(57)【要約】たとえば、アミド、スルホンアミド、尿素またはヘテロシクリル基のような官能基を含む置換基を６、７、８または９位に有するイミダゾキノリン類およびイミダゾナフチリジン類；該化合物を含む医薬組成物；中間体；動物において、およびウィルス性疾患および腫瘍性疾患を含む疾患の処置において、サイトカイン生合成を誘発する免疫調整剤としてのこれらの化合物の製造法および使用方法が開示される。さらに本発明は、有効量のこの化合物およびこの化合物を含む医薬組成物を動物に投与することによって、動物におけるサイトカイン生合成を誘発し、ウィルス性感染または疾患を治療しそして／または動物における腫瘍性疾患を治療する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008532933.tif 000236
（式中、
ＲＡおよびＲＢは一緒になって縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環（ここで、ベンゼン環またはピリジン環は、１個のＲ３で置換されあるいは１個のＲ３基および１個のＲ基によって置換されている）を形成し；
Ｒ３は、
−Ｚ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｒ５、
−Ｚ−Ｈｅｔ，
−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｒ４、および
−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｙ−Ｒ４、
からなる群から選択され；
Ｒは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され；
Ｒ’およびＲ’’は、独立して、水素および非妨害置換基からなる群から選択され；
Ｚは、結合、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン（ここで、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、場合によっては、１個以上の−Ｏ−基で中断されうる）からなる群から選択され；
Ｙは、
−Ｏ−、
−Ｓ（Ｏ）０−２−、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−、
【化２】
2008532933.tif 000237
からなる群から選択され；
Ｈｅｔは、非置換、またはアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、ヒドロキシアルキレンオキシアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびオキソからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されうるヘテロシクリルであり；
Ｈｅｔ’は、非置換、またはアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびオキソからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されうるヘテロシクリレンであり；
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレン（ここで、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基は、場合によっては、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンによって中断または終了され得、場合によっては１個以上の−Ｏ−基で中断されうる）からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリル（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリル基は、非置換、またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシおよび（アルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルの場合）オキソからなる群から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されうる）からなる群から選択され；
Ｒ５は、
【化３】
2008532933.tif 000238
−Ｃ≡Ｎからなる群から選択され；
Ｒ６は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され；
Ｒ７は、Ｃ２−７アルキレンであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニルおよびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され；
Ｒ９は、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０は、Ｃ３−８アルキレンであり；
Ａは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０−２−および−Ｎ（Ｒ４）−からなる群から選択され；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、および−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群から選択され；
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；および
ａおよびｂは、独立して、１〜６の整数であるが、ａ＋ｂは≦７であり；
ただし、Ｒ’がヘテロシクリルの場合、ヘテロシクリルは、窒素原子以外のヘテロシクリル中の原子によって、イミダゾ環に結合し；
ただし、
Ｒ３が、−Ｚ−Ｙ−Ｒ４または−Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４であり、Ｚに結合するＹ基が、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
【化４】
2008532933.tif 000239
（ここで、Ｖは、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、
【化５】
2008532933.tif 000240
である）である場合、または
Ｒ３が、−Ｚ−Ｒ５であり、Ｒ５が、
【化６】
2008532933.tif 000241
（ここで、Ｖは、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−である）である場合、または
Ｒ３が、−Ｚ−Ｈｅｔ、−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｒ４または−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｙ−Ｒ４であり、ＺがＨｅｔまたはＨｅｔ’中の窒素原子に結合する場合、
Ｚは、結合以外であり；
ただしさらに、Ｒ３は、−ＮＨ２以外である）
で表される化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項２】
ＲＡおよびＲＢは、一緒になって、縮合ベンゼン環（ここで、ベンゼン環は、１個のＲ３基によって置換されている、または１個のＲ３基および１個のＲ基によって置換されている）を形成する請求項１記載の化合物または塩。
【請求項３】
ＲＡおよびＲＢは、一緒になって、縮合ピリジン環（ここで、ピリジン環は、１個のＲ３基によって置換されている、または１個のＲ３基および１個のＲ基によって置換されている）を形成する請求項１記載の化合物または塩。
【請求項４】
Ｒ’はＲ１であり、Ｒ１は、
−Ｒ４、
−Ｘ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４および
−Ｘ−Ｒ５
からなる群から選択され、ただし、Ｒ１がＲ４でありＲ４がヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは、窒素原子以外のヘテロシクリル内の原子によってイミダゾ環に結合する、請求項１、２または３のいずれか１に記載の化合物または塩。
【請求項５】
Ｒ’’はＲ２であり、Ｒ２は、
−Ｒ４、
−Ｘ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４および
−Ｘ−Ｒ５
からなる群から選択される請求項１、２、３または請求項１に従属する請求項４のいずれか１に記載の化合物または塩。
【請求項６】
式ＩＩ：
【化７】
2008532933.tif 000242
（式中、
Ｒ３は、
−Ｚ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｒ５、
−Ｚ−Ｈｅｔ，
−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｒ４、および
−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｙ−Ｒ４、
からなる群から選択され；
Ｒは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され；
ｎは、０または１であり；
Ｒ１は、
−Ｒ４、
−Ｘ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４および
−Ｘ−Ｒ５
からなる群から選択され；
Ｒ２は、
−Ｒ４、
−Ｘ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４および
−Ｘ−Ｒ５
からなる群から選択され；
Ｚは、結合、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン（ここで、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、場合によっては、１個以上の−Ｏ−基で中断されうる）からなる群から選択され；
Ｙは、
−Ｏ−、
−Ｓ（Ｏ）０−２−、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−、
【化８】
2008532933.tif 000243
【化９】
2008532933.tif 000244
からなる群から選択され；
Ｈｅｔは、非置換、またはアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、ヒドロキシアルキレンオキシアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびオキソからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されうるヘテロシクリルであり；
Ｈｅｔ’は、非置換、またはアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびオキソからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されうるヘテロシクリレンであり；
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレン（ここで、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基は、場合によっては、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンによって中断または終了され得、場合によっては１個以上の−Ｏ−基で中断されうる）からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリル（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリル基は、非置換、またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシおよび（アルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルの場合）オキソからなる群から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されうる）からなる群から選択され；
Ｒ５は、
【化１０】
2008532933.tif 000245
−Ｃ≡Ｎからなる群から選択され；
Ｒ６は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され；
Ｒ７は、Ｃ２−７アルキレンであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニルおよびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され；
Ｒ９は、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０は、Ｃ３−８アルキレンであり；
Ａは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０−２−および−Ｎ（Ｒ４）−からなる群から選択され；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、および−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群から選択され；
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；および
ａおよびｂは、独立して、１〜６の整数であるが、ａ＋ｂは≦７であり；
ただし、Ｒ１がＲ４でありＲ４がヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは、窒素原子以外のヘテロシクリル中の原子によって、イミダゾ環に結合し；
ただし、
Ｒ３が、−Ｚ−Ｙ−Ｒ４または−Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４であり、Ｚに結合するＹ基が、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
【化１１】
2008532933.tif 000246
（ここで、Ｖは、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、
【化１２】
2008532933.tif 000247
である）である場合、または
Ｒ３が、−Ｚ−Ｒ５であり、Ｒ５が、
【化１３】
2008532933.tif 000248
（ここで、Ｖは、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−である）である場合、または
Ｒ３が、−Ｚ−Ｈｅｔ、−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｒ４または−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｙ−Ｒ４であり、ＺがＨｅｔまたはＨｅｔ’中の窒素原子に結合する場合、
Ｚは、結合以外であり；
ただしさらに、Ｒ３は、−ＮＨ２以外である）
で表される化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項７】
式ＩＩＩ、ＩＶ、ＶおよびＶＩ：
【化１４】
2008532933.tif 000249
（式中、
Ｒ３は、
−Ｚ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｒ５、
−Ｚ−Ｈｅｔ，
−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｒ４、および
−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｙ−Ｒ４、
からなる群から選択され；
Ｒは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され；
ｎは、０または１であり；
Ｒ１は、
−Ｒ４、
−Ｘ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４および
−Ｘ−Ｒ５
からなる群から選択され；
Ｒ２は、
−Ｒ４、
−Ｘ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４および
−Ｘ−Ｒ５
からなる群から選択され；
Ｚは、結合、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン（ここで、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、場合によっては、１個以上の−Ｏ−基で中断されうる）からなる群から選択され；
Ｙは、
−Ｏ−、
−Ｓ（Ｏ）０−２−、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−、
【化１５】
2008532933.tif 000250
からなる群から選択され；
Ｈｅｔは、非置換、またはアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、ヒドロキシアルキレンオキシアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびオキソからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されうるヘテロシクリルであり；
Ｈｅｔ’は、非置換、またはアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびオキソからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されうるヘテロシクリレンであり；
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレン（ここで、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基は、場合によっては、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンによって中断または終了され、場合によっては１個以上の−Ｏ−基で中断されうる）からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリル（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリル基は、非置換、またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシおよび（アルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルの場合）オキソからなる群から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されうる）からなる群から選択され；
Ｒ５は、
【化１６】
2008532933.tif 000251
および−Ｃ≡Ｎからなる群から選択され；
Ｒ６は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され；
Ｒ７は、Ｃ２−７アルキレンであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニルおよびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され；
Ｒ９は、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０は、Ｃ３−８アルキレンであり；
Ａは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０−２−および−Ｎ（Ｒ４）−からなる群から選択され；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、および−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群から選択され；
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；および
ａおよびｂは、独立して、１〜６の整数であるが、ａ＋ｂは≦７であり；
ただし、
Ｒ３が、−Ｚ−Ｙ−Ｒ４または−Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４であり、Ｚに結合するＹ基が、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
【化１７】
2008532933.tif 000252
（ここで、Ｖは、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、
【化１８】
2008532933.tif 000253
である）である場合、または
Ｒ３が、−Ｚ−Ｒ５であり、Ｒ５が、
【化１９】
2008532933.tif 000254
（ここで、Ｖは、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−である）である場合、または
Ｒ３が、−Ｚ−Ｈｅｔ、−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｒ４または−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｙ−Ｒ４であり、ＺがＨｅｔまたはＨｅｔ’中の窒素原子に結合する場合、
Ｚは、結合以外である）
からなる群から選択される化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項８】
式ＶＩＩ：
【化２０】
2008532933.tif 000255
（式中、
Ｇは、
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’’’、
α−アミノアシル、
α−アミノアシル−α−アミノアシル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’’’、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’’’’）Ｒ’’’、
−Ｃ（＝ＮＹ１）−Ｒ’’’、
−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＹ１、
−ＣＨ（ＯＣ１−４アルキル）Ｙ０、
−ＣＨ２Ｙ２および
−ＣＨ（ＣＨ３）Ｙ２
からなる群から選択され；
Ｒ’’’およびＲ’’’’は、独立して、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択され、各基は、非置換あるいは、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−４アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキレニル、ハロ−Ｃ１−４アルキレニル、ハロ−Ｃ１−４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ２および−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されてもよく、また、Ｒ’’’’は水素でもよく；
α−アミノアシルは、ラセミ体、Ｄ−およびＬ−アミノ酸からなる群から選択されるα−アミノ酸から誘導されるα−アミノアシル基であり；
Ｙ１は、水素、Ｃ１−６アルキルおよびベンジルからなる群から選択され；
Ｙ０は、Ｃ１−６アルキル、カルボキシ−Ｃ１−６アルキレニル、アミノ−Ｃ１−４アルキレニル、モノ−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキレニルおよびジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキレニルからなる群から選択され；
Ｙ２は、モノ−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ、モルフォリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、および４−Ｃ１−４アルキルピペラジン−１−イルからなる群から選択され；
ＲＡおよびＲＢは一緒になって縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環（ここで、ベンゼン環またはピリジン環は、１個のＲ３で置換されあるいは１個のＲ３基および１個のＲ基によって置換されている）を形成し；
Ｒ３は、
−Ｚ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｒ５、
−Ｚ−Ｈｅｔ，
−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｒ４、および
−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｙ−Ｒ４、
からなる群から選択され；
Ｒは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され；
Ｒ１は、
−Ｒ４、
−Ｘ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４および
−Ｘ−Ｒ５
からなる群から選択され；
Ｒ２は、
−Ｒ４、
−Ｘ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４および
−Ｘ−Ｒ５
からなる群から選択され；
Ｚは、結合、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン（ここで、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、場合によっては、１個以上の−Ｏ−基で中断されうる）からなる群から選択され；
Ｙは、
−Ｏ−、
−Ｓ（Ｏ）０−２−、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−、
【化２１】
2008532933.tif 000256
からなる群から選択され；
Ｈｅｔは、非置換、またはアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、ヒドロキシアルキレンオキシアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびオキソからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されうるヘテロシクリルであり；
Ｈｅｔ’は、非置換、またはアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびオキソからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されうるヘテロシクリレンであり；
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレン（ここで、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基は、場合によっては、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンによって中断または終了され得、場合によっては１個以上の−Ｏ−基で中断されうる）からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリル（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリル基は、非置換、またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシおよび（アルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルの場合）オキソからなる群から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されうる）からなる群から選択され；
Ｒ５は、
【化２２】
2008532933.tif 000257
−Ｃ≡Ｎからなる群から選択され；
Ｒ６は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され；
Ｒ７は、Ｃ２−７アルキレンであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニルおよびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され；
Ｒ９は、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０は、Ｃ３−８アルキレンであり；
Ａは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０−２−および−Ｎ（Ｒ４）−からなる群から選択され；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、および−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群から選択され；
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；および
ａおよびｂは、独立して、１〜６の整数であるが、ａ＋ｂは≦７であり；
ただし、Ｒ１がＲ４でありＲ４がヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは、窒素原子以外のヘテロシクリル中の原子によって、イミダゾ環に結合し；
ただし、
Ｒ３が、−Ｚ−Ｙ−Ｒ４または−Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４であり、Ｚに結合するＹ基が、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
【化２３】
2008532933.tif 000258
（ここで、Ｖは、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、
【化２４】
2008532933.tif 000259
である）である場合、または
Ｒ３が、−Ｚ−Ｒ５であり、Ｒ５が、
【化２５】
2008532933.tif 000260
（ここで、Ｖは、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−である）である場合、または
Ｒ３が、−Ｚ−Ｈｅｔ、−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｒ４または−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｙ−Ｒ４であり、ＺがＨｅｔまたはＨｅｔ’中の窒素原子に結合する場合、
Ｚは、結合以外であり；
ただしさらに、Ｒ３は、−ＮＨ２以外である）
で表される化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項９】
化合物が、式ＩＩＩ：
【化２６】
2008532933.tif 000261
で表される化合物またはその医薬的に許容しうる塩である請求項７記載の化合物または塩。
【請求項１０】
ｎが０である請求項６、７または９のいずれか１に記載の化合物または塩。
【請求項１１】
Ｒ１は、アルキル、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシアルキレニル、アルキルスルホニルアルキレニル、−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、−Ｘ−Ｒ５およびヘテロシクリルアルキレニルからなる群から選択され、ヘテロシクリルアルキレニル基のヘテロシクリルは、場合によっては、１個以上のアルキル基で置換され、Ｘはアルキレンであり、Ｙは、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−または
【化２７】
2008532933.tif 000262
であり、Ｒ４は、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ５は、
【化２８】
2008532933.tif 000263
である請求項４〜１０のいずれか１に記載の化合物または塩。
【請求項１２】
Ｒ１は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２−メチルプロピル、プロピル、エチル、メチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、３−イソプロポキシプロピル、２−フェノキシエチル、４−［（メチルスルホニル）アミノ］ブチル、２−メチル−２−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル、２−（アセチルアミノ）−２−メチルプロピル、２−｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］アミノ｝−２−メチルプロピル、４−｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］アミノ｝ブチル、４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ブチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチルおよび（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルからなる群から選択される請求項１１記載の化合物または塩。
【請求項１３】
Ｒ１は、２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル、２−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）エチル、３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピルおよび２−｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］アミノ｝エチルからなる群から選択される請求項１１記載の化合物または塩。
【請求項１４】
Ｒ２は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニルおよびヒドロキシアルキレニルからなる群から選択される請求項５〜１３のいずれか１に記載の化合物または塩。
【請求項１５】
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、エトキシメチル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルからなる群から選択される請求項１４記載の化合物または塩。
【請求項１６】
Ｒ３は、−Ｚ−Ｙ−Ｒ４または−Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４である請求項１〜１５のいずれか１に記載の化合物または塩。
【請求項１７】
Ｒ３は、−Ｚ−Ｙ−Ｒ４である請求項１６記載の化合物または塩。
【請求項１８】
Ｙは−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−であり、Ｒ４はアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである請求項１６または１７記載の化合物または塩。
【請求項１９】
Ｑは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−である請求項１８記載の化合物または塩。
【請求項２０】
Ｑは、−Ｃ（Ｒ６）−である請求項１９記載の化合物または塩。
【請求項２１】
Ｑは、−Ｓ（Ｏ）２−である請求項１９記載の化合物または塩。
【請求項２２】
Ｑは、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−である請求項１９記載の化合物または塩。
【請求項２３】
Ｑは、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−である請求項１８記載の化合物または塩。
【請求項２４】
Ｑは、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−である請求項１８記載の化合物または塩。
【請求項２５】
Ｒ３は、−Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４である請求項１６記載の化合物または塩。
【請求項２６】
Ｙが−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−であり、Ｒ４が、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニルまたはヘテロシクリルである請求項１６、１７および２５のいずれか１に記載の化合物または塩。
【請求項２７】
−Ｙ−Ｒ４中のＹが、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−である請求項２６記載の化合物または塩。
【請求項２８】
−Ｙ−Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２である請求項１６、１７および２５のいずれか１に記載の化合物または塩。
【請求項２９】
−Ｚ−Ｙ−中のＹは、−Ｃ（Ｏ）−であり、−Ｙ−Ｒ４中のＹは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−からなる群から選択される請求項２５記載の化合物または塩。
【請求項３０】
Ｒ４はアルキルであるが、−Ｙ−Ｒ４中のＹが−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−の場合は、Ｒ４は、また、水素であってもよい請求項２９記載の化合物または塩。
【請求項３１】
Ｘは、ヘテロシクリレンまたはヘテロシクリレン−アルキレンである請求項２５、２９および３０のいずれか１に記載の化合物または塩。
【請求項３２】
Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ４はヘテロシクリルである請求項１６または１７記載の化合物または塩。
【請求項３３】
Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ４は、非置換、またはアルキル、ヒドロキシおよびオキソからなる群から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されている、ヘテロシクリルである請求項１７記載の化合物または塩。
【請求項３４】
Ｙは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｒ４は、非置換、またはアルキル、ヒドロキシおよびオキソからなる群から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されている、ヘテロシクリルであり、またはＲ４は、非置換、またはヒドロキシ、アルコキシ、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されているアルキルである請求項１７記載の化合物または塩。
【請求項３５】
ヘテロシクリルは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、１，１−ジオキソチオモルフォリニル、チアゾリジニル、アゼパニル、１，４−オキサゼパニル、ジアゼパニル、ジヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、オクタヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、ジヒドロキノリン−（２Ｈ）−イル、オクタヒドロキノリン−（２Ｈ）−イル、ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、３−アザビシクロ［３．２．２］ノナ−３−イル、ピペラジンイルからなる群から選択される請求項１８〜２４、２６、２７、および３２〜３４のいずれか１に記載の化合物または塩。
【請求項３６】
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−および−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−からなる群から選択される請求項１７記載の化合物または塩。
【請求項３７】
Ｒ３は−Ｚ−Ｒ５である請求項１〜１５のいずれか１に記載の化合物または塩。
【請求項３８】
Ｒ５は、
【化２９】
2008532933.tif 000264
である請求項３７記載の化合物または塩。
【請求項３９】
Ｖは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−であり、Ａは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−または−ＳＯ２−であり、ａは１、２または３であり、ｂは２である請求項３８記載の化合物または塩。
【請求項４０】
Ｚはアルキレンであり、Ｒ５は−Ｃ≡Ｎである請求項３７記載の化合物または塩。
【請求項４１】
Ｒ３は、−Ｚ−Ｈｅｔまたは−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｒ４である請求項１〜１５のいずれか１に記載の化合物または塩。
【請求項４２】
ＨｅｔおよびＨｅｔ’はそれぞれ、１価および２価のテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、１，１−ジオキソチオモルフォリニル、チアゾリジニル、アゼパニル、１，４−オキサゼパニル、ジアゼパニル、ジヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、オクタヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、ジヒドロキノリン−（２Ｈ）−イル、オクタヒドロキノリン−（２Ｈ）−イル、ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、３−アザビシクロ［３．２．２］ノナ−３−イルおよびピペラジニルからなる群から選択され、これらはそれぞれ、非置換または１個以上の置換基で置換されている請求項４１記載の化合物または塩。
【請求項４３】
Ｈｅｔは、アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキレンオキシアルキレニル、ジアルキルアミノからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されている請求項４２記載の化合物または塩。
【請求項４４】
Ｒ４はヘテロシクリルである請求項４１または請求項４２記載の化合物または塩。
【請求項４５】
Ｚは結合である請求項１〜３８のいずれか１に記載の化合物または塩。
【請求項４６】
Ｚは、Ｃ１−４アルキレンまたはＣ２−４アルケニレンである請求項１〜３９および請求項４１〜４４のいずれか１に記載の化合物または塩。
【請求項４７】
Ｒ３が７位にある請求項１〜４６のいずれか１に記載の化合物または塩。
【請求項４８】
治療有効量の請求項１〜４７のいずれか１に記載の化合物または塩と、医薬的に許容しうる担体とを含む医薬組成物。
【請求項４９】
動物においてサイトカイン生合成を誘発する方法であって、請求項１〜４７のいずれか１に記載の化合物または塩、または請求項４８記載の医薬組成物の有効量を、該動物に投与することを含む方法。
【請求項５０】
ウィルス性疾患治療を必要とする動物においてウィルス性疾患を治療する方法であって、請求項１〜４７のいずれか１に記載の化合物または塩、または請求項４８記載の医薬組成物の治療有効量を、該動物に投与することを含む方法。
【請求項５１】
腫瘍性疾患の治療を必要とする動物において腫瘍性疾患を治療する方法であって、請求項１〜４７のいずれか１に記載の化合物または塩、または請求項４８記載の医薬組成物の治療有効量を、該動物に投与することを含む方法。
【請求項５２】
式Ｘ：
【化３０】
2008532933.tif 000265
（式中、
Ｒ３は、
−Ｚ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｒ５、
−Ｚ−Ｈｅｔ，
−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｒ４、および
−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｙ−Ｒ４、
からなる群から選択され；
Ｒは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され；
ｎは、０または１であり；
Ｒ１は、
−Ｒ４、
−Ｘ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４および
−Ｘ−Ｒ５
からなる群から選択され；
Ｒ２は、
−Ｒ４、
−Ｘ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４および
−Ｘ−Ｒ５
からなる群から選択され；
Ｚは、結合、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン（ここで、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、場合によっては、１個以上の−Ｏ−基で中断されうる）からなる群から選択され；
Ｙは、
−Ｏ−、
−Ｓ（Ｏ）０−２−、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−、
【化３１】
2008532933.tif 000266
【化３２】
2008532933.tif 000267
からなる群から選択され；
Ｈｅｔは、非置換、またはアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、ヒドロキシアルキレンオキシアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびオキソからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されうるヘテロシクリルであり；
Ｈｅｔ’は、非置換、またはアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびオキソからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されうるヘテロシクリレンであり；
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレン（ここで、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基は、場合によっては、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンによって中断または終了され、場合によっては１個以上の−Ｏ−基で中断されうる）からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリル（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリル基は、非置換、またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシおよび（アルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルの場合）オキソからなる群から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されうる）からなる群から選択され；
Ｒ５は、
【化３３】
2008532933.tif 000268
−Ｃ≡Ｎからなる群から選択され；
Ｒ６は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され；
Ｒ７は、Ｃ２−７アルキレンであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニルおよびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され；
Ｒ９は、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０は、Ｃ３−８アルキレンであり；
Ａは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０−２−および−Ｎ（Ｒ４）−からなる群から選択され；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、および−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群から選択され；
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；および
ａおよびｂは、独立して、１〜６の整数であるが、ａ＋ｂは≦７であり；
ただし、
Ｒ３が、−Ｚ−Ｙ−Ｒ４または−Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４であり、Ｚに結合するＹ基が、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
【化３４】
2008532933.tif 000269
（ここで、Ｖは、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、
【化３５】
2008532933.tif 000270
である）である場合、または
Ｒ３が、−Ｚ−Ｒ５であり、Ｒ５が、
【化３６】
2008532933.tif 000271
（ここで、Ｖは、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−である）である場合、または
Ｒ３が、−Ｚ−Ｈｅｔ、−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｒ４または−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｙ−Ｒ４であり、ＺがＨｅｔまたはＨｅｔ’中の窒素原子に結合する場合、
Ｚは、結合以外であり；
ただしさらに、Ｒ３は、−ＮＨ２以外である）
で表される化合物または医薬的に許容しうる塩。
【請求項５３】
式ＸＩ：
【化３７】
2008532933.tif 000272
（式中、
Ｒ３は、
−Ｚ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｒ５、
−Ｚ−Ｈｅｔ，
−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｒ４、および
−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｙ−Ｒ４、
からなる群から選択され；
Ｒは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され；
ｎは、０または１であり；
Ｒ１は、
−Ｒ４、
−Ｘ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４および
−Ｘ−Ｒ５
からなる群から選択され；
Ｒ２は、
−Ｒ４、
−Ｘ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４および
−Ｘ−Ｒ５
からなる群から選択され；
Ｚは、結合、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン（ここで、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、場合によっては、１個以上の−Ｏ−基で中断されうる）からなる群から選択され；
Ｙは、
−Ｏ−、
−Ｓ（Ｏ）０−２−、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−、
【化３８】
2008532933.tif 000273
からなる群から選択され；
Ｈｅｔは、非置換、またはアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、ヒドロキシアルキレンオキシアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびオキソからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されうるヘテロシクリルであり；
Ｈｅｔ’は、非置換、またはアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびオキソからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されうるヘテロシクリレンであり；
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレン（ここで、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基は、場合によっては、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンによって中断または終了され得、場合によっては１個以上の−Ｏ−基で中断されうる）からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリル（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリル基は、非置換、またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシおよび（アルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルの場合）オキソからなる群から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されうる）からなる群から選択され；
