(57)【要約】  本発明は、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）（黄体形成ホルモン放出ホルモンとしても知られる）受容体アンタゴニストに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008503469.tif 000193
Ａは、各々置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｂは、（ＣＲ１３Ｒ１４）ｋ−Ｄであり；
Ｄは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは置換されていてもよく；
ｋは、０、１、２または３であり；
Ｒ１は、Ｈまたは置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、置換されていてもよいアルキル、ハロゲンまたはＯＲ１であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、各アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、置換されていてもよく；
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、各事象において、Ｈまたは置換されていてもよいアルキルである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２が独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アルケニルまたはアルキニルである請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２がＨである請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ９がＨである請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ９がメチルまたはエチルである請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１３およびＲ１４が独立して、各事象において、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ａが各々置換されていてもよいフェニルまたはチオフェニルである請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
ＡがＣ１−Ｃ６アルキル、アルケニル、アルキニル、ＮＲ２２Ｒ２３、ＣＲ２４（ＣＦ３）２、ＪＲ２２またはＣ（＝Ｏ）Ｒ２２で置換されたフェニルであり、ここに、Ｊは、ＯまたはＳＯｍであり、ｍは０、１または２であり；Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアルキルであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアルキルは置換されていてもよく；あるいは、Ｒ２２およびＲ２３は、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい環式または置換されていてもよい複素環式基を形成し；Ｒ２４はＨまたはＯＨである請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２２およびＲ２３が環式または複素環式基を形成し、該環式または複素環式基は、Ｒ２０ＥＲ２１で置換されており、ここに、Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはヘテロアルキルであり、あるいは、Ｒ２０およびＲ２１は、それらが結合している原子と一緒になって、環式または複素環式基を形成し、ＥはＯ、Ｎ、ＮＲ２１またはＳＯｍであり、ここに、ｍは、０、１または２である請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２２およびＲ２３がエチルである請求項９記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２２およびＲ２３がそれらが結合している原子と一緒になって、各々置換されていてもよいピロリジン、ピペリジン、ヘキサメチレンイミン、ピペラジン、ホモピペラジン、アジリジンまたはアゼチジンを形成する請求項９記載の化合物。
【請求項１３】
ピロリジン、ピペリジン、ヘキサメチレンイミン、ピペラジン、ホモピペラジン、アジリジンまたはアゼチジンがＲ２０ＥＲ２１で置換されており、ここに、Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはヘテロアルキルであるか、あるいは、Ｒ２０およびＲ２１はそれらが結合している原子と一緒になって、環式または複素環式基を形成し、ＥはＯ、Ｎ、ＮＲ２１またはＳＯｍであり、ｍは０、１または２である請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２２がアリールであり、ハロゲン、Ｒ２５、ＯＲ２５またはＮＲ２６Ｒ２７で置換されており、ここに、Ｒ２５はＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはヘテロアルキルであり；Ｒ２６およびＲ２７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはヘテロアルキルであるか、あるいは、Ｒ２６およびＲ２７は、それらが結合している原子と一緒になって、環式または複素環式基を形成する請求項９記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２６およびＲ２７がピロリジン、ピペリジン、ヘキサメチレンイミン、ピペラジン、ホモピペラジン、アジリジンまたはアゼチジンを形成する請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
ＡがＣ１−Ｃ４アルキルで置換されたフェニルである請求項９記載の化合物。
【請求項１７】
Ａがエチルまたはｔ−ブチル基で置換されたフェニルである請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
Ａがｔ−ブチル基で置換されたフェニルである請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
Ｄが：
【化２】
2008503469.tif 000194
であり、各Ｄは、少なくとも１個のＮを含有するＤの環に結合した３個までのＲ１９置換基を有し；
ここに、
Ｒ１６は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｒ２０−Ｅ−Ｒ２１、Ｃ（＝Ｏ）ＥＲ２０、ＥＲ２０、ＮＲ２０Ｒ２１、または（ＣＨ２）ｎＧ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルキルで置換されたアリール、置換されていてもよいアリールで置換されたアルキル、イミダゾールで置換されたアルキル、置換されていてもよいイミダゾールで置換されたアルキル、またはインドールで置換されたアルキルであり；
Ｒ１７は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ２０、（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１であり；
Ｒ１８は、ＣＯ２Ｒ２０、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、またはＳＯｍＲ２０であり；
Ｒ１９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり；あるいは、Ｒ１６およびＲ１９は、それらが結合している原子と一緒になって、環式または複素環式基を形成し；
Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはヘテロアルキルであるか、あるいは、Ｒ２０およびＲ２１は、それらが結合している原子と一緒になって、環式または複素環式基を形成し；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
Ｘは、Ｏ、ＮＲ２１またはＳＯｍであり；
Ｅは、Ｏ、Ｎ、ＮＲ２１またはＳＯｍであり；Ｇは、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジルである請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２０】
Ｄがキノキサリン−６−イル、ピリドピラジン−２−イル、または１−（４−メチルベンジル）ピリジン−３−イル−６−オンである請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２１】
ＤがＣ１−Ｃ６アルキルである請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２２】
ｋが１であり、Ｒ１３がＨであり、Ｒ１４がＨまたはメチルである請求項１〜２１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１３およびＲ１４がＨである請求項１〜２２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２４】
６−（｛（２Ｓ）−４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−２−メチルピペラジン−１−イル｝メチル）キノキサリン；
６−（｛４−［２−（４−エチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）キノキサリン；
３−（４−｛４−［４−（キノキサリン−６−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝フェノキシ）フェノール；
６−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）キノキサリン；
フェニル（４−｛４−［４−（キノキサリン−６−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝フェニル）メタノン；
６−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−２−メチルピペラジン−１−イル｝メチル）キノキサリン；
６−［（４−｛２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝ピペラジン−１−イル）メチル］キノキサリン；
６−［（４−｛２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝ピペラジン−１−イル）メチル］キノキサリン；
６−（｛４−［２−（４−イソプロピルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）キノキサリン；
６−（｛（２Ｒ）−４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−２−メチルピペラジン−１−イル｝メチル）キノキサリン；
６−（｛（２Ｓ）−４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−２−メチルピペラジン−１−イル｝メチル）キノキサリン；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−（４−｛４−［４−（キノキサリン−６−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝フェニル）アミン；
６−（｛（２Ｓ）−４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル］−２−エチルピペラジン−１−イル｝メチル）キノキサリン；
６−［（４−｛２−［５−（メチルチオ）チエン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝ピペラジン−１−イル）メチル］キノキサリン；
６−［（４−｛２−［４−（メチルチオ）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝ピペラジン−１−イル）メチル］キノキサリン；
６−（｛４−［２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）キノキサリン；
６−｛［４−（２−チエン−２−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝キノキサリン；
６−｛［４−（２−チエン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝キノキサリン；
４−｛４−［４−（キノキサリン−６−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
２−メトキシ−５−｛４−［４−（キノキサリン−６−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝フェノール；
６−［（４−｛２−［４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝ピペラジン−１−イル）メチル］キノキサリン；
６−（｛４−［２−（３，３−ジメチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエン−６−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）キノキサリン；
６−（｛（２Ｒ，６Ｓ）−４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル｝メチル）キノキサリン；
６−［（４−｛２−［４−（フェニルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝ピペラジン−１−イル）メチル］キノキサリン；
６−［（４−｛２−［５−（メチルスルホニル）チエン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝ピペラジン−１−イル）メチル］キノキサリン；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−（４−｛７−［（３Ｓ）−３−エチル−４−（キノキサリン−６−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝フェニル）アミン；
６−（｛４−［２−（４−ピロリジン−１−イルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）キノキサリン；
１−（４−｛４−［４−（キノキサリン−６−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝フェニル）エタノン；
６−（｛４−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチルチエン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）キノキサリン；
２，２，２−トリフルオロ−１−（４−｛４−［４−（キノキサリン−６−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝フェニル）エタン−１，１−ジオール；
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−｛７−［４−（キノキサリン−６−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝フェニル）プロパン−２−オール；
６−｛［４−（２−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝キノキサリン；
２−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
２−（｛（２Ｓ）−４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル］−２−メチルピペラジン−１−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
２−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−３−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−［４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−｛４−［（５，７−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−｛（３Ｓ）−４−［（５，７−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−３−メチルピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−｛４−［（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−｛（３Ｓ）−３−メチル−４−［（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−｛４−［（５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−５，７−ジメチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン；
２−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝プロパン−１−スルホンアミド；
５−［（４−｛２−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝ピペラジン−１−イル）メチル］−１−エチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−［４−（１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛４−［（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛４−［（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛４−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛４−［（２−エチル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛（３Ｒ）−４−［（２−エチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−３−メチルピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛（３Ｓ）−４−［（２−エチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−３−メチルピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
４−｛４−［（２−エチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−２−（４−イソプロピルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
４−｛４−［（２−エチル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
４−｛４−［（２−エチル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−２−［４−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
４−｛４−［（２−エチル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−［４−（４−｛４−［（２−エチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）フェニル］アミン；
４−｛４−［（２−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
４−｛４−［（２−ブチル−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛４−［（２−エチル−１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛４−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛４−［（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛４−［（２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛４−［（１，２−ジエチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛４−［（１−エチル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛４−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛４−［（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
４−｛４−［（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−｛（３Ｓ）−３−エチル−４−［（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛４−［（２−エチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
４−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛４−［（１，２−ジエチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
４−｛４−［（２−ブチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛４−［（５−メチル−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛４−［（１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］アセトアミド；
２−｛４−［（４−｛２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝ピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝アセトアミド；
２−｛４−［（（２Ｓ）−２−メチル−４−｛２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝ピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝アセトアミド；
２−［４−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］アセトアミド；
２−［４−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］アセトアミド；
２−［４−（｛（２Ｓ）−４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−２−メチルピペラジン−１−イル｝メチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］アセトアミド；
２−｛２−メチル−４−［（４−｛２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝ピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝アセトアミド；
２−｛２−メチル−４−［（（２Ｓ）−２−メチル−４−｛２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝ピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝アセトアミド；
２−［４−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］アセトアミド；
２−［４−（｛（２Ｓ）−４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル］−２−エチルピペラジン−１−イル｝メチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］アセトアミド；
［４−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］酢酸；
［４−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］酢酸；
［４−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−［４−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−エチル−アセトアミド；
２−（４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド；
２−（４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−アセトアミド；
２−（４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−アセトアミド；
２−（４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−アセトアミド；
２−（４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−アセトアミド；
２−（４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド；
２−（４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（１−エチル−プロピル）−アセトアミド；
２−（４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（２，２−ジメチル−プロピル）−アセトアミド；
Ｎ−ブチル−２−（４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−アセトアミド；
Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−２−（４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−アセトアミド；
Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−２−（４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−アセトアミド；
２−（４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−シクロブチル−アセトアミド；
２−（４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−シクロペンチル−アセトアミド；
２−（４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−アセトアミド；
２−（４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−シクロプロピルメチル−アセトアミド；
２−（４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−シクロヘキシルメチル−アセトアミド；
２−（４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−（４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−１−ピロリジン−１−イル−エタノン；
２−（４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−１−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−エタノン；
２−（４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
２−（４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−アセトアミド；
２−（４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（１−フェニル−エチル）−アセトアミド；
２−［４−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アセトアミド；
２−（４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−フェネチル−アセトアミド；
Ｎ−ベンジル−２−［４−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
｛２−［４−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］エチル｝カルバミン酸ベンジル；
４−｛４−［（１−ブチル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
４−｛４−［（１−ブチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
｛２−［４−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］エチル｝アミン；
Ｎ−［２−（４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−エチル］−アセトアミド；
Ｎ−［２−（４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−エチル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［２−（４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−エチル］−ベンズアミド；
３−［２−（４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−エチル］−１，１−ジメチル−尿素；
３−［２−（４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−エチル］−１，１−ジエチル−尿素；
モルホリン−４−カルボン酸［２−（４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−エチル］−アミド；
ピロリジン−１−カルボン酸［２−（４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−エチル］−アミド；
３−［２−（４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−エチル］−１，１−ジメチル−スルファメート；
Ｎ−［２−（４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド；
［２−（４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−エチル］−カルバミン酸エチルエステル；
ベンジル−［２−（４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−エチル］−アミン；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛４−［（２−エチル−４−メチル−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛４−［（２−エチル−５−メチル−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛４−［（２−メチル−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛４−［（２−メチル−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１−ヘキシルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
１−ブチル−５−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
５−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
１−ベンジル−５−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
５−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１−（２−フルオロベンジル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
５−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１−ペンチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
５−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１−［（２−メトキシエトキシ）メチル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
５−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
５−（｛（２Ｓ）−４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−２−メチルピペラジン−１−イル｝メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
５−（｛（２Ｓ）−４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル］−２−エチルピペラジン−１−イル｝メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
５−［（４−｛２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝ピペラジン−１−イル）メチル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
５−［（（２Ｓ）−２−メチル−４−｛２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝ピペラジン−１−イル）メチル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
５−［（４−｛２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝ピペラジン−１−イル）メチル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
５−［（４−｛２−［４−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝ピペラジン−１−イル）メチル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
５−［（４−｛２−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝ピペラジン−１−イル）メチル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
５−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１，３−ジメチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
５−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１，３−ジエチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
５−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１−エチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
５−（｛（２Ｓ）−４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−２−メチルピペラジン−１−イル｝メチル）−１−エチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
５−（｛（２Ｓ）−４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル］−２−エチルピペラジン−１−イル｝メチル）−１−エチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
１−エチル−５−［（４−｛２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝ピペラジン−１−イル）メチル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
５−［（（２Ｓ）−４−｛２−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル｝−２−エチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−エチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
１−エチル−５−｛［４−（２−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
１−エチル−５−［（４−｛２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝ピペラジン−１−イル）メチル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
５−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１−プロピルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
５−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１−イソプロピルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
１−アリル−５−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
５−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１−プロプ−２−イニルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
５−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
２−［５−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］アセトアミド；
２−［５−（｛（２Ｓ）−４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−２−メチルピペラジン−１−イル｝メチル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］アセトアミド；
５−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−３−エチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
２−［５−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］アセトアミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−（４−｛［２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−（４−｛［２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（４−｛［２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（（３Ｓ）−３−メチル−４−｛［２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−｛４−［４−（４−｛［２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］フェニル｝アミン；
３−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−［４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；  ３−（４−｛４−［４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝フェノキシ）フェノール；
２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−［４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−エチル−５−｛４−［４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝フェノール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）ピリジン−２−カルボン酸メチル；
６−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）ニコチン酸メチル；
６−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）ニコチンアミド；
２−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）イソニコチン酸メチル；
２−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）イソニコチンアミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛４−［（１−オキシドピリジン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）ピリジン−２−オール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−［４−（ピリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
３−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）ピリジン−２−アミン；
５−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
５−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）ニコチン酸メチル；
５−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）ニコチンアミド；
５−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）ニコチン酸；
５−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−Ｎ−メチルニコチンアミド；
５−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛４−［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−［４−（ピリジン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−［４−（１−オキシ−ピリジン−４−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−５−ヒドロキシメチル−２−メチル−ピリジン−３−オール；
７−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２，３−ジオン；
７−（｛（２Ｓ）−４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−２−メチルピペラジン−１−イル｝メチル）−１，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２，３−ジオン；
７−［（４−｛２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝ピペラジン−１−イル）メチル］−１，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２，３−ジオン；
７−［（（２Ｓ）−２−メチル−４−｛２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝ピペラジン−１−イル）メチル］−１，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２，３−ジオン；
３−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン；
３−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン；
２−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）キノキサリン；
２−（｛（２Ｓ）−４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−２−メチルピペラジン−１−イル｝メチル）キノキサリン；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−（４−｛４−［４−（キノキサリン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝フェニル）アミン；
２−（｛（２Ｓ）−４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−２−エチルピペラジン−１−イル｝メチル）キノキサリン；
２−｛［４−（２−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝キノキサリン；
６−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン；
６−（｛（２Ｓ）−４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−２−メチルピペラジン−１−イル｝メチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン；
７−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン；
７−［（４−｛２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝ピペラジン−１−イル）メチル］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン；
７−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル］−２−メチルピペラジン−１−イル｝メチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン；
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−｛７−［４−（ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝フェニル）プロパン−２−オール；
７−｛［４−（２−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ピリド［２，３−ｂ］ピラジン；
６−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）キノリン；
７−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）キノリン；
５−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
５−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１−エチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
５−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１−プロピル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
５−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１−イソプロピル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−ブチル−５−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
５−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１−ペンチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
５−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１−ヘキシル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
５−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
５−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−ベンジル−５−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
５−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１−（４−メチル−ベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
５−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１−（４−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
５−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−７−［４−（２−メトキシ−ピリミジン−４−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−ピリミジン−２−オール；
７−［４−（２−アリルオキシ−ピリミジン−４−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−７−［４−（２−シクロブトキシ−ピリミジン−４−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−７−［４−（２−フェノキシ−ピリミジン−４−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
７−［４−（２−ベンジルオキシ−ピリミジン−４−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−７−｛４−［２−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ピリミジン−４−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
（４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−ピリミジン−２−イル）−ジエチル−アミン；
（４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−ピリミジン−２−イル）−エチル−アミン；
（４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミン；
（４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−ピリミジン−２−イル）−エチル−メチル−アミン；
（４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−ピリミジン−２−イル）−シクロプロピルメチル−アミン；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−７−［４−（２−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−４−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
（４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−ピリミジン−２−イル）−イソプロピル−メチル−アミン；
（４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−ピリミジン−２−イル）−イソブチル−アミン；
（４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−ピリミジン−２−イル）−シクロペンチル−アミン；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−７−｛４−［２−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−７−｛４−［２−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−７−｛４−［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
（４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−ピリミジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル−アミン；
（４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−ピリミジン−２−イル）−フェネチル−アミン；
（４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−ピリミジン−２−イル）−（４−メチル−ベンジル）−アミン；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−｛４−［（２−ピペリジン−１−イルピリミジン−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
Ｎ−ブチル−４−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）ピリミジン−２−アミン；
４−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピルピリミジン−２−アミン；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛４−［（１Ｓ）−１−（２−エチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−（（１Ｓ）−１−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝エチル）−１−エチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
６−（（１Ｓ）−１−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝エチル）キノキサリン；
６−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１，４−ジヒドロキノリン−２，３−ジオン；
７−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン；
６−（｛４−［２−（４−エチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン；
６−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン；
６−（｛（２Ｒ）−４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−２−メチルピペラジン−１−イル｝メチル）−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン；
６−（｛（２Ｓ）−４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−２−メチルピペラジン−１−イル｝メチル）−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン；
６−（｛（２Ｓ）−４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル］−２−エチルピペラジン−１−イル｝メチル）−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン；
６−（｛４−［２−（４−イソプロピルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン；
６−［（４−｛２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝ピペラジン−１−イル）メチル］−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン；
６−［（４−｛２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝ピペラジン−１−イル）メチル］−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン；
７−（｛４−［２−（４−エチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１−メチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン；
１−エチル−７−｛４−［２−（４−エチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン；
７−｛４−［２−（４−エチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１−イソプロピル−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン；
１−シクロブチル−７−｛４−［２−（４−エチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン；
１−シクロプロピルメチル−７−｛４−［２−（４−エチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン；
７−｛４−［２−（４−エチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１−イソブチル−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン；
１−シクロペンチル−７−｛４−［２−（４−エチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン；
１−シクロヘキシル−７−｛４−［２−（４−エチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン；
１−ベンジル−７−｛４−［２−（４−エチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン；
７−｛４−［２−（４−エチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１−ピリジン−３−イルメチル−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン；
７−｛４−［２−（４−エチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１−フェネチル−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン；
７−｛４−［２−（４−エチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン；
７−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１−メチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン；
７−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１−（２−ピリジン−３−イルエチル）−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン；
７−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１−（３−ピリジン−３−イルプロピル）−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン；
７−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１−（２−ピリジン−２−イルエチル）−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン；
７−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１−（２−ピリジン−４−イルエチル）−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン；
７−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン；
７−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン；
７−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン；
６−（｛４−［２−（４−エチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１−メチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン；
１−シクロブチル−６−｛４−［２−（４−エチル−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン；
１−シクロプロピルメチル−６−｛４−［２−（４−エチル−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン；
６−｛４−［２−（４−エチル−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１−イソブチル−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン；
１−シクロペンチル−６−｛４−［２−（４−エチル−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン；
１−シクロヘキシル−６−｛４−［２−（４−エチル−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン；
１−ベンジル−６−｛４−［２−（４−エチル−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン；
６−｛４−［２−（４−エチル−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１−ピリジン−４−イルメチル−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン；
６−｛４−［２−（４−エチル−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１−ピリジン−３−イルメチル−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン；
６−｛４−［２−（４−エチル−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１−フェネチル−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン；
６−｛４−［２−（４−エチル−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン；
１−エチル−６−（｛４−［２−（４−エチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン；
６−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン；
６−｛４−［２−（４−エチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；
６−｛４−［２−（４−エチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；
６−｛４−［２−（４−エチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−３−ヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；
６−｛４−［２−（４−エチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−３−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；
６−｛４−［２−（４−エチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−３−イソブチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；
３−ベンジル−６−｛４−［２−（４−エチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；
６−｛４−［２−（４−エチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−３−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；
６−｛４−［２−（４−エチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−３−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；
６−｛４−［２−（４−エチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；
６−｛４−［２−（４−エチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；
６−｛４−［２−（４−エチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−３−ヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；
６−｛４−［２−（４−エチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−３−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；
６−｛４−［２−（４−エチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−３−イソブチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；
２−（７−｛４−［２−（４−エチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−２−イル）−アセトアミド；
３−ベンジル−６−｛４−［２−（４−エチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；
６−｛４−［２−（４−エチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−３−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；
６−｛４−［２−（４−エチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；
