシ、カルボシクリル又はヘテロシクリルから選択され；ここで、
Ｒ15は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ19により置換されても良く；そして、ここで、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、該窒素は、場合により、Ｒ20から選択される基で置換され；
Ｒ17は、ハロ、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルコキシから選択され；ここで、  
Ｒ17は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ19により置換されても良く；
Ｒ20は、Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ19は、ハロ、Ｃ1-6アルコキシ又はヘテロシクリルから選択され；ここで、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、該窒素は、場合により、Ｒ24から選択される基で置換され；そして
Ｒ24は、Ｃ1-6アルキルである。
【００４２】
Ｒ6及びＲ7は、独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、アミノ、メチル、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−エチルカルバモイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ブトキシカルボニル、モルホリノ、ピロリジニル又はピペラジニルから選択され；ここで、Ｒ6及びＲ7は、互いに独立に、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ15により置換されても良く；そして、該ピペラジニルは、場合により、窒素上でＲ16から選択される基で置換されても良く；
又は、Ｒ6及びＲ7は、それらが接続しているピリミジンと一緒になって、キナゾリニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル又は５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニルから選択される二環を形成し；そして、ここで、該二環は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ17により置換されても良く；そして該５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル又は５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニルは、場合により、窒素上でＲ18から選択される基で置換されても良く；
Ｒ15は、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、エトキシ、ジメチルアミノ、フェニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はモルホリノから選択され；ここで、Ｒ15は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ19により置換されても良く；そして、該ピペラジニルは、場合により、窒素上でＲ20から選択される基で置換されても良く；
Ｒ17は、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、エトキシ又はプロポキシから選択され；ここで、Ｒ17は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ19により置換されても良く；
Ｒ16は、メチルであり；
Ｒ18は、アセチルであり；
Ｒ19は、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、ピペラジニル、ピロリジニル又はモルホリノから選択され；そして、ここで、該ピペラジニルは、場合により、窒素上でＲ24から選択される基で置換されても良く；
Ｒ20は、メチルであり；そして
Ｒ24は、メチルである。
【００４３】
Ｒ6及びＲ7は、独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチルアミノ、プロピルアミノ、Ｎ−（エチル）カルバモイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はブトキシカルボニルから選択され；ここで、Ｒ6及びＲ7は、互いに独立に、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ15により置換されても良く；
又は、Ｒ6及びＲ7は、それらが接続しているピリミジンと一緒になって、キナゾリニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，４−ｄ］ピリミジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル又はピリド［２，３−ｄ］ピリミジニルを形成し；そして、ここで、該キナゾリニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，４−ｄ］ピリミジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル又はピリド［２，３−ｄ］ピリミジニルは、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ17により置換されても良く；ここで
Ｒ15は、フルオロ、ヒドロキシ、フェニル、ピペラジニル、ピロリジニル又はモルホリノから選択され；ここで、Ｒ15は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ19により置換されても良く；そして、該ピペラジニルが−ＮＨ−部分を含む場合、該窒素は、場合により、Ｒ20から選択される基で置換されても良く；
Ｒ17は、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ又はエトキシから選択され；ここで、Ｒ17は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ19により置換されても良く；
Ｒ20は、メチルであり；
Ｒ19は、フルオロ、メトキシ、ピペラジニル、ピロリジニル又はモルホリノから選択され；ここで、該ピペラジニルが−ＮＨ−部分を含む場合、該窒素は、場合により、Ｒ24から選択される基で置換されても良く；そして
Ｒ24はメチルである。
【００４４】
Ｒ6及びＲ7は、独立に、水素、クロロ、ブロモ又はプロピルアミノから選択され；ここで、Ｒ6及びＲ7は、互いに独立に、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ15により置換されても良く；ここで、Ｒ15は、ヒドロキシであり；
又は、Ｒ6及びＲ7は、それらが接続しているピリミジンと一緒になって、キナゾリニルを形成する。
【００４５】
Ｒ10は、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノ、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2カルバモイル又はヘテロシクリルから選択され；ここで、Ｒ10は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ19により置換されても良く；そして、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、該窒素は、場合により、Ｒ20から選択される基で置換されても良い。
【００４６】
Ｒ10は、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノ又はヘテロシクリルから選択され；ここで、Ｒ10は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ19により置換されても良く；そして、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、該窒素は、場合により、Ｒ20から選択される基で置換されても良い。
【００４７】
Ｒ10は、フルオロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、メトキシ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、ピロリジン−１−イル、ピペラジニル又はモルホリノから選択され；ここで、Ｒ10は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ19により置換されても良く；そして、該ピペラジニルが−ＮＨ−部分を含む場合、該窒素は、場合により、Ｒ20から選択される基で置換されても良い。
【００４８】
Ｒ10は、ヒドロキシ、カルボキシ、メトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、ジエチルアミノ、ピロリジニル、ピペラジニル又はモルホリニルから選択され；ここで、Ｒ10は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ19により置換されても良く；そして、該ピペラジニルは、場合により、窒素上でＲ20から選択される基で置換されても良い。
【００４９】
Ｒ10は、ヒドロキシ、カルボキシ、メトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、ジエチルアミノ、ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル又はモルホリノから選択され；ここで、Ｒ10は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ19により置換されても良く；そして、該ピペラジニルは、場合により、窒素上でＲ20から選択される基で置換されても良い。
【００５０】
Ｒ14は、ヒドロキシである。
Ｒ15は、ハロ、ヒドロキシ、カルボシクリル又はヘテロシクリルから選択され；ここで、Ｒ15は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ19により置換されても良く；そして、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、該窒素は、場合により、Ｒ20から選択される基で置換されても良い。
【００５１】
Ｒ15は、フルオロ、ヒドロキシ、フェニル、ピペラジニル、ピロリジニル又はモルホリノから選択され；ここで、Ｒ15は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ19により置換されても良く；そして、該ピペラジニルは、−ＮＨ−部分を含む場合、該窒素は、場合により、Ｒ20から選択される基で置換されても良い。
【００５２】
Ｒ17は、ハロ、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルコキシから選択され；ここで、Ｒ17は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ19により置換されても良い。
【００５３】
Ｒ17は、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ又はエトキシから選択され；ここで、Ｒ17は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ19により置換されても良い。
Ｒ20は、Ｃ1-6アルキルである。
Ｒ20は、メチルである。
【００５４】
Ｒ19は、ハロ、Ｃ1-6アルコキシ又はヘテロシクリルから選択され；ここで、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、該窒素は、場合により、Ｒ24から選択される基で置換されても良い。
【００５５】
Ｒ19は、フルオロ、メトキシ、ピペラジニル、ピロリジニル又はモルホリノから選択され；ここで、該ピペラジニルが−ＮＨ−部分を含む場合、該窒素は、場合により、Ｒ24から選択される基で置換されても良い。
Ｒ19は、ヒドロキシ又はＣ1-6アルコキシから選択される。
Ｒ19は、ヒドロキシ又はメトキシから選択される。
Ｒ24は、Ｃ1-6アルキルである。
Ｒ24は、メチルである。
ｎ＝０又は１である。
ｎ＝０である。
ｎ＝１である。
【００５６】
従って、本発明の更なる態様において、式（Ｉ）（本明細書において上記に示す）：ここで、
Ａは、直接結合であり；
環Ｃは、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；
Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノ、Ｃ1-6アルキルＳ（Ｏ）a、ここで、ａは０である、又はカルボシクリルから選択され；ここで、Ｒ1は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ8により置換されても良く；
Ｒ2は、Ｃ1-6アルキルであり；ここで、Ｒ2は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ10により置換されても良く；
Ｒ3は、ハロ、ニトロ、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルコキシから選択され；ここで、Ｒ3は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ12により置換されても良く；
Ｒ4は水素であり；
Ｒ5は、水素又は場合により置換されるＣ1-6アルキルであり；ここで、該場合により置換される置換基は、１つ以上のＲ14から選択され；
Ｒ6及びＲ7は、独立に、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ1-6アルキル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノ、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル又はヘテロシクリルから選択され；ここで、Ｒ6及びＲ7は、互いに独立に、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ15により置換されても良く；そして、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、該窒素は、場合により、Ｒ16から選択される基で置換されても良く；
又は、Ｒ6及びＲ7は、それらが接続している結合と一緒になって、６員の炭素又は５若しくは６員のヘテロ環を形成し、ここで、該環は、式（Ｉ）におけるピリミジン環と縮合し；得られた二環の二重結合は、二環の全てを通して、更に非局在化しており；該炭素環又はヘテロ環は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ17により置換されても良く；そして、該ヘテロ環が−ＮＨ−部分を含む場合、該窒素は、場合により、Ｒ18から選択される基で置換されても良く；
【００５７】
Ｒ8は、ハロ又はカルボシクリルから選択され；
Ｒ10は、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノ、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2カルバモイル又はヘテロシクリルから選択され；ここで、Ｒ10は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ19により置換されても良く；そして、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、該窒素は、場合により、Ｒ20から選択される基で置換されても良く；
