(57)【要約】  基Ｒ１〜Ｒ５、Ｘ、Ｚ及びＲ７ａ、Ｒ７ｂ及びＲ７ｃが、請求項１におけるように定義される、一般式（Ｉ）のＤ−キシロピラノシル置換フェニルは、ナトリウム依存性グルコース−共輸送体ＳＧＬＴに抑制効果を示す。本発明は、また、代謝性疾患を治療するための薬剤に関する。【化１】2008506734.tif 000045
2008506734.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式ＩのＤ−キシロピラノシル置換フェニル、それらの互変体、立体異性体、混合物又は塩、特にそれらの医薬的に許容できる塩。
【化１】
2008506734.tif 000039
（式中、Ｒ1は、水素、フッ素、塩素、臭素、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ2-6−アルキニル、Ｃ2-6−アルケニル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキル、Ｃ5-7−シクロアルケニル、Ｃ5-7−シクロアルケニル−Ｃ1-3−アルキル、Ｃ1-4−アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-4−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ1-3−アルキル）アミノカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル、ピペリジン−１−イルカルボニル、モルホリン−４−イルカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、４−（Ｃ1-4−アルキル）ピペラジン−１−イルカルボニル、Ｃ1-4−アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ1-4−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1-3−アルキル）アミノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ1-4−アルキル）ピペラジン−１−イル、Ｃ1-4−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1-6−アルキルオキシ、Ｃ3-7−シクロアルキルオキシ、Ｃ5-7−シクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、Ｃ1-4−アルキルスルファニル、Ｃ1-4−アルキルスルフィニル、Ｃ1-4−アルキルスルホニル、Ｃ3-7−シクロアルキルスルファニル、Ｃ3-7−シクロアルキルスルフィニル、Ｃ3-7−シクロアルキルスルホニル、Ｃ5-7−シクロアルケニルスルファニル、Ｃ5-7−シクロアルケニルスルフィニル、Ｃ5-7−シクロアルケニルスルホニル、アリールスルファニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシ、シアノ又はニトロを示し、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニル基は、部分的に又は完全にフッ素化されていてもよく又は塩素、ヒドロキシ、Ｃ1-3−アルコキシ及びＣ1-3−アルキルより選択される同一又は異なる置換基により一置換又は二置換されていてもよく、及び
シクロアルキル及びシクロアルケニル基における１又は２つのメチレン基は、互いに独立して、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯ又はＳＯ2により置換されていてもよく、及び
Ｎ−ヘテロシクロアルキル基におけるメチレン基は、ＣＯ又はＳＯ2により置換されていてもよく、及び
Ｒ2は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルコキシ、シアノ又はニトロを示すが、アルキル基は、フッ素により一置換又は多置換されていてもよく、又は
Ｒ1及びＲ2が、フェニル環の２個の互いに隣接するＣ原子に結合している場合、Ｒ1及びＲ2が一緒になってＣ3-5−アルキレン又はＣ3-5−アルケニレンブリッジを形成してもよく、部分的に又は全体的に、フッ素化され又は塩素、ヒドロキシ、Ｃ1-3−アルコキシ及びＣ1-3−アルキルより選択される同一又は異なる置換基により一置換又は二置換されていてもよく、該基における１又は２つのメチレン基は、互いに独立して、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ2又はＮＲNにより置換されていてもよく、
Ｒ3は、水素、フッ素、塩素、臭素、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ2-6−アルキニル、Ｃ2-6−アルケニル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキル、Ｃ5-7−シクロアルケニル、Ｃ5-7−シクロアルケニル−Ｃ1-3−アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1-4−アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-4−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ1-3−アルキル）アミノカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル、ピペリジン−１−イルカルボニル、モルホリン−４−イルカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、４−（Ｃ1-4−アルキル）ピペラジン−１−イルカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-4−アルコキシカルボニル、Ｃ1-4−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1-3−アルキル）アミノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ1-4−アルキル）ピペラジン−１−イル、Ｃ1-4−アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、Ｃ1-4−アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、Ｃ1-6−アルコキシ、Ｃ3-7−シクロアルキルオキシ、Ｃ5-7−シクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ1-4−アルキルスルファニル、Ｃ1-4−アルキルスルフィニル、Ｃ1-4−アルキルスルホニル、Ｃ3-7−シクロアルキルスルファニル、Ｃ3-7−シクロアルキルスルフィニル、Ｃ3-7−シクロアルキルスルホニル、Ｃ5-7−シクロアルケニルスルファニル、Ｃ5-7−シクロアルケニルスルフィニル、Ｃ5-7−シクロアルケニルスルホニル、アリールスルファニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アミノ、ヒドロキシ、シアノ又はニトロを示し、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニル基は、部分的に又は全体的に、フッ素化され又は塩素、ヒドロキシ、Ｃ1-3−アルコキシ及びＣ1-3−アルキルより選択される同一又は異なる置換基により一置換又は二置換されていてもよく、及び
シクロアルキル及びシクロアルケニル基における１又は２つのメチレン基は、互いに独立して、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯ又はＳＯ2により置換されていてもよく、及び
Ｎ−ヘテロシクロアルキル基におけるメチレン基は、ＣＯ又はＳＯ2により置換されていてもよく、及び
Ｒ4は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ1-3−アルコキシ又は１〜３個のフッ素原子により置換されるメチル又はメトキシを示し、又は
Ｒ3及びＲ4が、フェニル環の互いに隣接する２個のＣ原子に結合している場合、Ｒ3及びＲ4が一緒になってＣ3-5−アルキレン又はＣ3-5−アルケニレンブリッジを形成してもよく、部分的に又は全体的に、フッ素化され又は塩素、ヒドロキシ、Ｃ1-3−アルコキシ及びＣ1-3−アルキルより選択される同一又は異なる置換基により一置換又は二置換されていてもよく、該基における１又は２つのメチレン基は、互いに独立して、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ2又はＮＲNにより置換されていてもよく、
Ｒ5は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ1-3−アルコキシ又は１〜３個のフッ素原子により置換されるメチル又はメトキシを示し、及び
ＲNは、互いに独立して、Ｈ又はＣ1-4−アルキルを示し、
Ｌは、互いに独立して、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、Ｃ1-3−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ1-3−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びシアノより選択され、
Ｒ7a，Ｒ7b、Ｒ7cは、互いに独立して、水素、（Ｃ1-18−アルキル）カルボニル、（Ｃ1-18−アルキル）オキシカルボニル、アリールカルボニル及びアリール−（Ｃ1-3−アルキル）−カルボニルより選択される意味を有し、
Ｘは、酸素、又は
メチリデン、フルオロメチリデン、Ｃ1-6−アルキル−メチリデン、Ｃ2-6−アルケニル−メチリデン、Ｃ2-6−アルキニル−メチリデン、Ｃ3-7−シクロアルキル−メチリデン、Ｃ5-7−シクロアルケニル−メチリデン、Ｃ3-7−シクロアルキリデン、Ｃ5-7−シクロアルケニリデン、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキル−メチリデン、Ｃ5-7−シクロアルケニル−Ｃ1-3−アルキル−メチリデン、アリールメチリデン、ヘテロアリールメチリデン、アリール−Ｃ1-3−アルキル−メチリデン又はヘテロアリール−Ｃ1-3−アルキル−メチリデンを示し、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニル基は、部分的に又は全体的に、フッ素化され又は塩素、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1-3−アルコキシ及びＣ1-3−アルキルより選択される同一又は異なる置換基により一置換又は二置換されていてもよく、及び
上記の無置換メチリデン基又は上記の一置換メチリデン基は、更に、フッ素、塩素、Ｃ1-3−アルキル、シアノ又はニトロにより一置換されていてもよく、及び
シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキリデン及びシクロアルケリニデン基における１又は２つのメチレン基は、互いに独立して、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ2又はＮＲNにより置換されていてもよく、又は
Ｘは、式：
【化２】
2008506734.tif 000040
で表される基を示し、
式中、ＲXは、水素、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル又はＣ1-3−アルキルを示し、
Ｂは、単結合、−Ｏ−又は−ＮＲN−を示し、
ＲBは、水素、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-6−アルケニル、Ｃ3-6−アルキニル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ5-7−シクロアルケニル、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキル、Ｃ5-7−シクロアルケニル−Ｃ1-3−アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1-3−アルキル又はヘテロアリール−Ｃ1-3−アルキルを示し、
ここで、アルキル、シクロアルキル及びシクロアルケニル基は、部分的に又は完全に、フッ素化され又は塩素、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1-3−アルコキシ及びＣ1-3−アルキルより選択される同一又は異なる置換基により一置換又は二置換されていてもよく、又は
ＲB及びＢは一緒になって、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン及び４−（Ｃ1-4−アルキル）−ピペラジンより選択される複素環を形成し、複素環は、イミノ基を介してＣ＝Ｏ−基に結合しており、
Ｚは、酸素、メチレン、ジメチルメチレン、ジフルオロメチレン又はカルボニルを示し；
ここで、上の基の定義において使用される用語アリール基は、フェニル又はナフチル基を示し、それは、互いに独立して、同一又は異なる基Ｌにより一置換又は二置換されていてもよく；及び
上記の基の定義において使用される用語ヘテロアリール基は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル又はイソキノリニル基、
又は１又は２つのメチレン基が窒素原子により置換されているピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル又はピリジル基、
又は１〜３つのメチレン基が窒素原子により置換されているインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル又はイソキノリニル基を示し、
ここで、上記のヘテロアリール基は、互いに独立して、同一又は異なる基Ｌにより一置換又は二置換されていてもよく；
上記の基の定義においてＮ−ヘテロシクロアルキル基は、環中にイミノ基を含む飽和炭素環を意味するが、更にイミノ基で置換されていてもよく、環中にＯ又はＳ原子を含んでいてもよく、及び
他に記載のない限り、上記のアルキル基は、直鎖又は分岐鎖であり得る）。
【請求項２】
式Ｉ．２で表される請求項１に記載のＤ−キシロピラノシル置換フェニル。
【化３】
2008506734.tif 000041
（式中、Ｒ1〜Ｒ5、Ｘ、Ｚ、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7cは請求項１で定義した通りである）
【請求項３】
式Ｉ．２ｃで表される請求項１に記載のＤ−キシロピラノシル置換フェニル。
【化４】
2008506734.tif 000042
（式中、Ｒ1〜Ｒ5、Ｘ、Ｚ、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7cは請求項１で定義した通りである）
【請求項４】
Ｒ1が、水素、フッ素、塩素、臭素、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ2-6−アルキニル、Ｃ2-6−アルケニル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ5-7−シクロアルケニル、Ｃ1-6−アルキルオキシ、Ｃ3-7−シクロアルキルオキシ又はシアノを示し、ここで、シクロアルキル及びシクロアルケニル基における１又は２つのメチレン単位が、互いに独立して、Ｏ又はＣＯにより置換されていてもよく、アルキル、アルケニル及びアルキニル基が、部分的に又は完全にフッ素化されていてもよい請求項１〜３のいずれか１項に記載のＤ−キシロピラノシル置換フェニル。
