(57)【要約】【課題】  本発明の目的は、うつ症、不安症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患、脱毛症、過敏性腸症候群、睡眠障害、てんかん、皮膚炎、統合失調症、疼痛など、ＣＲＦが関連していると考えられる疾患のための治療又は予防薬として有効である、ＣＲＦ受容体拮抗薬を提供することである。【解決手段】  次式［Ｉ］で表される、テトラヒドロピリジンで置換されたピロロピリミジン又はピロロピリジンの誘導体は、2008503443.tif 000024ＣＲＦ受容体に対して高い親和性を有し、ＣＲＦが関与していると考えられる疾患に対して有効である。
2008503443.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式［Ｉ］で表される、テトラヒドロピリジンで置換されたピロロピリミジン又はピロロピリジンの誘導体、
【化１】
2008503443.tif 000020
（式中、テトラヒドロピリジンは次式［ＩＩ］で表され、
【化２】
2008503443.tif 000021
前記テトラヒドロピリジン環は、テトラヒドロピリジン環の４位又は５位が−（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−（ＣＨＲ３）ｎ−Ｘで表される基で置換され、
Ｘは、ヒドロキシ、シアノ、−ＣＯ２Ｒ７、又は−ＣＯＮＲ７ａＲ７ｂであり、
Ｙは、Ｎ又はＣＲ８であり、
但し、ＹがＣＲ８である場合、Ｘはヒドロキシであり、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ−Ｃ１〜５アルキル、又はヒドロキシ−Ｃ１〜５アルキルであり、
Ｒ２は、水素又はＣ１〜５アルキルであり、
Ｒ３は、水素、シアノ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ−Ｃ１〜５アルキル、又はヒドロキシ−Ｃ１〜５アルキルであり、
ｍは、０、１、２、３、４、及び５から選択される整数であり、
ｎは、０又は１であり、
但し、Ｘがヒドロキシ又は−ＣＯＮＲ７ａＲ７ｂであり、且つｎが０である場合、ｍは、１、２、３、４、及び５から選択される整数であり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルオキシ、又は−Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０であり、
Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なって、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルオキシ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−ＣＯ２Ｒ１３、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜５アルキルチオ、トリフルオロメチル、又はトリフルオロメトキシであり、或いはＲ５とＲ６は一緒になって−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し、
但し、Ｒ５とＲ６が一緒になってＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成する場合、Ｘはヒドロキシであり、
Ｒ７は、水素又はＣ１〜５アルキルであり、
Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、同一又は異なって、それぞれ独立に、水素又はＣ１〜５アルキルであり、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜５アルキル、ハロゲン、シアノ、又は−ＣＯ２Ｒ１４であり、
Ｒ９及びＲ１０は、同一又は異なって、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルであり、
Ｒ１１及びＲ１２は、同一又は異なって、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルであり、
Ｒ１３は、水素又はＣ１〜５アルキルであり、
Ｒ１４は、水素又はＣ１〜５アルキルであり、
Ａｒは、アリール又はヘテロアリールであり、前記アリール又はヘテロアリールは、非置換又はハロゲン、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ１〜５アルキルチオ、Ｃ１〜５アルキルスルフィニル、Ｃ１〜５アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−ＣＯＮＲ１７Ｒ１８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１９、−ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）ｒＮＲ２２Ｒ２３、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、及び−Ｎ（Ｒ２４）Ｒ２５からなる群から選択される１個若しくは複数の、同一若しくは異なる置換基で置換され、
Ｒ１５は、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルであり、
Ｒ１６は、水素又はＣ１〜５アルキルであり、
Ｒ１７及びＲ１８は、同一又は異なって、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルであり、
Ｒ１９は、水素又はＣ１〜５アルキルであり、
Ｒ２０は、水素又はＣ１〜５アルキルであり、
Ｒ２１は、水素又はＣ１〜５アルキルであり、
Ｒ２２及びＲ２３は、同一又は異なって、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルであり、
Ｒ２４及びＲ２５は、同一又は異なって、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルであり、
ｒは、１又は２である）、
その個々の異性体、それらの異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学上許容されるそれらの塩及び水和物。
【請求項２】
次式［Ｉ］で表される、テトラヒドロピリジンで置換されたピロロピリミジン又はピロロピリジンの誘導体、
【化３】
2008503443.tif 000022
（式中、テトラヒドロピリジンは次式［ＩＩ］で表され、
【化４】
2008503443.tif 000023
前記テトラヒドロピリジン環は、テトラヒドロピリジン環の４位又は５位が−（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−（ＣＨＲ３）ｎ−Ｘで表される基で置換され、
Ｘは、ヒドロキシ、シアノ、又は−ＣＯ２Ｒ７であり、
Ｙは、Ｎ又はＣＲ８であり、
但し、ＹがＣＲ８である場合、Ｘはヒドロキシであり、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ−Ｃ１〜５アルキル、又はヒドロキシ−Ｃ１〜５アルキルであり、
Ｒ２は、水素又はＣ１〜５アルキルであり、
Ｒ３は、水素、シアノ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ−Ｃ１〜５アルキル、又はヒドロキシ−Ｃ１〜５アルキルであり、
ｍは、０、１、２、３、４、及び５から選択される整数であり、
ｎは、０又は１であり、
但し、Ｘがヒドロキシであり、且つｎが０である場合、ｍは、１、２、３、４、及び５から選択される整数であり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルオキシ、又は−Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０であり、
Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なって、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルオキシ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−ＣＯ２Ｒ１３、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜５アルキルチオ、トリフルオロメチル、又はトリフルオロメトキシであり、或いはＲ５とＲ６は一緒になって−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し、
但し、Ｒ５とＲ６が一緒になって−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成する場合、Ｘはヒドロキシであり、
Ｒ７は、水素又はＣ１〜５アルキルであり、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜５アルキル、ハロゲン、シアノ、又は−ＣＯ２Ｒ１４であり、
Ｒ９及びＲ１０は、同一又は異なって、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルであり、
Ｒ１１及びＲ１２は、同一又は異なって、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルであり、
Ｒ１３は、水素又はＣ１〜５アルキルであり、
Ｒ１４は、水素又はＣ１〜５アルキルであり、
Ａｒは、アリール又はヘテロアリールであり、前記アリール又はヘテロアリールは、非置換又はハロゲン、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ１〜５アルキルチオ、Ｃ１〜５アルキルスルフィニル、Ｃ１〜５アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−ＣＯＮＲ１７Ｒ１８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１９、−ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）ｒＮＲ２２Ｒ２３、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、及び−Ｎ（Ｒ２４）Ｒ２５からなる群から選択される１個若しくは複数の、同一若しくは異なる置換基で置換され、
Ｒ１５は、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルであり、
Ｒ１６は、水素又はＣ１〜５アルキルであり、
