(57)【要約】  本発明は、ガバペンチンと、ガバペンチンの対応するラクタム系不純物への転換を促進しない賦形剤の混合物とを含む医薬組成物と、その調製プロセスと、前記組成物を含有するカプセル剤とに関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ガバペンチンを有効成分として含む安定な医薬組成物であって、ガバペンチンの対応するラクタム系不純物への転換を促進しない賦形剤の混合物を更に含み、該混合物は、
（ｉ）弱酸のカルシウム塩から選択される滑り剤と、
（ｉｉ）水添ヒマシ油とベヘン酸グリセリルから選択される滑沢剤と、
任意的に、
（ｉｉｉ）ソルビトール、キシリトール、マンニトール、フルクトース、デキストロース及びエリスリトール等の単糖、及びサッカロース、マンニトール、イソマルト、マルチトール、ガラクトマンナン、アルギン酸又はその塩の一種、ペクチン、カラギーナン及びマルトデキストリン等の多糖類誘導体から選択される希釈剤であって、単独又は一種以上の他の希釈剤と混合される希釈剤と、を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
ガバペンチンは組成物総重量の５０％〜９９％の量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
滑り剤は組成物総重量の０．５％〜５％の量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
滑沢剤は組成物総重量の０．１％〜８％の量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
希釈剤は組成物総重量の０％〜５０％の量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
弱酸のカルシウム塩は三塩基性リン酸カルシウムである、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
希釈剤は、請求項１に記載の希釈剤から選択される一種以上の希釈剤の混合物として存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
混合物中の希釈剤はソルビトールとアルギン酸である、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
ガラクトマンナンはグアーガムである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
アルギン酸塩はアルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム又はアルギン酸カルシウムである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
ペクチンはシトラスペクチンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
カラギーナンは、κ−カラギーナン、ι−カラギーナン、λ−カラギーナン又はξ−カラギーナン、又はそれらのカルシウム塩、アンモニウム塩又はカリウム塩である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
弱酸のカルシウム塩は三塩基性リン酸カルシウムであり、滑沢剤は水添ヒマシ油であり、希釈剤としてのソルビトールは他の希釈剤であるアルギン酸との混合物として存在する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
カプセル剤調製のための、請求項１に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１５】
請求項１に記載の医薬組成物を含有するカプセル剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬組成物に関する。特に、本発明はガバペンチンを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ガバペンチンは、一般名１−アミノメチル−１−シクロヘキサン酢酸として、抗てんかん活性を有する知られた薬剤であり、神経障害性疼痛の治療においても有効である。
【０００３】
ガバペンチンの調製プロセス及び保存時に生成する分解産物としての次式：
【０００４】
【化１】
2008506751.tif 000002
【０００５】
で表されるラクタムは、毒性を有するという理由から問題であることが知られている。
【０００６】
これまでに、望ましくないラクタム系副産物の生成に対し、ガバペンチン含有医薬組成物を安定化させる方策が各種試みられてきた。
【０００７】
ゲーデッケ（Goedecke）ＡＧ名義の特許文献１は、ラクタムの初期含有量が０．５％未満（これは、２５℃、相対湿度６０％で一年間維持される）の組成物において、鉱酸アニオンを２０ｐｐｍ未満とし、ガバペンチンの脱水を促進しない賦形剤を存在させることにより、ガバペンチンの対応するラクタムへの転換率を０．２％未満に抑えて上記問題点を解決しているようである。前記特許はまた、ラクタムの生成を促進するという理由で組成物中での使用を避けるべき各種添加剤についても開示している。これらは、変性コーンスターチ、ナトリウムクロスカルメロース、グリセロールベヘン酸エステル、メタクリル酸コポリマー（Ａタイプ及びＣタイプ）、アニオン交換樹脂、二酸化チタン、シリカゲル及び低分子量ＰＥＧである。
