(57)【要約】【課題】疎水性物質を有する粒子の製造方法を開示する。【解決手段】  疎水性物質をその中へ含有する粒子の製造方法であって、該方法は；疎水性媒体中へ分散された第一乳剤を含有する多重乳剤を提供する工程であって、該第一乳剤は親水性相中へ分散された疎水性相を含有し、ここで疎水性相は疎水性物質及び非流動性マトリックスを形成する反応可能な前駆体を含有する疎水性相を含有し；及び−多重乳剤中の前駆体を反応させ、疎水性物質をその中へ含有する粒子の形でマトリックスを形成し；ここで前駆体は多重乳剤の生成に先行して添加されるものである、製造方法。また、疎水性物質を有する粒子及び粒子の使用方法を開示する。該粒子は、疎水性物質をその中へ有する粒子と同様に放出可能であって、放出可能であって、本発明の製造工程によって製造されたものである。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
疎水性物質をその中へ含有する粒子の製造方法であって、該方法は；
−疎水性媒体中へ分散された第一乳剤を含有するｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｅｍｕｌｓｉｏｎ（多重乳剤）を提供する工程であって、
該第一乳剤は親水性相中へ分散された疎水性相を含有し、ここで疎水性相は疎水性物質及び非流動性マトリックスを形成するように反応可能な前駆体を含有する親水性相を含有する工程；及び
−多重乳剤中の前駆体を、疎水性物質をその中へ含有する粒子の形態でマトリックスを形成するように反応させるが；ここで前駆体は多重乳剤の生成に先行して添加されるものである工程を含む、粒子の製造方法。
【請求項２】
前記多重乳剤を提供する工程が、
−第一乳剤を提供する工程；及び
−多重乳剤を形成する為に疎水性媒体中に第一乳剤を分散する工程、を含む請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記多重乳剤がｏｉｌ−ｉｎ−ｗａｔｅｒ−ｉｎ−ｏｉｌ（油中水中油型、Ｏ／Ｗ／Ｏ）ｄｏｕｂｌｅ  ｅｍｕｌｓｉｏｎ（両面乳剤）である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記粒子がセラミック粒子である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記前駆体がセラミック前駆体である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記前駆体が加水分解性シラン、少なくとも部分的に加水分解されたシラン、部分的架橋性シラン又はこれらのいずれか二種以上の混合物である、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記疎水性相が疎水性物質に加えて疎水性希釈剤を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記第一乳剤が、少なくとも部分的に第一乳剤を安定化させる第一界面活性剤を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記親水性相が水相である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記疎水性物質が、蛍光染料、放射性医薬品、薬剤、酵素、触媒、ホルモン、殺生物剤、香料、香気物質、及びこれらのいずれか２種以上の混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記両面乳剤が、少なくとも部分的に多重乳剤を安定化させる第二界面活性剤を有する、請求項１項に記載の方法。
【請求項１２】
界面活性剤以外の乳化安定剤を添加しない、請求項１項に記載の方法。
【請求項１３】
第一乳剤がミクロ乳剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記第一乳剤が約１０ｎｍないし約５０ミクロンの平均液滴直径を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記多重乳剤が約０．１ないし約１０００ミクロンの平均液滴粒径を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記第一乳剤を提供する工程が、
−疎水性相を水及び第一界面活性剤と第一混合物を生成するように混合する工程；
−架橋性種を、前駆体および水を含有する第二混合物を得るように水と混合する工程であって、ここで架橋性種は前駆体であるか、又は架橋性種が水の存在下前駆体を生成するように反応する工程；及び
−第一混合物及び第二混合物を混合させる工程、
を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項１７】
多重乳剤中の前記第一乳剤の比率が質量又は容量を基準に約１％ないし約３０％である、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記疎水性媒体中の第一乳剤を分散させる工程は、
−疎水性媒体及び第二界面活性剤を含有する第三混合物を提供する工程；及び
−第三混合物と第一乳剤を混合する工程、を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記前駆体が反応しマトリックスを形成する工程が、粒子を形成するに十分な時間、多重乳剤を熟成させる工程からなる、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
−疎水性媒体から粒子を少なくとも部分的に分離する工程、
−粒子を洗浄する工程、及び
−粒子を乾燥する工程、のうち１以上の工程を付加的に含む方法である請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
疎水性媒体より粒子を少なくとも部分的に分離する工程と、そしてさらに約１時間ないし約２４時間粒子を熟成させる工程を含む、請求項１項に記載の方法。
【請求項２２】
該反応工程が、
−多重乳剤中の前駆体を反応させ疎水性物質をその中へ有する粒子の形態でマトリックスを形成し、該疎水性物質は該粒子より放出可能なものである、反応工程を含む請求項１に記載のいずれか１つの方法。
【請求項２３】
疎水性物質をその中へ有する粒子であって、
−疎水性媒体中に分散された第一乳剤を含有する多重乳剤を提供する工程であって、
該第一乳剤は親水性相中に分散された疎水性相を含有し、ここで疎水性相は疎水性物質及び非流動性マトリックスを形成するように反応可能な前駆体を含有する親水性相を含有する工程；及び
−多重乳剤中で前駆体を、疎水性物質をその中へ有する粒子の形態でマトリックスを形成するように反応させる工程であって、ここで前駆体は多重乳剤の形成に先行して添加される工程、
を含む方法により製造される粒子。
【請求項２４】
疎水性物質を含有する粒子であって、
該粒子が複数の別個の空洞（ｃａｖｉｔｙ）、セル、中空（ｈｏｌｌｏｗ）又は分室を有し、ここで少なくとも疎水性物質の一部が別個の空洞、セル、中空又は分室中に局在している、疎水性物質をその中に含有する粒子。
【請求項２５】
前記疎水性物質が、蛍光染料、放射性医薬品、薬剤、酵素、触媒、ホルモン、殺生物剤、香料、香気物質、及びこれらのいずれか２以上の混合物からなる群から選択される、請求項２３又は請求項２４に記載の粒子。
【請求項２６】
界面活性剤の他には、いかなる増粘剤または乳化安定剤をもその中又はその上に含有しない、請求項２３又は請求項２４に記載の粒子。
【請求項２７】
セラミック粒子である、請求項２３又は請求項２４に記載の粒子。
【請求項２８】
前記粒子が約０．１ないし５０％ｗ／ｗ又はｗ／ｖの疎水性物質を含有する、請求項２３又は請求項２４に記載の粒子。
【請求項２９】
空洞（ｃａｖｉｔｙ）、セル、中空（ｈｏｌｌｏｗ）又は分室が、約５０ｎｍないし約５０ミクロンの平均直径を有する、請求項２３又は請求項２４に記載の粒子。
【請求項３０】
実質的に球形である、請求項２３又は請求項２４に記載の粒子。
【請求項３１】
約０．１ないし約１０００ミクロンの平均粒径を有する、請求項２３又は請求項２４に記載の粒子。
【請求項３２】
シリカ、架橋性シラン又はシロキサン、加水分解されたシラン又はシロキサン、シリカ様物質、又はポリシルセスキオキサンを含有する、請求項２３又は請求項２４に記載の粒子。
【請求項３３】
一定期間にわたり、疎水性物質を放出可能な、請求項２３又は請求項２４に記載の粒子。
【請求項３４】
前記疎水性物質の放出速度が、粒子の細孔径と相関関係にある、請求項２３又は請求項２４に記載の粒子。
【請求項３５】
疎水性物質を放出可能な、請求項２３又は請求項２４に記載の粒子。
【請求項３６】
被験者の疾患を治療する方法であって、被験者へ治療上の有効量の粒子を投与することを含み、該粒子は、
−疎水性媒体中に分散された第一乳剤を含有する多重乳剤を提供する工程であって、
該第一乳剤は親水性相中に分散された疎水性相を含有し、ここで疎水性相は疎水性物質及び非流動性マトリックスを形成するように反応可能な前駆体を含有する親水性相を含有する工程；及び
−疎水性物質をその中へ有する粒子の形態でマトリックスを形成するように多重乳剤中で前駆体を反応させる工程であって、ここで前駆体は多重乳剤の形成に先行して添加され、そしてここで粒子の疎水性物質は該粒子より放出可能であって、及び疾患に適切なものである工程；
を含む方法により製造された粒子である、被験者の疾患を治療する方法。
【請求項３７】
前記疎水性物質が薬剤又はその他の治療用薬剤である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記薬剤が抗がん剤である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記疾患が、癌、ＡＩＤＳ、関節炎、糖尿病、ホルモン機能障害、高血圧及び疼痛からなる群より選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項４０】
前記疾患が、薬剤又はその他の治療用薬剤が長期にわたり被験者へ投薬されるべきものである、請求項３７に記載の方法。
【請求項４１】
癌、糖尿病、ＡＩＤＳ、ホルモン機能障害、高血圧及び疼痛からなる群より選択される疾患の治療用薬剤の製造のための粒子の使用であって、
ここで、該粒子は、
−疎水性媒体中に分散された第一乳剤を含有する多重乳剤を提供する工程であって、
該第一乳剤は親水性相中に分散された疎水性相を含有するが、ここで疎水性相は疎水性物質及び非流動性マトリックスを形成するように反応可能な前駆体を含有する親水性相を含有する工程；及び
−疎水性物質をその中へ有する粒子の形態でマトリックスを形成するように多重乳剤中で前駆体を反応させる工程であって、ここで前駆体は多重乳剤の形成に先行して添加され、及びここで疎水性物質は該粒子より放出可能であって、疾患に適切なものである工程；
を含む方法により製造されたものである、粒子の使用。
【請求項４２】
疎水性物質を送達（デリバリー）する方法であって、該方法は粒子からの疎水性物質を放出可能な媒体へ疎水性物質を含有する複数の粒子を曝露させることを含む方法であって、該疎水性物質は粒子より放出可能であり、
該粒子は、
−疎水性媒体中に分散された第一乳剤を含有する多重乳剤を提供する工程であって、
該第一乳剤は親水性相中に分散された疎水性相を含有するが、ここで疎水性相は疎水性物質及び非流動性マトリックスを形成するように反応可能な前駆体を含有する親水性相を含有する工程；及び
−多重乳剤中で前駆体を、疎水性物質をその中へ有する粒子の形態でマトリックスを形成するように反応させる工程であって、ここで前駆体は多重乳剤の生成に先行して添加される工程；
を含む方法により製造されたものである、疎水性物質を送達（デリバリー）する方法。
【請求項４３】
前記媒体が疎水性物質を溶解可能なものである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記疎水性物質が、蛍光染料、放射性医薬品、薬剤、酵素、ホルモン、殺生物剤、香料、香気物質からなる群より選択される、請求項４２又は請求項４３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、疎水性物質をその中へ有する粒子及び該粒子を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の発明者らは、ゾル−ゲル及び関連技術を用い、セラミック粒子の生成に基づき、薬剤及びその他の生物学的活性物質等の物質をカプセル化する一連の方法を開発してきた。その他の応用も又構想されたものの、これらは放出制御するために開発されたものである。これらは、ＷＯ０１／６２３３２号公報、出願番号ＡＵ２００５００１７３８号公報、豪州出願番号ＡＵ２００５００１９１５号公報及び豪州出願番号ＡＵ２００６０００１９３号公報に記載されている。
【０００３】
これらの方法は、カプセル材料が水相に局在する、油中水型乳剤の生成に頼っている。その結果、これらは、分散された水相へ好適に分配される親水性カプセル材料に限定される。
【０００４】
ここ十年間、疎水性種のカプセル化及び放出制御が、疎水性／脂溶性活性分子を用いた産業上の応用が増加しつつあることに起因してかなりの関心が寄せられている。例えば、薬学及び農学の産業分野では多くの薬剤又は殺生物剤が疎水性の特性を有する。それにもかかわらず、カプセル化及びこれらの活性分子の制御された放出の方法はこれらの産業において課題を残している。一方、食品、化粧品及び個人医療の分野では、香料や芳香物質の様な揮発性有機化合物、又は漂白剤などの反応性化合物などのカプセル化及び放出制御は、製品改良の顕著な趨勢となっている。
【０００５】
伝統的な有機物質と比較して、無機マトリックス及びより具体的にはセラミックは多くの固有の利点を有する。特に、生物学的に不活性、固有に親水性であり、また高い機械的強度及び熱安定性を有する。しかしながら、殆どの無機デリバリー（送達）システムはカプセル化粒子の厳密にコントロールされた放出を達成していない。
【０００６】
ｄｏｕｂｌｅ  ｅｍｕｌｓｉｏｎ（両面乳剤）は、送達媒体中の活性物質のカプセル化手段を提供する。これらの系は、２種類の異なる種類の界面活性剤を必要とする２種の異なった界面を構成する。Ｏ／Ｗ／Ｏ多重乳剤の場合は、界面活性剤の第一系は好ましくは、内部界面用に親水性であり、一方、外部界面用の界面活性剤の第二系は好ましくは疎水性である。両面乳剤の組成は、異なる界面活性剤の種類と濃度は、油相の種類と濃度とともに、両面乳剤の安定性に影響するであろうため、重要である。多重乳剤（例えば、Ｏ／Ｗ／Ｏ）は通常は２工程の方法により製造される。第一の工程において、Ｏ1／Ｗ乳剤は
高ＨＬＢ界面活性剤の存在下に水溶性溶液中で内部油状物質を分散させることにより製造される。水中の極微細な油状液滴の乳剤の生成は、高せん断ホモジェネーション又は超音波処理等の大量のエネルギー導入工程により達成される。第二の工程において、Ｏ1／Ｗ
乳剤を低ＨＬＢ界面活性剤を含有した外部油相へ添加する。内部相（Ｏ1／Ｗ乳剤）を外
部油相（Ｏ2）へ分散するために、マグネティックスターラーを一般的に使用する。最も
一般的に使用される両面乳剤は、Ｗ／Ｏ／Ｗ型であるが、Ｏ／Ｗ／Ｏ乳剤も特定の応用に用いられる。多重乳剤の欠点は、本質的な不安定性及びその構造の複雑さであり、結果的にはさらなる応用はその潜在的有用性にもかかわらず実質的には限られている。内部相において液滴同士の凝集や癒着を生じるという生来の不安定性を克服するために、適当な乳化剤の組み合わせが乳剤安定性を改善する為と液滴サイズの減少化のために用いられてきた。乳化剤は、乳剤の生成中液滴の表面に吸着し、癒着するだけ接近するのを防止する。天然の巨大分子と同様にポリマー合成乳化剤も又、安定性及び放出制御の改善が示された
モノマー乳化剤と組み合わせ用いられ得る。
【０００７】
ゾル−ゲル化学と多重乳剤の本質的な特性の利点を組み合わせることにより、いくつかの中空又は多孔質の無機球状粒子が、一連して触媒及び次に水相の金属アルコキシド前駆体を導入することにより、製造されてきた。しかしながら、非常に限られた研究が、Ｏ／Ｗ／Ｏ多重乳剤を用いて油状物質又は疎水性種を含有する球状セラミック粒子を製造するために実施されてきたにすぎなかった。これは、熱力学的に安定な両面乳剤の厳密な条件即ち、四元状態図（水−油−ｓｕｒｆ1−ｓｕｒｆ2）における安定性の非常に狭い範囲に依存するものである。いくつかの研究（「Ｏ／Ｗ／Ｏ多重乳剤を用いた、レチノールカプセル化されたシリカ粒子の製造」、Ｌｅｅ，Ｍｙｕｎｇ−Ｈａｎ；Ｏｈ，Ｓｅｏｎｇ−Ｇｅｕｎ；Ｍｏｏｎ，Ｓｅｉ−Ｋｉ；Ｂａｅ，Ｓｅｏｎｇ−Ｙｏｕｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｌｌｏｉｄ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４０号，８３頁−８９頁（２００１年））が、ブロックコポリマーのような粘着剤を導入することにより両面乳剤の安定性を改善する為に着手された。金属アルコキシドが外部油相へいったん添加されると、引き続き水と反応させると、両面乳剤の構造及び安定性は２種の油相間の浸透圧のバランスの摂動により変化する。この両面乳剤の生来の熱力学的不安定性は、一般にこのような系では更なる欠点：急速な（即ち、爆発的な）カプセル化物質の外部油相への放出、を生じる。
さらにまた、多重乳剤の複雑な本質は、乳剤の安定性及び破裂及び癒着の検出の評価を困難にする。主な実験技術は、多重乳剤液滴の数及びサイズの計測に基づくが、内部液滴が癒着、凝集又は破裂しているか否かを決定することは非常に困難であるため、乳剤安定性における限られた情報しか得られない。また、両面乳剤系へのシリコン前駆体の大量の導入は、乳剤化学のモニターを困難にするであろう。
さらに、我々の非特許文献１に記載の製造方法の再現への不可能性及び彼らの論文に記載されたミクロ粒子に替わるナノ粒子を得た事は、このようなアプローチの不安定性及び非再現性を更に確かなものにする。
【０００８】
したがって、疎水性物質を粒子中へカプセル化する強固で多目的な工程の必要性がある。もしこの様な工程が疎水性物質の良好なカプセル化効率と同様に、粒子サイズのコントロール、及び必要に応じて粒子からの疎水性物質の放出速度のコントロールを提供するならば望ましいことであろう。
【０００９】
【特許文献１】ＷＯ０１／６２３３２号公報
【特許文献２】豪州出願番号ＡＵ２００５００１７３８号公報
【特許文献３】豪州出願番号ＡＵ２００５００１９１５号公報
【特許文献４】豪州出願番号ＡＵ２００６０００１９３号公報
【非特許文献１】Ｌｅｅ，Ｍｙｕｎｇ−Ｈａｎ；Ｏｈ，Ｓｅｏｎｇ−Ｇｅｕｎ；Ｍｏｏｎ，Ｓｅｉ−Ｋｉ；Ｂａｅ，Ｓｅｏｎｇ−Ｙｏｕｌ，“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｉｌｉｃａ  Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ  Ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｎｇ  Ｒｅｔｉｎｏｌ  Ｕｓｉｎｇ  Ｏ／Ｗ／Ｏ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｅｍｕｌｓｉｏｎｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｌｌｏｉｄ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４０号，８３頁−８９頁（２００１年）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
発明の目的
本発明は、少なくとも上記欠点の一つでも克服し、又は実質的に上記欠点の一つでも改善することを目的とする。さらに、本発明は、少なくとも上記の必要性を部分的にでも満たすことを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
発明の概要
一つのの実施態様として本発明は、疎水性物質をその中へ含有する粒子の製造方法であって、該方法は：
疎水性媒体中へ分散された第一乳剤を含有する多重乳剤を提供する工程であって、該第一乳剤は親水性相中へ分散された疎水性相を含有し、ここで疎水性相は疎水性物質を含有し及び親水性相は非流動性マトリックスを形成する反応可能な前駆体を含有する工程；及び
多重乳剤中の前駆体を、疎水性物質をその中へ含有する粒子の形でマトリックスを生成する様に反応させるが；
ここで、前駆体は多重乳剤の生成に先行して添加される工程、を含む製造方法を提供することにある。
【００１２】
反応工程は：
多重乳剤中で前駆体を反応させ疎水性物質をその中へ含有する粒子の形態でマトリックスを形成するように反応させるが、ここで、疎水性物質は粒子より放出可能である、反応工程を含み得る。
粒子中の疎水性物質は、一定の期間粒子より放出可能であり得る。粒子中の疎水性物質は一定の期間、制御された速度で粒子から放出可能であり得る。
【００１３】
多重乳剤を提供する工程は：
親水性相中へ分散された疎水性相を含有する第一乳剤を提供する工程であって、ここで疎水性相は疎水性物質及び疎水性相は前駆体を含有する工程；及び
多重乳剤を得るために疎水性媒体中に第一乳剤を分散する工程、方法を含み得る。
【００１４】
本発明の第一の特徴は、疎水性物質をその中へ含有する粒子の製造方法であって、該方法は；
親水性相中へ分散された疎水性相を含有する第一乳剤を提供する工程であって、ここで疎水性相は疎水性物質を含有し及び親水性相は非流動性マトリックスを生成するように反応可能な前駆体を含有する工程；
疎水性媒体中の第一乳剤を多重乳剤を形成する様に分散し；及び
多重乳剤中の前駆体を、疎水性物質をその中へ含有する粒子の形でマトリックスを生成するように反応させる工程、を含む方法を提供することにある。
【００１５】
多重乳剤は両面乳剤であり得る。それはｏｉｌ−ｉｎ−ｗａｔｅｒ−ｉｎ−ｏｉｌ（油中水中油型、Ｏ／Ｗ／Ｏ）多重（又は両面）乳剤であり得る。粒子は固体粒子であり得、及びセラミック粒子であり得る。非流動的マトリックスは固体又はゲル状であり得る。ろ過性であり得る。ろ過性ゲル又はろ過性固体であり得る。非流動的マトリックスはセラミックマトリックスであり得る。内部疎水性相は不連続性相であり得る。マトリックス内にカプセル化され、区画化され、取り込まれ又は封入され得る。内部疎水性相は、疎水性物質に加えて疎水性希釈剤を含有し得る。疎水性物質は、疎水性希釈剤と混和性、又は可溶性であり得る。疎水性物質は１種類以上の疎水性物質から構成され得る。第一乳剤は、付加的に第一界面活性剤を含有し得、その第一界面活性剤は少なくとも部分的に第一乳剤を安定化し得る。第一界面活性剤は親水性界面活性剤であり得る。これは、多重乳剤の内部にある第一乳剤を少なくとも部分的に安定化しうるので、“内部界面活性剤”呼び得る（即ち、液滴または多重乳剤の分散層の内部側に局在する）。親水性相は連続性相であり得る。水を含有し得、及び水溶性相であり得る。前駆体は粒子、即ちマトリックスの前駆体であり得る。もし粒子がセラミック粒子の場合、前駆体はセラミックの前駆体、即ちセラミック前駆体であり得る。架橋性物質であり得、又は部分的架橋性物質であり得、又はこれらの混合物であり得る。それが反応してマトリックスを形成する条件下では、疎水性物
質と反応不可能なものであり得る。例えば、加水分解性シラン、少なくとも部分的に加水分解されたシラン、部分的架橋性シラン、又はこれらの２以上の混合物であり得る。
【００１６】
疎水性物質は、例えば、蛍光染料、放射性医薬品、薬剤、酵素、触媒、ホルモン、殺生物剤、香料、香気物質又はその他の物質であり得、又はこれらの２以上の混合物であり得る。
【００１７】
疎水性媒体は疎水性希釈剤と同じであっても異なっていてもよい。疎水性希釈剤を含有し得る。多重乳剤が安定なことは重要なことではないが、多重乳剤は第二界面活性剤を含有し得、そして第二界面活性剤は少なくとも部分的に多重乳剤を安定化し得る。したがって、界面活性剤の他に乳化安定剤を添加することは不必要であり得るので、界面活性剤の他にいかなる乳化安定剤も添加しない工程もあり得る。増粘剤を添加するのは不必要であり得るが、いかなる増粘剤を添加しない工程もあり得る。ポリマー物質を全く添加しないこともあり得る。メチルセルロース、又はセルロースベースの増粘剤又は増粘剤を、使用しないこともあり得る。本工程では界面活性剤以外の乳化安定剤を本工程に全く使用しないこともあり得る。疎水性媒体中に第一乳剤を分散する前、分散中及び分散後においても、第二界面活性剤は疎水性媒体と混合し得る。例えば、分散の工程は、その中へ溶解、懸濁又は分散された第二界面活性剤を有し、多重乳剤を生成する疎水性媒体へ第一乳剤を分散することを含み得る。多重乳剤は、それゆえ疎水性媒体中へ分散された第一乳剤の液滴を含有し得る。第二界面活性剤は疎水性界面活性剤であり得る。これは、多重乳剤中に、第一乳剤と比較して外部に局在するので、内部（又は第一）界面活性剤と 対照して“外
