(57)【要約】  本発明は、治療を必要とする患者にチザニジン製剤を投与することを含んでなり、前記チザニジン製剤は約5時間の間に少なくとも約900 pg/mlのチザニジン血液濃度を提供し、ここで前記製剤を就寝時刻前に投与する、神経学的疾患を有する患者における痙性を治療する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療を必要とする患者にチザニジン製剤を投与することを含んでなり、前記チザニジン製剤は約5時間の間に少なくとも約900 pg/mlのチザニジン血液濃度を提供し、ここで前記製剤を就寝時刻前に投与する、神経学的疾患を有する患者における痙性を治療する方法。
【請求項２】
神経学的疾患が、脳性小児麻痺、多発性硬化症、発作、不穏下肢症候群、脊髄傷害または外傷性脳傷害の少なくとも1つである、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
チザニジン製剤が、調節放出性製剤、経頬製剤、舌下製剤または高投与量即時放出性製剤である、請求項1に記載の方法。
【請求項４】
調節放出性製剤が、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ、トローチ剤、サブロー錠剤、丸剤、点滴剤、ゲル、粘性液体またはスプレーの形態である、請求項3に記載の方法。
【請求項５】
舌下製剤が、錠剤、ロゼンジ、丸剤、点滴剤、ゲル、粘性液体またはスプレーの形態である、請求項3に記載の方法。
【請求項６】
舌下製剤が4 mgの投与量について約12000 h*pg/gの平均AUCを有する、請求項3に記載の方法。
【請求項７】
舌下製剤が8 mgの投与量について約20000 h*pg/gの平均AUCを有する、請求項3に記載の方法。
【請求項８】
舌下製剤が約20分以内にチザニジンを放出する、請求項3に記載の方法。
【請求項９】
舌下製剤が約5分以内にチザニジンを放出する、請求項3に記載の方法。
【請求項１０】
就寝時刻前に約2 mg〜20 mgのチザニジンを舌下に投与することを含んでなる、神経学的疾患を有する患者における痙性を治療する方法。
【請求項１１】
神経学的疾患が、脳性小児麻痺、多発性硬化症、発作、不穏下肢症候群、脊髄傷害または外傷性脳傷害の少なくとも1つである、請求項10に記載の方法。
【請求項１２】
調節放出性製剤が、錠剤、ロゼンジ、丸剤、点滴剤、ゲル、粘性液体またはスプレーの形態である、請求項11に記載の方法。
【請求項１３】
治療を必要とする患者にチザニジン製剤を投与することを含んでなり、前記チザニジン製剤は約5時間の間に少なくとも約900 pg/mlのチザニジン血液濃度を提供し、ここで前記製剤を就寝時刻前に投与する、神経学的疾患を有する患者における睡眠または睡眠の質を改良する方法。
【請求項１４】
神経学的疾患が、脳性小児麻痺、多発性硬化症、発作、不穏下肢症候群、脊髄傷害または外傷性脳傷害の少なくとも1つである、請求項13に記載の方法。
【請求項１５】
チザニジン製剤が、調節放出性製剤、経頬製剤、舌下製剤または高投与量即時放出性製剤である、請求項13に記載の方法。
【請求項１６】
調節放出性製剤が、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ、トローチ剤、サブロー錠剤、丸剤、点滴剤、ゲル、粘性液体またはスプレーの形態である、請求項15に記載の方法。
【請求項１７】
舌下製剤が、錠剤、ロゼンジ、丸剤、点滴剤、ゲル、粘性液体またはスプレーの形態である、請求項15に記載の方法。
【請求項１８】
舌下製剤が4 mgの投与量について約12000 h*pg/gの平均AUCを有する、請求項15に記載の方法。
【請求項１９】
舌下製剤が8 mgの投与量について約20000 h*pg/gの平均AUCを有する、請求項15に記載の方法。
【請求項２０】
舌下製剤が約20分以内にチザニジンを放出する、請求項15に記載の方法。
【請求項２１】
舌下製剤が約5分以内にチザニジンを放出する、請求項15に記載の方法。
【請求項２２】
治療を必要とする患者にチザニジン製剤を投与することを含んでなり、前記チザニジン製剤は約5時間の間に少なくとも約900 pg/mlのチザニジン血液濃度を提供し、ここで前記製剤を就寝時刻前に投与する、神経学的疾患を有する患者における昼間の疲労または眠気を減少する方法。
【請求項２３】
神経学的疾患が、脳性小児麻痺、多発性硬化症、発作、不穏下肢症候群、脊髄傷害または外傷性脳傷害の少なくとも1つである、請求項22に記載の方法。
【請求項２４】
チザニジン製剤が、調節放出性製剤、経頬製剤、舌下製剤または高投与量即時放出性製剤である、請求項22に記載の方法。
【請求項２５】
調節放出性製剤が、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ、トローチ剤、サブロー錠剤、丸剤、点滴剤、ゲル、粘性液体またはスプレーの形態である、請求項24に記載の方法。
【請求項２６】
舌下製剤が4 mgの投与量について約12000 h*pg/gの平均AUCを有する、請求項24に記載の方法。
【請求項２７】
舌下製剤が8 mgの投与量について約20000 h*pg/gの平均AUCを有する、請求項24に記載の方法。
【請求項２８】
舌下製剤が約20分以内にチザニジンを放出する、請求項24に記載の方法。
【請求項２９】
舌下製剤が約5分以内にチザニジンを放出する、請求項24に記載の方法。
【請求項３０】
治療を必要とする患者にチザニジン製剤を投与することを含んでなり、前記チザニジン製剤は約5時間の間に少なくとも約900 pg/mlのチザニジン血液濃度を提供し、ここで前記製剤を就寝時刻前に投与する、神経学的疾患を有する患者における昼間の生命・生活の質を改良する方法。
【請求項３１】
神経学的疾患が、脳性小児麻痺、多発性硬化症、発作、不穏下肢症候群、脊髄傷害または外傷性脳傷害の少なくとも1つである、請求項30に記載の方法。
【請求項３２】
チザニジン製剤が、調節放出性製剤、経頬製剤、舌下製剤または高投与量即時放出性製剤である、請求項30に記載の方法。
【請求項３３】
調節放出性製剤が、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ、トローチ剤、サブロー錠剤、丸剤、点滴剤、ゲル、粘性液体またはスプレーの形態である、請求項32に記載の方法。
【請求項３４】
舌下製剤が、錠剤、ロゼンジ、丸剤、点滴剤、ゲル、粘性液体またはスプレーの形態である、請求項32に記載の方法。
【請求項３５】
舌下製剤が4 mgの投与量について約12000 h*pg/gの平均AUCを有する、請求項32に記載の方法。
【請求項３６】
舌下製剤が8 mgの投与量について約20000 h*pg/gの平均AUCを有する、請求項32に記載の方法。
【請求項３７】
舌下製剤が約20分以内にチザニジンを放出する、請求項32に記載の方法。
【請求項３８】
舌下製剤が約5分以内にチザニジンを放出する、請求項32に記載の方法。
【請求項３９】
下記を目的とする薬剤を製造するためのチザニジンまたはその薬学上許容される塩の使用:
(a)    神経学的疾患を有する患者における痙性を治療する;
(b)    神経学的疾患を有する患者における睡眠または睡眠の質を改良する;
(c)    神経学的疾患を有する患者における昼間の疲労または眠気を減少する; または
(d)    神経学的疾患を有する患者における昼間の生命・生活の質を改良する;
ここで前記薬剤は約5時間にわたって少なくとも約900 pg/mlのチザニジン血液濃度を提供し、そして前記薬剤を就寝時刻前に投与する。
【請求項４０】
薬剤が調節放出性製剤、経頬製剤、舌下製剤または高投与量即時放出性製剤である、請求項39に記載の使用。
【請求項４１】
下記を目的とする薬剤を製造するためのチザニジンまたはその薬学上許容される塩の使用:
(a)    神経学的疾患を有する患者における痙性を治療する;
(b)    神経学的疾患を有する患者における睡眠または睡眠の質を改良する;
(c)    神経学的疾患を有する患者における昼間の疲労または眠気を減少する; または
(d)    神経学的疾患を有する患者における昼間の生命・生活の質を改良する;
ここで前記薬剤は調節放出性製剤、舌下製剤、経頬製剤または高投与量即時放出性製剤であり、そして前記薬剤を就寝時刻前に投与する。
【請求項４２】
前記薬剤が約5時間にわたって少なくとも約900 pg/mlのチザニジン血液濃度を提供する、請求項41に記載の使用。
【請求項４３】
チザニジンがその酸塩の形態で存在する、請求項39〜42のいずれかに記載の使用。
【請求項４４】
神経学的疾患が、脳性小児麻痺、多発性硬化症、発作、不穏下肢症候群、脊髄傷害または外傷性脳傷害の少なくとも1つである、請求項39〜43のいずれかに記載の使用。
【請求項４５】
薬剤が高投与量即時放出性製剤である、請求項39〜44のいずれかに記載の使用。
【請求項４６】
高投与量即時放出性製剤が錠剤、カプセル剤、ロゼンジ、トローチ剤、サブロー錠剤、丸剤、点滴剤、ゲル、粘性液体またはスプレーの形態である、請求項45に記載の使用。
【請求項４７】
高投与量即時放出性製剤が8〜20 mgの投与量のチザニジンを含有する、請求項45または46に記載の使用。
【請求項４８】
高投与量即時放出性製剤が約8 mg〜約12 mgの投与量のチザニジンを含有する、請求項47に記載の使用。
【請求項４９】
薬剤が調節放出性製剤である、請求項39〜44のいずれかに記載の使用。
【請求項５０】
調節放出性製剤が、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ、トローチ剤、サブロー錠剤、丸剤、点滴剤、ゲル、粘性液体またはスプレーの形態である、請求項49に記載の使用。
【請求項５１】
調節放出性製剤が2〜36 mgの投与量のチザニジンを含有する、請求項49または50に記載の使用。
【請求項５２】
調節放出性製剤が約6 mg〜約12 mgの投与量のチザニジンを含有する、請求項51に記載の使用。
【請求項５３】
薬剤が経頬製剤である、請求項39〜44のいずれかに記載の使用。
【請求項５４】
経頬製剤が、錠剤、ロゼンジ、丸剤、点滴剤、ゲル、粘性液体またはスプレーの形態である、請求項53に記載の使用。
【請求項５５】
経頬製剤が2〜20 mgのチザニジンの投与量を含有する、請求項53または54に記載の使用。
【請求項５６】
経頬製剤が約6 mg〜約12 mgのチザニジンの投与量を含有する、請求項55に記載の使用。
【請求項５７】
薬剤が舌下製剤である、請求項39〜44のいずれかに記載の使用。
【請求項５８】
舌下製剤が、錠剤、ロゼンジ、丸剤、点滴剤、ゲル、粘性液体またはスプレーの形態である、請求項57に記載の使用。
【請求項５９】
舌下製剤が2〜20 mgのチザニジンの投与量を含有する、請求項57または58に記載の使用。
【請求項６０】
舌下製剤が約6 mg〜約12 mgのチザニジンの投与量を含有する、請求項59に記載の使用。
【請求項６１】
経頬製剤が約2 mg、約4 mg、約6 mg、約8 mgまたは約12 mgの投与量のチザニジンを含有する、請求項59に記載の使用。
【請求項６２】
経頬製剤が約6 mg、約8 mgまたは約12 mgの投与量のチザニジンを含有する、請求項61に記載の使用。
【請求項６３】
舌下製剤が4 mgの投与量について約12000 h*pg/gの平均AUCを有する、請求項59〜62のいずれかに記載の使用。
【請求項６４】
舌下製剤が8 mgの投与量について約20000 h*pg/gの平均AUCを有する、請求項59〜62のいずれかに記載の使用。
【請求項６５】
舌下製剤が約20分以内にチザニジンを放出する、請求項57〜64のいずれかに記載の使用。
【請求項６６】
