(57)【要約】  低い塩副生成物含有量を伴うロスバスタチンカルシウム、及びこのようなロスバスタチンカルシウムの調製方法を供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ロスバスタチンカルシウムと塩副生成物の組成物中に存在する塩副生成物のレベルを低下する方法であって、以下の工程：
ａ）ロスバスタチンカルシウム及び塩副生成物を含有する組成物を供する工程；及び
ｂ）組成物中の塩副生成物のレベルを低下させるために水の存在下において当該組成物を物理的に破壊する工程、
を含んで成る方法。
【請求項２】
ロスバスタチンカルシウムと塩副生成物の組成物が凝集体の形態におけるものである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ロスバスタチンカルシウムと塩副生成物の組成物が当該組成物を製粉することにより破壊される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
ロスバスタチンカルシウムと塩副生成物の組成物が当該組成物を遠心することにより破壊される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項５】
前記組成物のウェットケーキが遠心される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記塩副生成物が塩化物である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記塩副生成物が塩化ナトリウムである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記塩副生成物が酢酸塩である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記塩副生成物が酢酸ナトリウムである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記ロスバスタチンカルシウムと塩副生成物の組成物が、ロスバスタチンのＣ1〜Ｃ4アルキルエステルの塩基での加水分解、続いてカルシウム源でのイオン交換により調製される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記塩基が、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記カルシウム源が、ＣａＣｌ2又はＣａ（ＯＡｃ）2である、請求項１０又は１１に記載の方法。
【請求項１３】
塩副生成物を含有するロスバスタチンカルシウム組成物の形成を低下させる方法であって、以下の工程：
ａ）触媒量の水素化ホウ素ナトリウムをロスバスタチンのＣ1〜Ｃ4アルキルエステルを含有する水性反応混合物と組み合わせる工程；
ｂ）上記エステルを加水分解するために上記反応混合物に塩基を添加する工程；
ｃ）ロスバスタチンカルシウムを沈殿させるために上記加水分解したエステルにカルシウム源を添加する工程、
を含んで成る方法。
【請求項１４】
前記ロスバスタチンカルシウムと塩副生成物の組成物が凝集体の形態におけるものである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記水素化ホウ素ナトリウムが塩基の前にエステルに添加される、請求項１３〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記塩副生成物が塩化物である、請求項１４〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記塩副生成物が塩化ナトリウムである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記塩副生成物が酢酸塩である、請求項１４〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記塩副生成物が酢酸ナトリウムである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法により産生されたロスバスタチンカルシウム。
【請求項２１】
前記方法が、約０．１重量％以下の塩副生成物含有量を有するロスバスタチンカルシウムをもたらす、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記ロスバスタチンカルシウムが約０．１重量％以下の塩化物含有量を有する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記ロスバスタチンカルシウムが約０．１重量％以下の酢酸塩含有量を有する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記方法が、約０．０５重量％以下の塩副生成物含有量を有するロスバスタチンカルシウムをもたらす、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
前記ロスバスタチンカルシウムが約０．０５重量％以下の塩化物含有量を有する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記ロスバスタチンカルシウムが約０．０５重量％以下の酢酸塩含有量を有する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記方法が、約０．０３重量％以下の塩副生成物含有量を有するロスバスタチンカルシウムをもたらす、請求項２１に記載の方法。
【請求項２８】
前記ロスバスタチンカルシウムが約０．０３重量％以下の塩化物含有量を有する、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記ロスバスタチンカルシウムが約０．０３重量％以下の酢酸塩含有量を有する、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
ロスバスタチンカルシウムと塩副生成物の組成物中に存在する塩副生成物のレベルを低下させる方法であって、以下の工程：
ａ）ロスバスタチンのＣ1〜Ｃ4アルキルエステルの反応混合物を供する工程；
ｂ）上記エステルを水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムで加水分解し、これによりロスバスタチンナトリウム塩又はロスバスタチンカリウム塩を形成させる工程；
ｃ）ロスバスタチンカルシウムと塩副生成物の組成物を得るために塩化カルシウム又は酢酸カルシウムを添加する工程；
ｄ）上記組成物中の塩副生成物のレベルを低下させるために水の存在下において当該組成物を破壊する工程、
を含んで成る方法。
【請求項３１】
前記工程ｃ）が、塩化カルシウム又は酢酸カルシウムを工程ｂ）のナトリウム塩又はカリウム塩に添加し、これにより塩副生成物として塩化ナトリウム、塩化カリウム、酢酸ナトリウム、又は酢酸カリウムのうち１つを含有するロスバスタチンカルシウム凝集体を沈殿させる工程を含んで成る、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記工程ｄ）が、凝集体中の塩副生成物のレベルを低下させるために、水の存在下においてロスバスタチンカルシウム凝集体を破壊することを含んで成る、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
ロスバスタチンカルシウム凝集体の形成を低下させる方法であって、以下の工程：
ａ）ロスバスタチンのＣ1〜Ｃ4アルキルエステルの反応混合物を供する工程；
ｂ）触媒量の水素化ホウ素ナトリウムを上記反応混合物に添加する工程；
ｃ）上記エステルを水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムで加水分解し、これによりナトリウム塩又はカリウム塩を形成させる工程；及び
ｄ）塩化カルシウム又は酢酸カルシウムを上記ナトリウム塩又はカリウム塩に添加し、これによりロスバスタチンカルシウムを沈殿させる工程、
