(57)【要約】  式（Ｉ）［式中、可変基は、本明細書に定義される通りである］の化合物とその医薬的に許容される塩、及び in vivo 加水分解可能エステルについて記載する。また記載するのは、その製造の方法と、医薬品、特に、ヒトのような温血動物において細胞周期阻害（抗細胞増殖）効果を産生するための医薬品としてのそれらの使用である。
2008532988.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008532988.tif 000025
［式中：
Ｒ１は、スルファモイル、カルバモイル、基：−Ｒ６−Ｒ７、又は、追加の窒素、酸素、又はイオウ原子を含有してもよい窒素連結４〜７員飽和環であり；ここで前記環は、炭素上で、１以上のＲ８により置換されていてもよく；そしてここで、前記環が追加の窒素原子を含有するならば、その窒素は、Ｒ９により置換されていてもよく；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４の１つは、＝Ｎ−より選択され、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、又はＸ４の他の３つは、＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｒ１０）−より独立して選択され；
Ｒ２は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）２アミノ、Ｃ１−３アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−３アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）スルファモイル、又はＮ，Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）２スルファモイルであり；ここでＲ２は、炭素上で、１以上のＲ１１により置換されていてもよく；
ｎは、０〜２であり、ここでＲ２の意義は、同じでも異なってもよく；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、又はヘテロシクリルであり；ここでＲ３は、炭素上で、１以上のＲ１２により置換されていてもよく；そしてここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１３より選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ８は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、又は４〜７員飽和複素環式基より独立して選択され；ここでＲ４、Ｒ５、及びＲ８は、互いに独立して、炭素上で、１以上のＲ１４により置換されていてもよく、そしてここで前記４〜７員飽和複素環式基が−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１５より選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ６は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−、−Ｓ（Ｏ）ｒ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１９）−、又は−Ｎ（Ｒ２０）ＳＯ２−であり；ここでＲ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０は、独立して、水素又は、１以上のＲ２１により置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、そしてｒは、０〜２であり；
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、又はヘテロシクリルより選択され；ここでＲ７は、炭素上で、１以上のＲ２２により置換されていてもよく；そしてここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ２３より選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ１０は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、又はＣ２−６アルキニルより選択され；
Ｒ１２、Ｒ２１、及びＲ２２は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル−Ｒ２４−、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル−Ｒ２５−、カルボシクリル−Ｒ２６−、又はヘテロシクリル−Ｒ２７−より独立して選択され；ここでＲ１２、Ｒ２１、及びＲ２２は、互いに独立して、炭素上で、１以上のＲ２８により置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ２９より選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、及びＲ２７は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）−、−Ｓ（Ｏ）ｓ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３３）−、又は−Ｎ（Ｒ３４）ＳＯ２−より独立して選択され；ここでＲ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、及びＲ３４は、水素又はＣ１−６アルキルより独立して選択され、そしてｓは、０〜２であり；
Ｒ９、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ２３、及びＲ２９は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、及びフェニルスルホニルより独立して選択され；ここでＲ９、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ２３、及びＲ２９は、互いに独立して、炭素上で、１以上のＲ３５により置換されていてもよく；そして
Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ３５、及びＲ２８は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、又はＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルより独立して選択される］の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステル。
【請求項２】
Ｒ１が、カルバモイル、基：−Ｒ６−Ｒ７、又は、追加の窒素又は酸素原子を含有してもよい窒素連結４〜７員飽和環であり；ここで前記環が追加の窒素原子を含有するならば、その窒素は、Ｒ９により置換されていてもよく；ここで、
Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−、又は−Ｓ（Ｏ）ｒ−であり；ここでＲ１７は、水素又はＣ１−６アルキルであり、そしてｒは、０〜２であり；
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、又はヘテロシクリルより選択され；ここでＲ７は、炭素上で、１以上のＲ２２により置換されていてもよく；そしてここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ２３より選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ２２は、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノであり；
Ｒ９とＲ２３は、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルカノイルより独立して選択され；ここでＲ９とＲ２３は、互いに独立して、炭素上で、１以上のＲ３５により置換されていてもよく；そして
Ｒ３５は、ヒドロキシである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステル。
【請求項３】
Ｘ４が＝Ｎ−であり、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、＝Ｃ（Ｒ１０）−より独立して選択される；又は、Ｘ１が＝Ｎ−であり、Ｘ３、Ｘ２、及びＸ４は、＝Ｃ（Ｒ１０）−より独立して選択される；又は、Ｘ１とＸ４が＝Ｎ−であり、Ｘ２とＸ３は、＝Ｃ（Ｒ１０）−より独立して選択され；ここで
Ｒ１０は、水素、ハロ、又はＣ１−６アルキルより選択される、請求項１又は請求項２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステル。
【請求項４】
Ｒ２がハロである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又は in vivo 加水分解可能エステル。
【請求項５】
ｎが０又は１である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又は in vivo 加水分解可能エステル。
【請求項６】
Ｒ３がＣ１−６アルキル又はカルボシクリルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又は in vivo 加水分解可能エステル。
【請求項７】
Ｒ４がＣ１−６アルキル又はカルボシクリルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又は in vivo 加水分解可能エステル。
【請求項８】
Ｒ５が水素である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又は in vivo 加水分解可能エステル。
【請求項９】
式（Ｉ）：
【化２】
2008532988.tif 000026
［式中：
Ｒ１は、カルバモイル、モルホリノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メシル、Ｎ−シクロプロピルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、ピペラジン−１−イル、４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピオニル）ピペラジン−１−イル、４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニル）ピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシアセチル）ピペラジン−１−イル、４−（アセチル）ピペラジン−１−イル、モルホリノカルボニル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル、４−メチル−１，４−ジアゼパニルカルボニル、Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル、及び（Ｓ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−イルカルボニルであり；
Ｘ４は＝Ｎ−であり、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、＝Ｃ（Ｒ１０）−より独立して選択される；又は、Ｘ１は＝Ｎ−であり、Ｘ３、Ｘ２、及びＸ４は、＝Ｃ（Ｒ１０）−より独立して選択される；又は、Ｘ１とＸ４は＝Ｎ−であり、Ｘ２とＸ３は、＝Ｃ（Ｒ１０）−より独立して選択され；
Ｒ２は、フルオロ又はクロロであり；
ｎは、０又は１であり；
Ｒ３は、イソプロピル又はシクロペンチルであり；
Ｒ４は、メチル又はシクロプロピルであり；
Ｒ５は、水素であり；そして
Ｒ１０は、水素、クロロ、又はメチルより選択される］の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又は in vivo 加水分解可能エステル。
【請求項１０】
５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
５−｛［５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
６−｛［５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−メチルニコチンアミド；
６−｛［５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド；
５−｛［５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−シクロプロピル−５−｛［５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−５−｛［５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（６−｛［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン−３−イル）−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン；
５−クロロ−Ｎ−（６−｛［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン−３−イル）−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン；及び
４−（２−シクロプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−（６−｛［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミンより選択される、式（Ｉ）：
【化３】
2008532988.tif 000027
の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又は in vivo 加水分解可能エステル。
【請求項１１】
式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又は in vivo 加水分解可能エステルを製造する方法（ここで可変基は、他に特定しなければ、請求項１に定義される通りである）であって：
方法ａ）式（ＩＩ）：
【化４】
2008532988.tif 000028
［式中、Ｌは、置換可能基である］のピリミジンの式（ＩＩＩ）：
【化５】
2008532988.tif 000029
のアニリンとの反応：又は
方法ｂ）式（ＩＶ）：
【化６】
2008532988.tif 000030
の化合物を式（Ｖ）：
【化７】
2008532988.tif 000031
［式中、Ｔは、Ｏ又はＳであり；Ｒｘは、同じでも異なってもよく、Ｃ１−６アルキルより選択される］の化合物と反応させること；又は
方法ｃ）Ｒ１がカルバモイル又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）（Ｒ７）である式（Ｉ）の化合物では、式（ＶＩ）：
【化８】
2008532988.tif 000032
の酸又はその活性化誘導体を式（ＶＩＩ）：
ＨＮＲ７’Ｒ１７    （ＶＩＩ）
［式中、Ｒ７’は、Ｒ７又は水素である］のアミンと反応させること；又は
方法ｄ）式（Ｉ）の化合物では、式（ＶＩＩＩ）：
【化９】
2008532988.tif 000033
のピリミジンを式（ＩＸ）：
【化１０】
2008532988.tif 000034
［式中、Ｙは、置換可能基である］の化合物と反応させること、そしてその後必要ならば：
ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換すること；
ｉｉ）どの保護基も外すこと；
ｉｉｉ）医薬的に許容される塩、又は in vivo 加水分解可能エステルを生成することを含む、前記方法。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又は in vivo 加水分解可能エステルと医薬的に許容される希釈剤又は担体を含む医薬組成物。
【請求項１３】
医薬品としての使用のための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又は in vivo 加水分解可能エステル。
【請求項１４】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又は in vivo 加水分解可能エステルの、抗細胞増殖効果の産生に使用の医薬品の製造における使用。
【請求項１５】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又は in vivo 加水分解可能エステルの、ＣＤＫ２又はＣＤＫ４阻害効果の産生に使用の医薬品の製造における使用。
【請求項１６】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又は in vivo 加水分解可能エステルの、癌の治療に使用の医薬品の製造における使用。
【請求項１７】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又は in vivo 加水分解可能エステルの、白血病又はリンパ様悪性腫瘍、又は乳房、肺、結腸、直腸、胃、肝臓、腎臓、前立腺、膀胱、膵臓、外陰、皮膚、又は卵巣の癌の治療に使用の医薬品の製造における使用。
【請求項１８】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又は in vivo 加水分解可能エステルの、癌、線維増殖及び分化障害、乾癬、慢性関節リウマチ、カポシ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、アテローマ、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性及び慢性炎症、骨疾患、及び網膜血管増殖を伴う眼疾患の治療に使用の医薬品の製造における使用。
【請求項１９】
抗細胞増殖効果をそのような治療の必要な温血動物において産生する方法であって、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又は in vivo 加水分解可能エステルの有効量を前記動物へ投与することを含む、前記方法。
【請求項２０】
ＣＤＫ２阻害効果をそのような治療の必要な温血動物において産生する方法であって、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又は in vivo 加水分解可能エステルの有効量を前記動物へ投与することを含む、前記方法。
【請求項２１】
癌をそのような治療の必要な温血動物において治療する方法であって、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又は in vivo 加水分解可能エステルの有効量を前記動物へ投与することを含む、前記方法。
【請求項２２】
白血病又はリンパ様悪性腫瘍、又は乳房、肺、結腸、直腸、胃、肝臓、腎臓、前立腺、膀胱、膵臓、外陰、皮膚、又は卵巣の癌をそのような治療の必要な温血動物において治療する方法であって、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又は in vivo 加水分解可能エステルの有効量を前記動物へ投与することを含む、前記方法。
【請求項２３】
癌、線維増殖及び分化障害、乾癬、慢性関節リウマチ、カポシ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、アテローマ、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性及び慢性炎症、骨疾患、及び網膜血管増殖を伴う眼疾患をそのような治療の必要な温血動物において治療する方法であって、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又は in vivo 加水分解可能エステルの有効量を前記動物へ投与することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、細胞周期阻害活性を保有して、従ってその抗細胞増殖（抗癌のような）活性のために有用であり、それ故にヒト又は動物の身体の治療の方法に有用であるピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩、又は in vivo 加水分解可能エステルに関する。本発明はまた、前記ピリミジン誘導体の製造の方法、それらを含有する医薬組成物、そしてヒトのような温血動物における抗細胞増殖効果の産生に使用の医薬品の製造におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
細胞周期は、細胞の生存、調節、及び増殖の基本であり、各ステップが時宜を得た、秩序だったやり方で進行することを確実にするように高度に調節されている。細胞の細胞周期を通した進行は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）ファミリーのいくつかのメンバーの連続的な活性化及び不活性化より生じる。ＣＤＫの活性化は、サイクリンと呼ばれる細胞内タンパク質のファミリーとのその相互作用に依存する。サイクリンがＣＤＫへ結合して、この結合は、細胞内でのＣＤＫ活性（ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、及び／又はＣＤＫ６のような）に必須である。細胞周期の異なる時点で異なるサイクリンが発現されて分解されて、ＣＤＫの活性化及び不活性化が細胞周期全体の進行にとって正しい順序で起こることを確実にする。
【０００３】
さらに、ＣＤＫは、いくつかの腫瘍遺伝子シグナル伝達経路の下流にあるようだ。サイクリンのアップレギュレーション及び／又は内因性阻害剤の欠失によるＣＤＫ活性の脱調節は、腫瘍細胞の有糸分裂誘発性シグナル伝達経路と増殖の間の重要な軸であるらしい。
【０００４】
従って、細胞周期キナーゼの阻害剤、特に、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２及び／又はＣＤＫ４（それぞれ、Ｇ２／Ｍ、Ｇ１／Ｓ−Ｓ−Ｇ２／Ｍ、及びＧ１−Ｓ期で作動する）の阻害剤は、哺乳動物の癌細胞の増殖のような、細胞増殖の活性阻害剤として有用であるはずだ。
【０００５】
細胞周期キナーゼの阻害は、異常な細胞周期及び細胞増殖と関連した、癌（固形腫瘍と白血病）、線維増殖及び分化障害、乾癬、慢性関節リウマチ、カポシ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、アテローマ、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性及び慢性炎症、骨疾患、及び網膜血管増殖を伴う眼疾患のような疾患状態の治療に有用であることが期待されている。
【０００６】
ＷＯ０２／２０５１２、ＷＯ０３／０７６４３５、ＷＯ０３／０７６４３６、ＷＯ０３／０７６４３４、ＷＯ０３／０７６４３３、及びＷＯ０４／１０１５４９は、細胞周期キナーゼの効果を阻害する、ある種の２−アニリノ−４−イミダゾリルピリミジン誘導体について記載する。本発明は、新規のピリミジンの群が細胞周期キナーゼの効果を阻害して、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、及びＣＤＫ４、特にＣＤＫ２及びＣＤＫ４に抗する活性を示すので、抗細胞増殖特性を保有するという発見に基づく。我々は、驚くべきことに、これらの化合物がその薬理活性（特に、上記のＣＤＫを阻害する化合物として）及び／又は薬物動態、効力、代謝、及び毒性プロフィールの１以上に関して有益な特性を保有して、それにより、ヒトのような温血動物への in vivo 投与に特に適したものになることを見出した。特に、これらの化合物は、きわめて高いレベルの細胞及び酵素効力と高いレベルの in vivo 曝露を有する。
【０００７】
従って、本発明は、式（Ｉ）：
【０００８】
【化１】
2008532988.tif 000003
【０００９】
［式中：
Ｒ１は、スルファモイル、カルバモイル、基：−Ｒ６−Ｒ７、又は、追加の窒素、酸素、又はイオウ原子を含有してもよい窒素連結４〜７員飽和環であり；ここで前記環は、炭素上で、１以上のＲ８により置換されていてもよく；そしてここで、前記環が追加の窒素原子を含有するならば、その窒素は、Ｒ９により置換されていてもよく；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４の１つは、＝Ｎ−より選択され、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、又はＸ４の他の３つは、＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｒ１０）−より独立して選択され；
Ｒ２は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）２アミノ、Ｃ１−３アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−３アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）スルファモイル、又はＮ，Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）２スルファモイルであり；ここでＲ２は、炭素上で、１以上のＲ１１により置換されていてもよく；
ｎは、０〜２であり、ここでＲ２の意義は、同じでも異なってもよく；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、又はヘテロシクリルであり；ここでＲ３は、炭素上で、１以上のＲ１２により置換されていてもよく；そしてここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１３より選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ８は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、又は４〜７員飽和複素環式基より独立して選択され；ここでＲ４、Ｒ５、及びＲ８は、互いに独立して、炭素上で、１以上のＲ１４により置換されていてもよく、そしてここで前記４〜７員飽和複素環式基が−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１５より選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ６は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−、−Ｓ（Ｏ）ｒ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１９）−、又は−Ｎ（Ｒ２０）ＳＯ２−であり；ここでＲ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０は、独立して、水素又は、１以上のＲ２１により置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、そしてｒは、０〜２であり；
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、又はヘテロシクリルより選択され；ここでＲ７は、炭素上で、１以上のＲ２２により置換されていてもよく；そしてここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ２３より選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ１０は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、又はＣ２−６アルキニルより選択され；
Ｒ１２、Ｒ２１、及びＲ２２は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル−Ｒ２４−、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル−Ｒ２５−、カルボシクリル−Ｒ２６−、又はヘテロシクリル−Ｒ２７−より独立して選択され；ここでＲ１２、Ｒ２１、及びＲ２２は、互いに独立して、炭素上で、１以上のＲ２８により置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ２９より選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、及びＲ２７は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）−、−Ｓ（Ｏ）ｓ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３３）−、又は−Ｎ（Ｒ３４）ＳＯ２−より独立して選択され；ここでＲ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、及びＲ３４は、水素又はＣ１−６アルキルより独立して選択され、そしてｓは、０〜２であり；
Ｒ９、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ２３、及びＲ２９は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、及びフェニルスルホニルより独立して選択され；ここでＲ９、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ２３、及びＲ２９は、互いに独立して、炭素上で、１以上のＲ３５により置換されていてもよく；そして
Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ３５、及びＲ２８は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、又はＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルより独立して選択される］の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルを提供する。