舌下製剤が約5分以内にチザニジンを放出する、請求項65に記載の使用。
【請求項６７】
経頬製剤または舌下製剤がチザニジンまたはチザニジンの薬学上許容される塩と、薬学上許容される担体を含有する、請求項53〜66のいずれかに記載の使用。
【請求項６８】
製剤が酸味剤をさらに含んでなる、請求項67に記載の使用。
【請求項６９】
酸味剤がアスコルビン酸、安息香酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、ソルビン酸および酒石酸から成る群から選択される、請求項68に記載の使用。
【請求項７０】
酸味剤がクエン酸である、請求項69に記載の使用。
【請求項７１】
製剤が口の中への摂取後20分以内にチザニジンの80%を放出する、請求項53〜70のいずれかに記載の使用。
【請求項７２】
製剤が口の中への摂取後5分以内にチザニジンの80%を放出する、請求項71に記載の使用。
【請求項７３】
製剤が舌下投与形態である、請求項67〜72のいずれかに記載の使用。
【請求項７４】
製剤が環状体中に外装されたチザニジンまたはその薬学上許容される塩を含有するコア錠剤を含んでなる、請求項73に記載の使用。
【請求項７５】
コア錠剤が即時放出、遅延放出、バーストまたはパルス放出または持続放出または零次放出プロファイルを有する、請求項74に記載の使用。
【請求項７６】
コア錠剤が即時放出プロファイルを有する、請求項75に記載の使用。
【請求項７７】
コアが崩壊剤を含有する、請求項74〜76のいずれかに記載の使用。
【請求項７８】
崩壊剤がクロスポビドンを含んでなる、請求項77に記載の使用。
【請求項７９】
コア錠剤がラクトース、微結晶質セルロース、ナトリウムサッカリンおよびステアリン酸マグネシウムから成る群から選択される1または2以上の賦形剤をさらに含んでなる、請求項74〜78のいずれかに記載の使用。
【請求項８０】
環状体が圧縮された粉末または粒状物質を含んでなる、請求項74〜79のいずれかに記載の使用。
【請求項８１】
環状体が酸味剤を含んでなる、請求項74〜80のいずれかに記載の使用。
【請求項８２】
環状体が味覚マスキング剤を含有する、請求項74〜81のいずれかに記載の使用。
【請求項８３】
環状体がヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶質セルロース、デンプン、ラクトース、糖、クロスポビドン、ポリビニルピロリドンおよびリン酸カルシウムから成る群から選択される1または2以上の賦形剤をさらに含んでなる、請求項74〜82のいずれかに記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
発明の背景
脳性小児麻痺は発育する中枢神経系に対する非進行性傷害から生じ、そして運動機能障害、運動障害、精神薄弱および機能障害を生成する。中枢神経系の病変はいったん発生し、一定に止まるが、この病変の発現は臨床的画像を混乱させることがある、成長、発育、成熟および疾患のプロセスにより影響を受ける。
【０００２】
脳性小児麻痺に関連する運動機能障害は、痙性、剛性および衰弱を含むことがある。痙性は脳性小児麻痺の患者の80%以上において起こる共通の症候群である。それは筋肉緊張、拡張する筋肉の抵抗/困難、および伸張反射の過剰興奮のための骨格筋の過度の活性化 (例えば、痙攣および強調された腱反射) により特徴づけられる。さらに、痙性は疼痛、衰弱、疲労および器用さ欠如を伴うことがある。痙性に関係する疼痛の機構は十分に理解されていないが、疼痛は痙性、ならびに生ずる障害および変形に関係付けることができる。筋肉緊張の増加は、患者の歩行、姿勢、睡眠、および毎日の活動を実行する能力に影響を与え、そして寝たきりの患者の物理療法および看護を困難とする。過度の痙性を治療しない場合、それは腱の収縮、変形、疼痛および有意な障害に導くことがあり、これらは健康に関係する生命・生活の質に対してマイナスの衝撃を与える。
【０００３】
痙性は睡眠の混乱に関係付けられる。それは睡眠に対してマイナスの衝撃を与え、筋肉の痙攣および疼痛の機構を通して覚醒を引き起こす。睡眠の混乱は神経学的症状において普通の症候群である。睡眠の混乱はしばしば疼痛または痙性に対して二次的である。睡眠の混乱は昼間の疲労または眠気に導き、これらの症状を有する患者の生命・生活の質を低下させる有意な因子を構成する。
【０００４】
筋肉の痙攣は種々の強度および疼痛のコントロールされない四肢の運動を引き起こし、これらは筋肉痙攣に直接起因する急性疼痛であるか、あるいは軽減されない快適でない姿勢による準急性疼痛である。これは1) 延長した睡眠開始、2) 睡眠時間の短縮および3) 頻繁な覚醒を引き起こすことによって根源的睡眠周期に影響を与える。基本的に変更された睡眠周期は、患者および看護人のに対して到達不可能なライフスタイルの分岐を有する。
【０００５】
痙性の治療は2つのカテゴリーに分割できる: (a) リハビリ技術 (物理療法) および (b) 関与療法 (手術的および薬理学的) 。大部分の成人は物理的療法単独で治療され、医学的治療はほとんど利用されることがない。
【０００６】
チザニジン塩酸塩は痙性の治療に適用される中枢に作用する α2-アドレナリンアゴニストである。それは一般に痙性の治療に使用される。チザニジン塩酸塩は、痙性の特定の型、例えば、多発性硬化症における痙性、脊髄傷害により引き起こされる痙性、および発作または脳傷害により引き起こされる痙性の治療に使用される。最近、チザニジン塩酸塩は慢性頭痛の治療について有望な結果を生ずることが評価された。
【０００７】
チザニジンは水中にわずかに溶解し、そして溶解性はpHの上昇とともに減少する。チザニジンの生物学的利用率は、血漿薬物レベルに対する臨床的応答として、患者毎に比較的変動性であり、個々の基準に基づいて投与量レベルの滴定を必要とする。通常、チザニジンは即時放出性経口製剤として投与され、そして調節放出性経口製剤におけるように投与されてきている。チザニジン塩酸塩を経口投与するとき、それは広範な肝臓の最初の通過代謝のために約40%の絶対生物学的利用率で本質的に完全に吸収される。チザニジンは肝臓中毒を引き起ことがあり、このために投与量レベルおよび血漿レベルは注意して調節される。チザニジンの他の支配的副作用は傾眠または鎮静である。この傾眠は、患者に対する作用のために、チザニジンによる痙性および/または筋肉痙攣の治療を制限する。昼間の活動は傾眠および/または鎮静または疲労により低下し、痙性の改良の有効性を制限する。
【０００８】
夜間の痙攣を治療することによって睡眠を改良する夜間の使用のために、チザニジンまたは他の痙性薬物を使用することが症例の報告により示唆される。チザニジンの末期的半減期は2.5時間であることが報告されている; したがって、頻繁な投与が必要であり、そして有効性は数時間後に消滅することが期待される。睡眠前のチザニジンによる治療は夜の最初の半分に効果を有することが期待され、次の朝には痙性に対する効果は実際には得られない。
【０００９】
長く作用するチザニジン製剤で神経学的疾患の患者を睡眠前に治療すると、有益な睡眠が得られかつ生命・生活の質がよりよくなり、ならびに次の朝の痙性の治療が得られることを我々は発見した。
【発明の開示】
【００１０】
発明の要約
1つの態様において、本発明は、治療を必要とする患者に、約5時間の間に少なくとも約900 pg/mlのチザニジン血液濃度を提供するチザニジン製剤を投与することを含んでなる、神経学的疾患を有する患者における痙性を治療する方法に関する。神経学的疾患は、脳性小児麻痺、多発性硬化症、発作、不穏下肢症候群、脊髄傷害または外傷性脳傷害の少なくとも1つである。チザニジン製剤は調節放出性製剤、舌下製剤、経頬製剤または高投与量即時放出性製剤である。
【００１１】
調節放出性製剤は錠剤、カプセル剤、ロゼンジ、トローチ剤、サブロー錠剤、丸剤、点滴剤、ゲル、粘性液体またはスプレーの形態である。また、舌下製剤は錠剤、ロゼンジ、丸剤、点滴剤、ゲル、粘性液体またはスプレーの形態である。他の態様において、本発明は、4 mgの投与量について約12000 h*pg/gの平均AUCを有する舌下製剤に関する。なお他の態様において、本発明は、8 mgの投与量について約20000 h*pg/gの平均AUCを有する舌下製剤に関する。舌下製剤は約20分以内に、好ましくは約5分以内にチザニジンを放出する。チザニジン製剤は就寝時刻前に投与できる。
【００１２】
他の態様において、本発明は、治療を必要とする患者に、約5時間の間に少なくとも約900 pg/mlのチザニジン血液濃度を提供するチザニジン製剤を投与することを含んでなる、神経学的疾患を有する患者における睡眠または睡眠の質を改良する方法に関する。
なお他の態様において、本発明は、治療を必要とする患者に、約5時間の間に少なくとも約900 pg/mlのチザニジン血液濃度を提供するチザニジン製剤を投与することを含んでなる、神経学的疾患を有する患者における昼間の疲労または眠気を減少する方法に関する。
【００１３】
他の態様において、本発明は、治療を必要とする患者に、約5時間の間に少なくとも約900 pg/mlのチザニジン血液濃度を提供するチザニジン製剤を投与することを含んでなる、神経学的疾患を有する患者における昼間の生命・生活の質を改良する方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
発明の詳細な説明
チザニジン塩酸塩は、多発性硬化症または脊髄傷害による痙性の治療に適用される中枢に作用する α-2アドレナリンアゴニストである。また、チザニジンは脊椎傍筋肉の痙攣、慢性緊張型頭痛および三叉神経痛に関連する背中下部の疼痛の治療について研究されている。チザニジンは作用が短い薬物であり、頻繁な多数の毎日の投与を必要とする。チザニジンの広範な肝臓の最初の通過代謝は、生物学的利用率を低下させ (22〜40%) ならびに肝臓毒性の可能性を増加させる。一般に、チザニジンは、他の薬物と比較して、有効な抗痙性剤であると考えられ、その薬物を摂取したとき、筋肉衰弱を訴える患者は少ない。
【００１５】
チザニジンは、4つの異なるルートをモジュレートすることによって、睡眠効率に実在的に影響を与えることが仮定される。(1) 睡眠のアーキテクチャー - 睡眠は周期に破壊され、ここで各周期は広く非レム (段階1〜4) およびレム (段階5) 睡眠に分割することができる。(2) 疼痛の抑制 - 疼痛の治療は、しばしば小児科学的脳性小児麻痺性睡眠混乱を軽減することができる。(3) 痙性の治療 - 痙性の治療はこの集団における睡眠分裂を治療する認識された管理のオプションである。(4) 概日リズムの調節 - 最近の研究において、脳障害後の、変更された概日リズムは睡眠分裂および昼間の疲労の原因として関係付けられた。したがって、チザニジンは脳性小児麻痺の集団および他の神経学的疾患における睡眠分裂を治療するための価値のある候補である。
【００１６】
神経学的疾患の痙性を患っている患者を就寝時刻前により長く作用するチザニジン製剤で治療すると、睡眠の質が改良され、そしてまた次の朝を通じて痙性が減少することを我々は発見した。より長く作用するチザニジン製剤は、昼間の疲労または眠気を低下させ、そして一般に患者の「生命・生活の質」のパラメーターを改良する作用を有する。神経学的疾患は下記の少なくとも1つを包含するが、これらに限定されない：脳性小児麻痺 (CP) 、多発性硬化症 (MS) 、発作、不穏下肢症候群、脊髄傷害または外傷性脳傷害。痙性は標準化された測定目盛り、例えば、「アシュワース (Ashworth) 目盛り」および/または「タイムド・アップ・アンド・ゴウ (Timed Up and Go) 試験」により測定される。
【００１７】
