(57)【要約】  式(Ｉ)【化１】2008524184.tif 000009〔式中、Ｒ１は(２−４Ｃ)アルキルであり、かつ２個以上のフッ素基で置換されており、そしてＲ２はメチルまたはエチルである。〕の化合物、または薬学的に許容されるその塩；それらの製造法、それらを含む医薬組成物およびメタロプロテイナーゼ酵素が仲介する疾患または医学的状態におけるそれらの使用。
2008524184.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
2008524184.tif 000007
〔式中、
Ｒ１は(２−４Ｃ)アルキルであり、かつ２個以上のフッ素基で置換されており；そして
Ｒ２はメチルまたはエチルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１がエチル、プロピルまたはブチルであり、かつ２個以上のフッ素基で置換されている、請求項１記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がエチル、プロピルまたはブチルであり、かつ２から６個のフッ素基で置換されている、請求項１または２記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がＣＦ３ＣＨ２−、ＣＦ２ＨＣＦ２−、ＣＦ３ＣＦ２−、ＣＦ３ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＦ２ＨＣＦ２ＣＨ２−またはＣＦ３ＣＦ２ＣＨ２−である、請求項１から３のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項５】
(５Ｓ)−５−メチル−５−[({４−[４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェノキシ]ピペリジン−１−イル}スルホニル)メチル]イミダゾリジン−２,４−ジオン；
(５Ｓ)−５−エチル−５−[({４−[４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェノキシ]ピペリジン−１−イル}スルホニル)メチル]イミダゾリジン−２,４−ジオン；
５Ｓ−メチル−５−[({４−[４−(１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ)フェノキシ]ピペリジン−イル}スルホニル)メチル]イミダゾリジン−２,４−ジオン；
５Ｓ−エチル−５−[({４−[４−(１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ)フェノキシ]ピペリジン−イル}スルホニル)メチル]イミダゾリジン−２,４−ジオン；
(５Ｓ)−５−メチル−５−[({４−[４−(ペンタフルオロエトキシ)フェノキシ]ピペリジン−１−イル}スルホニル)メチル]イミダゾリジン−２,４−ジオン；
(５Ｓ)−５−エチル−５−[({４−[４−(ペンタフルオロエトキシ)フェノキシ]ピペリジン−１−イル}スルホニル)メチル]イミダゾリジン−２,４−ジオン；
５Ｓ−メチル−５−[({４−[３,３,３−トリフルオロプロポキシ)フェノキシ]ピペリジン−１−イル}スルホニル)メチル]イミダゾリジン−２,４−ジオン；
５Ｓ−エチル−５−[({４−[３,３,３−トリフルオロプロポキシ)フェノキシ]ピペリジン−１−イル}スルホニル)メチル]イミダゾリジン−２,４−ジオン；
(５Ｓ)−５−メチル−５−[({４−[４−(２,２,３,３−テトラフルオロプロポキシ)フェノキシ]−ピペリジン−１−イル}スルホニル)メチル]イミダゾリジン−２,４−ジオン；
(５Ｓ)−５−エチル−５−[({４−[４−(２,２,３,３−テトラフルオロプロポキシ)フェノキシ]−ピペリジン−１−イル}スルホニル)メチル]イミダゾリジン−２,４−ジオン；
(５Ｓ)−５−メチル−５−[({４−[４−(２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロポキシ)フェノキシ]−ピペリジン−１−イル}スルホニル)メチル]イミダゾリジン−２,４−ジオン；および
(５Ｓ)−５−エチル−５−[({４−[４−(２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロポキシ)フェノキシ]−ピペリジン−１−イル}スルホニル)メチル]イミダゾリジン−２,４−ジオン
から選択される、請求項１から４のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項６】
請求項１から５のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩の製造法であって、式(II)のフェノキシピペリジンと式(III)のスルホニルクロライドを反応させ
【化２】
2008524184.tif 000008
〔式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１で定義の通りであり、任意の官能基は必要であれは保護されている。〕；そして
(ｉ)任意の保護基を除去し；そして
(ii)所望により薬学的に許容される塩を形成させる
工程を含む、方法。
【請求項７】
請求項１から５のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項８】
治療に使用するための、請求項１から５のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
１種以上のメタロプロテイナーゼ酵素が仲介する疾患状態の処置用医薬の製造における、請求項１から５のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項１０】
コラゲナーゼ３が仲介する疾患状態の処置用医薬の製造における、請求項１から５のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項１１】
骨関節症の処置に使用するための薬剤の製造における、請求項１から５のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項１２】
メタロプロテイナーゼ仲介疾患状態の処置法であって、患者に治療的有効量の請求項１から５のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法。
【請求項１３】
リウマチ性関節炎または骨関節症の処置法であって、患者に治療的有効量の請求項１から５のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メタロプロテイナーゼの阻害に有用なヒダントイン誘導体、それらの製造法、それらを含む医薬組成物、および治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の化合物は、１種以上のメタロプロテイナーゼ酵素の阻害剤である。メタロプロテイナーゼは、近年その分かっている数が劇的に増加しているプロテイナーゼ(酵素)のスーパーファミリーである。構造および機能研究に基づき、これらの酵素は、N. M Hooper (1994) FEBS Letters 354:1-6に記載の通りのファミリーおよびサブファミリーに分かれている。メタロプロテイナーゼの例は、コラゲナーゼ(ＭＭＰ１、ＭＭＰ８、ＭＭＰ１３、ＭＭＰ１８)、ゼラチナーゼ(ＭＭＰ２、ＭＭＰ９)、ストロメライシン(ＭＭＰ３、ＭＭＰ１０、ＭＭＰ１１)、マトリリシン(ＭＭＰ７、ＭＭＰ２６)、メタロエラスターゼ(ＭＭＰ１２)、エナメライシン(ＭＭＰ１９)、膜型ＭＴ−ＭＭＰ(ＭＭＰ１４、ＭＭＰ１５、ＭＭＰ１６、ＭＭＰ１７,ＭＭＰ２４、ＭＭＰ２５)、およびその他(ＭＭＰ２０、ＭＭＰ２１、ＭＭＰ２２、ＭＭＰ２３ａ／ｂ、ＭＭＰ２８)のようなマトリックスメタロプロテイナーゼ(ＭＭＰ)のマトリキシンファミリー；ＴＮＦ変換酵素(ＡＤＡＭ１７)のようなセクレターゼおよびシェダーゼ活性を有する３２種の既知のＡＤＡＭ、およびアグレカナーゼ(ＡＤＡＭＴＳ４、ＡＤＡＭＴＳ５)を含む１８種の既知のＡＤＡＭＴＳ(ディスインテグリン、メタロプロテイナーゼトロンボスポンジン)を現在含むＡＤＡＭ(ディスインテグリン、メタロプロテイナーゼ、レプロリシンまたはアダマライシンまたはＭＤＣとしても既知)ファミリー；プロコラーゲン処理プロテイナーゼ(ＰＣＰ)のような酵素を含むアスタシンファミリー；およびエンドセリン変換酵素ファミリーおよびアンギオテンシン変換酵素ファミリーのようなその他のメタロプロテイナーゼを含む。
【０００３】
メタロプロテイナーゼは、胚発育、骨形成および月経中の子宮リモデリングのような組織リモデリングが関与する生理学的疾患の多血状態に重要であると考えられている。これは、コラーゲン、プロテオグリカンおよびフィブロネクチンのような広範なマトリックス基質をメタロプロテイナーゼが開裂する能力に基づく。メタロプロテイナーゼはまた腫瘍壊死因子(ＴＮＦ)のような生物学的に重要な細胞メディエーターの処理または分泌；ならびに低親和性ＩｇＥ受容体ＣＤ２３のような生物学的に重要な膜タンパク質の翻訳後タンパク質分解処理、または脱離に重要であるとも考えられている(より完全なリストはN. M. Hooper et al., (1997) Biochem J. 321:265-279を参照のこと)。
【０００４】
メタロプロテイナーゼは多くの疾患状態に関与している。１種以上のメタロプロテイナーゼの活性の阻害は、これらの疾患状態、例えば：関節の炎症(とりわけリウマチ性関節炎、骨関節症および痛風)、胃腸管の炎症(とりわけ炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎および胃炎)、皮膚の炎症(とりわけ乾癬、湿疹、皮膚炎)のような種々の炎症およびアレルギー疾患；腫瘍転移または侵襲；骨関節症のような細胞外マトリックスの合成を超える分解が関連する疾患；骨吸収疾患(例えば骨粗鬆症およびページェット病)；異常な血管形成が関連する疾患；糖尿病、歯周疾患(例えば歯周炎)、角膜潰瘍化、皮膚の潰瘍化、手術後状態(例えば腸吻合)および皮膚創傷治癒が関連する増加したコラーゲンリモデリング；中枢および末梢神経系の脱髄疾患(例えば多発性硬化症)；アルツハイマー病；再狭窄およびアテローム性動脈硬化のような心血管疾患において観察される細胞外マトリックスリモデリング；および慢性閉塞性肺疾患、ＣＯＰＤにおいて有利であり得る。
【０００５】
多くのメタロプロテイナーゼ阻害剤が既知である；異なる化合物のクラスが、種々のメタロプロテイナーゼの阻害について異なる程度の効果および選択性を有し得る。本発明者らは、メタロプロテイナーゼの阻害剤であり、そしてコラゲナーゼ３(別名ＭＭＰ−１３)の阻害に特に興味深い新規クラスの化合物を発見した。本発明の化合物は優れた効果および／または薬物動態学的特性を有する。
【０００６】
コラゲナーゼ３(ＭＭＰ１３)は、最初は乳房腫瘍由来のｃＤＮＡライブラリーからクローン化された[J. M. P. Freije et al. (1994) Journal of Biological Chemistry 269(24):16766-16773]。広範な組織からのＲＮＡのＰＣＲ−ＲＮＡ分析により、コラゲナーゼ３(ＭＭＰ１３)発現が、乳房繊維腺腫、正常または休止乳腺、胎盤、肝臓、卵巣、子宮、前立腺または耳下腺または乳癌細胞系(Ｔ４７−Ｄ、ＭＣＦ−７およびＺＲ７５−１)に見られなかったため、乳癌腫に限局されることを示した。この観察以後、コラゲナーゼ３(ＭＭＰ１３)は形質転換上皮ケラチン生成細胞[N. Johansson et al., (1997) Cell Growth Differ. 8(2):243-250]、扁平細胞癌腫[N. Johansson et al., (1997) Am. J. Pathol. 151(2):499-508]および上皮腫瘍[K. Airola et al., (1997) J. Invest. Dermatol. 109(2):225-231]で検出されている。これらの結果は、コラゲナーゼ３(ＭＭＰ１３)が形質転換上皮性細胞から分泌され、そして、とりわけ侵襲性乳癌病巣および皮膚発癌における悪性上皮増殖において観察される通りの転移と関連する細胞外マトリックス分解および細胞−マトリックス相互作用に関与し得る。