【請求項５】
Ｒ3が、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ2-6−アルキニル、Ｃ1-4−アルキルオキシ、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ3-7−シクロアルキルオキシ又はヒドロキシを示し、ここで、シクロアルキル基における１又は２つのメチレン単位が、互いに独立してＯ又はＣＯにより置換されていてもよく、アルキル基が、部分的に又は完全にフッ素化されていてもよい請求項１〜４のいずれか１項に記載のＤ−キシロピラノシル置換フェニル。
【請求項６】
Ｘが、酸素、メチリデン、フルオロメチリデン、Ｃ1-6−アルキル−メチリデン、Ｃ2-6−アルキニル−メチリデン、Ｃ2-6−アルケニル−メチリデン、Ｃ3-7−シクロアルキル−メチリデン又はＣ3-7−シクロアルキリデンを示し、
ここで、上記アルキル、アルケニル及びアルキニル基が、部分的に又は完全にフッ素化されていてもよく、互いに独立して塩素、ヒドロキシ、Ｃ1-3−アルコキシ及びＣ1-3−アルキルより選択される置換基により一置換又は二置換されていてもよく、
上記の無置換メチリデン基又は上記の一置換メチリデン基が、更に、フッ素、塩素、Ｃ1-3−アルキル又はシアノにより一置換されていてもよく、
シクロアルキリデン基におけるメチレン基が、Ｏ、Ｓ又はＮＲNにより置換されていてもよく又はエチレン基が、−ＮＲN−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲN−、−Ｏ−ＣＯ−又は−ＣＯ−Ｏ−により置換されていてもよく；又は
Ｘが、好ましくは、式Ｔ：
【化５】
2008506734.tif 000043
で表される基を示し、
式中、Ｒxが、水素、フッ素、シアノ、トリフルオロメチル又はＣ1-3−アルキルを示し、
Ｂが、単結合、−Ｏ−又は−ＮＲN−を示し、
ＲBが、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ5-7−シクロアルケニル、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキル、Ｃ5-7−シクロアルケニル−Ｃ1-3−アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1-3−アルキル又はヘテロアリール−Ｃ1-3−アルキルを示し、
ここで、アルキル、シクロアルキル及びシクロアルケニル基が、部分的に又は完全に、フッ素化され又はシアノ、ヒドロキシ、Ｃ1-3−アルコキシ及びＣ1-3−アルキルより選択される同一又は異なる置換基により一置換又は二置換されていてもよく、又は
ＲB及びＢが一緒になって、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン及び４−（Ｃ1-4−アルキル）−ピペラジンより選択される複素環を形成し、該複素環がイミノ基を介してＣ＝Ｏ−基に結合しており、及び
ＲNが、請求項１に定義した通りである、請求項１〜５のいずれか１項に記載のＤ−キシロピラノシル置換フェニル。
【請求項７】
Ｘが酸素を示す請求項１〜５のいずれか１項に記載のＤ−キシロピラノシル置換フェニル。
【請求項８】
Ｘが、メチリデン、フルオロメチリデン、Ｃ1-6−アルキル−メチリデン、Ｃ2-6−アルキニル−メチリデン、Ｃ2-6−アルケニル−メチリデン、Ｃ3-7−シクロアルキル−メチリデン又はＣ3-7−シクロアルキリデンを示し、
ここで、上記アルキル、アルケニル及びアルキニル基が、部分的に又は完全にフッ素化されていてもよく、互いに独立して塩素、ヒドロキシ、Ｃ1-3−アルコキシ及びＣ1-3−アルキルより選択される置換基により一置換又は二置換されていてもよく、及び
上記無置換メチリデン基又は上記一置換メチリデン基が、更に、フッ素、塩素、Ｃ1-3−アルキル又はシアノにより一置換されていてもよく、及び
シクロアルキリデン基におけるメチレン基が、Ｏ、Ｓ又はＮＲNにより置換されていてもよく、又はエチレン基が、−ＮＲN−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲN−、−Ｏ−ＣＯ−又は−ＣＯ−Ｏ−により置換されていてもよく、及び
ＲNが、請求項１に定義した通りである、請求項１〜５のいずれか１項に記載のＤ−キシロピラノシル置換フェニル。
【請求項９】
Ｘが、式Ｔ：
【化６】
2008506734.tif 000044
で表される基であり、
式中、ＲXが、水素、フッ素、シアノ、トリフルオロメチル又はＣ1-3−アルキルを示し、
Ｂが、単結合、−Ｏ−又は−ＲN−を示し、
ＲBが、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ5-7−シクロアルケニル、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキル、Ｃ5-7−シクロアルケニル−Ｃ1-3−アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1-3−アルキル又はヘテロアリール−Ｃ1-3−アルキルを示し、
ここで、アルキル、シクロアルキル及びシクロアルケニル基が、部分的に又は完全に、フッ素化され又はシアノ、ヒドロキシ、Ｃ1-3−アルコキシ及びＣ1-3−アルキルより選択される同一又は異なる置換基により一置換又は二置換されていてもよく、又は
ＲB及びＢが一緒になってピロリジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン及び４−（Ｃ1-4−アルキル）−ピペラジンより選択される複素環を形成し、該複素環がイミノ基を介してＣ＝Ｏ−基に結合しており、及び
ＲNが、請求項１に定義した通りである、請求項１〜５のいずれか１項に記載のＤ−キシロピラノシル置換フェニル。
【請求項１０】
Ｒ2が、水素、フッ素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ又はメチルを示す請求項１〜９のいずれか１項に記載のＤ−キシロピラノシル置換フェニル。
【請求項１１】
Ｒ4及びＲ5が、互いに独立して水素又はフッ素を表す請求項１〜１０のいずれか１項に記載のＤ−キシロピラノシル置換フェニル。
【請求項１２】
Ｚが、酸素又はメチレンを示す請求項１〜１１のいずれか１項に記載のＤ−キシロピラノシル置換フェニル。
【請求項１３】
Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7cが、互いに独立して水素、（Ｃ1-6−アルキル）オキシカルボニル、（Ｃ1-8−アルキル）カルボニル又はベンゾイル、好ましくは水素を表す請求項１〜１２のいずれか１項に記載のＤ−キシロピラノシル置換フェニル。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物と無機又は有機酸との医薬的に許容できる塩。
【請求項１５】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物又は請求項１４に記載の医薬的に許容できる塩の医薬組成物としての使用。
【請求項１６】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物又は請求項１４に記載の医薬的に許容できる塩を、場合により１又は２以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に含む医薬組成物。
【請求項１７】
ナトリウム依存性グルコース共輸送体ＳＧＬＴを阻害することにより影響され得る疾患又は状態の治療又は予防に適切である医薬組成物を製造するための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物又は請求項１４に記載の医薬的に許容できる塩の使用。
【請求項１８】
代謝性疾患の治療又は予防に適切である医薬組成物を製造するための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物又は請求項１４に記載の医薬的に許容できる塩の使用。
【請求項１９】
代謝性疾患が、タイプ１又はタイプ２の糖尿病、糖尿病の合併症、代謝性アシドーシス又はケトーシス、反応性低血糖、高インスリン血、グルコース代謝性疾患、インスリン耐性、メタボリック症候群、異なる源の異常脂質血症、アテローム性動脈硬化及び関連疾患、肥満、高血圧、慢性心不全、浮腫及び高尿酸血からなる群より選択される請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
ナトリウム依存性グルコース共輸送体ＳＧＬＴを阻害するための医薬組成物を製造するための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物又は請求項１４に記載の医薬的に許容できる塩の使用。
【請求項２１】
膵臓ベータ細胞の変性を予防するための及び／又は膵臓ベータ細胞の機能性を改善及び／又は回復するための医薬組成物を製造するための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物又は請求項１４に記載の医薬的に許容できる塩の使用。
【請求項２２】
利尿薬及び／又は降圧剤を製造するための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物又は請求項１４に記載の医薬的に許容できる塩の使用。
【請求項２３】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物又は請求項１４に記載の医薬的に許容できる塩が、非化学的方法により１又は２以上の不活性担体及び／又は希釈剤に導入される請求項１６に記載の医薬組成物を製造するための方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、一般式Ｉ：
【化１】
2008506734.tif 000003
【０００２】
（式中、基Ｒ1〜Ｒ5、Ｘ、Ｚ及びＲ7a、Ｒ7b、Ｒ7cは、上で定義したとおりである。）のＤ−キシロピラノシル置換フェニル、それらの互変体、立体異性体、混合物又は塩に関する。本発明は、更に、代謝性疾患の治療用医薬組成物を製造するための、本発明の化合物の使用及び本発明の式Ｉの化合物を含む医薬組成物に関する。本発明はまた、本発明による医薬組成物及び化合物を製造するための方法に関する。
ナトリウム依存性グルコース共輸送体ＳＧＬＴに抑制効果を有する化合物は、文献において、疾患、特に糖尿病治療に提案されている。
グルコピラノシル置換芳香族基及びそれらの製造及びそれらのＳＧＬＴ２抑制剤として可能性の有る活性は、公開された特許出願WO 98/31697、WO 01/27128、WO 02/083066、WO 03/099836、WO 04/13118、WO 04/80990、WO 04/52902、WO 04/52903及びWO 05/12326から公知である。
【０００３】
発明の目的
本発明の目的は、新規のピラノシル置換フェニル、特にナトリウム依存性グルコース共輸送体ＳＧＬＴ，特にＳＧＬＴ２に効果を有するものを提供することである。本発明の更なる目的は、構造上類似の既知の化合物との比較により、インビトロ及び／又はインビボで、ナトリウム依存性グルコース共輸送体ＳＧＬＴ２に大きな抑制効果を有する及び／又は改良された薬理学的又は薬物速度論的特性を有する、ピラノシル置換フェニルを提供することである。
更に、本発明はまた、代謝性疾患、特に糖尿病の予防及び／又は治療に適切である新規の医薬組成物を製造することを目指す。
本発明はまた、本発明の化合物を製造するための方法に関する。
本発明の更なる目的は、上で述べたことと以下に説明することとを読めば、当業者には直ちに明らかになるであろう。
発明の対象
第一態様において、本発明は、一般式ＩのＤ−キシロピラノシル置換フェニルに関する。
【０００４】
【化２】
2008506734.tif 000004
【０００５】
（式中、Ｒ1は、水素、フッ素、塩素、臭素、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ2-6−アルキニル、Ｃ2-6−アルケニル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキル、Ｃ5-7−シクロアルケニル、Ｃ5-7−シクロアルケニル−Ｃ1-3−アルキル、Ｃ1-4−アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-4−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ1-3−アルキル）アミノカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル、ピペリジン−１−イルカルボニル、モルホリン−４−イルカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、４−（Ｃ1-4−アルキル）ピペラジン−１−イルカルボニル、Ｃ1-4−アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ1-4−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1-3−アルキル）アミノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ1-4−アルキル）ピペラジン−１−イル、Ｃ1-4−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1-6−アルキルオキシ、Ｃ3-7−シクロアルキルオキシ、Ｃ5-7−シクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、Ｃ1-4−アルキルスルファニル、Ｃ1-4−アルキルスルフィニル、Ｃ1-4−アルキルスルホニル、Ｃ3-7−シクロアルキルスルファニル、Ｃ3-7−シクロアルキルスルフィニル、Ｃ3-7−シクロアルキルスルホニル、Ｃ5-7−シクロアルケニルスルファニル、Ｃ5-7−シクロアルケニルスルフィニル、Ｃ5-7−シクロアルケニルスルホニル、アリールスルファニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシ、シアノ又はニトロを示し、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニル基は、部分的に又は完全にフッ素化されていてもよく、又は塩素、ヒドロキシ、Ｃ1-3−アルコキシ及びＣ1-3−アルキルより選択される、同一又は異なる置換基により一置換又は二置換されていてもよく、及び
シクロアルキル及びシクロアルケニル基における１又は２つのメチレン基は、互いに独立して、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯ又はＳＯ2により置換されていてもよく、及び
Ｎ−ヘテロシクロアルキル基におけるメチレン基は、ＣＯ又はＳＯ2により置換されていてもよく、及び
【０００６】
Ｒ2は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルコキシ、シアノ又はニトロを示すが、アルキル基は、フッ素により一置換又は多置換されていてもよく、又は
Ｒ1及びＲ2が、フェニル環の互いに隣接する２個のＣ原子に結合している場合、Ｒ1及びＲ2が一緒になってＣ3-5−アルキレン又はＣ3-5−アルケニレンブリッジを形成してもよく、Ｒ1及びＲ2は部分的に又は全体的に、塩素、ヒドロキシ、Ｃ1-3−アルコキシ及びＣ1-3−アルキルより選択される同一又は異なる置換基により一置換又は二置換又はフッ素化されていてもよく、１又は２つのメチレン基は、互いに独立して、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ2又はＮＲNにより置換されていてもよく、