疲労は標準化された測定目盛り、例えば、「エプワース眠気目盛り (Epworth Sleepiness Scale) 」により測定される。「生命・生活の質」は生命・生活の質の質問表により測定される。夜の大部分について痙性の治療に有効であるチザニジンの血液レベルを有することは、前述の効果のいずれかを達成するために必要であることが仮定される。好ましくは、効果は約5時間以上持続する。さらに、夜の大部分 (約5時間以上) の間少なくとも約900 pg/mlのチザニジンの有効血液レベルを有することは、前述の効果のいずれかを達成するために必要であることが仮定される。このような効果は、調節放出性製剤、舌下製剤または高投与量製剤により達成できる。
【００１８】
本発明において使用する舌下製剤は、従来の2 mgまたは4 mgの経口錠剤を超えた下記の利点の1または2以上を有することが発見された:
生物学的利用率の改良 - 舌下投与経路を介する体循環の中へのチザニジンの直接導入は、薬物の吸収および生物学的利用率を増加させることが示された。結局、全薬物投与量を減少できる。より大きいAUCは、夜間の単一投与量が朝早くまで患者の治療範囲に残留することを意味する; こうして、延長した夜間の適用範囲を提供し、より短い期間の経口製剤を超えた利益を患者に与える。
【００１９】
患者間の変動の減少 - AUC値およびCmax値について観測された標準偏差は、患者間の変動が減少し、薬理動態的プロファイルの予測可能性および均一性が向上することを証明した。
【００２０】
副作用のプロファイルの改良 - AUCと相関する薬物効能はより低いCmaxを使用して達成できることが研究において証明された。これが示唆するように、チザニジン投与に関連する副作用、例えば、傾眠または血圧は舌下製剤を使用して減少できる。その上、舌下製剤は、腸-肝臓循環を介して導入された経口薬物の高い濃度よりも肝細胞に対して非常により安全なチャレンジであり、これにより潜在的高血圧を回避することができる。
【００２１】
本発明は、治療を必要する患者を就寝時刻前に長く作用するチザニジン製剤で治療することによって、神経学的疾患を有する患者における朝の痙性を治療する方法に関する。長く作用するチザニジン製剤は、痙性を治療するために有効なチザニジン血液濃度を提供する。典型的には、長く作用するチザニジン製剤は、血液内チザニジン濃度を、必要な時間の間痙性の有効な治療に必要であるために十分にまたはそれより大きくすることができる。一般に、約5時間の睡眠を可能とする有効レベルのチザニジンを提供するために治療は実施される。1つのこのような製剤は、約5時間にわたって少なくとも約900 pg/mlのチザニジン血液濃度を提供するものである。薬物を投与する就寝時刻前の時間の量は、チザニジン製剤の有効期間に依存するであろう。本明細書において使用するとき、「有効期間」はチザニジンが痙性を治療するために十分な有効血液濃度レベルにある時間の長さを意味する。
【００２２】
また、本発明は、治療を必要する患者に約5時間にわたって少なくとも約900 pg/mlのチザニジン血液濃度を提供する製剤を投与することを含んでなる、神経学的疾患を有する患者における睡眠または睡眠の質を改良する方法に関する。本明細書において使用するとき、用語 「睡眠を改良する」 または「睡眠の質を改良する」は、臨床医により決定される、「エピワース (Epworth) 眠気目盛り」または「ピッツバーグ睡眠の質指標 (Piuttsburgh Sleep Quality Index) 」の改良を意味する。
【００２３】
本発明は、また、治療を必要する患者に約5時間にわたって少なくとも約900 pg/mlのチザニジン血液濃度を提供する製剤を投与することを含んでなる、神経学的疾患を有する患者における昼間の疲労または眠気を減少する方法に関する。本明細書において使用するとき、用語 「昼間の疲労または眠気を減少する」 は、臨床医により決定される、「ペイスド・オーディタリーオーディタリー・セリアル・アディション・タスク (Paced Auditory Serial Addition Task) 」または「疲労重症度目盛り (Fatigue Severity Scale) 」の統計的に有意な改良を意味する。
【００２４】
本発明は、また、治療を必要する患者に約5時間の間に少なくとも約900 pg/mlのチザニジン血液濃度を提供する製剤を投与することを含んでなる、神経学的疾患を有する患者における生命・生活の質を改良する方法に関する。本明細書において使用するとき、用語 「生命・生活の質を改良する」 は、臨床医により決定される、生命・生活の質のスコアの統計的に有意な増加を意味する。
【００２５】
本発明は、下記を目的とする薬剤を製造するためのチザニジンまたはその薬学上許容される塩の使用に関する: (a) 神経学的疾患を有する患者における痙性を治療する; (b) 神経学的疾患を有する患者における睡眠または睡眠の質を改良する; (c) 神経学的疾患を有する患者における昼間の疲労または眠気を減少する; または (d) 神経学的疾患を有する患者における昼間の生命・生活の質を改良する; ここで薬剤は約5時間にわたって少なくとも約900 pg/mlのチザニジン血液濃度を提供し、そして薬剤を就寝時刻前に投与する。好ましくは、薬剤は調節放出性製剤、舌下製剤、経頬製剤または高投与量製剤である。
【００２６】
また、下記を目的とする薬剤を製造するためのチザニジンまたはその薬学上許容される塩の使用が提供される: (a) 神経学的疾患を有する患者における痙性を治療する; (b) 神経学的疾患を有する患者における睡眠または睡眠の質を改良する; (c) 神経学的疾患を有する患者における昼間の疲労または眠気を減少する; または (d) 神経学的疾患を有する患者における昼間の生命・生活の質を改良する; ここで薬剤は薬剤が調節放出性製剤、舌下製剤、経頬製剤または高投与量即時放出性製剤であり、そして前記薬剤を就寝時刻前に投与する。
【００２７】
1つの態様において、チザニジン製剤は投与後約5時間にわたって維持される少なくとも約900 pg/mlのチザニジン血液濃度を提供する。典型的には、即時放出性経口製剤について、これらのレベルを達成するために必要なチザニジンの投与量は約少なくとも8 mgのチザニジンであることができる。投与後に約5時間にわたって少なくとも約900 pg/mlのチザニジン血液濃度を達成できるチザニジン製剤の態様は下記を包含するが、これらに限定されない: 調節放出性製剤、零次送出系、舌下製剤、経頬製剤または即時放出性高投与量製剤。本明細書において使用するとき、用語 「高投与量」 は、チザニジン製剤について言及するとき、約8 mg以上のチザニジン投与量を意味する。
【００２８】
好ましくは、チザニジン製剤は就寝時刻前に患者に投与する。本明細書において使用するとき、用語 「就寝時刻」 は個体が寝る時間を意味する。用語 「就寝時刻前」 は寝る前の時間を意味する。こうして、典型的には、用語 「就寝時刻前」 は寝る前の約1時間までの時間、好ましくは寝る前の約30分までの時間、より好ましくは寝る前の約15分までの時間を意味する。最も好ましくは、用語 「就寝時刻前」 は寝る前の約5分までの時間を包含する。
【００２９】
高投与量即時放出性製剤は、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ、トローチ剤、サブロー錠剤、丸剤、点滴剤、ゲル、粘性液体またはスプレーの形態であることができる。高投与量即時放出性製剤は、約8 mg〜約20 mg、好ましくは約8 mgまたは約16 mgの投与量のチザニジンを含有する。より好ましくは、高投与量即時放出性製剤は約8 mg〜約2 mgの投与量のチザニジンを含有する。
【００３０】
経頬製剤は好ましくは錠剤、ロゼンジ、サブロー錠剤、丸剤、点滴剤、ゲル、粘性液体またはスプレーの形態である。好ましくは、経頬製剤は約2〜20 mgの投与量、より好ましくは約4〜16 mgの投与量のチザニジンを含有する。最も好ましくは、経頬製剤は約6 mg〜約12 mgのチザニジンを含有する。例えば、経頬製剤は好ましくは約4 mg、約6 mg、約8 mgまたは約12 mgのチザニジンを含有する。
【００３１】
調節放出性チザニジン製剤は、投与後約5時間以上にわたって少なくとも約900 pg/mlのチザニジン血液濃度レベルを提供するように設計することができる。調節放出性チザニジン製剤は、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ、トローチ剤、サブロー錠剤、丸剤、点滴剤、ゲル、粘性液体またはスプレーの形態であることができる。調節放出性チザニジン製剤は、よく知られている薬学的原理を使用して設計し、調製することができる。例えば、調節放出性チザニジン製剤は、製剤が前述のチザニジン血液濃度を提供するかぎり、米国特許公開No. 2005/118256 (引用することによって本明細書の一部とされる) に記載されている製剤を包含する。
【００３２】
調節放出性チザニジン製剤は、約3500 pg/ml以下のCmaxを有するが、4 mgの即時放出性 (IR) チザニジン製剤を使用して得られるより高いCmaxをもたない。より好ましくは、調節放出性チザニジン製剤は少なくとも900 pg/mlのCmaxを有する。調節放出性チザニジン製剤は好ましくは約2 mg〜36 mg、より好ましくは約4 mg〜20 mgの投与量のチザニジンを含有する。最も好ましくは、調節放出性チザニジン製剤は約4 mg、約6 mg、約8 mgまたは約12 mgのチザニジンを含有する。調節放出性チザニジン製剤の好ましい投与形態は、ヒドロゲルまたは他のポリマーから形成されたマトリックスから作られた薬物放出用受食性錠剤であることができる。他の好ましい投与形態はペレットを含有するカプセル剤を包含する。ペレットは、この分野において知られているように、ポリマーまたはヒドロゲルを使用して、ゆっくり侵食されてチザニジンを放出するように配合することができる。
【００３３】
調節放出性チザニジン製剤に使用するために好ましいポリマーは下記の少なくとも1つを包含するが、これらに限定されない: ヒドロキシプロピルセルロース (HPC) 、ヒドロキシプロピルメチルセルロース (HPMC) 、ポリビニルピロリドン (PVP) またはポリエチレンオキシド (PEO) 。調節放出性チザニジン製剤は、調節放出性被膜、例えば、Eudragit RLTM、Eudragit RSTM、Eudragit NETM または他の同様な透過性被膜を有することができる。
【００３４】
他の好ましい投与調節放出性投与形態において、特別の送達形態を使用し、これらは零次薬物放出に近いように設計される。零次薬物送達システムは下記を包含するが、これらに限定されない: 浸透圧ポンプ装置、例えば、米国特許第5,817,335号、米国特許第5,869,096号および米国特許第5,200,194号 (引用することによって本明細書の一部とされる) に記載されているもの。より好ましい零次薬物送達システムは、薬剤送達システム、例えば、米国特許公開No. 2003/052,843または環状の被覆された送達システム、例えば、米国特許公開No. 2004/052,843 (引用することによって本明細書の一部とされる) に記載されているものである。
【００３５】
より好ましい投与形態はチザニジン舌下製剤である。舌下送達を使用する薬理動態的プロファイルは、滴定および投与レベルの選択を容易にする、特定の利点を有する。舌下送達を使用するとき、薬物生物学的利用率が改良されると同時に薬物吸収の変動性は減少する。さらに、舌下送達は薬物送達プロファイルを平坦にすることによって、作用期間をより長くする。1つの態様において、舌下製剤は4 mgの投与量について約12000 h*pg/gの平均AUCを有することができる。他の態様において、舌下製剤は8 mgの投与量について約20000 h*pg/gの平均AUCを有することができる。
