(57)【要約】  式（Ｉ）の新規フェニルキナゾリン誘導体（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は請求項１で定義した通りである）はＨＳＰ９０阻害剤であり、ＨＳＰ９０の阻害、制御および／または調節が関与する疾患の治療用医薬品の製造において使用することができる。2008540587.tif 000031
2008540587.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2008540587.tif 000030
（式中、
Ｒ1は、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＳＨ、ＳＡ、ＨまたはＡを示し、
Ｒ2、Ｒ3は、それぞれ互いに独立して、−Ｏ−（Ｘ）S−Ｑ、−Ｓ−（Ｘ）S−Ｑ、−ＮＨＣＯ−（Ｘ）S−Ｑ、−ＣＯＮＨ−（Ｘ）S−Ｑ、−ＣＯＮＡ−（Ｘ）S−Ｑ、−ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ−（Ｘ）S−Ｑ、−ＮＨ（ＣＯ）Ｏ−（Ｘ）S−Ｑ、−ＮＨＳＯ2−（Ｘ）S−Ｑ、−ＳＯ2ＮＨ−（Ｘ）S−Ｑ、−ＳＯ2ＮＡ−（Ｘ）S−Ｑ、ＮＨＣＯＡ、Ｈａｌ、ＨｅｔまたはＨを示し、ここで、Ｒ2＝Ｈの場合Ｒ3≠Ｈであり、またはＲ3＝Ｈの場合Ｒ2≠Ｈであり、
Ｒ4、Ｒ5は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＮＯ2、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＳＨ、ＳＡ、（ＣＨ2）nＣＯＯＨ、（ＣＨ2）nＣＯＯＡ、Ｏ（ＣＨ2）oＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯ（ＣＨ2）nＮＨ2、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＳＯＡ、ＳＯ2Ａ、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＡ、ＳＯ2ＮＡＡ’またはＯ（ＣＨ2）oＨｅｔ1を示し、
隣接する２個の基は、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3から選択され、また一緒になってメチレンジオキシまたはエチレンジオキシも示し、
Ａ、Ａ’は、それぞれ互いに独立して、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状のアルキルを示し、ここで、１〜５個のＨ原子はＦ、Ｃｌおよび／またはＢｒで置換されていてもよく、
または３〜７個のＣ原子を有するＡｌｋまたは環状アルキルを示しており、
またＡおよびＡ’は、一緒になって、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキレン鎖も示し、ここで、１または２個のＣＨ2基はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ、ＮＡおよび／またはＮ−ＣＯＯＡで置換されていてもよく、
Ａｌｋは、２〜６個のＣ原子を有するアルケニルを示し、
Ｘは、非分枝状または分枝状のＣ1〜Ｃ10アルキレンまたはＣ2〜Ｃ10アルケニレンを示し、これらはそれぞれ、非置換であるか、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、ＳＨ、ＳＡ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、Ａｒ、ＯＡｒ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＨＯ、Ｃ（＝Ｏ）Ａ、Ｃ（＝Ｏ）Ａｒ、ＳＯ2Ａ、ＣＯＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＳＯ2ＮＨＡ、ＳＯ2ＮＡＡ’、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＯＣＯＮＨ2、ＯＣＯＮＨＡ、ＯＣＯＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＡＣＯＯＡ、ＮＨＳＯ2ＯＡ、ＮＡＳＯ2ＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ2、ＮＡＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＡＣＯＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＡＡ’、ＮＡＣＯＮＡＡ’、および／または＝Ｏで一置換、二置換、三置換または四置換されており、ここで、１、２または３個のＣ基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨＣＯ、ＮＡＣＯ、ＣＯＮＨ、ＣＯＮＡ、ＳＯ2ＮＨ、ＳＯ2ＮＡ、ＮＨＳＯ2、ＮＡＳＯ2および／またはＮＨ基で置換されていてもよく、
Ｑは、Ｈ、Ｃａｒｂ、ＡｒまたはＨｅｔを示し、
Ｃａｒｂは、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキルまたは３〜７個のＣ原子を有するシクロアルケニルを示し、これらはそれぞれ、非置換であるか、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、ＳＨ、ＳＡ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、（ＣＨ2）nＡｒ’、（ＣＨ2）nＣＯＯＨ、（ＣＨ2）nＣＯＯＡ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ2Ａ、ＣＯＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＳＯ2ＮＨＡ、ＳＯ2ＮＡＡ’、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＯＣＯＮＨ2、ＯＣＯＮＨＡ、ＯＣＯＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＡＣＯＯＡ、ＮＨＳＯ2ＯＡ、ＮＡＳＯ2ＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ2、ＮＡＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＡＣＯＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＡＡ’および／またはＮＡＣＯＮＡＡ’で一置換、二置換、三置換、四置換または五置換されており、
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、これらはそれぞれ、非置換であるか、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、ＳＨ、ＳＡ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、（ＣＨ2）nＡｒ’、（ＣＨ2）nＣＯＯＨ、（ＣＨ2）nＣＯＯＡ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ2Ａ、ＣＯＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＳＯ2ＮＨＡ、ＳＯ2ＮＡＡ’、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＯＣＯＮＨ2、ＯＣＯＮＨＡ、ＯＣＯＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＡＣＯＯＡ、ＮＨＳＯ2ＯＡ、ＮＡＳＯ2ＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ2、ＮＡＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＡＣＯＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＡＡ’、ＮＡＣＯＮＡＡ’および／またはテトラゾールで一置換、二置換、三置換、四置換または五置換されており、
Ａｒ’は、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、これらはそれぞれ、非置換であるか、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、ＳＨ、ＳＡ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、（ＣＨ2）nフェニル、（ＣＨ2）nＣＯＯＨ、（ＣＨ2）nＣＯＯＡ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ2Ａ、ＣＯＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＳＯ2ＮＨＡ、ＳＯ2ＮＡＡ’、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＯＣＯＮＨ2、ＯＣＯＮＨＡ、ＯＣＯＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＡＣＯＯＡ、ＮＨＳＯ2ＯＡ、ＮＡＳＯ2ＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ2、ＮＡＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＡＣＯＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＡＡ’および／またはＮＡＣＯＮＡＡ’で一置換、二置換または三置換されており、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式の飽和、不飽和、または芳香族の複素環を示し、これは、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、ＳＨ、ＳＡ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、（ＣＨ2）nＡｒ’、（ＣＨ2）nＣＯＯＨ、（ＣＨ2）nＣＯＯＡ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ2Ａ、ＣＯＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＳＯ2ＮＨＡ、ＳＯ2ＮＡＡ’、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＯＣＯＮＨ2、ＯＣＯＮＨＡ、ＯＣＯＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＡＣＯＯＡ、ＮＨＳＯ2ＯＡ、ＮＡＳＯ2ＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ2、ＮＡＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＡＣＯＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＡＡ’、ＮＡＣＯＮＡＡ’、ＳＯ2Ａ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＡ、および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）で一置換、二置換または三置換されていてもよく、
Ｈｅｔ1は、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式の飽和、不飽和、または芳香族の複素環を示し、これは、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、Ｈａｌおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）で一置換または二置換されていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは、０、１、２、３または４を示し、
ｏは、１、２または３を示し、
ｓは、０、１または２を示す）
ならびにその薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体(あらゆる比率のこれらの混合物を含む)。
【請求項２】
Ｒ1がＨａｌ、ＯＨ、ＯＡまたはＨを示す、請求項１に記載の化合物、ならびにその薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体(あらゆる比率のこれらの混合物を含む)。
【請求項３】
Ｒ2、Ｒ3が、それぞれ互いに独立して、−Ｏ−（Ｘ）S−Ｑ、−ＮＨＣＯ−（Ｘ）S−Ｑ、−ＣＯＮＨ−（Ｘ）S−Ｑ、−ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ−（Ｘ）S−Ｑ、−ＮＨＳＯ2−（Ｘ）S−Ｑ、−ＳＯ2ＮＨ−（Ｘ）S−Ｑ、ＮＨＣＯＡ、Ｈａｌ、ＨｅｔまたはＨを示し、ここで、Ｒ2＝Ｈの場合Ｒ3≠Ｈであり、またはＲ3＝Ｈの場合Ｒ2≠Ｈである、請求項１または２に記載の化合物、ならびにその薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体(あらゆる比率のこれらの混合物を含む)。
【請求項４】
Ｒ4、Ｒ5が、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＯＯＡ、Ｏ（ＣＨ2）oＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯ（ＣＨ2）nＮＨ2またはＯ（ＣＨ2）oＨｅｔ1を示す、請求項１から３の一項または複数項に記載の化合物、ならびにその薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体(あらゆる比率のこれらの混合物を含む)。
【請求項５】
Ｒ4がＨ、Ｈａｌ、ＯＨまたはＯＡを示し、
Ｒ5がＨ、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＯＯＡ、Ｏ（ＣＨ2）oＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯ（ＣＨ2）nＮＨ2、またはＯ（ＣＨ2）oＨｅｔ1を示す、
請求項１から４の一項または複数項に記載の化合物、ならびにその薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体(あらゆる比率のこれらの混合物を含む)。
【請求項６】
Ｘが、非置換であるか、ＯＡ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＮＨ2、ＮＨＡおよび／またはＮＡＡ’で一置換または二置換されており、ここで１、２または３個のＣ基がＯ、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、および／またはＮＨ基で置換されていてもよい、非分枝状または分枝状のＣ1〜Ｃ10のアルキレンを示す、請求項１から５の一項または複数項に記載の化合物、ならびにその薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体(あらゆる比率のこれらの混合物を含む)。
【請求項７】
ＱがＨ、ＡｒまたはＨｅｔを示す、請求項１から６の一項または複数項に記載の化合物、ならびにその薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体(あらゆる比率のこれらの混合物を含む)。
【請求項８】
Ａｒが、非置換であるか、Ａ、Ｈａｌ、ＯＡ、（ＣＨ2）nＣＯＯＨ、（ＣＨ2）nＣＯＯＡおよび／またはテトラゾールで一置換、二置換、三置換、四置換または五置換されているフェニルを示す、請求項１から７の一項または複数項に記載の化合物、ならびにその薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体(あらゆる比率のこれらの混合物を含む)。
【請求項９】
Ｈｅｔが、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族の複素環を示し、これはＡ、ＯＨ、ＯＡおよび／またはＨａｌで一置換、二置換または三置換されていてもよい、請求項１から８の一項または複数項に記載の化合物、ならびにその薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体(あらゆる比率のこれらの混合物を含む)。
【請求項１０】
Ｈｅｔが、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式の芳香族複素環を示し、これはＡ、ＯＨ、ＯＡおよび／またはＨａｌで一置換、二置換または三置換されていてもよい、請求項１から９の一項または複数項に記載の化合物、ならびにその薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体(あらゆる比率のこれらの混合物を含む)。
【請求項１１】
Ｈｅｔ1は、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式の飽和複素環を示し、これはＡおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）で一置換または二置換されていてもよい、請求項１から１０の一項または複数項に記載の化合物、ならびにその薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体(あらゆる比率のこれらの混合物を含む)。
【請求項１２】
Ａが、１〜６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状のアルキルを示し、ここで１〜５個のＨ原子がＦおよび／またはＣｌで置換されていてもよい、請求項１から１１の一項または複数項に記載の化合物、ならびにその薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体(あらゆる比率のこれらの混合物を含む)。
【請求項１３】
Ｒ1が、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡまたはＨを示し、
Ｒ2、Ｒ3が、それぞれ互いに独立して、−Ｏ−（Ｘ）S−Ｑ、−ＮＨＣＯ−（Ｘ）S−Ｑ、−ＣＯＮＨ−（Ｘ）S−Ｑ、−ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ−（Ｘ）S−Ｑ、−ＮＨＳＯ2−（Ｘ）S−Ｑ、−ＳＯ2ＮＨ−（Ｘ）S−Ｑ、ＮＨＣＯＡ、Ｈａｌ、ＨｅｔまたはＨを示し、ここで、Ｒ2＝Ｈの場合Ｒ3≠Ｈであり、またはＲ3＝Ｈの場合Ｒ2≠Ｈであり、
Ｒ4、Ｒ5が、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＯＯＡ、Ｏ（ＣＨ2）oＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯ（ＣＨ2）nＮＨ2またはＯ（ＣＨ2）oＨｅｔ1を示し、
Ｘが、非置換であるか、ＯＡ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＮＨ2、ＮＨＡおよび／またはＮＡＡ’で一置換または二置換されており、ここで１、２または３個のＣ基がＯ、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、および／またはＮＨ基で置換されていてもよい、非分枝状または分枝状のＣ1〜Ｃ10のアルキレンを示し、
Ｑが、Ｈ、Ａｒ、またはＨｅｔを示し、
Ａｒが、非置換であるか、Ａ、Ｈａｌ、ＯＡ、（ＣＨ2）nＣＯＯＨ、（ＣＨ2）nＣＯＯＡおよび／またはテトラゾールで一置換、二置換、三置換、四置換または五置換されているフェニルを示し、
Ｈｅｔが、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族の複素環を示し、これはＡ、ＯＨ、ＯＡおよび／またはＨａｌで一置換、二置換または三置換されていてもよく、
Ｈｅｔ1が、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式の飽和複素環を示し、これはＡおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）で一置換または二置換されていてもよく、
Ａ、Ａ’が、それぞれ互いに独立して、１〜６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状のアルキルを示し、ここで１〜５個のＨ原子はＦおよび／またはＣｌで置換されていてもよく、
ＨａｌがＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎが０、１、２、３または４を示し、
ｏが１、２または３を示し、
ｓが０、１または２を示す、
請求項１から１２の一項または複数項に記載の化合物、ならびにその薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体(あらゆる比率のこれらの混合物を含む)。
【請求項１４】
Ｒ1がＨａｌ、ＯＨ、ＯＡまたはＨを示し、
Ｒ2、Ｒ3が、それぞれ互いに独立して、−Ｏ−（Ｘ）S−Ｑ、−ＮＨＣＯ−（Ｘ）S−Ｑ、−ＣＯＮＨ−（Ｘ）S−Ｑ、−ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ−（Ｘ）S−Ｑ、−ＮＨＳＯ2−（Ｘ）S−Ｑ、−ＳＯ2ＮＨ−（Ｘ）S−Ｑ、ＮＨＣＯＡ、Ｈａｌ、ＨｅｔまたはＨを示し、ここで、Ｒ2＝Ｈの場合Ｒ3≠Ｈであり、またはＲ3＝Ｈの場合Ｒ2≠Ｈであり、
Ｒ4がＨ、Ｈａｌ、ＯＨまたはＯＡを示し、
Ｒ5がＨ、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＯＯＡ、Ｏ（ＣＨ2）oＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯ（ＣＨ2）nＮＨ2またはＯ（ＣＨ2）oＨｅｔ1を示し、
Ｘが、非置換であるか、ＯＡ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2および／またはＮＨ2で一置換または二置換されており、ここで１、２または３個のＣ基がＯ、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨで、および／またはＮＨ基で置換されていてもよい、非分枝状または分枝状のＣ1〜Ｃ10のアルキレンを示し、
ＱがＨ、Ａｒ、またはＨｅｔを示し、
Ａｒが、非置換であるか、Ａ、Ｈａｌ、ＯＡ、（ＣＨ2）nＣＯＯＨ、（ＣＨ2）nＣＯＯＡおよび／またはテトラゾールで一置換、二置換、三置換、四置換または五置換されているフェニルを示し、
Ｈｅｔが、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式の芳香族複素環を示し、これはＡ、ＯＨ、ＯＡおよび／またはＨａｌで一置換、二置換または三置換されていてもよく、
Ｈｅｔ1が、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式の飽和複素環を示し、これはＡおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）で一置換または二置換されていてもよく、
Ａが、１〜６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状のアルキルを示し、ここで１〜５個のＨ原子はＦおよび／またはＣｌで置換されていてもよく、
ＨａｌがＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎが０、１、２、３または４を示し、
ｏが１、２または３を示し、
ｓが０、１または２を示す、
請求項１から１３の一項または複数項に記載の化合物、ならびにその薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体(あらゆる比率のこれらの混合物を含む)。
【請求項１５】
群
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（３−メトキシカルボニルプロピオニルアミノ）フェニル］キナゾリン（「Ａ１」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（３−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）フェニル］キナゾリン（「Ａ２」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（２−メチルベンゾイルアミノ）フェニル］キナゾリン（「Ａ４」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（３−メチルベンゾイルアミノ）フェニル］キナゾリン（「Ａ５」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（４−メチルベンゾイルアミノ）フェニル］キナゾリン（「Ａ６」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（２−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）フェニル］キナゾリン（「Ａ７」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（２−フルオロベンゾイルアミノ）フェニル］キナゾリン（「Ａ８」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（３−クロロベンゾイルアミノ）フェニル］キナゾリン（「Ａ９」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（４−クロロベンゾイルアミノ）フェニル］キナゾリン（「Ａ１０」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（４−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）フェニル］キナゾリン（「Ａ１６」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−（３−アセトアミドフェニル）キナゾリン（「Ａ１７」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−（３−トリフルオロアセトアミドフェニル）キナゾリン（「Ａ１８」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−（３−プロピオニルアミノフェニル）キナゾリン（「Ａ１９」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−（３−イソブチリルアミノフェニル）キナゾリン（「Ａ２０」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（ピリジン−２−イルカルボニルアミノ）フェニル］キナゾリン（「Ａ２１」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（ピリジン−４−イルカルボニルアミノ）フェニル］キナゾリン（「Ａ２２」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（ピリジン−３−イルカルボニルアミノ）フェニル］キナゾリン（「Ａ２３」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（４−メトキシカルボニルベンゾイルアミノ）フェニル］キナゾリン（「Ａ２８」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（３−フルオロベンゾイルアミノ）フェニル］キナゾリン（「Ａ２９」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（４−フルオロベンゾイルアミノ）フェニル］キナゾリン（「Ａ３０」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（２−クロロベンゾイルアミノ）フェニル］キナゾリン（「Ａ３１」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−（３−ベンゾイルアミノフェニル）キナゾリン（「Ａ３２」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（３−アミノカルボニルプロピオニルアミノ）フェニル］キナゾリン（「Ａ３」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（インドール−７−イルカルボニルアミノ）フェニル］キナゾリン（「Ａ１１」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−（３−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］プロピオニルアミノ｝フェニル）キナゾリン（「Ａ１２」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−（３−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］ブチリルアミノ｝フェニル）キナゾリン（「Ａ１４」）、
