(57)【要約】本発明は、新規な、非セコステロイド性の式Ｉのフェニルナフタレン化合物、その調製、医薬組成物、及び使用方法に関する。2008524259.tif 000079  ［式中、Ｒ、Ｒ１、ＲＰ、ＺP、ＬP1、ＬP2、ＬNP、ＲＰ3、ＲＮ、及びＺNPは、本願明細書において定義される。］
2008524259.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物、又はその医薬的に許容できる塩若しくはプロドラッグ誘導体、或いはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、プロドラッグ、鏡像異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマー、若しくはジアステレオマーの混合物：
【化１】
2008524259.tif 000070
［式中、Ｒ及びＲ’は、独立してＣ1−Ｃ5アルキル、Ｃ1−Ｃ5ハロアルキルであるか、或いは、Ｒ及びＲ’は一緒になって、３〜８個の炭素原子を有する置換又は非置換の飽和又は不飽和のシクロアルキル環を形成し、
ＲＰ3及びＲＮは、水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ1−Ｃ5ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−Ｓ−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、アセチル、−Ｓ−Ｃ1−Ｃ5ハロアルキル、Ｃ2−Ｃ5アルケニル、Ｃ3−Ｃ5シクロアルキル、及びＣ3−Ｃ5シクロアルケニルからなる群から独立して選択され、
ＲＰは、水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ1−Ｃ5ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−Ｓ−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、アセチル、−Ｓ−Ｃ1−Ｃ5ハロアルキル、Ｃ2−Ｃ5アルケニル、Ｃ3−Ｃ5シクロアルキル、及びＣ3−Ｃ5シクロアルケニルからなる群から選択され、
（ＬP1）、（ＬP2）、及び（ＬNP）は、結合、−（ＣＨ2）m−Ｃ（ＯＨ）−、−（ＣＨ2）m−Ｏ−、−（ＣＨ2）m−Ｓ−、−（ＣＨ2）m−Ｓ（Ｏ）−、−（ＣＨ2）m−Ｓ（Ｏ）2−、−（ＣＨ2）m−Ｎ（Ｒ４０）−、−（ＣＨ2）m−Ｃ（Ｒ４０）（Ｒ４１）−、−（ＣＨ2）m−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ４０）−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ2）m−ＣＨ＝ＣＨ−、及び−（ＣＨ2）m−Ｃ≡Ｃ−からなる群から独立して選択される二価の結合基であり、
ｍが、０〜５であり、
Ｒ４０及びＲ４１の各々が、水素、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ1−Ｃ5ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ5ハロアルキル、Ｃ2−Ｃ5アルケニル、Ｃ3−Ｃ5シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ5シクロアルケニルからなる群から独立して選択され、
ＺPは、分枝鎖状のＣ3−Ｃ5アルキル、Ｃ3−Ｃ10ヒドロキシアルキル、Ｃ3−Ｃ10ヒドロキシアルケニル、Ｃ3−Ｃ10ヒドロキシアルキニル、Ｃ3−Ｃ10ヒドロキシシクロアルキル、Ｃ4−Ｃ10ヒドロキシシクロアルケニル、及びオキソシクロアルキルからなる群から選択され、
ＺNPは、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ2−Ｃ5アルケニル、Ｃ3−Ｃ5シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ5シクロアルケニル、Ｃ1−Ｃ5ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ5ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ5アルキルアリール、Ｃ1−Ｃ5ヒドロキシアルキルアリール、Ｃ0−Ｃ5アルキル−ＣＯ2Ｈ、Ｃ0−Ｃ3アルキル−シクロアルキル−ＣＯ2Ｈ、Ｃ0−Ｃ5アルキル−Ｎ（Ｒ４０）（Ｒ４１）、−Ｘ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、−Ｘ−（Ｃ1−Ｃ5アルケニル）、−Ｘ−（Ｃ3−Ｃ5シクロアルキル）、−Ｘ−（Ｃ3−Ｃ5シクロアルケニル）、−Ｘ−（Ｃ1−Ｃ5ハロアルキル）、−Ｘ−（Ｃ1−Ｃ5ヒドロキシアルキル）、−Ｘ−（Ｃ1−Ｃ5アルキルアリール）、−Ｘ（ＯＣ1−Ｃ5アルキル）、−ＸＮ（Ｒ４０）（Ｒ４１）、−ＸＮ（Ｒ４０）アリール、−Ｎ（ＣＨ3）（ＯＣＨ3）、−Ｎ（ＯＨ）（ＣＨ3）、−Ｎ（Ｒ４２）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）ＣＯ2Ｈ、−Ｎ（Ｒ４２）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、−Ｎ（Ｒ４２）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）Ｃ（Ｏ）（ＯＣ1−Ｃ5アルキル）、−Ｎ（Ｒ４２）−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、−ＮＲ（４２）−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、−Ｐ（Ｏ）−（ＯＣ1−Ｃ5アルキル）2、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、及び−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４０）Ｎ（Ｒ４０）（Ｒ４１）からなる群から選択され、
Ｒ４２が、Ｈ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、及びＣ1−Ｃ3ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｘが、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｓ（Ｏ）、及びＳＯ2からなる群から選択され、但し、−（ＬNP）−ＺNPが、ナフタレン環の１２又は１３位のいずれかで置換される］。
【請求項２】
Ｒ及びＲ’が、独立してメチル又はエチルであり、
ＲＰが、水素又はメチルであり、
ＲＰ3及びＲＮが、独立して水素、メチル、エチル、−Ｏ−メチル、又はシクロプロピルであり、
（ＬP1）が、結合であり、
（ＬP2）が、結合、−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＯＨ）−、又は−Ｃ（Ｍｅ）ＯＨであり、
（ＬNP）が、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）−であり、
ＺPが、１，１−ジメチルエチル、１−ヒドロキシシクロペンチル、１−ヒドロキシシクロヘキシル、３−エチル−３−ヒドロキシペンチル、３−エチル−３−ヒドロキシペンテニル、及び３−エチル−３−ヒドロキシペンチニルからなる群から選択され、
ＺNPが、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2（Ｒ４０）、−Ｎ（Ｒ４０）（Ｒ４１）、−ＮＨ−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）ＯｉＰｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）ｔＢｕ、−シクロプロピル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−シクロブチル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−Ｃ（Ｍｅ）2−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０）Ｓ（Ｏ）（Ｒ４２）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０）ＳＯ2Ｒ４２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４０）−５−テトラゾリル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｓ（Ｏ）Ｒ４２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｓ（Ｏ）2Ｒ４２、及び−ＣＨ2ＣＯ2Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（Ｃ１）〜（Ｃ８）で表される化合物、又はその医薬的に許容できる塩若しくはプロドラッグ誘導体：
Ｃ１）
【化２】
2008524259.tif 000071
Ｃ２）
【化３】
2008524259.tif 000072
Ｃ３）
【化４】
2008524259.tif 000073
Ｃ４）
【化５】
2008524259.tif 000074
Ｃ５）
【化６】
2008524259.tif 000075
Ｃ６）
【化７】
2008524259.tif 000076
Ｃ７）
【化８】
2008524259.tif 000077
Ｃ８）
【化９】
2008524259.tif 000078
［式中、Ｒ１は、Ｈ、メチル、又はエチルであり、Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、Ｒ３は、Ｈ、メチル、又はエチルであり、Ｒ４は、Ｈ又はメチルである］。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｈ、メチル又はエチルであり、Ｒ２が、Ｈ又はメチルである、式（Ｃ１）〜（Ｃ１０）で表される請求項３に記載の化合物、又はその医薬的に許容できる塩又はプロドラッグ誘導体。
【請求項５】
構造式（Ｃ２）で表される請求項３に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
【請求項６】
構造式（Ｃ１）で表される化合物又はその医薬的に許容できる塩。
【請求項７】
前記プロドラッグが、メチルエステル、エチルエステル、Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステル、又はモルホリニルエチルエステルである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物のプロドラッグ誘導体。
【請求項８】
前記塩が、ナトリウム又はカリウムである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物の塩誘導体。
【請求項９】
医薬的に許容できる担体又は希釈剤とともに、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物を含む医薬製剤。
【請求項１０】
骨粗鬆症を治療するための製剤であって、請求項１〜８のいずれかに記載の式Ｉの化合物と、エストロゲン、アンドロゲン、カルシウム補助剤、ビタミンＤ代謝物、チアジド利尿薬、カルシトニン、ビスホスホネート、ＳＥＲＭＳ、フッ化物からなる群から選択される１種類以上の共剤と、任意に担体又は希釈剤とを含む製剤。
【請求項１１】
式Ｉの化合物及び前記１種類以上の共剤の重量比が、１０：１〜１：１０００である、請求項９に記載の製剤。
【請求項１２】
乾癬症を治療するための製剤であって、請求項１〜８のいずれかに記載の式Ｉの化合物と、局所グルココルチコイド、サリチル酸、粗コールタールとからなる群から選択される１種類以上の共剤と、任意に担体又は希釈剤とを含む製剤。
【請求項１３】
式Ｉ及び前記１種類以上の共剤の重量比が、１：１０〜１：１０００００である、請求項１２に記載の製剤。
【請求項１４】
骨多孔症の治療用医薬の製造における請求項１〜８のいずれかに記載の式１の化合物の使用。
【請求項１５】
骨多孔症を治療するための請求項１〜８のいずれか記載の式１の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１６】
哺乳類を治療して、座瘡、紫外線角膜炎、脱毛症、アルツハイマー病、無重力状態での骨維持、骨折治癒、乳癌、癌の化学的予防、クローン病、大腸癌、Ｉ型糖尿病、宿主−移植片拒絶、高カルシウム血症、ＩＩ型糖尿病、白血病、多発性硬化症、骨髄異形成症候群、脂分泌不足、骨軟化症、骨粗鬆症、皮膚硬度不足、皮膚加湿不足、乾癬性関節炎、前立腺癌、乾癬症、腎性骨ジストロフィー、関節リウマチ、強皮症、皮膚癌、全身性エリテマトーデス、マスタード糜爛による皮膚細胞損傷、潰瘍性大腸炎、白斑、又は皺の病理学的効果を予防又は改善する方法であって、医薬的有効量の少なくとも１種類の請求項１〜８のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１７】
前記乾癬症を治療する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記骨粗鬆症を治療する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
哺乳類を治療して、マスタード糜爛による皮膚細胞損傷を予防又は改善する、請求項１６記載の方法。
【請求項２０】
哺乳類を治療して、前立腺肥大症又は膀胱癌の病理学的効果を予防又は改善する方法であって、医薬的有効量の少なくとも１種類の請求項１〜８のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２１】
ビタミンＤ受容体が媒介する疾患状態を治療又は予防する方法であって、それを必要とする哺乳類に、医薬的有効量の請求項１〜８のいずれかに記載の化合物を投与する方法。
【請求項２２】
座瘡、紫外線角膜炎、脱毛症、アルツハイマー病、無重力状態での骨維持、骨折治癒、乳癌、癌の化学的予防、クローン病、大腸癌、Ｉ型糖尿病、宿主−移植片拒絶、高カルシウム血症、ＩＩ型糖尿病、白血病、多発性硬化症、骨髄異形成症候群、脂分泌不足、骨軟化症、骨粗鬆症、皮膚硬度不足、皮膚加湿不足、乾癬性関節炎、前立腺癌、乾癬症、腎性骨ジストロフィー、関節リウマチ、強皮症、皮膚癌、全身性エリテマトーデス、マスタード糜爛による皮膚細胞損傷、潰瘍性大腸炎、白斑、又は皺の病理学的効果を予防又は改善するための哺乳類の治療において使用するための請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
ビタミンＤ受容体が媒介する疾患状態の治療又は予防に使用するための請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
哺乳類を治療して、前立腺肥大症又は膀胱癌の病理学的効果を予防又は改善するために使用するための請求項１〜８のいずれか記載の化合物。
【請求項２５】
実施例のいずれかを参照して本願明細書に実質的に記載される、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２６】
実施例のいずれかを参照して本願明細書に実質的に記載される、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物を調製する方法。
【請求項２７】
ビタミンＤ受容体を媒介するための、アッセイ及び表のいずれかを参照して本願明細書に実質的に記載される、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００４年１２月２１日に出願された仮出願第６０／６３７，９３０号の米国法典第３５編第１１９条（ｅ）項における優先権の利益を請求し、本願明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
ビタミンＤ受容体（ＶＤＲ）は、核内ホルモン受容体のスーパーファミリーに属するリガンド依存性転写因子である。ＶＤＲタンパク質は、約５０ｋＤａの分子量を有する４２７アミノ酸である。ＶＤＲリガンド、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3（ビタミンＤのホルモン活性形状）には、ビタミンＤ受容体（「ＶＤＲ」）として知られる核内受容体との相互作用によって媒介される作用がある。ＶＤＲリガンド、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3（１α，２５（ＯＨ）2Ｄ3）は、カルシウム及びリン酸ホメオスタシスの双方に関連する又は関連しない多種多様な組織及び細胞に作用する。
【０００３】
種々の系の１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3の活性は、様々な臨床応用を示唆している。しかしながら従来のＶＤＲリガンドの使用は、その関連する毒性、すなわち高カルシウム血症（高い血清カルシウム）によって阻止される。現在、Ｒｏｃａｌｔｒｏｌ（登録商標）薬剤（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅの製品）として販売されている１α，２５（ＯＨ）2Ｄ3は、低カルシウム血症、及びそれによって発症する代謝性骨疾患を治療するために慢性的な腎臓透析を受けている腎不全患者に投与される。Ｃａｌｃｉｐｏｔｒｉｏｌ（登録商標）（１α，２５（ＯＨ）2Ｄ3の合成類似体）のような他の治療薬は、高カルシウム血性活性からＶＤＲに対する結合親和力分離の増加を示す。
【０００４】
１α，２５（ＯＨ）2Ｄ3の化学修飾によって、カルシウム動員効果が弱まる類似体が得られた（Ｒ．Ｂｏｕｉｌｌｏｎら，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖ．１９９５，１６，２００−２５７）。この類似体にはＤｏｖｏｎｅｘ（登録商標）薬剤（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｅｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．の製品）があり、軽度から中等度の乾癬症の局所治療用にヨーロッパ及び合衆国で現在使用されている（Ｋ．Ｋｒａｇｂａｌｌｅら，Ｂｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１９８８，１１９，２２３−２３０）。
【０００５】
他のビタミンＤ３類似体は、Ｖｉｔａｍｉｎ  Ｄ  Ａｎａｌｏｇｓ：Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  Ａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ｂｙ  Ｎａｇｐａｌ，Ｓ．；Ｌｕ，Ｊ．；Ｂｏｅｈｍ，Ｍ．Ｆ．，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１，８，１６６１−１６７９という出版物に記載されている。
【０００６】
有益な作用とカルシウム上昇（カルシウム血症）効果が、このＶＤＲリガンドによってある程度分離されるが、現在、骨粗鬆症、癌、白血病、及び重度の乾癬症のような病気の治療のために経口投与できるまで不十分に分離されていない。
【０００７】
高カルシウム血症でない場合、ＶＤＲが媒介する生物学的効果から利益を受ける主な障害群の例には骨粗鬆症がある。骨粗鬆症は、骨の脆弱性、並びに腰部、脊椎及び手首の骨折のしやすさを増大させる骨質量減少及び骨組織の微細構造の劣化を特徴とする全身性障害である（世界保健機関１９９４年）。骨粗鬆症は、合衆国、ヨーロッパ、及び日本において推定７５００万人を襲っている。
