(57)【要約】本発明は、高純度の式（II）のメロキシカムの製法を提供する。メロキシカム粗製生成物を水酸化カリウム又は炭酸カリウムの溶液にて処理して、高純度のメロキシカムカリウム塩・１水和物を生成する。続いて、この塩を無機又は有機の酸にて処理して、高純度メロキシカムを生成する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
高純度の式（II）
【化１】
2008524197.tif 000007
の４-ヒドロキシ-２-メチル-Ｎ-(５-メチル-２-チアゾリル)-２Ｈ-１,２-ベンゾチアジン-３-カルボキシアミド-１,１-ジオキシド（メロキシカム）を製造する方法であって、
（ａ）式（Ｉ）
【化２】
2008524197.tif 000008
のメロキシカムカリウム塩・１水和物を、水又は水と有機溶媒との混合物中に溶解し、不溶性の不純物を除去し、得られた溶液を有機又は無機の酸にて処理し、メロキシカムを結晶化させること；又は
（ｂ）メロキシカムの粗製生成物を、結晶性の式（Ｉ）のメロキシカムカルシウム塩・１水和物に転化させ、前記の式（Ｉ）のメロキシカムカリウム塩・１水和物を、水又は水と有機溶媒との混合物中に溶解し、不溶性の不純物を除去し、溶解したメロキシカムカルシウム塩を有機又は無機の酸にて処理し、続いて、式（II）のメロキシカムを結晶化させること；又は
（ｃ）式（III）
【化３】
2008524197.tif 000009
（式中、Ｒは、メチル、エチル又はイソプロピルである）の化合物を、式（IV）
【化４】
2008524197.tif 000010
の２-アミノ-５-メチル-チアゾールと反応させ、得られた式（II）のメロキシカムを、そのカリウム塩に転化し、前記メロキシカムカリウム塩の水溶液又は水−有機溶媒溶液から不純物を分離し、前記溶液を有機又は無機の酸にて処理し、メロキシカムを結晶化させること；
を特徴とする高純度メロキシカムの製法。
【請求項２】
式（II）のメロキシカムを、水又は水と有機溶媒との混合物に溶解した水酸化カリウム又は炭酸カリウムと反応させ、必要であれば、このようにして生成した式（Ｉ）のメロキシカムカリウム塩・１水和物を結晶化させることによって、式（Ｉ）のメロキシカムカリウム塩・１水和物を調製することを特徴とする請求項１の操作法（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）による高純度メロキシカムの製法。
【請求項３】
式（Ｉ）のメロキシカムカリウム塩・１水和物を製造する方法であって、式（II）のメロキシカムを、水又は水と有機溶媒との混合物中に溶解した水酸化カリウム又は炭酸カリウムと反応させ、必要であれば、このようにして生成した式（Ｉ）のメロキシカムカルシウム塩・１水和物を結晶化させることを特徴とするメロキシカムカリウム塩・１水和物の製法。
【請求項４】
水酸化カリウム又は炭酸カリウムのモル量が、メロキシカムのモル量の１〜１０モル当量、好ましくは、４〜５モル当量であることを特徴とする請求項２記載の製法。
【請求項５】
有機溶媒として、炭素原子１〜４個を含有するアルコール、例えば、メタノール、エタノール又はイソプロパノール、好ましくは、エタノールを使用することを特徴とする請求項１記載の製法。
【請求項６】
水又は水と有機溶媒との混合物中にメロキシカムカリウム塩を含有する溶液の酸性処理を、前記溶液を、有機又は無機の酸、例えば、硫酸、塩酸、リン酸、酒石酸、酢酸、好ましくは、酢酸又は塩酸と混合することによって行うことを特徴とする請求項１の操作法（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）による高純度メロキシカムの製法。
【請求項７】
酸での処理を、pH３〜６まで、好ましくは、pH６まで続けることを特徴とする請求項６記載の製法。
【請求項８】
本質的に、式（Ｖ）（式中、アルキル基（Ｒ）は、メチル、エチル又はイソプロピルである）の４-ヒドロキシ-２-メチル-Ｎ-アルキル-(５-メチル-２-チアゾリル)-２Ｈ-１,２-ベンゾチアジン-３-カルボキシアミド-１,１-ジオキシドを含有しない、式（II）の４-ヒドロキシ-２-メチル-Ｎ-(５-メチル-２-チアゾリル)-２Ｈ-１,２-ベンゾチアジン-３-カルボキシアミド-１,１-ジオキシド（メロキシカム）。
【請求項９】
式（Ｉ）のメロキシカムカリウム塩・１水和物。
【請求項１０】
本質的に、式（Ｖ）（式中、Ｒは、メチル、エチル又はイソプロピルである）の４-ヒドロキシ-２-メチル-Ｎ-アルキル-(５-メチル-２-チアゾリル)-２Ｈ-１,２-ベンゾチアジン-３-カルボキシアミド-１,１-ジオキシドを含有しない、式（Ｉ）のメロキシカムカリウム塩・１水和物。
【請求項１１】
請求項９記載の式（Ｉ）のメロキシカムカリウム塩・１水和物及び１以上の薬学上許容されるビヒクル又は添加剤を含有する医薬組成物。
【請求項１２】
請求項８記載の高純度の式（II）のメロキシカム及び１以上の薬学上許容されるビヒクル又は添加剤を含有する医薬組成物。
【請求項１３】
式（Ｖ）
【化５】
2008524197.tif 000011
