(57)【要約】  移植可能な又は挿入可能な医療機器であって、その機器の対象への移植又は挿入直後にその対象と接触する少なくとも1つの高分子領域を含む前記医療機器が提供される。該高分子領域は、少なくとも1つのバルクポリマー部分と、(a)該バルクポリマー部分と共有結合されているか、又は該バルクポリマー部分と混合されており、かつ(b)該高分子領域に、その機器の対象への移植又は挿入直後に20ダイン/cm〜30ダイン/cm間である臨界表面エネルギーを供給するのに有効な量で提供される、少なくとも1つの界面活性ポリマー部分とを含む。【選択図】図１Ａ
2008531073.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
移植可能な又は挿入可能な医療機器であって、該機器の対象への移植又は挿入直後に該対象と接触する高分子領域を含み、該高分子領域がバルクポリマー部分と、(a)該バルクポリマー部分と共有結合されているか、又は該バルクポリマー部分と混合されており、かつ(b)該高分子領域に、該機器の該対象への移植又は挿入直後に20ダイン/cm〜30ダイン/cm間である臨界表面エネルギーを供給するのに有効な量で提供される、界面活性ポリマー部分とを含む、前記医療機器。
【請求項２】
複数の前記高分子領域を含む、請求項１記載の移植可能な又は挿入可能な医療機器。
【請求項３】
前記界面活性ポリマー部分が、親水性成分と表面エネルギー調節成分とを含む、請求項１記載の移植可能な又は挿入可能な医療機器。
【請求項４】
前記界面活性ポリマー部分が、親水性モノマーと表面エネルギー調節モノマーとを含む、請求項３記載の移植可能な又は挿入可能な医療機器。
【請求項５】
前記親水性モノマーが、ヒドロキシ-オレフィンモノマー、アミノオレフィンモノマー、アルキルビニルエーテルモノマー、ビニルピロリドン、メタクリル酸、メタクリル酸塩、メタクリル酸アルキルアミノモノマー、メタクリル酸ヒドロキシアルキルモノマー；アクリル酸、アクリル酸塩、アクリル酸アルキルアミノモノマー、アクリル酸ヒドロキシアルキルモノマー、及び環状エーテルモノマーから選択される、請求項４記載の移植可能な又は挿入可能な医療機器。
【請求項６】
前記表面エネルギー調節モノマーが、フッ化炭素モノマー、メタクリル酸アルキルモノマー、ジアルキルシロキサンモノマーから選択される、請求項４記載の移植可能な又は挿入可能な医療機器。
【請求項７】
前記親水性モノマー及び前記表面エネルギー調節モノマーが、前記界面活性ポリマー部分内の1以上のポリマーセグメントにおいて、ランダム分布、統計的分布、グラジエント分布、又は周期的分布に配置されている、請求項４記載の移植可能な又は挿入可能な医療機器。
【請求項８】
前記界面活性ポリマー部分が、前記表面エネルギー調節モノマーを含む表面エネルギー調節ポリマーセグメントと、前記親水性モノマーを含む親水性ポリマーセグメントとを含む、請求項４記載の移植可能な又は挿入可能な医療機器。
【請求項９】
前記界面活性ポリマー部分が、ポリ(ヒドロキシ-オレフィン)セグメント、ポリ(アミノ-オレフィン)セグメント、ポリ(アルキルビニルエーテル)セグメント、ポリ(ビニルピロリドン)セグメント、ポリ(アクリル酸ヒドロキシアルキル)セグメント、ポリ(メタクリル酸ヒドロキシアルキル)セグメント、ポリ(アクリル酸アルキルアミノ)セグメント、ポリ(メタクリル酸アルキルアミノ)セグメント、ポリ(エチレンオキシド)セグメント、多糖類セグメント、ポリヌクレオチドセグメント、及びポリペプチドセグメントから選択される親水性ポリマーセグメントを含む、請求項１記載の移植可能な又は挿入可能な医療機器。
【請求項１０】
前記界面活性ポリマー部分が、下記セグメントを含む、請求項１記載の移植可能な又は挿入可能な医療機器：
【化１】
2008531073.tif 000006
（式中、nは10〜5000の整数であり、R1は水素又はメチルであり、Xは1〜4個の炭素を有し、かつ1〜4個のヒドロキシル基を有する分岐もしくは非分岐ヒドロキシアルキル基、又は1〜2個の分岐もしくは非分岐アルキル基を含み、かつ1〜4個の炭素を有するアルキルアミノ基である。）。
【請求項１１】
前記界面活性ポリマー部分が、ポリ(エチレングリコール)セグメント、ポリ(ビニルピロリドン)セグメント、カルボキシメチルセルロースセグメント、ヒドロキシプロピルメチルセルロースセグメント、及びポリ(メタクリル酸ヒドロキシエチル)セグメントから選択される親水性ポリマーセグメントを含む、請求項１記載の移植可能な又は挿入可能な医療機器。
【請求項１２】
前記界面活性ポリマー部分が、複数の親水性ポリマーセグメントを含む、請求項１記載の移植可能な又は挿入可能な医療機器。
【請求項１３】
前記複数の親水性ポリマーセグメントのうちの少なくとも1つが、該複数の親水性ポリマーセグメントのうちの少なくとも1つの他のものには見られないモノマー成分を含む、請求項１２記載の移植可能な又は挿入可能な医療機器。
【請求項１４】
前記界面活性ポリマー部分が、親水性成分としてリン脂質を含む、請求項３記載の移植可能な又は挿入可能な医療機器。
【請求項１５】
前記界面活性ポリマー部分が、表面エネルギー調節ポリマーセグメントを含む、請求項１記載の移植可能な又は挿入可能な医療機器。
【請求項１６】
前記表面エネルギー調節ポリマーセグメントがポリ(アクリル酸ブチル)セグメント、ポリ(フッ化ビニル)セグメント、ポリ(フッ化ビニリデン)セグメント、ポリ(モノフルオロエチレン)セグメント、ポリ(1,1-ジフルオロエチレン)セグメント、ポリ(トリフルオロエチレン)セグメント、ポリ(メタクリル酸n-ヘキシル)セグメント、ポリ(メタクリル酸オクチル)セグメント、ポリ(メタクリル酸ラウリル)セグメント、ポリ(メタクリル酸ステアリル)セグメント、ポリ(ジメチルシロキサン)セグメント、テトラフルオロエチレンと塩素化テトラフルオロエチレンとを含むコポリマーセグメント、及びエチレンとテトラフルオロエチレンとを含むコポリマーセグメントから選択される、請求項１５記載の移植可能な又は挿入可能な医療機器。
【請求項１７】
前記界面活性ポリマー部分が、複数の表面エネルギー調節ポリマーセグメントを含む、請求項１記載の移植可能な又は挿入可能な医療機器。
【請求項１８】