（Ｓ）−２−アミノ−６−クロロ−４−（３−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］プロピオニルアミノ｝フェニル）キナゾリン（「Ａ２４」）、
（Ｒ）−２−アミノ−６−クロロ−４−（３−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］プロピオニルアミノ｝フェニル）キナゾリン（「Ａ２６」）、
（Ｓ）−２−アミノ−６−クロロ−４−（３−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）プロピオニルアミノ｝フェニル）キナゾリン（「Ａ３２」）、
（Ｒ）−２−アミノ−６−クロロ−４−（３−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）プロピオニルアミノ｝フェニル）キナゾリン（「Ａ３２ａ」）、
（２Ｓ）−２−アミノ−６−クロロ−４−（３−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ブチリルアミノ｝フェニル）キナゾリン（「Ａ３４」）、
（２Ｒ）−２−アミノ−６−クロロ−４−（３−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ブチリルアミノ｝フェニル）キナゾリン（「Ａ３４ａ」）、
（Ｓ）−２−アミノ−６−クロロ−４−（３−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］−３−アミノカルボニルプロピオニルアミノ｝フェニル）キナゾリン（「Ａ３６」）、
（Ｒ）−２−アミノ−６−クロロ−４−（３−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］−３−アミノカルボニルプロピオニルアミノ｝フェニル）キナゾリン（「Ａ３８」）、
（Ｓ）−２−アミノ−６−クロロ−４−（３−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオニルアミノ｝フェニル）キナゾリン（「Ａ４０」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（インダゾール−７−イルカルボニルアミノ）フェニル］キナゾリン（「Ａ４２」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（２−ヒドロキシピリジン−４−イルカルボニルアミノ）フェニル］キナゾリン（「Ａ４３」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［２−（インダゾール−７−イルカルボニルアミノ）フェニル］キナゾリン（「Ａ４２ａ」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［２−（２−ヒドロキシピリジン−４−イルカルボニルアミノ）フェニル］キナゾリン（「Ａ４３ａ」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（３−アミノプロピオニルアミノ）フェニル］キナゾリン（「Ａ１３」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（４−アミノブチリルアミノ）フェニル］キナゾリン（「Ａ１５」）、
（Ｓ）−２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（２−アミノプロピオニルアミノ）フェニル］キナゾリン（「Ａ２５」）、
（Ｒ）−２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（２−アミノプロピオニルアミノ）フェニル］キナゾリン（「Ａ２７」）、
（Ｓ）−２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオニルアミノ）フェニル］キナゾリン（「Ａ３３」）、
（Ｒ）−２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオニルアミノ）フェニル］キナゾリン（「Ａ３３ａ」）、
（２Ｓ）−２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（２−アミノ−３−ヒドロキシブチリルアミノ）フェニル］キナゾリン（「Ａ３５」）、
（２Ｒ）−２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（２−アミノ−３−ヒドロキシブチリルアミノ）フェニル］キナゾリン（「Ａ３５ａ」）、
（Ｓ）−２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（２−アミノ−３−アミノカルボニルプロピオニルアミノ）フェニル］キナゾリン（「Ａ３７」）、
（Ｒ）−２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（２−アミノ−３−アミノカルボニルプロピオニルアミノ）フェニル］キナゾリン（「Ａ３９」）、
（Ｒ）−２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（２−アミノ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオニルアミノ）フェニル］キナゾリン（「Ａ４１」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［５−フルオロ−４−メトキシ−２−ベンゾイルアミノフェニル］キナゾリン（「Ａ４４」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−（４−クロロ−３−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセトアミド｝フェニル）キナゾリン（「Ａ４５」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−｛４−クロロ−３−［２−アミノ−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセトアミド］フェニル｝キナゾリン（「Ａ４６」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−｛４−クロロ−２−［２−アミノ−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセトアミド］フェニル｝キナゾリン（「Ａ４７」）、
４−｛３−［３−（２−アミノ−７−メチルキナゾリン−４−イル）−５−クロロフェニル］ウレイド｝安息香酸（「Ａ４８」）、
４−｛３−［２−（２−アミノ−７−メチルキナゾリン−４−イル）−５−クロロフェニル］ウレイド｝安息香酸（「Ａ４９」）、
２−アミノ−６−メトキシ−４−［４−メトキシ−３−（３−フルオロフェニルスルホンアミド）フェニル］キナゾリン（「Ａ５０」）、
２−アミノ−６−メトキシ−４−［４−メトキシ−２−（３−フルオロフェニルスルホンアミド）フェニル］キナゾリン（「Ａ５１」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル］キナゾリン（「Ａ５６」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［２−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル］キナゾリン（「Ａ５７」）、
２−アミノ−６−アミノカルボニルメトキシ−４−（４−メトキシ−３−アセトアミドフェニル）キナゾリン（「Ａ５２」）、
２−アミノ−６−アミノカルボニルメトキシ−４−（４−メトキシ−２−アセトアミドフェニル）キナゾリン（「Ａ５３」）、
２−アミノ−４−［４−エトキシ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］キナゾリン（「Ａ５４」）、
２−アミノ−４−［４−エトキシ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］キナゾリン（「Ａ５５」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（３−メトキシカルボニルプロポキシ）−４−メトキシフェニル］キナゾリン、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（３−カルボキシプロポキシ）−４−メトキシフェニル］キナゾリン（「Ａ５８」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［２−（３−カルボキシプロポキシ）−４−メトキシフェニル］キナゾリン（「Ａ５９」）。
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（３−カルボキシプロポキシ）−５−メトキシフェニル］キナゾリン（「Ａ６６」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［２−（３−カルボキシプロポキシ）−５−メトキシフェニル］キナゾリン（「Ａ６７」）、
２−アミノ−６−アミノメチルカルボニルアミノ−４−［３−（３−アミノカルボニルプロポキシ）フェニル］キナゾリン（「Ａ６０」）、
２−アミノ−６−アミノメチルカルボニルアミノ−４−［２−（３−アミノカルボニルプロポキシ）フェニル］キナゾリン（「Ａ６１」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−｛３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）エトキシ］フェニル｝キナゾリン、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（２−アミノエトキシ）フェニル］キナゾリン、
２−アミノ−６−クロロ−４−（３−｛２−［３−（２−フルオロフェニル）ウレイド］エトキシ｝フェニル）キノリン（「Ａ６２」）、
２−アミノ−７−メトキシ−４−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］キナゾリン、
２−アミノ−７−メトキシ−４−｛３−［２−（２−カルバモイルエトキシ）エトキシ］フェニル］キナゾリン（「Ａ６３」）、
｛［３−（２−アミノキナゾリン−４−イル）−２，４−ジクロロフェニルカルバモイル］メトキシ｝酢酸メチル、
｛［３−（２−アミノキナゾリン−４−イル）−２，４−ジクロロフェニルカルバモイル］メトキシ｝酢酸（「Ａ６４」）、
｛［２−（２−アミノキナゾリン−４−イル）−４−クロロフェニルカルバモイル］メトキシ｝酢酸（「Ａ６５」）、
２−｛２−［３−（２−アミノ−６−クロロキナゾリン−４−イル）フェノキシ］アセチルアミノ−３−フェニルプロピオン酸（「Ａ６８」）、
２−｛２−［２−（２−アミノ−６−クロロキナゾリン−４−イル）−５，６−ジクロロフェノキシ］アセチルアミノ−３−フェニルプロピオン酸（「Ａ６９」）、
２−アミノ−６−フルオロ−４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］キナゾリン（「Ａ７０」）、
２−アミノ−６−フルオロ−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−フルオロフェニル］キナゾリン（「Ａ７１」）、
２−アミノ−６−フルオロ−４−［３−（１Ｈ−インドール−７−イルアミノカルボニル）−４−メトキシフェニル］キナゾリン（「Ａ７２」）、
２−アミノ−６−フルオロ−４−［２−（１Ｈ−インドール−７−イルアミノカルボニル）−４−メトキシフェニル］キナゾリン（「Ａ７３」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−（３−アミノフェニル）キナゾリン（「６」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−（３−ヒドロキシフェニル）キナゾリン、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（２−メチルベンジルオキシ）フェニル］キナゾリン（「Ａ７４」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（３−メチルベンジルオキシ）フェニル］キナゾリン（「Ａ７５」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（４−メチルベンジルオキシ）フェニル］キナゾリン（「Ａ７６」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）フェニル］キナゾリン（「Ａ７７」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル］キナゾリン（「Ａ７８」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニル］キナゾリン（「Ａ７９」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（２−クロロベンジルオキシ）フェニル］キナゾリン（「Ａ８０」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（３−クロロベンジルオキシ）フェニル］キナゾリン（「Ａ８１」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（４−クロロベンジルオキシ）フェニル］キナゾリン（「Ａ８２」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（２−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル］キナゾリン（「Ａ８３」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル］キナゾリン（「Ａ８４」）、；
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（４−メトキシカルボニルベンジルオキシ）フェニル］キナゾリン（「Ａ８５」）、；
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（３−メトキシカルボニルベンジルオキシ）フェニル］キナゾリン（「Ａ８６」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）フェニル］キナゾリン（「Ａ８７」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（４−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）フェニル］キナゾリン（「Ａ８８」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（３−ニトロベンジルオキシ）フェニル］キナゾリン（「Ａ８９」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（４−シアノベンジルオキシ）フェニル］キナゾリン（「Ａ９０」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（３−シアノベンジルオキシ）フェニル］キナゾリン（「Ａ９１」）、
２−アミノ−４−［３−（３−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）フェニル］キナゾリン（「Ａ９２」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）フェニル］キナゾリン（「９３」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（４−カルボキシベンジルオキシ）フェニル］キナゾリン（「Ａ９４」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（３−カルボキシベンジルオキシ）フェニル］キナゾリン（「Ａ９５」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（３−エトキシカルボニルプロポキシ）−４−メトキシフェニル］キナゾリン（「Ａ９８」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］キナゾリン（「Ａ９９」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（３−フルオロベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］キナゾリン（「Ａ１００」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（４−フルオロベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］キナゾリン（「Ａ１０１」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（２−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］キナゾリン（「Ａ１０２」）、；
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］キナゾリン（「Ａ１０３」）、；
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］キナゾリン（「Ａ１０４」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（３−ジフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル］キナゾリン（「Ａ１０５」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）フェニル］キナゾリン（「Ａ１０６」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（２−フェニルエトキシ）−４−メトキシフェニル］キナゾリン（「Ａ１０７」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（３−メトキシカルボニルベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］キナゾリン（「Ａ１０８」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（４−メトキシカルボニルベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］キナゾリン（「Ａ１０９」）、
２−アミノ−６−フルオロ−４−［３−（１Ｈ−インドール−７−イルアミノカルボニル）フェニル］キナゾリン（「Ａ１１０」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（３−カルボキシプロポキシ）−４−メトキシフェニル］キナゾリンナトリウム塩（「Ａ１１１」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（３−カルボキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］キナゾリンナトリウム塩（「Ａ１１２」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（４−カルボキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］キナゾリンナトリウム塩（「Ａ１１３」）、
２−アミノ−６−フルオロ−４−［３−（１Ｈ−インダゾール−７−イルアミノカルボニル）フェニル］キナゾリン（「Ａ１１４」）、
２−アミノ−６−フルオロ−４−［３−（２−エトキシカルボニル−１Ｈ−インドール−７−イルアミノカルボニル）フェニル］キナゾリン（「Ａ１１５」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（４−シアノベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］キナゾリン（「Ａ１１６」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（３−シアノベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］キナゾリン（「Ａ１１７」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（ペント−４−イニルオキシ）−４−メトキシフェニル］キナゾリン（「Ａ１１８」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（ヘクス−５−イニルオキシ）−４−メトキシフェニル］キナゾリン（「Ａ１１９」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（４−メトキシカルボニルベンゾイルアミノ）−４−メチルフェニル］キナゾリン（「Ａ１２０」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（３−メトキシカルボニルベンゾイルアミノ）−４−メチルフェニル］キナゾリン（「Ａ１２１」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（４−シアノベンゾイルアミノ）−４−メチルフェニル］キナゾリン（「Ａ１２２」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（３−シアノベンゾイルアミノ）−４−メチルフェニル］キナゾリン（「Ａ１２３」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（１−オキシピリジン−４−イルカルボニルアミノ）−４−メチルフェニル］キナゾリン（「Ａ１２４」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（ピリジン−４−イルカルボニルアミノ）−４−メチルフェニル］キナゾリン（「Ａ１２５」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（１−オキシピリジン−３−イルカルボニルアミノ）−４−メチルフェニル］キナゾリン（「Ａ１２６」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（ピリジン−３−イルカルボニルアミノ）−４−メチルフェニル］キナゾリン（「Ａ１２７」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（３−メトキシカルボニルプロピオニルアミノ）−４−メチルフェニル］キナゾリン（「Ａ１２８」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（３−シアノプロピオニルアミノ）−４−メチルフェニル］キナゾリン（「Ａ１２９」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（２−シアノアセチルアミノ）−４−メチルフェニル］キナゾリン（「Ａ１３０」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（ヘクス−５−イノイルアミノ）−４−メチルフェニル］キナゾリン（「Ａ１３１」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（４−カルボキシベンゾイルアミノ）−４−メチルフェニル］キナゾリン（「Ａ１３２」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（３−カルボキシベンゾイルアミノ）−４−メチルフェニル］キナゾリン（「Ａ１３３」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）キナゾリン（「Ａ１３４」）；
２−アミノ−６−メトキシカルボニル−４−（３，４−ジメトキシフェニル）キナゾリン（「Ａ１３５」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−｛３−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジルオキシ］−４−メトキシフェニル｝キナゾリン（「Ａ１３６」）、
２−アミノ−７−クロロ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）キナゾリン（「Ａ１３７」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−｛３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジルオキシ］−４−メトキシフェニル｝キナゾリン（「Ａ１３８」）、
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［３−（２−アミノ−６−クロロキナゾリン−４−イル）フェニル］−３−シアノプロピオンアミド（「Ａ１３９」）、
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［３−（２−アミノ−６−クロロキナゾリン−４−イル）フェニル］−３−シアノプロピオンアミド（「Ａ１４０」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（５−アミノ−ペンチルオキシ）フェニル］キナゾリン（「Ａ１４１」）、
から選択される、請求項１に記載の化合物、ならびにその薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体(あらゆる比率のこれらの混合物を含む)。
【請求項１６】
式Ｉの化合物の１個または複数の基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4および／またはＲ5を、ヒドロキシル基および／またはアミノ基をアルキル化またはアシル化することによって、１個または複数の基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4および／またはＲ5に変換し、かつ／あるいは式Ｉの塩基または酸をその塩類の１つに変換することを特徴とする、請求項１から１５に記載の式Ｉの化合物、ならびにその薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体(あらゆる比率のこれらの混合物を含む)。
【請求項１７】
少なくとも１種の式Ｉの化合物ならびに／またはその薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体(あらゆる比率のこれらの混合物を含む)、場合により賦形剤および／またはアジュバントを含む薬剤。
【請求項１８】
ＨＳＰ９０の阻害、制御および／または調節が関与する疾患を治療および／または予防するための薬剤の調製における、式Ｉの化合物ならびにその薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体(あらゆる比率のこれらの混合物を含む)。