（式中、Ｒは、メチル、エチル又はイソプロピルである）の４-ヒドロキシ-２-メチル-Ｎ-アルキル-(５-メチル-２-チアゾリル)-２Ｈ-１,２-ベンゾチアジン-３-カルボキシアミド-１,１-ジオキシド。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（II）
【化１】
2008524197.tif 000002
の４-ヒドロキシ-２-メチル-Ｎ-(５-メチル-２-チアゾリル)-２Ｈ-１,２-ベンゾチアジン-３-カルボキシアミド-１,１-ジオキシド(メロキシカム（国際的一般名称：INN）としても知られている）及び式（Ｉ）
【化２】
2008524197.tif 000003
のそのカリウム塩を高純度で製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
メロキシカムは、非ステロイド性消炎剤のグループに属する。メロキシカムは、炎症プロセスの進行における重要な役割を有するシクロオキシゲナーゼ（COX）酵素系の阻害によって、その薬理作用を発揮する。メロキシカムの医薬としての重要性は、メロキシカムがCOX-2を選択的に阻害することにある。このため、投薬期間中、副作用が少なくなる。腎臓関連の又は胃腸における副作用が発生する可能性は、メロキシカムを使用する治療の間、異なる非選択的COX阻害剤が投与される他の場合よりも低いことが知られている。
【０００３】
メロキシカムの調製法は、ヨーロッパ特許第2,482号に開示されている。第１の方法によれば、式（III）
【化３】
2008524197.tif 000004
の４-ヒドロキシ-２-メチル-２Ｈ-１,２-ベンゾチアジン-３-カルボン酸の活性化形、例えば、メチル、エチル又はイソプロピルエステル（式（III）におけるＲ基が、それぞれ、メチル、エチル又はイソプロピルである）を、式（IV）
【化４】
2008524197.tif 000005
を有する２-アミノ-５-メチル-チアゾールと、高温において反応させる。この反応の間に、メロキシカムに類似した化学構造を持つ副生物及び少量のタールも形成され、従って、粗製生成物のさらなる精製が要求される。粗製メロキシカムの再結晶化のために最もしばしば使用される溶媒は、ジクロロエタン及びジクロロメタンである。このため、前記の方法は、環境に有害な、毒性かつ高コストの溶媒が使用されるとの欠点を有する。続く乾燥によって、処理済みの活性成分における残留溶媒濃度が、保健機関及び薬局方によって設定された閾値濃度を越えないものとなることが保証されなければならない。乾燥温度では、活性成分の熱分解も生ずる。ハロゲン化有機溶媒の使用は、残留溶媒濃度を、コスト高の分析測定において測定しなければならないため、過度の分析テストを要求する。
【０００４】
第２の公知の方法では、２Ｈ-１,２-ベンゾチアジン環の窒素原子を、非常に高価なヨウ化メチル又は非常に毒性の強い硫酸ジメチルを使用してメチル化する。低収率及び高製造コストのため、この方法は、工業的規模では使用されない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
上述の方法を使用する際、式（Ｖ）
【化５】
2008524197.tif 000006
（式中、アルキル基（Ｒ）は、式（III）で表される原料化合物におけるＲ基、すなわち、メチル、エチル又はイソプロピルに対応する）で表される副生物４-ヒドロキシ-２-メチル-Ｎ-アルキル-(５-メチル-２-チアゾリル)-２Ｈ-１,２-ベンゾチアジン-３-カルボキシアミド-１,１-ジオキシドが、１〜２０質量％の量で形成されることが認められた。式（Ｖ）の化合物は、有機溶媒への溶解性に乏しく、250℃を越える融点を有する結晶性化合物である。式（Ｖ）の不純物は、メロキシカム粗製生成物の熱い溶液を濾過することによって部分的に除去される。しかし、式（Ｖ）の化合物の溶解部分（１０分の数％程度の量）が、冷却時、メロキシカムと共に結晶化し、従って、式（Ｖ）の化合物が、最終の医薬活性成分中に、不純物として存在する。原料物質として、式（III）におけるＲがメチルである化合物を使用する場合、式（Ｖ）の化合物は、最大量（１０〜２０質量％）で生成することが観察された。式（III）におけるＲがイソプロピルである原料化合物の場合には、生成される式（Ｖ）の化合物は最少量である。薬局方の規格によれば、式（Ｖ）の化合物の閾値濃度は０.１質量％であり、この濃度は、粗製生成物をジクロロメタンから数回再結晶した後にのみ達成される。
【０００６】
米国特許出願公開第20030109701号は、水又は水と有機溶媒との混合物中において調製した水酸化ナトリウム溶液にメロキシカムを溶解し、続いて、メロキシカムナトリウム塩の溶液を酸性化し、このようにして、そのナトリウム塩からメロキシカムを遊離させることによる、メロキシカムのいくつかの同質異像相の製法を開示するものである。このようにして、溶解及び析出の間に使用した条件に応じて、メロキシカムの異なった結晶変形体が得られる。続いて、上述方法で得られた同質異像相を、薬学上許容される同質異像Ｉ相に変換する。
【０００７】
