(57)【要約】  式（１）【化１】2008540414.tif 000038［式中、Ｒ１は、Ｈまたは場合により置換されていてもよい炭素部分である］の場合により２−置換されていてもよい１，６−ジヒドロ−６−オキソ−４−ピリミジンカルボン酸化合物の新規製造方法を開示する。また中間体として式（１）の化合物を使用する場合により置換されていてもよい４−ピリミジンカルボン酸およびエステルを製造するための追加の工程を含んでなる方法も開示する。
2008540414.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１
【化１】
2008540414.tif 000022
［式中、Ｒ１は、Ｈまたは場合により置換されていてもよい炭素部分である］の化合物の製造方法であって、
（１）（ａ）式２ａ
【化２】
2008540414.tif 000023
［式中、Ｍはアルカリ金属であり、そしてＲ２およびＲ３は、独立してＣ１〜Ｃ４アルキルである］の化合物と、（ｂ）Ｃ１〜Ｃ４アルカノールと、（ｃ）水の第１の部分とを含んでなる混合物を、第１の塩基と、水の第２の部分とを含んでなる溶液と接触させる工程であって、前記塩基が約１０〜約１４の範囲のｐＨを有する第１の生成溶液を生成するために十分な量であり、前記第１の生成溶液が、式２ｂ
【化３】
2008540414.tif 000024
［式中、ＭおよびＲ３は、式２ａに関して上記の通り定義される］の化合物を含んでなる工程と、
（２）式２ｂの化合物を含んでなる第１の生成溶液を、式３
【化４】
2008540414.tif 000025
［式中、Ｒ１は、式１に関して上記の通り定義される］の化合物もしくはその酸塩、または式３の化合物もしくはその酸塩を含んでなる溶液、および約９〜約１２の範囲のｐＨを有する第２の生成溶液を生成するために十分な量の第２の塩基と接触させる工程であって、前記第２の生成溶液が式１の化合物の塩を含んでなる工程と、
（３）式１の化合物の塩を含んでなる第２の生成溶液に酸を添加し、式１の化合物を形成する工程と
を含んでなる方法。
【請求項２】
Ｒ１が場合により置換されていてもよいシクロプロピルまたは場合により置換されていてもよいフェニルである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１が場合により置換されていてもよいシクロプロピルである請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１がシクロプロピルである請求項３に記載の方法。
【請求項５】
工程（１）で添加される第１の塩基が水酸化アルカリ金属である請求項１に記載の方法。
【請求項６】
水酸化アルカリ金属が水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである請求項５に記載の方法。
【請求項７】
工程（１）の第１の生成溶液のｐＨが約１１〜約１３の範囲である請求項１に記載の方法。
【請求項８】
式３の化合物またはその酸塩対式２ａの化合物のモル比が０．７〜約０．９の範囲である請求項１に記載の方法。
【請求項９】
工程（２）で添加される第２の塩基が水酸化アルカリ金属である請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
水酸化アルカリ金属が水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
工程（２）の第２の生成溶液のｐＨが約１０．５〜約１１．５の範囲である請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
工程（３）で添加される酸が鉱酸である請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
酸が硫酸または塩酸である請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
式４
【化５】
2008540414.tif 000026
［式中、Ｒ１は、Ｈまたは場合により置換されていてもよい炭素部分である］の化合物の製造方法であって、
請求項１に記載の方法と、式１の化合物を塩素化剤と接触させる工程を含んでなる更なる工程とを含んでなる方法。
【請求項１５】
式６
【化６】
2008540414.tif 000027
［式中、Ｒ１は、Ｈまたは場合により置換されていてもよい炭素部分である］の化合物の製造方法であって、
請求項１４に記載の方法と、式４の化合物をクロライド置換剤と接触させる工程を含んでなる更なる工程とを含んでなる方法。
【請求項１６】
式７
【化７】
2008540414.tif 000028
［式中、Ｒ１は、Ｈまたは場合により置換されていてもよい炭素部分である］の化合物の製造方法であって、
請求項１５に記載の方法と、式６の化合物をアンモニアと接触させる工程を含んでなる更なる工程とを含んでなる方法。
【請求項１７】
式８
【化８】
2008540414.tif 000029
［式中、Ｒ１は、Ｈまたは場合により置換されていてもよい炭素部分であり、そしてＲ４は、場合により置換されていてもよい炭素部分である］の化合物の製造方法であって、
請求項１６に記載の方法と、式７の化合物をＲ４転移剤と接触させる追加の工程とを含んでなる方法。
【請求項１８】
式１
【化９】
2008540414.tif 000030
の化合物を使用して、式４
【化１０】
2008540414.tif 000031
［式中、Ｒ１は、Ｈまたは場合により置換されていてもよい炭素部分である］の化合物を製造する方法であって、請求項１に記載の方法によって式１の化合物を製造することを特徴とする方法。
【請求項１９】
式１
【化１１】
2008540414.tif 000032
の化合物を使用して、式６
【化１２】
2008540414.tif 000033
［式中、Ｒ１は、Ｈまたは場合により置換されていてもよい炭素部分である］の化合物を製造する方法であって、請求項１に記載の方法によって式１の化合物を製造することを特徴とする方法。
【請求項２０】
式１
【化１３】
2008540414.tif 000034
の化合物を使用して、式７
【化１４】
2008540414.tif 000035
［式中、Ｒ１は、Ｈまたは場合により置換されていてもよい炭素部分である］の化合物を製造する方法であって、請求項１に記載の方法によって式１の化合物を製造することを特徴とする方法。
【請求項２１】
式１
【化１５】
2008540414.tif 000036
の化合物を使用して、式８
【化１６】
2008540414.tif 000037
［式中、Ｒ１は、Ｈまたは場合により置換されていてもよい炭素部分であり、そしてＲ４は、場合により置換されていてもよい炭素部分である］の化合物を製造する方法であって、請求項１に記載の方法によって式１の化合物を製造することを特徴とする方法。
【請求項２２】
Ｒ４がＣ１〜Ｃ１４アルキル、Ｃ２〜Ｃ１４アルコキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ１４ヒドロキシアルキルまたはベンジルである請求項１７および２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
Ｒ４がＣ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ２〜Ｃ８アルコキシアルキルである請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
Ｒ４がＣ１〜Ｃ４アルキルである請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
Ｒ１がシクロプロピルである請求項１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
場合により２−置換されていてもよい１，６−ジヒドロ−６−オキソ−４−ピリミジンカルボン酸の新規製造方法を開示する。
【背景技術】
【０００２】
非特許文献１は、ＮａＯＨ水中のオキサル酢酸ジエチルとホルマミジンとの環状縮合による１，６−ジヒドロ−６−オキソ−４−ピリミジンカルボン酸の製造を開示した。それらの手順において、特定のｐＨ制御のない状態で成分を全て一度に組み合わせ、６３％の収率が得られた。オキサル酢酸ジエステルを使用する同様の縮合についての他の報告には、さらに低い収率が開示されている。従って、低コスト、高効率および信頼性でありながら、より高い収率をもたらす新規方法が必要とされる。
【０００３】
【非特許文献１】Ｇ．Ｄ．デーブス，ジュニア（Ｇ．Ｄ．Ｄａｖｅｓ，Ｊｒ．）ら、ジャーナル  オブ  オーガニック  ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．），１９６１年、２６、２７５５
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、式１
【０００５】
【化１】
2008540414.tif 000003
【０００６】
［式中、Ｒ１は、Ｈまたは場合により置換されていてもよい炭素部分である］の１，６−ジヒドロ−６−オキソ−４−ピリミジンカルボン酸化合物の製造方法を提供する。この方法は、
（１）（ａ）式２ａ
【０００７】
【化２】
2008540414.tif 000004
【０００８】
［式中、Ｍはアルカリ金属であり、そしてＲ２およびＲ３は、独立してＣ１〜Ｃ４アルキルである］の化合物と、（ｂ）Ｃ１〜Ｃ４アルカノールと、（ｃ）水の第１の部分とを含んでなる混合物を、第１の塩基と、水の第２の部分とを含んでなる溶液と接触させる工程であって、前記塩基が約１０〜約１４の範囲のｐＨを有する第１の生成溶液を生成するために十分な量であり、前記第１の生成溶液が、式２ｂ
【０００９】
【化３】
2008540414.tif 000005
【００１０】
［式中、ＭおよびＲ３は、式２ａに関して上記の通り定義される］の化合物を含んでなる工程と、
（２）式２ｂの化合物を含んでなる第１の生成溶液を、式３
【００１１】
【化４】
2008540414.tif 000006
【００１２】
［式中、Ｒ１は、式１に関して上記の通り定義される］の化合物もしくはその酸塩、または式３の化合物もしくはその酸塩を含んでなる溶液、および約９〜約１２の範囲のｐＨを有する第２の生成溶液を生成するために十分な量の第２の塩基と接触させる工程であって、前記第２の生成溶液が式１の化合物の塩を含んでなる工程と、
（３）式１の化合物の塩を含んでなる第２の生成溶液に酸を添加し、式１の化合物を形成する工程と
を含んでなる。
【００１３】
また本発明は、式４
【００１４】