【請求項１９】
腫瘍疾患、ウイルス疾患、移植における免疫抑制、炎症性疾患、嚢胞性線維症、血管新生関連疾患、感染症、自己免疫性疾患、虚血、線維形成性疾患を治療または予防するための薬剤、
神経再生を促進するための薬剤、
癌、腫瘍細胞の増殖および腫瘍転移を阻害するための薬剤、
化学療法によって起こる毒性に対して正常細胞を保護するための薬剤、
不正確なタンパク質のフォールディングまたは凝集が主要病因である疾患を治療するための薬剤
の調製における、式Ｉの化合物ならびにその薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体(あらゆる比率のこれらの混合物を含む)の請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
前記腫瘍疾患が、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮細胞肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮細胞肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、骨髄癌腫、気管支原生癌、腎細胞癌、肝臓癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胚性癌腫、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、睾丸腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮性悪性腫瘍、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、脳室上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンストロームマクログロブリン血症および重鎖病である、請求項１８に記載の使用。
【請求項２１】
前記ウイルス疾患のウイルス病原体が、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、インフルエンザ、水痘、アデノウイルス、Ｉ型単純ヘルペス（ＨＳＶ−Ｉ）、ＩＩ型単純ヘルペス（ＨＳＶ−ＩＩ）、牛疫、ライノウイルス、エコーウイルス、ロタウイルス、呼吸器多核体ウイルス（ＲＳＶ）、乳頭腫ウイルス、パポバウイルス、サイトメガロウイルス、エキノウイルス、アルボウイルス、ハンタウイルス、コクサッキーウイルス、おたふくかぜウイルス、はしかウイルス、風疹ウイルス、ポリオウイルス、Ｉ型ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ−Ｉ）およびＩＩ型ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ−ＩＩ）からなる群から選択される、請求項１９に記載の使用。
【請求項２２】
前記炎症性疾患が、慢性関節リウマチ、喘息、多発性硬化症、１型糖尿病、紅斑性狼瘡、乾癬および炎症性腸疾患である、請求項１９に記載の使用。
【請求項２３】
前記血管新生関連疾患が、糖尿病性網膜症、血管腫、子宮内膜症および腫瘍血管新生である、請求項１９に記載の使用。
【請求項２４】
前記線維形成性疾患が、硬腫、多発性筋炎、全身性狼瘡、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎および肺線維症である、請求項１９に記載の使用。
【請求項２５】
不正確なタンパク質のフォールディングまたは凝集が主要病因である前記疾患が、スクレーピー、クロイツフェルトヤコブ病、ハンチントン病またはアルツハイマー病である、請求項１８に記載の使用。
【請求項２６】
少なくとも１種の式Ｉの化合物および／またはその薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体(あらゆる比率のこれらの混合物を含む)と、少なくとも１種のさらなる薬剤有効成分とを含む薬剤。
【請求項２７】
個別のパックの
（ａ）式Ｉの化合物および／またはその薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体(あらゆる比率のこれらの混合物を含む)の有効量と、
（ｂ）さらなる薬剤有効成分の有効量と
からなるセット（キット）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
本発明は、有用な特性を有する新規化合物、特に薬剤の調製に使用可能な化合物を見出すという目的に基づいたものである。
【０００２】
本発明は、ＨＳＰ９０の阻害、制御および／または調節が関与する化合物、さらにはこれらの化合物を含む医薬組成物、ならびにＨＳＰ９０が関与する疾患の治療における前記化合物の使用に関する。
【０００３】
細胞中のタンパク質の正確なフォールディングおよび構造は分子シャペロンによって保証されており、タンパク質の合成および分解の平衡を制御するのに不可欠である。シャペロンは、細胞の多くの主要機能（例えば細胞増殖およびアポトーシス）の制御において重要である（ＪｏｌｌｙおよびＭｏｒｉｍｏｔｏ、２０００；Ｓｍｉｔｈら、１９９８；Ｓｍｉｔｈ、２００１）。
【０００４】
熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）
組織の細胞は、外部ストレス（例えば、熱、低酸素、酸化ストレス）または毒性物質（例えば、重金属類もしくはアルコール類）に、「熱ショックタンパク質」（ＨＳＰ）という用語で知られている多数のシャペロンを活性化して反応する。
【０００５】
ＨＳＰの活性化は、かかるストレス因子によって起こるダメージから細胞を守り、生理的状態の回復を速め、細胞をストレス耐性の状態にする。
【０００６】
最初に発見されたこのＨＳＰにより促進される外部ストレスに対する防御機序の他に、ストレスフリーの正常な条件下での個々のＨＳＰに関する経時的なシャペロンのさらなる重要機能が報告されている。したがって、種々のＨＳＰは、例えば、細胞の数多くの生物学上重要なタンパク質の正確なフォールディング、細胞内局在化および機能または制御型分解を制御する。
【０００７】
ＨＳＰは、それらの細胞発現、機能および局在化は異なる細胞で相違している別個の遺伝子産物を有する遺伝子ファミリーを形成している。そのファミリー内での名称および分類は、例えば、ＨＳＰ２７、ＨＳＰ７０およびＨＳＰ９０のように、それらの分子量に基づいて行われている。
【０００８】
あるヒト疾患は、タンパク質のフォールディングが不正確なことが原因となっている（例えば、Ｔｙｔｅｌｌら、２００１；Ｓｍｉｔｈら、１９９８の概説を参照）。したがって、シャペロン依存性タンパク質フォールディングの機序に関わる治療法を開発すれば、かかる症例で有効となるはずである。例えば、フォールディングされたタンパク質が不正確な場合、アルツハイマー病、プリオン病またはハンチントン症候群の症例では、タンパク質の凝集が起こり、神経変性が進行する。また、タンパク質のフォールディングが不正確であると野生型機能が喪失し、それによって不正確に制御された分子および生理機能につながる可能性がある。
【０００９】
さらに、ＨＳＰは腫瘍疾患においても重要視されている。例えば、特定のＨＳＰの発現が腫瘍の進行段階と関連していることが示唆されている（Ｍａｒｔｉｎら、２０００；Ｃｏｎｒｏｙら、１９９６；Ｋａｗａｎｉｓｈｉら、１９９９；Ｊａｍｅｅｌら、１９９２；Ｈｏａｎｇら、２０００；Ｌｅｂｅａｕら、１９９１）。
【００１０】
ＨＳＰ９０が細胞における数多くの重要な発癌シグナル伝達経路に関与し、癌阻害活性を有する特定の天然産物がＨＳＰ９０を標的にすることから、腫瘍疾患の治療でＨＳＰ９０の機能を阻害することは理にかなっているとの概念に達した。ＨＳＰ９０阻害剤である１７−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）はゲルダナマイシンの誘導体であるが、現在臨床試験が行われている。
【００１１】
ＨＳＰ９０
ＨＳＰ９０は、細胞の全タンパク質量の約１〜２％に相当する。これは通常、細胞中で二量体の形態をしており、多数のタンパク質に関係している（いわゆるコシャペロン）（例えば、Ｐｒａｔｔ、１９９７を参照）。
【００１２】
ＨＳＰ９０は細胞の生命力にとって不可欠であり（Ｙｏｕｎｇら、２００１）、細胞のストレスに対する応答において、外部ストレス、例えば熱ショックによりその本来のフォールディングが変化してしまった多くのタンパク質と相互作用し、本来のフォールディングを回復させるか、タンパク質の凝集を防止するよう重要な機能を果たしている（Ｓｍｉｔｈら、１９９８）。
【００１３】
また、ＨＳＰ９０は、突然変異により生じるタンパク質の不正確なフォールディングを改善することが推察されることから、突然変異の影響に対する緩衝体として重要であることも示唆されている（ＲｕｔｈｅｒｆｏｒｄおよびＬｉｎｄｑｕｉｓｔ、１９９８）。
【００１４】
さらに、ＨＳＰ９０には制御上の重要性もある。生理学的条件下では、ＨＳＰ９０は、小胞体ＧＲＰ９４内でそのホモログと一緒になって、構造を確実に安定させ、様々なクライアントキータンパク質（ｃｌｉｅｎｔ  ｋｅｙ  ｐｒｏｔｅｉｎ）を成熟させるように細胞バランスで機能している。これらは、次の３つの群に分けることができる：ステロイドホルモンに対する受容体、Ｓｅｒ／Ｔｈｒまたはチロシンキナーゼ（例えば、ＥＲＢＢ２、ＲＡＦ−１、ＣＤＫ４およびＬＣＫ）、ならびに様々なタンパク質の集合（例えば、変異型ｐ５３またはテロメラーゼｈＴＥＲＴの触媒サブユニット）。これらの各タンパク質は、細胞の生理学的および生化学的プロセスの制御において重要な役割を担っている。ヒトで保存されているＨＳＰ９０ファミリーは、次の４種の遺伝子、細胞質ＨＳＰ９０α、誘導型ＨＳＰ９０βアイソフォーム（Ｈｉｃｋｅｙら、１９８９）、小胞体内のＧＲＰ９４（Ａｒｇｏｎら、１９９９）および糸粒体基質内のＨＳＰ７５／ＴＲＡＰ１（Ｆｅｌｔｓら、２０００）からなる。このファミリーのすべてのメンバーは同様の作用モードを有しているが、それらの細胞内の局在化に応じて異なるクライアントタンパク質に結合するものと推測される。例えば、ＥＲＢＢ２はＧＲＰ９４の特異的クライアントタンパク質であるが（Ａｒｇｏｎら、１９９９）、腫瘍壊死因子の１型受容体（ＴＮＦＲ１）または網膜芽細胞腫タンパク質（Ｒｂ）は、ＴＲＡＰ１のクライアントであることが分かっている（Ｓｏｎｇら、１９９５；Ｃｈｅｎら、１９９６）。
【００１５】
ＨＳＰ９０は、多数のクライアントタンパク質および制御タンパク質との数多くの複合体相互作用に関与している（Ｓｍｉｔｈ、２００１）。正確な分子の詳細はまだ明らかにされてはいないが、最近ではＸ線結晶学を用いた生化学実験および研究からＨＳＰ９０のシャペロン機能の詳細がさらに進んで解析できるようになってきた（Ｐｒｏｄｒｏｍｏｕら、１９９７；Ｓｔｅｂｂｉｎｓら、１９９７）。したがって、ＨＳＰ９０は、ＡＴＰ加水分解にとって重要な二量体が形成される、ＡＴＰ依存性分子シャペロン（Ｐｒｏｄｒｏｍｏｕら、１９９７）である。ＡＴＰが結合すると環状の二量体構造が形成され、そこでは２つのＮ−末端ドメインが相互に緊密な連絡をとるようになり、構造中でスイッチとして作用する（ＰｒｏｄｒｏｍｏｕおよびＰｅａｒｌ、２０００）。
【００１６】
公知のＨＳＰ９０阻害剤
発見されたＨＳＰ９０阻害剤の最初の分類は、ヘルビマイシンＡ化合物およびゲルダナマイシン化合物を含むベンゾキノンアンサマイシン系であった。もともとは、ｖ−Ｓｒｃ腫瘍誘発遺伝子による形質転換によって誘発された線維芽細胞の悪性表現型の復帰がそれらで検出された（Ｕｅｈａｒａら、１９８５）。
【００１７】
その後、強い抗腫瘍活性がｉｎ  ｖｉｔｒｏで（Ｓｃｈｕｌｔｅら、１９９８）、および動物モデルのｉｎ  ｖｉｖｏで（Ｓｕｐｋｏら、１９９５）証明された。
【００１８】
次いで、免疫沈降反応および親和性マトリックスに関する研究から、ゲルダナマイシンの主要な作用機序がＨＳＰ９０への結合に関係していることが明らかになった（Ｗｈｉｔｅｓｅｌｌら、１９９４；ＳｃｈｕｌｔｅおよびＮｅｃｋｅｒｓ、１９９８）。さらに、Ｘ線の結晶学的研究から、ゲルダナマイシンがＡＴＰ結合部位に競合し、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰアーゼ活性を阻害することが明らかになった（Ｐｒｏｄｒｏｍｏｕら、１９９７；Ｐａｎａｒｅｔｏｕら、１９９８）。多量体のＨＳＰ９０複合体が形成されるのを阻止され、その機能特性はクライアントタンパク質に対するシャペロンとして作用する。その結果、クライアントタンパク質は、ユビキチンプロテアソーム経路により分解される。
【００１９】
ゲルダナマイシン誘導体である１７−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）では、ＨＳＰ９０阻害、クライアントタンパク質の分解、ならびに細胞培養および異種移植片腫瘍モデルにおける抗腫瘍活性に変わりのない特性が確認されたが（Ｓｃｈｕｌｔｅら、１９９８；Ｋｅｌｌａｎｄら、１９９９）、それはゲルダナマイシンに比べると肝臓細胞毒性が有意に低かった（Ｐａｇｅら、１９９７）。現在、１７ＡＡＧは臨床試験のフェーズＩ／ＩＩが行われている。
【００２０】
同様に、大環状抗生物質のラディシコールは、ｖ−Ｓｒｃおよびｖ−Ｈａ−Ｒａｓ−誘発型線維芽細胞悪性表現型の復帰を示した（Ｋｗｏｎら、１９９２；Ｚｈａｏら、１９９５）。ラディシコールは、ＨＳＰ９０阻害の結果として、数多くのシグナルタンパク質を分解する（Ｓｃｈｕｌｔｅら、１９９８）。同様に、Ｘ線の結晶学的研究から、ラディシコールがＨＳＰ９０のＮ−末端ドメインに結合し、内因性ＡＴＰアーゼ活性を阻害することが明らかになっている（Ｒｏｅら、１９９８）。
【００２１】
クマリンタイプの抗生物質は、周知の通り、細菌内でＨＳＰ９０ホモログＤＮＡジャイレースのＡＴＰ結合部位に結合する。クマリン系のノボビオシンは、ＨＳＰ９０のカルボキシ末端に（すなわち、ＨＳＰ９０のＮ末端に結合するベンゾキノンアンサマイシンおよびラディシコールとは異なるＨＳＰ９０の別の部位に）結合する（Ｍａｒｃｕら、２０００ｂ）。
【００２２】
ノボビオシンでＨＳＰ９０を阻害すると、数多くのＨＳＰ９０依存性シグナルタンパク質が分解される（Ｍａｒｃｕら、２０００ａ）。
【００２３】
シグナルタンパク質（例えば、ＥＲＢＢ２）の分解は、ＰＵ３（プリンから誘導体化したＨＳＰ９０阻害剤）を用いて証明された。ＰＵ３は、乳癌細胞系で細胞周期停止および分化をもたらす（Ｃｈｉｏｓｉｓら、２００１）。
【００２４】
治療標的としてのＨＳＰ９０
腫瘍の表現型で極めて重要性のある数多くの信号伝達系の制御にＨＳＰ９０が関与することと、特定の天然産物がＨＳＰ９０活性を阻害することによりそれらの生物学的作用に影響を及ぼすという発見から、現在、腫瘍治療薬の開発における新規標的としてＨＳＰ９０が試験されている（Ｎｅｃｋｅｒｓら、１９９９）。
【００２５】
ゲルダナマイシン、１７ＡＡＧおよびラディシコールの主要な作用機序には、タンパク質のＮ末端ＡＴＰ結合部位へＡＴＰが結合するのを阻害すること、またその結果、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰアーゼ活性が阻害されることが含まれる（例えば、Ｐｒｏｄｒｏｍｏｕら、１９９７；Ｓｔｅｂｂｉｎｓら、１９９７；Ｐａｎａｒｅｔｏｕら、１９９８を参照）。ＨＳＰ９０のＡＴＰアーゼ活性が阻害されると、コシャペロンの供給が妨げられ、ＨＳＰ９０ヘテロ複合体の形成が有利となり、これがクライアントタンパク質にユビキチンプロテアソーム経路を介した分解を引き起こす（例えば、Ｎｅｃｋｅｒｓら、１９９９；Ｋｅｌｌａｎｄら、１９９９を参照）。ＨＳＰ９０阻害剤で腫瘍細胞を治療すると、細胞増殖、細胞周期の制御およびアポトーシスなどのプロセスに対して本質的な重要性を持つ重要なタンパク質が選択的に分解される。これらのプロセスは、腫瘍では無秩序であることが多い（例えば、Ｈｏｓｔｅｉｎら、２００１を参照）。
【００２６】
ＨＳＰ９０の阻害剤の開発が好ましい理由は、形質転換された表現型に関係している数多くのタンパク質を同時に分解することによって強い腫瘍治療効果を達成することができることである。
【００２７】
詳しくは、本発明は、ＨＳＰ９０を阻害、制御および／または調節する化合物と、これらの化合物を含む組成物と、ＨＳＰ９０誘発疾患（例えば腫瘍疾患）、ウイルス疾患（例えばＢ型肝炎）（Ｗａｘｍａｎ、２００２）；移植における免疫抑制（Ｂｉｊｌｍａｋｅｒｓ、２０００およびＹｏｒｇｉｎ、２０００）；炎症性疾患（Ｂｕｃｃｉ、２０００）（例えば、慢性関節リウマチ、喘息、多発性硬化症、１型糖尿病、紅斑性狼瘡、乾癬および炎症性腸疾患）；嚢胞性線維症（Ｆｕｌｌｅｒ、２０００）；血管新生関連疾患（Ｈｕｒ、２００２およびＫｕｒｅｂａｙａｓｈｉ、２００１）（例えば、糖尿病性網膜症、血管腫、子宮内膜症および腫瘍血管新生）；感染症；自己免疫性疾患；虚血；神経再生の促進（Ｒｏｓｅｎら、ＷＯ ０２／０９６９６；Ｄｅｇｒａｎｃｏら、ＷＯ ９９／５１２２３；Ｇｏｌｄ、ＵＳ ６２１０９７４ Ｂ１）；線維形成性疾患（例えば、硬腫、多発性筋炎、全身性狼瘡、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎および肺線維症）（Ｓｔｒｅｈｌｏｗ、ＷＯ ０２／０２１２３）の治療におけるこれらの使用に関する。また本発明は、化学療法によって起こる毒性に対する正常細胞の保護における本発明による化合物の使用、および不正確なタンパク質のフォールディングまたは凝集が主要病因である疾患、例えば、スクレーピー、クロイツフェルトヤコブ病、ハンチントン病またはアルツハイマー病（Ｓｉｔｔｌｅｒ、Ｈｕｍ.Ｍｏｌ.Ｇｅｎｅｔ．、１０、１３０７、２００１；Ｔｒａｔｚｅｌｔら、Ｐｒｏｃ.Ｎａｔ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ．、９２、２９４４、１９９５；Ｗｉｎｋｌｈｏｆｅｒら、Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ．、２７６、４５１６０、２００１）における使用にも関する。ＷＯ ０１／７２７７９には、プリン化合物、ならびにＧＲＰ９４（ＨＳＰ９０のホモログまたはパラログ）誘発疾患、例えば腫瘍疾患（ここでは、癌組織としては、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮細胞肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮細胞肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫（ｌｅｉｏｓａｒｃｏｍａ）、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、骨髄癌腫、気管支原生癌、腎細胞癌、肝臓癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胚性癌腫、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、睾丸腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮性悪性腫瘍、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、脳室上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンストロームマクログロブリン血症、および重鎖病からなる群から選択される肉腫または癌腫が挙げられる）の治療におけるその使用が記載されている。
【００２８】
Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第１０巻、第６号、２００４年６月には、Ａ.Ｋａｍａｌらが特に中枢神経系疾患および心血管疾患の治療におけるＨＳＰ９０活性化の治療用途および診断用途について記載している。
【００２９】
したがって、ＨＳＰ９０を特異的に阻害、制御および／または調節する小型化合物を同定することが望まれており、それが本発明の目的である。
【００３０】
式Ｉの化合物およびその塩は、十分な許容性を持ちながら非常に有用な薬理学的特性を有していることが確認された。特に、これらはＨＳＰ９０阻害特性を示す。
【００３１】
したがって、本発明は、前記疾患の治療および／または予防における薬剤および／または薬剤有効成分としての式Ｉの化合物と、前記疾患を治療および／または予防するための薬剤の調製における式Ｉの化合物の使用と、さらに、かかる投与を必要とする患者に式Ｉの１種または複数の化合物を投与することを含む前記疾患の治療方法に関する。
【００３２】
宿主または患者は、任意の哺乳動物、例えば霊長類種、特にヒト；ハツカネズミ、ネズミおよびハムスターを含むげっ歯動物；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属し得る。動物モデルは実験研究の対象であり、その場合、それらはヒトの疾患の治療に関するモデルを提供する。
【００３３】
先行技術
ＷＯ ２００５／００３００ Ａ１には、ＨＳＰ９０阻害剤としてトリアゾール誘導体が記載されている
ＷＯ ００／５３１６９には、クマリンまたはクマリン誘導体によるＨＳＰ９０阻害が記載されている
ＷＯ ０３／０４１６４３ Ａ２には、ＨＳＰ９０を阻害するゼララノール誘導体が開示されている
ＷＯ ２００４／０５００８７ Ａ１およびＷＯ２００４／０５６７８２ Ａ１には、３位または５位で芳香族基によって置換されているＨＳＰ９０阻害ピラゾール誘導体が開示されている
ＷＯ ０３／０５５８６０ Ａ１には、ＨＳＰ９０阻害剤として３，４−ジアリールピラゾールが記載されている
ＷＯ ０２／３６０７５ Ａ２には、ＨＳＰ９０阻害特性を有するプリン誘導体が開示されている。
【００３４】
ＷＯ ０１／７２７７９には、プリン化合物、ならびにＧＲＰ９４（ＨＳＰ９０のホモログまたはパラログ）誘発疾患、例えば腫瘍疾患（ここでは、癌組織としては、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮細胞肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮細胞肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫(ｌｅｉｏｓａｒｃｏｍａ)、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、骨髄癌腫、気管支原生癌、腎細胞癌、肝臓癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胚性癌腫、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、睾丸腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮性悪性腫瘍、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、脳室上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンストロームマクログロブリン血症、および重鎖病からなる群から選択される肉腫または癌腫が挙げられる）の治療におけるその使用が記載されている。
【００３５】
さらにＷＯ ０１／７２７７９には、ウイルス疾患（ここで、ウイルス病原体は、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、インフルエンザ、水痘、アデノウイルス、Ｉ型単純ヘルペス(ＨＳＶ−Ｉ)、ＩＩ型単純ヘルペス(ＨＳＶ−ＩＩ)、牛疫、ライノウイルス、エコーウイルス、ロタウイルス、呼吸器多核体ウイルス(ＲＳＶ)、乳頭腫ウイルス、パポバウイルス、サイトメガロウイルス、エキノウイルス、アルボウイルス、ハンタウイルス、コクサッキーウイルス、おたふくかぜウイルス、はしかウイルス、風疹ウイルス、ポリオウイルス、Ｉ型ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ−Ｉ)およびＩＩ型ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ−ＩＩ)からなる群から選択される）の治療におけるそこに記載の化合物の使用が開示されている。
【００３６】
さらにＷＯ ０１／７２７７９には、ＧＲＰ９４調節におけるそこに記載の化合物の使用(ここでは、調節した生物学的ＧＲＰ９４活性により、個体の免疫反応、小胞体からのタンパク質輸送、低酸素／無酸素ストレスからの回復、栄養失調からの回復、熱ストレスからの回復、もしくはこれらの組合せが生じ、かつ／または、障害は、一種の癌、感染症、小胞体からの破壊タンパク質輸送に関連した障害、虚血／再灌流関連障害(ここで、虚血／再灌流関連障害とは、心拍停止、不全収縮および遅延性心室性不整脈、心臓手術、心肺バイパス手術、臓器移植、脊髄損傷、頭部外傷、卒中、血栓塞栓性卒中、出血性卒中、脳血管痙攣、低血圧症、低血糖症、てんかん重積症、てんかん発作、不安、統合失調症、神経変性障害、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症(ＡＬＳ)または新生児ストレスによるものである)もしくはこれらの組合せである)が記載されている。
【００３７】
最後に、ＷＯ ０１／７２７７９には、細胞を組織部位でＧＲＰ９４タンパク質モジュレーターにより治療し、虚血性状態に対するその後の細胞応答を変化させる程度まで細胞内のＧＲＰ９４活性を高めることによって、個体の組織部位での虚血性状態に対するその後の細胞応答を変化させる薬剤の調製におけるＧＲＰ９４タンパク質モジュレーターの有効量の使用（ここでは、その後の虚血性疾患は、好ましくは、心拍停止、不全収縮および遅延性心室性不整脈、心臓手術、心肺バイパス手術、臓器移植、脊髄損傷、頭部外傷、卒中、血栓塞栓性卒中、出血性卒中、脳血管痙攣、低血圧症、低血糖症、てんかん重積症、てんかん発作、不安、統合失調症、神経変性障害、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）または新生児ストレスによるものであり、組織部位は移植のドナー組織である）が記載されている。
【００３８】
さらなる文献：
【００３９】
【表１−１】
2008540587.tif 000003
【００４０】
【表１−２】
2008540587.tif 000004
【００４１】
【表１−３】
2008540587.tif 000005
【００４２】
【表１−４】
2008540587.tif 000006
【００４３】
【表１−５】
2008540587.tif 000007
【００４４】
【表１−６】
2008540587.tif 000008
【００４５】
【表１−７】
2008540587.tif 000009
【００４６】
【表１−８】
2008540587.tif 000010
【００４７】
（発明の要約）
本発明は、式Ｉの化合物
【００４８】
【化１】
2008540587.tif 000011
【００４９】
（式中、
Ｒ1は、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＳＨ、ＳＡ、ＨまたはＡを示し、
Ｒ2、Ｒ3は、それぞれ互いに独立して、−Ｏ−(Ｘ)S−Ｑ、−Ｓ−(Ｘ)S−Ｑ、−ＮＨＣＯ−(Ｘ)S−Ｑ、−ＣＯＮＨ−(Ｘ)S−Ｑ、−ＣＯＮＡ−(Ｘ)S−Ｑ、−ＮＨ(ＣＯ)ＮＨ−(Ｘ)S−Ｑ、−ＮＨ(ＣＯ)Ｏ−(Ｘ)S−Ｑ、−ＮＨＳＯ2−(Ｘ)S−Ｑ、−ＳＯ2ＮＨ−(Ｘ)S−Ｑ、−ＳＯ2ＮＡ−(Ｘ)S−Ｑ、ＮＨＣＯＡ、Ｈａｌ、ＨｅｔまたはＨを示し、ここで、Ｒ2＝Ｈの場合Ｒ3≠Ｈであり、またはＲ3＝Ｈの場合Ｒ2≠Ｈであり、
Ｒ4、Ｒ5は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＮＯ2、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＳＨ、ＳＡ、(ＣＨ2)nＣＯＯＨ、(ＣＨ2)nＣＯＯＡ、Ｏ(ＣＨ2)oＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ'、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡＡ'、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯ(ＣＨ2)nＮＨ2、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＳＯＡ、ＳＯ2Ａ、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＡ、ＳＯ2ＮＡＡ'、またはＯ(ＣＨ2)oＨｅｔ1を示し、
