(57)【要約】本発明はＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染を処置または予防するために有用な、プロドラッグおよびその組成物に関連する。特に、本発明は、ジフェニル置換された５員複素環化合物、ジヘテロアリール置換された５員複素環化合物、およびフェニルとヘテロアリールとで置換された５員複素環化合物のプロドラッグ、これらの化合物を含有する組成物、ならびにヒトおよび動物におけるＨＣＶ感染の処置および／または予防のための治療アプローチとしてＨＣＶの複製および／または増殖を阻害するためのこのような化合物および組成物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式
Ａ−ＢＣＮ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＣＸ２Ｈ    （Ｉ）
に従う化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはＮ−オキシドであって、該構造式（Ｉ）において、
Ａは、１個〜５個の同じかまたは異なるＲ２０置換基を有する、フェニルまたは六員ヘテロアリール環であり、ただし、該置換基のうちの少なくとも１個は、環Ｂに対してオルトに位置しており；
Ｂは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜３個の環ヘテロ原子を有する、飽和、不飽和、または芳香族のヘテロ芳香族環であり、ここで、Ａ部分およびＣ部分は、Ｂの隣接していない環原子に結合しており、ただし、Ｂが１個より多くの環酸素原子を有する場合、該酸素原子は、隣接しておらず；
Ｃは、フェニルまたはヘテロアリール環であり、ここで、Ｃがフェニルである場合、該フェニルは、Ｂ部分に対してメタ位で、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−ＣＸ２−Ｈで置換されているか、またはＣがヘテロアリール基である場合、該Ｂ部分および該−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−ＣＸ２−Ｈ部分は、Ｃの１つのみの環原子を介在させて、Ｃ上に位置しており；
Ｒ１１は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、−（ＣＨＲ１０）ｎ−Ｊ、ならびに必要に応じてＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＮおよび−ＮＨ２から選択される１個以上の基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
各Ｘは、独立して、−Ｈまたはハロであり、ただし、両方のＸがＨにはならず；
Ｒ９は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり；
各Ｒ１０は、独立して、−Ｈまたは低級アルキルであり；
Ｊは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−ＣＨ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、−Ｏ−Ｒ９、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１８）ＯＲ１９、−−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−３ＣＨ（Ｒ１３）−Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（Ｒ１３）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ９、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２１および−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ（Ｒ２２））１−３−Ｎ（Ｒ１３）−Ｒ２１からなる群より選択され；
Ｒ１３は、−Ｈ、−ＮＨ２およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１４は、−Ｈ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１８）ＯＲ１９および−ＣＨ（Ｒ１５）−Ｎ（Ｈ）−Ｒ２１からなる群より選択され；
Ｒ１５は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９からなる群より選択されるか；または
Ｒ１５は、Ｒ１５が結合している炭素原子と、該炭素原子に隣接する窒素原子と一緒になって、−ＯＨで必要に応じて置換されているシクロヘテロアルキル基を形成し；
Ｒ１８は、−Ｈ、低級アルキル、アリール、またはアリールアルキルであり；
Ｒ１９は、−Ｈ、低級アルキル、アリール、またはアリールアルキルであり；
Ｒ２１は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｒ９および−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９からなる群より選択され；
Ｒ２２は、−Ｈ、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９からなる群より選択されるか；または
Ｒ２２は、Ｒ２２が結合している炭素と、Ｒ１３と、Ｒ１３が結合している窒素と一緒になって、−ＯＨで必要に応じて置換されているシクロヘテロアルキル基を形成し；そして
各Ｒ２０は、互いに独立して、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＮＯ２、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、低級アルキル、置換低級アルキル、低級ヘテロアルキル、置換低級ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、低級ハロアルキル、モノハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチル、トリフルオロメチル、低級アルキルチオ、置換低級アルキルチオ、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、メトキシ、置換メトキシ、低級ヘテロアルコキシ、置換低級ヘテロアルコキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、シクロヘテロアルコキシ、置換シクロヘテロアルコキシ、低級ハロアルコキシ、モノハロメトキシ、ジハロメトキシ、トリハロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、低級ジアルキルアミノ、低級モノアルキルアミノ、置換低級ジアルキルアミノ、置換低級モノアルキルアミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、置換ヘテロアリールアルキルオキシ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、置換低級アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、置換アリールアルキルオキシカルボニル、カルバメート、置換カルバメート、カルバモイル、置換カルバモイル、チオカルバモイル、置換チオカルバモイル、尿素、置換尿素、チオ尿素、置換チオ尿素、スルファモイル、置換スルファモイル、および式−Ｌ−Ｒ８の基からなる群より選択され、ここで、「Ｌ」は、リンカーであり、そしてＲ８は、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキルである、
化合物。
【請求項２】
Ａが、少なくとも２個のＲ２０基で置換されたフェニルであり、Ｒ２０基は、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキル、低級ハロアルキルからなる群より選択され、ここで、該Ｒ２０のうちの少なくとも１個は、環Ｂに対してオルトに位置しており；
Ｂが、ＮおよびＯから選択される２個の環ヘテロ原子を有する不飽和ヘテロ芳香族環であり、ここで、Ａ部分およびＣ部分は、Ｂの隣接していない環原子に結合しており；
Ｃは、Ｂに対してメタ位で、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−ＣＸ２−Ｈで置換されているフェニルであり；
Ｒ１１は、−（ＣＨＲ１０）ｎ−Ｊ、ならびに必要に応じて−ＣＮおよび−ＮＨ２から選択される１個以上の基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
各Ｘは、ハロであり；
ｎは、１または２であり；
Ｒ９は、−ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ１０は、独立して、−Ｈまたは低級アルキルであり；
Ｊは、−Ｏ−Ｒ９、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１８）ＯＲ１９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ９、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２１、および−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ（Ｒ２２））１−３−Ｎ（Ｒ１３）−Ｒ２１からなる群より選択され；
Ｒ１３は、−Ｈ、およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１８は、−Ｈまたは低級アルキルであり；
Ｒ１９は、−Ｈまたは低級アルキルであり；
Ｒ２１は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｒ９、および−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９からなる群より選択され；
Ｒ２２は、−Ｈ、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９からなる群より選択され；そして
Ｒ２２は、Ｒ２２が結合している炭素と、Ｒ１３と、Ｒ１３が結合している窒素と一緒になって、必要に応じて−ＯＨで置換されているシクロヘテロアルキル基を形成する、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｂが、式
【化１】
2008540425.tif 000075
の基であり、ここで、Ｄ、ＥおよびＦは、各々が互いに独立して、Ｎ、ＯおよびＣＨから選択され、ただし、Ｄ、ＥおよびＦのうちの少なくとも２個は、ＣＨ以外であり、そしてＤとＥとの両方が同時にＯにはならない、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ＤがＯであり、ＥがＮであり、そしてＦがＣＨである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ＤがＮであり、ＥがＯであり、そしてＦがＣＨである、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｂが、イソオキサゾリル環、ピラゾリル環、オキサジアゾリル環またはトリアゾリル環である、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
Ｂがイソオキサゾリルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘがクロロであり、そしてＡが、２位および６位において、同じかまたは異なるＲ２０置換基で置換されている、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
一方のＲ２０がハロであり、そして他方のＲ２０が低級アルコキシまたは低級ハロアルキルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
両方のＲ２０がハロである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
両方のＲ２０がクロロである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
式
【化２】
2008540425.tif 000076
の、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはＮ−オキシドであって、ここで、Ｒ１１は、
【化３】
2008540425.tif 000077
【化４】
2008540425.tif 000078
【化５】
2008540425.tif 000079
からなる群より選択される、化合物。
【請求項１３】
Ｒ１１が、
【化６】
2008540425.tif 000080
【化７】
2008540425.tif 000081
からなる群より選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａが、少なくとも２個のＲ２０基で置換されたフェニルであり、該Ｒ２０基は、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキル、低級ハロアルキルからなる群より選択され、ここで、該Ｒ２０のうちの少なくとも１個は、環Ｂに対してオルトに位置しており；
Ｂが、ＮおよびＯから選択される２個の環ヘテロ原子を有する不飽和ヘテロ芳香族環であり、ここで、Ａ部分およびＣ部分は、Ｂの隣接していない環原子に結合しており；
Ｃが、ピリジニルであり、ここで、Ｂ部分および−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−ＣＸ２−Ｈ部分は、Ｃの１個のみの環原子を介在させて、Ｃ上に位置しており；
Ｒ１１は、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、および−（ＣＨＲ１０）ｎ−Ｊからなる群より選択され；
各Ｘは、ハロであり；
ｎは、１または２であり；
Ｒ９は、−ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１０は、水素であり；
Ｊは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−ＣＨ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、−Ｏ−Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−３ＣＨ（Ｒ１３）−Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（Ｒ１３）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４および−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ９からなる群より選択され；
Ｒ１３は、−Ｈ、−ＮＨ２およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１４は、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１８）ＯＲ１９および−ＣＨ（Ｒ１５）−Ｎ（Ｈ）−Ｒ２１からなる群より選択され；
Ｒ１５は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９からなる群より選択されるか；または
Ｒ１５は、Ｒ１５が結合している炭素原子と、該炭素原子に隣接する窒素原子と一緒になって、必要に応じて−ＯＨで置換されているシクロヘテロアルキル基を形成し；
Ｒ１８は、低級アルキルであり；
Ｒ１９は、低級アルキルであり；そして
Ｒ２１は、−Ｈ、−Ｏ−Ｒ９および−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９からなる群より選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｂが、式
【化８】
2008540425.tif 000082
の基であり、ここで、Ｄ、ＥおよびＦの各々が、互いに独立して、Ｎ、ＯおよびＣＨから選択され、ただし、Ｄ、ＥおよびＦのうちの少なくとも２個は、ＣＨ以外であり、そしてＤとＥとの両方が、同時にＯにはならない、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
ＤがＯであり、ＥがＮであり、そしてＦがＣＨである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
ＤがＮであり、ＥがＯであり、そしてＦがＣＨである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｂが、イソオキサゾリル環、ピラゾリル環、オキサジアゾリル環またはトリアゾリル環である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｂがイソオキサゾリルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｘがクロロであり、そしてＡが、２位および６位で、同じかまたは異なるＲ２０置換基で置換されている、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
一方のＲ２０がハロであり、そして他方のＲ２０が低級アルコキシまたは低級ハロアルキルである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
両方のＲ２０がハロである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２３】
両方のＲ２０がクロロである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
式
【化９】
2008540425.tif 000083
の、請求項１４に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはＮ−オキシドであって、ここで、
Ｒ９は、−ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１１は、−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（Ｒ１３）−Ｒ１４、−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−３ＣＨ（Ｒ１３）−Ｒ１４および−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（Ｒ１３）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４からなる群より選択され；
Ｒ１３は、−Ｈ、−ＮＨ２およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９および−ＣＨ（Ｒ１５）−Ｎ（Ｈ）−Ｒ２１からなる群より選択され；
Ｒ１５は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９からなる群より選択されるか；または
Ｒ１５は、Ｒ１５が結合している炭素原子と、該炭素原子に隣接する窒素原子と一緒になって、必要に応じて−ＯＨで置換されたシクロヘテロアルキル基を形成し；そして
Ｒ２１は、−Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９からなる群より選択される、
化合物。
【請求項２５】
Ｒ１１が、−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（Ｒ１３）−Ｒ１４である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１３が、−Ｈまたは−ＮＨ２であり、そしてＲ１４が、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたは−Ｃ１〜Ｃ５アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＨである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１４が、イソプロピルまたはイソブチルまたは−（ＣＨ２）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１１が、−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２ＣＨ（Ｒ１３）−Ｒ１４である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１３が−ＮＨ２であり、そしてＲ１４が−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＨである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１４が−Ｃ（Ｏ）−ＯＨである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１１が−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（Ｒ１３）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ１３が−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、そしてＲ１４が−ＣＨ（Ｒ１５）−Ｎ（Ｈ）−Ｒ２１である、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１３がイソプロピルであり、そしてＲ１４が−ＣＨ（Ｒ１５）−Ｎ（Ｈ）−Ｒ２１である、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１５がイソプロピルであり、そしてＲ２１が−Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキルである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ２１が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１５が−Ｈであり、そしてＲ２１が−Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキルである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ２１が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ１５が、Ｒ１５が結合している炭素原子と、該炭素原子に隣接する窒素原子と一緒になって、−ＯＨで置換されたピロリジニル基を形成し、そしてＲ２１が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ１５が−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９であり、そしてＲ２１が−Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキルである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ１５が−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９であり、そしてＲ２１が−Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルである、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ９が−ｔｅｒｔ−ブチルまたは−Ｈである、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
式
【化１０】
2008540425.tif 000084
の、請求項１４に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはＮ−オキシドであって、ここで、Ｒ１１が、
【化１１】
2008540425.tif 000085
【化１２】
2008540425.tif 000086
【化１３】
2008540425.tif 000087
からなる群より選択される、化合物。
【請求項４３】
Ｒ１１が、
【化１４】
2008540425.tif 000088
からなる群より選択される、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
式
【化１５】
2008540425.tif 000089
の、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはＮ−オキシドであって、ここで、
Ｒ１１は、−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２１、−（ＣＨＲ１０）ｎ−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２１、および−（ＣＨＲ１０）ｎ−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ２２）−Ｎ（Ｒ１３）−Ｒ２１からなる群より選択され；
ｎは、２であり；
Ｒ１０は、−ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１３は、−ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１８は、−ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１９は、−ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２１は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２２は、−Ｈ、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、および−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され；そして
Ｒ２２は、Ｒ２２が結合している炭素と、Ｒ１３と、Ｒ１３が結合している窒素と一緒になって、−ＯＨで置換されたシクロヘテロアルキル基を形成する、
化合物。
【請求項４５】
Ｒ１１が−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２１である、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ２１が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルである、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ１１が−（ＣＨＲ１０）２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２１であり、Ｒ１０がＣ１〜Ｃ４アルキルであり、そしてＲ２１が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキルである、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ１０がイソプロピルであり、そしてＲ２１が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルである、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ１１が−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ２２）−Ｎ（Ｒ１３）−Ｒ２１であり、Ｒ２２が、アリール、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、または−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ１３が−ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、そしてＲ２１が、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキルである、請求項４４に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ２２が、フェニル、イソブチル、イソプロピル、−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、または−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｒ１３が−ＣＨ３であり、そしてＲ２１が−ＣＨ３または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルである、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ１１が−ＣＨ２−（ＣＨＲ１０）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ２２）−Ｎ（Ｒ１３）−Ｒ２１であり、Ｒ１０がＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ２２が、アリール、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、または−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ１３が−ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、そしてＲ２１が、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキルである、請求項４４に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ１０がイソプロピルであり、Ｒ２２が、フェニル、イソブチル、イソプロピル、−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、または−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｒ１３が−ＣＨ３であり、そしてＲ２１が−ＣＨ３または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルである、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｃ型肝炎ビリオンを含む細胞に投与される場合、前記化合物が、ＨＣＶ複製および／または増殖を阻害し、そしてインビトロアッセイで測定される場合に、１０μＭ以下のＩＣ５０を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５４】
表１および表１Ａに提供される化合物からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５５】
薬学的に受容可能なビヒクルと、請求項１〜５４のいずれか１項に記載の化合物とを含有する、組成物。
【請求項５６】