【０００８】
過去数年以内に、数種の吸収阻害治療が導入されてきた。この治療には、ビスホスホネート、ホルモン補充療法（ＨＲＴ）、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、及びカルシトニンが含まれる。この治療は、骨吸収、骨形成を減少させ、かつ骨密度を増加させる。しかしながら、この治療によって、真の骨体積は増加せず、欠損した骨構造は修復できない。
【０００９】
ＶＤＲ媒介の生物学的活性の利益がある別の主な障害は、乾癬症である。乾癬症は、最も一般的な皮膚病の１種であって、紅斑性であり境界の極めて明瞭である丘疹及び銀色の雲母性鱗屑で覆われた円形斑を特徴とする慢性炎症性の皮膚状態である。
【００１０】
カルシウム血症の潜在性が減少した合成ＶＤＲリガンドが、合成された。例えば、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3類似体であると提示しているビスフェニル化合物のクラスが、米国特許第６，２１８，４３０号明細書と、Ｍａｒｃｕｓ  Ｆ．Ｂｏｅｈｍ，ら，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １９９９，Ｖｏｌ  ６，Ｎｏ．５，ｐｇｓ．２６５−２７５による論文「新規な非セコステロイド性ビタミンＤ模倣体によって、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3よりカルシウム流動が少ないＶＤＲの調節活性が得られる」という記事に記載されている。
【００１１】
アリールチオフェン核を有する合成ＶＤＲリガンドが、２００２年５月２９日に出願された米国仮特許出願第６０／３８４，１５１号明細書（国際公開第０３／１０１，９７８号パンフレット）に記載されており、フェニル−ベンゾキサゾール核を有する合成ＶＤＲリガンドが、２００４年１２月２１日に出願された米国仮特許出願第６０／６３８，０２９号明細書に記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
骨形成を刺激し、骨質を修復し、かつ高カルシウム血症の不利益を伴わずに他の疾患を治療するためには、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3模倣体の代用又は改良された薬剤を使用する改良された治療の必要性が残っている。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
式ＰＮのフェニル−ナフタレン核を有する新規な化合物が、ビタミンＤ受容体（ＶＤＲＭ）モジュレーターとして有効であることがわかった。
【００１４】
【化１】
2008524259.tif 000003
【００１５】
ＶＤＲの調節活性を有する本発明の化合物を式（Ｉ）に示す。
【００１６】
【化２】
2008524259.tif 000004
［式中、変数Ｒ、Ｒ’、ＲＰ、ＲＰ3、ＬP1、ＬP2、ＺP、ＲＮ、ＬNP、及びＺNPは、本願明細書の以下に定義するとおりである。］
【００１７】
別の態様において、本発明の目的は、医薬的に許容できる担体及び／又は補助剤と共に、医薬的に効果的な量の化学式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容できる塩若しくはプロドラッグを単独又は組み合わせて含む医薬組成物である。
【００１８】
本発明の別の態様は、骨粗鬆症の治療又は予防用医薬製剤であって、医薬的有効量の式（Ｉ）のビタミンＤ受容体モジュレーター化合物を単独、又は医薬的有効量の従来から使用されている医薬的に許容できる骨粗鬆症の治療用の共剤と組み合わせて含む医薬製剤である。
【００１９】
本発明の別の態様は、乾癬症の治療又は予防用医薬製剤であって、医薬的有効量の式（Ｉ）のビタミンＤ受容体モジュレーター化合物を単独、又は医薬的有効量の従来から使用されている医薬的に許容できる乾癬症の治療用の共剤と組み合わせて含む医薬製剤である。
【００２０】
本発明の別の態様は、前立腺癌の治療又は予防用医薬製剤であって、医薬的有効量の式（Ｉ）のビタミンＤ受容体モジュレーター化合物を単独、又は医薬的有効量の従来から使用されている医薬的に許容できる前立腺癌の治療用の共剤と組み合わせて含む医薬製剤である。
【００２１】
本発明の別の態様は、ビタミンＤ受容体リガンドに対する応答を示す症状を治療するための式Ｉの化合物の使用である。
【００２２】
本発明の別の態様は、座瘡、紫外線角化症、脱毛症、アルツハイマー病、自己免疫誘導糖尿病、良性前立腺肥大症、膀胱癌、骨折治癒、乳癌、クローン病、前立腺癌、大腸癌、Ｉ型糖尿病、宿主−移植片拒絶、高カルシウム血症、ＩＩ型糖尿病、白血病、多発性硬化症、皮脂分泌不足、骨軟化症、骨粗鬆症、皮膚硬度不足、皮膚水分補給不足、脊髄形成異常性症候群、乾癬性関節炎、乾癬症、腎性骨ジストロフィー、リウマチ様関節炎、強皮症、脂漏性皮膚炎、皮膚癌、全身性紅斑性狼瘡、マスタード糜爛による皮膚細胞損傷、潰瘍性大腸炎及びしわの予防及び治療であって、医薬的有効量の式Ｉの化合物を必要とする哺乳動物に投与することによる予防及び治療である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
定義：
「膿瘍」は、被包性細菌リンパ球、マクロファージ等から宿主が膿瘍形成しやすくなる外科手術、外傷、又は疾患によく関連する有害合併症を意味する。
【００２４】
「癒着」という用語は、通常、炎症過程の結果として生じる新たな線維組織の形成によって分離される表面の有害かつ異常結合を意味する。
【００２５】
「本発明の化合物」という用語は、式Ｉで表されるか、或いは本願明細書に記載される実施例又は合成スキームの生成物として示される化合物を意味する。
【００２６】
「活性成分」という用語は、本発明の化合物を意味する。
【００２７】
「マスタード」という用語は、サルファマスタード及びナイトロジェンマスタードの両方、いずれか単独、又は組み合わせを含む。このような化合物の例には、糜爛剤；ビス（２−クロロエチル）スルフィド（化学薬品記号ＨＤ）、Ｃｌ（ＣＨ2）2Ｓ（ＣＨ2）2Ｃｌ  １，２−ビス（２−クロロエチルチオ）エタン（化学薬品記号Ｑ）、Ｃｌ（ＣＨ2）2Ｓ（ＣＨ2）2Ｓ（ＣＨ2）2Ｃｌ；ビス（２−クロロエチルチオエチル）エーテル、Ｃｌ（ＣＨ2）2Ｓ（ＣＨ2）Ｏ（ＣＨ2）2Ｓ（ＣＨ2）2Ｃｌ（化学薬品記号Ｔ）；トリス（２−クロロエチル）アミン（化学薬品記号ＨＮ3）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ）３；Ｎ−メチル−２，２’−ジクロロジエチルアミン（化学薬品記号ＮＨ2）；及び２，２’−ジクロロトリエチルアミン、ＣＨ3ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ）2（化学薬品記号ＮＨ１）が含まれる。
【００２８】
本願明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、以下で例示されるヘテロアリールを意味する。
【００２９】
【化３】
2008524259.tif 000005
【００３０】
【化４】
2008524259.tif 000006
【００３１】
【化５】
2008524259.tif 000007
実線記号に交差する点線は、遊離基の原子と他の分子との間の付加結合を示す。
【００３２】
「（酸性基）」という用語は、水素結合能を有するプロトン供与体を担う有機基を意味する。（酸性基）の例は、カルボン酸、アシルスルホンアミド、テトラゾリル、酸性の水素、すなわち水酸基で置換されるヘテロアリールから選択される群である。
【００３３】
「哺乳類」という用語は、人間を含む。
【００３４】
「ハロ」という用語は、フッ素塩素、臭素、及びヨウ素を意味する。本発明の好ましいハロゲンはフッ素を含む。
【００３５】
化学用語は、本願明細書において特定されない限り、当業者に理解される慣習的な用法で用いられる。
【００３６】
「Ｃ1-3アルキル」という用語は、メチル、Ｅｔ、ｎ−プロピル、及びイソプロピルから選択されるアルキル基に言及する。略語「Ｍｅ」は、メチルを意味し、「Ｅｔ」は、エチルを意味し、「ｉＰｒ」又は「ｉ−Ｐｒ」は、１−メチルエチルを意味し、「ｔＢｕ」又は「ｔ−Ｂｕ」は、１，１−ジメチルエチルを意味する。
【００３７】
「分枝Ｃ3−Ｃ5アルキル」という用語は、１−メチルＥｔ、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルＥｔ、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、又は２，２−ジメチルプロピルから選択されるアルキル基である。好ましい分枝Ｃ3−Ｃ5アルキル基は、２−メチルプロピル、及び１，１−ジメチルエチル基であり、１，１−ジメチルエチル基が最も好ましい。
【００３８】
「アルケニル」という用語は、付加位置が炭素−炭素二重結合、ビニル、１−プロペニル、及び１−シクロヘキセニル基等の脂肪族基を意味する。アルケニル基は、直鎖、分岐鎖、環式、又はそれらの組合せであってよく、任意に置換されてもよい。アルケニル基は、１個以上の二重結合を含むことができることが理解されよう。更に、アルケニル基は、二重結合を有する位置異性体、すなわちトランス（Ｚ）又はシス（Ｅ）異性体を含むことができる。適切なアルケニル基は、２〜２０個の炭素原子を有する。本発明の化合物が２種類以上の互変異性型で存在できることは、当業者に理解される。このような互変異性型は全て、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【００３９】
「Ｃ1−Ｃ5アルキル」という用語は、直鎖、分岐鎖、環式、及びそれらの組み合わせを含む飽和脂肪族基を意味する。Ｃ1−Ｃ5アルキル基の例には、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ｎ−アミルｌ、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、及び２，２−ジメチルプロピルが含まれる。
【００４０】
「シクロアルキル」という用語には、３〜８個の炭素原子を有する環員の有機ラジカルが含まれる。例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが含まれる。置換される場合、置換基は、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、−ＳＨ、−ＯＣ1−Ｃ3アルキル、及び−ＳＣ1−Ｃ3アルキルから選択されてもよい。
【００４１】
「シクロアルキル」という用語には、３〜８個の炭素原子を有する環員の有機ラジカルが含まれ、非限定的な例として、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、及びシクロヘキセニエルが含まれる。
【００４２】
「Ｃ1−Ｃ5ハロアルキル」という用語は、１個以上のハロゲン原子を含むアルキル基である。用語「Ｃ1−Ｃ5フルオロアルキル」は、フッ素を含むアルキル基であり、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ2ＣＦ3、−ＣＨＦＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨＦ2、及び−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ等の有機ラジカルを含み、−ＣＦ3を有するものが好ましい。
【００４３】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、少なくとも１個の水酸基を有するアルキル基を意味する。非限定的な例として、３−メチル−３−ヒドロキシペンチル、３−メチル−３−ヒドロキシペンテニル、３−メチル−３−ヒドロキシペンチニル、３−エチル−３−ヒドロキシペンチル、３−エチル−３−ヒドロキシペンテニル、３−エチル−３−ヒドロキシペンチニル、３−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチルペンチル、３−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチルペンテニル、３−エチル−３−ヒドロキシ−４−ｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔｙｎｙｌ、３−プロピル−３−ヒドロキシペンチル、３−プロピル−３−ヒドロキシペンテニル、３−プロピル−３−ヒドロキシペンチニル、１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（メチルエチル）プロピル、２−メチル−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチル、２−メチル−３−ヒドロキシ−３−エチルペンチル、２−エチル−３−ヒドロキシ−３−エチルペンチル、２−エチル−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチル、１−ヒドロキシシクロアルケニル、及び１−ヒドロキシシクロアルキルが含まれる。
【００４４】
用語「ヒドロキシシクロアルキル」は、一般の構造式を有する基に言及し、
【００４５】
【化６】
2008524259.tif 000008
ｗが１〜６の整数であり、水酸基は、任意の環炭素原子にも置換される。例として、２−ヒドロキシシクロヘキシルメチル、３−メチル−２−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ、３−メチル−２−ヒドロキシシクロヘキシルメチル、及び３，３−ジメチル−２−ヒドロキシシクロヘキシルオキシが含まれる。
【００４６】
用語「１−ヒドロキシシクロアルキル」は、以下の一般的な構造式を有する基に言及する。
【００４７】
【化７】
2008524259.tif 000009
式中、ｗは、上記で定義されるとおりである。１−ヒドロキシシクロアルキル基の例には、１−ヒドロキシシクロプロピル、１−ヒドロキシシクロブチル、１−ヒドロキシシクロペンチル、１−ヒドロキシシクロヘキシル、１−ヒドロキシシクロヘプチル、及び１−ヒドロキシシクロオクチルである。
【００４８】
「オキソシクロアルキル」という用語は、一般の構造式を有する遊離基をいう。
【００４９】
【化８】
2008524259.tif 000010
ｗは、上記で定義されるとおりである。言及される分子へのオキソシクロアルキルの付加結合は、カルボニル炭素に隣接する炭素に制限される必要はないが、環を形成している炭素原子のいずれかを介して結合することができる。オキソシクロアルキル基の非限定的な例には、２−オキソシクロヘキシルオキシ、２−オキソシクロヘキシルメチル、３−メチル−２−オキソシクロヘキシルオキシ、３−メチル−２−オキソシクロヘキシルメチル、３，３−ジメチル−２−オキソシクロヘキシルオキシ、３，３−ジメチル−２−オキソシクロヘキシルメチル、及び２−ヒドロキシシクロヘキシルオキシが含まれる。
【００５０】
本発明の特定の化合物は、キラル中心、すなわち、ジアステレオマー及び鏡像異性体を有する異性体構造中に存在する。互変異性型の化合物の各々は、本発明の範囲内に含まれることが意図される。各種異性体の各々を、１種類の異性体として調製でき、及び／又は当業者に周知の技術によって、１種類の異性体に分離することができる。従って、本発明の化合物を、１種類の異性体又は異性体形として、或いは、本発明の化合物は、異性体の混合物として用いることができる。以下に例示される「ギザギザの」結合は、結合する炭素が、すなわちＲ又はＳのいずれの構造として存在できることを表すのに用いられる。
【００５１】
【化９】
2008524259.tif 000011
本発明の化合物が２種類以上の互変異性型で存在できることは、当業者に理解される。このような互変異性型は全て、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【００５２】
本発明の化合物：
ビタミンＤ受容体モジュレーター（ＶＲＤＭ）活性を有する本発明の化合物は、式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容できる塩若しくはプロドラッグ誘導体、或いはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、プロドラッグ、鏡像異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマー、若しくはジアステレオマーの混合物である。
【００５３】
【化１０】
2008524259.tif 000012
式中、Ｒ及びＲ’は、独立してＣ1−Ｃ5アルキル、Ｃ1−Ｃ5ハロアルキルであるか、或いは、Ｒ及びＲ’は、３〜８個の炭素原子を有する置換又は非置換の、飽和又は不飽和のシクロアルキル環を共に形成し、
ＲＰ3及びＲＮは、水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ1−Ｃ5ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−Ｓ−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、アセチル、−Ｓ−Ｃ1−Ｃ5ハロアルキル、Ｃ2−Ｃ5アルケニル、Ｃ3−Ｃ5シクロアルキル、及びＣ3−Ｃ5シクロアルケニルからなる群から独立して選択され、
ＲＰは、水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ1−Ｃ5ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−Ｓ−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、アセチル、−Ｓ−Ｃ1−Ｃ5ハロアルキル、Ｃ2−Ｃ5アルケニル、Ｃ3−Ｃ5シクロアルキル、及びＣ3−Ｃ5シクロアルケニルから選択され、
（ＬP1）、（ＬP2）、及び（ＬNP）は、結合、−（ＣＨ2）m−Ｃ（ＯＨ）−、−（ＣＨ2）m−Ｏ−、−（ＣＨ2）m−Ｓ−、−（ＣＨ2）m−Ｓ（Ｏ）−、−（ＣＨ2）m−Ｓ（Ｏ）2−、−（ＣＨ2）m−Ｎ（Ｒ４０）−、−（ＣＨ2）m−Ｃ（Ｒ４０）（Ｒ４１）−、−（ＣＨ2）m−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ４０）−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ2）m−ＣＨ＝ＣＨ−、及び−（ＣＨ2）m−Ｃ≡Ｃ−からなる群から独立して選択される二価の結合基であり、
ｍが、０〜５であり、
Ｒ４０及びＲ４１の各々が、水素、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ1−Ｃ5ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ5ハロアルキル、Ｃ2−Ｃ5アルケニル、Ｃ3−Ｃ5シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ5シクロアルケニルから独立して選択され、
ＺPは、分枝鎖状のＣ3−Ｃ5アルキル、Ｃ3−Ｃ10ヒドロキシアルキル、Ｃ3−Ｃ10ヒドロキシアルケニル、Ｃ3−Ｃ10ヒドロキシアルキニル、Ｃ3−Ｃ10ヒドロキシシクロアルキル、Ｃ4−Ｃ10ヒドロキシシクロアルケニル、及びオキソシクロアルキルから選択され、
