(57)【要約】  α，ω−二官能性アルダルアミド、具体的にはジアミノアルダルアミド、ジヒドロキシアルダルアミド、ビス（アルコキシカルボニルアルキル）アルダルアミド、およびビス（カルボキシアルキル）アルダルアミド、ならびにアルダルアミドの製造方法が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2008531597.tif 000021
［式中、ｎ＝１〜６、Ｒ１およびＲ２は独立して場合により置換されていてもよいヒドロカルビレン基から選択され、ヒドロカルビレン基は脂肪族または芳香族で、線状、分枝状または環状であり、ヒドロカルビレン基は場合により−Ｏ−結合を含んでいてもよい］
の化合物およびその塩。
【請求項２】
ｎ＝４である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２が独立して線状または分枝状のアルキレン、ポリオキサアルキレンおよびアリーレン基から選択され、アルキレン、ポリオキサアルキレンまたはアリーレン基が場合によりＮＨ２またはアルキルで置換されていてもよい請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が同じである請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２が独立して−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２（ＣＨ２）４ＣＨ２−、ならびに式ＩＩ、式ＩＩＩおよび式ＩＶ
【化２】
2008531597.tif 000022
［式中、開放されている原子価はＲ１およびＲ２が式Ｉにおいて窒素に結合している場所を示し、Ｒ１またはＲ２が式ＩＶであるとき、どちらかの開放されている原子価は式Ｉの末端第一級アミノ（ＮＨ２）基に結合することができる］
の化合物から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式Ｖ
【化３】
2008531597.tif 000023
［式中、ｎ＝１〜６、Ｒ４およびＲ５は独立して場合により置換されていてもよいヒドロカルビレン基であり、ヒドロカルビレン基は脂肪族または芳香族で、線状、分枝状または環状であり、ヒドロカルビレン基は場合により−Ｏ−結合を含んでいてもよく、Ｒ３およびＲ６は独立して水素、場合により置換されていてもよいアリールおよび場合により置換されていてもよいアルキルから選択される］
の化合物またはその塩。
【請求項７】
ｎ＝４である請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４およびＲ５が独立して線状または分枝状のアルキレン、ポリオキサアルキレンおよびアリーレン基から選択され、アルキレンポリオキサアルキレンまたはアリーレン基が場合により−ＮＨ２またはアルキルで置換されていてもよい請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４およびＲ５が同じであり、Ｒ３およびＲ６が同じである請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３およびＲ６が独立して水素またはメチルであり、Ｒ４およびＲ５が独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）−および−ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ２ＣＨ［ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル］から選択される請求項６に記載の化合物。
【請求項１１】
式ＮＨ２−Ｒ７−ＮＨ２の少なくとも１つのジアミンを式ＶＩＩＩ、ＩＸまたはＸ
【化４】
2008531597.tif 000024
［式中、Ｒ７は場合により置換されていてもよいヒドロカルビレン基であり、ヒドロカルビレン基は脂肪族または芳香族で、線状、分枝状または環状であり、場合によりヒドロカルビレン基は−Ｏ−結合を含んでいてもよく、Ｒ’およびＲ”は独立して炭素数１〜６のアルキル基から選択され、ｎ＝１〜６、ｍ＝０〜４、ｐ＝１〜４である］
の化合物と接触させることを含んでなる式ＶＩＩ
【化５】
2008531597.tif 000025
の化合物およびその塩の製造方法。
【請求項１２】
ｎ＝４である請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ７が線状または分枝状のアルキレン、ポリオキサアルキレンまたはアリーレン基であり、アルキレン、ポリオキサアルキレンまたはアリーレン基が場合によりＮＨ２またはアルキルで置換されていてもよい請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
ジアミンが、Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、Ｈ２ＮＣＨ２（ＣＨ２）４ＣＨ２ＮＨ２、ならびに式ＸＩ、式ＸＩＩおよび式ＸＩＩＩ
【化６】
2008531597.tif 000026
の化合物から選択される請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
式（Ｒ８ＯＯＣ）−Ｒ９−ＮＨ２の少なくとも１つのアミノ酸またはアミノ酸エステルを式ＶＩＩＩ、ＩＸまたはＸ
【化７】
2008531597.tif 000027
［式中、ｎ＝１〜６、Ｒ９は場合により置換されていてもよいヒドロカルビレン基であり、ヒドロカルビレン基は脂肪族または芳香族で、線状、分枝状または環状であり、ヒドロカルビレン基は場合により−Ｏ−結合を含んでいてもよく、Ｒ８は水素、場合により置換されていてもよいアリールまたは場合により置換されていてもよいアルキルであり、Ｒ’およびＲ”は独立して炭素数１〜６のアルキル基であり、ｎ＝１〜６、ｍ＝０〜４、ｐ＝１〜４である］
の化合物と接触させることを含んでなる式ＸＩＸ
【化８】
2008531597.tif 000028
の化合物またはその塩の製造方法。
【請求項１６】
ｎ＝４である請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ９が線状または分枝状のアルキレン、ポリオキサアルキレンまたはアリーレン基であり、アルキレン、ポリオキサアルキレンまたはアリーレン基が場合によりＮＨ２またはアルキルで置換されていてもよい請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
アミノ酸またはアミノ酸エステルがＨ２ＮＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｈ２ＮＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）４ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｈ２ＮＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）４ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨおよび式ＸＸ
【化９】
2008531597.tif 000029
の化合物から選択される請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
式ＨＯ−Ｒ１０−ＮＨ２の少なくとも１つのアミノアルコールを式ＶＩＩＩまたはＸ
【化１０】
2008531597.tif 000030
［式中、Ｒ１０は場合により置換されていてもよいヒドロカルビレン基であり、ヒドロカルビレン基は脂肪族または芳香族で、線状、分枝状または環状であり、ヒドロカルビレン基は場合により−Ｏ−結合を含んでいてもよく、Ｒ’は炭素数１〜６のアルキル基であり、ｍ＝０〜４、ｐ＝１〜４である］
の化合物と接触させることを含んでなる式ＸＸＩＩ
【化１１】
2008531597.tif 000031
の化合物またはその塩の製造方法。
【請求項２０】
ｍが１であり、ｐが２である請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ１０が線状または分枝状のアルキレン、ポリオキサアルキレンまたはアリーレン基であり、アルキレン、ポリオキサアルキレンまたはアリーレン基が場合によりＮＨ２またはアルキルで置換されていてもよい請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
アミノアルコールがＨＯ−（ＣＨ２）２−ＮＨ２、ＨＯ−（ＣＨ２）３−ＮＨ２または４−（２−アミノエチル）−フェノールである請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
接触が１種もしくはそれ以上の適切な溶媒を含む溶液中で行われる請求項１１、１５または１９に記載の方法。
【請求項２４】
適切な溶媒が水、ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミドＬｉＣｌ、ジメチルアセトアミド、ジメチルアセトアミドＬｉＣｌ、エタノールまたはメタノールである請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
接触が溶媒の不存在下で行われる請求項１１、１５または１９に記載の方法。
【請求項２６】
接触が２０℃〜１３０℃の温度で行われる請求項２３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、α，ω−二官能性アルダルアミドおよびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
人類が初めて植物材料および動物の毛皮を使用して、衣服および道具を作製して以来、バイオマス由来の材料を使用して、他の有用な生成物を生成させる概念が探求されてきた。バイオマス由来の材料はまた、何世紀も接着剤、溶媒、照明材料、燃料、インク／塗料／コーティング、着色剤、香料、および医薬としても使用されている。最近、「精製されたバイオマス」を、使用価値の高い新規な生成物をもたらす化学転化のための出発材料として使用する可能性の調査が始められた。この２０年にわたって、再生可能なバイオマス材料のコストは、多くの材料が石油由来のものと競合する点まで低下している。さらに、単に石油系供給材料から生産することができない材料の多くは、潜在的にバイオマスまたは精製されたバイオマスから入手可能である。これらの高度に官能化された独特な分子の多くが、現在の化学的方法によって生産されたどんなものとも異なった生成物を生じることが期待される。「精製されたバイオマス」は、植物バイオマス処理の第１または第２ラウンドに由来する精製された化学的化合物である。このような材料の例としては、セルロース、スクロース、グルコース、フルクトース、ソルビトール、エリトリトール、および様々な植物油が挙げられる。