Ｃ型肝炎（「ＨＣ」）ビリオンの複製および／または増殖を阻害する方法であって、該方法は、ＨＣビリオンを、ＨＣビリオンの複製および／または増殖を阻害するために有効な量の、請求項１〜５４のいずれか１項に記載の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
【請求項５７】
前記方法が、インビトロで実施される、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記方法が、インビボで実施される、請求項５６に記載の方法。
【請求項５９】
ＨＣＶ感染を処置または予防する方法であって、該方法は、被験体に、ＨＣＶ感染を処置または予防するために有効な量の、請求項１〜５４のいずれか１項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項６０】
前記被験体がヒトである、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記化合物が、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜２００ｍｇ／ｋｇ／日の量で投与される、請求項５９に記載の方法。
【請求項６２】
前記化合物が、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の量で投与される、請求項５９に記載の方法。
【請求項６３】
前記化合物が、経口投与されるか、静脈内投与されるか、または皮下投与される、請求項５９に記載の方法。
【請求項６４】
前記方法が、ＨＣＶ感染を有する被験体において治療的に実施される、請求項５９に記載の方法。
【請求項６５】
前記方法が、ＨＣＶ感染を発症する危険のある被験体において予防的に実施される、請求項５９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００５年５月２日に出願した米国仮出願番号６０／６７７，３７４の利益を享受することを主張する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染を処置または予防するのに有用な、プロドラックおよびその組成物に関する。具体的には、本発明は、ヒトおよび動物におけるＨＣＶ感染の処置および／または予防における治療アプローチとしてＨＣＶ複製および／または増殖を阻害するための、ジフェニル置換型、ジヘテロアリール置換型、およびフェニル・ヘテロアリール併存置換型の５員複素環化合物のプロドラッグ、その化合物を含む組成物、およびそのような化合物および組成物の使用に関する。
【０００３】
（関連技術の概要）
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染は、全人類的な健康上の課題であり、米国単独でも毎年約１５０，０００人もの新たな症例が報告されている。ＨＣＶは、一本鎖ＲＮＡウイルスであり、輸血または移植の後に生じたＡ型でもＢ型でもない肝炎のうち殆どの症例において同定される病原因子であって、急性散発性肝炎の最も一般的な原因である（非特許文献１；非特許文献２；および非特許文献３）。
【０００４】
ＨＣＶに感染した患者のうち５０％を超えるものが慢性的に感染しており、その患者のうち２０％が２０年以内に肝硬変に進行すると見積もられている（非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６；および非特許文献７）。さらに、ＨＣＶ感染を処置するのに利用可能な唯一の治療法は、インターフェロンα（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ社製のＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａ、ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａ；Ｒｏｃｈｅ社製のＲＯＦＥＲＯＮ−Ａ（登録商標）、ＰＥＧＡＳｙｓ（登録商標））である。殆どの患者で反応がないのであるが、反応があったものの中でも、処置を停止してから６〜１２ヶ月以内の再発率が高い（非特許文献８）。ＲＮＡ型ウイルスおよびＤＮＡ型ウイルスのうち多くのものに対して広い活性スペクトルを有するグアノシンアナログであるリバビリンは、インターフェロンンαと併用する場合に慢性ＨＣＶ感染に対して効果的であることが臨床試験において示され（例えば、非特許文献９；非特許文献１０を参照）、最近、この併用療法は、認可を得た（ＲＥＢＥＴＲＯＮ，Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ；また、非特許文献１１を参照）。しかし、その反応率は５０％を超えない。したがって、ＨＣＶ感染の処置および予防のための他の化合物が必要である。
【非特許文献１】Ｃｈｏｏら，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４４：３５９，１９８９年
【非特許文献２】Ｋｕｏら，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４４：３６２，１９８９年
【非特許文献３】Ａｌｔｅｒら，ｉｎ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ  ｉｎ  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，ｐ．８３，１９８９年
【非特許文献４】Ｄａｖｉｓら，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１：１５０１，１９８９
【非特許文献５】Ａｌｔｅｒら，ｉｎ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ  ｉｎ  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，ｐ．８３，１９８９年
【非特許文献６】Ａｌｔｅｒら，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２７：１８９９，１９９２年
【非特許文献７】Ｄｉｅｎｓｔａｇ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ８５：４３０，１９８３年
【非特許文献８】Ｌｉａｎｇら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｖｉｒｏｌ．４０：６９，１９９３年
【非特許文献９】Ｐｏｙｎａｒｄら，Ｌａｎｃｅｔ  ３５２：１４２６−１４３２，１９９８年
【非特許文献１０】Ｒｅｉｃｈａｒｄら，Ｌａｎｃｅｔ  ３５１：８３−８７，１９９８年
【非特許文献１１】Ｆｒｉｅｄら，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４７：９７５−９８２，２００２年
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の要旨）
本発明は、代謝されることでＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の複製および／または増殖の強力なインヒビターとなる置換複素環式プロドラッグを成す、化合物、組成物および方法を提供する。
【０００６】
第一の局面において、本発明は、以下の構造式、すなわち、
Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−ＣＸ２−Ｈ            （Ｉ）
の化合物またはその薬学的受容可能な塩、水和物、溶媒和物、またはＮオキシドを提供する。ここで、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｒ１１およびＸは、以下で規定するものである。
【０００７】
第二の局面において、本発明は、式（Ｉ）のプロドラックを作製する方法を提供する。本方法の具体的な実施形態は、スキーム１〜８に例示されている。１つの実施形態において、式（Ｉ）に記載された化合物を合成するための方法は、Ａｚａ−Ｍｉｃｈａｅｌ付加反応を含む。Ａｚａ−Ｍｉｃｈａｅｌ付加反応は、以下のものに記載されている：Ｂａｓｕ，Ｂａｓｕｄｅｂ；Ｄａｓ，Ｐｒａｌａｙ；Ｈｏｓｓａｉｎ，Ｉｓｍａｉｌ，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  β−ａｍｉｎｏ  ｅｓｔｅｒｓ  ｖｉａ  Ａｚａ−Ｍｉｃｈａｅｌ  ａｄｄｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｍｉｎｅｓ  ｔｏ  ａｌｋｅｎｅｓ  ｐｒｏｍｏｔｅｄ  ｏｎ  ｓｉｌｉｃａ．  Ａ  ｕｓｅｆｕｌ  ａｎｄ  ｒｅｃｙｃｌａｂｌｅ  ｓｕｒｆａｃｅ．”，Ｓｙｎｌｅｔｔ（２００４）；１４：２６３０−２６３２，およびＰｒｉｅｔｏ，Ａｕｘｉｌｉａｄｏｒａ；Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ，Ｒｏｓａｒｉｏ；Ｌａｓｓａｌｅｔｔａ，Ｊｏｓｅ  Ｍ．；Ｖａｚｑｕｅｚ，Ｊｕａｎ；Ａｌｖａｒｅｚ，Ｅｌｅｕｔｅｒｉｏ，“Ａｚａ−  Ｍｉｃｈａｅｌ  ａｄｄｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈｉｒａｌ  ｈｙｄｒａｚｉｎｅｓ  ｔｏ  ａｌｋｙｌｉｄｅｎｅ  ｍａｌｏｎａｔｅｓ．”，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（２００５）；６１（１９）：４６０９−４６１３。これら両方の文献は、その全体が参考として援用される。
【０００８】
第三の局面において、本発明は、プロドラック組成物を提供する。本組成物は、一般的には、本発明のプロドラックあるいは、その塩、水和物、溶媒和物またはＮオキシド、および適切な賦形剤、キャリア、または希釈剤を含む。本組成物は、獣医学的用途のために処方されてもよいし、ヒトに対する用途のために処方されてもよい。
【０００９】
本発明のプロドラック、そのプロドラックから変換されて結果として得られる活性薬物、または代謝後に産生される活性化合物は、ＨＣＶの複製および／または増殖についての強力なインヒビターである。したがって、さらに第四の局面において、本発明は、ＨＣＶの複製および／または増殖を阻害する方法を提供し、その方法は、Ｃ型肝炎ビリオンを、その複製または増殖を阻害するのに有効な量である本発明のプロドラックまたは組成物と接触させる工程を包含する。本方法は、インビトロまたはインビボのいずれかでも実施されてもよく、そして、ＨＣＶ感染を処置および／または予防するための治療アプローチとして使用されてもよい。
【００１０】
第五の局面において、本発明は、ＨＣＶ感染の処置、予防、および／また阻害をおこなうための方法を提供する。本方法は、概して、ＨＣＶに感染しているかまたはＨＣＶ感染が進行する危険性のある被験体にＨＣＶ感染を処置または予防するのに有効な量の本発明のプロドラックまたは組成物を投与する工程を包含する。本方法は、獣医学的な状況で動物において実施されてもよく、また、ヒトにおいて実施されてもよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
（発明の詳細な説明）
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（「ＨＣＶ」）の複製および／または増殖における強力なインヒビターである置換複素環プロドラックを構成する、化合物、組成物および方法を提供する。
【００１２】
第一の局面において、本発明は、構造式
Ａ−Ｂ−ＣＮ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＣＸ２−Ｈ    （Ｉ）
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはＮ−オキシドを提供し、ここで、
Ａは、１個〜５個の同じかまたは異なるＲ２０置換基を有する、フェニルまたは六員ヘテロアリール環であり、ただし、これらの置換基のうちの少なくとも１個は、環Ｂに対してオルトに位置しており；
Ｂは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜３個の環ヘテロ原子を有する、飽和シクロヘテロアルキル環、部分不飽和シクロヘテロアルキル環、またはヘテロアリール環であり、ここで、Ａ部分およびＣ部分は、Ｂの隣接していない環原子に結合しており、ただし、Ｂが１個より多くの環酸素原子を含む場合、これらの酸素原子は、隣接しておらず；
Ｃは、フェニル環またはヘテロアリール環であり、ここで、Ｃがフェニルである場合、このフェニルは、Ｂ部分に対してメタ位で、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−ＣＸ２−Ｈで置換されているか、またはＣがヘテロアリール基である場合、Ｂ部分および−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−ＣＸ２−Ｈ部分は、Ｃの１個のみの環原子を介在させて、Ｃ上に位置しており；
Ｒ１１は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、−（ＣＨＲ１０）ｎ−Ｊ、ならびに必要に応じてＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＮおよび−ＮＨ２から選択される１個以上の基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
各Ｘは、独立して、−Ｈまたはハロであり、ただし、両方のＸがＨにはならず；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ９は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり；
各Ｒ１０は、独立して、−Ｈまたは低級アルキルであり；
Ｊは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−ＣＨ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、−Ｏ−Ｒ９、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１８）ＯＲ１９、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−３ＣＨ（Ｒ１３）−Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（Ｒ１３）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ９、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２１、および−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ（Ｒ２２））１−３−Ｎ（Ｒ１３）−Ｒ２１からなる群より選択され；
Ｒ１３は、−Ｈ、−ＮＨ２およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１４は、−Ｈ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１８）ＯＲ１９および−ＣＨ（Ｒ１５）−Ｎ（Ｈ）−Ｒ２１からなる群より選択され；
Ｒ１５は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９からなる群より選択されるか；または
Ｒ１５は、Ｒ１５が結合している炭素原子と、該炭素原子に隣接する窒素原子と一緒になって、−ＯＨで必要に応じて置換されているシクロヘテロアルキル基を形成し；
Ｒ１８は、−Ｈ、低級アルキル、アリール、またはアリールアルキルであり；
Ｒ１９は、−Ｈ、低級アルキル、アリール、またはアリールアルキルであり；
Ｒ２１は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｒ９および−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９からなる群より選択され；
Ｒ２２は、−Ｈ、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９からなる群より選択されるか；または
Ｒ２２は、Ｒ２２が結合している炭素と、Ｒ１３と、Ｒ１３が結合している窒素と一緒になって、ＯＨで必要に応じて置換されているシクロヘテロアルキル基を形成し；そして
各Ｒ２０は、互いに独立して、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＮＯ２、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、低級アルキル、置換低級アルキル、低級ヘテロアルキル、置換低級ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、低級ハロアルキル、モノハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチル、トリフルオロメチル、低級アルキルチオ、置換低級アルキルチオ、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、メトキシ、置換メトキシ、低級ヘテロアルコキシ、置換低級ヘテロアルコキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、シクロヘテロアルコキシ、置換シクロヘテロアルコキシ、低級ハロアルコキシ、モノハロメトキシ、ジハロメトキシ、トリハロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、低級ジアルキルアミノ、低級モノアルキルアミノ、置換低級ジアルキルアミノ、置換低級モノアルキルアミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、置換ヘテロアリールアルキルオキシ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、置換低級アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、置換アリールアルキルオキシカルボニル、カルバメート、置換カルバメート、カルバモイル、置換カルバモイル、チオカルバモイル、置換チオカルバモイル、尿素、置換尿素、チオ尿素、置換チオ尿素、スルファモイル、置換スルファモイル、および式−Ｌ−Ｒ８の基からなる群より選択され、ここで、「Ｌ」は、リンカーであり、そしてＲ８は、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキルである。
【００１３】
実施形態Ａにおいて、本発明は、
Ａが、少なくとも２個のＲ２０基で置換されたフェニルであり、Ｒ２０基は、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキル、低級ハロアルキルからなる群より選択され、ここで、これらのＲ２０のうちの少なくとも１個は、環Ｂに対してオルトに位置しており；
Ｂが、ＮおよびＯから選択される２個の環ヘテロ原子を有する部分的に不飽和のヘテロ芳香族環であり、ここで、Ａ部分およびＣ部分は、Ｂの隣接していない環原子に結合しており；
Ｃは、Ｂに対してメタ位で、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−ＣＸ２−Ｈで置換されているフェニルであり；
Ｒ１１は、−（ＣＨＲ１０）ｎ−Ｊ、ならびに必要に応じて−ＣＮおよび−ＮＨ２から選択される１個以上の基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
各Ｘは、ハロであり；
ｎは、１または２であり；
Ｒ９は、−ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ１０は、独立して、−Ｈまたは低級アルキルであり；
Ｊは、−Ｏ−Ｒ９、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１８）ＯＲ１９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ９、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２１、および−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ２２）−Ｎ（Ｒ１３）−Ｒ２１からなる群より選択され；
Ｒ１３は、−Ｈ、およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１８は、−Ｈまたは低級アルキルであり；
Ｒ１９は、−Ｈまたは低級アルキルであり；
Ｒ２１は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｒ９、および−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９からなる群より選択され；
Ｒ２２は、−Ｈ、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９からなる群より選択され；そして
Ｒ２２は、Ｒ２２が結合している炭素と、Ｒ１３と、Ｒ１３が結合している窒素と一緒になって、必要に応じてＯＨで置換されているシクロヘテロアルキル基を形成する、
式（Ｉ）による化合物を提供する。
【００１４】
実施形態Ｂにおいて、本発明は、
Ｂが、式
【００１５】
【化１６】
2008540425.tif 000002
の基であり、ここで、Ｄ、ＥおよびＦは、各々が互いに独立して、Ｎ、ＯおよびＣＨから選択され、ただし、Ｄ、ＥおよびＦのうちの少なくとも２個は、ＣＨ以外であり、そしてＤとＥとの両方が同時にＯにはならない、実施形態Ａによる化合物を提供する。好ましくは、ＤがＯであり、ＥがＮであり、そしてＦがＣＨであるか、またはＤがＮであり、ＥがＯであり、そしてＦがＣＨである。より好ましくは、Ｂは、イソオキサゾリル環、ピラゾリル環、オキサジアゾリル環またはトリアゾリル環である。なおより好ましくは、Ｂは、イソオキサゾリルである。
【００１６】
実施形態Ｃにおいて、本発明は、Ｘがクロロであり、そしてＡが、２位および６位において、同じかまたは異なるＲ２０置換基で置換されている、実施形態Ｂによる化合物を提供する。好ましくは、一方のＲ２０がハロであり、そして他方のＲ２０が低級アルコキシまたは低級ハロアルキルである。より好ましくは、両方のＲ２０がハロであり、ここで両方のＲ２０は、クロロである。
【００１７】
実施形態Ｄにおいて、本発明は、式
【００１８】
【化１７】
2008540425.tif 000003
を有する、実施形態Ｃによる化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはＮ−オキシドを提供し、ここで、Ｒ１１は、
【００１９】
【化１８】
2008540425.tif 000004
【００２０】
【化１９】
2008540425.tif 000005
【００２１】
【化２０】
2008540425.tif 000006
からなる群より選択される。
【００２２】
実施形態Ｄ１において、本発明は、Ｒ１１が、
【００２３】
【化２１】
2008540425.tif 000007
【００２４】
【化２２】
2008540425.tif 000008
【００２５】
【化２３】
2008540425.tif 000009
からなる群より選択される、実施例Ｄによる化合物を提供する。
【００２６】
実施形態Ｅにおいて、本発明は、
Ａが、少なくとも２個のＲ２０で置換されたフェニルであり、これらのＲ２０は、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキル、低級ハロアルキルからなる群より選択され、ここで、これらのＲ２０のうちの少なくとも１個は、環Ｂに対してオルトに位置しており；
Ｂが、ＮおよびＯから選択される２個の環ヘテロ原子を有する不飽和ヘテロ芳香族環であり、ここで、Ａ部分およびＣ部分は、Ｂの隣接していない環原子に結合しており；
Ｃが、ピリジニルであり、ここで、Ｂ部分および−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−ＣＸ２−Ｈ部分が、Ｃの１個のみの環原子を介在させて、Ｃ上に位置しており；
Ｒ１１が、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、および−（ＣＨＲ１０）ｎ−Ｊからなる群より選択され；
各Ｘが、ハロであり；
ｎが、１または２であり；
Ｒ９が、−ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１０が、水素であり；
Ｊが、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−ＣＨ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、−Ｏ−Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−３ＣＨ（Ｒ１３）−Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（Ｒ１３）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４および−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ９からなる群より選択され；
Ｒ１３が、−Ｈ、−ＮＨ２およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１４が、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１８）ＯＲ１９および−ＣＨ（Ｒ１５）−Ｎ（Ｈ）−Ｒ２１からなる群より選択され；
Ｒ１５が、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９からなる群より選択されるか；または
Ｒ１５が、Ｒ１５が結合している炭素原子と、この炭素原子に隣接する窒素原子と一緒になって、必要に応じて−ＯＨで置換されているシクロヘテロアルキル基を形成し；
Ｒ１８が、低級アルキルであり；
Ｒ１９が、低級アルキルであり；そして
Ｒ２１が、−Ｈ、−Ｏ−Ｒ９および−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９からなる群より選択される、
式（Ｉ）による化合物を提供する。
【００２７】
実施形態Ｆにおいて、本発明は、
Ｂが、式
【００２８】
【化２４】
2008540425.tif 000010
の基であり、ここで、Ｄ、ＥおよびＦの各々が、互いに独立して、Ｎ、ＯおよびＣＨから選択され、ただし、Ｄ、ＥおよびＦのうちの少なくとも２個は、ＣＨ以外であり、そしてＤとＥとの両方が、同時にＯにはならない、実施形態Ｅによる化合物を提供する。好ましくは、ＤがＯであり、ＥがＮであり、そしてＦがＣＨであるか、またはＤがＮであり、ＥがＯであり、そしてＦがＣＨである。より好ましくは、Ｂは、イソオキサゾリル環、ピラゾリル環、オキサジアゾリル環またはトリアゾリル環である。なおより好ましくは、Ｂは、イソオキサゾリルである。
【００２９】
実施形態Ｇにおいて、本発明は、Ｘがクロロであり、そしてＡが、２位および６位で、同じかまたは異なるＲ２０置換基で置換されている、実施形態Ｆによる化合物を提供する。好ましくは、一方のＲ２０がハロであり、そして他方のＲ２０が低級アルコキシまたは低級ハロアルキルである。より好ましくは、両方のＲ２０がハロであり、ここでハロは、クロロである。
【００３０】
実施形態Ｈにおいて、本発明は、
式
【００３１】
【化２５】
2008540425.tif 000011
の、実施形態Ｅによる化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはＮ−オキシドを提供し、ここで、
Ｒ９は、−ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１１は、−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（Ｒ１３）−Ｒ１４、−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−３ＣＨ（Ｒ１３）−Ｒ１４および−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（Ｒ１３）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４からなる群より選択され；
Ｒ１３は、−Ｈ、−ＮＨ２およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９および−ＣＨ（Ｒ１５）−Ｎ（Ｈ）−Ｒ２１からなる群より選択され；
Ｒ１５は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９からなる群より選択されるか；または
Ｒ１５は、Ｒ１５が結合している炭素原子と、この炭素原子に隣接する窒素原子と一緒になって、必要に応じて−ＯＨで置換されたシクロヘテロアルキル基を形成し；そして
Ｒ２１は、−Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９からなる群より選択される。
【００３２】
実施形態Ｉにおいて、本発明は、Ｒ１１が−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（Ｒ１３）−Ｒ１４である、実施形態Ｈによる化合物を提供する。好ましくは、Ｒ１３が、−Ｈまたは−ＮＨ２であり、そしてＲ１４が、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたは−Ｃ１〜Ｃ５アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＨである。好ましくは、Ｒ１４が、イソプロピルまたはイソブチルまたは−（ＣＨ２）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨである。
【００３３】
実施形態Ｊにおいて、本発明は、Ｒ１１が−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２ＣＨ（Ｒ１３）−Ｒ１４である、実施形態Ｈによる化合物を提供する。好ましくは、Ｒ１３が−ＮＨ２であり、そしてＲ１４が−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＨである。好ましくは、Ｒ１４は、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨである。
【００３４】
実施形態Ｋにおいて、本発明は、Ｒ１１が−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（Ｒ１３）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４である、実施形態Ｈによる化合物を提供する。好ましくは、Ｒ１３が−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、そしてＲ１４が−ＣＨ（Ｒ１５）−Ｎ（Ｈ）−Ｒ２１である。好ましくは、Ｒ１３がイソプロピルであり、そしてＲ１４が−ＣＨ（Ｒ１５）−Ｎ（Ｈ）−Ｒ２１である。より好ましくは、Ｒ１５がイソプロピルであり、そしてＲ２１が−Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキルである。なおより好ましくは、Ｒ２１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルである。
【００３５】