Ｒ3は、水素、フッ素、塩素、臭素、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ2-6−アルキニル、Ｃ2-6−アルケニル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキル、Ｃ5-7−シクロアルケニル、Ｃ5-7−シクロアルケニル−Ｃ1-3−アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1-4−アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-4−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ1-3−アルキル）アミノカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル、ピペリジン−１−イルカルボニル、モルホリン−４−イルカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、４−（Ｃ1-4−アルキル）ピペラジン−１−イルカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-4−アルコキシカルボニル、Ｃ1-4−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1-3−アルキル）アミノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ1-4−アルキル）ピペラジン−１−イル、Ｃ1-4−アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、Ｃ1-4−アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、Ｃ1-6−アルコキシ、Ｃ3-7−シクロアルキルオキシ、Ｃ5-7−シクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ1-4−アルキルスルファニル、Ｃ1-4−アルキルスルフィニル、Ｃ1-4−アルキルスルホニル、Ｃ3-7−シクロアルキルスルファニル、Ｃ3-7−シクロアルキルスルフィニル、Ｃ3-7−シクロアルキルスルホニル、Ｃ5-7−シクロアルケニルスルファニル、Ｃ5-7−シクロアルケニルスルフィニル、Ｃ5-7−シクロアルケニルスルホニル、アリールスルファニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アミノ、ヒドロキシ、シアノ又はニトロを示し、
【０００７】
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニル基は、部分的に又は全体的に、塩素、ヒドロキシ、Ｃ1-3−アルコキシ及びＣ1-3−アルキルより選択される同一又は異なる置換基により一置換又は二置換又はフッ素化されていてもよく、及び
シクロアルキル及びシクロアルケニル基における１又は２つのメチレン基は、互いに独立して、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯ又はＳＯ2により置換されていてもよく、及び
Ｎ−ヘテロシクロアルキル基におけるメチレン基は、ＣＯ又はＳＯ2により置換されていてもよく、及び
Ｒ4は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ1-3−アルコキシ又は１〜３個のフッ素原子により置換されるメチル又はメトキシを示し、又は
Ｒ3及びＲ4が、フェニル環の互いに隣接する２個のＣ原子に結合している場合、Ｒ3及びＲ4が一緒になってＣ3-5−アルキレン又はＣ3-5−アルケニレンブリッジを形成していてもよく、Ｒ3及びＲ4は、部分的に又は全体的に、塩素、ヒドロキシ、Ｃ1-3−アルコキシ及びＣ1-3−アルキルより選択される同一又は異なる置換基により一置換又は二置換又はフッ素化されていてもよく、１又は２つのメチレン基は、互いに独立して、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ2又はＮＲNにより置換されていてもよく、
Ｒ5は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ1-3−アルコキシ又は１〜３個のフッ素原子により置換されるメチル又はメトキシを示し、及び
ＲNは、互いに独立して、Ｈ又はＣ1-4−アルキルを示し、
Ｌは、互いに独立して、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、Ｃ1-3−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ1-3−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びシアノより選択され、
Ｒ7a，Ｒ7b、Ｒ7cは、互いに独立して、水素、（Ｃ1-18−アルキル）カルボニル、（Ｃ1-18−アルキル）オキシカルボニル、アリールカルボニル及びアリール−（Ｃ1-3−アルキル）−カルボニルより選択される意味を有し、
【０００８】
Ｘは、酸素を示し、又は
メチリデン、フルオロメチリデン、Ｃ1-6−アルキル−メチリデン、Ｃ2-6−アルケニル−メチリデン、Ｃ2-6−アルキニル−メチリデン、Ｃ3-7−シクロアルキル−メチリデン、Ｃ5-7−シクロアルケニル−メチリデン、Ｃ3-7−シクロアルキリデン、Ｃ5-7−シクロアルケニリデン、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキル−メチリデン、Ｃ5-7−シクロアルケニル−Ｃ1-3−アルキル−メチリデン、アリールメチリデン、ヘテロアリールメチリデン、アリール−Ｃ1-3−アルキル−メチリデン又はヘテロアリール−Ｃ1-3−アルキル−メチリデンを示し、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニル基は、部分的に又は全体的に、塩素、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1-3−アルコキシ及びＣ1-3−アルキルより選択される同一又は異なる置換基により一置換又は二置換又はフッ素化されていてもよく、及び
上記の無置換メチリデン基又は上記の一置換メチリデン基は、更に、フッ素、塩素、Ｃ1-3−アルキル、シアノ又はニトロにより一置換されていてもよく、及び
シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキリデン及びシクロアルケリニデン基における１又は２つのメチレン基は、互いに独立して、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ2又はＮＲNにより置換されていてもよく、又は
Ｘは、式による基を示し、
【０００９】
【化３】
2008506734.tif 000005
【００１０】
式中、ＲXは、水素、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル又はＣ1-3−アルキルを示し、
Ｂは、単結合、−Ｏ−又は−ＮＲN−を示し、
ＲBは、水素、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-6−アルケニル、Ｃ3-6−アルキニル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ5-7−シクロアルケニル、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキル、Ｃ5-7−シクロアルケニル−Ｃ1-3−アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1-3−アルキル又はヘテロアリール−Ｃ1-3−アルキルを示し、
ここで、アルキル、シクロアルキル及びシクロアルケニル基は、部分的に又は完全に、塩素、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1-3−アルコキシ及びＣ1-3−アルキルより選択される同一又は異なる置換基により一置換又は二置換又はフッ素化されていてもよく、又は
ＲB及びＢが一緒になって、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン及び４−（Ｃ1-4−アルキル）−ピペラジンより選択される複素環を形成し、該複素環は、イミノ基を経てＣ＝Ｏ−基に結合しており、
Ｚは、酸素、メチレン、ジメチルメチレン、ジフルオロメチレン又はカルボニルを示し；
【００１１】
ここで、上述した基の定義に使用した用語アリール基は、フェニル又はナフチル基を示し、それは、互いに独立して、同一又は異なる基Ｌにより一置換又は二置換されていてもよく；及び
上記の基の定義において使用した用語ヘテロアリール基は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル又はイソキノリニル基、
又はピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル又はピリジル基（１又は２つのメチレン基は、窒素原子により置換されている）、
又はインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル又はイソキノリニル基（１〜３つのメチレン基は、窒素原子により置換されている）を示し、
ここで、上記のヘテロアリール基は、互いに独立して、同一又は異なる基Ｌにより一置換又は二置換されていてもよく；
上記の基の定義において記載したＮ−ヘテロシクロアルキル基は、環中にイミノ基を含む飽和炭素環を意味するが、それは、更にイミノ基で置換されていてもよく、環中にＯ又はＳ原子を含んでいてもよく、及び
他に記載のない限り、上記のアルキル基は、直鎖又は分岐鎖であり得る）。
【００１２】
一般式Ｉの本発明の化合物及びそれらの医薬的に許容できる塩は、価値ある薬理学的特性、特にナトリウム依存性グルコース共輸送体ＳＧＬＴ、特にＧＧＬＴ２に抑制効果を有する。更に、本発明の化合物は、ナトリウム依存性グルコース共輸送体ＳＧＬＴ１に抑制効果を有し得る。
ＳＧＬＴ１に対して可能性のある抑制効果と比較して、本発明の化合物は、好ましくはＳＧＬＴ２を選択的に抑制する。
本発明は、また、本発明の化合物と無機又は有機酸との医薬的に許容できる塩に関する。
従って、本発明はまた、本発明の化合物又は医薬的に許容できる塩の医薬組成物としての使用に関する。
本発明はまた、本発明の少なくとも１つの化合物又は本発明の医薬的に許容できる塩を、場合により１又は２以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に含む医薬組成物に関する。
本発明の更なる対象は、ナトリウム依存性グルコース共輸送体ＳＧＬＴ，特にＳＧＬＴ２を抑制することにより影響され得る疾患又は状態の治療又は予防に適切である医薬組成物を製造するための、本発明の少なくとも１つの化合物又は該化合物の医薬的に許容できる塩の使用である。
本発明はまた、代謝性疾患の治療に適切である医薬組成物を製造するための、本発明の少なくとも１つの化合物の使用に関する。
【００１３】
本発明はまた、ナトリウム依存性グルコース共輸送体ＳＧＬＴ、特にＳＧＬＴ２を抑制するための医薬組成物を製造するための、本発明の少なくとも１つの化合物の使用に関する。
本発明は更に、本発明の化合物が、非化学的方法により、１又は２以上の担体及び／又は希釈剤に組み込まれる、本発明の医薬組成物を製造するための方法に関する。
本発明はまた、本発明の一般式Ｉの化合物を製造するための方法に関する。本発明の製造方法は、以下のａ）、ｂ）を特徴とする。
ａ）本明細書において定義される一般式Ｉの化合物を製造するために、
一般式IIの化合物を、
【００１４】
【化４】
2008506734.tif 000006
【００１５】
（式中、Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル、（Ｃ1-18−アルキル）カルボニル、（Ｃ1-18−アルキル）オキシカルボニル、アリールカルボニル又はアリール−（Ｃ1-3−アルキル）−カルボニルを示し、アルキル又はアリール基は、ハロゲンにより一置換又は多置換されていてもよく；
Ｒ8a、Ｒ8b、Ｒ8cは、互いに独立して、基Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7cについて上及び下で説明したうちの一の定義と同じであり、ベンジル基又はＲaＲbＲcＳｉ基又はケタール又はアセタール基、特にアルキリデン又はアリールアルキリデンケタール又はアセタール基を示すが、それぞれ２つの隣接する基Ｒ8a、Ｒ8b、Ｒ8c、Ｒ8dは、環状ケタール又はアセタール基又は１，２−ジ（Ｃ1-3−アルコキシ）−１，２−ジ（Ｃ1-3−アルキル）−エチレンブリッジを形成してもよく、ここで該エチレンブリッジは、ピラノース環の２つの炭素原子及び２個の酸素原子と一緒になって置換ジオキサン環、特に２，３−ジメチル−２，３−ジ（Ｃ1-3−アルコキシ）−１，４−ジオキサン環を形成していてもよく、ここでアルキル、アリール及び／又はベンジル基は、ハロゲン又はＣ1-3−アルコキシにより一置換又は多置換されていてもよく、該ベンジル基はまた、ジ−（Ｃ1-3−アルキル）アミノ基により置換されていてもよく；及び
Ｒa、Ｒb、Ｒaは、互いに独立して、Ｃ1-4−アルキル、アリール又はアリール−Ｃ1-3−アルキルを表し、アリール又はアルキル基は、ハロゲンにより一置換又は多置換されていてもよく；
ここで、上の基の定義において使用した用語アリール基は、フェニル又はナフチル基、好ましくはフェニル基を示し；
基Ｘ及びＲ1〜Ｒ5及びブリッジＺは本明細書に定義したとおりである。）；
酸の存在下で還元剤と反応させ、保護基を同時に又は続いて開裂するか；又は
ｂ）Ｒ7a、Ｒ7b及びＲ7cが水素を表す一般式Ｉの化合物を製造するために、一般式IIIの化合物において、
【００１６】
【化５】
2008506734.tif 000007
【００１７】
（式中、Ｘ、Ｚ、Ｒ8a、Ｒ8b、Ｒ8c及びＲ1〜Ｒ5は本明細書で定義したとおりであり、基Ｒ8a、Ｒ8b及びＲ8cの少なくとも１つは水素を示さず、
水素でない基Ｒ8a、Ｒ8b又はＲ8cは、除去、特に加水分解されている）；
必要により、方法ａ）又はｂ）による上に記載される反応において使用されるいくつかの保護基を開裂し、及び／又は
所望により、このようにして得られる一般式Ｉの化合物を、選択的に、ヒドロキシ基で誘導体化するか又はこの基を置換し、及び／又は
所望により、このようにして得られる一般式Ｉの化合物を、その立体異性体に分解し、及び／又は
所望により、このようにして得られる一般式Ｉの化合物を、それらの塩に、特に、製薬学的用途のために、それらの医薬的に許容できる塩に変換する。
【００１８】
発明の詳細な記載
他に記載のない限り、基、残基及び置換基、特にＲ1〜Ｒ5、Ｒx、ＲB、Ｂ、Ｘ、Ｚ、Ｌ、ＲN、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7cは、本明細書で定義したとおりである。
残基、置換基又は基が、化合物中に複数個含まれる場合、それらは同一でも又は異なっていてもよい。
基Ｒ3は、好ましくは−Ｚ−ブリッジに対してメタ又はパラ位に位置し、以下の式I.1及びI.2、特に式I.2の化合物が好ましいことを意味する。
【００１９】
【化６】
2008506734.tif 000008
【００２０】
本明細書において用語アリール、例えば基Ｘ、ＲB、Ｒ1及びＲ3におけるアリールは、好ましくはフェニルを示す。一般的な定義により、他に記載のない限り、アリール基、特にフェニル基は、同一又は異なる基Ｌにより一置換又は二置換されていてもよい。