を含んで成る方法。
【請求項３４】
約０．１重量％以下の塩副生成物含有量を有するロスバスタチンカルシウム。
【請求項３５】
前記塩副生成物含有量が約０．０５重量％以下である、請求項３４に記載のロスバスタチンカルシウム。
【請求項３６】
前記塩副生成物含有量が約０．０３重量％以下である、請求項３４に記載のロスバスタチンカルシウム。
【請求項３７】
約０．１重量％以下の塩化物含有量を有するロスバスタチンカルシウム。
【請求項３８】
前記塩化物含有量が約０．０５重量％以下である、請求項３７に記載のロスバスタチンカルシウム。
【請求項３９】
前記塩化物含有量が約０．０３重量％以下である、請求項３４〜３８のいずれか一項に記載のロスバスタチンカルシウム。
【請求項４０】
約０．１重量％以下の酢酸塩含有量を有するロスバスタチンカルシウム。
【請求項４１】
前記酢酸塩含有量が約０．０５重量％以下である、請求項４０に記載のロスバスタチンカルシウム。
【請求項４２】
前記酢酸塩含有量が約０．０３重量％以下である、請求項３４〜３４及び４０〜４１のいずれか一項に記載のロスバスタチンカルシウム。
【請求項４３】
医薬的に許容される賦形剤との組み合わせにおいて請求項３４〜４２のいずれか一項に記載のロスバスタチンカルシウムの有効量を含んで成る医薬組成物。
【請求項４４】
請求項３４〜４２のいずれか一項に記載のロスバスタチンカルシウムと医薬的に許容される賦形剤を組み合わせる工程を含んで成る、請求項４３に記載の医薬組成物の調製方法。
【請求項４５】
ロスバスタチン又はその医薬的に許容される塩の製造における、請求項１〜１９又は請求項３０〜３３のいずれか一項に記載の方法の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、低塩分を伴うロスバスタチンカルシウム、及びこのようなロスバスタチンカルシウムを調製するための方法に関する。
【０００２】
本願は、本願は、2005年8月16日に出願され、本明細書において、その開示が全体における引例として組み入れられている、米国仮出願第60/709,065号の利益を主張する。
【背景技術】
【０００３】
スタチンは、現在、循環器疾患のリスクにおける患者の血流中の低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）の粒子濃度を低下させるための、最も治療的に有効な薬物である。従って、スタチンは、高コレステロール血症、高リポ蛋白血症、及び粥状動脈硬化の治療において使用される。血流中の高レベルのＬＤＬは、血液の流れを妨げ、血栓症を破裂させ、そして促進しうる、冠動脈病変の形成に結び付けられてきた。Goodman 及び Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 879頁(9th Ed. 1996)。
【０００４】
ロスバスタチンカルシウム（モノカルシウム  ビス（＋）７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノピリミジン）−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−ジヒドロキシ−（Ｅ）−６−ヘプテノアート）は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤であり、高脂血症の一日一回の経口治療用にShionogi社により開発された（Ann Rep, Shionogi, 1996; Direct communications, Shionogi, 8 Feb 1999 ＆ 25 Feb 2000)。ロスバスタチンカルシウムは、第一世代薬物よりも低いＬＤＬ−コレステロールであり、そしてより有効なトリグリセリドとなるスーパースタチンである。ロスバスタチンカルシウムは以下の化学式を有する：
【化１】
2008513520.tif 000002
【０００５】
ロスバスタチンカルシウムは、哺乳類、例えば、人の治療用としてＧＲＥＳＴＯＲの名称で市販されている。ＧＲＥＳＴＯＲの製造業者によれば、低ＬＤＬコレステロールレベルに対して約５ｍｇ〜約４０ｍｇの一日量において投与される。
【０００６】
米国特許第5,260,440号は、還流温度下でアセトニトリル中、４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）−５−ピリミジンカルバルデヒドをメチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−オキソ−トリフェニルホスホラニリデンヘキサネートと反応させることによるロスバスタチンの調製を開示する。それからフッ化水素でシリル基を切断し、続いてＴＨＦ中のＮaＢＨ4とジエチルメトキシボランで還元し、ロスバスタチンのメチルエステルを得る。
【０００７】
それからエステルを室温においてエタノール中の水酸化ナトリウムで加水分解し、続いてエタノールを除去し、そしてエーテルを添加して、ロスバスタチンのナトリウム塩を得る。それから窒素雰囲気下で当該ナトリウム塩を水に溶かすことにより、当該ナトリウム塩をカルシウム塩に転化させる。それから塩化カルシウムを当該溶液に添加し、ロスバスタチンカルシウム（２：１）の沈殿が生じる。
【０００８】
’440特許、並びにWO 04/108691の方法は、水性のアルカリ金属水酸化物を使用して中間体塩、例えば、ナトリウム塩の形成を介してロスバスタチンのカルシウム塩を産生する。それから塩化カルシウムを使用して当該ナトリウム塩をカルシウム塩に転化させる。当該化学反応は、高濃度（少なくとも１当量）の塩化ナトリウムを産生しうる。以下のスキームは、当該反応を説明する：
【化２】
2008513520.tif 000003
【０００９】
本出願人は、凝集体においてロスバスタチンカルシウム塩が沈殿することを発見した。特に、出願人は、当該凝集体が生じた塩副生成物を封入し、そして一般的な技術により除去されることを妨げることを発見した。
【発明の開示】
【００１０】
発明の概要
ある態様において、本発明は、ロスバスタチンカルシウムと塩副生成物の組成物中に存在する塩副生成物のレベルを低下する方法であって、
ａ）ロスバスタチンカルシウム及び塩副生成物を含有する組成物を供する工程；及びｂ）組成物中の塩副生成物のレベルを低下させるために水の存在下において当該組成物を物理的に破壊する工程、を含んで成る方法供する。
【００１１】
ほかの態様において、本発明は、塩副生成物を含有するロスバスタチンカルシウム凝集体の形成を低下させる方法であって、以下の工程：
ａ）触媒量の水素化ホウ素ナトリウムをロスバスタチンのＣ1〜Ｃ4アルキルエステルを含有する水性反応混合物と組み合わせる工程；
ｂ）当該エステルを加水分解するために当該反応混合物に塩基を添加する工程；
ｃ）ロスバスタチンカルシウムを沈殿させるために加水分解したエステルにカルシウム源を添加する工程、
を含んで成る方法を供する。
【００１２】
本発明のほかの態様は、ロスバスタチンカルシウムと塩副生成物の組成物中に存在する塩副生成物のレベルを低下させる方法であって、以下の工程：
ａ）ロスバスタチンのＣ1〜Ｃ4アルキルエステルの反応混合物を供する工程；
ｂ）当該エステルを水酸化ナトリウム又はカリウムで加水分解し、これによりロスバスタチンナトリウム又はカリウム塩を形成させる工程；
ｃ）ロスバスタチンカルシウムと塩副生成物の組成物を得るために塩化カルシウム又は酢酸カルシウムを添加する工程；
ｄ）組成物中の塩副生成物のレベルを低下させるために水の存在下において当該組成物を破壊する工程；
を含んで成る方法を供する。
【００１３】
本発明のある態様は、ロスバスタチンカルシウム凝集体の形成を低下させる方法であって、以下の工程：
ａ）ロスバスタチンのＣ1〜Ｃ4アルキルエステルの反応混合物を供する工程；
ｂ）触媒量の水素化ホウ素ナトリウムを当該反応混合物に添加する工程；
ｃ）当該エステルを水酸化ナトリウム又はカリウムで加水分解し、これによりナトリウム又はカリウム塩を形成させる工程；及び
ｄ）塩化カルシウム又は酢酸カルシウムをナトリウム又はカリウム塩に添加し、これによりロスバスタチンカルシウムを沈殿させる工程、
