(57)【要約】本発明は、動物における筋肉組織を増大させるための方法が提供される。本発明の１局面は、有効量のＡＬＫ５レセプターインヒビターを投与する工程を含み、この方法は、本要旨に記載に表されるような形態である式Ｉの化合物（Ａ）が所望の効果を引き起こすのに十分な時間の間、動物に導入される。本発明の方法は、広範な種類の動物の処置において有用であることが企図されるが、いくつかの好ましい動物としては、反芻動物、鳥類、魚、豚および家畜動物（例えば、畜牛、家禽、ブタ、ヤギおよびヒツジ）が挙げられる。2008506787.tif 000025
2008506787.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
動物における筋組織を増大させる方法であって、該方法は、有効量のアクチビン様キナーゼ（ＡＬＫ）５レセプターインヒビターを動物に投与する工程を包含する、方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、前記ＡＬＫ５レセプターインヒビターが、
【化１】
2008506787.tif 000016
またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であり、
ここで、
Ｒ１は、必要に応じて、ハロ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ１−Ｐｈ、−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ１−Ｐｈ、シアノ、フェニルおよびＣＯ２Ｒ４からなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されたＨ、ナフチルまたはフェニルであり、ここで、Ｒ４は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、そしてｎ１は、０、１、２または３であるか；あるいはＲ１は、５員〜７員の芳香環または非芳香環と縮合されたフェニルであり、ここで、該環は、必要に応じて、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される２個までのヘテロ原子を含み；
Ｒ２は、Ｈまたは
【化２】
2008506787.tif 000017
であり、
ここで、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、フェニル、ＮＨ（ＣＨ２）ｎ２−ＰｈまたはＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、またはハロであり、ここで、ｎ２は、０、１、２または３であり；
Ｒ３は、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキルチオ、−ＳＯ２−、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＳＯＮＨ２、ＣＯＮＨＯＨ、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ２Ｒ６、テトラゾール、ＯＨ、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、（ＣＨ２）ｎ３ＮＨ２、ＣＯＮＨＯＲ６、Ｏ（ＣＨ２）ｎ３ＣＯ２Ｒ６、Ｏ（ＣＨ２）ｎ３ＣＯＮＨＲ６、ＣＯＮＨＲ６、（ＣＨ２）ｎ３ＣＯ２Ｒ６、または（ＣＨ２）ｎ３ＣＯＮＨＲ６であり、ここで、Ｒ６およびＲ７は独立して、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、そしてｎ３は、０、１、２または３であり；そして
Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、Ｎ、Ｓ、ＯまたはＣＲ８であり、そして他方は、ＮＲ８またはＣＨＲ８であり、ここで、Ｒ８は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキル、あるいはＸ１およびＸ２のうちの一方が、ＮまたはＣＲ８である場合、他方は、ＳまたはＯである、方法。
【請求項３】
請求項２に記載の方法であって、前記ＡＬＫ５レセプターインヒビターが、
【化３】
2008506787.tif 000018
またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である、方法。
【請求項４】
請求項２に記載の方法であって、前記ＡＬＫ５レセプターインヒビターが、
【化４】
2008506787.tif 000019
またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である、方法。
【請求項５】
請求項４に記載の方法であって、Ｒ１が、必要に応じて、置換されたナフチルまたはフェニルである、方法。
【請求項６】
請求項４に記載の方法であって、Ｒ１が、必要に応じて、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、およびフェニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されたフェニルであるか；あるいはＲ１は、５員〜７員の芳香環または非芳香環と縮合されたフェニルであり、ここで、該環は、必要に応じて、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される２個までのヘテロ原子を含み、そして必要に応じて、＝Ｏで置換される、方法。
【請求項７】
請求項４に記載の方法であって、Ｒ３が、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＮＨＯＨ、ＣＨ２ＯＨまたはテトラゾールである、方法。
【請求項８】
請求項４に記載の方法であって、Ｘ１およびＸ２のうちの一方が、ＮまたはＣＲ８であり、そして他方は、ＮＲ８またはＣＨＲ８であり、ここで、Ｒ８は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルであり、但し、Ｘ１およびＸ２のうちの少なくとも１つが、ＮまたはＮＲ８であるか；あるいはＸ１およびＸ２のうちの一方が、Ｎであり、そして他方が、Ｏである、方法。
【請求項９】
請求項４に記載の方法であって、Ｘ１およびＸ２のうちの一方が、Ｎであり、そして他方が、ＮＲ８である、方法。
【請求項１０】
請求項４に記載の方法であって、各Ｒ８が、水素である、方法。
【請求項１１】
請求項４に記載の方法であって、前記ＡＬＫ５レセプターインヒビターが、以下：
４−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ベンゾニトリル；
４−［４−（４−（フルオロフェニル）−５−（２−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ベンゾニトリル；
４−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（２−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−安息香酸；
メチル４−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（２−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ベンゾエート；
エチル４−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（２−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ベンゾエート；
４−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１−ヒドロキシ−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ベンゾニトリル；
４−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ベンゾニトリル；
４−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−安息香酸；
２−［４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−ピリジン；
