(57)【要約】  本発明は、式(Ｉ)：【化１】2008524210.tif 000034〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ａ１およびＢは明細書で定義の通りである。〕の化合物；それらの製造法；それらを含む医薬組成物；医薬組成物の製造法；および治療におけるそれらの使用を提供する。本化合物は、ＭＭＰ阻害剤として有用である。
2008524210.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
2008524210.tif 000028
〔式中、
Ｒ１はシクロブチルまたはシクロプロピルであり；該シクロプロピル基は所望によりＣＨ３、ＣＮまたは１個または２個のフルオロ原子でさらに置換されており；
Ｒ２はＣ１−３アルキルまたはシクロプロピルであり；そして
Ａ、Ａ１およびＢは独立してＣＨまたはＮである。〕
の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ１がシクロプロピルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がメチルまたはエチルである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｂ１がＣＨである、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
ＡおよびＡ１が各々Ｎである、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
(５Ｓ)−５−({[６−(２−シクロプロピルピリミジン−５−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]スルホニル}メチル)−５−メチルイミダゾリジン−２,４−ジオン；
(５Ｓ)−５−({[６−(６−シクロプロピルピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２,７−ナフチリジン−２(１Ｈ)−イル]スルホニル}メチル)−５−メチルイミダゾリジン−２,４−ジオン；
(５Ｓ)−５−({[６−(２−シクロプロピルピリミジン−５−イル)−３,４−ジヒドロ−２,７−ナフチリジン−２(１Ｈ)−イル]スルホニル}メチル)−５−メチルイミダゾリジン−２,４−ジオン；
(５Ｓ)−５−({[６−(２−シクロプロピルピリミジン−５−イル)−３,４−ジヒドロ−２,７−ナフチリジン−２(１Ｈ)−イル]スルホニル}メチル)−５−エチルイミダゾリジン−２,４−ジオン；
(５Ｓ)−５−({[６−(２−シクロプロピルピリミジン−５−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]スルホニル}メチル)−５−エチルイミダゾリジン−２,４−ジオン；
(５Ｓ)−５−({[６−(２−シクロブチルピリミジン−５−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]スルホニル}メチル)−５−メチルイミダゾリジン−２,４−ジオン；
(５Ｓ)−５−メチル−５−({[６−[２−(１−メチルシクロプロピル)ピリミジン−５−イル]−３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]スルホニル}メチル)イミダゾリジン−２,４−ジオン；
(５Ｓ)−５−シクロプロピル−５−({[６−(２−シクロプロピルピリミジン−５−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]スルホニル}メチル)イミダゾリジン−２,４−ジオン；
およびそれらの薬学的に許容される塩から成る群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
請求項１記載の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩の製造法であって：
ａ)式(II)
【化２】
2008524210.tif 000029
〔式中、Ｒ２は式(Ｉ)で定義の通りであり、そしてＬ１は脱離基である。〕
の化合物と、式(III)
【化３】
2008524210.tif 000030
〔式中、Ｒ１、Ａ、Ａ１およびＢは式(Ｉ)で定義の通りである。〕
の化合物(またはその塩)を反応させるか；または
ｂ)式(Ｖ)
【化４】
2008524210.tif 000031
〔式中、Ｒ２およびＢは式(Ｉ)で定義の通りであり、そしてＬＧは脱離基である。〕
の化合物と、式(XII)
【化５】
2008524210.tif 000032
〔式中、Ｒ１、ＡおよびＡ１は式(Ｉ)で定義の通りである。〕
のボロン酸誘導体を反応させるか；または
ｃ)式(IX)
【化６】
2008524210.tif 000033
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ａ１およびＢは式(Ｉ)で定義の通りである。〕
の化合物と炭酸アンモニウムおよびシアン化カリウムを反応させ；
そして所望によりその後薬学的に許容されるその塩を形成させる、工程を含む、方法。
【請求項８】
請求項１から６のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項９】
請求項１から６のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を混合することを含む、請求項８記載の医薬組成物の製造法。
【請求項１０】
治療に使用するための、請求項１から６のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
閉塞性気道疾患の処置用薬剤の製造における、請求項１から６のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項１２】
閉塞性気道疾患が喘息または慢性閉塞性肺疾患である、請求項１１記載の使用。
【請求項１３】
リウマチ性関節炎、骨関節症、アテローム性動脈硬化症、癌または多発性硬化症の処置用薬剤の製造における、請求項１から６のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項１４】
ＭＭＰ１２および／またはＭＭＰ９が仲介する疾患または状態の処置法であって、患者に治療的有効量の請求項１から６のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法。
【請求項１５】
閉塞性気道疾患の処置法であって、患者に治療的有効量の請求項１から６のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規ヒダントイン誘導体、それらの製造法、それらを含む医薬組成物および治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
メタロプロテイナーゼは、その数が近年劇的に増加し続けているプロテイナーゼ(酵素)のスーパーファミリーである。構造および機能の研究に基づき、これらの酵素は、N.M. Hooper(1994) FEBS Letters 354:1-6に記載の通りのファミリーおよびサブファミリーに分類されている。メタロプロテイナーゼの例は、マトリックスメタロプロテイナーゼ(ＭＭＰ)、例えばコラゲナーゼ(ＭＭＰ１、ＭＭＰ８、ＭＭＰ１３)、ゼラチナーゼ(ＭＭＰ２、ＭＭＰ９)、ストロメライシン(ＭＭＰ３、ＭＭＰ１０、ＭＭＰ１１)、マトリライシン(ＭＭＰ７)、メタロエラスターゼ(ＭＭＰ１２)、エナメリシン(ＭＭＰ１９)、ＭＴ−ＭＭＰ(ＭＭＰ１４、ＭＭＰ１５、ＭＭＰ１６、ＭＭＰ１７)；レプロライシン(reprolysin)またはアダマリシン(adamalysin)またはセクレターゼおよびシェダーゼ、例えばＴＮＦ変換酵素(ＡＤＡＭ１０およびＴＡＣＥ)を含むＭＤＣファミリー；プロコラーゲン処理プロテイナーゼ(ＰＣＰ)のような酵素を含むアスタシンファミリー；およびその他のメタロプロテイナーゼ、例えばアグリカナーゼ、エンドセリン変換酵素ファミリーおよびアンギオテンシン変換酵素ファミリーを含む。
【０００３】
メタロプロテイナーゼは、胚発育、骨形成および月経中の子宮リモデリングのような組織リモデリングが関与する生理学的疾患の多血状態に重要であると考えられている。これは、コラーゲン、プロテオグリカンおよびフィブロネクチンのような広範なマトリックス基質をメタロプロテイナーゼが開裂する能力に基づく。メタロプロテイナーゼはまた腫瘍壊死因子(ＴＮＦ)のような生物学的に重要な細胞メディエーターの処理または分泌；ならびに低親和性ＩｇＥ受容体ＣＤ２３のような生物学的に重要な膜タンパク質の翻訳後タンパク質分解処理、または脱離に重要であるとも考えられている(より完全なリストはN. M. Hooper et al., (1997) Biochem J. 321:265-279を参照のこと)。
【０００４】
メタロプロテイナーゼは多くの疾患状態に関与している。１種以上のメタロプロテイナーゼの活性の阻害は、これらの疾患状態、例えば：関節の炎症(とりわけリウマチ性関節炎、骨関節症および痛風)、胃腸管の炎症(とりわけ炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎および胃炎)、皮膚の炎症(とりわけ乾癬、湿疹、皮膚炎)のような種々の炎症およびアレルギー疾患；腫瘍転移または侵襲；骨関節症のような細胞外マトリックスの制御されていない分解が関連する疾患；骨吸収疾患(例えば骨粗鬆症およびページェット病)；異常な血管形成が関連する疾患；糖尿病、歯周疾患(例えば歯周炎)、角膜潰瘍化、皮膚の潰瘍化、手術後状態(例えば腸吻合)および皮膚創傷治癒が関連する増加したコラーゲンリモデリング；中枢および末梢神経系の脱髄疾患(例えば多発性硬化症)；アルツハイマー病；再狭窄およびアテローム性動脈硬化のような心血管疾患において観察される細胞外マトリックスリモデリング；喘息；鼻炎；および慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)において有利であり得る。
【０００５】
マクロファージエラスターゼまたはメタロエラスターゼとしても既知のＭＭＰ１２は、Shapiro et al [1992, Journal of Biological Chemistry 267:4664]らにより最初にマウスで、そして同グループによって１９９５年にヒトでクローン化された。ＭＭＰ１２は活性化マクロファージにおいて優勢に発現され、喫煙者の肺胞マクロファージ[Shapiro et al, 1993, Journal of Biological Chemistry, 268:23824]ならびにアテローム硬化性病巣の泡沫細胞[Matsumoto et al, 1998, Am. J. Pathol. 153:109]から分泌されることが示されている。ＣＯＰＤのマウスモデルは、６ヶ月間、１日２本のタバコで、週に６日間マウスを攻撃することに基づく。野生型マウスは、この処置後肺気腫を発症した。ＭＭＰ１２ノック・アウトマウスをこのモデルで試験したとき、顕著な気腫は発症せず、ＭＭＰ１２がＣＯＰＤ発病における重要な酵素であることを強く示唆する。ＭＭＰ１２のようなＭＭＰのＣＯＰＤ(気腫および気管支炎)における役割は、Anderson and Shinagawa, 1999, Current Opinion in Anti-Inflammatory and Immunomodulatory Investigational Drugs 1(1):29-38に記載されている。喫煙が、ヒト頸動脈プラークマクロファージ浸潤およびマクロファージ由来のＭＭＰ−１２発現を増加させることが最近発見されたKangavari[Matetzky S, Fishbein MC et al., Circulation 102:(18), 36-39 Suppl. S, Oct 31, 2000]。
【０００６】
ＭＭＰ９(ゼラチナーゼＢ；９２kDa IV型コラゲナーゼ；９２kDa  ゼラチナーゼ)は、１９８９年に最初に精製され、その後クローン化および配列決定されたタンパク質である[S.M. Wilhelm et al(1989) J. Biol. Chem. 264(29):17213-17221;J. Biol. Chem. (1990) 265(36):22570の正誤表]。ＭＭＰ９の最近のレビューは、このプロテアーゼに関する詳細な情報および引用の優れた供給源を提供する：T.H. Vu & Z. Werb(1998)(In :Matrix Metalloproteinases, 1998, edited by W.C. Parks & R.P. Mecham, pp. 115- 148, Academic Press. ISBN 0-12-545090-7)。下記点は、T.H. Vu & Z. Werb(1998)により、これらのレビューから引用されている。
【０００７】
ＭＭＰ９の発現は通常栄養芽細胞、破骨細胞、好中球およびマクロファージを含む数種の細胞型に限定されている。しかしながら、この発現はこれらの同じ細胞でおよび他の細胞型で、細胞の増殖因子またはサイトカインへの暴露を含むメディエーターにより誘発され得る。これらは、しばしば炎症応答の開始に関与するものと同じメディエーターである。その他の分泌型ＭＭＰと同様、ＭＭＰ９は不活性前酵素として放出され、それはその後開裂して酵素的に活性な酵素を形成する。インビボでこの活性化に必要なプロテアーゼは未知である。活性ＭＭＰ９対不活性酵素のバランスが、さらに天然に存在するタンパク質であるＴＩＭＰ−１(メタロプロテイナーゼの組織阻害因子−１)との相互作用によりインビボでさらに制御される。ＴＩＭＰ−１はＭＭＰ９のＣ−末端領域に結合し、ＭＭＰ９触媒ドメインの阻害に至る。前ＭＭＰ９の誘発された発現、前ＭＭＰの活性ＭＭＰ９への開裂およびＴＩＭＰ−１の存在のバランスが、その局所部位に存在する触媒的に活性なＭＭＰ９の決定のために組み合わされる。タンパク質分解性に活性のＭＭＰ９はゼラチン、エラスチン、および天然IV型およびＶ型コラーゲンを含む基質を攻撃する；天然Ｉ型コラーゲン、プロテオグリカンまたはラミニンに対する活性はない。
【０００８】