実施形態Ｌにおいて、本発明は、Ｒ１５が−Ｈであり、そしてＲ２１が−Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキルである、実施形態Ｋによる化合物を提供する。好ましくは、Ｒ２１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルである。
【００３６】
実施形態Ｍにおいて、本発明は、Ｒ１５が、Ｒ１５が結合している炭素原子と、この炭素原子に隣接する窒素原子と一緒になって、−ＯＨで置換されたピロリジニル基を形成し、そしてＲ２１が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルである、実施形態Ｋによる化合物を提供する。
【００３７】
実施形態Ｎにおいて、本発明は、Ｒ１５が−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９であり、そしてＲ２１が−Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキルである、実施形態Ｋによる化合物を提供する。好ましくは、Ｒ１５が−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９であり、そしてＲ２１が−Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルである。より好ましくは、Ｒ９は、−ｔｅｒｔ−ブチルまたは−Ｈである。
【００３８】
実施形態Ｏにおいて、本発明は、式
【００３９】
【化２６】
2008540425.tif 000012
の、実施形態Ｅによる化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはＮ−オキシドを提供し、ここで、Ｒ１１は、
【００４０】
【化２７】
2008540425.tif 000013
【００４１】
【化２８】
2008540425.tif 000014
からなる群より選択される。
【００４２】
実施形態Ｏ１において、本発明は、Ｒ１１が、
【００４３】
【化２９】
2008540425.tif 000015
からなる群より選択される、実施形態Ｏによる化合物を提供する。
【００４４】
実施形態Ｐにおいて、本発明は、式（Ｉ）による化合物を提供し、この化合物は、Ｃ型肝炎ビリオンを含む細胞に投与される場合、ＨＣＶ複製および／または増殖を阻害し、そしてインビトロアッセイで測定される場合に、１０μＭ以下のＩＣ５０を有する。
【００４５】
実施形態Ｑにおいて、本発明は、式
【００４６】
【化３０】
2008540425.tif 000016
の、実施形態Ａによる化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはＮ−オキシドを提供し、ここで、
Ｒ１１は、−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２１、−（ＣＨＲ１０）ｎ−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２１、および−（ＣＨＲ１０）ｎ−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ２２）−Ｎ（Ｒ１３）−Ｒ２１からなる群より選択され；
ｎは、２であり；
Ｒ１０は、−ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１３は、−ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１８は、−ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１９は、−ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２１は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２２は、−Ｈ、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、および−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され；そして
Ｒ２２は、Ｒ２２が結合している炭素と、Ｒ１３と、Ｒ１３が結合している窒素と一緒になって、−ＯＨで置換されたシクロヘテロアルキル基を形成する。
【００４７】
実施形態Ｒにおいて、本発明は、Ｒ１１が−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２１である、実施形態Ｑによる化合物を提供する。好ましくは、Ｒ２１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルである。
【００４８】
実施形態Ｓにおいて、本発明は、Ｒ１１が−（ＣＨＲ１０）２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２１である、実施形態Ｑによる化合物を提供する。好ましくは、Ｒ１０がＣ１〜Ｃ４アルキルであり、そしてＲ２１が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキルである。より好ましくは、Ｒ１０がイソプロピルであり、そしてＲ２１が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルである。
【００４９】
実施形態Ｔにおいて、本発明は、Ｒ１１が−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ２２）−Ｎ（Ｒ１３）−Ｒ２１である、実施形態Ｑによる化合物を提供する。好ましくは、Ｒ２２が、アリール、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、または−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ１３が−ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、そしてＲ２１が、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキルである。より好ましくは、Ｒ２２が、フェニル、イソブチル、イソプロピル、−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、または−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｒ１３が−ＣＨ３であり、そしてＲ２１が−ＣＨ３または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルである。
【００５０】
実施形態Ｕにおいて、本発明は、Ｒ１１が−ＣＨ２−（ＣＨＲ１０）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ２２）−Ｎ（Ｒ１３）−Ｒ２１である、実施形態Ｑによる化合物を提供する。好ましくは、Ｒ１０がＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ２２が、アリール、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、または−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ１３が−ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、そしてＲ２１が、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキルである。より好ましくは、Ｒ１０がイソプロピルであり、Ｒ２２が、フェニル、イソブチル、イソプロピル、−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、または−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｒ１３が−ＣＨ３であり、そしてＲ２１が−ＣＨ３または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルである。
【００５１】
第三の局面において、本発明は、薬学的に受容可能なビヒクルと、第一の局面または実施形態Ａ〜Ｕのうちのいずれか１つによる化合物とを含有する、組成物を提供する。
【００５２】
第四の局面において、本発明は、Ｃ型肝炎（「ＨＣ」）ビリオンの複製および／または増殖を阻害する方法を提供し、この方法は、ＨＣビリオンを、ＨＣビリオンの複製および／または増殖を阻害するために有効な量の、第一の局面または実施形態Ａ〜Ｕのいずれか１つによる化合物と接触させる工程を包含する。好ましくは、この方法は、インビトロで実施される。より好ましくは、この方法は、インビボで実施される。
【００５３】
第五の局面において、本発明は、ＨＣＶ感染を処置または予防する方法を提供し、この方法は、被験体に、ＨＣＶ感染を処置または予防するために有効な量の、第一の局面または実施形態Ａ〜Ｕのいずれか１つによる化合物を投与する工程を包含する。好ましくは、この被験体はヒトである。好ましくは、上記化合物は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜２００ｍｇ／ｋｇ／日の量で投与される。より好ましくは、上記化合物は、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の量で投与される。また好ましくは、上記化合物は、経口投与されるか、静脈内投与されるか、または皮下投与される。なおより好ましくは、この方法は、ＨＣＶ感染を有する被験体において治療的に実施される。また好ましくは、この方法は、ＨＣＶ感染を発症する危険のある被験体において予防的に実施される。
【００５４】
構造式（Ｉ）を有するプロドラッグは、２００２年１１月１日に出願された米国特許出願番号１０／２８６，０１７、２００３年５月２日に出願された米国特許出願番号６０／４６７，６５０、２００３年５月２日に出願された米国特許出願番号６０／４６７，８１１、２００３年５月１５日に出願された米国特許出願番号１０／４４０，３４９、２００３年８月２２日に出願された米国特許出願番号１０／６４６，３４８に記載される複素環式化合物から調製され得る。これらの米国特許出願の内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【００５５】
第二の局面による実施形態Ｗにおいて、式（Ｉ）による本発明の化合物を作製するために使用されるいくつかの出発物質は、構造式（ＩＩＩ）に従い、式（ＩＩＩ）において、Ａ、ＢおよびＣは、先に定義されたとおりである。式（ＩＩＩ）の化合物は、例えば、−ＮＨ２基のアシル化を介して、対応するハロアセトアミド「親」化合物（ＩＩａ）を作製するために使用される。あるいは、式（ＩＩＩ）の化合物は、−ＮＨ２基の反応を介して中間体化合物（ＩＩｂ）を作製するために使用される（Ｒ１１は、先に定義されたとおりであるか、またはこの場合、Ｒ１１について定義された基に対する前駆体である）。化合物（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）は、式（Ｉ）による本発明のプロドラッグに変換される。（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）の、本発明のプロドラッグへの変換は、例えば、アルキル化化学、半アミナール形成、アミノ酸でのアシル化および引き続く還元、還元的アミノ化化学および不飽和系への１，４−付加反応によって、達成され得る。これらの化学のさらなる詳細は、以下の具体的な実施例に記載される。
【００５６】
Ａ−Ｂ−Ｃ−ＮＨ２（ＩＩＩ）
Ａ−Ｂ−Ｃ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＸ２（ＩＩａ）
Ａ−Ｂ−Ｃ−ＮＨ−Ｒ１１（ＩＩｂ）。
【００５７】
実施形態Ｘにおいて、  第二の局面によれば、本発明のプロドラッグＲ１１またはハロアセトアミド基は例えば、環Ｃを含む中間体に予め組み込まれ得る。１つの例において、このような中間体は、環Ａを含む別の中間体と組み合わせて使用される、アルキニル基を含む。例えば、環Ｂを形成するための［３＋２］付加環化において組み合わせられる場合、（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）による化合物、あるいはこれらの前駆体が形成される。
【００５８】
上記具体的な実施形態の組み合わせもまた、具体的に記載される。
【００５９】
（定義）
「アルキル」とは、単独でかまたは別の置換基の一部として、親アルカン、親アルケンまたは親アルキンの１個の炭素原子から１個の水素原子を除去することによって誘導される、飽和または不飽和の、分枝鎖、直鎖または環状の、一価炭化水素基をいう。代表的なアルキル基としては、メチル；エチル（例えば、エタニル、エテニル、エチニル）；プロピル（例えば、ｔ−ブチル、イソプロピル、プロパン−１−イル、プロパン−２−イル、シクロプロパン−１−イル、プロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル（アリル）、シクロプロパ−１−エン−１−イル；シクロプロパ−２−エン−１−イル、プロパ−１−イン−１−イル、プロパ−２−イン−１−イルなど）；ブチル（例えば、ブタン−１−イル、ブタン−２−イル、２−メチル−プロパン−１−イル、２−メチル−プロパン−２−イル、シクロブタン−１−イル、ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロパ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブタ−１−エン−１−イル、シクロブタ−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−３−イル、ブタ−３−イン−イルなど）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６０】
用語「アルキル」は、任意の程度またはレベルの飽和を有する基（すなわち、排他的に炭素−炭素単結合を有する基、１個以上の炭素−炭素二重結合を有する基、１個以上の炭素−炭素三重結合を有する基、および炭素−炭素の単結合と、二重結合と、三重結合との混合物を有する基）を包含することが、特に意図される。特定のレベルの飽和が意図される場合、表現「アルカニル」、「アルケニル」、および「アルキニル」が使用される。好ましくは、アルキル基は、１個〜１５個の炭素原子を含み（Ｃ１〜Ｃ１５アルキル）、より好ましくは、１個〜１０個の炭素原子を含み（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、そしてなおより好ましくは、１個〜６個の炭素原子を含む（Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは低級アルキル）。
【００６１】
用語「低級」とは、アルキルまたはアルキルを含む部分（例えば、アルコキシ、アルキルチオなど）の修飾語句として使用される場合、その部分の「アルキル」部分が、１個〜６個の炭素原子を含むことを意味する（「低級ヘテロアルキル」の場合を除く）。低級ヘテロアルキルとは、１個以上がヘテロ原子であり残りが炭素である、２個〜６個の骨格原子の直鎖部分または分枝鎖部分をいう。従って、例えば、「低級アルキル」とは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルをいい、「低級アルコキシ」とは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｏ−をいい、「低級モノアルキルアミノ」とは、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＨ−をいう、などである。
【００６２】
「アルカニル」とは、単独でかまたは別の置換基の一部として、親アルカンの１個の炭素原子から１個の水素原子を除去することによって誘導される、不飽和の分枝鎖、直鎖または環状のアルキル基をいう。代表的なアルカニル基としては、メタニル；エタニル；プロパニル（例えば、プロパン−１−イル、プロパン−２−イル（イソプロピル）、シクロプロパン−１−イルなど）；ブタニル（例えば、ブタン−１−イル、ブタン−２−イル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチル−プロパン−１−イル（イソブチル）、２−メチル−プロパン−２−イル（ｔ−ブチル）、シクロブタン−１−イルなど）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６３】
「アルケニル」とは、単独でかまたは別の置換基の一部として、親アルケンの１個の炭素原子から１個の水素原子を除去することによって誘導される、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する、不飽和の分枝鎖、直鎖または環状のアルキル基をいう。この基は、その二重結合の周りで、シス配置であってもトランス配置であってもいずれでもよい。代表的なアルケニル基としては、エテニル；プロペニル（例えば、プロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル（アリル）、プロパ−２−エン−２−イル、シクロプロパ−１−エン−１−イル、シクロプロパ−２−エン−１−イル）；ブテニル（例えば、ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロパ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブタ−１−エン−１−イル、シクロブタ−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イルなど）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６４】
「アルキニル」とは、単独でかまたは別の置換基の一部として、親アルキンの１個の炭素原子から１個の水素原子を除去することによって誘導される、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する、不飽和の分枝鎖、直鎖または環状のアルキル基をいう。代表的なアルキニル基としては、エチニル；プロピニル（例えば、プロパ−１−イン−１−イル、プロパ−２−イン−１−イルなど）；ブチニル（例えば、ブタ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−３−イル、ブタ−３−イン−１−イルなど）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６５】
「アルキルジイル」とは、単独でかまたは別の置換基の一部として、親のアルカン、アルケンまたはアルキンの２個の異なる炭素原子から１個ずつの水素を除去することによってか、あるいは親のアルカン、アルケンまたはアルキンの１個の炭素原子から２個の水素原子を除去することによって誘導される、飽和または不飽和の、分枝鎖、直鎖または環状の二価炭化水素基をいう。２個の一価のラジカル中心または二価のラジカル中心の各原子価は、同じ原子または異なる原子と結合を形成し得る。代表的なアルキルジイル基としては、メタンジイル；エチルジイル（例えば、エタン−１，１−ジイル、エタン−１，２−ジイル、エテン−１，１−ジイル、エテン−１，２−ジイル）；プロピルジイル（例えば、プロパン−１，１−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、プロパン−２，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、シクロプロパン−１，１−ジイル、シクロプロパン−１，２−ジイル、プロパ−１−エン−１，１−ジイル、プロパ−１−エン−１，２−ジイル、プロパ−２−エン−１，２−ジイル、プロパ−１−エン−１，３−ジイル、シクロプロパ−１−エン−１，２−ジイル、シクロプロパ−２−エン−１，２−ジイル、シクロプロパ−２−エン−１，１−ジイル、プロパ−１−イン−１，３−ジイルなど）；ブチルジイル（例えば、ブタン−１，１−ジイル、ブタン−１，２−ジイル、ブタン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ブタン−２，２−ジイル、２−メチル−プロパン−１，１−ジイル、２−メチル−プロパン−１，２−ジイル、シクロブタン−１，１−ジイル；シクロブタン−１，２−ジイル、シクロブタン−１，３−ジイル、ブタ−１−エン−１，１−ジイル、ブタ−１−エン−１，２−ジイル、ブタ−１−エン−１，３−ジイル、ブタ−１−エン−１，４−ジイル、２−メチル−プロパ−１−エン−１，１−ジイル、２−メタニリデン−プロパン−１，１−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１，１−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１，２−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１，３−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１，４−ジイル、シクロブタ−１−エン−１，２−ジイル、シクロブタ−１−エン−１，３−ジイル、シクロブタ−２−エン−１，２−ジイル、シクロブタ−１，３−ジエン−１，２−ジイル、シクロブタ−１，３−ジエン−１，３−ジイル、ブタ−１−イン−１，３−ジイル、ブタ−１−イン−１，４−ジイル、ブタ−１，３−ジイン−１，４−ジイルなど）などが挙げられるが、これらに限定されない。特定の飽和レベルが意図される場合、アルカニルジイル、アルケニルジイルおよび／またはアルキニルジイルとの命名法が使用される。２個の原子化が同じ炭素原子上に存在することが特に意図される場合、命名法「アルキリデン」が使用される。好ましい実施形態において、アルキルジイル基は、１個〜６個の炭素原子を含む（Ｃ１〜Ｃ６アルキルジイル）。また好ましいものは、ラジカル中心が末端の炭素に存在する飽和非環式アルカニルジイル基（例えば、メタンジイル（メタノ）；エタン−１，２−ジイル（エタノ）；プロパン−１，３−ジイル（プロパノ）；ブタン−１，４−ジイル（ブタノ）など）である（以下で定義されるように、アルキレノともまた称される）。
【００６６】
「アルキレノ」とは、単独でかまたは別の置換基の一部として、直鎖の親のアルカン、アルケンまたはアルキンの２個の末端炭素から１個ずつの水素原子を除去することによって誘導される、２個の末端一価ラジカル中心を有する、直鎖の飽和または不飽和のアルキルジイル基をいう。二重結合または三重結合（存在する場合）の位置記号は、特に、アルキレノにおいて、ブラケット内に示される。代表的なアルキレノ基としては、メタノ；エチレノ（例えば、エタノ、エテノ、エチノ）；プロピレノ（例えば、プロパノ、プロパ［１］エノ、プロパ［１，２］ジエノ、プロパ［１］イノなど）；ブチレノ（例えば、ブタノ、ブタ［１］エノ、ブタ［２］エノ、ブタ［１，３］ジエノ、ブタ［１］イノ、ブタ［２］イノ、ブタ［１，３］ジイノなど）などが挙げられるが、これらに限定されない。特定の飽和のレベルが意図される場合、アルカノ、アルケノおよび／またはアルキノとの命名法が使用される。好ましい実施形態において、アルキレノ基は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレノまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレノである。また好ましいものは、直鎖飽和アルカノ基（例えば、メタノ、エタノ、プロパノ、ブタノなど）である。
【００６７】
「アルコキシ」とは、単独でかまたは別の置換基の一部として、式−ＯＲの基をいい、ここで、Ｒは、本明細書中で定義されるようなアルキル基またはシクロアルキル基である。代表的な例のアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６８】
「アルコキシカルボニル」とは、単独でかまたは別の置換基の一部として、式−Ｃ（Ｏ）−アルコキシの基をいい、ここで、アルコキシは、本明細書中で定義されるとおりである。
【００６９】
「アルキルチオ」とは、単独でかまたは別の置換基の一部として、式−ＳＲの基をいい、ここで、Ｒは、本明細書中で定義されるようなアルキル基またはシクロアルキル基である。アルキルチオ基の代表的な例としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、シクロプロピルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７０】
「アリール」とは、単独でかまたは別の置換基の一部として、本明細書中で定義されるような親芳香族環系の１個の炭素原子から、１個の水素原子を除去することによって誘導される、一価の芳香族炭化水素基をいう。代表的なアリール基としては、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、クロメン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンなどから誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、アリール基は、６個〜２０個の炭素原子（Ｃ６〜Ｃ２０アリール）、より好ましくは、６個〜１５個の炭素原子（Ｃ６〜Ｃ１５アリール）、そしてなおより好ましくは、６個〜１０個の炭素原子（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）を含む。
【００７１】
「アリールアルキル」とは、単独でかまたは別の置換基の一部として、炭素原子（代表的には、末端炭素原子またはｓｐ３炭素原子）に結合している水素原子のうちの１個が、本明細書中で定義されるようなアリール基で置き換えられている、非環式アルキル基をいう。代表的なアリールアルキル基としては、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、２−フェニルエタン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、２−ナフチルエタン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。特定のアルキル部分が意図される場合、アリールアルカニル、アリールアルケニルおよび／またはアリールアルキニルとの命名法が使用される。好ましくは、アリールアルキル基は、（Ｃ６〜Ｃ３０）アリールアルキル（例えば、アリールアルキル基のアルカニル部分、アルケニル部分もしくはアルキニル部分が、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルであり、そしてアリール部分が、（Ｃ６〜Ｃ２０）アリールである）であり、より好ましくは、アリールアルキル基は、（Ｃ６〜Ｃ２０）アリールアルキル（例えば、アリールアルキル基のアルカニル部分、アルケニル部分もしくはアルキニル部分が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、そしてアリール部分が（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールである）であり、そしてなおより好ましくは、アリールアルキル基は、（Ｃ６〜Ｃ１５）アリールアルキル（例えば、アリールアルキル基のアルカニル部分、アルケニル部分もしくはアルキニル部分が、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルであり、そしてアリール部分が、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである）である。
【００７２】
「アリールオキシ」とは、単独でかまたは別の置換基の一部として、式−Ｏ−アリールの基をいい、ここで、アリールは、本明細書中で定義されるとおりである。
【００７３】
「アリールアルコキシ」とは、単独でかまたは別の置換基の一部として、式−Ｏ−アリールアルキルの基をいい、ここで、アリールアルキルは、本明細書中で定義されるとおりである。
【００７４】
「アリールオキシカルボニル」とは、単独でかまたは別の置換基の一部として、式−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリールの基をいい、ここで、アリールは、本明細書中で定義されるとおりである。
【００７５】
「カルバモイル」とは、単独でかまたは別の置換基の一部として、式−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”の基をいい、ここで、Ｒ’およびＲ”の各々は、互いに独立して、水素、本明細書中で定義されるようなアルキルおよびシクロアルキルからなる群より選択されるか、あるいはＲ’およびＲ”は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、５員、６員または７員の、本明細書中で定義されるようなシクロヘテロアルキル環を形成し、このシクロヘテロアルキル環は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群より選択される、１個〜４個の同じかまたは異なるさらなるヘテロ原子を必要に応じて含む。
【００７６】
「シクロアルキル」とは、単独でかまたは別の置換基の一部として、飽和または不飽和の環状の、本明細書中で定義されるようなアルキル基をいう。特定の飽和レベルが意図される場合、「シクロアルカニル」または「シクロアルケニル」との命名法が使用される。代表的なシクロアルキル基としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンなどから誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、シクロアルキル基は、３個〜１０個の環原子を含み（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、そしてより好ましくは、３個〜７個の環原子を含む（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）。シクロアルキル基はまた、多環式の基（例えば、アダマンタンなどであるが、これに限定されない）を含む。
【００７７】
「シクロヘテロアルキル」とは、単独でかまたは別の置換基の一部として、１個以上の炭素原子（および必要に応じて任意の付随する水素原子）が、独立して、同じかまたは異なるヘテロ原子で置き換えられている、飽和または不飽和の環式アルキル基をいう。炭素原子を置き換える代表的なヘテロ原子としては、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉなどが挙げられるが、これらに限定されない。特定の飽和レベルが意図される場合、「シクロヘテロアルカニル」または「シクロヘテロアルケニル」との命名法が使用される。代表的なシクロヘテロアルキル基としては、エポキシド、アジリン、チイラン、イミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリドン、キヌクリジンなどから誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、シクロヘテロアルキル基は、３個〜１０個の環原子を含み（３〜１０員のシクロヘテロアルキル）、そしてより好ましくは、５個〜７個の環原子を含む（５〜７員のシクロヘテロアルキル）。
【００７８】
シクロヘテロアルキル基は、ヘテロ原子（例えば、窒素原子）の位置で、低級アルキルで置換され得る。具体的な例として、Ｎ−メチル−イミダゾリジニル、Ｎ−メチル−モルホリニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、Ｎ−メチル−ピペリジニル、Ｎ−メチル−ピラゾリジニルおよびＮ−メチル−ピロリジニルが、「シクロヘテロアルキル」の定義に含まれる。シクロヘテロアルキル基は、分子の残りの部分に、環炭素原子を介して結合されても環ヘテロ原子を介して結合されてもよい。