Ｒ５は、
【化３９】
2008532933.tif 000274
−Ｃ≡Ｎからなる群から選択され；
Ｒ６は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され；
Ｒ７は、Ｃ２−７アルキレンであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニルおよびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され；
Ｒ９は、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０は、Ｃ３−８アルキレンであり；
Ａは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０−２−および−Ｎ（Ｒ４）−からなる群から選択され；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、および−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群から選択され；
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；および
ａおよびｂは、独立して、１〜６の整数であるが、ａ＋ｂは≦７であり；
ただし、
Ｒ３が、−Ｚ−Ｙ−Ｒ４または−Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４であり、Ｚに結合するＹ基が、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
【化４０】
2008532933.tif 000275
（ここで、Ｖは、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、
【化４１】
2008532933.tif 000276
である）である場合、または
Ｒ３が、−Ｚ−Ｒ５であり、Ｒ５が、
【化４２】
2008532933.tif 000277
（ここで、Ｖは、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−である）である場合、または
Ｒ３が、−Ｚ−Ｈｅｔ、−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｒ４または−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｙ−Ｒ４であり、ＺがＨｅｔまたはＨｅｔ’中の窒素原子に結合する場合、
Ｚは、結合以外である）
で表される化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の参照）
本出願は、米国仮特許出願第６０／６５２２３９号（２００５年２月１１日出願）に対する優先権を主張し、この米国出願は、本明細書中で参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ある化合物は、免疫応答調節剤（ＩＲＭ）として有用で、種々の障害の治療において有用にすることが発見されている。しかし、サイトカイン生合成または他のメカニズムの誘発による免疫応答調整能を有する化合物に対する関心および必要性は継続している。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
（発明の要約）
本発明は、動物においてサイトカイン生合成を誘発するのに有用な、新しいクラスの化合物を提供する。そのような化合物として、以下の式Ｉ
【０００４】
【化４３】
2008532933.tif 000002
（式中、ＲＡ、ＲＢ、Ｒ’およびＲ’’は以下に規定する通りである）で表されるものがある。
【０００５】
式Ｉの化合物は、それらのサイトカイン生合成を誘発する能力（たとえば、少なくともサイトカインの合成を誘発する）に由来して、免疫応答調節剤として有用であり、他に、それが動物に投与された時、免疫応答を調節する。これは、該化合物を、免疫応答においてそのような変化に応答するウィルス性疾患および腫瘍のような種々の状態の治療において、有用にする。
【０００６】
さらに本発明は、有効量の式Ｉで表される化合物を含む医薬組成物および有効量の式Ｉで表される化合物を動物に投与することによって、動物におけるサイトカイン生合成を誘発し、ウィルス性感染または疾患を治療しおよび／または動物における腫瘍性疾患を治療する方法を提供する。
【０００７】
加えて、式Ｉで表される化合物およびこれらの化合物の合成に有用な中間体の合成方法も提供される。
【０００８】
本明細書で使用される「１」、「該」、「少なくとも１」および「１以上」は、互換的に用いられる。
【０００９】
用語「含む」およびこの用語の変形は、開示および請求の範囲でこれらの用語が現れる箇所で意味を限定するものではない。
【００１０】
前記本発明の要約は、開示される各実施形態または本発明のそれぞれの実施を記載するものではない。以下の記載では、具体的な実施形態をさらに特定して例示する。該記載全体のいくつかの箇所で、例のリストを通じて指針を提供し、これらの例は、種々の組合せで使用することができる。どの場合も、挙げられたリストは、代表的な組としてのみ、提供され、排他的なリストとして理解すべきではない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
（発明の例示的な実施形態の詳細な説明）
本発明は、以下の式Ｉ〜ＶＩＩで表される化合物
【００１２】
【化４４】
2008532933.tif 000003
【００１３】
【化４５】
2008532933.tif 000004
および、以下の式ＸおよびＸＩで表される中間体
【００１４】
【化４６】
2008532933.tif 000005
（式中、ＲＡ、ＲＢ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｇおよびｎは、以下に規定する通りである）、および
その医薬的に許容しうる塩を提供する。
【００１５】
一実施形態では、本発明は、式Ｉで表される化合物またはその医薬的に許容しうる塩を提供する。
【００１６】
【化４７】
2008532933.tif 000006
（式中、
ＲＡおよびＲＢは一緒になって縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環（ここで、ベンゼン環またはピリジン環は、１個のＲ３基で置換されあるいは１個のＲ３基および１個のＲ基によって置換されている）を形成し；
Ｒ３は、
−Ｚ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｒ５、
−Ｚ−Ｈｅｔ，
−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｒ４、
−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｙ−Ｒ４、および
からなる群から選択され；
Ｒは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され；
Ｒ’およびＲ’’は、独立して、水素および非妨害置換基からなる群から選択され；
Ｚは、結合、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン（ここで、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、場合によっては、１個以上の−Ｏ−基で中断されうる）からなる群から選択され；
Ｙは、
−Ｏ−、
−Ｓ（Ｏ）０−２−、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−、
【００１７】
【化４８】
2008532933.tif 000007
からなる群から選択され；
Ｈｅｔは、非置換、またはアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、ヒドロキシアルキレンオキシアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびオキソからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されうるヘテロシクリルであり；
Ｈｅｔ’は、非置換、またはアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびオキソからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されうるヘテロシクリレンであり；
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレン（ここで、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基は、場合によっては、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンによって中断または終了され、場合によっては１個以上の−Ｏ−基で中断されうる）からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリル（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリル基は、非置換、またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシおよび、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルの場合、オキソからなる群から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されうる）からなる群から選択され；
Ｒ５は、
【００１８】
【化４９】
2008532933.tif 000008
−Ｃ≡Ｎからなる群から選択され；
Ｒ６は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され；
Ｒ７は、Ｃ２−７アルキレンであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニルおよびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され；
Ｒ９は、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０は、Ｃ３−８アルキレンであり；
Ａは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０−２−および−Ｎ（Ｒ４）−からなる群から選択され；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、および−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群から選択され；
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；および
ａおよびｂは、独立して、１〜６の整数であるが、ａ＋ｂは≦７であり；
ただし、Ｒ’がヘテロシクリルの場合、ヘテロシクリルは、窒素原子以外のヘテロシクリル中の原子によって、イミダゾ環に結合し；
Ｒ３が、−Ｚ−Ｙ−Ｒ４または−Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４であり、Ｚに結合するＹ基が、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
【００１９】
【化５０】
2008532933.tif 000009
（ここで、Ｖは、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、
【００２０】
【化５１】
2008532933.tif 000010
である）である場合、Ｒ３が、−Ｚ−Ｒ５であり、Ｒ５が、
【００２１】
【化５２】
2008532933.tif 000011
（ここで、Ｖは、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−である）である場合、またはＲ３が、−Ｚ−Ｈｅｔ、−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｒ４または−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｙ−Ｒ４であり、ＺがＨｅｔまたはＨｅｔ’中の窒素原子に結合する場合、Ｚは、結合以外であり；
さらに、Ｒ３は、−ＮＨ２以外である。）
他の実施形態では、本発明は、式ＩＩで表される化合物またはその医薬的に許容しうる塩を提供する。
【００２２】
【化５３】
2008532933.tif 000012
（式中、
Ｒ３は、
−Ｚ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｒ５、
−Ｚ−Ｈｅｔ，
−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｒ４、
−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｙ−Ｒ４、
からなる群から選択され；
Ｒは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され；
ｎは、０または１であり；
Ｒ１は、
−Ｒ４、
−Ｘ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４および
−Ｘ−Ｒ５
からなる群から選択され；
Ｒ２は、
−Ｒ４、
−Ｘ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４および
−Ｘ−Ｒ５
からなる群から選択され；
Ｚは、結合、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン（ここで、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、場合によっては、１個以上の−Ｏ−基で中断されうる）からなる群から選択され；
Ｙは、
−Ｏ−、
−Ｓ（Ｏ）０−２−、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−、
【００２３】
【化５４】
2008532933.tif 000013
【００２４】
【化５５】
2008532933.tif 000014
からなる群から選択され；
Ｈｅｔは、非置換、またはアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、ヒドロキシアルキレンオキシアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびオキソからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されうるヘテロシクリルであり；
Ｈｅｔ’は、非置換、またはアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびオキソからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されうるヘテロシクリレンであり；
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレン（ここで、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基は、場合によっては、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンによって中断または終了され、場合によっては１個以上の−Ｏ−基で中断されうる）からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリル（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリル基は、非置換、またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシおよび、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルの場合、オキソからなる群から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されうる）からなる群から選択され；
Ｒ５は、
【００２５】
【化５６】
2008532933.tif 000015
−Ｃ≡Ｎからなる群から選択され；
Ｒ６は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され；
Ｒ７は、Ｃ２−７アルキレンであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニルおよびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され；
Ｒ９は、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０は、Ｃ３−８アルキレンであり；
Ａは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０−２−および−Ｎ（Ｒ４）−からなる群から選択され；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、および−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群から選択され；
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；および
ａおよびｂは、独立して、１〜６の整数であるが、ａ＋ｂは≦７であり；
ただし、Ｒ１がＲ４であり、該Ｒ４がヘテロシクリルの場合、ヘテロシクリルは、窒素原子以外のヘテロシクリル中の原子によって、イミダゾ環に結合し；
Ｒ３が、−Ｚ−Ｙ−Ｒ４または−Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４であり、Ｚに結合するＹ基が、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
【００２６】
【化５７】
2008532933.tif 000016
（ここで、Ｖは、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、
【００２７】
【化５８】
2008532933.tif 000017
である）である場合、Ｒ３が、−Ｚ−Ｒ５であり、Ｒ５が、
【００２８】
【化５９】
2008532933.tif 000018
（ここで、Ｖは、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−である）である場合、またはＲ３が、−Ｚ−Ｈｅｔ、−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｒ４または−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｙ−Ｒ４であり、ＺがＨｅｔまたはＨｅｔ’中の窒素原子に結合する場合、Ｚは、結合以外であり；
さらに、Ｒ３は、−ＮＨ２以外である。）
他の実施形態では、式ＩＩＩ、ＩＶ、ＶおよびＶＩからなる群から選択される化合物またはその医薬的に許容しうる塩を提供する。
【００２９】
【化６０】
2008532933.tif 000019
（式中、
Ｒ３は、
−Ｚ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｒ５、
−Ｚ−Ｈｅｔ，
−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｒ４、および
−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｙ−Ｒ４、
からなる群から選択され；
Ｒは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され；
ｎは、０または１であり；
Ｒ１は、
−Ｒ４、
−Ｘ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４および
−Ｘ−Ｒ５
からなる群から選択され；
Ｒ２は、
−Ｒ４、
−Ｘ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４および
−Ｘ−Ｒ５
からなる群から選択され；
Ｚは、結合、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン（ここで、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、場合によっては、１個以上の−Ｏ−基で中断されうる）からなる群から選択され；
Ｙは、
−Ｏ−、
−Ｓ（Ｏ）０−２−、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−、
【００３０】
【化６１】
2008532933.tif 000020
【００３１】
【化６２】
2008532933.tif 000021
からなる群から選択され；
Ｈｅｔは、非置換、またはアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、ヒドロキシアルキレンオキシアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびオキソからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されうるヘテロシクリルであり；
Ｈｅｔ’は、非置換、またはアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびオキソからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されうるヘテロシクリレンであり；
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレン（ここで、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基は、場合によっては、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンによって中断または終了され、場合によっては１個以上の−Ｏ−基で中断されうる）からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリル（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリル基は、非置換、またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシおよび、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルの場合、オキソからなる群から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されうる）からなる群から選択され；
Ｒ５は、
【００３２】
【化６３】
2008532933.tif 000022
−Ｃ≡Ｎからなる群から選択され；
Ｒ６は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され；
Ｒ７は、Ｃ２−７アルキレンであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニルおよびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され；
Ｒ９は、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０は、Ｃ３−８アルキレンであり；
Ａは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０−２−および−Ｎ（Ｒ４）−からなる群から選択され；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、および−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群から選択され；
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；および
ａおよびｂは、独立して、１〜６の整数であるが、ａ＋ｂは≦７であり；
ただし、Ｒ３が、−Ｚ−Ｙ−Ｒ４または−Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４であり、Ｚに結合するＹ基が、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
【００３３】
【化６４】
2008532933.tif 000023
（ここで、Ｖは、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、
【００３４】
【化６５】
2008532933.tif 000024
である）である場合、Ｒ３が、−Ｚ−Ｒ５であり、Ｒ５が、
【００３５】
【化６６】
2008532933.tif 000025
（ここで、Ｖは、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−である）である場合、またはＲ３が、−Ｚ−Ｈｅｔ、−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｒ４または−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｙ−Ｒ４であり、ＺがＨｅｔまたはＨｅｔ’中の窒素原子に結合する場合、Ｚは、結合以外である。）
他の実施形態では、本発明は、プロドラッグである、式ＶＩＩで表される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩を提供する。
【００３６】
【化６７】
2008532933.tif 000026
（式中、
Ｇは、
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’’’、
α−アミノアシル、
α−アミノアシル−α−アミノアシル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’’’、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’’’’）Ｒ’’’、
−Ｃ（＝ＮＹ１）−Ｒ’’’、
−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＹ１、
−ＣＨ（ＯＣ１−４アルキル）Ｙ０、
−ＣＨ２Ｙ２および
−ＣＨ（ＣＨ３）Ｙ２
からなる群から選択され；
Ｒ’’’およびＲ’’’’は、独立して、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択され、各基は、非置換あるいは、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−４アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキレニル、ハロ−Ｃ１−４アルキレニル、ハロ−Ｃ１−４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ２および−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されてもよく、また、Ｒ’’’’は水素でもよく；
α−アミノアシルは、ラセミ体、Ｄ−およびＬ−アミノ酸からなる群から選択されるα−アミノ酸から誘導されるα−アミノアシル基であり；
Ｙ１は、水素、Ｃ１−６アルキルおよびベンジルからなる群から選択され；
Ｙ０は、Ｃ１−６アルキル、カルボキシ−Ｃ１−６アルキレニル、アミノ−Ｃ１−４アルキレニル、モノ−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキレニルおよびジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキレニルからなる群から選択され；
Ｙ２は、モノ−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ、モルフォリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、および４−Ｃ１−４アルキルピペラジン−１−イルからなる群から選択され；
ＲＡおよびＲＢは、前記式Ｉで規定した通りであり；
Ｒ１およびＲ２は、前記式ＩＩで規定した通りである。）
一実施形態では、本発明は、式（Ｘ）で表される中間体化合物、またはその医薬的に許容しうる塩を提供する。
【００３７】
【化６８】
2008532933.tif 000027
（式中、
Ｒ３は、
−Ｚ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｒ５、
−Ｚ−Ｈｅｔ，
−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｒ４、
−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｙ−Ｒ４、
からなる群から選択され；
Ｒは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され；
ｎは、０または１であり；
Ｒ１は、
−Ｒ４、
−Ｘ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４および
−Ｘ−Ｒ５
からなる群から選択され；
Ｒ２は、
−Ｒ４、
−Ｘ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４および
−Ｘ−Ｒ５
からなる群から選択され；
Ｚは、結合、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン（ここで、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、場合によっては、１個以上の−Ｏ−基で中断されうる）からなる群から選択され；
Ｙは、
−Ｏ−、
−Ｓ（Ｏ）０−２−、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−、
【００３８】
【化６９】
2008532933.tif 000028
からなる群から選択され；
Ｈｅｔは、非置換、またはアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、ヒドロキシアルキレンオキシアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびオキソからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されうるヘテロシクリルであり；
Ｈｅｔ’は、非置換、またはアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびオキソからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されうるヘテロシクリレンであり；
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレン（ここで、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基は、場合によっては、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンによって中断または終了され、場合によっては１個以上の−Ｏ−基で中断されうる）からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリル（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリル基は、非置換、またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシおよび、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルの場合、オキソからなる群から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されうる）からなる群から選択され；
Ｒ５は、
【００３９】
【化７０】
2008532933.tif 000029
−Ｃ≡Ｎからなる群から選択され；
Ｒ６は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され；
Ｒ７は、Ｃ２−７アルキレンであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニルおよびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され；
Ｒ９は、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０は、Ｃ３−８アルキレンであり；
Ａは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０−２−および−Ｎ（Ｒ４）−からなる群から選択され；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、および−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群から選択され；
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；および
ａおよびｂは、独立して、１〜６の整数であるが、ａ＋ｂは≦７であり；
ただし、Ｒ３が、−Ｚ−Ｙ−Ｒ４または−Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４であり、Ｚに結合するＹ基が、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
【００４０】
【化７１】
2008532933.tif 000030
（ここで、Ｖは、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、
【００４１】
【化７２】
2008532933.tif 000031
である）である場合、Ｒ３が、−Ｚ−Ｒ５であり、Ｒ５が、
【００４２】
【化７３】
2008532933.tif 000032
（ここで、Ｖは、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−である）である場合、またはＲ３が、−Ｚ−Ｈｅｔ、−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｒ４または−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｙ−Ｒ４であり、ＺがＨｅｔまたはＨｅｔ’中の窒素原子に結合する場合、Ｚは、結合以外であり；
さらに、Ｒ３は、−ＮＨ２以外である。）
一実施形態では、本発明は、式ＸＩで表される中間体化合物またはその医薬的に許容しうる塩を提供する。
【００４３】
【化７４】
2008532933.tif 000033
（式中、
Ｒ３は、
−Ｚ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｒ５、
−Ｚ−Ｈｅｔ，
−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｒ４、および
−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｙ−Ｒ４、
からなる群から選択され；
Ｒは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され；
ｎは、０または１であり；
Ｒ１は、
−Ｒ４、
−Ｘ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４および
−Ｘ−Ｒ５
からなる群から選択され；
Ｒ２は、
−Ｒ４、
−Ｘ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４および
−Ｘ−Ｒ５
からなる群から選択され；
Ｚは、結合、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン（ここで、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、場合によっては、１個以上の−Ｏ−基で中断されうる）からなる群から選択され；
Ｙは、
−Ｏ−、
−Ｓ（Ｏ）０−２−、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−、
【００４４】
【化７５】
2008532933.tif 000034
からなる群から選択され；
Ｈｅｔは、非置換、またはアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、ヒドロキシアルキレンオキシアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびオキソからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されうるヘテロシクリルであり；
Ｈｅｔ’は、非置換、またはアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびオキソからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されうるヘテロシクリレンであり；
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレン（ここで、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基は、場合によっては、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンによって中断または終了され、場合によっては１個以上の−Ｏ−基で中断されうる）からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリル（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリル基は、非置換、またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシおよび、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルの場合、オキソからなる群から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されうる）からなる群から選択され；
Ｒ５は、
【００４５】
【化７６】
2008532933.tif 000035
−Ｃ≡Ｎからなる群から選択され；
Ｒ６は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され；
Ｒ７は、Ｃ２−７アルキレンであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニルおよびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され；
Ｒ９は、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０は、Ｃ３−８アルキレンであり；
Ａは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０−２−および−Ｎ（Ｒ４）−からなる群から選択され；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、および−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群から選択され；
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；および
ａおよびｂは、独立して、１〜６の整数であるが、ａ＋ｂは≦７であり；
ただし、Ｒ３が、−Ｚ−Ｙ−Ｒ４または−Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４であり、Ｚに結合するＹ基が、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
【００４６】
【化７７】
2008532933.tif 000036
（ここで、Ｖは、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、
【００４７】
【化７８】
2008532933.tif 000037
である）である場合、Ｒ３が、−Ｚ−Ｒ５であり、Ｒ５が、
【００４８】
【化７９】
2008532933.tif 000038
（ここで、Ｖは、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−である）である場合、またはＲ３が、−Ｚ−Ｈｅｔ、−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｒ４または−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｙ−Ｒ４であり、ＺがＨｅｔまたはＨｅｔ’中の窒素原子に結合する場合、Ｚは、結合以外である。）
本明細書において、「非妨害」は、化合物または塩、これには非妨害置換基が含まれる、の１個以上のサイトカインの生合成を調節する能力が非妨害置換基によって破壊されないことを意味する。ある実施形態に関し、Ｒ’は水素または非妨害置換基である。具体的非妨害Ｒ’基として、Ｒ１に関して先に記載したものが挙げられる。ある実施形態に関して、Ｒ’’は水素または非妨害置換基である。具体的非妨害Ｒ’’基として、Ｒ２に関して先に記載したものが挙げられる。
【００４９】
本明細書で使用される用語「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」および接頭語「アルク」は、直鎖および分岐鎖状の基の両方、および環状基たとえばシクロアルキルおよびシクロアルケニルも含む。他に特記されていない限り、これらの基は、１〜２０個の炭素原子を含み、アルケニル基は、２〜２０個の炭素原子、およびアルキニル基は２〜２０個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、これらの基は、合計で１０個までの炭素原子、８個までの炭素原子、６個までの炭素原子または４個までの炭素原子を含む。環状基は、単環式でも多環式でもよく、好ましくは３〜１０個の環炭素原子を含む。代表的な環状基として、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、ならびに置換および非置換ボルニル、ノルボルニルおよびノルボルネニルが挙げられる。
【００５０】
他に特記されていない限り、「アルキレン」、「アルケニレン」および「アルキニレン」は、上で規定した「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」基の２価の形である。用語「アルキレニル」、「アルケニレニル」および「アルキニレニル」は、それぞれ、「アルキレン」、「アルケニレン」および「アルキニレン」が置換されている場合に使用される。たとえば、アリールアルキレニル基は、アリール基に結合するアルキレン部分を含む。
【００５１】
用語「ハロアルキル」は、過フッ素化基を含む、１個以上のハロゲン原子で置換されている基が挙げられる。また、これは、接頭語「ハロ」を含む他の基についても当てはまる。ハロアルキル基の適切な例は、クロロメチル、トリフルオロメチルなどである。
【００５２】
本明細書で使用する用語「アリール」は、炭素環式芳香族環または環構造を含む。アリール基の例として、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオレニルおよびインデニルが挙げられる。
【００５３】
他に指示がない限り、用語「ヘテロ原子」は、Ｏ原子、Ｓ原子またはＮ原子を言う。
【００５４】
用語「ヘテロアリール」として、少なくとも１個の環ヘテロ原子（たとえば、Ｏ、Ｓ、Ｎ）を含む芳香族環または環構造が挙げられる。いくつかの実施形態では、用語「ヘテロアリール」として、２〜１２個の炭素原子、１〜３個の環、１〜４個のヘテロ原子およびヘテロ原子としてＯ、ＳおよびＮを含む環または環構造が挙げられる。代表的なヘテロアリール基として、フリル、チエニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、ピロリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、ベンゾキサゾリル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、プリニル、キナゾリニル、ピラジニル、１−オキシドピリジル、ピリダジニル、トリアジニル、テトレジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルなどが挙げられる。
【００５５】
用語「ヘテロシクリル」として、少なくとも１個の環ヘテロ原子（たとえば、Ｏ、Ｓ、Ｎ）を含む非芳香族環または環構造が挙げられ、前記ヘテロアリール基の完全に飽和のおよび部分的に不飽和の誘導体全てを含む。いくつかの実施形態では、用語「ヘテロシクリル」として、２〜１２個の炭素原子、１〜３個の環、１〜４個のヘテロ原子およびヘテロ原子としてＯ、ＳおよびＮを含む環または環構造が挙げられる。代表的なヘテロシクリル基として、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、１，１−ジオキソチオモルフォリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、キヌクリジニル、ホモピペリジニル（アゼパニル）、１，４−オキサゼパニル、ホモピペラジニル（ジアゼパニル）、１，３−ジオキソラニル、アジリジニル、アゼチジニル、ジヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、オクタヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、ジヒドロキノリン−（２Ｈ）−イル、オクタヒドロキノリン−（２Ｈ）−イル、ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、３−アザビシクロ［３．２．２］ノナ−３−イル、１，１−ジオキシドテトラヒドロチエン−３−イル、２−オキソピロリジン−１−イルなどが挙げられる。
【００５６】
用語「ヘテロシクリル」は、二環式、三環式および複素環式環構造を含む。そのような環構造として、縮合および／または架橋環およびスピロ環が挙げられる。縮合環は、飽和または部分的飽和の環に加えて、芳香族環、たとえば、ベンゼン環も含みうる。スピロ環として、１個のスピロ原子によって結合した２個の環と、２個のスピロ原子によって結合した３個の環が挙げられる。
【００５７】
「ヘテロシクリル」が窒素原子を含む場合、ヘテロシクリル基の結合箇所は、他に指示がない限り、窒素原子であってもよい。
【００５８】
用語「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」および「ヘテロシクリレン」は、さきに規定した「アリール」、「ヘテロアリール」および「ヘテロシクリル」基の２価の形である。用語「アリーレニル」、「ヘテロアリーレニル」および「ヘテロシクリレニル」は、「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」および「ヘテロシクリレン」が、それぞれ、置換されている場合に使用される。たとえば、アルキルアリーレニル基は、アルキル基が結合しているアリーレン部位を含む。
【００５９】
基（または置換基または変化しうる基）が、本明細書に記載する任意の式において複数存在する場合、各基（または置換基または変化しうる基）は、明示されていようといまいと、独立して選択される。たとえば、式：−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−に関し、各Ｒ８基は独立して選択される。他の例では、Ｒ２およびＲ３基が両方ともＲ４基を含む場合、各Ｒ４基は独立して選択される。さらなる例では、Ｙ基が複数存在し、各Ｙ基が１個以上のＲ８基を含む場合、各Ｙ基は独立して選択され、核Ｒ８基は独立して選択される。
【００６０】
本発明は、本明細書に記載された化合物の、異性体（たとえば、ジアステレオマーおよびエナンチオマー）、塩類、溶媒和物、多形体、プロドラッグなどを始めとする任意の医薬的に許容しうる形態を含む。特に、化合物が光学的に活性な場合、本発明は、該化合物の各エナンチオマーおよび該エナンチオマーのラセミ混合物を特異的に含む。用語「化合物」は、明示されていようといまいと（「塩」は時には明示するが）、そのような形態のあらゆるものを含むと理解すべきである。
【００６１】
用語「プロドラッグ」は、インビボで変形し、免疫応答変換化合物となることができる化合物を意味し、先に記載した塩、溶媒和物、多形体、異性体の形体のいかなるものも含む。プロドラッグそれ自身が、先に記載した塩、溶媒和物、多形体、異性体の形体のいかなるものも含む、免疫応答変換化合物であってもよい。変換は、種々のメカニズム、たとえば、化学的（たとえば、血液中での加溶媒分解または加水分解など）または酵素的生体内変換によって起こってもよい。プロドラッグの使用に関する議論が、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａにより’’Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，第１４巻，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓに、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編集，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７年に掲載されている。
【００６２】
本明細書に記載する任意の化合物に関して、任意の実施形態における以下の変化しうる基（たとえば、Ｚ、Ｙ、Ｘ、ＲＡ、ＲＢ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ、ｎなど）のそれぞれは、当業者が理解するように、それらの実施形態の他の変化しうる基の１個以上と組合わせることができ、本明細書に記載の式の任意のものと合わせることができる。得られた変化しうる基の組合せはそれぞれ、本発明の１実施形態である。
【００６３】
式ＩまたはＶＩＩのある実施形態に関して、ＲＡおよびＲＢは、一緒になって、ベンゼン環またはピリジン環が１個のＲ３基で置換されている、または１個のＲ３基と１個のＲ基とで置換されている、縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環を形成する。
【００６４】
式ＩまたはＶＩＩのある実施形態に関して、ＲＡおよびＲＢは、一緒になって、ベンゼン環が１個のＲ３基で置換されている、または１個のＲ３基と１個のＲ基とで置換されている縮合ベンゼン環を形成する。これらの実施形態のあるものでは、縮合ベンゼン環は、１個のＲ３基で置換されている。
【００６５】
式ＩまたはＶＩＩのある実施形態に関して、ＲＡおよびＲＢは、一緒になって、ピリジン環が１個のＲ３基で置換されている、または１個のＲ３基と１個のＲ基とで置換されている縮合ピリジン環を形成する。これらの実施形態のあるものでは、縮合ピリジン環は、１個のＲ３基で置換されている。
【００６６】
式Ｉの前記実施形態のいずれかのものを含むある実施形態に関して、Ｒ’はＲ１であり、Ｒ１は、
−Ｒ４、
−Ｘ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４および
−Ｘ−Ｒ５
からなる群から選択され、
ただし、Ｒ１がＲ４であり、かつＲ４がヘテロシクリルの場合、ヘテロシクリルは、窒素原子以外のヘテロシクリル内の原子によってイミダゾ環に結合する。
【００６７】
式Ｉの前記実施形態のいずれかのものを含むある実施形態に関して、Ｒ’’はＲ２であり、Ｒ２は、
−Ｒ４、
−Ｘ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４および
−Ｘ−Ｒ５
からなる群から選択される。
【００６８】
ある実施形態に関して、式ＩＩＩ、ＩＶ、ＶおよびＶＩ、またはこれらの医薬的に許容しうる塩からなる群から選択される化合物は、式ＩＩＩ：
【００６９】
【化８０】
2008532933.tif 000039
で表される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩である。
【００７０】
ある実施形態に関して、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩの前記実施形態においてｎは０である。
【００７１】
ある実施形態に関して、Ｒは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される。
【００７２】
ある実施形態に関して、Ｒ’は水素または非妨害置換基である。
【００７３】
ある実施形態に関して、Ｒ’は、非妨害置換基である。
【００７４】
ある実施形態に関して、Ｒ’はＲ１であり、ここでＲ１は、−Ｒ４、−Ｘ−Ｒ４、−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４および−Ｘ−Ｒ５からなる群から選択される。
【００７５】
ある実施形態に関して、Ｒ’はＲ１であり、ここで、Ｒ１は、アルキル、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシアルキレニル、アルキルスルホニルアルキレニル、−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、−Ｘ−Ｒ５およびヘテロシクリルアルキレニルからなる群から選択され、ヘテロシクリルアルキレニル基のヘテロシクリルは、場合によっては、１個以上のアルキル基で置換され、Ｘはアルキレンであり、Ｙは、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−または