【０００７】
近年の公開されたデータは、コラゲナーゼ３(ＭＭＰ１３)がその他の接続組織の代謝回転において役割を有することを示唆している。例えば、コラゲナーゼ３(ＭＭＰ１３)基質特異性およびII型コラーゲン分解の優先性と一致して[P. G. Mitchell et al., (1996) J. Clin. Invest. 97(3):761-768;V. Knauper et al., (1996) The Biochemical Journal 271:1544-1550]、コラゲナーゼ３(ＭＭＰ１３)は、最初の骨化作用および骨格リモデリング[M. Stahle-Backdahl et al., (1997) Lab. Invest. 76(5):717-728;N. Johansson et al., (1997) Dev. Dyn. 208(3):387-397]、関節リウマチおよび骨関節炎のような破壊性の関節疾患[D. Wernicke et al., (1996) J. Rheumatol. 23:590-595;P. G. Mitchell et al., (1996) J. Clin. Invest. 97(3):761-768;O. Lindy et al., (1997) Arthritis Rheum 40(8):1391-1399]；および代替骨の無菌的緩みの間[S. Imai et al., (1998) J. Bone Joint Surg. Br. 80(4):701-710]。コラゲナーゼ３(ＭＭＰ１３)はまた、それが慢性的に炎症を起こしているヒト粘膜歯肉組織の上皮に局在しているため、慢性成人歯周炎に[V. J. Uitto et al., (1998) Am. J. Pathol 152(6):1489-1499]および慢性創傷におけるコラーゲン性マトリックスのリモデリング[M. Vaalamo et al., (1997) J. Invest. Dermatol. 109(1):96-101]に関与もしている。
【０００８】
メタロプロテイナーゼ、特にコラゲナーゼ３(ＭＭＰ１３)およびＭＭＰ１２を阻害する化合物は、ＷＯ００／１２４７８、ＷＯ００／７５１０８、ＷＯ０１／６２７４２およびＷＯ０２／０７４７６７に記載されている。これらの報告されている阻害剤に含まれるのは、とりわけアリール環がとりわけトリフルオロメトキシを含む多くの可能な置換基で置換されている、アリールオキシピペリジンスルホニルメチル置換されたヒダントイン化合物である。このような化合物におけるトリフルオロメトキシ置換基を、それ自体さらに置換できるとの報告はない。
【０００９】
マトリックスメタロプロテイナーゼの阻害剤としての置換アルコキシまたはアリールオキシピペリジンスルホニルメチル置換ヒダントイン化合物は、ＷＯ０２／０７４７６７の一般的な開示の範囲内に含まれる。特に挙げられたアルコキシ基のための多くの可能な置換基は、ハロゲンである。記載の化合物の一つは、(５Ｓ)−５−メチル−５−[({４−[４−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]ピペリジン−１−イル}スルホニル)メチル]イミダゾリジン−２,４−ジオン(比較化合物Ｘ)である。
【００１０】
本発明者らは、置換基がＣ２−４アルコキシ基であり、それ自体２個以上のフッ素基で置換されている置換アリールオキシピペリジンスルホニルメチル置換ヒダントイン化合物が特に強力なメタロプロテイナーゼの、とりわけコラゲナーゼ３(ＭＭＰ１３)の阻害剤であり、望ましい活性プロファイルを有することを発見した。
【発明の開示】
【００１１】
本発明に従って、式(Ｉ)
【化１】
2008524184.tif 000003
〔式中、
Ｒ１は(２−４Ｃ)アルキルであり、かつ２個以上のフッ素基で置換されており；そして
Ｒ２はメチルまたはエチルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００１２】
本明細書中、用語(２−４Ｃ)アルキルは、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルなどのような直鎖および分枝鎖アルキル基を含む。エチル、プロピルおよびブチルのような個々のアルキル基への言及は直鎖のものに特異的である。
【００１３】
式(Ｉ)の化合物の適当な薬学的に許容される塩、例えば、十分に塩基性である式(Ｉ)の化合物の酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、酒石酸、フマル酸、ヘミフマル酸、コハク酸、ヘミコハク酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ジメタンスルホン酸、エタン−１,２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸または４−トルエンスルホン酸のような無機または有機酸との酸付加塩、または、例えば十分に酸性である式(Ｉ)の化合物の塩、例えばカルシウムまたはナトリウム塩のようなアルカリまたはアルカリ土類金属塩、またはアンモニウム塩、またはメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−(２−ヒドロキシエチル)アミンのような有機塩基との塩である。
【００１４】
本発明の化合物が１個以上の不斉に置換された炭素原子を有するとき、本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマー、およびそれらのラセミ混合物を含む混合物を含む、全ての立体異性体を包含する。互変異性体およびそれらの混合物も包含される。
【００１５】
Ｒ１およびＲ２のさらなる意味は下記の通りである。このような意味は、適当であれば、任意の他の定義、特許請求の範囲または前記もしくは後記の態様と共に使用できる。
【００１６】
Ｒ１が(２−４Ｃ)アルキルであり、かつ２個以上のフッ素基で置換されている。
Ｒ１が(２−４Ｃ)アルキルであり、かつ２から６個のフッ素基で置換されている。
Ｒ１が(２−４Ｃ)アルキルであり、かつ２から５個のフッ素基で置換されている。
Ｒ１がエチル、プロピルまたはブチルであり、かつ２個以上のフッ素基で置換されている。
Ｒ１がエチルまたはプロピルであり、かつ２個以上のフッ素基で置換されている。
Ｒ１がエチル、プロピルまたはブチルであり、かつ２から６個のフッ素基で置換されている。
Ｒ１がエチル、プロピルまたはブチルであり、かつ２から７個のフッ素基で置換されている。
Ｒ１がエチルまたはプロピルであり、かつ２から６個のフッ素基で置換されている。
Ｒ１がエチルまたはプロピルであり、かつ２から５個のフッ素基で置換されている。
Ｒ１がＣＦ３ＣＨ２−、ＣＦ２ＨＣＦ２−、ＣＦ３ＣＦ２−、ＣＦ３ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＦ２ＨＣＦ２ＣＨ２−またはＣＦ３ＣＦ２ＣＨ２−である。
Ｒ２がメチルまたはエチルである。
Ｒ２がメチルである。
Ｒ２がエチルである。
【００１７】
特定の新規の本発明の化合物は、例えば：−
(ａ)Ｒ１が(２−４Ｃ)アルキルであり、かつ２個以上のフッ素基で置換されており；そしてＲ２がメチルである。
(ｂ)Ｒ１が(２−４Ｃ)アルキルおよびであり、かつ２から６個のフッ素基で置換されており；そしてＲ２がメチルまたはエチルである。
(ｃ)Ｒ１がエチル、プロピルまたはブチルであり、かつ２個以上のフッ素基で置換されており；そしてＲ２がメチルまたはエチルである。
(ｄ)Ｒ１がエチル、プロピルまたはブチルおよびであり、かつ２から６個のフッ素基で置換されており；そしてＲ２がメチルまたはエチルである。
(ｅ)Ｒ１がエチルまたはプロピルであり、かつ２から５個のフッ素基で置換されており；そしてＲ２がメチルまたはエチルである。
(ｆ)Ｒ１がＣＦ３ＣＨ２−、ＣＦ２ＨＣＦ２−、ＣＦ３ＣＦ２−、ＣＦ３ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＦ２ＨＣＦ２ＣＨ２−またはＣＦ３ＣＦ２ＣＨ２であり；そしてＲ２がメチルまたはエチルである。
式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む。
【００１８】
特定の好ましい本発明の化合物は、例えば：−
(５Ｓ)−５−メチル−５−[({４−[４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェノキシ]ピペリジン−１−イル}スルホニル)メチル]イミダゾリジン−２,４−ジオン；
(５Ｓ)−５−エチル−５−[({４−[４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェノキシ]ピペリジン−１−イル}スルホニル)メチル]イミダゾリジン−２,４−ジオン；
５Ｓ−メチル−５−[({４−[４−(１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ)フェノキシ]ピペリジン−イル}スルホニル)メチル]イミダゾリジン−２,４−ジオン；
５Ｓ−エチル−５−[({４−[４−(１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ)フェノキシ]ピペリジン−イル}スルホニル)メチル]イミダゾリジン−２,４−ジオン；
(５Ｓ)−５−メチル−５−[({４−[４−(ペンタフルオロエトキシ)フェノキシ]ピペリジン−１−イル}スルホニル)メチル]イミダゾリジン−２,４−ジオン；
(５Ｓ)−５−エチル−５−[({４−[４−(ペンタフルオロエトキシ)フェノキシ]ピペリジン−１−イル}スルホニル)メチル]イミダゾリジン−２,４−ジオン；
５Ｓ−メチル−５−[({４−[３,３,３−トリフルオロプロポキシ)フェノキシ]ピペリジン−１−イル}スルホニル)メチル]イミダゾリジン−２,４−ジオン；
５Ｓ−エチル−５−[({４−[３,３,３−トリフルオロプロポキシ)フェノキシ]ピペリジン−１−イル}スルホニル)メチル]イミダゾリジン−２,４−ジオン；
(５Ｓ)−５−メチル−５−[({４−[４−(２,２,３,３−テトラフルオロプロポキシ)フェノキシ]−
ピペリジン−１−イル}スルホニル)メチル]イミダゾリジン−２,４−ジオン；
(５Ｓ)−５−エチル−５−[({４−[４−(２,２,３,３−テトラフルオロプロポキシ)フェノキシ]−
ピペリジン−１−イル}スルホニル)メチル]イミダゾリジン−２,４−ジオン；
(５Ｓ)−５−メチル−５−[({４−[４−(２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロポキシ)フェノキシ]−
ピペリジン−１−イル}スルホニル)メチル]イミダゾリジン−２,４−ジオン；および
(５Ｓ)−５−エチル−５−[({４−[４−(２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロポキシ)フェノキシ]−
ピペリジン−１−イル}スルホニル)メチル]イミダゾリジン−２,４−ジオン
である。
【００１９】
ラセミ体は、既知の方法を使用して、個々のエナンチオマーに分離できる(Advanced Organic Chemistry: 3rd Edition:著者J March, p104-107参照)。適当な方法は、ラセミ物質とキラル助剤との反応によるジアステレオマー誘導体の形成、続く、例えばジアステレオマーのクロマトグラフィーによる分離、およびその後の助剤分子種の開裂を含む。
【００２０】
最初の決定により限定されることを願わないが、本件の場合、活性エナンチオマーはＳ立体化学を有すると考えられる。これは、絶対立体配置が確認されている関連化合物の比較に基づく。従って、下記実施例に記載の式でＳ−構造を示す。しかしながら、本発明の任意の化合物のラセミ化合物を上記に概説した方法により個々のエナンチオマーに分離でき、より活性なエナンチオマーを、次いで、絶対的立体配置を決定する必要なく、適当なアッセイにより同定できることは、当然である。