３−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニルアミン；
４−［４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−ピリジン；
４−［４−（４−フルオロフェニル）−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−フェニルアミン；
４−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェニル］メタノール；
４−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ベンズアミド；
４−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ベンゾニトリル；
４−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ベンズアミド；
４−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ベンズアミド；
３−［４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ベンゾニトリル；
４−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ベンゾニトリル；
４−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ベンズアミド；
３−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）安息香酸；
４−［４−（４−メトキシフェニル）−５−（２−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ベンゾニトリル；
４−［４−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ベンズアミド；
４−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−メチル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ベンズアミド；
４−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−メチル−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ベンズアミド；
４−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−ピリジン−２−イル−オキサゾール−２−イル）−ベンゾニトリル；
４−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソ−ル−５−イル−４−ピリジン−２−イル−オキサゾール−２−イル）−ベンズアミド；および
４−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−ベンズアミド；または
それらの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物
からなる群より選択される、方法。
【請求項１２】
請求項４に記載の方法であって、前記ＡＬＫ５レセプターインヒビターが、以下：
４−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェノール；
４−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
４−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ−メトキシ−ベンズアミド；
２−｛４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−ピリジン；
［４−（４−ベンゾ［１，３］ジオキオール−５−イル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェノキシ］−酢酸
４−［４−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ベンゾニトリル；
４−［４−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ベンズアミド；
４−［４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ベンゾニトリル；
４−［４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ベンズアミド；
４−［４−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ベンゾニトリル；
４−［４−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル−５−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ベンズアミド；
４−［４−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−５−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ベンゾニトリル；
４−［４−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−５−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ベンズアミド；
４−［４−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル−５−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ベンゾニトリル；
４−［４−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル−５−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ベンズアミド；
４−［４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ベンゾニトリル；
４−［４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ベンズアミド；
６−［２−（４−シアノフェニル）−５−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−キノキサリン；および
６−［２−（４−カルボキサミドフェニル）−５−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−キノキサリン；
ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物
からなる群より選択される、方法。
【請求項１３】
前記ＡＬＫ５レセプターインヒビターが、
【化５】
2008506787.tif 000020
である、請求項３に記載の方法。
【請求項１４】
請求項１に記載の方法であって、前記動物が、家畜、鳥類、魚および豚からなる群より選択される、方法。
【請求項１５】
請求項１に記載の方法であって、前記動物が、畜牛、家禽、ブタ、ヤギおよびヒツジからなる群より選択される、家畜動物である、方法。
【請求項１６】
請求項１４に記載の方法であって、前記鳥類が、ニワトリ、シチメンチョウ、カモ、ガチョウおよび食用雄鶏からなる群より選択される、方法。
【請求項１７】
請求項１に記載の方法であって、前記ＡＬＫ５インヒビターの量が、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日である、方法。
【請求項１８】
請求項１７に記載の方法であって、前記ＡＬＫ５インヒビターの量が、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日である、方法。
【請求項１９】
請求項１８に記載の方法であって、前記ＡＬＫ５インヒビターの量が、約０．５ｍｇ／ｋｇ／日〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日である、方法。