【００７６】
【化８１】
2008532933.tif 000040
であり、Ｒ４はアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ５は
【００７７】
【化８２】
2008532933.tif 000041
である。
【００７８】
ある実施形態に関して、Ｒ’’は水素または非妨害置換基である。
【００７９】
ある実施形態に関して、Ｒ’’は非妨害置換基である。
【００８０】
ある実施形態に関して、Ｒ’’はＲ２であり、ここで、Ｒ２は、−Ｒ４、−Ｘ−Ｒ４、−Ｘ−Ｙ’−Ｒ４および−Ｘ−Ｒ５’からなる群から選択される。
【００８１】
ある実施形態に関して、Ｒ’’はＲ２であり、Ｒ２は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニルおよびヒドロキシアルキレニルからなる群から選択される。
【００８２】
ある実施形態に関して、Ｒ１は、−Ｒ４、−Ｘ−Ｒ４、−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４および−Ｘ−Ｒ５からなる群から選択される。
【００８３】
Ｒ１が存在する前記実施形態のいずれかのものを含むある実施形態に関して、Ｒ１は、アルキル、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシアルキレニル、アルキルスルホニルアルキレニル、−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、−Ｘ−Ｒ５およびヘテロシクリルアルキレニルからなる群から選択され、ここで、ヘテロシクリルアルキレニル基のヘテロシクリルは、場合によっては、１個以上のアルキル基で置換され、Ｘはアルキレンであり、Ｙは−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−または
【００８４】
【化８３】
2008532933.tif 000042
であり、Ｒ４は、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ５は、
【００８５】
【化８４】
2008532933.tif 000043
である。
【００８６】
Ｒ１が存在する前記実施形態のいずれかのものを含むある実施形態に関して、Ｒ１は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２−メチルプロピル、プロピル、エチル、メチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、３−イソプロポキシプロピル、２−フェノキシエチル、４−［（メチルスルホニル）アミノ］ブチル、２−メチル−２［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル、２−（アセチルアミノ）−２−メチルプロピル、２−｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］アミノ｝−２−メチルプロピル、４−｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］アミノ｝ブチル、４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ブチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチルおよび（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルからなる群から選択される。
【００８７】
除外される場合を除いて、Ｒ１が存在する前記実施形態のいずれかのものを含むある実施形態に関して、Ｒ１は、２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル、２−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）エチル、３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピルおよび２−｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］アミノ｝エチルからなる群から選択される。
【００８８】
式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＸＩのある実施形態に関して、Ｒ１がＲ４であり、かつＲ４がヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは、窒素以外のヘテロシクリル中の原子によってイミダゾ環に結合する。
【００８９】
ある実施形態に関して、Ｒ２は、−Ｒ４、−Ｘ−Ｒ４、−Ｘ−Ｙ−Ｒ４および−Ｘ−Ｒ５からなる群から選択される。
【００９０】
Ｒ２が存在する前記実施形態のいずれかのものを含むある実施形態に関して、Ｒ２は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニルおよびヒドロキシアルキレニルからなる群から選択される。ある実施形態に関して、Ｒ２は、水素、アルキルおよびアルコキシアルキレニルからなる群から選択される。ある実施形態に関して、Ｒ２は、アルキルおよびアルコキシアルキレニルからなる群から選択される。ある実施形態に関して、Ｒ２は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、エトキシメチル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルからなる群から選択される。ある実施形態に関して、Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、エトキシメチル、メトキシメチルおよび２−メトキシエチルからなる群から選択される。
【００９１】
ある実施形態に関して、Ｒ３は、−Ｚ−Ｙ−Ｒ４、−Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、−Ｚ−Ｒ５、−Ｚ−Ｈｅｔ、−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｒ４および−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｙ−Ｒ４からなる群から選択される。
【００９２】
前記実施形態のいずれかのものを含むある実施形態に関して、Ｒ３は、−Ｚ−Ｙ−Ｒ４または−Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４である。これらの実施形態のあるものに関し、Ｒ３は−Ｚ−Ｙ−Ｒ４である。これらの実施形態のあるものでは、Ｙは−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−であり、Ｒ４は、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。これらの実施形態のあるものでは、Ｑは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−である。これらの実施形態のあるものに関し、Ｑは、−Ｃ（Ｒ６）−である。あるいは、これらの実施形態のあるものに関し、Ｑは−Ｓ（Ｏ）２−である。あるいは、これらの実施形態のあるものに関し、Ｑは−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−である。あるいは、これらの実施形態のあるものに関し、Ｑは−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−である。あるいは、これらの実施形態のあるものに関し、Ｑは−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−である。Ｒ３が−Ｚ−Ｙ−Ｒ４または−Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４のこれらの実施形態のあるものに関し、Ｒ３は−Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４である。
【００９３】
除外される場合を除き、Ｒ３が−Ｚ−Ｙ−Ｒ４または−Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４である前記実施形態のいずれかのものを含むある実施形態において、Ｙは−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−であり、Ｒ４は、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニルまたはヘテロシクリルである。これらの実施形態のあるものに関し、−Ｙ−Ｒ４中のＹは、−Ｃ（ＲＯ）−Ｎ（Ｒ８）−である。これらの実施形態のあるものに関し、Ｒ６は＝Ｏであり、Ｒ８はＣ１−４アルキルであり、Ｒ４はＣ１−４アルキルである。これらの実施形態のあるものに関し、Ｃ１−４アルキルはメチルである。
【００９４】
除外される場合を除き、Ｒ３が−Ｚ−Ｙ−Ｒ４または−Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４である前記実施形態のいずれかのものを含むある実施形態において、−Ｙ−Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２である。
【００９５】
除外される場合を除き、Ｒ３が−Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４である前記実施形態のいずれかのものを含むある実施形態において、−Ｚ−Ｙ−中のＹは、−Ｃ（Ｏ）−であり、−Ｙ−Ｒ４中のＹは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−からなる群から選択される。これらの実施形態のあるものに関し、Ｒ４はアルキルであり、−Ｙ−Ｒ４中のＹが−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−の場合、Ｒ４は水素でもよい。これらの実施形態のあるものに関し、Ｘは、ヘテロシクリレンまたはヘテロシクリレン−アルキレンである。
【００９６】
除外される場合を除き、Ｒ３が−Ｚ−Ｙ−Ｒ４または−Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４である前記実施形態のいずれかのものを含むある実施形態において、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、かつＲ４はヘテロシクリルである。
【００９７】
除外される場合を除き、Ｒ３が−Ｚ−Ｙ−Ｒ４である前記実施形態のいずれかのものを含むある実施形態において、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、かつＲ４は、非置換、またはアルキル、ヒドロキシおよびオキソからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されているヘテロシクリルである。
【００９８】
除外される場合を除き、Ｒ３が−Ｚ−Ｙ−Ｒ４である前記実施形態のいずれかのものを含むある実施形態において、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、かつＲ４は、非置換、またはアルキル、ヒドロキシおよびオキソからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されているヘテロシクリルあるいはＲ４は、非置換、またはヒドロキシ、アルコキシ、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されているアルキルである。
【００９９】
Ｒ４がヘテロシクリルである前記実施形態のいずれかのものを含むある実施形態に関して、ヘテロシクリルは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、１，１−ジオキソチオモルフォリニル、チアゾリジニル、アゼパニル、１，４−オキサゼパニル、ジアゼパニル、ジヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、オクタヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、ジヒドロキノリン−（２Ｈ）−イル、オクタヒドロキノリン−（２Ｈ）−イル、ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、３−アザビシクロ［３．２．２］ノナ−３−イルおよびピペラジニルからなる群から選択される。これらの実施形態のあるものに関し、ヘテロシクリルは、ピロリジニルまたはピペリジニルである。あるいは、これらの実施形態のあるものに関し、ヘテロシクリルは、１，１−ジオキシドテトラヒドロチエン−３−イルまたは２−オキソピロリジン−１−イルである。
【０１００】
除外される場合を除き、Ｒ３が−Ｚ−Ｙ−Ｒ４である前記実施形態のいずれかのものを含むある実施形態において、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−および−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−からなる群から選択される。これらの実施形態のあるものに関し、Ｙは−Ｓ（Ｏ）２−である。これらの実施形態のあるものに関し、Ｙは−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）である。これらの実施形態のあるものに関し、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−である。これらの実施形態のあるものに関し、Ｒ４はアルキルである。
【０１０１】
除外される場合を除き、Ｒ３が−Ｚ−Ｙ−Ｒ４である前記実施形態のいずれかのものを含むある実施形態において、Ｙは−Ｏ−であり、かつＲ４は水素である。
【０１０２】
除外される場合を除き、Ｒ３が−Ｚ−Ｙ−Ｒ４である前記実施形態のいずれかのものを含むある実施形態において、Ｙは
【０１０３】
【化８５】
2008532933.tif 000044
であり、Ｖは−Ｃ（Ｏ）−であり、かつＲ４はヒドロキシアルキルである。
【０１０４】
この定義を除外しない前記実施形態のいずれかのものを含むある実施形態に関して、Ｒ３は−Ｚ−Ｒ５である。これらの実施形態のあるものでは、Ｒ５は、
【０１０５】
【化８６】
2008532933.tif 000045
である。これらの実施形態のあるものでは、Ｖは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−であり、Ａは−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−または−ＳＯ２−であり、ａは１、２または３であり、かつｂは２である。
【０１０６】
Ｒ３が−Ｚ−Ｒ５であるある実施形態に関して、Ｒ５は−Ｃ≡Ｎである。これらの実施形態のあるものでは、Ｚは結合以外である。これらの実施形態のあるものでは、Ｚはアルキレンである。あるいは、これらの実施形態のあるものでは、Ｒ３は−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ≡Ｎである。
【０１０７】
この定義を除外しない前記実施形態のいずれかのものを含むある実施形態に関して、Ｒ３は、−Ｚ−Ｈｅｔまたは−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｒ４である。これらの実施形態のあるものでは、ＨｅｔおよびＨｅｔ’は、それぞれ、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、１，１−ジオキソチオモルフォリニル、チアゾリジニル、アゼパニル、１，４−オキサゼパニル、ジアゼパニル、ジヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、オクタヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、ジヒドロキノリン−（２Ｈ）−イル、オクタヒドロキノリン−（２Ｈ）−イル、ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、３−アザビシクロ［３．２．２］ノナ−３−イルおよびピペラジニルの１価および２価の形からなる群から選択され、これらはそれぞれ、非置換、または１個以上の置換基で置換されている。これらの実施形態のあるものに関し、ΗｅｔおよびΗｅｔ’は、それぞれ、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルフォリニルの１価および２価の形からなる群から選択され、これらはそれぞれ、非置換、または１個以上の置換基で置換されている。これらの実施形態のあるものに関し、Ηｅｔは非置換である。これらの実施形態のあるものに関し、Ηｅｔ’は非置換である。これらの実施形態のあるものに関し、Ｒ４はヘテロシクリルである。これらの実施形態のあるものに関し、Ηｅｔは、アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキレンオキシアルキレニルおよびジアルキルアミノからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されている。
【０１０８】
除外される場合を除き、前記実施形態のいずれかのものを含むある実施形態に関して、Ｚは、Ｃ１−４アルキレンまたはＣ２−４アルケニレンである。これらの実施形態のあるものに関し、ＺはＣ２−４アルキレンである。これらの実施形態のあるものに関し、Ｚはエチレンである。
【０１０９】
式Ｉ〜ＶＩの但し書きによって除外されていない前記実施形態のいずれかのものを含み、かつこの定義を除外しない実施形態に関して、Ｚは結合である。
【０１１０】
前記実施形態のいずれかのものを含むある実施形態に関して、Ｒ３は７位にある。
【０１１１】
ある実施形態に関して、Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリル（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリル基は、非置換でもよく、あるいはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシおよびアルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルの場合はオキソからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されうる）からなる群から選択される。
【０１１２】
ある実施形態に関して、Ｒ４は、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル（ここで、アルキルは非置換、あるいはヒドロキシ、アルコキシおよびアリールからなる群から選択される１個以上の置換基で置換され；アリールおよびアリールアルキレニルは、非置換、あるいはアルキル、ハロゲン、シアノ、ジアルキルアミノおよびアルコキシからなる群から選択される１個以上の置換基で置換され；かつ、ヘテロシクリルは、非置換、あるいは１個以上のアルキル置換基で置換されている）からなる群から選択される。
【０１１３】
ある実施形態に関して、Ｒ４は、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニルまたはヘテロシクリルである。
【０１１４】
ある実施形態に関して、Ｒ４は、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。
【０１１５】
ある実施形態に関して、Ｒ４は、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
【０１１６】
ある実施形態に関して、Ｒ４は、ヘテロシクリルで置換されているアルキルである。これらの実施形態のあるものに関し、ヘテロシクリルは、１または２個のオキソ基によって置換されている。
【０１１７】
ある実施形態に関して、Ｒ４はヘテロシクリルである。
【０１１８】
ある実施形態に関して、Ｒ４は水素またはアルキルである。
【０１１９】
ある実施形態に関して、Ｒ４はアルキルである。
【０１２０】
ある実施形態に関して、Ｒ４はＣ１−４アルキルである。
【０１２１】
ある実施形態に関して、Ｒ４はメチルである。
【０１２２】
ある実施形態に関して、Ｒ４は水素である。
【０１２３】
ある実施形態に関して、Ｒ５は、
【０１２４】
【化８７】
2008532933.tif 000046
−Ｃ≡Ｎからなる群から選択される。
【０１２５】
ある実施形態に関して、Ｒ５は、
【０１２６】
【化８８】
2008532933.tif 000047
からなる群から選択される。
【０１２７】
ある実施形態に関して、Ｒ５は
【０１２８】
【化８９】
2008532933.tif 000048
である。
【０１２９】
ある実施形態に関して、Ｒ５は
【０１３０】
【化９０】
2008532933.tif 000049
であり；Ｖは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−であり；Ａは−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−または−ＳＯ２−であり、ａは１、２または３であり；かつｂは２である。
【０１３１】
ある実施形態に関して、Ｒ５は−Ｃ≡Ｎである。
【０１３２】
ある実施形態に関して、Ｒ６は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択される。
【０１３３】
ある実施形態に関して、Ｒ６は＝Ｏである。
【０１３４】
ある実施形態に関して、Ｒ７はＣ２−７アルキレンである。
【０１３５】
ある実施形態に関して、Ｒ７はＣ２−４アルキレンである。
【０１３６】
ある実施形態に関して、Ｒ８は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アリールアルキレニルおよびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択される。
【０１３７】
ある実施形態に関して、Ｒ８は、水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキレニルからなる群から選択される。
【０１３８】
ある実施形態に関して、Ｒ８は、水素またはＣ１−４アルキルである。
【０１３９】
ある実施形態に関して、Ｒ８はＣ１−４アルキルである。
【０１４０】
ある実施形態に関して、Ｒ８はメチルである。
【０１４１】
ある実施形態に関して、Ｒ８は水素である。
【０１４２】
ある実施形態に関して、Ｒ９は、水素およびアルキルからなる群から選択される。
【０１４３】
ある実施形態に関して、Ｒ１０はＣ３−８アルキレンである。
【０１４４】
ある実施形態に関して、Ｒ１０はＣ４−６アルキレンである。
【０１４５】
ある実施形態に関して、Ｒ１０はＣ４−５アルキレンである。
【０１４６】
ある実施形態に関して、Ａは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０−２−および−Ｎ（Ｒ４）−からなる群から選択される。
【０１４７】
ある実施形態に関して、Ａは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−または−Ｓ（Ｏ）２−である。
【０１４８】
ある実施形態に関して、Ａは、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−である。
【０１４９】
ある実施形態に関して、Ａは−Ｓ−である。
【０１５０】
ある実施形態に関して、Ａは−Ｏ−である。
【０１５１】
式ＶＩＩの前記実施形態のいずれかのものを含むある実施形態に関して、Ｇは、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’’’、α−アミノアシル、α−アミノアシル−α−アミノアシル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’’’、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’’’’）Ｒ’’’、−Ｃ（＝ＮＹ１）−Ｒ’’’、−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＹ１、−ＣＨ（ＯＣ１−４アルキル）Ｙ０、−ＣＨ２Ｙ２および−ＣＨ（ＣＨ３）Ｙ２からなる群から選択される。これらの実施形態のあるものに関し、Ｒ’’’およびＲ’’’’は、独立して、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択され、これらのそれぞれは、非置換でもよいし、またはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−４アルキレニル、ヘテロアリールＣ１−４アルキレニル、ハロ−Ｃ１−４アルキレニル、ハロ−Ｃ１−４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ２および−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されてもよいが、ただし、Ｒ’’’’は、水素でもよく；α−アミノアシルは、ラセミ体、Ｄ−アミノ酸およびＬ−アミノ酸からなる群から選択されるα−アミノ酸から誘導されるα−アミノアシル基であり；Ｙ１は、水素、Ｃ１−６アルキルおよびベンジルからなる群から選択され；Ｙ０は、Ｃ１−６アルキル、カルボキシ−Ｃ１−６アルキレニル、アミノ−Ｃ１−４アルキレニル、モノ−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキレニルおよびジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキレニルからなる群から選択され；かつＹ２は、モノ−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ、モルフォリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、および４−Ｃ１−４アルキルピペラジン−１−イルからなる群から選択される。
【０１５２】
式ＶＩＩの前記実施形態のいずれかのものを含むある実施形態に関して、Ｇは、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’’’、α−アミノアシルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’’からなる群から選択される。
【０１５３】
式ＶＩＩの前記実施形態のいずれかのものを含むある実施形態に関して、Ｇは、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’’’、α−アミノ−Ｃ２−１１アシルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’’’からなる群から選択される。α−アミノ−Ｃ２−１１アシルとして、合計で少なくとも２個で、合計で１１個までの炭素原子を含むα−アミノ酸が挙げられ、これらは、また、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含んでもよい。これらの実施形態のあるものに関し、Ｒ’’’は、１〜１０個の炭素原子を含む。
【０１５４】
α−アミノアシル基を含む前記実施形態のいずれかのものを含むある実施形態に関して、α−アミノアシルは、ラセミ体、Ｄ−アミノ酸およびＬ−アミノ酸からなる群から選択される天然由来のα−アミノ酸から誘導されるα−アミノアシル基である。
【０１５５】
α−アミノアシル基を含む前記実施形態のいずれかのものを含むある実施形態に関して、α−アミノアシルは、タンパク質中に見出されるα−アミノ酸から誘導されるα−アミノアシル基であって、該α−アミノ酸は、ラセミ体、Ｄ−アミノ酸およびＬ−アミノ酸からなる群から選択される。
【０１５６】
ある実施形態では、Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−および−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群から選択される。
【０１５７】
ある実施形態では、Ｑは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−および−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群から選択される。
【０１５８】
ある実施形態では、Ｒ３が−Ｚ−Ｙ−Ｒ４で、かつＹが−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−の場合、Ｑは、結合以外のものである。
【０１５９】
ある実施形態では、Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−および−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−からなる群から選択される。
【０１６０】
ある実施形態では、Ｑは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−である。
【０１６１】
ある実施形態では、Ｑは−Ｃ（Ｒ６）−である。
【０１６２】
ある実施形態では、Ｑは−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１６３】
ある実施形態では、Ｑは−Ｓ（Ｏ）２−である。
【０１６４】
ある実施形態では、Ｑは−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−である。
【０１６５】
ある実施形態では、Ｑは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である。
【０１６６】
ある実施形態では、Ｑは−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−である。
【０１６７】
ある実施形態では、Ｑは−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−である。
【０１６８】
ある実施形態では、Ｑは結合である。
【０１６９】
ある実施形態では、Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される。
【０１７０】
ある実施形態では、Ｖは、−Ｃ（Ｏ）−および−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択される。
【０１７１】
ある実施形態では、Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される。
【０１７２】
ある実施形態では、Ｗは、結合または−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１７３】
ある実施形態では、Ｗは結合である。
【０１７４】
ある実施形態では、Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレン（ここで、該アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基は、場合によっては、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンで中断または終了されてもよく、および場合によっては、１個以上の−Ｏ−基で中断されてもよい）からなる群から選択される。
【０１７５】
ある実施形態では、Ｘはアルキレンである。
【０１７６】
ある実施形態では、Ｘはヘテロアリーレンアルキレンである。これらの実施形態のあるものに関し、ヘテロアリーレンはチアゾリジイルである。
【０１７７】
ある実施形態では、Ｘはヘテロシクリレンである。これらの実施形態のあるものに関し、ヘテロシクリレンは、ピペリジン−１，４−ジイルまたはピペラジン−１，４−ジイルである。
【０１７８】
ある実施形態では、Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−０−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−、
【０１７９】
【化９１】
2008532933.tif 000050
【０１８０】
【化９２】
2008532933.tif 000051
からなる群から選択される。Ｙが存在する前記実施形態のいずれかのものを含むこれらの実施形態のあるものでは、Ｙは−Ｏ−以外である。
【０１８１】
ある実施形態では、Ｙは、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−または
【０１８２】
【化９３】
2008532933.tif 000052
である。
【０１８３】
ある実施形態では、Ｙは−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−である。
【０１８４】
ある実施形態では、Ｙは−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−であり、Ｑは−Ｃ（Ｒ６）−、Ｓ（Ｏ）２−または−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−である。
【０１８５】
ある実施形態では、Ｙは−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−である。
【０１８６】
ある実施形態では、Ｙは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１８７】
ある実施形態では、Ｙは−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−である。
【０１８８】
ある実施形態では、Ｙは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である。
【０１８９】
ある実施形態では、Ｙは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−である。
【０１９０】
ある実施形態では、Ｙは−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−である。
【０１９１】
ある実施形態では、Ｙは−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−である。
【０１９２】
ある実施形態では、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である。
【０１９３】
ある実施形態では、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１９４】
ある実施形態では、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−である。
【０１９５】
ある実施形態では、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−である。
【０１９６】
ある実施形態では、Ｚは、結合、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン（ここで、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、場合によっては、１個以上の−Ｏ−基で中断されてもよい）からなる群から選択されるが、ただし、Ｒ３が、−Ｚ−Ｙ−Ｒ４または−Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４で、Ｚに結合するＹ基が−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
【０１９７】
【化９４】
2008532933.tif 000053
（式中、Ｖは、Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、
【０１９８】
【化９５】
2008532933.tif 000054
）の場合、またはＲ３が−Ｚ−Ｒ５で、Ｒ５が、
【０１９９】
【化９６】
2008532933.tif 000055
（式中、Ｖは−０−Ｃ（Ｒ６）−）の場合、またはＲ３が、−Ｚ−Ｈｅｔ、−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｒ４または−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｙ−Ｒ４で、ＺがＨｅｔまたはＨｅｔ’中の窒素原子に結合する場合、Ｚは結合以外である。これらの実施形態のあるものでは、さらにＲ５が−Ｃ≡Ｎの場合、Ｚは結合以外である。これらの実施形態のあるものでは、さらにＲ３が、−Ｚ−Ｙ−Ｒ４、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、およびＲ４がアルキルの場合、Ｚは結合以外である。
【０２００】
ある実施形態では、上記但し書きで除かれている以外、Ｚは結合である。
【０２０１】
ある実施形態では、ＺはＣ１−４アルキレンまたはＣ２−４アルケニレンである。
【０２０２】
ある実施形態では、ＺはＣ２−４アルキレンである。
【０２０３】
ある実施形態では、Ｚはエチレンである。
【０２０４】
ある実施形態では、Ｈｅｔは、非置換、あるいはアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、ヒドロキシアルキレンオキシアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびオキソからなる群から選択独立してされる１個以上の置換基で置換されているヘテロシクリルである。
【０２０５】
ある実施形態では、Ｈｅｔは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、１，１−ジオキソチオモルフォリニル、チアゾリジニル、アゼパニル、１，４−オキサゼパニル、ジアゼパニル、ジヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、オクタヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、ジヒドロキノリン−（２Ｈ）−イル、オクタヒドロキノリン−（２Ｈ）−イル、ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、３−アザビシクロ［３．２．２］ノナ−３−イルおよびピペラジニル（これらはそれぞれ、非置換、または１個以上の置換基で置換されている）からなる群から選択される。
【０２０６】
ある実施形態では、Ｈｅｔは、アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキレンオキシアルキレニルおよびジアルキルアミノからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されている。
【０２０７】
ある実施形態では、Ｈｅｔは非置換である。
【０２０８】
ある実施形態では、Ｈｅｔ’は、非置換、あるいはアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびオキソからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されているヘテロシクリレンである。
【０２０９】
ある実施形態では、Ｈｅｔ’は、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、１，１−ジオキソチオモルフォリニル、チアゾリジニル、アゼパニル、１，４−オキサゼパニル、ジアゼパニル、ジヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、オクタヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、ジヒドロキノリン−（２Ｈ）−イル、オクタヒドロキノリン−（２Ｈ）−イル、ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、３−アザビシクロ［３．２．２］ノナ−３−イルおよびピペラジニル（これらはそれぞれ、非置換、または１個以上の置換基で置換されている）の２価の形からなる群から選択される。
【０２１０】
ある実施形態では、Ｈｅｔ’は非置換（−Ｒ４または−Ｙ−Ｒ４は除外）である。
【０２１１】
ある実施形態では、ａおよびｂは、独立して、１〜６の整数であるが、ただしａ＋ｂは≦７である。
【０２１２】
ある実施形態では、ａおよびｂは、それぞれ独立して、１〜３の整数である。
【０２１３】
ある実施形態では、ａおよびｂは、それぞれ、２である。
【０２１４】
ある実施形態では、ａは、１、２または３であり、ｂは２である。
【０２１５】
ある実施形態では、ｎは０または１である。
【０２１６】
ある実施形態では、ｎは０である。
化合物の製造
本発明の化合物は、特に本明細書に含まれる記載に照らして、化学分野でよく知られた方法に類似した方法を含む合成経路によって合成してもよい。出発物質は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，ＵＳＡ）のような、商業的なソースから一般的に入手可能であり、また、当業者によく知られた方法を使用して簡単に製造する（たとえば、Ｌｏｕｉｓ  Ｆ．ＦｉｅｓｅｒおよびＭａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ，Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第１〜１９巻，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，（１９６７−１９９９年編集）；Ａｌａｎ  Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｓｋｙ，Ｏｔｔｏ  Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ，Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｗ．Ｒｅｅｓ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，第１〜６巻，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，Ｅｎｇｌａｎｄ，（１９９５年）；Ｂａｒｒｙ  Ｍ．ＴｒｏｓｔおよびＩａｎ  Ｆｌｅｍｉｎｇ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第１〜８巻，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，Ｅｎｇｌａｎｄ，（１９９１年）；またはＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ，４，Ａｕｆｌ．Ｅｄ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ，捕捉書を含む（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ  ｏｎｌｉｎｅ  ｄａｔａｂａｓｅからも入手可能））に一般的に記載されている方法によって製造する）。
【０２１７】
例示を目的として、以下に示す反応スキームは、本発明の化合物およびキー中間体を製造するための可能性のある経路を示す。個々の反応ステップのより詳細な記述に関しては、以下の実施例の項目を参照のこと。当業者であれば、本発明の化合物を合成するために、他の合成経路も使用してよいことを理解するであろう。特定の出発物質および試薬を反応スキームにおいて示し、以下で検討するが、他の出発物質および試薬に容易に置換され、種々の誘導体および／または反応条件を提供することができる。また、以下で記載された方法によって製造される多くの化合物は、当業者によく知られた従来の方法を使用して、この開示に照らしてさらに変性することができる。
【０２１８】
本発明の化合物の製造において、中間体上の他の官能基を反応させる時、特定の官能性を保護する必要がある場合がある。そのような保護の必要性は、特定の官能基の性質および反応ステップの条件に依って種々変化する。適切なアミノ保護基として、アセチル、トリフロロアセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニルおよび９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。適切なヒドロキシ保護基として、アセチル基およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基のようなシリル基が挙げられる。保護基の一般的な説明およびそれらの用途として、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＵＳＡ，１９９１年を参照のこと。
【０２１９】
分離および精製の従来の方法および技術を、本発明の化合物、およびそれに関連する種々の中間体を単離するために使用することができる。そのような技術として、たとえば、クロマトグラフィーの全てのタイプ（高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、シリカゲルのような一般的な吸着剤を使用するカラムクロマトグラフィーおよび薄層クロマトグラフィー）、再結晶法、および微分（すなわち、液−液）抽出技術が挙げられる。
【０２２０】
いくつかの実施形態に関して、本発明の化合物を、反応スキームＩ（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒおよびｎは先に規定した通りであり；Ｈａｌは−Ｂｒまたは−Ｉであり；Ｒ３ａは、−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｚ３−Ｙ−Ｒ４、−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｚ３−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｚ３−Ｒ５、−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｚ３−Ｈｅｔ、−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｚａ−Ｈｅｔ’−Ｒ４、−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｚａ−Ｈｅｔ’−Ｙ−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ８）−ＳＯ２−Ｒ４および
【０２２１】
【化９７】
2008532933.tif 000056
（式中、Ｒ８、Ｒ６、Ｒ５、Ｒ４、Ｙ、Ｘ、ＨｅｔおよびＨｅｔ’は先に規定した通りであり、Ｚａは、結合およびアルキレン（該アルキレンは、場合によっては、１個以上の−Ｏ−基で中断されうる）からなる群から選択される）からなる群から選択され；Ｒ３ｂは、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｚ３−Ｙ−Ｒ４、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｚ３−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｚ３−Ｒ５、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｚａ−Ｈｅｔ、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｚａ−Ｈｅｔ’−Ｒ４および−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｚ３−Ｈｅｔ’−Ｙ−Ｒ４（式中、Ｒ５、Ｒ４、Ｚａ、Ｙ、Ｘ、ＨｅｔおよびＨｅｔ’は先に規定した通り）からなる群から選択される）によって製造することができる。式ＸＶの数多くの化合物が公知であり、たとえば、米国特許出願公開第２００４／０１４７５４３号明細書およびそこに挙げられている文献を参照のこと。
【０２２２】
反応スキームＩのステップ（１）ではＨｅｃｋ反応が使用され、式ＩＩａ（式中、Ｒ３ａは、−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｚ３−Ｙ−Ｒ４、−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｚ３−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｚａ−Ｒ５、−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｚａ−Ｈｅｔ、−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｚａ−Ｈｅｔ’−Ｒ４および−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｚａ−Ｈｅｔ’−Ｙ−Ｒ４からなる群から選択される）の化合物が提供される。Ｈｅｃｋ反応は、式ＸＶの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミノを、式：Ｈ２Ｃ＝Ｃ（Ｈ）−Ｚ３−Ｙ−Ｒ４、Ｈ２Ｃ＝Ｃ（Ｈ）−Ｚ３−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、Ｈ２Ｃ＝Ｃ（Ｈ）−Ｚ３−Ｒ５、Ｈ２Ｃ＝Ｃ（Ｈ）−Ｚａ−Ｈｅｔ、Ｈ２Ｃ＝Ｃ（Ｈ）−Ｚａ−Ｈｅｔ’−Ｒ４またはＨ２Ｃ＝Ｃ（Ｈ）−Ｚａ−Ｈｅｔ’−Ｙ−Ｒ４の化合物でカップリングすることによって行われる。これらのビニル置換化合物のいくつかは市販され、他は公知の方法によって製造することができる。たとえば、ビニル置換化合物は、種々の従来の方法を使用して、アルデヒド類、第一アルコール類または第一アルキルハライドから容易に製造することができる。反応は、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリフェニルホスフィンまたはトリ−オルソ−トリルホスフィン、およびトリエチルアミンまたは炭酸セシウムのような塩基の存在下、アセトニトリル、トルエンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような適切な溶剤中で、式ＸＶの化合物とビニル置換化合物とを組合わせることによって、簡単に行われる。反応は、８５℃〜１２５℃のような高温で、不活性雰囲気下で行うことができる。式ＩＩａで表される生成物、式ＩおよびＩＩで表される亜族またはそれらの医薬的に許容しうる塩は、従来の方法を使用して単離することができる。また、Ｈｅｃｋ反応は、トリフルオロメタンスルホネート置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（ここで、式ＸＶ中のＨａｌは、−Ｏ（ＳＯ）２−ＣＦ３で置き換えられている）上で行うこともできる。ある基質はＨｅｃｋ反応化学と適合しないことは当業者によって理解される。Ｒ．Ｆ．Ｈｅｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第４巻（編集：Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ，Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ），Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，ｐ８３３，（１９９１年）参照。たとえば、前記Ｈｅｃｋ反応に関し、Ｚａに結合するＹ基が、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−または
【０２２３】
【化９８】
2008532933.tif 000057
（式中、Ｖは、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−または
【０２２４】
【化９９】
2008532933.tif 000058
）である場合、Ｚａに結合するＲ５が、
【０２２５】
【化１００】
2008532933.tif 000059
（式中、Ｖは、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−）である場合、またはＺａがＨｅｔまたはＨｅｔ’中の窒素原子に結合する場合は、Ｚａは、結合以外であることは、当業者によって理解される。
【０２２６】
銅媒介カップリング反応は、式ＩＩａ（式中、Ｒ３ａは、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ８）−ＳＯ２−Ｒ４または
【０２２７】
【化１０１】
2008532933.tif 000060
である）の化合物を製造するために使用することができる。反応は、１，４−ジオキサンのような適切な溶剤中、ヨウ化銅（Ｉ）、リン酸カリウムおよびトランス−１，２−ジアミノシクロヘキサンラセミ体の存在下、式ＸＶの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、およびアミド、スルホンアミドまたは式ＨＮ（Ｒ８）−Ｑ−Ｒ４または
【０２２８】
【化１０２】
2008532933.tif 000061
を組合わせることによって、適宜行われる。反応は、１１０℃のような高温で行うことができる。多くのアミド類、スルホンアミド類、および尿素類が市販され、他は従来の方法によって製造することができる。該化合物またはその医薬的に許容しうる塩は、従来の方法を使用して単離することができる。
【０２２９】
Ｈｅｃｋ反応によって製造された式ＩＩａの化合物は、反応スキームＩのステップ（２）において存在するアルケニレン基を還元し、式ＩＩｂの化合物を得ることができる。還元は、炭素担持パラジウムのような、従来の不均一性水素化触媒を使用して、水素化によって行うことができる。反応は、適宜、エタノール、メタノールまたはこれらの混合物のような適切な溶剤中で、Ｐａｒｒ装置によって行うことができる。式ＩＩｂの生成物、式ＩおよびＩＩの亜族、またはこれらの医薬的に許容しうる塩は、従来の方法を使用して単離することができる。