Ｒ１７及びＲ１８は、同一又は異なって、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルであり、
Ｒ１９は、水素又はＣ１〜５アルキルであり、
Ｒ２０は、水素又はＣ１〜５アルキルであり、
Ｒ２１は、水素又はＣ１〜５アルキルであり、
Ｒ２２及びＲ２３は、同一又は異なって、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルであり、
Ｒ２４及びＲ２５は、同一又は異なって、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルであり、
ｒは、１又は２である）、
その個々の異性体、それらの異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学上許容されるそれらの塩及び水和物。
【請求項３】
式［Ｉ］において、ＹがＮであり、Ｘ、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＡｒが請求項２に定義した通りである、請求項２に記載のテトラヒドロピリジンで置換されたピロロピリミジン誘導体、その個々の異性体、又はそれらの異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、或いは薬学上許容されるそれらの塩及び水和物。
【請求項４】
式［Ｉ］において、ＹがＮであり、Ｘがヒドロキシであり、ｍが、１、２、３、４、及び５から選択される整数であり、ｎが０であり、Ｒ１及びＲ２が水素であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＡｒが請求項２に定義した通りである、請求項２に記載のテトラヒドロピリジンで置換されたピロロピリミジン誘導体、その個々の異性体、又はそれらの異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、或いは薬学上許容されるそれらの塩及び水和物。
【請求項５】
式［Ｉ］において、ＹがＮであり、Ｘがヒドロキシであり、ｍが１、２、及び３から選択される整数であり、ｎが０であり、Ｒ１及びＲ２が水素であり、Ｒ４がＣ１〜５アルキルであり、Ｒ５及びＲ６が、同一又は異なって、それぞれ独立に、水素又はＣ１〜５アルキルであり、Ａｒがフェニルであり、前記フェニルが、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、及び−Ｎ（Ｒ２４）Ｒ２５（式中、Ｒ２４及びＲ２５は、同一又は異なって、それぞれ独立に、水素又はＣ１〜３アルキルである）からなる群から選択される、２個又は３個の、同一又は異なる置換基で置換されている、請求項２に記載のテトラヒドロピリジンで置換されたピロロピリミジン誘導体、その個々の異性体、又はそれらの異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、或いは薬学上許容されるそれらの塩及び水和物。
【請求項６】
式［Ｉ］において、ＹがＮであり、Ｘがシアノであり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が水素であり、ｍ、ｎ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＡｒが請求項２に定義した通りである、請求項２に記載のテトラヒドロピリジンで置換されたピロロピリミジン誘導体、その個々の異性体、又はそれらの異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、或いは薬学上許容されるそれらの塩及び水和物。
【請求項７】
式［Ｉ］において、ＹがＮであり、Ｘがシアノであり、ｍが０又は１であり、ｎが０であり、Ｒ１及びＲ２が水素であり、Ｒ４がＣ１〜５アルキルであり、Ｒ５及びＲ６が、同一又は異なって、それぞれ独立に、水素又はＣ１〜５アルキルであり、Ａｒがフェニルであり、前記フェニルが、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、及び−Ｎ（Ｒ２４）Ｒ２５（式中、Ｒ２４及びＲ２５は、同一又は異なって、それぞれ独立に、水素又はＣ１〜３アルキルである）からなる群から選択される、２個又は３個の、同一又は異なる置換基で置換されている、請求項２に記載のテトラヒドロピリジンで置換されたピロロピリミジン誘導体、その個々の異性体、又はそれらの異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、或いは薬学上許容されるそれらの塩及び水和物。
【請求項８】
式［Ｉ］において、ＹがＣＲ８であり、Ｘがヒドロキシであり、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、及びＡｒが請求項２に定義した通りである、請求項２に記載のテトラヒドロピリジンで置換されたピロロピリジン誘導体、その個々の異性体、又はそれらの異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、或いは薬学上許容されるそれらの塩及び水和物。
【請求項９】
式［Ｉ］において、ＹがＣＨであり、Ｘがヒドロキシであり、ｍが、１、２、３、４、及び５から選択される整数であり、ｎが０であり、Ｒ１及びＲ２が水素であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＡｒが請求項２で定義した通りである、請求項２に記載のテトラヒドロピリジンで置換されたピロロピリジン誘導体、その個々の異性体、又はそれらの異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、或いは薬学上許容されるそれらの塩及び水和物。
【請求項１０】
式［Ｉ］において、ＹがＣＨであり、Ｘがヒドロキシであり、ｍが、１、２、及び３から選択される整数であり、ｎが０であり、Ｒ１及びＲ２が水素であり、Ｒ４がＣ１〜５アルキルであり、Ｒ５及びＲ６が、同一又は異なって、それぞれ独立に、水素又はＣ１〜５アルキルであり、Ａｒがフェニルであり、前記フェニルが、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、及び−Ｎ（Ｒ２４）Ｒ２５（式中、Ｒ２４及びＲ２５は、同一又は異なって、それぞれ独立に、水素又はＣ１〜３アルキルである）からなる群から選択される、２個又は３個の、同一又は異なる置換基で置換されている、請求項２に記載のテトラヒドロピリジンで置換されたピロロピリジン誘導体、その個々の異性体、又はそれらの異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、或いは薬学上許容されるそれらの塩及び水和物。
【請求項１１】
請求項１から１０までのいずれか一項に記載の、テトラヒドロピリジンで置換されたピロロピリミジン又はピロロピリジンの誘導体、薬学上許容されるそれらの塩、又はそれらの水和物を有効成分として含む、ＣＲＦ受容体拮抗薬。
【請求項１２】
ＣＲＦ受容体拮抗薬を製造するための、請求項１から１０までのいずれか一項に記載の、テトラヒドロピリジンで置換されたピロロピリミジン又はピロロピリジンの誘導体、薬学上許容されるそれらの塩、又はそれらの水和物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、うつ症、不安症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患、脱毛症、過敏性腸症候群、睡眠障害、てんかん、皮膚炎、統合失調症、疼痛など、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）が関連していると考えられる疾患に対する治療薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＣＲＦは、４１個のアミノ酸からなるホルモンであって（Ｓｃｉｅｎｃｅ、２１３巻、１３９４〜１３９７頁、１９８１年、及びＪ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、７巻、８８〜１００頁、１９８７年）、ストレスに対する生体反応の中核的役割を果たしていることが示唆されている（Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．、１４巻、５７９〜５８８頁、１９９４年、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、１３２巻、７２３〜７２８頁、１９９４年、及びＮｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、６１巻、４４５〜４５２頁、１９９５年）。ＣＲＦは視床下部−下垂体−副腎系を介して末梢の免疫系、交感神経系に作用する経路と中枢神経系において神経伝達物質として機能する２つの経路がある（コルチコトロピン放出因子−神経ペプチドの基礎的及び臨床的研究（Ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ  Ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  Ｆａｃｔｏｒ：Ｂａｓｉｃ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  ａ  Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ、２９〜５２頁、１９９０年、Ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ  Ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  Ｆａｃｔｏｒ）。下垂体除去ラット及び正常ラットにＣＲＦを脳室内投与すると両ラットで不安様症状（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．、４３巻、４２５〜４７３頁、１９９１年、及びＢｒａｉｎ  Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．、１５巻、７１〜１００頁、１９９０年）が惹起される。すなわち、ＣＲＦは視床下部−下垂体−副腎系に対する関与と中枢神経系において神経伝達物質として機能する経路が考えられる。
【０００３】