【０００３】
精製されたバイオマスの特に有用なクラスは、アルダル酸類によるものである。糖酸類と呼ばれるアルダル酸類は、天然糖類由来の二価酸である。アルドースを硝酸などのような強酸化剤に曝露させると、アルデヒド炭素原子と、第一級ヒドロキシル基を有する炭素は両方ともカルボキシル基に酸化される。これらのアルダル酸類の魅力的な特徴は、非常に安価な糖系供給材料の使用を含む。これは、低い原材料コストをもたらし、適切な酸化方法が見い出されると、最終的に低いポリマーコストをもたらし得る。また、これらの高密度官能基アルダル酸類は、石油系供給材料では適切なコストで達成することが絶対に不可能である、独特で高価値の機会を提供する。
【０００４】
アルダル酸誘導体は、その高い官能性のため、潜在的に価値あるモノマーおよび架橋剤である。
【０００５】
ジアミノアルダルアミド、ジヒドロキシアルダルアミド、ビス（アルコキシカルボニルアルキル）アルダルアミド、およびビス（カルボキシアルキル）アルダルアミドは、製造することができるモノマーおよび架橋剤の例である。これらすべてを製造するための単純な方法は存在しない。ホーグランド（Ｈｏａｇｌａｎｄ）（非特許文献１）は、ガラクタル酸ジエチルのアミノリシスの反応速度論を研究した。この手順では、等価なラクトンまたはジラクトンを使用して、同じ結果を生じることが期待されない。ポリヒドロキシジエステルまたはジラクトンとジアミンとの反応は、オリゴマーおよびポリマーを生成し、様々な副反応を受ける可能性がある。ゴーマン（Ｇｏｒｍａｎ）およびフォーク（Ｆｏｌｋ）（非特許文献２）は、４−ステップのシーケンスを使用して、エチレンジアミンの一端を保護し、酒石酸ジエチルと反応させ、脱保護する。アミノエステルは、オリゴペプチドを形成するそれ自体との競争反応を起こさずに別のエステルと反応することはないことが予想される。ペサニャ（Ｐｅｃａｎｈａ）ら（特許文献１）は、４ステップのシーケンスを使用して、酒石酸のヒドロキシル基を保護し、カルボキシル基を塩化アシル基として活性化し、アミノ酸エステルと反応させ、脱保護する。
【０００６】
【特許文献１】国際公開第０２／４２４１２号パンフレット
【非特許文献１】ホーグランド（Ｈｏａｇｌａｎｄ）、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓ．、  ９８  （１９８１）  ２０３−２０８
【非特許文献２】ゴーマン（Ｇｏｒｍａｎ）およびフォーク（Ｆｏｌｋ）、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．、  １９８０、  ２５５、  １１７５−１１８０
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本出願人らは、モノマーまたはポリマー架橋剤として使用することができる新規二官能性アルダルアミド、およびアルダルアミドの製造方法を発見した。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の一態様は、式Ｉの化合物およびその塩である
【０００９】
【化１】
2008531597.tif 000002
【００１０】
［式中、ｎ＝１〜６、Ｒ１およびＲ２は独立して場合により置換されていてもよいヒドロカルビレン基であり、ヒドロカルビレン基は脂肪族または芳香族で、線状、分枝状または環状であり、ヒドロカルビレン基は場合により−Ｏ−結合を含んでいてもよい］。
【００１１】
本発明の別の態様は、式Ｖの化合物およびその塩である
【００１２】
【化２】
2008531597.tif 000003
【００１３】
［式中、ｎ＝１〜６、Ｒ４およびＲ５は独立して場合により置換されていてもよいヒドロカルビレン基であり、ヒドロカルビレン基は脂肪族または芳香族で、線状、分枝状または環状であり、ヒドロカルビレン基は場合により−Ｏ−結合を含んでいてもよく、Ｒ３およびＲ６は独立して水素、場合により置換されていてもよいアリールまたは場合により置換されていてもよいアルキルである］。
【００１４】
本発明の別の態様は、式ＮＨ２−Ｒ７−ＮＨ２の少なくとも１つのジアミンを式ＶＩＩＩ、ＩＸまたはＸ
［式中、Ｒ７は場合により置換されていてもよいヒドロカルビレン基であり、ヒドロカルビレン基は脂肪族または芳香族で、線状、分枝状または環状であり、ヒドロカルビレン基は場合により−Ｏ−結合を含んでいてもよく、Ｒ’およびＲ”は独立して炭素数１〜６のアルキル基であり、ｎ＝１〜６、ｍ＝０〜４、ｐ＝１〜４である］の化合物と接触させることを含んでなる式ＶＩＩ
【００１５】
【化３】
2008531597.tif 000004
【００１６】
の化合物またはその塩の製造方法である。
【００１７】
本発明の別の態様は、式（Ｒ８ＯＯＣ）−Ｒ９−ＮＨ２の少なくとも１つのアミノ酸またはアミノ酸エステルを式ＶＩＩＩ、ＩＸまたはＸ
【００１８】
【化４】
2008531597.tif 000005
【００１９】
［式中、ｎ＝１〜６、Ｒ９は場合により置換されていてもよいヒドロカルビレン基であり、ヒドロカルビレン基は脂肪族または芳香族で、線状、分枝状または環状であり、ヒドロカルビレン基は場合により−Ｏ−結合を含んでいてもよく、Ｒ８は水素またはアルキルであり、Ｒ’およびＲ”は独立して炭素数１〜６のアルキル基であり、ｎ＝１〜６、ｍ＝０〜４、ｐ＝１〜４である］の化合物と接触させることを含んでなる式ＸＩＸ
【００２０】
【化５】
2008531597.tif 000006
の化合物またはその塩の製造方法である。
【００２１】
本発明の別の態様は、式ＨＯ−Ｒ１０−ＮＨ２の少なくとも１つのアミノアルコールを式ＶＩＩＩまたはＸ
［式中、Ｒ１０は場合により置換されていてもよいヒドロカルビレン基であり、ヒドロカルビレン基は脂肪族または芳香族で、線状、分枝状または環状であり、ヒドロカルビレン基は場合により−Ｏ−結合を含んでいてもよく、Ｒ’は炭素数１〜６のアルキル基であり、ｍ＝０〜４、ｐ＝１〜４である］の化合物と接触させることを含んでなる式ＸＸＩＩ
【００２２】
【化６】
2008531597.tif 000007
【００２３】
の化合物またはその塩の製造方法である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
下記の定義を、本明細書および特許請求の範囲の解釈のために使用することができる。
ヒドロカルビルは、炭素−炭素の単結合、二重結合、三重結合で連結され、それに応じて水素原子で置換されている炭素原子の直鎖、分枝状または環状の配列を意味する。ヒドロカルビル基は、脂肪族および／または芳香族とすることができる。ヒドロカルビル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メチルシクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、ベンジル、フェニル、ｏ−トリル、ｍ−トリル、ｐ−トリル、キシリル、ビニル、アリル、ブテニル、シクロヘキセニル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、およびブチニルが挙げられる。置換ヒドロカルビル基の例としては、トリル、クロロベンジル、−（ＣＨ２）−Ｏ−（ＣＨ２）−、フルオロエチル、ｐ−（ＣＨ３Ｓ）Ｃ６Ｈ５、２−メトキシプロピル、および（ＣＨ３）３ＳｉＣＨ２が挙げられる。
【００２５】
「アルキル」は、飽和ヒドロカルビル基を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、２−エチルヘキシル、シクロヘキシル、およびオクチルが挙げられる。
【００２６】
「アリール」は、概念的には、構造がもっぱら１つもしくはそれ以上のベンゼン環から構成される炭化水素から水素原子を除去することによって形成された１価の基と定義される基を意味する。アリール基の例としては、ベンゼン、ビフェニル、テルフェニル、ナフタレン、フェニルナフタレン、およびナフチルベンゼンが挙げられる。
【００２７】
「アルキレン」および「アリーレン」は、対応するアルキルおよびアリール基の２価の形態を示している。「ヒドロカルビレン」基には、「アルキレン」基、「アリーレン」基、およびアルキレンとアリーレン基の組合せを連結させることによって表すことができる基が包含される。本明細書では、「２価の」は、２つの結合を形成することができる基を意味する。
【００２８】
「置換されている」および「置換基」は、基が置換されており、化合物を不安定にさせない、または所期の使用もしくは反応に適さないものにしない１つもしくはそれ以上の置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ  ｇｒｏｕｐ）、すなわち「置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」を含むことを意味する。本明細書では、別段の指定のない限り、基が「置換されている」または「場合により置換されていてもよい」と記載されているとき、存在することができる置換基には、アミド、ニトリル、エーテル、エステル、ハロ、アミノ（第一級、第二級、および第三級アミノを含む）、ヒドロキシ、オキソ、ビニリデンまたは置換ビニリデン、シリルまたは置換シリル、ニトロ、ニトロソ、およびチオエーテルが含まれる。
【００２９】
本発明は、モノマーまたはポリマー架橋剤として有用であるものを含めて、二官能性アルダルアミドを対象とする。同時係属中の米国特許出願第１１／０６４，１９１号および第１１／０６４，１９２号には、このようないくつかの材料の架橋ポリマーの製造における使用が記載されている。
【００３０】
アルダル酸類は、天然糖類に由来する二価酸である。アルドースを硝酸などのような強酸化剤に曝露させると、アルデヒド炭素原子と、第一級ヒドロキシル基を有する炭素は両方ともカルボキシル基に酸化される。この二価酸のファミリーは、アルダル酸類（または糖酸類）と呼ばれる。アルダロラクトン（ａｌｄａｒｏｌａｃｔｏｎｅ）は、カルボン酸が１つラクトン化されている。アルダロジラクトン（ａｌｄａｒｏｄｉｌａｃｔｏｎｅ）は、カルボン酸が両方ともラクトン化されている。例として、Ｄ−グルコースから出発したアルダル酸誘導体を下記に示す。