【００１０】
本発明のさらなる側面により、式（Ｉ）：
［式中：
Ｒ１は、スルファモイル、カルバモイル、基：−Ｒ６−Ｒ７、又は、追加の窒素、酸素、又はイオウ原子を含有してもよい窒素連結４〜７員飽和環であり；ここで前記環は、炭素上で、１以上のＲ８により置換されていてもよく；そしてここで、前記環が追加の窒素原子を含有するならば、その窒素は、Ｒ９により置換されていてもよく；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４の１つは、＝Ｎ−より選択され、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、又はＸ４の他の３つは、＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｒ１０）−より独立して選択され；
Ｒ２は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）２アミノ、Ｃ１−３アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−３アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）スルファモイル、又はＮ，Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）２スルファモイルであり；ここでＲ２は、炭素上で、１以上のＲ１１により置換されていてもよく；
ｎは、０〜２であり、ここでＲ２の意義は、同じでも異なってもよく；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、又はヘテロシクリルであり；ここでＲ３は、炭素上で、１以上のＲ１２により置換されていてもよく；そしてここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１３より選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ８は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、又は４〜７員飽和複素環式基より独立して選択され；ここでＲ４、Ｒ５、及びＲ８は、互いに独立して、炭素上で、１以上のＲ１４により置換されていてもよく、そしてここで前記４〜７員飽和複素環式基が−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１５より選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−、−Ｓ（Ｏ）ｒ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１９）−、又は−Ｎ（Ｒ２０）ＳＯ２−であり；ここでＲ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０は、独立して、水素又は、１以上のＲ２１により置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、そしてｒは、０〜２であり；
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、又はヘテロシクリルより選択され；ここでＲ７は、炭素上で、１以上のＲ２２により置換されていてもよく；そしてここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ２３より選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ１０は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、又はＣ２−６アルキニルより選択され；
Ｒ１２、Ｒ２１、及びＲ２２は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル−Ｒ２４−、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル−Ｒ２５−、カルボシクリル−Ｒ２６−、又はヘテロシクリル−Ｒ２７−より独立して選択され；ここでＲ１２、Ｒ２１、及びＲ２２は、互いに独立して、炭素上で、１以上のＲ２８により置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ２９より選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、及びＲ２７は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）−、−Ｓ（Ｏ）ｓ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３３）−、又は−Ｎ（Ｒ３４）ＳＯ２−より独立して選択され；ここでＲ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、及びＲ３４は、水素又はＣ１−６アルキルより独立して選択され、そしてｓは、０〜２であり；
Ｒ９、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ２３、及びＲ２９は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、及びフェニルスルホニルより独立して選択され；ここでＲ９、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ２３、及びＲ２９は、互いに独立して、炭素上で、１以上のＲ３５により置換されていてもよく；そして
Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ３５、及びＲ２８は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、又はＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルより独立して選択される］の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルを提供する。
【００１１】
本明細書において、用語「アルキル」には、直鎖と分岐鎖の両方のアルキル基が含まれるが、「プロピル」のような個別アルキル基への言及は、直鎖バージョンだけに特定される。例えば、「Ｃ１−６アルキル」及び「Ｃ１−４アルキル」には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びｔ−ブチルが含まれる。しかしながら、「プロピル」のような個別アルキル基への言及は、直鎖バージョンだけに特定されて、「イソプロピル」のような個別の分岐鎖アルキル基への言及は、分岐鎖バージョンだけに特定される。同様の慣例が他の残基へ適用され、例えば、「カルボシクリルＣ１−６アルキル−Ｒ１８」には、カルボシクリルメチル−Ｒ１８、１−カルボシクリルエチル−Ｒ１８，及び２−カルボシクリルエチル−Ｒ１８が含まれる。用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを意味する。
【００１２】
任意選択の置換基が「１以上の」基より選択される場合、この定義には、特定基の１つより選択されるすべての置換基と、２以上の特定基より選択される置換基が含まれると理解されたい。
【００１３】
「４〜７員飽和複素環式基」は、その少なくとも１つの原子が窒素、イオウ、又は酸素より選択される４〜７の原子を含有し、他に特定されなければ、炭素又は窒素連結であってよい、飽和の単環系環であり、ここで−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−に置き換えられていてもよく、イオウ原子は、酸化されてＳ−オキシドを形成してもよい。用語「４〜７員飽和複素環式基」の好適な意義の例は、モルホリノ、ピペリジル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，２−オキサチオラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ホモピペラジニル、及びテトラヒドロピラニルである。
【００１４】
「追加の窒素、酸素、又はイオウ原子を含有してもよい窒素連結４〜７員飽和環」は、その環に含まれる窒素原子を介して式（Ｉ）のＸ１−Ｘ４含有環へ連結する、４〜７の原子を含有する飽和単環系環である。この環は、窒素、イオウ、又は酸素より選択される追加のヘテロ原子を含有してもよく、ここで−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−に置き換えられていてもよく、任意選択のイオウ原子は、酸化されてＳ−オキシドを形成してもよい。「追加の窒素、酸素、又はイオウ原子を含有してもよい窒素連結４〜７員飽和環」の特別な例は、ピペラジン−１−イルとモルホリノ、特にモルホリノである。
【００１５】
「ヘテロシクリル」は、その少なくとも１つの原子が窒素、イオウ、又は酸素より選択される４〜１２の原子を含有し、他に特定されなければ、炭素又は窒素連結であってよい、飽和、一部飽和、又は不飽和の単環系又は二環系の環であり、ここで−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−に置き換えられていてもよく、環窒素原子は、Ｃ１−６アルキル基を担って四級化合物を形成してもよい、又は環窒素及び／又はイオウ原子は、酸化されてＮ−オキシド及び／又はＳ−オキシドを形成してもよい。用語「ヘテロシクリル」の例と好適な意義は、モルホリノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、イソチアゾリル、インドリル、キノリル、チエニル、１，３−ベンゾジオキソリル、チアジアゾリル、ピペラジニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、３，５−ジオキサピペリジニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、Ｎ−メチルピロリル、４−ピリドン、１−イソキノロン、２−ピロリドン、４−チアゾリドン、ピリジン−Ｎ−オキシド、及びキノリン−Ｎ−オキシドである。本発明の１つの側面において、「ヘテロシクリル」は、その少なくとも１つの原子が窒素、イオウ、又は酸素より選択される５若しくは６の原子を含有し、他に特定されなければ、炭素又は窒素連結であってよい、飽和、一部飽和、又は不飽和の単環系又は二環系の環であり、ここで−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−に置き換えられていてもよく、環イオウ原子は、酸化されてＮ−オキシド及び／又はＳ−オキシドを形成してもよい。
【００１６】
「カルボシクリル」は、３〜１２の原子を含有する、飽和、一部飽和、又は不飽和の単環系又は二環系の炭素環であり；ここで−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−に置き換えられていてもよい。特に、「カルボシクリル」は、５若しくは６の原子を含有する単環系環、又は９若しくは１０の原子を含有する二環系環である。「カルボシクリル」に適した意義には、シクロプロピル、シクロブチル、１−オキソシクロペンチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、テトラリニル、インダニル、又は１−オキソインダニルが含まれる。
【００１７】
「Ｃ１−６アルカノイルオキシ」の例は、アセトキシである。「Ｃ１−６アルコキシカルボニル」の例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ及びｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。「Ｃ１−６アルコキシ」の例には、メトキシ、エトキシ、及びプロポキシが含まれる。「Ｃ１−６アルカノイルアミノ」の例には、ホルムアミド、アセトアミド、及びプロピオニルアミノが含まれる。「Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）」の例には、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、及びエチルスルホニルが含まれる。「Ｃ１−６アルカノイル」の例には、プロピオニル及びアセチルが含まれる。「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ」の例には、メチルアミノ及びエチルアミノが含まれる。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ」の例には、ジＮ−メチルアミノ、ジ（Ｎ−エチル）アミノ、及びＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノが含まれる。「Ｃ２−６アルケニル」の例は、ビニル、アリル、及び１−プロペニルである。「Ｃ２−６アルキニル」の例は、エチニル、１−プロピニル、及び２−プロピニルである。「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル」の例は、Ｎ−（メチル）スルファモイル及びＮ−（エチル）スルファモイルである。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル」の例は、Ｎ，Ｎ−（ジメチル）スルファモイル及びＮ−（メチル）−Ｎ−（エチル）スルファモイルである。「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル」の例は、メチルアミノカルボニル及びエチルアミノカルボニルである。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル」の例は、ジメチルアミノカルボニル及びメチルエチルアミノカルボニルである。「Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ」の例には、メチルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、及びｔ−ブチルスルホニルアミノが含まれる。「Ｃ１−６アルキルスルホニル」の例には、メチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、及びｔ−ブチルスルホニルが含まれる。
【００１８】
本発明の化合物の好適な医薬的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、例えば、例えば無機又は有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、又はマレイン酸との酸付加塩である。さらに、十分に酸性である本発明の化合物の好適な医薬的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩、アンモニウム塩、又は生理学的に許容されるカチオンを提供する有機塩基との塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン、又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
【００１９】
カルボキシ又はヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物の in vivo 加水分解可能エステルは、例えば、ヒト又は動物の体内で加水分解されて、元の酸又はアルコールを産生する医薬的に許容されるエステルである。カルボキシに適した医薬的に許容されるエステルには、Ｃ１−６アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；及び、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルが含まれ、本発明の化合物中のどのカルボキシ基で生成してもよい。
【００２０】
ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物の in vivo 加水分解可能エステルには、リン酸エステルのような無機エステル、α−アシルオキシアルキルエーテル、及びエステルの in vivo 加水分解の結果として分解して、元のヒドロキシ基をもたらす関連化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシと２，２−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシが含まれる。ヒドロキシの in vivo 加水分解可能エステル形成基の選択物には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルと置換ベンゾイル及びフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（炭酸アルキルエステルを与える）、ジアルキルカルバモイル及びＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを与える）、ジアルキルアミノアセチル、及びカルボキシアセチルが含まれる。ベンゾイル上の置換基の例には、環窒素原子からメチレン基を介してベンゾイル環の３又は４位へ連結する、モルホリノ及びピペラジノが含まれる。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物の中には、キラル中心及び／又は幾何異性中心（Ｅ及びＺ−異性体）を有し得るものがあり、本発明には、ＣＤＫ阻害活性を保有する、そのようなすべての光学異性体、ジアステレオ異性体、及び幾何異性体が含まれる。
【００２２】
本発明は、ＣＤＫ阻害活性を保有する式（Ｉ）の化合物の任意の、そしてすべての互変異性形態に関する。特に、熟練した読者は、Ｒ３が水素であるとき、式（Ｉ）に引用されるイミダゾール環が互変異性化する場合があることを理解されよう。
【００２３】
また、式（Ｉ）のある化合物は、非溶媒和型だけでなく、例えば、水和型のような溶媒和型で存在し得ることも理解されたい。本発明には、ＣＤＫ阻害活性を保有する、すべてのそのような溶媒和型が含まれると理解されたい。
【００２４】
可変基の特別な意義は、以下の通りである。そのような意義は、上記又は下記に明確化される定義、特許請求項、又は態様のいずれでも適宜使用してよい。
Ｒ１は、カルバモイル、基：−Ｒ６−Ｒ７、又は、追加の窒素又は酸素原子を含有してもよい窒素連結４〜７員飽和環であり；ここで前記環が追加の窒素原子を含有するならば、その窒素は、Ｒ９により置換されていてもよく；
Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−、又は−Ｓ（Ｏ）ｒ−であり；ここでＲ１７は、水素又はＣ１−６アルキルであり、ｒは、０又は２であり；
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、又はヘテロシクリルより選択され；ここでＲ７は、炭素上で、１以上のＲ２２により置換されていてもよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ２３より選択される基により置換されてもよく；
Ｒ２２は、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノであり；
Ｒ９とＲ２３は、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルカノイルより独立して選択され；ここでＲ９とＲ２３は、互いに独立して、炭素上で、１以上のＲ３５により置換されていてもよく；そして
Ｒ３５は、ヒドロキシである。
【００２５】
Ｒ１は、カルバモイル、基：−Ｒ６−Ｒ７、又は、追加の窒素又は酸素原子を含有してもよい窒素連結４〜７員飽和環であり；ここで前記環が追加の窒素原子を含有するならば、その窒素は、Ｒ９により置換されていてもよく；ここで
Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−又は−Ｓ（Ｏ）ｒ−であり；ここでＲ１７は、水素又はＣ１−６アルキルであり、ｒは、０又は２であり；
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル又はカルボシクリルより選択され；
Ｒ９は、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルカノイルより選択され；ここでＲ９は、炭素上で、１以上のＲ３５により置換されていてもよく；そして
Ｒ３５は、ヒドロキシである。
【００２６】
Ｒ１は、カルバモイル、基：−Ｒ６−Ｒ７、ピペラジニル、又はモルホリノであり；ここで前記ピペラジニルは、窒素上で、Ｒ９により置換されていてもよく；
Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−、又は−Ｓ（Ｏ）ｒ−であり；ここでＲ１７は、水素又はメチルであり、ｒは、０又は２であり；
Ｒ７は、メチル、エチル、シクロプロピル、ピロリジニル、ピペリジニル、１，４−ジアゼパニル、又はピペラジニルより選択され；ここでＲ７は、炭素上で、１以上のＲ２２により置換されていてもよく；そしてここで前記ピペリジニル、ピペラジニル、又は１，４−ジアゼパニルは、窒素上で、Ｒ２３より選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ２２は、ジメチルアミノであり；
Ｒ９とＲ２３は、メチル、アセチル、又はプロピオニルより独立して選択され；ここでＲ９とＲ２３は、互いに独立して、炭素上で、１以上のＲ３５により置換されていてもよく；そして
Ｒ３５は、ヒドロキシである。
【００２７】
Ｒ１は、カルバモイル、基：−Ｒ６−Ｒ７、又は、酸素原子を含有してもよい窒素連結４〜７員飽和環であり；ここで
Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−又は−Ｓ（Ｏ）ｒ−であり；ここでＲ１７は、水素又はＣ１−６アルキルであり、ｒは、０〜２であり、
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル又はカルボシクリルより選択される。
【００２８】
Ｒ１は、カルバモイル、基：−Ｒ６−Ｒ７、モルホリノ、又はピペラジン−１−イルであり；ここで
Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−又は−Ｓ（Ｏ）ｒ−であり；ここでＲ１７は、水素又はＣ１−６アルキルであり、ｒは、０〜２であり；
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル又はシクロプロピルより選択され、
Ｒ９は、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルカノイルより選択され；ここでＲ９は、炭素上で、１以上のＲ３５により置換されていてもよく；そして
Ｒ３５は、ヒドロキシである。
【００２９】
Ｒ１は、カルバモイル、基：−Ｒ６−Ｒ７、又はモルホリノであり；ここで
Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−又は−Ｓ（Ｏ）ｒ−であり；ここでＲ１７は、水素又はＣ１−６アルキルであり、ｒは、０〜２であり；
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル又はシクロプロピルより選択される。
【００３０】
Ｒ１は、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メシル、Ｎ−シクロプロピルカルバモイル、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、４−アセチルピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシプロピオニル）ピペラジン−１−イル、又は４−（２−ヒドロキシアセチル）ピペラジン−１−イルである。
【００３１】
Ｒ１は、カルバモイル、モルホリノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メシル、Ｎ−シクロプロピルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、ピペラジン−１−イル、４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピオニル）ピペラジン−１−イル、４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニル）ピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシアセチル）ピペラジン−１−イル、４−（アセチル）ピペラジン−１−イル、モルホリノカルボニル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル、４−メチル−１，４−ジアゼパニルカルボニル、Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル、及び（Ｓ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−イルカルボニルである。
【００３２】
Ｒ１は、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メシル、Ｎ−シクロプロピルカルバモイル、又はモルホリノである。
【００３３】
Ｘ１は、＝Ｎ−である。
Ｘ２は、＝Ｎ−である。
Ｘ３は、＝Ｎ−である。
【００３４】
Ｘ４は、＝Ｎ−である。
Ｘ１は、＝Ｎ−であり、Ｘ３、Ｘ２及びＸ４は、＝Ｃ（Ｒ１０）−より独立して選択される。
【００３５】
Ｘ３は、＝Ｎ−であり、Ｘ１、Ｘ２及びＸ４は、＝Ｃ（Ｒ１０）−より独立して選択される。
Ｘ４は、＝Ｎ−であり、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、＝Ｃ（Ｒ１０）−より独立して選択される。
【００３６】
Ｘ１とＸ４は、＝Ｎ−であり、Ｘ２とＸ３は、＝Ｃ（Ｒ１０）−より独立して選択される。
Ｘ４は、＝Ｎ−であり、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、＝Ｃ（Ｒ１０）−より独立して選択される；又は、Ｘ３は、＝Ｎ−であり、Ｘ１、Ｘ２及びＸ４は、＝Ｃ（Ｒ１０）−より独立して選択される；又は、Ｘ１は、＝Ｎ−であり、Ｘ３、Ｘ２及びＸ４は、＝Ｃ（Ｒ１０）−より独立して選択される；又は、Ｘ１とＸ４は、＝Ｎ−であり、Ｘ２とＸ３は、＝Ｃ（Ｒ１０）−より独立して選択される；ここで
Ｒ１０は、ハロ又はＣ１−６アルキルより選択される。
【００３７】
Ｘ４は、＝Ｎ−であり、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、＝Ｃ（Ｒ１０）−より独立して選択される；又は、Ｘ１は、＝Ｎ−であり、Ｘ３、Ｘ２及びＸ４は、＝Ｃ（Ｒ１０）−より独立して選択される；又は、Ｘ１とＸ４は、＝Ｎ−であり、Ｘ２とＸ３は、＝Ｃ（Ｒ１０）−より独立して選択される；ここで
Ｒ１０は、水素、ハロ又はＣ１−６アルキルより選択される。
【００３８】
Ｘ４は、＝Ｎ−であり、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、＝Ｃ（Ｒ１０）−より独立して選択される；又は、Ｘ３は、＝Ｎ−であり、Ｘ１、Ｘ２及びＸ４は、＝Ｃ（Ｒ１０）−より独立して選択される；又は、Ｘ１は、＝Ｎ−であり、Ｘ３、Ｘ２及びＸ４は、＝Ｃ（Ｒ１０）−より独立して選択される；又は、Ｘ１とＸ４は、＝Ｎ−であり、Ｘ２とＸ３は、＝Ｃ（Ｒ１０）−より独立して選択される；ここで
Ｒ１０は、クロロ又はメチルより選択される。
【００３９】
Ｘ４は、＝Ｎ−であり、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、＝Ｃ（Ｒ１０）−より独立して選択される；又は、Ｘ１は、＝Ｎ−であり、Ｘ３、Ｘ２及びＸ４は、＝Ｃ（Ｒ１０）−より独立して選択される；又は、Ｘ１とＸ４は、＝Ｎ−であり、Ｘ２とＸ３は、＝Ｃ（Ｒ１０）−より独立して選択される；ここで
Ｒ１０は、水素、クロロ、又はメチルより選択される。
【００４０】
Ｒ１０は、水素ではない。
Ｒ２は、ハロである。
Ｒ２は、フルオロである。
【００４１】
Ｒ２は、クロロである。
Ｒ２は、フルオロ又はクロロである。
Ｒ２は、６−フルオロである。
【００４２】
ｎは、０又は１である。
ｎは、０である。
ｎは、１である。
【００４３】
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル又はカルボシクリルである。
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキルである。
Ｒ３は、イソプロピル又はシクロペンチルである。
【００４４】
Ｒ３は、イソプロピルである。
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルである。
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル又はカルボシクリルである。
【００４５】
Ｒ４は、メチルである。
Ｒ４は、メチル又はシクロプロピルである。
Ｒ５は、水素である。
【００４６】
故に、本発明のさらなる側面において、式（Ｉ）（上記に図示する）［式中：
Ｒ１は、カルバモイル、基：−Ｒ６−Ｒ７、又は追加の窒素又は酸素原子を含有してもよい窒素連結４〜７員飽和環であり；ここで前記環が追加の窒素原子を含有するならば、その窒素は、Ｒ９により置換されていてもよく；
Ｘ４は、＝Ｎ−であり、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、＝Ｃ（Ｒ１０）−より独立して選択される；又は、Ｘ１は、＝Ｎ−であり、Ｘ３、Ｘ２及びＸ４は、＝Ｃ（Ｒ１０）−より独立して選択される；又は、Ｘ１とＸ４は、＝Ｎ−であり、Ｘ２とＸ３は、＝Ｃ（Ｒ１０）−より独立して選択され；
Ｒ２は、ハロであり；
