(57)【要約】  本発明は、遅延放出性医薬品経口剤、及びその作製方法に関する。遅延放出性剤形は、造粒された組成物内に１つ又は複数の活性成分を含み、さらに固体脂肪族アルコール、脂肪酸エステル、飽和脂肪アルコールと飽和脂肪酸とのエステルの混合物、天然ワックス、合成ワックス、水素化ヒマシ油、水素化植物油、ゴム、及びその混合物の群から選択された１つ又は複数の賦形剤、並びにｐＨ依存性の溶解性を示す１つ又は複数のポリマー又はコポリマーを含む。本発明は、これらの遅延放出性剤形の作製方法にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
造粒された組成物内に１つ又は複数の活性成分を含む遅延放出性経口剤であって、
ａ）固体脂肪族アルコール、脂肪酸エステル、飽和脂肪アルコールと飽和脂肪酸とのエステルの混合物、天然ワックス、合成ワックス、水素化ヒマシ油、水素化植物油、ゴム、及びその混合物の群から選択された１つ又は複数の賦形剤、並びに
ｂ）ｐＨ依存性の溶解性を示す１つ又は複数のポリマー又はコポリマー
をさらに含む遅延放出性経口剤。
【請求項２】
１つ又は複数の活性成分、充填剤、結合剤、崩壊剤、接着剤、湿潤剤、及びアジュバントからなる群から選択された１つ又は複数の賦形剤、並びにその混合物を含む顆粒外相をさらに含む、請求項１に記載の遅延放出性経口剤。
【請求項３】
剤形が一体化剤形であり、造粒された組成物、及び顆粒外相が存在する場合それを一体化形状に圧縮する、請求項１又は２に記載の遅延放出性経口剤。
【請求項４】
剤形が圧縮錠である、請求項１から２までのいずれか一項に記載の遅延放出性経口剤。
【請求項５】
圧縮錠がコーティングで被覆される、請求項４のいずれか一項に記載の遅延放出性経口剤。
【請求項６】
剤形が、造粒された組成物、及び顆粒外相が存在する場合それを含有するカプセル剤である、請求項１又は２に記載の遅延放出性経口剤。
【請求項７】
１つ又は複数のポリマー又はコポリマーが、アクリル酸及びメタクリル酸のポリマー及びコポリマーである、請求項１から６までのいずれか一項に記載の遅延放出性経口剤。
【請求項８】
１つ又は複数のポリマー又はコポリマーが、アクリル酸及びメタクリル酸のコポリマー、メチルメタクリラートコポリマー、エトキシエチルメタクリラート、シアノエチルメタクリラート、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミドコポリマー、ポリ（メチルメタクリラート）、ポリメタクリラート、ポリ（メチルメタクリラート）コポリマー、ポリアクリルアミド、アミノアルキルメタクリラートコポリマー、ポリ（メタクリル酸無水物）、並びにグリシジルメタクリラートコポリマーからなる群から選択される、請求項１から７までのいずれか一項に記載の遅延放出性経口剤。
【請求項９】
１つ又は複数のポリマー又はコポリマーがメタクリル酸ポリマーである、請求項１から７までのいずれか一項に記載の遅延放出性経口剤。
【請求項１０】
１つ又は複数の賦形剤が脂肪アルコールである、請求項１から９までに記載の遅延放出性経口剤。
【請求項１１】
１つ又は複数の賦形剤が飽和脂肪アルコールである、請求項１から１０までに記載の遅延放出性経口剤。
【請求項１２】
前記１つ又は複数の賦形剤が固体脂肪族アルコールである、請求項１から１１までのいずれか一項に記載の遅延放出性経口剤。
【請求項１３】
前記１つ又は複数の活性成分が、ＮＳＡＩＤ、プロスタグランジン、及びその混合物から選択される、請求項１から１２までのいずれか一項に記載の遅延放出性経口剤。
【請求項１４】
前記造粒された組成物が、１つ又は複数の光不透過顔料をさらに含む、請求項１から１３までのいずれか一項に記載の遅延放出性経口剤。
【請求項１５】
前記光不透過顔料が、二酸化チタン、酸化亜鉛、カーボンブラック、硫化カドミウム、セレン化カドミウム、酸化クロム、酸化鉄、酸化鉛、アゾ顔料、アントラキノン、フタロシアニン、テトラクロロイソインドリノン、キナクリドン、イソインドリン、ペリレン、及びピロロピロールからなる群から選択される、請求項１４に記載の遅延放出性経口剤。
【請求項１６】
前記光不透過顔料が二酸化チタンである、請求項１４又は１５に記載の遅延放出性経口剤。
【請求項１７】
前記造粒された組成物が、充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、フロー剤、可塑剤、及びその混合物をさらに含む、請求項１から１６までのいずれか一項に記載の遅延放出性経口剤。
【請求項１８】
造粒された組成物がコーティングで被覆される、請求項１から１７までのいずれか一項に記載の遅延放出性経口剤。
【請求項１９】
顆粒外相がクロスカルメロースを含む、請求項２から１８までのいずれか一項に記載の遅延放出性経口剤。
【請求項２０】
造粒された組成物が、直径が約１０００ミクロン未満である顆粒を含む、請求項１から１９までのいずれか一項に記載の遅延放出性経口剤。
【請求項２１】
顆粒の直径が約８５０ミクロン未満である、請求項２０に記載の遅延放出性経口剤。
【請求項２２】
ａ）固体脂肪族アルコール、飽和脂肪アルコールと飽和脂肪酸とのエステルの混合物、又は天然若しくは合成のワックス、水素化ヒマシ油、水素化植物油、ゴム、或いはその混合物の群から選択された１つ又は複数の賦形剤、
ｂ）ｐＨ依存性の溶解性を示すアクリル酸及びメタクリル酸のポリマー及びコポリマー、並びに
ｃ）１つ又は複数の光不透過顔料
を含む造粒された組成物に本質的に均一に分散されている１つ又は複数の活性成分と、
崩壊剤を含む顆粒外相と
を含む遅延放出性経口剤。
【請求項２３】
請求項１に記載の遅延放出性経口剤の作製方法であって、
ａ）加熱、又は適切な媒体での溶解によって、液体の形の前記１つ又は複数の賦形剤を得るステップと、