６−｛４−［２−（４−エチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−３−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛４−［（２，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−５−イル）メチル］ピペラジン−１−’イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛４−［（２−エチル−４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（４−｛［２−（メトキシメチル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−［４−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛４−［（２，５−ジメチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛（３Ｓ）−４−［（２，５−ジメチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−３−メチルピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
４−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１，３−チアゾール−２−カルボン酸エチル；
４−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−１，３−チアゾール−２−アミン；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛４−［（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛４−［（４−エチル−２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛４−［（２−エチル−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
４−｛４−［（２−ブト−３−エニル−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
４−｛４−［（２−ブチル−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−［５−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（４−｛［２−（メトキシメチル）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛４−［（２−エチル−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（４−｛［２−（メトキシメチル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛４−［（３−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛４−［（５−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛４−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛（３Ｓ）−４−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−３−メチルピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛４−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛４−［（３−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛４−［（５−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛４−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛４−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛４−［（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛４−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛４−［（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−（｛（２Ｓ，６Ｓ）−４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル｝メチル）キノキサリン；
４−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオン；
４−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
５−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）キノキサリン；または
２Ｅ）−４−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イリデンシアナミドである請求項１記載の化合物。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれか１項記載の化合物、またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２６】
請求項１〜２４のいずれか１項記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、および
アンドロゲン、エストロゲン、プロゲステロン、抗エストロゲン、抗プロゲストゲン、テストステロン、抗プロゲストゲン、アンギオテンシン転換酵素阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、レニン阻害剤、ビスホスホネート、成長ホルモン分泌促進剤、５ａ−還元酵素２阻害剤、５ａ−還元酵素１阻害剤、５ａ−還元酵素１と５ａ−還元酵素２の二重阻害剤、抗アンドロゲン、アルファ−１ブロッカー、成長ホルモン、および黄体形成ホルモン放出化合物のうち少なくとも１つからなる群から選択される付加的な活性剤
を含む医薬組成物。
【請求項２７】
ゴナドトロピン放出ホルモン受容体と請求項１〜２４のいずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩の有効量とを接触させることを特徴とする、ゴナドトロピン放出ホルモン受容体の活性を調節する方法。
【請求項２８】
さらに受容体の活性を測定することを特徴とする請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
接触工程の前に測定を行う請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
接触工程の後に測定を行う請求項２８記載の方法。
【請求項３１】
請求項１〜２４のいずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を患者に投与する工程を含む、過剰なゴナドトロピン放出ホルモン受容体活性に関連する疾患を患った疑いのある患者の治療方法。
【請求項３２】
疾患が、前立腺癌、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮癌、乳癌、卵巣癌、睾丸癌、原発性多毛症、またはＬＨ急増である請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
過剰なゴナドトロピン放出ホルモン受容体活性に関連する疾患を患ったか、または患った疑いのある患者を治療するための医薬の製造における請求項１〜２４のいずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００４年６月１７日に出願された米国仮特許出願第６０／５８０，６４０号（出典明示により全体として本出願の一部とされる）の利益を主張する。
【０００２】
本出願を通して、種々の出版物が引用される。これらの出版物の開示は、本明細書中に記載され、主張される本発明の日付における当業者に既知の当該分野の状況をより完全に記述するために、出典明示により全体として本出願の一部とされる。
【０００３】
本特許の開示は、著作権保護に従う事件を含む。米国特許商標局の特許ファイルまたは記録において見られるので、著作権所有者は、特許書類または特許開示の誰による複製であっても不服はないが、そのほかの点では、どんな著作権も全て保有する。
【０００４】
本発明は、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）（黄体形成ホルモン放出ホルモンとしても知られる）受容体アンタゴニスト、その製法およびそれを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００５】
ＧｎＲＨは、視床下部から放出される１０量体ペプチドである。脳下垂体前葉において、ＧｎＲＨは、ＧｎＲＨ受容体を活性化する。ＧｎＲＨ受容体の活性化は、濾胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）および黄体形成ホルモン（ＬＨ）の放出を引き起こす。ＦＳＨおよびＬＨは、男女両方の性腺における性ステロイドの生合成および放出を刺激する。
【０００６】
このことは典型的には望ましいが、ＧｎＲＨ受容体の活性化を予防することが有益なある種の性ホルモン依存性病理学的状態が存在する。例えば、ＧｎＲＨ受容体の阻害は、性ステロイド産生の大きな低下をもたらすことができ、次いで、それは、前立腺癌、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮癌、乳癌、卵巣癌、睾丸癌、または原発性多毛症などの性ホルモン依存性病理学的状態を緩和することができる。さらに、例えば、イン・ビボ受精過程のいくつかの時点におけるような、ＧｎＲＨ受容体の活性化の予防、例えば、ＬＨ急増（surge）の予防が有益な他の状況が存在する。
【０００７】
現在市販されているＧｎＲＨ治療薬は全て、２つの経路のうち１つにおいて受容体拮抗作用を示すペプチドである。１つは、ＧｎＲＨ受容体スーパーアゴニズムによるものである。ＧｎＲＨ受容体は、バーストにおいて刺激される場合、ゴナドトロピン、ＦＳＨおよびＬＨの正常な放出を引き起こす。一定の刺激下で、該受容体は減感し、その包括的な効果はＧｎＲＨ受容体阻害である。スーパーアゴニズム過程を介する阻害は、ヒト患者において生じるのに最高２週間かかるので、該過程は、やや望ましくない。この遅れの間に、しばしば、最初のホルモン刺激段階により疾患症状が増す。該現象をフレア（flare）という。
【０００８】
第２の受容体阻害方法は、ペプチドアンタゴニストを用いるＧｎＲＨ受容体の直接的な拮抗作用によるものである。これは、血漿ＬＨレベルの即時低下を引き起こす。しかしながら、上記したように、ＧｎＲＨ受容体の遮断を引き起こす現在入手可能な医薬品は全てペプチドである。それら自体は、経口投与できず、静脈内、皮下または筋内注射などの非経口手段によって投与されなければならない。かくして、経口で有用なＧｎＲＨアンタゴニストは、非常に有用であろう。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
したがって、上記に基づき、ＧｎＲＨ受容体アンタゴニストが有用であることは明らかであり、新規なＧｎＲＨ受容体アンタゴニストの開発が非常に望ましい。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
概要
一の具体例において、本発明は、式Ｉ：
【化１】
2008503469.tif 000002
［式中、
Ａは、各々置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｂは、（ＣＲ１３Ｒ１４）ｋ−Ｄであり；
Ｄは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは置換されていてもよく；
ｋは、０、１、２または３であり；
Ｒ１は、Ｈ、互変体または置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、置換されていてもよいアルキル、ハロゲンまたはＯＲ１であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、各アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、置換されていてもよく；
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、各事象において、Ｈまたは置換されていてもよいアルキルである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、および該化合物の使用方法に関する。
【００１１】
いくつかの具体例において、式Ｉの化合物は、ＧｎＲＨ受容体アンタゴニストとしての使用が見出される。
【００１２】
いくつかの具体例において、式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物および付加的な活性剤を含んでなる医薬組成物における使用が見出される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
詳細な記載
一の具体例において、本発明は、式Ｉ：
【化２】
2008503469.tif 000003
［式中、
Ａは、各々置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｂは、（ＣＲ１３Ｒ１４）ｋ−Ｄであり；
Ｄは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは置換されていてもよく；
ｋは、０、１、２または３であり；
Ｒ１は、Ｈ、互変体または置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、置換されていてもよいアルキル、ハロゲンまたはＯＲ１であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、各アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、置換されていてもよく；
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、各事象において、Ｈまたは置換されていてもよいアルキルである］
で示される化合物およびその医薬上許容される塩を含む。
【００１４】
一の具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して。ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである。
【００１５】
別の具体例において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルである。
【００１６】
別の具体例において、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、各事象において、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである。
【００１７】
一の具体例において、Ａは、各々置換されていてもよいフェニルまたはチオフェニルである。
【００１８】
一の具体例において、Ａは、Ｃ１−Ｃ４アルキルで置換されたフェニルである。別の具体例において、Ａは、エチルまたはｔ−ブチル基で置換されたフェニルである。また別の具体例において、Ａは、ｔ−ブチル基で置換されたフェニルである。
【００１９】
一の具体例において、Ｄは、
【化３】
2008503469.tif 000004
であり、各Ｄは、少なくとも１個のＮを含有するＤの環に結合した３個までのＲ１９置換基を有し；
ここに、
Ｒ１６は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｒ２０−Ｅ−Ｒ２１、Ｃ（＝Ｏ）ＥＲ２０、ＥＲ２０、ＮＲ２０Ｒ２１、または（ＣＨ２）ｎＧ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルキルで置換されたアリール、置換されていてもよいアリールで置換されたアルキル、イミダゾールで置換されたアルキル、置換されていてもよいイミダゾールで置換されたアルキル、またはインドールで置換されたアルキルであり；
Ｒ１７は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ２０、（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１であり；
Ｒ１８は、ＣＯ２Ｒ２０、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、またはＳＯｍＲ２０であり；
Ｒ１９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルであり；あるいは、Ｒ１６およびＲ１９は、それらが結合している原子と一緒になって、環式または複素環式基、例えば、３〜８員環を形成し、ヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳから選択され；
Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはヘテロアルキルであるか、あるいは、Ｒ２０およびＲ２１は、それらが結合している原子と一緒になって、環式または複素環式基、例えば、３〜８員環を形成し、ヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳから選択され；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
Ｘは、Ｏ、ＮＲ２１またはＳＯｍであり；
Ｅは、Ｏ、Ｎ、ＮＲ２１またはＳＯｍであり；
Ｇは、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジルである。
【００２０】
別の具体例において、Ｄは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【００２１】
一の具体例において、ｋは１であり、Ｒ１３はＨであり、Ｒ１４はＨまたはメチルである。
【００２２】
一の具体例において、Ｄは、キノキサリン−６−イル、ピリドピラジン−３−イルまたは１−（４−メチルベンジル）ピリジン−３−イル−６−オンである。
【００２３】
一の具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈである。
【００２４】
一の具体例において、Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈである。
【００２５】
一の具体例において、Ｒ９は、Ｈ、メチルまたはエチルである。別の具体例において、Ｒ９はＨである。別の具体例において、Ｒ９は、メチルまたはエチルである。
【００２６】
一の具体例において、Ａは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アルケニル、アルキニル、ＮＲ２２Ｒ２３、ＣＲ２４（ＣＦ３）２、ＪＲ２２、またはＣ（＝Ｏ）Ｒ２２で置換されたフェニルであり、ここに、Ｊは、ＯまたはＳＯｍであり、ここに、ｍは０、１または２であり；Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、またはヘテロアルキルであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールは置換されていてもよく；あるいは、Ｒ２２およびＲ２３は、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい環式または置換されていてもよい複素環式基、例えば、３−８員環を形成し、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＮおよびＳから選択され；Ｒ２４は、ＨまたはＯＨである。一の具体例において、Ｒ２２およびＲ２３は、環式または複素環式基を形成し、該環式または複素環式基は、Ｒ２０ＥＲ２１で置換され、ここに、Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはヘテロアルキルであり、あるいは、Ｒ２０およびＲ２１は、それらが結合している原子と一緒になって、環式または複素環式基、例えば、３−８員環を形成し、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＮおよびＳから選択され、ＥはＯ、Ｎ、ＮＲ２１またはＳＯｍであり、ここに、ｍは、０、１または２である。別の具体例において、Ｒ２２およびＲ２３はエチルである。別の具体例において、Ｒ２２およびＲ２３は、それらが結合している原子と一緒になって、各々置換されていてもよいピロリジン、ピペリジン、ヘキサメチレンイミン、ピペラジン、ホモピペラジン、アジリジンまたはアゼチジンを形成する。一の具体例において、該ピロリジン、ピペリジン、ヘキサメチレンイミン、ピペラジン、ホモピペラジン、アジリジンまたはアゼチジンは、Ｒ２０ＥＲ２１で置換され、ここに、Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはヘテロアルキルであるか、あるいは、Ｒ２０およびＲ２１は、それらが結合している原子と一緒になって、環式または複素環式基を形成し、Ｅは、Ｏ、Ｎ、ＮＲ２１またはＳＯｍであり、ここに、ｍは、０、１または２である。
【００２７】
一の具体例において、Ｒ２２は、アリールであり、ハロゲン、Ｒ２５、ＯＲ２５またはＮＲ２６Ｒ２７で置換されており、ここに、Ｒ２５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはヘテロアルキルであり；Ｒ２６およびＲ２７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはヘテロアルキルであるか、あるいは、Ｒ２６およびＲ２７は、それらが結合している原子と一緒になって、環式または複素環式基、例えば、３−８員環を形成し、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される。別の具体例において、Ｒ２６およびＲ２７は、ピロリジン、ピペリジン、ヘキサメチレンイミン、ピペラジン、ホモピペラジン、アジリジンまたはアゼチジンを形成する。
【００２８】
本発明の別の具体例において、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）受容体と有効量の式Ｉの化合物を接触させることを特徴とするゴナドトロピン放出ホルモン受容体の活性を調節する方法が提供される。
【００２９】
一の具体例において、該方法は、さらに、該受容体の活性を測定することを含む。
【００３０】
さらに、一の具体例において、該測定は、該接触工程の前に行われる。別の具体例において、該測定は、該接触工程の後に行われる。
【００３１】
本発明の別の具体例において、治療上有効量の式Ｉの化合物を患者に投与する工程を含む過剰なゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）受容体活性に関連する疾患に罹患した疑いのある患者の治療方法が提供される。
【００３２】
一の具体例において、該疾患は、前立腺癌、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮癌、乳癌、卵巣癌、睾丸癌、原発性多毛症、またはＬＨ急増である。
【００３３】
一の具体例において、式Ｉの化合物は、
６−（｛（２Ｓ）−４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−２−メチルピペラジン−１−イル｝メチル）キノキサリン；
６−（｛４−［２−（４−エチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）キノキサリン；
３−（４−｛４−［４−（キノキサリン−６−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝フェノキシ）フェノール；
６−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）キノキサリン；
フェニル（４−｛４−［４−（キノキサリン−６−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝フェニル）メタノン；
６−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−２−メチルピペラジン−１−イル｝メチル）キノキサリン；
６−［（４−｛２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝ピペラジン−１−イル）メチル］キノキサリン；
６−［（４−｛２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝ピペラジン−１−イル）メチル］キノキサリン；
６−（｛４−［２−（４−イソプロピルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）キノキサリン；
６−（｛（２Ｒ）−４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−２−メチルピペラジン−１−イル｝メチル）キノキサリン；
６−（｛（２Ｓ）−４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−２−メチルピペラジン−１−イル｝メチル）キノキサリン；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−（４−｛４−［４−（キノキサリン−６−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝フェニル）アミン；
６−（｛（２Ｓ）−４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル］−２−エチルピペラジン−１−イル｝メチル）キノキサリン；
６−［（４−｛２−［５−（メチルチオ）チエン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝ピペラジン−１−イル）メチル］キノキサリン；
６−［（４−｛２−［４−（メチルチオ）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝ピペラジン−１−イル）メチル］キノキサリン；
６−（｛４−［２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）キノキサリン；
６−｛［４−（２−チエン−２−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝キノキサリン；
６−｛［４−（２−チエン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝キノキサリン；
４−｛４−［４−（キノキサリン−６−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
２−メトキシ−５−｛４−［４−（キノキサリン−６−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝フェノール；
６−［（４−｛２−［４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝ピペラジン−１−イル）メチル］キノキサリン；
６−（｛４−［２−（３，３−ジメチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエン−６−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）キノキサリン；
６−（｛（２Ｒ，６Ｓ）−４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル｝メチル）キノキサリン；
６−［（４−｛２−［４−（フェニルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝ピペラジン−１−イル）メチル］キノキサリン；
６−［（４−｛２−［５−（メチルスルホニル）チエン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝ピペラジン−１−イル）メチル］キノキサリン；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−（４−｛７−［（３Ｓ）−３−エチル−４−（キノキサリン−６−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝フェニル）アミン；
６−（｛４−［２−（４−ピロリジン−１−イルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）キノキサリン；
１−（４−｛４−［４−（キノキサリン−６−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝フェニル）エタノン；
６−（｛４−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチルチエン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）キノキサリン；
２，２，２−トリフルオロ−１−（４−｛４−［４−（キノキサリン−６−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝フェニル）エタン−１，１−ジオール；
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−｛７−［４−（キノキサリン−６−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝フェニル）プロパン−２−オール；
６−｛［４−（２−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝キノキサリン；
２−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
２−（｛（２Ｓ）−４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル］−２−メチルピペラジン−１−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
２−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−３−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−［４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−｛４−［（５，７−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−｛（３Ｓ）−４−［（５，７−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−３−メチルピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−｛４−［（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−｛（３Ｓ）−３−メチル−４−［（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−｛４−［（５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−５，７−ジメチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン；
２−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝プロパン−１−スルホンアミド；
５−［（４−｛２−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝ピペラジン−１−イル）メチル］−１−エチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−［４−（１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛４−［（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛４−［（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛４−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛４−［（２−エチル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛（３Ｒ）−４−［（２−エチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−３−メチルピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛（３Ｓ）−４−［（２−エチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−３−メチルピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
４−｛４−［（２−エチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−２−（４−イソプロピルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
４−｛４−［（２−エチル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
４−｛４−［（２−エチル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−２−［４−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
４−｛４−［（２−エチル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−［４−（４−｛４−［（２−エチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）フェニル］アミン；
４−｛４−［（２−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
４−｛４−［（２−ブチル−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛４−［（２−エチル−１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛４−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛４−［（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛４−［（２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛４−［（１，２−ジエチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛４−［（１−エチル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛４−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛４−［（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
４−｛４−［（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−｛（３Ｓ）−３−エチル−４−［（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛４−［（２−エチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
４−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛４−［（１，２−ジエチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
４−｛４−［（２−ブチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛４−［（５−メチル−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛４−［（１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］アセトアミド；
２−｛４−［（４−｛２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝ピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝アセトアミド；
２−｛４−［（（２Ｓ）−２−メチル−４−｛２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝ピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝アセトアミド；
２−［４−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］アセトアミド；
２−［４−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］アセトアミド；
２−［４−（｛（２Ｓ）−４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−２−メチルピペラジン−１−イル｝メチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］アセトアミド；
２−｛２−メチル−４−［（４−｛２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝ピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝アセトアミド；
２−｛２−メチル−４−［（（２Ｓ）−２−メチル−４−｛２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝ピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝アセトアミド；
２−［４−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］アセトアミド；
２−［４−（｛（２Ｓ）−４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル］−２−エチルピペラジン−１−イル｝メチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］アセトアミド；
［４−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］酢酸；
［４−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］酢酸；
［４−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−［４−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−エチル−アセトアミド；
２−（４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド；
２−（４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−アセトアミド；
２−（４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−アセトアミド；
２−（４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−アセトアミド；
２−（４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−アセトアミド；
２−（４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド；
２−（４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（１−エチル−プロピル）−アセトアミド；
２−（４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（２，２−ジメチル−プロピル）−アセトアミド；
Ｎ−ブチル−２−（４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−アセトアミド；
Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−２−（４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−アセトアミド；
Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−２−（４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−アセトアミド；
２−（４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−シクロブチル−アセトアミド；
２−（４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−シクロペンチル−アセトアミド；
２−（４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−アセトアミド；
２−（４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−シクロプロピルメチル−アセトアミド；
２−（４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−シクロヘキシルメチル−アセトアミド；
２−（４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−（４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−１−ピロリジン−１−イル−エタノン；
２−（４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−１−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−エタノン；
２−（４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
２−（４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−アセトアミド；
２−（４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（１−フェニル−エチル）−アセトアミド；
２−［４−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アセトアミド；
２−（４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−フェネチル−アセトアミド；
Ｎ−ベンジル−２−［４−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
｛２−［４−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］エチル｝カルバミン酸ベンジル；
４−｛４−［（１−ブチル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
４−｛４−［（１−ブチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
｛２−［４−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］エチル｝アミン；
Ｎ−［２−（４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−エチル］−アセトアミド；
Ｎ−［２−（４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−エチル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［２−（４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−エチル］−ベンズアミド；
３−［２−（４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−エチル］−１，１−ジメチル−尿素；
３−［２−（４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−エチル］−１，１−ジエチル−尿素；
モルホリン−４−カルボン酸［２−（４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−エチル］−アミド；
ピロリジン−１−カルボン酸［２−（４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−エチル］−アミド；
３−［２−（４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−エチル］−１，１−ジメチル−スルファメート；
Ｎ−［２−（４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド；
［２−（４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−エチル］−カルバミン酸エチルエステル；
ベンジル−［２−（４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−エチル］−アミン；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛４−［（２−エチル−４−メチル−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛４−［（２−エチル−５−メチル−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛４−［（２−メチル−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛４−［（２−メチル−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１−ヘキシルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
１−ブチル−５−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
５−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
１−ベンジル−５−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
５−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１−（２−フルオロベンジル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
５−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１−ペンチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
５−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１−［（２−メトキシエトキシ）メチル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
５−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
５−（｛（２Ｓ）−４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−２−メチルピペラジン−１−イル｝メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
５−（｛（２Ｓ）−４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル］−２−エチルピペラジン−１−イル｝メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
５−［（４−｛２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝ピペラジン−１−イル）メチル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
５−［（（２Ｓ）−２−メチル−４−｛２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝ピペラジン−１−イル）メチル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
５−［（４−｛２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝ピペラジン−１−イル）メチル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
５−［（４−｛２−［４−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝ピペラジン−１−イル）メチル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
５−［（４−｛２−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝ピペラジン−１−イル）メチル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
５−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１，３−ジメチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
５−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１，３−ジエチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
５−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１−エチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
５−（｛（２Ｓ）−４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−２−メチルピペラジン−１−イル｝メチル）−１−エチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
５−（｛（２Ｓ）−４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル］−２−エチルピペラジン−１−イル｝メチル）−１−エチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
１−エチル−５−［（４−｛２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝ピペラジン−１−イル）メチル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
５−［（（２Ｓ）−４−｛２−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル｝−２−エチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−エチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
１−エチル−５−｛［４−（２−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
１−エチル−５−［（４−｛２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝ピペラジン−１−イル）メチル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
５−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１−プロピルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
５−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１−イソプロピルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
１−アリル−５−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
５−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１−プロプ−２−イニルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
５−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
２−［５−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］アセトアミド；
２−［５−（｛（２Ｓ）−４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−２−メチルピペラジン−１−イル｝メチル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］アセトアミド；
５−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−３−エチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
２−［５−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］アセトアミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−（４−｛［２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−（４−｛［２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（４−｛［２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（（３Ｓ）−３−メチル−４−｛［２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−｛４−［４−（４−｛［２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］フェニル｝アミン；
３−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−［４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
３−（４−｛４−［４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝フェノキシ）フェノール；
２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−［４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−エチル−５−｛４−［４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝フェノール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）ピリジン−２−カルボン酸メチル；
６−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）ニコチン酸メチル；
６−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）ニコチンアミド；
２−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）イソニコチン酸メチル；
２−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）イソニコチンアミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛４−［（１−オキシドピリジン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）ピリジン−２−オール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−［４−（ピリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
３−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）ピリジン−２−アミン；
５−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
５−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）ニコチン酸メチル；
５−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）ニコチンアミド；
５−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）ニコチン酸；
５−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−Ｎ−メチルニコチンアミド；
５−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛４−［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−［４−（ピリジン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−［４−（１−オキシ−ピリジン−４−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−５−ヒドロキシメチル−２−メチル−ピリジン−３−オール；
７−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２，３−ジオン；
７−（｛（２Ｓ）−４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−２−メチルピペラジン−１−イル｝メチル）−１，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２，３−ジオン；
７−［（４−｛２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝ピペラジン−１−イル）メチル］−１，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２，３−ジオン；
７−［（（２Ｓ）−２−メチル−４−｛２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝ピペラジン−１−イル）メチル］−１，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２，３−ジオン；
３−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン；
３−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン；
２−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）キノキサリン；
２−（｛（２Ｓ）−４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−２−メチルピペラジン−１−イル｝メチル）キノキサリン；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−（４−｛４−［４−（キノキサリン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝フェニル）アミン；
２−（｛（２Ｓ）−４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−２−エチルピペラジン−１−イル｝メチル）キノキサリン；
２−｛［４−（２−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝キノキサリン；
６−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン；
６−（｛（２Ｓ）−４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−２−メチルピペラジン−１−イル｝メチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン；
７−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン；
７−［（４−｛２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝ピペラジン−１−イル）メチル］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン；
７−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル］−２−メチルピペラジン−１−イル｝メチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン；
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−｛７−［４−（ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝フェニル）プロパン−２−オール；
７−｛［４−（２−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ピリド［２，３−ｂ］ピラジン；
６−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）キノリン；
７−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）キノリン；
５−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
５−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１−エチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
５−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１−プロピル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
５−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１−イソプロピル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−ブチル−５−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
５−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１−ペンチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
５−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１−ヘキシル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
５−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
５−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−ベンジル−５−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
５−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１−（４−メチル−ベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
５−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１−（４−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
５−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−７−［４−（２−メトキシ−ピリミジン−４−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−ピリミジン−２−オール；
７−［４−（２−アリルオキシ−ピリミジン−４−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−７−［４−（２−シクロブトキシ−ピリミジン−４−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−７−［４−（２−フェノキシ−ピリミジン−４−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
７−［４−（２−ベンジルオキシ−ピリミジン−４−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−７−｛４−［２−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ピリミジン−４−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
（４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−ピリミジン−２−イル）−ジエチル−アミン；
（４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−ピリミジン−２−イル）−エチル−アミン；
（４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミン；
（４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−ピリミジン−２−イル）−エチル−メチル−アミン；
（４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−ピリミジン−２−イル）−シクロプロピルメチル−アミン；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−７−［４−（２−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−４−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
（４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−ピリミジン−２−イル）−イソプロピル−メチル−アミン；
（４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−ピリミジン−２−イル）−イソブチル−アミン；
（４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−ピリミジン−２−イル）−シクロペンチル−アミン；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−７−｛４−［２−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−７−｛４−［２−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−７−｛４−［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
（４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−ピリミジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル−アミン；
（４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−ピリミジン−２−イル）−フェネチル−アミン；
