(57)【要約】  本発明は式１【化１】2008539190.tif 000101の新規化合物、これらのヘテロ誘導体、及びこれらの薬理学上適合性の塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物（これらは呼吸器又は胃腸の病気又は疾患、関節、皮膚又は眼の炎症性疾患、末梢神経系もしくは中枢神経系に関する疾患、又は癌疾患を治療するのに適している）に関する。また、本発明は前記化合物を含む医薬組成物に関する。
2008539190.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１の化合物（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーの形態、また必要により薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態だけでなく、重水素化形態であってもよい）。
【化１】
2008539190.tif 000092
[式中、
ＡはCO、C=NH、C1-6-アルキレン又はC3-8-シクロアルキレンを表し、
B1はフェニル又は芳香族もしくは非芳香族環（これは必要により酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれた、１個、２個又は３個のヘテロ原子を含んでもよく、またこれは必要によりOH、O-C1-6-アルキル、O-C1-6-ハロアルキル、ハロゲン、C1-6-アルキル及びC1-6-ハロアルキルの中から選ばれた１個以上の基により一置換又は多置換されていてもよい）を表し、
B2はフェニル又はヘテロアリール（これは酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含んでもよい）を表し、
ＸはＯ、Ｓ、NR5又はCR6R7を表し、
ｎは０、１、２又は３を表し、
R1はＨ、C1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、COR1.1、COOR1.1CH2COOR1.1を表し、
R1.1はＨ又はC1-6-アルキルを表し、
R2はＨ、C1-6-アルキル又はC1-6-ハロアルキルを表し、又は
R1とR2は窒素と一緒になって非芳香族複素環を形成し、これは酸素及び窒素の中から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含んでもよく、又は
R2、Ｎ、Ａ及びB1は一緒になって式(i)
【化２】
2008539190.tif 000093
の二環式基を形成し、
式中、
ＡはCO、C=NH又はC1-3-アルキルを表し、
ｍは１、２又は３を表し、かつ
R3はＨ又はOH、C1-6-ハロアルキル、C6-10-アリール、C5-10-ヘテロアリール及びC3-10-複素環の中から選ばれた基を表し、そのC3-10-複素環及びC5-10-ヘテロアリールは酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含んでもよく、これらは必要によりC1-6-アルキル、C6-10-アリール、必要によりブリッジされていてもよいC3-8-シクロアルキル及びC1-6-ハロアルキルの中から選ばれた１個以上の基（これは必要によりC1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、OH、ハロゲン及びC6-10-アリールから選ばれた基により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、又は
R3はC1-6-アルキルを表し、これは必要によりハロゲン、OH、CN、CONH2、CONH-C1-6-アルキル、CON(C1-6-アルキル)2、COOH、COO-C1-6-アルキル、COH、CO-C1-6-アルキル、CO-C6-10-アリール、OH、O-C1-6-アルキル、O-C1-6-ハロアルキル、ハロゲン、SH、S-C1-6-アルキル、S-C1-6-ハロアルキル、SO2-C1-6-アルカノール、SO2-C1-6-アルキル、SO2-C1-6-ハロアルキル、SO2-NH2、SO2-NH-C1-6-アルキル、SO2-N(C1-6-アルキル)2、NO2、NH2、NH-C1-6-アルキル及びN(C1-6-アルキル)2の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、又は
R3はC3-8-シクロアルキル、C5-8-シクロアルケニル、C1-6-アルキル及びC1-6-アルカノールの中から選ばれた基を表し、これは必要によりC6-10-アリール、C3-8-シクロアルキル、C5-10-ヘテロアリール及びC3-10-複素環の中から選ばれた１個以上の基（これは必要によりC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-ハロアルキル、CN、CONH2、CONH-C1-6-アルキル、CON(C1-6-アルキル)2、COOH、COO-C1-6-アルキル、COH、CO-C1-6-アルキル、COアリール、OH、O-C1-6-アルキル、O-C1-6-ハロアルキル、ハロゲン、SH、S-C1-6-アルキル、S-C1-6-ハロアルキル、SO2-C1-6-アルカノール、SO2-C1-6-アルキル、SO2-C1-6-ハロアルキル、SO2-NH2、SO2-NH-C1-6-アルキル、SO2-N(C1-6-アルキル)2、NO2、NH2、NH-C1-6-アルキル、N(C1-6-アルキル)2、C5-10-ヘテロアリール及びC3-10-複素環の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、そのC5-10-ヘテロアリール及びC3-10-複素環は必要によりオキソ、ヒドロキシル、ハロゲン、C1-6-アルキル及びC1-6-ハロアルキルから選ばれた基により置換されていてもよく、又は
R3はC6-10-アリール、C6-10-ヘテロアリール及びC3-10-複素環の中から選ばれた基を表し、これは必要によりアリール、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-ハロアルキル、CONH2、CONH-C1-6-アルキル、CON(C1-6-アルキル)2、COOH、COO-C1-6-アルキル、COH、CO-C1-6-アルキル、CO-C6-10-アリール、OH、O-C1-6-アルキル、O-C1-6-ハロアルキル、ハロゲン、SH、S-C1-6-アルキル、S-C1-6-ハロアルキル、SO2-C1-6-アルキル、SO2-C1-6-アルカノール、SO2-C1-6-ハロアルキル、SO2-NH2、SO2-NH-C1-6-アルキル、SO2-N(C1-6-アルキル)2、NO2、NH2、NH-C1-6-アルキル、N(C1-6-アルキル)2及びN-(SO2-C1-4-アルキル)(R3.4)の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、又は
R3はC1-6-アルキル、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、C3-7-シクロアルキル、C6-10-アリール、C5-10-ヘテロアリール及びC3-10-複素環の中から選ばれた基を表し、これは必要によりＢ、ハロゲン、OH、C1-6-アルキル及びオキソの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、Ｂは式２の化合物であり、
【化３】
2008539190.tif 000094
式中、
Z1はＨ、OH、ハロゲン、C1-6-アルキル、C1-6-アルカノール、O(C1-6-アルキル)、C6-10-アリール、O-C6-10-アリール、NH2、NH(C1-6-アルキル)、N(C1-6-アルキル)2、又はC3-7-シクロアルキルを表し、かつ
Z2はOH、NH2、NH(C1-6-アルキル)、N(C1-6-アルキル)2、O(C1-6-アルキル)、単環式もしくは二環式C3-7-シクロアルキル、単環式もしくは二環式C3-10-複素環、単環式もしくは二環式C5-10-ヘテロアリール又はC6-10-アリールを表し、又は
R3はC6-10-アリール及びC5-10-ヘテロアリールの中から選ばれた基を表し、これは必要によりC1-6-アルキル（これは必要によりCOOR3.3、NR3.3R3.4、NHCOR3.3、NHCOOR3.3、フェニル（フェニルは必要によりC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、CN、C1-6-ハロアルキル、CONH2、CONH-C1-6-アルキル、CON(C1-6-アルキル)2、COOH、COO-C1-6-アルキル、COH、CO-C1-6-アルキル、OH、O-C1-6-アルキル、O-C1-6-ハロアルキル、ハロゲン、SH、S-C1-6-アルキル、S-C1-6-ハロアルキル、SO2-C1-6-アルキル、SO2-C1-6-ハロアルキル、SO2-NH2、SO2-NH-C1-6-アルキル、SO2-N(C1-6-アルキル)2、NO2、NH2、NH-C1-6-アルキル及びN(C1-6-アルキル)2の中から選ばれた基により置換されていてもよい）、C3-10-複素環及びC5-10-ヘテロアリールにより置換されていてもよく、そのC3-10-複素環及びC5-10-ヘテロアリールは必要によりオキソ基又はメチル基により置換されていてもよく、
R3.3はＨ又はC1-6-アルキルを表し、
R3.4はＨ、C1-6-アルキルもしくはC7-11-アラルキル、-C1-6-アルキレン又はC5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレンを表し、又は
R3はC6-10-アリール及びC5-10-ヘテロアリールの中から選ばれた基を表し、これは必要によりNR3.1R3.2により置換されていてもよく、
R3.1はＨ、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C1-6-ハロアルキル、COR3.1.1、COOR3.1.1、CONR3.1.1R3.1.2又はSO2-R3.1.1を表し、かつ
R3.1.1はＨ、C1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、C3-6-シクロアルキル又はC6-10-アリールを表し、かつ
R3.1.2はＨ、C1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、C3-6-シクロアルキル又はC6-10-アリールを表し、かつ
R3.2はＨ又はC1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル及びC1-6-ハロアルキルの中から選ばれた基（これは必要によりNH2、NH(C1-6-アルキル)、N(C1-6-アルキル)2、オキソ及び非芳香族C3-10-複素環（これは窒素、酸素及び硫黄の中から選ばれた１個又は２個のヘテロ原子を含んでもよく、その非芳香族C3-10-複素環は必要によりC1-4-アルキルにより置換されていてもよい）の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表し、又は
R3はC6-10-アリール及びC5-10-ヘテロアリールの中から選ばれた基を表し、これは必要によりC3-10複素環（これは必要によりC6-10-アリール、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、CN、C1-6-ハロアルキル、CONH2、CONH-C1-6-アルキル、CON(C1-6-アルキル)2、COOH、COO-C1-6-アルキル、COH、CO-C1-6-アルキル、オキソ、OH、O-C1-6-アルキル、ハロゲン、SH、S-C1-6-アルキル、NH2、NH-C1-6-アルキル及びN(C1-6-アルキル)2の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、又は
R3はベンゾイミダゾリルを表し、これは必要によりC1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル及びC3-6-シクロアルキルの中から選ばれた基により置換されていてもよく、かつ
R4はC1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-ハロアルキル、OR4.1、NR4.1R4.2、CN又はハロゲンを表し、
R4.1はＨ、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル又はC1-6-ハロアルキルを表し、
R4.2はＨ、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル又はC1-6-ハロアルキルを表し、かつ
R5はC1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-ハロアルキル、COR5.1、CONHR5.1、CON(R5.1)2、SO2-C1-6-アルキル、SO2-C1-6-ハロアルキル、SO2-アリール又はR5.2、SO2-C1-6-アルキル-R5.2及びC1-6-アルキル-R5.2の中から選ばれた基を表し、これは必要によりC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、CN、C1-6-ハロアルキル、CONH2、CONH-C1-6-アルキル、CON(C1-6-アルキル)2、COOH、COO-C1-6-アルキル、COH、CO-C1-6-アルキル、O-C3-6-シクロアルキル、O-C1-6-ハロアルキル、O-C1-6-アルキル、ハロゲン、SO2-C1-6-アルキル、SO2-NH2、SO2-NH-C1-6-アルキル、SO2-N(C1-6-アルキル)2、NO2、NH2、NH-C1-6-アルキル及びN(C1-6-アルキル)2の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、
R5.1はC1-6-アルキル、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン又はC6-10-アリール-C1-6-アルキレンを表し、かつ
R5.2はC6-10-アリール又はC5-10-ヘテロアリールを表し、かつ
R6はＨ、C1-6-アルキル又はC1-6-ハロアルキルを表し、
R7はＨ、C1-6-アルキル又はC1-6-ハロアルキルを表し、又は
R6及びR7は一緒になって3-6員炭素環を形成する]
【請求項２】
ＡがCO、C=NH、C1-6-アルキレン又はC3-8-シクロアルキレンを表し、
B1がフェニル又は芳香族もしくは非芳香族環（これは必要により酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含んでもよく、またこれは必要によりOH、O-C1-6-アルキル、O-C1-6-ハロアルキル、ハロゲン、C1-6-アルキル及びC1-6-ハロアルキルの中から選ばれた１個以上の基により一置換又は多置換されていてもよい）を表し、
B2がフェニル又はピリジニルを表し、
ＸがＯ、Ｓ、NR5又はCR6R7を表し、
ｎが０、１、２又は３を表し、
R1がＨ、C1-4-アルキル又はC1-4-ハロアルキルを表し、
R2がＨ、C1-4-アルキル又はC1-4-ハロアルキルを表し、又は
R1とR2が窒素と一緒になって非芳香族複素環を形成し、これは１個又は２個の窒素原子を含んでもよく、
R3がＨ、OH、C1-6-ハロアルキル又はC6-10-アリール、C5-10-ヘテロアリール及びC3-10-複素環の中から選ばれた基（これは必要によりメチル基、オキソ又はOHにより置換されていてもよい）を表し、又は
R3がC1-6-アルキルを表し、これは必要によりハロゲン、OH、CN、CONH2、CONH-C1-6-アルキル、CON(C1-6-アルキル)2、COOH、COO-C1-6-アルキル、COH、CO-C1-6-アルキル、COアリール、OH、O-C1-6-アルキル、O-C1-6-ハロアルキル、ハロゲン、SH、S-C1-6-アルキル、S-C1-6-ハロアルキル、SO2-C1-6-アルカノール、SO2-C1-6-アルキル、SO2-C1-6-ハロアルキル、SO2-NH2、SO2-NH-C1-6-アルキル、SO2-N(C1-6-アルキル)2、NO2、NH2、NH-C1-6-アルキル及びN(C1-6-アルキル)2の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、又は
R3がC3-8-シクロアルキル、C1-3-アルキレンによりブリッジされたC3-8-シクロアルキル、C5-8-シクロアルケニル、C1-6-アルキル及びC1-6-アルカノールの中から選ばれた基を表し、これは必要によりC6-10-アリール、C3-8-シクロアルキル、C5-10-ヘテロアリール及びC3-10-複素環の中から選ばれた１個以上の基（これは必要によりC1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、CN、OH、O-C1-6-アルキル、O-C1-6-ハロアルキル、ハロゲン、S-C1-6-アルキル、S-C1-6-ハロアルキル、NO2、NH2、NH-C1-6-アルキル、N(C1-6-アルキル)2、C5-10-ヘテロアリール及びC3-10-複素環の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、そのC5-10-ヘテロアリール及びC3-10-複素環は必要によりオキソ、ヒドロキシル、ハロゲン、C1-6-アルキル及びC1-6-ハロアルキルから選ばれた基により置換されていてもよく、又は
R3がC1-6-アルキル、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、C3-7-シクロアルキル、C6-10-アリール、C5-10-ヘテロアリール及びC3-10-複素環の中から選ばれた基を表し、これはＢ、ハロゲン、OH、C1-6-アルキル、オキソの中から選ばれた１個以上の基により置換されており、Ｂが式２の化合物であり、
【化４】
2008539190.tif 000095
式中、
Z1がＨ、OH、ハロゲン、C1-6-アルキル、C1-6-アルカノール、O(C1-6-アルキル)、C6-10-アリール、O-C6-10-アリール、NH2、NH(C1-6-アルキル)、N(C1-6-アルキル)2又はC3-7-シクロアルキルを表し、かつ
Z2がOH、NH2、NH(C1-6-アルキル)、N(C1-6-アルキル)2、O(C1-6-アルキル)、単環式もしくは二環式C3-7-シクロアルキル、単環式もしくは二環式C3-10-複素環、単環式もしくは二環式C5-10-ヘテロアリール又はC6-10-アリールを表し、又は
R3がフェニル（これはC6-10-アリール、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-ハロアルキル、CONH2、CONH-C1-6-アルキル、CON(C1-6-アルキル)2、COOH、COO-C1-6-アルキル、COH、CO-C1-6-アルキル、COアリール、OH、O-C1-6-アルキル、O-C1-4-ハロアルキル、ハロゲン、SH、S-C1-6-アルキル、S-C1-4-ハロアルキル、SO2-C1-6-アルキル、SO2-C1-4-ハロアルキル、SO2-NH2、SO2-NH-C1-6-アルキル、SO2-N(C1-6-アルキル)2、NO2、NH2、NH-C1-6-アルキル及びN(C1-6-アルキル)2の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表し、又は
R3がC1-4-アルキル[これは必要によりCOOR3.3、NR3.3R3.4、NHCOR3.3、NHCOOR3.3及びフェニル（これは必要によりメチル、t-ブチル、Ｆ、Cl、Br、CN、OH、及び複素環（これは酸素及び窒素の中から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含んでもよい）の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）の中から選ばれた基により置換されていてもよい]により置換されているフェニルを表し、その複素環は必要によりオキソ基又はメチル基により置換されていてもよく、
R3.3がＨ又はC1-6-アルキルを表し、
R3.4がＨ、C1-6-アルキル又はC6-10-アリール-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレンを表し、又は
R3がNR3.1R3.2で置換された、フェニルを表し、
R3.1がＨ、C1-4-アルキル、C1-4-ハロアルキル、COR3.1.1、COOR3.1.1、CONR3.1.1R3.1.2又はSO2-R3.1.1を表し、また
R3.1.1がＨ、C1-4-アルキル、C1-4-ハロアルキル、C3-6-シクロアルキル又はC6-10-アリールを表し、
R3.1.2がＨ、C1-4-アルキル、C1-4-ハロアルキル、C3-6-シクロアルキル又はC6-10-アリールを表し、かつ
R3.2がＨ、C1-4-アルキル（これは必要によりNH2、NH(C1-4-アルキル)、N(C1-4-アルキル)2、オキソ又は非芳香族C3-10-複素環（これは１個又は２個の窒素原子を含んでもよく、また必要によりメチル基により置換されていてもよい）の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表し、又は
R3がC6-10-アリールを表し、これは酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含むC5-10-ヘテロアリール（これは必要によりC6-10-アリール、C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、CN、C1-4-ハロアルキル、CONH2、CONH-C1-4-アルキル、CON(C1-4-アルキル)2、COOH、COO-C1-4-アルキル、COH、CO-C1-4-アルキル、OH、O-C1-4-アルキル、ハロゲン、SH、S-C1-4-アルキル、NH2、NH-C1-4-アルキル及びN(C1-4-アルキル)2の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、又は
R3がC6-10-アリールを表し、これは非芳香族C3-10-複素環（これは酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれた、１個又は２個のヘテロ原子を含んでもよく、そのC3-10-複素環は必要によりC1-4-アルキル及びオキソの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、又は
R3がベンゾイミダゾリルを表し、これは必要によりC1-4-アルキル、C1-4-ハロアルキル及びC3-6-シクロアルキルの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、かつ
R4がC1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C1-4-ハロアルキル、OR4.1、NR4.1R4.2、CN又はハロゲンを表し、
R4.1がＨ、C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル又はC1-4-ハロアルキルを表し、
R4.2がＨ、C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル又はC1-4-ハロアルキルを表し、かつ
R5がC1-4-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C1-4-ハロアルキル、COR5.1、CONHR5.1、CON(R5.1)2、SO2-C1-4-アルキル、SO2-C1-4-ハロアルキル、SO2-アリール又はR5.2、SO2-C1-4-アルキル-R5.2及びC1-4-アルキル-R5.2の中から選ばれた基を表し、これは必要によりC1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、CN、C1-4-ハロアルキル、CONH2、CONH-C1-4-アルキル、CON(C1-4-アルキル)2、COOH、COO-C1-4-アルキル、COH、CO-C1-4-アルキル、O-C1-4-シクロアルキル、O-C1-4-ハロアルキル、O-C1-4-アルキル、ハロゲン、SO2-C1-4-アルキル、SO2-NH2、SO2-NH-C1-4-アルキル、SO2-N(C1-4-アルキル)2、NO2、NH2、NH-C1-4-アルキル及びN(C1-4-アルキル)2により置換されていてもよく、
R5.1がC1-6-アルキル、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン又はC6-10-アリール-C1-6-アルキレンを表し、かつ
R5.2がC6-10-アリール又はC5-10-ヘテロアリールを表し、かつ
R6がＨ、C1-6-アルキル又はC1-6-ハロアルキルを表し、
R7がＨ、C1-6-アルキル又はC1-6-ハロアルキルを表し、又は
R6及びR7が一緒になって3-6員炭素環を形成する、請求項１記載の式１の化合物（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーの形態、また必要により薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態だけでなく、これらの重水素化形態であってもよい）。
【請求項３】
R3がC1-6-アルキルを表し、これは必要によりハロゲン、OH、CN、CONH2、CONH-C1-6-アルキル、CON(C1-6-アルキル)2、COOH、COO-C1-6-アルキル、COH、CO-C1-6-アルキル、COアリール、OH、O-C1-6-アルキル、O-C1-6-ハロアルキル、ハロゲン、SH、S-C1-6-アルキル、S-C1-6-ハロアルキル、SO2-C1-6-アルカノール、SO2-C1-6-アルキル、SO2-C1-6-ハロアルキル、SO2-NH2、SO2-NH-C1-6-アルキル、SO2-N(C1-6-アルキル)2、NO2、NH2、NH-C1-6-アルキル及びN(C1-6-アルキル)2の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、又は
R3がC3-8-シクロアルキル、C1-3-アルキレンでブリッジされたC3-8-シクロアルキル、C5-8-シクロアルケニル、C1-6-アルキル、及びC1-6-アルカノールの中から選ばれた基を表し、これは必要によりC6-10-アリール、C3-8-シクロアルキル、C5-10-ヘテロアリール及びC3-10-複素環の中から選ばれた１個以上の基（これは順に必要によりC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-ハロアルキル、CN、CONH2、CONH-C1-6-アルキル、CON(C1-6-アルキル)2、COOH、COO-C1-6-アルキル、COH、CO-C1-6-アルキル、CO-C6-10-アリール、OH、O-C1-6-アルキル、O-C1-6-ハロアルキル、ハロゲン、SH、S-C1-6-アルキル、S-C1-6-ハロアルキル、SO2-C1-6-アルカノール、SO2-C1-6-アルキル、SO2-C1-6-ハロアルキル、SO2-NH2、SO2-NH-C1-6-アルキル、SO2-N(C1-6-アルキル)2、NO2、NH2、NH-C1-6-アルキル、N(C1-6-アルキル)2、C5-10-ヘテロアリール及びC3-10-複素環（これらは必要によりオキソ、ヒドロキシル、ハロゲン又はC1-6-アルキル及びC1-6-ハロアルキルから選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）の中から選ばれた基により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、又は
R3がC6-10-アリール、C5-10-ヘテロアリール及びC3-10-複素環の中から選ばれた基を表し、これはC6-10-アリール、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-ハロアルキル、CONH2、CONH-C1-6-アルキル、CON(C1-6-アルキル)2、COOH、COO-C1-6-アルキル、COH、CO-C1-6-アルキル、CO-C6-10-アリール、OH、O-C1-6-アルキル、O-C1-6-ハロアルキル、ハロゲン、SH、S-C1-6-アルキル、S-C1-6-ハロアルキル、SO2-C1-6-アルキル、SO2-C1-6-アルカノール、SO2-C1-6-ハロアルキル、SO2-NH2、SO2-NH-C1-6-アルキル、SO2-N(C1-6-アルキル)2、NO2、NH2、NH-C1-6-アルキル、N(C1-6-アルキル)2及びN-(SO2-C1-4-アルキル)(R3.4)の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、又は
R3がC1-6-アルキル、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、C3-7-シクロアルキル、C6-10-アリール、C5-10-ヘテロアリール及びC3-10-複素環の中から選ばれた基を表し、これは必要によりＢ、ハロゲン、OH、C1-6-アルキル及びオキソの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、Ｂが式２の化合物であり、
【化５】
2008539190.tif 000096
式中、
Z1がＨ、OH、ハロゲン、C1-6-アルキル、C1-6-アルカノール、O(C1-6-アルキル)、C6-10-アリール、O-C6-10-アリール、NH2、NH(C1-6-アルキル)、N(C1-6-アルキル)2又はC3-7-シクロアルキルを表し、かつ
Z2がOH、NH2、NH(C1-6-アルキル)、N(C1-6-アルキル)2、O(C1-6-アルキル)、単環式もしくは二環式C3-7-シクロアルキル、単環式もしくは二環式C5-10-ヘテロアリール、単環式もしくは二環式C3-10-複素環又はC6-10-アリールを表す、請求項１又は２記載の式１の化合物（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーの形態、また必要により薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態だけでなく、これらの重水素化形態であってもよい）。
【請求項４】
ＡがCH2、CD2、C=NH、CHMe、CMe2、1,1'-シクロプロピレン又は1,1'-シクロブチリデンを表し、
B1がフェニルを表し、
B2がフェニルを表し、
ＸがＯ又はNR5を表し、
R5がメチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、CONHCH2-フェニル、CH2CF3又はベンジルを表し、これらは必要によりＦにより置換されていてもよく、かつ
ｎが０又は１を表し、
R1がＨを表し、
R2がＨを表す、請求項３記載の式１の化合物（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーの形態、また必要により薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態だけでなく、これらの重水素化形態であってもよい）。
【請求項５】
R3がC1-6-アルキルを表し、これは必要によりハロゲン、OH、CN、CONH2、CONH-C1-6-アルキル、CON(C1-6-アルキル)2、COOH、COO-C1-6-アルキル、COH、CO-C1-6-アルキル、CO-C6-10-アリール、OH、O-C1-6-アルキル、SO2-C1-6-アルカノール、SO2-C1-6-アルキル、SO2-C1-6-ハロアルキル、SO2-NH2、SO2-NH-C1-6-アルキル、SO2-N(C1-6-アルキル)2、NO2、NH2、NH-C1-6-アルキル及びN(C1-6-アルキル)2の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、又は
R3がC3-8-シクロアルキル、C1-3-アルキレンでブリッジされたC3-8-シクロアルキル及びC1-6-アルキルの中から選ばれた基を表し、これは必要によりC6-10-アリール、C3-8-シクロアルキル、C5-10-ヘテロアリール及びC3-10-複素環の中から選ばれた１個以上の基（これは順に必要によりC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-ハロアルキル、CN、CONH2、CONH-C1-6-アルキル、CON(C1-6-アルキル)2、COOH、COO-C1-6-アルキル、COH、CO-C1-6-アルキル、CO-C6-10-アリール、OH、O-C1-6-アルキル、O-C1-6-ハロアルキル、ハロゲン、SH、S-C1-6-アルキル、S-C1-6-ハロアルキル、SO2-C1-6-アルカノール、SO2-C1-6-アルキル、SO2-C1-6-ハロアルキル、SO2-NH2、SO2-NH-C1-6-アルキル、SO2-N(C1-6-アルキル)2、NO2、NH2、NH-C1-6-アルキル、N(C1-6-アルキル)2、C5-10-ヘテロアリール及びC3-10-複素環（これらは必要によりオキソ、ヒドロキシル、ハロゲン又はC1-6-アルキル及びC1-6-ハロアルキルから選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、又は