前記複数の表面エネルギー調節ポリマーセグメントのうちの少なくとも1つが、該複数の表面エネルギー調節ポリマーセグメントのうちの少なくとも1つの他のものには見られないモノマー成分を含む、請求項１７記載の移植可能な又は挿入可能な医療機器。
【請求項１９】
前記界面活性ポリマー部分が、前記バルクポリマー部分と共有結合されている、請求項１記載の移植可能な又は挿入可能な医療機器。
【請求項２０】
前記界面活性ポリマー部分が、前記バルクポリマー部分と混合されている、請求項１記載の移植可能な又は挿入可能な医療機器。
【請求項２１】
前記界面活性ポリマー部分が、前記バルクポリマー部分に対して親和性を有するポリマーセグメントをさらに含む、請求項２０記載の移植可能な又は挿入可能な医療機器。
【請求項２２】
前記ポリマーセグメントが、ポリアクリレートセグメント、ポリメタクリレートセグメント、ポリウレタンセグメント、ポリオレフィンセグメント、ポリ(ビニル芳香族)セグメント、及びシリコーンセグメントから選択される、請求項２０記載の移植可能な又は挿入可能な医療機器。
【請求項２３】
前記界面活性ポリマー部分が、下記セグメントを含む、請求項１５記載の移植可能な又は挿入可能な医療機器：
【化２】
2008531073.tif 000007
（式中、mは10〜5000の整数であり、Rは水素又はメチルであり、かつR2は1〜18個の炭素を含む直鎖、分岐、又は環状アルキル基である。）。
【請求項２４】
前記バルクポリマー部分が、ホモポリマー又はブロックコポリマーであり、該バルクポリマー部分がポリアクリレートセグメント、ポリメタクリレートセグメント、ポリウレタンセグメント、ポリオレフィンセグメント、ポリ(ビニル芳香族)セグメント、及びシリコーンセグメントから選択されるポリマーセグメントを含む、請求項１記載の移植可能な又は挿入可能な医療機器。
【請求項２５】
前記高分子領域内に分散又は溶解された治療薬をさらに含む、請求項１記載の移植可能な又は挿入可能な医療機器。
【請求項２６】
前記高分子領域が、基礎基材上に配置された高分子被膜の形態である、請求項１記載の移植可能な又は挿入可能な医療機器。
【請求項２７】
血管ステント、血管カテーテル、人工心臓弁、人工心臓ハウジング、血管グラフト、血管内ステント-グラフト、及び神経放射線学的動脈瘤コイルから選択される、請求項１記載の移植可能な又は挿入可能な医療機器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の記述）
本出願は、２００４年４月２３日提出のU.S.シリアル番号第10/830,772号、及び表題「共有結合的に修飾された生体適合性表面を有する移植可能な又は挿入可能な医療物品（Implantable or Insertable Medical Articles having Covalently Modified, Biocompatible Surfaces）」に関するものであり、その全体を本明細書中に引用により取り込んでいる。
【０００２】
本発明は、生体適合性表面を有する移植可能な又は挿入可能な医療物品、及びそれを提供するための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ヒト体内への移植又は挿入に適した多種多様な医療機器が知られており、例えば、カテーテル、カニューレ、金属結紮線、ステント、バルーン、フィルター、スキャフォールド用装置(scaffolding devices)、コイル、弁、グラフト、プレート、及び様々な身体位置（心臓、冠血管構造、末梢血管構造、肺、気管、食道、腸、胃、脳、肝臓、腎臓、膀胱、尿道、尿管、眼、膵臓、卵巣、及び前立腺を含む）への移植又は挿入に適した他の人工器官が含まれる。多くの場合、前記医療機器は治療薬の送達に必要な機能を備えている。例えば、ステント又はカテーテルのような移植可能な又は挿入可能な医療機器は、治療薬を含むポリマーマトリックスが準備されている場合がある。一度、医療機器が患者体内の所望の位置に置かれたら、その治療薬はポリマーマトリックスから患者に放出され、それにより所望の治療転帰が達成される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
移植可能な又は挿入可能な医療機器が治療薬の放出に適しているか否かに関わらず、体と接触する医療機器の表面領域はその機器の意図された使用で十分に生体適合するものでなければならない。本発明は、生体適合性表面領域を有する医療機器の作出に向けられる。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の概要）
本発明の態様によれば、移植可能な又は挿入可能な医療機器であって、その機器の対象への移植又は挿入直後にその対象と接触する少なくとも1つの高分子領域を含む前記が提供される。少なくとも1つの高分子領域は、少なくとも1つのバルクポリマー部分と、(a)該バルクポリマー部分と共有結合されているか、又は該バルクポリマー部分と混合されており、かつ(b)該高分子領域に、その機器の対象への移植又は挿入直後に20ダイン/cm〜30ダイン/cm間である臨界表面エネルギーを供給するのに有効な量で提供される、少なくとも1つの界面活性ポリマー部分とを含む。
【０００６】
本発明の利点は、強化された生体適合性（他の表面エネルギーを有する表面と比べて強化されたトロボレジスタンス(throboresistance)など）を示す臨界表面エネルギーを有する新規医療機器が提供されることである。
【０００７】
本発明のこれらの実施態様、及び他の実施態様、並びに利点は、以下の詳細な説明、及び特許請求の範囲の検討により当業者にすぐに明らかになるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
（詳細な説明）
本発明は、生体適合性表面を有する移植可能な又は挿入可能な医療機器に向けられる。この関連で、本発明の医療機器には、それらの医療機器表面に少なくとも1つの高分子領域が提供される。そして、その少なくとも1つの高分子領域は、少なくとも1つのバルクポリマー部分と、その高分子領域に、その機器の対象への移植又は挿入直後に20ダイン/cm〜30ダイン/cm間である臨界表面エネルギーを供給する少なくとも1つの界面活性ポリマー部分とを含む。その界面活性ポリマー部分は、該バルクポリマー部分と混合されていてよく、又は該バルクポリマー部分と共有結合されていてよい。