種々の生理学的および病理過程におけるＭＭＰ９の役割と関係するデータが増え続けている。生理学的役割は、胚移植の早い段階での配栄養芽細胞から子宮上皮への侵入；骨の増殖および発育におけるに幾分かの役割；および炎症性細胞の血管から組織への移動を含む。
【０００９】
ＭＭＰ９放出は、酵素免疫アッセイで測定して、未処置喘息患者由来の体液およびＡＭ上清において、他の集団由来のものと比較して著しく増加していた[Am. J. Resp. Cell & Mol. Biol., Nov 1997, 17(5):583-591]。また、増加したＭＭＰ９発現が、その他の病的状態においても観察されており、それによりＣＯＰＤ、関節炎、腫瘍転移、アルツハイマー病、多発性硬化症、および心筋梗塞のような急性冠血管状態に至るアテローム性動脈硬化症のプラーク破壊のような疾患にＭＭＰ９が関与している。
【００１０】
多くのメタロプロテイナーゼ阻害剤が既知である(例えば、Beckett R.P. and Whittaker M., 1998, Exp. Opin. Ther. Patents, 8(3):259-282;およびWhittaker M. et al, 1999, Chemical Reviews 99(9):2735-2776によるＭＭＰ阻害剤のレビュー参照)。
【００１１】
ＷＯ０２／０７４７６７は、ＭＭＰ阻害剤、特に強力なＭＭＰ１２阻害剤として有用な式
【化１】
2008524210.tif 000003
のヒダントイン誘導体を記載している。
【００１２】
我々は、ここで、メタロプロテイナーゼの阻害剤であり、ＭＭＰ１２およびＭＭＰ９のようなＭＭＰの阻害に特に興味深いヒダントイン誘導体のさらなるグループを開示する。本発明の化合物は有利な効果、選択性および／または薬物動態学的特性を有する。
【発明の開示】
【００１３】
本発明によって、式(Ｉ)
【化２】
2008524210.tif 000004
〔式中、
Ｒ１はシクロブチルまたはシクロプロピルであり；該シクロプロピル基は所望によりＣＨ３、ＣＮまたは１個または２個のフルオロ原子でさらに置換されており；
Ｒ２はＣ１−３アルキルまたはシクロプロピルであり；そして
Ａ、Ａ１およびＢは独立してＣＨまたはＮである。〕
の化合物および薬学的に許容される塩が提供される。
【００１４】
式(Ｉ)の化合物はエナンチオマー形で存在できる。全てのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体およびそれらの混合物が本発明の範囲内に含まれることは理解されるべきである。
【００１５】
式(Ｉ)の化合物はまた種々の互変異性形態でも存在し得る。全ての可能性のある互変異性形態およびそれらの混合物は本発発明の範囲内に包含される。
【００１６】
一つの態様において、Ｒ１がシクロプロピルであり；該シクロプロピル基は所望により１個または２個のフルオロ原子でさらに置換されている。
一つの態様において、Ｒ１がシクロプロピルである。
【００１７】
一つの態様において、Ｒ２がメチルまたはエチルである。一つの態様において、Ｒ２がメチルである。
一つの態様において、ＡおよびＡ１が各々Ｎである。他の態様において、ＡがＮであり、そしてＡ１はＣＨである。
【００１８】
一つの態様において、ＢがＮである。他の態様において、ＢがＣＨである。
一つの態様において、Ｒ１がシクロプロピルであり；Ｒ２がメチルまたはエチルであり；ＡおよびＡ１の各々がＮであり；そしてＢがＣＨである。
【００１９】
一つの態様において、Ｒ１がシクロプロピルであり；Ｒ２がメチルまたはエチルであり；ＡおよびＡ１が各々Ｎであり；そしてＢがＮである。
一つの態様において、Ｒ１がシクロプロピルであり；Ｒ２がメチルまたはエチルであり；ＡがＮであり、そしてＡ１がＣＨであり；そしてＢがＮである。
【００２０】
一つの態様において、Ｒ１がシクロプロピルであり；Ｒ２がメチルまたはエチルであり；ＡがＮであり、そしてＡ１がＣＨであり；そしてＢがＣＨである。
【００２１】
一つの態様において、Ｒ１がシクロプロピルであり；該シクロプロピル基が所望によりＣＨ３、ＣＮまたは１個または２個のフルオロ原子でさらに置換されており；Ｒ２がＣ１−３アルキルであり；そしてＡ、Ａ１およびＢが独立してＣＨまたはＮである。
【００２２】
特記しない限り、ここで言及する用語“Ｃ１−３アルキル”は、１個から３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。このような基の例はメチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｉ−プロピルを含む。
【００２３】
所望によりさらに１個または２個のフルオロ原子で置換されているシクロプロピル環の例は、１−フルオロ−１−シクロプロピル、２,２−ジフルオロ−１−シクロプロピルおよび２,３−ジフルオロ−１−シクロプロピル：
【化３】
2008524210.tif 000005
を含む。
【００２４】
本発明の化合物の例は：
(５Ｓ)−５−({[６−(２−シクロプロピルピリミジン−５−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]スルホニル}メチル)−５−メチルイミダゾリジン−２,４−ジオン；
(５Ｓ)−５−({[６−(６−シクロプロピルピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２,７−ナフチリジン−２(１Ｈ)−イル]スルホニル}メチル)−５−メチルイミダゾリジン−２,４−ジオン；
(５Ｓ)−５−({[６−(２−シクロプロピルピリミジン−５−イル)−３,４−ジヒドロ−２,７−ナフチリジン−２(１Ｈ)−イル]スルホニル}メチル)−５−メチルイミダゾリジン−２,４−ジオン；
(５Ｓ)−５−({[６−(２−シクロプロピルピリミジン−５−イル)−３,４−ジヒドロ−２,７−ナフチリジン−２(１Ｈ)−イル]スルホニル}メチル)−５−エチルイミダゾリジン−２,４−ジオン；
(５Ｓ)−５−({[６−(２−シクロプロピルピリミジン−５−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]スルホニル}メチル)−５−エチルイミダゾリジン−２,４−ジオン；
(５Ｓ)−５−({[６−(２−シクロブチルピリミジン−５−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]スルホニル}メチル)−５−メチルイミダゾリジン−２,４−ジオン；
(５Ｓ)−５−メチル−５−({[６−[２−(１−メチルシクロプロピル)ピリミジン−５−イル]−３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]スルホニル}メチル)イミダゾリジン−２,４−ジオン；
(５Ｓ)−５−シクロプロピル−５−({[６−(２−シクロプロピルピリミジン−５−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]スルホニル}メチル)イミダゾリジン−２,４−ジオン；
およびそれらの薬学的に許容される塩を含む。
【００２５】
各例示化合物は、本発明の特定のおよび独立した局面を代表する。
【００２６】
式(Ｉ)の化合物はエナンチオマー形態で存在できる。従って、全てのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体およびそれらの混合物は本発発明の範囲内に包含される。種々の光学異性体を、化合物のラセミ混合物から、慣用の技術、例えば、分別結晶、またはＨＰＬＣを使用して分離することにより単離できる。あるいは、光学異性体を不斉合成、または光学活性出発物質からの合成により得ることができる。
【００２７】
本発明の化合物において光学異性体が存在するとき、我々は、個々の具体的態様として、全ての個々の光学活性形態およびこれらの組み合わせ、ならびに対応するラセミ体を開示する。
【００２８】
好ましくは式(Ｉ)の化合物は下記に示す(５Ｓ)−立体化学を有する：
【化４】
2008524210.tif 000006
【００２９】
互変異性体が本発明の化合物において存在するとき、我々は、個々の具体的態様として、全ての互変異性形態およびこれらの組み合わせを記載する。
【００３０】
本発明は、塩の形の式(Ｉ)の化合物を含む。適当な塩は、有機もしくは無機酸または有機もしくは無機塩基とのものを含む。このような塩は、通常薬学的に許容される塩であるが、薬学的に許容されない塩も特定の化合物の製造および精製において有用であり得る。このような塩は、酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩、トシル酸塩およびマレイン酸塩およびリン酸または硫酸と形成される塩を含む。他の局面において、適当な塩は塩基塩、例えばアルカリ金属塩、例えば、ナトリウムまたはカリウム、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムまたはマグネシウム、または有機アミン塩、例えば、トリエチルアミンである。
【００３１】
式(Ｉ)の化合物の塩は、遊離塩基または他の塩と、１当量以上の適当な酸または塩基との反応により形成され得る。
【００３２】
式(Ｉ)の化合物は、それらが動物において薬理学的活性を有するために有用であり、故に、医薬として有用な可能性がある。特に、本発明の化合物はメタロプロテイナーゼ阻害剤であり、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、関節炎(例えばリウマチ性関節炎および骨関節症)、アテローム性動脈硬化症および再狭窄、癌、侵襲および転移、組織破壊が関与する疾患、人工股関節の緩み、歯周病、線維症疾患、梗塞および心臓疾患、肝臓および腎臓線維症、子宮内膜症、細胞外マトリックスの弱化が関連する疾患、心不全、大動脈瘤、アルツハイマー病および多発性硬化症(ＭＳ)のようなＣＮＳ関連疾患、および血液学的障害のような、ＭＭＰ１２および／またはＭＭＰ９が仲介する疾患または状態の処置に使用できる。
【００３３】
一般に、本発明の化合物はＭＭＰ９およびＭＭＰ１２の強力な阻害剤である。本発明の化合物また、ＭＭＰ８、ＭＭＰ１４およびＭＭＰ１９のような他の種々のＭＭＰの阻害が相対的にない点で、良好な選択性を有する。
【００３４】
従って、本発明は、治療において使用するための、前記で定義の式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００３５】
他の局面において、本発明は、治療用薬剤の製造における、前記で定義の式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【００３６】
他の局面において、本発明は、ＭＭＰ１２および／またはＭＭＰ９の阻害が有益である疾患または状態の処置に置いて使用するための薬剤の製造における、前記で定義の式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【００３７】
他の局面において、本発明は、炎症性疾患の処置において使用するための薬剤の製造における、前記で定義の式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【００３８】
他の局面において、本発明は、喘息またはＣＯＰＤのような閉塞性気道疾患の処置において使用するための薬剤の製造における、前記で定義の式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【００３９】
他の局面において、本発明は、リウマチ性関節炎、骨関節症、アテローム性動脈硬化症、癌または多発性硬化症の処置において使用するための薬剤の製造における、前記で定義の式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【００４０】
本明細書の文脈において、反することを特に記載しない限り、“治療”なる用語は特記しない限り“予防”も含む。用語“治療的”および“治療的に”もそれに応じて理解される。
【００４１】
予防は、問題の疾患または状態に以前に罹患したか、それ以外に高い危険性にあると見なされるヒトの処置に、特に関連する。特定の疾患または状態を発症する危険のあるヒトは、一般に、その疾患または状態の家族歴がある、または遺伝子試験もしくはスクリーニングでその疾患または状態の発症に特に感受性であることが同定されているヒトを含む。
【００４２】
本発明はさらにＭＭＰ１２および／またはＭＭＰ９の阻害が有益である疾患または状態の処置法であって、患者に治療的有効量の前記で定義の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法を提供する。
【００４３】
本発明はまた閉塞性気道疾患、例えば、喘息またはＣＯＰＤの処置法であって、患者に治療的有効量の前記で定義の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与ことを含む、方法を提供する。
【００４４】
上記の治療的使用において、投与する用量は、もちろん、用いる化合物、投与の形態、望む処置および適応される疾患によって変化する。式(Ｉ)の化合物／塩(活性成分)の１日投与量は、０.００１mg／kgから７５mg／kg、特に０.５mg／kgから３０mg／kgであり得る。この用量は必要であれば分割投与で投与してよい。典型的に単位投与形態は約１mgから５００mgの本発明の化合物を含む。
【００４５】
式(Ｉ)の化合物および薬学的に許容されるその塩は、それら自体で使用できるが、一般的に式(Ｉ)化合物／塩(活性成分)が薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合されている医薬組成物の形で投与する。投与形態に依存して、本医薬組成物は、好ましくは０.０５から９９％ｗ(重量パーセント)、より好ましくは０.１０から７０％ｗ、の活性成分、および、１から９９.９５％ｗ、より好ましくは３０から９９.９０％ｗの薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含み、全てのパーセントは全組成物の重量に基づく。適当な医薬製剤の選択および製造のための慣用法は、例えば、“Pharmaceuticals- The Science of Dosage Form Designs”, M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988に記載されている。