Ｒ12は、ハロであり；
Ｒ14は、ヒドロキシであり；
Ｒ15は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルから選択され；ここで、Ｒ15は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ19により置換されても良く；そして、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、該窒素は、場合により、Ｒ20から選択される基で置換されても良く；
Ｒ16は、Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ17は、ハロ、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルコキシから選択され；ここで、Ｒ17は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ19により置換されても良く
Ｒ18は、Ｃ1-6アルカノイルであり；
Ｒ19は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ又はヘテロシクリルから選択され；そして、ここで、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、該窒素は、場合により、Ｒ24から選択される基で置換されても良く；
Ｒ20は、Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ24は、Ｃ1-6アルキルであり；そして
ｎ＝０又は１である；
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。
【００５８】
従って、本発明の更なる態様において、式（Ｉ）（本明細書において上記に示す）：ここで、
Ａは、直接結合であり；
環Ｃは、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；
Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノ、Ｃ1-6アルキルＳ（Ｏ）a、ここで、ａは０である、又はカルボシクリルから選択され；
Ｒ2は、Ｃ1-6アルキルであり；ここで、Ｒ2は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ10により置換されても良く；
Ｒ3は、ハロ、ニトロ又はＣ1-6アルコキシから選択され；
Ｒ4は水素であり；
Ｒ5は、水素、又は場合により置換されるＣ1-6アルキルであり；ここで、該場合により置換される置換基は、１つ又はそれ以上のＲ14から選択され；
Ｒ6及びＲ7は、独立に、水素、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル又はＣ1-6アルコキシカルボニルから選択され；ここで、Ｒ6及びＲ7は、互いに独立に、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ15により置換されても良く；
又は、Ｒ6及びＲ7は、それらが接続している結合と一緒になって、５員又は６員の炭素環又はヘテロ環を形成し、ここで、該環は、式（Ｉ）におけるピリミジン環と縮合し；該炭素環又はヘテロ環は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ17により置換されても良く；
Ｒ10は、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノ又はヘテロシクリルから選択され；ここで、Ｒ10は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のヒドロキシ又はＣ1-6アルコキシにより置換されても良く；そして、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、該窒素は、場合により、Ｒ20から選択される基で置換されても良く；
Ｒ14は、ヒドロキシであり；
Ｒ15は、ハロ、ヒドロキシ、カルボシクリル又はヘテロシクリルから選択され；ここで、Ｒ15は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ19により置換されても良く；そして、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、該窒素は、場合により、Ｒ20から選択される基で置換されても良く；
Ｒ17は、ハロ、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルコキシから選択され；ここで、
Ｒ17は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ19により置換されても良く；ここで、Ｒ19は、ハロ、Ｃ1-6アルコキシ又はヘテロシクリルから選択され；該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、該窒素は、場合により、Ｒ24から選択される基で置換されても良く；
Ｒ20は、Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ24は、Ｃ1-6アルキルであり；そして
ｎ＝０又は１である；
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。
【００５９】
従って、本発明の更なる態様において、式（Ｉ）（本明細書において上記に示す）：ここで、
Ａは直接結合であり；
環Ｃは、フェニル、チエニル、ピリジル、チアゾリルであり；
Ｒ1は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルメチル、ベンジル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ジメチルアミノ、メチルチオ又はシクロプロピルから選択され；
Ｒ2は、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、カルボキシメチル、アミノメチル、メトキシメチル、モルホリノメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−カルボキシエチル、２−ジメチルアミノエチル、２−ジエチルアミノエチル、アセトアミドメチル、２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ］エチル、２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル、２−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル、２−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）エチル、２−モルホリノエチル、２−ピロリジン−１−イルエチル又は２−（１−メチルピペラジン−４−イル）エチル、１−メチル−２−ヒドロキシエチルから選択され；
Ｒ3は、フルオロ、ニトロ、トリフルオロメチル又はメトキシから選択され；
Ｒ4は、水素であり；
Ｒ5は、水素、メチル又は２−ヒドロキシエチルであり；
Ｒ6及びＲ7は、独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、アミノ、メチル、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−エチルカルバモイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ブトキシカルボニル、モルホリノ、ピロリジニル又はピペラジニルから選択され；ここで、Ｒ6及びＲ7は、互いに独立に、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ15により置換されても良く；該ピペラジニルは、場合により、窒素上でＲ16から選択される基により置換されても良く；
又は、Ｒ6及びＲ7は、それらが接続しているピリミジンと一緒になって、キナゾリニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル又は５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニルから選択される二環を形成し；そして、ここで、該二環は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ17により置換されても良く；該５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル又は５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニルは、場合により、窒素上で、Ｒ18から選択される基により置換されても良く；
Ｒ15は、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、エトキシ、ジメチルアミノ、フェニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はモルホリノから選択され；ここで、Ｒ15は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ19により置換されても良く；該ピペラジニルは、場合により、窒素上で、Ｒ20から選択される基により置換されても良く；
Ｒ16は、メチルであり；
Ｒ17は、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、エトキシ又はプロポキシから選択され；ここで、Ｒ17は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ19により置換されても良く；
Ｒ18は、アセチルであり；
Ｒ19は、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、ピペラジニル、ピロリジニル又はモルホリノから選択され；そして、ここで、該ピペラジニルは、場合により、窒素上でＲ24から選択される基により置換されても良く；
Ｒ20は、メチルであり；
Ｒ24は、メチルであり；
ｎ＝０又は１である；
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。
【００６０】
従って、本発明の更なる態様において、式（Ｉ）（本明細書において上記に示す）：ここで、
Ａは、直接結合であり；
環Ｃは、フェニル又はチエン−２−イルであり；
Ｒ1は、水素、メチル、エチル、ｔ−ブチル、メトキシ、ジメチルアミノ、メチルチオ又はシクロプロピルから選択され；
Ｒ2は、メチル、エチル又はイソプロピルから選択され；ここで、Ｒ2は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ10により置換されても良く；
Ｒ3は、フルオロ、ニトロ又はメトキシから選択され；
Ｒ4は、水素であり；
Ｒ5は、水素又は２−ヒドロキシエチルであり；
Ｒ6及びＲ7は、独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチルアミノ、プロピルアミノ、Ｎ−（エチル）カルバモイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はブトキシカルボニルから選択され；ここで、Ｒ6及びＲ7は、互いに独立に、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ15により置換されても良く；
又は、Ｒ6及びＲ7は、それらが接続しているピリミジンと一緒になって、キナゾリニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，４−ｄ］ピリミジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル又はピリド［２，３−ｄ］ピリミジニルを形成し；  そして、ここで、該キナゾリニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，４−ｄ］ピリミジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル又はピリド［２，３−ｄ］ピリミジニルは、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ17により置換されても良く；
Ｒ10は、ヒドロキシ、カルボキシ、メトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、ジエチルアミノ、ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル又はモルホリノから選択され；ここで、Ｒ10は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のヒドロキシ又はメトキシにより置換されても良く；該ピペラジニルは、場合により、窒素上で、Ｒ20から選択される基により置換されても良く；
Ｒ15は、フルオロ、ヒドロキシ、フェニル、ピペラジニル、ピロリジニル又はモルホリノから選択され；ここで、Ｒ15は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ19により置換されても良く；該ピペラジニルが−ＮＨ−部分を含む場合、該窒素は、場合により、Ｒ20から選択される基により置換されても良く；
Ｒ17は、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ又はエトキシから選択され；ここで、Ｒ17は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ19により置換されても良く；Ｒ19は、フルオロ、メトキシ、ピペラジニル、ピロリジニル又はモルホリノから選択され；該ピペラジニルが−ＮＨ−部分を含む場合、該窒素は、場合により、Ｒ24から選択される基により置換されても良く；
Ｒ20は、メチルであり；
Ｒ24は、メチルであり；
ｎ＝０又は１である；
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。
【００６１】
本発明の別の態様において、本発明に従って使用されるべき好ましい化合物は：
５−クロロ−Ｎ4−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ2−（１−フェニルエチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−ブロモ−Ｎ4−（３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ2−（１−フェニルエチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ4−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−クロロ−Ｎ2−（１−フェニルエチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ4−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ2−（１−フェニルエチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−ブロモ−Ｎ4−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ2−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−ブロモ−Ｎ4−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ2−［（１Ｓ）−１−フェニルプロピル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−ブロモ−Ｎ4−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ2−［（１Ｓ）−１−（４−ニトロフェニル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