R3がC6-10-アリール、Ｎ、Ｏ、Ｓから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を有するC3-8-複素環及びＮ、Ｏ、Ｓから選ばれた１〜２個のヘテロ原子を有するC5-10-ヘテロアリールの中から選ばれた基を表し、これは必要によりC6-10-アリール、C1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、CONH2、CONH-C1-6-アルキル、CON(C1-6-アルキル)2、COOH、COO-C1-6-アルキル、COH、CO-C1-6-アルキル、CO-C6-10-アリール、OH、O-C1-6-アルキル、O-C1-6-ハロアルキル、ハロゲン、SO2-C1-6-アルキル、SO2-C1-6-アルカノール、SO2-C1-6-ハロアルキル、SO2-NH2、SO2-NH-C1-6-アルキル、SO2-N(C1-6-アルキル)2、NO2、NH2、NH-C1-6-アルキル、N(C1-6-アルキル)2及びN-(SO2-C1-4-アルキル)(R3.4)（式中、R3.4はC5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレンである）の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、又は
R3がC1-6-アルキル、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、C3-7-シクロアルキル、C6-10-アリール、Ｎ、Ｏ、Ｓから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を有するC3-8-複素環及びＮ、Ｏ、Ｓから選ばれた１〜２個のヘテロ原子を有するC5-10-ヘテロアリールの中から選ばれた基を表し、これは必要により夫々の場合にＢ、ハロゲン、OH、C1-6-アルキル、オキソの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、Ｂが式２の化合物であり、
【化６】
2008539190.tif 000097
式中、
Z1がＨ、OH、ハロゲン、C1-6-アルキル、C1-6-アルカノール又はO(C1-6-アルキル)を表し、かつ
Z2がOH、NH2、NH(C1-6-アルキル)、N(C1-6-アルキル)2、O(C1-6-アルキル)、単環式もしくは二環式C3-7-シクロアルキル、単環式もしくは二環式C5-10-ヘテロアリール、単環式もしくは二環式C3-10-複素環又はC6-10-アリールを表し、かつ
R4がＨ、Ｆ又はClを表す、請求項３又は４記載の式１の化合物（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーの形態、また必要により薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態だけでなく、これらの重水素化形態であってもよい）。
【請求項６】
ＡがCO、C=NH、C1-4-アルキレン又はC3-6-シクロアルキレン、C1-6-アルキレン又はC3-8-シクロアルキレンを表し、
B1がフェニル又はピリジニルを表し、
B2がフェニル又はピリジニルを表し、
ＸがＯ又はNR5を表し、
ｎが０、１、２又は３を表し、
R1がＨ、メチル、エチル又はプロピルを表し、
R2がＨ、メチル、エチル又はプロピルを表し、
R3がＨ、OH、C1-6-ハロアルキルもしくは C6-10-アリール又はC5-10-ヘテロアリール及びC3-10-シクロアルキルの中から選ばれた基（これは１個、２個又は３個の窒素原子を含んでもよく、またこれは必要によりメチル基により置換されていてもよい）を表し、又は
R3がシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、メチル、エチル、プロピル及びブチルから選ばれた基を表し、これは必要によりC6-10-アリール及びC5-10-複素環の中から選ばれた１個以上の基（これは順に必要によりC1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、CN、OH、O-C1-6-アルキル、O-C1-6-ハロアルキル、ハロゲン、S-C1-6-アルキル、S-C1-6-ハロアルキル、NO2、NH2、NH-C1-6-アルキル及びN(C1-6-アルキル)2の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、又は
R3がフェニルを表し、これは必要によりC6-10-アリール、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C1-4-ハロアルキル、CONH2、CONH-C1-4-アルキル、CON(C1-4-アルキル)2、COOH、COO-C1-4-アルキル、COH、CO-C1-4-アルキル、CO-C6-10-アリール、OH、O-C1-4-アルキル、O-C1-4-ハロアルキル、ハロゲン、SH、S-C1-4-アルキル、S-C1-4-ハロアルキル、SO2-C1-4-アルキル、SO2-C1-4-ハロアルキル、SO2-NH2、SO2-NH-C1-4-アルキル、SO2-N(C1-4-アルキル)2、NO2、NH2、NH-C1-4-アルキル及びN(C1-4-アルキル)2の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、又は
R3がフェニルを表し、これは必要によりC1-4-アルキル（これは順に必要によりCOOR3.3、NR3.3R3.4、NHCOR3.3、NHCOOR3.3、p-フルオロフェニル及び複素環（これは酸素及び窒素の中から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含んでもよく、またこれは必要によりオキソ基により置換されていてもよい）の中から選ばれた基により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、
R3.3がＨ又はC1-4-アルキルを表し、
R3.4がＨ、C1-4-アルキル、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン又はC5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレンを表し、又は
R3がフェニルを表し、これはNR3.1R3.2により置換されていてもよく、
R3.1がＨ、C1-4-アルキル、COR3.1.1、COOR3.1.1、CONR3.1.1R3.1.2又はSO2-R3.1.1を表し、かつ
R3.1.1がＨ、C1-4-アルキル又はC6-10-アリールを表し、
R3.1.2がＨ、C1-4-アルキル又はC6-10-アリールを表し、
R3.2がＨ、C1-4-アルキル（これは必要によりNH2、NH(C1-4-アルキル)、N(C1-4-アルキル)2、オキソ又はC3-10-複素環（これは１個又は２個の窒素原子を含んでもよく、またこれは必要によりメチル基により置換されていてもよい）の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表し、又は
R3がフェニルを表し、これはC5-10-ヘテロアリール（これは酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含んでもよく、そのC5-10-ヘテロアリールは必要によりC6-10-アリール、C1-4-アルキル、C1-4-ハロアルキル、C3-6-シクロアルキル、CN、CONH2、CONH-C1-4-アルキル、CON(C1-4-アルキル)2、COOH、COO-C1-4-アルキル、COH、CO-C1-4-アルキル、OH、O-C1-4-アルキル、ハロゲン、NH2及びN(C1-4-アルキル)2の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、又は
R3がフェニルを表し、これはC5-10-ヘテロアリール（これは酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含んでもよく、そのC5-10-ヘテロアリールは必要によりC1-4-アルキル及びオキソから選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、又は
R3がベンゾイミダゾリルを表し、これは必要によりメチル、エチル、プロピル、CF3、CH2CF3、シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、かつ
R4がC1-4-アルキル、C1-4-ハロアルキル又はハロゲンを表し、かつ
R5がC1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、COR5.1、CONHR5.1、C6-10-アリール、SO2-C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、SO2-C6-10-アリール又はC6-10-アリール-C1-6-アルキレン及びC5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレンの中から選ばれた基を表し、これは必要によりC1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、CN、C1-4-ハロアルキル、CONH2、CONH-C1-4-アルキル、CON(C1-4-アルキル)2、COOH、COO-C1-4-アルキル、COH、CO-C1-4-アルキル、OH、O-C1-4-アルキル、ハロゲン、SO2-C1-4-アルキル、SO2-NH2、SO2-NH-C1-4-アルキル、SO2-N(C1-4-アルキル)2、NO2、NH2、NH-C1-4-アルキル及びN(C1-4-アルキル)2の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、かつ
R5.1がC1-4-アルキル又はC6-10-アリール-C1-6-アルキレンを表す、請求項１から３の１項記載の式１の化合物（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーの形態、また必要により薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態だけでなく、これらの重水素化形態であってもよい）。
【請求項７】
式1a
【化７】
2008539190.tif 000098
（式中、Ａ、Ｘ、ｎ、R1、R2、R3及びR4は請求項１から３に示された意味を有する）
の化合物（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーの形態、また必要により薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態だけでなく、これらの重水素化形態であってもよい）。
【請求項８】
ＸがＯを表す、請求項１から７の１項記載の式１又は1aの化合物（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーの形態、また必要により薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態だけでなく、これらの重水素化形態であってもよい）。
【請求項９】
ＸがNR5を表す、請求項１から７の１項記載の式１又は1aの化合物（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーの形態、また必要により薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態だけでなく、これらの重水素化形態であってもよい）。
【請求項１０】
ＸがCR6R7を表す、請求項１から７の１項記載の式１又は1aの化合物（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーの形態、また必要により薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態だけでなく、これらの重水素化形態であってもよい）。
【請求項１１】
ＡがCH2、CHMe、CMe2、C=NH、1,1'-シクロプロピレン、1,1'-シクロブチリデンを表し、
B1がフェニルを表し、
B2がフェニルを表し、
ＸがＯ又はNR5を表し、
ｎが０、１又は２を表し、
R1がＨ、メチル又はエチルを表し、
R2がＨ、メチル又はエチルを表し、
R3がＨ、シクロプロピル、シクロブチル、N-メチル-ピペリジニル、ピリジニル、フェニル又は4-フェニル-シクロヘキサンを表し、又は
R3がフェニルを表し、これは必要によりフェニル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、CF3、CONH2、CONHMe、CONMe2、COOH、COOMe、COOEt、COH、COMe、OH、OMe、OEt、Ｆ、Cl、Br、SH、SO2Me、SONH2、SONMe2、NO2、NH2、NHMe及びNMe2の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、又は
R3がフェニルを表し、これは必要によりメチル及びエチルの中から選ばれた基（これは必要によりCOOH、COOMe、NH2、NMe2、NHCOMe、NHCOO-tert-ブチル、NMe(ベンジル)、p-フルオロフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジン-2-オンイル、イミダゾリル及びトリアゾリルの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、又は
R3がフェニルを表し、これはNR3.1R3.2により置換されており、
R3.1がＨ、メチル、COH、COMe、COOMe、CONH2、CONMe2、SO2Me、SO2CF3又はSO2-フェニルを表し、かつ
R3.2がＨ又はメチル及びエチルの中から選ばれた基（これは必要によりNH2、NHMe、NMe2、N-ピペリジニル、N-モルホリニル及びN-メチル-ピペラジニルの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、そのN-ピペリジニル、N-モルホリニル及びN-メチル-ピペラジニルは必要により更に別のオキソにより置換されていてもよい）を表し、又は
R3がフェニルを表し、これはC5-10-ヘテロアリール（これは酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含んでもよく、そのC5-10-ヘテロアリールは必要によりフェニル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、CF3、CN、CONH2、CONMe2、CONEt2、COOH、COOMe、COOEt、COH、COMe、OH、OMe、OEt、Ｆ、Cl、Br、NH2、NMe2、NEt2及びNPr2の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、又は
R3がフェニルを表し、これはC3-10-複素環（これは酸素及び窒素の中から選ばれた１個又は２個のヘテロ原子を含んでもよく、そのC3-10-複素環は必要によりC1-4-アルキル及びオキソの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）により置換されており、又は
R3がベンゾイミダゾリルを表し、これは必要によりメチル、プロピル、CF3、CH2CF3、シクロプロピル及びシクロヘキシルの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、かつ
R4がメチル、エチル、プロピル、ブチル、CF3、CH2CF3、Ｆ、Cl、又はBrを表し、
R5がメチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、CF3、CH2CF3、COR5.1、CONHR5.1、フェニル、フェニルスルホニル及びベンジルの中から選ばれた基を表し、ベンジルが必要によりメチル、エチル、プロピル、ブチル、CF3、CN、CONH2、CONMe2、CONEt2、COOH、COOMe、COOEt、COH、COMe、OH、OMe、OEt、Ｆ、Cl、Br、SO2Me、SONH2、SONMe2、NO2、NH2、NMe2、NEt2及びNPr2の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、
R5.1がメチル、エチル、プロピル、ブチル又はベンジルを表す、請求項１から７の１項記載の式１又は1aの化合物（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーの形態、また必要により薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態だけでなく、これらの重水素化形態であってもよい）。
【請求項１２】
ＡがCH2、CHMe、CMe2、1,1'-シクロプロピレン、1,1'-シクロブチリデンを表し、
B1がフェニルを表し、
B2がフェニルを表し、
ＸがＯ又はNR5を表し、
ｎが０又は１を表し、
R1がＨを表し、
R2がＨを表し、
R3がＨ、4-フェニル-シクロヘキサニルを表し、又は
R3がフェニルを表し、これは必要によりNR3.1R3.2により置換されていてもよく、
R3.1がＨ、メチル、SO2Me、SO2CF3、又はSO2-フェニルを表し、かつ
R3.2がＨ又はメチル及びエチルの中から選ばれた基（これは必要によりNH2、NHMe、NMe2、オキソ、N-ピペリジニル、N-モルホリニル及びN-メチル-ピペラジニルの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表し、又は
R3がフェニルを表し、これはC5-10-ヘテロアリール（これは酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含んでもよく、そのC5-10-ヘテロアリールは必要によりフェニル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、CF3、CN、CONH2、CONMe2、CONEt2、COOH、COOMe、COOEt、COH、COMe、OH、OMe、OEt、Ｆ、Cl、Br、SO2Me、SONH2、SONMe、NO2、NH2、NMe2、NEt2及びNPr2の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）により置換されており、又は
R3がフェニルを表し、これはC3-10-複素環（これは酸素及び窒素の中から選ばれた１個又は２個のヘテロ原子を含んでもよく、そのC3-10-複素環は必要によりC1-4-アルキル及びオキソの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、
R4がＨ、Ｆ又はClを表し、
R5がメチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、CH2CF3又はベンジルを表し、ベンジルが必要によりＦにより置換されていてもよい、請求項１から７又は１１の１項記載の式１又は1aの化合物（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーの形態、また必要により薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態だけでなく、これらの重水素化形態であってもよい）。
【請求項１３】
医薬組成物としての請求項１から１２の１項記載の化合物。
【請求項１４】
PDE4酵素の抑制により治療し得る疾患の治療のための薬物を調製するための請求項１から１２の１項記載の化合物の使用。
【請求項１５】
呼吸器又は胃腸の病気又は疾患、そしてまた関節、皮膚又は眼の炎症性疾患、癌だけでなく、末梢神経系又は中枢神経系の疾患の治療のための薬物を調製するための請求項１から１２の１項記載の化合物の使用。
【請求項１６】
増大された粘液生成、炎症及び／又は気道の閉塞性疾患により伴われる呼吸器又は肺の疾患の予防及び治療のための薬物を調製するための請求項１から１２の１項記載の化合物の使用。
【請求項１７】
炎症性疾患及び閉塞性疾患、例えば、COPD、慢性副鼻腔炎、喘息、クローン病、潰瘍性大腸炎の治療のための薬物を調製するための請求項１から１２の１項記載の化合物の使用。
【請求項１８】
胃腸道の炎症性疾患の治療のための薬物を調製するための請求項１から１２の１項記載の化合物の使用。
【請求項１９】
末梢神経系又は中枢神経系の疾患、例えば、鬱病、双極性鬱病又は躁鬱病、急性及び慢性の不安状態、精神分裂症、アルツハイマー病、パーキンソン病、急性及び慢性の多発性硬化症又は急性及び慢性の痛みだけでなく、卒中、低酸素又は頭蓋脳のトラウマにより生じた脳の損傷の予防及び治療のための薬物を調製するための請求項１から１２の１項記載の化合物の使用。
【請求項２０】
請求項１から１２の１項記載の式１又は1aの一種以上の化合物を含むことを特徴とする、医薬製剤。
【請求項２１】
請求項１から１２の１項記載の式１又は1aの化合物を含むことを特徴とする、吸入による投与に適した医薬製剤。
【請求項２２】
請求項１から１２の１項記載の式１又は1aの一種以上の化合物に加えて、付加的な活性物質として、ベータミメチックス、抗コリン作用薬、コルチコステロイド、その他のPDE4-インヒビター、LTD4-アンタゴニスト、EGFR-インヒビター、ドーパミンアゴニスト、H1-抗ヒスタミン薬、PAF-アンタゴニスト及びPI3-キナーゼインヒビター又はこれらの二重もしくは三重の組み合わせのカテゴリーから選ばれた一種以上の化合物を含むことを特徴とする医薬組み合わせ。
【請求項２３】
式ｉ、ii又はiii
【化８】
2008539190.tif 000099
（式中、Ｘ、Ａ、R2及びR3は請求項１から１２に定義された意味を有し、かつPGは水素又は好適な保護基である）
のスキーム１記載の方法の中間体生成物。
【請求項２４】
PGがアリルオキシカルボニル保護基又はtert-ブチルオキシカルボニル保護基であり、かつＸがＯ又はNR5（R5は請求項１に定義されたとおりである）である、請求項２３記載の中間体生成物。
【請求項２５】
式Ｉ、II、III、IV又はＶ
【化９】
2008539190.tif 000100
（式中、ＧはNO2又はNH2を表し、かつＸ及びR3は請求項１から１２に定義された意味を有する）
のスキーム２記載の方法の中間体生成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は式１
【化１】
2008539190.tif 000003
の新規化合物及びこれらのヘテロ誘導体だけでなく、これらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物（これらは呼吸器又は胃腸の病気又は疾患、関節、皮膚又は眼の炎症性疾患、末梢神経系もしくは中枢神経系の疾患又は癌の治療に適している）だけでなく、これらの化合物を含む医薬組成物に関する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
驚くことに、式１の化合物は炎症性疾患の治療に適していることが今わかった。それ故、本発明は式１の化合物（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーの形態、また必要により薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態だけでなく、これらの重水素化形態であってもよい）に関する。
【化２】
2008539190.tif 000004
【０００３】
式中、
ＡはCO、C=NH、C1-6-アルキレン又はC3-8-シクロアルキレンを表し、
B1はフェニル又は芳香族もしくは非芳香族環（これは必要により酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれた、１個、２個又は３個のヘテロ原子を含んでもよく、またこれは必要によりOH、O-C1-6-アルキル、O-C1-6-ハロアルキル、ハロゲン、C1-6-アルキル及びC1-6-ハロアルキルの中から選ばれた１個以上の基により一置換又は多置換されていてもよい）を表し、
B2はフェニル又はヘテロアリール（これは酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含んでもよい）を表し、
ＸはＯ、Ｓ、NR5又はCR6R7を表し、
ｎは０、１、２又は３を表し、
R1はＨ、C1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、COR1.1、COOR1.1CH2COOR1.1、好ましくはＨ、C1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキルを表し、
R1.1はＨ又はC1-6-アルキルを表し、
R2はＨ、C1-6-アルキル又はC1-6-ハロアルキルを表し、又は
R1とR2は窒素と一緒になって非芳香族複素環を形成し、これは酸素及び窒素の中から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含んでもよく、又は
R2、Ｎ、Ａ及びB1は一緒になって式(i)
【化３】
2008539190.tif 000005
【０００４】
の二環式基を形成し、
式中、
ＡはCO、C=NH又はC1-3-アルキルを表し、
ｍは１、２又は３を表し、かつ
R3はＨ又はOH、C1-6-ハロアルキル、C6-10-アリール、C5-10-ヘテロアリール及びC3-10-複素環の中から選ばれた基を表し、そのC3-10-複素環及びC5-10-ヘテロアリールは酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含んでもよく、これらは必要によりC1-6-アルキル、C6-10-アリール、必要によりブリッジされていてもよいC3-8-シクロアルキル及びC1-6-ハロアルキルの中から選ばれた１個以上の基（これは必要によりC1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、OH、ハロゲン及びC6-10-アリールから選ばれた基により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、又は
R3はC1-6-アルキルを表し、これは必要によりハロゲン、OH、CN、CONH2、CONH-C1-6-アルキル、CON(C1-6-アルキル)2、COOH、COO-C1-6-アルキル、COH、CO-C1-6-アルキル、CO-C6-10-アリール、OH、O-C1-6-アルキル、O-C1-6-ハロアルキル、ハロゲン、SH、S-C1-6-アルキル、S-C1-6-ハロアルキル、SO2-C1-6-アルカノール、SO2-C1-6-アルキル、SO2-C1-6-ハロアルキル、SO2-NH2、SO2-NH-C1-6-アルキル、SO2-N(C1-6-アルキル)2、NO2、NH2、NH-C1-6-アルキル及びN(C1-6-アルキル)2の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、又は
【０００５】
R3はC3-8-シクロアルキル、C5-8-シクロアルケニル、C1-6-アルキル及びC1-6-アルカノールの中から選ばれた基を表し、これは必要によりC6-10-アリール、C3-8-シクロアルキル、C5-10-ヘテロアリール及びC3-10-複素環の中から選ばれた１個以上の基（これは必要によりC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-ハロアルキル、CN、CONH2、CONH-C1-6-アルキル、CON(C1-6-アルキル)2、COOH、COO-C1-6-アルキル、COH、CO-C1-6-アルキル、COC6-10-アリール、OH、O-C1-6-アルキル、O-C1-6-ハロアルキル、ハロゲン、SH、S-C1-6-アルキル、S-C1-6-ハロアルキル、SO2-C1-6-アルカノール、SO2-C1-6-アルキル、SO2-C1-6-ハロアルキル、SO2-NH2、SO2-NH-C1-6-アルキル、SO2-N(C1-6-アルキル)2、NO2、NH2、NH-C1-6-アルキル、N(C1-6-アルキル)2、C5-10-ヘテロアリール及びC3-10-複素環の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、そのC5-10-ヘテロアリール及びC3-10-複素環は必要によりオキソ、ヒドロキシル、ハロゲン、C1-6-アルキル及びC1-6-ハロアルキルから選ばれた基により置換されていてもよく、又は
R3はC6-10-アリール、C6-10-ヘテロアリール及びC3-10-複素環の中から選ばれた基を表し、これは必要によりC6-10-アリール、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-ハロアルキル、CONH2、CONH-C1-6-アルキル、CON(C1-6-アルキル)2、COOH、COO-C1-6-アルキル、COH、CO-C1-6-アルキル、CO-C6-10-アリール、OH、O-C1-6-アルキル、O-C1-6-ハロアルキル、ハロゲン、SH、S-C1-6-アルキル、S-C1-6-ハロアルキル、SO2-C1-6-アルキル、SO2-C1-6-アルカノール、SO2-C1-6-ハロアルキル、SO2-NH2、SO2-NH-C1-6-アルキル、SO2-N(C1-6-アルキル)2、NO2、NH2、NH-C1-6-アルキル、N(C1-6-アルキル)2及びN-(SO2-C1-4-アルキル)(R3.4)の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、又は
R3はC1-6-アルキル、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、C3-7-シクロアルキル、C6-10-アリール、C5-10-ヘテロアリール及びC3-10-複素環の中から選ばれた基を表し、これは必要によりＢ、ハロゲン、OH、C1-6-アルキル及びオキソの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、Ｂは式２の化合物であり、
【化４】
2008539190.tif 000006
【０００６】
式中、
Z1はＨ、OH、ハロゲン、C1-6-アルキル、C1-6-アルカノール、O(C1-6-アルキル)、C6-10-アリール、O-C6-10-アリール、NH2、NH(C1-6-アルキル)、N(C1-6-アルキル)2、又はC3-7-シクロアルキルを表し、かつ
Z2はOH、NH2、NH(C1-6-アルキル)、N(C1-6-アルキル)2、O(C1-6-アルキル)、単環式もしくは二環式C3-7-シクロアルキル、単環式もしくは二環式C3-10-複素環、単環式もしくは二環式C5-10-ヘテロアリール又はC6-10-アリールを表し、又は
R3はC6-10-アリール及びC5-10-ヘテロアリールの中から選ばれた基を表し、これは必要によりC1-6-アルキル（これは必要によりCOOR3.3、NR3.3R3.4、NHCOR3.3、NHCOOR3.3、フェニル（フェニルは必要によりC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、CN、C1-6-ハロアルキル、CONH2、CONH-C1-6-アルキル、CON(C1-6-アルキル)2、COOH、COO-C1-6-アルキル、COH、CO-C1-6-アルキル、OH、O-C1-6-アルキル、O-C1-6-ハロアルキル、ハロゲン、SH、S-C1-6-アルキル、S-C1-6-ハロアルキル、SO2-C1-6-アルキル、SO2-C1-6-ハロアルキル、SO2-NH2、SO2-NH-C1-6-アルキル、SO2-N(C1-6-アルキル)2、NO2、NH2、NH-C1-6-アルキル及びN(C1-6-アルキル)2の中から選ばれた基により置換されていてもよい）、C3-10-複素環及びC5-10-ヘテロアリールの中から選ばれた基により置換されていてもよく、そのC3-10-複素環及びC5-10-ヘテロアリールは必要によりオキソ基又はメチル基により置換されていてもよく、
R3.3はＨ又はC1-6-アルキルを表し、
R3.4はＨ、C1-6-アルキル、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン又はC5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレンを表し、又は
【０００７】
R3はC6-10-アリール及びC5-10-ヘテロアリールの中から選ばれた基を表し、これは必要によりNR3.1R3.2により置換されていてもよく、
R3.1はＨ、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C1-6-ハロアルキル、COR3.1.1、COOR3.1.1、CONR3.1.1R3.1.2又はSO2-R3.1.1を表し、かつ
R3.1.1はＨ、C1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、C3-6-シクロアルキル又はC6-10-アリールを表し、かつ
R3.1.2はＨ、C1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、C3-6-シクロアルキル又はC6-10-アリールを表し、かつ
R3.2はＨ又はC1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル及びC1-6-ハロアルキルの中から選ばれた基（これは必要によりNH2、NH(C1-6-アルキル)、N(C1-6-アルキル)2、オキソ及び非芳香族C3-10-複素環（これは窒素、酸素及び硫黄の中から選ばれた１個又は２個のヘテロ原子を含んでもよく、その非芳香族C3-10-複素環は必要によりC1-4-アルキルにより置換されていてもよい）の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表し、又は
