(57)【要約】  本発明は，ＣＮＳの疾病に対する治療効果を有する化合物，特に，新規な４−（オルト，メタジ置換フェニル）−アルキルピペリジン及びピペラジンに関する。2008501747.tif 000029（式中，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＸは，前記の意味を表す）
2008501747.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式１の化合物，並びにそれらの薬学的に許容され得る塩：
2008501747.tif 000023
式中：ＸはＮ又はＣＨであり，
Ｒ１は，ＯＳＯ２ＣＦ３，ＯＳＯ２ＣＨ３，ＮＨＳＯ２ＣＨ３，ＮＨＳＯ２ＣＦ３，ＳＯＲ４，ＳＯ２Ｒ４，ＳＯ２ＮＨ２，ＳＯ２ＮＨＣＨ３，ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２，ＣＯＲ４，ＣＮ，ＯＣＦ３，ＳＣＦ３，ＯＣＨＦ２，ＳＣＨＦ２，ＣＦ３，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＮＯ２，ＳＦ５，ＳＣＮ，ＯＣＮ，ＯＣＯＣＦ３，ＳＣＯＣＦ３，ＯＣＯＣＨ３，ＳＣＯＣＨ３，ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３，ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３，ＣＨ２ＮＯ２，ＣＨ２ＣＮ，ＣＨ２ＳＯ２ＣＦ３，ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３，ＣＨ２ＣＦ３，ＣＨ２ＣＯＣＨ３，ＣＨ２ＣＯＣＦ３から成る群より選択され；
Ｒ２は，ＣＮ，ＣＦ３，ＯＨ，ＮＨ２，ＯＲ４，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＨ３から成る群より選択され；
Ｒ３は，Ｃ１−Ｃ４アルキル，アリル，ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２，ＣＨ２ＣＨ２Ｆ，ＣＨ２ＣＨＦ２，ＣＨ２ＣＦ３，３，３，３−トリフルオロプロピル，４，４，４−トリフルオロブチル，ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３，ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＣＨ３
2008501747.tif 000024
から成る群より選択され；
Ｒ４はＣ１−Ｃ３アルキル，ＣＦ３，ＣＨＦ２，ＣＨ２Ｆ，ＣＮから成る群より選択され；
但し，Ｒ１がＣＮ，ＯＣＦ３，ＯＣＨＦ２，ＳＣＦ３，ＳＣＨＦ２，ＣＦ３，Ｆ又はＣｌであるとき，ＸはＣＨではなく，Ｒ２はＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＣＨ３ではなく，そしてＲ３はＣ１−Ｃ３アルキル又はアリルではなく；
Ｒ１がＣＦ３又はＣＮであるとき，ＸはＣＨではなく，Ｒ２はＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＣＨ３ではなく，Ｒ３はＣ１−Ｃ２アルキルではなく；そして，
Ｒ１がＳＯ２Ｒ４，ＳＯ２ＮＨ２，ＳＯ２ＮＨＣＨ３又はＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２であるとき，Ｒ２はＯＨではない。
【請求項２】
Ｒ１がＯＳＯ２ＣＦ３，ＯＳＯ２ＣＨ３，ＳＯ２ＣＨ３，ＳＯ２ＣＦ３，ＣＯＣＨ３，ＣＯＣＦ３，ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３，ＣＮ及びＣＦ３から成る群より選択される請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＣＨである請求項１又は２記載の化合物。  
【請求項４】
Ｒ２がＦ，Ｃｌ及びＯＨから成る群より選択される請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が，ＯＳＯ２ＣＨ３，ＳＯ２ＣＨ３及びＳＯ２ＣＦ３から成る群より選択される請求項３又は４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が，ｎ−プロピル及びエチルから成る群より選択される請求項３〜５いずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がＦであり，Ｒ３がｎ−プロピル及びエチルから成る群より選択される請求項３〜６いずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がＳＯ２ＣＨ３であり，Ｒ２がＦであり，Ｒ３がｎ−プロピル及びエチルから成る群より選択される請求項３〜７いずれかに記載の化合物。
【請求項９】
下記から成る群から選択される請求項３記載の化合物。
４−［３−フルオロ−２−（トリフロロメチル）フェニル］−１−プロピルピペリジン
１−エチル−４−［３−フルオロ−２−（トリフロロメチル）フェニル］ピペリジン
４−［３−フルオロ−２−（トリフロロメチル）フェニル］−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン
１−アリル−４−［３−フルオロ−２−（トリフロロメチル）フェニル］ピペリジン
２−フルオロ−６−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェノール
２−（１−エチルピペリジン−４−イル）−６−フルオロフェノール
２−フルオロ−６−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェノール
２−（１−アリルピペリジン−４−イル）−６−フルオロフェノール
２−フルオロ−６−（１−プロピルピペリジン−４−イル）アニリン
２−（１−エチルピペリジン−４−イル）−６−フルオロアニリン
２−フルオロ−６−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］アニリン
２−（１−アリルピペリジン−４−イル）−６−フルオロアニリン
２−フルオロ−６−（１−プロピルピペリジン−４−イル）ベンゾニトリル
２−（１−エチルピペリジン−４−イル）−６−フルオロベンゾニトリル
２−（１−アリルピペリジン−４−イル）−６−フルオロベンゾニトリル
４−［２−メチル−３−（トリフロロメチル）フェニル］−１−プロピルピペリジン
１−アリル−４−［２−メチル−３−（トリフロロメチル）フェニル］ピペリジン
４−［２−フルオロ−３−（トリフロロメチル）フェニル］−１−プロピルピペリジン
１−アリル−４−［２−フルオロ−３−（トリフロロメチル）フェニル］ピペリジン
２−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−６−（トリフロロメチル）フェノール
２−（１−エチルピペリジン−４−イル）−６−（トリフロロメチル）フェノール
２−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］−６−（トリフロロメチル）フェノール
２−（１−アリルピペリジン−４−イル）−６−（トリフロロメチル）フェノール
２−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−６−（トリフロロメチル）アニリン
２−（１−エチルピペリジン−４−イル）−６−（トリフロロメチル）アニリン
２−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］−６−（トリフロロメチル）アニリン
２−（１−アリルピペリジン−４−イル）−６−（トリフロロメチル）アニリン
２−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−６−（トリフロロメチル）ベンゾニトリル
２−（１−エチルピペリジン−４−イル）−６−（トリフロロメチル）ベンゾニトリル
２−（１−アリルピペリジン−４−イル）−６−（トリフロロメチル）ベンゾニトリル
４−［２−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル］−１−プロピルピペリジン
１−アリル−４−［２−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル］ピペリジン
１−［２−メチル−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニル］エタノン
１−［３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル］エタノン
１−｛３−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］−２−メチルフェニル｝エタノン
１−［３−（１−アリルピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル］エタノン
１−［２−フルオロ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニル］エタノン
１−［３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−フルオロフェニル］エタノン
１−｛２−フルオロ−３−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝エタノン
１−［３−（１−アリルピペリジン−４−イル）−２−フルオロフェニル］エタノン
２−アセチル−６−（１−プロピルピペリジン−４−イル）ベンゾニトリル
２−アセチル−６−（１−エチルピペリジン−４−イル）ベンゾニトリル
２−アセチル−６−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］ベンゾニトリル
２−アセチル−６−（１−アリルピペリジン−４−イル）ベンゾニトリル
１−［２−クロロ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニル］エタノン
１−［２−クロロ−３−（１−エチルピペリジン−４−イル）フェニル］エタノン
１−｛２−クロロ−３−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝エタノン
１−［３−（１−アリルピペリジン−４−イル）−２−クロロフェニル］エタノン
２−メチル−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニルメタンスルホン酸塩
３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニルメタンスルホン酸塩
３−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］−２−メチルフェニルメタンスルホン酸塩
３−（１−アリルピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニルメタンスルホン酸塩
２−フルオロ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニルメタンスルホン酸塩
３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−フルオロフェニルメタンスルホン酸塩
２−フルオロ−３−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニルメタンスルホン酸塩
３−（１−アリルピペリジン−４−イル）−２−フルオロフェニルメタンスルホン酸塩
２−シアノ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニルメタンスルホン酸塩
２−シアノ−３−（１−エチルピペリジン−４−イル）フェニルメタンスルホン酸塩
２−シアノ−３−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニルメタンスルホン酸塩
３−（１−アリルピペリジン−４−イル）−２−シアノフェニルメタンスルホン酸塩
２−クロロ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニルメタンスルホン酸塩
２−クロロ−３−（１−エチルピペリジン−４−イル）フェニルメタンスルホン酸塩
２−クロロ−３−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニルメタンスルホン酸塩
３−（１−アリルピペリジン−４−イル）−２−クロロフェニルメタンスルホン酸塩
４−［２−メチル−３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン
１−エチル−４−［２−メチル−３−（メチルスルホニル）フェニル］ピペリジン
１−（２−メトキシエチル）−４−［２−メチル−３−（メチルスルホニル）フェニル］ピペリジン
１−アリル−４−［２−メチル−３−（メチルスルホニル）フェニル］ピペリジン
４−［２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン
１−エチル−４−［２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］ピペリジン
４−［２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン
１−アリル−４−［２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］ピペリジン
２−（メチルスルホニル）−６−（１−プロピルピペリジン−４−イル）ベンゾニトリル
２−（１−エチルピペリジン−４−イル）−６−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル
２−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］−６−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル
２−（１−アリルピペリジン−４−イル）−６−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル
４−［２−クロロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン
４−［２−クロロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−エチルピペリジン
４−［２−クロロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン
１−アリル−４−［２−クロロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］ピペリジン
４−｛２−メチル−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝−１−プロピルピペリジン
１−エチル−４−｛２−メチル−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝ピペリジン
１−（２−メトキシエチル）−４−｛２−メチル−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝ピペリジン
１−アリル−４−｛２−メチル−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝ピペリジン
４−｛２−フルオロ−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝−１−プロピルピペリジン
１−エチル−４−｛２−フルオロ−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝ピペリジン
４−｛２−フルオロ−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン
１−アリル−４−｛２−フルオロ−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝ピペリジン
２−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−６−［（トリフロロメチル）スルホニル］ベンゾニトリル
２−（１−エチルピペリジン−４−イル）−６−［（トリフロロメチル）スルホニル］ベンゾニトリル
２−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］−６−［（トリフロロメチル）スルホニル］ベンゾニトリル
２−（１−アリルピペリジン−４−イル）−６−［（トリフロロメチル）スルホニル］ベンゾニトリル
４−｛２−クロロ−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝−１−プロピルピペリジン
４−｛２−クロロ−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝−１−エチルピペリジン
４−｛２−クロロ−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン
１−アリル−４−｛２−クロロ−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝ピペリジン
２−メチル−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
３−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］−２−メチルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
３−（１−アリルピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
２−フルオロ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−フルオロフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
２−フルオロ−３−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
３−（１−アリルピペリジン−４−イル）−２−フルオロフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
２−シアノ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
２−シアノ−３−（１−エチルピペリジン−４−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
２−シアノ−３−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
３−（１−アリルピペリジン−４−イル）−２−シアノフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
２−クロロ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
２−クロロ−３−（１−エチルピペリジン−４−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
２−クロロ−３−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
３−（１−アリルピペリジン−４−イル）−２−クロロフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
４−［３−クロロ−２−（トリフロロメチル）フェニル］−１−プロピルピペリジン
４−［３−クロロ−２−（トリフロロメチル）フェニル］−１−エチルピペリジン
４−［３−クロロ−２−（トリフロロメチル）フェニル］−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン
１−アリル−４−［３−クロロ−２−（トリフロロメチル）フェニル］ピペリジン
２−クロロ−６−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェノール
２−クロロ−６−（１−エチルピペリジン−４−イル）フェノール
２−クロロ−６−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェノール
２−（１−アリルピペリジン−４−イル）−６−クロロフェノール
２−クロロ−６−（１−プロピルピペリジン−４−イル）アニリン
２−クロロ−６−（１−エチルピペリジン−４−イル）アニリン
２−クロロ−６−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］アニリン
２−（１−アリルピペリジン−４−イル）−６−クロロアニリン
２−クロロ−６−（１−プロピルピペリジン−４−イル）ベンゾニトリル
２−クロロ−６−（１−エチルピペリジン−４−イル）ベンゾニトリル
２−（１−アリルピペリジン−４−イル）−６−クロロベンゾニトリル
２−（ジフルオロメトキシ）−６−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェノール
２−（ジフルオロメトキシ）−６−（１−エチルピペリジン−４−イル）フェノール
２−（ジフルオロメトキシ）−６−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェノール
２−（１−アリルピペリジン−４−イル）−６−（ジフルオロメトキシ）フェノール
２−（ジフルオロメトキシ）−６−（１−プロピルピペリジン−４−イル）アニリン
２−（ジフルオロメトキシ）−６−（１−エチルピペリジン−４−イル）アニリン
２−（ジフルオロメトキシ）−６−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］アニリン
２−（１−アリルピペリジン−４−イル）−６−（ジフルオロメトキシ）アニリン
２−（ジフルオロメトキシ）−６−（１−プロピルピペリジン−４−イル）ベンゾニトリル
２−（ジフルオロメトキシ）−６−（１−エチルピペリジン−４−イル）ベンゾニトリル
２−（１−アリルピペリジン−４−イル）−６−（ジフルオロメトキシ）ベンゾニトリル
２−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）フェノール
２−（１−エチルピペリジン−４−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）フェノール
２−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］−６−（トリフルオロメトキシ）フェノール
２−（１−アリルピペリジン−４−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）フェノール
２−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）アニリン
２−（１−エチルピペリジン−４−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）アニリン
２−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］−６−（トリフルオロメトキシ）アニリン
２−（１−アリルピペリジン−４−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）アニリン
２−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル
２−（１−エチルピペリジン−４−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル
２−（１−アリルピペリジン−４−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル
２，２，２−トリフルオロ−１−［２−メチル−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニル］エタノン
１−［３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノン
２，２，２−トリフルオロ−１−｛３−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］−２−メチルフェニル｝エタノン
１−［３−（１−アリルピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノン
２，２，２−トリフルオロ−１−［２−フルオロ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニル］エタノン
１−［３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−フルオロフェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノン
２，２，２−トリフルオロ−１−｛２−フルオロ−３−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝エタノン
１−［３−（１−アリルピペリジン−４−イル）−２−フルオロフェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノン
２−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−６−（トリフルオロアセチル）ベンゾニトリル
２−（１−エチルピペリジン−４−イル）−６−（トリフルオロアセチル）ベンゾニトリル
２−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］−６−（トリフルオロアセチル）ベンゾニトリル
２−（１−アリルピペリジン−４−イル）−６−（トリフルオロアセチル）ベンゾニトリル
１−［２−クロロ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノン
１−［２−クロロ−３−（１−エチルピペリジン−４−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノン
１−｛２−クロロ−３−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝−２，２，２−トリフルオロエタノン
１−［３−（１−アリルピペリジン−４−イル）−２−クロロフェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノン
２，２，２−トリフルオロ−１−［２−メチル−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニル］エタノール
１−［３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノール
２，２，２−トリフルオロ−１−｛３−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］−２−メチルフェニル｝エタノール
１−［３−（１−アリルピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノール
２，２，２−トリフルオロ−１−［２−フルオロ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニル］エタノール
１−［３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−フルオロフェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノール
２，２，２−トリフルオロ−１−｛２−フルオロ−３−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝エタノール
１−［３−（１−アリルピペリジン−４−イル）−２−フルオロフェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノール
２−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ベンゾニトリル
２−（１−エチルピペリジン−４−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ベンゾニトリル
２−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ベンゾニトリル
２−（１−アリルピペリジン−４−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ベンゾニトリル
１−［２−クロロ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノール
１−［２−クロロ−３−（１−エチルピペリジン−４−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノール
１−｛２−クロロ−３−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝−２，２，２−トリフルオロエタノール
１−［３−（１−アリルピペリジン−４−イル）−２−クロロフェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノール
２−メチル−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）ベンゾニトリル
３−（１−アリルピペリジン−４−イル）−２−メチルベンゾニトリル
２−フルオロ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）ベンゾニトリル
３−（１−アリルピペリジン−４−イル）−２−フルオロベンゾニトリル
２−ヒドロキシ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）ベンゾニトリル
３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−ヒドロキシベンゾニトリル
２−ヒドロキシ−３−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］ベンゾニトリル
３−（１−アリルピペリジン−４−イル）−２−ヒドロキシベンゾニトリル
２−アミノ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）ベンゾニトリル
２−アミノ−３−（１−エチルピペリジン−４−イル）ベンゾニトリル
２−アミノ−３−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］ベンゾニトリル
３−（１−アリルピペリジン−４−イル）−２−アミノベンゾニトリル
３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フタロニトリル
３−（１−エチルピペリジン−４−イル）フタロニトリル
３−（１−アリルピペリジン−４−イル）フタロニトリル
２−クロロ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）ベンゾニトリル
３−（１−アリルピペリジン−４−イル）−２−クロロベンゾニトリル
【請求項１０】
下記から成る群から選択される請求項３記載の化合物。
２−（１−エチルピペリジン−４−イル）−６−（トリフロロメチル）フェノール
１−［３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−フルオロフェニル］エタノン
１−［２−クロロ−３−（１−エチルピペリジン−４−イル）フェニル］エタノン
３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−フルオロフェニルメタンスルホン酸塩
２−クロロ−３−（１−エチルピペリジン−４−イル）フェニルメタンスルホン酸塩
１−エチル−４−［２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］ピペリジン
４−［２−クロロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−エチルピペリジン
１−エチル−４−｛２−フルオロ−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝ピペリジン
４−｛２−クロロ−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝−１−エチルピペリジン
３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−フルオロフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
２−クロロ−３−（１−エチルピペリジン−４−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
１−［３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−フルオロフェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノン
１−［２−クロロ−３−（１−エチルピペリジン−４−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノン
１−［３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−フルオロフェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノール
１−［２−クロロ−３−（１−エチルピペリジン−４−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノール
３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−ヒドロキシベンゾニトリル
２−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−６−（トリフロロメチル）フェノール
１−［２−フルオロ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニル］エタノン
１−［２−クロロ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニル］エタノン
２−フルオロ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニルメタンスルホン酸塩
２−クロロ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニルメタンスルホン酸塩
４−［２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン
４−［２−クロロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン
４−｛２−フルオロ−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝−１−プロピルピペリジン
４−｛２−クロロ−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝−１−プロピルピペリジン
２−フルオロ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
２−クロロ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
２，２，２−トリフルオロ−１−［２−フルオロ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニル］エタノン
１−［２−クロロ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノン
２，２，２−トリフルオロ−１−［２−フルオロ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニル］エタノール
１−［２−クロロ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノール
２−ヒドロキシ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）ベンゾニトリル
【請求項１１】
ＸがＮである請求項１又は２記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１がＣＦ３，ＳＯ２ＣＨ３及びＳＯ２ＣＦ３から成る群より選択される請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２がＦ，Ｃｌ及びＯＨから成る群より選択される請求項１１又は１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３がｎ−プロピル及びエチルから成る群より選択される請求項１１〜１３いずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２がＦであり，Ｒ３がｎ−プロピル及びエチルから成る群より選択される請求項１１〜１４いずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１がＣＦ３であり，Ｒ２がＦであり，Ｒ３がｎ−プロピルである請求項１１〜１５いずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
下記から成る群から選択される請求項１１記載の化合物。
１−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−プロピルピペラジン
１−エチル−４−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペラジン
１−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−メトキシエチル）ピペラジン
１−アリル−４−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペラジン
１−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−プロピルピペラジン
１−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−エチルピペラジン
１−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−（２−メトキシエチル）ピペラジン
１−アリル−４−（２，３−ジフルオロフェニル）ピペラジン
１−［３−フルオロ−２−（トリフロロメチル）フェニル］−４−プロピルピペラジン
１−エチル−４−［３−フルオロ−２−（トリフロロメチル）フェニル］ピペラジン
１−［３−フルオロ−２−（トリフロロメチル）フェニル］−４−（２−メトキシエチル）ピペラジン
１−アリル−４−［３−フルオロ−２−（トリフロロメチル）フェニル］ピペラジン
２−フルオロ−６−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェノール
２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−６−フルオロフェノール
２−フルオロ−６−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェノール
２−（４−アリルピペラジン−１−イル）−６−フルオロフェノール
２−フルオロ−６−（４−プロピルピペラジン−１−イル）アニリン
２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−６−フルオロアニリン
２−フルオロ−６−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］アニリン
２−（４−アリルピペラジン−１−イル）−６−フルオロアニリン
２−フルオロ−６−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル
２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−６−フルオロベンゾニトリル
２−フルオロ−６−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル
２−（４−アリルピペラジン−１−イル）−６−フルオロベンゾニトリル
１−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−プロピルピペラジン
１−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−エチルピペラジン
１−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−（２−メトキシエチル）ピペラジン
１−アリル−４−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）ピペラジン
１−［２−メチル−３−（トリフロロメチル）フェニル］−４−プロピルピペラジン
１−エチル−４−［２−メチル−３−（トリフロロメチル）フェニル］ピペラジン
１−（２−メトキシエチル）−４−［２−メチル−３−（トリフロロメチル）フェニル］ピペラジン
１−アリル−４−［２−メチル−３−（トリフロロメチル）フェニル］ピペラジン
１−［２−フルオロ−３−（トリフロロメチル）フェニル］−４−プロピルピペラジン
１−エチル−４−［２−フルオロ−３−（トリフロロメチル）フェニル］ピペラジン
１−［２−フルオロ−３−（トリフロロメチル）フェニル］−４−（２−メトキシエチル）ピペラジン
１−アリル−４−［２−フルオロ−３−（トリフロロメチル）フェニル］ピペラジン
２−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−６−（トリフロロメチル）フェノール
２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−６−（トリフロロメチル）フェノール
２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−６−（トリフロロメチル）フェノール
２−（４−アリルピペラジン−１−イル）−６−（トリフロロメチル）フェノール
２−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−６−（トリフロロメチル）アニリン
２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−６−（トリフロロメチル）アニリン
２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−６−（トリフロロメチル）アニリン
２−（４−アリルピペラジン−１−イル）−６−（トリフロロメチル）アニリン
２−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−６−（トリフロロメチル）ベンゾニトリル
２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−６−（トリフロロメチル）ベンゾニトリル
２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−６−（トリフロロメチル）ベンゾニトリル
２−（４−アリルピペラジン−１−イル）−６−（トリフロロメチル）ベンゾニトリル
１−［２−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル］−４−プロピルピペラジン
１−［２−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル］−４−エチルピペラジン
１−［２−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル］−４−（２−メトキシエチル）ピペラジン
１−アリル−４−［２−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル］ピペラジン
１−［２−メチル−３−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル］エタノン
１−［３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−メチルフェニル］エタノン
１−｛３−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルフェニル｝エタノン
１−［３−（４−アリルピペラジン−１−イル）−２−メチルフェニル］エタノン
１−［２−フルオロ−３−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル］エタノン
１−［３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−フルオロフェニル］エタノン
１−｛２−フルオロ−３−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝エタノン
１−［３−（４−アリルピペラジン−１−イル）−２−フルオロフェニル］エタノン
２−アセチル−６−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル
２−アセチル−６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル
２−アセチル−６−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル
２−アセチル−６−（４−アリルピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル
１−［２−クロロ−３−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル］エタノン
１−［２−クロロ−３−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］エタノン
１−｛２−クロロ−３−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝エタノン
１−［３−（４−アリルピペラジン−１−イル）−２−クロロフェニル］エタノン
２−メチル−３−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニルメタンスルホン酸塩
３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−メチルフェニルメタンスルホン酸塩
３−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルフェニルメタンスルホン酸塩
３−（４−アリルピペラジン−１−イル）−２−メチルフェニルメタンスルホン酸塩
２−フルオロ−３−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニルメタンスルホン酸塩
３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−フルオロフェニルメタンスルホン酸塩
２−フルオロ−３−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェニルメタンスルホン酸塩
３−（４−アリルピペラジン−１−イル）−２−フルオロフェニルメタンスルホン酸塩
２−シアノ−３−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニルメタンスルホン酸塩
２−シアノ−３−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニルメタンスルホン酸塩
２−シアノ−３−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェニルメタンスルホン酸塩
３−（４−アリルピペラジン−１−イル）−２−シアノフェニルメタンスルホン酸塩
２−クロロ−３−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニルメタンスルホン酸塩
２−クロロ−３−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニルメタンスルホン酸塩
２−クロロ−３−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェニルメタンスルホン酸塩
３−（４−アリルピペラジン−１−イル）−２−クロロフェニルメタンスルホン酸塩
１−［２−メチル−３−（メチルスルホニル）フェニル］−４−プロピルピペラジン
１−エチル−４−［２−メチル−３−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン
１−（２−メトキシエチル）−４−［２−メチル−３−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン
１−アリル−４−［２−メチル−３−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン
１−［２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］−４−プロピルピペラジン
１−エチル−４−［２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン
１−［２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（２−メトキシエチル）ピペラジン
１−アリル−４−［２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン
２−（メチルスルホニル）−６−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル
２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−６−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル
２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−６−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル
２−（４−アリルピペラジン−１−イル）−６−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル
１−［２−クロロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］−４−プロピルピペラジン
１−［２−クロロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］−４−エチルピペラジン
１−［２−クロロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（２−メトキシエチル）ピペラジン
１−アリル−４−［２−クロロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン
１−｛２−メチル−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝−４−プロピルピペラジン
１−エチル−４−｛２−メチル−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝ピペラジン
１−（２−メトキシエチル）−４−｛２−メチル−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝ピペラジン
１−アリル−４−｛２−メチル−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝ピペラジン
１−｛２−フルオロ−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝−４−プロピルピペラジン
１−エチル−４−｛２−フルオロ−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝ピペラジン
１−｛２−フルオロ−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝−４−（２−メトキシエチル）ピペラジン
１−アリル−４−｛２−フルオロ−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝ピペラジン
２−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−６−［（トリフロロメチル）スルホニル］ベンゾニトリル
２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−６−［（トリフロロメチル）スルホニル］ベンゾニトリル
２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−６−［（トリフロロメチル）スルホニル］ベンゾニトリル
２−（４−アリルピペラジン−１−イル）−６−［（トリフロロメチル）スルホニル］ベンゾニトリル
１−｛２−クロロ−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝−４−プロピルピペラジン
１−｛２−クロロ−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝−４−エチルピペラジン
１−｛２−クロロ−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝−４−（２−メトキシエチル）ピペラジン
１−アリル−４−｛２−クロロ−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝ピペラジン
２−メチル−３−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−メチルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
３−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
３−（４−アリルピペラジン−１−イル）−２−メチルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
２−フルオロ−３−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−フルオロフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
２−フルオロ−３−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
３−（４−アリルピペラジン−１−イル）−２−フルオロフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
２−シアノ−３−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
２−シアノ−３−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
２−シアノ−３−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
３−（４−アリルピペラジン−１−イル）−２−シアノフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
２−クロロ−３−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
２−クロロ−３−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
２−クロロ−３−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
３−（４−アリルピペラジン−１−イル）−２−クロロフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
１−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−４−プロピルピペラジン
１−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−４−エチルピペラジン
１−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−４−（２−メトキシエチル）ピペラジン
１−アリル−４−（３−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン
１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−プロピルピペラジン
１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−エチルピペラジン
１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（２−メトキシエチル）ピペラジン
１−アリル−４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ピペラジン
１−［３−クロロ−２−（トリフロロメチル）フェニル］−４−プロピルピペラジン
１−［３−クロロ−２−（トリフロロメチル）フェニル］−４−エチルピペラジン
１−［３−クロロ−２−（トリフロロメチル）フェニル］−４−（２−メトキシエチル）ピペラジン
１−アリル−４−［３−クロロ−２−（トリフロロメチル）フェニル］ピペラジン
２−クロロ−６−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェノール
２−クロロ−６−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェノール
２−クロロ−６−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェノール
２−（４−アリルピペラジン−１−イル）−６−クロロフェノール
２−クロロ−６−（４−プロピルピペラジン−１−イル）アニリン
２−クロロ−６−（４−エチルピペラジン−１−イル）アニリン
２−クロロ−６−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］アニリン
２−（４−アリルピペラジン−１−イル）−６−クロロアニリン
２−クロロ−６−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル
２−クロロ−６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル
２−クロロ−６−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル
２−（４−アリルピペラジン−１−イル）−６−クロロベンゾニトリル
１−（２，３−ジクロロフェニル）−４−プロピルピペラジン
１−（２，３−ジクロロフェニル）−４−エチルピペラジン
１−（２，３−ジクロロフェニル）−４−（２−メトキシエチル）ピペラジン
１−アリル−４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン
１−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルフェニル］−４−プロピルピペラジン
１−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルフェニル］−４−エチルピペラジン
１−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルフェニル］−４−（２−メトキシエチル）ピペラジン
１−アリル−４−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルフェニル］ピペラジン
１−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェニル］−４−プロピルピペラジン
１−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェニル］−４−エチルピペラジン
１−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェニル］−４−（２−メトキシエチル）ピペラジン
１−アリル−４−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェニル］ピペラジン
２−（ジフルオロメトキシ）−６−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェノール
２−（ジフルオロメトキシ）−６−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェノール
２−（ジフルオロメトキシ）−６−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェノール
２−（４−アリルピペラジン−１−イル）−６−（ジフルオロメトキシ）フェノール
２−（ジフルオロメトキシ）−６−（４−プロピルピペラジン−１−イル）アニリン
２−（ジフルオロメトキシ）−６−（４−エチルピペラジン−１−イル）アニリン
２−（ジフルオロメトキシ）−６−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］アニリン
２−（４−アリルピペラジン−１−イル）−６−（ジフルオロメトキシ）アニリン
２−（ジフルオロメトキシ）−６−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル
２−（ジフルオロメトキシ）−６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル
２−（ジフルオロメトキシ）−６−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル
２−（４−アリルピペラジン−１−イル）−６−（ジフルオロメトキシ）ベンゾニトリル
１−［２−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−プロピルピペラジン
１−［２−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−エチルピペラジン
１−［２−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−（２−メトキシエチル）ピペラジン
１−アリル−４−［２−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン
１−［２−メチル−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−プロピルピペラジン
１−エチル−４−［２−メチル−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン
１−（２−メトキシエチル）−４−［２−メチル−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン
１−アリル−４−［２−メチル−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン
１−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−プロピルピペラジン
１−エチル−４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン
１−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−（２−メトキシエチル）ピペラジン
１−アリル−４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン
２−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）フェノール
２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）フェノール
２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−６−（トリフルオロメトキシ）フェノール
２−（４−アリルピペラジン−１−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）フェノール
２−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）アニリン
２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）アニリン
２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−６−（トリフルオロメトキシ）アニリン
２−（４−アリルピペラジン−１−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）アニリン
２−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル
２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル
２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル
２−（４−アリルピペラジン−１−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル
１−［２−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−プロピルピペラジン
１−［２−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−エチルピペラジン
１−［２−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−（２−メトキシエチル）ピペラジン
１−アリル−４−［２−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン
２，２，２−トリフルオロ−１−［２−メチル−３−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル］エタノン
１−［３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−メチルフェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノン
２，２，２−トリフルオロ−１−｛３−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルフェニル｝エタノン
１−［３−（４−アリルピペラジン−１−イル）−２−メチルフェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノン
２，２，２−トリフルオロ−１−［２−フルオロ−３−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル］エタノン
１−［３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−フルオロフェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノン
２，２，２−トリフルオロ−１−｛２−フルオロ−３−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝エタノン
１−［３−（４−アリルピペラジン−１−イル）−２−フルオロフェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノン
２−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−６−（トリフルオロアセチル）ベンゾニトリル
２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−６−（トリフルオロアセチル）ベンゾニトリル
２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−６−（トリフルオロアセチル）ベンゾニトリル
２−（４−アリルピペラジン−１−イル）−６−（トリフルオロアセチル）ベンゾニトリル