【００７９】
用語「複素環」とは、本明細書中で使用される場合、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールまたは親ヘテロ芳香族環系を意味する。複素環としては、例えば、飽和、不飽和、または芳香族のヘテロ原子環系が挙げられる。
【００８０】
「ジアルキルアミノ」または「モノアルキルアミノ」とは、単独でかまたは他の置換基の一部として、それぞれ、式−ＮＲＲおよび−ＮＨＲの基をいい、ここで、各Ｒは、独立して、本明細書中で定義されるようなアルキルおよびシクロアルキルからなる群より選択される。ジアルキルアミノ基の代表的な例としては、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジ−（１−メチルエチル）アミノ、（シクロヘキシル）（メチル）アミノ、（シクロヘキシル）（エチル）アミノ、（シクロヘキシル）（プロピル）アミノなどが挙げられるが、これらに限定されない。モノアルキルアミノ基の代表的な例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８１】
「ハロゲン」または「ハロ」とは、単独でかまたは別の置換基の一部として、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基および／またはヨード基をいう。
【００８２】
「ハロアルキル」とは、単独でかまたは別の置換基と一緒になって、水素原子のうちの１個以上がハロ基で置き換えられている、本明細書中で定義されるようなアルキル基をいう。用語「ハロアルキル」は、過ハロアルキルまでの、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキルなどを含むことを、特に意味する。ハロアルキルを置換するハロ基は、同じであり得るか、またはこれらは異なり得る。例えば、「（Ｃ１〜Ｃ２）ハロアルキル」との表現は、１−フルオロメチル、１−フルオロ−２−クロロエチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、１，１，１−トリフルオロエチル、パーフルオロエチルなどを含む。
【００８３】
「ハロアルキルオキシ」とは、単独でかまたは別の置換基の一部として、式−Ｏ−ハロアルキルの基をいい、ここで、ハロアルキルは、本明細書中で定義されるとおりである。
【００８４】
「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルカニル」、「ヘテロアルケニル」、「ヘテロアルキニル」、「ヘテロアルキルジイル」および「ヘテロアルキレノ」とは、単独でかまたは他の置換基の一部として、炭素原子（および必要に応じて、任意の付随する水素原子）のうちの１個以上の各々が、互いに独立して、同じかまたは異なるヘテロ原子またはヘテロ原子基で置き換えられている、アルキル基、アルカニル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキルジイル基およびアルキレノ基をそれぞれいう。炭素原子を置き換え得る代表的なヘテロ原子またはヘテロ原子基としては、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｓｉ、−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−など、およびこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロ原子またはヘテロ原子基は、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基の内部の任意の位置に位置し得る。このようなヘテロアルキル基、ヘテロアルカニル基、ヘテロアルケニル基および／またはヘテロアルキニル基の例としては、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ３、および−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ＝ＣＨが挙げられる。ヘテロアルキルジイル基およびヘテロアルキレノ基について、ヘテロ原子またはヘテロ原子基はまた、鎖のいずれかまたは両方の末端を占有し得る。このような基については、この基の配向は示唆されない。
【００８５】
「ヘテロアリール」とは、単独でかまたは別の置換基の一部として、本明細書中で定義されるような親ヘテロ芳香族環系の１個の原子から１個の水素原子を除去することによって誘導される、一価のヘテロ芳香族基をいう。代表的なヘテロアリール基としては、アクリジン、□−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなどから誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、ヘテロアリール基は、５個〜２０個の環原子を含み（５〜２０員のヘテロアリール）、より好ましくは、５個〜１０個の環原子を含む（５〜１０員のヘテロアリール）。好ましいヘテロアリール基は、フラン、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、インドール、ピリジン、ピラゾール、キノリン、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾールおよびピラジンから誘導されるヘテロアリール基である。
【００８６】
「ヘテロアリールアルキル」とは、単独でかまたは別の置換基の一部として、炭素原子（代表的には、末端炭素原子またはｓｐ３炭素原子）に結合している水素原子のうちの１個が、ヘテロアリール基で置き換えられている、非環式アルキル基をいう。特定のアルキル部分が意図される場合、ヘテロアリールアルカニル、ヘテロアリールアルケニルおよび／またはヘテロアリールアルキニルとの命名法が使用される。好ましい実施形態において、ヘテロアリールアルキル基は、６〜２１員のヘテロアリールアルキル（例えば、ヘテロアリールアルキルのアルカニル部分、アルケニル部分もしくはアルキニル部分が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、そしてヘテロアリール部分が、５〜１５員のヘテロアリールである）である。特に好ましい実施形態において、ヘテロアリールアルキル基は、６〜１３員のヘテロアリールアルキル（例えば、ヘテロアリールアルキルのアルカニル部分、アルケニル部分もしくはアルキニル部分が、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、そしてヘテロアリール部分が、５〜１０員のヘテロアリールである）である。
【００８７】
「親芳香族環系」とは、共役π電子系を有する、不飽和の環式環系または多環式環系をいう。「親芳香族環系」の定義に特に含まれるものは、環のうちの１個以上が芳香族であり、そして環のうちの１個以上が飽和または不飽和である、縮合環系（例えば、フルオレン、インダン、インデン、フェナレンなど）である。代表的な親芳香族環系としては、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、クロメン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８８】
「親ヘテロ芳香族環系」とは、１個以上の炭素原子（および必要に応じて、任意の付随する水素原子）が、各々独立して、同じかまたは異なるヘテロ原子で置き換えられている、親芳香族環系をいう。炭素原子を置き換える代表的なヘテロ原子としては、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉなどが挙げられるが、これらに限定されない。「親ヘテロ芳香族環系」の定義に具体的に含まれるものは、環のうちの１個以上が芳香族であり、そして環のうちの１個以上が飽和または不飽和である、縮合環系（例えば、ベンゾジオキサン、ベンゾフラン、クロマン、クロメン、インドール、インドリン、キサンテンなど）である。代表的な親ヘテロ芳香族環系としては、アルシンドール、カルバゾール、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリジミン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８９】
「薬学的に受容可能な塩」とは、薬学的用途のために一般的に受容可能であると当該分野において理解されている対イオンを用いて作製され、親化合物の所望の薬理学的活性を有する、本発明の化合物の塩をいう。このような塩としては、以下が挙げられる：（１）酸付加塩（無機塩（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）と形成される；または有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプタン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸など）と形成される）；あるいは（２）親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、もしくはアルミニウムイオン）で置き換えられる場合；または無機塩基（例えば、水酸化アンモニウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムなど）もしくは有機塩基（例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、モルホリン、ピペリジン、ジメチルアミン、ジエチルアミンなど）と配位する場合に形成される塩。アミノ酸（例えば、アルギニン酸など）との塩、および有機酸（グルクロン酸またはガラクツロン酸など）との塩もまた、含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅら、１９７７、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９を参照のこと）。
【００９０】
「薬学的に受容可能なビヒクル」とは、ヒトへの使用のために認容可能な希釈剤、アジュバント、賦形剤またはキャリアをいう。
【００９１】
「保護基」とは、分子中の反応性官能基に付着する場合に、この官能基の反応性を遮蔽するか、減少させるか、または防止する原子の群をいう。代表的に、保護基は、合成の経過の間に、必要に応じて選択的に除去され得る。保護基の例は、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第３版、１９９９，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＹならびにＨａｒｒｉｓｏｎら，Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，第１巻〜第８巻、１９７１−１９９６，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＹに見出され得る。代表的なアミノ保護基としては、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、トリメチルシリル（「ＴＭＳ」）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（「ＳＥＳ」）、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（「ＮＶＯＣ」）などが挙げられるが、これらに限定されない。代表的なヒドロキシル保護基としては、ヒドロキシル基がアシル化される基（例えば、メチルエステルおよびエチルエステル、アセテート基もしくはプロピオネート基、またはグリコールエステル）、あるいはアルキル化される基（例えば、ベンジルエーテルおよびトリチルエーテル、ならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピアニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル（例えば、ＴＭＳまたはＴＩＰＰＳ基）およびアリルエーテル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９２】
「プロドラッグ」とは、活性薬物中の官能基を遮蔽してプロ部分を形成するために使用される場合に、この薬物をプロドラッグに変換する保護基の型をいう。プロドラッグは、代表的に、特定の使用条件下で切断する結合を介して、この薬物の官能基に付着する。従って、プロドラッグとは、特定の使用条件下で切断されて官能基を放出する、プロ部分の部分である。
【００９３】
「置換（された）」とは、言及される基またはラジカルを修飾するために使用される場合、その言及された基またはラジカルの１個以上の水素原子の各々が、互いに独立して、同じかまたは異なる置換基で置き換えられていることを意味する。言及される基またはラジカル中の飽和炭素原子を置換するために有用な置換基としては、
【００９４】
【化３１】
2008540425.tif 000017
が挙げられるが、これらに限定されない。ここで、Ｒａは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；各Ｒｂは、独立して、水素またはＲａであり；そして各Ｒｃは、独立して、Ｒｂであるか、あるいは２個のＲｃが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、５員、６員もしくは７員のシクロヘテロアルキルを形成し、このシクロヘテロアルキルは、Ｏ、ＮおよびＳからなる群より選択される、１個〜４個の同じかまたは異なるさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み得る。具体例として、−ＮＲｃＲｃは、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、Ｎ−ピロリジニルおよびＮ−モルホリニルを含むことを意味する。
【００９５】
同様に、言及される基またはラジカル中の不飽和炭素原子を置換するために有用な置換基としては、
【００９６】
【化３２】
2008540425.tif 000018
が挙げられるが、これらに限定されない。ここで、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、先に定義されたとおりである。不飽和炭素原子を置換するためのさらなる置換基は、上記部分のうちの１個で置換された、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル部分である。
【００９７】
ヘテロアルキル基およびシクロヘテロアルキル基中の窒素原子を置換するために有用な置換基としては、
【００９８】
【化３３】
2008540425.tif 000019
が挙げられるが、これらに限定されない。ここで、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、先に定義されたとおりである。
【００９９】
言及される他の基または原子を置換するために有用な、上記列挙からの置換基は、当業者に明らかである。
【０１００】
言及される基を置換するために使用される置換基は、代表的に、上で言及された種々の基から選択される１個以上の同じ基または異なる基で、さらに置換され得る。
【０１０１】
「スルファモイル」とは、単独でかまたは別の置換基の一部として、式−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”の基をいい、ここで、Ｒ’およびＲ”の各々は、互いに独立して、水素、本明細書中で定義されるようなアルキルおよびシクロアルキルからなる群より選択されるか、あるいは、Ｒ’およびＲ”は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、５員、６員または７員の、本明細書中で定義されるようなシクロヘテロアルキル環を形成し、このシクロヘテロアルキル環は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群より選択される１個〜４個の同じかまたは異なるさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み得る。
【０１０２】
用語「リンカー」とは、１つの分子部分を別の分子部分から間隔を空けさせるために有用な原子または基の任意の組み合わせをいい、リンカーは、２００ａｍｕ以下の総分子量を有し、そして以下から選択される：非環式炭化水素架橋（例えば、飽和または不飽和の、そして／または架橋した、アルキレノ（例えば、メタノ、エタノ、エテノ、プロパノ、プロパ［１］エノ、ブタノ、ブタ［１］エノ、ブタ［２］エノ、ブタ［１，３］ジエノ））、単環式、二環式もしくは三環式の、炭化水素架橋（例えば、［１，２］ベンゼノ、［２，３］ナフタレノ、シクロヘキサン−１，４−ジイル）、非環式のヘテロ芳香族架橋またはヘテロアルキルジイル架橋（例えば、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＰＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−）、単環式、二環式もしくは三環式のヘテロアリール架橋（例えば、［３，４］フラノ、ピリジノ、チオフェノ、ピペリジノ、ピペラジノ、ピリジジノ、ピロリジノ）、ならびにこのような架橋の組み合わせ。
【０１０３】
用語「ＰｙＢＯＰ」とは、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（化学式：Ｃ１８Ｈ２８Ｆ６Ｎ６ＯＰ２；分子量：５２０．３９）をいう。ＰｙＢＯＰの構造は、
【０１０４】
【化３４】
2008540425.tif 000020
である。
【０１０５】
本発明のプロドラッグのいくつかの例が、表１および表１Ａに提供される。これらの例は、単に、本発明のいくつかの実施形態を説明するために働き、本発明の範囲をいかなる方法でも限定しない。立体化学が具体的に記載されない場合、表１の化合物、表１Ａの化合物、および式Ｉによる化合物の立体化学は、これらの化合物の全てのラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む。天然アミノ酸部分および非天然アミノ酸部分（例えば、Ｌ−アミノ酸およびＤ−アミノ酸）もまた、含まれる。１つの実施形態において、本発明の化合物は、Ｌ−アミノ酸部分を含む。本発明はまた、本明細書中に記載されるプロドラッグの種々の位置異性体およびヒドロ異性体を含み、構造式（Ｉ）〜（Ｉｄ）ならびに表１および表１Ａのプロドラッグの種々の位置異性体およびヒドロ異性体を含む。例えば、結合が
【０１０６】
【化３５】
2008540425.tif 000021
と記載されている場合、この結合は、
【０１０７】
【化３６】
2008540425.tif 000022
（すなわち、Ｓ配置とＲ配置との両方）を含む。さらに、化合物が１個以上のキラル中心を含む場合、各キラル中心は、他のものから独立して、任意の配置を呈し得る。
【０１０８】
【表１−１】
2008540425.tif 000023
【０１０９】
【表１−２】
2008540425.tif 000024
【０１１０】
【表１−３】
2008540425.tif 000025
【０１１１】
【表１−４】
2008540425.tif 000026
【０１１２】
【表１−５】
2008540425.tif 000027
【０１１３】
【表１−６】
2008540425.tif 000028
【０１１４】
【表１−７】
2008540425.tif 000029
【０１１５】
【表１−８】
2008540425.tif 000030
【０１１６】
【表１−９】
2008540425.tif 000031
【０１１７】
【表１−１０】
2008540425.tif 000032
【０１１８】
【表１−１１】
2008540425.tif 000033
【０１１９】
【表１−１２】
2008540425.tif 000034
【０１２０】
【表１−１３】
2008540425.tif 000035
本発明の化合物は、ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  ８．０ケミカルドローイングプログラム（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）を使用して描かれ、そしていくつかの例においては、その中のＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔの専売の命名ソフトウェアの応用に従って命名された。本発明の化合物はまた、本明細書中で、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ＩＵＰＡＣ）、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（ＩＵＢＭＢ）、およびＣｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＣＡＳ）により制定された命名規則の体系的応用に従って、命名され得る。
【０１２１】
（使用および投与）
ＨＣＶの複製を阻害する能力のために、本発明のプロドラックの代謝活性因子および／またはその組成物は、様々な状況下において使用されることが可能である。例えば、本発明のプロドラックは、程度の差こそあれ強力な抗ＨＣＶプロドラックを同定するためのインビトロアッセイにおいてコントロールとして使用され得る。別の例としては、本発明のプロドラックおよび／またはその組成物は、医療機器および医療用品がＨＣＶウイルスで汚染されてしまうことを防止するための臨床条件下での保存剤または消毒剤として使用され得る。このような状況において使用される場合に、本発明のプロドラックおよび／またはその組成物は、そのプロドラックの代謝活性因子について測定されたＩＣ５０の数倍、例えば、１倍、２倍、３倍、４倍、５倍またはそれ以上の濃度で、消毒されるべき機器に適用され得る。
【０１２２】
特定の実施形態において、本発明のプロドラックおよび／または組成物は、移植しようとする器官を「消毒する」ために使用され得る。例えば、移植されるために準備された肝臓またはその一部分は、その器官をレシピエントに移植する前に本発明の阻害性プロドラックを含む溶液で灌流され得る。この方法は、肝臓移植手術・治療後のＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染の発生を低減するためにラミブジン（＝Ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ；３ＴＣ，Ｅｐｉｖｉｒ（登録商標），Ｅｐｉｖｉｒ−ＨＢＶ（登録商標））を用いた場合での成功が実証されている。非常に興味深いことに、このような灌流処理はＨＢＶ感染していない（ＨＢＶ−）肝臓レシピエントを、ＨＢＶ＋ドナーから得られた肝臓に由来するＨＢＶに感染することから保護するだけでなく、これはまた、ＨＢＶ−ドナーに由来する肝臓がＨＢＶ＋レシピエントに対して移植される場合にも、その肝臓をＨＢＶによる攻撃から保護することが見出された。本発明のプロドラックは、これと同様に、器官移植、肝臓移植の前に使用されてもよい。
【０１２３】
本発明のプロドラックおよび／またはその組成物について、動物およびヒトでのＨＣＶ感染の処置および／または予防における特定の利用法が見出される。このような状況において使用される場合、本発明のプロドラックは、それ単独で投与されてもよいが、代表的には、薬学的組成物の形態で処方および投与されてもよい。その組成物の詳細な部分は、具体的には、投与方法に依存しているが、それは当業者にとって明確なものである。広範で適切な薬学的組成物が、例えば「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第２０版，２００１年）」において記載されている。
【０１２４】
経口投与に適切な処方物は、以下に示す（ａ）〜（ｅ）からなる。すなわち、（ａ）水、生理学的食塩水またはＰＥＧ４００のような希釈液に有効量のプロドラックを懸濁した溶液；（ｂ）液体、固体、顆粒またはゼラチンとして、所定量の有効成分を含んだ、カプセル、サチェット（ｓａｃｈｅｔ）または錠剤；（ｃ）適切な液体での懸濁物；（ｄ）適切な乳剤；および（ｅ）マイクロカプセルである。錠剤の形態は、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、リン酸カルシウム、コーンスターチ、ジャガイモスターチ、微晶質状セルロース、ゼラチン、酸化ケイ素コロイド、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、および他の賦形剤、着色料、充填剤、結合剤、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、保存剤、矯味剤、色素、崩壊剤および薬学的適合性キャリアを含み得る。ロゼンジ形態は、矯味矯臭薬（例えば、スクロース）に含ませた活性成分、ならびに不活性基材（例えば、ゼラチンおよびグリセリン）またはスクロースおよびアカシアの乳剤中に活性成分を含んだ錠剤（ｐａｓｔｉｌｌｅ）ならびに活性成分に加えて当該技術分野では公知であるようなキャリアを含有するゲルなどを含み得る。
【０１２５】
選択されるプロドラックは、単独でまたは他の適切な成分と併用することで、吸入により投与されるためのエアロゾル処方物となる（すなわち、それらは、「噴霧される」）。エアロゾル処方物は、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素などのような加圧が可能である噴霧体中に入れ得る。
【０１２６】
直腸投与に適切な処方物としては、例えば、坐剤用基剤で封入された核酸からなる坐剤などが挙げられる。適切な坐剤としては、天然または合成のトリグリセリドまたはパラフィン炭化水素が挙げられる。さらに、選択して組み合わせたプロドラックと基材からなるゼラチン製直腸用カプセルを使用することも可能であり、この基材としては、例えば、液状トリグリセリド、ポリエチレングリコール、およびパラフィン炭化水素が挙げられる。
【０１２７】
例えば、関節内（関節部内）経路、静脈内経路、筋内経路、皮内経路、腹腔内経路および皮下経路による、非経口投与に適切な処方物は、水溶性または非水溶性である等張性無菌注射溶液を含み、この溶液は、抗酸化物質、緩衝液、静菌薬および意図したレシピエントにとってその処方物を血液と等張性とするような溶質、懸濁剤、可溶化剤、増粘剤（ｔｈｉｃｋｅｎｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、安定化剤および保存剤を含み得る水溶性および非水溶性滅菌懸濁液を含む。本発明を実施する際に、例えば、経静脈内投与、経口投与、局所的投与、腹腔内投与、膀胱内投与、またはくも膜下腔内投与により、組成物が投与され得る。非経口投与、経口投与、皮下投与、および静脈内投与は、好ましい投与方法である。適切な溶液処方物の具体的例は、約０．５〜１００ｍｇ／ｍｌのプロドラック水溶液および約１０００ｍｇ／ｍｌのプロピレングリコール水溶液を含む。適切な溶液処方物の別の具体例は、約０．５〜１００ｍｇ／ｍｌのプロドラック水溶液および約８００〜１０００ｍｇ／ｍｌのポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）水溶液を含み得る。
【０１２８】
適切な懸濁処方物の具体例は、０．５〜３０ｍｇ／ｍｌプロドラックおよび以下に示すものからなる群より選択される１以上の賦形剤を含み得る：約２００  ｍｇ／ｍｌエタノール、約１０００ｍｇ／ｍｌ植物油（例えば、トウモロコシ油）、約６００〜１０００ｍｇ／ｍｌ果汁（例えば、グレープジュース）、約４００〜８００ｍｇ／ｍｌ牛乳、約０．１ｍｇ／ｍｌのカルボキシルメチルセルロース（または微晶質セルロース）、約０．５ｍｇ／ｍｌベンジルアルコール（またはベンジルアルコールおよび塩化ベンザルコニウムの組み合わせたもの）および約４０−５０ｍＭ緩衝水溶液（ｐＨ７）（例えば、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液またはクエン酸緩衝液であり、あるいは、５％デキストロールを緩衝液の代わりに使用してもよい）。
【０１２９】
適切なリポソーム懸濁処方物の具体例は、以下のものを含んでもよい：約０．５〜３０ｍｇ／ｍｌプロドラック、約１００〜２００ｍｇ／ｍｌレシチン（また他のリン脂質またはリン脂質の混合物）および必要に応じて約５ｍｇ／ｍｌコレステロール水溶液。プロドラックの皮下投与のために、１００ｍｇ／ｍｌレシチンとともに５ｍｇ／ｍｌプロドラックを水に溶かしたもの、ならびに１００ｍｇ／ｍｌレシチンおよび５ｍｇ／ｍｌコレステロールとともに５ｍｇ／ｍｌプロドラックを水に溶かしたものを含むリポソーム懸濁処方物は、十分な結果を提供する。この処方物を、本発明の他のプロドラックに対して使用してもよい。
【０１３０】
プロドラックの処方物は、単位用量または複数回用量の密閉した容器（例えば、アンプルおよびバイアル）で与えられ得る。注射溶液または懸濁が、上述した種類の滅菌粉末、顆粒、および錠剤から調製され得る。
【０１３１】
薬学的調製物は、好ましくは、単位投薬形態である。このような形態では、その調製物は、適当量のプロドラックを含む単位用量へと小分けされる。単位投薬形態は、パッケージされた調製物であり、このパッケージは、離散量の調製物を含み、例えば、パケット錠剤（ｐａｃｋｅｔｅｄ  ｔａｂｌｅｔ）、カプセル、ならびにバイアルまたはアンプル中の粉剤である。また、単位投薬形態は、カプセル、錠剤、カシェ剤、またはロゼンジ（または糖錠）自体であり得、または、単位投薬形態は、パッケージされた形態にあるこれらのもののうちのいずれかを適量得たものである。この組成物はまた、所望される場合、後で詳述するように、他の適合性の治療剤を含有する。
【０１３２】
ＨＣＶ感染を治療するための治療的用途では、本発明の薬学的方法において使用されるプロドラックは、治療効果を達成するのに適切な投薬量でＨＣＶに関していると診断された患者に投与される。この治療効果として意味するところは、プロドラックの投与によって、時間の経過ともに有益な効果を導くことである。例えば、患者におけるＨＣＶの力価または負荷（ｌｏａｄ）が、低減されたかまたは増加が停止したいずれかの場合に、治療効果が達成される。患者におけるＨＣＶ力価または負荷に関係なく、プロドラッグの投与がＨＣＶ感染に典型的に伴う臓器おける損傷の発生または他の有害な症状の発生を遅延させるか全く停止させる場合にも、治療効果は達成される。
【０１３３】
本発明のプロドラックおよび／またはその組成物はまた、ＨＣＶの感染の進行を予防するために、ＨＣＶ感染を進行させる危険性がある患者またはＨＣＶに曝露されたことがある患者において予防的に投与されてもよい。例えば、本発明のプロドラックおよび／またはその組成物は、ＨＣＶ感染の危険性を低減するため、またはＨＣＶ感染の進行を完全に無効にするために、偶発的にＨＣＶ患者を看護した際に針をさしてしまった医療従事者に投与されてもよい。
【０１３４】