本明細書において用語ヘテロアリールは、例えば基Ｘ、ＲB、Ｒ1及びＲ3におけるヘテロアリールは、好ましくは、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル又はチアジアゾリルを示す。一般的な定義により、他に記載のない限り、ヘテロアリール基は、同一または異なる基Ｌにより一置換又は二置換されていてもよい。
好ましくは、Ｒ1は、水素、フッ素、塩素、臭素、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ2-6−アルキニル、Ｃ2-6−アルケニル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ5-7−シクロアルケニル、Ｃ1-4−アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-4−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ1-3−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1-4−アルコキシカルボニル、Ｃ1-4−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1-3−アルキル）アミノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、Ｃ1-4−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1-6−アルキルオキシ、Ｃ3-7−シクロアルキルオキシ、Ｃ5-7−シクロアルケニルオキシ、Ｃ1-4−アルキルスルファニル、Ｃ1-4−アルキルスルホニル、Ｃ3-7−シクロアルキルスルファニル、Ｃ3-7−シクロアルキルスルホニル、Ｃ5-7−シクロアルケニルスルファニル、Ｃ5-7−シクロアルケニルスルホニル、ヒドロキシ及びシアノを示し、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニル基は、部分的に又は全体的に、塩素、ヒドロキシ、Ｃ1-3−アルコキシ及びＣ1-3−アルキルから選択される同一又は異なる置換基により一置換又は二置換又はフッ素化されていてもよく、及び
シクロアルキル及びシクロアルケニル基における１又は２つのメチレン基は、互いに独立して、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯ又はＳＯ2により置換されていてもよく、
及びＮ−ヘテロシクロアルキル基におけるメチレン基は、ＣＯ又はＳＯ2により置換されていてもよい。
【００２１】
基Ｒ1が、シクロアルキル又はシクロアルケニル基（該基中１又は２つのメチレン基は互いに独立して、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯ又はＳＯ2により置換されている）を示す場合、基Ｒ1の好ましい意味は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラノニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラノニル、ジオキサニル及びトリオキサニルから選択される。
基Ｒ1が、Ｎ−ヘテロシクロアルキル基（該基中メチレン基はＣＯ又はＳＯ2により置換されている）を示す場合、基Ｒ1の好ましい意味は、ピロリジノン、ピペリジノン、ピペラジノン及びモルホリノンから選択される。
特に好ましくは、基Ｒ1が、水素、フッ素、塩素、臭素、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ2-6−アルキニル、Ｃ2-6−アルケニル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ5-7−シクロアルケニル、Ｃ1-6−アルキルオキシ、Ｃ3-7−シクロアルキルオキシ又はシアノを示すが、シクロアルキル及びシクロアルケニル基における１又は２つのメチレン単位は、互いに独立して、Ｏ又はＣＯにより置換されていてもよく、アルキル、アルケニル及びアルキニル基は、部分的に又は全体的にフッ素化されていてもよい。
最も特に好ましい基Ｒ1の例は、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、シクロペンチルオキシ及びシアノである。
【００２２】
基Ｒ3は、好ましくは、フッ素、塩素、臭素、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ2-6−アルキニル、Ｃ2-6−アルケニル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル−メチル、Ｃ5-7−シクロアルケニル、Ｃ3-7−シクロアルケニル−メチル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1-4−アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-4−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ1-3−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1-4−アルコキシカルボニル、ジ−（Ｃ1-3−アルキル）アミノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、Ｃ1-4−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1-6−アルコキシ、Ｃ3-7−シクロアルキルオキシ、Ｃ5-7−シクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ1-4−アルキルスルファニル、Ｃ1-4−アルキルスルホニル、Ｃ3-7−シクロアルキルスルファニル、Ｃ3-7−シクロアルキルスルホニル、Ｃ5-7−シクロアルケニルスルファニル、Ｃ5-7−シクロアルケニルスルホニル、ヒドロキシ及びシアノを示し、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニル基は、部分的に又は全体的に、塩素、ヒドロキシ、Ｃ1-3−アルコキシ及びＣ1-3−アルキルより選択される同一又は異なる置換基により一置換又は二置換又はフッ素化されていてもよく、及び
シクロアルキル及びシクロアルケニル基における１又は２つのメチレン基は、互いに独立して、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯ又はＳＯ2により置換されていてもよく、及び
Ｎ−ヘテロシクロアルキル基におけるメチレン基は、ＣＯ又はＳＯ2により置換されていてもよく、
ここで、用語アリール及びヘテロアリールは、上で定義したとおりであり、アリール及びヘテロアリール基は、互いに独立して、同一又は異なる基Ｌにより一置換又は二置換されていてもよい。
【００２３】
基Ｒ3は、シクロアルキル又はシクロアルケニル基（該基中１又は２つのメチレン基は、互いに独立して、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯ又はＳＯ2により置換される）を示す場合、基Ｒ3の好ましい定義は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラノニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトアヒドロピラノニル、ジオキサニル及びトリオキサニルから選択される。
基Ｒ3が、Ｎ−ヘテロシクロアルキル基（該基中メチレン基は、ＣＯ又はＳＯ2により置換される）を示す場合、基Ｒ3の好ましい意味は、ピロリジノン、ピペリジノン、ピペラジノン及びモルホリノンから選択される。
Ｒ3の特に好ましい定義は、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ2-6−アルキニル、Ｃ1-4−アルキルオキシ、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ3-7−シクロアルキルオキシ及びヒドロキシであるが、シクロアルキル基における１又は２つのメチレン単位は、互いに独立して、Ｏ又はＣＯにより置換されていてもよく、アルキル基は、部分的に又は全体的にフッ素化されていてもよい。
最も特に好ましい基Ｒ3は、メチル、エチル、エチニル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ジフルオロメトキシ、シクロペンチルオキシ、テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ及びヒドロキシである。
最も特に好ましくはＲ3は、メチル、エチル、エチニル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロペンチルオキシ、及びヒドロキシを含む。
【００２４】
基Ｘは、好ましくは酸素、メチリデン、フルオロメチリデン、Ｃ1-6−アルキル−メチリデン、Ｃ2-6−アルキニル−メチリデン、Ｃ2-6−アルケニル−メチリデン、Ｃ3-7−シクロアルキル−メチリデン又はＣ3-7−シクロアルキリデンを示し、
ここで、上記のアルキル、アルケニル及びアルキニル基は、部分的に又は完全にフッ素化されていてもよく、互いに独立して、塩素、ヒドロキシ、Ｃ1-3−アルコキシ及びＣ1-3−アルキルから選択される置換基により一置換又は二置換されていてもよく、及び
上記の無置換メチリデン基又は上記の一置換メチリデン基は、更にフッ素、塩素、Ｃ1-3−アルキル又はシアノにより一置換されていてもよく、及び
シクロアルキリデン基におけるメチレン基は、Ｏ、Ｓ又はＮＲNにより置換されていてもよく、又はエチレン基は、−ＮＲN−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲN−、−Ｏ−ＣＯ−又は−ＣＯ−Ｏ−により置換されていてもよく、
又は
Ｘは、好ましくは、式Ｔで表される基を示す。
【００２５】
【化７】
2008506734.tif 000009
【００２６】
（式中、ＲXは、水素、フッ素、シアノ、トリフルオロメチル又はＣ1-3−アルキルを示し、
Ｂは、単結合、−Ｏ−又は−ＮＲN−を示し、
ＲBは、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ5-7−シクロアルケニル、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキル、Ｃ5-7−シクロアルケニル−Ｃ1-3−アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1-3−アルキル又はヘテロアリール−Ｃ1-3−アルキルを示し、
ここで、アルキル、シクロアルキル及びシクロアルケニル基は、部分的に又は完全に、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1-3−アルコキシ及びＣ1-3−アルキルから選択される同一又は異なる置換基により一置換又は二置換又はフッ素化されていてもよく、又は
ＲB及びＢは、一緒になって、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン及び４−（Ｃ1-4−アルキル）−ピペラジンから選択される複素環を形成し、複素環は、イミノ基を介してＣ＝Ｏ−基に結合している。）
基Ｘの最も特に好ましい基は、酸素、メチリデン、フルオロメチリデン、ジフルオロメチリデン、Ｃ1-6−アルキル−メチリデン及びＣ3-7−シクロアルキリデンである。
最も特に好ましいＸの例は、酸素、メチリデン、フルオロメチリデン、ジフルオロメチリデン、エチリデン、イソブチリデン及びシクロペンチリデンである。
【００２７】
本発明の化合物の第一実施態様により、Ｘは、好ましくは、酸素を示す。
本発明の化合物の第二実施態様により、Ｘは、好ましくは、メチリデン、フルオロメチリデン、Ｃ1-6−アルキル−メチリデン、Ｃ2-6−アルキニル−メチリデン、Ｃ2-6−アルケニル−メチリデン、Ｃ3-7−シクロアルキル−メチリデン又はＣ3-7−シクロアルキリデンを示し、
ここで、上記アルキル、エルケニル及びアルキニル基は、部分的に又は完全にフッ素化されていてもよく、互いに独立して、塩素、ヒドロキシ、Ｃ1-3−アルコキシ及びＣ1-3−アルキルより選択される置換基により一置換又は二置換されていてもよく、及び
上記の無置換メチリデン基又は上記の一置換メチリデン基は更に、フッ素、塩素、Ｃ1-3−アルキル又はシアノにより一置換されていてもよく、及び
シクロアルキリデン基におけるメチレン基は、Ｏ、Ｓ又はＮＲNにより置換されていてもよく、又はエチレン基は、−ＮＲN−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲN−、−Ｏ−ＣＯ−又は−ＣＯ−Ｏ−により置換されていてもよい。
シクロアルキリデン基におけるメチレン基が、Ｏ、Ｓ又はＮＲNにより置換されているか又はエチレン基が、−ＮＲN−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲN−、−Ｏ−ＣＯ−又は−ＣＯ−Ｏ−により置換されている場合、置換シクロアルキリデン基の定義は、好ましくは、ジヒドロフラニリデン、ジヒドロピラニリデン、ジヒドロチオフェニリデン、ピロリジニリデン、ピペリジニリデン、ジヒドロフラノニリデン、ジヒドロピラノニリデン、ピロリジノニリデン、Ｎ−メチルピロリジノニリデン、ピペリジノニリデン及びＮ−メチルピペリジノニリデンより選択される。
【００２８】
この第二実施態様の基Ｘの特に好ましい基は、メチリデン、フルオロメチリデン、ジフルオロメチリデン、Ｃ1-6−アルキル−メチリデン、Ｃ3-7−シクロアルキル−メチリデン及びＣ3-7−シクロアルキリデン、特にメチリデン、フルオロメチリデン、ジフルオロメチリデン及びＣ1-4−アルキル−メチリデンである。
最も特に好ましい基Ｘは、メチリデン、フルオロメチリデン及びジフルオロメチリデンである。
本発明の化合物の第三実施態様により、Ｘは、好ましくは、式Ｔで表される基を示す。
【００２９】
【化８】
2008506734.tif 000010
【００３０】
(式中、ＲXは、水素、フッ素、シアノ、トリフルオロメチル又はＣ1-3−アルキルを示し、
Ｂは、単結合、−Ｏ−又は−ＮＲN−を示し、
ＲBは、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ5-7−シクロアルケニル、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキル、Ｃ5-7−シクロアルケニル−Ｃ1-3−アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1-3−アルキル又はヘテロアリール−Ｃ1-3−アルキルを示し、
ここで、アルキル、シクロアルキル及びシクロアルケニル基は、部分的に又は完全に、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1-3−アルコキシ及びＣ1-3−アルキルより選択される同一又は異なる置換基により一置換又は二置換又はフッ素化されていてもよく、又は
ＲB及びＢは、一緒になって、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン及び４−（Ｃ1-4−アルキル）−ピペラジンより選択される複素環を形成し、複素環は、イミノ基を介してＣ＝Ｏ−基に結合している）。
特に好ましくは、Ｘは、上の式Ｔで表される基である。
（式中、ＲXは、水素又はＣ1-3−アルキルを示し、
Ｂは、単結合、−Ｏ−又は−ＮＲN−を示し、
ＲBは、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル又はアリール−Ｃ1-3−アルキルを示し、又はＢが単結合又は−ＮＲN−を示す場合、ＲBはまたアリールを示し、