（４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−ピリミジン−２−イル）−（４−メチル−ベンジル）−アミン；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−｛４−［（２−ピペリジン−１−イルピリミジン−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
Ｎ−ブチル−４−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）ピリミジン−２−アミン；
４−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピルピリミジン−２−アミン；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛４−［（１Ｓ）−１−（２−エチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−（（１Ｓ）−１−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝エチル）−１−エチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
６−（（１Ｓ）−１−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝エチル）キノキサリン；
６−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン；
７−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン；
６−（｛４−［２−（４−エチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン；
６−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン；
６−（｛（２Ｒ）−４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−２−メチルピペラジン−１−イル｝メチル）−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン；
６−（｛（２Ｓ）−４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−２−メチルピペラジン−１−イル｝メチル）−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン；
６−（｛（２Ｓ）−４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル］−２−エチルピペラジン−１−イル｝メチル）−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン；
６−（｛４−［２−（４−イソプロピルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン；
６−［（４−｛２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝ピペラジン−１−イル）メチル］−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン；
６−［（４−｛２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝ピペラジン−１−イル）メチル］−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン；
７−（｛４−［２−（４−エチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１−メチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン；
１−エチル−７−｛４−［２−（４−エチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン；
７−｛４−［２−（４−エチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１−イソプロピル−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン；
１−シクロブチル−７−｛４−［２−（４−エチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン；
１−シクロプロピルメチル−７−｛４−［２−（４−エチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン；
７−｛４−［２−（４−エチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１−イソブチル−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン；
１−シクロペンチル−７−｛４−［２−（４−エチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン；
１−シクロヘキシル−７−｛４−［２−（４−エチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン；
１−ベンジル−７−｛４−［２−（４−エチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン；
７−｛４−［２−（４−エチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１−ピリジン−３−イルメチル−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン；
７−｛４−［２−（４−エチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１−フェネチル−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン；
７−｛４−［２−（４−エチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン；
７−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１−メチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン；
７−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１−（２−ピリジン−３−イルエチル）−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン；
７−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１−（３−ピリジン−３−イルプロピル）−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン；
７−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１−（２−ピリジン−２−イルエチル）−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン；
７−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１−（２−ピリジン−４−イルエチル）−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン；
７−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン；
７−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン；
７−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン；
６−（｛４−［２−（４−エチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１−メチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン；
１−シクロブチル−６−｛４−［２−（４−エチル−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン；
１−シクロプロピルメチル−６−｛４−［２−（４−エチル−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン；
６−｛４−［２−（４−エチル−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１−イソブチル−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン；
１−シクロペンチル−６−｛４−［２−（４−エチル−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン；
１−シクロヘキシル−６−｛４−［２−（４−エチル−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン；
１−ベンジル−６−｛４−［２−（４−エチル−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン；
６−｛４−［２−（４−エチル−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１−ピリジン−４−イルメチル−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン；
６−｛４−［２−（４−エチル−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１−ピリジン−３−イルメチル−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン；
６−｛４−［２−（４−エチル−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１−フェネチル−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン；
６−｛４−［２−（４−エチル−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン；
１−エチル−６−（｛４−［２−（４−エチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン；
６−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン；
６−｛４−［２−（４−エチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；
６−｛４−［２−（４−エチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；
６−｛４−［２−（４−エチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−３−ヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；
６−｛４−［２−（４−エチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−３−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；
６−｛４−［２−（４−エチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−３−イソブチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；
３−ベンジル−６−｛４−［２−（４−エチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；
６−｛４−［２−（４−エチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−３−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；
６−｛４−［２−（４−エチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−３−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；
６−｛４−［２−（４−エチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；
６−｛４−［２−（４−エチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；
６−｛４−［２−（４−エチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−３−ヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；
６−｛４−［２−（４−エチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−３−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；
６−｛４−［２−（４−エチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−３−イソブチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；
２−（７−｛４−［２−（４−エチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−２−イル）−アセトアミド；
３−ベンジル−６−｛４−［２−（４−エチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；
６−｛４−［２−（４−エチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−３−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；
６−｛４−［２−（４−エチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；
６−｛４−［２−（４−エチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−３−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛４−［（２，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−５−イル）メチル］ピペラジン−１−’イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛４−［（２−エチル−４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（４−｛［２−（メトキシメチル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−［４−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛４−［（２，５−ジメチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛（３Ｓ）−４−［（２，５−ジメチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−３−メチルピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
４−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１，３−チアゾール−２−カルボン酸エチル；
４−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−１，３−チアゾール−２−アミン；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛４−［（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛４−［（４−エチル−２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛４−［（２−エチル−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
４−｛４−［（２−ブト−３−エニル−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
４−｛４−［（２−ブチル−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−［５−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（４−｛［２−（メトキシメチル）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛４−［（２−エチル−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（４−｛［２−（メトキシメチル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛４−［（３−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛４−［（５−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛４−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛（３Ｓ）−４−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−３−メチルピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛４−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛４−［（３−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛４−［（５−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛４−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛４−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛４−［（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛４−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛４−［（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−（｛（２Ｓ，６Ｓ）−４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル｝メチル）キノキサリン；
４−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオン；
４−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
５−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）キノキサリン；または
２Ｅ）−４−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イリデンシアナミドである。
【００３４】
一の具体例において、本発明の化合物は、付加的な活性剤と共に投与される。
【００３５】
一の具体例において、付加的な活性剤は、少なくとも１つのアンドロゲン、エストロゲン、プロゲステロン、抗エストロゲン、抗プロゲストゲン、テストステロン、抗プロゲストゲン、アンギオテンシン転換酵素阻害剤（例えば、ＥＮＡＬＡＰＲＩＬまたはＣＡＰＴＯＰＲＩＬ）、アンギオテンシンＩＩ−受容体アンタゴニスト（例えば、ＬＯＳＡＲＴＡＮ）、レニン阻害剤、ビホスホネート（ビホスホン酸）、成長ホルモン分泌薬（例えば、ＭＫ−０６７７）、５ａ−還元酵素２阻害剤（例えば、フィナステライド（finasteride）またはエピステライド（epristeride））、５ａ−還元酵素１阻害剤（例えば、４，７ｂ−ジメチル−４−アザ−５ａ−コレスタン−３−オン、３−オキソ−４−アザ−４，７ｂ−ジメチル−１６ｂ−（４−クロロフェノキシ）−５ａ−アンドロスタン、および３−オキソ−４−アザ−４，７ｂ−ジメチル−１６ｂ−（フェノキシ）−５ａ−アンドロスタン）、５ａ−還元酵素１と５ａ−還元酵素２の二重阻害剤（例えば、３−オキソ−４−アザ−１７ｂ−（２，５−トリフルオロメチルフェニル−カルバモイル）−５ａ−アンドロスタン）、抗アンドロゲン（例えば、フルタミド（flutamide）、カソデックス（casodex）および酢酸シプロテロン（cyproterone））、アルファ−１ブロッカー（例えば、プラゾシン（prazosin）、テラゾシン（terazosin）、ドクサゾシン（doxazosin）、タムスロシン（tamsulosin）およびアルフゾシン（alfuzosin））、成長ホルモン、および黄体形成ホルモン放出化合物（例えば、ペプチド（リュープロレリン（leuprorelin）、ゴナドレリン（gonadorelin）、ブセレリン（buserelin）、トリプロレリン（triptorelin）、ゴセレリン（goserelin）、ナファレリン（nafarelin）、ヒストレリン（histrelin）、デスロレリン（deslorelin）、メテルリン（meterlin）およびレシレリン（recirelin）を包含する）または天然ホルモンもしくはその類似体）からなる群から選択される。
【００３６】
例えば、本発明の化合物と共に使用する場合、アンドロゲン、エストロゲン、プロゲステロン、抗エストロゲンおよび抗プロゲストゲンは、子宮内膜症、類線維腫の治療および避妊法における使用が見出され；テストステロンまたは他のアンドロゲンまたは抗プロゲストゲンは、男性において、避妊薬としての使用が見出され；アンギオテンシン転換酵素阻害剤、アンギオテンシンＩＩ−受容体アンタゴニストおよびレニン阻害剤は、子宮筋腫の治療における使用が見出され；ビスホスホネート（ビスホスホン酸）および成長ホルモン分泌薬は、カルシウム、リン酸および骨代謝の障害の治療および予防、特に、ＧｎＲＨアンタゴニスト治療の間の骨喪失の予防における使用が見出され、エストロゲン、プロゲステロン、抗エストロゲン、抗プロゲスチンおよび／またはアンドロゲンと併用すると、ＧｎＲＨアンタゴニスト治療の間の骨喪失または性機能低下症状、例えば、ホットフラッシュの予防または治療における使用が見出され；５ａ−還元酵素２阻害剤、５ａ−還元酵素１阻害剤、５ａ−還元酵素１と５ａ−還元酵素２との二重阻害剤、抗アンドロゲン、およびアルファ−１ブロッカーも同様に有用であり；成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモンまたは成長ホルモン分泌薬は、成長ホルモン欠損の子供において思春期の遅れに対し有用であり；黄体形成ホルモン放出活性を有する化合物も同様に有用である。
【００３７】
定義
アルキルなどの基の詳述は全て、本明細書の目的のために、置換および非置換形態の両方を包含するものと理解される。
【００３８】
本明細書中で使用される場合、「アルキル」なる語は、単独または別の基の一部として使用されても、置換または非置換脂肪族炭化水素鎖をいい、限定するものではないが、特記しない限り、１〜１２個の炭素原子、例えば、１〜６個の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖を包含する。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｉ−ブチルおよびｔ−ブチルが「アルキル」なる語によって包含される。Ｃ１−Ｃ６アルキルは、１〜６個の炭素を有する直鎖および分枝鎖脂肪族基を包含する。特に、「アルキル」なる定義には、置換されていてもよい脂肪族炭化水素鎖が包含される。一の具体例において、アルキルは、１以上の下記の基：−Ｖ−ハロゲン、−Ｖ−Ｎ３、−Ｖ−ＮＯ２、−Ｖ−ＣＮ、−Ｖ−ＯＲ’、−Ｖ−ＳＲ’、−Ｖ−ＳＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｖ−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｖ−ＣＯＲ’、−Ｖ−ＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯＲ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯＮＲ’、−Ｖ−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ３）２、−ＣＨ（ＣＦ３）２または−Ｃ（ＣＦ３）３（ここに、各Ｒ’は独立して、水素また非置換（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、各Ｖは、独立して、結合または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである）で置換されている。
【００３９】
同様に、「ヘテロアルキル」なる語は、本明細書中で使用される場合、炭素骨格内で１〜３個の炭素原子が独立して、Ｏ、ＳまたはＮヘテロ原子で置き換わっているアルキル基（例えば、２〜７個の炭素原子）をいう。例えば、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、エチルチオ、メチルアミン、エチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、メトキシメチル、エトキシメチル、アミノメチルおよびヒドロキシメチルが「ヘテロアルキル」なる語によって包含される。一の具体例において、ヘテロアルキルは、１以上の下記の基：−Ｖ−ハロゲン、−Ｖ−Ｎ３、−Ｖ−ＮＯ２、−Ｖ−ＣＮ、−Ｖ−ＯＲ’、−Ｖ−ＳＲ’、−Ｖ−ＳＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｖ−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｖ−ＣＯＲ’、−Ｖ−ＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯＲ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯＮＲ’、−Ｖ−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ３）２、−ＣＨ（ＣＦ３）２、または−Ｃ（ＣＦ３）３（ここに、各Ｒ’は独立して、水素または非置換（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、各Ｖは独立して、結合または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである）で置換されている。
【００４０】
本明細書中の定義で使用される場合、炭素数は、炭素骨格および炭素分枝鎖をいうが、例えばアルコキシ置換などの置換基の炭素原子を含まない。
【００４１】
「アルケニル」なる語は、本明細書中で使用される場合、単独または他の基の一部として使用されても、置換または非置換炭化水素鎖をいい、限定するものではないが、２〜８個の炭素原子を有し、少なくとも１個の二重結合を有する直鎖および分枝鎖を包含する。一の具体例において、アルケニル基は、１または２個の二重結合を有する。かかるアルケニル基は、ＥまたはＺ配座で存在していてもよく、本発明の化合物は両配座を包含する。Ｃ２−Ｃ６アルケニルは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する２〜６個の炭素直鎖または分枝鎖を包含する。特に、「アルケニル」の定義内には、置換されていてもよい脂肪族炭化水素鎖が包含される。一の具体例において、アルケニルに結合したＯ、ＳまたはＮなどのヘテロ原子は、二重結合に結合した炭素原子に結合しない。一の具体例において、アルケニルは、１以上の下記の基：−Ｖ−ハロゲン、−Ｖ−Ｎ３、−Ｖ−ＮＯ２、−Ｖ−ＣＮ、−Ｖ−ＯＲ’、−Ｖ−ＳＲ’、−Ｖ−ＳＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｖ−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｖ−ＣＯＲ’、−Ｖ−ＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯＲ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯＮＲ’、−Ｖ−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ３）２、−ＣＨ（ＣＦ３）２、または−Ｃ（ＣＦ３）３（ここに、各Ｒ’は独立して、水素または非置換（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、各Ｖは独立して、結合または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである）で置換されている。
【００４２】
「アルキニル」なる語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する炭化水素基をいう。Ｃ２−Ｃ６アルキニルは、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する２〜６個の炭素の直鎖または分枝鎖を包含する。一の具体例において、アルキニルは、１以上の下記の基：−Ｖ−ハロゲン、−Ｖ−Ｎ３、−Ｖ−ＮＯ２、−Ｖ−ＣＮ、−Ｖ−ＯＲ’、−Ｖ−ＳＲ’、−Ｖ−ＳＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｖ−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｖ−ＣＯＲ’、−Ｖ−ＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯＲ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯＮＲ’、−Ｖ−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ３）２、−ＣＨ（ＣＦ３）２、または−Ｃ（ＣＦ３）３（ここに、各Ｒ’は独立して、水素または非置換（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、各Ｖは独立して、結合または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである）で置換されている。
【００４３】
「シクロアルキル」なる語は、単環式、二環式、三環式、縮合、架橋、またはスピロ一価飽和炭化水素基をいい、ここに、炭素原子は、該環系（例えば、３〜１５個の炭素原子からなる）の中または外に配置されている。該シクロアルキル基のいずれか適当な環位置が所定の化学構造に共有結合していてもよい。シクロアルキル基の例は、限定するものではないが、化学基、例えば、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチル、ノルボルニル、アダマンチル、スピロ［４．５］デカニル、およびホモログ、異性体などを包含する。Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルは、３〜６個の炭素からなる単環式飽和環を包含する。一の具体例において、シクロアルキルは、１以上の下記の基：−Ｖ−Ｈ、−Ｖ−ハロゲン、−Ｖ−Ｎ３、−Ｖ−ＮＯ２、−Ｖ−ＣＮ、−Ｖ−ＯＲ’、−Ｖ−ＳＲ’、−Ｖ−ＳＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｖ−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｖ−ＣＯＲ’、−Ｖ−ＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯＲ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯＮＲ’、−Ｖ−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ３）２、−ＣＨ（ＣＦ３）２、または−Ｃ（ＣＦ３）３（ここに、各Ｒ’は独立して、水素または非置換（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、各Ｖは独立して、結合または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである）で置換されている。
【００４４】
「ヘテロアリール」なる語は、酸素、窒素および硫黄原子からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を環内に含有する５〜６員の芳香族複素環基をいい、いずれかの可能な位置で炭素環または複素環と縮合していてもよい（例えば、５−８環原子からなり、該縮合複素環は、酸素、窒素および硫黄原子からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を環内に含有している）。一の具体例において、ヘテロアリールは、１以上の下記の基：−Ｖ−Ｈ、−Ｖ−ハロゲン、−Ｖ−Ｎ３、−Ｖ−ＮＯ２、−Ｖ−ＣＮ、−Ｖ−ＯＲ’、−Ｖ−ＳＲ’、−Ｖ−ＳＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｖ−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｖ−ＣＯＲ’、−Ｖ−ＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯＲ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯＮＲ’、−Ｖ−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ３）２、−ＣＨ（ＣＦ３）２、または−Ｃ（ＣＦ３）３（ここに、各Ｒ’は独立して、水素または非置換（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、各Ｖは独立して、結合または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである）で置換されている。
【００４５】
「ヘロシクロアルキル」なる語は、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する５〜７員の飽和環をいう。一の具体例において、ヘテロシクロアルキルは、１以上の以下の基：＝Ｏ、−Ｖ−Ｈ、−Ｖ−ハロゲン、−Ｖ−Ｎ３、−Ｖ−ＮＯ２、−Ｖ−ＣＮ、−Ｖ−ＯＲ’、−Ｖ−ＳＲ’、−Ｖ−ＳＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｖ−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｖ−ＣＯＲ’、−Ｖ−ＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯＲ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯＮＲ’、−Ｖ−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ３）２、−ＣＨ（ＣＦ３）２、または−Ｃ（ＣＦ３）３（ここに、各Ｒ’は、独立して、水素または非置換（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、各Ｖは独立して、結合または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである）で置換されている。
【００４６】
「アリール」なる語は、基または基の一部として使用される場合、例えば、６〜１４個の炭素原子からなる、芳香族炭素環、例えば、置換されていてもよいフェニルをいう。本明細書中で使用される場合、「フェニル」なる語は、単独または別の基の一部として使用される場合、置換または非置換フェニル基をいう。一の具体例において、フェニルなどのアリール基は、１以上の以下の基：−Ｖ−Ｈ、−Ｖ−ハロゲン、−Ｖ−Ｎ３、−Ｖ−ＮＯ２、−Ｖ−ＣＮ、−Ｖ−ＯＲ’、−Ｖ−ＳＲ’、−Ｖ−ＳＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｖ−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｖ−ＣＯＲ’、−Ｖ−ＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯＲ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯＮＲ’、−Ｖ−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ３）２、−ＣＨ（ＣＦ３）２、または−Ｃ（ＣＦ３）３（ここに、各Ｒ’は、独立して、水素または非置換（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、各Ｖは独立して、結合または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである）で置換されている。アリール上の付加的な置換基は、段落番号００２６においてＡがフェニルである場合に関して記載したとおりである。
【００４７】
置換されていてもよい基は、１以上の置換基（その例は、本明細書に記載のとおりである）で置換されていてもよい。一の具体例において、「置換されていてもよい」基は、１以上の下記の基：＝Ｏ、−Ｖ−Ｈ、−Ｖ−ハロゲン、−Ｖ−Ｎ３、−Ｖ−ＮＯ２、−Ｖ−ＣＮ、−Ｖ−ＯＲ’、−Ｖ−ＳＲ’、−Ｖ−ＳＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｖ−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｖ−ＣＯＲ’、−Ｖ−ＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯＲ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯＮＲ’、−Ｖ−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ３）２、−ＣＨ（ＣＦ３）２、または−Ｃ（ＣＦ３）３（ここに、各Ｒ’は独立して、水素または非置換（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルもしくはフェニルであり、各Ｖは独立して、結合または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである）で置換されている。
【００４８】
かかる基が置換されている場合、例えば、それらは典型的に、一、二、三、または過置換されていてもよい。ハロゲン置換基の例は、１−ブロモビニル、１−フルオロビニル、１，２−ジフルオロビニル、２，２−ジフルオロビニル、１，２，２−トリフルオロビニル、１，２−ジブロモエタン、１，２−ジフルオロエタン、１−フルオロ−２−ブロモエタン、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３などを包含する。
【００４９】
ハロゲンなる語は、臭素、塩素、フッ素、およびヨウ素を包含する。
【００５０】
便宜上、連結点（「−」）は描写しない。原子または化合物が変数を明確にするように記載される場合、原子または化合物の結合価を満足するように該変数が置き換えられるものと理解される。例えば、「Ｘ＊」がＣ（Ｒ＊）＝Ｃ（Ｒ＊）であるならば、両方の炭素原子が環の一部を形成して各結合価を満たす。同様に、二価の置換基が存在する場合、それらは記載順に限定されることはなく、例えば、「ＯＣＨ２」と記載される場合、ＣＨ２ＯおよびＯＣＨ２が含まれると理解される。
【００５１】
本明細書中で使用される場合、本発明の化合物は、本発明の化合物の医薬上許容される塩を包含する。「医薬上許容される塩」なる語は、本明細書中で使用される場合、本発明の化合物の酸性および塩基性窒素原子の塩をいう。例示的塩は、限定するものではないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、塩酸塩、臭化物、臭化水素酸塩、ヨウ化物、硝酸塩、重炭酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸エン、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩（glucaronate）、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、リンゴ酸塩、フタル酸塩、およびパモ酸塩（pamoate）を包含する。「医薬上許容される塩」なる語は、また、本明細書中で使用される場合、酸性官能基、例えば、カルボン酸官能基、および塩基を有する本発明の化合物の塩をいう。例えば、限定するものではないが、ナトリウム、カリウム、およびリチウムを包含するアルカリ金属の水酸化物、カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属の水酸化物、アルミニウムおよび亜鉛などの他の金属の水酸化物、アンモニア、有機アミン、例えば、非置換またはヒドロキシル置換されたモノ、ジまたはトリアルキルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチル、Ｎ−エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モノ、ビスまたはトリス−（２−ＯＨ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミン）、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミンまたはトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、およびアミノ酸、例えば、アルギニン、リジンなどが包含される。「医薬上許容される塩」なる語は、また、本発明の化合物の水和物を包含する。
【００５２】
「患者」なる語は、本明細書中で使用される場合、哺乳動物を、一の具体例において、ヒトをいう。
【００５３】
「投与する」、「投与される」または「投与」なる語は、本明細書中で使用される場合、化合物または組成物を患者に直接投与すること、あるいは患者の体内で等価量の活性化合物または物質を形成する化合物のプロドラッグ誘導体またはアナログを患者に投与することのいずれかをいう。
【００５４】
「担体」なる語は、本明細書中で使用される場合、担体、賦形剤、および希釈剤を包含する。
【００５５】
「互変体」なる語は、本明細書中で使用される場合、分枝の１原子のプロトンが別の原子にシフトする現象によって生じる化合物をいう。Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ，  Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ｐａｇｅｓ  ６９−７４  （１９９２）を参照のこと。
【００５６】
本発明の化合物は、不斉炭素原子を含有していてもよく、本発明の化合物のいくつかは、１以上の不斉中心を含有していてもよく、かくして、光学異性体およびジアステレオマーを生じうる。式Ｉの立体化学に関係なく示されるが、本発明は、かかる光学異性体およびジアステレオマー、ならびにラセミ体および分割したエナンチオマー的に純粋なＲおよびＳ立体異性体、ならびにＲおよびＳ立体異性体の他の混合物およびその医薬上許容される塩を包含する。立体異性体が提供される場合、いくつかの具体例において、それは対応するエナンチオマーを実質的に含まない形態で提供されうる。かくして、対応するエナンチオマーを実質的に含まないエナンチオマーは、分離技術によって単離または分離された化合物あるいは対応するエナンチオマーを含まないように調製された化合物をいう。「実質的に含まない」なる語は、本明細書中で使用される場合、該化合物が有意に大きな割合の１立体異性体で構成されることを意味し、一の具体例において、他の立体異性体が約５０％未満であり、別の具体例において、約７５％未満、また別の具体例において、約９０％未満、一の具体例において、約９５％未満、別の具体例において、約９８％未満、また別の具体例において、約９９％未満である。
【００５７】
「有効量」、「治療上有効量」および「有効な投与量」なる語は、本明細書中で使用される場合、患者に投与した場合に、該患者が罹患している疑いのある疾患を少なくとも部分的に緩和する（他の具体例において、治療する）のに有効な化合物の量をいう。
【００５８】
本発明の化合物は、ＧｎＲＨ受容体アンタゴニストとして作用することが見出された。それらは、したがって、前立腺癌、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮癌、乳癌、卵巣癌、睾丸癌、原発性多毛症、またはＬＨ急増の治療に有用である。さらに、それらは、経口避妊薬として有用である。本発明は、かくして、少なくとも１つの本発明の化合物および１以上の医薬上許容される担体、賦形剤または希釈剤を含んでなる医薬組成物を提供する。
【００５９】
かかる担体の例は、当業者によく知られており、許容される製薬手法、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１７版、Ａｌｆｏｎｏｓｏ  Ｒ．    Ｇｅｎｎａｒｏ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡ  （１９８５）（出典明示により、全体として本明細書の一部とされる）に記載の手法にしたがって調製される。医薬上許容される担体は、処方中の他の成分と化学反応を起こさず、かつ、生物学的に許容されるものである。
【００６０】
本発明の化合物は、そのままで、または通常の医薬担体と共に、経口または非経口投与してもよい。適用可能な固形担体は、フレーバー剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、滑剤（glidant）、圧縮助剤、結合剤または錠剤崩壊剤またはカプセル化材料として作用しうる１以上の物質を包含することができる。それらは、通常の方法で、例えば、既知の抗高血圧剤、利尿剤、およびβ−遮断剤のために使用されるのと同様な方法で処方される。本発明の活性化合物を含有する経口処方は、錠剤、カプセル、バッカル形態、トローチ、ロゼンジおよび経口液体、懸濁または溶液を包含するいずれかの通常使用される経口形態を含みうる。粉末において、担体は微粉化固体であり、それを微粉化活性成分と混合する。錠剤において、活性成分は、適当な割合で必要な圧縮特性を有する担体と混合し、次いで、所望の形状および大きさに圧縮する。一の具体例において、粉末および錠剤は、９９％までの活性成分を含有する。
【００６１】
カプセルは、活性化合物と、不活性充填剤および／または希釈剤、例えば、医薬上許容されるデンプン（例えば、トウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカデンプン）、糖類、人工甘味料、粉末状セルロース、例えば、結晶性および微結晶性セルロース、小麦粉、ゼラチン、ゴムなどとの混合物を含有しうる。
【００６２】
有用な錠剤処方は、通常の圧縮、湿式造粒または乾式造粒法によって製造され得、医薬上許容される希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、表面修飾剤（界面活性剤を包含する）、懸濁化または安定化剤を利用してもよく、それらは、限定するものではないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、糖、乳糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリドン、アルギン酸、アラビアゴム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、複合体珪酸塩、炭酸カルシウム、グリシン、シュークロース、ソルビトール、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、乳糖、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、低融点ワックス、およびイオン交換樹脂を包含する。例示的表面修飾剤は、非イオン性およびアニオン性表面修飾剤を包含する。表面修飾剤の代表的な例は、限定するものではないが、ポロキサマー１８８、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアロールアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、およびトリエタノールアミンを包含する。本明細書中における経口処方は、標準的な放出遅延または徐放性処方を利用して、活性化合物の吸収を変化させうる。該経口処方は、また、所望により適当な可溶化剤または乳化剤を含有する水または果汁中における活性成分を投与することからなってもよい。
【００６３】
液体担体は、溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップおよびエリキシルの調製において使用されうる。本発明の活性成分を医薬上許容される液体担体、例えば、水、有機溶媒、その両混合物または医薬上許容される油脂中に溶解または懸濁することができる。液体担体は、他の適当な医薬添加剤、例えば、可溶化剤、乳化剤、バッファー、保存料、甘味料、フレーバー剤、懸濁化剤、濃化剤、着色料、粘度調節剤、安定化剤、または浸透圧調節剤を含有することができる。経口および非経口投与に適当な液体担体の例は、水（特に、上記の添加剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液を包含するセルロース誘導体を含有する）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、例えば、グリコールを包含する）およびそれらの誘導体、および油（例えば、分別ココナツ油および落花生油）を包含する。非経口投与の場合、担体は、また、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルなどの油性エステルであることができる。滅菌液体担体は、非経口投与用の滅菌液体形態の組成物において使用される。加圧組成物のための液体担体は、ハロゲン化炭化水素または他の医薬上許容されるプロペラントであることができる。
【００６４】
滅菌溶液または懸濁液である液体医薬組成物は、例えば、筋内、腹腔内または皮下注射によって利用できる。滅菌溶液は、また、静脈内投与することができる。経口投与用組成物は、液体または固体形態のいずれであってもよい。
【００６５】
一の具体例において、医薬組成物は、単位投与形態、例えば、錠剤、カプセル、粉末、溶液、懸濁液、エマルジョン、顆粒または座剤である。かかる形態において、該組成物は、適量の活性成分を含有する単位投与量に細分し、該単位投与形態は、パックされた組成物、例えば、パックされた粉末、バイアル、アンプル、予め充填されたシリンジまたは液体を含有するサッシェであることができる。単位投与形態は、例えば、カプセルまたは錠剤自体であることができ、またはパッケージ形態中における適当な数のいずれかのかかる組成物であることができる。かかる単位投与形態は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇを含有していてもよく、単回投与量において、または２回以上に分けた投与量において投与してもよい。かかる投与量は、レシピエントの血流に活性化合物を導くのに有用な、経口、インプラント、非経口（静脈内、腹腔内および皮下注射を包含する）、直腸、経膣、および経皮投与を包含するいずれかの方法で投与されうる。かかる投与は、ローション、クリーム、泡沫、パッチ、懸濁液、溶液、および座剤（直腸および膣）中における本発明の化合物またはその医薬上許容される塩を用いて行ってもよい。
【００６６】
特定の病態または障害の治療または抑制のために投与する場合、有効な投与量は、使用される特定の化合物、投与様式、治療される疾患の状態およびその重篤度、ならびに治療される個体に関連する種々の物理的因子によって変えてもよい。治療的応用において、本発明の化合物は、疾患およびその合併症の症状を治療するか、または少なくとも部分的に緩和するのに十分な量で、すでに疾患に罹っている患者に提供される。これを達成するのに十分な量は、「治療上有効量」として定義される。特定の事例の治療において使用されるべき投与量は、担当の医師によって主観的に決定されなければならない。関係する変数は、特定の状態ならびに患者の大きさ、年齢および応答パターンを包含する。
【００６７】
エーロゾルの形態で気道に直接、化合物を投与することが望ましい場合もある。鼻腔内または気管支内吸入による投与のために、本発明の化合物は、水性または部分水性溶液中に処方されうる。
【００６８】
本発明の化合物は、非経口または腹空内投与されうる。遊離の塩基または医薬上許容される塩としてのこれらの活性化合物の溶液または懸濁液は、ヒドロキシル−プロピルセルロースなどの界面活性剤と適当に混合した水中で調製されうる。分散液もまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよび油中におけるその混合物中で調製されうる。通常の貯蔵および使用条件下で、これらの調製物は、微生物の成育を阻害するための保存料を含有する。
【００６９】
注射可能な使用に適当な医薬形態は、滅菌水性溶液または分散液、および滅菌注射溶液または分散液を即時調製するための滅菌粉末を包含する。全ての場合、該形態は、滅菌性でなければならず、容易に注射可能な程度まで流動性でなければならない。それは、製造および貯蔵条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物の混入作用に対して保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール）、その適当な混合物、および植物性油を含有する溶媒または分散媒体であることができる。
【００７０】
本発明の化合物は、経皮パッチの使用によって経皮投与することができる。該開示の目的のために、経皮投与は、表皮および粘膜組織を包含する体表面および肉体通路の内表面を介する全ての投与を包含するものと理解される。かかる投与は、ローション、クリーム、泡沫、パッチ、懸濁液、溶液、および座剤（直腸および膣）中における本発明の化合物またはその医薬上許容される塩を用いて行ってもよい。
【００７１】
経皮投与は、活性化合物、および活性化合物に対して不活性で、皮膚に対して非毒性であり、かつ、皮膚を介する血流中への全身的吸収のために該活性成分のデリバリーを可能にする担体を含有する経皮パッチの使用によって達成されてもよい。該担体は、クリームおよび軟膏、ペースト、ゲルおよび閉塞性装置などの多くの形態を取ることができる。クリームおよび軟膏は、粘性液体または水中油型もしくは油中水型のいずれかの半固体エマルジョンであってもよい。活性成分を含有する石油または親水性石油中に分散させた吸収性粉末からなるペーストもまた、適当である場合がある。活性成分を担体と共に、または担体を含まないで含有するリザーバーを覆う半浸透性膜、または活性成分を含有するマトリックスなどの種々の閉塞性装置を、活性成分を血流中に放出するために使用してもよい。他の閉塞性装置は、文献において記載されている。
【００７２】
本発明の化合物は、通常の座剤の形態で直腸または経膣投与されてもよい。座剤処方は、座剤の融点を変化させるためにワックスを添加した、または添加しないココア脂、およびグリセリンを包含する伝統的な材料から製造されうる。水溶性座剤基材、例えば、種々の分子量のポリエチレングリコールもまた、使用されうる。
【００７３】
ある特定の具体例において、本発明は、本発明の化合物のプロドラッグに向けられる。種々の形態のプロドラッグが、例えば、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（編），  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  （１９８５）；  Ｗｉｄｄｅｒら（編），  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，  ｖｏｌ．  ４，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ  （１９８５）；  Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら（編），  ”Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，  １１３−１９１  （１９９１），  Ｂｕｎｄｇａａｒｄら，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｒｅｖｉｅｗｓ，  ８：１−３８  （１９９２），  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｊ．    ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ７７：２８５  ｅｔ  ｓｅｑ．  （１９８８）；およびＨｉｇｕｃｈｉおよびＳｔｅｌｌａ（編）  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  （１９７５）（出典明示により、全体として本明細書の一部とされる）において論じられているように、当該分野で知られている。
【００７４】
これらの化合物の投与量、投与方針および投与様式は、治療される疾患および個体によって変えてもよく、ある具体例において、関与する開業医の判断に任せられる。一の具体例において、１以上の本発明の化合物の投与は、低投与量で開始され、所望の効果が達成されるまで増やされる。
【００７５】
本発明の化合物は、市販の化合物、既知化合物、または既知の方法によって調製された化合物から出発する種々の方法を用いて調製することができる。本発明の化合物の多くに対する一般的な合成経路は、下記のスキームに包含される。スキーム中に示されない保護および脱保護工程がこれらの合成に必要とされる場合があること、および標的分子における官能性を適応させるために工程の順序を変えてもよいことは、当業者によって理解される。
【００７６】
製造法
スキーム中で使用される場合、
Ｒ１およびＲ２は、各々、独立して、水素または置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ３は、
【化４】
2008503469.tif 000005
であり、各Ｒ３は、また、少なくとも１個のＮを含有するＲ３環に結合した３個までのＲ１９置換基を有し；
Ｒ４およびＲ５は、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、ここに、各アルキル、アルケニルまたはアルキニルは置換されていてもよく；
Ａｒは、アリール、例えば、フェニルまたはチオフェニルであり；
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アルケニル、アルキニル、ＮＲ２２Ｒ２３、ＣＲ２４（ＣＦ３）２、ＪＲ２２、またはＣ（＝Ｏ）Ｒ２２であり、ここに、ＪはＯまたはＳＯｍであり、ここに、ｍは０、１、または２であり；
Ｒ１６は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｒ２０−Ｅ−Ｒ２１、Ｃ（＝Ｏ）ＥＲ２０、ＥＲ２０、ＮＲ２０Ｒ２１、または（ＣＨ２）ｎＧ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルキルで置換されたアリール、置換されていてもよいアリールで置換されたアルキル、イミダゾールで置換されたアルキル、置換されていてもよいイミダゾールで置換されたアルキル、またはインドールで置換されたアルキルであり；
Ｒ１７は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ２０、（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１であり；
Ｒ１８は、ＣＯ２Ｒ２０、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、またはＳＯｍＲ２０であり；
Ｒ１９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルであり；あるいは、Ｒ１６およびＲ１９は、それらが結合している原子と一緒になって、環式または複素環式基、例えば、３−８員環を形成し、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＮおよびＳから選択され；
Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはヘテロアルキルであるか、あるいは、Ｒ２０およびＲ２１は、それらが結合している原子と一緒になって、環式または複素環式基、例えば、３−８員環を形成し、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＮおよびＳから選択され；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
Ｘは、Ｏ、ＮＲ２１、またはＳＯｍであり；
Ｅは、Ｏ、Ｎ、ＮＲ２１、またはＳＯｍであり；および
Ｇは、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジルであり；
Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、またはヘテロアルキルであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、またはヘテロアリールは置換されていてもよく；あるいは、Ｒ２２およびＲ２３は、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい環式または置換されていてもよい複素環式基を形成し；および
【００７７】
Ｒ２４は、ＨまたはＯＨである。
【００７８】
重要な中間体４は、２つの方法（スキーム１および２）において調製することができる。スキーム１において、２，６−ジフルオロニトロベンゼン１をわずかに過剰なアジ化ナトリウムで２時間処理し、次いで、反応混合物を非保護形態、またはより妨げられた（hindered）窒素をＢｏｃもしくはＣｂｚ官能基として保護した形態の５０％過剰なピペラジン、２−置換ピペラジンまたは２，６−二置換ピペラジンと反応させる。中間体２が収率５０−９０％で得られる。ニトロおよびアジド官能基は、標準的な触媒条件（Ｈ２、Ｐｔ／Ｃ、ＭｅＯＨ）下で還元し、生産物フェニレンジアミンを置換ベンズアルデヒドおよびＰｄ／Ｃで処理して酸化を促す。生産物ベンゾイミダゾールを必要ならば脱保護し（ＰＧ＝Ｃｂｚの場合、Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ；ＰＧ＝Ｂｏｃの場合、ＴＦＡ−ＤＣＭ）、次いで、大抵、生産物をアセトニトリルから結晶化することができる。
【化５】
2008503469.tif 000006
【００７９】
スキーム２は、フェニレンジアミン中間体３を酸と縮合することができ、生産物アミドを弱酸と反応させて環化することができ、脱保護後に中間体４を得ることができることを示す。
【化６】
2008503469.tif 000007
【００８０】
ピペラジン環の第２窒素における置換は、３通りの方法で達成される。すなわち、スキーム３は、標的生産物（Ｉ）を提供するために、ハロゲン化アルキルの求核性置換によって起こる置換を示す。
【化７】
2008503469.tif 000008
スキーム３（Ｒｂ＝ハロゲン）
【００８１】
スキーム４は、生産物（Ｉ）がアルデヒド／ケトンと中間体４との間の還元的アミノ化によって調製されることを示す。
【化８】
2008503469.tif 000009
スキーム４
【００８２】
スキーム５は、生産物（Ｉ）が中間体４と活性化酸との縮合によってアミドを形成させることによっても得ることができることを示す。
【化９】
2008503469.tif 000010
【００８３】
当業者は、本発明の他の化合物および医薬上許容される塩が生産するようにスキーム１−５を適応させることができることを理解するであろう。
【実施例】
【００８４】
実施例１Ａ−活性
ヒトＧｎＲＨ受容体を含有するＣＯＳ細胞膜を増加濃度の試験化合物の存在下、放射能標識したＤ−ｔｒｐ６  ＧｎＲＨと共にインキュベートした。ろ過法によって遊離放射能を分離した後、膜に結合した放射能を測定し、ＩＣ５０値をＳＡＳ分析系を用いて計算した（ゴナドトロピン放出ホルモンアナログの受容体−結合アフィニティー：放射能リガンド−受容体アッセイによる分析，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，  １９８０，  １０６：１１５４−１１５９）。全ての化合物が１〜１０，０００ｎＭのｈＧｎＲＨ結合ＩＣ５０を有する。
【００８５】
略語：下記の実施例および中間体のためのＨＰＬＣおよびＬＣ／ＭＳ法
【００８６】
方法Ａ：カラム；Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８，５μｍ，５０ｘ２．１ｍｍ
移動相：９０／１０−５／９５  水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル（０．１％ギ酸），２分，ホールド１．５分，０．８ｍＬ／分，２１０−４００ｎｍ
【００８７】
方法Ｂ：ＬＣ／ＭＳ：ＹＭＣ  ＣｏｍｂｉＳｃｒｅｅｎ  ＰｒｏＣ１８  ５０ｘ４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．  カラム，Ｓ−５μｍ，１２ｎｍ
流速１．０ｍＬ／分
勾配：１０分かけて、１０／９０  アセトニトリル／水（どちらも溶媒中０．１％ＴＦＡ）〜１００％アセトニトリル，ホールド１００％アセトニトリル  ３分、次いで、２分かけて１０／９０に戻す。
ＭＳ検出  ＥＳＩ陽性モードにおけるＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎ  ＡＱＡ質量分析計を用いる。
【００８８】
方法Ｃ：カラム；Ｘｔｅｒｒａ  ＲＰ１８，３．５μ，１５０ｘ４．６ｍｍ
移動相：８５／１５−５／９５  ギ酸アンモニウムバッファー（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ（１：１）  １０分間，ホールド４分，１．２ｍＬ／分，２１０−３７０ｎｍ
【００８９】
方法Ｄ：カラム；Ｘｔｅｒｒａ  ＲＰ１８，３．５μ，１５０ｘ４．６ｍｍ
移動相：８５／１５−５／９５  リン酸バッファー（ｐＨ＝２．１）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ（１：１）  １０分間，ホールド４分，１．２ｍＬ／分，２１０−３７０ｎｍ
【００９０】
方法Ｅ：方法Ｅ−ＹＭＣ  ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ  ＰｒｏＣ１８  ５０ｘ２０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．  カラム，Ｓ−５μｍ，１２ｎｍ
流速２０ｍＬ／分
勾配：１０分かけて、１０／９０  アセトニトリル／水（どちらも溶媒中０．１％ＴＦＡ）〜１００％アセトニトリル、次いで、１００％アセトニトリルで３分間ホールド、２分かけて１０／９０  アセトニトリル／水に戻す。
実施例１Ｂ−中間体アルデヒドの調製
２−（４−ジメトキシメチル−フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール：
【化１０】
2008503469.tif 000011
【００９１】
市販の１−ブロモ−４−ジメトキシメチル−ベンゼン（５．０ｇ，２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解し、窒素雰囲気下で−７８℃に冷却した。ｎＢｕＬｉのヘキサン溶液（３１ｍｍｏｌ，１２．３ｍｌの２．５Ｍ溶液）を５分かけて滴下した。ヘキサフルオロアセトンを約１０分間、該溶液にバブルし、該溶液を室温に温めた。反応混合物を１ｍｌのＭｅＯＨでクエンチし、溶媒を真空下で除去した。粗生成物を５％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物を黄色油として得た（３．１２ｇ（４５％），９．４ｍｍｏｌ）。
1H NMR (DMSO-d6）δ＝8.78 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.48 (s, 1H), 3.25 (s, 6H)
４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−ベンズアルデヒド：
【化１１】
2008503469.tif 000012
【００９２】
２−（４−ジメトキシメチル−フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール（３５０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶解した。５０％水性ＴＦＡ（５ｍｌ）を加え、該溶液を２時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、反応混合物を酢酸エチルと１Ｍ炭酸ナトリウム溶液との間に分配した。有機層をカルボネートでさらに２回洗浄し、次いで、ブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去して標題生成物を白色固体として得た（３００ｍｇ（１００％），１．１ｍｍｏｌ）。
1H NMR (DMSO-d6)δ＝10.1 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.96 (d, J=8.2 Hz, 2H).