部界面活性剤”呼び得る。
【００１８】
第一乳剤はミクロ乳剤であり得、又はその他の種類の乳剤であり得る。平均液滴直径は約１０ｎｍないし約５０ミクロンを有し得る。多重乳剤は平均液滴直径約０．１ないし約１０００ミクロンを有し得る。第一乳剤及び多重乳剤はそれぞれ独立に狭い又は広範なサイズ分布を有し得る。
【００１９】
第一乳剤を生成する工程は、
内部疎水性相粒子を水及び第一界面活性剤が第一混合物を生成する様に混合し、並びに随意に第一混合物を攪拌する工程；
架橋性種と水が、前駆体及び水を含有する第二混合物を形成するように混合するが、ここで架橋性種は該前駆体であるか、又は架橋性種が水の存在下反応し、及び随意に前駆体を生成する触媒（例えば、加水分解）も混合する工程；
第一混合物及び第二混合物を混合する工程；及び
随意に第一及び第二混合物を攪拌し第一乳剤を生成する工程、
を含み得る。
【００２０】
第一乳剤中、水と加水分解性種の比は、モルを基準として約２：１ないし約１０：１、又は約３：１ないし約６：１であり得る。第二混合物中の水と前駆体の比は、質量又は容量を基準として約１：１ないし約５：１であり得る。混合された第一混合物の量及び第二混合物の量の比は、質量又は容量を基準に約１：１ないし１：５であり得る。前駆体の形成は約５分ないし約４８時間要し得る。前駆体の生成に次いで、副生成物、例えばアルコールは第一及び第二混合物を混合する前に蒸散し得、又は一部蒸散するか蒸散しなくてもよい。随意的な攪拌工程は、高速せん断を含み得、又高速せん断攪拌、高速せん断混合、音波、超音波処理又はこれらの２、３又は４種を組み合わせて行うことを含み得る。超音波処理機及び攪拌機、例えば、高速せん断攪拌機を使用し得る。
【００２１】
多重乳剤中の第一乳剤の比率は、質量又は容量を基準に約１％ないし約３０％であり得る。疎水性媒体中の第一乳剤を分散する工程は、
疎水性媒体及び第二界面活性剤を含有する第三混合物を提供する工程；
第三混合物と第一乳剤を混合する工程；及び
随意に、第三混合物及び第一乳剤を攪拌する工程、
工程を含み得る。
【００２２】
前駆体を反応させマトリックスを形成する工程は多重乳剤の熟成を含み得る。熟成は粒子形成のための十分な時間であり得、例えば、約１分ないし５０時間、又は約１ないし１０時間、又は５ないし約５０分であり得る。その時間は、第一乳剤のｐＨに依存し得る。熟成は、疎水性物質が十分な時間安定であるに適切な温度で行い得、及び約１０ないし６０℃であり得る。該熟成の間、多重乳剤は攪拌してもしなくてもよい。工程は付加的に１以上の少なくとも部分的に粒子を疎水性媒体から分離し、粒子を洗浄し、及び粒子を乾燥する工程を含み得る。少なくとも部分的に分離をする工程の後、粒子はさらに熟成し得る。これは、前駆体のさらなる反応のための適切な期間であり得る。例えば、約１時間ないし約２４時間又はそれ以上、約３０分ないし２４時間又はそれ以上、約２時間ないし約２４時間又はそれ以上、約３時間ないし約２４時間又はそれ以上、約４時間ないし約２４時間又はそれ以上、約５時間ないし約２４時間又はそれ以上、又は約７時間ないし約２４時間又はそれ以上であり得る。
【００２３】
ひとつの実施態様において工程は、
親水性相中へ分散された疎水性相を含有する第一乳剤を提供する工程であって、ここで疎水性相は疎水性物質及びセラミック前駆体を含有する親水性相を含有し、該第一乳剤は第一界面活性剤により少なくとも部分的に安定化されたものである工程；
第二界面活性剤の存在下に疎水性媒体中の第一乳剤を多重乳剤を形成するように分散する工程；及び
多重乳剤中でセラミック前駆体を、疎水性物質をその中へ有するセラミック粒子の形でセラミックを生成する様に反応させる工程であって、該粒子は疎水性媒体中に分散されたものである工程、を含む。
【００２４】
その他の実施態様において、工程は、
疎水性相を水及び第一界面活性剤と第一混合物を生成する様に混合し、随意に第一混合物を攪拌し、ここで疎水性相は疎水性物質及び随意に疎水性希釈剤を含有する工程；
架橋性種及び水を混合し、前駆体および水を含有する第二混合物を提供する工程であって、ここで架橋性種は該前駆体であるか、又は架橋性種が水の存在下反応し、及び随意に前駆体を生成する触媒をも混合する工程；
第一混合物及び第二混合物を混合し、及び随意に第一及び第二混合物を攪拌し第一乳剤を得る工程；
疎水性媒体及び第二界面活性剤を含有する第三混合物を提供する工程；
第三混合物と第一乳剤を混合し、そして随意に第三混合物及び第一乳剤を攪拌し多重乳剤を生成させる工程、
多重乳剤中の前駆体を、疎水性物質をその中へ含有する粒子の形態で固体マトリックスを形成する様に反応させるが、該粒子は疎水性媒体中に分散されているものである工程；
少なくとも部分的に、疎水性媒体から粒子を分離する工程；
粒子を洗浄する工程；そして
粒子を乾燥する工程、を含む。
【００２５】
反応工程は；
多重乳剤中の前駆体を、疎水性物質をその中へ有する粒子の形態で固体マトリックスを形成する様に反応させるが、該疎水性物質は該粒子より放出可能なものであり、該粒子は疎水性媒体中に分散されたものである工程、を含み得る。
【００２６】
本発明ではまた、第一の特徴の工程により製造された粒子を提供する。
【００２７】
本発明の第二の特徴は、疎水性物質をその中へ有する粒子を提供することにある。疎水性物質をその中へ有する粒子は、本発明の製造工程でもあり得るゾルゲル工程により製造し得る。粒子はキセロゲル粒子であり得る。粒子は、ゲル粒子であり得る。粒子は疎水性物質をその中へ有する固体マトリックスを含み得る。疎水性物質は粒子より放出可能であり得る。粒子中の疎水性物質は一定時間粒子から放出可能であり得る。粒子中の疎水性物質は、制御され又は持続した速度で一定時間粒子から放出され得る。その粒子本来の、又は本発明の工程により製造した粒子の時間周期は、５分ないし７２時間又はそれ以上、１０分ないし７２時間又はそれ以上、１５分ないし７２時間又はそれ以上、２０分ないし７２時間又はそれ以上、２５分ないし７２時間又はそれ以上、３０分ないし７２時間又はそれ以上、６０分ないし７２時間又はそれ以上、９０分ないし７２時間又はそれ以上、１２０分ないし７２時間又はそれ以上、５分ないし４８時間、１０分ないし４８時間、１５分ないし４８時間、２０分ないし４８時間、２５分ないし４８時間、３０分ないし４８時間、６０分ないし４８時間、９０分ないし４８時間、１２０分ないし４８時間、５分ないし２４時間、１０分ないし２４時間、１５分ないし２４時間、２０分ないし２４時間、２５分ないし２４時間、３０分ないし２４時間、６０分ないし２４時間、９０分ないし２４時間、１２０分ないし２４時間、５分ないし１２時間、１０分ないし１２時間、１５分ないし１２時間、２０分ないし１２時間、２５分ないし１２時間、３０分ないし１２時間、６０分ないし１２時間、９０分ないし１２時間、１２０分ないし１２時間、５分ないし６時間、１０分ないし６時間、１５分ないし６時間、２０分ないし６時間、２５分ないし６時間、３０分ないし６時間、６０分ないし６時間、９０分ないし６時間、１２０分ないし６時間、５分ないし３時間、１０分ないし３時間、１５分ないし３時間、２０分ないし３時間、２５分ないし３時間、３０分ないし３時間、６０分ないし３時間、９０分ないし３時間、１２０分ないし３時間、５分ないし２時間、１０分ないし２時間、１５分ないし２時間、２０分ないし２時間、２５分ないし２時間、３０分ないし２時間、６０分ないし２時間、９０分ないし２時間、又は５分ないし１時間の範囲であり得る。粒子は、複数の個別の空洞（ｃａｖｉｔｙ）、セル、中空（ｈｏｌｌｏｗ）、分室を有し得る。疎水性物質の少なくとも一部分は、個別の空洞、セル、中空、分室中に局在し得る。疎水性物質はカプセル化され、区分され、取り込まれ、又は粒子またはマトリックス中に封入され得る。１以上のドーパント、即ち疎水性物質が、本発明の粒子中へ取り込まれ得る（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又はそれ以上のドーパント）。疎水性物質は例えば、蛍光染料、放射性医薬品、薬剤、酵素、触媒、ホルモン、殺生物剤、香料、香気物質又はその他の物質であり得、又はこれらの２以上の混合物であり得る。粒子は増粘剤の使用を含まない工程によって製造され得る。粒子は界面活性剤の他、増粘剤又は乳化安定剤のどれもその中へ又はその上に有しないものであり得る。ポリマー添加のないものであり得る。有機ポリマー添加のないものであり得る。セルロース誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース）をその中へ又はその上へ有しないものであり得る。粒子は固体粒子であり得、及びセラミック粒子であり得る。疎水性物質はカプセル化され又は少なくとも一時的に粒子中に固定化され得る。粒子は約０．１ないし５０％ｗ／ｗまたはｗ／ｖの疎水性物質を含有し得る。粒子は約１０ないし約１０10の個別の空洞、セル、中空、分室を有し得、又は約１０6ないし約１０10の個別の空洞、セル、中空、分室を有し得る。空洞
、セル、中空、又は分室は実質的に球状（即ち、球状又はおおよそ球状）、又はその他の形状であり得、及び平均直径約１０ｎｍないし約５０ミクロンを有し得る。粒子は球状又はその他の形状であり、平均粒径約０．１ないし約１０００ミクロンを有し得る。その他の分子は、本発明の粒子の上に接着されるか、又は連結されるか、又は覆われ得る。たとえば、標的分子は、本発明の粒子の上に接着されるか、又は連結されるか、又は覆われ得る。粒子はシリカ、架橋性シラン又はシロキサン、加水分解されたシラン又はシロキサン、シリカ様物質又はポリシルセスキオキサンを含有し得る。特に、粒子はシリカを含有し得る。これはこれらの粒子の応用において重要な意味を持つ。有機シリカは規制機関によ
り容認されないため、シリカとしてこれらは食品及び経口／局所の製剤処方に取り込まれ得る。さらにまた、粒子がシリカで製造された事実は、それらを本質的に親水性にする。親水性化合物を親水性マトリックスへカプセル化する可能性は、腸壁を通して難溶性の薬剤を送達する問題を解決する主たる工程である。粒子は球状であり得る。粒子は疎水性物質を放出可能であり得る。粒子は、一定期間疎水性物質を放出可能であり得、即ち、疎水性物質は放出可能にカプセル化され及び／又は固定化され及び／又は粒子中へ取り込まれ得る。それは放出可能な疎水物質であり得る。粒子は、制御された速度で疎水性物質を放出可能であり得る。その速度は物質の種類、疎水性物質の種類、個別の分室のサイズ、粒子のサイズ、ｐＨ、温度のような粒子の合成条件、粒子が浸漬される媒体の種類及び／又はその他の因子に依存し得る。粒子は本発明の第一の特徴の方法により製造し得る。
【００２８】
本発明の、第三の特徴は、被験者、例えばヒトの疾患の治療法を提供することにあり、本発明の粒子の治療有効量を被験者へ投与することを含み、ここで、粒子の疎水性物質は該粒子より放出可能であって、そして疾患に適切なものである。疎水性物質は薬剤又はその他の治療剤であり得、薬剤は抗癌剤であり得る。疾患は疾病であり得る。疾患としては、例えば、癌、ＡＩＤＳ、関節炎、糖尿病、ホルモン機能障害、高血圧、疼痛、又はその他の疾患が挙げられる。疾患は、薬剤又は治療剤の制御された放出が適切なものであり得る。薬剤又は治療剤は、制御速度で被験者へ投薬されるべきところのものであり得る。薬剤又は治療剤は、被験者へ長期間投薬されるものであり得る。
【００２９】
また、本発明の粒子は、被験者、例えばヒトの疾患治療用薬剤の製造に用いられる場合、粒子の疎水性物質は、該粒子より放出可能であり、疾患に適切な粒子を提供する。また、本発明の粒子は、被験者、例えばヒト又はヒトでない動物の疾患治療用薬剤の製造での粒子の使用、ここで粒子の疎水性物質は、該粒子より放出可能であり、そして疾患に適切な粒子を提供する。疾患としては、例えば、癌、糖尿病、AIDS、ホルモン機能障害、高血圧、疼痛又はその他の疾患が挙げられる。
【００３０】
また、利用可能な担体、希釈剤、賦形剤及び／又は補助剤と共に、本発明の粒子を混合することを含む組成物の製造工程を提供する。
【００３１】
さらに、本発明の粒子又は組成物を被験者、例えばヒトの疾患治療目的とする使用、ここで粒子の疎水性物質は、該粒子より放出可能であり、そして疾患に適切な使用を提供する。疾患としては、例えば、癌、糖尿病、ＡＩＤＳ、ホルモン機能障害、高血圧、疼痛又はその他の疾患が挙げられる。粒子又は組成物は、例えば、経口、局所、静脈内投与され得る。投与は、単回投与、又は繰り返し投与され得る。投与される粒子の用量は変化し、疾患の種類及びドーパント、ドーパントの効能、及びカプセル化し粒子から放出されるドーパント量と同様に、被験者の疾患、年齢及び体格にも依存するであろう。
【００３２】
本発明の第４の特徴は、疎水性物質を送達する方法であり、該方法は本発明の複数の粒子を、粒子の疎水性物質を放出可能な媒体に曝露することを含む方法を提供することであり、該疎水性物質は粒子から放出される。粒子は粒子を含有する組成物の形態であり得る。非経口投与において、その使用目的における好適なサイズの本発明の粒子は、無菌水溶液又は油性溶液又は懸濁液として調製され得る。水溶液又は懸濁液は、さらに１以上の緩衝液及び必要に応じてその使用目的に好適な他の添加剤を含有し得る。使用目的により、組成物の剤形は、質量を基準に０．００５％ないし８０％又はそれ以上の本発明のセラミック粒子を含有するであろう。通常、本発明の剤形は、質量を基準に０．１％ないし約２５％、より典型的には１ないし１６％及びさらにより典型的には１％ないし１０％の本発明の粒子を含有するであろう。曝露方法は媒体中へ粒子を浸すことを含み得、さらに粒子を含有する媒体を攪拌、振とう、回転、又はその他の攪拌する方法１以上が含まれ得る。あるいは、曝露は媒体を粒子を通して及び／又は粒子の中で行う。媒体は、流体であっ
ても又液体であってもよい。媒体は、血液などの体液であり得る。有機流体であっても、有機溶媒であってもよく、例えば、疎水性溶媒であってもよい。媒体は疎水性物質を溶解又は放出可能なものであり得る。疎水性物質は、例えば、蛍光染料、放射性医薬品、薬剤、酵素、ホルモン、殺生物剤、香料、香気物質又はその他の物質であり得、又はこれらの２以上の混合物であり得る。媒体は、気体、例えば空気、及び疎水性物質が揮発性（例えば、香気物質）であり得る。曝露は、疎水性物質が媒体へ放出される好適な条件下で行い得る。曝露は、疾患の治療に有効量の疎水性物質が媒体へ放出される好適な条件下で行い得る。その方法は、疎水性物質が媒体中へ放出するのを可能にする工程が含まれ得る。
【００３３】
本発明の更なる実施態様は、本発明の粒子又は本発明の組成物をその部位を治療する有効量においてその部位へ適用させることを含むその部位を治療する方法を提供することである。本発明のその他の実施態様は、本発明の粒子又は組成物を、対象物を治療するのに効果的な量において、対象物に投与することを含む対象物の処理方法を提供することである。さらにまた、本発明の実施態様は、本発明の粒子又は組成物を、被験者の治療に有効な量を被験者に投与することを含む被験者を治療する方法を提供することである。
【００３４】
明細書及び特許請求の範囲にわたって、疎水性物質、（ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃｍａｔｅｒｉａｌ、ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｅ、ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ  ａｃｔｉｖｅ及びｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ  ａｃｔｉｖｅ  ｍａｔｅｒｉａｌ）は、交互に用いられ得る。
【００３５】
図面の簡単な説明
図１は、本発明のセラミック粒子の製造方法を示すフローチャートである。
図２は、粒子の合成における本発明の両面乳剤液滴の概略構造を示す図である。
図３は、Ｓｐａｎ  ８０濃度が（ａ）０．２６ｍｏｌ／Ｌ、（ｂ）０．４５ｍｏｌ／Ｌ、（ｃ）０．６０ｍｏｌ／Ｌ、（ｄ）０．７５ｍｏｌ／Ｌ、及びその他の条件は実施例に記載の典型的合成条件と同様の条件を用いて作成された、ろ過前２０分間の縮合直後に得られた本発明のシリカ粒子の光学顕微鏡写真を示す。
図４は、種々のＳｐａｎ  ８０濃度が（ａ及びｂ）０．２６ｍｏｌ／Ｌ、（ｃ及びｄ）０．４５ｍｏｌ／Ｌ、（ｅ及びｆ）０．６０ｍｏｌ／Ｌ、（ｇ及びｈ）０．７５ｍｏｌ／Ｌを用いて作成した、本発明のミクロサイズのシリカ粒子のＳＥＭ（走査型電子顕微鏡）画像を示す。その他の条件は実施例に記載の典型的合成条件と同様の条件を用いた。
図５は、（ａ及びｂ）二種類の倍率における電子顕微鏡写真、（ｃ及びｄ）位相差Ｘ線ミクロ断層画像、及び（ｄ）Ｘ線画像を示す。全ての画像は、実施例における典型的な合成条件を用いて製造されたシリカ粒子の典型的な形態を示す。
図６は、Ｔｗｅｅｎ  ２１（ａ）１．３２２ｍｍｏｌ、（ｂ）０．６６５ｍｍｏｌ、（ｃ）０．３２６ｍｍｏｌ、及びその他の条件が、Ｏｉｌ1 ０．８００ｍｇのＳＢ−３５（ソルベントブルー３５）を含有する０．４００ｍＬドデカン溶液；Ｈ2Ｏ(1)及びＨ2Ｏ(2)
１．０６８ｍＬのｐＨ２  ＨＮＯ3溶液；ＴＭＯＳ  ２９．６５０ｍｍｏｌ、Ｏｉｌ2 
２２５ｍＬ  シクロヘキサン；Ｓｕｒｆ2  Ｓｐａｎ  ８０  ５８．３３ｍｍｏｌを用い
て製造されたシリカ粒子のＳＥＭ画像を示す。
図７は、Ｔｗｅｅｎ  ２０：（ａ）１．３１３ｍｍｏｌ、（ｂ）０．６６１ｍｍｏｌ、（ｃ）０．３２９ｍｍｏｌを用い、図６に記載したその他の実験条件を用いて製造したシリカ粒子のＳＥＭ画像を示す。
図８は、Ｔｗｅｅｎ  ８０：（ａ）１．３１７ｍｍｏｌ、（ｂ）０．６５９ｍｍｏｌ、（ｃ）０．３２９ｍｍｏｌを用い、図６に記載したその他の実験条件を用いて製造したシリカ粒子のＳＥＭ画像を示す。
図９は、水対ＴＭＯＳモル比が（ａ）２；（ｂ）３；（ｃ）４；（ｄ）５；（ｅ）６；（ｆ）８；（ｇ）１６において、及びその他の条件が、Ｏｉｌ1 ０．８００ｍｇのＳＢ−３５を含有する０．４００ｍＬドデカン溶液；Ｔｗｅｅｎ−２１  ０．６６５ｍｍｏｌ；Ｈ2Ｏ(1)及びＨ2Ｏ(2) ｐＨ２  ＨＮＯ3溶液；ＴＭＯＳ  ２９．６５０ｍｍｏｌ；Ｏｉｌ
2  ２２５ｍＬ  シクロヘキサン；Ｓｕｒｆ2  Ｓｐａｎ  ８０  ５８．３３ｍｍｏｌを用いた粒子のサイズ及び分布が示された本発明のシリカ粒子の電子顕微鏡写真を示す。
図１０は、粒子形成におけるＯＲＭＯＳＩＬの影響を図示した電子顕微鏡写真を示し、（ａ）１００ｍｏｌ％  ＴＭＯＳ；（ｂ）７５ｍｏｌ％  ＴＭＯＳ及び２５ｍｏｌ％  ＶＴＭＳ；（ｃ）７５ｍｏｌ％  ＴＭＯＳ及び７５ｍｏｌ％  ＰＴＭＳ；（ｄ）７５ｍｏｌ％
ＴＭＯＳ及び２５ｍｏｌ％  ＭＴＭＳ；であり、その他の実験条件が、Ｏｉｌ1 ０．７２０ｍｇのＳＢ−３５を含有する０．３６０ｍＬリモネン溶液；Ｔｗｅｅｎ  ２１  ０．５７５ｍｍｏｌ；Ｈ2Ｏ(1)及びＨ2Ｏ(2) １．０６８ｍＬのｐＨ２  ＨＮＯ3溶液；全シリコン前駆体  ２９．６５０ｍｍｏｌ、Ｏｉｌ2  １５０ｍＬ  シクロヘキサン；Ｓｕｒｆ2
Ｓｐａｎ  ８０  ３０．０３ｍｍｏｌ、及び（ｅ）においては、Ｓｐａｎ８０を９０ｍｍｏｌにした以外は（ｄ）と同様の条件を用いて製造し、及び（ｆ）においては、Ｓｐａｎ８０を９０ｍｍｏｌにした以外は（ｂ）と同様の条件を用いて製造した。
図１１は、ＴＥＯＳ水溶液とＴＥＯＳのモル比が（ａ）２；（ｂ）４；（ｃ）８；（ｄ）１６、及びその他の条件が、Ｏｉｌ1 ０．８００ｍｇのＳＢ−３５（ソルベントブルー３５）を含有する０．４００ｍＬドデカン溶液；Ｔｗｅｅｎ２１  ０．６６５ｍｍｏｌ；Ｈ2Ｏ(1)及びＨ2Ｏ(2) のｐＨ２  ＨＮＯ3溶液；ＴＥＯＳ  ２９．６５０ｍｍｏｌ；エタノール１１８．６ｍｍｏｌ（ゾル−ゲル溶液に添加）；Ｏｉｌ2  ２２５ｍＬ  シクロヘ
キサン；Ｓｕｒｆ2  Ｓｐａｎ  ８０  ５８．３３ｍｍｏｌを用いて製造されたシリカ粒
子のＳＥＭ画像を示す。
図１２は、疎水性界面活性剤としてＳｐａｎ  ２０を用い、Ｔｗｅｅｎ  ２１濃度が（ａ）０．５７５ｍｍｏｌ；（ｂ）０．９６８ｍｍｏｌ；（ｃ）１．３１４ｍｍｏｌ；（ｄ）１．７２４ｍｍｏｌ；（ｅ）２．１０７ｍｍｏｌ；（ｆ）２．４９０ｍｍｏｌ、及びその他の条件が、Ｏｉｌ1 ０．８００ｍｇのＳＢ−３５を含有する０．４００ｍＬドデカン溶液；Ｈ2Ｏ(1)及びＨ2Ｏ(2) １．０６８ｍＬのｐＨ２  ＨＮＯ3溶液；ＴＭＯＳ  ２９．６５０ｍｍｏｌ；Ｏｉｌ2  １８５ｍＬ  シクロヘキサン；Ｓｕｒｆ2  Ｓｐａｎ  ２０  ５９．１７ｍｍｏｌを用いて製造されたシリカ粒子のＳＥＭ画像を示す。
図１３は、Ｔｗｅｅｎ  ２０及びＴｗｅｅｎ  ８０：（ａ）Ｔｗｅｅｎ  ２０  ０．２４５ｍｍｏｌ；（ｂ）Ｔｗｅｅｎ  ８０  ０．２２９ｍｍｏｌを用い、図１１に記載したその他の実験条件は同様にして製造されたシリカ粒子のＳＥＭ画像を示す。
図１４は、親水性ドメインにＰＥＧ（ポリエチレングリコール）及び種々の親水性界面活性剤と外部油相が混合された疎水性ドメインへＨＰＣ（ヒドロキシプロピル  セルロース）を添加し、表３に記載した実験条件により製造されたシリカ粒子のＳＥＭ画像を示す。
図１５は、表４に示した実験条件によりＰＥＧ及びＨＰＣの存在下種々の親水性界面活性により製造された粒子形態を表す電子顕微鏡写真を示す。
図１６は、Ｔｗｅｅｎ  ２１量が（ａ）０．９５８ｍｍｏｌ、（ｂ）２．８７４ｍｍｏｌ、（ｃ）３．８３１ｍｍｏｌ、及びその他の条件が、Ｏｉｌ1 ０．７２０ｍｇのＳＢ−３５を含有する０．３６０ｍＬリモネン溶液；Ｈ2Ｏ(1)及びＨ2Ｏ(2) １．０６８ｍＬのｐ
Ｈ２  ＨＮＯ3溶液；ＴＭＯＳ  ２９．６５０ｍｍｏｌ、Ｏｉｌ2  １５０ｍＬ  シクロヘキサン；Ｓｕｒｆ2  Ｓｐａｎ  ８０  ９０ｍｍｏｌである条件を用いて、リモネンを内
部油相として種々の親水性界面活性剤の濃度において合成されたシリカ粒子のＳＥＭ画像を示す。
図１７は、レチノール量０．２１０ｇでの実施例の典型的な合成における、それぞれの成分量を４０％としたカプセル化されたレチノールを用いたシリカ粒子のＳＥＭ画像を示す。
図１８は、（ａ）Ｓｐａｎ  ８０  ９０ｍｍｏｌのシクロヘキサン１５０ｍＬ；（ｂ）Ｓｐａｎ  ８０  ４５ｍｍｏｌのシクロヘキサン７５ｍＬとした以外は典型的な合成条件と同様の実験条件における、２倍及び４倍量の内部含有量を添加することにより製造した粒子のＳＥＭ画像を示す。
図１９は、本発明のシリカ粒子において、粒子表面へ残留した界面活性剤を評価するた
めのＴＧＡ（熱質量分析）及びＤＴＡ（示差熱分析）結果を示す。
図２０は、１）Ｔｗｅｅｎ  ２１を内部界面活性剤として用いた、本発明（“両面乳剤”）の工程で製造した、及び２）ＷＯ１／６２２３２の“工程１”を用い製造した２種の粒子試料の吸収等温線を示す。
図２１は、シクロヘキサン及びドデカン中の本発明のシリカミクロ粒子からの、ＳＢ−３５の放出速度を示す図である。
図２２は、本発明のレチノールでドープされたシリカ粒子のＴＧＡ及びＤＴＡ結果を示す。それぞれの成分の含有量は典型的な合成におけるレチノール０．２１０ｇの４０％である。
図２３は、エタノールに溶解した種々の濃度におけるレチノールのＵＶ／Ｖｉｓスペクトルを示す。
図２４は、本発明におけるレチノールでドープされた粒子と対照粒子の拡散反射スペクトルを示す。
図２５は、リモネン測定における典型的なＨＰＬＣクロマトグラムを示す。
図２６は、本発明の典型的な単一シリカミクロスフェアの断面図の概略を表す図である。
図２７は、先行する方法による粒子の合成工程のフローチャートである。
図２８は、図２７に記載の先行する方法をもとに、反応時間が（ａ）７時間、（ｂ）２４時間として、本発明の発明者らが製造したシリカ粒子のＴＥＭ（透過型電子顕微鏡）画像である。
図２９は、図２７に記載の先行する方法をもとに、反応時間を２４時間とし、両面乳剤の生成中攪拌速度を（ａ）１００ｒｐｍ、（ｂ）２５０ｒｐｍ、（ｃ）５００ｒｐｍとして、本発明の発明者らが製造したシリカ粒子のＴＥＭ画像である。
図３０は、図２７に記載の先行する方法をもとに、反応時間を２４時間とし、両面乳剤の生成中攪拌速度を２５０ｒｐｍとして、本発明の発明者らが製造したレチノールでドープされたシリカ粒子のＴＥＭ画像である。
図３１は、図２７に記載の先行する方法をもとに、本発明の発明者らが製造したシリカ粒子の吸収等温線を示す図である。