ここで、アルキル及びシクロアルキル基は、部分的に又は完全に、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1-3−アルコキシ又はＣ1-3−アルキルにより一置換又はフッ素化されていてもよく、又は
ＲB及びＢは、一緒になって、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン及び４−（Ｃ1-4−アルキル）−ピペラジンより選択される複素環を形成し、複素環は、イミノ基を介してＣ＝Ｏ−基に結合している）。
第三実施態様の基Ｘの最も特に好ましい定義は、以下の式Ｔ１、Ｔ２及びＴ３より選択される。
【００３１】
【化９】
2008506734.tif 000011
【００３２】
(式中、ＲBは、メチル、エチル、イソプロピル又はフェニルを示す）；
【化１０】
2008506734.tif 000012
【００３３】
（式中、ＲBは、メチル、エチル、イソプロピル又はベンジルを示す）；又は
【化１１】
2008506734.tif 000013
【００３４】
（式中、ＲBは、メチル、エチル、イソプロピル又はフェニルを示し及び、ＲNは、Ｈ又はメチルを示す）
２つのメチレン基がＯ又はＳにより置換されているか又はＣＯ、ＳＯ又はＳＯ2により置換されているか又は場合によりＮＲNにより又は基Ｘ、Ｒ1又はＲ3により置換されているシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキリデン又はシクロアルケニリデン環が存在する場合、これらのメチレン基は、直接結合していないのが好ましい。しかしながら、２つのメチレン基がＯ及びＣＯにより置換されている場合、それらが直接結合して−Ｏ−ＣＯ又は−ＣＯ−Ｏ−基を形成してもよい。Ｘ、Ｒ1又はＲ3が、本発明の１又は２つのメチレン基が置換されているシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキリデン又はシクロアルケニリデン基である場合、関連する基Ｘ、Ｒ1又はＲ3は、好ましくは、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキリデン又はシクロアルケニリデン基（該基中メチレン基は、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯ又はＳＯ2により置換され又はエチレン基は、−Ｏ−ＣＯ又は−ＣＯ−Ｏ−により置換されている）を示す。
他の基及び置換基の定義を以下に記載するが、一般式Ｉ、式I.1及びI.2及び上に記載した実施態様により好ましいものであると考えられる：
基Ｒ2の好ましい定義は、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ及び１〜３個のフッ素原子により置換されるメチルである。
【００３５】
基Ｒ2の特に好ましい定義は、水素、フッ素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ及びメチル、特に水素及びメチルである。
Ｒ1及びＲ2が、フェニル環の互いに隣接する２個のＣ原子に結合している場合、Ｒ1及びＲ2が一緒になってＣ3-4−ブリッジを形成するのが好ましく、該ブリッジ中の１又は２つのメチレン単位は、互いに独立して、Ｏ、ＮＲN又はＣＯにより置換されていてもよい。好ましくは、互いに結合する基Ｒ1及びＲ2が、それらが結合しているフェニル環と一緒に、ジヒドロインダン、ジヒドロインドール、ジヒドロベンゾフラン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロキノリノン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリノン及びテトラヒドロナフタレンより選択される二環式の環系を形成する。
基Ｒ4の好ましい意味は、水素及びフッ素、特に水素である。
Ｒ3及びＲ4が、フェニル環の互いに隣接する２個のＣ原子に結合している場合、Ｒ3及びＲ4が一緒になって、Ｃ3-4−ブリッジを形成するのが好ましく、該ブリッジ中の１又は２つのメチレン単位は、互いに独立して、Ｏ、ＮＲN又はＣＯにより置換されていてもよい。好ましくは、互いに連結している基Ｒ3及びＲ4は、それらが結合しているフェニル環と一緒に、ジヒドロインダン、ジヒドロインドール、ジヒドロベンゾフラン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロキノリノン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリノン及びテトラヒドロナフタレンより選択される二環式環を形成する。
【００３６】
基Ｒ5の好ましい意味は、水素及びフッ素、特に水素である。
基Ｚの好ましい意味は、酸素及びメチレン、特にメチレンである。
置換基Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7cは、好ましくは、互いに独立して、水素、（Ｃ1-8−アルキル）オキシカルボニル、（Ｃ1-18−アルキル）カルボニル、ベンゾイル、特に水素又は（Ｃ1-6−アルキル）オキシカルボニル、（Ｃ1-8−アルキル）カルボニル、特に好ましくは、水素、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メチルカルボニル又はエチルカルボニルを表す。最も特に好ましくは、Ｒ7a、Ｒ7b及びＲ7cは、水素を示す。
Ｒ7a、Ｒ7b及びＲ7cが、水素、例えばＣ1-8−アルキルカルボニル以外の本発明の意味を有する式Ｉの化合物は、好ましくは、Ｒ7a、Ｒ7b及びＲ7cが、水素を示す式Ｉの化合物の合成における中間生成物に適する。
置換基Ｌは、好ましくは、互いに独立して、フッ素、塩素、臭素、Ｃ1-3−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ1-3−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びシアノから成る基より、特に好ましくは、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ及びジフルオロメトキシから成る基より選択される。
一般式Ｉの特に好ましい化合物は式I.2a〜I.2dより選択され、特に式I.2cである。
【００３７】
【化１２】
2008506734.tif 000014
【００３８】
（式中、Ｒ1〜Ｒ5、Ｘ、Ｚ、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7cは上で定義したとおりである）。
最も特に好ましいのは、式I.2a、I.2b、I.2c及びI.2dの化合物、特に式I.2cの化合物、互変体、立体異性体、それらの混合物又はそれらの塩、特にそれらの医薬的に許容できる塩であり、式中、基Ｒ1〜Ｒ5、Ｘ、Ｚ、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7cは、好ましいものとして上に記載したとおりであり、特に、
Ｒ1が、水素、フッ素、塩素、臭素、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ2-6−アルキニル、Ｃ2-6−アルケニル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ5-7−シクロアルケニル、Ｃ1-6−アルキルオキシ、Ｃ3-7−シクロアルキルオキシ又はシアノを示すが、シクロアルキル及びシクロアルケニル基における１又は２つのメチレン単位は、互いに独立して、Ｏ又はＣＯにより置換されていてもよく、アルキル、アルケニル及びアルキニル基は、部分的に又は完全にフッ素化されていてもよく、特に好ましくは、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、シクロペンチルオキシ又はシアノを示し、及び
Ｒ3が、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ2-6−アルキニル、Ｃ1-4−アルキルオキシ、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ3-7−シクロアルキルオキシ又はヒドロキシを示すが、シクロアルキル基における１又は２つのメチレン単位は、互いに独立して、Ｏ又はＣＯにより置換されていてもよく、アルキル基は、部分的に又は完全にフッ素化されていてもよく、特に好ましくは、メチル、エチル、エチニル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ジフルオロメトキシ、シクロペンチルオキシ、テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ又はヒドロキシを示し、及び
Ｘが（１）酸素を示し；又は
（２）メチリデン、フルオロメチリデン、Ｃ1-6−アルキル−メチリデン、Ｃ2-6−アルキニル−メチリデン、Ｃ2-6−アルケニル−メチリデン、Ｃ3-7−シクロアルキル−メチリデン又はＣ3-7−シクロアルキリデンを示し、
ここで、上記のアルキル、アルケニル及びアルキニル基は、部分的に又は完全にフッ素化されていてもよく、互いに独立して、塩素、ヒドロキシ、Ｃ1-3−アルコキシ及びＣ1-3−アルキルより選択される置換基により一置換又は二置換されていてもよく、
上記の無置換メチリデン基又は上記の一置換メチリデン基は、更に、フッ素、塩素、Ｃ1-3−アルキル又はシアノにより一置換されていてもよく、及び
シクロアルキリデン基におけるメチレン基は、Ｏ、Ｓ又はＮＲNにより置換されていてもよく、又はエチレン基は、−ＮＲN−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲN−、−Ｏ−ＣＯ−又は−ＣＯ−Ｏ−により置換されていてもよく；
特に好ましくは、Ｘが、メチリデン、フルオロメチリデン、ジフルオロメチリデン、Ｃ1-6−アルキル−メチリデン又はＣ3-7−シクロアルキリデンを示し；又は
（３）式Ｔで表される基を示し
【００３９】
【化１３】
2008506734.tif 000015
【００４０】
（式中、ＲXは、水素、フッ素、シアノ、トリフルオロメチル又はＣ1-3−アルキルを示し、
Ｂは、単結合、−Ｏ−又は−ＮＲN−を示し、
ＲBは、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ5-7−シクロアルケニル、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキル、Ｃ5-7−シクロアルケニル−Ｃ1-3−アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1-3−アルキル又はヘテロアリール−Ｃ1-3−アルキルを示し、
ここで、アルキル、シクロアルキル−及びシクロアルケニル基は、部分的に又は完全に、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1-3−アルコキシ及びＣ1-3−アルキルより選択される同一又は異なる置換基により一置換又は二置換又はフッ素化されていてもよく、又は
ＲB及びＢが一緒になって、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン及び４−（Ｃ1-4−アルキル）−ピペラジンより選択される複素環を形成し、複素環は、イミノ基を介してＣ＝Ｏ−基に結合している）；
最も特に好ましくは、（３）によりＸが上記の式Ｔを示し、式中、
Ｒxが水素又はＣ1-3−アルキルを示し、
Ｂが単結合、−Ｏ−又は−ＮＲN−を示し、
ＲBが、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル又はアリール−Ｃ1-3−アルキルを示し、Ｂが、単結合又は−ＮＲN−を示す場合、ＲBはまた、アリールを表してもよく、
ここで、アルキル及びシクロアルキル基は、部分的に又は完全に、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1-3−アルコキシ又はＣ1-3−アルキルにより一置換又はフッ素化されていてもよく、又は
【００４１】
ＲB及びＢが一緒になって、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン及び４−（Ｃ1-4−アルキル）−ピペラジンより選択される複素環を形成し、複素環は、イミノ基を介してＣ＝Ｏ−基に結合しており、及び
Ｒ2は、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ又は１〜３個のフッ素原子により置換されているメチルを示し、特に好ましくは、水素、フッ素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ又はメチル、特に水素又はメチルを示し、及び
Ｒ4は、水素又はフッ素、特に水素を示し、及び
Ｒ5は、水素又はフッ素、特に水素を示し、及び
Ｚは、酸素又はメチレン、特にメチレンを示し、及び
Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7cは、互いに独立して、水素、（Ｃ1-8−アルキル）オキシカルボニル、（Ｃ1-18−アルキル）カルボニル又はベンゾイル、特に水素又は（Ｃ1-6−アルキル）オキシカルボニル、（Ｃ1-8−アルキル）カルボニル、特に好ましくは、水素、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メチルカルボニル又はエチルカルビボニル、最も特に好ましくは水素を表し、及び
ＲNは、互いに独立して、Ｈ又はＣ1-4−アルキルを示し、
Ｌは、互いに独立して、フッ素、塩素、臭素、Ｃ1-3−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ1-3−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びシアノを表す。
【００４２】
上記の実施態様を変更することにより、これらの化合物（式中、置換基Ｒ3を有するフェニル基は、水素以外の少なくとも１つの他の置換基Ｒ4及び／又はＲ5を含む）がまた好ましい。このような変更によれば、フッ素を表す置換基Ｒ4を含む化合物が好ましい。
置換基Ｒ3を有するフェニル基は、多くても二フッ素化であるのが好ましい。
一般式Ｉの特に好ましい化合物は、以下から選択される化合物、その互変体、立体異性体又はそれらの混合物である。
（ａ）１−クロロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−４−（６−メチリデン−β−Ｄ−キシロピラノース−１−イル）−ベンゼン
（ｂ）１−クロロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−４−（６−フルオロメチリデン−β−Ｄ−キシロピラノース−１−イル）−ベンゼン
（ｃ）１−クロロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−４−（６−ジフルオロメチリデン−β−Ｄ−キシロピラノース−１−イル）−ベンゼン
（ｄ）１−クロロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−４−（６−オキソ−β−Ｄ−キシロピラノース−１−イル）−ベンゼン。
本発明の化合物を説明するために本明細書において使用したいくつかの用語について以下により詳しく説明する。
用語ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩ、特にＦ、Ｃｌ及びＢｒからなる群から選択される原子を示す。