ヒトへの投与に際して適切な初期投薬量は、インビトロアッセイまたは動物モデルから決定できる。例えば、初期投薬量は、インビトロアッセイにおいて測定されるような、投与されたプロドラックの特定の代謝活性因子のＩＣ５０を含む血清濃度を達成するように処方され得る。あるいは、ヒトに対する初期投薬量は、ＨＣＶ感染の動物モデルおいて有効であると判明した投薬量に基づくことができる。適切なモデル系が、例えば、Ｍｕｃｈｍｏｒｅ，２００１，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．１８３：８６−９３およびＬａｎｆｏｒｄ＆Ｂｉｇｇｅｒ，２００２，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，２９３：１−９ならびにそれらに引用された文献に記載されている。一例として、初期投薬量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にあってもよく、または、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、または約１０ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日も使用され得る。しかし、この投薬量は、患者における必要条件、処置すべき状態の重篤度、および使用するプロドラックに依存して改変され得るものである。この投薬量の規模は、個々の患者における特定のプロドラックの投与に伴う有害な副作用の存在、特性、および程度により決定される。個々の状況にとって適切な投薬量を決定することは、当業者の通常の技術の範囲内である。一般的に、処置は、そのプロドラックの最適用量よりも低い投薬量で開始される。その後、この投薬量は、その状況下で最適の効果に至るまで少しずつ投薬量を増加させる。便宜上、所望する場合には、一日の総投薬量を、細分して、その日のうちに分けて投与されてもよい。
【０１３５】
（併用療法）
本発明の特定の実施形態において，本発明のプロドラックおよび／またはその組成物は、少なくとも１つの他の治療剤を伴って併用療法において使用されてもよい。本発明のプロドラックおよびその組成物および治療剤は、相加的に作用するか、または、好ましくは、相乗的に作用し得る。本発明のプロドラックおよび／またはその組成物は、その他の治療剤の投与と同時に投与されてもよいし、その他の治療剤が投与される前またはその後に投与されてもよい。
【０１３６】
１つの実施形態において、本発明のプロドラックおよび／またはその組成物は、ＨＣＶの処置または予防において効果的であることが知られている他の抗ウイルス剤または他の治療剤を用いる併用療法において使用されてもよい。具体的な例としては、本発明のプロドラックおよび／またはその組成物は、リバビリンのような既知の抗ウイルス剤（例えば、米国特許第４，５３０，９０１号を参照）と併用されてもよい。別の具体的な例として、本発明のプロドラックおよび／またはその組成物は、以下のいずれかに記載されるような化合物のうちの１つ以上と併用して投与されてもよい：米国特許第６，１４３，７１５号；米国特許第６，３２３，１８０号；米国特許第６，３２９，３７９号；米国特許第６，３２９，４１７号；米国特許第６，４１０，５３１号；米国特許第６，４２０，３８０号；および米国特許第６，４４８，２８１号。
【０１３７】
さらに別の具体例としては、本発明のプロドラックおよび／またはその組成物は、α−インターフェロン、β−インターフェロンおよび／またはγ−インターフェロンのようなインターフェロンと併用されてもよい。これらのインターフェロンは、未改変のままでも、例えば、ポリエチレングリコールのような部分を用いて改変したもの（ペグ化インターフェロン）としてもよい。多くの適切なペグ化していない、またはペグ化された、インターフェロンが、市販されており、そのようなもとしては、以下のものあげられるが、これらに限定されない：インターフェロンα−２ｂ（例えば、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，ＮＪ）から入手可能であるＩｎｔｒｏｎ−Ａ  インターフェロン）、組換えインターフェロンα−２ａ（例えば、Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ（Ｎｕｔｌｅｙ，ＮＪ）から入手可能であるＲｏｆｅｒｏｎインターフェロン）、組換えインターフェロンα−２Ｃ（例えば、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，Ｉｎｃ．（Ｒｉｄｇｅｆｉｅｌｄ，Ｃｏｎｎ．）から入手可能であるＢｅｒｏｆｏｒ  α２インターフェロン）、天然のαインターフェロン精製ブレンドであるインターフェロンα−ｎｌ（例えば、Ｓｕｍｉｔｏｍｏ（Ｊａｐａｎ）から入手可能であるＳｕｍｉｆｅｒｏｎまたはＧｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  Ｌｔｄ．（Ｌｏｎｄｏｎ，Ｇｒｅａｔ  Ｂｒｉｔａｉｎ）から入手可能であるＷｅｌｌｆｅｒｏｎ  インターフェロンα−ｎｌ（ＩＮＳ））あるいはコンセンサスαインターフェロン（例えば、米国特許第４，８９７，４７１号および同第４，６９５，６２３号（特に、その実施例７、８または９）に記載されるもの）およびＡｍｇｅｎ，Ｉｎｃ．（Ｎｅｗｂｕｒｙ  Ｐａｒｋ，Ｃａｌｉｆ）製の特効のある製品），またはインターフェロンα−ｎ３（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ製またはＰｕｒｄｕｅ  Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ  Ｃｏ．（Ｎｏｒｗａｌｋ，Ｃｏｎｎ．）から商標Ａｌｆｅｒｏｎのもと入手可能である、天然のαインターフェロンの混合物）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，ＮＪ）から商標ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ  Ａのもと入手可能であるペグ化インターフェロン−２ｂおよびＨｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ（Ｎｕｔｌｅｙ，ＮＪ．）から商標Ｐｅｇａｓｙｓのもと入手可能であるペグ化インターフェロン−２ａ。
【０１３８】
さらに別の具体例としては、本発明のプロドラックおよび／またはその組成物は、リボビリン（ｒｉｂｏｖｉｒｉｎ）およびインターフェロンの両方と併用されてもよい。
【０１３９】
（合成方法）
本発明のプロドラッグは、スキーム１に示される合成方法を介して得られ得る。一般に、式（Ｉ）の化合物は、適切に官能基化されたＡ環出発物質とＣ環出発物質との反応を介するＢ環の合成によって、作製される。例えば、スキーム１は、化合物１０５を形成するための、（例えば）クロロ−オキシムで官能基化されたベンゼン１０１と、（例えば）アルキニルで官能基化された環Ｃベンゼン１０３との組み合わせを記載する。この例において、Ａ−Ｂ−Ｃ環系は、インサイチュで形成される酸化ニトリル中間体１０４を介する［３＋２］付加環化によって形成される。しかし、本発明は、この方法に限定されない。スキーム１において、Ｒ２０は、上で定義されたとおりであり、そして「Ｒ」は、一般に、−Ｈ、Ｒ１１、式（Ｉ）によるハロアセチル基、またはＲ１１およびこのようなハロアセチル基の前駆体もしくは他の保護形態を表す。基「Ｒ」が、例えば水素以外である場合、これらのＲ基は、各々独立して、Ｂ環の形成前または形成後のいずれかに、環窒素に付着し得る。上述のように、１つの例において、式（ＩＩＩ）の中間体Ａ−Ｂ−Ｃ−ＮＨ２が形成され、次いで、式（Ｉ）の化合物への官能基化が行われる。他の例において、Ｒ１１が環Ｃの窒素に付着し、その後、環Ｂが形成され、次いで、ハロアセチル基が付加される。本明細書中でまた言及されるように、環Ｂの形成は、必ずしもイソオキサゾールである必要はなく、［３＋２］付加環化によって形成される必要もない。本明細書を、以下の特定の実施例と組み合わせて理解する当業者は、多くの組み合わせが、式（Ｉ）による化合物を合成するために可能であることを理解する。
【０１４０】
スキーム１において、置換基Ｒ２０は、合成の間に保護を必要とする、反応性官能基を含み得る。適切な保護基の選択は、官能基の性質および使用される合成方法に依存し、そして当業者に明らかである。適切な保護基を選択するための指針は、Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｗｕｔｓ（前出）、およびそこに引用される種々の他の参考文献に見出され得る。
【０１４１】
【化３７】
2008540425.tif 000036
本発明のプロドラッグおよびその中間体を調製するために有用な出発物質は、市販されているか、または周知の合成方法（例えば、Ｈａｒｒｉｓｏｎら，「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ」第１巻〜第８巻（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９７１−１９９６）；「Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ；Ｆｅｉｓｅｒら，「Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，第１巻〜第２１巻、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ；Ｔｒｏｓｔら，「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９１；「Ｔｈｅｉｌｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，第１巻〜第４５巻，Ｋａｒｇｅｒ，１９９１；Ｍａｒｃｈ，「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９１；Ｌａｒｏｃｋ「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９；Ｐａｑｕｅｔｔｅ，「Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９５を参照のこと）によって調製され得る。本明細書中に記載される化合物の合成のための他の方法および／または出発物質は、当該分野において記載されているか、または当業者に容易に明らかであるかの、いずれかである。従って、本明細書中に提供される合成方法およびストラテジーは、網羅的ではなく、例示的である。
【０１４２】
以下の一般方法は、例示的であることが意図されることが理解されるべきである。例えば、記載される合成経路は、イソオキサゾールの「Ｂ」環に焦点を当てる。しかし、本明細書全体にわたって記載されるような、イソオキサゾールの「Ｂ」環の代わりの複素環式環が、当業者によって使用され得る。さらに、これらのスキームにおいて利用される置換基は、本明細書全体にわたって記載される置換基に対応する。置換基の操作および選択は、当業者の知識の範囲内である。
【０１４３】
１，３−双極付加環化反応（１，３−双極付加、［３＋２］環化または［３＋２］付加環化ともまた呼ばれる）を行うためのさらなる指針は、「Ｃｙｃｌｏａｄｄｉｔｉｏｎ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，Ｓ．およびＪｏｒｇｅｎｓｅｎ，Ｋ．Ａ．編），２００２，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，ｐｐ．１−３３２（具体的には、［３＋２］付加環化および１，３−双極付加については第６章および第７章（ｐｐ．２１１−２４８および２４９−３００））；「１，３−双極付加環化」，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，第５９巻（Ｐａｄｗａ，Ａ．およびＰｅａｒｓｏｎ．Ｗ．編），２００２，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐｐ．１−９４０；「Ｎｉｔｒｉｌｅ  Ｏｘｉｄｅｓ，Ｎｉｔｒｏｎｅｓ，Ｎｉｔｒｏｎａｔｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｎｏｖｅｌ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｉｎ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｔｏｒｓｓｅｌ，Ｋ．Ｂ．Ｇ．，１９８８，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐｐ．１−３３２；Ｂａｒｎｅｓ  ＆  Ｓｐｒｉｇｇｓ，１９４５，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ．６７：１３４；ならびにＡｎｊａｎｅｙｕｌｕら，１９９５，Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．，Ｓｅｃｔ．５  ３４（１１）；９３３−９３８に見出され得る。
【０１４４】
イソオキサゾールを合成するためのさらなる指針は、Ｍ．Ｓｕｔｈａｒｃｈａｎａｄｅｖｉ，Ｒ．Ｍｕｒｕｇａｎ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ，Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ，Ｅ．Ｆ．Ｖ．Ｓｃｒｉｖｅｎ編；Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，第３巻，ｐ．２２１；Ｒ．Ｇｒｕｅｎａｇｅｒ，Ｐ，Ｖｉｔａ−Ｆｉｎｚｉ，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，第４９巻，Ｉｓｏｘａｚｏｌｅｓ，Ｐａｒｔ  ｏｎｅ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１；Ｋ．Ｂ．Ｇ．Ｔｏｒｓｓｅｌｌ，Ｎｉｔｒｉｌｅ  Ｏｘｉｄｅｓ，Ｎｉｔｒｏｎｅｓ，ａｎｄ  Ｎｉｔｒｏｎａｔｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８８；Ｙ−Ｙ．Ｋｕ，Ｔ．Ｇｒｉｅｍｅ，Ｐ．Ｓｈａｒｍａ，Ｙ．−Ｍ．Ｐｕ，Ｐ．Ｒａｇｅ，Ｈ．Ｍｏｒｔｏｎ，Ｓ．Ｋｉｎｇ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００１，３，４１８５；Ｖ．Ｇ．Ｄｅｓａｉ，Ｓ．Ｇ．Ｔｉｌｖｅ  Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．，１９９９，２９，３０１７；Ｘ．Ｗｅｉ，Ｊ．Ｆａｎｇ，Ｙ．Ｈｕ，Ｈ．Ｈｕ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９２，１２０５；Ｃ．Ｋａｓｈｉｍａ，Ｎ．Ｙｏｓｈｉｈａｒａ，Ｓ．Ｓｈｉｒａｉ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９８１，１６，１４５；Ａ．Ｓ．Ｒ．Ａｎｊａｎｅｙｕｌｕ，Ｇ．Ｓ．Ｒａｎｉ，Ｋ．Ｇ．Ａｎｎａｐｕｒｎａ，Ｕ．Ｖ．Ｍａｌｌａｖａｄｈａｎｉ，Ｙ．Ｌ．Ｎ．Ｍｕｒｔｈｙ  Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｅｃｔ  Ｂ，１９９５，３４，９３３；Ｒ．Ｐ．Ｂａｒｎｅｓ，Ａ．Ｓ．Ｓｐｒｉｇｇｓ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９４５，６７，１３４；Ａ．Ａｌｂｅｒｏｌａ，Ｌ．Ｃａｌｖｏ，Ａ．Ｇ．Ｏｒｔｅｇａ，Ｍ．Ｌ．Ｓａ´ｂａｄａ，Ｍ．Ｃ．Ｓａｎ〜ｕｄｏ，Ｓ．Ｇ．Ｇｒａｎｄａ，Ｅ．Ｇ．Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９９９，５１，２６７５；Ｘ．Ｗａｎｇ，Ｊ．Ｔａｎ，Ｋ．Ｇｒｏｚｉｎｇｅｒ  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２０００，４１，４７１３；Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ｍ．Ｗａｎｇ，Ｓ．Ｚｈａｎｇ，Ｍ．Ｖ．Ｖｏｒｏｎｋｏｖ  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００１，６６，６７８７；ならびにＪ．Ｂｏｈｒｉｓｃｈ，Ｍ．Ｐａｅｔｚｅｌ，Ｃ．Ｍｕｅｇｇｅ，Ｊ．Ｌｉｅｂｓｃｈｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９１，１１５３に見出され得る。ピラゾールを合成するためのさらなる指針は、Ｊ．Ｅｌｇｕｅｒｏ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ，Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｅｓ，Ｅ．Ｆ．Ｖ．Ｓｃｒｉｖｅｎ編；Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９９６；第３巻，ｐ．１に見出され得る。
【実施例】
【０１４５】
以下の実施例は、例示のみの目的で提供されるのであり、限定の目的で提供されるのではない。当業者は、本質的に類似の結果を得るために変更または改変され得る、重要ではない種々のパラメータを容易に認識する。
【０１４６】
表１のプロドラッグを、以下に記載されるかまたはスキーム１およびスキーム８に説明される方法に従って、合成した。融点を、Ｅｌｅｃｔｒｏｔｈｅｒｍａｌ  ＩＡ９１００シリーズのデジタル融点装置を使用して得た。全ての融点は、補正されていない。元素分析は、Ｄｅｓｅｒｔ  Ａｎａｌｙｔｉｃｓ，Ｔｕｓｃｏｎ，ＡＺによって実施された。ＮＭＰスペクトルを、３００  ＭＨｚ  Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙシステムで得た。マイクロ波反応を、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＳｍｉｔｈＣｒｅａｔｏｒマイクロ波で実施した。ＬＣ−ＭＳを、エレクトロスプレーイオン化を用いて、Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ機器で実施した。ＨＰＬＣ成分は、２５４ｎｍの波長のＷａｔｅｒｓ  Ｍｏｄｅｌ  ９９６フォトダイオードアレイ検出器に結合された、Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｏｄｅｌ  ２６９０  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎモジュールであった。特定のプロドラッグを分析するために使用された具体的なＬＣ−ＭＳ方法（各プロドラッグについて括弧内に示されている）を、以下に提供する。
【０１４７】
（２−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）フェニル）アセとアミド）エチルホスホン酸（化合物番号２）の合成（スキーム２を参照のこと））
（２−（３−エチニルフェニルアミノ）エチルホスホン酸ジエチルの合成）
３−エチルアニリン（２．３６ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）、２−ブロモエチルホスホン酸ジエチル（５．４１ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．１ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を、無水アセトニトリル（４０ｍＬ）中で２６時間、９０℃で加熱した。その溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣を、酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１酢酸エチル：ヘキサン、続いて９７：３塩化メチレン：メタノールで溶出する）により精製して、２−（３−エチニルフェニルアミノ）エチルホスホン酸ジエチル（４５０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
【０１４８】
【化３７Ａ】
2008540425.tif 000037
（２−（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）エチルホスホン酸ジエチルの合成）
２，６−ジクロロ−Ｎ−ヒドロキシベンゾイミドイルクロリド（３７０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）および２−（３−エチニルフェニルアミノ）エチルホスホン酸ジエチル（４５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．３０ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）に溶解した。次いで、この混合物を、５時間加熱還流した。この反応物を室温まで冷却し、そしてその溶媒を減圧下で除去した。その残渣を酢酸エチルに溶解し、そして水およびブラインで連続して洗浄した。この酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた固体をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（９８：２塩化メチレン：メタノールで溶出する）により精製して、２−（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）エチルホスホン酸ジエチル（６７０ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
【０１４９】
【化３８】
2008540425.tif 000038
（２−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル９イソオキサゾール−５−イル）フェニル）アセトアミド）エチルホスホン酸ジエチル（化合物番号１）の合成）
２−（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）エチルホスホン酸ジエチル（６６０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（０．２８ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）と一緒に無水塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解した。この混合物を、氷浴中窒素下で冷却し、次いで、無水ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中のジクロロアセチルクロリドの溶液（１６１μＬ、１．７ｍｍｏｌ）を滴下した。この添加が完了した後に、氷浴を取り除き、そしてこの混合物を、室温で一晩攪拌した。この反応混合物を塩化メチレンで希釈し、次いで、水、１０％塩酸および飽和重炭酸ナトリウム溶液で連続して洗浄した。その有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１酢酸エチル：ヘキサン、続いて９８：２塩化メチレン：メタノールで溶出する）により精製して、２−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）フェニル）アセトアミド）エチルホスホン酸ジエチル（化合物番号１）を、白色固体として得た。
【０１５０】
【化３９】
2008540425.tif 000039
（２−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）フェニル）アセトアミド）エチルホスホン酸（化合物番号２）の合成）
（２−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）フェニル）アセトアミド）エチルホスホン酸ジエチル（化合物番号１、５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、無水塩化メチレン（１ｍＬ）に溶解した。ブロモトリメチルシラン（７５０μＬ、５．７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を４時間攪拌し、この時点で、ＬＣ−ＭＳにより、出発物質が消費されたことを確認した。その溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をメタノール：水（１：１、３ｍＬ）に溶解し、そして３０分間振盪した。この混合物を、セライトのパッドで濾過した。このセライトを酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、２−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）フェニル）アセトアミド）エチルホスホン酸（化合物２）を、白色固体として得た。
【０１５１】
【化４０】
2008540425.tif 000040
（Ｎ−（４−（２−アミノアセトアミド）−５−メチル−３−オキソヘキシル）−２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）アセトアミド（化合物番号５０）の合成（スキーム３を参照のこと））
（（Ｒ）−１−（メトキシ（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成）
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−バリン（３．７２ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．８４ｇ、１８．８６ｍｍｏｌ）を、窒素下で、無水塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（２．０９ｇ、２０．６４ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加し、次いで、シアノホスホン酸ジエチル（３．０９ｇ、１８．９２ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を、室温で１２時間攪拌した。次いで、この反応物を塩化メチレン（１５０ｍＬ）で希釈し、そして水（１０ｍＬ）で洗浄した。その水層を塩化メチレン（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水性重炭酸ナトリウム（２×１００ｍＬ）およびブライン（２×１００ｍＬ）で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製残渣を、さらに精製せずに先に進んだ。
【０１５２】
【化４１】
2008540425.tif 000041
（（Ｒ）−２−メチル−４−オキソヘキサ−５−エン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成）
ビニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、３４．６ｍＬ、３４．６ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（メトキシ（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．５ｇ、１７．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下−７８℃で、２０分間かけて滴下した。この反応物を０℃までゆっくりと温め、次いで、０℃で１時間攪拌した。この反応物を室温まで温め、次いで、１０時間攪拌した。無水酢酸（１０ｍＬ）を、この反応混合物に０℃で添加した。数分後、メタノール（１０ｍＬ）を、この反応物に添加した。この混合物を１０分間攪拌し、次いで、２５ｍＬの体積まで濃縮した。この反応混合物を水（１００ｍＬ）で洗浄し、そしてその水層を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水性重炭酸ナトリウム（２×１００ｍＬ）およびブライン（２×１００ｍＬ）で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で、４０℃未満で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（８５：１５ヘキサン：酢酸エチルで溶出する）により精製して、（Ｒ）−２−メチル−４−オキソヘキサ−５−エン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５２ｇ）を白色固体として得た。
【０１５３】
【化４２】
2008540425.tif 000042
（６−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イルアミノ）−２−メチル−４−オキソヘキサン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成）
３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（５−アミノ−２−ピリジル）イソオキサゾール（０．３４ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−メチル−４−オキソヘキサ−５−エン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６４ｇ、２．８ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（０．２５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、メタノール（１ｍＬ）と水（１ｍＬ）との混合物に、閉じたバイアル中で溶解した。この混合物を、１００℃で１３時間加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、そして水（２５ｍＬ）およびブライン（２×２５ｍＬ）で連続して洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０．５：９９．５メタノール：塩化メチレンで溶出する）により精製して、６−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イルアミノ）−２−メチル−４−オキソヘキサン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４４５ｇ）を黄色固体として得た。
【０１５４】
【化４３】
2008540425.tif 000043
（６−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）アセトアミド）−２−メチル−４−オキソヘキサン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成）
６−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イルアミノ）−２−メチル−４−オキソヘキサン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４４５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（１４０μＬ、１．０ｍｍｏｌ）と一緒に塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解した。この溶液を氷浴中で冷却し、次いで、塩化メチレン（１ｍＬ）中のジクロロアセチルクロリド（１００μＬ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この反応混合物を、室温に維持しながら一晩攪拌した。この溶液を、水および飽和重炭酸ナトリウム溶液で連続して洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０．５：９９．５メタノール：塩化メチレンで溶出する）により精製して、６−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）アセトアミド）−２−メチル−４−オキソヘキサン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８５ｍｇ）を桃色泡状物として得た。
【０１５５】
【化４４】
2008540425.tif 000044