ＣＲＦが関与した疾患は１９９１年Ｏｗｅｎｓ及びＮｅｍｅｒｏｆｆの総説（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．、４３巻、４２５〜４７４頁、１９９１年） にまとめられている。すなわち、うつ症、不安症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、炎症、免疫関連疾患などにＣＲＦが関与している。最近はてんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷にもＣＲＦが関与していることが報告されている（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．、５４５巻、３３９〜３４２頁、１９９１年、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．、３１巻、４８〜４９８頁、１９９２年、Ｄｅｖ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．、９１巻、２４５〜２５１頁、１９９６年、及びＢｒａｉｎ  Ｒｅｓ．、７４４巻、１６６〜１７０頁、１９９７年）。従って、ＣＲＦ受容体拮抗薬はこれら疾患の治療剤として有用である。
【０００４】
国際公開ＷＯ０４／０５８７６７号、国際公開ＷＯ０２／００２５４９号、及び国際公開ＷＯ００／０５３６０４号は、ＣＲＦ受容体拮抗薬としてピロロピリジン及びピロロピリミジンの誘導体を開示している。しかし、いずれも、本発明で提供する化合物は開示していない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、うつ症、不安症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患、脱毛症、過敏性腸症候群、睡眠障害、てんかん、皮膚炎、統合失調症、疼痛など、ＣＲＦが関連していると考えられる疾患に対する治療又は予防薬として有効である、ＣＲＦ受容体拮抗薬を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、ＣＲＦ受容体に対して高い親和性を有する、テトラヒドロピリジンで置換されたピロロピリミジン及びピロロピリジンの誘導体について鋭意研究を重ねた結果、本発明をなすに至った。
【０００７】
本発明は、以下で説明するテトラヒドロピリジンで置換されたピロロピリミジン及びピロロピリジンの誘導体である。
【０００８】
次式［Ｉ］で表される、テトラヒドロピリジンで置換されたピロロピリミジン又はピロロピリジンの誘導体、
【化１】
2008503443.tif 000003
（式中、テトラヒドロピリジンは次式［ＩＩ］で表され、
【化２】
2008503443.tif 000004
前記テトラヒドロピリジン環は、テトラヒドロピリジン環の４位又は５位が−（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−（ＣＨＲ３）ｎ−Ｘで表される基で置換され、
Ｘは、ヒドロキシ、シアノ、−ＣＯ２Ｒ７、又は−ＣＯＮＲ７ａＲ７ｂであり、
Ｙは、Ｎ又はＣＲ８であり、
但し、ＹがＣＲ８である場合、Ｘはヒドロキシであり、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ−Ｃ１〜５アルキル、又はヒドロキシ−Ｃ１〜５アルキルであり、
Ｒ２は、水素又はＣ１〜５アルキルであり、
Ｒ３は、水素、シアノ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ−Ｃ１〜５アルキル、又はヒドロキシ−Ｃ１〜５アルキルであり、
ｍは、０、１、２、３、４、及び５から選択される整数であり、
ｎは、０又は１であり、
但し、Ｘがヒドロキシ又は−ＣＯＮＲ７ａＲ７ｂであり、且つｎが０である場合、ｍは、１、２、３、４、及び５から選択される整数であり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルオキシ、又は−Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０であり、
Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なって、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルオキシ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−ＣＯ２Ｒ１３、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜５アルキルチオ、トリフルオロメチル、又はトリフルオロメトキシであり、或いはＲ５とＲ６は一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し、
但し、Ｒ５とＲ６は一緒になってＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成する場合、Ｘはヒドロキシであり、
Ｒ７は、水素又はＣ１〜５アルキルであり、
Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、同一又は異なって、それぞれ独立に、水素又はＣ１〜５アルキルであり、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜５アルキル、ハロゲン、シアノ、又は−ＣＯ２Ｒ１４であり、
Ｒ９及びＲ１０は、同一又は異なって、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルであり、
Ｒ１１及びＲ１２は、同一又は異なって、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルであり、
Ｒ１３は、水素又はＣ１〜５アルキルであり、
Ｒ１４は、水素又はＣ１〜５アルキルであり、
Ａｒは、アリール又はヘテロアリールであり、このアリール又はヘテロアリールは、非置換又はハロゲン、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ１〜５アルキルチオ、Ｃ１〜５アルキルスルフィニル、Ｃ１〜５アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−ＣＯＮＲ１７Ｒ１８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１９、−ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）ｒＮＲ２２Ｒ２３、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、及び−Ｎ（Ｒ２４）Ｒ２５からなる群から選択される１個若しくは複数の、同一若しくは異なる置換基で置換され、
Ｒ１５は、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルであり、
Ｒ１６は、水素又はＣ１〜５アルキルであり、
Ｒ１７及びＲ１８は、同一又は異なって、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルであり、
Ｒ１９は、水素又はＣ１〜５アルキルであり、
Ｒ２０は、水素又はＣ１〜５アルキルであり、
Ｒ２１は、水素又はＣ１〜５アルキルであり、
Ｒ２２及びＲ２３は、同一又は異なって、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルであり、
Ｒ２４及びＲ２５は、同一又は異なって、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルであり、
ｒは、１又は２である）
その個々の異性体、それらの異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学上許容されるそれらの塩及び水和物。
【０００９】
本明細書に使用される用語は、以下の意味を有する。
【００１０】
「Ｃ１〜５アルキル」という用語は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、イソペンチルなど、炭素原子が１〜５個の直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。
【００１１】
「Ｃ１〜５アルコキシ」という用語は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロピルオキシ、ブトキシ、イソブチルオキシ、ペンチロキシ、イソペンチロキシなど、炭素原子が１〜５個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を意味する。
【００１２】
「Ｃ１〜５アルコキシ−Ｃ１〜５アルキル」という用語は、メトキシメチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチルなど、置換基として上述のＣ１〜５アルコキシ基を有する置換Ｃ１〜５アルキル基を意味する。
【００１３】
「ヒドロキシ−Ｃ１〜５アルキル」という用語は、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、５−ヒドロキシペンチルなど、ヒドロキシ基を有する置換Ｃ１〜５アルキル基を意味する。
【００１４】
「Ｃ３〜８シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチルなど、炭素原子が３〜８個の環状アルキル基を意味する。
【００１５】
「Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキル」という用語は、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロペンチルエチルなど、置換基として上述のＣ３〜８シクロアルキルを有する置換Ｃ１〜５アルキル基を意味する。
【００１６】
「Ｃ３〜８シクロアルキルオキシ」という用語は、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチロキシなど、炭素原子が３〜８個の環式アルコキシ基を意味する。
【００１７】
「Ｃ１〜５アルキルチオ」という用語は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオなど、炭素原子が１〜５個の直鎖又は分枝鎖アルキルチオ基を意味する。
【００１８】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子を意味する。
【００１９】
「アリール」という用語は、フェニル、ナフチルなど、少なくとも１個の芳香環を有する、環炭素原子が６〜１２個の単環式又は二環式基を意味する。
【００２０】
「ヘテロアリール」という用語は、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、キノリル、インドリル、ベンゾフラニル、キノキサリニル、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリルなど、その環中に、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一又は異なってもよい１〜４個の原子を有する少なくとも１個の芳香環を有する、環原子が５〜１２個の単環式又は二環式基を意味する。