ｂ）前記ポリマー又はコポリマーの０％〜１００％を、液体の形の前記１つ又は複数の賦形剤に添加し、それによって造粒液体を生成するステップと、
ｃ）前記１つ又は複数の活性成分を、前記ポリマー又はコポリマーの残部と混合し、それによって混合物を生成するステップと、
ｄ）顆粒が得られるように、前記混合物を前記造粒液体で造粒するステップと、
ｅ）場合によっては、前記顆粒を他の活性成分及び賦形剤とブレンドし、それによって最終混合物を得るステップと、
ｆ）前記顆粒又は前記最終混合物をカプセル化し、或いは前記顆粒又は前記最終混合物を錠剤に圧縮するステップと
を含む方法。
【請求項２４】
請求項１に記載の遅延放出性経口剤の作製方法であって、
ａ）加熱、又は適切な媒体での溶解によって、液体の形の前記１つ又は複数の賦形剤を得るステップと、
ｂ）前記ポリマー又はコポリマーの０％〜１００％を、液体の形の前記１つ又は複数の賦形剤に添加し、それによって造粒液体を生成するステップと、
ｃ）前記１つ又は複数の活性成分を、前記ポリマー又はコポリマーの残部と混合し、それによって混合物を生成するステップと、
ｄ）注入可能なブレンドが得られるように、前記混合物を前記造粒液体とブレンドするステップと、
ｅ）前記ブレンドを固化基材に注入するステップと、
ｆ）前記基材上で前記ブレンドの固化がもたらされるステップと、
ｇ）固化したブレンドを前記基材から取り除くステップと、
ｈ）固化したブレンドを顆粒にミリングするステップと、
ｉ）前記顆粒をカプセル化し、又は前記顆粒を錠剤形状に圧縮するステップと
を含む方法。
【請求項２５】
前記カプセル化又は圧縮ステップの前に、顆粒にコーティングを施すステップをさらに含む、請求項２３又は２４に記載の方法。
【請求項２６】
ステップｉ）が顆粒を錠剤に圧縮するものであり、錠剤にコーティングを施すステップをさらに含む、請求項２３から２５までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
請求項２３から２６までのいずれか一項に記載の方法によって生成された遅延放出性剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、遅延放出性医薬品経口剤、及びその作製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来技術は、活性成分を含有する錠剤コアへの活性成分の放出を遅延させるための腸溶性フィルムコーティングの使用を教示し、したがって遅延放出性医薬品経口剤を提供する。
【０００３】
腸溶性フィルムコーティングを使用すると、医薬品経口剤の活性成分を、胃ではなく腸で放出させることが可能になる。実際に、このような活性成分は腸を経由してより良好に吸収される場合が多い。また、医薬品の多くは胃を刺激する恐れもある。他のものは、胃酸で、胃又は唾液酵素の作用によって化学変化を受け、それによってより有効でなくなる恐れがある。
【０００４】
腸溶性コーティングは、一般にｐＨ感応性コーティングであり、胃を無傷で通過するようにより低いｐＨでは本質的に不透過性のままである。消化管のより高いｐＨ領域、すなわち腸管では、コーティングは透過性になり、活性成分の放出が可能になる。このような腸溶性コーティングの例としては、Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａから商標Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）で販売されている、非常によく知られているコーティングが挙げられる。これらのコーティングは、様々なグレードで存在する。
【０００５】
しかし、腸溶性コーティングの使用は追加のコストを必要とし、その製剤及び適用には技術及びノウハウが必要である。さらに、可塑剤、流動促進剤、消泡剤、充填剤、及び顔料など、追加の賦形剤が、適切なコーティング特性を得るのに通常は必要である。例えば、コーティングは、厚すぎたり、脆弱すぎたり、薄すぎたり、粘着性が高すぎたりしてはいけない。これらすべてのパラメータによって、腸溶性コーティング剤形の製造における技術的要因及びコスト的要因が導入されている。
【０００６】
様々な公知の技法を使用して、腸溶性コーティングを施すことができる。乾式コーティング、スプレーコーティング、及びパンコーティングは、数例に過ぎない。腸溶性コーティングを圧縮錠コアに施し、或いは個々のビーズ若しくはペレットに施し、次いで錠剤に圧縮し、又はリザーバー型カプセル剤に配置する。
【０００７】
腸溶性コーティングを圧縮錠コアに施す場合、手順は、一般に活性成分の腸内放出を行うポリマー、並びに可塑剤、流動促進剤、消泡剤、充填剤、及び顔料を含む水性分散液／溶液又は有機溶液を調製するものである。活性成分の腸内放出を行うポリマーは、一般にセルロース誘導体、或いはアクリル酸及び／若しくはメタクリル酸、又はそのエステルのポリマー又はコポリマーなどである。メタクリル酸ポリマーの場合は、通常は約３０℃に予熱され、全工程中、約２５°〜３５℃の温度に維持された、回転している錠剤にコーティングをスプレーする。錠剤硬化（ｔａｂｌｅｔ  ｃｕｒｉｎｇ）とも呼ばれる後乾燥ステップは、フィルム融着に寄与し、フィルムコーティングの特性を改善する。
【０００８】
したがって、腸溶性コーティングの製剤及び適用を必要とすることなく、本質的に腸溶性コーティング剤形として挙動することができる経口剤を提供する新しい代替法は、医薬品分野において歓迎すべき革新となるはずである。
【０００９】
遅延放出の主題に関する従来技術は、非ステロイド性抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤ」）製剤に関するものが多い。