ＺNPは、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ2−Ｃ5アルケニル、Ｃ3−Ｃ5シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ5シクロアルケニル、Ｃ1−Ｃ5ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ5ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ5アルキルアリール、Ｃ1−Ｃ5ヒドロキシアルキルアリール、Ｃ0−Ｃ5アルキル−ＣＯ2Ｈ、Ｃ0−Ｃ3アルキル−シクロアルキル−ＣＯ2Ｈ、Ｃ0−Ｃ5アルキル−Ｎ（Ｒ４０）（Ｒ４１）、−Ｘ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、−Ｘ−（Ｃ1−Ｃ5アルケニル）、−Ｘ−（Ｃ3−Ｃ5シクロアルキル）、−Ｘ−（Ｃ3−Ｃ5シクロアルケニル）、−Ｘ−（Ｃ1−Ｃ5ハロアルキル）、−Ｘ−（Ｃ1−Ｃ5ヒドロキシアルキル）、−Ｘ−（Ｃ1−Ｃ5アルキルアリール）、−Ｘ（ＯＣ1−Ｃ5アルキル）、−ＸＮ（Ｒ４０）（Ｒ４１）、−ＸＮ（Ｒ４０）アリール、−Ｎ（ＣＨ3）（ＯＣＨ3）、−Ｎ（ＯＨ）（ＣＨ3）、−Ｎ（Ｒ４２）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）ＣＯ2Ｈ、−Ｎ（Ｒ４２）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、−Ｎ（Ｒ４２）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）Ｃ（Ｏ）（ＯＣ1−Ｃ5アルキル）、−Ｎ（Ｒ４２）−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、−ＮＲ（４２）−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、−Ｐ（Ｏ）−（ＯＣ1−Ｃ5アルキル）2、ヘテロアリール、及びＮ＝Ｃ（Ｒ４０）Ｎ（Ｒ４０）（Ｒ４１）から選択され、
Ｒ４２が、Ｈ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、及びＣ1−Ｃ3ハロアルキルから選択され、
Ｘが、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｓ（Ｏ）、及びＳＯ2から選択され、
但し、−（ＬNP）−ＺNPが、ナフタレン環の１２又は１３位のいずれかで置換される。
【００５４】
二価のリンカー（（ＬP1）（ＬP2）及び、（ＬNP））の本願明細書に列挙される個々の基が、ベンゾキサゾール核の両端で結合できることは、当業者によく理解されている。例えば、リンカー−Ｎ（Ｒ４０）−Ｃ（Ｏ）−に対して、窒素はナフタリン核に結合でき、カルボニル炭素はナフタリン核に結合できる。
【００５５】
好ましい実施形態において、本発明の化合物は、好ましい置換基を有する式Ｉの化合物を含む。
式中、Ｒ及びＲ’が、それぞれ独立してメチル又はエチルであり、
ＲＰが、水素又はメチルであり、
ＲＰ3及びＲＮが、独立して水素、メチル、エチル、−Ｏ−メチル、又はシクロプロピルであり、
（ＬP1）が、結合であり、
（ＬP2）が、結合、−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＯＨ）−、又は−Ｃ（Ｍｅ）ＯＨであり、
（ＬNP）が、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）−であり、
ＺPが、１，１−ジメチルエチル、１−ヒドロキシシクロペンチル、１−ヒドロキシシクロヘキシル、３−エチル−３−ヒドロキシペンチル、３−エチル−３−ヒドロキシペンテニル、又は３−エチル−３−ヒドロキシペンチニルであり、
ＺNPが、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2（Ｒ４０）、−Ｎ（Ｒ４０）（Ｒ４１）、−ＮＨ−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）ＯｉＰｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）ｔＢｕ、−シクロプロピル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−シクロブチル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ−Ｃ（Ｍｅ）2−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０）Ｓ（Ｏ）（Ｒ４２）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０）ＳＯ2Ｒ４２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４０）−５−テトラゾリル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｓ（Ｏ）Ｒ４２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−Ｓ（Ｏ）2Ｒ４２、Ｃ0−Ｃ3アルキル（シクロアルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2Ｍｅ、Ｃ0−Ｃ3アルキル−（シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ0−Ｃ3アルキル−（シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、Ｃ0−Ｃ3アルキル−（シクロアルキル）−ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、及び−ＣＨ2ＣＯ2Ｈである。
【００５６】
本発明の好ましい化合物、塩、及びプロドラッグ誘導体は、以下の構造式Ｃ１〜Ｃ８で表される。
Ｃ１）
【００５７】
【化１１】
2008524259.tif 000013
Ｃ２）
【００５８】
【化１２】
2008524259.tif 000014
Ｃ３）
【００５９】
【化１３】
2008524259.tif 000015
Ｃ４）
【００６０】
【化１４】
2008524259.tif 000016
Ｃ５）
【００６１】
【化１５】
2008524259.tif 000017
Ｃ６）
【００６２】
【化１６】
2008524259.tif 000018
Ｃ７）
【００６３】
【化１７】
2008524259.tif 000019
Ｃ８）
【００６４】
【化１８】
2008524259.tif 000020
Ｒ１は、Ｈ、Ｍｅ、又はＥｔであり、Ｒ２は、Ｈ又はＭｅであり、Ｒ３は、Ｈ、Ｍｅ、又はＥｔであり、Ｒ４は、Ｈ又はＭｅである。特に好ましい化合物は、式Ｃ1−Ｃ8で表される化合物を含み、Ｒ１が、Ｍｅ又はＥｔであり、Ｒ２及びＲ３が、個々にＨ又はＭｅである。
【実施例】
【００６５】
一般的な実験条件：
明記されない限り、出発原料／中間体は、直前の実験からの化合物である。
【００６６】
明記されない限り、全ての反応は、窒素／アルゴン雰囲気下において、撹拌反応器中かつ室温で行われる。
【００６７】
特に明記しない限り、「有機層はＭｇＳＯ4／Ｎａ2ＳＯ4で乾燥される」「ＭｇＳＯ4／Ｎａ2ＳＯ4で乾燥される」は、乾燥剤（ＭｇＳＯ4及び／又はＮａ2ＳＯ4）５−１５ｍで撹拌し、次いで乾燥剤を濾過して除去し、無水の濾液を得ることを定義する。
【００６８】
類似の多段階反応手順において、収率は、示される最終段階又は全体的な多段階に対して得られる。
【００６９】
溶液は、減圧（０．０５〜１ｍｍ）下で、２５〜７５℃の範囲で「濃縮」される。
【００７０】
明記されない限り、「残渣をクロマトグラフにかける」は、中程度の窒素圧力で残渣のシリカゲルクロマトグラフィー（フラッシュクロマトグラフィー）、或いはシリカゲル対粗生成物の比、約１０〜１００を用いる中圧クロマトグラフィーシステムと定義される。
【００７１】
ＨＰＬＣにおいて、列挙された条件は、専ら分析追跡用である。分取ＨＰＬＣにおいて、溶離液は、分析ＨＰＬＣ溶離液に類似である。
【００７２】
薄層クロマトグラフィーは、ＵＶ及び／又は適切な染色溶液で、シリカゲルプレートを用いて行われる。
【００７３】
ＮＭＲスペクトルは、３００又は４００ｍＨｚ分光計によって得られる。ＮＭＲスペクトルデータの表記は、スペクトルがアサインされた構造と一致することを意味する。データのない「ＮＭＲ」の表記は、スペクトルがアサインされた構造と一致することを意味する。
【００７４】
ＨＲＭＳ−高分解能質量スペクトル
ＥＳ−ＭＳ−エレクトロスプレー質量スペクトル
略語：
Ａｑ−水溶液
ｄ−日
ｅｑ−当量
ｈ−時
ｍ−分
ｓａｔｄ−飽和
ｄｉｓｐ−分散
ｑｕａｎｔ−定量
ｒｔ−保持時間（ＲＴとの混同を最小限にするため両方とも小文字で）
ＲＴ−室温
【００７５】
化学用語
【００７６】
【表１】
2008524259.tif 000021
2008524259.tif 000022
一般手順
スキーム１
【００７７】
【化１９】
2008524259.tif 000023
【００７８】
６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸を、酸触媒（ＨＣｌ、硫酸、又はトルエンスルホン酸）とアルカノール中で室温〜混合物の還流温度でエステル化してエステル１を得る。エステル１を、例えば、ハロゲン化ベンジル及び塩基で保護し、保護されたエステル２を得る。エステル２を、ジエチルエーテル又はＴＨＦ中で、過剰量のアルキルグリニャール試薬（２〜５当量）と０℃〜室温で反応させ、ｔｅｒｔ−カルビノール３を得る。カルビノール３を、触媒、例えばパラジウム−炭素で水素化して、脱保護されたカルビノール４を得る。カルビノール４を無水トリフリック酸と反応させてトリフレートを生成し、脱水させてＺ／Ｅオレフィン５へと処理する。トリフレート５を、一酸化炭素（１〜１００ｐｓｉ）及びＤＭＦを用い、アルカノール中のパラジウム触媒（０．１〜１０％）と、室温〜１５０℃で８〜４８時間反応させ、エステル６を得る。エステル６により三フッ化ホウ素エーテル錯体等のＬｅｗｉｓ酸（０．０１〜５当量）の存在下でオルト‐置換フェノールを室温でアルキル化してジアリールメタン７を得る。様々なオルト‐置換フェノールは、市販であるか又は当業者によって容易に調製が可能である。ジアリールメタン７の遊離のヒドロキシルを、α−ハロケトン（ｚ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ハロ、ｚがアルキル基又は置換アルキル基である）でアルキル化して、ケトエステル８を得る。ケトエステル８を、アルカノール中で水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウムを用いて室温〜混合物の還流温度で鹸化してケト酸９を得る。ケト酸９を、アルカノール中で水素化ホウ素リチウム又は水素化ホウ素ナトリウム、若しくはシアノホウ化水素リチウム又はシアノホウ化水素ナトリウムを用いて室温でカルビノール１０に還元する。
スキームＩＩ
【００７９】
【化２０】
2008524259.tif 000024
スキームＩＩ
【００８０】
２，７−ジヒドロキシナフタレンを無水トリフリック酸（０．９〜１．３の当量）と反応させてモノトリフレート１１を生成する。トリフレート１１は、アルカノール及びパラジウム触媒を用いてＤＭＦ中の一酸化炭素（１〜１００ｐｓｉ）と室温〜１５０℃で、８から４８時間反応させてエステル１２を得る。エステル１２を、例えば、ハロゲン化ベンジル及び塩基で保護し、保護されたエステル１３を得る。エステル１３を、過剰量のアルキルグリニャール試薬（２〜５当量）で反応させてｔｅｒｔ−カルビノール１４を生成する。１４の保護基を、例えば、パラジウム触媒を用いてアルカノールを水素化して除去し、未保護のｔｅｒｔ−カルビノール１５を得る。カルビノール１５を、トリフレート１６に無水トリフリック酸及び塩基で変換する。上記のとおり、トリフレート１６を、パラジウム触媒、例えば酢酸パラジウム及びＤＰＰＢの存在下で、ＤＭＦ／アルカノール中の一酸化炭素でエステル１７及び塩基に変換する。エステル１７により三フッ化ホウ素エーテル錯体等のＬｅｗｉｓ酸（０．０１〜５当量）の存在下でオルト‐置換フェノールを室温でアルキル化して、ジアリールメタン１８を得る。ジアリールメタン１８の遊離のヒドロキシルを、α−ハロケトン（ｚ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ハロ、ｚがアルキル基又は置換アルキル基である）でアルキル化して、ケトエステル１９を得る。ケトエステル１９を、アルカノール中で水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウムを用いて室温〜混合物の還流温度で鹸化して、ケト酸２０を得る。ケト酸２０を、アルカノール中で水素化ホウ素リチウム又は水素化ホウ素ナトリウム、若しくはシアノホウ化水素リチウム又はシアノホウ化水素ナトリウムを用いて室温でカルビノールに還元する。
【００８１】
スキーム（９、１０、及び２０）の各々において生成される遊離酸の各々を、当業者に周知の反応を用いてエステル及びカルボキサミドに変換する。
スキームＩＩＩ
【００８２】
【化２１】
2008524259.tif 000025
スキームＩＩＩ
【００８３】
アルコール１７を、ＢＦ3−ＯＥｔ2及びオルトクレゾール（又は他のオルト置換フェノール）と反応させてフェノール２１を得る。フェノール２１を、α−ハロケトン（ｚ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ハロ、ｚがアルキル基又は置換アルキル基である）及び塩基でアルキル化してケトン２２を得る。ケトン２２を、ヒンダード塩基（ＬＤＡ又はＮａＨＭＤＳ）及びハロゲン化メチル又はハロゲン化エチル（又は他のハロゲン化アルキル）のいずれかで処理する。ケトン２３を、水酸化アルカリと反応させて酸２４を得る。ＥＤＣＩ／ＨＯＢＴ／ＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン）を用い、酸２４を置換アミノ酸エステルでアミド−エステル２６にカップリングさせる。環式アミノ酸エステルと酸２４のカップリングによって、対応する環状アミド−エステル２６を得る。アミドーエステル２６を、水酸化アルカリと反応させて酸２７を得る。
スキームＩＶ
【００８４】
【化２２】
2008524259.tif 000026
スキームＩＶ
【００８５】
ケトン−酸２４をＮａＢＨ4／ＭｅＯＨと反応させて、アルコール酸２８を得る。アルコール酸２８を、ＥＤＣＩ／ＤＭＡＰを用い、置換スルホンアミドと結合させてアシルスルホンアミド２９を得る。アルコール酸２８を、ＥＤＣＩ／５−アミノテトラゾール／ＤＭＡＰと反応させてアシルアミノテトラゾール３０を得る。（必要であれば、５−アミノテトラゾールを、他のヘテロシクロ基又はヘテロアリール基で置換することができる。）アルコール酸２８を、１００℃でホルムアミド及びＮａＯＭｅと反応させてアミド３１を生成する。アミド３１を、Ｅｔ3Ｎ、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウム六フッ化リン酸、及びＴＦＡと反応させてニトリル３２を得る。ニトリル３２を、８０℃でＢｕ3ＳｎＮ3と反応させてテトラゾール３３を得る。
【００８６】
実施例１．６−｛１−［４−（３，３−ジメチル−２−オキソブトキシ）−３−メチルフェニル］−１−エチルプロピル｝ナフタレン−２−カルボン酸の調製
【００８７】
【化２３】
2008524259.tif 000027
Ａ．６−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル
【００８８】
【化２４】
2008524259.tif 000028
【００８９】
２，２−ジメトキシプロパン（２３５ｍＬ）中の６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（４．４５ｇ，２３．６ｍｍｏｌ）の混合物を、濃塩酸（２４ｍＬ）、次いでＭｅＯＨ（６０ｍＬ）で処理する。反応物を室温で１６時間、次いで５５℃で１６時間撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）に注ぎ、ブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄する。Ｎａ2ＳＯ4で有機層を乾燥させ、濾液を濃縮し、濃縮された濾液をクロマトグラフ（０．５ｋｇシリカゲル、５：９５〜１５：８５ＥｔＯＡｃ：ｈｅｘ）にかけて標記化合物（４．７７ｇ，定量）を得る。ＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２０３  （Ｍ＋１）
【００９０】
Ｂ．６−ベンジルオキシナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル
【００９１】
【化２５】
2008524259.tif 000029
ＤＭＦ（２２ｍＬ）中の６−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（４．７７ｇ，２３．６ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（３．３ｍＬ，２８．３ｍｍｏｌ）を炭酸セシウム（１５．３ｇ，４７．２ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を室温で２２時間撹拌し、濃縮する。濃縮物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で希釈する。ブライン（３×１００ｍＬ）で有機層を洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過する。濾液を濃縮する。生成物を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（５１５：８５〜５０：５０ＥｔＯＡｃ：ｈｅｘ）を用いて精製し、白色固体の標記化合物（５．７５ｇ，８３％）を得る。ＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２９３  （Ｍ＋１）
【００９２】
Ｃ．３−（６−ベンジルオキシナフタレン−２−イル）ペンタン−３−オール
【００９３】
【化２６】
2008524259.tif 000030
ＴＨＦ（１１５ｍＬ）中の６−ベンジロキシナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（５．７５ｇ，１９．６７ｍｍｏｌ）を約０℃まで冷却し、臭化エチルマグネシウム（２３．０ｍＬ，６９．０ｍｍｏｌ，エーテル中３．０Ｍ）で滴下処理する。反応物を室温に温め、３時間撹拌する。水でクエンチし、濃縮する。ＣＨ2ＣＬ2（２００ｍＬ）に粗残渣を溶解し、ブラインで二回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過する。濾液を濃縮して黄色固体の標記化合物（６．０ｇ，９５％）を得る。ＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３２１  （Ｍ＋１）
【００９４】
Ｄ．６−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）ナフタレン−２−オール
【００９５】
【化２７】
2008524259.tif 000031
エタノール（７５０ｍＬ）中の３−（６−ベンジロキシナフタレン−２−イル）ペンタン−３−オール（１．５ｇ，４．６８ｍｍｏｌ）及び５％Ｐｄ／Ａｌ2ＣＯ3（０．９０ｇ）の混合物を、水素で室温において６０ｐｓｉで８時間処理する。反応混合物から触媒を濾過し、濾液を濃縮して黄色固体の標記化合物（０．９４ｇ，８７％）を得る。ＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２２９  （Ｍ−１）
【００９６】
Ｅ．  トリフルオロメタンスルホン酸６−（１−エチルプロペニル）ナフタレン−２−イルエステル
【００９７】
【化２８】
2008524259.tif 000032