用語Ｃ1-n−アルキル（式中ｎは１〜１８の値を有することができる）は、１〜ｎ個のＣ原子を有する飽和、分岐又は非分岐炭化水素基を示す。そのような基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソ−ヘキシルなどが挙げられる。
用語メチリデンは、二重結合により結合している式：
【００４３】
【化１４】
2008506734.tif 000016
【００４４】
で表される基を示す。
用語Ｃ1-n−アルキル−メチリデンは、水素原子が、Ｃ1-n−アルキル基により置換されているメチリデン基を示す。
用語Ｃ2-n−アルキニル（式中ｎは、３〜６の値を有する）は、２〜ｎ個のＣ原子及びＣ≡Ｃ三重結合を有する分岐又は非分岐炭化水素を示す。そのような基の例として、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、４−メチル−２−ペンチニルなどが挙げられる。他に記載のない限り、アルキニル基は、一位におけるＣ原子を介して分子の残りに結合している。従って、例えば１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニルなどは、用語１−プロピン−１−イル、２−プロピン−１−イル、１−ブチン−１−イルなどに相当する。これはまた、Ｃ2-n−アルケニル基に同様にあてはまる。
用語Ｃ1-n−アルコキシ又はＣ1-n−アルキルオキシは、Ｃ1-n−アルキル−Ｏ基を示す（式中Ｃ1-n−アルキルは上で定義したとおりである）。そのような基の例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、イソ−ペントキシ、ネオ−ペントキシ、ｔ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、イソ−ヘキソキシなどが挙げられる。
【００４５】
用語Ｃ1-n−アルキルカルボニルは、Ｃ1-n−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）基を示す（式中Ｃ1-n−アルキルは上で定義したとおりである）。そのような基の例として、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、イソ−ブチルカルボニル、ｓ−ブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、イソ−ペンチルカルボニル、ネオ−ペンチルカルボニル、ｔ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、イソ−ヘキシルカルボニルなどが挙げられる。
用語Ｃ3-n−シクロアルキルは、３〜ｎ個のＣ原子を有する、飽和モノ−、ジ−、トリ−又はスピロ炭素環式族を示す。そのような基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロドデシル、デカリン、ビシクロ[３．２．１．]オクチル、スピロ[４．５]デシル、ノルピニル、ノルボニル、ノルカリル、アダマンチルなどが挙げられる。特に用語Ｃ3-7−シクロアルキルは、飽和単環式基を示す。
用語Ｃ3-7−シクロアルキリデンは、二重結合によりＣ3-7−シクロアルカン基に結合しているＣ3-7−シクロアルカン基を示す。Ｃ3-7−シクロアルキリデン基の例として、シクロプロピリデン、シクロブチリデン、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、シクロヘプチリデンが挙げられる。
【００４６】
用語Ｃ3-n−シクロアルキルオキシは、Ｃ3-n−シクロアルキル−Ｏ基を示す（式中Ｃ3-n−シクロアルキルは上で定義したとおりである）。そのような基の例として、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシなどが挙げられる。
用語Ｃ5-n−シクロアルケニルは、上で定義したとおりであるＣ5-n−シクロアルキル基でありかつ更に、少なくとも１つの不飽和Ｃ＝Ｃ二重結合を含む。
用語Ｃ3-n−シクロアキルカルボニルは、Ｃ3-n−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）基を示す（式中Ｃ3-n−シクロアルキルは上で定義したとおりである）。
用語、トリ−（Ｃ1-4−アルキル）シリルは、同一のアルキル基又は２又は３つの異なるアルキル基を含むシリル基を含む。
用語ジ−（Ｃ1-3−アルキル）アミノは、同一のアルキル基又は２つの異なるアルキル基を有するアミノ基を含む。
用語Ｎ−ヘテロシクロアルキルは、環中にイミノ基を含む飽和炭素環を示し、更に、環中に場合により置換されていてもよい別のイミノ基又はＯ又はＳ原子を含んでいてもよい。イミノ基は基−ＮＨ−を意味する。そのようなＮ−ヘテロシクロアルキル基の例は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、Ｎ−アルキル−ピペラジン及びモルホリンである。
【００４７】
基、例えばＸ、Ｒ1又はＲ3基中のアルキル基が、置換、例えばフッ素化されていてもよい場合、アルキルを直接表す基におけるアルキル基のみならず、アルキル基を含む他の定義、例えばアルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシアルキルなどにおけるアルキル基も包含する。従って、例えばアルコキシを表すＸ、Ｒ1及びＲ3（式中アルキル基は、部分的に又は全体的にフッ素化されていてもよい）はまた、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシを含む。
本明細書において、フェニル基における置換基の結合をフェニル環の中央に向かって示している場合、他に記載のない限り、この置換基が、Ｈ原子を有するフェニル環のあらゆる位置に自由に結合し得ることを示す。
本発明の化合物は、原理上知られる合成の方法を使用して製造することができる。好ましくは、本発明の化合物は、以下により詳細に説明した本発明の方法により得ることができる。
以下に記載するＤ−キシロースは、６−ヒドロキシ基を置換することにより又は適切に誘導体化することにより、続いて所望の基により置換することにより、Ｄ−グルコースから得ることができる。以下に、例として、本発明の化合物を合成するいくつかの方法を示す。個々の反応は、概して、有機化学における標準的な変換反応（transformation）であり、当業者であれば容易に行うことができる。簡単のため、以下の式において、本発明により置換される式：
【００４８】
【化１５】
2008506734.tif 000017
【００４９】
の基を、基：
【００５０】
【化１６】
2008506734.tif 000018
【００５１】
とする。基ＰＧは保護基を表し、例えば、基、Ｒ8a、Ｒ8b及びＲ8cの意味の１つを有する。
図１：Ｘが酸素又はメチリデンを示す一般式Ｉの化合物の合成
【００５２】
【化１７】
2008506734.tif 000019
【００５３】
図１は、ＸがＯ又はメチリデンを示す本発明の式Ｉの化合物の可能な合成方法を示す。Ｄ−グルコース誘導体Ｘから出発して、６−ＯＨ基を除去し、メチリデンアナログXIを形成する。試薬、例えばバージェス試薬（Et3NSO2NCOOMe）を用いる工程において変換することができる。２段階の合成方法は、ＯＨ基を脱離基Ａに一旦変更すること、好ましくはクロリド、臭化物、ヨウ化物又はスルホネート、例えばトシレート、メシレート又はトリフルオロメチルスルホネートに変更すること、次いで、脱離基Ａを有機又は無機塩基により、特にＤＢＵ、水酸化物又はアルコキシド、例えばメトキシド、エトキシド又はｔ−ブトキシドにより除去することを含む（実施例１参照）。更にＯＨ基はまた、ミツノブ変形（Mitsunobu variant）（Synthesis 1981、1-28及びOrg.React.1993、42、335-656参照）により直接的に又は脱離基Ａを導入することにより間接的にアリールチオ又はアリールセレノ基に変換することができ、酸化後、スルホキシド（アリール−ＳＯ−）又は酸化セレン（アリール−ＳｅＯ−）を形成し、不活性溶剤、例えばトルエン、キシレン、メシチレン又はジクロロエタン中で加熱して、このアリールチオ又はアリールセレノ基を、熱的シン除去（thermal syn elimination）に供し、生成物XIを得ることができる。メチリデン化合物XIは、オゾン分解によるＣ＝Ｃ−開裂に供し、対応ラクトースXIIを得る。オゾン分解から得られる第一級又は第二級オゾニドは、還元的に、例えばホウ化水素、ジアルキルスルフィド又はトリアリールホスフィンを用いて、又は酸化的に、例えば過酸化水素を用いて得ることができる。
図２：Ｘが基ＲＨＣ＝を示す一般式Ｉの化合物の合成
【００５４】
【化１８】
2008506734.tif 000020
【００５５】
基Ｘが置換メチリデン基＝ＣＨＲを示す式Ｉの化合物（式中Ｒは、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ2-6−アルケニル、Ｃ2-6−アルキニル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ5-7−シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1-3−アルキル又はヘテロアリール−Ｃ1-3−アルキルを示し、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニル基は、部分的に又は完全に、塩素、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1-3−アルコキシ及びＣ1-3−アルキルより選択される同一又は異なる置換基により一置換又は二置換又はフッ素化されていてもよく、シクロアルキル及びシクロアルケニル基における１又は２つのメチレン基は、互いに独立して、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ2又はＮＲNにより置換されていてもよい）は、図２に従って製造することができる。図２により、Ｄ−グルコース誘導体Ｘは、６−ＯＨ基において酸化されてアルデヒドXIIIを形成する。適切な酸化剤は、特にＤＭＳＯ及び塩化オキサリルであり、例えばSwernに記載されるような、デス・マーチンペルヨージナン、二酸化マンガン、クロミウム（ＶＩ）試薬、例えばＰＣＣ又は重クロム酸カリウム、テトラメチルピペリジン酸化物（ＴＥＭＰＯ）又はペルルテネート(perrhutenate)である。基Ｒは、対応する有機金属化合物、例えばリチウム、マグネシウム、セリウム、亜鉛、クロミウム又はインジウム化合物を添加することにより挿入することができ、これら化合物は１又は２以上の対応する基Ｒを有していてもよく、アルコールXIVを得ることができる（M.Schlosser、Organometallics in Synthesis、John Wiley＆Sons、Chichester/New York/Brisbane/Toronto/Singapore、1994参照）。目的化合物XVはＸからXIへの変換について記載した既述の方法を使用して脱水することにより、アルコールXIVから得ることができる。基Ｒは、立体選択的に添加されかどうかに依存して、１つの二重結合異性体又は２つの混合物のいずれかのみが得られる。
【００５６】
合成の第二方法を使用して、遷移金属活性化基ＬＧ、例えばトシレート、トリフレート、ノンアフレート（nonaflate）、塩素、臭素又はヨウ素を有するオレフィンXVIは、必要により塩基、例えばトリエチルアミンを使用して、アルデヒドXIIIから製造する。遷移金属、例えばパラジウム、ニッケル、ロジウム、銅又は鉄により、XVIにおける活性化官能基ＬＧが基Ｒと置換することができ、例えばシリコン（例えばヒヤマカップリング）、ホウ素（例えばスズキカップリング）、スズ（例えばスチレカップリング）、亜鉛又はジルコニウム（例えばネギシカップリング）、マグネシウム（例えばクマダカップリング又はコウチカップリング）、リチウム（例えばクマダカップリング）、アルミニウム、インジウム、クロミウム（例えばノザキ−ヒヤマ−キシ反応）又は銅（例えばソノガシラカップリング）（L.Brandsma、S.F.Vasilevsky、H.D.Verkruijsse、Application of transition Metal Catalysts in Organic Synthesis、springer-Verlag、Berlin.Hodelberg、1998参照）に結合した後、カップリング反応に導入することができる。Ｒが二重結合を有する場合、XVIはまた、ニッケル、パラジウム又はロジウム触媒を使用して、ヘック反応（Heck reaction）又はそれらの変化により結合され得る。基Ｒは、立体選択的に反応を用いて導入され、付加化合物XVI（Chem.Rev.2000、100(8)、3009-3066参照）における二重結合の形状の機能として、Ｅ又はＺ形状を有する生成物XVIIを得る。
【００５７】
図３：Ｘが基ＲＲ’Ｃ＝を示す一般式Ｉの化合物の合成
【００５８】
【化１９】
2008506734.tif 000021
【００５９】
図３は、Ｒが上で定義したとおりであり、Ｒ’がＣ1-3−アルキル又はシアノである置換メチリデンピラン誘導体の製造について説明する。Ｒ’及びＲはまた一緒になってＣ3-7−シクロアルキリデン又はＣ5-7−シクロアルケニリデン単位を形成し得るが、シクロアルキリデン及びシクロアルケニリデン基における１又は２つのメチレン基は、互いに独立して、Ｏ、Ｓ、ＣＯ，ＳＯ、ＳＯ2又はＮＲNにより置換されていてもよい。
カルボン酸XVIIIは、アルデヒドXIII（図２と同じように製造され得る）から出発して、例えば塩化ナトリウムを用いて酸化することにより製造される。カルボン酸はまた、テトラメチルピペリジン酸化物（ＴＥＭＰＯ）及びハイポクロリド（hypochloride）により又は重クロム酸カリウムにより酸化することによりグルコース誘導体Ｘから得ることができる。カルボン酸（−ＣＯ−ＯＨ基）を対応するWeinrebアミド（−ＣＯ−ＮＭｅ−ＯＭｅ基）に変換し、そこに基ＲをＲ−金属化合物としてモノ添加し、ケトンXIXを製造することができる。金属は、例えばリチウム又はマグネシウムである。或いは、カルボン酸塩化物をカルボン酸から製造し、そこに再びＲ−金属化合物を同じように添加することができる。これは、触媒、例えば、パラジウム、銅、ニッケル又は鉄の存在下で行うことができる。しかしながら、カルボン酸XVIIIそれ自体を、更にＲを有する有機リチウム化合物と直接反応させてケトンXIＸを形成することができる。別の工程において、第２の基Ｒ’を、対応する有機金属化合物を添加することによりケトンXIXに結合させてアルコールXXを得ることができる。この場合、有機金属化合物は、例えば、リチウム、グリニャール、クロム又はセリウム化合物であってもよい。第２有機金属反応はまた、対応するシクロアルカノール又はシクロアルケノールであってもよい。連続の最後の反応工程において再度脱水する。脱水は、上述したように行うことができる。
【００６０】
図４：Ｘが基ＲＨＣ＝又はＲB−Ｂ−ＣＯ−（ＲX）Ｃ＝を示す一般式Ｉの化合物の合成
【００６１】
【化２０】
2008506734.tif 000022
【００６２】