R3はC6-10-アリール及びC5-10-ヘテロアリールの中から選ばれた基を表し、これは必要によりC3-10複素環（これは必要によりC6-10-アリール、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、CN、C1-6-ハロアルキル、CONH2、CONH-C1-6-アルキル、CON(C1-6-アルキル)2、COOH、COO-C1-6-アルキル、COH、CO-C1-6-アルキル、オキソ、OH、O-C1-6-アルキル、ハロゲン、SH、S-C1-6-アルキル、NH2、NH-C1-6-アルキル及びN(C1-6-アルキル)2の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、又は
【０００８】
R3はベンゾイミダゾリルを表し、これは必要によりC1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル及びC3-6-シクロアルキルの中から選ばれた基により置換されていてもよく、かつ
R4はC1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-ハロアルキル、OR4.1、NR4.1R4.2、CN又はハロゲンを表し、
R4.1はＨ、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル又はC1-6-ハロアルキルを表し、
R4.2はＨ、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル又はC1-6-ハロアルキルを表し、かつ
R5はC1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-ハロアルキル、COR5.1、CONHR5.1、CON(R5.1)2、SO2-C1-6-アルキル、SO2-C1-6-ハロアルキル、SO2-C6-10-アリール又はR5.2、SO2-C1-6-アルキル-R5.2及びC1-6-アルキル-R5.2の中から選ばれた基を表し、これは必要によりC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、CN、C1-6-ハロアルキル、CONH2、CONH-C1-6-アルキル、CON(C1-6-アルキル)2、COOH、COO-C1-6-アルキル、COH、CO-C1-6-アルキル、O-C3-6-シクロアルキル、O-C1-6-ハロアルキル、O-C1-6-アルキル、ハロゲン、SO2-C1-6-アルキル、SO2-NH2、SO2-NH-C1-6-アルキル、SO2-N(C1-6-アルキル)2、NO2、NH2、NH-C1-6-アルキル及びN(C1-6-アルキル)2の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、
R5.1はC1-6-アルキル、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン又はC6-10-アリール-C1-6-アルキレンを表し、かつ
R5.2はC6-10-アリール又はC5-10-ヘテロアリールを表し、かつ
R6はＨ、C1-6-アルキル又はC1-6-ハロアルキルを表し、
R7はＨ、C1-6-アルキル又はC1-6-ハロアルキルを表し、又は
R6及びR7は一緒になって3-6員炭素環を形成する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
上記式１の好ましい化合物は
ＡがCO、C=NH、C1-4-アルキレン又はC3-6-シクロアルキレンを表し、
B1がフェニル又はC5-10-ヘテロアリール（これは酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含んでもよい）を表し、
B2がフェニル又はピリジニルを表し、
ＸがＯ、Ｓ、NR5又はCR6R7を表し、
ｎが０、１、２又は３を表し、
R1がＨ、C1-4-アルキル、C1-4-ハロアルキルを表し、
R2がＨ、C1-4-アルキル又はC1-4-ハロアルキルを表し、又は
R1とR2が窒素と一緒になって非芳香族複素環を形成し、これは１個又は２個の窒素原子を含んでもよく、
R3がＨ、OH、C1-4-ハロアルキル、C6-10-アリール、C5-10-ヘテロアリール（これは酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含んでもよく、そのC6-10-アリール及びそのC5-10-ヘテロアリールは必要によりC1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル及びC1-4-ハロアルキルの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表し、又は
R3がC3-8-シクロアルキル、C5-8-シクロアルケニル及びC1-6-アルキルの中から選ばれた基（これは必要によりC6-10-アリール又はC5-10-ヘテロアリールの中から選ばれた１個以上の基（これは必要によりC1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、CN、OH、O-C1-6-アルキル、O-C1-6-ハロアルキル、ハロゲン、S-C1-6-アルキル、S-C1-6-ハロアルキル、NO2、NH2、NH-C1-6-アルキル及びN(C1-6-アルキル)2の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）により置換されていてもよい）、
C6-10-アリール及び芳香族複素環の中から選ばれた基（C6-10-アリール、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C1-4-ハロアルキル、CONH2、CONH-C1-4-アルキル、CON(C1-4-アルキル)2、COOH、COO-C1-4-アルキル、COH、CO-C1-4-アルキル、CO-C6-10-アリール、OH、O-C1-4-アルキル、O-C1-4-ハロアルキル、ハロゲン、SH、S-C1-4-アルキル、S-C1-4-ハロアルキル、SO2-C1-4-アルキル、SO2-C1-4-ハロアルキル、SO2-NH2、SO2-NH-C1-4-アルキル、SO2-N(C1-4-アルキル)2、NO2、NH2、NH-C1-4-アルキル及びN(C1-4-アルキル)2の中から選ばれた１個以上の基により置換されている）、
【００１０】
C6-10-アリール、C5-10-ヘテロアリール、C6-10-アリール-C1-4-アルキレン及びC5-10-ヘテロアリール-C1-4-アルキレンの中から選ばれた基[これは必要によりCOOR3.3、NR3.3R3.4、NHCOR3.3、NHCOOR3.3及びフェニル（これは必要によりC1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、CN、C1-4-ハロアルキル、CONH2、CONH-C1-4-アルキル、CON(C1-4-アルキル)2、COOH、COO-C1-4-アルキル、COH、CO-C1-4-アルキル、OH、O-C1-4-アルキル、O-C1-4-ハロアルキル、ハロゲン、SH、S-C1-4-アルキル、S-C1-4-ハロアルキル、SO2-C1-4-アルキル、SO2-C1-4-ハロアルキル、SO2-NH2、SO2-NH-C1-4-アルキル、SO2-N(C1-4-アルキル)2、NO2、NH2、NH-C1-4-アルキル及びN(C1-4-アルキル)2、並びにC5-10-複素環（これは酸素、窒素及び硫黄の中から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含んでもよく、またこれは必要によりオキソ基により置換されていてもよい）の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、
R3.3がＨ又はC1-4-アルキルを表し、
R3.4がＨ、C1-4-アルキル、 C6-10-アリール-C1-6-アルキレン又はC5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレンを表す]
を表し、又は
R3がC6-10-アリール及びC5-10-複素環の中から選ばれた基を表し、これはNR3.1R3.2により置換されていてもよく、
R3.1がＨ、C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C1-4-ハロアルキル、COR3.1.1、COOR3.1.1、CONR3.1.1R3.1.2又はSO2-R3.1.1を表し、また
R3.1.1がＨ、C1-4-アルキル、C1-4-ハロアルキル、C3-6-シクロアルキル又はC6-10-アリールを表し、
R3.1.2がＨ、C1-4-アルキル、C1-4-ハロアルキル、C3-6-シクロアルキル又はC6-10-アリールを表し、かつ
R3.2がＨ又はC1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル及びC1-4-ハロアルキルの中から選ばれた基（これは必要によりNH2、NH(C1-4-アルキル)、N(C1-4-アルキル)2、オキソ及びC3-10-複素環（これは窒素、酸素及び硫黄の中から選ばれた１個又は２個のヘテロ原子を含んでもよく、また必要によりC1-4-アルキルにより置換されていてもよい）の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表し、又は
【００１１】
R3がC6-10-アリールを表し、これは酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含んでもよいC5-10-ヘテロアリール（これは必要によりC6-10-アリール、C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、CN、C1-4-ハロアルキル、CONH2、CONH-C1-4-アルキル、CON(C1-4-アルキル)2、COOH、COO-C1-4-アルキル、COH、CO-C1-4-アルキル、OH、O-C1-4-アルキル、ハロゲン、SH、S-C1-4-アルキル、NH2、NH-C1-4-アルキル及びN(C1-4-アルキル)2の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、又は
R3がC6-10-アリールを表し、これはC3-10-複素環（これは酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれた、１個又は２個のヘテロ原子を含んでもよく、またこれは必要によりC1-4-アルキル及びオキソの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、又は
R3がベンゾイミダゾリルを表し、これは必要によりC1-4-アルキル、C1-4-ハロアルキル及びC3-6-シクロアルキルの中から選ばれた基により置換されていてもよく、かつ
R4がC1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C1-4-ハロアルキル、OR4.1、NR4.1R4.2、CN又はハロゲンを表し、
R4.1がＨ、C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル又はC1-4-ハロアルキルを表し、
R4.2がＨ、C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル又はC1-4-ハロアルキルを表し、かつ
R5がC1-4-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C1-4-ハロアルキル、COR5.1、CONHR5.1、CON(R5.1)2、SO2-C1-4-アルキル、SO2-C1-4-ハロアルキル、SO2-C6-10-アリール又はR5.2、SO2-C1-4-アルキル-R5.2及びC1-4-アルキル-R5.2の中から選ばれた基を表し、この基は必要によりC1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、CN、C1-4-ハロアルキル、CONH2、CONH-C1-4-アルキル、CON(C1-4-アルキル)2、COOH、COO-C1-4-アルキル、COH、CO-C1-4-アルキル、O-C1-4-シクロアルキル、O-C1-4-ハロアルキル、O-C1-4-アルキル、ハロゲン、SO2-C1-4-アルキル、SO2-NH2、SO2-NH-C1-4-アルキル、SO2-N(C1-4-アルキル)2、NO2、NH2、NH-C1-4-アルキル及びN(C1-4-アルキル)2の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、
R5.1がC1-4-アルキル、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン又はC5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレンを表し、
R5.2がC6-10-アリール又はC5-10-ヘテロアリールを表し、かつ
R6がＨ、C1-4-アルキル又はC1-4-ハロアルキルを表し、
R7がＨ、C1-4-アルキル又はC1-4-ハロアルキルを表し、又は
R6及びR7が一緒になって3-6員炭素環を形成する、化合物（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーの形態、また必要により薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態だけでなく、これらの重水素化形態であってもよい）である。
【００１２】
上記式１の好ましい化合物は
ＡがCO、C=NH、C1-6-アルキレン又はC3-8-シクロアルキレンを表し、
B1がフェニル又は芳香族もしくは非芳香族環（これは必要により酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含んでもよく、またこれは必要によりOH、O-C1-6-アルキル、O-C1-6-ハロアルキル、ハロゲン、C1-6-アルキル及びC1-6-ハロアルキルの中から選ばれた１個以上の基により一置換又は多置換されていてもよい）を表し、
B2がフェニル又はピリジニルを表し、
ＸがＯ、Ｓ、NR5又はCR6R7を表し、
ｎが０、１、２又は３を表し、
R1がＨ、C1-4-アルキル又はC1-4-ハロアルキルを表し、
R2がＨ、C1-4-アルキル又はC1-4-ハロアルキルを表し、又は
R1とR2が窒素と一緒になって非芳香族複素環を形成し、これは１個又は２個の窒素原子を含んでもよく、
【００１３】
R3がＨ、OH、C1-6-ハロアルキル又はC6-10-アリール、C5-10-ヘテロアリール及びC3-10-複素環の中から選ばれた基（これは必要によりメチル基、オキソ又はOHにより置換されていてもよい）を表し、又は
R3がC1-6-アルキルを表し、これは必要によりハロゲン、OH、CN、CONH2、CONH-C1-6-アルキル、CON(C1-6-アルキル)2、COOH、COO-C1-6-アルキル、COH、CO-C1-6-アルキル、COアリール、OH、O-C1-6-アルキル、O-C1-6-ハロアルキル、ハロゲン、SH、S-C1-6-アルキル、S-C1-6-ハロアルキル、SO2-C1-6-アルカノール、SO2-C1-6-アルキル、SO2-C1-6-ハロアルキル、SO2-NH2、SO2-NH-C1-6-アルキル、SO2-N(C1-6-アルキル)2、NO2、NH2、NH-C1-6-アルキル及びN(C1-6-アルキル)2の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、又は
R3がC3-8-シクロアルキル、C1-3-アルキレンによりブリッジされたC3-8-シクロアルキル、C5-8-シクロアルケニル、C1-6-アルキル及びC1-6-アルカノールの中から選ばれた基を表し、これは必要によりC6-10-アリール、C3-8-シクロアルキル、C5-10-ヘテロアリール及びC3-10-複素環の中から選ばれた１個以上の基（これは必要によりC1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、CN、OH、O-C1-6-アルキル、O-C1-6-ハロアルキル、ハロゲン、S-C1-6-アルキル、S-C1-6-ハロアルキル、NO2、NH2、NH-C1-6-アルキル、N(C1-6-アルキル)2、C5-10-ヘテロアリール及びC3-10-複素環の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、そのC5-10-ヘテロアリール及びC3-10-複素環は必要によりオキソ、ヒドロキシル、ハロゲン、C1-6-アルキル及びC1-6-ハロアルキルから選ばれた基により置換されていてもよく、又は
R3がC1-6-アルキル、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、C3-7-シクロアルキル、C6-10-アリール、C5-10-ヘテロアリール及びC3-10-複素環の中から選ばれた基を表し、これはＢ、ハロゲン、OH、C1-6-アルキル、オキソの中から選ばれた１個以上の基により置換されており、Ｂが式２の化合物であり、
【化５】
2008539190.tif 000007
【００１４】
式中、
Z1がＨ、OH、ハロゲン、C1-6-アルキル、C1-6-アルカノール、O(C1-6-アルキル)、C6-10-アリール、O-C6-10-アリール、NH2、NH(C1-6-アルキル)、N(C1-6-アルキル)2又はC3-7-シクロアルキルを表し、かつ
Z2がOH、NH2、NH(C1-6-アルキル)、N(C1-6-アルキル)2、O(C1-6-アルキル)、単環式もしくは二環式C3-7-シクロアルキル、単環式もしくは二環式C3-10-複素環、単環式もしくは二環式C5-10-ヘテロアリール又はC6-10-アリールを表し、又は
R3がフェニル（これはC6-10-アリール、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-ハロアルキル、CONH2、CONH-C1-6-アルキル、CON(C1-6-アルキル)2、COOH、COO-C1-6-アルキル、COH、CO-C1-6-アルキル、COアリール、OH、O-C1-6-アルキル、O-C1-4-ハロアルキル、ハロゲン、SH、S-C1-6-アルキル、S-C1-4-ハロアルキル、SO2-C1-6-アルキル、SO2-C1-4-ハロアルキル、SO2-NH2、SO2-NH-C1-6-アルキル、SO2-N(C1-6-アルキル)2、NO2、NH2、NH-C1-6-アルキル及びN(C1-6-アルキル)2の中から選ばれた１個以上の基により置換されている）を表し、又は
【００１５】
R3はC1-4-アルキル[これは必要によりCOOR3.3、NR3.3R3.4、NHCOR3.3、NHCOOR3.3及びフェニル（これは必要によりメチル、t-ブチル、Ｆ、Cl、Br、CN、OH、及び複素環（これは酸素及び窒素の中から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含んでもよい）の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）の中から選ばれた基により置換されていてもよい]により置換されている、フェニルを表し、その複素環は必要によりオキソ基又はメチル基により置換されていてもよく、
R3.3がＨ又はC1-6-アルキルを表し、
R3.4がＨ、C1-6-アルキル又はC6-10-アリール-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレンを表し、又は
R3がNR3.1R3.2で置換された、フェニルを表し、
R3.1がＨ、C1-4-アルキル、C1-4-ハロアルキル、COR3.1.1、COOR3.1.1、CONR3.1.1R3.1.2又はSO2-R3.1.1を表し、また
R3.1.1がＨ、C1-4-アルキル、C1-4-ハロアルキル、C3-6-シクロアルキル又はC6-10-アリールを表し、
R3.1.2がＨ、C1-4-アルキル、C1-4-ハロアルキル、C3-6-シクロアルキル又はC6-10-アリールを表し、かつ
R3.2がＨ、C1-4-アルキル（これは必要によりNH2、NH(C1-4-アルキル)、N(C1-4-アルキル)2、オキソ又は非芳香族C3-10-複素環（これは１個又は２個の窒素原子を含んでもよく、また必要によりメチル基により置換されていてもよい）の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表し、又は
R3がC6-10-アリールを表し、これは酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含むC5-10-ヘテロアリール（これは必要によりC6-10-アリール、C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、CN、C1-4-ハロアルキル、CONH2、CONH-C1-4-アルキル、CON(C1-4-アルキル)2、COOH、COO-C1-4-アルキル、COH、CO-C1-4-アルキル、OH、O-C1-4-アルキル、ハロゲン、SH、S-C1-4-アルキル、NH2、NH-C1-4-アルキル及びN(C1-4-アルキル)2の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、又は
R3がC6-10-アリールを表し、これは非芳香族C3-10-複素環（これは酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれた、１個又は２個のヘテロ原子を含んでもよく、そのC3-10-複素環は必要によりC1-4-アルキル及びオキソの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、又は
【００１６】
R3がベンゾイミダゾリルを表し、これは必要によりC1-4-アルキル、C1-4-ハロアルキル及びC3-6-シクロアルキルの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、かつ
R4がC1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C1-4-ハロアルキル、OR4.1、NR4.1R4.2、CN又はハロゲンを表し、
R4.1がＨ、C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル又はC1-4-ハロアルキルを表し、
R4.2がＨ、C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル又はC1-4-ハロアルキルを表し、かつ
R5がC1-4-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C1-4-ハロアルキル、COR5.1、CONHR5.1、CON(R5.1)2、SO2-C1-4-アルキル、SO2-C1-4-ハロアルキル、SO2-アリール又はR5.2、SO2-C1-4-アルキル-R5.2及びC1-4-アルキル-R5.2の中から選ばれた基を表し、これは必要によりC1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、CN、C1-4-ハロアルキル、CONH2、CONH-C1-4-アルキル、CON(C1-4-アルキル)2、COOH、COO-C1-4-アルキル、COH、CO-C1-4-アルキル、O-C1-4-シクロアルキル、O-C1-4-ハロアルキル、O-C1-4-アルキル、ハロゲン、SO2-C1-4-アルキル、SO2-NH2、SO2-NH-C1-4-アルキル、SO2-N(C1-4-アルキル)2、NO2、NH2、NH-C1-4-アルキル及びN(C1-4-アルキル)2により置換されていてもよく、
R5.1がC1-6-アルキル、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン又はC6-10-アリール-C1-6-アルキレンを表し、かつ
R5.2がC6-10-アリール又はC5-10-ヘテロアリールを表し、かつ
R6がＨ、C1-6-アルキル又はC1-6-ハロアルキルを表し、
R7がＨ、C1-6-アルキル又はC1-6-ハロアルキルを表し、又は
R6及びR7が一緒になって3-6員炭素環を形成する、化合物（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーの形態、また必要により薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態だけでなく、これらの重水素化形態であってもよい）である。
【００１７】
上記式１の好ましい化合物は、R1、R2、R4、R5、R6、R7並びにＡ、B1、B2、Ｘ及びｎが先に示された意味を有し、かつ
R3がC1-6-アルキルを表し、これは必要によりハロゲン、OH、CN、CONH2、CONH-C1-6-アルキル、CON(C1-6-アルキル)2、COOH、COO-C1-6-アルキル、COH、CO-C1-6-アルキル、CO-C6-10-アリール、OH、O-C1-6-アルキル、O-C1-6-ハロアルキル、ハロゲン、SH、S-C1-6-アルキル、S-C1-6-ハロアルキル、SO2-C1-6-アルカノール、SO2-C1-6-アルキル、SO2-C1-6-ハロアルキル、SO2-NH2、SO2-NH-C1-6-アルキル、SO2-N(C1-6-アルキル)2、NO2、NH2、NH-C1-6-アルキル及びN(C1-6-アルキル)2の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、又は
R3がC3-8-シクロアルキル、C1-3-アルキレンでブリッジされたC3-8-シクロアルキル、C5-8-シクロアルケニル、C1-6-アルキル、及びC1-6-アルカノールの中から選ばれた基を表し、これは必要によりC6-10-アリール、C3-8-シクロアルキル、C5-10-ヘテロアリール及びC3-10-複素環の中から選ばれた１個以上の基（これは順に必要によりC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-ハロアルキル、CN、CONH2、CONH-C1-6-アルキル、CON(C1-6-アルキル)2、COOH、COO-C1-6-アルキル、COH、CO-C1-6-アルキル、CO-C6-10-アリール、OH、O-C1-6-アルキル、O-C1-6-ハロアルキル、ハロゲン、SH、S-C1-6-アルキル、S-C1-6-ハロアルキル、SO2-C1-6-アルカノール、SO2-C1-6-アルキル、SO2-C1-6-ハロアルキル、SO2-NH2、SO2-NH-C1-6-アルキル、SO2-N(C1-6-アルキル)2、NO2、NH2、NH-C1-6-アルキル、N(C1-6-アルキル)2、C5-10-ヘテロアリール及びC3-10-複素環（これらは必要によりオキソ、ヒドロキシル、ハロゲン又はC1-6-アルキル及びC1-6-ハロアルキルから選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、又は
R3がC6-10-アリール、C5-10-ヘテロアリール及びC3-10-複素環の中から選ばれた基を表し、これはC6-10-アリール、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-ハロアルキル、CONH2、CONH-C1-6-アルキル、CON(C1-6-アルキル)2、COOH、COO-C1-6-アルキル、COH、CO-C1-6-アルキル、CO-C6-10-アリール、OH、O-C1-6-アルキル、O-C1-6-ハロアルキル、ハロゲン、SH、S-C1-6-アルキル、S-C1-6-ハロアルキル、SO2-C1-6-アルキル、SO2-C1-6-アルカノール、SO2-C1-6-ハロアルキル、SO2-NH2、SO2-NH-C1-6-アルキル、SO2-N(C1-6-アルキル)2、NO2、NH2、NH-C1-6-アルキル、N(C1-6-アルキル)2及びN-(SO2-C1-4-アルキル)(R3.4)の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、又は
R3がC1-6-アルキル、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、C3-7-シクロアルキル、C6-10-アリール、C5-10-ヘテロアリール及びC3-10-複素環の中から選ばれた基を表し、これは必要によりＢ、ハロゲン、OH、C1-6-アルキル及びオキソの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、Ｂが式２の化合物であり、
【化６】
2008539190.tif 000008
【００１８】
式中、
Z1がＨ、OH、ハロゲン、C1-6-アルキル、C1-6-アルカノール、O(C1-6-アルキル)、C6-10-アリール、O-C6-10-アリール、NH2、NH(C1-6-アルキル)、N(C1-6-アルキル)2又はC3-7-シクロアルキルを表し、かつ
Z2がOH、NH2、NH(C1-6-アルキル)、N(C1-6-アルキル)2、O(C1-6-アルキル)、単環式もしくは二環式C3-7-シクロアルキル、単環式もしくは二環式C5-10-ヘテロアリール、単環式もしくは二環式C3-10-複素環又はC6-10-アリールを表す、化合物（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーの形態、また必要により薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態だけでなく、これらの重水素化形態であってもよい）である。
【００１９】
上記式１の好ましい化合物は、R3及びR4が上記意味を有し、かつ
ＡがCH2、CD2、C=NH、CHMe、CMe2、1,1'-シクロプロピレン又は1,1'-シクロブチリデンを表し、
B1がフェニルを表し、
B2がフェニルを表し、
ＸがＯ又はNR5を表し、
R5がメチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、CONHCH2-フェニル、CH2CF3又はベンジルを表し、これらは必要によりＦにより置換されていてもよく、かつ
ｎが０又は１を表し、
R1がＨを表し、
R2がＨを表す、化合物（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーの形態、また必要により薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態だけでなく、これらの重水素化形態であってもよい）である。
R1、R2、R5、R6、R7並びにＡ、B1、B2、Ｘ及びｎが先に示された意味を有し、かつ
R3がC1-6-アルキルを表し、これは必要によりハロゲン、OH、CN、CONH2、CONH-C1-6-アルキル、CON(C1-6-アルキル)2、COOH、COO-C1-6-アルキル、COH、CO-C1-6-アルキル、CO-C6-10-アリール、OH、O-C1-6-アルキル、SO2-C1-6-アルカノール、SO2-C1-6-アルキル、SO2-C1-6-ハロアルキル、SO2-NH2、SO2-NH-C1-6-アルキル、SO2-N(C1-6-アルキル)2、NO2、NH2、NH-C1-6-アルキル及びN(C1-6-アルキル)2の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、又は
R3がC3-8-シクロアルキル、C1-3-アルキレンでブリッジされたC3-8-シクロアルキル及びC1-6-アルキルの中から選ばれた基を表し、これは必要によりC6-10-アリール、C3-8-シクロアルキル、C5-10-ヘテロアリール及びC3-10-複素環の中から選ばれた１個以上の基（これは順に必要によりC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-ハロアルキル、CN、CONH2、CONH-C1-6-アルキル、CON(C1-6-アルキル)2、COOH、COO-C1-6-アルキル、COH、CO-C1-6-アルキル、CO-C6-10-アリール、OH、O-C1-6-アルキル、O-C1-6-ハロアルキル、ハロゲン、SH、S-C1-6-アルキル、S-C1-6-ハロアルキル、SO2-C1-6-アルカノール、SO2-C1-6-アルキル、SO2-C1-6-ハロアルキル、SO2-NH2、SO2-NH-C1-6-アルキル、SO2-N(C1-6-アルキル)2、NO2、NH2、NH-C1-6-アルキル、N(C1-6-アルキル)2、C5-10-ヘテロアリール及びC3-10-複素環（これらは必要によりオキソ、ヒドロキシル、ハロゲン又はC1-6-アルキル及びC1-6-ハロアルキルから選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、又は
【００２０】