１−［２−クロロ−３−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノン
１−［２−クロロ−３−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノン
１−｛２−クロロ−３−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−２，２，２−トリフルオロエタノン
１−［３−（４−アリルピペラジン−１−イル）−２−クロロフェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノン
２，２，２−トリフルオロ−１−［２−メチル−３−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル］エタノール
１−［３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−メチルフェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノール
２，２，２−トリフルオロ−１−｛３−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルフェニル｝エタノール
１−［３−（４−アリルピペラジン−１−イル）−２−メチルフェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノール
２，２，２−トリフルオロ−１−［２−フルオロ−３−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル］エタノール
１−［３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−フルオロフェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノール
２，２，２−トリフルオロ−１−｛２−フルオロ−３−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝エタノール
１−［３−（４−アリルピペラジン−１−イル）−２−フルオロフェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノール
２−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ベンゾニトリル
２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ベンゾニトリル
２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ベンゾニトリル
２−（４−アリルピペラジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ベンゾニトリル
１−［２−クロロ−３−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノール
１−［２−クロロ−３−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノール
１−｛２−クロロ−３−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−２，２，２−トリフルオロエタノール
１−［３−（４−アリルピペラジン−１−イル）−２−クロロフェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノール
２−メチル−３−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル
３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−メチルベンゾニトリル
３−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルベンゾニトリル
３−（４−アリルピペラジン−１−イル）−２−メチルベンゾニトリル
２−フルオロ−３−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル
３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−フルオロベンゾニトリル
２−フルオロ−３−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル
３−（４−アリルピペラジン−１−イル）−２−フルオロベンゾニトリル
２−ヒドロキシ−３−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル
３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシベンゾニトリル
２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル
３−（４−アリルピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシベンゾニトリル
２−アミノ−３−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル
２−アミノ−３−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル
２−アミノ−３−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル
３−（４−アリルピペラジン−１−イル）−２−アミノベンゾニトリル
３−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フタロニトリル
３−（４−エチルピペラジン−１−イル）フタロニトリル
３−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］フタロニトリル
３−（４−アリルピペラジン−１−イル）フタロニトリル
２−クロロ−３−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル
２−クロロ−３−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル
２−クロロ−３−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル
３−（４−アリルピペラジン−１−イル）−２−クロロベンゾニトリル
【請求項１８】
下記から成る群から選択される請求項１１記載の化合物。
２−（１−エチルピペリジン−４−イル）−６−（トリフロロメチル）フェノール
１−［３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−フルオロフェニル］エタノン
１−［２−クロロ−３−（１−エチルピペリジン−４−イル）フェニル］エタノン
３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−フルオロフェニルメタンスルホン酸塩
２−クロロ−３−（１−エチルピペリジン−４−イル）フェニルメタンスルホン酸塩
１−エチル−４−［２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］ピペリジン
４−［２−クロロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−エチルピペリジン
１−エチル−４−｛２−フルオロ−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝ピペリジン
４−｛２−クロロ−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝−１−エチルピペリジン
３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−フルオロフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
２−クロロ−３−（１−エチルピペリジン−４−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
１−［３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−フルオロフェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノン
１−［２−クロロ−３−（１−エチルピペリジン−４−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノン
１−［３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−フルオロフェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノール
１−［２−クロロ−３−（１−エチルピペリジン−４−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノール
３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−ヒドロキシベンゾニトリル
２−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−６−（トリフロロメチル）フェノール
１−［２−フルオロ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニル］エタノン
１−［２−クロロ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニル］エタノン
２−フルオロ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニルメタンスルホン酸塩
２−クロロ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニルメタンスルホン酸塩
４−［２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン
４−［２−クロロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン
４−｛２−フルオロ−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝−１−プロピルピペリジン
４−｛２−クロロ−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝−１−プロピルピペリジン
２−フルオロ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
２−クロロ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
２，２，２−トリフルオロ−１−［２−フルオロ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニル］エタノン
１−［２−クロロ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノン
２，２，２−トリフルオロ−１−［２−フルオロ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニル］エタノール
１−［２−クロロ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノール
２−ヒドロキシ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）ベンゾニトリル
【請求項１９】
Ｒ２の計算されたファンデルワールス体積が２７Å３より大きく，Ｒ１及びＲ２のファンデルワールス体積の合計（Ｒ１＋Ｒ２）が７０Å３以下である請求項１〜１８いずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
計算されたオクタノール／水分配係数が，０．６より大きく，好ましくは０．９より大きい請求項１〜１８いずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
下記式：
2008501747.tif 000025
（式中，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は，請求項１で定義した意味を表す）
で表される中間体化合物。
【請求項２２】
Ｒ１がＯＳＯ２ＣＦ３，ＯＳＯ２ＣＨ３，ＳＯ２ＣＨ３，ＳＯ２ＣＦ３，ＣＯＣＨ３，ＣＯＣＦ３，ＣＮ及びＣＦ３から成る群より選択される請求項２１記載の中間体。
【請求項２３】
Ｒ２がＦ，Ｃｌ及びＯＨから成る群より選択される請求項２１又は２２記載の中間体。
【請求項２４】
Ｒ１が，ＯＳＯ２ＣＨ３，ＳＯ２ＣＨ３及びＳＯ２ＣＦ３から成る群より選択される請求項２１〜２３いずれかに記載の中間体。
【請求項２５】
Ｒ３が，ｎ−プロピル及びエチルから成る群より選択される請求項２１〜２４いずれかに記載の化中間体。
【請求項２６】
Ｒ２がＦであり，Ｒ３がｎ−プロピル及びエチルから成る群より選択される請求項２１〜２５いずれかに記載の中間体。
【請求項２７】
下記式：
2008501747.tif 000026
（式中，Ｘ，Ｒ１，Ｒ２，及びＲ４は，請求項１で定義した意味を表す）
で表される中間体化合物。
【請求項２８】
Ｒ１がＯＳＯ２ＣＦ３，ＯＳＯ２ＣＨ３，ＳＯ２ＣＨ３，ＳＯ２ＣＦ３，ＣＯＣＨ３，ＣＯＣＦ３，ＣＮ及びＣＦ３から成る群より選択される請求項２７記載の中間体。
【請求項２９】
Ｒ２がＦ，Ｃｌ及びＯＨから成る群より選択される請求項２７又は２８記載の中間体。
【請求項３０】
Ｒ１が，ＯＳＯ２ＣＨ３，ＳＯ２ＣＨ３及びＳＯ２ＣＦ３から成る群より選択される請求項２７〜２９いずれかに記載の中間体。
【請求項３１】
下記式１の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の，ＣＮＳの疾病を治療するための薬学的に活性な製剤の製造における使用：
2008501747.tif 000027
式中：ＸはＮ又はＣＨであり，
Ｒ１は，ＯＳＯ２ＣＦ３，ＯＳＯ２ＣＨ３，ＮＨＳＯ２ＣＨ３，ＮＨＳＯ２ＣＦ３，ＳＯＲ４，ＳＯ２Ｒ４，ＳＯ２ＮＨ２，ＳＯ２ＮＨＣＨ３，ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２，ＣＯＲ４，ＣＮ，ＯＣＦ３，ＳＣＦ３，ＯＣＨＦ２，ＳＣＨＦ２，ＣＦ３，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＮＯ２，ＳＦ５，ＳＣＮ，ＯＣＮ，ＯＣＯＣＦ３，ＳＣＯＣＦ３，ＯＣＯＣＨ３，ＳＣＯＣＨ３，ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３，ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３，ＣＨ２ＮＯ２，ＣＨ２ＣＮ，ＣＨ２ＳＯ２ＣＦ３，ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３，ＣＨ２ＣＦ３，ＣＨ２ＣＯＣＨ３，ＣＨ２ＣＯＣＦ３から成る群より選択され；
Ｒ２は，ＣＮ，ＣＦ３，ＯＨ，ＮＨ２，ＯＲ４，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＨ３から成る群より選択され；
Ｒ３は，Ｃ１−Ｃ４アルキル，アリル，ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２，ＣＨ２ＣＨ２Ｆ，ＣＨ２ＣＨＦ２，ＣＨ２ＣＦ３，３，３，３−トリフルオロプロピル，４，４，４−トリフルオロブチル，ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３，ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＣＨ３
2008501747.tif 000028
から成る群より選択され；
Ｒ４はＣ１−Ｃ３アルキル，ＣＦ３，ＣＨＦ２，ＣＨ２Ｆ，ＣＮから成る群より選択され；
但し，Ｒ１がＣＮ，ＯＣＦ３，ＯＣＨＦ２，ＳＣＦ３，ＳＣＨＦ２，ＣＦ３，Ｆ又はＣｌであるとき，ＸはＣＨではなく，Ｒ２はＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＣＨ３ではなく，そしてＲ３はＣ１−Ｃ３アルキル又はアリルではなく；
Ｒ１がＣＦ３又はＣＮであるとき，ＸはＣＨではなく，Ｒ２はＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＣＨ３ではなく，Ｒ３はＣ１−Ｃ２アルキルではなく；そして，
Ｒ１がＳＯ２Ｒ４，ＳＯ２ＮＨ２，ＳＯ２ＮＨＣＨ３又はＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２であるとき，Ｒ２はＯＨではない。
【請求項３２】
Ｒ１がＯＳＯ２ＣＦ３，ＯＳＯ２ＣＨ３，ＳＯ２ＣＨ３，ＳＯ２ＣＦ３，ＣＯＣＨ３，ＣＮ及びＣＦ３から成る群より選択される請求項３１記載の使用。
【請求項３３】
ＸがＣＨである請求項３１又は３２記載の使用。  
【請求項３４】
Ｒ１が，ＯＳＯ２ＣＨ３，ＳＯ２ＣＨ３及びＳＯ２ＣＦ３から成る群より選択される請求項３３記載の使用。
【請求項３５】
Ｒ２がＦ，Ｃｌ及びＯＨから成る群より選択される請求項３３又は３４記載の使用。
【請求項３６】
Ｒ３が，ｎ−プロピル及びエチルから成る群より選択される請求項３３〜３５いずれかに記載の使用。
【請求項３７】
Ｒ２がＦであり，Ｒ３がｎ−プロピル及びエチルから成る群より選択される請求項３３〜３６いずれかに記載の使用。
【請求項３８】
Ｒ１がＳＯ２ＣＨ３であり，Ｒ２がＦであり，Ｒ３がｎ−プロピル及びエチルから成る群より選択される請求項３３〜３７いずれかに記載の使用。
【請求項３９】
ＸがＮである３３〜３８いずれかに記載の使用。
【請求項４０】
Ｒ２がＦ，Ｃｌ及びＯＨから成る群より選択される請求項３９記載の使用。
【請求項４１】
Ｒ１が，ＯＳＯ２ＣＨ３，ＳＯ２ＣＨ３及びＳＯ２ＣＦ３から成る群より選択される請求項３９又は４０記載の使用。
【請求項４２】
Ｒ３が，ｎ−プロピル及びエチルから成る群より選択される請求項３９〜４１いずれかに記載の使用。
【請求項４３】
Ｒ２がＦであり，Ｒ３がｎ−プロピル及びエチルから成る群より選択される請求項３９〜４２いずれかに記載の使用。
【請求項４４】
Ｒ１がＣＦ３であり，Ｒ２がＦであり，Ｒ３がｎ−プロピルである請求項３９〜４３いずれかに記載の使用。
【請求項４５】
請求項１〜２０いずれかに記載の化合物及び１種類又はそれ以上の薬学的に許容され得る担体又は希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項４６】
ＣＮＳの疾病の治療のための請求項４５記載の医薬組成物。
【請求項４７】
パーキンソン病，パーキンソニズム，運動障害（Ｌ−ＤＯＰＡが引き起こす運動障害を含む），失調症，チック，振戦及びハンチントン舞踏病から成る群より選択される運動障害の治療のための請求項４５記載の医薬組成物。
【請求項４８】
医原性及び医原性でない精神病及び幻覚症から成る群より選択される症状の治療のための請求項４５記載の医薬組成物。
【請求項４９】
精神分裂病及び精神分裂症的障害及び両極性障害から成る群より選択される症状の治療のための請求項４５記載の医薬組成物。
【請求項５０】
気分及び不安障害，うつ病及び強迫神経症から成る群より選択される症状の治療のための請求項４５記載の医薬組成物。
【請求項５１】
自閉症スペクトル疾病，ＡＤＨＤ，脳性麻痺，ジルドゥラトゥーレット症候群から選択される神経発達性疾病，及び痴呆及び年齢に関連する認識の悪化から成る群より選択される神経組織変性障害の治療のための請求項４５記載の医薬組成物。
【請求項５２】
睡眠障害，性的疾病，食欲異常，肥満症，及び頭痛，及び増加した筋肉調子によって特徴づけられる症状の他の痛みから成る群より選択される症状の治療のための請求項４５記載の医薬組成物。
【請求項５３】
精神的外傷，炎症，感染，新生物，血管，低酸素症又は代謝の原因によって引き起こされる脳損傷，又は外因性の化学品（ここで，外因性の化学品は，乱用物質，医薬化合物，環境毒素から成る群から選択される）に対する中毒反応によって引き起こされる脳損傷の後の運動機能，認識機能及び関連する感情の乱れを改善するための請求項４５記載の医薬組成物。
【請求項５４】
物質乱用に関連する障害の治療のための請求項４５記載の医薬組成物。
【請求項５５】
アルツハイマー病，又は関連する痴呆疾病の治療のための請求項４５記載の医薬組成物。
【請求項５６】
治療有効量の請求項１〜２０いずれかに記載の化合物を，ＣＮＳの障害を患うヒトを含むほ乳類に投与することを含むＣＮＳの障害の治療方法。
【請求項５７】
請求項４６〜５５の１又はそれ以上に記載の障害を治療するための請求項５６記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は，新規なドーパミン神経伝達のモジュレーター，より詳しくは，新規な４−（オルト，メタジ置換フェニル）−１−アルキルピペリジン及びピペラジン，及びそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ドーパミンは，脳の中の神経伝達物質である。１９５０年代に成されたこの発見以来，脳の中でのドーパミンの機能は集中的に調査された。現在まで，ドーパミンが，運動，認識，知覚，感情及び自律な機能（例えば食欲，体温，睡眠の調節）を含む脳の機能のいくつかの観点において不可欠であることはかなり確立されている。従って，ドーパミン作動性の機能の調節は，脳機能に影響する広範囲の疾病の治療において有益かもしれない。実際，中枢のドーパミン受容体に直接又は間接的に作用する薬は，神経学的及び精神医学的疾病，例えばパーキンソン病と精神分裂病の治療において一般に使用される。しかしながら，現在利用可能なドーパミン作動性の医薬は深刻な副作用を有し得る。例えば，ドーパミンアンタゴニストは運動性副作用（錐体路外の副作用；ＥＰＳ）及び精神性副作用（例えば無快感症，不快及び認識の悪化）の両方を引き起こすことが知られており，ドーパミン作動性のアゴニストは運動障害及び精神病を引き起こすことが知られている(グッドマンおよびギルマンの治療学の薬理学的な基礎，第９版，マッグロウヒル，米国（Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed./McGraw-Hill, USA.）第１８章，４０７頁〜４１６頁，第２２章，５０９頁〜５１２頁，５１５頁〜５１６頁)。ドーパミン作動性の医薬の有効性を改善し，かつ副作用を縮小するために多くの研究者によって採用されたアプローチは，特定のドーパミン受容体サブタイプへの選択性又は局所選択性を備えた，新規なドーパミン受容体リガンドを開発することである。脳のドーパミン系を介して作用する別のクラスの化合物は，ドーパミン作動性スタビライザーであり，それらは，神経学的及び精神医学的疾病の両方の治療において有用であることが示された(エー. エケスボ(A. Ekesbo)博士  学位論文，ウプサラ大学，スウェーデン：ドーパミン作用性退化の機能的な結果;ドーパミン作用性システムの新規な安定剤を使用した臨床および実験的な研究： エケスボ他，（−）-OSU6162は，パーキンソン病のサルのモデルにおけるレボドーパ誘発運動障害を阻害する  ニューロレポート(Neuroreport)，8，2567，１９９７年； テドロフ(Tedroff)他，（−）-ハンチントン舞踏病患者におけるOSU6162の後の運動機能の長期持続的な改善  神経学(Neurology) 22; 53：1605-6  １９９９年；ゲフベルト  オー(Gefvert O.)他，（−）-OSU6162は単一の投与の後で抗精神病性効果の急速な開始を誘発する。二重盲式プラセボ対照予備的研究。スカンジナビア精神薬理学学会，第４１回年次総会，コペンハーゲン，デンマーク，北欧の精神医学ジャーナル(Copenhagen Denmark Nordic Journal of Psychiatry)，54/2 93-94,２０００年４月：カールソーン(Carlsson)他  薬学，毒物学年次論評(Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol.)，41, 237, 2001;カールソーン他  現代医化学，11，267，２００４年)。
【０００３】
ドーパミン−セロトニンシステムスタビライザー，並びに部分的なDA D2受容体アゴニストと呼ばれてきた別のドーパミン作動性の化合物は，近年市場に出てきた抗精神病化合物アリピプラゾール(aripiprazole)である(Burris et al, Pharm. Exp. Ther, vol. 302, 381, 2002.)。さらにドーパミン作動性スタビライザーと呼ばれる化合物が国際特許公開ＷＯ０１／４６１４５号，国際特許公開ＷＯ０１／４６１４６号，ペテルソン(Pettersson)他  ＡＣＲ１６の開発。ドーパミン作用性安定剤の新規なクラス。神経科学学会  第３２回年次総会，要約２００２，第２８巻  第１部１０２８，オーランド（米国）２００２年，および，ナイバーグ(Nyberg)他  新規なドーパミン安定剤ＡＣＲ１６の有効性および耐性  精神分裂症患者のランダム化されたプラセボ対照アドオン方式研究  統合失調症の第１２回隔年冬季ワークショップ，２００４年２月７日〜２月１３日，ダヴォス（スイス）に記載されている。
【０００４】
国際特許公開ＷＯ０１／４６１４５号，国際特許公開ＷＯ０１／４６１４６号及びペテルソン他（２００２年）に記載されているようなドーパミン作動性スタビライザーに特有の，典型的な薬学的効果は，次のように要約することができる；１）哺乳類の脳の上行ドーパミン作動性プロジェクション(ascending dopaminergic projections)の末端領域のドーパミンのターンオーバーの増加；２）他の点では未治療のラットにおける，無い，又は弱い行動効果；及び３）ラットにおける精神刺激薬又は精神異常作用性の化合物によって引き起こされる行動効果の阻止。本発明において，これはドーパミン作動性スタビライザープロフィールと呼ばれる。
【０００５】
本発明は，症状がドーパミン作動性の機能によって影響され得るＣＮＳ（中枢神経系）疾病を患う哺乳動物の治療であって，ドーパミン作動性スタビライザープロフィールを有する新しいタイプの化合物の一定量を前記哺乳動物に投与することを含む治療の分野に関する。
【０００６】
先行技術の記載
置換された４−フェニル−Ｎ−アルキルピペリジンのクラスに属する化合物が既に報告されている。これらの化合物中，いくつかはCNSにおいて不活性であり，いくつかはセロトニン作動性又はセロトニン作動性／ドーパミン作動性の混合された薬学的プロフィールを示し，いくつかはドーパミン受容体への高い親和性を有する完全な又は部分的なドーパミン受容体アゴニスト又はドーパミン受容体アンタゴニストである。
【０００７】
コスタル(Costall)他 European J. Pharm. 31，94，（１９７５年）及びミューショー(Mewshaw)他  生物有機医化学会報 8，295，（１９９８年）は，置換された４−フェニルピペラジンであり，そのうちの殆どは２−，３−又は４−ヒドロキシフェニル置換されており，ＤＡオートレセプターアゴニスト(autoreceptor agonist)性を有する化合物を報告する。フラー  アール．ダブリュー．(Fuller R. W.) 他, J. Pharmacol. Exp. Therapeut. 218, 636,（１９８１年）は，報告されているところによると，セロトニンアゴニストとして作用し，セロトニンの再取り込みを阻害する置換されたピペラジン（例えば，１−（ｍ−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン）を開示する。１−（ｐ−クロロフェノール）−ピペラジンによるラットの脳における５−ヒドロキシインドール酢酸濃度に対する比較効果がフラー  アール．ダブリュー．他, Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 29, 201,（１９８０年）により開示されている。フラー  アール．ダブリュー．他, Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 17, 551,（１９７７年）は，１−（ｐ−クロロフェノール）−ピペラジンによるラットの脳中の３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸濃度に対する比較効果を開示する。
【０００８】
ボイサー  ジェイ．(Boissier J.)他 Chem Abstr. 61: 10691cは，ジ置換ピペラジンを開示する。これらの化合物は，抗アドレナリン剤，抗高血圧剤，バルビツール酸塩の増強剤及びＣＮＳの鎮静剤であることが報告されている。
【０００９】
多数の異なって置換されたピペラジンが，５−ＨＴ１Ａ受容体におけるリガンドとして公表された（例えば，グレモン  アール．エー．(Glennon R.A.)他 J. Med. Chem., 31, 1968,（１９８８年），モクロス，ジェイ．(Mokrosz, J.)他 Arch. Pharm. (Weinheirn) 328, 143-148 （１９９５年）, 及び ファン．スティーン  ビージェイ．(van Steen BJ.), J. Med. Chem., 36, 2751,（１９９３年）, デュカト  エム．−エル．(Dukat M. -L.), J. Med. Chem., 39, 4017,(１９９６年)）
【００１０】
英国特許第２０２７７０３号は，鎮痛剤及び向精神薬としての置換されたフェニルピペラジンを開示する。英国特許第１５６０２７１号はパラ置換されたメタトリフルオロメチルフェニルピペラジン，及びＣＮＳ疾病及び心血管疾病におけるそれらの治療的使用を示す。米国特許第４２０２８９８号は，不安及びうつ病の治療のための置換されたフェニルピペラジンを示す。米国特許第３３２６９１６号は，不安及び関連する精神医学的症状の治療のための異なるＮ−アルキル置換４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジンを開示する。国際特許公開ＷＯ９８１１０６８号は，不安，うつ病，精神分裂病，強迫観念，パーキンソン病，遅発性ジスキネジア，吐き気及び胃腸管疾病において使用される，選択的なドーパミンＤ４リガンドとしての置換されたピペラジンを開示する。
【００１１】
多くの４−フェニルピペラジン誘導体が知られている。欧州特許第０３６９８８７号は，不安の治療のための置換された４−（メタ−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを開示する。国際特許公開ＷＯ００／０３７１３号は，置換された１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンの使用による，精神分裂病及び他のドーパミン系機能障害の治療のための方法を開示する。
【００１２】
グレノン(Glennon)他(米国特許第６，０５７，３７１号)は，アリール環が未置換であるか又はモノ置換されたアリールピペリジンを含むアリールアミンを投与することを含むシグマ受容体関連ＣＮＳ疾病の治療方法を請求する。これらの化合物は，シグマ受容体に関して高い結合親和性を示す。国際特許公開ＷＯ９１／０９５９５４号は，用語「高い親和性」がウェーバー(Weber)他 Proc. Natl. Acad. Sci. (米国) 83: 8784-8788)に記載された３Ｈ−ＤＴＧに対する分析において１００ｎＭ未満のＩＣ５０を示す化合物を意味する意図であると述べている。特に，国際特許公開ＷＯ９１／０９５９５４号は，「ある種のフェニルアルキルアミン，アミノテトラリン，ピペラジン，ピペリジン及び関連する誘導体がシグマ受容体への高い結合性を有し，ＰＣＰ及びＤＡ受容体に対しては予想外に低い結合性を有する」という発見に関連する組成物を開示している（１１頁，第３３行〜３６行を参照）。
【００１３】
国際特許公開ＷＯ９１／０９５９５４号及び国際特許公開ＷＯ９３／００３１３号はいずれも，化合物がシグマ受容体に対して高い親和性を持っていることを必要とし，化合物がシグマ受容体親和性が無い状態で薬学的に活性であることを開示していない。さらに，精神分裂症患者におけるシグマ受容体リガンドの性質を調査する臨床研究は，抗精神病活性の証拠を生じておらず，他のＣＮＳ疾病における活性も示していない。最も広範囲に研究された選択的なシグマ受容体アンタゴニストの二つであるＢＷ２３４Ｕ(リムカゾール)及びＢＭＹ１４８０２はいずれも，精神分裂症患者における臨床研究に失敗した(ボリソン(Borison)他, １９９１年, Psychopharmacol Bull 27(2): 103-106; グウィルツ(Gewirtz)他,１９９４年, 神経精神薬理学(Neuropsychopharmacology) 10:37-40)。
【００１４】
ＵＳ４４１５７３６は合成中間体として４−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−メチル−４−ピペリジノールを開示する（第９欄１８〜１９行）。
【００１５】
さらに，式ＩＩ（国際特許公開ＷＯ０１／４６１４５号）及び式ＩＩＩ（国際特許公開ＷＯ０１／４６１４６号）の化合物がドーパミン作動性スタビライザー特性を有することが知られている。
式ＩＩ
2008501747.tif 000003
式ＩＩＩ
2008501747.tif 000004
【００１６】
式ＩＩ中；
Ｘは，特にＣＨであり，Ｒ１はＯＳＯ２ＣＦ３，ＯＳＯ２ＣＨ３，ＳＯＲ３，ＳＯ２Ｒ３，ＣＯＲ３，ＣＮ，ＮＯ２，ＣＯＮＨＲ３，ＣＦ３（但しＸはＣＨ又はＣである），Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ（Ｒ３は下記で定義されるものを表す）から成る群より選択され；
Ｒ２は，Ｃ１−Ｃ４アルキル，アリル，ＣＨ２ＳＣＨ３，ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ，ＣＨ２ＣＦ３，３，３，３−トリフルオロプロピル，４，４，４−トリフルオロブチル，又は（ＣＨ２）−Ｒ４（Ｒ４は下記で定義されるものを表す）から成る群より選択され；
Ｒ３は，Ｃ１−Ｃ３アルキル，ＣＦ３又はＮ（Ｒ２）２から成る群より選択され；
Ｒ４は，Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル，２−テトラヒドロフラン，３−テトラヒドロフランから成る群より選択される。
【００１７】
式ＩＩＩ中；
Ｘは，特にＣＨであり，Ｒ１はＯＳＯ２ＣＦ３，ＯＳＯ２ＣＨ３，ＳＯＲ７，ＳＯ２Ｒ７，ＣＯＲ７，ＣＮ，ＮＯ２，ＣＯＮＨＲ３，ＣＦ３，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ（Ｒ３は下記で定義されるものを表す），３−チオフェン，２−チオフェン，３−フラン，２−フランから成る群より選択され；
Ｒ２はＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＣＦ３，ＣＨ３，ＯＣＨ３，ＯＨ，ＮＨ２から成る群より選択され，
Ｒ３及びＲ４は，独立してＨ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり，
Ｒ５は，Ｃ１−Ｃ４アルキル，アリル，ＣＨ２ＳＣＨ３，ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ，ＣＨ２ＣＦ３，３，３，３−トリフルオロプロピル，４，４，４−トリフルオロブチル，又は（ＣＨ２）−Ｒ６から成る群より選択され；
Ｒ６は，Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル，２−テトラヒドロフラン，３−テトラヒドロフランから成る群より選択され，
Ｒ７はＣ１−Ｃ３アルキル，ＣＦ３又はＮ（Ｒ４）２から成る群より選択される。
【００１８】
しかしながら，国際特許公開ＷＯ０１／４６１４５号（式ＩＩ）は，アリール環のモノ−置換を開示しているだけであり，オルト置換は例証していない。国際特許公開ＷＯ０１／４６１４６号は，アリール環の２，３−ジ置換を開示しておらず，別の置換パターン（例えば４−位がハロゲンである３，４−ジ置換）は，本発明で開示される２，３−ジ置換ほど有力ではないことが理解され得る。
【００１９】
発明の要約
本発明の目的は，新規な薬学的に活性な化合物，特にドーパミン作動性スタビライザーとしての効果が増加したＣＮＳ中の疾病の治療に有用な化合物を提供することにある。
【００２０】
本発明の物質は，ラットの試験により，脳中のドーパミン作動系に優先的に作用することが見出された。それらは，ドーパミンアンタゴニストの特徴を有する，脳における生化学的指標に対する効果を有する。しかしながら，本発明による物質は，広い投与量範囲にわたって自発的な移動に対する抑制効果が全くないか，又は非常に限られている。さらに，特にベースラインロコモーター活性が低い場合には，本発明の物質はわずかな行動活性化しか引き起こさない。しかしながら，本発明の物質は，精神刺激薬と精神異常発現薬によって引き起こされる行動活性化を阻止する。
【００２１】
発明の詳細な説明
本発明は新規な遊離塩基又はその薬学的に許容され得る塩の形態の４−（オルト，メタジ置換フェニル）−１−アルキルピペリジン及びピペラジン，該化合物を含有する医薬組成物，並びに該化合物の治療における使用に関する。
【００２２】
特に，本発明は，式１の化合物並びにそれらの薬学的に許容され得る塩に関する。
2008501747.tif 000005
式中：ＸはＮ又はＣＨであり，
Ｒ１は，ＯＳＯ２ＣＦ３，ＯＳＯ２ＣＨ３，ＮＨＳＯ２ＣＨ３，ＮＨＳＯ２ＣＦ３，ＳＯＲ４，ＳＯ２Ｒ４，ＳＯ２ＮＨ２，ＳＯ２ＮＨＣＨ３，ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２，ＣＯＲ４，ＣＮ，ＯＣＦ３，ＳＣＦ３，ＯＣＨＦ２，ＳＣＨＦ２，ＣＦ３，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＮＯ２，ＳＦ５，ＳＣＮ，ＯＣＮ，ＯＣＯＣＦ３，ＳＣＯＣＦ３，ＯＣＯＣＨ３，ＳＣＯＣＨ３，ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３，ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３，ＣＨ２ＮＯ２，ＣＨ２ＣＮ，ＣＨ２ＳＯ２ＣＦ３，ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３，ＣＨ２ＣＦ３，ＣＨ２ＣＯＣＨ３，ＣＨ２ＣＯＣＦ３から成る群より選択され；
Ｒ２は，ＣＮ，ＣＦ３，ＯＨ，ＮＨ２，ＯＲ４，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＨ３から成る群より選択され；
Ｒ３は，Ｃ１−Ｃ４アルキル，アリル，ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２，ＣＨ２ＣＨ２Ｆ，ＣＨ２ＣＨＦ２，ＣＨ２ＣＦ３，３，３，３−トリフルオロプロピル，４，４，４−トリフルオロブチル，ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３，ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＣＨ３
2008501747.tif 000006
から成る群より選択され；
Ｒ４はＣ１−Ｃ３アルキル，ＣＦ３，ＣＨＦ２，ＣＨ２Ｆ，ＣＮから成る群より選択され；
但し，Ｒ１がＣＮ，ＯＣＦ３，ＯＣＨＦ２，ＳＣＦ３，ＳＣＨＦ２，ＣＦ３，Ｆ又はＣｌであるとき，ＸはＣＨではなく，Ｒ２はＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＣＨ３ではなく，そしてＲ３はＣ１−Ｃ３アルキル又はアリルではなく；
Ｒ１がＣＦ３又はＣＮであるとき，ＸはＣＨではなく，Ｒ２はＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＣＨ３ではなく，Ｒ３はＣ１−Ｃ２アルキルではなく；そして，
Ｒ１がＳＯ２Ｒ４，ＳＯ２ＮＨ２，ＳＯ２ＮＨＣＨ３又はＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２であるとき，Ｒ２はＯＨではない。
この化合物群において，Ｒｌは，好ましくはＯＳＯ２ＣＦ３，ＯＳＯ２ＣＨ３，ＳＯ２ＣＨ３，ＳＯ２ＣＦ３，ＣＯＣＨ３，ＣＯＣＦ３，ＣＮ及びＣＦ３から成る群から選択される。
【００２３】
ここで使用される用語Ｃ１−Ｃ４アルキルは，１〜４個の炭素原子を含む任意の異性体型のアルキル基を意味する。様々な炭素部分は以下のように定義される：アルキル基は脂肪族炭化水素基であって，分岐型又は未分岐型，例えばメチル，エチル，ｎ−プロピル，ｉ−プロピル，ｎ−ブチル，ｉ−ブチル，ｓ−ブチル及びｔ−ブチルを含む。アルキル基は好ましくはエチル基又はプロピル基である。「アリル基」の語は，−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２を意味する。
【００２４】
そのような化合物のアリール環上に二つの置換基を含むこと（一つは２位，他は３位）は，ドーパミン神経伝達の調節におけるそれらの効果を増加させる。これらの２，３−ジ置換化合物の効果が，モノ置換又は３，４−ジ置換化合物と比較して予想外に増加することは，表１及び表４に示されている。
【００２５】
表１：試験化合物の全身投与後のラット線条体におけるＤＯＰＡＣ（３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸）の増加に対して評価されたＥＤ５０値。
【表１】
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＊ＥＤ５０評価において，最大の効果は，コントロールの３５０〜４００％に限定された。＊＊ＥＤ５０評価において，最大の効果は，コントロールの２００％に定められた。＊＊＊Ｎ．ｄ．決定されなかった；化合物が１００μｍｏｌ／ｋｇの投与の後に十分な高いＤＯＰＡＣレベルに達しなかったので，ＥＤ５０値を計算することができなかった。
【００２６】
本発明の目的は，治療用に新しい化合物を供給すること，より詳しくは，ヒトの脳を含む哺乳類の脳の中のドーパミン作動系の調節のための化合物を提供することにある。
【００２７】
本発明の別の目的は，経口投与後に治療的効果を有する化合物を提供することにある。
【００２８】
第一の実施態様において，本発明は，４−（オルト，メタジ置換フェニル）−１−アルキルピペリジン（即ち，式１中，ＸがＣＨである化合物）並びにそれらの薬学的に許容され得る塩に関する（式中，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は上記で定義した意味を表す）。
2008501747.tif 000008
【００２９】
この化合物群の中で，Ｒ１は，好ましくは，ＯＳＯ２ＣＦ３，ＯＳＯ２ＣＨ３，ＳＯ２ＣＨ３，ＳＯ２ＣＦ３，ＣＯＣＨ３，ＣＯＣＦ３，ＣＮ及びＣＦ３から成る群より選択される。より好ましくは，Ｒ１は，ＯＳＯ２ＣＨ３，ＳＯ２ＣＨ３及びＳＯ２ＣＦ３から成る群より選択される。
【００３０】
一つの実施態様において，Ｒ２は，Ｆ（但し，Ｒ１はＣＮでもＣＦ３でもない），Ｃｌ（但し，Ｒ１はＣＮでもＣＦ３でもない）及びＯＨ（但し，Ｒ１は，ＳＯ２ＣＨ３でもＳＯ２ＣＦ３でもない）から成る群より選択される。別の実施態様において，Ｒ３は，ｎ−プロピル及びエチルから成る群より選択される。特に好ましい本発明の化合物は，Ｒ２がＦであり，Ｒ３が，ｎ−プロピル及びエチルから成る群より選択される化合物である。さらに好ましい化合物は，Ｒ１がＳＯ２ＣＨ３であり，Ｒ２がＦでありＲ３がｎ−プロピル及びエチルから成る群より選択される化合物である。
【００３１】
好適な構造は以下の通りである。
４−［３−フルオロ−２−（トリフロロメチル）フェニル］−１−プロピルピペリジン
１−エチル−４−［３−フルオロ−２−（トリフロロメチル）フェニル］ピペリジン
４−［３−フルオロ−２−（トリフロロメチル）フェニル］−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン
１−アリル−４−［３−フルオロ−２−（トリフロロメチル）フェニル］ピペリジン
２−フルオロ−６−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェノール
２−（１−エチルピペリジン−４−イル）−６−フルオロフェノール
２−フルオロ−６−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェノール
２−（１−アリルピペリジン−４−イル）−６−フルオロフェノール
２−フルオロ−６−（１−プロピルピペリジン−４−イル）アニリン
２−（１−エチルピペリジン−４−イル）−６−フルオロアニリン
２−フルオロ−６−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］アニリン
２−（１−アリルピペリジン−４−イル）−６−フルオロアニリン
２−フルオロ−６−（１−プロピルピペリジン−４−イル）ベンゾニトリル
２−（１−エチルピペリジン−４−イル）−６−フルオロベンゾニトリル
２−（１−アリルピペリジン−４−イル）−６−フルオロベンゾニトリル
４−［２−メチル−３−（トリフロロメチル）フェニル］−１−プロピルピペリジン
１−アリル−４−［２−メチル−３−（トリフロロメチル）フェニル］ピペリジン
４−［２−フルオロ−３−（トリフロロメチル）フェニル］−１−プロピルピペリジン
１−アリル−４−［２−フルオロ−３−（トリフロロメチル）フェニル］ピペリジン
２−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−６−（トリフロロメチル）フェノール
２−（１−エチルピペリジン−４−イル）−６−（トリフロロメチル）フェノール
２−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］−６−（トリフロロメチル）フェノール
２−（１−アリルピペリジン−４−イル）−６−（トリフロロメチル）フェノール
２−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−６−（トリフロロメチル）アニリン
２−（１−エチルピペリジン−４−イル）−６−（トリフロロメチル）アニリン
２−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］−６−（トリフロロメチル）アニリン
２−（１−アリルピペリジン−４−イル）−６−（トリフロロメチル）アニリン
２−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−６−（トリフロロメチル）ベンゾニトリル
２−（１−エチルピペリジン−４−イル）−６−（トリフロロメチル）ベンゾニトリル
２−（１−アリルピペリジン−４−イル）−６−（トリフロロメチル）ベンゾニトリル
４−［２−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル］−１−プロピルピペリジン
１−アリル−４−［２−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル］ピペリジン
１−［２−メチル−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニル］エタノン
１−［３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル］エタノン
１−｛３−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］−２−メチルフェニル｝エタノン
１−［３−（１−アリルピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル］エタノン
１−［２−フルオロ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニル］エタノン
１−［３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−フルオロフェニル］エタノン
１−｛２−フルオロ−３−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝エタノン
１−［３−（１−アリルピペリジン−４−イル）−２−フルオロフェニル］エタノン
２−アセチル−６−（１−プロピルピペリジン−４−イル）ベンゾニトリル
２−アセチル−６−（１−エチルピペリジン−４−イル）ベンゾニトリル
２−アセチル−６−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］ベンゾニトリル
２−アセチル−６−（１−アリルピペリジン−４−イル）ベンゾニトリル
１−［２−クロロ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニル］エタノン
１−［２−クロロ−３−（１−エチルピペリジン−４−イル）フェニル］エタノン
１−｛２−クロロ−３−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝エタノン
１−［３−（１−アリルピペリジン−４−イル）−２−クロロフェニル］エタノン
２−メチル−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニルメタンスルホン酸塩
３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニルメタンスルホン酸塩
３−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］−２−メチルフェニルメタンスルホン酸塩
３−（１−アリルピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニルメタンスルホン酸塩
２−フルオロ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニルメタンスルホン酸塩
３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−フルオロフェニルメタンスルホン酸塩
２−フルオロ−３−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニルメタンスルホン酸塩
３−（１−アリルピペリジン−４−イル）−２−フルオロフェニルメタンスルホン酸塩
２−シアノ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニルメタンスルホン酸塩
２−シアノ−３−（１−エチルピペリジン−４−イル）フェニルメタンスルホン酸塩
２−シアノ−３−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニルメタンスルホン酸塩
３−（１−アリルピペリジン−４−イル）−２−シアノフェニルメタンスルホン酸塩
２−クロロ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニルメタンスルホン酸塩
２−クロロ−３−（１−エチルピペリジン−４−イル）フェニルメタンスルホン酸塩
２−クロロ−３−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニルメタンスルホン酸塩
３−（１−アリルピペリジン−４−イル）−２−クロロフェニルメタンスルホン酸塩
４−［２−メチル−３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン
１−エチル−４−［２−メチル−３−（メチルスルホニル）フェニル］ピペリジン
１−（２−メトキシエチル）−４−［２−メチル−３−（メチルスルホニル）フェニル］ピペリジン
１−アリル−４−［２−メチル−３−（メチルスルホニル）フェニル］ピペリジン
４−［２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン
１−エチル−４−［２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］ピペリジン
４−［２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン
１−アリル−４−［２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］ピペリジン
２−（メチルスルホニル）−６−（１−プロピルピペリジン−４−イル）ベンゾニトリル
２−（１−エチルピペリジン−４−イル）−６−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル
２−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］−６−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル
２−（１−アリルピペリジン−４−イル）−６−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル
４−［２−クロロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン
４−［２−クロロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−エチルピペリジン
４−［２−クロロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン
１−アリル−４−［２−クロロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］ピペリジン
４−｛２−メチル−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝−１−プロピルピペリジン
１−エチル−４−｛２−メチル−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝ピペリジン
１−（２−メトキシエチル）−４−｛２−メチル−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝ピペリジン
１−アリル−４−｛２−メチル−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝ピペリジン
４−｛２−フルオロ−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝−１−プロピルピペリジン
１−エチル−４−｛２−フルオロ−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝ピペリジン
４−｛２−フルオロ−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン
１−アリル−４−｛２−フルオロ−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝ピペリジン
２−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−６−［（トリフロロメチル）スルホニル］ベンゾニトリル
２−（１−エチルピペリジン−４−イル）−６−［（トリフロロメチル）スルホニル］ベンゾニトリル
２−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］−６−［（トリフロロメチル）スルホニル］ベンゾニトリル
２−（１−アリルピペリジン−４−イル）−６−［（トリフロロメチル）スルホニル］ベンゾニトリル
４−｛２−クロロ−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝−１−プロピルピペリジン
４−｛２−クロロ−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝−１−エチルピペリジン
４−｛２−クロロ−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン
１−アリル−４−｛２−クロロ−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝ピペリジン
２−メチル−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
３−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］−２−メチルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
３−（１−アリルピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
２−フルオロ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−フルオロフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
２−フルオロ−３−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
３−（１−アリルピペリジン−４−イル）−２−フルオロフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
２−シアノ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
２−シアノ−３−（１−エチルピペリジン−４−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
２−シアノ−３−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
３−（１−アリルピペリジン−４−イル）−２−シアノフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
２−クロロ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
２−クロロ−３−（１−エチルピペリジン−４−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
２−クロロ−３−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
３−（１−アリルピペリジン−４−イル）−２−クロロフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
４−［３−クロロ−２−（トリフロロメチル）フェニル］−１−プロピルピペリジン
４−［３−クロロ−２−（トリフロロメチル）フェニル］−１−エチルピペリジン
４−［３−クロロ−２−（トリフロロメチル）フェニル］−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン
１−アリル−４−［３−クロロ−２−（トリフロロメチル）フェニル］ピペリジン
２−クロロ−６−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェノール
２−クロロ−６−（１−エチルピペリジン−４−イル）フェノール
２−クロロ−６−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェノール
２−（１−アリルピペリジン−４−イル）−６−クロロフェノール
２−クロロ−６−（１−プロピルピペリジン−４−イル）アニリン
２−クロロ−６−（１−エチルピペリジン−４−イル）アニリン
２−クロロ−６−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］アニリン
２−（１−アリルピペリジン−４−イル）−６−クロロアニリン
２−クロロ−６−（１−プロピルピペリジン−４−イル）ベンゾニトリル
２−クロロ−６−（１−エチルピペリジン−４−イル）ベンゾニトリル
２−（１−アリルピペリジン−４−イル）−６−クロロベンゾニトリル
２−（ジフルオロメトキシ）−６−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェノール
２−（ジフルオロメトキシ）−６−（１−エチルピペリジン−４−イル）フェノール
２−（ジフルオロメトキシ）−６−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェノール
２−（１−アリルピペリジン−４−イル）−６−（ジフルオロメトキシ）フェノール
２−（ジフルオロメトキシ）−６−（１−プロピルピペリジン−４−イル）アニリン
２−（ジフルオロメトキシ）−６−（１−エチルピペリジン−４−イル）アニリン
２−（ジフルオロメトキシ）−６−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］アニリン
２−（１−アリルピペリジン−４−イル）−６−（ジフルオロメトキシ）アニリン
２−（ジフルオロメトキシ）−６−（１−プロピルピペリジン−４−イル）ベンゾニトリル
２−（ジフルオロメトキシ）−６−（１−エチルピペリジン−４−イル）ベンゾニトリル
２−（１−アリルピペリジン−４−イル）−６−（ジフルオロメトキシ）ベンゾニトリル
２−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）フェノール
２−（１−エチルピペリジン−４−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）フェノール
２−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］−６−（トリフルオロメトキシ）フェノール
２−（１−アリルピペリジン−４−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）フェノール
２−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）アニリン
２−（１−エチルピペリジン−４−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）アニリン
２−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］−６−（トリフルオロメトキシ）アニリン
２−（１−アリルピペリジン−４−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）アニリン
２−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル
２−（１−エチルピペリジン−４−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル
２−（１−アリルピペリジン−４−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル
２，２，２−トリフルオロ−１−［２−メチル−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニル］エタノン
１−［３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノン
２，２，２−トリフルオロ−１−｛３−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］−２−メチルフェニル｝エタノン
１−［３−（１−アリルピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノン
２，２，２−トリフルオロ−１−［２−フルオロ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニル］エタノン
１−［３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−フルオロフェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノン
２，２，２−トリフルオロ−１−｛２−フルオロ−３−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝エタノン
１−［３−（１−アリルピペリジン−４−イル）−２−フルオロフェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノン
２−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−６−（トリフルオロアセチル）ベンゾニトリル
２−（１−エチルピペリジン−４−イル）−６−（トリフルオロアセチル）ベンゾニトリル
２−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］−６−（トリフルオロアセチル）ベンゾニトリル
２−（１−アリルピペリジン−４−イル）−６−（トリフルオロアセチル）ベンゾニトリル
１−［２−クロロ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノン
１−［２−クロロ−３−（１−エチルピペリジン−４−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノン
１−｛２−クロロ−３−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝−２，２，２−トリフルオロエタノン
１−［３−（１−アリルピペリジン−４−イル）−２−クロロフェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノン
２，２，２−トリフルオロ−１−［２−メチル−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニル］エタノール
１−［３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノール
２，２，２−トリフルオロ−１−｛３−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］−２−メチルフェニル｝エタノール
１−［３−（１−アリルピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノール
２，２，２−トリフルオロ−１−［２−フルオロ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニル］エタノール
１−［３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−フルオロフェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノール
２，２，２−トリフルオロ−１−｛２−フルオロ−３−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝エタノール
１−［３−（１−アリルピペリジン−４−イル）−２−フルオロフェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノール
２−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ベンゾニトリル
２−（１−エチルピペリジン−４−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ベンゾニトリル
２−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ベンゾニトリル
２−（１−アリルピペリジン−４−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ベンゾニトリル
１−［２−クロロ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノール
１−［２−クロロ−３−（１−エチルピペリジン−４−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノール
１−｛２−クロロ−３−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝−２，２，２−トリフルオロエタノール
１−［３−（１−アリルピペリジン−４−イル）−２−クロロフェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノール
２−メチル−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）ベンゾニトリル
３−（１−アリルピペリジン−４−イル）−２−メチルベンゾニトリル
２−フルオロ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）ベンゾニトリル
３−（１−アリルピペリジン−４−イル）−２−フルオロベンゾニトリル
２−ヒドロキシ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）ベンゾニトリル
３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−ヒドロキシベンゾニトリル
２−ヒドロキシ−３−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］ベンゾニトリル
３−（１−アリルピペリジン−４−イル）−２−ヒドロキシベンゾニトリル