【００４６】
故に、本発明はまた、前記で定義の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む医薬組成物に関する。
【００４７】
本発明は、さらに、前記で定義の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩と薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を混合することを含む、本発明の医薬組成物の製造法を提供する。
【００４８】
本発明の医薬組成物は、処置が望まれる疾患または状態のための一般的な方法で、例えば経口、局所、非経腸、バッカル、鼻腔内、膣または直腸投与により、または吸入により投与できる。これらの目的のために、本発明の化合物は、当分野で既知の手段で、例えば、錠剤、カプセル、水性または油性溶液、懸濁液、エマルジョン、クリーム、軟膏、ゲル、点鼻スプレー、坐薬、微粉末または吸入用エアロゾルの形に、そして非経腸使用のために(静脈内、筋肉内または輸液を含む)、滅菌水性もしくは油性溶液または懸濁液または滅菌エマルジョンの形に製剤できる。
【００４９】
本発明の化合物に加えて、本発明の医薬組成物はまた、“Symbicort”(商標)製品のような、上記の疾患または状態の１種以上の処置に価値がある１種以上薬剤を含み得るか、または(同時にまたは連続的に)併用投与し得る。
【００５０】
本発明は、さらに式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩の製造法であって：
ａ)式(II)
【化５】
2008524210.tif 000007
〔式中、Ｒ２は式(Ｉ)で定義の通りであり、そしてＬ１は脱離基である。〕
の化合物と、式(III)
【化６】
2008524210.tif 000008
〔式中、Ｒ１、Ａ、Ａ１およびＢは式(Ｉ)で定義の通りである。〕
の化合物(またはその塩)を反応させるか；または
【００５１】
ｂ)式(Ｖ)
【化７】
2008524210.tif 000009
〔式中、Ｒ２およびＢは式(Ｉ)で定義の通りであり、そしてＬＧは脱離基である。〕
の化合物と、式(XII)
【化８】
2008524210.tif 000010
〔式中、Ｒ１、ＡおよびＡ１は式(Ｉ)で定義の通りである。〕
のボロン酸誘導体を反応させるか；または
【００５２】
ｃ)式(IX)
【化９】
2008524210.tif 000011
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ａ１およびＢは式(Ｉ)で定義の通りである。〕
の化合物と炭酸アンモニウムおよびシアン化カリウムを反応させ；
そして所望によりその後薬学的に許容されるその塩を形成させる、工程を含む、方法を提供する。
【００５３】
上記方法(ａ)において、適当な脱離基Ｌ１はハロ、特にクロロまたはトリフルオロメチルスルホネートを含む。本反応は好ましくは適当な溶媒中、所望により付加塩基の存在下、適当な期間、典型的に０.５から１６時間、環境温度から還流温度の温度で行う。典型的にＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリジンまたはジクロロメタンのような溶媒を使用する。使用するとき、付加塩基は、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはピリジンのような有機塩基、またはアルカリ金属炭酸塩のような無機塩基であり得る。本反応は典型的に環境温度で０.５から１６時間、またはクロマトグラフまたは分光法で決定して、反応の完了が達成されるまで行う。スルホニルハライドと種々の１級および２級アミンの反応は文献において既知であり、実施における変法は当業者には明白である。
【００５４】
Ｌ１がクロロであり、そしてＲ２がＭｅである式(II)のスルホニルクロライドは、ＷＯ０２／０７４７６７およびその中に引用の文献に記載されている。Ｒ２がＣ１−３アルキルである対応する化合物は、類似の方法を使用して製造できる。
【００５５】
式(Ｉ)の化合物の適当な製造法を、スキーム１に逆合成法で記載する。
【化１０】
2008524210.tif 000012
【００５６】
スキーム１において、保護基(ＰＧ)はカルバメート(例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルバメート)、アミド(例えばトリフルオロアセチル)またはアルキル(例えばｔｅｒｔ−ブチルまたはベンジル)のいずれかであり得る。脱離基(ＬＧ)は、クロライド、ブロマイド、アイオダイドまたはトリフルオロメチルスルホネートのいずれかであり得る。パラジウム触媒を用いる鈴木カップリングにおいて、ボロン酸またはピナコールボロネートを使用できる。中間体(IVａ−ｃ)は、求電子試薬(VIIａ−ｃ)とホウ素試薬(XII)、または逆に、求電子試薬(XI)とホウ素試薬(VIIIａ−ｃ)の間の標準鈴木カップリング(Chem. Rev. 1995, 95, 2457)により製造できる。後者は、(VIIａ−ｃ)から、標準宮浦条件(J. Org. Chem. 1995, 60, 7508-7510)を使用して得ることができる。(IVａ−ｃ)の、塩化水素のメタノール溶液(ＰＧ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)または１−クロロエチルクロロホルメート還流／メタノール還流(ＰＧ＝ｔｅｒｔ−ブチルまたはベンジル)(Synlett. 1993, 195-196)による脱保護は、塩酸塩としてアミン(IIIａ−ｃ)をもたらす。遊離塩基は、(IIIａ−ｃ)を塩基で処理し、酢酸エチルまたはトルエンのような有機溶媒で抽出することにより得ることができる。塩または塩基としての(IIIａ−ｃ)の適当な溶媒(例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリジンまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド)中の溶液と、スルホニルクロライド(II)との、３級アミン(例えばトリエチルアミン、ピリジンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン)存在下、０.５から１６時間の反応により、式(Ｉ)の化合物が得られる。
【００５７】
メタンスルホンアミド(Ｘａ−ｃ)およびケトン(IXａ−ｃ)を経由した中間体(IIIａ−ｃ)から式(Ｉ)の化合物への別経路は、以前に記載されている(ＷＯ０２／０７４７６７)。簡単に言うと、(IIIａ−ｃ)のメタンスルホニルクロライドおよび３級アミン(例えばトリエチルアミン、ピリジンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン)での適当な溶媒(例えばジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン)中の処理により、メタンスルホンアミド(Ｘａ−ｃ)を得て、これを次に標準法を使用してケトン(IXａ−ｃ)に変換できる。５０％水性エタノール中、ケトン(IXａ−ｃ)と炭酸アンモニウムおよびシアン化カリウムの密閉バイアル中での８０−９０℃で１から５時間時間の加熱によりラセミ体ヒダントインを得て、それはキラルクロマトグラフィー(例えば１００％エタノールを用いてＯＤ−Ｈで)で分離できる。
【００５８】
第三の経路において、中間体(VIIａ−ｃ)を上記の通り脱保護して、アミン(VIａ−ｃ)を塩酸塩として得る。遊離塩基を塩基で処理し、そして有機溶媒、例えば酢酸エチルまたはトルエンで抽出することにより単離できる。適当な溶媒(例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリジンまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド)中、塩または塩基としての(VIａ−ｃ)とスルホニルクロライド(II)の、３級アミン(例えばトリエチルアミン、ピリジンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン)存在下、０.５から１６時間の反応により、キラルスルホンアミド(Ｖａ−ｃ)を得る。後者をホウ素試薬(XII)と標準鈴木条件を使用してカップリングし、式(Ｉ)の化合物を得ることができる。
【００５９】
中間体(VIIａ−ｂ)は、下記方法を使用して簡便に製造する。
【００６０】
１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン中間体(VIIａ)
１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンの合成法は文献において既知である。古典的経路は、イソキノリン核を産生するベンズアルデヒドとジアセタール保護アミノアセトアルデヒドのPomeranz-Fritz反応(Org. React. 1951, 6, 191)であり、これの接触還元後、１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリンを得る。他の経路は、２−フェニルエタンミンのカルバメートと塩化ホスホリルの還流しているトルエンまたはキシレン中のBischler-Napieralski反応(Org. React. 1951, 6, 74)である。得られる環状ベンズアミドのリチウムアルミニウムハイドライドのテトラヒドロフラン溶液(J. Med. Chem. 1987, 30(12), 2208-2216)またはジボランのテトラヒドロフラン溶液(J. Med. Chem. 1980, 23(5), 506-511)での還元により、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンを得る。Bischler-Napieralski反応の変法はPictet-Spengler合成である(Org. React. 1951, 6, 151)。この反応において、溶媒(例えばジクロロメタン、トルエン、ギ酸)中、２−フェニルエタンミンのアミド、カルバメートまたはスルホンアミドをパラホルムアルデヒドおよび強プロトン酸(例えばトリフルオロ酢酸、硫酸)またはルイス酸を加熱し、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンを一工程で得る(Tetrahedron 2002, 58(8), 1471-1478)。
【００６１】
【化１１】
2008524210.tif 000013
好ましくは１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン中間体(VIIａ)を、スキーム２に示す経路により合成する。この経路はＮ−[２−(３−ブロモフェニル)エチル]−２,２,２−トリフルオロアセトアミドとホルムアルデヒドおよび硫酸の酢酸中のFriedel-Craftタイプの反応(Tetrahedron Lett. 1996, 37(31), 5453-5456)であり、６−ブロモ−と８−ブロモ異性体を３対１の比率でもたらす。トリフルオロアセトアミド基のＢＯＣ基での置換により(VIIａ)を得る。位置異性はこの段階では簡便には分離しない。
【００６２】
１,２,３,４−テトラヒドロ−２,７−ナフチリジン中間体(VIIｂ)
１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンと対照的に、１,２,３,４−テトラヒドロ−２,７−ナフチリジンの合成は文献にはむしろ例が少ない。１,２,３,４−テトラヒドロ−２,７−ナフチリジンを製造するための一つの重要な方法は、２,７−ナフチリジン(Eur. J. Med. Chem. Ther. 1996, 31(11), 875-888)の位置選択的接触還元である。２,７−ナフチリジンおよびそのいくつかの誘導体の合成は、文献に記載されている。一つの古典的経路は数工程を含み、マロノニトリルとジエチル１,３−アセトンジカルボキシレートの酸が触媒する縮合で開始する(J. Chem. Soc. 1960, 3513-3515;J. Heterocycl. Chem. 1970, 7, 419-421もまた参照)。２,７−ナフチリジンへのわずかに異なる経路は、４−ホルミル−２,７−ナフチリジンを酸化して２,７−ナフチリジン−４−カルボン酸を得て、その後脱カルボキシル化することを含む(Synthesis 1973, 46-47)。全く異なる経路は、Ｎ−(エトキシカルボニル)−Ｎ−(ブト−３−イニル)アミノ−メチルピラジンの分子内Diels-Alder反応、およびカルバメート基の加水分解後に１,２,３,４−テトラヒドロ−２,７−ナフチリジンおよび５,６,７,８−テトラヒドロ−１,７−ナフチリジンを得ることに基づく(ＷＯ０２／０６４５７４)。
【００６３】
【化１２】
2008524210.tif 000014
好ましくは１,２,３,４−テトラヒドロ−２,７−ナフチリジン中間体(VIIｂ)はスキーム３および４に示す通り合成できる。経路Ｂにおいて、市販の６−メトキシニコチンアルデヒドをＮ,Ｎ,Ｎ'−トリメチルエチレンジアミンのリチウム塩、次いでｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液、最後にヨウ素で連続的に処理して、４−ヨード−６−メトキシニコチンアルデヒドを得る(Tetrahedron Lett. 1993, 34(39), 6173-6176参照)。ヨード化合物をトリメチルシリルアセチレンと、通常の薗頭−萩原条件(Synthesis 1980, 627-630)でカップリングさせて、得られる６−メトキシ−４−[(トリメチルシリル)エチニル]ニコチンアルデヒドを水酸化アンモニウムとエタノール中で縮合させて、３−メトキシ−２,７−ナフチリジンを得る(Synthesis 1999, 2, 306-311)。位置選択的接触還元(Eur. J. Med. Chem. Ther. 1996, 31(11), 875-888参照)により、６−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,７−ナフチリジンを得る。脱メチル化およびＢＯＣ無水物でのＮ−保護、そして最後に、得られるｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドロキシ−３,４−ジヒドロ−２,７−ナフチリジン−２(１Ｈ)−カルボキシレートのトリフルオロメタンスルホン酸無水物の２相系中での処理により、(VIIｂ)を得る。