【００１０】
ＮＳＡＩＤは、世界中で最も一般に処方され、使用されている薬物の１つである。これを使用すると、治療上で利益があるにもかかわらず、消化性潰瘍、消化不良症状、出血のリスク、及び胃の穿孔など、報告されている胃腸管副作用のリスク増大を伴う（ＭｃＧａｒｔｙ  ＤＭ，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｏｒｏｌｏｇｙ  １９８９，９６，６６２；Ｈａｗｋｅｙ  Ｃ，ＢＭＪ  １９９０，３００，２７８）。
【００１１】
ＮＳＡＩＤの長期使用を伴う胃腸管副作用の治療及び予防に有望な解決策は、
−ＮＳＡＩＤ放出を遅延させることによってＮＳＡＩＤと酸性の胃液との接触を回避し、したがってＮＳＡＩＤを胃ではなく主に腸で放出させること、
−ＮＳＡＩＤ治療と、プロスタグランジン類似体、Ｈ２−受容体アンタゴニスト、又はプロトンポンプ阻害剤などの抗潰瘍薬を組み合わせることである。
【００１２】
米国特許第５，６９８，２２５号は、ＮＳＡＩＤとプロスタグランジンの組合せ生成物を提案している。生成物には腸溶性コーティングが施されており、ジクロフェナク及びピロキシカムから選択されたＮＳＡＩＤを含むコアと、それを包囲するプロスタグランジンを含むマントルコーティングから構成される。ＮＳＡＩＤのコアとプロスタグランジンのマントルコーティングの間に中間コーティングが存在する場合がある。
【００１３】
他の方法には、例えば流動層コーティング装置を使用して、メタクリル酸コポリマー溶液（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標））を、ＮＳＡＩＤ又は他の薬物、及び任意の必要な賦形剤の層にスプレーすることによって、コーティングされた顆粒を形成することが記述されている（米国特許第６，５３７，５８２号）。この方法は、錠剤又はカプセル剤に組み込む前にミリングを必要としない細かいビーズが生成されるように制御されている。これらのビーズには、セルロース誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、並びにメタクリル酸及びその誘導体（例えば、メチルメタクリラート、例えばＥｕｄｒａｇｒｉｔ．ＲＴＭ（登録商標）、特にＥｕｄｒａｇｒｉｔ（登録商標）Ｌ又はＳ）が含まれ得る。通常は、コーティングは、必要とされる特性をフィルムに付与するポリエチレングリコール、トリアセチン、又はフタル酸エステルなどの可塑剤を含む。
【００１４】
米国特許第６，３６５，１８４号及び米国特許出願公開第２００４／００２２８４６Ａ１号には、酸感受性プロトンポンプ阻害剤及び１つ又は複数のＮＳＡＩＤを固定された製剤で含む医薬品経口剤が記載されている。このプロトンポンプ阻害剤は、腸溶性コーティング層で保護されている。固定された製剤は、腸溶性コーティング積層錠剤、カプセル剤、又はマルチプルユニット打錠剤形の形である。
【００１５】
米国特許第６，２８７，６００号には、ＮＳＡＩＤを含む医薬品組成物を安定化する手順が記載されている。製造時には、まずＮＳＡＩＤ、例えばジクロフェナクナトリウムを、許容できる成分（希釈剤、結合剤）と流動層造粒機でブレンドすることによって顆粒化する。こうして得られた顆粒に、メタクリル酸コポリマーＣ型（ＮＦ）、トリアセチン、及び消泡剤１５２０−ＵＳを含有する腸溶性分散液で腸溶性コーティングを施す。次いで、腸溶性コーティングを施したジクロフェナク顆粒を、微結晶セルロースＰＨ  １０２及び水素化ヒマシ油粉末とブレンドする。
【００１６】
上記から明らかなように、腸溶性コーティング系は、時間がかかり製造コストを上げる様々な技術的パラメータを伴う。コーティング成分選択、分散液調製、及び様々な技術的パラメータ（すなわち、温度範囲、液滴サイズ、可塑剤のタイプ及び含有量など）は時間のかかる操作であり、さらに、効率的な保護を得るためには、多くのコーティング層（すなわち、アンダーコーティング）の塗布が必要になる場合が多い。
【００１７】
腸溶性コーティング性能、脆性、及び粘着性によって、腸溶性コーティング系のクリティカルな欠点が強調される。本発明は、腸溶性コーティングを必要としないが、それにもかかわらず腸溶性コーティング生成物として挙動する製剤を提供することによって、従来技術に比べて改良を提供することを目標とする。
【００１８】
造粒技法も、当技術分野で周知である。出発粉末又は他の粒状材料を改質するための様々な方法が、医薬品分野で知られている。これらの方法では、粉末を、通常は結合剤材料と一緒に混合して、より大きな形崩れしない易流動性の凝集体又は顆粒にする。これは「造粒」と呼ばれる。例えば、溶媒を使用する「湿式」造粒方法は、一般に、湿式造粒塊の形成を可能にし、次いで溶媒をそれから蒸発させなければならないという条件下で、粉末を結合剤材料と組み合せ、水又は有機溶媒で湿潤させることを特徴とする。
【００１９】
溶融造粒技法も当技術分野で開発され、一般には、室温で固体又は半固体の（軟化又は溶融範囲が比較的低い）材料を使用して、粉末化材料又は他の材料の造粒を、本質的に水又は他の液体溶媒を添加せずに促進するものである。室温で固体又は半固体の材料をその溶融範囲内の温度に加熱すると、液化して、結合剤又は造粒媒体として働く。この液体は、関連する粉末化材料の表面上に広がり、冷却すると、当初の材料が結合した固体の造粒された塊を形成する。次いで、得られた顆粒を錠剤に圧縮し、又はカプセル化することができる。
【００２０】
