(57)【要約】  本発明は、アベリノ角膜ジストロフィー治療剤に係り、さらに詳細には、薬学的に有効量の血漿または血清を活性成分として含むアベリノ角膜ジストロフィー治療用の医薬組成物に関する。本発明に係る医薬組成物は、レイシック手術によってアベリノ角膜ジストロフィーの重症化した患者の角膜上のヒアリン顆粒を分解することにより症状を改善させることができる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬学的に有効量の血漿または血清を有効成分として含むアベリノ角膜ジストロフィー治療用の医薬組成物。
【請求項２】
緩衝剤、抗菌性保存剤、界面活性剤、酸化防止剤、浸透圧調整剤 、防腐剤、増粘剤および粘度改質剤よりなる群から選択された何れか一つ以上の補助剤を含む請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記抗菌性保存剤は塩化ベンザルコニウム、チメロサール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸２ナトリウム、ソルビン酸およびオナメルMよりなる群から選択されることを特徴とする請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記抗菌性保存剤は塩化ベンザルコニウムであることを特徴とする請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記血漿または血清はガンマ線照射、メチレンブルー光処理及び蒸気処理よりなる群から選択される何れか一つ以上のウイルス不活性化法により処理されたものであることを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記血漿または血清は凍結乾燥されたものであることを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記凍結乾燥された血清または血漿の合有量は０．００５〜５０重量％であることを特徴とする請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
溶液、懸濁液、エマルジョン、ゲル及び粉末よりなる群から選択された剤形を持つことを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アベリノ角膜ジストロフィー治療剤に係り、さらに詳細には、薬学的に有効量の血漿または血清を有効成分として含むアベリノ角膜異栄養症治療用の医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アベリノ角膜ジストロフィー（Avellino corneal dystrophy）とは、目の角膜中にヒアリンという真っ白い物質が斑点を形成しながら角膜を混濁させて次第に視力を弱くして失明に至らせる遺伝病である(図１)。この疾病は、βＩＧ−Ｈ３遺伝子中の１２４番のアミノ酸に相当するコドンＣＧＣ（アルギニン）がＣＡＣ（ヒスチジン）へと点突然変異されて発病する（Munier, F.L. et al., Nat. Genet., 15:247, 1997）。このような異常遺伝子を保有する限り、１００％症状が現れ、ほとんどの場合青少年期から症状が現れ始める。最近にはレイシック手術がより一般的になり且つ紫外線などにより角膜が損なわれる場合が頻繁になり、その症状が急激に進むことから、広く知られるようになった。
【０００３】
アベリノ角膜ジストロフィーは１９８８年に初めて知られた後（Holland, E.J. et al., Ophthalmology, 99:1564, 1992; Kennedy, S.M. et al., Br. J. phthalmol., 80:489, 1996; Dolmetsch, A.M. et al., Can. J. Ophthalmol. 31:29, 1996; Afshari N. A. et al., Arch. Ophthalmol., 119:16, 2001; Stewart H.S., Hum. Mutat., 14:126, 1999）、最近になって始めてβＩＧ−Ｈ３蛋白質に関する生化学的な研究結果が報告されている（Kim, J.E. et al., Investigative Ophthalmology & Visual Science, 43:3, 2002; Park, S.J. et al., Peptides, 25:199, 2004）。しかしながら、これまでこれといった治療剤が開発されていないのが現状である。さらに、本発明者の調査により、レイシック手術を受けた患者がアベリノ角膜ジストロフィーのヘテロ接合体（Heterozygote）である場合、発病したり症状が急進展することが初めて判明されている（Kim, E.K. et al., Cornea, 21:223, 2002; Kim, E.K. et al., Ophthalmology, 111:463, 2004）。