発明者らの研究の目的は、医薬活性成分として適した高純度のメロキシカムの製法であって、この高純度メロキシカムは、式（Ｖ）（式中、アルキル基は、メチル、エチル又はイソプロピルである）の４-ヒドロキシ-２-メチル-Ｎ-アルキル-(５-メチル-２-チアゾリル)-２Ｈ-１,２-ベンゾチアジン-３-カルボキシアミド-１,１-ジオキシド不純物を実質的に含有しないものである、高純度メロキシカムの製法を開発することにあった。
【０００８】
かかる目的は、本発明によって解決された。
【０００９】
驚くべきことには、水溶液から、式（Ｉ）のメロキシカムカリウム塩・１水和物が格別高い純度で結晶化され、このようにして、粗製メロキシカムを精製できるとの知見を得た。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の１態様によれば、高純度の式（II）の４-ヒドロキシ-２-メチル-Ｎ-(５-メチル-２-チアゾリル)-２Ｈ-１,２-ベンゾチアジン-３-カルボキシアミド-１,１-ジオキシド（メロキシカム）を製造する方法であって、
（ａ）式（Ｉ）のメロキシカムカリウム塩・１水和物を、水又は水と有機溶媒との混合物中に溶解し、不溶性の不純物を除去し、得られた溶液を有機又は無機の酸にて処理し、メロキシカムを結晶化させること；又は
（ｂ）メロキシカムの粗製生成物を、結晶性の式（Ｉ）のメロキシカムカルシウム塩・１水和物に転化させ、前記の式（Ｉ）のメロキシカムカリウム塩・１水和物を、水又は水と有機溶媒との混合物中に溶解し、不溶性の不純物を除去し、得られた溶液を有機又は無機の酸にて処理し、続いて、式（II）のメロキシカムを結晶化させること；又は
（ｃ）式（III）（式中、Ｒは、メチル、エチル又はイソプロピルである）の化合物を、式（IV）の２-アミノ-５-メチル-チアゾールと反応させ、得られた式（II）のメロキシカムを、そのカリウム塩に転化し、前記メロキシカムカリウム塩の水性又は水−有機溶媒溶液から不純物を分離し、前記溶液を有機又は無機の酸にて処理し、メロキシカムを結晶化させること；
を特徴とするメロキシカムの製法が提供される。
【００１１】
本発明の他の態様によれば、式（Ｉ）のメロキシカムカリウム塩を製造する方法であって、式（II）のメロキシカムを、水又は水と有機溶媒との混合物に溶解して水酸化カリウム又は炭酸カリウムと反応させ、所望により、このようにして生成した式（Ｉ）のメロキシカムカリウム塩・１水和物を結晶化させること特徴とするメロキシカムカリウム塩の製法が提供される。
【００１２】
式（Ｉ）のメロキシカムカリウム塩又はその１水和物の調製を目的とする上述の方法において、水酸化カリウム又は炭酸カリウムのモル量は、メロキシカムのモル量の１〜１０モル当量、好ましくは４〜５モル当量である。
【００１３】
必要であれば、いずれの方法も、水中又は水と有機溶媒との混合物中で実施される。有機溶媒としては、炭素原子１〜４個を含有するアルコール、例えば、メタノール、エタノール又はイソプロパノール、好ましくは、エタノールが使用される。
【００１４】
上述の方法の操作法（ａ）〜（ｃ）において、式（II）のメロキシカムを、無機又は有機の酸での処理によって、水又は水及び有機溶媒の混合物に溶解した、そのカリウム塩から遊離させる。前記の酸処理は、式（Ｉ）のメロキシカムカリウム塩の溶液を、濃縮状態の酸又はその水溶液と混合することによって行われる。好適な酸としては、各種の無機酸又は有機酸、例えば、硫酸、塩酸、リン酸、酒石酸、酢酸がある。
【００１５】
酸処理は、好ましくは、式（Ｉ）のメロキシカムカリウム塩溶液の酸性度（pH値）を制御しながら行われる。pH３〜６、好ましくはpH６に達するまで、酸処理を続ける。
【００１６】
本発明の他の態様によれば、式（Ｖ）（式中、アルキル基（Ｒ）は、メチル、エチル又はプロピルである）の４-ヒドロキシ-２-メチル-Ｎ-アルキル-(５-メチル-２-チアゾリル)-２Ｈ-１,２-ベンゾチアジン-３-カルボキシアミド-１,１-ジオキシドを実質的に含有しない式（II）の４-ヒドロキシ-２-メチル-Ｎ-(５-メチル-２-チアゾリル)-２Ｈ-１,２-ベンゾチアジン-３-カルボキシアミド-１,１-ジオキシドが提供される。
【００１７】
本発明は、さらに、好ましくは、精製された状態（実質的に、式（Ｖ）（式中、アルキル基（Ｒ）は、メチル、エチル又はプロピルである）の４-ヒドロキシ-２-メチル-Ｎ-アルキル-(５-メチル-２-チアゾリル)-２Ｈ-１,２-ベンゾチアジン-３-カルボキシアミド-１,１-ジオキシドを含有しない状態）の式（Ｉ）のメロキシカムカリウム塩・１水和物に関する。
【００１８】
本発明のさらに他の態様によれば、活性成分として、好ましくは、精製された状態（実質的に、式（Ｖ）（式中、アルキル基（Ｒ）は、メチル、エチル又はプロピルである）の４-ヒドロキシ-２-メチル-Ｎ-アルキル-(５-メチル-２-チアゾリル)-２Ｈ-１,２-ベンゾチアジン-３-カルボキシアミド-１,１-ジオキシドを含有しない状態）の式（Ｉ）のメロキシカムカリウム塩・１水和物及び１以上の薬学上許容されるビヒクル又は添加剤を含有する医薬調製物が提供される。
【００１９】