図４により、図１と同様にしてラクトンXIIから出発してタイプXVの化合物を製造することができる代替方法を示す。ラクトンXIIを、所望の基Ｒの混合物と反応させる。該混合物は、ジハロゲン化物、例えば二臭化物又は二ヨウ化物、亜鉛及び四塩化チタンを含有する（J.Org.Chem.1987、52(19)、4410-4412参照）。同様に、フルオロ−及びジフルオロメチリデン化合物は、ラクトンXIIをFCHBr2又はE2CBr2、(Me2N)3P及びZnを反応させることにより製造することができる（J.Chem.Soc., Chem.Commun.1989, 19, 1437-1439参照）。図４の下半分は、基ＸがＲB−Ｂ−ＣＯＣＲX＝である化合物を用いる本発明の化合物の製造を示す。ここで、ＲB及びＢは、上で定義したとおりであり、ＲXは、水素、臭素、塩素、Ｃ1-3−アルキル、シアノ又はニトロである。目的化合物XXIIIを直接得るには、ラクトンXIIから出発し、ＲB−Ｂ−ＣＯＣＨ2ＲXからのエノラートと反応させ、例えばリチウムジイソプロピルアミド(ＬＤＡ)又はリチウムヘキサメチルジシルアジドと反応させることにより得ることができる。XXIIIを合成する代替方法としては、例えばニトリルXXIIを経て、トリフェニルホスファニリデンアセトニトリル又はそれらの誘導体と反応させることによりラクトンXIIから得ることができる（Tetrahedron Asymmetry 2000、11(2)、417-421参照）。アニオン又は中性化合物として対応するＲB−Ｂ基、例えばＲB−Ｏ-／ＲB−ＯＨ、ＲB−ＮＲN−／ＲB−ＮＲNＨ又はＲB-／ＲB−Ｈを添加し、次いで、イミン中間体を加水分解することにより目的の化合物XXIIIを得ることができる。ニトリル化合物XXIIを加水分解して対応カルボン酸を形成すること、該カルボン酸又はその活性化誘導体、例えばカルボン酸塩化物又は無水物に添加することによっても生成物XXIIIを得ることができる。
【００６３】
一般式Ｉの化合物を製造する別の可能な方法において、一般式II
【化２１】
2008506734.tif 000023
【００６４】
（式中、Ｘ、Ｚ及びＲ’、Ｒ1〜Ｒ5は上で定義したとおりであり、Ｒ8a、Ｒ8b及びＲ8cは上で定義したとおりであり、互いに独立して、例えばアセチル、ピバロイル、ベンゾイル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、トリアルキルシリル、ベンジル又は置換ベンジルを表す）の化合物を、酸の存在下で還元剤と反応させる。
反応のための適切な還元剤として、例えばシラン、例えばトリエチル、トリプロピル、トリイソプロピル又はジフェニルシラン、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素化ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛、ボラン、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム又はサマリウムヨウ化物が挙げられる。還元は、適切な酸、例えば塩酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、三フッ化ホウ素エーテル、トリメチルシリルトリフレート、四塩化チタン、四塩化スズ、スカンジウムトリフレート又は亜鉛ヨウ化物の存在下で行うのが好ましい。還元剤及び酸により、反応は、溶剤、例えば塩化メチレン、クロロフルム、アセトニトリル、トルエン、ヘキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エタノール、水又はそれらの混合物中、−６０〜１２０℃の間の温度で行うことができる。試薬の特に適切な組み合わせは、例えばトリエチルシランと三フッ化ホウ素エーテルからなり、それは、便宜上、アセトニトリル又はジクロロメタン中で−６０〜６０℃の温度で使用される。更に、水素は、所望な変換のために、遷移金属触媒、例えばパラジウム炭素又はラネーニッケルの存在下で、溶剤、例えばテトラヒドロフラン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、水又は酢酸中で使用され得る。
あるいはまた、本発明の方法ｂ）による一般式Ｉの化合物を製造するために、一般式III
【００６５】
【化２２】
2008506734.tif 000024
【００６６】
(式中、Ｘ、Ｚ及びＲ1〜Ｒ5は上で定義したとおりであり及びＲ8a〜Ｒ8cは上で記載される保護基の１つ、例えばアシル、アリールメチル、アセタール、ケタール又はシリル基を表す)の化合物において、保護基を開裂する。
使用されるアシル、アセタール又はケタール保護基は、加水分解的に、例えば水性溶剤中で、例えば水、イソプロパノール／水、酢酸／水、テトラヒドロフラン／水又はジオキサン／水中で、酸、例えばトリフルオロ酢酸、塩酸又はスルホン酸の存在下で、又は非プロトン的に、例えばヨウドトリメチルシランの存在下で、０〜１２０℃の間の温度で、好ましくは１０〜１００℃の温度で開裂させる。アセチル基はまた、アルキル金属塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの存在下において開裂することができる。トリフルオロアセチル基は、好ましくは酸、例えば塩酸を用いて、場合により溶剤、例えば酢酸の存在下で、５０〜１２０℃の間の温度で処理することにより又は水酸化ナトリウム溶液を用いて、場合により溶剤、例えばテトラヒドロフラン又はメタノールの存在下で、０〜５０℃の間の温度で処理することにより開裂させる。
トリメチルシリル基は、例えば水、水性溶剤混合物又は低アルコール、例えばメタノール又はエタノール中で、塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム又はナトリウムメトキシドの存在下で開裂させる。水性又はアルコール溶剤中では、酸、例えば塩酸、トリフルオロ酢酸又は酢酸もまた適切である。フッ化物試薬、例えばテトラブチルアンモニウムフッ化物もまた、有機溶剤、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジクロロメタン中で開裂するのに適切である。
【００６７】
ベンジル、メトキシベンジル又はベンジルオキシカルボニル基は、有利に、水素添加的に、例えば水素を用いて、触媒、例えばパラジウム炭素の存在下で、適切な溶剤、例えばメタノール、エタノール、酢酸エチル又は氷酢酸中で、場合により酸、例えば塩酸を添加することにより、０〜１００℃の間の温度で、好ましくは２０〜６０℃の間の周囲温度で開裂させる。しかしながら、２，４−ジメトキシベンジル基は、トリフルオロ酢酸中でアニソールの存在下で開裂させるのが好ましい。ｔ−ブチル又はｔ−ブトキシカルボニル基は、酸、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸を用いる処理により又はヨウドトリメチルシランを用いる処理により、場合により溶剤、例えば塩化メチレン、ジオキサン、メタノール又はジエチルエーテルを使用して開裂させるのが好ましい。
上に記載した反応において、いくつかの反応基は、例えばエチニル、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノを示し、又はイミノ基は、反応の間、例えば上で記載されるような反応後再び開裂される従来の保護基により保護され得る。
例えば、エチニル基のための保護基は、トリメチルシリル又はトリイソプロピル基であり得る。２−ヒドロキシイソプロパン−２−イル基はまた保護基として使用され得る。
例えば、ヒドロキシ基のための保護基は、トリメチルシリル、アセチル、トリチル、ベンジル又はテトラヒドロピラニル基であり得る。
【００６８】
アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基のための保護基の例として、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、メトキシベンジル又は２，４−ジメトキシベンジル基が挙げられる。
更に、このようにして得られる一般式Ｉの化合物は、選択的に、ヒドロキシ基で誘導体化され得又はそれ自身のヒドロキシ基は、置換されていてもよい（実施例VII、VIII、１、２、４、５、６参照）。
更に、得られる一般式Ｉの化合物は、上述したように、それらの光学異性体及び／又はジアステレオマーに分解することができる。従って、例えばシス／トランス混合物は、それらのシス及びトランス異性体に分解することができる、及び少なくとも１つの光学的に活性な炭素原子を有する化合物はそれらの光学異性体に分離することができる。
従って、例えばシス／トランス混合物は、クロマトグラフィによりそれらのシス及びトランス異性体に分解することができる、ラセメートとして発生する一般式Ｉの化合物はそれ自体周知の方法（cf.Allinger N.L.and Eliel E.L.in “Topics in Stereochemistry”、Vol.6、Wiley Interscience、1971）により、それらの光学対掌体に分離することができ、少なくとも２つの非対称の炭素原子を有する一般式Ｉの化合物は、それ自体周知の方法を使用して、例えばクロマトグラフィ及び／又は分別結晶により、それらの物理化学的差違に基づいてそれらのジアステレオマーに分解することができ、これらの化合物がラセミ形態において得られる場合、それらは続いて、既述の光学異性体に分解することができる。
【００６９】
光学異性体は、好ましくは、キラル相でのカラム分離により又は光学的に活性な溶剤からの再結晶により又はラセミ化合物を有する塩又は誘導体、例えばエステル又はアミドを形成する光学的に活性な物質、特に酸及び活性誘導体又はそれらのアルコールと反応させること、このようにして得られる塩又は誘導体のジアステレオマー混合物を、例えば溶解度におけるそれらの差違に基づいて分離することにより分離されるが、遊離アンチポード（antipode）は、純ジアステレオマー塩又は誘導体から適切な薬剤の作用により放散され得る。一般的使用における光学的に活性な酸は、例えば酒石酸又はジベンゾイル酒石酸、ジ−ｏ−トリ酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、カンファールスルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸又はキナ酸のＤ−及びＬ−形態である。光学的に活性なアルコールは、例えば（＋）又は（−）−メタノールであり得及びアミドにおける光学的に活性なアシル基は、例えば（＋）又は（−）−メトキシカルボニルであり得る。
更に、得られる式Ｉの化合物は、それらの塩に、特に無機又は有機酸を有する医薬的に許容できる塩に医薬的使用のために変換され得る。この目的のために使用され得る酸として、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸が挙げられる。
更に、得られる化合物を、混合物、例えばアミノ酸、特にα−アミノ酸、例えばプロリン又はフェニルアラニンを有する１：１又は１：２の混合物に変換することができ、それは、特に有利な特性、例えば高結晶化度を有し得る。
【００７０】
出発物質として使用される一般式II及びIIIの化合物は、ある程度文献から公知である又は文献から公知の方法により得ることができるし、実施例に記載の方法と同じように、場合により保護基を付けて得ることができる。
本発明の化合物はまた、有利に、以下の実施例において記載される方法により得られ得、それはまた、文献より当業者に知られる方法、例えば、特にWO 98/31697、WO 01/27128、WO 02/083066、WO 03/099836、WO 04/063209及びWO 04/76470において記載される方法と組み合わせられ得る。
既述のように、本発明の一般式Ｉの化合物及びそれらの医薬的に許容できる塩は、価値ある薬理学的特性、特にナトリウム依存性グルコース共輸送体ＳＧＬＴ，好ましくはＳＧＬＴ２に抑制効果を有する。
本発明の新規化合物の生物学的特性は、以下のようにして調べることができる：
ＳＧＬＴ−２活性を抑制するための物質の能力は、CHO-K1細胞株(ATCC No.CCL 61)又はHEK293細胞株(ATCC No.CRL-1573)の試験設定に示すことができる。発現ベクターpZeoSV(Invitrogen、EMBL 受入番号 L36849)により安定にトランスフェクトされており、ヒトナトリウムグルコース共輸送体２の配列をコードするためのcDNA (Genbank Acc. No. NM 003041)(CHO-hSGLT2又はHEK-hSGLT2)を含む。これらの細胞株は、14C-標識α-メチル-グルコピラノシド(14C-AMG、Amersham)をナトリウム依存方法により細胞の内部に移送する。
【００７１】
SGLT-2アッセイは以下のようにして行う:
CHO-hSGLT2細胞を、10%のウシ胎仔血清及び250μg/mlのゼオシン(Invitrogen)を含むハムF12培地(BioWhittaker)中で培養し、HEK293-hSGLT2細胞を、10％のウシ胎仔血清及び250μg/mlのゼオシン(Invitrogen)を含むDMEM培地中で培養する。
PBSで2回洗浄し、続いてトリプシン/EDTAで処理することにより、培養フラスコから細胞を分離する。細胞培地を添加した後、細胞を遠心分離機にかけ、培地中に再懸濁し、Casy cell counterで計測する。次いで、ウェルあたり40,000の細胞を、ポリ-D-リシンでコーティングした白色の96-ウェルプレートに播種し、37℃、5％CO2で一晩インキュベートする。細胞を、250μlのアッセイ緩衝液（ハンクス平衡塩溶液、137mM NaCl、5.4mM KCl、2.8mM CaCl2、1.2mM MgSO4及び10mM HEPES(pH 7.4)、50μg/mlのゲンタマイシン）を用いて2回洗浄する。300μlのアッセイ緩衝液及び５μlの試験化合物を、次いで各々のウェルに添加し、プレートを更に15分間インキュベーターに中でインキュベートする。５μlの10％DMSOをネガティブコントロールとして使用する。反応を、５μlの14C-AMG(0.05μCi)を各々のウェルに添加することにより開始する。37℃、5％CO2で2時間インキュベーションした後、細胞を再び300μlのPBS(20℃)で洗浄し、次いで25μlの0.1N NaOH(5分間、37℃)を添加することにより溶解させる。200μlのマイクロシント20(MicroScint20)(Packard)を各々のウェルに添加し、インキュベーションを更に20分間37℃で続ける。インキュベーション後、吸収される14C-AMGの放射能を、Topcount(Packard)で14Cシンチレーションプログラムを使用して測定する。
【００７２】
ヒトSGLT1に関する選択性を求めるために、hSGLT2 cDNAの代わりにhSGLT1(Genbank, Acc. NO. NM000343)のcDNAが、CHO-K1又はHEK293細胞において発現する同様の試験を設定する。
又は、物質の生物学的試験のために、hSGLT1及びhSGLT2のための細胞膜電位を測定することができる。既述の細胞モデルをこの目的のために使用することができる。試験のために、ポリ-D-リシンでコーティングされた透明な塩基を有する黒色384-ウェルプレートのウェルあたり10,000の細胞を培地中に播種し、37℃、5％CO2で16時間インキュベートする。次いで、細胞を、グルコースを含有しないHBSS緩衝液(12.67mol/l CaCl2、4.93mmol/l MgCl2、4.07mmol/l MgSO4、4.41mmol/l KH2PO4;pH7.4)で2回洗浄し、20μlのHBSSで被覆する。20μlの荷電（charging）緩衝液(細胞膜電位アッセイキットエクスプローラーR8126、Molecular Devices GmbH, Ismaning)と、適切な濃度において試験されるための20μlの物質を添加した後、更に30分間37℃、5%CO2でインキュベーションを続ける。測定は、Fluorescent Imaging Plate Reader(Molecular Devices GmbH, Ismaning)において485nmの励起波長で行い、20μlの刺激（stimulant）緩衝液(140mM NaCl及び120mMグルコース)を添加することにより開始する。Na+のグルコース誘発流入により引き起こされる細胞の減極を測定し、蛍光における変化として定量化することができる。
【００７３】
本発明の一般式Iの化合物は、例えば1000nM未満、特に200nM未満、特に好ましくは50nM未満のEC50値を有し得る。