（Ｎ−（４−アミノ−５−メチル−３−オキソヘキシル）−２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）アセトアミド（化合物番号３）の合成）
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を、塩化メチレン（２ｍＬ）中の６−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）アセトアミド）−２−メチル−４−オキソヘキサン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で添加した。得られた混合物を、０℃で２時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。その残渣を塩化メチレン（２ｍＬ）に溶解し、そして再度減圧下で濃縮した。次いで、凍結乾燥させて、Ｎ−（４−アミノ−５−メチル−３−オキソヘキシル）−２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）アセトアミド（化合物番号３、ロット２、１５０ｍｇ）を淡橙色固体として得た。
【０１５６】
【化４５】
2008540425.tif 000045
（２−（６−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）アセトアミド）−２−メチル−４−オキソヘキサン−３−イルアミノ）−２−オキソエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号４９）の合成）
Ｐｙｂｏｐ（１６４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＮ−ｂｏｃ−Ｌ−バリン（６９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（５ｍＬ）中のＮ−（４−アミノ−５−メチル−３−オキソヘキシル）−２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）アセトアミド（化合物番号３、ロット２、７５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。得られた混合物を室温で５時間攪拌した。次いで、この反応混合物を塩化メチレン（１５ｍＬ）で希釈し、そして水およびブラインで連続して洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣を、分取規模の逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製して、６−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）アセトアミド）−２−メチル−４−オキソヘキサン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号４９、１００ｍｇ）を白色固体として得た。
【０１５７】
【化４６】
2008540425.tif 000046
（Ｎ−（４−（２−アミノアセトアミド）−５−メチル−３−オキソヘキシル）−２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）アセトアミド（化合物番号５０）の合成）
トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を、塩化メチレン（５ｍＬ）中の６−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）アセトアミド）−２−メチル−４−オキソヘキサン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号４９、１００ｍｇ）の溶液に、０℃で添加した。得られた混合物を０℃で３時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。その残渣を塩化メチレン（２ｍＬ）に溶解し、そして再度減圧下で濃縮した。凍結乾燥して、Ｎ−（４−（２−アミノアセトアミド）−５−メチル−３−オキソヘキシル）−２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）アセトアミド（Ｒ９３７６７２）を淡黄色固体として得た。
【０１５８】
【化４７】
2008540425.tif 000047
以下の化合物を、上に記載された方法に本質的に従って合成した。化合物を、ＬＣ−ＭＳおよび／またはプロトンＮＭＲによって特徴付けた。
【０１５９】
化合物番号１  ２−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）フェニル）アセトアミド）エチルホスホン酸ジエチル。ＬＣ−ＭＳにより確認したＭＷ＝５８０、ｔｒ＝１１．５５分（方法Ａ）ＭＨ＋＝５７８−５８２
化合物番号２  ２−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）フェニル）アセトアミド）エチルホスホン酸。ＬＣ−ＭＳにより確認したＭＷ＝５２４、ｔｒ＝１１．２４分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝５２２−５２６
化合物番号３  Ｎ−（４−アミノ−５−メチル−３−オキソヘキシル）−２−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）アセトアミド。ＬＣ−ＭＳにより確認したＭＷ＝５４４、ｔｒ＝１０．５５分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝５４２−５４６
化合物番号４  ４−アミノ−７−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）アセトアミド）−５−オキソヘプタン酸。ＬＣ−ＭＳにより確認したＭＷ＝５７４、ｔｒ＝１０．０７分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝５７２−５７６
化合物番号５  ２−アミノ−７−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）アセトアミド）−５−オキソヘプタン酸。ＬＣ−ＭＳにより確認したＭＷ＝５７４、ｔｒ＝１０．０８分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝５７２−５７６
化合物番号１１  ５−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）アセトアミド）−３−オキソペンチルホスホン酸ジエチル。ＬＣ−ＭＳにより確認したＭＷ＝６３７、ｔｒ＝１４．００分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝６３５−６３９
化合物番号１２  ３−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）フェニル）アセトアミド）プロパン酸メチル。ＬＣ−ＭＳにより確認したＭＷ＝５０２、ｔｒ＝１５．８８分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝５００−５０４
化合物番号４７  １−（６−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）アセトアミド）−２−メチル−４−オキソヘキサン−３−イルアミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル。ＬＣ−ＭＳにより確認したＭＷ＝７４４、ｔｒ＝１７．６６分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝７４２−７４６
化合物番号４８  ２−アミノ−Ｎ−（６−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）アセトアミド）−２−メチル−４−オキソヘキサン−３−イル）−３−メチルブタンアミド。ＬＣ−ＭＳにより確認したＭＷ＝６４３、ｔｒ＝１１．８２分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝６４１−６４５
化合物番号４９  ２−（６−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）アセトアミド）−２−メチル−４−オキソヘキサン−３−イルアミノ）−２−オキソエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル。ＬＣ−ＭＳにより確認したＭＷ＝７０１、ｔｒ＝１７．２１分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝６９９−７０３
化合物番号５０  Ｎ−（４−（２−アミノアセトアミド）−５−メチル−３−オキソヘキシル）−２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）アセトアミド。ＬＣ−ＭＳにより確認したＭＷ＝６０１、ｔｒ＝１０．７２分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝５９９−６０３
化合物番号５１  １−（６−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）アセトアミド）−２−メチル−４−オキソヘキサン−３−イルアミノ）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル。ＬＣ−ＭＳにより確認したＭＷ＝７５８、ｔｒ＝１７．９９分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝７５６−７６０
化合物番号５２  ２−アミノ−Ｎ−（６−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）アセトアミド）−２−メチル−４−オキソヘキサン−３−イル）−３−メチルペンタンアミド。ＬＣ−ＭＳにより確認したＭＷ＝６５７、ｔｒ＝１０．８２分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝６５５−６５９
化合物番号５３  ２−（６−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）アセトアミド）−２−メチル−４−オキソヘキサン−３−イルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。ＬＣ−ＭＳにより確認したＭＷ＝７５７、ｔｒ＝１６．５５分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝７５５−７５９
化合物番号５５  ４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（６−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）アセトアミド）−２−メチル−４−オキソヘキサン−３−イルアミノ）−５−オキソペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル。ＬＣ−ＭＳにより確認したＭＷ＝８３０、ｔｒ＝１８．７５分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝８２８−８３２
化合物番号５６  ４−アミノ−５−（６−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）アセトアミド）−２−メチル−４−オキソヘキサン−３−イルアミノ）−５−オキソペンタン酸。ＬＣ−ＭＳにより確認したＭＷ＝６７３、ｔｒ＝９．８２分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝６７１−６７５
化合物番号５９  Ｎ−（４−アミノ−５−メチル−３−オキソヘプチル）−２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）アセトアミド。ＬＣ−ＭＳにより確認したＭＷ＝５５８、ｔｒ＝１１．１２分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝５５６−５６０
化合物番号６０  Ｎ−（４−アミノ−３−オキソブチル）−２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）アセトアミド。ＬＣ−ＭＳにより確認したＭＷ＝５０２、ｔｒ＝１０．９１分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝５００−５０４。
【０１６０】
（融点の方法）
融点を、Ｅｌｅｃｔｒｏｔｈｅｒｍａｌ  ＩＡ９１００シリーズのデジタル融点装置で得た。全ての融点は、補正されていない。
【０１６１】
（元素分析）
元素分析は、Ｄｅｓｅｒｔ  Ａｎａｌｙｔｉｃｓ，Ｔｕｓｃｏｎ，ＡＺによって実施した。
【０１６２】
（ＮＭＲの方法）
ＮＭＰスペクトルを、３００  ＭＨｚ  Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙシステムで得た。
【０１６３】
（マイクロ波の方法）
マイクロ波反応を、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＳｍｉｔｈＣｒｅａｔｏｒマイクロ波で実施した。
【０１６４】
（ＬＣ−ＭＳの方法）
（一般）
ＬＣ−ＭＳを、エレクトロスプレーイオン化を用いて、Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ機器で実施した。ＨＰＬＣ成分は、２５４ｎｍの波長のＷａｔｅｒｓ  Ｍｏｄｅｌ  ９９６フォトダイオードアレイ検出器に連結された、Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｏｄｅｌ  ２６９０  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎモジュールであった。
【０１６５】
（方法Ｙ）
この方法は、２．１×１５０ｍｍのＡｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  ５μＭ  Ｃ−１８逆相カラムを利用し、０．３ｍＬ／分の流量、および０．０５％のギ酸を含む水中５％〜１００％のアセトニトリルで１５分間、次いで１００％アセトニトリルで５分間続ける勾配を用いた。
【０１６６】
（方法Ｚ）
この方法は、２．１×５ｍｍのＡｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  ５μＭ  Ｃ−１８逆相カラムを利用し、０．５ｍＬ／分の流量、および０．１％のトリフルオロ酢酸を含む水中５％〜１００％のアセトニトリルで８分間、次いで１００％アセトニトリルで２分間続ける勾配を用いた。
【０１６７】
（方法Ａ）
ＬＣ−ＭＳを、エレクトロスプレーイオン化を用いるＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＭＤ機器で実施した。この方法は、２．１×５ｍｍのＡｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  ５μＭ  Ｃ−１８逆相カラムを利用し、０．３ｍＬ／分の流量、および０．０５％のギ酸を含む水中１０％〜１００％のアセトニトリルで１０分間、次いで１００％アセトニトリルで８分間続ける勾配を用いた。
【０１６８】
（方法Ｂ）
この方法は、２．１×５ｍｍのＡｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  ５μＭ  Ｃ−１８逆相カラムを利用し、０．８ｍＬ／分の流量、および０．０５％のトリフルオロ酢酸を含む水中５％〜９５％のアセトニトリルで５分間、次いで９５％アセトニトリルで２分間続ける勾配を用いた。
【０１６９】
【化４８】
2008540425.tif 000048
【０１７０】
【化４９】
2008540425.tif 000049
（Ｒ）−４−アミノ−７−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）アセトアミド）−５−オキソヘプタン酸トリフルオロ酢酸塩（化合物番号４）の合成（スキーム４を参照のこと））
（（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（メトキシ（メチル）アミノ）−５−オキソペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成）
Ｎ−α−ｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−グルタミン酸−γ−ｔ−ブチルエステル（６．０６ｇ、２０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．４ｇ、２４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．６ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタンに溶解し、そしてシアノホスホン酸ジエチル（６．０６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）で処理した。室温で一晩攪拌した後、この反応混合物を水で希釈した。それらの層を分離し、そしてその水層を、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２回）およびブラインで連続して洗浄した。この有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣を、１：４酢酸エチル：ヘキサンで溶出してシリカゲルのパッドに通し、（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（メトキシ（メチル）アミノ）−５−オキソペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．２１ｇ）を淡黄色シロップとして得た。
【０１７１】
【化５０】
2008540425.tif 000050
（（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−オキソヘプタ−６−エン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成）
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（メトキシ（メチル）アミノ）−５−オキソペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．１２ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、そして窒素下で−７０℃まで冷却した。ビニルマグネシウムブロミド（３７ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、３．０当量）を滴下した。この反応物を−７０℃で３０分間攪拌し、次いで、冷却浴を取り除いて、この反応物を室温で一晩攪拌した。この混合物を氷浴中で冷却し、そして無水酢酸（２０ｍＬ）を添加し、続いてメタノール（２７ｍＬ）を添加した。この混合物を減圧下で小さい体積まで濃縮し、次いで、酢酸エチルで希釈した。この反応混合物を水およびブラインで連続して洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：４酢酸エチル：ヘキサンで溶出）により精製して、（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−オキソヘプタ−６−エン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９４ｇ）を黄色油状物として得た。
【０１７２】
【化５１】
2008540425.tif 000051
（（Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イルアミノ）−５−オキソヘプタン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成）
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−オキソヘプタ−６−エン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９４ｇ）および２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−４−アミン塩酸塩（０．４０ｇ）を、アセトニトリル（４ｍＬ）に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（０．５２ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を８９℃で２５時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈し、そしてブラインで洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０．５：９９．５メタノール：ジクロロメタン、次いで５：９５メタノール：ジクロロメタンで溶出する）により精製して、（Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イルアミノ）−５−オキソヘプタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１６ｍｇ）をベージュ色の泡状物として得た。
【０１７３】
【化５２】
2008540425.tif 000052
（（Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）アセトアミド）−５−オキソヘプタン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成）
（Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イルアミノ）−５−オキソヘプタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（１２６μＬ、０．９０ｍｍｏｌ）と一緒に無水ジクロロメタンに溶解した。この混合物を氷浴中で窒素下で冷却し、次いで、ジクロロアセチルクロリド（６６μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この添加が完了した後に、この氷浴を取り除き、そしてこの混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、次いで、水、１０％塩酸および飽和重炭酸ナトリウム溶液で連続して洗浄した。この有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（９９：１ジクロロメタン：メタノールで溶出する）により精製して、（Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）アセトアミド）−５−オキソヘプタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６５ｍｇ）を白色泡状物として得た。
【０１７４】
【化５３】
2008540425.tif 000053
（（Ｒ）−４−アミノ−７−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）アセトアミド）−５−オキソヘプタン酸トリフルオロ酢酸塩（化合物番号４）の合成（スキーム４を参照のこと））
（Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）アセトアミド）−５−オキソヘプタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６５ｍｇ）を、無水ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、そして氷浴中で窒素下で冷却した。次いで、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。４℃で４．５時間後、この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を溶解し、そして再度減圧下で濃縮して、（Ｒ）−４−アミノ−７−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）アセトアミド）−５−オキソヘプタン酸トリフルオロ酢酸塩を褐色固体として得た。
【０１７５】
【化５４】
2008540425.tif 000054
（２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−（イソプロポキシメチル）アセトアミド）（化合物番号９）の合成（スキーム５を参照のこと））
（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−（イソプロポキシメチル）ピリジン−４−アミンの合成）
水素化ナトリウム（１２０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を、イソプロピルアルコール（１５ｍＬ）に０℃でゆっくりと添加した。水素の発生が止んだら、２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−４−アミン塩酸塩（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（１４７ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で５時間攪拌し、そして氷冷水で加水分解し、そして酢酸エチルで抽出した。この有機抽出物を水で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−（イソプロポキシメチル）ピリジン−４−アミン（２６９ｍｇ）を得た。この生成物を、さらに精製せずに次に進めた。
【０１７６】
【化５５】
2008540425.tif 000055
（２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−Ｎ−（イソプロポキシメチル）アセトアミド（化合物番号９）の合成（スキーム５を参照のこと））
２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−（イソプロポキシメチル）ピリジン−４−アミン（２６９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（１００μＬ、０．７０ｍｍｏｌ）と一緒に無水ジクロロメタンに溶解した。この混合物を氷浴中で窒素下で冷却し、次いで、ジクロロアセチルクロリドの溶液（７０μＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を滴下した。この添加が完了した後に、この氷浴を取り除き、そしてこの混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、次いで、水、１０％塩酸および飽和重炭酸ナトリウム溶液で連続して洗浄した。この有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（９９：１ジクロロメタン：メタノールで溶出する）により精製して、２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−Ｎ−（イソプロポキシメチル）アセトアミド（化合物番号４）を得た。
【０１７７】
【化５６】
2008540425.tif 000056
（（Ｓ）−２−（２−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）フェニル）アセトアミド）エチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号１９）の合成（スキーム６を参照のこと））
（２−（３−エチニルフェニルアミノ）−２−オキソエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成）
３−エチニルアニリン（１．０ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃグリシン（２．７ｇ、１５．４１ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（８．１ｇ、１５．４１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中で合わせた。ジイソプロピルエチルアミン（３．３ｇ、２５．６１ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加し、そしてこの混合物を、アルゴン下室温で１０時間攪拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、次いで、水およびブラインで連続して洗浄した、その有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（９５：５ヘキサン：酢酸エチルで溶出する）により精製して、２−（３−エチニルフェニルアミノ）−２−オキソエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０１７８】
【化５７】
2008540425.tif 000057
（２−（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−２−オキソエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成）
２−（３−エチニルフェニルアミノ）−２−オキソエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解し、そしてトリエチルアミン（０．８２ｇ、８．１ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、２，６−ジクロロ−Ｎ−ヒドロキシベンゾイミドイルクロリド（１．４ｇ、６．３ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１５分間攪拌した後に、この混合物を４時間加熱還流した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、２−（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−２−オキソエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０１７９】
【化５８】
2008540425.tif 000058
（２−（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成）
２−（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−２−オキソエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。ボラン−テトラヒドロフラン錯体（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１０．８ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を、この冷溶液に滴下した。この反応混合物を攪拌し、この間に、５時間かけてゆっくりと室温まで温度が上昇した。この反応物を、１Ｎ塩酸（２５ｍＬ）でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を減圧下で濃縮して、２−（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体として得た。この生成物を、さらに精製せずに次に進めた。