【０００９】
いくつかの実施態様では、高分子領域は医療機器基材の全体又は一部に広がる被膜に相当する（例えば、金属ステントのような医療機器基材が高分子層でコーティングされている場合）。他の実施態様では、高分子領域は医療機器の構成部分に相当する。さらに他の実施態様では、高分子領域は医療機器全体に相当する（例えば、高分子領域がポリマーステントに相当する場合）。
本明細書において「高分子領域」とは、少なくとも50重量%のポリマー、一般には、少なくとも75重量%、少なくとも90重量%、少なくとも95重量%、又はそれ以上のポリマーを含む領域である。
【００１０】
「ポリマー」及び「ポリマーセグメント」とは、それぞれ、1以上の種類の成分（一般にモノマーと呼ばれている）の複数のコピーを順に含む少なくとも1つのポリマー鎖を含む分子及び分子の一部である。本発明のポリマー鎖は、10個以上のモノマー、一般的には、20個以上、50個以上、100個以上、200個以上、500個以上、あるいは1000個以上のモノマーを含む。一般的なポリマーの一例は、ポリスチレン
【化１】
2008531073.tif 000003
である：
（式中、nは整数であり、一般には、10以上の整数、より一般には、およそ数十、数百、数千、あるいはそれ以上の整数であり、その鎖の成分はスチレン：
【化２】
2008531073.tif 000004
に相当する（すなわち、それらはスチレンの重合、この場合は、スチレンモノマーの付加重合から生じたものであるか、又はそのような重合から生じたように見えるものである。）。）。
【００１１】
「成分」とは、複数の成分（すなわち、モノマー）がポリマー鎖を構成する場合があるが、ポリマー鎖ではない分子の一部である。
「セグメント」又は「分子セグメント」とは、1以上のポリマー鎖を含んでいてもいなくてもよい分子の一部である。「ポリマーセグメント」とは、上述のとおり、1以上のポリマー鎖を含む分子の一部である。
【００１２】
「ポリマー部分」とは、1以上のポリマー鎖を含む分子又は分子の一部である。
「バルクポリマー部分」とは、本発明の高分子領域に、移植又は挿入直後に20ダイン/cm〜30ダイン/cm間である臨界表面エネルギーを供給する界面活性ポリマー部分以外の分子又は分子の一部である。
【００１３】
ある実施態様では、本発明の界面活性ポリマー部分は以下を含む：(a)少なくとも1種類の親水性成分（例えば、これらのポリマー部分は、単一種類の親水性モノマーもしくは他の小分子を用いて、又は複数の異なる親水性モノマー種もしくは他の小分子種を用いて構成され得る）及び(b)少なくとも1種類の表面エネルギー調節成分（例えば、これらのポリマー部分は、単一種類の表面エネルギー調節モノマーもしくは他の小分子を用いて、又は複数の表面エネルギー調節モノマー種もしくは他の小分子種を用いて構成され得る）。
【００１４】
界面活性であるので、これらのポリマー部分は高分子領域の表面で濃縮され、その高分子領域の表面エネルギーに影響を及ぼすそれらの能力を最大化する。好適な界面活性ポリマー部分を好適な量で提供することにより、20〜30ダイン/cm間である臨界表面エネルギーを有する高分子領域が作出される。
【００１５】
20〜30ダイン/cm間の臨界表面エネルギーを有する表面は、Dr. Robert Baierらによる研究によって、強化された生体適合性（強化された凝血抵抗性など）を提供することが証明されている。例えば、下記の文献を参照されたい：Baier RE, Meenaghan MA, Hartman LC, Wirth JE, Flynn HE, Meyer AE, Natiella JR, Carter JMの論文「インプラント表面特性及び組織相互作用（Implant Surface Characteristics and Tissue Interaction）」(J Oral Implantol, 1988, 13(4), 594-606); Robert Baier, Joseph Natiella, Anne Meyer, John Carterの論文「組織一体化において異なる固有特性を有する生体材料のインプラントの表面処理の口腔顎顔面再建における重要性（Importance of Implant Surface Preparation for Biomaterials with Different Intrinsic Properties in Tissue Integration in Oral and Maxillofacial Reconstruction）」; Current Clinical Practice Series(#29, 1986); Robert Baier, Joseph Natiella, Anne Meyer, John Carter, Fornalik, M.S., Turnbull, T.の論文「インビボ環境における表面現象。材料科学のインプラント整形外科手術実践への応用（Surface Phenomena in In Vivo Environments. Applications of Materials Sciences to the Practice of Implant Orthopedic Surgery）」(NATO Advanced Study Institute, Costa Del Sol, Spain, 1984); Baier RE, Meyer AE, Natiella JR, Natiella RR, Carter JMの論文「表面特性が生体接着成果を決定する: 方法と結果（Surface properties determine bioadhesive outcomes: methods and results）」(J Biomed Mater Res, 1984, 18(4), 327-355); Joseph Natiella, Robert Baier, John Carter, Anne Meyer, Meenaghan, M.A., Flynn, H.E.の論文「表面修飾した歯科用インプラントに対する宿主組織反応の違い（Differences in Host Tissue Reactions to Surface-Modified Dental Implants）」(185th ACS National Meeting, American Chemical Society, 1983)である。