【０２３０】
反応スキームＩ
【０２３１】
【化１０３】
2008532933.tif 000062
いくつかの実施形態に関して、本発明の化合物を、反応スキームＩＩ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ、Ｈａｌおよびｎは前記に規定した通りである）に従って製造することができる。反応スキームＩＩのステップ（１）および（２）では、式ＸＶＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを、金属介在カップリング反応によって、式Ｘａの化合物を得、これをステップ（２）において還元し、式Ｘｂの化合物としてもよい。式ＸａおよびＸｂの化合物は、式Ｘの亜族である。反応スキームＩＩのステップ（１）および（２）は、反応スキームＩのステップ（１）および（２）に記載された方法に従って行うことができる。式ＸＶＩの数多くの化合物が公知である。たとえば、米国特許出願公開第２００４／０１４７５４３号明細書およびそこに挙げられる文献を参照。
【０２３２】
反応スキームＩＩのステップ（３ａ）および（３ｂ）では、Ｎ−酸化物を形成しうる従来の酸化剤を使用して、式ＸａおよびＸｂの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン類を酸化し、それぞれ式ＸＶＩＩおよびＸＶＩＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−酸化物を得る。反応は、３−クロロパーオキシ安息香酸を、室温で、ジクロロメタンまたはクロロホルムのような溶剤中の式ＸａまたはＸｂの化合物の溶液に加えることによって、適宜行われる。あるいは、酸化は、過酢酸と共存する酢酸エチルのような適切な溶剤中の式ＸａまたはＸｂの化合物の溶液を、５０℃のような温度に加熱し、次いで、メタ重亜硫酸ナトリウムを加えることによって行うことができる。
【０２３３】
反応スキームＩＩのステップ（４ａ）および（４ｂ）において、式ＸＶＩＩおよびＸＶＩＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−酸化物をアミノ化して、それぞれ、ＩＩａおよびＩＩｂの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン類を得る。アミノ化は、式ＸＶＩＩまたはＸＶＩＩＩのＮ−酸化物の活性化によってエステルに変換し、次いで、該エステルをアミノ化剤で反応させることによって行うことができる。適切な活性化剤として、アルキル−またはアリールスルホニルクロライド、たとえば、ベンゼンスルホニルクロライド、メタンスルホニルクロライドまたはｐ−トルエンスルホニルクロライドが挙げられる。適切なアミノ化剤として、たとえば、水酸化アンモニウムの形体のアンモニア、および炭酸アンモニウム、炭酸水素アンモニウムおよびリン酸アンモニウムのようなアンモニウム塩が挙げられる。反応は、水酸化アンモニウム、次いでｐ−トルエンスルホニルクロライドを、室温で、クロロホルムまたはジクロロメタンのような適切な溶剤中の式ＸＶＩＩまたはＸＶＩＩＩのＮ−酸化物の溶液に加えることによって、適宜行う。また、反応は、水酸化アンモニウムおよびｐ−トルエンスルホニルクロライドを、ＸＶＩＩまたはＸＶＩＩＩのＮ−酸化物を単離していない、ステップ（３ａ）または（３ｂ）からの反応混合物に加えることによって行ってもよい。生成物またはその医薬的に許容しうる塩は、従来の方法を使用して単離することができる。
【０２３４】
あるいは、ステップ（４ａ）または（４ｂ）は、式ＸＶＩＩまたはＸＶＩＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−酸化物と、トリクロロアセチルイソシアネートとの反応、次いで得られた中間体の加水分解によって行い、式ＩＩａまたはＩＩｂの化合物を得ることができる。反応は、（ｉ）トリクロロアセチルイソシアネートを、ジクロロメタンのような溶剤中の式ＸＶＩＩまたはＸＶＩＩＩのＮ−酸化物の溶液に加え、室温で撹拌することによって適宜行い、分離可能なアミド中間体を得る。ステップ（ｉｉ）で、中間体のメタノール溶液を、周辺温度で、ナトリウムメトキシドまたは水酸化アンモニウムのような塩基で処理する。生成物またはその医薬的に許容しうる塩は、従来の方法を使用して単離することができる。
【０２３５】
式ＸａまたはＸｂの化合物中のＲ３ａまたはＲ３ｂ基は、−Ｓ−官能基を含んでもよく、これは、反応スキームＩＩのステップ（３ａ）または（３ｂ）で、過剰の酸化剤を使用して、−Ｓ（Ｏ）２−に酸化することができる。次いで、反応スキームＩＩのステップ（４ａ）または（４ｂ）を行い、式ＩＩａまたはＩＩｂ（式中、Ｒ３ａまたはＲ３ｂは、−Ｓ（Ｏ）２−官能基を含む）の化合物を得る。
【０２３６】
反応スキームＩＩ
【０２３７】
【化１０４】
2008532933.tif 000063
いくつかの実施形態に関して、本発明の化合物を、反応スキームＩＩＩ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ８、Ａ、Ｒ、Ｚ３、Ｈａｌ、ａ、ｂおよびｎは先に規定した通りである）に従って製造することができる。反応スキームＩＩＩのステップ（１）では、式ＸＶの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを、式Ｈ２Ｃ＝Ｃ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキルのエステルとカップリングさせ、式ＸＩＸのエステル置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、式ＩおよびＩＩの亜族を得る。反応は、反応スキームＩのステップ（１）で記載したＨｅｃｋ反応条件下で行うことができる。式：Ｈ２Ｃ＝Ｃ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルのいくつかのエステル類、たとえば、アクリル酸メチルは、市販されており、他のものは公知の方法によって製造することができる。次いで、反応スキームＩのステップ（２）に記載された条件を使用し、反応スキームＩＩＩのステップ（２）における式ＸＩＸの化合物中の二重結合を還元し、式ＸＸの、エステル置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、式ＩおよびＩＩの亜族を得てもよい。
【０２３８】
反応スキームＩＩＩのステップ（３）において、式ＸＸの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンのエステル基を、塩基促進加水分解して、式ＸＸＩのカルボン酸を得る。加水分解反応は、式ＸＸの化合物を、適切な溶剤混合物、たとえば、アルコール／水混合物、好ましくはメタノール／水混合物中で、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムのような塩基と組合わせることによって適宜行う。反応は室温で行うことができ、式ＸＸＩの生成物、式ＩおよびＩＩの亜族、またはそれらの医薬的に許容しうる塩は、従来の方法により単離することができる。
【０２３９】
式ＸＸＩのカルボン酸を、従来の方法を使用して、反応スキームＩＩＩのステップ（４）または（４ａ）中の式ＩＩｇまたはＩＩｈのアミドに変換する。反応は、式ＸＸＩのカルボン酸の溶液を、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下、式：ＨＮ（Ｒ８）Ｒ４または
【０２４０】
【化１０５】
2008532933.tif 000064
の第２級アミン、および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩のようなカップリング剤で処理することによって適宜行われる。反応をＤＭＦのような適切な溶剤中、室温で行うことができ、式ＩおよびＩＩの亜族である、式ＩＩｇまたはＩＩｈの生成物、またはその医薬的に許容しうる塩は、従来の方法により単離することができる。数多くの第２級アミン類が市販されており、他のものは、公知の合成方法により製造することができる。
【０２４１】
反応スキームＩＩＩ
【０２４２】
【化１０６】
2008532933.tif 000065
いくつかの実施形態に関して、本発明の化合物を、反応スキームＩＶ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ８、Ｑ、Ｒ、Ｚａ、Ｈａｌおよびｎは、先に規定した通りであり、Ｒ５ａは、
【０２４３】
【化１０７】
2008532933.tif 000066
（式中、Ａ、ａ、ｂ、Ｒ７およびＲ８は先に規定した通り）である）に従って製造することができる。
【０２４４】
反応スキームＩＶのステップ（１）では、式ＸＶＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを、反応スキームＩのステップ（１）に記載された方法に従って、式：
【０２４５】
【化１０８】
2008532933.tif 000067
のアルケニル−置換フタルイミド（これは、市販されまたは公知の方法により製造することができる）とのＨｅｃｋカップリング反応に供する。次いで、得られた式ＸＸＩＩＩの化合物を、反応スキームＩのステップ（２）に記載した方法に従って、ステップ（２）で還元してもよい。式ＸＸＩＩＩおよびＸＸＩＶの化合物は、式Ｘの亜族であり、従来の方法により単離することができる。
【０２４６】
反応スキームＩＶのステップ（３）および（４）では、式ＸＸＩＶのフタルイミド置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを最初に酸化して、式ＸＸＶの５Ｎ−酸化物とし、次いでこれをアミノ化し、式ＸＸＶＩのフタルイミド置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、式ＩおよびＩＩの亜族を得る。反応スキームＩＶのステップ（３）および（４）は、反応スキームＩＩのステップ（３ａ）および（４ａ）で記載した方法に従って行うことができ、生成物またはその医薬的に許容しうる塩は、従来の方法により単離することができる。
【０２４７】
反応スキームＩＶのステップ（５）において、式ＸＸＶＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンのフタルイミド基を除去し、式ＸＸＶＩＩのアミノ置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、式ＩおよびＩＩの亜族を得る。反応は、ヒドラジンまたはヒドラジン水和物を、エタノールのような適切な溶剤中の式ＸＸＶＩの化合物の溶液または懸濁液に加えることによって、適宜行う。反応は、室温または溶剤の還流温度のような高温で行うことができる。生成物またはその医薬的に許容しうる塩は、従来の方法により単離することができる。
【０２４８】
反応スキームＩＶのステップ（６）または（６ａ）では、従来の方法を使用して、式ＸＸＶＩＩのアミノ置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを、式ＸＸＶＩＩＩまたはＸＸＩＸの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリニル化合物、式ＩおよびＩＩの亜族に変換する。たとえば、式ＸＸＶＩＩのアミノ置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンは、式Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｃｌの酸塩化物と反応させ、式ＸＸＶＩＩＩ（式中、−ＱＲ４は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４）の化合物を得ることができる。さらに、式ＸＸＶＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを、式：Ｒ４Ｓ（Ｏ）２Ｃｌのスルホニルクロライドまたは式：（Ｒ４Ｓ（Ｏ）２）２Ｏのスルホン酸無水物と反応させ、式ＸＸＶＩＩＩ（式中、−ＱＲ４は−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４）の化合物を得ることができる。数多くの、式：Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｃｌの酸塩化物、式：Ｒ４Ｓ（Ｏ）２Ｃｌのスルホニルクロライドおよび式：（Ｒ４Ｓ（Ｏ）２）２Ｏのスルホン酸無水物は市販されており、他は、公知の合成方法を使用して、容易に製造することができる。反応は、式：Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｃｌの酸塩化物、式：Ｒ４Ｓ（Ｏ）２Ｃｌのスルホニルクロライドまたは式：（Ｒ４Ｓ（Ｏ）２）２Ｏのスルホン酸無水物を、クロロホルム、ジクロロメタンまたは１−メチル−２−ピロリジノンのような適切な溶剤中の式ＸＸＶＩＩのアミノ置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンの溶液に加えることによって適宜行われる。場合によっては、トリエチルアミン、ピリジンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、あるいはこれらの組合せのような塩基を加えることができる。反応は、室温で行うことができ、あるいは最初０℃のような周辺温度以下の温度で、次いで暖めて室温で行うことができる。生成物またはその医薬的に許容しうる塩は、従来の方法を使用して単離することができる。
【０２４９】
式ＸＸＩＸ（式中、Ｒ５ａは
【０２５０】
【化１０９】
2008532933.tif 000068
）の化合物は、式ＸＸＶＩＩのアミノ置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを、式：Ｃｌ−Ｒ７Ｓ（Ｏ）２Ｃｌのクロロアルカンスルホニルクロライまたは式：Ｃｌ−Ｒ７Ｃ（Ｏ）Ｃｌのクロロアルカノイルクロライドで処理することによって製造することができる。反応は、周辺温度で、クロロアルカンスルホニルクロライドまたはクロロアルカノイルクロライドを、クロロホルムのような適切な溶剤中の式ＸＸＶＩＩのアミノ置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンの溶液に加えることによって適宜行う。次いで、分離可能な中間体クロロアルカンスルホンアミドまたはクロロアルカンアミドを、ＤＭＦのような適切な溶剤中、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ−７−センのような塩基で処理して、環化を行うことができる。生成物またはその医薬的に許容しうる塩は、従来の方法を使用して単離することができる。
【０２５１】
式ＸＸＶＩＩＩ（式中、−ＱＲ４は−Ｃ（Ｒ６）−ＮＨ−Ｗ−Ｒ４であり、Ｒ６は＝Ｏであり、Ｗは結合である）の尿素類は、式ＸＸＶＩＩのアミノ置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを、式：Ｒ４Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアネートで反応させることにより製造することができる。数多くの、式：Ｒ４Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアネートは市販されており、他は、公知の合成方法を使用して、容易に製造することができる。反応は、式：Ｒ４Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアネートを、ジクロロメタンまたはクロロホルムのような適切な溶剤中の式ＸＸＶＩＩのアミノ置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンの溶液に加えることによって、適宜行うことができる。場合によっては、トリエチルアミンのような塩基を加えることができる。反応は、室温で行うことができ、あるいは最初０℃のような周辺温度以下の温度で、次いで暖めて室温で行うことができる。あるいは、式ＸＸＶＩＩの化合物を、式：Ｒ４（ＣＯ）Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアネート、式：Ｒ４Ｎ＝Ｃ＝Ｓのチオイソシアネート、式：Ｒ４Ｓ（Ｏ）２Ｎ＝Ｃ＝Ｏのスルホニルイソシアネート、あるいは式：Ｒ４Ｎ−（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）Ｃｌまたは
【０２５２】
【化１１０】
2008532933.tif 000069
のカルバモイルクロライドで処理し、式ＸＸＶＩＩＩ（式中、−ＱＲ４は−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−（式中、Ｒ６、Ｒ８およびＷは先に規定した通り））の化合物、または式ＸＸＩＸ（式中、Ｒ５ａは
【０２５３】
【化１１１】
2008532933.tif 000070
）の化合物を得ることができる。生成物またはその医薬的に許容しうる塩  従来の方法を使用して単離することができる。
【０２５４】
式ＸＸＶＩＩＩ（式中、−ＱＲ４は、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ４）のスルファミドは、式ＸＸＶＩＩの化合物をスルフリルクロライドと反応させ、スルファモイルクロライドをその場で生成し、次いでスルファモイルクロライドを式：ＨＮ（Ｒ８）Ｒ４のアミンと反応させることによって製造することができる。あるいは、式ＸＸＶＩＩＩのスルファミドは、式ＸＸＶＩＩの化合物を、式：Ｒ４（Ｒ８）Ｎ−Ｓ（Ｏ）２Ｃｌのスルファモイルクロライドと反応させることによって製造することができる。生成物またはその医薬的に許容しうる塩は、従来の方法を使用して単離することができる。式：ＨＮ（Ｒ８）Ｒ４のアミン類の多く、および式：Ｒ４（Ｒ８）Ｎ−Ｓ（Ｏ）２Ｃｌのスルファモイルクロライドのいくつかは、市販されており、他は公知の合成方法によって製造することができる。
【０２５５】
式ＸＸＶＩＩＩ（式中、Ｒ８は水素以外である）の化合物は、式ＸＸＶＩＩのアミノ置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンの還元アルキル化によって製造することができる。アルキル化は、２つの部分で適宜行い、（ｉ）アルデヒドまたはケトンを、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、ＤＭＦのような適切な溶剤中の式ＸＸＶＩＩのアミノ置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、またはその塩の溶液に加えることによって行う。部分（ｉｉ）で、ボラン−ピリジン複合体のような適切な還元剤を加えることによって、還元を行う。部分（ｉ）も部分（ｉｉ）も、周辺温度で行うことができ、生成物またはその医薬的に許容しうる塩は、従来の方法を使用して単離することができる。得られた化合物を前記酸塩化物、スルホニルクロライド、スルホン酸無水物、イソシアネートまたはカルバモイルクロライドとの反応に供し、式ＸＸＶＩＩＩ（式中、Ｒ８は水素以外）の化合物を得る。
【０２５６】
反応スキームＩＶ
【０２５７】
【化１１２】
2008532933.tif 000071
いくつかの実施形態に関して、本発明の化合物を、反応スキームＶ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｚａ、Ｒおよびｎは先に規定した通りであり；ＬＧは、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ（ＳＯ）２ＣＨ３または−Ｏ（ＳＯ）２ＣＦ３のような脱離基であり；Ｒ３ｃは、−Ｚｂ−Ｙ−Ｒ４、−Ｚｂ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、−Ｚｂ−Ｒ５、−Ｚｂ−Ｈｅｔ、−Ｚｂ−Ｈｅｔ’−Ｒ４および−Ｚｂ−Ｈｅｔ’−Ｙ−Ｒ４（式中、Ｚｂは、１個以上の−Ｏ−基で中断されるアルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンからなる群から選択され、Ｘ、Ｙ、Ｒ４、Ｒ５、ＨｅｔおよびＨｅｔ’は先に規定したとおり）であり；Ｒ３ｄは、−Ｈｅｔ、−Ｈｅｔ’−Ｒ４、−Ｈｅｔ’−Ｙ−Ｒ４、−Ｓ−Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４または
【０２５８】
【化１１３】
2008532933.tif 000072
（ここで、Ｙ、Ｒ４、Ｒ７、Ｑ、ＨｅｔおよびＨｅｔ’は先に規定した通り）である）に従って製造することができる。
【０２５９】
反応スキームＶのステップ（１）では、従来の方法を使用して、式ＸＸのエステル置換化合物を還元し、式ＸＸＸのヒドロキシアルキル置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンとする。たとえば、還元は、室温で、ＴＨＦのような適切な溶剤中、リチウムボロハイドレイドを用い、還元して行ってもよい。生成物またはその医薬的に許容しうる塩は、従来の方法により単離することができる。
【０２６０】
反応スキームＶのステップ（２ａ）では、式ＸＸＸのヒドロキシ置換化合物を、Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ型エーテル合成を使用して、式ＸＸＸＩのエーテル置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、これは式ＩおよびＩＩの亜族である、に変換する。反応は、塩基の存在下、式ＸＸＸの化合物を、式：ハライド−Ｒ３ｃのハライドで処理することによって実行する。反応は、炭酸セシウムのような塩基の存在下、ＤＭＦのような適切な溶剤中で、ハライドと式ＸＸＸの化合物とを組合わせることによって行うことができる。反応は周辺温度で、または高温、たとえば６０〜８５℃で行うことができる。あるいは、反応は、ＤＭＦのような適切な溶剤中の式ＸＸＸの化合物の溶液を、水素化ナトリウムで処理し、次いでハライドを加えることによって行うことができる。
【０２６１】
反応スキームＶのステップ（２）では、式ＸＸＸのヒドロキシ置換化合物を、種々の従来の方法を使用して、式ＸＸＸＩＩの化合物中の脱離基に変換させる。たとえば、式ＸＸＸのヒドロキシ置換化合物は塩素化され、式ＸＸＸＩＩ（式中、ＬＧは−Ｃｌ）の化合物を得る。従来の塩素化試薬を使用することができる。反応は、ジクロロメタンのような適切な溶剤中で式ＸＸＸの化合物とチオニルクロライドとを組合せ、加熱することによって適宜行う。あるいは、反応は、水のない状態で行ってもよい。また、式ＸＸＸのヒドロキシ置換化合物は、メタンスルホン酸無水物で処理し、式ＸＸＸＩＩ（式中、ＬＧは−Ｏ（ＳＯ）２ＣＨ３）の化合物を得ることもできる。
【０２６２】
反応スキームＶのステップ（３）では、式ＸＸＸＩＩの化合物上のクロロ基を、塩基性条件下でチオールによって置き換え、式ＸＸＸＩＩＩ（式中、Ｒ３ｄは−Ｓ−Ｒ４）の化合物を得ることができる。反応は、ＤＭＦのような適切な溶剤中、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基の存在下で、チオールを式ＸＸＸＩＩの化合物に加えることによって適宜行われる。生成物またはその医薬的に許容しうる塩は、従来の方法により単離することができる。次いで、式ＸＸＸＩＩＩ（式中、Ｒ３ｄは、−Ｓ−Ｒ４）の化合物は、従来の酸化剤を使用して酸化され、式ＸＸＸＩＩＩ（式中、Ｒ３ｄは−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４）の化合物になる。反応は、過酢酸を、適切な溶剤中で、式ＸＸＸＩＩＩ（式中、Ｒ３ｄは−Ｓ−Ｒ４）の化合物に加えることによって適宜行われる。式ＸＸＸＩＩの化合物の式ＸＸＸＩＩＩ（式中、Ｒ３ｄは−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４）の化合物への変換は、チオエーテルを反応混合物から単離することなく、ワンポットで適宜行うことができる。生成物またはその医薬的に許容しうる塩は、従来の方法により単離することができる。
【０２６３】
また、式ＸＸＸＩＩの化合物上のクロロ基は、式
【０２６４】
【化１１４】
2008532933.tif 000073
のアミン（これらのいくつかは市販されている）によって置き換えることができる。この式の他のアミンは従来の方法によって製造することができる。反応は、ＤＭＦのような適切な溶剤中で、炭酸カリウムのような塩基の存在下、式ＸＸＸＩＩの化合物をアミンと組合わせることによって適宜行われる。場合によっては、ヨウ化ナトリウム触媒を加えることができる。反応は、５０℃または９０〜１００℃のような高温で行うことができ、生成物は、従来の方法により単離することができる。これらの反応条件は、種々の環状第２級アミン、たとえば、置換または非置換ピロリジン類、ピペリジン類またはモルフォリンを使用して、式ＸＸＸＩＩＩ（Ｒ３ｄは、−Ｈｅｔ、−Ｈｅｔ’−Ｒ４または−Ｈｅｔ−Ｙ−Ｒ４（ここで、ＨｅｔまたはＨｅｔ’は、窒素原子のところで、−ＣＨ２−基に結合する）の化合物を得る。
【０２６５】
反応スキームＶ
【０２６６】
【化１１５】
2008532933.tif 000074
いくつかの実施形態に関して、本発明の化合物を、反応スキームＶＩ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ、Ｈａｌおよびｎは先に規定の通りである）に従って、製造することができる。反応スキームＶＩのステップ（１）では、式ＸＸＸＩＶのアミノピリジンを、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（メルドラム酸）とオルトギ酸トリエチルとから生成された縮合生成物で処理し、式ＸＸＸＶのイミンを得る。反応は、式ＸＸＸＩＶのアミノピリジンの溶液を、メルドラム酸およびオルトギ酸トリエチルの加熱混合物に加え、反応系を７０℃のような高温に加熱することによって、適宜行われる。
【０２６７】
反応スキームＶＩのステップ（２）では、式ＸＸＸＶのイミンを、加熱分解および環化して、式ＸＸＸＶＩの［１，５］ナフチリジン−４−オールを得る。反応は、ＤＯＷＴＨＥＲＭ  Ａ熱媒体流体のような媒体中、２００〜２５０℃の範囲の温度で適宜行われる。
【０２６８】
反応スキームＶＩのステップ（３）では、式ＸＸＸＶＩの［１，５］ナフチリジン−４−オールを、従来のニトロ化条件下でニトロ化し、式ＸＸＸＶＩＩの３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−オールを得る。反応は、式ＸＸＸＶＩの［１，５］ナフチリジン−４−オールを、硝酸中、９０℃のような高温で加熱することによって適宜行われる。
【０２６９】
反応スキームＶＩのステップ（４）では、式ＸＸＸＶＩＩの３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−オールを従来の塩素化化学を使用して塩素化し、式ＸＸＸＶＩＩＩの４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンを得る。反応は、式ＸＸＸＶＩＩの３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−オールを、ＤＭＦのような適切な溶剤中、オキシ塩化リンで処理することによって適宜行われる。反応は、周辺温度で、または１００℃のような高温で行うことができる。
【０２７０】
反応スキームＶＩのステップ（５）では、式ＸＸＸＶＩＩＩの４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンを、式：Ｒ１−ＮＨ２のアミンで処理し、式ＸＸＸＩＸの３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンを得る。式：Ｒ１−ＮＨ２のアミンの数種は市販されており、他のものは、公知の合成方法により製造することができる。反応は、式：Ｒ１−ＮＨ２のアミンを、トリエチルアミンのような第３級アミンの存在下、ジクロロメタンまたはメタノールのような適切な溶剤中の式ＸＸＸＩＸの４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンの溶液に加えることによって、適宜行われる。反応は、周辺温度、または０℃のような周辺温度以下の温度で行うことができる。
【０２７１】
反応スキームＶＩのステップ（６）では、式ＸＸＸＩＸの３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンを還元し、式ＸＬの［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミンを得る。反応は、炭素担持パラジウムのような不均一性水素化触媒を使用して、水素化することによって行うことができる。水素化は、トルエン、メタノールまたはアセトニトリルのような適切な溶剤中で、Ｐａｒｒ装置によって適宜行うことができる。反応は、周辺温度で行うことができる。
【０２７２】
あるいは、ステップ（６）における還元は、１または２相亜ジチオン酸ナトリウムを使用して行うことができる。反応は、Ｐａｒｋ，Ｋ．Ｋ．；Ｏｈ，Ｃ．Ｈ．；およびＪｏｕｎｇ，Ｗ．Ｋ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ，３４，ｐ７４４５〜７４４６（１９９３年）によって記載されている条件を使用し、亜ジチオン酸ナトリウムを、炭酸カリウムおよびエチルビオロゲンジブルマイド、エチルビオロゲンジヨージドまたは１，１’−ジ−ｎ−オクチル−４，４’−ビピリジニウムジブルマイドの存在下、周辺温度で、ジクロロメタンおよび水の混合物中の式ＸＸＸＩＸの化合物に加えることによって、適宜行われる。
【０２７３】
反応スキームＶＩのステップ（７）において、式ＸＬの［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミンを、カルボン酸等価物で処理して、式ＸＬＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンを得る。適切なカルボン酸等価物として、式：Ｒ２Ｃ（Ｏ−アルキル）３のオルソエステル類、式：Ｒ２Ｃ（Ｏ−アルキル）２（Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル）の１，１−ジアルコキシアルキルアルカノエートおよび式：Ｒ２Ｃ（Ｏ）Ｃｌの酸塩化物が挙げられる。カルボン酸等価物の選択は、Ｒ２における所望の置換基によって決定する。たとえば、オルトギ酸トリエチルは、化合物（ここで、Ｒ２が水素）を提供し、オルト吉草酸トリメチルは、化合物（ここで、Ｒ２はブチル基）を提供する。反応は、カルボン酸等価物を、トルエンまたはキシレンのような適切な溶剤中で、式ＸＬの［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミンに加えることによって、適宜行われる。場合によっては、触媒性ピリジン塩酸塩を加えることができる。反応は、反応中に形成するアルコールまたは水を除去するのに十分な高い温度で行う。適宜、ディーンシュタークトラップを使用して蒸留物を集めることができる。
【０２７４】
あるいは、ステップ（７）は、式：Ｒ２Ｃ（Ｏ）Ｃｌの酸塩化物をカルボン酸等価物として使用する場合、２ステップで行うことができる。ステップ（７）のパート（ｉ）は、酸塩化物を、ジクロロメタンまたはアセトニトリルのような適切な溶剤中の式ＸＬの［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミンの溶液に加えることによって適宜行い、アミドを得る。場合によっては、トリエチルアミン、ピリジンまたは４−ジメチルアミノピリジンのような第３級アミンを加えることができる。反応は、室温で行うことができる。アミド生成物は単離することができ、場合によっては、従来の技術を使用して精製することができる。ステップ（７）のパート（ｉｉ）は、パート（ｉ）で製造したアミドを加熱し、式ＸＬＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンを得ることを含む。反応は、トルエンのような適切な溶剤中、反応中に形成した水を除去するのに十分な温度で適宜行われる。また、反応は、トリエチルアミンのような塩基の存在下、エタノールまたはメタノールのような溶剤中で行うこともできる。
【０２７５】
反応スキームＶＩのステップ（８）および（９）では、式ＸＬＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンをまず酸化し、式ＸＬＩＩの５Ｎ−酸化物とし、次いでこれをアミノ化し、式ＸＬＩＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンを得る。反応スキームＶＩのステップ（８）および（９）は、反応スキームＩＩのステップ（３ａ）および（４ａ）に記載の方法に従って行うことができる。
【０２７６】
反応スキームＶＩのステップ（１０）では、式ＸＬＩＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンを、金属介在カップリング反応に供し、式ＩＩＩで表される化合物を得、適正な場合は、ステップ（１１）で還元し、化合物ＩＩＩｂとしてもよい。化合物ＩＩＩａおよびＩＩＩｂは、式ＩＩＩの亜族である。反応スキームＶＩのステップ（１０）および（１１）は、反応スキームＩのステップ（１）および（２）に記載された方法に従って行うことができ、生成物またはその医薬的に許容しうる塩は、従来の方法により単離することができる。
【０２７７】
また、式ＸＸＸＩＶまたは式ＸＸＸＶＩの化合物の異性体を合成することもでき、反応スキームＶＩで示す方法に従って、式ＩＶ、ＶおよびＶＩの化合物を製造するために使用することもできる。
【０２７８】
いくつかの実施形態に関して、反応スキームＶＩにおける化合物は、さらに、従来の合成方法を使用して合成することができる。たとえば、式：Ｒ１−ＮＨ２のアミンを、ヒドロキシまたは第２級アミノ基によって置換し、さらに、反応スキームＶＩのステップ（７）の前に機能化してもよい。イミダゾ環化合物上のＲ１基の合成のいくつかの例は、公知である。たとえば、米国特許出願公開第２００４／０１４７５４３号明細書およびそれに挙げられた文献を参照。
【０２７９】
たとえば、もし、反応スキームＶＩのステップ（７）において使用された酸塩化物が保護ヒドロキシまたはアミノ基を含む場合は、Ｒ２で類似の合成変換をすることができる。このタイプのいくつかの酸塩化物、たとえば、アセトキシアセチルクロライドは、市販されている。他のものは、公知の合成方法により製造することができる。イミダゾ環化合物上のＲ２基の合成の例に関しては、米国特許第５，３８９，６４０号明細書（Ｇｅｒｓｔｅｒら）を参照。
【０２８０】
反応スキームＶＩ
【０２８１】
【化１１６】
2008532933.tif 000075
いくつかの実施形態では、本発明の化合物を、反応スキームＶＩＩ（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ８、Ｑ、Ｈａｌおよびｎは、先に規定した通りである）に従って製造することができる。
【０２８２】
反応スキームＶＩＩのステップ（１）では、Ｈｅｃｋ反応を使用し、式ＸＶのハロゲン置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを、アクリロニトリルでカップリングし、式ＸＬＩＶの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを得る。反応は、反応スキームＩのステップ（１）に記載したように行うことができる。
【０２８３】
反応スキームＶＩＩのステップ（２）では、式ＸＬＩＶの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンのニトリル基もアルケニレン基も還元され、式ＸＬＶのアミノアルキル置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを得る。還元は、炭素担持パラジウムのような従来の不均一性水素化触媒を使用する水素化によって行うことができる。反応は、メタノールおよびトリフルオロ酢酸のような適切な溶剤混合物中で、Ｐａｒｒ装置によって行うことができる。
【０２８４】
反応スキームＶＩＩのステップ（３）では、さらに、式ＸＬＶの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンのアミノ基を反応スキームＩＶのステップ（６）に記載の方法を使用して合成し、式ＸＬＶＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、これは式ＩおよびＩＩの亜族である、を得る。生成物またはその医薬的に許容しうる塩は、従来の方法を使用して単離することができる。
【０２８５】
反応スキームＶＩＩ
【０２８６】
【化１１７】
2008532933.tif 000076
いくつかの実施形態では、本発明の化合物を、反応スキームＶＩＩＩ（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびｎは先に規定した通りである）に従って製造することができる。
【０２８７】
反応スキームＶＩＩＩのステップ（１）では、式ＸＬＩＶの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン中で結合するアルケニレンを還元し、式ＸＬＶＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを得る。還元は、反応スキームＩのステップ（２）に記載したように行うことができる。
【０２８８】
反応スキームＶＩＩＩのステップ（２）では、式ＸＬＶＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン中のニトリル基を加水分解し、式ＸＬＶＩＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、これは式ＩおよびＩＩの亜族である、を得る。反応は、メタノールのような適切な溶剤中の式ＸＬＶＩＩの化合物の溶液を、水酸化ナトリウム水溶液および過酸化水素水で処理することにより行うことができる。反応は、たとえば、５０℃のような高温で行うことができ、生成物またはその医薬的に許容しうる塩は、従来の方法を使用して単離することができる。
【０２８９】
反応スキームＶＩＩＩ
【０２９０】
【化１１８】
2008532933.tif 000077
いくつかの実施形態では、本発明の化合物を、反応スキームＩＸ（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ８、Ｚａおよびｎは、先に規定した通りである）に従って製造することができる。
【０２９１】
反応スキームＩＸのステップ（１）では、式ＸＸＸＩＩａの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（これは式ＸＸＸＩＩ（式中、ＬＧはクロロである）の亜族である）のクロロ基を、チオ酢酸カリウムで置き換えて、式ＸＬＩＸの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを得る。反応は、ＤＭＦのような適切な溶剤中、周辺温度で、チオ酢酸カリウムを、式ＸＸＸＩＩａの化合物の溶液に加えることにより行うことができる。
【０２９２】
反応スキームＩＸのステップ（２）では、式ＸＬＩＸの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンのチオ酢酸基を塩基性条件下で加水分解し、式Ｌのチオール置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを得る。反応は、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液を、メタノールのような適切な溶剤中の式ＸＬＩＸの化合物の溶液に加えることによって行うことができる。反応は、周辺温度で行うことができる。
【０２９３】
反応スキームＩＸのステップ（３）では、式Ｌの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンのチオール基を酸化して、式ＬＩのスルホニルクロライド置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを得る。反応は、塩素酸ナトリウムの水溶液を、式Ｌの化合物の塩酸溶液に加えることによって行うことができる。反応は、たとえば、０℃のような周辺温度以下の温度で行うことができる。
【０２９４】
反応スキームＩＸのステップ（４）では、式ＬＩのスルホニルクロライド置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを、アミンで処理して、式ＬＩＩのスルホンアミド置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、これは式ＩおよびＩＩの亜族である、を得る。反応は、式：ＨＮ（Ｒ４）（Ｒ８）のアミンを、ジクロロメタンまたはピリジンのような適切な溶剤中で、式ＬＩの化合物に加えることによって行うことができる。反応は周辺温度で行うことができる。
【０２９５】
反応スキームＩＸ
【０２９６】
【化１１９】
2008532933.tif 000078
いくつかの実施形態では、本発明の化合物を、反応スキームＸ（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ８、Ｑおよびｎは先に規定した通りである）に従って製造することができる。
【０２９７】
反応スキームＸのステップ（１）では、式ＬＩＩＩのビニル置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンをオゾン分解し、式ＬＩＶのアルデヒド置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを得る。反応は、ジクロロメタンのような適切な溶剤中の式ＬＩＩＩの化合物の溶液にオゾンをバブリングし、次いでトリフェニルホスフィンでクエンチすることによって行うことができる。反応は、０℃のような周辺温度以下の温度で行うことができる。式ＬＩＩＩのビニル置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンのあるものは公知であり、他は、公知の合成方法を使用して製造することができる。たとえば、米国特許出願第２００４／０１４７５４３号およびそれに挙げられている文献を参照。
【０２９８】
反応スキームＸのステップ（２）では、式ＬＩＶのアルデヒド置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを還元して、式ＬＶのヒドロキシ置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを得る。反応は、ＴＨＦのような適切な溶剤中で、式ＬＩＶの化合物の溶液をナトリウムボロハイドレイドで処理することによって行うことができる。還元は、周辺温度で、あるいは０℃のような周辺温度以下の温度で行うことができる。
【０２９９】
反応スキームＸのステップ（３）では、式ＬＶのヒドロキシ置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを従来の方法を使用して塩素化し、式ＬＶＩのクロロ置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを得る。反応は、ジクロロメタンのような適切な溶剤中の式ＬＶの化合物の溶液を、チオニルクロライドで処理することによって行うことができる。
【０３００】
反応スキームＸのステップ（４）では、式ＬＶＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンのクロロ基を置換え、式ＬＶＩＩのアジド置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを得る。反応は、ＤＭＦのような適切な溶剤中の式ＬＶＩの化合物の溶液を、ナトリウムアジドで処理することによって行うことができる。
【０３０１】
反応スキームＸのステップ（５）では、式ＬＶＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンのアジド基を還元し、式ＬＶＩＩＩのアミノメチル置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを得る。還元は、たとえば、接触水素化のような従来の方法を使用して行うことができる。
【０３０２】
反応スキームＸのステップ（６）では、式ＬＶＩＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンのアミノ基を、反応スキームＩＶのステップ（６）に記載される方法を使用してさらに合成し、式ＬＩＸの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、これは式ＩおよびＩＩの亜族である、を得る。生成物またはその医薬的に許容しうる塩は、従来の方法を使用して単離することができる。
【０３０３】
反応スキームＸ
【０３０４】
【化１２０】
2008532933.tif 000079
ある実施形態に関して、本発明の化合物を、反応スキームＸＩ（式中、ＲＡ、ＲＢ、Ｒ１、Ｒ２およびＧは先に規定した通りである）に従って製造することができる。式Ｉａで表される化合物は、先に記載した方法に従って製造することができる。式Ｉａで表される化合物のアミノ基は、従来の方法により、アミド、カルバメート、尿素、アミジン、または他の加水分解性基のような官能基に変換することができる。このタイプの化合物は、アミノ基中の水素原子を、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’’’、α−アミノアシル、α−アミノアシル−α−アミノアシル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’’’、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’’’’）−Ｒ’’’、−Ｃ（＝ＮＹ’）−Ｒ’’’、−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＹ’、−ＣＨ（ＯＣ１−４アルキル）Ｙ０、−ＣＨ２Ｙ１または−ＣＨ（ＣＨ３）Ｙ１（式中、Ｒ’’’およびＲ’’’’は、それぞれ独立して、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり、これらはそれぞれ、非置換であっても、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−４アルキレニル、ヘテロアリールＣ１−４アルキレニル、ハロＣ１−４アルキレニル、ハロＣ１−４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ２および−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；ただし、Ｒ’’’’は、また、水素でもよく；各α−アミノアシル基は、独立して、ラセミ体、Ｄアミノ酸またはＬ−アミノ酸から選択され；Ｙ’は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはベンジルであり；Ｙ０は、Ｃ１−６アルキル、カルボキシＣ１−６アルキレニル、アミノＣ１−４アルキレニル、モノ−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−４アルキレニルまたはジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−４アルキレニルであり；Ｙ１は、モノ−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ、アルキルアミノ、モルフォリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イルまたは４−Ｃ１−４アルキルピペラジン−１−イルである）のような基で置き換えることによって作ることができる。式ＸＶＩの特に有用な化合物は、１〜１０個の炭素原子を含むカルボン酸から誘導されたアミド類、アミノ酸から誘導されたアミド類、および１〜１０個の炭素原子を含むカルバメートである。反応は、たとえば、室温で、ジクロロメタンのような適切な溶剤中、トリエチルアミンのような塩基の存在下で、式Ｉで表される化合物をクロロギ酸エステルまたは酸塩化物、たとえば、クロロギ酸エチルまたはアセチルクロライドと組合わせることによって行うことができる。
【０３０５】
反応スキームＸＩ
【０３０６】
【化１２１】
2008532933.tif 000080
また、本発明の化合物は、反応スキームＩからＸで示される合成経路の変形を使用して、製造することができ、これは当業者には明らかである。たとえば、イミダゾキノリン類の製造に関し反応スキームＩＩからＶに示す合成経路は、式ＸＶまたはＸＶＩの化合物の代わりに式ＸＬＩＩＩまたはＸＬＩの化合物を使用することによって、イミダゾ［１、５］ナフチリジン類を製造するために使用することができる。また、反応スキームＩＩＩまたはＩＶのステップ（２）に示す還元は、本発明の化合物（ここでＺは、炭素−炭素二重結合を含む）を提供するため、省いてもよい。本発明の化合物は、また、以下の実施例に記載する合成経路を使用して製造することができる。
医薬組成物および生化学的活性
本発明の医薬組成物は、治療有効量の先に記載した化合物または塩を、医薬的に許容しうる担体と組合わせて含む。
【０３０７】
用語「治療有効量」および「有効量」は、サイトカイン誘発、免疫調節、抗腫瘍活性／または抗ウィルス活性のような、治療効果または予防効果を誘発するのに十分な化合物または塩の量を意味する。本発明の医薬組成物において使用される化合物または塩の正確な量は、当業者に知られた要因、たとえば、化合物または塩の物理的および化学的性質、担体の性質、および意図する投与方法に従って変化する。
【０３０８】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、約１００ナノグラム／ｋｇ（ｎｇ／ｋｇ）〜約５０ミリグラム／ｋｇ（ｍｇ／ｋｇ）の用量、好ましくは約１０マイクログラム／ｋｇ（μｇ／ｋｇ）〜約５ｍｇ／ｋｇの用量の化合物または塩を対象に提供するのに十分な活性成分またはプロドラッグを含む。
【０３０９】
他の実施形態では、本発明の組成物は、対象の体表面積（ｍ２）を対象の体重：ｍ２＝（体重ｋｇ０．４２５×身長ｃｍ０．７２５）×０．００７１８４を使用して計算する、Ｄｕｂｏｉｓ法に従って計算された、約０．０１ｍｇ／ｍ２〜約５．０ｍｇ／ｍ２の用量を提供するのに十分な活性成分またはプロドラッグを含むが、いくつかの実施形態では、この範囲以外の用量で、化合物または塩、あるいは組成物の投与を行ってもよい。これらの実施形態のいくつかでは、方法は、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約２．０ｍｇ／ｍ２の用量、たとえば約０．４ｍｇ／ｍ２〜約１．２ｍｇ／ｍ２の用量を対象に与えるのに十分な化合物を投与することを含む。
【０３１０】
種々の投与形態を使用することができ、たとえば、錠剤、トローチ剤、カプセル剤、非経口製剤、シロップ剤、クリーム、軟コウ剤、エアゾール製剤、経皮貼付剤、経粘膜貼付剤などがある。これらの投与形態は、一般的にステップ活性成分を担体と一緒にするステップを含む従来の方法を使用して、従来の医薬的に許容しうる担体および添加剤とともに製造することができる。
【０３１１】
本発明の化合物または塩類は、治療方法において、単一の治療剤として投与することができ、あるいは本明細書に記載する化合物または塩類を、他のものと、または他の活性剤、たとえば、追加の免疫応答調節剤、抗ウィルス剤、抗生物質、抗体、タンパク質、ペプチド、オリゴヌクレオチドなどと組合わせて投与してもよい。
【０３１２】
本発明の化合物または塩類は、以下に示す試験にしたがって行った実験において、あるサイトカインの産生を誘導することを示している。これらの結果は、化合物または塩類が、数多くの異なる方法で免疫応答を調整し、それらを、種々の障害の治療において有用にすることを示す。
【０３１３】
本発明の化合物または塩類の投与によってその産出が誘発されるかもしれないサイトカインは、一般的に、インターフェロン−α（ＩＦＮ−α）および腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）、ならびにあるインターロイキン（ＩＬ）を含む。本発明の化合物または塩類によってその生合成が誘発されるかもしれないサイトカインは、ＩＦＮ−α、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１０およびＩＬ−１２、さらに、種々の他のサイトカインを含む。他の効果の中で、これらおよび他のサイトカインは、ウィルス産生および腫瘍細胞成長を阻害し、該化合物またはその塩類をウィルス性疾患および腫瘍性疾患の治療において有用にすることができる。したがって、本発明は動物におけるサイトカイン生合成を誘発する方法であって、本発明の化合物または塩を有効量動物に投与することを含む方法を提供する。サイトカイン生合成の誘発のために、化合物または塩が投与される動物は、以下に記載する疾患、たとえば、ウィルス性疾患または腫瘍性疾患を患っていてもよく、化合物または塩の投与は、治療処置となる。あるいは、化合物または塩の投与が予防的処置となるように、化合物または塩を、疾患にかかる前の動物に投与してもよい。
【０３１４】
サイトカインの産生を誘発する能力に加えて、本明細書に記載される化合物または塩類は、先天性免疫応答の他の局面に影響を与えることができる。たとえば、ナチュラルキラー細胞活性、サイトカイン誘発によるかもしれない影響を活性化することができる。また、化合物または塩類は、マクロファージを活性化することができ、これは次に、窒素酸化物の分泌、および追加のサイトカインの産生を刺激する。さらに、該化合物または塩類は、Ｂリンパ球の増殖および分化を起こすかもしれない。
【０３１５】
また、本明細書に記載される化合物または塩類は、後天的免疫応答に影響を及ぼすことができる。たとえば、ヘルパーＴ細胞１型（ＴＨ１）サイトカインＩＦＮ−γの産生が間接的に誘発されるかも知れず、ヘルパーＴ細胞２型（ＴＨ２）サイトカインＩＬ−４、ＩＬ−５およびＩＬ−１３の産生が、該化合物または塩類の投与で阻害されるかもしれない。
【０３１６】