図３２は、図３１の試料のＤＲＩＦＴ（拡散反射赤外フーリエ変換）スペクトル（６５０−４０００ｃｍ-1）を示す図である。
図３３は、（ａ）図３１の試料及び本発明の粒子（“ＡＮＳＴＯ粒子”）のＤＲＩＦＴスペクトル（１３００−２０００ｃｍ-1）を示す図であり、及び（ｂ）図３１の試料、ＨＰＣ及び本発明の粒子のＤＲＩＦＴスペクトル（２７００−３１００ｃｍ-1）を示す図である。
図３４は、図３１のシリカ粒子の表面に残留する界面活性剤を評価するＴＧＡ及びＤＴＡ結果を示す図であり、（ａ）アセトン洗浄、（ｂ）水洗浄を示す。
図３５は、種々のｐＨ；（ａ）１．６４０、（ｂ）１．０００、（ｃ）０．６０２、（ｄ）０．３０１において、その他の実験条件は典型的な合成に記載のものを用いて合成されたシリカ粒子のＳＥＭ画像を示す図である。
図３６は、各ｐＨにおけるＢＥＴ表面積の結果を示す図である。
図３７は、本発明の粒子の図を表したものである。
図３８は、種々の内部界面活性剤：（ａ）ＮＰ−５；（ｂ）ＮＰ−６；（ｃ）ＮＰ−９；（ｄ）Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００；（ｅ）Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１１４；（ｆ）Ｂｒｉｊ
３０；を用い製造したシリカミクロ粒子のＳＥＭ画像を示す図である。
図３９は、Ｔｗｅｅｎ  ６１及びＴｗｅｅｎ  ８１を（ａ）Ｔｗｅｅｍ  ６１／０．３ｇ；（ｂ）Ｔｗｅｅｎ  ６１／０．６ｇ；（ｃ）Ｔｗｅｅｎ  ６１／１．２ｇ；（ｄ）Ｔｗｅｅｎ  ８１／０．３ｇ；（ｅ）Ｔｗｅｅｎ  ８１／０．６ｇ；（ｆ）Ｔｗｅｅｎ  ８１／１．２ｇ；を用い製造したシリカミクロ粒子のＳＥＭ画像を示す図である。
図４０は、種々の内部界面活性剤を用いて製造したシリカ粒子の吸着等温線を示す図である。
図４１は、種々の内面活性剤を用いて製造したシリカ粒子の、ＤＴＦ（密度関数理論）モデルを用いた細孔径分布を示す図である。
図４２は、種々の熟成時間：（ａ）５分；（ｂ）１０分；（ｃ）２０分；（ｄ）４０分、におけるシリカミクロ粒子のＳＥＭ画像を示す図である。
図４３は、軟質粒子の割れ目を表すＳＥＭ顕微鏡写真を示す図である。
図４４は、種々メタノール蒸散時間：（ａ）１．５時間；（ｂ）１時間；（ｃ）０．５時間；（ｄ）蒸散なし、におけるシリカミクロ粒子のＳＥＭ画像を示す図である。
図４５は、メタノール導入：（ａ）４ｍＬ；（ｂ）１０ｍＬ、で製造したシリカミクロ粒子のＳＥＭ画像を示す図である。
図４６は、Ｓｐａｎ  ８０（０．２ｍｏｌ／Ｌ）及びＨＰＣ：（ａ）４ｇ；（ｂ）８ｇ；（ｃ）１６ｇを用い、ＨＰＣ添加した粒子のＳＥＭ画像を示す図である。
図４７は、（ａ）Ｓｐａｎ  ８０；０．４ｍｏｌ／Ｌ、ＥＣ７：５ｇ；（ｂ）Ｓｐａｎ
８０：０．２ｍｏｌ／Ｌ、ＥＣ７；２．４ｇ；（ｃ）Ｓｐａｎ  ８０：０．３ｍｏｌ／Ｌ、ＥＣ７：２．４ｇ；（ｄ）Ｓｐａｎ  ８０：０．４ｍｏｌ／Ｌ、ＥＣ７：２．４ｇを用い、ＥＣ７添加した粒子のＳＥＭ画像を示す図である。
図４８は、種々の洗浄方法（ａ）３ｘ１５ｍＬ  １ｍｏｌ／Ｌ  ＮａＣｌ及び３ｘ１５ｍＬ水で洗浄；（ｂ）６ｘ１５ｍＬ水で洗浄；（ｃ）Ｔｗｅｅｎ  ２０  ０．０５％  ６ｘ１５ｍＬで洗浄；（ｄ）Ｔｗｅｅｎ  ８０  ０．０５％  ６ｘ１５ｍＬで洗浄のＴＧＡ／ＤＴＡ追跡を表す図である。
図４９は、エタノールを放出媒体として用いた放出速度における合成ｐＨの影響を説明する、色素放出の経時変化を示す図である。
図５０は、典型的な合成条件下において、Ｔｗｅｅｎ  ６１（ａ）１５０ｍｇ及び（ｂ）３００ｍｇを内部界面活性剤とし用いてｐＨ１において合成した粒子のＳＥＭ画像を示す図である。
図５１は、Ｔｗｅｅｎ  ６１を内部界面活性剤として種々の量で用い、ｐＨ１において合成されたシリカ粒子のソルベントブルー放出曲線を示す図であるが、ここで色素はエタノール中へ放出される。
図５２は、種々の量の内部界面活性剤を用い、ｐＨ１において合成されたシリカ粒子のＤＦＴモデルによる細孔径分布を示す図である。
図５３は、メタノール中のジウロン濃度を２−１００μｇ／ｍＬで用いたジウロン測定のＨＰＬＣ追跡結果を示す図である。
図５４は、カプセル化されたジウロンのシリカ粒子のＳＥＭ画像を示す図である。
図５５は、（ａ）Ｔｗｅｅｎ  ２１：０．３ｇ、バジル油  ０．３５ｍＬ；（ｂ）Ｔｗｅｅｎ  ２１：０．３ｇ、バジル油  ０．７０ｍＬ；（ｃ）Ｔｗｅｅｎ  ２１：０．６ｇ、バジル油  ０．３５ｍＬ；（ｂ）Ｔｗｅｅｎ  ２１：０．６ｇ、バジル油  ０．７０ｍＬを用いて作成されたカプセル化されたバジル油のシリカ粒子のＳＥＭ画像を示す図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３６】
本発明は多重乳剤、例えば、ｏｉｌ−ｉｎ−ｗａｔｅｒ−ｉｎ−ｏｉｌ  ｄｏｕｂｌｅ−ｅｍｕｌｓｉｏｎ（油中水中油型両面乳剤）（Ｏ／Ｗ／Ｏ）系を介したゾル−ゲル技術を用いたセラミック粒子の製造方法に関する。多重乳剤は乳剤中に乳剤を含有する、即ち、多重乳剤の分散相はそれ自身乳剤である。多重乳剤の分散相は単一乳剤（即ち、連続性であり、分散相はそれ自身乳剤ではない）であり得、又は、多重乳剤であり得る。本発明の多重乳剤は、ｄｏｕｂｌｅ  ｅｍｕｌｓｉｏｎ（両面乳剤）、ｄｕａｌ  ｅｍｕｌｓｉｏｎ（二重乳剤）、ｃｏｍｐｌｅｘ  ｅｍｕｌｓｉｏｎ（複合乳剤）であり得る。Ｏ／Ｗ／Ｏ（ｏｉｌ−ｗａｔｅｒ−ｏｉｌ）両面乳剤であり得る。Ｏ／Ｗ／Ｏ乳剤中に２つの油相は同じであっても、類似であっても、異なっていても良い。
【００３７】
本方法の生成物の分析結果をここへ示す。これ等のミクロン又はサブミクロンサイズの
粒子（一般的には０．１ないし１０００μm）は、制御された方法により放出され得る疎
水性物質を含有する。粒子はＣ．Ｊ．Ｂａｒｂe、Ｊ．Ｒ．Ｂａｒｔｌｅｔｔらによる「
セラミック粒子の制御放出、その組成物、合成工程及び方法」、WＯ０１／６２２３２（
２００１）に記載の“工程１”及び両面乳剤（Ｏ／Ｗ／Ｏ）を組み合わせて用いることにより合成し得る。疎水性物質はいかなる有機分子又は疎水性化合物、例えば色素又は薬剤で、固体（例えばレチノール、ジウロン）又は液体（例えば、リモネン、バジル油）のどちらの形態も可能である。疎水性物質は、固体又は液体、又は固体と液体の混合物であり得る。溶液中に存在し得る。粒子サイズ、粒子の形態及び疎水性物質の放出速度はゾル−ゲル工程の条件及び／又は両面乳剤の特性により制御され得る。
【００３８】
本発明によれば、疎水性物質をその中へ含有する粒子を製造する方法が提供される。本工程は、疎水性媒体中に分散された第一乳剤を含有する多重乳剤、例えば両面乳剤を提供することを含む。第一乳剤は、親水性相中に分散された疎水性相を含有し、ここで、疎水性相は、疎水性物質、及び非流動的マトリックスを形成するよう反応可能な前駆体を含有する親水性相を含有する。前駆体はその後多重乳剤中で反応し、疎水性物質をその中に含有する粒子の形態でマトリックスを形成する。反応は、重合化、縮合、凝固、架橋又はその他の反応、又はこれらのいくつかの組み合わせであり得る。前駆体物質が反応し粒子形成する際、前駆体物質中の疎水性物質が粒子中へ少なくとも部分的にカプセル化されるようになり、このように前駆体物質の反応は疎水性物質をそれへ含有した粒子を形成する。粒子中の疎水性物質は、粒子より放出可能であり得る。粒子中の疎水性物質はある期間の間、又は期間中制御された速度で粒子から放出し得る。
【００３９】
このようにして、疎水性物質は少なくとも部分的に、空洞、セル、中空又は分室の内部にカプセル化される。粒子からの疎水性物質の放出は、これ等空洞、セル、中空又は分室を取り巻くマトリックスの細孔径により制御されると思われる。粒子製造工程においてｐＨを制御することによりマトリックスの細孔径分布を好きなように調整することが可能である。このようにしてゾル−ゲル化学は、マトリックスの細孔径を制御する。内部界面活性剤は細孔構造に影響し得る。マトリックスの多孔性は細孔が約１００ｎｍ、９０ｎｍ、８０nｍ、７０nｍ、６０nｍ、５０nｍ、４０nｍ、３０nｍ、２０nｍ以下であり得、又は
約１０、５又は２ｎｍ下であり得、又は約１ないし約２０ｎｍ、又は約１ないし１０、１ないし５、１ないし２、５ないし２０、１０ないし２０、または２ないし１０ｎｍ及び細孔が約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２，１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０ｎｍを含み得る。これらの細孔（ミクロ細孔、メソ細孔又はマクロ細孔）は疎水性物質の放出速度を制御し得る。マトリックスの多孔性は窒素吸収により検出され、小胞はＳＥＭにより観測される。これらは、それぞれミクロ−（＜２ｎｍ）、メソ多孔性（２ｎｍ＜ｐ＜５０ｎｍ）及びマクロ多孔性（＞５０ｎｍ）である。粒子合成中のｐＨを低下させることにより細孔容積及び表面積は減少する。これは細孔径又はマトリックスの多孔性を減少させ得る。これは疎水性物質の放出速度の低下であり得る。疎水性物質は少なくともマトリックスの細孔の一部に局在し得る。
【００４０】
先行するアプローチと比較して、図１に示した本願発明の工程の例においては、予め加水分解した前駆体が親水性界面活性剤の存在下に内部油相と混合される。この内部に分布した油状液滴を含む親水性相（予め加水分解した前駆体及び水）を外部油相及び疎水性界面活性剤の混合物へ注ぎ入れる。この工程は
ＷＯ０１／６２２３２の“工程−１”と類似であるが、主要な相違点は、本発明の工程では、ゾル−ゲル溶液は、内部油状液滴に均一に分布することを含むことである。内部Ｏｉｌ1／‘Ｗ’相及び外部Ｏｉｌ2相を混合した後、親水性液滴が形成される。この工程の間、加水分解された前駆体は縮合し球状粒子を形成し、内部の内部油相へ封入される。この動態プロセスは、従来のアルコキシド反応に必要とされる数時間（又は数日間さえの）であるよりもむしろ、数分から数十分の間で起こり得る。
【００４１】
したがって、本発明は、例えばセラミック粒子のような疎水性物質をその中へ有する粒子の製造方法を提供する。本発明の方法はまず、親水性相中に分散された疎水性相を含有する第一乳剤を提供することにあり、ここで疎水性相は、疎水性物質及びマトリックスを生成する反応可能な親水性相を含有する。第一乳剤はそれが疎水性媒体に分散され多重乳剤を形成し、そして前駆体は反応しマトリックスを生成し、それにより疎水性物質をその中へ有する粒子を形成し、該粒子は疎水性媒体中へ分散される。粒子中の疎水性物質は粒子から放出され得る。粒子中の疎水性物質は、ある期間にわたり制御された速度で粒子より放出され得る。
【００４２】
固体粒子の生成及び両面乳剤の形成は同時に起こり得る、即ち、第一乳剤が疎水性媒体中に分散されているので、前駆体は、反応を開始しマトリックスを生成し得る。このようにマトリックスの生成は、第一乳剤が疎水性媒体と混合される（即ち、この中へ分散される）時、開始し得る（厳密に言えば、マトリックスの生成は水がアルコキシドに添加されると速やかに起こる。したがって第一乳剤が外部油上物質及び第二界面活性剤（即ち、疎水性媒体）と混合されると、急速なゲル化を引き起こす縮合過程の加速が起こる）。マトリックスを生成する前駆体の反応は、数分から数十分又はそれ以上の時間をかけて両面乳剤中に起こり得る。粒子が疎水性媒体中に残留する時間が長くなれば成るほど、疎水性物質は疎水性媒体へと粒子から拡散することとなる。それゆえ、いったん粒子が生成すると、それらは疎水性媒体から、例えばフィルターろ過によって分離し得、それにより粒子からの疎水性媒体の減少が防止できる。前駆体のさらなる反応は該分離の後に継続し得る。更なる反応は、温度、試薬等によって、約２、４、６、１２、２４、３６及び４８時間以上継続しえる。
【００４３】
本発明の代表される方法において、アルコキシシランへの水の添加は、加水分解及び縮合による重合化工程を起こす。予め加水分解したアルコキシシラン溶液（第二混合物）の第一混合物（疎水性物質及び水を含有する）への添加は、水の量が増加するに従い、加水分解及び縮合の速度を加速する。多重乳剤中の第一乳剤（第一及び第二混合物の混合により得られる）の区分化はさらに前駆体のゲル化、即ち粒子の生成を加速する。ゲル化速度は、“容器”の容積（即ち多重乳剤中の第一乳剤の液滴サイズ）に依存するが、この理由はゲル化速度は、“容器”の容積を横羅するシロキサンクラスターの生成により定義されるからである。換言すれば、“容器”が小さくなれば、ゲル化時間が短くなる（同一の化学反応のために）。このように、油／水乳剤が加水分解されたアルコキシシランへ添加され、そして疎水性媒体へ添加された場合、本発明の工程は急速に促進され得る。第一乳剤が多重乳剤への導入に先行してゲル化した場合は、粒子は生成し得ない。第一乳剤が速やかにゲル化しなければ、外部の疎水性媒体と接触している内部油状液滴の確率が上昇するため、カプセル化効率は低下し得る。このように、疎水性媒体中における第一乳剤の分散の直後に、第一乳剤の液滴は不完全に反応し得、軟質であり得る。適切な期間、一般的に約１０ないし２０分（化学反応及び条件に依存し異なり得るが）の反応はマトリックスの生成を促進し得る。
【００４４】
疎水性相は疎水性物質を含有し、又はこれから成り得る。疎水性物質及び疎水性希釈物（例えば疎水性溶媒）を含有する溶液又は混合物を含有し得、又はこれらから成り得る。疎水性物質は、例えば、蛍光色素、放射性医薬品、薬剤、酵素、触媒、ホルモン、殺生物剤、香料、香気物質、又はその他の物質であり得、又はこれらの２以上の混合物であり得る。前駆体が反応してマトリックスを生成する条件下で前駆体との反応が出来ないかも知れない。疎水性溶媒及びその中へ溶解した疎水性物質を含有し得る。疎水性物質は揮発性又は不揮発性であり得る。疎水性希釈剤は、存在する場合は、疎水性物質の溶媒であり得る。疎水性液体であり得、例えば液化炭化水素（例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、デカン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン）、塩素系溶剤（
例えば、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素、二塩化エチレン、ジクロロエタン、メチルクロロホルム）及びエステル（たとえば、酢酸エチル）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル）又はその他の疎水性溶剤であり得る。疎水性相中の疎水性物質の割合は、質量又は容量を基準に約０．１ないし１００％、及び約１ないし１００、１０ないし１００、５０ないし１００、８０ないし１００、９０ないし１００、０．１ないし５０、０．１ないし２０、０．１ないし１０、０．１ないし１、１ないし５０、１ないし１０、１０ないし５０、又は１０ないし２０であり得、及び約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９６、９７、９８、９９又は１００％であり得る。疎水性相は、純粋か又は希釈され得、たとえば希釈剤で希釈され得る。
【００４５】
親水性相は、水溶性相であり得る。架橋性種を水とともに混合し得、こうして前駆体を調製し得る。架橋性種としては加水分解性シランがあり得る。加水分解性シランは、１分子中に２、３又は４つの加水分解性基を有し得る。架橋性シランはシランの混合物であり得、一分子中の加水分解性基の平均数は２ないし４（または約２ないし約３、約３ないし約４、約２．５ないし約３．５、又は約２．５ないし約４、及び約２．２．５、３、３．５又は４）であり得る。シランの混合物は、１分子中に１、２、３及び４つの加水分解性基を有する個別のシランを含み得るが、混合物中の少なくとも１つのシランは１分子中少なくとも３つの加水分解性基を持ち得る。加水分解性基はアルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ）又はアリールオキシ基（例えば、フェノキシ）、又はオキシモ基（例えば、２−ブタノンオキシモ）、エノールオキシ基（例えば、プロペニルオキシ）又はその他の加水分解性基であり得る。例えば、テトラメトキシシラン（ＴＭＯＳ）、テトラエトキシシラン（ＴＥＯＳ）、テトラプロポキシシラン（ＴＰＯＳ）又は官能トリメトキシ、トリエトキシ又はトリプロポキシシラン、例えば、アミノプロピルシラン、アミノエチルアミノプロピルシラン又はその他の官能性シラン、例えば、メチルトリメトキシシラン、エチルトリメトキシシラン、メチルトリエトキシシラン、エチルトリエトキシシランであり得る。特別の実施態様ではアルコキシドの混合物（例えば、シラン及びアルコキシド基）およびＯＲＭＯＳＩＬ、例えば、官能性のトリアルコキシシランが用いられる。あるいは、架橋性種は、加水分解性チタン酸塩、又は加水分解性ジルコン酸塩又は加水分解性アルミン酸塩であり得、１分子中に２以上の加水分解性基を有し得る（例えば、ジルコニウム  テトラアルコキシド又はチタニウム  テトラアルコキシド又はアルミニウム  トリアルコキシド）又はその他の架橋性種、又はこれらの２以上の混合物であってもよい。架橋性種は前駆体であり得、又は架橋性種は水の存在下で反応し前駆体を生成し得る。例えば、架橋性種は、少なくとも部分的に加水分解し得、及びまた部分的に架橋し得、前駆体を生成し得る。このようにして、前駆体は、部分的な加水分解物、完全加水分解物又は架橋性種の部分縮合物（例えば、二量体、三量体、四量体等）を含有し得、又はこれらの混合物を含有し得る。親水性相の生成に用いられる第二混合物中の水と架橋性種の比は、約１：１ないし約５：１であり得、又は約１：１ないし４：１、１：１ないし３：１、２：１ないし５：１、２：１ないし４：１、３：１ないし５：１、又は１．５：１ないし２．５：１、及び約１：１、１．５：１、２：１、２．５：１、３：１、３．５：１、４：１、４．５：１又は５：１であり得、又はその他の比率であり得る。第一混合物（第一界面活性剤、疎水性相及び水を含有する）は、第一乳剤の製造において、第二混合物とともにその比が、質量又は容量を基準に約１：１ないし約１：５であり得（又は約１：２ないし１：５、１：３ないし１：５、１：１ないし１：３、１：１ないし１：４、又は１：２ないし１：４であり得、及び約１：１、１：１．５、１：２、１：２．５、１：３、１：３．５、１：４、１：４．５、１：５、又はその他の比率であり得る）、第一乳剤の製造における水と加水分解性種との比は、質量又は容量を基準に約２：１ないし１０：１であり得（又は約２：１ないし５：１、２：１ないし４：１、３：１
ないし１０：１、３：１ないし６：１、３：１ないし５：１、５：１ないし１０：１、２：１ないし５：１、又は約２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１又は１０：１又はその他の比率であり得る）。触媒、例えばＨ+は前駆体の形成を
触媒することが求められ得る。これは、硫酸、硝酸又は塩酸等の使用が容易な酸が提供され得る。前駆体の生成に必要とされるｐＨは、約１ないし５、又は約１ないし４、１ないし３、２ないし５、２ないし４又は３ないし５であり得、及び約１、２、３、４又は５であり得る。強酸さえも用い得、例えば、酸が約０．０１ないし２Ｍ、又は約０．０１ないし１、０．０１ないし０．５、０．０１ないし０．１、０．１ないし２、０．５ないし２、１ないし２であり得、又は、約０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．５又は２Ｍ又は約２Ｍより高濃度であり得る。
【００４６】
前駆体の生成に必要な時間は、約１分ないし約４８時間、又は約５分ないし２４時間、５分ないし１２時間、５分ないし６時間、５分ないし１時間、５分ないし３０分、５分ないし１５分、１ないし４８時間、１２ないし４８時間、２４ないし４８時間、３６ないし４８時間、１ないし３６時間、６ないし３０時間、１２ないし３０時間、１８ないし３０時間、２０ないし２８時間、２２ないし２６時間、１ないし１２時間、１ないし６時間、３０分ないし１時間、３０分ないし５時間、１ないし５時間、２ないし５時間、３ないし５時間、１ないし４時間、１ないし３時間、１ないし２時間又は３０分ないし２時間であり得、及び約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５又は５０分、又は約１、２、３、４、５、６、９、１２、１５、１８、２１、２４、３０、３５、４２又は４８時間であり得、及び約１０、２０、３０、４０又は５０分、又は約１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５又は５時間、又は5時間より長時間であり得る。該生成温
度は、約０ないし約８０℃、又は約０ないし６０、０ないし４０、０ないし２０、０ないし１０、２０ないし８０、４０ないし８０、６０ないし８０、７０ないし８０、１０ないし５０、１０ないし４０、１０ないし３０、１０ないし２０、２０ないし５０、３０ないし５０、又は２０ないし４０℃であり得、及び約０、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５又は８０℃、又は８０℃より高温であり得る。例えば、ｐＨ３において、必要な時間は約２４時間であり得る。
【００４７】
第一乳剤中の、疎水性相と親水性相の比は、質量又は容量を基準に約１：１ないし約１：１００であり得、又は約１：１ないし１：５０、１：１ないし１：１０、１：１ないし１：５、１：１ないし１：３、１：１０ないし１：１００、１：５０ないし１：１００、１：５ないし１：５０、１：１０ないし１：５０又は１：１０ないし１：２０であり得、及び約１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１５、１：２０、１：２５、１：３０、１：３５、１：４０、１：４５、１：５０、１：６０、１：７０、１：８０、１：９０又は１：１００、又はその他の比率であり得る。
【００４８】
第一乳剤を生成する工程は、疎水性相を水および第一界面活性剤と混合し第一混合物を生成することを含み得る。この第一混合物は、次いで、前駆体及び水を含有する第二混合物と混合する。第一及び第二の混合物はここで攪拌し、第一乳剤を生成する。攪拌は、高速せん断を含み得、高速せん断攪拌、超音波処理、又はその他の好適な方法によって行い得る。本発明において、種々の攪拌工程があり又は用い得る。これらの工程に採用しうる方法は、重要ではないが、回転翼、パドル式攪拌機、メカニカルスターラー、マグネチックスターラー等のいかなる汎用の攪拌装置も好適である。高度せん断攪拌には、超音波もまた用い得る。
【００４９】
攪拌は、約１分ないし１時間、又は約１ないし３０分、１ないし２０分、１ないし１０