ｎは、０又は１であり；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル又はカルボシクリルであり；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル又はカルボシクリルであり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−、又は−Ｓ（Ｏ）ｒ−であり；ここでＲ１７は、水素又はＣ１−６アルキルであり、ｒは、０又は２であり；
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、又はヘテロシクリルより選択され；ここでＲ７は、炭素上で、１以上のＲ２２により置換されていてもよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ２３より選択される基により置換されてもよく；
Ｒ９とＲ２３は、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルカノイルより独立して選択され；ここでＲ９とＲ２３は、互いに独立して、炭素上で、１以上のＲ３５により置換されていてもよく；
Ｒ１０は、水素、ハロ、又はＣ１−６アルキルより選択され；
Ｒ２２は、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノであり；
Ｒ３５は、ヒドロキシである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルを提供する。
【００４７】
故に、本発明のさらなる側面において、式（Ｉ）（上記に図示する）［式中：
Ｒ１は、カルバモイル、基：−Ｒ６−Ｒ７、又は酸素原子を含有してもよい窒素連結４〜７員飽和環であり；
Ｘ４は、＝Ｎ−であり、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、＝Ｃ（Ｒ１０）−より独立して選択される；又は、Ｘ３は、＝Ｎ−であり、Ｘ１、Ｘ２及びＸ４は、＝Ｃ（Ｒ１０）−より独立して選択される；又は、Ｘ１は、＝Ｎ−であり、Ｘ３、Ｘ２及びＸ４は、＝Ｃ（Ｒ１０）−より独立して選択される；又は、Ｘ１とＸ４は、＝Ｎ−であり、Ｘ２とＸ３は、＝Ｃ（Ｒ１０）−より独立して選択され；
Ｒ２は、ハロであり；
ｎは、０又は１であり；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−又は−Ｓ（Ｏ）ｒ−であり；ここでＲ１７は、水素又はＣ１−６アルキルであり、ｒは、０〜２であり；そして
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル又はカルボシクリルより選択され；
Ｒ１０は、水素、ハロ又はＣ１−６アルキルより選択される］の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルを提供する。
【００４８】
故に、本発明のさらなる側面において、式（Ｉ）（上記に図示する）［式中：
Ｒ１は、カルバモイル、基：−Ｒ６−Ｒ７、又は酸素原子を含有してもよい窒素連結４〜７員飽和環であり；
Ｘ４は、＝Ｎ−であり、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、＝Ｃ（Ｒ１０）−より独立して選択される；又は、Ｘ３は、＝Ｎ−であり、Ｘ１、Ｘ２及びＸ４は、＝Ｃ（Ｒ１０）−より独立して選択される；又は、Ｘ１は、＝Ｎ−であり、Ｘ３、Ｘ２及びＸ４は、＝Ｃ（Ｒ１０）−より独立して選択される；又は、Ｘ１とＸ４は、＝Ｎ−であり、Ｘ２とＸ３は、＝Ｃ（Ｒ１０）−より独立して選択され；
Ｒ２は、ハロであり；
ｎは、０又は１であり；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−又は−Ｓ（Ｏ）ｒ−であり；ここでＲ１７は、水素又はＣ１−６アルキルであり、ｒは、０〜２であり；そして
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル又はカルボシクリルより選択され；
Ｒ１０は、ハロ又はＣ１−６アルキルより選択される］の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルを提供する。
【００４９】
故に、本発明のさらなる側面において、式（Ｉ）（上記に図示する）［式中：
Ｒ１は、カルバモイル、基：−Ｒ６−Ｒ７、又は酸素原子を含有してもよい窒素連結４〜７員飽和環であり；
Ｘ４は、＝Ｎ−であり、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、＝Ｃ（Ｒ１０）−より独立して選択される；又は、Ｘ３は、＝Ｎ−であり、Ｘ１、Ｘ２及びＸ４は、＝Ｃ（Ｒ１０）−より独立して選択される；又は、Ｘ１は、＝Ｎ−であり、Ｘ３、Ｘ２及びＸ４は、＝Ｃ（Ｒ１０）−より独立して選択される；又は、Ｘ１とＸ４は、＝Ｎ−であり、Ｘ２とＸ３は、＝Ｃ（Ｒ１０）−より独立して選択され；
Ｒ２は、ハロであり；
ｎは、０又は１であり；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−又は−Ｓ（Ｏ）ｒ−であり；ここでＲ１７は、水素又はＣ１−６アルキルであり、ｒは、０〜２であり；そして
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル又はカルボシクリルより選択され；
Ｒ１０は、水素、ハロ又はＣ１−６アルキルより選択される］の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルを提供する。
【００５０】
故に、本発明のさらなる側面において、式（Ｉ）（上記に図示する）［式中：
Ｒ１は、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メシル、Ｎ−シクロプロピルカルバモイル、又はモルホリノであり；
Ｘ４は、＝Ｎ−であり、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、＝Ｃ（Ｒ１０）−より独立して選択される；又は、Ｘ３は、＝Ｎ−であり、Ｘ１、Ｘ２及びＸ４は、＝Ｃ（Ｒ１０）−より独立して選択される；又は、Ｘ１は、＝Ｎ−であり、Ｘ３、Ｘ２及びＸ４は、＝Ｃ（Ｒ１０）−より独立して選択される；又は、Ｘ１とＸ４は、＝Ｎ−であり、Ｘ２とＸ３は、＝Ｃ（Ｒ１０）−より独立して選択され；
Ｒ２は、フルオロであり；
ｎは、０又は１であり；
Ｒ３は、イソプロピルであり；
Ｒ４は、メチルであり；
Ｒ５は、水素であり；そして
Ｒ１０は、クロロ又はメチルより選択される］の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルを提供する。
【００５１】
故に、本発明のさらなる側面において、式（Ｉ）（上記に図示する）［式中：
Ｒ１は、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メシル、Ｎ−シクロプロピルカルバモイル、又はモルホリノであり；
Ｘ４は、＝Ｎ−であり、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、＝Ｃ（Ｒ１０）−より独立して選択される；又は、Ｘ３は、＝Ｎ−であり、Ｘ１、Ｘ２及びＸ４は、＝Ｃ（Ｒ１０）−より独立して選択される；又は、Ｘ１は、＝Ｎ−であり、Ｘ３、Ｘ２及びＸ４は、＝Ｃ（Ｒ１０）−より独立して選択される；又は、Ｘ１とＸ４は、＝Ｎ−であり、Ｘ２とＸ３は、＝Ｃ（Ｒ１０）−より独立して選択され；
Ｒ２は、フルオロであり；
ｎは、０又は１であり；
Ｒ３は、イソプロピルであり；
Ｒ４は、メチルであり；
Ｒ５は、水素であり；そして
Ｒ１０は、水素、クロロ又はメチルより選択される］の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルを提供する。
【００５２】
故に、本発明のさらなる側面において、式（Ｉ）（上記に図示する）［式中：
Ｒ１は、カルバモイル、モルホリノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メシル、Ｎ−シクロプロピルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、ピペラジン−１−イル、４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピオニル）ピペラジン−１−イル、４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニル）ピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシアセチル）ピペラジン−１−イル、４−（アセチル）ピペラジン−１−イル、モルホリノカルボニル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル、４−メチル−１，４−ジアゼパニルカルボニル、Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル、及び（Ｓ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−イルカルボニルであり；
Ｘ４は、＝Ｎ−であり、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、＝Ｃ（Ｒ１０）−より独立して選択される；又は、Ｘ１は、＝Ｎ−であり、Ｘ３、Ｘ２及びＸ４は、＝Ｃ（Ｒ１０）−より独立して選択される；又は、Ｘ１とＸ４は、＝Ｎ−であり、Ｘ２とＸ３は、＝Ｃ（Ｒ１０）−より独立して選択され；
Ｒ２は、フルオロ又はクロロであり；
ｎは、０又は１であり；
Ｒ３は、イソプロピル又はシクロペンチルであり；
Ｒ４は、メチル又はシクロプロピルであり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ１０は、水素、クロロ、又はメチルより選択される］の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルを提供する。
【００５３】
本発明の別の側面において、本発明の好ましい化合物は、「実施例」の任意の１つ、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルである。
本発明の別の側面において、本発明の好ましい化合物は、「実施例」４、５、６、７、８、９、２１、２９、３３又は３７の任意の１つ、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルである。
【００５４】
本発明の好ましい側面は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩に関するものである。
本発明の別の側面は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルを製造する方法を提供し、該方法（ここで可変基は、他に特定しなければ、式（Ｉ）に定義される通りである）は：
方法ａ）式（ＩＩ）：
【００５５】
【化２】
2008532988.tif 000004
【００５６】
［式中、Ｌは、置換可能基である］のピリミジンの式（ＩＩＩ）：
【００５７】
【化３】
2008532988.tif 000005
【００５８】
のアニリンとの反応：又は
方法ｂ）式（ＩＶ）：
【００５９】
【化４】
2008532988.tif 000006
【００６０】
の化合物を式（Ｖ）：
【００６１】
【化５】
2008532988.tif 000007
【００６２】
［式中、Ｔは、Ｏ又はＳであり；Ｒｘは、同じでも異なってもよく、Ｃ１−６アルキルより選択される］の化合物と反応させること；又は
方法ｃ）Ｒ１がカルバモイル又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）（Ｒ７）である式（Ｉ）の化合物では、式（ＶＩ）：
【００６３】
【化６】
2008532988.tif 000008
【００６４】
の酸又はその活性化誘導体を式（ＶＩＩ）：
ＨＮＲ７’Ｒ１７    （ＶＩＩ）
［式中、Ｒ７’は、Ｒ７又は水素である］のアミンと反応させること；又は
方法ｄ）式（Ｉ）の化合物では、式（ＶＩＩＩ）：
【００６５】
【化７】
2008532988.tif 000009
【００６６】
のピリミジンを式（ＩＸ）：
【００６７】
【化８】
2008532988.tif 000010
【００６８】
［式中、Ｙは、置換可能基である］の化合物と反応させること、そしてその後必要ならば：
ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換すること；
ｉｉ）どの保護基も外すこと；
ｉｉｉ）医薬的に許容される塩、又は in vivo 加水分解可能エステルを生成することを含む。
【００６９】
Ｌは、置換可能基であり、Ｌに適した意義は、例えば、ハロゲノ又はスルホニルオキシ基、例えば、クロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシ、又はトルエン−４−スルホニルオキシ基である。
【００７０】
Ｙは、置換可能基であり、Ｙに適した意義は、例えば、ハロゲノ又はスルホニルオキシ基、例えば、ブロモ、ヨード、又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である。好ましくは、Ｙは、ヨードである。
【００７１】
上記の反応の具体的な反応条件は、以下の通りである。
方法ａ）式（ＩＩ）のピリミジンと式（ＩＩＩ）のアニリンは：
ｉ）好適な溶媒、例えば、アセトンのようなケトン、又はエタノール又はブタノールのようなアルコール、又はトルエン又はＮ−メチルピロリジンのような芳香族炭化水素の存在下に、任意選択的に好適な酸、例えば、塩酸又は硫酸のような無機酸、又は酢酸又はギ酸のような有機酸（又は、好適なルイス酸）の存在下に、そして０℃〜還流の範囲の温度で、好ましくは還流で；又は
ｉｉ）標準ブッフバルト条件（例えば、J. Am. Chem. Soc., 118, 7215; J. Am. Chem. Soc., 119, 8451; J. Org. Chem., 62, 1568 及び 6066）の下で、例えば、酢酸パラジウムの存在下に、好適な溶媒、例えば、トルエン、ベンゼン、又はキシレンのような芳香族溶媒において、好適な塩基、例えば、炭酸セシウムのような無機塩基、又はカリウム−ｔ−ブトキシドのような有機塩基とともに、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルのような好適なリガンドの存在下に２５〜８０℃の範囲の温度で、一緒に反応させてよい。
【００７２】
Ｌがクロロである式（ＩＩ）のピリミジンは、スキーム１：
【００７３】
【化９】
2008532988.tif 000011
【００７４】
に従って製造してよい。
式（ＩＩＩ）のアニリンは、市販の化合物であるか、又はそれらは文献に知られているか、又はそれらは、当該技術分野で知られた標準法によって製造する。
【００７５】
方法ｂ）式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物を、Ｎ−メチルピロリジノン又はブタノールのような好適な溶媒において、１００〜２００℃の範囲、好ましくは、１５０〜１７０℃の範囲の温度で一緒に反応させる。この反応は、好ましくは、例えば、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、又は炭酸カリウムのような好適な塩基の存在下に行う。
【００７６】
式（Ｖ）の化合物は、スキーム２：
【００７７】
【化１０】
2008532988.tif 000012
【００７８】
に従って製造してよい。
式（ＩＶ）及び（Ｖａ）の化合物は、市販の化合物であるか、又はそれらは文献に知られているか、又はそれらは、当該技術分野で知られた標準法によって製造する。
【００７９】
方法ｃ）酸とアミンは、好適なカップリング試薬の存在下で一緒にカップリングさせてよい。当該技術分野で知られた標準ペプチドカップリング試薬、又は例えば、カルボニルジイミダゾール及びジシクロヘキシル−カルボジイミドを、好適なカップリング試薬として、任意選択的にジメチルアミノピリジン又は４−ピロリジノピリジンのような触媒の存在下に、塩基、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、又は、２，６−ルチジン若しくは２，６−ジｔｅｒｔ−ブチルピリジンのような２，６−ジアルキルピリジンの存在下に利用することができる。好適な溶媒には、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、及びジメチルホルムアミドが含まれる。このカップリング反応は、簡便には、−４０〜４０℃の範囲の温度で実施してよい。
【００８０】
好適な活性化酸誘導体には、酸ハロゲン化物、例えば、酸塩化物、及び活性エステル、例えばペンタフルオロフェニルエステルが含まれる。この種の化合物のアミンとの反応は、当該技術分野でよく知られていて、例えば、それらは、上記に記載のような塩基の存在下に、そして上記に記載のような好適な溶媒中で反応させてよい。この反応は、簡便には、−４０〜４０℃の範囲の温度で実施してよい。
【００８１】
式（ＶＩ）の化合物は、方法ａ）、ｂ）又はｃ）を採用することによって製造してよい。
式（ＶＩＩ）のアミンは、市販の化合物であるか、又はそれらは文献に知られているか、又はそれらは、当該技術分野で知られた標準法によって製造する。
【００８２】
方法ｄ）式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＩＸ）のアミンは、方法ａで記載した標準ブッフバルト条件の下で一緒に反応させてよい。
式（ＶＩＩＩ）の化合物の合成は、スキーム１に記載されている。
【００８３】
式（ＩＸ）の化合物は、市販の化合物であるか、又はそれらは文献に知られているか、又はそれらは、当該技術分野で知られた標準法によって製造する。
本発明の化合物中の様々な環置換基のあるものは、上記に述べた方法に先立って、又はそのすぐ後で、標準の芳香族置換反応により導入しても、慣用の官能基修飾により生成してもよく、それ自体が本発明の方法の側面に含まれると理解されよう。そのような反応及び修飾には、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、及び置換基の酸化が含まれる。そのような手順の試薬及び反応条件は、化学の技術分野でよく知られている。芳香族置換反応の特別な例には、濃硝酸を使用するニトロ基の導入；例えば、ハロゲン化アシル及びルイス酸（三塩化アルミニウムのような）をフリーデル・クラフツ条件下に使用するアシル基の導入；ハロゲン化アシル及びルイス酸（三塩化アルミニウムのような）をフリーデル・クラフツ条件下に使用するアルキル基の導入；及び、ハロゲノ基の導入が含まれる。修飾の特別な例には、例えば、ニッケル触媒での接触水素化、又は塩酸の存在下に加熱して鉄で処理することによる、ニトロ基のアミノ基への還元；アルキルチオのアルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルへの酸化が含まれる。
【００８４】
本明細書に述べた反応の中には、化合物中の鋭敏な基を保護することが必要である／望ましい場合があることも理解されよう。保護化が必要であるか又は望ましい事例と保護化に適した方法は、当業者に知られている。標準法に従って、慣用の保護基を使用してよい（例示については、T. M. Greene「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Chemistry）」（1991）を参照のこと）。このように、反応体にアミノ、カルボキシ、又はヒドロキシのような基が含まれるならば、本明細書に述べた反応の中には、その基を保護することが望ましい場合がある。
【００８５】
アミノ又はアルキルアミノ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、又はｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、又はアロイル基、例えばベンゾイルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイル又はアルコキシカルボニル基のようなアシル基、又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基での加水分解によって外してよい。あるいは、ｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば、塩酸、硫酸、又はリン酸、又はトリフルオロ酢酸のような好適な酸での処理により外してよく、ベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により、又はルイス酸、例えばトリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素での処理により外してよい。一級アミノ基に適した代替の保護基は、例えばフタロイル基であり、これは、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミンでの、又はヒドラジンでの処理により外してよい。
【００８６】
ヒドロキシ基に適した保護基の例は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、又はアリールメチル基、例えばベンジルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイルのようなアシル基、又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基での加水分解によって外してよい。あるいは、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上の水素化により外してよい。
【００８７】
カルボキシ基に適した保護基は、例えば、エステル化基（例えばメチル又はエチル基であり、これは、例えば、水酸化ナトリウムのような塩基での加水分解によって外してよい）、又は例えばｔ−ブチル基（例えば、酸、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸での処理により外してよい）、又は、例えばベンジル基（例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により外してよい）である。
【００８８】
保護基は、化学の技術分野でよく知られた慣用技術を使用して、合成中のどの簡便な段階でも外してよい。
上記に述べたように、本発明に定義される化合物は、該化合物のＣＤＫ阻害活性より生じると考えられる、抗癌活性のような抗細胞増殖活性を保有する。これらの特性は、例えば、以下に説明する手順を使用して、評価してよい。
【００８９】
アッセイ
以下の略語を使用した：
ＨＥＰＥＳは、Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−Ｎ’−［２−エタンスルホン酸］である。
【００９０】
ＤＴＴは、ジチオスレイトールである。
ＰＭＳＦは、フッ化フェニルメチルスルホニルである。
［γ−３３−Ｐ］−アデノシン三リン酸の試験基質（ＧＳＴ−網膜芽細胞腫タンパク質；ＧＳＴ−Ｒｂ）への取込みを測定するシンチレーション近似アッセイ（Scintillation Proximity Assay）（ＳＰＡ−アマーシャムより入手）を使用する、９６ウェルフォーマット中の in vitro キナーゼアッセイにおいて化合物を試験した。各ウェルに試験すべき化合物（ＤＭＳＯと水で希釈して濃度を補正した）を入れて、対照ウェルには、阻害剤対照としてのロスコビチン、又は陽性対照としてのＤＭＳＯのいずれかを入れた。
【００９１】
２５μｌのインキュベーション緩衝液に希釈したほぼ０．２μｌのＣＤＫ２／サイクリンＥ部分精製酵素（酵素活性に依存する量）に次いで２０μｌのＧＳＴ−Ｒｂ／ＡＴＰ／ＡＴＰ３３混合物（０．５μｇ  ＧＳＴ−Ｒｂ及び０．２μＭ  ＡＴＰ及び０．１４μＣｉ［γ−３３−Ｐ］−アデノシン三リン酸をインキュベーション緩衝液に含有する）を各ウェルへ加えて、生じる混合物を穏やかに振り混ぜてから、室温で６０分間インキュベートした。
【００９２】
次いで、（０．８ｍｇ／ウェルのプロテインＡ−ＰＶＴ  ＳＰＡビーズ（アマーシャム））、２０ｐＭ／ウェルの抗グルタチオントランスフェラーゼ、ウサギＩｇＧ（Molecular Probes より入手）、６１ｍＭ  ＥＤＴＡ、及び０．０５％アジ化ナトリウム含有５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）を含有する１５０μＬの停止溶液を各ウェルへ加えた。
【００９３】
プレートをＴｏｐｓｅａｌ−Ｓプレートシーラーで密封し、２時間放置してから、２５００ｒｐｍ，１１２４ｘｇで５分間スピンさせた。このプレートを各ウェルにつき３０秒間Ｔｏｐｃｏｕｎｔで読み取った。
【００９４】
酵素と基質ミックスを希釈するのに使用するインキュベーション緩衝液は、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、１００μＭバナジン酸ナトリウム、１００μＭ  ＮａＦ、１０ｍＭグリセロリン酸ナトリウム、ＢＳＡ（最終１ｍｇ／ｍｌ）を含有した。
【００９５】
試験基質
このアッセイでは、網膜芽細胞腫タンパク質のごく一部（Science 1987 Mar 13; 235(4794): 1394-1399; Lee W. H., Bookstein R., Hong F., YoungL. J., Shew J. Y., Lee E. Y.）を使用して、ＧＳＴタグへ融合した。アミノ酸３７９〜９２８をコードする網膜芽細胞腫遺伝子（網膜芽細胞腫プラスミド、ＡＴＣＣ  ｐＬＲｂＲＮＬより入手する）のＰＣＲを実施して、この配列をｐＧＥｘ２Ｔ融合ベクター（SmithD. B. and Johnson, K. S. Gene 67, 31 (1988)；これは、誘導発現用のｔａｃプロモーター、どの大腸菌宿主でも使用の内部ｌａｃ  Ｉｑ遺伝子、及びトロンビン切断用のコード領域を含有する−ファルマシア・バイオテクより入手）へクローニングして、これを使用してアミノ酸７９２〜９２８を増幅した。この配列をｐＧＥｘ２Ｔへ再びクローニングした。
【００９６】
このように入手した網膜芽細胞腫７９２〜９２８配列を、標準の誘導発現技術を使用して大腸菌（ＢＬ２１（ＤＥ３）ｐＬｙｓＳ細胞）において発現させて、以下のように精製した。
【００９７】
大腸菌ペーストを１０ｍｌ／ｇのＮＥＴＮ緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５）、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．５％（ｖ／ｖ）ＮＰ−４０、１ｍＭ  ＰＭＳＦ、１μｇ／ｍｌ  ロイペプチン、１μｇ／ｍｌ  アプロチニン、及び１μｇ／ｍｌ  ペプスタチン）に再懸濁させて、１００ｍｌのホモジェネートにつき２ｘ４５秒間音波処理した。遠心分離後、上清を１０ｍｌグルタチオンセファロースカラム（ファルマシア・バイオテク、ハートフォード州、イギリス）上へロードして、ＮＥＴＮ緩衝液で洗浄した。キナーゼ緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍＭ  ＰＭＳＦ、１μｇ／ｍｌ  ロイペプチン、１μｇ／ｍｌ  アプロチニン、及び１μｇ／ｍｌ  ペプスタチン）で洗浄後、このタンパク質をキナーゼ緩衝液中５０ｍＭの還元グルタチオンで溶出させた。ＧＳＴ−Ｒｂ（７９２〜９２７）を含有する分画をプールして、キナーゼ緩衝液に対して一晩透析した。最終生成物について、８〜１６％  Ｔｒｉｓ−グリシンゲル（Ｎｏｖｅｘ，サンディエゴ、アメリカ）を使用するドデカ硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）ＰＡＧＥ（ポリアクリルアミドゲル）により分析した。
【００９８】
ＣＤＫ２とサイクリンＥ
ヒーラ細胞及び活性化Ｔ細胞のｍＲＮＡを鋳型として使用する逆転写酵素ＰＣＲによりＣＤＫ２及びサイクリンＥのオープンリーディングフレームを単離して、昆虫発現ベクターｐＶＬ１３９３（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎより入手。１９９５カタログ番号：Ｖ１３９２−２０）へクローニングした。次いで、［標準のウイルスＢａｃｕｌｏｇｏｌｄ同時感染技術を使用して］ＣＤＫ２とサイクリンＥを昆虫ＳＦ２１細胞系（Fall Army Worm（ヨトウガの一種）の卵巣組織に由来する Spodoptera Frugiperda 細胞−市販されている）において、二重に発現させた。
【００９９】
サイクリンＥ／ＣＤＫ２の産生例
以下の実施例は、サイクリンＥ及びＣＤＫ２の各ウイルスにつきＭＯＩ３の二重感染を有するＳＦ２１細胞（ＴＣ１００＋１０％  ＦＢＳ（ＴＣＳ）＋０．２％  Ｐｌｕｒｏｎｉｃ中）におけるサイクリンＥ／ＣＤＫ２の産生の詳細を提供する。
【０１００】
ローラーボトル培養において２．３３ｘ１０６細胞／ｍｌへ増殖させたＳＦ２１細胞を使用して、１０ｘ５００ｍｌローラーボトルに０．２ｘ１０Ｅ６細胞／ｍｌで接種した。このローラーボトルをローラーリグ上、２８℃でインキュベートした。
【０１０１】
３日（７２時間）後、細胞を計数して、２つのボトルからの平均が１．８６ｘ１０Ｅ６細胞／ｍｌ（９９％生存）であることを見出した。次いで、この培養物を各ウイルスにつきＭＯＩ３でデュアルウイルスに感染させた。
【０１０２】
ウイルスを一緒に混合した後で培養物へ添加して、この培養物を２８℃のローラーリグへ戻した。
感染から２日（４８時間）後、５Ｌの培養物を採取した。採取時の全細胞数は、１．５８ｘ１０Ｅ６細胞／ｍｌ（９９％生存）であった。この細胞を、Ｈｅｒａｅｕｓ  Ｏｍｎｉｆｕｇｅ  ２．０ＲＳにおいて、２５０ｍｌのロットで、２５００ｒｐｍ、３０分、４℃でスピンさせた。上清を捨てた。
【０１０３】
ＣＤＫ２及びサイクリンＥの部分同時精製