疾患の予防処置であれ治療処置であれ、および先天性免疫性に影響するのであれ後天的免疫性に影響するのであれ、該化合物または塩、あるいは組成物は、単独で投与してもよく、あるいは、たとえばワクチンアジュバントにおけるように、１個以上の活性成分と組合わせて投与してもよい。他の成分とともに投与する場合、化合物、塩または組成物、および他の成分（複数を含む）は、分離して、すなわち、一緒にしかし独立して、たとえば、溶液状態でとうよしてもよく、あるいは一緒にかつ互いに結合して、たとえば、（ａ）共有結合で（ｂ）非共有結合で結合した、たとえばコロイド状懸濁物の形態で投与してもよい。
【０３１７】
本明細書で意図される化合物、塩類または組成物が治療として使用される状態として、以下のものが挙げられるがこれらに限定されない。
（ａ）たとえば、アデノウィルス、ヘルペスウィルス（たとえば、ＨＳＶ−Ｉ、ＨＳＶ−ＩＩ、ＣＭＶまたはＶＺＶ）、ポックスウィルス（たとえば、天然痘やワクシニアのようなオルソポックスウィルス、または伝染性軟属腫）、ピコルナウィルス科のウィルス（たとえば、ライノウィルスまたはエンテロウィルス）、オルソミクソウィルス（たとえば、インフルエンザウィルス）、パラミクソウィルス（たとえば、パラインフルエンザウィルス、流行性耳下腺炎ウィルス、はしかウィルスおよび呼吸器発しんウィルス（ＲＳＶ））、コロナウィルス（たとえば、ＳＡＲＳ）、パボバウィルス（たとえば、性器いぼ、通常のいぼ、または足底いぼを起こすもののような乳頭腫ウィルス）、ヘパドナウィルス（たとえば、Ｂ型肝炎ウィルス）、フラビウィルス（たとえば、Ｃ型肝炎ウィルスまたはデング熱ウィルス）、またはレトロウィルス（たとえば、ＨＩＶのようなレンチウィルス）による感染の結果起こる疾患のようなウィルス性疾患；
（ｂ）たとえば、エシュリキア属、エンテロバクター属、サルモネラ属、ブドウ球菌属、赤痢菌属、リステリア属、アエロバクター属、ヘリコバクター属、クレブシエラ属、プロテウス属、シュードモナス属、連鎖球菌属、クラミジア属、マイコプラスマ属、肺炎球菌属、ナイセリア属、クロストリジウム属、バシルス属、コレネバクテリウム属、マイコバクテリウム属、カンピロバクター属、ビブリオ属、セラチア属、プロビデンシア属、クロモバクテリウム属、プルセラ属、エルジニア属、ヘモフィルス属またはビルデテラ属のような細菌感染の結果起こる疾患のような細菌性疾患；
（ｃ）クラミジア、カンジダ症、アウペルギルス症、ヒストプラスマ症、クリプトコッカス髄膜炎を含む（これらに限定されない）真菌性疾患、マラリア、ニューモシスティスカリニ肺炎、リーシュマニア症、クリプトスポリジウム症、トキソプラスマ症およびトリパノソーマ感染を含む（これらに限定されない）寄生虫疾患のような他の感染性疾患；
（ｄ）上皮内新生物、子宮頸部形成異常、光線角化症、基底細胞ガン、へん平細胞ガン、腎細胞ガン、カポジ肉腫、メラノーマ、急性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫およびヘアリーセル白血病を含む（これらに限定されない）白血病、および他のガンのような腫瘍性疾患；
（ｅ）アトピー性皮膚炎または湿疹、好酸球増加症、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎、およびオーメン症候群のようなＴＨ２介在アトピー性疾患；
（ｆ）全身性エリテマトーデス、本態性血小板血症、多発硬化症、円板状紅斑、円形脱毛症のようなある自己免疫性疾患；および
（ｇ）たとえば、ケロイド形成および他のタイプの傷の抑制（たとえば、慢性創傷を含む創傷治癒の促進）のような創傷治癒に関連する疾患。
【０３１８】
さらに、本明細書で認識する化合物または塩は、体液性および／または細胞性免疫応答のいずれかを引き起こす任意の物質、たとえば、生ウィルス性、細菌性または寄生虫性免疫抗原；不活性化ウィルス性、腫瘍由来の、原生動物、微生物由来の、真菌性または細菌性免疫抗原；トキソイド；毒素；自己抗原；多糖類；タンパク質；グリコタンパク；ペプチド；細胞性ワクチン；ＤＮＡワクチン；自己由来のワクチン；組み換えタンパク質；などとともに使用するために、たとえば、ＢＣＧ、コレラ、ペスト、チフス、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、インフルエンザＡ、インフルエンザＢ、パラインフルエンザ、ポリオ、狂犬病、はしか、マンプス、風疹、黄熱病、破傷風、ジフテリア、インフルエンザ菌ｂ感染、結核、髄膜炎菌および肺炎球菌ワクチン、アデノウィルス、ＨＩＶ、水痘、サイトメガロウィルス、デング熱、ネコ白血病、家禽ペスト、ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２、豚コレラ、日本脳炎、呼吸系発疹ウィルス、ロタウィルス、乳頭腫ウィルス、黄熱病、およびアルツナイマー病に関連する用途のために、ワクチンアジュバントとして有用である。
【０３１９】
本明細書で認識される化合物または塩類は、特に、免疫機能が不全である個人において有益である。たとえば、化合物または塩類は、移植患者、ガン患者およびＨＩＶ患者において、細胞介在性免疫反応の抑圧の後に起きる日和見感染および腫瘍の治療に使用してもよい。
【０３２０】
したがって、１個以上の前記疾患または該疾患の種類、たとえば、ウィルス性疾患または腫瘍性疾患は、治療有効量の本発明の組成物または塩を該動物に投与することにより、それを必要とする（疾患を患う）動物において治療が行われる。
【０３２１】
また、動物に、ワクチンアジュバントとして、本明細書に記載する化合物または塩の有効量を投与することにより、予防ワクチンとして接種してもよい。一実施形態では、本明細書に記載する化合物または塩の有効量を、ワクチンアジュバントとして動物に投与することを含む、動物に予防ワクチンを接種する方法を提供する。
【０３２２】
サイトカイン生合成を誘発するのに効果のある化合物または塩の量は、１個以上の細胞の種類、たとえば、単核細胞、マクロファージ、樹枝状細胞およびＢ細胞に、１個以上のサイトカイン、たとえば、ＩＦＮ−α、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１０およびＩＬ−１２に関し、該サイトカインのバックグラウンドレベルを超える量に増加させた（誘発した）量の産生を起こすのに十分な量である。正確な量は、業界で公知の要因に従って変動するが、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量が予測される。他の実施形態では、該量は、たとえば、約０．０１ｍｇ／ｍ２〜約５．０ｍｇ／ｍ２（前記Ｄｕｂｏｉｓ方法に従って計算）が予測され、あるいは、いくつかの実施形態では、サイトカイン生合成誘発または抑制が、この範囲外の用量の化合物または塩の投与によって起こることもある。これらの実施形態のいくつかにおいて、該方法は、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約２．０ｍｇ／ｍ２の用量を提供するのに十分な、たとえば約０．４ｍｇ／ｍ２〜約１．２ｍｇ／ｍ２の化合物、塩または組成物を対象に投与することを含む。
【０３２３】
また、本発明は、動物におけるウィルス性感染を治療する方法、および動物における腫瘍性疾患を治療する方法であって、本発明の化合物または塩の有効量を該動物に投与することを含む方法を提供する。ウィルス性感染を治療するあるいは抑制するために効果的な量は、ウィルス性病変、ウィルス負荷量、ウィルスの産生速度、および死亡率などのウィルス性感染の１以上の発現率を、治療していない動物に比べて減少させる量である。そのような治療に有効な正確な量は、業界で公知の要因に従って変動するが、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量であることが予測される。腫瘍状態の治療に有効な化合物または塩の量は、腫瘍サイズまたは腫瘍病巣の減少を起こす量である。再び、正確な量は業界で公知の要因に従って変動するが、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量であることが予測される。他の実施形態では、該量は、たとえば、約０．０１ｍｇ／ｍ２〜約５．０ｍｇ／ｍ２（前記Ｄｕｂｏｉｓ方法に従って計算）の用量であることが予測され、あるいは、いくつかの実施形態、これらの方法のどちらかでは、この範囲外の用量の化合物または塩を投与することによって行う場合もある。これらの実施形態のいくつかでは、該方法は、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約２．０ｍｇ／ｍ２の用量を対象に提供するのに十分な、たとえば約０．４ｍｇ／ｍ２〜約１．２ｍｇ／ｍ２の用量の化合物または塩を投与することを含む。
【０３２４】
本明細書で具体的に記載された製剤および用途に加えて、本発明の化合物に適切な、他の製剤、用途および投与装置が、たとえば、国際公開第０３／０７７９４４号および第０２／０３６５９２号パンフレット、米国特許第６，２４５，７７６号明細書、米国特許出願公開第２００３／０１３９３６４号、第２００３／１８５８３５号、第２００４／０２５８６９８号、第２００４／０２６５３５１号、第２００４／０７６６３３号および第２００５／０００９８５８号明細書に記載されている。
【０３２５】
本発明の目的および利点を、以下の実施例を使用してさらに説明するが、これらの実施例に挙げられた特定の物質および量、ならびに他の条件や詳細は、本発明を不当に限定するために考えるべきではない。
【実施例】
【０３２６】
（実施例１）
２−エトキシメチル−１−（３−イソプロポキシプロピル）−７−［（Ｅ）−２−（フェニルチオ）エテニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【０３２７】
【化１２２】
2008532933.tif 000081
（パートＡ）
７−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロキノリン（４０ｇ）を、ジクロロメタン（１．４Ｌ）およびトリエチルアミン（２３．３ｍＬ）に溶解した。３−イソプロポキシプロピルアミン（１９．３ｍＬ）を滴下した。４８時間後、反応混合物を、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順番に洗浄した。有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。（７−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−イル）−（３−イソプロポキシプロピル）アミンを黄褐色の固体（５１．２ｇ）として単離した。
【０３２８】
（パートＢ）
（７−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−イル）−（３−イソプロポキシプロピル）アミン（５１ｇ）を、アセトニトリル（７５０ｍＬ）でスラリーとし、炭素担持５％白金（５ｇ）を含むＰａｒｒフラスコに加えた。フラスコを３回脱気し、次いで水素（３０ｐｓｉ）を充填し、必要であれば水素を補充しながら４時間振盪した。ＣＥＬＩＴＥフィルター剤床を通すろ過によって白金触媒を除去した。ろ液を蒸留し７−ブロモ−Ｎ４−（３−イソプロポキシプロピル）キノリン−３，４−ジアミンを黄色油状物（４５ｇ）として得た。
【０３２９】
（パートＣ）
７−ブロモ−Ｎ４−（３−イソプロポキシプロピル）キノリン−３，４−ジアミン（４５ｇ）をアセトニトリル（１．３Ｌ）およびトリエチルアミン（１９．４ｍＬ）に溶解した。エトキシアセチルクロライド（１８．０ｇ）を該溶液に滴下し、反応系を１６時間撹拌した。溶剤を減圧下で除去し、黄褐色の固体を得た。該固体をエタノール（１Ｌ）およびトリエチルアミン（７７．５ｍＬ）の溶液に加え、４時間加熱還流した。溶剤を減圧下で除去した。水を固体残渣に加え、粗生成物をろ過によって回収した。アセトニトリルから再結晶して、３６．２５ｇの７−ブロモ−２−エトキシメチル−１−（３−イソプロポキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを黄褐色結晶性固体として得た。
【０３３０】
（パートＤ）
７−ブロモ−２−エトキシメチル−１−（３−イソプロポキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（２０ｇ）をクロロホルム（４００ｍＬ）に溶解した。３−クロロパーオキシ安息香酸（純度６０％，１７．１ｇ）を２ｇずつ、５分かけて加え、反応系を１時間撹拌した。水酸化アンモニウム（３００ｍＬ）を加え、混合物を氷／水浴で５℃に冷却した。ｐ−トルエンスルホニルクロライド（９．４ｇ）を、ガスの放散を最小限にするため、１ｇ／分の速度で加えた。１６時間撹拌した後、層分離を行い、水性画分をクロロホルムで抽出した。合わせた有機画分を、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水および食塩水で順番に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。溶離液の局性成分は、クロロホルム：メタノール：水酸化アンモニウム８０：１８：２（ＣＭＡ）であった。精製を、９８：２から８８：１２への勾配で、クロロホルム：ＣＭＡによる溶離を行った。カラムから回収した物質を、アセトニトリルから再結晶し、７．０ｇの７−ブロモ−２−エトキシメチル−ｌ−（３−イソプロポキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを、黄褐色の顆粒状粉末として得た。
【０３３１】
（パートＥ）
７−ブロモ−２−エトキシメチル−１−（３−イソプロポキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−イルアミン（１．００ｇ，２．４６ｍｍｏｌ）、トリス（２−トリル）ホスフィン（１６ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）および撹拌棒を圧力容器に加えた。酢酸パラジウム（ＩＩ）（６ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）、フェニルビニルスルフィド（０．３３０ｍＬ，２．５３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６８５ｍＬ，４．９２ｍｍｏｌ）を順番に加え、次いでトルエン（５ｍＬ）を加えた。容器をＴＥＦＬＯＮキャップで密閉し、反応系を１１０℃で４０時間加熱した。反応混合物を周辺温度に冷却し、減圧下濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中、１〜７％メタノールの直線勾配で溶離）で精製し、次いでアセトニトリルから再結晶し、０．３５ｇの２−エトキシメチル−１−（３−イソプロポキシプロピル）−７−［（Ｅ）−２−（フェニルチオ）エテニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン臭化水素塩を、黄色−オレンジ結晶として得た。融点：２２０〜２２１℃
【０３３２】
【数１】
2008532933.tif 000082
（実施例２）
２−エトキシメチル−１−（３−イソプロポキシプロピル）−７−［（Ｅ）−２−（フェニルスルホニル）エテニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【０３３３】
【化１２３】
2008532933.tif 000083
（パートＡ）
７−ブロモ−２−エトキシメチル−１−（３−イソプロポキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１．００ｇ，２．４６ｍｍｏｌ）、フェニルビニルスルホン（０．８５２ｇ，５．０６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１２ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）およびトリス（２−トリル）ホスフィン（３２ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を、圧力管に加えた。トリエチルアミン（１．３７ｍＬ，９．８４ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（５ｍＬ）を加えた。管を窒素で充填し、ＴＥＦＬＯＮプラグで密閉し、１００℃で９６時間加熱した。反応混合物を周辺温度に冷却し、減圧下濃縮した。残渣を最初にフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中５０％〜１００％酢酸エチルの勾配で、次いで、酢酸エチル中２％〜６％メタノールの勾配で溶離）で精製した。得られた個体をアセトニトリルから再結晶し、０．６００ｇの７−（２−ベンゼンスルホニルビニル）−２−エトキシメチル−１−（３−イソプロポキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを黄色の結晶性固体として得た。
【０３３４】
（パートＢ）
７−（２−ベンゼンスルホニルビニル）−２−エトキシメチル−１−（３−イソプロポキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（０．６００ｇ，１．２２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１２ｍＬ）に溶解した。３−クロロパーオキシ安息香酸（純度６０％，０．３５１ｇ，１．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を３０分撹拌した。水酸化アンモニウム（８ｍＬ）を加え、混合物を１０分撹拌した。ｐ−トルエンスルホニルクロライド（０．２３２ｇ，１．２２ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応系をさらに１６時間撹拌した。層分離を行い、水性画分をクロロホルムで抽出した。合わせた有機画分を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順番に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。残渣を、Ｈｏｒｉｚｏｎ  ＨＰＦＣシステム（自動モジュラー型高性能フラッシュ精製製品、Ｂｉｏｔａｇｅ社；Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ，Ｖｉｒｇｉｎｉａ，ＵＳＡから入手可能）を使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製した。溶離液の局性成分は、クロロホルム：メタノール：水酸化アンモニウム８０：１８：２（ＣＭＡ）であった。精製は、クロロホルム中、１〜２２％ＣＭＡの直線勾配で溶離するシリカカートリッジを用いて行った。次に、得られた物質を、アセトニトリルから再結晶して、０．３２０ｇの２−エトキシメチル−１−（３−イソプロポキシプロピル）−７−［（Ｅ）−２−（フェニルスルホニル）エテニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを緑色針状物として得た。融点：１８８．５〜１９０．０℃
【０３３５】
【数２−１】
2008532933.tif 000084
【０３３６】
【数２−２】
2008532933.tif 000085
（実施例３）
Ｎ−［４−アミノ−２−エトキシメチル−１−（３−イソプロポキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］−２−メチルプロパンアミド
【０３３７】
【化１２４】
2008532933.tif 000086
（パートＡ）
７−ブロモ−２−エトキシメチル−１−（３−イソプロポキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（０．５ｇ，１．２３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．５４８ｇ，２．５８ｍｍｏｌ）、イソブチルアミド（０．１２８ｇ，１．４８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４６ｍｇ，０．２４６ｍｍｏｌ）およびトランス−（±）−１，２−ジアミノシクロヘキサンを、２ドラムバイアルに加えた。ジオキサン（１．２ｍＬ）および撹拌棒を加え、バイアルをＴＥＦＬＯＮで裏打ちしたキャップで密封した。バイアルを１１０℃で１６時間加熱した。反応系を周辺温度に冷却し、次いで、水およびクロロホルムで希釈した。層分離を行い、有機画分を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機画分を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム（シリカカートリッジ，クロロホルム中、２〜２３％ＣＭＡの直線勾配で溶離する）を使用して精製し、０．４０２ｇのＮ−［２−エトキシメチル−１−（３−イソプロポキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］−２−メチルプロパンアミドを、黄色みを帯びたワックス状固体として得た。
【０３３８】
（パートＢ）
Ｎ−［２−エトキシメチル−１−（３−イソプロポキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］−２−メチルプロパンアミド（０．４００ｇ，０．９８ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（１０ｍＬ）に溶解した。３−クロロパーオキシ安息香酸（純度：６０％，０．５３２ｇ，１．８５ｍｍｏｌ）を２回に分け、３０分の間隔をおいて加えた。反応系をさらに３０分撹拌した。水酸化アンモニウム（１０ｍＬ）を加え、反応系を１０分撹拌した。ベンゼンスルホニルクロライド（０．２３６ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応系を７２時間撹拌した。層分離を行い、水性画分をクロロホルムで抽出した。合わせた有機画分を、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順番に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム（シリカカートリッジ，クロロホルム中、２〜２５％ＣＭＡの直線勾配で溶離）を使用して精製し、次いでアセトニトリルから再結晶し、０．１３０ｇのＮ−［４−アミノ−２−エトキシメチル−１−（３−イソプロポキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］−２−メチルプロパンアミドをベージュ色の固体として得た。融点：２１４〜２１５℃
【０３３９】
【数３】
2008532933.tif 000087
（実施例４）
Ｎ−［４−アミノ−２−エトキシメチル−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］エタンスルホンアミド
【０３４０】
【化１２５】
2008532933.tif 000088
７−ブロモ−２−エトキシメチル−１−（３−イソプロポキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンの代わりに７−ブロモ−２−エトキシメチル−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（米国特許出願公開第２００４／０１４７５４３号明細書、実施例１２５〜１３５）を使用し、イソブチルアミドの代わりにエタンスルホンアミドを使用し、実施例３のパートＡに記載の一般的方法に従った。ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム（シリカカートリッジ，クロロホルム中２〜２５％ＣＭＡの直線勾配で溶離）、次いでアセトニトリルから再結晶して、０．１０８ｇのＮ−［４−アミノ−２−エトキシメチル−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］エタンスルホンアミドを白色結晶として得た。融点：１２４．０〜１２７．０℃
【０３４１】
【数４】
2008532933.tif 000089
（実施例５）
Ｎ−｛４−［４−アミノ−２−エトキシメチル−１−（３−イソプロポキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］ブチル｝アセタミド
【０３４２】
【化１２６】
2008532933.tif 000090
（パートＡ）
７−ブロモ−２−エトキシメチル−１−（３−イソプロポキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１．９ｇ，４．６８ｍｍｏｌ）、２−ブテ−３−ニル−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１．０４ｇ，５．１５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．０５ｇ，９．３６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．２４６ｇ，０．９４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１０５ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２８ｍＬ）を、圧力管に加えた。該容器をＴＥＦＬＯＮキャップで密閉し、１４０℃で２．５時間加熱した。反応系を周辺温度に冷却した。反応系を酢酸エチルで希釈し、複数回水洗した。最初の洗浄水を酢酸エチルで抽出した。有機画分を組合せ、もう一度水洗した。有機画分を減圧下濃縮し、残渣を、ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム（シリカカートリッジ，クロロホルム中、２−２０％ＣＭＡの直線勾配で溶離）を使用して精製し、１．９ｇの２−｛（３Ｅ）−４−［２−エトキシメチル−ｌ−（３−イソプロポキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］ブテ−３−ニル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを淡黄色油状物として得た。
【０３４３】
（パートＢ）
２−｛（３Ｅ）−４−［２−エトキシメチル−１−（３−イソプロポキシプロピル）−１Ｈ’−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］ブテ−３−ニル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１．９ｇ，３．６ｍｍｏｌ）を、エタノール（５０ｍＬ）に溶解し、エタノールで湿らせた炭素担持１０％パラジウム（０．３ｇ）を含むＰａｒｒフラスコに加えた。フラスコを３回脱気し、水素（５０ｐｓｉ）を充填し、１６時間振盪した。触媒をＣＥＬＩＴＥフィルター剤を通すろ過によって取り除いた。ろ液を減圧下濃縮し、１．９ｇの２−｛４−［２−エトキシメチル−ｌ−（３−イソプロポキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］ブチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを淡黄色油状物として得た。
【０３４４】
（パートＣ）
２−｛４−［２−（エトキシメチル）−１−（３−イソプロポキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］ブチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１．５ｇ，２．８４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶解し、５０℃に加熱した。酢酸（０．６０ｍＬ，２．８４ｍｍｏｌ）中の３３％過酢酸を加え、溶液を３時間撹拌した。別の０．２ｍＬの過酢酸を加え、反応系を１時間撹拌した。混合物を周辺温度に冷却し、メタ重亜硫酸ナトリウム（１．２ｍＬの水中に０．５９３ｇ）水溶液でクエンチした。溶液を飽和炭酸ナトリウム水溶液で塩基性にした。混合物を水で希釈し、層分離を行った。水性画分を酢酸エチルで抽出した。有機画分を合わせ、減圧下濃縮した。得られた黄色の泡状物をジクロロメタン（１５ｍＬ）および水酸化アンモニウム（１０ｍＬ）に溶解した。ｐ−トルエンスルホニルクロライド（０．５４１ｇ，２．８４ｍｍｏｌ）を一回で加えた。混合物を７０時間撹拌した。層分離を行い、水性画分をジクロロメタンで抽出した。有機画分を合わせ、減圧下濃縮し、０．５２５ｇの２−｛４−［４−アミノ−２−エトキシメチル−１−（３−イソプロポキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］ブチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを黄色油状物として得た。
【０３４５】
（パートＤ）
２−｛４−［４−アミノ−２−エトキシメチル−１−（３−イソプロポキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］ブチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１．１５ｇ，２．１ｍｍｏｌ）を、エタノール（３６ｍＬ）に溶解した。ヒドラジン（０．３７２ｍＬ，１１．４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を還流温度で１時間加熱した。得られた白色スラリーを周辺温度に冷却し、ろ過した。固体は、ＮＭＲによって４０％生成物であることを示した。該固体を保存し、パートＥで使用した。ろ液を減圧下濃縮し、ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム（シリカカートリッジ，クロロホルム中、２〜２０％ＣＭＡの直線勾配で溶離）を使用して精製し、０．２１１ｇの７−（４−アミノブチル）−２−エトキシメチル−１−（３−イソプロポキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを白色固体として得た。
【０３４６】
（パートＥ）
パートＤからの、７−（４−アミノブチル）−２−エトキシメチル−１−（３−イソプロポキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンの混合物を、クロロホルム（７ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．１８５ｍＬ，１．３２ｍｍｏｌ）でスラリーとした。無水酢酸（０．０６１ｍＬ，１．３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間撹拌した。得られた溶液を減圧下濃縮し、残渣をＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム（シリカカートリッジ，クロロホルム中、１〜２０％ＣＭＡの直線勾配で溶離）を使用して精製した。ジアシル化生成物を、メタノール（１０ｍＬ）および濃塩酸（２ｍＬ）に溶解した。混合物を加熱し、２時間還流し、次いで周辺温度に冷却した。飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、反応系を塩基性にした。メタノールを減圧下蒸留し、残渣をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。残渣を、ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム（シリカカートリッジ，クロロホルム中、２〜１５％ＣＭＡの直線勾配で溶離）を使用して精製した。次いで、酢酸メチルおよびヘキサンから結晶化し、０．１９２ｇのＮ−｛４−［４−アミノ−２−エトキシメチル−１−（３−イソプロポキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］ブチル｝アセタミドを綿状の白色結晶として得た。融点：１２２〜１２４℃
【０３４７】
【数５−１】
2008532933.tif 000091
【０３４８】
【数５−２】
2008532933.tif 000092
（実施例６）
Ｎ−［４−［４−アミノ−２−エトキシメチル−１−（３−イソプロポキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］ブチル｝−Ｎ’−プロピルウレア
【０３４９】
【化１２７】
2008532933.tif 000093
７−（４−アミノブチル）−２−エトキシメチル−１−（３−イソプロポキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（０．２５０ｇ，０．６０４ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解した。プロピルイソシアネート（０．０６０ｍＬ，０．６０４ｍｍｏｌ）を加え、反応系を１６時間撹拌した。羽毛状固体が生成された。ジクロロメタンを減圧下除去した。残渣をアセトニトリルで希釈した（溶解せず）。これにより固体はより顆粒状形体に変わった。固体をろ過し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥し、０．０９０ｇのＮ−｛４−［４−アミノ−２−エトキシメチル−１−（３−イソプロポキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］ブチル｝−Ｎ’−プロピルウレアをオフホワイト固体として得た。融点：１３４．５〜１３５．５℃
【０３５０】
【数６−１】
2008532933.tif 000094
【０３５１】
【数６−２】
2008532933.tif 000095
（実施例７）
２−エトキシメチル−１−（３−メトキシプロピル）−７−メチルスルホニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【０３５２】
【化１２８】
2008532933.tif 000096
（パートＡ）
７−ブロモ−２−エトキシメチル−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（米国特許出願公開第２００４／０１４７５４３号明細書、実施例１６３〜１７５、１．０ｇ，２．６４ｍｍｏｌ）およびナトリウムチオメトキシド（０．１８５ｇ，２．６４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）に溶解した。反応混合物を周辺温度で２０分撹拌し、次いで５５℃で１６時間加熱した。反応を周辺温度に冷却し、溶剤を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタンに溶解し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順番に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。２−エトキシメチル−１−（３−メトキシプロピル）−７−メチルチオ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを１．１ｇの淡黄色油状物として単離した。
【０３５３】
（パートＢ）
パートＡからの粗油状物を、クロロホルム（２０ｍＬ）に溶解した。３−クロロパーオキシ安息香酸（純度６０％，１．９６ｇ，６．８４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。３０分後、さらに、０．５ｇの３−クロロパーオキシ安息香酸および５ｍＬのクロロホルムを加えた。２０分後、反応混合物を分液ロートに注ぎ入れ、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水性画分を、ジクロロメタン、クロロホルムおよび９：１クロロホルム／メタノールで順番に抽出した。合わせた有機画分を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順番に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。残渣を、ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム（シリカカートリッジ，クロロホルム中、２〜３０％ＣＭＡの直線勾配で溶離）を使用して精製した。酸化された生成物を含む画分を合わせ、濃縮した。残渣をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、水酸化アンモニウム（１０ｍＬ）で希釈した。ｐ−トルエンスルホニルクロライドを混合物に加え、反応系を１２０時間撹拌した。層分離を行い、水性画分をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機画分を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順番に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム（シリカカートリッジ，クロロホルム中、１〜２０％ＣＭＡの直線勾配で溶離）を用いる精製、次いでアセトニトリルからの再結晶によって、０．３５７ｇの２−エトキシメチル−１−（３−メトキシプロピル）−７−メチルスルホニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを白色針状物として得た。融点：１６６．５〜１６７．５℃
【０３５４】
【数７】
2008532933.tif 000097
（実施例８）
メチル（２Ｅ）−３−［４−アミノ−２−ブチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］プロプ−２−エノエート
【０３５５】
【化１２９】
2008532933.tif 000098
撹拌棒を備える厚肉ガラス管に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１８ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２ｍＬ）、アクリル酸メチル（６９ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２４０ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（４９ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）および７−ブロモ−２−ブチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（米国特許出願公開第２００４／０１４７５４３号明細書、実施例１、３００ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物を窒素でパージし、管を密封し、油浴で１００℃に加熱した。約５分後、混合物はコハク色の均質な溶液になった。反応系を１００℃で３２時間保ち、次いで濃縮乾燥した。反応混合物を水およびジクロロメタン中に取った。飽和炭酸カリウム水溶液を加え、ｐＨ１１に調整した。有機層を分離し、濃縮して金色のシロップ状物とした。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタンで溶離）によって精製した。得られた黄褐色の固体（２３０ｍｇ）をアセトニトリルから再結晶し、２２０ｍｇのメチル（２Ｅ）−３−［４−アミノ−２−ブチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］プロプ−２−エノエートを淡金色固体として得た。融点：１９３〜１９４℃
【０３５６】
【数８】
2008532933.tif 000099
（実施例９）
メチル（２Ｅ）−３−［４−アミノ−１−［４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ブチル］−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］プロプ−２−エノエート
【０３５７】
【化１３０】
2008532933.tif 000100
５０ｍＬ厚肉ガラス容器に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６７ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２ｍＬ）、アクリル酸メチル（０．２６ｇ，３．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．９ｇ，９．０ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（０．１８ｇ，０．６ｍｍｏｌ）および７−ブロモ−１−［４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ブチル］−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（米国特許出願公開第２００４／０１４７５４３号明細書、実施例１５２〜１５６、１．５ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を充填した。さらに１３ｍＬのアセトニトリルを加えた。反応混合物を窒素でパージし、次いで９０℃に加熱した。混濁状のオレンジ色混合物を９０℃で一晩保った。無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）を加え、７−ブロモキノリン、出発物質を溶解した。次いで、反応系を１２０℃で一晩加熱した。反応混合物をろ過し、触媒を除去し、次いで濃縮乾燥した。所望の生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、２％〜８％メタノールの勾配で溶離）によって単離した。得られた桃色個体を飽和炭酸カリウム溶液およびジクロロメタンに取り、周辺温度で一晩撹拌した。有機層を分離し、濃縮乾燥した。残渣をアセトニトリルから再結晶し、０．６５ｇのメチル（２Ｅ）−３−［４−アミノ−１−［４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ブチル］−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］プロプ−２−エノエートを淡黄色固体として得た。融点：１６２〜１６３℃
【０３５８】
【数９】
2008532933.tif 000101
（実施例１０）
１−｛３−［４−アミノ−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−イル］プロピル｝ピロリジン−２−オン
【０３５９】
【化１３１】
2008532933.tif 000102
（パートＡ）
撹拌棒を備える厚肉ガラス管に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６７ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１５ｍＬ）、Ｎ−アリル−２−ピロリドン（６５０ｍｇ，５．１７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．１ｍＬ，１５．６５ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（２７５ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）および８−ブロモ−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（米国特許出願公開第２００４／０１４７５４３号明細書、実施例１１、１．５ｇ，４．７ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物を窒素でパージし、密封し、１２０℃で２４時間加熱した。反応混合物を濃縮乾燥した。反応混合物を、１％炭酸ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）およびクロロホルム（１００ｍＬ）の混合物でスラリーとした。層分離を行った。水層をクロロホルム（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を濃縮乾燥し、ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム（シリカカートリッジ、０〜８％メタノール／ジクロロメタンで溶離）を使用するクロマトグラフィーによって精製し、１−｛（２Ｅ）−３−［４−アミノ−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−イル］プロプ−２−エニル｝ピロリジン−２−オンを得た。
【０３６０】
（パートＢ）
ガラス製Ｐａｒｒ容器を、１０％炭素担持パラジウム触媒（０．１ｇ）、メタノール（５０ｍＬ）、エタノール（５０ｍＬ）および１−｛（２Ｅ）−３−［４−アミノ−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−イル］プロプ−２−エニル｝ピロリジン−２−オンで充填した。容器を排気し、水素ガス（５１ｐｓｉ，３．４×１０５Ｐａ）で充填した。反応系を周辺温度で一晩（約１８時間）振盪した。反応混合物をろ過して触媒を除去し、濃縮乾燥した。粗生成物を、ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム（シリカカートリッジ，ジクロロメタン中、０〜８％メタノールで溶離）クロマトグラフィーを使用して精製し、次いでアセトニトリルから再結晶して、３００ｍｇの１−｛３−［４−アミノ−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−イル］プロピル｝ピロリジン−２−オンを白色固体として得た。融点：１７４〜１７５℃
【０３６１】
【数１０】
2008532933.tif 000103
（実施例１１）
メチル（２Ｅ）−３−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−ｌ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イルプロプ−２−エノエート
【０３６２】
【化１３２】
2008532933.tif 000104
厚肉ガラス反応容器に、無水ＤＭＦ（２ｍＬ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１等量（ｅｑ））、トリ−ｏ−トリルホスフィン（０．０２ｅｑ）およびトリエチルアミン（３ｅｑ）を充填した。このオレンジ色の溶液に、１−［４−アミノ−７−ブロモ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オールの５０ｍＬ無水ＤＭＦ溶液を加え、次いで、アクリル酸メチル（１．０ｅｑ）を加えた。反応混合物を窒素でパージし、密封し、１２０℃で一晩加熱し、ゆっくり室温に冷却した。反応混合物を濃縮乾燥し、次いで水（５０ｍＬ）でスラリーとした。飽和炭酸カリウム溶液（２５ｍＬ）を加えた。混合物をジクロロメタンで抽出した（４×５０ｍＬ）。合わせた抽出物を減圧下濃縮し、ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム（シリカカートリッジ，クロロホルム中、０〜２５％ＣＭＡで溶離）を使用するクロマトグラフィーによって精製し、メチル（２Ｅ）−３−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］プロプ−２−エノエートを白色固体として得た。
【０３６３】
（実施例１２）
メチル３−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Η−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］プロパノエート
【０３６４】
【化１３３】
2008532933.tif 000105
ガラス製Ｐａｒｒ容器に、１０％炭素担持パラジウム触媒（０．３５ｇ，０．１ｅｑ重量／重量（ｗ／ｗ））、メタノール（５０ｍＬ）、エタノール（５０ｍＬ）およびメチル（２Ｅ）−３−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］プロプ−２−エノエート（３．５ｇ，８．８ｍｍｏｌ）を充填した。容器を排気し、水素ガス（４５ｐｓｉ，３．１×１０５Ｐａ）を充填した。反応系を周辺温度で一晩（約１８時間）振盪した。反応混合物をろ過して触媒を除去し、濃縮乾燥した。粗生成物を、ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム（シリカカートリッジ，クロロホルム中、０〜３０％ＣＭＡで溶離）を使用するクロマトグラフィーによって精製し、次いでアセトニトリルから再結晶し、メチル３−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］プロパノエートを白色固体として得た。
【０３６５】
（実施例１３）
３−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］プロパン酸
【０３６６】
【化１３４】
2008532933.tif 000106
１００ｍＬ丸底フラスコに、メチル３−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］プロパノエート（０．２８ｇ，０．７ｍｍｏｌ）およびクライゼンアルカリ（４．０ｍＬ）を充填し、反応系を周辺温度で１時間撹拌し、次いで無色シロップ状物に濃縮した。クエン酸溶液（１０％水溶液２５ｍＬ）を加えた。白色析出物が形成された。混合物を１５分撹拌し、次いで固体を真空ろ過により集め、０．２５ｇの３−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］プロパン酸を得た。
【０３６７】
（実施例１４）
１−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−７−（３−モルフォリン−４−イル−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール
【０３６８】
【化１３５】
2008532933.tif 000107
２０ｍＬガラス製バイアルに、無水ＤＭＦ（１ｍＬ）、３−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］プロパン酸（１６５ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１００ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ，１．３ｅｑ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７０．３ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ，１．３ｅｑ）およびモルフォリン（１１０ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）を充填した。反応系を周辺温度で一晩保った。反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、得られた混合物をジクロロメタンで抽出した（３×１０ｍＬ）。クロロホルム画分をあわせ、濃縮し、残渣を、ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム（シリカカートリッジ，クロロホルム中、０〜３０％ＣＭＡで溶離）を使用するクロマトグラフィーによって精製し、次いでアセトニトリルから再結晶し、１−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−７−（３−モルフォリン−４−イル−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オールを白色固体として得た。融点：１１８〜１１９℃
【０３６９】
【数１１】
2008532933.tif 000108
（実施例１５）
メチル（２Ｅ）−３−［４−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］プロプ−２−エノエート
【０３７０】
【化１３６】
2008532933.tif 000109
（パートＡ）
７−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロキノリン（米国特許出願公開第２００４／０１４７５４３号明細書、実施例１、５４．２ｇ，０．１９ｍｏｌ）のジクロロメタン（１Ｌ）懸濁物に、トリエチルアミン（１００ｍＬ，０．７２ｍｏｌ，３．８ｅｑ）を一回で加えた。得られた溶液に、ヒドロキシイソブチルアミン（１８．４４ｇ，０．２１ｍｏｌ，１．１ｅｑ）をゆっくり加えた。反応は２時間以内に完了した。反応混合物を濃縮乾燥し、残渣を２時間で１％炭酸ナトリウム水溶液（６００ｍＬ）でスラリーとした。得られた明黄色固体を真空ろ過で集め、ろ過用ロート上で一晩乾燥し、５７ｇの１−（７−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−イルアミノ）−２−メチルプロパン−２−オールを得た。
【０３７１】
（パートＢ）
ガラス製Ｐａｒｒ容器に、炭素担持５％白金触媒（５ｇ）、１−（７−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−イルアミノ）−２−メチルプロパン−２−オール（５７ｇ，０．１７ｍｏｌ）およびアセトニトリル／トルエンの１：１溶液（１８００ｍＬ）を充填した。容器を排気し、水素ガス（５０ｐｓｉ，３．４×１０５Ｐａ）を充填し、５時間振盪した。次いで、反応混合物を０．２ミクロンポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）膜フィルターでろ過した。ろ液を濃縮し、４９ｇの１−［（３−アミノ−７−ブロモキノリン−４−イル）アミノ］−２−メチルプロパン−２−オールを明黄色−オレンジ色の固体として得た。
【０３７２】
（パートＣ）
２Ｌ丸底フラスコに、１−［（３−アミノ−７−ブロモキノリン−４−イル）アミノ］−２−メチルプロパン−２−オール（２５．５ｇ，８２．２ｍｍｏｌ）、トルエン（１Ｌ）、ピリジン−ＨＣｌ（０．１ｇ，０．８２ｍｍｏｌ，０．０１ｅｑ）およびオルトギ酸トリエチル（１３．４ｇ，９０．４ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）を充填し、反応系を２時間加熱還流した。反応混合物を濃縮乾燥した。得られた淡黄色固体を、１％炭酸ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）でスラリーとし、真空ろ過で集め、ロート上で一晩空気乾燥し、２５ｇの１−（７−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オールを得た。