【００１６】
表面の臨界表面エネルギーを測定するための方法は知られており、Zisman, W.A.の論文「平衡接触角と液体固体組成の関係（Relation of the equilibrium contact angle to liquid and solid constitution）」(Adv. Chem. Ser. 43, 1964, pp. 1-51); Baier R.E., Shiafrin E.G., Zisman, W.A.の論文「接着: それを支援する又は妨げる機構（Adhesion: Mechanisms that assist or impede it）」(Science, 162: 1360-1368, 1968); Fowkes, F.M.の論文「接触角、湿潤性、及び接着（Contact angle, wettability and adhesion）」(Washington DC, Advances in Chemistry, vol. 43, 1964, p. 1), Souheng Wuの著書「ポリマー接触面及び接着（Polymer Interface and Adhesion）」(Marcel Dekker, 1982, 5章, pp. 169-212)に記載のとおり、臨界表面張力算出用のZismanプロットを作成するための接触角法の使用を含む。
【００１７】
前述のとおり、本発明の医療機器の高分子領域の臨界表面エネルギーは、その高分子領域に、少なくとも1つの界面活性ポリマー部分を提供することにより、所望の臨界表面エネルギー範囲 20〜30ダイン/cm間にされる。ある実施態様では、前記界面活性ポリマー部分は、例えば、(a)少なくとも1種類の親水性成分と(b)少なくとも1種類の表面エネルギー調節成分とを含む。
【００１８】
この関連で、表面エネルギー調節成分の効果は、これらの成分を機器表面で濃縮することにより高められる（この濃縮は対象への挿入前、その間、又はその後のいずれかで起こり得る）。これは、界面活性ポリマー部分に、水性環境（対象の体内に存在する生物学的環境など）に対して親和性を有する親水性成分をさらに提供することにより行われる。また、これらの親水性成分は、一般的には、（例えば、疎水性−親水性相互作用により）高分子領域のバルクからはね返されもする。加えて、界面活性ポリマー部分が、確実に、高分子領域のバルクを構成しているポリマー、すなわち、バルクポリマー部分に対して親和性を有するように気を付ける。これは、例えば、界面活性ポリマー部分を該バルクポリマー部分と共有結合させることによるか、又は界面活性ポリマー部分を、該バルクポリマー部分と分かれているが、1以上の物理化学力（静電気力（例えば、電荷-電荷相互作用、電荷-双極子相互作用、及び双極子-双極子相互作用（水素結合を含む））、疎水性相互作用、ファンデルワールス力、及び／又は物理的絡み合いなど）に基づいて、該バルクポリマー部分に対して親和性を有する分子として提供することにより行うことができる。
【００１９】
従って、本発明の界面活性ポリマー部分は高分子領域の表面に移動する傾向があり、高分子領域の臨界表面エネルギーを20〜30ダイン/cm間へ変更するそれらの能力を高める。結果として、高分子領域には、生体適合性の強化（血管適合性の強化など）に最適な表面エネルギーが与えられる。同時に、界面活性ポリマー部分は高分子領域のバルクを構成するポリマーに対しても親和性を有するため、界面活性ポリマー部分は移植又は挿入直後に医療機器と結合したままであり、むしろ周囲の生物学的環境へ向かう。
【００２０】
本発明の界面活性ポリマー部分の構成に用いるのに好適な親水性成分は、例えば、以下の親水性モノマーの1以上から選択することができる：ヒドロキシ-オレフィンモノマー（ビニルアルコール及びエチレングリコールなど）；アミノオレフィンモノマー（ビニルアミンなど）；アルキルビニルエーテルモノマー（メチルビニルエーテルなど）；他の親水性ビニルモノマー（ビニルピロリドンなど）；メタクリルモノマー（メタクリル酸、メタクリル酸塩、及びメタクリル酸エステル（例えば、メタクリル酸アルキルアミノ及びメタクリル酸ヒドロキシアルキル（メタクリル酸ヒドロキシエチルなど））を含む）；アクリルモノマー（アクリル酸、その無水物及び塩形態、並びにアクリル酸エステル（例えば、アクリル酸ヒドロキシアルキル及びアクリル酸アルキルアミノ）など）；環状エーテルモノマー（エチレンオキシドなど）；単糖類（アルドース類（グリセルアルデヒド、リボース、2-デオキシリボース、アラビノース、キシロース、グルコース、マンノース、及びガラクトースなど）、及びケトース類（リブロース、キシルロース、フルクトース、及びソルボースなど）を含む）；核酸；並びにアミノ酸である。
【００２１】
いくつかの実施態様では、界面活性ポリマー部分は1以上の異なる親水性分子セグメントを含む。好適な親水性分子セグメントは、例えば、以下の親水性ポリマーセグメントから選択することができる：多糖類セグメント（カルボキシメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）、ポリペプチドセグメント、ポリ(エチレングリコール)セグメント、ポリ(ビニルピロリドン)セグメント、ポリ(メタクリル酸ヒドロキシエチル)セグメントなどである。親水性ポリマーセグメントは、様々な構成で、例えば、ポリマー主鎖として、ポリマー側鎖として、ポリマー末端基として、ポリマー内部基として、など、本発明の界面活性ポリマー部分内に提供することができる。
【００２２】
様々な実施態様では、親水性分子セグメントは、生物学的環境内のタンパク質、細胞、及び組織と結合する化学物質から選択され、それらには、例えば、タンパク質-タンパク質相互作用、タンパク質-脂質相互作用、タンパク質-核酸相互作用、タンパク質-多糖類相互作用、タンパク質-小分子相互作用、抗体-抗原相互作用、核酸-核酸相互作用などに基づいて結合することができる、例えば、親水性ポリペプチドセグメント、親水性ポリヌクレオチドセグメント、親水性脂質セグメント（例えば、リン脂質セグメント）、親水性多糖類セグメント、親水性抗体セグメント、並びに小分子セグメントが含まれる。