【００３６】
舌下製剤は、錠剤、丸剤、カプセル剤、ロゼンジ、ゲル、パスタ、点滴剤、ゲル、スプレー、または舌下表面に接着する粘性液体に配合することができる。好ましくは、舌下製剤は錠剤、丸剤、点滴剤、ゲル、粘性液体またはスプレーの形態である。より好ましくは、舌下製剤は錠剤の形態である。典型的には、舌下製剤は約2 mg〜約20 mg、好ましくは約4 mg〜16 mg、より好ましくは約6 mg〜約12 mgの投与量のチザニジンを含有する。好ましい舌下製剤は、約2 mg、約4 mg、約6 mg、約8 mg、約12 mgまたは約16 mgのチザニジン、より好ましくは約8 mgまたは約12 mgのチザニジンを含有する。
【００３７】
舌下製剤において、チザニジンは製剤が舌の下に保持されている時間の間放出されることができる。好ましくは、チザニジン舌下製剤は20分以内にチザニジンを放出する。より好ましくは、チザニジン舌下製剤は5分以内にチザニジンを放出する。
最も好ましい態様において、チザニジン舌下製剤は、取扱いの間および舌下チザニジン送達の間の両方においてチザニジンを含有層を保護するように配合される。チザニジンを含有する内側錠剤は、急速に崩壊および/または溶解するように設計される。外側環状錠剤は内側錠剤を保護する。保護されたチザニジン製剤は、米国特許公開No. 2003/206,954および米国特許公開No. 2004/122,065 (引用することによって本明細書の一部とされる) に記載されている方法を使用して製造できる。
【００３８】
特に好ましい舌下投与形態は、環状体で取り囲まれたチザニジン含有内側錠剤コアに圧縮する多工程により形成された錠剤である。この形態の1つの利点は、錠剤のチザニジン含有部分が取扱いによる崩壊から保護されることである。保護された投与形態は、圧縮された粉末または粒状物質から構成された環状体中に外装されたチザニジン含有コア錠剤を含んでなる。コア錠剤は第1 および第2 の対向表面と周囲表面とを有する。
【００３９】
本明細書において使用するとき、用語 「外装」 は、コア錠剤を包囲しかつその周囲表面でコア錠剤と接触し、実質的に暴露されたコア錠剤の対向表面を残す環状体を意味する。
【００４０】
1つの態様において、チザニジン含有コア錠剤は環状体中に嵌め込まれており、他は環状体により取り囲まれているが嵌め込まれていない。コア錠剤は対向する第1 および第2 表面と、対向する表面間に延びる外側周囲表面とを有する。コア錠剤は、製作が容易であるように造形された、円筒または円板であることが好ましい。好ましくは、対向する表面のいずれかを横切る最大距離は約2 mm〜約12 mm、より好ましくは約4 mm〜約7 mm、最も好ましくは約5 mmである。対向する表面は平坦、凹形または凸面であることができる。好ましくは、対向する表面は平坦である。
【００４１】
環状体の外側輪郭は下記を包含するが、これらに限定されない任意の断面形を有することができる: 卵形、円筒形、楕円形または長円形。好ましくは、断面は円筒形である。好ましくは、環状体の外径は約5 mm〜約15 mm、より好ましくは約7 mm〜12 mm、最も好ましくは約9 mmである。環状体の内径は外径よりも約2 mmまで小さい任意の大きさであることができる。好ましくは、内径は3 mm以上である。
【００４２】
賦形剤の圧縮された環状体中に外装された薬物含有錠剤を有する固体状投与形態は、この分野において知られている多圧縮技術または米国特許公開No. 2003/206,954およびPCT公開WO 03/057136 (引用することによって本明細書の一部とされる) に記載されている技術を使用して製造できる。
【００４３】
コア錠剤は下記を包含するが、これらに限定されない任意の必要な放出プロファイルのために配合することができる: 即時放出、遅延放出、破裂またはパルス放出、または持続したまたは零次放出。より好ましくは、コア錠剤は即時放出プロファイルに配合する。即時放出プロファイルに配合するとき、コアは崩壊剤、例えば、クロスポビドンを含有して放出を加速することが好ましい。必要に応じて、コア錠剤は酸味剤を含有できる。即時放出性コア錠剤において使用する他の賦形剤は、α-ラクトース一水和物、微結晶質セルロース、ナトリウムサッカリンおよびステアリン酸マグネシウムを包含する。コア錠剤の好ましい組成物は、約1〜10部のチザニジン塩酸塩、約50〜70部のα-ラクトース、約10〜20部の微結晶質セルロース、0.1〜1部のナトリウムサッカリンおよび約15〜25部のクロスポビドンを含んでなり、存在できる他の賦形剤を排除する。
【００４４】
環状体は考えられる任意の追加の必要な目的で配合することができる。必要に応じて、環状体は味覚マスキングのために使用できる。環状体は任意の薬学上許容される賦形剤から形成することができる。特に、環状体は、希釈剤、結合剤、崩壊剤、グリダント、滑剤、香味剤、着色剤およびその他を含むことができる。慣用の賦形剤を使用するブレンドおよび粒状化は錠剤化の当業者の知識の範囲内に十分に入る。
【００４５】
環状体を形成するために好ましい賦形剤は下記を包含するが、これらに限定されない: ヒドロキシプロピルセルロース (例えば、Klucel（商標）) 、ヒドロキシプロピルメチルセルロース (例えば、Methocel（商標）) 、微結晶質セルロース (例えば、Avicel（商標）) 、デンプン、ラクトース、糖、クロスポビドン (例えば、KollidonTM) 、ポリビニルピロリドン (例えば、Plasdone（商標）) またはリン酸カルシウム。環状体を形成するために最も好ましい賦形剤は、α-ラクトース一水和物、微結晶質セルロースおよび圧縮可能な糖を包含する。特に好ましい環賦形剤は、約75重量%のα-ラクトース一水和物および25重量%の結晶質セルロースの噴霧乾燥した混合物であり、d(15)<32 μｍおよびd(90)<250μmの粒度分布を有する。1つのこのような混合物は商業的に入手可能である (MicrocellacTMとして、Meggle AG、Wasserburg、Germany) 。圧縮可能な糖は商業的に入手可能である (Nu-TabTMとして、CHR、Hansen、Hnrrsholm、Denmark) 。
【００４６】
好ましい環状体組成物は約45〜50部の圧縮可能な糖、約30〜40部のα-ラクトース一水和物、約1〜10部の結晶質セルロースおよび約1〜10部のクロスポビドンである。
本発明を特定の実施例および好ましい態様に関して説明するが、本発明はこれらの実施例および好ましい態様に限定されないことが理解される。したがって、特許請求の範囲に記載されている本発明は、当業者にとって明らかなように、本明細書に記載する特定の実施例および好ましい態様からの変動を包含する。
【実施例】
【００４７】
実施例１．
舌下チザニジン製剤
この研究において使用する舌下錠剤を、チザニジン (2 mg) を含有する高速崩壊性製剤の内側コアと、保護賦形剤の外側環状体に配合した。4.5部のチザニジン塩酸塩および20部のクロスポビドンを2分間混合することによって、内側コアを作った。0.5部のナトリウムサッカリン、73.6部のMicrocellac 100TMおよび0.4部のメントールを添加し、3分間攪拌した。1部のステアリン酸マグネシウムを添加し、0.5分間攪拌して最終混合物を形成した。5 mmの平坦なベベルパンチを装備した錠剤プレス (Manesty f3) を使用して、最終混合物を圧縮した。形成された錠剤の各々は、5 mmの直径、約2 mmの厚さを有し、45 mgの重量であり、1〜3.5 Kpの硬度を有した。
【００４８】
48.5部のNu-TabTM、45部のMicrocellac 100TM、0.5部のナトリウムサッカリンおよび5部のクロスポビドンを5分間攪拌することによって、外側環状体を作った。その後、1部のステアリン酸マグネシウムを添加し、0.5分間攪拌して最終混合物を形成した。１組のツーリング、例えば、米国特許公開No. 2003/206,954およびPCT公開WO 03/057136に記載されているようなものを装備した錠剤プレス (Manesty f3) を使用して、最終混合物を圧縮した。各錠剤は290 mgの重量を有した。錠剤の外径は9 mmであり、高さは約4.5 mmであり、そして硬度は5〜9 Kpであった。
【００４９】
薬理動態的実験
クロスオーバー研究において、12人のボランディア被検体に4 mgのチザニジンの商用経口製剤 (ZanaflexTM) および2 mgの本明細書に記載するように配合した舌下錠剤を投与した。2つのグループを無作為化し、そして投与間に1週の洗浄期間を存在させた。薬物を添加するとき、ボランディアを断食状態にした。舌下錠剤を5分間舌の下に配置し、錠剤が残留する場合、それを飲み込ませた。経口製剤を1杯のガラスコップの水で投与した。投与後0、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、4.0、5.0、6.0および7.0時間に、血液試料を採取した。血漿を全血から分離し、確認したHPLCアッセイによるチザニジン濃度を決定した。試料を解析者からブラインドにした (blinded) 。すべての12人のボランディアは舌下研究に参加したが、1人のボランディアは経口送達研究に参加しなかった。
【００５０】
結果
舌下製剤で2 mgのチザニジンを投与した12人の被検体の血漿チザニジンレベルを表1に要約する。
標準的商用経口製剤で4 mgのチザニジンを投与した12人の被検体 (被検体6は経口送達研究に参加しなかった) のうちの11人についてのデータを表2に要約する。
表1および表2における両方のグループについて計算した薬理動態的パラメーターを表3に表す。
【００５１】
【表１】
2008540688.tif 000002
【００５２】
【表２】
2008540688.tif 000003
【００５３】
【表３】
2008540688.tif 000004
【００５４】
吸収された平均全量 (血漿濃度の下の面積/無限に対して外挿した時間曲線、AUCinf) は4 mgの経口錠剤について6560であったが、この結果は2 mgの舌下錠剤について3960であった。投与量のデータを正規化すると、経口送達について1640/mgおよび舌下送達について1980/mgが得られ、舌下送達システムを使用して生物学的利用率の20%の増加を反映する。2 mgの舌下送達についての平均Cmaxは1462 (731/mg) であり、これにに対して4 mgの経口投与についてのCmaxは2519 (639/mg) であった。
【００５５】
こうして、舌下送達システムは約16%高いCmaxを与えた。経口製剤についてのAUCの標準偏差は4353 (66%の相対標準偏差) であったが、2 mgの舌下製剤についてのAUCの標準偏差は1871 (47%の相対標準偏差) であり、28.8%の変動の減少を反映した。したがって、薬物が腸内で吸収される慣用の経口送達に比較して、舌下送達および経頬送達は結果のすくない変動を与え、生物学的利用率を改良することを研究のデータは証明した。チザニジンの半減期は1.5〜1.7時間であることが見出された。
【００５６】
実施例２．
3つの投与量の舌下チザニジンHClおよび1つのZanaflex（商標） (チザニジンHCl、4 mg) 錠剤を健康な男性のボランディアにおいて使用して、無作為化4-方法4期間クロスオーバーお上昇的投与量比較生物学的利用率アッセイを実施した。この研究は無作為化解放ラベル研究であり、4つの比較クロスオーバー研究を伴った。血液試料 (5 ml) を採取して、チザニジン血漿濃度を測定した。合計16の血液試料/研究期間について、血液試料を「0」時間 (投与前) 、最初の投与後10分、20分、40分、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、9.0および12.0時間に採取した。