２−アミノ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）ベンゾニトリル
２−アミノ−３−（１−エチルピペリジン−４−イル）ベンゾニトリル
２−アミノ−３−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］ベンゾニトリル
３−（１−アリルピペリジン−４−イル）−２−アミノベンゾニトリル
３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フタロニトリル
３−（１−エチルピペリジン−４−イル）フタロニトリル
３−（１−アリルピペリジン−４−イル）フタロニトリル
２−クロロ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）ベンゾニトリル
３−（１−アリルピペリジン−４−イル）−２−クロロベンゾニトリル
【００３２】
このクラスの最も好適な構造は以下の通りである。
２−（１−エチルピペリジン−４−イル）−６−（トリフロロメチル）フェノール
１−［３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−フルオロフェニル］エタノン
１−［２−クロロ−３−（１−エチルピペリジン−４−イル）フェニル］エタノン
３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−フルオロフェニルメタンスルホン酸塩
２−クロロ−３−（１−エチルピペリジン−４−イル）フェニルメタンスルホン酸塩
１−エチル−４−［２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］ピペリジン
４−［２−クロロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−エチルピペリジン
１−エチル−４−｛２−フルオロ−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝ピペリジン
４−｛２−クロロ−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝−１−エチルピペリジン
３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−フルオロフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
２−クロロ−３−（１−エチルピペリジン−４−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
１−［３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−フルオロフェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノン
１−［２−クロロ−３−（１−エチルピペリジン−４−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノン
１−［３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−フルオロフェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノール
１−［２−クロロ−３−（１−エチルピペリジン−４−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノール
３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−ヒドロキシベンゾニトリル
２−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−６−（トリフロロメチル）フェノール
１−［２−フルオロ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニル］エタノン
１−［２−クロロ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニル］エタノン
２−フルオロ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニルメタンスルホン酸塩
２−クロロ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニルメタンスルホン酸塩
４−［２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン
４−［２−クロロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン
４−｛２−フルオロ−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝−１−プロピルピペリジン
４−｛２−クロロ−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝−１−プロピルピペリジン
２−フルオロ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
２−クロロ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
２，２，２−トリフルオロ−１−［２−フルオロ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニル］エタノン
１−［２−クロロ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノン
２，２，２−トリフルオロ−１−［２−フルオロ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニル］エタノール
１−［２−クロロ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノール
２−ヒドロキシ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）ベンゾニトリル
【００３３】
第二の実施態様において，本発明は，４−（オルト，メタジ置換フェニル）−１−アルキルピペラジン（即ち，式１中，ＸがＮである化合物）並びにそれらの薬学的に許容され得る塩に関する（式中，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は上記で定義した意味を表す）。
2008501747.tif 000009
【００３４】
この化合物の群において，Ｒ１は，好ましくは，ＯＳＯ２ＣＦ３，ＯＳＯ２ＣＨ３，ＳＯ２ＣＨ３，ＳＯ２ＣＦ３，ＣＯＣＨ３，ＣＯＣＦ３，ＣＮ及びＣＦ３から成る群から選択される。より好ましくは，Ｒ１は，ＣＦ３，ＳＯ２ＣＨ３及びＳＯ２ＣＦ３から成る群より選択される。
【００３５】
１つの実施態様において，Ｒ２が，Ｆ，Ｃｌ及びＯＨから成る群より選択される（但し，Ｒ１はＳＯ２ＣＨ３でもＳＯ２ＣＦ３でもない）。別の実施態様では，Ｒ３が，ｎ−プロピル及びエチルから成る群より選択される。本発明の特に好ましい化合物は，Ｒ２がＦであり，Ｒ３がｎ−プロピル及びエチルから成る群より選択される化合物である。さらに好ましい化合物は，Ｒ１がＣＦ３であり，Ｒ２がＦであり，Ｒ３がｎ−プロピル及びエチルから成る群より選択される化合物である。
【００３６】
好適な構造は以下の通りである。
１−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−プロピルピペラジン
１−エチル−４−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペラジン
１−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−メトキシエチル）ピペラジン
１−アリル−４−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペラジン
１−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−プロピルピペラジン
１−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−エチルピペラジン
１−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−（２−メトキシエチル）ピペラジン
１−アリル−４−（２，３−ジフルオロフェニル）ピペラジン
１−［３−フルオロ−２−（トリフロロメチル）フェニル］−４−プロピルピペラジン
１−エチル−４−［３−フルオロ−２−（トリフロロメチル）フェニル］ピペラジン
１−［３−フルオロ−２−（トリフロロメチル）フェニル］−４−（２−メトキシエチル）ピペラジン
１−アリル−４−［３−フルオロ−２−（トリフロロメチル）フェニル］ピペラジン
２−フルオロ−６−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェノール
２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−６−フルオロフェノール
２−フルオロ−６−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェノール
２−（４−アリルピペラジン−１−イル）−６−フルオロフェノール
２−フルオロ−６−（４−プロピルピペラジン−１−イル）アニリン
２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−６−フルオロアニリン
２−フルオロ−６−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］アニリン
２−（４−アリルピペラジン−１−イル）−６−フルオロアニリン
２−フルオロ−６−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル
２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−６−フルオロベンゾニトリル
２−フルオロ−６−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル
２−（４−アリルピペラジン−１−イル）−６−フルオロベンゾニトリル
１−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−プロピルピペラジン
１−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−エチルピペラジン
１−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−（２−メトキシエチル）ピペラジン
１−アリル−４−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）ピペラジン
１−［２−メチル−３−（トリフロロメチル）フェニル］−４−プロピルピペラジン
１−エチル−４−［２−メチル−３−（トリフロロメチル）フェニル］ピペラジン
１−（２−メトキシエチル）−４−［２−メチル−３−（トリフロロメチル）フェニル］ピペラジン
１−アリル−４−［２−メチル−３−（トリフロロメチル）フェニル］ピペラジン
１−［２−フルオロ−３−（トリフロロメチル）フェニル］−４−プロピルピペラジン
１−エチル−４−［２−フルオロ−３−（トリフロロメチル）フェニル］ピペラジン
１−［２−フルオロ−３−（トリフロロメチル）フェニル］−４−（２−メトキシエチル）ピペラジン
１−アリル−４−［２−フルオロ−３−（トリフロロメチル）フェニル］ピペラジン
２−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−６−（トリフロロメチル）フェノール
２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−６−（トリフロロメチル）フェノール
２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−６−（トリフロロメチル）フェノール
２−（４−アリルピペラジン−１−イル）−６−（トリフロロメチル）フェノール
２−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−６−（トリフロロメチル）アニリン
２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−６−（トリフロロメチル）アニリン
２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−６−（トリフロロメチル）アニリン
２−（４−アリルピペラジン−１−イル）−６−（トリフロロメチル）アニリン
２−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−６−（トリフロロメチル）ベンゾニトリル
２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−６−（トリフロロメチル）ベンゾニトリル
２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−６−（トリフロロメチル）ベンゾニトリル
２−（４−アリルピペラジン−１−イル）−６−（トリフロロメチル）ベンゾニトリル
１−［２−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル］−４−プロピルピペラジン
１−［２−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル］−４−エチルピペラジン
１−［２−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル］−４−（２−メトキシエチル）ピペラジン
１−アリル−４−［２−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル］ピペラジン
１−［２−メチル−３−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル］エタノン
１−［３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−メチルフェニル］エタノン
１−｛３−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルフェニル｝エタノン
１−［３−（４−アリルピペラジン−１−イル）−２−メチルフェニル］エタノン
１−［２−フルオロ−３−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル］エタノン
１−［３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−フルオロフェニル］エタノン
１−｛２−フルオロ−３−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝エタノン
１−［３−（４−アリルピペラジン−１−イル）−２−フルオロフェニル］エタノン
２−アセチル−６−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル
２−アセチル−６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル
２−アセチル−６−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル
２−アセチル−６−（４−アリルピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル
１−［２−クロロ−３−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル］エタノン
１−［２−クロロ−３−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］エタノン
１−｛２−クロロ−３−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝エタノン
１−［３−（４−アリルピペラジン−１−イル）−２−クロロフェニル］エタノン
２−メチル−３−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニルメタンスルホン酸塩
３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−メチルフェニルメタンスルホン酸塩
３−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルフェニルメタンスルホン酸塩
３−（４−アリルピペラジン−１−イル）−２−メチルフェニルメタンスルホン酸塩
２−フルオロ−３−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニルメタンスルホン酸塩
３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−フルオロフェニルメタンスルホン酸塩
２−フルオロ−３−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェニルメタンスルホン酸塩
３−（４−アリルピペラジン−１−イル）−２−フルオロフェニルメタンスルホン酸塩
２−シアノ−３−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニルメタンスルホン酸塩
２−シアノ−３−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニルメタンスルホン酸塩
２−シアノ−３−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェニルメタンスルホン酸塩
３−（４−アリルピペラジン−１−イル）−２−シアノフェニルメタンスルホン酸塩
２−クロロ−３−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニルメタンスルホン酸塩
２−クロロ−３−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニルメタンスルホン酸塩
２−クロロ−３−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェニルメタンスルホン酸塩
３−（４−アリルピペラジン−１−イル）−２−クロロフェニルメタンスルホン酸塩
１−［２−メチル−３−（メチルスルホニル）フェニル］−４−プロピルピペラジン
１−エチル−４−［２−メチル−３−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン
１−（２−メトキシエチル）−４−［２−メチル−３−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン
１−アリル−４−［２−メチル−３−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン
１−［２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］−４−プロピルピペラジン
１−エチル−４−［２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン
１−［２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（２−メトキシエチル）ピペラジン
１−アリル−４−［２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン
２−（メチルスルホニル）−６−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル
２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−６−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル
２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−６−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル
２−（４−アリルピペラジン−１−イル）−６−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル
１−［２−クロロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］−４−プロピルピペラジン
１−［２−クロロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］−４−エチルピペラジン
１−［２−クロロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（２−メトキシエチル）ピペラジン
１−アリル−４−［２−クロロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン
１−｛２−メチル−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝−４−プロピルピペラジン
１−エチル−４−｛２−メチル−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝ピペラジン
１−（２−メトキシエチル）−４−｛２−メチル−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝ピペラジン
１−アリル−４−｛２−メチル−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝ピペラジン
１−｛２−フルオロ−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝−４−プロピルピペラジン
１−エチル−４−｛２−フルオロ−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝ピペラジン
１−｛２−フルオロ−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝−４−（２−メトキシエチル）ピペラジン
１−アリル−４−｛２−フルオロ−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝ピペラジン
２−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−６−［（トリフロロメチル）スルホニル］ベンゾニトリル
２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−６−［（トリフロロメチル）スルホニル］ベンゾニトリル
２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−６−［（トリフロロメチル）スルホニル］ベンゾニトリル
２−（４−アリルピペラジン−１−イル）−６−［（トリフロロメチル）スルホニル］ベンゾニトリル
１−｛２−クロロ−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝−４−プロピルピペラジン
１−｛２−クロロ−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝−４−エチルピペラジン
１−｛２−クロロ−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝−４−（２−メトキシエチル）ピペラジン
１−アリル−４−｛２−クロロ−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝ピペラジン
２−メチル−３−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−メチルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
３−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
３−（４−アリルピペラジン−１−イル）−２−メチルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
２−フルオロ−３−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−フルオロフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
２−フルオロ−３−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
３−（４−アリルピペラジン−１−イル）−２−フルオロフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
２−シアノ−３−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
２−シアノ−３−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
２−シアノ−３−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
３−（４−アリルピペラジン−１−イル）−２−シアノフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
２−クロロ−３−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
２−クロロ−３−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
２−クロロ−３−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
３−（４−アリルピペラジン−１−イル）−２−クロロフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
１−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−４−プロピルピペラジン
１−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−４−エチルピペラジン
１−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−４−（２−メトキシエチル）ピペラジン
１−アリル−４−（３−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン
１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−プロピルピペラジン
１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−エチルピペラジン
１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（２−メトキシエチル）ピペラジン
１−アリル−４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ピペラジン
１−［３−クロロ−２−（トリフロロメチル）フェニル］−４−プロピルピペラジン
１−［３−クロロ−２−（トリフロロメチル）フェニル］−４−エチルピペラジン
１−［３−クロロ−２−（トリフロロメチル）フェニル］−４−（２−メトキシエチル）ピペラジン
１−アリル−４−［３−クロロ−２−（トリフロロメチル）フェニル］ピペラジン
２−クロロ−６−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェノール
２−クロロ−６−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェノール
２−クロロ−６−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェノール
２−（４−アリルピペラジン−１−イル）−６−クロロフェノール
２−クロロ−６−（４−プロピルピペラジン−１−イル）アニリン
２−クロロ−６−（４−エチルピペラジン−１−イル）アニリン
２−クロロ−６−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］アニリン
２−（４−アリルピペラジン−１−イル）−６−クロロアニリン
２−クロロ−６−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル
２−クロロ−６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル
２−クロロ−６−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル
２−（４−アリルピペラジン−１−イル）−６−クロロベンゾニトリル
１−（２，３−ジクロロフェニル）−４−プロピルピペラジン
１−（２，３−ジクロロフェニル）−４−エチルピペラジン
１−（２，３−ジクロロフェニル）−４−（２−メトキシエチル）ピペラジン
１−アリル−４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン
１−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルフェニル］−４−プロピルピペラジン
１−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルフェニル］−４−エチルピペラジン
１−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルフェニル］−４−（２−メトキシエチル）ピペラジン
１−アリル−４−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルフェニル］ピペラジン
１−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェニル］−４−プロピルピペラジン
１−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェニル］−４−エチルピペラジン
１−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェニル］−４−（２−メトキシエチル）ピペラジン
１−アリル−４−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェニル］ピペラジン
２−（ジフルオロメトキシ）−６−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェノール
２−（ジフルオロメトキシ）−６−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェノール
２−（ジフルオロメトキシ）−６−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェノール
２−（４−アリルピペラジン−１−イル）−６−（ジフルオロメトキシ）フェノール
２−（ジフルオロメトキシ）−６−（４−プロピルピペラジン−１−イル）アニリン
２−（ジフルオロメトキシ）−６−（４−エチルピペラジン−１−イル）アニリン
２−（ジフルオロメトキシ）−６−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］アニリン
２−（４−アリルピペラジン−１−イル）−６−（ジフルオロメトキシ）アニリン
２−（ジフルオロメトキシ）−６−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル
２−（ジフルオロメトキシ）−６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル
２−（ジフルオロメトキシ）−６−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル
２−（４−アリルピペラジン−１−イル）−６−（ジフルオロメトキシ）ベンゾニトリル
１−［２−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−プロピルピペラジン
１−［２−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−エチルピペラジン
１−［２−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−（２−メトキシエチル）ピペラジン
１−アリル−４−［２−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン
１−［２−メチル−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−プロピルピペラジン
１−エチル−４−［２−メチル−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン
１−（２−メトキシエチル）−４−［２−メチル−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン
１−アリル−４−［２−メチル−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン
１−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−プロピルピペラジン
１−エチル−４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン
１−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−（２−メトキシエチル）ピペラジン
１−アリル−４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン
２−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）フェノール
２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）フェノール
２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−６−（トリフルオロメトキシ）フェノール
２−（４−アリルピペラジン−１−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）フェノール
２−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）アニリン
２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）アニリン
２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−６−（トリフルオロメトキシ）アニリン
２−（４−アリルピペラジン−１−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）アニリン
２−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル
２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル
２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル
２−（４−アリルピペラジン−１−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル
１−［２−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−プロピルピペラジン
１−［２−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−エチルピペラジン
１−［２−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−（２−メトキシエチル）ピペラジン
１−アリル−４−［２−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン
２，２，２−トリフルオロ−１−［２−メチル−３−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル］エタノン
１−［３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−メチルフェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノン
２，２，２−トリフルオロ−１−｛３−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルフェニル｝エタノン
１−［３−（４−アリルピペラジン−１−イル）−２−メチルフェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノン
２，２，２−トリフルオロ−１−［２−フルオロ−３−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル］エタノン
１−［３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−フルオロフェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノン
２，２，２−トリフルオロ−１−｛２−フルオロ−３−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝エタノン
１−［３−（４−アリルピペラジン−１−イル）−２−フルオロフェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノン
２−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−６−（トリフルオロアセチル）ベンゾニトリル
２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−６−（トリフルオロアセチル）ベンゾニトリル
２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−６−（トリフルオロアセチル）ベンゾニトリル
２−（４−アリルピペラジン−１−イル）−６−（トリフルオロアセチル）ベンゾニトリル
１−［２−クロロ−３−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノン
１−［２−クロロ−３−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノン
１−｛２−クロロ−３−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−２，２，２−トリフルオロエタノン
１−［３−（４−アリルピペラジン−１−イル）−２−クロロフェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノン
２，２，２−トリフルオロ−１−［２−メチル−３−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル］エタノール
１−［３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−メチルフェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノール
２，２，２−トリフルオロ−１−｛３−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルフェニル｝エタノール
１−［３−（４−アリルピペラジン−１−イル）−２−メチルフェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノール
２，２，２−トリフルオロ−１−［２−フルオロ−３−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル］エタノール
１−［３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−フルオロフェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノール
２，２，２−トリフルオロ−１−｛２−フルオロ−３−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝エタノール
１−［３−（４−アリルピペラジン−１−イル）−２−フルオロフェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノール
２−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ベンゾニトリル
２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ベンゾニトリル
２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ベンゾニトリル
２−（４−アリルピペラジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ベンゾニトリル
１−［２−クロロ−３−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノール
１−［２−クロロ−３−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノール
１−｛２−クロロ−３−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−２，２，２−トリフルオロエタノール
１−［３−（４−アリルピペラジン−１−イル）−２−クロロフェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノール
２−メチル−３−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル
３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−メチルベンゾニトリル
３−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルベンゾニトリル
３−（４−アリルピペラジン−１−イル）−２−メチルベンゾニトリル
２−フルオロ−３−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル
３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−フルオロベンゾニトリル
２−フルオロ−３−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル
３−（４−アリルピペラジン−１−イル）−２−フルオロベンゾニトリル
２−ヒドロキシ−３−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル
３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシベンゾニトリル
２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル
３−（４−アリルピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシベンゾニトリル
２−アミノ−３−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル
２−アミノ−３−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル
２−アミノ−３−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル
３−（４−アリルピペラジン−１−イル）−２−アミノベンゾニトリル
３−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フタロニトリル
３−（４−エチルピペラジン−１−イル）フタロニトリル
３−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］フタロニトリル
３−（４−アリルピペラジン−１−イル）フタロニトリル
２−クロロ−３−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル
２−クロロ−３−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル
２−クロロ−３−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル
３−（４−アリルピペラジン−１−イル）−２−クロロベンゾニトリル
【００３７】
このクラスの最も好適な構造は以下の通りである。
１−［２−フルオロ−３−（トリフロロメチル）フェニル］−４−プロピルピペラジン
１−エチル−４−［２−フルオロ−３−（トリフロロメチル）フェニル］ピペラジン
１−［２−フルオロ−３−（トリフロロメチル）フェニル］−４−（２−メトキシエチル）ピペラジン
１−アリル−４−［２−フルオロ−３−（トリフロロメチル）フェニル］ピペラジン
１−［２−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル］−４−プロピルピペラジン
１−［２−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル］−４−エチルピペラジン
１−［２−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル］−４−（２−メトキシエチル）ピペラジン
１−アリル−４−［２−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル］ピペラジン
１−［２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］−４−プロピルピペラジン
１−エチル−４−［２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン
１−［２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（２−メトキシエチル）ピペラジン
１−アリル−４−［２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン
１−［２−クロロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］−４−プロピルピペラジン
１−［２−クロロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］−４−エチルピペラジン
１−［２−クロロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（２−メトキシエチル）ピペラジン
１−アリル−４−［２−クロロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン
１−｛２−フルオロ−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝−４−プロピルピペラジン
１−エチル−４−｛２−フルオロ−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝ピペラジン
１−｛２−フルオロ−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝−４−（２−メトキシエチル）ピペラジン
１−アリル−４−｛２−フルオロ−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝ピペラジン
１−｛２−クロロ−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝−４−プロピルピペラジン
１−｛２−クロロ−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝−４−エチルピペラジン
１−｛２−クロロ−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝−４−（２−メトキシエチル）ピペラジン
１−アリル−４−｛２−クロロ−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝ピペラジン
【００３８】
式１の化合物の置換基の体積は重要である。特に，Ｒ２の計算されたファンデルワールス体積が２７Å３より大きい場合，Ｒ１及びＲ２（Ｒ１＋Ｒ２）のファンデルワールス体積の合計が，７０Å３より大きくなってはならないことが見出された。不活性であることが見出された１つの例は次のとおりである：総体積が７１Å３であり，Ｒ２の体積が２７より大きい４−［３−（メチルスルホニル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−プロピルピペリジン。
【００３９】
式１の化合物の極性も，高い活性を有する化合物を得るために重要であることが証明された。特に，計算されたオクタノール／水分配係数は０．６より大きいべきであり，好ましくは０．９より大きいべきであることが見出された。
【００４０】
本発明は，さらに，式１の化合物の合成に使用される中間化合物に関する。そのような中間化合物の一つは下記の構造を有する：
2008501747.tif 000010
（Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は上記で定義した意味を表す）
【００４１】
この化合物群において，Ｒ１は，好ましくは，ＯＳＯ２ＣＦ３，ＯＳＯ２ＣＨ３，ＳＯ２ＣＨ３，ＳＯ２ＣＦ３，ＣＯＣＨ３，ＣＯＣＦ３，ＣＮ及びＣＦ３から成る群から選択される。より好ましくは，Ｒ１は，ＯＳＯ２ＣＨ３，ＳＯ２ＣＨ３及びＳＯ２ＣＦ３から成る群より選択される。
【００４２】
１つの実施態様において，Ｒ２は，Ｆ，Ｃｌ及びＯＨから成る群より選択される（但し，Ｒ１はＳＯ２ＣＨ３でもＳＯ２ＣＦ３でもない）。別の実施態様では，Ｒ３が，ｎ−プロピル及びエチルから成る群より選択される。本発明の特に好ましい化合物は，Ｒ２がＦであり，Ｒ３はｎ−プロピル及びエチルから成る群より選択される化合物である。さらなる好ましい化合物は，Ｒ１がＳＯ２ＣＨ３であり，Ｒ２がＦであり，Ｒ３がｎ−プロピル及びエチルから成る群より選択される化合物である。
【００４３】
式１を有する化合物の合成における別の中間体は，下記式を有する。
2008501747.tif 000011
（Ｘ，Ｒ１，Ｒ２及びＲ４は上記で定義した意味を表す）
【００４４】
このような中間体化合物のうち，重要であるのは，Ｒ１がＯＳＯ２ＣＦ３，ＯＳＯ２ＣＨ３，ＳＯ２ＣＨ３，ＳＯ２ＣＦ３，ＣＯＣＨ３，ＣＯＣＦ３，ＣＮ及びＣＦ３から成る群から選択される化合物である。さらに重要な中間体化合物は，Ｒ１がＯＳＯ２ＣＨ３，ＳＯ２ＣＨ３及びＳＯ２ＣＦ３から成る群から選択される化合物である。さらに，Ｒ２は，Ｆ及びＣｌ及びＯＨ（但しＲ１はＳＯ２ＣＨ３，ＳＯ２ＣＦ３ではない）から選択されてもよい。
【００４５】
本発明は，さらに，ＣＮＳの疾病の治療用の医薬組成物の製造のための式１の化合物の使用，及び医薬組成物それ自体に関する。本発明は，そのような疾病を患うヒトを含むほ乳類に治療上有効な量の図１の化合物を投与することによる，ＣＮＳの疾病を治療する方法に関する。本発明は，さらに，ここに指定されたあらゆる疾病を患う，ヒトを含むほ乳類に治療有効量の図１の化合物を投与することにより，該疾病を治療する方法に関する。
【００４６】
本発明の化合物はドーパミンを調節する特性を有し，該化合物及びその医薬組成物のいずれも，精神医学的及び神経学的疾病を含む多数のＣＮＳの疾病の治療に有用である。特に，該化合物及びそれらの医薬組成物は，ドーパミン作動系が直接又は間接の原因により機能しないＣＮＳ疾病の治療に使用され得る。
【００４７】
本発明による化合物及び組成物は，精神分裂病及び精神分裂症的障害及び両極性障害，並びに薬により引き起こされた精神病を含む全ての型の精神病を改善するために使用することができる。医原性の，及び医原性でない精神病及び幻覚症も治療され得る。
【００４８】
気分及び不安障害，うつ病及び強迫疾病も，本発明による化合物及び組成物で治療され得る。
【００４９】
ドーパミン作動系に対する調節する効果を有する化合物を，運動及び認識の機能を改善するために，並びに年齢に関連する情緒障害，神経組織変成（例えば痴呆，及び年齢に関連する認識の悪化）及び発達障害（例えば，自閉症スペクトル疾病，ＡＤＨＤ，脳性麻痺，ジルドゥラトゥーレット症候群）の治療に，並びに脳損傷の後に使用してもよい。そのような脳損傷は，精神的外傷，炎症，感染，新生物，血管，低酸素症又は代謝の原因によって，又は外因性の化学品（ここで，外因性の化学品は，乱用物質，医薬化合物，環境の毒素から成る群より選択される）に対する中毒反応によって引き起こされ得る。
【００５０】
本発明による化合物及び医薬組成物は，通常は幼時，幼年期又は青春期に最初に診断される行動障害，並びに衝動制御障害に使用してもよい。
【００５１】
さらに，それらは，物質乱用障害並びに食物の誤用によって特徴づけられる疾病の治療に使用することができる。それらは，さらに，睡眠障害，性的疾病，食欲異常，肥満症，並びに頭痛及び筋緊張の増加によって特徴づけられる症状における他の痛みから成る群より選択される症状の治療に有用である。
【００５２】
神経学の表示には，パーキンソン病，及び関連するパーキンソン病症候群，運動障害（Ｌ−ＤＯＰＡが引き起こす運動障害を含む）及び失調症における精神性及び運動性の機能を改善するための該化合物及びそれらの医薬組成物の使用が含まれる。さらに，それらは異なる起源のチック及び振戦を改善するために使用されてもよい。さらに，それらは筋緊張の増加によって特徴づけられる症状の痛みを取り除くために使用されてもよい。
【００５３】
さらに，それらは，ハンチントン舞踏病，他の運動障害及び薬によって引き起こされる運動障害の治療に使用することができる。レストレスレッグス症候群及び関連する疾病，並びにナルコレプシーも，本発明により含まれる化合物で治療され得る。
【００５４】
本発明による化合物及びそれらの医薬組成物は，アルツハイマー病，又は関連する痴呆障害の治療のために使用することもできる。
【００５５】
本発明による化合物は，改善された性能を有するドーパミン作動性スタビライザープロフィールを示すことが明らかになった。それらは，ドーパミンアンタゴニストの特徴的な性質，例えばドーパミン代謝物質の濃度の増加を生じることにより，脳中の生化学的指標に対する効果を有する。
【００５６】
本発明の化合物は広い投与量範囲にわたって，自発的な移動に対する影響が全くないか，又は限られている（表２）。
【００５７】
表２  投薬を受けたことがないラットにおけるロコモーター活性に対する本発明の化合物の効果。動物は，薬の投与直後に運動性メーターに置かれ，ロコモーター活性が６０分間記録された（カウント数／６０分±ＳＥＭ）。
【表２】
2008501747.tif 000012
【００５８】
ある場合には，特にベースライン活性が低い場合には，それらはわずかな行動活性化を引き起こすことができた（表３）。行動活性化は制限され，直接又は間接のドーパミン作動性アゴニストにより引き起こされる活動の著しい増加に達しない。
【００５９】
表３  投薬を受けたことがないラットにおけるロコモーター活性に対する本発明の化合物の効果。動物は，薬の投与直後に運動性メーターに置かれ，ロコモーター活性が３０〜６０分間記録された（カウント数／３０分±ＳＥＭ）。この期間に，動物はそれらの環境に馴れ，従って，ロコモーター活性は対照群において低い。
【表３】
2008501747.tif 000013
【００６０】
他方では，好ましい物質は，直接又は間接のドーパミン作動性アゴニスト，即ちｄ−アンフェタミン及び同族体によって引き起こされる活動の増加を減少する。本発明の化合物は，国際特許公開ＷＯ０１／１４５号，国際特許公開ＷＯ０１／１４６号及び（不活性であることが見出された）米国特許第４，４１５，７３６号の比較例より効果が高いことも見出された。
【００６１】
表４  アンフェタミン誘発過剰移動（amphetamine-induced hyperlocomotion）の減少に対する本発明の化合物の効果。先行技術からの比較実施例も含まれている。方法及び統計計算については，添付の試験を参照。
【表４】
2008501747.tif 000014
【００６２】
このように，本発明の化合物は改善された効果（表１及び表４参照）で，ドーパミン作動性スタビライザープロフィール（表１〜表４参照）を示す。非常に広範囲のＣＮＳ機能へのドーパミンの関与及びドーパミン系に作用する現在利用可能な医薬の臨床的欠点を考えると，本発明で提示された新規なクラスのドーパミン作動性のモジュレーターは，効果についても副作用についても，ＣＮＳの機能障害に関連するいくつかの疾病の治療において現在知られているドーパミン作動性の化合物より優れていることが証明され得る。
【００６３】
本発明での化合物は，１５分でのターンオーバーとして測定されるラット肝臓ミクロソーム中の高い代謝安定性（実施例１：３％，実施例２：１％，実施例４：４％，実施例７：２２％，実施例８：４９％）と，実施例１（約１００％），実施例２（８７％），実施例７（２９％）によって例証されるラットにおける高い経口生物学的利用能を示すことが明らかになった。
【００６４】
これらの化合物は，経口投与された医薬の調製に適している。先行技術には，脳中のドーパミン系に対する改善された効果を有するドーパミンスタビライザープロフィール（表１〜表４）を有する化合物を得る方法についての示唆はない。
【００６５】
薬物学
ＣＮＳにおけるドーパミン作動性の神経伝達が精神医学的及び神経学的疾病において妨げられる証拠が利用可能である。多くの例において，例えば精神分裂病，パーキンソン病，ハンチントン舞踏病，両極性障害及び痴呆において，ドーパミン受容体に対する拮抗作用又は競合作用に基づく薬物療法は有用であるが最適ではない。近年，効能を改善し，副作用を減少する目的で，ドーパミン受容体サブタイプ（Ｄｌ，Ｄ２，Ｄ３，Ｄ４，Ｄ５）に対する新規かつ選択的な化合物を見出すことに多くの努力がなされた。
【００６６】
本発明は，ドーパミン系との相互作用に基づいた新規な治療学のための別の原理を提示する。本発明は，それらの主な特徴として，脳中のドーパミン作動系に対する安定効果を有する化合物を提供する。
【００６７】
本発明で使用される動物モデルの記載
本発明の化合物は，ドーパミンＤ２受容体のアンタゴニストに類似する脳神経化学効果（即ち，脳の皮質，線条体及び辺縁領域におけるドーパミン代謝物質ＤＯＰＡＣの投与量依存的増加）を有する。本発明の化合物は，自発的な移動に対する抑制効果が全くないか，ほんの制限された程度である。ある条件の下では，それらは行動活性化を引き起こすことができる。行動活性化は制限されており，直接又は間接のドーパミン受容体アゴニストによって引き起こされた活動の顕著な増加に達しない。しかしながら，好ましい物質は，間接的なドーパミン作動性のアゴニストであるｄ−アンフェタミンによって引き起こされた活動の増加を減少させる。ｄ−アンフェタミンによる治療の後の活動の増加はドーパミン過多のスタンダードモデルである（表４）。このモデルでは，ロコモーター活性の大きな増加を生じるのに十分に高い投与量でのｄ−アンフェタミンの全身投与によって，ドーパミン作動性の神経伝達が増加させられる。この活動過多に拮抗する化合物の能力はドーパミン作動性スタビライザープロフィールの一部である反ドーパミン作動性の特性を反映する。さらに，ｄ−アンフェタミンの拮抗作用が引き起こす活動過多は，抗精神病活性の活動の標準分析として使用される（精神薬理学（Psychopharmacology）4th Generation of progress ６８章，７９３頁〜７９５頁参照）。
【００６８】
抗精神病活性の別の動物モデルは，グルタミン酸塩アンタゴニストＭＫ−８０１の投与に基づく。グルタミン酸塩アンタゴニスト（即ちＮＭＤＡアンタゴニスト）は，ヒトに精神病を引き起こすことができ（精神薬理学, 4th Generation of progress  １０１章， １２０５頁及び１２０７頁参照），動物に行動異常を引き起こすことができる。従って，薬が精神分裂病及び精神病の状態に影響するという能力は，実験的に引き起こされた低グルタミン酸塩状態に基づいた行動モデルを使用して測定することができる。この研究では，ＮＭＤＡアンタゴニストＭＫ−８０１（０．７ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与）を，ラットが異常な極度に活動的な行動を示す低グルタミン酸塩状態を作るために使用した。本発明の化合物は，ＭＫ−８０１によって引き起こされた行動異常を投与量依存的に逆行させる（表５を参照）。
【００６９】
脳のドーパミン作動系が他の伝達系と強く相互作用することは知られている（精神薬理学, 4th Generation of progress, １０１章，１２０８頁〜１２０９頁）。そのような相互作用により，グルタミン酸塩アンタゴニストＭＫ−８０１によって引き起こされた行動異常がドーパミン作動性の伝達の変化をベースとするものでも，それによって引き起こされるものでもないにも拘わらず，これに対してドーパミン作動性スタビライザーが強力な効果を有することを説明することができる。
【００７０】
表５  ＭＫ−８０１前処理ラットにおけるロコモーター活性に対する本発明の化合物の効果（９０分前に試験化合物０．７ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与）。これらの動物を，試験化合物投与直後に運動性メーターに置き，ロコモーター活性を投与３０分後及び６０分後に記録した（カウント数／３０分±ＳＥＭ）。
【表５】
2008501747.tif 000015
１）  １００μｍｏｌ／ｋｇ  
２）  １１μｍｏｌ／ｋｇ
【００７１】
ドーパミン作動性スタビライザーの治療的使用  
請求された発明は，主な特徴として，脳の中のドーパミン作動系に対する安定効果を有する化合物を提供する。これらの化合物は，症状がドーパミン作動性機能によって影響され得るＣＮＳ疾病を治療するのに有用である。この主張を支持するものとして，下記の参考文献を参照されたい：
＊  精神分裂病と精神病を支持するものとして，出願人は，精神薬理学 4th Generation of progress ２６章，２９５頁〜３０１頁；を引用する；
＊パーキンソン病(精神薬理学 4th Generation of progress ２６章，２９５頁，１４７９章〜１４８２章）；
＊不安障害(精神薬理学 4th Generation of progress ２１章，２２７頁及び２３７頁，１１１章，１３１７頁〜１３１８頁及び１３２０頁）；
＊気分障害(精神薬理学 4th Generation of progress ８０章，９２１頁〜９２８頁)及び
＊物質乱用(精神薬理学 4th Generation of progress ２５章，２８３頁及び２９２頁，６６章，７５９頁〜７６０頁，１４７章，１７２５頁(ナイゼル(Nisell)他,「ラットの側坐核における浸透性ニコチン誘発性ドーパミン遊離(Systemic Nicotine-Induced Dopamine Release)は，腹側被蓋領域のニコチンレセプタにより調整される」;シナプス（１９９４年）１６：３６〜４４も参照）．１４９章，１７４５頁〜１７４７頁及び１７５１頁〜１７５２頁)。「優先的にヒトによって濫用される薬品は，自由に移動するラットの中脳辺縁系のシナプスドーパミン濃度を増大する」ジ・キアーラ他  Proc Natl Acad Sci（米国）85，5274，1938）。「連想的学習の障害としての薬物中毒。側坐核，シェル／拡張扁桃体ドーパミンの役割」Ann N. Y. Acad Sci 877, 461, １９９９年。
【００７２】
これらの参考文献に示されるように，請求された症状は，ドーパミン作動性の神経伝達に関係のある疾病として，当該分野で認識される。
【００７３】
さらに，ドーパミン作動性の神経伝達との薬理学的相互作用は，いくつかのＣＮＳ疾病の治療において有用であると広く考えられているが，それらはドーパミン作動性の神経伝達の乱れにより直接引き起こされるとは一般に考えられていない。例えば，ハンチントン舞踏病及び他の運動障害の症状は，運動機能におけるドーパミンの改良によるドーパミン作動性薬で治療することができる（精神薬理学 4th Generation of progress,２６章，２９５頁〜３０１頁参照）。同様に，認識の障害（精神薬理学 4th Generation of progress ２５章，２９２頁，１２０章，１４１７頁及び１４２０頁，１２３章，１４４７及び１４５２及び１４５５頁〜１４５７頁参照）自閉症(精神薬理学 4th Generation of progress １４２章，１６５３頁及び１６６１頁参照)，注意欠陥多動障害(精神薬理学 4th Generation of progress １４１章，１６４３頁及び１６４９頁〜１６５０頁参照)，性的疾病(精神薬理学 4th Generation of progress ６５章，７４３頁〜７４６頁及び２２章，２４５頁及び２５４頁参照）及び食欲異常(精神薬理学 4th Generation of progress  １３７章，１６００頁，１３８章，１６０９頁〜１６１０頁及び１６１２頁参照)は，ドーパミン作動性伝達と相互作用する薬剤により治療されるかもしれない。従って，上記の参考文献は，本発明の化合物がそのような疾病の治療において有用であろうという議論を支持する。
【００７４】
うつ病
ドーパミン及びノルエピネフリンはカテコールアミンである。うつ病のカテコールアミン低下仮説は１９６０年代(シルドクラウト(Schildkraut) １９６７年）に立てられた。証拠は，うつ病におけるノルエピネフリンに対する役割にも存在する(神経精神薬理学の原理, １９９７年,シナローアソシエイツ・インコーポレーション (Sinauer Asociates)（米国）１９章，８３８頁〜３８９頁)。証拠は，さらに，うつ病におけるドーパミンに対する役割にも存在する(神経精神薬理学の原理, １９９７年，シナローアソシエイツ・インコーポレーション（米国）１９章，８４８頁）。重症のうつ病を患う者において，皮質内の異常が報告されている(神経精神薬理学:The fifth generation of progress,２００２年，米国大学神経精神薬理学（米国）,７３章，ｌ０５４頁及び７４章，ｌ０６７頁）。
【００７５】
マイクロ透析によって測定されるように，いくつかの抗うつ薬は皮質の中で，ノルエピネフリン及びドーパミン対５−ＨＴの細胞外レベルに優勢な効果がある。抗うつ薬の臨床的に有効なクラス全てに共通の特性は皮質中のドーパミン及びノルエピネフリンのレベルの上昇である(タンダ(Tanda), カーボニ（Carboni）他 １９９４年；ミラン(Millan), ルジューヌ(Lejeune)他 ２０００年）。臨床的に有効な抗うつ薬であるミルタザピン(mirtazapine)（レメロン）は，皮質中のノルエピネフリン及びドーパミンの細胞外レベルを主に増加させることが示された(デヴォート(Devoto), フローレ(Flore)他 ２００４年の図１参照）。本発明の化合物が皮質中のドーパミン及びノルエピネフリンのレベルを上げるので，我々は，それらが抗うつ薬として機能すると主張する（図２，本発明の実施例２を参照）。
【００７６】
図１  レメロン(Remeron)１０ｍｇ／ｋｇ ｓ．ｃ．(皮下注射)  皮質
レメロンを時間０で注入する（ｓ．ｃ．）。グラフ中に示された値は，ベースライン値に関するコントロールのパーセントに相当する。マイクロ透析を，眠らずに自由に移動するラットについて行った。エラー−バー＝ＳＥＭ
【００７７】
図２  ５０μｍｏｌ／ｋｇ  s.c.summary  前頭前野皮質アミン（pf. Cortex amines）ｎ：２．４
実施例２を時間０で注入する（ｓ．ｃ．）。グラフの中で描かれた値は，ベースライン値に関するコントロールのパーセントに相当する。マイクロ透析を，眠らずに自由に移動するラットについて行った。エラー−バー＝ＳＥＭ
【００７８】
参考文献
デヴォート，ピー.(Devoto, P.)，ジー.フロール(G. Flore)，エル ピラ(L Pira)，ジー. ロング(G. Longu)，及びジー.エル.ジェサ(G. L. Gessa)（２００４年）「中間前頭葉前部及び後頭骨皮質におけるドーパミン及びノルアドレナリン神経からノルアドレナリンのミルタザピン誘発性共遊離」Eur J Pharmacol 487(1-3)：105-11
ミラン，エム. ジェイ.(Millan, M. J.)，エフ.ルジューヌ（F. Lejeune）及びエー．ゴバート(A. Gobert)(２０００年）。「前部皮質のセロトニン作動性，ドーパミン作用性及びノルアドレナリン作動性伝動の相互自己受容体及びヘテロ受容体コントロール：抗うつ作用薬の作用への関連。」J Psychopharmacol 14(2)：114-38.