【００２３】
前述のとおり、本発明の界面活性ポリマー部分は、生物学的環境に、確実に、機器の対象への移植又は挿入直後に20〜30ダイン/cm間である臨界表面エネルギーを有する高分子領域が提供されるように選択される。この目的を達成するために、本発明の界面活性ポリマー部分は、一般に、上述の少なくとも1種類の親水性成分に加えて、少なくとも1種類の表面エネルギー調節成分を含む。
表面エネルギー調節成分の例は、例えば、以下から選択することができる：メチル基を多く含む成分、フッ化炭素成分、メタクリル酸アルキル成分、ジアルキルシロキサン成分、ヘキサトリアコンタン基、トルイジンレッド基、及びオクタデシルアミン基である。
【００２４】
これに関連して、本発明の界面活性ポリマー部分には、以下から選択される1以上のポリマーセグメントを提供することができる：メチル基を多く含むポリマーセグメント（例えば、アクリル酸ブチルモノマーを含むポリマーセグメント（ポリ(アクリル酸tert-ブチル)セグメントなど）、及びアルキレンモノマーを含むポリマーセグメント（ポリイソブチレンセグメントなど））；フッ化炭素モノマー（フッ化ビニルモノマー、フッ化ビニリデンモノマー、モノフルオロエチレンモノマー、1,1-ジフルオロエチレンモノマー、トリフルオロエチレンモノマー、及びテトラフルオロエチレンモノマーなど）から構成されるポリマーセグメント（例えば、ポリ(フッ化ビニル)、ポリ(フッ化ビニリデン)、ポリ(モノフルオロエチレン)、ポリ(1,1-ジフルオロエチレン)、もしくはポリ(トリフルオロエチレン)を含むポリマーセグメント、モノマーとしてのテトラフルオロエチレンと塩素化テトラフルオロエチレンの（例えば、60/40モル比もしくは80/20モル比の）混合物を含むポリマーセグメント、又はモノマーとしてのエチレンとテトラフルオロエチレンの（例えば、50/50モル比の）混合物を含むポリマーセグメント）；メタクリル酸アルキルモノマー（メタクリル酸n-ヘキシルモノマー、メタクリル酸オクチルモノマー、メタクリル酸ラウリルモノマー、及びメタクリル酸ステアリルモノマーなど）を含むポリマーセグメント（例えば、ポリ(メタクリル酸n-ヘキシル)、ポリ(メタクリル酸オクチル)、ポリ(メタクリル酸ラウリル)、又はポリ(メタクリル酸ステアリル)を含むポリマーセグメント）；並びにジアルキルシロキサンモノマーを含むポリマーセグメント（ポリ(ジメチルシロキサン)など）である。親水性ポリマーセグメントと同様に、表面エネルギー調節ポリマーセグメントは、様々な構成で、例えば、ポリマー主鎖として、ポリマー側鎖として、ポリマー末端基として、ポリマー内部基として、など、本発明の界面活性ポリマー部分内に提供することができる。
【００２５】
上記材料及び様々な他の材料の多くの臨界表面エネルギーに関するさらなる情報については、例えば、Arthur W. Adamsonの著書「表面の物理化学（Physical Chemistry of Surfaces）」(3版, John Wiley, 1976, pg. 355); 及びSouheng Wuの著書「ポリマー接触面及び接着（Polymer Interface and Adhesion）」(Marcel Dekker, 1982, pp. 184-188)を参照されたい。
【００２６】
いくつかの実施態様では、表面特性を最適化するために、例えば、粘着性を減少させると同時に、所望の表面エネルギーを維持するために、表面エネルギー調節分子セグメントの組合せを用いることが有益である。例えば、例示的な一実施態様では、界面活性ポリマー部分は以下の組合せを含む：(a)メチル基が高濃度であることから所望の臨界表面エネルギーを有し得るが、高タックも示し得、使用目的によっては望ましくない、少なくとも1つの表面エネルギー調節分子セグメント（ポリ(アクリル酸ブチル)など）と、(b)所望の表面エネルギーを維持しながら粘着性を減少させるはずである、少なくとも1つの表面エネルギー調節分子セグメント（ポリ(モノフルオロエチレン)、ポリ(1,1-ジフルオロエチレン)、又はポリ(トリフルオロエチレン)など）である。
【００２７】
他の実施態様では、本発明の界面活性ポリマー部分は、20〜30ダイン/cmの範囲から外れている臨界表面エネルギーを有する少なくとも1つの表面エネルギー調節分子セグメントを含む。しかしながら、前記界面活性ポリマー部分は、本発明の高分子領域内に、バルクポリマー部分とともに提供されると、高分子領域の臨界表面エネルギーは、それでも、20〜30ダイン/cmの範囲内となる。
【００２８】
例えば、いくつかの実施態様では、界面活性ポリマー部分は、例えば、20〜30ダイン/cmの範囲を上回る表面エネルギーを有する高分子領域内のバルクポリマー部分の存在を相殺するために、又は20〜30ダイン/cmの範囲を上回る表面エネルギーを有する界面活性ポリマー部分内の他の分子セグメント（例えば、高表面エネルギー親水性セグメント（ポリエチレンオキシドセグメントなど））の存在を相殺するために、所望の20〜30ダイン/cmの範囲を下回るエネルギーを有する表面エネルギー調節分子セグメントを含む。逆に、いくつかの実施態様では、界面活性ポリマー部分は、例えば、20〜30ダイン/cmの範囲を下回る表面エネルギーを有する高分子領域内のバルクポリマー部分の存在を相殺するために、又は20〜30ダイン/cmの範囲を下回る表面エネルギーを有する界面活性ポリマー部分内の分子セグメントの存在を相殺するために、所望の20〜30ダイン/cmの範囲を上回るエネルギーを有する表面エネルギー調節分子セグメントを含む。
【００２９】