【００５７】
この研究において、12人の年齢18〜55歳の男性の被検体を含めた。1人の被検体、被検体10 (I-R) は、悪い事象 (腹痛および下痢) のために研究期間4 (表2、2 mgの舌下錠剤) に参加しなかった。要約すると、11人の被検体は計画した研究を完結した。しかしながら、すべて (12人) の被検体から入手可能な薬理動態的データを、研究のプロトコルが必要とするとき、統計的解析に含めた。
【００５８】
この研究において、4つの異なる形態で単一投与量を投与した。投与1 (A) はチザニジンHCl (2 mg) 舌下錠剤 (「試験1」) を舌下投与することがらなっていた。投与2 (B) はチザニジンHCl (4 mg) 舌下錠剤 (「試験2」) を舌下投与することがらなっていた。投与3 (C) はチザニジンHCl (8 mg) 舌下錠剤 (「試験3」) を舌下投与することがらなっていた。投与4 (D) は商業的に入手可能なZanaflex（商標） 経口錠剤 (4 mg; Athena Neurosciences) (「参照」) を経口投与することがらなっていた。
【００５９】
安全性の結果:
データにより証明されるように、3つの試験製剤の投与後、平均仰臥位収縮血圧の減少に関係するデータが存在した。また、試験2 (4 mgの舌下錠剤) と参照 (4 mgの経口錠剤) との間に平均仰臥位収縮血圧の同様な減少が存在した。しかしながら、悪い事象の報告の増加に関して、臨床的結果は認められなかった。
【００６０】
研究の間に、合計13の悪い事象が8人の被検体により報告された。1つの悪い事象 (頭痛) が投与前の1人の被検体により報告された。1つの悪い事象 (頭痛) が、試験1 (舌下、2 mg) を使用する治療後に1人の被検体により報告された。頭痛は重症度が温和であるとして分類され、研究の投薬に無関係であるとして考慮され、治療なしで回復した。1つの悪い事象 (胸部痛) が、治療試験2 (舌下、4 mg) 後に1人の被検体により報告された。これは重症度が温和であるとして分類され、研究の投薬に無関係であるとして考慮され、治療なしで回復した。
【００６１】
6つの悪い事象が、治療試験3 (舌下、8 mg) 後に1人の被検体により報告された。しかしながら、これらのうちの4つは1人の被検体により報告された (下痢、無力、鼻炎および咽頭炎) 。すべての4つは重症度が温和であるとして分類され、研究の投薬に無関係であるとして考慮され、治療なしで回復した。また、残りの2つの悪い事象は重症度が温和であるとして分類された。1つ (背中痛) は多分研究の投薬に関係するとして考慮され、ジクロフェナク (diclofenac) 軟膏を使用する治療後に回復した。他 (無力) は研究の投薬に多分関係するとして考慮され、治療なしで回復した。
【００６２】
4つの悪い事象が、参照 (経口、4 mg) を使用する治療後に2人の被検体により報告された。2つ (両方の頭痛) は1人の被検体により報告された。これらの両方は重症度が温和であるとして分類され、研究の投薬に無関係であった。1つの事象は治療なしで回復したが、他はパラセタモル (paracetamol) を使用する治療後に回復した。他の2つの悪い事象 (腹痛および下痢) が1人の被検体により報告された。これらの両方は重症度が温和であるとして分類され、研究の投薬に無関係であるようであり、研究から抜き出す被検体を生じた。
【００６３】
薬理動態的結果
参照試料と比較して、2 mg、4 mgおよび8 mgの投与形態の薬理動態的結果を表4、表5および表6に要約する。第1図、第2図および第3図に、表4〜6のデータをグラフで表す。個々のボランディアにわたって平均した表中の平均と値が同一でないように、グラフは平均したデータ/時点である。
【００６４】
【表４】
2008540688.tif 000005
【００６５】
【表５】
2008540688.tif 000006
【００６６】
【表６】
2008540688.tif 000007
【００６７】
チザニジンの舌下送達は、AUCtまたはAUClにより表して改良された生物学的利用率を生じ、Cmaxを同様に上昇させなかた。副作用を増加させない、より効能のある生成物の1つであることが期待される。2 mgの舌下送達を4 mgの経口チザニジンと比較すると、チザニジン投与量は経口投与形態のわずかに50%であったが、舌下送達のAUCは経口送達のそれの約75%であった。同一投与量の比較についてのCmaxは、経口送達のそれの平均の約65%であった。
【００６８】
試験2 (4 mgの舌下送達) の結果を参照 (4 mgのチザニジンの経口送達) に対して比較すると、生物学的利用率が改良されることが証明された。個々のボランディアにわたる比として平均したとき、AUCは平均したAUCにおいて約52%改良され、そして生物学的利用率が約69%改良された。Cmaxは平均したデータについてわずかに5%高く、個々のボランディアについての値の比の平均について12%高かった。時点にわたって平均したデータは、経口送達に比較して舌下送達についてのより低いCmaxを有した。重要なことには、平均データが900 pg/mlの仮定した有効レベルより高い時間は経口送達について3.5時間であり、そして舌下送達について5時間を超えた。
【００６９】
試験3 (8 mgの舌下送達) の結果を参照 (4 mgのチザニジンの経口送達) に対して比較すると、生物学的利用率が改良され、そしてCmaxの上昇が低くなることが証明された。AUCとして表した平均生物学的利用率の比は2.0の投与量比について2.62であったが、ボランディアにわたるAUC比の平均は2.95であった。平均Cmaxの比は2.0の投与量比についてわずかに1.67であったが、個々のボランディアの比の平均は1.76であった。900 pg/mlより上の時間は7時間を超えた。チザニジンの半減期は1.5〜1.7時間であることが見出された。
【００７０】
実施例３．
脳性小児麻痺 (CP) の患者における痙性の試験
CPを患っている外来の青年を就寝前に4 mgの舌下チザニジンで治療し、そして1人の外来でない青年を就寝前に6 mgの舌下チザニジンで治療した。「アシュワース (Ashworth) 目盛り」および「タイムド・アップ・アンド・ゴウ (Timed Up and Go) 試験」(２人の外来患者について) により、痙性を測定した。2つについて、昼間の眠気を「エプワース眠気目盛り (Epworth Sleepiness Scale) 」により測定した。3つの測定したパラメーターを下に記載する:
【００７１】
アシュワース (Ashworth) 目盛り
「アシュワース目盛り」において、0〜4の数値の目盛りを使用し、各値は特定の意味を有する。0の値は緊張の増加なしを示した。1の値は、四肢を屈曲または伸長で動かすとき、つかむ緊張のわずかの増加を示した。2の値は緊張のより顕著な増加を示すが、四肢は容易に屈曲した。3の値は緊張のかなりの増加を示し、受動的動きは困難であった。4の値は屈曲または伸長における四肢の剛性を示した。したがって、各足のスコアを付加して合計のスコアを生成した。1〜2単位の改良は臨床的に有意であると考えた。
【００７２】
タイムド・アップ・アンド・ゴウ (Timed Up and Go) 試験
「タイムド・アップ・アンド・ゴウ試験」において、各患者に座席高さ40〜50 cmの標準的椅子から立ち、通常の速度で歩き、方向を変え、椅子に戻り、そして着席するようにしてもらった。言葉「行け」から測時を秒で開始し、そして患者の背が椅子の背もたれに接触するとき測時を終わらせた。数秒の改良は臨床的に有意であると考えた。
【００７３】
エプワース眠気目盛り (Epworth Sleepiness Scale) 
「エプワース眠気目盛り」を使用して、眠気または疲労を測定した。「エプワース眠気目盛り」は各通院の終わりに測定し、昼間の眠気のレベルを測定するために使用した。10以上のスコアは眠いと考えた。18以上のスコアは非常に眠いと考えた。各通院において、前の通院以来種々の活動または仕事を実施する間における、眠さのレベルを評価する記入用紙を患者に与えた。0の値は、それらの活動の間に患者が決して居眠りまたは睡眠しなかったことを示した。1の値は、患者が居眠りまたは睡眠のわずかの機会を有したことを示した。
【００７４】
2の値は、患者が中程度の居眠りまたは睡眠の機会を有したことを示した。3の値は、患者が居眠りまたは睡眠の高度の機会を有したことを示した。この目盛りに基づいて、各患者にいくつかの活動の間における居眠りまたは睡眠の機会を評価してもらった。活動は下記を包含した: 着席および読書; テレビを見ること; 公衆用空間における無活動的着席; 1時以上の間の自動車中のパッセンジャー; 午後における横たわり; 着席および誰かとの話; 昼食後の静かな着席 (学校ではない); および運転中の交通における数分間の停止。全体のスコアをすべての回答から収集した。次の日の正午に医師が評価したとき、すべての3人の被検体は運動機能の改良を示した。結果を表7に要約する。
【００７５】
【表７】
2008540688.tif 000008
【００７６】
実施例４．
脳性小児麻痺の患者における痙性の治療についての舌下チザニジンHClの臨床的効能および安全性の研究
チザニジンが体循環中に直接吸収され、こうして広範な第1 通過腸肝循環をバイパスする、舌下製剤を開発した。経口チザニジンに関する舌下チザニジンの種々の機能を評価する期I薬理動態的研究において、舌下製剤は血液中で試験薬物のより長い滞留、すなわち、有意により高いAUCIの存在を示し、Cmaxは経口投与について観測されたCmaxに匹敵するか、あるいはそれよりもわずかに高いことが証明された。
【００７７】
この研究は、解放ラベルの臨床的効能および安全性研究として設計され、舌下チザニジンに関する維持前の投与量滴定期間を含んだ。すべての患者は研究スケジュール毎にクリニックに報告し、ここで通院はスクリーニング、1回/週の滴定通院および2回の維持通院を含んだ。すべてのクリニックの通院において、患者および患者の日記を医師は精査した。次いで医師および患者の評価を完結し、スケジュール毎に血液試料を採取し、変更したアシュワースおよびエプワースの評価を実施した。滴定の開始および研究の停止において、GMFM-66を評価した。
【００７８】
各患者に、舌下投与形態のチザニジンHClを2、4または6 mgの投与量で投与した。次いで、舌下チザニジンの最低投与量 (2 mg) から臨床的に効能がある投与量 (±7日毎に2〜6 mgの増分) 〜12 mg/日の最大まで滴定した。次いで滴定において確立された最適な治療的舌下チザニジン投与量をすべての患者において1週間維持し、次いで1週間患者にチザニジンを投与せず、検査を終了した。
【００７９】
下記の主要な効能パラメーターにより、各患者を評価して進行を決定した。(1) 変更されたアシュワースのスコア (前治療、滴定および2週の維持治療) および (2) 開始 (前治療) および完結 (最終治療) における、GMFM-66 (Gross Motor Function Measure) のスコア。各患者は彼ら自身の対照として作用した。また、下記を包含する二次的効能パラメーターにより、患者を監視した: (1) 患者および医師の評価、下記を含んだ: 臨床的包括的印象 (CGI) の目盛りおよび患者の包括的印象 (PGI); および (2) バーセル指数 (Barthel Index) (ADL); およびタイムド・アップ・アンド・ゴウ (適用可能である場合) 。必要に応じて、また、評価において、変更されたエプワース眠気目盛りおよび睡眠アクチグラフィー (Sleep Actigraphy) を考慮した。
【００８０】