本発明は、さらに、活性成分として、高純度の式（II）のメロキシカム及び１以上の薬学上許容されるビヒクル又は添加剤を含有する医薬調製物であって、活性成分のメロキシカムが、実質的に、式（Ｖ）（式中、アルキル基（Ｒ）は、メチル、エチル又はプロピルである）の４-ヒドロキシ-２-メチル-Ｎ-アルキル-(５-メチル-２-チアゾリル)-２Ｈ-１,２-ベンゾチアジン-３-カルボキシアミド-１,１-ジオキシドを含有しないものであることを特徴とする医薬調製物に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
有機酸及びフェノールは、通常、水に対して良好な可溶性である金属と塩を形成する。この現象は、生成物をアルカリ性−水性媒体に溶解し、アルカリ−又は水−不溶性の不純物を、濾過又は好適な非混和性溶媒での抽出によって除去することによる前記化合物の精製のために、しばしば利用される。
【００２１】
最新技術によれば、カリウム塩は、ナトリウム塩よりも、容易には結晶化せず、大きい水及び有機溶媒への溶解度を有する。カリウム塩は吸湿性であり、従って、前記塩は、好ましくは、その有機溶媒溶液から単離される。
【００２２】
メロキシカムのナトリウム塩の調製は、ヨーロッパ特許第2,482号の実施例２に開示されている。メロキシカムのメタノール溶液を、ほぼ等モル量のナトリウムメチラートと混合し、反応混合物を蒸発乾固させ、ナトリウム塩を、アセトン−エーテル混合物中に懸濁させ、濾過する。
【００２３】
米国特許出願公開第20030109701号は、メロキシカムを水酸化ナトリウムの水性−有機溶媒溶液に溶解させることによるメロキシカムナトリウム塩の製法を開示するものである。
【００２４】
最新技術によれば、メロキシカムのアルカリ金属塩の中には、カリウム塩も含まれているが、固状のメロキシカムカリウム塩の調製に関して利用できる開示はなく、その安定性、溶解度及び純度に関するデータも認められない。最新技術によれば、メロキシカム及び無機塩基又は有機塩基から調製される塩は、もっぱら、メロキシカムの溶解度を増大させることを目的として調製されている。
【００２５】
最新技術によれば、高純度の形のメロキシカムの調製又は無機塩基又は有機塩基にて形成されたその塩を介する精製に関する開示は存在しない。
【００２６】
非常に驚くべきことには、式（Ｖ）の不純物が約２０質量％の量で存在する場合であっても、調製された粗製生成物の水溶液又は必要であれば水−有機溶媒溶液から、容易に、特に、純粋な１水和物の形で、式（Ｉ）のメロキシカムカリウム塩を単離できるとの知見を得た。
【００２７】
式（Ｉ）のカリウム塩の調製の利点は、このようにして、式（Ｖ）の不純物を、他のアルカリ−不溶性の汚染物と共に、粗製生成物から完全かつ非常に容易に除去できるとの事実にある。
【００２８】
式（Ｖ）の化合物が芳香族水酸基を含有するとの事実にもかかわらず、これら化合物はアルカリ金属とは塩を形成せず、従って、アルカリ水溶液には不溶性で、濾過によって、メロキシカムカリウム塩から除去される。固体結晶性メロキシカムカリウム塩・１水和物の表面に存在する不純物（極微量の式（Ｖ）の化合物を含む）は、式（Ｉ）のメロキシカムカリウム塩・１水和物が、実際には、有機溶媒、例えば、酢酸エチルに不溶性であるため、好適な溶媒にて単に洗浄することによって除去される。
【００２９】
本発明の他の態様によれば、高純度、結晶性の式（Ｉ）のメロキシカムカリウム塩・１水和物の製法が提供される。第１工程において、式（III）におけるＲがメチルである化合物を原料とし、この化合物を式（IV）の化合物と反応させることによって、メロキシカムが生成される。この方法では、式（Ｖ）におけるＲがメチルである副生物が、１０〜１５質量％の量で生成される。温度５０〜６０℃において、粗製生成物を、水酸化カリウム又は炭酸カリウム水溶液に溶解し、濾過又は遠心分離によって、アルカリ性−水性溶媒に不溶性の不純物を除去し、透明な溶液を冷却し、濾過又は遠心分離によって、結晶性、高純度の式（Ｉ）のメロキシカムカリウム塩・１水和物を単離する。
【００３０】
本発明の他の態様によれば、式（Ｉ）のメロキシカムカリウム塩・１水和物を高純度のメロキシカムに転化する方法が提供される。式（Ｉ）のメロキシカムカリウム塩・１水和物を、水又は水と有機溶媒との混合物に溶解し、溶液を濾過し、濾液を酸水溶液によって酸性化し、冷却する。続いて、結晶性のメロキシカムを集め、洗浄し、乾燥する。
【００３１】
本発明のさらに他の態様によれば、高純度のメロキシカム同質異像Ｉ相の製法が提供される。温度５０〜６０℃において、式（Ｉ）のカリウム塩を水に溶解し、水溶液を濾過し、濃酸溶液を使用して、黄色の溶液をpH６まで酸性化し、溶液を冷却し、沈殿した結晶性のメロキシカム同質異像Ｉ相を、遠心分離又は濾過によって単離する。
【００３２】
本発明による方法の利点は、精製工程において使用される唯一の溶媒が水であり、従って、生成物から有機溶媒残渣を除去する必要がないとの事実にある。上述の酸性度（pH値）では、生成物はほぼ水に不溶性であり、従って、収率はほぼ定量的である。上述の方法の間、生成物の熱ストレス及びその熱分解は最少であり、このため、高純度の生成物の製造が可能となる。上述の方法は、危険な化学剤を必要とせず、従って、環境面からも有利である。上述の方法の使用の結果、コストの顕著な削減も達成できる。