（２Ｒ）−２−（｛５−ブロモ−４−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２−フェニルエタノール；
５−ブロモ−Ｎ4−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ2−（１−フェニルエチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−クロロ−Ｎ4−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ2−（１−フェニルプロピル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−クロロ−Ｎ4−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ2−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−クロロ−Ｎ4−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ2−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−ブロモ−Ｎ4−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ2−（１−フェニルプロピル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−ブロモ−Ｎ4−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ2−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ4−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−クロロ−Ｎ2−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−ブロモ−Ｎ4−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ2−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−ブロモ−Ｎ4−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ2−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−メチルピリミジン−２，４−ジアミン；
【００６２】
（２Ｒ）−２−（｛５−ブロモ−４−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−６−メチルピリミジン−２−イル｝アミノ）−２−フェニルエタノール；
Ｎ4−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ2−（１−フェニルエチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ4−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−メチル−Ｎ2−（１−フェニルエチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
（２Ｓ）−２−（｛５−ブロモ−４−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２−フェニルエタノール；
５−クロロ−Ｎ4−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ2−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ｝ピリミジン−４−カルボン酸ブチル；
（２Ｒ）−２−（｛５−クロロ−４−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エタノール；
（２Ｓ）−２−（｛５−クロロ−４−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エタノール；
（２Ｒ）−２−（｛５−ブロモ−４−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エタノール；
（２Ｓ）−２−（｛５−ブロモ−４−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エタノール；
【００６３】
６−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−２−｛［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ｝ピリミジン−４−カルボン酸メチル；
６−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−２−｛［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ｝ピリミジン−４−カルボキシアミド；
（２Ｒ）−２−（｛５−ブロモ−４−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２−フェニルエタノール；
５−クロロ−Ｎ2−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ4−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−ブロモ−Ｎ2−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ4−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
（２Ｒ）−２−（｛４−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−５−フルオロピリミジン−２−イル｝アミノ）−２−フェニルエタノール；
６−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−２−｛［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−カルボン酸エチル；
２−（｛５−クロロ−４−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エタノール；
Ｎ4−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ2−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−メチルピリミジン−２，４−ジアミン；
２−（｛５−ブロモ−４−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エタノール；
６−クロロ−Ｎ4−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ2−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
【００６４】
５，６−ジクロロ−Ｎ4−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ2−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ4−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ2−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−メチルピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ4−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−フルオロ−Ｎ2−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ4−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ2−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
（２Ｓ）−２−（｛５−クロロ−４−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２−フェニルエタノール；
（２Ｒ）−２−（｛５−クロロ−４−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２−フェニルエタノール；
３−（｛５−ブロモ−４−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸；
２−［｛５−ブロモ−４−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝（１−フェニルエチル）アミノ］エタノール；
５−クロロ−Ｎ4−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ2−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシエチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−クロロ−Ｎ4−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ2−［１−（４−フルオロフェニル）−２−モルホリン−４−イルエチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
２−（｛５−クロロ−４−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２−（２−チエニル）エタノール；
【００６５】
Ｎ4−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ2−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］キナゾリン−２，４−ジアミン；
Ｎ4−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ2−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］キナゾリン−２，４−ジアミン；
（２Ｒ）−２−（｛４−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−２−イル｝アミノ）−２−フェニルエタノール；
Ｎ4−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ2−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］キナゾリン−２，４−ジアミン；
Ｎ2−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ4−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−２，４−ジアミン；
（２Ｒ）−２−（｛４−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−２−イル｝アミノ）−２−フェニルエタノール；
（２Ｒ）−２−（｛４−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２−フェニルエタノール；
Ｎ4−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ2−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ4−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ2−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
（２Ｒ）−２−（｛４−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝アミノ）−２−フェニルエタノール；
（２Ｒ）−２−（｛４−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２−フェニルエタノール；
（２Ｒ）−２−（｛４−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２−フェニルエタノール；
【００６６】
Ｎ4−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ6−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン；
（２Ｒ）−２−（｛４−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エタノール；
（３Ｓ）−３−（｛４−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オール；
Ｎ4−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ2−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
（２Ｒ）−２−（｛４−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２−フェニルエタノール；
Ｎ4−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ2−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−メチルキナゾリン−２，４−ジアミン；
Ｎ4−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ2−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−メチルキナゾリン−２，４−ジアミン；
Ｎ4−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ2−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−メトキシキナゾリン−２，４−ジアミン；
７−クロロ−Ｎ4−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ2−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］キナゾリン−２，４−ジアミン；
６−クロロ−Ｎ4−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ2−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］キナゾリン−２，４−ジアミン；
Ｎ4−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ2−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−８−メトキシキナゾリン−２，４−ジアミン；