隣接する２個の基は、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3から選択され、また一緒になってメチレンジオキシまたはエチレンジオキシも示し、
Ａ、Ａ'は、それぞれ互いに独立して、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状のアルキルを示し、ここで１〜５個のＨ原子はＦ、Ｃｌおよび／またはＢｒで置換されていてもよく、
３〜７個のＣ原子を有するＡｌｋまたは環状アルキルを有しており、
またＡおよびＡ’は、一緒になって、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキレン鎖も示し、ここで、１または２個のＣＨ2基はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ、ＮＡおよび／またはＮ−ＣＯＯＡで置換されていてもよく、
Ａｌｋは、２〜６個のＣ原子を有するアルケニルを示し、
Ｘは、非分枝状または分枝状のＣ1〜Ｃ10アルキレンまたはＣ2〜Ｃ10アルケニレンを示し、これらはそれぞれ、非置換であるか、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、ＳＨ、ＳＡ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、Ａｒ、ＯＡｒ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＨＯ、Ｃ(＝Ｏ)Ａ、Ｃ(＝Ｏ)Ａｒ、ＳＯ2Ａ、ＣＯＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ'、ＳＯ2ＮＨＡ、ＳＯ2ＮＡＡ'、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡＡ'、ＯＣＯＮＨ2、ＯＣＯＮＨＡ、ＯＣＯＮＡＡ'、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＡＣＯＯＡ、ＮＨＳＯ2ＯＡ、ＮＡＳＯ2ＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ2、ＮＡＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＡＣＯＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＡＡ'、ＮＡＣＯＮＡＡ’、および／または＝Ｏで一置換、二置換、三置換または四置換されており、ここで１、２または３個のＣ基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨＣＯ、ＮＡＣＯ、ＣＯＮＨ、ＣＯＮＡ、ＳＯ2ＮＨ、ＳＯ2ＮＡ、ＮＨＳＯ2、ＮＡＳＯ2、および／またはＮＨ基で置換されていてもよく、
Ｑは、Ｈ、Ｃａｒｂ、Ａｒ、またはＨｅｔを示し、
Ｃａｒｂは、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキルまたは３〜７個のＣ原子を有するシクロアルケニルを示し、これらはそれぞれ、非置換であるか、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、ＳＨ、ＳＡ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、(ＣＨ2)nＡｒ'、(ＣＨ2)nＣＯＯＨ、(ＣＨ2)nＣＯＯＡ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ2Ａ、ＣＯＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ'、ＳＯ2ＮＨＡ、ＳＯ2ＮＡＡ'、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡＡ'、ＯＣＯＮＨ2、ＯＣＯＮＨＡ、ＯＣＯＮＡＡ'、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＡＣＯＯＡ、ＮＨＳＯ2ＯＡ、ＮＡＳＯ2ＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ2、ＮＡＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＡＣＯＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＡＡ'、および／またはＮＡＣＯＮＡＡ'で一置換、二置換、三置換、四置換または五置換されており、
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、これらはそれぞれ、非置換であるか、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、ＳＨ、ＳＡ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、(ＣＨ2)nＡｒ'、(ＣＨ2)nＣＯＯＨ、(ＣＨ2)nＣＯＯＡ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ2Ａ、ＣＯＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ'、ＳＯ2ＮＨＡ、ＳＯ2ＮＡＡ'、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡＡ'、ＯＣＯＮＨ2、ＯＣＯＮＨＡ、ＯＣＯＮＡＡ'、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＡＣＯＯＡ、ＮＨＳＯ2ＯＡ、ＮＡＳＯ2ＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ2、ＮＡＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＡＣＯＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＡＡ'、ＮＡＣＯＮＡＡ'および／またはテトラゾールで一置換、二置換、三置換、四置換または五置換されており、
Ａｒ'は、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、これらはそれぞれ、非置換であるか、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、ＳＨ、ＳＡ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、(ＣＨ2)nフェニル、(ＣＨ2)nＣＯＯＨ、(ＣＨ2)nＣＯＯＡ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ2Ａ、ＣＯＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ'、ＳＯ2ＮＨＡ、ＳＯ2ＮＡＡ'、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡＡ'、ＯＣＯＮＨ2、ＯＣＯＮＨＡ、ＯＣＯＮＡＡ'、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＡＣＯＯＡ、ＮＨＳＯ2ＯＡ、ＮＡＳＯ2ＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ2、ＮＡＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＡＣＯＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＡＡ'および／またはＮＡＣＯＮＡＡ'で一置換、二置換または三置換されており、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式の飽和、不飽和、または芳香族の複素環を示し、これは、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、ＳＨ、ＳＡ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、(ＣＨ2)nＡｒ'、(ＣＨ2)nＣＯＯＨ、(ＣＨ2)nＣＯＯＡ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ2Ａ、ＣＯＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ'、ＳＯ2ＮＨＡ、ＳＯ2ＮＡＡ'、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡＡ'、ＯＣＯＮＨ2、ＯＣＯＮＨＡ、ＯＣＯＮＡＡ'、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＡＣＯＯＡ、ＮＨＳＯ2ＯＡ、ＮＡＳＯ2ＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ2、ＮＡＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＡＣＯＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＡＡ’、ＮＡＣＯＮＡＡ'、ＳＯ2Ａ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＡおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）で一置換、二置換または三置換されていてもよく、
Ｈｅｔ1は、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式の飽和、不飽和、または芳香族の複素環を示し、これは、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、Ｈａｌおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）で一置換または二置換されていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは、０、１、２、３または４を示し、
ｏは、１、２または３を示し、
ｓは、０、１または２を示す）
ならびにその薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体(あらゆる比率のこれらの混合物を含む)。
【００５０】
本発明は、式Ｉの化合物およびその塩と、式Ｉの化合物の１個または複数の基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4および／またはＲ5がヒドロキシル基および／またはアミノ基のアルキル化またはアシル化により１個または複数の基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4および／またはＲ5に変換され、かつ／あるいは、式Ｉの塩基または酸がその塩のうちの１つに変換されることを特徴とする、請求項１から１５に記載の式Ｉの化合物ならびにその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体の調製方法とに関する。
【００５１】
また本発明は、これらの化合物の水和物および溶媒和物にも関する。本化合物の溶媒和物は、それらの相互引力により形成される、不活性溶媒分子の本化合物への付加を意味するものとする。溶媒和物は、例えば一水塩もしくは二水和物またはアルコラートである。
【００５２】
また本発明による式１の化合物は互変異性型で存在していてもよい。式Ｉはこれらのすべての互変異性型を包含する。
【００５３】
薬学的に使用可能な誘導体は、例えば、本発明による化合物の塩およびまたいわゆるプロドラッグ化合物を意味するものと理解される。
【００５４】
プロドラッグ誘導体の語は、例えば、アルキルまたはアシル基、砂糖またはオリゴペプチドを用いて変性し、生物体中で急速に開裂して本発明による有効な化合物を形成する式Ｉの化合物を意味するものと理解される。
【００５５】
これらにはまた、例えばＩｎｔ.Ｊ.Ｐｈａｒｍ.１１５,６１〜６７(１９９５）に記載されているように、本発明による化合物の生分解性ポリマー誘導体も含まれる。
【００５６】
「有効量」という表現は、組織、系、動物またはヒトにおいて、例えば研究者または医師によって探求または要望されている生物学的または医学的応答をもたらす薬剤または医薬品有効成分の量を意味する。
【００５７】
さらに、「治療有効量」という表現は、この量を投与されなかった対応の被験体と比べた場合に、次の作用：疾患、症候群、症状、病訴、障害もしくは副作用の治癒治療、治癒、予防もしくは除去における改善、あるいはまた、疾患、病訴もしくは障害の進行の縮小をもたらす量を意味する。
【００５８】
さらに「治療有効量」という用語には、正常な生理学的機能の増強に有効な量も包含される。
【００５９】
本発明はまた、本発明による式Ｉの化合物の混合物、例えば２つのジアステレオマーの、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：10、１：100または１：1000の混合物に関する。これらは特に立体異性を示す化合物の混合物であることが好ましい。
【００６０】
１回を超えて出現するすべての基に関するそれらの意味は、相互に独立している。
【００６１】
上記および下記において、特段の別の意味を示さない限り、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の基および変数は、式Ｉについて示した意味を有する。
【００６２】
ＡまたはＡ'は、好ましくはアルキルを示し、非分枝状（直鎖状）または分枝状であり、１、２、３、４、５、６、７、８または１０個のＣ原子を有する。ＡまたはＡ'は、特に好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにはまた、ペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１,１−、１,２−または２,２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１,１−、１,２−、１,３−、２,２−、２,３−または３,３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１,１,２−または１,２,２−トリメチルプロピルを示す。
【００６３】
ＡまたはＡ'は、とりわけ特に好ましくは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくはエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１,１,１−トリフルオロエチル、さらにはまたフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはブロモメチルを示す。
【００６４】
またＡまたはＡ'は、シクロアルキルを示す。シクロアルキルは、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを示す。
【００６５】
またＡまたはＡ'は、Ａｌｋを示す。Ａｌｋは、２〜６個のＣ原子を有するアルケニル、例えばビニルまたはプロペニルを示す。
【００６６】
シクロアルキルアルキレンは、例えば、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロペンチルメチルまたはシクロペンチルエチルを示す。
【００６７】
Ｃ1〜Ｃ10アルキレンは、好ましくはメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレン、ノニレンまたはデシレン、イソプロピレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、１−、２−または３−メチルブチレン、１,１−、１,２−または２,２−ジメチルプロピレン、１−エチルプロピレン、１−、２−、３−または４−メチルペンチレン、１,１−、１,２−、１,３−、２,２−、２,３−または３,３−ジメチルブチレン、１−または２−エチルブチレン、１−エチル−１−メチルプロピレン、１−エチル−２−メチルプロピレン、１,１,２−または１,２,２−トリメチルプロピレンを示し、特に好ましくはメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンを示す。
【００６８】
アルケニレンは、２〜１０個のＣ原子を有し、自由原子価２を有し、少なくとも１個の二重結合を含んでいる炭化水素鎖を示す。
【００６９】
Ａｃはアセチルを示し、Ｂｚｌはベンジルを示し、Ｍｓは−ＳＯ2ＣＨ3を示す。
【００７０】
Ｙは、ＯＨ；ＯＡ、好ましくはメトキシ；ＳＨ；ＳＡ、好ましくはメチルスルファニル；アミノ；ＮＨＡ、好ましくはメチルアミノ；ＮＡＡ'、好ましくはジメチルアミノまたはジエチルアミノを示す。
【００７１】
Ｒ1は、好ましくはＯＨまたはＯＡ、例えばメトキシ；さらにＨまたはＨａｌを示す。
【００７２】
Ｒ2、Ｒ3は、好ましくは、それぞれ互いに独立して、−Ｏ−(Ｘ)S−Ｑ、−ＮＨＣＯ−(Ｘ)S−Ｑ、−ＣＯＮＨ−(Ｘ)S−Ｑ、−ＮＨ(ＣＯ)ＮＨ−(Ｘ)S−Ｑ、−ＮＨＳＯ2−(Ｘ)S−Ｑ、−ＳＯ2ＮＨ−(Ｘ)S−Ｑ、ＮＨＣＯＡ、Ｈａｌ、ＨｅｔまたはＨを示し、ここで、Ｒ2＝Ｈの場合Ｒ3≠Ｈであり、またはＲ3＝Ｈの場合Ｒ2≠Ｈである。
【００７３】
Ｒ4、Ｒ5は、好ましくは、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＯＯＡ、Ｏ(ＣＨ2)oＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯ(ＣＨ2)nＮＨ2、またはＯ(ＣＨ2)oＨｅｔ1を示す。
【００７４】
Ｒ4は、好ましくはＨ、Ｈａｌ、ＯＨまたはＯＡを示す。
【００７５】
Ｒ5は、好ましくはＨ、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＯＯＡ、Ｏ(ＣＨ2)oＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯ(ＣＨ2)nＮＨ2、またはＯ(ＣＨ2)oＨｅｔ1を示す。
【００７６】
Ｘは、好ましくは、非置換であるか、ＯＡ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＮＨ2、ＮＨＡ、および／またはＮＡＡ'で一置換または二置換されており、ここで、１、２または３個のＣ基がＯ、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨで、および／またはＮＨ基で置換されていてもよい、非分枝状または分枝状のＣ1〜Ｃ10アルキレンを示す。
【００７７】
Ｘは、好ましくは、非置換であるか、ＯＡ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＮＨ2、ＮＨＡ、および／またはＮＡＡ'で一置換または二置換されており、ここで、１、２または３個のＣ基がＯ、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨで、および／またはＮＨ基で置換されていてもよい、非分枝状または分枝状のＣ1〜Ｃ10アルキレンを示す。
【００７８】
Ａｒは、例えば、フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(Ｎ−メチルアミノ)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(Ｎ−メチルアミノカルボニル)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(Ｎ−エチルアミノ)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(メチルスルホンアミド)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(メチルスルホニル)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−シアノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ウレイドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ホルミルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシメチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシメトキシフェニル、さらに好ましくは２,３−、２,４−、２,５−、２,６−、３,４または３,５−ジフルオロフェニル、２,３−、２,４−、２,５−、２,６−、３,４−または３,５−ジクロロフェニル、２,３−、２,４−、２,５−、２,６−、３,４−または３,５−ジブロモフェニル、２,４−または２,５−ジニトロフェニル、２,５−または３,４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−または２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ−または３−ニトロ−４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２,３−ジアミノフェニル、２,３,４−、２,３,５−、２,３,６−、２,４,６−または３,４,５−トリクロロフェニル、２,４,６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３,５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３,６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２,５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニルまたは２,５−ジメチル−４−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−１Ｈ−テトラゾール−５−イルフェニルを示す。
【００７９】
Ａｒは、好ましくは、例えば、非置換であるか、Ａ、Ｈａｌ、ＯＡ、(ＣＨ2)nＣＯＯＨ、(ＣＨ2)nＣＯＯＡおよび／またはテトラゾールで一置換、二置換、三置換、四置換または五置換されているフェニルを示す。
【００８０】
Ａｒは、特に好ましくは、フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリフルオロメチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシフェニルを示す。
【００８１】
Ａｒ'は、好ましくは例えば、非置換であるか、Ｈａｌで一置換、二置換または三置換されているフェニルを示す。
【００８２】
さらなる置換を問わず、Ｈｅｔは、例えば、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２,４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、さらに好ましくは１,２,３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１,２,４−トリアゾール−１−、−３−または５−イル、１−または５−テトラゾリル、１,２,３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１,２,４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１,３,４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１,２,４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１,２,３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、４−または５−イソインドリル、１−、２−、４−または５−ベンズイミダゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズオキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンズイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンズ−２,１,３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、５−または６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ−１,４−オキサジニル、さらに好ましくは１,３−ベンゾジオキソール−５−イル、１,４−ベンゾジオキサン−６−イル、２,１,３−ベンゾチアジアゾール−４−または−５−イルまたは２,１,３−ベンズオキサジアゾール−５−イルを示す。
【００８３】
また複素環基は、部分的にまたは完全に水素化されていてもよい。
【００８４】
したがって、Ｈｅｔはまた、例えば、２,３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、２,５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、１,３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−または−３−チエニル、２,３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、２,５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−または−４−イミダゾリル、２,３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリル、１,４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または−４−ピリジル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１−、２−、３−または４−ピペリジニル、２−、３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−または−４−ピラニル、１,４−ジオキサニル、１,３−ジオキサン−２−、−４−または−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、１−、２−または３−ピペラジニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−キノリル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−または８−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１,４−オキサジニル、さらに好ましくは２,３−メチレンジオキシフェニル、３,４−メチレンジオキシフェニル、２,３−エチレンジオキシフェニル、３,４−エチレンジオキシフェニル、３,４−(ジフルオロメチレンジオキシ)フェニル、２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−または６−イル、２,３−(２−オキソメチレンジオキシ)フェニルまたは３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,５−ベンゾジオキセピン−６−または−７−イルも、さらに好ましくは２,３−ジヒドロベンゾフラニルまたは２,３−ジヒドロ−２−オキソフラニルも示す。
【００８５】
Ｈｅｔは、好ましくは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族の複素環を示し、これはＡ、ＯＨ、ＯＡおよび／またはＨａｌで一置換、二置換または三置換されていてもよい。
【００８６】
Ｈｅｔは、特に好ましくは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式の飽和、不飽和または芳香族の複素環を示し、これはＡ、(ＣＨ2)nＡｒ'および／または(ＣＨ2)nＣＯＯＡで一置換、二置換または三置換されていてもよい。