R3がC6-10-アリール、Ｎ、Ｏ、Ｓから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を有するC3-8-複素環及びＮ、Ｏ、Ｓから選ばれた１〜２個のヘテロ原子を有するC5-10-ヘテロアリールの中から選ばれた基を表し、これは必要によりC6-10-アリール、C1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、CONH2、CONH-C1-6-アルキル、CON(C1-6-アルキル)2、COOH、COO-C1-6-アルキル、COH、CO-C1-6-アルキル、CO-C6-10-アリール、OH、O-C1-6-アルキル、O-C1-6-ハロアルキル、ハロゲン、SO2-C1-6-アルキル、SO2-C1-6-アルカノール、SO2-C1-6-ハロアルキル、SO2-NH2、SO2-NH-C1-6-アルキル、SO2-N(C1-6-アルキル)2、NO2、NH2、NH-C1-6-アルキル、N(C1-6-アルキル)2及びN-(SO2-C1-4-アルキル)(R3.4)（式中、R3.4はC5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレンである）の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、又は
R3がC1-6-アルキル、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、C3-7-シクロアルキル、C6-10-アリール、Ｎ、Ｏ、Ｓから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を有するC3-8-複素環及びＮ、Ｏ、Ｓから選ばれた１〜２個のヘテロ原子を有するC5-10-ヘテロアリールの中から選ばれた基を表し、これは必要により夫々の場合にＢ、ハロゲン、OH、C1-6-アルキル、オキソの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、Ｂが式２の化合物であり、
【化７】
2008539190.tif 000009
【００２１】
式中、
Z1がＨ、OH、ハロゲン、C1-6-アルキル、C1-6-アルカノール又はO(C1-6-アルキル)であり、かつ
Z2がOH、NH2、NH(C1-6-アルキル)、N(C1-6-アルキル)2、O(C1-6-アルキル)、単環式もしくは二環式C3-7-シクロアルキル、単環式もしくは二環式C5-10-ヘテロアリール、単環式もしくは二環式C3-10-複素環又はC6-10-アリールであり、かつ
R4がＨ、Ｆ又はClを表す、式１の上記化合物（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーの形態、また必要により薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態だけでなく、これらの重水素化形態であってもよい）が好ましい。
ＡがCO、C=NH、C1-6-アルキレン又はC3-8-シクロアルキレンを表し、
B1がフェニル又はピリジニルを表し、
B2がフェニル又はピリジニルを表し、
ＸがＯ又はNR5を表し、
ｎが０、１、２又は３を表し、
R1がＨ、メチル、エチル又はプロピルを表し、
R2がＨ、メチル、エチル又はプロピルを表し、
R3がＨ、OH、C1-6-ハロアルキルもしくは C6-10-アリール又はC5-10-ヘテロアリール及びC3-10-シクロアルキルの中から選ばれた基（これは１個、２個又は３個の窒素原子を含んでもよく、またこれは必要によりメチル基により置換されていてもよい）を表し、又は
R3がシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、メチル、エチル、プロピル及びブチルの中から選ばれた基を表し、これは必要によりC6-10-アリール及びC5-10-複素環の中から選ばれた１個以上の基（これは順に必要によりC1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、CN、OH、O-C1-6-アルキル、O-C1-6-ハロアルキル、ハロゲン、S-C1-6-アルキル、S-C1-6-ハロアルキル、NO2、NH2、NH-C1-6-アルキル及びN(C1-6-アルキル)2の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、又は
R3がフェニルを表し、これは必要によりC6-10-アリール、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C1-4-ハロアルキル、CONH2、CONH-C1-4-アルキル、CON(C1-4-アルキル)2、COOH、COO-C1-4-アルキル、COH、CO-C1-4-アルキル、CO-C6-10-アリール、OH、O-C1-4-アルキル、O-C1-4-ハロアルキル、ハロゲン、SH、S-C1-4-アルキル、S-C1-4-ハロアルキル、SO2-C1-4-アルキル、SO2-C1-4-ハロアルキル、SO2-NH2、SO2-NH-C1-4-アルキル、SO2-N(C1-4-アルキル)2、NO2、NH2、NH-C1-4-アルキル及びN(C1-4-アルキル)2の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、又は
【００２２】
R3がフェニルを表し、これは必要によりC1-4-アルキル（これは順に必要によりCOOR3.3、NR3.3R3.4、NHCOR3.3、NHCOOR3.3、p-フルオロフェニル及び複素環（これは酸素及び窒素の中から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含んでもよく、またこれは必要によりオキソ基により置換されていてもよい）の中から選ばれた基により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、
R3.3がＨ又はC1-4-アルキルを表し、
R3.4がＨ、C1-4-アルキル、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン又はC5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレンを表し、又は
R3がフェニルを表し、これはNR3.1R3.2により置換されていてもよく、
R3.1がＨ、C1-4-アルキル、COR3.1.1、COOR3.1.1、CONR3.1.1R3.1.2又はSO2-R3.1.1を表し、かつ
R3.1.1がＨ、C1-4-アルキル又はC6-10-アリールを表し、
R3.1.2がＨ、C1-4-アルキル又はC6-10-アリールを表し、
R3.2がＨ、C1-4-アルキル（これは必要によりNH2、NH(C1-4-アルキル)、N(C1-4-アルキル)2、オキソ又はC3-10-複素環（これは１個又は２個の窒素原子を含んでもよく、またこれは必要によりメチル基により置換されていてもよい）の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表し、又は
R3がフェニルを表し、これはC5-10-ヘテロアリール（これは酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含んでもよく、そのC5-10-ヘテロアリールは必要によりC6-10-アリール、C1-4-アルキル、C1-4-ハロアルキル、C3-6-シクロアルキル、CN、CONH2、CONH-C1-4-アルキル、CON(C1-4-アルキル)2、COOH、COO-C1-4-アルキル、COH、CO-C1-4-アルキル、OH、O-C1-4-アルキル、ハロゲン、NH2及びN(C1-4-アルキル)2の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、又は
【００２３】
R3がフェニルを表し、これはC5-10-ヘテロアリール（これは酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含んでもよく、そのC5-10-ヘテロアリールは必要によりC1-4-アルキル及びオキソの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、又は
R3がベンゾイミダゾリルを表し、これは必要によりメチル、エチル、プロピル、CF3、CH2CF3、シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、かつ
R4がC1-4-アルキル、C1-4-ハロアルキル又はハロゲンを表し、かつ
R5がC1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、COR5.1、CONHR5.1、C6-10-アリール、SO2-C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、SO2-C6-10-アリール又はC6-10-アリール-C1-6-アルキレン及びC5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレンの中から選ばれた基を表し、これは必要によりC1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、CN、C1-4-ハロアルキル、CONH2、CONH-C1-4-アルキル、CON(C1-4-アルキル)2、COOH、COO-C1-4-アルキル、COH、CO-C1-4-アルキル、OH、O-C1-4-アルキル、ハロゲン、SO2-C1-4-アルキル、SO2-NH2、SO2-NH-C1-4-アルキル、SO2-N(C1-4-アルキル)2、NO2、NH2、NH-C1-4-アルキル及びN(C1-4-アルキル)2の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、かつ
R5.1がC1-4-アルキル又はC6-10-アリール-C1-6-アルキレンを表す、式１の上記化合物（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーの形態、また必要により薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態だけでなく、これらの重水素化形態であってもよい）が好ましい。
式1a
【化８】
2008539190.tif 000010
【００２４】
（式中、Ａ、Ｘ、ｎ、R1、R2、R3及びR4は先に定義されたとおりである）
の化合物（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーの形態、また必要により薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態だけでなく、これらの重水素化形態であってもよい）が特に好ましい。
R1、R2、R3、R4並びにＡ、B1、B2及びｎが先に示された意味を有し、かつ
ＸがＯを表す、式１又は1aの上記化合物（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーの形態、また必要により薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態だけでなく、これらの重水素化形態であってもよい）が特に好ましい。
R1、R2、R3、R4、R5並びにＡ、B1、B2及びｎが先に示された意味を有し、かつ
ＸがNR5を表す、式１又は1aの上記化合物（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーの形態、また必要により薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態だけでなく、これらの重水素化形態であってもよい）が特に好ましい。
R1、R2、R3、R4、R6及びR7だけでなく、Ａ、B1、B2及びｎが先に示された意味を有し、かつ
ＸがCR6R7を表す、式１又は1aの上記化合物（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーの形態、また必要により薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態だけでなく、これらの重水素化形態であってもよい）が特に好ましい。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7だけでなく、Ａ、B1、B2及びＸが先に示された意味を有し、かつ
ｎが０、１、又は２、好ましくは０又は１、特に好ましくは０を表す、式１又は1aの上記化合物（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーの形態、また必要により薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態だけでなく、これらの重水素化形態であってもよい）が特に好ましい。
【００２５】
ＡがCH2、CHMe、CMe2、C=NH、1,1'-シクロプロピレン、1,1'-シクロブチリデンを表し、
B1がフェニルを表し、
B2がフェニルを表し、
ＸがＯ又はNR5を表し、
ｎが０、１又は２を表し、
R1がＨ、メチル又はエチルを表し、
R2がＨ、メチル又はエチルを表し、
R3がＨ、シクロプロピル、シクロブチル、N-メチル-ピペリジニル、ピリジニル、フェニル又は4-フェニル-シクロヘキサンを表し、又は
R3がフェニルを表し、これは必要によりフェニル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、CF3、CONH2、CONHMe、CONMe2、COOH、COOMe、COOEt、COH、COMe、OH、OMe、OEt、Ｆ、Cl、Br、SH、SO2Me、SONH2、SONMe2、NO2、NH2、NHMe及びNMe2の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、又は
R3がフェニルを表し、これは必要によりメチル及びエチルの中から選ばれた基（これは必要によりCOOH、COOMe、NH2、NMe2、NHCOMe、NHCOO-tert-ブチル、NMe(ベンジル)、p-フルオロフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジン-2-オンイル、イミダゾリル及びトリアゾリルの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、又は
R3がフェニルを表し、これはNR3.1R3.2により置換されており、
R3.1がＨ、メチル、COH、COMe、COOMe、CONH2、CONMe2、SO2Me、SO2CF3又はSO2-フェニルを表し、かつ
R3.2がＨ又はメチル及びエチルの中から選ばれた基（これは必要によりNH2、NHMe、NMe2、N-ピペリジニル、N-モルホリニル及びN-メチル-ピペラジニルの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、そのN-ピペリジニル、N-モルホリニル及びN-メチル-ピペラジニルは必要により更に別のオキソにより置換されていてもよい）を表し、又は
【００２６】
R3がフェニルを表し、これはC5-10-ヘテロアリール（これは酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含んでもよく、そのC5-10-ヘテロアリールは必要によりフェニル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、CF3、CN、CONH2、CONMe2、CONEt2、COOH、COOMe、COOEt、COH、COMe、OH、OMe、OEt、Ｆ、Cl、Br、NH2、NMe2、NEt2及びNPr2の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、又は
R3がフェニルを表し、これはC3-10-複素環（これは酸素及び窒素の中から選ばれた１個又は２個のヘテロ原子を含んでもよく、そのC3-10-複素環は必要によりC1-4-アルキル及びオキソの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）により置換されており、又は
R3がベンゾイミダゾリルを表し、これは必要によりメチル、プロピル、CF3、CH2CF3、シクロプロピル及びシクロヘキシルの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、かつ
R4がメチル、エチル、プロピル、ブチル、CF3、CH2CF3、Ｆ、Cl、又はBrを表し、
R5がメチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、CF3、CH2CF3、COR5.1、CONHR5.1、フェニル、フェニルスルホニル及びベンジルの中から選ばれた基を表し、ベンジルが必要によりメチル、エチル、プロピル、ブチル、CF3、CN、CONH2、CONMe2、CONEt2、COOH、COOMe、COOEt、COH、COMe、OH、OMe、OEt、Ｆ、Cl、Br、SO2Me、SONH2、SONMe2、NO2、NH2、NMe2、NEt2及びNPr2の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、
R5.1がメチル、エチル、プロピル、ブチル又はベンジルを表す、式１又は1aの上記化合物（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーの形態、また必要により薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態だけでなく、これらの重水素化形態であってもよい）が特に好ましい。
【００２７】
ＡがCH2、CHMe、CMe2、CO、C=NH、1,1'-シクロプロピレン、1,1'-シクロブチリデンを表し、
B1がフェニルを表し、
B2がフェニルを表し、
ＸがＯ又はNR5を表し、
ｎが０又は１を表し、
R1がＨ、メチル又はエチル、好ましくはＨを表し、
R2がＨ、メチル又はエチル、好ましくはＨを表し、
R3がＨ、OH、シクロプロピル、シクロブチル、N-メチル-ピペリジニル、ピリジニル、フェニル又は4-フェニル-シクロヘキサニルを表し、又は
R3がフェニルを表し、これはフェニル、OH、Ｆ及びCONH2の中から選ばれた基により置換されていてもよく、又は
R3がフェニルを表し、これはメチル及びエチルの中から選ばれた基（これは必要によりCOOH、COOMe、NH2、NMe2、NHCOMe、NHCOO-tert-ブチル、NMe(ベンジル)、p-フルオロフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジン-2-オンイル、イミダゾリル及びトリアゾリルの中から選ばれた基により置換されていてもよい）により置換されており、又は
R3がフェニルを表し、これはNR3.1R3.2により置換されており、
R3.1がＨ、メチル、SO2Me、SO2CF3、又はSO2-フェニルを表し、
R3.2がＨ又はメチル及びエチルの中から選ばれた基（これは必要によりNH2、NHMe、NMe2、オキソ、N-ピペリジニル、N-モルホリニル及びN-メチル-ピペラジニルの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表し、又は
R3がフェニルを表し、これはC5-10-ヘテロアリール（これは酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含んでもよく、またこれは必要によりフェニル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、CF3、CN、CONH2、CONMe2、CONEt2、COOH、COOMe、COOEt、COH、COMe、OH、OMe、OEt、Ｆ、Cl、Br、SO2Me、SONH2、SONMe2、NO2、NH2、NMe2、NEt2及びNPr2の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、又は
R3がフェニルを表し、これはC3-10-複素環（これは酸素及び窒素の中から選ばれた１個又は２個のヘテロ原子を含んでもよく、また必要によりC1-4-アルキル及びオキソの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）により置換されており、又は
R3がベンゾイミダゾリルを表し、これは必要によりメチルにより置換されていてもよく、かつ
R4がＦ又はClを表し、かつ
R5がメチル、エチル、シクロプロピル、COMe、CONHR5.1、フェニル、フェニルスルホニル及びベンジル（これは必要によりＦにより置換されていてもよい）の中から選ばれた基を表し、
R5.1がブチル又はベンジルを表す、式１又は1aの上記化合物（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーの形態、また必要により薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態だけでなく、これらの重水素化形態であってもよい）が特に好ましい。
【００２８】
ＡがCH2、CHMe、CMe2、1,1'-シクロプロピレン、1,1'-シクロブチリデンを表し、
B1がフェニルを表し、
B2がフェニルを表し、
ＸがＯ又はNR5を表し、
ｎが０又は１を表し、
R1がＨを表し、
R2がＨを表し、
R3がＨ、4-フェニル-シクロヘキサニルを表し、又は
R3がフェニルを表し、これは必要によりNR3.1R3.2により置換されていてもよく、
R3.1がＨ、メチル、SO2Me、SO2CF3、又はSO2-フェニルを表し、かつ
R3.2がＨ又はメチル及びエチルの中から選ばれた基（これは必要によりNH2、NHMe、NMe2、オキソ、N-ピペリジニル、N-モルホリニル及びN-メチル-ピペラジニルの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表し、又は
R3がフェニルを表し、これはC5-10-ヘテロアリール（これは酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含んでもよく、そのC5-10-ヘテロアリールは必要によりフェニル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、CF3、CN、CONH2、CONMe2、CONEt2、COOH、COOMe、COOEt、COH、COMe、OH、OMe、OEt、Ｆ、Cl、Br、SO2Me、SONH2、SONMe2、NO2、NH2、NMe2、NEt2及びNPr2の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）により置換されており、又は
R3がフェニルを表し、これはC3-10-複素環（これは酸素及び窒素の中から選ばれた１個又は２個のヘテロ原子を含んでもよく、そのC3-10-複素環は必要によりC1-4-アルキル及びオキソの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）により置換されており、かつ
R4がＨ、Ｆ又はClを表し、
R5がメチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、CH2CF3又はベンジルを表し、ベンジルが必要によりＦにより置換されていてもよい、式１又は1aの上記化合物（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーの形態、また必要により薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態だけでなく、これらの重水素化形態であってもよい）が特に好ましい。
ＡがCH2、CHMe、CMe2、CO、C=NH及び
【化９】
2008539190.tif 000011
【００２９】
の中から選ばれた基を表し、
B1がフェニルを表し、
B2がフェニルを表し、
ＸがＯ又はNR5を表し、
ｎが０又は１を表し、
R1がＨを表し、
R2がＨを表し、
R3がＨ、OH、4-フェニル-シクロヘキシル又は
【００３０】
【化１０】
2008539190.tif 000012
【００３１】
【化１１】
2008539190.tif 000013
【００３２】
の中から選ばれた基を表し、かつ
R4がＨ、Ｆ又はClを表し、かつ
R5がメチル又は
【００３３】
【化１２】
2008539190.tif 000014
【００３４】
の中から選ばれた基を表す、式１又は1aの上記化合物（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーの形態、また必要により薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態だけでなく、これらの重水素化形態であってもよい）がまた特に好ましい。
ＡがCH2、CD2、C=NH、CHMe、CMe2、1,1'-シクロプロピレン、1,1'-シクロブチリデンを表し、
B1がフェニルを表し、
B2がフェニルを表し、
ＸがＯ又はNR5を表し、
R5がメチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、CONHCH2-フェニル、CH2CF3又はベンジル（必要によりＦにより置換されていてもよい）を表し、
ｎが０又は１を表し、
R1がＨを表し、
R2がＨを表し、
R3がC1-6-アルキル（必要によりハロゲン、OH、CN、CONH2、CONH-C1-6-アルキル、CON(C1-6-アルキル)2、COOH、COO-C1-6-アルキル、COH、CO-C1-6-アルキル、COアリール、OH、O-C1-6-アルキル、O-C1-6-ハロアルキル、ハロゲン、SH、S-C1-6-アルキル、S-C1-6-ハロアルキル、SO2-C1-6-アルカノール、SO2-C1-6-アルキル、SO2-C1-6-ハロアルキル、SO2-NH2、SO2-NH-C1-6-アルキル、SO2-N(C1-6-アルキル)2、NO2、NH2、NH-C1-6-アルキル及びN(C1-6-アルキル)2の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表し、又は
【００３５】
R3がC3-8-シクロアルキル、C1-3-アルキレンでブリッジされたC3-8-シクロアルキル、又はC5-8-シクロアルケニル及びC1-6-アルキル、C1-6-アルカノールの中から選ばれた基を表し、これは必要により夫々の場合にC6-10-アリール、C3-8-シクロアルキル、C5-10-ヘテロアリール及びC3-10-複素環の中から選ばれた１個以上の基（これは必要によりC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-ハロアルキル、CN、CONH2、CONH-C1-6-アルキル、CON(C1-6-アルキル)2、COOH、COO-C1-6-アルキル、COH、CO-C1-6-アルキル、CO-C6-10-アリール、OH、O-C1-6-アルキル、O-C1-6-ハロアルキル、ハロゲン、SH、S-C1-6-アルキル、S-C1-6-ハロアルキル、SO2-C1-6-アルカノール、SO2-C1-6-アルキル、SO2-C1-6-ハロアルキル、SO2-NH2、SO2-NH-C1-6-アルキル、SO2-N(C1-6-アルキル)2、NO2、NH2、NH-C1-6-アルキル、N(C1-6-アルキル)2、C5-10-ヘテロアリール及びC3-10-複素環（これらは必要によりオキソ、ヒドロキシル、ハロゲン又はC1-6-アルキル及びC1-6-ハロアルキルから選ばれた基により置換されていてもよい）の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、又は
R3がC6-10-アリール、C5-10-ヘテロアリール及びC3-10-複素環の中から選ばれた基を表し、これは夫々の場合にC6-10-アリール、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-ハロアルキル、CONH2、CONH-C1-6-アルキル、CON(C1-6-アルキル)2、COOH、COO-C1-6-アルキル、COH、CO-C1-6-アルキル、CO-C6-10-アリール、OH、O-C1-6-アルキル、O-C1-6-ハロアルキル、ハロゲン、SH、S-C1-6-アルキル、S-C1-6-ハロアルキル、SO2-C1-6-アルキル、SO2-C1-6-アルカノール、SO2-C1-6-ハロアルキル、SO2-NH2、SO2-NH-C1-6-アルキル、SO2-N(C1-6-アルキル)2、NO2、NH2、NH-C1-6-アルキル、N(C1-6-アルキル)2及びN-(SO2-C1-4-アルキル)(R3.4)の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、
R3.4がC6-10-アリール、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン又はC5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレンであり、又は
R3がC1-6-アルキル、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、C3-7-シクロアルキル、C6-10-アリール、C5-10-ヘテロアリール及びC3-10-複素環の中から選ばれた基を表し、これは必要により夫々の場合にＢ、ハロゲン、OH、C1-6-アルキル、オキソの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、Ｂが式２の化合物であり、
【化１３】
2008539190.tif 000015
【００３６】
式中、
Z1がＨ、OH、ハロゲン、C1-6-アルキル、C1-6-アルカノール、O(C1-6-アルキル)、C6-10-アリール、O-C6-10-アリール、NH2、NH(C1-6-アルキル)、N(C1-6-アルキル)2又はC3-7-シクロアルキルを表し、かつ
Z2がOH、NH2、NH(C1-6-アルキル)、N(C1-6-アルキル)2、O(C1-6-アルキル)、C6-10-アリール、単環式もしくは二環式C3-7-シクロアルキル、単環式もしくは二環式の芳香族又は非芳香族C3-10-複素環を表し、かつ
R4がＨ、Ｆ又はClを表す、式１又は1aの上記化合物（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーの形態、また必要により薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態だけでなく、これらの重水素化形態であってもよい）がまた特に好ましい。
【００３７】
ＡがCH2、CD2、C=NH、CHMe、CMe2、1,1'-シクロプロピレン、1,1'-シクロブチリデンを表し、
B1がフェニルを表し、
B2がフェニルを表し、
ＸがＯ又はNR5を表し、
R5がメチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、CONHCH2-フェニル、CH2CF3又はベンジル（必要によりＦにより置換されていてもよい）を表し、
ｎが０又は１を表し、
R1がＨを表し、
R2がＨを表し、かつ
R3がC1-6-アルキル（これは必要によりハロゲン、OH、CN、CONH2、CONH-C1-6-アルキル、CON(C1-6-アルキル)2、COOH、COO-C1-6-アルキル、COH、CO-C1-6-アルキル、フェニル、COフェニル、OH、O-C1-6-アルキル、SO2-C1-6-アルカノール、SO2-C1-6-アルキル、SO2-C1-6-ハロアルキル、SO2-NH2、SO2-NH-C1-6-アルキル、SO2-N(C1-6-アルキル)2、NO2、NH2、NH-C1-6-アルキル及びN(C1-6-アルキル)2の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表し、又は
R3がC3-8-シクロアルキル、C1-3-アルキレンによりブリッジされたC3-8-シクロアルキル及びC1-6-アルキルの中から選ばれた基を表し、これは必要により夫々の場合にフェニル又は別の芳香族もしくは非芳香族C3-8環、好ましくはC5-7-環、更に好ましくはC5-6環の中から選ばれた１個以上の基（これは必要により夫々の場合にＮ、Ｏ、Ｓから互いに独立に選ばれた１〜４個のヘテロ原子を含んでもよく、これらの基の夫々が必要によりC1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、CN、CONH2、CONH-C1-6-アルキル、CON(C1-6-アルキル)2、COOH、COO-C1-6-アルキル、COH、CO-C1-6-アルキル、フェニル、CO-フェニル、OH、O-C1-6-アルキル、O-C1-6-ハロアルキル、ハロゲン、SH、S-C1-6-アルキル、S-C1-6-ハロアルキル、SO2-C1-6-アルカノール、SO2-C1-6-アルキル、NH-C1-6-アルキル及びN(C1-6-アルキル)2、芳香族又は非芳香族C3-8環、好ましくはC5-7環、更に好ましくはC5-6環（これらは必要により互いに独立にＮ、Ｏ、Ｓから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を含んでもよく、この芳香族又は非芳香族C3-8環は必要によりオキソ、ヒドロキシル、ハロゲン又はC1-6-アルキル及びC1-6-ハロアルキルから選ばれた基により置換されていてもよい）の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、又は
【００３８】
R3がフェニル及び別の芳香族又は非芳香族C3-8環、好ましくはC5-7環、更に好ましくはC5-6環（これらは必要によりＮ、Ｏ、Ｓから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を含んでもよい）の中から選ばれた基を表し、またこれは必要によりフェニル、C1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、CONH2、CONH-C1-6-アルキル、CON(C1-6-アルキル)2、COOH、COO-C1-6-アルキル、COH、CO-C1-6-アルキル、CO-フェニル、OH、O-C1-6-アルキル、O-C1-6-ハロアルキル、ハロゲン、SO2-C1-6-アルキル、SO2-C1-6-アルカノール、SO2-C1-6-ハロアルキル、SO2-NH2、SO2-NH-C1-6-アルキル、SO2-N(C1-6-アルキル)2、NO2、NH2、NH-C1-6-アルキル、N(C1-6-アルキル)2及びN-(SO2-C1-4-アルキル)(R3.4)の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、