【００３１】
【化７】
2008531597.tif 000008
【００３２】
本発明の化合物およびその出発材料は、アルダル酸類もしくはその誘導体、または他のいかなる供給源から作製することができる。任意の立体異性体または立体異性体の混合物を、本明細書に開示する組成物および方法で使用することができる。
【００３３】
いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物およびその塩（式中、ｎ＝１〜６、Ｒ１およびＲ２は独立して場合により置換されていてもよいヒドロカルビレン基であり、ヒドロカルビレン基は脂肪族または芳香族で、線状、分枝状または環状であり、ヒドロカルビレン基は場合により−Ｏ−結合を含んでいてもよい）を提供する。いくつかの好ましい実施形態では、ｎ＝４である。
【００３４】
Ｒ１およびＲ２は同じでも異なってもよく、独立して、線状または分枝状のアルキレン、ポリオキサアルキレン、またはアリーレン基とすることができ、アルキレン、ポリオキサアルキレン、またはアリーレン基は場合によりＮＨ２またはアルキルで置換されていてもよい。Ｒ１またはＲ２はアルキレンであるとき、２〜２０個、好ましくは２〜８個の炭素原子を有することができる。
【００３５】
「ポリオキサアルキレン」は、エーテル結合で連結された線状または分枝状のアルキル基を意味する。ポリオキサアルキレンは、ポリマー長単位までに２個の炭素を含むことができる。本発明に適したポリマーのポリオキサアルキレンの例としては、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（プロピレングリコール）、ポリオキセタン、およびポリテトラメチレンエーテルグリコールのテラサン（Ｔｅｒａｔｈａｎｅ）（登録商標）（イーアイ・デュポン・デ・ニモアス、米国デラウェア州ウィルミントン（Ｅ．  Ｉ．  ＤｕＰｏｎｔ  ｄｅ  Ｎｅｍｏｕｒｓ，  Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，  ＤＥ））に基づくものなど、ポリ（テトラメチレングリコール）が挙げられる。
【００３６】
Ｒ１およびＲ２は独立して、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２（ＣＨ２）４ＣＨ２−、式ＩＩ、式ＩＩＩ、または式ＩＶとすることもできる
【００３７】
【化８】
2008531597.tif 000009
【００３８】
［式中、開放されている原子価はＲ１およびＲ２が式Ｉにおいて窒素に結合している場所を示す］。式ＩＶでは、どちらかの開放されている原子価は末端第一級アミノ（ＮＨ２）基に結合することができる。
【００３９】
他の実施形態では、本発明は、式Ｖの化合物およびその塩を提供する
【００４０】
【化９】
2008531597.tif 000010
【００４１】
［式中、ｎ＝１〜６、Ｒ４およびＲ５は独立して場合により置換されていてもよいヒドロカルビレン基であり、ヒドロカルビレン基は脂肪族または芳香族で、線状、分枝状または環状であり、ヒドロカルビレン基は場合により−Ｏ−結合を含んでいてもよく、Ｒ３およびＲ６は独立して水素、場合により置換されていてもよいアリール、または場合により置換されていてもよいアルキルである］。
【００４２】
Ｒ４およびＲ５は同じでも異なってもよく、独立して、線状または分枝状のアルキレン、ポリオキサアルキレン、またはアリーレン基とすることができ、アルキレン、ポリオキサアルキレン、またはアリーレン基は場合によりＮＨ２またはアルキルで置換されていてもよい。Ｒ４およびＲ５は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２（ＣＨ３）−、−ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）４−または−ＣＨ［ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル］ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−とすることもできる。上記の式の開放されている原子価は、Ｒ４およびＲ５が式Ｖにおいて窒素およびカルボニル炭素に結合している場所を示す。Ｒ４およびＲ５が非対称である場合、得られた化学構造が不安定でなければ、配向は両方とも意図されている。
【００４３】
いくつかの実施形態では、Ｒ４および／またはＲ５は線状または分枝状のアルキレン、ポリオキサアルキレン、ヘテロアリーレン、またはアリーレン基とすることができ、場合によりアルキレン、ポリオキサアルキレン、ヘテロアリーレンまたはアリーレン基はＮＨ２、ヘテロアリールを含むアリール、またはアルキルで置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、ｎは４である。Ｒ４および／またはＲ５はアルキレンであるとき、１〜１２個、好ましくは１〜６個の炭素原子を有することができる。また、「アリーレン」は、アレーンジアルキレンを包含するよう意図されている、例えば
【００４４】
【化１０】
2008531597.tif 000011
【００４５】
Ｒ４および／またはＲ５はアリーレンであるとき、２〜１２個、好ましくは４〜６個の炭素原子を有することができる。例えば、Ｒ４および／またはＲ５は２個の炭素原子を有するとき、ヘテロアリーレン、例えばトリアゾール環とすることができる。Ｒ４および／またはＲ５は１２個の炭素原子を有するとき、例えばビフェニルとすることができる。Ｒ４および／またはＲ５が４個の炭素原子を有するとき、例はフランまたはピロール環である。
【００４６】
Ｒ４および／またはＲ５はポリオキサアルキレンであるとき、１〜５０個、好ましくは１〜１０個の繰返し単位を有することができる。炭素の総数は、繰返し単位の炭素数に依存する。
【００４７】
いくつかの実施形態では、ｎ＝４である。Ｒ３およびＲ６は同じでも異なってもよく、独立して水素またはメチルとすることができる。
【００４８】
二官能性アルダルアミドを製造するための方法も提供される。
【００４９】
いくつかの実施形態では、本発明は式ＮＨ２−Ｒ７−ＮＨ２の少なくとも１つのジアミンを下記に示す式ＶＩＩＩ、ＩＸ、またはＸ
【００５０】
【化１１】
2008531597.tif 000012
【００５１】
［式中、Ｒ７は場合により置換されていてもよいヒドロカルビレン基であり、ヒドロカルビレン基は脂肪族または芳香族で、線状、分枝状または環状であり、ヒドロカルビレン基は場合により−Ｏ−結合を含んでいてもよく、Ｒ’およびＲ”は独立して炭素数１〜６のアルキル基であり、ｎ＝１〜６、ｍ＝０〜４、ｐ＝１〜４である］の化合物と接触させることを含んでなる式ＶＩＩ
【００５２】
【化１２】
2008531597.tif 000013
【００５３】
の化合物およびその塩の製造方法である。本発明のいくつかの実施形態では、ｎ＝４である。
【００５４】
Ｒ７は、線状または分枝状のアルキレン、ポリオキサアルキレンまたはアリーレン基とすることができ、アルキレン、ポリオキサアルキレンまたはアリーレン基は場合によりＮＨ２またはアルキルで置換されていてもよい。ジアミンはＨ２ＮＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、Ｈ２ＮＣＨ２（ＣＨ２）４ＣＨ２ＮＨ２、下記に示す式ＸＩ、式ＸＩＩまたは式ＸＩＩＩとすることもできる。式ＸＩＩＩでは、どちらかのアミノ基が反応して、式ＶＩＩのアミド結合を形成することができ、したがって式ＸＩＩＩの２つのアミノ基のどちらかは、式ＶＩＩの残留第一級アミノ（ＮＨ２）基として残存することができる。
【００５５】
【化１３】
2008531597.tif 000014
【００５６】
Ｒ７はアルキレンであるとき、１〜１２個、好ましくは１〜６個の炭素原子を有することができる。また、「アリーレン」は、アレーンジアルキレンを包含するよう意図されている。例えば、
【００５７】
【化１４】
2008531597.tif 000015
【００５８】
Ｒ７はアリーレンであるとき、２〜１２個、好ましくは４〜６個の炭素原子を有することができる。例えば、Ｒ７は２個の炭素原子を有するとき、ヘテロアリーレン、例えばトリアゾール環とすることができる。Ｒ７は１２個の炭素原子を有するとき、例えばビフェニルとすることができる。Ｒ７が４個の炭素原子を有するとき、例はフランまたはピロール環である。Ｒ７はポリオキサアルキレンであるとき、１〜５０個、好ましくは１〜１０個の繰返し単位を有することができる。炭素の総数は、繰返し単位の炭素数に依存する。
【００５９】
いくつかの実施形態では、式（Ｒ８ＯＯＣ）−Ｒ９−ＮＨ２の少なくとも１つのアミノ酸またはアミノ酸エステルを式ＶＩＩＩ、ＩＸ、またはＸ
［式中、ｎ＝１〜６、Ｒ９は場合により置換されていてもよいヒドロカルビレン基であり、ヒドロカルビレン基は脂肪族または芳香族で、線状、分枝状または環状であり、ヒドロカルビレン基は場合により−Ｏ−結合を含んでいてもよく、Ｒ８は水素またはアルキルであり、Ｒ’およびＲ”は独立して炭素数１〜６のアルキル基であり、ｎ＝１〜６、ｍ＝０〜４、ｐ＝１〜４である］の化合物と接触させることを含んでなる式ＸＩＸ、
【００６０】
【化１５】
2008531597.tif 000016
【００６１】
の化合物およびその塩の製造方法が提供されている。
【００６２】
いくつかの実施形態では、Ｒ９は線状または分枝状のアルキレン、ポリオキサアルキレン、ヘテロアリーレンまたはアリーレン基とすることができ、アルキレン、ポリオキサアルキレン、ヘテロアリーレン、またはアリーレン基は場合によりＮＨ２、ヘテロアリールを含むアリール、またはアルキルで置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、ｎは４である。Ｒ９はアルキレンであるとき、１〜１２個、好ましくは１〜６個の炭素原子を有することができる。また、「アリーレン」は、アレーンジアルキレンを包含するよう意図されている。例えば、
【００６３】
【化１６】
2008531597.tif 000017
【００６４】