Ｓｆ２１細胞を溶解緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．２）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、１０ｍＭグリセロリン酸、０．１ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム、０．１ｍＭ  ＮａＦ、１ｍＭ  ＰＭＳＦ、１μｇ／ｍｌ  ロイペプチン、及び１μｇ／ｍｌ  アプロチニン）に再懸濁させて、１０ｍｌ  Ｄｏｕｎｃｅホモジェナイザーにおいて２分間ホモジェナイズした。遠心分離後、上清をＰｏｒｏｓ  ＨＱ／Ｍ  １．４／１００アニオン交換カラム（ＰＥ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，ハートフォード、イギリス）上へロードした。ＣＤＫ２とサイクリンＥを、２０カラム容量にわたる０〜１Ｍ  ＮａＣｌ勾配（プロテアーゼ阻害剤のない溶解緩衝液において実施する）の開始で同時溶出させた。同時溶出について、抗ＣＤＫ２抗体と抗サイクリンＥ抗体（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，カリフォルニア州、アメリカ）をともに使用するウェスタンブロットによって確認した。
【０１０４】
同様に、ＣＤＫ１及びＣＤＫ４の阻害を評価するように設計するアッセイも構築することができる。ＣＤＫ２（ＥＭＢＬ受入れ番号：Ｘ６２０７１）をサイクリンＡ又はサイクリンＥ（ＥＭＢＬ受入れ番号：Ｍ７３８１２を参照のこと）と一緒に使用してよく、このようなアッセイについてのさらなる詳細は、ＰＣＴ国際特許公開公報番号：ＷＯ９９／２１８４５に含まれ、その関連する「生化学的及び生物学的評価」のセクションは、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１０５】
式（Ｉ）の化合物の薬理学的特性は、構造上の変化に伴って変動するが、概して、式（Ｉ）の化合物が保有する活性は、２５０μＭ〜１ｎＭの範囲にあるＩＣ５０濃度又は用量で実証することができる。
【０１０６】
上記の in vitro アッセイで試験するとき、実施例２２のＣＤＫ２阻害活性は、ＩＣ５０＝０．０４９０μＭとして測定された。
本発明の化合物の in vivo 活性は、標準技術によって、例えば、細胞増殖の阻害を測定して、細胞傷害性を評価することによって評価してよい。
【０１０７】
細胞増殖の阻害は、スルホローダミンＢ（ＳＲＢ）［タンパク質を染色して、それ故に、ウェル中のタンパク質（即ち、細胞）の量の推定を与える蛍光色素］で細胞を染色することによって測定してよい（Boyd, M. R. (1989)「ＮＣＩ前臨床の抗腫瘍薬探索スクリーニングの現状（Status of the NCI preclinical antitumour drug discovery screen）」Prin. Prac Oncol 10: 1-12 を参照のこと）。従って、以下の詳細により、細胞増殖の阻害を測定することを提供する：
細胞は、９６ウェルプレートにおいて、１００ｍｌ容量の適切な培地でプレート培養してよい；培地は、ＭＣＦ−７、ＳＫ−ＵＴ−１Ｂ、及びＳＫ−ＵＴ−１用のダルベッコ改良イーグル培地であってよい。細胞を一晩付着させて、阻害化合物を、１％  ＤＭＳＯ（ｖ／ｖ）の最高濃度において様々な濃度で加えてよい。対照プレートについてアッセイして、投薬前の細胞についての数値を得ることができる。細胞は、３７℃（５％  ＣＯ２）で３日間インキュベートすることができる。
【０１０８】
３日間の最後に、プレートへＴＣＡを１６％（ｖ／ｖ）の最終濃度で加えてよい。次いで、プレートを４℃で１時間インキュベートし、上清を除去して、プレートを生水で洗浄してよい。乾燥後、１００ｍｌ  ＳＲＢ色素（１％酢酸中０．４％  ＳＲＢ）を３７℃で３０分間加えてよい。過剰のＳＲＢを除去して、プレートを１％酢酸で洗浄することができる。タンパク質へ結合したＳＲＢを１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５）に可溶化して、室温で３０分間振り混ぜることができる。ＯＤを５４０ｎｍで読み取り、増殖の５０％阻害を引き起こす阻害剤の濃度を、阻害剤濃度対吸光度の半対数プロットより決定してよい。実験の開始時に細胞をプレート培養するときに得られる光学密度よりそれを低下させる化合物の濃度より、毒性の数値を得た。
【０１０９】
ＳＲＢアッセイにおいて試験するときの本発明の化合物に典型的なＩＣ５０値は、１ｍＭ〜１ｎＭの範囲にある。
本発明のさらなる側面により、上記に定義される式（Ｉ）のピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルを医薬的に許容される希釈剤又は担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１１０】
該組成物は、経口投与（例えば、錠剤又はカプセル剤として）に、無菌の溶液剤、懸濁液剤、又は乳剤としての非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内、又は注入が含まれる）に、軟膏剤又はクリーム剤としての局所投与に、又は坐剤としての直腸投与に適した形態であってよい。
【０１１１】
一般に、上記の組成物は、慣用の賦形剤を使用する慣用のやり方で調製してよい。
式（Ｉ）の化合物は、通常、動物の体表面積（平方メートル）につき５〜５０００ｍｇ、即ち、ほぼ０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位用量で温血動物へ投与してよく、通常、これが治療有効量を提供する。錠剤又はカプセル剤のような単位剤形は、通常、例えば１〜２５０ｍｇの有効成分を含有するものである。好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の１日用量を利用する。しかしながら、この１日用量は、治療される宿主、特別な投与経路、及び治療される病気の重症度に依存して、必然的に変動するものである。故に、最適投与量は、特定の患者を治療する診療医が決定してよい。
【０１１２】
本発明のさらなる側面により、上記に定義される式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルをヒト又は動物の身体の療法による治療の方法における使用に提供する。
【０１１３】
我々は、本発明に定義される化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルが有効な細胞周期阻害剤（抗細胞増殖剤）であり、その特性がそのＣＤＫ阻害特性より生じると考えられることを見出した。故に、本発明の化合物は、ＣＤＫ酵素により単独又は一部仲介される疾患又は医学的状態の治療に有用であると期待される。即ち、本化合物は、ＣＤＫ阻害効果をそのような治療の必要な温血動物において産生するために使用してよい。このように、本発明の化合物は、ＣＤＫ酵素の阻害を特徴とする、悪性腫瘍細胞の増殖を治療するための方法を提供する。即ち、本化合物は、ＣＤＫの阻害により単独又は一部仲介される抗増殖効果を産生するために使用してよい。本発明のそのような化合物は、ＣＤＫが、白血病と乳房、肺、結腸、直腸、胃、前立腺、膀胱、膵臓、及び卵巣の癌のような多くの一般的なヒト癌と関連付けられてきたので、広範囲の抗癌特性を保有することが期待されている。従って、本発明の化合物は、これらの癌に抗する抗癌活性を保有すると期待されている。加えて、本発明の化合物は、多様な白血病、リンパ様悪性腫瘍、及び、肝臓、腎臓、前立腺、及び膵臓のような組織中の癌腫及び肉腫のような固形腫瘍に抗する活性を保有すると期待されている。特に、本発明のそのような化合物は、有利にも、例えば、結腸、乳房、前立腺、肺、及び皮膚の原発性及び再発性の固形腫瘍の増殖を遅らせることが期待されている。より特別には、本発明のそのような化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルは、ＣＤＫと関連している原発性及び再発性の固形腫瘍、具体的には、その増殖及び拡散をＣＤＫに有意に依存している腫瘍（例えば、結腸、乳房、前立腺、肺、外陰、及び皮膚のある種の腫瘍が含まれる）の増殖を阻害することが期待されている。
【０１１４】
さらに、本発明の化合物は、白血病、線維増殖及び分化障害、乾癬、慢性関節リウマチ、カポシ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、アテローマ、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性及び慢性炎症、骨疾患、及び網膜血管増殖を伴う眼疾患が含まれる、広範囲の他の疾患状態における他の細胞増殖疾患に抗する活性を保有することが期待されている。
【０１１５】
従って、本発明のこの側面により、上記に定義される式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルを医薬品としての使用に提供し；上記に定義される式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの、ヒトのような温血動物における細胞周期阻害（抗細胞増殖）効果の産生に使用の医薬品の製造における使用を提供する。特に、阻害効果は、ＣＤＫ２及びＣＤＫ４、特にＣＤＫ２の阻害によるＳ期と、ＣＤＫ１の阻害によるＭ期へのエントリー又はその進行を妨げることによって産生される。
【０１１６】
本発明のさらなる側面により、上記に定義される式（Ｉ）のピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルを、癌（固形腫瘍及び白血病）、線維増殖及び分化障害、乾癬、慢性関節リウマチ、カポシ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、アテローマ、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性及び慢性炎症、骨疾患、及び網膜血管増殖を伴う眼疾患の治療に、特に癌の治療に使用の医薬品の製造に提供する。
【０１１７】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、細胞周期阻害（抗細胞増殖）効果をそのような治療の必要なヒトのような温血動物において産生する方法を提供し、該方法は、直前に定義される化合物の有効量を前記動物へ投与することを含む。特に、阻害効果は、ＣＤＫ２及びＣＤＫ４、特にＣＤＫ２の阻害によるＳ期と、ＣＤＫ１の阻害によるＭ期へのエントリー又はその進行を妨げることによって産生される。
【０１１８】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、細胞周期阻害（抗細胞増殖）効果をそのような治療の必要なヒトのような温血動物において産生する方法を提供し、該方法は、上記に定義される式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの有効量を前記動物へ投与することを含む。特に、阻害効果は、ＣＤＫ２及びＣＤＫ４、特にＣＤＫ２の阻害によるＳ期と、ＣＤＫ１の阻害によるＭ期へのエントリー又はその進行を妨げることによって産生される。
【０１１９】
本発明のこの側面の追加の特徴により、癌（固形腫瘍及び白血病）、線維増殖及び分化障害、乾癬、慢性関節リウマチ、カポシ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、アテローマ、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性及び慢性炎症、骨疾患、及び網膜血管増殖を伴う眼疾患をそのような治療の必要なヒトのような温血動物において治療する方法を提供し、該方法は、上記に定義される式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０１２０】
特に、そのような治療の必要なヒトのような温血動物において癌を治療する方法を提供し、該方法は、上記に定義される式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０１２１】
本発明のさらなる側面では、上記に定義される式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルを医薬的に許容される希釈剤又は担体と一緒に含む医薬組成物を、ヒトのような温血動物における細胞周期阻害（抗細胞増殖）効果の産生における使用に提供する。
【０１２２】
従って、本発明のこの側面により、上記に定義される式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルを医薬品としての使用に提供する。
【０１２３】
本発明のさらなる側面では、上記に定義される式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの、細胞周期阻害効果の産生に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
【０１２４】
本発明のさらなる側面では、上記に定義される式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの、抗細胞増殖効果の産生に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
【０１２５】
本発明のさらなる側面では、上記に定義される式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの、ＣＤＫ２又はＣＤＫ４阻害効果の産生に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
【０１２６】
本発明のさらなる側面では、上記に定義される式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの、癌の治療に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
【０１２７】
本発明のさらなる側面では、上記に定義される式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの、白血病又はリンパ様悪性腫瘍、又は乳房、肺、結腸、直腸、胃、肝臓、腎臓、前立腺、膀胱、膵臓、外陰、皮膚、又は卵巣の癌の治療に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
【０１２８】
本発明のさらなる特徴により、上記に定義される式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの、癌、線維増殖及び分化障害、乾癬、慢性関節リウマチ、カポシ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、アテローマ、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性及び慢性炎症、骨疾患、及び網膜血管増殖を伴う眼疾患の治療に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
【０１２９】
本発明のさらなる特徴では、細胞周期阻害効果をそのような治療の必要な温血動物において産生する方法を提供し、該方法は、上記に定義される式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０１３０】
本発明のさらなる側面では、抗細胞増殖効果をそのような治療の必要な温血動物において産生する方法を提供し、該方法は、上記に定義される式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０１３１】
本発明のさらなる側面では、ＣＤＫ２又はＣＤＫ４阻害効果をそのような治療の必要な温血動物において産生する方法を提供し、該方法は、上記に定義される式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０１３２】
本発明のさらなる側面では、そのような治療の必要な温血動物において癌を治療する方法を提供し、該方法は、上記に定義される式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０１３３】
本発明のさらなる側面では、そのような治療の必要な温血動物において、白血病又はリンパ様悪性腫瘍、又は乳房、肺、結腸、直腸、胃、肝臓、腎臓、前立腺、膀胱、膵臓、外陰、皮膚、又は卵巣の癌を治療する方法を提供し、該方法は、上記に定義される式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０１３４】
本発明のさらなる側面では、そのような治療の必要な温血動物において、癌、線維増殖及び分化障害、乾癬、慢性関節リウマチ、カポシ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、アテローマ、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性及び慢性炎症、骨疾患、及び網膜血管増殖を伴う眼疾患を治療する方法を提供し、該方法は、上記に定義される式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０１３５】
本発明のさらなる側面では、上記に定義される式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルと医薬的に許容される希釈剤又は担体を含む医薬組成物を提供する。
【０１３６】
本発明のさらなる側面では、上記に定義される式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルと医薬的に許容される希釈剤又は担体を含む医薬組成物を医薬品としての使用に提供する。
【０１３７】
本発明のさらなる側面では、上記に定義される式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルと医薬的に許容される希釈剤又は担体を含む医薬組成物を細胞周期阻害効果の産生における使用に提供する。
【０１３８】
本発明のさらなる側面では、上記に定義される式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルと医薬的に許容される希釈剤又は担体を含む医薬組成物を抗細胞増殖効果の産生における使用に提供する。
【０１３９】
本発明のさらなる側面では、上記に定義される式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルと医薬的に許容される希釈剤又は担体を含む医薬組成物をＣＤＫ２又はＣＤＫ４阻害効果の産生における使用に提供する。
【０１４０】
本発明のさらなる側面では、上記に定義される式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルと医薬的に許容される希釈剤又は担体を含む医薬組成物を癌の治療における使用に提供する。
【０１４１】
本発明のさらなる側面では、上記に定義される式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルと医薬的に許容される希釈剤又は担体を含む医薬組成物を白血病又はリンパ様悪性腫瘍、又は乳房、肺、結腸、直腸、胃、肝臓、腎臓、前立腺、膀胱、膵臓、外陰、皮膚、又は卵巣の癌の治療における使用に提供する。
【０１４２】
本発明のさらなる側面では、上記に定義される式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルと医薬的に許容される希釈剤又は担体を含む医薬組成物を癌、線維増殖及び分化障害、乾癬、慢性関節リウマチ、カポシ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、アテローマ、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性及び慢性炎症、骨疾患、及び網膜血管増殖を伴う眼疾患の治療における使用に提供する。
【０１４３】
本発明のさらなる側面では、上記に定義される式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの、細胞周期阻害効果の産生における使用を提供する。
【０１４４】
本発明のさらなる側面では、上記に定義される式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの、抗細胞増殖効果の産生における使用を提供する。
【０１４５】
本発明のさらなる側面では、上記に定義される式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの、ＣＤＫ２又はＣＤＫ４阻害効果の産生における使用を提供する。
【０１４６】
本発明のさらなる側面では、上記に定義される式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの、癌の治療における使用を提供する。
本発明のさらなる側面では、上記に定義される式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの、白血病又はリンパ様悪性腫瘍、又は乳房、肺、結腸、直腸、胃、肝臓、腎臓、前立腺、膀胱、膵臓、外陰、皮膚、又は卵巣の癌の治療における使用を提供する。
【０１４７】
本発明のさらなる側面では、上記に定義される式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの、癌、線維増殖及び分化障害、乾癬、慢性関節リウマチ、カポシ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、アテローマ、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性及び慢性炎症、骨疾患、及び網膜血管増殖を伴う眼疾患の治療における使用を提供する。
【０１４８】
本発明のさらなる側面では、上記に定義される式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルを医薬的に許容される希釈剤又は担体と一緒に含む医薬組成物を、ヒトのような温血動物での癌（固形腫瘍及び白血病）、線維増殖及び分化障害、乾癬、慢性関節リウマチ、カポシ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、アテローマ、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性及び慢性炎症、骨疾患、及び網膜血管増殖を伴う眼疾患の治療における使用に提供する。
【０１４９】
本発明のさらなる側面では、上記に定義される式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルを医薬的に許容される希釈剤又は担体と一緒に含む医薬組成物を、ヒトのような温血動物での癌の治療における使用に提供する。
【０１５０】
ＣＤＫ２始動のような必須のＳ期開始活性の阻害によって、細胞がＤＮＡ合成に入ることを妨げることは、身体の正常細胞を細胞周期特異的な医薬製剤の毒性から保護することにおいても有用であるかもしれない。ＣＤＫ２又はＣＤＫ４の阻害は、正常細胞における細胞周期への進行を妨げ、それにより、Ｓ期、Ｇ２、又は有糸分裂において作用する細胞周期特異的な医薬製剤の毒性が制限される可能性がある。そのような保護は、このような薬剤に通常関連する脱毛の予防をもたらすかもしれない。
【０１５１】
故に、本発明のさらなる側面では、上記に定義される式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルを細胞保護剤としての使用に提供する。
【０１５２】
故に、本発明のさらなる側面では、上記に定義される式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルを、悪性腫瘍状態の医薬製剤での治療より生じる脱毛を予防することにおける使用に提供する。
【０１５３】
脱毛を引き起こすことが知られている、悪性腫瘍状態を治療する医薬製剤の例には、イホスファミド及びシクロホスファミドのようなアルキル化剤；メトトレキセート、５−フルオロウラシル、ゲンシタビン、及びシタラビンのような代謝拮抗薬；ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビンのようなビンカアルカロイド及び類似体；パクリタキセル及びドセタキセルのようなタキサン；イリノテカン及びトポテカンのようなトポイソメラーゼＩ阻害剤；ドキソルビシン、ダウノルビシン、ミトザントロン、アクチノマイシン−Ｄ、及びマイトマイシンのような細胞傷害性抗生物質；並びに、エトポシド及びトレチノインのような他の薬剤が含まれる。
【０１５４】
本発明の別の側面では、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルを上記の医薬製剤の１以上と一緒に投与してよい。この場合、式（Ｉ）の化合物は、全身的又は非全身的な手段により投与してよい。特に、式（Ｉ）の化合物は、非全身的な手段、例えば、局所投与により投与してよい。
【０１５５】
故に、本発明の追加の特徴では、ヒトのような温血動物において、１以上の悪性腫瘍状態の医薬製剤での治療の間の脱毛を予防する方法を提供し、該方法は、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０１５６】
本発明の追加の特徴では、ヒトのような温血動物において、１以上の悪性腫瘍状態の医薬製剤での治療の間の脱毛を予防する方法を提供し、該方法は、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの有効量を前記医薬製剤の有効量との同時、連続、又は分離投与において前記動物へ投与することを含む。
【０１５７】
本発明のさらなる側面により、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルと医薬製剤を医薬的に許容される希釈剤又は担体と一緒に含む医薬組成物を、悪性腫瘍状態の前記医薬製剤での治療より生じる脱毛を予防することにおける使用に提供する。
【０１５８】
本発明のさらなる側面により、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルと、脱毛を引き起こすことが知られている、悪性腫瘍状態を治療するための医薬製剤を含んでなるキットを提供する。
【０１５９】
本発明のさらなる側面により：
ａ）第一の単位剤形における、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステル；
ｂ）第二の単位剤形における、脱毛を引き起こすことが知られている、悪性腫瘍状態を治療するための医薬製剤；及び
ｃ）前記第一及び第二の剤形を含有するための容器手段を含んでなるキットを提供する。
【０１６０】
本発明の別の特徴により、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの、悪性腫瘍状態の医薬製剤での治療の間の脱毛の予防用医薬品の製造における使用を提供する。
【０１６１】
本発明のさらなる側面により、医薬的に許容される希釈剤又は担体と任意選択的に一緒である、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの有効量の、悪性腫瘍状態の治療のための医薬製剤の有効量との、ヒトのような温血動物への同時、連続、又は分離投与での投与を含んでなる、脱毛の予防のための組み合わせ治療を提供する。
【０１６２】
上記に述べたように、特別な細胞増殖疾患の療法的又は予防的治療に必要とされる用量のサイズは、治療される宿主、投与経路、及び治療される病気の重症度に依存して必然的に変動するものである。例えば、１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の単位用量が想定される。
【０１６３】
上記に定義されるＣＤＫ阻害活性は、単独療法として適用しても、本発明の化合物に加えて、１以上の他の物質及び／又は治療薬を含めてもよい。そのような併用治療は、治療の個別成分の同時、連続、又は分離投与により達成してよい。医科腫瘍学の分野では、それぞれの担癌患者を治療するために、異なる形態の治療の組合せを使用することが通常の実践である。医科腫瘍学の分野では、上記に定義される細胞周期阻害治療薬に追加するそのような併用治療の他の成分は、外科手術、放射線療法、又は化学療法であり得る。そのような化学療法には、以下の３つの主要カテゴリーの治療薬剤を含めてよい：
（ｉ）上記に定義するものと同じか又は異なる機序により作用する他の細胞周期阻害剤；
（ｉｉ）抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン）、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトラゾール、ボラゾール、エキセメスタン）、抗プロゲストゲン、抗アンドロゲン（例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアゴニスト及びアンタゴニスト（例えば、酢酸ゴセレリン、リュープロリド）、テストステロン５α−ジヒドロレダクターゼの阻害剤（例えば、フィナステリド）、抗浸潤剤（例えば、マリマスタトのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤と、ウロキナーゼプラスミノゲンアクチベータ受容体機能の阻害剤）、及び増殖因子機能の阻害剤（このような増殖因子には、例えば、血小板由来増殖因子と肝細胞増殖因子が含まれ、そのような阻害剤には、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体、チロシンキナーゼ阻害剤、及びセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤が含まれる）のような細胞増殖抑止剤；並びに
（ｉｉｉ）代謝拮抗薬（例えば、メトトレキセートのような抗葉酸薬、５−フルオロウラシル、プリン及びアデノシン類似体、シトシンアラビノシドのようなフルオロピリミジン）；抗腫瘍抗生物質（例えば、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、及びイダルビシンのようなアントラサイクリン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、ミトラマイシン）；白金誘導体（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）；アルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、チオテパ）；抗細胞分裂剤（例えば、ビンクリスチンのようなビンカアルカロイドと、タキソール、タキソテールのようなタキソイド）；トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン）のような、医科腫瘍学において使用される、抗増殖／抗新生物薬とその組合せ。本発明のこの側面により、上記に定義される式（Ｉ）の化合物と上記に定義される追加の抗腫瘍物質を癌の併用治療に提供する。