を含んで成る方法を供する。
【００１４】
更なる態様において、本発明は本発明の方法により産生したロスバスタチンカルシウムを供する。
【００１５】
本発明のほかの態様は、約０．１重量％以下の塩副生成物含有量を有するロスバスタチンカルシウムを供する。
【００１６】
本発明の更なるの態様は、約０．１重量％以下の塩化物含有量を有するロスバスタチンカルシウムを供する。
【００１７】
本発明のある態様は、約０．１重量％以下の酢酸塩含有量を有するロスバスタチンカルシウムを供する。
【００１８】
本発明のほかの態様は、医薬的に許容される賦形剤との組み合わせにおいて、塩副生成物を実質的に有さない有効量のロスバスタチンカルシウムを癌揺する医薬組成物を供する。
【００１９】
また更に、約０．１重量％以下の塩副生成物含有量を有するロスバスタチンと医薬的に許容される賦形剤を組み合わせる工程を含む、塩副生成物を実質的に有さない有効量のロスバスタチンカルシウムを含有する医薬組成物の調製方法を供する。
【００２０】
本発明のある態様は、塩副生成物を実質的に有さない有効量のロスバスタチンカルシウムを含有する医薬組成物を哺乳類に投与することを含む、３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル−コエンザイムＡ（「ＨＭＧ−ＣｏＡ」）レダクターゼ酵素の阻害が必要な哺乳類の治療方法を供する。
【００２１】
発明の詳細な説明
本発明は、塩副生成物を実質的に有さないロスバスタチンカルシウムを供する。ある態様は、ロスバスタチンのカルシウム塩について、約０．１％重量以下、好ましくは約０．０５重量％以下、そしてより好ましくは約０．０３重量％以下の塩副生成物レベルを供する（本明細書において供される重量測定は、塩の陰イオン成分に基づく）。
【００２２】
塩は、ロスバスタチンカルシウムの製造の最終工程におけるイオン交換反応の副生成物であり、ここでロスバスタチンナトリウムにおけるナトリウムは、カルシウム源の陰イオンと塩を形成する。イオン交換反応の塩副生成物は、陽イオン、例えば、アルカリ金属又はアルカリ土類金属（カルシウムを除く）と、イオン交換工程において使用されるカルシウム塩由来の陰イオンの反応により形成される塩を含んでよい。好ましくは、塩副生成物は塩化ナトリウム又は酢酸ナトリウムである。より好ましくは、塩副生成物は塩化ナトリウムである。
【００２３】
沈殿は、反応混合物中のロスバスタチンカルシウムの形成において得られる。ロスバスタチンカルシウムは凝集体として沈殿するために、沈殿はロスバスタチンカルシウムと塩副生成物の組成物（すなわち混合物）である。ロスバスタチンカルシウムのこれらの凝集体は、これらの中に塩副生成物を捕捉する。結果として、当該塩は反応混合物に溶解することができず、組成物中に残る。
【００２４】
ロスバスタチンのエステルからロスバスタチンカルシウムを合成する場合、第一工程は塩を得るためのロスバスタチンのＣ1−Ｃ4アルキルエステルの加水分解を含む（例えば、加水分解において水酸化ナトリウムが使用される場合、ナトリウム塩が得られる）（例えば、WO 2005023778を参照のこと）。加水分解は、好ましくは塩基の存在下において水性溶媒中で行われる。当該加水分解により、ロスバスタチンの塩、例えば、ナトリウム塩の水溶液がもたらされる。それから生じた溶液は、試薬を含む不純物を抽出するために水非混和性溶媒、例えば、トルエンで洗浄することができる。溶液をさらに純粋にするために活性炭を使用してもよい。カルシウムとナトリウムの交換させるために水溶性カルシウム塩をロスバスタチンナトリウム塩溶液に添加し、そしてロスバスタチンカルシウムの沈殿がもたらされる。ロスバスタチンカルシウム塩は、例えば、濾過により回収することができる。酢酸ロスバスタチンは、酢酸イオン源、例えば、酢酸ナトリウムの使用により同様の方法で調製することができる。
【００２５】
約０．１重量％以下の副生成物塩含有量を伴うロスバスタチンカルシウムをえるために、いくつかのことなるアプローチが取られた。これらのアプローチは以下を含む：
−合成の間のカルシウムの給餌時間（feeding time）を変更する；
−例えば、カルシウム塩として酢酸カルシウムを添加することにより、カルシウム源を変更する；
−液体又は固体としてカルシウム塩を添加する；
−抽出前の溶液のｐＨを変更する；
−沈殿の洗浄回数を変更する；
−沈殿を湿式粉砕する；
−触媒量の水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ4）；及び
−ロスバスタチンカルシウムのウェットケーキ（wet cake)を圧縮する。
【００２６】
これらのアプローチの最後の３つは、最終物質において塩副生成物の濃度の低下をもたらし、湿式粉砕と触媒量の水素化ホウ素ナトリウムの使用は、ロスバスタチンカルシウムと塩副生成物の組成物中に存在する塩副生成物の濃度の低下において特に有効である。
【００２７】
カルシウム塩の添加時間は、最終物質の塩副生成物濃度において有意な違いを生じない。表１に示すとおり、塩化カルシウムを５分間にわたり添加した場合と、塩化カルシウムを２時間にわたり添加した場合とで塩副生成物濃度に違いはみられない。
【００２８】
表１：最終物質の塩副生成物におけるＣａＣｌ2の添加時間の影響
【表１】
2008513520.tif 000004
【００２９】
カルシウム塩は固体又は液体として添加してもよい。表２に示すとおり、カルシウム塩が添加される状態は、最終物質の塩副生成物濃度において有意な低下はもたらさない。
【００３０】
表２：最終物質中の塩副生成物のレベルにおけるＣａＣｌ2形態の影響
【表２】
2008513520.tif 000005
【００３１】
表３に示すとおり、異なるｐＨ値における溶液の抽出は、最終物質の塩副生成物濃度に影響しない。
【００３２】
最終物質中の塩副生成物のレベルにおけるｐＨの影響
【表３】
2008513520.tif 000006
【００３３】
ナトリウムは水中で高溶解性であり、従って水での洗浄により当該塩副生成物含有量をある程度減少することができる。しかしながら、最初の洗浄後、洗浄回数の増加による収益逓減が存在する。水での洗浄は遊離塩副生成物の除去を許容するが、凝集体構造中の塩副生成物は当該方法における除去から保護される。このような収益逓減を表４に示す。最生成物中の低下した塩副生成物濃度を得るために、凝集体から塩副生成物を開放するための別の方法が必要である。
【００３４】
表４：最終物質中の塩副生成物レベルにおける水での洗浄の影響
【表４】
2008513520.tif 000007
【００３５】
表５に示すとおり、異なるカルシウム源、例えば、酢酸カルシウムは塩化カルシウムよりも問題を解決しなかった。
【００３６】
表５：異なるカルシウム源の使用の影響
【表５】
2008513520.tif 000008
【００３７】
最終物質の酢酸のレベルは滴定により測定し、そしてナトリウムのレベルはＩＣＰ（誘導結合プラズマ）分析により測定した。測定されたレベルは、高レベルの酢酸ナトリウム塩濃度に対応した。
【００３８】
ロスバスタチンカルシウムを湿らせること、すなわちロスバスタチンカルシウムを水の存在下に置くことにより凝集体を破壊することは、最終生成物の塩副生成物含有量を有効に低下させる。好ましくは、これは湿ったロスバスタチンカルシウムを製粉（ミリング）又は圧縮することにより適用される。当該プロセスはスラリー（不均一混合物）、例えば、沈殿から得られたロスバスタチンカルシウムのウェットケーキで行うことができる。
【００３９】
湿式粉砕プロセスは、ロスバスタチンカルシウム塩により形成された凝集体を水が塩副生成物と相互作用できるように破壊することを許容する。湿式粉砕において、当該固形物は水の存在下において粉末にされる。実験室規模において、湿式粉砕は、IKA由来のUltra Turrax T-25を使用して、水中の不均一混合物（スラリー）として存在するロスバスタチンカルシウムにより行うことができる。塩副生成物、例えば、塩化ナトリウムは水に高可溶性であるために、湿式粉砕は、水洗浄単独よりも有意に多量の塩副生成物を除去することができる。これは、最終物質中に低下した濃度の塩副生成物、例えば、塩化物を伴うロスバスタチンカルシウムをもたらす。
【００４０】
上記湿式粉砕プロセスは、好ましくは約０℃〜約５０℃、そしてより好ましくは約２０℃〜約３０℃の温度において行われる。プロセスに関する規模に依存して、ミリングは、好ましくは約１分〜約２時間、より好ましくは約１０分間続けられる。以下の表６は、ロスバスタチンカルシウムと塩生産物の組成物の塩副生成物含有量における湿式粉砕の影響を示す。
【００４１】
塩のレベルはまた、湿ったロスバスタチンカルシウムを圧縮すること、例えば、ロスバスタチンカルシウムと塩副生成物の組成物のウェットケーキを、高速、例えば、約１００ｒｐｍ以上（１０００ｒｐｍを含む）で遠心することによっても低下する。
【００４２】
表６：最終物質中の塩化物含有量における湿式粉砕の影響
【表６】
2008513520.tif 000009
【００４３】
副生成物塩のレベルはまた、触媒量の水素化物を使用することによっても低下する。化合物ＮａＢＨ4の適切な系統名はテトラヒドリドホウ酸ナトリウムである。しかしながら、より短い名称として水素化ホウ素ナトリウムと称される。本発明のプロセスにおいて、触媒量の水素化ホウ素ナトリウムをロスバスタチンのＣ1〜Ｃ4アルキルエステルを含有する水性反応混合物をあわせ、続いて加水分解プロセスを開始するために塩基を当該混合物に添加する。それからロスバスタチンカルシウムを沈殿させるためにカルシウム源を添加する。
【００４４】
触媒量の水素化物は、本発明のプロセスにおいて使用される。「触媒量」は、一般的に、約１０モルパーセント以下の量を意味する。触媒量は、ロスバスタチンのアルキルエステルに対して好ましくは約０．０１重量％〜約５重量％であり、より好ましくは約０．０５重量％である。水素化ホウ素ナトリウムは、形成されるロスバスタチンカルシウムの凝集体を防ぐようにロスバスタチンカルシウムの沈殿に影響する。ロスバスタチンカルシウムの凝集体が存在しない場合、塩副生成物、例えば、塩化ナトリウムは、水と自由に相互作用することができ、そして除去されることができる。表７は本発明の方法における水素化ホウ素ナトリウムの使用の有効性を示す。
【００４５】
表７：最終物質中の塩化物含有量におけるＮａＢＨ4の効果
【表７】
2008513520.tif 000010
【００４６】
当業者は、本発明の方法、例えば、湿式粉砕と触媒量の水素化ホウ素ナトリウムの使用を、不純物のレベルを更に低下させるために組み合わせることができることを認識する。ほかの態様において、水素化ホウ素ナトリウムとミリング、及び遠心の組み合わせが使用される。更にほかの態様において、水素化ホウ素ナトリウムと遠心の組み合わせが使用される。
【００４７】
本発明のほかの態様は、塩副生成物を実質的に有さないロスバスタチンカルシウム、及び少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含んで成る医薬組成物を包含する。
【００４８】
更なる態様は、塩副生成物を実質的に有さないロスバスタチンカルシウムを少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤と組み合わせることを含んで成る、医薬組成物の調製方法を含有する。
【００４９】
本発明のほかの態様は、医薬組成物の製造における、塩副生成物を実質的に有さないロスバスタチンカルシウムの使用を包含する。
【００５０】
本発明の医薬製剤／組成物は、塩副生成物を実質的に有さないロスバスタチンカルシウムを含有する。本発明の方法により調製されたロスバスタチンカルシウムは、医薬製剤のために理想的である。活性成分に追加して、本発明の医薬製剤は、１又は複数の賦形剤を含んでよい。賦形剤は、多様な目的のために製剤中に添加される。
【００５１】
希釈剤は、固体の医薬製剤のバルクを増加させ、そして患者及び介護者により簡便な、上記製剤を含有する医薬剤形を作成することができる。固形製剤の希釈剤は、例えば、微結晶性セルロース（例えば、Avicel（登録商標）及びβ型）、微細セルロース、ラクトース、スターチ、アルファ化澱粉、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、二塩基性リン酸カルシウムニ水和物、三塩基性リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート（例えば、Eudragit（登録商標））、塩化カリウム、粉末化セルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール、及びタルクを含む。
【００５２】
錠剤等の剤形に成型された固形医薬組成物は、圧縮後に活性成分と他の賦形剤をともに結合するのを助けることを含む機能を有する賦形剤を含んでよい。固形医薬組成物の結合剤は、アカシア、アルギン酸、カルボマー（例えば、カルボポール）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアーゴム、水素化植物油、ヒトロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Klucel（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、Methocel（登録商標））、液体グルコース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメチルアクリレート、ポビドン（例えば、Kollidon（登録商標）、Plasdone（登録商標））、アルファ化澱粉、アルギン酸ナトリウム、及びスターチを含む。
【００５３】
成型された固形医薬組成物の患者の胃中の溶解割合は、上記組成物に対して崩壊剤を添加することにより増加させることができる。崩壊剤は、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えば、Ac-Di-Sol（登録商標）、Primellose（登録商標））、コロイド性シリコンジオキシド、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（例えば、Kollidon（登録商標）、Polyplasdone（登録商標））、グアーゴム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末セルロース、アルファ化澱粉、アルギン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウムスターチ（例えば、Explotab（登録商標））、及びスターチを含む。
【００５４】
滑走剤は、非成型固形組成物の流動特性を向上させるために添加することができ、投薬量の精度を向上する。滑走剤としての機能を有する賦形剤は、コロイド性シリコンジオキシド、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、スターチ、タルク、及び三塩基性リン酸カルシウムを含む。
【００５５】
剤形、例えば、錠剤が、粉末組成物の成型により製造される場合、当該組成物はパンチとダイの圧力にかけられる。いくつかの賦形剤及び活性成分は、パンチとダイの表面に接着する傾向を有し、圧痕及び他の表面の不規則さを有する製品の原因となりうる。潤滑剤は、ダイから当該製品の接着を減少させ、且つ容易に開放させるために組成物生物に添加してよい。潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、グリセリルモノステアレート、グリセリルパルミトステアレート、水素化ヒマシ油、水素化植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク、及びステアリン酸亜鉛を含む。
【００５６】
芳香剤及び芳香増強剤は、患者にとってより味のよい剤形を作る。本発明の組成物中に含むことができる医薬製品のための一般的な芳香剤及び芳香増強剤は、マルトール、バニリン、エチルバニリン、メントール、クエン酸、フマル酸、エチルマルトール、及び酒石酸を含む。