【００２１】
式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、化学的に関連する化合物の製造に適用できることが既知の何らかの方法により製造できる。適当な方法は、例えば、ＷＯ０２／０７４７６７に説明されている。このような方法を、新規式(Ｉ)の化合物の製造に使用したとき、本発明のさらなる特性として提供され、特記しない限り、Ｒ１およびＲ２が前記の何れかの意味を有する下記代表的方法により説明される。必要な出発物質は、有機化学の標準法により得ることができる。このような出発物質の製造法は、下記代表例と関連して記載されており、添付の実施例の範囲内である。あるいは、必要な出発物質は、説明のものと類似の方法により得ることができ、これは有機化学者の通常の技術の範囲内である。
【００２２】
式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、式(II)のフェノキシピペリジンと式(III)のスルホニルクロライドを反応させ
【化２】
2008524184.tif 000004
〔式中、Ｒ１およびＲ２は上記で定義の通りであり、任意の官能基は必要であれは保護されている。〕；そして
(ｉ)任意の保護基を除去し；そして
(ii)所望により薬学的に許容される塩を形成させる
工程を含む、方法により製造できる。
【００２３】
本反応は好ましくは適当な溶媒中、所望により塩基の存在下、１から２４時間、環境温度から還流温度で行う。好ましくは、ピリジン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはジクロロメタンのような溶媒をトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジンまたはアルカリ金属炭酸塩と、環境温度で２−１８時間の反応時間、または反応の最後がクロマトグラフィーまたは他の分光法で検出して達成されるまで行う。式(III)のスルホニルクロライドと、種々の１級および２級アミンの反応は文献中に以前に記載されており、条件の変動は当業者には明白である。
【００２４】
式(III)のスルホニルクロライドの合成は文献に記載されており、例えばシステインまたはホモシステインから製造できる(Mosher,J.:J.Org.Chem.23,1257(1958))。式(III)のスルホニルクロライドはまたGriffith, O.: J. Biol. Chem., 1983, 258, 3, 1591に従って簡便に製造される。
【００２５】
式(II)の化合物は、Bioorg Med Chem 2003, 11(3), 367およびTet Lett 2002, 43(12), 2157に従い、適当なフルオロアルコキシフェノールおよび４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用して製造できる。
【００２６】
式(Ｉ)の化合物の化合物は、種々の段階で、１個以上の保護基の付加および除去を含み得ることは当然である。官能基の保護および脱保護は、‘Protective Groups in Organic Chemistry’, edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press(1973)および‘Protective Groups in Organic Synthesis’, 2nd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience(1991)に記載されている。
【００２７】
本発明の化合物はメタロプロテイナーゼ阻害剤であり、特にそれらはコラゲナーゼ３(ＭＭＰ１３)の阻害剤であり、従って、上記の通りの関節炎(例えば骨関節症)、癌、アテローム性動脈硬化症および慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)を含むメタロプロテイナーゼ酵素が仲介する疾患または状態の処置に指示される。特に、本発明の化合物は、コラゲナーゼ３(ＭＭＰ１３)が仲介する疾患または状態の処置に指示される。本発明のコラゲナーゼ３阻害剤の特定の利点は、それらが他のメタロプロテイナーゼを超える改善された選択性を示すことである。
【００２８】
さらなる局面によって、従って、本発明は、ヒトまたは動物の治療に使用するための、上記で定義の式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００２９】
本発明はまた、治療に使用するための医薬の製造における、上記で定義の式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００３０】
“治療”なる用語は特記しない限り“予防”も含むことは当然である。用語“治療的”および“治療的に”もそれに応じて理解される。
【００３１】
さらに別の局面において、本発明は、温血動物に治療的有効量の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、メタロプロテイナーゼ仲介疾患状態の処置法を提供する。
【００３２】
投与量が用いる化合物、投与形態、望む処置および指示される障害に依存して変換することは当然である。典型的に、０.１から７５mg／体重kg(および好ましくは０.１から３０mg／体重kg)の１日量を投与する。この１日量は、必要に応じて分割投与で投与でき、投与する厳密な量および投与経路は、当分野で既知の原則に従い、処理している患者の体重、年齢および性別、ならびに処置している特定の疾患状態に依存する。
【００３３】
式(Ｉ)の化合物および薬学的に許容されるその塩は、それら自体で使用してよいが、一般に、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に医薬組成物の形で投与される。
【００３４】
本発明は、従ってまた式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物も提供する。
【００３５】
本発明の医薬組成物は、処置することが望まれる疾患状態について標準的方法で、例えば経口、局所、非経腸、関節内、バッカル、経鼻、経膣または直腸投与により、または吸入により投与できる。これらの目的のために、本発明の化合物は、例えば、錠剤、カプセル、水性または油性溶液、懸濁液、エマルジョン、クリーム、軟膏、ゲル、経鼻スプレー、坐薬、微粉末または吸入用エアロゾルに、および(静脈内、筋肉内または輸液を含む)非経腸使用のために滅菌水性または油性溶液または懸濁液または滅菌エマルジョンの形に、当分野で既知の手段により製剤できる。
【００３６】
本発明の化合物に加えて、本発明の組成物は、上記の１種以上の疾患状態の処置に価値のある１種以上の薬剤を含んでよく、または(同時にまたは連続的に)併用投与してよい。典型的に単位投与形態は約１mgから５００mgの本発明の化合物を含む。
【００３７】
本発明の化合物の活性および選択性は、ＷＯ００／１２４７８、ＷＯ００／７５１０８およびＷＯ０１／６２７４２に記載のような適当な酵素阻害試験を使用して決定できる。コラゲナーゼ３(ＭＭＰ１３)阻害活性は、例えば、下記の方法を使用して評価できる：−
組み換えヒト・プロＭＭＰ１３(コラゲナーゼ３)を、Knauper et al. [V. Knauper et al., (1996) The Biochemical Journal 271:1544-1550(1996)]により記載の通り、発現させ、精製し得る。精製した酵素を、下記の通り活性の阻害のモニターに使用できる：精製したプロＭＭＰ１３を、１mM  アミノフェニル水銀酸(ＡＰＭＡ)を使用して、２０時間、２１℃で活性化させる；活性化させたＭＭＰ１３(１１.２５ng／アッセイ)を４−５時間、３５℃でアッセイ緩衝液(０.１Ｍ  トリス−ＨＣｌ、ｐＨ７.５、０.１Ｍ  ＮａＣｌ、２０mM  ＣａＣｌ２、０.０２mM  ＺｎＣｌおよび０.０５％(ｗ／ｖ)  Ｂｒｉｊ  ３５含有)中、合成基質７−メトキシクマリン−４−イル)アセチル.Ｐｒｏ.Ｌｅｕ.Ｇｌｙ.Ｌｅｕ.Ｎ−３−(２,４−ジニトロフェニル)−Ｌ−２,３−ジアミノプロピオニル.Ａｌａ.Ａｒｇ.ＮＨ２を使用して、阻害剤の存在下または非存在下でインキュベートする。活性を、λｅｘ  ３２８nmおよびλｅｍ  ３９３nmの蛍光の測定により決定する。一定範囲の濃度で活性を測定することにより、結合曲線を作成でき、そこからＩＣ５０を決定でき、この数字は酵素活性が５０％まで減少する阻害剤濃度である。
【００３８】
本発明の化合物の薬理学的特性がそれらの構造に依存して変化するのは当然であるが、本発明の化合物は、上記アッセイで決定して、０.０１から２０nMのＩＣ５０の濃度でコラゲナーゼ３阻害活性が証明される。下記表は、選抜した本発明の化合物ならびにＷＯ０２／０７４７６７の比較化合物Ｘの、上記アッセイで試験したときのＩＣ５０値を示す。
【００３９】
【表１】
2008524184.tif 000005
【００４０】
式(Ｉ)の化合物は、メタロプロテイナーゼ、特にコラゲナーゼ３(ＭＭＰ１３)の阻害から利益を得る疾患状態の処置に使用される、他の薬剤および治療と組み合わせて使用できる。例えば、式(Ｉ)の化合物は、リウマチ性関節炎、喘息、癌、炎症性腸疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ、敗血症性ショック、鬱血性心不全、虚血性心臓疾患、乾癬および本明細書中で上記の他の疾患状態の処置に使用される薬剤および治療と組み合わせて使用できる。
【００４１】
例えば、メタロプロテイナーゼを阻害するその能力によって、式(Ｉ)の化合物は、現在インドメタシン、ケトロラック、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、スリンダク、トルメチンおよびピロキシカムのようなシクロオキシゲナーゼ阻害性非ステロイド抗炎症剤(ＮＳＡＩＤ)で現在処置されているある種の炎症性および非炎症性疾患の処置に価値がある。本発明の式(Ｉ)の化合物とＮＳＡＩＤの併用投与は、治療効果を生ずるのに必要な後者の薬剤の量を減らすことができる。それにより、消化器作用のようなＮＳＡＩＤの有害副作用の可能性が低下する。故に、本発明のさらなる特性によって、式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩を、シクロオキシゲナーゼ阻害性非ステロイド抗炎症剤、および薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む医薬組成物が提供される。
【００４２】
式(Ｉ)の化合物をまた、酵素５−リポキシゲナーゼの阻害剤のような抗炎症剤と使用できる。
【００４３】
式(Ｉ)の化合物をまた、リウマチ性関節炎のような状態の処置において、金、メトトレキサート、ステロイドおよびペニシリンアミンと組み合わせて、および骨関節症のような状態の処置において、ステロイドと組み合わせて使用できる。
【００４４】
式(Ｉ)の化合物は、分解性疾患、例えば骨関節症において、ジアセレイン(Diacerhein)、Hyalan、Rumalon、Arteparon、硫酸コンドロイチンのようなヒアルロン酸製剤およびAntrilのようなグルコサミン塩のような軟骨保護性、抗分解性および／または修復性薬剤と投与できる。
【００４５】
式(Ｉ)の化合物は、喘息の処置において、ステロイド、気管支拡張剤およびロイコトリエンアンタゴニストのような抗喘息剤と使用できる。
【００４６】