分、５分ないし１時間、１０分ないし１時間、３０分ないし１時間、１０ないし３０分又は５ないし２０分であり得、及び約１、２、３、４、５、６、７、８、９１０、１５、２０、２５、３０、４０及び５０分、又は１時間以上であり得る。第一混合物は乳剤であり得、ミクロ乳剤であり得る。第一乳剤に無関係に、平均液滴直径は、約１０ｎｍないし約５０ミクロン、又は約１０ｎｍないし１０ミクロン、１０ないし５０ミクロン、１ないし５０ミクロン、２０ないし５０ミクロン、１０ないし２０ミクロン、１０ｎｍないし１ミクロン、又は約１０ないし５００、１０ないし２００、１０ないし１００、１０ないし５０ミクロン、又は約５０ｎｍないし１０ミクロン、１００ｎｍないし１０ミクロン、５００ｎｍないし１０ミクロン、１ないし１０ミクロン、１ないし５ミクロン、５ないし１０ミクロン、５０ｎｍないし５ミクロン又は１００ｎｍないし１ミクロンであり得、及び、平均液滴直径は約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００又は９００ｎｍであり得、又は平均液滴直径は約１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５又は５０ミクロンであり得、又は平均液滴直径が約５０ミクロン以上であり得る。第一混合物及び第一乳剤の液滴直径は同じでも異なっていても良い。第一混合物中の疎水性物質と水の比は、質量又は容量を基準にして約１：１ないし１：５０であり得、又は約１：１ないし１：２０、１：１ないし１：１０，１：１ないし１：５、１：５ないし１：５０、１：１０ないし１：５０、１：２０ないし１：５０、１：５ないし１：２０又は１：１０ないし１：２０、であり得、質量又は容量を基準にして約１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１５、１：２０、１：３０、１：４０又は１：５０、又はその他の比率であり得る。疎水性相と第一界面活性剤の比率は、質量又は容量を基準にして約１００：１ないし約１：１００、又は約１００：１ないし１：１、５０：１ないし１：１、２０：１ないし１：１、１０：１ないし１：１、５：１ないし１：１、２：１ないし１：１、５０：１ないし１：５０、２０：１ないし１：２０、１０：１ないし１：１０、５：１ないし１：５、２：１ないし１：２、１：２ないし１００：１、１：１０ないし１：１００、１：５０ないし１：１００、１：２ないし１：５０、１：２ないし１：１０、１：２ないし１：５、１：５ないし１：５０、１：１０ないし１：５０、１：２０ないし１：５０又は１：５ないし１：２０であり得、及び質量又は容量を基準に約１００：１、５０：１、２０：１、１０：１、５：１、２：１、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１５、１：２０、１：３０、１：４０、１：５０、１：６０、１：７０、１：８０、１：９０又は１：１００であり得、又はその他の比率であり得る。第一界面活性剤は水中油型（Ｏ／Ｗ）乳剤を生成する好適な界面活性剤であり得る。高ＨＬＢ（親水性／脂溶性バランス）界面活性剤、即ち、親水性界面活性剤であり得る。第一界面活性剤のＨＬＢは約８ないし２０、又は約１５ないし２０、１０ないし１５，１３ないし１７又は１５ないし１８であり得、及び約８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９及び２０、又は２０より大であり得る。ポリソルベート界面活性剤であり得、例えばＴｗｅｅｎ（ソルビタンエステルのポリオキシエチレン誘導体）Ｔｗｅｅｎ  ２０、Ｔｗｅｅｎ  ２１，Ｔｗｅｅｎ  ６１、Ｔｗｅｅｎ  ８０，Ｔｗｅｅｎ  ８１であり得、又はＰＥＯ／ＰＰＯ共重合体、例えばＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｐ１２３であり得る。その他の使用し得る界面活性剤にはＢｒｉｊ（ポリオキシエチレン脂肪酸）、例えばＢｒｉｊ３０、ＮＰ（ノニルフェノキシポリエトキシエタノール）、例えばＮＰ−４、ＮＰ−５、ＮＰ−６、ＮＰ−９、Ｔｒｉｔｏｎ（オクチルフェノキシポリエトキシエタノール）例えばＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１１４、Ｍｙｒｊ、例えばＭｙｒｊ４５が挙げられる。イオン性界面活性剤、例えばＡｅｒｏｓｏｌ  ＯＴ（ドキュセートナトリウム塩：ビス（２−エチルヘキシル）スルホコハク酸ナトリウム塩）であり得る。第一界面活性剤は、異なる界面活性剤の混合物を含有し得、また、共界面活性剤を含有し得る。
【００５０】
第一乳剤は、架橋性種の、又は前駆体の加水分解及び／又は縮合のための触媒を有し得る。触媒は、酸又はその他の触媒であり得る。これは、第一混合物又は第二混合物又はその両方へ触媒を取り込むことにより達成される。第一混合物、又は第二混合物、又は第一乳剤の親水性相のｐＨは、それぞれ独立に約１ないし１０、又は約２ないし８、２ないし７、２ないし６、２ないし４、５ないし１０、７ないし１０、８ないし１０、３ないし７、３ないし６、３ないし５又は７ないし９であり得、及び約１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０、又は約１から１０の範囲外であり得る。強酸さえも用い得、例えば、酸が約０．０１ないし２Ｍ、又は約０．０１ないし１、０．０１ないし０．５、０．０１ないし０．１、０．１ないし２、０．５ないし２、１ないし２であり得、又は、約０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．５又は２Ｍ又は約２Ｍより高濃度であり得る。あるいは、ｐＨは約７．５ないし約１３．５であり得る。ｐＨは、約７．５ないし１２、７．５ないし９、８ないし１３．５、１０ないし１３．５、８ないし１３、８ないし１２、８ないし１０又は１０ないし１２であり得、及び約７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３又は１３．５であり得る。ｐＨは、塩酸、硫酸、燐酸、硝酸、又はその他の酸、又は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又はアンモニアのような塩基を用い所望の値に調整し得る。あるいは、ｐＨは例えば燐酸緩衝液のような緩衝液を用いて調製し得る。
【００５１】
多重乳剤は疎水性媒体中に第一乳剤を分散することにより形成される。分散物は、低速せん断攪拌であり得、たとえば，低速せん断攪拌機を用い行い得る。分散は、第一乳剤が破壊されないに十分に低速せん断で行い得、即ち残余の疎水性相は第一乳剤の親水性相の間に分散されたまま残る。疎水性媒体は、その中に溶解した、懸濁した又は分散された状態で第二界面活性剤を有し得る。多重乳剤中の第一乳剤の割合は、質量又は容量を基準に約１ないし約３０％、又は約１ないし１５、１ないし１０、１ないし５、１０ないし３０、１５ないし３０、２０ないし３０、２５ないし３０、５ないし１５、１０ないし１５、２ないし５、５ないし１０及び７ないし１０％であり得、質量又は容量を基準に約１、１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５又は３０％であり得る。疎水性媒体中の第二界面活性剤の比率は、質量又は容量を基準にして約１ないし約４０％であり得、及び約１ないし３０、１ないし２０、１ないし１０、１ないし８、１ないし６、１ないし４、３ないし１０、５ないし１０、８ないし１０、２ないし８又は４ないし６％であり得、及び質量又は容量を基準に約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５又は４０％であり得る。第二界面活性剤は低ＨＬＢ界面活性剤であり得、即ち疎水性界面活性剤であり得る。第二界面活性剤のＨＬＢは約１ないし１０、又は約１ないし８、１ないし５、２ないし５又は３ないし７であり得、及び約１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり得る。第二界面活性剤はソルビタンエステルであり得、例えばｓｐａｎ８０（ソルビタン  モノオレエート、ＨＬＢ  ４．３）、グリセロール  モノオレエート（ＨＬＢ  ２．８−３．０）、グリセロールモノステアレート（ＨＬＢ  ３．２）、ＰＥＯ／ＰＰＯ共重合体、ソルビタン  トリオレエート（Ｓｐａｎ  ８５，ＨＬＢ  １．８）、ソルビタン  トリステアレート（Ｓｐａｎ  ６５、ＨＬＢ  ２．１）又はソルビタン  セスキオレエート（ＨＬＢ
４）、又はソルビタン  モノラウレート（Ｓｐａｎ  ２０、ＨＬＢ  ８．６）、又はソルビタン  モノパルミテート（Ｓｐａｎ  ４０、ＨＬＢ  ６．７）、又はソルビタン  モノステアレート（Ｓｐａｎ  ６０、ＨＬＢ  ４．７）であり得る。第二界面活性剤は、界面活性剤の混合物を含有し得、共界面活性剤を含有し得る。中性ポリマーはまた、疎水性媒体の粘度を増加するために用いられ得る。疎水性媒体はいかなる好適な疎水性溶剤であり得る。疎水性希釈剤と同じでも異なっていてもよい。例えば、液化炭化水素（例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、デカン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン）、塩素系溶剤（例えば、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、クロロホル
ム、ジクロロメタン、四塩化炭素、二塩化エチレン、ジクロロエタン、メチルクロロホルム）及びエステル（例えば、酢酸エチル）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル）又はその他の疎水性溶剤であり得る。多重乳剤中の第一液滴は平均直径が約０．１ないし１０００ミクロン、又は約０．１ないし０．５、０．１ないし１０、０．１ないし１００、０．１ないし５００、０．１ないし８００、５００ないし１０００、５００ないし８００、１ないし１０００、１０ないし１０００、１００ないし１０００、１０ないし８００、１００ないし８００、０．５ないし１００、０．５ないし５０、０．５ないし１０、０．５ないし５、１ないし２５０、１０ないし２５０、１００ないし２５０、１０ないし１００、１０ないし５０、２５０ないし５００、１００ないし５００又は５０ないし５００ミクロンであり得、及び平均直径が約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、０１、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０又は１０００ミクロンであり得、又は１０００ミクロンより大であり得る。
【００５２】
本発明の方法は分散及び／又は攪拌を含有する数工程を含み得る。該工程のそれぞれは独立に、緩やかな又は急速な攪拌を含み得る。それらは、それぞれ独立に、攪拌、旋回、振とう、音波分解、超音波処理、又は他の方法による攪拌、又はこれらを組み合わせて行い得る。前述のように、多重乳剤の生成は、第一乳剤が分解しないように十分な低速せん断で行い得る。
【００５３】
多重乳剤の形成に続いて、前駆体は、疎水性物質をその中に含有し、該粒子は疎水性媒体中に分散された粒子を形成するように反応させられる。反応工程は多重乳剤の熟成を含み得る。熟成は、粒子を形成する十分な時間行い得、例えば約１分ないし５０時間である。約５ないし１０分、１０分ないし５時間、１０分ないし１時間、１０ないし５０分、１０ないし４０分、１０ないし３０分、１０ないし２０分、１５ないし３０分、３０分ないし１０時間、１ないし１０時間、５ないし１０時間、３０分ないし５時間又は３０分ないし１時間であり得、及び約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０又は５５分、又は約１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、１０、１２、１５、１８、２４、２７、３０、３３、３６、４２、４８又は５０時間であり得、又は５０時間より長期であり得る。十分な時間は、第一乳剤のｐＨに依存し得る。例えば、約１時間の熟成は、ｐＨ２では十分であり得る一方、２４時間の熟成がｐＨ３では必要とされ得る。前記のように、マトリックスを生成する前駆体の反応は、疎水性相から粒子が分離された後も継続し得る。十分な時間は熟成温度、触媒の種類と量、及び前駆体の種類に依存し得る。熟成は、十分な時間の間疎水性物質が安定であるいかなる適当な温度で行い得、約１０ないし６０℃であり得る。約１０ないし５０、１０ないし４０、１０ないし３０、１０ないし２０、２０ないし６０、４０ないし６０、１０ないし３０又は１５ないし３０℃であり得、及び約１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５又は６０℃又はその他の温度であり得る。該熟成の間、多重乳剤は攪拌してもしなくてもよい。粒子中の疎水性物質は粒子から放出可能であり得る。
【００５４】
前駆体の反応工程は前駆体の種類に依存し得る。前記のように、加水分解／縮合機構（例えば、シラン誘導体の前駆体）により凝固する前駆体においては、熟成及び必要に応じて加熱を含み得る。しかしながら、他の前駆体においては、前駆体を凝固させる工程は、前駆体の凝固剤を得、多重乳剤を放射線に曝露させ（即ち、ＵＶ照射、ガンマ線照射）、又はその他の前駆体を反応させマトリックスを生成する工程を含み得る。
【００５５】
工程は、必要に応じて、部分的に疎水性媒体から粒子を分離する、粒子を熟成させる、粒子を洗浄する、及び粒子を乾燥させる、少なくとも１以上の工程を含み得る。粒子の生
成後、これらは固化される。これは、疎水性媒体から粒子を分離する前又は後に行い得る。約１ないし約１０時間、又は１ないし５、１ないし２、２ないし５、２ないし１０、１ないし３、１．５ないし２．５又は５ないし１０時間要し得、又は約１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５又は１０時間又は１０時間より長時間要し得る。あるいは、１時間以下であり得、条件と化学反応に依存する。例えば、約１０分ないし約１時間、又は１０ないし５０分、又は約１０ないし４０、１０ないし３０、１０ないし２０、２０ないし５０、２０ないし３０又は１５ないし２５分要し得、及び約１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０及び５５分要し得る。粒子を固化するのに十分な温度において粒子を維持することを含み得る。温度は、疎水性物質の分解、蒸散又は劣化が起こらない適当な低さであり得る。温度は約１ないし約１００℃、又は約０ないし８０、０ないし６０、０ないし４０、０ないし２０、０ないし１０、２０ないし１００、４０ないし１００、６０ないし１００、８０ないし１００、２０ないし８０、４０ないし８０又は４０ないし６０℃であり得、及び約０、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５又は１００℃であり得る。温度及び時間は、粒子の洗浄及び乾燥中に粒子が粉砕、破裂、分解、圧壊しない好適なものであり得る。分離工程は、沈降、デカンテーション、フィルターろ過、遠心分離、蒸留、又はその他の方法が用いられる。少なくとも部分的に分離の工程の後、粒子はさらに熟成し得る。これは、前駆体の更なる反応のために好適な期間であり得る。例えば、約１時間ないし約２４時間又はそれ以上、又は約１ないし１２、１ないし６、６ないし２４、１２ないし２４、１８ないし２４時間であり得る。さらに熟成する場合の温度は約０ないし約１００℃であり得、又は約０ないし８０、０ないし６０、０ないし４０、０ないし２０、０ないし１０、２０ないし１００、４０ないし１００、６０ないし１００、８０ないし１００、２０ないし８０、４０ないし８０、又は４０ないし６０℃であり得、及び約０、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５又は１００℃であり得る。温度は、疎水性物質の分解、蒸散、劣化のおきないような十分低い温度であり得る。洗浄工程は溶媒を用い得る。溶媒は親水性又は疎水性であり得る。例えば、水、水溶性溶液（例えば、塩化ナトリウム溶液のような塩溶液）、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ヘキサン、クロロホルム、シクロヘキサンがあり得、及び疎水性媒体として用いられる前記のいずれの溶媒もあり得、又はこれらの溶媒の２以上の混合物であり得る。研究者は粒子から疎水性種が浸出し、そしてカプセル化効率を低下させる溶媒を用いないように注意しなければならない。特に、溶媒は、粒子から疎水性活性種が浸出しないか実質的に浸出しないものとする。“粒子から疎水性活性種が実質的に浸出しない”の表現は、は３０ｗｔ％、２５ｗｔ％、２０ｗｔ％、１５ｗｔ％、１０ｗｔ％、５ｗｔ％、４ｗｔ％、３ｗｔ％、２ｗｔ％、１ｗｔ％、０．５ｗｔ％、０．２５ｗｔ％又は０．１ｗｔ％以下の疎水性活性種が粒子から浸出する（ｗｔ％は粒子中の疎水性活性種の全質量の質量パーセントである）ことを含む。“粒子から疎水性活性種が実質的に浸出しない”の表現は、３０ｗｔ％ないし０．００１ｗｔ％、２５ｗｔ％ないし０．０１ｗｔ％、２０ｗｔ％ないし０．０１ｗｔ％、１５ｗｔ％ないし０．０１ｗｔ％、１０ｗｔ％ないし０．０１ｗｔ％、５ｗｔ％ないし０．０１ｗｔ％、４ｗｔ％ないし０．０１ｗｔ％、３ｗｔ％ないし０．０１ｗｔ％、２ｗｔ％ないし０．０１ｗｔ％、１ｗｔ％ないし０．０１ｗｔ％、０．５ｗｔ％ないし０．０１ｗｔ％、０．２５ｗｔ％ないし０．０１ｗｔ％又は０．１ｗｔ％ないし０．０１ｗｔ％の疎水性活性種が粒子から浸出する（ｗｔ％は粒子中の疎水性活性種の全質量の質量パーセントである）ことを含む。洗浄工程は、粒子を溶媒と混合する工程を含み得、必要に応じ粒子及び溶媒を攪拌し、そして溶媒を除去する工程を含み得る。洗浄工程は、粒子へ溶媒を通過させることを含み得る。通過させることは、重力下又は減圧下で行い得る。例えば、ブフナー漏斗又は焼結ガラスろ過漏斗を用いて行い得る。洗浄工程は適切であれば溶媒から粒子を分離する工程を含み得る。これは上記のように疎水性媒体から粒子を分離するために行い得る。洗浄工程は約１ないし１０回繰り返し得、各洗浄工程は同じ溶媒で用いても良
いし、異なる溶媒をその他の洗浄工程を行うために用いても良い。
【００５６】
乾燥工程は、粒子を加熱する工程を含み得る。加熱は疎水性物質が分解、劣化又は実質的に揮発する温度以下の温度で行い得（疎水性物質が揮発性の場合問題となり得る）、例えば、約３０ないし８０℃、又は約３０ないし６０、３０ないし４０、４０ないし８０、６０ないし８０、又は４０ないし６０℃であり得、及び約３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５又は８０℃であり得る。あるいは、又は必要に応じて乾燥工程はＷＯ０１／６２３３２（Ｂａｒｂe及びＢａｒｔｌｅｔｔによる「セラミック粒
子の制御放出、その組成物、合成工程及び使用の方法」）に記載の凍結乾燥を含み得る。乾燥工程は、あるいは、又は粒子上及び／又は粒子を通じて気体の流れを通させることを含み得る。気体は粒子及び疎水性物質に不活性であり得、例えば、空気、窒素、アルゴン、ヘリウム、二酸化炭素又はこれらの混合物であり得、乾燥されているものがよい。乾燥工程は、追加的に又は択一的に、粒子を部分的に減圧下で作用させることを含み得る。部分的減圧は、絶対圧力で例えば約０．０１ないし０．５気圧、又は約０．０１ないし０．１、０．０１ないし０．０５、０．１ないし０．５、０．２５ないし０．５、０．０５ないし０．１又は０．１ないし０．２５気圧であり得、及び絶対圧力が約０．０１、０．０５、０．１、０．２、０．３、０．４又は０．５気圧であり得る。乾燥は減圧乾燥又は凍結乾燥を含み得る。減圧乾燥は疎水性物質を実質的に除去しない好適な減圧下で行い得る。例えば、約０．０１ないし０．５気圧（絶対圧力）、又は約０．０１ないし０．１、０．０１ないし０．０５、０．１ないし０．５又は０．１ないし０．３気圧であり得、及び約０．０１、０．０５、０．１、０．２、０．３、０．４又は０．５気圧であり得る。
【００５７】
工程のカプセル化効率（即ち、粒子中へ取り込まれる工程に用いられる疎水性物質の比率）は、工程で用いられる条件及び効率を測定する方法に依存し得る。カプセル化効率は直接法、即ち疎水性物質を抽出し、例えばＨＰＬＣ又はＵＶスペクトル法で定量する方法で測定し得、又は取り込まれなかった疎水性物質の量を測定し（例えばＵＶスペクトル法により）、取り込まれなかった量及び工程に用いられた量からカプセル化効率を測定する間接法により測定し得る。本工程ではカプセル化効率は、約５ないし７５％、又は約５ないし５０、５ないし２５、５ないし１０、１０ないし７５、２５ないし７５、５０ないし７５、１０ないし５０、３０ないし５０又は２０ないし４０％を得、及びカプセル化効率は約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０又は７５％で得られ得る。カプセル化効率は、疎水性物質の種類、例えば疎水性物質の分子サイズ及び疎水性物質の疎水性に依存し得る。例えば、同一の条件下において、リモネン（分子量１３６）はソルベントブルー−３５色素（ＳＢ−３５：分子量３５０）よりも低いカプセル化効率で取り込まれた。また、前駆体又は混合する前駆体の種類に依存し得る。触媒の種類及び合成条件等に依存し得る。
【００５８】
本発明の工程に係る明細書又は特許請求の範囲全体において述べられる特徴は、実施可能ないずれの工程ステップを組み合わせて提供し得る。
【００５９】
本発明の粒子は、その中へ固定化された疎水性物質を有する。粒子中の疎水性物質は粒子から放出可能であり得る。粒子中の疎水性物質は、制御された速度で一定期間粒子から放出可能であり得る。先行するＯ／Ｗ／Ｏ両面乳剤を用いることによりセラミック粒子を製造する方法は、両面乳剤が安定であることが必要であった。この方法は、疎水性物質をその中に有する両面乳剤を生じた。分離工程において、加水分解性シランを両面乳剤へ添加した。シランは、水溶性乳剤液滴へ浸透し、そこで加水分解しセラミック物質を形成することができると考えられた。両面乳剤は製造が困難であり、多くの場合安定性に限界があると考えられている。シランのような種の添加は、いくつかの場合乳剤の不安定性を引き起こし得る。不安定性と戦う為に、先行する研究者らは、両面乳剤中へ増粘剤を取り込ませた。これは粒子の製造製造を複雑化し、及び／又は粒子中に増粘剤が取り込まれる可
能性を持つ。もしそれが取り込まれたら、増粘剤が後日に放出し得、特に患者へ疎水性物質を送達するために用いられる粒子の適用においては、望ましくないかも知れない。本発明の工程は、両面乳剤の短期安定性のみ必要とする工程を採用することによって、増粘剤の使用を回避する。それ故、本発明の粒子は、増粘剤の使用を包含しない工程により製造し得る。粒子はそれ故その中に又はその上に増粘剤を有し得ない。これによれば、いったん生成された場合、本発明の両面乳剤は安定、準安定、不安定又は部分的に安定であり得る。それは十分に安定なので両面乳剤が安定な期間中に前駆体が非流動的マトリックスを形成するように反応する時間があり得る。このように両面乳剤が安定な期間は、前駆体が非流動性マトリックスを形成する反応時間よりも長くてもよい。両面乳剤の安定性は攪拌により強化され得る。攪拌は、攪拌、振とう、又はその他の攪拌方法を含み得る。緩やかな攪拌であり得る。両面乳剤は、前駆体が疎水性物質をその中へ含有する粒子を形成するように反応するに十分な時間安定である、十分に緩やかな攪拌であり得る。
【００６０】
疎水性物質は、複数の個別の分室中の粒子の中に固定され得る。粒子中の疎水性物質は、粒子より放出し得る。粒子は約１０ないし約１０10の個別の分室、又は約１０6ないし
１０10の個別の分室を持ち得、又は１０10以上の個別の分室を持ち得る。粒子は約１００ないし１０10、１０4ないし１０10、１０6ないし１０10、１０8ないし１０10、１００な
いし１０9、１００ないし１０8、１００ないし１０7、１０4ないし１０9、１０6ないし１０9、１０4ないし１０8、１０6ないし１０8、１０6ないし１０8又は１０7ないし１０9、
及び約１００、１０００、１０4、５＊１０4、１０5、５＊１０5、１０6、５＊１０6、１０7、５＊１０7、１０8、５＊１０8、１０9、５＊１０9又は１０10個の個別の分室を持ち得る。分室は、球状であり得、又は円筒状、斜方晶形、多面体（４ないし２０の面）、楕円状、卵型、弾丸型又はその他の形状であり得る。形状は、規則的であっても不規則であってもよい。個別の分室は平均直径が、約１０ｎｍないし約５０ミクロン、又は約１０ｎｍないし１０ミクロン、１０ないし５０ミクロン、１ないし５０ミクロン、２０ないし５０ミクロン、１０ないし２０ミクロン、１０ｎｍないし１ミクロン、又は約１０ないし５００ｎｍ、１０ないし２００、１０ないし１００又は１０ないし５０ｎｍ、又は約５０ｎｍないし１０ミクロン、１００ｎｍないし１０ミクロン、５００ｎｍないし１０ミクロン、１ないし１０ミクロン、１ないし５ミクロン、５ないし１０ミクロン、５０ｎｍないし５ミクロン又は１００ｎｍないし１ミクロンであり得、及び平均直径が約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００又は９００ｎｍであり得、又は平均直径が約１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５又は５０ミクロンであり得、又は平均直径が５０ｎｍより大であり得る。個別の分室は、単分散された直径又は多分散された直径を有し得、狭い又は広いサイズ分布を有し得る。粒子の平均粒径は、約０．１ないし１０００ミクロン、又は約０．１ないし０．５、０．１ないし１０、０．１ないし１００、０．１ないし５００、０．１ないし８００、０．５ないし１００、０．５ないし５０、０．５ないし１０、０．５ないし５、１ないし２５０、１０ないし２５０、１００ないし２５０、１０ないし１００、１０ないし５０、２５０ないし５００、１００ないし５００、１００ないし８００、１００ないし１０００、５００ないし１０００、５００ないし８００又は５０ないし５００ミクロンであり得、及び平均粒径は約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、０１、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００又は１０００ミクロンであり得、又は約１０００ミクロンより大であり得る。粒子サイズ分布は単分散直径又は多分散のものであり得、狭い又は広い分布を有し得る。