R3.4がC5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレンを表し、又は
R3がC1-6-アルキル、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、C3-7-シクロアルキル、フェニル及び芳香族又は非芳香族C3-8環、好ましくはC5-7環、更に好ましくはC5-6環（これらはＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を含んでもよい）の中から選ばれた基を表し、これらの基の夫々が必要によりＢ、ハロゲン、OH、C1-6-アルキル、オキソの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、Ｂが式２の化合物であり、
【化１４】
2008539190.tif 000016
【００３９】
式中、
Z1がＨ、OH、ハロゲン、C1-6-アルキル、C1-6-アルカノール又はO(C1-6-アルキル)を表し、かつ
Z2がOH、NH2、NH(C1-6-アルキル)、N(C1-6-アルキル)2、O(C1-6-アルキル)、単環式もしくは二環式C3-7-シクロアルキル、単環式もしくは二環式の芳香族又は非芳香族C3-10-複素環又はフェニルを表し、かつ
R4がＨ、Ｆ又はClを表す、式１又は1aの化合物（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーの形態、また必要により薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態だけでなく、これらの重水素化形態であってもよい）がまた特に好ましい。
ＡがCH2、CD2、C=NH、CHMe、CMe2、1,1'-シクロプロピレン、1,1'-シクロブチリデンを表し、
B1がフェニルを表し、
B2がフェニルを表し、
ＸがＯ又はNR5を表し、
R5がメチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、CONHCH2-フェニル、CH2CF3又はベンジル（必要によりＦにより置換されていてもよい）を表し、
ｎが０又は１を表し、
R1がＨを表し、
R2がＨを表し、
R3が
【００４０】
【化１５】
2008539190.tif 000017
【００４１】
【化１６】
2008539190.tif 000018
【００４２】
の中から選ばれた基を表し、かつ
R4がＨ、Ｆ又はClを表す、上記式１又は1aの化合物（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーの形態、また必要により薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態だけでなく、これらの重水素化形態であってもよい）がまた特に好ましい。
使用された用語及び定義
特にことわらない限り、全ての置換基は互いに独立である。例えば、複数のC1-6-アルキル基が一つの基中の置換基としてある場合、三つの置換基C1-6-アルキルの場合には、一つがメチルを表してもよく、一つがn-プロピルを表してもよく、一つがtert-ブチルを表してもよい。
この出願の範囲内で、可能な置換基の定義において、これらはまた構造式の形態で表されてもよい。置換基の構造式中のアステリスク(*)は分子の残部への結合位置であると理解されるべきである。更に、結合位置に続く置換基の原子は位置番号１にある原子と称される。こうして、例えば、基N-ピペリジニル(I)、4-ピペリジニル(II)、2-トリル(III)、3-トリル(IV)及び4-トリル(V)は以下のように示される。
【００４３】
【化１７】
2008539190.tif 000019
【００４４】
“C1-6-アルキル”（その他の基の部分であるものを含む）という用語は１〜６個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキル基を意味し、また“C1-4-アルキル”という用語は１〜４個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキル基を意味する。１〜４個の炭素原子を有するアルキル基が好ましい。例として、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソ-ペンチル、ネオ-ペンチル又はヘキシルが挙げられる。下記の略号がまた必要により上記基について使用されてもよい：Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu等。特にことわらない限り、定義プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルは当該基の全ての可能な異性体形態を含む。こうして、例えば、プロピルはn-プロピル及びイソ-プロピルを含み、ブチルはイソ-ブチル、sec-ブチル及びtert-ブチル等を含む。
“C1-6-アルキレン”（その他の基の部分であるものを含む）という用語は１〜６個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキレン基を意味し、また“C1-4-アルキレン”という用語は１〜４個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキレン基を意味する。１〜４個の炭素原子を有するアルキレン基が好ましい。例として、メチレン、エチレン、プロピレン、1-メチルエチレン、ブチレン、1-メチルプロピレン、1,1-ジメチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン、ペンチレン、1,1-ジメチルプロピレン、2,2-ジメチルプロピレン、1,2-ジメチルプロピレン、1,3-ジメチルプロピレン又はヘキシレンが挙げられる。特にことわらない限り、定義プロピレン、ブチレン、ペンチレン及びヘキシレンは同じ数の炭素を有する当該基の全ての可能な異性体形態を含む。こうして、例えば、プロピレンはまた1-メチルエチレンを含み、またブチレンは1-メチルプロピレン、1,1-ジメチルエチレン、1,2-ジメチルエチレンを含む。
炭素鎖がアルキレン鎖の１個又は２個の炭素原子と一緒になって３個、５個又は６個の炭素原子を有する炭素環式環を形成する基により置換されている場合、環の下記の例がまた含まれる。
【００４５】
【化１８】
2008539190.tif 000020
【００４６】
“C2-6-アルケニル”（その他の基の部分であるものを含む）という用語は２〜６個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルケニル基を意味し、また“C2-4-アルケニル”という用語は２〜４個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルケニル基を意味し、但し、それらが少なくとも一つの二重結合を有することを条件とする。２〜４個の炭素原子を有するアルケニル基が好ましい。例として、エテニルもしくはビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル又はヘキセニルが挙げられる。特にことわらない限り、定義プロペニル、ブテニル、ペンテニル及びヘキセニルは当該基の全ての可能な異性体形態を含む。こうして、例えば、プロペニルは1-プロペニル及び2-プロペニルを含み、ブテニルは1-、2-及び3-ブテニル、1-メチル-1-プロペニル、1-メチル-2-プロペニル等を含む。
“C2-6-アルキニル”（その他の基の部分であるものを含む）という用語は２〜６個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキニル基を意味し、また“C2-4-アルキニル”という用語は２〜４個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキニル基を意味し、但し、それらが少なくとも一つの三重結合を有することを条件とする。２〜４個の炭素原子を有するアルキニル基が好ましい。例として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、又はヘキシニルが挙げられる。特にことわらない限り、定義プロピニル、ブチニル、ペンチニル及びヘキシニルは当該基の全ての可能な異性体形態を含む。こうして、例えば、プロピニルは1-プロピニル及び2-プロピニルを含み、ブチニルは1-、2-及び3-ブチニル、1-メチル-1-プロピニル、1-メチル-2-プロピニル等を含む。
【００４７】
“C2-6-アルキニレン”（その他の基の部分であるものを含む）という用語は２〜６個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキニレン基を意味し、また“C2-4-アルキニレン”という用語は２〜４個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキニレン基を意味する。２〜４個の炭素原子を有するアルキニレン基が好ましい。例として、エチニレン、プロピニレン、1-メチルエチニレン、ブチニレン、1-メチルプロピニレン、1,1-ジメチルエチニレン、1,2-ジメチルエチニレン、ペンチニレン、1,1-ジメチルプロピニレン、2,2-ジメチルプロピニレン、1,2-ジメチルプロピニレン、1,3-ジメチルプロピニレン又はヘキシニレンが挙げられる。特にことわらない限り、定義プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン及びヘキシニレンは同じ数の炭素を有する当該基の全ての可能な異性体形態を含む。こうして、例えば、プロピニレンはまた1-メチルエチニレンを含み、またブチニレンは1-メチルプロピニレン、1,1-ジメチルエチニレン、1,2-ジメチルエチニレンを含む。
“アリール”（その他の基の部分であるものを含む）という用語は６個又は10個の炭素原子を有する芳香族環系を意味する。例として、フェニル又はナフチルが挙げられ、好ましいアリール基はフェニルである。特にことわらない限り、芳香族基はメチル、エチル、イソ-プロピル、tert-ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい。
【００４８】
“アリール-アルキレン”又は“C6-10-アリール-アルキレン”（その他の基の部分であるものを含む）という用語は１〜６個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキレン基を意味し、これらは６個又は10個の炭素原子を有する芳香族環系により置換されている。例として、ベンジル、1-もしくは2-フェニルエチル又は1-もしくは2-ナフチルエチルが挙げられる。特にことわらない限り、芳香族基はメチル、エチル、イソ-プロピル、tert-ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい。
“ヘテロアリール-アルキレン”又は“C5-10-ヘテロアリール-アルキレン”（その他の基の部分であるものを含む）という用語は、それらが“アリール-アルキレン”に既に含まれるとしても、１〜６個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキレン基を意味し、これらはヘテロアリールにより置換されている。
この種のヘテロアリールとして、５員又は６員芳香族複素環基又は5-10員二環式ヘテロアリール環（これらは酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含んでもよく、また芳香族系が形成されるような多くの共役二重結合を含んでもよい）が挙げられる。下記の基が５員又は６員芳香族複素環基又は二環式ヘテロアリールの例である。
【００４９】
【化１９】
2008539190.tif 000021
【００５０】
特にことわらない限り、これらのヘテロアリールはメチル、エチル、イソ-プロピル、tert-ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい。
下記の基がヘテロアリール-アルキレンの例である。
【００５１】
【化２０】
2008539190.tif 000022
【００５２】
“C1-6-ハロアルキル”（その他の基の部分であるものを含む）という用語は１〜６個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキル基を意味し、これらは１個以上のハロゲン原子により置換されている。“C1-4-ハロアルキル”という用語は１〜４個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキル基を意味し、これらは１個以上のハロゲン原子により置換されている。１〜４個の炭素原子を有するアルキル基が好ましい。例として、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3が挙げられる。
“C3-8-シクロアルキル”（その他の基の部分であるものを含む）という用語は３〜８個の炭素原子を有する環状アルキル基を意味する。“C3-6-シクロアルキル”という用語は３〜６個の炭素原子を有する環状アルキル基を意味する。例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルが挙げられる。特にことわらない限り、環状アルキル基はメチル、エチル、イソ-プロピル、tert-ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい。
“C5-8-シクロアルケニル”（その他の基の部分であるものを含む）という用語は５〜８個の炭素原子を有する環状アルケニル基を意味する。例として、シクロペンテニル、シクロヘキセニル又はシクロヘプテニルが挙げられる。特にことわらない限り、環状アルケニルはメチル、エチル、イソ-プロピル、tert-ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい。
“複素環”という用語は５員、６員又は７員の、飽和又は不飽和複素環（これらは酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含んでもよく、その環が炭素原子又は窒素原子（存在する場合）により分子に結合されていてもよい）を意味する。“複素環”という用語により含まれるが、“非芳香族複素環”という用語は５員、６員又は７員不飽和環を表す。例として、下記のものが挙げられる。
【００５３】
【化２１】
2008539190.tif 000023
【００５４】
“複素環”という用語により含まれるが、“芳香族複素環”という用語は５員もしくは６員芳香族複素環基又は5-10員二環式ヘテロアリール環（これらは酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含んでもよく、また芳香族系が形成されるような多くの共役二重結合を含んでもよい）を表す。５員又は６員芳香族複素環基の例として、下記のものが挙げられる。
【００５５】
【化２２】
2008539190.tif 000024
【００５６】
特にことわらない限り、複素環はケト基を備えていてもよい。例として、下記のものが挙げられる。
【００５７】
【化２３】
2008539190.tif 000025
【００５８】
“二環式環”という用語は８員、９員又は10員二環式環（これらは必要により酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含んでもよい）を意味する。その環は環の炭素原子又は環の窒素原子（存在する場合）により分子に結合されていてもよい。例として、下記のものが挙げられる。
【００５９】
【化２４】
2008539190.tif 000026
【００６０】
“二環式環”という用語により含まれるが、“縮合二環式環”という用語は環を分離するブリッジが直接単結合を表す二環式環を表す。下記のものが縮合二環式環の例である。
【００６１】
【化２５】
2008539190.tif 000027
【００６２】
“二環式環”という用語により含まれるが、“縮合二環式複素環”という用語は酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含み、かつ環を分離するブリッジが直接単結合を表す二環式5-10員複素環を表す。例として、ピロリジン、インドール、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾピラン、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ピリドピリミジン、プテリジン、ピリミドピリミジン、下記の式のものが挙げられる。
【００６３】
【化２６】
2008539190.tif 000028
【００６４】
“二環式環”という用語により含まれるが、“二環式複素環”という用語は８員、９員又は10員二環式環を表し、これらは酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含んでもよい。“二環式複素環”の例として、下記のものが挙げられる。
【化２７】
2008539190.tif 000029
【００６５】
“ハロゲン”は本発明の範囲内でフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を表す。逆にことわらない限り、フッ素、塩素及び臭素が好ましいハロゲンと見なされる。
一般式１の化合物は酸基、主としてカルボキシル基、及び／又は塩基性基、例えば、アミノ官能基を有してもよい。それ故、一般式１の化合物は内部塩として、医薬上使用できる無機酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、スルホン酸又は有機酸（例えば、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸又は酢酸）との塩として、又は医薬上使用できる塩基、例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物又は炭酸塩、亜鉛もしくはアンモニウムの水酸化物又は有機アミン、例えば、とりわけジエチルアミン、トリエチルアミンもしくはトリエタノールアミンとの塩として存在してもよい。
前記のように、式１の化合物はこれらの塩、特に医薬用のために、これらの生理学上かつ薬理学上許される塩に変換されてもよい。これらの塩は一方では無機酸又は有機酸との式１の化合物の生理学上かつ薬理学上許される酸付加塩の形態であってもよい。他方では、Ｒが水素である場合、式１の化合物はまた無機塩基との反応により対イオンとしてのアルカリ金属陽イオン又はアルカリ土類金属陽イオンを含む生理学上かつ薬理学上許される塩に変換されてもよい。酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸を使用して調製し得る。また、上記酸の混合物を使用することが可能である。式１の化合物のアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩はアルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物及びこれらの水素化物を使用して調製されることが好ましく、これらのうちアルカリ土類金属、特にナトリウム及びカリウムの水酸化物及び水素化物が好ましく、ナトリウム及びカリウムの水酸化物が特に好ましい。
【００６６】
所望により、一般式(1)の化合物は無機酸又は有機酸とのこれらの塩、特に医薬用のために、薬理学上許される酸付加塩に変換されてもよい。好適な酸として、例えば、コハク酸、臭化水素酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、乳酸、リン酸、塩酸、硫酸、酒石酸又はクエン酸が挙げられる。また、上記酸の混合物を使用することが可能である。
本発明の特に好ましい塩は塩化物、臭化物、ヨウ化物、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、及びp-トルエンスルホン酸塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、リン酸二水素塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩、フロン酸塩、好ましくは塩化物、臭化物、ヨウ化物、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、フマル酸水素塩、酢酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸塩、p-トルエンスルホン酸塩及びメタンスルホン酸塩の中から選ばれる。
本発明は、必要により個々の光学異性体、個々の鏡像体の混合物又はラセミ体の形態、互変異性体の形態だけでなく、遊離塩基又は薬理学上許される酸との相当する酸付加塩、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸もしくは臭化水素酸又は有機酸、例えば、シュウ酸、フマル酸、ジグリコール酸もしくはメタンスルホン酸との酸付加塩の形態の当該化合物に関する。
本発明の化合物は必要によりラセミ体として生じてもよいが、それらはまた純粋な鏡像体として、即ち、(R)形態又は(S)形態で得られてもよい。好ましい化合物はラセミ体又は(S)形態として生じる化合物である。
本発明は、必要により個々の光学異性体、個々の鏡像体の混合物又はラセミ体の形態、互変異性体の形態だけでなく、遊離塩基又は薬理学上許される酸との相当する酸付加塩、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸もしくは臭化水素酸又は有機酸、例えば、シュウ酸、フマル酸、ジグリコール酸もしくはメタンスルホン酸との酸付加塩の形態の当該化合物に関する。
下記の例Ａ及びＢの表は本発明に従って調製された式１の化合物をリストする。
例Ａ
【００６７】
【化２８】
2008539190.tif 000030
【００６８】
【化２９】
2008539190.tif 000031
【００６９】
【化３０】
2008539190.tif 000032
【００７０】
【化３１】
2008539190.tif 000033
【００７１】
【化３２】
2008539190.tif 000034
【００７２】
【化３３】
2008539190.tif 000035
【００７３】
【化３４】
2008539190.tif 000036
【００７４】
【化３５】
2008539190.tif 000037
【００７５】
【化３６】
2008539190.tif 000038
【００７６】
【化３７】
2008539190.tif 000039
【００７７】
【化３８】
2008539190.tif 000040
【００７８】
例Ｂ
【化３９】
2008539190.tif 000041
【００７９】
【化４０】
2008539190.tif 000042
【００８０】
【化４１】
2008539190.tif 000043
【００８１】
【化４２】
2008539190.tif 000044
【００８２】
【化４３】
2008539190.tif 000045
【００８３】
【化４４】
2008539190.tif 000046
【００８４】
【化４５】
2008539190.tif 000047
【００８５】
【化４６】
2008539190.tif 000048
【００８６】
【化４７】
2008539190.tif 000049
【００８７】
【化４８】
2008539190.tif 000050
【００８８】
【化４９】
2008539190.tif 000051
【００８９】
【化５０】
2008539190.tif 000052
【００９０】
【化５１】
2008539190.tif 000053
【００９１】
【化５２】
2008539190.tif 000054
【００９２】
【化５３】
2008539190.tif 000055
【００９３】
例Ｄ
本発明のその他の実施例は以下のとおりである。
実施例101
【化５４】
2008539190.tif 000056
【００９４】
実施例102
【化５５】
2008539190.tif 000057
【００９５】
実施例103
【化５６】
2008539190.tif 000058
【００９６】
一般合成スキーム１を以下に示し、それによれば本発明の式１の化合物（クマラノン及びインドリノン）が調製し得る。アミノ官能基を保護するためにスキーム１に使用されるアリルオキシカルボニル保護基に代えて、その他の保護基、好ましくはtert-ブチルオキシカルボニル保護基（BOC保護基）を使用することがまた可能である。
合成スキーム１
1.置換安息香酸へのtBu-O保護基のカップリング
【化５７】
2008539190.tif 000059
【００９７】
2.中間体Ｂへのアルキルオキシカルボニル保護基のカップリング
【化５８】
2008539190.tif 000060
【００９８】
3.tBu-O保護基の開裂
【化５９】
2008539190.tif 000061
【００９９】
4.クマラノン又はインドリノンへの中間体Ｄのカップリング
【化６０】
2008539190.tif 000062
【０１００】
5.R3-置換アミンへの中間体Ｅのカップリング
【化６１】
2008539190.tif 000063
【０１０１】
6.中間体Ｆからのアリルオキシカルボニル保護基の開裂
【化６２】
2008539190.tif 000064
【０１０２】
更に、本発明はスキーム１記載の方法の全ての中間体生成物、特に式ｉ、ii又はiiiの中間体生成物に関する。
【化６３】
2008539190.tif 000065
【０１０３】
（式中、Ｘ、Ａ、R2及びR3は先に示された意味を有し、かつPG（＝保護基）は水素又は好適な保護基、好ましくはアリルオキシカルボニル保護基又はtert-ブチルオキシカルボニル保護基である）
以下は上記合成スキーム１による式１の化合物を調製するための合成の方法の例示である。
実施例40
1.  3-{[4-(1-アミノ-シクロプロピル)-フェニル]-[4-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニルアミノ]-メチレン}-3H-ベンゾフラン-2-オン（最終生成物）
1.1 tert-ブチル4-(1-アミノ-シクロプロピル)-ベンゾエート（中間体Ｂ）
【化６４】
2008539190.tif 000066
【０１０４】
THF中の2Mのリチウムイソプロポキシド溶液50mlをアルゴン雰囲気下に入れ、無水ヨウ化リチウム13.4gをそれに添加した。15分後に、THF中の1Mのメチルチタンイソプロポキシド溶液45mlを添加した。次いでその混合物をtert.ブチル4-シアノベンゾエート8.1gと合わせ、10分間撹拌した。次いで60分以内に、ヘキサン中15％のジエチル亜鉛溶液47.3mlをそれに添加し、その混合物を室温で12時間撹拌した。水20mlによる加水分解後に、それを更に30分間撹拌し、濾過し、エーテル100mlで３回洗浄した。水による有機相の抽出後に、その混合物をシリカゲルで蒸発させ、その物質をジクロロメタン／メタノール98:2で20ml/分でシリカゲル70でクロマトグラフィーにかけた。
残渣：油3g。
1.2 tert-ブチル4-(1-アリルオキシカルボニルアミノ-シクロプロピル)-ベンゾエート（中間体Ｃ）
【化６５】
2008539190.tif 000067
【０１０５】
tert.ブチル4-(1-アミノ-シクロプロピル)-ベンゾエート3gをジクロロメタン30ml及びピリジン1.8mlに入れた。その溶液を０℃に冷却し、アリルクロロホルメート1.2ml（ジクロロメタン5mlに溶解した）を0-5℃で滴下して添加した。その混合物を０℃で30分間そして室温で２時間反応させた。その溶液をシリカゲルと合わせ、蒸発させて残渣を得た。これをジクロロメタンでシリカゲル70でクロマトグラフィーにかけた。
収量：油1.46g
1.3 4-(1-アリルオキシカルボニルアミノ-シクロプロピル)-安息香酸
【化６６】
2008539190.tif 000068
【０１０６】
アセトニトリル10ml中のtert.ブチル4-(1-アリルオキシカルボニルアミノ-シクロプロピル)-ベンゾエート1.46gの溶液をモンモリロナイト1gと合わせ、３時間還流した。次いで更にモンモリロナイトを添加し、その混合物を４時間沸騰させた。その懸濁液を熱時濾過し、無機物質を熱アセトニトリルで３回抽出し、濾過し、アセトニトリル溶液を合わせ、蒸発させた。残渣：結晶0.8g。
1.4 アリル(1-{4-[ヒドロキシ-(2-オキソ-ベンゾフラン-3-イリデン)-メチル]-フェニル}-シクロプロピル)-カルバメート（中間体Ｄ）
【化６７】
2008539190.tif 000069
【０１０７】
4-(1-アリルオキシカルボニルアミノ-シクロプロピル)-安息香酸0.8g及びトリエチルアミン0.585mlを無水DMF10mlに溶解し、TBTU1.16gと合わせ、室温で15分間撹拌し、次いでクマラノン0.4gと合わせ、更に10分間撹拌した。氷浴で冷却しながら、NaH0.42gをホワイトオイル中の60％の懸濁液として回分式で添加し、その混合物を室温で２時間撹拌し、その反応が一旦終了すると、その混合物を水で約150mlの合計容積に希釈した。その混合物を2N酢酸で酸性にした。結晶を吸引濾過し、水洗した。収量：融点125-126℃を有する固体1.1g。
1.5 アリル(1-{4-[メトキシ-(2-オキソ-ベンゾフラン-3-イリデン)-メチル]-フェニル}-シクロプロピル)-カルバメート（中間体Ｅ）
【化６８】
2008539190.tif 000070
【０１０８】
アリル(1-{4-[ヒドロキシ-(2-オキソ-ベンゾフラン-3-イリデン)-メチル]-フェニル}-シクロプロピル)-カルバメート1g、トリメチルオキソニウム-テトラフルオロボレート（メールウェイン塩）0.78g及びジイソプロピル-エチルアミン（ヒューニッヒ塩基）1mlをジクロロメタン20ml中で２時間還流し、ヒューニッヒ塩基更に1ml及びメールウェイン塩0.5gを添加し、その混合物を再度２時間還流した。冷却後、その混合物を水で３回抽出し、有機相をMgSO4で乾燥させ、蒸発させて残渣を得た。収量：粗物質1.05g。
1.6 アリル(1-{4-[[4-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニルアミノ]-(2-オキソ-ベンゾフラン-3-イリデン)-メチル]-フェニル}-シクロプロピル)-カルバメート（中間体Ｆ）
【化６９】
2008539190.tif 000071
【０１０９】
DMPU3ml中のアリル(1-{4-[メトキシ-(2-オキソ-ベンゾフラン-3-イリデン)-メチル]-フェニル}-シクロプロピル)-カルバメート1.05g及び4-(4-アミノ-フェニル)-1-メチル-イミダゾール0.47gをマイクロウェーブ反応器中で180℃で反応させた。冷却後、その混合物を酢酸エチルで150mlに希釈し、水で２回抽出し、有機相をMgSO4で乾燥させ、シリカゲルとともに蒸発させて残渣を得た。その物質をジクロロメタン／メタノール97:3で30ml/分の流量でシリカゲル70でクロマトグラフィーにかけた。
残渣：黄色の油0.6g。
1.7 3-{[4-(1-アミノ-シクロプロピル)-フェニル]-[4-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニルアミノ]-メチレン}-3H-ベンゾフラン-2-オン（最終生成物）
【化７０】
2008539190.tif 000072
【０１１０】
アリル(1-{4-[[4-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニルアミノ]-(2-オキソ-ベンゾフラン-3-イリデン)-メチル]-フェニル}-シクロプロピル)-カルバメート0.58gをジクロロメタン20mlに溶解した。アルゴンを使用してその溶液から酸素を除いた。次いで室温でジエチルアミン0.52ml及びテトラキス-トリフェニルホスフィン-パラジウム(0)0.058gを添加した。その混合物を室温で２時間撹拌し、その懸濁液をシリカゲルとともに蒸発させ、ジクロロメタン／メタノール97:3で30ml/分の流量でシリカゲル70でクロマトグラフィーにかけた。きれいな画分を合わせ、蒸発させて残渣を得、ジクロロメタンに溶解し、濾過し、ジイソプロピルエーテルと合わせた。ジクロロメタンを蒸留して除き、生成した結晶を吸引濾過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。収量：黄色の結晶0.26g、融点190-191℃（塩基として）
Rf値：0.51（ジクロロメタン／メタノール9:1）
合成スキーム１又は実施例40と同様にして、下記の化合物を調製した。
実施例  塩形態    融点（℃）
60      xHCl     >250
61      xHCl     185-187
64      xHCl     261-262
65      xHCl     210-211
67      xHCl     254-255
74      xHCl     285-286
77      xHCl     275-276