【０１６４】
治療用医薬品におけるその使用に加えて、式（Ｉ）の化合物とその医薬的に許容される塩は、新たな治療薬剤の探索の一環として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット、及びマウスのような実験動物において細胞周期活性の阻害剤の効果を評価するための in vitro 及び in vivo 試験系の開発及び標準化における薬理学的ツールとしても有用である。
【０１６５】
上記の他の医薬組成物、製造法、方法、使用、及び医薬品製造の特徴には、本明細書に記載の本発明の化合物の代わりの好ましい態様も適用される。
実施例
これから本発明を以下の非限定的な実施例により例示するが、ここでは、他に述べなければ：
（ｉ）温度は摂氏（℃）で示し；各種操作は、室温又は周囲温度で、即ち１８〜２５℃の範囲の温度で行った；
（ｉｉ）有機溶液は無水硫酸マグネシウムで乾燥させた；溶媒の蒸発は、６０℃までの浴温で、減圧（６００〜４０００パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）下にロータリーエバポレーターを使用して行った；
（ｉｉｉ）クロマトグラフィーは、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを意味する；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルプレートで行った；
（ｉｖ）全般に、反応の経過は、ＴＬＣにより追跡し、反応時間は例示のためだけに示す；
（ｖ）最終生成物は、満足すべきプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル及び／又は質量スペクトルデータを示した；
（ｖｉ）収率は例示のためだけに示し、必ずしも入念なプロセス開発により入手し得るものではない；より多くの材料が必要とされる場合、製造を繰り返した；
（ｖｉｉ）ＮＭＲデータは、示す場合、主要な診断プロトンについてデルタ値の形式で、他に述べなければ、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で示し、他に示さなければ、過重水素（perdeuterio）ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）を溶媒として使用して、３００ＭＨｚで決定した；他に述べなければ、１７Ｆ  ＮＭＲもＤＭＳＯ−ｄ６において測定した；
（ｖｉｉｉ）化学記号はその通常の意味を有する；ＳＩ単位及び記号を使用する；
（ｉｘ）溶媒比率は、容量：容量（ｖ／ｖ）用語で示す；及び
（ｘ）質量スペクトル（ＭＳ）は、直接曝露プローブを使用する化学イオン化（ＣＩ）形式において、７０電子ボルトの電子エネルギーで実施した；示す場合、イオン化は、電子衝撃（ＥＩ）、高速原子衝突（ＦＡＢ）、又はエレクトロスプレー（ＥＳＰ）により実効した；ｍ／ｚの値を示す；全般に、元の質量を示すイオンのみを報告する；そして、他に述べなければ、引用する質量イオンは、（ＭＨ）＋である；
（ｘｉ）他に述べなければ、不斉置換炭素及び／又はイオウ原子を含有する化合物は分割しなかった；
（ｘｉｉ）ある合成が先の実施例の記載に類似しているとして記載される場合、使用する量は、先の実施例に使用した量に対するミリモル濃度比の同等物である；
（ｘｖｉ）以下の略語を使用した：
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン；
ＤＭＦ        Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル；
ＭｅＯＨ      メタノール；
エーテル      ジエチルエーテル；
ＥｔＯＨ      エタノール；
ＨＡＴＵ      Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩；
ＨＢＴＵ      Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩；
ＤＣＭ        ジクロロメタン；
ＤＭＦＤＭＡ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド・ジメチルアセタール；
ＴＥＡ        トリエチルアミン；
ＤＩＰＥＡ    ジイソプロピルエチルアミン；
ＥＤＡＣ      １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩；
ＢＩＮＡＰ    ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル；
ＨＰＬＣ      高速液体クロマトグラフィー；
ＲＰＨＰＬＣ  逆相高速液体クロマトグラフィー；
ＭＰＬＣ      中速液体クロマトグラフィー；
ＤＤＱ        ２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン；
ｓｅｌｅｃｔｆｌｏｕｒ  １−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロホウ酸塩）；
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド；及び
ｘａｎｔｐｈｏｓ        ９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン；
ｘｖｉｉ）Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ−２カラムについて言及される場合、これは、塩基性化合物の吸着用の「イオン交換」抽出カートリッジ、即ち、ベンゼンスルホン酸をベースとする強カチオン交換吸着剤を意味し、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｏｒｂｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社（Ｄｙｆｆｒｙｎ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｐａｒｋ，Ｈｅｎｇｅｏｄ，ミッドグラモルガン、イギリス、ＣＦ８２  ７ＲＪ）より入手する製造業者の手引書に従って使用する；
ｘｖｉｉｉ）マクロ細孔性ポリスチレンカーボネート樹脂は、Ａｇｒｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｎｅｗ  Ｒｏａｄ，Ｈｅｎｇｅｏｄ，ミッドグラモルガン、イギリス、ＣＦ８２  ７ＲＪ）より入手可能な、樹脂１ｇにつき３．０モル当量の容量があるＡｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＭＰを意味する；
ｘｉｘ）Ｂｉｏｔａｇｅカートリッジ／カラムについて言及される場合、これは、混合物中の化合物を分離するための前充填クロマトグラフィーカートリッジ、即ち、シリカゲルを含有するポリプロピレン管を意味し、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＵＫ社（Ｈａｒｆｏｒｄｅ  Ｃｏｕｒｔ，Ｆｏｘｈｏｌｅｓ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｐａｒｋ，Ｊｏｈｎ  Ｔａｔｅ  Ｒｏａｄ，ハートフォード，ＳＧ１３  ７ＮＷ，イギリス）より入手する製造業者の手引書に従って使用する；並びに
ｘｘ）酸性分取用ＨＰＬＣは、５〜９５の０．２％  ＴＦＡ水−アセトニトリルの勾配を１０分にわたり２０ｍｌ／分の流速で使用する、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  １５０ｘ２１．２ｍｍ  Ｌｕｎａ  １０ミクロンＣ１８カラムの使用に関連する。
【０１６６】
実施例１
６−｛［４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−メチルニコチンアミド
６−｛［４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ニコチン酸エチル（方法１７；１００ｍｇ，０．２８ミリモル）及び３３％メチルアミン／ＥｔＯＨ（４ｍｌ）をマイクロ波条件下に１５０℃で２時間加熱した。この溶液を真空で濃縮して、残渣をＤＣＭと水及び飽和炭酸水素ナトリウムの間に分画して、水層をＤＣＭで２回抽出した。有機物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させて、表題化合物（４３ｍｇ，４４％）を固形物として得て、これを５０℃の真空オーブンで一晩乾燥させた。NMR (400MHz): 1.49 (d, 6H), 2.54 (s, 3H DMSOシグナル下), 2.80 (d, 3H), 5.93 (七重項, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 8.16 (dd, 2H), 8.22 (d, 2H), 8.43 (q, 2H), 8.50 (d, 1H), 8.77 (d, 1H), 10.17 (s, 1H); m/z 352。
【０１６７】
実施例２
６−｛［４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド
６−｛［４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ニコチン酸（方法１８；１３３．７ｍｇ，０．４ミリモル）、３３％ジメチルアミン／ＥｔＯＨ（０．１ｍｌ）、ＨＯＢｔ．Ｈ２Ｏ（７３．５ｍｇ，０．４８ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（０．０８ｍｌ，０．４８ミリモル）のＤＭＦ（４ｍｌ）溶液を０℃へ冷やして、ＥＤＡＣ（９２ｍｇ，０．４８ミリモル）を少量ずつ加えた。この混合物を周囲温度で３時間、次いで９０℃で２．５日間撹拌した。この溶液を真空で濃縮して、残渣をＤＣＭと水及び飽和炭酸水素ナトリウムの間に分画した。有機抽出物を水（２回）、塩水で洗浄して、乾燥させた。蒸発で入手した残渣をＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：９９〜５：９５）で溶出させるクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をエーテルでの摩砕の後で固形物として得て、これを５０℃の真空オーブンで一晩乾燥させた（１６ｍｇ，１１％）。NMR (400MHz): 1.47 (d, 6H), 2.51 (s, 3H), 2.97 (s, 6H), 5.89 (七重項, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.84 (dd, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 10.10 (s, 1H), m/z 366。
【０１６８】
実施例３
６−｛［５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ニコチンアミド
無水１，４−ジオキサン（６ｍｌ）中の２−アミノ−５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン（方法１；５１７ｍｇ，２．２ミリモル）、６−クロロニコチンアミド（３１３．１４ｍｇ，２ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１２．８ｍｇ，０．７モル％）、ＢＩＮＡＰ（１３．７ｍｇ，１．１モル％）、及び炭酸セシウム（９１２．３ｍｇ，２．８ミリモル）を真空にして、窒素で（３回）再充填した。この反応物を窒素下に１００℃で一晩加熱した。余剰のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１２．８ｍｇ，０．７モル％）及びＢＩＮＡＰ（１３．７ｍｇ，１．１モル％）を加えて、この反応混合物を窒素下に１００℃で４．５時間加熱した後で、減圧で蒸発させた。入手した残渣をＤＣＭと水の間に分画して、水層をＤＣＭで２回抽出した。生成した沈殿を濾過して取り、求める生成物＋不純物に対応する固形物を得た。有機物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させて、未反応のＳＭに対応する固形物を得た。濾過した残渣を逆相クロマトグラフィー（酸性の分取用ＨＰＬＣシステム）により精製した。生成物含有分画を予め平衡化したＩｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ−２カラムに通し、ＭｅＯＨに次いで、アンモニアの７モルＭｅＯＨ溶液で溶出させた。溶媒の蒸発により表題化合物を固形物として得て、これを５０℃の真空オーブンで一晩乾燥させた（６０ｍｇ，１５％）。NMR (400MHz): 1.48 (d, 6H), 2.56 (s, 3H), 5.71 (七重項, 1H), 7.34 (br s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.97 (br s, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.19 (dd, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.80 (d, 1H), 10.34 (s, 1H); 17F NMR (376.461MHz): -145.26 (t, 1F); m/z 356。
【０１６９】
実施例４
６−｛［５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−メチルニコチンアミド
６−｛［５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ニコチン酸メチル（方法２２；２９５．３ｍｇ，０．８０ミリモル）と３３％メチルアミン／ＥｔＯＨ（５ｍｌ）をマイクロ波条件下に１５０℃で４時間加熱した。この溶液を真空で濃縮してから、残渣をＤＣＭと水及び飽和炭酸水素ナトリウムの間に分画して、水層をＤＣＭで２回抽出した。生成した沈殿を濾過して取り、求める生成物に対応する固形物を得た。有機物を合わせ、塩水で洗浄して、乾燥させた。溶媒の蒸発で入手した残渣を、水系の後処理より濾過した固形物と合わせ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：９９〜５：９５）で溶出させるクロマトグラフィーにより精製して固形物を得て、溶媒の蒸発後にこれを５０℃の真空オーブンで一晩乾燥させて、表題化合物（１８３ｍｇ，６２％）を得た。NMR (400MHz): 1.48 (d, 6H), 2.55 (s, 3H), 2.80 (d, 3H), 5.72 (七重項, 1H), 7.47 (d, 1H), 8.10 (d, 2H), 8.16 (dd, 2H), 8.42 (q, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.76 (d, 1H), 10.32 (s, 1H); 17F NMR (400MHz): -145.34 (t, 1F); m/z 370。
【０１７０】
実施例５
６−｛［５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド
６−｛［５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ニコチン酸（方法１９；３４１ｍｇ，０．９６ミリモル）、ＨＡＴＵ（１．０９ｇ，２．８８ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（０．２４ｍｌ，１．４４ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液を周囲温度で１時間撹拌し、３３％ジメチルアミン／ＥｔＯＨ（０．５１ｍｌ，２．８８ミリモル）の添加を続けた。この反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した後で、減圧で蒸発させた。入手した残渣をＤＣＭと水及び飽和炭酸水素ナトリウムの間に分画した。有機抽出物を水（２回）、塩水で洗浄して、乾燥させた。蒸発で入手した残渣を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：９９〜５：９５）で溶出させるクロマトグラフィーにより精製して固形物を得て、これをＭｅＯＨに溶かし、予め平衡化したＩｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ−２カラムに通し、ＭｅＯＨに次いで、アンモニアの７モルＭｅＯＨ溶液で溶出させた。溶媒の蒸発により表題化合物を固形物として得て、これを５０℃の真空オーブンで一晩乾燥させた（１８０ｍｇ，４２％）。NMR (400MHz): 1.47 (d, 6H), 2.54 (s, 3H), 3.00 (s, 6H), 5.68 (七重項, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.64 (d, 1H), 10.25 (s, 1H); 17F NMR (400MHz): -145.68 (t, 1F); m/z 384。
【０１７１】
実施例６及び７
以下の化合物は、実施例５の手順を使用して、６−｛［５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピリダジン−３−カルボン酸（方法２０）と適切なアミンより製造した。
【０１７２】
【化１１】
2008532988.tif 000013
【０１７３】
【表１】
2008532988.tif 000014
【０１７４】
実施例８
５−｛［５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
２Ｍメチルアミン／ＴＨＦ（０．１６ｍｌ，３．１２ミリモル）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液へ２Ｍトリメチルアルミニウム／トルエン（１．２ｍｌ，２．３４ミリモル）を加えて、発泡が観察されなくなるまで、この系を室温で撹拌した。５−｛［５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−カルボン酸エチル（方法２３；３００ｍｇ，０．７８ミリモル）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液を滴下して、この反応混合物を８０℃で６時間、次いで１１０℃で２時間加熱した。この反応混合物をＤＣＭとＭｅＯＨで希釈して、予め平衡化したＩｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ−２カラムに通した。ＭｅＯＨに次ぐアンモニアの７モルＭｅＯＨ溶液での溶出によって、生成物を回収した。溶媒の蒸発後、入手した残渣をＤＣＭと水の間に分画し、水層をＤＣＭで２回抽出した。有機物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させて、表題化合物を固形物として得て、これを５０℃の真空オーブンで一晩乾燥させた（１０２ｍｇ，３５％）。NMR (400MHz): 1.46 (d, 6H), 2.53 (s, 3H), 2.82 (d, 3H), 5.38 (七重項, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.31 (dd, 1H), 8.53 (q, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.83 (d, 1H), 10.03 (s, 1H); 17F NMR (400MHz): -146.56 (t, 1F); m/z 370。
【０１７５】
実施例９
５−｛［５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（６ｍｌ／６ｍｌ）中の５−｛［５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−カルボニトリル（方法２４；２８７．８ｍｇ，０．８５ミリモル）及び２．５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．４１ｍｌ，１０２ミリモル）を還流で２時間加熱した。余剰の２．５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．１ｍｌ，０．２６ミリモル）を加えて、この反応物を還流で３時間加熱した後で、減圧で蒸発させた。この反応混合物を水で希釈して、生じる沈殿を濾過して取り、水で洗浄した。表題化合物を固形物として得て、これを５０℃の真空オーブンで一晩乾燥させた（３３０ｍｇ，９３％）。NMR (400MHz): 1.47 (d, 6H), 2.54 (s, 3H), 5.40 (七重項, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.30 (dd, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.84 (d, 1H), 10.06 (s, 1H); 17F NMR (400MHz): -146.60 (t, 1F); m/z 356。
【０１７６】
実施例１０
６−｛［４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ，２−ジメチルニコチンアミド
表題化合物は、実施例５の手順によって、６−｛［４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−２−メチルニコチン酸（方法２１；３７０．５３ｍｇ，１．０５ミリモル）と３３％メチルアミン／ＥｔＯＨ（０．２ｍｌ，４．８７ミリモル）より製造した。溶媒の蒸発で入手した残渣をＤＣＭと水及び飽和炭酸水素ナトリウムの間に分画して、水層をＤＣＭで２回抽出した。有機物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させて、濃縮した。次いで、逆相クロマトグラフィー（酸性の分取用ＨＰＬＣシステム）により精製を実施した。生成物含有分画を予め平衡化したＩｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ−２カラムに通し、ＭｅＯＨに次いでアンモニアの７モルＭｅＯＨ溶液で溶出させた。溶媒の蒸発により表題化合物を固形物として得て、これを５０℃の真空オーブンで一晩乾燥させた（６７．７ｍｇ，１８％）。NMR (400MHz): 1.48 (d, 6H), 2.58 (s, 3H), 2.77 (d, 3H), 3.28 (d, 3H 水シグナル下), 5.93 (七重項, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.18 (q, 1H), 8.47 (d, 1H), 9.90 (s, 1H); m/z 366。
【０１７７】
実施例１１
４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−［５−（メチルチオ）ピラジン−２−イル］ピリミジン−２−アミン
２−クロロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン（方法６；５０１ｍｇ，２．１１ミリモル）及び５−（メチルチオ）ピラジン−２−アミン（方法４；２９８ｍｇ，２．１１ミリモル）の混合物へ窒素下に乾燥１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）を加えた。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２９８ｍｇ）、ラセミ−２，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（７０ｍｇ）、及びナトリウムｔ−ブトキシド（２４３ｍｇ，２．５３ミリモル）を連続的に速やかに加えた。この反応物を窒素下に８４℃で２０時間撹拌して加熱した。溶媒を真空で除去し、残渣を水とエーテルで処理して、この懸濁液を３０分間撹拌した。この混合物を濾過して、フィルターを水とエーテルで洗浄した。粗生成物を乾燥させ、ＥｔＯＡｃで摩砕し、濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥させて、表題化合物（４６０ｍｇ，６４％）を薄褐色の固形物として得た。NMR: 1.43 (d, 6H), 2.48 (s, 3H +DMSO), 2.53 (s, 3H), 5.82 (m, 1H), 7.2 (d, 2H), 7.5 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 9.17 (s, 1H), 10.11 (s, 1H); m/z 342。
【０１７８】
実施例１２
４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］ピリミジン−２−アミン
４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−［５−（メチルチオ）ピラジン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（実施例１１；１５０ｍｇ，０．４３９ｍｇ）の酢酸（２．０ｍｌ）撹拌溶液へ水中３５％過酸化水素（０．３ｍｌ）を加えた。この反応物を撹拌して、６０℃で４時間加熱した。水に続いてメタ酸性亜硫酸ナトリウムを加えて、この混合物を５分間撹拌した。この混合物のｐＨを４０％水酸化ナトリウム溶液で１０．５へ調整して、この混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。粗生成物をＭｅＯＨ：ＤＣＭ（３：９７）で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６６ｍｇ，４０％）を白い固形物として得た。NMR: 1.5 (d, 6H), 2.5 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 5.9 (m, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.6 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.85 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 11.05 (s, 1H); m/z 374。
【０１７９】
実施例１３
４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−［５−（メチルチオ）ピリジン−２−イル］ピリミジン−２−アミン
乾燥２−メトキシエタノール（４．４ｍｌ）中のＮ−［５−（メチルチオ）ピリジン−２−イル］グアニジン（方法９；３０４ｍｇ，１．６７ミリモル）及び（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロプ−２−エン−１−オン（ＷＯ０３／０７６４３６の方法２４；３０８ｍｇ，１．３９ミリモル）の混合物を窒素下に還流で２６時間撹拌して加熱した。溶媒を真空で除去し、残渣を蒸留水で処理し、濾過し、水とエーテルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物（３３３ｍｇ．７０％）を薄黄色の固形物として得た。NMR: 1.45 (d, 6H), 2.7 (s, 6H +DMSO), 5.83 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.73 (dd, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 9.83 (s, 1H); m/z 341。
【０１８０】
実施例１４
４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−［５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］ピリミジン−２−アミン
４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−［５−（メチルチオ）ピリジン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（実施例１３；２４９ｍｇ，０．７３２ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）、アセトン（２．５ｍｌ）及び水（１．２５ｍｌ）の撹拌懸濁液へペルオキシ一硫酸カリウム（５８５ｍｇ，０．９５２ミリモル）を加えた。この混合物を室温で５時間激しく撹拌した。この反応混合物へ１０％酸性亜硫酸ナトリウム（３ｍｌ）を加えて、これを３０分間撹拌した。この混合物を真空で濃縮して、水を加えた。この懸濁液のｐＨを重炭酸ナトリウム溶液で７へ調整して、この混合物をＤＣＭで抽出した。有機物を水と飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ、濾過して、蒸発させた。粗生成物をＥｔＯＡｃで摩砕し、濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥させて、表題化合物（１８７ｍｇ，６９％）を白い固形物として得た。NMR: 1.5 (d, 6H), 2.53 (s, 3H +DMSO), 3.25 (3, 3H), 5.9 (m, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 10.59 (s, 1H); m/z 373。
【０１８１】
実施例１５
４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−［６−メチル−５−（メチルチオ）ピリジン−２−イル］ピリミジン−２−アミン