【００６１】
粒子は、架橋性シラン、シリカ、架橋性ジルコニウム種、ジルコニア、架橋性チタニウ
ム種、チタニア、架橋性アルミニウム種、アルミナ、又は、架橋性シラン、架橋性チタニウム種、架橋性ジルコニウム種、及び架橋性アルミニウム種から選択された少なくとも２種以上の共架橋性種から生成される混成物を含有し得る。混成セラミックは少なくともケイ素、ジルコニウム、チタン、及びアルミニウムからの少なくとも２種、例えばアルミノ珪酸塩、ジルコイオ珪酸塩、又はチタノ珪酸塩などを含有し得る。粒子は球状であり得、又は、又は円筒状、斜方晶形、多面体（４ないし２０の面）、楕円状、卵型、弾丸型又はその他の形状であり得る。形状は、規則的であっても不規則であってもよい。粒子中の疎水性物質は粒子中へ放出され得る。
【００６２】
粒子中の疎水性物質の負荷量は、質量又は容量を基準に約０．１ないし約５０％、又は約０．１ないし３０、０．１ないし２０、０．１ないし１０、０．１ないし５、０．１ないし１、０．１ないし０．５、１ないし５０、５ないし５０、１０ないし５０、２０ないし５０、０．５ないし２０、０．５ないし５、０．５ないし１、１ないし１０、又は１ないし５、及び質量又は容量を基準に約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５又は５０％であり得る。粒子は疎水性物質を放出可能であり得、及び一定期間疎水性物質の放出可能であり得る。疎水性物質を放出可能な半放出時間は、約１０分ないし約１２ヶ月、又は約１０分ないし６ヶ月、１０分ないし３ヶ月、１０分ないし１ヶ月、１０分ないし２０日、１０分ないし１０日、１０分ないし１日、１０分ないし１２時間、１０分ないし６時間、１０分ないし１時間、１０ないし３０分、１時間ないし２０日、１２時間ないし２０日、１ないし２０日、５ないし２０日、１０ないし２０日、１時間ないし２日、１時間ないし１日、１ないし１２時間、１ないし６時間、６時間ないし１日、１２時間ないし１日、３０分ないし1時間、又は１ないし10日、又は１
０日ないし１２ヶ月、１ないし１２ヶ月、６ないし１２ヶ月、１ないし６ヶ月、１ないし３ヶ月、１日ないし１ヶ月又は１０日ないし１ヶ月であり得、及び疎水性物質を放出可能な半放出時間は、約１０、２０、３０、４０又は５０分、１、２、３、４、５、６、９、１２、１５又は１８時間、又は約１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１、５、１６、１７、１８、１９、２０、２５又は３０日、又は約１、２、３、４、５又は６ヶ月又は約６ヶ月より長期であり得る。粒子は制御された速度で疎水性物質を放出可能であり得る。その速度は、シリカマトリックスの内部構造に依存し、その構造はゾル−ゲル化学反応の特質及び油／水乳剤の特質（界面活性剤の種類と濃度、油／水／界面活性剤のモル比）に依存する。速度は粒子のサイズ、ｐＨ，温度などの粒子の合成条件、粒子が浸される媒体の種類及び／又はその他の因子に依存する。カプセル化効率及び負荷量は内部分室のサイズに依存する。本発明の粒子に係る明細書又は特許請求の範囲全体において述べられる特徴は、粒子において実施可能ないずれの工程及びステップを組み合わせて提供し得る。
【００６３】
本発明の粒子は、粒子又は粒子を含有する組成物の治療上の有効量を被験者に投与することにより被験者の疾患の治療用に用いられ得、ここで、粒子の疎水性物質が該粒子から放出可能であり、その疾患に必要なものである。被験者は脊椎動物であり得、そして脊椎動物としては、哺乳類、有袋類又は爬虫類であり得る。哺乳類としては、霊長類又はヒトでない霊長類又はその他のヒトでない哺乳類があり得る。哺乳類としては、ヒト、又はヒト以外の霊長類又はその他のヒト以外の霊長類、ウマ科、ネズミ科、ウシ科、ウサギ科、ヒツジ科、ヤギ科、ネコ科及びイヌ科から選ばれ得る。哺乳類としては、ヒト、馬、畜牛（ｃａｔｔｌｅ）、乳牛（ｃｏｗ）、雄牛（ｂｕｌｌ，ｏｘ）、水牛、羊、犬、猫、山羊、ラマ、ウサギ、類人猿、サル、及びラクダが例えば選ばれ得る。疎水性物質は薬剤であり、抗癌剤であり得る。疾患としては、疾病があり得る。その疾患としては、例えば、癌、糖尿病、ホルモン機能障害、高血圧、疼痛又はその他の疾患があり得る。粒子は、注射（静脈内又は筋肉内）、経口、吸入によって、局所的に又はその他いずれの好適な手段により投与され得る。
【００６４】
本発明の粒子は、疎水性物質を送達するために用いられ得る。本発明の粒子を、その中へカプセル化又は固定化された疎水性物質を放出することのできる媒体へ曝露することが含まれ得る。疎水性物質は粒子から放出可能にカプセル化又は固定化されるべきである。曝露は、粒子を媒体中へ浸してもよく、また随意に攪拌、振とう、旋回、又はその他の粒子を含む媒体の攪拌手段を１以上含むことから成り得る。媒体は粒子からの疎水性物質を放出し又は抽出しうるものであるべきであり、疎水性物質を溶解しうるものであり得る。放出又は抽出は前記で述べたように長期間に渡り得る。
【００６５】
あるいは、曝露は媒体を粒子を越して及び／又は粒子中を通し得る。媒体は、流体であっても液体であってもよい。媒体は、血液などの生体液であり得る。有機流体であっても、有機溶媒であってもよく、例えば、疎水性溶媒であってもよい。例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、液化炭化水素（例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、デカン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン）、塩素系溶剤（例えば、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素、二塩化エチレン、ジクロロエタン、メチルクロロホルム）及びエステル（たとえば、酢酸エチル）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル）又はその他の疎水性溶剤であり得る。媒体は疎水性物質を溶解又は放出することのできるものであり得る。疎水性物質は例えば、蛍光染料、放射性医薬品、薬剤、酵素、ホルモン、殺生物剤、香料、香気物質又はその他の物質であり得、又はこれらの２以上の混合物であり得る。媒体は、気体、例えば空気、窒素、酸素、ヘリウム、アルゴン、二酸化炭素、又はガスの混合物であり得、そして疎水性物質は揮発性（例えば、香気物質）であり得る。曝露は、疎水性物質の媒体中へ放出するために好適な条件、例えば、温度、圧力、粒子と媒体の比等の下で行い得る。
【００６６】
本発明の工程に係る明細書又は特許請求の範囲全体において述べられる特徴は、実施可能ないずれの方法ステップを組み合わせて提供し得る。
【００６７】
粒子は、利用可能な担体、希釈剤、賦形剤及び／又は補助剤と共に、組成物の形態であり得る。疎水性物質が医薬用原料である場合、担体が医薬品として適合する担体であり得、粒子が医薬品として適合するものであり得る、疎水性物質が獣医学上の原料である場合、担体は獣医学的に適合する担体であり、粒子が獣医学上の条件に適合するものであり得、疎水性物質が殺生物性の原料である場合、担体は殺生物性に適合する担体であり、及び粒子が殺生物性の条件に適合するものであり得、疎水性物質が殺虫剤の原料である場合、担体は殺虫剤的に適合する担体であり、及び粒子が殺虫剤的に適合するものであり得、疎水性物質が化粧品原料である場合、担体は化粧品的に適合する担体であり、及び粒子は化粧品的に適合するものであり得、疎水性物質が除草剤の原料である場合、担体は除草剤用途として適合するものであり、及び粒子は除草剤用途として適合するものであり、疎水性物質が農業用原料である場合、担体は農業用用途に適合するものであり得、また、疎水性物質が除真菌性の原料である場合、担体は除真菌性用途に適合するものであり得、及び粒子は除真菌性用途に適合するものであり得る。
【００６８】
本発明は、下記の制限のない実施例によって説明されるであろう。
【実施例】
【００６９】
原料
全ての界面活性剤及びポリマー（表１）は、シグマ−アルドリッチ社より購入し精製せず用いた。テトラメトキシシラン（ＴＭＯＳ）、テトラエトキシシラン（ＴＥＯＳ）、メチルトリメトキシシラン（ＭＴＭＳ）、フェニルトリメトキシシラン（ＰＴＭＳ），ビニルトリメトキシシラン（ＶＴＭＳ）、及びアミノプロピルトリメトキシシラン（ＡＰＴＭ
Ｓ）等のシリコン前駆体はシグマ−アルドリッチ  社より入手しそのまま用いた。シクロヘキサン及びドデカンは、ＡＣＳ分光光度用グレード（９９＋％）（シグマ社）、ケロシン（低臭）は沸点１７５ないし３２５℃、及び密度０．８００ｇ／ｃｍ3のものをアルド
リッチ社より入手した。ソルベントブルー３５の純度は９８％（アルドリッチ社）であった。リモネンはクエスト    インターナショナルより提供された。レチノール（９５＋％）はフルカ社より購入しそのまま用いた。その他の使用された試薬はすべてＡ．Ｒ．グレードのものを用いた。高純度ミリＱ水（ミリポア社）を全ての溶媒に用いた；抵抗率は１８．０２ＭΩｃｍ以上であった。
【００７０】
合成方法（典型的な合成条件）
ゾル−ゲル及びＯ1／Ｗ／Ｏ2多重（又は両面）乳剤技術の両方を用いた疎水性分子を含有するシリカミクロスフェアの合成の実験方法を示した合成フローチャートを図１に示す。
【００７１】
１．ＴＭＯＳなどのシリコン前駆体を水中で触媒（Ｈ+など）存在下に混合し、封緘し
たバイアル中で１．５時間攪拌した。ここでバイアルを開栓し、混合物をさらに約１．５時間攪拌し、前駆体の加水分解により生成した余剰のアルコールを蒸散させた。
【００７２】
２．内部の油相（例えば、リモネン）を親水性界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ  ２１）及び工程１と同様の触媒を含有する水相を混合した。混合物はその後マグネチックスターラーで約１０分間攪拌し、Ｏ1／Ｗ乳剤を合成した。
【００７３】
３．予め加水分解したゾル−ゲル溶液及びＯ1／Ｗ乳剤をそれから混合し、この混合物
をプローブ式超音波装置で超音波処理しＯ1／’Ｗ’乳剤（ここで‘Ｗ’は親水性ドメイ
ンを表す）を生成した。
【００７４】
４．この間、界面活性剤溶液を外部の油相（例えばシクロヘキサン）及び疎水性界面活性剤（例えば、Ｓｐａｎ  ８０）を混合することにより生成した。
【００７５】
５．Ｏ1／’Ｗ’相（工程３で得た）を、その後緩やかに攪拌しながら上記界面活性剤
溶液に注いだ。Ｏ1／’Ｗ’相を外部の油状物質／界面活性剤  相に注いだのち、擬似Ｏ1／’Ｗ’／Ｏ2多重（又は両面）乳剤を製造したが、ここで、’Ｗ’は予め加水分解した
シリコン前駆体から成る。この系を攪拌している間、シリコン前駆体は、親水性液滴内部で縮合し、ミクロンサイズのシリカスフェアを生成する。
【００７６】
６．約５ないし約３０分の間の範囲で攪拌した後、懸濁液をろ紙（ワットマン、英国製）を用いてろ過した。２時間以上乾燥シリカスフェアを熟成に引き続いて、粒子を１ｍｏｌ／ＬのＮａＣｌ溶液で３回洗浄し（合計容量は５００ｍＬ）、さらに純水で３回洗浄した（合計容量は５００ｍＬ）。生成物は室温で窒素雰囲気下乾燥させた。
【００７７】
シリカマトリックスの内部の油状物質のカプセル化を視覚的に示すマーカーとして、疎水性色素（ソルベントブルー−３５）を内部の油相（例えば、リモネン）へ通常は溶解される。カプセル化及び放出の両方を視覚的に示すマーカーとして色素が主に用いられるが、これは、それ自体活性種であると考えられ、それ故疎水性物質の制御されたカプセル化と放出のためのシリカ粒子の挙動を示すためにも用いられた。
【００７８】
典型的な合成におけるそれぞれの組成量は以下のとおりである：
・内部油状物質：リモネン（ＭＷ  １３６．２３、密度０．８４０２ｇ／ｃｍ3  ）４．
４０４ｍｍｏｌ（０．７１４ｍＬ）は１．４２８ｍｇのソルベントブル  ー−３５（ＳＢ−３５）をこれに溶解する。
・親水性界面活性剤：ポリオキシエチレン（４）ソルビタン  モノラウレート（  Ｔｗｅｅｎ  ２１：ＭＷ  ５２２、ＨＬＢ  １３．３）１．１４９４ｍｍｏｌ  （０．６００ｇ）。
・水(1)相：ｐＨ＝２  ＨＮＯ3溶液  ２．１４０ｇ（水：１１８．８８９ｍｍ  ｏｌ）。・シリコン前駆体：ＴＭＯＳ（ＭＷ：１５２．２２、９８＋％、密度１．０３２  ｇ／ｃｍ3）５８．１２３ｍｍｏｌ（９．０２８ｇ）。
・水(2)相：ｐＨ＝２  ＨＮＯ3溶液  ２．１４０ｇ（水：１１８．８８９ｍｍ  ｏｌ）。・疎水性界面活性剤：Ｓｐａｎ  ８０  １８０．００ｍｍｏｌ（７７．１５２ｇ  ）。
・外部油相：シクロヘキサン  ３００ｍＬ。
【００７９】
粒子の同定
１．顕微鏡：ろ過に先立ち、粒子を光学顕微鏡（Ｚｅｉｓｓ  Ａｘｉｏｐｌａｎ、西独製）を用いて試験した。乾燥後、粒子はさらに走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）で同定した。全てのＳＥＭ画像は、ＪＥＯＬ  ＳＥＭ−６４００を用い、画像モードの設定：二次電子像；作動電圧１５ｋＶ、公称光束１ｘ１０-10Å及び作動距離１５ｍｍの条件で得た。
【００８０】
２．ＴＧＡ／ＤＴＡ：粒子表面へ残留した界面活性剤は、熱重量分析及び示差熱分析（ＴＧＡ／ＤＴＡ）により測定した。ＴＧＡはＳｅｔａｒａｍ  ＴＧＡ２４により行ったが、１０℃／ｍｉｎの速度で７００℃まで加熱された。Ｓｐａｎ  ８０界面活性剤の引火点は１４８．９℃以上（工業用界面活性剤（電子ハンドブック）２００２年版、Ｍｉｃｈａｅｌ及びＩｒｅｎｅ  Ａｓｈ著、Ｓｙｎａｐｓｅ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ社）のため、結合した界面活性剤量は、５００℃でのｗｔ％減少及び１４０℃でのｗｔ％減少の差としてとらえた。ＤＴＡは同時に実施した。２種の異なった分解反応が観測された；１）約１００℃における水及びその他の揮発性物質の蒸散に関連した約１００℃における吸熱反応、及び２）約３００℃における発熱反応。
【００８１】
３．ＢＥＴ：吸着等温線：Ｂｒｕｎａｕｅｒ−Ｅｍｍｅｔｔ−Ｔｅｌｌｅｒ法を用いシリカ粒子の比表面積を測定した。シリカ粒子資料の７７Ｋにおける窒素吸収等温線は、Ｍｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ社製  ＡＳＡＰ  ２０１０体積吸収分析装置を用いて測定した。ＢＥＴ算出は、相対圧力（Ｐ／Ｐ0）が９点、即ち０．０５ないし０．２の範囲におけ
る吸着等温線から実施した。測定前に、試料は吸収分析装置の脱気口において３３３Ｋ、１０時間脱ガスを行った。
【００８２】
カプセル化及び放出速度
１．疎水性色素のカプセル化効率及び放出速度を紫外可視スペクトル法（Ｃａｒｙ  ５０）により測定した。カプセル化効率は二つの方法により評価を行った。第一の方法は、間接的方法であり、シリカ粒子をろ過により除去した後、シクロヘキサン／Ｓｐａｎ  ８０溶液の紫外可視吸光度を測定することから成る。色素のカプセル化効率は、系内に導入されたもとの色素濃度から外部の油相中において測定された色素を差し引くことにより算出した。標準の検量線は、同一の組成及び当該試料の製造に用いられたのと同一の濃度で、外部の油相へ正確な量の色素を添加することにより、作成した。第二の“直接的な”方法は、例えばエタノール、シクロヘキサン又はドデカンのような溶媒中のシリカ粒子からのＳＢ−３５の放出を、吸光度が安定するまで測定することにより成る。標準の検量線は、試料放出媒体として同一の組成及び濃度を用いて作成した（界面活性剤含有量はＴＧＡ／ＤＴＡの結果を用いて評価した。）。吸光度は、生成物を攪拌しながら異なる時間間隔で測定し、色素放出曲線を作成した。
【００８３】
２．ＨＰＬＣ法もまた、油状物質（リモネン）のカプセル化効率を評価するために用いた。２４８７デュアルλ吸光度検出器、７１７プラス  オートサンプラー、及び１５２５バイナリポンプで構成されるＷａｔｅｒｓ社製の  ＨＰＬＣ装置を用いた。カラムはＳｙ
ｍｍｅｔｒｙＣ18、５μｍ  ４．６ｘ１５０ｍｍであり、移動相はメタノール：水（９：１  ｖ／ｖ）混合物を流速０．５ｍｌ／ｍｉｎで用いた。紫外可視検出器の波長は２１０ｎｍに設定した。１０μＬをオートサンプラーを用い注入した。リモネンのピークの積分面積（谷部から谷部まで）は定量的計算で使用した。リモネンの保持時間は約１３．５分であり、検出限界はエタノール１ｍＬあたりリモネン約０．０２ｍｇであった。
【００８４】
３．ＦＴＩＲを、最終生成物中の油状物質（リモネン）を検出するために用いた。試料は、既知の容量のドデカンに浸漬し、マグネチックスターラーを用い３日間緩徐に攪拌した。上澄を遠心分離（１０，０００ｒｐｍ、１０分間）し除去し、０．２２ミクロンのＰＴＦＥフィルターでろ過し、ＩＲ分析の前にその他の残余のシリカ微粒子を除去した。ＩＲ吸収スペクトルはＮｉｃｏｌｅｔ社のＮｅｘｕｓ  ８７００スペクトロメーターで、（線形化）液体窒素で冷却されたＭＣＴ検出器を用い測定した。スペクトルは、４５度のＺｎＳｅ減衰全反射装置を用いて収集した。吸収スペクトルは、ドデカンのみのバックグラウンドスペクトルを分解能４ｃｍ-1において２５６回スキャンすることにより比演算を用いて行った。バンド面積は、ドデカン中の既知の濃度のリモネンと比較した。
【００８５】
４．両面乳剤法によりレチノールでドープされたシリカ粒子の拡散反射率スペクトルを、Ｌａｂｓｐｈｅｒｅ  Ｂｉｃｏｎｉｃａｌ装置の備わったＣａｒｙ  ５００  紫外可視近赤外分光計を用いて測定した。試料はＰＴＦＥパウダー中に２０ｗｔ％に希釈した後に測定に供した。スペクトルはＰＴＦＥを対照としたスペクトルを用いて反射率単位に変換し、Ｋｕｂｅｋａ−Ｍｕｎｋ単位に変換した、即ちＦ（Ｒ）＝（１−Ｒ）2／（２Ｒ）。
【００８６】
結果：
両面乳剤液滴の概略図、及び合成工程中の乳剤液滴の変化を示した図を図２に示す。多くの因子が、シリカ粒子の形成だけでなく、疎水性物質のカプセル化に影響を与え得る。これらの因子のいくつかを以下に検討した。
【００８７】
１．粒径に影響する疎水性界面活性剤（第二界面活性剤）濃度の影響
一連の試料を上記合成工程を用い、Ｓｐａｎ  ８０濃度を増加させて合成した。該当する光学顕微鏡写真を図３に示し、該当するＳＥＭ顕微鏡写真を図４に示す。光学画像より、１ないし１０ミクロンの粒径の小さな油状小球が親水性液滴内に分布していることが明らかであるが、これは熟成により固体シリカ粒子へと凝集する。これらのシリカ粒子の直径は、１０ないし１５０μｍの範囲であり、サイズ分布は、Ｓｐａｎ  ８０濃度の増加に伴いある程度狭いものになった、粒子の内部構造の典型的な形態を図５に示す。この結果により、全ての生成物がＳＢ−３５を内部に含有し、色素のカプセル化効率は、視覚的に認められるようにＳｐａｎ  ８０濃度の増加に伴い増加する。
【００８８】
このことは、Ｓｐａｎ  ８０濃度の増加が外部油相の粘度の増加を引き起こすだけでなく、単相よりも界面活性剤の多重相により親水性液滴をより硬性にする。その結果、内部油状物質が、シリカ網の生成の間、外部の油相へ拡散し難いかも知れない。シリカマトリックス内に分布する内部油状液滴のサイズは、Ｏｉｌ1／‘Ｗ’混合物の形成中に導入さ
れたエネルギーに依存する。より多くのエネルギーが系内に導入されると、油状液滴は小さい。その他の変数は内部油状液滴サイズに影響し得る。これらは、内部の界面活性剤の種類及び濃度、内部の油状の容量フラクション、及び水の量、シリコン前駆体の種類と濃度、及びｐＨのような親水性ドメインの特性を含む。
【００８９】
２．親水性（第一の）界面活性剤（内部油相としてのドデカンを含む）の種類と濃度の影響
図６は、種々のＴｗｅｅｎ  ２１濃度でシリカ粒子を製造したときのＳＥＭ画像であり、一方、図７及び８は、種々の濃度でのＴｗｅｅｎ  ２０及びＴｗｅｅｎ  ８０で製造さ
れた粒子のＳＥＭ結果を示したものである。最も有効な合成条件は、Ｔｗｅｅｎ  ２１を用い製造した試料であり、ドデカン／ＳＢ−３５のカプセル化と球形シリカ粒子の高収率という結果を得た。より高いＴｗｅｅｎ  ２１濃度は、より小さな粒子サイズ及び狭いサイズ分布を得る。約０．６ｍｍｏｌ以上では、改善は観測されなかった。Ｔｗｅｅｎ  ２０を用いて製造した粒子は、サイズがより小さかったが、ドデカン／ＳＢ−３５のカプセル化は低く、一方、Ｔｗｅｅｎ  ８０を用いて形成した粒子は、特に界面活性剤濃度が高い場合において、より多分散であり、不規則な形状であった。これらの界面活性剤の分子構造（後述）から、Ｔｗｅｅｎ  ２１は有意に他の二者と異なっているといえる。Ｔｗｅｅｎ  ２１は４つしかエチレンオキシド単位を有さないのに対し、Ｔｗｅｅｎ２０及びＴｗｅｅｎ  ８０はそれぞれ２０のエチレンオキシド単位を有する。この構造上の違いはＨＬＢの有意な違いと共に、粒子形成及び油状物質のカプセル化に対するこれらの有意な影響を説明し得る。
【００９０】
３．水とＴＭＯＳのモル比の影響
ドデカンを内部油相としたときの、水：ＴＭＯＳのモル比に応じた粒子サイズ及び分布を図９に示す。水：ＴＭＯＳのモル比を２から８に増加させた場合、粒子サイズ及びサイズ分布はほとんど変化しなかった。しかし、水：ＴＭＯＳのモル比が１６の場合、サイズ分布は狭くなり、粒子はより小さいものとなった。ＳＢ−３５の最も高いカプセル化効率は、視覚的な観察から、水：ＴＭＯＳのモル比が４で得られた。ゾル−ゲル反応における水の化学量論的な値は２である。通常、適切な時間内に反応を終了させるためには、水：ＴＭＯＳのモル比４が使用された。触媒（Ｈ＋）量の増加と同様に反応物である水の量の増加が、親水性ドメインの内部のより急速なゲル化につながる縮合反応速度を増加させ、及びより小さな、より少ない多分散粒子が期待出来得る。乳剤系は、速度論的に不安定であるので（即ち、両面乳剤液滴は融合し、相は経時的に分離する）、もし縮合速度が遅すぎると、液滴の融合はゲル化による構造の“凍結”に先行して起こるため、粒子サイズの増大が起こる。水：ＴＭＯＳのモル比が４の場合に観測される最適な油状物質のカプセル化の背後にある理由は明らかでない。この特異な比率は、希釈率を上げる（高い水の割合）ことなく最も早い縮合時間を提供し、内部油状液滴が外部油相へ移動するため、カプセル化効率が減少すると推測することができる。換言すれば、比が４であるときは、ゲル化速度及び内部の疎水性物質を保持するための親水性ドメインの粘着性の良い中間物をもたらす。
【００９１】
同様な実験を、ドデカンをリモネンに替えて行い、その結果、視覚的に観察して、最も高いカプセル化効率は、水：ＴＭＯＳのモル比が４の場合であることが示された。
【００９２】
４．ＯＲＭＯＳＩＬ添加の影響
図１０に示したＳＥＭ画像は、球形粒子が、ＡＰＴＥＳ以外の前駆体を混合することにより形成され、ゲル生成物として得られた事を示す。さらに、粒子サイズ分布は、Ｓｐａｎ  ８０濃度が０．２ｍｏｌ／Ｌから０．６ｍｏｌ／Ｌに増加させた場合により狭い分布となると認められたが、この結果は上記結果と首尾一貫している。
【００９３】
ハイブリッドケミストリーの使用の根本的理由は、疎水性色素のカプセル化効率は、ＭＴＭＳ，ＶＴＭＳ及びＰＴＭＳのようなＯＲＭＯＳＩＬを導入することにより増加し得ることである。これらの前駆体は、粒子内部の疎水性サイトの増加と、内部油相との相互作用がより効果的になり、ミクロスフェア内部に油状物質を保持することが期待された。さらに、ＯＲＭＯＳＩＬは、シリカマトリックスの内部チャネルの制限に役立ち、内部油状物質が放出される機会を減少させることも期待された。しかし、ＯＲＭＯＳＩＬの添加は、疎水性分子のカプセル化効率を改善しなかった（表２参照）。ＴＭＯＳと比較して、ＯＬＭＯＳＩＬ前駆体は加水分解速度が速いが、縮合速度は縮合反応における有機基の中毒効果に起因して遅い（４つのうち１つの縮合サイトの損失）。親水性ドメインの粘着性の
減少の結果をもたらす結合性の減少と同様にこの縮合速度の減少が、疎水性物質の外部油相への移動の増加を起こし得るので、かくして、低いカプセル化効率を説明し得る。
【００９４】
５．水とＴＥＯＳのモル比の効果
ＴＥＯＳは又シリコン前駆体としても用い、水：ＴＥＯＳモル比を２ないし１６に変化させ行った。該当するＳＥＭ画像を図１１に示す。大部分の生成物は、最後の試料以外は不規則な形状をしているが、これはＴＥＯＳは球状粒子を形成するのにより熟成時間を必要とするであろう事を示唆している。水：ＴＥＯＳモル比の増加は反応速度を加速した、したがって、より球状の粒子は、高比率の場合に得られた。エタノールのようなアルコールは、ＴＥＯＳ及び水の混和性に必要である。ＴＥＯＳの加水分解により生じたエタノールとともに添加したアルコールは、蒸散工程において除去されなければ、両面乳剤構造を不安定化／破壊する。その結果、より不規則な形状の粒子が生成された。