特に、炎症性疾患リウマチ性関節炎、骨関節症、乾癬、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患、喘息およびアレルギー性鼻炎の処置のために、本発明の化合物は、抗ＴＮＦモノクローナル抗体(例えばRemicade、CDP-870およびD.sub2.E.sub7.)およびＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子(例えばEnbrel.reg.)のようなＴＮＦ−α阻害剤、非選択的ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤(例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、ピラゾロン、例えばフェニルブタゾン、サリチル酸、例えばアスピリン)、ＣＯＸ−２阻害剤(例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブおよびエトリコキシブ)、低用量メトトレキサート、レフノミド；シクレソニド；ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィンまたは非経腸もしくは経口金のような薬剤と組み合わせ得る。
【００４７】
本発明は、さらに、式(Ｉ)の化合物と、ジロートンのようなロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)アンタゴニスト；ＡＢＴ−７６１；フェンレウトン；テポキサリン；Abbott-79175；Abbott-85761；Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド；２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン；Zeneca ZD-2138のようなメトキシテトラヒドロピラン；化合物ＳＢ−２１０６６１；L-739,010のようなピリジニル−置換２−シアノナフタレン化合物；L-746,530のような２−シアノキノリン化合物；MK-591、MK-886、およびBAY x 1005のようなインドールおよびキノリン化合物との組み合わせに関する。
【００４８】
本発明は、さらに、式(Ｉ)の化合物と、L-651,392のようなフェノチアジン−３−オン；CGS-25019cのようなアミジノ化合物；オンタゾラストのようなベンズオキサルアミン；BIIL 284/260のようなベンゼンカルボキシミドアミド；およびザフィルカスト、アブルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(verlukast)(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、イラルカスト(CGP 45715A)、およびBAY x 7195のような化合物から成る群から選択される、ロイコトリエンＬＴＢ.sub4.、ＬＴＣ.sub4.、ＬＴＤ.sub4.、およびＬＴＥ.sub4.に対する受容体アンタゴニストとの組み合わせに関する。
【００４９】
本発明はさらに、式(Ｉ)の化合物と、ＰＤＥ４Ｄのアイソフォームの阻害剤を含むＰＤＥ４阻害剤との組み合わせに関する。
【００５０】
本発明はさらに、式(Ｉ)の化合物と、セチリジン、ロラタジン、デスラタジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、およびクロルフェニラミンのような抗ヒスタミンＨ.sub1. 受容体アンタゴニストとの組み合わせに関する。
【００５１】
本発明はさらに、式(Ｉ)の化合物と、胃保護的Ｈ.sub2. 受容体アンタゴニストとの組み合わせに関する。
【００５２】
本発明は、さらに、式(Ｉ)の化合物と、プロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリン、および塩酸エチルノルエピネフリンのようなα.sub1.−およびα.sub2.−アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮性交感神経刺激剤との組み合わせに関する。
【００５３】
本発明は、さらに、式(Ｉ)の化合物と、イプラトロピウムブロマイド；チオトロピウムブロマイド；オキシトロピウムブロマイド；ピレンゼピン；およびテレンゼピンのような抗コリン剤との組み合わせに関する。
【００５４】
本発明は、さらに、式(Ｉ)の化合物と、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロール、およびピルブテロール；またはテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンチン(methylxanthanine)；クロモグリク酸ナトリウム；またはムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３)アンタゴニストのようなβ.sub1.−からβ.sub4.−アドレナリン受容体アゴニストの組み合わせに関する。
【００５５】
本発明は、さらに、式(Ｉ)の化合物と１型インシュリン様増殖因子(ＩＧＦ−１)摸倣体との組み合わせに関する。
【００５６】
本発明は、さらに、式(Ｉ)の化合物とプレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、およびフロ酸モメタゾンのような吸入グルココルチコイドの、全身副作用が減少した組み合わせに関する。
【００５７】
本発明は、さらに、式(Ｉ)の化合物と、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーについて)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーについて)およびＣ−Ｘ３−ＣファミリーについてＣＸ３ＣＲ１のようなケモカイン受容体機能の他のモジュレーターの組み合わせに関する。
【００５８】
本発明は、さらに、式(Ｉ)の化合物と、Viracept、ＡＺＴ、アシクロビルおよびファムシクロビルのような抗ウイルス剤、およびValantのような抗敗血症化合物の組み合わせに関する。
【００５９】
本発明は、さらに、式(Ｉ)の化合物と、カルシウムチャネルブロッカー、スタチンのような脂質低下剤、フィブラート、ベータ−ブロッカー、Ａｃｅ阻害剤、アンギオテンシン−２受容体アンタゴニストおよび血小板凝集阻害剤のような心血管剤の組み合わせに関する。
【００６０】
本発明は、さらに、式(Ｉ)の化合物と、抗鬱剤(例えばセルトラリン)、抗パーキンソン剤(例えばデプレニル、Ｌ−ドーパ、Requip、Mirapex、セレギリン(selegine)およびラサギリンのようなＭＡＯＢ阻害剤、TasmarのようなｃｏｍＰ阻害剤、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニストおよび神経型一酸化窒素合成酵素の阻害剤)、およびドネペジル、タクリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリンまたはメトリホネート(metryfonate)のような抗アルツハイマー剤のようなＣＮＳ剤の組み合わせに関する。
【００６１】
本発明は、さらに、式(Ｉ)の化合物と、(ｉ)トリプターゼ阻害剤；(ii)血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；(iii)インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤；(iv)ＩＭＰＤＨ阻害剤；(ｖ)ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；(vi)カテプシン、例えばカテプシンＢ、カテプシンＫ、カテプシンＬの阻害剤；(vii)ＭＡＰキナーゼ阻害剤；(viii)グルコース−６ホスフェートデハイドロゲナーゼ阻害剤；(ix)キニン−Ｂ.sub1. −およびＢ.sub2. −受容体アンタゴニスト；(ｘ)抗痛風剤、例えば、コルヒチン；(xi)キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えば、アロプリノール；(xii)尿酸排泄促進剤、例えば、プロベネシド、スルフィンピラゾン、およびベンズブロマロン；(xiii)成長ホルモン分泌促進物剤；(xiv)トランスフォーミング増殖因子(ＴＧＦβ)のモジュレーター；(xv)血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)のモジュレーター；(xvi)線維芽細胞増殖因子、例えば、塩基性線維芽細胞増殖因子(ｂＦＧＦ)のモジュレーター；(xvii)顆粒球マクロファージ刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)のモジュレーター；(xviii)カプサイシンクリーム；(xix)ＮＫＰ−６０８Ｃ；ＳＢ−２３３４１２(タルネタント)；およびＤ−４４１８から選択されるタキキニンＮＫ.sub1. およびＮＫ.sub3. 受容体アンタゴニスト；(xx)ＵＴ−７７およびＺＤ−０８９２から成る群から選択されるエラスターゼ阻害剤；(xxi)ＴＮＦα変換酵素阻害剤(ＴＡＣＥ)；(xxii)誘導型一酸化窒素合成酵素(ｉＮＯＳ)または(xxiii)ＴＨ２細胞上に発現される化学誘引物質受容体同族分子(ＣＲＴＨ２アンタゴニスト)との組み合わせに関する。
【００６２】
式(Ｉ)の化合物はまた、ラロキシフェン(roloxifene)、ドロロキシフェン、ラソフォキシフェンまたはフォソマックスのような骨粗鬆症剤ならびにＦＫ−５０６、ラパマイシン、シクロスポリン、アザチオプリン、およびメトトレキサートのような免疫抑制剤剤と組み合わせて使用できる。
【００６３】
式(Ｉ)の化合物はまた、骨関節症の処置のための既存の治療剤と組み合わせて使用できる。組み合わせ使用する適当な薬剤は、ピロキシカム、ジクロフェナク、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェンのようなプロピオン酸、フェメナム酸のようなフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、フェニルブタゾンのようなピラゾロン、アスピリンのようなサリチル酸のような標準的非ステロイド抗炎症剤(以後ＮＳＡＩＤ)、セレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブおよびエトリコキシブのようなＣＯＸ−２阻害剤、コルチコステロイドならびにhyalganおよびsynviscのようなヒアルロン酸、ならびにＰ２Ｘ７受容体アンタゴニストのような鎮痛および関節内治療である。
【００６４】
式(Ｉ)の化合物はまた癌の処置のために既存の治療剤と組み合わせて使用できる。組み合わせに使用する適当な薬剤は下記を含む：
(ｉ)内科的腫瘍学において使用される通りの抗増殖性／抗新生物剤およびそれらの組み合わせ、例えばアルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、窒素マスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびニトロソウレアｓ)；代謝拮抗剤(例えば５−フルオロウラシルおよびテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビンおよびパクリタキセル(タキソール(登録商標)のような抗葉酸)；抗腫瘍抗生物質(例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン)；抗有糸分裂剤(例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイドならびにタキソールおよびタキソテールのようなタキソイド)；およびトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエトポシドおよびテニポシド、アムサクリン、トポテカンおよびカンプトテシンのようなエピポドフィロトキシン)；