【００３３】
本発明による上述のコンセプトは、さらに一般的に適用される。式（III）のエステルの中でも、メチルエステルが最も安価であり、最大規模で生成されている。しかし、式（III）におけるＲがメチルである前記のメチルエステルについては、アミド化反応の間に、式（Ｖ）におけるＲがメチルである副生物（結晶化によっても除去されない）が約１０〜１５質量％の有意な量で生成されるため、メロキシカムの製造の間、多少の注意が必要である。本発明の方法を使用することによって、上述の多量の式（Ｖ）におけるＲがメチルである化合物を含有する汚染された粗製生成物を精製できる。このようにして、式（III）におけるＲがイソプロピルであるイソプロピルエステルの代わりに、式（III）におけるＲがメチルである安価なメチルエステルを使用することが可能になる。
【００３４】
粗製の式（II）のメロキシカムの調製は、最新技術によれば、式（III）（式中、Ｒは、メチル、エチル又はイソプロピルである）のエステル及び式（IV）の２-アミノ-５-メチル-チアゾールを、高沸点を有する溶媒、例えば、クロロベンゼン、デカリン又はキシレン中、好ましくは、キシレン中で反応させることによって行われる。反応は、反応混合物の沸点、温度約130〜約170℃において進行する。反応時間は、通常、１２〜２４時間である。生成物のメロキシカム以外に、反応混合物は、Ｒ基に関して、式（III）の原料化合物に対応する有意の量の式（Ｖ）の化合物及びタール様物質を含有する。必要であれば、タールの量を低減するため、反応を活性炭の存在下で行うことができる。反応の間、メロキシカム及び式（Ｖ）の副生物が、反応混合物から晶出、沈殿し、存在する場合には活性炭と共に、濾過によって除去される。
【００３５】
粗製メロキシカム（活性炭を含有する）を、温度５０〜８０℃において、撹拌下、２０〜５０倍量の水酸化カリウム水溶液に溶解する。必要であれば、低分子量アルコール、例えば、メタノール、エタノール又はイソプロパノール約３〜５容量％を添加することによって、メロキシカムの溶解率を増大できる。水酸化カリウム溶液の容積は、低分子量アルコールの質及び量を考慮して決定される。
【００３６】
水性−アルカリ性溶媒はメロキシカムのみを溶解させる。式（Ｖ）の化合物（アルカリ性媒体に不溶性である）は、存在する場合、活性炭と共に濾過される。透明な黄色の溶液を冷却し、その間に、結晶性の式（Ｉ）のメロキシカムカリウム塩・１水和物の沈殿が生ずる。
【００３７】
メロキシカムカリウム塩・１水和物の結晶化は、塩析によって促進される。塩析作用を達成するため、塩の形成に必要な等モル量に対して過剰となる量の水酸化カリウム又は炭酸カリウムを、固体として又は濃水溶液として添加する。本発明に従って溶液中に存在するカリウムイオンの量は、メロキシカムのモル量に対して、１〜１０モル当量、好ましくは、４〜５モル当量である。
【００３８】
固体、結晶性の式（Ｉ）のメロキシカムカリウム塩・１水和物を単離し、結晶の表面上に存在する不純物を、冷たい水又は有機溶媒又はその混合物を使用して、例えば、有機溶媒として、酢酸エチル、エタノール、メタノール、イソプロパノールを使用して洗浄、除去する。
【００３９】
発明者らの観察によれば、本発明の方法を使用することによって、反応混合物が式（Ｖ）の化合物１５〜２０質量％を含有するような不都合なケースであっても、メロキシカムカリウム塩・１水和物が高純度で得られる。
【００４０】
本発明によれば、式（II）のメロキシカム同質異像Ｉ相を高純度で製造する方法であって、式（Ｉ）のメロキシカムカリウム塩・１水和物を、温度５０〜100℃、好ましくは、６０〜７０℃において、水又は水と低分子量アルコール１〜２０容量％との混合物に溶解することを特徴とするメロキシカム同質異像Ｉ相の製法が提供される。溶媒は、好ましくは、水中にエタノール２〜５容量％を含有する水性エタノールである。
【００４１】
溶液を濾過し、透明な黄色の濾液を、無機酸又は有機酸を使用して酸性化して、pH６とする。酸性化には、各種の無機酸又は有機酸、例えば、塩酸、硫酸又はリン酸、酢酸、酒石酸を使用できる。結晶性メロキシカムを濾過し、水及びエタノールにて洗浄する。
【００４２】
本発明の他の態様によれば、１以上の一般的なキャリヤー又は添加剤と混合した、本質的に式（Ｖ）の不純物を含有しない式（Ｉ）のメロキシカムカリウム塩・１水和物を含有する医薬組成物が提供される。
【００４３】
本発明のさらに他の態様は、１以上の一般的なキャリヤー又は添加剤と混合した、本質的に式（Ｖ）の不純物を含有しない式（II）のメロキシカムを含有する医薬調製物に関する。
【００４４】
本発明による医薬組成物は、活性成分、一般に、０.１〜９５質量％、好ましくは、１〜５０質量％、特に、５〜３０質量％を含有する。
【００４５】