Ｒ９はアリーレンであるとき、２〜１２個、好ましくは４〜６個の炭素原子を有することができる。例えば、Ｒ９が２個の炭素原子を有するとき、ヘテロアリーレン、例えばトリアゾール環とすることができる。Ｒ９は１２個の炭素原子を有するとき、例えばビフェニルとすることができる。Ｒ９が４個の炭素原子を有するとき、例はフランまたはピロール環である。Ｒ９はポリオキサアルキレンであるとき、１〜５０個、好ましくは１〜１０個の繰返し単位を有することができる。炭素の総数は、繰返し単位の炭素数に依存する。
【００６５】
アミノ酸またはアミノ酸エステルは、Ｈ２ＮＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｈ２ＮＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）４ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｈ２ＮＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）４ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、または下記に示す式ＸＸとすることができる。
【００６６】
【化１７】
2008531597.tif 000018
【００６７】
式ＨＯ−Ｒ１０−ＮＨ２の少なくとも１つのアミノアルコールを式ＶＩＩＩまたはＸ
［式中、Ｒ１０は場合により置換されていてもよいヒドロカルビレン基であり、ヒドロカルビレン基は脂肪族または芳香族で、線状、分枝状または環状であり、ヒドロカルビレン基は場合により−Ｏ−結合を含んでいてもよい］の化合物と接触させることを含んでなる式ＸＸＩＩ
【００６８】
【化１８】
2008531597.tif 000019
【００６９】
の化合物およびその塩の製造方法も提供される。
【００７０】
Ｒ１０は線状または分枝状のアルキレン、ポリオキサアルキレンまたはアリーレン基とすることができ、アルキレン、ポリオキサアルキレン、またはアリーレン基は場合によりＮＨ２またはアルキルで置換されていてもよい。アミノアルコールはＨＯ−（ＣＨ２）２−ＮＨ２、ＨＯ−（ＣＨ２）３−ＮＨ２または４−（２−アミノエチル）−フェノールとすることができる。
【００７１】
Ｒ１０はアルキレンであるとき、１〜１２個、好ましくは１〜６個の炭素原子を有することができる。また、「アリーレン」は、アレーンジアルキレンを包含するよう意図されている。例えば、
【００７２】
【化１９】
2008531597.tif 000020
【００７３】
Ｒ１０はアリーレンであるとき、２〜１２個、好ましくは４〜６個の炭素原子を有することができる。例えば、Ｒ１０は２個の炭素原子を有するとき、ヘテロアリーレン、例えばトリアゾール環とすることができる。Ｒ１０は１２個の炭素原子を有するとき、例えばビフェニルとすることができる。Ｒ１０が４個の炭素原子を有するとき、例はフランまたはピロール環である。Ｒ１０はポリオキサアルキレンであるとき、１〜５０個、好ましくは１〜１０個の繰返し単位を有することができる。炭素の総数は、繰返し単位の炭素数に依存する。
【００７４】
本発明の方法は、任意の適切な温度、好ましくは約２０℃〜約１３０℃で実施することができる。方法は、液相で、または任意の溶媒の不存在下で製造することもできる。液相で製造する場合、反応物質を適切な溶媒または溶媒の混合物で溶解することができる。溶媒の選択はクリティカルではない。ただし、溶媒は、反応物質が約２０℃〜約１３０℃の温度で３日以内に反応するのに十分なほど反応物質を溶解または分散させ、反応物質または生成物に有害でないことを条件とする。好ましい溶剤には、水、ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミドＬｉＣｌ、ジメチルアセトアミド、ジメチルアセトアミドＬｉＣｌ、エタノール、およびメタノールが含まれる。
【実施例】
【００７５】
以下の実施例で、本発明をさらに定義する。これらの実施例は、好ましい本発明の実施形態を示すが、例として取り上げたに過ぎないことを理解されたい。上記の考察およびこれらの実施例から、当業者は、本発明の本質的な特徴を確認することができ、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、本発明の様々な変更および修正を行って、様々な使用および条件に適応させることができる。
【００７６】
ジアミノアルダルアミド
実施例１
Ｎ１，Ｎ６−ビス（６−アミノヘキシル）ガラクタルアミド（ｇａｌａｃｔａｒａｍｉｄｅ）
加熱マントル、還流冷却器、窒素入口、およびオーバーヘッドスターラを装備した２５０ｍＬの三口丸底フラスコに、１００ｍＬのＬｉＣｌ（３．８重量％）のジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）溶液、および１０．０ｇ（０．０４２ｍｏｌ）のガラクタル酸ジメチル（ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｇａｌａｃｔａｒａｔｅ）（ＤＭＧ）を添加した。混合物を５５℃に約８０分間加熱し、その後、曇った黄色混合物を得た。この撹拌された混合物に、４８．０ｇ（０．４１４ｍｏｌ）のヘキサメチレンジアミン（ＨＭＤ）を添加した。５分間以内に、反応温度は６０℃に上昇し、透明な黄色溶液が得られた。さらに５分間撹拌した後、淡黄色の沈殿物が形成した。反応混合物を、５５℃でさらに５時間加熱した。次いで、終夜放置して冷却し、その後、沈殿物を濾過によって回収し、ＴＨＦで３回洗浄し、真空オーブン中６０℃で乾燥して、白色結晶の粗生成物２６．４ｇを得た。ＮＭＲによって、大過剰のＨＭＤが存在していることが明らかになった。粗生成物をエタノールで再結晶し、真空オーブン中８０℃で乾燥して、精製された生成物１６．３ｇ（９６％）を得た。Ｔｍ  （ＤＳＣ）：  １７８℃；  Ｔｄｅｃ  （ＴＧＡ）：  １６０℃  （分解開始）。
【００７７】
実施例２
Ｎ１，Ｎ６−ビス（２−アミノエチル）ガラクタルアミド
加熱マントル、還流冷却器、窒素入口、およびオーバーヘッドスターラを装備した２５０ｍＬの三口丸底フラスコに、１００ｍＬのＬｉＣｌ（３．８重量％）のＤＭＡＣ溶液、および１０．０ｇ（０．０４２ｍｏｌ）のガラクタル酸ジメチル（ＤＭＧ）を添加した。混合物を５５℃に約８０分間加熱した。エチレンジアミン（２６．０ｇ、０．４３３モル）を添加した。混合物を５５℃で５時間加熱し、次いで室温に冷却した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、ＴＨＦで３回洗浄し、真空オーブン中６０℃で乾燥して、白色結晶の粗生成物１８．６０ｇを得た。エタノールで再結晶し、真空オーブン中８０℃で乾燥すると、精製された生成物１０．９３ｇ（８９％）が得られた。Ｔｍ  （ＤＳＣ）：  ２１７℃；  Ｔｄｅｃ  （ＴＧＡ）：  １９０℃  （分解開始）。
【００７８】
実施例３
Ｎ１，Ｎ６−ビス（６−アミノヘキシル）−Ｄ−グルカルアミド（ｇｌｕｃａｒａｍｉｄｅ）
ドライボックス中で、３ｍＬのメタノールに溶解させたＤ−グルカロ−１，４：６，３−ジラクトン（ＧＤＬ、０．８７ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）と、続いてＨＭＤ（２．３２ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液を、磁気式撹拌棒を装備し、オーブンで乾燥した２０ｍＬのシンチレーションバイアルに添加した。混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。さらにメタノール（１０ｍＬ）を添加し、濃厚なスラリーを周囲温度でさらに５日間撹拌した。混合物を濾過し、メタノール（３０ｍＬ）で洗浄した後、真空乾燥して、オフホワイトの固体（０．９２ｇ、収率４５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．８１  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ３．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．０，  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４１  （ｂｒ，  ８Ｈ），  ３．０７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．４１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２６  （ｍ，  １２Ｈ）．    １３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １７３．２３，  １７２．２７，  ７３．４０，  ７３．１４，  ７１．７９，  ７０．５７，  ４１．６４  （２Ｃ），  ３８．４５，  ３８．３６，  ３３．２４  （２Ｃ），  ２９．３２，  ２９．２２，  ２６．４２  （２Ｃ），  ２６．２７  （２Ｃ）．
【００７９】
実施例４
Ｎ１，Ｎ６−ビス（２−アミノエチル）−Ｄ−グルカルアミド
加熱マントル、還流冷却器、窒素入口、およびオーバーヘッドスターラを装備した２５０ｍＬの三口丸底フラスコに、５０ｍＬのＤＭＡＣ、および１７．２ｇ（０．２８７ｍｏｌ）のエチレンジアミンを添加した。形成された均質溶液に、２５ｍＬのＤＭＡＣに溶解させた５．０ｇ（０．０２８７ｍｏｌ）のＧＤＬの溶液を室温で添加した。得られた均質な反応混合物に、この時点で熱を加えた。約１５分間加熱した後、溶液の温度が３８℃に達したとき、沈殿物が生じ始めた。反応温度を５０℃に上げ、その温度でさらに２４時間保持した。反応混合物を冷却し、次いで約１００ｍＬのＴＨＦに注ぎ込んだ。得られた沈殿物を濾過し、ＴＨＦで洗浄し、真空オーブン中８０℃で乾燥して、乳白色固体６．９２ｇ（８２％）を得た。Ｔｍ  （ＤＳＣ）：  １８１℃；  Ｔｄｅｃ  （ＴＧＡ）：  １７０℃  （分解開始）。
【００８０】
実施例５
Ｎ１，Ｎ６−ビス（２−アミノエチル）−Ｄ−グルカルアミド（代替製造）
