(57)【要約】本発明は、（ａ）式Ｉ：2008532927.tif 000114Ｉ（式中、Ｍは、炎症細胞において蓄積する特性を有するマクロライドから誘導されるマクロライドサブユニット（マクロライド部分）を表し、Ｄは、抗炎症、鎮痛および／または解熱作用を有するジベンゾ［ｅ，ｈ］アズレンサブユニットを表し、ＬはＭおよびＤを共有結合させる結合基である）により表される新規化合物；（ｂ）その医薬上許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物、（ｃ）その調製のための方法および中間体、ならびに（ｄ）ヒトおよび動物における炎症性疾患および状態の治療におけるその使用に関する。
2008532927.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008532927.tif 000045
Ｉ
［式中：
Ｍはマクロライドサブユニットを表す；
Ｄはジベンゾ［ｅ，ｈ］アズレンサブユニットを表す；
ＬはＭおよびＤのそれぞれが共有結合するリンカー分子である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩および溶媒和物ならびにその個々のジアステレオ異性体。
【請求項２】
Ｍが、式ＩＩ：
【化２】
2008532927.tif 000046
ＩＩ
［式中：
（ｉ）ＺおよびＷは、独立して、＞Ｃ＝Ｏ、＞ＣＨ２、＞ＣＨ−ＮＲｔＲｓ、＞Ｎ−ＲＮまたは＞Ｃ＝Ｎ−ＲＭ、あるいは結合である；ここにおいて、
ＲｔおよびＲｓは、独立して、水素またはアルキルである；
ＲＭは、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシまたはＯＲｐである；
ＲＮは、水素、Ｒｐ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、または−Ｃ（Ｘ）−ＮＲｔＲｓである；ここにおいて、Ｘは＝Ｏまたは＝Ｓである；
ただし、ＺおよびＷは両方とも同時に＞Ｃ＝Ｏ、＞ＣＨ２、＞ＣＨ−ＮＲｔＲｓ、＞Ｎ−ＲＮまたは＞Ｃ＝Ｎ−ＲＭまたは結合であり得ないとし、
（ｉｉ）          ＵおよびＹは、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、またはヒドロキシアルキルである；
（ｉｉｉ）Ｒ１は、ヒドロキシ、ＯＲｐ、−Ｏ−Ｓ２基または＝Ｏである；
（ｉｖ）          Ｓ１は、Ｈまたは式：
【化３】
2008532927.tif 000047
（式中：
Ｒ８およびＲ９はどちらも水素であるか、または一緒になって、結合を形成するか、またはＲ９は水素であり、Ｒ８は−Ｎ（ＣＨ３）Ｒｙである；ここにおいて、
Ｒｙは、Ｒｐ、Ｒｚまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ（ここで、Ｒｚは、水素またはアルキルまたはアルケニルまたはアルキニルまたはシクロアルキルまたはアリールまたはヘテロアリールあるいはＣ２−Ｃ７−アルキル、Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、Ｃ２−Ｃ７−アルキニル、アリールまたはヘテロアリールで置換されたアルキルである）である；
Ｒ１０は水素またはＲｐである）
の糖部分である；
（ｖ）Ｓ２は、Ｈまたは式：
【化４】
2008532927.tif 000048
（式中：
Ｒ３’は、水素またはメチルである；
Ｒ１１は水素、ＲｐであるかまたはＯ−Ｒ１１は、Ｒ１２およびＣ／４”炭素原子とともに＞Ｃ＝Ｏまたはエポキシ基を形成する基である；
Ｒ１２は、水素またはＯ−Ｒ１１基およびＣ／４”炭素原子とともに＞Ｃ＝Ｏまたはエポキシ基を形成する基である）
の糖部分である；
（ｖｉ）Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ＯＲｐまたはアルコキシである；
（ｖｉｉ）Ａは、水素またはメチルである；
（ｖｉｉｉ）Ｂは、メチルまたはエポキシである；
（ｉｘ）Ｅは、水素またはハロゲンである；
（ｘ）Ｒ３は、ヒドロキシ、ＯＲｐ、アルコキシであるか、またはＲ３は、Ｒ５およびＣ／１１およびＣ／１２炭素原子とともに環状カーボネートまたはカーバメートを形成する基であるか；あるいはＷまたはＺが＞Ｎ−ＲＮであるならば、Ｒ３は、ＷまたはＺとともに環状カーバメートを形成する基である；
（ｘｉ）Ｒ４はＣ１−Ｃ４アルキルである；
（ｘｉｉ）Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、ＯＲｐ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、あるいはＲ３およびＣ／１１およびＣ／１２炭素原子とともに環状カーボネートまたはカーバメートを形成する基である；
（ｘｉｉｉ）Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルである；そして
Ｒｐは、ヒドロキシルまたはアミノ保護基である；
ここにおいて、Ｍは、これにより結合基Ｌを介してＤと結合する結合部位を有する）
で示される基を表す、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
結合部位が以下の１個または複数にある、請求項２記載の化合物：
ａ）Ｓ１、Ｓ２上に位置する任意の反応性ヒドロキシ、窒素、またはエポキシ基、あるいはＳ１または／およびＳ２が開裂するならば、アグリコン酸素；
ｂ）ＺまたはＷ上に位置する反応性＞Ｎ−ＲＮまたは−ＮＲｔＲｓまたは＝Ｏ基；
ｃ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のいずれか一つに位置する反応性ヒドロキシ基；および
ｄ）まず誘導化してヒドロキシまたは−ＮＲｔＲｓ基にすることができる任意の他の基。
【請求項４】
Ｌが式ＩＶ：
Ｘ１−（ＣＨ２）ｍ−Ｑ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ２ 
ＩＶ
（式中、
Ｘ１は−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−から選択される；
Ｘ２は−ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏまたは−ＣＨ２−である；
Ｑは−ＮＨ−または−ＣＨ２−であるか、あるいは存在しない；
ここにおいて、各−ＣＨ２−または−ＮＨ−基は任意にＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、Ｃ２−Ｃ７−アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、またはＣ（Ｏ）ＮＨＲｘにより置換されていてもよい；
ここにおいて、Ｒｘは、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アリールまたはヘテロアリールである；
ｍおよびｎは、独立して、０〜４の整数である：ただし、ＱがＮＨであるならば、ｎは０以外の数である）
で示される基を表す、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｄが式ＩＩＩ：
【化５】
2008532927.tif 000049
式ＩＩＩ
（式中：
Ｘ’は、個々に、ヘテロ原子−Ｏ−；−Ｓ−；−ＣＨ２−またはＮＲ１０’を表す；
Ｗ’およびＺ’は、独立して、−ＣＨ−、Ｓ、ＯまたはＮＲ１１’である：ただし、ＷおよびＺは同時に−ＣＨ−、酸素、または硫黄でないとする；
Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ７’およびＲ８’は、互いに独立して、水素または任意の利用可能な炭素原子と結合した１個または複数の同一または異なる置換基を意味し、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル、メタンスルホアニリド、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、ヒドロキシカルボニル、ホルミル、シアノ，Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７アルキルスルフィニル；ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７アルキルスルホニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７アルキルスルフィニル；アミノ−Ｃ１−Ｃ７アルキルスルホニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７アルキルスルフィニルである；
Ｒ９’は、水素、ハロ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ７アルキルまたはＣ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル基、置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリック基、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ホルミル、ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ７アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７アルキルオキソアルキル、チオール、チオ−Ｃ２−Ｃ７アルケニル、チオ−Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ１−Ｃ７アルキルチオール、メタンスルホアニリド、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノ、アミノ−Ｃ２−Ｃ７アルケニル、アミノ−Ｃ２−Ｃ７アルキニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７アルカノイル、アロイル、オキソ−Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルカノイルオキシ、カルボキシ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ７アルキルオキシカルボニルまたはアリールオキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）カルバモイル、ヒドロキシカルボニルアルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１−Ｃ７アルキル、スルホニル、Ｃ１−Ｃ７アルキルスルホニル、スルフィニル、Ｃ１−Ｃ７アルキルスルフィニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７アルキルスルホニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７アルキルスルフィニル；アミノ−Ｃ１−Ｃ７アルキルスルホニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７アルキルスルフィニルおよびニトロ基または式ＩＩｂ：
【化６】
2008532927.tif 000050
ＩＩｂ
（式中、
Ｑ１およびＱ２は、独立して、酸素、硫黄、または以下：
【化７】
2008532927.tif 000051
（当該置換基において、
ｙ１およびｙ２は、互いに独立して、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ４−アルキルまたはアリール（ここにおいて、置換されていてもよいアルキルまたはアリールは前記のような意味を有する）、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルカノイル、チオール、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、スルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、スルフィニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルフィニル、シアノ、ニトロの意味を有するか、または一緒になって、カルボニルイミノ基を形成する）
で示される基である；
Ａ’は、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）アミノ、置換されていてもよいアリール、ヘテロサイクリックあるいは、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、イミダゾール−１−イルおよびピペラジン−１−イルからなる群から選択されるヘテロアリールであるか；または
Ａ’は、構造ＩＩＩｂ；
【化８】
2008532927.tif 000052
ＩＩＩｂ
（式中、Ｒ１２’は、水素または置換されていてもよいＣ１−Ｃ７アルキルまたはＣ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル基、置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリック基、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７アルキルチオール、Ｃ１−Ｃ７アルカノイル、アロイル、オキソ−Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルカノイルオキシ、カルボキシ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ７アルキルオキシカルボニルまたはアリールオキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）カルバモイル、シアノ−Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７アルキルスルフィニルを表す）
で示される基であり；
ｎは０〜５の整数である）
で示される置換基である；
Ｒ１０’は、水素または置換されていてもよいＣ１−Ｃ７アルキルまたはＣ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル基、置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリック基、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７アルキルチオール、Ｃ１−Ｃ７アルカノイル、アロイル、オキソ−Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルカノイルオキシ、カルボキシ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ７アルキルオキシカルボニルまたはアリールオキシカルボニル、アリールアルキル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）カルバモイル、シアノ−Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７アルキルスルフィニルを意味する；
Ｒ１１’は、水素または置換されていてもよいＣ１−Ｃ７アルキルまたはＣ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル基、置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリック基、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７アルキルチオール、Ｃ１−Ｃ７アルカノイル、アロイル、オキソ−Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルカノイルオキシ、アリールアルキル、カルボキシ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ７アルキルオキシカルボニルまたはアリールオキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）カルバモイル、シアノ−Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７アルキルスルフィニルを表す）
で示されるジベンゾ［ｅ，ｈ］アズレンサブユニットから誘導される、請求項１記載の化合物、あるいはその医薬上許容されるエステル、塩および溶媒和物。
【請求項６】
式ＩＩの基におけるＺおよびＷが一緒になって：
−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である；
ＡおよびＢがメチルである；
Ｅが水素である；
Ｒ２がヒドロキシまたはメトキシである；
Ｓ１が、デソサミン糖を表し、ここで、Ｒ８は水素、メチル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノまたはＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択される；
Ｒ９およびＲ１０が水素である；
Ｒ１が、ヒドロキシまたはＯ−Ｓ２基であり、ここで、Ｓ２はクラジノース糖を表し、ここにおいて、
Ｒ１１が水素であるか、またはＯ−Ｒ１１は、Ｒ１２およびＣ／４”炭素原子とともに＞Ｃ＝Ｏまたはエポキシ基を形成する基である；Ｒ１２は水素またはＯ−Ｒ１１およびＣ／４”炭素原子とともに＞Ｃ＝Ｏまたはエポキシ基を形成する基である；
Ｒ１３がメチルである；
Ｕが水素である；
Ｙがメチルである；
Ｒ６がヒドロキシ、メチルまたはエチルである；
Ｒ５が水素、ヒドロキシ、メトキシまたはＲ３およびＣ／１１およびＣ／１２炭素原子とともに環状カーボネートまたはカーバメートブリッジを形成する基である；
Ｒ３がヒドロキシあるいはＷまたはＺとともに環状カーバメートブリッジを形成する基であるか、あるいはＲ３が、Ｒ５およびＣ／１１およびＣ／１２炭素原子とともに環状カーボネートまたはカーバメートブリッジを形成する基である；
Ｒ４がメチルである；
ただし、結合がＮ／９ａ位のＺの窒素を介するか、またはＲ１２の炭素を介するか、またはＲ１１の酸素を介する（両方ともＳ２糖のＣ／４”位である）、請求項２記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ１が−ＣＨ２−または−ＯＣ（Ｏ）−である；
Ｘ２が−ＮＨＣ（Ｏ）−である；
Ｑが−ＮＨ−であるかまたは存在しない、請求項４記載の化合物。
【請求項８】
式：
【化９】
2008532927.tif 000053
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
式：
【化１０】
2008532927.tif 000054
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
式：
【化１１】
2008532927.tif 000055
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
式：
【化１２】
2008532927.tif 000056
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
式：
【化１３】
2008532927.tif 000057
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
式：
【化１４】
2008532927.tif 000058
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
式：
【化１５】
2008532927.tif 000059
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
式：
【化１６】
2008532927.tif 000060
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
式：
【化１７】
2008532927.tif 000061