本発明の医薬組成物は、経口投与（例えば、粉末、錠剤、被覆錠剤、カプセル、マイクロカプセル、丸剤、溶液、懸濁液又はエマルジョン）、非経口投与（例えば、静脈内、筋肉内、皮下又は腹腔内投与用の注射溶液）、直腸内投与（例えば、座剤）、経皮投与（例えば、プラスター）又は局所投与（例えば、軟膏又はプラスター）又はインプラントの形での適用に適している。本発明による固体、軟質又は液体の医薬組成物は、製薬工業において一般的に適用される方法によって製造される。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物を含有する経口投与のための固体医薬組成物は、ビヒクル、充填剤又はキャリヤー（例えば、乳糖、グルコース、デンプン、リン酸カリウム、微結晶性セルロース）、結合剤（例えば、ゼラチン、ソルバイト、ポリビニルピロリドン）、崩壊剤（例えば、クロスカルメローズ、Naカルボキシメチルセルロース、クロスポビドン）、打錠添加剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、ケイ酸、二酸化ケイ素）及び表面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）を含有できる。
【００４７】
溶解された形で式（Ｉ）のメロキシカムカルシウム塩を含有する液体組成物は、最新技術によって知られている。本発明による経口投与に適する液体医薬調製物は、懸濁液又はエマルジョンである。このような組成物は、懸濁化剤（例えば、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース）、乳化剤（例えば、ソルビタンモノオレエート）、溶媒（例えば、水、オイル、グリセリン、プロピレングリコール、エタノール）、緩衝剤（例えば、酢酸塩、リン酸塩、クエン酸塩緩衝剤）又は保存料（例えば、メチル-４-ヒドロキシ安息香酸）を含有できる。
【００４８】
活性成分として、式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容される酸付加塩を含有する軟質医薬組成物、例えば、座剤は、座剤の基剤物質（例えば、ポリエチレングリコール又はカカオ脂）に均質に分散した活性成分を含有する。
【００４９】
本発明による医薬組成物は、製薬工業の公知の方法によって調製される。活性成分を薬学上許容される固体又は液体のキャリヤー及び／又は添加剤と混合し、得られた混合物を製剤する。キャリヤー及び添加剤は、製薬工業において使用される方法と共に、文献（Remington's Pharmaceutical Science, Edition 18, Mack Publishing Co., Easton, USA, 1990）に開示されている。
【００５０】
本発明による医薬組成物は、一般に、用量単位を含有する。
【００５１】
本発明のさらなる詳細については、下記の実施例に提供されるが、これら実施例は保護の範囲を限定するものではない。
【実施例１】
【００５２】
４-ヒドロキシ-２-メチル-Ｎ-(５-メチル-２-チアゾリル)-２Ｈ-１,２-ベンゾチアジン-３-カルボキシアミド-１,１-ジオキシドカルシウム塩・１水和物（式(Ｉ)の化合物）
Marcussonヘッド及び不活性ガスパージング手段を具備する装置に、キシレン350mlを移した。アルゴンによるパージングを開始し、連続的に撹拌し、アルゴンによるパージングを行いながら、式（III）におけるＲがメチル基である４-ヒドロキシ-２-メチル- 2Ｈ-１,２-ベンゾチアジン-３-カルボキシ酸メチルエステル35.0ｇ（130ミリモル）、式（IV）の２-アミノ-５-メチル-チアゾール15.0ｇ（132ミリモル）及び活性炭６.０ｇを添加した。
油浴を使用して、温度170〜180℃において、反応混合物を２４時間加熱した。最少量の蒸留物（２〜５ml/h）のみがヘッドで生成されるように加熱を調節した。メタノールの蒸留は、反応の終了によって止まった。
反応混合物を２５℃に冷却し、活性炭及び式（Ｖ）の不純物約１２％を含有する粗製のメロキシカムを濾取し、フィルター上で、キシレン及びエタノールにて洗浄した。活性炭を含有する粗製生成物を、０.５％水酸化カリウム水溶液1200ml中で、温度５０℃において１時間撹拌し、アルカリ性溶液に不溶の活性炭及び式（Ｖ）の不純物を濾去し、透明な黄色の溶液（２５℃）に、水100ml中に水酸化カリウム３０ｇを含有する溶液を滴下した。メロキシカムのカリウム塩が、黄色の結晶（濾過によって容易に分離される）の形で沈殿した。結晶懸濁液を１０℃において２時間撹拌し、濾過し、水にて洗浄した。
収量：42.9ｇ（81.0％：式（III）の化合物の量に対して計算）
含量（カリウム含量に基づく）：99.5％
水（Karl Fischer法）：４.６％
融点：170〜171℃
元素分析（Ｃ14Ｈ12ＫＮ3Ｏ4Ｓ2・Ｈ2Ｏ（407.5））
理論値    Ｃ：41.26  Ｈ：3.46  Ｎ：10.31  Ｓ：15.74
測定値    Ｃ：41.20  Ｈ：3.52  Ｎ：10.21  Ｓ：15.61
純度（HPLC）：99.8％
熱重量分析：生成物は175〜245℃で水4.75％を失う
【実施例２】
【００５３】
４-ヒドロキシ-２-メチル-Ｎ-(５-メチル-２-チアゾリル)-２Ｈ-１,２-ベンゾチアジン-３-カルボキシアミド-１,１-ジオキシド（式(II)の化合物；メロキシカム同質異像Ｉ相）