４００ｍＬのメタノールに溶解させた４８．９ｇ（８１４ｍｍｏｌ）のエチレンジアミンに、１００ｍＬのメタノールに溶解させた２２．１８ｇ（１２７ｍｍｏｌ）のＧＤＬを室温で滴下した。室温で終夜撹拌した後、混合物を濾過した。沈殿物をメタノールで洗浄し、真空乾燥して、白色固体３３．１ｇ（８９％）を得た。これは、エチレンジアミンとＧＤＬとの２：１付加物と３：２付加物の約８７：１３の混合物であった。Ｎ１，Ｎ６−ビス（２−アミノエチル）−Ｄ−グルカルアミドの１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ４．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．１，  ４．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７５  （ｍ，  ４Ｈ）。Ｎ１，Ｎ６−ビス（２−アミノエチル）−Ｄ−グルカルアミドの１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １７５．３０，  １７４．９３，  ７３．６２，  ７３．３２，  ７３．０４，  ７１．４８，  ４１．９５，  ４１．８８，  ４０．４１  （２Ｃ）．
【００８１】
ＧＤＬに対して１０モル当量のエチレンジアミンを使用した点以外は同様にして反応を実施したとき、２：１付加物と３：２付加物の比が約９５：５に上昇した。
【００８２】
実施例６
Ｎ１，Ｎ６−ビス（３−アミノフェニル）ガラクタルアミド
ドライボックス中で、ｍ−（フェニレンジアミン（ＭＰＤ、０．９２ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）、およびＤＭＧ（０．５１ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を計量し、オーブンで乾燥した５０ｍＬのシュレンク（Ｓｃｈｌｅｎｋ）チューブに入れた。金属スパチュラを使用して、結晶質ＭＰＤを粉砕し、反応混合物を均質化した。混合物を、窒素雰囲気中１３０℃に１７時間加熱した。１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）によって、＞９５％が所望の生成物に変換され、残部はＮ−（３−アミノフェニル）ガラクタルアミド酸メチルであることが示唆された。混合物を１３０℃にさらに３日間加熱すると、変換率が増大したが、完了するまでではなかった。反応混合物を塩化メチレン（８５ｍＬ）で洗浄すると、過剰のＭＰＤの大部分が除去され、およびメチルＮ−（３−アミノフェニル）ガラクタラメートの量が半減された。その後、ＤＭＡＣ／エーテルで再結晶すると、ＭＰＤおよびメチルＮ−（３−アミノフェニル）ガラクタラメートが実質的にすべて除去された。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．０２  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．００  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．９２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．０３  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ４．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８８  （ｍ，  ２Ｈ）．    １３Ｃ  ＮＭＲ  （１２６  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １７２．０６，  １４９．１７，  １３９．１６，  １２９．０８，  １０９．６５，  １０７．３４，  １０５．００，  ７１．３９，  ７１．２１．
【００８３】
実施例７
Ｎ１，Ｎ６−ビス（３−アミノフェニル）−Ｄ−グルカルアミド
ドライボックス中で、ＭＰＤ（０．６７ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）、およびＧＤＬ（０．２７ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を計量し、オーブンで乾燥した２０ｍＬのシンチレーションバイアルに入れた。金属スパチュラを使用して、結晶質ＭＰＤを粉砕し、反応混合物を均質化した。バイアルを１７時間１００℃に加熱し、次いで室温に冷却した。得られたガラス質固体を破壊し、塩化メチレンで抽出して、過剰のＭＰＤを除去した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０４１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０３７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．７，  ６．５  Ｈｚ，  １Ｈ）．    １３Ｃ  ＮＭＲ  （１２６  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １７１．３３，  １７０．８３，  １４８．９３，  １４８．８８，  １３９．２３，  １３８．９４，  １２８．９０，  １２８．８４，  １０９．６２，  １０９．５２，  １０７．５２，  １０７．４６，  １０５．１９，  １０５．１１，  ７３．７５，  ７３．１８，  ７２．５３，  ７０．５３．
【００８４】
実施例８
Ｎ１，Ｎ６−ビス（４−アミノベンジル）ガラクタルアミド
ドライボックス中で、４−アミノベンジルアミン（５．０５ｍＬ、４４．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２５ｍＬ）溶液を、磁気式撹拌棒を装備し、オーブンで乾燥した２００ｍＬの丸底フラスコ中のＤＭＧ（５．０５ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４０ｍＬ）スラリーに添加した。得られた混合物を周囲温度で５日間撹拌し、次いで濾過した。回収した固体をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）、続いてメタノール（７５ｍＬ）で洗浄し、次いで真空乾燥して、白色固体（４．８６ｇ）を得た。水（４００ｍＬ）を最初の反応の濾液に添加し、混合物を１時間撹拌し、次いで濾過した。回収した固体を水（２００ｍＬ）、続いてメタノール（１５０ｍＬ）で洗浄し、次いで真空乾燥して、２次収穫物の白色固体（２．９３ｇ、全収率８８％、純度９７＋％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．７２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ６．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ５．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．８９  （ｓ，  ４Ｈ），  ４．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１６  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ）．    １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １７３．０，  １４７．４，  １２８．２，  １２６．３，  １１３．７，  ７０．８，  ７０．７，  ４１．７．
【００８５】
実施例９
Ｎ１，Ｎ６−ビス（４−アミノベンジル）−Ｄ−グルカルアミド
ドライボックス中で、４−アミノベンジルアミン（７．３３ｍＬ、６４．７ｍｍｏｌ）を計量し、磁気式撹拌棒を装備し、オーブンで乾燥した１００ｍＬの丸底フラスコに入れた。メタノール（７ｍＬ）、次いでＧＤＬ（５．００ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を添加した。著しい沈殿では、メタノール（６０ｍＬ）を追加して、撹拌を維持した。得られたスラリーを周囲温度で２４時間撹拌し、次いで濾過した。沈殿物をメタノール（１６０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、白色固体（１１．０３ｇ、粗収率９２％）を得た。１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲによって、生成物は、４モル％のメチルＮ−（４−アミノベンジル）−Ｄ−グルカラメートを含有することが示唆された。変換は、ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）にとかした粗生成物の一部分（１０．３８ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）を、周囲温度で４−アミノベンジルアミン（２８２μＬ、２．４９ｍｍｏｌ）と終夜反応させることによって完了した。混合物を７５ｍＬのメタノールで希釈し、さらに数時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過によって単離し、メタノール（２００ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、白色固体（１０．５１ｇ、収率１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．５，  ８．４  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ６．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ５．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９１  （ｓ，  ４Ｈ），  ４．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１５  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．０７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．７，  ５．６，  １Ｈ），  ３．９９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９６  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ６．５，  ３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７７  （ｍ，  １Ｈ）．    １３Ｃ  ＮＭＲ  （１２６  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １７３．０１，  １７２．１２，  １４７．６０，  １４７．５８，  １２８．４４，  １２８．４１，  １２６．４５，  １２６．２９，  １１３．８８  （２Ｃ），  ７３．５６，  ７３．２３，  ７１．８８，  ７０．６０，  ４１．８５，  ４１．７９．