78      xHCl     214-216
37k     xHCl     263-265
37m     xHCl     >270
68      xHCl     286-287分解
97      xHCl     234-235
102     塩基     196-197
スキーム２は実施例47の化合物を合成するための調製の方法を示す。本発明の式１の化合物の大半（クマラノン及びインドリノン）、特に以下に記載された本発明の化合物をスキーム２のこの調製方法と同様にして調製し得る。
【０１１１】
【化７１】
2008539190.tif 000073
【０１１２】
更に、本発明はスキーム２記載の方法の全ての中間体生成物、特に式Ｉ、II、III、IV又はＶの中間体生成物に関する。
【０１１３】
【化７２】
2008539190.tif 000074
【０１１４】
（式中、ＧはNO2又はNH2を表し、かつＸ及びR3は先に示された意味を有する）
幾つかの実施例化合物を合成する方法を以下に記載し、それらは上記合成スキーム２と実質的に同様である。
実施例36
2.  3-{(4-アミノメチル-フェニル)-[4-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニルアミノ]-メチレン}-1-メチル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
【化７３】
2008539190.tif 000075
【０１１５】
4-シアノ-安息香酸から出発して、合成を実施例40と同様にして行なった。最終工程のみが以下のように異なった。3-{(4-シアノ-フェニル)-[4-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニルアミノ]-メチレン}-1-メチル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン6.15gをメタノール性アンモニア及びテトラヒドロフラン200mlに溶解し、ラネーニッケル5gを用いて室温で3.5kg/cm2（50psi）の圧力下で水素化した。約10時間後に、触媒を吸引濾過により除去し、濾液をガラスフィルターで再度濾過し、蒸発させ、結晶性残渣をジイソプロピルエーテルとともに吸引濾過した。結晶をメタノール400ml中で懸濁させ、10％のエタノール性塩酸でpH１に調節し、沸騰温度に加熱した。その混合物を濾過し、濾液を約100mlの残留容積まで蒸発させ、エタノール300mlとともに合わせた。約100mlの残留容積まで更に蒸発させた後、物質が結晶化した。冷却後、それを吸引濾過し、氷冷エタノールで洗浄した。収量：黄色の結晶6.15g、融点>300℃、Rf値=0.32
（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア85:15:1）
【０１１６】
下記の化合物を同様に調製した。
実施例  塩形態    融点（℃）    R値
1       塩基
2       xTFA                   0.38 (CH2Cl2/CH3OH/NH3 9:1:0.1)
3       xTFA                   0.5 (CH2Cl2/CH3OH/NH3 4:1:0.1)
4       塩基                   0.34 (CH2Cl2/CH3OH/NH3 9:1:0.1)
5       xTFA                   0.25 (CH2Cl2/CH3OH/NH3.4:1:0.1)
6       塩基                    0.27 (CH2Cl2/CH3OH/NH3 9:1:0.1)
7       塩基                    0.54 (CH2Cl2/CH3OH/NH3 4:1:0.1)
8       塩基                    0.33 (CH2Cl2/CH3OH/NH3 9:1:0.1)
9       塩基                    0.21 (CH2Cl2/CH3OH/NH3 9:1:0.1)
10      xHCl      294分解
11      塩基                    0.27 (CH2Cl2/CH3OH/NH3 9:1:0.1)
12      xHCl      272
13      xHCl      >250
15      xHCl      278
16      xHCl      214-215分解
17      xHCl      >245分解
18      塩基      225分解
19      xHCl      295-296
20      xHCl      265-267
21      xHCl      274-275
22      xHCl      259-260分解
23      xHCl      281分解
24      xHCl      245-246分解
26      xHCl      >260分解
【０１１７】
27      塩基       230-232
28      塩基       153-155
29      塩基       168-171
30      塩基       233-238
31      塩基       194-197
32      xHCl       210-212
33      塩基       157-159
34      塩基       229
35      塩基       228
36      塩基       214-217
37a     塩基       204-206
37b     塩基       214-216
37c     塩基       186-188
37d     塩基       227-229
37e     塩基       263-265
37f     塩基       198-200
37g     xHCl       255-256
37h     xHCl       284
37i     xHCl       251-252
37j     xHCl       226-227
37l     塩基       172-173
37n     xHCl       195-198
37o     xHCl       297-298
39      xHCl       >290
【０１１８】
41      塩基       167-169
42      塩基       201-203
43      xHCl       95-97分解
44      塩基       222-224
45      塩基       208-210
46      塩基       186-188
47      xHCl       274
48      xHCl       186-188
49      塩基       171-173
50      塩基       164-166
51      塩基       177-179
52      xHCl       232-233
53      xHCl      >285
54      xHCl       245-247
55      塩基       149-151
57      塩基       161-164
58      塩基       168-172
59      塩基       153-156
62      xHCl       285-286
63      xHCl       289-290
66      塩基       215-217
69      塩基       204-205
【０１１９】
70      xHCl      285-286
71      xHCl      >290
72      xHCl      289
73      塩基      163-166
76      xHCl      288
79      塩基      182-184
80      塩基      135-137
81      xHCl      294-295
82      xHCl      254-255
83      xHCl      >275
84      xHCl      215-220
85      塩基      135-137
86      xHCl      207
87      xHCl      253-254
88      xHCl      >290
89      xHCl      >270
【０１２０】
90      xHCl      85-88(無定形？)
91      xHCl      283-284
92      xTFA      無定形
93      塩基      161-162
94      xHCl      271-272
95      xHCl      188
96      xHCl      268-269
98      xHCl      241分解
99      xHCl      196
100     -         140
101     xHCl      253-254
103     xTFA      無定形
【０１２１】
実施例番号  m+H   Rf値      保持時間[分]
104                 0.5
105                 380
106                 0.5
107                 0.4
108                 0.5
109                 0.2
110                 0.4
111                 0.5
112                 0.3
113                 352
114                 0.3
115                 0.6
116                 0.4
117                 0.4
118                 0.2
119                 0.3
120                 0.3
121                 0.3
122                 1.7
123                 0.6
124                 539
125                 0.2
【０１２２】
Rf値を測定するために薄層クロマトグラフィーを行なう方法
使用した固相はシリカゲル60 F254（メルク製）であり、液相は特に明記しない限りジクロロメタン：メタノール：アンモニアの9:1:0.1混合物であった。
クロモリス方法：
HPLC-MS-1ウォーターズZMD、アライランス2690/2695HPLC、ウォーターズ2700オートサンプラー、ウォーターズ996/2996ダイオードアレイ検出器
使用した移動相は下記のとおりであった。
Ａ：0.10％のTFAを含む水
Ｂ：0.10％のTFAを含むアセトニトリル
時間（分）  ％Ａ  ％Ｂ    流量（ml/分）
0.00        95    5       2.00
0.10        95    5       2.00
2.10        2     98      2.00
3.00        2     98      2.00
3.25        95    5       2.00
使用した静止相はメルク・クロモリスTMスピードROD RP-18eカラム、4.6mmx50mm（カラム温度：25℃で一定）であった。
ダイオードアレイ検出を210-400nmの波長範囲で行なった。
実施例14
3.  4-[[4-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニルアミノ]-(2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデン)-メチル]-ベンズアミジン
【０１２３】
【化７４】
2008539190.tif 000076
【０１２４】
4-シアノ-安息香酸から出発して、合成を実施例40と同様にして行なった。最終工程のみが以下のように異なった。3-{(4-シアノ-フェニル)-[4-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニルアミノ]-メチレン}-1-メチル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン0.6gをジクロロメタン20ml及び40％のエタノール性塩酸30mlに溶解し、冷蔵庫中で12時間貯蔵した。その溶液を蒸発させて残渣を得、6Nエタノール性アンモニア溶液50mlと合わせ、３時間還流した。その溶液をシリカゲルとともに蒸発させ、ジクロロメタン／メタノール8:2を用いてシリカゲル70でクロマトグラフィーにより精製した（流量20ml/分）。きれいな画分を蒸発させ、結晶をアセトンとともに吸引濾過し、洗浄した。収量：黄色の結晶0.2g、融点241℃（分解）
実施例25を同様にして調製し（塩酸塩としての融点230-232℃）、同様に実施例38を調製した（塩酸塩としての融点>275℃、分解）。
実施例56
4.  3-{[4-(1-アミノ-１-メチル-エチル)-フェニル]-[4-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニルアミノ]-メチレン}-3H-ベンゾフラン-2-オン
4.1 1-[4-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-オキサゾール-2-イル)-フェニル]-1-メチル-エチルアミン
【化７５】
2008539190.tif 000077
【０１２５】
無水塩化セリウム(III)130gをTHF1L中で懸濁させ、１時間撹拌し、充分に機械撹拌しながら-60℃に冷却し、THF/クメン中の1.5Mのメチルリチウム溶液330mlと回分式で合わせ、その間に内部温度が-50℃より上に上昇しなかった。黄色の懸濁液を30分間撹拌し、-50℃でTHF50ml中の2-(4-シアノフェニル)-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-オキサゾール34.4gの溶液と合わせた。更に12時間後に、濃アンモニア溶液330mlを-55℃で滴下して添加し、その後に紫色の沈殿が生成された。それを室温に上昇させ、濾過し、残渣をTHF1Lで洗浄した。有機相を蒸発させた。油状の黄色の残渣をクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール9:1、シリカゲル70、流量50ml/分）により精製した。きれいな画分がRf値0.20（ジクロロメタン／メタノール7:3）を有する黄色の油33.3gを生じた。
4.2 tert-ブチル{1-[4-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-オキサゾール-2-イル)-フェニル]-1-メチル-エチル}-カルバメート
【化７６】
2008539190.tif 000078
【０１２６】
水4ml中の炭酸ナトリウム0.4gの溶液をジオキサン15ml中の1-[4-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-オキサゾール-2-イル)-フェニル]-1-メチル-エチルアミン0.8gの溶液に添加した。次いで10分以内にジオキサン中のBoc-酸無水物0.83gの溶液を滴下して添加した。その黄色の溶液を室温で12時間撹拌した。ジオキサンを蒸留して除き、水性残渣を酢酸エチルで２回抽出した。有機相を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて残渣を得た。結晶化後に、黄白色の生成物0.87gを得た。
4.3 4-(1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-メチル-エチル)-安息香酸
【化７７】
2008539190.tif 000079
【０１２７】
DMF2ml中のtert-ブチル{1-[4-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-オキサゾール-2-イル)-フェニル]-1-メチル-エチル}-カルバメート0.83g及びヨウ化メチル3.1mlの溶液を60℃で加圧管反応器中で12時間撹拌し、冷却後に蒸発させて残渣を得た。その油を３時間にわたって室温で1MのNaOH15mlとともに撹拌した。その懸濁液をエーテルで抽出した。水相を1MのHClでpH2に酸性にし、生成した沈殿をエーテルに吸収させた。水相をエーテルでもう２回抽出した後、有機相を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて残渣を得た。
収量：結晶0.4g、Rf値0.41（ジクロロメタン／メタノール9:1）
先に実施例40で使用した方法を使用してBoc保護基を開裂した。
4.4 3-{[4-(1-アミノ-1-メチル-エチル)-フェニル]-[4-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニルアミノ]-メチレン}-3H-ベンゾフラン-2-オン
【化７８】
2008539190.tif 000080
【０１２８】
tert-ブチル(1-メチル-1-{4-[[4-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニルアミノ]-(2-オキソ-ベンゾフラン-3-イリデン)-メチル]-フェニル}エチル)-カルバメート（実施例56のN-Boc誘導体）2.5gをジオキサン50mlに溶解し、ジオキサン中の塩化水素の4N溶液50mlと合わせた。その溶液を室温で１時間撹拌し、蒸発させた。残渣をメタノール50mlに溶解し、イソプロパノール150mlとともに殆ど蒸発させて残渣を得、次いで結晶化した。アセトンで希釈した後、生成物を吸引濾過し、アセトンで洗浄した。
収量：塩酸塩として>280℃の融点の黄色の結晶1.9g
Rf値：0.18（ジクロロメタン／メタノール8:2）
上記合成の成分は文献で知られており、市販されており、又は以下のように調製される。
成分１
【化７９】
2008539190.tif 000081
【０１２９】
2-ブロモフェニル酢酸26.3gをジクロロメタン200mlに溶解し、塩化オキサリル15ml及び１滴のDMFと合わせた。室温で１時間後に、その溶液を蒸発させ、その酸塩化物を更に直接使用した。その酸塩化物をジクロロメタン40mlに溶解し、15-20℃のジクロロメタン中のシクロブチルアミン9g及びジイソプロピルエチルアミン27mlの溶液に滴下して添加した。室温で12時間後に、ジクロロメタンを蒸留して除き、残渣を酢酸エチル600mlに溶解し、4N HClで２回、4N NaOHで２回そして水で３回抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて結晶性残渣を得た。ジイソプロピルエーテルの添加後に、その混合物を吸引濾過し、2-ブロモ-フェニル酢酸-シクロブチルアミド24.1gを得た。融点159-161℃。
Rf値：0.67（ジクロロメタン／メタノール9:1）
【化８０】
2008539190.tif 000082
【０１３０】
トルエン400mlをアルゴンで脱気し、次いで2-ブロモ-フェニル酢酸-シクロブチルアミド13.4g、粉末K2CO3 9.7g、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(0)0.9g及びトリ-o-トリルホスフィン1.2gを添加した。100℃で72時間撹拌し、冷却した後、その混合物をジエチルエーテルで2Lに希釈し、濾過して不溶性物質を除去し、蒸発させて残渣を得た。ジイソプロピルエーテル中の結晶化後に、その混合物を吸引濾過し、濾液をシリカゲルとともに蒸発させて残渣を得た。精製をシリカゲル60によるクロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン）により行なった。
収量：油3.75g、Rf値：0.18（ジクロロメタン）
成分２
【化８１】
2008539190.tif 000083
【０１３１】
p-ニトロ-フェナシルブロミド100g及びホルムアミド400mlを175℃で２時間撹拌した。冷却後、その混合物をアンモニア20mlでアルカリ性にし、水800ml中で撹拌し、沈殿を吸引濾過した。結晶をメタノールから再結晶し、吸引濾過した。収量：46.5g、融点217-219℃。
【化８２】
2008539190.tif 000084
【０１３２】
1H-4-(4-ニトロ-フェニル)-イミダゾール45gをDMSO300mlに入れ、カリウムtert.ブトキシド30gを氷で冷却しながら回分式で添加した。その混合物を室温に加熱し、１時間撹拌した。次いでヨウ化メチル16.5mlを20-25℃で滴下して添加し、室温で更に２時間撹拌した。次いでその混合物を氷300gに注ぎ、撹拌し、生成した沈殿を吸引濾過し、充分に水洗した。収量：39.8g。
【化８３】
2008539190.tif 000085
【０１３３】
1-メチル-4-(4-ニトロ-フェニル)-イミダゾール22gをメタノール1.6Lに溶解し、Pd/C（10％）4gと合わせた。その混合物を3.5kg/cm2（50psi）で室温で約５時間にわたって水素化した。次いで結晶更に1gを添加し、その混合物を18時間にわたって水素化し、触媒更に2gを添加して更に12時間水素化した。最後に、触媒を吸引濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をトルエン及び若干のメタノールに吸収させ、暗灰色の沈殿が生成するまで若干蒸発させた。これを吸引濾過し、メタノールに吸収させ、活性炭4gと合わせ、濾過した。濾液をトルエン100mlと合わせ、回転蒸発により濃縮し、結晶化した。
収量：22g、Rf値：0.34（ジクロロメタン／メタノール9:1）
成分３
【化８４】
2008539190.tif 000086
【０１３４】
3-ニトロアニリン100gをピリジン400mlに溶解し、メタンスルホン酸クロリド57mlを氷で軽く冷却しながら滴下して添加した。室温で12時間後に、赤色の反応混合物を氷1.2Lに注ぎ、撹拌し、吸引濾過し、固体を多量の水で懸濁させ、洗浄し、乾燥させた。
収量：融点165-166℃を有する固体148g
Rf値：0.65（ジクロロメタン／メタノール9:1）
【化８５】
2008539190.tif 000087
【０１３５】
3-メタンスルホニルアミノ-ニトロベンゼン50gをDMF200mlに入れ、カリウムtert.ブトキシド31gを添加し、その反応混合物を室温で１時間撹拌した。2-クロロ-N,N-ジメチルアセトアミド28.5gの添加後に、その混合物を60℃で12時間撹拌した。室温に冷却した後、水を添加し、その混合物を酢酸エチルで５回抽出した。有機相を水洗し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて残渣を得た。残渣をジイソプロピルエーテルから結晶化した。収量：31.5g。
【化８６】
2008539190.tif 000088
【０１３６】
2-(N-メタンスルホニル-N-(3-ニトロフェニル)-アミノ)-N,N-ジメチルアセトアミド31.5gを室温で3.5kg/cm2（50psi）でアンモニア性メタノール中で24時間にわたってPd/C3gで水素化した。次いで結晶を温かい間に吸引濾過し、酢酸エチルで数回洗浄した。濾液を蒸発させて残渣を得た。収量：143-144℃の融点を有する固体20g。
成分４：
【化８７】
2008539190.tif 000089
【０１３７】
4-アミノフェニルピラゾール塩酸塩9.25g（47ミリモル）をメタノール150mlに入れ、周囲温度で3.5kg/cm2（50psi）の圧力下でニシムラ触媒1.00gで水素化する。次いでその触媒を濾別し、濾液を蒸発により濃縮する。残渣をアセトニトリルから結晶化し、鏡像体をクロマトグラフィー分離により得る。
収量：シス化合物1.89g（20％）
NMR：LH201668
融点：175-177℃
成分５：
【化８８】
2008539190.tif 000090
【０１３８】
成分３ 4.00g（15ミリモル）を氷酢酸60mlに入れ、周囲温度で3.5kg/cm2（50psi）の圧力下でニシムラ触媒0.600gで水素化する。次いでその触媒を濾別し、濾液を蒸発により濃縮する。残渣を少量の水に溶解し、活性炭で処理し、濾過する。濾液を凍結乾燥する。
収量：4.90g（84％）
NMR：LH201565
成分６：
【化８９】
2008539190.tif 000091
【０１３９】
2-メチル-2-(4-ニトロ-フェニル)-[1,3]ジオキソラン
4-ニトロアセトフェノン33.03g（200ミリモル）、エチレングリコール12.30ml（220ミリモル）及びp-トルエンスルホン酸1.00g（５ミリモル）をトルエン250mlに入れ、次いで水セパレーターを使用して16時間還流する。次いでその反応混合物を冷却し、水で抽出する。有機相を乾燥させ、蒸発、乾燥させる。残渣をジイソプロピルエーテルで抽出し、吸引濾過する。
収量：34.45g（82％）
4-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-シクロヘキシルアミン
2-メチル-2-(4-ニトロ-フェニル)-[1,3]ジオキソラン8.37g（40ミリモル）をメタノール160mlに入れ、周囲温度で3.5kg/cm2（50psi）の圧力下でニシムラ触媒1.00gで水素化する。次いでその触媒を濾別し、濾液を蒸発により濃縮する。残渣をシクロヘキサンに溶解し、濾過して不溶性物質を除去し、濾液を蒸発、乾燥させる。
収量：7.00g（94％）、シス／トランス比77:23
NMR：LG201616
9H-フルオレン-9-イルメチル[4-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-シクロヘキシル]-カルバメート
炭酸ナトリウム12.72g（120ミリモル）の溶液を水120mlに入れ、ジオキサン50g中の4-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-シクロヘキシルアミン（シス／トランス混合物）7.00g（38ミリモル）の溶液と合わせる。０℃に冷却した後、ジオキサン100g中のFmoc-クロリド10.09g（39ミリモル）の溶液を0.2時間以内に滴下して添加する。その反応混合物を16時間撹拌し、冷却を外す。次いでその混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を水洗し、乾燥させ、蒸発、乾燥させる。残渣をクロマトグラフィーにより精製する。
収量：13.10g（85％）シス／トランス比4:1
NMR：LH201618
【０１４０】
9H-フルオレン-9-イルメチル(4-アセチル-シクロヘキシル)-カルバメート
9H-フルオレン-9-イルメチル[4-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-シクロヘキシル]-カルバメート（シス／トランス混合物）13.10g（32ミリモル）及びp-トルエンスルホン酸1.30gを水25ml及びアセトン500ml中で16時間にわたって撹拌しながら還流する。次いでその反応混合物を蒸発により濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水で抽出する。有機相を乾燥させ、蒸発、乾燥させる。残渣をジイソプロピルエーテルで抽出し、吸引濾過する。
収量：シス化合物7.77g（89％）
NMR：LH201628
9H-フルオレン-9-イルメチル[4-(2-ブロモ-アセチル)-シクロヘキシル]-カルバメート
9H-フルオレン-9-イルメチル(4-アセチル-シクロヘキシル)-カルバメート（シス化合物）7.77g（21ミリモル）を周囲温度でメタノール100mlに溶解し、臭素1.09ml（21ミリモル）と合わせる。その混合物を周囲温度で16時間撹拌し、冷却し、沈殿した結晶を吸引濾過する。
収量：6.35g（50％）
NMR：LG201641
9H-フルオレン-9-イルメチル[4-(2-メチル-チアゾール-4-イル)-シクロヘキシル]-カルバメート
9H-フルオレン-9-イルメチル[4-(2-ブロモ-アセチル)-シクロヘキシル]-カルバメート（シス化合物）4.00g（７ミリモル）及びチオアセトアミド0.700g（９ミリモル）をアセトニトリル50ml中で72時間にわたって撹拌しながら還流する。次いでその反応混合物を蒸発により濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製する。相当する画分を合わせ、蒸発、乾燥させる。結晶性残渣をジイソプロピルエーテルで抽出し、吸引濾過する。
収量：シス化合物1.10g（39％）
NMR：LH201648
融点：140-141℃
4-(2-メチル-チアゾール-4-イル)-シクロヘキシルアミン（成分６）
9H-フルオレン-9-イルメチル[4-(2-メチル-チアゾール-4-イル)-シクロヘキシル]-カルバメート（シス化合物）1.10g（２ミリモル）及びジエチルアミン15mlをテトラヒドロフラン30ml中で16時間にわたって周囲温度で撹拌する。次いでその反応混合物を蒸発により濃縮し、残渣をテトラヒドロフランと合わせ、再度蒸発により濃縮する。残渣をクロマトグラフィーにより精製する。
収量：0.13g（36％）
【０１４１】
指示
判明したように、式１の化合物は治療分野におけるそれらの広い適用範囲を特徴とする。式１の本発明の化合物がPDE4インヒビターとしてのそれらの医薬効力を考慮して好ましくは適している適用が特に挙げられる。例として、呼吸器又は胃腸の病気又は疾患、関節、皮膚又は眼の炎症性疾患、癌、そしてまた末梢神経系又は中枢神経系の疾患が挙げられる。
増大された粘液生成、炎症及び／又は気道の閉塞性疾患により伴われる気道及び肺の疾患の予防及び治療が特に挙げられるべきである。例として、急性、アレルギー性又は慢性の気管支炎、慢性閉塞性気管支炎(COPD)、咳、肺気腫、アレルギー性又は非アレルギー性の鼻炎又は副鼻腔炎、慢性の鼻炎又は副鼻腔炎、喘息、肺胞炎、線維性肺胞炎、特発性肺線維症、潰瘍性大腸炎、農夫病、高反応性気道、感染性気管支炎又は肺炎、小児喘息、気管支拡張、肺線維症、ARDS（急性成人呼吸困難症候群）、気管支水腫、肺水腫、気管支炎、種々の原因、例えば、吸引、毒性ガスの吸入により誘発される肺炎又は間質性肺炎、又は心不全、照射、化学療法、膵のう胞性繊維症もしくは膵線維症、又はアルファ1-アンチトリプシン欠乏の結果としての気管支炎、肺炎又は間質性肺炎が挙げられる。
また、特に挙げられるものに値するのは胃腸道の炎症性疾患の治療である。例として、胆嚢炎症、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性シュードポリープ、若年性ポリープ、深在性のう胞性大腸炎、腸壁のう胞状気腫、胆管及び胆嚢の疾患、例えば、胆石及び凝塊における急性又は慢性の炎症性変化が挙げられ、また関節の炎症性疾患、例えば、慢性関節リウマチ又は皮膚及び眼の炎症性疾患の治療のためである。
癌の治療がまた優先的に挙げられるべきである。例として、急性及び慢性の白血病、例えば、急性リンパ性白血病及び急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病及び慢性骨髄性白血病、並びに骨腫瘍、例えば、骨肉腫の全ての形態並びにグリオーマ、例えば、乏枝膠腫及びグリア芽細胞腫の全ての型が挙げられる。
【０１４２】
また、末梢神経系又は中枢神経系の疾患の予防及び治療が優先的に挙げられるべきである。これらの例として、鬱病、双極性鬱病又は躁鬱病、急性及び慢性の不安状態、精神分裂症、アルツハイマー病、パーキンソン病、急性及び慢性の多発性硬化症又は急性及び慢性の痛みだけでなく、卒中、低酸素又は頭蓋脳のトラウマにより生じた脳の損傷が挙げられる。
本発明は肺を含む上部及び下部の呼吸道の炎症性又は閉塞性疾患、例えば、アレルギー性鼻炎、慢性鼻炎、気管支拡張、膵のう胞性繊維症、特発性肺線維症、線維性肺胞炎、COPD、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、喘息、クローン病、潰瘍性大腸炎、特にCOPD、慢性気管支炎及び喘息の治療のための医薬組成物を調製するための式１の化合物の使用に関することが特に好ましい。
炎症性疾患及び閉塞性疾患、例えば、COPD、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、喘息、クローン病、潰瘍性大腸炎、特にCOPD、慢性気管支炎及び喘息の治療のために式１の化合物を使用することが最も好ましい。
また、末梢神経系又は中枢神経系の疾患、例えば、鬱病、双極性鬱病又は躁鬱病、急性及び慢性の不安状態、精神分裂症、アルツハイマー病、パーキンソン病、急性及び慢性の多発性硬化症又は急性及び慢性の痛みだけでなく、卒中、低酸素又は頭蓋脳のトラウマにより生じた脳の損傷の治療のために式１の化合物を使用することが好ましい。
本発明の格別の局面は副作用の低減されたプロフィールである。これは、本発明の範囲内で、患者に嘔吐、好ましくは悪心、最も好ましくは倦怠感を誘発しないで或る用量の医薬組成物を投与することができることを意味する。疾患の各段階で、嘔吐又は悪心を誘発しないで治療有効量の物質を投与することができることが特に好ましい。
【０１４３】
組み合わせ
式１の化合物はそれら自体で、又は本発明の式１のその他の活性物質と連携して使用し得る。所望により、式１の化合物はまたその他の薬理学上活性な物質と組み合わせて使用し得る。この目的のために、例えば、ベータミメチックス、抗コリン作用薬、コルチコステロイド、その他のPDE4-インヒビター、LTD4-アンタゴニスト、EGFR-インヒビター、ドーパミンアゴニスト、H1-抗ヒスタミン薬、PAF-アンタゴニスト及びPI3-キナーゼインヒビター又はこれらの二重もしくは三重の組み合わせ、例えば、