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
式：
【化１８】
2008532927.tif 000062
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
式：
【化１９】
2008532927.tif 000063
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
式：
【化２０】
2008532927.tif 000064
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
式：
【化２１】
2008532927.tif 000065
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項２１】
式：
【化２２】
2008532927.tif 000066
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項２２】
式：
【化２３】
2008532927.tif 000067
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項２３】
式：
【化２４】
2008532927.tif 000068
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項２４】
式：
【化２５】
2008532927.tif 000069
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項２５】
式：
【化２６】
2008532927.tif 000070
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項２６】
式：
【化２７】
2008532927.tif 000071
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項２７】
式：
【化２８】
2008532927.tif 000072
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項２８】
式：
【化２９】
2008532927.tif 000073
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項２９】
式：
【化３０】
2008532927.tif 000074
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項３０】
式：
【化３１】
2008532927.tif 000075
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項３１】
式：
【化３２】
2008532927.tif 000076
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項３２】
式：
【化３３】
2008532927.tif 000077
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項３３】
式：
【化３４】
2008532927.tif 000078
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項３４】
式：
【化３５】
2008532927.tif 000079
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項３５】
式：
【化３６】
2008532927.tif 000080
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項３６】
式：
【化３７】
2008532927.tif 000081
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項３７】
式：
【化３８】
2008532927.tif 000082
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項３８】
式：
【化３９】
2008532927.tif 000083
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項３９】
式：
【化４０】
2008532927.tif 000084
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項４０】
式：
【化４１】
2008532927.tif 000085
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項４１】
式：
【化４２】
2008532927.tif 000086
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項４２】
式：
【化４３】
2008532927.tif 000087
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項４３】
式：
【化４４】
2008532927.tif 000088
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項４４】
式：
【化４５】
2008532927.tif 000089
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項４５】
式：
【化４６】
2008532927.tif 000090
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項４６】
式：
【化４７】
2008532927.tif 000091
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項４７】
式：
【化４８】
2008532927.tif 000092
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項４８】
式：
【化４９】
2008532927.tif 000093
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項４９】
式：
【化５０】
2008532927.tif 000094
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項５０】
式：
【化５１】
2008532927.tif 000095
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項５１】
式：
【化５２】
2008532927.tif 000096
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項５２】
式：
【化５３】
2008532927.tif 000097
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項５３】
式：
【化５４】
2008532927.tif 000098
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項５４】
式：
【化５５】
2008532927.tif 000099
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項５５】
式：
【化５６】
2008532927.tif 000100
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項５６】
式：
【化５７】
2008532927.tif 000101
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項５７】
式：
【化５８】
2008532927.tif 000102
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項５８】
式：
【化５９】
2008532927.tif 000103
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項５９】
ＬおよびＲ９’が一緒になって：
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−；
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−；
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−；または
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−を含み；
ここにおいて、ｎは２〜３である、請求項５記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ７’およびＲ８’が互いに独立して、水素あるいは利用可能な炭素原子と結合した１個または複数の同一または異なる置換基を意味し、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項５記載の化合物。
【請求項６１】
Ｗ’およびＺ’の一方がＳであり、Ｗ’およびＺ’の他方が−ＣＨ−である、請求項５記載の化合物。
【請求項６２】
Ｘ’が個々に、ヘテロ原子−Ｏ−；−Ｓ−；−ＣＨ２−、ＮＨ、またはＮＣ（Ｏ）−アリールを意味し；
Ｗ’およびＺ’が独立して、−ＣＨ−、Ｓ、Ｏ、またはＮＨであり（ただし、ＷおよびＺは同時に−ＣＨ−、ＳまたはＯでないとする）；
Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ７’およびＲ８’が互いに独立して、水素あるいは任意の利用可能な炭素原子と結合した１個または複数の同一または異なる置換基を意味し、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項５記載の化合物。
【請求項６３】
式Ｉ：          
【化６０】
2008532927.tif 000104
（式中、Ｌは式ＩＶ：
Ｘ１−（ＣＨ２）ｍ−Ｑ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ２ 
ＩＶ
（式中、
Ｘ１は：−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−から選択される；
Ｘ２は−ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏまたは−ＣＨ２−である；
Ｑは−ＮＨ−または−ＣＨ２−であるか、または存在しない；
ここにおいて、各−ＣＨ２−または−ＮＨ−基は、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、Ｃ２−Ｃ７−アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、またはＣ（Ｏ）ＮＨＲｘにより置換されていてもよく、
ここにおいて、Ｒｘは、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アリールまたはヘテロアリールである；
ｍおよびｎは独立して、０〜４の整数である：ただし、ＱがＮＨならば、ｎは０でないとする）
で示される基を表す）
で示される化合物を調製する方法であって、工程（ａ）〜（ｆ）：
ａ）Ｘ２が−ＮＨＣ（Ｏ）−である式Ｉの化合物については、式Ｖ：
【化６１】
2008532927.tif 000105
Ｖ
（式中、Ｌ１は脱離基を表す）
で示される化合物と、式ＶＩａ：
【化６２】
2008532927.tif 000106
ＶＩａ
で示されるマクロライドの遊離アミノ基を反応させることによる工程；
ｂ）Ｘ２が−ＯＣ（Ｏ）−である式Ｉの化合物については、式Ｖの化合物と、式ＶＩｂ：
【化６３】
2008532927.tif 000107
ＶＩｂ
により表されるマクロライドの遊離ヒドロキシル基を反応させ；
Ｘ１が−ＯＣ（Ｏ）−であり、Ｑが−ＮＨ−であり、Ｘ２が−ＮＨＣ（Ｏ）−である式Ｉの化合物については、式：
【化６４】
2008532927.tif 000108
により表されるマクロライドと、式：
【化６５】
2008532927.tif 000109
により表される化合物の遊離アミノ基を反応させることによる工程；
ｃ）Ｘ１が−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｘ２が−ＮＨＣ（Ｏ）−である式Ｉの化合物については、式：
【化６６】
2008532927.tif 000110
により表されるマクロライドと、式：
【化６７】
2008532927.tif 000111
により表される化合物の遊離アミノ基を反応させることによる工程；
ｄ）Ｘ１が−ＣＨ２−であり、Ｑが−ＮＨ−であり、Ｘ２が−ＮＨＣ（Ｏ）−である式Ｉの化合物については、式：
【化６８】
2008532927.tif 000112
により表されるマクロライドと、式Ｖの化合物を反応させることによる工程；あるいは
ｆ）式Ｉの化合物については、脱離基Ｌ２を有する式ＶＩＩｆまたは式ＶＩＩｇまたは式ＶＩＩｈにより表されるマクロライド：
【化６９】
2008532927.tif 000113
をジベンゾ［ｅ，ｈ］アズレンサブユニットの遊離カルボン酸と反応させることによる工程のうちの１つを含む方法。
【請求項６４】
請求項１〜６２記載の化合物、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物および医薬上許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項６５】
望ましくない炎症性免疫応答により特徴づけられるか、または望ましくない炎症性免疫応答を伴う炎症性疾患、障害、または状態の治療法であって、これを必要とする対象に有効量の請求項１〜６２のいずれか１項記載の化合物あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物を投与することを含む方法。
【請求項６６】
前記疾患、障害または状態がＴＮＦαまたはＩＬ−１の過度の分泌により誘発されるかあるいはＴＮＦαまたはＩＬ−１の過度の分泌を伴う請求項６５記載の方法。
【請求項６７】
これを必要とする対象における、白血球の炎症組織中への浸潤を伴う免疫またはアナフィラキシー障害の治療法であって、前記対象に治療的に有効な量の請求項１〜６２のいずれか１項記載の化合物あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物を投与することを含む方法。
【請求項６８】
障害が、喘息、成人呼吸窮迫症候群、気管支炎、および嚢胞性線維症からなる群より選択される請求項６７記載の方法。
【請求項６９】
疾患、状態、または障害が、肺、関節、眼、腸、皮膚、および心臓の炎症状態または免疫障害からなる群より選択される請求項６５または６７記載の方法。
【請求項７０】
前記障害が、喘息、成人呼吸窮迫症候群、気管支炎、気管支拡張症、閉塞性細気管支炎、嚢胞性線維症、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、骨髄炎、静脈洞炎、鼻ポリープ、痛風性関節炎、ブドウ膜炎、結膜炎、炎症性大腸炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、遠位直腸炎、乾癬、湿疹、皮膚炎、にきび、心筋梗塞損傷、慢性炎症、内毒素性ショック、慢性静脈洞炎、肺線維症、びまん性汎細気管支炎、および平滑筋増殖障害からなる群より選択される請求項６５記載の方法。
【請求項７１】
病気に冒された器官または組織における炎症を軽減または抑制する方法であって、前記器官または組織に、治療的に有効な量の請求項１記載の化合物あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物を送達することを含む方法。
【請求項７２】
炎症性サイトカイン産生、ロイコトリエン産生、５−リポキシゲナーゼ阻害、プロスタグランジン産生、肺好酸球増加、ならびにショック、および浮腫を伴う免疫応答からなる群より選択される１以上の炎症プロセスを阻害する方法であって、前記炎症プロセスを阻害するために有効な量の請求項１記載の化合物に炎症に冒された器官または組織をさらすことを含む方法。
【請求項７３】
前記炎症プロセスが炎症性サイトカイン産生を含む方法であって、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−２、ＩＬ−５、およびＩＦＮ−αの少なくとも１つの産生を対照白血球と比較して減少させるために有効な量の請求項１記載の化合物にヒト末梢白血球をさらすことをさらに含む、請求項７２記載の方法。
【請求項７４】
炎症プロセスがＴＮＡ−αおよび／またはＩＬ−１β分泌を含む、請求項７２記載の方法。
【請求項７５】
炎症プロセスが、ロイコトリエン産生／５−Ｌｏｘ産生を含み、前記化合物にさらされないか、または前記化合物にさらされる前の器官または組織と比較して、ロイコトリエンＢ４の産生を減少させるために有効な量の請求項１記載の化合物に前記器官または組織をさらすことを含む、請求項７２記載の方法。
【請求項７６】
炎症プロセスが前記器官または組織に関連する疼痛を引き起こし、無痛覚を誘発するために有効な量の請求項１記載の化合物に器官または組織をさらすことを含む、請求項７２記載の方法。
【請求項７７】
炎症プロセスが肺好酸球増加を含む、請求項７２記載の方法。
【請求項７８】
炎症プロセスが抗原誘発性ショックを伴う、請求項７２記載の方法。
【請求項７９】
炎症プロセスの阻害が、サイトカイン、ロイコトリエンＢ４、プロスタグランジンＥ２、好酸球増加、または免疫応答を少なくとも５０％阻害することを含み、請求項１記載の化合物の量が２０μＭ未満である、請求項７２記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、米国特許仮出願番号６０／６４３，９３１（２００５年１月１３日提出）（全体として本発明の一部として参照される）の優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、一般構造式Ｉにより表される新規抗炎症化合物、その医薬上許容される塩および溶媒和物、これを調製するための方法および中間体、ならびにヒトおよび動物における炎症性疾患および状態の治療におけるこれらの化合物の使用に関する。
【０００３】
本発明は、新規目的抗炎症剤を提供する技術的問題の解決に関する。さらに詳細には、本発明は、ジベンゾアズレン部分の抗炎症作用を有する抗炎症剤を提供する。本発明の化合物は、その抗炎症活性および炎症の場所に補充される様々な免疫細胞において蓄積するその能力によりこの問題に対応する。
【背景技術】
【０００４】
異なる作用メカニズムを有する抗炎症薬は、特定の炎症メディエーターに対して作用し、かくして治療効果をもたらす。作用のメカニズムにおける差だけでなく、阻害される特定の炎症メディエーターにおける差のために、ステロイドおよび非ステロイド剤は異なる抗炎症作用特性を有し、従って、ある医薬が特定の状態について他のものよりも好適である。さらに、ほとんどの非ステロイド系抗炎症薬は、完全に特異性ではなく、その使用は、特に、多量で、または長期にわたって使用される場合に、望ましくない副作用を伴う。多くの非ステロイド系抗炎症薬は、胃粘膜の統合性を維持するために非常に重要である内因性ＣＯＸ−１酵素の阻害剤として作用する。従って、これらの医薬の使用は、しばしば、胃粘膜を傷つけ、出血することさえある。（Ｗａｒｎｅｒ  Ｔ．  Ｄ．  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．  １９９９、９６、７５６３−７５６８．）従って、ＣＯＸ−２を選択的に阻害するが、ＣＯＸ−１を阻害しない薬剤が炎症性疾患の治療において原則として好ましい。さらに、幾つかの抗炎症性化合物（例えば、テオフィリン）は非常に狭い治療指数を有することが知られており（投与量が少し増大すると、毒性効果を引き起こす、および／または投与量が少し減少すると治療効果がなくなる）、これはその使用を制限する。