タンダ(Tanda)，ジー.，イー. カーボニ(Carboni)，アール.フラウ(Frau)及びジー．ジ  キアーラ(G. Di Chiara)（１９９４年）。「前頭葉前部皮質における細胞外ドーパミンの増加：抗うつポテンシャルを有する薬品の特徴」，精神薬理学（ベルル）115(1-2）：285-8
シルドクラウト，ジェイ.ジェイ.(Schildkraut, J. J.)（１９６７年）。「感情障害のカテコールアミン仮説。支持証拠の再調査。」Int J Psychiatry 4(3)：203-17
【００７９】
調製方法
本発明の化合物は，スキーム１〜４で以下に概説されるように製造され得る。しかしながら，本発明はこれらの方法に限定されない。本発明の化合物は，先行技術に構造上関連する化合物について記載されているように製造してもよい。この反応は標準の方法１，２によって実行することができ，又は実施例に記載されたように実施することもできる。本願に記載された方法のための出発物質は公知であるか，又は商業的に入手し得る化合物から従来法によって容易に製造され得る。
【００８０】
当該分野の技術者は，本発明の化合物を別の方法，又，場合によってはより便利な方法によって製造するために，前記の個々の生産工程を，異なる順序で実施してもよく，及び／又は個々の反応を全ルートにおいて異なる段階で実施してもよい（即ち，異なる中間体を化学的に転化して，特定の反応により前記に関連するものとする）。
スキーム１
2008501747.tif 000016
スキーム２
2008501747.tif 000017
スキーム３
2008501747.tif 000018
スキーム４
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【００８１】
スキーム１〜４の置換基は以下のとおりである：Ｚは脱離基であり，Ｇ１はＲ１又はＲ１に転化することができる基であり，Ｇ２はＲ２又はＲ２に転化することができる基であり，Ａはアルキル基，水素又は保護基である。Ｘ，Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は上記で定義した意味を表す。
【００８２】
参考文献
１．総合的な有機変態：官能基調製の案内  リチャード  シー. ラロック（Richard C. Larock）１９９９年１０月２２日Wiley-VCH, ISBN：0471190314 
２．マーチの先進的有機化学(March's Advanced Organic Chemistry)：反作用，メカニズム及び構造（第５版）。ミカエル  ビー．スミス(Michael B. Smith)，ジェリー・マーチ(Jerry March)，２００１年１月１５日Wiley-Interscience, ISBN：0471585890
【００８３】
ここに使用される用語「患者」は，本発明による治療を必要とする個体を意味する。
【００８４】
ここに使用される用語「治療」は，疾病又は症状を治癒又は緩解させるための治療と，疾病又は症状の進行を防ぐための治療の両方を意味する。治療は，急性又は慢性の両方の方法で行い得る。
【００８５】
ここに提示された全ての化学式又は名称は，ステレオ及び光学異性体，ラセミ体及びそれらの任意の比率での混合物を含む意味を表す。当該分野の技術者によく知られた標準的な方法，例えば，クロマトグラフィー又は分別結晶によって，種々の異性体を得ることができる。例えば，シス／トランス混合物は，立体選択的合成により，個々の立体異性体へ分離することができる。エナンチオマー又はジアステレオマーは，例えば分別結晶，分割又はＨＰＬＣによってそれらの混合物を分離することによって単離され得る。もしくは，キラルの試薬による誘導体化により分離を行うことができる。立体異性体は，立体化学的に純粋な出発物質から立体化学的完全性の損失を起こさないであろう条件下での立体選択的合成によって製造され得る。全ての立体異性体は本発明の範囲に含まれる。
【００８６】
本発明の化合物は標準的な方法によって任意の純度で単離することができ，精製は，蒸留，再結晶及びクロマトグラフィーのような当該分野の技術者に知られている慣用の手段により達成し得る。
【００８７】
本発明は，本発明の化合物を含む医薬組成物及びＣＮＳ疾病の治療におけるそれらの使用に関する。本発明による化合物の非毒性の薬学的に許容され得る酸性の付加塩類を形成するために，有機的及び無機酸の両方を使用することができる。本発明の化合物の適する酸性付加塩類は，トルエンスルホネート，メタンスルホネート，フマル酸エステル，塩酸塩，臭化水素酸塩，ヨウ化水素酸塩，硝酸塩，酢酸塩，乳酸塩，クエン酸塩，酸性クエン酸塩，酒石酸塩，酸性酒石酸塩，脂肪族，脂環式，芳香族もしくは複素環式カルボキシレート，琥珀酸塩，マレイン酸エステル，フマル酸エステル，グルコン酸塩，グリコレート，サッカレート，アスコビル酸塩，酢酸塩，プロピオン酸エステル，安息香酸塩，ピルビン酸塩，パモエート［即ち，１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ３−ナフトエート）］，リン酸塩，過リン酸塩，硫酸塩又は重硫酸塩のような薬学的に許容され得る塩類により生じるものを含む。これらの塩類は，当該分野で既知の方法によって容易に製造される。本発明の化合物は，溶媒和された形態，並びに溶媒和されていない形態，例えば水和された形態で存在し得ると理解されるべきである。
【００８８】
本発明による化合物を含む医薬組成物は，さらに医薬品製剤の生産又は製剤の投与を促進するために使用される物質を含んでもよい。そのような物質は当該分野の技術者によく知られており，例えば薬学的に許容され得る助剤，担体及び保存料であり得る。
【００８９】
臨床において，本発明による化合物は，通常は，活性成分を，遊離塩基として，又は塩酸塩，乳酸塩，酢酸塩又はスルファミン酸塩のような薬学的に許容され得る非毒性の酸性の付加塩として，薬学的に許容され得る担体と共に含む医薬品製剤の形態で，経口投与，直腸投与，経鼻投与，注射により投与されるであろう。担体は固体，半固体又は液体の調製物であり得る。通常，活性物質は，製剤の重量の０．１〜９９重量％，より詳しくは注射のための製剤については０．５〜２０重量％，経口投与に適する製剤については０．２〜５０重量％を構成するであろう。
【００９０】
本発明による化合物を含有する経口投与用の投与単位形態の医薬組成物を製造するには，選択された化合物を固体の賦形剤，例えばラクトース，ショ糖，ソルビトール，マンニトール，バレイショデンプン，コーンスターチ又はアミロペクチンのようなデンプン，セルロース誘導体，ゼラチン又はポリビニルピロリジンのようなバインダー，ステアリン酸マグネシウム，ステアリン酸カルシウム，ポリエチレングリコール，ろう，パラフィンのような潤滑剤等と混合し，錠剤に圧縮することができる。コーティングした錠剤が要求される場合は，芯材（上記のように製造された）を，例えばアラビアゴム，ゼラチン，タルク，二酸化チタン等を含み得る濃縮ショ糖溶液でコーティングしてもよい。もしくは，錠剤を，易揮発性の有機溶媒又は有機溶媒混合物に溶解した当該分野の技術者に知られているポリマーでコーティングすることもできる。異なる活性化合物又は異なる量の活性化合物を含有する錠剤を容易に識別するために，これらのコーティングに着色剤を添加してもよい。
【００９１】
ソフトゼラチンカプセルの製造については，活性物質を，例えば植物油又はポリエチレングリコールと混合し得る。硬ゼラチンカプセルは，錠剤のために挙げた賦形剤，例えばラクトース，ショ糖，ソルビトール，マンニトール，デンプン（例えば，バレイショデンプン，コーンスターチ又はアミロペクチン），セルロース誘導体又はゼラチンのいずれかを使用した活性物質の顆粒を含み得る。さらに，液体又は半固体状の医薬を硬ゼラチンカプセルへ充填することもできる。
【００９２】
経口投与に適する錠剤及びカプセルの配合例を下記に示す：
2008501747.tif 000020
【００９３】
直腸投与用の投与単位は溶液又は懸濁液であるか，又は中性脂肪基材との混合物として活性物質を含む坐薬の形態，又は植物油又はパラフィン油との混合物として活性物質を含むゼラチン直腸用カプセルであることができる。経口投与用の液体の製剤は，シロップ又は懸濁液，例えば，ここに記載した活性物質を約０．２重量％から約２０重量％まで含み，残部がショ糖とエタノール，水，グリセリン及びプロピレングリコールの混合物である溶液の形態であり得る。所望により，そのような液体製剤は，当該分野の技術者に知られている着色剤，香料，サッカリン及び増粘剤又は他の賦形剤としてのカルボキシメチルセルロースを含み得る。
【００９４】
注入による腸管外の適用用溶液は，好ましくは０．５重量％から約１０重量％の濃度の，活性物質の水溶性の薬学的に許容され得る塩の水溶液として製造することができる。これらの溶液はさらに，安定化剤及び／又は緩衝剤を含んでいてもよく，また便利なように様々な投与単位アンプルとして提供されてもよい。治療される患者への使用及び投与は，当該分野の技術者に容易に明らかになるであろう。
【００９５】
鼻腔内投与又は吸入による投与については，本発明の化合物は，溶液，乾燥粉末又は懸濁液の形態で運ばれる得る。投与は，使用に際し，患者によって絞られるかポンピングされるポンプスプレー容器を介して，又は適当な噴射剤，例えばジクロロジフルオロメタン，トリクロロフルオロメタン，ジクロロテトラフルオロエタン，二酸化炭素，他の適切なガスを使用する圧力容器又はネビュライザーからのエアゾルスプレーの提供により行われ得る。本発明の化合物は，担体物質（例えばショ糖エステル）と組み合わせた微粉末パウダーとして又はミクロスフィアとして，乾燥パウダー吸入器によって投与されてもよい。吸入器，ポンプスプレー又はエアゾルスプレーは，単回投与でも多数回投与でもよい。投与は，秤量された量の活性化合物を運ぶバルブにより制御され得る。
【００９６】
本発明の化合物は，制御された放出製剤として投与されてもよい。望ましい期間，一定の薬学的活性を維持するために，化合物は要求された速度で放出される。そのような剤型は，予め決められた期間，身体に薬の供給を提供し，これにより従来の非制御製剤よりも長い期間，治療範囲の医薬レベルを維持する。本発明の化合物は，活性物質の放出が標的化される制御放出配合で配合してもよい。例えば，化合物の放出は，製剤のｐＨ感度によって，消化器系の特定の領域に制限され得る。このような配合は，当該分野の技術者によく知られている。
【００９７】
治療される疾病及び患者及び投与経路に依存して，本発明の組成物は種々の投与量で投与され得る。投与は，さらに被吸収性と投与頻度及び投与経路の関係に依存するであろう。そのような投与単位は，１日に１回，２回又は３回以上投与されてもよい。本発明の化合物は１日当たり体重１ｋｇ当たり０．０１ｍｇから５００ｍｇの投与量で患者に投与することができるが，治療すべき患者の体重，性別及び症状，治療すべき疾病の状態及び選択された特定の投与経路により変化させることが必要であろう。しかしながら，１日当たり体重１ｋｇ当たり０．１ｍｇから１０ｍｇの範囲にある投与レベル，及び１回又は分割された投与が，ヒトの疾病の治療のためのに最も望ましいであろう。もしくは，投与レベルは，本発明の化合物の血清濃度が，０．１ｎＭ〜１０μＭとなるレベルである。
【００９８】
本発明は，以下の実施例においてさらに説明されるが，これにより本発明の範囲が制限されることは全く意図されていない。
【００９９】
実施例１：
４−［２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン
アセトニトリル（４０ｍｌ）中の４−［２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］ピペリジンの溶液（０．４ｇ，１．５５ｍｍｏｌ）に，炭酸カリウム（０．３ｇ，２．１７ｍｍｏｌ）及び１−ヨードプロパン（０．１５１ｍｌ，１．５５ｍｍｏｌ）を添加し，該混合物を還流下で１５時間加熱した。該混合物を室温に冷却し，水（５０ｍｌ）を添加した。水性の残留物を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で洗浄し，合わせた有機相を乾燥し，濃縮し，フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール，１：１）で精製して，標記化合物（０．３７ｇ，７９％）を得た。このアミンを塩酸塩に転化し，エタノール／ジエチルエーテルから再結晶した：融点２５５〜２５７℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２９９（Ｍ＋，２），２７１（１６），２７０（ｂｐ），１４７（９），１３３（１０）。
【０１００】
実施例２：
１−エチル−４−［２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］−ピペリジン
実施例１による製造：４−［２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］―ピペリジン（０．１８５ｇ，０．７２ｍｍｏｌ），アセトニトリル（１０ｍｌ），炭酸カリウム（０．２ｇ，１．４４ｍｍｏｌ），１−ヨードエタン（０．０６ｍｌ，０．７５ｍｍｏｌ）。収量：０．１５ｇ（７３％）。アミンはいくつかの異なる塩に転化し，エタノール／ジエチルエーテルから再結晶した。塩酸塩：融点２７３〜２７５℃，臭化水素酸塩の融点２６７〜２６８℃，フマル酸塩の融点２０４〜２０６℃，シュウ酸塩の融点１６３〜１６５℃，硫酸塩の融点２６３〜２６５℃，マレイン酸塩の融点１１２〜１１３℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２８５（Ｍ＋，１２），２７１（１５），２７０（ｂｐ），１４７（７），１３３（８）。
【０１０１】
実施例２：（別の経路で合成されたもの）
１−エチル−４−［２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］ピペリジン  
イソプロピルアルコール（５０ｍｌ）中の１−エチル−４−［２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（５ｇ，１７，７ｍｍｏｌ），蟻酸（３．４ｍｌ，９０ｍｍｏｌ）及び炭素上のパラジウム（１．１ｇ）の混合物を，ｐａｒｒ装置(parr apparatus)中で２０時間振とうした。反応混合物をセライトパッドにより濾過し，濾液を濃縮し，蒸発乾固した。炭酸ナトリウム水溶液（１０％，２００ｍｌ）を添加し，混合物を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４），蒸発乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール，１：１）により，標記化合物（３．５ｇ，７０％）が得られた。このアミンを塩酸塩に転化し，エタノール／ジエチルエーテルから再結晶した：融点２８０．２℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２８５（Ｍ＋，１２），２７０（ｂｐ），５７（１９），８４（１５），１３３（９）。
【０１０２】
実施例３：
４−［２−クロロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン  
メタノール（３０ｍｌ）中の４−［２−クロロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（０．４６ｇ，１．４７ｍｍｏｌ），酸化白金（０．１１ｇ）及び塩酸（０．１ｍｌ，濃縮（ｃｏｎｃ））の混合物を，水素ガス下，５０ｐｓｉで１時間水素化した。反応混合物をセライトパッドによって濾過し，濾液を濃縮し，蒸発乾固し，０．４８ｇの粗生成物を塩酸塩として得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール，１：１）により精製して，標記化合物（０．３５ｇ，７５％）を得た。このアミンを塩酸塩に転化し，エタノール／ジエチルエーテルから再結晶した：融点２５０〜２５２℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）３１５（Ｍ＋，３），２８８（３７），２８７（１５），２８６（ｂｐ），１２９（７）。
【０１０３】
実施例４：
４−［２−メチル−３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン
実施例１による製造：４−［２−メチル−３−（メチルスルホニル）フェニル］ピペリジン（０．４１ｇ，１．６２ｍｍｏｌ），アセトニトリル（４０ｍｌ），炭酸カリウム（０．５３ｇ，４．８ｍｍｏｌ）及び１−ヨードプロパン（０．１２７ｍｌ，１．６２ｍｍｏｌ）。収量：０．２３８ｇ（５０％）。このアミンを塩酸塩に転化し，エタノール／ジエチルエーテルから再結晶した：融点２３３〜２３５℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２９５（Ｍ＋，４），２６７（１７），２６６（ｂｐ），１２９（１３），１１５（１４）。
【０１０４】
実施例５：
３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−ヒドロキシベンゾニトリル
ジメチルスルホキシド（１ｍｌ）中の３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−フルオロベンゾニトリル（１０ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）の溶液に，２−ブチン−１−オール（４．３ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）及びカリウム第三ブトキシド（７ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を，マイクロ波照射下，封管中，１２５℃で１２０秒間加熱した。塩酸水溶液（１０％，１０ｍｌ）を添加し，水相をジエチルエーテル（２×２０ｍｌ）で洗浄した。水相を，水酸化ナトリウム（５Ｍ，５ｍｌ）の添加によって塩基性にし，酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４），減圧下で蒸発させ，標記化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２３０（Ｍ＋，６０），２２９（２４），２１６（２３），２１５（ｂｐ），１１０（３０）。
【０１０５】
実施例６：
２−（メチルスルホニル）−６−（１−プロピルピペリジン−４−イル）アニリン  
４−［２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン（０．４５ｇ，１．５２ｍｍｏｌ）を，メタノール中のアンモニアの溶液（７Ｍ，１５ｍｌ）に溶解した。この混合物を，マイクロ波照射下，封管中，１６０℃で２０時間加熱した。溶媒を蒸発させ，粗生成物を，分取ＨＰＬＣシステムで精製した。収量：０．１２５ｇ（３０％）。このアミンを塩酸塩に転化し，エタノール／ジエチルエーテルから再結晶した：融点２３２〜２３３℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２９６（Ｍ＋，２２），２６７（ｂｐ），２２４（３１），１３０（２３），１１７（２０）。
【０１０６】
実施例７：
２−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５ｍｌ）の中の４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−プロピルピペリジン（１．５７ｇ，５．４ｍｍｏｌ）の溶液に，シアン化ナトリウム（１．０ｇ，２０ｍｍｏｌ）及び１８−クラウン−６−エーテル（５０ｍｇ）を添加した。この混合物を還流下で１５時間加熱し，続いて室温にした。炭酸ナトリウム水溶液（１０％，５０ｍｌ）を添加し，相を分離した。水相を酢酸エチルで抽出し（２×５０ｍｌ），合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４），減圧下で蒸発させて油状物質を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール，１：１）により精製して，標記化合物を得た：０．７２ｇ（４５％）。このアミンを塩酸塩に転化し，エタノール／ジエチルエーテルから再結晶した：融点２７２〜２７４℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２９６（Ｍ＋，４），２６８（１６），２６７（ｂｐ），２０４（３），１８４（３）。
【０１０７】
実施例８：
４−［２−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−プロピルピペリジン
実施例１による製造：４−［２−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン（０．３８ｇ，１．４７ｍｍｏｌ），アセトニトリル（４０ｍｌ），炭酸カリウム（０．４ｇ，３．７ｍｍｏｌ）及び１−ヨードプロパン（０．１１５ｍｌ，１．４７ｍｍｏｌ）。収量：０．３３ｇ（７４％）。このアミンを塩酸塩に転化し，エタノール／ジエチルエーテルから再結晶した：融点２３５．５℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）３０１（Ｍ＋，７），２７３（２２），２７２（ｂｐ），２２９（６），１５９（１３）。
【０１０８】
実施例９：
１−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−プロピルピペラジン
実施例１による製造：１−［２−フルオロ−３−（トリフルオロ−メチル）フェニル］ピペラジン（０．９７ｇ，３．９ｍｍｏｌ），アセトニトリル（５０ｍｌ），炭酸カリウム（０．８１ｇ，５．８６ｍｍｏｌ）及び１−ヨードプロパン（０．４５７ｍｌ，４．６ｍｍｏｌ）。収量：０．５７ｇ（５０％）。このアミンを塩酸塩に転化し，エタノール／ジエチルエーテルから再結晶した：融点１８０〜１８１℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２９０（Ｍ＋，２２），２６２（１３），２６１（ｂｐ），２１８（１８），１９０（２２）。
【０１０９】
実施例１０：
１−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（２−メトキシエチル）ピペラジン
実施例１による製造：１−［２−フルオロ−３−（トリフルオロ−メチル）フェニル］ピペラジン（０．５ｇ，２．０ｍｍｏｌ），アセトニトリル（２５ｍｌ），炭酸カリウム（０．４２ｇ，３．０ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．１８９ｍｌ，２．０ｍｍｏｌ）。収量：０．２６ｇ（４２％）。このアミンを塩酸塩に転化し，エタノール／ジエチルエーテルから再結晶した：融点１７０〜１７１℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）３０６（Ｍ＋，９），２６２（１３），２６１（ｂｐ），２１８（２３），１９０（２３）。
【０１１０】
実施例１１：
１−（２，３−ジクロロフェニル）−４−プロピルピペラジン
実施例１による製造：１−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン（１．０ｇ，３．７４ｍｍｏｌ），アセトニトリル（４０ｍｌ），炭酸カリウム（１．５５ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）及び１−ヨードプロパン（０．２９３ｍｌ，３．７４ｍｍｏｌ）。収量：０．２３ｇ（２０％）。このアミンを塩酸塩に転化し，エタノール／ジエチルエーテルから再結晶した：融点２２０〜２２１℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２７４（Ｍ＋，１５），２７２（Ｍ＋，２２），２４５（６３），２４３（ｂｐ），１７４（２２），１７２（２７）。
【０１１１】
実施例１２：
１−アリル−４−［２−メチル−３−（メチルスルホニル）フェニル］ピペリジン
実施例１による製造：４−［２−メチル−３−（メチルスルホニル）フェニル］ピペリジン（０．０１ｇ），アセトニトリル（２ｍｌ），炭酸カリウム（０．０１）及び臭化アリル（０．０１ｇ）。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２９３（Ｍ＋，１６），２９２（１６），２７８（２６），２６６（ｂｐ），１２９（１９）。
【０１１２】
実施例１３：
３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
実施例７による製造：４−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−プロピルピペリジン（０．８１ｇ，２．８ｍｍｏｌ），Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ），シアン化ナトリウム（０．５ｇ，１０ｍｍｏｌ）及び１８−クラウン−６−エーテル（３０ｍｇ）。収量：０．５３ｇ（６４％）。このアミンを塩酸塩に転化し，エタノール／ジエチルエーテルから再結晶した：融点２６６〜２６９℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２９６（Ｍ＋，３），２６８（１６），２６７（ｂｐ），２０４（３），１８４（３）。
【０１１３】
実施例１４：
３−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
実施例１による製造：３−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．８３ｇ，３．２５ｍｍｏｌ），アセトニトリル（４０ｍｌ），炭酸カリウム（０．８８ｇ，８．１ｍｍｏｌ）及び１−ヨードプロパン（０．２５５ｍｌ，３．２５ｍｍｏｌ）。収量：０．７４ｇ（７７％）。このアミンを塩酸塩に転化し，エタノール／ジエチルエーテルから再結晶した：融点２３４〜２３６℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２９７（Ｍ＋，１５），２６９（１４），２６８（ｂｐ），２２５（２６），１７７（８）。
【０１１４】
実施例１５：
２−（メチルスルホニル）−６−（１−プロピルピペリジン−４−イル）ベンゾニトリル
実施例７による製造：４−［２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン（０．２ｇ，０．６７ｍｍｏｌ），Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ），シアン化ナトリウム（０．８２ｇ，１．６７ｍｍｏｌ）及び１８−クラウン−６−エーテル（５ｍｇ）。収量：０．０６ｇ（２９％）。このアミンを塩酸塩に転化し，エタノール／ジエチルエーテルから再結晶した：ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）３０６（Ｍ＋，３），２７９（６），２７８（１６），２７７（ｂｐ），１９８（５）。
【０１１５】
実施例１６：
４−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−プロピルピペリジン
エタノール（３０ｍｌ）中の４−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−プロピル１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１．７３ｇ，６．０ｍｍｏｌ）の溶液に，ラネーニッケル（水１０ｍｌ中のスラリー）を添加し，反応混合物を水素下（５０ｐｓｉ）で２日間，水素化した。セライトパッドによる濾過と，濾液の蒸発により，１．３５ｇの粗生成物を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２８９（Ｍ＋，４），２６１（１６），２６０（ｂｐ），１７６（６），７０（２０）。
【０１１６】
実施例１７：
４−［２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン
実施例１による製造：４−［２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］ピペリジン（０．５３ｇ，１．６４ｍｍｏｌ），アセトニトリル（２０ｍｌ），炭酸カリウム（０．４５ｇ，３．２ｍｍｏｌ），１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．１６７ｍｌ，１．７２ｍｍｏｌ）。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）３１５（Ｍ＋，１），２７１（１４），２７０（ｂｐ），１４７（１０），１３３（９）。
【０１１７】
実施例１８：
４−［２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−メチルピペリジン  
アセトニトリル（２ｍｌ）中の４−［２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］ピペリジン（０．０２ｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）の溶液に，炭酸カリウム（０．０２ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（０．００４７ｍｌ，０．０７８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２７１（Ｍ＋，６６），２７０（ｂｐ），１９２（９），１３３（１３），９７（３２）。
【０１１８】
実施例１９：
１−ブチル−４−［２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］ピペリジン
実施例１による製造：４−［２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］ピペリジン（０．０２ｇ，０．０７８ｍｍｏｌ），アセトニトリル（２ｍｌ），炭酸カリウム（０．０２ｇ，０．１４ｍｍｏｌ），１−ブロモブタン（０．００９ｍｌ，０．０８２ｍｍｏｌ）。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）３１３（Ｍ＋，２），２７１（１４），２７０（ｂｐ），１４７（７），１３３（７）。
【０１１９】
実施例２０：
４−［２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−イソプロピルピペリジン
実施例１による製造：４−［２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］ピペリジン（０．０２ｇ，０．０７８ｍｍｏｌ），アセトニトリル（２ｍｌ），炭酸カリウム（０．０２ｇ，０．１４ｍｍｏｌ），２−ブロモプロパン（０．００８ｍｌ，０．０８２ｍｍｏｌ）。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２９９（Ｍ＋，３），２８５（１５），２８４（ｂｐ），２０５（６），１３３（４）。
【０１２０】
実施例２１：
４−［２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−イソブチルピペリジン
実施例１による製造：４−［２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］ピペリジン（０．０２ｇ，０．０７８ｍｍｏｌ），アセトニトリル（２ｍｌ），炭酸カリウム（０．０２ｇ，０．１４ｍｍｏｌ），１−ブロモ−２−メチルプロパン（０．００９ｍｌ，０．０８２ｍｍｏｌ）。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）３１３（Ｍ＋，１），２７１（１５），２７０（ｂｐ），１４７（８），１３３（８）。
【０１２１】
実施例２２：
４−［２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン
実施例１による製造：４−［２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］ピペリジン（０．０２ｇ，０．０７８ｍｍｏｌ），アセトニトリル（２ｍｌ），炭酸カリウム（０．０２ｇ，０．１４ｍｍｏｌ），１，１，１−トリフルオロ−３−ヨードプロパン（０．０１０ｍｌ，０．０８２ｍｍｏｌ）。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）３５３（Ｍ＋，１１），２７１（１５），２７０（ｂｐ），１５２（１４），１３３（９）。
【０１２２】
実施例２３：
２−フルオロ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニルメタンスルホン酸塩
実施例１による製造：２−フルオロ−３−ピペリジン−４−イルフェニルメタンスルホン酸塩（０．０１ｇ），アセトニトリル（２ｍｌ），炭酸カリウム（０．０１ｇ）及びヨードプロパン（０．０１ｇ）。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）３１５（Ｍ＋，４），２８７（１６），２８６（ｂｐ），２３６（２），２０７（４１）。
【０１２３】
実施例２４：
３−（１−アリルピペリジン−４−イル）−２−フルオロフェニルメタンスルホン酸塩
実施例１による製造：２−フルオロ−３−ピペリジン−４−イルフェニルメタンスルホン酸塩（０．０１ｇ），アセトニトリル（２ｍｌ），炭酸カリウム（０．０１ｇ）及び臭化アリル（０．０１ｇ）。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）３１３（Ｍ＋，２８），３１２（２５），２８６（４２），２３４（ｂｐ），２０７（１９）。
【０１２４】
実施例２５：
２−フルオロ−３−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニルメタンスルホン酸塩
実施例１による製造：２−フルオロ−３−ピペリジン−４−イルフェニルメタンスルホン酸塩（０．０１ｇ），アセトニトリル（２ｍｌ），炭酸カリウム（０．０１ｇ）及び１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．０１ｇ）。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）３３１（Ｍ＋，１），２８８（６），２８７（１５），２８６（ｂｐ），２０７（４７）。
【０１２５】
実施例２６：
１−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−４−［２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］ピペリジン  
実施例１による製造：４−［２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］ピペリジン（０．４２ｇ，１．６３ｍｍｏｌ），アセトニトリル（２０ｍｌ），炭酸カリウム（０．４５ｇ，３．２ｍｍｏｌ）及び２−（２−ブロモエチル）−ｌ，３−ジオキソラン（０．２０５ｍｌ，１．６５ｍｍｏｌ）。収量：０．１８ｇ（３１％）。このアミンを塩酸塩に転化し，エタノール／ジエチルエーテルから再結晶した：融点２２４〜２２５℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）３５７（Ｍ＋，３），２７０（ｂｐ），２５７（５９），２５６（２７），１７８（９０）。
【０１２６】
実施例２７：
２−｛４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝エタノール
実施例１による製造：４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン（０．４５ｇ，１．８２ｍｍｏｌ），アセトニトリル（２０ｍｌ），炭酸カリウム（０．６ｇ，１．１ｍｍｏｌ）及び２−ヨードエタノール（０．１６ｍｌ，２．０ｍｍｏｌ）。収量：０．３５ｇ（６６％）。このアミンを塩酸塩に転化し，エタノール／ジエチルエーテルから再結晶した：融点２２４〜２２６℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２９１（Ｍ＋，１），２６０（ｂｐ），２１７（５），１８９（３），１７７（７）。
【０１２７】
実施例２８：
４−［２−クロロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−エチルピペリジン
実施例３による製造：４−［２−クロロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−エチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（０．６ｇ，２．０ｍｍｏｌ），メタノール（２５ｍｌ），酸化白金（０．１５ｇ）．収量：０．３５ｇ（５８％）。このアミンを塩酸塩に転化し，エタノール／ジイソプロピルエーテルから再結晶した：融点２６４〜２６５℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）３０１（Ｍ＋，６），３０１（１３），３００（１１），２８８（３５），２８６（ｂｐ）。
【０１２８】
実施例２９：
２−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェノール
４−［２−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−プロピルピペリジン（０．１８ｇ，０．６ｍｍｏｌ）及びピリジン塩酸塩（２ｇ）を１９０℃に加熱し，２時間撹拌した。炭酸ナトリウム水溶液（１０％，５０ｍｌ）及び酢酸エチル（５０ｍｌ）を添加し，相を分離した。水相を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出し，合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４），減圧下で蒸発して油状物質を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール，１：１）により精製して，標記化合物を得た：０．１７ｇ（９８％）。このアミンを塩酸塩に転化し，エタノール／ジエチルエーテルから再結晶した：融点２１８〜２２０℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２８７（Ｍ＋，１０），２５９（１４），２５８（ｂｐ），２３８（１５），１９５（１９）。
【０１２９】
実施例３０：
２−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）フェノール
実施例２９による製造：４−［２−メトキシ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−プロピルピペリジン（１．３２ｇ，４．１６ｍｍｏｌ），ピリジン塩酸塩（３ｇ）。収量：０．７ｇ（５５％）。このアミンを塩酸塩に転化し，エタノール／ジエチルエーテルから再結晶した：融点２０３〜２０５℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）３０３（Ｍ＋，１１），２７５（１５），２７４（ｂｐ），１４５（４），１１７（６）。
【０１３０】
実施例３１：
３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フタロニトリル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）の中の４−［２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン（０．２ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に，シアン化ナトリウム（０．８２ｇ，１．６７ｍｍｏｌ）及び１８−クラウン−６−エーテル（５ｍｇ）を添加した。この混合物を還流下で１５時間加熱し，続いて室温にした。炭酸ナトリウム水溶液（１０％，５０ｍｌ）を添加し，相を分離した。水相を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出し，合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４），減圧下で蒸発させて油状物質を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール，１：１）により精製して，標記化合物を得た：０．０７ｇ（４１％）。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２５３（Ｍ＋，３），２２５（１７），２２４（ｂｐ），１５４（６），７０（１２）。
【０１３１】
実施例３２：
３−｛４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝プロパン−１−オール
実施例１による製造：４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン（０．４５ｇ，１．８２ｍｍｏｌ），アセトニトリル（２０ｍｌ），炭酸カリウム（０．６ｇ，１．１ｍｍｏｌ）及び３−ブロモ−１−プロパノール（０．１８５ｍｌ，２．０ｍｍｏｌ）。収量：０．１６ｇ（２９％）。このアミンを塩酸塩に転化し，エタノール／ジエチルエーテルから再結晶した：融点２５９〜２６１℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）３０５（Ｍ＋，４），２６１（１６），２６０（ｂｐ），２１７（５），１７７（９）。
【０１３２】
実施例３３：
３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−フルオロフェニルメタンスルホン酸塩
塩化メチレン（２０ｍｌ）中の３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−フルオロフェノール（０．４４ｇ，１．９７ｍｍｏｌ）の溶液に，トリエチルアミン（４ｍｌ）及びメタンスルホニル塩化物（０．５６ｍｌ，３．６７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０時間攪拌し，水（５０ｍｌ）及び塩化メチレン（５０ｍｌ）を添加し，相を分離した。水相を塩化メチレンで抽出し（２×５０ｍｌ），合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４），減圧下で蒸発させて油状物質を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール，１：１）により精製して，標記化合物を得た：０．３９ｇ（６６％）。このアミンをシュウ酸塩に転化し，エタノール／ジエチルエーテルから再結晶した：融点１６１．５〜１６３．２．ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）３０１（Ｍ＋，１５），２８７（１５），２８６（ｂｐ），２２２（２３），２０７（３８）。