【０１８０】
【化５９】
2008540425.tif 000059
（２−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）フェニル）アセトアミド）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成）
２−（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（１２０μＬ、０．８２ｍｍｏｌ）と一緒に無水ジクロロメタンに溶解した。この混合物を氷浴中窒素下で冷却し、次いで、ジクロロアセチルクロリド（１２０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この添加が完了した後に、この氷浴を取り除き、そしてこの混合物を、室温で一晩攪拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、次いで、水、１０％塩酸および飽和重炭酸ナトリウムで連続して洗浄した。その有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（９５：５ヘキサン：酢酸エチルで溶出する）により精製して、２−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）フェニル）アセトアミド）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０１８１】
【化６０】
2008540425.tif 000060
（Ｎ−（２−アミノエチル）−２，２−ジクロロ−Ｎ−（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）フェニル）アセトアミド）トリフルオロ酢酸塩の合成）
２−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）フェニル）アセトアミド）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、そして氷浴中窒素下で冷却した。次いで、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を添加した。４℃で３時間後、この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を溶解し、そして再度減圧下で濃縮して、Ｎ−（２−アミノエチル）−２，２−ジクロロ−Ｎ−（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）フェニル）アセトアミド）トリフルオロ酢酸塩を白色固体として得た。
【０１８２】
【化６１】
2008540425.tif 000061
（（Ｓ）−２−（２−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）フェニル）アセトアミド）エチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号１２１９）の合成（スキーム６を参照のこと））
Ｎ−（２−アミノエチル）−２，２−ジクロロ−Ｎ−（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）フェニル）アセトアミド）トリフルオロ酢酸塩（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、次いで、Ｄ−Ｎ−Ｂｏｃフェニルグリシン（６６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（１４０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、アルゴン下室温で３時間攪拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、次いで、水および飽和重炭酸ナトリウム溶液で連続して洗浄した。その有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取規模の逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−２−（２−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）フェニル）アセトアミド）エチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号１９）を得た。
【０１８３】
【化６２】
2008540425.tif 000062
（（Ｅ／Ｚ）−３−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）アセトアミド）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号５４）の合成（スキーム７を参照のこと））
（（Ｅ／Ｚ）−３−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イルアミノ）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成）
２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−４−アミン（３００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）および３−オキソプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中で合わせ、そしてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）および酢酸（１滴）で処理した。この混合物を、室温で１８時間超音波処理した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、次いで、水、ブラインおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。この有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（７５：２５ヘキサン：酢酸エチルで溶出する）により精製して、（Ｅ／Ｚ）−３−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イルアミノ）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０１８４】
【化６３】
2008540425.tif 000063
（（Ｅ／Ｚ）−３−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）アセトアミド）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号５４）の合成（スキーム７を参照のこと））
（Ｅ／Ｚ）−３−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イルアミノ）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（１２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）と一緒に無水ジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解した。この混合物を氷浴中窒素下で冷却し、次いで、ジクロロアセチルクロリド（１８０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この添加が完了した後に、この氷浴を取り除き、そしてこの混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、次いで、水、１０％塩酸および飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。この有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（７５；２５ヘキサン：酢酸エチルで溶出する）により精製して、（Ｅ／Ｚ）−３−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）アセトアミド）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号５４）を得た。
【０１８５】
【化６４】
2008540425.tif 000064
（炭酸２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）アセトアミド）メチルイソプロピル（化合物番号５７）の合成（スキーム８を参照のこと））
（炭酸クロロメチルイソプロピルの合成）
無水エーテル（１５０ｍＬ）中のクロロギ酸クロロメチルエステル（６．２３ｍＬ、７．７０ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアルコール（４．４ｇ、７３．０ｍｍｏｌ）の溶液を、ピリジン（５．７ｍＬ）の溶液に０℃で滴下した。この反応混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで、室温で３時間攪拌した。この反応混合物をエーテルで希釈し、次いで、水、１０％塩酸およびブラインで連続して洗浄した。その有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、炭酸クロロメチルイソプロピルを得た。この生成物を、さらに精製せずに次に進めた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：５．６８（ｓ，２Ｈ）、４．９０（ｍ，１Ｈ）、１．３２ｐｐｍ（ｄ，６Ｈ）。
【０１８６】
（３−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イルアミノ）プロピオン酸イソプロピルの合成）
ヨウ化ナトリウム（１．４ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を、アセトン（５ｍＬ）中の炭酸クロロメチルイソプロピル（７５０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を室温で２．５時間攪拌し、次いで、２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−４−アミン（５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を室温で７日間攪拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、３−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イルアミノ）プロピオン酸イソプロピルを得、これを、さらに精製せずに次に進めた。
【０１８７】
【化６５】
2008540425.tif 000065
（炭酸２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）アセトアミド）メチルイソプロピル（化合物番号５７）の合成（スキーム８を参照のこと））
３−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イルアミノ）プロピオン酸イソプロピル（５２０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（２７０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）と一緒に、無水ジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解した。この混合物を、氷浴中窒素下で冷却し、次いで、ジクロロアセチルクロリド（３２０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この添加が完了した後に、この氷浴を取り除き、そしてこの混合物を、室温で一晩攪拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして水、１０％塩酸および飽和重炭酸ナトリウム溶液で連続して洗浄した。この有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（９５：５ヘキサン：酢酸エチルで溶出する）により精製して、３−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）アセトアミド）プロピオン酸イソプロピル（化合物番号５７）を得た。
【０１８８】
【化６６】
2008540425.tif 000066
以下の化合物を、上に記載された方法に本質的に従って合成した。化合物を、ＬＣ−ＭＳおよび／またはプロトンＮＭＲにより特徴付けた。
【０１８９】
化合物番号６  ２，２−ジクロロ−Ｎ−（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ−（メトキシメチル）アセトアミド。ＬＣ−ＭＳにより確認したＭＷ＝４６０、ｔｒ＝１５．７６分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝４５８−４６２
化合物番号７  ２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−Ｎ−（メトキシメチル）アセトアミド。ＬＣ−ＭＳにより確認したＭＷ＝５２５、ｔｒ＝８．１１分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝５２３−５２７
化合物番号８  ２−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）アセトアミド）酢酸エチル。ＬＣ−ＭＳにより確認したＭＷ＝５０３、ｔｒ＝１５．２６分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝５０１−５０５
化合物番号９  ２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−Ｎ−（イソプロポキシメチル）アセトアミド。ＬＣ−ＭＳにより確認したＭＷ＝４８９、ｔｒ＝１４．５７分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝４８７−４９１
化合物番号１０  Ｎ−（ｓｅｃ−ブトキシメチル）−２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）アセトアミド。ＬＣ−ＭＳにより確認したＭＷ＝５０３、ｔｒ＝１４．９７分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝５０１−５０５
化合物番号１３  ２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）アセトアミド。ＬＣ−ＭＳにより確認したＭＷ＝４６９、ｔｒ＝１５．０７分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝４６７−４７１
化合物番号１４  ２−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）フェニル）アセトアミド）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル。ＬＣ−ＭＳにより確認したＭＷ＝５５９、ｔｒ＝１７．８６分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝５５７−５６１
化合物番号１６  Ｎ−（２−アミノエチル）−２，２−ジクロロ−Ｎ−（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）アセトアミド。ＬＣ−ＭＳにより確認したＭＷ＝４５９、ｔｒ＝１１．６４分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝４５７−４６１
化合物番号１７  （Ｓ）−２−（２−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）フェニル）アセトアミド）エチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル。ＬＣ−ＭＳにより確認したＭＷ＝６９２、ｔｒ＝１６．６６分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝６９０−６９４
化合物番号１８  （Ｓ）−Ｎ−（２−（２−アミノ−２−フェニルアセトアミド）エチル）−２，２−ジクロロ−Ｎ−（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）フェニル）アセトアミド。ＬＣ−ＭＳにより確認したＭＷ＝５９２、ｔｒ＝１１．６５分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝５９０−５９４
化合物番号１９  （Ｓ）−２−（２−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）フェニル）アセトアミド）エチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル。ＬＣ−ＭＳにより確認したＭＷ＝６９２、ｔｒ＝１６．８１分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝６９０−６９４
化合物番号２０  （Ｒ）−Ｎ−（２−（２−アミノ−２−フェニルアセトアミド）エチル）−２，２−ジクロロ−Ｎ−（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）フェニル）アセトアミド。ＬＣ−ＭＳにより確認したＭＷ＝５９２、ｔｒ＝１１．７５分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝５９０−５９４
化合物番号２１  （Ｓ）−１−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）フェニル）アセトアミド）−３−メチルブタン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル。ＬＣ−ＭＳにより確認したＭＷ＝６０１、ｔｒ＝１８．１８分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝５９９−６０３
化合物番号２２  （Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）フェニル）アセトアミド）−３−メチルブタン−２−イルアミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル。ＬＣ−ＭＳにより確認したＭＷ＝７３５、ｔｒ＝１８．７８分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝７３３−７３７
化合物番号２３  （Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）フェニル）アセトアミド）−３−メチルブタン−２−イルアミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル。ＬＣ−ＭＳにより確認したＭＷ＝７３５、ｔｒ＝１８．６７分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝７３３−７３７
化合物番号２４  ２−（（Ｓ）−１−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）フェニル）アセトアミド）−３−メチルブタン−２−イルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。ＬＣ−ＭＳにより確認したＭＷ＝７１４、ｔｒ＝１７．８９分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝７１２−７１６
化合物番号２５  （Ｓ）−２−（１−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）フェニル）アセトアミド）−３−メチルブタン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル。ＬＣ−ＭＳにより確認したＭＷ＝６７２、ｔｒ＝１７．９８分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝６７０−６７４
化合物番号２６  （Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（（Ｓ）−１−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）フェニル）アセトアミド）−３−メチルブタン−２−イルアミノ）−５−オキソペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル。ＬＣ−ＭＳにより確認したＭＷ＝７８７、ｔｒ＝１８．９９分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝７８５−７８９
化合物番号２７  （Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）フェニル）アセトアミド）−３−メチルブタン−２−イルアミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル。ＬＣ−ＭＳにより確認したＭＷ＝７００、ｔｒ＝１８．８１分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝６９８−７０２
化合物番号２８  （２Ｓ，３Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）フェニル）アセトアミド）−３−メチルブタン−２−イルアミノ）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル。ＬＣ−ＭＳにより確認したＭＷ＝７１４、ｔｒ＝１８．９２分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝７１２−７１６
化合物番号２９  （２Ｓ，３Ｓ）−１−（２−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）フェニル）アセトアミド）エチルアミノ）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル。ＬＣ−ＭＳにより確認したＭＷ＝６７２、ｔｒ＝１７．８２分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝６７０−６７４
化合物番号３０  （Ｓ）−１−（２−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）フェニル）アセトアミド）エチルアミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル。ＬＣ−ＭＳにより確認したＭＷ＝６５８、ｔｒ＝１７．６４分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝６５６−６６０
化合物番号３１  ２−（２−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）フェニル）アセトアミド）エチルアミノ）−２−オキソエチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル。ＬＣ−ＭＳにより確認したＭＷ＝６３０、ｔｒ＝１７．５９分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝６２８−６３２
化合物番号３２  （Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（２−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）フェニル）アセトアミド）エチルアミノ）−５−オキソペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル。ＬＣ−ＭＳにより確認したＭＷ＝７４４、ｔｒ＝１８．２８分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝７４２−７４６
化合物番号３３  （２Ｓ）−２−（２−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）フェニル）アセトアミド）エチルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。ＬＣ−ＭＳにより確認したＭＷ＝６７２、ｔｒ＝１６．１８分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝６７０−６７４
化合物番号３４  （２Ｓ）−Ｎ−（２−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）フェニル）アセトアミド）エチル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド。ＬＣ−ＭＳにより確認したＭＷ＝５７２、ｔｒ＝１１．１２分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝５７０−５７４
化合物番号３５  （Ｓ）−４−アミノ−５−（２−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）フェニル）アセトアミド）エチルアミノ）−５−オキソペンタン酸。ＬＣ−ＭＳにより確認したＭＷ＝５８８、ｔｒ＝１０．８１分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝５８６−５９０
化合物番号３６  ２，２−ジクロロ−Ｎ−（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ−（２−（２−（メチルアミノ）アセトアミド）エチル）アセトアミド。ＬＣ−ＭＳにより確認したＭＷ＝５３０、ｔｒ＝１１．０１分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝５２８−５３２
化合物番号３７  （Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（２−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）フェニル）アセトアミド）エチル）−３−メチルブタンアミド。ＬＣ−ＭＳにより確認したＭＷ＝５５８、ｔｒ＝１２．３３分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝５５６−５６０
化合物番号３８  （２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（２−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）フェニル）アセトアミド）エチル）−３−メチルペンタンアミド。ＬＣ−ＭＳにより確認したＭＷ＝５７２、ｔｒ＝１２．５８分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝５７０−５７４
化合物番号３９  （Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−３−メチルブチル−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）フェニル）アセトアミド。ＬＣ−ＭＳにより確認したＭＷ＝５０１、ｔｒ＝１１．８８分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝４９９−５０３
化合物番号４０  Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルアセトアミド）−３−メチルブチル−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）フェニル）アセトアミド。ＬＣ−ＭＳにより確認したＭＷ＝６３４、ｔｒ＝１２．８９分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝６３２−６３６
化合物番号４１  Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルアセトアミド）−３−メチルブチル−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）フェニル）アセトアミド。ＬＣ−ＭＳにより確認したＭＷ＝６３４、ｔｒ＝１２．８４分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝６３４−６３８
化合物番号４２  Ｎ−（（Ｓ）−１−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）フェニル）アセトアミド−３−メチルブタン−２−イル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド。ＬＣ−ＭＳにより確認したＭＷ＝６１４、ｔｒ＝１１．１８分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝６１２−６１６
化合物番号４３  （Ｓ）−２，２−ジクロロ−Ｎ−（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ−（３−メチル−２−（２−メチルアミノ）アセトアミド）ブチル）アセトアミド。ＬＣ−ＭＳにより確認したＭＷ＝５７２、ｔｒ＝１１．０１分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝５７０−５７４
化合物番号４４  （Ｓ）−４−アミノ−５−（（Ｓ）−１−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）フェニル）アセトアミド）−３−メチルブタン−１−イルアミノ）−５−オキソペンタン酸。ＬＣ−ＭＳにより確認したＭＷ＝６３０、ｔｒ＝１０．０８分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝６２８−６３２
化合物番号４５  （Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）フェニル）アセトアミド）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチルブタンアミド。ＬＣ−ＭＳにより確認したＭＷ＝６００、ｔｒ＝１２．１８分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝５９８−６０２
化合物番号４６  （２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）フェニル）アセトアミド）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチルペンタンアミド。ＬＣ−ＭＳにより確認したＭＷ＝６１４、ｔｒ＝１２．６０分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝６１２−６１６