メロキシカムカリウム塩・１水和物34.1ｇ（83.7ミリモル）を、温度４０〜４５℃において、３０分間撹拌することによって、０.５％水酸化カリウム水溶液1500ml及びエタノール２５mlの混合物中に溶解させた。黄色の溶液に活性炭２.０ｇを添加し、１０分間撹拌した後、活性炭を濾去した。濃塩酸２０ml（23.6ｇ）を最終容積100mlとなるように希釈することによって調製した塩酸水溶液100mlを、３０℃において３０分間で濾液に添加した（pH３〜５）。懸濁液を、温度１０℃において２時間撹拌し、濾過し、フィルター上で水にて洗浄した。
収量：28.5ｇ（97.1％：原料化合物であるメロキシカムカリウム塩・１水和物の質量基準で計算）
融点：246〜248℃
元素分析（Ｃ14Ｈ13Ｎ3Ｏ4Ｓ2（351.4））
理論値    Ｃ：47.85  Ｈ：3.73  Ｎ：11.96  Ｓ：18.25
測定値    Ｃ：47.80  Ｈ：3.82  Ｎ：11.87  Ｓ：18.20
純度（HPLC）：99.8％
【実施例３】
【００５４】
４-ヒドロキシ-２-メチル-Ｎ-(５-メチル-２-チアゾリル)-２Ｈ-１,２-ベンゾチアジン-３-カルボキシアミド-１,１-ジオキシドカルシウム塩・１水和物（式(Ｉ)の化合物）
実施例１に従って、操作を行った。ただし、式（III）におけるＲがメチル基である４-ヒドロキシ-２-メチル-２Ｈ-１,２-ベンゾチアジン-３-カルボキシ酸メチルエステルの代わりに、４-ヒドロキシ-２-メチル-２Ｈ-１,２-ベンゾチアジン-３-カルボキシ酸エチルエステル（式（III）におけるＲがエチル基である化合物）36.83ｇ（130ミリモル）を使用した。
収量：46.9ｇ（88.5％：原料化合物である式（III）の４-ヒドロキシ-２-メチル-２Ｈ-１,２-ベンゾチアジン-３-カルボキシ酸エチルエステルの質量基準で計算）
含量（カリウム含量に基づく）：99.6％
水（Karl Fischer法）：４.７％
元素分析（Ｃ14Ｈ12ＫＮ3Ｏ4Ｓ2・Ｈ2Ｏ（407.5））
理論値    Ｃ：41.26  Ｈ：3.46  Ｎ：10.31  Ｓ：15.74
測定値    Ｃ：41.22  Ｈ：3.38  Ｎ：10.25  Ｓ：15.69
純度（HPLC）：99.8％
【実施例４】
【００５５】
メロキシカム同質異像I相
実施例２に従って操作を行った。ただし、塩酸の代わりに、９６％酢酸６.０mlにてカリウム塩溶液を処理した。
収量：29.0ｇ（98.5％：原料化合物として式（Ｉ）のメロキシカムカリウム塩・１水和物の質量基準で計算）
融点：246〜248℃
元素分析（Ｃ14Ｈ13Ｎ3Ｏ4Ｓ2（351.4））
理論値    Ｃ：47.85  Ｈ：3.73  Ｎ：11.96  Ｓ：18.25
測定値    Ｃ：47.89  Ｈ：3.68  Ｎ：11.91  Ｓ：18.29
純度（HPLC）：99.8％
【手続補正書】
【提出日】平成18年10月24日(2006.10.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
高純度の式（II）
【化１】
2008524197.tif 000012
の４-ヒドロキシ-２-メチル-Ｎ-(５-メチル-２-チアゾリル)-２Ｈ-１,２-ベンゾチアジン-３-カルボキシアミド-１,１-ジオキシド（メロキシカム）を製造する方法であって、
（ａ）式（Ｉ）
【化２】
2008524197.tif 000013
のメロキシカムカリウム塩・１水和物を、水又は水と有機溶媒との混合物中に溶解し、不溶性の不純物を除去し、得られた溶液を有機又は無機の酸にて処理し、メロキシカムを結晶化させること；又は
（ｂ）メロキシカムの粗製生成物を、結晶性の式（Ｉ）のメロキシカムカルシウム塩・１水和物に転化させ、前記の式（Ｉ）のメロキシカムカリウム塩・１水和物を、水又は水と有機溶媒との混合物中に溶解し、不溶性の不純物を除去し、溶解したメロキシカムカルシウム塩を有機又は無機の酸にて処理し、続いて、式（II）のメロキシカムを結晶化させること；又は
（ｃ）式（III）
【化３】
2008524197.tif 000014
（式中、Ｒは、メチル、エチル又はイソプロピルである）の化合物を、式（IV）
【化４】
2008524197.tif 000015
の２-アミノ-５-メチル-チアゾールと反応させ、得られた式（II）のメロキシカムを、そのカリウム塩に転化し、前記メロキシカムカリウム塩の水溶液又は水−有機溶媒溶液から不純物を分離し、前記溶液を有機又は無機の酸にて処理し、メロキシカムを結晶化させること；
を特徴とする高純度メロキシカムの製法。
【請求項２】
式（II）のメロキシカムを、水又は水と有機溶媒との混合物に溶解した水酸化カリウム又は炭酸カリウムと反応させ、必要であれば、このようにして生成した式（Ｉ）のメロキシカムカリウム塩・１水和物を結晶化させることによって、式（Ｉ）のメロキシカムカリウム塩・１水和物を調製することを特徴とする請求項１の操作法（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）による高純度メロキシカムの製法。