【０００５】
近年、ＣＯＸ−２を特異的にブロックする非ステロイド系抗炎症薬セロコキシブがＦＤＡにより関節リウマチの治療に関して承認された（Ｌｕｏｎｇら、Ａｎｎ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．  ２０００、３４、７４３−７６０）。ＣＯＸ−２は多くの癌および前癌病変においても発現され、選択的ＣＯＸ−２阻害剤は直腸結腸および他の癌の治療および予防に有用であることの証拠が増え続けている。（Ｔａｋｅｔｏ、Ｍ．  Ｍ．、Ｊ．  Ｎａｔｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．  １９９８、９０、１６０９−１６２０、Ｆｏｕｒｎｉｅｒ  ｅｔ．  ａｌ．  Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｓｕｐｐｌ．  ２０００、３４、９７−１０２）。
【０００６】
ジベンズアズレンが抗炎症活性、特に、ＴＮＦ−αなどのサイトカインの阻害を示すことは当該分野から公知であり（ＷＯ２００３０８４９６２Ａ１、ＷＯ２００３０８４９６１Ａ１、ＷＯ２００３０８４９６４Ａ１、ＷＯ２００３０９９８２７Ａ１、ＷＯ２００３０９９８２２Ａ２、ＷＯ２００３０９７６４８Ａ１、ＷＯ２００３０９７６４９、ＷＯ２００３０９９８２３、ＷＯ２００４／０７８７６３Ａ１）；いくつかのジベンズアズレンは異なるＣＮＳ障害において潜在的な用途を有することが知られている（ＷＯ２００５／０４１８５６Ａ１、ＷＯ２００５／０４９０１１Ａ１、ＷＯ２００５／０４９０１０Ａ１、ＷＯ２００５／０４９０１５Ａ１、ＷＯ２００５／０４９０３６Ａ１、ＷＯ２００５／０４９０２０Ａ１、ＷＯ２００５／０４９０１６Ａ１）。これらの刊行物のそれぞれはその全体として出典明示により本発明の一部として参照される。
【０００７】
マクロライド、たとえば、マクロライド抗生物質は、かかる分子を投与された対象の異なる細胞内、特に、単核末梢血細胞、腹腔および肺胞マクロファージなどの食細胞内、ならびに気管支肺胞上皮を取り巻く液体中に優先的に蓄積する（Ｇｌａｕｄｅ  Ｒ．  Ｐ．ら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．、１９８９、３３、２７７−２８２；Ｏｌｓｅｎ  Ｋ．  Ｍ．ら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  １９９６、４０、２５８２−２５８５）。さらに、幾つかのマクロライドの比較的弱い抗炎症効果が記載されている。例えば、エリスロマイシン誘導体（Ｌａｂｒｏ  Ｍ．  Ｔ．  Ｊ．  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．、１９９８、４１、３７−４６；ＷＯ  ００／４２０５５）およびアジスロマイシン誘導体の抗炎症効果が最近記載されている（ＥＰ  ０２８３０５５）。幾つかのマクロライドの抗炎症効果も、マウスにおけるチモサン誘発性腹膜炎（Ｍｉｋａｓａら、Ｊ．  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  １９９２、３０、３３９−３４８）およびラット気管における内毒素誘発性好中球蓄積（Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １９９７、１５９、３３９５−４００５）などの実験動物モデルにおけるインビトロおよびインビボ研究から公知である。インターロイキン８（ＩＬ−８）（Ａｍ．  Ｊ．  Ｒｅｓｐｉｒ．  Ｃｒｉｔ．  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．  １９９７、１５６、２６６−２７１）またはインターロイキン５（ＩＬ−５）（ＥＰ  ０７７５４８９およびＥＰ  ０７７１５６４）などのサイトカインに対するマクロライドの調節効果も知られている。
【０００８】
１９７５年に、ＴＮＦ−αは、インビトロおよびインビボで腫瘍壊死を引き起こす内毒素誘発性血清因子と定義された（Ｃａｒｓｗｅｌｌ  Ｅ．  Ａ．ら、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．  １９７５、７２、３６６６−３６７０）。抗腫瘍活性に加えて、ＴＮＦ−αは、ホメオスタシスならびに病体生理的状態において重要な幾つかの他の生物学的活性を有する。ＴＮＦ−αの主な供給源は、単球、マクロファージ、Ｔ−リンパ球および肥満細胞である。
【０００９】
抗ＴＮＦ−α抗体（ｃＡ２）が関節リウマチ（ＲＡ）にかかっている患者の治療において有効であるという発見（Ｅｌｌｉｏｔ  Ｍら、Ｌａｎｃｅｔ  １９９４、３４４、１１０５−１１１０）は、ＲＡの可能で有効な医薬として新規ＴＮＦ−α阻害物質を見出すことへの関心を増大させた。関節リウマチは、関節の不可逆的病理変化により特徴づけられる自己免疫慢性炎症性疾患である。ＲＡに加えて、ＴＮＦ−α拮抗物質は幾つかの他の病的状態および疾患、例えば、脊椎炎、変形性関節症、痛風よび他の関節炎状態、敗血症、敗血症性ショック、毒素性ショック症候群、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、乾癬、糸球体腎炎、紅斑性狼瘡、強皮症、喘息、悪液質、慢性閉塞性肺疾患、鬱血性心不全、インスリン耐性、肺線維症、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、ウイルス感染およびＡＩＤＳなどにも適用可能である。
【００１０】
ＴＮＦ−αの生物学的重要性の証拠は、ＴＮＦ−αまたはそのレセプターについての不活性化遺伝子を有するマウスにおけるインビボ実験において得られた。このような動物はコラーゲン誘発性関節炎（Ｍｏｒｉ  Ｌ．ら、Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １９９６、１５７、３１７８−３１８２）および内毒素誘発性ショック（Ｐｆｅｆｆｅｒ  Ｋ．ら、Ｃｅｌｌ  １９９３、７３、４５７−４６７）に対して耐性であった。ＴＮＦ−αレベルが増大する動物を用いた実験において、慢性炎症性多発性関節炎が現れ（Ｇｅｏｒｇｏｐｏｕｌｏｓ  Ｓ．ら、Ｊ．  Ｉｎｆｌａｍｍ．  １９９６、４６、８６−９７；Ｋｅｆｆｅｒ  Ｊ．ら、ＥＭＢＯ  Ｊ．  １９９１、１０、４０２５−４０３１）、これはＴＮＦ−α産生の阻害剤により軽減された。かかる炎症性および病的状態の治療は、通常、非ステロイド系抗炎症薬の適用を含むが、重度の場合において、金塩、Ｄ−ペニシリナミンまたはメトトレキサートが投与される。前記医薬は症状に作用するが、病理過程を阻止しない。関節リウマチの治療における新規方法は、テニダップ、レフルノミド、シクロスポリン、ＦＫ−５０６およびＴＮＦ−αの活性を中和する生体分子などの医薬を用いて確立された。現在のところ、エタネルセプト（ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）という名の可溶性ＴＮＦレセプター（Ｅｎｂｒｅｌ、Ｉｍｍｕｎｅｘ／Ｗｙｅｔｈ）ならびにインフリキシマブ（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）（Ｒｅｍｉｃａｄｅ、Ｃｅｎｔｏｃｏｒ）という名のマウスおよびヒトキメラモノクローナル抗体が市場で入手可能である。ＲＡ−療法に加えて、エタネルセプトおよびインフリキシマブもクローン病の治療について承認されている（Ｅｘｐ．  Ｏｐｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｄｒｕｇｓ  ２０００、９、１０３）。
【００１１】
国際公開番号ＷＯ  ０２／０５５５３１  Ａ１（その全体として本発明の一部として参照される）は式ＩＩａ：
【化１】
2008532927.tif 000003
（式中、Ｍは、炎症性細胞中に蓄積する特性を有するマクロライドサブユニットを表し、Ａはステロイドであっても、非ステロイドであってもよい抗炎症サブユニットを表し、ＬはＭおよびＡを結合させるリンカー分子を表す）
により表される共役化合物、（ｂ）その医薬上許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物、（ｃ）その調製のための方法および中間体、および（ｄ）ヒトおよび動物における炎症性疾患および状態の治療におけるその使用を開示している。ＷＯ  ０２／０５５３１において、多くの共役ステロイド−マクロライド化合物が、マクロライド環のＮ／９ａ位のステロイドサブユニットと結合している。
【００１２】
米国公開出願第２００４  ００１４６８５号および国際公開番号ＷＯ  ０４／００５３１０  Ａ２（出典明示によりその全体として本発明の一部として参照される）は、式ＩＩＩａ：
【化２】
2008532927.tif 000004
（式中、Ｍは、炎症性細胞中に蓄積する特性を有するマクロライド由来のマクロライドサブユニット（マクロライド部分）を表し、Ｓは抗炎症活性を有するステロイド剤由来のステロイドサブユニットを表し、ＬはＭおよびＳを結合するリンカー分子を表す）
により表される化合物、その医薬上許容される塩および溶媒和物、その調製のための方法および中間体、ならびにヒトおよび動物における炎症性疾患および状態の治療におけるその使用に関する。
【００１３】
米国公開出願番号２００４００７７６１２（その全体として本発明の一部として参照される）は、式ＩＶａ：
【化３】
2008532927.tif 000005
（式中、Ｍは炎症細胞中に蓄積する特性を有するマクロライド由来のマクロライドサブユニット（マクロライド部分）を表し、Ｖは抗炎症ステロイドまたは非ステロイドサブユニットまたは抗腫瘍または抗ウイルスサブユニットを表し、ＬはＭとＶを共有結合させる結合基を表す）により表される新規化合物、その医薬上許容される塩および溶媒和物、その調製のための方法および中間体、ならびにヒトおよび動物における炎症性疾患および状態の治療におけるその使用に関する。
【００１４】
米国公開出願番号２００４  ００９７４３４および国際公開番号ＷＯ  ０４／００５３０９（それぞれ、その全体として本発明の一部として参照される）は式Ｖａ：
【化４】
2008532927.tif 000006
（式中、Ｍは炎症細胞において蓄積する特性を有するマクロライド由来のマクロライドサブユニット（マクロライド部分）を表し、Ｄは、抗炎症、鎮痛および／または解熱作用を有する非ステロイド剤（ＮＳＡＩＤ）由来の非ステロイドサブユニット（非ステロイド部分）を表し、ＬはＭとＤを共有結合させる結合基を表す）
により表される新規化合物、その医薬上許容される塩および溶媒和物、その調製のための方法および中間体、ならびにヒトおよび動物における炎症性疾患および状態の治療におけるその使用に関する。
【００１５】
米国公開出願番号２００５００８０００３（その全体として本発明の一部として参照される）は、鎖Ｌによりアグリコン型マクロライドサブユニットのＮ／９ａ位に結合したステロイドまたは非ステロイド抗炎症系サブユニットＤを有するさらなる共役化合物を記載している。
【００１６】
米国公開出願番号２００４００８７５１７および国際公開番号ＷＯ２００３／０７０１７４は、（ｉ）「トランスポートフォア（ｔｒａｎｓｐｏｒｔｏｐｈｏｒｅ）」および（ｉｉ）トランスポートフォアを組み入れた結合またはリンカーにより共有結合した「非抗生物質治療剤（ｎｏｎ−ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）」の複合体を開示している。トランスポートフォアおよび複合体は少なくとも２の免疫選択性比を有さなければならない。「トランスポートフォア」はその一部がトランスポーロタンパク質の基質と類似し、基質として認識される化合物として広義に定義される。
【特許文献１】米国特許仮出願番号６０／６４３，９３１明細書
【特許文献２】ＷＯ２００３０８４９６２Ａ１明細書
【特許文献３】ＷＯ２００３０８４９６１Ａ１明細書
【特許文献４】ＷＯ２００３０８４９６４Ａ１明細書
【特許文献５】ＷＯ２００３０９９８２７Ａ１明細書
【特許文献６】ＷＯ２００３０９９８２２Ａ２明細書
【特許文献７】ＷＯ２００３０９７６４８Ａ１明細書
【特許文献８】ＷＯ２００３０９７６４９明細書
【特許文献９】ＷＯ２００３０９９８２３明細書
【特許文献１０】ＷＯ２００４／０７８７６３Ａ１明細書
【特許文献１１】ＷＯ２００５／０４１８５６Ａ１明細書
【特許文献１２】ＷＯ２００５／０４９０１１Ａ１明細書
【特許文献１３】ＷＯ２００５／０４９０１０Ａ１明細書
【特許文献１４】ＷＯ２００５／０４９０１５Ａ１明細書
【特許文献１５】ＷＯ２００５／０４９０３６Ａ１明細書
【特許文献１６】ＷＯ２００５／０４９０２０Ａ１明細書
【特許文献１７】ＷＯ２００５／０４９０１６Ａ１明細書
【特許文献１８】ＷＯ  ００／４２０５５明細書
【特許文献１９】ＥＰ  ０２８３０５５明細書
【特許文献２０】ＥＰ  ０７７５４８９明細書
【特許文献２１】ＥＰ  ０７７１５６４明細書
【特許文献２２】国際公開番号ＷＯ  ０２／０５５５３１  Ａ１公報
【特許文献２３】米国公開出願第２００４  ００１４６８５号公報
【特許文献２４】国際公開番号ＷＯ  ０４／００５３１０  Ａ２公報
【特許文献２５】米国公開出願番号２００４００７７６１２
【特許文献２６】米国公開出願番号２００４  ００９７４３４
【特許文献２７】国際公開番号ＷＯ  ０４／００５３０９
【特許文献２８】米国公開出願番号２００５００８０００３
【特許文献２９】米国公開出願番号２００４００８７５１７
【特許文献３０】国際公開番号ＷＯ２００３／０７０１７４
【非特許文献１】Ｗａｒｎｅｒ  Ｔ．  Ｄ．  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．  １９９９、９６、７５６３−７５６８
【非特許文献２】Ｌｕｏｎｇら、Ａｎｎ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．  ２０００、３４、７４３−７６０
【非特許文献３】Ｔａｋｅｔｏ、Ｍ．  Ｍ．、Ｊ．  Ｎａｔｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．  １９９８、９０、１６０９−１６２０、Ｆｏｕｒｎｉｅｒ  ｅｔ．  ａｌ．  Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｓｕｐｐｌ．  ２０００、３４、９７−１０２
【非特許文献４】Ｇｌａｕｄｅ  Ｒ．  Ｐ．ら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．、１９８９、３３、２７７−２８２
【非特許文献５】Ｏｌｓｅｎ  Ｋ．  Ｍ．ら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  １９９６、４０、２５８２−２５８５
【非特許文献６】Ｌａｂｒｏ  Ｍ．  Ｔ．  Ｊ．  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．、１９９８、４１、３７−４６
【非特許文献７】Ｍｉｋａｓａら、Ｊ．  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  １９９２、３０、３３９−３４８
【非特許文献８】Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １９９７、１５９、３３９５−４００５
【非特許文献９】Ａｍ．  Ｊ．  Ｒｅｓｐｉｒ．  Ｃｒｉｔ．  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．  １９９７、１５６、２６６−２７１
【非特許文献１０】Ｃａｒｓｗｅｌｌ  Ｅ．  Ａ．ら、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．  １９７５、７２、３６６６−３６７０
【非特許文献１１】Ｅｌｌｉｏｔ  Ｍ．ら、Ｌａｎｃｅｔ  １９９４、３４４、１１０５−１１１０
【非特許文献１２】Ｍｏｒｉ  Ｌ．ら、Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １９９６、１５７、３１７８−３１８２
【非特許文献１３】Ｐｆｅｆｆｅｒ  Ｋ．ら、Ｃｅｌｌ  １９９３、７３、４５７−４６７
【非特許文献１４】Ｇｅｏｒｇｏｐｏｕｌｏｓ  Ｓ．ら、Ｊ．  Ｉｎｆｌａｍｍ．  １９９６、４６、８６−９７
【非特許文献１５】Ｋｅｆｆｅｒ  Ｊ．ら、ＥＭＢＯ  Ｊ．  １９９１、１０、４０２５−４０３１
【非特許文献１６】Ｅｘｐ．  Ｏｐｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｄｒｕｇｓ  ２０００、９、１０３
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明の対象を表す式Ｉにより表される新規化合物、その医薬上許容される塩、水和物、プロドラッグおよびこれらを含む医薬組成物は、これまでに記載されていない。本発明は、新規目的抗炎症剤を提供する技術的問題を解決することに関する。本発明の化合物は、その抗炎症活性および炎症の場所に補充される様々な免疫細胞中で蓄積するその能力によりこの問題に関与する。さらに、本発明の対象を表す化合物は、ＴＮＦ−αの阻害剤として、またはＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２の阻害剤として、あるいは、５−ＬＯＸの阻害剤またはＩＬ−１βの阻害剤として記載されていない。
【００１８】
式Ｉの化合物は、ジベンゾ［ｅ，ｈ］アズレン部分の抗炎症特性をマクロライド部分によりもたらされる蓄積特性と組み合わせる点で、従来公知の化合物と異なり、前記マクロライド部分は、結合された場合に、（マクロライドがその中に優先的に蓄積する免疫系とともに）炎症状態に冒された器官または組織に補充され、その結果、炎症の軽減が実質的により局所化および／または強化される。構造式Ｉにより表される新規化合物のこのような作用は、食細胞、例えば、多核白血球、好酸球、末梢および肺胞食細胞などの炎症特性を有する免疫細胞内にマクロライドが蓄積する特異的薬物動態特性のために、マクロライド部分から生じる。式Ｉの化合物は、改善された薬物動態および／または安全特性を有し、より少ないおよび／またはより良性の副作用をもたらす。
【００１９】
本発明の対象である式Ｉにより表される化合物、かかる化合物の異性形態、その医薬上許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、およびこれらを含む医薬組成物はすでに記載されていないと考えられる。さらに、本発明の化合物はいずれも抗炎症物質あるいは器官または組織中の好酸球蓄積の阻害剤として記載されていない。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明は：
（ａ）式Ｉ：
【化５】
2008532927.tif 000007
（式中、Ｍは、炎症細胞中の蓄積特性を有するマクロライドサブユニットを表し、Ｄは抗炎症、鎮痛および／または解熱作用を有するジベンゾ［ｅ，ｈ］アズレンサブユニットを表し、ＬはＭとＤを共有結合させる結合基を表す）
により表される新規「ハイブリッド」または複合化合物；
（ｂ）１個または複数の前記化合物を、炎症に効き、これによりヒトをはじめとする哺乳動物における炎症を含む障害および状態を治療するために有効な量で含有する組成物；および
（ｃ）かかる障害および状態を治療するためにこれらの化合物を使用する方法に関する。
本発明の化合物は、改善された治療効果および／または改善された副作用特性を有利に提供する。
【００２１】
本発明のハイブリッド化合物の好適なマクロライドサブユニットは、制限なく、多員ラクトン環分子から選択することができ、ここにおいて、「員」とは、環中の炭素原子またはヘテロ原子を意味し、「多」とは、約１０より多い数、好ましくは１０〜約５０、さらに好ましくは１２、１４、１５、１６、１７および１８員ラクトン環マクロライドである。１４および１５員環マクロライドサブユニットが特に好ましく、アジスロマイシンおよびその誘導体およびエリスロマイシンおよびその誘導体がさらに好ましく、９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンおよびその誘導体が最も好ましい。
【００２２】