【０１３３】
実施例３４：
３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−フルオロフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
塩化メチレン（２０ｍｌ）中の３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−フルオロフェノール（０．５ｇ，２．２４ｍｍｏｌ）の溶液に，トリエチルアミン（４ｍｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．７５ｍｌ，４．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を，２０時間攪拌し，水（５０ｍｌ）及び塩化メチレン（５０ｍｌ）を添加し，相を分離した。水相を塩化メチレンで抽出し（２×５０ｍｌ），合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４），減圧下で蒸発させて油状物質を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール，１：１）により精製して，標記化合物を得た：０．４７ｇ（５９％）。このアミンをフマル酸塩に転化し，エタノール／ジエチルエーテルから再結晶した：融点１５８〜１５９℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）３５５（Ｍ＋，２０），３４１（１８），３４０（ｂｐ），２２２（１８），２０７（７７）。
【０１３４】
実施例３５：
３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
実施例３による製造：３−（１−エチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン―４−イル）−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（０．２７ｇ，０．８６ｍｍｏｌ），メタノール（１０ｍｌ），酸化白金（０．０５ｇ）。収量：０．１６ｇ（５９％）。このアミンをフマル酸塩に転化し，エタノール／ジイソプロピルエーテルから再結晶した：融点１５１〜１５２℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）３１４（Ｍ＋，１８），３１３（１１），３００（１７），２９９（ｂｐ），１９１（１１）。
【０１３５】
実施例３６：
１−［３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−フルオロフェニル］エタノン
メタノール（２０ｍｌ）中の１−エチル−４−［２−フルオロ−３−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］ピペリジン（０．２８ｇ，０．９５ｍｍｏｌ）の溶液に，エタノール中の塩化水素の溶液（５ｍｌ，飽和）を添加し，この混合物を２０時間攪拌した。溶媒を蒸発させ，粗生成物をエタノール／ジエチルエーテルから再結晶して，標記化合物を塩酸塩として得た。収量：０．１３ｇ（４７％）。融点１９９〜２０２℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２４９（Ｍ＋，１９），２３５（１５），２３４（ｂｐ），１４９（１１），１３３（１８）。
【０１３６】
実施例３７：
１−［３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−ヒドロキシフェニル］エタノン
実施例５による製造：１−［３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−フルオロフェニル］エタノン（１２ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ），ジメチルスルホキシド（１ｍｌ），２−ブチン−１−オール（６．７ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ），カリウム第三ブトキシド（１１ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２４７（Ｍ＋，５７），２３２（ｂｐ），２１８（２８），１４７（２４），８４（６７）。
【０１３７】
実施例３８：
１−［２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］−４−プロピルピペラジン
実施例１による製造：１−［２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン（０．１３ｇ，０．５２ｍｍｏｌ），アセトニトリル（４ｍｌ），炭酸カリウム（０１４ｇ，１．１ｍｍｏｌ）及び１−ヨードプロパン（０，０５ｍｌ，０．５５ｍｍｏｌ）。収量：０．１ｇ（６４％）。このアミンを塩酸塩に転化し，エタノール／ジエチルエーテルから再結晶した：融点２４１〜２４３℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）３００（Ｍ＋，１８），２７２（１４），２７１（ｂｐ），２２８（１１），７０（４９）。
【０１３８】
実施例３９：
１−エチル−４−｛２−フルオロ−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝ピペリジン
実施例１による製造：４−｛２−フルオロ−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝ピペリジン（０．１１ｇ，０．３５ｍｍｏｌ），アセトニトリル（４ｍｌ），炭酸カリウム（０．０６３ｇ，０．７ｍｍｏｌ）及び１−ヨードエタン（０．０５５ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）。収量：０．０６８ｇ（５７％）。このアミンを塩酸塩に転化し，エタノール／ジエチルエーテルから再結晶した：融点１８９〜１９１℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）３３９（Ｍ＋，８），３２５（１５），３２４（ｂｐ），２０５（６），１９１（１５）。
【０１３９】
実施例４０：
１−アリル−４−［２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］ピペリジン
実施例１による製造：４−［２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］ピペリジン（０．３４ｇ，１．３２ｍｍｏｌ），アセトニトリル（４ｍｌ），炭酸カリウム（０，３４ｇ，２．６ｍｍｏｌ）及び臭化アリル（０，１２ｍｌ，１．３８ｍｍｏｌ）。収量：０．２ｇ（５１％）。このアミンを塩酸塩に転化し，エタノール／ジエチルエーテルから再結晶した：融点２５９〜２６１℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２９７（Ｍ＋，８７），２９６（８２），２７０（ｂｐ），２６８（４１），１３３（５７）。
【０１４０】
実施例４１：
１−エチル−４−［２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン  
実施例１による製造：１−［２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン（０．１３ｇ，０．５２ｍｍｏｌ），アセトニトリル（４ｍｌ），炭酸カリウム（０，１４ｇ，１．１ｍｍｏｌ）及びヨードエタン（０．４８ｍｌ，０．５２ｍｍｏｌ）。収量：０．０９ｇ（６０％）。このアミンを塩酸塩に転化し，エタノール／ジエチルエーテルから再結晶した：融点２１４〜２１６℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２８６（Ｍ＋，５９），２７２（１４），２７１（８７），２０１（１１），５７（ｂｐ）。
【０１４１】
実施例４２：
２−（１−エチルピペリジン−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェノール
実施例１による製造：２−ピペリジン−４−イル−６−（トリフルオロメチル）フェノール（０．０１ｇ，０．０４ｍｍｏｌ），アセトニトリル（２ｍｌ），炭酸カリウム（０．０１ｇ）及びヨードエタン（０．０１ｍｌ）。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２７３（Ｍ＋，３７），２５９（１５），２５８（ｂｐ），２３８（１８），１９５（１９）。
【０１４２】
実施例４３：
２−［１−（２−フルオロエチル）ピペリジン−４−イル］−６−（トリフルオロメチル）フェノール
実施例１による製造：２−ピペリジン−４−イル−６−（トリフルオロメチル）フェノール（０．０１ｇ，０．０４ｍｍｏｌ），アセトニトリル（２ｍｌ），炭酸カリウム（０．０１ｇ）及び１−ブロモ−２−フルオロエタン（０．０１ｍｌ）。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２９１（Ｍ＋，２９），２５９（１５），２５８（ｂｐ），１９４（２２），１６７（１１）。
【０１４３】
実施例４４：
２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェノール
実施例１による製造：２−ピペリジン−４−イル−６−（トリフルオロメチル）フェノール（０．０１ｇ，０．０４ｍｍｏｌ），アセトニトリル（２ｍｌ），炭酸カリウム（０．０１ｇ）及びイソプロピル臭化物（０．０１ｍｌ）。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２８７（Ｍ＋，１３），２７２（ｂｐ），２５３（１３），２５２（４４），１６６（１２）。
【０１４４】
実施例４５：
２−（１−イソブチルピペリジン−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェノール
実施例１による製造：２−ピペリジン−４−イル−６−（トリフルオロメチル）フェノール（０．０１ｇ，０．０４ｍｍｏｌ），アセトニトリル（２ｍｌ），炭酸カリウム（０．０１ｇ）及びイソブチル臭化物（０．０１ｍｌ）。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）３０１（Ｍ＋，４），２５９（１３），２５８（ｂｐ），２３８（９），１９４（１１）。
【０１４５】
実施例４６：
２−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピペリジン−４−イル］−６−（トリフルオロメチル）フェノール
実施例１による製造：２−ピペリジン−４−イル−６−（トリフルオロメチル）フェノール（０．０１ｇ，０．０４ｍｍｏｌ），アセトニトリル（２ｍｌ），炭酸カリウム（０．０１ｇ）及びｌ，ｌ，１−トリフルオロ−３−ヨードプロパン（０．０１ｍｌ）。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）３４１（Ｍ＋，４０），２５８（ｂｐ），１９５（２５），１６７（２８），１５２（５６）。
【０１４６】
実施例４７：
４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン
実施例１による製造：４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン（０．４５ｇ，１．８２ｍｍｏｌ），アセトニトリル（２０ｍｌ），炭酸カリウム（０．６ｇ，１．１ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．１６ｍｌ，２．０ｍｍｏｌ）。収量：０．３４ｇ（６１％）。このアミンを塩酸塩に転化し，エタノール／ジエチルエーテルから再結晶した：融点１８０〜１８１℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）３０５（Ｍ＋，２），２６１（１４），２６０（ｂｐ），２１７（５），１７７（９）。
【０１４７】
実施例４８：
４−［２−メチル−３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−エチルピペリジン
実施例１による製造：４−［２−メチル−３−（メチルスルホニル）フェニル］ピペリジン（０．１７ｇ，０．６７ｍｍｏｌ），アセトニトリル（２０ｍｌ），炭酸カリウム（０．２３ｇ，１．６７ｍｍｏｌ）及び１−ヨードエタン（０．０６５ｍｌ，０．７４ｍｍｏｌ）。収量：０．１２ｇ（６４％）。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２８１（Ｍ＋，２２），２６７（１７），２６６（ｂｐ），１２９（１２），１１５（２４）。
【０１４８】
実施例４９：
１−エチル−４−［２−フルオロ−３−（メチルスルフィニル）フェニル］ピペリジン
実施例２による製造：１−エチル−４−［２−フルオロ−３−（メチルスルフィニル）フェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１５０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ），蟻酸（０．１ｍｌ，２．８ｍｍｏｌ），炭素上のパラジウム（０．１ｇ），イソプロピルアルコール（２０ｍｌ）。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２６９（Ｍ＋，１１），２５４（ｂｐ），２３９（８４），８４（１３），５７（１１）。
【０１４９】
実施例５０：
４−｛２−フルオロ−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝−１−プロピルピペリジン
実施例１による製造：４−｛２−フルオロ−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝−ピペリジン（０．０１ｇ），アセトニトリル（２ｍｌ），炭酸カリウム（０．０１ｇ）及び１−ヨードプロパン（０．０１ｇ）。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）３５３（Ｍ＋，１），３２５（１５），３２４（ｂｐ），１９１（３７），１３３（１４）。
【０１５０】
実施例５１：
１−アリル−４−｛２−フルオロ−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝ピペリジン
実施例１による製造：４−｛２−フルオロ−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝ピペリジン（０．０１ｇ），アセトニトリル（２ｍｌ），炭酸カリウム（０．０１ｇ）及び臭化アリル（０．０１ｇ）。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）３５１（Ｍ＋，４７），３５０（６１），３２４（ｂｐ），３２２（２９），１３３（３６）。
【０１５１】
実施例５２：
４−｛２−フルオロ−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン
実施例１による製造：４−｛２−フルオロ−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝ピペリジン（０．０１ｇ），アセトニトリル（２ｍｌ），炭酸カリウム（０．０１ｇ）及び１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．０１ｇ）。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）３６９（Ｍ＋，１），３２５（１５），３２４（ｂｐ），１９１（３７），１３３（１４）。
【０１５２】
実施例５３：
２−（４−｛２−フルオロ−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝ピペリジン−１−イル）エタノール
実施例１による製造：４−｛２−フルオロ−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝ピペリジン（０．０１ｇ），アセトニトリル（２ｍｌ），炭酸カリウム（０．０１ｇ）及び２−ヨードエタノール（０．０１ｇ）。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）３５５（Ｍ＋，１），３２５（１５），３２４（ｂｐ），１９１（３６），１３３（１２）。
【０１５３】
実施例５４：
４−｛２−フルオロ−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝−１−メチルピペリジン
実施例１８による製造：４−｛２−フルオロ−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝ピペリジン（０．０１ｇ），アセトニトリル（２ｍｌ），炭酸カリウム（０．０１ｇ）及びヨードメタン（０．０１ｇ）。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）３２５（Ｍ＋，６３），３２４（ｂｐ），３０５（１３），１９１（３２），１３３（２４）。
【０１５４】
実施例５５：
１−（２−メトキシエチル）−４−［２−メチル−３−（メチルスルホニル）フェニル］ピペリジン
実施例１による製造：４−［２−メチル−３−（メチルスルホニル）フェニル］ピペリジン（０．０１ｇ），アセトニトリル（２ｍｌ），炭酸カリウム（０．０１）及び臭化アリル（０．０１ｇ）。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）３１１（Ｍ＋，２），２６７（１７），２６６（ｂｐ），１２９（８），７０（１０）。
【０１５５】
実施例５６：
２−（１−エチルピペリジン−４−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）フェノール
実施例１による製造：２−ピペリジン−４−イル−６−（トリフルオロメトキシ）フェノール（０．０１ｇ），アセトニトリル（２ｍｌ），炭酸カリウム（０．０１ｇ）及び２−ヨードエタン（０．０１ｇ）。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２８９（Ｍ＋，４５），２８８（２０），２７５（１５），２７４（ｂｐ），８４（２６）。
【０１５６】
実施例５７：
２−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］−６−（トリフルオロメトキシ）フェノール
実施例１による製造：２−ピペリジン−４−イル−６−（トリフルオロメトキシ）フェノール（０．０１ｇ），アセトニトリル（２ｍｌ），炭酸カリウム（０．０１ｇ）及び２−ヨードエタノール（０．０１ｇ）。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）３０５（Ｍ＋，１），２７５（１５），２７４（ｂｐ），１１７（５），７０（２０）。
【０１５７】
実施例５８：
１−［２−フルオロ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニル］エタノン
実施例１による製造：１−（２−フルオロ−３−ピペリジン−４−イルフェニル）エタノン（０．０１ｇ），アセトニトリル（２ｍｌ），炭酸カリウム（０．０１ｇ）及び２−ヨードプロパン（０．０１ｇ）。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２６３（Ｍ＋，４），２３５（１５），２３４（ｂｐ），１６３（３），１３３（４）。
【０１５８】
実施例５９：
１−｛２−フルオロ−３−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝エタノン
実施例１による製造：１−（２−フルオロ−３−ピペリジン−４−イルフェニル）エタノン（０．０１ｇ），アセトニトリル（２ｍｌ），炭酸カリウム（０．０１ｇ）及び２−ヨードエタノール（０．０１ｇ）。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２６５（Ｍ＋，１），２３５（１６），２３４（ｂｐ），１３３（５），１０９（５）。
【０１５９】
実施例６０：
１−［３−（１−アリルピペリジン−４−イル）−２−フルオロフェニル］エタノン
実施例１による製造：１−（２−フルオロ−３−ピペリジン−４−イルフェニル）エタノン（０．０１ｇ），アセトニトリル（２ｍｌ），炭酸カリウム（０．０１ｇ）及び臭化アリル（０．０１ｇ）。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２６１（Ｍ＋，８９），２６０（８２），２３４（ｂｐ），２１８（２５），８２（３２）。
【０１６０】
実施例６１：
１−｛２−フルオロ−３−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝エタノン
実施例１による製造：１−（２−フルオロ−３−ピペリジン−４−イルフェニル）エタノン（０．０１ｇ），アセトニトリル（２ｍｌ），炭酸カリウム（０．０１ｇ）及び１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．０１ｇ）。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２７９（Ｍ＋，１），２３５（１６），２３４（ｂｐ），１６３（３），１３３（４）。
【０１６１】
実施例６２：
１−［３−（１−アリルピペリジン−４−イル）−２−フルオロフェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノン
実施例１による製造：２，２，２−トリフルオロ−１−（２−フルオロ−３−ピペリジン−４−イルフェニル）エタノン（０．０１ｇ），アセトニトリル（２ｍｌ），炭酸カリウム（０．０１ｇ）及び臭化アリル（０．０１ｇ）．ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）３１５（Ｍ＋，６０），３１４（８２），２８８（ｂｐ），２８６（３１），９６（３６）。
【０１６２】
実施例６３：
２，２，２−トリフルオロ−１−｛２−フルオロ−３−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝エタノン
実施例１による製造：２，２，２−トリフルオロ−１−（２−フルオロ−３−ピペリジン−４−イルフェニル）エタノン（０．０１ｇ），アセトニトリル（２ｍｌ），炭酸カリウム（０．０１ｇ）及び１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．０１ｇ）．ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）３３３（Ｍ＋，１），２８９（１５），２８８（ｂｐ），２６４（４），１４８（６）。
【０１６３】
実施例６４：
１−［３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−フルオロフェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノン
実施例１による製造：２，２，２−トリフルオロ−１−（２−フルオロ−３−ピペリジン−４−イルフェニル）エタノン（０．７０ｇ，２．５４ｍｍｏｌ），アセトニトリル（３０ｍｌ），炭酸カリウム（０．３５ｇ）及び２−ヨードエタン（０．４０ｇ。２．５４ｍｍｏｌ）．収量：０．２１ｇ（２７％）。このアミンをフマル酸塩に転化し，エタノール／ジエチルエーテルから再結晶した：融点１０９〜１１０℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）３０３（Ｍ＋，１３），３０２（１０），２８９（１６），２８８（ｂｐ），２３４（７）。
【０１６４】
実施例６５：
２，２，２−トリフルオロ−１−［２−フルオロ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニル］エタノン
実施例１による製造：２，２，２−トリフルオロ−１−（２−フルオロ−３−ピペリジン−４−イルフェニル）エタノン（０．０１ｇ），アセトニトリル（２ｍｌ），炭酸カリウム（０．０１ｇ）及び１−ヨードプロパン（０．０１ｇ）．ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）３１７（Ｍ＋，３），２８９（１５），２８８（ｂｐ），２４８（４），１０９（６）。
【０１６５】
実施例６６：
２，２，２−トリフルオロ−１−｛２−フルオロ−３−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝エタノール
実施例１による製造：２，２，２−トリフルオロ−１−（２−フルオロ−３−ピペリジン−４−イルフェニル）エタノール（０．０１ｇ），アセトニトリル（２ｍｌ），炭酸カリウム（０．０１ｇ）及び１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．０１ｇ）．ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）３３５（Ｍ＋，１），２９１（１５），２９０（ｂｐ），２０７（４），１４９（７）。
【０１６６】
実施例６７：
１−［３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−フルオロフェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノール
実施例１による製造：２，２，２−トリフルオロ−１−（２−フルオロ−３−ピペリジン−４−イルフェニル）エタノール（０．０１ｇ），アセトニトリル（２ｍｌ），炭酸カリウム（０．０１ｇ）及びヨードエタン（０．０１ｇ）．ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）３０５（Ｍ＋，１７），３０４（１３），２９１（１５），２９０（ｂｐ），１４９（５）。
【０１６７】
実施例６８：
２，２，２−トリフルオロ−１−［２−フルオロ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニル］エタノール
実施例１による製造：２，２，２−トリフルオロ−１−エタノール（２−フルオロ−３−ピペリジン−４−イルフェニル）（０．０１ｇ），アセトニトリル（２ｍｌ），炭酸カリウム（０．０１ｇ）及びヨードプロパン（０．０１ｇ）．ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）３１９（Ｍ＋，４），２９１（１４），２９０（ｂｐ），２２０（３），１４９（３）。
【０１６８】
実施例６９：
３−（１−エチルピペリジン−４−イル）フタロニトリル
実施例３１による製造：１−エチル−４−［２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］−ピペリジン（１．０６ｇ，３．７２ｍｍｏｌ），Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ），シアン化ナトリウム（０．７ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）及び１８−クラウン−６−エーテル（５ｍｇ）。収量：０．３５ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２３９（Ｍ＋，３），２２５（１７），２２４（ｂｐ），１５４（６），７１（５）。
【０１６９】
実施例７０：
１−アリル−４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン
実施例１による製造：４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン（０．４５ｇ，１．８２ｍｍｏｌ），アセトニトリル（２０ｍｌ），炭酸カリウム（０．６ｇ，１．１ｍｍｏｌ）及び臭化アリル（０．１６ｍｌ，２．０ｍｍｏｌ）。収量：０．４２ｇ（８０％）。このアミンを塩酸塩に転化し，エタノール／ジエチルエーテルから再結晶した：融点２２４〜２２６℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２８７（Ｍ＋，７０），２８６（９０），２６０（ｂｐ），２５８（５３），８２（９５）。
【０１７０】
実施例７１：
４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−プロピルピペリジン
メタノール（３０ｍｌ）中の４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（５．０ｇ，１７．４ｍｍｏｌ），炭素上のパラジウム（０．４ｇ）及び塩酸（０．５ｍｌ，濃縮）の混合物を，水素下，５０ｐｓｉで１５時間，水素化した。この反応混合物を，セライトパッドによって濾過し，濾液を濃縮し，蒸発乾固して，粗生成物４．７ｇを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（イソオクタン／酢酸エチル，１：１）により精製して，標記化合物（２．５７ｇ，５１％）を得た。このアミンを塩酸塩に転化し，エタノール／ジエチルエーテルから再結晶した：融点２５８〜２６０℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２８９（Ｍ＋，４），２６１（１６），２６０（ｂｐ），１７７（６），７０（１５）。
【０１７１】
上記の実施例の中で使用される中間体の合成を，下記の製造例に記載する。
【０１７２】
製造例１：
４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−プロピルピペリジン−４−オール
窒素下，乾燥したテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の３−ブロモ−２−フルオロベンゾトリフルオライド（９．０ｇ，３７ｍｍｏｌ）の溶液に，ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン１６．２ｍｌ中の２．５Ｍ，４０．５ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。この混合物を１時間攪拌した後，乾燥したテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の新しく蒸留して得た４−プロピル−１−ピペリドン（５．２ｇ，３７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。生じた混合物を，−７８℃で３０分間撹拌し，続いて室温とした。水（１００ｍｌ）を添加し，得られた混合物を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４），濾過し，蒸発乾固した。油状の残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール，１：１）によって精製し，標記化合物（８．０ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）３０５（Ｍ＋，５），２７６（ｂｐ），２５８（３５），１９１（２１），１８５（１７）。
【０１７３】
製造例２：
４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル−１−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
トリフルオロ酢酸（８０ｍｌ）中の４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−プロピルピペリジン−４−オール（８．０ｇ，２６ｍｍｏｌ）の溶液を，還流下で２０時間加熱した。この混合物を氷上に注ぎ，１０Ｍの水酸化ナトリウムで塩基性にした。この混合物を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出し，合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４），濾過し，蒸発乾固した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール，１：１）によって精製し，標記化合物（５．６ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２８７（Ｍ＋，２２），２５９（１６），２５８（ｂｐ），１７７（１０），１４７（１０）。
【０１７４】
製造例３：
１−ブロモ−２−クロロ−３−（メチルチオ）ベンゼン
窒素下，−７８℃で，乾燥したジエチルエーテル（６０ｍｌ）中の３−ジブロモ−２−クロロベンゼン（３．４ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）の溶液に，ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン５．０ｍｌ中の２．５Ｍ，１２．６ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を１時間攪拌した後，ジメチルジスルフィド（１．０ｍｌ，１３．９ｍｍｏｌ）を滴下した。生じた混合物を，−７８℃で３０分間撹拌し，続いて室温とした。水（１００ｍｌ）を添加し，この混合物を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４），濾過し，蒸発乾固した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソオクタン）によって精製し，標記化合物（１．２３ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２４０（Ｍ＋，２８），２３８（Ｍ＋，ｂｐ），２３６（７１），２０５（２９），１４２（２７）。
【０１７５】
製造例４：
１−ブロモ−２−クロロ−３−（メチルスルホニル）ベンゼン
四塩化炭素／アセトニトリル／水（１：１：２，３０ｍｌ）中の１−ブロモ−２−クロロ−３−（メチルチオ）ベンゼン（１．２３ｇ，５．２ｍｍｏｌ）及びナトリウム過ヨウ素酸塩（３．３ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）の混合物に，三塩化ルテニウム（１ｍｇ，０．０５ｍｏｌ％）を添加した。生じた混合物を室温で２０分間攪拌し，その後，炭酸ナトリウム水溶液（１０％，５０ｍｌ）を添加し，この混合物を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４），濾過し，蒸発乾固して，標記化合物（１．４ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２７０（Ｍ＋，６６），２６８（Ｍ＋，４８），２０８（６５），１９０（７７），７５（ｂｐ）。
【０１７６】
製造例５：
４−［２−クロロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン
窒素下，トルエン／エタノール（１：１，６０ｍｌ）中の１−ブロモ−２−クロロ−３−（メチルスルホニル）ベンゼン（１．３ｇ，４．８ｍｍｏｌ），１−ピリジル−４−硼酸（０．７８ｇ，６．３ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．９８ｇ，１２ｍｍｏｌ）の混合物に，パラジウムテトラキス（０．７ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を還流下で４８時間加熱し，室温に冷却した後，水（５０ｍｌ）及び酢酸エチル（１００ｍｌ）を添加した。有機相を分離し，水相を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を蒸発乾固し，塩酸（１０％，５０ｍｌ）に溶解した。この溶液をジエチルエーテル（２×４０ｍｌ）で洗浄し，２Ｍの水酸化ナトリウムで塩基性とし，酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４），蒸発乾固して，標記化合物（１．０ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２６９（Ｍ＋，３９），２６７（Ｍ＋，ｂｐ），１８８（６７），１５３（４７），１２６（８２）。
【０１７７】
製造例６：
４−［２−クロロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
純粋な４−［２−クロロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン（１．０ｇ，３．８ｍｍｏｌ）に，１−ヨードプロパン（５ｍｌ）を添加した。生じた混合物を，１００℃で２時間加熱した。過剰の１−ヨードプロパンを減圧下で蒸発させ，エタノール（６０ｍｌ）を添加した。この混合物を２０℃に冷却し，水素化ホウ素ナトリウム（１．３ｇ，３８ｍｍｏｌ）を分割して添加した。生じた混合物を１時間攪拌し，その後，炭酸ナトリウム水溶液（１０％，５０ｍｌ）を添加した。水相を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出し，合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４），濾過し，蒸発乾固した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール，１：１）で精製して，標記化合物（０．５ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）３１３（Ｍ＋，１８），２８６（３９），２８５（１７），２８４（ｂｐ），１２８（１２）。
【０１７８】
製造例７：
１−ブロモ−２−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）−ベンゼン
メタノール（５ｍｌ）中の３−ブロモ−２−フルオロベンゾトリフルオライド（１．０ｇ，４．１ｍｍｏｌ）の溶液に，メタノール中のナトリウムメトキシドの溶液（３０％，０．７３ｍｌ，４．１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をマイクロ波照射下，１５０℃で１０分間加熱した。この反応混合物を水中に注ぎ，酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４），濾過し，蒸発乾固して標記化合物（０．８９ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２５６（Ｍ＋，８７），２５４（Ｍ＋，８９），２３９（２６），２１１（２４），１３２（ｂｐ）。
【０１７９】
製造例８：
４−［２−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−ピリジン
製造例５による製造：１−ブロモ−２−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．８９ｇ，３．５ｍｍｏｌ），トルエン（３０ｍｌ），エタノール（３０ｍｌ），１−ピリジル−４−硼酸（０．５６ｇ）及び炭酸ナトリウム（０．７１ｇ），パラジウムテトラキス（０．５１ｇ）。収量：０．４２ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２５３（Ｍ＋，ｂｐ），２３８（２９），２３３（１８），１８３（３１），１３３（１９）。
【０１８０】
製造例９：
４−［２−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン
メタノール（１０ｍｌ）中の４−［２−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン（０．４２ｇ，１．６６ｍｍｏｌ）の溶液に，酸化白金（０．１０ｇ）及び塩酸（０．１ｍｌ，濃縮）を添加し，反応混合物を，水素下，５０ｐｓｉで１時間水素化した。セライトパッドによる濾過及び濾液の蒸発乾固により，塩酸塩として粗生成物０．４８ｇを得た。この塩を，炭酸ナトリウム水溶液（１０％，５０ｍｌ）に溶解し，酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４），濾過し，蒸発乾固して標記化合物（０．３８ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２６０（Ｍ＋，２），２５８（Ｍ＋，７），２２９（１４），２２８（ｂｐ），５９（１５）。
【０１８１】
製造例１０：
１−ブロモ−２−メチル−３−（メチルチオ）ベンゼン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の１−ブロモ−３−フルオロ−２−メチルベンゼン（２．０ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）の溶液に，ナトリウムメタンチオラート（０．８５ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）を添加し，その混合物を１５０℃で１５分間撹拌した。冷却後，炭酸ナトリウム水溶液（１０％，５０ｍｌ）を添加し，相を分離した。水相を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出し，合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４），減圧下で蒸発させて油状物質を得た。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソオクタン）によって精製し，標記化合物（１．３３ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２１８（Ｍ＋，９８），２１６（Ｍ＋，９２），２０２（２６），２００（２６），１２２（ｂｐ），１２１（５６）。
【０１８２】
製造例１１：
１−ブロモ−２−メチル−３−（メチルスルホニル）−ベンゼン  
製造例４による製造：１−ブロモ−２−メチル−３−（メチルチオ）ベンゼン（１．３３ｇ），四塩化炭素（８ｍｌ），アセトニトリル（８ｍｌ），水（１６ｍｌ），ナトリウム過ヨウ素酸塩（３．９ｇ），三塩化ルテニウム（１ｍｇ）。収量：１．６ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２５０（Ｍ＋，６９），２４８（Ｍ＋，６７），１６９（４９），９０（６３），８９（ｂｐ）。
【０１８３】
製造例１２：
４−［２−メチル−３−（メチルスルホニル）フェニル］−ピリジン