(ii)抗エストロゲン(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン)、エストロゲン受容体下方制御剤(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン)、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト(例えばゴセレリン、ロイプロレリンおよびブセレリン)、プロゲストゲン(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えばアサナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタン)ならびにフィナステリドのような５α−レダクターゼ阻害剤のような細胞増殖抑制；
(iii)癌細胞侵襲を阻害する薬剤(例えばマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤ならびにウロキナーゼプラスミノーゲンアクティベーター受容体機能の阻害剤)；
(iv)例えば増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体(例えば抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツマブ[HerceptinTM]および抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ[C225])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、例えば上皮細胞増殖因子ファミリーの阻害剤(例えばＮ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ゲフィチニブ、ＺＤ１８３９)、Ｎ−(３−エチニルフェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(エルロチニブ、OSI-774)および６−アクリルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(CI1033)のようなＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤)、例えば血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤および例えば肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤のような阻害剤を含む、増殖因子機能のモジュレーター；
【００６５】
(ｖ)血管内皮細胞増殖因子阻害効果を有する化合物(例えば抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ[AvastinTM]、国際特許ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６およびＷＯ９８／１３３５４に記載の化合物のような化合物)およびその他の機構で作用する化合物(例えばリノミド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤およびアンジオスタチン)のような抗血管形成剤；
(vi)コンブレタスタチンＡ４ならびに国際特許ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４およびＷＯ０２／０８２１３に記載の化合物のような血管傷害剤；
(vii)ＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓ抗センスのような、例えば上記の標的に向けたもののような抗センス治療；
(viii)例えば異常なｐ５３または異常なＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２、ＧＤＥＰＴのような異常な遺伝子を除去する方法(遺伝子特異的(directed)酵素プロドラッグ治療)、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用する方法および多剤耐性遺伝子治療のような化学療法もしくは放射線療法に対する患者の耐性を増加させる方法を含む、遺伝子治療法；および
(ix)例えばインターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインをトランスフェクションするような患者腫瘍細胞の免疫原性を増加させるためのエキソビボおよびインビボ法、Ｔ細胞アネルギーを減少させる方法、サイトカイントランスフェクトした樹状細胞のようなトランスフェクトした免疫細胞を使用する方法、サイトカイントランスフェクトした腫瘍細胞系を使用する方法、および抗イディオタイプ抗体を使用する方法を含む、免疫治療法。
【００６６】
固定された用量で製剤されたとき、このような組成物製品は、式(Ｉ)の化合物をここに記載の用量範囲内で、および他の薬学的活性剤をその認可された投与量範囲内で用いる。組み合わせ製剤が不適当であるとき、連続的な使用も考慮される。
【００６７】
式(Ｉ)の化合物は、温血動物(ヒトを含む)における使用のための治療剤として主に価値があるが、また、メタロプロテイナーゼの効果を阻害する必要がるときは常に有用であり得る。故に、それは、新規生物学的試験の開発において、および新規薬剤の研究において、使用するための薬理学的標準として有用である。
【００６８】
本発明は、さらに下記非限定的実施例により説明する。
【００６９】
関連する出発物質は市販されているか、文献に記載のまたは通常の技術の化学者に既知の何らかの慣用法で製造できるか、またはここに記載の方法で製造できる。加えて、下記表は中間体およびその対応するChemical Abstracts登録番号の詳細を示す。
【表２】
2008524184.tif 000006
【実施例】
【００７０】
実施例１
(５Ｓ)−５−メチル−５−[({４−[４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェノキシ]ピペリジン−１−イル}スルホニル)メチル]イミダゾリジン−２,４−ジオン
４−[４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェノキシ]ピペリジン塩酸塩(０.３ｇ)およびジイソプロピルエチルアミン(０.３７mL)のジクロロメタン(１００mL)溶液に[(４Ｓ)−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル]メタンスルホニルクロライド(０.２６１ｇ)を添加した。得られる溶液を環境温度で１８時間撹拌した。
【００７１】
反応溶液を直接シリカ上に予じめ吸着させ、酢酸エチルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた物質をトリチュレートし、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、(５Ｓ)−５−メチル−５−[({４−[４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェノキシ]ピペリジン−１−イル}スルホニル)メチル]イミダゾリジン−２,４−ジオンを得た[０.３３ｇ]。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)1.15(s, 3H), 1.6(s, 2H), 1.8(m, 2H), 3.1(m, 2H), 3.2-3.6(m, 4H), 4.4(m, 1H), 4.6-4.7(m, 2H), 6.9(m, 4H), 8.9(s, 1H)10.7(Broad, 1H), マススペクトル：Ｍ−Ｈ−  ４６４。
【００７２】
対応する出発物質を下記の通り合成した；
４−ベンジルオキシフェノール(１０ｇ)、４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１１ｇ)およびトリフェニルホスフィン(１９.７ｇ)のジクロロメタン(３００mL)溶液に、ジアゾジカルボン酸ジイソプロピル(１４.８mL)のジクロロメタン(１５mL)溶液を１５分にわたり滴下した。反応物を還流で４時間加熱した。
【００７３】
溶媒を除去した。残渣を２０％酢酸エチル／イソヘキサン(２５０mL)およびトリフェニルホスフィンオキシドと撹拌し、濾取した。濾液を蒸発させ、ジクロロメタン(１００mL)に再溶解し、シリカ上に予め吸着させた。精製を、２−２０％酢酸エチル／イソヘキサンの勾配溶出を使用してシリカパッドを使用して行った。単離された物質を１０％ジエチルエーテル／イソヘキサン(１００mL)でトリチュレートして、４−[４−(ベンジルオキシ)フェノキシ]ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た(１２.２ｇ)。ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)1.4(s, 9H), 1.5(m, 2H), 1.8(m, 2H), 3.1(m, 2H), 3.6(m, 2H), 4.4(m, 1H), 5.0(s, 2H), 6.9(m, 4H), 7.3-7.5(m, 5H)。マススペクトル：Ｍ−Ｈ−  ２８４。
【００７４】
１０％パラジウム炭素(０.７５ｇ)に、アルゴン流下、４−[４−(ベンジルオキシ)フェノキシ]ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(７.５ｇ)のエタノール(２５０mL)溶液を添加した。容器をアルゴンで３回パージし、その後水素をバルーンを介してその系に入れた。反応物を環境温度で３時間激しく撹拌した。水素をそのシステムから除去し、アルゴンで３回パージし、その後セライトパッドを通して濾過した。パッドを徹底的に洗浄した。濾液および洗液を合わせ、蒸発させ、固体を２０％ジエチルエーテル／イソヘキサンでトリチュレートして、４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た(５.７ｇ)。ＮＭＲスペクトル：(CDCl3)1.5(s, 9H), 1.7(m, 2H), 1.9(m, 2H), 3.3(m, 2H), 3.7(m, 2H), 4.3(m, 1H), 4.8(s, 1H), 6.7(m, 4H)。
【００７５】
４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(４ｇ)および新たに挽いた炭酸カリウム(４.２ｇ)のアセトン(２００ml)懸濁液に、そのまま(neat)のスルホン酸２,２,２−トリフルオロエチルノナフルオロブタン(2,2,2-trifluoroethyl nonafluorobutane sulphonate)(６.７ｇ)を添加し、３時間、環境温度で撹拌した。４時間後、ノナフレート(３.３ｇ)をさらに添加し、温度を還流まで１８時間上昇させた。
【００７６】
炭酸カリウムを濾取し、残渣を蒸発させ、酢酸エチル(２００ml)に溶解し、水(１００ml)および飽和塩水(１００ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させで粗白色固体を得て、それを２０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、４−[４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェノキシ]ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た(３ｇ)。ＮＭＲスペクトル：(CDCl3)1.45(s, 9H), 1.7(m, 2H), 1.9(m, 2H), 3.3(m, 2H), 3.7(m, 2H), 4.3(m, 3H), 6.85(m, 4H)。
【００７７】