一次的および二次的安全性パラメーターを使用して、患者を監視した。一次的安全性一次的は下記を包含した: 変更されたエプワース睡眠目盛り; (2) BP; (3) LFT; および睡眠アクチグラフィー。二次的安全性パラメーターはすべての他の悪い事象および実験室の試験結果を包含した。
【００８１】
研究部位および患者の集団
研究における患者は、脳損傷を受けた学生として主として働く特殊化された教育研究所である学校から選択された。学生の集団は、6〜21歳の年齢の子供を含んだ。学校はデイケア設備として働き、治療教師、物理療法士、作業療法士、看護婦および医師を含んでなる多しつけスタッフを有した。子供は毎朝彼らの親または特別の輸送サービスにより学校に輸送された。段階的プログラムは18歳以上の学生に利用可能であり、ここで学校は学生を適当な仕事の環境に統合するように補助した。学校は、毎週の内部のプログラムを含む、連続する支持および指導を学生に提供して、学生が最高度の独立性を達成しかつ維持するのを助けた。
【００８２】
研究における患者は、実験に含めるために評価するとき、抗痙性投薬を受けていなかった。大部分の脳性小児麻痺の患者は、疾患の症候群の結果として特別の医学的治療を受けなかった。学校における治療は、時折の外科的介在を伴う物理療法に主として限定された。患者は下記の基準により選択された。患者は痙性脳性小児麻痺の≧12歳の男性または女性であった。各患者は一方または両方の下肢について3の最小の変更されたアシュワーススクリーニングスコアをもたなくてはならず、研究に入るとき総運動機能分類系 (Gross Motor Function Classification System) (GMFCS) 等級3、4または5であった。
【００８３】
患者が下記の基準を満足する場合、患者を排除した。(1) 患者はチザニジンまたは不活性成分に対してアレルギーの病歴を有した; (2) 臨床的研究所のパラメーター (血液学的、腎臓的および肝臓的) または尿ディップスティックス (Dipstix) のスクリーニングにおいて有意な異常性が存在した; (3) 患者はスクリーニングの6週以内に整形外科手術を受けた; (4) 患者は経口チザニジンまたは他の抗痙性投薬、例えば、バクロフェン (Baclofen) 、ニューロンチン (Neurontin) を同時に使用していた; (5) 患者は臨床的パラメーターの評価を混乱させるであろう共同病理学的症状または他の神経学的疾患 (例えば、癲癇) を有した; (6) 患者が研究開始の30日以内に他の臨床的実験に参加した; および/または (7) 患者は非協力的であるか、あるいは親/法的保護者が同意書にサインしたがらなかった。
【００８４】
12人の男性および女性の脳性小児麻痺の患者を記録した。すべては12歳以上であり、そして有意な痙性を有した。2人の患者は総運動機能分類系 (GMFCS) 3であり、これは前記患者が屋内または屋外の水平表面を補助移動装置 (松葉杖) で動くことができた (以後「移動患者」と呼ぶ) 。また、前記患者はレール上に保持されている階段を登ることができた。しかし大部分の患者はGMFCS 4〜5の等級であり、これは6歳前に達成された機能レベルおよび移動に動力車椅子を使用する移動性 (GMFCS 4) から、運動のボランディアのコントロールを制限する身体的障害を有する、重度の廃疾の子供 (GMFCS 5) の範囲である。すべての運動機能領域は制限され、そして順応装置および補助技術を使用することによって完全には補償されなかった。GMFCS 5の子供は独立した移動手段をもたず、輸送された。ある子供は広範な調節手段を装備する動力車椅子を使用して自己移動性を達成した。
【００８５】
研究計画
この実験はパイロット、解放ラベルの、臨床的効能および安全性研究であり、昼間の痙性および移動性指数を測定した。この研究は、治療を使用しおよび使用しない、夜間のアクチグラフィーを含むように補正された。
【００８６】
研究を開始するとき、即時の改良が痙性の測定において認められた。しかしながら、傾眠、すなわち、共通の副作用は、子供において十分に存在した。これは主要な研究者について十分に有意であり、朝の投与に復帰して戻る前に、投薬副作用に対する耐性を患者が発生することを希望して、研究者自身の判断で、夜間に取るべき昼間の投薬を処方する。患者は夜の投与量を摂取した (通常の8〜9 PM) が、昼間のパラメーター (例えば、痙性) は予期せざることには有意な改良を示し続ける (ほぼ11 AM〜1 PMに測定した) ことが認められた。1回の夜間投与についての実験を続け、そして学校において、日中のプロトコル当たり、すべての効能基準を記録することを決定した。チザニジン血液レベルが無意味 (したがって準治療的) になった後、なぜ効能パラメーターの有意な改良がなお認められるかを説明しようとして、実験をアクチグラフィー (睡眠モニター) で補正することを決定した。アクチグラフィーの基線を比較するために、患者は追加の無治療の週の間、アクチグラフィーのモニターを使用して実験を続けた。実験プログラムを表8に要約する。
【００８７】
【表８】
2008540688.tif 000009
【００８８】
すべてのクリニック通院において、医師は患者、質問表および日記を精査した。医師および患者の評価および変更されたアシュワースおよびエプワースの評価を実施した。血液試料をスクリーニングにおいて、毎月採取し、次いで終結時に採取した。滴定の開始および研究の終了において、GMFM-66を実施した。
【００８９】
実験の終了に向かって、夜間のチザニジンの1回の維持レベルに到達し、チザニジン維持治療時に、次いで1週1回の無治療時に、患者は1週間のアクチグラフィーモニターであった。モニターは次の朝まで光を遮断する着物を着用し、これは患者の日記に記載された。結果をコンピュータにダウンロードし、睡眠専門家により専用のアルゴリズムで解析した。
【００９０】
結果
いったん患者が実験において記録されると、すべてにより証明される大きい情熱が存在した。新発見された配慮の感情が患者および患者の周囲、例えば、学校における教師および補助的スタッフに浸透した。
【００９１】
患者のフォローアップは共同研究者によりなされた密接の電話の交信によりなされた; また、実験の実施前後に患者は質問表を記入し、グループのミーティングに参加した。患者の毎日のコンプライアンスは一貫してすぐれていた。実験開始前に、患者にプラシーボ錠剤を練習のために与え、舌下投与経路に慣れさせた。いっそう廃疾された患者のあるものが錠剤を飲み込むことができるように、投与技術を使用するときの困難を処理するために特別の努力が払われた。
患者は毎日1回の朝の投与、滴定の計画で実験のために手ほどきされた。実験が進展するにつれて、患者は夜間の投与生活規制に移行された。
【００９２】
移動患者の結果
両方の移動患者は、基線において測定し、次いで研究を終結した時、患者のGMFM (主要な効能パラメーター) の統計的に有意な改良を証明した。アシュワース目盛り (痙性の測定値、ここで1単位の変化は有意であると考える) のとても大きい改良が存在した。また、タイムド・アップ・アンド・ゴウ移動性試験は両方の患者においてかなりの改良を示した。4 mgの夜間の投与は実験において最も普通の投与であった。両方の患者についての結果を表9および表10に要約する。
【００９３】
【表９】
2008540688.tif 000010
【００９４】
【表１０】
2008540688.tif 000011
【００９５】
Tmax直後に実施する検査における昼間の投与において、痙性指数の最大の改良が証明された。有意な応答はすべての患者において見られたが、移動性および先天性機能がより大きい患者において、最も有意な変化が観測された。臨床的応答は傾眠の副作用および筋肉衰弱の1つの報告により適度であった。
【００９６】
夜間の投与は最良であると思われた。以前に陽性の応答を証明したすべての患者において、痙性の改良は次の日に記録された。移動性および認知的機能がより大きい患者において、最も有意な応答が観測された。副作用は認められず、そして残留する傾眠は親および学校のスタッフのいずれによっても見られなかった。
【００９７】
痙性:
我々のアシュワース試験により測定した、下肢の痙性は、治療に対して陽性の応答を示した。夜間の治療後における痙性の改良は昼間の治療ほど顕著ではなかったが、それはなお有意であった。形式的アシュワース試験に含まれていなかった上肢は、下肢を超えたより大きい程度の改良を通常反映し、これは多分痙性が存在したが、患者は一定の使用の結果としてこれらの四肢においてより大きい範囲の動きおよびより少ない収縮を有したという事実のためであった。この応答は物理的に移動性である患者の四肢において特に認められ、結局患者はアシュワーススコアおよび臨床的効能において最大の改良を証明し、これは移動性の改良により証明された。
【００９８】
倦怠:
夜間の投与からの薬物に関係する傾眠は、クリニック通院時にまたは教師の報告において明らかではなかった。エプワース睡眠目盛りを使用する倦怠の基線値は、患者のあるものが学校に到着するとき疲れていることを証明した。舌下チザニジンを夜に投与したとき、次の日に傾眠の副作用が存在しないばかりでなく、かつまたエプワースの結果は基線値を超えて改良されることを我々は発見した。
【００９９】
移動性:
移動性 (松葉杖で) の患者に、移動性試験を完結するように要求した。「タイムド・アップ・アンド・ゴウ」検査において、椅子から立ちあがって3 m歩き、方向転換して、椅子に戻り、着席するように要求した。参加した患者は、5週の期間にわたって記録された時間の50%の改良を証明した。
【０１００】
睡眠:
睡眠効率基準における陽性変化は非常に多くの患者において表示された。結果により示唆されるように、チザニジンを舌下投与されている間、脳性小児麻痺の子供は有意によりよく睡眠する。アクチグラフィーの測定値により、この投薬のとき、これらの子供は有意により長い間睡眠し、より高い睡眠効率を有し、そして歩行期間および睡眠-覚醒の転移の数を減少させたことが示された。また、この改良は睡眠期間の間、すなわち、すべての4×1/4の夜を通して (正常の睡眠パターンを考慮する) 、次の朝まで持続することが示唆された。
【０１０１】
脳性小児麻痺の子供におけるアクチグラフィー睡眠に対して舌下チザニジンの作用
睡眠効率は重要なパラメーターであった。正常の患者において、<90%のスコアは精密検査および治療を必要とした。睡眠期間において、寝入りから次の朝の最終の覚醒までの合計時間を測定する。睡眠の分は実際に眠っている時間の量であるが、覚醒の分は患者がベッド中で覚醒して横たわっている分であった。覚醒の分数は夜の間の多数の覚醒の発現の合計の分であった。研究した集団において統計的有意性を証明した結果を表12に要約する。下を参照。
【０１０２】
体の姿勢
1人の患者を使用して夜に日常的に多数回目覚めさせ、そして彼女に体の姿勢を変更してもらった。痙性の減少は患者が彼女の四肢を十分に動くようにさせ、独立して彼女自身をいっそう快適な姿勢に位置決定させた。この改良は2つの結果を有した: (1) 姿勢の不快感を減少させ、これにより刺激を必要としない、彼女の夜間の動きの効率がより大きいために、患者はいっそう自己十分であり、かつ多分よりよく睡眠することができた; および (2) より長い時間の間妨害されないで睡眠することができたので、看護の人による生命・生活の質の改良。
【０１０３】
呼び出しボタン
他の患者の機敏さは、彼女がベッドの上の呼び出しボタンに到達することができ、彼女が助けを必要とするとするとき、選択的にボタンを押すことができるように、十分に改良された。
【０１０４】
体の緊張の減少