【化５】
2008540414.tif 000007
【００１５】
［式中、Ｒ１は、Ｈまたは場合により置換されていてもよい炭素部分である］の化合物の製造方法を提供する。この方法は、前記方法と、式１の化合物を塩素化剤と接触させる追加の工程とを含んでなる。
【００１６】
また本発明は、式６
【００１７】
【化６】
2008540414.tif 000008
【００１８】
［式中、Ｒ１は、Ｈまたは場合により置換されていてもよい炭素部分である］の化合物の製造方法を提供する。この方法は、前記方法と、式４の化合物をクロライド置換剤と接触させる追加の工程とを含んでなる。
【００１９】
また本発明は、式７
【００２０】
【化７】
2008540414.tif 000009
【００２１】
［式中、Ｒ１は、Ｈまたは場合により置換されていてもよい炭素部分である］の化合物の製造方法を提供する。この方法は、前記方法と、式６の化合物をアンモニアと接触させる追加の工程とを含んでなる。
【００２２】
また本発明は、式８
【００２３】
【化８】
2008540414.tif 000010
【００２４】
［式中、Ｒ１は、Ｈまたは場合により置換されていてもよい炭素部分であり、そしてＲ４は、場合により置換されていてもよい炭素部分である］の化合物の製造方法を提供する。この方法は、前記方法と、式７の化合物をＲ４転移剤と接触させる追加の工程とを含んでなる。
【００２５】
従って、本発明は、式１の化合物を使用する式４の化合物の製造方法も提供する。この方法は、前記方法によって式２ａおよび３の化合物から式１の化合物を調製することを特徴とする。本発明は、式１の化合物を使用する式６の化合物の製造方法も提供する。この方法は、前記方法によって式２ａおよび３の化合物から式１の化合物を調製することを特徴とする。本発明は、式１の化合物を使用する式７の化合物の製造方法も提供する。この方法は、前記方法によって式２ａおよび３の化合物から式１の化合物を調製することを特徴とする。本発明は、式１の化合物を使用する式８の化合物の製造方法も提供する。この方法は、前記方法によって式２ａおよび３の化合物から式１の化合物を調製することを特徴とする。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
本明細書の記載において、用語「炭素部分」は、分子の残部に基を連結する炭素原子を含んでなる基を指す。置換基Ｒ１は反応中心から離れ、そしてＲ４は開示された連続工程の終りに添加されるため、Ｒ１およびＲ４は現在の合成有機化学の方法によって製造可能な非常に多種多様の炭素をベースとする基を包含し得る。従って、「炭素部分」は、アルキル、アルケニルおよびアルキニルを含み、それらは、直鎖または分枝鎖であり得る。また「炭素部分」は、炭素環および複素環も含み、それらは、飽和、部分的飽和または完全不飽和であり得る。さらに、ヒュッケル則が満たされる場合、不飽和環は芳香族であり得る。炭素部分の炭素環および複素環は、一緒に連結している複数の環を含んでなる多環式環系を形成し得る。用語「炭素環」は、環骨格鎖を形成する原子が炭素のみから選択される環を示す。用語「複素環」は、環骨格鎖原子の少なくとも１個が炭素以外である環を示す。「飽和炭素環」は、単結合によってもう一方と連結している炭素原子からなる骨格鎖を有する環を指し、特記されない限り、残りの炭素原子価は、水素原子によって占められる。用語「芳香族環系」は、多環式環系の少なくとも１個の環が芳香族である完全不飽和炭素環および複素環を示す。芳香族は、各環原子が本質的に同一平面に存在し、かつ環平面に対して垂直なｐ−軌道を有し、かつ（４ｎ＋２）π電子は、ｎが０または正の整数である場合、環に関連してヒュッケル則に従うことを表す。用語「芳香族炭素環系」は、完全芳香族炭素環および多環式環系の少なくとも１個の環が芳香族である炭素環を含む。用語「非芳香族炭素環系」は、完全飽和炭素環、ならびに環系における環がいずれも芳香族ではない部分的または完全不飽和炭素環を示す。用語「芳香族複素環系」および「芳香族複素環」は、完全芳香族複素環および多環式環系の少なくとも１個の環が芳香族である複素環を含む。用語「非芳香族複素環系」は、完全飽和複素環、ならびに環系における環がいずれも芳香族ではない部分的または完全不飽和複素環を示す。用語「アリール」は、少なくとも１個の環が芳香族であり、芳香族環が分子の残りの部分への連結を提供する炭素環または複素環もしくは環系を示す。
【００２７】
Ｒ１およびＲ４に関して明示される炭素部分は、場合により置換されていてもよい。用語「場合により置換されていてもよい」は、これらの炭素部分に関連して、未置換であるか、または少なくとも１個の水素以外の置換基を有する炭素部分を指す。同様に、用語「場合により置換されていてもよい」は、アリールおよび第三級アリールに関連して、未置換であるか、または少なくとも１個の水素以外の置換基を有するアリールおよび第三級アリールを指す。実例となる任意の置換基としては、それぞれさらに場合により置換されていてもよい、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヒドロキシカルボニル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、シクロアルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニルオキシカルボニルアミノ、アルキニルオキシカルボニルアミノおよびアリールオキシカルボニルアミノ；ならびにハロゲン、シアノ、およびニトロが挙げられる。任意のさらなる置換基は、ハロアルキル、ハロアルケニルおよびハロアルコキシのような、Ｒ１およびＲ４に対して追加の置換基を与えるために置換基自体に関して上記で説明されたもののような基から独立して選択される。さらなる例として、アルキルアミノはアルキルによってさらに置換され得、ジアルキルアミノが得られる。また１個もしくは２個の水素原子を２個の置換基のそれぞれまたは１個の置換基から比喩的に除去し、そして分子構造を支持し、そして基を連結して、置換基を支持する分子構造に縮合または結合された環式および多環式構造を製造することによって、置換基を一緒に結合することもできる。例えば、フェニル環に結合された隣接するヒドロキシ基とメトキシ基とを一緒に結合することにより、連結基−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−を含有する縮合ジオキソラン構造が得られる。ヒドロキシ基と、それが結合されている分子構造とを一緒に結合することにより、エポキシドを含む環状エーテルを得ることができる。また実例となる置換基としては酸素も挙げられ、これは、炭素に結合された場合、カルボニル官能性を形成する。同様に、イオウは、炭素に結合された場合、チオカルボニル官能性を形成する。
【００２８】
本明細書において、単独または「アルキルチオ」もしくは「ハロアルキル」のような組み合わせられた単語のいずれかで使用される用語「アルキル」としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピルまたは種々のブチル、ペンチルもしくはヘキシル異性体のような直鎖または分枝鎖アルキルが挙げられる。「アルケニル」としては、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、ならびに種々のブテニル、ペンテニルおよびヘキセニル異性体のような直鎖または分枝鎖アルケンが挙げられる。「アルケニル」としては、１，２−プロパジエニルおよび２，４−ヘキサジエニルのようなポリエンも挙げられる。「アルキニル」としては、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、ならびに種々のブチニル、ペンチニルおよびヘキシニル異性体のような直鎖または分枝鎖アルキンが挙げられる。「アルキニル」としては、２，５−ヘキサジイニルのような複数の三重結合から構成される部分も挙げることができる。「アルコキシ」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ならびに種々のブトキシ、ペントキシおよびヘキシルオキシ異性体が挙げられる。「アルコキシアルキル」としては、例えば、ＣＨ３ＯＣＨ２、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ３ＣＨ２ＯＣＨ２、ＣＨ３ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２が挙げられる。「ヒドロキシアルキル」としては、例えば、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ３ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ３ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２が挙げられる。「アルケニルオキシ」としては、直鎖または分枝鎖アルケニルオキシ部分が挙げられる。「アルケニルオキシ」の例としては、Ｈ２Ｃ＝ＣＨＣＨ２Ｏ、（ＣＨ３）２Ｃ＝ＣＨＣＨ２Ｏ、（ＣＨ３）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｏ、（ＣＨ３）ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯおよびＣＨ２＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２Ｏが挙げられる。「アルキニルオキシ」としては、直鎖または分枝鎖アルキニルオキシ部分が挙げられる。「アルキニルオキシ」の例としては、ＨＣ≡ＣＣＨ２Ｏ、ＣＨ３Ｃ≡ＣＣＨ２ＯおよびＣＨ３Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２Ｏが挙げられる。「アルキルチオ」としては、メチルチオ、エチルチオ、ならびに種々のプロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオおよびヘキシルチオ異性体のような分枝鎖または直鎖アルキルチオ部分が挙げられる。「アルキルスルフィニル」としては、アルキルスルフィニル基の両エナンチオマーが挙げられる。「アルキルスルフィニル」の例としては、ＣＨ３Ｓ（Ｏ）、ＣＨ３ＣＨ２Ｓ（Ｏ）、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）、（ＣＨ３）２ＣＨＳ（Ｏ）ならびに種々のブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニルおよびヘキシルスルフィニル異性体が挙げられる。