【００２１】
「Ｃ２〜５アルケニル」という用語は、ビニール、イソプロペニル、アリルなど、炭素原子が２〜５個の直鎖又は分枝鎖アルケニル基を意味する。
【００２２】
「Ｃ２〜５アルキニル」という用語は、エチニル、プロプ−１−イニル、プロプ−２−イニルなど、炭素原子が２〜５個の直鎖又は分枝鎖アルキニル基を意味する。
【００２３】
「Ｃ１〜５アルキルスルフィニル」という用語は、メタンスルフィニル、エタンスルフィニルなど、炭素原子が１〜５個の直鎖又は分枝鎖アルキルスルフィニル基を意味する。
【００２４】
「Ｃ１〜５アルキルスルホニル」という用語は、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど、炭素原子が１〜５個の直鎖又は分枝鎖アルキルスルホニル基を意味する。
【００２５】
「非置換又はハロゲン、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ１〜５アルキルチオ、Ｃ１〜５アルキルスルフィニル、Ｃ１〜５アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−ＣＯＮＲ１７Ｒ１８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１９、−ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）ｒＮＲ２２Ｒ２３、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ及び−Ｎ（Ｒ２４）Ｒ２５からなる群から選択される、１個又は複数の、同一又は異なる置換基で置換されたアリール又はヘテロアリール」という用語には、２，４−ジメチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２，４−ジブロモフェニル、２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシ−２−メチルフェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェニル、４−イソプロピル−２−メチルチオフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル、４−ブロモ−２，６−ジエチルフェニル、４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル、２，４，６−トリブロモフェニル、２，４，５−トリブロモフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、２，４，５−トリクロロフェニル、４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル、６−クロロ−２，４−ジブロモフェニル、２，４−ジブロモ−６−フルオロフェニル、２，４−ジブロモ−６−メチルフェニル、２，４−ジブロモ−６−メトキシフェニル、２，４−ジブロモ−６−メチルチオフェニル、２，６−ジブロモ−４−イソプロピルフェニル、２，６−ジブロモ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−ブロモ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−ブロモ−２−クロロフェニル、２−ブロモ−４−クロロフェニル、４−ブロモ−２−メチルフェニル、４−クロロ−２−メチルフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２，６−ジメチル−４−メトキシフェニル、４−クロロ−２，６−ジブロモフェニル、４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル、２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル、２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメトキシフェニル、２，６−ジブロモ−４−トリフルオロメトキシフェニル、２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル、２−ブロモ−４，６−ジメトキシフェニル、２−ブロモ−４−イソプロピル−６−メトキシフェニル、２，４−ジメトキシ−６−メチルフェニル、６−ジメチルアミノ−４−メチルピリジン−３−イル、２−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル、２−クロロ−６−トリフルオロメトキシピリジン−３−イル、２−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル、６−メトキシ−２−トリフルオロメチルピリジン−３−イル、２−クロロ−６−ジフルオロメチルピリジン−３−イル、６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル、２，６−ジメトキシピリジン−３−イル、４，６−ジメチル−２−トリフルオロメチルピリミジン−５−イル、２−ジメチルアミノ−６−メチルピリジン−３−イル、６−ジメチルアミノ−２−メチルピリジン−３−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル及びベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル、５，７−ジメチルベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−イル、５，７−ジメチルベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−４−イル、２−イソプロポキシ−６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル、２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル、２，６−ジメチルピリジン−３−イル、２−ブロモ−６−メトキシピリジン−３−イル、２−クロロ−６−ジメチルアミノピリジン−３−イル、２，６−ジクロロピリジン−３−イル、２，４−ジメチル−６−ジメチルアミノピリジン−３−イル、２，４，６−トリメチルピリジン−３−イル、２，４，６−トリメチルピリミジン−５−イル、４，６−ジメチル−２−ジメチルアミノピリミジン−５−イル、５−ヨード−３−メチルピリジン−２−イル、３−メチル−５−メチルアミノピリジン−２−イル、３−ジメチルアミノ−５−メチルピリジン−２−イル、５−メチル−３−メチルアミノピリジン−２−イル、３−クロロ−５−メチルピリジン−２−イル、３−アミノ−５−メチルピリジン−２−イル、５−メチル−３−ニトロピリジン−２−イル、５−ジエチルアミノ−３−メチルピリジン−２−イル、５−フルオロ−３−メチルピリジン−２−イル、５−クロロ−３−メチルピリジン−２−イル、５−ジメチルアミノ−３−メチルピリジン−２−イル、５−アミノ−３−メチルピリジン−２−イル、３−メチル−５−ニトロピリジン−２−イル、３−ブロモ−５−メチルピリジン−２−イル、４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル、４，５−ジメチル−２−メトキシフェニル、５−フルオロ−２，４−ジメチルフェニル、２，４−ジメトキシ−５−メチルフェニル、２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル、２−クロロ−５−フルオロ−４−メチルフェニル、２−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル、２−ブロモ−５−フルオロ−４−メトキシフェニル、２−クロロ−４，５−ジメトキシフェニル、２．５−ジクロロ−４−メトキシフェニル、２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル、２−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシフェニル、２，４，５−トリクロロフェニル、２−クロロ−５−フルオロ−４−メチルフェニル、５−フルオロ−４−メトキシ−２−メチルフェニル、４，５−ジメトキシ−２−メチルフェニル、５−クロロ−４−メトキシ−２−メチルフェニル、２，４，５−トリメチルフェニル、６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル、４−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル、４，６−ジメチルピリジン−３−イル、２−クロロ−４−イソプロピルフェニル、２−クロロ−４−メチルフェニル、４−アミノ−２−クロロフェニル、２−クロロ−４−ジメチルカルバモイルフェニル、２−クロロ−４−メチルカルバモイルフェニル、４−カルバモイル−２−クロロフェニル、２−クロロ−４−メチルスルホニルフェニル、４−カルボキシ−２−クロロフェニル、２−クロロ−４−ヨードフェニル、２−ブロモ−４−メチルチオフェニル、２−ブロモ−４−メチルスルフィニルフェニル、２−ブロモ−４−ジメチルアミノフェニル、２−ブロモ−４−メチルスルホニルフェニル、２−ブロモ−４−シクロペンチルフェニル、２−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、２−ブロモ−４−プロピルフェニル、２−ブロモ−４−メチルフェニル、２−ブロモ−４−トリフルオロメトキシフェニル、２−ブロモ−４−メトキシフェニル、２−ブロモ−４−エトキシフェニル、４−イソプロピル−２−メチルスルホニルフェニル、４−シクロペンチル−２−メチルチオフェニル、４−ブチル−２−メチルチオフェニル、４−メトキシ−２−メチルチオフェニル、２−メチルチオ−４−プロピルフェニル、２−ジメチルアミノ−４−イソプロピルフェニル、２−ヨード−４−イソプロピルフェニル、２−フルオロ−４−メチルフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−クロロ−４−メトキシフェニル、２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル、４−シアノ−２−メトキシフェニル、４−ブロモ−２−メトキシフェニル、２−メトキシ−４−メチルフェニル、４−クロロ−２−メトキシフェニル、２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル、４−フルオロ−２−メトキシフェニル、２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル、４−シアノ−２−メトキシフェニル、２−クロロ−４−メチルチオフェニル、２−メトキシ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−イソプロピル−２−メトキシフェニル、２−クロロ−４−シアノフェニル、２−クロロ−４−エトキシカルボニルフェニル、２−クロロ−４−メチルアミノフェニル、４−シアノ−２−トリフルオロメチルフェニル、４−シアノ−２−メチルフェニル、２−メチル−４−トリフルオロメトキシフェニル、２−シアノ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−カルボキシアミノ−２−トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシ−２−トリフルオロメチルフェニル、４−フルオロ−２−メチルフェニル、４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル、４−メトキシ−２−メトキシカルボニルフェニル、２−エチル−４−メトキシフェニル、２−ホルミル−４−メトキシフェニル、４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニル、４−ジメチルアミノ−２−トリフルオロメチルフェニル、４−ジフルオロメトキシ−２−メチルフェニル、２−シアノ−４−メトキシフェニル、４−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルフェニル、４−イソプロピル−２−トリフルオロメチルフェニル、４−ジエチルアミノ−２−メチルフェニル、４−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル、４−プロポキシ−２−トリフルオロメチルフェニル、４−ジメチルアミノ−２−メチルチオフェニル、４−イソプロピル−２−イソプロピルチオフェニル、２−エチルチオ−４−イソプロピルフェニル、４−メチルアミノ−２−メチルチオフェニル、２−メチルチオ−４−プロピオニルフェニル、４−アセチル−２−メチルチオフェニル、４−シアノ−２−メチルチオフェニル、４−メトキシ−２−メチルチオフェニル、４−エチル−２−メチルチオフェニル、４−ブロモ−２−メチルチオフェニル、４−イソプロピル−２−メチルスルフィニルフェニル、２，４−ジメチルチオフェニル、４，６−ジメチル−２−イソプロピルフェニル、４，６−ジメチル−２−イソプロペニルフェニル、２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル、２，６−ジメチル−４−トリフルオロメチルフェニル、２，６−ジメチル−４−イソプロペニルフェニル、４−アセチル−２，６−ジメチルフェニル、２，４，６−トリエチルフェニル、４，６−ジメチル−２−メチルチオフェニル、４，６−ジメチル−２−ヨードフェニル、２−フルオロメトキシ−４，６−ジメチルフェニル、４，６−ジメチル−２−イソプロポキシフェニル、４，６−ジメチル−２−エトキシフェニル、２，６−ジクロロ−４−エトキシフェニル、２−ブロモ−４，６−ジメトキシフェニル、２−ブロモ−６−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル、２，６−ジブロモ−４−エトキシフェニル、４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルフェニル、２，６−ジブロモ−４−メトキシフェニル、４，６−ジブロモ−２−トリフルオロメトキシフェニル、２，４−ジブロモ−６−トリフルオロメチルフェニル、４−ブロモ−２−クロロ−６−メチルフェニル、４−クロロ−２，６−ジメトキシフェニル、２，４−ジクロロ−６−メトキシフェニル、４，６−ジクロロ−２−メチルチオフェニル、４，６−ジクロロ−２−トリフルオロメチルフェニル、２，６−ジメトキシ−４−エチルフェニル、４，６−ジメチル−２−メトキシフェニル、２，６−ジメトキシ−４−メチルフェニル、２−クロロ−６−メトキシ−４−メチルフェニル、４，６−ジメチル−２−エトキシフェニル、６−ヒドロキシ−２，４−ジメチルフェニル、４−シアノ−２−メトキシ−６−メチルフェニル、６−フルオロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル、４−アセチル−２−メトキシ−６−メチルフェニル、２−クロロ−４，６−ジメトキシフェニル、２，６−ジメトキシ−４−エトキシフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、４，６−ジブロモ−２−トリフルオロメトキシフェニル、２−ブロモ−４−ジメチルアミノ−６−メトキシフェニル、４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルフェニル、４，６−ジメトキシ−２−プロポキシフェニル、４，６−ジクロロ−２−プロポキシフェニル、２−ブロモ−６−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、２−ブロモ−６−フルオロ−４−メチルフェニル、４−ジフルオロメトキシ−２，６−ジメチルフェニル
、２，６−ジメチル−４−エトキシフェニル、２，６−ジメチル−４−イソプロポキシフェニル、２，６−ジメチル−４−メチルチオフェニル、２，６−ジメチル−４−メチルスルホニルフェニル、２，６−ジメチル−４−メチルスルフィニルフェニル、２，３−ジクロロフェニル、４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル、２−クロロ−３−フルオロ−４−メトキシフェニル、２，３，４−トリクロロフェニル、４−メトキシ−２，５−ジメチルフェニルが挙げられる。
【００２６】
本発明における「薬学上許容される塩」としては、例えば、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸などの無機酸との塩；酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、エタンスルホン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、ガラクタル酸、ナフタレン−２−スルホン酸などの有機酸との塩；リチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、亜鉛イオン、アルミニウムイオンなど１個又は複数の金属イオンとの塩；アンモニア、アルギニン、リジン、ピペラジン、コリン、ジエチルアミン、４−フェニルシクロヘキシルアミン、２−アミノエタノール、ベンザシンなどのアミンとの塩が挙げられる。
【００２７】
本発明の化合物には、ジアステレオマー、エナンチオマー、幾何異性体、互変異性体などいかなる異性体も含まれる。式［Ｉ］で表される化合物では、環状アミノ基が１個又は複数のキラル炭素を有し、且つ／又はＡｒとピロロピリミジン（又はピロロピリジン）環の間に軸性キラリティーが存在する場合、複数の立体異性体（ジアステレオマー又はエナンチオマー）が存在する可能性がある。本発明の化合物には、個々の異性体、並びにそれらの異性体のラセミ及び非ラセミ混合物がすべて含まれる。
【００２８】
本発明の化合物の好ましい例は、以下の通りである。
【００２９】
即ち、好ましいのは、次式［Ｉ］で表される化合物、
【化３】
2008503443.tif 000005
（式中、テトラヒドロピリジンは、次式［ＩＩ］で表され、
【化４】
2008503443.tif 000006
前記テトラヒドロピリジン環は、テトラヒドロピリジン環の４位又は５位が−（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−（ＣＨＲ３）ｎ−Ｘで表される基で置換され、
Ｘは、ヒドロキシ、シアノ、又は−ＣＯ２Ｒ７であり、
Ｙは、Ｎ又はＣＲ８であり、
但し、ＹがＣＲ８である場合、Ｘはヒドロキシであり、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ−Ｃ１〜５アルキル、又はヒドロキシ−Ｃ１〜５アルキルであり、
Ｒ２は、水素又はＣ１〜５アルキルであり、
Ｒ３は、水素、シアノ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ−Ｃ１〜５アルキル、又はヒドロキシ−Ｃ１〜５アルキルであり、
ｍは、０、１、２、３、４、及び５から選択される整数であり、
ｎは、０又は１であり、
但し、Ｘがヒドロキシであり、且つｎが０である場合、ｍは、１、２、３、４、及び５から選択される整数であり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルオキシ、又は−Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０であり、
Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なって、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルオキシ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−ＣＯ２Ｒ１３、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜５アルキルチオ、トリフルオロメチル、又はトリフルオロメトキシであり、或いはＲ５とＲ６は一緒になって−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し、
但し、Ｒ５とＲ６は一緒になってＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成する場合、Ｘはヒドロキシであり、
Ｒ７は、水素又はＣ１〜５アルキルであり、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜５アルキル、ハロゲン、シアノ、又は−ＣＯ２Ｒ１４であり、
Ｒ９及びＲ１０は、同一又は異なって、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルであり、
Ｒ１１及びＲ１２は、同一又は異なって、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルであり、
Ｒ１３は、水素又はＣ１〜５アルキルであり、
Ｒ１４は、水素又はＣ１〜５アルキルであり、