米国特許第５１６９６４５号には、改善された流動諸特性を有するワックス含有組成物が記載されている。これらの特性は、溶融状態のワックスを、流動性を改善するいくつかの添加剤と混和し、続いて混合物を冷却し、造粒することによって得られる。その発明のいくつかの実施形態では、ワックスと添加剤の溶融組合せで、ワックスそれ自体しか溶融せず、他の場合には、ワックスと添加剤が共に溶融する。いずれの場合も、ワックスと添加剤の溶融組合せを冷却し、造粒すると、改善された流動性を有するワックス含有粒状薬物希釈剤が生じる。ワックス含有顆粒は、直接圧縮することができるが、薬物放出を遅延又は制御するためには使用されず、実際、唯一明示されたその目的は流動性を改善することである。
【００２１】
米国特許出願公開第２００３／００６８３６３号は、直接圧縮によって得られた錠剤を提供する。錠剤は、少なくとも６０重量％の活性成分、及び約９０℃より高い融点を有する粉末化ワックスを含む。この組成物は、活性成分の即時放出を行う。ワックスは、線状炭化水素、微結晶性ワックス、及びその混合物からなる群から選択される。錠剤は、水溶性非サッカリドポリマー結合剤を実質的に含まず、少なくとも１つの外部コーティングを含む。外部コーティングは、ゼラチン、イソマルト、単糖類、二糖類、多糖類（デンプンなど）、セルロース誘導体、シェラック、及び多面体アルコール（キシリトール、マンニトール、ソルビトール、マルチトール、エリトリトール、及びポリアルキレングリコールなど）からなる群から選択された材料を含む。錠剤は、天然結晶形の、鎮痛剤とすることができる活性成分を含有する。
【００２２】
明らかに、従来技術では、成分ミックスの一部分としてｐＨ依存性材料を使用して、生成物を腸溶性コーティング生成物として挙動させる造粒技法、例えば溶融造粒技法がこれまで考慮又は適用されなかった。
【００２３】
現在の医薬品の別の欠点は、活性成分の光誘導分解である。この問題を改善する伝統的手法は、二酸化チタン白などの不透明化顔料を含有するコーティングで、固体剤形を被覆するものである。これらのコーティングは、一般的にポリマー及び添加剤を含み、その適用が容易になり、良好な機械的抵抗が得られる。顔料を活性及び不活性の粉末賦形剤と混合することも知られている。
【００２４】
米国特許第４，９００，５５７号は、増量剤として使用される二酸化チタン、ＢａＳＯ４、酸化鉄、及び還元鉄を含む徐放性コーティングペレット製剤を提供する。しかし、得られた顆粒に光保護特性を付与するために、光保護性顔料が溶融造粒において示唆又は使用されることは今までなかった。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００２５】
遅延放出性経口剤は、造粒された組成物内に１つ又は複数の活性成分を含み、固体脂肪族アルコール、脂肪酸エステル、飽和脂肪アルコールと飽和脂肪酸とのエステルの混合物、天然ワックス、合成ワックス、水素化ヒマシ油、水素化植物油、ゴム、及びその混合物の群から選択された１つ又は複数の賦形剤、並びにｐＨ依存性の溶解性を示す１つ又は複数のポリマー又はコポリマーをさらに含む。
【００２６】
この遅延放出性経口剤は、造粒された組成物を、顆粒外の賦形剤相が存在する場合それと共に一体化形状に圧縮して、コーティングを含む又は含まない圧縮錠などの一体化剤形とすることができ、或いは造粒された組成物及び顆粒外の賦形剤相を含有するカプセル剤とすることができる。
【００２７】
特定の実施形態では、１つ又は複数のポリマー又はコポリマーは、アクリル酸及びメタクリル酸のコポリマー、メチルメタクリラートコポリマー、エトキシエチルメタクリラート、シアノエチルメタクリラート、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミドコポリマー、ポリ（メチルメタクリラート）、ポリメタクリラート、ポリ（メチルメタクリラート）コポリマー、ポリアクリルアミド、アミノアルキルメタクリラートコポリマー、ポリ（メタクリル酸無水物）、並びにグリシジルメタクリラートコポリマーなど、アクリル酸及びメタクリル酸のポリマー及びコポリマーである。
【００２８】
別の特定の実施形態では、１つ又は複数の賦形剤は、脂肪アルコール、飽和脂肪アルコール、又は固体脂肪族アルコールである。
【００２９】
さらに別の特定の実施形態では、活性成分は、ＮＳＡＩＤ、プロスタグランジン、及びその混合物から選択される。
【００３０】
本発明の遅延放出性経口剤は、さらに二酸化チタン、酸化亜鉛、カーボンブラック、硫化カドミウム、セレン化カドミウム、酸化クロム、酸化鉄、酸化鉛、アゾ顔料、アントラキノン、フタロシアニン、テトラクロロイソインドリノン、キナクリドン、イソインドリン、ペリレン、及びピロロピロールなど、光不透過顔料を１つ又は複数含むことができる。
【００３１】
本発明の遅延放出性経口剤は、さらに充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、フロー剤、可塑剤、及びその混合物を含むことができる。剤形は、１つ又は複数の活性成分；充填剤、結合剤、崩壊剤、接着剤、湿潤剤、及びアジュバントからなる群から選択された１つ又は複数の賦形剤、並びにその混合物を含む顆粒外相も含むことができる。
【００３２】
本発明の遅延放出性経口剤は、
（ａ）加熱、又は適切な媒体での溶解によって、液体の形の前記１つ又は複数の賦形剤を得るステップと、
（ｂ）前記ポリマー又はコポリマーの０％〜１００％を、液体の形の前記１つ又は複数の賦形剤に添加し、それによって造粒液体を生成するステップと、
（ｃ）前記１つ又は複数の活性成分を、前記ポリマー又はコポリマーの残部と混合し、それによって混合物を生成するステップと、
（ｄ）顆粒が得られるように、前記混合物を前記造粒液体で造粒するステップと、
（ｅ）場合によっては、前記顆粒を他の活性成分及び賦形剤とブレンドし、それによって最終混合物を得るステップと、