６−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）ナフタレン−２−オール（０．９４ｇ，４．０８ｍｍｏｌ）の溶液及びＣＨ2ＣＬ2（３０ｍＬ）のピリジン（１．３ｍＬ，１６．３ｍｍｏｌ）を氷浴で冷却して、無水トリフルオロメタンスルホン酸（１．０ｍＬ，６．１ｍｍｏｌ）で滴下処理する。冷浴を除去し、混合物を室温で１時間撹拌する。氷水で反応混合物をクエンチする。ＣＨ2ＣＬ2（８０ｍＬ）に混合物を希釈し、ブラインで２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過する。濾液を濃縮し、シリカゲルラジアルクロマトグラフィー（ＣＨ2ＣＬ2）で精製して黄色油状の標記化合物（０．９３ｇ，６６％）を得る。ＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３６１  （Ｍ＋ＮＨ４）
【００９８】
Ｆ．６−（１−エチルプロペニル）ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル
【００９９】
【化２９】
2008524259.tif 000033
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中のトリフルオロメタンスルホン酸６−（１−エチルプロペニル）ナフタレン−２−イルエステル（０．９２ｇ，２．６７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（０．０２０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．０４６ｇ，０．０８３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（０．６７ｍＬ，４．８１ｍｍｏｌ）を含有する混合物を、一酸化炭素を用い、８０℃において１００ｐｓｉで４時間処理する。反応混合物をエーテル（１００ｍＬ）に注ぎ、ブライン（４×５０ｍＬ）で混合物を洗浄する。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で有機層を希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過する。濾液を濃縮してオフホワイト色の固体の標記化合物（０．６７ｇ，定量）を得る。ＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２５５  （Ｍ＋１）
【０１００】
Ｇ．６−［１−エチル−１−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）プロピル］ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル
【０１０１】
【化３０】
2008524259.tif 000034
７８℃に６−（１−エチル−プロペニル）ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（０．７４ｇ，２．７５ｍｍｏｌ）の溶液及びＣＨ2ＣＬ2（２０ｍＬ）中のオルトクレゾール（２．０ｍＬ，１９．４ｍｍｏｌ）を冷却し、ＢＦ3−ＯＥｔ2（１．２２ｍＬ，９．６ｍｍｏｌ）を滴下する。冷浴を除去し、反応物を室温で１６時間撹拌する。氷水で反応物をクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈する。ブラインで得られた混合物２回を洗浄して、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾液を濾過し、濃縮する。生成物を用いている中圧シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ｈｅｘ〜２５：７５ＥｔＯＡｃ：ｈｅｘ）を用い、白色固体の標記化合物（０．８７ｇ，８７％）を得る。ＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３６３  （Ｍ＋１）
【０１０２】
Ｈ．６−｛１−［４−（３，３−ジメチル−２−オキソブトキシ）−３−メチルフェニル］−１−エチルプロピル｝ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル
【０１０３】
【化３１】
2008524259.tif 000035
アセトン（１５ｍＬ）中の６−［１−エチル−１−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）プロピル］ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（０．８７ｇ，２．４０ｍｍｏｌ）、１−ブロモピナコロン（０．６４ｇ，３．６０ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１．０ｇ，７．２ｍｍｏｌ）を含有する混合物を室温で１６時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で残渣を希釈する。１Ｎ  ＨＣｌを用いて、混合物のｐＨを１に調節する。水層を除去し、ブラインで有機層を洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、次いで濾過する。濾液を濃縮し、シリカゲルラジアルクロマトグラフィー（５：９５ＥｔＯＡｃ：ｈｅｘ〜１５：８５ＥｔＯＡｃ：ｈｅｘ）で精製してオフホワイト色固体の標記化合物（０．５３ｇ，４８％）を得る。ＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４６１  （Ｍ＋１）
【０１０４】
Ｉ．６−｛１−［４−（３，３−ジメチル−２−オキソブトキシ）−３−メチルフェニル］−１−エチルプロピル｝ナフタレン−２−カルボン酸
【０１０５】
【化３２】
2008524259.tif 000036
２Ｎ  ＮａＯＨ（２．９ｍＬ，５．８ｍｍｏｌ）でＴＨＦ（８ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１６ｍＬ）中の６−｛１−［４−（３，３−ジメチル−２−オキソブトキシ）−３−メチルフェニル］−１−エチルプロピル｝−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（０．５３ｇ，１．１５ｍｍｏｌ）の溶液を処理し、５５℃で１６時間加熱する。反応混合物を濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）で希釈して、１Ｎ  ＨＣｌを用いて得られた混合物をｐＨ  １に酸性化する。水層を除去し、ブラインで有機層を洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で有機層を乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して黄色固体の標記化合物（０．４５ｇ，８７％）を得る。ＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４４７  （Ｍ＋１）
【０１０６】
実施例２．６−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−ナフタレン−２−カルボン酸の調製
【０１０７】
【化３３】
2008524259.tif 000037
【０１０８】
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の６−｛１−［４−（３，３−ジメチル−２−オキソブトキシ）−３−メチルフェニル］−１−エチルプロピル｝ナフタレン−２−カルボン酸（０．１５ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）の溶液をＮａＢＨ4（０．０２５ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）で処理して、反応混合物を室温で１時間撹拌する。水（５ｍＬ）次いで１Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）で最初に反応物をクエンチする。真空下でＴＨＦを除去する。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で混合物を希釈し、ブライン洗浄し（２×）、ＮａＳＯ４で乾燥させ、濾過する。濾液を濃縮して標記化合物（０．１５ｇ）を得る。ＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４４７  （Ｍ−１）
【０１０９】
実施例２Ａ及び２Ｂ．６−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−ナフタレン−２−カルボン酸の鏡像異性体の調製
【０１１０】
【化３４】
2008524259.tif 000038
【０１１１】
ラセミ６−｛１−エチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−ナフタレン−２−カルボン酸（２．９３ｇ）を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラムでクロマトグラフにかけ、鏡像異性体１、実施例２Ａ（１．４２ｇ，４８％）及び鏡像異性体２、実施例２Ｂ（１．３８ｇ，４７）を得る。
【０１１２】
エナンチオマー１、実施例２
ＡＨＰＬＣ：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤＨ（４．６ｘ１５０）；６０％ヘプタン／４０％ＩＰＡ／０．１％ＴＦＡ；０．６ｍＬ／ｍ（流速）；ｕｖ：２５０ｎｍ
ｒｔ  ＝  １０  ｍ
エナンチオマー２、実施例２Ｂ
ＨＰＬＣ：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤＨ（４．６ｘ１５０）；６０％ヘプタン／４０％ＩＰＡ／０．１％ＴＦＡ；０．６０ｍＬ／ｍ（流速）；ｕｖ：  ２５０  ｎｍ
ｒｔ  ＝  １６  ｍ
【０１１３】
実施例３．［（６−｛１−［４−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブトキシ）−３−メチルフェニル］−１−エチルプロピル｝ナフタレン−２−カルボニル）アミノ］酢酸の調製
【０１１４】
【化３５】
2008524259.tif 000039
【０１１５】
ＣＨ2ＣＬ2（１．０ｍＬ）中の６−｛１−［４−（３，３−ジメチル−２−オキソブトキシ）−３−メチルフェニル］−１−エチルプロピル｝ナフタレン−２−カルボン酸（０．１１ｇ，０．２４６ｍｍｏｌ）の溶液を塩化オキサリル（０．１３ｍＬ，１．４８ｍｍｏｌ）で滴下処理する。溶液を室温で１時間撹拌し、濃縮し、６−｛１−［４−（３，３−ジメチル−２−オキソブトキシ）−３−メチルフェニル］−１−エチルプロピル｝ナフタレン−２−カルボニルクロリド（「塩酸塩」）を得る。ＣＨ2ＣＬ2（３ｍＬ）中のメチルグリシンＨＣｌ（０．０３１ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（０．５１ｍＬ，０．３７ｍｍｏｌ）の混合物をＣＨ2ＣＬ2（１ｍＬ）中の酸塩化物（０．０５７ｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）の溶液で処理する。反応物を室温で１６時間撹拌し、濃縮する。ＴＨＦ（０．５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）に残渣を溶解し、２Ｎ  ＮａＯＨ（０．２４ｍＬ，０．４８ｍｍｏｌ）で処理する。溶液を５０℃で１６時間加熱し、濃縮し、ＣＨ2ＣＬ2及び水（各１０ｍＬ）で希釈する。５Ｎ  ＨＣｌを用い、得られた混合物をｐＨ  １に酸性化する。ブラインで有機層を洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過する。濾液を濃縮し、シリカゲルラジアルクロマトグラフィー（１０：９０ＭｅＯＨ：ＣＨ2ＣＬ2）で精製して白色固体の標記化合物（０．０２１ｇ，３４％）を得る。ＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｅ  ５０４  （Ｍ＋１）
【０１１６】
実施例４．６−｛１−［４−（３，３−ジメチル−２−オキソブトキシ）−３−メチルフェニル］−１−エチルプロピル｝ナフタレン−２−カルボン酸ジメチルアミドの調製
【０１１７】
【化３６】
2008524259.tif 000040
ジメチルアミン（０．１２ｍＬ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液（ＴＨＦ中２．０Ｍ）及びＣＨ2ＣＬ2（３ｍＬ）中のＥｔ3Ｎ（０．０３４ｍＬ，０．２５ｍｍｏｌ）をＣＨ2ＣＬ2（１ｍＬ）中の６−｛１−［４−（３，３−ジメチル−２−オキソブトキシ）−３−メチルフェニル］−１−エチルプロピル｝ナフタレン−２−カルボニルクロリド（０．０５７ｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）で処理する。室温で混合物を１６時間撹拌し、ＣＨ2ＣＬ2及び水で希釈する。５Ｎ  ＨＣｌを用い、得られた混合物をｐＨ  １に酸性化する。有機層を水層から分離する。ブラインで有機層を洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過する。濾液を濃縮して黄色固体の標記化合物（０．０３３ｇ，５７％）を得る。ＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４７４  （Ｍ＋１）
【０１１８】
実施例５．［（６−｛１−［４−（３，３−ジメチル−２−オキソブトキシ）−３−メチルフェニル］−１−エチルプロピル｝ナフタレン−２−カルボニル）メチルアミノ］酢酸の調製
【０１１９】
【化３７】
2008524259.tif 000041
Ａ．［（６−｛１−［４−（３，３−ジメチル−２−オキソブトキシ）−３−メチルフェニル］−１−エチルプロピル｝ナフタレン−２−カルボニル）メチルアミノ］酢酸エチルエステル
【０１２０】
【化３８】
2008524259.tif 000042
【０１２１】
ＣＨ2ＣＬ2（２ｍＬ）に、６−｛１−［４−（３，３−ジメチル−２−オキソブトキシ）−３−メチルフェニル］−１−エチルプロピル｝ナフタレン−２−カルボン酸（０．１０ｇ，０．２２２ｍｍｏｌ）、サルコシンエチルエステルＨＣｌ（０．０６９ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１０８ｇ，０．８９ｍｍｏｌ）、及びＥＥＤＣ（０．０８６ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を溶解する。混合物を室温で１６時間撹拌する。ＣＨ2ＣＬ2及び水で反応混合物を希釈する。１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ  １に酸性化する。分離し、水層を除去する。ブラインで有機層を洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過する。濾液を濃縮し、シリカゲルラジアルクロマトグラフィー（２５：７５ＥｔＯＡｃ：ｈｅｘ〜５０：５０ＥｔＯＡｃ：ｈｅｘ）で精製して白色固体の標記化合物（０．０９３ｇ，７８％）を得る。ＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｅ  ５４６  （Ｍ＋１）
【０１２２】
Ｂ．［（６−｛１−［４−（３，３−ジメチル−２−オキソブトキシ）−３−メチルフェニル］−１−エチルプロピル｝ナフタレン−２−カルボニル）メチルアミノ］酢酸
２Ｎ  ＮａＯＨ（０．８０ｍＬ，１．６ｍｍｏｌ）でＴＨＦ（１．２５ｍＬ）及びＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）中の［（６−｛１−［４−（３，３−ジメチル−２−オキソブトキシ）−３−メチルフェニル］−１−エチルプロピル｝ナフタレン−２−カルボニル）メチルアミノ］酢酸エチルエステル（０．０９０ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を処理する。混合物を５０℃で１６時間加熱する。１Ｎ  ＨＣｌを用い、反応混合物をｐＨ  １に酸性化する。得られた混合物を濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃ及び水（各２５ｍＬ）で希釈する。分離し、水層を除去する。ブラインで有機層を洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過する。濾液を濃縮して白色固体の標記化合物（０．０７０ｇ，８５％）を得る。ＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｅ  ５１８  （Ｍ＋１）
【０１２３】
実施例６．７−｛１−［４−（３，３−ジメチル−２−オキソブトキシ）−３−メチルフェニル］−１−エチルプロピル｝ナフタレン−２−カルボン酸の調製
【０１２４】
【化３９】
2008524259.tif 000043
Ａ．  トリフルオロメタンスルホン酸７−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）ナフタレン−２−イルエステル
【０１２５】
【化４０】
2008524259.tif 000044
【０１２６】
２，７−ジヒドロキシナフタレン（２．７ｇ，３１．２ｍｍｏｌ）の溶液及び氷浴のＣＨ2ＣＬ2（１００ｍＬ）中のピリジン（４．５３ｍＬ，５６．０ｍｍｏｌ）を冷却し、冷却された溶液を無水トリフルオロメタンスルホン酸（６．６２ｍＬ，３９．３ｍｍｏｌ）で処理する。冷浴を除去し、混合物を室温で２．５時間撹拌する。氷水で反応物をクエンチし、ＣＨ2ＣＬ2（２００ｍＬ）で希釈する。水（２×１００ｍＬ）で残渣を洗浄し、次いで１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ  ３に酸性化する。Ｎａ2ＳＯ4で有機層を乾燥させ、濾液を濾過し、濃縮する。生成物を用いている中圧シリカゲルクロマトグラフィー（１０：９０ＥｔＯＡｃ：ｈｅｘ〜２５：７５ＥｔＯＡｃ：ｈｅｘ）を用い、黄色固体の標記化合物（４．１ｇ，４５％）を得る。ＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２９１  （Ｍ＋１）
Ｂ．  ７−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル
【０１２７】
【化４１】
2008524259.tif 000045
ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）及びＤＭＳＯ（１８ｍＬ）中のトリフルオロメタンスルホン酸  ７−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）ナフタレン−２−イルエステル（０．４１ｇ，１４．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（０．３０ｇ，１．３８ｍｍｏｌ）、ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．７０５ｇ，１．２７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（１０．２ｍＬ，７３．２ｍｍｏｌ）を含有する混合物を、一酸化炭素で、８０℃において１００ｐｓｉで４時間処理する。反応混合物をエーテル（３００ｍＬ）に注ぎ、ブライン（５×１００ｍＬ）で洗浄する。ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）を加え、ブラインで有機層を洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過する。濾液を濃縮して褐色固体の標記化合物（２．８４ｇ，定量）を得る。1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）  δ３．９８  （ｓ，  ３Ｈ），  ７．２３−７．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７８  （ｔ，  Ｊ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８８−７．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ８．４３  （ｄ，  Ｊ＝  ０．８８  Ｈｚ，  １Ｈ）