【００６４】
【化１３】
2008524210.tif 000015
経路Ｃにおいて、無水テトラヒドロフラン中、市販の５−ブロモ−２−メトキシ−４−メチルピリジンをｎ−ＢｕＬｉでメタル化し、次いでＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドで処理して６−メトキシ−４−メチルニコチンアルデヒドを得る。これを、ｔｅｒｔ−ブチルイミンに、ジクロロメタン中、ｔｅｒｔ−ブチルアミンにより変換した。リチウム２,２,６,６−テトラメチルピペリジド(Ｌｉ−ＴＭＰ)でのメタル化(J. Org. Chem. 1993, 58, 2463-2467参照)およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドの添加により、イミノアセトアルデヒドを得て、これをメタノール中、ナトリウムシアノボロハイドライドで還元して、２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,７−ナフチリジンを得る。メチル基の、還流している４８％臭化水素酸での開裂およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物での、塩基存在下の処理により、ｔｅｒｔ−ブチルアミンとして保護された(VIIｂ)を得る。
【００６５】
本発明において、出発試薬または中間体化合物中に存在する、ヒドロキシルまたはアミノ基のようなある種の反応性の可能性のある官能基を、適当な保護基で保護する必要があるかもしれないことは、当業者には認識されよう。故に、本発明の化合物の製造は、種々の段階で、１個以上の保護基の付加および除去を含み得る。
【００６６】
適当な保護基およびこのような基の付加および除去に関する方法の詳細は、‘Protective Groups in Organic Chemistry’, edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press(1973)および‘Protective Groups in Organic Synthesis’, 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience(1999)に記載されている。
【００６７】
本発明の化合物およびその中間体は、標準技術を使用して、それらの反応混合物から単離でき、必要であれば、さらに精製できる。
【００６８】
本発明を、ここで、下記説明的実施例を参照してさらに説明する。
【００６９】
一般法
１Ｈ  ＮＭＲおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、Varian Inova 400 MHzまたはVarian Mercury-VX 300 MHz装置で記録した。クロロホルム−ｄ(ｄＨ  ７.２７ppm)、ジメチルスルホキシド−ｄ６(ｄＨ  ２.５０ppm)、アセトニトリル−ｄ３(ｄＨ  １.９５ppm)またはメタノール−ｄ４(ｄＨ  ３.３１ppm)の中心ピークを内部標準として使用した。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル(０.０４０−０.０６３mm、Merck)で、わずかにカラムを加圧して(０.２−０.４バール)行った。Kromasil KR-100-5-C18カラム(２５０'  ２０mm、Akzo Nobel)および流速１０mL／分のアセトニトリル／水と０.１％ＴＦＡの混合物を、分取ＨＰＬＣに使用した。特記しない限り、出発物質は市販されていた。全溶媒および市販の試薬は研究室グレートであり、受け取ったまま使用した。抽出物からの有機相は、特記しない限り、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相または溶液をロータリー・エバポレーションにより濃縮した。収量は最適化していない。
【００７０】
下記方法をＬＣ−ＭＳ分析に使用した：
装置Agilent 1100；カラムWaters Symmetry 2.1' ３０mm；質量APCI；流速０.７mL／分；波長２５４または２２０nm；溶媒Ａ：水＋０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ；勾配１５−９５％／Ｂ  ２.７分、９５％Ｂ  ０.３分。
【００７１】
下記方法をＧＣ−ＭＳ分析に使用した：
装置Hewlett Packard 5890 Series II；カラムAgilent HP-5(30m×0.32mm ID)；質量選択的検出器Hewlett Packard 5971 Series；圧力５５kPa He；オーブンプログラム１００℃(３分)から３００℃、２５℃／分。
【００７２】
略語：
【表１】
2008524210.tif 000016
【００７３】
実施例１  (５Ｓ)−５−({[６−(２−シクロプロピルピリミジン−５−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]スルホニル}メチル)−５−メチルイミダゾリジン−２,４−ジオン
【化１４】
2008524210.tif 000017
[(４Ｓ)−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル]メタンスルホニルクロライド(０.０２０ｇ、０.０８７mmol)の無水ＴＨＦ(０.４０mL)溶液を、撹拌している６−[２−(シクロプロピル)ピリミジン−５−イル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン(０.０２３ｇ、０.０９１mmol)、ＤＩＰＥＡ(０.０２２mL、０.１３mmol)および乾燥ＴＨＦ(０.５０mL)の溶液にＲＴで滴下した。添加完了後、溶液をＲＴで２時間撹拌し、次いで水−塩水に取り込み、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。分取ＨＰＬＣによる精製により、０.０２１ｇ(５０％)の表題化合物を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４２(Ｍ＋１)；
1H NMR(CD3CN)δ 8.97(s, 2H), 8.62(br s, 1H), 7.52(s, 1H), 7.51(dd, 1H), 7.30(d, 1H), 6.40(br s, 1H), 4.48(s, 2H), 3.54(t, 2H), 3.51(d, 1H), 3.42(d, 1H), 3.01(t, 2H), 2.38(m, 1H), 1.48(s, 3H)および1.23(m, 4H)ppm。
【００７４】
出発物質を下記の通り製造した：
６−[２−(シクロプロピル)ピリミジン−５−イル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン
ｔｅｒｔ−ブチル６−[２−(シクロプロピル)ピリミジン−５−イル]−３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−カルボキシレート(０.０３４ｇ、０.１３mmol)をＴＦＡ(１.０mL)およびＤＣＭ(１.０mL)中、ＲＴで一晩撹拌し、次いで２回濃縮し、２回目はトルエン(５mL)を添加して、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。
1H NMR(CD3OD)δ 8.87(s, 2H), 7.60(d, 1H), 7.59(s, 1H), 7.37(d, 1H), 4.43(s, 2H), 3.55(t, 2H), 3.21(t, 2H), 2.27(m, 1H), および1.14(m, 4H)ppm。
【００７５】
粗生成物を１Ｍ  炭酸ナトリウム溶液(１０mL)に取り込み、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、０.０２３ｇ(９４％)の表題生成物を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５２(Ｍ＋１)。
【００７６】
５−ブロモ−２−シクロプロピルピリミジン
表題化合物をHickey et al. (WO00/066566)に従って製造した。
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １９９／２０１(Ｍ＋１)；
1H NMR(CDCl3)δ 8.61(s, 2H), 2.30-2.18(m, 1H)および1.15-1.10(m, 4H)ppm。
【００７７】
ｔｅｒｔ−ブチル６−[２−(シクロプロピル)ピリミジン−５−イル]−３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル８−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−カルボキシレートの４：１混合物(０.０９７ｇ、０.２７mmol)、５−ブロモ−２−シクロプロピルピリミジン(０.０５４ｇ、０.２７mmol)、ＰｄＣｌ２×ｄｐｐｆ(０.００４５ｇ)、２Ｍ  炭酸ナトリウム(１.０mL)、トルエン(４.０mL)およびＥｔＯＨ(１.０mL)を乾燥アルゴンで１０分パージし、次いで密閉バイアル中、８１℃で６時間加熱した。黒色溶液をグラスウールを通して濾過し、水−塩水に取り込み、ＥｔＯＡｃで２回洗浄した。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、シリカ(５ｇ)で濃縮した。ＥｔＯＡｃ−ヘプタン(１：５から１：２)のカラムクロマトグラフィーにより、０.０３４ｇ(３６％)の表題生成物を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５２(Ｍ＋１)；
1H NMR(CDCl3)δ 8.74(s, 2H), 7.35(dd, 1H), 7.29(s, 1H), 7.22(d, 1H), 4.62(s, 2H), 3.68(t, 2H), 2.90(t, 2H), 2.30(m, 1H), 1.50(s, 9H), 1.18(m, 2H)および1.11(m, 2H)ppm。
【００７８】
ｔｅｒｔ−ブチル６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−カルボキシレートの３：１混合物(０.４９ｇ、１.６mmol)、ビス(ピナコラート)ジボラン(０.４５ｇ、１.８mmol)、ＰｄＣｌ２×ｄｐｐｆ(０.０３９ｇ、０.０４８mmol)、酢酸カリウム(０.４８ｇ、４.８mmol)およびＤＭＦ(８.０mL)を８１℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を水−塩水に取り込み、ＥｔＯＡｃで２回洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ−ヘプタン(１：１０から１：４)でのカラムクロマトグラフィーにより、０.２４ｇの表題生成物およびｔｅｒｔ−ブチル８−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−カルボキシレートの４：１混合物を得た。
1H NMR(CDCl3)δ 7.62(d, 1H), 7.60(s, 1H), 7.13(d, 1H), 4.59(s, 2H), 3.64(t, 2H), 2.85(t, 2H), 1.50(s, 9H)および1.35(s, 12H)ppm(６−異性体)。
1H NMR(CDCl3)δ 7.69(d, 1H), 7.24-7.14(m's, 2H), 4.88(s, 2H), 3.64(t, 2H), 2.85(t, 2H), 1.50(s, 9H)および1.35(s, 12H)ppm(８−異性体)。
【００７９】
ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−カルボキシレート
６−ブロモ−２−(トリフルオロアセチル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンを[２−(３−ブロモフェニル)エチル]アミン(４.０ｇ、２０mmol)から、Stokker(Tetrahedron Lett. 1996, 37(31), 5453-5456)に従い２工程で製造した。ＥｔＯＡｃ−ヘプタン(１：１０から１：６)でのカラムクロマトグラフィーにより、２.３ｇ(７.５mmol)の６−ブロモ−２−(トリフルオロアセチル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンおよび８−ブロモ−２−(トリフルオロアセチル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンの３：１混合物を得た。
1H NMR(CDCl3)δ 7.62(d, 1H), 7.60(s, 1H), 7.13(d, 1H), 4.59(s, 2H), 3.64(t, 2H), 2.85(t, 2H)および1.50(s, 9H)および1.35(s, 12H)ppm(６−異性体)。
1H NMR(CDCl3)δ 7.69(d, 1H), 7.24-7.14(m, 2H), 4.88(s, 2H), 3.64(t, 2H), 2.85(t, 2H)および1.50(s, 9H)および1.35(s, 12H)ppm(８−異性体)。
【００８０】
この混合物を無水ＥｔＯＨ(１００mL)および２５％水酸化アンモニウム(１０mL)と、６０℃で４時間撹拌した。さらに２５％水酸化アンモニウム(１５mL)を添加し、撹拌をＲＴで一晩続けた。揮発物を蒸発させて粗アミンを白色固体として残した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１２／２１４(Ｍ＋１)。
【００８１】
乾燥ＴＨＦ(５０mL)およびＤＩＰＥＡ(１.３mL、７.５mmol)、続いてＢＯＣ無水物(１.８ｇ、８.２mmol)を添加した。混合物を一晩、ＲＴで撹拌した。揮発物を蒸発させ、残渣を水に取り込んだ。ｐＨを１Ｍ  リン酸で２に合わせ、生成物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、飽和重炭酸ナトリウムでわずかにアルカリ性とし、乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ−ヘプタン(１：５０から１：２０)でのカラムクロマトグラフィーで精製して、２.２４ｇ(９６％)の表題生成物およびｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−カルボキシレートの３：１混合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５６／２５８(Ｍ−５６)；
1H NMR(CDCl3)δ 7.31(dd, 1H), 7.30(br s, 1H), 6.98(d, 1H), 4.52(s, 2H), 3.63(t, 2H), 2.81(t, 2H)および1.50(s, 9H)ppm(６−異性体)。
1H NMR(CDCl3)δ 7.42(dd, 1H), 7.12-7.01(m's, 2H), 4.55(s, 2H), 3.64(t, 2H), 2.84(t, 2H)および1.51(s, 9H)ppm(８−異性体)。
【００８２】
あるいは、６−(２−シクロプロピル−ピリミジン−５−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリンは下記の通り製造できる：
ａ)  １,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−オールヒドロブロマイド
ＷＯ２００４／２６３０５の通りに製造した６−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリンヒドロクロライド(１８.９ｇ、９４mmol)の４８％水性臭化水素酸溶液を１００℃で１２時間撹拌し、次いで０℃に冷却した。固体を濾取し、ｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。収量＝１７.１ｇ(７９％)
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１５０  [Ｍ＋Ｈ＋]；
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 2.91(t, 2H), 3.27-3.35(m, 2H), 4.13(t, 2H), 4.52(s, 1H), 6.59(d, 1H), 6.66(dd, 1H), 7.00(d, 1H), 9.07(s, 2H)ppm。
【００８３】
ｂ)  ６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１５】
2008524210.tif 000018
上記２工程を、Synthetic Communications, 25(20), 3255-3261, (1995)に記載の通り行った。
【００８４】
ｃ)  ６−(２−シクロプロピル−ピリミジン−５−イル)−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１１.５１ｇ、３０mmol)をＤＭＦ(２５０mL)に溶解し、黄色溶液をアルゴン(ｇ)を溶液を通してバブリングすることによりパージした。酢酸カリウム(８.８３ｇ、９０mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(８.３８ｇ、３３mmol)、ＰｄＣｌ２×ｄｐｐｆ(１.２２ｇ、１.５mmol)およびｄｐｐｆ(０.８３ｇ、１.５mmol)を添加し、混合物を再びアルゴンでパージした。混合物を次いで９０℃で２時間加熱した。リン酸三カリウム一水和物(１８ｇ、７８mmol)、続いて２−シクロプロピル−５−ブロモ−ピリミジン(７.７６ｇ、３９mmol)を添加し、撹拌を５時間、９０℃で続けた。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、数回酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤を濾取し、濾液を蒸発させた。残渣を酢酸エチル：ヘプタン(１：３)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、８.１ｇ(７６％)の表題化合物を無色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３５２  [Ｍ＋Ｈ＋]；
1H-NMR(CDCl3):δ 8.77(2H, s), 7.36(1H, d), 7.31(1H, brs), 7.24(1H, d), 4.63(2H, s), 3.70(2H, brt), 2.92(2H, brt), 2.35(1H, m), 1.51(9H, s), 1.24-1.10(4H, m)ppm。
【００８５】
ｄ)  ６−(２−シクロプロピル−ピリミジン−５−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン
６−(２−シクロプロピル−ピリミジン−５−イル)−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(９.４９ｇ、２７mmol)を酢酸エチル(１００mL)に５０℃で溶解し、この温溶液に、１.５Ｍ  塩化水素の酢酸エチル溶液(２００mL)を添加した。１時間後、混合物を室温に冷却し、固体を濾取し、乾燥させた。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２５２  [Ｍ＋Ｈ＋]；
1H-NMR(CD3OD):δ 9.35(2H, s), 7.76-7.70(2H, brs+brdd), 7.46(1H, d), 4.47(2H, s), 3.57(2H, t), 3.25(2H, t), 2.46(1H, m), 1.51-1.45(4H, m)ppm。
13C-NMR(CD3OD):δ 168.39, 155.82, 134.34, 132.65, 132.52, 131.32, 129.22, 128.74, 126.69, 45.56, 42.69, 26.17, 16.51, 14.11ppm。
【００８６】
二塩酸塩(８.８２ｇ、２７mmol)を水(１００mL)に懸濁させ、２Ｍ  ＮａＯＨ(３００mL)を添加した。混合物を次いで４：１  酢酸エチル／ジエチルエーテル(４×３００mL)で抽出した。合わせた有機相を無水炭酸カリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を遊離塩基として得た(６.６５ｇ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２５２  [Ｍ＋Ｈ＋]；
1H-NMR(CD3OD):δ 8.81(2H, s), 7.43-7.38(2H, d+s), 7.18(1H, d), 3.99(2H, s), 3.10(2H, t), 2.90(2H, t), 2.25(1H, m), 1.18-1.06(4H, m)ppm。
13C-NMR(CD3OD):δ 171.53, 155.83, 137.05, 137.01, 133.50, 132.32, 128.51, 128.36, 125.20, 48.35, 44.28, 29.49, 18.38, 11.16ppm。
【００８７】
実施例２  (５Ｓ)−５−({[６−(６−シクロプロピルピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２,７−ナフチリジン−２(１Ｈ)−イル]スルホニル}メチル)−５−メチルイミダゾリジン−２,４−ジオン
【化１６】
2008524210.tif 000019
表題化合物を６−(６−シクロプロピルピリジン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,７−ナフチリジンヒドロクロライド(０.６３mmol)および[(４Ｓ)−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル]メタンスルホニルクロライド(０.７０mmol)から、実施例１の一般法に従い製造した。溶離剤としてそのままの(neat)ＥｔＯＡｃおよびＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ(９：１)を使用したカラムクロマトグラフィーにより、０.０６０ｇのほとんど純粋な生成物を得た。９９％ＥｔＯＨからの再結晶により、０.０１９ｇ(７.０％)の表題化合物を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４２(Ｍ＋１)；
1H NMR(DMSO-d6)δ 10.8(s, 1H), 9.06(d, 1H), 8.49(s, 1H), 8.26(dd, 1H), 8.06(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.39(d, 1H), 4.45(s, 2H), 3.61(d, 1H), 3.48(d, 1H), 3.46(m, 2H), 2.97(m, 2H), 2.16(m, 1H), 1.34(s, 3H)および1.02-0.94(m, 4H)ppm。
【００８８】
出発物質を下記の通り製造した：
６−(６−シクロプロピルピリジン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,７−ナフチリジンヒドロクロライド
ｔｅｒｔ−ブチル６−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−３,４−ジヒドロ−２,７−ナフチリジン−２(１Ｈ)−カルボキシレート(０.３４ｇ、０.９０mmol)、２−シクロプロピル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン(０.２０ｇ、０.８２mmol)、ＰｄＣｌ２×ｄｐｐｆ(０.０５０ｇ)、飽和炭酸ナトリウム(２mL)、ＥｔＯＨ(４mL)およびトルエン(４mL)を８０℃で２時間撹拌した。溶液をＲＴに冷却し、水(１５mL)に取り込み、３回ＥｔＯＡｃ−Ｅｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮した。溶離剤としてＥｔＯＡｃ−ヘプタン(１：１から３：１)およびＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ(９：１)を使用するカラムクロマトグラフィーでの精製により、０.２２ｇ(７０％)のｔｅｒｔ−ブチル６−(６−シクロプロピルピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２,７−ナフチリジン−２(１Ｈ)−カルボキシレートを白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５２(Ｍ＋１)。
【００８９】
この物質をＥｔＯＡｃ(５mL)に溶解し、１.５Ｍ  塩化水素のＥｔＯＡｃ溶液(５mL)と５０℃で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、粗表題化合物(０.６３mmoles)を定量的収率で残した。
【００９０】
２−シクロプロピル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン
０.５Ｍ  塩化亜鉛のＴＨＦ溶液(５.５mL、２.８mmol)を、０.５Ｍ  シクロプロピルマグネシウムブロマイドのＴＨＦ溶液(５.５mL、２.８mmol)にアルゴン下添加した。溶液をＲＴで２時間撹拌し、その間にスラリーが形成した。このスラリーに２,５−ジブロモピリジン(０.６５ｇ、２.８mmol)およびＰｄＣｌ２×ｄｐｐｆ(０.０４１ｇ、０.０５０mmol)を一度に添加した。数分後に発熱が見られ、スラリーは濃厚となり、発熱が落ち着いて、スラリーをＲＴで一晩撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、エーテルで抽出した。エーテル相を乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでＤＣＭに再溶解し、シリカゲルの短プラグにかけた。ゲルをＤＣＭで洗浄し、洗液を濃縮した。残渣をエーテルに取り込み、１.０Ｍ  塩酸で洗浄した。酸性水相を２.０Ｍ  水酸化ナトリウムで塩基性にし、生成物をエーテルで再び抽出した。合わせたエーテル相を塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、０.２８ｇ(５０％)の５−ブロモ−２−シクロプロピルピリジンを黄色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １９７.９／１９９.９(Ｍ＋１)；
1H-NMR(CDCl3)d 8.48(d, 1H), 7.63(dd, 1H), 7.04(d, 1H), 1.99(m, 1H), 1.03-0.98(m, 4H)ppm。
【００９１】
５−ブロモ−２−シクロプロピルピリジン(０.２１ｇ、１.１mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(０.３１ｇ、１.２mmol)および酢酸カリウム(０.３２ｇ、３.２mmol)をジオキサン(１０mL)に懸濁させた。スラリーをアルゴンで１０分脱気し、次いでＰｄＣｌ２×ｄｐｐｆ(０.０２６ｇ)を添加した。反応混合物を８０℃で１５時間加熱し、次いで、ＲＴに冷却後、セライトプラグを通して濾過した。濾液を濃縮して、黒色油状物を得て、それをエーテルに溶解し、４回１.０Ｍ  水酸化ナトリウムで抽出した。合わせた黄色水相を１０℃に冷却し、２.５Ｍ  塩酸でｐＨ６.５まで酸性化し、次いでエーテルで繰り返し抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、０.２７ｇ(１０３％)の表題生成物を黄色油状物として得て、それはゆっくり固化した。１Ｈ−ＮＭＲは、必要な生成物の純度が約６０−６５％純度であり、主要な汚染物はピナコールボランであることを示唆した。粗物質をさらに精製することなく使用した。
ＧＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４５.２(Ｍ＋)、２４４.２(Ｍ−１)；
1H-NMR(CDCl3)δ 8.78(br s, 1H), 7.93(dd, 1H), 7.10(d, 1H), 2.10(m, 1H), 1.34(s, 12H), 1.10-1.00(m, 4H)ppm。
【００９２】
ｔｅｒｔ−ブチル６−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−３,４−ジヒドロ−２,７−ナフチリジン−２(１Ｈ)−カルボキシレート
粗３−メトキシ−２,７−ナフチリジン(４.４mmolesの６−メトキシ−４−[(トリメチルシリル)エチニル]ニコチンアルデヒドから製造)を、ＲＴで、ＨＯＡｃ(２５mL)中、ＰｔＯ２(約０.１ｇ)で２.５時間水素化(３０psi圧)した。溶液をセライトパッドを通して濾過し、透明濾液を凍結乾燥により濃縮して、粗６−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,７−ナフチリジンを酢酸塩として得た。
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １６５(Ｍ＋１)。
【００９３】
この物質を４８％臭化水素酸中、１０時間還流した。揮発物を蒸発させ、残渣を真空下４５℃で乾燥させて、粗５,６,７,８−テトラヒドロ−２,７−ナフチリジン−３−オールヒドロブロマイド(約０.７０ｇ)を得た。
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １５１(Ｍ＋１)。
【００９４】
この物質(約４.８mmol)を水(１３mL)に溶解し、ＴＨＦ(３３mL)、Ｅｔ３Ｎ(０.８５mL、６.０mmol)およびＢＯＣ無水物(１.６ｇ、７.３mmol)でＲＴで処理した。その温度で６時間撹拌後、溶液を元の容量の１／３に濃縮し、残渣を水に取り込み、３回ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮して、０.８０ｇ(６７％粗収率)のｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドロキシ−３,４−ジヒドロ−２,７−ナフチリジン−２(１Ｈ)−カルボキシレートを白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５１(Ｍ＋１)、１９５(Ｍ−５５)。
【００９５】
この物質(約５.４mmoles)をトルエン(２０mL)および３０％水性オルトリン酸三カリウム(２０mL)の２相系に溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(１.６mL、６.８mmol)で４℃[Org. Lett. 2002, 4(26), 4717-4718]で処理した。氷浴を除去し、撹拌を２時間、ＲＴで続け、その後２相を分離した。水性相をトルエンで洗浄した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。溶離剤としてＥｔＯＡｃ−ヘプタン(２：１)を用いるカラムクロマトグラフィーでの精製により、０.４５ｇ(１７％収率)の表題生成物を得た。
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８３(Ｍ＋１)、２８３(Ｍ−９９)。
【００９６】
３−メトキシ−２,７−ナフチリジン
撹拌しているＮ,Ｎ,Ｎ'−トリメチルエチレンジアミン(１.９mL、１５mmol)の無水ＴＨＦ(６５mL)溶液に、アルゴン下、−７０℃で１.６Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液(９.０mL、１４mmol)をゆっくり添加した。−７０℃で１５分撹拌後、６−メトキシ−ニコチンアルデヒド(１.３ｇ、９.８mmol)を滴下した。添加完了後、撹拌を−７０℃でさらに１５分続けた。次いで１.６Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液(１０mL、１６mmol)を滴下し、撹拌を−４５℃で４時間続けた。溶液を−７０℃に冷却し、次いでヨウ素(３.０ｇ、１２mmol)の無水ＴＨＦ(２５mL)溶液を滴下した。添加が完了したとき、撹拌を−７０℃で３０分、次いでＲＴで３時間続けた。粗生成物をエーテル(４０mL)に取り込み、飽和塩化アンモニウム(２×４０mL)および５％チオ硫酸ナトリウム(２×２０mL)で連続的に洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮した。溶離剤としてＥｔＯＡｃ−ヘプタン(１：１)を使用するカラムクロマトグラフィーでの精製により、０.４１ｇ(１５％収率)の４−ヨード−６−メトキシニコチンアルデヒドを得た。
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６４(Ｍ＋１)；
1H NMR(CDCl3)δ 9.95(s, 1H), 8.53(s, 1H), 7.32(s, 1H)および3.98(s, 3H)ppm。
【００９７】
４−ヨード−６−メトキシニコチンアルデヒド(０.４１ｇ、１.６mmoles)、トリメチルシリルアセチレン(０.３５mL、２.８mmol)、ＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２(触媒量)、ＣｕＩ(触媒量)、トリエチルアミン(２mL)およびＴＨＦ(１０mL)を６０℃で２時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、残渣を水に取り込み、エーテルで抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮した。溶離剤としてＥｔＯＡｃ−ヘプタン(１：３)を使用するカラムクロマトグラフィーでの精製により、０.２５ｇ(６８％収率)の６−メトキシ−４−[(トリメチルシリル)エチニル]ニコチン−アルデヒドを得た。
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３４(Ｍ＋１)；
1H NMR(CDCl3)δ 10.4(s, 1H), 8.73(s, 1H), 6.84(s, 1H), 4.03(s, 3H)および0.30(s, 9H)ppm。
【００９８】
６−メトキシ−４−[(トリメチルシリル)エチニル]−ニコチンアルデヒド(０.２５ｇ、１.１mmol)および７ＭアンモニアのＭｅＯＨ(５mL)溶液を、密閉バイアル中、８０℃で一晩撹拌した。溶液を濃縮し、飽和炭酸ナトリウムに取り込み、エーテルで抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮して、０.２０ｇの表題生成物を得た。
ＧＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １６０(Ｍ＋)；
1H NMR(CDCl3)δ 9.41(s, 1H), 9.27(s, 1H), 8.47(d, 1H), 7.64(d, 1H), 7.03(s, 1H)および4.12(s, 3H)ppm。
【００９９】
実施例３  (５Ｓ)−５−({[６−(２−シクロプロピルピリミジン−５−イル)−３,４−ジヒドロ−２,７−ナフチリジン−２(１Ｈ)−イル]スルホニル}メチル)−５−メチルイミダゾリジン−２,４−ジオン
【化１７】
2008524210.tif 000020
撹拌している６−(２−シクロプロピルピリミジン−５−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,７−ナフチリジンヒドロクロライド(０.１２ｇ、０.４２mmol)のＤＣＭ(１０mL)溶液に、ＴＥＡ(０.１２mL、０.８４mmol)を添加し、続いて[(４Ｓ)−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル]メタンスルホニルクロライド(０.０９０ｇ、０.４０mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液を−１０℃で滴下した。混合物をＲＴで一晩撹拌し、濃縮し、水(１０mL)に取り込み、４回ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮した。分取ＨＰＬＣでの精製により、０.１２ｇ(６４％)の表題化合物を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４２.９(Ｍ＋１)；
1H NMR(CD3OD)δ 9.05(s, 2H), 8.43(s, 1H), 7.81(s, 1H), 4.63(s, 2H), 3.40(t, 2H), 3.38(q, 2H), 3.00(t, 2H), 2.20(m, 1H), 1.40(s, 3H)および1.05(m, 4H)ppm。
【０１００】
実施例４  (５Ｓ)−５−({[６−(２−シクロプロピルピリミジン−５−イル)−３,４−ジヒドロ−２,７−ナフチリジン−２(１Ｈ)−イル]スルホニル}メチル)−５−エチルイミダゾリジン−２,４−ジオン
【化１８】
2008524210.tif 000021
表題化合物を、[(４Ｓ)−４−エチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル]メタン−スルホニルクロライドを使用する以外、実施例３の一般法により製造した。
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５７(Ｍ＋１)。
【０１０１】
出発物質を下記の通り製造した：
６−(２−シクロプロピルピリミジン−５−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,７−ナフチリジンヒドロクロライド
２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−(２−シクロプロピルピリミジン−５−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,７−ナフチリジン(０.１２ｇ、０.３９mmol)、１−クロロエチルクロロホルメート(１.０mL、５.８mmol)およびトルエン(１０mL)の混合物を、湿気から保護しながら(塩化カルシウム管)４時間還流した。濃縮乾固の後、暗色残渣ををＭｅＯＨ(１０mL)に取り込み、さらに３時間還流した。炭(１ｇ)を添加し、還流を２０分続けた。次いで混合物をセライトを通して濾過し、透明濾液を濃縮して、表題化合物(０.１２ｇ)を固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５３(Ｍ＋１)；
1H NMR(CDCl3)δ 9.22(s, 2H), 8.57(s, 1H), 7.98(s, 1H), 4.41(s, 2H), 3.45(t, 2H), 2.44(m, 2H), 2.32(m, 1H)および1.21(m, 4H)ppm。
【０１０２】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−(２−シクロプロピルピリミジン−５−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,７−ナフチリジン
撹拌し、冷却した(４℃)２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,７−ナフチリジン(０.１５ｇ、０.７３mmol)のピリジン(５.０mL)溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(０.１４mL、０.８０mmol)をゆっくり添加した。添加が完了したとき、混合物を４℃で３０分撹拌し、５％炭酸カリウム溶液(１０mL)でクエンチし、４回ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。溶離剤としてＥｔＯＨ−ＴＢＭＥ(１：９)を使用するカラムクロマトグラフィーにより、０.３０ｇの粗トリフラートを油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３９.２(Ｍ＋１)。
【０１０３】
トリフラートをジオキサン(１０mL)に溶解し、無水酢酸カリウム(０.４３ｇ、４.５mmol)、２−シクロプロピルピリミジン−４−ボロン酸(０.１４ｇ、０.８９mmol)およびＰｄＣｌ２×ｄｐｐｆ(０.００５０ｇ)を添加した。混合物をアルゴンで脱気し、密閉し、９０℃で一晩撹拌した。冷却後、溶液を水(２０mL)に取り込み、３回ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＥｔＯＨ−ＴＢＭＥ(１：９)およびＴＢＭＥ−ＥｔＯＨ−ＴＥＡ(２０：２：１)でのカラムクロマトグラフィーにより、０.１２ｇ(２工程で５３％)の表題化合物を明褐色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０９(Ｍ＋１)；
1H NMR(CDCl3)9.05(s, 2H), 8.45(s, 1H), 7.38(s, 1H), 3.97(m, 2H), 2.95(m, 4H), 2.00(m, 1H), 1.21(s, 9H), 1.11(dt, 2H)および1.09(dt, 2H)ppm。
【０１０４】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,７−ナフチリジン
２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,７−ナフチリジン(５.１ｇ、２３mmol)および４５％臭化水素酸の酢酸(７０mL)溶液を、密閉管中、１００℃で１時間加熱し、ＲＴに冷却し、濃縮した。残渣を２０％炭酸カリウム溶液(１００mL)に注意深く溶解し、４回ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＴＢＭＥ−ヘキサンからの再結晶により、３.７ｇ(７７％)の表題化合物を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０７(Ｍ＋１)；