（ｆ）前記顆粒又は前記最終混合物をカプセル化し、或いは前記顆粒又は前記最終混合物を錠剤に圧縮するステップと
を含む方法を使用して調製することができる。
【００３３】
さらに、こうして調製された顆粒及び／又は圧縮錠に、コーティングを施すことができる。
【００３４】
すべての錠剤を、擬似胃液中で２時間維持し、その後ＵＳＰ装置ＩＩを２００ｒｐｍで使用して、擬似腸液に移した。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３５】
本発明は、腸溶性コーティングの製剤及び適用を必要とすることなく、本質的に腸溶性コーティング剤形として挙動することができる新規経口剤ビヒクルを提供する。剤形は、全範囲の活性成分を輸送することができるが、用量は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含有する生成物に特に適している。
【００３６】
本発明による生成物は、酸性媒体での安定性が高いこと、高いｐＨにおいて活性成分の放出が速いことを特徴とする。放出は、顆粒のサイズ及び組成によって制御することができる。本発明による生成物を製造するための手順は、通常の腸溶性コーティング生成物の製造に比べて、単純でコスト効率が高い。
【００３７】
本発明は、遅延放出性医薬品経口剤、及びその作製方法に関する。遅延放出性剤形は、好ましくは錠剤である。遅延放出性剤形は、１つ又は複数の活性成分と、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、天然若しくは合成のワックス、及びｐＨ依存性の可溶性ポリマーの群から選択された１つ又は複数の賦形剤との混合物を特徴とする。
【００３８】
したがって、一態様では、本発明は、経口剤、すなわち経口剤に製錠化される顆粒を提供する。活性成分は、好ましくはＮＳＡＩＤである。活性成分は、固体脂肪族アルコール、飽和脂肪アルコールと飽和脂肪酸とのエステルの混合物、又は天然若しくは合成のワックス、水素化ヒマシ油、水素化植物油、ゴム、或いはその混合物の群から選択された１つ又は複数の賦形剤の塊に本質的に均一に分散されている。顆粒は、ｐＨ依存性の溶解性を示すアクリル酸及びメタクリル酸のポリマー及びコポリマーも含む。
【００３９】
特定の一実施形態では、本発明は、特に有利な調製物は、溶融した脂肪アルコールにｐＨ依存性ポリマーを添加し、この混合物を使用して活性成分を造粒することによって得られることを開示する。この技法は溶融造粒と呼ばれる。この溶融造粒は、まず溶融対象の材料に適した温度範囲、一般的には約５０〜６０℃で実施し、続いておよそ室温に冷却する。
【００４０】
上記の溶融造粒手順によって、ｐＨ依存性成分を含有するワックス質顆粒に活性成分が封入されている本質的に均質な調製物が生じる。ワックス質成分の疎水特性によって、活性成分が胃を通過中に本質的に不溶のままであることが確実になり、より高いｐＨ値で顆粒の速い開放が行われる。
【００４１】
直径が８５０ミクロン未満の顆粒を得るために、調製された顆粒を適切な篩に通すことが有利である。
【００４２】
結合、崩壊、及び／又は滑沢性を改善するために使用することができる別の一般的な賦形剤を添加することができ、これらの賦形剤は当業者に周知である。
【００４３】
別の特定の実施形態では、本発明は調製法に関する。
ｉ）少なくとも１つのｐＨ依存性成分と、エチルアルコールに予め溶解させた少なくとも１つの飽和脂肪アルコールとを含む混合物から構成された塊に、１つ又は複数の活性成分を均一に分散させて、清澄な造粒液体を得、
ｉｉ）手順は、均質に混合された活性成分とポリマー成分を、加熱又は冷却することなく、予め調製された造粒液体を使用して造粒するものであり、
ｉｉｉ）次いで、直径が約１０００ミクロン未満、好ましくは約８５０ミクロン未満の顆粒を得るために、得られた調製物を適切な篩に通し、
ｉｖ）得られた造粒された材料を、充填剤、結合剤、崩壊剤、アジュバントなどからなる外側の（又は顆粒外の）賦形剤相に含まれる１つ又は複数の追加の活性成分と共に使用して、錠剤を得ることができる。
【００４４】
この手法は、新規な溶融造粒手順を示す。ｐＨ依存性ポリマー材料と、疎水性セグメントをその構造中に含む賦形剤との組合せを使用して、活性成分の遅延放出を確実にすることができる胃液に不溶性の組成物に活性成分を封入することができる。活性成分がポリマー溶液又は分散液から得られたフィルム又はメンブランで包囲されている粒子、顆粒、又はビーズを生じる通常の腸溶性コーティング手順とは対照的に、本発明の調製法によって、実際の腸溶性コーティングがない場合に腸溶性保護が生成される。
【００４５】
本発明は、従来技術で周知の古典的な溶融造粒手順とも異なる。これらの従来技術手順とは対照的に、適切な賦形剤を含む活性混合物によって、造粒された活性成分がもたらされ、１つ又は複数の追加の活性成分と共に圧縮又はカプセル化することができる。
【００４６】
有利には、得られた顆粒に光保護特性が付与されるように、光保護性又は光不透過性の顔料又はフレークを溶融造粒方法に組み込めることも有利である。これによって、光保護性コーティングを圧縮剤形に施す必要性が回避される。本発明によれば、有機又は無機の顔料を有利に使用できる。溶融造粒の様々な段階で、例えば粉末ブレンド又は造粒液体溶液に顔料を組み込むことができる。
【００４７】
無機顔料の例は、二酸化チタン、酸化亜鉛、カーボンブラック、硫化カドミウム、セレン化カドミウム、酸化クロム、酸化鉄、酸化鉛などである。好ましい光保護性顔料は二酸化チタンである。
【００４８】
有機顔料の例は、アゾ顔料、アントラキノン、フタロシアニン、テトラクロロイソインドリノン、キナクリドン、イソインドリン、ペリレン、ピロロピロール（顔料Ｒｅｄ  ２５４など）などである。
【００４９】
