(57)【要約】  本発明は、β−アミロイド生成阻害用医薬品の調製のための、２，３−ジ置換トロパン部分を含むモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物中のＡβ４０及びＡβ４２ペプチドの量を低減する方法であって、場合によっては生理的に許容される酸付加塩の形態を取る、２，３−二置換トロパン部分を含むモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤の有効量を、治療を必要とする前記哺乳動物に投与することを含む上記方法。
【請求項２】
前記のモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤が、式（Ｉ１）
【化１】
2008501656.tif 000008
（式中、Ｒ１は水素原子又はＣ１〜６アルキル基を表し、Ｒ２はハロゲン原子、又はＣＦ３基若しくはシアノ基を表し、Ｒ３は水素原子、又はＣ１〜６アルキル基若しくはＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル基を表し、ｍは０又は１〜３の整数である）
の化合物である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記のモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤が、式（ＩＡ）又は（ＩＢ）
【化２】
2008501656.tif 000009
の化合物である請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
びまん性老人斑形成に関係する疾患の治療又は予防のための請求項１から３までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
Ａβ４０含有斑及びＡβ４２含有斑形成に関係する疾患の治療又は予防のための請求項１から４までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
Ａβ４０及びＡβ４２の形成に関係するアミロイド症の治療又は予防のための請求項１から５までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
脳アミロイド症の治療又は予防のための請求項１から６までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
血管アミロイド症及び加齢アミロイド症の治療又は予防のための請求項１から７までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
アルツハイマー病患者におけるアルツハイマー病の進行を防止するための請求項１から８までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
２，３−二置換トロパン部分又は生理的に許容されるその酸付加塩を含むモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤の使用であって、哺乳動物におけるアミロイドβペプチド（Ａβ）の１種又は複数のイソ型の増加量及び／又はＡβイソ型間の量比変化及び／又はアミロイドβペプチドの１種又は複数のイソ型を含む斑形成に関係する疾患又は状態の治療又は防止用医薬品の調製のための上記使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、β−アミロイド生成を阻害する医薬品の調製のための、場合により、生理的に許容される酸付加塩の形態の、２，３−ジ置換トロパン部分を含むモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アミロイドβペプチド（Ａβ）は、おおよそ４ｋＤａの分子量を有する、強く凝集しているペプチドである。主たる形態のＡβ４０及びＡβ４２は、長さが４０個及び４２個のアミノ酸残基であり、さまざまな疾患における脳内アミロイド沈着物の主たるタンパク質成分である。Ａβ４２は、びまん性老人斑におけるアミロイドの早期の主要な成分であり、Ａβ４０は、脳微細血管中のアミロイド沈着物における主たるペプチド形態である。Ａβ４０及びＡβ４２は、Ａβドメインのアミノ末端におけるβ−セクレターゼ、及びＣ末端で開裂を起こすγ−セクレターゼのそれぞれの逐次作用による、もっと大きなアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のエンド型蛋白質分解によって誘導される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
それに代わるＡβドメインでのα−セクレターゼによるアミノ末端の開裂は、アミロイド非形成的断片を生成する。Ａβペプチドは、不溶性のアミロイド斑に容易に凝集するので、これらの生成の低下が、さまざまな疾患を処置するための治療及び予防の方策設計の主要な目標である。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
驚くべきことに、場合によっては生理的に許容される酸付加塩の形態を取る、２，３−ジ置換トロパン部分を含むモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤は、ＡＰＰが形質移入されたＵ３７３星状細胞腫細胞系が上清中に分泌するＡβ４２及びＡβ４０の量をその用量に依存して減少させることが見出された。さらに、２，３−ジ置換トロパン部分を含むモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤で処置されたＡＰＰｔｇマウス中で、Ａβ量が有意に減少することも見出された。したがって、本発明の一実施形態は、哺乳動物におけるアミロイドβペプチド（Ａβ）の１種又は複数のイソ型の増加量及び／又はＡβイソ型間の量比変化及び／又はアミロイドβペプチドの１種又は複数のイソ型を含む斑形成に関係する疾患又は状態の治療又は防止用医薬品の調製のための、場合により、生理的に許容される酸付加塩の形態の、２，３−ジ置換トロパン部分を含むモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤の使用に関する。
【０００５】