女性の患者は、先行する6ヶ月にわたって彼女の痙性を進行的に悪化させた。これは彼女の手を剛性的に固定化し、手のひらは彼女の頭の側面に向くようになった。独立の移動を可能とするように、使用を容易とするために、彼女の車椅子のコントロールはそれに応じて彼女の手に位置決定しなくてはならなかった。実験過程の間に、この患者は彼女の手を自発的に彼女のひざに下げることができたが、彼女の好ましい姿勢は彼女の頭部の近くに止まったままであった。また、この患者は実験の間に尿失禁の短期間の発現を経験し、これは進行的に改良された。この患者における尿調節は大部分が尿括約筋の痙性のためであることが仮定された。チザニジンは括約筋の自然の弛緩を引き起こし、そして患者は膀胱調節が回復するまで偶発的尿失禁を有した。
【０１０５】
学習間の注意の増加
２人の患者の教師は、患者が朝の教室の活動の間にリラックスし、傾聴し、そして集中していることを報告した。
【０１０６】
疼痛のコントロール
重症の身体的廃疾を有する患者は、影響を受けた四肢からの疼痛の病訴の頻度が非常に少なくなった。
【０１０７】
睡眠の報告: 脳性小児麻痺の子供におけるアクチグラフィー睡眠に対する舌下チザニジンの効果
この研究において、脳性小児麻痺の子供における睡眠に対する舌下チザニジンの効果を評価した。6人の子供が投薬されている1週および彼らが投薬されていない追加の週の間、彼らをアクチグラフィーにより監視した。アクチグラフィーの測定値により、子供は投薬の間に有意によりよく睡眠することが示唆された。
【０１０８】
プロトコル
脳性小児麻痺 (CP) を患っている9人の子供をこの研究に最初に含めた。これらの子供は投薬の効果を検査するプロトコルに既に付されていた。子供が睡眠するとき手首 (または他の位置) にアクチグラフを取り付け、そして朝の起床時間後にそれを除去するように子供に要求した。子供が就寝時刻前に投薬を受けている1週および投薬を中止した追加の週の間、彼らを監視した。1人の子供はコンプライアンスの問題のために研究に含めず、そして他の子供のデータは技術的問題のために回収することができなかった。第3 の子供は2または3夜のみのアクチグラフを提供し、データの解析に含めなかったが、この子供の生データを下に提示する。したがって、6人の子供は研究を完結した。
【０１０９】
アクチグラフは動きをモニターする腕時計様装置である (Micro-Mini、Ambulatory Monitoring Inc.) 。アクチグラフは、確認されたスコアリングアルゴリズムと適合するゼロ交差モード (Zero Crossing Mode) (1-Min-epoch間隔を有する) で作動するように設定された。Sadeh 他、“Activity-based sleep-wake identification: An empirical test of methodological issues,” Sleep 17(3) 、201-207 (1994) 。スコアリングアルゴリズムは正常の健康な子供によってのみ確認されてきている。
【０１１０】
睡眠の研究におけるアクチグラフィーの使用についてのそれ以上の情報については、下記の文献を参照のこと: Ancoli-Israel 他、“The role of actigraphy in the study of sleep and circadian rhythms,” Sleep 26(3) 、342-392 (2003); Sadeh 他、“The role of actigraphy in sleep medicine,” Sleep Medicine Reviews, 6(2) 、113-124 (2002); Sadeh 他、“The role of actigraphy in the evaluation of sleep disorders,” Sleep 18(4) 、288-302 (1995); Sadeh 他、(1994) 。
【０１１１】
データ解析
データのファイルを視的に見て、親が報告した睡眠スケジュールと比較した。有意な不一致 (30分より大きい) を有するか、あるいは相補的親の報告がない、疑われる夜をデータ解析から排除した。夜の排除についてのすべての決定はデータの真実性に基づき、そして最終のデータ解析前に実施した。解析した夜の数を表11に要約する。
【０１１２】
【表１１】
2008540688.tif 000012
【０１１３】
各子供の生データを第4図〜第10図に表す。陰影を施した (緑色) 区域は、睡眠開始から朝の起床時間までの睡眠期間として、規定した区域である。生データの下の細い線 (赤色) は睡眠-覚醒のスコアリングを反映する。線 (赤色) は睡眠を表し、そして中断 (白色) は覚醒の分を表す。
【０１１４】
投薬期間と非投薬期間との比較
アクチグラフィー睡眠測定値に対する舌下チザニジン製剤の効果を決定するために、各睡眠測定値の平均スコアを各モニター期間 (投薬/非投薬) の日にわたって各子供について計算した。反復した測定についてのANOVAを実施して、各個々の測定に対する効果を試験した。結果を表12に要約する。
【０１１５】
【表１２】
2008540688.tif 000013
【０１１６】
結果は大部分のアクチグラフィー睡眠測定値についての有意な改良を反映する。非投薬期間に比較して、下記の差は投薬期間の間に有意であった:
・  睡眠中のより低い活性レベル
・  睡眠中の覚醒状態のより短い時間
・  睡眠のより長い時間
・  より高い睡眠効率
・  より小さい数の覚醒および睡眠の発現 (すくない睡眠の断片化) 
第11図〜第13図および表13〜14は、6人の被検体についての個々のレベルにおけるこれらの変化を反映する。RDは研究の実施日に関するが、OFFについて、薬物投与日11は第1日、日12は第2日など。
【０１１７】
【表１３】
2008540688.tif 000014
【０１１８】
【表１４】
2008540688.tif 000015
【０１１９】
夜の1/4の解析
投薬の効果が夜間の特別の時間経過を有する可能性を検査するために、各夜を4つの等しい1/4に分割し、そして追加の因子として夜の1/4を使用して解析を反復した。第14図〜第17図に、結果を要約する。図面中のすべての測定値について、有意な主効果は条件 (TRT (治療) 対OFF (無治療)) について発見された。夜の1/4についての有意な効果は、睡眠期間の間の平均活性レベルについて発見された。しかしながら、夜の1/4についての有意な効果は睡眠の質の測定値のいずれについても発見されなかった。1/4の効果は十分に述べられた正常の睡眠現象を反映し、この現象により、深くかつ静かな睡眠の大部分は夜の最初の部分に集中したが、夜の後の部分はいっそう活動的な断片的睡眠により特徴づけられる。
【０１２０】
論考および結論
この研究の結果により、脳性小児麻痺の子供は、舌下チザニジン製剤を投与されている間、有意によりよく睡眠することが示唆された。正常の子供において使用されているような睡眠-覚醒スコアリングアルゴリズムを使用して、アクチグラフィー測定値が示すように、投薬時に、これらの子供は有意により長く睡眠し、より高い睡眠効率を有し、そして覚醒期間および睡眠-覚醒転移の数が減少した。
【０１２１】
夜間の効果の過程を試験する解析において、投薬の効果について特別の時間経過は明らかにされなかった。したがって、データが示唆すように、効果は夜の大部分を通じて連続し、夜の最後の1/4において効果が多少小さい傾向がわずかにあった (第14図〜第17図参照) 。この傾向は、夜の最後の1/4が通常正常の睡眠において最も断片化し浅いという事実に関係づけられた。
【０１２２】
実施例５．
舌下または経口チザニジンの就寝時刻前の投与による多発性硬化症の患者における痙性の治療
多発性硬化症 (MS) の合併症として痙性を患っている12人の患者を二重盲検、二重ダミー、クロスオーバー研究においてプラシーボ、経口チザニジン (8 mg) および舌下チザニジン (8 mg) で治療して、就寝時刻前に1回夜に投与されたチザニジンの次の日の痙性に対する効果を決定し、そして次の日に発生する傾眠のレベルを研究した。
【０１２３】
アシュワース目盛りを使用して痙性を研究し、そしてエプワース眠気目盛り (ESS) を測定することによって傾眠を研究した。アシュワース目盛りの使用において経験を有する審査官によりアシュワース目盛りを測定したが、患者が記入した有効な質問表からエプワース目盛りを測定した。特定の患者のすべての痙性測定のセッションが同一医師により実施された場合にのみ、データは比較可能であると考えた。さらに、患者の睡眠の質および程度を測定するアクチグラフィーにより、患者を評価した。睡眠のデータを夜の1/4で解析して、夜間の睡眠の異なる1/4に対する効果を検査した。
【０１２４】
患者を種々の基準に基づいて選択した。患者は20〜65歳の範囲内であり、多発性硬化症について診断し、スクリーニング時にEDSS ≦ 6.5を有し、そして治療を必要とする痙性をもたなくてはならなかった。この研究に参加する女性は医学的に許容された産児制限の使用に同意し、外科的に無菌であるか、あるいは閉経期後2年でなくてはならなかった。経口避妊はチザニジン使用に対して禁忌されているので、許容されなかった。
患者が下記の基準のいずれかを満足した場合、これらの患者を排除した。
【０１２５】
1.     スクリーニングの30日以内にステロイドの治療を必要とする急性多発性硬化の悪化。
2.     多発性硬化症と区別される睡眠障害、例えば、閉塞性睡眠無呼吸または睡眠発作の以前の診断。
3.     痴呆、不安定性神経医学的疾患、神経学的または医学的疾患、線維筋肉痛または慢性疼痛 (多発性硬化症に関係しない) の以前の病歴。
4.     スクリーニング時に、患者が温和な症例より高い抑鬱を有することを示すベック・ディプレッション・インベントリー (Beck Depression Inventory) についてスコア > 18を有する。
5.     現在、治療のために8 mg (投与当たり) より高いチザニジンHCl投与量を受けている。
【０１２６】
6.     スクリーニングの2週以内の慢性経口投薬の変化。
7.     スクリーニングの30日以内のインターフェロン-βの開始または中止。
8.     バクロフェン (Baclofen) ポンプの使用。
9.     研究の投薬または結果の変数の作用を潜在的に妨害する投薬、例えば、下記の研究開始の2週または5半減期以内の摂取: 抗高血圧薬、催眠薬、精神安定剤、抗ヒスタミン (非鎮静性を除外する) 、4-アミノピリジン、抗痙攣剤、アンフェタミン、ベンゾジアゼピン、三環式抗抑鬱剤、クロニジン、リタリン (Ritalin) 、モダファニル、アマンタジンまたはその他の刺激剤。
10.    研究の期間中のCYP1A2インヒビター (例えば、シプロフロキサシンまたはフルボキサミン) の使用。
【０１２７】
11.    後述するような実験室用パラメーターの臨床的スクリーニングにおける有意な異常: -ALT  > 3×ULN  -AST  > 3×ULN  -クレアチニン  > 2.0 mg/dL  -ビリルビン  > 3×ULN  -WBC  < 2,300/mm3  -血小板  < 80,000/mm3  痙性BP  < 90 mmHgまたは症候性高血圧症  -ECG  例えば、臨床的に有意な不整脈または心筋梗塞の最近の病歴。
12.    研究開始前の最後の30日以内に、回転または夜シフトスケジュールで働いた。
13.    チザニジンまたは試験製剤または参照製剤の不活性成分に対するアレルギーの病歴 (ラクトース非耐性を包含する) を有する。
14.    過去12ヶ月以内の物質乱用。
15.    研究開始の30日以内の他の臨床的実験への参加。
16.    非協力的であるか、あるいは同意書にサインしたがらない患者。
【０１２８】