１−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチル−エチル）−ベンゼン：
【化１２】
2008503469.tif 000013
【００９３】
１−（４−ブロモ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（５００ｍｇ，２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．０５ｇ，４ｍｍｏｌ）をジグリム（diglyme）（２５ｍｌ）中に溶解し、窒素下、添加漏斗および還流冷却器の両方を取り付けた三口フラスコ中で１５０℃に加熱した。ジグリム（１３ｍｌ）中に溶解したクロロフルオロ酢酸ナトリウムの溶液を添加漏斗を介してゆっくりと加えた。該添加は約１時間かかった。添加完了後、反応混合物をさらに１時間攪拌した。次いで、１００℃未満に冷却し、フッ化カリウム（４７６ｍｇ，８．２ｍｍｏｌ）および水（０．３ｍｌ）を加えた。該混合物を９５℃で１８時間攪拌した。反応混合物を１３０℃に加熱し、水を加え、標題生成物を回収フラスコ中に水蒸気蒸留した（収率計算を面倒にする大量のジグリムを伴なう）。
1H NMR (CDCl3) δ＝7.61 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.06 (septet, JH,F = 8.2 Hz ,1H)
１−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチル−エチル）−４−ビニル−ベンゼン：
【化１３】
2008503469.tif 000014
【００９４】
粗１−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチル−エチル）−ベンゼン（約１００ｍｇの出発物質，ジグリムが混入している）を窒素雰囲気下、密閉浴中において、トルエン（３ｍｌ）中に溶解した。テトラキスパラジウム（１５ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（４２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を加え、次いで、トリブチルビニルスズ（１５５ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃に１８時間加熱し、次いで、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％  ヘキサン−２％  酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して標題生成物を得た。揮発性のため、収率計算は不可能であった。
1H NMR (CDCl3)δ＝7.49 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.71 (dd, J=10.9, 17.6 Hz, 1H), 5.82 (d, J= 17.7, 1H), 5.33 (d, J=10.9 Hz, 1H), 4.06 (septet, JH,F= 8.3 Hz,1H)
４−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチル−エチル）−ベンズアルデヒド：
【化１４】
2008503469.tif 000015
【００９５】
１−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチル−エチル）−４−ビニル−ベンゼン（８０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）をジオキサン（６ｍｌ）および水（５ｍｌ）中に溶解した。ＮａＩＯ４（１８１ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）およびＯｓＯ４（０．１８ｍｌの２．５％ｔ−ＢｕＯＨ溶液）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、酢酸エチルとブラインの間に分配した。酢酸エチルをブラインでさらに３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で除去して、標題生成物を得た（４７ｍｇ（６１％），０．１８ｍｍｏｌ）。
1H NMR (CDCl3): δ＝10.08 (s, 1H), 8.04 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.76 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.82 (m, 1H)
実施例１Ｃ−中間体ベンゾイミダゾリルピペラジンの調製
【化１５】
2008503469.tif 000016
【００９６】
２，６−ジフルオロニトロベンゼン（１．０ｇ，６．３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（７ｍＬ）中溶液に、アジ化ナトリウム（０．４５ｇ，６．９ｍｍｏｌ）を加えた。２０℃で２時間攪拌後、ジイソプロピルエチルアミン（０．８１ｇ，６．３ｍｍｏｌ，１．１ｍＬ）を反応混合物に加え、次いで、Ｓ−２−メチルピペラジン（０．９５ｇ，９．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１０時間、次いで、２０℃でさらに１２時間攪拌し、その時点で、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）および水（２Ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、残渣をジクロロメタン（２５ｍＬ）中に溶解し、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート（１．５ｇ，７．１ｍｍｏｌ）で処理した。２０℃で１６時間攪拌後、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル中における７５％ヘキサンで溶出されるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、生成物を黄色ゴムとして得た（２．２ｇ，９６％）。
1H-NMR (CDCl3), δ = 7.42 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, J = 8.2 Hz), 7.0 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.95 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 4.28 (bm, 1H), 3.88 (bd, 1H, J = 13.3 Hz), 3.00 (m, 5H), 1.48 (s, 9H), 1.22 (d, 3H, J = 6.8 Hz).  LC/MS (方法 A), rt = 2.05分, 純度 = 89.8%, 計算質量 = 362, [M+H-C5H9O2]+ = 263.
【化１６】
2008503469.tif 000017
【００９７】
ピペラジニルニトロアジド（２．２ｇ，６．１ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）中混合物を炭素上の１０％パラジウム（０．２０ｇ）で水素化した（１水素圧，バルーン）。この間、反応混合物を水素で３回パージした。触媒を珪藻土によってろ過し、メタノールで数回洗浄し、合わせたろ液を減圧下で蒸発させて、フェニレンジアミン生成物を茶色の泡沫状固体として得た（１．８ｇ，９６％）。
1H-NMR (CDCl3), δ = 6.68 (dd, 1H, J = 7.9 Hz, J = 7.7 Hz), 6.57 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.54 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 4.35 (bs, 1H), 3.97 (bd, 1H, J= 12.5 Hz), 3.80 (bs, 2H), 3.37 (bs, 2H), 3.27 (td, 1H, J = 13.0 Hz, J = 4.7 Hz), 2.99 (bd, 1H, J = 11.7 Hz), 2.90 (bd, 1H, J = 10.9 Hz), 2.81 (dd, 1H, J = 10.9 Hz, J = 3.1 Hz), 2.70 (td, 1H, J = 12.5 Hz, J = 3.9 Hz), 1.51 (s, 9H), 1.40 (d, 3H, J = 7.8 Hz).  LC/MS (方法 A), rt = 1.22分, 純度 = 98.0 %, 計算質量 = 306, [M+H]+ = 307
【化１７】
2008503469.tif 000018
【００９８】
フェニレンジアミン（１．８ｇ，５．９ｍｍｏｌ）、４−ｔ−ブチルベンズアルデヒド（１．１ｇ，７．１ｍｍｏｌ，１．２ｍＬ）および炭素上の１０％パラジウム（０．６０ｇ）のイソプロパノール（４０ｍＬ）中混合物を迅速に攪拌し、８０℃に２時間加熱した。室温似冷却後、触媒を珪藻土でろ過し、イソプロパノールで洗浄し、合わせたろ液を減圧下で蒸発させた。粗生成物を酢酸エチル中における７５％ヘキサンで溶出されるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、生成物を泡沫状固体として得た（２．５ｇ，９５％）。
１H-NMR (アセトン−d6), δ＝11.63 (bs, 1H), 8.00 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.45 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.91 (m, 2H), 6.42 (dd, 1H, J = 7.2 Hz, J = 1.4 Hz), 4.47 (bd, 1H, J = 9.4 Hz), 4.28 (bs, 1H), 4.02 (bd, 1H, J = 12.5 Hz), 3.88 (bd, 1H, J = 12.5 Hz), 3.22 (td, 1H, J = 13.3 Hz, J = 3.9 Hz), 2.87 (dd, 1H, J = 11.7 hz, J = 3.9 Hz), 2.65 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.35 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.25 (s, 9H).  LC/MS (方法 A), rt = 1.91 分, 純度 = 89.9 %, 計算質量 = 448, [M+H]+ = 449, [M-H]- = 447
【化１８】
2008503469.tif 000019
【００９９】
Ｂｏｃで保護されたピペラジニルベンゾイミダゾール（２．４ｇ，５．３ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液を２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製した（方法Ｅ）。生成物を含有するフラクションを合わせ、１Ｍ炭酸ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチル（２Ｘ５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、生成物を白色の泡沫状固体として得た（１．０ｇ，５４％）。
１H−NMR (アセトン−d6), δ＝11.72 (bs, 1H), 8.12 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.57 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.05 (dd, 1H, J = 7.8 Hz, J = 7.7 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.53 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 4.40 (d, 1H, J = 11.1 Hz), 4.33 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 3.07 (m, 3H), 2.72 (m, 2H), 2.40 (t, 1H, J =  10.6 Hz), 1.37 (s, 9H), 1.11 (d, 3H, J = 6.3 Hz).  HPLC (方法 D), rt = 5.5 分  (254および300 nmsにて100%).  MS, 計算したMW = 348.2, [M+H]+ = 349, [M-H]- = 347
【０１００】
表１は、上記の方法を用いて調製された他の中間体を示す。
【化１９】
2008503469.tif 000020
【表１】
2008503469.tif 000021
実施例１Ｄ
置換イミダゾール中間体の調製
【化２０】
2008503469.tif 000022
【０１０１】
１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド（１．９２ｇ，２０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３２ｍＬ）およびＤＭＦ（８ｍＬ）中溶液を水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液，８８０ｍｇ，２２ｍｍｏｌ）で５分間処理した。２−ブロモアセトアミド（３．５９ｇ，２６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩、連続的に攪拌した。ＴＨＦを濃縮し、シリカカラム上に負荷し、ジクロロメタン中における２０％メタノールで溶出した。溶媒をろ過し、蒸発させ、生成物を白色固体として得た（２．７０ｇ，８８．２％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ＝9.75 (s, 1H), 7.95 (d, 1H, J = 1.0 Hz), 7.82 (s, 1H), 4.89 (s, 2H); 13C NMR (75.5 MHz, CD3OD)δ186.0, 170.8, 142.7, 142.3, 130.7, 50.0; HPLC (方法 D) rt = 1.5 分, 96.4% 純度 256 nmにて。  LC/MS 計算質量＝ 153.14, [M - H]- = 152, [M + H]+ = 154
【０１０２】
表２は、上記の方法を用いて調製された他の中間体を示す。
【化２１】
2008503469.tif 000023
【表２】
2008503469.tif 000024
実施例１Ｅ
【化２２】
2008503469.tif 000025
【０１０３】
２−メチル−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド：２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド（９４０ｍｇ，８．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）と共にＴＨＦ（４０ｍｌ）中に溶解した。ＮａＨ（鉱油中における６０％分散液３８０ｍｇ）を注意深く加え、反応混合物を窒素下で５分間攪拌した。ヨウ化プロピル（１．６５ｇ，９．７ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌し、その時点で、反応完了と判断した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物をシリカ上に付して、１００％酢酸エチル−１％ＭｅＯＨ／酢酸エチルで溶出して精製して、標題生成物を主要異性体として得た（３９０ｍｇ（３０％），２．６ｍｍｏｌ）。
1H NMR (DMSO-d6): δ＝9.68 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 3.97 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.71 (sextet, J=7.3 Hz, 2H), 0.85 (t, J=7.3 Hz, 3H)
【０１０４】
表３は、上記の方法を用いて調製された他の中間体を示す。
【化２３】
2008503469.tif 000026
【表３】
2008503469.tif 000027
実施例１Ｆ
置換ウラシル中間体の調製
【化２４】
2008503469.tif 000028
【０１０５】
５−ホルミルウラシル（０．８４ｇ，６．０ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）中懸濁液を窒素雰囲気下、−４０℃に冷却した。反応混合物を水素化ナトリウム（６０％鉱油分散液，０．２６ｇ，６．６ｍｍｏｌ）で処理し、３０分間攪拌し、次いで、１−ブロモブタン（０．９１ｇ，６．６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２０℃に３時間かけて温め、次いで、４８時間で４０℃にした。この時点で、反応混合物を室温に冷却し、メタノール（５ｍＬ）で処理し、減圧下で蒸発乾固した。残渣をヘキサン中における酢酸エチル（１：３〜１：２〜１：１）の勾配で溶出されるシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、生成物を白色粉末として得た（０．２５ｇ，２１％）。
300 MHz 1H-NMR (DMSO-d6) δ =  11.72 (bs, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 3.80 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 1.59 (m, 2H), 1.28 (m, 2H), 0.89 (t, 3H, J = 7.4 Hz).  HPLC (方法D), rt = 4.41, 純度 = 210-370 nmにて98.4% および 288 nmにて98.9%.  ESMS [M + H]+ 計算値 = 196.2, 実測値 = 197
【０１０６】
表４は、上記の方法を用いて調製された他の中間体を示す。
【化２５】
2008503469.tif 000029
【表４】
2008503469.tif 000030
実施例１Ｇ
【化２６】
2008503469.tif 000031
【０１０７】
４００ｍｇの５−ホルミルウラシル（２．８ｍＭ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中におけるスラリーに、室温にて、水素化ナトリウム（２８０ｍｇ，７ｍＭ，油中６０％）を加えた。３０分間攪拌後、ＭｅＩ（１．０１３ｇ，７．２ｍＭ）を加えた。濁った反応混合物が均一な黄色溶液になったとき、ｔｌｃが開始時のウラシルの不在を示した。反応混合物をＭｅＯＨおよび水で処理し、ロータリーエバポレーター（rotovap）で濃縮し、残渣をＭｅＯＨとヘキサンとの間に分配した。ＭｅＯＨフラクションを濃縮し、残渣をクロロホルムと水との間に分配した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、４２０ｍｇ（８９％収率）の１，３−ジメチル−５−ホルミルウラシルをオフホワイト色のワックス状固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ = 9.82 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.2 (s, 3H).  LC/MS; rt = 0.34 分  m/z = 169, [M+H]+
実施例１Ｈ−オキサゾールおよびチアゾール中間体の調製
【化２７】
2008503469.tif 000032
【０１０８】
２，４−ジメチル−オキサゾール−５−カルボン酸エチルエステル
Ｊ．  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．  １９９８，  ３５，  ８５９に記載のように調製した。クロロアセトアセテート（２０ｇ，１２１ｍｍｏｌ）およびアセトアミド（１４．４ｇ，２４０ｍｍｏｌ）の氷酢酸（４０ｍＬ）中溶液を７２時間熱還流した。混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。得られた物質を氷浴中で冷却し、６Ｎ  ＮａＯＨ溶液を用いて塩基性（ｐＨ９−１０）にした。該水溶液をＥｔ２Ｏ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔ２Ｏ層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、薄茶色油を得た。粗物質を２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、エステルを薄黄色固体として得た（１．８ｇ，９％）。
1H NMR 300 MHz (CDCl3): δ = 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 2.49 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H).  MS (ESI-POS): [M+H]+ = 191
【化２８】
2008503469.tif 000033
【０１０９】
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛４−［（２，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−５−イル）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
氷浴中で冷却した２，４−ジメチル−オキサゾール−５−カルボン酸エチルエステル（１．８ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ Ｈ２Ｏ（０．９８ｇ，２３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中溶液を加え、次いで、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。反応物を氷浴中で攪拌し、一晩で室温にした。該溶液を真空下で濃縮した。該水溶液を氷浴中で冷却し、２Ｎ  ＨＣｌを添加してｐＨ３にした。白色沈殿をろ過によって収集し、真空下で乾燥させて、酸を白色粉末として得た（０．６７ｇ，４５％）。ＭＳ  （ＥＳＩ−ＰＯＳ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４２。該粗製の酸（４９ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（６ｍＬ）中におけるピペラジニルベンゾイミダゾール（１０１ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３３ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６０μＬ，０．３６ｍｍｏｌ）と合わせ、該溶液を室温で４８時間攪拌した。該溶液に、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５ｍＬ）を加え、層を分離した。有機層をＨ２Ｏ（８ｘ１５ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣を２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２〜３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配を用いて溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、アミドを白色粉末として得た（９０ｍｇ，６５％）。
1H NMR 300 MHz (CDCl3): δ = 9.38 (s, 1 H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.01 (bs, 4H), 3.67 (bs, 4H), 2.49 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).  MS (ESI-POS): [M+H]+ = 459.  Anal.  Calc.  for C27H31N5O2.0.2 CH2Cl2: C, 68.84, H, 6.67, N, 14.67.  実測値: C, 68.99, H, 6.87, N, 14.56
【化２９】
2008503469.tif 000034
【０１１０】
２−エチル−４−メチル−オキサゾール−５−カルボン酸
Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  １  １９９１，１０，２４１７に記載のように調製された。乾燥氷アセトン浴中で冷却した２，４−ジメチル−オキサゾール−５−カルボン酸（０．２５ｇ，１．７ｍｍｏｌ，実施例１に記載のように調製された）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中２．０Ｍ，２．２ｍＬ，４．４ｍｍｏｌ）を加えた。該緑色溶液を浴中でさらに１０分間攪拌し、次いで、ヨウ化メチル（３３０μＬ，５．２ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を攪拌し、一晩かけてゆっくりと室温に温めた。該溶液に、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、ＴＨＦを真空下で除去した。残渣に、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）を加え、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２ｘ２５ｍＬ）を用いて有機相を洗浄した。合わせた水層を２Ｎ  ＨＣｌを用いて酸性化（ｐＨ４）した。酸性化した水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ４０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗反応物は、１Ｈ  ＮＭＲにより、生成物［ＭＳ（ＥＳＩ−ＰＯＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５６］対 出発物質比１：２を示した。該粗混合物をそのまま、下記の次工程に用いた。
【化３０】
2008503469.tif 000035
【０１１１】
｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−（２−エチル−４−メチル−オキサゾール−５−イル）−メタノン
上記反応において調製されたカルボン酸（０．１３ｇ）のＮＭＰ（８ｍＬ）中溶液に、ピペラジニルベンゾイミダゾール（０．２６ｇ，０．７７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．３５ｇ，０．９２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１７０μＬ，０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を室温で一晩攪拌した。該溶液に、ＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２５ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機層をＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（６ｘ２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を逆相ＨＰＬＣ（３０％  ０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル／Ｈ２Ｏ，等組成）を用いて精製した。生成物のフラクションを合わせ、減圧下で濃縮した。水性残渣を固形Ｋ２ＣＯ３を添加してｐＨ８にした。水性混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を象牙色の粉末として得た（２工程で３８ｍｇ，５％）。
1H NMR 400 MHz (DMSO-d6): δ = 8.08 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 6.56 (bs, 1H), 3.86 (bs, 2H), 3.60 (bs, 2H), 3.32 (s, 4H), 2.79 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.34 (s, 9H), 1.26 (t, J = 7.5 Hz, 3H).  MS (ESI-POS) [M+H]+ = 472.  HPLC (カラム: Xterra MS, C18, 3.5 mm, 4.6 x 50 mm; 5/95 − 95/5, 10 分, ホールド2.5分間, A = H2O中0.1 %TFA, B =アセトニトリル) rt = 6.4分  (210 nm にて97.1 %; 254 nm にて97.8 %)
【化３１】
2008503469.tif 000036
【０１１２】
メトキシアセトアミド
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９０，５５，３３３０に記載のように調製された。氷浴中で冷却したＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）中におけるメトキシ酢酸（１５．３ｇ，０．１７ｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（１５．５ｍＬ，０．２１ｍｏｌ）を滴下した。該溶液を氷浴中で１５分間攪拌し、ついで室温で１時間攪拌した。反応物を４０℃浴中で一晩加熱した。得られた溶液を室温に冷却し、浴温を４０℃以下に維持しながら減圧下で濃縮した。残留溶液を注意深く、氷浴中で冷却したアンモニアの水溶液（５０ｍＬ）に加えた。反応物を氷浴中で１時間攪拌した。該混合物をろ過して白色固体を収集した。ろ液をＥｔＯＡｃ（３ｘ１２５ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、アミドを白色針状物質として得た（３．２ｇ，２１％）。
1H NMR 300 MHz (CDCl3): δ = 3.91 (s, 2H), 3.44 (s, 3H).  mp = 92 - 93℃
【化３２】
2008503469.tif 000037
【０１１３】
２−メトキシ−チオアセトアミド
ＷＯ  ９４／１９３３２に記載のように調製された。２−メトキシアセトアミド（３．２ｇ，３６ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）中懸濁液に、Ｐ４Ｓ１０（１．６ｇ，３．６ｍｍｏｌ）を１０分かけて分割して加えた。反応物を室温で一晩攪拌した。該混合物をろ過して黄色固体を収集した。ろ液を濃縮した。アミドのチオアミドに対する２：３混合物が１Ｈ  ＮＭＲによって確認された。該混合物をＥｔ２Ｏ（８０ｍＬ）中に再溶解し、Ｐ４Ｓ１０（１．６ｇ，３．６ｍｍｏｌ）を分割して加えた。反応物を室温で２時間攪拌した。該混合物をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、チオアミドを金色油として得た（２．７ｇ，７２％）。
1H NMR 300 MHz (CDCl3)：δ= 4.28 (s, 2H), 3.45 (s, 3H).  MS (ESI-POS) [M+H]+ = 106
【化３３】
2008503469.tif 000038
【０１１４】
２−メトキシメチル−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
ＥＰ（１９９１）４３４，６２０に記載のように調製された。２−メトキシ−チオアセトアミド（２．７ｇ，２６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（無水，３５ｍＬ）中溶液に、アセト酢酸クロロエチル（３．６ｍＬ，２６ｍｍｏｌ）を加え、該溶液を７０℃浴中で一晩加熱した。該混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）中に溶解し、層を分離した。有機層をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。該ＥｔＯＡｃ溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮してオレンジ色油を得た。１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンおよび２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いて溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、チアゾールを白色固体として得た（２．９ｇ，５２％）。
1H NMR 400 MHz (CDCl3)：δ= 4.68 (s, 2H), 4.33 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H).  MS (ESI-POS) [M+H]+ = 216
分析  Ｃ９Ｈ１３ＮＯ３Ｓの計算値：Ｃ，５０．２１，Ｈ，６．０９，Ｎ，６．５１  実測値：Ｃ，５０．０１，Ｈ，５．８８，Ｎ，６．３０
【化３４】
2008503469.tif 000039
【０１１５】
（２−メトキシメチル−４−メチル−チアゾール−５−イル）−メタノール
氷浴中で冷却したＥｔＯＨ（無水，１５ｍＬ）中における２−メトキシメチル−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（０．５０ｇ，２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（０．０９ｇ，２．３ｍｍｏｌ）を３回に分けて５分かけて加えた。反応物を浴中で１５分間攪拌し、ついで室温で２時間攪拌した。反応物を４５℃浴中で２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、さらにＮａＢＨ４（０．０９ｇ，２．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を浴に戻し、一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、氷浴中で冷却した該溶液にＨ２Ｏ（５ｍＬ）を添加することによってクエンチした。該混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中に溶解し、ブライン（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。該粗物質を、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いて溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、該アルコールを得た（０．２６ｇ，６５％）。
1H NMR 300 MHz (CDCl3)：δ= 4.78 (bs, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).  MS (ESI-NEG) [M-H]- = 172
【化３５】
2008503469.tif 000040
【０１１６】
２−メトキシメチル−４−メチル−チアゾール−５−カルバルデヒド
（２−メトキシメチル−４−メチル−チアゾール−５−イル）−メタノール（０．２６ｇ，１．５ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（３５ｍＬ）中溶液に、活性化ＭｎＯ２（１．９ｇ，２３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で４．５時間よく攪拌した。該混合物を珪藻土でろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、アルデヒドとアルコールの混合物（４：１）（０．２６ｇ）を得た。該粗混合物を精製することなく用いた。
1H NMR 300 MHz (CDCl3)：δ=  10.08 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 2.73 (s, 3H)
実施例１Ｉ
ピリジン中間体の調製
【化３６】
2008503469.tif 000041
【０１１７】
０℃のＭｅＯＨ（３６ｍＬ）およびＤＣＭ（７．２ｍＬ）中におけるジメチル−２，６−ピリジンジカルボキシレート（１．４５ｇ，７．４４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（５６３ｍｇ，１４．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で３０分間攪拌し、１Ｎ  ＨＣｌで処理し、濃縮乾固した。得られた固体を飽和ＮａＨＣＯ３とＤＣＭの間に分配し、ＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、純粋な生成物を得た（９７２ｍｇ，５．８０ｍｍｏｌ，７８％）。
1H NMR (DMSO-d6)：δ= 8.00 (dd, J = 8 Hz + 7 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7 Hz 1H), 5.56 (t, J = 5 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 5 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H)
計算質量＝１６７．２，［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６８
分析  Ｃ８Ｈ９ＮＯ３（１６７．１６）の計算値：Ｃ，５７．４８；Ｈ，５．４３；Ｎ，８．３８  実測値：Ｃ，５７．３１；Ｈ，５．２８；Ｎ，８．２５
【０１１８】
表５は、上記の方法を用いて調製された他の中間体を示す。
【化３７】
2008503469.tif 000042
【表５】
2008503469.tif 000043
実施例１Ｊ
【化３８】
2008503469.tif 000044
【０１１９】
水酸化カリウム（１．３０ｇ，２３．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中溶液を注意深く、ピリジン−３，５−ジカルボン酸ジメチルエステル（４．５３ｇ，２３．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。ジエチルエーテル（６００ｍＬ）を加え、反応物をろ過し、沈殿をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に懸濁した。濃ＨＣｌ（７５ｍＬ）を加え、ついで、ジエチルエーテル（１２０ｍＬ）を加えた。得られた混合物のろ過により、エステル／酸を塩酸塩として得（３．２３ｇ，１４．９ｍｍｏｌ，６４％）、それをさらに精製することなく用いた。該エステル／酸（１．０ｇ，４．６１ｍｍｏｌ）をトルエン中に懸濁し、塩化チオニル（１．３３ｍＬ，１８．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４時間熱還流し、次いで、反応フラスコを５０℃以上に加熱することなく濃縮した。該粗製の酸塩化物を真空下で乾燥させ、次工程に直接用いた。水素化トリ−ｔｅｒｔブトキシアルミニウムリチウム（１Ｍ，３．５８ｍＬ，３．５８ｍｍｏｌ）を、酸塩化物（８４１ｍｇ，３．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に−７８℃で加えた。反応物を室温に温め、１６時間攪拌し、１Ｎ  ＨＣｌでクエンチした。得られた溶液を濃縮し、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムの間に分配し、酢酸エチルで抽出した（３ｘ）。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。該粗アルコールをカラムクロマトグラフィー（７０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、純粋な生成物を得た（２００ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ，２６％）。
1H NMR (DMSO-d6)：δ＝8.97 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 5.48 (t, J=6 Hz, 1H), 4.62 (d, J=6 Hz, 3H), 3.89 (s, 3H)
計算質量＝１６５．１，［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６８
ＨＰＬＣ（方法Ｄ）  ｒｔ＝３．４分（９８％）
【化３９】
2008503469.tif 000045
【０１２０】
ピリジン−２，５−ジカルボン酸ジメチルエステル（３．５５ｇ，１８．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に、水酸化アンモニウム（３０％，１００ｍＬ）を加えた。反応物を室温で１５分間攪拌し、濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィー（７０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、生成物アミドを得た（１．５７ｇ，８．７４ｍｍｏｌ，４８％）。
1H NMR (DMSO-d6)：δ9.10 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 3.92 (s, 3H)
計算質量＝１８０．２，［Ｍ＋Ｈ］＋＝  １８１
ＨＰＬＣ（方法Ｄ）  ｒｔ＝４．２分（８５．１％）
【化４０】
2008503469.tif 000046
【０１２１】
上記で調製したアミド（１．５７ｇ，８．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９０ｍＬ）中溶液に、０℃にて、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１Ｍ，１７．４４ｍＬ，１７．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０分間攪拌し、次いで、１Ｎ水酸化カリウムを用いて注意深くクエンチした。ブラインを加え、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した（４ｘ）。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）によって精製して、純粋なアルコールを得た（５３９ｍｇ，３．５８ｍｍｏｌ，４１％）。
1H NMR (DMSO-d6)；δ8.56 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 5.44 (t, J = 6 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 6 Hz, 2H)
計算質量＝１５２．２，［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５３
ＨＰＬＣ（方法Ｄ）  ｒｔ＝９．０分（＞９９．９％）
【化４１】
2008503469.tif 000047
【０１２２】
該アルコール（６５５ｍｇ，３．９２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７ｍＬ）中溶液に、デス−マーティンペルヨージナン（３．３ｇ，７．８４ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間攪拌し、次いで、ジエチルエーテルを加えた。反応物を濃縮し、次いで、ジエチルエーテルと、チオ硫酸ナトリウム（６．８ｇ，４３．１２ｍｍｏｌ）の飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）中溶液との間に分配した。水層をジエチルエーテルで抽出した（２ｘ）。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、６を得た（４６０ｍｇ，２．７８ｍｍｏｌ，７１％）。
1H NMR (DMSO-d6)：δ＝10.03 (s, 1H), 8.33 (d, J =  8Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 8 Hz + 8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H)
計算質量＝１６５．１，［Ｍ］＋＝１６５
【０１２３】
表６は、上記の方法を用いて調製された他の中間体を示す。
【化４２】
2008503469.tif 000048
【表６】
2008503469.tif 000049
実施例１Ｋ
【化４３】
2008503469.tif 000050
【０１２４】
２−ピリジンメタノール１−オキシド
ＷＯ（２００２）２２，６００に記載のように調製された。該アルコール（２．６ｍＬ，２７ｍｍｏｌ）の氷ＨＯＡｃ（１８ｍＬ）中溶液に、Ｈ２Ｏ２（３０％水性，２．８ｍＬ，２４ｍｍｏｌ）を滴下した。該溶液を７０℃浴中で２時間加熱した。該溶液を室温に冷却し、さらに（２．８ｍＬ，２４ｍｍｏｌ）Ｈ２Ｏ２溶液を加えた。反応物を一晩加熱した。該溶液を冷却し、減圧下で濃縮した。得られた黄色油をＣＨＣｌ３（４０ｍＬ）中に溶解した。固体ＮａＨＣＯ３（３．１２ｇ）を分割して加えた。該混合物を室温で１時間攪拌した。該混合物をろ過して、固体を収集した。該固体を６０℃浴中において、ＣＨＣｌ３（４０ｍＬ）中において１０分間加熱した。該混合物をろ過した。ろ液を合わせた。該抽出工程を５回繰り返した。合わせたろ液を濃縮して黄色固体を得た。固体を、５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３〜８％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３の勾配を用いて溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、生成物を白色固体として得た（３．０ｇ，９０％）。
1H NMR 400 MHz (CDCl3)：δ8.27 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.46-7.26 (m, 3H), 4.83 (s, 2H).  MS (ESI-POS): [M+H]+ = 126