好ましい実施形態において、本発明は、びまん性老人斑形成に関係する疾患の治療又は予防の医薬品の調製のための、場合により、生理的に許容される酸付加塩の形態の、２，３−ジ置換トロパン部分を含むモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤の使用に関係する。さらに、本発明は、Ａβ４０含有斑及びＡβ４２含有斑、好ましくはＡβ４２含有斑形成に関係する疾患の治療又は予防医薬品の調製のための、場合により、生理的に許容される酸付加塩の形態の、２，３−ジ置換トロパン部分を含むモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤の使用に関する。
【０００６】
さらに、本発明は、Ａβ４０及びＡβ４２の形成に関係するアミロイド症の治療又は予防の医薬品の調製のための、場合により、生理的に許容される酸付加塩の形態の、２，３−ジ置換トロパン部分を含むモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤の使用に関する。好ましくは、本発明は、Ａβ４２の形成に関係するアミロイド症の治療又は予防の医薬品の調製のための、場合により、生理的に許容される酸付加塩の形態の、２，３−ジ置換トロパン部分を含むモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤の使用に関する。
【０００７】
特に本発明は、脳アミロイド症の治療又は予防の医薬品の調製のための、場合により、生理的に許容される酸付加塩の形態の、２，３−ジ置換トロパン部分を含むモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤の使用に関する。
さらに、本発明は、アルツハイマー病（ＡＤ）患者の無症候又は疾患緩和の治療用医薬品の調製のための、場合により、生理的に許容される酸付加塩の形態の、２，３−ジ置換トロパン部分を含むモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤の使用に関する。
【０００８】
さらに、本発明は、ＡＤの発病を防止し、又は遅らす助けとなる医薬品；軽度認知障害（ＭＣＩ）患者を治療し、そうでなくともＭＣＩからＡＤへ進行することが予想される患者におけるＡＤの発病を防止し、又は遅らす医薬品；ダウン症候群の治療用医薬品；オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血を治療する医薬品；脳内β−アミロイド血管障害を治療し、単発性及び再発性の皮質下出血などのその可能性のある結果を予防する医薬品；血管と変性の混合型由来の認知症を含むその他の変性認知症の治療用医薬品；パーキンソン病に関係する認知症、進行性核上性麻痺に関係する認知症、皮質の基底退化に関係する認知症、及びびまん性レヴィー小体ＡＤの治療用医薬品の調製のための、場合により、生理的に許容される酸付加塩の形態の、２，３−ジ置換トロパン部分を含むモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤の使用に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
一般に、２，３−ジ置換トロパン部分を含むモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤は、国際特許出願ＷＯ９３／０９８１４及びＷＯ９７／３０９９７によって開示されている阻害剤である。
【００１０】
好ましくは、２，３−ジ置換トロパン部分を含むモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤は、一般式（Ｉ）：
【化１】
2008501656.tif 000002
（式中、Ｒ１は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又は２−ヒドロキシエチルであり；Ｒ６はＣＨ２−Ｘ−Ｒ３（式中、ＸはＯ、Ｓ、又はＮＲ’（ここで、Ｒ’は水素又はアルキルである）であり、Ｒ３はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、又は−ＣＯ−アルキル；ヘテロアリール（アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルで１回又は複数回置換されていてもよい）；フェニル（ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、及びヘテロアリールからなる群から選ばれる置換基で１回又は複数回置換されていてもよい）；フェニルフェニル；ピリジル（ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、及びヘテロアリールからなる群から選ばれる置換基で１回又は複数回置換されていてもよい）；チエニル（ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、及びヘテロアリールからなる群から選ばれる置換基で１回又は複数回置換されていてもよい）；又はベンジル（ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、及びヘテロアリールからなる群から選ばれる置換基で１回又は複数回置換されていてもよい）又は（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ７、ＣＯＲ７、又はＣＨ２Ｒ８（ここで、Ｒ７はアルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキル；フェニル（ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、及びヘテロアリールからなる群から選ばれる置換基で１回又は複数回置換されていてもよい）；フェニルフェニル；ピリジル（ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、及びヘテロアリールからなる群から選ばれる置換基で１回又は複数回置換されていてもよい）から選ばれる置換基で１回又は複数回置換されていてもよいピリジル；チエニル（ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、及びヘテロアリールからなる群から選ばれる置換基で１回又は複数回置換されていてもよい）；又はベンジルであり；ｎは０又は１であり；Ｒ８は、Ｏ−フェニル（ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、及びヘテロアリールからなる群から選ばれる置換基で１回又は複数回置換されていてもよい）；又はＯ−ＣＯ−フェニル（ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、及びヘテロアリールからなる群から選ばれる置換基で１回又は複数回置換されていてもよい）；又はＣＨ＝ＮＯＲ３［Ｒ３は水素；アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、又はアリール（これらの全ては−ＣＯＯＨ；−ＣＯＯ−アルキル；−ＣＯＯ−シクロアルキルで置換されていてもよい）；又はフェニル（ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ及びニトロからなる群から選ばれる置換基で１回又は複数回置換されていてもよい）である）である）であり、Ｒ４はフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、ベンジル、ナフチル、又はヘテロアリール（これらの全ては、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、及びヘテロアリールからなる群から選ばれる置換基で１回又は複数回置換されていてもよい）である）
の化合物又は薬学的に許容されるこれらの付加塩又はＮ−オキサイドである。
【００１１】
一般式Ｉの化合物の特別な実施形態において、Ｒ６は５位においてアルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキル；フェニル（ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、及びヘテロアリールからなる群から選ばれる置換基で１回又は複数回置換されていてもよい）；フェニルフェニル；又はベンジル（ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、及びヘテロアリールからなる群から選ばれる置換基で１回又は複数回置換されていてもよい）で置換されていてもよい１，２，４−オキサジアゾール−３−イル；或いは３位置においてアルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキル；フェニル（ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、及びヘテロアリールからなる群から選ばれる置換基で１回又は複数回置換されていてもよい）；フェニルフェニル；ベンジル（ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、及びヘテロアリールからなる群から選ばれる置換基で１回又は複数回置換されていてもよい）；ピリジル（ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、及びヘテロアリールからなる群から選ばれる置換基で１回又は複数回置換されていてもよい）；又はチエニル（ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、及びヘテロアリールからなる群から選ばれる置換基で１回又は複数回置換されていてもよい）で置換されていてもよい１，２，４−オキサジアゾール−５−イルである。
【００１２】
一般式（Ｉ）の化合物のさらなる特別な実施形態において、Ｒ６はＣＨ２−Ｘ−Ｒ３［式中、ＸはＯ、Ｓ、又はＮＲ’（ここでＲ’は水素又はアルキルである）であり、Ｒ３はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、又は−ＣＯ−アルキルである］である。
【００１３】
一般式（Ｉ）の化合物のさらなる実施形態において、Ｒ６はＣＨ＝ＮＯＲ３［式中、Ｒ３は水素；アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル又はアリール（これらの全ては−ＣＯＯＨ；−ＣＯＯ−アルキル；−ＣＯＯ−シクロアルキルで置換されていてもよい）、又はフェニル（ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、及びニトロからなる群から選ばれる置換基で１回又は複数回置換されていてもよい）である］である。
【００１４】
一般式（Ｉ）の化合物のさらなる特別な実施形態において、Ｒ４はフェニル（ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、及びヘテロアリールからなる群から選ばれる置換基で１回又は２回置換されていてもよい）である。
【００１５】
さらに特別な実施形態において、Ｒ４は塩素で１回又は２回置換されているフェニルである。
【００１６】
さらに特別な実施形態において、ドーパミン再取り込み阻害剤活性を有するトロパン誘導体は、式Ｉの（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ジ置換トロパン誘導体である。
【００１７】
さらなる実施形態において、ドーパミン再取り込み阻害剤活性を有するトロパン誘導体は、一般式Ｉの化合物｛式中、Ｒ６は−ＣＨ２−Ｘ−Ｒ３〔ここで、ＸはＯ又はＳであり、Ｒ３はメチル、エチル、プロピル、又はシクロプロピルメチル；−ＣＨ＝ＮＯＲ３［ここで、Ｒ３は水素又はアルキル、又は１，２，４−オキサジアゾール−５−イル（３位置においてアルキルで置換されていてもよい）である］である〕である｝である。
【００１８】
さらなる実施形態において、ドーパミン再取り込み阻害剤活性を有するトロパン誘導体は、一般式Ｉの化合物（Ｒ１は水素、メチル、エチル又はプロピルである）である。
【００１９】
さらなる実施形態において、ドーパミン再取り込み阻害剤活性を有するトロパン誘導体は、一般式Ｉの化合物（Ｒ４は３，４−ジクロロフェニルである）である。
【００２０】
さらに好ましくは、２，３−ジ置換トロパン部分を含むそれらのモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤は、式（Ｉ１）
【化２】
2008501656.tif 000003
（式中、Ｒ１は水素原子又はＣ１〜６アルキル基、好ましくは水素原子、メチル又はエチル基を表し；Ｒ２はそれぞれ独立してハロゲン原子又はＣＦ３又はシアノ基、好ましくはフッ素、塩素又は臭素原子を表し；Ｒ３は水素原子又はＣ１〜６アルキル又はＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル基、好ましくはメチル、エチル又はｎ−プロピル基を表し；ｍは０又は１〜３の整数、好ましくは１又は２を表す）
の化合物、或いはこれらの互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、又は生理的機能性誘導体である。
【００２１】