【０３７３】
（パートＤ）
１リットル丸底フラスコに、１−（７−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（２５．０ｇ，７８．０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（４００ｍＬ）およびクロロホルム（１００ｍＬ）を充填した。この溶液に、３−クロロパーオキシ安息香酸（純度６０％を３４．０ｇ，１１７ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）を少量ずつゆっくりと加えた。反応系を室温で２時間保ち、次いで濃水酸化アンモニウム溶液（２００ｍＬ）を加えた。混合物を激しく撹拌しながら、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（２２．４ｇ，１１７ｍｍｏｌ）を少量ずつゆっくりと加えた。反応は１時間以内に完了したが、室温で一晩撹拌した。反応混合物をろ過し、淡黄色固体を集めた。生成物を、ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム（シリカカートリッジ，クロロホルム中、０〜３０％ＣＭＡで溶離）を使用するクロマトグラフィーによって精製した。得られた淡黄色固体を、冷アセトニトリルでスラリーとし、ろ過で単離し、真空ろ過器上で空気乾燥し、１７．２ｇの１−（４−アミノ−７−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オールを得た。ろ液を分液ロートに移し、層分離を行った。水層をクロロホルム（３×１００ｍＬ）で抽出した。クロロホルム画分を合わせ、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾燥し、さらに、０．８ｇの１−（４−アミノ−７−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オールを得た。融点：＞２５０℃
【０３７４】
【数１２】
2008532933.tif 000110
（パートＥ）
厚肉ガラス反応容器に、無水ＤＭＦ（２ｍＬ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３４ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ，０．００５ｅｑ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（９１ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ，０．０１ｅｑ）およびトリエチルアミン（１２．４ｍＬ，８９．４ｍｍｏｌ，３ｅｑ）を充填した。このオレンジ色の溶液に、１−（４−アミノ−７−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（１０．０ｇ，２９．８ｍｍｏｌ）の１００ｍＬ無水ＤＭＦ溶液を加え、さらにアクリル酸メチル（２．８２ｇ，３２．８ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）を加えた。反応混合物を窒素でパージし、密封し、１２０℃で一晩加熱した。加熱をやめ、暗いオレンジ色の反応混合物をゆっくり室温に冷却した。反応混合物を水（６００ｍＬ）、飽和炭酸カリウム水溶液（２００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）の溶液に注ぎ入れた。オレンジ色の析出物析出物が溶液から析出した。固体を真空ろ過で集め、７．９ｇの生成物を得た。少量の生成物を、ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム（シリカカートリッジ，ジクロロメタン中２０％メタノール：ジクロロメタン、３００ｍＬまでの領域が１〜１５％、１７００ｍＬまでの領域１５〜４０％、および１０００ｍＬで４０％の勾配で溶離）を使用するクロマトグラフィーによって精製した。得られた物質を７５：２５アセトニトリル／メタノールから再結晶し、乾燥し、メチル（２Ｅ）−３−［４−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］プロプ−２−エノエートを得た。融点：＞２５０℃
【０３７５】
【数１３】
2008532933.tif 000111
（実施例１６）
メチル３−［４−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］プロパノエート
【０３７６】
【化１３７】
2008532933.tif 000112
Ｐａｒｒ容器に、１０％炭素担持パラジウム触媒（３．０ｇ）およびメチル（２Ｅ）−３−［４−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］プロプ−２−エノエート（７．５ｇ，２２．０ｍｍｏｌ）を１：１メタノール／エタノール溶液（２００ｍＬ）でスラリーとしたものを充填した。容器を排気し、水素ガス（５０ｐｓｉ，３．４×１０５Ｐａ）を充填した。容器を３日間振盪した。反応は完了しなかった。反応系を水素圧下に置き、追加の触媒（１ｇ）を充填し、一晩振盪した。反応はまだ完了しなかった。反応系を水素圧下に置き、５０℃で一晩加熱した。これで反応が完了した。反応混合物を０．２ミクロンＰＴＦＥ膜フィルターでろ過することにより、触媒を除去した。ろ液を濃縮乾燥した。残渣を、ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム（シリカカートリッジ，ＣＭＡ：ＣＨＣ１３勾配が、２００ｍＬまでの領域で０〜８％、３２００ｍＬまでの領域で３〜３０％、および２４００ｍＬで３０％によって溶離）を使用するクロマトグラフィーによって精製した。純粋画分を集め、濃縮し、生成物の１ロットを得た。不純画分を合わせ、濃縮し、残渣をアセトニトリルでスラリーとし、真空ろ過によって集め、最初のロットを合わせて２．７ｇの白色固体を得た。この物質の少量をさらにＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム（ジクロロメタン中、２０％メタノール／ジクロロメタン勾配が、２４００ｍＬまで領域で０〜４０％によって溶離）を使用するクロマトグラフィーによって精製した。純粋画分を集め、減圧下濃縮し、アセトニトリルから再結晶し、ろ過し、真空ロート上で乾燥し、メチル３−［４−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］プロパノエートを白色固体として得た。融点：２０１〜２０５℃
【０３７７】
【数１４】
2008532933.tif 000113
（実施例１７）
メチル（２Ｅ）−３−［４−アミノ−２−エチル−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］プロプ−２−エノエート
【０３７８】
【化１３８】
2008532933.tif 000114
厚肉ガラス反応容器に、無水ＤＭＦ（２ｍＬ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１９ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ，０．００５ｅｑ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（５１ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ，０．０１ｅｑ）およびトリエチルアミン（７．２５ｇ，５２．０２ｍｍｏｌ，３ｅｑ）を充填した。このオレンジ色の溶液に、１−（４−アミノ−７−ブロモ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（米国特許出願公開第２００４／０１４７５４３号明細書、実施例１４２〜１４４、６．３ｇ，１７．３４ｍｍｏｌ）の１００ｍＬ無水ＤＭＦ溶液、次いでアクリル酸メチル（１．６４ｇ，１９．０８ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）を加えた。反応混合物を窒素でパージし、密封し、１２０℃で一晩加熱した。加熱をやめ、暗いオレンジ色の反応混合物をゆっくり室温に冷却した。反応混合物を、水（６００ｍＬ）、飽和炭酸カリウム水溶液（２００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）の溶液に注ぎ入れた。混合物を分液ロートに移し、クロロホルムで抽出した。クロロホルム画分を合わせ、濃縮乾燥した。生成物をＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム（シリカカートリッジ，ＣＭＡ：クロロホルム勾配が、２００ｍＬまでの領域で０〜５％、３２００ｍＬまでの領域で５〜３０％、２４００ｍＬで３０％によって溶離）を使用するクロマトグラフィーによって精製し、約４ｇの生成物を得た。少量をさらに、ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム（シリカカートリッジ，ジクロロメタン中２０％メタノール／ジクロロメタン勾配が、２００ｍＬまでの領域で０〜１０％、１６５０ｍＬまでの領域で１０〜４０％、５００ｍＬで４０％によって溶離）を使用するクロマトグラフィーによって精製し、次いでアセトニトリル／メタノールから再結晶し、メチル（２Ｅ）−３−［４−アミノ−２−エチル−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］プロプ−２−エノエートを得た。融点：２３８〜２４０℃
【０３７９】
【数１５】
2008532933.tif 000115
（実施例１８）
メチル（２Ｅ）−３−［４−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−イル］プロプ−２−エノエート
【０３８０】
【化１３９】
2008532933.tif 000116
（パートＡ）
２リットル丸底フラスコに、１−（４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（５０．０ｇ，０．１９５ｍｏｌ）およびＤＭＦ（１Ｌ）を充填した。この撹拌された懸濁物に、Ｎ−ブロモサクシンイミド（４１．７ｇ，０．２３４ｍｏｌ，１．２ｅｑ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液を加えた。反応系を周辺温度で一晩撹拌した。暗赤色溶液を２％炭酸カリウム水溶液（８Ｌ）に注ぎ入れた。３０分後、得られた混合物をＣＥＬＩＴＥフィルター剤層でろ過し、次いで４Ｌの脱イオン水および１ＬのＤＭＦで濯いだ。水性ろ液を５つの２．５Ｌ画分に分割し、それぞれをクロロホルム（３×６００ｍＬ）で抽出し、ＤＭＦ（２００ｍＬ）で希釈し、再びクロロホルム（３×６００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮乾燥した。高真空下で一晩乾燥した後、赤みを帯びた茶色の固体が残った（５０ｇ）。この物質を濃亜硫酸水素ナトリウム（２００ｍＬ）で３０分間スラリーとし、ろ過し、水で濯ぎ、真空ロートで一晩乾燥し、５０ｇの生成物を得た。少量のサンプルをＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム（シリカカートリッジ，クロロホルム／ＣＭＡ、２００ｍＬまでの領域で０〜８％，２０００ｍＬまでの領域で８〜２０％，１０００ｍＬまでの領域で２０〜３０％，２４００ｍＬまでの領域で３０％の勾配によって溶離）を使用するクロマトグラフィーによって精製し、次いで熱アセトニトリルで粉砕した。得られた明黄色固体を、さらにＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム（シリカカートリッジ，ジクロロメタン中２０％メタノール／ジクロロメタン、２００ｍＬまでの領域で０〜１０％，２４００ｍＬまでの領域で１０〜４０％，および１２００ｍＬまでの領域で４０％の勾配によって溶離）を使用するクロマトグラフィーによって精製し、次いでアセトニトリル／メタノールから再結晶し、０．６５の１−（４−アミノ−８−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オールをオフホワイト固体として得た。融点：１９７〜１９８℃
【０３８１】
【数１６】
2008532933.tif 000117
（パートＢ）
実施例１５、パートＥに記載の方法で、１−（４−アミノ−８−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オールをアクリル酸メチルにカップリングして、メチル（２Ｅ）−３−［４−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−イル］プロプ−２−エノエートを得ることができる。
【０３８２】
（実施例１９〜２４）
７−ブロモ−２−エトキシメチル−１−（３−イソプロポキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（４２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ，実施例１、パートＡ〜Ｄ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）溶液を、ヨウ化銅（８ｍｇ）、リン酸カリウム（４２ｍｇ）および以下の表に記載の試薬（０．１２ｍｍｏｌ）を含む試験管に加え、該管を窒素でパージした。トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（７μＬ）を管に加えた。管を窒素でパージし、次いで、サンドバス中で撹拌しながら、１１０℃で６日間加熱した。反応混合物をろ過し、ろ液を真空遠心分離によって濃縮した。化合物を、Ｗａｔｅｒｓ  Ｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｌｙｎｘ自動精製システムをしようする分取高性能液体クロマトグラフィー（ｐｒｅｐＨＰＬＣ）によって精製した。ｐｒｅｐＨＰＬＣ画分をＷａｔｅｒｓ  ＬＣ／ＴＯＦ−ＭＳを使用して分析し、適正な画分を遠心蒸留し、所望の化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。逆相分取液体クロマトグラフィーを、５〜９５％Ｂ（Ａは０．０５％トリフルオロ酢酸／水であり、Ｂは０．０５％トリフルオロ酢酸／アセトニトリルである）非直線勾配溶離で行い、画分を質量選択トリガによって集めた。以下の表に、各実施例で使用した試薬、得られた化合物の構造および単離されたトリフルオロ酢酸塩の測定精密質量を示す。
【０３８３】
【表１】
2008532933.tif 000118
（実施例２５および２６）
Ｎ−［４−（４−アミノ−７−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリニル）ブチル］メタンスルホンアミド（５０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ，米国特許出願公開第２００４／０１４７５４３号明細書、実施例６１２〜６４２）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）溶液を、ヨウ化銅（１９ｍｇ）、リン酸カリウム（１６ｍｇ）および以下の表に記載の試薬（０．２ｍｍｏｌ）を含む試験管に加え、該管を窒素でパージした。トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（１８μＬ）を管に加えた。管を窒素でパージし、キャップし、次いで、サンドバス中で撹拌しながら、１１０°Ｃで約１６時間加熱した。反応混合物をろ過し、ろ液を真空遠心分離によって濃縮した。化合物を実施例１９〜２４で記載した方法を使用して精製した。以下の表に、各実施例で使用した試薬、得られた化合物の構造、および単離したトリフルオロ酢酸塩の測定精密質量を示す。
【０３８４】
【表２】
2008532933.tif 000119
（実施例２７〜４１）
１−｛３−［４−アミノ−８−（２−アミノエチル）−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピル｝ピロリジン−２−オン（４１ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセタミド（１ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３４μＬ）の混合物溶液を、以下の表に記載の試薬（１．１ｅｑ）を含む試験管に加えた。該管を周辺温度で一晩ボルテックスし、次いで反応を水（１００μＬ）でクエンチした。溶剤を真空遠心分離により除去し、化合物を  実施例１９〜２４に記載された方法で精製した。以下の表に、各実施例で使用した試薬、得られた化合物の構造、および単離したトリフルオロ酢酸塩の測定精密質量を示す。
【０３８５】
【表３】
2008532933.tif 000120
【０３８６】
【表４】
2008532933.tif 000121
（実施例４２〜７８）
１−［４−アミノ−７−（３−アミノプロピル）−２−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール（３５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のクロロホルム（１ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド（約８０μＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３６μＬ）混合物溶液を、以下の表に記載の試薬（１．１ｅｑ）を含む試験管に加えた。該管を周辺温度で一晩ボルテックスし、次いで反応を水（５０μＬ）でクエンチした。溶剤を真空遠心分離によって除去し、化合物を実施例１９〜２４に記載した方法を使用して精製した。以下の表に、各実施例で使用した試薬、得られた化合物の構造、および単離したトリフルオロ酢酸塩の測定精密質量を示す。
【０３８７】
【表５】
2008532933.tif 000122
【０３８８】
【表６】
2008532933.tif 000123
【０３８９】
【表７】
2008532933.tif 000124
【０３９０】
【表８】
2008532933.tif 000125
【０３９１】
【表９】
2008532933.tif 000126
（実施例７９〜９５）
３−［４−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］プロパン酸（２０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ，１ｅｑ）の１：１メタノール：ジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を試験管に置いた。溶剤を真空遠心分離によって除去した。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２９ｍｇ）のピリジン（１ｍＬ）溶液を管に加えた。管を１５分間音波処理し、均一な懸濁物を得る。Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（３５０ｍｇ）のピリジン（１００μＬ）溶液を管に加え、混合物を約３０分撹拌した。以下の表に記載された試薬（２ｅｑ）を加え、反応混合物を周辺温度で一晩撹拌し、次いで反応を水（１００μＬ）でクエンチした。溶剤を真空遠心分離によって除去し、化合物を実施例１９〜２４に記載された方法で精製した。以下の表に各実施例で使用した試薬、得られた化合物の構造、および単離したトリフルオロ酢酸塩の測定精密質量を示す。
【０３９２】
【表１０】
2008532933.tif 000127
【０３９３】
【表１１】
2008532933.tif 000128
【０３９４】
【表１２】
2008532933.tif 000129
（実施例９６）
２−（４−アミノ−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−イル）エタノール
【０３９５】
【化１４０】
2008532933.tif 000130
（パートＡ）
８−ブロモ−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（２２．０ｇ，６８．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１９．２０ｍＬ，１３７．８ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン（１．００ｇ，１．３７ｍｍｏｌ）およびカリウムビニルトリフルオロボレート（１０．１５ｇ，７５．８１ｍｍｏｌ）を、ｎ−プロパノール（２０ｍＬ／ｇ）に溶解した。該コハク色の溶液を還流温度で１８時間加熱し、次いで周辺温度に冷却した。反応系を減圧下濃縮した。得られた個体を１％炭酸ナトリウム水溶液でスラリーとし、微粉松をろ過によって集めた。該粉末を、アセトニトリル（５ｍＬ／ｇ）および１０％水酸化ナトリウム（５００ｍＬ）で順番に洗浄した。最終精製を、ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム（シリカカートリッジ、４％メタノール／ジクロロメタンで溶離）を使用して行い、１０ｇの１−イソブチル−８−ビニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンをオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２６７（Ｍ＋Ｈ）＋
（パートＢ）
５００ｍＬ丸底フラスコに、１−イソブチル−８−ビニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（８５０ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）および２００ｍＬのテトラヒドロフランを充填した。該フラスコを窒素でパージした。９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（テトラヒドロフラン中０．５Ｍ，８．５ｍＬ，４．２５ｍｍｏｌ）溶液を一度に加え、反応系を一晩撹拌した。さらに９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（テトラヒドロフラン中０．５Ｍ，１２．５ｍＬ，６．２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を約２４時間撹拌した。反応系を氷／水浴で０℃に冷却し、３０％Ｈ２Ｏ２（２ｍＬ）を滴下した。５分後、１０％ＮａＯＨ（５ｍＬ）を滴下した。反応系を３０分撹拌し、水（１００ｍＬ）で希釈し、次いでクロロホルム（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を減圧下濃縮し、ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム（シリカカートリッジ，クロロホルム中０〜３０％ＣＭＡの勾配で溶離）を使用するクロマトグラフィーで精製し、次いでアセトニトリルから再結晶し、５８０ｍｇの２−（４−アミノ−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−イル）エタノールをオフホワイト固体として得た。融点：２１４〜２１６℃
【０３９６】
【数１７】
2008532933.tif 000131
（実施例９７）
３−［４−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］−１−（モルフォリン−４−イル）プロパン−１−オン
【０３９７】
【化１４１】
2008532933.tif 000132
（パートＡ）
メチル３−［４−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］プロパノエート（２．３ｇ，６．７ｍｍｏｌ）をクライゼンアルカリ（５０ｍＬ）中で３０分撹拌した。該溶液を減圧下濃縮した。得られた白色固体を水（２００ｍＬ）に溶解し、クロロホルム（４×５０ｍＬ）で洗浄した。クエン酸を水性画分にｐＨが５〜６になるまで加えた。ろ過により微細白色析出物が形成し、２．５ｇの湿潤３−［４−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］プロパン酸を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２９（Ｍ＋Ｈ）＋
（パートＢ）
３−［４−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］プロパン酸（５００ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２５０ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）を混合し、反応系を１５分撹拌した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（３５０ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに３０分撹拌した。モルフォリン（４００ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）を加え、反応系をスラリーとした。５時間後、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２５０ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（３５０ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）およびモルフォリン（４００ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で２時間加熱した。周辺温度に冷却した後、溶剤を減圧下で除去し、残渣をクロロホルム（１００ｍＬ）と１％炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）との間で分配した。画分を分離し、有機画分を１％炭酸ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水性画分をクロロホルム（５０ｍＬ）でバック抽出した。合わせた有機画分を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、減圧下濃縮した。得られたオフホワイト固体を、ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム（シリカカートリッジ，ＣＭＡ：クロロホルム勾配が、７５ｍＬまでの領域で０〜５％ＣＭＡ、１５００ｍＬまでの領域で５〜３５％および６００ｍＬで３５％によって溶離）を使用するクロマトグラフィーによって精製し、次いで、アセトニトリル再結晶し、３３５ｍｇの３−［４−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］−１−（モルフォリン−４−イル）プロパン−１−オンをオフホワイト固体として得た。融点：２１７〜２１８℃
【０３９８】
【数１８】
2008532933.tif 000133
（実施例９８）
３−［４−アミノ−２−エチル−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］−１−（モルフォリン−４−イル）プロパン−１−オン
【０３９９】
【化１４２】
2008532933.tif 000134
３−［４−アミノ−２−エチル−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］プロパン酸（５００ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）、クロロホルム（１００ｍＬ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５７５ｍｇ，４．２６ｍｍｏｌ）を混合し、３０分撹拌した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１．００ｇ，５．２ｍｍｏｌ）を加え、反応系を３０分撹拌した。モルフォリン（１０ｍＬ）を一度に加えた。４時間後、１％炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、混合物を撹拌した。画分を分離し、引き続き、有機画分を１％炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、白色固体に濃縮した。アセトニトリルからの再結晶により、２２５ｍｇの３−［４−アミノ−２−エチル−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］−１−（モルフォリン−４−イル）プロパン−１−オンを白色固体として得た。融点：２３７〜２３９℃
【０４００】
【数１９】
2008532933.tif 000135
（実施例９９）
１−｛４−アミノ−７−［２−（メチルスルホニル）エチル］）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−オール
【０４０１】
【化１４３】
2008532933.tif 000136
（パートＡ）
撹拌棒を備える厚肉ガラス管に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１５ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（５０ｍＬ）、メチルビニルスルホン（２６８ｍｇ，２．５２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．００ｍＬ，７．１７ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（４５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）および１−（４−アミノ−７−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（８００ｍｇ，２．３９ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物を窒素でパージし、管を密封し、油浴中、１２０℃で加熱した。反応系を１２０°Ｃで１２時間保ち、周辺温度に冷却し、次いで減圧下濃縮し、暗褐色油状物を得た。該油状物を、クロロホルム（７５ｍＬ）と１０％炭酸カリウム水溶液および１０％水酸化ナトリウムの１：１混合物で構成される溶液との間で分配した。析出物が形成した。混合物をろ過し、回収した固体を、ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム（シリカカートリッジ，ジクロロメタン中２０％メタノールによって溶離）を使用するクロマトグラフィーによって精製した。ろ液をまた濃縮し、残渣を、ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム（シリカカートリッジ，ジクロロメタン中メタノール０〜８％勾配で溶離）を使用するクロマトグラフィーによって精製した。精製した生成物の２個のロットを合わせ、３８０ｍｇの１−｛４−アミノ−７−［２−（メチルスルホニル）エテニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−オールを、淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３６１（Ｍ＋Ｈ）＋
（パートＢ）
ガラス製Ｐａｒｒ容器に、１０％炭素担持パラジウム（０．１ｇ）、メタノール（５０ｍＬ）および１−｛４−アミノ−７−［２−（メチルスルホニル）エテニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−オール（３８０ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を充填した。該容器を排気し、水素ガス（４０ｐｓｉ，２．８×１０５Ｐａ）を充填した。反応系を５０℃で約１８時間振盪した。反応系を周辺温度に冷却し、ろ過し、次いで、減圧下濃縮した。得られた粗生成物を、ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム（シリカカートリッジ，クロロホルム中ＣＭＡ０〜３５％勾配で溶離）を使用するクロマトグラフィーによって精製し、次いで、アセトニトリル再結晶し、１７６ｍｇの１−｛４−アミノ−７−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−オールを、オフホワイト固体として得た。融点：２６９〜２７１℃
【０４０２】
【数２０】
2008532933.tif 000137
（実施例１００）
３−［４−アミノ−２−エチル−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
【０４０３】
【化１４４】
2008532933.tif 000138
（パートＡ）
撹拌棒を備える厚肉ガラス管に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（５０ｍＬ）、トリエチルアミン（１．８０ｍＬ，１３．０ｍｍｏｌ）、」トリ−ｏ−トリルホスフィン（２００ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（５１１ｍｇ，５．１６ｍｍｏｌ）および１−（７−ブロモ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（１．５０ｇ，４．３０ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物を窒素でパージし、管を密封し、油浴中１２０℃で加熱した。反応系を１２０℃で１８時間保ち、次いで周辺温度に冷却した。冷却すると、析出物が形成し、これをメタノールおよびクロロホルムの添加によって溶解した。残った不溶物を０．２ミクロンＰＴＦＥ膜フィルターを通すろ過によって除去した。ろ液を減圧下濃縮し、ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム（シリカ，クロロホルム中ＣＭＡの０〜２５％勾配で溶離）を使用するクロマトグラフィーによって精製した。得られた生成物を１％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、ろ過し、１．３７ｇの３−［２−エチル−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロプ−２−エナミドをオフホワイト固体として得た。融点：１９６〜１９８℃
【０４０４】
【数２１】
2008532933.tif 000139
（パートＢ）
ガラス製容器に、１０％炭素担持パラジウム（０．１４ｇ）、メタノール（５０ｍＬ）および３−［２−エチル−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロプ−２−エナミド（１．２０ｇ，３．２７ｍｍｏｌ）を充填した。該容器を排気し、水素ガス（４０ｐｓｉ，２．８×１０５Ｐａ）を充填した。反応系を５０℃で約１９時間振盪した。周辺温度に冷却した後、反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮乾燥し、粗３−［２−エチル−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミドを白色半固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３６９（Ｍ＋Ｈ）＋
（パートＣ）
粗３−［２−エチル−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド（１．２ｇ，３．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７５ｍＬ）溶液を撹拌しながら、これに３−クロロパーオキシ安息香酸（純度：６０％，９４１ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、濃水酸化アンモニウム（５０ｍＬ）を加え、反応系を１０分激しく撹拌した。次いで、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（６９０ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応系を１時間撹拌した。画分を分離し、水性画分をクロロホルムで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機画分を減圧下濃縮した。残渣をＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム（シリカカートリッジ，ジクロロメタン中メタノールの０〜６％勾配で溶離）を使用するクロマトグラフィーにより精製し、次いで、アセトニトリル再結晶し、６５１ｍｇの３−［４−アミノ−２−エチル−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミドをオフホワイト固体として得た。融点：２３４〜２３７℃
【０４０５】
【数２２】
2008532933.tif 000140
（実施例１０１）
１−｛３−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−８−（３−モルフォリン−４−イル−３−オキソ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピル｝ピロリジン−２−オン
【０４０６】
【化１４５】
2008532933.tif 000141
（パートＡ）
撹拌棒を備える厚肉ガラス管に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（８ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（５０ｍＬ）、トリエチルアミン（０．９ｍＬ，５．２ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（３０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、４−アクリロイルモルフォリン（２７１ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ）および１−｛３−［８−ブロモ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピル｝ピロリジン−２−オン（０．７５ｇ，１．７ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物を窒素でパージし、管を密封し、油浴中１２０℃で加熱した。反応系を１２０℃で１５時間保ち、次いで周辺温度に冷却した。冷却すると析出物を形成し、これをメタノールおよびクロロホルムの添加によって溶解した。残った不溶物を０．２ミクロンＰＴＦＥ膜フィルターを通すろ過により除去した。ろ液を濃縮乾燥し、ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム（シリカカートリッジ，ジクロロメタン中メタノールの０〜６％勾配で溶離）を使用するクロマトグラフィーによって精製し、オフホワイト固体を得た。
【０４０７】
ガラス製Ｐａｒｒ容器に、１０％炭素担持パラジウム（０．０８ｇ）、メタノール（５０ｍＬ）および固体を充填した。容器を排気し、水素ガス（４０ｐｓｉ，２．８×１０５Ｐａ）を充填した。混合物を５０℃で約１９時間振盪した。周辺温度に冷却した後、反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮乾燥し、粗１−｛３−［２−（２−メトキシエチル）−８−（３−モルフォリン−４−イル−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピル｝ピロリジン−２−オンを白色半固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９４（Ｍ＋Ｈ）＋
（パートＢ）
粗１−｛３−［２−（２−メトキシエチル）−８−（３−モルフォリン−４−イル−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピル｝ピロリジン−２−オン（０．８５ｇ）のジクロロメタン（７５ｍＬ）を撹拌しながら、これに３−クロロパーオキシ安息香酸（純度：６０％，５００ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、濃水酸化アンモニウム（５０ｍＬ）を加え、反応系を１０分激しく撹拌した。ｐ−トルエンスルホニルクロライド（６９０ｍｇ，３．６０ｍｍｏｌ）を一度に加え、混合物を１時間撹拌した。画分を分離し、水性画分をクロロホルムで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機画分を減圧下濃縮した。ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム（シリカカートリッジ，クロロホルム中０〜３０％ＣＭＡの勾配で溶離）を使用するクロマトグラフィーによる精製、次いで、アセトニトリルからの再結晶により、７５ｍｇの１−｛３−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−８−（３−モルフォリン−４−イル−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピル｝ピロリジン−２−オンを淡黄色固体として得た。融点：１６８〜１７０℃
【０４０８】
【数２３】
2008532933.tif 000142
（実施例１０２）
３−｛４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
【０４０９】
【化１４６】
2008532933.tif 000143
（パートＡ）
撹拌棒を備える厚肉ガラス管に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（８ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（５０ｍＬ）、トリエチルアミン（０．９ｍＬ，５．２２ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（３０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（１８９ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ）および１−｛３−［８−ブロモ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピル｝ピロリジン−２−オン（０．７５ｇ，１．７ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物を窒素でパージし、管を密封し、油浴中、１２０℃で加熱した。反応を１２０℃で１８時間保ち、次いで周辺温度に冷却した。冷却すると析出物が形成し、それをメタノールおよびクロロホルムの添加によって溶解した。残った不溶物を０．２ミクロンＰＴＦＥ膜フィルターを通すろ過によって除去した。ろ液を減圧下濃縮し、ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム（シリカカートリッジ，ジクロロメタン中メタノールの０〜７％勾配で溶離）を使用するクロマトグラフィーによって精製し、６６０ｍｇの３−｛２−（２−メトキシエチル）−１−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロプ−２−エナミドをオフホワイト固体として得た。
【０４１０】
（パートＢ）
ガラス製Ｐａｒｒ容器に、１０％炭素担持パラジウム（０．０７ｇ）、メタノール（５０ｍＬ）および３−｛２−（２−メトキシエチル）−１−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロプ−２−エナミド（０．６６ｇ，１．４７ｍｍｏｌ）を充填した。容器を排気し、水素ガス（４０ｐｓｉ，２．８×１０５Ｐａ）を充填した。混合物を５０℃で約７２時間振盪した。反応混合物を周辺温度に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、７２０ｍｇの粗３−｛２−（２−メトキシエチル）−１−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミドを白色半固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５２（Ｍ＋Ｈ）＋
（パートＣ）
３−｛２−（２−メトキシエチル）−１−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド（０．６６ｇ）のジクロロメタン（７５ｍＬ）溶液を撹拌しながら、これに、３−クロロパーオキシ安息香酸（純度：６０％，４２３ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、濃水酸化アンモニウム（５０ｍＬ）を加え、反応系を１０分激しく撹拌した。次いで、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（３１１ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。画分を分離し、水性画分をクロロホルム（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を減圧下濃縮し、ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム（シリカカートリッジ，クロロホルム中ＣＭＡの０〜３０％勾配で溶離）を使用するクロマトグラフィーによって精製した。得られた生成物を１％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次いでアセトニトリルから再結晶し、７５ｍｇの３−｛４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミドをオフホワイト固体として得た。融点：１８４〜１８６℃
【０４１１】
【数２４】
2008532933.tif 000144
（実施例１０３）
１−｛４−アミノ−２−エチル−７−［３−オキソ−３−（１，３−チアゾリジン−３−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−オール
【０４１２】
【化１４７】
2008532933.tif 000145
（パートＡ）
ガラス製Ｐａｒｒ容器に、１０％炭素担持パラジウム（１．０ｇ）、メタノール（７５ｍＬ）、エタノール（７５ｍＬ）およびメチル３−［４−アミノ−２−エチル−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］プロプ−２−エノエート（約４ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）を充填した。容器を排気し、水素ガス（４０ｐｓｉ，２．８×１０５Ｐａ）を充填した。混合物を５０℃で１８時間振盪した。反応混合物を周辺温度に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、３．５５ｇのメチル３−［４−アミノ−２−エチル−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］プロパネートをオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７１（Ｍ＋Η）＋
（パートＢ）
メチル３−［４−アミノ−２−エチル−ｌ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］プロパネートを、クライゼンアルカリ（５０ｍＬ）中、３０分間でスラリーとし、次いで濃縮乾燥した。得られた個体を水（２００ｍＬ）に溶解し、クエン酸をｐＨが５〜６になるまでゆっくりと加えた。微細オフホワイトオフホワイト析出物が形成した。ろ過により、２．８３ｇの３−［４−アミノ−２−エチル−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］プロパン酸をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５７（Ｍ＋Ｈ）＋
（パートＣ）
撹拌棒を備える丸底フラスコに、３−［４−アミノ−２−  エチル−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］プロパン酸（５００ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）、無水ピリジン（５０ｍＬ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３７９ｍｇ，２．８０ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（５３７ｍｇ，２．８０ｍｍｏｌ）を２回で反応混合物に添加した。１５分後、チアゾリジン（２５０ｍｇ，２．８０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。淡黄色溶液を１８時間撹拌し、次いで減圧下濃縮した。得られた泡状物をジクロロメタンに溶解し、１％炭酸ナトリウム水溶液（２×１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた水性画分をクロロホルム（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を、ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム（シリカカートリッジ，クロロホルム中ＣＭＡの０〜２５％勾配で溶離）を使用するクロマトグラフィーによって精製し、次いで、アセトニトリル再結晶し、５１６ｍｇの１−｛４−アミノ−２−エチル−７−［３−オキソ−３−（１，３−チアゾリジン−３−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−オールを白色固体として得た。融点：２１０〜２１２℃
【０４１３】
【数２５】
2008532933.tif 000146
（実施例１０４）
１−｛４−アミノ−２−（メトキシメチル）−７−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−オール
【０４１４】
【化１４８】
2008532933.tif 000147
（パートＡ）
撹拌棒を備える厚肉ガラス管に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１２ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）、トリエチルアミン（１．１０ｍＬ，７．９２ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（４８ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、メチルビニルスルホン（２９４ｍｇ，２．７７ｍｍｏｌ）および１−［４−アミノ−７−ブロモ−２−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（１．００ｇ，２．６４ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物を窒素でパージし、管を密封し、油浴中、１２０℃で加熱した。反応を１２０℃で１８時間保ち、次いで周辺温度に冷却した。反応系をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた個体を、クロロホルム（１００ｍＬ）と１％炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）の間で分配し、画分を分離し、水性画分をクロロホルムで抽出した（５×５０ｍＬ）。合わせた有機画分を濃縮し、ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム（シリカカートリッジ，ジクロロメタン中メタノールの０〜６％勾配で溶離）を使用するクロマトグラフィーによって精製し、７５０ｍｇの１−｛４−アミノ−２−（メトキシメチル）−７−［２−（メチルスルホニル）エテニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−オールを黄色半固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋
（パートＢ）
ガラス製Ｐａｒｒ容器に、１０％炭素担持パラジウム（２００ｍｇ）、メタノール（１２．５ｍＬ）、エタノール（１２．５ｍＬ）および１−｛４−アミノ−２−（メトキシメチル）−７−［２−（メチルスルホニル）エテニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−オール（７５０ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）を充填した。容器を排気し、水素ガス（４０ｐｓｉ，２．８×１０５Ｐａ）を充填した。混合物を５０℃で１８時間振盪し、次いで周辺温度に冷却した。引き続き、反応混合物を、０．２ミクロンＰＴＦＥ膜フィルターを通してろ過し、減圧下濃縮し、ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム（シリカカートリッジ，ジクロロメタン中メタノールの０〜７％勾配で溶離）を使用するクロマトグラフィーによって精製し、１９５ｍｇの１−｛４−アミノ−２−（メトキシメチル）−７−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−オールを白色固体として得た。融点：２１０〜２１２℃