【０００４】
このため、アベリノ角膜ジストロフィーが治療可能な薬物及び／または治療法の開発が至急求められているのが現状であるが、これまでこれについての報告はなされていない。
【発明の要約】
【０００５】
そこで、本発明者らは、効果的なアベリノ角膜ジストロフィーの治療のための薬剤を開発するために鋭意努力した結果、血液中の血漿または血清をアベリノ患者の角膜の切断面に投与した場合、患者の角膜上のヒアリン顆粒が効果的に分解されるということを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
本発明の目的は、アベリノ角膜ジストロフィー患者の角膜に投与することにより、ヒアリン顆粒を効果的に取り除くことができるアベリノ角膜ジストロフィー治療用の医薬組成物を提供することにある。
【０００７】
前記目的を達成するために、本発明は、薬学的に有効量の血漿または血清を有効成分として含むアベリノ角膜ジストロフィー治療用の医薬組成物を提供する。
【０００８】
本発明の他の特徴及び実施態様は、後述する詳細な説明及び特許請求の範囲から一層明らかになる。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】アベリノ角膜ジストロフィーのヘテロ接合体の右側の眼球を示す写真である。
【図２】アベリノ角膜ジストロフィー患者のレイシック手術後に生成された角膜片を、リン酸塩緩衝液（ＰＢＳ）及び血清に２日間浸漬した状態を示す写真（１５．７５倍）である。
【図３】レイシック手術によって顆粒沈殿物が過度に生成された患者を対象として、角膜片の除去前（Ａ）、角膜片の除去直後（Ｂ）及び血漿を含む液体滴下剤を８日間投与した後（Ｃ）の結果を示す写真である。
【図４】レイシック手術によって顆粒沈殿物が過度に生成された患者を対象として、角膜片の除去前（左）及び液体滴下剤を投与した後（右）の結果を示す写真である。
【発明の詳細な説明及び最良の形態】
【００１０】
本発明では、ウイルス不活性化の処理を経た血漿または血清を含む液体滴下剤を製造し、前記液体滴下剤をレイシック手術後にアベリノ角膜ジストロフィーの重症化した患者の角膜片（corneal flap）を取り除いた角膜の切断面に投与することにより、患者の角膜上の白色のヒアリン顆粒が溶解されてなくなることを確認し、血漿または血清のアベリノ角膜ジストロフィーの治療剤としての用途を確認した。
【００１１】
血漿(blood plasma)は、典型的に哺乳動物の血液中の有形成分、すなわち細胞及び細胞の断片が分離された淡黄色の液体成分を表し、その成分は、多くの文献を通じて広く知られている（Westerman, P., Plasma Proteins, VII-1 to VII-13, 2002; 及びWendy, Y.C. et al., Plasma Proteins Pocket Guide, Foundation for Blood Research-これらの文献の全体の内容は、本願において参照として援用される）。
【００１２】
本発明において活性成分として使用する血清は、一般的には、血漿中のフィブリノゲンとその他の凝固因子とが除去された部分を言う。
【００１３】
本発明において活性成分として使用する血漿または血清は、ヒトを含む哺乳動物の全ての種の血液から分離したものを含み、例えば、羊、山羊、豚、馬、犬、牛などを含む家畜、その他の霊長類、げっ歯類などの血液から分離されたものを含む。
【００１４】
本発明において血漿または血清は、周知の方法、例えば、遠心分離法、沈降法または濾過法によって血液から 容易に分離できる。遠心分離法は、血漿から血液細胞を沈降させるのに適した条件下で実施することができる。例えば、血液を約１，４００ｇで約１０分間遠心分離し、血球及び白血球はもとより、実質的に血小板を含む全ての細胞の断片を沈澱させるのに十分である。血漿を含む上清は、標準技術によって沈降した細胞から容易に分離することができる。
【００１５】
前記濾過法は、血液を血漿から血液細胞の分離に適したフィルターに通過させることにより行われ、前記フィルターは、蛋白質を容易に通過させることができる微細孔の膜であることが望ましい。
【００１６】