【０００８】
一方、テバファーマシューティカルズインダストリーズ社（Teva Pharmaceuticals Industries Ltd.）名義の特許文献２は、上述のゲーデッケＡＧの特許に記載される、安定性を保証すると考えられている条件は、安定性の達成には技術上不要であると記述している。
【０００９】
テバ社の特許によれば、鉱酸アニオン含有量が２０ｐｐｍ超の場合であっても安定なガバペンチン組成物が得られるというだけでなく、実際には、ゲーデッケの特許によってガバペンチンのラクタムへの分解を促進するとされる各種賦形剤を、好ましい賦形剤として使用することができるとしている。
【００１０】
シグマファーム（Sigmapharm）による特許文献３は、安定なガバペンチン組成物を開示しており、この組成物はイオン強度（ionic force）を低減させる化合物を含む安定化剤と、少なくとも２０ｐｐｍの鉱酸アニオンとを含有する。
【００１１】
安定化剤は、揮発性アルコール、不揮発性アルコール、不揮発性液体、水混和性固体或いは水混和性液体、水不混和性固体或いは水不混和性液体、液体界面活性剤或いは固体界面活性剤、酸化防止剤、ケトン類或いはアルデヒド類の範疇に属するものが用いられている。
【特許文献１】米国特許第６０５４４８２号明細書
【特許文献２】米国特許第６５３１５０９号明細書
【特許文献３】国際公開第０２／２６２６３号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
上述した先行技術における相反する教示は、ガバペンチン組成物におけるラクタムへの分解という問題の解決に有益でないばかりか、当業者にある種の混乱を生じさせ得ることが明白である。
【００１３】
従って、好適な賦形剤の特定にあたり過去に直面していた困難と、賦形剤の選択に関して実際に現在の技術水準において認められる混乱との両面を考慮すると、ラクタム系不純物の生成の制御に好適な賦形剤を特定できることは、驚くべきことである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らは、ガバペンチンの対応するラクタム形への分解し易さを増大させることなしに、ガバペンチンの構造完全性（structural integrity）を制御できる条件を特定するという必要を満たした。
【００１５】
従って、本発明の第一の目的は、ガバペンチンを有効成分として含む安定な医薬組成物であって、ガバペンチンの対応するラクタム系不純物への転換を促進しない賦形剤の混合物を更に含み、該混合物は、
（ｉ）弱酸のカルシウム塩から選択される滑り剤（sliding agent）と、
（ｉｉ）水添ヒマシ油とベヘン酸グリセリルから選択される滑沢剤と、
任意的に、
（ｉｉｉ）ソルビトール、キシリトール、マンニトール、フルクトース、デキストロース及びエリスリトール等の単糖、及びサッカロース、マンニトール、イソマルト、マルチトール、ガラクトマンナン、アルギン酸又はその塩の一種、ペクチン、カラギーナン及びマルトデキストリン等の多糖類誘導体から選択される希釈剤であって、単独又は一種以上の他の希釈剤と混合される希釈剤と、を含むことを特徴とする医薬組成物を提供することである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明によれば、弱酸のカルシウム塩は三塩基性リン酸カルシウムが好ましい。
【００１７】
本発明によれば、単糖はソルビトールが好ましい。
【００１８】
本発明によれば、ガラクトマンナンはグアーガムが好ましい。
【００１９】
本発明によれば、多糖類誘導体はアルギン酸が好ましい。
【００２０】
本発明によればアルギン酸塩は、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム又はアルギン酸カルシウムであり、アルギン酸ナトリウム又はアルギン酸カルシウムが好ましく、アルギン酸カルシウムがより好ましい。
【００２１】
本発明によれば、ペクチンはシトラスペクチンが好ましい。
【００２２】
本発明によればカラギーナンは、κ−カラギーナン、ι−カラギーナン、λ−カラギーナン又はξ−カラギーナン、又はそれらのカルシウム塩、アンモニウム塩又はカリウム塩であり、カルシウム塩が好ましい。特にカラギーナンは、λ−カラギーナン又はそれらのカルシウム塩が好ましい。
【００２３】
更に上掲の賦形剤は、有効成分に対して少量であってもガバペンチンと混合すると、得られる混合物にいくつかの好ましい技術的特性（特に滑り特性に関する）を付与することができる。
【００２４】
この有利な特性は、カプセル剤やバッグ剤（bags）の製造等で製剤化操作に粉末の分配を伴う場合に、複雑な技術的アプローチを利用することなく、これらの操作を容易にするために利用することができる。
【００２５】
本発明の好ましい様相においては、希釈剤は、上述の希釈剤群から選択される一種以上の希釈剤の混合物として存在する。混合物中の希釈剤はソルビトール及びアルギン酸が好ましい。