「アルキルスルホニル」の例としては、ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２、ＣＨ３ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２、（ＣＨ３）２ＣＨＳ（Ｏ）２ならびに種々のブチルスルホニル、ペンチルスルホニルおよびヘキシルスルホニル異性体が挙げられる。「アルキルアミノ」、「アルケニルチオ」、「アルケニルスルフィニル」、「アルケニルスルホニル」、「アルキニルチオ」、「アルキニルスルフィニル」、「アルキニルスルホニル」等は上記例と同様に定義される。「アルキルカルボニル」の例としては、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３およびＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２が挙げられる。「アルコキシカルボニル」の例としては、ＣＨ３ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ３ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）、（ＣＨ３）２ＣＨＯＣ（＝Ｏ）および種々のブトキシ−またはペントキシカルボニル異性体が挙げられる。「シクロアルキル」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。用語「シクロアルコキシ」としては、シクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシのような酸素原子を通して連結される同様の基が挙げられる。「シクロアルキルアミノ」はアミノ窒素原子がシクロアルキル基および水素原子に取り付けられることを意味し、そしてシクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノおよびシクロヘキシルアミノのような基が挙げられる。「（アルキル）（シクロアルキル）アミノ」は、アミノ水素原子がアルキル基によって置換されたシクロアルキルアミノ基を意味し；例としては、（メチル）（シクロプロピル）アミノ、（ブチル）（シクロブチル）アミノ、（プロピル）シクロペンチルアミノ、（メチル）シクロヘキシルアミノ等が挙げられる。「シクロアルケニル」としては、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニル、ならびに１，３−および１，４−シクロヘキサジエニルのような２個以上の二重結合を有する基のような基が挙げられる。
【００２９】
用語「ハロゲン」としては、単独または「ハロアルキル」のような組み合わせられた単語のいずれかで、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素が挙げられる。用語「１〜２ハロゲン」は、その置換基のために利用可能な位置の１つまたは２つが独立して選択されるハロゲンであり得ることを示す。さらに「ハロアルキル」のような組み合わせられた単語で使用される場合、前記アルキルは、同一であっても、または異なっていてもよいハロゲン原子により部分的または完全に置換されていてよい。「ハロアルキル」の例としては、Ｆ３Ｃ、ＣｌＣＨ２、ＣＦ３ＣＨ２およびＣＦ３ＣＣｌ２が挙げられる。
【００３０】
置換基中の全炭素原子数を接頭辞「Ｃｉ〜Ｃｊ」で表し、ここで、ｉおよびｊは、例えば１〜３の数であり；例えば、Ｃ１〜Ｃ３アルキルはメチルからプロピルを示す。
【００３１】
Ｒ１およびＲ４の大きさに対する明確な制限はないが、Ｒ１の場合により置換されていてもよいアルキル部分は、一般的に１〜６個の炭素原子、より一般的に１〜４個の炭素原子、そして最も一般的に１〜３個の炭素原子をアルキル鎖中に含む。Ｒ４の場合により置換されていてもよいアルキル部分は、一般的に１〜１４個の炭素原子、より一般的に１〜８個の炭素原子、そして最も一般的に１〜４個の炭素原子をアルキル鎖中に含む。Ｒ１の場合により置換されていてもよいアルケニルおよびアルキニル部分は、一般的に２〜６個の炭素原子、より一般的に２〜４個の炭素原子、そして最も一般的に２〜３個の炭素原子をアルケニルまたはアルキニル鎖中に含む。Ｒ４の場合により置換されていてもよいアルケニルおよびアルキニル部分は、一般的に２〜１４個の炭素原子、より一般的に３〜８個の炭素原子、そして最も一般的に３〜４個の炭素原子をアルケニルまたはアルキニル鎖中に含む。
【００３２】
上記で示される通り、Ｒ１およびＲ４の炭素部分は芳香族環または環系であってもよい。芳香族環または環系の例としては、フェニル環、５員もしくは６員芳香族複素環、３員〜８員飽和もしくは不飽和炭素環系、芳香族８員、９員もしくは１０員縮合カルボビシクロ環系および芳香族８員、９員もしくは１０員縮合ヘテロ二環式環系が挙げられ、ここでは各環または環系は場合により置換されていてもよい。用語「場合により置換されていてもよい」は、これらのＲ１およびＲ４炭素部分に関連して、未置換であるか、または少なくとも１個の水素以外の置換基を有する炭素部分を指す。これらの炭素部分は、いずれかの利用可能な炭素または窒素原子において、水素以外の置換基によって水素原子を置換することにより、適応可能な限り多くの任意の置換基によって置換されていてもよい。一般的に、任意の置換基の数は（存在する場合）、１〜４の範囲に及ぶ。
【００３３】
本明細書に使用される場合、用語「含んでなる」、「含んでなっている」、「含む」、「含んでいる」、「有する」、「有している」、またはそれらの他のいずれかの変形は、非排他的包含を包括するように意図される。例えば、要素のリストを含んでなる組成物、プロセス、方法、物品または装置はそれらの要素のみに必ず限定されるのではなく、明白に記載されていないか、またはかかる組成物、プロセス、方法、物品もしくは装置に固有である他の要素を含んでもよい。さらに、それとは反対の記載が明白にされない限り、「あるいは、または、もしくは」は包含的論理和を指し、そして排他的論理和を指さない。例えば、条件ＡまたはＢは以下のいずれか１つによって満たされる：Ａが真であり（または存在する）、そしてＢが偽である（または存在しない）。Ａが偽であり（または存在しない）、そしてＢが真である（または存在する）。ならびにＡおよびＢの両方が真である（または存在する）。
【００３４】
また本発明の要素または構成成分を先行する不定冠詞「ａ」および「ａｎ」は、要素または構成成分の実例の数（すなわち、発生数）に関して非限定的であるように意図される。従って、「ａ」または「ａｎ」は１または少なくとも１を含むように読解されるべきであり、そして数が明らかに単数を意味しない限り、要素または構成成分の単数形は複数も含む。
【００３５】
化学薬品を組み合わせること、および化学薬品を添加することは、化学薬品を互いに接触させることを指す。
【００３６】
数値範囲は、範囲を定義するそれぞれの、および全ての整数値を含む。
【００３７】
また当業者は、提示１に示されるように、式１および４の化合物が、式１ａおよび４ａのそれらのそれぞれの互変異性相対物と平衡であることを認識する。
【００３８】
【化９】
2008540414.tif 000011
【００３９】
他に明記されない限り、本開示および請求の範囲での式１および４への言及は、それぞれ、式１ａおよび４ａを含む全ての互変異性体を含むものとして解釈されるべきである。
【００４０】
式１、３、４、６、７および８（１ａおよび４ａを含む）の化合物中の窒素原子はプロトン化が可能であり、前記化合物が、限定されないが臭化水素酸、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸または４−トルエンスルホン酸を含む無機または有機酸との酸添加塩を形成することを可能にする。
【００４１】
本発明の実施形態としては、以下が挙げられる。
実施形態Ａ１  Ｒ１が場合により置換されていてもよい炭素部分である発明の開示に明示された方法。
【００４２】
実施形態Ａ２  Ｒ１が場合により置換されていてもよいシクロプロピルまたは場合により置換されていてもよいフェニルである実施形態Ａ１の方法。
【００４３】
実施形態Ａ３  Ｒ１が場合により置換されていてもよいシクロプロピルである実施形態Ａ２の方法。
【００４４】
実施形態Ａ４  Ｒ１が場合により置換されていてもよいフェニルである実施形態Ａ２の方法。
【００４５】
実施形態Ａ５  Ｒ１が未置換のシクロプロピルである実施形態Ａ３の方法。
【００４６】
実施形態Ａ６  Ｒ１がパラ位で置換されたフェニルであり、そして場合により他の位置で置換されていてもよい実施形態Ａ４の方法。
【００４７】
実施形態Ａ７  Ｒ１がＢｒまたはＣｌによってパラ位で置換されたフェニルであり、そして場合により１〜２個のハロゲンによって他の位置で置換されていてもよい実施形態Ａ６の方法。
【００４８】
実施形態Ａ８  Ｒ１がＢｒまたはＣｌによってパラ位で置換されたフェニルである実施形態Ａ７の方法。
【００４９】
実施形態Ａ９  Ｒ４がＣ１〜Ｃ１４アルキル、Ｃ２〜Ｃ１４アルコキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ１４ヒドロキシアルキルまたはベンジルである発明の開示に明示された方法。
【００５０】
実施形態Ａ１０  Ｒ４がＣ１〜Ｃ１４アルキル、Ｃ２〜Ｃ１４アルコキシアルキルまたはＣ２〜Ｃ１４ヒドロキシアルキルである実施形態Ａ９の方法。
【００５１】
実施形態Ａ１１  Ｒ４がＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルコキシアルキルまたはＣ２〜Ｃ８ヒドロキシアルキルである実施形態Ａ１０の方法。
【００５２】
実施形態Ａ１２  Ｒ４がＣ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ２〜Ｃ８アルコキシアルキルである実施形態Ａ１１の方法。
【００５３】
実施形態Ａ１３  Ｒ４がＣ１〜Ｃ４アルキルである実施形態Ａ１２の方法。
【００５４】
実施形態Ｂ１  アルカノールがメタノールまたはエタノールである発明の開示に明示された方法。
【００５５】
実施形態Ｂ２  アルカノールがエタノールである実施形態Ｂ１の方法。
【００５６】
実施形態Ｂ３  水の第１の部分対式２ａの化合物の容積比が約１０〜約０．０１の範囲である発明の開示に明示された方法。
【００５７】
実施形態Ｂ４  水の第１の部分対式２ａの化合物の容積比が約６〜約１の範囲である実施形態Ｂ３の方法。
【００５８】
実施形態Ｂ５  水の第１の部分対式２ａの化合物の容積比が約３〜約２の範囲である実施形態Ｂ４の方法。