【請求項２０】
請求項１９に記載の方法であって、前記ＡＬＫ５インヒビターの量が、約１．０ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日である、方法。
【請求項２１】
請求項１に記載の方法であって、前記ＡＬＫ５レセプターインヒビターの投与が、前記動物における脂肪組織の量の減少を生じる、方法。
【請求項２２】
請求項１に記載の方法であって、前記ＡＬＫ５レセプターインヒビターの投与が、前記動物における赤身の量の増加を生じる、方法。
【請求項２３】
有効量の
【化６】
2008506787.tif 000021
を含む家畜飼料であって、
ここで：
Ｒ１は、必要に応じて、ハロ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ１−Ｐｈ、−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ１−Ｐｈ、シアノ、フェニル、およびＣＯ２Ｒ４からなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されたＨ、ナフチルまたはフェニルであり、ここで、Ｒ４は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、そしてｎ１は、０、１、２または３であるか；あるいはＲ１は、５員〜７員の芳香環または非芳香環と縮合されたフェニルであり、ここで、該環は、必要に応じて、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される、２個までのヘテロ原子を含み；
Ｒ２は、Ｈまたは
【化７】
2008506787.tif 000022
であり、
ここで、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、フェニル、ＮＨ（ＣＨ２）ｎ２−ＰｈまたはＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、またはハロであり、ここで、ｎ２は、０、１、２または３であり；
Ｒ３は、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキルチオ、−ＳＯ２−、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＳＯＮＨ２、ＣＯＮＨＯＨ、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ２Ｒ６、テトラゾール、ＯＨ、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、（ＣＨ２）ｎ３ＮＨ２、ＣＯＮＨＯＲ６、Ｏ（ＣＨ２）ｎ３ＣＯ２Ｒ６、Ｏ（ＣＨ２）ｎ３ＣＯＮＨＲ６、ＣＯＮＨＲ６、（ＣＨ２）ｎ３ＣＯ２Ｒ６、または（ＣＨ２）ｎ３ＣＯＮＨＲ６であり、ここで、Ｒ６およびＲ７は、独立して、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、そしてｎ３は、０、１、２または３であり；そして
Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、Ｎ、Ｓ、ＯまたはＣＲ８であり、そして他方は、ＮＲ８またはＣＨＲ８であり、ここで、Ｒ８は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルであるか；あるいはＸ１およびＸ２のうちの一方が、ＮまたはＣＲ８である場合、他方は、ＳまたはＯである、家畜飼料。
【請求項２４】
動物における筋肉沈着を増加させるためのキットであって、該キットは、有効量の
【化８】
2008506787.tif 000023
を含み、
ここで：
Ｒ１は、必要に応じて、ハロ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ１−Ｐｈ、−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ１−Ｐｈ、シアノ、フェニル、およびＣＯ２Ｒ４からなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されたＨ、ナフチルまたはフェニルであり、ここで、Ｒ４は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、そしてｎ１は、０、１、２または３であるか；あるいはＲ１は、５員〜７員の芳香環または非芳香環と縮合されたフェニルであり、ここで、該環は、必要に応じて、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される、２個までのヘテロ原子を含み；
Ｒ２は、Ｈまたは
【化９】
2008506787.tif 000024
であり、
ここで、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、フェニル、ＮＨ（ＣＨ２）ｎ２−ＰｈまたはＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、またはハロであり、ここで、ｎ２は、０、１、２または３であり；
Ｒ３は、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキルチオ、−ＳＯ２−、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＳＯＮＨ２、ＣＯＮＨＯＨ、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ２Ｒ６、テトラゾール、ＯＨ、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、（ＣＨ２）ｎ３ＮＨ２、ＣＯＮＨＯＲ６、Ｏ（ＣＨ２）ｎ３ＣＯ２Ｒ６、Ｏ（ＣＨ２）ｎ３ＣＯＮＨＲ６、ＣＯＮＨＲ６、（ＣＨ２）ｎ３ＣＯ２Ｒ６、または（ＣＨ２）ｎ３ＣＯＮＨＲ６であり、ここで、Ｒ６およびＲ７は、独立して、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、そしてｎ３は、０、１、２または３であり；そして
Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、Ｎ、Ｓ、ＯまたはＣＲ８であり、そして他方は、ＮＲ８またはＣＨＲ８であり、ここで、Ｒ８は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルであるか；あるいはＸ１およびＸ２のうちの一方が、ＮまたはＣＲ８である場合、他方は、ＳまたはＯである、キット。
【請求項２５】
動物の筋肉量を増加させるのに十分な時間、有効量のＡＬＫ５レセプターインヒビターを該動物に投与する工程、該動物を屠殺して該動物から肉を得る工程を包含する、肉を製造する方法。
【請求項２６】
有効量のアクチビン様キナーゼ（ＡＬＫ）５レセプターインヒビターを、そのような処置を必要とする動物に投与する工程を包含する、動物における脂肪組織を減少させる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２００４年７月２９日に出願された米国特許仮出願第６０／５９２，３５９号の米国特許法第１１９条（ｅ）に基づく優先権を主張する、仮出願ではない出願であり、その出願の内容はその全体が参考として本明細書により援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、家畜のような非ヒト動物における赤身（ｌｅａｎ）筋肉組織を増加させるための方法および化学組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
数年にわたって、動物の筋肉組織量を増加させるため、および赤身肉  対  脂肪沈着の比率を向上させるための種々の方法が提案されている。未処置の対象と比較した、このような特徴を有する動物の利点は、容易に識別可能であり、そしてこの特徴としては、例えば、より低い生産コスト、食物転換率の向上、より健全な家畜、それらから得られるより健全な食物、よりよい生産品質、などが挙げられる。
【０００４】