４−[４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェノキシ]ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(３ｇ)に４モル塩化水素の１,４−ジオキサン(５０ml)溶液を添加し、環境温度で１時間撹拌した。溶媒を除去し、得られる固体をトリチュレートし、小量のジエチルエーテルで洗浄して、４−[４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェノキシ]ピペリジンを塩酸塩として得た(２.４ｇ)。ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)1.7(m, 2H), 2.0(m, 2H), 3.0(m, 2H), 3.2(m, 2H), 4.5(m, 1H), 4.6(m, 2H), 6.9(m, 4H), 8.8(broad, 2H)。マススペクトル：Ｍ−Ｈ−  ２７６。
【００７８】
実施例２
(５Ｓ)−５−エチル−５−[({４−[４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェノキシ]ピペリジン−１−イル}スルホニル)メチル]イミダゾリジン−２,４−ジオン
[(４Ｓ)−４−エチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル]メタンスルホニルクロライド(ＷＯ２００４／０２４６９８)(８６９mg)を、撹拌している４−[４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェノキシ]ピペリジン塩酸塩(７５０mg)およびトリエチルアミン(１.６８ml)のジクロロメタン(５０ml)の溶液に添加し、反応物を環境温度で２時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣を水中で２時間撹拌した。得られる固体を濾取し、水、次いでエーテルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物(１.１３ｇ)を得た；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)0.78(t, 3H), 1.25(m, 2H), 1.66(m, 4H), 1.94(m, 2H), 3.11(m, 2H), 3.49(d, 1H), 3.58(m, 1H), 4.41(m, 1H), 4.64(q, 2H), 6.97(m, 4H), 8.5(s, 1H), 10.71(s, 1H)；マススペクトル：Ｍ−Ｈ−  ４７８。
【００７９】
実施例３
５Ｓ−メチル−５−[({４−[４−(１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ)フェノキシ]ピペリジン−イル}スルホニル)メチル]イミダゾリジン−２,４−ジオン
ジイソプロピルエチルアミン(０.３５mL)および(４Ｓ−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル)メタンスルホニルクロライド(２４８mg)を、４−[４−(１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ)フェノキシ]ピペリジン(３００mg)のジクロロメタン(５０mL)懸濁液に添加した。混合物を環境温度で１８時間撹拌した。混合物を、次いで減圧でシリカゲル上に予め吸着させ、酢酸エチルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製した。単離された生成物を、次いでエタノール(５mL)から再結晶し、濾過した。固体を、次いでジエチルエーテル中で撹拌し、濾過し、真空下で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た(２４５mg)；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)1.34(s, 3H), 1.66-1.78(m, 2H), 1.92-2.04(m, 2H), 3.08-3.20(m, 2H), 3.31-3.42(m, 2H), 3.35(d, 1H), 3.52(d, 1H), 4.50-4.60(m, 1H), 6.76(tt, 1H), 7.06(d, 2H), 7.20(d, 2H), 7.98(s, 1H), 10.72(s, 1H)；マススペクトル：Ｍ−Ｈ−  ４８２。
【００８０】
４−[４−(１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ)フェノキシ]ピペリジンを下記の通り製造した：
アゾジカルボン酸ジイソプロピル(２.２５mL)を、４−(１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ)フェノール(２.０ｇ)、４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(２.３ｇ)およびトリフェニルホスフィン(３.５ｇ)のジクロロメタン(３０mL)溶液に添加した。反応混合物を環境温度で１８時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。この得られる混合物をヘキサン中０から１５％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、４−[４−(１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ)フェノキシ]ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを明緑色油状物として得た(３.３ｇ)；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)1.39(s, 9H), 1.43-1.57(m, 2H), 1.82-1.95(m, 2H), 3.09-3.24(m, 2H), 3.56-3.70(m, 2H), 4.47-4.59(m, 1H), 6.73(tt, 1H), 7.03(d, 2H), 7.16(d, 2H)。
【００８１】
４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン(３０mL)溶液を４−[４−(１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ)フェノキシ]ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(３.３ｇ)に添加した。混合物を環境温度で３０分撹拌した。混合物を、次いで減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルでトリチュレートした。得られる沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、４−[４−(１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ)フェノキシ]ピペリジンを塩酸塩として得た(２.７６ｇ)；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)1.75-1.91(m, 2H), 2.02-2.17(m, 2H), 2.95-3.12(m, 2H), 3.13-3.29(m, 2H), 4.57-4.69(m, 1H), 6.75(tt, 1H), 7.06(d, 2H), 7.19(d, 2H), 8.95(bs, 2H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ２９４。
【００８２】
実施例４
５Ｓ−エチル−５−[({４−[４−(１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ)フェノキシ]ピペリジン−イル}スルホニル)メチル]イミダゾリジン−２,４−ジオン
ジイソプロピルエチルアミン(０.３５mL)および(４Ｓ−エチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル)メタンスルホニルクロライド(２６２mg)を、４−[４−(１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ)フェノキシ]ピペリジン(３００mg)のジクロロメタン(５０mL)懸濁液に添加した。混合物を環境温度で１８時間撹拌した。混合物を、次いで減圧でシリカゲル上に予め吸着させ、酢酸エチルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製した。単離された生成物を、次いでエタノール(５mL)から再結晶し、濾過した。固体を、次いでジエチルエーテル中で撹拌し、濾過し、真空下で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た(２５０mg)；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)0.78(t, 3H), 1.60-1.79(m, 2H), 1.65(q, 2H), 1.90-2.09(m, 2H), 3.09-3.20(m, 2H), 3.31-3.42(m, 2H), 3.35(d, 1H), 3.50(d, 1H), 4.50-4.60(m, 1H), 6.76(tt, 1H), 7.06(d, 2H), 7.20(d, 2H), 7.95(s, 1H), 10.74(s, 1H)；マススペクトル：Ｍ−Ｈ−  ４９６。
【００８３】
実施例５
(５Ｓ)−５−メチル−５−[({４−[４−(ペンタフルオロエトキシ)フェノキシ]ピペリジン−１−イル}スルホニル)メチル]イミダゾリジン−２,４−ジオン
４−[４−(ペンタフルオロエトキシ)フェノキシ]ピペリジン塩酸塩(０.１５ｇ)およびジイソプロピルエチルアミン(０.１９mL)のジクロロメタン(１００mL)溶液に、[(４Ｓ)−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル]メタンスルホニルクロライド(０.１２ｇ)を添加した。反応物を環境温度で１８時間撹拌した。反応溶液を、ジクロロメタン中１から５％メタノールの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーを使用して直接精製した。得られた物質を小量の５０％エタノール／ジエチルエーテルでトリチュレートした。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、濾過し、真空下で乾燥させて、表題化合物を得た(０.１８ｇ)；ＮＭＲスペクトル：(ＤＭＳＯｄ６)1.0(m, 3H), 1.35(s, 3H), 1.7(m, 2H), 1.9(m, 2H), 3.1(m, 2H), 3.3-3.5(m, 4H), 4.5(m, 1H), 7.05(m, 2H), 7.25(m, 2H)8.0(s, 1H), 10.7(s, 1H)；マススペクトル：Ｍ−Ｈ−  ５００。
【００８４】
出発物質として使用する４−[４−(ペンタフルオロエトキシ)フェノキシ]ピペリジン塩酸塩を下記の通り製造した：−
４−(１,１,２,２,２−ペンタフルオロエトキシ)フェノール(６.５ｇ)、４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(６.３ｇ)、トリフェニルホスフィン(１１.２ｇ)のジクロロメタン(４００mL)溶液に、そのまま(neat)のジアゾジカルボン酸ジイソプロピル(５.６mL)を５分にわたり滴下した。反応物を、次いで還流に１８時間加熱した。
【００８５】
反応溶液をシリカ上に予め吸着させ、酢酸エチルおよびイソヘキサンの１：４  混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、４−[４−(ペンタフルオロエトキシ)フェノキシ]ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た(３.９ｇ)；ＮＭＲスペクトル：(CDCl3)1.2(s, 9H), 1.5(m, 2H), 1.8(m, 2H), 3.1(m, 2H), 3.6(m, 2H), 4.6(m, 1H), 7.05(m, 2H), 7.25(m, 2H)；マススペクトル：Ｍ−ｔＢｕ−  ３５４。