【００５７】
固形及び液体製剤はまた、これらの外観を向上させ、及び／又は患者の製品及び単位投与量レベルの認識を促進するためにいずれかの医薬的に許容される着色料を使用して染色することができる。
【００５８】
本発明の液体医薬製剤において、フルバスタチン及びいずれかの他の固形賦形剤は、液体担体、例えば、水、植物油、アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、又はグリセリン中に溶解又は懸濁させる。
【００５９】
液体医薬製剤は、製剤に活性成分又は液体担体に溶解しない他の賦形剤を均一に分散するために乳化剤を含んでよい。本発明の液体製剤中に有用となる乳化剤は、例えば、ゼラチン、卵黄、カゼイン、コレステロール、アカシア、トラガカント、ツノマタ、ペクチン、メチルセルロース、カルボマー、セトステアリルアルコール、及びセチルアルコールを含む。
【００６０】
本発明の液体製剤はまた、製品の口当たりを向上させるために及び／又は消化管の内側をコーティングするために増粘剤を含んでよい。このような薬剤は、アカシア、アルギン酸ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウム又はナトリウム、セトステアリルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチングアーゴム、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレンカルボネート、プロピレングリコールアルギネート、グリコール酸ナトリウムスターチ、スターチトラガカント、及びキサンタンゴムを含む。
【００６１】
甘味剤、例えば、ソルビトール、サッカリン、サッカリンナトリウム、スクロース、アスパルテーム、フルクトース、マンニトール、及び転化糖は、味を向上させるために添加することができる。
【００６２】
防腐剤及びキレート剤、例えば、アルコール、安息香酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、及びエチレンジアミンテトラ酢酸は、貯蔵安定性を向上させるために、摂取に安全なレベルにおいて添加することができる。
【００６３】
本発明に従う液体製剤はまた、バッファー、例えば、グルコン酸、乳酸、クエン酸、又は酢酸、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、又は酢酸ナトリウムを含んでよい。賦形剤及び使用量の選択は、経験及び標準的な手順の考慮及び当該分野において関連した実験に基づき製剤化学者により容易に決定することができる。
【００６４】
本発明の固形製剤は、粉末、顆粒、凝集体、及び成型製剤を含む。当該剤形は、経口、頬側、直腸、非経口（皮下、筋肉内、及び静脈内を含む）、吸入、及び眼投与に適当な剤形を含む。いずれかの場合に与えられる最も適当な経路は処理すべき状態の性質及び重症度に依存するが、本発明の最も好ましい経路は経口である。当該投与量は、単位剤形中に慣習的に供することができ、そして医薬業界に周知ないずれかの方法により調製される。
【００６５】
剤形は、固形剤形、例えば、錠剤、粉末、カプセル、座薬、包、トローチ、及びロゼンジ、並びに液体シロップ、懸濁液、及びエリキシルを含む。
【００６６】
本発明の剤形は、上記製剤を含むカプセルであってよく、好ましくはハード又はソフトシェル中の本発明の粉末又は顆粒固形製剤である。当該シェルはゼラチンから作ることができ、そして任意的に可塑剤、例えば、グリセリン、及びソルビトール、並びに不透明剤、又は着色料を含む。
【００６７】
活性成分及び賦形剤は、当業界に既知の方法に従い製剤及び剤形に処方することができる。
【００６８】
錠剤又はカプセル充填用の製剤は、湿式造粒法により調製することができる。湿式造粒法において、粉末形態中のいくつか又は全ての活性成分及び賦形剤は、かき混ぜられ、それから液体、典型的には水の存在において更に混合され、顆粒にするための粉末を生じる。当該顆粒はふるいにかけ、及び／又は粉砕され、乾燥させ、それから所望の粒子サイズにふるいにかけ及び／又は粉砕される。当該顆粒は錠剤であってよく、又は他の賦形剤、例えば、滑走剤、及び／又は潤滑剤を錠剤化の前に添加することができる。
【００６９】
錠剤化した製剤は、乾式混合により慣習的に調製することができる。例えば、活性剤と賦形剤の混合製剤は、スラグ又はシートに成型し、それから成型顆粒に粉砕される。当該成型顆粒は続いて錠剤に圧縮することができる。
【００７０】
乾式顆粒化の代わりに、粉砕化製剤は、直接的な圧縮技術を使用して直接成型剤形に圧縮することができる。直接的な圧縮は、顆粒のないより均一な錠剤を生成する。直接的な圧縮錠剤化に特に適当な賦形剤は、微結晶性セルロース、噴霧乾燥化ラクトース、リン酸二カルシウム二水和物、及びコロイド性シリカを含む。直接的な圧縮錠剤化におけるこれら及び他の賦形剤の適当な使用は、特に直接的な圧縮錠剤化の処方の試みにおいて経験と技術を有する当業者に既知である。
【００７１】
本発明のカプセル充填剤は、錠剤化の参考例を伴い説明された上述の混合物及び顆粒のいずれかを含んでよく、これらのみ最終錠剤化工程にかけられない。
【００７２】
賦形剤に追加して、本発明の医薬製剤はアジュバントを含んでよい。
【００７３】
いくつかの好ましい態様に対する参考例により本発明を説明したことにより、他の態様は明細書を考慮して当業者に明らかとなるだろう。本発明は、本発明の化合物の調製を詳細に記載する以下の実施例に対する参照により更に定義される。これは、当業者に対して、材料及び方法の両方についての多くの改変が本発明の範囲から離れることなく実施することができることを明らかにするだろう。
【実施例】
【００７４】
ロスバスタチンカルシウム中の塩化物含有量（滴定による）
約１．０ｇのロスバスタチンカルシウムを正確に秤量し、２０ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、そして完全に溶解するまで超音波処理した。
【００７５】
約４０ｍｌのＨ2Ｏを添加し、よく撹拌し、そして１ｍｌの１０％ＨＮＯ3を添加し、透明な溶液を得る。０．０１ＮのＡｇＮＯ3で電位差滴定する。
【００７６】
ロスバスタチンカルシウム中の酢酸塩含有量（ＨＰＬＣによる）
ＨＰＬＣ条件：
カラム−Ｃ８
移動相−溶出剤Ａと溶出剤Ｂの勾配
溶出剤Ａ−９５％（Ｈ2Ｏ中、０．１％  ｖ／ｖ  Ｈ3ＰＯ4）：５％  ＭｅＯＨ
溶出剤Ｂ−１：１  ＭｅＯＨ：ＡＣＮ
勾配−
【表８】
2008513520.tif 000011
【００７７】
実施例１：  １〜２時間のＣａＣｌ2の供給（feeding)
自動撹拌器を備えた１０００ｍｌの反応容器に、ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）、水（１２０ｍｌ）、及びｔ−ブチル−ロスバスタチン（４０ｇ）を入れ、懸濁液を形成させた。当該懸濁液に、ＮａＯＨ  ４７％  １．２当量（７．６ｇ）を２５±５℃において滴下した。水（２８０ｍｌ）を添加し、混合物を形成した。それから当該混合物をトルエン（２００ｍｌ）で洗浄し、そして２５±５℃で３０分間撹拌し、水層を作成した。
【００７８】
上記水層を分離し、活性炭を添加し、２５±５℃で３０分間撹拌し、それから減圧下においてSinterで濾過した。その後、当該溶液を減圧下４０℃で溶液の体積が半分になるまで濃縮した。当該溶液の調製はＴＢＲＥ（ｔ−ブチルロスバスタチンエステル）に対して１０倍量（10 volumes)の水となるように行った。それから当該溶液を４０〜４５℃に加熱した。ＣａＣｌ2（４．１ｇ）を３８〜４５℃で１〜２時間にわたり当該溶液に添加し、懸濁液を形成した。それから懸濁液を２５±５℃に冷却し、そして２５±５℃で１時間撹拌し、濾過し、そして水（３×２０ｍｌ）で洗浄し、粉末状の化合物を得た（１７ｇ乾燥、９２％、塩化物含有量０．１重量％）。
【００７９】
実施例２：  ５分間のＣａＣｌ2の供給