８−クロロ−Ｎ4−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ2−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］キナゾリン−２，４−ジアミン；
【００６７】
（２Ｒ）−２−（｛４−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エタノール；
（２Ｒ）−２−（｛６−クロロ−４−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−２−イル｝アミノ）−２−フェニルエタノール；
（２Ｒ）−２−（｛７−クロロ−４−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−２−イル｝アミノ）−２−フェニルエタノール；
Ｎ4−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−フルオロ−Ｎ2−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］キナゾリン−２，４−ジアミン；
（２Ｒ）−２−（｛４−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−７−フルオロキナゾリン−２−イル｝アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エタノール；
（２Ｒ）−２−（｛４−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−７−メチルキナゾリン−２−イル｝アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エタノール；
（２Ｒ）−２−（｛４−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−６−メトキシキナゾリン−２−イル｝アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エタノール；
Ｎ4−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−フルオロ−Ｎ2−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］キナゾリン−２，４−ジアミン；
（２Ｒ）−２−（｛５−ブロモ−４−［（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エタノール；
（２Ｒ）−２−［（５−クロロ−４−｛［５−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝ピリミジン−２−イル）アミノ］−２−（４−フルオロフェニル）エタノール；
（２Ｒ）−２−（｛４，５−ジクロロ−６−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エタノール；
（２Ｒ）−２−｛［５−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−２−（４−フルオロフェニル）エタノール；
（２Ｒ）−２−［（５−クロロ−４−｛［３−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−２−イル）アミノ］−２−（４−フルオロフェニル）エタノール；
【００６８】
３−（｛５−ブロモ−４−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２−メチル−３−フェニルプロパン酸；
３−（｛５−ブロモ−４−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２−メチル−３−フェニルプロパン−１−オール；
５−クロロ−Ｎ4−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ2−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−モルホリン−４−イルプロピル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−クロロ−Ｎ4−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ2−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−ピロリジン−１−イルプロピル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−クロロ−Ｎ4−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ2−［（１Ｓ）−３−（ジエチルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）プロピル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−クロロ−Ｎ4−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ2−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−クロロ−Ｎ4−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ2−｛（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］プロピル｝ピリミジン−２，４−ジアミン；
２−［［（３Ｓ）−３−（｛５−クロロ−４−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］（メチル）アミノ］エタノール；
（３Ｓ）−３−（｛５−クロロ−４−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オール；
【００６９】
（２Ｒ）−２−（｛４−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−５−メチルピリミジン−２−イル｝アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エタノール；
（２Ｒ）−２−（｛４−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−５−フルオロピリミジン−２−イル｝アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エタノール；
（Ｒ）−２−［４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−２−（４−フルオロ−フェニル）−エタノール；
５−クロロ−Ｎ4−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ2−［（Ｓ）−１−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン；
（２Ｒ）−２−（｛４−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−５−ニトロピリミジン−２−イル｝アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エタノール；
Ｎ4−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ2−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−ニトロピリミジン−２，４−ジアミン；
５−クロロ−Ｎ4−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ2−メチル−Ｎ2−（１−ピリジン−２−イルエチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
１−（｛５−クロロ−４−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール；
５−クロロ−Ｎ2−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−エチル］−Ｎ4−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−ブロモ−Ｎ4−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ2−（１−ピリジン−２−イルエチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；
【００７０】
Ｎ4−（５−ベンジル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−クロロ−Ｎ2−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−クロロ−Ｎ2−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−エチル］−Ｎ4−（５−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−クロロ−Ｎ4−（５−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ2−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−クロロ−Ｎ4−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ2−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−ブロモ−Ｎ4−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ2−［（１Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−エチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ4−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ2−（１−チアゾール−２−イル−エチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；
（２Ｒ）−２−（｛４−［（３−ｓｅｃ−ブトキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−５−クロロピリミジン−２−イル｝アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エタノール；
（２Ｒ）−２−（｛５−クロロ−４−［（３−プロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エタノール；
（２Ｒ）−２−（｛５−クロロ−４−［（３−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エタノール；
（２Ｒ）−２−（｛５−クロロ−４−［（３−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エタノール；
【００７１】
５−クロロ−Ｎ4−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ2−［（１Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）プロピル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
（３Ｓ）−３−（｛５−クロロ−４−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド；
（３Ｓ）−３−（｛５−クロロ−４−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロパンアミド；
３−（｛５−クロロ−４−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−３−（２−フルオロフェニル）プロパン−１−オール；
（３Ｓ）−３−（｛５−クロロ−４−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロパンアミド；
３−（｛５−クロロ−４−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−３−（２−メトキシフェニル）プロパン−１−オール；
３−（｛５−クロロ−４−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−３−（２−チエニル）プロパン−１−オール；
５−クロロ−Ｎ4−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ2−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−モルホリン−４−イルエチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
（２Ｒ）−２−（｛５−フルオロ−４−［（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エタノール；
【００７２】
Ｎ−［（２Ｒ）−２−（｛４−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−５−クロロピリミジン−２−イル｝アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル］アセトアミド；
（２Ｒ）−２−（｛４−［（５−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−５−フルオロピリミジン−２−イル｝アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エタノール；
（３Ｓ）−３−（｛４−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−５−フルオロピリミジン−２−イル｝アミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オール；
Ｎ2−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−クロロ−Ｎ4−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ4−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ2−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］ピリミジン−２，４，５−トリアミン；
（２Ｒ）−２−（｛５−アミノ−４−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エタノール；
４−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−２−｛［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボニトリル；
５−クロロ−Ｎ4−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ2−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−クロロ−Ｎ4−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ2−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