化合物番号５４  （Ｅ）−３−（２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）アセトアミド）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル。ＬＣ−ＭＳにより確認したＭＷ＝５４３、ｔｒ＝１４．２５分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝５４１−５４５
化合物番号５７  炭酸（２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）アセトアミド）メチルイソプロピル。ＬＣ−ＭＳにより確認したＭＷ＝５３３、ｔｒ＝１６．１８分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝５３１−５３５
化合物番号５８  （Ｒ）−２−（（（２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）アセトアミド）メトキシ）カルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル。ＬＣ−ＭＳにより確認したＭＷ＝６４６、ｔｒ＝１６．０８分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝６４４−６４８
化合物番号６１  （Ｒ）−Ｎ−（４−アミノ−５−メチル−３−オキソヘキシル）−２，２−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）アセトアミド。ＬＣ−ＭＳにより確認したＭＷ＝５４４、ｔｒ＝１１．９２分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝５４２−５４６。
【０１９０】
【化６７】
2008540425.tif 000067
【０１９１】
【化６８】
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【０１９２】
【化６９】
2008540425.tif 000069
（ＨＣＶの調節に関するアッセイ）
前述したように、本発明のプロドラックまたはそのプロドラックの代謝活性因子、Ａ−Ｂ−Ｃ−ＮＨＣＯＣＨＸ２は、ＨＣＶの複製および／または増殖の強力なインヒビターである。本発明のプロドラック、またはその代謝産物（代謝物）の活性を、ウイルスまたはレトロウイルスの複製および／または増殖の阻害を測定するのに適切なインビトロアッセイにおいて確認し得る。これらのアッセイによって、直接的または間接的にＨＣＶの影響下にある任意のパラメータについて調べることが可能である。このパラメータとしては、タンパク質−ＲＮＡ結合、翻訳、転写、ゲノム複製、タンパク質プロセシング、ウイルス粒子形成、感染性、ウイルスによる形質導入などが挙げられるがこれらに限定されない。このようなアッセイは、当該分野において周知である。１つの実施形態において阻害の程度を調べるために調べようとするパラメータがいずれのものであっても、ＨＣＶレプリコンまたはＨＣＶ  ＲＮＡを含むサンプル、細胞、組織などを、見込みのある阻害性プロドラック（試験化合物）で処理して、そのパラメータについての値を、コントロール細胞（未処理であるか、またはビヒクルまたは他のプラセボを用いて処理したもの）と比較する。コントロールサンプルを、１００％相対活性値を割り当てる。そのコントロールに比較したプロドラックの代謝活性因子の活性値が約９０％、好ましくは５０％、そしてさらに好ましくは２５〜０％である場合に、阻害が達成されたとする。
【０１９３】
あるいは、阻害の程度は、以下で詳説されるように、特定のアッセイにおけるプロドラックの代謝活性因子のＩＣ５０に基づいて決定される。
【０１９４】
１つの実施形態において、そのプロドラックの代謝活性因子の阻害活性は、試験化合物がレプリコン細胞におけるＨＣＶ複製を停止または阻害する能力を評価するレプリコンアッセイで確認され得る。適切なレプリコンアッセイの１例は、Ｌｏｈｍａｎｎ  ら．，１９９９，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８５：１１０−１１３に記載される肝臓細胞株Ｈｕｈ  ７に基づいたレプリコンアッセイである。ルシフェラーゼ翻訳を利用するレプリコンアッセイの具体例を、実施例の節において提供する。このアッセイの１つの実施形態において、コントロール細胞と比較して翻訳の５０％低下を生じる試験プロドラックの量（ＩＣ５０）を決定してもよい。
【０１９５】
あるいは、そのプロドラックの代謝活性因子の阻害活性を、ＨＣＶの非構造タンパク質（例えば、ＮＳ３，ＮＳ４Ａ  ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ｂ）に特異的な抗体を利用する定量ウェスタン免疫ブロットアッセイを使用して確認し得る。本アッセイの１つの実施形態において、レプリコン細胞を種々の濃度の試験プロドラックで処理して、コントロールサンプルと比較して非構造タンパク質の生成量の５０％低減をもたらす代謝活性因子の濃度（ＩＣ５０）を決定する。単一の非構造タンパク質を定量してもよいし、または複数の非構造タンパク質を定量してもよい。このような免疫ブロットアッセイを実施するのに適切な抗体は、市販されている（例えば、ＢＩＯＤＥＳＩＧＮ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（Ｓａｃｏ，ＭＥ）製のものがある）。
【０１９６】
あるいは、そのプロドラックの代謝活性因子の阻害活性は、ＨＣＶ感染アッセイ（例えば、Ｆｏｕｒｎｉｅｒ  ら，１９９８，Ｊ．Ｇｅｎ．Ｖｉｒｏｌ．７９（１０）：２３６７：２３７４（その開示内容は参考として本明細書で援用される）に記載されているようなＨＣＶ感染アッセイ）において確認してもよい。このアッセイにおける１実施形態において、コントロール細胞と比較してＨＣＶの複製またはＨＣＶ増殖の５０％低減をもたらす代謝活性因子に代謝される試験プロドラックの量（ＩＣ５０）が決定され得る。ＨＣＶ複製の程度は、ＨＣＶ感染細胞に存在するＨＣＶ  ＲＮＡ量を定量することにより決定され得る。このようなアッセイを実施するための具体的な方法を、実施例の節において提供する。
【０１９７】
さらに別の実施例において、プロドラックの代謝活性因子の阻害活性が、例えば、Ｔａｑｍａｎアッセイ（Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ，Ａｌａｍｅｄａ，ＣＡ）を使用して処理したレプリコンにおいて転写されたＨＣＶ  ＲＮＡの量を定量するアッセイを利用することで確認されてもよい。このアッセイの１実施形態において、コントロールサンプルと比較した場合に、１以上のＨＣＶ  ＲＮＡの５０％転写低減をもたらす活性因子へと代謝される試験プロドラックの量（ＩＣ５０）が決定され得る。
【０１９８】
使用されるアッセイにかかわらず、そのプロドラックの代謝活性因子は、概して、特定のアッセイにおいて約１ｍＭ以下の範囲のＩＣ５０を示すものである。約１００μＭ、約１０μＭ、約１μＭ、約１００ｎＭ、約１０ｎＭ、約１ｎＭまたはそれ以下の範囲にある、より低いＩＣ５０を示す活性因子に代謝されるプロドラックが、ＨＣＶ感染を処置するまたは予防するために、治療薬または予防薬として特に有用である。
【０１９９】
（プロドラックは、ＨＣＶ翻訳レプリコンアッセイまたはＨＣＶ転写レプリコンアッセイを阻害する活性因子に代謝される）
代謝前にＨＣＶの翻訳または複製を阻害することが可能であるか、かつ／または活性因子へと代謝される、本発明の特定のプロドラックの阻害活性を、ＨＣＶレプリコンアッセイを使用して確認した。このＨＣＶレプリコンは、ＨＣＶ  ＩＲＥＳを含むＨＣＶ５’非翻訳領域、ＨＣＶ３’非翻訳領域、ＨＣＶポリペプチドをコードする選択されたＨＣＶ遺伝子、選択マーカーおよびレポーター遺伝子（例えば、ルシフェラーゼ、ＧＦＰなど）を含み得る。このアッセイにおいて、能動的に分裂する５−２  Ｌｕｃレプリコン含有細胞（ＲａＩｆ  Ｂａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒから入手したもの；Ｌｏｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｔ，１９９９，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８５：１１０−１１３を参照）を、約５，０００細胞／ウェルと約７，５００細胞／ウェルとの間の密度で９６ウェルプレート（１ウェルあたり約９０μＬの細胞）に播き、そして、２４時間にわたって３７℃かつ５％ＣＯ２でインキュベートした。ついで、この試験プロドラック（容量にして、約１０μＬ）を、種々の濃度でウェルに加えて、その細胞を、ルシフェラーゼアッセイ前にさらに２４〜４８時間に亘ってインキュベートした。この培地を各ウェルから吸引し、Ｂｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）ルシフェラーゼアッセイ試薬を、製造業者の指示書に従ってウェルの各々に添加した。手短にいうと、Ｂｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏ試薬を、ＰＢＳを用いて１：１希釈して、そして、希釈した試薬のうち１００μｌを、各々のウェルに添加した。室温で５分間のインキュベートを行った後に、ルシフェラーゼ発光を、ルミネータで定量した。このアッセイにおいて、ルシフェラーゼ発光の５０％低減をもたらすプロドラックの量（ＩＣ５０）を、決定した。このＩＣ５０値は、プロドラック自体の抗ウイルス活性、それが代謝された活性形態に変換されるプロドラックの活性、またはその２つの組み合わせを示すといえる。
【０２００】
（ウェスタンブロットアッセイ）
本発明の特定のプロドラックは、代謝される前にＨＣＶの翻訳または複製を阻害してもよく、かつ／またはその活性因子へと代謝され、それらがＨＣＶの複製を阻害する能力についても、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａまたは他の非構造性タンパク質に特異的な抗体を用いる定量ウェスタンブロット分析を使用して試験した。能動的に分裂する９−１３レプリコン細胞を、２ｍｌ／ウェルの容量で１×ｌ０５細胞／ウェルの密度にて９６ウェルプレートに播き、そして、２４時間にわたって３７℃かつ５％ＣＯ２でインキュベートした。ついで、この試験プロドラック（容量にして、約１０μＬ）を、種々の濃度でウェルに加えて、その細胞を、ルシフェラーゼアッセイ前にさらに４８時間に亘ってインキュベートした。その培養細胞からタンパク質サンプルを調製して、ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルで分離させて、そして、ニトロセルロースメンブレンに移しとった。そのメンブレンを、室温で１時間にわたり５％の脱脂乳を含むＰＢＳを用いてブロックした。一次抗体（抗ＮＳ５Ａ抗体；ＢＩＯＤＥＳＩＧＮ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｓａｃｏ，ＭＥ）インキュベーションを、室温で１時間にわたり実施して、その後、そのメンブレンを、（１５分間にわたり）ＰＢＳＴ（ＰＢＳ＋０．１％  Ｔｗｅｅｎ  ２０）で３回洗浄した。西洋ワサビペルオキシダーゼ結合体化二次抗体インキュベーションを、１時間にわたり室温で実施して、そのメンブレンを、（１５分間にわたり）ＰＢＳＴで３回洗浄した。次いで、そのメンブレンを、基質溶液（Ｐｉｅｒｃｅ）中に浸漬させて、フィルムに露出させて、画像装置を使用して定量した。本アッセイでは、コントロールサンプルと比較した際に翻訳されたＮＳ５Ａタンパク質の量の５０％低減をもたらす所定条件下での、活性因子に変換されると考えられる試験プロドラックの量（ＩＣ５０）を決定した。
【０２０１】
このレプリコンアッセイの結果を、表２に示した。そのプロドラックの代謝活性因子のうち多くのものは、ナノモル（ｎＭ）範囲でレプリコンアッセイにおけるＩＣ５０を提示した。
【０２０２】
（ルシフェラーゼカウンターアッセイ）
カウンタースクリーンを使用して、ルシフェラーゼレポーター遺伝子の非特異的インヒビターを同定した。カウンタースクリーンにおいて、ＣＭＶ駆動性ルシフェラーゼ遺伝子のような構築物を保持している細胞を使用して、そのレポーター遺伝子を阻害するが、ＨＣＶを阻害しないプロドラックを同定した。これらのＣＭＶ−Ｌｕｃ細胞では、ＣＭＰプロモーターの下流にルシフェラーゼを含むそのＤＮＡ構築物を、Ｈｕｈ７細胞の染色体へと安定的に組み込んだ。そのカウンタースクリーンに対して、能動的に分裂するＣＭＶ−Ｌｕｃ細胞を、９０μｌ／ウェルの容量で５０００〜７５００細胞／ウェルの密度にて９６ウェルプレートに播いた。次いで、その細胞を、２４時間にわたって３７℃かつ５％ＣＯ２でインキュベートした。この試験プロドラック（容量にして、約１０μＬ）を、種々の濃度でウェルに加えて、その細胞を、ルシフェラーゼアッセイ前にさらに２４〜４８時間に亘ってインキュベートした。この培地を、各ウェルから吸引し、Ｂｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）ルシフェラーゼアッセイ試薬を、製造業者の指示書に従ってウェルの各々に添加した。ルシフェラーゼカウントを、ルミネータを使用して行った。
【０２０３】
（ＰＣＲアッセイ）
ＴａｑＭａｎ  ＲＴ−ＰＣＲアッセイ（Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｐｌｅａｓａｎｔｏｎ，ＣＡ））を使用して、ＨＣＶ  ＲＮＡコピー数を分析した。これによって、ＨＣＶのウイルスゲノムが複製されていないことを確認した。能動的に分裂する９−１３レプリコン細胞を、１ｍＬ／ウェルの容量で３×１０４細胞／ウェルの密度にて２４ウェルプレートに播いた。次いで、その細胞を、２４時間にわたって３７℃かつ５％ＣＯ２でインキュベートした。この試験プロドラック（容量にして、約１０μＬ）を、種々の濃度でウェルに加えて、その細胞を、さらに２４〜４８時間に亘ってインキュベートした。培地を、各ウェルから吸引し取り除き、各ウェルからＲＮＡサンプルを調製した。「ＴａｑＭａｎ  ｏｎｅ  ｓｔｅｐ  ＲＴ−ＰＣＲ  」（Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａｌａｍｅｄａ，ＣＡ）を、新たに調製したＲＮＡサンプルを用いて製造者の指示書に従い実施し、ＡＢＩ  Ｐｒｉｓｍ  ７７００  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）で分析した。細胞性ＧＡＰＤＨ  ＲＮＡに対するＨＣＶ  ＲＮＡの比を、そのウイルスゲノムが複製されなかったことを確認するためのＨＣＶ阻害の特異性指標として使用した。
【０２０４】
（ＨＣＶ感染アッセイ）
活性因子へと代謝されるプロドラックの活性もまた、ＨＣＶ感染アッセイで確認される。このアッセイ、本質的には、Ｆｏｕｒｎｉｅｒ  ら．，１９９８，Ｊ．Ｇｅｎ．Ｖｉｒｏｌ．７９：２３６７−２３７４に記載されているように実施する。手短にいうと、ドナーから得た肝細胞を、第１日目においてプレートし得る。第３日目において、その細胞を、ＨＣＶウイルスと試験プロドラックを添加してインキュベートする。第５日目に、その培地を交換して、試験プロドラックを追加する。第７日目に、その培地を、交換して、試験プロドラックを添加する。第８日目に、そのＲＮＡを単離して、そのＨＣＶ  ＲＮＡをＴａｑｍａｎアッセイを用いて定量する。このアッセイにおいて１０μＭ未満のＩＣ５０を示す活性因子へと代謝されるプロドラックを同定し得る。
【０２０５】
（細胞培養物中のプロドラックの非細胞傷害性の決定）
プロドラックを、ＨＣＶレプリコンを含む肝細胞（５−２  Ｌｕｃ細胞、９−１３細胞、またはＨｕｈ−７細胞）を用いた細胞傷害性アッセイで試験し得る。このアッセイでは、細胞を、９６ウェルプレートに播くことができ（容量９０μｌとして約７５００細胞／ウェル）、３７℃で２４時間にわたり増殖できる。第２日目に、種々の濃度の試験プロドラック（容量として１０μｌ）を、ウェルに追加して、その細胞を、３７℃でさらに４８時間にわたって増殖させる。第３日目において、ＡＴＰ依存性Ｒ−ルシフェラーゼアッセイ（細胞力価Ｇｌｏアッセイ）を実施して、多くの生存可能であった細胞を決定する。１０μＭ以上のＣＣ５０を呈する活性因子に代謝されるプロドラックが非細胞傷害性と考えられる。
【０２０６】
（動物実験）
プロドラックの安全性は、ラットにおいて数種の実験で経口投与、皮下投与および静脈内投与をおこなうことにより評価することができる。最大３０ｍｇ／Ｋｇ／日の用量をモニターすることができる。実験手順を以下にまとめる。
【０２０７】
第１の試験研究において、プロドラックの毒性を、スプラーグドーリーラット（ＳＤラット）において皮下経路（ＳＣ）による投与または静脈内経路（頚動脈カニューレを介したＩＶ）による投与のいずれかで評価することができる。２匹のオスのラットを、それぞれの群において使用する。用量増加スキームを用いた。ここでは、プロドラックを、連続した３日間（試験  第１日〜第３日）に亘って８０％：２０％−ＰＥＧ／ビヒクルにて１０ｍｇ／Ｋｇの投薬量でＩＶまたはＳＣにより送達し；１日（試験  第４日）に、１００％  ＰＥＧにて３０ｍｇ／Ｋｇの投薬量でＩＶまたはＳＣにより送達し；そして、１００％ＰＥＧにて６０ｍｇ／ｋｇの投薬量でＩＶにより送達する（試験  第５日）。プロドラックは、いずれの投与経路によっても３０ｍｇ／Ｋｇ以下の用量で十分に許容されるものとして同定され得た。
【０２０８】
第２の試験研究において、プロドラックを、１００％ＰＥＧにおいて１０ｍｇ／Ｋｇおよび３０ｍｇ／Ｋｇの投与量でＩＶ経路により投与した。１０ｍｇ／Ｋｇ用量で投与した量は、０．６７ｍｌ／ｋｇ／日であり、３０ｍｇ／ｋｇ用量が与えられた群で投与した量は、２ｍｌ／ｋｇ／日である。さらに、２つのコントロール群を設けた。一方のコントロールでは、２ｍｌ／ｋｇ／日の量で１００％ＰＥＧ単独を受け取るようにして、他方では、未処置としたシャム（ｓｈａｍ）コントロール群であった。全ての群は、それぞれ４匹のオスのラットを含む（但し、未処置コントロールを除く。このコントロール群は、３匹のオスのラットを含む）。試験研究パラメータは、以下のものを含む：臨床観察、体重、血液学的値、臨床化学的値、全体解剖（ｇｒｏｓｓ  ｎｅｃｒｏｐｓｙ）、臓器重量、骨髄評価および選択的した臓器の組織病理学的状態。ビヒクルを用いたコントロールではなく未処置のコントロールと比較して、赤血球、ヘモグロビン、およびヘマトクリットの減少が測定される。
【０２０９】
第３の試験研究において、プロドラックを、他の化合物と比較可能とし、１００％ＰＥＧで１０ｍｇ／Ｋｇおよび３０ｍｇ／Ｋｇの用量で投与して、ＩＶにより１ｍｌ／Ｋｇ／日の濃度で、最初は頚静脈カニューレを介してそして、その頚静脈が抜管された際には尾静脈（ｌａｔｅｒａｌ  ｔａｉｌ  ｖｅｉｎ）により送達した。ビヒクルコントロール群は、同容量で１００％ＰＥＧのみを与えた。群を、それぞれ、オス３匹およびメス三匹から構成した。投薬量を１０ｍｇ／Ｋｇおよび３０ｍｇ／Ｋｇに減らす前に、２匹のラットに１００ｍｇ／ｋｇでＩＶにより容量として１ｍｌ／Ｋｇを与えた。本試験研究のパラメータとしては、以下のものが挙げられる：臨床観察、体重、血液学的値、臨床化学的値、全体解剖、臓器重量、骨髄評価および選択的した臓器の組織病理学的状態（注入部位を含む）。
【０２１０】
（持続した血漿レベル）
プロドラックの薬物動態学的特性は、種々の異なる送達ビヒクルの投与において静脈内経路および皮下経路を使用してラット、サルおよびチンパージにおいて計算され得る。持続した血漿レベルを、皮下投与を使用して種々のリポソーム持続性ビヒクルも用いて測定できる：（ｉ）１００ｍｇ／ｍｌレシチンを伴った５ｍｇ／ｍｌプロドラック水溶液；（ｉｉ）２００ｍｇ／ｍｌレシチンを伴った５ｍｇ／ｍｌ  プロドラック水溶液；および（ｉｉｉ）１００ｍｇ／ｍｌレシチンおよび５ｍｇ／ｍｌのコレステロールを伴ったプロドラック５ｍｇ／ｍｌ水溶液。これらの結果に基づいて、当該分野で周知の他のリポソーム処方物が本発明のプロドラックを投与するために使用することが可能である。
【０２１１】
本発明のプロドラックは、ラットおよびヒトの肝臓に由来するミクロソームで容易に代謝され得、その一部が活性化合物であるＡ−Ｂ−Ｃ−ＮＨＣＯＣＨＸ２に変換される。その活性化合物は、ＮＡＤＰＨ非依存性エステラーゼにより容易に分解されるので、エステラーゼインヒビターであるビス（ｐ−ニトロフェニル）ホスフェート（ＢＮＰＰ）を、その活性化合物の分解を防止するためにミクロソームインキュベーションにおいて使用した。多くのプロドラックの場合において、ＢＮＰＰは、ラットまたはヒトのいずれのミクロソームにおけるプロドラックの消失に対しても影響を与えないことがわかった。そのプロドラックの代謝は、ＮＡＤＰＨ依存性酵素、おそらくは、Ｐ４５０により生じている。そのプロドラックの全てが肝臓ミクロソームで容易に代謝されるが、生成された活性化合物の量は、試験した化合物によって有意な違いがあった。代謝経路を完全に追跡してはいないが、この化合物のうちの多くのものにとって、脱アセチル化産物が存在しないことを、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを使用することで確認した。すなわち、そのプロドラックの側鎖は、不活性な脱アセチル産物を生じるエステラーゼによる攻撃を防ぐ役割を担っている。アルキル基側鎖がないことが好ましい代謝経路となるようである。ヒトの空腸から単離したミクロソームにおいて追加試験を実施した。概して、それらの化合物は、これらの消化管のミクロソームにおいては安定である。
【０２１２】
（方法）
インキュベーションを、市販元より購入した凍結保存していたラットおよびヒトのミクロソームを使用して実施した。インキュベーションを、１ｍＭ  ＮＡＤＰＨを含むリン酸緩衝液（１００ｍＭ，ｐＨ＝７．４）における最終タンパク質濃度１ｍｇ／ｍｌで実施した。ＢＮＰＰ濃度は、インキュベーション混合物で１ｍＭであった。反応を、化合物（水：ＤＭＳＯ（９：１）溶液とした１０μｇ／ｍｌの溶液を５μｌ）を添加することにより開始した。反応は、９６ウェルプレートにおいて１００μＬの容量で実施し、反応を、１％ギ酸を含む５０μＬのジメチルスルホキシドを添加することでクエンチした。内部標準（ベラパミル，０．５μＭ水溶液を１０μｌ）および１００μｌの有機溶媒混合物（アセチルニトリル：エタノール：ＤＭＳＯ；２：１：１）を添加することで分析用のサンプルを調製した。サンプルを分析前に遠心分離して、沈降したタンパク質を取り除いた。
【０２１３】
（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析）
ＰＥ／Ｓｃｉｅｘ  ３０００機器を全ての分析において使用した。サンプルを、Ｂｅｔａｓｉｌ  Ｃ８カラム（５０×３ｍｍ；Ｔｈｅｒｍｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｃｏｒｐ．）に注入して、アセトニトリル勾配を用いて溶出させた。加熱した噴霧機源を、ＨＰＬＣカラムとＭＳ／ＭＳとの間のインターフェースとして使用した。定量分析を、ＭＲＭモードの操作を利用することで実施した。ここで、各々化合物について予め特定のパラメータを決定しておいた。標準を、先述した手順を利用することでラットまたはヒトのミクロソームで調製し、１〜１０００ｎｇ／ｍｌの範囲を確保した。
【０２１４】
（薬物動態試験）
薬物動態試験を、門脈と頚静脈外科的にカニューレを移植したラットで実施した。血液サンプルを、化合物の経口投与後の様々な時点で両方のカニューレから同時に採取した。門脈において、そのプロドラックを検出し、いくつか場合においては、その活性化合物であるＡ−Ｂ−Ｃ−ＮＨＣＯＣＨＸ２も検出した。門脈サンプルにおける活性化合物の存在は、消化管壁を通過した際のプロドラックの代謝に起因する。驚くべきことに、不活性代謝物のレベルは低かった。頚静脈において、全てではないものの多くのプロドラックが、プロドラックの肝臓での抽出比率に依存して、体循環で検出された。対照的に、Ａ−Ｂ−Ｃ−ＮＨＣＯＣＨＸ２（ここで、「Ｃ」は、２−ピリジルである）の経口投与によって、門脈血管において高レベルの不活性代謝産物が得られ（これは、小腸のエステラーゼ活性に起因するものである）、そして、低レベルのＡ−Ｂ−Ｃ−ＮＨＣＯＣＨＸ２を得た。
【０２１５】
ラットの肝臓におけるプロドラックからその活性代謝物の変換の証拠を、胆汁中のプロドラック濃度および活性化合物の濃度を測定することにより得た。高レベルのプロドラックおよびその結果得られたＡ−Ｂ−Ｃ−ＮＨＣＯＣＨＸ２を、経口投与後４時間に亘って胆汁で検出した。対照的に、等量のＡ−Ｂ−Ｃ−ＮＨＣＯＣＨＸ２を経口投与した後では、Ａ−Ｂ−Ｃ−ＮＨＣＯＣＨＸ２は胆汁中で検出されなかった。このデータによって、そのプロドラックが肝臓に蓄積して、徐々にその活性型のジハロアセトアミドへと変換されていることが示唆される。
【０２１６】
（方法）
化合物を、ＴＰＧＳ：ＰＥＧ：ＰＧ（３５％：６０％：５％）混合物に溶解して、経口投与用に生理食塩水で希釈した。代表的には、６．５ｍｇの化合物を、その１ｍｌの有機混合物中に溶解して、５．５ｍｌの生理食塩水に添加した。５ｍｇ／Ｋｇの局所投与のために５ｍｌ／Ｋｇのこの混合物を動物に投与した。全ての動物試験を、スプラーグドーリーラット（Ｓｐｒａｑｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ  ｒａｔ；ＳＤラット）で実施し、その動物は、投与前に一晩絶食させた。外科的処置（採血用カニューレを移植するためであるもの）を、試験研究の少なくとも２日前に実施した。血液サンプル（１００μｌ）を抗凝固剤としてヘパリンナトリウムを使用して採取して、酢酸緩衝液（１００ｍＭ、ｐＨ＝６．５）：アセトニトリル：エタノール：ＤＭＳＯを体積比で２：１：１：２とする３００μｌの混合物に添加した。サンプルを遠心分離して、その上清を、先述した手順を使用してＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより分析した。標準は、未処置の動物群の新鮮なラットの血液を用いて同様に調製した。
【０２１７】
レプリコンアッセイの結果を、表２に提供する。表２において、値として「＋＋＋」は、１μＭ未満を意味し；「＋＋」は、１μＭと２０μＭとの間を意味し；「＋」は、２０μＭを超えることを意味する。
【０２１８】
【表２−１】
2008540425.tif 000070
【０２１９】
【表２−２】
2008540425.tif 000071
（プロドラックストラテジーを使用した親化合物の安定化）
親化合物（６４）は、コファクターとしてＮＡＤＰＨを必要としない反応では、エステラーゼ酵素により切断されると不活性代謝物（６６）となる。エステラーゼは消化管に存在するので、その活性化合物は、吸収過程において多くが加水分解される。アセチル窒素のアルキル化は、プロドラック６５を提供することで、エステラーゼによる直接的な攻撃に対してその親化合物を安定化させる。アルキル化により安定化された親化合物は、ＮＡＤＰＨが存在しない条件で、ヒトミクロソームの投与後、少なくともその６０分後では、加水分解を受けず本質的には１００％残存する。そのミクロソームのインキュベーション物にＮＡＤＰＨを添加すると、ＣＹＰ  Ｐ４５０酵素活性のために親化合物への変換が生じる。プロドラックは、消化管ではその分解に対して安定化され、ＮＡＤＰＨが存在すると６０分間以内にて肝臓内で代謝を受ける。
【０２２０】
【化７０】
2008540425.tif 000072
（親化合物の経口投与−ラットにおける加水分解反応）
経口投与された場合、血漿サンプルをラットの門脈から採取して化合物番号（Ｃｐｄ．Ｎｏ）６６および化合物番号６４について分析した実験に実証されるように（表３）、親化合物は十分に吸収されるが殆ど加水分解されて不活性な代謝産物となる。しかし、活性な親化合物の一部は、インタクトであり、その活性の親化合物の濃度は、用量に比例して上昇する（図ＩＡおよびＩＢ）。門脈血液が肝臓に直接流れ込むために、そのインタクトな活性親化合物が、肝臓で抗ウイルス効果を発揮することができる。
【０２２１】
【表３】
2008540425.tif 000073
（肝臓ミクロソームにおけるプロドラックの代謝−活性因子の生成）
プロドラックが加水分解して親化合物となることが、多くのプロドラックについてヒトおよびラットの肝臓ミクロソームにおいて観察された（図２Ａおよび２Ｂ）。これらの研究は、市販の凍結保存されたミクロソームを使用して実施し、インキュベーションを、親化合物のジクロロアセチル基の加水分解を防止するためにエステラーゼインヒビターであるビス−ニトロフェニルホスフェートの存在下で実施した。
【０２２２】
（ラットにおけるプロドラックの薬物動態−消化管でのプロドラック加水分解と不活性代謝物への親化合物の代謝）
プロドラックは、消化管エステラーゼに対して安定であり、インタクトな状態で吸収される。門脈における不活性代謝物の濃度は、プロドラック濃度と比較して低いものである（図３Ａおよび図３Ｂ）。表４は、５ｍｇ／Ｋｇのプロドラットの経口投与後に門脈におけるプロドラック、親化合物、および不活性代謝物のＡＵＣ値をまとめたものである。表４は、５ｍｇ／Ｋｇのプロドラックの経口投与後に門脈におけるプロドラック、親化合物、および不活性代謝物のＡＵＣ値を示す。
【０２２３】
【表４】
2008540425.tif 000074
（プロドラックのラットへの経口投与後における親化合物および不活性代謝物の胆汁排出）
プロドラックを、５ｍｇ／Ｋｇの用量でラットに投与して、胆汁を、１時間ごとの間隔で３時間にわたって採取した。これらのデータは、そのプロドラックが肝臓で抽出されて、その親化合物に変換されたことを示した（図４Ａおよび４Ｂ）。５ｍｇ／Ｋｇの用量でプロドラックを用いた場合の方が３０ｍｇ／Ｋｇの用量で親化合物を用いた場合よりも、胆汁におけるその親化合物の濃度は実質的に高いものであった。
【０２２４】
本願明細書における全ての刊行物および特許出願は、その個々の刊行物または特許出願が具体的かつ別個に参考として援用されるがごとく、本願明細書において参考として援用される。
【０２２５】
先述した本発明をその理解を明快なものとする過程において実例および実施例を用いることにより幾分具体的に記載してきたが、添付の特許請求の範囲の精神または範囲から逸脱することなしに本発明に対して一定の変更および改変が許容され得ることは、本発明の教示に鑑みて、当業者には非常に明白なことである。
【図面の簡単な説明】
【０２２６】
【図１】図１Ａおよび図１Ｂは、その親化合物および不活性代謝産物の門脈レベルを示している。図１Ａは、５ｍｇ／Ｋｇの親化合物をラットに経口投与した後の親化合物および不活性代謝産物の門脈レベルを示している。図１Ｂは、２ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇの親化合物を経口投与した後の親化合物に関する用量で規格化したＡＵＣ値を示す。
【図２】図２Ａおよび図２Ｂは、ヒトおよびラットの肝臓ミクロソームにおけるプロドラックに由来する親化合物の生成量を示す。プロドラックの出発濃度は、１マイクロモル濃度（μＭ）である。
【図３】図３Ａおよび図３Ｂは、５ｍｇ／ｋｇのプロドラッグを経口投与した後におけるプロドラックおよび不活性代謝産物についての薬物動態プロファイルを示す。
【図４】図４Ａおよび４Ｂは、ラットの胆汁におけるプロドラックレベルを示す。図４Ａは、経口用量５ｍｇ／ｋｇのプロドラックを投与されたラットの胆汁におけるプロドラックレベルを示す。図４Ｂは、５ｍｇ／ｋｇのプロドラックまたは３０ｍｇ／ｋｇの親化合物のいずれかを投与した後の胆汁での親化合物の濃度を示す。
【図１】
2008540425.tif 000090
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
2008540425.tif 000094
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