このことに関した多くの労力が、何らかの方法において強化されたかまたは高栄養化された家畜の食餌の使用について集中されている。しかしながらこのような食餌は費用がかかり得、そしてその家畜に対する筋肉組織の獲得は、実際の使用においてある程度に制限されるかまたは必ずしも明白ではない。家畜動物の筋肉組織含量を増大させるための他の企図は、アナボリックステロイドおよび／またはアナボリックホルモンの投与に集中している。このような薬剤は筋肉量を増大させ得、そしてしばしば動物における脂肪量または脂肪組織量を低減させるが、消費者はこの技術を受け入れていない。実際に、ホルモンまたはステロイドにより処置された動物から得られた食肉または食物を購入することに関連した、消費者の大きな抵抗が存在する。例えば、欧州共同体は、ホルモン性成長促進因子（ＨＧＰ）（ウシ成長ホルモン（ＧＨ）、ブタＧＨおよびウマＧＨが挙げられる）を禁じている。
【０００５】
筋肉／脂肪率を向上させることに関するいくつかの努力は、筋肉細胞または脂肪細胞により分泌されるホルモンの発見に集中している。これらのホルモンは、食餌摂取、エネルギー代謝、および身体組成を調節する。レプチン、アジポネクチンおよびミオスタチン（ｍｙｏｓｔａｔｉｎ）は、遺伝性肥満、または筋肉倍化（ｄｏｕｂｌｅ−ｍｕｓｃｌｅｄ）動物の研究を通して発見された。これらの知見を活用する将来的なトランスジェニック家畜種を想像することは可能であるが、トランスジェニック動物から得られる食肉についての消費者の受け入れは依然として低い可能性がある。
【０００６】
ミオスタチンは、増殖分化因子８（すなわちＧＤＦ８）として以前より公知であり、これはトランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦ−β）の１つの型である。これは、骨格筋成長の強力なネガティブ制御因子であり、脂肪形成の制御因子である。ミオスタチン欠損マウスは、筋肉量の増加および脂肪蓄積の減少を表すことが示されている。ブロッキング抗体を用いたミオスタチンの阻害は、筋肉量を増加させる。
【０００７】
ＴＧＦ−βサイトカインは、１回膜貫通セリン／トレオニンキナーゼレセプターのファミリーを介してシグナル伝達する。これらのレセプターは、Ｉ型レセプターまたはアクチビン様キナーゼ（ＡＬＫ）レセプターおよびＩＩ型レセプターの、２つのクラスに分けられる。非特許文献１による最近の刊行物は、ＴＧＦ−βサイトカインと同様に、ミオスタチンが、ＡＬＫ４またはＡＬＫ５を含むＩＩ型レセプター複合体に結合し、これを活性化することを示す。ＡＬＫレセプターは、ＡＬＫレセプターが以下あるＩＩ型レセプターから区別される：（ａ）セリン／トレオニンリッチな細胞内尾部（テール）を欠くもの、（ｂ）Ｉ型レセプターの間で非常に高い相同性であるセリン／トレオニンキナーゼドメインを有するもの、および（ｃ）ＧＳドメイン（これは、グリシン残基およびセリン残基に富む領域からなる）と呼ばれる共通配列モチーフを共有するもの。このＧＳドメインは、細胞内キナーゼドメインのアミノ末端にあり、そしてＩＩ型レセプターによる活性化のために重要であると考えられる。いくつかの研究は、ＴＧＦ−βシグナル伝達がＡＬＫ（Ｉ型）レセプターおよびＩＩ型レセプターの両方を必要とすることを示す。特に、ＩＩ型レセプターは、ＴＧＦ−βの存在下で、ＴＧＦ−β  ＡＬＫ５に関するＩ型レセプターのＧＳドメインをリン酸化する。次いで、ＡＬＫ５は、細胞質タンパク質ｓｍａｄ２およびｓｍａｄ３を２つのカルボキシ末端のセリンにおいてリン酸化する。一般的に、多くの種において、ＩＩ型レセプターは細胞増殖を調節し、Ｉ型レセプターはマトリクス産生を調節すると考えられている。
【０００８】
種々のＡＬＫ５レセプターインヒビターが記載されている。例えば、特許文献１、ならびに特許文献２、特許文献３、特許文献４および特許文献５を参照のこと。これらは本明細書中で参考として援用される。これらの刊行物は、とりわけ種々のピリジニルイミダゾールおよびＡＬＫ５媒介性疾患状態の処置におけるそれらの使用を記載する。動物において筋肉組織を増大させるかまたは脂肪組織を減少させる方法におけるそれらの使用については、開示も示唆も存在しない。
【０００９】
ＡＬＫ５レセプターは細胞増殖とは関連しないので、ＡＬＫ５レセプターのインヒビターの動物への投与は、筋肉／脂肪の比率に対する任意の感知可能な効果を有することが考えられた。
【００１０】
より高割合の赤身の筋肉および／またはより低いレベルの脂肪組織を有する家畜を生産するための、効果的な方法を立証する必要性が依然として存在する。
【００１１】
本明細書中のいずれの参照の引用も、そのような参照が本出願に対する「従来技術」として利用可能であることの承認としてみなされるべきではない。
【特許文献１】米国特許第６，４６５，４９３号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００３／０１４９２７７号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００３／０１６６６３３号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２００４／００６３７４５号明細書
【特許文献５】米国特許出願公開第２００４／００３９１９８号明細書
【非特許文献１】Ｒｅｂｂａｐｒａｇａｄａ，Ａ．ら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（２００３年１０月）第２３巻第２０号ｐ７２３０−７２４２
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
（発明の要旨）
本発明は概して、家畜のような動物における赤身の筋肉組織を増加させるための方法および組成物に関する。１つの実施形態において、動物における筋肉組織を増加させる方法を提供し、その方法は、有効量のアクチビン様キナーゼ（ＡＬＫ）５レセプターインヒビターまたはＡＬＫ５／ＡＬＫ４二重インヒビターを、筋肉量の増加を所望される動物に投与する工程を包含する。
【００１３】
特定の実施形態において、組成物は、ＡＬＫ５レセプターについてのインヒビターを含む。この実施形態の１つの局面において、その組成物は、ＡＬＫ５レセプターおよびＡＬＫ４レセプターを特異的に阻害するインヒビターを含む。このタイプの特定の実施形態において、その組成物は、ＡＬＫ５レセプターを阻害するために特異的であるインヒビターを含む。
【００１４】
この実施形態の好ましい局面において、ＡＬＫ５レセプターインヒビターは、
【００１５】
【化１０】
2008506787.tif 000003
であり、
ここで、Ｒ１は、必要に応じて、ハロ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ１−Ｐｈ、−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ１−Ｐｈ、シアノ、フェニルおよびＣＯ２Ｒ４の中から選択される１つ以上の置換基で置換されたＨ、ナフチルまたはフェニルであり、ここで、Ｒ４は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、そしてｎ１は、０、１、２または３であるか；あるいはＲ１は、５員〜７員の芳香環または非芳香環と縮合されたフェニルであり、ここで、該環は、必要に応じて、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される２個までのヘテロ原子を含み；
Ｒ２は、Ｈまたは
【００１６】
【化１１】
2008506787.tif 000004
であり、
ここで、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、フェニル、ＮＨ（ＣＨ２）ｎ２−ＰｈまたはＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、またはハロであり、ここで、ｎ２は、０、１、２または３であり；
Ｒ３は、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキルチオ、−ＳＯ２−、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＳＯＮＨ２、ＣＯＮＨＯＨ、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ２Ｒ６、テトラゾール、ＯＨ、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、（ＣＨ２）ｎ３ＮＨ２、ＣＯＮＨＯＲ６、Ｏ（ＣＨ２）ｎ３ＣＯ２Ｒ６、Ｏ（ＣＨ２）ｎ３ＣＯＮＨＲ６、ＣＯＮＨＲ６、（ＣＨ２）ｎ３ＣＯ２Ｒ６、または（ＣＨ２）ｎ３ＣＯＮＨＲ６であり、ここで、Ｒ６およびＲ７は独立して、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、そしてｎ３は、０、１、２または３であり；そして
Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、Ｎ、Ｓ、ＯまたはＣＲ８であり、そして他方は、ＮＲ８またはＣＨＲ８であり、ここで、Ｒ８は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキル、あるいはＸ１およびＸ２のうちの一方が、ＮまたはＣＲ８である場合、他方は、ＳまたはＯである。
【００１７】
より好ましい局面において、ＡＬＫ５レセプターインヒビターは、
【００１８】
【化１２】
2008506787.tif 000005
または
【００１９】
【化１３】
2008506787.tif 000006
のいずれかである。
【００２０】
本発明の方法は、広範な種類の動物の処置において有用であることが企図されるが、いくつかの好ましい動物としては、反芻動物、鳥類、魚、豚および家畜動物（例えば、畜牛、家禽、ブタ、ヤギおよびヒツジ）が挙げられる。上記の動物に投与されるＡＬＫ５インヒビターの量は、選択される因子および処置される動物のサイズに依存して変化するが、一般に、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。
【００２１】
本発明のさらなる局面は、ＡＬＫ５レセプターインヒビターの投与が、筋肉組織の増加を生じるとともにか、または実質的に筋肉組織の増加が観察されることとは別のいずれかにおいて上記の動物における脂肪組織の量の減少を生じるものを包含する。
【００２２】
本発明のなおさらなる局面は、本明細書中に記載されるインヒビターの有効量の組成物を含む薬学的投薬形態および／または家畜飼料、ならびに式（Ｉ）のようなインヒビターの有効量の組成物を含む、動物における筋肉沈着を増加させるためのキットを包含する。
【００２３】
実施している実施例以外において、または他に示されない場合、本明細書中および特許請求の範囲に用いられる成分、反応条件などの量を表す全ての数は、用語「約」によって全ての例において変更されると理解されるべきである。
【００２４】
本発明の結果として、驚いたことに、ＡＬＫ５レセプターインヒビターを用いて、動物において赤身の筋肉の量を顕著に増加させ得、筋肉／脂肪の割合を改善し得ることが見出されている。
【００２５】
（発明の詳細な説明）
特定の実施形態において、本発明は、動物における筋肉組織を増加させ、そして／または動物における脂肪組織の量を減少させる方法に関する。この方法は、有効量のアクチビン様キナーゼ（ＡＬＫ）５レセプターインヒビターを、筋肉量を増加させることが所望される動物に投与することによって実施される（この動物は本来処置を必要としない；むしろそれらは、赤身の組織を増加させることによって測定されるような作用を増加させるために処置される）。本発明は、あらゆる特定の理論によって束縛されないが、ＡＬＫ５レセプターインヒビターおよび／またはＡＬＫ４レセプターインヒビターが動物に投与される場合、筋肉量の増加が、少なくとも部分的に、ＡＬＫ５に関連するＳｅｒ／Ｔｈｒキナーゼ活性の阻害に起因する、所望の効果が観測されることが、示唆される。
【００２６】
本発明の実施に有用ないくつかの好ましいＡＬＫ５レセプターインヒビターは、式（Ｉ）
【００２７】
【化１４】
2008506787.tif 000007
に相当し、
ここで、  Ｒ１は、必要に応じて、ハロ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ１−Ｐｈ、−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ１−Ｐｈ、シアノ、フェニルおよびＣＯ２Ｒ４の中から選択される１つ以上の置換基で置換されたＨ、ナフチルまたはフェニルであり、ここで、Ｒ４は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、そしてｎ１は、０、１、２または３であるか；あるいはＲ１は、５員〜７員の芳香環または非芳香環と縮合されたフェニルであり、ここで、該環は、必要に応じて、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される２個までのヘテロ原子を含み；
Ｒ２は、Ｈまたは
【００２８】
【化１５】
2008506787.tif 000008
であり、
ここで、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、フェニル、ＮＨ（ＣＨ２）ｎ２−ＰｈまたはＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、またはハロであり、ここで、ｎ２は、０、１、２または３であり；
Ｒ３は、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキルチオ、−ＳＯ２−、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＳＯＮＨ２、ＣＯＮＨＯＨ、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ２Ｒ６、テトラゾール、ＯＨ、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、（ＣＨ２）ｎ３ＮＨ２、ＣＯＮＨＯＲ６、Ｏ（ＣＨ２）ｎ３ＣＯ２Ｒ６、Ｏ（ＣＨ２）ｎ３ＣＯＮＨＲ６、ＣＯＮＨＲ６、（ＣＨ２）ｎ３ＣＯ２Ｒ６、または（ＣＨ２）ｎ３ＣＯＮＨＲ６であり、ここで、Ｒ６およびＲ７は独立して、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、そしてｎ３は、０、１、２または３であり；そして
Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＣＲ８であり、そして他方は、ＮＲ８またはＣＨＲ８であり、
ここで、Ｒ８は、水素、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルである。あるいはＸ１およびＸ２のうちの一方が、ＮまたはＣＲ８である場合、他方は、ＳまたはＯである。
【００２９】
これらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物もまた、企図される。
【００３０】
式（Ｉ）の範囲内で、いくつかのより好ましいＡＬＫ５レセプターインヒビターは、以下：
【００３１】
【化１６】
2008506787.tif 000009
を含み、
ここで、全ての変数は上記に定義した通りである。
【００３２】
本発明における使用のための化合物は、以下：
【００３３】
【化１７】
2008506787.tif 000010
に例示する。
【００３４】
本明細書中で使用する場合、式（Ｉ）および（ＩＩＩ）の破線で示される二重結合は、本発明の範囲内の化合物の可能な互変異性環形態を表す。Ｘ１およびＸ２のうちの一方が、炭素であり、他方が、窒素である場合、二重結合は、炭素または窒素のいずれかに対してであり得ることが理解される。Ｘ１およびＸ２の両方が炭素である場合、二重結合は、Ｘ１またはＸ２のいずれかに対してであり得るか、あるいはＸ１とＸ２との間であり得る。Ｘ１およびＸ２の両方が窒素である場合、二重結合は、非置換の窒素に対する。
【００３５】
好ましいＲ１は、必要に応じて置換されたナフチルまたはフェニルである。より好ましいＲ１は、必要に応じて、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、およびフェニルの中から選択される１つ以上の置換基で置換されたフェニルである。あるいは、Ｒ１は、５員〜７員の芳香環または非芳香環と縮合されたフェニルであり得、ここで、該環は、必要に応じて、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される２個までのヘテロ原子を含み、そして必要に応じて、＝Ｏによって置換される。Ｒ１の例としては、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノキサリニル、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリル、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾリル、［１，２，４］トリアジド［１，５ａ］ピリジル−ジヒドロベンゾフラニル（［１，２，４］ｔｒｉａｚｄｏ［１，５ａ］ｐｙｒｉｄｙｌ−ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｆｕｉｒａｎｙｌ）、ベンゾ［１，４］オキサジニル−３−オンまたはベンゾキサゾリル−２−オンが挙げられる。