【００５９】
実施形態Ｂ６  水の第１の部分対アルカノールの容積比が約０．０１〜約１００の範囲である発明の開示に明示された方法。
【００６０】
実施形態Ｂ７  水の第１の部分対アルカノールの容積比が約１〜約５０の範囲である実施形態Ｂ６の方法。
【００６１】
実施形態Ｂ８  水の第１の部分対アルカノールの容積比が約５〜約１０の範囲である実施形態Ｂ７の方法。
【００６２】
実施形態Ｂ９  第１の塩基が水酸化アルカリ金属である発明の開示に明示された方法。
【００６３】
実施形態Ｂ１０  水酸化アルカリ金属が水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである実施形態Ｂ９の方法。
【００６４】
実施形態Ｂ１１  水酸化アルカリ金属が水酸化ナトリウムである実施形態Ｂ１０の方法。
【００６５】
実施形態Ｂ１２  第１の塩基対式２ａの化合物のモル比が約０．５〜約２の範囲である実施形態Ｂ９の方法。
【００６６】
実施形態Ｂ１３  第１の塩基対式２ａの化合物のモル比が約０．７〜約１．５の範囲である実施形態Ｂ１２の方法。
【００６７】
実施形態Ｂ１４  第１の塩基対式２ａの化合物のモル比が約０．９〜約１．２の範囲である実施形態Ｂ１３の方法。
【００６８】
実施形態Ｂ１５  第１の生成溶液のｐＨが約１１〜約１３の範囲である発明の開示に明示された方法。
【００６９】
実施形態Ｂ１６  工程（１）が約５〜約４０℃の範囲の温度で実行される発明の開示に明示された方法。
【００７０】
実施形態Ｂ１７  温度が約２０〜約３０℃の範囲である実施形態Ｂ１６の方法。
【００７１】
実施形態Ｃ１  式２ｂの化合物を含んでなる第１の生成溶液を式３の化合物またはその酸塩と接触させる発明の開示に明示された方法。
【００７２】
実施形態Ｃ２  式３の化合物またはその酸塩対式２ａの化合物のモル比が約０．６〜約１．２の範囲である発明の開示に明示された方法。
【００７３】
実施形態Ｃ３  式３の化合物またはその酸塩対式２ａの化合物のモル比が約０．６〜約１．０の範囲である実施形態Ｃ２の方法。
【００７４】
実施形態Ｃ４  式３の化合物またはその酸塩対式２ａの化合物のモル比が約０．７〜約０．９の範囲である実施形態Ｃ３の方法。
【００７５】
実施形態Ｃ５  第２の塩基が水酸化アルカリ金属である発明の開示に明示された方法。
【００７６】
実施形態Ｃ６  水酸化アルカリ金属が水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである実施形態Ｃ５の方法。
【００７７】
実施形態Ｃ７  水酸化アルカリ金属が水酸化ナトリウムである実施形態Ｃ６の方法。
【００７８】
実施形態Ｃ８  第２の塩基対式３の化合物のモル比が約２〜約０．５の範囲である実施形態Ｃ５の方法。
【００７９】
実施形態Ｃ９  第２の塩基対式３の化合物のモル比が約１．２〜約０．８の範囲である実施形態Ｃ８の方法。
【００８０】
実施形態Ｃ１０  第２の生成溶液のｐＨが約９〜約１２の範囲である発明の開示に明示された方法。
【００８１】
実施形態Ｃ１１  ｐＨが約１０．５〜約１１．５の範囲である実施形態Ｃ１０の方法。
【００８２】
実施形態Ｃ１２  工程（２）が約０〜約４０℃の範囲の第１の温度で実行され、そして後で約１０〜約７０℃の範囲の第２の温度まで高められる発明の開示に明示された方法。
【００８３】
実施形態Ｃ１３  第１の温度が約２０〜約４０℃の範囲であり、そして第２の温度が約５０〜約６５℃の範囲である実施形態Ｃ１２の方法。
【００８４】
実施形態Ｄ１  工程（３）で添加される酸が鉱酸である発明の開示に明示された方法。
【００８５】
実施形態Ｄ２  酸が硫酸または塩酸である実施形態Ｄ１の方法。
【００８６】
実施形態Ｄ３  工程（３）での酸添加後、第２の生成溶液が約３未満の範囲のｐＨを有する発明の開示に明示された方法。
【００８７】
実施形態Ｄ４  ｐＨが約１〜約２の範囲である実施形態Ｄ３の方法。
【００８８】
実施形態Ｄ５  工程（３）が約３０〜約５５℃の範囲の第１の温度で実行され、そして後で約０〜約２０℃の範囲の第２の温度まで高められる発明の開示に明示された方法。
【００８９】
実施形態Ｄ６  第１の温度が約４０〜約４５℃の範囲であり、そして第２の温度が約０〜約１０℃の範囲である実施形態Ｄ５の方法。
【００９０】
実施形態Ｅ１  塩素化剤が塩素、次亜塩素酸、塩化スルフリル、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カルシウムおよび次亜塩素酸カリウムよりなる群から選択される発明の開示に明示された式４の化合物の製造方法。
【００９１】
実施形態Ｅ２  クロライド置換剤がオキシ塩化リン、塩化チオニル、塩化オキサリル、ホスゲン、ジホスゲンおよびトリホスゲンよりなる群から選択される発明の開示に明示された式６の化合物の製造方法。
【００９２】
以下のスキーム１〜６において、式１〜８の化合物中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の定義は、特記されない限り、上記の発明の開示および実施形態の記載中に定義された通りである。
【００９３】
式１の場合により２−置換されていてもよい１，６−ジヒドロ−６−オキソ−４−ピリミジンカルボン酸化合物を製造する本方法をスキーム１および２に例示する。スキーム１に示されるように、第１の工程において、式２ａのオキサル酢酸ジエステル塩、低級アルカノール（すなわち、Ｃ１〜Ｃ４アルカノール）および水を含んでなる混合物を、水中に溶解された塩基を含んでなる溶液と組み合わせる。式２ｂの塩を含んでなる生成溶液が約１０〜約１４の範囲のｐＨを有するように、塩基は十分な量で存在する。このｐＨ範囲において、式２ａのＯＭに対してジェミナルなエステル基は選択的に鹸化され、式２ｂの相当するＣＯ２Ｍ基が形成されると考えられる。
【００９４】
【化１０】
2008540414.tif 000012
【００９５】
［式中、Ｍはアルカリ金属であり、そしてＲ２およびＲ３は独立してＣ１〜Ｃ４アルキルである］
【００９６】
典型的に、式２ａのオキサル酢酸ジエステル塩、Ｃ１〜Ｃ４アルカノールおよび水を含んでなる混合物は、Ｃ１〜Ｃ４アルカノールおよび水の混合物に、式２ａの塩を添加することによって形成されるが、他の順番で添加することも可能である。さらに、相当するオキサル酢酸ジエステルを約１当量の水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムまたはナトリウムアルコキシドもしくはカリウムアルコキシドを含有するアルカノールおよび／または水と組み合わせることによって、式２ａのオキサル酢酸ジエステル塩をその位置で製造することができる。式２ａのオキサル酢酸ジエステル塩、Ｃ１〜Ｃ４アルカノールおよび水を含んでなる混合物は、典型的に、式２ａのオキサル酢酸ジエステル塩が完全に溶解された溶液として存在するが、アルカノールおよび水の量次第で、いくらかの式２ａのオキサル酢酸ジエステル塩が溶解していない状態で残る懸濁液でもあり得る。この方法に関して式２ａのカリウム塩も満足に作用するが、ナトリウム塩は優れた収率で都合よく製造可能であるため、好ましい。広範囲の炭素含有部分をＲ２およびＲ３として使用可能であるが、コストおよび便利さの理由のため、低級アルキル（すなわち、Ｃ１〜Ｃ４アルキル）基、すなわちメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第二級ブチルまたは第三級ブチルは最も満足できるものであり、エチルのような短鎖アルキル基が良好に作用する。
【００９７】
Ｃ１〜Ｃ４アルカノールは、可能なＣ１〜Ｃ４アルカノール、すなわちメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、第二級ブタノール、第三級ブタノールおよびそれらの混合物から選択される。イソプロパノールのような変性アルコールを場合により含有するエタノールはこの反応に関して良好に作用することが発見されたが、メタノールのような他のＣ１〜Ｃ４アルカノールも使用可能である。混合物が水を含んでなる場合、エタノールをその９５％エタノール−５％水の共沸混合物として都合よく使用することができる。典型的に塩基添加前の混合物中の水対式２ａの化合物の容積比は、約０．０１〜約１０、より典型的に約１〜約６、そして最も典型的に約２〜約３の範囲である。最も典型的に、塩基添加前の混合物中の水−アルカノール混合物対式２ａの化合物の容積比は約２〜約６の範囲である。典型的に塩基添加前の混合物中の水対アルカノールの容積比は、約０．０１〜約１００、より典型的に約１〜約５０、そして最も典型的に約５〜約１０である。エタノールをＣ１〜Ｃ４アルカノールとして使用する場合、式２ａの化合物に対して、約２．５容積の水中の約１５重量％エタノールの混合物が良好に作用する。
【００９８】
式２ａのオキサル酢酸ジエステル塩、Ｃ１〜Ｃ４アルカノールおよび水を含んでなる混合物を、水中塩基溶液と組み合わせる。好ましくは、このような添加順序によって式２ａの化合物が一時的に過度の塩基に暴露されるのを防ぐため、塩基水溶液を式２ａのオキサル酢酸ジエステル塩、Ｃ１〜Ｃ４アルカノールおよび水を含んでなる混合物に添加する。塩基は、約１０〜１４の範囲のｐＨを提供するために十分強い必要がある。最も都合よく安価である塩基は、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのような水酸化アルカリ金属である。式２ａの化合物に対して、典型的に約０．５〜約２、より典型的に約０．７〜約１．５、そして最も典型的に約０．９〜１．２モル当量の塩基を使用する。この量の塩基は、約１０〜１４の範囲の最終ｐＨを提供しながら、式２ａの化合物を鹸化し、式２ｂの化合物が形成されると考えられる。好ましくは、最終ｐＨが約１１と１３との間の範囲になるように塩基を選択する。
【００９９】
式２ａのオキサル酢酸ジエステル塩、Ｃ１〜Ｃ４アルカノールおよび水を含んでなる混合物に、水溶液として塩基を添加する。典型的に塩基の水溶液は、約１〜５０重量％の塩基、より典型的に約１０〜４０重量％の塩基、そして最も典型的に約２０〜３０重量％の塩基を含んでなる。水性塩基溶液の添加の間、反応混合物の温度は、典型的に約５と４０℃との間で、そしてより典型的に約２０〜３０℃（例えば約２５℃）で維持される。
【０１００】
スキーム１の方法によって、式２ｂのモノアルキルオキサル酢酸塩化合物を一般的に溶液の形態で主に含有する加水分解物混合物が形成される。この溶液は、典型的に、次の工程において未精製の形態で直接的に使用される。式２ｂの中間体モノアルキルオキサル酢酸塩化合物は典型的に単離されないが、全体的な方法に対して高い収率に基づき、スキーム１に示される工程からの式２ｂの化合物の収率は適切に８０〜９０％のオーダーであると考えられる。