自動撹拌器を備えた１０００ｍｌの反応容器に、ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）、水（１２０ｍｌ）、及びｔ−ブチル−ロスバスタチン（４０ｇ）を入れ、懸濁液を形成させた。当該懸濁液に、ＮａＯＨ  ４７％  １．２当量（７．６ｇ）を２５±５℃において滴下し、混合物を形成した。当該混合物を２５±５℃で２時間撹拌した。活性炭を添加し、そして当該混合物を２５±５℃で３０分間撹拌した。それから水（２８０ｍｌ）を添加した。それから当該混合物をトルエン（２００ｍｌ）で洗浄し、そして２５±５℃で３０分間撹拌した。
【００８０】
上記水層を分離した。その後、当該溶液（すなわち水層）を減圧下４０℃で溶液の体積が半分になるまで濃縮した。当該溶液の調製はＴＢＲＥに対して１０倍量の水となるように行った。当該溶液を４０〜４５℃に加熱した。ＣａＣｌ2（４．１ｇ）を３８〜４５℃で５分間にわたり当該溶液に添加し、懸濁液を形成した。それから懸濁液を２５±５℃に冷却し、そして２５±５℃で１時間撹拌し、濾過し、そして水（３×２０ｍｌ）で洗浄し、粉末状の化合物を得た（１６．４ｇ乾燥、８８％、塩化物含有量０．１重量％）。
【００８１】
実施例３：  ＣａＣｌ2固体での供給
自動撹拌器を備えた１０００ｍｌの反応容器に、ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）、水（１２０ｍｌ）、及びｔ−ブチル−ロスバスタチン（４０ｇ）を入れ、懸濁液を形成させた。当該懸濁液に、ＮａＯＨ  ４７％  １．２当量（７．６ｇ）を２５±５℃において滴下した。水（２８０ｍｌ）を添加し、混合物を形成した。それから当該混合物をトルエン（２００ｍｌ）で洗浄し、そして２５±５℃で３０分間撹拌した。当該水層を分離した。
【００８２】
上記溶液（すなわち水層）に活性炭を添加し、そして当該溶液を２５±５℃で３０分間撹拌し、それからSinterで減圧下において濾過した。その後減圧下４０℃で溶液の体積が半分になるまで当該溶液を濃縮した。当該溶液の調製はＴＢＲＥに対して１０倍量の水となるように行った。当該溶液を４０〜４５℃に加熱した。ＣａＣｌ2（４．１ｇ）を３８〜４５℃で１〜２時間にわたり当該溶液に添加し、懸濁液を形成した。それから懸濁液を２５±５℃に冷却し、そして２５±５℃で１時間撹拌し、濾過し、そして水（３×２０ｍｌ）で洗浄し、粉末状の化合物を得た（１７ｇ乾燥、９２％、塩化物含有量０．１重量％）。
【００８３】
実施例４：  ＣａＣｌ2  ２Ｎの溶液での供給
自動撹拌器を備えた１０００ｍｌの反応容器に、ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）、水（１２０ｍｌ）、及びｔ−ブチル−ロスバスタチン（４０ｇ）を入れ、懸濁液を形成させた。当該懸濁液に、ＮａＯＨ  ４７％  １．２当量（７．６ｇ）を２５±５℃において滴下し、混合物を形成させた。当該混合物を２５±５℃で２時間撹拌した。当該混合物に活性炭を添加し、そして当該混合物を２５±５℃で３０分間撹拌した。水（２８０ｍｌ）を添加し、それから当該混合物をトルエン（２００ｍｌ）で洗浄し、そして２５±５℃で３０分間撹拌した。
【００８４】
水層を分離し、そしてSinter及びHyfloで減圧下において濾過した。その後減圧下４０℃で溶液の体積が半分になるまで当該溶液を濃縮した。当該溶液の調製はＴＢＲＥに対して１０倍量の水となるように行った。当該溶液を４０〜４５℃に加熱した。ＣａＣｌ2  ２Ｎ（４．１ｇ＋２０ｍｌの水）を３８〜４５℃で１時間にわたり水相に添加し、懸濁液を形成した。それから懸濁液を２５±５℃に冷却し、そして２５±５℃で１時間撹拌し、濾過し、そして水（３×２０ｍｌ）で洗浄し、粉末状の化合物を得た（１８．１ｇ乾燥、９５％、塩化物含有量０．１重量％）。
【００８５】
実施例５：  抽出前のｐＨレベル−１２．６
自動撹拌器を備えた１０００ｍｌの反応容器に、ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）、水（１２０ｍｌ）、及びｔ−ブチル−ロスバスタチン（４０ｇ）を入れ、懸濁液を形成させた。当該懸濁液に、ＮａＯＨ  ４７％  １．２当量（７．６ｇ）を２５±５℃において滴下した。水（２８０ｍｌ）を添加し、混合物を形成した。それから当該混合物をトルエン（２００ｍｌ）で洗浄し、そして２５±５℃で３０分間撹拌した。
【００８６】
水層を分離した。この溶液に活性炭を添加し、そして当該混合物を２５±５℃で３０分間撹拌し、それからSinterで減圧下において濾過した。その後減圧下４０℃で溶液の体積が半分になるまで当該溶液を濃縮した。当該溶液の調製はＴＢＲＥに対して１０倍量の水となるように行った。当該溶液を４０〜４５℃に加熱した。ＣａＣｌ2（４．１ｇ）を３８〜４５℃で１〜２時間にわたり当該溶液に滴下し、懸濁液を形成した。それから当該懸濁液を２５±５℃に冷却し、２５±５℃で１時間撹拌し、濾過し、そして水（３×２０ｍｌ）で洗浄し、粉末状の化合物を得た（１７ｇ乾燥、９２％、塩化物含有量０．１重量％）。
【００８７】
実施例６：  抽出前のｐＨレベル−１０
自動撹拌器を備えた１０００ｍｌの反応容器に、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）、水（６０ｍｌ）、ｔ−ブチル−ロスバスタチン（２０ｇ）、及び活性炭（２ｇ）を入れ、懸濁液を形成させた。当該懸濁液に、ＮａＯＨ  ４７％  １．１当量（３．５ｇ）を２５±５℃において滴下し、混合物を形成した。当該混合物を２５±５℃で２時間撹拌した。存在する活性炭を除くために、当該混合物をSinterで減圧下において濾過した。この混合物に水（１４０ｍｌ）を添加し、それから当該混合物のｐＨが１０になるまでＨＣｌ  ０．１Ｍで酸性化した。当該混合物をトルエン（１００ｍｌ）で洗浄し、そして２５±５℃で３０分間撹拌した。
【００８８】
水層を分離し、そして減圧下４０℃で溶液の体積が半分になるまで濃縮した。当該溶液の調製はＴＢＲＥに対して１０倍量の水となるように行った。当該溶液を４０〜４５℃に加熱した。ＣａＣｌ2（４．１３ｇ）を３８〜４５℃で３０〜９０分にわたり当該溶液に滴下し、懸濁液を形成した。それから当該懸濁液を２５±５℃に冷却し、２５±５℃で１時間撹拌し、濾過し、そして水（４×２０ｍｌ）で洗浄し、粉末状の化合物を得た（１７．５ｇ乾燥、９３％、塩化物含有量０．１７重量％）。
【００８９】
実施例７：  抽出前のｐＨレベル−８．５
自動撹拌器を備えた１０００ｍｌの反応容器に、ＥｔＯＨ（９２ｍＬ）、水（５５ｍｌ）、ｔ−ブチル−ロスバスタチン（１８．４ｇ）、及び活性炭（２ｇ）を入れ、懸濁液を形成させた。当該懸濁液に、ＮａＯＨ  ４７％  １．１当量（１．４８ｇ）を２５±５℃において滴下し、混合物を形成した。当該混合物を２５±５℃で２時間撹拌した。当該混合物に水（１２９ｍｌ）を添加し、それから当該混合物のｐＨが８．５になるまでＨＣｌ  ０．１Ｍで酸性化した。当該混合物をトルエン（９２ｍｌ）で洗浄し、そして２５±５℃で３０分間撹拌した。
【００９０】
水層を分離し、そして減圧下４０℃で溶液の体積が半分になるまで濃縮した。当該溶液の調製はＴＢＲＥに対して１０倍量の水となるように行った。当該溶液を４０〜４５℃に加熱した。ＣａＣｌ2（３．８ｇ）を３８〜４５℃で３０〜９０分にわたり当該溶液に滴下し、懸濁液を形成した。それから当該懸濁液を２５±５℃に冷却し、２５±５℃で１時間撹拌し、濾過し、そして水（４×２０ｍｌ）で洗浄し、粉末状の化合物を得た（１７．５ｇ乾燥、９３％、塩化物含有量０．１３重量％）。
【００９１】
実施例８：  洗浄回数の影響
自動撹拌器を備えた１０００ｍｌの反応容器に、ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）、水（１２０ｍｌ）、及びｔ−ブチル−ロスバスタチン（４０ｇ）を入れ、懸濁液を形成させた。当該懸濁液に、ＮａＯＨ  ４７％  １．２当量（７．６ｇ）を２５±５℃において滴下した。水（２８０ｍｌ）を添加し、混合物を形成した。それから当該混合物をトルエン（２００ｍｌ）で洗浄し、そして２５±５℃で３０分間撹拌した。
【００９２】