マクロライドサブユニットを選択できる分子のさらに具体的な非制限的例は次の通りである：
（ｉ）アザライド、例えば、エリスロマイシン、ジリスロマイシン、アジスロマイシン、９−ジヒドロ−９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシン、ＨＭＲ３００４、ＨＭＲ  ３６４７、ＨＭＲ  ３７８７、ジョサマイシン、エリスロマイシラミン、ＡＢＴ  ７７３フルリスロマイシン、クラリスロマイシン、チロシン、チルミコシン、オレアンドマイシン、デスミコシン、ＣＰ−１６３５０５、ロキシスロマイシン、ミオカマイシンおよびロキタマイシン、ならびにその誘導体、例えば、ケトライド（例えば、３−ケトン）、ラクタム（例えば、８ａ−または９ａ−ラクタム）および１個または複数の糖部分が欠損した誘導体をはじめとするマクロライド抗生物質。
（ｉｉ）マクロライド免疫抑制剤、例えば、ＦＫ  ５０６、シクロスポリン、アンホテリシンおよびラパマイシン；
（ｉｉｉ）宿主細胞阻害特性を有するマクロライド抗真菌剤、例えば、バフィロマイシン、コンカナマイシン、ナイスタチン、ナタマイシン、カンジシジン、フィリピン、エトルスコマイシン、トリコマイシン。
【００２３】
商業的に入手可能でない前記マクロライドの合成法および一般的なマクロライドの合成操作は当業者に公知であるか、または例えば：Ｄｅｎｉｓ  Ａ．ら、Ｂｉｏｏｒｇ．  ＆  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ  １９９９、９、３０７５−３０８０；Ａｇｏｕｒｉｄａｓ  Ｃ．ら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １９９８、４１、４０８０−４１００；およびＥＰ−００６８０９６７（１９９８）；Ｓｕｎ  Ｏｒ  Ｙ．ら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２０００、４３、１０４５−１０４９；ＵＳ−０５７４７４６７（１９９８）；ＭｃＦａｒｌａｎｄ  Ｊ．  Ｗ．ら、  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １９９７、４０、１０４１−１０４５；Ｄｅｎｉｓ  Ａ．ら、Ｂｉｏｏｒｇ．＆  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  １９９８、８、２４２７−２４３２；ＷＯ−０９９５１６１６（１９９９）；Ｌａｒｔｅｙ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．  １９９５、３８、１７９３−１７９８；ＥＰ  ０９８４０１９；ＷＯ  ９８／５６８０１（それぞれは全体として出典明示により本発明の一部として参照される）において見出すことができる。
【００２４】
さらなる好適なマクロライドは公知であり、幾つかは、Ｂｒｙｓｋｉｅｒ、Ａ．  Ｊ．  ら、Ｍａｃｒｏｌｉｄｅｓ、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｕｓｅ；Ａｒｎｅｔｔｅ  Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ：  Ｐａｒｉｓ、１９９３、ｐｐ  ４８５−４９１、１４（Ｒ）−ヒドロキシクラリスロマイシン、エリスロマイシン−１１，１２−カーボネート、トリ−Ｏ−アセチロールアンドマイシン、スピラマイシン、ロイコマイシン、ミデカマイシン、ラサラマイシン（全体として本発明の一部として参照される）；Ｍａ、Ｚ．ら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｙ−Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｅｃｔｉｖｅ  Ａｇｅｎｔｓ、２００２、１，１５−３４；（これも全体として本発明の一部として参照される）ピクロマイシン、ナルボマイシン、ＨＭＲ−３５６２、ＣＰ−６５４７４３、ＣＰ−６０５００６、ＴＥ−８０２、ＴＥ−９３５、ＴＥ−９４３、ＴＥ−８０６、６，１１−架橋ケトライド、ＣＰ−５４４３７２、ＦＭＡ−１９９、Ａ−１７９４６１；およびＲｏｍｏ、Ｄ．ら、Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １９９８、１２０；１２２３７−１２２５４；（これもその全体として本発明の一部として参照される）に開示されている。特に、１４および１６員環マクロライドの構造および誘導体については、Ｂｒｙｓｋｉｅｒらのｐｐ  ４８７−４９１、様々なケトライド誘導体および合成は、Ｍａら、特に、すべての構造表およびすべての反応スキーム参照。リンカー部分を用いてジベンゾ［ｅ，ｈ］アズレンサブユニットと共役した後のこれらのマクロライドはすべて、本発明の範囲内に含まれる。前記の具体的に列挙されたか、または参照されたマクロライド化合物は、商業的に入手可能であるか、またはその合成法が公知である。
【００２５】
マクロライドサブユニットが、炎症の部位に補充される免疫系細胞、特に食細胞内に蓄積する特性を有するマクロライド由来であることは重要である。ほとんどの前記定義のラクトン化合物はこの特性を有することが知られている。例えば、１４員マクロライド、たとえば、エリスロマイシンおよびその誘導体：１５員マクロライド、例えばアジスロマイシンおよびその誘導体、ならびに８ａ−および９ａ−ラクタムおよびその誘導体；１６−員マクロライド、たとえば、チルミコシン、デスミコシン；およびスピラマイシンは免疫系細胞内に蓄積することが知られているか、または予想される。
【００２６】
特定の種類の細胞内で蓄積するマクロライドのさらなる例は：Ｐａｓｃｕａｌ  Ａ．ら、Ｃｌｉｎ．  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．  Ｉｎｆｅｃｔ．  ２００１、７、６５−６９（ヒト食細胞および非食細胞におけるケトライドＨＭＲ  ３６４７の取り込みおよび細胞内活性）；Ｈａｎｄ  Ｗ．  Ｌ．ら、Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ａｇｅｎｔｓ、２００１、１８、４１９−４２５。（ヒト多核白血球におけるアジスロマイシン蓄積および流出の特性およびメカニズム）；Ａｍｓｄｅｎ  Ｇ．  Ｗ．  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ａｇｅｎｔｓ、２００１、１８、１１−１５．（進化したマクロライド：組織指向性抗生物質）；Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｊ．  Ｄ．ら、Ｊ．  Ｌａｂ．  Ｃｌｉｎ．  Ｍｅｄ．  １９８０、９５、４２９−４３９．（肺胞マクロファージによる抗生物質取り込み）；Ｗｉｌｄｆｅｕｅｒ  Ａ．ら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  １９９６、４０、７５−７９。（様々な細胞によるアジスロマイシンの取り込みおよびインビボ条件下でのその細胞内活性）；Ｓｃｏｒｎｅａｕｘ  Ｂ．ら、Ｐｏｕｌｔ．  Ｓｃｉ．  １９９８、７７、１５１０−１５２１。（ニワトリ食細胞におけるチルミコシンの細胞内蓄積、細胞内分布、および流出）；Ｍｔａｉｒａｇ  Ｅ．  Ｍ．ら、Ｊ．  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  １９９４、３３、５２３−５３６。（インビトロでのヒト好中球によるジリスロマイシンおよびエリスロマイシン取り込みの調査）；Ａｎｄｅｒｓｏｎ  Ｒ．ら、Ｊ．  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  １９８８、２２、９２３−９３３。（新規マクロライド抗生剤であるクラリスロマイシン（Ａ−５６２６８、ＴＥ−０３１）の細胞取り込みおよび食細胞内生物活性のインビトロ評価）；Ｔａｓａｋａ  Ｙ．ら、Ｊｐｎ．  Ｊ．  Ａｎｔｉｂｉｏｔ．  １９８８、４１、８３６−８４０．（肺胞マクロファージによるロキタマイシン取り込み）；Ｈａｒｆ  Ｒ．ら、Ｊ．  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  １９８８、２２、１３５−１４０．（肺胞マクロファージによるスピラマイシン取り込み）（その全体として本発明の一部として参照される）において見出すことができる。
【００２７】
さらに、炎症の部位に補充される免疫系細胞、特に食細胞内の蓄積特性の存在は、この目的について周知の分析法の１つを用いて、本発明の分野における通常の技術を有する人が容易に解明することができる。例えば、Ｏｌｓｅｎ、Ｋ．  Ｍ．ら、Ａｎｉｔｍｉｃｒｏｂ．  Ａｇｅｎｔｓ  ＆  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  １９９６、４０、２５８２−２５８５により詳述されている手順を用いることができる。簡単に言うと、試験される細胞、例えば、多核白血球をＦｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅ遠心分離と、それに続く２％デキストラン沈殿により、健康なボランティアの静脈血から得ることができる。赤血球を浸透圧溶解により除去し、ＰＭＮをトリパンブルー排除により評価する。別法として、他の細胞フラクションを分離し、同様に試験することができる。トリチウム化マクロライド化合物（例えば、１０μＭ）を２．５ｘ１０６細胞とともに１２０分間インキュベートし（３７℃、５％  ＣＯ２、９０％相対湿度）、細胞を続いて化合物含有上清から遠心分離により、例えば、シリコン油−パラフィン層（８６体積％：１４体積％）を通して除去する。化合物の量を、例えば、シンチレーションカウンティングにより決定し、前記バックグラウンドより有意に上昇したスコアは、試験される細胞中のマクロライドの蓄積を示す。Ｂｒｙｓｋｉｅｒら、Ｍａｃｒｏｌｉｄｅｓ、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｕｓｅ；Ａｒｎｅｔｔｅ  Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ：  Ｐａｒｉｓ、１９９３  ｐｐ  ３７５−３８６、３８１ページ、２列、３行参照。あるいは、化合物を放射標識しないが、化合物の量をＨＰＬＣにより決定することができる。
【００２８】
使用できる他の分析法は、Ｂｒｙｓｋｉｅｒ、Ａ．  Ｊ．ら、Ｍａｃｒｏｌｉｄｅｓ、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｕｓｅ；Ａｒｎｅｔｔｅ  Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ：  Ｐａｒｉｓ、１９９３  ｐｐ  ３７５−３８６（本発明の一部として参照される）に開示されている。特に、食細胞取り込み測定はｐｐ  ３８０−３８１、マクロライドの取り込みおよび局在化についての具体的な記載は、ｐｐ  ３８１、３８３および３８５ならびに３８２および３８３の表に記載されている。
【００２９】
幾つかの好ましい実施態様において、本発明は式Ｉにより表される化合物、その塩および溶媒和物に関し、ここにおいて、Ｍは１４または１５員ラクトン環マクロライドサブユニット、最も好ましくは式ＩＩにより表されるものである：
【化６】
2008532927.tif 000008
（式中
（ｉ）ＺおよびＷは独立して、
【化７】
2008532927.tif 000009
または結合であり、ここにおいて、
ＲｔおよびＲｓは独立して、Ｈまたはアルキル（好ましくは、メチルまたはＨ）である；
ＲＭは、ＯＨ、ＯＲｐ、アルコキシまたは置換アルコキシ（ＳｙｎまたはＡｎｔｉ配置のいずれか、あるいはその混合物）である；
ＲＮは、Ｈ、Ｒｐ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキルまたは−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＲｔＲｓである；
ＸはＯまたはＳである；
ただし、ＺおよびＷは両方とも同時に
【化８】
2008532927.tif 000010
または結合であることはないとする、
（ｉｉ）          ＵおよびＹは独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、またはヒドロキシアルキル（好ましくは、Ｈ、メチルまたはヒドロキシメチル）である；
（ｉｉｉ）Ｒ１は、ヒドロキシ  ＯＲｐ、−Ｏ−Ｓ２、または＝Ｏである；
（ｉｖ）          Ｓ１は、Ｈまたは式：
【化９】
2008532927.tif 000011
（式中、          
Ｒ８およびＲ９は両方とも水素であるか、または一緒になって結合を形成するか、あるいはＲ９は水素であり、Ｒ８は−Ｎ（ＣＨ３）Ｒｙである。ここにおいて
Ｒｙは、Ｒｐ、Ｒｚまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒｚであり、ここにおいて、Ｒｚは水素またはシクロアルキル（好ましくはシクロヘキシル）またはアルキル（好ましくはＣ１−Ｃ７アルキル）またはアルケニル（好ましくはＣ２−Ｃ７−アルケニル）またはアルキニル（好ましくはＣ２−Ｃ７−アルキニル）アリールまたはヘテロアリールであるか、またはＣ１−Ｃ７アルキルまたはＣ２−Ｃ７アルケニルまたはＣ２−Ｃ７アルキニルまたはアリールまたはヘテロアリールで置換されたアルキルである。（Ｒｙは好ましくは水素、メチル、またはエチルである）；
Ｒ１０は水素またはＲｐである）
のアグリコン環（例えば、デソサミン基）のＣ／５位の糖部分である；
（ｖ）Ｓ２はＨまたは式：
【化１０】
2008532927.tif 000012
（式中、Ｒ３’はＨまたはメチルであり、Ｒ１１およびＲ１２は独立して水素であり、Ｒ１１はＲｐであるか、またはＲ１１およびＲ１２は一緒になって結合を形成する）
のアグリコン環（たとえば、クラジノシル基）のＣ／３位の糖部分である；
（ｖｉ）          Ｒ２はＨ、ヒドロキシ、ＯＲｐ基、アルコキシ（好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシ、最も好ましくはメトキシ）、置換アルコキシである；
（ｖｉｉ）ＡはＨまたはメチルである；
（ｖｉｉｉ）Ｂはメチルまたはエポキシである；
（ｉｘ）          ＥはＨまたはハロゲン（好ましくはフッ素）である；
（ｘ）Ｒ３はヒドロキシ、ＯＲｐ基またはアルコキシ（好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシ、最も好ましくはメトキシ）、置換アルコキシであるか、またはＲ３はＲ５と結合して「ブリッジ」（例えば、環状カーボネートまたはカーバメート）を形成することができる基であるか、あるいはＷまたはＺが
【化１１】
2008532927.tif 000013
であるならば、Ｒ３はＷまたはＺと結合して、「ブリッジ」（例えば、環状カーバメート）を形成できる基である； 
（ｘｉ）          Ｒ４はＣ１−Ｃ４アルキル（好ましくはメチル）である；
（ｘｉｉ）Ｒ５はＨ、ヒドロキシ、ＯＲｐ基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、置換アルコキシまたはＲ３と結合してブリッジ（例えば、環状カーボネートまたはカーバメート）を形成できる基である；
（ｘｉｉｉ）Ｒ６はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル（好ましくはメチルまたはエチル）である；そして 
Ｒｐはヒドロキシルまたはアミノ保護基である；
ここにおいて、サブユニットＭは、これによりサブユニットＤと結合基Ｌを介して結合される結合部位を有する。結合部位は、好ましくは１個または複数の以下の部位にある：
ａ）任意の反応性ヒドロキシ、Ｎ、あるいはＳ１、Ｓ２、またはＳ２（あるいはＳ２およびＳ１が両方とも）が開裂するならばアグリコン酸素上に位置するエポキシ基；
ｂ）反応性＞Ｎ−ＲＮ、−ＮＲｔＲｓあるいはＺまたはＷ上に位置する＝Ｏ基；
ｃ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のいずれか一つに位置する反応性ヒドロキシ基；
ｄ）ヒドロキシまたは−ＮＲｔＲｓ基にまず誘導化され、次いでＬの全部または一部と結合できる任意の他の基（例えば、ＯＨ→＝Ｏ→エポキシ→
【化１２】
2008532927.tif 000014
【００３０】
１個または複数のＲｐ基が独立して式ＩＩのマクロライドサブユニット中に存在してもよく、ここにおいて、Ｒｐは、アルキル（好ましくはメチル）、アルカノイル（好ましくはアセチル）、アルコキシカルボニル（好ましくはメトキシカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、アリールメトキシカルボニル（好ましくはベンジルオキシカルボニル）、アロイル（好ましくはベンゾイル）、アリールアルキル（好ましくはベンジル）、アルキルシリル（好ましくはトリメチルシリル）またはアルキルシリルアルコキシアルキル（好ましくはトリメチルシリルエトキシメチル）基から選択することができる保護基を表す。アミノ保護基は、通常の技術により除去することができる。従って、例えば、アルカノイル、アルコキシカルボニルまたはアロイルなどのアシル基は、加溶媒分解、例えば、酸性または塩基性条件下での加水分解により除去することができる。アリールメトキシカルボニル基（ベンジルオキシカルボニル）は、木炭上パラジウムなどの触媒の存在下での水素化分解により開裂させることができる。
【００３１】
Ｌは、ＭとＤの間に必要な間隔を提供する様々な結合基から選択できるスペーシングまたは結合基である。例えば、制限なく、Ｌは式ＩＶ：
Ｘ１  −（ＣＨ２）ｍ−Ｑ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ２  ＩＶ
（式中
Ｘ１は：−ＣＨ２−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）、ＮＯ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−から選択される；
Ｘ２は：−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）または−Ｏから選択される
Ｑは−ＮＨ−または−ＣＨ２−であるか、あるいは存在しない；
ここにおいて、各−ＣＨ２−または−ＮＨ−基はＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、Ｃ２−Ｃ７−アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｘ（式中、ＲｘはＣ１−Ｃ７−アルキル、アリールまたはヘテロアリールである）により任意に置換されていてもよい；
記号ｍおよびｎは独立して０〜４の整数である；
ただし、Ｑ＝ＮＨならば、ｎは０でないとする）
により表される結合基であるように選択される。
【００３２】
他の結合基は、これらが必要なスペーサーを提供する限り、用いることができ、当該分野において周知のように、式Ｉの一つのサブユニットを他のものと結合させる働きをすることができる。結合基は結合の役割しか有さないので、その同一性は広義の実施態様において本発明について必須であると考えられない。
【００３３】
式Ｉにおいて、Ｄは特に、式ＩＩＩのジベンゾ［ｅ，ｈ］アズレンサブユニット：
【化１３】
2008532927.tif 000015
（式中、
Ｘ’はそれぞれ、−ＣＨ２−あるいは−Ｏ−；−Ｓ−；またはＮＲ１０’から選択されるヘテロ原子を意味する；
Ｗ’およびＺ’は独立して、−ＣＨ−、−Ｓ−、−Ｏ−または−ＮＲ１１’−である。ただしＷ’およびＺ’は同時に−ＣＨ−、酸素、または硫黄でないとする；
Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ７’およびＲ８’は互いに独立して、水素あるいは１個または複数の利用可能な炭素原子と結合した１個または複数の同一または異なる置換基を表し、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル、メタンスルホアニリド、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、ヒドロキシカルボニル、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７アルキルスルフィニル；ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７アルキルスルホニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７アルキルスルフィニル；アミノ−Ｃ１−Ｃ７アルキルスルホニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７アルキルスルフィニルである；
Ｒ９’は水素、ハロ、任意に置換されていてもよいＣ１−Ｃ７アルキルまたはＣ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル基、任意に置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリック基、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ホルミル、ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ７アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７アルキルオキソアルキル、チオール、チオ−Ｃ２−Ｃ７アルケニル、チオ−Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ２−Ｃ７アルキルチオール、アミノ、Ｎ−（Ｃ２−Ｃ７−アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノ、アミノ−Ｃ２−Ｃ７アルケニル、アミノ−Ｃ２−Ｃ７アルキニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７アルカノイル、アロイル、オキソ−Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルカノイルオキシ、カルボキシ、任意に置換されていてもよいＣ１−Ｃ７アルキルオキシカルボニルまたはアリールオキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）カルバモイル、ヒドロキシカルボニルアルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１−Ｃ７アルキル、スルホニル、Ｃ１−Ｃ７アルキルスルホニル、スルフィニル、Ｃ１−Ｃ７アルキルスルフィニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７アルキルスルホニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７アルキルスルフィニル；アミノ−Ｃ１−Ｃ７アルキルスルホニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７アルキルスルフィニルまたはニトロ基または式ＩＩｂで表される基：
【化１４】
2008532927.tif 000016
（式中、
Ｑ１およびＱ２は互いに独立して、酸素、硫黄または次の４つの基の意味を有する：
【化１５】
2008532927.tif 000017
（式中、置換基ｙ１およびｙ２は互いに独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されていてもよいＣ１−Ｃ４−アルキルまたはアリール  ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルカノイル、チオール、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、スルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、スルフィニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルフィニル、シアノ、ニトロの意味を有するか、あるいは一緒になって、カルボニルまたはイミノ基を形成し、Ａはそれぞれ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）アミノ、任意に置換されていてもよいアリール、ヘテロサイクリックまたはモルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、イミダゾール−１−イルおよびピペラジン−１−イルからなる群から選択されるヘテロアリールを意味する）であり；
Ａ’は、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）アミノ、任意に置換されていてもよいアリール、ヘテロサイクリックまたはモルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、イミダゾール−１−イルおよびピペラジン−１−イルからなる群から選択されるヘテロアリールである；あるいは
Ａ’は構造式ＩＩＩｂにより表される：
【化１６】
2008532927.tif 000018
（式中、Ｒ１２’は水素または任意に置換されていてもよいＣ１−Ｃ７アルキルまたはＣ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル基、任意に置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリック基、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７アルキルチオール、Ｃ１−Ｃ７アルカノイル、アロイル、オキソ−Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルカノイルオキシ、カルボキシ、任意に置換されていてもよいＣ１−Ｃ７アルキルオキシカルボニルまたはアリールオキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）カルバモイル、シアノ−Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７アルキルスルフィニルを表す）；
ｎは０〜５の整数を表す；
Ｒ１０’は水素または任意に置換されていてもよいＣ１−Ｃ７アルキルまたはＣ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル基、任意に置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリック基、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７アルキルチオール、Ｃ１−Ｃ７アルカノイル、アロイル、オキソ−Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルカノイルオキシ、カルボキシ、任意に置換されていてもよいＣ１−Ｃ７アルキルオキシカルボニルまたはアリールオキシカルボニル、アリールアルキル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）カルバモイル、シアノ−Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７アルキルスルフィニルを表す；
Ｒ１１’は水素または任意に置換されていてもよいＣ１−Ｃ７アルキルまたはＣ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル基、任意に置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリック基、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７アルキルチオール、Ｃ１−Ｃ７アルカノイル、アロイル、オキソ−Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルカノイルオキシ、アリールアルキル、カルボキシ、任意に置換されていてもよいＣ１−Ｃ７アルキルオキシカルボニルまたはアリールオキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）カルバモイル、シアノ−Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７アルキルスルフィニルを表す）
ならびにその医薬上許容されるエステル、および溶媒和物を表す。
【００３４】
Ｌとの結合部位は、Ｒ１’−Ｒ９’の間；好ましくはＲ９’位の任意のジベンゾ［ｅ，ｈ］アズレン位置である。
【００３５】
本明細書に含まれる式中の太字の結合は、結合が紙面から隆起していることを示す；ダッシュ付結合は、結合が紙面から下にあることを意味し、一方、破線は紙面より下または上のいずれかである結合を表す。平行な実線と破線は一重結合または二重結合のいずれかを表す。本明細書において特に記載しない限り、次の用語は以下に記載する意味を有する：
【００３６】
「アルキル」とは、１〜１０個の炭素原子、さらに好ましくは１〜６個の炭素原子の直鎖または分岐鎖飽和一価炭化水素ラジカルを意味する。好ましい直鎖または分岐鎖アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。メチルが最も好ましい。アルキル基は、ハロゲン（好ましくはフッ素または塩素）、ヒドロキシ、アルコキシ（好ましくはメトキシまたはエトキシ）、アシル、アシルアミノ  シアノ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ（好ましくはＮ−メチルアミノまたはＮ−エチルアミノ）、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ（好ましくはジメチルアミノまたはジエチルアミノ）、アリール（好ましくは、フェニル）またはヘテロアリール、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アリールオキシアリール、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル置換ヘテロアリール、カルボキシルヘテロサイクリック、カルボキシル置換ヘテロサイクリック、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリルオキシ、およびオキシカルボニルアミノを包含する１から５個までの置換基で置換されていてもよい。このような置換アルキル基は、この「アルキル」の定義の範囲内に含まれる。アルキルのこの定義は、アルコキシなどのアルキル部分を有する他の基にも適用される。
【００３７】
「アルケニル」とは、２〜１０、好ましくは２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖一価炭化水素ラジカルであって、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有するものを意味する。アルケニル基はアルキルと同じ基で置換されていてもよく、このような任意に置換されていてもよいアルケニル基は「アルケニル」なる用語に含まれる。エテニル、プロペニル、ブテニルおよびシクロヘキセニルが好ましい。
【００３８】
「アルキニル」とは、２〜１０、好ましくは２〜６個の炭素原子の直鎖または分岐鎖を有し、少なくとも１個、好ましくは３個以下の炭素−炭素三重結合を含有する直鎖または分岐鎖一価炭化水素ラジカルを意味する。アルキニル基はアルキルと同じ基で置換することができ、置換された基もアルキニルのこの定義の範囲内に含まれる。エチニル、プロピニルおよびブチニル基が好ましい。
【００３９】
「アルコキシ」とは、前記定義のような直鎖または分岐鎖Ｃ１−１０アルキル基であって、指定された数の炭素原子を含有し、酸素原子を介して親分子と結合するものを意味する。たとえば、Ｃ１−４アルコキシとは、少なくとも１個、最高で４個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖アルコキシを意味する。本明細書において定義される「アルコキシ」の例としては、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロプ−２−オキシ、ブトキシ、ブト−２−オキシ、２−メチルプロプ−１−オキシおよび２−メチルプロプ−２−オキシが挙げられる。
【００４０】
「シクロアルキル」とは、アリールまたはヘテロアリール基と任意に縮合した単環を有する３〜８個の炭素原子を有する環状基を意味する。シクロアルキル基は、下記の「アリール」について特定されるように置換することができ、置換シクロアルキル基は「シクロアルキル」のこの定義の範囲内にある。好ましいシクロアルキルは、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。
【００４１】
「アリール」とは、フェニルなどの単環またはナフチルなどの複数の縮合環を有する、６〜１４個の炭素原子を有する不飽和芳香族炭素環基を意味する。アリールは任意に脂肪族またはアリール基とさらに縮合していてもよく、あるいは１個または複数の置換基、例えば、ハロゲン（フッ素、塩素および／または臭素）、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシまたはアリールオキシ、Ｃ１−Ｃ７アルキルチオまたはアリールチオ、アルキルスルホニル、シアノまたは第一または非第一アミノで置換することができる。
【００４２】
「ヘテロアリール」とは、２〜１０個の炭素原子および１〜４個のヘテロ原子、例えば、Ｏ、ＳまたはＮを有する単環または二環式芳香族炭化水素を意味する。ヘテロアリール環は任意にもう一つ別のヘテロアリール、アリールまたは脂肪族環状基と縮合していてもよい。この種類の例は、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、インドール、ピリジン、オキサゾール、チアゾール、ピロール、ピラゾール、テトラゾール、ピリミジン、ピラジンおよびトリアジンであり、フラン、ピロール、ピリジンおよびインドールが好ましい。この用語は、前記アリールについて特定されたのと同じ置換基で置換された基を包含する。
【００４３】
「ヘテロサイクリック」とは、単環または多環および１〜１０個の炭素原子および１〜４個の、窒素、硫黄または酸素から選択されるヘテロ原子を有する飽和または不飽和基を意味し、ここで、縮合環系において、他の環はアリールまたはヘテロアリールであってよい。ヘテロサイクリック基はアルキル基について特定されたように置換することができ、このような置換されたヘテロサイクリック基は本定義の範囲内にある。
【００４４】
アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環は、１、２またはそれ以上の置換基で任意にさらに置換することができる。置換基はハロ（塩素またはフッ素）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（好ましくはメチル、エチルまたはイソプロピル）、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（好ましくは、メトキシまたはエトキシ）、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシカルボニル（好ましくは、メチルオキシカルボニル）チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ（好ましくは、メチルチオまたはエチルチオ）、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ（好ましくは、Ｎ−メチルアミノまたはＮ−エチルアミノ）、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−アミノ（好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノまたはＮ，Ｎ−ジエチルアミノ）、スルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル（好ましくはメチルスルホニルまたはエチルスルホニル）、スルフィニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル（好ましくは、メチルスルフィニル）である。
【００４５】
「任意に置換されていてもよいアルキル」なる用語は、１、２、３またはそれ以上の置換基で任意にさらに置換されていてもよいアルキル基に関する。このような置換基は、ハロゲン原子（好ましくはフッ素または塩素）、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（好ましくは、メトキシまたはエトキシ）、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ（好ましくは、メチルチオまたはエチルチオ）、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ（好ましくは、Ｎ−メチルアミノまたはＮ−エチルアミノ）、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−アミノ（好ましくは、ジメチルアミノまたはジエチルアミノ）、スルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル（好ましくは、メチルスルホニルまたはエチルスルホニル）、スルフィニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル（好ましくはメチルスルフィニル）である。
【００４６】
本発明はさらに、本発明の化合物の医薬上許容される塩を包含する。本発明の化合物の医薬的に好適な塩は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸または硫酸）あるいは有機酸（例えば、酒石酸、酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、コハク酸、メタンスルホン酸、シュウ酸およびｐ−トルエンスルホン酸）との塩を包含する。
【００４７】
本発明はさらに、式Ｉの化合物のプロドラッグ、すなわち、哺乳動物対象に投与された場合に式（Ｉ）の活性な親ハイブリッド薬剤をインビボで放出する化合物も包含する。式Ｉの化合物のプロドラッグは、式Ｉの化合物中に存在する官能基を修飾して、インビボで開裂して親化合物を放出するようにすることにより調製される。プロドラッグは、式Ｉの化合物のヒドロキシ、アミノ、またはカルボキシ基が、インビボで開裂して、それぞれ遊離ヒドロキシル、アミノまたはカルボキシ基を再生することができる任意の基と結合している式Ｉの化合物を包含する。プロドラッグの例としては、これに限定されないが、式Ｉの化合物のエステル（例えば、酢酸エステル、ギ酸エステル、および安息香酸エステル誘導体）、あるいは生理的ｐＨにされるか、または酵素作用により、活性な親薬剤に変換される任意の他の誘導体を包含する。
【００４８】
本発明はさらに、式Ｉの化合物の溶媒和物（好ましくは水和物）またはその塩を包含する。
【００４９】
式Ｉの化合物は１個または複数のキラル中心を有し、個々の置換基に応じて、幾何異性体も包含し得る。空間におけるその原子の配列が異なる異性体は「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像でない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いに重ね合わせることができない鏡像であるものは「エナンチオマー」と呼ばれる。化合物がキラル中心を有する場合、一対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーはその不斉中心の絶対配置により特徴づけられ、ＣａｈｎおよびＰｒｅｌｏｇのＲ−およびＳ−配列則により、あるいは分子が偏光面を回転する方法により記載され、右旋性または左旋性（すなわち、それぞれ（＋）または（−）異性体）として表示される。キラル化合物は個々のエナンチオマーまたはエナンチオマーの混合物として存在し得る。等しい割合のエナンチオマーを含有する混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。本発明は、式Ｉの化合物のすべての個々の異性体を包含する。本明細書および請求の範囲における特定の化合物の記載および命名は、個々のエナンチオマーおよび混合物、ラセミまたは他の混合物を包含することを意図される。立体異性体の立体化学の決定および分割法は当該分野において周知である。