本発明の高分子領域に用いるバルクポリマー部分は、幅広いポリマー（これらのポリマーは、ホモポリマー又はコポリマー（交互コポリマー、ランダムコポリマー、統計的コポリマー、グラジエントコポリマー、及びブロックコポリマーを含む）であり得、環状構造、線形構造、又は分岐構造のものであり得（例えば、これらのポリマーは星型構造、櫛状構造、又は樹枝状構造を有し得る）、天然又は合成のものであり得る、など）から選択することができる。好適なバルクポリマー部分は、例えば、以下から選択され得る：ポリカルボン酸ポリマー及びコポリマー（ポリアクリル酸を含む）；アセタールポリマー及びコポリマー；アクリレート及びメタクリレートポリマー及びコポリマー（例えば、メタクリル酸n-ブチル）；セルロースポリマー及びコポリマー（酢酸セルロース、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、セロファン、レーヨン、レーヨントリアセテート、及びセルロースエーテル（カルボキシメチルセルロース及びヒドロキシアルキルセルロースなど）を含む）；ポリオキシメチレンポリマー及びコポリマー；ポリイミドポリマー及びコポリマー（ポリエーテルブロックイミド及びポリエーテルブロックアミド、ポリアミドイミド(polyamidimides)、ポリエステルイミド、並びにポリエーテルイミドなど）；ポリスルホンポリマー及びコポリマー（ポリアリールスルホン及びポリエーテルスルホンを含む）；ポリアミドポリマー及びコポリマー（ナイロン6,6、ナイロン12、ポリカプロラクタム、及びポリアクリルアミドを含む）；樹脂類（アルキド樹脂、フェノール樹脂、尿素樹脂、メラミン樹脂、エポキシ樹脂、アリル樹脂、及びエポキシド樹脂を含む）；ポリカーボネート；ポリアクリロニトリル；ポリビニルピロリドン（架橋型およびその他のもの）；ビニルモノマーのポリマー及びコポリマー（ポリビニルアルコール、ポリハロゲン化ビニル（ポリ塩化ビニルなど）、エチレン酢酸ビニルコポリマー(EVA)、ポリ塩化ビニリデン、ポリビニルエーテル（ポリビニルメチルエーテルなど）を含む）；ビニル芳香族ポリマー及びコポリマー（ポリスチレン、スチレン-無水マレイン酸コポリマー、ビニル-芳香族-オレフィンコポリマー（スチレン-ブタジエンコポリマー、スチレン-エチレン-ブチレンコポリマー（例えば、Kraton（登録商標）Gシリーズポリマーとして入手可能なポリスチレン-ポリエチレン／ブチレン-ポリスチレン(SEBS)コポリマー）、スチレン-イソプレンコポリマー（例えば、ポリスチレン-ポリイソプレン-ポリスチレン）、アクリロニトリル-スチレンコポリマー、アクリロニトリル-ブタジエン-スチレンコポリマー、スチレン-ブタジエンコポリマー及びスチレン-イソブチレンコポリマー（例えば、Pinchukらの米国特許第6,545,097号に開示されているもののようなポリイソブチレン-ポリスチレン及びポリスチレン-ポリイソブチレン-ポリスチレンブロックコポリマー）を含む）、ポリビニルケトン、ポリビニルカルバゾール、及びポリビニルエステル（ポリ酢酸ビニルなど）など）；ポリベンゾイミダゾール；エチレン-メタクリル酸コポリマー及びエチレン-アクリル酸コポリマー（これらは酸性基の一部が、亜鉛イオン又はナトリウムイオンのいずれかで中和されている場合がある（一般的には、イオノマーとして知られる））；ポリアルキルオキシドポリマー及びコポリマー（ポリエチレンオキシド(PEO)を含む）；ポリエステル（ポリエチレンテレフタレート及び脂肪族ポリエステル（ラクチド（乳酸、並びにd-ラクチド、l-ラクチド、及びメソラクチドを含む）、ε-カプロラクトン、グリコリド（グリコール酸を含む）、ヒドロキシブチラート、ヒドロキシバレラート、p-ジオキサノン、トリメチレンカーボネート（及びそのアルキル誘導体）、1,4-ジオキセパン-2-オン、1,5-ジオキセパン-2-オン、並びに6,6-ジメチル-1,4-ジオキサン-2-オンのポリマー及びコポリマーなど（ポリ(乳酸)とポリ(カプロラクトン)とのコポリマーが具体的な一例である））を含む）；ポリエーテルポリマー及びコポリマー（ポリアリールエーテル（ポリフェニレンエーテルなど）、ポリエーテルケトン、ポリエーテルエーテルケトンを含む）；ポリフェニレンスルフィド；ポリイソシアネート；ポリオレフィンポリマー及びコポリマー（ポリアルキレン（ポリプロピレン、ポリエチレン（低及び高密度、低及び高分子量）、ポリブチレン（ポリブタ-1-エン及びポリイソブチレンなど）など）、ポリオレフィンエラストマー（例えば、サントプレン（santoprene））、エチレンプロピレンジエンモノマー(EPDM)ゴム、ポリ-4-メチル-ペン-1-エン(poly-4-methyl-pen-1-enes)、エチレン-α-オレフィンコポリマー、エチレン-メタクリル酸メチルコポリマー、及びエチレン酢酸ビニルコポリマーを含む）；フッ化ポリマー及びコポリマー（ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)、ポリ(テトラフルオロエチレン-共-ヘキサフルオロプロペン)(FEP)、修飾エチレン-テトラフルオロエチレンコポリマー(ETFE)、及びポリフッ化ビニリデン(PVDF)を含む）；シリコーンポリマー及びコポリマー；熱可塑性ポリウレタン(TPU)；エラストマー（弾性ポリウレタン及びポリウレタンコポリマー（ポリエーテル系、ポリエステル系、ポリカーボネート系、脂肪族系、芳香族系、及びそれらの混合物であるブロックコポリマー及びランダムコポリマーを含む；市販のポリウレタンコポリマーの例としては、Bionate（登録商標）、Carbothane（登録商標）、Tecoflex（登録商標）、Tecothane（登録商標）、Tecophilic（登録商標）、Tecoplast（登録商標）、Pellethane（登録商標）、Chronothane（登録商標）、及びChronoflex（登録商標）が挙げられる）など）；p-キシリレンポリマー；ポリイミノカーボネート；コポリ(エーテル-エステル)（ポリエチレンオキシド-ポリ乳酸コポリマーなど）；ポリホスファジン；ポリアルキレンオキサレート；ポリオキサアミド(polyoxaamide)及びポリオキサエステル(polyoxaester)（アミン及び／又はアミド基を含むものを含む）；ポリオルトエステル；生体高分子（ポリペプチド、タンパク質、多糖類、及び脂肪酸（並びにそれらのエステル）など（フィブリン、フィブリノゲン、コラーゲン、エラスチン、キトサン、ゼラチン、デンプン、グリコサミノグリカン（ヒアルロン酸など）を含む））；並びに上記の誘導体、並びに上記のさらなるブレンド及びコポリマーである。
【００３０】