【００７３】
Ｎ4−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ2−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン；
Ｎ4−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ2−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン；
Ｎ4−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ2−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］キナゾリン−２，４−ジアミン；
（２Ｒ）−２−｛［４−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−７−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）キナゾリン−２−イル］アミノ｝−２−（４−フルオロフェニル）エタノール；
（２Ｒ）−２−｛［４−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−７−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）キナゾリン−２−イル］アミノ｝−２−（４−フルオロフェニル）エタノール；
Ｎ4−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ2−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン；
Ｎ4−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ2−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン；
（２Ｓ）−３−［（４−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−２−｛［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ｝キナゾリン−７−イル）オキシ］プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｒ）−３−［（４−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−２−｛［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ｝キナゾリン−７−イル）オキシ］プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｒ）−２−（｛５−クロロ−４−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−６−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エタノール；
【００７４】
３−［（５−クロロ−６−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−２−｛［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］プロパン−１，２−ジオール；
３−［（５−クロロ−６−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−２−｛［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］プロパン−１−オール；
（２Ｒ）−２−［（５−クロロ−４−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−６−｛［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］アミノ｝ピリミジン−２−イル）アミノ］−２−（４−フルオロフェニル）エタノール；
（２Ｒ）−２−（｛５−クロロ−４−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−６−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エタノール；
６−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−２−｛［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ｝−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピリミジン−４−カルボシアミド；
（２Ｒ）−３−［（６−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−２−｛［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｒ）−３−（｛２−｛［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝−６−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）プロパン−１，２−ジオール；
２−［（６−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−２−｛［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］エタノール；
２−（｛２−｛［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝−６−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）エタノール；
【００７５】
５−クロロ−Ｎ4−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ2−［（１Ｓ）−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピリミジン−２，４，６−トリアミン；
５−クロロ−Ｎ4−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ2−［（１Ｓ）−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；
１−アミノ−３−［（５−クロロ−６−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−２−｛［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］プロパン−２−オール；
（２Ｒ）−２−［（５−クロロ−４−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝ピリミジン−２−イル）アミノ］−２−（４−フルオロフェニル）エタノール；
（２Ｒ）−２−（｛５−クロロ−４−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−６−［（３−ピロリジン−１−イルプロピル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エタノール；
２−［（５−クロロ−６−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−２−｛［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］エタノール；
２−［（５−クロロ−６−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−２−｛［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］プロパン−１，３−ジオール；
（２Ｒ）−２−｛［５−クロロ−４−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−６−（ジメチルアミノ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−２−（４−フルオロフェニル）エタノール；
【００７６】
１−アミノ−３−［（５−クロロ−６−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−２−｛［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］プロパン−２−オール；
２−［（５−クロロ−６−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−２−｛［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］プロパン−１，３−ジオール；
（２Ｒ）−２−［（５−クロロ−４−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−６−｛［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］アミノ｝ピリミジン−２−イル）アミノ］−２−（４−フルオロフェニル）エタノール；
（２Ｒ）−３−［（５−クロロ−６−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−２−｛［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｒ）−２−｛［５−クロロ−４−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−６−（エチルアミノ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−２−（４−フルオロフェニル）エタノール；
（２Ｓ）−３−［（５−クロロ−６−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−２−｛［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｒ）−３−［（５−クロロ−６−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−２−｛［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｒ）−２−（｛５−クロロ−４−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−６−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エタノール；
（２Ｒ）−２−｛［５−クロロ−４−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−６−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−２−（４−フルオロフェニル）エタノール；
（２Ｓ）−１−［（５−クロロ−６−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−２−｛［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］プロパン−２−オール；
【００７７】
３−［（５−クロロ−６−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−２−｛［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール；
３−［（５−クロロ−６−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−２−｛［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ］プロパン−１，２−ジオール；
５−クロロ−Ｎ4−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ2−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２，４−ジアミン；
（２Ｒ）−２−（｛５−クロロ−４−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２−イル｝アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エタノール；
（２Ｒ）−２−｛［５−クロロ−４−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−２−（４−フルオロフェニル）エタノール；
５−クロロ−Ｎ4−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ2−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−２，４−ジアミン；
（２Ｒ）−３−［（５−クロロ−６−［（３−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−２−｛［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｒ）−３−（｛５−クロロ−２−｛［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝−６−［（３−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｒ）−３−（｛５−クロロ−２−｛［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ｝−６−［（３−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）プロパン−１，２−ジオール；
【００７８】
２−（｛５−クロロ−２−｛［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝−６−［（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）プロパン−１，３−ジオール；
２−（｛５−クロロ−２−｛［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ｝−６−［（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）プロパン−１，３−ジオール；
Ｎ4−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ2−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ4−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ2−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ4−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ2−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
１−｛４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−エタノン；