【００２６】
本発明に係る特定の医薬組成物は、有効成分としてのガバペンチンと、滑り剤としての三塩基性リン酸カルシウムと、滑沢剤としての水添ヒマシ油と、希釈剤としてのソルビトール、アルギン酸混合物とを含む。
【００２７】
本発明に係る医薬組成物において、ガバペンチンの量は組成物総重量の５０％〜９９％であり、組成物総重量の７０％〜９８％が好ましく；滑り剤の量は組成物総重量の０．５％〜５％であり、組成物総重量の１％〜３％が好ましく；滑沢剤の量は組成物総重量の０．１％〜８％であり、組成物総重量の０．５％〜６％が好ましく；希釈剤の量は組成物総重量の０％〜５０％であり、組成物総重量の０％〜４０％が好ましい。
【００２８】
本発明に係る医薬組成物は、技術水準により推奨されている古典的技法に従って、即ち、各成分の乾燥粉末を適切なミキサーで混合し、通常のカプセル充填機を用いて混合物を分配することにより調製することができる。
【００２９】
本発明によれば、ガバペンチンを含有する安定な一医薬組成物は、２５℃で相対湿度６０％及び／又は３０℃で相対湿度６５％という保存条件で３ヶ月間維持した後、対応するラクタム系不純物の含有量がガバペンチン重量の０．２％を超えない組成物である。
【００３０】
本発明の医薬組成物の中の或るものは、代表例として取上げて評価試験を行ったところ、上の条件を満たすことが判明した。従ってこれら組成物は本発明の目的において安定な組成物であると考えられる。
【００３１】
上述のように本発明の医薬組成物は、有効成分の望ましくない分解が生ずることなく安定であると考えられることから、ガバペンチンの経口用各種医薬形態の調製、特にカプセル剤（硬ゼラチン又はセルロースカプセル剤等）の調製に好便に使用することができる。
【００３２】
従って本発明の更なる目的は、ガバペンチンカプセル剤の調製のための上述した医薬組成物の使用と、前記組成物を含有するカプセル剤とを提供することである。
【００３３】
以下、実施例を挙げて本発明をより詳細に説明するが、これら実施例は本発明を限定するものではない。
【実施例】
【００３４】
実施例１
本発明に係る医薬組成物の調製のための一般的手順
ガバペンチンと、ガバペンチンを対応するラクタム系不純物へ転換することを促進しない適切な賦形剤とから成る粉末混合物を、容積２Ｌの金属容器を備えるターブラ（Turbula）Ｍｏｄ．Ｔ２Ｆミキサー（バッハオーフェン（Bachofen）社（スイス、バーゼル）（１０ｒｐｍ）中に室温にて１０分間投入する。
【００３５】
このようにして得られた粉末混合物は、各成分の仕込み量に応じて次の値の組成を有する。即ち、
ガバペンチンは組成物総重量の５０〜９９％；
滑り剤は組成物総重量の０．５〜５％；
滑沢剤は組成物総重量の０．１〜８％；及び
希釈剤は組成物総重量の０〜５０％である。
【００３６】
このように得た粉末が吐出され、カプセルに分配することができる。
【００３７】
実施例２
実施例１に記載の手順により、次の医薬組成物を調製した。各成分の量は、組成物の総重量に対する成分の％で表されている。
【００３８】
組成物１
ガバペンチン  ７５％
ソルビトール  １５％
アルギン酸  ４％
水添ヒマシ油  ５％
三塩基性リン酸カルシウム  １％
【００３９】
組成物２
ガバペンチン  ７０％
フルクトース  １２．５％
ペクチン  １０％
カラギーナンλ  ５％
ベヘン酸グリセリル  ０．５％
三塩基性リン酸カルシウム  ２％
【００４０】
組成物３
ガバペンチン  ９０％
マンニトール  ３％
アルギン酸カルシウム  １％
水添ヒマシ油  ３％
三塩基性リン酸カルシウム  ３％
【００４１】
組成物４
ガバペンチン  ９５％
三塩基性リン酸カルシウム  ４％
ベヘン酸グリセリル  １％
【００４２】
組成物５
ガバペンチン  ８０％
キシリトール  １０％
エリスリトール  １％
マルトデキストリン  ５％
ベヘン酸グリセリル  ２％
三塩基性リン酸カルシウム  ２％
【００４３】
組成物６
ガバペンチン  ６０％
イソマルト  １０％
サッカロース  ２０％
アルギン酸  ９％
水添ヒマシ油  ０．５％
三塩基性リン酸カルシウム  ０．５％
【００４４】
組成物７
ガバペンチン  ７５％
デキストロース  １０％
グアーガム  ７％
水添ヒマシ油  ６％
三塩基性リン酸カルシウム  ２％
【００４５】
組成物８
ガバペンチン  ８５％
マルチトール  ５％
三塩基性リン酸カルシウム  ２％
ベヘン酸グリセリル  １％
水添ヒマシ油  ７％
【００４６】
組成物９
ガバペンチン  ９０％
ソルビトール  ３％
アルギン酸ナトリウム  １％
ベヘン酸グリセリル  ２％
水添ヒマシ油  １％
三塩基性リン酸カルシウム  ３％
【００４７】
実施例３
実施例２の医薬組成物をそれぞれ、ドットーレ・ボナパーチェ（Dott. Bonapace）社（イタリア、ミラノ）のＩＮ−ＣＡＰ Ｍｏｄｅｌ 自動カプセル充填機を用いて、硬ゼラチンカプセル又はセルロースカプセルに充填し、ガバペンチンをカプセルの製剤形態とした。
【国際調査報告】
2008506751.tif 000003
2008506751.tif 000004
2008506751.tif 000005