いくつかの実施態様では、本発明の界面活性ポリマー部分には、高分子領域のバルクポリマー部分内に見られるものと適合させる成分を有する1以上のポリマーセグメントが提供され、それにより、界面活性ポリマー部分とバルクポリマー部分との間の相互作用を増強する。
本明細書に記載の他のポリマー及びポリマーセグメントと同様に、界面活性ポリマー部分は近無限の構造（環状構造、線形構造、及び分岐構造を含む）を有し得る。分岐構造には、星状構造（例えば、3以上の鎖が単一分岐点から発生する構造）、櫛状構造（例えば、1つの主鎖と複数の側鎖を有する構造）、樹枝状構造（例えば、樹枝状(arborescent)及び超分岐ポリマー）などが含まれる。
【００３１】
界面活性ポリマー部分の構造についての具体的な数例を図1A〜1Eに図式に示している。これらの具体的な例では、親水性ポリマーセグメントをH-Hで示し、表面エネルギー調節ポリマーセグメントをE-Eで示している。連結領域は存在する場合でも示していない。
【００３２】
図1Aでは単純線形ジブロックコポリマーを示し、一方図1B〜1Cでは、それぞれ、「2-アーム」構成を有するトリブロックコポリマーを示している。示していないが、3-アーム、4-アームなどの構成も、多官能性中央セグメントを選択することにより構築することができる。もう一方で、図1D〜1Eでは、それぞれ、複数の側鎖を有する「櫛状」又は「グラフト」構成を示している。例えば、図1Dでは、複数の表面エネルギー調節ポリマーセグメントが親水性ポリマー主鎖セグメントから側鎖として発生しており、一方、図1Eでは、複数の親水性ポリマーセグメントが表面エネルギー調節ポリマー主鎖セグメントから側鎖として発生している。
【００３３】
図1A〜1Eの例では、親水性成分と表面エネルギー調節成分は異なるポリマーセグメントとして与えられているが、他の例では、これらの成分は混合されている。例えば、親水性モノマーと表面エネルギー調節モノマーは、以下に記載するように、周期的に（例えば、交互に）、ランダムに、統計的に、又はグラジエントに混合されている場合がある。
多種多様な技術（様々な重合及びグラフト化技術を含む）が知られており、それらの技術を本発明の界面活性ポリマー部分の構築に使用することができる。
【００３４】
本発明の界面活性ポリマー部分の具体的な例には、親水性(メタ)アクリレートモノマーと(メタ)アクリル酸アルキルモノマーとのコポリマー（用語「(メタ)アクリレート（(メタ)アクリル酸〜）」中の括弧内の「メタ」は任意である；よって、「(メタ)アクリル酸アルキル」は「アクリル酸アルキル」と「メタクリル酸アルキル」の両方を包含する簡単表記法であることに留意する）が含まれる。下記分子は一例である：
【化３】
2008531073.tif 000005
（式中、Rは水素又はメチルであり、R1は水素又はメチルであり、R2は1〜18個の炭素を含む直鎖、分岐、又は環状アルキル基であり、かつ結果として得られるコポリマーに、所望の表面エネルギー変更特性を提供するように選択され、かつXは1〜4個の炭素と1〜4個のヒドロキシル基とを有する分岐もしくは非分岐ヒドロキシアルキル基（例えば、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ジヒドロキシプロピル基）、又は1〜4個の炭素を有する1もしくは2個の分岐もしくは非分岐アルキル基を含むアルキルアミノ基（例えば、N,N-ジメチルアミノ基）である。）。(メタ)アクリル酸アルキルモノマー及び親水性(メタ)アクリレートモノマーの数、m及びnは、一般に、独立に、10〜5000の間であり、コポリマー内に任意の順序で与えることができる。例えば、コポリマーは、ブロックコポリマー、周期的（例えば、交互）コポリマー、ランダムコポリマー、統計的コポリマー、グラジエントコポリマーなどであり得る。（ジブロックコポリマーは図1Aのようになる）。
【００３５】
本発明の界面活性ポリマー部分の他の具体的な例には、親水性側鎖と表面エネルギー調節主鎖セグメントとを有するコポリマー、例えば、メタクリル酸メトキシポリ(オキシエチレン)マクロモノマー（又は、「マクロマー」）と疎水性モノマー（(メタ)アクリル酸アルキルモノマー（このアルキル基は、結果として得られるコポリマーに、所望の表面エネルギー変更特性を提供するように選択される）など）との共重合により形成されるコポリマーが含まれる。逆に、表面エネルギー調節側鎖と親水性主鎖セグメントを有するコポリマーの具体的な例には、モノ-メタクリル化-ポリアルキル(メタ)アクリレートマクロマーと親水性モノマー（メタクリル酸ヒドロキシエチル又はN,N-ジメチルアクリルアミドなど）との共重合により形成されるものが含まれる。
上記のことから、幅広い界面活性ポリマー部分が、重合技術において知られている多種多様な重合及び／又は連結化学を用いて形成され得ることは当業者には明らかであるはずである。
【００３６】
上述のとおり、本発明の高分子領域は、少なくとも1つの界面活性ポリマー部分に加えて、少なくとも1つのバルクポリマー部分も含む。本発明の界面活性ポリマー部分は、様々な方法でバルクポリマー部分と結合することができる。例えば、いくつかの実施態様では、バルクポリマー部分と共有結合することができる反応性基を含む界面活性ポリマー部分が提供される。他の実施態様では、界面活性ポリマー部分は、バルクポリマー部分に対して親和性を有する成分（場合によっては、例えば、表面エネルギー調節成分、又はバルクポリマー部分との相互作用を促すために提供される他の成分）を含む。どちらの場合にも、界面活性ポリマー部分は生物学的環境との接触面に移動する傾向があるが、その際、バルクポリマー部分に固定されたままである。
【００３７】
場合によっては、本発明の移植可能な又は挿入可能な医療機器は、さらに、例えば、高分子領域の内部に又は真下に治療薬を準備することにより治療薬とともに提供される。利用する場合には、治療薬は、高分子領域の形成前又は形成後に医療機器に導入される。例えば、ある実施態様では、治療薬は高分子領域と同時に形成される。他の実施態様では、治療薬は溶媒内に溶解又は分散され、その得られた溶液を前もって形成された高分子領域と接触させて、治療薬を高分子領域に組み込む。さらに他の実施態様では、高分子領域は治療薬を含む領域上に形成又は接着される。
【００３８】