【０１２８】
Ｃ．  ７−ベンジルオキシナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル
【０１２９】
【化４２】
2008524259.tif 000046
ＤＭＦ（１４ｍＬ）中の７−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（２．８４ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（１．８４ｍＬ，１５．５ｍｍｏｌ）を炭酸セシウム（９．１０ｇ，２７．９ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を２時間撹拌し、濃縮する。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）及び１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）に粗残渣を溶解する。ブライン（３×１００ｍＬ）で有機層を洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過する。濾液を濃縮し、中圧シリカゲルラジアルクロマトグラフィー（１０：９０ＥｔＯＡｃ：ｈｅｘ）で精製して白色固体の標記化合物（１．４７ｇ，３６％）を得る。ＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２９３  （Ｍ＋１）
【０１３０】
Ｄ．  ３−（７−ベンジルオキシナフタレン−２−イル）ペンタン−３−オール
【０１３１】
【化４３】
2008524259.tif 000047
７−ベンジロキシナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（１．４７ｇ，５．０３ｍｍｏｌ）の氷浴のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を冷却して、冷却された溶液を臭化エチルマグネシウム（５．９ｍＬ，１７．６ｍｍｏｌ，エーテル中３．０Ｍ）で滴下処理する。氷浴を除去し、反応物を３時間撹拌する。氷水で反応物をクエンチし、１Ｎ  ＨＣｌで処理し、濃縮して粗生成物を提供する。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に粗生成物を溶解する。ブラインで有機層を２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過する。濾液を濃縮し、ラジアルシリカゲルクロマトグラフィー（１５：９５〜１５：８５ＥｔＯＡｃ：ｈｅｘ）を用いて精製し、黄色固体（０１．４６ｇ，９０％）を得る。1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）  δ０．７８７  （ｔ，  Ｊ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．６７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １．８２−２．０２  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．１９  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．１９−７．４４  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  Ｊ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７７  （ｄ，  Ｊ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ）
【０１３２】
Ｅ．  ７−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）ナフタレン−２−オール
【０１３３】
【化４４】
2008524259.tif 000048
ＥｔＯＨ（７２５ｍＬ）中の３−（７−ベンジルオキシナフタレン−２−イル）ペンタン−３−オール（１．４５ｇ，４．５３ｍｍｏｌ）及び５％Ｐｄ／Ａｌ2ＣＯ3  （０．０４４ｇ）及び５％Ｐｄ／Ａｌ2ＣＯ3（０．０４４ｇ）の混合物を、水素を用い、室温において６０ｐｓｉで８時間処理する。濾過して触媒を除去し、濾液を濃縮して黄色油状の標記化合物（０．９８ｇ，９４％）を得る。ＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２２９  （Ｍ−１）
【０１３４】
Ｆ．トリフルオロメタンスルホン酸７−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）ナフタレン−２−イルエステル
【０１３５】
【化４５】
2008524259.tif 000049
【０１３６】
７−（１−エチル−１１−ヒドロキシプロピル）ナフタレン−２−オール（０．９７ｇ，４．２ｍｍｏｌ）及びピリジン（１．３ｍＬ，１６．３ｍｍｏｌ）のＣＨ2ＣＬ2（３０ｍＬ）溶液を氷浴で冷却する。冷却された溶液を無水トリフルオロメタンスルホン酸（１．０ｍＬ，６．１ｍｍｏｌ）で滴下処理する。冷浴を除去し、混合物を室温で１．５時間撹拌する。氷水で反応物をクエンチする。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水（各１００ｍＬ）で希釈して、０．１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ  １に酸性化する。Ｎａ2ＳＯ4で有機層を乾燥させ、濾液を濾過し、濃縮する。ラジアルシリカゲル（２：９８〜１０：９０ＥｔＯＡｃ：ｈｅｘ）で精製して無色油状物の標記化合物（１．４６ｇ，６６％）を得る。ＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３７７  （Ｍ−ＮＨ４）
【０１３７】
Ｇ．７−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル
【０１３８】
【化４６】
2008524259.tif 000050
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中のトリフルオロメタンスルホン酸  ７−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）ナフタレン−２−イルエステル（１．０ｇ，２．７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（０．０６２ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．１４ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（２．０ｍＬ，１４．３ｍｍｏｌ）を含有する混合物を、一酸化炭素を用い、８０℃において１００ｐｓｉで４時間処理する。反応混合物をエーテル（１００ｍＬ）に注ぎ、ブライン（４×５０ｍＬ）で得られた混合物を洗浄する。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、ブラインで有機層を洗浄する。Ｎａ2ＳＯ4で有機層を乾燥させ、濾液を濾過し、濃縮する。シリカゲルラジアルクロマトグラフィー（５：９５〜１５：８５ＥｔＯＡｃ：ｈｅｘ）で精製して黄色油状の標記化合物（０．７１ｇ，９４％）を得る。1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）  δ０．７９２  （ｔ，  Ｊ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．８０−２．０４  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．００  （ｓ，  ３Ｈ），  ７．５８  （ｄｄ，  Ｊ＝  ８．８，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８０−７．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９９  （ｄ，  Ｊ＝  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｄ，  Ｊ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｄ，  Ｊ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６１  （ｄ，  Ｊ＝  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ）
【０１３９】
Ｈ．７−［１−エチル−１−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）プロピル］ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル
【０１４０】
【化４７】
2008524259.tif 000051
７−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（０．７３ｇ，２．６８ｍｍｏｌ）及びオルトクレゾール（１．５４ｍＬ，１５．０ｍｍｏｌ）のＣＨ2ＣＬ2（２０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、次いでＢＦ3−ＯＥｔ2（０．７６ｍＬ，６．０ｍｍｏｌ）を滴下する。反応混合物を室温に温め、１時間撹拌する。氷水で反応物をクエンチする。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈する。ブラインで混合物を洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮する。シリカゲルラジアルクロマトグラフィー（５：９５〜３５：６５ＥｔＯＡｃ：ｈｅｘ）で精製して黄色油状の標記化合物（０．９３ｇ，８６％）を得る。ＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３６３  （Ｍ＋１）
【０１４１】
Ｉ．７−｛１−［４−（３，３−ジメチル−２−オキソブトキシ）−３−メチルフェニル］−１−エチルプロピル｝ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル
【０１４２】
【化４８】
2008524259.tif 000052
アセトン（２０ｍＬ）中の７−［１−エチル−１−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）プロピル］ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（０．８７ｇ，２．４０ｍｍｏｌ）、１−ブロモピナコロン（１．５４ｇ，８．６８ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（２．４ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）を含有する混合物を室温で４時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で残渣を希釈する。１Ｎ  ＨＣｌを用いて、混合物のｐＨを１に調節する。水層を除去する。ブラインで有機層を洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過する。濾液を濃縮し、シリカゲルラジアルクロマトグラフィー（５：９５ＥｔＯＡｃ：ｈｅｘ〜１５：８５ＥｔＯＡｃ：ｈｅｘ）で精製して白色固体の標記化合物（１．１ｇ，８２％）を得る。ＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４６１  （Ｍ＋１）
【０１４３】
Ｊ．７−｛１−［４−（３，３−ジメチル−２−オキソブトキシ）−３−メチルフェニル］−１−エチルプロピル｝ナフタレン−２−カルボン酸
【０１４４】
【化４９】
2008524259.tif 000053
２Ｎ  ＮａＯＨ（６．０ｍＬ，１２．０ｍｍｏｌ）でＴＨＦ（１５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の７−｛１−［４−（３，３−ジメチル−２−オキソブトキシ）−３−メチルフェニル］−１−エチルプロピル｝ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（１．１ｇ，２．４ｍｍｏｌ）の溶液を処理し、５５℃で１６時間加熱する。次いで反応混合物を濃縮し、ＣＨ2ＣＬ2及び水（各５０ｍＬ）で残渣を希釈する。１Ｎ  ＨＣｌを用い、混合物をｐＨ  １に酸性化する。水層を除去し、ブラインで有機層を洗浄する。Ｎａ2ＳＯ4で有機層を乾燥させ、濾液を濾過し、濃縮する。シリカゲルラジアルクロマトグラフィー（２：９８ＭｅＯＨ：ＣＨ2ＣＬ2〜１０：９０ＭｅＯＨ：ＣＨ2ＣＬ2）で精製して黄色固体の標記化合物（０．９６ｇ，９０％）を得る。ＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４４７  （Ｍ＋１）
【０１４５】
実施例７．２−［６−｛１−エチル−１−［４−（１−エチル−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−ナフタレン−２−カルボニルアミノ］酢酸のジアステレオマー異性体対１の調製
【０１４６】
【化５０】
2008524259.tif 000054
【０１４７】
Ａ．４−ブロモ−２、２−ジメチルヘキサン−３−オン
臭素（１０．８７ｍｌ、２１２．１５ｍｍｏｌ）をエーテル（２００ｍｌ）中の２，２−ジメチルヘキサン−３−オン（２７．２０ｇ，２１２．１５ｍｍｏｌ）にゆっくり加えて、反応物を１４時間撹拌する。得られた混合物を水（２００ｍＬ）と混合させ、分離する。Ｎａ2ＳＯ4で有機層を乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して黄色油状の標記化合物（４８．２ｇ，定量）を得る。1ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）  δ  ｐｐｍ：  １．０１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２７  （ｓ，  ９Ｈ），  ２．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ）
高解像  ＥＳ−ＭＳ：  ２０７．０３４８；  Ｃ8Ｈ15ＢｒＯ＋Ｈ換算値：  ２０７．０３８４
【０１４８】
Ｂ．６−｛１−［４−（３，３−ジメチル−１−エチル−２−オキソブトキシ）−３−メチルフェニル］−１−エチルプロピル｝ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル
【０１４９】
【化５１】
2008524259.tif 000055
【０１５０】
４−ブロモ−２，２−ジメチルヘキサン−３−オン（６６０ｍｇ，３．１８７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中の６−［１−エチル−１−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）プロピル］ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（１．１ｇ，３．０３５ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（６２９ｍｇ，４．５５ｍｍｏｌ）の混合物に加える。反応混合物を４５℃で１４時間維持する。６２時間撹拌しながら、４−ブロモ−２，２−ジメチルヘキサン−３−オン（３１４ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）を更に加え、混合物を６０℃で維持する。反応混合物を冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、濾過し、真空濃縮する。得られた残渣（ＣＨ2Ｃｌ2〜１％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2）をクロマトグラフィーにかけ、無色のビスカスオイルの標記化合物（１．２９９ｇ，８８％）を得る。1ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）  δ  ｐｐｍ：  ０．６２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．０１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．１６  （ｓ，  ９Ｈ），  １．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．８６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．２，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．２，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．４，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５２  （ｓ，  １Ｈ）
高解像  ＥＳ−ＭＳ：  ５１１．２８２４；  Ｃ32Ｈ40Ｏ4＋Ｎａ換算値：５１１．２８２５
【０１５１】
Ｃ．６−｛１−エチル−１−［４−（１−エチル−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステルのジアステレオマー異性体対１及び２の調製
【０１５２】
【化５２】
2008524259.tif 000056
実施例２に記載される手順に従い、６−｛１−［４−（３，３−ジメチル−１−エチル−２−オキソブトキシ）−３−メチルフェニル］−１−エチルプロピル｝ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステルをＴＨＦ中のＮａＢＨ4を用いて０℃で処理する。残渣（ＣＨ2Ｃｌ2〜２％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2）をクロマトグラフィーにかけて、ガラス状気泡体の標記化合物のジアステレオマー異性体対１（１．００４ｇ，７７％）及びガラス状気泡体の標記化合物のジアステレオマー異性体対２（１０２ｍｇ，８％）を得る。ジアステレオマー異性体対１：1ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）  δ  ｐｐｍ：  ０．６４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ０．９３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９３  （ｓ，  ９Ｈ），  １．７０  （ｍ，  １Ｈ），  １．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６１  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．２７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．６，  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．２，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５２  （ｓ，  １Ｈ）