血漿または血清を、採血後に遠心分離法または沈澱させることにより得た新鮮液状血漿の状態または液状製剤の状態の他に、使用前に多様な状態で保存する方法が知られており、その例としては、新鮮凍結製剤、寒冷沈殿物製剤（cryoprecipitate preparation）凍結乾燥製剤または濃縮製剤などの形態が挙げられる。本発明では、前記のような全ての形態の血漿または血清を使用することができる。
【００１７】
新鮮凍結血漿は、採血後、６時間以内の血液を約１，４００ｇで約１５分間遠心分離して血液細胞と血漿成分とを分離し、約−４０〜−１８℃で凍結させて製造したもので、使用時には、約３０℃〜３７℃の温水で解凍させて使用することが望ましい。
【００１８】
寒冷沈殿物血漿は、新鮮凍結血漿１単位を約４℃で解凍させたときに生じる白色の沈殿物（cold precipitated protein）（VIII：C、フィブリノゲン、XIII、フィブロネクチンのような多量の因子を含む）を取り除いた後、約−４０〜−１８℃で再凍結させたものである。
【００１９】
寒冷沈殿物製剤は、１〜６℃の冷蔵庫で一晩放置して解凍させるか、または約４℃の水槽でさらに急解凍させて使用することができる。濃縮血漿は、血液から血漿を分離し、分離した血漿をデキストラノマー、セファデックス（SEPHADEX）、デキストラミン（dextramine）、ポリアクリルアミド、バイオゲル（ＢＩＯ−ＧＥＬ）Ｐ、シリカゲル、ゼオライト、デブリサン（DEBRISAN）、架橋されたアガロース、澱粉またはアルギン酸ゲルのような濃縮剤と混合して濃縮させた後、濃縮された血漿から濃縮剤を分離して使用する。
【００２０】
本発明の一態様として、血漿または血清は、血液銀行で商業的に市販しているものを使用することができる。例えば、血液銀行で商業的に市販している粉末状製剤、インビトロジェン株式会社(Invitrogen Corporation)の液状製剤（例：GibcoTM Chicken Serum, GibcoTM Goat Serum, GibcoTM Lamb Serum, GibcoTM Porcine Serum, GibcoTM Rabbit Serum）またはGemini Bio-Products（米国）の血清製剤（例：Chicken Serum(Cat.#100-161), Dog Serum(Cat.#100-160), Donor Donkey Serum(Cat.#100-151), Donor Goat Serum(Cat.#100-109), Donor Rat Serum(Cat.#100-155), Feline Serum(Cat.100-153), Guinea Pig Serum(Cat.#100-130), Monkey Serum(Cat.#100-154), Mouse Serum(Cat#100-113), Porcine Serum(Cat.#100-115), Rabbit Serum(Cat.#100-116), Rat Serum(Cat.#100-150）またはSheep Serum(Cat.#100-117)を使用することができる。このような製品は、多様な抗原抗体、例えば、Ｂ型肝炎表面抗原（HBsAg）及びＣ型肝炎（HCV）抗体に対して非反応性であり、ＨＩＶ−１及びＨＩＶ−２に対する抗体に対して陰性であるということが実験結果から確認された。このような製剤の製造に使用される全ての血漿単位は、既に病原性がないということが検証された。
【００２１】
前記製剤以外の血漿または血清を使用する場合には、病源菌の潜伏的な伝播の危険性を減らすために、血漿または血清に存在するＨＩＶ、Ｂ型肝炎ウイルス及びＨＣＶのような外被ウイルスを不活性化させることが望ましい。血漿を不活性化させる方法のうち汎用的な方法としては、パスツル法（pasteurization）、乾燥熱処理法、蒸気処理法、トリ（ｎ−ブチル）／リン酸／ポリソルベート８０のような有機溶媒／洗浄剤混合物処理、低いｐＨ（ｐＨ４）、冷エタノール分画法（cold ethanol fractionation）、クロマトグラフィー法、ナノ濾過法などが利用されており、最近では、ＵＶなどの光照射法、ガンマ線照射法、ヨード処理法のような方法も開発されている。好ましくは、血漿単位にガンマ線照射法、メチレンブルー光処理法及び蒸気処理法を段階的に連続して実施し、血漿内に存在しうるウイルスを不活性化させた後に使用することが望ましい。
【００２２】
本発明で用いられる血漿または血清の分画は、加熱、凍結乾燥またはその他の適した乾燥技術によって粉末化されたものを用いることができる。例えば、血漿を数日間（例：約７日間）、−４０℃未満で凍結乾燥させて粉末化して用いることができる。
【００２３】