【００５０】
本発明はさらに、オキシムまたは類似の基が存在する場合に生じるｓｙｎ−ａｎｔｉ型の立体異性体、およびその混合物も包含する。オキシムの末端二重結合した原子の１つに結合した最高のＣａｈｎ  Ｉｎｇｏｌｄ  Ｐｒｅｌｏｇ最優先基をオキシムのヒドロキシル基と比較する。立体異性体は、オキシムヒドロキシルが最優先の基としてＣ＝Ｎ二重結合を通る基準平面の同じ側にあるならば、Ｚ（ｚｕｓａｍｍｅｎ＝同じ）またはＳｙｎと表示される；他の立体異性体はＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ＝反対）またはＡｎｔｉとして表示される。
【００５１】
「医薬上許容される賦形剤」とは、一般的に安全で、非毒性であり、生物学的にも、他の方法でも望ましくないことがない医薬組成物の調製において有用な賦形剤を意味し、獣医学的用途ならびに人間の医薬用途について許容される賦形剤を包含する。「医薬上許容される賦形剤」とは、本出願において用いられるように、１および１より多いこのような賦形剤を包含する。
【００５２】
状態、疾患または症状を「治療する」または「治療」とは：
（１）状態、障害または症状にかかっているか、またはかかりやすいが、まだ前記状態、障害または症状の臨床的または亜臨床的症状を経験または示していない哺乳動物において発症する状態、障害または症状であって、少なくとも１つの臨床的症状の出現を予防または遅延させること、
（２）状態、障害または症状の阻害、すなわち、疾患またはその少なくとも１つの臨床的または亜臨床的症状の発症の阻止または軽減、
（３）疾患の軽減または減衰、すなわち、状態、障害または症状あるいは少なくとも１つのその臨床的または亜臨床的症状の退縮を引き起こすことを包含する。
【００５３】
治療される対象にとっての利点は、患者または医師に対して統計的に有意であるかまたは少なくとも認知できるかのいずれかである。
【００５４】
「治療的に有効な量」とは、状態、障害または症状を治療するために哺乳動物に投与された場合、かかる治療を行うために十分な化合物の量を意味する。「治療的に有効な量」は、化合物、疾患およびその重さならびに治療される哺乳動物の年齢、体重、身体的状態および反応性に応じて変わるであろう。
【００５５】
急性炎症の４つの伝統的な症状は、発赤、体温上昇、患部の腫れ、および痛み、ならびに罹患器官の機能の喪失である。
【００５６】
特定の状態に関連する炎症の症状および兆候は次のものを包含する：
関節リウマチ−関連する関節の疼痛、腫れ、温覚および圧痛；全身および朝のこわばり；
インスリン依存性糖尿病−膵島炎；この状態は、網膜症、神経障害、腎症；冠動脈疾患、末梢血管障害、および脳血管疾患をはじめとする炎症成分を有する様々な合併症につながり得る；
自己免疫性甲状腺炎−息の衰弱、不活発、息切れ、顔、手および足ののむくみ、末梢浮腫、徐脈；
多発性硬化症−痙性、視界不良、目まい、脚弱、知覚障害；
ぶどう膜網膜炎−暗視能力の低下、周辺視覚の喪失；
紅斑性狼瘡−関節痛、発疹、光過敏性、熱、筋肉痛、手足のむくみ、尿検査異常（血尿、円柱尿、タンパク尿）、糸球体腎炎、認知機能障害、血管内血栓、心膜炎；
強皮症−レイノー病；手、腕、脚および顔の腫れ；皮膚の肥厚；指および膝の疼痛、腫れおよび硬直、胃腸障害、拘束性肺疾患；心膜炎；腎不全；
炎症性成分を有する他の関節炎状態、例えば、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、敗血症性関節炎および多発性関節炎−熱、疼痛、腫れ、圧痛；
他の炎症性脳障害、たとえば、髄膜炎、アルツハイマー病、ＡＩＤＳ認知症脳炎−光恐怖症、認知機能障害、記憶喪失；
他の眼の炎症、例えば、網膜炎−視力の低下；
炎症性皮膚障害、例えば、湿疹、他の皮膚炎（例えば、アトピー性、接触性）、乾癬、ＵＶ照射により誘発されるやけど（日光および類似のＵＶ源）−紅斑、疼痛、落屑、腫れ、圧痛；
炎症性腸疾患、例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎−疼痛、下痢、便秘、直腸出血、熱、関節炎；
喘息−息切れ、喘鳴；
他のアレルギー障害、例えば、アレルギー性鼻炎−くしゃみ、掻痒、鼻水
卒中後の脳損傷などの急性外傷に関連する状態−感覚消失、運動喪失、認識消失；
心筋虚血による心臓組織損傷−疼痛、息切れ；
肺損傷、例えば、成人呼吸窮迫症候群において起こるもの−息切れ、過呼吸、酸化の減少  、肺浸潤；
感染に伴う炎症、例えば、敗血症、敗血症性ショック、骨髄炎、毒素性ショック症候群−熱、呼吸不全、頻脈、低血圧、白血球増加症；
特定の器官または組織に関連する他の炎症状態、例えば腎炎（例えば、糸球体腎炎）−乏尿、尿検査異常；
炎症を起こした虫垂−熱、疼痛、圧痛、白血球増加症；
痛風−関連する関節の疼痛、圧痛、腫れおよび紅斑、血清および／または尿中尿酸濃度の上昇；
炎症を起こした胆嚢−腹痛および圧痛、熱、吐き気、白血球増加症；
慢性閉塞性肺疾患−息切れ、喘鳴；
鬱血性心不全−息切れ、水泡音、末梢浮腫、慢性静脈洞炎、鼻ポリープ、嚢胞性線維症、びまん性汎細気管支炎、気管支拡張症、閉塞性細気管支炎；
ＩＩ型糖尿病−末端器官合併症、例えば、心臓血管、眼、腎臓、および末梢血管障害；
肺線維症−過呼吸、息切れ、酸化の減少；
血管疾患、例えば、冠動脈疾患、アテローム性動脈硬化症および再狭窄−疼痛、感覚消失、脈の減少、機能消失；および
移植片拒絶反応に至る同種免疫−疼痛、圧痛、熱。
【００５７】
亜臨床的症状は、制限なく、臨床症状の徴候に先行する炎症の外観についての診断マーカーを包含する。亜臨床的症状の一種、例えば、炎症性リンパ球様細胞の器官または組織中の浸潤または蓄積あるいは病原体を認識する局部的または末梢的に活性化された炎症性リンパ球様細胞あるいは前記器官または組織に特異的な抗原の存在などの免疫学的症状である。リンパ球様細胞の活性化は、当該分野において公知の技術により測定できる。
【００５８】
治療的に有効な量の活性成分を宿主内の特定の場所に「送達する」とは、特定の場所で治療的に有効な活性成分の血中濃度をもたらすことを意味する。これは、例えば、宿主に活性成分を局所または全身投与することにより達成できる。
【００５９】
好ましくは、式ＩＩにより表される化合物において、
ＺおよびＷは一緒になって、−Ｎ（ＲＮ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−、＞Ｃ−ＮＲｓＲｔ、−Ｃ（Ｏ）−、＞Ｃ＝Ｎ−ＲＭ、−ＣＨ２ＮＲＮ−または−ＮＲＮＣＨ２−であり、最も好ましくは、−ＮＣＨ３ＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、−ＮＨＣＯ−である；
Ｒｓ、ＲｔはメチルまたはＨである；
ＲＭはＯＨまたはメトキシである；
ＸはＯである；
ＲＮはＨ、メチル、または−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＲｔＲｓである；
ＡはＨまたはメチルである；
Ｕ、ＹはＨ、Ｆ、メチルまたはヒドロキシメチルである；
Ｒ１はヒドロキシ、−Ｏ−Ｓ２、または＝Ｏである；
Ｒ２はＨ、ヒドロキシまたはメトキシである；
Ｒ３はＯＨ、メトキシあるいはＷまたはＺと環状カーバメートブリッジを形成する基である；
Ｒ４はメチルである；
Ｒ５はＨ、ＯＨ、メトキシあるいはＲ３と環状カーボネートまたはカーバメートブリッジを形成する基である。
結合は、マクロライドのＮ／９ａまたはＮ／８ａ位のＺの窒素またはＲ１２の炭素またはＲ１１の酸素（両方ともＳ２糖のＣ／４”位）による。
Ｒ６はＨ、メチルまたはエチルである；
Ｒ８はＨ、Ｎ（ＣＨ３）  ２、ＮＨ（ＣＨ３）またはＮ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３である；
Ｒ９はＨである。
結合部位は、好ましくはＣ／３位であるか；またはＳ１糖のＣ／３’位またはＣ／１１位またはＷまたはＺのアミノ基、あるいはＳ２糖のＣ／４”位による。
【００６０】
Ｍが式ＩＩを有するものであり、（ｉ）ＺがＮＣＨ３であり、ＷがＣＨ２であり、Ｒ２がヒドロキシであるか；または（ｉｉ）ＺがＮＨであり、Ｗが＝ＣＯであり、Ｒ２がメトキシである式Ｉ内の化合物も好ましい。（この項に記載されている化合物はすぐ上の項におけるのこりの選択を満足しても、しなくてもよいが、好ましくは満足するものである）。
【００６１】
本発明のさらなる態様は、式Ｉにより表される化合物の調製法に関する。一般に、式Ｉの化合物は次のようにして得ることができる：Ｌ鎖の一端をまずマクロライドサブユニットＭと結合させ、次いで、鎖の他端をジベンゾ［ｅ，ｈ］アズレンサブユニットＤと結合させる；あるいはＬ鎖の一端をまずジベンゾ［ｅ，ｈ］アズレンサブユニットＤと結合させ、次いで、鎖の他端をマクロライドサブユニットＭと結合させるか、あるいは最終的に鎖の一部分をマクロライドサブユニットＭと結合させ、一方、鎖の他端をジベンゾ［ｅ，ｈ］アズレンサブユニットＤと結合させ、鎖部分の両端を次いで化学的に結合させて、鎖Ｌが形成される。
【００６２】
式Ｉの化合物の調製において用いられる中間体の保護誘導体を用いるのが望ましいことは当業者には理解されるであろう。官能基の保護および脱保護は当該分野において公知の方法により行うことができる。ヒドロキシルまたはアミノ基は、例えば、Ｇｒｅｅｎ  Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９において記載されているようにして、任意のヒドロキシルまたはアミノ保護基で保護することができる。アミノ保護基は、通常の技術により除去することができる。例えばアシル基、例えば、アルカノイル、アルコキシカルボニルおよびアロイル基は、加溶媒分解、例えば、酸性または塩基性条件下での加水分解により除去することができる。アリールメトキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル）は、木炭上パラジウムなどの触媒の存在下での水素化分解により開裂させることができる。
【００６３】
さらに詳細には、式Ｉの化合物は次の方法により調製することができる。
ａ）Ｘ２が−ＮＨ−である式Ｉの化合物は、式Ｖ：
【化１７】
2008532927.tif 000019
（式中、Ｌ１は脱離基（例えば、ヒドロキシ）である）
により表されるジベンゾ［ｅ，ｈ］アズレンサブユニット、および式ＶＩａ：
【化１８】
2008532927.tif 000020
により表されるマクロライドサブユニットの遊離アミノ基を反応させることにより形成することができる。
【００６４】
反応は一般に、非ステロイド系抗炎症サブユニットのカルボン酸を活性化誘導体、例えば、ハロゲン化物、混合無水物、またはカルボン酸のカルボジイミドとの反応物（例えば、−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド（ＥＤＣ）およびベンゾトリアゾール）にその場であらかじめ変換することにより行われる。反応は塩基、例えば、有機塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、室温で、窒素およびアルゴンなどの不活性雰囲気下で進行する。反応は、完全に変換するために数時間から数日を要する。
【００６５】
例えば、Ｌが−Ｋ−ＮＨ−（式中、Ｋはマクロライドと結合した結合分子Ｌの一部である）である場合、式Ｉの化合物は、マクロライド環上の＞ＮＨ基を＞Ｎ−Ｋ−ＮＨ２基に誘導化し、誘導化マクロライドを式Ｖ（式中、Ｌ１は脱離基である）により表されるジベンゾ［ｅ，ｈ］アズレンサブユニットとスキームＩに従って反応させることにより形成できる。
【００６６】
式Ｖにより表されるものを包含するすべてのジベンゾアズレンサブユニットは、特許出願ＷＯ  ０３／０９７６４８、ＷＯ  ０３／０９７６４９、ＷＯ  ０３／０９９８２３、ＷＯ  ０３／０９９８２７、ＷＯ  ０３／０８４９６４およびＷＯ  ０１／８７８９０（それぞれ、出典明示により本発明の一部として参照される）に従って合成される。
【００６７】
構造式ＶＩａの出発マクロライドサブユニットの調製は、ＰＣＴ  ＷＯ  ０２／０５５５３１  Ａ１（全体として本発明の一部として参照される）に記載されている。Ｂｒｉｇｈｔ、米国特許第４，４７４，７６８号およびＢｒｉｇｈｔ、Ｇ．Ｍ．ら、Ｊ．  Ａｎｔｉｂｉｏｔ．  １９８８、４１、１０２９−１０４７も参照（それぞれ、その全体として本発明の一部として参照される）。
【化１９】
2008532927.tif 000021
【００６８】
この方法は、マクロライド中のＮＨ基がマクロライドの糖環Ｓ１（すなわち、ＲＺが水素である場合のデソサミン糖）の３’位に結合している場合にはスキームＩＩに従って行うこともできるか：
【化２０】
2008532927.tif 000022
あるいは糖環Ｓ２の４”位（すなわち、Ｒ１１が水素である場合のクラジノース糖）で結合していえる場合はスキームＩＩＩに従って行うことができる：
【化２１】
2008532927.tif 000023
【００６９】
反応物質マクロライドサブユニットは、対応するマクロライドをクラジノース糖上の４’’位にヒドロキシ置換基を有する、対応するマクロライドを酸化して、４’’位に＝Ｏ置換基を得、４’’位の
【化２２】
2008532927.tif 000024
をエポキシ基
【化２３】
2008532927.tif 000025
に変換し、エポキシ基を適当な反応物質で開裂させて、反応物質マクロライドサブユニット（Ｍ−ＣＨ２−ＮＨ−Ｋ−ＮＨ２）を得ることにより形成できる。
ｂ）式Ｉ          （式中、Ｘ２は−ＯＣ（Ｏ）−である）により表される化合物は、式Ｖにより表されるジベンゾ［ｅ，ｈ］アズレンサブユニットおよび式ＶＩｂ：
【化２４】
2008532927.tif 000026
により表されるマクロライドサブユニットの遊離ヒドロキシル基を反応させることにより形成できる。
【００７０】
反応は一般に、非ステロイド系抗炎症サブユニットのカルボン酸を活性化誘導体、例えば、ハロゲン化物、混合無水物、またはカルボン酸のカルボジイミド（例えば、−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド（ＥＤＣ）およびベンゾトリアゾール）との反応物にその場で変換することにより行われる。反応は典型的には室温で、窒素またはアルゴンなどの不活性雰囲気下で行われる。反応は完了するのに数時間から数日を要する。
【００７１】
構造式ＶＩｂの出発マクロライドサブユニットは公知化合物であるか、またはＣｏｓｔａ  Ａ．  Ｍ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２０００、４１、３３７１−３３７５（その全体として本発明の一部として参照される）に記載されているものなどの類似の化合物について記載されている手順に従って得ることができる。
【００７２】
例えば、結合Ｌが−Ｋ−Ｏ−である場合、式Ｉの化合物は、（１）マクロライド上の＞ＮＨ基を誘導化して＞Ｎ−Ｋ−ＯＨ基にし、（２）誘導化マクロライドをジベンゾ［ｅ，ｈ］アズレン抗炎症サブユニットＤ上の遊離カルボン酸基とスキームＩＶに従って反応させることにより、形成することができる：
【化２５】
2008532927.tif 000027
【００７３】
結合基−Ｋ−ＯＨは、マクロライドサブユニットの第一または第二窒素原子と次のようにして結合させることができる。マクロライドサブユニットをアルケノイル誘導ミカエルアクセプター、例えば、ＣＨ２＝ＣＨ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル（例えば、メチルアクリレート）と反応させる。エステル基（すなわち、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル）を次いで、例えば、無水有機溶媒中、金属水素化物（例えば、ＬｉＡｌＨ４）を用いて還元して、結合基−Ｋ−ＯＨ（すなわち、Ｍ−Ｋ−ＯＨ）を有するマクロライドサブユニットを得る。還元は典型的には、低温、好ましくは０℃以下で行われる。
【００７４】
この方法は、ＮＨ基がマクロライド中の糖環の３’位（例えば、マクロライドの５位の糖）で結合している場合にも行うことができる。
ｃ）式Ｉ（式中、Ｘ１は−ＯＣ（Ｏ）−であり、Ｑは−ＣＨ２−またはＮＨであり、Ｘ２は−ＮＨ−である）により表される化合物は、式：
【化２６】
2008532927.tif 000028
（式中、４’’は、クラジノース糖などの糖Ｓ２上の４位である）により表されるマクロライドサブユニット、および式：
【化２７】
2008532927.tif 000029
の遊離アミノ基を有する誘導化ジベンゾ［ｅ，ｈ］アズレンサブユニットをアセトニトリルなどの溶媒中で反応させることにより調製でき、以下に示すようなミカエル生成物を得る。
【化２８】
2008532927.tif 000030
【００７５】
誘導化ジベンゾ［ｅ，ｈ］アズレンサブユニット（すなわち、Ｄ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｋ−ＮＨ２）は、適当なアミン（結合基−Ｋ−ＮＨ２を有する）をジベンゾ［ｅ，ｈ］アズレンサブユニットのカルボン酸基と反応させることにより形成できる。
ｄ）式Ｉ（式中、Ｘ１は−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｘ２は−ＮＨ−である）により表される化合物は、マクロライドサブユニットおよび遊離アミノ基を有する誘導化ジベンゾ［ｅ，ｈ］アズレンサブユニットを以下に示すように反応させることにより調製できる。
【化２９】
2008532927.tif 000031
ｅ）式Ｉ（式中、Ｘ１は−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｘ２は−ＮＨ−である）により表される化合物は、マクロライドサブユニットおよび遊離カルボン酸基を有するジベンゾ［ｅ，ｈ］アズレンサブユニットを以下に示すように反応させることによっても調製できる。
【化３０】
2008532927.tif 000032
ｆ）式Ｉの化合物は、脱離基Ｌ２（例えば、Ｂｒ）を有するマクロライドサブユニット、およびジベンゾ［ｅ，ｈ］アズレンサブユニットを以下のように反応させることにより調製できる。
【化３１】
2008532927.tif 000033
出発マクロライドサブユニットは、マクロライド環の３位に結合した糖基を開裂させ、次いでマクロライドを式Ｌ２−Ｌ−Ｌ１（式中、Ｌ２は脱離基である）の反応物質と反応させることにより調製できる。
ｇ）式Ｉの化合物は、脱離基Ｌ２（例えば、Ｂｒ）を有するマクロライドサブユニット、およびジベンゾ［ｅ，ｈ］アズレンサブユニットを以下のように反応させることにより調製できる。
【化３２】
2008532927.tif 000034
ｈ）式Ｉの化合物は、脱離基Ｌ２（例えば、Ｂｒ）を有するマクロライドサブユニット、およびジベンゾ［ｅ，ｈ］アズレンサブユニットを以下のように反応させることにより調製できる。
【化３３】
2008532927.tif 000035
【００７６】
１６員環マクロライドは伝統的にそのアグリコンの置換パターンに基づいてサブファミリーに分類される。このファミリーの主なプロトタイプは、ロイコマイシン、スピラマイシンおよびチロシンにより表すことができる。
【００７７】
チロシンは代表的な１６員マクロライドであり、２個の二重結合を有する（チロノリド）および５−ヒドロキシル基に結合したジサッカライドに加えて第三のサッカライド置換基（β−Ｄ−ミシノース）ベータ−Ｄ−ミコシンを有する、高度に置換されたアグリコンを有する。ジサッカライドからのミカロースの加水分解により、デスミカロシル−チロシン（デスミコシン）を得た。
【００７８】
デスミコシンにおける修飾の潜在的な位置：
【化３４】
2008532927.tif 000036
【００７９】
例えば、１６員環マクロライドハイブリッドは、Ｃ−２０アルデヒド基の還元的アミノ化により調製できる。
【００８０】
【化３５】
2008532927.tif 000037
【化３６】
2008532927.tif 000038
【００８１】
この反応は、１７員アザライド、例えば、８ａ−アザ−ホモデスミコシンおよびその誘導体（例えば、ジおよびテトラヒドロ誘導体）にも用いることができる。