【００９５】
６．疎水性界面活性剤の効果
Ｓｐａｎ  ２０はまた、外部油相への界面活性剤として検討された。図１２は異なるＴｗｅｅｎ  ２１濃度において製造されたシリカ粒子のＳＥＭ画像を示し、一方、図１３は、Ｓｐａｎ  ２０と混合したＴｗｅｅｎ  ２０及びＴｗｅｅｎ  ８０を用いて製造した粒子のＳＥＭ結果を示す。親水性界面活性剤の種類と濃度にかかわらず、結果は、Ｓｐａｎ
２０を用いた場合よりもＳｐａｎ  ８０を用い製造した場合に、より球状のシリカ粒子が製造されることを示した。これはＳｐａｎ  ８０などのＨＬＢ値の低い界面活性剤は親水性液滴の形成を促進し、しかして球状粒子の製造を増進する。
【００９６】
７．比較実験：親水性ドメイン中のＰＥＧ及び疎水性ドメイン中のＨＰＣの添加の影響
ＰＥＧ（ＭＷ：２０，０００）溶液を、０．３００ｇのＰＥＧを１．０００ｍＬのｐＨ＝２  ＨＮＯ3溶液に溶解して調製し、この溶液の計算量を水(1)相として用いた。ＨＰＣ（ＭＷ：３７００００）溶液を、２．５００ｇのＨＰＣを１００．００ｍＬ（８２．００ｇ）の1−ヘキサノール（密度：０．８２  ｇ／ｃｍ3）へ完全に溶解することにより調製した。この溶液の既知量を外部油相へ添加し、粘着性を増加させた。詳細な実験条件を表３に示し、該ＳＥＭ画像を図１４に示す。
【００９７】
シクロヘキサンを外部油相（ｅ及びｆ）として用い製造した粒子は、ケロシン（ａ及びｂ）を用いて製造したものに比べ、より球状で損傷の少ないものであった。さらに、水相中のＰＥＧ及び外部油相のＨＰＣの存在は、用いた外部油相の種類にかかわりなく不規則な粒子を生じ、ＳＢ−３５ほんの一部のみが生成物中に取り込まれた。これらの結果はＨＰＣのみを用いた場合の前記結果と矛盾する。これはＰＥＧ及びＨＰＣの影響を別個に検討すべきことを示唆し得る。さらに、ＰＥＧは、粒子の形態に不利な効果を与え得る一方で、ＨＰＣは、アルコールが取り込まれければ粒子生成の助力となり得ることが示唆される。これは、次項でさらに検討する。
【００９８】
８．比較実験：ＰＥＧ及びＨＰＣの存在下での種々の親水性界面活性剤を用い製造した粒子の形態
実験条件を表４に示し、該ＳＥＭ画像を図１５に示す。これに先行研究と比較比較して（表３参照）、外部油相の容量は二倍となり、疎水性界面活性剤濃度は０．５ｍｏｌ／Ｌから０．６ｍｏｌ／Ｌへ微増した。ＰＥＧ及びＨＰＣの存在にかかわらず、球状粒子が生成し、ＨＰＣ量を二倍にすることは、Ｔｗｅｅｎ  ８０系を除き、粒子形態における有意な影響はないと認められた。内部相の容量のわずかな増加は、ａないしｄに示されるように、粒子サイズおよび粒径分布にわずかに影響した。Ｔｗｅｅｎ  ２１を用い製造した粒子は視覚的観察により最も多くの色素を取り込んだ。該粒子サイズは、非常に大きいものであった。カプセル化効率はＴｗｅｅｎ  ２１系程には高くはなかったが、Ｔｗｅｅｎ  ２０の使用は、色素のカプセル化に良好な結果を与え、Ｔｗｅｅｎ  ２０系は、非常に小
さい粒子を生成した。Ｔｗｅｅｍ  ８０系においては、色素は全く取り込まれず（視覚的判定）、高ＨＰＣ含量で不規則な形状の粒子が製造された。
【００９９】
多重乳剤の安定性が、疎水性分子、レチノールの良好なカプセル化の必須条件と考えられてきた。それ故、内部相（ＰＥＧの添加による）及び外部油相（ＨＰＣの添加による）の粘度の増加での試行が、上記７項において行われた。図６ｃとの比較において粒子形態における有意な変化は、ＰＥＧ及びＨＰＣの添加においては観測されなかった。図７との比較において、両増粘剤を添加したＴｗｅｅｎ  ２０系で殆ど変化が認められなかった。一方、Ｔｗｅｅｎ  ８０系へのＰＥＧ及びＨＰＣの添加は、幾分小さい粒子サイズを導いた（図１５ｈ及び図８ｃの比較）。しかし、特に図１５ｇにおいて認められるように、非球状粒子が製造された。
【０１００】
一般的に、外部油相の粘度の増加は、安定な両面乳剤の形成を促進するといわれており、ゆえに球状粒子が製造される。しかし、ＨＰＣの添加は、外部油相及び親水性相の間においてＳｐａｎ  ８０の界面をわずかに変化し得、その結果、ある場合には、不規則な形状の粒子が製造される。さらに、ＨＰＣの添加又はＳｐａｎ  ８０の増加による外部油相の粘度の増加は異なる結果を起こし得る。先に考察したように、Ｓｐａｎ  ８０濃度の増加は、ＳＢ−３５においてより高いカプセル化効率の結果を得た。一方、親水性ドメイン中のＰＥＧの存在は、多分内部油相及び内部シリカ表面の局所構造の破壊を生じ得、その結果、不規則な形状の粒子を生じ、色素に取り込まれない結果をもたらす。
【０１０１】
９．親水性界面活性剤濃度の影響（リモネンを内部油相とした場合）
上記のように、高Ｔｗｅｅｎ  ２１濃度は、濃度が約０．６ｍｍｏｌを超えた場合改善はみられなかったが、より小さい粒子サイズ及び範囲の狭いサイズ分布をもたらした（図６）。これは界面活性剤（Ｔｗｅｅｎ  ２１）濃度の増加は、Ｏｉｌ1／‘Ｗ’系の安定
化に緩やかに影響した。しかし、安定性の上昇は色素のカプセル化効率を改善することはなかった。種々の界面活性剤濃度における粒子サイズ及び分布に有意な差は認められなかった（図１６参照）。このことは、外部油相中の疎水性界面活性剤の特性及び濃度は、有意に粒子の形態に影響し、一方、内部界面活性剤は疎水性種のカプセル化において主要な役割を果たす（一定の閾値以上となれば）。内部油状の特性は、リモネンをレチノールで置換した場合で示されるように、粒子構造に余り影響しないで、ほんの少し多分散系なシリカ粒子を製造する（図１７参照）。
【０１０２】
１０．内部（Ｏｉｌ1／‘Ｗ’）：外部（Ｏｉｌ2）容量比の影響
上記の典型的な合成条件下では、粒子サイズ分布は１０ないし１５０μｍの範囲内であった（図４−ｃ）。もしＯｉｌ1／‘Ｗ’含有量が二倍の場合、粒子サイズは、変化はな
かった（図１８−ａ）。しかし、Ｏｉｌ1／‘Ｗ’が４倍に増加し、外部油相の容量が一
定に保持された場合には、粒子サイズは増大し、サイズ分布もより広範（１０ないし３００μｍ）となった：図１８−ｂ参照。この内部容量の増大はＳｐａｎ  ８０：水のモル比を減少させ、かくして外部壁面の剛性を減少させ、凝集を増加させ、粒子の生長を生じさせる。
【０１０３】
１１．ＴＧＡ／ＤＴＡ特性
粒子表面に残留したの界面活性剤はＴＧＡ／ＤＴＡ分析により評価した（図１９）。二つの異なる分解過程が認められた。第一の質量の減少（Ｔ＜１２０℃）は、吸熱反応に相当し、揮発性物質（リモネン及び水）の蒸散によるものであり得る。第二の質量の減少（１２０＜Ｔ＜５００℃）は発熱反応に相当し残留した界面活性剤の燃焼によるものだと思われる。該リモネンでドープされたシリカミクロ粒子の組成は、４３．４ｗｔ％水＋油、７．６ｗｔ％界面活性剤、４９．０ｗｔ％シリカである。
【０１０４】
１２．窒素吸収を用いた多孔質構造の特性
吸収等温線の曲線は、検討した固体の構成の明白な特徴を表す（図２０参照）。吸収等温線の形状は少量のミクロ多孔質及び多量のメソ多孔質の存在を示している。ＢＥＴ特異的比表面積値が４３１．３ｍ2／ｇであることは、ミクロ多孔質の存在を追認するもので
あり、球面中の多孔質は、図５のＳＥＭで観測されたミクロサイズの空洞だけに起因するのではなく、内部マトリックスの多孔質に幾分起因していることが示唆された。最大孔容量が０．５１ｃｍ3／ｇ（相対圧力０．９９７５５で測定）であることは、非常に高い多
孔質産生を追認する。吸収及び脱離岐路のヒステリシスが、円筒型孔を示した。この仮定に基づき、円筒孔モデルを用いたＤＦＴ（密度汎関数理論）分析がされ、６ｎｍを中心に広範な孔径分布（１ないし３０ｎｍから）の存在が明らかとなった。
【０１０５】
これらの球面の内部生成物と、類似のゾル−ゲル条件（ＴＭＯＳ、水：アルコキシド比が４でありｐＨ＝２）を用いた工程１（Ｃ．Ｊ．Ｂａｒｂe、Ｊ．Ｒ  Ｂａｒｔｌｅｔｔ
、「放出制御されたセラミック粒子、その物組成物、製造工程及び方法、ＰＣＴ  ＷＯ０１／６２２３２（２００１）」により製造されたものとの違いに注目する事は興味深い。工程１によって製造された粒子は本来ミクロ多孔性であり、細孔容量はおよそ０．１ｃｍ3／ｇ）であった。これは油状物質のカプセル化又は内部界面活性剤（例えばＴｗｅｅｎ
２１）が、マトリックスの内部構造の修飾において有意な役割を果たした事を示唆する。これは、疎水性物質の放出速度を制御するために、シリカマトリックスの内部構造を制御する事が重要であるらしい。
【０１０６】
１３．色素のカプセル化と放出速度
間接法：リモネン（ＳＢ−３５を０．２００ｍｇ／ｍｌ含有）の濃度を変化させた５種の標準溶液を０．６ｍｏｌ／ＬのＳｐａｎ  ８０／シクロヘキサン溶液を用いて調製した。溶液は４５０から８００ｎｍをスキャンし、６５０ｎｍにおけるピーク及びベースラインの吸光度（Ａｂｓ）を記録した。ＳＢ−３５をドープしたシリカ粒子は上記合成方法により製造し、そのカプセル化効率は４７．８ｗｔ％（３試料の平均値）であった。
【０１０７】
直接法：標準検量線を上記のように得、エタノール中のＳｐａｎ  ８０濃度を粒子表面の残留界面活性剤から評価した。既知の生成物のフラクションをエタノール中へ分散し、懸濁液を３日間、上澄の吸光度が安定するまで攪拌した。ＳＢ−３５のカプセル化効率の計算値は３８．４ｗｔ％であり、間接法よりも１０ｗｔ％低値であった。これは、粒子の内部表面へ色素分子のいくらかが結合していることに起因しているのかも知れず、人為的な効率の減少である。
【０１０８】
ＯＬＭＯＳＩＬ球面によるカプセル化効率：混合前駆体により製造したシリカ球面のＳＢ−３５のカプセル化効率を表３に示す。最も高いカプセル化効率は２５ｍｏｌ％のＭＴＭＳにより製造した試料において観測されたが、その値は１００％ＴＭＯＳを用いて製造された粒子よりも約１３ｗｔ％低い値であった。興味深いことに、ここでも直接法により得られた効率は、間接法による値より１０ｗｔ％低い値であるが、放出媒体とは関連しなかった。
【０１０９】
放出速度：図２１は、シクロヘキサン及びドデカン中のシリカミクロ粒子からのＳＢ−３５の放出速度を示す。シクロヘキサン中の色素の放出はドデカンのそれよりも速やかであったが、３日後に両系において吸光度が同値に安定化したが、それは全ての色素が除去されたことを示唆している。シクロヘキサンの場合に観測された速やかな放出速度はシクロヘキサンのより高い脂溶性により説明し得る。
【０１１０】
１４．レチノールのカプセル化
レチノールでドープされたシリカ粒子のＳＥＭ画像（図１７）は粒子サイズ及び分布が
、液体（ドデカン又はリモネン）と固体（レチノール）のどちらかであり得る内部油相に依存しないことを明らかにした。レチノールでドープされた粒子のＴＧＡ／ＤＴＡ結果を図２２に示す。第一の質量の減少（Ｔ＜２００℃）は、水及びレチノールの蒸散に起因し得、一方、第二の質量の減少（２００＜Ｔ＜６５０℃）は、残留した界面活性剤の燃焼に相当する。レチノールでドープされたシリカミクロ粒子の組成は、２２．８ｗｔ％水+レ
チノールであり、２６．７ｗｔ％界面活性剤、及び５０．５ｗｔ％シリカであった。
【０１１１】
【化１】
2008546614.tif 000003
【０１１２】
レチノール：ＭＷ２８６．５、λmax３２５ｎｍ、黄色粉末
【０１１３】
無水エタノールに溶解した精製レチノールの紫外可視スペクトルを図２３に示す。レチノールは３２５ｎｍにおいて強度の吸収極大を示し、検出限界は約０．１ｐｐｍであった。残念なことにレチノールバンドは無水エタノール中の放出の間に消失したが、これはレチノールはシリカ粒子に強力に結合したか、その他の種へ分解したことが示唆された。レチノールを含有するシリカ粒子のＦＴ−ＩＲ分析では、微弱なレチノールのバンドは、より強度の高いシリカ及び界面活性剤のバンドに隠れ、レチノールを検出できなかった。
【０１１４】
レチノールでドープされたシリカ粒子の固体試料を、紫外可視分光法で分析した。該スペクトルを、レチノール非存在下の同様の工程で製造された対照試料と共に図２４に示す。強度のバンドが３００ｎｍ近辺に観測された。これに対し、対照試料においては有意な吸収はみられなかった。これにより、両面乳剤の工程がシリカ粒子中のレチノールのカプセル化を導くことを追認した。
【０１１５】
１５．リモネンカプセル化効率のＨＰＬＣでの評価
粒子のリモネン含有率を測定するために用いた典型的なＨＰＬＣスペクトルを図２５に示す。シリカミクロ粒子中のリモネンのカプセル化効率は典型的な合成において１４±６％と推定した。高濃度のＳｐａｎ  ８０はリモネンの定量測定を大いに安定化させるため、カプセル化効率の値は直接法（即ち最終粒子から浸出したもの）によってのみ得られた。観測された効率の高い変動は、リモネンが除去され得る洗浄及び乾燥工程等、いくつかの理由のためであり得る。ＨＰＬＣ測定におけるその他の干渉因子は、平坦な保持時間を有する界面活性剤Ｓｐａｎ  ８０の存在である。これはリモネンのシグナルを干渉し、ＨＰＬＣによるリモネンの放出速度の定量化の困難性を増している。
【０１１６】
疎水性色素（ＳＢ−３５）と比較してリモネンの低いカプセル化効率は分子構造の違いによって説明することができる。
【０１１７】
【化２】
2008546614.tif 000004
【０１１８】
リモネン、ＭＷ１３６．２３、無色液体
【０１１９】
【化３】
2008546614.tif 000005
【０１２０】
ソルベントブルー−３５、ＭＷ３５０．４５、λmax６０４−６５２ｎｍ、青色粉末
【０１２１】
ソルベントブルー−３５は、シリカ表面に、おそらく水素結合を介した結合又  は共役（ｃｏｎｊｕｇａｔｅ  ｏｒ  ａｓｓｏｃｉａｔｅ）可能な疎水性サイ  ト（アミン官能基）を有している。さらに、リモネンに比べ大きい分子であり  、したがって立体効果によりシリカマトリックスから容易に拡散し得ない。そ  の他の可能性のある説明としては、リモネン及びソルベントブルー−３５の親  水性ドメイン及び外部油相の間の分配係数が異なり得ることにある。
【０１２２】
１６．ＦＴＩＲを用いたリモネン含有量の同定
ドデカンへ浸出したリモネンの濃度をＦＴＩＲ分光法で測定した。濃度分析に用いたリモネンのバンドは、その他の存在する成分の濃度に依存した。洗浄していない固体の場合は、カプセル化効率が１９ｗｔ．％に相当する７９７ｃｍ-1のリモネンのバンドを濃度測定に用いた。洗浄した固体の場合には、界面活性剤の濃度はかなり減少しており、８８８ｃｍ-1のリモネンのバンドを用いた。カプセル化効率５％と測定されたが、洗浄工程においてもリモネンが除去される範囲を示している。固体含量に関しては、これはシリカに係る１ｗｔ．％に相当する。ＩＲ技術は、混合成分の分析に用いられるＨＰＬＣほど理想的な技術ではないとしても（ＩＲスペクトルに寄与する種々の成分を分離するための、カラムの保持時間のような利用可能な機構がない。）、ＨＰＬＣ分析で問題があるような場合（大量の界面活性剤の存在等）、ＩＲは溶液中の濃度の、おおよその見当を得るために用いることができる。ＦＴＩＲで検出される粒子からドデカン中に浸出したその他の種は、Ｓｐａｎ  ８０、Ｔｗｅｅｎ  ２１であり、及び多分幾分かの溶解したシリカである。
【０１２３】
１７．疎水性物質のカプセル化の機構
図２６は、シリカマトリックス内部に分散された油状液滴を示す典型的な単一シリカミクロスフェアの断面の概略図を示す。油状液滴は内部界面活性剤の存在により合成中安定化する。内部界面活性剤（即ち、Ｔｗｅｅｎ  ２１）の疎水性部分は、内部油状物質中へ溶解するか又はＳＢ−３５のような疎水性分子と会合することができるが、親水性部分（エチレンオキシド）は親水性ドメイン、即ちシリカマトリックスへ浸透する。
【０１２４】
２項から、最大カプセル化効率はＴｗｅｅｎ  ２１を用いることにより達成できたことが明らかである。これは短いＰＥＧ単位を持つＴｗｅｅｎ界面活性剤がシリカマトリック中の油状物質の高比率を維持することが可能であることを示唆する。換言すれば、シリカマトリックスはＰＥＧの比較的小さな相互作用にのみ対応することができると考えられる。ＰＥＧ鎖が長すぎると、そのシリカ種との相互作用は非常に破壊的となり、外部油相へ内部油状物質が漏れ出す溝の生成か、又は外部油相への内部油状液滴の排除が起こる。両方の場合、ごく僅かなカプセル化しかされない。
【０１２５】
シリカの内部構造の摂動はＢＥＴ分析により追認されたが、Ｔｗｅｅｎ  ２１が系内に導入されたときに劇的に異なる多孔性の網状構造の形成が示された（図２０及び２１項参照）。
【０１２６】
３項及び４項で述べたように、カプセル化効率は又加水分解したシリコン相のゲル化速度及びその粘度にも依存していた。両者は、初期のゾル−ゲル化学反応により規定され、そして内部油状液滴は粒子内部に残留するか、又は外部油相と同化し、よって空の粒子の形成を生じるかの何れかに規定されるであろう。
【０１２７】
１８．先行工程の追試
図２７は、先行する合成工程のフローチャートを示す。本発明の工程及び先行工程の主な相違点は、後者の工程では、安定な両面乳剤がシリカ前駆体添加前に生成されなければならない点である。その他の有意な相違点は、先行する工程における、両面乳剤の安定性を改善するために外部油相の粘度を増加させるための両面乳剤系へのＨＰＣの添加である。先行工程では、塩基性触媒の使用のみが球状粒子の生成を引き起こし、そして水：ＴＥＯＳモル比は、厳密に４を維持することを必要とした。さらにまた、内部相（Ｏ1／Ｗ）
と外部油相の容量比は５％以下であることを必要とした。最も重要な点は、実験工程は、再現性を欠くことから実証されたように大変不十分である（即ち、多数の試みにかかわらず、我々には再現不可能）。
【０１２８】
先行工程の文献中の記載は実験方法の詳細が十分でなく、ゆえに本願での試みに用いた実験方法が再現されるように以下に述べる。内部相はリモネン７ｗｔ．％、Ｔｗｅｅｎ  ２０  ３．５ｗｔ．％及び水８９．５ｗｔ．％で構成された。この混合物をせん断攪拌機を用いて２０５００ｒｐｍで５分間攪拌し、安定化Ｏ1／Ｗ乳剤を得た。第二の工程では
、最初のＯ1／Ｗ乳剤を、２ｗｔ．％のＳｐａｎ  ８０及び０．５ｗｔ．％のＨＰＣ（分
子量３７０，０００）を含有する外部油相であるデシルアルコールへ徐々に加えた。この乳剤系を緩やかな攪拌速度（マグネチックスターラーで）３０分間攪拌し、それから総水量：ＴＥＯＳのモル比が４と等量のＴＥＯＳを加えた。混合物は継続して１０分間攪拌し、そしてアンモニアと水との容量比が１：９となるように２．６６７ｍｏｌ／ＬのＮＨ4
ＯＨを加えた。水相中の最終的なアンモニア濃度は０．２６７ｍｏｌ／Ｌであった。反応後、試料を６０００ｒｐｍで１５分間遠心分離した。得られた粒子を純水で繰り返し洗浄し、室温において窒素雰囲気下で乾燥した。
【０１２９】
図２８は、リモネンを内部油相とする図２７で述べた先行工程を用いたシリカ粒子のＴＥＭ画像を示す。先行工程によれば、粒子は７時間の反応後の遠心分離により抽出された（図２８ａ）。しかしながら、通常、その塩基条件下ではＴＥＯＳの反応時間は少なくとも２４時間と考えられる。このことは、より多くの粒子が遠心分離後の数日で上澄中に生成したことが観測されたことからも追認された。図２８ｂは、２４時間の反応時間後の粒子を示す。直径５０ないし６０ｎｍのサイズ範囲のナノ粒子が両実験において製造され、本実験の場合では両面乳剤の生成はなく、むしろ単一の油中水型系だと示唆された。実験の過程で、Ｏｉｌ1／Ｗ乳剤は適度に安定で、少なくとも数時間では相分離が観測されな
いことが見出された。このことは攪拌は安定な両面乳剤の生成に重要な役割を果たすこと
が示唆された。したがって、３種類の攪拌速度（１００、２５０及び５００ｒｐｍ）で粒子を形成する検討を行った。該ＴＥＭ画像を図２９ａ−ｃに示す。また、約６０ｎｍの直径を有するナノ粒子が、攪拌速度に無関係に製造された。この後に、ミクロサイズの粒子は、もしレチノールが内部油相として用いられた場合にのみ製造し得ると仮定した。しかしながら、レチノールを内部油相としたシリカ粒子のＴＥＭ画像を示した図３０において観測されたように、類似のサイズの粒子（球状性に乏しいが）が上記のように製造された。
【０１３０】
図３１は、図２７で述べた先行工程により製造された粒子の吸収等温線の図を示す。ＢＥＴ表面積は４２ｍ2／ｇであり、緻密な粒子の形成を示唆している。観察された多孔性
（約２１．６ｍｍのメジアン孔直径）は相互粒子孔によるものである。さらに、二工程の違いも追認された。両シリカマトリックスの内部構造は大幅に異なっている。
【０１３１】
アセトンか水で洗浄した先行工程により製造されたナノ粒子のＦＴＩＲスペクトルを、粒子表面上へ吸着したヒドロキシプロピルセルロースの痕跡の有無を検出するために測定した。スペクトルは、ＫＢｒ中に２ｗｔ．％に希釈した試料をＤＲＩＦＴセルを用いて測定した。先行する工程により製造した試料の全ＩＲスペクトルを図３２に示す。２つの試料間の違いは殆ど無かった。
【０１３２】
図３３（ａ）は、本発明の方法により製造した両面乳剤粒子の試料と同様に、先行工程により製造された試料のスペクトルを示す。本発明の粒子のスペクトルにおいて矢印で示された約１７４０ｃｍ-1のバンドは、Ｓｐａｎ８０及びＴｗｅｅｎ２１のどちらにも存在し、界面活性剤中のＣ＝Ｏ結合に起因する。先行工程により製造された粒子にはいずれの場合にも観測されなかった。同様に、ＨＰＣのスペクトルを含む、Ｃ−Ｈ領域（２７００ないし３１００ｃｍ-1）のスペクトルを図３３（ｂ）において比較した。先行工程により製造された粒子中及びＨＰＣ中の顕著なＣ−Ｈバンドが２９７２、２９３０及び２８８１ｃｍ-1において観測され、ＣＨ2同様にＣＨ3基の有意な量の存在が示された。しかしながら、本発明の粒子のスペクトルでは、Ｓｐａｎ８０及びＴｗｅｅｎ  ２０の両方で観測される−ＣＨ2−長鎖を示す２９２６及び２８５５ｃｍ-1の２つのバンドが優位を占めた。
これらの観測結果は、先行工程により製造された粒子において吸収される有機物質の大多数はＨＰＣに起因するものであり、一方、本発明の粒子の表面のものは、Ｓｐａｎ  ８０又はＴｗｅｅｎ  ２１に起因するものである事が示唆された。バンド面積の分析により、水で洗浄した試料において吸収されたＨＰＣ量は、実質的にアセトンでの試料と一致していた。
【０１３３】
図３４（ａ）は、図２７で述べた先行工程により製造されたアセトンで洗浄した粒子のＴＧＡ／ＤＴＡ結果を示す。水及び溶媒は２００℃以前に蒸散し、揮発性成分は１１．６ｗｔ％であった。３５６℃における発熱ピークは、界面活性剤及びポリマーの分解に相当する。これらの有機物質の百分率は、乾燥質量で５９ｗｔ％であった（即ち、計算上は水の質量は無視して）。水で洗浄した粒子の結果を、図３４ｂに示す。分析に用いた試料の初期の質量は１９．３６ｍｇであった。発熱ピークは３２７℃で生じた。含水量は、生成物の１５．５ｗｔ％であり、一方、界面活性剤及びポリマーは乾燥質量で５５ｗｔ％を示した。
【０１３４】
１９．ｐＨの影響
ｐＨは、粒子の特性に有意に影響を与え得る。前記した典型的な合成条件下では、ｐＨ２において粒子は１０ないし１５０ｎｍのサイズ範囲である。ｐＨが２から０．３０１へ低下すると、粒子サイズは有意に増大し、同様にサイズ分布（即ち、多分散性）も増大する。図３５は、ｐＨが１．６４、１．００、０．６０２及び０．３０１で合成した粒子のＳＥＭ画像を示す。ｐＨが１．６４から０．６０２までは、粒子は５０ないし２３０μｍ
のサイズ範囲であった。しかしながら、ｐＨが０．３０１においては粒子サイズは、８０ないし７００μｍに増大した。ｐＨの影響としてＢＥＴ結果を図３６に示す。表面積は、ｐＨ  ２．００からｐＨ１．６４と低下するにつれて、約４３０ｍ2／ｇから約９２ｍ2／ｇと大幅に減少した。ｐＨが１．００である場合、粒子はより緻密であり、表面積は約０．３ｍ2／ｇであった。ＢＥＴ表面積は、ｐＨが０．３０１ではわずか０．０１ｍ2／ｇであった。細孔容積は、ｐＨ  ２において０．５１ｃｍ3／ｇから、ｐＨ１．６４において
０．０４５ｃｍ3／ｇへと、そしてｐＨ１．００において０．００５ｃｍ3／ｇに、及びｐＨ０．３０１において０．００４ｃｍ3／ｇまで、ｐＨに従い減少した。色素（ソルベン
トブルー−３５）カプセル化効率もまたｐＨ低下に伴い低下した。
【０１３５】
図３７は、本発明に係るような内部空洞を有する粒子の図を示す。この図において、盤目模様は疎水性物質が空洞から粒子の外部へ拡散するのに十分に多孔質であるマトリックスを表す。ＢＥＴ測定は、この盤目模様の間の細孔（１ないし２０ｎｍ）と関係する。これに比べ、ＳＥＭはより大きな空洞を測定することが可能である（１ないし１００ミクロン＝１０００ないし１０００００ｎｍ）。
【０１３６】