本明細書において使用されている「Ｃ１〜６アルキル」という表現は、メチル及びエチル基、並びに直鎖及び分岐のプロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシル基を含む。特定のアルキル基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びｔ−ブチルである。
【００２２】
本明細書において使用されている「Ｃ３〜６シクロアルキル」という表現は、環状のプロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシル基、例えばシクロプロピル及びシクロへキシルを含む。
【００２３】
本明細書において使用されている「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含み、その中でフッ素及び塩素が好ましい。
【００２４】
本明細書において使用されている「生理的機能性誘導体」という用語は、生理的条件下で式（Ｉ）の化合物から得られる誘導体を含み、これらは、例えば酸化条件下に形成されるＮ−オキシドである。
【００２５】
本明細書において使用されている「薬学的に許容される酸付加塩」という用語は、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマール酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸及びマレイン酸で形成された酸付加塩の中から選ばれる塩を含み、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸及び酢酸から得られる塩が特に好ましい。クエン酸の塩は、特に重要である。
【００２６】
特別な実施形態において、ドーパミン再取り込み阻害剤活性を有するトロパン誘導体は、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−シクロプロピル−１  ２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（４−フルオロフェニル）トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（４−フルオロフェニル）トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（４−メチルフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−ベニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（４−フルオロフェニル）トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（４−フェニル−フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（４−フルオロフェニル）トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（２−ナフチル）トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−アルドキシム；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン−２−Ｏ−メチル−アルドキシム；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−ベンジル−アルドキシム；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン−２−Ｏ−エトキシカルボニルメチル−アルドキシム；
（ｌＲ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−メトキシカルボニルメチル−アルドキシム；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−（１−エトキシカルボニル−１，１−ジメチル−メチル）−アルドキシム；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−カルボキシメチル−２−アルドキシム；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノルメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−メチル−アルドキシム；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノルメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−ベンジル−アルドキシム；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メチルフェニル）トロパン−２−Ｏ−メチル−アルドキシム；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−（１，１−ジメチルエチル）−アルドキシム；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−アルドキシム；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−メチルアルドキシム塩酸塩；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−メトキシカルボニルメチル−アルドキシム；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−（２−プロピニル）−アルドキシム；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−（２−メチルプロピル）−アルドキシム；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−シクロプロピルメチル−アルドキシム；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２−Ｏ−エチル−アルドキシム；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−メトキシメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−イソプロポキシメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−エトキシメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−エトキシメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−ノルトロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，Ｓ）−２−シクロプロピルメチルオキシメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−メトキシメチル−３−（４−クロロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノルメチル−２−メトキシメチル−３−（４−クロロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−エトキシメチル−３−（４−クロロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノルメチル−２−メトキシメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノルメチル−２−エトキシメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノルメチル−２−エトキシメチル−３−（４−クロロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノルメチル−２−シクロプロピルメチルオキシメチル−３−（４−クロロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−シクロプロピルメチルオキシメチル−３−（４−クロロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−エチルチオメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−３−（４−フルオロフェニル）トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノルメチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ヒドロキシメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−３−（４−クロロフェニル）トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（２−フラニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（３−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノルメチル−Ｎ−アリル−２−（３−（４−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノルメチル−Ｎ−エチル−２−（３−（４−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノルメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（３−（４−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノルメチル−２−（３−（４−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノルメチル−Ｎ−アリル−２−（３−（３−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）Ｎ−ノルメチル−Ｎ−アリル−２−（３−（２−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（２−チエニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（４−クロロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（２−チエニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（４−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（２−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（４−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（４−クロロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（３−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（４−クロロフェニル）−トロパン；
（ｌＲ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−２−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（４−クロロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（４−メチルフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（４−フェニルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（２−ナフチル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ−メチル）−３−（４−フルオロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ−メチル）−３−（４−フルオロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ−メチル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ−メチル）−３−（４−メチルフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−ベンゾイルオキシ−メチル）−３−（４−フルオロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−（２−ナフチル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−ベンジル−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−（４−クロロフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−（４−メチルフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−（１−ナフチル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−（４−フェニルフェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−トロパン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−フルオロ−ベンゾイル）−３−（４−フルオロフェニル）−トロパン；から選ばれる一般式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される付加塩である。
【００２７】
最も好ましいものは、式（ＩＡ）及び（ＩＢ）
【化３】
2008501656.tif 000004
の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩、特にこれらのクエン酸塩である。
【００２８】
したがって、本発明の一実施形態は、哺乳動物におけるアミロイドβペプチド（Ａβ）の１種又は複数のイソ型の増加量及び／又はＡβイソ型間の量比変化及び／又はアミロイドβペプチドの１種又は複数のイソ型を含む斑形成に関係する疾患又は状態の治療又は防止用医薬品の調製のための、場合により、生理的に許容される酸付加塩の形態の、２，３−ジ置換トロパン部分を含むモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤の使用に関する。好ましくは、本発明は、Ａβ４２の量を低下させるための医薬品の調製のための式ＩＡの化合物の使用に関する。
【００２９】
好ましい実施形態において、本発明は、びまん性老人斑形成に関係する疾患を治療又は予防する医薬品の調製のための式ＩＡの使用に関する。
【００３０】
さらに、本発明は、Ａβ４０含有斑及びＡβ４２含有斑形成に関係する疾患の治療又は予防用医薬品の調製のための式ＩＡの化合物の使用に関する。好ましくは、本発明は、Ａβ４２含有斑形成に関係する疾患の治療又は予防の医薬品の調製のための式ＩＡの化合物の使用に関する。
【００３１】
さらに、本発明は、Ａβ４０及びＡβ４２の形成に関係するアミロイド症の治療又は予防の医薬品の調製のための式ＩＡの化合物の使用に関する。好ましくは、本発明は、Ａβ４２の形成に関係するアミロイド症の治療又は予防の医薬品の調製のための式ＩＡの化合物の使用に関する。
【００３２】
特に本発明は、脳アミロイド症の治療又は予防の医薬品の調製のための式ＩＡの化合物の使用に関する。
【００３３】
さらに、本発明は、血管アミロイド症及び加齢アミロイド症の治療又は予防の医薬品の調製のための式ＩＡの化合物の使用に関する。
【００３４】
さらに、本発明は、軽度から中程度までのアルツハイマー型の認知症（ＤＡＴ）患者の治療用医薬品の調製のための式ＩＡの化合物の使用に関する。さらに、本発明は、アルツハイマー型の認知症の進行に関して高いリスクを有していると認定された患者の予防処置用医薬品の調製のための式ＩＡの化合物の使用に関する。
【００３５】
さらに、本発明は、軽度認知障害（ＭＣＩ）又は加齢性記憶障害（ＡＡＭＩ）患者の治療用医薬品の調製のための式ＩＡの化合物の使用に関する。
【００３６】
さらに、本発明は、軽度認知障害（ＭＣＩ）又は加齢性記憶障害（ＡＡＭＩ）の予防処置用医薬品の調製のための式ＩＡの化合物の使用に関する。
【００３７】
方法：
好ましくは、効力検定法は、以下のように行われる。
【００３８】
細胞培養及び薬物処理：式ＩＡの化合物のＡβ低下能を試験するために、ヒトｗｔＡＰＰ６９５を発現するＵ３７３星状細胞腫細胞を使用した。９６ウェルプレート中ＦＣＳ１０％及びグルタミン１％を追加補足したＤＭＥＭ媒地中で、細胞を培養し、最終的に集密的細胞層にまで増殖させた。次いで、その細胞をＤＭＥＭ媒地中において式ＩＡの化合物の存在下に１７時間培養した。その後、上清１００μｌを取り出し、Ａβ４２ペプチド濃度を測定するために以下に述べるＥＬＩＳＡを用いて測定した。その細胞を洗浄し、前記化合物と共に４時間再度培養し、Ａβ４０量を測定した。細胞毒性を測定するためにアラマーブルー（ＡｌａｍａｒＢｌｕｅ）効力検定（Ｓｅｒｏｔｅｃ、オックスフォード、英国）を行った。
【００３９】
Ａβに関するサンドイッチＥＬＩＳＡ：
Ａβ４０を捕捉するためにＡβ１〜１７に対するモノクローナル６Ｅ１０（Ｓｉｇｎｅｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｄｅｄｈａｍ，ＭＡ，ＵＳＡ）を使用し、Ａβ４２を捕捉するためにＡβ１〜１６に対するＳＧＹ３１６０（Ｍａｙｏ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｖｅｎｔｕｒｅｓ，Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ，ＵＳＡ）を使用した。ＰＢＳ中において両方の抗体を８μｇ／ｍｌの濃度に希釈し、９６ウェルプレートに塗布した。ＰＢＳ中の１％ブロックエース（Ｂｌｏｃｋ  ＡＣＥ）（ブロッキング剤）（大日本製薬、Ａｓａｋａ、日本）を使用して２時間完全にブロックした。次いで、ＰＢＳＴを用いてそのプレートを洗浄し、ＥＣ緩衝液（ＮａＨ２ＰＯ４  ０．１Ｍ、Ｎａ２ＨＰＯ４  ０．１Ｍ、ＥＤＴＡ  ２ｍＭ、ＮａＣｌ  ０．４Ｍ、ＢＳＡ  ０．２％、ＣＨＡＰＳ  ０．０５％、Ｂｌｏｃｋ  ＡＣＥ  ０．４％、ＮａＮ３  ０．０５％、ｐＨ７．０）中において１：１．５で希釈された細胞の上清をウェル中に加え、次いでそのプレートを４℃で一晩保存した。検出抗体（Ａβ４０及びＡβ４２のそれぞれに対する、アルカリホスファターゼ結合ＲＯβ４０及びＲＯβ４２）をウェル上のＡＣＥ  Ｂｌｏｃｋ中に０．１μｇ／ｍｌで２時間含ませた。使用したレポーターシステムは、Ｔｒｏｐｉｘ  ＥＬＩＳＡ−Ｌｉｇｈｔ化学発光検出システム（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｔｒｏｐｉｘ），Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ，ＵＳＡ）であった。