【０１０１】
スキーム２に示されるように、次の工程で、第１の工程で形成される式２ｂの化合物を含んでなる加水分解物混合物を式３のカルボキシイミダミドと接触させることによって式１の化合物を製造する。
【０１０２】
【化１１】
2008540414.tif 000013
【０１０３】
式２ｂの中間体化合物を製造するために使用される式２ａのジアルキルエステルに対して、典型的に約０．６〜約１．２、より典型的に約０．６〜約１、最も典型的に約０．７〜約０．９モル当量の式３のカルボキシイミダミドを利用する。式３のカルボキシイミダミドは、遊離塩基の形態またはその塩酸塩などの塩の形態のいずれかであり得る。加水分解物混合物を式３のカルボキシイミダミドに添加することも可能であるが、典型的にカルボキシイミダミドを加水分解物混合物に添加する。カルボキシイミダミドを加水分解物混合物と直接的に接触することができ、またはそれを水または低級アルカノールのような適切な溶媒中の溶液として添加することができる。
【０１０４】
典型的に約０℃と約４０℃との間、より典型的に約２０〜約４０℃の間、好ましくは約２０〜約３０℃の間の温度で式３のカルボキシイミダミドを加水分解物混合物と接触させる。下記の通り、反応の完了を促進するために、その後温度をしばしば高くする。
【０１０５】
この反応工程に関して、形成される溶液は、約９〜約１２、好ましくは約１０〜約１２、より好ましくは約１０．５〜約１１．５の範囲のｐＨを有する必要がある。従って、このｐＨ範囲を提供するために十分な量の塩基が添加される。式３のカルボキシイミダミドがその遊離塩基型で使用される場合、約９〜１２の範囲を達成するために必要な追加的な塩基の量はゼロであり得る。しかしながら、式３のカルボキシイミダミドが塩酸塩のような塩型である場合、必要とされるｐＨ範囲を提供するために十分な量の塩基が必要である。加水分解物混合物にカルボキシイミダミドを添加する前にカルボキシイミダミド塩またはその溶液に塩基を添加することができ、またはカルボキシイミダミド塩を添加する前に塩基を加水分解物混合物に添加することができるが、好ましくは、カルボキシイミダミド塩の添加後、加水分解物混合物に塩基を添加する。必要とされるｐＨを提供するために十分に強い塩基が必要とされ；そして水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのような水酸化アルカリ金属はこの目的のために良好に作用する。式３のカルボキシイミダミドが塩型である場合、カルボキシイミダミドに対する塩基のモル当量は、典型的に約０．５〜約２の範囲であり、そしてより典型的に約０．８〜約１．２の範囲である。典型的に、塩基は、反応混合物への添加の前に水のような溶媒中に溶解される。
【０１０６】
反応混合物において約９〜１２のｐＨ範囲を提供するために必要とされる量の塩基と一緒に、式３のカルボキシイミダミドを加水分解物混合物と組み合わせた後、反応の完了を促進するために反応混合物をしばしば加温する。この目的のために、温度は典型的に約１０〜約７０℃に、そしてより典型的に約５０〜約６５℃に調節される。
【０１０７】
この反応によって、式１の化合物がカルボン酸塩として形成されるが、これは一般的に反応混合物中で溶解している。式１の化合物を単離するため、反応混合物を典型的に約５５℃以下（例えば、約３０℃と５５℃との間、しばしば都合よく約４５℃）の温度まで冷却し、そして酸を添加して反応混合物を酸性化し、そしてカルボン酸塩から遊離酸型へと式１の化合物を変換させる。塩酸、硫酸またはリン酸のような通常の共通の鉱酸は良好に作用する。反応混合物のｐＨを約３未満、典型的に約１〜２の範囲に低下させるために十分な量の酸を添加する。しばしばこれらの条件で、式１の生成物は結晶化する。次いで、反応混合物を好ましくは約０〜約１０℃の範囲まで冷却して結晶化を促進し、そして固体生成物を、濾過、洗浄および乾燥によって回収する。式１の生成物が固体を形成しない場合、エーテル、ジクロロメタンまたは酢酸エチルのような適切な水と非混合性の溶媒によって反応混合物を抽出し、溶媒を乾燥および蒸発させることによって単離することができる。
【０１０８】
スキーム１および２の方法は、実施例１の工程Ｂにおいて例示される。米国特許第４，３２３，５７０号明細書および米国特許第４，０１２，５０６号明細書に教示される改善された修正を含む当該分野で既知の方法によって、式３のカルボキシイミダミド化合物を製造することができる。式３の化合物の製造は、実施例１の工程Ａにおいて例示される。
【０１０９】
そのように前記方法に従って、式２ａおよび３の化合物から式１の１，６−ジヒドロ−６−オキソ−４−ピリミジンカルボン酸化合物を良好な収率で都合よく製造することができる。次いで、さらなる反応工程を使用して、この方法によって調製された式１の１，６−ジヒドロ−６−オキソ−４−ピリミジンカルボン酸化合物を様々な場合により置換されていてもよい４−ピリミジンカルボン酸およびエステルへと変換することができる。
【０１１０】
スキーム３に示される第１のその後の反応によって、式１の化合物を塩素化剤と接触させることによって式４の化合物を製造する。
【０１１１】
【化１２】
2008540414.tif 000014
【０１１２】
この方法は、１，６−ジヒドロ−６−オキソ−４−ピリミジニル環上の４位での塩素による水素の置換を含む。当該分野で既知であるように、この種類の変換のために様々な塩素化剤（すなわち、有機分子中の水素原子を塩素と置換する試薬）を使用することができる。塩素化剤が塩素、次亜塩素酸、塩化スルフリルまたは次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カルシウムおよび次亜塩素酸カリウムのような無機次亜塩素酸塩である場合の方法の実例となる手順を以下に記載する。
【０１１３】
一手順において、式１の化合物を不活性溶媒、典型的に、場合により０．５〜３．５モル当量の鉱酸、好ましくは塩酸を含有する約３〜６容積の水中に懸濁させる。良好な撹拌をしながら、約０．９５〜約１．２モル当量の塩素化剤、好ましくは塩素または次亜塩素酸（ＨＯＣｌ）を約１０〜約３５℃で添加する。次亜塩素酸が使用される場合、それは、無機次亜塩素酸塩、好ましくは次亜塩素酸ナトリウム（ＮａＯＣｌ）を典型的に５〜１４％水溶液として添加する前に、式１の化合物の懸濁液に少なくとも１モル当量の鉱酸を添加することによってその位置で発生させることができる。不活性気体でパージングすることによって、または亜硫酸ナトリウムのような還元剤を添加することによって過剰量の塩素化剤を除去することができる。式４の生成物が固体を形成する場合、濾過によってそれを単離することができる。式４の生成物が固体を形成しない場合、エーテル、ジクロロメタンまたは酢酸エチルのような水と非混合性の溶媒による水性反応混合物の抽出、抽出溶媒の乾燥および蒸発によってそれを単離することができる。この手順は実施例１の工程Ｃ１に例示される。
【０１１４】
もう１つの手順において、式１の化合物を不活性溶媒、好ましくは、場合により０〜３．５モル当量の無機塩基、好ましくは水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを含有する約１．５〜４容積の水中に懸濁させる。良好な撹拌をしながら、約０．９５〜約１．２モル当量の塩素化剤、好ましくは塩素または次亜塩素酸ナトリウム（ＮａＯＣｌ、典型的に５〜１４％の水溶液として）を約０〜７０℃で、典型的に約１０〜３５℃で添加する。次亜塩素酸ナトリウムが塩素化剤として使用される場合、塩基の量は式１の化合物に対して好ましくは約０．８５〜１．２モル当量である。不活性気体でパージングすることによって、または亜硫酸ナトリウムのような還元剤を添加することによって過剰量の塩素化剤を除去することができる。次いで濃塩酸のような鉱酸の添加によって反応混合物を酸性化して、約０．５〜３までｐＨを低下させ、そして式４の化合物の遊離酸型を製造する。式４の生成物が固体である場合、濾過によってそれを単離することができる。式４の生成物が固体ではない場合、エーテル、ジクロロメタンまたは酢酸エチルのような水と非混合性の溶媒による水性反応混合物の抽出、抽出溶媒の乾燥および蒸発によってそれを単離することができる。この手順は実施例１の工程Ｃ２に例示される。
【０１１５】
スキーム４に示される第２のその後の反応によって、式４の化合物をクロライド置換剤と接触させることによって式６の化合物を製造する。
【０１１６】
【化１３】
2008540414.tif 000015
【０１１７】
この方法は、１，６−ジヒドロ−６−オキソ−４−ピリミジニル環上の６−オキソ官能基の塩素による置換を含む。当該分野で既知であるように、この種類の変換のために様々なクロライド置換剤（すなわち、有機分子中のヒドロキシ部分を塩素と置換する試薬）を使用することができる。またカルボン酸官能基上のヒドロキシル部分を塩素によって置換することができるため、クロライド置換剤との接触によって、しばしば、Ｒ１がＨまたは場合により置換されていてもよい炭素部分である式５の中間体塩化アシルの形成がしばしば起こり、これは式６の化合物を得るための反応物精製の間に水との接触時に加水分解する。クロライド置換剤がオキシ塩化リン、塩化チオニル、塩化オキサリル、ホスゲン、ジホスゲンまたはトリホスゲンである場合の方法の実例となる手順を以下に記載する。
【０１１８】
一手順において、式４の化合物を約２〜約４モル当量のオキシ塩化リンのようなクロライド置換剤と組み合わせる。場合により、溶媒を添加せずに、約０．０５〜１．０モル当量のＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）も反応混合物に含まれる。反応混合物は、約１０と約１００℃との間、典型的に約７０と約９５℃との間の温度で維持される。過剰量のオキシ塩化リンは、約６〜３０ｋＰａの圧力での蒸留によって都合よく除去することができる。次いで、反応混合物（式５の酸塩化物中間体およびポリマークロロリン酸からなると考えられる）を、場合により約２０〜４０％の水と混和性の有機共溶媒、好ましくは第三級ブタノールを含有する水に注意深く添加する。混合物中約２５重量％の第三級ブタノールが良好に作用する。式６の生成物が固体である場合、結晶化を促進するために、得られた混合物をさらに水で希釈することができる。次いで、式６の結晶性生成物の懸濁液を濾過し、水で洗浄し、そして典型的に乾燥させる。式６の生成物が固体を形成しない場合、エーテル、ジクロロメタンまたは酢酸エチルのような適切な水と非混合性の溶媒による反応混合物の抽出および溶液の乾燥によってそれを単離することができる。式６の化合物を単離するために溶媒を蒸発させることができ、または溶媒が次の反応に適切である場合、溶液を直接的に使用することができる。この手順は実施例１の工程Ｄ１に例示される。