製造例５による製造：１−ブロモ−２−メチル−３−（メチルスルホニル）ベンゼン（１．１ｇ，４．５ｍｍｏｌ），トルエン（３０ｍｌ），エタノール（３０ｍｌ），１−ピリジル−４−硼酸（０．７３ｇ）及び炭酸ナトリウム（０．９１ｇ），パラジウムテトラキス（０．６５ｇ）。収量：０．４０ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２４７（Ｍ＋，９６），２４６（５１），１６８（５３），１６７（ｂｐ），１３９（５１）。
【０１８４】
製造例１３：
４−［２−メチル−３−（メチルスルホニル）フェニル］ピペリジン
製造例９による製造：４−［２−メチル−３−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン（０．４ｇ，１．６ｍｍｏｌ），メタノール（１０ｍｌ），酸化白金（０．１０ｇ），塩酸（０．１ｍｌ，濃縮）。収量：０．４１ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２４７（Ｍ＋，９６），２４６（５１），１６８（５３），１６７（ｂｐ），１３９（５１）。
【０１８５】
製造例１４：
４−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−プロピルピペリジン−４−オール
製造例１による製造：１−ブロモ−３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２．５ｇ，１０．３ｍｍｏｌ），乾燥したジエチルエーテル（１００ｍｌ），ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン４．０ｍｌ中の２．５Ｍ，１０．３ｍｍｏｌ），４−プロピル−１−ピペリドン（１．４５ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）。収量：２．９８ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）３０５（Ｍ＋，７），２７７（１４），２７６（ｂｐ），２５８（５７），１６３（７）。
【０１８６】
製造例１５：
４−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
製造例２による製造：４−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−プロピルピペリジン−４−オール（２．９８ｇ，９．８ｍｍｏｌ），塩酸（４０ｍｌ，濃縮）。収量：２．３７ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）３０５（Ｍ＋，７），２７７（１４），２７６（ｂｐ），２５８（５７），１６３（７）。
【０１８７】
製造例１６：
４−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−プロピルピペリジン
エタノール（３０ｍｌ）中の４−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１．７３ｇ，６．０ｍｍｏｌ）の溶液に，ラネーニッケル（水１０ｍｌ中のスラリー）を添加し，この反応混合物を水素下，５０ｐｓｉで２日間水素化した。セライトパッドによる濾過及び濾液の蒸発により，粗生成物１．３５ｇを得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２８９（Ｍ＋，４），２６１（１６），２６０（ｂｐ），１７６（６），７０（２０）。
【０１８８】
製造例１７：
３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−フルオロベンゾニトリル
乾燥したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中の３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−フルオロベンズアミド（０．４６ｇ，１．８３ｍｍｏｌ）の溶液に，新たに蒸留して得たホスホリル三塩化物（０．４２ｍｌ，４．５７ｍｍｏｌ）を添加し，反応混合物を１時間撹拌した。この溶液を氷上に注ぎ，炭酸ナトリウム水溶液（１０％，５０ｍｌ）の添加により塩基性とした。酢酸エチル（５０ｍｌ）を添加し，相を分離した。水相を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出し，合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４），減圧下で蒸発させて油状物質を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール，１：１）により精製して，標記化合物を得た：０．３２ｇ（７５％）。このアミンをシュウ酸塩に転化し，エタノール／ジエチルエーテルから再結晶した：融点１５６〜１５８℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２３２（Ｍ＋，１２），２１８（１４），２１７（ｂｐ），１４７（１０），１３４（１３）。
【０１８９】
製造例１８：
４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−プロピルピペリジン  
メタノール（３０ｍｌ）中の４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−プロピル１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（５．０ｇ，１７．４ｍｍｏｌ），炭素上のパラジウム（０．４ｇ）及び塩酸（０．５ｍｌ，濃縮）の混合物を，水素下，５０ｐｓｉで１５時間水素化した。反応混合物をセライトパッドによって濾過し，濾液を濃縮し，蒸発乾固して，粗生成物４．７ｇを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（イソオクタン／酢酸エチル，１：１）により精製して，標記化合物（２．５７ｇ，５１％）を得た。このアミンを塩酸塩に転化し，エタノール／ジエチルエーテルから再結晶した：融点２５８〜２６０℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２８９（Ｍ＋，４），２６１（１６），２６０（ｂｐ），１７７（６），７０（１５）。
【０１９０】
製造例１９：
第三ブチル４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
製造例３０による製造：１−フルオロ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（１０ｇ，５５．５ｍｍｏｌ），乾燥したテトラヒドロフラン（３０ｍｌ），リチウムジイソプロピルアミド（ヘキサン３１ｍｌ中の２Ｍ，６２ｍｍｏｌ）及び４−ｂｏｃ−１−ピペリドン（１３．３ｇ，６６．６ｍｍｏｌ）。収量：１１．５ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）３７９（Ｍ＋，１），３０６（７），３０５（１４），２６１（１０），５７（ｂｐ）。
【０１９１】
製造例２０：
４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
製造例３１による製造：第三ブチル４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１１．５ｇ，３０．３ｍｍｏｌ），ポリリン酸（１５ｍｌ）。収量：３．３３ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２６１（Ｍ＋，ｂｐ），２３２（１７），１９３（２４），１４７（６４），８２（８６）。
【０１９２】
製造例２１：
３−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
アセトニトリル（６ｍｌ）中の３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１．２ｇ，６．３ｍｍｏｌ）及びピペラジン（０．７２ｇ，８，４ｍｍｏｌ）の溶液を，マイクロ波の照射下，１５０℃で１５分間加熱した。反応混合物を水（５０ｍｌ）に注ぎ，水相を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４），濾過し，蒸発乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール，１：１）により精製して，標記化合物を得た：１．１ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２５５（Ｍ＋，１６），２１４（１１），２１３（ｂｐ），１７１（８），１５１（７）。
【０１９３】
製造例２２：
１−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン
窒素下で，トルエン（５０ｍｌ）中の３−ブロモ−２−フルオロベンゾトリフルオライド（１．７２ｇ，７．１ｍｍｏｌ）の溶液に，ピペラジン（０．８９ｇ，１０．６ｍｍｏｌ），カリウム第三ブトキシド（０．９５ｇ，９．９ｍｍｏｌ），ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（０．１９ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）及び（＋／−）−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジイルリン酸水素塩（０．１３ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を，８０℃で２０時間加熱した。セライトパッドによる濾過及び濾液の蒸発により，粗生成物２．１ｇを得た。残留物を，フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール，１：１）によって精製して，標記化合物（０．９６ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２４８（Ｍ＋，２３），２０７（１０），２０６（ｂｐ），１９０（１７），１６３（８）。
【０１９４】
製造例２３：
１−ブロモ−２−フルオロ−３−（メチルチオ）ベンゼン
乾燥したテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の１−ブロモ−２−フルオロベンゼン（２．０ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）の溶液に，窒素下，−７８℃で，リチウムジイソプロピルアミド（ヘキサン６．２８ｍｌ中の２．５Ｍ，１５．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５分間撹拌した後，ジメチルジスルフィド（０．９２ｍｌ，１５．４ｍｍｏｌ）を添加し，−７８℃でさらに１時間攪拌を続けた。この反応混合物を室温にし，硫酸（１０％，５０ｍｌ）を添加した。相を分離し，水相を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４），蒸発乾固して油状物質を得た。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソオクタン）によって精製し，標記化合物（１．２６ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２２２（Ｍ＋，ｂｐ），２２０（Ｍ＋，９１），１８９（２４），１８７（２５），１２６（９７）。
【０１９５】
製造例２４：
第三ブチル４−［２−フルオロ−３−（メチルチオ）フェニル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
乾燥したテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の１−ブロモ−２−フルオロ−３−（メチルチオ）ベンゼン（１．１ｇ，４．９５ｍｍｏｌ）の溶液に，ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン２．１ｍｌ中，２．５Ｍ，５．２ｍｍｏｌ）を，窒素下，７８℃で滴下した。この混合物を−７８℃で３０分間撹拌し，２分間で−２０℃にして，さらに再び−７８℃に冷却した。−７８℃で生じた混合物に，乾燥したテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の４−Ｂｏｃ−１−ピペリドン（１．０４ｇ，５．２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この混合物を−７８℃で１０分間撹拌し，続いて室温にした。この反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液（１００ｍｌ）で急冷し，酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し，濃縮し，フラッシュカラムクロマトグラフィー（イソオクタン／酢酸エチル２：１）で精製して，標記化合物（１．２５ｇ）得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）３４１（Ｍ＋，１１），２８５（２４），２６７（１４），１９６（１１），５７（ｂｐ）。
【０１９６】
製造例２５：
４−［２−フルオロ−３−（メチルチオ）フェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
製造例２による製造：第三ブチル４−［２−フルオロ−３−（メチルチオ）−フェニル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ，５．８６ｍｍｏｌ），トリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）。収量：１．４２ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２２３（Ｍ＋，ｂｐ），２２２（３２），１４７（６１），１４６（４７），１３３（２７）。
【０１９７】
製造例２６：
メチル４−［２−フルオロ−３−（メチルチオ）フェニル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）カルボキシレート
０℃の塩化メチレン（２０ｍｌ）中の４−［２−フルオロ−３−（メチルチオ）フェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１．３５ｇ，６．０５ｍｍｏｌ）及びトリエチルのアミン（１．２ｍｌ，７．２ｍｍｏｌ）の溶液に，塩化メチレン（５ｍｌ）中のクロロ蟻酸メチル（０．４９ｇ，６．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この混合物を，０℃で１５分間，そして室温で１時間撹拌した。反応は，炭酸ナトリウム水溶液（１０％，５０ｍｌ）で終了させた。相を分離し，水相を塩化メチレン（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４），濾過し，蒸発乾固して，標記化合物（０．９５ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２８１（Ｍ＋，６５），２６７（１６），２６６（ｂｐ），１４７（２７），１４６（２５）。
【０１９８】
製造例２７：
メチル４−［２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）−フェニル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
０℃の塩化メチレン（５０ｍｌ）中のメチル４−［２−フルオロ−３−（メチルチオ）フェニル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．９ｇ，３．２ｍｍｏｌ）の溶液に，ｍ−クロロ過安息香酸（１．２１ｇ，７．０ｍｍｏｌ）を分割して３０分間かけて添加した。この混合物を，０℃で１．５時間攪拌し，その後さらに１時間室温で攪拌した。炭酸ナトリウム水溶液（１０％，１００ｍｌ）を添加し，相を分離した。水相を塩化メチレン（３×５０ｍｌ）で抽出し，合わせた有機相を塩水（５０ｍｌ）で洗浄し，乾燥し（ＭｇＳＯ４），蒸発乾固して，標記化合物（１．２４ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）３１３（Ｍ＋，４７），２９８（ｂｐ），２５４（２５），１４７（２２），１４６（２６）。
【０１９９】
製造例２８：
メチル４−［２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）−フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート
製造例１８による製造：メチル４−［２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）−フェニル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１．４５ｇ，４．６ｍｍｏｌ），炭素上のパラジウム（０．２ｇ）及び塩酸（０．５ｍｌ，濃縮）。収量：０．７６ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）３１５（Ｍ＋，４１），２５６（ｂｐ），２３６（５４），１４１（４３），１１４（５０）。
【０２００】
製造例２９：
４−［２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］―ピペリジン
エタノール（４ｍｌ）中のメチル４−［２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）−フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．７ｇ，２．２ｍｍｏｌ）の溶液に，塩酸（３Ｍ，１０ｍｌ）を添加し，この混合物を還流下で２４時間加熱した。エタノールを蒸発させ，水性の残留物を水酸化ナトリウム（５Ｍ）で塩基性にし，酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を塩水（５０ｍｌ）で洗浄し，乾燥し（ＭｇＳＯ４），蒸発乾固して標記化合物（０．５ｇ，９１％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２５７（Ｍ＋，６），２３７（９５），２０８（８３），１７３（ｂｐ），１３０（６９）。
【０２０１】
製造例３０：
４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−プロピルピペリジン−４−オール  
−７８℃の乾燥したテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の１−フルオロ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（１．２２ｇ，６．７７ｍｍｏｌ）の溶液に，窒素下で，リチウムジイソプロピルアミド（ヘキサン３．０ｍｌ中の２．５Ｍ，７．４５ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を１時間攪拌した後，乾燥したテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の新しく蒸留して得た４−プロピル−１−ピペリドン（０．９６ｇ，６．７７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。生じた混合物を，−７８℃で３０分間撹拌し，続いて室温にした。水（１００ｍｌ）を添加し，この混合物を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４），濾過し，蒸発乾固した。油状の残留物を，フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール，１：１）によって精製して，標記化合物（０．８３ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）３２１（Ｍ＋，５），２９３（１４），２９２（ｂｐ），２７４（２５），２０７（１０）。
【０２０２】
製造例３１：
４−［２−フルオロ−３−フェニル（トリフルオロメトキシ）］−１−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−プロピルピペリジン−４−オール（０．８３ｇ，２．６ｍｍｏｌ）及びポリリン酸（１０ｍｌ）の混合物を，１００℃で２時間加熱した。この混合物を氷上に注ぎ，５Ｍの水酸化ナトリウムで塩基性にした。この混合物を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出し，合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４），濾過し，蒸発乾固して，標記化合物（０．６２ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）３０３（Ｍ＋，２４），２７５（１４），２７４（ｂｐ），１４７（７），１３３（６）。
【０２０３】
製造例３２：
４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−プロピル−ピペリジン
製造例１８による製造例：（トリフルオロメトキシ）：４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）のフェニル］−１−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（０．５５ｇ，１．８ｍｍｏｌ），炭素上のパラジウム（０．０９ｇ）及び塩酸（０．５ｍｌ，濃縮）。収量：０．２２ｇ（４０％）。このアミンを塩酸塩に転化し，エタノール／ジエチルエーテルから再結晶した：融点２２１〜２２２℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）３０５（Ｍ＋，３），２７７（１４），２７６（ｂｐ），２３３（６），１９３（８）。
【０２０４】
製造例３３：
４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン
製造例１８による製造：４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（３．３３ｇ，１２．７ｍｍｏｌ），炭素上のパラジウム（０．３５ｇ），塩酸（０．５ｍｌ），メタノール（３０ｍｌ）。収量：２．６８ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２６３（Ｍ＋，３９），２６２（２７），２０６（８），１７８（７），５６（ｂｐ）。
【０２０５】
製造例３４：
４−［２−メトキシ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−プロピルピペリジン  
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−プロピルピペリジン（１．９２ｇ，６．３ｍｍｏｌ）の溶液に，メタノール中のナトリウムメトキシド（３０％，３ｍｌ）の溶液を添加し，この混合物を１５０℃で１時間加熱した。水（５０ｍｌ）及び酢酸エチル（５０ｍｌ）を添加し，相を分離した。水相を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出し，合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４），減圧下で蒸発させて，油状物質を得た。残留物を，フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール，１：１）によって精製して，標記化合物（１．３２ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）３１７（Ｍ＋，６），２８９（１７），２８８（ｂｐ），２０４（６），１７５（８）。
【０２０６】
製造例３５：
３−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド  
アセトニトリル（６０ｍｌ）中の３−ブロモ−２−フルオロベンゼンチオール（１．９ｇ，９．２ｍｍｏｌ），過ヨウ素酸ナトリウム（４．８ｇ，２２．９ｍｍｏｌ）及び三塩化ルテニウム（５ｍｇ）を，０℃で５分間攪拌した後，塩化スルホニル（１．９ｍｌ，２２．９ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を，さらに１時間攪拌し，酢酸エチル（５０ｍｌ）及び炭酸ナトリウム水溶液（１０％，５０ｍｌ）を添加した。相を分離し，水相を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相に，ジメチルアミン（水１０ｍｌ中の４０％）を添加し，この混合物を１時間撹拌した。溶媒の蒸発及びフラッシュクロマトグラフィーによる精製により，標記化合物（１．１ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２８３（Ｍ＋，４７），２８１（Ｍ＋，４４），２３９（３２），７３（５９），９４（ｂｐ）。
【０２０７】
製造例３６：
２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピリジン−４−イルベンゼンスルホンアミド
製造例５による製造例：３−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（１．２ｇ，３．５４ｍｍｏｌ，トルエン（３０ｍｌ），エタノール（３０ｍｌ），１−ピリジル−４−硼酸（０．５７ｇ，４．２５ｍｍｏｌ），炭酸ナトリウム（０．８ｇ），パラジウムテトラキス（０．５５ｇ）。収量：０．５１ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２８０（Ｍ＋，ｂｐ），１７３（９５），１７２（９０），１４５（３２），１２５（４０）。
【０２０８】
製造例３７：
３−（１−エチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
製造例６による製造：２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピリジン−４−イルベンゼンスルホンアミド（０．５９ｇ，２．１１ｍｍｏｌ），１−ヨードエタン（３ｍｌ），エタノール（４０ｍｌ），水素化ホウ素ナトリウム（０．４ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）。収量：０．２７ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）３１２（Ｍ＋，ｂｐ），３１１（３３），２９７（９３），１４６（３６），１１０（３２）。
【０２０９】
製造例３８：
１−ブロモ−２−フルオロ−３−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンゼン  
１−ブロモ−３−［（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）ジチオ］−２−フルオロベンゼン（１．２３ｇ，２．９８ｍｍｏｌ）を乾燥したテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）に溶解し，トリフルオロメチルトリメチルシラン（ＴＨＦ中の２Ｍ）を窒素雰囲気下で添加したこの溶液を−１０℃に冷却し，トリス（ジメチルアミノ）イオウ（トリメチルシリル）ジフルオライド（３ｍｌ，６．０ｍｍｏｌ）を分割して添加した。この混合物を室温に暖め，１２時間撹拌した。水（５０ｍｌ）及び酢酸エチル（５０ｍｌ）を添加し，相を分離した。水相を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出し，合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４），減圧下で蒸発させて，油状物質を得た。残留物を，フラッシュカラムクロマトグラフィー（イソオクタン／酢酸エチル，１：１）によって精製して，標記化合物（０．４５ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２７６（Ｍ＋，６２），２７４（Ｍ＋，５８），２０７（３５），２０５（３１），１２６（ｂｐ）。
【０２１０】
製造例３９：
１−ブロモ−２−フルオロ−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］ベンゼン
製造例４による製造：１−ブロモ−２−フルオロ−３−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンゼン（０．３７ｇ），四塩化炭素（４ｍｌ），アセトニトリル（４ｍｌ），水（８ｍｌ），ナトリウム過ヨウ素酸塩（０．８６ｇ），三塩化ルテニウム（１ｍｇ）。収量：０．３ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）３０８（Ｍ＋，１８），３０６（Ｍ＋，１９），２３９（５７），１７３（６０），９４（ｂｐ）。
【０２１１】
製造例４０：
４−｛２−フルオロ−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝ピリジン
製造例５による製造：１−ブロモ−２−フルオロ−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］ベンゼン（０．３ｇ，０．９８ｍｍｏｌ），トルエン（２０ｍｌ），エタノール（２０ｍｌ），１−ピリジル−４−硼酸（０．１６ｇ，１．１７ｍｍｏｌ），炭酸ナトリウム（０．２２ｇ），パラジウムテトラキス（０．１５ｇ）。収量：０．１６ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）３０５（Ｍ＋，ｂｐ），２３６（６４），１７２（７９），１４５（３５），１２５（３６）。
【０２１２】
製造例４１：
４−｛２−フルオロ−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝ピペリジン
製造例９による製造：４−｛２−フルオロ−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝ピリジン（０．１６ｇ，０．５３ｍｍｏｌ），メタノール（１０ｍｌ），酸化白金（０．０２ｇ）。収量：０．１１ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）３１１（Ｍ＋，２），２９１（４７），１６４（９２），１３０（６２），６９（ｂｐ）。
【０２１３】
製造例４２：
第三ブチル４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
製造例２４による製造：１−ブロモ−２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（８．０ｇ，３２．９ｍｍｏｌ），乾燥したジエチルエーテル（１００ｍｌ），ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン１３ｍｌ中の２．５Ｍ，３２．９ｍｍｏｌ），４−ｂｏｃ−１−ピペリドン（７．８ｇ，３９．５ｍｍｏｌ）。収量：８．５ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）３６３（Ｍ＋，２），２８９（４４），２４５（２８），１９１（２３），５７（ｂｐ）。
【０２１４】
製造例４３：
４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
製造例３１による製造：第三ブチル４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（８．５ｇ，２３．４ｍｍｏｌ），ポリリン酸（３０ｍｌ）。収量：４．２ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２４５（Ｍ＋，ｂｐ），２４４（５２），１７７（４５），１４７（９９），８２（９６）。
【０２１５】
製造例４４：
４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン
製造例１８による製造：４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（４．２ｇ，１７．１ｍｍｏｌ），メタノール（２０ｍｌ），炭素上のパラジウム（０．４２ｇ）及び塩酸（０．２ｍｌ，濃縮）。収量：１．８ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２４７（Ｍ＋，２２），１９０（８），１７７（５），１６９（７），５６（ｂｐ）。
【０２１６】
製造例４５：
４−［２−クロロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−エチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
製造例６による製造：４−［２−クロロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン（１．７７ｇ，６．６ｍｍｏｌ），１−ヨードエタン（５ｍｌ），エタノール（４０ｍｌ），水素化ホウ素ナトリウム（２．２ｇ，５８ｍｍｏｌ）。収量：０．６ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）３００（Ｍ＋，２４），２９９（Ｍ＋，７１），２９８（３３），２８４（ｂｐ），１１０（７４）。
【０２１７】
製造例４６：
１−（ベンジルオキシ）−３−ブロモ−２−フルオロフェノール
アセトン（２５ｍｌ）中の３−ブロモ−２−フルオロベンゼン（１．８ｇ，９．４２ｍｍｏｌ）の溶液に，炭酸ナトリウム（２．５５ｇ，２０ｍｍｏｌ）を添加し，この混合物を５分間撹拌した。臭化ベンジル（１．２ｍｌ，１０．３ｍｍｏｌ）を添加し，反応混合物を還流下で２０時間加熱した。水（５０ｍｌ）及び酢酸エチル（５０ｍｌ）を添加し，相を分離した。水相を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出し，合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４），減圧下で蒸発させて，油状物質を得た。残留物を，フラッシュカラムクロマトグラフィー（イソオクタン／酢酸エチル，５：１）によって精製し，標記化合物（２．８ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２８２（Ｍ＋，２），２８０（Ｍ＋，２），１６３（２），１６１（２），９１（ｂｐ）。
【０２１８】
製造例４７：
４−［３−（ベンジルオキシ）−２−フルオロフェニル］−１−エチルピペリジン−４−オール
製造例１による製造：１−（ベンジルオキシ）３−ブロモ−２−フルオロベンゼン（２．８ｇ，９．９６ｍｍｏｌ），乾燥したジエチルエーテル（１００ｍｌ），ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ，５．２ｍｌ，９．９ｍｍｏｌ），４−エチル−１−ピペリドン（１．５ｍｌ，１０．９ｍｍｏｌ）。収量：２．１ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）３２９（Ｍ＋，３０），３１４（５６），２９６（２０），２３８（５９），９１（ｂｐ）。
【０２１９】
製造例４８：
３−（１−エチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２−フルオロフェノール
製造例２による製造：４−［３−（ベンジルオキシ）−２−フルオロフェニル］−１−エチルピペリジン−４−オール（１．９ｇ，５．７７ｍｍｏｌ），トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）。収量：１．１ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２２１（Ｍ＋，ｂｐ），２２０（４３），２０６（９５），１６３（１０），１１０（１４）。
【０２２０】
製造例４９：
３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−フルオロフェノール
製造例１８による製造：３−（１−エチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン―４−イル）−２−フルオロフェノール（１．１ｇ，４．９７ｍｍｏｌ），メタノール（２０ｍｌ），炭素上のパラジウム（０．２６ｇ）及び塩酸（０．２ｍｌ，濃縮）。収量：１．１ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２２３（Ｍ＋，３２），２２２（１７），２０９（１３），２０８（ｂｐ），８４（２０）。
【０２２１】
製造例５０：
３−トリメチルシリル−２−フルオロブロモベンゼン
−７８℃の乾燥したテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の中の１−ブロモ−２−フルオロベンゼン（２．０ｇ，１１．４２ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルクロライド（５．７９ｍｌ，４５．６９ｍｍｏｌ）の溶液に，窒素下で，リチウムジイソプロピルアミド（ヘキサン２８ｍｌ中の２Ｍ，１２．５６ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を１時間撹拌し，続いて室温にした。１０％の塩酸（１００ｍｌ）を添加し，この混合物を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４），濾過し，蒸発乾固した。油状の残留物を，フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／イソオクタン，１：１）によって精製して標記化合物（２．３ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２４８（Ｍ＋，２２），２４６（２０），１５１（９６），１０５（ｂｐ），７５（６４）。
【０２２２】
製造例５１：
１−（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）エタノン
乾燥した塩化メチレン（１０ｍｌ）中のアルミニウム三塩化物（１．５１ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し，塩化アセチル（０．８０ｍｌ，１１．３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この混合物を１５分間撹拌した後，乾燥した塩化メチレン（１０ｍｌ）中の３−トリメチルシリル−２−フルオロブロモベンゼン（２．３３ｇ，９．４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この混合物を室温に暖め，２時間撹拌した。この混合物を水浴中で室温に維持し，炭酸ナトリウム水溶液（１０％，５０ｍｌ）をゆっくり添加した。水相を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出し，合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し，濾過し，蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／イソオクタン，１：１）により精製して標記化合物（１．７ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２１８（Ｍ＋，３２），２１６（Ｍ＋，３４），２０３（ｂｐ），２０１（９７），９４（６１）。
【０２２３】
製造例５２：
１−（２−フルオロ−３−ピリジン−４−イルフェニル）エタノン
製造例５による製造例：１−（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）エタノン（２．１８ｇ，１０．０ｍｍｏｌ），トルエン（２０ｍｌ），エタノール（２０ｍｌ），１−ピリジル−４−ホウ酸（１．３５ｇ，１１．０ｍｍｏｌ），炭酸ナトリウム（２．６５ｇ），パラジウムテトラキス（０．９ｇ）。収量：１．１４ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２１５（Ｍ＋，３５），２０１（１２），２００（ｂｐ），１７１（１８），１２５（１４）。
【０２２４】
製造例５３：
４−［２−フルオロ−３−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］ピリジン
トルエン（２０ｍｌ）中の１−（２−フルオロ−３−ピリジン−４−イルフェニル）エタノン（１．２８ｇ，５．９５ｍｍｏｌ），エチレングリコール（１．６６ｍｌ，２９．７５ｍｍｏｌ），モレキュラーシーブ（５ｇ，３Å）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．１１ｇ，０．５９ｍｍｏｌ）の混合物を，還流下で２時間加熱した。モレキュラーシーブを濾過し，残留物を蒸発乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製して標記化合物（１．０ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２５９（Ｍ＋，１），２４５（１５），２４４（ｂｐ），２００（５６），８７（１７）。
【０２２５】
製造例５４：
１−エチル−４−［２−フルオロ−３−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−１，２，３，６−のテトラヒドロピリジン
製造例６による製造：４−［２−フルオロ−３−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］ピリジン（０．９５ｇ，３．６６ｍｍｏｌ），１−ヨードエタン（４ｍｌ），エタノール（４０ｍｌ），水素化ホウ素ナトリウム（１．０ｇ，２９．３ｍｍｏｌ）。収量：０．８８ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２９１（Ｍ＋，ｂｐ），２７６（９４），２１９（２９），１１０（４６），８７（２９）。
【０２２６】
製造例５５：
１−エチル−４−［２−フルオロ−３−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］ピペリジン
製造例１８による製造：１−エチル−４−［２−フルオロ−３−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（０．７３ｇ，２．５ｍｍｏｌ），メタノール（２０ｍｌ），炭素上のパラジウム（０．３２ｇ）及び塩酸（０．２ｍｌ，濃縮）。収量：０．７ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２９３（Ｍ＋，２３），２９２（１２），２７９（１５），２７８（ｂｐ），８４（１６）。