高解像  ＥＳ−ＭＳ：  ５１３．２９１４；  Ｃ32Ｈ42Ｏ4＋Ｎａ換算値：５１３．２９８１  Ｃ32Ｈ42Ｏ4の解析値；  計算値：  Ｃ，  ７８．３３；  Ｈ，  ８．６３；  Ｎ，  ０．００，  実測値：  Ｃ，  ７８．２１；  Ｈ，  ８．７５；  Ｎ，  ０．１１
ジアステレオマー異性体対２：1ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）  δ  ｐｐｍ：  ０．６４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ０．９９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９９  （ｓ，  ９Ｈ），  １．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１６  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．８，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．８，  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５２  （ｓ，  １Ｈ）
高解像  ＥＳ−ＭＳ：  ５１３．２９７３；  Ｃ32Ｈ42Ｏ4＋Ｎａ換算値：５１３．２９８１
【０１５３】
Ｄ．６−｛１−エチル−１−［４−（１−エチル−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−ナフタレン−２−カルボン酸のジアステレオマー異性体対１
【０１５４】
【化５３】
2008524259.tif 000057
【０１５５】
ＫＯＨ（３２１ｍｇ，５．７２４ｍｍｏｌ）を、６−｛１−エチル−１−［４−（１−エチル−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステルのジアステレオマー異性体対１（７０２ｍｇ，１．４３１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（９ｍｌ）、ＭｅＯＨ（３ｍｌ）、及びＨ2Ｏ（１ｍｌ）の混合物に加える。６０℃に反応混合物を加熱して、１４時間撹拌する。反応混合物を冷却してＥｔ2Ｏと１Ｎ  ＨＣｌとの間に分離する。ＭｇＳＯ4で有機層を乾燥させ、濾過し、フィルターを真空濃縮してガラス状固体の標記化合物（６６５ｍｇ，９７％）を得る。1ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）  δ  ｐｐｍ：  ０．６４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ０．９３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９３  （ｓ，  ９Ｈ），  １．７２  （ｍ，  １Ｈ），  １．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１９  （ｑ，  ４Ｈ），  ３．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．０，  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．０，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．２，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．８，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６２  （ｓ，  １Ｈ）
高解像  ＥＳ−ＭＳ：  ４９９．２８３２；  Ｃ31Ｈ40Ｏ4＋Ｎａ換算値：４９９．２８２５  Ｃ31Ｈ40Ｏ4の解析；  計算値：  Ｃ，  ７８．１１；  Ｈ，  ８．４６；  Ｎ，  ０．００，  実測値：  Ｃ，  ７８．０３；  Ｈ，  ８．５９；  Ｎ，  ０．１２
【０１５６】
Ｅ．６−｛１−エチル−１−［４−（１−エチル−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−ナフタレン−２−カルボニルアミノ酢酸  メチルエステルのジアステレオマー異性体対１
【０１５７】
【化５４】
2008524259.tif 000058
【０１５８】
グリシンメチルエステル塩酸塩（９５ｍｇ，０．７５５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１０２ｍｇ，０．７５５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２０６ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）、及びＥｔ3Ｎ（０．４ｍｌ、０．７２６ｍｍｏｌ）を、６−｛１−エチル−１−［４−（１−エチル−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−ナフタレン−２−カルボン酸のジアステレオマー異性体対１（３４３ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）及びＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）に加える。反応物を１４時間撹拌する。反応混合物を真空濃縮し、得られた残渣（ＣＨ2Ｃｌ2〜１５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2）をクロマトグラフィーにかけ、無色気泡体の標記化合物（３７３ｍｇ，９５％）を得る。1ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）  δ  ｐｐｍ：  ０．６４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ０．９３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９３  （ｓ，  ９Ｈ），  １．６８  （ｍ，  １Ｈ），  １．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１８  （ｑ，  ４Ｈ），  ２．６０  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．２７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．６，  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．４，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．８，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  １Ｈ），  ７．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．２６  （ｓ，  １Ｈ）
高解像  ＥＳ−ＭＳ：  ５７０．３１１６；  Ｃ34Ｈ45ＮＯ5＋Ｎａ換算値：  ５７０．３１９６
Ｃ34Ｈ45ＮＯ5の解析；  計算値：  Ｃ，  ７４．５６；  Ｈ，  ８．２８；  Ｎ，  ２．５６，  実測値：  Ｃ，  ７４．２８；  Ｈ，  ８．２３；  Ｎ，  ２．６８
【０１５９】
Ｆ．２−［６−｛１−エチル−１−［４−（１−エチル−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−ナフタレン−２−カルボニルアミノ］酢酸のジアステレオマー異性体対１の調製
【０１６０】
【化５５】
2008524259.tif 000059
２．５Ｍ  ＬｉＯＨ／Ｈ2Ｏ（０．８２ｍｌ，２．０４ｍｍｏｌ））をＴＨＦ（３ｍｌ）、及びＭｅＯＨ（１．５ｍｌ）中の２−［６−｛１−エチル−１−［４−（１−エチル−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−ナフタレン−２−カルボニルアミノ］酢酸メチルエステル（３７３ｍｇ，０．６８１ｍｍｏｌ）のジアステレオマー異性体対１の混合物に加える。反応物を１４時間撹拌し、ついでＥｔ2Ｏと１Ｎ  ＨＣｌとの間に反応混合物を分離する。ＭｇＳＯ4で有機層を乾燥させ、濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ヘキサンで残渣を練和して白色固体の標記化合物（３１０ｍｇ，８５％）を得る。1ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）  δ  ｐｐｍ：  ０．６４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ０．９３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９３  （ｓ，  ９Ｈ），  １．６８  （ｍ，  １Ｈ），  １．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１５  （ｑ，  ４Ｈ），  ３．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．２，  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．４，  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．２，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．２７  （ｓ，  １Ｈ）
高解像  ＥＳ−ＭＳ：  ５５６．３０４６；  Ｃ33Ｈ43ＮＯ5＋Ｎａ換算値：  ５５６．３０４０
【０１６１】
実施例８．Ｎ−メチル−２−［６−｛１−エチル−１−［４−（１−エチル−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−ナフタレン−２−カルボニル−アミノ］酢酸のジアステレオマー異性体対１の調製
【０１６２】
【化５６】
2008524259.tif 000060
Ａ．Ｎ−メチル−２−［６−｛１−エチル−１−［４−（１−エチル−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−ナフタレン−２−カルボニル−アミノ］酢酸エチルエステルのジアステレオマー異性体対１
【０１６３】
【化５７】
2008524259.tif 000061
実施例７Ｅに類似の手順に従い、Ｎ−メチルグリシンエチルエステル塩酸塩を用い、６−｛１−エチル−１−［４−（１−エチル−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−ナフタレン−２−カルボン酸のジアステレオマー異性体対１をエステル化して白色気泡体の標題化合物（３１５ｍｇ，８８％）を得る。1ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）  δ  ｐｐｍ：  ０．６４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ０．９３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９３  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６８  （ｍ，  １Ｈ），  １．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１７  （ｑ，  ４Ｈ），  ２．６０  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．１１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０５  （ｓ，  ０．７３Ｈ），  ４．２７  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．３２  （ｓ，  １．２７Ｈ），  ６．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｍ，  ２Ｈ）
高解像  ＥＳ−ＭＳ：  ５９８．３４８８；  Ｃ36Ｈ49ＮＯ5＋Ｎａ換算値：  ５９８．３５０９
Ｃ36Ｈ49ＮＯ5の解析；  計算値：  Ｃ，  ７５．１０；  Ｈ，  ８．５８；  Ｎ，  ２．４３，  実測値：  Ｃ，  ７５．０４；  Ｈ，  ８．５８；  Ｎ，  ２．４３
【０１６４】
Ｂ．Ｎ−メチル−２−［６−｛１−エチル−１−［４−（１−エチル−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−ナフタレン−２−カルボニル−アミノ］酢酸エチルエステルのジアステレオマー異性体対１
【０１６５】
【化５８】
2008524259.tif 000062
実施例７Ｆに類似の手順に従い、ＴＨＦ及びＥｔＯＨ中のＮ−メチル−２−［６−｛１−エチル−１−［４−（１−エチル−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−プロピル｝−ナフタレン−２−カルボニル−アミノ］酢酸エチルエステルのジアステレオマー異性体対１をエステル化して白色気泡体の標題化合物（３００ｍｇ，定量）を得る。1ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）  δ  ｐｐｍ：  ０．６４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ０．９３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９３  （ｓ，  ９Ｈ），  １．６５  （ｍ，  １Ｈ），  １．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１５  （ｑ，  ４Ｈ），  ３．１６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１２  （ｂｓ，  ０．５Ｈ），  ４．２６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．２，  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３６  （ｓ，  １．２５Ｈ），  ６．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９３（ｍ，  １Ｈ）
高解像  ＥＳ−ＭＳ：  ５７０．３１４０；  Ｃ34Ｈ45ＮＯ5＋Ｎａ換算値：  ５７０．３１９６
【０１６６】
実施例９．３’−［４−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［１２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ナフタリン］ペンタン
【０１６７】
【化５９】
2008524259.tif 000063
【０１６８】
ＣＨ2ＣＬ2中の３’−［４−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブトキシ）−３−メチル−フェニル］−３’［（１２−カルボン酸）−ナフタレン］ペンタン（１当量）を、Ｅｔ3Ｎ（１．１当量）（ＰｈＯ）2ＰＯ（Ｎ3）（１．１当量）で処理し、反応物を１時間撹拌する。次いで反応混合物を濃縮し、濃縮溶液をｔ−ＢｕＯＨの９０℃溶液に加え、窒素を開放流させながら約１．７５時間加熱する反応混合物を室温まで放冷し、最少量の１：１ＣＨ2Ｃｌ2：１０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘに希釈し、クロマトグラフ（１０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）にかけて、ガラス状固体の標記化合物を得る。
【０１６９】
実施例１０．３’−［４−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［１２−アミノ−ナフタリン］ペンタン
【０１７０】
【化６０】
2008524259.tif 000064
【０１７１】
ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）中の３’−［４−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブトキシ）−３−メチルフェニル］−３’−［１２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ナフタリン］ペンタン（１当量）、アニソール（約２０当量）の混合物をＴＦＡ（過剰量）で処理する。反応物を約２時間撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／飽和Ｎａ2ＣＯ3の間に反応混合物を分離する。ブラインで有機層を洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過する。濾液を濃縮して、残渣をクロマトグラフィー（５０％ＣＨＣｌ3／Ｈｅｘ〜ＣＨＣｌ3）にかけて標記化合物を得る。
【０１７２】
本発明の化合物−塩、立体異性体及びプロドラッグ：
式Ｉで表される化合物の塩は、本発明の更なる態様である。また、式Ｉの化合物群として酸性及び塩基性のものが含まれ、本発明がその医薬的に許容できる塩を含むことは当業者に理解される。
【０１７３】
本発明の化合物が酸性官能基又は塩基性官能基を有する場合、親化合物よりも高い水溶性でかつ生理的に適した種々の塩が形成される。代表的な医薬的に許容できる塩には、限定されないが、リチウム、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛等のようなアルカリ及びアルカリ土類塩が含まれる。ナトリウム及びカリウム塩が、特に好まれる。塩は、塩基を用いて溶液中の酸を処理して、又はイオン交換樹脂に酸を露出させて遊離酸から適宜調製される。例えば、式Ｉの化合物のカルボン酸置換基は、−ＣＯ2Ｈとして選択され、塩は、適切な塩基（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ）との反応によって形成され、対応するナトリウム及びカリウム塩を生じさせる。
【０１７４】