【００８７】
さらなる実施形態では、Ｈｅｔは、好ましくは、１〜２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式の芳香族複素環を示し、これはＡ、ＯＨ、ＯＡおよび／またはＨａｌ（ここで、Ａは、好ましくはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピルもしくはトリフルオロメチルを示す）で一置換、二置換または三置換されていてもよい。
【００８８】
さらなる実施形態では、Ｈｅｔは、特に好ましくは、非置換であるか、ＯＨで一置換されている２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２,４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、さらに好ましくは１,２,３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１,２,４−トリアゾール−１−、−３−または５−イル、１−または５−テトラゾリル、１,２,３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１,２,４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１,３,４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１,２,４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１,２,３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、４−または５−イソインドリル、１−、２−、４−または５−ベンズイミダゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズオキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンズイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンズ−２,１,３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、５−または６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ−１,４−オキサジニル、さらに好ましくは１,３−ベンゾジオキソール−５−イル、１,４−ベンゾジオキサン−６−イル、２,１,３−ベンゾチアジアゾール−４−または−５−イルまたは２，１，３−ベンズオキサジアゾール−５−イルを示す。
【００８９】
Ｈｅｔは、とりわけ非常に好ましくは、非置換であるか、ＯＨで一置換されているイミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、インドリル、ベンズイミダゾリルまたはインダゾリルを示す。
【００９０】
Ｈｅｔ1は、好ましくは、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式の飽和複素環、例えばピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはモルホリニルを示し、これらはそれぞれ、Ａおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）で一置換または二置換されていてもよい。Ｈｅｔ1は、特に非常に好ましくは、４−Ａ−ピペラジニル（ここで、Ａは１〜６個のＣ原子を有するアルキルを示す）を示す。
【００９１】
式Ｉの化合物は１種または複数のキラル中心を有していてもよく、したがって、様々な立体異性の形態で形成されていてもよい。式Ｉはこれらのすべての形態を包含する。
【００９２】
したがって、本発明は、特に、前記基の少なくとも１つが上述の好ましい意味の１つを有する式Ｉの化合物に関する。化合物の一部の好ましい群は、以下の下位式Ｉａ〜ＩＩ（これらは式Ｉに適合しており、式中、
Ｉａでは、Ｒ1は、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡまたはＨを示し；
Ｉｂでは、Ｒ2、Ｒ3は、それぞれ互いに独立して、−Ｏ−(Ｘ)S−Ｑ、−ＮＨＣＯ−(Ｘ)S−Ｑ、−ＣＯＮＨ−(Ｘ)S−Ｑ、−ＮＨ(ＣＯ)ＮＨ−(Ｘ)S−Ｑ、−ＮＨＳＯ2−(Ｘ)S−Ｑ、−ＳＯ2ＮＨ−(Ｘ)S−Ｑ、ＮＨＣＯＡ、Ｈａｌ、Ｈｅｔ、またはＨを示し、ここで、Ｒ2＝Ｈの場合Ｒ3≠Ｈであり、またはＲ3＝Ｈの場合Ｒ2≠Ｈであり；
Ｉｃでは、Ｒ4、Ｒ5は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＯＯＡ、Ｏ(ＣＨ2)oＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯ(ＣＨ2)nＮＨ2、またはＯ(ＣＨ2)oＨｅｔ1を示し；
Ｉｄでは、
Ｒ4は、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＨまたはＯＡを示し、
Ｒ5は、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＯＯＡ、Ｏ(ＣＨ2)oＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯ(ＣＨ2)nＮＨ2、またはＯ(ＣＨ2)oＨｅｔ1を示し；
Ｉｅでは、Ｘは、非置換であるか、ＯＡ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＮＨ2、ＮＨＡおよび／またはＮＡＡ'で一置換または二置換されており、ここで、１、２または３個のＣ基がＯ、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨで、および／またはＮＨ基で置換されていてもよい、非分枝状または分枝状のＣ1〜Ｃ10アルキレンを示し；
Ｉｆでは、Ｑは、Ｈ、ＡｒまたはＨｅｔを示し；
Ｉｇでは、Ａｒは、非置換であるか、Ａ、Ｈａｌ、ＯＡ、(ＣＨ2)nＣＯＯＨ、(ＣＨ2)nＣＯＯＡおよび／またはテトラゾールで一置換、二置換、三置換、四置換または五置換されているフェニルを示し；
Ｉｈでは、Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有している単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族の複素環を示し、これは、Ａ、ＯＨ、ＯＡおよび／またはＨａｌで一置換、二置換または三置換されていてもよく；
Ｉｉでは、Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有している単環式または二環式の芳香族複素環を示し、これは、Ａ、ＯＨ、ＯＡおよび／またはＨａｌで一置換、二置換または三置換されていてもよく；
Ｉｊでは、Ｈｅｔ1は、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有している単環式の飽和複素環を示し、これは、Ａおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）で一置換または二置換されていてもよく；
Ｉｋでは、Ａは、１〜６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状のアルキルを示し、ここで、１〜５個のＨ原子はＦおよび／またはＣｌで置換されていてもよく；。
【００９３】
Ｉｌでは、
Ｒ1は、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡまたはＨを示し、
Ｒ2、Ｒ3は、それぞれ互いに独立して、−Ｏ−(Ｘ)S−Ｑ、−ＮＨＣＯ−(Ｘ)S−Ｑ、−ＣＯＮＨ−(Ｘ)S−Ｑ、−ＮＨ(ＣＯ)ＮＨ−(Ｘ)S−Ｑ、−ＮＨＳＯ2−(Ｘ)S−Ｑ、−ＳＯ2ＮＨ−(Ｘ)S−Ｑ、ＮＨＣＯＡ、Ｈａｌ、ＨｅｔまたはＨを示し、ここで、Ｒ2＝Ｈの場合Ｒ3≠Ｈであり、またはＲ3＝Ｈの場合Ｒ2≠Ｈであり；
Ｒ4、Ｒ5は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＯＯＡ、Ｏ(ＣＨ2)oＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯ(ＣＨ2)nＮＨ2、またはＯ(ＣＨ2)oＨｅｔ1を示し；
Ｘは、非置換であるか、ＯＡ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＮＨ2、ＮＨＡおよび／またはＮＡＡ'で一置換または二置換されており、ここで、１、２または３個のＣ基がＯ、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨで、および／またはＮＨ基で置換されていてもよい、非分枝状または分枝状のＣ1〜Ｃ10アルキレンを示し；
Ｑは、Ｈ、ＡｒまたはＨｅｔを示し；
Ａｒは、非置換であるか、Ａ、Ｈａｌ、ＯＡ、(ＣＨ2)nＣＯＯＨ、(ＣＨ2)nＣＯＯＡおよび／またはテトラゾールで一置換、二置換、三置換、四置換または五置換されているフェニルを示し；
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有している単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族の複素環を示し、これは、Ａ、ＯＨ、ＯＡおよび／またはＨａｌで一置換、二置換または三置換されていてもよく；
Ｈｅｔ1は、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有している単環式の飽和複素環を示し、これは、Ａおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）で一置換または二置換されていてもよく；
Ａ、Ａ’は、それぞれ互いに独立して、１〜６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状のアルキルを示し、これは、１〜５個のＨ原子がＦおよび／またはＣｌで置換されていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは、０、１、２、３または４を示し、
ｏは、１、２または３を示し、
ｓは、０、１または２を示し；。
【００９４】
Ｉｍでは、
Ｒ1は、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡまたはＨを示し、
Ｒ2、Ｒ3は、それぞれ互いに独立して、−Ｏ−(Ｘ)S−Ｑ、−ＮＨＣＯ−(Ｘ)S−Ｑ、−ＣＯＮＨ−(Ｘ)S−Ｑ、−ＮＨ(ＣＯ)ＮＨ−(Ｘ)S−Ｑ、−ＮＨＳＯ2−(Ｘ)S−Ｑ、−ＳＯ2ＮＨ−(Ｘ)S−Ｑ、ＮＨＣＯＡ、Ｈａｌ、ＨｅｔまたはＨを示し、ここで、Ｒ2＝Ｈの場合Ｒ3≠Ｈであり、またはＲ3＝Ｈの場合Ｒ2≠Ｈであり；
Ｒ4は、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＨまたはＯＡを示し、
Ｒ5は、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＯＯＡ、Ｏ(ＣＨ2)oＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯ(ＣＨ2)nＮＨ2またはＯ(ＣＨ2)ｏＨｅｔ1を示し、
Ｘは、非置換であるか、ＯＡ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2および／またはＮＨ2で一置換または二置換されており、また１、２または３個のＣ基がＯ、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨで、および／またはＮＨ基で置換されていてもよい、非分枝状または分枝状のＣ1〜Ｃ10アルキレンを示し、
Ｑは、Ｈ、ＡｒまたはＨｅｔを示し、
Ａｒは、非置換であるか、Ａ、Ｈａｌ、ＯＡ、(ＣＨ2)nＣＯＯＨ、(ＣＨ2)nＣＯＯＡおよび／またはテトラゾールで一置換、二置換、三置換、四置換または五置換されているフェニルを示し；
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有している単環式または二環式の芳香族複素環を示し、これは、Ａ、ＯＨ、ＯＡおよび／またはＨａｌで一置換、二置換または三置換されていてもよく；
Ｈｅｔ1は、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有している単環式の飽和複素環を示し、これは、Ａおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）で一置換または二置換されていてもよく；
Ａは、１〜６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状のアルキルを示し、ここで１〜５個のＨ原子はＦおよび／またはＣｌで置換されていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは、０、１、２、３または４を示し、
ｏは、１、２または３を示し、
ｓは、０、１または２を示すこと
を除いて、詳細に示されていない基については式Ｉで記載した意味を有する）によって表されるもの、ならびにその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体(あらゆる比率のこれらの混合物を含む)。
【００９５】
特に好ましいのは、次の群から選択される式Ｉの化合物
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）フェニル］キナゾリン（「９３」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（３−ジフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル］キナゾリン（「Ａ１０５」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（４−メトキシカルボニルベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］キナゾリン（「Ａ１０９」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（３−カルボキシプロポキシ）−４−メトキシフェニル］キナゾリンナトリウム塩（「Ａ１１１」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（３−カルボキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］キナゾリンナトリウム塩（「Ａ１１２」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（４−カルボキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］キナゾリンナトリウム塩（「Ａ１１３」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（ヘクス−５−イニルオキシ）−４−メトキシフェニル］キナゾリン（「Ａ１１９」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（４−カルボキシベンゾイルアミノ）−４−メチルフェニル］キナゾリン（「Ａ１３２」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）キナゾリン（「Ａ１３４」）；
２−アミノ−６−クロロ−４−｛３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジルオキシ］−４−メトキシフェニル｝キナゾリン（「Ａ１３８」）、
ならびにその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体(あらゆる比率のこれらの混合物を含む)。
【００９６】
さらに、本発明による化合物およびそれらを調製するための出発物質もまた、文献（例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ［有機化学の手法］、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔなどの標準的な著作物）に記載のようにして、それ自体公知な方法によって、公知であり前記反応に適している反応条件下で正確に調製する。本明細書ではあまり詳細には記載しないが、それ自体公知である変法も本発明で使用することができる。
【００９７】
所望により、出発物質を反応混合物から出発物質を単離せず、代わりにさらに本発明による化合物に直ちに変換することによってｉｎ  ｓｉｔｕで形成することもできる。
【００９８】
出発化合物は一般に公知である。しかし出発化合物が新しい場合には、それ自体は公知の方法によってそれらを調製することができる。
【００９９】
これらの反応は当業者に公知の方法によって実施する。
【０１００】
これらの反応は好適な不活性溶媒中で行う。
【０１０１】
適切な不活性溶媒は、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレンなどの炭化水素類；トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムもしくはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素類；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサンなどのエーテル類；エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）などのグリコールエーテル類；アセトンもしくはブタノンなどのケトン類；アセトアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド類；アセトニトリルなどのニトリル類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類；二硫化炭素；ギ酸もしくは酢酸などのカルボン酸類；ニトロメタンもしくはニトロベンゼンなどのニトロ化合物；酢酸エチルなどのエステル類、または前記溶媒の混合物である。
【０１０２】
用いる条件に応じて、反応時間は数分から１４日間であり、反応温度は約−３０°から１４０°、通常−１０°から１３０°、特に３０°から１２５°である。
【０１０３】
遊離アミノ基は、例えば、酸塩化物または無水物を用いる慣用の方法でアシル化するか、非置換または置換ハロゲン化アルキルを用いてアルキル化するが、これは、有利には、ジクロロメタンまたはＴＨＦなどの不活性溶媒中、および／あるいはトリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下で、−６０から＋３０°の温度にて行う。
【０１０４】
薬剤の塩およびその他の形態
本発明による前記化合物は、それらの最終的な塩ではない形態で使用することができる。他方、本発明はまた、技術的に知られている方法によりさまざまな有機および無機の酸および塩基から誘導することができる薬学的に許容されるこれら化合物の塩の形態でのそれらの使用に関する。式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩の形態は、大部分を従来の方法により調製する。式Ｉの化合物がカルボキシル基を含有する場合、その適当な塩の１つは、その化合物を適当な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を生じさせることにより形成することができる。上記塩基としては、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物；水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物；アルカリ金属アルコキシド、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；およびさまざまな有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミン、Ｎ−メチルグルタミンなどがある。式Ｉの化合物のアルミニウム塩も同様に含まれる。式Ｉのいくつかの化合物の場合、酸付加塩は、これらの化合物を、薬学的に許容される有機酸および無機酸、例えば塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素等のハロゲン化水素、その他の無機酸および硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩および同種のものなど対応するそれらの塩、およびエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等のアルキルおよびモノアリールスルホン酸、ならびにその他の有機酸、および酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩および同種のもの等対応するそれらの塩で処理することにより形成することができる。したがって、医薬品として許容される式Ｉの化合物の酸付加塩としては、以下のもの：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、二水素リン酸塩、ジニトロ安息香酸塩、硫酸ドデシル、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩(粘液酸から）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、一水素リン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモエ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩が挙げられるが、これは限定を意味しない。
【０１０５】
さらに、本発明による化合物の塩基塩としては、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、鉄(III）塩、鉄(II）塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン(III)塩、マンガン(II)塩、カリウム塩、ナトリウム塩および亜鉛塩が挙げられるが、これは限定を意味するように意図されていない。上記の塩のうち優先されるのは、アンモニウム塩、アルカリ金属塩のナトリウム塩およびカリウム塩、ならびにアルカリ土類金属塩のカルシウム塩およびマグネシウム塩である。医薬品として許容される毒性のない有機塩基から誘導される式Ｉの化合物の塩としては、第一級、第二級および第三級アミン、天然の置換アミンも含む置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂も含む、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン(ベンザチン)、ジクロロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、およびトリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン(トロメタミン)の塩が挙げられるが、これは限定を意味するように意図されていない。
【０１０６】
塩基性窒素含有基を含有する本発明の化合物は、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルハロゲン化物、例えばメチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；ジ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル硫酸、例えばジメチル、ジエチルおよびジアミル硫酸；(Ｃ10〜Ｃ18)アルキルハロゲン化物、例えばデシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；ならびにアリール(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルハロゲン化物、例えば塩化ベンジルおよび臭化フェネチル等の作用物質を用いて第四級化することができる。水溶性および油溶性の両方の本発明による化合物を上記の塩を用いて調製することができる。
【０１０７】
上記のうちの好ましい薬剤の塩としては、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバリン酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンが挙げられるが、これは限定を意味するように意図されていない。
【０１０８】
式Ｉの塩基性化合物の酸付加塩は、その遊離の塩基の形態を十分な量の所望の酸と接触させて、従来どおりに塩を形成させることにより調製する。遊離の塩基は、その塩の形態を塩基と接触させて従来どおりに遊離の塩基を単離することにより再生させることができる。その遊離の塩基の形態は、極性溶媒中の溶解性等の本発明のためのある一定の物理的性質に関して、対応するその塩の形態とは異なるが、一方で、その塩は、その他の点において、そのそれぞれの遊離の塩基の形態に対応する。
【０１０９】
言及したように、薬学的に許容される式Ｉの化合物の塩基付加塩は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミン等の金属類またはアミン類により形成される。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミンは、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
【０１１０】
本発明による酸性化合物の塩基付加塩は、その遊離の酸の形態を十分な量の所望の塩基と接触させて、従来どおりに塩を形成させることにより調製する。その遊離の酸は、その塩の形態を酸と接触させて従来どおりに遊離の酸を単離することにより再生させることができる。その遊離の酸の形態は、極性溶媒中の溶解性等の本発明のためのある一定の物理的性質に関して、対応するその塩の形態とは異なるが、一方で、その塩は、その他の点において、そのそれぞれの遊離の酸の形態に対応する。
【０１１１】
本発明による化合物が、このタイプの薬学的に許容される塩を形成することができる複数の基を含有する場合、本発明はまた多塩も包含する。典型的な多塩の形態としては、例えば酸性酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩が挙げられるが、これは限定を意味するように意図されていない。
【０１１２】
上で述べたことに関しては、現在の関連における「薬学的に許容される塩」という表現は、特にこの塩の形態が、活性成分の遊離の形態または以前に使用された活性成分のいずれか別の塩の形態と比較してその活性成分に改良された薬物動態学的特性を与える場合に、式Ｉの化合物をその塩の１つの形態で含む活性成分を意味すると捉えるものと理解することができる。活性成分の医薬品として許容される塩の形態はまた、この活性成分にそれが以前は有していなかった望ましい薬物動態学的特性を初めて提供し、体内におけるその治療効果に対するこの活性成分の薬力学についての好ましい影響を有することさえできる。
【０１１３】
本発明による式Ｉの化合物は、それらの分子構造によりキラルであってもよいし、それに応じて種々の鏡像異性体の形態で存在していてもよい。したがって、これらはラセミ形態または光学的に活性な形態で存在し得る。
【０１１４】
式Ｉの化合物のラセミ体または立体異性体の薬剤活性は異なっている可能性があるので、鏡像異性体の使用が望ましいと考えられる。これらの場合、最終生産物または中間体でさえも、当業者に公知の化学的方法または物理的方法によって鏡像異性体化合物へ単離することができ、あるいはそれ自体を合成で使用することができる。
【０１１５】