【化４４】
2008503469.tif 000051
【０１２５】
１−オキシ−ピリジン−２−カルバルデヒド
ＷＯ（２００２）２２，６００に記載のように調製された。２−ピリジンメタノール１−オキシド（１．５０ｇ，１１．９８ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（９０ｍＬ）中溶液に、活性化ＭｎＯ２（４．１７ｇ，４７．８５ｍｍｏｌ）を加え、該懸濁液を室温で一晩よく攪拌した。該溶液を珪藻土でろ過した。ろ液を濃縮した。得られた黄色油を、３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配を用いて溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、回収されたアルコール（０．４７ｇ，３１％）と共に、生成物を白色固体として得た（０．７３ｇ，４９％）。
1H NMR 400 MHz (CDCl3)：δ10.64 (s, 1H), 8.23  8.21 (m, 1H), 7.83 (dd, J = 7.8, 2.2 Hz, 1H), 7.49  7.45 (m, 1H), 7.35  7.31 (m, 1H).  MS (ESI-POS): [M+H]+ = 123
【化４５】
2008503469.tif 000052
【０１２６】
６−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−オール
ＷＯ（２００２）２２，６００に記載のように調製された。酸（１．０４ｇ，７．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）中攪拌懸濁液に、ＢＨ３のＴＨＦ（３７ｍＬ，３７．３８ｍｍｏｌ）中における１．０Ｍ溶液を滴下した。該混合物を６５℃浴中で一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、氷浴中、ＭｅＯＨ（無水，３０ｍＬ）の添加によってクエンチした。反応物を６２℃浴中で一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣にＭｅＯＨ（無水，２０ｍＬ）を加え、該溶液を濃縮した。該粗物質の一部（１２５ｍｇ）を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、生成物の分析試料を白色粉末として得た。
1H NMR 300 MHz (DMSO-d6)：δ11.34 (bs, 1H), 7.38 (dd, J = 9.1, 6.8 Hz, 1H), 6.18  6.14 (m, 2H), 5.40 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 5.9 Hz, 2H).  MS (ESI-POS) [M+H]+ = 126
【化４６】
2008503469.tif 000053
【０１２７】
６−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルバルデヒド
ＷＯ（２００２）２２，６００に記載のように調製された。ピリジン（５０ｍＬ）中における先の工程由来の粗６−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−オールの懸濁液に、活性化ＭｎＯ２（６．４ｇ，７３．６ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で７２時間よく攪拌した。該懸濁液を珪藻土でろ過した。ろ液を濃縮した。粗物質を、３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配を用いて溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、生成物を固体として得た（１７２ｍｇ，２２％）。
1H NMR 300 MHz (CDCl3)：δ9.55 (s, 1H), 9.46 (bs, 1H), 7.55 (dd, J = 9.3, 6.4 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 9.3, 0.8 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 6.4, 0.8 Hz, 1H).  MS (ESI-POS) [M+H]+ = 122
【化４７】
2008503469.tif 000054
【０１２８】
臭化物（１３．１ｍＬ，２５６．６ｍｍｏｌ）の氷酢酸（４５ｍＬ）中溶液を、氷酢酸（８８ｍＬ）中における２−メトキシ−ピリジン（１９ｍＬ，１８３ｍｍｏｌ）の機械的に攪拌した懸濁液に、温度を１０℃に維持しながら滴下した。添加完了後、該溶液を徐々に室温に温めながら一晩攪拌した。その後、反応混合物を氷上に注ぎ、固体水酸化ナトリウムでｐＨ８に調整した。次いで、該物質をジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で希釈し、セライトによりろ過した。水層をジエチルエーテル（２Ｘ１００ｍＬ）および酢酸エチル（２Ｘ１００ｍＬ）で抽出し、有機物の全てを合わせた。該溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して焦げ茶色の油を得た。該油をシリカゲルのプラグにより、ヘキサンを用いて溶出し、濃縮して、２２．６ｇ（６６％収率）の５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジンを透明油として得た。
1H NMR (DMSO-d6)：δ= 8.29 (dd,1H,J=2.6,0.5Hz), 7.89 (dd, 1H, J=8.8, 2,6 Hz), 6.84 (dd, 1H, J=8.8, 0.5 Hz), 3.84 (s, 3H)
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ），ｒｔ＝１．３５分，純度＝７６．５％
計算質量＝１８７，［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８８／１９０，［Ｍ−Ｈ］−１８７／１８９
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：ｒｔ＝８．１分，純度＝２１０−３７０ｎｍにて８８．０％および２８６ｎｍにて８８．３％
【化４８】
2008503469.tif 000055
【０１２９】
Ｎ−ブチルリチウム（５０ｍＬ，ヘキサン中２．５Ｍ）を、５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン（２２，４ｇ，１１９．１ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（２４０ｍＬ）中溶液に−７８℃で滴下した。添加完了後、該溶液を−７８℃でさらに９０分間攪拌し、その時、ジメチルホルムアミド（１８．５ｍＬ，２３８．３ｍｍｏｌ）を滴下し、該溶液を−７８℃でさらに９０分間攪拌し、次いで、室温に温めた。次いで、該混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０００ｍＬ）中に注ぎ、ジエチルエーテル（３Ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固して、１５．４ｇ（９４％収率）の６−メトキシ−ピリジン−３−カルバルデヒドを薄黄色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6)：δ=9.97 (s,1H), 8.77 (m, 1H), 8.12 (dd, 1H, J = 8.6, 2.3 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 3.97 (s, 3H)
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ），ｒｔ＝０．２５分，純度＝９２．８％
計算質量＝１３７，［Ｍ＋Ｈ］＋＝１３８
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：ｒｔ＝４．９分，純度＝２１０−３７０ｎｍにて９５．９％および２５６ｎｍにて９８．７％
【化４９】
2008503469.tif 000056
【０１３０】
６−メトキシ−ピリジン−３−カルバルデヒド（１．０ｇ，７．２９ｍｍｏｌ）を臭化水素酸（１４ｍＬ，水中４８％）中に溶解し、得られた溶液を１時間かけて１５０℃に徐々に加熱した。次いで、該溶液を室温に冷却し、ロータリーエバポレーターで濃縮乾固した。メタノール（４ｍＬ）およびアセトン（２ｍＬ）を加え、溶液をジエチルエーテル（３Ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。水（１０ｍＬ）を加え、重炭酸ナトリウムでｐＨを中性に調整した。次いで、該溶液をろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮乾固して、黄褐色固体を得た。クロロホルム中における３０％メタノールを溶出液として用いるシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、１．０９ｇ（７３％収率）の６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルバルデヒドを臭化水素塩として得た。
1H NMR (DMSO-d6)：δ= 12.30 (br s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.26 (m, 1H), 7.75 (dd, 1H, J=9.5, 2.6Hz), 6.41 (d, 1H, J = 9.5Hz)
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ），ｒｔ＝０．２５分，純度＝９８％
計算質量＝１２３，［Ｍ−Ｈ］−＝１２２
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：ｒｔ＝１．７６分，純度＝２１０−３７０ｎｍにて９１．２％および２８６ｎｍにて９１．５％
実施例１Ｌ
ピラジン、キノリン、キノキサリンおよびピリドピラジン中間体の調製
【化５０】
2008503469.tif 000057
【０１３１】
ピラジン−２−カルバルデヒド
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６３，２８，１８９８に記載のように調製された。ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（５．００ｇ，３６．２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中で攪拌し、ドライアイス−アセトン浴中で冷却した。正の窒素流下、水素化アルミニウムリチウム（１Ｍ，１８．１ｍＬ，１８．１ｍｍｏｌ）を３０分間かけてシリンジを用いて滴下した。反応物をドライアイス−アセトン浴中、窒素下でさらに１５分間攪拌した。氷酢酸（５ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。真空下で溶媒を除去して黒色油を得た。該油をクロロホルム（１００ｍＬ）中に溶解し、２．５Ｍ  ＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、水相をクロロホルム（１０ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒を真空下で除去して、黒色油を得た（１．８ｇ）。該物質をシリカゲル上に吸着させ、クロロホルム：メタノールの９９：１溶液で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を琥珀色の液体として得た（６０８ｍｇ，１６％収率）。低分子量ＬＣ−ＭＳにより１ピークを示した。保持時間＝０．３２分。全ピーク面積＝９８％。[M + H]+ = 108.  1H NMR (DMSO)：δ10.10 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.95 (d, 2H)
【化５１】
2008503469.tif 000058
【０１３２】
４−メチル−１，２−フェニレンジアミン（５．０ｇ，４１ｍｍｏｌ）のメタノール（２５０ｍＬ）中溶液を４０％水性グリオキサールの溶液で処理し、１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を真空下で蒸留して（２ｍｍＨｇ，８５−８８℃）、無色油を得た（１．５ｇ，２５％）。
1H-NMR (CDCl3)，δ=8.82 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.80 (d, 1H, J= 1.8 Hz), 8.01 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.89 (d, 1H,  J = 1.8 Hz), 7.63 (dd, 1H, J = 8.6 Hz, J = 1.8 Hz),  2.63 (s, 3H)
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ），ｒｔ＝１．０２分，純度＝９９．５％
【化５２】
2008503469.tif 000059
【０１３３】
６−メチルキノキサリン（１．５ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．２ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）およびベンゾイルペルオキシド（０．３０ｇ，１．２５ｍｍｏｌ）のベンゼン（３５ｍＬ）中混合物を素速く攪拌し、５時間熱還流した。冷却後、混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、結晶性固体を得た（２．５ｇ，７７％所望生成物，２３％α，α−二臭素化生成物）。
1H-NMR (CDCl3)，δ= 8.89 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.87 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.13 (m, 2H), 7.83 (dd, 1H, J = 8.7 Hz, J = 2.1 Hz), 4.70 (s, 2H)
【化５３】
2008503469.tif 000060
【０１３４】
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３，３８７８に記載のように調製された。６−メチルキノリン（１．０ｇ，７．０ｍｍｏｌ）を攪拌しながら１６０℃に加熱した。二酸化セレニウム（０．５０ｇ，４．５ｍｍｏｌ）を加え、１２時間加熱し続けた。室温に冷却後、ヘプタン（５ｍＬ）を加え、固体残渣を１時間、破砕および振盪した。溶媒をデカントし、固体残渣を再びヘプタンで処理し、デカントした。合わせたヘプタン層に、トリメチルオルトホルメート（２ｍＬ）、アミノメチルポリスチレン（１％ＤＶＢ架橋化，２．４ｍｍｏｌ／ｇ，２．０ｇ，４．８ｍｍｏｌ）および酢酸（５０μＬ）を加えた。該混合物を４時間振盪させ、次いで、樹脂をろ過によって除去し、ジクロロメタン（３Ｘ２０ｍＬ）およびメタノール（２Ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。樹脂をテトラヒドロフラン−水−トリフルオロ酢酸の混合物（８：１：１，１２ｍＬ）中において１２時間振盪させ、次いでろ過し、洗浄し（メタノール，３Ｘ２０ｍＬ）、合わせたろ液を蒸発させた。残渣をジクロロメタン（２５ｍＬ）中に溶解し、１Ｍ炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて固体を得た（４９ｍｇ，５％）。そのまま次反応に用いた。
【化５４】
2008503469.tif 000061
【０１３５】
キノリン−７−カルボキサルデヒドをキノリン−６−カルボキサルデヒドについて上記したように調製した。
【化５５】
2008503469.tif 000062
【０１３６】
５−ブロモ−ピリジン−２，３−ジアミン
市販の５−ブロモ−３−ニトロ−ピリジン−２−イルアミン（２０．０ｇ，９２ｍｍｏｌ）を９：１  酢酸エチル：ｔ−ＢｕＯＨ溶液（４７０ｍｌ）中に懸濁した。塩化スズ二水和物（１０４ｇ，４６０ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を窒素下６０℃で２時間攪拌した。ＮａＢＨ４（１．７５ｇ，４６ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、懸濁液をさらに３時間攪拌した。反応混合物を次いで冷却し、ろ過した。ろ液を３Ｎ  ＨＣｌで３回抽出し、収集した酸洗浄液を酢酸エチルで洗浄した。該酸性溶液を固体炭酸ナトリウムの注意深い添加によって塩基性にした。該水性溶液を酢酸エチルで３回抽出し、有機フラクションを合わせた。該酢酸エチル溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して標題生成物を得た（６．５ｇ，３８％，３５ｍｍｏｌ）。
1H NMR (DMSO-d6)：δ＝11.99 (bs, 2H), 7.31 (d,1H, J=2.1 Hz), 6.84 (d, 1H, J= 2.1 Hz), 5.90 (bs, 2H)
計算質量＝１８８．０３，［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８９
【化５６】
2008503469.tif 000063
【０１３７】
７−ブロモ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン
５−ブロモ−ピリジン−２，３−ジアミン（６．５ｇ，３５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中に溶解した。グリオキサール（４０％溶液１５ｍｌ）を加えた。該溶液を室温で１８時間攪拌した。溶媒を除去し、粗物質を酢酸エチルとブラインとの間に分配した。酢酸エチルをさらに２回ブラインで洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去して、標題生成物を得た（６．９ｇ，９５％，３３ｍｍｏｌ）。
1H NMR (DMSO-d6)：δ= 9.28 (d, 1H, J=2.5 Hz), 9.19 (d, 1H, J= 1.7 Hz), 9.10 (d,1H, J= 1.7 Hz), 8.94(d,1H, J= 2.5 Hz)
計算質量＝２１０．０３，［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１２
【化５７】
2008503469.tif 000064
【０１３８】
７−ビニル−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン
７−ブロモ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン（５６０ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）を、トリブチルビニルスズ（２．３０ｍｌ，８．１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０６ｍｇ，．１０６ｍｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（３３６ｍｇ，８．０６ｍｍｏｌ）と共にトルエン（２５ｍｌ）中に懸濁した。該混合物を窒素雰囲気下、１００℃に加熱した。２時間後、反応を完了させ、トルエンを真空下で除去した。粗生成物を酢酸エチル中に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液で３回洗浄した。合わせた酸洗浄液を酢酸エチルで２回洗浄した。該酸性水溶液を固体炭酸ナトリウムの添加によって塩基性にし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、標題生成物を黄褐色固体として得た（２５０ｍｇ，５９％）。
1H NMR (DMSO-d6)：δ＝9.40 (d, 1H, J= 2.5Hz), 9.08 (dd, 2H, J= 12.3 Hz, 1.8 Hz), 8.60 (d, 1H, J= 2.5 Hz), 7.11(m,1H), 6.40 (d, 1H, J= 17.8 Hz,), 5.64 (d, 1H, J= 11.3 Hz)
計算質量＝１５７．１８，［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５８
ＨＰＬＣ方法Ｄ：２１０−３７０ｎｍにて９９．３％；２４０ｎｍにて９９．７％；ＲＴ＝４．５分
【化５８】
2008503469.tif 000065
【０１３９】
ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルバルデヒド
７−ビニル−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン（６８ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍｌ）および水（５ｍｌ）中に溶解した。ＯｓＯ４（２．５％ｔ−ＢｕＯＨ溶液０．２２７ｍｌ，０．０２４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、過ヨウ素酸ナトリウム（２７６ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で攪拌した。２時間後、反応完了をＴＬＣによって判断し、反応混合物を酢酸エチルとブラインの間に分配した。ブラインを除去し、さらに１回、酢酸エチルで洗浄した。合わせた酢酸エチル抽出物を再びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して標題生成物を暗い、ほぼ黒色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6)：δ＝10.37 (s, 1H), 9.55 (d, 1H, J=2.2 Hz,), 9.28 (d, 1H, J= 1.7 Hz), 9.21 (d, 1H, J=1.7 Hz), 9.10 (d, 1H, J= 2.2 Hz)
計算質量＝１５９．１５，［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６０
ＨＰＬＣ方法Ｄ：２１０−３７０ｎｍにて９７．５％；３１８ｎｍにて９７．９％；ＲＴ＝２．４分
【化５９】
2008503469.tif 000066
【０１４０】
６−メチル−３−ニトロ−ピリジン−２−イルアミン
６−アミノピコリン（５．０ｇ，４６ｍｍｏｌ）をＨ２ＳＯ４（２５ｍｌ）中に用心深く懸濁し、氷浴中で冷却した。発煙硝酸（５ｍｌ）をゆっくり加え、反応物の温度が可能な限り低く維持されるように配慮した。硝酸の添加完了後、反応混合物を３時間攪拌した。該混合物を、ほぼ氷の水（５００ｍｌ）中に懸濁した炭酸ナトリウム（６５ｇ）に加えた。一旦中和が完了したら、水性混合物を酢酸エチルで４回抽出した。合わせた酢酸エチル洗浄液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、生成物を赤色油として得た（１．３ｇ，１９％）。
1H NMR (DMSO-d6)：δ＝8.27 (d, 1H, J=  8.5 Hz), 7.88 (bs, 2H), 6.63 (1H, d, J = 8.5), 2.39 (s, 3H)
【化６０】
2008503469.tif 000067
【０１４１】
６−メチル−ピリジン−２，３−ジアミン
６−メチル−３−ニトロ−ピリジン−２−イルアミン（１．３ｇ，８．５ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍｌ）中に溶解した。フラスコを全て酸素でパージし、窒素雰囲気下に置き、Ｐｄ／Ｃ（炭素上の１０％パラジウム１５０ｍｇ）を入れた。反応混合物をパージし、バルーンで維持された水素雰囲気下に置いた。還元完了が確認されるまで１８時間攪拌した。次いで、セライトＴＭ（登録商標）でろ過してパラジウムを除去した。溶媒を真空下で除去して、標題化合物を得た（１．０１ｇ，９６％）。
1H NMR (DMSO-d6)：δ＝6.59 (d, 1H, J= 7.5 Hz), 6.19 (d, 1H, J=7.5 Hz), 5.23 (bs, 2H), 4.39 (bs, 2H), 2.11 (s, 3H)
【化６１】
2008503469.tif 000068
【０１４２】
６−メチル−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン
６−メチル−ピリジン−２，３−ジアミン（１．０１ｇ，８．２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４０ｍｌ）およびグリオキサール（４０％水性グリオキサール溶液１４ｍｌ）中に溶解した。１８時間攪拌した。ＭｅＯＨを除去し、粗生成物を酢酸エチル中に溶解した。１Ｎ  ＨＣｌ溶液で３回洗浄した。合わせた酸洗浄液を酢酸エチルで２回洗浄した。該酸性水溶液を固体炭酸ナトリウムの添加によって塩基性にし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、標題生成物を茶色固体として得た（９８０ｍｇ，８０％）。
1H NMR (DMSO-d6)：δ＝9.09 (d, 1H,J=1.8 Hz), 8.99 (d, 1H, J= 1.8 Hz), 8.47 (d, 1H, J= 8.5 Hz), 7.82 (d, 1H, J= 8.5 Hz), 2.78 (s, 3H)
計算質量＝１４５，［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４６
【化６２】
2008503469.tif 000069
【０１４３】
ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−カルバルデヒド
６−メチル−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン（１００ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）をジオキサン中に溶解した。二酸化セレニウム（２６９ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）を加え、該懸濁液を１１０℃で３分間熱還流した。反応混合物を酢酸エチルと水の間に分配した。酢酸エチルをブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、標題生成物をピンク色固体として得た（５５ｍｇ，５０％）。
1H NMR (DMSO-d6)：δ＝(s, 1H), 9.31 (d, 1H,J=1.6 Hz), 9.21 (d, 1H, J= 1.6 Hz), 8.81 (d, 1H, J= 8.5 Hz), 8.42 (d, 1H, J= 8.5 Hz)
計算質量＝１５９，［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６０
【化６３】
2008503469.tif 000070
【０１４４】
キノキサリン−２−カルバルデヒド
２−メチル−キノキサリン（１．００ｍＬ，７．７５ｍｍｏｌ）およびセレニウムジオキサン（９４６ｍｇ，８．５３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６ｍＬ）および蒸留水（４ｍＬ）中、窒素下で１８時間、９０℃（油浴温度）に加熱した。溶媒を真空下で除去し、該物質を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に溶解し、固体セレニウム沈殿が形成し、溶液からろ去した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。重炭酸洗浄液を合わせ、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空下で溶媒を除去して、赤色固体を得た（４４０ｍｇ）。該物質をシリカゲル上に吸着させ、４：１  ヘキサン：酢酸エチル溶液で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄褐色固体を得た（１８０ｍｇ，１５％収率）。
1H NMR 300 MHz (DMSO)：δ＝10.20 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.35 (dd, 1H, J = 7.9 Hz, J = 1.5 Hz), 8.25 (dd, 1H, J = 7.7 Hz, J = 1.1 Hz), 8.08 (m, 2H)
【化６４】
2008503469.tif 000071
【０１４５】
３−メチル−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン
ピリジン−２，３−ジアミン（２．５０ｇ，２２．９ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）中で攪拌し、氷浴中で冷却し、ピルビンアルデヒド（４０％ｗｔ，４．２０ｍＬ，２７．５ｍｍｏｌ）を滴下し、該溶液を室温に温め、窒素下で１８時間攪拌した。溶媒を真空下で除去して黒色油を得た（４．２３ｇ）。該物質をシリカゲル上に吸着させ、９５：５  クロロホルム：アセトンの溶液で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、暗赤色固体を得た（２．９６ｇ，８９％収率）。
1H NMR 300 MHz (DMSO)：δ9.13 (dd, 1H, J = 4.2 Hz, J = 1.9Hz), 8.97 (s, 1H), 8.50 (dd, 1H, J = 8.3 Hz, J = 1.9 Hz), 7.82 (dd, 1H, J = 8.3 Hz, J = 4.2 Hz), 2.79 (s, 3H)
ＨＰＬＣ（カラム；Ｘｔｅｒｒａ  ＲＰ１８，３．５μｍ，４．６ｘ１５０ｍｍ，カラム温度＝４０℃），流速＝１．２ｍＬ／分，８５／１５−５／９５，１０ 分，５／９５，５．０ 分，（２５ｍＭ  ＨＣＯ２ＮＨ４バッファー，ｐＨ＝３．５／ＡｃＮ／ＭｅＯＨ），２１０−３７０ｎＭにて９９．２％純度，２３８ｎＭにて９９．８％，保持時間＝３．２分
計算質量＝１４５．０６，［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４６
【化６５】
2008503469.tif 000072
【０１４６】
ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−カルバルデヒド
３−メチル−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン（１．００ｇ，６．８９ｍｍｏｌ）および二酸化セレニウム（８００ｍｇ，７．２ｍｍｏｌ）を窒素下、１，４−ジオキサン（７０ｍＬ）および蒸留水（２ｍＬ）中で４時間熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、１６時間静置し、珪藻土でろ過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（７５ｍＬ）で処理し、３０分間攪拌した。ＤＣＭ可溶性部分をシリカゲルのカラムに負荷し、酢酸エチルで溶出して、生成物アルデヒドを薄茶色固体として得た（２５４ｍｇ，２３％）。
1H-NMR (CDCl3)δ=10.40 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 9.35 (dd, 1H, J = 4.1 Hz, J = 1.8 Hz), 8.60 (dd, 1H, J = 8.5 Hz, J = 1.8 Hz), 7.90 (dd, 1H, J = 8.5 Hz, J = 4.1 Hz)
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ），ｒｔ＝０．３７分，純度＝９７．８％，計算質量＝１５９，［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６０
【化６６】
2008503469.tif 000073
【０１４７】
３−メチル−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン
ピリジン−３，４−ジアミン（２．００ｇ，１８．３ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）中に溶解し、氷浴中で冷却した。ピルビンアルデヒド（４０％ｗｔ，３．３６ｍＬ，２２．０ｍｍｏｌ）を滴下し、該溶液を周囲温度に温め、窒素下で１８時間攪拌した。反応物をＬＣ−ＭＳでモニターし、ピルビンアルデヒド（２．５ｍＬ，１６．４ｍｍｏｌ）を加え、該溶液を窒素下でさらに５時間、室温で攪拌した。溶媒を真空下で除去して黒色液体を得、それを静置させて黒色固体に固化させた（３．５８ｇ）。該物質をシリカゲル上に吸着させ、１：１  ヘキサン：酢酸エチルの溶液で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、茶色固体を得た（２．１８ｇ，８２％収率）。
1H NMR 400 MHz (DMSO)：δ＝9.43 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.81 (d, 1H, J = 5.9 Hz), 7.91 (dd, 1H, J = 5.7 Hz, J = 0.8 Hz), 2.79 (s, 3H)
ＨＰＬＣ（カラム；Ｘｔｅｒｒａ  ＲＰ１８，３．５μｍ，４．６ｘ１５０ｍｍ，カラム温度＝４０℃），流速＝１．２ｍＬ／分，８５／１５−５／９５，１０分，５／９５，５．０分，（２５ｍＭ  ＨＣＯ２ＮＨ４バッファー，ｐＨ＝３．５／ＡｃＮ／ＭｅＯＨ），２１０−３７０ｎＭにて不純物なし，３０６ｎＭにて不純物なし，保持時間＝３．５分  計算質量＝１４５．０６，［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４６
【化６７】
2008503469.tif 000074
【０１４８】
ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−カルバルデヒド
３−メチル−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン（１．００ｇ，６．８９ｍｍｏｌ）および二酸化セレニウム（１．１５ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）および蒸留水（１．５ｍＬ）中に溶解し、窒素下で１．５時間熱還流した。該熱混合物をセライトでろ過し、ろ液を濃縮して茶色がかった黒色固体を得た（１．１５ｇ）。該物質をシリカゲル上に吸着させ、９７：３  クロロホルム：メタノールの溶液で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、赤みを帯びた茶色油状固体を得た（２００ｍｇ）。該物質は純粋ではなかったが、次反応にそのまま用いた。
【化６８】
2008503469.tif 000075
【０１４９】
２−アミノ−５−ブロモ−３−ニトロピリジン（１．９ｇ，８．７ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（０．４６ｇ，１１ｍｍｏｌ）、トリ−ｎ−ブチルビニルスズ（３．６ｇ，１１ｍｍｏｌ，３．３ｍＬ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．４０ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）のトルエン（７５ｍＬ）中混合物を窒素でパージし、１００℃に加熱し、１８時間攪拌した。室温に冷却後、混合物をシリカゲルカラムに負荷し、ヘキサン中における２５％酢酸エチルで溶出した。生成物を黄色固体として単離した（１．１ｇ，７７％）。
1H-NMR (CDCl3)，δ=8.45 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 8.42 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 6.80 (bs, 2H), 6.62 (dd, 1H, J = 17.7 Hz, J = 11.0 Hz), 5.74 (d, 1H, J = 17.7 Hz), 5.32 (d, 1H, J = 11.0 Hz)  [M+H]+ = 166
ＨＰＬＣ（方法Ｄ），ｒｔ＝６．７２ 分，純度＝２１０−３７０ｎｍにて９６．６％，４１８ｎｍにて９８．３％
【化６９】
2008503469.tif 000076
【０１５０】
Ｃａｉ  ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７，４０，３６７９−３６８６の方法にしたがって調製された。２−アミノ−３−ニトロ−５−ビニルピリジン（０．３０ｇ，１．８ｍｍｏｌ）および塩化スズ（ＩＩ）二水和物（２．０ｇ，９．０ｍｍｏｌ）の９：１  酢酸エチル−ｔ−ブタノール中混合物を攪拌し、水素化ホウ素ナトリウム（３４ｍｇ．０．９０ｍｍｏｌ）で注意深く処理した。反応混合物を６０℃に３時間加熱し、室温に冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離後、再び１Ｎ水酸化ナトリウム（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて黄褐色固体を得た（０．２０ｇ，８２％）。
1H-NMR (CDCl3)，δ=7.66 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 6.59 (dd, 1H, J = 17.6 Hz, J = 11.0 Hz), 5.55 (d, 1H, J = 17.6 Hz), 5.11 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 4.29 (bs, 2H), 3.30 (bs, 2H)
【化７０】
2008503469.tif 000077
【０１５１】
２，３−ジアミノ−５−ビニルピリジン（０．１９ｇ，１．４ｍｍｏｌ）およびオキサリルジイミダゾール（０．４０ｇ，２．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中混合物を攪拌し、窒素下で３時間還流した。室温に冷却後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、１時間攪拌し、沈殿をろ過し、水で洗浄し、風乾して生成物を固体として得（０．２１ｇ，７９％）、それを２回の収量において収集した。
1H-NMR (DMSO-d6)，δ=12.40 (bs, 1H), 11.99 (bs, 1H), 8.29 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.50 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 6.77 (dd, 1H, J = 17.7 Hz, 11.0 Hz), 5.80 (d, 1H, J = 17.7 Hz), 5.33 (d, 1H, J = 11.0 Hz)
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ），ｒｔ＝０．５３ 分，純度＞９９．８％，［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９０，［Ｍ−Ｈ］−＝１８８
【化７１】
2008503469.tif 000078
【０１５２】
上記のビニルピリドピラジンジオン（０．１４ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）のジオキサン（６ｍＬ）および水（３ｍＬ）中懸濁液をｔ−ブタノール中における２．５％四酸化オスミウム溶液（０．３８ｍＬ，３７μＭＯｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（０．４８ｇ，２．２ｍｍｏｌ）で処理した。３時間攪拌後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で処理し、生成物を非緩衝化移動相を用いる逆相ＨＰＬＣ（方法Ｆ）によって精製した。該純粋な生成物を固体として単離した（５６ｍｇ，４０％）。
1H-NMR (DMSO-d6)，δ=12.80 (bs, 1H), 12.20 (bs, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.62 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 1.8 Hz)
実施例１Ｍ
イミダゾピリジン、イミダゾピリミジンおよびイミダゾピラジン中間体の調製
【化７２】
2008503469.tif 000079
【０１５３】
ジクロロアセトン（９４５ｍｇ，７．５ｍｍｏｌ）および２−アミノピリジン（４７０ｍｇ，５ｍｍｏｌ）をエタノール中に溶解し、モレキュラーシーブ（３ビーズ，３オングストローム，４−８メッシュ）を加えた。該混合物を７７℃で３時間加熱し、その時、溶媒を蒸発させた。粗物質を飽和ブタノール（２５ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム（２５ｍＬ）との間に分配した。ブタノール相を水で１回洗浄し、濃縮した。粗物質を酢酸エチル中における５％メタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製した。生成物を凍結乾燥させて白色固体を得た（４００ｍｇ，４８％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ＝8.52 (ddd, 1H, J = 6.9 Hz, J = 2.4 Hz, J = 1.2 Hz), 8.00 (s, 1H), 7.52 (ddd, 1H, J = 9.1 Hz, J = 1.8 Hz, J = 1.0 Hz), 7.26 (ddd, 1H, J = 9.1 Hz, J = 6.8 Hz, J = 1.3 Hz), 6.90 (ddd, 1H, J = 6.8 Hz, J = 6.8 Hz, 1.2 Hz), 4.85 (s, 2H); 13C NMR (75.5 MHz, DMSO-d6)δ=144.3, 142.0, 127.0, 125.2, 116.6, 112.2, 111.8 DMSO-d6による重なったCH2（CH2-eclipsed)40.338.6
ＨＰＬＣ（方法Ｄ）ｒｔ＝２．４ 分，２７８ｎｍにて９８．８％純度  ＬＣ／ＭＳ計算質量＝１６６，１６８；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６７，１６９
【化７３】
2008503469.tif 000080
【０１５４】
２−アミノピリミジン（５００ｍｇ，５．３０ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）中溶液に、１，３−ジクロロアセトン（１．０ｇ，８．００ｍｍｏｌ）および３Ａモレキュラーシーブを加えた。該反応物を７０℃で１６時間加熱し、濃縮乾固し、飽和重炭酸ナトリウムと飽和（ｗ／水）ブタノールとの間に分配した。有機層を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（５％メタノール／酢酸エチル）によって精製して、純粋な２６を得た（１７６ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ，２４％）。
1H NMR (DMSO-d6)：δ=8.96 (dd, 1H, J = 7 Hz, J = 2 Hz,), 8.56 (dd, 1H, J = 4 Hz, J = 2 Hz,), 7.98 (s, 1H), 7.07 (dd, 1H J = 7 Hz, J = 4Hz,), 4.88 (s, 2H)
計算質量＝１６７．６，［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６８／１７０
ＨＰＬＣ（方法Ｄ）ｒｔ＝５．６ 分．（２２２ｎｍにて９８．８％）
【０１５５】
表７は、上記の方法を用いて調製された他の中間体を示す。
【表７】
2008503469.tif 000081
実施例１Ｎ
【化７４】
2008503469.tif 000082
【０１５６】
２−アミノピリジン（１００ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（３ｍＬ）および重炭酸ナトリウム（９０ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、２−クロロマロンアルデヒド（１５２ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８８℃で１６時間加熱し、濃縮乾固し、ＤＣＭと水との間に分配した。ＤＣＭ（１ｘ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（５％メタノール／酢酸エチル）によって精製して、純粋なアルデヒド４２を得た（５０ｍｇ，０．３３６ｍｍｏｌ，３２％）。
1H NMR (DMSO-d6)：δ=9.96 (s, 1H), 9.67 (dd, 1H J = 7 Hz, J = 2 Hz,), 8.88 (dd, 1H, J = 4 Hz, J = 2 Hz,), 8.71 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H J = 7 Hz, J = 2 Hz,)
計算質量＝１４７．１，［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４８
ＨＰＬＣ（方法Ｄ），ｒｔ＝２．１分（２１０−３７０ｎｍにて＞９９．９％）
実施例１Ｏ−ピリミジン中間体の調製
【化７５】
2008503469.tif 000083
【０１５７】
チオ尿素（１．３２ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）およびナトリウムエトキシド（ＥｔＯＨ中２１％ｗｔ，６．５ｍＬ，１７．３ｍｍｏｌ）のエタノール（４５ｍＬ）中溶液を室温で１５分間攪拌し、次いで、１，１−ジメトキシ−４−ジメチルアミノブト−３−エン−オン（３．０ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中溶液に加えた。反応物を８０℃に１６時間加熱し、濃縮乾固して４−ジメトキシメチル−ピリミジン−２−チオールを得、それを粗生成物のままメチル化工程に用いた。メチル化：４−ジメトキシメチル−ピリミジン−２−チオール（４．３ｇ，２３．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５５ｍＬ）中溶液に、０℃にて、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液，１．４ｇ，３５．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で１５分間攪拌し、ヨードメタン（１．４４ｍＬ，２３．１ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間攪拌後、反応物を酢酸エチルと水との間に分配し、酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、純粋なアセタール４６を得た（１．９４ｇ，９．７ｍｍｏｌ，４２％  ２工程で）。