１−｛４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−エタノン；
５−クロロ−Ｎ4−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ2−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ベンジルエステル；  
４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ベンジルエステル；  
【００７９】
６−クロロ−Ｎ2−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ4−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
５，６−ジクロロ−Ｎ4−（５−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ2−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
５，６−ジクロロ−Ｎ2−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ4−（３−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
（２Ｒ）−２−（｛４，５−ジクロロ−６−［（３−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エタノール；
５−ブロモ−Ｎ4−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ2−［１−（２−ピリジニル）プロピル］−２，４−ピリミジンジアミン；
５−クロロ−Ｎ4−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ2−［１−（２−ピリジニル）プロピル］−２，４−ピリミジンジアミン；
５−ブロモ−Ｎ2−［１−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）エチル］−Ｎ4−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ピリミジンジアミン；
５−クロロ−Ｎ2−［１−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）エチル］−Ｎ4−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ピリミジンジアミン；
５−ブロモ−Ｎ4−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ2−［１−（３−ピリジニル）プロピル］−２，４−ピリミジンジアミン；
５−クロロ−Ｎ4−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ2−［１−（３−ピリジニル）プロピル］−２，４−ピリミジンジアミン；
５−クロロ−Ｎ4−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ2−［１−（３−ピリジニル）エチル］−２，４−ピリミジンジアミン；
５−ブロモ−Ｎ4−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ2−［１−（３−ピリジニル）エチル］−２，４−ピリミジンジアミン；又は
５−ブロモ−Ｎ4−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ2−［１−（２−ピリジニル）エチル］−２，４−ピリミジンジアミン；
又は薬学的に許容されるその塩である。
【００８０】
式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を製造する好適な方法は、以下（ここで、可変基は、特に指示のない限り、式（Ｉ）において規定した通りである）を含む方法である。
【００８１】
方法ａ）
式（ＩＩ）：
【化２】
2008540335.tif 000004
ここで、Ｌは置換可能な基である；
のピリミジンと、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2008540335.tif 000005
のピラゾールアミンとの反応。
【００８２】
又は、
方法ｂ）
式（ＩＶ）：
【化４】
2008540335.tif 000006
ここで、Ｌは置換可能な基である；
のピリミジンと、式（Ｖ）：
【化５】
2008540335.tif 000007
の化合物との反応。
【００８３】
方法ｃ）
式（ＶＩ）：
【化６】
2008540335.tif 000008
の化合物と、式（ＶＩＩ）：
【化７】
2008540335.tif 000009
ここで、
Ｘは酸素原子であり、そしてｑは１であり；又は、Ｘは窒素原子であり、そしてｑは２であり；各Ｒ20は、それぞれ独立に、Ｃ1-6アルキル基を表わす；
の化合物との反応；又は
【００８４】
方法ｄ）
式（ＶＩＩＩ）：
【化８】
2008540335.tif 000010
の化合物とヒドラジンとの反応；又は
その後、必要に応じて：
ｉ）式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）の別の化合物へ転換すること；
ｉｉ）如何なる保護基も取り除くこと；
ｉｉｉ）薬学的に許容される塩を形成すること；
を含む。
【００８５】
Ｌは置換可能な基であり、Ｌの好適な例は、例えば、ハロ又はスルホニルオキシ基、例えば、クロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシ又はトルエン−４−スルホニルオキシ基である。
【００８６】
上記反応の具体的な反応条件は以下の通りである。
【００８７】
方法ａ）
式（ＩＩ）のピリミジン及び式（ＩＩＩ）のピラゾールアミンは、
ａ）好適な溶媒、例えば、アセトンの様なケトン、又はエタノール若しくはブタノールの様なアルコール、又はトルエンの様な芳香族炭化水素、又はＮ−メチルピロリド−２−オンの存在下で、場合により、好適な酸、例えば、塩酸、硫酸の様な無機酸、又は酢酸又はギ酸の様な有機酸（又は好適なLewis酸）の存在下で、０℃から還流までの範囲内の温度で、特に、還流下の温度で；又は
ｂ）標準的なBuchwald条件下で、（例えば、J. Am. Chem. Soc., 118, 7215; J. Am. Chem. Soc., 119, 8451; J. Org. Chem., 62, 1568 and 6066を参照）、例えば、酢酸パラジウムの存在下で、好適な溶媒、例えば、トルエン、ベンゼン又はキシレンの様な芳香族溶媒中で、好適な塩基、例えば、炭酸セシウムの様な無機塩基、又はカリウム−ｔ−ブトキシドの様な有機塩基により、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルの様な好適な配位子の存在下で、２５〜８０℃の範囲内の温度において；
反応させることができる。
【００８８】
式（ＩＩ）のピリミジンは、スキーム１：
【化９】
2008540335.tif 000011
に従って製造することができる。
【００８９】
式（ＩＩＩ）のピラゾールアミン、並びに式（ＩＩａ）及び式（ＩＩｂ）の化合物は商業的に入手可能であるか、又はそれらは文献において公知であり、又は当該分野での公知の標準的な方法で製造される。
【００９０】
方法ｂ）
式（ＩＶ）及び式（Ｖ）の化合物は、方法ａ）において概説した条件と同じ条件で反応させることができる。
【００９１】
式（Ｖ）の化合物は、スキーム２：
【化１０】
2008540335.tif 000012
に従って製造することができる。
【００９２】
式（Ｖ）の化合物は、商業的に入手可能であるか、又はそれらは文献において公知であり、又は当該分野での公知の標準的な方法で製造される。
【００９３】
方法ｃ）
この方法は、Ｎ−メチルピロリジノン又はブタノールの様な好適な溶媒中、１００〜２００℃の範囲の温度で、特に１５０〜１７０℃の範囲の温度で、都合よく実施できる。反応は、好ましくは、例えば、ナトリウムメトキシド又は炭酸カリウムの様な好適な塩基の存在下で実施される。
【００９４】
式（ＶＩ）の化合物は、スキーム３：
【化１１】
2008540335.tif 000013
に従って製造することができる。
【００９５】
式（ＶＩＩ）の化合物は、スキーム４：
【化１２】
2008540335.tif 000014
に従って製造することができ、ここで、Ｐｇは好適な窒素保護基である。Ｐｇの好適な例は以下に規定される。
【００９６】
式（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩＩａ）及び（ＶＩＩｂ）の化合物は、商業的に入手可能であるか、又はそれらは文献において公知であり、又は当該分野での公知の標準的な方法で製造される。
【００９７】
方法ｄ）
この方法は、好適な溶媒中、例えば、エタノール又はブタノールの様なアルコール中で、５０〜１２０℃の範囲の温度で、特に７０〜１００℃の範囲の温度で、行うことができる。
【００９８】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、スキーム５：
【化１３】
2008540335.tif 000015
に従って製造することができる。
【００９９】
本発明に従って使用される化合物における種々の環置換基の内、ある特定の置換基は、標準的な芳香族置換反応により導入可能であり、又は従来の官能基改変法により、上記の方法の前又は直後に生成され、そして、その様な反応は、本発明の方法の態様の中に含まれることは理解されるであろう。その様な反応及び改変法としては、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、及び置換基の酸化が挙げられる。その様な手順に対する試剤及び反応条件は、化学分野において周知である。
【０１００】
芳香族置換反応の特別な実例としては、濃硝酸を用いたニトロ基の導入；例えば、アシルハライド及びLewis酸（三塩化アルミニウムの様な）を用いた、Friedel-Crafts条件下でのアシル基の導入；アルキルハライド及びLewis酸（例えば三塩化アルミニウム）を用いた、Friedel-Crafts条件下でのアルキル基の導入；及びハロゲンの導入が挙げられる。
【０１０１】
改変法の特別な実例としては、例えば、ニッケル触媒による接触水素化反応、又は加熱下における塩酸存在下での鉄による処理によるニトロ基のアミノ基への還元；アルキルチオのアルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルへの酸化が挙げられる。
【０１０２】
本明細書で述べたある種の反応において、化合物中の如何なる反応性の高い基をも保護することが必要な又は望ましいことであることも、又、理解されるであろう。保護が必要であり又は望ましいものである事例、及び保護のための好適な方法は、当業者に公知である。通常の保護基は標準的実施法に従って使用される（例示としては、T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991を参照）。従って、反応物質が、アミノ、カルボキシ又はヒドロキシを含む場合、本明細書に記載したある種の反応においては、その基を保護することが望ましいであろう。
【０１０３】
アミノ基又はアルキルアミノ基に対する好適な保護基としては、例えば、アシル基、例えば、アセチル基の様なアルカノイル基；アルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、又はｔ−ブトキシカルボニル基；アリールメトキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル；又はアロイル基、例えば、ベンゾイル基である。上記保護基の脱離条件は、保護基の選択により必ず変化する。それ故、例えば、アルカノイルの様なアシル基又はアルコキシカルボニル基又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウム又は水酸化ナトリウム等の好適な塩基による加水分解により脱離できる。或いは又、ｔ−ブトキシカルボニル基の様なアシル基は、例えば、塩酸、硫酸若しくはリン酸、又はトリフルオロ酢酸の様な好適な酸による処理で脱離でき、又はベンジルオキシカルボニル基の様なアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム／炭素の様な触媒による水素化反応により、又はLewis酸、例えば、ボロン・トリス（トリフルオロアセテート）による処理により脱離できる。第一級アミノ基に対する好適な代わりの保護基は、例えば、フタロイル基であり、それは、アルキルアミン、例えば、ジメチルアミノプロピルアミンによる処理で、又はヒドラジンによる処理で脱離できる。
【０１０４】
ヒドロキシ基に対する好適な保護基としては、例えば、アシル基、例えば、アセチル基の様なアルカノイル基、アロイル基、例えば、ベンゾイル、又はアリールメチル基、例えば、ベンジル基がある。上記保護基の脱離条件は、保護基の選択により必ず変化する。それ故、例えば、アルカノイルの様なアシル基又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウム又はナトリウム等の好適な塩基による加水分解により脱離できる。或いは又、ベンジル基の様なアリールメチル基は、例えば、パラジウム／炭素の様な触媒による水素化反応により脱離できる。
【０１０５】
カルボキシ基に対する好適な保護基としては、例えば、エステル化基、例えば、メチル又はエチル基であり、それは、例えば、水酸化ナトリウムの様な塩基による加水分解で脱離でき、又は、例えば、ｔ−ブチル基であり、それは、例えば、酸、例えば、トリフルオロ酢酸の様な有機酸による処理で、又は、例えば、ベンジル基であり、それは、例えば、パラジウム／炭素の様な触媒による水素化反応により脱離できる。
保護基は、化学分野における周知の従来技術を用いることにより、合成の如何なる都合の良い段階においても脱離することができる。
【０１０６】
定義
本明細書における用語「アルキル」は、直鎖状及び分枝鎖状の両方のアルキル基を含むが、「プロピル」の様な個別のアルキル基は、直鎖状のもののみを特異的に意味する。例えば、「Ｃ1-6アルキル」及び「Ｃ1-4アルキル」としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びｔ−ブチルが挙げられる。しかしながら、「プロピル」の様な個別のアルキル基は、直鎖状のもののみを特異的に意味し、そして、「イソプロピル」の様な個別の分枝鎖状のアルキル基は、分枝鎖状のもののみを特異的に意味する。同様の慣例は、他の基に対しても適用される。用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。
【０１０７】
任意の置換基が、「１つ又はそれ以上」の基から選択される場合、この定義は、１つの特定基から選択される全ての置換基、又は２つ又はそれ以上の特定基から選択される置換基を含むことを理解すべきである。
【０１０８】
「ヘテロシクリル」は、飽和、部分飽和又は不飽和の、４〜１２個の原子を含む単環又は二環であり、その少なくとも１つの原子は、窒素、硫黄又は酸素から選択され、それらは、特に規定のない限り、炭素又は窒素により結合され、ここで、−ＣＨ2−基は、場合により−Ｃ（Ｏ）−によって置換でき、そして環の硫黄原子は、場合により酸化され、Ｓ−オキシドを形成しても良い。特に、「ヘテロシクリル」は、アザ−、チア−、オキサ−、オキサザ−、チアザ−又はジアザシクロアルキル；アザ−、チア−、オキサ−、オキサザ−、チアザ−又はジアザシクロアルケニル；アザアリール、チアザアリール又はオキサザアリールの様なヘテロアリールである。用語「ヘテロシクリル」の実例及び好適な例は、モルホリノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、フリル、イソチアゾリル、インドリル、キノリル、チエニル、１，３−ベンゾジオキソリル、チアジアゾリル、ピペラジニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピペラジニル、ピロリニル、ホモピペラジニル、３，５−ジオキサピペリジニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、Ｎ−メチルピロリル、４−ピリドン、１−イソキノロン、２−ピロリドン、４−チアゾリドン、ピリジン−Ｎ−オキシド及びキノリン−Ｎ−オキシドである。