シリコン  アルコキシドの縮合速度の最小値をｐＨ＝２において観測した（「ゾル−ゲル科学と技術」、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９０年、３章、２１３頁）。ｐＨ１か又はそれ以下の場合、縮合速度は増加し、粒子サイズの増大を引き起こす。内部構造の観点から、粒子形成を支配する正確な機構は依然として大部分が不明であるが、発明者らは、ｐＨ変化がＴｗｅｅｎ  ２１(即ち、内部、又は第一、界面活性剤)及びシリカマトリックスの間の相互作用の本質の変化を引き起こすと仮定する。実際、ｐＨ＝２はシリカの電荷がゼロの点に相当する；ｐＨ＝２より上では、シリカ種の表面は負の電荷である；また、ｐＨ＝２より下では、ケイ酸塩種（即ち、加水分解されたオリゴマー）は正に荷電する。界面活性剤は非イオン性であるが、珪酸塩の荷電した表面における変化は、形成中における球面外部の油状液滴の排除を引き起こし得る界面活性剤及びシリカの間のファンデルワールス相互作用における反発又は摂動を引き起こし得る。ｐＨ変化に伴う球面の内部構造における優位な変化はＳＥＭにより観測されなかったが、ｐＨ低下に伴うカプセル化効率の低下はこの仮定を追認し易いものである。さらにまた、細孔容積及び表面積の低下は球面の緻密化に相当するが、内部多孔質の形成における界面活性剤−ケイ酸塩の相互作用の重要性を示唆する。窒素吸収−脱着等温線は、構造がｐＨ＝２における大部分がメソ多孔質の固体から、ｐＨ＝１．６４におけるミクロ多孔質の固体、及びｐＨ＝１における非多孔質の固体へ変換することを表す。
【０１３７】
１．内部親水性界面活性剤の研究
種々の他の界面活性剤も、粒子形態と油状物質カプセル化効率上での内部界面活性剤（即ち、第一界面活性剤）の種類の影響をよりよく理解するために試験された。使用した界面活性剤は：ポリオキシエチレン  ４ラウリルエーテル、Ｃ12Ｈ25（ＯＣＨ2ＣＨ2）4Ｏ
Ｈ（Ｂｒｉｊ３０、シグマ製、分子量３６２、ＨＬＢ  ９．７）；ノニルフェニル  ポリエチレングリコール、Ｃ9Ｈ19Ｃ6Ｈ4（ＯＣＨ2ＣＨ2）nＯＨ，ＮＰ−５（シグマ製、ｎ＝５、分子量４４０、ＨＬＢ  １０．０）；ＮＰ−６（シグマ製、ｎ＝６、分子量  ４８５、ＨＬＢ  １０．９）；Ｔｅｒｇｉｔｏｌ  ＮＰ−９（フルカ製、ｎ＝９−１０、分子量６３０、ＨＬＢ  １３．０）；オクチルフェノール  ポリエチレン  グリコール  Ｃ8Ｈ17Ｃ6Ｈ4（ＯＣＨ2ＣＨ2）mＯＨ、Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１１４（アルドリッチ製、ｍ＝７−８、分子量  ５３７、ＨＬＢ  １２．４）、Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００（シグマ製、ｍ≒１０、分子量  ６４６、ＨＬＢ  １３．５）。これらの界面活性剤は、全て白色、粘性の液体であり及びカールフィッシャー滴定により０．１２ｗｔ．％以下の水を含有するものであった。検討したその他の界面活性剤はＰＯＥ（４）ソルビタン  モノステアリン酸塩（Ｔｗｅｅｎ  ６１：分子量  ６０６、ＨＬＢ  ９．６）及びＰＯＥ（５）ソルビタン  モノオレイン酸塩（Ｔｗｅｅｎ  ８１：分子量  ６５０、ＨＬＢ  １０）であった。
【０１３８】
Ｔｗｅｅｎ  ６１：Ｃ26Ｈ50Ｏ7（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）3    ｗ＋ｘ＋ｙ＋ｚ＝４
【０１３９】
【化４】
2008546614.tif 000006
【０１４０】
Ｔｗｅｅｎ  ８１：Ｃ26Ｈ48Ｏ7（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）4    ｗ＋ｘ＋ｙ＋ｚ＝５
【０１４１】
【化５】
2008546614.tif 000007
【０１４２】
合成方法及びそれぞれの物質の量は、特別に記載したもの以外は前記した「典型的な合成条件」に基づく。カプセル化効率及び粒子の形態の結果を表６及び７に要約した。
【０１４３】
前述した以前の研究では、内部界面活性剤の種類及び濃度が活性種の粒子の形態及びカプセル化に大いに影響することを示した。しかしながら、以前にはわずかの界面活性剤しか検討されておらず、最良の結果は、ＨＬＢ  １３．３であり４ＰＥＯ単位であるＴｗｅｅｎ  ２１を用い得られた。この部分の検討において、ＨＬＢ値が９．６ないし１３．５でありＰＥＯ単位が１０以下のその他の種類の非イオン性界面活性剤で検討された。
【０１４４】
Ｔｗｅｅｎ  ２１（約３８％）を用いたソルベントブルーのカプセル化効率を比較すると、ＮＰ−５又はＮＰ−６を内部界面活性剤として用いた場合、カプセル化効率は、０．５％ないし１．８％と低値であった。球状粒子が製造されたが、粒子はシリカマトリックスの内部で小胞を示さなかった（図３８）。さらに、カプセル化効率はＮＰ−９を内部界面活性剤として用いた場合に約１２ないし２２％に増加した。Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００及びＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１１４を用いた場合、カプセル化効率は約１０％であり、一方、Ｂｒｉｊ  ３０を用いた場合、色素のわずかな量しかカプセル化されなかった。
【０１４５】
ＮＰ、Ｔｒｉｔｏｎ及びＢｒｉｊシリーズで観測された低いカプセル化効率の考えうる原因は、これらの界面活性剤のＴＷＥＥＮ  ２１とは有意にに異なる分子構造に関連する。
【０１４６】
Ｔｗｅｅｎ  ２１：Ｃ20Ｈ38Ｏ7（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）3    ｗ＋ｘ＋ｙ＋ｚ＝４
【０１４７】
【化６】
2008546614.tif 000008
【０１４８】
Ｔｗｅｅｎ  ２１（構造を上記に示す）は、短い疎水性の尾部分及び大きな親水性の頭部分を分枝したＰＥＯ単位を伴い有するが、一方で、ＮＰ，Ｔｒｉｔｏｎ及びＢｒｉｊの分子は、親水性および疎水性部分を含む長い直鎖構造からなる。界面活性剤は、ＰＥＯ単位により、親水性ドメイン（水で加水分解されたシリカ前駆体）と会合していると仮定した場合、おそらく、Ｔｗｅｅｎ構造はミセルをより容易に形成し得、出来たミセルは単一の界面活性剤分子上に１以上の“錨”が存在するため、ミセルはより安定であり得ると考えられる。これに対し、検討したその他の界面活性剤は、直鎖の形状を取り得ると考えられ、これらの界面活性剤を用いて形成したミセルは安定でないと予想され得る。その結果、Ｔｗｅｅｎ界面活性剤の分子構造は、球状の内部分室の形成に有利であると予想され、これにより油状物質のカプセル化を可能にする。しかしながら、Ｔｗｅｅｎ界面活性剤のＰＥＯ錨の長さは、Ｔｗｅｅｎ  ２０又はＴｗｅｅｎ  ８０の場合のように、油状物質のカプセル化の低下を招くと思われるので、長過ぎるべきで無い。
【０１４９】
Ｔｗｅｅｎ  ６１及びＴｗｅｅｎ８１は、Ｔｗｅｅｎ  ２１（上記）同様の分子構造を有し、わずかに低いＨＬＢ値を有する。Ｔｗｅｅｎ  ６１系のカプセル化効率はわずかにＴｗｅｅｎ  ２１のそれよりもほんの少し高く、一方、Ｔｗｅｅｎ  ８１系のカプセル化効率はＴｗｅｅｎ  ２１のものよりも低い。ＮＰ，Ｔｒｉｔｏｎ及びＢｒｉｊ界面活性剤の系に反して、Ｔｗｅｅｎ界面活性剤の高いカプセル化効率は、図３９で分かるように、油状液滴は観測された空洞の内部にカプセル化されていることを示唆する。Ｔｗｅｅｎ  ６１の濃度はカプセル化効率に有意な影響を与えないと考えられるが、一方、カプセル化効率はＴｗｅｅｎ  ８１量を増加することによりある程度低下する。
【０１５０】
Ｂｒｉｊ  ３０の場合を除き、粒子サイズは内部界面活性剤の量の増加に伴い減少する。この結果は、内部界面活性剤がＯｉｌ1／水乳剤、即ち、親水性ドメイン中の油状液滴
の分散、上で働くため予想外であり、したがって、形状及びサイズは外部（第二）界面活性剤の特性によってのみ影響されるであろう親水性物質の全体の液滴サイズに影響するとは予想できなかった。これらの結果は２種の界面活性剤は相互に作用し得ることを示唆する。仮定では、内部界面活性剤の濃度が上昇すると、界面活性剤の部分の増加は、油状液滴の安定性には関与せず、外部界面活性剤壁と相互作用する。界面活性剤の混合物はミセル壁の剛性を増加させ、しかして乳剤相を安定化させる。粒子サイズに関してこれはより小さい粒子の製造を意味する。
【０１５１】
ＢＥＴ結果を図８に示し、該当する吸着等温線を図４０に示す。図４１はＤＦＴモデルを用い計算された該当孔サイズ分配を示す。図４０は、シリカマトリックスの多孔質構造に影響する内部界面活性剤の種類を示す。全ての等温線は、ミクロ多孔質及びメソ多孔質の存在を示す。Ｔｗｅｅｎ  ２１、６１及び８１を用い製造した粒子の等温線は、均一な多孔質構造を示唆するメソ多孔質領域の小範囲のヒステリシスを示した。Ｔｗｅｅｎ  ６１及び８１を用い製造した粒子は単分散された細孔サイズを示した。これに反しＴｗｅｅｎ  ８０及び２０を用い製造した粒子は、瓶首型の細孔構造を示唆するメソ多孔質領域における広範囲のヒステリシスを伴う等温線を示した。種々の界面活性剤を用い得られた種々の形態は、球状の内部形態及び、下記に述べるように、その放出挙動における内部界面
活性剤の重要な役割を追認するものである。ＥＥ（カプセル化効率）及びシリカマトリックスの内部構造との間の相互関係の欠如は、窒素吸収実験がナノメータースケールでの細孔構造を同定し、従ってＳＥＭ顕微鏡写真で明白なマクロ多孔質を無視している事実により説明し得る。上記において検討したように、マクロ多孔性、即ち小胞は、油状カプセル化における貯留層であり、その存在は高いカプセル化効率と関連付けられ得る。小胞の直径は、例えば１０ｎｍないし５０ミクロン又は５０ｎｍないし５０ミクロンであり得る。
【０１５２】
２．内部油状物質量の影響
“典型的な合成条件”を採用し、その結果を表９に示す。一般的に内部油状物質が増加するとカプセル化効率が減少し、破壊された粒子の形成が起こった。
【０１５３】
典型的な合成において５８．１２３ｍｍｏｌのＴＭＯＳ及び０．７１４ｍＬのリモネンを用いた。ゾル−ゲル反応収率が１００％の効率だと見なすと、３．４９２ｇのシリカが製造されるであろう（ＳｉＯ2の分子量は６０．０８４３）。純粋なシリカマトリックス
の密度が２．０ｇ／ｃｍ3であると見なすと、油対シリカ容量比は、０．７１４ｍＬのリ
モネンに対し約１５ｖｏｌ．％（ＳＢ−３５のカプセル化効率：３８％）、１．４２８ｍＬのリモネンに対し２５ｖｏｌ．％（ＳＢ−３５のカプセル化効率：３１％）となるであろう。典型的な合成条件下でのＴｗｅｅｎ  ６１を用い製造した粒子のＢＪＴ平均細孔容量は０．１８ｃｍ3／ｇであり、ゆえに細孔容量とシリカ容量の比は約２２％である。こ
れらの結果は、これらが内部油対シリカ容量比の閾値があり得、これ以上であると、シリカミクロ粒子は容易に破壊されることを示唆する。例えば、表９から、油状物質の内部量が２倍になることは、粒子の破壊につながる。粒子は、小胞の容量比率の増加に伴いより壊れ易くなる。
【０１５４】
このようなことが起こると、内部油状物質は外部油相へ浸出し、カプセル化効率は減少するであろう。外部油状相の粘着性及び攪拌中のせん断力等のようなその他の因子は、粒子の破壊の可能性を減少させるために調整し得る。
【０１５５】
３．熟成時間の影響
表１０及び図４２は、典型的な合成条件下（０．６００ｇのＴｗｅｅｎ  ６１を用いた）における色素のカプセル化効率及び粒子の形態における熟成時間の影響を示す。外部油相（疎水性媒体）中へＯｉｌ1／Ｗ相（即ち、第一乳剤）を注いだ後、加水分解されたシ
リカ前駆体は非常に急速に縮合しミクロ粒子を生成した。その結果、攪拌時間１０分において最も高いカプセル化効率が得られた。攪拌時間を長くすると、内部油状物質（疎水性物質）は外部油相へ浸出する機会がより増し、かくしてカプセル化効率が減少する。しかしながら、攪拌時間が短すぎると、それは粒子がろ過に耐え得る十分な強度を得る十分な時間を与えていないため、有利ではない。いくつかのＳＥＭ画像は軟質粒子の破壊を示す（図４３）。粒子サイズは、種々の熟成時間で変化はなかったが、より多くの破壊された粒子がより長期の攪拌時間において観測された。
【０１５６】
４．メタノール蒸散及び添加の影響
ＴＭＯＳの加水分解により生じるメタノールは両面乳剤構造を破壊する可能性があり得る。しかしながら、本発明の合成は、部分的にのみ安定な両面乳剤を必要とし、ゆえに、粒子の形態及びカプセル化効率に有意に影響を与えないで少量のメタノールを系において許容し得る。典型的な合成の間、加水分解及び縮合反応中に生じたメタノールを、ゾル−ゲル溶液及び内部油状乳剤の混合に先立って蒸散する。表１１及び図４４は、０．６００ｇのＴｗｅｅｎ  ６１を用いた典型的な合成条件下での粒子の形態及びカプセル化効率におけるアルコール蒸散（標準時間は１．５時間）の蒸散時間の影響を示す。
【０１５７】
これらの結果より、カプセル化効率は、蒸散時間の変動にかかわらず一定のままであり
、それ故蒸散工程は必要では無いことを示唆した。短鎖アルコールが粒子の形態に影響を与えるか、及びこの系においてどれ位の量のアルコールが許容され得るかを理解するために、典型的な合成条件下において４又は１０ｍＬのメタノールをゾル−ゲル溶液へ添加した。カプセル化効率は、４ｍＬ及び１０ｍＬのメタノールの場合にそれぞれ２２．６％及び１．６％であり、一方、粒子サイズは前者が８５±５１μｍであり、後者のは５０±２５μｍであった。該ＳＥＭ画像を図４５に示す。
【０１５８】
メタノール添加はカプセル化効率を有意に減少させた。より多くのメタノールが用いられると、より少ない色素がシリカ粒子内部に残留した。粒子サイズはまたメタノールの添加により減少するが、しかし空洞のサイズは増大し、シリカマトリックス内の空洞の数は減少する（図４５）。
【０１５９】
５．外部油相中のポリマーの影響
以前の研究では、水相中のＰＥＧ及び外部油相中のＨＰＣの添加について、粒子の形態における効果について検討した。ここでは外部油相中へのポリマーの導入のみ検討した。ＨＰＣ（ヒドロキプロピル  セルロース、分子量：３７０，０００）及びＥＣ７（エチル
セルロース、分子量：６４，４００）を用いた。典型的な合成条件を用いたが、更なる詳細とともに表１２及び１３に示した。
【０１６０】
ＨＰＣ添加は、製造された粒子のサイズ及び形態にほとんど影響を与えないと思われ（図４６）、全ての場合において２０ないし２００μｍのサイズ範囲が得られた。全ての場合において、粒子は、低Ｓｐａｎ  ８０濃度において淡青色に見えたが、Ｓｐａｎ  ８０濃度を０．６ｍｏｌ／Ｌに増加した場合、得られた粒子は濃青色であった。これは、カプセル化効率はＳｐａｎ  ８０濃度の増加と共に増大すると言う先行研究と一致するものである。これらの結果は、ＨＰＣ添加は粒子の形態にほとんど影響を与えず、カプセル化効率を改善しなかったことを示唆する。
【０１６１】
同様に、カプセル化効率はＥＣ７の添加で改善せず、先行研究においてすでに確立されたように、Ｓｐａｎ  ８０濃度の増加に伴いのみ増大した。しかしながら大量のＥＣ７は、多分外部油相の粘着性の増加により著しく小さなミクロ粒子を製造し（図４７）粒子の直径に影響する。
【０１６２】
６．残余の界面活性剤に対する洗浄の影響
いくつかの方法を、粒子表面の残余の界面活性剤を減少させるために検討し、ＴＧＡ／ＤＴＡ結果を表１４及び図４８に示す。外部（第二）界面活性剤であるＳｐａｎ  ８０は疎水性（ＨＬＢ  ４．３）であり、疎水性溶媒にのみ可溶である。極性溶媒は、これも又疎水性であるドープされた活性物質をも溶解するであろうため、粒子の洗浄に用い得ない。今まで確認された最良の洗浄方法は、まず塩溶液で洗浄し、ついで純水を用いてさらに洗浄する方法である。Ｔｗｅｅｎ  ２０（ＨＬＢ  １６．７）及びＴｗｅｅｎ  ８０（ＨＬＢ  １５）のような親水性界面活性剤はＳｐａｎ  ８０を除去せず、ＤＴＡ（示差熱分析）による追跡において２つの発熱反応の燃焼丘を追認したように、粒子上残渣が残った。
【０１６３】
７．放出速度に対する合成ｐＨの影響
シリカ粒子は、内部界面活性剤としてＴｗｅｅｎ  ６１を用いた他は典型的な合成条件により合成した。図４９からも分かるように、ほぼ１００％の色素が４８時間後に放出された。ｐＨ＝１．６４で製造した粒子からは、最初の１時間で約５０％の色素が放出され、一方、ｐＨ＝２で製造した粒子からは７０％以上が放出された（図４９挿入図）。ｐＨ＝１で製造した粒子については、９０％の色素が放出１時間後で放出された。攪拌６時間後、全ての種類の粒子においてほとんど色素が放出された。この時間の後、残留している
色素は４８時間までに徐々に放出された。
【０１６４】
合成ｐＨは、放出速度を制御する因子となるシリカマトリックスの形態に有意な影響を与えたと思われる。ｐＨ＝２及びｐＨ＝１．６４における放出速度の違いは、窒素吸収により示されたように異なる多孔質構造により説明し得る。先に考察したように、ｐＨの低下と共にシリカマトリックスの細孔容量及び表面積は減少し、粒子は高密度になった。このように、緩徐な放出は予想し得るものである。さらに、ｐＨの低下と共に粒子サイズが増大するため、油状物質は、より長い拡散経路を持ちさらに放出が減少する。
【０１６５】
８．放出速度に対する内部界面活性剤量の影響
ｐＨ＝１において内部界面活性剤としてＴｗｅｅｎ  ６１を用い粒子を合成した。ＳＢ−３５のカプセル化効率（１９．６ｗｔ．％）は、ｐＨ＝２において合成した粒子の約５０％であり、ｐＨ＝２において合成した粒子の場合のようにＴｗｅｅｎ  ６１の質量には依存しなかった。ｐＨ＝１において製造した粒子サイズは、約１０６±５８μｍであり、種々の量のＴｗｅｅｎ  ６１（１５０ないし６００ｍｇ）で変化しないままであった。図５０は、粒子のＳＥＭ画像を示し、該放出曲線を図５１に示した。色素は、Ｔｗｅｅｎ  ６１を１５０及び３００ｍｇ負荷した場合においては徐々に放出したが、一方、Ｔｗｅｅｎ  ６１の負荷量が６００ｍｇの場合においては最も早い放出速度が観測された。
【０１６６】
表１５は、ｐＨ＝１において種々の量の内部界面活性剤を用いて製造した場合のＢＥＴ及びＤＦＴ結果を示し、図５２は該試料の細孔サイズ分布を示す。全ての試料はＤＦＴ及びＢＥＴの測定によりほぼ同様のピーク細孔サイズを有していた。類似の疎水性色素（ソルベントブルー）のカプセル化効率（約１９．６％）がこれらの条件の下で得られ、これは、疎水性物質のカプセル化はシリカマトリックスのメソ／ミクロ多孔性にほとんど依存しないことが示されたことを示唆する。先に考察したように、カプセル化効率は窒素吸収では測定されないマクロ多孔性と関連すると考えられる。それにもかかわらず、細孔サイズ分布は、シリカマトリックスを通して、小胞からの油状物質の放出を制御する重要な役割であると思われる。より大きな細孔サイズは放出を速める。あるいは、より多量の内部界面活性剤を用いたより速い放出は、放出においてトラップされた疎水性物質の可溶化を促進する事の出来る細孔内部にカプセル化され残留するより多量の界面活性剤に依存し得る。
【０１６７】
９．その他の疎水性物質のカプセル化
９．１．ジウロンのカプセル化
ジウロン（３−（３，４−ジクロロフェニル）−１，１−ジメチルウレア）［シグマ製、ｍｉｎ．９８％］、構造を下記に示す、現在の工程を用いカプセル化し得る。――。
【０１６８】
【化７】
2008546614.tif 000009
【０１６９】
ジウロン、ＭＷ２３３．０９、白色粉末
【０１７０】
ジウロンを定量する逆相ＨＰＬＣ（ウォーターズ製）方法を図５３に示し、標準校正方程式は：ジウロン濃度が２μｇ／ｍＬないし１００μｇ／ｍＬにおいて、Ａｒｅａpeak＝
１１０３４０Ｃdiuron＋３７６７３（Ｒ2＝０．９９９６）。
【０１７１】
粒子合成は先に述べた典型的な合成条件と同様にして行ったが、しかし全ての成分の量を半分にした。ジウロンは内部油状物質（疎水性物質）中に導入した：２ｍＬ（９０ｍｇ／ｍＬ  ジウロン  ＴＨＦ溶液、ＴＨＦはここでは内部油相として用いた）。内部油相は、ジウロン濃度が９０ｍｇ／ｍＬのＴＨＦ溶液である（ここでＴＨＦは内部油相である）。
【０１７２】
合成の後、約５０ｍｇの生成物（即ち、粒子）を５０ｍＬのメタノール中へ添加し、懸濁液を３日間攪拌した。粒子は遠心分離により分離し、上澄を取り出し、ＨＰＬＣ分析の前に０．２２ミクロンのセルロースフィルターでろ過した。反応物からの有機相を乾燥アセトンで希釈しろ過し、合成中に減少したジウロン量を測定した。該ＳＥＭ画像を図５４に示す。
【０１７３】
放出結果に基づくカプセル化効率の低値はメタノール中へ放出されるジウロンの分画に依存し得る（ジウロンの、メタノールへの溶解度は４３ｍｇ／ｍＬ）。合成中に減少する量に基づく高いカプセル化効率は、洗浄中に水相へ通過したジウロンを考慮しないため幾分過大評価され得る。しかしながらジウロンの水への溶解性は低い（２５℃において４２ｍｇ／Ｌ）ため、この量は低いと予想される。
【０１７４】
９．２バジル香味オイルのカプセル化
バジル香味オイルは、クエスト  インターナショナル社より提供された。主成分は：４４．４５％ＭＣＴオイル（中鎖脂肪酸トリグリセリド）、１０．００％バジルオイル（数種の植物性油脂を含む未知成分）、３．００％酢酸リナリル、及び２７．５０％のリナロールである。また、その他の成分の中には、オイゲノール及びオイカリプトールを含む。バジル香味オイルの密度は、２０℃で０．９５１９ｇ／ｍＬである。リナロール（分子構造を下記に示す）は、バジル香味オイルのカプセル化のマーカーとして選択した。
【０１７５】
【化８】
2008546614.tif 000010
【０１７６】
リナロール、ＭＷ１５４．２５、無色液体
【０１７７】
標準溶液を（±）−リナロール（フルカ製、ｐｕｒｕｍ、９５％以上ＧＣ）をメタノールに溶解し５ないし１００μｇ／ｍＬの範囲で調製した（原液：２．０００ｍｇ／ｍＬ）。リナロールは、逆相ＨＰＬＣ（ウォーターズ製）Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ18  ５μｍ、４．６ｘ１５０ｍｍカラム、流速１ｍＬ／分及び波長２０８ｎｍにおいて紫外可視検出器により定量した。注入量は２０μＬで、移動相は下記のように変化させた。
【０１７８】
時間（分）    Ｈ2Ｏ  ％    ＭｅＯＨ  ％
１          ５０          ５０
２          ５０          ５０
２０          ５          ９５
２２          ５          ９５
２５        ５０          ５０
３０        ５０          ５０
【０１７９】
標準校正方程式は：Ａｒｅａpeak＝２．５４ｘ１０4 Ｃlinalool＋２．９８ｘ１０5（
Ｒ2＝０．９９９２５）。バジル香味オイル中のリナロール濃度は３１．５２ｗｔ．％と
測定された。
【０１８０】
粒子合成は、典型的な合成条件と同様にして行ったが、全ての成分の量を半分にした。合成後、約１ｇの生成物を２０．００ｍＬのメタノールと混合し、懸濁液を２週間激しく攪拌した。粒子は遠心分離により分離し、上澄を取り出し、ＨＰＬＣ分析の前に０．２２ミクロンのセルロースフィルターでろ過した。合成物からの有機相を乾燥アセトンで希釈しろ過し、カプセル化工程中に減少したリナロール量を測定した。実験結果を表１７に示す。リナロールのカプセル化効率はバジルオイルのと同一であると見なされた。
【０１８１】
粒子から放出されたリナロールの量に基づくカプセル化効率は、内部界面活性剤として０．３ｇのＴｗｅｅｎ  ２１を用い製造した粒子の場合約２ないし３％であった。内部界面活性剤量を二倍にした後では、より少ないリナロールがカプセル化された。カプセル化効率が有機相中で減少したリナロール量を用いて計算するならば、カプセル化効率は、ただ一回４０％であった場合を除き、おおよそ１５％である。カプセル化効率を測定する２種の方法の違いは、多分粒子を乾燥する間のリナロールの蒸散及び／又はシリカ粒子の不完全な回収に依存し得る。図５５は、種々の合成パラメーターを用いて製造した粒子の形態を表す。類似の粒子サイズ及びサイズ分布は種々の条件において観測された。
【０１８２】
結論
Ｏ／Ｗ／Ｏ両面乳剤を利用したゾル−ゲル工程は、シリカミクロスフェア中の疎水性種をカプセル化するのに成功裏に用いられた。内部界面活性剤、内部油状物質量、混和時間等の種々の工程パラメーターは、カプセル化効率及び粒子の形態への影響を検討するために変更した。ゾル−ゲル反応工程のパラメーターを変更することによりサイズ分布を変化させるのと同様に、シリカミクロスフェア内部にカプセル化された疎水性物質の量を変更することは可能であった。
【０１８３】
カプセル化効率は、内部界面活性剤の種類、系内へ導入された内部油状物質の量、混和時間及びゾル−ゲル溶液中の過剰のメタノールを変更することにより制御し得る。ＳＲＭ分析結果は、カプセル化効率の傾向と一致する。種々の観測されたマクロ多孔性（即ち、油状液滴がとどまっている小胞）はカプセル化効率に伴い増加することが示された。カプセル化効率が低い場合は、マクロ多孔質は観測されなかった。