水層を分離し、活性炭を添加し、そして当該溶液を２５±５℃で３０分間撹拌し、それからSinterで減圧下において濾過した。その後減圧下４０℃で溶液の体積が半分になるまで濃縮した。当該溶液の調製はＴＢＲＥに対して１０倍量の水となるように行った。当該溶液を４０〜４５℃に加熱した。ＣａＣｌ2（４．１ｇ）を３８〜４５℃で１〜２時間にわたり当該溶液に滴下し、懸濁液を形成した。それから当該懸濁液を２５±５℃に冷却し、２５±５℃で１時間撹拌し、濾過し、そして水（６×２０ｍｌ）で洗浄し、粉末状の化合物を得た。
【００９３】
実施例９：  ＣａＣｌ2の添加後に製粉されたスラリー
自動撹拌器を備えた１０００ｍｌの反応容器に、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）、水（６０ｍｌ）、及びｔ−ブチル−ロスバスタチン（２０ｇ）を入れ、懸濁液を形成させた。混合物を形成させるために当該懸濁液に、ＮａＯＨ  ４７％  １．２当量（３．８ｇ）を２５±５℃において滴下した。当該混合物を２５±５℃で２時間撹拌し、そして水（１４０ｍｌ）を添加した。それから当該混合物をトルエン（１００ｍｌ）で洗浄し、そして２５±５℃で３０分間撹拌した。
【００９４】
水層を分離した。その後当該溶液を減圧下４０℃で溶液の体積が半分になるまで濃縮した。当該溶液に活性炭を添加し、そして当該溶液を２５±５℃で３０分間撹拌し、そして溶液中に存在する活性炭粒子を除くためにSinter及びHyfloで減圧下において濾過した。当該溶液の調製はＴＢＲＥに対して１０倍量の水となるように行った。当該溶液を４０〜４５℃に加熱した。ＣａＣｌ2（４．１３ｇ）を３８〜４５℃で３０〜９０分にわたり当該溶液に滴下し、懸濁液を形成した。それから当該懸濁液を２５±５℃に冷却した。生じたスラリーを湿式ミル（Ultra Turrax T-25 from IKA)により１０分間製粉し、そして２５±５℃で１時間撹拌し、濾過し、そして水（４×３０ｍｌ）で洗浄し、粉末状の化合物を得た（１６．８ｇ乾燥、９０％、塩化物含有量０．０１重量％）。
【００９５】
実施例１０：  ＮａＢＨ4の添加
自動撹拌器を備えた１０００ｍｌの反応容器に、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）、水（６０ｍｌ）、ｔ−ブチル−ロスバスタチン（２０ｇ）、及びＮａＢＨ4（０．１ｇ）を入れた。生じた懸濁液に、ＮａＯＨ  ４７％  １．１当量（３．５ｇ）を２５±５℃において滴下し、混合物を形成した。当該混合物を２５±５℃で２時間撹拌し、それからSinterで減圧下において濾過した。水（１４０ｍｌ）を添加し、そして当該混合物のｐＨが８〜１０になるまでＨＣｌ  ０．１Ｍで酸性化した。それから当該混合物をトルエン（１００ｍｌ）で洗浄し、そして２５±５℃で３０分間撹拌した。
【００９６】
水層を分離した。水相に活性炭を添加し、そして当該溶液を２５±５℃で３０分間撹拌した。存在する活性炭を除くためにSinter及びHyfloで減圧下において濾過した。その後減圧下４０℃で溶液の体積が半分になるまで濃縮した。当該溶液の調製はＴＢＲＥに対して１０倍量の水となるように行った。当該溶液を４０〜４５℃に加熱した。ＣａＣｌ2（４．１３ｇ）を３８〜４５℃で３０〜９０分にわたり当該溶液に滴下し、懸濁液を形成した。それから当該懸濁液を２５±５℃に冷却し、２５±５℃で１時間撹拌し、濾過し、そして水（４×２０ｍｌ）で洗浄し、粉末状の化合物を得た（１７．３ｇ乾燥、９２％、塩化物含有量０．０２重量％）。
【００９７】
実施例１１：  Ｃａ（ＯＡｃ）2
自動撹拌器を備えた１０００ｍｌの反応容器に、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）、水（６０ｍｌ）、及びｔ−ブチル−ロスバスタチン（２０ｇ）を入れ、懸濁液を形成させた。当該懸濁液に、ＮａＯＨ  ４７％（１．２当量，３．８ｇ）を２５±５℃において滴下し、混合物を形成した。当該混合物を２５±５℃で２時間撹拌し、それからSinterで減圧下において濾過した。当該混合物に水（１４０ｍｌ）を添加し、それから当該混合物をトルエン（１００ｍｌ）で洗浄し、そして２５±５℃で３０分間撹拌した。
【００９８】
水層を分離した。その後減圧下４０℃で溶液の体積が半分になるまで濃縮した。当該溶液の調製はＴＢＲＥに対して１０倍量の水となるように行い、そして当該溶液を４０〜４５℃に加熱した。Ｃａ（ＯＡｃ）2（５．９ｇ）を２５±５℃で３０〜９０分にわたり当該溶液に滴下した。それから生じた懸濁液を２５±５℃で１時間撹拌し、濾過し、そして水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、粉末状の化合物を得た。酢酸塩含有量は０．４４％であり、そしてナトリウム含有量は０．１７％であった（ＩＣＰ分析による）。
【００９９】
実施例１２：  ウェットケーキの圧縮
【表９】
2008513520.tif 000012
自動撹拌器を備えた１００リットルの反応容器に、ＥｔＯＨ（１９．７Ｌ）、水（１１．８Ｌ）、及びｔ−ブチル−ロスバスタチン（３．９４Ｋｇ）を入れ、懸濁液を形成させた。当該懸濁液に、ＮａＯＨ  ４７％  １．１当量（７５０ｇ）を２５±５℃において滴下し、混合物を形成した。当該混合物を２５±５℃で２時間撹拌した。水（２３．６Ｌ）を添加し、そしてｐＨが１０．５になるまで当該混合物をＨＣｌ  ０．１Ｍで酸性化した。それから当該混合物をトルエン（１９．７Ｌ）で洗浄し、そして２５±５℃で３０分間撹拌した。
【０１００】
水層を分離した。当該水層に、活性炭（２８０ｇ）を添加し、そして生じた溶液を２５±５℃で３０分間撹拌した。それから当該溶液を減圧下で濾過した。その後減圧下４０℃で溶液の体積が半分になるまで濃縮した。当該溶液の調製はＴＢＲＥに対して１０倍量の水となるように行い、そして当該溶液を４０〜４５℃に加熱した。ＣａＣｌ2（８１２ｇ）を３８〜４５℃で３０〜９０分にわたり当該溶液に滴下し、懸濁液を形成した。それから懸濁液を２５±５℃に冷却し、そして生じたスラリーを２５±５℃で１時間撹拌した。それから遠心により固形物を濾過し、水（４×３．９４Ｌ）で洗浄し、それから高速（１０００ｒｐｍ，３９８Ｇ）において約１時間圧縮した。このようにして得られたウェットケーキは約２０％のＬＯＤを有した。それから当該化合物を真空下において３０〜５０℃で３６時間乾燥させ、粉末状の化合物を得た（３．１２Ｋｇ乾燥，８７％）。塩化物の含有量レベルは０．０８％である。
【手続補正書】
【提出日】平成19年3月27日(2007.3.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ロスバスタチンカルシウムと塩副生成物の組成物中に存在する塩副生成物のレベルを低下する方法であって、以下の工程：
ａ）ロスバスタチンカルシウム及び塩副生成物を含有する組成物を供する工程；及び
ｂ）組成物中の塩副生成物のレベルを低下させるために水の存在下において当該組成物を物理的に破壊する工程、
を含んで成る方法。
【請求項２】
ロスバスタチンカルシウムと塩副生成物の組成物が凝集体の形態におけるものである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ロスバスタチンカルシウムと塩副生成物の組成物が当該組成物を製粉することにより破壊される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
ロスバスタチンカルシウムと塩副生成物の組成物が当該組成物を遠心することにより破壊される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項５】