【００８６】
実施例１０
Ｎ１，Ｎ６−ビス［（５−アミノ−１，３，３−トリメチルシクロヘキシル）メチル］ガラクタルアミド
ＤＭＧ（１．００ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）を、イソホロンジアミン（２．８７ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液中で２時間加熱還流した。混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した後、得られた白色固体を１００ｍＬのエーテル中で１時間撹拌し、濾過した。固体をさらに２０ｍＬずつのエーテルで３回洗浄し、次いで真空乾燥して、２．０ｇ（収率９３％）を得た。ＬＣ−ＭＳによって、生成物は、イソホロンジアミンとＤＭＧとの２：１付加物と３：２付加物の７：１の混合物であることが示唆された。２：１付加物は、ｍ／ｅが５１５のＭ＋Ｈ＋として出現した。３：２付加物は、ｍ／ｅが４３０のＭ＋２Ｈ＋として出現した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．３２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．１６−４．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８６  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．９５，  ３．４０  ａｎｄ  ２．２０  （３  ｍ，  １Ｈ），  １．４８  （ｍ，  ５Ｈ），  １．１３−０．６５  （ｍ，  ２６Ｈ）．    １３Ｃ  ＮＭＲ  （１２６  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １７３．５４，  １７２．５４，  ７０．９３  （４Ｃ），  ５２．３８，  ５２．２６，  ４９．７５，  ４９．４５，  ４７．２２，  ４７．００，  ４４．９８，  ４４．８５，  ４３．７７，  ４３．６１，  ３６．４４  （２Ｃ），  ３５．４３  （２Ｃ），  ３１．７２  （２Ｃ），  ２８．０２，  ２７．８１，  ２３．６５  （２Ｃ）．
【００８７】
あるいは、ＤＭＧ（１．００ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）、およびイソホロンジアミン（６．００ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）を、窒素流中１００℃で５〜１６時間加熱した。得られたガラス質固体を粉末にし、エーテルで洗浄して、白色粒状固体の生成物を得た。
【００８８】
実施例１１
Ｎ１，Ｎ６−ビス［（５−アミノ−１，３，３−トリメチルシクロヘキシル）メチル］−Ｄ−グルカルアミド
ＧＤＬ（２．００ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を、イソホロンジアミン（７．８０ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）溶液に徐々に添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで還流下でもう１時間撹拌した。混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した後、得られた白色固体を１００ｍＬのエーテル中で１時間撹拌し、濾過した。固体をさらに２５ｍＬずつのエーテルで３回洗浄し、次いで真空乾燥して、５．３６ｇ（収率９１％）で得た。ＬＣ−ＭＳによって、生成物は、イソホロンジアミンとＧＤＬとの２：１付加物、３：２付加物、および４：３付加物の７７：２０：３の混合物であることが示唆された。２：１付加物は、ｍ／ｅが５１５のＭ＋Ｈ＋として出現した。３：２付加物および４：３付加物はそれぞれ、ｍ／ｅが４３０および６０２のＭ＋２Ｈ＋として出現した。Ｃ２６Ｈ５０Ｎ４Ｏ４として正確な質量（Ｍ＋Ｈ＋）  計算値：５１５．３８０９、測定値：５１５．３８０１。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．６４−７．５２２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３８−７．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９５，  ３．５２，  ３．４３  ａｎｄ  ２．２０  （４  ｍ，  １Ｈ），  ２．８６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４８  （ｍ，  ５Ｈ），  １．１３−０．６５  （ｍ，  ２６Ｈ）．    １３Ｃ  ＮＭＲ  （１２６  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １７３．４４，  １７２．４６，  ７３．２８  （２Ｃ），  ７１．７４，  ７０．６３，  ５２．３８  （２Ｃ），  ４９．３８  （２Ｃ），  ４７．０８  （２Ｃ），  ４４．９６  （２Ｃ），  ４３．５６  （２Ｃ），  ３６．４５  （２Ｃ），  ３５．３４  （２Ｃ），  ３１．６７  （２Ｃ），  ２７．９７  （２Ｃ），  ２３．６７  （２Ｃ）．
【００８９】
実施例１２
Ｎ１，Ｎ４−ビス［（５−アミノ−１，３，３−トリメチルシクロヘキシル）メチル］−Ｌ−タルタルアミド（ｔａｒｔａｒａｍｉｄｅ）
１００ｍＬの丸底フラスコ中で、イソホロンジアミン（３．３０ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）、およびＬ−酒石酸ジエチル（１．００ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）を組み合わせ、窒素流中９２℃で１時間加熱した。混合物を冷却し、１００ｍＬのエーテル中で１時間撹拌し、濾過した。回収された固体をさらに２０ｍＬずつのエーテルで３回洗浄し、次いで真空乾燥して、１．８８ｇ（収率８５％）を得た。ＬＣ−ＭＳによって、生成物は、イソホロンジアミンとＬ−酒石酸ジエチルとの２：１付加物と３：２付加物の８４：１６の混合物であることが示唆された。２：１付加物は、ｍ／ｅが４５５のＭ＋Ｈ＋として出現した。３：２付加物は、ｍ／ｅが３７０のＭ＋２Ｈ＋として出現した。Ｃ２４Ｈ４７Ｎ４Ｏ４として正確な質量（Ｍ＋Ｈ＋）  計算値：４５５．３５９７、実測値４５５．３５８１。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．３９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３−７．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２６−４．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９６，  ３．４４  ａｎｄ  ２．２０  （３  ｍ，  １Ｈ），  ２．８６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４７  （ｍ，  ５Ｈ），  １．１３−０．６０  （ｍ，  ２６Ｈ）．    １３Ｃ  ＮＭＲ  （１２６  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １７２．１６  （２Ｃ），  ７２．８４  （２Ｃ），  ５２．４７，  ５２．４２，  ４９．７０，  ４９．６４，  ４７．１８，  ４７．０２，  ４５．２１，  ４５．１１，  ４３．５４  （２Ｃ），  ３６．４１  （２Ｃ），  ３５．３５  （２Ｃ），  ３１．６９  （２Ｃ），  ２８．００，  ２７．９７，  ２３．６４，  ２３．６０．
【００９０】
ジヒドロキシアルダルアミド
実施例１３
Ｎ１，Ｎ６−ビス（２−ヒドロキシエチル）−Ｄ−グルカルアミド
ドライボックス中で、エタノールアミン（０．７２ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）を計量し、磁気式撹拌棒を装備し、オーブンで乾燥した２０ｍＬのシンチレーションバイアルに入れた。メタノール（１ｍＬ）を添加し、溶液をＧＤＬ（１．００ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）のメタノール（３．５ｍＬ）溶液で処理した。得られたスラリーを周囲温度で２５時間撹拌した。形成された白色固体を濾過によって回収し、メタノール（１８ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、１．０２ｇを得た。母液を濃縮し、得られた白色固体を濾過によって回収し、冷メタノール（２ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、さらに０．２１ｇ（全収率７３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．７５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．１６  （ｍ，  ４Ｈ）．    １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １７３．２，  １７２．４，  ７３．２，  ７２．８，  ７１．７，  ７０．３，  ５９．８，  ５９．７，  ４１．１，  ４１．０．
【００９１】
実施例１４
Ｎ１，Ｎ６−ビス（３−ヒドロキシプロピル）−Ｄ−グルカルアミド