乾燥２−メトキシエタノール（３．２ｍｌ）中のＮ−［６−メチル−５−（メチルチオ）ピリジン−２−イル］グアニジン（方法１２；２２４ｍｇ，１．１４ミリモル）及び（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロプ−２−エン−１−オン（ＷＯ０３／０７６４３６の方法２４，２１０ｍｇ，０．９５２ミリモル）の混合物を窒素下に還流で２０時間撹拌して加熱した。溶媒を真空で除去して、残渣を水とエーテルに懸濁させた。この混合物を３０分撹拌し、濾過し、水とエーテルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物（２４０ｍｇ，７１％）をオフホワイトの固形物として得た。NMR: 1.45 (d, 6H), 2.4 (s, 6H), 5.85 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.4 (d, 1H), 9.66 (s, 1H); m/z 355。
【０１８２】
実施例１６
４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−［６−メチル−５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］ピリミジン−２−アミン
４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−［６−メチル−５−（メチルチオ）ピリジン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（実施例１５；１７８ｍｇ，０．５０２ミリモル）のＭｅＯＨ（７．２ｍｌ）、アセトン（１．８ｍｌ）、及び水（１．００ｍｌ）の撹拌懸濁液へペルオキシ一硫酸カリウム（４０２ｍｇ，０．６５ミリモル）を加えた。この混合物を室温で２０時間激しく撹拌した。この反応混合物へ１０％酸性亜硫酸ナトリウム（３ｍｌ）を加えて、これを３０分間撹拌した。この混合物を真空で濃縮して、水を加えた。この懸濁液のｐＨを重炭酸ナトリウム溶液で７へ調整して、この混合物を濾過し、フィルターを水で洗浄して、固形物を乾燥させた。粗生成物をＭｅＯＨ：ＤＣＭ（２：９８）で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。カラムより分離した生成物をエーテル／イソヘキサンで摩砕し、濾過し、イソヘキサンで洗浄し、乾燥させて、表題化合物（３９ｍｇ，２０％）を白い固形物として得た。NMR: 1.47 (d, 6H), 2.5 (s, 3H + DMSO), 2.73 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 5.9 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.5 (d, 1H), 10.42 (s, 1H); m/z 387。
【０１８３】
実施例１７
５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−［５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］ピリミジン−２−アミン
実施例１６の手順によって、５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−［５−（メチルチオ）ピリジン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（実施例１８；１６９ｍｇ，０．４７２ミリモル）とペルオキシ一硫酸カリウム（３７９ｍｇ，４０８ｍｇ）より、表題化合物（８４ｍｇ，４６％）を白い固形物として得た。NMR: 1.47 (d, 6H), 2.53 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 5.7 (m. 1H), 7.47 (d, 1H), 8.2 (m, 2H), 8.67 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 10.73 (s, 1H); m/z 391。
【０１８４】
実施例１８
５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−［５−（メチルチオ）ピリジン−２−イル］ピリミジン−２−アミン
乾燥２−メトキシエタノール（４．４ｍｌ）中のＮ−［５−（メチルチオ）ピリジン−２−イル］グアニジン（方法９；３００ｍｇ，１．６４ミリモル）及び（２Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロ−１−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロプ−２−エン−１−オン（方法２６；３２８ｍｇ，１．３７ミリモル）の混合物を窒素下に還流で２０時間撹拌して加熱した。溶媒を真空で除去して、残渣をＤＣＭと水に溶かした。層を分画して、分離させた。有機層を水、飽和重炭酸ナトリウム、水、飽和塩化ナトリウムで順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。粗生成物をＭｅＯＨ：ＤＣＭ（２：９８）で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。カラムより分離した生成物をエーテルで摩砕し、濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物（２６２ｍｇ，５３％）を白い固形物として得た。NMR: 1.43 (d, 6H), 2.47 (s, 3H+DMSO), 2.53 (s, 3H), 5.62 (m, 1H), 7.42, d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 10.0 9s, 1H); m/z 359。
【０１８５】
実施例１９
５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−［６−メチル−５−（メチルチオ）ピリジン−２−イル］ピリミジン−２−アミン
実施例１８の手順によって、Ｎ−［６−メチル−５−（メチルチオ）ピリジン−２−イル］グアニジン（方法１２；１９９ｍｇ，１．０１ミリモル）と（２Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロ−１−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロプ−２−エン−１−オン（方法２６；２０１ｍｇ，０．８４ミリモル）を一緒に反応させて、表題化合物（１７２ｍｇ，５５％）を黄色い固形物として得た。NMR: 1.45 (s, 6H), 2.43 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.53 (s, 3H, 5.62 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 9.83 (s, 1H); m/z 373。
【０１８６】
実施例２０
５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−［６−メチル−５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］ピリミジン−２−アミン
表題化合物は、実施例１６の手順によって、５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−［６−メチル−５−（メチルチオ）ピリジン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（実施例１９；１４８ｍｇ，０．３９８ミリモル）とペルオキシ一硫酸カリウム（３１８ｍｇ，０．５１７ミリモル）を使用して製造した。粗生成物をＭｅＯＨ：ＤＣＭ（２：９８）で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。カラムより分離した生成物をエーテル−イソヘキサンで摩砕し、濾過し、イソヘキサンで洗浄し、乾燥させて、表題化合物（９０ｍｇ，５６％）を白い固形物として得た。NMR: 1.48 (d, 6H), 2.55 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 5.65 (m, 1H), 7.47 (d, 1H), 8.13 (s, 2H), 8.65 (d, 1H), 10.58 (s, 1H); m/z 405。
【０１８７】
実施例２１
５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン
Ｎ−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）グアニジン塩酸塩（方法１３；７５０ｍｇ，２．５８ミリモル，１．２当量）と（２Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロ−１−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロプ−２−エン−１−オン（方法２６；５１３ｍｇ，２．１５ミリモル，１．０当量）をメトキシエタノール（１５ｍｌ）中で合わせて、ナトリウムメトキシド溶液（１．１８ｍｌ，５．１６ミリモル，２．４当量）を加えた。この混合物を１３０℃まで７２時間加熱した。この混合物を濃縮し、クロマトグラフ処理（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｓ，溶出液：０〜１０％  ＥｔＯＨ：ＥｔＯＡｃ）し、生成物含有分画を濃縮して、分取用ＨＰＬＣ（酸性系）によりさらに精製した。生成物含有分画をプールして、Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ−２カートリッジ上へ吸着させてから、１ＭアンモニアＭｅＯＨ溶液で遊離させた後で濃縮して、生成物（２１６ｍｇ，２５％）を薄黄色の固形物として得た。NMR: 1.34 (d, 6H), 2.47 (s, 3H), 3.34 (t, 4H), 3.68 (t, 4H), 5.40 (m, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 9.19 (s, 1H); m/z 398。
【０１８８】
実施例２２
４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン
Ｎ−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）グアニジン（方法１３；７５０ｍｇ，２．５８ミリモル，１．２当量）と（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロプ−２−エン−１−オン（ＷＯ０３／０７６４３６の方法２４；４７５ｍｇ，２．１５ミリモル，１．０当量）をメトキシエタノール（１５ｍｌ）中で合わせて、ナトリウムメトキシド溶液（１．１８ｍｌ，５．１６ミリモル，２．４当量）を加えた。この混合物を１３０℃まで７２時間加熱した。この時間の後で、この混合物を濃縮し、クロマトグラフ処理（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｓ，溶出液：０〜１０％  ＥｔＯＨ：ＥｔＯＡｃ）し、生成物含有分画を濃縮して、分取用ＨＰＬＣ（酸性系）によりさらに精製した。生成物含有分画をプールして、Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ−２カートリッジ上へ吸着させてから、１ＭアンモニアＭｅＯＨ溶液で遊離させた後で濃縮して、生成物（２０４ｍｇ，２６％）を薄黄色の固形物として得た。NMR: 1.35 (d, 6H), 2.44 (s, 3H), 3.35 (t, 4H), 3.69 (t, 4H), 5.63 (m, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.75 (dd, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 9.13 (s, 1H); m/z 380。
【０１８９】
実施例２３
Ｎ−（５−クロロ−６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
Ｎ−（５−クロロ−６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）グアニジン重炭酸塩（方法１６；４５０ｍｇ，１．４２ミリモル，１．１当量）と（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロプ−２−エン−１−オン（ＷＯ０３／０７６４３６の方法２４；２８５ｍｇ，１．２９ミリモル，１．０当量）を室温でメトキシエタノール（１５ｍｌ）中に合わせて、この混合物を１３０℃まで７２時間加熱した。この時間の後で、この混合物を濃縮し、クロマトグラフ処理（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｓ，溶出液：０〜１０％  ＥｔＯＨ：ＥｔＯＡｃ）し、生成物含有分画を濃縮して、分取用ＨＰＬＣ（酸調製）によりさらに精製した。生成物含有分画をプールして、Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ−２カートリッジ上へ吸着させてから、１ＭアンモニアＭｅＯＨ溶液で遊離させた後で濃縮して、生成物（２０８ｍｇ，３６％）を薄黄色の固形物として得た。NMR: 1.40 (d, 6H), 2.46 (s, 3H), 3.14 (t, 4H), 3.72 (t, 4H), 5.57 (m, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 9.49 (s, 1H); m/z 414。
【０１９０】
実施例２４
Ｎ−（５−クロロ−６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）−５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
Ｎ−（５−クロロ−６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）グアニジン重炭酸塩（方法１６；４５０ｍｇ，１．４２ミリモル，１．１当量）と（２Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロ−１−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロプ−２−エン−１−オン（方法２６；３０９ｍｇ，１．２９ミリモル，１．０当量）を室温でメトキシエタノール（１５ｍｌ）中に合わせて、この混合物を１３０℃まで７２時間加熱した。この混合物を濃縮し、クロマトグラフ処理（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｓ，溶出液：０〜１０％  ＥｔＯＨ：ＥｔＯＡｃ）し、生成物含有分画を濃縮して、分取用ＨＰＬＣ（酸調製）によりさらに精製した。生成物含有分画をプールして、Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ−２カートリッジ上へ吸着させてから、１ＭアンモニアＭｅＯＨ溶液で遊離させた後で濃縮して、生成物（２０８ｍｇ，３６％）を薄黄色の固形物として得た。NMR: 1.39 (d, 6H), 2.49 (s, 3H), 3.14 (t, 4H), 3.72 (t, 4H), 5.33 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 9.57 (s, 1H); m/z 432。
【０１９１】
実施例２５
４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−［６−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−アミン
５−［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノピリジン−２−カルボン酸リチウム塩（方法２８；０．２０ｇ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）撹拌懸濁液へＨＢＴＵ（０．２２ｇ）を加えた。周囲温度で２０分間撹拌後、モルホリン（０．０６ｍＬ）に続いてＤＩＰＥＡ（０．２４ｍｌ）を加えて、撹拌を周囲温度で２４時間続けた。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍｌ）で洗浄し、この水溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で抽出して、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、ゴムを得た。ＲＰＨＰＬＣによる精製によって、表題化合物を無色のフォームとして得た；1H NMR (400.132MHz) 1.47 (d, 6H), 2.51 (s, 3H), 3.63 (m, 8H), 5.64 (m, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.90 (s, 1H), 9.88 (bs, 1H); m/z 408。
【０１９２】
実施例２６〜２９
以下の化合物は、実施例２５の手順を使用して、５−［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノピリジン−２−カルボン酸のリチウム塩（方法２８）と適切なアミンより製造した。
【０１９３】
【表２】
2008532988.tif 000015
【０１９４】
実施例３０〜３３
以下の化合物は、方法２７の手順を使用し、２−アミノ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジンに代わる２−アミノ−５−クロロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン（ＷＯ０５／０７５４６１の方法５）と、５−ブロモピリジン−２−カルボン酸メチルに代わる、記載のブロモピリジルアミドを使用して製造した。
【０１９５】
【表３】
2008532988.tif 000016
【０１９６】
実施例３４〜３７
以下の化合物は、方法２７の手順を使用し、２−アミノ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジンに代わる４−（２−シクロプロピル−３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミン（方法３７）と、５−ブロモピリジン−２−カルボン酸メチルに代わる、記載のブロモピリジルアミドを使用して製造した。
【０１９７】
【表４】
2008532988.tif 000017
【０１９８】
実施例３８
（２Ｓ）−１−［４−（６−｛［４−（１−シクロペンチル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−オール
４−（１−シクロペンチル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−フルオロ−Ｎ−（５−ピペラジン−１−イルピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（実施例５２；４３ｍｇ，０．１ミリモル）、Ｌ−乳酸（９ｍｇ，０．１ミリモル）、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ，０．１３ミリモル）、ＤＩＥＡ（５０μＬ，４２ｍｇ，０．２９ミリモル）、及びＤＭＦ（２ｍｌ）を窒素下に室温で一晩撹拌した。ＤＭＦを除去した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（５％  ＭｅＯＨ／１％  ＴＥＡ／ＤＣＭ）に続いて半分取用ＨＰＬＣ．Ｇｉｌｓｏｎ半分取用ＨＰＬＣにより精製した（２５ｍｇ，３５％）。NMR (400MHz): 1.21 (d, 3H), 1.56 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 3.20 (m, 4H), 3.75 (m, 4H), 4.49 (m, 1H), 5.39 (m, 1H), 7.88 (m, 2H), 8.00 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.89 (s, 1H); m/z 494。
【０１９９】
実施例３９〜４１
実施例３８を製造するために使用する方法に従って、Ｌ−乳酸の代わりにＤ−乳酸、グリコール酸、及び無水酢酸をそれぞれ使用して、以下の類似体を製造した。
【０２００】
【表５】
2008532988.tif 000018
【０２０１】
実施例４２
［４−（３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イル］−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−アミン
５ｍｌ圧力管中の３−ジメチルアミノ−１−（３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロペノン（方法４３；０．４４ｇ；０．００１モル）、Ｎ−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−グアニジン（方法４５；０．２２ｇ；０．００１モル）、及び炭酸カリウム（−３２５メッシュ、０．５２ｇ；０．００４モル）をメトキシエタノール（約３ｍｌ）と一緒にした。この管を密封して、２００℃まで３０分間加熱して、懸濁した固形物のある褐色がかった溶液を得た。これを熱いまま濾過して、濾過ケークをより多くの温メトキシエタノールで洗浄した。減圧下での溶媒の除去により、琥珀色の半固形物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０→３０％  ＥｔＯＨ；ＥｔＯＨは、５％（ｖ：ｖ）濃水酸化アンモニウムを含有する）により精製した。入手した３つの主要分画で最も極性のあるものは、望まれるイオンを表示するＬＣ／ＭＳを有した。この分画を、逆相分取用ＨＰＬＣ（３→１４％アセトニトリル）を使用してさらに精製して、不純物からの良好な分離を得た。溶媒の減圧での除去により、生成物をゴムとして得た。この材料を凍結乾燥へ処して、望みの生成物をガラス様の固形物として得た。NMR: 1.52 (d, 6H), 2.08 (s, 1H), 2.78 (s, 3H), 3.28 (b m, 4H), 3.36 (m, 4H), 5.81 (m, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.98 (br s, 2H), 10.43 (br s, 1H); m/z 379。
【０２０２】
実施例４３
［４−（３−シクロペンチル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イル］−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−アミン
表題化合物は、実施例４２の手順によって、Ｎ−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−グアニジン（方法４５）と３−ジメチルアミノ−１−（３−シクロペンチル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロペノン（方法４４）より製造した。NMR: 1.58 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 3.28 (br s, 4H), 3.35 (m, 4H), 5.76 (m, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.90 (br s, 1H), 10.25 (s, 1H) m/z 405。
【０２０３】
実施例４４
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−｛６−［４−（３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン
０．６５ｇの［４−（３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イル］−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−アミン（実施例４２）を１３ｍｌ  ＤＭＦに溶かすことによって、１ｍｌのストック溶液が０．０６５ｇ（０．０００１７モル）を含有するようにして、その材料のストック溶液を調製した。５ｍｌ圧力管中１．３ｍｌのＤＭＦ溶液（１．３ｍｌ＝０．０６５ｇ；０．０００１７モル）へＤＩＥＡ（０．０４ｇ；０．００２モル）に続いてＤ−乳酸（０．０２ｇ，０．０００２モル）、そして次いで固体のＨＡＴＵ（０．０８ｇ；０．００２モル）とさらに１ｍｌのＤＭＦを加えた。この反応混合物を１６時間撹拌した。溶媒を減圧で除去してから、残渣をＥｔＯＡｃと水の間に分画した。水相をＥｔＯＡｃで２回抽出してから、合わせた有機層を水に次いで塩水で洗浄してから、乾燥させた。溶媒を減圧で除去して、生じる残渣をシリカ上へプレ吸着させた。Ｂｉｏｔａｇｅ精製（ＤＣＭ中１０→３０％  ＥｔＯＨ；ＥｔＯＨは、５％濃ＮＨ４ＯＨで「強化した（spiked）」）により、純粋な化合物を得た。NMR: 1.21 (d, 3H), 1.52 (d, 6H), 2.77 (s, 3.18 (m, 4H), 4.48 (m, 1H), 5.75 (m, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 10.54 (br s, 1H); m/z 451。
【０２０４】
実施例４５〜５０
実施例４４を製造するために使用する方法に従って、Ｄ−乳酸の代わりにＬ−乳酸、グリコール酸、及び無水酢酸をそれぞれ使用して、以下の類似体を製造した。
【０２０５】
【表６】
2008532988.tif 000019
【０２０６】
【表７】
2008532988.tif 000020
【０２０７】
実施例５１
４−（１−シクロペンチル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−フルオロ−Ｎ−（５−モルホリン−４−イルピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン
メトキシエタノール（２ｍｌ）中のＮ−（５−モルホリノ−４−イル−ピリジン−２−イル）グアニジン塩酸塩（方法４６；３３ｍｇ，０．１ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（４２ｍｇ，０．３ミリモル）、及び（２Ｚ）−１−（１−シクロペンチル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロプロプ−２−エン−１−オン（方法４７；２７ｍｇ，０．１ミリモル）を１２５℃で一晩加熱した。生成物をＧｉｌｓｏｎ半分取用ＨＰＬＣにより精製した（２０ｍｇ，３１％）。NMR (400MHz): 1.58 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 3.17 (m, 4H), 3.77 (m, 4H), 5.36 (m, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.97 (m, 2H), 8.20 (m, 1H), 8.92 (m, 1H); m/z 423。
【０２０８】
実施例５２
４−（１−シクロペンチル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−フルオロ−Ｎ−（５−ピペラジン−１−イルピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン
メトキシエタノール（２ｍｌ）中のＮ−（５−ピペラジン−１−イルピリジン−２−イル）グアニジン塩酸塩（方法４５；３４ｍｇ，０．１ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（４２ｍｇ，０．３ミリモル）、及び（２Ｚ）−１−（１−シクロペンチル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロプロプ−２−エン−１−オン（方法４７；２７ｍｇ，０．１ミリモル）を１２５℃で一晩加熱した。生成物をＧｉｌｓｏｎ半分取用ＨＰＬＣにより精製した（１９ｍｇ，２５％）。NMR (400MHz): 1.59 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 3.24 (m, 4H), 3.42 (m, 4H), 5.39 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.94 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.89 (s, 1H); m/z 422。
【０２０９】
出発材料の製法
方法１
２−アミノ−５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン
（２Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロ−１−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロプ−２−エン−１−オン（方法２６；５ｇ，２０．９０ミリモル）と炭酸グアニジン（７．５３ｇ，４１．８ミリモル）を１３５℃で一晩加熱した。余剰の炭酸グアニジン（７．５３ｇ，４１．８ミリモル）を加えて、この混合物を１３５℃で３時間加熱した。過剰の炭酸グアニジンを濾過して取り、溶媒の蒸発により固形物を得て、これをＥｔＯＡｃと水の間に分画した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。生成した沈殿を濾過して取って、純粋な生成物を得た。有機物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して固形物を得て、これを、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ（１：４９．５：４９．５〜９：４５．５：４５．５）で溶出させるクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を固形物として得て、これを５０℃の真空オーブンで一晩乾燥させた（３．３ｇ，６７％）。NMR (400MHz): 1.47 (d, 6H), 2.49 (s, 3H), 5.27 (七重項, 1H), 6.57 (s, 2H), 7.28 (d, 1H), 8.28 (d, 1H); 17F NMR (400MHz): -153.14 (t, 1F); m/z 236。