本発明に係る血漿または血清は、液状または粉末状であり、眼球に直接的に適用されることができる。一態様として、本発明に係る医薬組成物は、血漿粉末と生理食塩水とを一定の体積比で混合し、ｐＨを３．５ないし８．０に調節することにより液状の形態に剤形化することができる。このような剤形は、全ての製薬化学に公知の処方書である文献[Remington's Pharmaceutical Science, 15th Edition, 1975, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania 18042（Chapter 87: Blaug, Seymour）]に記述されている。
【００２４】
追加的な観点として、本発明は、眼科的に許容される担体と共に、薬学的に有効な量の血清を含むことを特徴とする医薬組成物を提供する。
【００２５】
本発明の医薬組成物は、緩衝剤、抗菌性保存剤、界面活性剤、追加医薬剤、酸化防止剤、浸透圧調整剤、防腐剤、増粘剤または粘度改質剤などを含む補助剤などの成分を含むことができる。
【００２６】
本発明において、前記緩衝剤は、眼科用液剤の他の成分と調和し、目に有害な特性または毒性を有さない適切な緩衝剤ならば、如何なるものでも使用することができる。適切な緩衝剤の例としては、硼酸、硼酸ナトリウム、リン酸ナトリウム（１塩基性リン酸ナトリウム１水和物、２塩基性リン酸ナトリウム７水和物のような１、２及び３塩基性リン酸塩及びこれらの混合物を含む）がある。眼科用液剤に許容される生理学的ｐＨを付与するように、眼科用液剤のｐＨを安定化させるために他の適切な緩衝剤を使用することができる。前述の緩衝剤は、単に例として挙げられたものであり、このような緩衝剤は、眼学分野において周知のものであるので、当業者は、本発明の組成物に使用されうる緩衝剤を適切に選択することができる。
【００２７】
本発明において、前記抗菌性保存剤の望ましい例としては、塩化ベンザルコニウム、チメロサール（thimerosal）、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸２ナトリウム(edetate disodium)、ソルビン酸、オナメルＭ（ONAMER M）などがある。
【００２８】
特に、本発明の医薬組成物は、保存剤として塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）を使用することが望ましい。塩化ベンザルコニウムは、保存剤の作用以外にも、角膜上皮細胞の境界を弱化させる作用を行うことにより血清の角膜への浸透を容易にして、角膜内のヒアリンを分解できる可能性を高める。前記のような保存剤は、通常組成物の総量を基準として約０．００１重量％〜１．０重量％を使用することが望ましく、特に、塩化ベンザルコニウムの場合には、約０．０１重量％〜０．１０重量％を添加することが望ましい。
【００２９】
本発明の医薬組成物は、当業者には周知であり、溶液、懸濁液、エマルジョン、ゲル及び固状の目への挿入物のような多様な剤形に製造されることができる。
【００３０】
本発明の医薬組成物のｐＨは、点眼液のｐＨ値にほぼ相応させるか、あるいは如何なる不便さまたは炎症さえ起こさずに、目が耐性を有するようにｐＨ６．８〜８．０であることが望ましく、さらに望ましくは、ｐＨ７．０〜７．８である。眼科用液剤を目的とするｐＨで安定化させるために、有効な少量の前記緩衝剤を混入させる。約６．８〜８のｐＨで眼科用液剤を緩衝させるために使用する緩衝剤の有効な投入量は広範に変動し、使用される特定の緩衝剤及び医薬組成物の化学的な組成によって決まる。しかし、許容される生理学的ｐＨでこの液剤を安定化させるために、眼科用液剤中に混入される緩衝剤の量が約０．０５ないし約１重量／容量％の緩衝剤であるときに望ましい結果が得られる。
【００３１】
本発明の医薬組成物の浸透圧（π）は、望ましくは一般的に約１ｍＯｓＭ〜約４００ｍＯｓＭであり、さらに望ましくは、２６０〜３４０ｍＯｓＭである。必要な場合、浸透圧は、適切な量の生理学的及び眼科的に許容される塩または賦形剤を使用して調整することができる。塩化ナトリウムは、生理液に近づけ易く、添加される塩化ナトリウムの量は、望ましくは組成物の総量を基準にして約０．０１〜１重量％であり、さらに望ましくは約０．０５〜０．４５重量％である。前記範囲内の浸透圧濃度を達成するために、塩化ナトリウムと共に、または塩化ナトリウムの代りにカリウム、アンモニウムのような陽イオン、及び塩化物、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、リン酸塩、重炭酸塩、硫酸塩、チオ硫酸塩、重硫酸塩、重硫酸ナトリウム、硫酸アンモニウムのような陰イオンから構成された等価量の一つ以上の塩も使用できる。また、浸透圧濃度を調整する目的として、マンニトール、デキストロース、ソルビトール、グルコースのような糖も使用されることができる。