−ベータミメチックスとコルチコステロイド、PDE4-インヒビター、EGFR-インヒビター又はLTD4-アンタゴニスト、
−抗コリン作用薬とベータミメチックス、コルチコステロイド、PDE4-インヒビター、EGFR-インヒビター又はLTD4-アンタゴニスト、
−コルチコステロイドとPDE4-インヒビター、EGFR-インヒビター又はLTD4-アンタゴニスト、
−PDE4-インヒビターとEGFR-インヒビター又はLTD4-アンタゴニスト、
−EGFR-インヒビターとLTD4-アンタゴニスト、
−MRP4-インヒビター
の組み合わせの中から選ばれた活性物質を使用することが好ましい。
また、本発明は夫々上記カテゴリーの化合物の一種から選ばれた、３種の活性物質の組み合わせを含む。
使用される好適なベータミメチックスはアルブテロール、バムブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ホルモテロール、アルホルモテロール、ジンテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモール、マブテロール、メルアドリン、メタプロテレノール、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、サルメテロール、サルメファモール、ソテレノール、スルホンテロール、チアラミド、テルブタリン、トルブテロール、CHF-1035、HOKU-81、KUL-1248、3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-ベンジル-スルホンアミド、5-[2-(5.6-ジエチル-インダン-2-イルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン、4-ヒドロキシ-7-[2-{[2-{[3-(2-フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル}エチル]-アミノ}エチル]-2(3H)-ベンゾチアゾロン、1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、1-[3-(4-メトキシベンジル-アミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、
【０１４４】
1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1.4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-n-ブチルオキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-{4-[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノール、5-ヒドロキシ-8-(1-ヒドロキシ-2-イソプロピルアミノブチル)-2H-1,4-ベンゾキサジン-3-(4H)-オン、1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル)-2-tert.-ブチルアミノ)エタノール、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-( エチル 4-フェノキシ-アセテート)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-フェノキシ-酢酸)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[1,1-ジメチル-2-(2,4,6-トリメチルフェニル)-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-イソプロピル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[2-(4-エチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、4-(4-{2-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3.4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェノキシ)-酪酸、8-{2-[2-(3.4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び1-(4-エトキシ-カルボニルアミノ-3-シアノ-5-フルオロフェニル)-2-(tert.-ブチルアミノ)エタノール（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーの形態また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態であってもよい）の中から選ばれた化合物であることが好ましい。
【０１４５】
ベータミメチックスはバンブテロール、ビトルテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ホルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、サルメテロール、スルホンテロール、テルブタリン、トルブテロール、3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-ベンゼンスルホンアミド、5-[2-(5.6-ジエチル-インダン-2-イルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン、4-ヒドロキシ-7-[2-{[2-{[3-(2-フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル}エチル]-アミノ}エチル]-2(3H)-ベンゾチアゾロン、1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、1-[3-(4-メトキシベンジル-アミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-n-ブチルオキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-{4-[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノール、5-ヒドロキシ-8-(1-ヒドロキシ-2-イソプロピルアミノブチル)-2H-1,4-ベンゾキサジン-3-(4H)-オン、1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル)-2-tert.-ブチルアミノ)エタノール、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-( エチル-4-フェノキシ-アセテート)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-フェノキシ-酢酸)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[1,1-ジメチル-2-(2,4,6-トリメチルフェニル)-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-イソプロピル-フェニル)-1.1ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[2-(4-エチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、4-(4-{2-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェノキシ)-酪酸、8-{2-[2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び1-(4-エトキシカルボニルアミノ-3-シアノ-5-フルオロフェニル)-2-(tert.-ブチルアミノ)エタノール（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーの形態また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態であってもよい）の中から選ばれることが好ましい。
【０１４６】
特に好ましいベータミメチックスはフェノテロール、ホルモテロール、サルメテロール、3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-ベンゼンスルホンアミド、5-[2-(5.6-ジエチル-インダン-2-イルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン、1-[3-(4-メトキシベンジル-アミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-n-ブチルオキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-( エチル 4-フェノキシ-アセテート)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-フェノキシ-酢酸)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[1,1-ジメチル-2-(2,4,6-トリメチルフェニル)-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-イソプロピル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[2-(4-エチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、4-(4-{2-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェノキシ)-酪酸、8-{2-[2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-{4-[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノール（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーの形態また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態であってもよい）の中から選ばれる。
【０１４７】
これらのベータミメチックスの中で、本発明の特に好ましいものはホルモテロール、サルメテロール、3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-ベンゼンスルホンアミド、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-( エチル 4-フェノキシ-アセテート)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-フェノキシ-酢酸)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[1,1-ジメチル-2-(2,4,6-トリメチルフェニル)-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-イソプロピル-フェニル)-1.1ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[2-(4-エチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、4-(4-{2-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェノキシ)-酪酸、8-{2-[2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び5-[2-(5,6-ジエチル-インダン-2-イルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーの形態また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態であってもよい）である。
本発明によれば、ベータミメチックスの酸付加塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸水素塩、酢酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、フマル酸水素塩及びメタンスルホン酸塩の中から選ばれることが好ましい。上記酸付加塩の中で、塩酸、メタンスルホン酸、安息香酸及び酢酸の塩が本発明によれば特に好ましい。
【０１４８】
使用される抗コリン作用薬はチオトロピウム塩、オキシトロピウム塩、フルトロピウム塩、イプラトロピウム塩、グリコピロニウム塩、トロスピウム塩、トロペノール 2,2-ジフェニルプロピオネート メトブロミド、スコピン 2,2-ジフェニルプロピオネート メトブロミド、スコピン 2-フルオロ-2,2-ジフェニルアセテート メトブロミド、トロペノール 2-フルオロ-2,2-ジフェニルアセテート メトブロミド、トロペノール 3,3',4,4'-テトラフルオロベンジレート メトブロミド、スコピン 3,3',4,4'-テトラフルオロベンジレート メトブロミド, トロペノール 4,4'-ジフルオロベンジレート メトブロミド, スコピン 4,4'-ジフルオロベンジレートメトブロミド、トロペノール 3,3'-ジフルオロベンジレート メトブロミド、スコピン 3,3'-ジフルオロベンジレート メトブロミド、トロペノール 9-ヒドロキシ-フルオレン-9-カルボキシレート -メトブロミド、トロペノール 9-フルオロ-フルオレン-9-カルボキシレート -メトブロミド、スコピン 9-ヒドロキシ-フルオレン-9-カルボキシレート メトブロミド、スコピン 9-フルオロ-フルオレン-9-カルボキシレート メトブロミド、トロペノール 9-メチル-フルオレン-9-カルボキシレート メトブロミド、スコピン 9-メチル-フルオレン-9-カルボキシレート メトブロミド、シクロプロピルトロピンベンジレート メトブロミド、シクロプロピルトロピン2,2-ジフェニルプロピオネート  メトブロミド、シクロプロピルトロピン9-ヒドロキシ-キサンテン-9-カルボキシレート メトブロミド、シクロプロピルトロピン9-メチル-フルオレン-9-カルボキシレート メトブロミド、シクロプロピルトロピン9-メチル-キサンテン-9-カルボキシレート メトブロミド、シクロプロピルトロピン9-ヒドロキシ-フルオレン-9-カルボキシレート メトブロミド、メチル シクロプロピルトロピン4,4'-ジフルオロベンジレートメトブロミド、トロペノール 9-ヒドロキシ-キサンテン-9-カルボキシレート -メトブロミド、スコピン 9-ヒドロキシ-キサンテン-9-カルボキシレート メトブロミド、トロペノール 9-メチル-キサンテン-9-カルボキシレート メトブロミド、スコピン 9-メチル-キサンテン-9-カルボキシレート メトブロミド、トロペノール 9-エチル-キサンテン-9-カルボキシレート メトブロミド、トロペノール 9-ジフルオロメチル-キサンテン-9-カルボキシレート メトブロミド、スコピン 9-ヒドロキシメチル-キサンテン-9-カルボキシレート メトブロミド（必要によりこれらの溶媒和物又は水和物の形態であってもよい）の中から選ばれた化合物であることが好ましい。
【０１４９】
上記塩において、カチオンチオトロピウム、オキシトロピウム、フルトロピウム、イプラトロピウム、グリコピロニウム及びトロスピウムが薬理学上の活性成分である。アニオンとして、上記塩は塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、硝酸イオン、マレイン酸イオン、酢酸イオン、クエン酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、安息香酸イオン又はp-トルエンスルホン酸イオンを好ましくは含んでもよく、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、メタンスルホン酸イオン又はp-トルエンスルホン酸イオンが対イオンとして好ましい。全ての塩の中で、塩化物、臭化物、ヨウ化物及びメタンスルホン酸塩が特に好ましい。
チオトロピウムブロミドが特に重要である。チオトロピウムブロミドの場合、本発明の医薬組み合わせは結晶性チオトロピウムブロミド一水和物（これはWO 02/30928から知られている）の形態でそれを含むことが好ましい。チオトロピウムブロミドが本発明の医薬組み合わせ中で無水形態で使用される場合、無水結晶性チオトロピムブロミド（これはWO 03/000265から知られている）を使用することが好ましい。
ここで使用されるコルチコステロイドはプレドニソロン、プレドニゾン、ブチキソコルトプロピオネート、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクルソニド、ロフレポニド、デキサメタゾン、ベータメタゾン、デフラザコルト、RPR-106541、NS-126、(S)-フルオロメチル 6,9-ジフルオロ-17-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオネート及び(S)-(2-オキソ-テトラヒドロフラン-3S-イル)  6,9-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-17-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオネート（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体又はジアステレオマーの形態また必要によりこれらの塩及び誘導体、溶媒和物及び／又は水和物の形態であってもよい）の中から選ばれた化合物であることが好ましい。
【０１５０】
フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクルソニド、ロフレポニド、デキサメタゾン、NS-126、(S)-フルオロメチル 6,9-ジフルオロ-17-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオネート及び(S)-(2-オキソ-テトラヒドロフラン-3S-イル) 6,9-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-17-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオネート（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体又はジアステレオマーの形態また必要によりこれらの塩及び誘導体、溶媒和物及び／又は水和物の形態であってもよい）の中から選ばれたステロイドが特に好ましい。
ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクルソニド及び(S)-フルオロメチル 6,9-ジフルオロ-17-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオネート（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体又はジアステレオマーの形態また必要によりこれらの塩及び誘導体、溶媒和物及び／又は水和物の形態であってもよい）の中から選ばれたステロイドが特に好ましい。
ステロイドについてのあらゆる言及は存在し得るこれらのあらゆる塩もしくは誘導体、水和物又は溶媒和物についての言及を含む。ステロイドの可能な塩及び誘導体の例はアルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩もしくはカリウム塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、リン酸二水素塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩又はフロン酸塩であってもよい。
【０１５１】
使用し得るその他のPDE4インヒビターはエンプロフィリン、テオフィリン、ロフルミラスト、アリフロ（シロミラスト）、トフィミラスト、プマフェントリン、リリミラスト、アロフィリン、アチゾラム、D-4396 (Sch-351591)、AWD-12-281 (GW-842470)、NCS-613、CDP-840、D-4418、PD-168787、T-440、T-2585、V-11294A、Cl-1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、Z-15370、N-(3,5-ジクロロ-1-オキソ-ピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-3-シクロプロピルメトキシベンズアミド, ()p-[(4aR*.10bS*)-9-エトキシ-1,2,3,4,4a,10b-ヘキサヒドロ-8-メトキシ-2-メチルベンゾ[s][1.6]ナフチリジン-6-イル]-N,N-ジイソプロピルベンズアミド、 (R)-(+)-1-(4-ブロモベンジル)-4-[(3-シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-2-ピロリドン、3-(シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(4-N'-[N-2-シアノ-S-メチル-イソチオウレイド]ベンジル)-2-ピロリドン, シス[4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸]、2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン、シス[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール]、(R)-(+)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]アセテート、 (S)-(-)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]アセテート, 9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(2-チエニル)-9H-ピラゾロ[3,4c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン及び9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(tert-ブチル)-9H-ピラゾロ[3,4c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体又はジアステレオマーの形態また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形態であってもよい）の中から選ばれた化合物であることが好ましい。
【０１５２】
PDE4-インヒビターはエンプロフィリン、ロフルミラスト、アリフロ（シロミラスト）、アロフィリン、アチゾラム、AWD-12-281 (GW-842470)、T-440、T-2585、PD-168787、V-11294A、Cl-1018、CDC-801、D-22888、YM-58997、Z-15370、N-(3,5-ジクロロ-1-オキソ-ピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-3-シクロプロピルメトキシベンズアミド、シス[4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸]、2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン、シス[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール]、 9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(2-チエニル)-9H-ピラゾロ[3,4c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン及び9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(tert-ブチル)-9H-ピラゾロ[3,4c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体又はジアステレオマーの形態また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形態であってもよい）の中から選ばれることが特に好ましい。
PDE4-インヒビターはロフルミラスト、アリフロ（シロミラスト）、アロフィリン、AWD-12-281 (GW-842470)、 2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン、シス[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール]、アチゾラム、Z-15370、9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(2-チエニル)-9H-ピラゾロ[3,4c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン及び9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(tert-ブチル)-9H-ピラゾロ[3,4c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体又はジアステレオマーの形態また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形態であってもよい）の中から選ばれることが特に好ましい。
上記PDE4-インヒビターが生成する状態にあり得る薬理学上許される酸との酸付加塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、フマル酸水素塩及びメタンスルホン酸塩の中から選ばれた塩を意味する。
【０１５３】
使用し得るLTD4-アンタゴニストはモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、MCC-847 (ZD-3523)、MN-001、MEN-91507 (LM-1507)、VUF-5078、VUF-K-8707、L-733321、1-(((R)-(3-(2-(6,7-ジフルオロ-2-キノリニル)エテニル)フェニル)-3-(2-(2- ヒドロキシ-2-プロピル)フェニル)チオ)メチルシクロプロパン-酢酸、1-(((1(R)-3(3-(2-(2.3-ジクロロチエノ [3,2-b]ピリジン-5-イル)-(E)-エテニル)フェニル)-3-(2-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)フェニル)プロピル)チオ)メチル)シクロプロパン-酢酸及び[2-[[2-(4-tert-ブチル-2-チアゾリル)-5-ベンゾフラニル]オキシメチル]フェニル]酢酸（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体又はジアステレオマーの形態、必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩の形態、また必要により塩及び誘導体、溶媒和物及び／又は水和物の形態であってもよい）の中から選ばれた化合物であることが好ましい。
LTD4-アンタゴニストはモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、MCC-847 (ZD-3523)、MN-001、MEN-91507 (LM-1507)、VUF-5078、VUF-K-8707 及びL-733321（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体又はジアステレオマーの形態、必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩の形態、また必要により塩及び誘導体、溶媒和物及び／又は水和物の形態であってもよい）の中から選ばれることが好ましい。
LTD4-アンタゴニストはモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、MCC-847 (ZD-3523)、MN-001 及びMEN-91507 (LM-1507) （必要によりこれらのラセミ体、鏡像体又はジアステレオマーの形態、必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩の形態、また必要により塩及び誘導体、溶媒和物及び／又は水和物の形態であってもよい）の中から選ばれることが特に好ましい。
LTD4-アンタゴニストが生成し得る薬理学上許される酸との酸付加塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、フマル酸水素塩及びメタンスルホン酸塩の中から選ばれた塩を意味する。LTD4-アンタゴニストが生成し得る塩又は誘導体は、例えば、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩もしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、リン酸二水素塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩又はフロン酸塩を意味する。
【０１５４】
使用されるEGFR-インヒビターは4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-2-メトキシメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
【０１５５】
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-エチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(テトラヒドロピラン-4-イル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N-シクロプロピル-N-メチル-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6,7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(モルホリン-4-イル)-プロピルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-(4-ヒドロキシ-フェニル)-7H-ピロロ [2,3-d]ピリミジン、3-シアノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-エトキシ-キノリン、
【０１５６】
4-{[3-クロロ-4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニル]アミノ}-6-(5-{[(2-メタンスルホニル-エチル)アミノ]メチル}-フラン-2-イル)キナゾリン, 4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{[4-(5,5-ジメチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-6-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{2-[4-(2-オキソ-モルホリン-4-イル)-ピペリジン-1-イル]-エトキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(tert.-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-アミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
【０１５７】
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(メトキシメチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-アセチルアミノ-エチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(ジメチルアミノ)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(モルホリン-4-イル)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-アセチルアミノ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メタンスルホニルアミノ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