【０１１９】
もう１つの手順において、式４の化合物を、約２〜４容積の酢酸エチル、テトラヒドロフランまたは１，２−ジクロロエタンのような非プロトン性有機溶媒、場合により約０．０２〜０．２モル当量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび約２．０〜約３．０モル当量のクロライド置換剤、好ましくは、塩化チオニル、塩化オキサリルまたはホスゲンと混合する。反応混合物を典型的に２〜１２時間、典型的に約２０〜１００℃、好ましくは約５０〜７０℃で維持する。次いで、撹拌しながら、（式５の酸塩化物中間体からなると考えられる）反応混合物を注意深く水に添加する。式６の生成物は単離可能であるか、または第１の手順に記載されるように形成された溶液であり得る。この手順は実施例１の工程Ｄ２に例示される。
【０１２０】
スキーム５に示される第３の後続反応によって、式６の化合物をアンモニアと接触させることにより式７の化合物を調製する。
【０１２１】
【化１４】
2008540414.tif 000016
【０１２２】
この方法は、ピリミジニル環上６位のアミノ官能基による塩素の置換を含む。当該分野で既知であるように、この種類の変換は、一般的に６−クロロピリミジン化合物とアンモニアとの接触を含む。典型的に、アンモニアは供給シリンダーから提供されるか、または溶媒中の濃縮溶液（例えば、水酸化アンモニウム）として提供されるが、また塩化アンモニウムまたは硫酸アンモニウムのようなアンモニウム塩と塩基との接触によってアンモニアがその位置で形成されることも可能である。実例となる手順を以下に記載する。
【０１２３】
この手順では、式６の化合物を溶媒中でアンモニアと混合させる。もう１種の塩基が存在する場合、約１モル当量のアンモニアのみが化学量論的に必要とされるが、典型的にアンモニアは唯一存在する塩基であり、そして迅速な反応速度を得るために３〜７モル当量のアンモニアが使用される。水、エタノールのようなアルカノールおよびテトラヒドロフランのようなエーテルを含む多種多様な不活性溶媒を使用することができるが；水は安価であり、しばしば良好に作用する。反応混合物は、約０〜１００℃、典型的に約８０〜９０℃の範囲の温度、および典型的に約１００（すなわち、周囲圧力）〜約５００ｋＰａの範囲の圧力で維持される。これらの条件下で、反応は典型的に約１〜５時間で完了する。式７の生成物は、混合物を冷却し、場合により過剰量の圧力を排出し、蒸留して過剰量のアンモニアおよび溶媒を除去し、１〜２モル当量の鉱酸、好ましくは水性塩酸を添加してｐＨを約２低下することによってそれを単離することができる。式７の生成物が固体を形成する場合、濾過、水洗浄および乾燥によって回収可能である。式７の生成物が固体を形成しない場合、エーテル、ジクロロメタンまたは酢酸エチルのような適切な水と非混合性の溶媒による反応混合物の抽出、溶液の乾燥および蒸発によってそれを単離することができる。この手順は実施例１の工程Ｅに例示される。
【０１２４】
スキーム６に示される第４の後続反応によって、式７の化合物をＲ４転移剤と接触させることにより式８の化合物を調製する。
【０１２５】
【化１５】
2008540414.tif 000017
【０１２６】
［式中、Ｒ4は場合により置換されていてもよい炭素部分である］
【０１２７】
この方法は、式７の化合物上のカルボン酸基（ＣＯ２Ｈ）から式８の化合物上の相当するエステル基（ＣＯ２Ｒ４）への変換を含む。カルボン酸からエステルへの変換は有機化学で最も古い既知の変換の１つであり、そして非常に多種多様な手順が既知である。レビューに関して、例えば、Ｃ．Ａ．ビューラー（Ｃ．Ａ．Ｂｕｅｈｌｅｒ）およびＤ．Ｅ．ピアゾン（Ｄ．Ｅ．Ｐｅａｒｓｏｎ）、サーベイ  オブ  オーガニック  シンテシス（Ｓｕｒｖｅｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ）、ウィリー−インターサイエンス（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）、ニューヨーク（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）、１９７０年、８０２〜８２７頁を参照のこと。ほとんどの直接手順は、酸触媒もしくは脱水カップリング剤の存在下でカルボン酸とアルコール（例えば、Ｒ４ＯＨ）とを接触させること、または典型的に酸触媒の存在下でアルコール部分を提供し、また形成される水を消費する化合物（例えば、オルトエステル、カーボネート）と接触させること、または塩基の存在下でカルボン酸を、Ｒ４基が核脱離に結合されたアルキル化剤型化合物（例えば、Ｘが核脱離として既知である求核反応脱離基であるＲ４Ｘ）と接触させることを含む。ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド、１−プロパンホスホン酸環式無水物およびカルボニルジイミダゾールのような脱水カップリング剤が当該分野で周知であるが、それらのコストおよびアミノ基の干渉の可能性の観点から、式７の化合物および式Ｒ４ＯＨのアルコールからの式８の化合物の製造の好ましい手段は酸触媒である。スキーム６の方法において、式Ｒ４ＯＨのアルコール、オルトエステル（例えば、ＲａがＨ、ＯＲ４または場合により置換されていてもよい炭素部分である（Ｒ４Ｏ）３ＣＲａ）カーボネート（例えば、Ｒ４ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４）および式Ｒ４Ｘの化合物のような化合物は、式７の化合物のカルボン酸基を式８の化合物のエステル基へと変換するために必要とされるＲ４部分を提供するため、Ｒ４転移剤である。本開示および請求の範囲で定義されるように、「Ｒ４転移剤」は、基Ｒ４をカルボン酸基（すなわち、ＣＯ２Ｈ）または誘導されたカルボン酸アニオン（すなわち、ＣＯ２・）へと移動し、相当するエステル（すなわち、ＣＯ２Ｒ４）を形成することが可能な化合物を意味する。式Ｒ４ＯＨのアルコールおよび式（Ｒ４Ｏ）３ＣＲａの相当するオルトエステルおよびＲ４転移剤として式Ｒ４ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４のカーボネートの酸触媒反応は、それらが反応温度で液体であり、比較的適度な分子複雑性およびサイズ（例えば、２００未満、好ましくは１５０未満の分子量）である場合、最良に作用する。Ｒ４転移剤としてのＲ４Ｘとの反応は、小さいおよび大きい構造サイズおよび複雑性のＲ４基に関して良好に作用する。本方法の実例となる手順を以下に記載する。
【０１２８】
Ｒ４転移剤として式Ｒ４ＯＨのアルコールと酸触媒を使用する手順において、式７の化合物を典型的に、約２〜１０容積の式Ｒ４ＯＨのアルコールおよび触媒としての強酸と混合させる。強プロトン酸は３未満のｐＫａを有する。有用な強プロトン酸の例としては、リン酸、硫酸、塩化水素、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、メタンスルホン酸およびトリフルオロメタンスルホン酸を含む。酸は好ましくは濃縮され、そして可能な限り少量の水を含有する。塩化水素は、アルコールに塩化チオニルを添加することによって都合よく発生可能である。有用な強プロトン酸としては、スルホン化ポリスチレンおよびナフィオン（Ｎａｆｉｏｎ）（登録商標）のようなペルフッ素化イオン交換樹脂のような固体触媒が挙げられる。濃硫酸は安価であり、本方法のために良好に作用する。プロトン酸に加えて、三フッ化ホウ素（例えば、ＢＦ３エーテレート）のようなルイス酸も強酸として使用することができる。典型的に約２〜４モル当量の酸を式７の化合物に対して使用するが、より少ない量またはより多い量を使用することもできる。酸は典型的に、最後に反応混合物に添加される。酸の添加は非常に発熱性であり得るため、所望の反応温度を維持し、アルコールの過度の沸騰を防止するために、反応混合物の冷却が必要とされてもよい。典型的に、反応混合物を約２０〜１００℃の温度で、しばしば約７０℃で維持する。これらの条件下で、反応は典型的に約２〜２４時間で最大変換率に到達する。生じた水を蒸留することによって反応を促進し、エステルへのより高い変換を達成することができ；より多くのアルコールおよび／または酸触媒を添加することは、水と共に反応混合物からのいずれの蒸留物を埋め合わせるために望ましい。反応の完了時、混合物を濃縮して、それが十分に低い沸点を有する場合、ほとんどのアルコール（Ｒ４ＯＨ）を除去することができる。またかかる濃縮によって、塩化水素のような揮発性の酸を除去することができる。ポリマー酸触媒は濾過によって除去可能である。反応混合物を典型的に約０〜３５℃まで冷却し、そして典型的に４〜８容積の水で希釈する。ｐＨは典型的に、塩基（例えば、アルキル金属およびアルカリ土属金属水酸化物およびカーボネート、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウムおよび炭酸ナトリウム）、および必要であれば特定のｐＨまで滴定するための酸（例えば、酢酸、塩酸、硫酸）を添加することによって約５〜１０、最も典型的に約７に調節される。式８の生成物が固体を形成する場合、濾過、洗浄および乾燥によってそれを単離することができる。式８の生成物が固体を形成しない場合、エーテル、ジクロロメタンまたは酢酸エチルのような水と非混合性の溶媒による抽出、溶液の乾燥および蒸発によってそれを単離することができる。未反応の式７の出発化合物は、しばしばｐＨ約２まで水性混合物を酸性化し、そして混合物を濃縮して式７の化合物の分離を引き起こすことによって回収可能である。この手順は実施例１の工程Ｆ１に例示される。
【０１２９】