1H NMR(CDCl3)δ 7.21(s, 1H), 6.35(s, 1H), 4.77(m, 2H), 4.11(m's, 4H)および1.31(s, 9H)ppm。
【０１０５】
２−シクロプロピルピリミジン−４−ボロン酸
表題化合物を、４−ブロモ−２−シクロプロピルピリミジン(ＷＯ００／０６６５６６)から９０％収率(２５mmol規模)で、Li et al. (J. Org. Chem. 2002, 67, 5394-5397)の方法により製造した。ＬＣ−ＭＳは、生成物がボロン酸および三量体無水物(ｓｙｍ−ボロキシン)から成ることを示唆した。
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １６５(Ｍ＋１)および４３９(Ｍ＋１)。
【０１０６】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,７−ナフチリジン
撹拌している２,２,６,６−テトラメチルピペリジン(９.０mL、６０mmol)の乾燥ＴＨＦ(３００mL)溶液に、アルゴン下、−２０℃で１.６Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液(４０mL、６０mmol)を、温度を−２０℃に保ちながらゆっくり添加した。添加完了後、撹拌を−２０℃で４０分続けた。次いでｔｅｒｔ−ブチル−[(６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル)メチレン]アミン(６.３ｇ、３０mmol)の乾燥ＴＨＦ(１００mL)溶液を−２０℃で滴下した。混合物を−１５から−１０℃で１.５時間撹拌し、次いで−２０℃に冷却した。無水ＤＭＦ(６.５ml、７０mmol)を５分にわたり滴下し、撹拌を−１０℃で１.５時間続けた。次いで氷酢酸(６０mL)のＭｅＯＨ(２５０ml)溶液を添加し、続いてナトリウムシアノボロハイドライド(２.３ｇ、４０mmol)を５分にわたり少しずつ添加した。一晩撹拌後、溶媒を蒸発させ、２０％炭酸カリウム溶液をｐＨを９に上げるためにゆっくり添加した。混合物を４回ＴＢＭＥで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗油状物を得た。真空蒸留により、５.２ｇ(７７％)の表題化合物を無色油状物として得た、ｂ.ｐ. １０５−１０６℃／０.５mmＨｇ。
ＧＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２０.１(Ｍ＋)；
1H NMR(CDCl3)δ 7.90(s, 1H), 6.55(s, 1H), 3.95(s, 3H), 3.81(m, 3H), 2.95-2.90(m, 3H)および1.11(s, 9H)ppm。
【０１０７】
ｔｅｒｔ−ブチル−[(６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル)メチレン]アミン
２−メトキシ−４−メチルニコチンアルデヒド(１.８ｇ、１２mmol)、ｔｅｒｔ−ブチルアミン(１５mL)、３Åモレキュラー・シーブ(８ｇ)および乾燥ＤＣＭ(１０mL)を混合し、ＲＴで湿気から保護しながら(塩化カルシウム管)静置した。２日後、混合物を濾過し、モレキュラー・シーブを数回乾燥ＤＣＭで洗浄した。合わせた洗液を濃縮して、２.２ｇ(８９％)の表題化合物を粗油状物として得て、それを直ぐに次工程に使用した。
1H NMR(CDCl3)δ 8.55(br s, 1H), 8.50(s, 1H), 6.50(s, 1H), 3.96(s, 3H), 2.50(s, 3H)および1.30(s, 9H)ppm。
【０１０８】
２−メトキシ−４−メチルニコチンアルデヒド
撹拌している５−ブロモ−２−メトキシ−４−メチルピリジン(２.６ｇ、１３mmol)の乾燥ＴＨＦ(４０mL)溶液に、アルゴン下、−７０℃で１.６Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液(８.１mL、１４mmol)を１０分にわたり添加した。混合物を−７０℃で３０分添加し、次いで無水ＤＭＦ(１.２mL、１５mmol)を温度を−７０℃に維持する速度で少しずつ添加した。添加が完了したとき、混合物を−７０℃で３０分、次いでＲＴで一晩撹拌した。反応を１Ｍ  塩酸(４０mL)でクエンチし、次いで３回ＴＢＭＥで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。溶離剤としてＴＢＭＥ−軽石油エーテル(１：１)を使用するカラムクロマトグラフィーでの精製により、１.８ｇ(９１％)の表題化合物を淡黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １５２(Ｍ＋１)；
1H NMR(CDCl3)δ 10.1(s, 1H), 8.55(s, 1H), 6.61(s, 1H), 4.05(s, 3H), 2.60(s, 3H)ppm。
【０１０９】
[(４Ｓ)−４−エチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル]メタンスルホニルクロライド
[(４Ｓ)−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル]メタンスルホニルクロライドに関してＷＯ０２／０７４７６７に記載の通り製造した。
【０１１０】
実施例５  (５Ｓ)−５−({[６−(２−シクロプロピルピリミジン−５−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]スルホニル}メチル)−５−エチルイミダゾリジン−２,４−ジオン
【化１９】
2008524210.tif 000022
表題化合物を、ＷＯ０２／０７４７６７に記載の方法を使用した、(±)−５−({[６−(２−シクロプロピルピリミジン−５−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]スルホニル}メチル)−５−エチルイミダゾリジン−２,４−ジオンのキラルクロマトグラフィー分割により製造した。
【０１１１】
分取クロマトグラフィーデータ：
Chiracel OD-Hカラム(Ｌ  ２５cm、φ２cm)Daicel Chemical Industries Ltd.。
溶離剤：１００％ＥｔＯＨ  流速：１５mL／分  検出ＵＶ  ２５４nm。
【０１１２】
分析クロマトグラフィーデータ
Chiralcel OD-Hカラム(Ｌ  １５cm、φ０.４６cm)Daicel Chemical Industries Ltd.。
溶離剤：１００％ＥｔＯＨ  流速：０.３０mL／分  検出ＵＶ  ２５４／２２０nm。
保持時間(ｔＲ)−下記参照
(Ｓ)−エナンチオマー(ｔＲ  １３.０分)
1H NMR(DMSO-d6)δ 10.79(br s, 1H), 8.94(s, 2H), 7.97(br s, 1H), 7.60-7.56(m, 2H), 7.33-7.28(m, 1H), 4.41(s, 2H), 3.59-3.40(m, 4H), 2.96(t, J=6.2 Hz, 2H), 2.28-2.21(m, 1H), 1.65(q, J=7.6 Hz, 2H), 1.11-1.00(m, 4H)および0.78(t, J=7.5 Hz, 3H)ppm。
(Ｒ)−エナンチオマー(ｔＲ  １８.３分)
1H NMR(DMSO-d6)δ 10.79(br s, 1H), 8.94(s, 2H), 7.97(br s, 1H), 7.60-7.56(m, 2H), 7.32-7.28(m, 1H), 4.41(s, 2H), 3.58-3.40(m, 4H), 2.96(t, J=6.2 Hz, 2H), 2.28-2.21(m, 1H), 1.65(q, J=7.6 Hz, 2H), 1.11-1.00(m, 4H)および0.78(t, J=7.5 Hz, 3H)ppm。
【０１１３】
(±)−５−({[６−(２−シクロプロピルピリミジン−５−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]スルホニル}メチル)−５−エチルイミダゾリジン−２,４−ジオン)
表題化合物を、６−(２−シクロプロピルピリミジン−５−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンから、ＷＯ０２／０７４７６７に記載の方法に従い製造した。
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５６(Ｍ＋１)；
1H NMR(DMSO-d6)δ 10.78(br s, 1H), 8.94(s, 2H), 8.03(br s, 1H), 7.61-7.56(m, 2H), 7.30(d, J=8.5 Hz, 1H), 4.42(s, 2H), 3.60-3.40(m, 4H), 2.96(t, J=6.2 Hz, 2H), 2.26-2.20(m, 1H), 1.65(q, J=7.2 Hz, 2H), 1.10-1.01(m, 4H)および0.78(t, J=7.5 Hz, 3H)ppm。
【０１１４】
実施例６  (５Ｓ)−５−({[６−(２−シクロブチルピリミジン−５−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]スルホニル}メチル)−５−メチルイミダゾリジン−２,４−ジオン
【化２０】
2008524210.tif 000023
表題化合物を、実施例１に記載の方法を使用して製造した。
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５６(Ｍ＋１)；
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 1.31(s, 3H), 1.83-2.12(m, 2H), 2.26-2.45(m, 4H), 2.96(s, 2H), 3.19-3.55(m, 4H), 3.78(q, 1H), 4.43(s, 2H), 6.92(s, 1H), 7.32(d, 1H), 7.60(s, 2H), 9.04(s, 2H), 10.81(s, 1H)ppm。
【０１１５】
必要な出発物質もまた実施例１に記載の一般法を使用して製造した：
１,１−ジメチルエチル６−(２−シクロブチルピリミジン−５−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−カルボキシレート
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６６(Ｍ＋１)；
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.81(s, 2H), 7.13-7.37(m, 3H), 4.55(d, 2H), 3.64(t, 2H), 2.82-2.90(m, 2H), 2.30-2.50(m, 6H), 1.84-2.14(m, 1H), 1.45(s, 9H)ppm。
【０１１６】
６−(２−シクロブチルピリミジン−５−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニウムクロライド
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６６(Ｍ＋１)；
【０１１７】
シクロブチル(イミノ)メタンアミニウムクロライド
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 1.69-1.84(m, 1H), 1.86-2.05(m, 2H), 2.08-2.32(m, 3H), 3.29-3.42(m, 1H), 8.85(s, 4H)ppm。
【０１１８】
５−ブロモ−２−シクロブチルピリミジン
ＧＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１１／２１３(Ｍ)；
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 1.88-2.17(m, 2H), 2.36-2.46(m, 4H), 3.78(td, 1H), 8.72(s, 2H)ppm。
【０１１９】
実施例７  (５Ｓ)−５−メチル−５−({[６−[２−(１−メチルシクロプロピル)ピリミジン−５−イル]−３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]スルホニル}メチル)イミダゾリジン−２,４−ジオン
【化２１】
2008524210.tif 000024
表題化合物を、実施例１に記載の方法を使用して製造した。
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５６(Ｍ＋１)；
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 0.94(q, 2H), 1.30(d, 2H), 1.34(s, 3H), 1.54(s, 3H), 2.96(t, 2H), 3.40-3.62(m, 4H), 4.42(s, 2H), 7.31(d, 1H), 7.58(d, 2H), 8.06(s, 1H), 8.97(s, 2H), 10.77(s, 1H)ppm。
【０１２０】
必要な出発物質もまた実施例１に記載の一般法を使用して製造した：
６−[２−(１−メチルシクロプロピル)ピリミジン−５−イル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニウムクロライド
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６６(Ｍ＋１)；