【０１０９】
「カルボシクリル」は、シクロアルキル、シクロアルケニル又はアリールの様な、飽和、部分飽和若しくは不飽和の、３〜１２個の原子を含む単環又は二環炭素環であり；ここで、−ＣＨ2−基は、場合により−Ｃ（Ｏ）−で置換することができる。特に、「カルボシクリル」は、５若しくは６個の原子を含む単環、又は、９〜１０個の原子を含む二環である。「カルボシクリル」に対する好適な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、１−オキソシクロペンチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、テトラリニル、インダニル又は１−オキソインダニルが挙げられる。
【０１１０】
「Ｒ6及びＲ7は、それらが接続している結合と一緒になって、５又は６員のヘテロ環」を形成する場合、該環は部分飽和、又は、不飽和で、５〜６個の原子を含む単環、又は、二環の炭素環であり、それらの内２つの原子が、式（Ｉ）のピリミジン環と共有し；その内、少なくとも１つの原子が、窒素、硫黄又は酸素から選択され；ここで、−ＣＨ2−基は、場合により−Ｃ（Ｏ）−で置換することができ、そして環の硫黄原子は場合により酸化され、Ｓ−オキシドを形成しても良い。該環は、式（Ｉ）のピリミジン環と縮合して、９又は１０員の二環を形成する。「Ｒ6及びＲ7は、それらが接続している結合と一緒になって、５又は６員のヘテロ環を形成し、ここで、該環は、式（Ｉ）のピリミジン環と縮合する」ということに対する好適な例は、プテリジニル、プリニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，４−ｄ］ピリミジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル又はピリド［２，３−ｄ］ピリミジニルである。更に、「Ｒ6及びＲ7は、それらが接続している結合と一緒になって、５又は６員のヘテロ環を形成し、ここで、該環は式（Ｉ）のピリミジン環と縮合する」ということに対する、好適な例は、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，４−ｄ］ピリミジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル又はピリド［２，３−ｄ］ピリミジニルである。「Ｒ6及びＲ7は、それらが接続している結合と一緒になって、５又は６員のヘテロ環を形成し、ここで、該環は式（Ｉ）のピリミジン環と縮合する」ということに対する追加の好適な例は、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル及び５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニルである。
【０１１１】
「Ｒ6及びＲ7が、それらが接続している結合と一緒になって、５又は６員の炭素環」を形成する場合、該環は、部分飽和又は不飽和の、５又は６個の原子を含む単環又は二環炭素環であり；その内２つの原子が、式（Ｉ）のピリミジン環と共有する。ここで、−ＣＨ2−基は、場合により−Ｃ（Ｏ）−で置換することができる。該環は、式（Ｉ）のピリミジン環と縮合し、９又は１０員の二環を形成する。「Ｒ6及びＲ7は、それらが接続している結合と一緒になって、５又は６員の炭素環を形成し、ここで、該環は式（Ｉ）のピリミジン環と縮合する」に対する好適な例は、キナゾリニルである。
【０１１２】
単独で、又は接頭辞として使われている、用語「Ｃm-n」及び「Ｃm-n基」は、ｍ〜ｎ個の炭素原子を有するあらゆる基を意味する。
【０１１３】
単独で、又は接尾辞若しくは接頭辞として使われている、用語「ヘテロ芳香族」は、環含有構造又は分子であって、ここで、環構造の一部として、Ｎ、Ｏ、Ｐ及びＳから独立に選択される１つ又はそれ以上の多価ヘテロ原子を有し、そして、環中に原子を少なくとも３個から約２０個含み、ここで、環含有構造又は分子が芳香族性（例：４ｎ＋２個の非局在化電子）を有する環含有構造又は分子を意味する。
【０１１４】
式（Ｉ）の化合物に対しては、更に、ヘテロ環は、多環のヘテロ環、例えば、インドール、インドリン、イソインドリン、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、１，４−ベンゾジオキサン、クマリン、ジヒドロクマリン、ベンゾフラン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、イソベンゾフラン、クロメン、クロマン、イソクロマン、キサンテン、フェノキサチイン、チアントレン、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、フェナントリジン、ペリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン、１，２−ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、チオキサンチン、カルバゾール、カルボリン、アクリジン、ピロリジン及びキノリジンを包含する。
【０１１５】
上記の多環へテロ環に追加する式（Ｉ）の化合物に対しては、ヘテロ環は、多環のヘテロ環を含み、ここで、２つ又はそれ以上の環の間での環縮合は、２つの環に共通の２つ以上の結合、及び２つの環に共通の３つ以上の原子を含む。その様な橋掛けヘテロ環の実例としては、キヌクリジン、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン及び７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタンが挙げられる。
【０１１６】
式（Ｉ）の化合物に対しては、ヘテロシクリルは、例えば、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジオキソラニル、スルホラニル、２，３−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオファニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、２，３−ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサニル、ジオキサニル、ホモピペリジニル、２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、ホモピペラジニル、１，３−ジオキセパニル、４，７−ジヒドロ−１，３−ジオキセピニル及びヘキサメチレンオキシジルの様な単環ヘテロシクリルが挙げられる。
【０１１７】
更に、式（Ｉ）の化合物に対しては、ヘテロシクリルとしては、芳香族のヘテロシクリル又はヘテロアリール、例えば、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、フラザニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル及び１，３，４−オキサジアゾリルが挙げられる。
【０１１８】
更に、式（Ｉ）の化合物に対しては、ヘテロシクリルとしては、多環へテロシクリル（芳香族又は非芳香族を含む）、例えば、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、１，４−ベンゾジオキサニル、クマリニル、ジヒドロクマリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、インドリジニル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、フェナントリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジニル及びキノリジニルが挙げられる
【０１１９】
上記の多環へテロシクルに追加する式（Ｉ）の化合物に対しては、ヘテロシクルは、多環ヘテロシクルを含み、ここで、２つ又はそれ以上の環の間での環縮合は、２つの環に共通の２つ以上の結合、及び２つの環に共通の３つ以上の原子を含む。その様な橋掛けヘテロシクルの実例としては、キヌクリジニル、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル；及び、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプチルが挙げられる。
【０１２０】
式（Ｉ）の化合物に対して、単独で、又は接尾辞若しくは接頭辞として使われる用語「アミン」又は「アミノ」は、一般式−ＮＲＲ’の基を意味し、ここで、Ｒ及びＲ’は、独立に、水素又は炭化水素基から選択される。
【０１２１】
「Ｃ1-6アルカノイルオキシ」の１例としては、アセトキシがある。「Ｃ1-6アルコキシカルボニル」の実例としては、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−及びｔ−ブトキシカルボニルが挙げられる。「Ｃ1-6アルコキシ」の実例としては、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-3アルコキシ、メトキシ、エトキシ及びプロポキシが挙げられる。「Ｃ1-6アルコキシイミノ」の実例としては、Ｃ1-4アルコキシイミノ、Ｃ1-3アルコキシイミノ、メトキシイミノ、エトキシイミノ及びプロポキシイミノが挙げられる。「Ｃ1-6アルカノイルアミノ」の実例としては、ホルムアムド、アセトアミド及びプロピオニルアミノが挙げられる。「Ｃ1-6アルキルＳ（Ｏ）a、ここで、ａは０〜２である」の実例としては、Ｃ1-4アルキルスルホニル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル及びエチルスルホニルが挙げられる。「Ｃ1-6アルキルチオ」の実例としては、メチルチオ及びエチルチオが挙げられる。「Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ」の実例としては、メチルスルホニルアミノ及びエチルスルホニルアミノが挙げられる。「Ｃ1-6アルカノイル」の実例としては、Ｃ1-4アルカノイル、プロピオニル及びアセチルが挙げられる。「Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）アミノ」の実例としては、メチルアミノ及びエチルアミノが挙げられる。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノ」の実例としては、ジ−Ｎ−メチルアミノ、ジ−（Ｎ−エチル）アミノ及びＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノが挙げられる。「Ｃ2-6アルケニル」の実例としては、ビニル、アリル及び１−プロペニルがある。「Ｃ2-6アルキニル」の実例としては、エチニル、１−プロピニル及び２−プロピニルがある。「Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）スルファモイル」の実例としては、Ｎ−（メチル）スルファモイル及びＮ−（エチル）スルファモイルがある。「Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2スルファモイル」の実例としては、Ｎ，Ｎ−（ジメチル）スルファモイル及びＮ−（メチル）−Ｎ−（エチル）スルファモイルがある。「Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル」の実例としては、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、メチルアミノカルボニル及びエチルアミノカルボニルがある。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2カルバモイル」の実例としては、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2カルバモイル，ジメチルアミノカルボニル及びメチルエチルアミノカルボニルがある。
【０１２２】
第二の環基と「縮合」された第一の環基とは、第一の環及び第二の環が、その間の少なくとも２つの原子を共有していることを意味する。
【０１２３】
本発明に従って使用される化合物の好適な薬学的に許容される塩とは、例えば、本発明に従って使用される、十分に塩基性の化合物の酸付加塩、例えば、無機酸又は有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸又はマレイン酸による酸付加塩である。加えて、本発明に従って使用される、十分に酸性である化合物の好適な薬学的に許容される塩とは、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム又はマグネシウム塩、アンモニウム塩、又は生理学的に許容されるカチオンを生成する有機塩基、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
【０１２４】
本発明に従って使用されるピラゾリル−ピリミジンは、異なった立体異性体、及び互変異性体構造として存在することが可能であり、それ故、特許請求の範囲におけるピラゾリル−ピリミジンは、あらゆるこれらの可能性、例えば、光学異性体、ジアステレオマー及び幾何異性体、並びに式（Ｉ）の化合物の全ての互変異性体の形態を含むことに注意すべきである。
【０１２５】
又、式（Ｉ）の特定の化合物は、非溶媒和形態のみならず、水和物の様な溶媒和形態においても存在できることを理解すべきである。本発明は、その様なあらゆる溶媒和形態を含むことを理解すべきである。
【０１２６】
用語の「日用量」とは、ピラゾリル・ピリミジン化合物が、錠剤又はカプセル等の単位用量として１日１回、或いはピラゾリル・ピリミジン化合物が１日２回のいずれかで投与するように定義される。日用量は以下に述べる投与量範囲内で変動し、それは患者の治療に対する個別の応答性に依存する。
【０１２７】
本明細書に用いられる用語の「治療上の処置」とは、疼痛が始まり患者がそれに苦しむとすぐに、痛覚を取り除くために上記式（Ｉ）に従うピラゾリル・ピリミジン誘導体を投与することによって、疼痛を治療することを意味する。これは、上記式（Ｉ）に従うピラゾリル・ピリミジン誘導体の使用が、化学的、機械的、放射線、熱、感染性若しくは炎症性組織損傷又は癌によって起こる疼痛等の完全に若しくは部分的に進行した疼痛疾患の治療法を提供することを意味する。
【０１２８】
本明細書に用いられる用語の「予防的処置」とは、上記式（Ｉ）に従うピラゾリル・ピリミジン誘導体を、疼痛発作の頻度を抑えるため及び発作の厳しさ又は持続期間を軽減させるために、ヒトに投与することを意味する。更に、又、それは疼痛発作が始まり完全な症状若しくはごく僅かな症状が出る前に投与してもよい。
【０１２９】
使用法
本発明によれば、本出願人は、キナーゼ阻害活性を有する式（Ｉ）の化合物が疼痛疾患の治療又は予防のために有用であり、従って人体又は動物体を治療する方法に有用であることを見出した。本発明は、又、該ピラゾリル・ピリミジン化合物を含有する医薬製剤、及びヒト等の温血動物で鎮痛効果を生み出すのに役立つ医薬品の製造におけるそれらの使用に関する。
【０１３０】
本発明は、それらの化合物の薬学的に許容される塩又はプロドラッグの使用を包含する。又、本発明に基づいて、本出願人らは医薬製剤及び疼痛の治療におけるそれら化合物の使用方法を提供する。
【０１３１】