【００４０】
動物試験：
３〜４カ月齢のＡＰＰｔｇマウスを使用した。式（ＩＡ）の化合物を調製し、０．５％チロース（Ｔｙｌｏｓｅ）溶液の懸濁液で投与した。アセチルコリンエステラーゼ阻害剤ドネペジル（Ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ）をＡＰＩＮケミカルス（コード３２０３９ｄ）から取り寄せた。
【００４１】
Ａｃｒｏｆｉｒｍ針（モデル１４６４ＬＬ）を使用して経口で式（ＩＡ）の化合物及びドネペジル（Ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ）を投与した。対照はチロース（Ｔｙｌｏｓｅ）のみで治療した。各グループをそれぞれ性別が同数の１２又は１３匹のマウスから構成した。短期試験においては、動物を２．５日の期間治療した。１１．５〜１２．５時間の中断時間で１日に２回３ｍｇ／ｋｇの用量を与えた。最後の日（犠牲の日）に、３ｍｇ／ｋｇの１回の用量を投与し、５．５時間後にマウスは犠牲となった。２週間の試験においては、３ｍｇ／ｋｇの式ＩＡの化合物及び３．３ｍｇ／ｋｇのドネペジル（Ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ）を１日に１回投与した。第２の長期４週試験においては、３ｍｇ／ｋｇ／日の式ＩＡの化合物を投与し、その日の内に１０〜１２時間の中断時間で２つの半用量に分けた。ｉｎ  ｖｉｖｏ実験の各変法は１回ずつ行った。
【００４２】
ねずみの脳を頭蓋骨から迅速に取り出し、中間の割れ目に沿って分割した。小脳を取り出した後に各半分はドライアイスで冷却した金属プレートの上で迅速に凍結させた。脳をエッペンドルフ管（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ  ｔｕｂｅｓ）内に入れて液体窒素中で凍結させ、Ａβ抽出又は化合物の測定のために必要になるまで−８０℃で保管した。
【００４３】
Ａβ抽出：
脳を氷の上で融かした。マウスの半分の脳を２０ｍＭトリス（ｐＨ８．５）、０．２％トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）Ｘ−１００及びプロティナーゼ完全阻害剤からなる均質化緩衝液中でＥＤＴＡ（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  ＧｍｂＨ，Ｍａｎｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて抽出した。２ｍｌのダウンサーホモジェネーター（Ｄｏｕｎｃｅｒ  Ｈｏｍｏｇｅｎａｔｏｒ）（Ｂ．Ｂｒａｕｎ，Ｍｅｌｓｕｎｇｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して前記の脳の重量（ｍｇ）の５倍容量（ｍｌ）中で前記脳を均質化した。これをステンペル（Ｓｔｅｍｐｅｌ）Ｌ、続いてステンペル（Ｓｔｅｍｐｅｌ）Ｓで１２回行った。次いで、均質化物を超遠心管（Ｂｅｃｋｍａｎ，ＣＡ，ＵＳＡ）中で４℃において２００．０００ｇ（ＵＺ  Ｓｏｒｖａｌｌ  ＲＣ  １２０  ＧＸ，ＫＥＮＤＲＯ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ＧｍｂＨ，Ｈａｎａｕ，Ｇｅｒｍａｎｙ）で１時間超遠心分離させた。可溶性のＡβを含む核除去上清を集めて、サンドイッチＥＬＩＳＡ（ｓ．ａ．）において測定した。
【００４４】
統計分析
ｐ値を決めるために治療及び対照グループ間の相違についての片側ｔ検定によって統計的な分析を行った。
【００４５】
結果：
Ａβ分泌検定において式ＩＡの化合物を試験した。この特定のｉｎ  ｖｉｔｒｏ検定において、野生型ヒトアミロイド前駆体蛋白質（ＡＰＰ）を安定に過剰発現する星状細胞腫細胞系Ｕ３７３をこの化合物に曝した。ＡＰＰは、２つの酵素、ＢＡＣＥ及びγセクレターゼによって蛋白分解され、Ａβペプチドを生成する。γセクレターゼのＡＰＰ開裂部位が変化し得るために、数種のＡβイソ体、主としてＡβ４０及びＡβ４２が生成される。異なる濃度での式ＩＡの化合物の存在又は不在下において媒地中へのＡβ生成／分泌の速度は、ＥＬＩＳＡによって測定した（表１）。２つの独立した実験において阻害（−）又は刺激（＋）の％が決定された。用量応答曲線を図１及び図２に示す。
【００４６】
【表１】
2008501656.tif 000005
【００４７】
両方のＡβイソ体の生成／分泌は、式１Ａの化合物によって阻害される。この化合物によるＡβ４０の阻害は、Ａβ４２イソ体に比較してもっと明白である（図１、２を参照）。両方の場合において、Ａβの抑制は用量依存性であることが見出された。
【００４８】
短期ｉｎ  ｖｉｖｏ実験において、式ＩＡの化合物は、Ａβ４０量の１２．４％（ｐ＝０．０００３）の統計的に有意な減少を示した（図３及び表２を参照、図３において
2008501656.tif 000006
は「β」を表すことに留意されたい）。Ａβ４２量は５．１％（ｐ＝０．９１３６）だけわずかに増加している。２週間処理後、式ＩＡの化合物は、脳のＡβ４０量の１８．６％（ｐ＝０．０２４）及びＡβ４２量の１６．３％（ｐ＝０．００９６）の有意な減少を示した（表２を参照）。ドネペジル（Ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ）は、Ａβ４０量を９．６％（ｐ＝０．０２２）だけわずかに増加させ、Ａβ４２量は７．６％（ｐ＝０．４０２）だけ減少した。４週間試験における式ＩＡの化合物の投与により、Ａβ４０量の１７．２％の有意な減少及びＡβ４２の２７．４％の減少を示した。試験戦略（用量反応性）のために、この実験におけるＡβ４０の減少は、有意性があることを示すことができなかった。
【００４９】
【表２】
2008501656.tif 000007
【図面の簡単な説明】
【００５０】
【図１】図１は用量応答曲線である。
【図２】図２は用量応答曲線である。
【図３】図３はＡβ量の減少、増加を示す。
【図１】
2008501656.tif 000010
【図２】
2008501656.tif 000011
【図３】
2008501656.tif 000012
【国際調査報告】
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2008501656.tif 000014
2008501656.tif 000015
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