医薬的に許容できる塩の定義には、本発明の化合物の比較的毒性のない無機塩基性添加塩及び有機塩基性添加塩であり、例えば本発明の化合物によって塩を形成するために十分な塩基性度を有する窒素塩基から誘導されるアンモニウム、第４アンモニウム、及びアミンカチオンが含まれる（例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」，Ｊ．Ｐｈａｒ．Ｓｃｉ．，６６：１−１９（１９７７）を参照）。更に、本発明の化合物の塩基性基は、適切な有機酸又は無機酸と反応し、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、カンシラート、炭酸塩、塩化物、コリン、クラブラン酸塩、クエン酸塩、塩化物、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、二塩酸塩、二リン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、エチレンジアミン、フッ化物、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドロバミン、臭化物、塩化物、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マルセエート、マンデル酸塩、メグルミン、メシレート、メスビエート、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムケート、ナプシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモエート、パントテン酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、プロカイン、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシレート、トリフルオロ酢酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、及び吉草酸塩のような塩を形成する。
【０１７５】
本発明のある種の化合物は、１個以上のキラル中心を有してもよく、光学活性形状で存在できる。同様に、化合物がアルケニル又はアルケニレン基を含む場合、化合物のシス及びトランス異性体形状の可能性が存在する。本発明には、Ｒ及びＳ異性体、及びラセミ混合物と、シス及びトランス異性体の混合物とを含むその混合物が包含される。アルキル基のような置換基中に、不斉炭素原子を更に存在させることができる。このような異性体並びにその混合物の全てが本発明に含まれることが意図される。特定の立体異性体を必要とする場合、不斉中心を含み、既に分離された出発原料による立体特異的反応を用い、当該技術分野で周知の方法、或いは立体異性体の混合物及び公知の方法によって後に分離させる方法によって調製することができる。例えば、キラルカラムを用いてもよく、例としてキラルパック（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ）ＡＤ、キラルパック（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ）ＡＳ、キラルパック（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ）ＯＤ、キラルパック（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ）ＯＪ、キラルパック（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ）ＯＡ、キラルパック（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ）ＯＢ、キラルパック（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ）ＯＣ、キラルパック（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ）ＯＦ、キラルパック（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ）ＯＧ、キラルパック（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ）ＯＫ、及びキラルパック（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ）ＣＡ−１という登録商標によって認識されるダイセル化学工業（ＤａｉｃｅｌＣｈｅｍｉｃａｌＩｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）のものが挙げられる。
【０１７６】
他の従来の方法によって、ラセミ混合物を、他の化合物の単一の鏡像異性体と反応させることができる。つまり、ラセミ形状をジアステレオマー混合物に変換する。このジアステレオマーは、異なる融点、沸点及び溶解度を有するため、結晶化のような従来の手段によって分離することができる。
【０１７７】
プロドラッグは、化学的又は代謝的に開裂可能な基を有し、加溶媒分解、生理的な条件下においてインビボで医薬的に活性を有する本発明の化合物となる本発明の化合物の誘導体である。本発明の化合物の誘導体は、酸性及び塩基性の誘導体の形状の両方において活性を有するが、酸性の誘導体の形状では、溶解度、組織適合性、又は哺乳類生物の遅延放出において利点が得られる場合がある（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｐｐ．７−９，２１−２４，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５を参照）。プロドラッグには、例えば適切なアルコールとの親酸性化合物の反応によって調製されたエステル、又は適切なアミンとの親酸性化合物の反応によって調製されたアミドのような当業者に周知の酸性の誘導体が含まれる。本発明の化合物に付随する酸性基から誘導された単純な脂肪族又は芳香族エステルは、好ましいプロドラッグである。場合によって、（アシルオキシ）アルキルエステル又は（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルのような二重エステル型のプロドラッグを調製することが望ましい。プロドラッグとして使用するために特に好ましいエステルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎブチル、イソブチル、モルホリノエチル、及びＮ，Ｎジエチルグリコールアミドである。
【０１７８】
Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステルのプロドラッグを、式（Ｉ）の化合物のナトリウム塩（ジメチルホルムアミド等の媒体中で）を２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  ＵＳＡから入手可能；品目番号２５，０９９−６）と反応させて調製することができる。
【０１７９】
モルホリニルエチルエステルプロドラッグを、式（Ｉ）の化合物のナトリウム塩（媒質、例えばジメチルホルムアミド中）と４‐（２‐クロロエチル）モルホリン・塩酸（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  ＵＳＡから入手可能、Ｉｔｅｍ  Ｎｏ．Ｃ５，２２０‐３）と反応させて製造することができる。例えば、該プロドラッグは、式Ｉの化合物のナトリウム塩、下式で表される化合物
【０１８０】
【化６１】
2008524259.tif 000065
、及びヨウ化ナトリウムとの反応により製造し、下式のペンダント基を有するエステルプロドラッグを得ることができる。
【０１８１】
【化６２】
2008524259.tif 000066
【０１８２】
また、低級アルキル（すなわち、Ｃ1−Ｃ8）エステルのプロドラッグを、例えばナトリウム塩若しくはカリウム塩（本発明の任意の酸性化合物を生成、すなわちＫＯＨ等の塩基と−ＣＯ2Ｈ等の酸性基と反応させて誘導される）をヨウ化メチル、ｎ−ヨウ化プロピル、ヨウ化イソプロピル等の任意のヨウ化アルキルと反応させる等の従来の手段によって調製してもよい。
【０１８３】
本発明の新規な化合物を含む医薬製剤
本発明の医薬製剤は、治療上有効量の本発明の化合物（式Ｉの化合物）を医薬的に許容できる担体又は希釈剤と組み合わせ（例えば、混合させ）て調製される。この医薬製剤は、周知かつ簡単に入手可能な成分を使用する公知の方法によって調製される。
【０１８４】
本発明の組成物を作製する際、通常、本発明の化合物を、担体と混合するか、或いは担体で希釈するか、若しくはカプセル、小袋、紙又は他の容器の形状でありうる担体中に封入する。担体が希釈剤を担う場合、ビヒクルとして作用する、或いは、例えば１０重量％以下の化合物を含む、錠剤、丸薬、粉末、ロゼンジ、エリキシル剤、懸濁液、エマルジョン、溶液、シロップ、エアロゾル（固体又は液体媒体中）、又は軟膏であってよく、固体、半固体、又は液体材料であってよい。本発明の化合物は、好ましくは投与前に配合される。
【０１８５】
本発明の化合物を、経皮パッチ中に含まれる適切な製剤によっても送達することができる。或いは、本発明の化合物を、舌下投与によって患者に送達することができる。
【０１８６】
医薬製剤には、当該技術分野で公知の担体を使用することができる。このような製剤において、担体は、固体、液体、又は固体と液体との混合物であってよい。固体形状製剤は、粉末、錠剤及び、カプセルを含む。固体担体は、香料添加剤、潤滑剤、可溶化剤、懸濁剤、結合剤、錠剤崩壊剤、及びカプセル化材料として作用する１種類以上の物質であってよい。
【０１８７】
経口投与用の錠剤は、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムのような適切な賦形剤を、トウモロコシ、デンプン、又はアルギン酸のような崩壊剤、並びに／又は結合剤、例えばゼラチン又はアカシア、及びステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクのような潤滑剤と共に含むことができる。
【０１８８】
粉末において、担体は、微粉活性成分と混合した微粉固体である。錠剤において、本発明の化合物は、必要とする結合性を有する担体と適切な比率で混合され、かつ所望の形状及び寸法に圧縮される。粉末及び錠剤は、好ましくは、約１〜約９９重量パーセントの本発明の化合物を含む。適切な固体担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、及びカカオ脂である。
【０１８９】
滅菌液体形状の製剤には、懸濁液、エマルジョン、シロップ及びエリキシル剤が含まれる。
【０１９０】
活性成分を、滅菌水、滅菌有機溶媒、又はそれらの混合物のような医薬的に許容できる担体に溶解又は懸濁することができる。化合物は、適切な有機溶媒、例えばプロピレングリコール水溶液に溶解される場合がある。他の組成物は、本発明の微粉化合物をデンプン水溶液又はカルボキシメチルセルロースナトリウム、若しくは適切な油中に分散させて作製することができる。
【０１９１】
本発明の化合物の使用法：
多くの病状は、化学式Ｉの化合物を用いた治療によって利益を受け、限定されないが、カルシウム異常調節、異常細胞増殖、異常細胞分化、異常免疫反応、皮膚の異常状態、神経変性状態、炎症、ビタミンＤ敏感症及び／又は過剰増殖異常を特徴とする病状である。
【０１９２】
式Ｉの１種類以上の化合物を用いた治療によって利益を受ける特定の疾患は、限定されないが、座瘡、日光性角化症、脱毛症、アルツハイマー病、前立腺肥大症、膀胱癌、無重力の骨維持、骨折治療、乳癌、癌の化学治療、クローン病、大腸癌、Ｉ形糖尿病、移植片対宿主病、高カルシウム血症、ＩＩ型糖尿病、白血病、多発性硬化症、骨髄異形成症候群、脂分泌不全、骨軟化症骨粗鬆症、皮膚強度の不足、歯周疾患、皮膚水分不足、乾癬性関節炎、前立腺癌、乾癬症、腎性骨形成異常症、慢性関節リウマチ、強皮症、皮膚癌、全身性エリテマトーデス、マスタード糜爛、潰瘍性大腸炎、白斑、及び皺による皮膚細胞障害を含む。
【０１９３】
特に好ましくは、治療上有効量の式Ｉの化合物を哺乳類（ヒトを含む）に投与して、乾癬症及び／又は骨粗鬆症を治療する。「医薬的有効量」とは、ヒトを含む哺乳類の症状における有害作用を予防、除去、又は軽減させる式Ｉに対応する医薬品の量を意味する。
【０１９４】
治療又は予防的効果を得るために、本発明に従って投与される化合物の特定の用量は、例えば投与される化合物、投与経路、及び治療される状態を含む症例を取り囲む特定の状況によって必然的に決定される。一般的な１日量は、通常、体重の約０．０００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の医薬的有効量の本発明の活性化合物を含む。好ましくは、本発明の化合物の用量は、体重に対して０．０００１〜５ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０１９５】
好ましくは、本発明の化合物又はこの化合物を含む医薬製剤は、哺乳動物への投与に適した単位剤形である。単位剤形は、カプセル又は錠剤自体、若しくは適当な数のいずれかであってよい。組成物の単位量の活性成分の量は、関与する特定の治療に応じて約０．０００１から約１０００ミリグラム以上に変更又は調節することができる。患者の年齢及び状態に応じて投薬量に定期的に変化させる必要性を認識することができる。投薬量は、投与経路にも依存する。本発明の化合物は、経口、エアロゾル、直腸、経皮、舌下、皮下、静脈、筋肉内、及び鼻腔内等を含む様々な経路によって投与されてもよい。本発明の化合物を含む軟膏製剤による乾癬症の治療が、特に好ましい。必要に応じて、軟膏製剤を通常、１日あたり１〜６回塗布することができる。
【０１９６】
好ましくは、乾癬症の治療は、治療上有効量の本発明の化合物を含むクリーム、油、エマルジョン、ペースト又は軟膏形状の製剤を局所塗布して行われる。局所治療用の製剤は、０．５〜０．００００５重量パーセント、好ましくは．０５〜０．０００５重量パーセント、最も好ましくは０．０２５〜０．００１の活性成分を含む。
【０１９７】
例えば、乾癬症の治療及び予防におけるＶＤＲモジュレーターのビヒクルとして有用な２種類の半固体状の局所製剤の調合は、以下のとおりである。
ポリエチレングリコール軟膏ＵＳＰ（ｐ．２４９５）
ポリエチレングリコール軟膏を以下のように調合する。
ポリエチレングリコール３３５０    ４００ｇ
ポリエチレングリコール４００      ６００ｇ
合計                            １０００ｇ
【０１９８】
２種類の成分を水浴で６５℃に加熱する。放冷し、凝固するまで撹拌する。硬質の製剤を所望とする場合、１００ｇ以下のポリエチレングリコールを同量のポリエチレングリコール３３５０と置換する。
親水性軟膏ＵＳＰ（ｐ．１２１６）
親水性軟膏を以下のように調合する。
メチルパラベン          ０．２５ｇ
プロピルパラベン        ０．１５ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム      １０ｇ
プロピレングリコール      １２０ｇ
ステアリルアルコール      ２５０ｇ
白色ワセリン              ２５０ｇ
精製水                    ３７０ｇ
合計                  約１０００ｇ
【０１９９】
ステアリルアルコール及び白色ワセリンを蒸気浴で融解し、約７５℃で加熱する。予め水に溶解した他の成分を加え、７５℃に加熱し、その混合物を凝固するまで撹拌する。
【０２００】
上記の各製剤において、活性成分は、加熱工程中に添加され、全軟膏重量の０．５〜０．００００５重量パーセント、好ましくは．０５〜０．０００５重量パーセント、最も好ましくは０．０２５〜０．００１重量パーセントのＵＳＰである（情報源：−Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ  ２４、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ  Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ、１９９９）。
【０２０１】
従来の骨粗鬆症の治療法は、（ｉ）エストロゲン、（ｉｉ）アンドロゲン、（ｉｉｉ）カルシウム補助剤、（ｉｖ）ビタミンＤ代謝物、（ｖ）チアジド利尿薬、（ｖｉ）カルシトニン、（ｖｉｉ）二リン酸、（ｖｉｉｉ）ＳＥＲＭ、（ｉｘ）フッ化物、及び（ｘ）副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）を含む（ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ  Ｐｕｂｌ．によって出版された、ハリソンのＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１３ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９４，ＩＳＢＮ  ０−０７−０３２３７０−４，ｐｇｓ．２１７２−７７；参考文献の開示内容は本願明細書に参照して組み込まれる）。この従来の治療法の１種類又は組み合わせを、本願明細書に教示される式Ｉの化合物を用いる治療方法と組み合わせて使用することができる。例えば、骨粗鬆症の治療法において、本発明のビタミンＤ受容体モジュレーター化合物を、別個に又は従来の治療法と同時に投与することができる。或いは、ビタミンＤ受容体モジュレーター化合物は、下記に示すような骨粗鬆症治療用の製剤において、従来の治療薬と組み合わせることができる。
【０２０２】
骨粗鬆症を治療するための製剤は、
成分（Ａ１）：式Ｉで表されるビタミンＤ受容体モジュレーター、又はその医薬的に許容できる塩若しくはプロドラッグ誘導体と、
成分（Ｂ１）：エストロゲン、アンドロゲン、カルシウム補助剤、ビタミンＤ代謝物、チアジド利尿薬、カルシトニン、二リン酸、ＳＥＲＭ、フッ化物、及びＰＴＨ成分（Ｃ１）と、
任意に担体又は希釈剤と、を含む。一般的に有用な製剤は、（Ａ１）対（Ｂ１）の重量比が、１０：１〜１：１０００、かつ好ましくは１：１〜１：１００である。
【０２０３】
乾癬症の併用療法：
従来の乾癬症の治療法は、局所グルココルチコイド、サリチル酸、粗コールタール、紫外線、及びメトトレキセートを含む（ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ  Ｐｕｂｌ．によって出版された、ハリソンのＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１３ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９４，ＩＳＢＮ０−０７−０３２３７０−４，ｐｇｓ．２１７２−７７を参照）。従来の治療法のいずれか又は組み合わせを、本願明細書に教示される式Ｉの化合物を用いる治療方法と組み合わせて使用することが可能である。例えば、乾癬症の治療法において、（例えば式Ｉによって定義される）本発明のビタミンＤ受容体モジュレーター化合物を、別個に又は従来の治療法と同時に局所投与することができる。或いは、ビタミンＤ受容体モジュレーター化合物は、下記に示す乾癬症治療用の局所塗布用製剤において、従来の治療薬と組み合わせられる。
【０２０４】
乾癬症治療用製剤は、
成分（Ａ２）：式（Ｉ）で表されるビタミンＤ受容体モジュレーター、又はその医薬的に許容できる塩若しくはプロドラッグと、
成分（Ｂ２）：局所グルココルチコイド、サリチル酸、又は粗コールタールからなる群から選択される乾癬症の治療用の従来の１種類以上の共剤と、
成分（Ｃ２）：任意に担体又は希釈剤と、を含む。一般的に有用な製剤は、（Ａ２）対（Ｂ２）の重量比が、１：１０〜１：１０００００、好ましくは１：１００〜１：１００００である。
【０２０５】
実験結果：
表２  実験結果一覧
【０２０６】
【表２】
2008524259.tif 000067
2008524259.tif 000068
【０２０７】
表３実験結果一覧
【０２０８】
【表３】
2008524259.tif 000069
表２及び３中の上付き数字の説明：
１．試験化合物番号は、実施例番号に対応する生成物、すなわち本発明の範囲内の化合物を指す。
２．ＲＸＲ−ＶＤＲヘテロ二量化（ＳａＯＳ−２細胞）検定は、本願明細書の「アッセイ」で記載される。
３．ＶＤＲ  ＣＴＦ（Ｃａｃｏ−２細胞）検定は、本願明細書の「アッセイ」で記載される。
４．ＯＣＮプロモーター検定は、本願明細書の「アッセイ」で記載される。
５．マウスの高カルシウム血症検定は、本願明細書の「アッセイ」で記載される。