【０２１０】
方法２
２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
１，４−ジオキサン（１１０ｍｌ）中の２−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル（２ｇ，１０．９３ミリモル）及びＤＤＱ（５．２１ｇ，２２．９５ミリモル）を還流で５時間加熱した。減圧での溶媒の蒸発後に入手した残渣をＤＣＭと水の間に分画して、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。水層をＤＣＭで２回抽出した。有機物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させて固形物を得て、これをＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：９９〜４：９６）で溶出させるクロマトグラフィーにより精製した。精製に先立って、ＤＣＭ及びＭｅＯＨ中の不溶性材料を濾過して取って、純粋な生成物を得た。精製後に入手した生成物をＤＣＭに溶かして、予め平衡化した中性アルミナカラムに通し、ＤＣＭに次いで５％  ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出させた。溶媒の再蒸発により表題化合物を固形物として得て、これを５０℃の真空オーブンで一晩乾燥させた（１．２３ｇ，６２％）。NMR (400MHz): 1.28 (t, 3H), 2.53 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 6.21 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 12.00 (s, 1H); m/z 182。
【０２１１】
上記に代わるものとして、反応混合物をＤＣＭで希釈して、予め平衡化した中性アルミナカラムに通して、ＤＣＭに次いでＭｅＯＨで溶出させてよい。ＤＣＭで溶出させる、シリカゲル、次いで中性アルミナカラムでのクロマトグラフィーにより、生成物を得た。
【０２１２】
方法３
６−クロロ−２−メチルニコチン酸エチル
２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル（方法２；２．２８１ｇ，１２．６０ミリモル）とオキシ塩化リン（５０ｍｌ）を還流で一晩加熱した。溶媒の蒸発により入手したオイルを氷上へ注ぎ、この溶液をＮＨ３水で中和した。生じる沈殿を濾過して取り、水で洗浄し、空気乾燥させて、表題化合物（２．３２ｇ，８１％）を固形物として得た。NMR (400MHz): 1.33 (t, 3H), 2.70 (s, 3H), 4.33 (q, 2H), 7.49 (d, 1H), 8.21 (d, 1H); m/z 200-202。
【０２１３】
方法４
５−（メチルチオ）ピラジン−２−アミン
乾燥ジメチルホルムアミド（２９ｍｌ）中の５−ブロモピラジン−２−アミン（２．０ｇ，１１．５６ミリモル）及びナトリウムチオメトキシド（１．６２ｇ，２３．１２ミリモル）の混合物を窒素下に１００℃で２０時間撹拌して加熱した。溶媒を真空で除去して、残渣を蒸留水で処理した。この水溶液をＤＣＭ（３回）で抽出した。有機物を合わせ、無水硫酸塩で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物（１．１２ｇ，６９％）を茶褐色の固形物として得た。NMR (CDCl3): 2.75 (s, 3H), 4.65 (s, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.2 (s, 1H); m/z 142。
【０２１４】
方法５
４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−オール酢酸塩
２−アミノ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン（ＷＯ０３／０７６４３６の方法３９；１．０ｇ，４．６ミリモル）を７０％酢酸−水（２９ｍｌ）において６０℃で撹拌して加熱し、亜硝酸ナトリウム（１．１ｇ，１６ミリモル）の水（２ｍｌ）溶液を２分にわたり加えた。この混合物を６０℃で３時間撹拌して加熱した。この反応物をそのまま冷やし、４０％水酸化ナトリウムを使用して、溶液のｐＨを７．０へ調整した。さらに水（１０ｍｌ）を加えて、この混合物をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。有機物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物（０．９４ｇ，７３％）を白い固形物として得た。NMR (CDCl3): 1.6 (d, 6H), 2.1 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 6.0 (m, 1H), 6.68 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.68 (d, 1H); m/z 218。
【０２１５】
方法６
２−クロロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン
４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−オール酢酸塩（方法５；８２１ｍｇ，２．９５ミリモル）をオキシ塩化リン（１２．６ｍｌ）及び五塩化リン（０．６９ｇ）の混合物において窒素下に還流で２４時間撹拌して加熱した。過剰のオキシ塩化リンを真空で除去した。残渣をＤＣＭに溶かして、この溶液を氷中に撹拌して、水を加えた。この混合物を４０％水酸化ナトリウムで処理してｐＨ１１とした。層を分画して分離させ、有機物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。粗生成物をＭｅＯＨ：ＤＣＭ（２：９８）で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５１２ｍｇ，７３．５％）を褐色のゴムとして得た。NMR: 1.5 (d, 6H), 2.5 (s, 3H), 5.23 (m, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 8.6 (d, 1H); m/z 237。
【０２１６】
方法７
５−（メチルチオ）ピリジン−２−アミン塩酸塩
イソプロパノール（２７ｍｌ）中の５−ヨードピリジン−２−アミン（２．０ｇ，９．０９ミリモル）、無水炭酸カリウム（２．５ｇ，１８．１８ミリモル）、メタンチオール酸ナトリウム（１．２７ｇ，１８．１８ミリモル）、及びヨウ化第一銅（１７２ｍｇ，０．９０９ミリモル）の混合物へエチレングリコール（１．０１ｍｌ，１８．１８ミリモル）を加えた。この反応物を窒素下に８０℃で２４時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈して、水（２回）、飽和塩化ナトリウムで順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残渣をエーテルに溶かし、濾過して、不溶性の不純物を除去した。濾液を取り、過剰の１，４−ジオキサン中塩化水素で処理した。沈殿した固形物を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物（１．３８５ｇ，８６％）を白い固形物として得た。NMR: 2.43 (s, 3H), 7.0 (d, 1H), 7.9 (m, 2H); m/z 140。
【０２１７】
方法８
（（Ｚ）−｛［５−（メチルチオ）ピリジン−２−イル］アミノ｝メチリデン）ビスカルバミン酸ジｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ−［Ｎ−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］−Ｎ’−（トリフルオロメチルスルホニル）カルバミミドイル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２１ｍｇ，０．５６６ミリモル）及びトリエチルアミン（１５８μｌ，１．１３２ミリモル）の乾燥ＤＣＭ（３．０ｍｌ）溶液へ５−（メチルチオ）ピリジン−２−アミン塩酸塩（方法７；１００ｍｇ，０．５６６ミリモル）を加えた。この溶液を窒素下に室温で１２０時間撹拌した。この反応混合物を追加のＤＣＭで希釈し、水（２回）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２回）、水、及び飽和塩化ナトリウムで洗浄した。この溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。この粗生成物をＥｔＯＡｃ：イソヘキサン（５：９５）で溶出させるクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（９５ｍｇ，４４％）をゴムとして得た。NMR: 1.47 (s, 18H), 2.53 (s, 3H + DMSO), 7.83 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 10.54 (s, 1H), 11.35 (s, 1H); m/z 383。
【０２１８】
方法９
Ｎ−［５−（メチルチオ）ピリジン−２−イル］グアニジン
（（Ｚ）−｛［５−（メチルチオ）ピリジン−２−イル］アミノ｝メチリデン）ビスカルバミン酸ジｔｅｒｔ−ブチル（方法８；１．５７ｇ，４．１ミリモル）のトリフルオロ酢酸（２８ｍｌ）及び水（３．１ｍｌ）溶液を室温で一晩撹拌した。水と過剰のトリフルオロ酢酸を真空で除去して、残渣をトルエン（２回）と共沸させた。粗製の塩をＭｅＯＨ（７０ｍｌ）に溶かして、マクロ細孔ポリスチレンカーボネート樹脂（４ｇ，１ｇにつき３．０モル当量の容量）を加えた。この混合物を室温で４時間穏やかに撹拌した。蒸留水（２０ｍｌ）を加え、樹脂を濾過して、ＭｅＯＨ−水で洗浄した。濾液を蒸発させ、残渣をトルエンと共沸させて、表題化合物（６１８ｍｇ，９３％）を白い固形物として得た。NMR: 2.4 (s, 3H), 6.55 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 8.02 (d, 1H); m/z 182。
【０２１９】
方法１０
６−メチル−５−（メチルチオ）ピリジン−２−アミン
イソプロパノール（４１ｍｌ）中の５−ヨード−６−メチルピリジン−２−アミン（ＷＯ０２／３７９２７のように製造した；３．０ｇ，１２．８２ミリモル）、無水炭酸カリウム（３．５４ｇ，２５．６４ミリモル）、メタンチオール酸ナトリウム（１．８ｇ，２５．６４ミリモル）、及びヨウ化第一銅（２４５ｍｇ，１．２８ミリモル）の混合物へエチレングリコール（１．４３ｍｌ，２５．６４ミリモル）を加えた。この反応物を窒素下に８０℃で２４時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈して、濾過した。フィルターをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を取って、水で洗浄した。この混合物をセライトパッドに通して濾過して、フィルターを水とＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を分離させ、水、飽和塩化ナトリウムで順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残渣をエーテルに溶かして、過剰の１，４−ジオキサン中塩化水素で処理した。沈殿した固形物を濾過し、エーテルで洗浄して、乾燥させた。この塩酸塩を水に溶かして、この溶液のｐＨを４０％水酸化ナトリウム溶液で１２へ調整した。水層をＤＣＭ（２回）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物（１．７８ｇ，９０％）をロウ状の固形物として得た。NMR: 2.25 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 5.87 (s, 2H), 6.27 (d, 1H), 7.33 (d, 1H); m/z 155。
【０２２０】
方法１１
（（Ｚ）−｛［６−メチル−５−（メチルチオ）ピリジン−２−イル］アミノ｝メチリデン）ビスカルバミン酸ジｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ−［Ｎ−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］−Ｎ’−（トリフルオロメチルスルホニル）カルバミミドイル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．１ｇ，１０．５１ミリモル）及びトリエチルアミン（１．４６ｍｌ，１０．５１ミリモル）の乾燥ＤＣＭ（５１ｍｌ）溶液へ６−メチル−５−（メチルチオ）ピリジン−２−アミン（方法１０；１．６２ｇ，１０．５１ミリモル）を加えた。この溶液を窒素下に還流で９６時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（１．１５ｍｌ，１０．５１ミリモル）を加えて、この溶液を室温で２．５時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮し、残渣をエーテルと水に溶かし、層を分画して、分離させた。有機層を水、０．２５Ｍクエン酸（２回）、水、希重炭酸ナトリウム溶液、水、及び飽和塩化ナトリウムで順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物（１．３２ｇ，３１％）をピンク色の固形物として得た。NMR: 1.55 (s, 18H), 2.43 (s, 3H), 2.5 (s, 3H), 7.5 (d., 1H), 8.2 (s, 1H), 10.7 (s, 1H), 11.52 (s, 1H); m/z 397。
【０２２１】
方法１２
Ｎ−［６−メチル−５−（メチルチオ）ピリジン−２−イル］グアニジン
（（Ｚ）−｛［６−メチル−５−（メチルチオ）ピリジン−２−イル］アミノ｝メチリデン）ビスカルバミン酸ジｔｅｒｔ−ブチル（方法１１；６７３ｍｇ，１．７ミリモル）のトリフルオロ酢酸（１２ｍｌ）及び水（１．２５ｍｌ）溶液を室温で一晩撹拌した。水と過剰のトリフルオロ酢酸を真空で除去して、残渣をトルエン（２回）と共沸させた。残渣を蒸留水（２０ｍｌ）に懸濁して撹拌し、４０％水酸化ナトリウム溶液を使用して、懸濁液のｐＨを１３へ調整した（ｐＨ計）。この溶液をＥｔＯＡｃ（４回）で抽出し、有機物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。粗生成物をエーテルで摩砕し、濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物（２３７ｍｇ，７１％）を白い固形物として得た。NMR: 2.33 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 6.56 (d, 1H), 7.47 (d, 1H); m/z 197。
【０２２２】
方法１３
Ｎ−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）グアニジン塩酸塩
６−モルホリノ−３−ピリジンアミン（１ｇ，５．５８ミリモル，１当量）とシアンアミド（２９３ｍｇ，６．９８ミリモル，１．２５当量）を１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）中に室温で合わせた。１，４−ジオキサン中４．０Ｍ  ＨＣｌ溶液（２．１ｍｌ，８．３７ミリモル，１．５当量）を加えて、この混合物を約９５℃まで２４時間加熱した。この時間の後で、この混合物を濃縮し、エーテルで徹底的に洗浄して、粗製のＨＣｌ塩（１．５２ｇ，９４％）を褐色の固形物として得た。NMR: 3.53 (t, 4H), 3.70 (t, 4H), 7.03 (d, 1H), 7.48 (bs, 3H), 7.56 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H) and 9.70 (s, 1H)。
【０２２３】
方法１４
４−（３−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イル）モルホリン
モルホリン（４ｍｌ，過剰）と２，３−ジクロロ−５−ニトロピリジン（１．５ｇ，７．７７ミリモル，１当量）を０℃で合わせてから、そのまま室温へ温めて、２４時間撹拌した。この時間の後で、この混合物を冷水（１００ｍｌ）へ注いでから、濾過した。固形物を水とエーテルで徹底的に洗浄した後で、乾燥させて、生成物（１．１１ｇ，６０％）を黄色い固形物として得た。NMR: 3.73 (t, 4H), 3.84 (t, 4H), 8.33 (m, 1H), 8.97 (m, 1H); m/z 244。
【０２２４】
方法１５
５−クロロ−６−モルホリン−４−イルピリジン−３−アミン
４−（３−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イル）モルホリン（方法１４；１．０１ｇ，４．１５ミリモル，１当量）及びＰｄ／Ｃ  １０％触媒（１００ｍｇ，触媒量）のＥｔＯＨ（５０ｍｌ）脱気懸濁液へ水素を導入した。この反応物を室温で２４時間撹拌し、この混合物を濾過し、濃縮して、望みの生成物（８８４ｍｇ，１００％）を薄褐色の固形物として得た。M/z 214。
【０２２５】
方法１６
Ｎ−（５−クロロ−６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）グアニジン重炭酸塩
５−クロロ−６−モルホリン−４−イルピリジン−３−アミン（方法１５；８００ｍｇ，３．７６ミリモル，１当量）とシアンアミド（２０５ｍｇ，４．８８ミリモル，１．３当量）を１，４−ジオキサン（２５ｍｌ）中に合わせて、１，４−ジオキサン中４．０Ｍ  ＨＣｌ溶液（１．２２ｍｌ，４．８８ミリモル，１．３当量）を加えた。この混合物を約９５℃まで加熱して、この温度で一晩撹拌した。この時間の後で、この混合物を濃縮して、水（１０ｍｌ）に再び溶かした。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（約１５ｍｌ）をゆっくり加え、この混合物をほぼ１８時間撹拌し、その時間の後で沈殿を濾過して取り、冷水（３ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、徹底的に乾燥させて、生成物（９００ｍｇ，７６％）をベージュ色の固形物として得た。M/z 256。
【０２２６】
方法１７
６−｛［４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ニコチン酸エチル
無水１，４−ジオキサン（６ｍｌ）中の２−アミノ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン（ＷＯ０３／０７６４３６の方法３９，４７７．４ｍｇ，２．２ミリモル）、６−クロロニコチン酸エチル（３７３ｍｇ，２ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９．２ｍｇ，０．５モル％）、ＢＩＮＡＰ（１２．５ｍｇ，１モル％）、及び炭酸セシウム（９１２．３ｍｇ，２．８ミリモル）を真空にして、窒素（３回）で再充填した。この反応物を窒素下に１００℃で一晩加熱した。溶媒の減圧での蒸発後に入手した残渣をＤＣＭと水の間に分画して、水層をＤＣＭで２回抽出した。有機物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させて固形物を得て、これをＭｅＯＨ：ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ（１：４９．５：４９．５〜１０：４５：４５）で溶出させるクロマトグラフィーにより精製した。エーテルでの摩砕と溶媒の蒸発の後で、表題化合物を固形物（エチル：メチルエステルの１：２混合物）として得て、これを５０℃の真空オーブンで一晩乾燥させた（２９３．５ｍｇ，４０％）。エチル化合物のNMR (400MHz): 1.34 (t, 3H), 1.48 (d, 6H), 2.58 (s, 3H DMSOシグナル下), 4.33 (q, 2H), 5.93 (七重項, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.23 (dd, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.84 (d, 1H), 10.43 (s, 1H); m/z 367 及び m/z 353。
【０２２７】
方法１８
６−｛［４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ニコチン酸
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１．５ｍｌ／１ｍｌ）中の６−｛［４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ニコチン酸エチル（方法１７；１９３．４ｍｇ，０．５４ミリモル）及び２．５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．１ｍｌ）を還流で３時間加熱した。溶媒の減圧での蒸発で入手した残渣をＭｅＯＨに溶かし、無機材料を濾過して取り、溶媒の再蒸発により表題化合物（１３３．７ｍｇ，７３％）を固形物として得た。M/z 339。
【０２２８】
方法１９〜２１
以下の化合物は、方法１８の手順によって、示す出発材料より製造した。
【０２２９】
【表８】
2008532988.tif 000021
【０２３０】
方法２２
６−｛［５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ニコチン酸メチル
表題化合物は、方法１７の手順によって、２−アミノ−５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン（方法１；７７５．５ｍｇ，３．３ミリモル）と６−クロロニコチン酸メチル（５１４．７ｍｇ，３ミリモル）より製造した。この反応物を窒素下に１００℃で３時間加熱した。余剰のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７ｍｇ，０．２５モル％）及びＢＩＮＡＰ（９．３５ｍｇ，０．５モル％）を加えて、この反応混合物を窒素下に１００℃で５．５時間加熱した後で、減圧で蒸発させた。入手した残渣をＤＣＭと水の間に分画し、水層をＤＣＭで２回抽出した。生成した沈殿を濾過して取り、純粋な生成物を得た。有機物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させて、濃縮した。ＭｅＯＨ：ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ（１：４９．５：４９．５〜１０：４５：４５）で溶出させるクロマトグラフィーによって固形物を得たが、これは、逆相クロマトグラフィー（酸性の分取用ＨＰＬＣシステム）によるさらなる精製を必要とした。生成物含有分画を予め平衡化したＩｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ−２カラムに通し、ＭｅＯＨとアンモニアの７モルＭｅＯＨ溶液で溶出させた。溶媒の蒸発により表題化合物を固形物として得て、これを５０℃の真空オーブンで一晩乾燥させた（７３５．９ｍｇ，６６％）。NMR (400MHz): 1.48 (d, 6H), 2.55 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 5.71 (七重項, 1H), 7.49 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.23 (dd, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.83 (d, 1H), 10.58 (s, 1H); 17F NMR (400MHz): -144.55 (t, 1F); m/z 371。
【０２３１】
方法２３
５−｛［５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−カルボン酸エチル
無水１，４−ジオキサン（８ｍｌ）中の２−アミノ−５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン（方法１；５１７ｍｇ，２．２ミリモル）、５−ブロモピリジン−２−カルボン酸エチル（４６０．１２ｍｇ，２ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１８．３１ｍｇ，１モル％）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２５．５ｍｇ，２．２モル％）、及び炭酸セシウム（９１２．３ｍｇ，２．８ミリモル）を真空にして窒素で（３回）再充填した。この反応物を窒素下に１００℃で３．５時間加熱した。余剰のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１８．３１ｍｇ，１モル％）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（２５．５ｍｇ，２．２モル％）を加えて、この反応混合物を窒素下に１００℃で一晩加熱した後で、減圧で蒸発させた。入手した残渣をＤＣＭと水の間に分画して、水層をＤＣＭで２回抽出した。有機物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させてフォームを得て、これを逆相クロマトグラフィー（酸性の分取用ＨＰＬＣシステム）により精製した。生成物含有分画を予め平衡化したＩｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ−２カラムに通し、ＭｅＯＨと、アンモニアの７モルＭｅＯＨ溶液で溶出させた。溶媒の蒸発により表題化合物を固形物として得て、これを５０℃の真空オーブンで一晩乾燥させた（５４０ｍｇ，７０％）。NMR (400MHz): 1.33 (t, 3H), 1.48 (d, 6H), 2.54 (s, 3H), 4.32 (q, 2H), 5.39 (七重項, 1H), 7.41 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.35 (dd, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.91 (d, 1H), 10.16 (s, 1H); 17F NMR (400MHz): -145.98 (t, 1F); m/z 385。
【０２３２】
方法２４
５−｛［５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−カルボニトリル
表題化合物は、方法２３の手順によって、２−アミノ−５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン（方法１；５１７ｍｇ，２．２ミリモル）と５−ブロモピリジン−２−カルボニトリル（３６６ｍｇ，２ミリモル）より製造した。この反応物を窒素下に１００℃で一晩加熱した後で、減圧で蒸発させた。入手した残渣をＤＣＭと水の間に分画し、水層をＤＣＭで２回抽出した。生成した沈殿を濾過して取り、純粋な生成物を得た。有機物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させて固形物を得て、これを逆相クロマトグラフィー（酸性の分取用ＨＰＬＣシステム）により精製した。生成物含有分画を予め平衡化したＩｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ−２カラムに通し、ＭｅＯＨに次いで、アンモニアの７モルＭｅＯＨ溶液で溶出させた。溶媒の蒸発により表題化合物を固形物として得て（水系の後処理より採取した固形物と合わせる）、これを５０℃の真空オーブンで一晩乾燥させた（３５１ｍｇ，５２％）。NMR (400MHz): 1.48 (d, 6H), 2.55 (s, 3H), 5.36 (七重項, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.98 (d, 1H), 10.31 (s, 1H); 17F NMR (400MHz): -145.24 (t, 1F); m/z 338。
【０２３３】
方法２５
６−｛［４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−２−メチルニコチン酸エチル
表題化合物は、方法１７（１モル％  Ｐｄと１．５モル％  ＢＩＮＡＰ）の手順によって、２−アミノ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン（ＷＯ０３／０７６４３６の方法３９，５０１．３ｍｇ，２．３１ミリモル）と６−クロロ−２−メチルニコチン酸エチル（方法３；４１９ｍｇ，２．１ミリモル）より製造した。溶媒の蒸発で入手した残渣をＤＣＭと水の間に分画して、水層をＤＣＭで２回抽出した。有機物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させて、濃縮した。逆相クロマトグラフィー（酸性の分取用ＨＰＬＣシステム）による精製。生成物含有分画を予め平衡化したＩｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ−２カラムに通し、ＭｅＯＨに次いでアンモニアの７モルＭｅＯＨ溶液で溶出させた。溶媒の蒸発により表題化合物を固形物として得て、これを５０℃の真空オーブンで一晩乾燥させた（３９５．４ｍｇ，５０％）。NMR (400MHz): 1.33 (t, 3H), 1.48 (d, 6H), 2.53 (s, 3H DMSOシグナル下), 2.70 (s, 3H), 4.30 (q, 2H), 5.92 (七重項, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.18 (s, 2H), 8.50 (d, 1H), 10.20 (s, 1H); m/z 381。