【０１５８】
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-アミノカルボニルメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(テトラヒドロピラン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)スルホニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-エタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-アセチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(tert.-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(4-メチル-ピペラジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{シス-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
【０１５９】
4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-イソプロピルオキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{シス-4-[N-(2-メトキシ-アセチル)-N-メチル-アミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(シス-2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メチル-モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(S,S)-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2,2,1]ヘプト-5-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(N-メチル-N-2-メトキシエチル-アミノ)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-エチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メトキシエチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(3-メトキシプロピル-アミノ)-カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
【０１６０】
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-アセチル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[トランス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-ジメチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-シアノ-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、セツキシマブ、トラスツズマブ、ABX-EGF及びMab ICR-62（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体又はジアステレオマーの形態また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形態であってもよい）の中から選ばれた化合物であることが好ましい。
【０１６１】
好ましいEGFR-インヒビターは4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-2-メトキシメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-エチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(テトラヒドロピラン-4-イル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、
【０１６２】
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N-シクロプロピル-N-メチル-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6,7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(モルホリン-4-イル)-プロピルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-(4-ヒドロキシ-フェニル)-7H-ピロロ [2,3-d]ピリミジン、 3-シアノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-エトキシ-キノリン、4-{[3-クロロ-4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニル]アミノ}-6-(5-{[(2-メタンスルホニル-エチル)アミノ]メチル}-フラン-2-イル)キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{[4-(5,5-ジメチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-キナゾリン、
【０１６３】
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-6-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{2-[4-(2-オキソ-モルホリン-4-イル)-ピペリジン-1-イル]-エトキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(tert.-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-アミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(メトキシメチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-アセチルアミノ-エチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
【０１６４】
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(ジメチルアミノ)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(モルホリン-4-イル)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-アセチルアミノ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メタンスルホニルアミノ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-アミノカルボニルメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(テトラヒドロピラン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
【０１６５】
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)スルホニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-エタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-アセチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(tert.-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(4-メチル-ピペラジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{シス-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-イソプロピルオキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{シス-4-[N-(2-メトキシ-アセチル)-N-メチル-アミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
【０１６６】
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(シス-2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メチル-モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(S,S)-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2,2,1]ヘプト-5-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(N-メチル-N-2-メトキシエチル-アミノ)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-エチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メトキシエチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(3-メトキシプロピル-アミノ)-カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-アセチル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[トランス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-ジメチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-シアノ-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、及びセツキシマブ（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体又はジアステレオマーの形態、必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩、これらの溶媒和物及び／又は水和物の形態であってもよい）の中から選ばれる。
【０１６７】
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(テトラヒドロピラン-4-イル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6,7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-(4-ヒドロキシ-フェニル)-7H-ピロロ [2,3-d]ピリミジン、
【０１６８】
3-シアノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-エトキシ-キノリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{[4-(5,5-ジメチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{2-[4-(2-オキソ-モルホリン-4-イル)-ピペリジン-1-イル]-エトキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-アミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-アセチルアミノ-エチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
【０１６９】
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-エタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{シス-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(N-メチル-N-2-メトキシエチル-アミノ)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-エチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-アセチル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
【０１７０】
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[トランス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-ジメチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-シアノ-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、及び4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メトキシエチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体又はジアステレオマーの形態、必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩、これらの溶媒和物及び／又は水和物の形態であってもよい）の中から選ばれるこれらのEGFR-インヒビターを使用することが本発明の範囲内で特に好ましい。
【０１７１】
本発明の特に好ましいEGFR-インヒビターは4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6,7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{[4-(5,5-ジメチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メトキシエチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
【０１７２】
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-アセチル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[トランス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-ジメチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン及び4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-シアノ-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体又はジアステレオマーの形態、必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩、これらの溶媒和物及び／又は水和物の形態であってもよい）の中から選ばれた化合物である。
EGFR-インヒビターが生成し得る薬理学上許される酸との酸付加塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、フマル酸水素塩及びメタンスルホン酸塩の中から選ばれた塩を意味する。
【０１７３】
使用し得るドーパミンアゴニストの例として、好ましくは、ブロモクリプチン、カベルゴリン、アルファ-ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、ペルゴリド、プラミペキソール、ロキシンドール、ロピニロール、タリペキソール、テルグリド及びビオザンの中から選ばれた化合物が挙げられる。上記ドーパミンアゴニストについてのあらゆる言及は、本発明の範囲内で、存在し得るあらゆる薬理学上許される酸付加塩及び必要によりこれらの水和物についての言及を含む。上記ドーパミンアゴニストにより生成し得る生理学上許される酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸及びマレイン酸の塩から選ばれる医薬上許される塩を意味する。
H1-抗ヒスタミン薬の例として、好ましくは、エピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェキソフェナジン、レボカバスチン、ロラタジン、ミゾラスチン、ケトチフェン、エメダスチン、ジメチンデン、クレマスチン、バミピン、セクスクロルフェニラミン、フェニラミン、ドキシラミン、クロロフェノキサミン、ジメンヒドリネート、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、エバスチン、デスロラチジン及びメクロジンが挙げられる。本発明の範囲内の上記H1-抗ヒスタミン薬についてのあらゆる言及は存在し得るあらゆる薬理学上許される酸付加塩についての言及を含む。
PAF-アンタゴニストの例として、好ましくは、4-(2-クロロフェニル)-9-メチル-2-[3(4-モルホリニル)-3-プロパノン-1-イル]-6H-チエノ-[3,2-f]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン、 6-(2-クロロフェニル)-8,9-ジヒドロ-1-メチル-8-[(4-モルホリニル)カルボニル]-4H,7H-シクロペンタ-[4,5]チエノ-[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピンの中から選ばれた化合物が挙げられる。
【０１７４】
使用されるMRP4-インヒビターはN-アセチル-ジニトロフェニル-システイン、cGMP、コレート、ジクロフェナック、デヒドロエピアンドロステロン3-グルクロニド、デヒドロエピアンドロステロン3-スルフェート、ジラゼプ、ジニトロフェニル-s-グルタチオン、エストラジオール17-β-グルクロニド、エストラジオール3,17-ジスルフェート、エストラジオール3-グルクロニド、エストラジオール3-スルフェート、エストロン3-スルフェート、フルビプロフェン、フォレート、N5-ホルミル-テトラヒドロフォレート、グリココレート、クリコリトコール酸スルフェート、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、ケトプロフェン、リトコール酸スルフェート、メトトレキセート、MK571（(E)-3-[[[3-[2-(7-クロロ-2-キノリニル)エテニル]フェニル]-[[3-(ジメチルアミノ)-3-オキソプロピル]チオ]メチル]チオ]-プロパン酸）、α-ナフチル-β-D-グルクロニド、ニトロベンジルメルカプトプリンリボシド、プロベネシド、PSC833、シルデナフィル、スルフィンピラゾン、タウロチェノデオキシコレート、タウロコレート、タウロデオキシコレート、タウロリトコレート、タウロリトコール酸スルフェート、トポテカン、トレキンシン及びザプリナスト、ジピリダモール（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー及び薬理学上許される酸付加塩並びに水和物の形態であってもよい）の中から選ばれた化合物であることが好ましい。
好ましくは、本発明はPDE4B-インヒビター及びMRP4-インヒビターを含む、呼吸系の病気の治療のための医薬組成物を調製するためのMRP4-インヒビターの使用に関するものであり、MRP4-インヒビターはN-アセチル-ジニトロフェニル-システイン、デヒドロエピアンドロステロン3-スルフェート、ジラゼプ、ジニトロフェニル-S-グルタチオン、エストラジオール3,17-ジスルフェート、フルビプロフェン、グリココレート、クリコリトコール酸スルフェート、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、リトコール酸スルフェート、MK571、PSC833、シルデナフィル、タウロチェノデオキシコレート、タウロコレート、タウロリトコレート、タウロリトコール酸スルフェート、トレキンシン及びザプリナスト、ジピリダモール（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー及び薬理学上許される酸付加塩並びに水和物の形態であってもよい）の中から選ばれることが好ましい。
【０１７５】
更に好ましくは、本発明は本発明のPDE4B-インヒビター及びMRP4-インヒビターを含む、呼吸系の病気の治療のための医薬組成物を調製するためのMRP4-インヒビターの使用に関するものであり、MRP4-インヒビターはデヒドロエピアンドロステロン3-スルフェート、エストラジオール3,17-ジスルフェート、フルビプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、MK571、タウロコレート（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー及び薬理学上許される酸付加塩並びに水和物の形態であってもよい）の中から選ばれることが好ましい。ラセミ体からの鏡像体の分離は当業界により知られている方法（例えば、キラル相によるクロマトグラフィー等）を使用して行ない得る。
薬理学上許される酸との酸付加塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、フマル酸水素塩及びメタンスルホン酸塩の中から選ばれた塩を意味する。
更に、本発明はPDE4B-インヒビター、MRP4-インヒビター及び本発明の別の活性物質の三重組み合わせ、例えば、抗コリン作用薬、ステロイド、LTD4-アンタゴニスト又はベータミメチックスを含む医薬製剤、並びにこれらの調製及び呼吸系の病気を治療するためのその使用に関する。
【０１７６】
製剤
投与に適した形態は、例えば、錠剤、カプセル、溶液、シロップ、エマルション又は吸入可能な粉末もしくはエアロゾルである。夫々の場合の一種以上の医薬有効化合物の含量は全組成物の0.1重量％から90重量％まで、好ましくは0.5重量％から50重量％までの範囲、即ち、以下に明記される用量範囲を得るのに充分である量であるべきである。
製剤は錠剤の形態で、粉末として、カプセル（例えば、硬質ゼラチンカプセル）中の粉末として、溶液又は懸濁液として経口投与し得る。吸入により投与される場合、活性物質組み合わせは粉末として、水性もしくは水性-エタノール性溶液として、又は噴射剤ガス製剤を使用して与えられてもよい。
それ故、医薬製剤は上記好ましい実施態様の式１の一種以上の化合物の含量により特徴付けられることが好ましい。
式１の化合物が経口投与されることが特に好ましく、またそれらが１日１回又は２回投与されることが特に好ましい。好適な錠剤は、例えば、一種以上の活性物質を既知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース、崩壊剤、例えば、トウモロコシ澱粉又はアルギン酸、バインダー、例えば、澱粉又はゼラチン、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム又はタルク及び／又は放出を遅延するための薬剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、又はポリ酢酸ビニルと混合することにより得られてもよい。錠剤はまた幾つかの層を含んでもよい。
それ故、被覆錠剤は錠剤と同様にして製造されたコアーを錠剤被覆物に通常使用される物質、例えば、コリドンもしくはセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖で被覆することにより調製し得る。遅延放出を得、又は不適合性を防止するために、コアーはまた幾つかの層からなってもよい。同様に、錠剤被覆物は、おそらく錠剤について上記された賦形剤を使用して、遅延放出を得るために幾つかの層からなってもよい。
本発明の活性物質又は活性物質の組み合わせを含むシロップは更に甘味料、例えば、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖及び風味増強剤、例えば、風味料、例えば、バニリン又はオレンジエキスを含んでもよい。それらはまた懸濁アジュバント又は増粘剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキサイドの縮合生成物、又はp-ヒドロキシベンゾエートの如き防腐剤を含んでもよい。
【０１７７】
一種以上の活性物質又は活性物質の組み合わせを含むカプセルは、例えば、活性物質を不活性担体、例えば、ラクトース又はソルビトールと混合し、それらをゼラチンカプセルに詰めることにより調製されてもよい。
好適な座薬は、例えば、この目的に用意された担体、例えば、中性脂肪もしくはポリエチレングリコール又はこれらの誘導体と混合することによりつくられてもよい。
使用し得る賦形剤として、例えば、水、医薬上許される有機溶媒、例えば、パラフィン（例えば、石油留分）、植物油（例えば、落花生油又はゴマ油）、一官能性又は多官能性アルコール（例えば、エタノール又はグリセロール）、担体、例えば、天然鉱物粉末（例えば、カオリン、クレー、タルク、チョーク）、合成鉱物粉末（例えば、高度に分散されたケイ酸及びケイ酸塩）、糖（例えば、蔗糖、ラクトース及びグルコース）、乳化剤（例えば、リグニン、使用済み亜硫酸塩液、メチルセルロース、澱粉及びポリビニルピロリドン）及び滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）が挙げられる。
経口投与のために、錠剤は、勿論、上記担体は別にして、種々の添加剤、例えば、澱粉、好ましくはジャガイモ澱粉、ゼラチン等と一緒に添加剤、例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを含んでもよい。更に、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクが錠剤化プロセスに同時に使用されてもよい。水性懸濁液の場合には、活性物質が上記賦形剤に加えて種々の風味増強剤又は着色剤と合わされてもよい。
【０１７８】
また、式１の化合物が吸入により投与されることが好ましく、それらが１日１回又は２回投与されることが特に好ましい。この目的のために、式１の化合物は吸入に適している形態で入手できるようにされるべきである。吸入可能な製剤として、吸入可能な粉末、噴射剤を含む計量投薬エアロゾル又は噴射剤を含まない吸入可能な溶液が挙げられ、これらは必要により通常の生理学上許される賦形剤と混合して存在してもよい。
本発明の範囲内で、噴射剤を含まない吸入可能な溶液という用語はまた濃厚物又は無菌のすぐ使用できる吸入可能な溶液を含む。本発明に従って使用し得る製剤が明細書の次の部分に更に詳しく記載される。
吸入可能な粉末
式１の活性物質が生理学上許される賦形剤と混合して存在する場合、下記の生理学上許される賦形剤が本発明の吸入可能な粉末を調製するに使用し得る：単糖類（例えば、グルコース又はアラビノース）、二糖類（ラクトース、サッカロース、マルトース）、オリゴ糖及び多糖類（例えば、デキストラン）、ポリアルコール（例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール）、塩（例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）又はこれらの賦形剤の互いの混合物。単糖類又は二糖類が使用されることが好ましいが、ラクトース又はグルコースの使用が特に、排他的ではなく、それらの水和物の形態で、好ましい。本発明の目的のために、ラクトースが特に好ましい賦形剤であるが、ラクトース一水和物が最も特に好ましい。成分を粉砕し、微粉砕し、最後に一緒に混合することによる本発明の吸入可能な粉末の調製方法が従来技術により知られている。
【０１７９】
噴射剤を含む吸入可能なエアロゾル
本発明に従って使用し得る噴射剤を含む吸入可能なエアロゾルは噴射剤ガスに溶解され、又は分散形態の１を含んでもよい。本発明の吸入エアロゾルを調製するのに使用し得る噴射剤ガスが従来技術により知られている。好適な噴射剤ガスは炭化水素、例えば、n-プロパン、n-ブタン又はイソブタン及びハロ炭化水素、例えば、好ましくはメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンのフッ素化誘導体の中から選ばれる。上記噴射剤ガスはそれら自体で、又は混合して使用し得る。特に好ましい噴射剤ガスはTG134a（1,1,1,2-テトラフルオロエタン）、TG227（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン）及びこれらの混合物から選ばれるフッ素化アルカン誘導体である。本発明の使用の範囲内で使用される噴射剤誘導吸入エアロゾルはまたその他の成分、例えば、補助溶媒、安定剤、表面活性剤、酸化防止剤、滑剤及びpH調節剤を含んでもよい。全てのこれらの成分が当業界で知られている。
【０１８０】
噴射剤を含まない吸入可能な溶液
本発明の式１の化合物は噴射剤を含まない吸入可能な溶液及び吸入可能な懸濁液を調製するのに使用されることが好ましい。この目的に使用される溶媒として、水性又はアルコール性、好ましくはエタノール性溶液が挙げられる。溶媒は水それ自体又は水とエタノールの混合物であってもよい。溶液又は懸濁液は好適な酸を使用して２〜７、好ましくは２〜５のpHに調節される。pHは無機酸又は有機酸から選ばれる酸を使用して調節し得る。特に好適な無機酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び／又はリン酸が挙げられる。特に好適な有機酸の例として、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び／又はプロピオン酸等が挙げられる。好ましい無機酸は塩酸及び硫酸である。活性物質の一種と酸付加塩を既に生成した酸を使用することがまた可能である。有機酸のうち、アスコルビン酸、フマル酸及びコハク酸が好ましい。所望により、特にそれらの酸性化特性に加えてその他の性質、例えば、風味料、酸化防止剤又は錯生成剤としての性質を有する酸、例えば、クエン酸又はアスコルビン酸の場合には、上記酸の混合物が使用されてもよい。本発明によれば、塩酸を使用してpHを調節することが特に好ましい。
【０１８１】
補助溶媒及び／又はその他の賦形剤が本発明の目的のために使用される噴射剤を含まない吸入可能な溶液に添加されてもよい。好ましい補助溶媒はヒドロキシル基又はその他の極性基を含むもの、例えば、アルコール、特にイソプロピルアルコール、グリコール、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール及びポリオキシエチレン脂肪酸エステルである。この文脈における賦形剤及び添加剤という用語は活性物質ではないが、活性物質製剤の定性特性を改良するために薬理学上好適な溶媒中で一種以上の活性物質とともに製剤化し得るあらゆる薬理学上許される物質を表す。これらの物質は薬理学的効果を有さず、又は、所望の治療に関して、認められる望ましくない薬理学的効果を有さず、もしくは望ましくない薬理学的効果を少なくとも有しないことが好ましい。賦形剤及び添加剤として、例えば、表面活性剤、例えば、大豆レシチン、オレイン酸、ソルビタンエステル、例えば、ポリソルベート、ポリビニルピロリドン、その他の安定剤、錯生成剤、酸化防止剤及び／又は防腐剤（これらは完成医薬製剤の貯蔵寿命を保証又は延長する）、風味料、ビタミン及び／又は当業界で知られているその他の添加剤が挙げられる。添加剤として、薬理学上許される塩、例えば、等張剤としての塩化ナトリウムがまた挙げられる。
【０１８２】
好ましい賦形剤として、酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸（それがpHを調節するために既に使用されなかったことを条件とする）、ビタミンＡ、ビタミンＥ、トコフェロール及び人体中で生じる同様のビタミン又はプロビタミンが挙げられる。
防腐剤が製剤を病原体による汚染から保護するために使用されてもよい。好適な防腐剤は当業界で知られているもの、特にセチルピリジニウムクロリド、塩化ベンザルコニウム又は安息香酸もしくはベンゾエート、例えば、従来技術により知られている濃度の安息香酸ナトリウムである。
上記治療形態について、呼吸系の病気の治療のための薬物のすぐ使用できるパックが提供され、これらは、例えば、呼吸系の疾患、COPD又は喘息という用語を含む囲まれた記載、プテリジン及び上記されたものから選ばれた一種以上の組み合わせパートナーを含む。
【国際調査報告】
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