【請求項３】
式（Ｉ）のメロキシカムカリウム塩・１水和物を製造する方法であって、式（II）のメロキシカムを、水又は水と有機溶媒との混合物中に溶解した水酸化カリウム又は炭酸カリウムと反応させ、必要であれば、このようにして生成した式（Ｉ）のメロキシカムカルシウム塩・１水和物を結晶化させることを特徴とするメロキシカムカリウム塩・１水和物の製法。
【請求項４】
水酸化カリウム又は炭酸カリウムのモル量が、メロキシカムのモル量の１〜１０モル当量、好ましくは、４〜５モル当量であることを特徴とする請求項２記載の製法。
【請求項５】
有機溶媒として、炭素原子１〜４個を含有するアルコール、例えば、メタノール、エタノール又はイソプロパノール、好ましくは、エタノールを使用することを特徴とする請求項１記載の製法。
【請求項６】
水又は水と有機溶媒との混合物中にメロキシカムカリウム塩を含有する溶液の酸性処理を、前記溶液を、有機又は無機の酸、例えば、硫酸、塩酸、リン酸、酒石酸、酢酸、好ましくは、酢酸又は塩酸と混合することによって行うことを特徴とする請求項１の操作法（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）による高純度メロキシカムの製法。
【請求項７】
酸での処理を、pH３〜６まで、好ましくは、pH６まで続けることを特徴とする請求項６記載の製法。
【請求項８】
本質的に、式（Ｖ）（式中、アルキル基（Ｒ）は、メチル、エチル又はイソプロピルである）の４-ヒドロキシ-２-メチル-Ｎ-アルキル-(５-メチル-２-チアゾリル)-２Ｈ-１,２-ベンゾチアジン-３-カルボキシアミド-１,１-ジオキシドを含有しない、式（II）の４-ヒドロキシ-２-メチル-Ｎ-(５-メチル-２-チアゾリル)-２Ｈ-１,２-ベンゾチアジン-３-カルボキシアミド-１,１-ジオキシド（メロキシカム）。
【請求項９】
式（Ｉ）のメロキシカムカリウム塩・１水和物。
【請求項１０】
本質的に、式（Ｖ）（式中、Ｒは、メチル、エチル又はイソプロピルである）の４-ヒドロキシ-２-メチル-Ｎ-アルキル-(５-メチル-２-チアゾリル)-２Ｈ-１,２-ベンゾチアジン-３-カルボキシアミド-１,１-ジオキシドを含有しない、式（Ｉ）のメロキシカムカリウム塩・１水和物。
【請求項１１】
請求項９記載の式（Ｉ）のメロキシカムカリウム塩・１水和物及び１以上の薬学上許容されるビヒクル又は添加剤を含有する医薬組成物。
【請求項１２】
請求項８記載の高純度の式（II）のメロキシカム及び１以上の薬学上許容されるビヒクル又は添加剤を含有する医薬組成物。
【請求項１３】
式（Ｖ）
【化５】
2008524197.tif 000016
（式中、Ｒは、メチル、エチル又はイソプロピルである）の４-ヒドロキシ-２-メチル-Ｎ-アルキル-(５-メチル-２-チアゾリル)-２Ｈ-１,２-ベンゾチアジン-３-カルボキシアミド-１,１-ジオキシド。
【請求項１４】
本質的に、式（Ｖ）（式中、アルキル基（Ｒ）は、メチル、エチル又はイソプロピルである）の４-ヒドロキシ-２-メチル-Ｎ-アルキル-(５-メチル-２-チアゾリル)-２Ｈ-１,２-ベンゾチアジン-３-カルボキシアミド-１,１-ジオキシドを含有しない、式（II）の４-ヒドロキシ-２-メチル-Ｎ-(５-メチル-２-チアゾリル)-２Ｈ-１,２-ベンゾチアジン-３-カルボキシアミド-１,１-ジオキシド（メロキシカム）であって、
（ａ）式（Ｉ）
【化６】
2008524197.tif 000017
のメロキシカムカリウム塩・１水和物を、水又は水と有機溶媒との混合物中に溶解し、不溶性の不純物を除去し、得られた溶液を有機又は無機の酸にて処理し、メロキシカムを結晶化させること；又は
（ｂ）メロキシカムの粗製生成物を、式（Ｉ）の結晶性メロキシカムカルシウム塩・１水和物に転化させ、前記の式（Ｉ）のメロキシカムカリウム塩・１水和物を、水又は水と有機溶媒との混合物中に溶解し、不溶性の不純物を除去し、溶解したメロキシカムカルシウム塩を有機又は無機の酸にて処理し、続いて、式（II）のメロキシカムを結晶化させること；又は
（ｃ）式（III）
【化７】
2008524197.tif 000018
（式中、Ｒは、メチル、エチル又はイソプロピルである）の化合物を、式（IV）
【化８】
2008524197.tif 000019
の２-アミノ-５-メチル-チアゾールと反応させ、得られた式（II）のメロキシカムを、そのカリウム塩に転化し、前記メロキシカムカリウム塩の水溶液又は水−有機溶媒溶液から不純物を分離し、前記溶液を有機又は無機の酸にて処理し、メロキシカムを結晶化させること；
によって得られたものである、４-ヒドロキシ-２-メチル-Ｎ-(５-メチル-２-チアゾリル)-２Ｈ-１,２-ベンゾチアジン-３-カルボキシアミド-１,１-ジオキシド（メロキシカム）。
【請求項１５】
請求項１４記載の高純度の式（II）のメロキシカム及び１以上の薬学上許容されるビヒクル又は添加剤を含有する医薬組成物。
【国際調査報告】
2008524197.tif 000020
2008524197.tif 000021
2008524197.tif 000022
2008524197.tif 000023