【００３２】
本発明において血漿または血清を希釈するために使用される水は、生理学的または眼科的に有害な何らの成分も含んでいない水を使用する。典型的には精製水または脱塩水が使用される。
【００３３】
本発明の医薬組成物は、アベリノ症患者の患部に毎時間または２時間ごとに一日に１６回ないし８回（睡眠時間は除く）直接的に投与することが望ましく、１回の投与量は、望ましくは２０〜２００μｌであり、さらに望ましくは４０〜１００μｌである。
【００３４】
一態様において、本発明の医薬組成物に使用された凍結乾燥された血清または血漿の有効量は、重量を基準に約０．００１ないし９０％であり、望ましくは０．００５〜５０％であり得る。
【００３５】
本発明の他の態様において、本発明の医薬組成物に商業的に販売される血清または血漿を使用する場合、重量を基準に１〜９５重量％を使用することができる。
【００３６】
実施例
以下、本発明を実施例によってさらに詳細に説明する。これらの実施例は、単に本発明をさらに具体的に説明するためのものであり、当業者ならば、本発明の範囲がこれらの実施例に限定されないということは理解できるであろう。
【００３７】
また、下記実験例及び実施例では、アベリノ角膜ジストロフィー患者の角膜片を取り除き、その切削面に血漿または血清を含む医薬組成物を投与したが、角膜の切削面が周辺から育った上皮に覆われる、３日が過ぎた後にも持続的なヒアリン顆粒の溶解効果が表れるということから、角膜片を除去する手術をしていない患者にも効果があり得るということは、当業者には明らかである。
【００３８】
実施例１：全血から液状血漿の分離
ＨＩＶ、ＨＣＶ及びＨＢＶを含む、可能性のある病原体に対して検査した結果、陰性と判定されたヒト由来の新鮮な凍結血液（中央血液院）を３０℃の水槽で解凍させた後、３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、赤血球及び白血球などの沈殿物を除いた上澄みの淡黄色の血漿を分離した。
【００３９】
実施例２：全血から液状血清の分離
ＨＩＶ、ＨＣＶ及びＨＢＶを含む、可能性のある病原体に対して検査した結果、陰性と判定されたヒト由来の新鮮な血液をＥＤＴＡ（ethylenediaminetetraacetic acid）またはヘパリンなどの抗凝固剤が添加されていないガラスチューブに集めた。前記血液を４℃で一晩放置して生成された凝血塊（clot）を、パスツール・ピペットを使用して取り除いた。塊の除去された血液を４℃、４０００ｒｐｍで２０分間遠心分離して上清の血清を分離した。
【００４０】
実施例３：血漿及び血清のウイルスの不活性化
前記得られた血漿または血清は、次の三つの方法を連続的に実施し、血漿または血清中に存在しうるウイルスを不活性化させた。
【００４１】
（ａ）ガンマ線の照射
液体血漿または血清は、１５℃でコバルト源６０Ｃｏを用いて１．８ｋＧｙ／ｈｒの強度で総２５ｋＧｙのガンマ線を照射した。
【００４２】
（ｂ）メチレンブルー光処理
ガンマ線の照射された液体血漿または血清に最終濃度１μＭでメチレンブルー（Methylene blue）を添加し、６０，０００ルクス（lux）で１時間白色光を照射した。残余メチレンブルーは濾過して取り除き、−８０℃で８時間凍結させ、−４８℃で７日間乾燥して凍結乾燥させた。
【００４３】
（ｃ）蒸気処理
凍結乾燥された血漿または血清を篩体に通させ、粉砕して均質化させた後、ステンレス・スチール製のタンクで水分の含量が８％（ｗ／ｗ）になるように水蒸気をゆっくり注入させた。前記水蒸気で処理された血漿を、乾燥窒素で充填されたステンレス・スチール製のシリンダーに移して酸素を取り除いた後、６０℃で１０時間加熱した。
【００４４】
実施例４：アベリノ症治療用の液体滴下剤の製造
実施例３でウイルス不活性化処理された血漿または血清を生理食塩水と１０：１の体積比で混合した後、前記混合溶液を表１に示した液体滴下剤に適正量添加した。前記液体滴下剤のｐＨは、１Ｎ  ＨＣｌ（塩酸）または１Ｎ  ＮａＯＨ（水酸化ナトリウム）を利用してｐＨ７．４に調節した。使用後の残余の滴下剤は、凍結乾燥瓶、バイアル、容器、トレイまたはその他の保存容器に入れて冷凍保存した。
【００４５】
【表１】
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【００４６】
実験実施例１：アベリノ角膜ジストロフィー治療用の液体滴下剤の顆粒沈殿物の除去効果