【００３６】
好ましくは、Ｒ５が、Ｈでない場合、Ｒ５は、ピリジル環の窒素に対してオルトに位置する。特定の実施形態において、Ｒ５は、メチルである。好ましくは、Ｒ３は、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＮＨＯＨ、ＣＨ２ＯＨまたはテトラゾールである。
【００３７】
好ましくは、Ｘ１およびＸ２のうちの一方は、ＮまたはＣＲ８であり、そして他方は、ＮＲ８またはＣＨＲ８であり、ここで、Ｒ８は、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ３〜７シクロアルキルであり、但し、Ｘ１およびＸ２のうちの少なくとも１つが、ＮまたはＮＲ８であるか；あるいはＸ１およびＸ２のうちの一方が、Ｎであり、そして他方が、Ｏである。より好ましくは、Ｘ１およびＸ２のうちの一方が、Ｎであり、他方が、ＮＲ８である。好ましくは、各Ｒ８は、水素である。
【００３８】
本発明の方法に用いられ得るいくつかのさらなる化合物としては、以下が挙げられる：
４−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ベンゾニトリル；
４−［４−（４−（フルオロフェニル）−５−（２−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ベンゾニトリル；
４−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（２−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−安息香酸；
メチル４−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（２−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ベンゾエート；
エチル４−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（２−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ベンゾエート；
４−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１−ヒドロキシ−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ベンゾニトリル；
４−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ベンゾニトリル；
４−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−安息香酸；
２−［４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−ピリジン；
３−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニルアミン；
４−［４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−ピリジン；
４−［４−（４−フルオロフェニル）−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェニルアミン；
４−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェニル］メタノール；
４−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ベンズアミド；
４−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ベンゾニトリル；
４−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ベンズアミド；
４−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ベンズアミド；
３−［４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ベンゾニトリル；
４−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ベンゾニトリル；
４−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ベンズアミド；
３−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）安息香酸；
４−［４−（４−メトキシフェニル）−５−（２−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ベンゾニトリル；
４−［４−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ベンズアミド；
４−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−メチル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ベンズアミド；
４−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−メチル−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ベンズアミド；
４−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−ピリジン−２−イル−オキサゾール−２−イル）−ベンゾニトリル；
４−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソ−ル−５−イル−４−ピリジン−２−イル−オキサゾール−２−イル）−ベンズアミド；および
４−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−ベンズアミド；または
それらの薬学的に受容可能な塩および／もしくは溶媒和物。
【００３９】
本発明の代替の局面において、本発明の実施に有用な化合物としては、以下が挙げられる：
４−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェノール；
４−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
４−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ−メトキシ−ベンズアミド；
２−｛４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−ピリジン；
［４−（４−ベンゾ［１，３］ジオキオール−５−イル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェノキシ］−酢酸
４−［４−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ベンゾニトリル；
４−［４−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ベンズアミド；
４−［４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ベンゾニトリル；
４−［４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ベンズアミド；
４−［４−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ベンゾニトリル；
４−［４−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル−５−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ベンズアミド；