【０４１５】
【数２６】
2008532933.tif 000148
（実施例１０５）
１−｛４−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−７−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−オール
【０４１６】
【化１４９】
2008532933.tif 000149
１−｛４−アミノ−２−（メトキシメチル）−７−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−オール（３４０ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）撹拌溶液をセプタムで密封し、窒素ガスでパージした。該溶液を氷／水浴で冷却し、１．０Ｍの３臭化ホウ素のジクロロメタン（４．２ｍＬ）溶液を、シリンジを介して加えた。得られた混合物を周辺温度に暖めながら、１８時間撹拌した。混合物を氷／水浴で０℃に冷却しなおし、３臭化ホウ素（１．０Ｍ，４．２ｍＬ）の第２部分を加えた。反応系を周辺温度に暖めながら、３時間撹拌した。メタノール（３０ｍＬ）を加え、混合物を濃縮し、紫色の泡状物とした。泡状物を１０％塩酸水溶液（３０ｍＬ）に溶解し、クロロホルム（２×２５ｍＬ）で洗浄した。ｐＨが１１になるまで固体状炭酸カリウムをゆっくり加えることによって、水性画分を中和した。水性画分をクロロホルムで抽出し（２×５０ｍＬ）、一晩放置した。得られた個体をろ過によって回収し、１２６ｍｇの１−｛４−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−７−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−オールを白色結晶性固体として得た。融点：２２１〜２２３℃
【０４１７】
【数２７】
2008532933.tif 000150
（実施例１０６）
３−［４−アミノ−２−（メトキシメチル）−７−（３−モルフォリン−４−イル−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール
【０４１８】
【化１５０】
2008532933.tif 000151
（パートＡ）
撹拌棒を備える厚肉ガラス管に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１５０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（５０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）、トリエチルアミン（５．５０ｍＬ，３９．５４ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（６００ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）、アクリル酸メチル（２９４ｍｇ，２．７７ｍｍｏｌ）および１−［４−アミノ−７−ブロモ−２−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール（５．００ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物を窒素でパージし、管を密封し、１２０℃で１８時間加熱した。反応系を周辺温度に冷却し、次いで減圧下濃縮乾燥した。得られた個体を、クロロホルム（３００ｍＬ）と１％炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）との間で分配した。画分を分離し、水性画分をクロロホルムで抽出した（４×１００ｍＬ）。合わせた有機画分を濃縮し、ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム（シリカカートリッジ，ジクロロメタン中メタノールの０〜８％勾配で溶離）を使用するクロマトグラフィーによって精製し、黄色半固体を得た。
【０４１９】
中間生成物を、１０％炭素担持パラジウム（７００ｍｇ）、メタノール（１２．５ｍＬ）およびエタノール（１２．５ｍＬ）とともにＰａｒｒ容器に加え、容器を排気し、水素ガス（４０ｐｓｉ，２．８×１０５Ｐａ）を充填した。混合物を５０℃で約１８時間振盪し、次いで周辺温度に冷却した。混合物を、０．２ミクロンＰＴＦＥ膜フィルターを通してろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、粗メチル３−［４−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］プロパノエートを白色固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３８７（Ｍ＋Ｈ）＋
（パートＢ）
メチル３−［４−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］プロパノエートを、クライゼンアルカリ（５０ｍＬ）中、３０分でスラリーとし、次いで濃縮乾燥した。得られた個体を水（２００ｍＬ）に溶解し、クエン酸を、ｐＨが５〜６になるまで、ゆっくり加えた。微細なオフホワイト析出物が形成された。ろ過により、７．５８ｇの湿潤３−［４−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］プロパン酸を白色固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３７３（Ｍ＋Ｈ）＋
（パートＣ）
３−［４−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］プロパン酸（１．２５ｇ，３．３０ｍｍｏｌ）、無水ピリジン（７５ｍＬ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８９２ｍｇ，６．６０ｍｍｏｌ）を組合せ、反応系を３０分撹拌した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１．２７ｇ，６．６０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに１５分撹拌した。モルフォリン（５８１ｍｇ，６．６０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。１８時間撹拌した後、溶液を減圧下濃縮した。得られた泡状物をクロロホルム（５０ｍＬ）に溶解し、１％炭酸ナトリウム水溶液（２×１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた水性洗浄液をクロロホルムで抽出した。合わせた有機画分を減圧下濃縮し、次いでＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム（シリカカートリッジ，１５００ｍＬまでの領域で０〜２０％ＣＭＡ、続いて５００ｍＬまでの領域で２０〜２５％ＣＭＡ、最後に５００ｍＬまでの領域で２５〜３０％ＣＭＡのＣＭＡ：クロロホルム勾配によって溶離）を使用するクロマトグラフィーによって精製した。アセトニトリルからの最終再結晶により、９１３ｍｇの３−［４−アミノ−２−（メトキシメチル）−７−（３−モルフォリン−４−イル−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オールをオフホワイト固体として得た。融点：２１５〜２１７℃
【０４２０】
【数２８】
2008532933.tif 000152
（実施例１０７）
１−［４−アミノ−７−［３−（１，１−ジオキシドチオモルフォリン−４−イル）−３−オキソプロピル］−２−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール
【０４２１】
【化１５１】
2008532933.tif 000153
３−［４−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］プロパン酸（１．２５ｇ，３．３０ｍｍｏｌ）、無水ピリジン（７５ｍＬ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８９２ｍｇ，６．６０ｍｍｏｌ）を混合し、反応系を３０分撹拌した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１．２７ｇ，６．６０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに１５分撹拌した。チオモルフォリン１，１ジオキサイド（８９５ｍｇ，６．６０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。１８時間撹拌した後、溶液を減圧下濃縮し、残った泡状物をクロロホルム（５０ｍＬ）に溶解し、１％炭酸ナトリウム水溶液（２×２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた水性洗浄液をクロロホルムで抽出した。合わせた有機画分を減圧下濃縮し、ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム（シリカカートリッジ，１５００ｍＬまでの範囲で０〜２５％ＣＭＡ、次いで５００ｍＬまでの領域で２５〜３０％ＣＭＡ、最後に１０００ｍＬまでの領域で３０％ＣＭＡのＣＭＡ：クロロホルム勾配によって溶離）を使用するクロマトグラフィーによって精製した。得られた物質を第２クロマトグラフィーに供し、ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム（シリカカートリッジ，１５００ｍＬまでの領域で０〜２５％ＣＭＡ、次いで５００ｍＬまでの領域で２５〜３０％ＣＭＡのＣＭＡ：クロロホルム勾配によって溶離）を使用して精製し、次いで、アセトニトリルから再結晶し、１．０７ｇの１−［４−アミノ−７−［３−（１，１−ジオキシドチオモルフォリン−４−イル）−３−オキソプロピル］−２−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オールを白色固体として得た。融点：１９０〜１９２℃
【０４２２】
【数２９】
2008532933.tif 000154
（実施例１０８）
３−［４−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
【０４２３】
【化１５２】
2008532933.tif 000155
３−［４−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］プロパン酸（１．２５ｇ，３．３０ｍｍｏｌ）、無水ピリジン（７５ｍＬ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８９２ｍｇ，６．６０ｍｍｏｌ）を混合し、反応系を３０分撹拌した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１．２７ｇ，６．６０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに１５分撹拌した。ジメチルアミン塩酸塩（５４０ｍｇ，６．６０ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応系をさらに４時間撹拌した。溶液を減圧下濃縮し、得られた油状物をクロロホルム（５０ｍＬ）に溶解し、１％炭酸ナトリウム水溶液（３×２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた水性洗浄液をクロロホルムで抽出した。合わせた有機画分を、ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム（シリカカートリッジ，１５００ｍＬまでの領域で０〜２５％ＣＭＡ、次いで１０００ｍＬまでの領域で２５〜３０％ＣＭＡのＣＭＡ：クロロホルム勾配によって溶離）を使用するクロマトグラフィーによって精製し、次いでアセトニトリルから再結晶して、９３１ｍｇの３−［４−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミドを白色固体として得た。融点：１４２〜１４５℃
【０４２４】
【数３０】
2008532933.tif 000156
（実施例１０９）
Ｎ−｛３−［４−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］プロピル｝メタンスルホンアミド
【０４２５】
【化１５３】
2008532933.tif 000157
（パートＡ）
撹拌棒を備える厚肉ガラス管に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２２５ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（５０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）、トリエチルアミン（８．２５ｍＬ，５９．３ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（９００ｍｇ，２．９７ｍｍｏｌ）、アクリロニトリル（７７０ｍｇ，２１．８ｍｍｏｌ）および１−［４−アミノ−７−ブロモ−２−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（７．５０ｇ，１９．８ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物を窒素でパージし、管を密封し、油浴中、１２０℃で１８時間加熱した。反応を周辺温度に冷却し、減圧下濃縮した。得られた個体を、クロロホルム（３００ｍＬ）と１％炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）との間で分配した。画分を分離し、水性画分をクロロホルムで抽出した（４×１００ｍＬ）。合わせた有機画分を減圧下濃縮し、ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム（シリカカートリッジ，ジクロロメタン中メタノールの０〜７％勾配で溶離）使用するクロマトグラフィーによって精製し、５．２ｇの３−［４−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］プロプ−２−ペンニトリルをオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５２（Ｍ＋Ｈ）＋
（パートＢ）
ガラス製Ｐａｒｒ容器に、１０％炭素担持パラジウム（１．０ｇ）、メタノール（２００ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（５．４ｍＬ，７２．５ｍｍｏｌ）および３−［４−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］プロプ−２−ペンニトリル（５．１ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）を充填した。容器を排気し、水素ガス（４０ｐｓｉ，２．８×１０５Ｐａ）を充填した。混合物を約１８時間振盪し、次いで０．２ミクロンＰＴＦＥ膜フィルターを通してろ過し、減圧下濃縮した。得られた黄色油状物を１０％塩酸水溶液（１００ｍＬ）に溶解し、３０分撹拌した。溶液を炭酸カリウムをゆっくりと加えることによって塩基性（ｐＨ１０）にした。ｐＨが１３に等しくなるまでカリウム水酸化物を加えた。次いで、溶液を減圧下濃縮した。得られたオフホワイト固体を、熱メタノール（３００ｍＬ）でスラリーとし、ろ過した。熱メタノールでスラリーとする手順を繰り返した。合わせたろ液を濃縮し、ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム（シリカカートリッジ，ＣＭＡ：クロロホルム勾配；０〜３０％ＣＭＡで溶離）を使用するクロマトグラフィーによって精製し、４．７ｇの１−［４−アミノ−７−（３−アミノプロピル）−２−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オールをオフホワイト泡状物として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３５８（Ｍ＋Ｈ）＋
（パートＣ）
氷水浴で０℃に冷却した１−［４−アミノ−７−（３−アミノプロピル）−２−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール（１．２５ｇ，３．５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．４ｍＬ，１７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホン酸無水物（７３２ｍｇ，４．２０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を周辺温度に暖めながら、約１８時間撹拌した。該溶液を減圧下濃縮し、１％炭酸ナトリウム水溶液（１２５ｍＬ）とクロロホルム（１００ｍＬ）との間で分配した。水性画分を、水層に生成物が存在しなくなるまでクロロホルムで抽出した。合わせた有機画分を濃縮し、ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム（シリカカートリッジ，１５００ｍＬまでの領域で０〜２５％ＣＭＡ、ついで１０００ｍＬまでの領域で２５〜３０％ＣＭＡのＣＭＡ：クロロホルム勾配で溶離）を使用するクロマトグラフィーによって精製した。アセトニトリルからの最終再結晶によって、８５５ｍｇのＮ−｛３−［４−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］プロピル｝メタンスルホンアミドを白色固体として得た。融点：２０５〜２０７℃
【０４２６】
【数３１】
2008532933.tif 000158
（実施例１１０）
３−［４−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］プロパンニトリル
【０４２７】
【化１５４】
2008532933.tif 000159
ガラス製Ｐａｒｒ容器に、１０％炭素担持パラジウム触媒（２００ｍｇ）、メタノール（１００ｍＬ）および３−［４−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］プロプ−２−ペンニトリル（９２５ｍｇ，２．６３ｍｍｏｌ）を充填した。容器を排気し、水素ガス（４０ｐｓｉ，２．８×１０５Ｐａ）を充填した。混合物を５０℃で約１８時間振盪した。反応混合物を周辺温度に冷却し、次いで、０．２ミクロンＰＴＦＥ膜フィルターを通してろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム（シリカカートリッジ，１５００ｍＬまでの領域で０〜２５％ＣＭＡ、次いで５００ｍＬまでの領域で２５〜３０％ＣＭＡのＣＭＡ：クロロホルム勾配で溶離）を使用するクロマトグラフィーによって精製し、７６０ｍｇの３−［４−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］プロパンニトリルを白色固体として得た。融点：１９１〜１９３℃
【０４２８】
【数３２−１】
2008532933.tif 000160
【０４２９】
【数３２−２】
2008532933.tif 000161
（実施例１１１）
３−［４−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
【０４３０】
【化１５５】
2008532933.tif 000162
３−［４−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド（５２３ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２５ｍＬ）撹拌溶液をセプタムで密封し、窒素ガスでパージした。溶液を氷／水浴で冷却し、１．０Ｍの３臭化ホウ素のジクロロメタン（６．６ｍＬ）溶液を、シリンジを介して加えた。得られた混合物を周辺温度に暖めながら、１８時間撹拌した。メタノール（５０ｍＬ）を加え、混合物を減圧下濃縮した。得られた個体を２．０Ｍのアンモニアのメタノール（７５ｍＬ）溶液に溶解し、該溶液を減圧下濃縮し、固体を得た。このステップをもう２回繰返し、最終の濃縮の前にシリカゲル（１テーブルスプーン）を加えた。シリカに吸収させたサンプルを、ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム（シリカカートリッジ，１２００ｍＬまでの領域で０〜２５％、次いで１３００ｍＬまでの領域で２５〜４０％ＣＭＡのＣＭＡ：クロロホルム勾配で溶離）を使用するクロマトグラフィーによって精製し、２９８ｍｇの３−［４−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミドを白色結晶性固体として得た。融点：２２８〜２３０℃
【０４３１】
【数３３−１】
2008532933.tif 000163
【０４３２】
【数３３−２】
2008532933.tif 000164
（実施例１１２）
１−［４−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−７−（３−モルフォリン−４−イル−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール
【０４３３】
【化１５６】
2008532933.tif 000165
１−［４−アミノ−２−（メトキシメチル）−７−（３−モルフォリン−４−イル−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール（４６０ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１２０ｍＬ）撹拌溶液をセプタムで密封し、窒素ガスでパージした。該溶液を氷／水浴で冷却し、１．０Ｍの３臭化ホウ素のジクロロメタン（６．６ｍＬ）溶液を、シリンジを介して加えた。反応系を、周辺温度に暖めながら、１８時間撹拌した。反応を完了させるために、さらに、１．０Ｍの３臭化ホウ素のジクロロメタン溶液を３回（３ｍＬ、１０ｍＬおよび１０ｍＬ）、約１８時間の間隔で加えた。メタノール（７５ｍＬ）を加えた。反応系を濃縮し、暗紫色の液体とし、次いで、１０％塩酸水溶液（１００ｍＬ）中で３日間撹拌した。固体の炭酸ナトリウムを、ｐＨが１０に等しくなるまでゆっくり加えた。溶液を濃縮して白色固体とした。固体をメタノール（２×１００ｍＬ）で洗浄し、ろ過した。ろ液をシリカ（２テーブルスプーン）に吸収させ、次いで、ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム（シリカカートリッジ，１４００ｍＬまでの領域で０〜２０％ＣＭＡ、次いで１６００ｍＬまでの領域で２０〜３０％ＣＭＡのＣＭＡ：クロロホルム勾配で溶離）を使用するクロマトグラフィーによって精製し、４８ｍｇの１−［４−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−７−（３−モルフォリン−４−イル−３−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オールを白色結晶性固体として得た。融点：２２３〜２２５℃
【０４３４】
【数３４−１】
2008532933.tif 000166
【０４３５】
【数３４−２】
2008532933.tif 000167
（実施例１１３）
３−［４−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］プロパンアミド
【０４３６】
【化１５７】
2008532933.tif 000168
メタノール（７５ｍＬ）中の３−［４−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］プロパンニトリル（４３０ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）を油浴中で５０℃に加熱した。１０％水酸化ナトリウム水溶液（０．３３ｍｍｏｌ）および３０％過酸化水素水溶液（５１６ｍｇ，４．５５ｍｍｏｌ）を加え、反応系を１８時間撹拌した。混合物を周辺温度に冷却し、次いで減圧下濃縮した。得られた個体を水（７０ｍＬ）でスラリーとした。水性混合物をクロロホルム（３５ｍＬ）で洗浄し、濃縮して湿潤固体とし、メタノール（１００ｍＬ）でスラリーとし、ろ過した。ろ液をシリカ（１テーブルスプーン）に吸収させ、ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム（シリカカートリッジ，１４００ｍＬまでの領域で０〜２０％ＣＭＡ、次いで１２００ｍＬまでの領域で２０〜２５％ＣＭＡのＣＭＡ：クロロホルム勾配で溶離）を使用するクロマトグラフィーによって精製した。物質をさらに、ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム（シリカカートリッジ，ジクロロメタン中メタノールの０〜９％勾配で溶離）を使用するクロマトグラフィーによって精製し、１０２ｍｇの３−［４−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］プロパンアミドを白色固体として得た。融点：２２８〜２３０℃
【０４３７】
【数３５−１】
2008532933.tif 000169
【０４３８】
【数３５−２】
2008532933.tif 000170
（実施例１１４）
１−［４−アミノ−７−［３−（１，１−ジオキシドチオモルフォリン−４−イル）−３−オキソプロピル］−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール
【０４３９】
【化１５８】
2008532933.tif 000171
セプタムで密封し、窒素ガスでパージした、１−［４−アミノ−７−［３−（１，１−ジオキシドチオモルフォリン−４−イル）−３−オキソプロピル］−２−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール（６５５ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２５ｍＬ）撹拌溶液に、１．０Ｍの３臭化ホウ素のジクロロメタン（６．６ｍＬ）溶液を、シリンジを介して加えた。得られた混合物を１８時間撹拌した。メタノール（５０ｍＬ）を加え、外洋液を減圧下濃縮した。得られた個体を２．０Ｍのアンモニアのメタノール（７５ｍＬ）溶液に溶解し、次いで減圧下濃縮し固体とした。このステップをさらに２回繰返し、最終濃縮の前にシリカゲル（１テーブルスプーン）を加えた。シリカに吸収された粗生成物を、ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム（シリカカートリッジ，１２００ｍＬまでの領域で０〜２５％ＣＭＡ、次いで１３００ｍＬまでの領域で２５〜４０％ＣＭＡのＣＭＡ：クロロホルム勾配で溶離）を使用するクロマトグラフィーによって精製した。回収された固体を１％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、ろ過し、３２５ｍｇの１−［４−アミノ−７−［３−（１，１−ジオキシドチオモルフォリン−４−イル）−３−オキソプロピル］−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オールをオフホワイト半固体として得た。
【０４４０】
【数３６−１】
2008532933.tif 000172
【０４４１】
【数３６−２】
2008532933.tif 000173
（実施例１１５）
Ｎ−｛３−［４−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］プロピル｝アセタミド
【０４４２】
【化１５９】
2008532933.tif 000174
１−［４−アミノ−７−（３−アミノプロピル）−２−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール（１．２５ｇ，３．５０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（２．４ｍＬ，１７．５ｍｍｏｌ）溶液を氷水浴で０℃に冷却し、無水酢酸（３９３ｍｇ，３．８５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を周辺温度に暖めながら、約１８時間撹拌した。該溶液を減圧下濃縮し、残渣を、１％炭酸ナトリウム水溶液（１２５ｍＬ）とクロロホルム（５０ｍＬ）との間で分配した。順次クロロホルム抽出を、水層に生成物が存在しなくなるまで行った。合わせた有機画分を減圧下濃縮し、メタノール（１００ｍＬ）に溶解した。この溶液に固体炭酸カリウム（３テーブルスプーン）を加え、反応系を還流温度に２時間で加熱した。周辺温度に冷却した後、混合物をろ過し、濃縮し、水（５０ｍＬ）とクロロホルム（５０ｍＬ）との間で分配した。水層に生成物が残らなくなるまで、順次クロロホルム抽出により粗生成物を水性画分から抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム（シリカカートリッジ，１５００ｍＬまでの領域で０〜３０％ＣＭＡ、次いで１０００ｍＬまでの領域で３０％ＣＭＡのＣＭＡ：クロロホルム勾配で溶離）を使用するクロマトグラフィーによって精製し、５７８ｍｇのＮ−｛３−［４−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］プロピル｝アセタミドを白色半固体として得た。
【０４４３】
【数３７−１】
2008532933.tif 000175
【０４４４】
【数３７−２】
2008532933.tif 000176
（実施例１１６）
Ｎ−｛３−［４−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］プロピル｝メタンスルホンアミド
【０４４５】
【化１６０】
2008532933.tif 000177
Ｎ−｛３−［４−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］プロピル｝メタンスルホンアミド（６３０ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２５ｍＬ）溶液をセプタムで密封し、窒素ガスでパージした。１．０Ｍの３臭化ホウ素のジクロロメタン（７．３ｍＬ）溶液を、シリンジを介して加えた。得られた混合物を１８時間撹拌し、メタノール（５０ｍＬ）を加え、該溶液を減圧下濃縮した。得られた個体を２．０Ｍのアンモニアのメタノール（７５ｍＬ）溶液に溶解し、次いで、減圧下濃縮した。このステップをさらに２回繰返し、シリカゲル（１テーブルスプーン）を最終濃縮の前に加えた。シリカに吸収された粗生成物を、ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム（シリカカートリッジ，１２００ｍＬまでの領域で０〜２５％ＣＭＡ、次いで１９００ｍＬまでの領域で２５〜４０％ＣＭＡのＣＭＡ：クロロホルム勾配で溶離）を使用するクロマトグラフィーによって精製した。固体生成物を水洗し、ろ過し、乾燥して、３２５ｍｇのＮ−｛３−［４−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］プロピル｝メタンスルホンアミドを白色固体として得た。融点：２０２〜２０５℃
【０４４６】
【数３８】
2008532933.tif 000178
（実施例１１７）
Ｎ−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−イル］−２−メチルプロパンアミド
【０４４７】
【化１６１】
2008532933.tif 000179
（パートＡ）
オキシ塩化リン（５．４５ｍＬ，５８．５ｍｍｏｌ）を、６−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−オール（１５ｇ，５５．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中のスラリーに加えた。反応混合物を１０分で１００℃に加熱し、次いで周辺温度に冷却した。溶液を氷水（４００ｍＬ）に注ぎ入れ、２０分撹拌した。得られた析出物をろ過し、水洗し、乾燥した。回収した固体を丸底フラスコに移し、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を加えた。トリエチルアミン（１１．６ｍＬ，８３．５ｍｍｏｌ）および１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（５．２１ｇ，５８．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を滴下した。反応系を１６時間撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、１５分撹拌した。得られた黄色個体をろ過紙、乾燥し、１７．２ｇの１−［（６−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ］−２−メチルプロパン−２−オールを黄色固体として得た。
【０４４８】
（パートＢ）
１−［（６−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ］−２−メチルプロパン−２−オール（１７．２ｇ，５０．５ｍｍｏｌ）、トルエン（１５０ｍＬ）およびイソプロパノール（２０ｍＬ）を、トルエンで湿らせた炭素担持５％白金（１．７ｇ）を含むＰａｒｒフラスコに加えた。フラスコを３回排気し、水素を３０ｐｓｉまで充填し、７２時間振盪した。反応混合物をＣＥＬＩＴＥフィルター剤のパッドを通してろ過した。該ＣＥＬＩＴＥをジクロロメタンで数回、次いでメタノールで洗浄した。ろ液を濃縮し、粗１−［（３−アミノ−６−ブロモキノリン−４−イル）アミノ］−２−メチルプロパン−２−オールを褐色油状物として得た。
【０４４９】
（パートＣ）
エトキシアセチルクロライド（６．２ｇ，５０．５ｍｍｏｌ）を、粗１−［（３−アミノ−６−ブロモキノリン−４−イル）アミノ］−２−メチルプロパン−２−オール、ジクロロメタン（５００ｍＬ）およびトリエチルアミン（７ｍＬ，５０．５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。１６時間撹拌した後、水を加え、混合物をさらに２時間撹拌した。画分を分離し、有機画分を水洗し、減圧下濃縮し、エタノール（５００ｍＬ）に再度溶解した。水（１５０ｍＬ）および炭酸カリウム（１０．５ｇ）を加え、混合物を還流温度で３時間加熱した。エタノールを減圧下除去した。残った水性画分を酢酸エチルで抽出し（２×５００ｍＬ）。有機画分を合わせ、水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。アセトニトリルからの再結晶により、１０．４ｇの１−［８−ブロモ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オールを黄褐色粉末として得た。
【０４５０】
（パートＤ）
１−［８−ブロモ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール（０．５５０ｇ，１．４５ｍｍｏｌ）、イソブチルアミド（０．１５０ｇ，１．７４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０５５ｇ，０．２９０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．６４７ｇ，３．０５ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）をシンチレーションバイアルに加えた。１，２−（±）−トランス−ジアミノシクロヘキサン（０．０３５ｍＬ，０．２９０ｍｍｏｌ）を加えた。該バイアルを窒素で洗い流し、テフロン（登録商標）張りのキャップで密封し、１１０℃で７２時間加熱した。該バイアルを周辺温度に冷却し、反応系をジクロロメタンおよびメタノールで希釈した。ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム（シリカカートリッジ，クロロホルム中１〜１５％ＣＭＡの直線勾配で溶離）でのクロマトグラフィーによる精製により、０．３８ｇのＮ−［２−（エトキシメチル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−イル］−２−メチルプロパンアミドを暗色半固体として得た。
【０４５１】
（パートＥ）
３−クロロパーオキシ安息香酸（純度：６０％，０．２８３ｇ，１．０ｍｍｏｌ）をＮ−［２−（エトキシメチル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−イル］−２−メチルプロパンアミド（０．３８０ｇ，１．０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液に加え、反応系を１時間撹拌した。混合物を氷浴で冷却し、水酸化アンモニウム（３ｍＬ）を加えた。１５分間撹拌した後、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（０．１９０ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７２時間撹拌した。画分を分離し、水性画分をクロロホルムで抽出した。合わせた有機画分を食塩水で洗浄し、ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム（シリカカートリッジ，クロロホルム中、２〜２０％ＣＭＡの直線勾配で溶離）を使用するクロマトグラフィーによって精製した。アセトニトリルからの再結晶により、０．２３１ｇのＮ−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−イル］−２−メチルプロパンアミドをオフホワイト固体として得た。融点：２５９〜２６１℃
【０４５２】
【数３９】
2008532933.tif 000180
（実施例１１８）
Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−エチル−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］エチル｝メタンスルホンアミド
【０４５３】
【化１６２】
2008532933.tif 000181
（パートＡ）
撹拌棒を備える厚肉ガラス管に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６４ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（５０ｍＬ）、Ｎ−ビニルフタルイミド（１．１９ｇ，６．８９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．４ｍＬ，１７ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（２６０ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）および１−（７−ブロモ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（２．００ｇ，５．７４ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物を窒素でパージし、管を密封し、油浴中、１２０℃で１６時間加熱した。反応を周辺温度に冷却し、シリカゲル（２０ｇ）を加え、次いで減圧下で濃縮した。シリカに吸収させたサンプルを、ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム（シリカカートリッジ，ジクロロメタン中メタノールの０〜７％勾配で溶離）を使用するクロマトグラフィーによって精製した。回収した固体を１％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、１．９５ｇの２−｛２−［２−エチル−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］エテニル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを明黄色固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４４１（Ｍ＋Ｈ）＋
（パートＢ）
ガラス製Ｐａｒｒ容器に、１０％炭素担持パラジウム（０．４ｇ）、メタノール（７５ｍＬ）および２−｛２−［２−エチル−ｌ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］エテニル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１．９ｇ，４．３ｍｍｏｌ）を充填した。容器を排気し、水素ガス（４０ｐｓｉ，２．８×１０５Ｐａ）を充填した。反応系を５０℃で約１８時間振盪し、次いで周辺温度に冷却した。反応混合物をろ過し、次いで減圧下濃縮し、１．９ｇの２−｛２−［２−エチル−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］エチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを明黄色固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４４３（Ｍ＋Ｈ）＋
（パートＣ）
ジクロロメタン（７５ｍＬ）中の２−｛２−［２−エチル−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］エチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１．９０ｇ，４．２９ｍｍｏｌ）を３−クロロパーオキシ安息香酸（純度：６０％，１．２４ｇ，４．７２ｍｍｏｌ）と混合し、反応系を１８時間撹拌した。濃水酸化アンモニウム（４０ｍＬ）を加え、混合物をさらに１０分激しく撹拌した。ｐ−トルエンスルホニルクロライド（９００ｍｇ，４．７２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに１時間撹拌した。画分を分離し、水性画分をクロロホルムで抽出した（３×５０ｍＬ）。引き続き、合わせた有機画分を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下濃縮した。ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム（シリカカートリッジ，ジクロロメタン中メタノールの０〜８％勾配で溶離）を使用するクロマトグラフィーにより精製し、１．０５ｇの２−｛２−［４−アミノ−２−エチル−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］エチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンをオフホワイト泡状物として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４５８（Ｍ＋Ｈ）＋
（パートＤ）
２−｛２−［４−アミノ−２−エチル−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］エチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１．０５ｇ，２．２９ｍｍｏｌ）を２：１エタノール：テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中に溶解し、ヒドラジン水和物（１５０ｍｇ，２．９８ｍｍｏｌ）と混合し、還流温度で３時間加熱した。さらにヒドラジン水和物（０．２５ｍＬ）を加え、溶液をさらに１８時間還流した。反応混合物を周辺温度に冷却し、ろ過した。粗固体をジクロロメタン（７５ｍＬ）中でトリエチルアミン（２．１ｍＬ，１５．３ｍｍｏｌ）と混合し、該溶液を氷／水浴中で０℃に冷却した。メタンスルホン酸無水物（５８５ｍｇ，３．３５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を周辺温度に暖めながら、約１８時間撹拌した。該溶液を減圧下濃縮し、残渣を１％炭酸ナトリウム水溶液（１２５ｍＬ）でスラリーとした。水性画分中に生成物が存在しなくなるまで、水性混合物をクロロホルム（５０ｍＬ）で抽出した。引き続き、合わせた有機画分を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下濃縮し、ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム（シリカカートリッジ，１２００ｍＬまでの領域で０〜２５％ＣＭＡ、次いで１１００ｍＬまでの領域で２５〜３０％ＣＭＡのＣＭＡ：クロロホルム勾配によって溶離）を使用するクロマトグラフィーによって精製した。アセトニトリルでの最終再結晶により、３２８ｍｇのＮ−｛２−［４−アミノ−２−エチル−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］エチル｝メタンスルホンアミドをオフホワイト固体として得た。融点：１４９〜１５２℃
【０４５４】
【数４０】
2008532933.tif 000182
（実施例１１９）
１−｛３−［４−アミノ−８−（２−アミノエチル）−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピル｝ピロリジン−２−オン
【０４５５】
【化１６３】
2008532933.tif 000183
（パートＡ）
撹拌棒を備える厚肉ガラス管に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１７ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（５０ｍＬ）、Ｎ−ビニルフタルイミド（７１６ｍｇ，４．１３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．６ｍＬ，１１ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（６９ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）および１−｛３−［８−ブロモ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピル｝ピロリジン−２−オン（１．６２ｇ，３．７６ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物を窒素でパージし、管を密封し、油浴中、１２０℃で１５時間加熱した。反応系を周辺温度に冷却し、メタノール（５０ｍＬ）およびクロロホルム（５０ｍＬ）を加えた。０．２ミクロンＰＴＦＥ膜を通してろ過した後、溶液を減圧下濃縮し、次いで、ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム（シリカカートリッジ，ジクロロメタン中メタノールの０〜８％勾配で溶離）を使用するクロマトグラフィーによって精製し、２．０ｇの２−（２−｛２−（２−メトキシエチル）−１−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−イル｝エテニル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを明黄色固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５２４（Ｍ＋Ｈ）＋
（パートＢ）
ガラス製Ｐａｒｒ容器に、１０％炭素担持パラジウム（０．２ｇ）、メタノール（７５ｍＬ）および２−（２−｛２−（２−メトキシエチル）−１−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−イル｝エテニル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２．０ｇ，３．８ｍｍｏｌ）を充填した。容器を排気し、水素ガス（４０ｐｓｉ，２．８×１０５Ｐａ）を充填した。反応系を５０℃で約１８時間振盪した。周辺温度に冷却した後、反応混合物をろ過し、次いで減圧下濃縮し、２．１ｇの２−（２−｛２−（２−メトキシエチル）−１−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−イル｝エチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２６（Ｍ＋Ｈ）＋
（パートＣ）
ジクロロメタン（７５ｍＬ）中の２−（２−｛２−（２−メトキシエチル）−１−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−イル｝エチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２．１ｇ，３．８ｍｍｏｌ）を、３−クロロパーオキシ安息香酸（純度：６０％，２．０ｇ，７．５ｍｍｏｌ）と混合し、反応系を１８時間撹拌した。濃水酸化アンモニウム（４０ｍＬ）を加え、混合物をさらに１０分激しく撹拌し、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（７９１ｍｇ，４．１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに１時間撹拌した。画分を分離し、水性画分をクロロホルムで抽出した（１０×３５ｍＬ）。引き続き、合わせた有機画分を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、２．２ｇの２−（２−｛４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−イル｝エチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）ジオンをオフホワイト泡状物として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５４１（Ｍ＋Ｈ）＋
（パートＤ）
２−（２−｛４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−イル｝エチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）ジオン（２．２ｇ，４．１ｍｍｏｌ）を２：１エタノール：テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン水和物（４１０ｍｇ，８．２ｍｍｏｌ）と混合し、還流温度で３時間加熱した。さらにヒドラジン水和物（０．２５ｍＬ）を加え、溶液をさらに１．５時間還流した。反応を周辺温度に冷却し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム（シリカカートリッジ，３．８Ｌまでの領域で０〜４０％ＣＭＡ：クロロホルム勾配により溶離）を使用するクロマトグラフィーによる精製によって、６５０ｍｇの１−｛３−［４−アミノ−８−（２−アミノエチル）−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピル｝ピロリジン−２−オンをオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１１（Ｍ＋Ｈ）＋
（実施例１２０）
２−エチル−７−［２−（メチルスルホニル）エチル］）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【０４５６】
【化１６４】
2008532933.tif 000184
（パートＡ）
撹拌棒を備える厚肉ガラス管に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１５ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）、メチルビニルスルホン（１５０ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５３ｍＬ，３．８ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（２３ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）および７−ブロモ−２−エチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（５００ｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物を窒素でパージし、管を密封し、油浴中、１２０℃で１６時間加熱した。反応混合物を周辺温度に冷却し、次いで減圧下濃縮した。得られた個体をクロロホルム（１００ｍＬ）と１％炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）との間で分配した。画分を分離し、水性画分をクロロホルムで抽出した（２×５０ｍＬ）。引き続き、合わせた有機画分を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム（シリカカートリッジ，１２００ｍＬまでの領域で０〜１５％ＣＭＡ、次いで１１００ｍＬまでの領域で１５〜２０％ＣＭＡのＣＭＡ：クロロホルム勾配で溶離）を使用するクロマトグラフィーによって精製した。メタノールからの再結晶によって、３１５ｍｇの２−エチル−７−［２−（メチルスルホニル）エテニル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを淡黄色固体として得た。
【０４５７】
【数４１】
2008532933.tif 000185
（パートＢ）
ガラス製Ｐａｒｒ容器に、１０％炭素担持パラジウム（０．２ｇ）、メタノール（２５ｍＬ）、エタノール（２５ｍＬ）および２−エチル−７−［２−（メチルスルホニル）エテニル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（３１５ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）を充填した。容器を排気し、水素ガス（４０ｐｓｉ，２．８×１０５Ｐａ）を充填する。反応系を５０℃約１８時間振盪し、次いで周辺温度に冷却した。反応混合物をろ過し、減圧下濃縮し、ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム（シリカカートリッジ，１０００ｍＬまでの領域で０〜１０％ＣＭＡ、次いで１０００ｍＬまでの領域で１０〜２５％ＣＭＡのＣＭＡ：クロロホルム勾配により溶離）を使用するクロマトグラフィーによって精製した。アセトニトリルからの最終再結晶により、１２５ｍｇの２−エチル−７−［２−（メチルスルホニル）エチル］）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを白色結晶性固体として得た。融点：２４６．５〜２４９．０℃