1H NMR (クロロホルム−d1)：δ=8.56 (d, 1H, J = 5 Hz,), 7.19 (d, 1H, J = 5 Hz,), 5.19 (s, 1H), 3.42 (s, 6H), 2.58 (s, 3H)
計算質量＝２００．２，［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０１
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）ｒｔ＝６．１分（２１０−３７０ｎｍにて９５．２％）
【化７６】
2008503469.tif 000084
【０１５８】
チオメチルピリミジン（１．３ｇ，６．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８６ｍＬ）中溶液に、０℃にて、ｍｃｐｂａ（２．２４ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３時間攪拌し、ＤＣＭと飽和重炭酸ナトリウムとの間に分配し、ＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（６０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、純粋なスルホニル化合物を得た（１．４ｇ，６．０１ｍｍｏｌ，９３％）。
1H NMR (クロロホルム−d1)：δ=8.97 (d, 1H, J= 5 Hz), 7.79 (d, 1H,  J = 5 Hz), 5.35 (s, 1H), 3.48 (s, 6H), 3.39 (s, 3H)
計算質量＝２３２．３，［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３３
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）ｒｔ＝３．４分（２１０−３７０ｎｍにて８７．６％）
【化７７】
2008503469.tif 000085
【０１５９】
該アセタール（４ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（６５ｍＬ）の１：１混合物中、室温で１６時間攪拌した。反応物を濃縮乾固し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（８５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、純粋なアルデヒドを得た（２．９５ｇ，１５．８ｍｍｏｌ，９２％）。
1H NMR (クロロホルム−d1)：δ=10.15 (s, 1H), 9.22 (d, 1H, J = 5 Hz), 8.06 (d, 1H,  J= 5Hz), 3.47 (s, 3H)
計算質量＝１８６．２，［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８７
実施例１Ｐ
アルキルスルホンアミド中間体の調製
【化７８】
2008503469.tif 000086
【０１６０】
３−クロロ−プロパン−１−スルホン酸アミド
３−クロロ−プロパン−１−スルホニルクロリド（１．９６ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍｌ）中に、アンモニアガスで膨らませたバルーン下で溶解した。該混合物を１８時間攪拌した。塩化アンモニウム沈殿物をろ過によって除去し、該溶液を濃縮して、標題生成物を得た（１．６９ｇ，９７％，１０．７ｍｍｏｌ）。
1H NMR (CDCl3)：δ=4.94 (bs, 2H), 3.73 (t, 2H, J = 6Hz), 3.32 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 2.34 (m, 2H)
実施例１Ｑ
（２Ｓ）−エチルピペラジン中間体の調製
【化７９】
2008503469.tif 000087
【０１６１】
Ｓ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸
Ｓ−２−アミノ−酪酸（５．０ｇ，４９ｍｍｏｌ）をＢＯＣ−無水物（１２．８ｇ，５９ｍｍｏｌ）と共にＴＨＦ（５０ｍｌ）中に懸濁した。水（５０ｍｌ）中に溶解した炭酸カリウム（１３．５ｇ，９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で１５時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌの注意深い添加によって酸性化した。該混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させ、真空下で濃縮して、標題生成物を黄色油として得た（８．３ｇ，８３％）。
1H NMR (DMSO-d6)：δ=7.05 (d, 1H, J= 8.2 Hz), 3.82 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 0.87 (t, 3H, J= 7.4 Hz,)
【化８０】
2008503469.tif 000088
【０１６２】
Ｓ−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブチリルアミノ）−酢酸メチルエステル
Ｓ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸（１．４ｇ，１６．７ｍｍｏｌ）をＤＩＥＡ（１２．４ｍｌ，７０ｍｍｏｌ）と共にＤＣＭ（５０ｍｌ）中に溶解した。グリシンメチルエステルＨＣｌ（３．１４ｇ，２５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（４．８ｇ，２５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３１０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を窒素雰囲気下で１８時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を酢酸エチル中に溶解した。該酢酸エチル混合物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させ、真空下で濃縮して、標題生成物を黄色油として得た（２．７ｇ，５２％）。
1H NMR (DMSO-d6)：δ=8.24 (bt, 1H, J= 5.8 Hz), 6.84 (bd, 1H, J= 8.1 Hz), 3.91 (m, 3H), 3.65 (s, 3H), 1.64 (m, 2H), 1.38 (s, 9H) , 0.87 (t, 3H, J= 7.4 Hz)
【化８１】
2008503469.tif 000089
【０１６３】
（Ｓ−２−アミノ−ブチリルアミノ）−酢酸メチルエステル
Ｓ−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブチリルアミノ）−酢酸メチルエステル（１２．２ｇ，３９ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ（１０ｍｌ）と共に酢酸エチル（４０ｍｌ）中に溶解した。反応混合物を２時間攪拌し、溶媒を真空下で除去した。粗生成物を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中に溶解し、モルホリン樹脂（３３ｇ，１１７モル当量）と共に攪拌した。１４時間後、樹脂をろ過し、溶媒を除去して、標題生成物を透明油として得た（７．９ｇ，９５％）。
1H NMR (DMSO-d6)：δ=8.92 (bt, 1H, J= 5.7 Hz ), 8.19 (s, 3H),  3.92 (m, 2H), 3.81 (t, 1H, J= 6.0 Hz), 3.69 (s, 3H), 1.72 (m, 2H), 1.38 (s, 9H) , 0.90 (t, J= 7.4 Hz, 3H)
【化８２】
2008503469.tif 000090
【０１６４】
Ｓ−３−エチル−ピペラジン−２，５−ジオン
（Ｓ−２−アミノ−ブチリルアミノ）−酢酸メチルエステル（７ｇ，３３ｍｍｏｌ）をトルエン（４０ｍｌ）中に懸濁し、７２時間還流した。該反応混合物をろ過して、標題生成物を粘着性白色固体として得た（１．３ｇ，２８％）。
1H NMR (DMSO-d6)：δ=8.17 (bs, 1H), 8.01 (bs, 1H), 3.84 (m, 3H), 1.69 (m, 2h), .87 (t, J= 7.4 Hz, 3H)
計算質量＝１４２．１６，［Ｍ＋Ｈ］＋１４３
【化８３】
2008503469.tif 000091
【０１６５】
Ｓ−２−エチル−ピペラジン
Ｓ−３−エチル−ピペラジン−２，５−ジオン（１．２５ｇ，８．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中に懸濁し、０℃に冷却した。ＬＡＨ溶液（１Ｍ  ＴＨＦ溶液を４４ｍｌ，４４ｍｍｏｌ）を滴下し、添加完了時、該溶液を１８時間還流した。発泡が収まるまで、反応混合物に２．５Ｎ  ＮａＯＨをゆっくりと加えた。沈殿した固体をろ過し、熱酢酸エチルで洗浄した。固体をろ過し、酢酸エチルを真空下で除去して標題生成物を得た（８００ｍｇ，９８％）。
1H NMR (DMSO-d6)：δ=2.72 (m, 2H), 2.51 (m, 3H), 2.32 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.15 (m, 2H), 0.85 (t, J= 7.5 Hz, 3H)
実施例１−４５
【化８４】
2008503469.tif 000092
【０１６６】
（６−（｛（２Ｓ）−４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−２−メチルピペラジン−１−イル｝メチル）キノキサリン）
Ｓ−２−メチルアリールピペラジン（２．１ｇ，６．０ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリジノン（３０ｍＬ）中溶液に、ブロモメチルキノキサリン（８０％純度，１．８４ｇ，６．６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミンを加えた。反応混合物を５時間攪拌し、次いで、酢酸エチル（１５００ｍＬ）で希釈し、飽和塩化ナトリウム溶液（５Ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタン中におけるメタノール（１％〜２．５％〜４％）の勾配で溶出されるシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、生成物を薄黄色泡沫性固体として得た（２．２ｇ，７５％）。
1H-NMR (アセトン−d6)，δ=12.68 (bs, 1H), 8.95 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.92 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.09 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.06 (dd, 1H, J = 8.6 Hz, J = 5.0 Hz), 8.04 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.92 (dd, 1H, J = 8.6 Hz, J = 1.8 Hz), 7.55 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.02 (m, 2H), 6.49 (dd, 1H, J = 7.3 Hz, J = 1.3 Hz), 4.28 (d, 1H, J = 14.0 Hz), 4.13 (d, 1H, J = 10.6 Hz), 4.02 (d, 1H, J = 11.4 Hz), 3.56 (d, 1H, J = 14.1 Hz), 3.30 (dd, 1H, J = 7.1 Hz, J = 4.5 Hz), 2.98 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 1.32 (s, 9H), 1.28 (d, 3H, J = 6.2 Hz)
ＨＰＬＣ（方法Ｄ），ｒｔ＝７．３１分，２１０−３７０ｎｍにて９９．３％，３０２ｎｍにて９８．７％
ＨＲＭＳ計算値＝４９１．２９１８，実測値＝４９１．２９１２
【０１６７】
表８は、実施例１に関する上記方法を用いて調製された他の実施例を示す。
【化８５】
2008503469.tif 000093
【表８−１】
2008503469.tif 000094
【表８−２】
2008503469.tif 000095
【表８−３】
2008503469.tif 000096
【表８−４】
2008503469.tif 000097
実施例４６−２３４
【化８６】
2008503469.tif 000098
【０１６８】
ジエチル−［４−（４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−アミン（１．０ｇ，２．０ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリジノン（１０ｍＬ）中溶液に、１−エチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルバルデヒド（０．４０４ｇ，２．４０ｍｍｏｌ）、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．８４９ｇ，４．０１ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を室温で一晩攪拌した。その後、粗反応混合物を水（２ｍＬ）で希釈し、ろ過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（方法Ｅ）によって精製して、１６８ｍｇ（１７％収率）の５−｛４−［２−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１−エチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンを非常に淡い黄色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6)：δ=12.33 (s,1H), 11.25 (s,1H), 7.91 (d, 2H, J =9 Hz), 7.66 (s, 1H), 6.96 (m, 2H), 6.77 (d,2H, J = 9 Hz), 6.45 (dd, 1H, J = 6.0, 2.8 Hz), 3.74 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.53 (br s, 4h), 3.40 (q, 4H, J = 7.1 Hz), 3.23 (s, 2H), 2.62 (m, 4H), 1.18 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.13 (t, 6H, J = 7.1 Hz)
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ），ｒｔ＝０．８５分，純度＝９９．２％，計算質量＝５０１，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０２，［Ｍ−Ｈ］−＝５００
ＨＰＬＣ（方法Ｄ）：ｒｔ＝５．５分，純度＝２１０−３７０ｎｍにて９９．３％および３７２ｎｍにて９８．６％
【０１６９】
表９は、実施例４６に関する上記の方法を用いて調製された他の実施例を示す。
【化８７】
2008503469.tif 000099
【表９−１】
2008503469.tif 000100
【表９−２】
2008503469.tif 000101
【表９−３】
2008503469.tif 000102
【表９−４】
2008503469.tif 000103
【表９−５】
2008503469.tif 000104
【表９−６】
2008503469.tif 000105
【表９−７】
2008503469.tif 000106
【表９−８】
2008503469.tif 000107
【表９−９】
2008503469.tif 000108
【表９−１０】
2008503469.tif 000109
【表９−１１】
2008503469.tif 000110
【表９−１２】
2008503469.tif 000111
【表９−１３】
2008503469.tif 000112
【表９−１４】
2008503469.tif 000113
【表９−１５】
2008503469.tif 000114
【表９−１６】
2008503469.tif 000115
【表９−１７】
2008503469.tif 000116
【表９−１８】
2008503469.tif 000117
【表９−１９】
2008503469.tif 000118
実施例２３５−２４１
【化８８】
2008503469.tif 000119
【０１７０】
スルホン（８ｍｇ，１５．９μｍｏｌ）のジオキサン（０．５ｍＬ）中溶液をメタノール（９．６μＬ，０．２３８ｍｍｏｌ）に室温で加えた。炭酸セシウム（６．７ｍｇ，０．２０７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃に７２時間加熱し、次いで、逆相ＨＰＬＣ（方法Ｅ）を用いて直接精製して、純粋な生成物を得た（２．７ｍｇ，３．９μｍｏｌ，８％）。
1H NMR (メタノール−d4)：δ8.58 (d, J = 2Hz, 1H), 7.98 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.13 (m, 3H), 4.57 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.53 (bm, 8H), 1.33 (s, 9H)
計算質量＝４５６．３，［Ｍ＋Ｈ］−＝４５５
【０１７１】
表１０は、実施例２３５と同じ方法を用いて調製された他の化合物を示す。
【化８９】
2008503469.tif 000120
【表１０】
2008503469.tif 000121
実施例２４２−２５９
【化９０】
2008503469.tif 000122
【０１７２】
スルホン（７．５ｍｇ，１４．９  ９μｍｏｌ）のジオキサン（０．６ｍＬ）中溶液をジエチルアミン（２１．８ｍｇ，０．２９８ｍｍｏｌ）に加えた。反応物を８５℃に１６時間加熱し、次いで、逆相ＨＰＬＣ（方法Ｅ）を用いて直接精製して、純粋な生成物を得た（２．０ｍｇ，４．０μｍｏｌ，８％）。
1H NMR (メタノール−d4)：δ＝8.16 (d, J = 5Hz, 1H), 7.95 (d, J = 9Hz, 2H), 7.49 (d, J = 9Hz, 2H), 7.08 (m, 2H), 6.63 (m, 2H), 3.3-3.8 (bm, 8H), 2.8 (bm, 4H), 1.30 (s, 9H), 1.28 (t, J = 8 Hz, 6H)
計算質量＝４９７．７，［Ｍ＋Ｈ］−＝４９６
【０１７３】
表１１は、実施例２４２と同じ方法を用いて調製された他の化合物を示す。
【化９１】
2008503469.tif 000123
【表１１−１】
2008503469.tif 000124
【表１１−２】
2008503469.tif 000125
実施例２６０
【化９２】
2008503469.tif 000126
【０１７４】
２−エチル−４−ホルミル−５−メチル−イミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
氷浴中で冷却したＮａＨ（油中６０％分散液，０．３３ｇ，８．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）中懸濁液に、２−エチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド（１．０ｇ，７．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を滴下した。反応物を室温で１５分間攪拌した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１．８９ｇ，８．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を加え、反応物を５５℃浴中で一晩加熱した。該オレンジ色溶液を室温に冷却し、氷浴中、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）の添加によってクエンチした。反応物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）とＨ２Ｏ（４０ｍＬ）との間に分配した。有機層をＨ２Ｏ（３ｘ３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。粗物質を、２％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２〜５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配を用いて溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、生成物を金色粉末として得た（１．６９ｇ，９８％）。
1H NMR 300 MHz (CDCl3)：δ=9.97 (s, 1H), 2.97 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.65 (s, 9H), 1.33 (t, J = 7.4 Hz, 3H).  MS (ESI-POS) [M+H]+ = 239
【化９３】
2008503469.tif 000127
【０１７５】
２−エチル−４−（１−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ドライアイスアセトン浴中で冷却した２−エチル−４−ホルミル−５−メチル−イミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０７ｇ，４．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液に、ＭｅＭｇＢｒ溶液（１．０Ｍ，３．３ｍＬ，９．８９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を該浴中でさらに１５分間攪拌し、次いで、氷浴に移した。１時間後、反応を１Ｍクエン酸溶液（５ｍＬ）、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）の添加によってクエンチした。反応ｐＨは中性であった。該溶液を濃縮した。残渣にＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を加えた。得られたスラリーをろ過して、ゴム性沈殿を収集した。ろ液の相を分離した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。該粗物質を、３％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２〜４％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配を用いて溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、生成物を無色油として得た（０．９５ｇ，８３％）。
1H NMR 300 MHz (CDCl3)：δ=4.77 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.69 (bs, 1H), 2.94 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.61 (s, 9H), 1.49 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.25 (t, J = 7.4 Hz, 3H).  MS (ESI-POS) [M+H]+ = 255
ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｅｒｒａ  ＲＰ１８，３．５μｍ，４．６ｘ５０ｍｍ；８５／１５−５／９５，１０ 分，４ 分ホールド，Ａ＝ギ酸アンモニウムバッファー，ｐＨ３．５，Ｂ＝アセトニトリル／ＭｅＯＨ）ｒｔ＝６．２６ 分  （２１０−３７０ｎｍにて９９．９％；２４６ｎｍにて９６．０％）
【化９４】
2008503469.tif 000128
【０１７６】
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛４−［（１Ｓ）−１−（２−エチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−エチル−４−（１−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９５ｇ，３．７４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌのジオキサン中溶液（４．０Ｍ，３ｍＬ）を時々氷浴で冷却しながら加えた。該溶液を室温で１時間攪拌した。反応物を出発物質の消滅に関して１時間毎にモニターし、さらなるジオキサン中におけるＨＣｌ（全部で９ｍＬ）を８時間にわたって加えた。反応物を室温で一晩攪拌した。該溶液を濃縮して溶媒を除去した。氷浴中で冷却した残留油に、塩化チオニル（１．６４ｍＬ，２２．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間攪拌し、５５℃浴中で０．５時間加熱した。反応物を濃縮し、ベンゼン（２ｘ１５ｍＬ）、次いでＥｔＯＨ（２ｍＬ）およびベンゼン（１０ｍＬ）と共沸した。残留する半固体に、アセトニトリル（１３０ｍＬ）、ピペラジニルベンゾイミダゾール（０．６３ｇ，１．８６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．０ｍＬ，７．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５５℃浴中で一晩加熱した。該溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗物質を、７％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２〜９％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配を用いて溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、粗生成物を油として得た（０．５５ｇ）。該油を、１０％〜４０％の０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル／Ｈ２Ｏの勾配を用い、２５４および３１０ｎｍのＵＶ検出を用いる逆相ＨＰＬＣを用いて精製した。純粋なフラクションを合わせ、濃縮した。残渣に飽和Ｋ２ＣＯ３溶液（１５ｍＬ）を加えた。該混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。該ＥｔＯＡｃ溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、アルキル化生成物のラセミ混合物を象牙色固体として得た（０．１７ｇ，２０％）。該エナンチオマーを、９５％アセトニトリル／５％  ＭｅＯＨ／０．１％  ＤＥＡを用いて溶出し、３０２ｎｍのＵＶ検出を用いるＯＤ−Ｈ２０ｘ２５０ｍｍカラム上のキラル分取ＨＰＬＣによって９９％ｅ．ｅ．で分離した。溶出された第１のピーク（ｒｔ＝５．０３ 分）は、正のＣＤ偏向（deflection）を示した。溶出される第２のピーク（ｒｔ＝５．８１ 分）は、負のＣＤ偏向を示した。第１のピーク由来の異性体を収集して、標題化合物を象牙色固体として得た（４５ｍｇ）。
1H NMR 400 MHz (MeOH-d4)：δ=7.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.10 (bm, 2H), 6.64 (bm, 1H), 3.87 (q, J = 7.1 Hz, 1H) 3.48  3.42 (m, 4H), 2.84  2.79 (m, 4H), 2.67 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.49 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.25 (t, J = 7.7 Hz, 3H).  MS (ESI-POS) [M+H]+ = 471
【０１７７】
実施例２６１
【化９５】
2008503469.tif 000129
１−エチル−５−（１−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン
ドライアイスアセトン浴中で冷却したアルデヒド（０．２０ｇ，１．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、ＭｅＭｇＢｒのＥｔ２Ｏ中溶液（３．０Ｍ，１．１ｍＬ，３．３ｍｍｏｌ）を滴下した。該混合物を該浴中で０．５時間攪拌し、次いで、氷浴に移し、４５分間攪拌した。反応物を氷浴中、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、次いで、１Ｍクエン酸溶液（２ｍＬ）の添加によってクエンチした。反応物を減圧下で濃縮した。該粗物質を、５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、生成物を白色固体として得た（０．１２ｇ，５２％）。
1H NMR 300 MHz (CDCl3)：δ=7.52 (s, 1H), 4.79 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.81 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.46 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H).  MS (ESI-POS) [M-H2O+H]+ = 167
【化９６】
2008503469.tif 000130
【０１７８】
５−（（１Ｓ）−１−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝エチル）−１−エチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
ＣＢｒ４（０．１３ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中溶液に、ＰＰｈ３（０．１０ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で５分間攪拌した。１−エチル−５−（１−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（６１ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中溶液を反応物に加え、該溶液を室温で一晩攪拌した。ＣＢｒ４（０．１３ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（０．１０ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中溶液を該アルコール反応物に加え、該溶液を室温で３時間攪拌した。該溶液を減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル（１５ｍＬ）中に溶解した。該溶液に、ピペラジニルベンゾイミダゾール（４４ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５７μＬ，０．３３ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を５５℃浴中で一晩加熱した。該溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。該粗物質を、３％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２〜５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、粗生成物を得、それを逆相ＨＰＬＣ（方法Ｅ）を用いて精製した。純粋なフラクションを合わせ、濃縮して、ラセミ体物質をそのトリフルオロ酢酸塩として得た（２０ｍｇ，２１％）。３１０および２６０ｎｍでのＵＶ検出を用い、６０％ヘキサン／４０％ＥｔＯＨ／０．１％ＤＥＡを用いるＡＤ−Ｈカラム上のキラル分取ＨＰＬＣによって、エナンチオマーを該ラセミ化合物（６．５ｍｇ）から９９％ｅ．ｅ．で分離した。溶出した最初のピーク（ｒｔ＝５．６１ 分）は、負のＣＤ偏向を示した。溶出した第２のピーク（ｒｔ＝１１．９１ 分）は、正のＣＤ偏向を示した。第２のピークを収集して標題化合物を象牙色固体として得た（３．２ｍｇ）。
1H NMR 400 MHz (DMSO-d6)：δ=11.64 (s, 1H), 9.52 (bs, 1H), 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.15  7.11 (m, 2H), 6.63 (bs, 1H), 4.49 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.77 (q, J = 7.1 Hz, 2H) 3.70  3.67 (m, 2H), 3.55  3.51 (m, 2H), 3.32  3.17, m, 4H), 1.64 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.34 (s, 9H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H).  MS (ESI-POS) [M+H]+ = 501
実施例２６２
【化９７】
2008503469.tif 000131
【０１７９】
丸底フラスコ中で４−ブロモ−２−ニトロアニリン（４．０３ｇ，１８．６ｍｍｏｌ）、エタノール（１９０プルーフ，９３ｍＬ）および塩化スズ二水和物（８．３８ｇ，３７．１ｍｍｏｌ）を合わせ、水冷式コンデンサーを取り付けた。反応物を油浴中で熱還流し、３日間攪拌した。次いで、該混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈した。ｐＨが塩基性になるまで、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えた。次いで、該スラリーをセライトでろ過し、ろ液を分液漏斗に移した。水層を廃棄し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム（２Ｘ５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固して、３．０７ｇ（８８％収率）の４−ブロモ−１，２−フェニレンジアミンをオレンジ−茶色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6)：δ=6.63 (d,1H,J=2.3Hz), 6.5-6.3 (m,2H), 4.71 (br s,2H), 4.56 (br s,2H)
【化９８】
2008503469.tif 000132
【０１８０】
丸底フラスコ中、窒素下で４−ブロモ−ベンゼン−１，２−ジアミン（２．０１ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）、メタノール（５０ｍＬ）およびグリオキサール（４０％ｗｔ  ３．１ｍＬ，２６．９ｍｍｏｌ）を合わせ、得られた溶液を一晩攪拌した。終了後、ロータリーエバポレーターで反応物を濃縮乾固し、ジクロロメタン中における５−１０％酢酸エチルを溶出液として用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１．１４ｇ（５０％収率）の６−ブロモ−キノキサリンを黄色−オレンジ色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6)：δ=9.00 (d, 2H, J = 2.8 Hz), 8.36 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 8.07 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 8.02 (dd, 1H, J= 8.8, 2.1 Hz)
Ｃ８Ｈ５ＢｒＮ２のＣＨＮ：計算値  Ｃ  ４５．９７，  Ｈ  ２．４１，  Ｎ  １３．４；実測値  Ｃ  ４５．９９，  Ｈ  ２．０９，  Ｎ  １３．０９
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ），ｒｔ＝１．１０ 分，純度＝９９％，計算質量＝２０８，［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０９／２１
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：ｒｔ＝７．４ 分，純度＝２１０−３７０ｎｍにて９８．５２％および３２２ｎｍにて９８．８％
【化９９】
2008503469.tif 000133
【０１８１】
６−ブロモキノキサリン（１．０５ｇ，５．０２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２３２ｇ，０．２ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（０．６３９ｇ，１５．１ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（５０ｍＬ）中混合物を窒素下で、トリブチルビニルスズ（４．４ｍＬ，１５．１ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃に３時間加熱した。室温に冷却後、該混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間に分配した。水層を廃棄し、有機層をブライン（２Ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮乾固した。ジクロロメタン中における１０％酢酸エチルを溶出液として用いるシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、６８０ｍｇ（８７％収率）の６−ビニルキノキサリンを薄オレンジ色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6)：δ=8.92 (dd, 2H, J = 14.1, 1.9 Hz), 8.10 (m, 3H), 7.03 (dd, 1H, J = 17.7, 10.9 Hz), 6.15 (dd, 1H, J = 17.7, 0.4Hz), 5.52 (d, 1H, J = 11.1 Hz)
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ），ｒｔ＝１．１４ 分，純度＝９９％，計算質量＝１５６，［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５７
【化１００】
2008503469.tif 000134
【０１８２】
６−ビニルキノキサリン（０．６８ｇ，４．３５ｍｍｏｌ）のジオキサン（４４ｍＬ）および水（３５ｍＬ）中混合物に、四酸化オスミウム（ｔ−ＢｕＯＨ中２．５％ｗｔ，２．１８ｍＬ，０．１７ｍｍｏｌ）、次いで、過ヨウ素酸ナトリウム（２．７９ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３時間攪拌した。該溶液を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、次いで、水（３Ｘ７５ｍＬ）、次いでブライン（７５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮乾固した。ジクロロメタン中における１０−２０％酢酸エチルを溶出液として用いるシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、４７０ｍｇ（６８％収率）のキノキサリン−６−カルボキサルデヒドを白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6)：δ=10.30 (s, 1H), 9.11 (d, 2H, J = 1.9 Hz), 8.74 (d, 1H, J = 1.4 Hz), 8.26 (m, 2H)
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ），ｒｔ＝０．６９ 分，純度＝９４．８％，計算質量＝１５８，［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５９
【化１０１】
2008503469.tif 000135
【０１８３】
キノキサリン−６−カルボキサルデヒド（０．１０ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中混合物に、０℃にて、臭化メチルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ，０．２５３ｍＬ，０．７６ｍｍｏｌ）を滴下した。添加完了後、氷浴を除去し、溶液を室温に温めた。反応物をメタノールでクエンチし、ｐＨが約７になるまで１Ｎ塩酸を添加した。該中性溶液を酢酸エチルと水との間に分配し、水層を廃棄し、有機層をブラインで洗浄した。該有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮乾固した。ジクロロメタン中における１０−１００％メタノールを用いるシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、６２ｍｇ（５６％収率）の６−（１−ヒドロキシエチル）キノキサリンを透明油として得た。
1H NMR (DMSO-d6)：δ=8.92 (dd, 2H, J = 9.1, 1.9 Hz), 8.06 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.02 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 7.87 (dd, 1H, J = 8.7, 1.9 Hz), 5.51 (br s, 1H), 4.99 (q, 1H, J = 6.4 Hz), 1.43 (d, 3H, J = 6.4 Hz)
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ），ｒｔ＝０．５６ 分，純度＝９９％，計算質量＝１７４，［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７５
【化１０２】
2008503469.tif 000136
【０１８４】
６−（１−ヒドロキシエチル）キノキサリン（０．４ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）のエーテル（４ｍＬ）およびヘキサン（２ｍＬ）中溶液に、０℃にて、三臭化リン（０．１９６ｍＬ，２．０７ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで、室温に温めた。室温で２時間後、反応混合物を氷の上に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間に分配した。水層を廃棄し、有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、次いで、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮乾固して、２０ｍｇ（３７％収率）の６−（１−ブロモ−エチル）−キノキサリンを薄黄色油として得た。
1H NMR (CDCl3)：δ=8.79 (m, 2H), 8.06 (d, 1H ,J = 9.0 Hz), 8.04 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.85 (dd, 1H, J = 9.0, 2.2 Hz), 5.34 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 2.10 (d, 3H, J = 6.9 Hz)
【化１０３】
2008503469.tif 000137
【０１８５】
６−（１−ブロモ−エチル）−キノキサリン（０．２ｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−ピロリジノン（３ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０２９ｍＬ，０．１７ｍｍｏｌ）中溶液に、２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．０２８ｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を一晩攪拌した。終了後、該溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（４Ｘ７５ｍＬ）およびブライン（７５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮乾固した。ジクロロメタン中における５％メタノールを用いるシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、３８ｍｇ（９２％収率）の６−（１−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−キノキサリンをラセミ体として得た。定組成９０：１０アセトニトリル：エタノール溶出液でのＣｈｉｒａｌｃｅｌ−ＯＤ  ２５０ｘ４．６ｍｍカラムを用いるキラルＨＰＬＣによって、該物質を（Ｒ）および（Ｓ）エナンチオマーに分離した。最初のピークは、ＣＤによる（＋）キラリティおよび保持時間５．８６を有し、第２のピークは、ＣＤによる（−）キラリティおよび保持時間６．９４１を有した。該フラクションを濃縮し、凍結乾燥させて、各エナンチオマー１０ｍｇを得た。ＮＭＲ、ＭＳおよび分析ＨＰＬＣは同一であった。