研究は二重盲検、二重ダミーの無作為化、３治療、2方法クロスオーバー、比較、プラシーボ調節臨床的効率および安全睡眠-研究であるように設計した。研究前に、すべての患者に夜1回7日間プラシーボを投与した (期1) 。その後、患者を2グループの1つに入れた。第1 グループ、グループAに経口チザニジンHClを8 mgの投与量で夜1回7日間投与した (期2) 。この経口期後、患者に8 mgの舌下チザニジンを毎夜追加の7日間投与した (期3) 。第2 グループ、グループBに舌下チザニジンHClを8 mgの投与量で夜1回7日間投与した (期2) 。その後、患者に8 mgの経口チザニジンを毎夜追加の7日間投与した (期3) 。各グループの通院のスケジュールを表15に示す。
【０１２９】
【表１５】
2008540688.tif 000016
【０１３０】
各毎夜の投与において、患者に舌下投与および経口投与の両方を受けるように要求し、ここで一方の投与は活性薬物を有し、そして他方の投与はプラシーボを有した。チザニジンまたはプラシーボの投与量は舌下 (1錠剤) または経口 (2錠剤) 投与した。商業的に入手可能な経口チザニジンは4 mgの錠剤としてのみ製造されているので、2つの錠剤が経口投与に必要であった; しかしながら、舌下試験チザニジンは8 mgのチザニジンHCl錠剤として利用可能であった。
【０１３１】
投与量の投与は3つの異なる期に従った。第1 期、プラシーボ参照は、舌下プラシーボおよび2つの経口プラシーボ錠剤の投与から成っていた。経口チザニジン参照は、2つの経口チザニジンHCl錠剤 (各々4 mg) および1つの舌下プラシーボ錠剤の投与から成っていた。第3 期、舌下チザニジン試験は、1つの舌下チザニジンHCl錠剤 (8 mg) および2つの経口プラシーボ錠剤の投与から成っていた。すべての期において、患者は活性薬物に割り当てたときでさえ、3つの錠剤を摂取するように要求された。
【０１３２】
各期の終わりにおいてクリニック通院間にアシュワース目盛りのスコアを評価された (その日の11 AMまたはその後) 。エプワース眠気目盛り (ESS) の質問表を通院の間に記入した。患者は毎夜にアクチグラフィーによりすべての3期についてモニターされた。効率パラメーターは前の評価基準および睡眠の主観的測定値に基づいた。
次の日の痙性の結果は、アシュワーススコアの評価に基づいて決定された。各通院についてすべての患者のスコアを表16〜表18に要約する。
【０１３３】
【表１６】
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【０１３４】
【表１７】
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【０１３５】
【表１８】
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【０１３６】
左肢、右四肢、全体のアシュワーススコアについて計算した統計的値を表19に要約する。この表中のデータが証明するように、平均およびメジアン値は治療がプラシーボから経口治療から舌下治療に進行するにつれて改良された。
【０１３７】
【表１９】
2008540688.tif 000020
【０１３８】
表19に示されているように、平均についての全体のアシュワーススコアは、治療がプラシーボから経口治療に進行するとき11.3から8.9に改良され、そして治療が経口治療から舌下治療に進行するとき11.3から7.9に改良された。メジアン値は平均に平行し、改良はそれぞれ10から8および10から7であった。プラシーボ治療と2つの試験治療との間において測定されたこれらの値を下記表20に要約する。経口対プラシーボ治療についての痙性スコアの改良は、各肢製剤について有意であり (P<0.05として規定して) そして全体のアシュワーススコアについて高度に有意であった (P<0.001) 。舌下治療対プラシーボ治療おいて、別々に試験した各肢についておよび全体のアシュワーススコアについて改良は高度に有意であった。
【０１３９】
【表２０】
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【０１４０】
評価した患者 (単一の審査官で評価されかつすべての腕試験を完結した患者) の全体のアシュワーススコアを、舌下治療および経口治療について比較した。比較の結果およびそれらの差を表21に要約する。
【０１４１】
【表２１】
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【０１４２】
統計的計算 (平均およびメジアン) により、経口治療に比較したとき舌下治療において次の日の痙性においてより大きい改良が存在し、そしてこの改良は統計的に有意であった (p = 0.034) であることが示された。表22参照。
【０１４３】
【表２２】
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【０１４４】
結果-次の日の傾眠
実験における患者についてのエプワース眠気目盛りの平均した結果を表23に要約する。昼間のチザニジン治療の悪い作用として既知の高い優勢な傾眠にかかわらず、チザニジンは就寝時刻前に投与され、そして痙性およびESSの評価は次の日の11 AM以後に実施したので、治療間の傾眠はプラシーボ投与間に見出される傾眠と同程度であることが期待された。ESSの平均値により、舌下治療はプラシーボ治療よりもすぐれることが証明された。同様に、統計的解析により、経口治療のESS値はプラシーボのそれらよりも有意にすぐれないことが証明された (p = 0.303); しかしながら、舌下治療はプラシーボの治療よりもすぐれていた (p = 0.005) 。
【０１４５】
【表２３】
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【０１４６】
結果-アクチグラフィー
評価した患者 (N = 14) についてアクチグラフィーにより測定した種々の睡眠パラメーターの平均結果を下記表24に要約する。これらの結果は全夜のデータの基づく。プラシーボと比較したとき、2つの治療グループについてのパラメーターの多数において改良が存在した (睡眠期間、覚醒の分、睡眠の分、睡眠効率、平均および長い覚醒の発現、長い睡眠の発現および最長の睡眠の発現) 。
【０１４７】
【表２４】
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【０１４８】
各夜を4つの睡眠期間に分割することによって、アクチグラフィーの結果を解析した。全体的に、90％以下の睡眠効率は不適切な休息を与える睡眠を示唆する。そして夜の最初の半分における休息を与える睡眠は、全体の睡眠の有効性に対して有意な効果を有する。4分割した夜の解析の結果を第18図〜第20図に要約する。夜の最初の1/4において、プラシーボ治療と比較したとき、経口および舌下治療は睡眠効率を改良した。この場合において、舌下治療はより大きい改良を与えた。第18図参照。この改良された睡眠効率は経口治療および舌下治療の両方について第2 の1/4の夜へ続いた; しかしながら、睡眠期間の第2 半分後、プラシーボ、経口および舌下治療は本質的に等しくなった。夜全体の睡眠を評価したとき、全体の効果は小さい差で観測された。
【０１４９】
また、1/4睡眠の解析において観測された傾向が「静かな睡眠」の解析において観測された。「静かな睡眠」の解析の結果を第19図に要約する。再び、夜の最初の1/4において、舌下治療グループにおける患者は経口治療グループにおける患者よりもいっそう「静かな睡眠」を有した。引き続いて、経口治療グループにおける患者はプラシーボ治療グループにおける患者よりもいっそう「静かな睡眠」を有した。
【０１５０】
「平均活性レベル」についての結果を第20図に要約する。最初の1/4において、プラシーボ治療グループにおける患者は舌下または経口治療グループにおける患者よりも睡眠間にかなりより高いレベルの「平均活性」を示した。舌下治療は経口治療よりも多少改良された「平均活性レベル」を与えた。再び前のように、睡眠の最初の1/4の間の各治療について存在する差は、睡眠の第2 の1/4の間に低下した。それにもかかわらず、アクチグラフィー研究に基づいて、舌下チザニジンは睡眠の第1 および第2 の1/4において睡眠の質を改良したことを結論することができる。これは舌下治療における患者についてのESSスコアの改良を説明する。
【０１５１】
こうして、研究により証明されるように、就寝時刻前のチザニジン送達は多発性硬化症の患者の痙性を改良し、ここで舌下チザニジンHCl投与は統計的に有意なより大きい改良を与えた。アシュワース目盛りにおける完全なスコアに基づいたという事実は、臨床的に有意であった。また、次の日の痙性は傾眠に悪い作用を及ぼさないで改良された。上に例示したように、チザニジンHClを舌下に投与された患者についてのESSスコアはプラシーボを投与される患者よりも少ない傾眠を有した。結局、舌下チザニジン治療に帰する傾眠はありえない。傾眠の減少は、アクチグラフィーのデータにより決定して、睡眠の改良に帰すことができると考えられる。
【図面の簡単な説明】
【０１５２】
【図１】図1は、商業的に入手可能な経口投与量 (4 mgのZanaflex（商標）) に比較した舌下投与量 (2 mg) の投与後の経時的チザニジン血液濃度を図解する。
【図２】図2は、商業的に入手可能な経口投与量 (4 mgのZanaflex（商標）) に比較した舌下投与量 (4 mg) の投与後の経時的チザニジン血液濃度を図解する。
【図３】図3は、商業的に入手可能な経口投与量 (4 mgのZanaflex（商標）) に比較した舌下投与量 (8 mg) の投与後の経時的チザニジン血液濃度を図解する。
【図４】図4は、脳性小児麻痺の患者Lのアクチグラフィーの生データを図解する。
【図５】図5は、脳性小児麻痺の患者Rのアクチグラフィーの生データを図解する。
【図６】図6は、脳性小児麻痺の患者Aのアクチグラフィーの生データを図解する。
【図７】図7は、脳性小児麻痺の患者Eのアクチグラフィーの生データを図解する。
【図８】図8は、脳性小児麻痺の患者Mのアクチグラフィーの生データを図解する。
【図９】図9は、脳性小児麻痺の患者Zのアクチグラフィーの生データを図解する。
【０１５３】
【図１０】図10は、脳性小児麻痺の患者Oのアクチグラフィーの生データを図解する。
【図１１】図11は、投薬および非投薬の期間中の脳性小児麻痺の患者A、E、L、M、RおよびZの睡眠効率を図解する。
【図１２】図12は、投薬および非投薬の期間中の脳性小児麻痺の患者A、E、L、M、RおよびZの覚醒の分を図解する。
【図１３】図13は、投薬および非投薬の期間中の脳性小児麻痺の患者A、E、L、M、RおよびZの睡眠の分を図解する。
【図１４】図14は、脳性小児麻痺の患者について夜の1/4において解析した睡眠効率を図解する。
【図１５】図15は、脳性小児麻痺の患者について夜の1/4において解析した真の睡眠を図解する。
【図１６】図16は、脳性小児麻痺の患者について夜の1/4において解析した睡眠-覚醒転移を図解する。
【０１５４】
【図１７】図17は、脳性小児麻痺の患者について夜の1/4において解析した平均活動レベルを図解する。
【図１８】図18は、多発性硬化症の患者について夜の1/4において解析した睡眠効率を図解する。
【図１９】図19は、多発性硬化症の患者について夜の1/4において解析した静かな睡眠を図解する。
【図２０】図20は、多発性硬化症の患者について夜の1/4において解析した平均活動レベルを図解する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【国際調査報告】
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