ラセミ型アミンの場合、ジアステレオマーは、光学的活性分割剤と反応させることにより混合物から形成させる。適当な分割剤の例は、光学活性酸類、例えばＲ型およびＳ型の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、適切にＮ−保護されたアミノ酸（例えば、Ｎ−ベンゾイルプロリンもしくはＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）、または様々な光学活性カンファースルホン酸である。さらに有利であるのは、光学活性分割剤（例えば、シリカゲル上に固定化された、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン、三酢酸セルロースもしくは他の炭水化物誘導体、またはキラル誘導体化メタクリル酸塩ポリマー）を用いるクロマトグラフィーによる鏡像異性体分解である。この目的に適した溶離剤は、水性またはアルコール性の溶媒混合であって、例えば比率が８２：１５：３のヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルである。
【０１１６】
さらに本発明は、特に非化学的手法によって薬剤（医薬組成物）を調製するための本化合物および／またはその生理学的に許容される塩の使用に関する。これらは、少なくとも１種の固体、液体および／もしくは半液体の賦形剤またはアジュバントと一緒に、所望の場合には１種または複数のさらなる有効成分と組み合わせて、本発明において好適な剤形に変換することができる。
【０１１７】
本発明は、さらに、少なくとも１つの式Ｉの化合物および／またはすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびに場合により賦形剤および／または補助剤を含む薬剤に関する。
【０１１８】
医薬品製剤は、予め定められた１投薬単位当たりの有効成分の量を含む投薬単位の形で投与することができる。上記単位は、処置する状態、投与の方法ならびに患者の年齢、体重および状態により、例えば、本発明による化合物の０．５ｍｇから１ｇ、好ましくは１ｍｇから７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇから１００ｍｇを含むことができ、または医薬品製剤は、予め定められた１投薬単位当たりの有効成分の量を含む投薬単位の形で投与することができる。好ましい投薬単位の製剤は、有効成分の上で示した１日量または分割投与量、あるいは対応するそれらの画分を含むものである。さらに、この型の医薬品製剤は、医薬品技術において一般に知られている方法を使用して調製することができる。
【０１１９】
医薬品製剤は、任意の望ましい適切な方法、例えば、経口(頬側または舌下を含む）、直腸、経鼻、局所(頬側、舌下または経皮を含む）、膣または非経口(皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む)の方法による投与に適合させることができる。上記製剤は、例えば、有効成分を賦形剤(１つまたは複数)または補助剤(１つまたは複数)と組み合わせることにより、医薬品技術において知られているすべての方法を使用して調製することができる。
【０１２０】
経口投与に適合する医薬品製剤は、例えばカプセルまたは錠剤；粉末または顆粒；水性もしくは非水性液体中の溶液または懸濁液；食用気泡または気泡食品；あるいは水中油滴型乳濁液または油中水滴型乳濁液等の独立単位として投与することができる。
【０１２１】
したがって、例えば、錠剤またはカプセルの形の経口投与の場合、有効成分要素は、例えばエタノール、グリセロール、水および同種のものなど、経口で、毒性がなく、医薬品に許容される不活性の賦形剤と組み合わせることができる。粉末は、化合物を適当な細かい粒度に粉砕し、それを同じように粉砕した医薬品用賦形剤、例えば食用になる炭水化物等、例えばデンプンまたはマンニトール等と混合することにより調製する。香料、防腐剤、分散剤および染料をさらに存在させることができる。
【０１２２】
カプセルは、粉末混合物を上記のように調製し、成型したゼラチンの殻にそれを充填することにより製造する。例えば、高分散ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固形のポリエチレングリコール等の流動促進剤および滑剤を充填作業の前に粉末混合物に添加することができる。例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム等の錠剤分解物質または可溶化剤を、カプセルが摂取された後の薬剤の有効性を改良するためにさらに加えることができる。
【０１２３】
さらに、所望によりまたは必要に応じて、適当な結合剤、滑剤および錠剤分解物質ならびに染料をその混合物中にさらに組み込むことができる。適当な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖例えばグルコースまたはβ−ラクトース等、トウモロコシからつくった甘味料、天然および合成ゴム例えばアラビアゴム、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム等、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス類などが挙げられる。これらの剤形に使用される滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。錠剤分解物質としては、それらに限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、その混合物を粒状にするか乾式プレスにかけ、滑剤および錠剤分解物質を加え、全体の混合物を加圧成型して錠剤を生じさせることにより製剤化する。粉末混合物は、適当な方法で粉砕した化合物を、上記のような希釈剤または基材および場合により結合剤例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン等、溶解遅延剤例えばパラフィン等、吸収促進剤例えば第四級塩等、および／または吸収剤例えばベントナイト、カオリンまたは第二リン酸カルシウム等と混合することにより調製する。粉末混合物は、それを結合剤例えばシロップ、デンプン糊、アカディア(acadia)粘液またはセルロースまたはポリマー材料の溶液等、で湿潤させ、それを加圧して篩を通すことにより顆粒状にすることができる。顆粒化の別法として、粉末混合物を打錠器に通し、不均一の形状の塊りを生じさせてそれを破砕して顆粒を形成させることもできる。その顆粒は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱物油を添加して錠剤の鋳型へのくっつきを防止するように滑らかにすることができる。その滑らかにした混合物を、次に加圧して錠剤を生じさせる。本発明による化合物はまた、自由に流れる不活性賦形剤と混合し、次いで、顆粒化または乾式プレスのステップを行わずに直接加圧して錠剤を生じさせることもできる。セラックシール層、糖またはポリマー材料の層からなる透明または不透明な保護層およびワックスの光沢層が存在してもよい。異なる用量単位の間を区別することができるように、染料をこれらのコーティングに添加することができる。
【０１２４】
経口液例えば溶液、シロップおよびエリキシル剤等は、所定量が化合物の事前に特定した量を含むように用量単位の形で調製することができる。シロップは適当な香料の水溶液中に化合物を溶解することによって調製することができ、一方、エリキシル剤は毒性のないアルコール媒体を使用して調製する。懸濁剤は毒性のない媒体中に化合物を分散させることによって製剤化することができる。可溶化剤および乳化剤例えばエトキシレート化イソステアリルアルコール類およびポリオキシエチレンソルビトールエーテル類等、防腐剤、香料添加剤例えばペパーミント油等、あるいは天然甘味料もしくはサッカリン、またはその他の人工甘味料などをさらに添加することができる。
【０１２５】
経口投与のための用量単位の製剤は、所望に応じて、マイクロカプセルに封入することができる。その製剤はまた、例えばポリマー、ワックスおよび同種のもの中の粒子材料のコーティングまたは埋め込みによって、放出が延長または遅延するように調製することができる。
【０１２６】
式Ｉの化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理的に機能する誘導体はまた、例えば小さい単層小胞、大きい単層小胞および多層小胞等のリポソーム送達系の形で投与することができる。リポソームは、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン等さまざまなリン脂質から形成することができる。
【０１２７】
式Ｉの化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理的に機能する誘導体はまた、化合物分子が結合する個々の担体としてモノクローナル抗体を使用して送達することもできる。該化合物はまた、目標の薬剤の担体としての可溶性ポリマーに結合させることもできる。上記ポリマーは、パルミトイル基により置換されている、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノールまたはポリエチレンオキシドポリリシンを包含し得る。該化合物は、さらに、薬剤の制御放出を達成するのに適する生分解性ポリマーの類、例えばポリ乳酸、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリラートおよびヒドロゲルの橋かけまたは両親媒性ブロック共重合体に結合させることができる。
【０１２８】
経皮的投与に適合する医薬品製剤は、レシピエントの表皮に伸ばして密接に接触させる独立した硬膏剤として投与することができる。かくして、例えば、有効成分は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３(６)，３１８(１９８６)中、一般用語で記載されているイオン泳動により硬膏剤から送達することができる。
【０１２９】
局所投与に適合する医薬品化合物は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、散剤、液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアロゾル剤または油剤として製剤化することができる。
【０１３０】
眼またはその他の外部組織、例えば口および皮膚の治療のためには、製剤は、好ましくは局所の軟膏またはクリームとして適用する。軟膏を与える製剤の場合、有効成分はパラフィンまたは水混和性のクリーム基剤のいずれかと共に使用することができる。別法では、有効成分は水中油滴型クリーム基剤または油中水滴型基剤により製剤化して、クリーム剤を生じさせることができる。
【０１３１】
眼の局所適用に対応する医薬品製剤としては点眼液が挙げられ、その有効成分は適当な担体、特に水性溶媒中に溶解または懸濁させる。
【０１３２】
口中の局所適用に対応する医薬品製剤としては、トローチ剤、パステル剤およびうがい薬が含まれる。
【０１３３】
直腸投与に適合する医薬品製剤は、座剤または浣腸剤の形で投与することができる。
【０１３４】
担体物質が固体である経鼻投与に適合する医薬品製剤は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲の粒径を有する粗い粉末を含み、それは、鼻呼吸をするやり方で、すなわち鼻の近くに保持した粉末を含有する容器から鼻腔を通して急速に吸入することにより投与される。担体物質が液体の鼻腔用スプレーまたは鼻点滴剤としての投与に適した製剤は、水または油中の有効成分の溶液を含む。
【０１３５】
吸入による投与に適合する医薬品製剤は、微細な粒子状粉末または霧を含み、それはさまざまな型のエアロゾルの加圧容器、噴霧器または吸入器により発生させることができる。
【０１３６】
膣投与に適合する医薬品製剤は、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡沫またはスプレー製剤として投与することができる。
【０１３７】
非経口的投与に適合する医薬品製剤としては、酸化防止剤、緩衝液、静菌剤および溶質を含んでおり、それを用いて製剤を治療されるレシピエントの血液と等張にする水性および非水性の無菌の注射液、ならびに懸濁媒体および増粘剤を含むことができる水性および非水性の無菌の懸濁剤が挙げられる。その製剤は、単回投与または複数回投与の容器、例えば密閉したアンプルおよびガラス瓶で投与することができ、使用直前に無菌の担体液(例えば注射のための水)の添加のみが必要であるように凍結乾燥した状態で保存することができる。
【０１３８】
処方せんにしたがって調製される注射液または懸濁剤は、無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
【０１３９】
上で特に言及した構成要素に加えて、該製剤が、独特のタイプの製剤に対して技術的に通常のその他の作用物質も含むことができることは言うまでも無く、したがって、例えば、経口投与に適する製剤は香料を含むことができる。
【０１４０】
式Ｉの化合物の治療有効量は、例えばヒトまたは動物の齢および体重、治療が必要な正確な症状およびその重症度、製剤の性質ならびに投与方法をはじめとする数多くの要因によって決まり、治療する医師または獣医によって最終的に決定される。しかし、本発明による化合物の有効量は、一般に１日あたり服用者（哺乳動物）の体重１ｋｇあたり０．１から１００ｍｇの範囲、特に典型的には１日あたり体重１ｋｇあたり１から１０ｍｇの範囲である。したがって、体重７０ｋｇの成体哺乳動物に対する１日あたりの実際量は通常７０から７００ｍｇであり、この場合、この量は１日あたりの単回投与量として、または１日の投与量合計が同じになるように通常１日に一連の部分投与量（例えば２、３、４、５または６回投与）で投与することができる。本化合物の塩もしくは溶媒和物またはその生理学的に機能的な誘導体の有効量は、式Ｉの化合物自体の有効量の一部分として定めることができる。同様の用量が上述の別の症状の治療に適していることを推測することができる。
【０１４１】
さらに本発明は、少なくとも１種の式Ｉの化合物ならびに／またはその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、立体異性体(あらゆる比率のこれらの混合物を含む)と、少なくとも１種のさらなる薬剤有効成分とを含む薬剤に関する。
【０１４２】
さらなる薬剤有効成分は、好ましくは化学療法剤、特に血管新生を阻害し、その結果、腫瘍細胞の増殖と広がりを阻害するものである。本発明で好ましいのは、ロボザイム(robozymes)およびアンチセンス（ＶＥＧＦ受容体に対するもの）、ならびにアンギオスタチンおよびエンドスタチンをはじめとする、ＶＥＧＦ受容体阻害剤である。
【０１４３】
一般に、本発明による化合物と組み合わせて使用することができる抗腫瘍剤の例としては、アルキル化剤、代謝拮抗物質；エピドフィロトキシン(epidophyllotoxin)；抗腫瘍性酵素；トポイソメラーゼ阻害剤；プロカルバジン；ミトキサントロンまたは白金配位化合物が挙げられる。
【０１４４】
抗腫瘍剤は、次のクラスから選択するのが好ましい：アントラサイクリン、ビンカ系剤、マイトマイシン、ブレオマイシン、細胞障害性ヌクレオシド、エポチロン、ジスコルモライド(discormolide)、プテリジン、ジイネンおよびポドフィロトキシン。
【０１４５】
特に好ましいのは、前記クラスのものであって、例えば、カルミノマイシン、ダウノルビシン、アミノプテリン、メトトレキサート、メトプテリン、ジクロロメトトレキセート、マイトマイシンＣ、ポルフィロマイシン、５−フルオロウラシル、５−フルオロデオキシウリジン一リン酸、シタラビン、５−アザシチジン、チオグアニン、アザチオプリン、アデノシン、ペントスタチン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、クラドリビン、６−メルカプトプリン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド、ポドフィロトキシンまたはポドフィロトキシン誘導体、例えば、エトポシド、リン酸エトポシドまたはテニポシド、メルファラン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンクリスチン、レウロシジン(leurosidine)、ビンデシン、レウロシン(leurosine)、ドセタキセルおよびパクリタキセルである。他の好ましい抗腫瘍剤は、ジスコルモライド、エポチロンＤ、エストラムスチン、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、シクロホスファミド、ブレオマイシン、ゲムシタビン、イフォサミド、メルファラン、ヘキサメチルメラミン、チオテパ、イダトレキサート(idatrexate)、トリメトレキサート、ダカルバジン、Ｌ−アスパラギナーゼ、カンプトテシン、ＣＰＴ−１１、トポテカン、アラビノシルシトシン、ビカルタミド、フルタミド、ロイプロリド、ピリドベンゾインドール誘導体、インターフェロンおよびインターロイキンの群から選択される。
【０１４６】
さらなる薬剤有効成分は、好ましくは抗生物質である。好ましい抗生物質は、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン、マイトマイシンの群から選択される。
【０１４７】
さらなる薬剤有効成分は、好ましくは酵素阻害剤である。好ましい酵素阻害剤は、ヒストン脱アセチル化阻害剤（例えばスベロイルアニリドヒドロキサム酸［ＳＡＨＡ］）およびチロシンキナーゼ阻害剤（例えばＺＤ１８３９［Ｉｒｅｓｓａ］）の群から選択される。
【０１４８】
さらなる薬剤有効成分は、好ましくは核外輸送阻害剤である。核外輸送阻害剤は、細胞核からの生体高分子(例えばＲＮＡ)の移行を阻害する。好ましい核外輸送阻害剤は、カリスタチン、レプトマイシンＢ、ラトジャドン(ratjadone)の群から選択される。
【０１４９】
さらなる薬剤有効成分は、好ましくは核外輸送阻害剤である。核外輸送阻害剤は、細胞核からの生体高分子(例えばＲＮＡ)の移行を阻害する。好ましい核外輸送阻害剤は、カリスタチン、レプトマイシンＢ、ラトジャドン(ratjadone)の群から選択される。
【０１５０】
さらなる薬剤有効成分は、好ましくは免疫抑制剤である。好ましい免疫抑制剤は、ラパマイシン、ＣＣＩ−７７９(Wyeth)、ＲＡＤ００１(Novartis)、ＡＰ２３５７３(Ariad Pharmaceuticals)の群から選択される。
【０１５１】
また本発明は、個別のパックの
（ａ）式Ｉの化合物ならびに／またはその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体(あらゆる比率のこれらの混合物を含む)の有効量と、
（ｂ）さらなる薬剤有効成分の有効量と
からなるセット（キット）に関する。
【０１５２】
このセットは、箱、個別の瓶、袋またはアンプルなどの適切な容器を含む。このセットは、例えば、それぞれ溶解または凍結乾燥した形態で、式Ｉの化合物ならびに／またはその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体(あらゆる比率のこれらの混合物を含む)と、さらなる薬剤有効成分の有効量とを含有する個別のアンプルを含んでいてもよい。
【０１５３】
使用
本化合物は、ＨＳＰ９０が関与する疾患の治療において、哺乳動物（特にヒト）用の医薬用有効成分として適する。
【０１５４】
したがって、本発明は、ＨＳＰ９０の阻害、制御および／または調節が関与する疾患を治療するための医薬製剤の調製における、式Ｉの化合物、ならびにその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体(あらゆる比率のこれらの混合物を含む)の使用に関する。
【０１５５】
好ましいのは、腫瘍疾患、例えば線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮細胞肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮細胞肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫(leiosarcoma)、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、骨髄癌腫、気管支原生癌、腎細胞癌、肝臓癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胚性癌腫、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、睾丸腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮性悪性腫瘍、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、脳室上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンストロームマクログロブリン血症および重鎖病；ウイルス病原体が、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、インフルエンザ、水痘、アデノウイルス、Ｉ型単純ヘルペス（ＨＳＶ−Ｉ）、ＩＩ型単純ヘルペス（ＨＳＶ−ＩＩ）、牛疫、ライノウイルス、エコーウイルス、ロタウイルス、呼吸器多核体ウイルス（ＲＳＶ）、乳頭腫ウイルス、パポバウイルス、サイトメガロウイルス、エキノウイルス(echinovirus)、アルボウイルス、ハンタウイルス、コクサッキーウイルス、おたふくかぜウイルス、はしかウイルス、風疹ウイルス、ポリオウイルス、Ｉ型ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ−Ｉ）およびＩＩ型ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ−ＩＩ）からなる群から選択される、ウイルス疾患；移植における免疫抑制；炎症性疾患、例えば慢性関節リウマチ、喘息、多発性硬化症、１型糖尿病、紅斑性狼瘡、乾癬および炎症性腸疾患；嚢胞性線維症；血管新生関連疾患、例えば糖尿病性網膜症、血管腫、子宮内膜症、腫瘍血管新生など；感染症；自己免疫性疾患；虚血；神経再生の促進；線維形成性疾患、例えば硬腫、多発性筋炎、全身性狼瘡、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎および肺線維症などを治療するための医薬製剤の調製における、式Ｉの化合物、ならびにその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体(あらゆる比率のこれらの混合物を含む)の使用である。
【０１５６】
式Ｉの化合物は、特に、癌、腫瘍細胞の増殖および腫瘍転移を阻害することができる。したがって腫瘍療法に適する。
【０１５７】
さらに本発明は、化学療法によって起こる毒性に対する正常細胞を保護するための薬剤、および不正確なタンパク質のフォールディングまたは凝集が主要病因である疾患（例えばスクレーピー、クロイツフェルトヤコブ病、ハンチントン病またはアルツハイマー病など）を治療するための薬剤の調製における、式Ｉの化合物、ならびに／またはその生理学的に許容される塩および溶媒和物の使用を包含する。
【０１５８】
また本発明は、中枢神経系の疾患、心血管疾患および悪液質を治療するための薬剤の調製における、式Ｉの化合物、ならびに／またはその生理学的に許容される塩および溶媒和物の使用に関する。
【０１５９】
さらなる実施形態では、本発明はまた、ＨＳＰ９０の調節を行う薬剤であって、調節した生物学的ＨＳＰ活性が、個体の免疫反応、小胞体からのタンパク質輸送、低酸素／無酸素ストレスからの回復、栄養失調からの回復、熱ストレスからの回復、もしくはこれらの組合せを引き起こし、かつ／または、障害が、一種の癌、感染症、小胞体からの破壊タンパク質輸送に関連した障害、虚血／再灌流関連障害（ここで、虚血／再灌流関連障害は、心拍停止、不全収縮および遅延性心室性不整脈、心臓手術、心肺バイパス手術、臓器移植、脊髄損傷、頭部外傷、卒中、血栓塞栓性卒中、出血性卒中、脳血管痙攣、低血圧症、低血糖症、てんかん重積症、てんかん発作、不安、統合失調症、神経変性障害、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）または新生児ストレスによるものである）もしくはこれらの組合せである薬剤の調製における、式Ｉの化合物、ならびに／またはその生理学的に許容される塩および溶媒和物の使用に関する。
【０１６０】
さらなる実施形態では、本発明はまた、心拍停止、不全収縮および遅延性心室性不整脈、心臓手術、心肺バイパス手術、臓器移植、脊髄損傷、頭部外傷、卒中、血栓塞栓性卒中、出血性卒中、脳血管痙攣、低血圧症、低血糖症、てんかん重積症、てんかん発作、不安、統合失調症、神経変性障害、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）または新生児ストレスによるものである虚血を治療するための薬剤の調製における、式Ｉの化合物、ならびに／またはその生理学的に許容される塩および溶媒和物の使用に関する。
【０１６１】
ＨＳＰ９０阻害剤を測定する試験方法
本発明による化合物の阻害活性を測定するには、ゲルダナマイシンまたは１７−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）のＨＳＰ９０への結合とその拮抗的阻害を用いることができる（Ｃａｒｒｅｒａｓら、２００３；Ｃｈｉｏｓｉｓら、２００２）。
【０１６２】
具体的な事例では、放射性リガンドフィルター結合試験を用いる。本明細書で使用する放射性リガンドは、トリチウム標識した１７−アリルアミノゲルダナマイシン（［３Ｈ］１７ＡＡＧ）である。このフィルター結合試験は、ＡＴＰ結合部位を妨げる阻害剤を標的として探索することができる。
【０１６３】
材料
組換え型ヒトＨＳＰ９０α（大腸菌発現のもの、純度９５％）；
［３Ｈ］１７ＡＡＧ(１７−アリルアミノゲルダナマイシン、［アリルアミノ−２,３−3Ｈ。比活性度：１．１１×１０12Ｂｑ／ｍｍｏｌ(Ｍｏｒａｖｅｋ、ＭＴ−１７１７)；
ＨＥＰＥＳフィルターバッファー（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．０、５ｍＭ  ＭｇＣｌ2、ＢＳＡ  ０．０１％）
マルチスクリーンＦＢ（１μｍ）フィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＭＡＦＢＮＯＢ  ５０）。
【０１６４】
方法
まず、９６ウェルのマイクロタイターフィルタープレートを洗浄し、０．１％のポリエチレンイミンでコーティングする
試験は、以下の条件で行う：
反応温度２２℃、
反応時間：３０分間、８００ｒｐｍで振盪、
試験容量：５０μｌ、
最終濃度：５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ＨＣｌ、ｐＨ７．０、５ｍＭ  ＭｇＣｌ2、０．０１％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ、
ＨＳＰ９０：１分析あたり１．５μｇ
［３Ｈ］１７ＡＡＧ：０．０８μＭ。
【０１６５】
反応終了時に、フィルタープレート中の上清を真空マニフォールドで吸引により除去し（Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）、フィルターを２回洗浄する。
【０１６６】
次いで、シンチレーター(Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ２０、Ｐａｃｋａｒｄ)を用いベーターカウンター(Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ、Ｗａｌｌａｃ)でフィルタープレートを測定する。
【０１６７】
「対照の％」は「毎分放射能数」値から決定し、化合物のＩＣ−５０値をそれから算出する。
【０１６８】
上記および下記において、温度はすべて℃での表示である。以下の実施例では、「慣用の後処理」とは次のことを意味する：必要に応じて水を加え、最終産物の構造に応じて、ｐＨを必要に応じて２から１０に調整し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、各相を単離し、有機相を硫酸ナトリウムで脱水し蒸発させ、生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーおよび／または結晶化により精製する。シリカゲルでのＲｆ値；溶離剤：酢酸エチル／メタノール９：１。
【０１６９】
ＬＣ−ＭＳ条件
Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ＳｙｓｔｅｍのＨＰ１１００シリーズは、次の特徴を持つ：イオン源：エレクトロスプレー（ポジティブモード）；スキャン：１００〜１０００ｍ／ｅ；フラグメンテーション電圧：６０Ｖ；ガス温度：３００℃、ＤＡＤ：２２０ｎｍ
流速：２．４ｍｌ／分。使用するスプリッターは、ＤＡＤ後にＭＳに関する流速を０．７５ｍｌ／分まで減らした
カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ  ＲＰ−１８ｅ  ５０−４．６、
溶媒：Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ製のＬｉＣｈｒｏｓｏｌｖクオリティ、
溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ（０．０１％のＴＦＡ）、
溶媒Ｂ：ＡＣＮ（０．００８％のＴＦＡ）
勾配：
２０％のＢ→１００％のＢ：０分〜２．８分、
１００％のＢ：２．８分〜３．３分、
１００％のＢ→２０％のＢ：３．３分〜４分。
【０１７０】
以下の実施例で示した保持時間Ｒf（分）およびＭ＋Ｈ+データＭＷは、ＬＣ−ＭＳ測定の測定結果である。
【０１７１】
実施例１
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（３−メトキシカルボニルプロピオニルアミノ）フェニル］キナゾリン（「Ａ１」）の調製：
１.１  Ｏｋａｂｅ、Ｍａｓａｍｉ；Ｓｕｎ，Ｒｕｅｎ−Ｃｈｕ；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９９５）、５１（７）、１８６１〜６と同様の反応手順
ジクロロメタン１５リットル中の２−アミノ安息香酸メチル２．０ｋｇの溶液に、氷酢酸１リットルおよび氷水１０リットルを加える。激しく撹拌しながら１０℃で次亜塩素酸カルシウム１．９ｋｇを加えるが、その間、温度は１５℃を超えないものとする。この混合物をさらに６時間撹拌し、１６時間静置する。ジクロロメタンを単離し、水相をジクロロメタンで洗浄し、合わせた有機相を１０％のＮａ2ＳＯ3溶液で洗浄する（加温！）。合わせたジクロロメタン相をシリカゲル２ｋｇ、活性炭２００ｇおよび硫酸ナトリウム２ｋｇと共に撹拌する。各相を単離し、ジクロロメタンを除去し、ｎ−ヘキサン１０リットルを添加し、混合物を０〜５℃で１６時間静置し、生成物を単離すると、１．６ｋｇの２−アミノ−５−クロロ安息香酸メチル（「１」）が得られる。
【０１７２】
１.２  水１０リットル中シアン酸ナトリウム１ｋｇの溶液を、撹拌し冷却しながら、氷酢酸５リットル中１．６ｋｇ「１」溶液に添加する。混合物をさらに１６時間室温で撹拌する。シアン酸ナトリウム３００ｇを再度加え、混合物をさらに４時間撹拌する。沈殿物を単離し、６０℃の水１５Ｌに懸濁させ、１Ｌの濃ＮａＯＨを添加する。混合物を９６℃で１時間撹拌し、室温で１６時間静置し、次いで沈殿物を単離する。沈殿物を６リットルの熱エタノールに懸濁させ、単離する。生成物を１００℃で１６時間乾燥させると、９７８ｇの６−クロロ−２,４−ジヒドロキシキナゾリン（「２」）が得られる。
【０１７３】
１.３  塩化ホスホリル３９１ｍｌおよび五塩化リン０．８８８ｋｇの混合物を８０°まで温める。次いで、それ以上温めることはせずに３９１ｇの「２」を分けながら加える。混合物を１３５°まで温め、塩化ホスホリルを蒸留し、混合物をさらに１０時間１３５°で撹拌する。４５℃で、この反応混合物を１０リットルの氷上へ注ぎ入れ、さらに３時間撹拌する。混合物を３リットルのジクロロメタンで３回振盪することにより抽出し、乾燥させると、結晶後、３１０ｇの２,４,６−トリクロロキナゾリン（「３」）が得られる。
【０１７４】
１.４  アルゴン雰囲気下で、「３」１００ｍｇ、３−ニトロフェニルボロン酸１０７ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）２５ｍｇ、炭酸カリウム９０ｍｇおよびトルエン４ｍｌを合わせる。この混合物を１００℃で１６時間撹拌する。混合物を冷却させ、吸引により珪藻土を通して濾過する。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製すると、１１６ｍｇの２,６−ジクロロ−４−（３−ニトロフェニル）キナゾリン（「４」）が得られる。
【０１７５】
１.５  １０ｍｌのＴＨＦ中「４」７００ｍｇおよびアンモニア０．７ｇの溶液を圧力下で２１時間８０℃にて撹拌する。溶媒を除去すると、２−アミノ−６−クロロ−４−（３−ニトロフェニル）キナゾリン（「５」）が得られる；ＭＷ  ３０１．７０。
【０１７６】
１.６  ８００ｍｇの「５」を、３０ｍｌのＴＨＦ中で、ラネーニッケル８００ｍｇ（湿潤）を用いて標準法によって水素化する。触媒を単離し、溶媒を除去し、エタノール１０ｍｌから結晶化させる。乾燥により、５２７ｍｇの２−アミノ−６−クロロ−４−（３−アミノフェニル）キナゾリン（「６」）が得られる；ＭＷ  ２７１．７２。
【０１７７】
１.７  ４ｍｌのジクロロメタンに溶解した「６」１００ｍｇおよびピリジン３６μｌの溶液に塩化コハク酸メチル５０μｌを添加し、この混合物をさらに４時間室温で撹拌する。１ＮのＨＣｌを添加し、沈殿した生成物を単離する。生成物を水で洗浄し、乾燥させると、１０９ｍｇの「Ａ１」が得られる。
【０１７８】
【化２】
2008540587.tif 000012
【０１７９】
「６」と以下のもの：
３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド、
２−メチルベンゾイルクロリド、
３−メチルベンゾイルクロリド、
４−メチルベンゾイルクロリド、
３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド、
２−フルオロベンゾイルクロリド、
３−クロロベンゾイルクロリド、
４−クロロベンゾイルクロリド、
４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド、
アセチルクロリド、
トリフルオロ酢酸無水物、
プロピオニルクロリド、
イソブチリルクロリド、
ピコリニルクロリド、
イソニコチニルクロリド、
ニコチニルクロリド、
４−メトキシカルボニルベンゾイルクロリド、
３−フルオロベンゾイルクロリド、
４−フルオロベンゾイルクロリド、
２−クロロベンゾイルクロリド、
ベンゾイルクロリド
とを同様に反応させると、以下の化合物
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（３−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）フェニル］キナゾリン（「Ａ２」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（２−メチルベンゾイルアミノ）フェニル］キナゾリン（「Ａ４」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（３−メチルベンゾイルアミノ）フェニル］キナゾリン（「Ａ５」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（４−メチルベンゾイルアミノ）フェニル］キナゾリン（「Ａ６」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（２−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）フェニル］キナゾリン（「Ａ７」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（２−フルオロベンゾイルアミノ）フェニル］キナゾリン（「Ａ８」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（３−クロロベンゾイルアミノ）フェニル］キナゾリン（「Ａ９」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（４−クロロベンゾイルアミノ）フェニル］キナゾリン（「Ａ１０」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（４−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）フェニル］キナゾリン（「Ａ１６」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−（３−アセトアミドフェニル）キナゾリン（「Ａ１７」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−（３−トリフルオロアセトアミドフェニル）キナゾリン（「Ａ１８」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−（３−プロピオニルアミノフェニル）キナゾリン（「Ａ１９」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−（３−イソブチリルアミノフェニル）キナゾリン（「Ａ２０」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（ピリジン−２−イルカルボニルアミノ）フェニル］キナゾリン（「Ａ２１」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（ピリジン−４−イルカルボニルアミノ）フェニル］キナゾリン（「Ａ２２」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（ピリジン−３−イルカルボニルアミノ）フェニル］キナゾリン（「Ａ２３」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（４−メトキシカルボニルベンゾイルアミノ）フェニル］キナゾリン（「Ａ２８」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（３−フルオロベンゾイルアミノ）フェニル］キナゾリン（「Ａ２９」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（４−フルオロベンゾイルアミノ）フェニル］キナゾリン（「Ａ３０」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（２−クロロベンゾイルアミノ）フェニル］キナゾリン（「Ａ３１」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−（３−ベンゾイルアミノフェニル）キナゾリン（「Ａ３２」）
が得られる。
【０１８０】
実施例２
２ｍｌのアンモニア／ＴＨＦ溶液(１,４−ジオキサン中の０．５Ｍ溶液)中４８ｍｇの「Ａ１」をマイクロ波で照射する。溶媒の除去により、２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（３−アミノカルボニルプロピオニルアミノ）フェニル］キナゾリン（「Ａ３」）が得られる。
【０１８１】
実施例３
１０６．２ｍｇのＮ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＤＡＰＥＣｌ）および５６ｍｇのＮ−メチルモルホリンを、１ｍｌのＤＭＦ中７３．６ｍｇの１Ｈ−インドール−７−カルボン酸および６７．９ｍｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）の溶液に添加する。この混合物を室温で１時間撹拌する。次いで、１００ｍｇの「６」を添加し、混合物を１６時間撹拌する。この混合物を水１０ｍｌ中に撹拌し、沈殿物質を単離し、水で洗浄する。残渣を１０ｍｌのアセトニトリル／水と一緒に一度沸騰させ、乾燥させることにより、１３２ｍｇの２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（インドール−７−イルカルボニルアミノ）フェニル］キナゾリン（「Ａ１１」）が得られる。
【０１８２】
「６」と以下のもの：
ＢＯＣ−β−Ａｌａ−ＯＨ（ＢＯＣ−β−アラニン）、
ＢＯＣ−ＧＡＢＡ−ＯＨ（ＢＯＣ−γ−アミノ酪酸）、
ＢＯＣ−Ａｌａ−ＯＨ（ＢＯＣ−（Ｓ）−アラニン）、
ＢＯＣ−（Ｒ）−Ａｌａ−ＯＨ（ＢＯＣ−（Ｒ）−アラニン）、
ＢＯＣ−Ｓｅｒ（Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル）−ＯＨ（ＢＯＣ−（Ｓ）−セリンｔｅｒｔ−ブチルエーテル）、
ＢＯＣ−（Ｒ）−Ｓｅｒ（Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル）−ＯＨ（ＢＯＣ−（Ｒ）−セリンｔｅｒｔ−ブチルエーテル）、
ＢＯＣ−Ｔｈｒ（Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル）−ＯＨ、
ＢＯＣ−（Ｒ）−Ｔｈｒ（Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル）−ＯＨ、
ＢＯＣ−Ａｓｎ−ＯＨ（ＢＯＣ−アスパラギン）、
ＢＯＣ−（Ｒ）−Ａｓｎ−ＯＨ（ＢＯＣ−（Ｒ）−アスパラギン）、
ＢＯＣ−Ｈｉｓ−ＯＨ（ＢＯＣ−ヒスチジン）、
１Ｈ−インダゾール−７−カルボン酸、
２−ヒドロキシイソニコチン酸
とを同様に反応させると、以下の混合物：
２−アミノ−６−クロロ−４−（３−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］プロピオニルアミノ｝フェニル）キナゾリン（「Ａ１２」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−（３−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］ブチリルアミノ｝フェニル）キナゾリン（「Ａ１４」）、
（Ｓ）−２−アミノ−６−クロロ−４−（３−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］プロピオニルアミノ｝フェニル）キナゾリン（「Ａ２４」）、
（Ｒ）−２−アミノ−６−クロロ−４−（３−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］プロピオニルアミノ｝フェニル）キナゾリン（「Ａ２６」）、
（Ｓ）−２−アミノ−６−クロロ−４−（３−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）プロピオニルアミノ｝フェニル）キナゾリン（「Ａ３２」）、
（Ｒ）−２−アミノ−６−クロロ−４−（３−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）プロピオニルアミノ｝フェニル）キナゾリン（「Ａ３２ａ」）、
（２Ｓ）−２−アミノ−６−クロロ−４−（３−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ブチリルアミノ｝フェニル）キナゾリン（「Ａ３４」）、
（２Ｒ）−２−アミノ−６−クロロ−４−（３−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ブチリルアミノ｝フェニル）キナゾリン（「Ａ３４ａ」）、
（Ｓ）−２−アミノ−６−クロロ−４−（３−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］−３−アミノカルボニルプロピオニルアミノ｝フェニル）キナゾリン（「Ａ３６」）、
（Ｒ）−２−アミノ−６−クロロ−４−（３−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］−３−アミノカルボニルプロピオニルアミノ｝フェニル）キナゾリン（「Ａ３８」）、
（Ｓ）−２−アミノ−６−クロロ−４−（３−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオニルアミノ｝フェニル）キナゾリン（「Ａ４０」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（インダゾール−７−イルカルボニルアミノ）フェニル］キナゾリン（「Ａ４２」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（２−ヒドロキシピリジン−４−イルカルボニルアミノ）フェニル］キナゾリン（「Ａ４３」）
が得られる。
【０１８３】
２−アミノ−６−クロロ−４−（２−アミノフェニル）キナゾリンと、
１Ｈ−インダゾール−７−カルボン酸、
２−ヒドロキシイソニコチン酸
とを同様に反応させると、化合物
２−アミノ−６−クロロ−４−［２−（インダゾール−７−イルカルボニルアミノ）フェニル］キナゾリン（「Ａ４２ａ」）、
２−アミノ−６−クロロ−４−［２−（２−ヒドロキシピリジン−４−イルカルボニルアミノ）フェニル］キナゾリン（「Ａ４３ａ」）
が得られる。
【０１８４】
実施例４
標準法によりＨＣｌ／ジオキサン中でＢＯＣ基および／またはｔｅｒｔ−ブチル基を、
「Ａ１２」から除去すると、化合物２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（３−アミノプロピオニルアミノ）フェニル］キナゾリン（「Ａ１３」）が得られ；
「Ａ１４」から除去すると、化合物２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（４−アミノブチリルアミノ）フェニル］キナゾリン（「Ａ１５」）が得られ；
「Ａ２４」から除去すると、化合物（Ｓ）−２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（２−アミノプロピオニルアミノ）フェニル］キナゾリン（「Ａ２５」）が得られ；
「Ａ２６」から除去すると、化合物（Ｒ）−２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（２−アミノプロピオニルアミノ）フェニル］キナゾリン（「Ａ２７」）、ＭＷ  ３４２．８０が得られ；
「Ａ３２」から除去すると、化合物（Ｓ）−２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオニルアミノ）フェニル］キナゾリン（「Ａ３３」）、ＭＷ  ３５８．８０
【０１８５】
【化３】
2008540587.tif 000013
【０１８６】
が得られ；
「Ａ３２ａ」から除去すると、化合物（Ｒ）−２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオニルアミノ）フェニル］キナゾリン（「Ａ３３ａ」）、ＭＷ  ３５８．８０が得られ；
「Ａ３４」から除去すると、化合物（２Ｓ）−２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（２−アミノ−３−ヒドロキシブチリルアミノ）フェニル］キナゾリン（「Ａ３５」）、ＭＷ  ３７２．８３が得られ；
「Ａ３４ａ」から除去すると、化合物（２Ｒ）−２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（２−アミノ−３−ヒドロキシブチリルアミノ）フェニル］キナゾリン（「Ａ３５ａ」）、ＭＷ  ３７２．８３
【０１８７】
【化４】
2008540587.tif 000014
【０１８８】
が得られ；
「Ａ３６」から除去すると、化合物（Ｓ）−２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（２−アミノ−３−アミノカルボニルプロピオニルアミノ）フェニル］キナゾリン(「Ａ３７」)
【０１８９】
【化５】
2008540587.tif 000015
【０１９０】
が得られ；
「Ａ３８」から除去すると、化合物（Ｒ）−２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（２−アミノ−３−アミノカルボニルプロピオニルアミノ）フェニル］キナゾリン（「Ａ３９」）が得られ；
「Ａ４９」から除去すると、化合物（Ｒ）−２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（２−アミノ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオニルアミノ）フェニル］キナゾリン（「Ａ４１」）、ＭＷ  ４０８．８６が得られる。
【０１９１】
実施例５
実施例１.４と同様に「３」を５−フルオロ−４−メトキシ−２−ニトロフェニルボロン酸と反応させると、化合物２，６−ジクロロ−４−（５−フルオロ−４−メトキシ−２−ニトロフェニル）キナゾリンが得られ；
実施例１.５および１.６と同様にこれを反応させると、化合物２−アミノ−６−クロロ−４−（５−フルオロ−４−メトキシ−２−アミノフェニル）キナゾリンが得られる。
【０１９２】
実施例１．７と同様にそれを塩化ベンゾイルと反応させると、化合物２−アミノ−６−クロロ−４−［５−フルオロ−４−メトキシ−２−ベンゾイルアミノフェニル］キナゾリン（「Ａ４４」）が得られる。
【０１９３】
実施例６
実施例３と同様に２−アミノ−６−クロロ−４−（３−アミノ−４−クロロフェニル）キナゾリンをＢＯＣ−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）グリシンと反応させると、化合物２−アミノ−６−クロロ−４−（４−クロロ−３−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセトアミド｝フェニル）キナゾリン（「Ａ４５」）が得られ、
【０１９４】
【化６】
2008540587.tif 000016
【０１９５】
それからＢＯＣ基を除去すると、化合物２−アミノ−６−クロロ−４−｛４−クロロ−３−［２−アミノ−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセトアミド］フェニル｝キナゾリン（「Ａ４６」）が得られる。
【０１９６】
化合物２−アミノ−６−クロロ−４−｛４−クロロ−２−［２−アミノ−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセトアミド］フェニル｝キナゾリン（「Ａ４７」）が同様に得られる。
【０１９７】
実施例７
標準条件下で２−アミノ−７−メチル−４−（３−アミノ−５−クロロフェニル）キナゾリンを４−イソシアナート安息香酸と反応させ、慣用の後処理を行うことにより、化合物４−｛３−［３−（２−アミノ−７−メチルキナゾリン−４−イル）−５−クロロフェニル］ウレイド｝安息香酸（「Ａ４８」）が得られる。
【０１９８】
【化７】
2008540587.tif 000017
【０１９９】
化合物４−｛３−［２−（２−アミノ−７−メチルキナゾリン−４−イル）−５−クロロフェニル］ウレイド｝安息香酸（「Ａ４９」）が同様に得られる。
【０２００】
実施例８
実施例１と同様に２−アミノ−６−メトキシ−４−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）キナゾリンを３−フルオロフェニルスルホニルクロリドと反応させると、化合物２−アミノ−６−メトキシ−４−［４−メトキシ−３−（３−フルオロフェニルスルホンアミド）フェニル］キナゾリン（「Ａ５０」）が得られ；
２−アミノ−６−メトキシ−４−（２−アミノ−４−メトキシフェニル）キナゾリンを３−フルオロフェニルスルホニルクロリドと反応させると、化合物２−アミノ−６−メトキシ−４−［４−メトキシ−２−（３−フルオロフェニルスルホンアミド）フェニル］キナゾリン（「Ａ５１」）が得られる。
【０２０１】
実施例９
９.１  アルゴン雰囲気下で、「３」１００ｍｇ、３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニルボロン酸１６０ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）２５ｍｇ、炭酸カリウム９０ｍｇおよびトルエン４ｍｌを合わせる。この混合物を１００℃で１６時間撹拌する。混合物を冷却させ、吸引により珪藻土を通して濾過する。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製すると、１０５ｍｇの２，６−ジクロロ−４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）キナゾリンが得られる。
【０２０２】
９.２  実施例１．５と同様に圧力下で２，６−ジクロロ−４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）キナゾリンをアンモニアと反応させると、化合物２−アミノ−６−クロロ−４−（３−ヒドロキシフェニル）キナゾリン；ＭＷ  ２７２．７１が得られる。
【０２０３】
９.３  標準条件下で２−アミノ−６−クロロ−４−（３−ヒドロキシフェニル）キナゾリンを３−トリフルオロメチルベンジルクロリドと反応させ、慣用の後処理を行うことにより、化合物２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル］キナゾリン（「Ａ５６」）、ＭＷ  ４３０．８３が得られる。
【０２０４】
２−アミノ−６−クロロ−４−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリンを３−トリフルオロメチルベンジルクロリドと同様に反応させると、化合物２−アミノ−６−クロロ−４−［２−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル］キナゾリン（「Ａ５７」）が得られる。
【０２０５】
実施例１０
２−アミノ−６−アミノカルボニルメトキシ−４−（４−メトキシ−３−（アセトアミドフェニル）キナゾリン）(「Ａ５２」)の調製は、以下のスキームに示した通り実施する。
【０２０６】
【化８】
2008540587.tif 000018
【０２０７】
化合物２−アミノ−６−アミノカルボニルメトキシ−４−（４−メトキシ−２−アセトアミドフェニル）キナゾリン（「Ａ５３」）が同様にして得られる。
【０２０８】
実施例１１
２−アミノ−４−［４−エトキシ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］キナゾリン（「Ａ５４」）の調製は、以下のスキームで示した通り実施する。
【０２０９】
【化９】
2008540587.tif 000019
【０２１０】
化合物２−アミノ−４−［４−エトキシ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］キナゾリン（「Ａ５５」）が同様にして得られる。
【０２１１】
実施例１２
標準条件下で２−アミノ−６−クロロ−４−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）キナゾリンを４−クロロ酪酸メチルと反応させ、慣用の後処理を行うことにより、化合物２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（３−メトキシカルボニルプロポキシ）−４−メトキシフェニル］キナゾリンが得られる。
【０２１２】
そのメチルエステルを加水分解すると２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（３−カルボキシプロポキシ）−４−メトキシフェニル］キナゾリン（「Ａ５８」）が得られ、その塩を形成させると２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（３−カルボキシプロポキシ）−４−メトキシフェニル］キナゾリンナトリウム塩（「Ａ１１１」）、ＭＷ  ４１０．８０が得られる。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １５．８５（ｂ，２Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ）、４．１２（ｔ，２Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、２．４８（ｔ，２Ｈ）、２．０７（ｍ，２Ｈ）。
【０２１３】
２−アミノ−６−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）キナゾリンを４−クロロ酪酸メチルと同様に反応させ、エステル加水分解を行うと、化合物２−アミノ−６−クロロ−４−［２−（３−カルボキシプロポキシ）−４−メトキシフェニル］キナゾリン（「Ａ５９」）が得られる。
【０２１４】