1H NMR (DMSO-d6)：δ=12.67 (s, 1H), 8.94 (dd, 2H, J = 8.8, 1.8 Hz), 8.11 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.05 (s, 1H), 8.02 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.95 (dd, 1H, J = 8.7, 1.7 Hz), 7.53 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.02 (m, 2H), 6.47 (dd, 1H, J = 7, 1.4 Hz), 3.81 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 3.58 (br s, 4H), 2.75 (br s, 2H), 2.61 (br s, 2H), 1.49 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.32 (s, 9H)
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ），ｒｔ＝１．０７ 分，純度＝９９％，計算質量＝４９０，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１，［Ｍ−Ｈ］−＝４８９
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：ｒｔ＝９．２ 分，純度＝２１０−３７０ｎｍにて９４％および３０４ｎｍにて９５．３％
実施例２６３
【化１０４】
2008503469.tif 000138
【０１８６】
丸底フラスコ中、窒素下で３−フルオロ−４−ニトロトルエン（１５ｇ，９６．７ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３７．９ｇ，２１２．７ｍｍｏｌ）および四塩化炭素（３００ｍＬ）を合わせた。該混合物を室温で攪拌し、過酸化ベンゾイルを加えた（２．３４ｇ，９．６７ｍｍｏｌ）。水冷式還流コンデンサーを取り付け、該溶液を熱還流し、一晩攪拌した。終了後、該溶液を室温に冷却し、ジクロロメタン（３００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２Ｘ２００ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を水（２００ｍＬ）で洗浄し、ロータリーエバポレーターで濃縮乾固した。次いで、該粗物質をジオキサン（４５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中に再溶解し、室温で攪拌した。硝酸銀（６５．７ｇ，３８７ｍｍｏｌ）を加え、該物質を一晩攪拌した。終了後、反応混合物をろ過し、固体を酢酸エチルで洗浄した。ろ液を酢酸エチル（３Ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。ヘキサン中における３０％酢酸エチルを溶出液として用いるフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、まだ不純な生成物を得、それを、ヘキサン中における５０％ジクロロメタンを用いるカラムに再度付して、５．７ｇ（３５％収率）の３−フルオロ−４−ニトロ−ベンズアルデヒドを得た。
1H NMR (DMSO-d6)：δ=10.09 (s, 1H), 8.36 (m, 1H), 8.07 (dd, 1H, J = 11, 1.5 Hz), 7.96 (dd, 1H, J = 8.3, 1.5 Hz)
【化１０５】
2008503469.tif 000139
【０１８７】
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．８５７ｇ，２．５６ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−４−ニトロ−ベンズアルデヒド（０．５２ｇ，３．０７ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリジノン（２０ｍＬ）中攪拌溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．３６ｇ，６．４０ｍｍｏｌ）を加え、該溶液を一晩攪拌した。終了後、該溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。該混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（７５ｍＬ）、水（７５ｍＬ）およびブライン（７５ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、ヘキサン中における４０％酢酸エチルを溶出液として用いるシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、８５０ｍｇ（６８％収率）の２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−［４−（３−フルオロ−４−ニトロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを薄黄色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6)：δ=12.69 (s, 1H), 8.16 (t, 1H, J = 8.2 Hz), 8.04 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.59 (m, 1H), 7.55 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.47 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.03 (m, 2H), 6.50 (dd, 1H, J = 7.0, 1.8 Hz), 3.71 (s, 2H), 3.60 (br s, 4H), 2.66 (br s, 4H), 1.33 (s, 9H)
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ），ｒｔ＝１．２４ 分，純度＝１００％，計算質量＝４８７，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８８，［Ｍ−Ｈ］−＝４８６
【化１０６】
2008503469.tif 000140
【０１８８】
丸底フラスコ中で２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−［４−（３−フルオロ−４−ニトロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．１９７ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）およびアジ化ナトリウム（０．０２９ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を合わせ、該混合物を一晩攪拌した。終了後、該混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（２Ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過した。有機層をロータリーエバポレーターで濃縮して、１９０ｍｇ（９２％収率）の４−［４−（３−アジド−４−ニトロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを薄黄色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6)：δ=12.69 (s, 1H), 8.04 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 8.01 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.57 (m, 1H), 7.54 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.39 (dd, 1H,  J= 8.5, 1.2 Hz), 7.03 (m, 2H), 6.50 (dd, 1H, J = 5.5, 1.4 Hz), 3.70 (s, 2H), 3.60 (br s, 4H), 2.68 (br s, 4H), 1.33 (s, 9H)
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ），ｒｔ＝１．４１ 分，純度＝８９．８％，計算質量＝５１０，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１１，［Ｍ−Ｈ］−＝５０９
【化１０７】
2008503469.tif 000141
【０１８９】
丸底フラスコ中、窒素下で４−［４−（３−アジド−４−ニトロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．１９ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、メタノール（２０ｍＬ）および炭素上の５％パラジウム（０．１４５ｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）を合わせた。水素バルーンを取り付け、フラスコを排気し、水素雰囲気を確立した。４時間攪拌後、バルーンを除去し、フラスコを窒素でパージし、大量のメタノールを用いて反応混合物をセライトでろ過した。該溶液をロータリーエバポレーターで濃縮乾固して、１７０ｍｇ（１００％収率）の４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−ベンゼン−１，２−ジアミンを茶色油として得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ），ｒｔ＝０．９０ 分，純度＝８５．９％，計算質量＝４５４，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５５，［Ｍ−Ｈ］−＝４５３
【化１０８】
2008503469.tif 000142
【０１９０】
丸底フラスコ中、窒素下で４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−ベンゼン−１，２−ジアミン（０．１７ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）および１，１’−オキサリルジイミダゾール（０．２８４ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を合わせ、該溶液を一晩攪拌した。終了後、該溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。沈殿が形成し、ろ過によって収集した。有機層をロータリーエバポレーターで濃縮乾固し、沈殿と合わせた。ＲＰ−ＨＰＬＣ（方法Ｅ）によって精製して、４６ｍｇ（２４％収率）の６−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１，４−ジヒドロ−キノリン−２，３−ジオンをオフホワイト色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6)：δ=12.19 (s, 1H), 12.09 (s, 1H), 9.82 (br s, 1H), 8.07 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.58 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.27 (m, 2H), 7.22 (d ,1H, J = 8.6 Hz), 7.13 (m, 2H), 6.64 (m, 1H), 4.48 (br s, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.50 (br s, 2H), 3.38 (br s, 2H), 3.09 (m, 2H), 1.34 (s, 9H)
ＨＰＬＣ：Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８，  ３．５μｍ，４．６Ｘ５０ｍｍ，流速＝０．８ｍｌ／ 分，１０分かけて５−９５％ＡＣＮ／ＰＩＣＢ６，  ｒｔ＝５．８４０ 分，２１０ｎｍにて７９％純度，３００ｎｍにて７７％純度
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ），ｒｔ＝１．０５分，純度＝７９．ｌ９％，計算質量＝５０８，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０９，［Ｍ−Ｈ］−＝５０７
実施例２６４−２９１
【化１０９】
2008503469.tif 000143
【０１９１】
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−［４−（３−フルオロ−４−ニトロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（７５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中混合物に、窒素下で、３−（アミノメチル）ピリジン（０．０７８ｍＬ，０．７７ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で一晩攪拌した。終了後、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で３回、次いで、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固した。ジクロロメタン中における５％メタノールを溶出液として用いるシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、５０ｍｇの（５−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−２−ニトロ−フェニル）−ピリジン−３−イルメチル−アミンを黄色−オレンジ色固体として得た（５６％収率）。
1H NMR (CDCl3)：δ=9.24 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.55 (m, 1H), 8.43 (m, 1H), 8.16 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.03 (m, 1H), 7.93  (d, 2H, J = 7.5 Hz), 7.69 (d, 1H,  J = 6.0 Hz), 7.49 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 7.14 (m, 1H), 7.04 (d, 1H,  J = 6.0 Hz), 6.87 (s, 1H), 6.73 (m, 1H), 6.59 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 4.60 (m, 2H), 3.55 (m, 6H), 2.68 (m, 4H), 1.34 (s, 9H)
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ），ｒｔ＝１．０５分，純度＝９８．５％，計算質量＝５７５，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７６，［Ｍ−Ｈ］−＝５７４
【化１１０】
2008503469.tif 000144
【０１９２】
（５−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−２−ニトロ−フェニル）−ピリジン−３−イルメチル−アミン（０．０５ｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に、窒素下で、炭素上のパラジウム（０．０３４ｇ，０．００８７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を排気した。水素を満たしたバルーンを取り付け、該混合物を水素雰囲気下で２時間攪拌した。バルーンを除去し、フラスコを窒素でパージし、該混合物を大量のメタノールを用いてセライトでろ過した。得られた溶液をロータリーエバポレーターで濃縮乾固して、４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−Ｎ２−ピリジン−３−イルメチル−ベンゼン−１，２−ジアミンを粗製の油として得た（０．０４７ｇ，１００％収率）。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ），ｒｔ＝０．８６分，純度＝６８％，計算質量＝５４５，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４６，［Ｍ−Ｈ］−＝５４４
【化１１１】
2008503469.tif 000145
【０１９３】
４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−Ｎ２−ピリジン−３−イルメチル−ベンゼン−１，２−ジアミン（０．０４７ｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、１，１’−オキサリルジイミダゾール（０．０８２ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を加え、該溶液を室温で１６時間攪拌した。該溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（２Ｘ５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。ろ過後、該溶液を濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（方法Ｅ）によって精製した。
1H NMR (DMSO-d6)：δ=12.29 (s, 1H), 9.86 (br s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.52 (d, 1H, J = 4.3 Hz), 8.10 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.87 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.59 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.45 (dd, 1H, J = 7.9, 4.9 Hz) , 7.38 (s, 1H), 7.35 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.15 (m, 2H), 6.63 (dd, 1H, J = 6.8, 1.6 Hz), 5.45 (s, 2H), 4.38 (m, 4H), 3.36-3.02 (m, 6H), 1.34 (s, 9H)
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ），ｒｔ＝０．９４分，純度＝１００％，計算質量＝５９９，［Ｍ＋Ｈ］＋＝６００，［Ｍ−Ｈ］−＝５９８
【０１９４】
表１２は、実施例２６４に関する上記の方法を用いて調製された他の実施例を示す。
【化１１２】
2008503469.tif 000146
【表１２−１】
2008503469.tif 000147
【表１２−２】
2008503469.tif 000148
実施例２９２−３０３
（４−フルオロ−３−ニトロ−フェニル）−メタノール：
【化１１３】
2008503469.tif 000149
【０１９５】
４−フルオロ−３−ニトロ−安息香酸（１８５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）中に溶解し、窒素雰囲気下で０℃に冷却した。ボラン／ＴＨＦ溶液（１Ｍ溶液を２ｍｌ，２ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を１時間熱還流した。反応完了と判断し、３Ｎ  ＨＣｌ（０．５ｍｌ）でクエンチし、溶媒を真空下で除去した。反応混合物を酢酸エチルと炭酸ナトリウム溶液との間に分配した。有機層を炭酸塩でさらに２回洗浄し、次いで、ブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去して、標題生成物を得た（１６０ｍｇ（９５％），０．９４ｍｍｏｌ）。
1H NMR (DMSO-d6)：δ=8.10 (s, 1H), 7.62 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.82 (d, J=4.5 Hz, 2H)
４−ブロモメチル−１−フルオロ−２−ニトロ−ベンゼン：
【化１１４】
2008503469.tif 000150
【０１９６】
（４−フルオロ−３−ニトロ−フェニル）−メタノール（１００ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を窒素下でトルエン（１ｍｌ）中に溶解した。ＰＢｒ３（２２５ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を加え。反応物を室温で攪拌した。溶媒を真空下で除去した。反応混合物を酢酸エチルとブラインとの間に分配した。有機層をブラインでさらに２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去して、標題生成物を黄色油として得た（１１０ｍｇ（８１％），０．４７ｍｍｏｌ）。
1H NMR (DMSO-d6)：δ=8.04 (s, 1H), 7.68 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.5 Hz, 1H), 3.85 (d, J=4.5 Hz, 2H)
２−（４−エチル−フェニル）−７−［４−（４−フルオロ−３−ニトロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール：
【化１１５】
2008503469.tif 000151
【０１９７】
２−（４−エチル−フェニル）−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（２００ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）および４−ブロモメチル−１−フルオロ−２−ニトロ−ベンゼン（１５２ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）をＤＩＥＡ（８３ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）と一緒にＤＭＦ（４ｍｌ）中、室温で攪拌した。１時間後、反応が完了し、ＨＰＬＣ方法Ｅによって精製して、標題生成物を得た（１００ｍｇ（３４％），０．２２ｍｍｏｌ）。
1H NMR (DMSO-d6)：δ＝12.71 (s, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.04 (d, J=8.2  Hz, 2H), 7.83 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.34 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.08 (m, 2H), 6.52 (dd, J= 6.64, 1.94 Hz , 1H), 3.69 (s, 2H), 3.65 (bs, 4H), 2.75 (bs, 6H), 1.32 (t, J= 7.6 Hz, 3H)  計算質量＝４５７．４３，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５８
６−｛４−［２−（４−エチル−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１−メチル−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン
【化１１６】
2008503469.tif 000152
【０１９８】
２−（４−エチル−フェニル）−７−［４−（４−フルオロ−３−ニトロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１００ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を密閉チューブ中、メチルアミン（２．０Ｍ溶液を０．１５ｍｌ）と共にＤＭＦ（２ｍｌ）中に溶解した。反応混合物を５０℃に１２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルとブラインとの間に分配した。有機層をブラインでさらに２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去して、粗ニトロ−アミンを得た。該粗生成物をＭｅＯＨ（２ｍｌ）に溶解した。該フラスコを全て酸素でパージし、窒素雰囲気下に置き、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇの炭素上の１０％パラジウム）を充填した。反応混合物をパージし、バルーンで維持した水素雰囲気下に置いた。還元完了と判断されるまで１８時間攪拌した。反応混合物をセライトＴＭでろ過し、ＭｅＯＨを真空下で除去した。粗生成物をＴＨＦ（１ｍｌ）中に溶解し、オキサリルジイミダゾール（４４ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を方法Ｅによって精製して、標題生成物を得た（１６ｍｇ（１６％），０．０３ｍｍｏｌ）。
1H NMR (DMSO-d6)：δ＝12.29 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.06 (d, J= 8Hz, 2H), 7.52 (d, J=8Hz, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.32 (d, J=2Hz, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.64 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.72-3.92 (m, 8H), 3.56 (s, 3H), 2.70 (q, J=8Hz, 2H), 1.21 (t,  J=6Hz, 3H)  計算質量＝４９４．６２，［Ｍ＋Ｈ］＋４９５
【０１９９】
表１３は、実施例２９２に関して上記した方法を用いて調製された他の実施例を示す。
【化１１７】
2008503469.tif 000153
【表１３】
2008503469.tif 000154
実施例３０４−３２３
【化１１８】
2008503469.tif 000155
【０２００】
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−［４−（３−フルオロ−４−ニトロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．５０ｇ，１．０３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中溶液に、グリシンメチルエステル塩酸塩（０．５１５ｇ，４．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で攪拌した。該均一溶液に、Ａｒｇｏｎａｕｔ  ＭＰカルボネート樹脂（２．０１ｇ，３．０６ｍｍｏｌ／ｇ）を加え、混合物を３時間攪拌した。該混合物をろ過して樹脂を除去し、次いでろ液を６０℃に加熱し、一晩攪拌した。終了後、該溶液を室温に冷却し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈した。水（３Ｘ５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。ジクロロメタン中における２０〜２５％酢酸エチルを溶出液として用いるシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、４７０ｍｇ（８２％収率）の（５−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−２−ニトロ−フェニルアミノ）−酢酸メチルエステルを黄色−オレンジ色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6)：δ=12.69 (s, 1H), 8.43 (t, 1H, J = 4 Hz), 8.04 (d, 2H, J = 8.6 Hz) ,7.76 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.55 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.03 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.78 (dd, 1H, J = 8.8, 1.4 Hz), 6.50 (dd, 1H, J = 7.1, 1.7 Hz), 4.32 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 3.72 (s, 3H), 3.58 (m, 6H), 2.64 (br s, 4H), 1.33 (s, 9H)
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ），ｒｔ＝１．２３ 分，純度＝７５．０％，計算質量＝５５６，［Ｍ＋２Ｈ］＋２／２＝２７９，［Ｍ−Ｈ］−＝５５５
【化１１９】
2008503469.tif 000156
【０２０１】
丸底フラスコ中、窒素下で、（５−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−２−ニトロ−フェニルアミノ）−酢酸メチルエステル（０．４７ｇ，０．８４ｍｍｏｌ）、メタノール（４０ｍＬ）および炭素上の１０％パラジウム（０．１６５ｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を合わせた。水素バルーンを取り付け、フラスコを排気し、水素雰囲気を確立した。３時間攪拌後、バルーンを除去し、フラスコを窒素でパージし、大量のメタノールを用いて反応混合物をセライトでろ過した。該溶液をロータリーエバポレーターで濃縮乾固し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（方法Ｅ）によって精製して、４９ｍｇ（１２％収率）の６−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オンを白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6)：δ=12.61 (br s, 1H), 10.42 (s, 1H), 9.62 (br s, 1H), 8.07 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.58 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.15 (m, 2H), 6.80 (m, 3H), 6.64 (br s, 1H), 4.43 (br s, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 3.10 (t, 2H, J = 12 Hz), 1.34 (s, 9H)
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ），ｒｔ＝０．９９ 分，純度＝９９．０％，計算質量＝４９４，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９５，［Ｍ−Ｈ］−＝４９３
【０２０２】
表１４は、実施例３０４に関して上記した方法を用いて調製された他の実施例を示す。
【化１２０】
2008503469.tif 000157
【表１４−１】
2008503469.tif 000158
【表１４−２】
2008503469.tif 000159
実施例３２４−３４０
４−（エチルスルホニル）安息香酸：
【化１２１】
2008503469.tif 000160
【０２０３】
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１，４９７４の方法にしたがって調製された。７５℃浴中で加熱したＮａ２ＳＯ３（５．７１ｇ，４５．３ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１１．４２ｇ，１３６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３５ｍＬ）中懸濁液に、４−（クロロスルホニル）安息香酸（１０ｇ，４５．３ｍｍｏｌ）を２０分かけて加えた。得られた溶液を該浴中で１時間加熱した。該反応物に、２−クロロプロピオン酸（６．２ｍＬ，６８ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＮａＯＨ（２．７ｇ）のＨ２Ｏ（２．７ｍＬ）中溶液を加えた。反応物を１０５℃浴中で７２時間加熱した。該反応物を室温に冷却し、３Ｎ  ＨＣｌの添加によってｐＨ１にした。白色沈殿をろ過によって収集し、風乾させた。脱カルボキシル化を完了するために、該固体をフラスコ中において、１６５℃浴中で一晩加熱した。得られた固体を２：１  エタノール：Ｈ２Ｏ溶液（５００ｍＬ）中で加熱し、熱ろ過した。ろ液を用量が半分になるまで濃縮し、氷浴中で冷却した。得られたわずかにベージュ色の粉末をろ過によって収集して、標題化合物を得た（５．３ｇ，５５％）。
1H NMR (DMSO-d6)：δ8.17 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 8 Hz, 2H), 3.35 (q, J = 7 Hz, 2H), 1.11 (t, J = 7 Hz, 3H).  MS (APCI) (M-H)- 213
４−（イソプロピルスルホニル）安息香酸
【化１２２】
2008503469.tif 000161
【０２０４】
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９６８，１１，１０２３の方法にしたがって調製された。氷浴中で冷却した４−メチルベンゼンチオールのナトリウム塩（１０．２４ｇ，７０ｍｍｏｌ）、２０％ナトリウムエトキシド溶液（１ｍＬ）およびエタノール（無水，６０ｍＬ）のスラリーに、２−ヨードプロパン（７ｍＬ，７０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を該浴から取り出し、７５℃浴中で５時間加熱し、次いで、室温で一晩攪拌した。反応物を濃縮乾固した。残渣に、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（７０ｍＬ）を加え、層を分離した。水層をＥｔ２Ｏ（２ｘ７０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔ２Ｏ層をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（４０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）、１０％  Ｈ２ＳＯ４溶液（４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮してオレンジ色油を得た（８．２５ｇ）。該油を１０％  ＮａＯＨ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）の溶液中に懸濁し、ＫＭｎＯ４（３１．４ｇ，１９８ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を７時間熱還流し、次いで、室温に冷却した。該溶液を、４０％  ＮａＨＳＯ３溶液（２５０ｍＬ）を添加し、該混合物を珪藻土でろ過することによって「脱色」した。ろ液を濃ＨＣｌ溶液で酸性化し、白色沈殿をろ過によって収集して、標題化合物を白色粉末として得た（４．１９ｇ，２６％）。
1H NMR (DMSO-d6)：δ8.18 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 8 Hz, 2H), 1.16 (d, J = 7 Hz, 6H)  注意：メチンは、Ｈ２Ｏピークによって隠される。MS(ESI) (M-H)- 227
４−ベンゼンスルホニル−安息香酸
【化１２３】
2008503469.tif 000162
【０２０５】
１−ベンゼンスルホニル−４−メチルベンゼン（５．０５ｇ，２１．７ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中懸濁液に、ＮａＯＨ（２ペレット）およびＫＭｎＯ４（６．８７ｇ，４３．５ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を一晩熱還流した。反応物を冷却し、さらにＮａＯＨ（１ペレット）およびＫＭｎＯ４（４ｇ，２５ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を２０時間熱還流した。該反応物を室温に冷却し、ろ過して固体を収集した。ろ液を濃ＨＣｌで酸性化した。水性懸濁液をＥｔＯＡｃ（４ｘ６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、標題化合物を象牙色粉末として得た（１．４９ｇ，２６％）。
1H NMR (DMSO-d6)：δ8.11 (dd, J = 7, 7 Hz, 4H), 7.97 (d, J = 7 Hz, 2H), 7.71 - 7.65 (m, 3H).  MS (M-H)- 261
１−［（３−ブロモフェニル）チオ］−２−メチルプロパン−２−オール
【化１２４】
2008503469.tif 000163
【０２０６】
氷浴中で冷却したＮａＨ（６０％分散液，０．３２ｇ，８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中懸濁液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中における３−ブロモチオフェノール（１．３２ｇ，７ｍｍｏｌ）を滴下した。該溶液を浴から取り出し、室温で１時間攪拌した。該溶液を氷浴に戻し、ＴＨＦ（２ｍＬ）中におけるエチレンオキシド（０．５０ｇ，７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩攪拌した。該溶液を氷浴中で冷却し、ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ．）溶液を加えて、反応をクエンチした。該溶液を濃縮してＴＨＦを除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）中に溶解し、Ｈ２Ｏ（３５ｍＬ）およびブライン（３５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。該粗物質をシリカ上に吸着させ、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いて溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色油として得た（１．３４ｇ，７４％）。
1H NMR (CDCl3)：δ7.53 (t, J = 2 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8, 2 Hz, 2H), 7.13 (t, J = 8 Hz, 1H), 3.11 (s, 2H), 2.07 (s, 1H), 1.32 (s, 6H).  MS (ESI) (M-OH)+ 243
４−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチオフェンおよび６−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチオフェン
【化１２５】
2008503469.tif 000164
【０２０７】
ＥＰ（１９９３）５６８８９８の方法にしたがって調製された。氷浴中で冷却した塩化アルミニウム（２．３０ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）の二硫化炭素（２０ｍＬ）中懸濁液に、１−［（３−ブロモフェニル）チオ］−２−メチルプロパン−２−オール（１．２９ｇ，４．９ｍｍｏｌ）の二硫化炭素（１０ｍＬ）中溶液を滴下した。反応物を室温で１時間攪拌し、次いで、４０℃浴中で３時間加熱した。反応物を室温に冷却し、次いで、氷上の濃ＨＣｌ（１５ｍＬ）上に注いだ。該懸濁液をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。該混合物を１％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、該物質の望ましくない異性体（４６−Ａ）およびバルク（０．９８５ｇ，８２％）をＡ：Ｂ異性体の６０％：４０％混合物として得、それを続けて用いた。
1H NMR (CDCl3)：46-A  δ 7.19 (dd, J = 8, 1 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8, 1 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 8 Hz, 1H), 3.16 (s, 2H), 1.54 (s, 6H).  1H NMR (CDCl3): 46-B  δ 7.30 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.17 (s, 2H), 1.35 (s, 6H)
分析  Ｃ１０Ｈ１１ＢｒＳの計算値（混合物）：Ｃ，４９．３９；Ｈ，４．５６；Ｎ，０．００  実測値：Ｃ，４９．３５；Ｈ，４．７４；Ｎ，０．００
３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチオフェン−４−カルボン酸および３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチオフェン−６−カルボン酸
【化１２６】
2008503469.tif 000165
【０２０８】
ドライアイス／アセトン浴中で冷却した該臭化物異性体（０．９８ｇ，４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＢｕＬｉの溶液（ヘキサン中２．５Ｍ，２ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物をドライアイス浴中で１．５時間攪拌し、次いで、氷浴に１５分間移した。反応物をドライアイス／アセトン浴に戻し、砕いた固形ドライアイス（５ｇ）を分割して加えた。反応物をビーカー中の砕いたドライアイス上に注ぎ、室温に戻した。残渣にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ溶液（４０ｍＬ）を加えた。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた塩基性層を氷浴中で冷却し、濃ＨＣｌで酸性化した。該水性混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ４０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣を２％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２〜４％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配を用いて溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、酸異性体の混合物（０．５０ｇ，６０％）および少量のよりゆっくりと溶出する望ましくない異性体５０−Ｂを得た。
1H NMR (CDCl3)混合物:異性対比の割り当てのために使用された３ピークのみを報告する：δ7.90 (d, J = 2 Hz, 1H, 50-A), 7.81 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H, 50-B), 3.23 (s, 2H), 3.17 (s, 2H), 1.55 (s, 6H, 50-B), 1.40 (s, 6H, 50-A).  MS (ESI) (M-H)- 207
３，３−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボン酸および３，３−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸
【化１２７】
2008503469.tif 000166
【０２０９】
酸異性体の混合物（０．５０ｇ，２．４ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（１０ｍＬ）中溶液に、３０％  Ｈ２Ｏ２（２ｍＬ）の溶液を滴下した。添加完了後、反応物を９０℃浴中で０．７５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中に注いだ。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびＮａＣｌを加え、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、標題化合物の混合物を白色固体として得た（０．４８ｇ，８４％）。MS (M-H)- 239
−［２−（３，３−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イル）−１Ｈ−ベンゾ−イミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１２８】
2008503469.tif 000167
【０２１０】