治療薬は、本発明によれば、数多くの目的のいずれかのために、例えば、他の多くの目的のうち、生物活性薬剤のインビボでの放出（この放出は、例えば、即時放出であってよいし、又は持続放出であってもよい）を果たすために、医療機器に対する組織癒着に作用するために、凝血抵抗性に影響を及ぼすために、過形成抑制作用(antihyperplastic behavior)に影響を及ぼすために、再細胞化を増進するために、及び組織新生を促進するために、提供される。
【００３９】
本発明と関連して用いる医療機器には、体内に移植又は挿入されるものが含まれ、それらは、例えば、以下から選択することができる：整形外科用人工器官（骨グラフト、骨プレート、人工関節など）、中心静脈カテーテル、血管アクセスポート、カニューレ、金属結紮線、ステント（冠血管ステント、脳、尿道、尿管、胆管、気管、胃腸、及び食道ステントを含む）、ステントグラフト（例えば、血管内ステント-グラフト）、血管グラフト、カテーテル（例えば、腎又は血管カテーテル（バルーンカテーテルなど））、ガイドワイヤー、バルーン、フィルター（例えば、大静脈フィルター）、組織スキャフォールド用装置(tissue scaffolding devices)、組織充填用装置(tissue bulking devices)、塞栓用装置(embolization devices)（脳動脈瘤フィラーコイル(cerebral aneurysm filler coils)（例えば、Guglilmi着脱可能コイル、被覆金属コイル、及び様々な他の神経放射線学的動脈瘤コイル(neuroradiological aneurysm coil)）を含む）、心臓弁、左心補助心臓及びポンプ、人工心臓ハウジング、並びに完全人工心臓である。
【００４０】
本発明の医療機器は、実質的にいずれの治療目的にも（全身治療又はいずれの哺乳類組織又は器官の局所治療も含む）用いてよい。例には、腫瘍（限定されるものではないが、心臓、冠動脈及び末梢血管系（総合して「脈管構造」と呼ばれる）、肺、気管、食道、脳、肝臓、腎臓、膀胱、尿道及び尿管、眼、腸、胃、膵臓、卵巣、及び前立腺；骨格筋；平滑筋；乳房；軟骨；並びに骨を含む器官）が含まれる。本明細書において「治療」とは、疾病もしくは状態の予防、疾病もしくは状態と関連している症状の低減もしくは解消、又は疾病もしくは状態の実質的もしくは完全解消を指す。典型的な対象（「患者」とも呼ばれる）は脊椎動物対象、より一般には、哺乳類対象、及びさらに一般には、ヒト対象である。
【００４１】
本発明の高分子領域を形成するには、数多くの技術（熱可塑性技術及び溶媒に基づく技術を含む）が利用可能である。例えば、高分子領域を構成するポリマー種（例えば、界面活性ポリマー部分とバルクポリマー部分（このバルクポリマー部分は界面活性ポリマー部分と結合していてもよいし、又は結合していなくてもよい））が熱可塑特性を有する場合、様々な標準的な熱可塑性材料処理技術を用いて、それらの高分子領域を形成することができ、それらの技術としては、圧縮成形、射出成形、吹込成形、紡糸、真空成形、及びカレンダリング、並びにシート、繊維、ロッド、チューブ、及び様々な長さの他の断面プロフィールへの押出成形が挙げられる。これらの、及び他の技術を用いて、機器全体又はそれらの一部を作製することができる。例えば、ステント全体を上記の技術を用いて押し出し成形することができる。もう1つの例として、既存ステント上に被膜層を押し出し成形することにより被膜を提供することができる。さらにもう1つの例として、被膜を、基礎となるステント本体とともに、同時押し出し成形することができる。治療薬が準備され、かつその治療薬が処理温度において安定しているならば、その治療薬をポリマーと合わせた後に熱可塑性材料処理を行うことができる。そうでない場合には、既存高分子領域に添加することができる。
【００４２】
溶媒に基づく技術を用いる場合、一般には、まず、界面活性ポリマー部分とバルクポリマー部分（このバルクポリマー部分は界面活性ポリマー部分と結合していてもよいし、又は結合していなくてもよい）とを溶媒系に溶解又は分散させ、続いて、得られた混合物を用いて、高分子領域を形成する。選択する溶媒系は、一般には、1以上の溶媒種を含む。好ましい、溶媒ベースの技術としては、限定されるものではないが、溶液流延技術、スピンコーティング技術、ウェブコーティング技術、溶射技術、浸漬被覆技術、機械的サスペンション（空気サスペンションを含む）によるコーティングに関連する技術、インクジェット技術、静電技術、及びこれらの方法の組合せが挙げられる。
【００４３】
ある実施態様では、溶媒、界面活性ポリマー部分、及びバルクポリマー部分（このバルクポリマー部分は界面活性ポリマー部分と結合していてもよいし、又は結合していなくてもよい）、並びにいずれもの任意の追加種及び／又は治療薬を含む混合物を基材に塗布して、高分子領域を形成する。例えば、その基材は基礎支持材料の全体又は一部（例えば、金属製、ポリマー製、又はセラミック製の移植可能な又は挿入可能な医療機器又は機器部分（ステントなど））である場合があり、それに対して高分子層が塗布される。また、その基材が、例えば、取り外し可能な基材（金型又は別の鋳型など）でもある場合があり、それから、溶媒除去後、高分子領域が取り外される。さらに他の技術、例えば、繊維成形技術では、基材の助けを借りずに高分子領域が形成される。
【００４４】
本明細書では様々な実施態様を具体的に示し、記載するが、当然のことながら、本発明の修飾及び変形は上記の教示の範囲であり、本発明の精神及び意図された範囲を逸脱することなく添付の請求項の範囲内である。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１Ａ−１Ｅ】本発明の一部のポリマー構造の概略図である。
【図１Ａ】
2008531073.tif 000008
【図１Ｂ】
2008531073.tif 000009
【図１Ｃ】
2008531073.tif 000010
【図１Ｄ】
2008531073.tif 000011
【図１Ｅ】
2008531073.tif 000012
【国際調査報告】
2008531073.tif 000013
2008531073.tif 000014
2008531073.tif 000015
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