Ａｒは、アリール又はヘテロアリールであり、このアリール又はヘテロアリールは、非置換又はハロゲン、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ１〜５アルキルチオ、Ｃ１〜５アルキルスルフィニル、Ｃ１〜５アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−ＣＯＮＲ１７Ｒ１８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１９、−ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）ｒＮＲ２２Ｒ２３、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、及び−Ｎ（Ｒ２４）Ｒ２５からなる群から選択される１個若しくは複数の、同一若しくは異なる置換基で置換され、
Ｒ１５は、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルであり、
Ｒ１６は、水素又はＣ１〜５アルキルであり、
Ｒ１７及びＲ１８は、同一又は異なって、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルであり、
Ｒ１９は、水素又はＣ１〜５アルキルであり、
Ｒ２０は、水素又はＣ１〜５アルキルであり、
Ｒ２１は、水素又はＣ１〜５アルキルであり、
Ｒ２２及びＲ２３は、同一又は異なって、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルであり、
Ｒ２４及びＲ２５は、同一又は異なって、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルであり、
ｒは、１又は２である）、
その個々の異性体、それらの異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学上許容されるそれらの塩及び水和物である。
【００３０】
より好ましいのは、式［Ｉ］において、ＹがＮである、化合物である。より好ましいのは、式［Ｉ］において、ＹがＮであり、Ｘがヒドロキシであり、ｍが、１、２、３、４、及び５から選択される整数であり、ｎが０であり、Ｒ１及びＲ２が水素である、化合物である。より好ましいのは、式［Ｉ］において、ＹがＮであり、Ｘがヒドロキシであり、ｍが、１、２、及び３から選択される整数であり、ｎが０であり、Ｒ１及びＲ２が水素であり、Ｒ４がＣ１〜５アルキルであり、Ｒ５及びＲ６が、同一又は異なって、それぞれ独立に、水素又はＣ１〜５アルキルであり、Ａｒがフェニルであり、このフェニルが、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、及び−Ｎ（Ｒ２４）Ｒ２５（式中、Ｒ２４及びＲ２５は、同一又は異なって、それぞれ独立に、水素又はＣ１〜３アルキルである）からなる群から選択される、２個又は３個の、同一又は異なる置換基で置換されている、化合物である。
【００３１】
別の好ましいのは、式［Ｉ］において、ＹがＮであり、Ｘがシアノである、化合物である。より好ましいのは、式［Ｉ］において、ＹがＮであり、Ｘがシアノであり、ｍが０又は１であり、ｎが０であり、Ｒ１及びＲ２が水素であり、Ｒ４がＣ１〜５アルキルであり、Ｒ５及びＲ６が、同一又は異なって、それぞれ独立に、水素又はＣ１〜５アルキルであり、Ａｒがフェニルであり、このフェニルが、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、及び−Ｎ（Ｒ２４）Ｒ２５（式中、Ｒ２４及びＲ２５は、同一又は異なって、それぞれ独立に、水素又はＣ１〜３アルキルである）からなる群から選択される、２個又は３個の、同一又は異なる置換基で置換されている、化合物である。
【００３２】
他の好ましいのは、式［Ｉ］において、ＹがＣＲ８であり、Ｘがヒドロキシである、化合物である。より好ましいのは、式［Ｉ］において、ＹがＣＨであり、Ｘがヒドロキシであり、ｍが、１、２、３、４、及び５から選択される整数であり、ｎが０であり、Ｒ１及びＲ２が水素である、化合物である。より好ましいのは、式［Ｉ］において、ＹがＣＨであり、Ｘがヒドロキシであり、ｍが、１、２、及び３から選択される整数であり、ｎが０であり、Ｒ１及びＲ２が水素であり、Ｒ４がＣ１〜５アルキルであり、Ｒ５及びＲ６が、同一又は異なって、それぞれ独立に、水素又はＣ１〜５アルキルであり、Ａｒがフェニルであり、このフェニルが、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、及び−Ｎ（Ｒ２４）Ｒ２５（式中、Ｒ２４及びＲ２５は、同一又は異なって、それぞれ独立に、水素又はＣ１〜３アルキルである）からなる群から選択される、２個又は３個の、同一又は異なる置換基で置換されている、化合物である。
【００３３】
好ましいＲ１は水素である。
【００３４】
好ましいＲ２は水素である。
【００３５】
好ましいＲ３は水素である。
【００３６】
好ましいＲ４はＣ１〜３アルキルである。より好ましいＲ４はメチルである。
【００３７】
好ましいＲ５はＣ１〜３アルキルである。より好ましいＲ５はメチルである。
【００３８】
好ましいＲ６は水素又はＣ１〜３アルキルである。より好ましいＲ６は水素又はメチルである。
【００３９】
Ｘがヒドロキシである場合、好ましいｍは、１、２、及び３から選択される整数であり、好ましいｎは０である。
【００４０】
Ｘがシアノの場合、好ましいｍは０又は１であり、好ましいｎは０である。
【００４１】
好ましいＡｒは、クロロ、ブロモ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、及びジメチルアミノからなる群から選択される、２個又は３個の、同一又は異なる置換基で置換された、フェニルである。より好ましいＡｒは、クロロ、ブロモ、Ｃ１〜３アルキルからなる群から選択される、２個又は３個の、同一又は異なる置換基で置換された、フェニルである。
【００４２】
式［Ｉ］で表される化合物は、例えば、以下の反応式１及び２に示すプロセスによって生成することができる［以下の反応式で、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ、ｎ、Ｘ、Ｙ、及びＡｒは、上記で定義した通りであり、Ｌ１は、クロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基であり、Ｘａは、ヒドロキシ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜５アルキル、又は−ＣＯＮＲ７ａＲ７ｂであり、Ｒａは、Ｃ１〜５アルキルであり、Ｒｂは、Ｃ１〜５アルキル又はフェニルであり、Ｒｃは、Ｃ１〜５アルコキシ又は−ＮＲ７ａＲ７ｂである］。
【００４３】
反応式１
【化５】
2008503443.tif 000007
【００４４】
ステップ１
本発明の化合物である化合物（３）は、塩基の存在下又は不存在下で、不活性溶媒中で又は溶媒なしで化合物（１）を化合物（２）と反応させることによって得ることができる。ここでは、塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン、ピリジンなどのアミン；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコラート；ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミドなどの金属アミド；及び臭化メチルマグネシウムなどのグリニャール試薬が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコールなどのアルコール；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素；酢酸エチル、ギ酸エチルなどのエステル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド；アセトニトリル；ジメチルスルホキシド；ピリジン；クロロホルム；ジクロロメタン；水；及びこれらの不活性溶媒から選択される複数の溶媒の混合物が挙げられる。
【００４５】
反応式２
【化６】
2008503443.tif 000008
【００４６】
ステップ２
化合物（６）は、塩基の存在下又は不存在下で、不活性溶媒中で又はいずれの溶媒もなしで化合物（４）を化合物（５）と反応させることによって得ることができる。ここでは、塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどのアミン；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコラート；ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミドなどの金属アミド；及び臭化メチルマグネシウムなどのグリニャール試薬が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコールなどのアルコール；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素；酢酸エチル、ギ酸エチルなどのエステル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド；アセトニトリル；ジメチルスルホキシド；ピリジン；クロロホルム；ジクロロメタン；水；及びこれらの不活性溶媒から選択される複数の溶媒の混合物が挙げられる。
【００４７】
ステップ３
化合物（６）は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、第３版、１９９９年、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）に記載される方法を使用して、アセタールをケトンに変換することによって化合物（７）に変換することができる。
【００４８】
ステップ４
化合物（７）は、塩基の存在下又は不存在下で、不活性溶媒中で化合物（７）を化合物（８）又は化合物（９）と反応させることによって、化合物（１０）に変換することができる。ここでは、塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン、ピリジンなどのアミン；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコラート；ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミドなどの金属アミド；及び臭化メチルマグネシウムなどのグリニャール試薬が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコールなどのアルコール；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素；酢酸エチル、ギ酸エチルなどのエステル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド；アセトニトリル；ジメチルスルホキシド；ピリジン；クロロホルム；ジクロロメタン；水；及びこれらの不活性溶媒から選択される複数の溶媒の混合物が挙げられる。