４−［４−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−５−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ベンゾニトリル；
４−［４−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−５−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ベンズアミド；
４−［４−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル−５−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ベンゾニトリル；
４−［４−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル−５−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ベンズアミド；
４−［４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ベンゾニトリル；
４−［４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ベンズアミド；
６−［２−（４−シアノフェニル）−５−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−キノキサリン；および
６−［２−（４−カルボキサミドフェニル）−５−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−キノキサリン；
ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物。
【００４０】
式Ｉ〜ＩＩＩに相当する化合物および本明細書中に同定される特定の分子の合成は、例えば、上述の米国特許第６，４６５，４９３号および米国特許出願公開第ＵＳ２００３／０１４９２７７号、同第ＵＳ２００３／０１６６６３３号、同第ＵＳ２００４００６３７４５号、および同第ＵＳ２００４／００３９１９８号に記載される。上記の化合物の合成はまた、当業者に明白であり、必要以上の実験を必要としない。
【００４１】
１つの好ましい実施形態において、動物は、「食品生産」動物であり、そしてＡＬＫ５レセプターインヒビターの投与の結果が、このＡＬＫ５レセプターインヒビターにより処置されない動物と比較して、動物の体重獲得（特に筋肉質量の獲得）、および／または脂肪組織の減少である。
【００４２】
本発明の目的のため、本発明に従って好ましく処置される動物は、食品生産動物である。用語「食品生産動物」としては、消費（例えば、ヒトまたは他の動物による消費）のために育種される全ての家畜動物が挙げられると理解されるべきである。このような動物の非限定的な列挙としては、鳥類動物、反芻動物（例えば、ウシ科、ヒツジ科、シカ科などの科）、有蹄動物、および水生動物（マスまたはサケのような魚が挙げられる）、およびヒトの消費のために飼育されるかまたは捕獲される他の種が挙げられる。鳥類種としては、例えば、ニワトリ、シチメンチョウ、ガチョウ、カモなどが挙げられることが理解されるべきである。ウシとしては、例えば、畜牛、肉用牛、子牛肉などが挙げられることが理解されるべきである。ヒツジとしては、例えば、羊が挙げられることが理解されるべきである。ブタ科のメンバーもまた企図される。
【００４３】
本発明の目的のため、用語「魚」は、非限定的に、魚のＴｅｌｅｏｓｔｉ（すなわち硬骨魚類）群が挙げられることが理解されるべきである。Ｓａｌｍｏｎｉｆｏｒｍｅｓ目（これは、Ｓａｌｍｏｎｉｄａｅ科を含む）およびＰｅｒｃｉｆｏｒｍｅｓ目（これは、Ｃｅｎｔｒａｃｈｉｄａｅ科を含む）の両方は、Ｔｅｌｅｏｓｔｉ群内に含まれる。
【００４４】
可能性ある魚レシピエントの例としては、Ｓａｌｍｏｎｉｄａｅ科、Ｓｅｒｒａｎｉｄａｅ科、Ｓｐａｒｉｄａｅ科、Ｃｉｃｈｌｉｄａｅ科、Ｃｅｎｔｒａｒｃｈｉｄａｅ科、三つ縞（Ｌｉｎｅ）Ｇｒｕｎｔ（Ｐａｒａｐｒｉｓｔｉｐｏｍａ  ｔｒｉｌｉｎｅａｔｕｍ）、およびＢｌｕｅ−Ｅｙｅｄ  Ｐｌｅｃｏｓｔｍｕｓ（Ｐｌｅｃｏｓｔｏｍｕｓ種）が挙げられる。
【００４５】
【化１８】
2008506787.tif 000011
【００４６】
【化１９】
2008506787.tif 000012
【００４７】
【化２０】
2008506787.tif 000013
本発明の説明目的のため、用語「被験体」はヒトを含まないが、各々の動物型を含むこと、そして特に除外として述べない限り、１つの型の動物に関する本発明の１局面の記載は本明細書中に述べられる他の型を含むように理解されるべきであることが、理解されるべきである。
【００４８】
本発明の目的のため、用語「食品生産」動物および用語「家畜」動物は、（ヒト）消費およびウマなどのために飼育された全ての動物を含むことが理解されるべきである。そのような動物の非限定的な列挙としては、鳥類動物、反芻動物（すなわちウシ科、ヒツジ科、ブタ科などの科）、水生動物（マスまたはサケのような魚が挙げられる）、甲殻類（例えば、エビ、ロブスター、カニなど）、およびヒトの消費のために飼育されるかまたは捕獲される他の種が挙げられる。鳥類としては、例えば家禽類が挙げられ、ニワトリ、シチメンチョウ、食用雄鶏、ガチョウ、カモなどが挙げられることが理解されるべきである。ウシとしては、例えば、畜牛、肉用牛、子牛肉などが挙げられることが理解されるべきである。ヒツジとしては、例えば、羊、子羊などが挙げられることが理解されるべきである。ヤギもまた企図される。
【００４９】
本明細書中に記載の方法はまた、所望される場合、コンパニオン動物またはヒトにおいて使用され得る。本発明の目的のため、用語「コンパニオン動物」は、ウマ種、ネコ種、イヌ種およびウサギ種を含むことを理解されるべきである。
【００５０】
本発明の目的のため、「有効量」は、所望の医療結果を達成する量（すなわち動物において赤身筋肉の沈着を増加させ、そして／または脂肪組織を減少させる量）を意味することを理解されるべきである。「増加」によって、本明細書中に記載の方法によって処置された動物において、赤身組織の成長（ａｃｃｒｅｔｉｏｎ）の測定可能かつ統計学的に有意な獲得が存在することを企図する。「減少」によって、本明細書中に記載される方法により処置された動物において、脂肪組織の測定可能かつ統計学的に有意な低下が存在することを企図する。投与される特異的なＡＬＫ５レセプターインヒビターに依存して、これら薬剤の量および時間の長さが管理され、観察される増加は少なくとも約５％であり、このような処置が少なくとも約６０日間の期間投与される場合に約１０％〜約１５％以上の獲得が好ましい。実際の量は、当業者に公知の数個の要因に依存し、その要因としては、使用される特定の薬剤、処置されている種、動物のサイズ、測定されている組織などが挙げられる。
【００５１】
本発明は、前述の特許および特許出願において述べられたＡＬＫ５レセプターインヒビターを使用することだけでなく、ＡＬＫ５レセプター阻害に関して同様の薬理学的活性を有する公知の化合物全てを使用することも企図する。特定の実施形態において、このような化合物は、式ＩＩの範囲内である化学構造を有する。
【００５２】
当業者は、本発明の化合物のいくつかに関して、１つの立体異性体が他の立体異性体よりも大きな薬理学的活性を示すことを理解する。本発明の化合物の多形ならびにそれらの塩および溶媒和物は、これらもまた本発明の一部であるとして企図される。
【００５３】
アミノ基を有する本発明の化合物は、有機酸および無機酸と共に薬学的に受容可能な塩を形成し得る。塩形成に有用な酸の例は、塩化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ならびに当該分野で周知の他の無機酸およびカルボン酸である。この塩は、塩を生成するために遊離塩基形態と十分な量の所望の酸とを接触させることによって調製される。この遊離塩基形態は、適切な希水性塩基溶液（例えば、希水性炭酸水素ナトリウム）を用いてこの塩を処理することによって再生され得る。遊離塩基形態は、それぞれの塩形態とは、特定の物理的特性（例えば、極性溶媒中の溶解度）においていくらか異なり得るが、それ以外はこの塩は、本発明の目的に対してそのそれぞれの遊離塩基形態と等価である。
【００５４】