Ｒ４転移剤として式（Ｒ４Ｏ）３ＣＲａのオルトエステルまたは式Ｒ４ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４のカーボネートを使用する手順においても、強酸が典型的に触媒として使用される。最も一般的なオルトエステルは、オルトホルメート（すなわち、ＲａがＨである）およびオルトアセテート（すなわち、ＲａがＣＨ３である）である。他のＲ４転移剤がない場合、エステルを製造するために、式７のカルボン酸に対して少なくとも１モル当量の式（Ｒ４Ｏ）３ＣＲａのオルトエステルまたは式Ｒ４ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４のカーボネートが化学量論的に必要とされるが、迅速にエステルの高い収率を達成するため、そして溶媒として作用するために、約２〜８モル当量が典型的に使用される。反応条件下でＲ４転移剤としても作用し得るテトラヒドロフランのようなエーテルおよびｐ−ジオキサンおよび式Ｒ４ＯＨのアルコールのような他の溶媒も反応混合物中に含まれてよい。さらなる溶媒が反応混合物中に含まれる場合、それは典型的に式７の化合物に対して約１０容積まで存在する。一般的に、アルコールによるエステル化のために有用な同一の酸も、オルトエステルおよびカーボネートによるエステル化のために有用である。典型的に約２〜４モル当量の酸が式７の化合物に対して使用されるが、より少ない量またはより多い量が使用されてもよい。酸は典型的に最後に反応混合物に添加される。酸添加の間、過度の温度を防止するために冷却が必要とされてもよい。反応混合物は典型的に、約２０℃と１００℃との間、最も典型的に約７０〜８０℃の間の温度で維持される。これらの条件下で、反応は典型的に約４〜２４時間で完了する。沸点を考慮すると、過剰量のオルトエステル、カーボネート、アルコールおよび／または酸触媒を蒸留またはエバポレーションによって除去し、濃縮された残渣を生じ得る。Ｒ４転移剤として式Ｒ４ＯＨのアルコールを使用する前記の手順に関して記載されるものと同様の技術を使用して、反応混合物を仕上げて、式８のエステル生成物を単離することができる。この手順は実施例１の工程Ｆ２に例示される。
【０１３０】
Ｒ４転移剤として式Ｒ４Ｘの化合物を使用する手順において、Ｘは核脱離である。式Ｒ４Ｘの化合物はしばしばアルキル化剤として記載されるが、Ｒ４は、アルキルの他に、場合により置換されていてもよい炭素部分であり得る。典型的に、Ｘは酸の共役塩基である。一般的な核脱離としては、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ４のようなスルフェート、およびＯＳ（Ｏ）２ＣＨ３（メタンスルホネート）、ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、ＯＳ（Ｏ）２Ｐｈ−ｐ−ＣＨ３（ｐ−トルエンスルホネート）のようなスルホネートが挙げられる。しかしながら、エステルを形成するために有用な核脱離として、ピロカルボネート、シリケートおよびホスホネートも挙げられる。Ｒ４転移剤がオキソニウム塩（例えば、Ｏ（Ｒ４）３＋ＢＦ４−）である場合、核脱離としてエーテル（例えば、Ｒ４ＯＲ４）も挙げられる。典型的にアセトン、アセトニトリルまたはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のような極性溶媒中、および塩基の存在下で、式７の化合物を式Ｒ４Ｘの化合物と接触させる。典型的に約１〜２当量のそれぞれの式Ｒ４Ｘの化合物および塩基を式７の化合物に対して使用する。適切な塩基としては、トリブチルアミンおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような有機アミンならびにアルカリおよびアルカリ土属金属炭酸塩、酸化物、水酸化物およびリン酸塩（例えば、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＬｉＯＨ、Ｌｉ２Ｏ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ３ＰＯ４、Ｋ３ＰＯ４）のような無機塩基が挙げられる。塩基および式Ｒ４Ｘの化合物を連続的に、または同時に添加することができる。典型的に反応混合物を約０と１２０℃との間、より典型的に約１０と８０℃との間の温度で維持する。特に塩基が反応溶媒に容易に溶解しない無機塩基である場合、良好な撹拌を維持することは重要である。反応の速度を条件次第で実質的に変更することができるが、典型的に反応は約１〜２４時間で完了する。反応混合物を仕上げるため、過剰量の溶媒、Ｒ４Ｘおよび／または塩基を減圧下でのエバポレーションまたは蒸留によって除去することができ、そして酸による抽出によって過剰量の塩基を中和または除去することができる。式８の化合物が固体である場合、水（例えば、約４〜１０容積）による反応混合物の希釈によって式８化合物の結晶化がしばしば生じ、次いで濾過、洗浄および乾燥下でこれを回収することができる。式８の化合物が水性混合物から結晶化しない場合、エーテル、ジクロロメタンまたは酢酸エチルのような水と非混合性の溶媒を使用して抽出され、溶液を乾燥し、溶媒を蒸発させることによって式８の化合物を取り出すことができる。この手順は実施例１の工程Ｆ３に例示される。
【０１３１】
式７および８の化合物は、生物学的実用性を有することが報告されている。特に国際公開第２００５／０６３７２１号パンフレットは、Ｒ１が、例えば、フェニルのパラ位置でＢｒまたはＣｌによって置換されたシクロプロピルまたはフェニルであり、そしてＲ４が、例えば、Ｃ１〜Ｃ１４アルキル、Ｃ２〜Ｃ１４アルコキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ１４ヒドロキシアルキルまたはベンジルである式７および８の化合物を除草剤として有用であるものとして開示する。
【０１３２】
さらなる詳細がなくても、前記を使用する当業者は本発明をその最も十分な範囲まで利用することができると考えられる。従って、以下の実施例は単なる実例として解釈されるべきであり、いずれかの様式で開示を限定するものではない。以下の実施例における工程は、全合成転換における各工程の手順を説明し、そして各工程の出発材料は、他の実施例または工程において手順が記載される特定の製造法の実行によって必ずしも製造されなくてもよい。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルはテトラメチルシランからのｐｐｍ低磁場で報告される。「ｓ」は一重項を意味し、「ｍ」は多重項を意味し、「ｂｒ  ｓ」は広域一重項を意味する。
【実施例】
【０１３３】
実施例１
６−アミノ−５−クロロ−２−シクロプロピル−４−ピリミジンカルボン酸メチルの製造
工程Ａ：シクロプロパンカルボキシイミダミドモノヒドロクロリドの製造
熱電対、表面下気体供給ライン、塩化水素シリンダー、シリンダーバランスおよび窒素バブラーを備えた１Ｌ反応器を窒素フラッシュし、そしてシクロプロパンカルボニトリル（１００ｇ、１．５モル）、メタノール（４８ｇ、１．５モル）およびトルエン（４００ｍＬ）を充填した。反応混合物をわずかに窒素正圧下において１５℃で維持しながら、２時間かけて反応混合物表面下で無水塩化水素（５７ｇ、１．５５モル）を供給した。次いで反応混合物を２３℃で１６時間撹拌した。反応混合物表面下で窒素をバブリングし、そして２時間かけて水スクラッバーを通して流出ガスを排出することによって、過剰量の塩化水素をパージングした。この混合物を５℃まで冷却し、次いで１０分かけて２５℃未満の温度を維持しながら、メタノール中アンモニア溶液（２４０ｍＬの７Ｍ溶液、１．７モル）を添加した。さらに１時間静置した後、反応混合物を減圧下で蒸留し、過剰量のメタノールを除去した。生成物を濾過し、トルエン（１００ｍＬ）で洗浄し、そして吸引乾燥させ、１７０ｇ（収率９４％）の表題化合物を固体として得た。
【０１３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．１（ｍ，４Ｈ）
【０１３５】
工程Ｂ：２−シクロプロピル−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−４−ピリミジンカルボン酸の製造
ｐＨメーター、温度プローブおよび測定添加ロートを備えた５００ｍＬジャケット付き反応器に、変性エタノール（５％２−プロパノール含有、３０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）を充填した。反応混合物を撹拌しながら、オキサル酢酸ジエチル、ナトリウム塩（７０ｇ、０．３３モル）を１０分かけて添加した。２５〜３０℃の範囲において温度を維持しながら、２５％ＮａＯＨ水溶液（１４ｇ、５６ｍＬ、０．３５モル）を１時間かけて撹拌ボルテックス中に測定した。反応混合物を３０℃でさらに３０分間撹拌し、そしてシクロプロパンカルボキシイミダミドモノヒドロクロリド（３２重量％水溶液、３２ｇ、０．２６７モル）を添加した。１０．５〜１１．５の範囲でｐＨを維持するために、２５％ＮａＯＨ水溶液（３１ｇ、０．１９モル）を約１時間かけて３０〜３５℃の範囲の温度で添加した。次いで、得られたオレンジ色混合物を１時間かけて徐々に６０℃まで加熱し、そしてさらに３０分間、同温度で保持した。ｐＨが約１．５に到達するまで反応混合物を４５〜５０℃まで冷却し、そして塩酸（水中３７重量％、５０ｍＬ、０．６０モル）を約４５℃で１時間かけて添加した（注意：発泡）。反応混合物を５℃に冷却し、そして濾過した。得られた湿式ケーキを水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、吸引乾燥させ、そして１６時間かけて７０℃で真空オーブン中で乾燥させ、２３５〜２３６℃で分解する４２ｇ（収率８５％）の表題の化合物をベージュ色固体として得た（ＨＰＬＣ分析により純度９７％）。
【０１３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．５８（ｓ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．０（ｍ，４Ｈ）
【０１３７】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６９．２，１６９．０，１５７．３，１１６．８，１７．７，１４．１
【０１３８】
工程Ｃ１：５−クロロ−２−シクロプロピル−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−４−ピリミジンカルボン酸の製造
オーバーヘッドスターラー、熱電対および添加ロートを備えた２Ｌモートン（Ｍｏｒｔｏｎ）フラスコに２−シクロプロピル−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−４−ピリミジンカルボン酸（１６１ｇ、０．９０モル）、塩酸（水中３７重量％、３００ｇ、２５０ｍＬ、３モル）および水（４００ｍＬ）を充填した。反応混合物を５〜１０℃で撹拌し、そして次亜塩素酸ナトリウム（１４重量％水溶液、５２２ｇ、０．９９モル）を２時間かけて添加した。亜硫酸ナトリウムを使用するＫＩデンプン紙試験によって残留次亜塩素酸塩が示されなくなるまで、反応混合物を１時間１０〜１２℃で維持した。得られた混合物を冷却し、そして濾過した。回収した固体を冷水（１６０ｍＬ）で洗浄し、そして５０℃で真空オーブン中で一定重量となるまで乾燥させ、１６９ｇ（収率８８％）の表題化合物を融点１８９〜１９０℃の固体として得た。