本発明の手順が、多数の医薬品活性分子で使用することができ、有利な流動性、製錠性、崩壊性、及び溶解性を有する調製物を生成することは特記に値する。
【００５０】
本発明のいくつかの実施形態では、ｐＨ依存性材料を含む本発明の経口剤の遅延放出は、医薬品として許容できるアクリル酸及びメタクリル酸のポリマー及びコポリマーで得られる。このようなポリマー及びコポリマーの非限定的例は、アクリル酸及びメタクリル酸のコポリマー、メチルメタクリラートコポリマー、エトキシエチルメタクリラート、シアノエチルメタクリラート、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミドコポリマー、ポリ（メチルメタクリラート）、ポリメタクリラート、ポリ（メチルメタクリラート）コポリマー、ポリアクリルアミド、アミノアルキルメタクリラートコポリマー、ポリ（メタクリル酸無水物）、並びにグリシジルメタクリラートコポリマーである。
【００５１】
今回、メタクリラート基に由来するポリマー、具体的にはカルボン酸官能基を含むアニオン性ポリマーを、溶融造粒方法に含めることができることが発見された。これは本発明の一態様である。
【００５２】
好ましい実施形態では、アクリルポリマーは、ある含有量のカルボン酸基を有するアクリル酸及びメタクリル酸のエステルの完全重合コポリマーとして記述される当技術分野で周知の１つ又は複数のアニオン性メタクリラートコポリマーを含む。このようなｐＨ依存性ポリマーは合計で、組成物の全重量の約５％〜約５０％、好ましくは約１０％〜約３０％、より好ましくは約１２％〜約２０％を構成する。望ましい溶解プロファイルを得るために、ｐＨの変化に応じてプロトン化／脱プロトン化することができる異なる量のカルボン酸官能基など、様々な特性を有する様々な量のメタクリル酸コポリマーを組み込む必要があり得る。
【００５３】
さらに、一般にｐＨ依存性コーティングを調製するために使用されるある種のメタクリル酸エステル型ポリマーを、本発明でｐＨ依存性材料として使用できることも発見された。例えば、ジエチルアミノエチルメタクリラートと他の中性メタクリル酸エステルから合成されたコポリマーのファミリーがあり、メタクリル酸コポリマー又はポリマーメタクリラートとも呼ばれ、Ｒｏｈｍ  ＰｈａｒｍａからＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）．ＲＴＭ．として市販されている。
【００５４】
より一般的に、腸溶性コーティングで通常使用されるｐＨ依存性ポリマー及びコポリマーを、本発明でｐＨ依存性ポリマー及びコポリマーとして使用することができる。例えば、このようなコーティングは、通常はＲｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａから商標名Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＴＭ  ＲＬ３０Ｄ（登録商標）及びＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＴＭ  ＲＳ３０Ｄ（登録商標）で市販されている２つのアクリル樹脂ラッカーの混合物を含むことができる。これらの生成物は、低含有量の第四級アンモニウム基を含むアクリル酸及びメタクリル酸のエステルのコポリマーである（アンモニウム基と残部の中性（メタ）アクリル酸エステルのモル比）。これらの典型的なコーティングでは、望ましい溶解プロファイルを有する放出制御製剤を最終的に得るために、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＴＭ  ＲＬ／ＲＳ（登録商標）分散液を所望の比で混合することができる。望ましい放出制御製剤は、例えば１００％のＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＴＭ  ＲＬ（登録商標）、５０％のＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＴＭ  ＲＬ（登録商標）と５０％のＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＴＭ  ＲＳ（登録商標）、及び１０％のＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＴＭ  ＲＬと９０％のＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＴＭ  ＲＳに由来する遅延コーティングから得ることができる。言うまでもなく、当業者は、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＴＭ  Ｌ（登録商標）など、他のアクリルポリマーも使用できることを理解されよう。
【００５５】
本発明の好ましい経口剤は、さらに結合剤、崩壊剤、接着剤、及び湿潤剤からなる群から選択された１つ又は複数の医薬品として許容できる賦形剤を含むことができる。より好ましくは、このような組成物は、多粒状系組成物、特にマトリックス錠に圧縮され、胃液に対して特に抵抗性を示し、ｐＨ  ５．５から薬物の即時放出を示す組成物の形である。
【００５６】