本発明の特定の化合物は酸性である（例えば、カルボキシル基を有する化合物）。これらの化合物は、無機塩基および有機塩基と共に薬学的に受容可能な塩を形成する。このような塩の例は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、金の塩および銀の塩である。また、薬学的に受容可能なアミン（例えば、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミンなど）と共に形成された塩が含まれる。
【００５５】
本明細書中で使用される場合、「溶媒和物」は、または溶媒分子または溶媒イオンとこれらの溶質（例えば、式Ｉの１つ以上の化合物、式Ｉの化合物の立体異性体、または式Ｉの化合物のプロドラッグ）との、分子またはイオン錯体を意味する。有用な溶媒の非限定的な例としては、極性溶媒、プロトン溶媒（例えば、水および／またはアルコール（例えば、メタノール））が挙げられる。
【００５６】
式Ｉの化合物のプロドラッグは、本発明中の一部として企図される。本明細書中で使用される場合、「プロドラッグ」は、本明細書中で定義されるような被験体への投与後、いくつかの化学的プロセスまたは物理的プロセスを介してインビボで薬物を放出する（例えば、生理学的ｐＨへもたらされるかまたは酵素作用を介してもたらされる場合のプロドラッグは、所望の薬物形態へと転換される）、薬物前駆体である化合物を意味する。
【００５７】
被験体（すなわち、家畜動物）へと投与される本発明の組成物の１日当たりの用量は、１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり得、この量は好ましくは約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり、より好ましくは約０．５ｍｇ／ｋいずれかのｇ／日〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり、なおより好ましくは１日あたり約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇの範囲で、薬学的に受容可能な投薬形態または適切な動物食餌もしくは固形飼料の一部としての形態のいずれかの単回用量または分割した用量で投与される。しかしながら、正確な用量は当業者により決定され、そして投与される化合物の力価、その化合物が投与される非ヒト動物種、ならびに被験体の年齢、体重、状態および応答のような要因に依存する。
【００５８】
上記化合物の薬学的に受容可能な塩の投与のため、上記の重量は、その塩から導かれる治療化合物の酸等価物または塩基等価物の重量を参照する。
【００５９】
用語「治療有効量」は、その組成物のうちの治療因子（例えば、ＡＬＫ５レセプターインヒビター）の量を意味し、必要に応じて以下に記載される他の薬理学的薬剤または治療剤と組み合わされ、これらは、投与者（例えば、研究者または獣医師）により求められている組織、器官系または被験体の生物学的応答または医療的応答を惹起し、この応答としては、赤身筋肉組織の増加および／または脂肪組織の減少が挙げられる。
【００６０】
ＡＬＫ５レセプターインヒビターと別の治療組成物、化合物などとの組み合わせもまた本明細書の一部として企図される。本明細書中で使用される場合、「組み合わせ治療」または「治療剤の組み合わせ」は、２つ以上の治療剤の同時投与または連続投与を意味し、そのうちの１つはＡＬＫ５レセプターインヒビターなど、および本明細書中に記載される家畜の能力パラメータに対して有利または相乗的効果を有することが公知の他の治療剤である。そのような薬剤の非限定的なリストは、レプチンにより惹起されるシグナル伝達経路を刺激するレプチンまたは化合物を含む。
【００６１】
このような投与としては、（例えば、固定比率の活性成分を有する錠剤またはカプセルのような単回の薬学的に受容可能な投薬形態でかまたは各々の治療剤の複数の別個の投薬形態で）実質的に同時な様式でのこれらの治療剤の同時投与が挙げられる。また、このような投与としては、連続的な様式における各々の型の治療剤の使用が挙げられる。いずれかの場合、組み合わせ治療を使用する処置は、赤身筋肉／組織含量を増加させ、そして／または被験体の脂肪組織を低減させるのに、有益な効果を提供する。また、単独または他の薬剤との組み合わせのいずれかでの、ＡＬＫ５レセプターインヒビター化合物の投与のための家畜食餌、固形飼料、餌などが企図される。本明細書中に開示される組み合わせ治療の強力な利点は、治療効果を達成するために必要とされる個々の治療化合物の必要量または治療化合物の総量の低減であり得る。治療剤の組み合わせを使用することによって、個々の化合物の副作用は、単独治療と比較して低下され得、このことはコンプライアンスを改善し得る。また、治療剤はより広範な相補的効果または相補的作用形態の範囲を提供することために選択され得る。
【００６２】
組成物および処置は、これら化合物と生体内での活性部位（例えば、被験体の筋肉組織中）との接触を生じる任意の適切な手段によって与えられ得る。上記の種々の組成物および治療組み合わせに対する１日投与量は、所望の場合、単回用量または複数の部分用量で被験体に投与され得る。徐放性投薬もまた使用され得る。補助的（二次的）薬剤およびＡＬＫ５レセプターインヒビターが別個の投与量で投与される場合、１日あたりに投与される各々の成分の用量数は必ずしも同じでなくてもよく、例えば、１成分はより長期持続性の活性を有し得、これによってより少ない投与頻度で投与される必要がある。また、固形物形態の調製物も有用であり、これは使用直前に転換されることを意図される。本発明の化合物はまた他の投与形態を介して送達可能であり得るが、好ましくはこの化合物は非ヒト動物に経口投与される。
【００６３】
本発明はまた、所望のＡＬＫ５レセプターインヒビターを含む１つ以上の別個の単位が備えられるキットに関する。キットは、好ましくは投与および各々の成分の使用のための指示書を備える。キット形態は、別個の成分が異なる投与形態で投与されなければならない場合（例えば、経口および非経口、または異なる投薬間隔で投与される場合、特に有利である。
【００６４】
本発明のなおさらなる局面において、食肉を生産する方法を提供し、この方法は、筋肉量を増加させるのに十分な時間の間、動物に有効量のＡＬＫ５レセプターインヒビターを投与する工程を包含し、その動物を屠殺する工程、およびその動物から肉を得る工程、を包含する。
【００６５】
本発明を例示することは、以下の実施例であるが、これらは本発明をその詳細に限定するようにみなされるべきではない。他に示されない限り、以下の実施例ならびに本明細書の全体にわたってすべての部分および％は、重量による。
【実施例】
【００６６】
ＡＬＫ５の阻害が赤身組織の増加を生じることを示すため、ラットを３９日間食餌中に１０ｍｇ／ｋｇの以下：
【００６７】
【化２１】
2008506787.tif 000014
（以降、化合物Ａ）を混ぜた。１０匹の動物を化合物Ａで処置し、そして１０匹の第二群をコントロール群として処置した。全ての動物について、赤身組織および脂肪組織の基底値（グラム単位）を、分子吸収画像化技術（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  Ｉｍａｇｉｎｇ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を用いて評価した。処置の３９日後、処置群において、コントロール群と比較して赤身組織の有意に高い増加（１９．６％）を観察した（化合物Ａ群  対  コントロール群に関してそれぞれ１３７．８  対  １１５．３）（Ｐ＜０．００３６）。以下の表１を参照のこと。
【００６８】
（表１  ラットにおける赤身組織含量および脂肪組織含量に対する化合物の効果）
結果は、２つの処置群に対する、基底値からの組織のグラム変化として表す。
【００６９】
【化２２】
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別の観察を行い、脂肪含量の減少へと向かうわずかな傾向を本発明の化合物Ａで処置した動物においても観察した。ＡＬＫ５および／またはＡＬＫ４の阻害が、ＧＤＦ−８シグナル伝達経路の阻害を介して赤身組織または筋肉組織を増加させるというこれらのデータは、本発明を支持する。
【００７０】
広範な本発明の概念から逸脱せずに上記の実施形態に変更がなされ得ることが当業者に理解される。従って、本発明は、開示される特定の実施形態に限定されないことが理解されるが、添付の特許請求の範囲によって定義されるように、本発明の精神および範囲内に存在する改変を包含することが意図される。
【国際調査報告】
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