【００８６】
４−[４−(ペンタフルオロエトキシ)フェノキシ]ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(３.８ｇ)を４.０Ｍ  ＨＣｌの１,４−ジオキサン(５０mL)溶液中で１時間撹拌した。溶媒を除去し、得られる固体をジエチルエーテル(５０mL)でトリチュレートし、濾過し、ジエチルエーテル(２×５０mL)で洗浄して、４−[４−(ペンタフルオロエトキシ)フェノキシ]ピペリジン塩酸塩を白色固体として得た(２.９ｇ)ＮＭＲスペクトル：(CDCl3)2.1(m, 2H), 2.3(m, 2H), 3.3(m, 4H), 4.6.(s, 1H), 6.9(m, 2H), 7.2(m, 2H), 9.8(broad, 1H)；マススペクトル：Ｍ−Ｈ−  ３１２
【００８７】
実施例６
(５Ｓ)−５−エチル−５−[({４−[４−(ペンタフルオロエトキシ)フェノキシ]ピペリジン−１−イル}スルホニル)メチル]イミダゾリジン−２,４−ジオン
４−[４−(ペンタフルオロエトキシ)フェノキシ]ピペリジン塩酸塩(０.１７ｇ)およびジイソプロピルエチルアミン(０.１９mL)のジクロロメタン(１００mL)溶液に、[(４Ｓ)−４−エチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル]メタンスルホニルクロライド(０.１３ｇ)を添加した。反応物を環境温度で１８時間撹拌した。反応溶液をジクロロメタン中１から５％メタノールの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーを使用して、直接精製した。得られた物質を小量の５０％エタノール／ジエチルエーテルでトリチュレートした。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、濾過し、真空下で乾燥させて、表題化合物を得た(０.１７ｇ)；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)0.8(m, 3H), 1.2(s, 2H), 1.7(m, 2H), 1.8(m, 2H), 2.0(m, 2H), 3.1(m, 2H), 3.3-3.5(m, 4H), 4.6(m, 1H), 7.1(m, 2H), 7.25(m, 2H)7.9(s, 1H), 10.7(s, 1H)；マススペクトル：Ｍ−Ｈ−  ５１４。
【００８８】
実施例７
５Ｓ−メチル−５−[({４−[３,３,３−トリフルオロプロポキシ)フェノキシ]ピペリジン−１−イル}スルホニル)メチル]イミダゾリジン−２,４−ジオン
ジイソプロピルエチルアミン(０.３７mL)および(４Ｓ−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル)メタンスルホニルクロライド(１１７mg)を、４−[４−(３,３,３−トリフルオロプロポキシ)フェノキシ]ピペリジン塩酸塩(１４０mg)の塩化メチレン(２０mL)懸濁液に添加した。混合物を環境温度で１８時間撹拌した。反応が不完全であったため、(４Ｓ−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル)メタンスルホニルクロライド(５０mg)を添加した。混合物を環境温度で４時間撹拌した。混合物を、次いで減圧下で濃縮し、ジクロロメタン中０から５％メタノールの勾配で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製した。単離された生成物を、次いでヘキサン中０から１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を白色固体として得た(９０mg)；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)1.34(s, 3H), 1.63-1.75(m, 2H), 1.87-1.98(m, 2H), 2.65-2.82(m, 2H), 3.06-3.19(m, 2H), 3.30-3.41(m, 2H), 3.34(d, 1H), 3.51(d, 1H), 4.15(t, 2H), 4.35-4.45(m, 1H), 6.87-6.98(m, 4H), 7.98(s, 1H), 10.71(s, 1H)；マススペクトル：Ｍ−Ｈ−  ４７８。
【００８９】
出発物質４−[４−(３,３,３−トリフルオロプロポキシ)フェノキシ]ピペリジンを下記の通り製造した：
ジイソプロピルアゾジカルボン酸(２.３６mL)を、４−(ベンジルオキシ)フェノール(２.０ｇ)、４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(２.４１ｇ)およびトリフェニルホスフィン(３.６７ｇ)のジクロロメタン(３０mL)溶液に添加した。反応混合物を環境温度で１８時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。この得られる混合物をヘキサン中０から２０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、４−[４−(ベンジルオキシ)フェノキシ]ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを明オレンジ色油状物として得た(３.２５ｇ)；ＮＭＲスペクトル：(CDCl3)1.47(s, 9H), 1.65-1.77(m, 2H), 1.83-1.93(m, 2H), 3.24-3.34(m, 2H), 3.65-3.76(m, 2H), 4.27-4.35(m, 1H), 5.01(s, 2H), 6.80-6.93(m, 4H), 7.28-7.45(m, 5H)；マススペクトル：(Ｍ−ｔＢｕＯＣＯ)＋Ｈ＋  ２８４。
【００９０】
１０％パラジウム炭素(０.７５ｇ、５０％ｗ／ｗを、４−[４−(ベンジルオキシ)フェノキシ]ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１.５ｇ)のエタノール(１００mL)溶液に添加した。混合物を脱気し、水素で２回パージし、次いで水素雰囲気下２時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、フィルターパッドをエタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、４−(ヒドロキシフェノキシ)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを褐色固体として得た(１.２４ｇ)；ＮＭＲスペクトル：(CDCl3)1.47(s, 9H), 1.65-1.76(m, 2H), 1.82-1.93(m, 2H), 3.23-3.33(m, 2H), 3.65-3.76(m, 2H), 4.25-4.34(m, 1H), 5.07(s, 1H), 6.70-6.85(m, 4H)。
【００９１】
アゾジカルボン酸ジイソプロピル(０.９７mL)を、４−(ヒドロキシフェノキシ)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１.２ｇ)、３,３,３−トリフルオロ−１−プロパノール(０.５６ｇ)およびトリフェニルホスフィン(１.５ｇ)のジクロロメタン(１５mL)溶液に添加した。反応混合物を環境温度で１８時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。この得られる混合物をヘキサン中０から１５％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、４−[４−(３,３,３−トリフルオロプロポキシ)フェノキシ]ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体として得た(０.６ｇ)；ＮＭＲスペクトル：(CDCl3)1.47(s, 9H), 1.66-1.77(m, 2H), 1.83-1.94(m, 2H), 2.52-2.66(m, 2H), 3.24-3.34(m, 2H), 3.65-3.75(m, 2H), 4.11(t, 2H), 4.27-4.37(m, 1H), 6.78-6.89(m, 4H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ３９０および(Ｍ−ｔＢｕＯＣＯ)＋Ｈ＋  ２９０。
【００９２】
４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン(１０mL)溶液を、４−[４−(３,３,３−トリフルオロプロポキシ)フェノキシ]ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(５５０mg)に添加した。混合物を環境温度で１０分撹拌した。混合物を、次いで減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルでトリチュレートし、１０分撹拌した。得られる沈殿を濾過し、真空下で乾燥させて、４−[４−(３,３,３−トリフルオロプロポキシ)フェノキシ]ピペリジンを塩酸塩として得た(２８６mg)；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)1.76-1.88(m, 2H), 2.01-2.12(m, 2H), 2.66-2.82(m, 2H), 2.97-3.10(m, 2H), 3.14-3.27(m, 2H), 4.15(t, 2H), 4.46-4.56(m, 1H), 6.87-6.98(m, 4H), 9.03(bs, 2H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ２９０。
【００９３】
実施例８
５Ｓ−エチル−５−[({４−[３,３,３−トリフルオロプロポキシ)フェノキシ]ピペリジン−１−イル}スルホニル)メチル]イミダゾリジン−２,４−ジオン
ジイソプロピルエチルアミン(０.３７mL、２.１２mmol)および(４Ｓ−エチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル)メタンスルホニルクロライド(１２４mg、０.５２mmol)を、４−[４−(３,３,３−トリフルオロプロポキシ)フェノキシ]ピペリジン塩酸塩(１４０mg)のジクロロメタン(２０mL)懸濁液に添加した。混合物を環境温度で１８時間撹拌した。反応が不完全であったため、(４Ｓ−エチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル)メタンスルホニルクロライド(５０mg)を添加した。混合物を環境温度で４時間撹拌した。混合物を、次いで減圧下で濃縮し、塩化メチレン中０から５％メタノールの勾配で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製した。単離された生成物を、次いでヘキサン中０から１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を白色固体として得た(９０mg)；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)0.78(t, 3H), 1.60-1.65(m, 2H), 1.65(q, 2H), 1.88-1.98(m, 2H), 2.66-2.81(m, 2H), 3.06-3.16(m, 2H), 3.30-3.40(m, 2H), 3.33(d, 1H), 3.49(d, 1H), 4.15(t, 2H), 4.36-4.45(m, 1H), 6.87-6.97(m, 4H), 7.95(s, 1H), 10.73(s, 1H)；マススペクトル：Ｍ−Ｈ−  ４９２。
【００９４】
実施例９