６．ケラチノサイト増殖アッセイは、本願明細書の「アッセイ」で詳細に記載される。
７．ＩＬ−１０誘導アッセイは、本願明細書の「アッセイ」で詳細に記載される。
【０２０９】
アッセイ法
アッセイ法の使用：
骨粗鬆症及び他の関連疾患に関する本発明の新規な化合物は、複数の検定結果から評価される。（ｉ）ビタミンＤ受容体に対する活性化が高く、（ｉｉ）高カルシウム血症を予防するという特性が組み合わされることにより、疾患の治療が効果的となることが好ましく、また、本発明の態様であることから複数のアッセイを用いることが有益となる。以下の検定のいくつかは、他の検定に関連すると考えられ、化合物の関連特性を測定する。従って、化合物が、上記検定の受入基準の全部でないにせよ、少なくとも１基準、好ましくは２基準以上を満たす場合に、本発明の実施において有用的であると考えることができる。
【０２１０】
乾癬症に関する本発明の新規な化合物の評価は、末梢血中単核細胞（ＰＢＭＣ）中のＩＬ−２生成の阻害及びＩＬ−１０生成の刺激を測定する他のアッセイと組み合わせたケラチノサイト増殖アッセイを用いて行われる。
【０２１１】
アッセイ法の簡単な記載、有用性、及び受入基準：
１．ＲＸＲ−ＶＤＲヘテロ二量化アッセイ：
このアッセイによって試験化合物のＶＤＲ活性が得られる。このアッセイの化合物のＥＣ５０値は低いことが求められる。化合物のＥＣ５０値が低いほど、ＶＤＲアゴニストとして活性が高くなる。望ましい検定結果は、ＥＣ５０値が６００ｎＭ以下である。好ましい検定結果は、２５０ｎＭ未満、最も好ましくは１５０ｎＭ未満である。
【０２１２】
（１）ＲＸＲ−ＶＤＲヘテロ二量化アッセイトランスフェクションの材料及び方法：
試薬：ＦｕＧＥＮＥ  ６トランスフェクション試薬（Ｒｏｃｈｅ  Ｃａｔ  ＃  １  ８１４  ４４３）；Ｄ−ＭＥＭ高グルコース（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ  Ｃａｔ１１０５４−０２０＃）、１０％熱不活性ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ  Ｃａｔ＃  １００９２−１４７）、１％抗生物質−抗真菌剤（Ａｂ−Ａｍ）；（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ  Ｃａｔ  ＃  １５２４０−０６２  ）
【０２１３】
細胞：５−６×１０５細胞／ｍｌで密度を維持する増殖培地中、Ｔ−１５２ｃｍ2培養フラスコ内でＳａＯｓ−２細胞を増殖させる。１週間に２回、１：３で細胞を継代する。トリプシンＥＤＴＡ（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ  Ｃａｔ＃２５３００−０２０）を添加し、インキュベートする。プレート培地中の細胞を再懸濁し、増殖培地に移す。
【０２１４】
洗浄培地：フェノールレッド非含有ＨＢＳＳ低グルコース（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ  Ｃａｔ＃１４１７５−０９５）、１％Ａｂ−Ａｍ
プレート培地：フェノールレッド非含有Ｄ−ＭＥＭ低グルコース（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ  Ｃａｔ＃１１０５４−０２０）、１％Ａｂ−Ａｍ；Ｄ−ＭＥＭ；ストリップされたＦＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ  Ｃａｔ＃ＳＨ３００６８．０３  Ｌｏｔ＃ＡＨＭ９３７１）
【０２１５】
トランスフェクション／処理培地：フェノールレッド非含有Ｄ−ＭＥＭ低グルコースのみ；Ｃｏｒｎｉｎｇ  ＣｏａｓｔａｒＴ−１５２ｃｍ2培養びん（Ｃａｔ＃４３０８２５）を使用して細胞を培養する。
【０２１６】
ルシフェラーゼアッセイ試薬：Ｅ２５３３検定基質、凍結乾燥産物、及びＥ２５４３検定緩衝液からなるプロメガ製Ｓｔｅａｄｙ−Ｇｌｏルシフェラーゼ試薬（カタログ番号Ｅ２５５０）を使用する。室温で解凍して保存する。
【０２１７】
細胞収集／計数：培養フラスコから培地を吸引し、ＨＢＳＳで細胞をすすぎ、吸引する。トリプシンを添加してインキュベートする。細胞が分離した判断したら、増殖培地中で細胞を再懸濁する。細胞の継代のために、新鮮な増殖培地が入った新たなびんに移す。９６プレートウェルプレート及び２個の予備プレートをプレート培養する。ピペットを使用して細胞懸濁液を混合する。血球計算器を使用して細胞を計算する。
【０２１８】
プレート播種：プレート培地１０％ストリップされたＦＢＳ含むＤ−ＭＥＭ低グルコース、フェノールレッド非含有、１％Ａｂ−Ａｍを使用する。１４プレート＠１６５μ／ウェルをプレート培養する。無菌のフラスコ中のプレート培地に細胞懸濁液を加え、混合する。細胞／ウェルを添加する。インキュベーター中に細胞を入れる。細胞は、トランスフェクション前に約７５％コンフルエントにする。
【０２１９】
２日目：トランスフェクション：
工程１、ＤＮＡ及び培地
単純なＤＭＥＭ培地を試験管に加えてＤＮＡを混合し、レポーター遺伝子ｐＦＲ−ＬＵＣを添加し、Ｇａｌ４−ＲＸＲ−ＤＥＦ及びＶＰ１６−ＶＤＲ−ＬＢＤを添加する。
工程２、ＦｕＧＥＮＥ及び培地：試験管中で純粋なＤＭＥＭ媒体を調製してＦｕＧＥＮＥ及び媒体ＦｕＧＥＮＥを混合し、ＦｕＧＥＮＥ６トランスフェクション試薬を添加し、インキュベートする。
工程３：ＦｕＧＥＮＥ、ＤＮＡ、及び媒体複合体
工程１のＤＮＡ媒体複合体に工程２のＦｕＧＥＮＥ媒体複合体を添加し、インキュベートする。
工程４：９６ウェルプレートへＦｕＧＥＮＥ、ＤＮＡ及び培地の複合体：各プレートに工程３のＦｕＧＥＮＥ−ＤＮＡ−媒体複合体を添加する。インキュベートする。
【０２２０】
３日目：投薬：
処理製剤トランスフェクション時間を検討する。ＤＭＳＯ中で化合物の原液を作製し、全ての化合物が溶解するまでボルテックスする。Ｄ−ＭＥＭ（低グルコース−フェノールレッド非含有）に更に希釈する。化合物を４回に分けて加えて最終量を求めてからインキュベートする。
【０２２１】
４日目：ルシフェラーゼアッセイ：
薬剤処理後にプレートを読み取る。全てのウェルから媒体の一部を除去し、残留物を残す。Ｓｔｅａｄｙ−Ｇｌｏルシフェラーゼ試薬混合物／ウェルを添加してインキュベートする。ルミネッセンスカウンター、ＰａｃｋａｒｄによるＴｏｐ  Ｃｏｕｎｔ  ＮＸＴを使用して各ウェルを計数し、好ましくは、プレート間の遅延を設定してバックグラウンドを減少させる。
【０２２２】
Ｃａｃｏ‐２細胞同時トランスフェクションアッセイ：
Ｃａｃｏ−２細胞アッセイは、高カルシウム血症の望ましくない状態の指標である。この同時トランスフェクションアッセイは、ＶＤＲリガンドのインビボカルシウム血性活性に関する代用アッセイである。このアッセイの試験化合物のＥＣ５０値は高いことが望ましい。化合物に関するＥＣ５０値が高いほど、インビボでカルシウム血性が低くなる。望ましい検定結果は、ＥＣ５０が３００ｎＭ以上である。好ましい検定結果は、１０００ｎＭ超である。
【０２２３】
１０％チャーコールストリップされたＦＣＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ、Ｌｏｇａｎ、ＵＴ）を含むフェノールレッド非含有ＤＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）中で培養されたＣａｃｏ−２細胞を、Ｆｕｇｅｎｅ６試薬によってトランスフェクト（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）する。細胞（５０００／ウェル）を、９６ウェルプレート中のトランスフェクション前に、１８時間プレート培養する。Ｆｕｇｅｎｅ６試薬（０．２μｌ／ウェル）と共に、Ｇａｌ４−応答性レポーターｐＦＲＬｕｃ（１５０ｎｇ，Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ  ＣＡ）及び受容体発現ベクターｐＧａｌ４−ＶＤＲ−ＬＢＤ（１０ｎｇ）で細胞をトランスフェクトする。混合物を室温で３０分インキュベートしてＤＮＡ−Ｆｕｇｅｎｅ複合体を生成する。細胞を３回に分けて５時間トランスフェクトし、トランスフェクション後１８時間、種々のＶＤＲリガンド濃度（０．０１ｎＭ〜１００００ｎＭ濃度範囲）で処理する。Ｓｔｅａｄｙ−Ｇｌｏ試薬キット（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を使用し、製造元の説明に従ってルシフェラーゼ活性を定量する。
【０２２４】
ＯＣＮ（オステオカルシン）プロモーターアッセイ
ＯＣＮプロモーターアッセイは、骨粗鬆症の指標及びマーカーである。望ましい検定結果は、ＥＣ５０が３２５ｎＭ以下である。好ましい検定結果は、５０ｎＭ未満である。
【０２２５】
ＤＶＲリガンドによるオステロカルシンの活性を、ルシフェラーゼレポーター遺伝子と融合させたラットオステロカルシンプロモーターを安定して発現するラット骨芽細胞様細胞系統ＲＧ−１５（ＲＯＳ１７／２．８）において評価する。既に報告されているように、安定培養細胞株を確立させる。（オステオカルシン転写の活性化はプロテインキナーゼＡ及びプロテインキナーゼＣ依存型経路の相互作用を伴う（Ｂｏｇｓｌａｗｓｋｉ，Ｇ．，Ｈａｌｅ．，Ｌ．Ｖ．，Ｙｕ，Ｘ．Ｐ．，Ｍｉｌｅｓ，Ｒ．Ｒ．，Ｏｎｙｉａ，Ｊ．Ｅ．，Ｓａｎｔｅｒｒｅ，Ｒ．Ｆ．，Ｃｈａｎｄｒａｓｅｋｈａｒ，Ｓ．Ｊ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７５、９９９〜１００６、２０００）。３７℃、５％ＣＯ2・９５％大気雰囲気下で５％ＦＢＳ、３００μｇ／ｍｌ  Ｇ４１８を含むＤＭＥＭ／Ｆ−１２培地（３：１）で維持されたコンフルエントなＲＧ−１５細胞を白色不透明の９６ウェル細胞培養プレート（２５０００細胞／ウェル）に被覆する。２４時間後、（ＤＭＥＭ／Ｆ−１２媒体＋２％ＦＢＳ中の）細胞を、種々の濃度の化合物をＤＭＳＯに溶解して処理する。最終ＤＭＳＯ濃度は、０．０１％（ｖ／ｖ）となる。４８時間の処理後、培地を除去し、細胞は５０μｌの溶解緩衝液（ルシフェラーゼレポーター検定システム，Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）を使用して溶解し、ベーリンガーマンハイムのルシフェラーゼレポーター遺伝子検定キットを使用し、製造元の説明に従ってルシフェラーゼ活性を検定する。
【０２２６】
マウスの高カルシウム血症アッセイ
マウスの高カルシウム血症アッセイは、毒性及び選択性に関する６日間の高カルシウム血症検定である。許容できる検定結果は、３０μｇ／ｋｇ／日より高いレベルである。好ましい検定結果は、３００μｇ／ｋｇ／日より高いレベルである。
【０２２７】
離乳した、ウイルス−抗体のない生後５から６週間の雌ＤＢＦマウス（Ｈａｒｌａｎ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）を全ての研究に使用する。動物を、２日間、現地の動物施設において環境順化させる。マウスには、食物（１．２％Ｃａ及び０．９％Ｐを有するＴＤ５００１、Ｔｅｋｌａｄ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）及び水が随意に入手させ、２２℃で１２時間の昼／夜周期で維持させる。次に動物は、４〜５匹のマウスの群に分ける。１０％エタノール及び９０％ゴマ油、又はラウリル酸ナトリウムの懸濁水溶液で調製された様々な用量の試験化合物を、胃管栄養法によりマウスに６日間経口投与する。１α−２５（ＯＨ）2Ｄ3を、正の対照として１群のマウスに０．５μｇ／ｋｇ／日で与えた。最後の投薬６時間後に、血清イオン化カルシウムを、Ｃｉｂａ−Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃａ＋＋／ＰＨ  Ａｎａｌｙｚｅｒ（Ｍｏｄｅｌ  ６３４、Ｃｈｉｒｏｎ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  Ｃｏｒｐ．Ｅａｓｔ  Ｗａｌｐｏｌｅ、ＭＡ）を用いてイソフルラン麻酔下で評価する。群ごとに異なる生データを、有意レベルがＰ＜０．０５であるフィッシャーの保護最小有意差（ＰＬＳＤ）を用いた分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって評価する。高カルシウム血症が発症しない最大投与量は、対照群の９７．５％標準分布によって定義されるように「無効レベル」と考えられる。
【０２２８】
ケラチン生成細胞増殖検定：
このアッセイは、乾癬症治療の指標である。許容できる検定結果は、ＩＣ５０値が３００ｎＭ以下である。好ましい検定結果は、ＩＣ５０値が１００ｎＭ未満である。
【０２２９】
ＫＥＲｔｒ細胞（ＡＴＣＣから得られ、レトロウイルスベクターによって変換されるヒト皮膚ケラチノサイト）を、ＥＧＦが欠失するウシ下垂体抽出物（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ）が添加された１００μｌケラチノサイト無血清媒体中において、９６ウェル平底プレート（３０００細胞／ウェル）でプレート培養し、３７℃で２日間インキュベートする。種々のＶＤＲリガンド濃度（１０倍希釈を連続３回、１００００ｎＭから０．１ｎＭ）で細胞を処理し、ＥＧＦが欠失するウシ下垂体抽出物が添加された１００μｌケラチノサイト無血清媒体に溶解し、３７℃で７２時間インキュベートする。ＢｒｄＵ（５−ブロモ−２’−デオキシウリジン）摂取量を、ＤＮＡ複製の測定（細胞増殖ＥＬＩＳＡキット、Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）として分析し、吸光度４０５ｎｍにおいて測定する。効力値（ＩＣ５０）値が最大半減応答となった化合物の濃度（ｎＭ）を求める。
【０２３０】
ＩＬ‐１０誘導アッセイ
これは、乾癬症、膿瘍及び癒着に関するインビトロ効果アッセイである。乾癬症は、ケラチノサイト及び免疫細胞の両方に影響を及ぼす。ＩＬ−１０は、抗炎性及び免疫抑制性により、唯一のサイトカインとなる。このアッセイによって、ＶＤＲＭが、ＰＢＭＣ（一次血中単核細胞）中でアゴニストとして機能できるか否かが示される。ＥＣ値が低い化合物は、ＰＢＭＣ中の良好なアゴニストとなるため、ＥＣ５０値が低いことがこのアッセイにおいて望ましい。許容できる検定結果は、ＥＣ５０値が２００ｎＭ以下である。好ましい検定結果は、ＥＣ５０値が１００ｎＭ未満である。
【０２３１】
末梢血中単核細胞（ＰＢＭＣ）の単離：
ヒト血液を５０ｍｌ収集し、媒体ＲＰＭＩ−１６４０で希釈する。希釈された血液を試験管に入れる。試験管を遠心分離する。最上層を除去し、中間層から細胞を収集する。細胞を４本の試験管に分割し、培地を添加する。遠心分離する。培地を吸引し、細胞を再懸濁する。全ての細胞を収集する。１２００ｒｐｍで１０分遠心分離する。２％ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ−１６４０に再懸濁し、細胞を計数する
【０２３２】
ＰＢＭＣの刺激：
ＤＭＳＯ中でＴＰＡを調製する。水中にＰＨＡを溶解する。ウェルプレートにおいてＴＰＡ／ＰＨＡで処理されたＰＢＭＣをプレート培養する。細胞をインキュベートする。
【０２３３】
処理：
プレーンなＲＰＭＩ−１６４０倍地中で全ての化合物の希釈液を調製する。希釈された化合物全てを添加し、インキュベートする。
【０２３４】
サンプル収集及びアッセイ：
遠心分離で全ての細胞を除去し、製造者（Ｌｉｎｃｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｃ．，Ｓｔ．Ｃｈａｒｌｅｓ，ＭＯ）の説明に従い、抗ヒトＩＬ−１０抗体被覆ビードを使用し、イムノアッセイを用いてＩＬ−１０の上澄み液を分析する。他の化合物アッセイ基準骨粗鬆症の治療するための本発明の化合物の治療指数（骨の有効性対高カルシウム血症）の代用測定値は、以下のとおり計算される数値比である。
高カルシウム血症の誘導に必要な用量閾値を、骨の有効性に必要な用量閾値で除算する。
乾癬症を治療するための本発明の化合物の治療指数（インビボケラチノサイト増殖対高カルシウム血症）の他の測定値は、以下のとおり計算される数値比である。
高カルシウム血症の誘導に必要な用量閾値を、ケラチノサイト増殖の誘導に必要な用量閾値で除算する。
上記の比に対して、用量閾値を、用量反応曲線データから求める。
【０２３５】
ＣａＴ１（カルシウム輸送体１）アッセイ
ＣａＴ１アッセイは、高カルシウム血症の望ましくない状態の指標である。化合物のＥＣ５０値が高いほど、インビボでカルシウム血性が低くなる。望ましい検定結果は、ＥＣ５０が５００ｎＭ以上である。好ましい検定結果は、１０００ｎＭ超である。
【０２３６】
１０％ＦＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）を添加されたＤＭＥＭ（高グルコース、２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ緩衝液添加、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）中に保持したヒト結腸ガン細胞株であるＣａｃｏ−２細胞を、全体積１００μｌ／ウェルで９６ウェルプレート中に１ウェルあたり５５００細胞でプレーティングする。細胞を、カルシウム輸送体、ＣａＴ１を発現する小腸細胞とそれらを区別するために、９６ウェルプレート中に６日間保持する。プレート培養後、３日目に、古い媒体は除去され、新鮮な媒体（１５０μｌ／ウェル）に置換する。６日目に古い培地を除去し、（低グルコース、フェノールレッド非含有；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）ＤＭＥＭ中に１０％チャーコールストリップされたＦＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ、Ｌｏｇａｎ、ＵＴ）を含む、処理培地（１８０μｌ／ウェル）中に細胞を保持し、新鮮な媒体に置換する。細胞を、処理培地（２０μｌ／ウェル）中で調製された種々のＶＤＲリガンド濃度（０．０１ｎＭから１００００ｎＭの濃度範囲）で処理する。処理２０時間後、全ＲＮＡを、製造元（Ｑｉａｇｅｎ，Ｖａｌｅｎｃｉａ，ＣＡ）の説明に従ってＲＮｅａｓｙ９６方法を用いて調製する。そのＲＮＡを、逆転写し、製造者（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｆｏｒｓｔｅｒ  ｃｉｔｙ，ＣＡ）の使用説明書に従って、ＡＢＩ  ＰＲＩＳＭ  ７９００ＨＴ  配列検出システムを使用した定量的ＲＴ−ＰＣＲで、ヒトＣａＴ１とＧＡＰＤＨ（対照）のメッセージ対して増幅する。ヒトＣａＴ１及びＧＡＰＤＨ遺伝子の最適化されたプライマー対及びプローブは、市販されている（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）。３８４ウェルのＴａｑｍａｎ  ＰＣＲプレート中の各２０μｌの定量ＲＴ−ＰＣＲ反応液は、フォワード及びリバースプライマー（９００ｎＭ）、Ｔａｑｍａｎプローブ（２００ｎＭ）、全ＲＮＡ（９６ウェル培養プレートの各ウェルから４μｌ）、及び１０μｌ  Ｔａｑｍａｎ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  ＰＣＲ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｍｉｘ（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）からなる。反応液を、３０分４８℃で、その後９５℃で１０分インキュベートし、ＰＣＲ（１５秒９５℃、その後１分６０℃）を４０サイクルさせる。ＧＡＰＤＨを内部対照として使用し、そのプライマー及びプローブセットは、市販されている（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）。
【国際調査報告】
2008524259.tif 000080
2008524259.tif 000081
2008524259.tif 000082