【０２３４】
方法２６
（２Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロ−１−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロプ−２−エン−１−オン
（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロプ−２−エン−１−オン（ＷＯ０３／０７６４３６の方法２４；５．５３ｇ，２５ミリモル）のＭｅＯＨ（１００ｍｌ）撹拌溶液へＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（１４．１６ｇ，４０ミリモル）を周囲温度で約５分にわたり少量ずつ加えた。わずかな冷却によって、温度を２５〜３０℃に維持した。９０分間撹拌後、反応混合物を氷／アセトンに冷やして、濾過した。濾液を減圧で蒸発させて、残渣をＤＣＭへ取った。これをアンモニア水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧で蒸発させた。表題化合物を、２つの分離カラム（１０％  ＥｔＯＨ：ＥｔＯＡｃ、次いで３．５％  ＥｔＯＨ：ＤＣＭ）を使用するＭＰＬＣにより金色の粘稠なオイルとして単離した。これは、数週の静置時に結晶化した。収量＝２．５０ｇ（４２％）。NMR: 1.40 (d, 6H), 2.38 (s, 3H), 3.05 (s, 6H), 4.70 (七重項, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.08 (s, 1H); 17F NMR (376MHz): -166.7 (d); m/z 240。
【０２３５】
方法２７
５−［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノピリジン−２−カルボン酸メチル
２−アミノ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン（ＷＯ０３／０７６４３６の方法３９）（５．０ｇ，２３ミリモル）をジオキサン（１５０ｍｌ）中で撹拌して、５−ブロモピリジン−２−カルボン酸メチル（４．７３ｇ，２１．９ミリモル）を加えた。この反応物を窒素で２０分間パージしてから、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．２９５ｇ，１．３１ミリモル）、ＸＡＮＴＰＨＯＳ（１．１４ｇ，１．９７ミリモル）、及び炭酸セシウム（１４．２７ｇ，４３．８ミリモル）を加えて、この混合物を還流で３時間加熱した。この混合物を周囲温度へ冷やして、不溶性の固形物を濾過により除去した。溶媒を蒸発させて、褐色のゴム（１２．５７ｇ）を得た。これをＤＣＭに溶かして、５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。溶媒蒸発により、生成物（４．０２ｇ，５２％）を無色のフォームとして得た；1H NMR (400.132MHz) 1.49 (d, 6H), 2.50 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 5.64 (m, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.95 (s, 1H), 10.06 (s, 1H); m/z 353。
【０２３６】
方法２８
５−［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノピリジン−２−カルボン酸リチウム塩
５−［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノピリジン−２−カルボン酸メチル（方法２７；４．０２ｇ，１１．４ミリモル）をＥｔＯＨ（１００ｍｌ）に溶かして、水酸化リチウム（０．２７３ｇ，１１．４ミリモル）の水（２５ｍｌ）溶液を加えた。この黄色い溶液を周囲温度で１９時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水（２００ｍｌ）に溶かして、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍｌ）で抽出した。この水溶液を蒸発させて白い固形物として、これを４０℃の真空で乾燥させて、表題化合物（３．９３ｇ，１００％）を得た；1H NMR (400.132MHz) 1.45 (d, 6H), 5.62 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.81 (s, 1H); m/z 339。
【０２３７】
方法２９
５−ブロモピリジン−２−カルボン酸リチウム塩
５−ブロモピリジン−２−カルボン酸メチル（５．０２ｇ，２３．２４ミリモル）をＥｔＯＨ（２００ｍＬ）に懸濁させてから、水酸化リチウム（５５７ｍｇ，２３．２４ミリモル）の水（４５ｍＬ）溶液を５分にわたり加えた。この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌してから蒸発させて黄色いペーストを得て、この残渣を水（１．２Ｌ）とＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）の間に分画した。水層を分離させ、追加のＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）で洗浄し、蒸発乾固させて固形物を得て、これを真空で乾燥させて、表題化合物（４．９ｇ）を得た；1H NMR (400.132MHz) 7.90 (d, 1H), 8.09 (dd, 1H), 8.57 (d, 1H); m/z 202。
【０２３８】
方法３０
５−ブロモ−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）−ピリジン−２−カルボキサミド
５−ブロモピリジン−２−カルボン酸リチウム塩（方法２９；１ｇ，４．８１ミリモル）をＤＭＦ（４０ｍｌ）に懸濁させ、ＨＢＴＵ（２．０１ｇ，５．２９ミリモル）を加えて、この反応混合物をそのまま周囲温度で４０分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（２ｍｌ，１１．４７ミリモル）に次いで４−アミノ−１−メチルピペリジン（６３２ｍｇ，５．５３ミリモル）を加えた。この反応物を不活性気体下に周囲温度で６２時間撹拌してから、真空で濃縮した。残渣を２Ｍ  ＮａＯＨ（５０ｍｌ）とＤＣＭ（５０ｍｌ）の間に分画した。水層をＤＣＭ（２ｘ７５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、褐色のゴムを得た。ＤＣＭ中１０％  ＭｅＯＨで溶出させるシリカのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、ゴムを得た。エーテルを加えて、この混合物を再蒸発させて、表題生成物（１．０５ｇ）をベージュ色の固形物として得た；1H NMR (400.132MHz) 1.69 (m, 4H), 2.02 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.76 (m, 2H), 3.76 (m, 1H), 7.96 (m, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.76 (m, 1H); m/z 298。
【０２３９】
方法３１〜３３
以下の化合物は、方法３０の手順によって、下記の出発材料より製造した。
【０２４０】
【表９】
2008532988.tif 000022
【０２４１】
方法３４
シクロプロパンカルボン酸｛１−［１−アミノ−メト−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−プロピル｝−イソプロピル−アミド
ＥｔＯＨ中のシクロプロパンカルボン酸イソプロピル−（５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−アミド（ＷＯ０３／０７６４３４の方法３６；１８ｇ，０．０８６モル）及び１０％パラジウム担持カーボン（３．０ｇ）を水素と４気圧で反応させた。この反応物を濾過し、溶媒を真空で除去して固形物を得て、エーテルを加えて、固形物を濾過した（７．９ｇ，４４％）；m/z 211。
【０２４２】
方法３５
１−（２−シクロプロピル−３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エタノン
シクロプロパンカルボン酸｛１−［１−アミノ−メト−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−プロピル｝−イソプロピル−アミド（方法３４；７．９ｇ，０．０３８モル）と水酸化ナトリウム（２．２８ｇ，０．０５７モル）をＥｔＯＨ（１５０ｍｌ）へ加えて、還流で一晩加熱した。溶媒を真空で除去して、生じる固形物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍｌ）で処理し、エーテル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出し、乾燥させ、溶媒を真空で除去して、黒いオイルを得た。１００％エーテルを使用するシリカのカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物（３．９ｇ，５３％）を黄色いオイルとして得た。1H NMR (400.132MHz, CDCl3) 1.07-1.03 (m, 2H), 1.17-1.11 (m, 2H), 1.57 (d, 6H), 1.98-1.91 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 5.63-5.48 (m, 1H), 7.65 (s, 1H); m/z 193。
【０２４３】
方法３６
（Ｅ）−１−（２−シクロプロピル−３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−ジメチルアミノ−プロペノン
１−（２−シクロプロピル−３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エタノン（方法３５；３．７４ｇ，０．０１９モル）とＤＭＦＤＭＡ（６．６６ｍｌ，０．０３９モル）をＤＭＦへ加えて、１３０℃で４時間加熱した。溶媒を真空で除去して橙色のゴムを得て、ＤＣＭに続いてエーテルを加えて表題化合物を黄色い固形物として得て、これを濾過して乾燥させた（４．５ｇ，９６％）。1H NMR (400.132MHz, CDCl3) 1.03-0.98 (m, 2H), 1.13-1.09 (m, 2H), 1.60 (d, 6H), 1.98-1.92 (m, 1H), 3.12-2.88 (m, 6H), 5.50 (d, 1H), 5.61 (七重項, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.63 (d, 1H); m/z 248。
【０２４４】
方法３７
４−（２−シクロプロピル−３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミン
（Ｅ）−１−（２−シクロプロピル−３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−ジメチルアミノ−プロペノン（方法３６；４．５ｇ，０．０１９モル）と炭酸グアニジン（６．５５ｇ，０．０３６モル）をエチレングリコールエーテル（７５ｍｌ）へ加えて、１４２℃で２日間加熱した。溶媒を真空で除去し、水（１００ｍｌ）を加えてから、ＤＣＭ（３ｘ１５０ｍｌ）で抽出し、乾燥させ、溶媒を真空で除去して、黄色い固形物を得た。ＤＣＭに続いてエーテルを加えて、この混合物を３０分間撹拌した後で、濾過して乾燥させた（３．６ｇ，７８％）；1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) 8.22 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.79 (d, 1H), 5.57 (七重項, 1H), 5.01 (brs, 2H), 2.03-1.96 (m, 1H), 1.64 (d, 6H), 1.17-1.13 (m, 2H), 1.05-1.00 (m, 2H); m/z 244。1.05-1.00 (m, 2H), 1.17-1.13 (m, 2H), 1.64 (d, 6H), 2.03-1.96 (m, 1H), 5.01 (brs, 2H), 5.57 (七重項, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 8.22 (d, 1H); m/z 244。
【０２４５】
方法３８
Ｎ−イソプロピル−アセトアミジン塩酸塩
１５０ｍｌ圧力管へアセトイミド酸エチル塩酸塩（１２．３６ｇ；０．１モル）に続いて約６０ｍｌ  ＥｔＯＨを加えると、白い懸濁液を生じた。イソプロピルアミン（５．９１ｇ；０．１モル）を１回分量で加えた。この管を密封すると、すぐに澄明な溶液が得られた。この溶液を油浴において９５℃まで加熱して６時間維持してから、周囲温度でさらに６０時間維持した。管を開封して、溶媒を減圧で除去した。この材料をさらに精製せずに使用した。NMR (400MHz): 1.12 (d, 6H), 1.98 (s, 3H), 3.00 (s, 6H), 3.55 (m, 1H), 6.98 (br, 2H)。
【０２４６】
方法３９
Ｎ−シクロペンチル−アセトアミニド塩酸塩
表題化合物は、方法３８の手順によって、シクロペンチルアミンとアセトイミド酸エチル塩酸塩より製造した。
【０２４７】
方法４０
３−クロロ−４，４−ジエトキシ−ブタン−２−オン
窒素パージ下に、５００ｍｌの３つ首丸底フラスコへオルトギ酸トリエチル（３３．０ｍｌ；０．２モル）を加えて、ドライアイス／アセトン浴において約−３０℃へ冷やした。三フッ化エーテル酸ホウ素（３０．０ｍｌ；０．２４モル）を約１００ｍｌ  ＤＣＭとともに滴下漏斗に入れて、温度を−３０℃付近に維持し続けながら（少量のドライアイスの添加による）、約５０分にわたり滴下した。−３０℃で１５分間撹拌後、この溶液をそのまま周囲温度へ温めてから、ドライアイス／アセトン浴において再び−７８℃へ冷却すると、希薄な懸濁液が生成することを引き起こした。クロロアセトン（９．２ｇ；０．１モル）を滴下漏斗より速やかな滴下法で加えて、少量のＤＣＭで洗浄した。温度を−７０℃未満に維持し続けながら、ＤＩＥＡ（３８．８ｇ；０．３モル）を約４０分にわたり滴下した。さらに１時間撹拌後、この反応混合物を撹拌中の飽和ＮａＨＣＯ３へ注いだ。約１５分間撹拌後、層を分離させた。水層を少量のＤＣＭで洗浄してから、合わせた有機層を冷たい希（氷／水で約１：１０）Ｈ２ＳＯ４に次いで、水で洗浄した。有機層を乾燥させてから、ストリッピングして、１６．９ｇの黒ずんだ、エメラルドグリーン色のオイルを得た。この粗製材料を蒸留（屋内真空下で約１５０℃のポット温度）して、淡い琥珀色のオイル（約１３ｇの重量、理論値の約６６％）を得た。NMR: 1.24 (m, 6H), 2.32 (s, 3H), 3.67 (m, 4H), 4.25 (d, 1H), 4.73 (d, 1H)。
【０２４８】
方法４１
１−（３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エタノン：
窒素パージ下に、Ｎ−イソプロピル−アセトアミジン塩酸塩（方法３８；３．０ｇ；０．０２モル）を２０ｍｌ  ＣＨ３ＣＮとともに撹拌した。これに、１８−クラウン−６（０．２６ｇ；５モル％）、３−クロロ−４，４−ジエトキシ−ブタン−２−オン（方法４０；３．９ｇ；０．０２モル）、そして次いで炭酸カリウム（８．３ｇ；０．０６モル）を順に続けた。この懸濁液を加熱して還流させて、１６時間維持した。冷却後、この褐色の懸濁液全体を減圧で蒸発させた。生じる残渣をＥｔＯＡｃと水の間に分画した。水相をＥｔＯＡｃで２回抽出して、合わせた有機層を少量の水に次いで、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄してから、乾燥させた。溶媒の減圧での除去により、２．１ｇの濃い琥珀色のオイルを得た。Ｂｉｏｔａｇｅ精製（ＤＣＭ中０〜１０％イソプロパノール）により、主要な材料（１．６ｇ；理論値の約５０％）を蜜色の流動的なオイルとして得た。NMR: 1.50 (d, 6H), 2.45 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 5.30 (br s, 1H), 7.71 (s, 1H); m/z 167。
【０２４９】
方法４２
１−（３−シクロペンチル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）エタノン
表題化合物は、方法４１の手順によって、Ｎ−シクロペンチル−アセトアミニド塩酸塩（方法３９）と３−クロロ−４，４−ジエトキシ−ブタン−２−オン（方法４０）より製造した。シリカゲルカラム精製（ＤＣＭ中５％  ＭｅＯＨ／１％  ＴＥＡ）により、生成物（２．０ｇ，６８％）を得た。NMR (400MHz): 1.69 (br, 2H), 2.01 (br, 6H), 2.46 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 5.20 (m, 1H), 7.74 (s, 1H); m/z 192。
【０２５０】
方法４３
３−ジメチルアミノ−１−（３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロペノン
１５ｍｌ圧力管へ１−（３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エタノン（方法４１；０．８３ｇ；０．００５モル）を約５ｍｌのトルエンとともに加えて、やや濁った溶液を得た。１回分量でＤＭＦＤＭＡ（０．６６ｇ；０．００５５モル）を加えて、少量のトルエンで洗浄した。この管を密封して、１５０℃の油浴温度まで加熱して、澄明な琥珀色の溶液を得た。２４時間加熱後、反応はまだ約５０％の完了であった（ＬＣ／ＭＳ分析に基づく）。さらに１．１当量のＤＭＦ／ＤＭＡを加えて、この反応混合物をさらに１６時間加熱すると、この時点で反応がほとんど完了した。冷却と減圧での揮発物質の除去により、半固体になる黒ずんだオイルを得た。この材料を温メチルシクロヘキサンで数回抽出して、黒ずんだ残渣を残した。合わせた抽出物を再び加熱して還流させ、活性炭で処理して、固形物を沈殿させる濾液を得た。この材料を加熱して、澄明な橙色の溶液を得た。冷蔵庫での冷却により、橙色の固形物を得た。この固形物を真空フィルター上で単離し、冷たい石油エーテルで洗浄して、望みの生成物を理論収率の約６０％で得た。NMR: 1.54 (d, 6H), 2.55 (s, 3H), 3.01 (br s, 3H), 5.41 (m, 1H), 5.54 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.65 (d, 1H); m/z 221。
【０２５１】
方法４４
３−ジメチルアミノ−１−（３−シクロペンチル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロペノン
表題化合物は、方法４３の手順によって、１−（３−シクロペンチル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）エタノン（方法４２）より製造した。溶媒の除去後、粗生成物のシリカゲルカラム（ＤＣＭ中５％  ＭｅＯＨ／１％  ＴＥＡ）での精製により、望みの生成物（２．２５ｇ，８７％）を得た。NMR (400MHz): 1.71 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 2.09 (m, 4H), 2.54 (s, 3H), 3.03 (br, 6H), 5.35 (m, 1H), 5.55 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.67 (d, 1H); m/z 247。
【０２５２】
方法４５
Ｎ−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−グアニジン塩酸塩
２５０ｍｌの丸底フラスコへ約７５ｍｌのジオキサンとともに４−（６−（（ビスｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（方法５３；２．６ｇ；０．００５モル）を加えて、薄緑色の懸濁液を得た。１回の分量で４Ｎジオキサン／ＨＣｌ（２５ｍｌ；０．１モル）を加えた。約６時間後、溶媒を減圧で除去して、固形物を得た。NMR: 3.21 (br s, 4H), 3.39 (m, 4H), 7.02 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.19 (br s, 5H), 9.38 (br s, 2H); m/z 221。
【０２５３】
方法４６
Ｎ−（５−モルホリノ−４−イル−ピリジン−２−イル）グアニジン塩酸塩
表題化合物は、方法４５の手順によって、４−（６−（（ビスｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ−ピリジン−３−イル）−モルホリン（方法５４）より製造した。
【０２５４】
方法４７
（２Ｚ）−１−（１−シクロペンチル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロプロプ−２−エン−１−オン
ＭｅＯＨ（８０ｍｌ）中の３−ジメチルアミノ−１−（３−シクロペンチル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロペノン（方法４４；２．９４ｇ，１３．３０ミリモル）を氷−アセトン浴へ冷やした。Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（５．８８ｇ，１６．７ミリモル）を１分量で加えた。この反応物を−５℃で１時間、次いで室温で一晩撹拌した。溶媒を除去して、残渣へＥｔＯＡｃを加えた。生じる固形物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％  ＭｅＯＨ／１％  ＴＥＡ）により精製して、生成物（１．８０ｇ，５７％）を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％  ＭｅＯＨ／１％  ＴＥＡ）により精製して、生成物（２．１６ｇ，８２％）を得た。NMR (400MHz): 1.55 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.98 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 3.23 (m, 6H), 4.74 (m, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.20 (s, 1H); m/z 265。
【０２５５】
方法４８
１−（６−ニトロ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン
窒素パージ下に、８０ｍｌのアセトニトリルへ固体の４−ブロモ−２−ニトロピリジン（１０．１ｇ；０．０５モル）、炭酸カリウム（１０．５ｇ；０．０７５モル；−３２５メッシュ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（１．２５ｇ；５モル％）、及びピペラジン（５．４ｇ；０．０６２５モル）を順に加えた。この懸濁液を加熱して還流させて、１６時間維持した。この明黄色になった懸濁液を熱いまま濾過して、濾液がごくわずかに黄色く流れるように、濾過ケークを数分量の温アセトニトリルで洗浄した。濾液は、すぐに黄色／橙色の固形物を沈殿した。これを再加熱して澄明な溶液を得て、これを冷蔵庫に１６時間入れた。この黄色／橙色の固形物を濾過により単離し、濾過ケークを少量の冷ＣＨ３ＣＮに続いて、少量の石油エーテルで洗浄した。この固形物を空気乾燥させて、約１０．２ｇ（理論値の６５％）の固体材料を得た。先のアセトニトリル濾液を半固形物へ蒸発させてから、残渣を最少量の温イソプロパノールより再結晶させる（活性炭で処理する）ことによって、さらに２ｇの材料を単離した。NMR: 1.63 (s, 1H), 2.99 (m, 4H), 3.36 (m, 4H), 7.14 (m, 1H), 8.08 (m, 2H), m/z 209。
【０２５６】
方法４９
１−（６−ニトロ−ピリジン−３−イル）−モルホリン
表題化合物は、方法４８の手順によって、４−ブロモ−２−ニトロピリジンより、そしてピペラジンをモルホリンに置き換えて製造した。
【０２５７】
方法５０
４−（６−ニトロ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
窒素パージ下に、１−（６−ニトロ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン（方法４８；１５．６ｇ；０．０７５モル）を約１２０ｍｌのＴＨＦに懸濁させた。１回分量で、トリエチルアミン（１０．５ｍｌ；０．０７５モル）と４−ジメチルアミノピリジン（０．４６ｇ；５モル％）を順に加えた。二炭酸ジｔ−ブチル（１６．６ｇ；０．０７５モル）を約５０ｍｌのＴＨＦに溶かして、滴下漏斗に入れた。滴下速度を制御することによって温度を２７℃未満に維持しながら、この溶液を先の撹拌懸濁液へ滴下した。添加が完了した後で、温度をそのまま周囲温度へ低下させてから、加熱して還流させた。１時間加熱後、少量の不溶物を濾過により除去した。溶媒を減圧で除去してから、黄色い残渣をＥｔＯＡｃと水の間に分画した。水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を少量の水に次いで飽和塩化ナトリウムで洗浄してから、乾燥させた。溶媒の減圧での除去により、生成物を得た。この固形物を２−プロパノールより再結晶させて（活性炭で処理した）、生成物、約１９ｇ（理論値の約８０％）を結晶性の固形物として得た。NMR: 1.49 (s, 9H), 3.46 (m, 4H), 3.65 (m, 4H), 7.20 (m, 1H), 8.17 (m, 2H). m/z 309。
【０２５８】
方法５１
４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
窒素パージ下に、４−（６−ニトロ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（方法５０；１５．４ｇ；０．０５モル）を約２５０ｍｌのＥｔＯＨに懸濁させた。１回分量で、シクロヘキサン（７８ｍｌ；０．７５モル）に次いで１０％パラジウム−担持カーボン（７．８ｇ；７．５モル％）を加え、やや多めのＥｔＯＨで洗浄した。この懸濁液を８５℃で維持した油浴において６０時間加熱した。この反応混合物を熱いまま珪藻土のパッドに通して濾過した。濾液がほとんど澄明になるまで、濾過ケークを数分量の温ＥｔＯＨで洗浄した。揮発物質を減圧で除去して、１３ｇのベージュ色の固形物を得て、これを温メチルシクロヘキサンからの再結晶により精製した。NMR: 1.50 (s, 9H), 2.98 (m, 4H), 3.58 (m, 4H), 4.7 (br s, 2H), 6.58 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.68 (s, 1H); m/z 279。
【０２５９】
方法５２
１−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−モルホリン
表題化合物は、方法５１の手順によって、１−（６−ニトロ−ピリジン−３−イル）−モルホリン（方法４９）より製造した。
【０２６０】
方法５３
４−（６−（（ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（方法５１；２．８ｇ；０．０１モル）を約１００ｍｌのクロロホルムに溶かした。以下を単回分量で順に加えた：トリエチルアミン（３．２ｍｌ；０．０２２モル）、ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）チオ尿素（３．２ｇ；０．０１１モル）、及びヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム（２．８ｇ；０．０１１モル）。６０時間撹拌後、溶媒を減圧で除去して、残渣をＥｔＯＡｃと水の間に分画した。有機層を水で２回、次いで塩水で洗浄してから、乾燥させた。溶媒を減圧で除去して、黄色い固形物を得た。この材料を温メチルシクロヘキサンからの再結晶によりさらに精製した。NMR: 1.41 (s, 18H), 1.46 (s, 9H), 3.02 (m, 4H), 3.52 (m, 4H), 7.22 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.17 (br d, 1H); m/z 521。
【０２６１】
方法５４
４−（６−（（ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ−ピリジン−３−イル）−モルホリン
表題化合物は、方法５３の手順によって、１−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−モルホリン（方法５２）より製造した。
【０２６２】
実施例５３
以下は、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステル（以下、化合物Ｘ）を含有する、ヒトでの療法的又は予防的使用のための代表的な医薬剤形を例示する：
【０２６３】
【表１０】
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【０２６４】
【表１１】
2008532988.tif 000024
【０２６５】
註
上記の製剤は、製剤技術分野でよく知られた慣用の手順によって入手してよい。錠剤（ａ）〜（ｃ）は、慣用の手段により、例えば、酢酸フタル酸セルロースのコーティング剤を提供して、腸溶外皮化してよい。
【国際調査報告】
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