本発明の経口剤は、具体的には錠剤製剤向けの賦形剤として、１つ又は複数の医薬品として許容できる結合剤又は接着剤を場合によっては含む。このような結合剤及び接着剤は、好ましくは製錠化する粉末に十分な粘着を付与して、分粒、潤滑、圧縮、及び包装など、通常の加工操作を可能にするが、摂取時に錠剤の崩壊及び組成物の吸収をなお可能にする。適切な結合剤及び接着剤には、単独又は組合せで、アカシア；ビーンワックス（ｂｅｅｎ  ｗａｘ）、ゼラチン；グルコース；α化デンプン（これに限定されない）などのデンプン（例えば、Ｎａｔｉｏｎａｌ（登録商標）１５１１及びＮａｔｉｏｎａｌ（登録商標）１５００）；メチルセルロース（これに限定されない）などのセルロース；アルギン酸及びアルギン酸塩；ＰＥＧ；グアーゴム；ポリサッカリド酸；ポビドン、例えばポビドンＫ−１５（登録商標）、Ｋ−３０（登録商標）、及びＫ−２９／３２（登録商標）；並びにエチルセルロース（例えば、Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））が含まれ、より好ましいものは、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、天然若しくは合成のワックスのクラスである。このような結合剤及び／又は接着剤が存在する場合は合計で、組成物の全重量の約５％〜約６０％、好ましくは約１０％〜約５０％、より好ましくは約１２％〜約５０％を構成する。
【００５７】
本発明の経口剤は、具体的には錠剤製剤向けの賦形剤として、１つ又は複数の医薬品として許容できる崩壊剤も場合によっては含む。適切な崩壊剤には、単独又は組合せで、デンプングリコール酸ナトリウム（例えば、ＰｅｎＷｅｓｔのＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標））及びα化コーンスターチ（例えば、Ｎａｔｉｏｎａｌ（登録商標）１５５１、Ｎａｔｉｏｎａｌ（登録商標）１５５０、及びＣｏｌｏｒｃｏｎ（登録商標）１５００）を含めたデンプン；精製セルロース、微結晶セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、及びカルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース、クロスカルメロースナトリウム（例えば、ＦＭＣのＡｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））、アルギナート、クロスポピドン、及び寒天、グアーなどのゴムが含まれる。好ましい崩壊剤は、クロスカルメロースであり、合計で、組成物の全重量の約５％〜約３０％、好ましくは約７％〜約２５％、より好ましくは約８％〜約２０％である。
【００５８】
本発明の経口剤は、錠剤の形、又は例えば顆粒含有カプセル剤など、他の形とすることができる。
【００５９】
錠剤を、例えば粘着防止コーティングやカラーコーティングなどの適切なコーティングで被覆して、錠剤の外側に望ましい特性を付与することもできる。また、他の標準的な腸溶性コーティング材料、例えばフタラート、例えば酢酸フタル酸セルロース、又は好ましくはヒドロキシプロピルアセタートフタラート若しくはポリビニルアセタートフタラートを使用することもできる。さらに、上記その他の材料の混合物を使用して、コーティングされた顆粒を生成することができる。
【００６０】
錠剤設計の例
異なる２つの手法を考慮した。第１の手法では、遅延放出特性が顆粒レベルで設計され、第２の手法では錠剤全体のレベルで設計されている。
【００６１】
Ａ．遅延放出特性は顆粒レベルで保証されている：多粒状系物は、遅延放出特性を有する好ましい組成物から得られる。
【実施例】
【００６２】
（実施例１）
ジャケット付きのボウルに、活性成分（ジクロフェナクナトリウム）及びｐＨ依存性ポリマーを入れ、混合して均質化した。脂肪アルコールを５５℃で加熱することによって、造粒液体を得た。造粒液体を、混合粉末に組み込み、造粒プロセスを造粒が起こるまで継続した。次いで、造粒された材料を金属トレーに移し、２２〜２４℃に冷却した。次いで、適切な粉砕機を使用して、造粒された材料をミリングした。次いで、ミリングした材料を、連続的に２ｍｍ及び０．８５０ｍｍのスクリーンに通して篩にかけた。顆粒を適切な量の崩壊剤と混合し、得られた組成物を、シングルパンチプレスを使用して重量６２５ｍｇ、直径８．５ｍｍの錠剤に圧縮した。最終製剤は７０％の崩壊剤及び３０％の顆粒（重量百分率で表す）を含有した（組成物分析：活性成分  １２％、脂肪アルコール  １５％、メタクリル酸ポリマー  ３％）。
【００６３】
次いで、錠剤を、先に記述した手順に従って溶解試験にかけた（ＵＳＰ装置Ｉ、２００ｒｐｍ、２時間  ＳＧＦ、２時間  ＳＩＦ）。
【００６４】
図１に、結果を示す（実施例１）。
【００６５】
（実施例２）
脂肪アルコールを溶融し、激しく撹拌しながらメタクリル酸コポリマーと予備混合して、均質な分散液を得た。
【００６６】
ジャケット付きのボウルに、ジクロフェナクナトリウムを入れ、造粒が起こるまで撹拌を継続しながら、分散液を徐々に添加した。次いで、造粒された材料を金属トレーに移し、２２〜２４℃に冷却した。次いで、適切な粉砕機を使用して、造粒された材料をミリングした。次いで、ミリングした材料を、連続的に２ｍｍ及び０．８５０ｍｍのスクリーンに通して篩にかけた。顆粒を適切な量の崩壊剤（ジクロフェナク層の全質量の８〜２０％である）と混合し、得られた混合物を錠剤に圧縮した。この調製物は、ジクロフェナク層の重量が２１５〜２５０ｍｇとなり得た。
【００６７】
次いで、実施例２の錠剤を、先に記述した手順に従って溶解試験にかけた［ＵＳＰ装置Ｉ、２００ｒｐｍ、２時間  擬似胃液（ＳＧＦ）、２時間  擬似腸液（ＳＩＦ）］。
【００６８】
図１に、結果を示す（実施例２）。
【００６９】
図１は、錠剤崩壊を誘導するために、実施例１及び２に記載された２つの調製物と共に使用した崩壊剤のタイプ及び比率の影響も示す。
【００７０】
（実施例３）
ジクロフェナクナトリウム、及びｐＨ依存性ポリマーの一部分（全量の３０％）をボウルに入れ、混合して均質化した。脂肪アルコールをエタノールに溶解し、ポリマーの残部（７０％）を組み込んで、造粒液体を得た。