【００４９】
ステップ５
化合物（１１ａ）と化合物（１１ｂ）の混合物は、不活性溶媒中で化合物（１０）から酸又は塩基を用いて従来のエステルの加水分解法によって得ることができる。ここでは、酸としては、例えば、硫酸、塩酸、臭化水素酸、硝酸などの無機酸；ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの有機酸が挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムなどの無機塩基が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコールなどのアルコール；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素；酢酸エチル、ギ酸エチルなどのエステル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド；アセトニトリル；ジメチルスルホキシド；ピリジン；クロロホルム；ジクロロメタン；水；及びこれらの不活性溶媒から選択される複数の溶媒の混合物が挙げられる。
【００５０】
ステップ６
本発明の化合物である化合物（１２）は、不活性溶媒中、塩基の存在下又は不存在下で、カルボキシ基をアミド化し、カルボキシ基をエステル化し、又はカルボキシ基をアルキル化する従来の方法によって、化合物（１１ｂ）から合成することができる。カルボキシ基をアミド化し、又はカルボキシ基をエステル化する従来の方法は、例えば、化合物（１１ｂ）をハロギ酸エステル（例えばクロロギ酸エチル又はクロロギ酸イソブチル）又は酸塩化物（例えば塩化ベンゾイル又は塩化ピバロイル）と反応させることによって得られる混合酸無水物を介する反応；Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣｌ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、シアノリン酸ジエチルなどの縮合剤、及び場合によっては１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、４−ジメチルアミノピリジンなどの添加剤の存在下での反応；或いは化合物（１１ｂ）を、塩化チオニル、塩化オキサリルなどのハロゲン化剤と反応させることによって得られる酸ハロゲン化物を介する反応であり、カルボキシ基をアルキル化する従来の方法は、ＮａＩやＫＩなど反応を加速する添加剤の存在下又は不存在下でのハロゲン化アルキルやスルホン酸アルキルなどのアルキル化剤との反応である。塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどのアミン；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコールなどのアルコール；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル；ベンゼン、トルエンなどの炭化水素；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド；アセトニトリル；ジメチルスルホキシド；ピリジン；クロロホルム；ジクロロメタン；水；及びこれらの不活性溶媒から選択される複数の溶媒の混合物が挙げられる。
【００５１】
本発明の化合物は、不活性溶媒中で、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸などの無機酸との塩；酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、エタンスルホン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、ガラクタル酸、ナフタレン−２−スルホン酸などの有機酸との塩；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、水酸化アルミニウムなどの無機塩基との塩；又はアンモニア、アルギニン、リジン、ピペラジン、コリン、ジエチルアミン、４−フェニルシクロヘキシルアミン、２−アミノエタノール、ベンザシンなどの有機塩基との塩に変換することができる。不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコールなどのアルコール；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル；ベンゼン、トルエンなどの炭化水素；酢酸エチル、ギ酸エチルなどのエステル；アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド；アセトニトリル；ジクロロメタン；クロロホルム；ジメチルスルホキシド；ピリジン；水；及びこれらの不活性溶媒から選択される複数の溶媒の混合物が挙げられる。
【００５２】
本発明の化合物は、ＣＲＦが関連していると考えられる疾患のための治療又は予防薬として有用である。この目的のために、本発明の化合物は、慣用の増量剤、結合剤、崩壊剤、ｐＨ調整剤、溶媒などを添加することによる慣用の調合技術によって、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤などに製剤化できる。
【００５３】
本発明の化合物は、成人患者に対して、１日当たり０．１〜５００ｍｇの投与量で、１回又は数回に分けて、経口又は非経口で投与できる。投与量は、疾患の種類、並びに患者の年齢、体重及び症状に応じて適宜増減できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５４】
本発明を以下の例及び試験例に基づいて具体的に説明するが、それだけに限定されるわけではない。
【００５５】
（例１）
２−｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝エタノール（化合物１−０１４）の合成
【化７】
2008503443.tif 000009
１−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オール（１．０ｇ）、トリエチルアミン（０．６１ｇ）のＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）懸濁液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．６１ｍＬ）を、氷浴中で冷却しながら添加し、混合物を３０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を反応混合物に添加し分離した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、粗製トリフルオロメタンスルホン酸１−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルエステル（２．１９ｇ）を得た。粗製トリフルオロメタンスルホン酸１−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルエステルをＮ−メチルピロリドン（１．５ｍＬ）に溶解し、次いで、２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−エタノール（２．５ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．３ｇ）を添加した。混合物を密封した管中で１４０℃で４時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の混合液に注ぎ分離した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝１／１）で精製して固体を得た。この固体を酢酸エチルで洗浄して表題化合物（２５ｍｇ）を得た。
【００５６】
（例２）
２−｛１−［７−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−２，５−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝エタノール（化合物１−０１３）の合成
【化８】
2008503443.tif 000010
７−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−４−クロロ−２，５−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．０ｇ）と２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−エタノール（０．９ｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｇ）の混合物を密封した管中で１００℃で５時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の混合液に注ぎ分離した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝２／１）で精製して固体を得た。固体を酢酸エチルで洗浄して表題化合物（６９ｍｇ）を得た。
【００５７】
（例３）
｛１−［７−（２，６−ジブロモ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，５，６−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル｝酢酸（化合物１−０１５）の合成
【化９】
2008503443.tif 000011
（１）エチレングリコール（２５ｍｌ）中の４−クロロ−７−（２，６−ジブロモ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，５，６−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５．０ｇ）と４−ピペリドンエチレンケタール（３．０ｇ）の混合物を１５０℃で３０分間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の混合液に注ぎ分離した。有機層を水で３回及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して固体を得、この固体をイソプロピルエーテルで洗浄して、８−［７−（２，６−ジブロモ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，５，６−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン（３．８７ｇ）を得た。