酸混合物（１．０７ｇ，４．４５ｍｍｏｌ）および４−（２，３−ジアミノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３ｇ，４．４５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（無水，３５ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（２．０３ｇ，５．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で８時間攪拌した。さらなるＨＡＴＵ（０．２ｇ）およびＮＭＰ（４ｍＬ）を加え、反応物を一晩攪拌した。反応物を減圧下で濃縮してＣＨ３ＣＮを除去した。残渣にＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）を加え、層を分離した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（４ｘ５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮して焦げ茶色固体を得た。該固体をＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中に溶解し、氷ＨＯＡｃ（１０ｍＬ）を加えた。反応物を９５℃浴中で３．５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残存するＨＯＡｃをゆっくりとした注意深い飽和ＮａＨＣＯ３溶液の添加によって中和した。該粗反応物にＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４０ｍＬ）を加え、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣を、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いて溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をオレンジ色泡沫として得た（０．３７ｇ，１７％）。
1H NMR (CDCl3)：δ8.50 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.22  7.16 (m, 2H), 6.67 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.72 (brs, 4H), 3.45 (brs, 4H), 3.43 (s, 2H), 1.57 (s, 6H), 1.51 (s, 9H); MS (M+H)+ 497
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛４−［（２，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−５−イル）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化１２９】
2008503469.tif 000168
【０２１１】
氷浴中で冷却した２，４−ジメチル−オキサゾール−５−カルボン酸エチルエステル（１．８ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ Ｈ２Ｏ（０．９８ｇ，２３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中溶液を加え、次いで、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。反応物を氷浴中で攪拌し、一晩で室温に戻した。該溶液を真空下で濃縮した。該水性溶液を氷浴中で冷却し、２Ｎ  ＨＣｌの添加によってｐＨ３にした。白色沈殿をろ過によって収集し、真空下で乾燥させて、酸を白色粉末として得た（０．６７ｇ，４５％）。ＭＳ（ＥＳＩ−ＰＯＳ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４２。該粗製の酸（４９ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（６ｍＬ）中におけるピペラジニルベンゾイミダゾール（１０１ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３３ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６０μＬ，０．３６ｍｍｏｌ）と合わせ、該溶液を室温で４８時間攪拌した。該溶液にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５ｍＬ）を加え、相を分離した。有機層をＨ２Ｏ（８ｘ１５ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣を２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２〜３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配を用いて溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、アミドを白色粉末として得た（９０ｍｇ，６５％）。
1H NMR 300 MHz (CDCl3)：δ=9.38 (s, 1 H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.01 (bs, 4H), 3.67 (bs, 4H), 2.49 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).  MS (ESI-POS): [M+H]+ = 459
分析  Ｃ２７Ｈ３１Ｎ５Ｏ２ ０．２ＣＨ２Ｃｌ２の計算値：Ｃ，６８．８４，Ｈ，６．６７，Ｎ，１４．６７  実測値：Ｃ，６８．９９，Ｈ，６．８７，Ｎ，１４．５６
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛４−［（２，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−５−イル）メチル］ピペラジン−１−’イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化１３０】
2008503469.tif 000169
【０２１２】
氷浴中で冷却した２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛４−［（２，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−５−イル）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（６９ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液に、ＬｉＡｌＨ４のＴＨＦ中１．０Ｍ溶液（０．６３ｍＬ，０．６３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温に温め、次いで、６５℃浴中で４５分間加熱した。反応物を室温に冷却し、次いで氷浴中で冷却した。該水素化物を１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（２ｍＬ）の滴下によってクエンチした。該混合物を減圧下で濃縮した。残渣にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５ｍＬ）を加え、層を分離した。有機層をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。該粗油状物を３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、次いで、逆相ＨＰＬＣ（方法Ｅ）によって精製して、標題生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た（２８ｍｇ，２８％）。
1H NMR 400 MHz (DMSO-d6)：δ10.13 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.16- 7.14 (m, 2H), 6.68- 6.64 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.45 (bs, 2H), 3.61 (bs, 2H), 3.40 (bs, 2H), 3.11 (bs, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.34 (s, 9H).  MS (ESI-POS) [M+H]+ = 444
分析  Ｃ２７Ｈ３３Ｎ５Ｏ ２Ｃ２ＨＯ２Ｆ３ ２．５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５１．９５，Ｈ，５．６３，Ｎ，９．７７  実測値：Ｃ，５２．０１，Ｈ，５．２４，Ｎ，９．６５
ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８，３．５ｍｍ，４．６ｘ５０ｍｍ；５／９５−９５／５，１０分，２．５分間ホールド，Ａ＝アセトニトリル，Ｂ＝ＰＩＣ−Ｂ−５）  ｒｔ＝６．４分（２１０ｎｍにて９９．４％；２５４ｎｍにて９９．２％）
【０２１３】
表１５は、実施例３２４に関する上記の方法を用いて調製された他の実施例を示す。
【化１３１】
2008503469.tif 000170
【表１５−１】
2008503469.tif 000171
【表１５−２】
2008503469.tif 000172
実施例３４１
【化１３２】
2008503469.tif 000173
【０２１４】
２５０ｍｇ（１．６２ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−３（５）−エチル−５（３）−カルボン酸（Maybridge）、５９６ｍｇ（１．７９ｍｍｏｌ）のピペラジニルベンゾイミダゾールおよび８１４ｍｇ（２．１４ｍｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートをＮＭＰ（１０ｍＬ）中で合わせ、室温で一晩攪拌した。該混合物を水および酢酸エチルで希釈し、有機相を飽和水性ブライン溶液で洗浄して、豊富な沈殿物を得た。該固体をブフナー漏斗上で収集し、濃縮した酢酸エチル抽出物と合わせて、７５０ｍｇの粗生成物を得た。ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（５％）、ＭｅＯＨ勾配（１−２％）で溶出するクロマトグラフィー（４０ｗｔ．当量，シリカゲル）により、９３ｍｇの最も極性の小さい異性体を薄黄色粉末として得（Ｎ１−Ｍｅ−３−Ｅｔピラゾール異性体であると決定された（ＮＯＥＳＹ））、かつ１６９ｍｇの両異性体混合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)，δ=12.75 (s, 1H), 8.07 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.56 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.07 m, 2H), 6.54 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 3.85-3.75 (s, bd, overlapping, 5H), 3.6 (bd, 3H), 2.56 (q, 2H, J = 7.6Hz), 1.33 (s, 9H) 1.19 (t, 3H, J = 7.6 Hz)  ＨＰＬＣ（カラム；  Ｘｔｅｒｒａ  ＲＰ１８，３．５μｍ，４．６Ｘ１５０ｍｍ；９５／５−２０／８０，８ 分，２ 分間ホールド（リン酸バッファーｐＨ２．１／ＡＣＮ，ｒｔ＝８．３ 分  （２５０ｎｍにて９７．８％，３０３ｎｍにて９７．５％），ｍ／ｚ＝４７０（＋／−）
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−［４−（５−エチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化１３３】
2008503469.tif 000174
【０２１５】
トルエン（１．５ｍＬ）中における９０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）の上記アミドをシリンジによって滴下される水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（トルエン中６５ｗｔ％）を用いて、さらなるガス発生がなくなるまで（〜０．２ｍＬ）処理し、次いで、さらに０．１ｍＬ（０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、該混合物を９５℃（油浴）に２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、１Ｎ水性ＮａＯＨでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、油状固体になるまで濃縮した。該物質をＡＣＮで処理し、室温で一晩攪拌した。白色粉末をブフナー漏斗上に収集し、真空下、７８℃で乾燥させて４０ｍｇ（４６％）の標題化合物を１／４水和物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)，δ=12.69 (s, 1H), 8.05 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.55 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.03 m, 2H), 6.50(dd, 1H), 6.00 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.6 (bd, 5H), 2.50 (q, 2H, 溶媒とオーバーラップする), 1.33 (s, 9H) 1.16 (t, 3H, J = 7.6 Hz)
ＨＰＬＣ（カラム；  Ｘｔｅｒｒａ  ＲＰ１８，３．５μｍ，４．６Ｘ１５０ｍｍ；９５／５−２０／８０，８ 分，２ 分間ホールド（リン酸バッファーｐＨ２．１／ＡＣＮ，ｒｔ＝１０．０ 分（２５０ｎｍ、３０２ｎｍにて９９％），ｍ／ｚ＝４５７，［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３４２−３５３
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−［４−（５−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化１３４】
2008503469.tif 000175
【０２１６】
実施例３４３と同様に、１２５ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）の異性体Ｎ−メチル−３（５）−エチルピラゾールアミドの非分割混合物をＲｅｄ−Ａｌで還元した。粗生成物をＤＣＭ、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配（１−５％）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、標題化合物を茶色粉末として得た。ｍ／ｚ＝４５７（＋／−）
【０２１７】
表１６は、実施例３４２に関して上記した方法を用いて調製された他の実施例を示す。
【化１３５】
2008503469.tif 000176
【表１６−１】
2008503469.tif 000177
【表１６−２】
2008503469.tif 000178
実施例３５４
【化１３６】
2008503469.tif 000179
【０２１８】
（２Ｓ）−Ｎ−ｔ−（ブチルオキシカルボニル）アラニナール（０．４１ｇ，２．４ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−１−アミノ−２−プロパノール（０．２９ｇ，３．９ｍｍｏｌ）の混合物をメタノール（１２ｍＬ）中、１気圧水素圧下、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）で１８時間水素化した。触媒を珪藻土でろ過し、メタノール（２Ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、ろ液を減圧下で蒸発させた。残渣を１Ｍ炭酸ナトリウム溶液（２５ｍＬ）中に溶解し、ジクロロメタン（３Ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、生成物を白色固体として得た（０．５４ｇ，９７％）。
1H-NMR (CDCl3)，δ=4.50 (bs, 1H), 3.76 (m, 2H), 2.74 (dd, 1H, J = 12.6 Hz, J = 3.0 Hz), 2.68 (dd, 1H, J = 11.8 Hz, J = 4.9 Hz), 2.58 (dd, 1H, J = 14.1 Hz, J = 7.2 Hz), 2.39 (dd, 1H, J = 12.1 Hz, J = 9.4 Hz, 1.45 (s, 9H), 1.15 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.14 (d, 3H, J = 6.7 Hz)
【化１３７】
2008503469.tif 000180
【０２１９】
アミン（０．８０ｇ，３．４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．５３ｇ，４．１ｍｍｏｌ，０．７３ｍＬ）のジクロロメタン（３５ｍＬ）中溶液を攪拌し、氷浴中で冷却し、ベンジルクロロホルメート（０．７０ｇ，４．１ｍｍｏｌ，０．５８ｍＬ）で処理した。１時間後、該混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（４０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、生成物を無色油として得た（１．３ｇ，１００％）。該生成物を窒素雰囲気下、ジクロロメタン（４０ｍＬ）中に再溶解し、氷浴中で冷却した。該溶液に、ジイソプロピルアミン（０．６５ｇ，５．０ｍｍｏｌ，０．９０ｍＬ）、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）ピリジン（８８ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．５０ｇ，４．３ｍｍｏｌ，０．３３ｍＬ）を加えた。該反応混合物を１時間攪拌し、氷浴を除去した。攪拌を２０℃で１８時間続け、次いで、該混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて生成物を無色ゴムとして得（１．５ｇ，９４％）、それをトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）およびジクロロメタン（１５ｍＬ）の溶液中で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解し、１Ｍ炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。水層をジクロロメタン（２Ｘ２０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣をメタノール（２０ｍＬ）中に溶解し、６０℃に４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、生成物を１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）中に溶解し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄し、固体炭酸ナトリウムで中和した。生成物をジクロロメタン（５Ｘ２０ｍＬ）で抽出し、合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、生成物ピペラジンを薄茶色油として得た（０．４８ｇ，５７％）。
1H-NMR (CDCl3)，δ=7.35 (m, 5H), 5.15 (dd, 2H, J = 18.8, J = 12.8 Hz), 3.05-3.81 (m, 6H), 1.12 (d, 6H, J = 6.4 Hz)
【化１３８】
2008503469.tif 000181
【０２２０】
ジメチルピペラジン（０．１５ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｇ，０．８５ｍｍｏｌ，０．１５ｍＬ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中溶液を６−（ブロモメチル）キノキサリン（７０％純度に基づく、０．２７ｇ，０．８５ｍｍｏｌ）で処理し、２０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を水（０．３ｍＬ）で希釈し、逆相ＨＰＬＣ（方法Ｅ）によって精製して、生成物を無色ゴムとして得た（０．１５ｇ，６４％）。
1H-NMR (CDCl3)，δ=8.83 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 8.81 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 8.06 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 8.05 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.86 (dd, 1H, J = 8.5 Hz, J = 1.8 Hz), 7.37 (m, 5H), 5.14 (ABq, 2H, J = 12.5 Hz), 4.13 (d, 1H, J = 14.3 Hz), 3.65 (d, 1H, J = 14.3 Hz), 3.60 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 1.03 (非分割 s, 6H)
ＨＰＬＣ（方法Ａ），ｒｔ＝１．０５分，純度＝９９．０％，［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９１
【化１３９】
2008503469.tif 000182
【０２２１】
ピペラジン（８０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（８６ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）の溶液を水（３ｍＬ）およびジオキサン（３ｍＬ）中、還流下で７２時間攪拌した。反応混合物を２０℃に冷却し、１Ｍ炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３Ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて５４ｍｇの生成物を得、それをＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（２７ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ，３８ｍＬ）および２−アジド−６−フルオロニトロベンゼン（３８ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を攪拌し、６０℃で１０時間加熱した。室温に冷却後、該混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、１Ｍ炭酸ナトリウム溶液（２５ｍＬ）および水（２Ｘ２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物をジクロロメタン中における２０％酢酸エチル〜ジクロロメタン中における２５％酢酸エチルの勾配を用いて溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、精製された生成物を黄色泡沫状固体として得た（２９ｍｇ，３３％）。
1H-NMR (CDCl3)，δ=8.83 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.06 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.86 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.42 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, J = 8.2 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.96 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 4.17 (d, 1H, J = 15.0 Hz), 3.70 (d, 1H, J = 15.0 Hz), 3.03 (m, 4H), 2.78 (m, 2H), 1.09 (d, 6H, J = 7.3 Hz)
【化１４０】
2008503469.tif 000183
【０２２２】
ニトロアジド（２６ｍｇ，６２ｍｍｏｌ）および塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１４１ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）の混合物を酢酸エチル（２ｍＬ）中、２０℃で１５分間攪拌し、次いで、４５分間還流した。室温に冷却後、酢酸エチル（２５ｍＬ）および１Ｎ  ＮａＯＨで希釈し、３０分間攪拌した。水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄し、有機層を合わせ、洗浄し（ブライン）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、黄褐色ゴムを得た（１９ｍｇ，８５％）。該生成物をメタノール（０．２５ｍＬ）中に溶解し、４−ｔ−ブチルベンズアルデヒド（７．７ｍｇ，４７ｍｍｏｌ，７．９ｍＬ）で処理し、２５℃で１８時間攪拌した。ＤＭＳＯ（１ｍＬ）および水（０．２５ｍＬ）で希釈し、逆相ＨＰＬＣ（方法Ｅ）によって精製して、生成物を焦げ茶色ゴムとして得た（ジトリフルオロ酢酸塩，２２ｍｇ，４８％）。
1H-NMR (CD3OD)，δ=8.98 (s, 2H), 8.41 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.27 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.08 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.07 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.69 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.38 (m, 2H), 7.00 (dd, 1H, J = 8.7 Hz, J = 8.3 Hz), 5.11 (d, 1H, J = 13.6 Hz), 4.63 (d, 1H, J = 13.6 Hz), 3.71 (m, 2H), 3.21 (q, 2H, J = 7.4 Hz), 1.67 (d, 6H, J = 6.1 Hz), 1.39 (s, 9H)
ＨＲＭＳ  計算値［Ｍ−Ｈ］−＝５０３．２９２３，実測値５０３．２９２１
ＨＰＬＣ（方法Ｃ），ｒｔ＝９．８３分，２９０ｎｍおよび３０４ｎｍにて純度＞９９．９％
実施例３５５
２−アミノ−３−ニトロ安息香酸
【化１４１】
2008503469.tif 000184
【０２２３】
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９８，６３，６７９７の方法にしたがって調製された。３−ニトロフタル酸無水物（５．０ｇ，２６ｍｍｏｌ）のベンゼン（無水，７０ｍＬ）中懸濁液に、アジ化トリメチルシリルを加え、得られた懸濁液を８０℃浴中で２．５時間加熱した。該溶液を室温に冷却し、減圧下で元の容量の１／４に濃縮した。該濃縮溶液を１００℃浴中で一晩加熱した。該黄色溶液を冷却し、濃縮して、黄色固体を得た。該粗物質に、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）を加え、該溶液を濃縮乾固して、８−ニトロイサト酸無水物を得た（５．４ｇ，９９％）。1H NMR 300 MHz (DMSO-d6)：δ=11.2 (bs, 1H), 8.51 (dd , 1 H, J = 8.5, 1.5 Hz), 8.35 (dd, 1H, J = 7.7, 1.5 Hz), 7.42 (t, 1H, J = 8.0 Hz)。８−ニトロイサト酸無水物（３．０ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（１００ｍＬ）中懸濁液を９５℃浴中で３時間加熱した。該溶液を室温に冷却した。形成した沈殿を収集して、生成物を黄色粉末として得た（１．５０ｇ，５７％）。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ），ｒｔ＝１．０５分，純度＝９５％  ＭＳ（ＥＳＩ−ＮＥＧ）：［Ｍ−Ｈ］−＝１８１
（２−アミノ−３−ニトロフェニル）メタノール：
【化１４２】
2008503469.tif 000185
【０２２４】
２−アミノ−３−ニトロ安息香酸（２．１２ｇ，１０ｍｍｏｌ）のベンゼン（７５ｍＬ）中懸濁液に、塩化チオニル（１．８ｍＬ，２５ｍｍｏｌ）を滴下した。該懸濁液を一晩熱還流した。該混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、金色固体を得た。該粗物質をＴＨＦ（４０ｍＬ）中に溶解し、氷浴中で冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（０．８３ｇ，２２ｍｍｏｌ）を分割して加え、反応物を攪拌しながら室温に戻した。氷浴を戻し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）をゆっくりと反応物に加えた。いったんガス発生が静まったら、該溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に溶解し、ＮａＨＣＯ３（２ｘ５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上に吸着させ、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、アルコールをオレンジ色固体として得た（０．８９ｇ，４６％）。ｍｐ：１００℃。
1H NMR 300 MHz (DMSO-d6)：δ=7.92 (dd, 1H, J = 8.7, 1.4 Hz), 7.49 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 7.12 (bs, 2H), 6.66 (dd, 1H,  J = 8.7, 7.1 Hz), 5.45 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 4.52 (d, 2H, J = 5.4 Hz).  MS (ESI-POS): [M+H]+ = 169
２−クロロメチル−６−ニトロアニリン
【化１４３】
2008503469.tif 000186
【０２２５】
氷浴中で冷却した（２−アミノ−３−ニトロフェニル）メタノール（５．８３ｇ，３５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（６．３ｍＬ，４５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、塩化チオニル（３．１６ｍＬ，４３ｍｍｏｌ）を滴下した。該溶液を室温で一晩攪拌した。氷浴を戻し、氷を加えて反応をクエンチした。反応混合物を０．１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２ｘ３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。該粗物質をシリカゲル上に吸着させ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、クロロメチル化合物を黄色粉末として得た（５．３ｇ）。
1H NMR 300 MHz (DMSO-d6)：δ=7.89 (dd, 1H, J=8 Hz, 2 Hz), 7.44 (d, 1H, J=7Hz), 7.12 (brs, 2H), 6.69  6.66 (m, 1H), 4.61 (s, 2H)
２−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イルメチル｝−６−ニトロ−フェニルアミン：
【化１４４】
2008503469.tif 000187
【０２２６】
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１．３０ｇ，３．８９ｍｍｏｌ）および２−クロロメチル−６−ニトロ−フェニルアミン（６６０ｍｇ，３．５３ｍｍｏｌ）の無水ＮＭＰ（４０ｍＬ）中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ，４．２４ｍｍｏｌ）を加え、該溶液を室温にて窒素下で１８時間攪拌した。該溶液を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、蒸留水（１０ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。該水性洗浄液を合わせ、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒を除去して、黄褐色固体をある程度琥珀色の油と共に得た（１．８４ｇ）。該物質をシリカゲル上に吸着させ、ヘキサン中における２０％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、ニトロアミノ生成物を黄色固体として得た（６１０ｍｇ，３６％収率）。
1H NMR 300 MHz (CDCl3)：δ＝8.25 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.00 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.50 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 7.35 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.00 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.65 (d, 1 H, J = 6.7 Hz), 4.15 (s, 2H), 3.33 (bs, 4H), 3.15 (bs, 4H), 1.25 (s, 9H)
ＨＰＬＣ（カラム：  Ｌｕｎａ，  Ｃ１８，  １０μＭ，４．６ｘ５０ｍｍ），流速＝１ｍＬ／ 分，５／９５−９５／５，２０ 分，（アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ），２５４ｎＭおよび３００ｎＭにて不純物は検出されない，保持時間＝１２．５ 分，マススペクトル：計算質量＝４８４．２６，［Ｍ＋Ｈ］−＝４８３，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８５
３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−ベンゼン−１，２−ジアミン
【化１４５】
2008503469.tif 000188
【０２２７】
２−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イルメチル｝−６−ニトロ−フェニルアミン（２９０ｍｇ，５．９８ｘ１０−１ｍｍｏｌ）および塩化スズ（ＩＩ）（６８１ｍｇ，３．５９ｍｍｏｌ）を窒素下で、無水ＮＭＰ（４０ｍＬ）中、７０℃で１８時間攪拌した。反応物を１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、塩化メチレン（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、１Ｎ  ＨＣｌ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。水性抽出物を合わせ、２Ｎ  ＮａＯＨ溶液で中和した。該中和水相を酢酸エチル（４ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、蒸留水（１０ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。該水性洗浄液を合わせ、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒を除去して、茶色油を得た。該物質を水性ＤＭＳＯ中に溶解し、Ｇｉｌｓｏｎ  ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。フラクションを収集し、真空下でアセトニトリルを除去し、水性残渣を凍結乾燥させて白色固体を得た（５５ｍｇ，２０％収率）。
1H NMR 300 MHz (DMSO)：δ＝8.08 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.57 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.15 (m, 2H), 6.90 (m, 2H), 6.65 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.50 (bs, 8H), 1.35 (s, 9H)
ＨＰＬＣ（カラム；Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ，  Ｃ１８，  ３．５μＭ，  ４．６ｘ５０ｍｍ），５／９５−９５／５，１０分，９５／５，２．５ 分，（アセトニトリル／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ），２５４ｎＭおよび３００ｎＭにて９９％純度，保持時間＝４．９分  計算質量＝４５４．２８，［Ｍ＋Ｈ］−＝４５３，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５５
４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−チオン：
【化１４６】
2008503469.tif 000189
【０２２８】
３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−ベンゼン−１，２−ジアミン（１４０ｍｇ，３．０８ｘ１０−１ｍｍｏｌ）および１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（６７ｍｇ，３．３９ｘ１０−１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、６０℃で２時間攪拌した。真空下で溶媒を除去して、赤みを帯びた茶色油を得た（２２０ｍｇ）。該物質をシリカ上に吸着させ、ヘキサン：酢酸エチルの１：１溶液で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイト色固体を得た（３０ｍｇ，２０％収率）。
1H NMR 300 MHz (DMSO)：δ＝8.05 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.55 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.05 (m, 5H), 6.48 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.55 (bs, 4H), 2.65 (bs, 4H), 1.30 (s, 9H)
ＨＰＬＣ（カラム；Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ，  Ｃ１８，  ５μＭ，４．６ｘ１５０ｍｍ），流速＝１ｍＬ／分，３０／７０−９５／５，１０分，（アセトニトリル／５０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ，ｐＨ＝６．８），２０分，２５４ｎＭにて８２％純度，２５４ｎＭにて７９％純度，保持時間＝１１．９分  計算質量＝４９６．２４，［Ｍ＋Ｈ］−＝４９５，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９７
実施例３５６
４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン：
【化１４７】
2008503469.tif 000190
【０２２９】
３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−ベンゼン−１，２−ジアミン（１５０ｍｇ，３．３０ｘ１０−１ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（５９ｍｇ，３．６３ｘ１０−１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ中、６０℃で２時間攪拌した。真空下で溶媒を除去し、水性ＤＭＳＯ中に溶解し、Ｇｉｌｓｏｎ  ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。フラクションを合わせ、アセトニトリルを除去し、水性残渣を凍結乾燥させて白色固体を得た（４５ｍｇ，２８％収率）。
1H NMR 300 MHz (DMSO)：δ＝11.10 (s, 1H), 10.90 (s, 1H) 8.08 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.60 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.10 (m, 3H), 7.05 (m, 2H), 6.65 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.55 (bs, 8H), 1.33 (s, 9H)
ＨＰＬＣ（カラム；  Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ，  Ｃ１８，  ３．５μＭ，４．６ｘ５０ｍｍ），流速＝０．８ｍＬ／分，５／９５−８０／２０，１０分，８０／２０，２．５分，（アセトニトリル／５０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ），２５４ｎＭにて８７％純度，３００ｎＭにて８８％純度，保持時間＝８．９分  計算質量＝４８０．２６，［Ｍ＋Ｈ］−＝４７９，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８１
実施例３５７
５−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−キノキサリン：
【化１４８】
2008503469.tif 000191
【０２３０】
３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−ベンゼン−１，２−ジアミン（５０ｍｇ，１．１０ｘ１０−１ｍｍｏｌ）およびグリオキサール（４０ｗｔ％，１０μＬ，２．２１ｘ１０−１ｍｍｏｌ）を窒素下、メタノール（５ｍＬ）中で１８時間攪拌した。真空下で溶媒を除去して、琥珀色の固体を得た（１５０ｍｇ）。該物質をシリカゲル上に吸着させ、クロロホルム：メタノールの９５：５溶液で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄褐色固体を得た（２０ｍｇ，３８％収率）。
1H NMR 300 MHz (DMSO)：δ＝8.99 (m, 2H), 8.05 (m, 1H), 8.02 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.98 (m, 2H), 7.55 (d, 2H, J = 8.5 Hz) 7.05 (m, 2H), 6.52 (dd, 1H, J = 6.7 Hz, J = 2.0 Hz), 4.25 (s, 2H), 3.60 (s, 8H), 1.32 (s, 9H)
ＨＰＬＣ（カラム；Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ，  Ｃ１８，  ３．５μＭ，４．６ｘ５０ｍｍ），流速＝０．８ｍＬ／分，５／９５−９５／５，１０分，９５／５，２．５分，（アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ），２１０ｎＭにて９７．３％純度，３００ｎＭにて９６．７％純度，保持時間＝５．５分  計算質量＝４７６．６２，［Ｍ＋Ｈ］−＝４７５，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７
実施例  ３５８
４−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン−シアナミド：
【化１４９】
2008503469.tif 000192
【０２３１】
３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−ベンゼン−１，２−ジアミン（５０ｍｇ，１．１０ｘ１０−１ｍｍｏｌ）およびジフェニルシアノカルボイミデート（２７ｍｇ，１．１０ｘ１０−１ｍｍｏｌ）を窒素下で無水メタノール（３ｍＬ）中、６０℃で６時間攪拌した。溶媒を除去して茶色油を得た（８０ｍｇ）。該物質をシリカゲル上に吸着させ、クロロホルム：メタノールの９５：５溶液で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄褐色固体を得た（２４ｍｇ，４３％収率）。
1H NMR 300 MHz (DMSO)：δ＝12.68 (s, 1H), 12.40 (s, 1H), 8.30 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.55 (d, 2H J = 8.5 Hz), 7.12 (s, 4H), 7.01 (m, 1H), 6.50 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.55 (bs, 4H), 3.32 (s, 9H)
ＨＰＬＣ（カラム；  Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ，  Ｃ１８，  ３．５μＭ，４．６ｘ５０ｍｍ），流速＝０．８ｍＬ／分，５／９５−９５／５，１０分，９５／５，２．５分，（アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ），２１０ｎＭにて９４．５％純度，３００ｎＭにて９８．３％純度，保持時間＝５．３分  計算質量＝５０４．２８，［Ｍ＋Ｈ］−＝５０３，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０５
【０２３２】
本明細書中に記載される実施例の他に、本発明の種々の修飾は、上記の記載から当業者に明らかであろう。かかる修飾もまた、添付の特許請求の範囲の範囲内にあることが意図される。
【国際調査報告】
2008503469.tif 000195
2008503469.tif 000196
2008503469.tif 000197