【００８２】
１６員環マクロライド誘導化における他の可能性は、エポキシ化による二重結合の変換、およびエポキシ基の適当な反応物質（例えば、ジアミン）での開裂であり、反応物質マクロライドサブユニット（Ｍ−ＣＨ２−ＮＨ−Ｋ−ＮＨ２）を得る。
【００８３】
９位のケトンもヒドロキシルアミン塩酸塩により修飾することができ、対応するオキシムが得られ、次に還元されてアミンが得られる。
【００８４】
本発明のさらなる態様は、炎症の軽減、および望ましくない炎症性免疫応答により特徴づけられるか、または関連する炎症性疾患、障害および状態、特にＴＮＦ−αおよびＩＬ−１の過度の分泌により誘発されるか、または関連するすべての疾患の治療における式Ｉの化合物の使用に関する。
【００８５】
本発明の組成物に関連して用いられる「医薬上許容される」なる語句は、分子的実体およびかかる組成物の他の成分であって、生理学的に許容性であり、典型的には哺乳動物（例えば、ヒト）に投与された場合に有毒な反応をもたらさないものを意味する。好ましくは、本明細書において用いられるように、「医薬上許容される」なる用語は、連邦または州政府の管理機関により認可されているか、または米国薬局方または他の一般に認知された薬局方において、哺乳動物、さらに詳細にはヒトにおける使用について記載されていることを意味する。
【００８６】
一般的および好ましい有効量の化合物、その医薬的な塩、その溶媒和物、またはそのプロドラッグを以下の表に示す。
【表１】
2008532927.tif 000039
【００８７】
さらに、本発明は、有効量の本発明の化合物、ならびに医薬上許容される賦形剤、例えば、担体または希釈剤を含有する医薬組成物に関する。
【００８８】
本発明の化合物の有効性は、炎症または抗炎症効果を評価するための任意の方法により評価できる。この目的のために、制限なく、対照超音波を超微粒気泡の注入と併せて使用すること、炎症性サイトカイン（例えば、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ２、およびＩＬ−５）の測定、活性化免疫系細胞の測定並びに観察（浮腫の軽減、紅斑の減少、掻痒または灼熱感の軽減、体温の低下、罹患器官の機能の改善）をならびに以下に記載される任意のものをはじめとする多くの公知の方法がある。
【００８９】
医薬組成物
さらに、本発明は有効量の本発明の化合物、並びに医薬上許容される賦形剤、例えば、担体または希釈剤を含有する医薬組成物に関する。
【００９０】
本発明の方法における使用に関して、式Ｉの化合物をバルク物質として投与することが可能であるが、例えば、医薬処方中活性成分を提供するのが好ましく、ここにおいて、例えば、薬剤は、投与経路および標準的調剤実施例に関して選択された医薬上許容される担体との混合物である。
【００９１】
本発明の化合物の対応する製剤は、予防（制限なく、前述の「治療」の定義に関連して論議し、定義された１以上の臨床または亜臨床的症状の再発の予防、遅延または阻害を包含する）、ならびにいくつかの疾患および病的炎症状態、例えば：慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、炎症性鼻疾患、例えば、アレルギー性鼻炎、鼻ポリープ、消化管疾患、例えば、クローン病、結腸炎、腸炎、潰瘍性大腸炎、皮膚炎症、例えば、湿疹、乾癬、アレルギー性皮膚炎、神経皮膚炎、掻痒症、結膜炎および関節リウマチの治療において用いることができる。
【００９２】
「担体」なる用語は、活性化合物が一緒に投与される希釈剤、賦形剤、および／またはビヒクルをさす。本発明の医薬組成物は、１より多い担体の組み合わせを含有することができる。このような医薬担体は、無菌液体、例えば、水、塩溶液、水性デキストロース溶液、水性グリセロール溶液、および、例えば、石油、動物、植物または合成起源のもの、たとえば、ピーナッツ油、大豆油、鉱物油、ゴマ油などをはじめとする油であってよい。水または水溶液、塩溶液および水性デキストロースおよびグリセロール溶液が担体として、特に注射溶液に好ましく用いられる。好適な医薬担体は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」Ｅ．Ｗ．  Ｍａｒｔｉｎ著、第１８版に記載されている。医薬担体の選択は、意図される投与経路および標準的調剤実施例に関して選択することができる。医薬組成物は、担体に加えて、任意の好適なバインダー、潤滑剤、懸濁化剤、コーティング剤、および／または可溶化剤を含むことができる。
【００９３】
「医薬上許容される賦形剤」とは、一般に安全で、非毒性であり、生物学的にも、他の方法でも望ましくないことはない医薬組成物の調製において有用な賦形剤を意味し、獣医学的用途ならびに人間の医薬用途に許容される賦形剤を包含する。本出願において用いられるように、「医薬上許容される賦形剤」は、１および１以上のかかる賦形剤を包含する。
【００９４】
本発明に従って使用される医薬組成物は、経口、非経口、経皮、吸入、舌下、局所、移植、経鼻、または経腸投与（または他の粘膜投与）される、懸濁液、カプセルまたは錠剤であって、１以上の医薬上許容される担体または賦形剤を用いて通常通り処方できる形態であり得る。
【００９５】
異なる送達経路に応じて、異なる組成物／処方要件が存在し得る。すべての化合物が同じ投与経路により投与される必要があるとは限らないと理解される。同様に、組成物が１より多い活性成分を含むならば、これらの成分は同じかまたは異なる経路により投与できる。一例として、本発明の医薬組成物は、ミニポンプの使用によるか、または粘膜経路により、例えば、鼻スプレーまたは吸入用エアゾルまたは摂取可能な溶液として、あるいは組成物が注射可能な形態により、例えば静脈内、筋肉内または皮下経路により送達されるために処方される非経口により送達されるために処方できる。別法として、処方は複数の経路により送達されるために設計することができる。
【００９６】
本発明はさらに、治療的に有効な量の式Ｉの化合物または医薬上許容されるビヒクルと混合された塩の１つを含有する医薬処方に関する。本発明の医薬処方は、経口、粘膜および／または非経口投与に適した液体、例えば、滴剤、シロップ、溶液、すぐに使用できる注射溶液であるか、または凍結乾燥製品の希釈により調製されるが、好ましくは固体または半固体、例えば、錠剤、カプセル、顆粒剤、散剤、ペレット、ペッサリー、坐剤、クリーム、軟膏（ｓａｌｖｅ）、ジェル、軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）；あるいは溶液、懸濁液、乳液、または経皮経路または吸入による投与に適した他の形態であってよい。
【００９７】
本発明の化合物は、即時、遅延型、修飾、持続型、パルス型、または制御放出用途のために投与できる。
【００９８】
化合物は、器官または組織において局在化した炎症、例えば、クローン病の治療用処方に組み入れることもでき、ここにおいて、これは経口または経直腸投与できる。経口投与用処方は、炎症の部位での化合物のバイオアベイラビリティーを可能にする賦形剤を組み入れることができる。これは、腸および遅延放出型処方の異なる組み合わせにより達成できる。式Ｉの化合物は、当該分野において周知のように、好適な処方を使用できる浣腸の形態において適用されるならば、クローン病および腸炎の治療において用いることもできる。
【００９９】
幾つかの実施態様において、経口組成物は、持続型、遅延型または位置決定放出型（例えば、腸、特に結腸放出）錠剤またはカプセルである。この放出特性は、制限なく、胃内の条件に耐性であるが、病巣または炎症部位が特定されている結腸またはＧＩ管の他の部分において内容物を放出するコーティングの使用により達成できる。あるいは、単に崩壊を遅らせるコーティングにより遅延放出を達成できる。あるいは１個または複数の適当なコーティングおよび他の賦形剤の選択により、２つの（遅延型および位置決定型放出）特性を一つの処方中に組み合わせることができる。このような処方は、本発明のさらなる特徴を構成する。
【０１００】
経口投与用処方は、腸における炎症部位での化合物のバイオアベイラビリティーを可能にするために設計できる。これは、遅延放出型処方の異なる組み合わせにより達成できる。式Ｉの化合物は、これに対して好適な処方を使用できる浣腸の形態で化合物が適用されるならば、クローン病および腸炎の治療においても用いることができる。
遅延型または位置決定型放出および／または腸溶コーティングされた経口処方に好適な組成物は、耐水性、ｐＨ感受性であり、腸液により消化または乳化されるか、または吸湿した場合に、遅いが一定の速度で剥がれ落ちる物質でフィルムコーティングされた錠剤処方を包含する。適当なコーティング材料は、これに限定されないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸とそのエステルのポリマー、およびその組み合わせを包含する。可塑剤、例えば、これに限定されないが、ポリエチレングリコール、ジブチルフタレート、トリアセチンおよびヒマシ油を用いることができる。フィルムを着色するために顔料も用いることができる。坐剤は、担体、例えば、カカオ脂、坐剤基剤、例えばＳｕｐｐｏｃｉｒｅ  Ｃ、およびＳｕｐｐｏｃｉｒｅ  ＮＡ５０（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓe  Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ  ＧｍｂＨ、Ｄ−Ｗｅｉｌ  ａｍ  Ｒｈｅｉｎ、Ｇｅｒｍａｎｙにより供給される）および水素化ヤシ油およびパーム核油（Ｃ８−Ｃ１８トリグリセリド）のエステル交換反応、グリセロールおよび特別な脂肪酸、またはポリグリコシル化グリセリド、およびｗｈｉｔｅｐｓｏｌ（水素化植物油誘導体と添加剤）のエステル化により得られる他のＳｕｐｐｏｃｉｒｅ型賦形剤を用いることにより調製される。浣腸は、本発明の適当な活性化合物および溶媒または懸濁液用賦形剤を用いることにより処方される。懸濁剤は、微粉化合物、ならびに懸濁液安定化剤、増粘剤および乳化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースおよびその塩、ポリアクリル酸およびその塩、カルボキシビニルポリマーおよびその塩、アルギン酸およびその塩、プロピレングリコールアルギネート、キトサン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、Ｎ−ビニルアセトアミドポリマー、ポリビニルメタクリレート、ポリエチレングリコール、プルロニック、ゼラチン、メチルビニルエーテル−無水マレイン酸コポリマー、可溶性デンプン、プルランならびにメチルアクリレートと２−エチルヘキシルアクリレートのコポリマー、レシチン、レシチン誘導体、プロピレングリコール脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、およびプルロニックおよびｐＨ範囲６．５〜８の適当な緩衝系を含有する適当なビヒクルを用いることにより製造される。保存料、マスキング剤の使用が好適である。微粉化粒子の平均直径は、１から２０マイクロメートルの間であるか、または１マイクロメートル未満である。化合物はその水溶性塩形態を用いることにより処方中に組み入れることもできる。
【０１０１】
別法として、物質を錠剤のマトリックス、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロースまたはアクリルおよびメタクリル酸エステルのポリマー中に組み入れることができる。これらの後者の物質も圧縮コーティングにより錠剤に適用することができる。
【０１０２】
医薬組成物は、治療的に有効な量の活性物質を、投与方法に応じて異なる形態を有し得る医薬上許容される担体と混合することにより調製できる。医薬組成物は、通常の医薬賦形剤および調製法を用いることにより調製できる。経口投与用形態はカプセル、散剤または錠剤であってよく、ここで、通常の固体ビヒクル、例えば、ラクトース、デンプン、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、マンニトール、ならびに通常の液体経口賦形剤、例えばこれに限定されないが、エタノール、グリセロール、および水を添加することができる。すべての賦形剤を崩壊剤、溶媒、造粒剤、湿潤剤およびバインダーと混合することができる。経口組成物の調製に固体担体（例えば、デンプン、糖、カオリン、バインダー崩壊剤など）が用いられる場合、製剤は制限なく散剤、顆粒またはコーティングされた粒子を含有するカプセル、錠剤、ハードゼラチンカプセル、または顆粒剤の形態であり、固体担体の量は変化し得る（１ｍｇから１ｇの間）。錠剤およびカプセルが好ましい経口組成物形態である。
【０１０３】
本発明の化合物を含有する医薬組成物は、意図される投与方法に好適な任意の形態、例えば、溶液、懸濁液、または乳液であってよい。液体担体が典型的に溶液、懸濁液、および乳液の調製において用いられる。本発明の実施において用いることが想定される液体担体は、例えば、水、塩溶液、医薬上許容される有機溶媒、医薬上許容される油脂など、ならびにその２以上の混合物を包含する。液体担体は、他の好適な医薬上許容される添加剤、例えば、可溶化剤、乳化剤、栄養素、緩衝剤、保存料、懸濁化剤、増粘剤、粘度調節剤、安定剤などを含有することができる。好適な有機溶媒としては、例えば、一価アルコール、例えば、エタノール、および多価アルコール、例えば、グリコールが挙げられる。好適な油としては、大豆油、ココナツ油、オリーブ油、ベニバナ油、綿実油などが挙げられる。非経口投与に関して、担体は油性エステル、例えば、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルなどであってもよい。本発明の組成物は、マイクロ粒子、マイクロカプセル、リポソーム封入物、ならびにその任意の２以上の組み合わせであってもよい。
【０１０４】
本発明において有用な経口組成物の医薬上許容される崩壊剤の例としては、これに限定されないが、デンプン、α化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、微結晶セルロース、アルギネート、樹脂、界面活性剤、発泡性組成物、水性珪酸アルミニウムおよび架橋ポリビニルピロリドンが挙げられる。
【０１０５】
本発明において有用な経口組成物の医薬上許容されるバインダーの例としては、これらに限定されないが、アカシア；セルロース誘導体、例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロース；ゼラチン、グルコース、デキストロース、キシリトール、ポリメタクリレート、ポリビニルピロリドン、ソルビトール、デンプン、α化デンプン、トラガカント、キサンタン樹脂、アルギネート、マグネシウム−アルミニウム珪酸塩、ポリエチレングリコールまたはベントナイトが挙げられる。
【０１０６】
経口組成物の医薬上許容されるフィラーの例としては、これに限定されないが、ラクトース、アンヒドロラクトース、ラクトース一水和物、シュークロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン、セルロース（特に微結晶セルロース）、ジヒドロ−またはアンヒドロ−リン酸カルシウム、炭酸カルシウムおよび硫酸カルシウムが挙げられる。
【０１０７】
本発明の組成物において有用な医薬上許容される潤滑剤の例としては、これに限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、エチレンオキシドのポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、オレイン酸ナトリウムナトリウムステアリルフマレート、およびコロイド状二酸化珪素が挙げられる。
【０１０８】
経口組成物の好適な医薬上許容される着臭剤の例としては、これに限定されないが、合成アロマおよび天然芳香油、例えば、油、花、果実の抽出物（例えば、バナナ、リンゴ、スミノミザクラ、モモ）およびその組み合わせ、および類似のアロマが挙げられる。その用途は、多くの因子に依存し、最も重要なのは、医薬組成物を摂取する集団の感覚許容性である。
【０１０９】
経口組成物の適当な医薬上許容される色素の例としては、これらに限定されないが、合成および天然色素、例えば、二酸化チタン、ベータカロテンおよびグレープフルーツピールの抽出物が挙げられる。
【０１１０】
経口組成物の医薬上許容される甘味料の好適な例としては、これに限定されないが、アスパルテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム、シクラミン酸ナトリウム、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、ラクトースおよびシュークロースが挙げられる。
【０１１１】
医薬上許容される緩衝剤の好適な例としては、これに限定されないが、クエン酸、クエン酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、酸化マグネシウム、炭酸カルシウムおよび水酸化マグネシウムが挙げられる。
【０１１２】
医薬上許容される界面活性剤の好適な例としては、これに限定されないが、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベートが挙げられる。
【０１１３】
医薬上許容される保存料の好適な例としては、これに限定されないが、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、溶媒、例えば、エタノール、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、クロロブタノール、第四アンモニウム塩、およびパラベン（例えば、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベンなど）が挙げられる。
【０１１４】
医薬上許容される安定剤および酸化防止剤の好適な例としては、これに限定されないが、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、チオ尿素、トコフェロールおよびブチルヒドロキシアニソールが挙げられる。
【０１１５】
本発明の化合物は、例えば、坐剤、例えば、ヒトまたは獣医学的医薬において使用するための通常の坐剤用基剤を含有するものとして、またはペッサリー、例えば、通常のペッサリー用基剤を含有するものとして処方することができる。
【０１１６】
経皮または粘膜外部投与に関して、式Ｉの化合物は、軟膏またはクリーム、ゲルまたはローションの形態において調製することができる。軟膏、クリームおよびゲルは、水または油性基剤を用い、適当な乳化剤またはゲル化剤を添加して処方できる。本発明の処方は、呼吸器吸入剤として特に重要であり、ここで式Ｉの化合物は、圧力下でエアゾルの形態において送達される。ほとんどの粒子について５μｍ以下のマイクロ粒子サイズを達成するために、例えばラクトース、グルコース、高級脂肪酸、ジオクチルスルホコハク酸のナトリウム塩、または最も好ましくはカルボキシメチルセルロース中で均質化した後、式Ｉの化合物を微粉化することが好ましい。吸入処方に関して、活性物質を分配するために、エアゾルを気体または液体プロペラントと混合することができる。吸入剤またはアトマイザーまたはネブライザーを用いることができる。このような装置は公知である。例えば、Ｎｅｗｍａｎら、Ｔｈｏｒａｘ、１９８５、４０：６１−６７６  Ｂｅｒｅｎｂｅｒｇ、Ｍ．、Ｊ．  Ａｓｔｈｍａ  ＵＳＡ、  １９８５、２２：８７−９２参照。バードネブライザーも用いることができる。例えば、米国特許第６，４０２，７３３号；第６，２７３，０８６号；および第６，２２８，３４６号参照。
【０１１７】
皮膚への局所適用に関して、本発明の薬剤は、例えば、１以上の次の物質との混合物中に懸濁または溶解させた活性化合物を含有する適当な軟膏として処方できる：鉱油、流動ワセリン、白色ペトロラタム、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、ソルビタンモノオレエート、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水。このような組成物は他の医薬上許容される賦形剤、例えば、ポリマー、油、液体担体、界面活性剤、緩衝剤、保存料、安定剤、酸化防止剤、保湿剤、皮膚軟化剤、着色剤、および着臭剤も含有することができる。