【０２２７】
製造例５６：
３−ブロモ−２−フルオロ安息香酸
−７８℃，窒素下で，乾燥したテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の１−ブロモ−２−フルオロベンゼン（６．０ｇ，３４．３ｍｍｏｌ）の溶液に，リチウムジイソプロピルアミド（ヘキサン１８．８ｍｌ中の２．５Ｍ，３７．７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５０分間撹拌し，砕いた固体二酸化炭素上に注いだ。反応混合物を室温にして，炭酸ナトリウム水溶液（１０％，５０ｍｌ）を添加した。水相をジエチルエーテル（２×１００ｍｌ）で洗浄し，塩酸水溶液を添加して酸性にした。酸性にされた水相を，酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出し，合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４），蒸発乾固して標記化合物（４．２４ｇ）を得た。
【０２２８】
製造例５７：
３−ブロモ−２−フルオロベンズアミド
乾燥したテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中の３−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（３．７７ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）の溶液に，トリエチルアミン（４．７７ｍｌ，３４．４ｍｍｏｌ）及び塩化チオニル（１．６９ｍｌ，２１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌し，メタノール中のアンモニア（１０ｍｌ，飽和）で急冷した。混合物をさらに１時間撹拌した後，蒸発させ，得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／イソオクタン１：１）によって精製して，標記化合物（１．７６ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２１９（Ｍ＋，２６），２１７（Ｍ＋，２６），２０３（６２），２０１（７０），９４（ｂｐ）。
【０２２９】
製造例５８：
２−フルオロ−３−ピリジン−４−イルベンズアミド
製造例５による製造：３−ブロモ−２−フルオロベンズアミド（１．２ｇ，５．５ｍｍｏｌ），トルエン（２０ｍｌ），エタノール（２０ｍｌ），１−ピリジル−４−ホウ酸（０．７４ｇ，６．０５ｍｍｏｌ），炭酸ナトリウム（２．６５ｇ），パラジウムテトラキス（０．５７ｇ）。収量：０．４７ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２１６（Ｍ＋，７６），２００（ｂｐ），１７２（２０），１４５（１８），１２５（１９）。
【０２３０】
製造例５９：
３−（１−エチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２−フルオロベンズアミド
製造例６による製造：２−フルオロ−３−ピリジン−４−イルベンズアミド（０．９４ｇ，４．３４ｍｍｏｌ），１−ヨードエタン（３ｍｌ），エタノール（４０ｍｌ），水素化ホウ素ナトリウム（１．２５ｇ，３４．８ｍｍｏｌ）。収量：０．７５ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２４８（Ｍ＋，ｂｐ），２４７（３７），２３３（９９），１４６（２２），１１０（４１）。
【０２３１】
製造例６０：
３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−フルオロベンズアミド
製造例１８による製造：３−（１−エチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン―４−イル）−２−フルオロベンズアミド（０．７５ｇ，３．０ｍｍｏｌ），メタノール（２０ｍｌ），炭素上のパラジウム（０．２ｇ）及び塩酸（０．２ｍｌ，濃縮）。収量：０．５７ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２５０（Ｍ＋，４８），２４９（２６），２３６（３４），２３５（ｂｐ），１０９（３０）。
【０２３２】
製造例６１：
２−ピペリジン−４−イル−６−（トリフルオロメチル）フェノール
実施例２９による製造：４−［２−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン（０．０７ｇ，０．２７ｍｍｏｌ），ピリジン塩酸塩（０．４ｇ）。収量：０．０５ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２４５（Ｍ＋，ｂｐ），２２６（２１），１６７（２５），１４０（１５），５６（４２）。
【０２３３】
製造例６２：
１−［２−フルオロ−３−（メチルチオ）フェニル］ピペラジン
製造例２２による製造：１−ブロモ−２−フルオロ−３−（メチルチオ）ベンゼン（２．１５ｇ，９．７ｍｍｏｌ），トルエン（５０ｍｌ），ピペラジン（４．１９ｇ，４８．５ｍｍｏｌ），カリウム第三ブトキシド（１．３１ｇ，１３．６ｍｍｏｌ），ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（０．２７ｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）及び（＋／−）−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジイルリン酸水素塩（０．１８ｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）。収量：１．２５ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２２６（Ｍ＋，２０），１９１（１２），１８５（１０），１８４（ｂｐ），１６８（１５）。
【０２３４】
製造例６３：
メチル４−［２−フルオロ−３−（メチルチオ）フェニル］ピペラジン−１−カルボキシレート  
製造例２６による製造：１−［２−フルオロ−３−（メチルチオ）フェニル］ピペラジン（１．２５ｇ，５．５３ｍｍｏｌ），トリエチルアミン（１．２ｍｌ，７．２ｍｍｏｌ），塩化メチレン（５０ｍｌ），クロロ蟻酸メチル（０．４９ｇ，６．６ｍｍｏｌ）。収量：１．５６ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２８４（Ｍ＋，９９），１９６（ｂｐ），１８４（４４），１６９（５４），５６（６０）。
【０２３５】
製造例６４：
メチル４−［２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニルピペラジン−１−カルボキシレート  
硫酸（１Ｍ，１０ｍｌ）中のメチル４−［２−フルオロ−３−（メチルチオ）フェニル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１．４ｇ，４．９ｍｍｏｌ）の氷冷した溶液に，タングステン酸ナトリウム（０．０１６ｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を一度に添加し，続いてヒドロペルオキシド（３０％，１．２５ｍｌ，１２．２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を５５℃に加温し，２０時間撹拌した。反応混合物を室温にし，水酸化ナトリウム水溶液（５Ｍ，５０ｍｌ）を添加した。水相を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４），蒸発乾固して，標記化合物を得た。収量（１．１ｇ）。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）３１６（Ｍ＋，５８），２９６（３０），２２８（ｂｐ），２１６（３８），５６（７１）。
【０２３６】
製造例６５：
１−［２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン
製造例２９による製造：エタノール（８ｍｌ）中のメチル４−［２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ，３．１６ｍｍｏｌ），塩酸（６Ｍ，２０ｍｌ）。収量：０．３４ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２５８（Ｍ＋，１７），２１５（１３），２１６（ｂｐ），２０９（６），１３７（９）。
【０２３７】
製造例６６：
４−［２−メトキシ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン
製造例３４による製造：４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン（１．２３ｇ，４．７ｍｍｏｌ），Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ），メタノール中のナトリウムメトキシド（３０％，２．３５ｍｌ，１３．２ｍｍｏｌ）。収量：１．３２ｇ。
【０２３８】
製造例６７：
２−ピペリジン−４−イル−６−（トリフルオロメトキシ）フェノール
実施例２９による製造：４−［２−メトキシ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン（１．３１ｇ，４．７ｍｍｏｌ），ピリジン塩酸塩（４ｇ）。収量：０．５ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２６１（Ｍ＋，ｂｐ），２６０（３１），２４４（１１），２１５（６），５６（９３）。
【０２３９】
製造例６８：
１−（２−フルオロ−３−ピペリジン−４−イルフェニル）エタノン
製造例９による製造：１−（２−フルオロ−３−ピリジン−４−イルフェニル）エタノン（０．２ｇ，０．９３ｍｍｏｌ），塩酸（０．０５ｍｌ，濃縮），メタノール（５ｍｌ），酸化白金（０．０２ｇ）。収量：０．２ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２２１（Ｍ＋，２５），２２０（３７），１７８（９６），１４９（４１），１０１（２０）。
【０２４０】
製造例６９：
１−（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン
乾燥したテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の１−ブロモ−２−フルオロベンゼン（５．０ｇ，２８．６ｍｍｏｌ）の溶液に，−７８℃で，窒素下，リチウムジイソプロピルアミド（ヘキサン１５．７ｍｌ中の２．０Ｍ，３１．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５分間撹拌した後，エチルトリフルオロアセテート（３．７６ｍｌ，３１．４ｍｍｏｌ）を添加し，攪拌を−７８℃でさらに１時間行った。反応混合物は室温にし，水（５０ｍｌ）を添加した。相を分離し，水相を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４），蒸発乾固して油状物質を得た。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソオクタン）によって精製し，標記化合物（２．３８ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２７２（Ｍ＋，１１），２７０（Ｍ＋，１１），２０３（９７），２０１（ｂｐ），１７３（４６）。
【０２４１】
製造例７０：
２，２，２−トリフルオロ−１−（２−フルオロ−３−ピリジン−４−イルフェニル）エタノン
製造例５による製造：１−（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（２．３８ｇ，８．７８ｍｍｏｌ），トルエン（４０ｍｌ），エタノール（４０ｍｌ），１−ピリジル−４−ホウ酸（１．４３ｇ，１０．５ｍｍｏｌ），炭酸ナトリウム（２．０ｇ），パラジウムテトラキス（１．３８ｇ，０．８８ｍｍｏｌ）。収量：１．３６ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２６９（Ｍ＋，４３），２００（ｂｐ），１７２（２２），１４５（１８），１２５（２２）。
【０２４２】
製造例７１：
２，２，２−トリフルオロ−１−（２−フルオロ−３−ピペリジン−４−イルフェニル）エタノン
製造例９による製造例：２，２，２−トリフルオロ−１−（２−フルオロ−３−ピリジン−４−イルフェニル）エタノン（１．２６ｇ，４．６８ｍｍｏｌ），塩酸（０．２ｍｌ，濃縮），メタノール（２０ｍｌ），酸化白金（０．１２ｇ）。収量：０．９８ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２７５（Ｍ＋，９４），２７４（６６），１４９（２３），１０１（２５），５６（ｂｐ）。
【０２４３】
製造例７２：
２，２，２−トリフルオロ−１−（２−フルオロ−３−ピペリジン−４−イルフェニル）エタノール
２，２，２−トリフルオロ−１−（２−フルオロ−３−ピペリジン−４−イルフェニル）エタノン（０．０４５ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を，エタノール（１０ｍｌ）に溶解し，水素化ホウ素ナトリウム（０．０２６ｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を２４時間攪拌した後，炭酸ナトリウム水溶液（１０％，２０ｍｌを添加した。水相を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出し，合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４），濾過し，また蒸発乾固した。収量：０．０３ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２７７（Ｍ＋，８７），２７６（６９），１７８（１４），１０３（１９），５６（ｂｐ）。
【０２４４】
製造例７３：
２−フルオロ−３−ピペリジン−４−イルフェニルメタンスルホン酸塩  
３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−フルオロフェニルメタンスルホン酸塩（０．０２０ｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）を，乾燥した１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）に溶解し，α−クロロエチルクロロホルメート（０．０１４ｍｌ，０．０３３ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を，１時間還流させ，溶媒を蒸発させた。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２７３（Ｍ＋，２），１９５（１１），１９４（ｂｐ），１７８（５），５６（６０）。
【０２４５】
製造例７４：
１−エチル−４−［２−フルオロ−３−（メチルチオ）フェニル］ピペリジン−４−オール
ｎ−ヘキシルリチウムがｎ−ブチルリチウムの代わりに使用されたこと以外は，製造例１による製造：１−ブロモ−２−フルオロ−３−（メチルチオ）ベンゼン（１５ｇ，６７．８ｍｍｏｌ），乾燥したテトラヒドロフラン（７０ｍｌ），ｎ−ヘキシルリチウム（ヘキサン３１ｍｌ中の２．３Ｍ，７１ｍｍｏｌ），１−エチルピペリジン−４−オン（９．０６ｇ，７１ｍｍｏｌ）。収量：２０．７ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２６９（Ｍ＋，４９），２５４（ｂｐ），２３６（３６），５６（３１），８４（２３）。
【０２４６】
製造例７５：
１−エチル−４−［２−フルオロ−３−（メチルチオ）フェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
１−エチル−４−［２−フルオロ−３−（メチルチオ）フェニル］ピペリジン−４−オール（４２ｇ，１５６ｍｍｏｌ），硫酸（濃縮，８．５ｍｌ）及びトルエン（２００ｍｌ）の混合物をディーンスタークトラップ（Dean-Stark trap)内で，２０時間加熱した。この混合物を７０℃に冷却し，水（２００ｍｌ）を添加し，相を分離した。水相を水酸化ナトリウム水溶液（５Ｍ）で塩基性とし，酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４），蒸発乾固して標記化合物（２２．６ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２５１（Ｍ＋，ｂｐ），２３６（８５），１４７（６５），１４６（４５），１１０（４４）。
【０２４７】
製造例７６：
１−エチル−４−［２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
製造例６４による製造：１−エチル−４−［２−フルオロ−３−（メチルチオ）フェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（２２．５ｇ，８９．６ｍｍｏｌ），硫酸（１Ｍ，１８０ｍｌ），タングステン酸ナトリウム（０．２９６ｇ，０．８９ｍｍｏｌ），過酸化水素（３０％，２２．９ｍｌ，２２４ｍｍｏｌ）。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール，１：１）により，標記化合物（１７．２ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２８３（Ｍ＋，６３），２６８（ｂｐ），１４６（５１），１１０（８７），５６（５９）。
【０２４８】
製造例７７：
１−エチル−４−［２−フルオロ−３−（メチルスルフィニル）フェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
製造例７６からの反応混合物のフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール，１：１）により，標記化合物（１５０ｍｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２６７（Ｍ＋，ｂｐ），２５２（８７），２３７（７４），１４６（４３），１１０（４３）。
【０２４９】
製造例７８：
４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
トリフルオロ酢酸（８０ｍｌ）中の４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−プロピルピペリジン−４−オール（８．０ｇ，２６ｍｍｏｌ）の溶液を，還流下で２０時間加熱した。この混合物を氷上に注ぎ，１０Ｍの水酸化ナトリウムで塩基性にした。この混合物を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出し，合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４），濾過し，蒸発乾固した。残留物を，フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール，１：１）によって精製して，標記化合物（５．６ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２８７（Ｍ＋，２２），２５９（１６），２５８（ｂｐ），１７７（１０），１４７（１０）。
【０２５０】
製造例７９：
４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］―１−プロピルピペリジン−４−オール  
窒素下で，乾燥したテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の３−ブロモ−２−フルオロベンゾトリフルオライド（９．０ｇ，３７ｍｍｏｌ）の溶液に，ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン１６．２ｍｌ中の２．５Ｍ，４０．５ｍｍｏｌ）を，−７８℃で滴下した。この混合物を１時間撹拌した後，乾燥したテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の新しく蒸留して得た４−プロピル−１−ピペリドン（５．２ｇ，３７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。生じた混合物を，−７８℃で３０分間撹拌し，続いて室温にした。水（１００ｍｌ）を添加し，この混合物を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出された。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４），濾過し，また蒸発乾固した。油状の残留物を，フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール，１：１）によって精製して，標記化合物（８．０ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）３０５（Ｍ＋，５），２７６（ｂｐ），２５８（３５），１９１（２１），１８５（１７）。
【０２５１】
本発明による化合物の評価のために，下記の試験を用いた。
生体内試験：行動
行動活性化を，オムニテックディジスキャン（Omnitech Digiscan）アナライザー及びディジタルインターフェースボード（NB DIO-24，ナショナルインストゥルメンツ(National Instruments)米国）を備えたアップルのマッキントッシュコンピューターに接続された８つのディジスキャン（Digiscan）活動モニター（RXYZM(16)TAO，オムニテックエレクトロニクス(Omnitech Electronics)，コロンブス，オハイオ州，米国）を使用して測定した。各活動モニターはフォトビームセンサーを備えた正方形の金属フレーム（Ｗ×Ｌ＝４０ｃｍ×４０ｃｍ）から成る。行動活性化の測定中，ラットを透明なアクリルのかご（Ｗ×Ｌ×Ｈ  ４０×４０×３０ｃｍ）に入れ，続いて活動モニターに配置した。各活動モニターは，赤外線フォトビームセンサーを三列を備え，各列は１６のセンサーから成る。２列は，かごの床の前面及び側面に沿って９０°の角度で置かれた。また，第三の列は垂直の活動を測定するために床から１０ｃｍ上に置かれた。フォトビームセンサーは２．５ｃｍ間隔で置かれた。各活動モニターは，弱いハウス光(house light)及びファンを含む同一の音と光を減少させた箱に備え付けた。
【０２５２】
コンピューターソフトウェアはオブジェクトオリエンテッドプログラミング（object oriented programming）（LabVIEW（登録商標），ナショナルインストゥルメンツ，オースティン，テキサス州，米国）を使用して書かれた。
【０２５３】
毎時，動物の位置（水平方向の重心及び垂直の活動）を示す各活動モニターからの行動データを，２５Ｈｚのサンプリング頻度で記録し，オーダーメードで作られたＬＡＢＶｉｅｗ（登録商標）アプリケーションを用いて集積した。各記録セッションからのデータは保存され，移動距離に関して分析された。個々の行動記録セッションは，試験化合物の注入後，約４分に開始し，６０分間続けた。同様の行動記録方法を，投薬をしたことのないラット及び薬物前処理ラットについて行った。ｄ−アンフェタミン前処理ラットには，活動モニターの記録セッションの１０分前に，１．５ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与が行われた。ＭＫ−８０１前処理ラットには，活動モニターの記録セッションの９０分前に，０．７ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与が行われた。結果は，任意の長さ単位で，カウント数／６０分，又はカウント数／３０分で表した。統計比較は対照群に対するスチューデントｔ検定を用いて行った。ＭＫ−８０１又はアンフェタミン前処理動物において，各々ＭＫ８０１又はｄ−アンフェタミンコントロールに対して，統計的比較を行った。
【０２５４】
アンフェタミンに引き起こされた過剰移動の減少に対するＥＤ５０値は，曲線の当てはめによって計算される。ほとんどの化合物については，１回の実験で，１６のアンフェタミン前処理動物をベースとして，０，１１，３３及び１００μｍｏｌ／ｋｇの投与範囲の皮下注射で，別の実験の補足的な投与を用いて，評価した。計算は，１時間の測定の最後の４５分間の移動距離に基づく。距離はアンフェタミンコントロールに標準化され，最小平方最小化によって，“End-(End-Control)/(1+(dose/ED50)Slope)”関数に当てはめる。４つのパラメーターを，ED50>0，0.5<Slope<3,End>Controlの０％の制限に当てはめる。パラメーターについての信頼度を評価するために，当てはめは，ランダムに，各測定値について均一に分散した２乗されたウェート（０〜１）で１００回繰り返される。示されたＥＤ５０範囲は，これらの値の９５％をカバーする。
【０２５５】
生体内試験：神経化学
行動活動セッションの後，ラットを断頭し，それらの脳を速やかに取り出し，氷冷したペトリ皿に置いた。各ラットの周辺の前脳部，線条体，前頭皮質，及び残りの半球状の部分を解剖し，冷凍した。続いて，各脳部分を，モノアミン及びそれらの代謝物質の含有量に関して解析した。
【０２５６】
脳組織ホモジネート中の，モノアミン伝達物質（ＮＡ（ノルアドレナリン），ＤＡ（ドーパミン），５−ＨＴ（セロトニン））並びにそれらのアミン（ＮＭ）（ノルメタネフリン），３−ＭＴ（３−メトキシチアミン）及び酸（ＤＯＰＡＣ（３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸），５−ＨＩＡＡ（５−ヒドロキシインドール酢酸），ＨＶＡ（ホモバニリン酸））代謝物を，ＨＰＬＣ分離及び電気化学的検知によって測定する。
【０２５７】
分析法は，アミン又は酸について特化された２つのクロマトグラフィー分離に基づく。２つのクロマトグラフィー系は，１０ポートバルブ及び同時注入のための２つのサンプルループを備えた共通の自動注入器を二つの系上に共有する。いずれの系も，逆相カラム（LunaC18(2)，dp3μm，50*2mmi.d.,フェノメネックス(Phenomenex)）を備えており，電気化学的検知はガラス様のカーボン電極（MF-1000,バイオナリティカルシステムインコーポレーション(Bioanalytical Systems, Inc.)）上の２つの電位で行われる。カラム流は，検知セル又は廃液口へＴ連結を介して通る。これは，廃液口又は検出器口のいずれかを閉鎖する２つの電磁弁によって行われる。クロマトグラフィーの前面が検知器に達するのを防ぐことによって，より良い検知条件が達成される。酸系用の水性移動相（０．４ｍｌ／分）は，クエン酸１４ｍＭ，クエン酸ナトリウム１０ｍＭ，ＭｅＯＨ１５％（ｖ／ｖ）及びＥＤＴＡ０．１ｍＭを含む。Ａｇ／ＡｇＣｌ参照電極に対する検知電位は０．４５及び０．６０Ｖである。アミン系のための水性イオン対移動相（０．５ｍｌ／分）は，クエン酸５ｍＭ，クエン酸ナトリウム１０ｍＭ，ＭｅＯＨ９％（ｖ／ｖ），ＭｅＣＮ１０．５ｖ／ｖ％の，デカンスルホン酸０．４５ｍＭ及びＥＤＴＡ０．１ｍＭを含む。Ａｇ／ＡｇＣｌ参照電極に対する検知電位は０．４５及び０．６５Ｖである。
【０２５８】
線条体におけるＤＯＰＡＣの増加に対するＥＤ５０値は曲線の当てはめによって計算される。ほとんどの化合物について，評価は，１回の実験で，２０匹の動物をベースとして，０，３．７，１１，３３及び１００μｍｏｌ／ｋｇの皮下注射の投与範囲にわたって行う。ＤＯＰＡＣレベルはコントロールに対して標準化され，最小平方最小化(least square minimization)によって関数“End-(End-Control)/(1+(dose/ED50)Slope)”に当てはめる。４つのパラメーターは下記の制限に当てはめる：ED50>0,0.5<Slope<3,350<End<400又はEnd=controlの２００％（表１を参照）。パラメーターに対する信頼度を評価するために，当てはめは，各測定値について，ランダムに均一に分散した平方ウェート（０〜１）で１００回繰り返される。示されたＥＤ５０範囲は，これらの値の９５％をカバーする。
【０２５９】
生体内試験：経口生物学的利用能
実験は，動脈及び静脈のカテーテルの注入の２４時間後に実行される。試験化合物は１つのグループ当たりｎ＝３で，経口投与により１２．５μｍｏｌ／ｋｇで，又は，静脈のカテーテルを使用して静脈内投与により５μｍｏｌ／ｋｇで投与される。そして，試験化合物の投与後，６時間，３，９，２７，６０，１２０，１８０，２４０，３００，及び３６０分に，動脈血サンプルを採取する。経口投与の生物学的利用能は，各ラットについて静脈内投与後に得られたＡＵＣ（曲線の下の面積）に対する経口投与後に得られたＡＵＣの比率として計算された。パラメーターＡＵＣは下記によって計算された：ＡＵＣ：log/linear Trapezoidal法により計算された，時間０から最後の濃度測定（Clast.）までの血しょう濃度対時間曲線の下の面積。
【０２６０】
試験化合物のレベルは，液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ−ＭＳ）（ヒューレットパッカード１１００ＭＳＤシリーズ）によって測定される。ＬＣ−ＭＳモジュールは１／４ポンプシステム，真空デガッサー，サーモスタット付きのオートサンプラー，サーモスタット付きカラムコンパートメント，ダイオード配列検知器及びＡＰＩ−ＥＳ噴霧室を含む。データ処理はHP ChemStation rev.A.06.03システムで実行した。器具セッティング：ＭＳＤモード：選択イオンモニタリング（ＳＩＭ）ＭＳＤ極性：Positiveガス温度：３５０℃，乾燥ガス：１３．０リットル／分，ネビュライザー・ガス：５０ｐｓｉｇ，キャピラリー電圧：５０００Ｖ，フラグメンター(Fragmentor)電圧：７０Ｖ，分析カラム：２０℃のZorbax eclipse XDB-C8(4.6*150mm,5μm)。移動相は酢酸（０．０３％）（溶媒Ａ）及びアセトニトリル（溶媒Ｂ）であった。移動相の流速は，０．８ｍｌ／分であった。溶出は，４．５分間，溶媒Ｂの均一濃度（isocratic）１２％から開始して，４．５分間かけて６０％に線形的に増加させた。
【０２６１】
抽出処理：血しょうサンプル（０，２５〜０．５ｍｌ）を，１ｍｌまで水で希釈し，６０ｐｍｏｌ（１００μｌ）の内部標準（−）−ＯＳＵ６２４１を添加した。ｐＨをＮａ２ＣＯ３飽和溶液２５μｌの添加により１１に調節した。混合後，サンプルを２０分間振とうすることにより４ｍｌのジクロロメタンで抽出した。有機相を遠心分離した後，より小さな管に移し，窒素流下で蒸発乾固した。その後，残留物をＬＣ−ＭＳ分析（１０μｌ注入）のために，１２０μｌの移動相（酢酸（０，０３％）：アセトニトリル＝９５：５）に溶解した。各実施例について選択的なイオン（ＭＨ＋）を追跡し，（−）−ＯＳＵ６２４１（３−［３−（エチルスルホニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン）についてＭＨ＋２９６を追跡した。１〜５００ｐｍｏｌの範囲にわたる標準曲線は，ブランクの血しょうサンプルに適当な量の試験化合物を添加することにより作成する。
【０２６２】
生体外試験：ラット肝臓ミクロソームにおける代謝安定性
ラット肝臓ミクロソームを，フォーリン(Forlin) (１９８０年) Tox Appl Pharm. 54(3) 420-430に記載された方法に，小さな修正を加え，単離した。（例えばホモジネーションの前に０．１５ＭのＫＣｌを含む０．１ｍＮａ／Ｋ＊ＰＯ４バッファー，ｐＨ７．４（バッファー１）を肝臓１ｇ当たり３ｍＬ添加し，ホモジネートを１５分ではなく２０分間遠心分離にかけ，上澄みを１０５．０００ｇではなく１００．０００ｇの超遠心分離にかけ，超遠心分離からのペレットを，肝臓１ｇ当たり１ｍＬのバッファー１中の２０％ｖ／ｖ８７％グリセリンに再懸濁した。
【０２６３】
１μｌの，水で希釈された０．２又は１ｍＭ被検物質，及び１０μｌの２０ｍｇ／ｍＬのラット肝臓ミクロソームを，１４９μｌ，３７℃のバッファー１と混合し，反応を，４０μｌの４．１ｍｇ／ｍＬのＮＡＤＰＨの添加によって始めた。加熱ブロック（ＬＡＢ−ＬＩＮＥ，ＭＵＬＴＩ−ＢＬＯＫヒーター又は７００ｒｐｍのlab4you,TS-100  サーモシューカー(Thermo shaker)）中，３７℃で０分又は１５分のインキュベーションの後，１００μｌの純粋なアセトニトリルの添加によって反応を止めた。その後，タンパク質の沈殿を，４℃，１０．０００ｇで１０分間の遠心分離（Heraeus,Biofuge fresco）の後にペレットを廃棄することにより除去した。試験化合物を，移動相（勾配）として０．０３％の蟻酸及びアセトニトリルを用いるZorbax  ＳＢ−Ｃ１８カラム（２．１＊１５０ｍｍ，５μｍ）を備えたＨＰＬＣ−ＭＳ（ヒューレットパッカード１１００ＭＳＤシリーズ）を使用して，又は移動相（勾配）として０．０３％の酢酸及びアセトニトリル（勾配）を用いるZorbax Eclipse  ＸＤＢ−Ｃ１８（３＊７５ｍｍ，３．５μｍ）を使用して，分析した。１５分間のターンオーバーを，１５分後に除去された試験化合物として計算し，０分レベルの百分率で，即ち，１００＊［０分の試験化合物濃度−１５分の濃度］／０分の濃度で表した。
【０２６４】
フォーリン(Forlin)（１９８０年）に記載されるように，肝臓ミクロソームの調製を行った。肝臓ミクロソームとのインキュベーションのためのプロトコルは，クレプシ  エ  ストレッサー(Crespi et Stresser)（２０００年），及びレンウィック（Renwick）他（２００１年）で参照される。
【０２６５】
参考文献
クレスピ  シー  エル（Crespi C L）及びディーエム  ストレッサー（DM Stressser）（２０００年）。薬物に基づいた代謝のための蛍光分析によるスクリーニング−薬物相互作用  J. Pharm. Tox. Meth. 44.325-331  
フローリン  エル.（1980年）Clophen A50の効果，異なる年令及び性別のニジマス（salmo gairdneri）の3-メチルコラントレン (methylcholantrene)，プレグネノロン-16aq-カルボニトリル及び肝ミクロソームシトクロムP-450に依存するmonooxygenaserシステムのフェノバルビタール(Phenobarbitai)  Tox Appl Pharm．54(3) 420-430  
レンウィック，アーベー（Renwick, AB）他（2001年）ヒト肝臓CYPイソフォームによる2,5-ビス(トリフルオロメチル)-7-ベンジルオキシ-4-トリフルオロメチルクマリンの代謝：CYP3A4へのの選択性の証拠  Xenobiotica 31(4)：187-204
【０２６６】
ＣｌｏｇＰ値の計算
本発明の化合物について，計算したオクタノール／水／分配係数（ＣｌｏｇＰ値）を，入力として構造のSMILES representationを使用するバイオバイトコーポレイション(BioByte coorporation)（www.biobyte.com）によるウィンドウズ用ソフトウェアＢｉｏ−Ｌｏｏｍバージョン１．０を用いて計算した。本発明の選択された化合物に対するＣｌｏｇＰ値を，下記に示す（表６）。
表６：選択された本発明の化合物のＣｌｏｇＰ
【表６】
2008501747.tif 000021
【０２６７】
ＲｌとＲ２の置換基各々のファンデルワールス体積（Ｖ（ｖｄＷ））の計算
各置換基の体積を，そのモノ置換フェニルの体積とベンゼンの体積の間の差として計算した[V(vdW)subst=V(vdW)substPh-V(VdW)Ph]。体積計算は，Chemical Computing Group(www.chemcomp.com)のソフトウェアの2004.03リリースにあるMolecular Operating Environment(MOE)Merck Molecular Force Field(mmff94)を用いて，エネルギー最小化に由来する幾何学により行った。選択されたファンデルワールス体積を下記の表７に示す。
【０２６８】
表７：選択して計算された本発明の化合物の官能基のファンデルワールス体積
【表７】
2008501747.tif 000022
【０２６９】
参考文献
クレスピ  シー  エル（Crespi C L）及びディーエム  ストレッサー（DM Stressser）（２０００年）  薬物に基づいた代謝のための蛍光分析によるスクリーニング-薬物相互作用。J. Pharm. Tox. Meth. 44.325-331  
フローリン  エル.（１９８０年）  Clophen A50の効果，異なる年令及び性別のニジマス（salmo gairdneri）の３−メチルコラントレン (methylcholantrene)，プレグネノロン-16aq-カルボニトリル及び肝ミクロソームシトクロムP-450に依存するmonooxygenaserシステムのフェノバルビタール(Phenobarbitai)  Tox Appl Pharm。54(3) 420-430  
レンウィック，アーベー（Renwick, AB）他（２００１年）ヒト肝臓ＣＹＰイソフォームによる２，５−ビス（トリフルオロメチル）−７−ベンジルオキシ−４−トリフルオロメチルクマリンの代謝：ＣＹＰ３Ａ４へのの選択性の証拠  Xenobiotica 31(4)：187-204
【０２７０】
マイクロ透析
２２０〜３２０ｇの雄のSprague-Dawleyラットを，実験の全体にわたって使用した。実験の前に，動物はグループで収容し，各かごの中の５匹の動物に，水と食物へのフリーアクセスを許した。動物は，到着後，手術又は実験に使用する前，少なくとも１週間，収容された。各ラットは，マイクロ透析のために一度だけ使用された。
【０２７１】
我々は，Ｉ型プローブ（サンチャゴ(Santiago)及びウェスターインク(Westerink),１９９０年）の修正版（ウォータース(Waters)，ロフバーグ(Lofberg)他，１９９４年）を使用する。我々が使用する透析膜はＡＮ６９ポリアクリロニトリル／ナトリウムメタリルスルホネート共重合体（ＨＯＳＰＡＬ；ｏ．ｄ．／ｉ．ｄ．３１０／２２０μｍ：ガンブロ(Gambro),ルンド(Lund),スウェーデン）である。背側の線条体において，我々は，透析膜の３ｍｍの露出した長さを有し，前頭皮質内で対応する長さが２．５ｍｍであるプローブを使用する。ラットは，イソフルラン吸入麻酔下で手術され，Ｋｏｐｆ定位固定装置へ載せられた。座標は前頂部に関して計算された；背側の線条体ＡＰ＋１，ＭＬ±２．６，ＤＶ−６．３；Ｐｆ皮質，ＡＰ＋３．２，８°ＭＬ±１．２，ＤＶ−４．０（パキシノス(Paxinos)及びワトソン(Watson)，１９８６年による）。透析プローブは定位固定のガイダンスの下，バーホールに配置され，ホスファチン歯科用セメントで接合された。
【０２７２】
ラットは，透析実験の前，４８時間，かごに個々に収容され，それらが手術から回復することを可能にし，かつ，下記の実験中の麻酔薬との薬理相互作用の危険度を最小限にした。この期間，ラットは食物と水に対してフリーアクセスを許された。実験のその日に，ラットはスイベル（swiwel）を介してマイクロ灌流ポンプに接続され，それらがその制限内で所望により移動することができるかごに移された。灌流培地は，モグハダム(Moghaddam)及びバニー(Bunney)（１９８９年）による，ＮａＣｌ；１４０ｍｍｏｌ／ｌ，ＣａＣｌ２；１．２ｍｍｏｌ／ｌ，ＫＣｌ；３．０ｍｍｏｌ／ｌ，ＭｇＣｌ２；１．０ｍｍｏｌ／ｌとアスコルビン酸；０．０４ｍｍｏｌ／ｌを含むリンゲル溶液であった。ポンプは，２μｌ／分の灌流速度にセットされ，４０μｌのサンプルを２０分ごとに集めた。
【０２７３】
各サンプル３０μｌをクロマトグラフに注入した。１０−ポート注射器（Ｖａｌｃｏ  Ｃ１０Ｗ）上，一連の２つのサンプルループ（２μｌと２０μｌ）を用い，各脳透析物サンプルが，両方のループに同時にロードされる。バルブが主要部に注入するように切り替えられると，２０μｌのサンプルが，ドーパミン（ＤＡ），ノルエピネフリン（ＮＡ），ノルメタンフリン（ＮＭ），３−メトキシチラミン（３−ＭＴ）及びセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン，５−ＨＴ）測定（大きなループ）用の逆相イオンペアシステムに導入される。一方，少量のフラクション（小さなループからの２μｌ）は，酸性モノアミン代謝物質３，４−ジ−ヒドロキシフェニル酢酸（ＤＯＰＡＣ），ホモバニリン酸（ＨＶＡ）及び５−ヒドロキシインドール酢酸（５−ＨＩＡＡ）のクロマトグラフィー用の逆相カラムに導入される。２つのＥＣ検知器によって生じた電流はディジタルデータに変換され，ＰＣ上でChromelionソフトウェア（ディオネックス（Dionex），サニーヴァル(Sunnyvale)，カリフォルニア）を使用して評価される。方法サンプルターンオーバー時間は４．５分であり，２つの並列の実験がシステム上で同時に正常に分析された。実験後，ラットを灌流ポンプから分離し，断頭した。それらの脳を速やかに取り出し，プローブ局在化の次の検査のためにNeo-fix溶液（ケボ−ラブ(Kebo-Lab)，スウェーデン）に固定した。イェーテボリ（Goteborg），（スウェーデン）の動物倫理委員会は，これらの実験中で適用された手続きを承認した。
【０２７４】
モグハダム，ビー．(Moghaddam，B.)及びビー．エス．バニー(B. S. Bunney)（１９８９年）「微小透析かん流液のイオン組成物が，薬理学反応性及び線条体ドーパミンの基礎流出を変える」53:652-654
パキシノス，ジー(Paxinos, G.)及びシー.ワトソン(C. Watson)（１９８６年）定位座標のラットの脳  ニューヨーク，アカデミック・プレス
サンチャゴ，エム.（Santiago, M.）及びビー．エイチ．シー．ウエスターインク(B. H. C. Westerink)（１９９０年）「異なるタイプの脳内微小透析プローブにより記録された，ドーパミンの生体内遊離の特性評価。」Naunyn- Schmiedeberg 's Arch．薬理学  342: 407-414
ウォータース，エヌ．エル．ロフバーグ（Waters, N., L. Lofberg），エス．ハズマ−スウェソン(S. Haadsma-Svensson)，ケー.スウェソン(K. Svensson)，シー．ソネソン(C. Sonesson)及びエー．カールソーン（A. Carlsson）（１９９４年）「ドーパミン遊離，生体内レセプタ変位及び挙動に関するに関するドーパミンＤ２及びＤ３受容体アンタゴニストの異なる効果」J Neural Transm Gen Sect 98(1)：39-55.