ドライボックス中で、３−アミノ−１−プロパノール（１．０５ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）を計量し、磁気式撹拌棒を装備し、オーブンで乾燥した２０ｍＬのシンチレーションバイアルに入れた。メタノール（１ｍＬ）を添加し、溶液をＧＤＬ（１．１７ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液で処理した。得られたスラリーを周囲温度で２４時間撹拌した。形成された白色固体を濾過によって回収し、メタノール（１８ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、１．７４ｇ（収率８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．８２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４０  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ５．１，  ６．５  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．１４  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ５．８，  ６．５  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．５５  （ｑｕｉｎｔ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５４  （ｑｕｉｎｔ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ）．    １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １７３．１４，  １７２．２８，  ７３．２８，  ７２．９４，  ７１．６６，  ７０．３８，  ５８．５９  （２Ｃ），  ３５．７８，  ３５．７０，  ３２．１７，  ３２．１３．
【００９２】
実施例１５
Ｎ１，Ｎ６−ビス［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−Ｄ−グルカルアミド
磁気式撹拌棒を装備した２０ｍＬのシンチレーションバイアル中のチラミン（０．５４ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、ＧＤＬ（０．３３ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液を添加した。得られた溶液を周囲温度で１５時間撹拌した。得られた白色沈殿物を濾過によって回収し、メタノール（１５ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、０．６２ｇ（収率７４％）を得た。１Ｈ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．１０  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ７．８４  （ｂｒ  ｔ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｂｒ  ｔ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ６．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ５．４７  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ４．７０  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ３．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．２４  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），  ２．６０  （ｂｒ  ｔ，  ４Ｈ）．    １３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １７３．２８，  １７２．３４，  １５５．８３  （２Ｃ），  １２９．６５  （６Ｃ），  １１５．３７  （４Ｃ），  ７３．４６，  ７３．１１，  ７１．８５，  ７０．６１，  ４０．５６，  ４０．４６，  ３４．６２，  ３４．５４．
【００９３】
ビス（アルコキシカルボニルアルキル）アルダルアミド
実施例１６
Ｎ１，Ｎ６−ビス（メトキシカルボニルメチル）−Ｄ−グルカルアミド
ドライボックス中で、グリシンメチルエステル塩酸塩（０．１３ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を計量し、磁気式撹拌棒を装備し、オーブンで乾燥した２０ｍＬのシンチレーションバイアルに入れた。メタノール（４ｍＬ）を添加し、溶液をトリエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を周囲温度で１０分間撹拌した後、ＧＤＬ（０．９２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液を添加し、得られた溶液を周囲温度で終夜撹拌した。得られた白色沈殿物を濾過によって回収し、メタノール（４ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、８８ｍｇ（収率４８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０６  （ｂｒ  ｔ，  １Ｈ），  ４．０１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９５−３．７６  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．６２２  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．６１８  （ｓ，  ３Ｈ）．    １３Ｃ  ＮＭＲ  （１２６  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １７３．８２，  １７２．９７，  １７０．４６，  １７０．３５，  ７３．２５，  ７２．８０，  ７１．９３０，  ７０．６４，  ５１．９０，  ５１．８６，  ４０．６８，  ４０．６６．
【００９４】
実施例１７
Ｎ１，Ｎ６−ビス［（１Ｓ）−１−（メトキシカルボニル）エチル］−Ｄ−グルカルアミド
ドライボックス中で、Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩（１．１４５ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）を、磁気式撹拌棒を装備し、オーブンで乾燥した５０ｍＬの丸底フラスコ中で１０ｍＬのメタノールに溶解した。固体の水酸化ナトリウム（０．３２８ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）を添加し、周囲温度で３０分間撹拌すると、無色スラリーが生じた。ＧＤＬ（０．７１４ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を添加し、混合物を周囲温度で２週間撹拌すると、沈殿物を含む黄橙色溶液が形成した。溶媒を真空下で蒸発させると、塩化ナトリウムと混和された生成物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２０  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ４．３２  （ｑｕｉｎｔ，  Ｊ  ＝  ７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３０  （ｑｕｉｎｔ，  Ｊ  ＝  ７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．８，  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６１  （ｓ，  ６Ｈ），  １．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ６Ｈ）．    １３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １７３．２４，  １７３．０２  （２Ｃ），  １７２．４２，  ７３．２６，  ７２．７６，  ７１．７１，  ７０．５０，  ５２．１６  （２Ｃ），  ４７．５８，  ４７．５２，  １７．５６，  １７．３５．
【００９５】
実施例１８
Ｎ１，Ｎ６−ビス［（５Ｓ）−５−アミノ−５−（メトキシカルボニル）ペンチル］−Ｄ−グルカルアミド
Ｌ−リシンメチルエステル二塩酸塩（１．００ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）懸濁液に、１．２２ｍＬ（８．１６ｍｍｏｌ）の１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンを添加した。得られた均質溶液に、ＧＤＬ（３７３ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液を滴下した。反応を室温で１日撹拌した後、溶媒を真空下で蒸発させた。１Ｈ  ＮＭＲによる調査で、生成物には、ε−アミンでアシル化されたリシンとα−アミン基とが４５：１の比で含有されていることが明らかになった。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．８２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ３．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．９，  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５９  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５３−１．２６  （ｍ，  １２Ｈ）．    １３Ｃ  ＮＭＲ  （１２６  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １７６．２７  （２Ｃ），  １７３．３０，  １７２．３３，  ７３．５３，  ７３．１９，  ７１．７３，  ７０．５７，  ５３．９８  （２Ｃ），  ５１．５６  （２Ｃ），  ３８．３３，  ３８．２５，  ３４．３４  （２Ｃ），  ２９．０５，  ２８．９６，  ２２．６８，  ２２．６６．