【０４５８】
【数４２】
2008532933.tif 000186
（実施例１２１）
３−［４−アミノ−２−エチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］プロパンニトリル
【０４５９】
【化１６５】
2008532933.tif 000187
（パートＡ）
撹拌棒を備える厚肉ガラス管に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２２５ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１５ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）、アクリロニトリル（１．２０ｇ，２２．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８．６ｍＬ，６２ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（９３５ｍｇ，３．１０ｍｍｏｌ）および７−ブロモ−２−エチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（８．００ｇ，２０．５ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物を窒素でパージし、管を密封し、１２０℃で約１８時間加熱した。反応を周辺温度に冷却し、メタノール（１００ｍＬ）を加えた。反応系をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた個体を１％炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、次いで水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム（シリカカートリッジ，１５００ｍＬまでの領域で０〜１５％ＣＭＡ、次いで２．４Ｌまでの領域で１５〜２５％ＣＭＡのＣＭＡ：クロロホルム勾配で溶離）を使用したクロマトグラフィーによって精製し、５．２ｇの３−［４−アミノ−２−エチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］プロプ−２−ペンニトリルのシスおよびトランス異性体の混合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３６２（Ｍ＋Ｈ）＋
（パートＢ）
ガラス製Ｐａｒｒ容器に、１０％炭素担持パラジウム（０．０５ｇ）、メタノール（２０ｍＬ）および３−［４−アミノ−２−エチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］プロプ−２−ペンニトリル（１００ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を充填した。容器を排気し、水素ガス（４０ｐｓｉ，２．８×１０５Ｐａ）を充填した。反応系を５０℃で約１８時間振盪し、次いで周辺温度に冷却した。引き続き、反応混合物をろ過し、減圧下濃縮し、ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム（シリカカートリッジ，０〜３０％ＣＭＡのＣＭＡ：クロロホルム勾配で溶離）を使用するクロマトグラフィーによって精製した。アセトニトリルからの最終再結晶によって、７１ｍｇの３−［４−アミノ−２−エチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］プロパンニトリルを白色固体として得た。融点：２７３〜２７５℃
【０４６０】
【数４３】
2008532933.tif 000188
（実施例１２２）
３−［４−アミノ−２−エチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］プロパンアミド
【０４６１】
【化１６６】
2008532933.tif 000189
３−［４−アミノ−２−エチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］プロパンニトリル（５９０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）、１０％水酸化ナトリウム水溶液（１３２ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）および３０％過酸化水素水（５１６ｍｇ，４．５５ｍｍｏｌ）をメタノール（７５ｍＬ）中で混合し、反応系を５０℃で１８時間加熱した。混合物を減圧下濃縮し、次いでクロロホルム（７５ｍＬ）と水（７５ｍＬ）との間で分配した。画分を分離し、水性画分をクロロホルムで抽出した（３×２５ｍＬ）。引き続き、合わせた有機画分を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮乾燥し、ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム（シリカカートリッジ，ジクロロメタン中１０％メタノール２Ｌで溶離）を使用するクロマトグラフィーによって精製した。アセトニトリルからの最終再結晶により、３５ｍｇの３−［４−アミノ−２−エチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］プロパンアミドをオフホワイト固体として得た。融点：１９７〜１９９℃
【０４６２】
【数４４−１】
2008532933.tif 000190
【０４６３】
【数４４−２】
2008532933.tif 000191
（実施例１２３）
７−（３−アミノプロピル）−２−エチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【０４６４】
【化１６７】
2008532933.tif 000192
ガラス製Ｐａｒｒ容器に
１０％炭素担持パラジウム（１ｇ）、メタノール（５０ｍＬ）、３−［４−アミノ−２−エチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］プロプ−２−ペンニトリル（４．０ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（６．３ｇ，５５ｍｍｏｌ）を充填した。容器を排気し、水素ガス（４０ｐｓｉ，２．８×１０５Ｐａ）を充填し、約１８時間振盪した。混合物をろ過し、減圧下濃縮し、黄色油状物とした。該油状物を１０％塩酸水溶液に溶解し、１８時間撹拌した。クロロホルム（１００ｍＬ）を加え、続いてｐＨが１１と同等になるまで炭酸カリウムの添加を行い、水性画分をクロロホルムで抽出した（４×５０ｍＬ）。引き続き、合わせた有機画分を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下濃縮した。アセトニトリルからの再結晶により、３．５５ｇの所望の生成物を白色固体として得た。さらに、この物質の少量を、ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム（シリカカートリッジ，１０００ｍＬまでの領域で０〜３０％ＣＭＡ、次いで１０００ｍＬまでの領域で３０％ＣＭＡのＣＭＡ：クロロホルム勾配により溶離）を使用するクロマトグラフィーによって精製した。アセトニトリルからの最終再結晶により、７−（３−アミノプロピル）−２−エチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを白色固体として得た。融点：２１７−２２０℃
【０４６５】
【数４５−１】
2008532933.tif 000193
【０４６６】
【数４５−２】
2008532933.tif 000194
（実施例１２４）
Ｎ−｛３−［４−アミノ−２−エチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］プロピル｝メタンスルホンアミド
【０４６７】
【化１６８】
2008532933.tif 000195
７−（３−アミノプロピル）−２−エチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（５００ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４１０ｍｇ，４．１ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸無水物（２６０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）中、０℃と混合し、反応系を約１８時間撹拌した。炭酸ナトリウム水溶液（１％，５０ｍＬ）を加え、反応混合物をさらに１時間撹拌した。画分を分離し、水性画分をクロロホルムで抽出した（３×２０ｍＬ）。次いで、合わせた有機画分を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム（シリカカートリッジ，１５００ｍＬまでの領域で０〜２０％ＣＭＡ、次いで５００ｍＬまでの領域で２０％ＣＭＡのＣＭＡ：クロロホルム勾配により溶離）を使用するクロマトグラフィーによって精製した。アセトニトリルからの最終再結晶によって、１６５ｍｇのＮ−｛３−［４−アミノ−２−エチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］プロピル｝メタンスルホンアミドを白色固体として得た。融点：１６８〜１７０℃
【０４６８】
【数４６−１】
2008532933.tif 000196
【０４６９】
【数４６−２】
2008532933.tif 000197
（実施例１２５）
Ｎ−｛３−［４−アミノ−２−エチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］プロピル｝アセタミド
【０４７０】
【化１６９】
2008532933.tif 000198
７−（３−アミノプロピル）−２−エチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（５００ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４１０ｍｇ，４．１ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１５３ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中、０℃で混合し、反応系を約１８時間撹拌した。炭酸ナトリウム水溶液（１％，５０ｍＬ）を加え、反応混合物をさらに１時間撹拌した。画分を分離し、水性画分をクロロホルムで抽出した（３×２０ｍＬ）。引き続き、合わせた有機画分を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム（シリカカートリッジ，２０００ｍＬまでの領域で０〜１５％ＣＭＡ、次いで５００ｍＬまでの領域で１５〜２０％ＣＭＡのＣＭＡ：クロロホルム勾配により溶離）を使用するクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物をさらにＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム（シリカカートリッジ，ジクロロメタン中のメタノールの０〜８％勾配により溶離）を使用するクロマトグラフィーによって精製した。アセトニトリルからの最終再結晶により、１４２ｍｇのＮ−｛３−［４−アミノ−２−エチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］プロピル｝アセタミを白色固体として得た。融点：２０９〜２１１℃
【０４７１】
【数４７−１】
2008532933.tif 000199
【０４７２】
【数４７−２】
2008532933.tif 000200
（実施例１２６）
Ｎ−｛３−［４−アミノ−２−エチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］プロピル｝−Ｎ’−イソプロピルウレア
【０４７３】
【化１７０】
2008532933.tif 000201
７−（３−アミノプロピル）−２−エチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（５００ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４１０ｍｇ，４．１ｍｍｏｌ）およびイソプロピルイソシアネート（１２８ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）中、０℃で混合し、反応系を約１８時間撹拌した。炭酸ナトリウム水溶液（１％，５０ｍＬ）を加え、反応混合物をさらに１時間撹拌した。画分を分離し、水性画分をクロロホルムで抽出した（３×２０ｍＬ）。引き続き、合わせた有機画分を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム（シリカカートリッジ，２０００ｍＬまでの領域で０〜２０％ＣＭＡのＣＭＡ：クロロホルム勾配で溶離）を使用するクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物をさらに、ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム（シリカカートリッジ，１５００ｍＬまでの領域でジクロロメタン中１０％メタノールによって溶離）を使用するクロマトグラフィーによって精製した。アセトニトリルからの再結晶による最終精製により、１４２ｍｇのＮ−｛３−［４−アミノ−２−エチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］プロピル｝−Ｎ−イソプロピルウレアを白色固体として得た。融点：２１３〜２１６℃
【０４７４】
【数４８−１】
2008532933.tif 000202
【０４７５】
【数４８−２】
2008532933.tif 000203
（実施例１２７）
１−イソブチル−８−｛［（３−メトキシベンジル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【０４７６】
【化１７１】
2008532933.tif 000204
（パートＡ）
１−イソブチル−８−ビニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（５００ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却した。オゾンを該溶液に１０分間バブリングした。さらに冷却しながら、反応系を酸素で１５分パージし、ジメチルスルフィド（０．７ｍＬ，９．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を周辺温度に暖め、次いで減圧下濃縮した。残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、１％炭酸ナトリウム水溶液（２×１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた水性画分をクロロホルム（３×２０ｍＬ）で抽出し、引き続き乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム（シリカカートリッジ，ジクロロメタン中０〜６％メタノールの勾配で溶離）を使用するクロマトグラフィーによって精製し、２３７ｍｇの４−アミノ−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルバルデヒドをオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６９（Ｍ＋Ｈ）＋
（パートＢ）
４−アミノ−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルバルデヒド（２３７ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）および３−メトキシベンジルアミン（１００ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍＬ）およびジクロロメタン（１ｍＬ）中で混合した。該溶液を窒素ガスでパージし、１ＭのナトリウムシアノボロハイドライドのＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を加えた。反応系を３０分撹拌した。追加のナトリウムシアノボロハイドライドのＴＨＦ溶液（１Ｍ，１ｍＬ）を加え、反応系をさらに１５分撹拌した。炭酸ナトリウム水溶液（１％，０．２５ｍＬ）を加え、反応系を７日間撹拌した。溶剤を減圧下で除去し、ほぼ同量のクロロホルムと水とを加えた。画分を分離し、引き続き有機画分を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム（シリカカートリッジ，０〜２０％ＣＭＡのＣＭＡ：クロロホルム勾配で溶離）を使用するクロマトグラフィーによって精製した。アセトニトリルからの再結晶により、２５ｍｇの１−イソブチル−８−｛［（３−メトキシベンジル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンをオフホワイト固体として得た。融点：１２５〜１２６℃
【０４７７】
【数４９】
2008532933.tif 000205
（実施例１２８）
（２Ｅ）−３−［４−アミノ−２−エチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロプ−２−エナミド
【０４７８】
【化１７２】
2008532933.tif 000206
撹拌棒を備えた厚肉ガラス容器に、７−ブロモ−２−エチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（０．５８ｇ，１．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）温溶液を充填した。該溶液に、連続して、酢酸パラジウム（３７ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）およびトリ−オルソ−トリルホスフィン（９１ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液、トリエチルアミン（３．０ｅｑ，０．６ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（１７８ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液を加えた。該反応混合物を窒素でパージした。容器を密封し、１２０℃で１８時間加熱した。反応系を周辺温度に冷却し、次いで減圧下、濃縮乾燥した。得られた個体をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸カリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。画分を分離し、有機画分を濃縮乾燥した。得られたオフホワイト固体を、ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム（シリカカートリッジ，０〜１５％ＣＭＡ／クロロホルム）を使用するクロマトグラフィーによって精製した。アセトニトリルからの最終再結晶により、３９０ｍｇの（２Ｅ）−３−［４−アミノ−２−エチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロプ−２−エナミドをオフホワイト結晶性固体として得た。融点：＞２６０℃
【０４７９】
【数５０】
2008532933.tif 000207
（実施例１２９）
３−［４−アミノ−２−エチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
【０４８０】
【化１７３】
2008532933.tif 000208
ガラス製Ｐａｒｒボトルに、エタノール（１０ｍＬ）で湿らせた１０％炭素担持パラジウム（０．１ｇ）および（２Ｅ）−３−［４−アミノ−２−エチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロプ−２−エナミド（０．３２ｇ，０．７８ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）スラリーを充填した。該容器をＰａｒｒ装置上に置き、排気し、水素（５５ｐｓｉ）を充填した。混合物を周辺温度で４８時間振盪した。反応混合物を、０．２ミクロンＰＴＦＥ膜フィルターを通してろ過し、ろ液をメタノール（１００ｍＬ）で濯いだ。ろ液を減圧下、濃縮乾燥した。得られた個体をアセトニトリルから再結晶し、２２０ｍｇの３−［４−アミノ−２−エチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミドを白色結晶性固体として得た。融点：２１９〜２２０℃
【０４８１】
【数５１】
2008532933.tif 000209
（実施例１３０）
２−エチル−７−［（１Ｅ）−３−モルフォリン−４−イル−３−オキソプロプ−１−エニル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【０４８２】
【化１７４】
2008532933.tif 000210
撹拌棒を備えた厚肉ガラス容器に、７−ブロモ−２−エチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（５８４ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）温溶液を充填した。該溶液に、連続して、酢酸パラジウム（３７ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）およびトリ−オルソ−トリルホスフィン（９１ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液、トリエチルアミン（０．６ｍＬ）および４−アクリロイルモルフォリン（２５４ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を窒素でパージした。容器を密封し、１２０℃で１８時間加熱した。反応を周辺温度に冷却し、次いで減圧下、濃縮乾燥した。得られた個体をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸カリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。画分を分離し、有機画分を減圧下、濃縮乾燥した。得られた個体を、ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム（シリカカートリッジ，０〜１５％ＣＭＡ／クロロホルム）を使用するクロマトグラフィーによって精製した。アセトニトリルからの最終再結晶により、３４５ｍｇの２−エチル−７−［（１Ｅ）−３−モルフォリン−４−イル−３−オキソプロプ−１−エニル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを白色結晶性固体として得た。融点：＞２６０℃
【０４８３】
【数５２】
2008532933.tif 000211
（実施例１３１）
エチル（２Ｅ）−３−［４−アミノ−２−エチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］プロプ−２−エノエート
【０４８４】
【化１７５】
2008532933.tif 000212
撹拌棒を備えた厚肉ガラス容器に、７−ブロモ−２−エチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（２．５ｇ，６．４２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）温溶液を充填した。該溶液に、連続して、酢酸パラジウム（１４４ｍｇ，０．６４２ｍｍｏｌ）およびトリ−オルソ−トリルホスフィン（３９０ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液、トリエチルアミン（２．７ｍＬ）およびエチルアクリレート（０．７７ｇ，７．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を窒素でパージした。溶液を密封し、１２０℃で１８時間加熱した。反応系を周辺温度に冷却し、次いで減圧下、濃縮乾燥した。得られた個体をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸カリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。画分を分離し、有機画分を減圧下、濃縮乾燥した。得られたオフホワイト固体を、ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム（シリカカートリッジ，０〜１５％ＣＭＡ／クロロホルム）を使用するクロマトグラフィーによって精製した。アセトニトリルからの最終再結晶により、１．９ｇのエチル（２Ｅ）−３−［４−アミノ−２−エチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］プロプ−２−エノエートをオフホワイト結晶性固体として得た。融点：２０９〜２１０℃
【０４８５】
【数５３】
2008532933.tif 000213
（実施例１３２）
エチル３−［４−アミノ−２−エチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］プロパノエート
【０４８６】
【化１７６】
2008532933.tif 000214
ガラス製Ｐａｒｒボトルに、エタノール（１０ｍＬ）で湿らせた１０％炭素担持パラジウム（０．２ｇ）およびエチル（２Ｅ）−３−［４−アミノ−２−エチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］プロプ−２−エノエート（１．８１ｇ，４．４ｍｍｏｌ）のエタノール（２５０ｍＬ）スラリーを充填した。該容器をＰａｒｒ装置上に置き、排気し、水素（５５ｐｓｉ）を充填した。混合物を周辺温度で４８時間振盪した。反応混合物を、０．２ミクロンＰＴＦＥ膜フィルターを通してろ過し、ろ液をエタノール（３００ｍＬ）で濯いだ。ろ液を減圧下、濃縮乾燥した。アセトニトリルからの再結晶により、１．５１ｇのエチル３−［４−アミノ−２−エチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］プロパノエートを白色結晶性固体として得た。融点：１７２〜１７３℃
【０４８７】
【数５４−１】
2008532933.tif 000215
【０４８８】
【数５４−２】
2008532933.tif 000216
（実施例１３３）
４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−カルバルデヒド
【０４８９】
【化１７７】
2008532933.tif 000217
（パートＡ）
撹拌棒を備える丸底フラスコに１−［４−アミノ−７−ブロモ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール（１．１８ｇ，３．０ｍｍｏｌ）、１−プロパノール（３０ｍＬ）、カリウムビニルトリフルオロボラート（０．４ｇ，３．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．２５ｍＬ，９．０ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（Ｐｄ（ｄｐｐｆ））（１１ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物を８０℃で６６時間加熱した。反応混合物を周辺温度に冷却し、次いで減圧下、濃縮乾燥した。固体をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸カリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。画分を分離し、有機画分を濃縮乾燥した。オフホワイト固体を、ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム（シリカカートリッジ，０〜１５％ＣＭＡ／クロロホルム）を使用するクロマトグラフィーによって精製した。アセトニトリルからの再結晶により、０．３１ｇの１−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−７−ビニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オールをオフホワイト結晶性固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３４１（Ｍ＋Ｈ）＋
（パートＢ）
丸底フラスコに、１−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−７−ビニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール（０．２６ｇ，０．７６ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１００ｍＬ）を充填した。得られた個体をドライアイス／アセトン浴で冷却した。オゾンを反応混合物に１０分バブリングした。反応混合物を、酸素で５分、次いで窒素でさらに１０分パージした。トリフェニルホスフィン（０．４ｇ，１．５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を一度に加えた。ドライアイス／アセトン浴を取り除き、反応混合物を周辺温度に置き１８時間暖めた。反応  混合物を減圧下、濃縮乾燥した。得られた個体を、ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム（シリカカートリッジ，０〜１５％ＣＭＡ／クロロホルム）を使用するクロマトグラフィーによって精製した。アセトニトリルからの最終再結晶により、３０ｍｇの４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−カルバルデヒドをオフホワイト結晶性固体として得た。融点：２０３〜２０５℃
【０４９０】
【数５５】
2008532933.tif 000218
（実施例１３４）
３−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］プロパン−１−オール
【０４９１】
【化１７８】
2008532933.tif 000219
撹拌棒を備える丸底フラスコに、エチル３−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］プロパノエート（１．０ｇ，２．４ｍｍｏｌ）および無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を充填した。反応混合物を氷浴で冷却した。リチウムアルミニウムハイドライド（９２ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。２時間後、さらにリチウムアルミニウムハイドライド（９２ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。氷浴を取り除き、反応混合物を放置し周辺温度に暖めた。反応を水（１ｍＬ）、１０％水酸化ナトリウム溶液（１ｍＬ）および水（３ｍＬ）の連続的滴下によりクエンチした。反応混合物を周辺温度で１８時間保ち、次いでジエチルエーテルおよび水で希釈した。画分を分離し、水性画分をジエチルエーテル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機画分の全てを合わせ、減圧下濃縮乾燥した。ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム（シリカカートリッジ，０〜２０％ＣＭＡ／クロロホルム）を使用するクロマトグラフィーによって精製し、０．８ｇの３−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］プロパン−１−オールを白色結晶性固体として得た。融点：１７７〜１７８℃
【０４９２】
【数５６】
2008532933.tif 000220
（実施例１３５）
１−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−７−（３−モルフォリン−４−イルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール
【０４９３】
【化１７９】
2008532933.tif 000221
（パートＡ）
３−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］プロパン−１−オール（０．３９ｇ，１．０５ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）溶液を撹拌しながら氷浴で冷却した。４−ジメチルアミノピリジン（１２．８ｍｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸無水物（２０４ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌後、反応は完了せず、追加のメタンスルホン酸無水物を加えた（２０４ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）。さらに２時間撹拌したが、反応はまた完了せず、さらにメタンスルホン酸無水物を加えた（２０４ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）。冷却浴を取り除き、反応系を１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下、濃縮乾燥した。得られた個体をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸カリウム水溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。画分を分離し、有機画分を濃縮し、０．３ｇの３−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］プロピルメタンスルホネートを淡金色固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４５１（Ｍ＋Ｈ）＋
（パートＢ）
撹拌棒を備える丸底フラスコに、３−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］プロピルメタンスルホネート（０．２４ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）を充填した。モルフォリン（０．２３ｇ，２．７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を７５℃で１８時間加熱し、次いで周辺温度に冷却した。減圧下濃縮した後、得られた固体をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸カリウム（５０ｍＬ）で洗浄した。画分を分離し、有機画分を濃縮乾燥した。固体をＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム（シリカカートリッジ，０〜２５％のＣＭＡ／クロロホルム）を使用するクロマトグラフィーによって精製した。該物質をさらにＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム（シリカカートリッジ，１０％のメタノール／ジクロロメタン）を使用する第二クロマトグラフィー処置によって精製した。アセトニトリルからの最終再結晶によって、０．１ｇの１−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−７−（３−モルフォリン−４−イルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オールを白色結晶性固体として得た。融点：１３２〜１３３℃
【０４９４】
【数５７】
2008532933.tif 000222
（代表的化合物）
実施例において先に記載した化合物のいくつかを含むある代表的化合物は、以下の式（ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩｅまたはＩＩｆ）および以下のＲ１およびＲ２置換基を有し、表の各行は、式ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩｅまたはＩＩｆと適合し、本発明の特定の実施形態を表す。
【０４９５】
【化１８０】
2008532933.tif 000223
【０４９６】
【表１３】
2008532933.tif 000224
【０４９７】
【表１４】
2008532933.tif 000225
実施例において先に記載した化合物のいくつかを含むある代表的化合物は、以下の式（ＩＩｉ、ＩＩｊ、ＩＩｋ、ＩＩｍ、ＩＩｎ、ＩＩｏ、ＩＩｐ、ＩＩｑ、ＩＩｒまたはＩＩｓ）および以下のＲ１およびＲ２置換基を有し、表の各行は、式ＩＩｉ、ＩＩｊ、ＩＩｋ、ＩＩｍ、ＩＩｎ、ＩＩｏ、ＩＩｐ、ＩＩｑ、ＩＩｒまたはＩＩｓと適合し、本発明の特定の実施形態を表す。
【０４９８】
【化１８１】
2008532933.tif 000226
【０４９９】
【表１５】
2008532933.tif 000227
【０５００】
【表１６】
2008532933.tif 000228
【０５０１】
【表１７】
2008532933.tif 000229
【０５０２】
【表１８】
2008532933.tif 000230
実施例において先に記載した化合物のいくつかを含むある代表的化合物は、以下の式ＩＩｔおよび以下のＲ２およびＲ３置換基を有し、表の各行は、式ＩＩｔと適合し、本発明の特定の実施形態を表す。
【０５０３】
【化１８２】
2008532933.tif 000231
【０５０４】
【表１９】
2008532933.tif 000232
【０５０５】
【表２０】
2008532933.tif 000233
【０５０６】
【表２１】
2008532933.tif 000234
【０５０７】
【表２２】
2008532933.tif 000235
本発明の化合物は、以下に記載する方法の１つを使用して試験を行った場合、ヒトにおけるインターフェロンαおよび／または腫瘍壊死因子αの産生を誘発することによるサイトカイン生合成を調節することが発見された。
【０５０８】
（ヒト細胞におけるサイトカイン誘発）
インビトロでヒト血球装置を使用して、サイトカイン誘発を検査する。活性は、Ｔｅｓｔｅｒｍａｎら、「Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｉｏｒｓ  Ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ  ａｎｄ  Ｓ−２７６０９」，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，５８，３６５−３７２（１９９５年９月）に記載するように、培養媒体に分泌するインターフェロン（α）および腫瘍壊死因子（α）（それぞれＩＦＮ−αおよびＴＮＦ−α）の測定に基づく。
【０５０９】
（培養のためのヒト血球製剤）
健康なヒトドナーからの全血を、静脈穿刺によって、ＥＤＴＡを含む真空チューブまたはシリンジに集める。末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、ＨＩＳＴＯＰＡＱＵＥ−１０７７（Ｓｉｇｍａ社，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）またはＦｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ  Ｐｌｕｓ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）を使用して、濃度勾配遠心法によって、全血から分離する。血液を、Ｄｕｌｂｅｃｃｏの燐酸緩衝生理食塩水（ＤＰＢＳ）またはＨａｎｋの平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）で１：１に希釈する。あるいは、全血を、濃度勾配媒体を含むＡｃｃｕｓｐｉｎ（Ｓｉｇｍａ社）またはＬｅｕｃｏＳｅｐ（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ社，Ｌｏｎｇｗｏｏｄ，ＦＬ）フリット遠心管中に置く。ＰＢＭＣ層を集め、ＤＰＢＳまたはＨＢＳＳで２回洗浄し、４×１０６細胞／で、完全ＲＰＭＩ中に再懸濁する。ＰＢＭＣ懸濁物を、試験化合物を含む同容量のＲＰＭＩ完全媒体を含む９６ウェル平底無菌組織培養プレートに加える。
【０５１０】
（化合物の調整）
化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に可溶化する。ＤＭＳＯ濃度は、培養ウェルへの添加のために、最終濃度１％をこえるべきではない。一般的に、化合物は、３０〜０．０１４μＭの範囲の濃度で試験する。コントロールは、媒体のみを含む細胞試料、ＤＭＳＯのみ（化合物を含まず）を含む細胞試料、および対照化合物を含む細胞試料を含む。
【０５１１】
（培養）
試験化合物の溶液を、６０μＭで、完全ＲＰＭＩを含む第１ウェルに加え、ウェル内で連続する３倍希釈を作る。次いで、同容量のＰＢＭＣ懸濁物を該ウェルに加え、試験化合物濃度を所望の範囲（普通、３０〜０．０１４μＭ）にする。ＰＢＭＣ懸濁物の最終濃度は、２×１０６細胞／ｍＬである。プレートを無菌プラスチック蓋で多い、ゆっくりと混合し、次いで５％二酸化炭素雰囲気中、３７℃で１８〜２４時間培養する。
【０５１２】
（分離）
培養の後、プレートを４０℃で、１０分、１０００ｒｐｍ（約２００×ｇ）で遠心分離する。細胞を含まない培養上澄液を除去し、無菌ポリプロピレンチューブに移す。試料を分析まで、−３０〜−７０°Ｃで維持する。試料は、ＩＦＮ−αに関してＥＬＩＳＡによって、ＴＮＦ−αに関してＩＧＥＮ／ＢｉｏＶｅｒｉｓアッセイによって分析する。
【０５１３】
（インターフェロン（α）および腫瘍壊死因子（α）分析）
ＩＦＮ−α濃度を、ＰＢＬ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪからのヒトマルチサブタイプ比色サンドイッチＥＬＩＳＡ（カタログ番号４１１０５）により測定する。結果をｐｇ／ｍＬで示す。
【０５１４】
ＴＮＦ−α濃度を、ＯＲＩＧＥＮ  Ｍ−シリーズイムノアッセイで測定し、以前はＩＧＥＮ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤとして知られたＢｉｏＶｅｒｉｓ社からのＩＧＥＮ  Ｍ−８アナライザーで読む。該イムノアッセイは、ヒトＴＮＦ−αキャプチャーおよびＢｉｏｓｏｕｒｃｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｃａｍａｒｉｌｌｏ，ＣＡからの検出抗体ペア（カタログ番号ＡＨＣ３４１９およびＡＨＣ３７１２）を使用する。結果をｐｇ／ｍＬで示す。
【０５１５】
（アッセイデータおよび分析）
全体で、アッセイのデータアウトプットは、化合物濃度（ｘ軸）の関数として、ＴＮＦ−αおよびＩＦＮ−α（ｙ軸）の濃度値からなる。
【０５１６】
データの分析は２つのステップを有する。第一は、平均ＤＭＳＯ（ＤＭＳＯコントロールウェル）または実験バックグラウンド（普通、ＩＦＮ−αは２０ｐｇ／ｍＬ、ＴＮＦ−αは４０ｐｇ／ｍＬ）の大きいほうを各読みから差引く。バックグラウンド差引きにより負の値が出た場合は、該読みには「＊」を記録し、正確に検出できずと書きとめる。後続の計算および統計において、「＊」は、０として取り扱う。第二に、全てのバックグラウンド差引き値に単一調整比を乗じ、実験間の変動を減らす。調整比は、過去の６１個の実験（未補正の読み）に基づく対照化合物の予想域で割った新しい実験における対照化合物の領域である。これは、投与量−反応曲線の形を変えることなく新しいデータ用の読み（ｙ軸）の尺度となる。使用する対照化合物は、２−［４−アミノ−２−エトキシメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−α，α−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エタノール水和物（米国特許第５，３５２，７８４号名所；実施例９１）であり、予測域は、過去の６１個の実験からの中央用量値の合計である。最小有効濃度は、バックグラウンドを差引いた、所定の実験および化合物の対照調整結果に基づいて計算する。最小有効濃度（μモル）は、試験サイトカインの固定サイトカイン濃度を超える反応を誘発する、試験化合物濃度の最も低いもの（普通、ＩＦＮ−αで２０ｐｇ／ｍＬおよびＴＮＦ−αで４０ｐｇ／ｍＬ）である。最大反応は、用量反応において産生したサイトカインの最大量（ｐｇ／ｍＬ）である。
【０５１７】
（ヒト細胞におけるサイトカイン誘発）
（ハイスループットスクリーニング）
先に記載したヒト細胞試験におけるサイトカイン誘発を、ハイスループットスクリーニング用に以下のように修正した。
【０５１８】
（培養用の血球製剤）
健康なヒトドナーからの全血を、静脈穿刺によって、ＥＤＴＡを含む真空チューブまたはシリンジに集める。末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、ＨＩＳＴＯＰＡＱＵＥ−１０７７（Ｓｉｇｍａ社，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）またはＦｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ  Ｐｌｕｓ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）を使用して、濃度勾配遠心法によって、全血から分離する。全血を、濃度勾配媒体を含むＡｃｃｕｓｐｉｎ（Ｓｉｇｍａ社）またはＬｅｕｃｏＳｅｐ（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ社，Ｌｏｎｇｗｏｏｄ，ＦＬ）フリット遠心管中に置く。ＰＢＭＣ層を集め、ＤＰＢＳまたはＨＢＳＳで２回洗浄し、４×１０６細胞／で、完全ＲＰＭＩ（２倍の最終細胞密度）中に再懸濁する。ＰＢＭＣ懸濁物を９６ウェル平底無菌組織培養プレートに加える。
【０５１９】
（化合物の調整）
化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に可溶化する。化合物は、一般的に、３０〜０．０１４μＭの範囲の濃度で試験される。コントロールは、各プレートで、媒体のみを含む細胞試料、ＤＭＳＯのみ（化合物を含まず）を含む細胞試料、および対照化合物、２−［４−アミノ−２−エトキシメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−α，α−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エタノール水和物（米国特許第５，３５２，７８４号明細書；実施例９１）を含む細胞試料を含む。７．５ｍＭの試験化合物の溶液を、用量プレートの第１ウェルに加え、ＤＭＳＯ中、順次３倍の希釈を、連続する７つの濃度で作る。次いで、ＲＰＭＩ完全媒体を試験化合物希釈に、最終化合物濃度が、最終試験濃度範囲の２倍となるように（６０〜０．０２８μＭ）加える。
【０５２０】
（培養）
次いで、化合物溶液を、ＰＢＭＣ懸濁物を含むウェルに加え、試験化合物濃度と所望の範囲（普通、３０〜０．０１４μＭ）およびＤＭＳＯ濃度を０．４％とする。ＰＢＭＣ懸濁物の最終濃度は、２×１０６細胞／ｍＬである。プレートを無菌プラスチック蓋で多い、ゆっくりと混合し、次いで５％二酸化炭素雰囲気中、３７℃で１８〜２４時間培養する。
【０５２１】
（分離）
培養の後、プレートを４０℃で、１０分、１０００ｒｐｍ（約２００ｇ）で遠心分離する。４−プレックスヒトパネルＭＳＤ  ＭＵＬＴＩ−ＳＰＯＴ９６ウェルプレートを、ＭｅｓｏＳｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ社（ＭＳＤ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）による適正な捕捉抗体で予め被覆する。細胞を含まない培養上澄液を除去し、ＭＳＤプレートに移す。通常、新しい試料を試験するが、分析まで、−３０〜−７０°Ｃで維持してもよい。
【０５２２】
（インターフェロン−αおよび腫瘍壊死因子−α分析）
ＭＳＤ  ＭＵＬＴＩ−ＳＰＯＴプレートは、各ウェル内に、特定のスポットに予め被覆してあるヒトＴＮＦ−αおよびヒトＩＦＮ−αの獲得抗体を含む。各ウェルは、ヒトＴＮＦ−アルファ捕捉抗体（ＭＳＤ）スポット１箇所、ヒトＩＦＮ−α捕捉抗体（ＰＢＬ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）スポット１箇所および不活性ウシ血清アルブミンスポット２箇所の４箇所のスポットを含む。ヒトＴＮＦ−αは獲得および検出抗体ペアは、ＭｅｓｏＳｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙから得た。ヒトＩＦＮ−αマルチサブタイプ抗体（ＰＢＬ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）は、ＩＦＮ−αＦ（ＩＦＮＡ２１）を除いて全ＩＦＮ−αサブタイプを獲得する。標準は、組換えヒトＴＮＦ−α（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）およびＩＦＮ−α（ＰＢＬ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）からなる。試料および分離標準を分析時に各ＭＳＤプレートに加える。２種のヒトＩＦＮ−α検査抗体（カタログ番号２１１１２および２１１００番，ＰＢＬ）を、それぞれに対して２〜１比（重量：重量）で使用し、ＩＦＮ−α濃度を測定する。サイトカイン特異性検出抗体を、ＳＵＬＦＯ−ＴＡＧ試薬（ＭＳＤ）で標識化する。ＳＵＬＦＯ−ＴＡＧ標識化検出抗体をウェルに添加した後、各ウェルの電気化学発光レベルを、ＭＳＤのＳＥＣＴＯＲ  ＨＴＳ  ＲＥＡＤＥＲを使用して読む。結果を公知のサイトカイン標準計算で、ｐｇ／ｍＬで示す。
【０５２３】
（アッセイデータおよび分析）
全体で、アッセイのデータアウトプットは、化合物濃度（ｘ軸）の関数として、ＴＮＦ−αおよびＩＦＮ−αの濃度（ｙ軸）からなる。
【０５２４】
同じ実験中で関連するプレートとプレートとの間の変動を減らす目的で、プレートに関するスケーリングを所定の実験内で行う。先ず、平均ＤＭＳＯ（ＤＭＳＯコントロールウェル）または実験バックグラウンド（普通、ＩＦＮ−αは２０ｐｇ／ｍＬ、ＴＮＦ−αは４０ｐｇ／ｍＬ）の大きいほうを各読みから差引く。バックグラウンド差引きの結果の負の値は、０とする。所定の実験内の各プレートは、コントロールとして働く対照化合物を有する。このコントロールは、アッセイにおいて全プレートにわたる曲線下、平均予測域を計算するために使用する。プレートに関するスケーリング関数を、各プレートに関して、特定のプレート上の対照化合物の全実験の平均予測域に対する領域の比として計算する。次いで、全プレートに関し、各プレートからのデータに、プレートに関するスケーリング関数を乗じる。０．５と２．０との間のスケーリング関数を持つプレート（サイトカインＩＦＮ−αおよびＴＮＦ−αの両方に関して）からのデータのみを書きとめる。上記間隔以外のスケーリング関数を持つプレートから得たデータについては、それらが上記間隔内のスケーリング関数を持つようになるまで試験を繰り返す。前記方法により、曲線の形を変えることなくｙの値の尺度を作る。使用する参照化合物は、２−［４−アミノ−２−エトキシメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−α，α−ジメチル１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エタノール水和物（米国特許第５，３５２，７８４号明細書；実施例９１）である。平均予測域は、所定の実験の部分である全プレートにわたる平均領域である。
【０５２５】
また、実験間変動（複数の実験にわたる）を減らすために、第２スケーリングを行ってもよい。全てのバックグラウンド差引き値に単一調整比を乗じ、実験と実験との間の変動を減らす。調整比は、先に行った実験（未補正の読み）の返金に基づく対照化合物の予想領域で割った新しい実験における対照化合物の領域である。これは、投与量−反応曲線の形を変化させることなく新しいデータ用の読み（ｙ軸）の寸法となる。使用する化合物は、２−［４−アミノ−２−エトキシメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−α，α−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エタノール水和物（米国特許第５，３５２，７８４号明細書；実施例９１）であり、予測域は、先の実験の平均からの中央用量値の合計である。
【０５２６】
最小有効濃度は、バックグラウンドを差引いた、所定の実験および化合物の対照調整結果に基づいて計算する。最小有効濃度（μモル）は、試験サイトカインの固定サイトカイン濃度を超える反応を誘発する、試験化合物濃度の最も低いもの（普通、ＩＦＮ−αで２０ｐｇ／ｍＬおよびＴＮＦ−αで４０ｐｇ／ｍＬ）である。最大反応は、用量反応において産生したサイトカインの最大量（ｐｇ／ｍＬ）である。
【０５２７】
本明細書で挙げた特許、特許文献および刊行物の完全な開示が、それぞれが独立して組み込まれるように、参照により本明細書に組み込まれる。本発明に対する種々の修正および変更は、本発明の範囲および精神から逸脱しない限り、当業者に明らかであろう。本明細書に記載した具体的実施形態および実施例によって不当に限定されないものであり、そのような実施例および実施形態は例示として存在するものであり、本発明の範囲は以下に規定する請求の範囲によってのみ規定されるものであることは理解すべきである。
【国際調査報告】
2008532933.tif 000278
2008532933.tif 000279