前記組成物のウェットケーキが遠心される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記塩副生成物が塩化物である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記塩副生成物が塩化ナトリウムである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記塩副生成物が酢酸塩である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記塩副生成物が酢酸ナトリウムである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記ロスバスタチンカルシウムと塩副生成物の組成物が、ロスバスタチンのＣ1〜Ｃ4アルキルエステルの塩基での加水分解、続いてカルシウム源でのイオン交換により調製される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記塩基が、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記カルシウム源が、ＣａＣｌ2又はＣａ（ＯＡｃ）2である、請求項１０又は１１に記載の方法。
【請求項１３】
塩副生成物を含有するロスバスタチンカルシウム組成物の形成を低下させる方法であって、以下の工程：
ａ）触媒量の水素化ホウ素ナトリウムをロスバスタチンのＣ1〜Ｃ4アルキルエステルを含有する水性反応混合物と組み合わせる工程；
ｂ）上記エステルを加水分解するために上記反応混合物に塩基を添加する工程；
ｃ）ロスバスタチンカルシウムを沈殿させるために上記加水分解したエステルにカルシウム源を添加する工程、
を含んで成る方法。
【請求項１４】
前記ロスバスタチンカルシウムと塩副生成物の組成物が凝集体の形態におけるものである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記水素化ホウ素ナトリウムが塩基の前にエステルに添加される、請求項１３〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記塩副生成物が塩化物である、請求項１４〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記塩副生成物が塩化ナトリウムである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記塩副生成物が酢酸塩である、請求項１４〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記塩副生成物が酢酸ナトリウムである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法により産生されたロスバスタチンカルシウム。
【請求項２１】
前記方法が、約０．１重量％以下の塩副生成物含有量を有するロスバスタチンカルシウムをもたらす、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記ロスバスタチンカルシウムが約０．１重量％以下の塩化物含有量を有する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記ロスバスタチンカルシウムが約０．１重量％以下の酢酸塩含有量を有する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記方法が、約０．０５重量％以下の塩副生成物含有量を有するロスバスタチンカルシウムをもたらす、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
前記ロスバスタチンカルシウムが約０．０５重量％以下の塩化物含有量を有する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記ロスバスタチンカルシウムが約０．０５重量％以下の酢酸塩含有量を有する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記方法が、約０．０３重量％以下の塩副生成物含有量を有するロスバスタチンカルシウムをもたらす、請求項２１に記載の方法。
【請求項２８】
前記ロスバスタチンカルシウムが約０．０３重量％以下の塩化物含有量を有する、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記ロスバスタチンカルシウムが約０．０３重量％以下の酢酸塩含有量を有する、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
ロスバスタチンカルシウムと塩副生成物の組成物中に存在する塩副生成物のレベルを低下させる方法であって、以下の工程：
ａ）ロスバスタチンのＣ1〜Ｃ4アルキルエステルの反応混合物を供する工程；
ｂ）上記エステルを水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムで加水分解し、これによりロスバスタチンナトリウム塩又はロスバスタチンカリウム塩を形成させる工程；
ｃ）ロスバスタチンカルシウムと塩副生成物の組成物を得るために塩化カルシウム又は酢酸カルシウムを添加する工程；
ｄ）上記組成物中の塩副生成物のレベルを低下させるために水の存在下において当該組成物を破壊する工程、
を含んで成る方法。
【請求項３１】
前記工程ｃ）が、塩化カルシウム又は酢酸カルシウムを工程ｂ）のナトリウム塩又はカリウム塩に添加し、これにより塩副生成物として塩化ナトリウム、塩化カリウム、酢酸ナトリウム、又は酢酸カリウムのうち１つを含有するロスバスタチンカルシウム凝集体を沈殿させる工程を含んで成る、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記工程ｄ）が、凝集体中の塩副生成物のレベルを低下させるために、水の存在下においてロスバスタチンカルシウム凝集体を破壊することを含んで成る、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
ロスバスタチンカルシウム凝集体の形成を低下させる方法であって、以下の工程：
ａ）ロスバスタチンのＣ1〜Ｃ4アルキルエステルの反応混合物を供する工程；
ｂ）触媒量の水素化ホウ素ナトリウムを上記反応混合物に添加する工程；
ｃ）上記エステルを水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムで加水分解し、これによりナトリウム塩又はカリウム塩を形成させる工程；及び
ｄ）塩化カルシウム又は酢酸カルシウムを上記ナトリウム塩又はカリウム塩に添加し、これによりロスバスタチンカルシウムを沈殿させる工程、
を含んで成る方法。
【請求項３４】
約０．１重量％以下の塩副生成物含有量を有するロスバスタチンカルシウム。
【請求項３５】
前記塩副生成物含有量が約０．０５重量％以下である、請求項３４に記載のロスバスタチンカルシウム。
【請求項３６】
前記塩副生成物含有量が約０．０３重量％以下である、請求項３４に記載のロスバスタチンカルシウム。
【請求項３７】
約０．１重量％以下の塩化物含有量を有するロスバスタチンカルシウム。
【請求項３８】
前記塩化物含有量が約０．０５重量％以下である、請求項３７に記載のロスバスタチンカルシウム。
【請求項３９】
前記塩化物含有量が約０．０３重量％以下である、請求項３４〜３８のいずれか一項に記載のロスバスタチンカルシウム。
【請求項４０】
約０．１重量％以下の酢酸塩含有量を有するロスバスタチンカルシウム。
【請求項４１】
前記酢酸塩含有量が約０．０５重量％以下である、請求項４０に記載のロスバスタチンカルシウム。
【請求項４２】
前記酢酸塩含有量が約０．０３重量％以下である、請求項３４〜３６及び４０〜４１のいずれか一項に記載のロスバスタチンカルシウム。
【請求項４３】
医薬的に許容される賦形剤との組み合わせにおいて請求項３４〜４２のいずれか一項に記載のロスバスタチンカルシウムの有効量を含んで成る医薬組成物。
【請求項４４】
請求項３４〜４２のいずれか一項に記載のロスバスタチンカルシウムと医薬的に許容される賦形剤を組み合わせる工程を含んで成る、請求項４３に記載の医薬組成物の調製方法。
【請求項４５】
ロスバスタチン又はその医薬的に許容される塩の製造における、請求項１〜１９又は請求項３０〜３３のいずれか一項に記載の方法の使用。
【国際調査報告】
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