本発明の特許請求の範囲に従って使用される化合物の特性は、疼痛状態の治療、特に広汎に異なる起原及び原因を有し、且つ、急性並びに慢性の疼痛状態を含めた疼痛の治療及び／又は予防のための価値ある治療法に有用であることが期待される。例としては、化学的、機械的、放射線、熱、感染性若しくは炎症性組織損傷又は癌によって起こる疼痛である。更なる例には、外傷後疼痛、頭痛及び偏頭痛、変形性関節症及び関節リウマチ等の多様な関節炎並びに炎症状態、慢性炎症に伴う筋膜痛及び腰痛、骨疾患、癌（固形癌及び白血病）等の細胞増殖がある。
【０１３２】
中枢又は末梢起原の神経障害状態も、本発明に従って治療又は防止することができる。これらの疼痛疾患の例には、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛（ＰＨＮ）、有痛性の糖尿病性単発／多発神経障害、及び神経傷害、脊髄損傷、中枢性脳卒中後、多発性硬化症並びにパーキンソン病に伴う疼痛がある。
【０１３３】
内臓起源の他の疼痛状態で、例えば潰瘍、月経困難症、子宮内膜症、ＩＢＳ、消化不良等で起こる疼痛状態も、式（Ｉ）の化合物で治療又は防止することができる。
【０１３４】
本発明の主たる目的は、式（Ｉ）の化合物を、慢性炎症性又は神経障害性の疼痛状態の経口治療に使用することである。
【０１３５】
活性物質の典型的な日用量は、必然的に広い範囲内で変動するし、例えば夫々の患者の個人的な要望、投与経路及び疾患等のいろいろな要因に依存する。一般に、投与量は一日当たり１〜１,０００ｍｇの活性物質の範囲に入る。
【０１３６】
製剤
本発明に従って使用される化合物は、経口又は非経口的に投与してもよく、口腔内、膣内、直腸内、吸入、吹送、舌下、筋肉内、皮下、局所、鼻腔内、腹腔内、胸腔内、静脈内、硬膜外、髄腔内、脳室内経路により、及び関節内注射により投与することができる。
【０１３７】
投与量は、投与経路、病気の重篤度、患者の年齢及び体重、並びに主治医が特定の患者に最も適切な個別の投薬計画及び投与量レベルを決定する際に通常考慮する他の要因に依存する。
【０１３８】
疼痛の治療法に使用するための本発明に従って使われる化合物の有効量は、温血動物、特にヒトの痛覚を症状的に緩和させるのに十分な、痛覚の進行を遅らせるのに十分な、又は疼痛患者が更に悪い疼痛に悩む危険性を低下させるのに十分な量である。
【０１３９】
本発明に従って使われる化合物から医薬製剤を製造するための不活性で薬学的に許容される担体は、固体であっても液体であっても良い。固形の製剤には、粉剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤及び坐剤が挙げられる。
【０１４０】
固体の担体は、稀釈剤、香味剤、可溶化剤、滑剤、懸濁剤、結合剤又は錠剤崩壊剤の役目をもする１種又はそれ以上の物質でよく、封入材料であってもよい。
【０１４１】
粉剤では、担体は、微粉化した活性成分との混合物中に存在する、微粉化した固体である。錠剤では、活性成分は必要な結合特性を有する担体と好適な割合で混合され、希望する形と大きさに圧縮される。
【０１４２】
坐薬製剤の製造するためには、初めに脂肪酸グリセリドとカカオ脂の混合物等の低融点ワックスを融解し、そこに活性成分を例えば攪拌によって分散させる。次いで、融解した均質な混合物を都合の良い大きさの型に流し込み、冷却して固形にする。
【０１４３】
好適な担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、乳糖、糖、ペクチン、デキストリン、澱粉、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂等が挙げられる。
【０１４４】
本発明に従って使われる化合物の幾つかは、さまざまな無機及び有機酸、並びに塩基と塩を形成する能力があり、それらの塩も又本発明の範囲内である。その様な酸付加塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、コリン、クエン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、ジエチレンジアミン、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、半硫酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メグルミン、２−ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、ピクリン酸、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、キナ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、スルファニル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシラート（ｐ−トルエンスルホン酸塩）、トリフルオロ酢酸塩及びウンデカン酸塩が挙げられる。塩基付加塩としては、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウム及びカリウム塩等のアルカリ金属塩、アルミニウム、カルシウム及びマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等の有機塩基との塩、及びアルギニン、リジン、オルニチン等のアミノ酸との塩等が挙げられる。又、塩基性含窒素基は、ハロゲン化メチル、エチル、プロピル及びブチル等のハロゲン化低級アルキル；ジメチル、ジエチル、ジブチル等の硫酸ジアルキル；硫酸ジアミル；ハロゲン化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリル等の長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジル及びその他のようなハロゲン化アラルキル等の薬剤によって四級化されてもよい。生成物の単離又は精製等に他の塩類も有用であるけれども、毒性の無い生理学的に許容される塩が好ましい。
【０１４５】
塩は、遊離塩基形態の生成物を１又はそれ以上の当量の適切な酸と、塩が溶解しない溶媒若しくは媒体中で、又は減圧若しくは凍結乾燥で除去される水等の溶媒中で反応させる、又は既存の塩のアニオンを好適なイオン交換樹脂上で別のアニオンに交換する等の、従来の方法によって形成させることができる。
【０１４６】
式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、ヒトを含む哺乳類の治療的処置（予防的処置を含む）に使用するためには、通常は標準薬務基準に従い医薬製剤として製剤化される。
【０１４７】
本発明に従って使用される化合物に加え、本発明の医薬製剤には、本明細書に記載された１つ又はそれ以上の疾患状態を治療するのに有益な１種又はそれ以上の医薬品が含まれる、又は（同時若しくは連続的に）併用されてもよい。
【０１４８】
用語の「製剤」には、活性成分又は薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体とによる製剤を包含する意図がある。例えば、この製剤は業界で公知の方法によって、例えば、錠剤、カプセル、水性又は油性の溶液、懸濁液、乳剤、クリーム、軟膏、ジェル、鼻腔スプレー剤、坐剤、微粉末化粉剤又は吸入用のエアロゾル若しくは噴霧剤、及び非経口（静脈内、筋肉内又は注入を含む）使用のための無菌の水性若しくは油性溶液又は懸濁液、又は無菌乳剤の形態に製剤化することができる。
【０１４９】
液状の製剤には、溶液、懸濁液及び乳剤が含まれる。活性成分の無菌水又は水−プロピレングリコール溶液は、非経口投与に好適な液体製剤の例として挙げることができる。液体製剤は、水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液に製剤化することもできる。経口投与用の水性溶液は、活性成分を水に溶解し、所望により好適な着色料、香味剤、安定化剤及び増粘剤を添加することにより製造することができる。経口使用の水性懸濁液は、微粉末化した活性成分を、例えば天然若しくは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム及び医薬製剤業界で公知の他の懸濁化剤等の粘着性物質と共に、水に分散させることによって作ることができる。
【０１５０】
医薬製剤は、単位剤形にすることができる。その様な形態においては、製剤は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に分割される。単位剤形は、個々の量の製剤を含む包装製剤、例えば、包装した錠剤、カプセル及びバイアル又はアンプル詰めの粉剤等の包装製剤にすることができる。単位剤形は、カプセル、カシェ剤若しくは錠剤自体でもよく、又は適切な数のこれらの何れかの包装形態であってもよい。
【０１５１】
併用
本明細書で定義される疼痛治療は、単独療法として適用するか、又は本発明に従って使用される化合物に加えて他の鎮痛剤の投与若しくは補助療法を含めてもよい。それらの療法には、例えば同時、個別又は連続的な使用の組み合わせで、以下の１つ又はそれ以上のカテゴリーの疼痛緩和成分を含めてもよい：
ａ）オピオイド鎮痛剤、例えばモルヒネ、ケトベミドン又はフェンタニル；
ｂ）ＮＳＡＩＤ又はＣＯＸ−１若しくはＣＯＸ−２部類の鎮痛剤、例えばイブプロフェン、ナプロキセン、セレコキシブ又はアセチルサリチル酸、及び酸化窒素供与基を含有するそれらの同族体；
ｃ）鎮痛補助薬、例えばアミトリプチリン、イミプラミン、ジュロキセチン又はメキシレチン等；
ｄ）ＮＭＤＡアンタゴニスト、例えばケタミン、メマンチン又はデキストロメトルファン；
ｅ）ナトリウムチャンネル遮断剤、例えばリドカイン又はメキシレチン；
ｆ）抗痙攣薬、例えばカルバマゼピン、トピラマート又はラモトリジン；
ｇ）抗痙攣／鎮痛薬アミノ酸、例えばガバペンチン又はプレガバリン；
ｈ）カンナビノイド
ｉ）ＮＧＦ又はＴＮＦ−αに対する抗体。
【０１５２】
生物学的試験
生体内実験
本発明に従って使われる化合物は、マウス又はラットに全身的に投与すると、TonussiとFerreiraが述べているように（Pain 1992, 48, 421-427）ラットのカラギーナン試験における疼痛を特異的に低下させる。
【０１５３】
従って、本化合物はいろいろな起源の疼痛を取り除く治療薬として使用できることが推察される。本発明に従って使われる化合物の、ラットへの経口又は皮下投与によって示される有効用量は、約１０〜約８０ｍｇ／ｋｇである。
【０１５４】
化合物の鎮痛活性は、他の幾つかの方法、例えば、ホルマリン試験におけるマウス又はラットの挙動等によっても評価することができる。この試験は、ヒトの侵害受容器の活性化、炎症、末梢性感作及び中枢性感作の要素に関連する臨床疼痛の一般に認められたモデルである（A Tjolsen et al. Pain 1992, 51, 5）。式（Ｉ）の化合物の鎮痛活性は、炎症性疼痛のモデルであるラットの関節内ＦＣＡ（Freundの完全アジュバント）試験（Iadarola et al. Brain Research 1988, 455, 205-12）、及び神経障害性疼痛のモデルであるラットのChung神経病変試験（Kim and Chung. Pain 1992, 50, 355）でも示すことができる。
【０１５５】
ラット・カラギーナン試験の説明
実験手順
イソフルレン麻酔下、４０μＬのカラギーナン（７.５ｍｇ／ｍＬ）を左脛足根骨関節（くるぶし）の背面から注射した。注射によって誘導後４時間から６時間の間に最大に増大する局所性炎症が起こり、その後徐々に減退し、動物は足にかかる体重への忍耐及び庇いが少なくなった振る舞いを示す。
単関節炎を誘導する３０分前に、（２Ｒ）−２−｛［５−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−２−（４−フルオロフェニル）エタノールを投与した。ラットはアクリル製の部屋に入れ、薬剤投与後２時間、２時間半、３時間、３時間半、５時間後に底面から５分間ビデオテープに録画した。引き続いて、ラットが注射された足に掛けようとする体重を下の表に記載したように点数付けし、これを「疼痛点数」と定義した。
【０１５６】
【表１】
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【０１５７】
データ解析
二方向反復測定差異分析（Two Way Repeated Measures ANOVA）（一因子反復）とそれに続く全多重対比較手順のためのNewmans-Keuls法（SigmaStat(登録商標)2.03）をグループ効果の評価に用いた。有意性水準は、ｐ＜０.０５に設定した。
【０１５８】
結果
（２Ｒ）−２−｛［５−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−２−（４−フルオロフェニル）エタノールを８０μモル／ｋｇの用量での経口投与は、カラギーナン単関節炎によって誘導された疼痛点数を投与後５時間以内に著しく低下させた（図１）。動物は副作用の徴候を示さなかった。
【０１５９】
ＴｒｋＢアッセイ形式
ＴｒｋＢキナーゼ活性は、均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）技術を使い、一般的なポリペプチド基質内の合成チロシン残基をリン酸化する能力に対して測定する。ＨＩＳ標識ヒトＴｒｋＢキナーゼの細胞内ドメインはＳＦ９細胞内に発現させ、標準のニッケルカラム・クロマトグラフィーを用いて精製した。キナーゼをビオチン化基質及びＡＴＰと５０分間室温でインキュベートした後、６０ｍＭのＥＤＴＡを添加してキナーゼ反応を停止させる。反応は３８４ウェルのミクロタイタープレート中で行い、反応生成物は、ストレプトアビジンを連結したホスホチロシン特異的抗体を添加し、更に３時間室温でインキュベートした後、Tecan Ultra Evolution Microplate Fluometerを用いて検出する。
【０１６０】
【表２】
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【０１６１】
ＴｒｋＡアッセイ形式
ＴｒｋＡキナーゼ活性は、AlphaScreen技術を使い３８４ウェル形式で測定する。使用する合成基質は、チロシンキナーゼに特異的な基質であることが示されているビオチン複合ポリグルタミン酸塩、チロシン（４：１）ペプチド（ＰＧＴ）である。Ｈｉｓ標識ヒトＴｒｋＡキナーゼの細胞内ドメインは、High Five細胞内に発現させた。そのキナーゼをＡＴＰ及びビオチン化基質と１５分間室温でインキュベートした。次いで、ＥＤＴＡ、抗ホスホチロシン抗体（ＰＴ−１００）をコーティングした受容体ビーズ、及びストレプトアビジンをコーティングした供与体ビーズを添加して反応を停止させた。暗所室温で２時間インキュベートした後、生成物は、Fusion Alpha機器を用いて検出した。アッセイ条件：ＴｒｋＡ（１.７６ｎＭ）、ＡＴＰ（２０μＭ）（＝ＡＴＰのＫｍ値）、ＰＧＴ（０.５μｇ／ｍＬ）、ＭｎＣｌ2（１３ｍＭ）、Ｔｒｉｓ（４０ｍＭ、ｐＨ７.４）、ＮａＣｌ（１００ｍＭ）及びＢＳＡ（０.０７５％）。停止／検出条件：ＨＥＰＥＳ（２５ｍＭ、ｐＨ７.４）、ＮａＣｌ（１００ｍＭ）、ＥＤＴＡ（４８ｍＭ）、ＢＳＡ（０.１％）及び供与体（２０μｇ／ｍｌ）並びに受容体ビーズ。上記の生体外アッセイで試験した場合、以下の例のＴｒｋ阻害活性は以下のＩＣ50で測定した。
【０１６２】
【表３】
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【図面の簡単な説明】
【０１６３】
【図１】（２Ｒ）−２−｛［５−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−２−（４−フルオロフェニル）エタノールを８０μモル／ｋｇの用量での経口投与は、カラギーナン単関節炎によって誘導された疼痛点数を投与後５時間以内に著しく低下させた。
【図１】
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【国際調査報告】
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