【０１８４】
粒子サイズは内部及び外部界面活性剤の量及びｐＨを変更することで制御し得る。内部界面活性剤の濃度が増加すると、粒子サイズは低下する。これは、過剰の内部界面活性剤が第二界面活性剤と相互作用し、かくして粒子サイズに影響すると示唆される。さらに、ｐＨが低下した場合、粒子サイズは有意に増加する。
【０１８５】
カプセル化された油状物質の放出は、シリカマトリックスの多孔性を制御することにより制御し得る。これは、親水性相のｐＨを調整することにより制御し得る。ｐＨが２未満の場合、細孔の量及び細孔のサイズは減少し、しかして油状物質の放出は遅くなる。
【０１８６】
上記の結果は本発明の工程がシリカミクロスフェア中の疎水性種のカプセル化を可能に
し、その放出を制御とすることを示すものである。この有用な技術は、化粧クリーム、香水、薬剤、食品及びクリーニング剤等の分野で生成物の放出における用途の可能性を有する。
【０１８７】
表１：使用した界面活性剤及びポリマーの特性
【表１】
2008546614.tif 000011
【０１８８】
【化９】
2008546614.tif 000012
【０１８９】
【化１０】
2008546614.tif 000013
【０１９０】
表２：前駆体混合物と共に製造したシリカスフェアのＳＢ−３５カプセル化効率
【表２】
2008546614.tif 000014
【０１９１】
表３：ＳＢ−３５／リモネンドープされたシリカスフェアの合成条件
【表３】
2008546614.tif 000015
【０１９２】
表４：ＳＢ−３５／リモネンドープされたシリカスフェアの合成条件
【表４】
2008546614.tif 000016
【０１９３】
表５：図２７の先行工程及び本発明の工程の比較
【表５】
2008546614.tif 000017
【０１９４】
表６：種々の非イオン性界面活性剤と量を変化させた場合の合成結果（ｐＨ＝２）
【表６】
2008546614.tif 000018
【０１９５】
Ｅ．Ｅ．：ＳＢ−３５（ソルベントブルー−３５）のカプセル化効率
＊ＳＥＭ画像を図３８に示す。平均粒径及び標準偏差はＳＥＭ画像からの２０粒子の測定
結果をもとに計算した。
【０１９６】
表７：種々の量におけるＴｗｅｅｎ６１及びＴｗｅｅｎ８１による合成（ｐＨ＝２）結果
【表７】
2008546614.tif 000019
【０１９７】
＊ＳＥＭ画像を図３９に示す。平均粒径及び標準偏差はＳＥＭ画像からの２０粒子の測定結果をもとに計算した。
【０１９８】
表８：種々の内部計面活性剤におけるＢＥＴ結果
【表８】
2008546614.tif 000020
【０１９９】
表９：粒子サイズ及びカプセル化効率に対する内部界面活性剤及び油状物質の量の影響
【表９】
2008546614.tif 000021
【０２００】
表１０：粒子サイズ及びカプセル化効率に対する熟成時間の影響
【表１０】
2008546614.tif 000022
【０２０１】
表１１：粒子サイズ及びカプセル化効率に対するメタノール蒸散時間の影響
【表１１】
2008546614.tif 000023
【０２０２】
表１２：ＨＰＣ添加の実験条件
【表１２】
2008546614.tif 000024
【０２０３】
＊：（１）外部油相に添加したヘキサノールに溶解した２５ｗｔ％  ＨＰＣ。
（２）外部油相として用いた５ｗｔ．％  ＨＰＣ  デカノール溶液。
【０２０４】
表１３：ＥＣ７添加の実験条件＊
【表１３】
2008546614.tif 000025
【０２０５】
＊ＥＣ７はシクロヘキサン中へ直接添加した。
【０２０６】
表１４：種々の洗浄方法でのＴＧＡ／ＤＴＡ結果
【表１４】
2008546614.tif 000026
【０２０７】
＊：ＴＧＡ／ＤＴＡ図を図４８に示した。
【０２０８】
表１５：種々の量の内部界面活性剤（ｐＨ１）におけるＢＥＴ及びＤＦＴ結果
【表１５】
2008546614.tif 000027
【０２０９】
表１６：ジウロンカプセル化シリカミクロ粒子の実験結果
【表１６】
2008546614.tif 000028
【０２１０】
１：回収率＝（粉末中のジウロン＋有機相中のジウロン）／添加したジウロン
２：ＥＥ＝粉末中のジウロン／添加したジウロン
３：ＥＥ（添加したジウロン−有機相中の損失したジウロン）／添加したジウロン
【０２１１】
表１７：バジル油（クエスト  インターナショナル）カプセル化シリカミクロ粒子のＨＰＬＣ結果
【表１７】
2008546614.tif 000029
【０２１２】
１：回収率＝（粉末中のリナロール＋有機相中のリナロール）／添加したリナロール
２：ＥＥ＝粉末中のリナロール／添加したリナロール
３：ＥＥ＝（添加したリナロール−有機相中の損失したリナロール）／添加したリナロール
【図面の簡単な説明】
【０２１３】
【図１】図１は、本発明のセラミック粒子の製造方法を示すフローチャートである。
【図２】図２は、粒子の合成における本発明の両面乳剤液滴の概略構造を示す図である。
【図３】図３は、Ｓｐａｎ  ８０濃度が（ａ）０．２６ｍｏｌ／Ｌ、（ｂ）０．４５ｍｏｌ／Ｌ、（ｃ）０．６０ｍｏｌ／Ｌ、（ｄ）０．７５ｍｏｌ／Ｌ、及びその他の条件は実施例に記載の典型的合成条件と同様の条件を用いて作成された、ろ過前２０分間の縮合直後に得られた本発明のシリカ粒子の光学顕微鏡写真を示す。
【図４】図４は、種々のＳｐａｎ  ８０濃度が（ａ及びｂ）０．２６ｍｏｌ／Ｌ、（ｃ及びｄ）０．４５ｍｏｌ／Ｌ、（ｅ及びｆ）０．６０ｍｏｌ／Ｌ、（ｇ及びｈ）０．７５ｍｏｌ／Ｌを用いて作成した、本発明のミクロサイズのシリカ粒子のＳＥＭ（走査型電子顕微鏡）画像を示す。その他の条件は実施例に記載の典型的合成条件と同様の条件を用いた。
【図５】図５は、（ａ及びｂ）二種類の倍率における電子顕微鏡写真、（ｃ及びｄ）位相差Ｘ線ミクロ断層画像、及び（ｄ）Ｘ線画像を示す。全ての画像は、実施例における典型的な合成条件を用いて製造されたシリカ粒子の典型的な形態を示す。
【図６】図６は、Ｔｗｅｅｎ  ２１（ａ）１．３２２ｍｍｏｌ、（ｂ）０．６６５ｍｍｏｌ、（ｃ）０．３２６ｍｍｏｌ、及びその他の条件が、Ｏｉｌ1 ０．８００ｍｇのＳＢ−３５（ソルベントブルー３５）を含有する０．４００ｍＬドデカン溶液；Ｈ2Ｏ(1)及びＨ2Ｏ(2) １．０６８ｍＬのｐＨ２  ＨＮＯ3溶液；ＴＭＯＳ  ２９．６５０ｍｍｏｌ、Ｏｉｌ2  ２２５ｍＬ  シクロヘキサン；Ｓｕｒｆ2  Ｓｐａｎ  ８０  ５８．３３ｍｍｏｌを用いて製造されたシリカ粒子のＳＥＭ画像を示す。
【図７】図７は、Ｔｗｅｅｎ  ２０：（ａ）１．３１３ｍｍｏｌ、（ｂ）０．６６１ｍｍｏｌ、（ｃ）０．３２９ｍｍｏｌを用い、図６に記載したその他の実験条件を用いて製造したシリカ粒子のＳＥＭ画像を示す。
【図８】図８は、Ｔｗｅｅｎ  ８０：（ａ）１．３１７ｍｍｏｌ、（ｂ）０．６５９ｍｍｏｌ、（ｃ）０．３２９ｍｍｏｌを用い、図６に記載したその他の実験条件を用いて製造したシリカ粒子のＳＥＭ画像を示す。
【図９】図９は、水対ＴＭＯＳモル比が（ａ）２；（ｂ）３；（ｃ）４；（ｄ）５；（ｅ）６；（ｆ）８；（ｇ）１６において、及びその他の条件が、Ｏｉｌ1 ０．８００ｍｇのＳＢ−３５を含有する０．４００ｍＬドデカン溶液；Ｔｗｅｅｎ−２１  ０．６６５ｍｍｏｌ；Ｈ2Ｏ(1)及びＨ2Ｏ(2) ｐＨ２  ＨＮＯ3溶液；ＴＭＯＳ  ２９．６５０ｍｍｏｌ；Ｏｉｌ2  ２２５ｍＬ  シクロヘキサン；Ｓｕｒｆ2  Ｓｐａｎ  ８０  ５８．３３ｍｍｏｌを用いた粒子のサイズ及び分布が示された本発明のシリカ粒子の電子顕微鏡写真を示す。
【図１０】図１０は、粒子形成におけるＯＲＭＯＳＩＬの影響を図示した電子顕微鏡写真を示し、（ａ）１００ｍｏｌ％  ＴＭＯＳ；（ｂ）７５ｍｏｌ％  ＴＭＯＳ及び２５ｍｏｌ％  ＶＴＭＳ；（ｃ）７５ｍｏｌ％  ＴＭＯＳ及び７５ｍｏｌ％  ＰＴＭＳ；（ｄ）７５ｍｏｌ％  ＴＭＯＳ及び２５ｍｏｌ％  ＭＴＭＳ；であり、その他の実験条件が、Ｏｉｌ1 ０．７２０ｍｇのＳＢ−３５を含有する０．３６０ｍＬリモネン溶液；Ｔｗｅｅｎ  ２１  ０．５７５ｍｍｏｌ；Ｈ2Ｏ(1)及びＨ2Ｏ(2) １．０６８ｍＬのｐＨ２  ＨＮＯ3溶液；全シリコン前駆体  ２９．６５０ｍｍｏｌ、Ｏｉｌ2  １５０ｍＬ  シクロヘキサン；Ｓｕｒｆ2  Ｓｐａｎ  ８０  ３０．０３ｍｍｏｌ、及び（ｅ）においては、Ｓｐａｎ８０を９０ｍｍｏｌにした以外は（ｄ）と同様の条件を用いて製造し、及び（ｆ）においては、Ｓｐａｎ８０を９０ｍｍｏｌにした以外は（ｂ）と同様の条件を用いて製造した。
【０２１４】
【図１１】図１１は、ＴＥＯＳ水溶液とＴＥＯＳのモル比が（ａ）２；（ｂ）４；（ｃ）８；（ｄ）１６、及びその他の条件が、Ｏｉｌ1 ０．８００ｍｇのＳＢ−３５（ソルベントブルー３５）を含有する０．４００ｍＬドデカン溶液；Ｔｗｅｅｎ２１  ０．６６５ｍｍｏｌ；Ｈ2Ｏ(1)及びＨ2Ｏ(2) のｐＨ２  ＨＮＯ3溶液；ＴＥＯＳ  ２９．６５０ｍｍｏｌ；エタノール１１８．６ｍｍｏｌ（ゾル−ゲル溶液に添加）；Ｏｉｌ2  ２２５ｍＬ  シクロヘキサン；Ｓｕｒｆ2  Ｓｐａｎ  ８０  ５８．３３ｍｍｏｌを用いて製造されたシリカ粒子のＳＥＭ画像を示す。
【図１２】図１２は、疎水性界面活性剤としてＳｐａｎ  ２０を用い、Ｔｗｅｅｎ  ２１濃度が（ａ）０．５７５ｍｍｏｌ；（ｂ）０．９６８ｍｍｏｌ；（ｃ）１．３１４ｍｍｏｌ；（ｄ）１．７２４ｍｍｏｌ；（ｅ）２．１０７ｍｍｏｌ；（ｆ）２．４９０ｍｍｏｌ、及びその他の条件が、Ｏｉｌ1 ０．８００ｍｇのＳＢ−３５を含有する０．４００ｍＬドデカン溶液；Ｈ2Ｏ(1)及びＨ2Ｏ(2) １．０６８ｍＬのｐＨ２  ＨＮＯ3溶液；ＴＭＯＳ  ２９．６５０ｍｍｏｌ；Ｏｉｌ2  １８５ｍＬ  シクロヘキサン；Ｓｕｒｆ2  Ｓｐａｎ  ２０  ５９．１７ｍｍｏｌを用いて製造されたシリカ粒子のＳＥＭ画像を示す。
【図１３】図１３は、Ｔｗｅｅｎ  ２０及びＴｗｅｅｎ  ８０：（ａ）Ｔｗｅｅｎ  ２０  ０．２４５ｍｍｏｌ；（ｂ）Ｔｗｅｅｎ  ８０  ０．２２９ｍｍｏｌを用い、図１１に記載したその他の実験条件は同様にして製造されたシリカ粒子のＳＥＭ画像を示す。
【図１４】図１４は、親水性ドメインにＰＥＧ（ポリエチレングリコール）及び種々の親水性界面活性剤と外部油相が混合された疎水性ドメインへＨＰＣ（ヒドロキシプロピル  セルロース）を添加し、表３に記載した実験条件により製造されたシリカ粒子のＳＥＭ画像を示す。
【図１５】図１５は、表４に示した実験条件によりＰＥＧ及びＨＰＣの存在下種々の親水性界面活性により製造された粒子形態を表す電子顕微鏡写真を示す。
【図１６】図１６は、Ｔｗｅｅｎ  ２１量が（ａ）０．９５８ｍｍｏｌ、（ｂ）２．８７４ｍｍｏｌ、（ｃ）３．８３１ｍｍｏｌ、及びその他の条件が、Ｏｉｌ1 ０．７２０ｍｇのＳＢ−３５を含有する０．３６０ｍＬリモネン溶液；Ｈ2Ｏ(1)及びＨ2Ｏ(2) １．０６８ｍＬのｐＨ２  ＨＮＯ3溶液；ＴＭＯＳ  ２９．６５０ｍｍｏｌ、Ｏｉｌ2  １５０ｍＬ  シクロヘキサン；Ｓｕｒｆ2  Ｓｐａｎ  ８０  ９０ｍｍｏｌである条件を用いて、リモネンを内部油相として種々の親水性界面活性剤の濃度において合成されたシリカ粒子のＳＥＭ画像を示す。
【図１７】図１７は、レチノール量０．２１０ｇでの実施例の典型的な合成における、それぞれの成分量を４０％としたカプセル化されたレチノールを用いたシリカ粒子のＳＥＭ画像を示す。
【図１８】図１８は、（ａ）Ｓｐａｎ  ８０  ９０ｍｍｏｌのシクロヘキサン１５０ｍＬ；（ｂ）Ｓｐａｎ  ８０  ４５ｍｍｏｌのシクロヘキサン７５ｍＬとした以外は典型的な合成条件と同様の実験条件における、２倍及び４倍量の内部含有量を添加することにより製造した粒子のＳＥＭ画像を示す。
【図１９】図１９は、本発明のシリカ粒子において、粒子表面へ残留した界面活性剤を評価するためのＴＧＡ（熱質量分析）及びＤＴＡ（示差熱分析）結果を示す。
【図２０】図２０は、１）Ｔｗｅｅｎ  ２１を内部界面活性剤として用いた、本発明（“両面乳剤”）の工程で製造した、及び２）ＷＯ１／６２２３２の“工程１”を用い製造した２種の粒子試料の吸収等温線を示す。
【０２１５】
【図２１】図２１は、シクロヘキサン及びドデカン中の本発明のシリカミクロ粒子からの、ＳＢ−３５の放出速度を示す図である。
【図２２】図２２は、本発明のレチノールでドープされたシリカ粒子のＴＧＡ及びＤＴＡ結果を示す。それぞれの成分の含有量は典型的な合成におけるレチノール０．２１０ｇの４０％である。
【図２３】図２３は、エタノールに溶解した種々の濃度におけるレチノールのＵＶ／Ｖｉｓスペクトルを示す。
【図２４】図２４は、本発明におけるレチノールでドープされた粒子と対照粒子の拡散反射スペクトルを示す。
【図２５】図２５は、リモネン測定における典型的なＨＰＬＣクロマトグラムを示す。
【図２６】図２６は、本発明の典型的な単一シリカミクロスフェアの断面図の概略を表す図である。
【図２７】図２７は、先行する方法による粒子の合成工程のフローチャートである。
【図２８】図２８は、図２７に記載の先行する方法をもとに、反応時間が（ａ）７時間、（ｂ）２４時間として、本発明の発明者らが製造したシリカ粒子のＴＥＭ（透過型電子顕微鏡）画像である。
【図２９】図２９は、図２７に記載の先行する方法をもとに、反応時間を２４時間とし、両面乳剤の生成中攪拌速度を（ａ）１００ｒｐｍ、（ｂ）２５０ｒｐｍ、（ｃ）５００ｒｐｍとして、本発明の発明者らが製造したシリカ粒子のＴＥＭ画像である。
【図３０】図３０は、図２７に記載の先行する方法をもとに、反応時間を２４時間とし、両面乳剤の生成中攪拌速度を２５０ｒｐｍとして、本発明の発明者らが製造したレチノールでドープされたシリカ粒子のＴＥＭ画像である。
【０２１６】
【図３１】図３１は、図２７に記載の先行する方法をもとに、本発明の発明者らが製造したシリカ粒子の吸収等温線を示す図である。
【図３２】図３２は、図３１の試料のＤＲＩＦＴ（拡散反射赤外フーリエ変換）スペクトル（６５０−４０００ｃｍ-1）を示す図である。
【図３３】図３３は、（ａ）図３１の試料及び本発明の粒子（“ＡＮＳＴＯ粒子”）のＤＲＩＦＴスペクトル（１３００−２０００ｃｍ-1）を示す図であり、及び（ｂ）図３１の試料、ＨＰＣ及び本発明の粒子のＤＲＩＦＴスペクトル（２７００−３１００ｃｍ-1）を示す図である。
【図３４】図３４は、図３１のシリカ粒子の表面に残留する界面活性剤を評価するＴＧＡ及びＤＴＡ結果を示す図であり、（ａ）アセトン洗浄、（ｂ）水洗浄を示す。
【図３５】図３５は、種々のｐＨ；（ａ）１．６４０、（ｂ）１．０００、（ｃ）０．６０２、（ｄ）０．３０１において、その他の実験条件は典型的な合成に記載のものを用いて合成されたシリカ粒子のＳＥＭ画像を示す図である。
【図３６】図３６は、各ｐＨにおけるＢＥＴ表面積の結果を示す図である。
【図３７】図３７は、本発明の粒子の図を表したものである。
【図３８】図３８は、種々の内部界面活性剤：（ａ）ＮＰ−５；（ｂ）ＮＰ−６；（ｃ）ＮＰ−９；（ｄ）Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００；（ｅ）Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１１４；（ｆ）Ｂｒｉｊ  ３０；を用い製造したシリカミクロ粒子のＳＥＭ画像を示す図である。
【図３９】図３９は、Ｔｗｅｅｎ  ６１及びＴｗｅｅｎ  ８１を（ａ）Ｔｗｅｅｍ  ６１／０．３ｇ；（ｂ）Ｔｗｅｅｎ  ６１／０．６ｇ；（ｃ）Ｔｗｅｅｎ  ６１／１．２ｇ；（ｄ）Ｔｗｅｅｎ  ８１／０．３ｇ；（ｅ）Ｔｗｅｅｎ  ８１／０．６ｇ；（ｆ）Ｔｗｅｅｎ  ８１／１．２ｇ；を用い製造したシリカミクロ粒子のＳＥＭ画像を示す図である。
【図４０】図４０は、種々の内部界面活性剤を用いて製造したシリカ粒子の吸着等温線を示す図である。
【０２１７】
【図４１】図４１は、種々の内面活性剤を用いて製造したシリカ粒子の、ＤＴＦ（密度関数理論）モデルを用いた細孔径分布を示す図である。
【図４２】図４２は、種々の熟成時間：（ａ）５分；（ｂ）１０分；（ｃ）２０分；（ｄ）４０分、におけるシリカミクロ粒子のＳＥＭ画像を示す図である。
【図４３】図４３は、軟質粒子の割れ目を表すＳＥＭ顕微鏡写真を示す図である。
【図４４】図４４は、種々メタノール蒸散時間：（ａ）１．５時間；（ｂ）１時間；（ｃ）０．５時間；（ｄ）蒸散なし、におけるシリカミクロ粒子のＳＥＭ画像を示す図である。
【図４５】図４５は、メタノール導入：（ａ）４ｍＬ；（ｂ）１０ｍＬ、で製造したシリカミクロ粒子のＳＥＭ画像を示す図である。
【図４６】図４６は、Ｓｐａｎ  ８０（０．２ｍｏｌ／Ｌ）及びＨＰＣ：（ａ）４ｇ；（ｂ）８ｇ；（ｃ）１６ｇを用い、ＨＰＣ添加した粒子のＳＥＭ画像を示す図である。
【図４７】図４７は、（ａ）Ｓｐａｎ  ８０；０．４ｍｏｌ／Ｌ、ＥＣ７：５ｇ；（ｂ）Ｓｐａｎ  ８０：０．２ｍｏｌ／Ｌ、ＥＣ７；２．４ｇ；（ｃ）Ｓｐａｎ  ８０：０．３ｍｏｌ／Ｌ、ＥＣ７：２．４ｇ；（ｄ）Ｓｐａｎ  ８０：０．４ｍｏｌ／Ｌ、ＥＣ７：２．４ｇを用い、ＥＣ７添加した粒子のＳＥＭ画像を示す図である。
【図４８】図４８は、種々の洗浄方法（ａ）３ｘ１５ｍＬ  １ｍｏｌ／Ｌ  ＮａＣｌ及び３ｘ１５ｍＬ水で洗浄；（ｂ）６ｘ１５ｍＬ水で洗浄；（ｃ）Ｔｗｅｅｎ  ２０  ０．０５％  ６ｘ１５ｍＬで洗浄；（ｄ）Ｔｗｅｅｎ  ８０  ０．０５％  ６ｘ１５ｍＬで洗浄のＴＧＡ／ＤＴＡ追跡を表す図である。
【図４９】図４９は、エタノールを放出媒体として用いた放出速度における合成ｐＨの影響を説明する、色素放出の経時変化を示す図である。
【図５０】図５０は、典型的な合成条件下において、Ｔｗｅｅｎ  ６１（ａ）１５０ｍｇ及び（ｂ）３００ｍｇを内部界面活性剤とし用いてｐＨ１において合成した粒子のＳＥＭ画像を示す図である。
【０２１８】
【図５１】図５１は、Ｔｗｅｅｎ  ６１を内部界面活性剤として種々の量で用い、ｐＨ１において合成されたシリカ粒子のソルベントブルー放出曲線を示す図であるが、ここで色素はエタノール中へ放出される。
【図５２】図５２は、種々の量の内部界面活性剤を用い、ｐＨ１において合成されたシリカ粒子のＤＦＴモデルによる細孔径分布を示す図である。
【図５３】図５３は、メタノール中のジウロン濃度を２−１００μｇ／ｍＬで用いたジウロン測定のＨＰＬＣ追跡結果を示す図である。
【図５４】図５４は、カプセル化されたジウロンのシリカ粒子のＳＥＭ画像を示す図である。
【図５５】図５５は、（ａ）Ｔｗｅｅｎ  ２１：０．３ｇ、バジル油  ０．３５ｍＬ；（ｂ）Ｔｗｅｅｎ  ２１：０．３ｇ、バジル油  ０．７０ｍＬ；（ｃ）Ｔｗｅｅｎ  ２１：０．６ｇ、バジル油  ０．３５ｍＬ；（ｂ）Ｔｗｅｅｎ  ２１：０．６ｇ、バジル油  ０．７０ｍＬを用いて作成されたカプセル化されたバジル油のシリカ粒子のＳＥＭ画像を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図３−２】
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【図４】
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【図４−２】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図９−２】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１４−２】
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【図１５】
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【図１５−２】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３５−２】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８−１】
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【図３８−２】
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【図３８−３】
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【図３９−１】
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【図３９−２】
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【図３９−３】
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【図４０−１】
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【図４０−２】
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【図４０−３】
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【図４１】
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【図４２−１】
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【図４２−２】
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【図４３】
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【図４４−１】
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【図４４−２】
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【図４５】
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【図４６−１】
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【図４６−２】
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【図４７−１】
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【図４７−２】
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【図４８ａ】
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【図４８ｂ】
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【図４８ｃ】
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【図４８ｄ】
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【図４９】
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【図５０】
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【図５１】
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【図５２】
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【図５３】
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【図５４】
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【図５５】
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【図５６】
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【国際調査報告】
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2008546614.tif 000106
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