【０１３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．０（ｍ，４Ｈ）
【０１４０】
工程Ｃ２：もう１つの５−クロロ−２−シクロプロピル−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−４−ピリミジンカルボン酸の製造
オーバーヘッドスターラー、熱電対および添加ロートを備えた５００ｍＬ多頚フラスコに、２−シクロプロピル−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−４−ピリミジンカルボン酸（３６ｇ、０．２０モル）、水（７０ｍＬ）および５０重量％ＮａＯＨ水（１４．４ｇ、０．１８モル）を充填した。混合物を１０℃で撹拌し、そして１０℃で反応混合物を維持するように冷却しながら、１０．３％ＮａＯＣｌ水（１６０ｇ、０．２２モル）を１．５時間かけて添加した。混合物を５℃まで冷却し、そしてＫＩデンプン紙がマイナスの試験結果をもたらすまで、亜硫酸ナトリウムを添加した。塩酸（水中３７重量％、４４．３ｇ、０．４４３モル）を約３０分かけて５℃で添加し、ｐＨを０．８まで低下させた。混合物を濾過し、そして回収した固体を冷１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、そして５０℃で真空オーブン中で一定重量となるまで乾燥させ、４０．９ｇ（収率９５％）の表題化合物を融点１８９〜１９０℃の固体として得た。
【０１４１】
工程Ｄ１：５，６−ジクロロ−２−シクロプロピル−４−ピリミジンカルボン酸の製造
オキシ塩化リン（３６３ｇ、２２１ｍＬ、２．３７モル）および５−クロロ−２−シクロプロピル−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−４−ピリミジンカルボン酸（１６９ｇ、０．７９モル）を１Ｌフラスコに添加して、そして５時間９０℃で加熱した。反応混合物を３０℃まで冷却し、そして５〜１０℃の温度を維持しながら、第三級ブタノール（２８０ｍＬ）および水（７５０ｍＬ）の良く撹拌された混合物を含有する２Ｌジャケット付き反応器中に６０分かけて添加した。反応混合物の添加が約７０％完了した後、水性の第三級ブタノール混合物を結晶核として結晶化を開始し、そして反応混合物の添加を続けた。添加終了後、水（７５０ｍＬ）を１０〜１５℃で徐々に添加し、そして混合物をさらに１時間撹拌した。得られた混合物を５℃まで冷却し、濾過し、そして回収した固体を水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。得られた湿式ケーキを６０℃で真空オーブン中で乾燥させ、１５６ｇ（収率８５％）の表題化合物を融点１２６〜１２７℃の固体として得た。
【０１４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２３（ｍ，１Ｈ），１．２（ｍ，２Ｈ），１．０（ｍ，２Ｈ）
【０１４３】
工程Ｄ２：もう１つの５，６−ジクロロ−２−シクロプロピル−４−ピリミジンカルボン酸の製造
オーバーヘッドスターラー、熱電対および冷却器を備えた５００ｍＬ多頚フラスコに、室温で５−クロロ−２−シクロプロピル−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−４−ピリミジンカルボン酸（３５．０ｇ、０．１６３モル）、酢酸エチル（１０５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．１９ｇ、０．０１６モル）を充填した。塩化チオニル（４８．５ｇ、０．４０８モル）を５０分かけて室温で添加し、そして反応混合物を７時間かけて６８℃で加熱した。反応混合物を２５℃まで冷却し、そして１０〜２０℃に温度を維持しながら、水（１００ｍＬ）を含有する５００ｍＬ多頚フラスコ中に３０分かけて添加した。得られた混合物をさらに３０分かけて撹拌し、そして有機層を水層から分離した。水層を追加的な酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、そして組み合わせた有機層を水で洗浄した。３５．０ｇ（収率９３％）の表題生成物を含有する有機層を直接的に次の工程で使用した。
【０１４４】
工程Ｅ：６−アミノ−５−クロロ−２−シクロプロピル−４−ピリミジンカルボン酸の製造
３Ｌフラスコに、５，６−ジクロロ−２−シクロプロピル−４−ピリミジンカルボン酸（２８０ｇ、１．２モル）、アンモニア（水中２８重量％、３５０ｇ、５．７６モル）および水（１．２６Ｌ）を充填した。反応混合物を５時間かけて８０℃まで加熱し、そして過剰量の水（約６００ｍＬ）を５０℃／９ｋＰａで蒸留によって除去した。２０℃まで冷却後、反応混合物を塩酸水（１３２ｇ、１１０ｍＬ、１．３２モル）でｐＨ２まで酸性化し、５℃まで冷却し、そして濾過した。濾過された湿式ケーキを水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、そして５５℃の真空オーブン中で乾燥させ、約２７０ｇの表題化合物を一水和物として得た。これは、カール  フィッシャー（Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ）滴定によると８．３重量％の水を含有し、そして１５２℃で分解した（熱エタノールからの結晶化後）。
【０１４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），１．９（ｍ，１Ｈ），０．９（ｍ，４Ｈ）
【０１４６】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７２．３，１６９．５，１６３．９，１５８．５，１０８．８，２１．１，１３．８
【０１４７】
工程Ｆ１：６−アミノ−５−クロロ−２−シクロプロピル−４−ピリミジン−カルボン酸メチルの製造
トラップおよび腐食薬含有スクラッバーに連結された窒素バブラー、添加ロート、還流冷却器および熱電対を備えた１Ｌフラスコに、６−アミノ−５−クロロ−２−シクロプロピル−４−ピリミジンカルボン酸一水和物（１４４ｇ、０．６２モル）およびメタノール（５００ｍＬ）を充填した。冷却しながら塩化チオニル（１８５ｇ、１１５ｍＬ、１．５８モル）を約３０分かけて添加し、次いで反応混合物を１２時間かけて６０℃で加熱した。得られた混合物を４０〜４５℃／６ｋＰａで濃縮し、過剰量のメタノール（約３００ｍＬ）を除去し、次いで反応混合物を水（５８０ｍＬ）で希釈した。フェノールフタレイン（５ｍｇ）を添加し、そして５０％ＮａＯＨ水（８０ｇ、１．０モル）を１０〜２５℃で冷却しながら滴下し、ピンク色の出現によって示されるように約９までｐＨをもたらした。次いで十分な１Ｎ塩酸水を添加し、ピンク色を消滅させた。得られたスラリーを５℃まで冷却し、そして濾過した。得られた湿式ケーキを水で洗浄し、そして５０℃／６ｋＰａで一定重量となるまで乾燥させ、ＨＰＬＣ分析により純度９８％である１２３ｇ（収率８０％）の表題化合物を融点１４７〜１４８℃の固体として得た。
【０１４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｍ，４Ｈ）
【０１４９】
残留濾液を塩酸（水中３７重量％）で酸性化し、約２までｐＨをもたらし、次いで真空中で濃縮した。得られたスラリーを濾過し、水で洗浄し、そして乾燥させ、１４ｇの未反応の６−アミノ−５−クロロ−２−シクロプロピル−４−ピリミジンカルボン酸を得た（回収率１０％）。
【０１５０】
工程Ｆ２：もう１つの６−アミノ−５−クロロ−２−シクロプロピル−４−ピリミジン−カルボン酸メチルの製造
窒素バブラー、添加ロート、還流冷却器および熱電対を備えた５００ｍＬ多頚フラスコに、６−アミノ−５−クロロ−２−シクロプロピル−４−ピリミジンカルボン酸一水和物（４７．８ｇ、０．２０６モル）、メタノール（３２ｇ）および炭酸ジメチル（９４．５ｇ、１．０５モル）を充填した。６０℃未満の温度を維持するために冷却しながら、濃硫酸（５０．０ｇ、０．５００モル）を約３０分かけて添加し、次いで、反応混合物を１０時間７０℃で加熱した。得られた混合物を１５℃まで冷却し、そして２５０ｍＬの水で希釈した。１０〜１５℃の範囲に温度を維持するために冷却しながら、３０分かけて約４２．７ｇ（０．５３４モル）の５０重量％ＮａＯＨ水を添加することによって、反応質量のｐＨを５〜８まで上げた。得られたスラリーを５℃まで冷却し、そして濾過した。濾過された湿式ケーキを水で洗浄し、そして５０℃で一定重量となるまで乾燥させ、純度９８％の４３．３ｇ（収率９３．５％）の表題化合物を融点１４７〜１４８℃の固体として得た。
【０１５１】
工程Ｆ３：もう１つの６−アミノ−５−クロロ−２−シクロプロピル−４−ピリミジンカルボン酸メチルの製造
−１０℃のコールド−フィンガー冷却器下の１０ｍＬジャケット付き添加ロート、窒素インレットおよびオーバーヘッド撹拌機を備えた２００ｍＬ反応器に、トリブチルアミン（２０．４ｇ、０．１１モル）およびＤＭＳＯ（４５ｍＬ）を充填した。混合物を２５℃で撹拌し、そして６−アミノ−５−クロロ−２−シクロプロピル−４−ピリミジンカルボン酸一水和物（２３．１ｇ、０．１モル）を数部で添加した。反応混合物を３０℃で撹拌しながら、ブロモメタン（１３．３ｇ、８ｍＬ、０．１４モル）をジャケット付き添加ロート中に濃縮し、次いで３０分かけて反応混合物に添加した。混合物をさらに３時間撹拌し、次いで２５℃で水（２００ｍＬ）を充填した反応器に約３０分かけて添加した。得られたスラリーを５℃まで冷却し、そして濾過した。濾過ケーキを水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、そして１６時間６０℃で真空オーブン中で乾燥させ、１８．４ｇ（収率８１％）の表題化合物を融点１４７〜１４８℃のオフホワイト色固体として得た。
【０１５２】
本方法によって、以下の表１〜４の化合物を製造することが可能である。表中、以下の略号を使用する：ｔは第三級を意味し、ｉはイソを意味し、Ｍｅはメチルを意味し、Ｅｔはエチルを意味し、Ｐｒはプロピルを意味し、ｉ−Ｐｒはイソプロピルを意味し、ｃ−Ｐｒはシクロプロピルを意味し、Ｂｕはブチルを意味し、ｉ−Ｂｕはイソブチルを意味し、そしてＳ（Ｏ）２Ｍｅはメチルスルホニルを意味する。
【０１５３】
【表１】
2008540414.tif 000018
【０１５４】
【表２】
2008540414.tif 000019
【０１５５】
【表３】
2008540414.tif 000020
【０１５６】
【表４】
2008540414.tif 000021
【国際調査報告】
2008540414.tif 000039
2008540414.tif 000040