ＳＧＬＴ活性を抑制する本発明の化合物の能力を考慮すると、本発明の一般式Ｉの化合物及び対応する医薬的に許容できる塩は、ＳＧＬＴ活性、特にＳＧＬＴ−２活性の阻害により影響を受け得る全ての状態又は疾患を、治療及び／又は予防的な処置に適切である。従って、本発明の化合物は、特に疾患、特に代謝性疾患又は状態、例えばタイプ１及び／又はタイプ２の糖尿病、糖尿病の合併症（例えば網膜症、腎症又はニューロパシー、糖尿病足、潰瘍、粥状変化）、代謝性アシドーシス又はケトーシス、反応性低血糖、高インスリン血、グルコース代謝性疾患、インスリン耐性、メタボリックシンドローム、異なる源の異常脂質血しょう、アテローム性動脈硬化及び関連疾患、肥満、高血圧、慢性心不全、浮腫及び高尿酸血の予防又は治療に適切である。本発明の化合物はまた、ベータ細胞変性、例えば膵臓ベータ細胞のアポトーシス又は壊死を予防するのに適切である。本発明の化合物はまた、膵臓細胞の機能を改善又は復元したり、膵臓ベータ細胞の数及び大きさを増加したりするのに適切である。本発明の化合物はまた、利尿薬又は降圧剤として使用され得及び急性腎不全の予防及び治療に適切である。
特に、本発明の化合物又はそれらの医薬的に許容できる塩は、糖尿病、特にタイプ１及びタイプ２の糖尿病及び／又は糖尿病合併症の予防又は治療に適切である。
【００７４】
治療又は予防のための対応する活性を達成するために必要とされる用量は、通常、投与されるべきである化合物、患者、病気又は状態の性質及び重要性及び投与の方法及び頻度に依存し、担当医が決定することである。都合のよいことに、用量は、静脈内投与の場合１〜１００ｍｇ、好ましくは１〜３０ｍｇ、経口投与の場合１〜１０００ｍｇ、好ましくは１〜１００ｍｇであり得る。いずれの場合も１日に１〜４回投与される。この目的のために、本発明に従って製造される式Ｉの化合物は、場合により他の活性物質と一緒に、１又は２以上の不活性な従来の担体及び／又は希釈剤と、例えばトウモロコシデンプン、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪物質、例えば硬い脂肪又はそれらの適切な混合物と一緒に配合し、従来のガレン製剤、例えばそのままで又は錠剤、カプセル、粉末、液体、懸濁液又は座薬を生成し得る。
【００７５】
本発明の化合物はまた、他の活性物質と併せて、特に既述の疾患及び状態の治療及び／又は予防のために使用することができる。そのように組み合わせて使用するのに適切な他の活性物質は、記載した兆候に関して、本発明によるＳＧＬＴ抑制剤の治療的効果を増強するもの及び／又は本発明によるＳＧＬＴ抑制剤の用量を低減することを可能にするものを特に含む。そのような組み合わせに適切である治療薬としては、例えば抗糖尿病薬、例えばメトホルミン、スルホニルウレア（例えばグリベンクラミド、トルブタミド、グリメピリド）、ナテグリニド、レパグリニド、チアゾリジンジオン（例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾン）、ＰＰＡＲ−ガンマ−アゴニスト（例えばＧＩ２６２５７０）及びアタゴニスト、ＰＰＡＲ−ガンマ／アルファモジュレータ（例えばＫＲＰ２９７）、アルファ−グルコシ−ダーゼ抑制剤（例えばアクラボス、ボグリボース）、ＤＰＰＩＶ抑制剤（例えばＬＡＦ２３７、ＭＫ−４３１）、アルファ２−アンタゴニスト、インスリン及びインスリン類似体、ＧＬＰ−１及びＧＬＰ−１類似体（例えばエキセンディン−４）又はアミリンがあげられる。組み合わせる相手として適切な他の活性物質としては、タンパク質チロシンホスファターゼ１、肝臓における無秩序なグルコース生成に影響を及ぼす物質の抑制剤、例えばグルコース−６−ホスファターゼの抑制剤、又はフルクトース−１，６−ビスホスファターゼ、グリコーゲンホスホリラーゼ、グルカゴン受容体アンタゴニスト、ホスホエノールピルビン酸カルボキシラーゼ、グリコーゲンシンターゼキナーゼ又はピルビン酸デヒドロキナーゼの抑制剤、高脂血症治療薬、例えばＨＭＧ−ＣｏＡ−レグクターゼ抑制剤(例えばシンバスタチン、アトルバスタチン)、フィブラート（例えばベザフィブラート、フェノフィブラート）、ニコチン酸及びそれらの誘導体、ＰＰＡＲ−アルファアゴニスト、ＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、ＡＣＡＴ抑制剤(例えばアバシミブ)又はコレステロール吸収抑制剤、例えばエゼミチブ、胆汁酸結合物質、例えばコレスチラミン、回腸の胆汁酸輸送、ＨＤＬ−増加化合物の抑制剤、例えばＣＥＴＰ抑制剤又はＡＢＣ１レギュレータ又は活性物質（肥満治療用）、例えばジブトラミン又はテトラヒドロリポスタチン、デクスフェンフルラミン、アクソキン、カンナビノイド１受容体のアンタゴニスト、ＭＣＨ−１受容体アンタゴニスト、ＭＣ４受容体アゴニスト、ＮＰＹ５又はＮＰＹ２アンタゴニスト又はβ３−アゴニスト、例えばＳＢ−４１８７９０又はＡＤ−９６７７及び５ＨＴ２ｃ受容体のアゴニストがあげられる。
【００７６】
更に、高血圧、慢性心不全又はアテローム性動脈硬化に影響を及ぼす薬剤との組み合わせ、例えばＡ−ＩＩアンタゴニスト又はＡＣＥ抑制剤、ＥＣＥ抑制剤、利尿剤、β−遮断薬、Ｃａ−アンタゴニスト、中枢作用性降圧剤、アルファ−２−アドレナリン受容体のアンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼの抑制剤、血小板凝集抑制剤及び他のもの又はそれらの組み合わせが適切である。アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストの例は、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタンカリウム、エプロサルタンメシレート、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、ＥＸＰ−３１７４、Ｌ−１５８８０９、ＥＸＰ−３３１２、オルメサルタン、メドキソミル、タソサルタン、ＫＴ−３−６７１、ＧＡ−０１１３、ＲＵ−６４２７６、ＥＭＤ−９０４２３、ＢＲ−９７０１などである。アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストは、しばしば利尿薬、例えばヒドロクロロチアジドと組み合わせて、高血圧及び糖尿病の合併症の治療又は予防のために使用するのが好ましい。
尿酸合成抑制剤又は尿酸排泄剤との組み合わせは、痛風の治療又は予防に適切である。
ＧＡＢＡ−受容体アンタゴニスト、Ｎａ−チャンネル遮断薬、トピラマット（topiramat）、タンパク質キナーゼＣ抑制剤、糖化最終産物抑制剤又はアルドースレダクターゼ抑制剤は、糖尿病の合併症の治療又は予防のために使用され得る。
【００７７】
上記の組み合わせ相手の用量は、通常推奨される用量の最低量の１／５から通常推奨される量の１／１までであるのが効果的である。
従って、別の態様において、本発明は、ナトリウム依存性グルコース共輸送体ＳＧＬＴを抑制することにより影響され得る疾患又は状態の治療又は予防に適切である医薬組成物を製造するための、組み合わせの相手として上に記載される活性物質の少なくとも１つと組み合わされる、本発明の化合物又はそのような化合物の医薬的に許容できる塩に関する。これらは、好ましくは、代謝性疾患、特に上に挙げられる疾患又は状態の１つ、最も特に糖尿病又は糖尿病の合併症である。
本発明の化合物又はそれらの医薬的に許容できる塩を別の活性物質と組み合わせて使用するとき、同時に又は時間差で、しかし特に短時間内に使用することができる。同時に投与する場合、２つの活性物質を一緒に患者に与える一方、時間差で投与する場合、２つの活性物質を１２時間以内、特に６時間以内に患者に投与する。
その結果、別の態様において、本発明は、本発明の化合物又は医薬的に許容できる塩と組み合わせ相手として上記の活性物質の少なくとも１つとを、場合により１又は２以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に含む医薬組成物に関する。
従って、例えば本発明による医薬組成物は、本発明の式Ｉの化合物又はそのような化合物の医薬的に許容できる塩及び少なくとも１つのアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストの組み合わせを、場合により１又は２以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に含む。
本発明の化合物、又はそれらの医薬的に許容できる塩、及びそれらと一緒に組み合わせられるべき追加の活性物質は、一緒に１つの配合物、例えば錠剤又はカプセルにおいて、又は分離して、２つの同一の又は異なる配合物、例えばいわゆるキット−オブ−パート（kit-of-part）においての双方で表され得る。
前述及び以下の文章において、ヒドロキシル基のＨ原子は、構造式に明確には示していない。以下の実施例は本発明を具体的に説明するものであって、それらに制限されるものではない。
【００７８】
出発化合物の製造：
実施例Ｉ
【化２３】
2008506734.tif 000025
【００７９】
１−クロロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−４−（６−デソキシ−６−ヨード−β−Ｄ−グルコピラノ−ス−１−イル）−ベンゼン
０．５３ｇのトリフェニルホスフィン、０．１３ｇのイミダゾール及び０．４８ｇのヨードを、５ｍｌのジクロロメタン中、０．６０ｇの１−クロロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−４−（１−β−Ｄ−グルコピラノシル）−ベンゼンの溶液に添加した。１８時間周囲温度で攪拌し、次いで３０ｍｌのジクロロメタンで溶液を希釈した。溶液を１Ｍ塩酸で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤から除いた。残渣をシリカゲル（ジクロロメタン／メタノール１：０-＞２０：１）を通して精製した。
収量：０．６６ｇ（理論の８７％）
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５２２／５２４（塩素）[Ｍ＋ＮＨ4]+
最終化合物の製造：
実施例１
【００８０】
【化２４】
2008506734.tif 000026
【００８１】
１−クロロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−４−（６−メチリデン−β−Ｄ−キシロピラノース−１−イル）−ベンゼン
０．１５ｇのナトリウムメトキシドを、２．５ｍｌのメタノール中、０．１５ｇの１−クロロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−４−（６−デソキシ−６−ヨード−β−Ｄ−グルコピラノ−ス−１−イル）−ベンゼンの氷冷した溶液に添加した。２時間周囲温度で、次いで１６時間４５℃で溶液を攪拌した。次いで、１Ｍ塩酸で溶液を中和し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥した。次いで、溶剤を除去し、残渣をシリカゲル（ジクロロメタン／メタノール１：０−＞１５：１）を通してクロマトグラフィにかけた。
収量：０．０６２ｇ（理論の８３％）
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３９４／３９６（塩素）[Ｍ＋ＮＨ4]+
実施例２
【００８２】
【化２５】
2008506734.tif 000027
【００８３】
（３Ｓ、４Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−６−[４−クロロ−３−（４−メトキシ−ベンジル）−フェニル]−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−オン
２０ｍｌのジクロロメタン及び５ｍｌのテトラヒドロフラン中、０．３３ｇの１−クロロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−４−（６−メチリデン−β−Ｄ−キシロピラノース−１−イル）−ベンゼンの溶液を、−７８℃に冷却した。次いで、溶液が青色になるまで、オゾンを通液した。次いで、溶液が再び無色になるまで、酸素を通液した。次いで、０．３２ｇのトリフェニルホスフィンを添加し、溶液を１時間周囲温度で攪拌した。溶剤を除去した後、残渣をシリカゲル（ジクロロメタン／メタノール１：０−＞１０：１）を通してクロマトグラフィにかけた。
収量：０．１０ｇ（理論の３０％）
質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝３７７／３７９（塩素）[Ｍ−Ｈ]-
以下の化合物はまた、前述の実施例及び文献により知られる方法と同じように製造される：
【００８４】
【化２６】
2008506734.tif 000028
【００８５】
【化２７】
2008506734.tif 000029
【００８６】
【化２８】
2008506734.tif 000030
【００８７】
【化２９】
2008506734.tif 000031
【００８８】
【化３０】
2008506734.tif 000032
【００８９】
以下は、“活性物質”が、本発明の１又は２以上の化合物又はそれらの塩である処方例である。１又は２以上の他の活性物質を含む組み合わせの場合、用語“活性物質”はまた、追加の活性物質もいう。
実施例Ａ
１００ｍｇの活性物質を含む錠剤
組成物：
１錠剤は以下を含む：
2008506734.tif 000033
【００９０】
製造の方法：
活性物質、ラクトース及びデンプンを一緒に混合し、ポリビニルピロリドンの水性溶液で均一に湿らせた。湿らせた組成物を篩にかけ（２．０ｍｍメッシュサイズ）、５０℃でrack-type drierで乾燥した後、再び篩にかけ（１．５ｍｍメッシュサイズ）、滑剤を添加した。最終混合物を圧縮して、錠剤を形成した。
錠剤の質量：220mg
直径      ：10mm、二平面、両側にファセットを形成し、片側にノッチを入れた。
実施例Ｂ
１５０ｍｇの活性物質を含む錠剤
組成物：
１錠剤は以下を含む：
2008506734.tif 000034
【００９１】
製造：
ラクトース、トウモロコシデンプン及びシリカと混合した活性物質を、２０％の水性ポリビニルピロリドン溶液で湿らせ、１．５ｍｍのメッシュサイズの篩にかけた。４５℃で顆粒を乾燥し、再び同じ篩にかけ、特定量のステアリン酸マグネシウムと混合した。混合物から錠剤を圧縮した。
錠剤の重量：３００ｍｇ
直径：１０ｍｍ、平面
実施例Ｃ
１５０ｍｇの活性物質を含む硬質ゼラチンカプセル
１カプセルは、以下を含む：
2008506734.tif 000035
【００９２】
製造：
活性物質を賦形剤と混合し、０．７５ｍｍのメッシュサイズの篩にかけ、適切な器具を使用して均一に混合した。最終混合物をサイズ１の硬質のゼラチンカプセルに充填した。
カプセル充填：約３２０ｍｇ
カプセルシェル：サイズ１の硬質ゼラチンカプセル
実施例Ｄ
１５０ｍｇの活性物質を含む座薬
１座薬は、以下を含む：
2008506734.tif 000036
【００９３】
製造方法：
座薬の塊を溶解した後、活性物質を均一に分配し、その溶融物を冷却した型に注いだ。
実施例Ｅ
１０ｍｇの活性物質を含むアンプル
組成物：
2008506734.tif 000037
製造方法：
活性物質を必要量の０．０１Ｎ  ＨＣｌに溶解し、塩化ナトリウムで等張にし、ろ過殺菌し及び２ｍｌのアンプル内に移した。
実施例Ｆ
５０ｍｇの活性物質を含むアンプル
組成物：
2008506734.tif 000038
【００９４】
製造方法：
活性物質を必要量の０．０１Ｎ  ＨＣｌに溶解し、塩化ナトリウムで等張にし、ろ過殺菌し及び１０ｍｌのアンプル内に移した。
【国際調査報告】
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2008506734.tif 000047
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