【００７１】
造粒方法は、加熱ジャケットを使用せず、ミキサーを５００ｒｐｍで、チョッパーを１２００ｒｐｍで使用して造粒が起こるまで実施した。次いで、凝集体を任意の適切な手段で分解して、大きすぎる凝集体を粉砕し、好ましくは直径０．８５ｍｍ未満の粉末及び小粒子の混合物を生成する。適切な量の崩壊剤を添加し、得られた混合物を錠剤に圧縮した。
【００７２】
次いで、実施例１で記載した手順に従って、実施例３の錠剤を３つの溶解試験である実施例３ａ、３ｂ、及び３ｃにかけた。
【００７３】
図２に示す溶解プロファイル３ａ、３ｂ、及び３ｃは、ＳＩＦでのジクロフェナク顆粒の開放時間の変調を、活性成分／ｐＨ依存性ポリマー／結合剤の比と関連させて示している。３つの調製物すべてにおいて、崩壊剤のタイプ及び比率を一定に保つことによって、顆粒の組成は随意に可変であることが判明した（表Ｉ）。
【表１】
2008531605.tif 000002
【００７４】
Ｂ．遅延放出特性は錠剤全体で保証されている：遅延放出特性を有する好ましい組成物は、溶融造粒方法によって得られ、酸性媒体中で水和する錠剤の能力を限定することによって、胃区域を通過するための保護をもたらす。その完全性を保持することによって、錠剤は遅延特性を確実にすることができる。
【００７５】
（実施例４）
脂肪アルコールをまず溶融した。ジャケット付きのボウルに、ジクロフェナクナトリウム及びメタクリル酸コポリマーを入れ、造粒が起こるまで混合を継続しながら、造粒された液体を徐々に添加した。次いで、造粒された材料を金属トレーに移し、２２〜２４℃に冷却した。次いで、適切な粉砕機を使用して、造粒された材料をミリングした。次いで、ミリングした材料を、連続的に２ｍｍ及び０．８５ｍｍのスクリーンに通して篩にかけた。次いで、顆粒を錠剤に圧縮し、先に記載した条件で試験した（２時間  ＳＧＦ、続いてＳＩＦ、２００ｒｐｍ、ＵＰＳ装置ＩＩ）。遅延放出特性は、マトリックス手法を使用した場合に、より明白であり、溶解プロファイルは、１０時間を超えた後に完全な薬物放出を示している。
【００７６】
Ｃ．１つ又は複数の顔料又はフレークの組込みによる顆粒の光保護
【００７７】
（実施例５）
ジャケット付きのボウルに、活性成分であるジクロフェナクナトリウム、及び溶融ポリマー（造粒液体）を入れ、均質に混合した。造粒液体は、エタノールを使用して予め調製された脂肪アルコール溶液に、少なくとも１つの顔料粉末を添加することによって得られ、最終的に５５℃に加熱して、溶融を誘導した。造粒が起こるまで混合を継続しながら、液体を徐々に分散した。調製物を金属トレーに移し、２２〜２４℃に冷却し、次いで連続的に２ｍｍ及び０．８５ｍｍのスクリーンに通して篩にかけた。造粒された活性成分を崩壊剤と混合することによって、最終混合物を得た。得られた調製物を錠剤に圧縮した。このとき、ジクロフェナク層の重量は２００〜３００ｍｇとなり得た。崩壊剤の量は、錠剤に存在する活性成分の約５〜約３５ｗｔ％となるように選択される。
【００７８】
（実施例６〜８）
様々な量の顔料を使用して、上記の実施例５で示すようにして、顆粒を作製した。より詳細には、二酸化チタンを顆粒の全質量に対して４重量％、８重量％、及び１５重量％に設定した。二酸化チタン及びフレーク（赤色＃４０レーキ）の混合物も使用して、造粒された活性成分に不透明性をもたらした。
【００７９】
Ｄ．錠剤試験
顆粒の所望のタップ密度及びかさ密度は、通常約０．３ｇ／ｍｌ〜約１．０ｇ／ｍｌである。錠剤摩損度は、標準試験で好ましくは約１．０％未満、より好ましくは０．８％未満、さらにより好ましくは約０．５％未満である。
【００８０】
複数の要因が、溶媒媒体中で薬物がその担体から溶解することに影響を及ぼすことが知られている。これらの要因には、溶媒媒体に提示される薬物の表面積、薬物の溶媒媒体での溶解性、及び溶媒媒体に溶解された材料の飽和濃度の推進力が含まれる。
【００８１】
ＳＧＦ溶解媒体に配置されてから最初の２時間で、含有している薬物の実質的に５％未満が放出される溶解プロファイルを有する組成物は、遅延放出性組成物であるとみなされる。一方、即時放出組成物は、通常は、溶解媒体に配置されてから最初の１時間で含有している薬物の少なくとも５０％を放出する。
【００８２】
本発明の一実施形態による錠剤は、ＳＧＦで２時間で約１％〜約３（又は５）％の溶解、ＳＩＦで最初の３０分で約３０％〜約７０％の溶解、及びＳＩＦで最初の１時間で少なくとも約９０％の溶解を示す。本発明の好ましい錠剤は、ＳＧＦで２時間で約０．５％〜約２．５％の溶解、ＳＩＦで最初の３０分で約６０％〜約８０％の溶解、及びＳＩＦで１時間で少なくとも約９５％の溶解を示す。本発明の最も好ましい錠剤は、ＳＧＦで２時間で約１．５％〜約２．５％の溶解、ＳＩＦで最初の３０分で約７５％〜８５％の溶解、及びＳＩＦで１時間で実質的に完全な溶解を示す。
【図面の簡単な説明】
【００８３】
【図１】本発明の実施例１及び２による錠剤からのジクロフェナクＮａのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出を示す図である。
【図２】本発明の実施例３ａ、３ｂ、及び３ｃによる錠剤からのジクロフェナクＮａのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出を示す図である。
【図１】
2008531605.tif 000003
【図２】
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【国際調査報告】
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2008531605.tif 000006