【図面の簡単な説明】
【０２７５】
記載無し
【図１】
2008501747.tif 000030
【図２】
2008501747.tif 000031
【手続補正書】
【提出日】平成17年12月22日(2005.12.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式１の化合物，並びにそれらの薬学的に許容され得る塩：
2008501747.tif 000032
式中：ＸはＮ又はＣＨであり，
Ｒ１は，ＯＳＯ２ＣＦ３，ＯＳＯ２ＣＨ３，ＮＨＳＯ２ＣＨ３，ＮＨＳＯ２ＣＦ３，ＳＯＲ４，ＳＯ２Ｒ４，ＳＯ２ＮＨ２，ＳＯ２ＮＨＣＨ３，ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２，ＣＯＲ４，ＣＮ，ＯＣＦ３，ＳＣＦ３，ＯＣＨＦ２，ＳＣＨＦ２，ＣＦ３，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＮＯ２，ＳＦ５，ＳＣＮ，ＯＣＮ，ＯＣＯＣＦ３，ＳＣＯＣＦ３，ＯＣＯＣＨ３，ＳＣＯＣＨ３，ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３，ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３，ＣＨ２ＮＯ２，ＣＨ２ＣＮ，ＣＨ２ＳＯ２ＣＦ３，ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３，ＣＨ２ＣＦ３，ＣＨ２ＣＯＣＨ３，ＣＨ２ＣＯＣＦ３から成る群より選択され；
Ｒ２は，ＣＮ，ＣＦ３，ＯＨ，ＮＨ２，ＯＲ４，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＨ３から成る群より選択され；
Ｒ３は，Ｃ１−Ｃ４アルキル，アリル，ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２，ＣＨ２ＣＨ２Ｆ，ＣＨ２ＣＨＦ２，ＣＨ２ＣＦ３，３，３，３−トリフルオロプロピル，４，４，４−トリフルオロブチル，ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３，ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＣＨ３
2008501747.tif 000033
から成る群より選択され；
Ｒ４はＣ１−Ｃ３アルキル，ＣＦ３，ＣＨＦ２，ＣＨ２Ｆ，ＣＮから成る群より選択され；
但し，Ｒ１がＣＮ，ＯＣＦ３，ＯＣＨＦ２，ＳＣＦ３，ＳＣＨＦ２，ＣＦ３，Ｆ又はＣｌであるとき，ＸはＣＨではなく，Ｒ２はＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＣＨ３ではなく，そしてＲ３はＣ１−Ｃ３アルキル又はアリルではなく；
Ｒ１がＣＦ３又はＣＮであるとき，ＸはＣＨではなく，Ｒ２はＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＣＨ３ではなく，Ｒ３はＣ１−Ｃ２アルキルではなく；そして，
ＸがＮであるとき，
Ｒ２がＭｅであり，Ｒ３がＣＨ２ＣＨ２ＯＨであるとき，Ｒ１はＣｌではなく，
Ｒ２がＣｌであり，Ｒ３がＣＨ3であるとき，Ｒ１はＣｌではなく，
Ｒ２がＣＮであり，Ｒ３がＣＨ3であるとき，Ｒ１はＦではなく，
Ｒ２がＣｌであり，Ｒ３がＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであるとき，Ｒ１はＣｌではなく，
Ｒ２がＣｌであり，Ｒ３がＣＨ２ＣＨ２ＯＨであるとき，Ｒ１はＣｌではない。
【請求項２】
Ｒ１がＯＳＯ２ＣＦ３，ＯＳＯ２ＣＨ３，ＳＯ２ＣＨ３，ＳＯ２ＣＦ３，ＣＯＣＨ３，ＣＯＣＦ３，ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３，ＣＮ及びＣＦ３から成る群より選択される請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＣＨである請求項１又は２記載の化合物。  
【請求項４】
Ｒ２がＦ，Ｃｌ及びＯＨから成る群より選択される請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が，ＯＳＯ２ＣＨ３，ＳＯ２ＣＨ３及びＳＯ２ＣＦ３から成る群より選択される請求項３又は４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が，ｎ−プロピル及びエチルから成る群より選択される請求項３〜５いずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がＦであり，Ｒ３がｎ−プロピル及びエチルから成る群より選択される請求項３〜６いずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がＳＯ２ＣＨ３であり，Ｒ２がＦであり，Ｒ３がｎ−プロピル及びエチルから成る群より選択される請求項３〜７いずれかに記載の化合物。
【請求項９】
下記から成る群から選択される請求項３記載の化合物。
４−［３−フルオロ−２−（トリフロロメチル）フェニル］−１−プロピルピペリジン
１−エチル−４−［３−フルオロ−２−（トリフロロメチル）フェニル］ピペリジン
４−［３−フルオロ−２−（トリフロロメチル）フェニル］−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン
１−アリル−４−［３−フルオロ−２−（トリフロロメチル）フェニル］ピペリジン
２−フルオロ−６−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェノール
２−（１−エチルピペリジン−４−イル）−６−フルオロフェノール
２−フルオロ−６−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェノール
２−（１−アリルピペリジン−４−イル）−６−フルオロフェノール
２−フルオロ−６−（１−プロピルピペリジン−４−イル）アニリン
２−（１−エチルピペリジン−４−イル）−６−フルオロアニリン
２−フルオロ−６−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］アニリン
２−（１−アリルピペリジン−４−イル）−６−フルオロアニリン
２−フルオロ−６−（１−プロピルピペリジン−４−イル）ベンゾニトリル
２−（１−エチルピペリジン−４−イル）−６−フルオロベンゾニトリル
２−（１−アリルピペリジン−４−イル）−６−フルオロベンゾニトリル
４−［２−メチル−３−（トリフロロメチル）フェニル］−１−プロピルピペリジン
１−アリル−４−［２−メチル−３−（トリフロロメチル）フェニル］ピペリジン
４−［２−フルオロ−３−（トリフロロメチル）フェニル］−１−プロピルピペリジン
１−アリル−４−［２−フルオロ−３−（トリフロロメチル）フェニル］ピペリジン
２−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−６−（トリフロロメチル）フェノール
２−（１−エチルピペリジン−４−イル）−６−（トリフロロメチル）フェノール
２−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］−６−（トリフロロメチル）フェノール
２−（１−アリルピペリジン−４−イル）−６−（トリフロロメチル）フェノール
２−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−６−（トリフロロメチル）アニリン
２−（１−エチルピペリジン−４−イル）−６−（トリフロロメチル）アニリン
２−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］−６−（トリフロロメチル）アニリン
２−（１−アリルピペリジン−４−イル）−６−（トリフロロメチル）アニリン
２−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−６−（トリフロロメチル）ベンゾニトリル
２−（１−エチルピペリジン−４−イル）−６−（トリフロロメチル）ベンゾニトリル
２−（１−アリルピペリジン−４−イル）−６−（トリフロロメチル）ベンゾニトリル
４−［２−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル］−１−プロピルピペリジン
１−アリル−４−［２−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル］ピペリジン
１−［２−メチル−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニル］エタノン
１−［３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル］エタノン
１−｛３−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］−２−メチルフェニル｝エタノン
１−［３−（１−アリルピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル］エタノン
１−［２−フルオロ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニル］エタノン
１−［３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−フルオロフェニル］エタノン
１−｛２−フルオロ−３−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝エタノン
１−［３−（１−アリルピペリジン−４−イル）−２−フルオロフェニル］エタノン
２−アセチル−６−（１−プロピルピペリジン−４−イル）ベンゾニトリル
２−アセチル−６−（１−エチルピペリジン−４−イル）ベンゾニトリル
２−アセチル−６−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］ベンゾニトリル
２−アセチル−６−（１−アリルピペリジン−４−イル）ベンゾニトリル
１−［２−クロロ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニル］エタノン
１−［２−クロロ−３−（１−エチルピペリジン−４−イル）フェニル］エタノン
１−｛２−クロロ−３−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝エタノン
１−［３−（１−アリルピペリジン−４−イル）−２−クロロフェニル］エタノン
２−メチル−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニルメタンスルホン酸塩
３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニルメタンスルホン酸塩
３−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］−２−メチルフェニルメタンスルホン酸塩
３−（１−アリルピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニルメタンスルホン酸塩
２−フルオロ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニルメタンスルホン酸塩
３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−フルオロフェニルメタンスルホン酸塩
２−フルオロ−３−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニルメタンスルホン酸塩
３−（１−アリルピペリジン−４−イル）−２−フルオロフェニルメタンスルホン酸塩
２−シアノ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニルメタンスルホン酸塩
２−シアノ−３−（１−エチルピペリジン−４−イル）フェニルメタンスルホン酸塩
２−シアノ−３−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニルメタンスルホン酸塩
３−（１−アリルピペリジン−４−イル）−２−シアノフェニルメタンスルホン酸塩
２−クロロ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニルメタンスルホン酸塩
２−クロロ−３−（１−エチルピペリジン−４−イル）フェニルメタンスルホン酸塩
２−クロロ−３−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニルメタンスルホン酸塩
３−（１−アリルピペリジン−４−イル）−２−クロロフェニルメタンスルホン酸塩
４−［２−メチル−３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン
１−エチル−４−［２−メチル−３−（メチルスルホニル）フェニル］ピペリジン
１−（２−メトキシエチル）−４−［２−メチル−３−（メチルスルホニル）フェニル］ピペリジン
１−アリル−４−［２−メチル−３−（メチルスルホニル）フェニル］ピペリジン
４−［２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン
１−エチル−４−［２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］ピペリジン
４−［２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン
１−アリル−４−［２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］ピペリジン
２−（メチルスルホニル）−６−（１−プロピルピペリジン−４−イル）ベンゾニトリル
２−（１−エチルピペリジン−４−イル）−６−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル
２−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］−６−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル
２−（１−アリルピペリジン−４−イル）−６−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル
４−［２−クロロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン
４−［２−クロロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−エチルピペリジン
４−［２−クロロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン
１−アリル−４−［２−クロロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］ピペリジン
４−｛２−メチル−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝−１−プロピルピペリジン
１−エチル−４−｛２−メチル−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝ピペリジン
１−（２−メトキシエチル）−４−｛２−メチル−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝ピペリジン
１−アリル−４−｛２−メチル−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝ピペリジン
４−｛２−フルオロ−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝−１−プロピルピペリジン
１−エチル−４−｛２−フルオロ−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝ピペリジン
４−｛２−フルオロ−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン
１−アリル−４−｛２−フルオロ−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝ピペリジン
２−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−６−［（トリフロロメチル）スルホニル］ベンゾニトリル
２−（１−エチルピペリジン−４−イル）−６−［（トリフロロメチル）スルホニル］ベンゾニトリル
２−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］−６−［（トリフロロメチル）スルホニル］ベンゾニトリル
２−（１−アリルピペリジン−４−イル）−６−［（トリフロロメチル）スルホニル］ベンゾニトリル
４−｛２−クロロ−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝−１−プロピルピペリジン
４−｛２−クロロ−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝−１−エチルピペリジン
４−｛２−クロロ−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン
１−アリル−４−｛２−クロロ−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝ピペリジン
２−メチル−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
３−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］−２−メチルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
３−（１−アリルピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
２−フルオロ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−フルオロフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
２−フルオロ−３−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
３−（１−アリルピペリジン−４−イル）−２−フルオロフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
２−シアノ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
２−シアノ−３−（１−エチルピペリジン−４−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
２−シアノ−３−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
３−（１−アリルピペリジン−４−イル）−２−シアノフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
２−クロロ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
２−クロロ−３−（１−エチルピペリジン−４−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
２−クロロ−３−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
３−（１−アリルピペリジン−４−イル）−２−クロロフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
４−［３−クロロ−２−（トリフロロメチル）フェニル］−１−プロピルピペリジン
４−［３−クロロ−２−（トリフロロメチル）フェニル］−１−エチルピペリジン
４−［３−クロロ−２−（トリフロロメチル）フェニル］−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン
１−アリル−４−［３−クロロ−２−（トリフロロメチル）フェニル］ピペリジン
２−クロロ−６−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェノール
２−クロロ−６−（１−エチルピペリジン−４−イル）フェノール
２−クロロ−６−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェノール
２−（１−アリルピペリジン−４−イル）−６−クロロフェノール
２−クロロ−６−（１−プロピルピペリジン−４−イル）アニリン
２−クロロ−６−（１−エチルピペリジン−４−イル）アニリン
２−クロロ−６−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］アニリン
２−（１−アリルピペリジン−４−イル）−６−クロロアニリン
２−クロロ−６−（１−プロピルピペリジン−４−イル）ベンゾニトリル
２−クロロ−６−（１−エチルピペリジン−４−イル）ベンゾニトリル
２−（１−アリルピペリジン−４−イル）−６−クロロベンゾニトリル
２−（ジフルオロメトキシ）−６−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェノール
２−（ジフルオロメトキシ）−６−（１−エチルピペリジン−４−イル）フェノール
２−（ジフルオロメトキシ）−６−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェノール
２−（１−アリルピペリジン−４−イル）−６−（ジフルオロメトキシ）フェノール
２−（ジフルオロメトキシ）−６−（１−プロピルピペリジン−４−イル）アニリン
２−（ジフルオロメトキシ）−６−（１−エチルピペリジン−４−イル）アニリン
２−（ジフルオロメトキシ）−６−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］アニリン
２−（１−アリルピペリジン−４−イル）−６−（ジフルオロメトキシ）アニリン
２−（ジフルオロメトキシ）−６−（１−プロピルピペリジン−４−イル）ベンゾニトリル
２−（ジフルオロメトキシ）−６−（１−エチルピペリジン−４−イル）ベンゾニトリル
２−（１−アリルピペリジン−４−イル）−６−（ジフルオロメトキシ）ベンゾニトリル
２−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）フェノール
２−（１−エチルピペリジン−４−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）フェノール
２−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］−６−（トリフルオロメトキシ）フェノール
２−（１−アリルピペリジン−４−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）フェノール
２−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）アニリン
２−（１−エチルピペリジン−４−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）アニリン
２−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］−６−（トリフルオロメトキシ）アニリン
２−（１−アリルピペリジン−４−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）アニリン
２−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル
２−（１−エチルピペリジン−４−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル
２−（１−アリルピペリジン−４−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル
２，２，２−トリフルオロ−１−［２−メチル−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニル］エタノン
１−［３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノン
２，２，２−トリフルオロ−１−｛３−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］−２−メチルフェニル｝エタノン
１−［３−（１−アリルピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノン
２，２，２−トリフルオロ−１−［２−フルオロ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニル］エタノン
１−［３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−フルオロフェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノン
２，２，２−トリフルオロ−１−｛２−フルオロ−３−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝エタノン
１−［３−（１−アリルピペリジン−４−イル）−２−フルオロフェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノン
２−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−６−（トリフルオロアセチル）ベンゾニトリル
２−（１−エチルピペリジン−４−イル）−６−（トリフルオロアセチル）ベンゾニトリル
２−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］−６−（トリフルオロアセチル）ベンゾニトリル
２−（１−アリルピペリジン−４−イル）−６−（トリフルオロアセチル）ベンゾニトリル
１−［２−クロロ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノン
１−［２−クロロ−３−（１−エチルピペリジン−４−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノン
１−｛２−クロロ−３−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝−２，２，２−トリフルオロエタノン
１−［３−（１−アリルピペリジン−４−イル）−２−クロロフェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノン
２，２，２−トリフルオロ−１−［２−メチル−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニル］エタノール
１−［３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノール
２，２，２−トリフルオロ−１−｛３−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］−２−メチルフェニル｝エタノール
１−［３−（１−アリルピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノール
２，２，２−トリフルオロ−１−［２−フルオロ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニル］エタノール
１−［３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−フルオロフェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノール
２，２，２−トリフルオロ−１−｛２−フルオロ−３−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝エタノール
１−［３−（１−アリルピペリジン−４−イル）−２−フルオロフェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノール
２−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ベンゾニトリル
２−（１−エチルピペリジン−４−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ベンゾニトリル
２−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ベンゾニトリル
２−（１−アリルピペリジン−４−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ベンゾニトリル
１−［２−クロロ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノール
１−［２−クロロ−３−（１−エチルピペリジン−４−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノール
１−｛２−クロロ−３−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝−２，２，２−トリフルオロエタノール
１−［３−（１−アリルピペリジン−４−イル）−２−クロロフェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノール
２−メチル−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）ベンゾニトリル
３−（１−アリルピペリジン−４−イル）−２−メチルベンゾニトリル
２−フルオロ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）ベンゾニトリル
３−（１−アリルピペリジン−４−イル）−２−フルオロベンゾニトリル
２−ヒドロキシ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）ベンゾニトリル
３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−ヒドロキシベンゾニトリル
２−ヒドロキシ−３−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］ベンゾニトリル
３−（１−アリルピペリジン−４−イル）−２−ヒドロキシベンゾニトリル
２−アミノ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）ベンゾニトリル
２−アミノ−３−（１−エチルピペリジン−４−イル）ベンゾニトリル
２−アミノ−３−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］ベンゾニトリル
３−（１−アリルピペリジン−４−イル）−２−アミノベンゾニトリル
３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フタロニトリル
３−（１−エチルピペリジン−４−イル）フタロニトリル
３−（１−アリルピペリジン−４−イル）フタロニトリル
２−クロロ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）ベンゾニトリル
３−（１−アリルピペリジン−４−イル）−２−クロロベンゾニトリル
【請求項１０】
下記から成る群から選択される請求項３記載の化合物。
２−（１−エチルピペリジン−４−イル）−６−（トリフロロメチル）フェノール
１−［３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−フルオロフェニル］エタノン
１−［２−クロロ−３−（１−エチルピペリジン−４−イル）フェニル］エタノン
３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−フルオロフェニルメタンスルホン酸塩
２−クロロ−３−（１−エチルピペリジン−４−イル）フェニルメタンスルホン酸塩
１−エチル−４−［２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］ピペリジン
４−［２−クロロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−エチルピペリジン
１−エチル−４−｛２−フルオロ−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝ピペリジン
４−｛２−クロロ−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝−１−エチルピペリジン
３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−フルオロフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
２−クロロ−３−（１−エチルピペリジン−４−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
１−［３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−フルオロフェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノン
１−［２−クロロ−３−（１−エチルピペリジン−４−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノン
１−［３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−フルオロフェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノール
１−［２−クロロ−３−（１−エチルピペリジン−４−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノール
３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−ヒドロキシベンゾニトリル
２−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−６−（トリフロロメチル）フェノール
１−［２−フルオロ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニル］エタノン
１−［２−クロロ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニル］エタノン
２−フルオロ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニルメタンスルホン酸塩
２−クロロ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニルメタンスルホン酸塩
４−［２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン
４−［２−クロロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン
４−｛２−フルオロ−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝−１−プロピルピペリジン
４−｛２−クロロ−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝−１−プロピルピペリジン
２−フルオロ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
２−クロロ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
２，２，２−トリフルオロ−１−［２−フルオロ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニル］エタノン
１−［２−クロロ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノン
２，２，２−トリフルオロ−１−［２−フルオロ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニル］エタノール
１−［２−クロロ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノール
２−ヒドロキシ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）ベンゾニトリル
【請求項１１】
ＸがＮである請求項１又は２記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１がＣＦ３，ＳＯ２ＣＨ３及びＳＯ２ＣＦ３から成る群より選択される請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２がＦ，Ｃｌ及びＯＨから成る群より選択される請求項１１又は１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３がｎ−プロピル及びエチルから成る群より選択される請求項１１〜１３いずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２がＦであり，Ｒ３がｎ−プロピル及びエチルから成る群より選択される請求項１１〜１４いずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１がＣＦ３であり，Ｒ２がＦであり，Ｒ３がｎ−プロピルである請求項１１〜１５いずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
下記から成る群から選択される請求項１１記載の化合物。
１−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−プロピルピペラジン
１−エチル−４−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペラジン
１−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−メトキシエチル）ピペラジン
１−アリル−４−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペラジン
１−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−プロピルピペラジン
１−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−エチルピペラジン
１−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−（２−メトキシエチル）ピペラジン
１−アリル−４−（２，３−ジフルオロフェニル）ピペラジン
１−［３−フルオロ−２−（トリフロロメチル）フェニル］−４−プロピルピペラジン
１−エチル−４−［３−フルオロ−２−（トリフロロメチル）フェニル］ピペラジン
１−［３−フルオロ−２−（トリフロロメチル）フェニル］−４−（２−メトキシエチル）ピペラジン
１−アリル−４−［３−フルオロ−２−（トリフロロメチル）フェニル］ピペラジン
２−フルオロ−６−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェノール
２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−６−フルオロフェノール
２−フルオロ−６−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェノール
２−（４−アリルピペラジン−１−イル）−６−フルオロフェノール
２−フルオロ−６−（４−プロピルピペラジン−１−イル）アニリン
２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−６−フルオロアニリン
２−フルオロ−６−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］アニリン
２−（４−アリルピペラジン−１−イル）−６−フルオロアニリン
２−フルオロ−６−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル
２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−６−フルオロベンゾニトリル
２−フルオロ−６−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル
２−（４−アリルピペラジン−１−イル）−６−フルオロベンゾニトリル
１−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−プロピルピペラジン
１−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−エチルピペラジン
１−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−（２−メトキシエチル）ピペラジン
１−アリル−４−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）ピペラジン
１−［２−メチル−３−（トリフロロメチル）フェニル］−４−プロピルピペラジン
１−エチル−４−［２−メチル−３−（トリフロロメチル）フェニル］ピペラジン
１−（２−メトキシエチル）−４−［２−メチル−３−（トリフロロメチル）フェニル］ピペラジン
１−アリル−４−［２−メチル−３−（トリフロロメチル）フェニル］ピペラジン
１−［２−フルオロ−３−（トリフロロメチル）フェニル］−４−プロピルピペラジン
１−エチル−４−［２−フルオロ−３−（トリフロロメチル）フェニル］ピペラジン
１−［２−フルオロ−３−（トリフロロメチル）フェニル］−４−（２−メトキシエチル）ピペラジン
１−アリル−４−［２−フルオロ−３−（トリフロロメチル）フェニル］ピペラジン
２−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−６−（トリフロロメチル）フェノール
２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−６−（トリフロロメチル）フェノール
２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−６−（トリフロロメチル）フェノール
２−（４−アリルピペラジン−１−イル）−６−（トリフロロメチル）フェノール
２−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−６−（トリフロロメチル）アニリン
２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−６−（トリフロロメチル）アニリン
２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−６−（トリフロロメチル）アニリン
２−（４−アリルピペラジン−１−イル）−６−（トリフロロメチル）アニリン
２−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−６−（トリフロロメチル）ベンゾニトリル
２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−６−（トリフロロメチル）ベンゾニトリル
２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−６−（トリフロロメチル）ベンゾニトリル
２−（４−アリルピペラジン−１−イル）−６−（トリフロロメチル）ベンゾニトリル
１−［２−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル］−４−プロピルピペラジン
１−［２−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル］−４−エチルピペラジン
１−［２−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル］−４−（２−メトキシエチル）ピペラジン
１−アリル−４−［２−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル］ピペラジン
１−［２−メチル−３−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル］エタノン
１−［３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−メチルフェニル］エタノン
１−｛３−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルフェニル｝エタノン
１−［３−（４−アリルピペラジン−１−イル）−２−メチルフェニル］エタノン
１−［２−フルオロ−３−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル］エタノン
１−［３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−フルオロフェニル］エタノン
１−｛２−フルオロ−３−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝エタノン
１−［３−（４−アリルピペラジン−１−イル）−２−フルオロフェニル］エタノン
２−アセチル−６−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル
２−アセチル−６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル
２−アセチル−６−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル
２−アセチル−６−（４−アリルピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル
１−［２−クロロ−３−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル］エタノン
１−［２−クロロ−３−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］エタノン
１−｛２−クロロ−３−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝エタノン
１−［３−（４−アリルピペラジン−１−イル）−２−クロロフェニル］エタノン
２−メチル−３−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニルメタンスルホン酸塩
３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−メチルフェニルメタンスルホン酸塩
３−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルフェニルメタンスルホン酸塩
３−（４−アリルピペラジン−１−イル）−２−メチルフェニルメタンスルホン酸塩
２−フルオロ−３−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニルメタンスルホン酸塩
３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−フルオロフェニルメタンスルホン酸塩
２−フルオロ−３−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェニルメタンスルホン酸塩
３−（４−アリルピペラジン−１−イル）−２−フルオロフェニルメタンスルホン酸塩
２−シアノ−３−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニルメタンスルホン酸塩
２−シアノ−３−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニルメタンスルホン酸塩
２−シアノ−３−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェニルメタンスルホン酸塩
３−（４−アリルピペラジン−１−イル）−２−シアノフェニルメタンスルホン酸塩
２−クロロ−３−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニルメタンスルホン酸塩
２−クロロ−３−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニルメタンスルホン酸塩
２−クロロ−３−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェニルメタンスルホン酸塩
３−（４−アリルピペラジン−１−イル）−２−クロロフェニルメタンスルホン酸塩
１−［２−メチル−３−（メチルスルホニル）フェニル］−４−プロピルピペラジン
１−エチル−４−［２−メチル−３−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン
１−（２−メトキシエチル）−４−［２−メチル−３−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン
１−アリル−４−［２−メチル−３−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン
１−［２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］−４−プロピルピペラジン
１−エチル−４−［２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン
１−［２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（２−メトキシエチル）ピペラジン
１−アリル−４−［２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン
２−（メチルスルホニル）−６−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル
２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−６−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル
２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−６−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル
２−（４−アリルピペラジン−１−イル）−６−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル
１−［２−クロロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］−４−プロピルピペラジン
１−［２−クロロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］−４−エチルピペラジン
１−［２−クロロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（２−メトキシエチル）ピペラジン
１−アリル−４−［２−クロロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジン
１−｛２−メチル−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝−４−プロピルピペラジン
１−エチル−４−｛２−メチル−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝ピペラジン
１−（２−メトキシエチル）−４−｛２−メチル−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝ピペラジン
１−アリル−４−｛２−メチル−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝ピペラジン
１−｛２−フルオロ−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝−４−プロピルピペラジン
１−エチル−４−｛２−フルオロ−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝ピペラジン
１−｛２−フルオロ−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝−４−（２−メトキシエチル）ピペラジン
１−アリル−４−｛２−フルオロ−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝ピペラジン
２−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−６−［（トリフロロメチル）スルホニル］ベンゾニトリル
２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−６−［（トリフロロメチル）スルホニル］ベンゾニトリル
２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−６−［（トリフロロメチル）スルホニル］ベンゾニトリル
２−（４−アリルピペラジン−１−イル）−６−［（トリフロロメチル）スルホニル］ベンゾニトリル
１−｛２−クロロ−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝−４−プロピルピペラジン
１−｛２−クロロ−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝−４−エチルピペラジン
１−｛２−クロロ−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝−４−（２−メトキシエチル）ピペラジン
１−アリル−４−｛２−クロロ−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝ピペラジン
２−メチル−３−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−メチルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
３−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
３−（４−アリルピペラジン−１−イル）−２−メチルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
２−フルオロ−３−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−フルオロフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
２−フルオロ−３−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
３−（４−アリルピペラジン−１−イル）−２−フルオロフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
２−シアノ−３−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
２−シアノ−３−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
２−シアノ−３−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
３−（４−アリルピペラジン−１−イル）−２−シアノフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
２−クロロ−３−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
２−クロロ−３−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
２−クロロ−３−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
３−（４−アリルピペラジン−１−イル）−２−クロロフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
１−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−４−プロピルピペラジン
１−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−４−エチルピペラジン
１−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−４−（２−メトキシエチル）ピペラジン
１−アリル−４−（３−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン
１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−プロピルピペラジン
１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−エチルピペラジン
１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（２−メトキシエチル）ピペラジン
１−アリル−４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ピペラジン
１−［３−クロロ−２−（トリフロロメチル）フェニル］−４−プロピルピペラジン
１−［３−クロロ−２−（トリフロロメチル）フェニル］−４−エチルピペラジン
１−［３−クロロ−２−（トリフロロメチル）フェニル］−４−（２−メトキシエチル）ピペラジン
１−アリル−４−［３−クロロ−２−（トリフロロメチル）フェニル］ピペラジン
２−クロロ−６−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェノール
２−クロロ−６−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェノール
２−クロロ−６−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェノール
２−（４−アリルピペラジン−１−イル）−６−クロロフェノール
２−クロロ−６−（４−プロピルピペラジン−１−イル）アニリン
２−クロロ−６−（４−エチルピペラジン−１−イル）アニリン
２−クロロ−６−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］アニリン
２−（４−アリルピペラジン−１−イル）−６−クロロアニリン
２−クロロ−６−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル
２−クロロ−６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル
２−クロロ−６−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル
２−（４−アリルピペラジン−１−イル）−６−クロロベンゾニトリル
１−（２，３−ジクロロフェニル）−４−プロピルピペラジン
１−（２，３−ジクロロフェニル）−４−エチルピペラジン
１−（２，３−ジクロロフェニル）−４−（２−メトキシエチル）ピペラジン
１−アリル−４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン
１−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルフェニル］−４−プロピルピペラジン
１−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルフェニル］−４−エチルピペラジン
１−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルフェニル］−４−（２−メトキシエチル）ピペラジン
１−アリル−４−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルフェニル］ピペラジン
１−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェニル］−４−プロピルピペラジン
１−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェニル］−４−エチルピペラジン
１−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェニル］−４−（２−メトキシエチル）ピペラジン
１−アリル−４−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェニル］ピペラジン
２−（ジフルオロメトキシ）−６−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェノール
２−（ジフルオロメトキシ）−６−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェノール
２−（ジフルオロメトキシ）−６−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェノール
２−（４−アリルピペラジン−１−イル）−６−（ジフルオロメトキシ）フェノール
２−（ジフルオロメトキシ）−６−（４−プロピルピペラジン−１−イル）アニリン
２−（ジフルオロメトキシ）−６−（４−エチルピペラジン−１−イル）アニリン
２−（ジフルオロメトキシ）−６−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］アニリン
２−（４−アリルピペラジン−１−イル）−６−（ジフルオロメトキシ）アニリン
２−（ジフルオロメトキシ）−６−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル
２−（ジフルオロメトキシ）−６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル
２−（ジフルオロメトキシ）−６−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル
２−（４−アリルピペラジン−１−イル）−６−（ジフルオロメトキシ）ベンゾニトリル
１−［２−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−プロピルピペラジン
１−［２−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−エチルピペラジン
１−［２−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−（２−メトキシエチル）ピペラジン
１−アリル−４−［２−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン
１−［２−メチル−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−プロピルピペラジン
１−エチル−４−［２−メチル−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン
１−（２−メトキシエチル）−４−［２−メチル−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン
１−アリル−４−［２−メチル−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン
１−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−プロピルピペラジン
１−エチル−４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン
１−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−（２−メトキシエチル）ピペラジン
１−アリル−４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン
２−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）フェノール
２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）フェノール
２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−６−（トリフルオロメトキシ）フェノール
２−（４−アリルピペラジン−１−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）フェノール
２−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）アニリン
２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）アニリン
２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−６−（トリフルオロメトキシ）アニリン
２−（４−アリルピペラジン−１−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）アニリン
２−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル
２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル
２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル
２−（４−アリルピペラジン−１−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル
１−［２−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−プロピルピペラジン
１−［２−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−エチルピペラジン
１−［２−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−（２−メトキシエチル）ピペラジン
１−アリル−４−［２−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン
２，２，２−トリフルオロ−１−［２−メチル−３−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル］エタノン
１−［３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−メチルフェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノン
２，２，２−トリフルオロ−１−｛３−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルフェニル｝エタノン
１−［３−（４−アリルピペラジン−１−イル）−２−メチルフェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノン
２，２，２−トリフルオロ−１−［２−フルオロ−３−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル］エタノン
１−［３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−フルオロフェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノン
２，２，２−トリフルオロ−１−｛２−フルオロ−３−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝エタノン
１−［３−（４−アリルピペラジン−１−イル）−２−フルオロフェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノン
２−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−６−（トリフルオロアセチル）ベンゾニトリル
２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−６−（トリフルオロアセチル）ベンゾニトリル
２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−６−（トリフルオロアセチル）ベンゾニトリル
２−（４−アリルピペラジン−１−イル）−６−（トリフルオロアセチル）ベンゾニトリル
１−［２−クロロ−３−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノン
１−［２−クロロ−３−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノン
１−｛２−クロロ−３−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−２，２，２−トリフルオロエタノン
１−［３−（４−アリルピペラジン−１−イル）−２−クロロフェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノン
２，２，２−トリフルオロ−１−［２−メチル−３−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル］エタノール
１−［３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−メチルフェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノール
２，２，２−トリフルオロ−１−｛３−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルフェニル｝エタノール
１−［３−（４−アリルピペラジン−１−イル）−２−メチルフェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノール
２，２，２−トリフルオロ−１−［２−フルオロ−３−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル］エタノール
１−［３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−フルオロフェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノール
２，２，２−トリフルオロ−１−｛２−フルオロ−３−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝エタノール
１−［３−（４−アリルピペラジン−１−イル）−２−フルオロフェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノール
２−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ベンゾニトリル
２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ベンゾニトリル
２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ベンゾニトリル
２−（４−アリルピペラジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ベンゾニトリル
１−［２−クロロ−３−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノール
１−［２−クロロ−３−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノール
１−｛２−クロロ−３−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−２，２，２−トリフルオロエタノール
１−［３−（４−アリルピペラジン−１−イル）−２−クロロフェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノール
２−メチル−３−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル
３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−メチルベンゾニトリル
３−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルベンゾニトリル
３−（４−アリルピペラジン−１−イル）−２−メチルベンゾニトリル
２−フルオロ−３−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル
３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−フルオロベンゾニトリル
２−フルオロ−３−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル
３−（４−アリルピペラジン−１−イル）−２−フルオロベンゾニトリル
２−ヒドロキシ−３−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル
３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシベンゾニトリル
２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル
３−（４−アリルピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシベンゾニトリル
２−アミノ−３−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル
２−アミノ−３−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル
２−アミノ−３−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル
３−（４−アリルピペラジン−１−イル）−２−アミノベンゾニトリル
３−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フタロニトリル
３−（４−エチルピペラジン−１−イル）フタロニトリル
３−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］フタロニトリル
３−（４−アリルピペラジン−１−イル）フタロニトリル
２−クロロ−３−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル
２−クロロ−３−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル
２−クロロ−３−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル
３−（４−アリルピペラジン−１−イル）−２−クロロベンゾニトリル
【請求項１８】
下記から成る群から選択される請求項１１記載の化合物。
２−（１−エチルピペリジン−４−イル）−６−（トリフロロメチル）フェノール
１−［３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−フルオロフェニル］エタノン
１−［２−クロロ−３−（１−エチルピペリジン−４−イル）フェニル］エタノン
３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−フルオロフェニルメタンスルホン酸塩
２−クロロ−３−（１−エチルピペリジン−４−イル）フェニルメタンスルホン酸塩
１−エチル−４−［２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］ピペリジン
４−［２−クロロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−エチルピペリジン
１−エチル−４−｛２−フルオロ−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝ピペリジン
４−｛２−クロロ−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝−１−エチルピペリジン
３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−フルオロフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
２−クロロ−３−（１−エチルピペリジン−４−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
１−［３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−フルオロフェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノン
１−［２−クロロ−３−（１−エチルピペリジン−４−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノン
１−［３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−フルオロフェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノール
１−［２−クロロ−３−（１−エチルピペリジン−４−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノール
３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−ヒドロキシベンゾニトリル
２−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−６−（トリフロロメチル）フェノール
１−［２−フルオロ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニル］エタノン
１−［２−クロロ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニル］エタノン
２−フルオロ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニルメタンスルホン酸塩
２−クロロ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニルメタンスルホン酸塩
４−［２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン
４−［２−クロロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン
４−｛２−フルオロ−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝−１−プロピルピペリジン
４−｛２−クロロ−３−［（トリフロロメチル）スルホニル］フェニル｝−１−プロピルピペリジン
２−フルオロ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
２−クロロ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
２，２，２−トリフルオロ−１−［２−フルオロ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニル］エタノン
１−［２−クロロ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノン
２，２，２−トリフルオロ−１−［２−フルオロ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニル］エタノール
１−［２−クロロ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノール
２−ヒドロキシ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル）ベンゾニトリル
【請求項１９】
Ｒ２の計算されたファンデルワールス体積が２７Å３より大きく，Ｒ１及びＲ２のファンデルワールス体積の合計（Ｒ１＋Ｒ２）が７０Å３以下である請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
計算されたオクタノール／水分配係数が，０．６より大きく，好ましくは０．９より大きい請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
下記式：
2008501747.tif 000034
（式中，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は，請求項１で定義した意味を表す）
で表される中間体化合物。
【請求項２２】
Ｒ１がＯＳＯ２ＣＦ３，ＯＳＯ２ＣＨ３，ＳＯ２ＣＨ３，ＳＯ２ＣＦ３，ＣＯＣＨ３，ＣＯＣＦ３，ＣＮ及びＣＦ３から成る群より選択される請求項２１記載の中間体。
【請求項２３】
Ｒ２がＦ，Ｃｌ及びＯＨから成る群より選択される請求項２１又は２２記載の中間体。
【請求項２４】
Ｒ１が，ＯＳＯ２ＣＨ３，ＳＯ２ＣＨ３及びＳＯ２ＣＦ３から成る群より選択される請求項２１〜２３いずれかに記載の中間体。
【請求項２５】
Ｒ３が，ｎ−プロピル及びエチルから成る群より選択される請求項２１〜２４いずれかに記載の化中間体。
【請求項２６】
Ｒ２がＦであり，Ｒ３がｎ−プロピル及びエチルから成る群より選択される請求項２１〜２５いずれかに記載の中間体。
【請求項２７】
下記式：
2008501747.tif 000035
（式中，Ｘ，Ｒ１，Ｒ２，及びＲ４は，請求項１で定義した意味を表す）
で表される中間体化合物であって，
ＸがＮであるとき，
Ｒ２がＣＨ3であるとき，Ｒ１はＣｌ，Ｂｒ，Ｆ，ＣＮ又はＣＦ３ではなく，
Ｒ２がＣｌであるとき，Ｒ１はＣｌではなく，
Ｒ２がＣＨ3であるとき，Ｒ１はＣｌではなく，
Ｒ２がＣＮであるとき，Ｒ１はＣＦ3ではない中間体化合物。
【請求項２８】
Ｒ１がＯＳＯ２ＣＦ３，ＯＳＯ２ＣＨ３，ＳＯ２ＣＨ３，ＳＯ２ＣＦ３，ＣＯＣＨ３，ＣＯＣＦ３，ＣＮ及びＣＦ３から成る群より選択される請求項２７記載の中間体。
【請求項２９】
Ｒ２がＦ，Ｃｌ及びＯＨから成る群より選択される請求項２７又は２８記載の中間体。
【請求項３０】
Ｒ１が，ＯＳＯ２ＣＨ３，ＳＯ２ＣＨ３及びＳＯ２ＣＦ３から成る群より選択される請求項２７〜２９いずれかに記載の中間体。
【請求項３１】
下記式１の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の，ＣＮＳの疾病を治療するための薬学的に活性な製剤の製造における使用：
2008501747.tif 000036
式中：ＸはＮ又はＣＨであり，
Ｒ１は，ＯＳＯ２ＣＦ３，ＯＳＯ２ＣＨ３，ＮＨＳＯ２ＣＨ３，ＮＨＳＯ２ＣＦ３，ＳＯＲ４，ＳＯ２Ｒ４，ＳＯ２ＮＨ２，ＳＯ２ＮＨＣＨ３，ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２，ＣＯＲ４，ＣＮ，ＯＣＦ３，ＳＣＦ３，ＯＣＨＦ２，ＳＣＨＦ２，ＣＦ３，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＮＯ２，ＳＦ５，ＳＣＮ，ＯＣＮ，ＯＣＯＣＦ３，ＳＣＯＣＦ３，ＯＣＯＣＨ３，ＳＣＯＣＨ３，ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３，ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３，ＣＨ２ＮＯ２，ＣＨ２ＣＮ，ＣＨ２ＳＯ２ＣＦ３，ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３，ＣＨ２ＣＦ３，ＣＨ２ＣＯＣＨ３，ＣＨ２ＣＯＣＦ３から成る群より選択され；
Ｒ２は，ＣＮ，ＣＦ３，ＯＨ，ＮＨ２，ＯＲ４，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＨ３から成る群より選択され；
Ｒ３は，Ｃ１−Ｃ４アルキル，アリル，ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２，ＣＨ２ＣＨ２Ｆ，ＣＨ２ＣＨＦ２，ＣＨ２ＣＦ３，３，３，３−トリフルオロプロピル，４，４，４−トリフルオロブチル，ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３，ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＣＨ３
2008501747.tif 000037
から成る群より選択され；
Ｒ４はＣ１−Ｃ３アルキル，ＣＦ３，ＣＨＦ２，ＣＨ２Ｆ，ＣＮから成る群より選択され；
但し，Ｒ１がＣＮ，ＯＣＦ３，ＯＣＨＦ２，ＳＣＦ３，ＳＣＨＦ２，ＣＦ３，Ｆ又はＣｌであるとき，ＸはＣＨではなく，Ｒ２はＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＣＨ３ではなく，そしてＲ３はＣ１−Ｃ３アルキル又はアリルではなく；
Ｒ１がＣＦ３又はＣＮであるとき，ＸはＣＨではなく，Ｒ２はＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＣＨ３ではなく，Ｒ３はＣ１−Ｃ２アルキルではなく；そして，
Ｒ１がＳＯ２Ｒ４，ＳＯ２ＮＨ２，ＳＯ２ＮＨＣＨ３又はＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２であるとき，Ｒ２はＯＨではない。
【請求項３２】
Ｒ１がＯＳＯ２ＣＦ３，ＯＳＯ２ＣＨ３，ＳＯ２ＣＨ３，ＳＯ２ＣＦ３，ＣＯＣＨ３，ＣＮ及びＣＦ３から成る群より選択される請求項３１記載の使用。
【請求項３３】
ＸがＣＨである請求項３１又は３２記載の使用。  
【請求項３４】
Ｒ１が，ＯＳＯ２ＣＨ３，ＳＯ２ＣＨ３及びＳＯ２ＣＦ３から成る群より選択される請求項３３記載の使用。
【請求項３５】
Ｒ２がＦ，Ｃｌ及びＯＨから成る群より選択される請求項３３又は３４記載の使用。
【請求項３６】
Ｒ３が，ｎ−プロピル及びエチルから成る群より選択される請求項３３〜３５いずれかに記載の使用。
【請求項３７】
Ｒ２がＦであり，Ｒ３がｎ−プロピル及びエチルから成る群より選択される請求項３３〜３６いずれかに記載の使用。
【請求項３８】
Ｒ１がＳＯ２ＣＨ３であり，Ｒ２がＦであり，Ｒ３がｎ−プロピル及びエチルから成る群より選択される請求項３３〜３７いずれかに記載の使用。
【請求項３９】
ＸがＮである３３〜３８いずれかに記載の使用。
【請求項４０】
Ｒ２がＦ，Ｃｌ及びＯＨから成る群より選択される請求項３９記載の使用。
【請求項４１】
Ｒ１が，ＯＳＯ２ＣＨ３，ＳＯ２ＣＨ３及びＳＯ２ＣＦ３から成る群より選択される請求項３９又は４０記載の使用。
【請求項４２】
Ｒ３が，ｎ−プロピル及びエチルから成る群より選択される請求項３９〜４１いずれかに記載の使用。
【請求項４３】
Ｒ２がＦであり，Ｒ３がｎ−プロピル及びエチルから成る群より選択される請求項３９〜４２いずれかに記載の使用。
【請求項４４】
Ｒ１がＣＦ３であり，Ｒ２がＦであり，Ｒ３がｎ−プロピルである請求項３９〜４３いずれかに記載の使用。
【請求項４５】
請求項１〜２０いずれかに記載の化合物及び１種類又はそれ以上の薬学的に許容され得る担体又は希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項４６】
ＣＮＳの疾病の治療のための請求項４５記載の医薬組成物。
【請求項４７】
パーキンソン病，パーキンソニズム，運動障害（Ｌ−ＤＯＰＡが引き起こす運動障害を含む），失調症，チック，振戦及びハンチントン舞踏病から成る群より選択される運動障害の治療のための請求項４５記載の医薬組成物。
【請求項４８】
医原性及び医原性でない精神病及び幻覚症から成る群より選択される症状の治療のための請求項４５記載の医薬組成物。
【請求項４９】
精神分裂病及び精神分裂症的障害及び両極性障害から成る群より選択される症状の治療のための請求項４５記載の医薬組成物。
【請求項５０】
気分及び不安障害，うつ病及び強迫神経症から成る群より選択される症状の治療のための請求項４５記載の医薬組成物。
【請求項５１】
自閉症スペクトル疾病，ＡＤＨＤ，脳性麻痺，ジルドゥラトゥーレット症候群から選択される神経発達性疾病，及び痴呆及び年齢に関連する認識の悪化から成る群より選択される神経組織変性障害の治療のための請求項４５記載の医薬組成物。
【請求項５２】
睡眠障害，性的疾病，食欲異常，肥満症，及び頭痛，及び増加した筋肉調子によって特徴づけられる症状の他の痛みから成る群より選択される症状の治療のための請求項４５記載の医薬組成物。
【請求項５３】
精神的外傷，炎症，感染，新生物，血管，低酸素症又は代謝の原因によって引き起こされる脳損傷，又は外因性の化学品（ここで，外因性の化学品は，乱用物質，医薬化合物，環境毒素から成る群から選択される）に対する中毒反応によって引き起こされる脳損傷の後の運動機能，認識機能及び関連する感情の乱れを改善するための請求項４５記載の医薬組成物。
【請求項５４】
物質乱用に関連する障害の治療のための請求項４５記載の医薬組成物。
【請求項５５】
アルツハイマー病，又は関連する痴呆疾病の治療のための請求項４５記載の医薬組成物。
【請求項５６】
治療有効量の請求項１〜２０いずれかに記載の化合物を，ＣＮＳの障害を患うヒトを含むほ乳類に投与することを含むＣＮＳの障害の治療方法。
【請求項５７】
請求項４６〜５５の１又はそれ以上に記載の障害を治療するための請求項５６記載の方法。
【国際調査報告】
2008501747.tif 000038
2008501747.tif 000039
2008501747.tif 000040
2008501747.tif 000041
2008501747.tif 000042
2008501747.tif 000043