レイシック手術後の角膜片と切削面との間に白色の顆粒型沈殿物（granular corneal opacities）が存在する患者から末梢血液を採血した後、文献［Wan, X.H., et al., Cornea, 21:223-6, 2002］に記述されているように、ＤＮＡの分析を行った。ＴＧＦＢＩ遺伝子のエクソン４配列分析を通じてＲ１２４Ｈ突然変異を有するアベリノ角膜ジストロフィー遺伝子に対してヘテロ接合体であることを確認した。
【００４７】
前記アベリノ角膜ジストロフィー患者から得た角膜片をリン酸塩緩衝液及び実施例４の１０％の血清希釈液に２日間浸漬した。図２のＡは、リン酸塩緩衝液中の角膜片の状態を撮影した写真であり、図２のＢは、実施例４の血清希釈液での角膜片の状態を撮影した写真である。図２に示すように、リン酸塩緩衝液中の角膜片には白色のヒアリン沈殿物がそのまま存在する一方、血清希釈液中の角膜片では非常に多量の白色のヒアリン沈殿物が分解・除去されたということが分かった。
【００４８】
実験実施例２：アベリノ角膜ジストロフィー治療用の液体滴下剤の治療効果
レイシック手術後の角膜片と切削面との間に白色の顆粒型沈殿物が存在する患者から末梢血液を採血した後、文献［Wan, X.H., et al., Cornea, 21:223-6, 2002］に記述されているように、ＤＮＡの分析を行った。ＴＧＦＢＩ遺伝子のエクソン４配列分析を通じてＲ１２４Ｈ突然変異を有するアベリノ角膜ジストロフィー遺伝子に対してヘテロ接合体であることを確認した。
【００４９】
患者の眼球から角膜片を取り除いて切削面を露出させ、露出した角膜の切削面に前記実施例４で製造された血漿または血清を含む液体滴下剤１滴（約５０μｌ）または２滴を１時間ごとに１回ずつ２０日間滴下し、睡眠時間には滴下しなかった。
【００５０】
角膜の上皮が成長して露出した切削面を、周辺から育った上皮が覆うまで３日がかかった。上皮が覆われてからさらに１７日間滴下し、効果が持続的に表れるということを確認した。
【００５１】
図３は、レイシック手術によって白色の顆粒沈殿物が過度に生成された患者を対象として、角膜片の除去前（Ａ）、角膜片の除去直後（Ｂ）及び血漿を含む液体滴下剤を８日間投与した後（Ｃ）の結果を示す写真であり、図３に示すように、レイシック手術後の多量の白色の顆粒沈殿物が角膜に存在した患者の角膜片を取り除いた後に、血漿を含む液体滴下剤を投与すると、顆粒沈殿物が著しく減少するということが分かった。
【００５２】
図４は、レイシック手術によって顆粒沈殿物が過度に生成された患者を対象として、角膜片の除去前（左）及び血清を含む液体滴下剤を投与した後（右）の結果を示す写真である。図４の第一行目のカラムは、３７歳女性患者の左眼を示す写真であって、右側の写真は、角膜片の除去前の状態を示す写真であり、左側の写真は、角膜片の除去後に血清を含む液体滴下剤を３日間投与した後の眼球を示す写真である。図４の第二行目のカラムは、３２歳女性患者の右眼を示す写真であって、右側の写真は、角膜片の除去前の状態を示す写真であり、左側の写真は、角膜片の除去後に血清を含む液体滴下剤を１２日間投与した後の眼球を示す写真である。図４の第三行目のカラムは、３６歳男性患者の左眼を示す写真であって、右側の写真は、角膜片の除去前の状態を示す写真であり、左側の写真は、角膜片の除去後に血清を含む液体滴下剤を１９日間投与した後の眼球を示す写真である。図４に示すように、レイシック手術後に多量の白色の顆粒沈殿物が角膜に存在した患者の角膜片を取り除いた後に血清を含む液体滴下剤を投与すると、顆粒沈殿物が著しく減少するということが確認された。
【００５３】
以上、本発明の特定の内容部分を詳細に記述したところ、当業者にとって、このような具体的な技術は単に好ましい実施例であり、これによって本発明の範囲が制限されないという点は明らかであろう。したがって、本発明の実質的な範囲は、特許請求の範囲及びそれらの等価物によって定義される。
【産業上の利用可能性】
【００５４】
以上述べたように、本発明は、アベリノ角膜ジストロフィー患者の角膜に投与してヒアリン顆粒を効果的に除去することができるアベリノ角膜ジストロフィー治療用の医薬組成物を提供する。本発明に係る医薬組成物は、レイシック手術によってアベリノ角膜ジストロフィーの深化された患者の角膜上のヒアリン顆粒を分解することにより症状を好転させることができる。
【図１】
2008531553.tif 000004
【図２】
2008531553.tif 000005
【図３】
2008531553.tif 000006
【図４】
2008531553.tif 000007
【国際調査報告】
2008531553.tif 000008
2008531553.tif 000009