【００９６】
実施例１９
Ｎ１，Ｎ６−ビス［（５Ｓ）−５−アミノ−５−（メトキシカルボニル）ペンチル］−Ｄ−グルカルアミド（代替手順）
Ｌ−リシンメチルエステル二塩酸塩（０．３４１ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（０．１１７ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液を添加した。周囲温度で２５分間撹拌した後、混合物を濾過して、不溶物を除去し、ＧＤＬ（０．１２７ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液を添加した。反応液を周囲温度で数日撹拌し、溶媒を真空下で除去して、０．２９６ｇ（収率７５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲによって、生成物には、ε−アミン上でアシル化されたリシンとα−アミン基上でアシル化されたリシンとが１７：１の比で含有されていることが明らかになった。
【００９７】
ビス（カルボキシアルキル）アルダルアミド
実施例２０
Ｎ１，Ｎ６−ビス［（１Ｓ）−１−カルボキシエチル］−Ｄ−グルカルアミド
ドライボックス中で、固体の水酸化ナトリウム（０．４４９ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を、磁気式撹拌棒を装備し、オーブンで乾燥した５０ｍＬの丸底フラスコ中のＬ−アラニン（１．００ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）スラリーに添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、無色溶液を得た。メタノール（８ｍＬ）にとかしたＧＤＬ（０．９７７ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。撹拌を容易にするために、粘土状の反応混合物にメタノール（６ｍＬ）を添加して、さらに２４時間撹拌した。濾過によって生成物の回収を試みたが、フリットガラスの漏斗が目詰まりしたため失敗した。溶媒を真空下で蒸発させると、生成物が二ナトリウム塩（１．０９１ｇ、収率４９％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ  ４．３１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．９５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  １．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ６Ｈ）．    １３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ  １８０．１４，  １７９．９８，  １７３．５９  （２Ｃ），  ７３．６３，  ７３．３３，  ７２．６０，  ７１．０７，  ５１．２０，  ５１．１４，  １８．５０，  １８．２４。二ナトリウム塩を化学量のＨＣｌで処理すると、ジカルボン酸が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．７２  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  １．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ６Ｈ）．    １３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １７４．２５，  １７４．２１，  １７２．９４，  １７２．１１，  ７３．４８，  ７２．７７，  ７１．７４，  ７０．４９，  ４７．７１，  ４７．６５，  １８．１４，  １７．８５．
【００９８】
実施例２１
Ｎ１，Ｎ６−ビス［（１Ｓ）−１−カルボキシブチル］−Ｄ−グルカルアミド
固体の水酸化ナトリウム（０．１２５ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を、磁気式撹拌棒を装備し、オーブンで乾燥した５０ｍＬの丸底フラスコ中のＬ−ノルバリン（０．３６６ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）のメタノール（１１ｍＬ）スラリーに添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、無色溶液を得た。メタノール（６ｍＬ）にとかしたＧＤＬ（０．２７２ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で８５時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、メタノール（８ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、０．１８６ｇ（収率２５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ  ４．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ４．１２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．６，  ４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．４，  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３２  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．８９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ）．    １３Ｃ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ  １７９．７，  １７９．６，  １７３．８，  １７３．６，  ７３．３，  ７３．２，  ７２．７，  ７１．０，  ５５．３，  ５５．２，  ３４．４，  ３４．２，  １９．０，  １８．９，  １３．５  （２Ｃ）。
【００９９】
実施例２２
Ｎ１，Ｎ６−ビス［（５Ｓ）−５−アミノ−５−カルボキシペンチル］−Ｄ−グルカルアミド
Ｎ１，Ｎ６−ビス［（５Ｓ）−５−アミノ−５−（メトキシカルボニル）ペンチル］−Ｄ−グルカルアミドのケン化によって、Ｎ１，Ｎ６−ビス［（５Ｓ）−５−アミノ−５−カルボキシペンチル］−Ｄ−グルカルアミドが複内部塩（ｄｏｕｂｌｅ  ｉｎｔｅｒｎａｌ  ｓａｌｔ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ  ４．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．６，  ４．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．７，  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．８８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４０  （ｍ，４  Ｈ）．    １３Ｃ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ  １７５．２  （２Ｃ），  １７４．５，  １７４．３，  ７３．４，  ７３．３，  ７２．８，  ７１．２，  ５５．２  （２Ｃ），  ３９．１  （２Ｃ），  ３０．５  （２Ｃ），  ２８．５  （２Ｃ），  ２２．２  （２Ｃ）．
【０１００】
実施例２３
Ｎ１，Ｎ６−ビス［（５Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−カルボキシペンチル］−Ｄ−グルカルアミド
Ｎα−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−リシン（２．０９４ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（３４０ｍｇ、８．５０ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液、続いてＧＤＬ（７４０ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液を添加した。反応液を室温で１日撹拌した後、溶媒を真空下で蒸発させて、生成物を二ナトリウム塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ４．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．６，  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．８２−１．３８４  （ｍ，  １２Ｈ），  １．４３  （ｓ，  １８Ｈ）．    １３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  １７９．８０  （２Ｃ），  １７５．４４，  １７４．９４，  １５７．６０  （２Ｃ），  ７９．９６  （２Ｃ），  ７５．０６，  ７５．００，  ７３．３７，  ７１．７２，  ５７．１４  （２Ｃ），  ３９．８３  （２Ｃ），  ３３．８０  （２Ｃ），  ３０．０８  （２Ｃ），  ２８．８１  （６Ｃ），  ２３．７８  （２Ｃ）．
【国際調査報告】
2008531597.tif 000032
2008531597.tif 000033
2008531597.tif 000034