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 0.94(q, 2H), 1.30(q, 2H), 1.53(s, 3H), 2.96-3.14(m, 2H), 3.29-3.42(m, 2H), 4.18-4.32(m, 2H), 5.81(s, 1H), 7.15-7.27(m, 1H), 7.36(t, 1H), 7.63(d, 1H), 8.98(s, 2H), 9.85(s, 1H)ppm。
【０１２１】
イミノ(１−メチルシクロプロピル)メタンアミニウムクロライド
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 0.46(dd, 2H), 0.91(q, 2H), 1.21(s, 3H), 7.35(s, 4H)ppm。
【０１２２】
５−ブロモ−２−(１−メチルシクロプロピル)ピリミジン
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１３／２１５(Ｍ＋１)；
1H NMR(399.988 MHz, CDCl3)δ 0.93(dd, 2H), 1.35(dd, 2H), 1.54(s, 3H), 8.59(s, 2H)ppm。
【０１２３】
実施例８  (５Ｓ)−５−シクロプロピル−５−({[６−(２−シクロプロピルピリミジン−５−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]スルホニル}メチル)イミダゾリジン−２,４−ジオン
【化２２】
2008524210.tif 000025
表題化合物を、６−[２−(シクロプロピル)ピリミジン−５−イル]−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンおよび(４Ｓ)−(４−シクロプロピル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル)メタンスルホニルクロライドから、実施例１に記載の一般法を使用して製造した。
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６８(Ｍ＋１)；
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 0.18(q, 1H), 0.33-0.56(m, 3H), 1.02-1.17(m, 5H), 2.24(dd, 1H), 2.96(t, 2H), 3.40-3.82(m, 4H), 4.43(s, 2H), 7.31(t, 1H), 7.58(d, 2H), 7.95(s, 1H), 8.94(s, 2H), 10.74(s, 1H)ppm。
【０１２４】
必要な出発物質もまた実施例１に記載の一般法を使用して製造した：
２−ベンジルスルファニル−１−シクロプロピル−エタノン
ベンジルメルカプタン(１５.６ml、０.１３３mol)をＤＣＭ(１００ml)中で撹拌し、トリエチルアミン(２０.５ml、０.１４６mol)を添加し、混合物を氷／アセトン浴中冷却し、ＤＣＭ(１００ml)に溶解したＷＯ０３／０７４４９５の通りに製造した２−ブロモ−１−シクロプロピル−エタノン(２１.７７ｇ、０.１３３mol)を滴下した。混合物を４８時間撹拌し、水、次いで塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。
ＧＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０６(Ｍ)；
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 0.86-0.91(m, 2H), 0.99-1.03(m, 2H), 2.05-2.16(m, 1H), 3.22(s, 2H), 3.64(s, 2H), 7.18-7.31(m, 5H)ppm。
【０１２５】
この物質を何もさらに精製することなく使用した。
【０１２６】
ベンジルスルファニルメチル−５−シクロプロピル−イミダゾリジン−２,４−ジオン
２−ベンジルスルファニル−１−シクロプロピル−エタノン(２７.５５ｇ、０.１３３mol)をエタノール(２５０ml)に溶解し、２０×４０mlバイアルに分配した。シアン化ナトリウム(６.５２ｇ、０.１３３mol)および炭酸アンモニウム(６４ｇ、０.６６７mol)を水(２５０ml)に溶解し、バイアルに分割し、それを次いで密閉し、９０℃で５時間、安全用ついたての後で加熱した。室温に冷却後、バイアルの中身を合わせ、ＴＢＭＥを添加し、混合物を水(×２)、塩水(×１)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで蒸発により粗生成物(１６.５ｇ、４５％)を得た。この物質をシリカに吸着させてクロマトグラフ(５×９.５cm  シリカカラム)に付し、イソヘキサンから５０％酢酸エチル：イソヘキサンで溶出して、表題化合物(１１.８１ｇ、３２.１％)を得た。
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７７(Ｍ＋１)；
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 0.23-0.59(m, 4H), 1.12-1.19(m, 1H), 2.87(dd, 2H), 3.67-3.74(m, 2H), 6.06(s, 1H), 7.15-7.33(m, 5H), 8.66(s, 1H)ppm。
【０１２７】
異性体をChiralpak AD半分取カラムで分離した。
溶離剤：６５％エタノール／３５％イソヘキサン
濃度：５０mg／ml
注入容量：２ml
ラン時間：２１分
【０１２８】
Chiralpak AD  ２５×０.４６cmカラム、０.７ml／分でのキラル分析により、８.９分および１１.５分の保持時間がもたらされた。速く流出した異性体をさらなる反応に使用した。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 0.19-0.58(m, 4H), 1.10-1.24(m, 1H), 2.86(dd, 2H), 3.62-3.78(m, 2H), 5.87(s, 1H), 7.16-7.34(m, 5H), 8.51(s, 1H)ppm。
【０１２９】
(４Ｓ)−(４−シクロプロピル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル)メタンスルホニルクロライド
【化２３】
2008524210.tif 000026
(５Ｓ)−ベンジルスルファニルメチル−５−シクロプロピル−イミダゾリジン−２,４−ジオン(７７０mg、２.７８mmol)を９０％酢酸(１００ml)に溶解し、氷水浴で、塩素ガスをバブリングしながら１０分冷却した。反応混合物を凍結乾燥して、表題化合物を白色固体として得た(６４０mg、９１％)。
1H NMR(400 MHz, THF)δ 0.37-0.65(m, 4H), 1.25-1.33(m, 1H), 4.62(dd, 2H), 7.39(s, 1H), 9.86(s, 1H)ppm。
【０１３０】
薬理学的実施例
単離酵素アッセイ
ＭＭＰ１２
組み換えヒトＭＭＰ１２触媒ドメインを、Parkar A.A. et al, (2000), Protein Expression and Purification, 20, 152に記載の通り、発現および精製できる。精製した酵素を使用して、下記の通り阻害活性をモニターできる：ＭＭＰ１２(５０ng／ml  最終濃度)を、６０分、室温で合成基質Ｍｃａ−Ｐｒｏ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｎｖａ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｄｐａ−ＮＨ２(１０μM)とアッセイ緩衝液(０.１Ｍ  ＮａＣｌ、２０ｍＭ  ＣａＣｌ２、０.０２０mM  ＺｎＣｌおよび０.０５％(ｗ／ｖ)“Ｂｒｉｊ  ３５”(商標)界面活性剤を含む０.１Ｍ  “Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ”(商標)緩衝液、ｐＨ７.３)と、阻害剤の存在下(１０濃度)または非存在下インキュベートする。活性を、λｅｘ  ３２０nmおよびλｅｍ  ４０５nmの蛍光を測定することにより決定する。阻害パーセントを下記の通り計算する：
％阻害は、[蛍光阻害剤添加−蛍光背景]を[蛍光阻害剤非添加−蛍光背景]で割ったものと等しい。
【０１３１】
ＭＭＰ８
精製した前ＭＭＰ８をCalbiochemから購入する。酵素(１０μg／mlで)を、ｐ−アミノ−フェニル−水銀(II)アセテート(ＡＰＭＡ)で１mMで２.５時間、３５℃で活性化させる。活性化酵素を使用して、下記の通り阻害活性をモニターできる：ＭＭＰ８(２００ng／ml  最終濃度)を９０分、３５℃(８０％Ｈ２Ｏ)で合成基質Ｍｃａ−Ｐｒｏ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｎｖａ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｄｐａ−ＮＨ２(１２.５μM)と、アッセイ緩衝液(０.１Ｍ  ＮａＣｌ、３０ｍＭ  ＣａＣｌ２、０.０４０mM  ＺｎＣｌおよび０.０５％(ｗ／ｖ)“Ｂｒｉｊ  ３５”(商標)界面活性剤含有０.１Ｍ  “Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ”(商標)緩衝液、ｐＨ７.５)中、阻害剤の存在下(１０濃度)または非存在下インキュベートする。活性を、λｅｘ  ３２０nmおよびλｅｍ  ４０５nmの蛍光を測定することにより決定する。阻害パーセントを下記の通り計算する：
％阻害は、[蛍光阻害剤添加−蛍光背景]を[蛍光阻害剤非添加−蛍光背景]で割ったものと等しい。
【０１３２】
ＭＭＰ９
組み換えヒトＭＭＰ９触媒ドメインを、次いでＺｎキレートカラムクロマトグラフィー、続いてヒドロキサメートアフィニティーカラムクロマトグラフィーで精製した。酵素を使用して、下記の通り阻害活性をモニターできる：ＭＭＰ９(５ng／ml  最終濃度)を、３０分、ＲＴで合成基質Ｍｃａ−Ｐｒｏ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｎｖａ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｄｐａ−ＮＨ２(５μM)と、アッセイ緩衝液(０.１Ｍ  ＮａＣｌ、２０ｍＭ  ＣａＣｌ２、０.０２０mM  ＺｎＣｌおよび０.０５％(ｗ／ｖ)“Ｂｒｉｊ  ３５”(商標)界面活性剤含有０.１Ｍ  “Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ”(商標)緩衝液、ｐＨ７.３)中、阻害剤の存在下(１０濃度)または非存在下インキュベートする。活性を、λｅｘ  ３２０nmおよびλｅｍ  ４０５nmの蛍光を測定することにより決定する。阻害パーセントを下記の通り計算する：
％阻害は、[蛍光阻害剤添加−蛍光背景]を[蛍光阻害剤非添加−蛍光背景]で割ったものと等しい。
【０１３３】
ＭＭＰ１４
組み換えヒトＭＭＰ１４触媒ドメインを、Parkar A.A. et al, (2000), Protein Expression and Purification, 20, 152に記載の通り、発現および精製できる。精製した酵素を使用して、下記の通り阻害活性をモニターできる：ＭＭＰ１４(１０ng／ml  最終濃度)を、６０分、室温で合成基質Ｍｃａ−Ｐｒｏ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｎｖａ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｄｐａ−ＮＨ２(１０μM)ｉｎアッセイ緩衝液(０.１Ｍ  ＮａＣｌ、２０ｍＭ  ＣａＣｌ２、０.０２０mM  ＺｎＣｌおよび０.０５％(ｗ／ｖ)“Ｂｒｉｊ  ３５”(商標)界面活性剤含有０.１Ｍ  “Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ”(商標)緩衝液、ｐＨ７.５)中、阻害剤の存在下(５濃度)または非存在下インキュベートする。活性を、λｅｘ  ３２０nmおよびλｅｍ  ４０５nmの蛍光を測定することにより決定する。阻害パーセントを下記の通り計算する：
％阻害は、[蛍光阻害剤添加−蛍光背景]を[蛍光阻害剤非添加−蛍光背景]で割ったものと等しい。
【０１３４】
発現し、精製した前ＭＭＰを含む、ＭＭＰ９を含む他のマトリックスメタロプロテイナーゼに対する試験のプロトコールは、例えば、C. Graham Knight et al., (1992)FEBS Lett., 296(3), 263-266により記載されている。
【０１３５】
ＭＭＰ１９
組み換えヒトＭＭＰ１９触媒ドメインParkar A.A. et al, (2000), Protein Expression and Purification, 20, 152に記載の通り、発現および精製できる。精製した酵素を使用して、下記の通り阻害活性をモニターできる：ＭＭＰ１９(４０ng／ml  最終濃度)を、１２０分、３５℃で、合成基質Ｍｃａ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｎｖａ−Ｄｐａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ２(５μM)と、アッセイ緩衝液(０.１Ｍ  ＮａＣｌ、２０ｍＭ  ＣａＣｌ２、０.０２０mM  ＺｎＣｌおよび０.０５％(ｗ／ｖ)“Ｂｒｉｊ  ３５”(商標)界面活性剤含有０.１Ｍ  “Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ”(商標)緩衝液、ｐＨ７.３)中、阻害剤の存在下(５濃度)または非存在下インキュベートする。活性を、λｅｘ  ３２０nmおよびλｅｍ  ４０５nmの蛍光を測定することにより決定する。阻害パーセントを下記の通り計算する：
％阻害は、[蛍光阻害剤添加−蛍光背景]を[蛍光阻害剤非添加−蛍光背景]で割ったものと等しい。
【０１３６】
下記表は、本発明の化合物の選択した代表についてのデータを示す。
【表２】
2008524210.tif 000027
【国際調査報告】
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