(５Ｓ)−５−メチル−５−[({４−[４−(２,２,３,３−テトラフルオロプロポキシ)フェノキシ]−ピペリジン−１−イル}スルホニル)メチル]イミダゾリジン−２,４−ジオン
[(４Ｓ)−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル]メタンスルホニルクロライド(０.４５３ｇ)を、４−{４−(２,２,３,３−テトラフルオロプロポキシ)フェノキシ]−ピペリジン塩酸塩(０.６９ｇ)のジクロロメタン(２５ml)およびトリエチルアミン(１.７ml)の溶液に環境温度で添加した。１６時間撹拌し、蒸発乾固させた。残渣を０−１０％メタノールおよびジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィー(検出波長としてλ２３０nm)で精製した。固体生成物を得て、それを真空下、５０℃で乾燥させて、表題化合物を得た(０.２４ｇ)。ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)δ 10.7(s, 1H), 8.0(s, 1H), 6.95(m, 4H), 6.6(tt, 1H), 4.5(m, 2H), 4.4(m, 1H), 3.5(d, 1H), 3.3(m, 3H), 3.1(m, 2H), 1.9(m, 2H), 1.7(m, 2H), 1.35(s, 3H)。マススペクトル  Ｍ−Ｈ−  ４９５.８９
【００９５】
出発物質として使用する４−{４−(２,２,３,３−テトラフルオロプロポキシ)フェノキシ]−ピペリジン塩酸塩を下記の通り製造した：−
２,２,３,３−テトラフルオロプロパノール(２.６４ｇ)を、水素化ナトリウム(１.０８ｇ)の乾燥エーテル(５０ml)懸濁液に、０℃でアルゴン雰囲気下添加した。０℃で１５分撹拌した。ペルフルオロ−１−ブタンスルホニルフルオライド(１２.０８ｇ)をゆっくり添加した。還流で３時間撹拌し、冷却し、Ｈ２Ｏで注意深くクエンチした。エーテルで２回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、１,１,２,２,３,３,４,４,４−ノナフルオロブタン−１−スルホン酸２,２,３,３−テトラフルオロプロピルを油状物として得た。収量５.４７ｇ。ＮＭＲスペクトル：(CDCl3)δ 5.9(tt, 1H), 4.75(t, 2H)。
【００９６】
１,１,２,２,３,３,４,４,４−ノナフルオロブタン−１−スルホン酸２,２,３,３−テトラフルオロプロピル(４.８４ｇ)をアセトン(５０ml)に溶解した。４−(４−ヒドロキシフェノキシ)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１.７１ｇ)および炭酸カリウム(２.４２ｇ)を添加し、環境温度で１６時間撹拌した。不溶性物質を濾取し、濾液を蒸発乾固して、油状物を得た。０−２５％酢酸エチル／イソヘキサンを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーで精製した。４−[４−(２,２,３,３−テトラフルオロプロポキシ)フェノキシ]ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、２.６６ｇを油状物として得た。ＮＭＲスペクトル：(CDCl3)δ 6.85(m, 4H), 6.0(tt, 1H), 4.6(m, 2H), 4.26(m, 1H), 3.7(m, 2H), 3.3(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.7(m, 2H), 1.45(s, 9H)。
【００９７】
４−[４−(２,２,３,３−テトラフルオロプロポキシ)フェノキシ]ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(２.６６ｇ)を１,４−ジオキサン(２５ml)に溶解し、４Ｍ  ＨＣｌの１,４−ジオキサン(９.７５ml)溶液を添加した。環境温度で１６時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固して、白色固体を得た。固体ををエーテルでトリチュレートし、単離し、真空下５０℃で乾燥させた。４−{４−(２,２,３,３−テトラフルオロプロポキシ)フェノキシ]−ピペリジン塩酸塩を１.３８ｇの固体として得た。ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)δ 9.0(br, 1H), 7.0(m, 4H), 6.65(tt, 1H), 4.52(m, 2H), 4.4(m, 1H), 3.2(m, 2H), 3.05(m, 2H), 2.1(m,2H), 1.8(m, 2H)。マススペクトル  Ｍ＋Ｈ＋  ３０８
【００９８】
実施例１０
(５Ｓ)−５−エチル−５−[({４−[４−(２,２,３,３−テトラフルオロプロポキシ)フェノキシ]−ピペリジン−１−イル}スルホニル)メチル]イミダゾリジン−２,４−ジオン
[(４Ｓ)−４−エチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル]メタンスルホニルクロライドを同じ規模で使用して、実施例９に準じた方法を表題化合物を製造した。収量１３６mg。ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)δ 10.8(s, 1H), 7.95(s, 1H), 6.95(m, 4H), 6.7(tt, 1H), 4.5(m, 2H), 4.4(m, 1H), 3.5(d, 1H), 3.3(m, 3H), 3.1(m, 2H), 1.9(m, 2H), 1.65(m, 4H), 0.8(t, 3H)。マススペクトル：Ｍ−Ｈ−  ５１０。
【００９９】
実施例１１
(５Ｓ)−５−メチル−５−[({４−[４−(２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロポキシ)フェノキシ]−ピペリジン−１−イル}スルホニル)メチル]イミダゾリジン−２,４−ジオン
[(４Ｓ)−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル]メタンスルホニルクロライド(０.１８８ｇ)を、４−{４−(２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロポキシ)フェノキシ]−ピペリジン塩酸塩(０.３０ｇ)のジクロロメタン(１０ml)およびトリエチルアミン(０.７０ml)の溶液に環境温度で添加した。１６時間撹拌し、蒸発乾固させた。残渣を０−９５％アセトニトリル、Ｈ２Ｏ＋０.２％トリフルオロ酢酸で溶出する分取ＨＰＬＣ(検出波長としてλ２３０nmを使用)で精製した。固体生成物を得て、それを真空下５０℃で乾燥させて、表題化合物を得た(０.０７６ｇ)。ＮＭＲ：(DMSOd6)δ 10.7(s, 1H), 8.0(s, 1H), 7.0(m, 4H), 4.75(t, 2H), 4.45(m, 1H), 3.5(d, 1H), 3.3(m, 3H), 3.1(m, 2H), 1.95(m, 2H), 1.7(m, 2H), 1.35(s, 3H)。マススペクトル：Ｍ−Ｈ−  ５１３。
【０１００】
出発物質として使用する４−{４−(２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロポキシ)フェノキシ]−ピペリジン塩酸塩を下記の通り製造した：−
２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロパノール(３.０ｇ)を水素化ナトリウム(１.０８ｇ)の乾燥エーテル(５０ml)懸濁液に、０℃でアルゴン雰囲気下添加した。０℃で１５分撹拌した。ペルフルオロ−１−ブタンスルホニルフルオライド(１２.０８ｇ)をゆっくり添加した。還流で３時間撹拌し、冷却し、Ｈ２Ｏで注意深くクエンチした。エーテルで２回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、１,１,２,２,３,３,４,４,４−ノナフルオロブタン−１−スルホン酸２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロピルを油状物として得た。収量７.９ｇ。ＮＭＲ：(CDCl3)δ 4.9(m, 2H)。
【０１０１】
１,１,２,２,３,３,４,４,４−ノナフルオロブタン−１−スルホン酸２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロピル(６.７ｇ)をアセトン(７５ml)に溶解した。４−(４−ヒドロキシフェノキシ)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(２.３４ｇ)および炭酸カリウム(３.３１ｇ)を添加した。環境温度で１６時間撹拌した。不溶性物質を濾取し、濾液を蒸発乾固して、油状物を得た。０−２０％酢酸エチル／イソヘキサンを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーで精製した。４−[４−(２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロポキシ)フェノキシ]ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、０.８１ｇを油状物として得た。ＮＭＲスペクトル：(CDCl3)δ 6.35(m, 4H), 3.8(m, 3H), 3.2(m, 2H), 2.8(m, 2H), 1.3(m, 2H), 1.2(m, 2H), 0.9(s, 9H)。
【０１０２】
４−[４−(２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロポキシ)フェノキシ]ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(０.８１ｇ)を４Ｍ  ＨＣｌの１,４−ジオキサン(１０ml)溶液に溶解した。環境温度で１６時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固して、白色固体を得た。固体をエーテルでトリチュレートし、単離し、真空下５０℃で乾燥させた。４−{４−(２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロポキシ)フェノキシ]−ピペリジン塩酸塩を固体０.７６ｇとして得た。ＮＭＲスペクトル(DMSOd6)δ 9.0(br, 1H), 7.0(m, 4H), 4.7(m, 2H), 4.5(m, 1H), 3.2(m, 2H), 3.0(m, 2H), 2.05(m, 2H), 1.8(m, 2H)。マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ３２６
【０１０３】
実施例１２
(５Ｓ)−５−エチル−５−[({４−[４−(２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロポキシ)フェノキシ]−ピペリジン−１−イル}スルホニル)メチル]イミダゾリジン−２,４−ジオン
[(４Ｓ)−４−エチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル]メタンスルホニルクロライドを同じ規模で使用して、実施例１１に準じた方法を表題化合物を製造した。収量０.８５ｇ。ＮＭＲスペクトル(DMSOd6)δ 10.8(s, 1H), 7.95(s, 1H), 6.95(m, 4H), 6.7(tt, 1H), 4.5(m, 2H), 4.4(m, 1H), 3.5(d, 1H), 3.3(m, 3H), 3.1(m, 2H), 1.9(m, 2H), 1.65(m, 4H), 0.8(t, 3H)。
【国際調査報告】
2008524184.tif 000010
2008524184.tif 000011
2008524184.tif 000012