２−アミノ−６−クロロ−４−（３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）キナゾリンを４−クロロ酪酸メチルと同様に反応させ、エステル加水分解を行うと、化合物２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（３−カルボキシプロポキシ）−５−メトキシフェニル］キナゾリン（「Ａ６６」）が得られる。
【０２１５】
２−アミノ−６−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）キナゾリンを４−クロロ酪酸メチルと同様に反応させ、エステル加水分解を行うと、化合物２−アミノ−６−クロロ−４−［２−（３−カルボキシプロポキシ）−５−メトキシフェニル］キナゾリン（「Ａ６７」）が得られる。
【０２１６】
化合物
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（３−カルボキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］キナゾリンナトリウム塩（「Ａ１１２」）、ＭＷ  ４５８．８５；
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（４−カルボキシベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］キナゾリンナトリウム塩（「Ａ１１３」）、ＭＷ  ４５８．８５
が同様にして得られる。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １５．９４（ｂ，２Ｈ）、８．０４（ｄ，２Ｈ）、８．０１（ｄ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，２Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，１Ｈ）、５．３１（ｓ，２Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）。
【０２１７】
実施例１３
標準条件下で２−アミノ−６−アミノメチルカルボニルアミノ−４−（３−ヒドロキシフェニル）キナゾリンを４−クロロブチルアミドと反応させ、慣用の後処理を行うと、化合物２−アミノ−６−アミノメチルカルボニルアミノ−４−［３−（３−アミノカルボニル−プロポキシ）フェニル］キナゾリン（「Ａ６０」）が得られる。
【０２１８】
２−アミノ−６−アミノメチルカルボニルアミノ−４−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリンを４−クロロブチルアミドと同様に反応させると、化合物２−アミノ−６−アミノメチルカルボニルアミノ−４−［２−（３−アミノカルボニルプロポキシ）フェニル］キナゾリン（「Ａ６１」）が得られる。
【０２１９】
実施例１４
１４.１  標準条件下で２−アミノ−６−クロロ−４−（３−ヒドロキシフェニル）キナゾリンとｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｂｒと反応させ、慣用の後処理を行うと、化合物２−アミノ−６−クロロ−４−｛３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）エトキシ］フェニル｝キナゾリンが得られる。
【０２２０】
１４.２  ＴＦＡ／ジクロロメタン中でＢＯＣ基を除去すると、化合物２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（２−アミノエトキシ）フェニル］キナゾリンが得られる。
【０２２１】
１４.３  標準条件下でそれを２−フルオロフェニルイソシアネートと反応させ、慣用の後処理を行うと、化合物２−アミノ−６−クロロ−４−（３−｛２−［３−（２−フルオロフェニル）ウレイド］エトキシ｝フェニル）キノリン（「Ａ６２」）が得られる。
【０２２２】
【化１０】
2008540587.tif 000020
【０２２３】
実施例１５
１５.１  標準条件下で２−アミノ−７−メトキシ−４−（３−ヒドロキシフェニル）キナゾリンをＢｒ−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＨと反応させ、慣用の後処理を行うことにより、化合物２−アミノ−７−メトキシ−４−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］キナゾリンが得られる。
【０２２４】
１５.２  それを３−クロロプロピオンアミドと反応させ、慣用の後処理をすることにより、化合物２−アミノ−７−メトキシ−４−｛３−［２−（２−カルバモイルエトキシ）エトキシ］フェニル］キナゾリン（「Ａ６３」）が得られる。
【０２２５】
【化１１】
2008540587.tif 000021
【０２２６】
実施例１６
実施例３と同様に２−アミノ−４−（３−アミノ−２,４−ジクロロフェニル）キナゾリンをメトキシカルボニルメトキシ酢酸と反応させ、慣用の後処理を行うことにより、次式の化合物
【０２２７】
【化１２】
2008540587.tif 000022
【０２２８】
が得られ、それをエステル開裂することにより、化合物｛［３−（２−アミノキナゾリン−４−イル）−２,４−ジクロロフェニルカルバモイル］メトキシ｝酢酸（「Ａ６４」）が得られる。
【０２２９】
２−アミノ−４−（２−アミノ−４−クロロフェニル）キナゾリンをメトキシカルボニルメトキシ酢酸と同様に反応させ、エステル開裂と慣用の後処理を行うことにより、化合物｛［２−（２−アミノキナゾリン−４−イル）−４−クロロフェニルカルバモイル］メトキシ｝酢酸（「Ａ６５」）が得られる。
【０２３０】
実施例１７
実施例３と同様に２−アミノ−６−クロロ−４−（３−カルボキシメトキシフェニル）キナゾリンをフェニルアラニンメチルエステルと反応させ、エステル開裂と慣用の後処理を行うことにより、化合物２−｛２−［３−（２−アミノ−６−クロロキナゾリン−４−イル）フェノキシ］アセチルアミノ−３−フェニルプロピオン酸(「Ａ６８」)が得られる。
【０２３１】
【化１３】
2008540587.tif 000023
【０２３２】
実施例１８
実施例３と同様に２−アミノ−６−クロロ−４−（２−カルボキシメトキシ−３,４−ジクロロフェニル）−キナゾリンをフェニルアラニンアミドと反応させ、慣用の後処理を行うことにより、化合物２−｛２−［２−（２−アミノ−６−クロロキナゾリン−４−イル）−５,６−ジクロロフェノキシ］アセチル−アミノ−３−フェニルプロピオン酸（「Ａ６９」）が得られる。
【０２３３】
【化１４】
2008540587.tif 000024
【０２３４】
実施例１９
２−アミノ−６−フルオロ−４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］キナゾリン（「Ａ７０」）の調製は、以下のスキームで示した通り実施する。
【０２３５】
【化１５】
2008540587.tif 000025
【０２３６】
化合物２−アミノ−６−フルオロ−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−フルオロフェニル］キナゾリン（「Ａ７１」）が同様にして得られる。
実施例２０
２−アミノ−６−フルオロ−４−［３−（１Ｈ−インドール−７−イルアミノカルボニル）−４−メトキシフェニル］キナゾリン（「Ａ７２」）の調製は、以下のスキームで示した通り実施する。
【０２３７】
【化１６】
2008540587.tif 000026
【０２３８】
化合物
２−アミノ−６−フルオロ−４−［２−（１Ｈ−インドール−７−イルアミノカルボニル）−４−メトキシフェニル］キナゾリン（「Ａ７３」）；
２−アミノ−６−フルオロ−４−［３−（１Ｈ−インドール−７−イルアミノカルボニル）フェニル］キナゾリン（「Ａ１１０」）、ＭＷ  ４１４．８７；
２−アミノ−６−フルオロ−４−［３−（１Ｈ−インダゾール−７−イルアミノカルボニル）フェニル］キナゾリン（「Ａ１１４」）、ＭＷ  ４１５．８６；
２−アミノ−６−フルオロ−４−［３−（２−エトキシカルボニル−１Ｈ−インドール−７−イルアミノカルボニル）フェニル］キナゾリン（「Ａ１１５」）、ＭＷ  ４８６．９３；
が同様にして得られる。
【０２３９】
実施例２１
以下の化合物
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（２−メチルベンジルオキシ）フェニル］キナゾリン（「Ａ７４」）、ＭＷ  ３７６．８６；
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（３−メチルベンジルオキシ）フェニル］キナゾリン（「Ａ７５」）、ＭＷ  ３７６．８６；
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（４−メチルベンジルオキシ）フェニル］キナゾリン（「Ａ７６」）、ＭＷ  ３７６．８６；
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）フェニル］キナゾリン（「Ａ７７」）、ＭＷ  ３８０．８２；
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル］キナゾリン（「Ａ７８」）、ＭＷ  ３８０．８２；
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニル］キナゾリン（「Ａ７９」）、ＭＷ  ３８０．８２；
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（２−クロロベンジルオキシ）フェニル］キナゾリン（「Ａ８０」）、ＭＷ  ３９７．２８；
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（３−クロロベンジルオキシ）フェニル］キナゾリン（「Ａ８１」）、ＭＷ  ３９７．２８；
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（４−クロロベンジルオキシ）フェニル］キナゾリン（「Ａ８２」）、ＭＷ  ３９７．２８；
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（２−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル］キナゾリン（「Ａ８３」）、ＭＷ  ４３０．８３；
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル］キナゾリン（「Ａ８４」）、ＭＷ  ４３０．８３；
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（４−メトキシカルボニルベンジルオキシ）フェニル］キナゾリン（「Ａ８５」）、ＭＷ  ４２０．８７；
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（３−メトキシカルボニルベンジルオキシ）フェニル］キナゾリン（「Ａ８６」）、ＭＷ  ４２０．８７；
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）フェニル］キナゾリン（「Ａ８７」）、ＭＷ  ４４６．８３；
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（４−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）フェニル］キナゾリン（「Ａ８８」）、ＭＷ  ４４６．８３；
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（３−ニトロベンジルオキシ）フェニル］キナゾリン（「Ａ８９」）、ＭＷ  ４０７．８３；
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（４−シアノベンジルオキシ）フェニル］キナゾリン（「Ａ９０」）、ＭＷ  ３８７．８４；
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（３−シアノベンジルオキシ）フェニル］キナゾリン（「Ａ９１」）、ＭＷ  ３８７．８４；
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］キナゾリン（「Ａ９９」）、ＭＷ  ４１０．８５；
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（３−フルオロベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］キナゾリン（「Ａ１００」）、ＭＷ  ４１０．８５；
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（４−フルオロベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］キナゾリン（「Ａ１０１」）、ＭＷ  ４１０．８５；
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（２−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−キナゾリン（「Ａ１０２」）、ＭＷ  ４６０．８５；
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−キナゾリン（「Ａ１０３」）、ＭＷ  ４６０．８５；
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−キナゾリン（「Ａ１０４」）、ＭＷ  ４６０．８５；
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（３−ジフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル］キナゾリン（「Ａ１０５」）、ＭＷ  ４５８．８６；
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）フェニル］キナゾリン（「Ａ１０６」）、ＭＷ  ４７６．８５；
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（２−フェニルエトキシ）−４−メトキシフェニル］キナゾリン（「Ａ１０７」）、ＭＷ  ４０６．８８；
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（３−メトキシカルボニルベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］キナゾリン（「Ａ１０８」）、ＭＷ  ４５０．８９；
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（４−メトキシカルボニルベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］キナゾリン（「Ａ１０９」）、ＭＷ  ４５０．８９、
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １４．１７（ｂ，２Ｈ）、８．０４（ｄ，２Ｈ）、８．０１（ｄ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｉ  Ｈ）、７．６４（ｄ，２Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，１Ｈ）、５．３１（ｓ，２Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）；
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（４−シアノベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］キナゾリン（「Ａ１１６」）、ＭＷ  ４１７．８７；
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（３−シアノベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］キナゾリン（「Ａ１１７」）、ＭＷ  ４１７．８７；
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（ペント−４−イニルオキシ）−４−メトキシフェニル］キナゾリン（「Ａ１１８」）、ＭＷ  ３６８．８４；
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（ヘクス−５−イニルオキシ）−４−メトキシフェニル］キナゾリン（「Ａ１１９」）、ＭＷ  ３８２．８６；
２−アミノ−６−クロロ−４−｛３−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジルオキシ］−４−メトキシフェニル｝キナゾリン（「Ａ１３６」）、ＭＷ  ４６０．９０；
２−アミノ−６−クロロ−４−｛３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジルオキシ］−４−メトキシフェニル｝キナゾリン（「Ａ１３８」）、ＭＷ  ４６０．９０
が実施例９と同様にして得られる。
【０２４０】
実施例２２
２−アミノ−４−［３−（３−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）フェニル］キナゾリン（「Ａ９２」）、ＭＷ  ４０９．３８が実施例１と同様にして得られる。
【０２４１】
実施例２３
標準状態下での
「Ａ１」のエステル加水分解からは、化合物２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）フェニル］キナゾリン（「９３」）、ＭＷ  ３７１．８０が得られ；
「Ａ８５」のエステル加水分解からは、化合物２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（４−カルボキシベンジルオキシ）フェニル］キナゾリン（「Ａ９４」）、ＭＷ  ４０６．８４が得られ；
「Ａ８６」のエステル加水分解からは、化合物２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（３−カルボキシベンジルオキシ）フェニル］キナゾリン（「Ａ９５」）、ＭＷ  ４０６．８４が得られる。
【０２４２】
実施例２４
化合物２−アミノ−６−クロロ−４−（３−ニトロ−４−メチルフェニル）キナゾリン（「Ａ９６」）、ＭＷ  ３１５．７３が「５」の調製（実施例１）と同様にして得られ、その水素添加により、化合物２−アミノ−６−クロロ−４−（３−アミノ−４−メチルフェニル）キナゾリン（「Ａ９７」）、ＭＷ  ２８５．７５が得られる。
【０２４３】
実施例２５
実施例１２と同様に２−アミノ−６−クロロ−４−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）キナゾリンを４−クロロ酪酸エチルと反応させると、化合物２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（３−エトキシカルボニルプロポキシ）−４−メトキシフェニル］キナゾリン（「Ａ９８」）、ＭＷ  ４１６．８８が得られ、これをエステル加水分解することにより、化合物２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（３−カルボキシプロポキシ）−４−メトキシフェニル］キナゾリンが得られる。
【０２４４】
実施例２６
以下の化合物
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（４−メトキシカルボニルベンゾイルアミノ）−４−メチルフェニル］キナゾリン（「Ａ１２０」）、ＭＷ  ４４７．８９，およびこれをエステル開裂すると
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（４−カルボキシベンゾイルアミノ）−４−メチルフェニル］キナゾリン（「Ａ１３２」）、ＭＷ  ４３３．８７；
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（３−メトキシカルボニルベンゾイルアミノ）−４−メチルフェニル］キナゾリン（「Ａ１２１」）、ＭＷ  ４４７．８９  およびこれをエステル開裂すると
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（３−カルボキシベンゾイルアミノ）−４−メチルフェニル］キナゾリン（「Ａ１３３」）、ＭＷ  ４３３．８７；
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（４−シアノベンゾイルアミノ）−４−メチルフェニル］キナゾリン（「Ａ１２２」）、ＭＷ  ４１４．８７；
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（３−シアノベンゾイルアミノ）−４−メチルフェニル］キナゾリン（「Ａ１２３」）、ＭＷ  ４１４．８７；
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（１−オキシピリジン−４−イルカルボニルアミノ）−４−メチルフェニル］キナゾリン（「Ａ１２４」）、ＭＷ  ４０６．８４；
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（ピリジン−４−イルカルボニルアミノ）−４−メチルフェニル］キナゾリン（「Ａ１２５」）、ＭＷ  ３９０．８５；
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（１−オキシピリジン−３−イルカルボニルアミノ）−４−メチルフェニル］キナゾリン（「Ａ１２６」）、ＭＷ  ４０６．８４；
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（ピリジン−３−イルカルボニルアミノ）−４−メチルフェニル］キナゾリン（「Ａ１２７」）、ＭＷ  ３９０．８５；
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（３−メトキシカルボニルプロピオニルアミノ）−４−メチルフェニル］キナゾリン（「Ａ１２８」）、ＭＷ  ３９９．８５；
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（３−シアノプロピオニルアミノ）−４−メチルフェニル］キナゾリン（「Ａ１２９」）、ＭＷ  ３６６．８２；
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（２−シアノアセチルアミノ）−４−メチルフェニル］キナゾリン（「Ａ１３０」）、ＭＷ  ３５２．８０；
２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（ヘクス−５−イノイルアミノ）−４−メチルフェニル］キナゾリン（「Ａ１３１」）、
【０２４５】
【化１７】
2008540587.tif 000027
【０２４６】
が実施例１と同様にして得られる。
【０２４７】
実施例２７
以下の化合物
２−アミノ−６−クロロ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）キナゾリン（「Ａ１３４」）；ＭＷ  ３１６．７６；
２−アミノ−６−メトキシカルボニル−４−（３，４−ジメトキシフェニル）キナゾリン（「Ａ１３５」）；ＭＷ  ３４０．３５；
２−アミノ−７−クロロ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）キナゾリン（「Ａ１３７」）；ＭＷ  ３１６．７６
が実施例１．１〜１．５と同様にして得られる。
【０２４８】
実施例２８
１ｍｌのＤＭＦ中ＢＯＣ−Ｌ−Ａｓｎ９４．３６ｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物６２．２２ｇの溶液に、１０６．２ｍｇのＮ−（ジメチルアミノプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＤＡＰＥＣｌ）と５６．０４ｍｇの４−メチルモルホリン（ＮＭＭ）を添加し、混合物を室温で４時間撹拌する。「６」を１００ｍｇ添加し、混合物をさらに１６時間撹拌する。全混合物を水１０ｍｌに加え、沈殿物質を単離する。２ｍｌのジクロロメタンに沈殿物を溶解させ、１ｍｌのＴＦＡを加え、混合物を室温で１６時間撹拌する。ｎ−ヘプタン２ｍｌを加え、溶媒を真空で除去し、残渣をクロマトグラフィーにかけると、６１．８ｍｇ（４３．５％）の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［３−（２−アミノ−６−クロロキナゾリン−４−イル）フェニル］−３−シアノプロピオンアミド（「Ａ１３９」）、ＭＷ  ３６７．８１が得られる。
【０２４９】
【化１８】
2008540587.tif 000028
【０２５０】
ＢＯＣ−Ｄ−Ａｓｎを同様に用いることにより、化合物（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［３−（２−アミノ−６−クロロキナゾリン−４−イル）フェニル］−３−シアノプロピオンアミド（「Ａ１４０」）、ＭＷ  ３６７．８１が得られる。
【０２５１】
実施例２９
１００ｍｇの２−アミノ−６−クロロ−４−（３−ヒドロキシフェニル）キナゾリン塩酸塩、９０．６９ｍｇの５−（ＢＯＣ−アミノ）−１−ペンチルブロミド、１００ｍｇの炭酸カリウムおよび１ｍｌのＤＭＦの混合物を４０°で１６時間撹拌する。２ｍｌのジクロロメタンにこの混合物を溶解させ、１ｍｌのＴＦＡを加え、混合物を室温で４時間撹拌する。３ｍｌのｎ−ヘプタンを加え、溶媒を真空で除去し、残渣をクロマトグラフィーにかけると、６７．９ｍｇ(５８．６％)の２−アミノ−６−クロロ−４−［３−（５−アミノペンチロキシ）フェニル］キナゾリン（「Ａ１４１」）、ＭＷ  ３５７．８６が得られる。
【０２５２】
薬理学データ
受容体への親和性
【０２５３】
【表２】
2008540587.tif 000029
【０２５４】
以下の実施例は、医薬組成物に関するものである。
【０２５５】
実施例Ａ：注射バイアル
本発明による１００ｇの有効成分および５ｇのリン酸一水素二ナトリウムの３ｌの２回蒸留水の溶液を、２Ｎの塩酸、を用いてｐＨ６．５に調整し、無菌ろ過し、注射バイアルに移し、無菌状態で凍結乾燥し、無菌条件下で密封する。各注射バイアルは５ｍｇの有効成分を含有する。
【０２５６】
実施例Ｂ：坐薬
本発明による２０ｇの有効成分と、１００ｇのダイズレシチンおよび１４００ｇのカカオバターとの混合物を溶融し、型に注ぎ冷却させる。各坐薬は２０ｍｇの有効成分を含有する。
【０２５７】
実施例Ｃ：溶液
９４０ｍｌの２回蒸留水中の、本発明による１ｇの有効成分、９．３８ｇのＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ、２８．４８ｇのＮａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、溶液を調製する。そのｐＨを６．８に調整し、その溶液を１ｌとし、放射殺菌により無菌化する。この溶液は点眼液の形で使用することができる。
【０２５８】
実施例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの本発明による有効成分を、９９．５ｇのワセリンと無菌状態のもとで混合する。
【０２５９】
実施例Ｅ：錠剤
１ｋｇの有効成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムを、圧縮成型して、各錠剤が１０ｍｇの有効成分を含有するように従来どおりに錠剤を生じさせる。
【０２６０】
実施例Ｆ：コーティング錠
錠剤を実施例Ｅと同様に圧縮成型し、その後、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料のコーティングで従来どおり被覆する。
【０２６１】
実施例Ｇ：カプセル
２ｋｇの活性成分を、各カプセルが２０ｍｇの活性成分を含有するように、従来どおり硬質のゼラチンカプセルに導入する。
【０２６２】
実施例Ｈ：アンプル
６０ｌの２回蒸留水中の１ｋｇの本発明による有効成分の溶液を、無菌ろ過し、アンプル中に移し、無菌条件下で凍結乾燥させ、無菌条件下で密封する。各アンプルは１０ｍｇの活性成分を含有する。
【国際調査報告】
2008540587.tif 000032
2008540587.tif 000033
2008540587.tif 000034
2008540587.tif 000035