【００５８】
【化１０】
2008503443.tif 000012
（２）ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の８−［７−（２，６−ジブロモ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，５，６−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン（３．７７ｇ）と２．９ＭのＨＣｌ（１０ｍｌ）の混合物を室温で１７時間撹拌した。混合物に２．９ＭのＨＣｌ（１０ｍｌ）を添加し、４０℃で５時間加熱した。溶媒を減圧下で留去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性にし、酢酸エチルで３回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：Ｗａｋｏ  ｇｅｌ  Ｃ２００、溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝９／１）で精製して、アモルファスとして１−［７−（２，６−ジブロモ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，５，６−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−オン（３．７ｇ）を得た。
【００５９】
【化１１】
2008503443.tif 000013
（３）６０％ＮａＨ（２７３ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）懸濁液に、ジエチルホスホノ酢酸エチル（１．７ｇ）を氷冷却下で３分間かけて添加した。氷浴を取り除き、混合物を室温で１５分間撹拌した。この混合物に、１−［７−（２，６−ジブロモ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，５，６−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−オン（３．４９ｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を室温で５分間かけて添加し、混合物を３０分間撹拌した。混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、ＴＨＦを減圧下で留去した。残渣を酢酸エチルとブラインの間で分配させ、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：Ｗａｋｏ  ｇｅｌ  Ｃ２００、溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝５／１）で精製して、アモルファスとして｛１−［７−（２，６−ジブロモ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，５，６−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イリデン｝−酢酸エチルエステル（３．８３ｇ）を得た。
【００６０】
【化１２】
2008503443.tif 000014
（４）水（１ｍｌ）とＥｔＯＨ（８ｍｌ）の混合液中の｛１−［７−（２，６−ジブロモ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，５，６−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イリデン｝−酢酸エチルエステル（２．２２ｇ）とＫＯＨ（９２９ｍｇ）の混合物を８０℃で１時間加熱した。反応混合物を１０％ＨＣｌで氷冷却下で中和し、固体沈殿物をろ過により回収して、｛１−［７−（２，６−ジブロモ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，５，６−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イリデン｝酢酸と｛１−［７−（２，６−ジブロモ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，５，６−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル｝酢酸の混合物を得た。この混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：Ｗａｋｏ  ｇｅｌ  Ｃ２００、溶出液、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝４０／１）で分離精製して、固体として表題化合物（０．４０ｇ）を得た。
【００６１】
（例４）
２−｛１−［７−（２，６−ジブロモ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，５，６−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド（化合物１−０１７）の合成
【化１３】
2008503443.tif 000015
｛１−［７−（２，６−ジブロモ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，５，６−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル｝酢酸（１７５ｍｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６７ｍｇ）、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６７ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、水（３０μｌ）中の４０％メチルアミンを室温で添加し、混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、水、及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：Ｗａｋｏ  ｇｅｌ  Ｃ２００、溶出液、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝３０／１）で精製して固体を得た。固体をイソプロピルエーテルで洗浄して、表題化合物（８９ｍｇ）を得た。
【００６２】
表１＊１
【化１４】
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【表１−１】
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【表１−２】
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＊１：Ｃｏｍ．Ｎｏ．＝化合物番号、Ｅｘ．Ｎｏ．＝例番号、結晶用溶媒：ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＩＰＥ＝ジイソプロピルエーテル非結晶化合物の分析データを以下に記載する。
【化１５】
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＊２：カラムクロマトグラフィーで精製した化合物を静置後に結晶を得た。＊３：一塩酸塩
【００６３】
試験例［ＣＲＦ受容体結合試験］
サル扁桃体膜を受容体標品として使用した。
【００６４】
１２５Ｉ−ＣＲＦを１２５Ｉ−標識リガンドとして使用した。
【００６５】
１２５Ｉ−標識リガンドを使用する結合反応を、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、７、８８頁（１９８７年）に記載の次の方法により実施した。
【００６６】
受容体膜の調製
サル扁桃体を、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＥＤＴＡを含む５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．０）中でホモジナイズし、４８，０００ｘｇで２０分間遠心し、沈殿物をトリス−ＨＣｌ緩衝液で一回洗浄した。洗浄した沈殿物を、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＥＤＴＡ、０．１％のウシ血清アルブミン、及び１００カリクレインユニット／ｍｌアプロチニンを含む５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．０）に懸濁させて、膜標品を得た。
【００６７】
ＣＲＦ受容体結合試験
膜標品（タンパク質０．３ｍｇ／ｍｌ）、１２５Ｉ−ＣＲＦ（０．２ｎＭ）、及び試験薬物を、２５℃で２時間反応させた。反応完了後に、反応混合物を、０．３％ポリエチレンイミンで処理したガラスフィルター（ＧＦ／Ｃ）を通して吸引ろ過し、ガラスフィルターを、０．０１％トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）Ｘ−１００を含むリン酸緩衝食塩水で３回洗浄した。洗浄後に、ろ紙の放射能をガンマカウンタで測定した。
【００６８】
１μＭのＣＲＦの存在下で反応を実施したときの１２５Ｉ−ＣＲＦ結合量を１２５Ｉ−ＣＲＦの非特異的結合度とし、全１２５Ｉ−ＣＲＦ結合度と非特異的１２５Ｉ−ＣＲＦ結合度の差を、特異的１２５Ｉ−ＣＲＦ結合度とした。一定濃度（０．２ｎＭ）の１２５Ｉ−ＣＲＦを上述の条件下で様々な濃度の各試験薬物と反応させることによって、阻害曲線を得た。阻害曲線から１２５Ｉ−ＣＲＦの結合が５０％阻害される試験薬物の濃度（ＩＣ５０）を求めた。
【００６９】
その結果、化合物１−００１、１−００２、１−００５、１−００６、１−００７、１−００８、１−００９、１−０１０、１−０１２、１−０１４を、ＩＣ５０値が１００ｎＭ以下である典型的な化合物として例示することができることが分かった。
【００７０】
（発明の効果）
本発明により、ＣＲＦ受容体に対して高い親和性を有する化合物が提供された。これらの化合物は、うつ症、不安症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患、脱毛症、過敏性腸症候群、睡眠障害、てんかん、皮膚炎、統合失調症、疼痛など、ＣＲＦが関連していると考えられる疾患に対して有効である。
【国際調査報告】
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