【０１１８】
このような局所組成物に好適な医薬上許容されるポリマーの例としては、これに限定されないが、アクリルポリマー；セルロース誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロース；天然ポリマー、例えば、アルギネート、トラガカント、ペクチン、キサンタンおよびキトサンが挙げられる。
【０１１９】
指摘されるように、本発明の化合物は、鼻内または吸入により投与することができ、乾燥粉末吸入器または加圧容器、ポンプ、スプレーまたはネブライザーからのエアゾルスプレーの形態で、好適なプロペラント、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ヒドロフルオロアルカン、例えば、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ  １３４ＡＴ””）または１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ  ２２７ＥＡ）、二酸化炭素または他の好適なガスを用いて投与することができる。加圧エアゾルの場合、投与単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することにより決定できる。加圧容器、ポンプ、スプレーまたはネブライザーは、例えば、エタノールおよびプロペラントの混合物を溶媒として用いて、活性化合物の溶液または懸濁液を含有することができ、これはさらに潤滑剤、例えば、ソルビタントリオレエートを含有することができる。
【０１２０】
吸入器において用いられるカプセルおよびカートリッジ（例えば、ゼラチンから製造）は、化合物および好適な粉末ベース、例えば、ラクトースまたはデンプンの粉末ミックスを含有するように処方できる。
【０１２１】
吸入による局所投与に関して、本発明の化合物はネブライザーによるヒトまたは獣医学的医薬における使用のために送達することができる。
【０１２２】
本発明の医薬組成物は０．０１〜９９％（重量／体積）の活性物質を含有することができる。
【０１２３】
投与は１日１回、１日２回、またはさらに頻繁に行うことができ、疾患または障害の維持相の間に減少させることができ、例えば、毎日または１日２回のかわりに１または２日おきに１回にすることができる。用量および投与頻度は臨床症状に依存し、これは緩解期の管理を確認し、当業者に公知の急性期の少なくとも１、さらに好ましくは１より多い臨床症状が減少するか、または存在しない。
【０１２４】
本発明の化合物の治療効果は、インビトロおよびインビボ実験において、例えば次のようにして決定された。
【０１２５】
生物学的実施例において分析されたサイトカインは、多量で発現された場合、炎症のマーカーであり、細胞増殖、および肺好酸球増加の場合、これらの免疫細胞の挙動もその活性化、したがって  炎症のマーカーである。従って、炎症性サイトカイン発現（すなわち、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−２、およびＩＬ−５）の減少または細胞増殖、脱顆粒または好中球、好酸球蓄積における分泌および減少は化合物の抗炎症活性の尺度である。肺好中球は特にＣＯＰＤおよび肺好酸球増加症のモデルとして、喘息のモデルとしての働きをする。プロスタグランジンおよびロイコトリエン（ならびに５−Ｌｏｘ）も有効な炎症メディエーターであり、前者はシクロオキシゲナーゼ２経路において産生され、後者はリポオキシゲナーゼ経路において産生される。
【０１２６】
５−Ｌｏｘ阻害分析
ＲＢＬ−２Ｈ３細胞系（ＡＴＣＣ  ２２５６）を１０％ＦＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で補足されたＤＭＥＭ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中、５％ＣＯ２、９０％湿度の雰囲気中、３７℃で成長させる。細胞をトリプシン化し、新鮮なＤＭＥＭ培地で洗浄し、１ｘ１０５細胞／ミリリットルに調節する。５００μＬ／ウェルの細胞懸濁液を２４穴プレート（Ｆａｌｃｏｎ）に移し、本明細書において記載されている培養条件で一夜成長させる。試験化合物の１０  ｍＭ溶液をＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）中で調製し、フェノールレッドを含まないＤＭＥＭ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中に操作濃度で溶解させる。細胞を含有するウェル中に試験化合物の希釈物を導入し、一方、対照サンプルについては、フェノールレッドを含まないＤＭＥＭ培地のみを使用する。細胞および添加剤を３０分間インキュベートする。Ｃａｌｃｉｍｙｃｉｎ  Ａ２３１８７（Ｓｉｇｍａ）を最終濃度２５０  ｎＭになるように添加し、４５分間インキュベートした。１０μＬの細胞上清を使用して、ＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ）を用いてロイコトリエンＢ４レベルを決定した。５−１０Ｘの刺激剤であるロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４）の合計濃度をサンプル中で計算し、合計阻害を式：
％阻害＝（１−ＬＴＢ４サンプル濃度／ＬＴＢ４正の対照濃度）＊１００
を用いて計算した。
【０１２７】
１０μＭ濃度またはそれより低い濃度でのロイコトリエンＢ４阻害のＩＣ５０値はカットオフ値であり、これは好ましいインビトロ阻害剤を決定するために使用された。ジロイトンを比較のための標準として使用し、化合物はジロイトン以下のＩＣ５０値を有するのが好ましい。すなわち、ＩＣ５０濃度は１０μｍ以下でなければならない。化合物１、２、４、５、２８、３１、３２、３５、３８、４０、４３、４４が最も有効な化合物に含まれ、５μｍより低いＩＣ５０値を有する。
【０１２８】
インビトロでのヒト抹消血の単各細胞におけるＴＮＦ−αおよびＩＬ−１β分泌の測定
Ｆｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅ（Ａｍｅｒｓｈａｍ−Ｐｈａｒｍａｃｉａ）上でＰＭＢＣを分離した後にヘパリン化全血から末梢血単各細胞（ＰＭＢＣ）を得た。ＴＮＦ−αを測定するために、３．５−５ｘ１０４細胞を２００μＬの合計体積中、１８〜２４時間の期間、マイクロタイター平底プレート（９６ウェル、Ｆａｌｃｏｎ）上、１０％の熱不活性化ヒトＡＢ血清（Ｃｒｏａｔｉａｎ  Ｃｅｎｔｒｅ  Ｆｏｒ  Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、Ｚａｇｒｅｂ）、１００単位／ｍＬのペニシリン、１００  ｍｇ／ｍＬのストレプトマイシンおよび２０  ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で補足されたＲＰＭＩ  １６４０培地中で培養した。細胞を３７℃で、５％  ＣＯ２および９０％湿度の雰囲気中でインキュベートした。負の対照中の細胞を培地（ＮＣ）中でのみ培養し、一方、１μｇ／ｍＬのリポ多糖を添加することにより、正の対照中のＴＮＦ−αの分泌を刺激した（ＬＰＳ、Ｅ．  ｃｏｌｉ  ｓｅｒｏｔｙｐｅ  ０１１１：Ｂ４、Ｓｉｇｍａ）（ＰＣ）。試験物質のＴＮＦ−α分泌に対する影響を、ＬＰＳ（ＴＳ）で刺激された細胞培養物にこれらを添加した後に試験した。細胞上清中のＴＮＦ−αレベルを製造業者（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）の提案に従ってＥＬＩＳＡにより決定した。試験感度は、＜３ｐｇ／ｍＬ  ＴＮＦ−αであった。ＩＬ−１βの測定は、１ｘ１０５細胞／ウェルおよび０．１  ｎｇ／ｍＬのＬＰＳを使用する以外はＴＮＦ−α測定について記載したように行った。ＩＬ−１βをＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）により測定した。ＴＮＦ−αまたはＩＬ−１β産生の阻害（％）を次式により計算した：
％阻害＝［１−（ＴＳ−ＮＣ）／（ＰＣ−ＮＣ）］ｘ  １００。
【０１２９】
ＩＣ５０値は、ＴＮＦ−α産生の５０％が阻害される物質の濃度として定義された。２０μＭ以下の濃度においてＩＣ５０を示す化合物は活性であると見なされた。グラフパッドプリズムソフトウェアを用いてＩＣ５０を計算した。
【０１３０】
この分析において、最も活性な化合物は３、５、７、９、１０、１１、１２、１３、１５、１７、２０、２３、２４、２７、２９、３０、３４、３５、３８、４２、４３、４５、４８であり、ＩＣ５０値は３μｍより低かった。
【０１３１】
ＲＡＷ  ２６４．７細胞によるＴＮＦ−α分泌の測定
細胞をＤＭＥＭ培地中１０％ウシ胎仔血（ＦＢＳ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）中、３７℃で、５％ＣＯ２および９０％湿度の雰囲気中で成長させた。２０  ０００細胞／ウェルを９６穴プレート（Ｆａｌｃｏｎ）中にプレートした。負の対照中の細胞を培地（ＮＣ）中のみで培養し、一方、５００  ｐｇ／ｍＬリポ多糖（ＬＰＳ、ｉ−・コリ血清型０１１１：Ｂ４、Ｓｉｇｍａ）（ＰＣ）を添加することにより、正の対照中のＴＮＦ−αの分泌を刺激した。試験物質のＴＮＦ−α分泌に対する影響を、ＬＰＳ（ＴＳ）で刺激された細胞培養物にこれらを添加した後に評価した。細胞上清中のＴＮＦ−αレベルを製造業者（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ）の示唆に従ってＥＬＩＳＡにより決定した。ＴＮＦ−α産生の阻害（％）を次式により計算した：
％阻害＝［１−（ＴＳ−ＮＣ）／（ＰＣ−ＮＣ）］ｘ１００。
【０１３２】
ＩＣ５０値は、ＴＮＦ−α産生の５０％が阻害される物質の濃度として定義された。１０μＭまたはそれ以下の濃度でＩＣ５０を示す化合物は活性であると見なされた。
【０１３３】
ヒトプロスタグランジン−Ｈシンターゼ−１（ｈＰＧＨ−１）およびヒトプロスタグランジン−Ｈシンターゼ−２（ｈＰＧＨ−２）阻害検定
ｈＰＧＨ−１およびｈＰＧＨ−２をコードする遺伝子を、ヒト胎盤ｃＤＮＡライブラリー（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）からの白金ｐｆｘ  ＤＮＡポリメラーゼ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いてＰＣＲで増幅させた。ｈＰＧＨ−１について用いられるプライマー配列は次の通りであり：  ５’  ＡＴＡＴＡＡＧＣＴＴＧＣＧＣＣＡＴＧＡＧＣＣＧＧＡＧＴＣＴＴＣ  ３および５’  ＡＴＡＴＧＧＡＴＣＣＴＣＡＧＡＧＣＴＣＴＧＴＧＧＡＴＧＧＴＣＧＣ  ３’；ｈＰＧＨ−２については次の通りである：５’  ＡＴＡＴＡＡＧＣＴＴＧＣＴＧＣＧＡＴＧＣＴＣＧＣＣＣＧＣ    ３’および５’  ＡＴＡＴＧＧＡＴＣＣＣＴＡＣＡＧＴＴＣＡＧＴＴＣＡＧＴＣＧＡＡＣＧＴＴＣ  ３。ＰＣＲ産物をｐｃＤＮＡ３．１  Ｈｙｇｒｏ（＋）プラスミド（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）のＨｉｎｄＩＩＩおよびＢａｍＨＩ制限部位中にクローンし、配列を配列決定により確認した。
【０１３４】
ＣＯＳ−７細胞（ＡＴＣＣ）をトランスフェクトし、ＤＭＥＭ培地中１０％ウシ胎仔血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｎｏｌｏｇｉｅｓ）中、３７℃、５％  ＣＯ２および９０％湿度の雰囲気中で、２４穴プレート（Ｆａｌｃｏｎ）中、完全密濃度まで成長させた。１μｇプラスミドＤＮＡ（ＰＧＨ−１またはＰＧＨ−２遺伝子を含有するｐｃＤＮＡ  Ｈｙｇｒｏ  ３．１（＋）、または負の対照サンプルについてはｐｃＤＮＡ  Ｈｙｇｒｏ  ３．１（＋））を１．５μｌのＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）と製造業者のアドバイスに従って組み合わせた。トランスフェクションの２４〜４８時間後、ＤＭＥＭ中試験化合物を細胞に、培地を除去することなく添加し、４０分後、アラキドン酸（Ｓｉｇｍａ）を添加して、最終２０μＭ濃度にした。３０分後、上清を除去し、ＰＧＥ−２検定キット（Ｃａｙｍａｎ）を用い、製造業者の指示に従って、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ−２）を測定した。ＰＧＥ−２の産生は負の対照においては検出されなかった。
【０１３５】
％阻害は次式に従って計算された：
％阻害＝（１−サンプルＰＧＥ−２濃度／正の対照ＰＧＥ−２濃度）＊１００。
化合物１５は１０μｍより低いＩＣ５０値でＣＯＸ−２を阻害する。
化合物は、少なくとも１の阻害機能（すなわち、阻害ＰＧＥ−２）において正の対照よりも優れているならば、活性であると見なされる。
【０１３６】
マウスにおけるＬＰＳにより誘発されるＴＮＦ−αの過度の分泌のインビボモデル
マウスにおいてＴＮＦ−α分泌をすでに記載された方法に従って誘発させた（Ｂａｄｇｅｒ  Ａ．  Ｍ．  Ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃ．  ａｎｄ  Ｅｎｖ．  Ｔｈｅｒａｐ．  ２７９  １９９６  １４５３−１４６１）。試験において、８〜１２週令のオスＢＡＬＢ／ｃマウスを６〜１０匹のグループにおいて使用した。動物を溶媒のみでＬＰＳで刺激せずに（負の対照）、あるいは溶媒と、ＬＰＳで刺激して（正の対照）ｐ．ｏ．処理するか、またはＬＰＳ（Ｅ．  ｃｏｌｉ  血清型０１１１：Ｂ４、Ｓｉｇｍａ）でのｉ．ｐ．処理の３０分前に物質の溶液で２５μｇ／動物の用量で処理した。２時間後、Ｒｏｕｍｐｕｎ（Ｂａｙｅｒ）およびＫｅｔａｎｅｓｔ（Ｐａｒｋ−Ｄａｖｉｓ）のｉ．ｐ．注射により動物を安楽死させた。各動物からの血液サンプルを「ｖａｃｕｔａｎｅｒ」管（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）中に集め、製造業者の指示に従い、血漿を分離した。血漿中のＴＮＦ−αレベルをＥＬＩＳＡ（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）により製造業者により指示された方法に従って決定した。試験感度は、＜３  ｐｇ／ｍＬ  ＴＮＦ−αであった。ＴＮＦ−α産生の阻害（％）を次式により計算した：
％阻害＝［１−（ＴＳ−ＮＣ）／（ＰＣ−ＮＣ）］＊１００
３０％またはそれ以上のＴＮＦ−α産生の阻害を１０ｍｇ／ｋｇの用量で示す化合物は活性であると見なされた。
【０１３７】
鎮痛作用についてのライジング試験
この試験において、刺激物質（通常、酢酸）をマウスの腹腔中に注射することにより痛覚を誘発する。動物は特徴的な身もだえ（ｗｒｉｔｈｉｎｇ：試験の名称になった）で反応する（Ｃｏｌｌｉｅｒ  Ｈ．  Ｏ．  Ｊ．ら、Ｐｈａｒｍａｃ．  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  １９６８、３２、２９５−３１０；Ｆｕｋａｗａ  Ｋ．ら、Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｍｅｔｈ．、１９８０、４、２５１−２５９；Ｓｃｈｗｅｉｚｅｒ  Ａ．ら、  Ａｇｅｎｔｓ  Ａｃｔｉｏｎｓ、１９８８、２３、２９−３１）。この試験は、本発明の化合物の鎮痛効果の決定に適している。
【０１３８】
８〜１２週齢のオスＢＡＬＢ−／ｃマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ、イタリア）を使用した。メチルセルロースを対照群に、酢酸を０．６％の濃度でｉ．ｐ．投与する３０分前にｐ．ｏ．投与し、一方、試験群には、標準（アセチルサリチル酸）またはメチルセルロース中試験物質を、０．６％酢酸（ｖｏｌｕｍｅ  ０．１  ｍＬ／１０  ｇ）のｉ．ｐ．投与の３０分前にｐ．ｏ．投与した。マウスをそれぞれガラス漏斗の下に置き、２０分間での各動物の身もだえの回数を記録した。身もだえの阻害（％）を次式に従って計算した：
％阻害＝（対照群における身もだえの回数の平均値−試験群における身もだえの回数）／対照群における身もだえの回数ｘ１００。
サリチル酸と同じかまたはより良好な鎮痛作用を示す試験化合物は活性であると見なされた。
【０１３９】
マウスにおいてＬＰＳにより誘発されたショックのインビボモデル
８〜１２週齢のオスＢＡＬＢ／ｃマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ、イタリア）を使用した。セラチア・マルセッセンス（Ｓｅｒｒａｔｉｅ  ｍａｒｃｅｓｓａｎｓ）（Ｓｉｇｍａ、Ｌ−６１３６）から単離されたＬＰＳを無菌塩溶液で希釈した。第１回のＬＰＳ注射を４μｇ／マウスの用量で皮内投与した。１８〜２４時間後、ＬＰＳを２００μｇ／マウスの用量でｉ．ｖ．投与した。対照群に、前記方法で２回ＬＰＳ注射を投与した。試験群に、各ＬＰＳ投与の半時間前に物質をｐ．ｏ．投与した。２４時間後の生存率を観察した。
４０％またはそれ以上の生存率を３０ｍｇ／ｋｇの用量でもたらす化合物は活性であると見なされた。
【０１４０】
マウスにおける肺好酸球増加症のモデル
体重２０〜２５ｇのオスＢａｌｂ／Ｃマウスをランダムにグループに分け、０日および１４日にオボアルブミン（ＯＶＡ、Ｓｉｇｍａ）をｉ．ｐ．注射することにより感作させた。１２日に、ＯＶＡ（正の対照または試験群）またはＰＢＳ（負の対照）のｉ．ｎ．（鼻内）適用によりマウスを攻撃試験に付した。ＯＶＡのｉ．ｎ．投与の４８時間後に、動物を麻酔し、肺を１ｍＬのＰＢＳでリンスした。細胞をＣｙｔｏｓｐｉｎ  ３  ｃｙｔｏｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ（Ｓｈａｎｄｏｎ）で分離した。細胞をＤｉｆｆ−Ｑｕｉｃｋ（Ｄａｄｅ）中で染色し、好酸球のパーセンテージを少なくとも１００細胞の鑑別計算により決定した。
【０１４１】
化合物を毎日ｉ．ｎ．またはｉ．ｐ．で誘発試験の２日前から試験完了まで異なる用量で投与した。化合物をカルボキシメチルセルロース中またはラクトース溶液中のいずれかの懸濁液として投与した。
フルチカゾンおよびベクロメタゾンを比較のための標準的抗炎症物質として使用した。
化合物２１および３５は、ビヒクル処理された対照群と比較した場合、ＢＡＬ液中の相対的好酸球数の統計的に有意な抑制を示す。
化合物は、少なくとも１つの刺激物質での刺激後に、数なくとも１つの刺激機能（すなわち、好酸球数の抑制）において正の対照（すなわち、フルチカゾンまたはベクロメタゾン）よりも良好であるならば、「活性」であると見なされる。
【０１４２】
ＣＤ１マウスにおけるホルボール１２−ミリステート１３−アセテート誘発性耳浮腫
３０〜４０ｇのオスＣＤ１マウス（Ｉｆｆａ  Ｃｒｅｄｏ、フランス）をランダムにグループ分けし（ビヒクル処理試験群、デキサメタゾン処理対照群ならびに分析される化合物で処理された群において、ｎ＝８）。試験化合物、デキサメタゾン、ならびにビヒクル（Ｔｒａｎｓ−ｐｈａｓｅ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ、ベンジルアルコール１０％、アセトン４０％、およびイソプロパノール５０％を含有）（すべて、Ｋｅｍｉｋａ、クロアチアから入手）をホルボール１２−ミリステート１３−アセテート（ＰＭＡ）（Ｓｉｇｍａ、ＵＳＡ）の投与の３０分前に左耳の内部表面に局所投与した。試験化合物を５００、２５０または１００μｇ／１５μＬ／耳の１回量で投与し、デキサメタゾンを５０μｇ／１５μＬ／耳の１回量で投与した。３０分後、０．０１  ％  ＰＭＡのアセトン中エマルジョンを各動物の同じ部分に１２μＬ／耳の体積で局所投与した。処理および攻撃（刺激）の間、吸入麻酔の使用により動物を麻酔した。攻撃の６時間後、動物を１００％ＣＯ２雰囲気中で窒息により安楽死させた。耳介浮腫を評価するために、８ｍｍディスクを左および右耳介から切り出し、秤量した。未処理耳の８ｍｍディスクの重量を処理された反対の耳の重量から差し引くことにより、浮腫の程度を計算した。
【０１４３】
化合物１４は、ＣＤ１マウスにおいてＰＭＡにより誘発された耳浮腫を１００μｇ／耳の用量で統計的に有意に阻害する。
化合物は、少なくとも１つの刺激物質（例えば、ＰＭＡ）での刺激後に、正の対照（すなわち、デキサメタゾン）よりも少なくとも１つの阻害機能（すなわち、耳浮腫）において良好であるならば「活性」であると見なされる。
【０１４４】
実施例１〜５１の化合物は、少なくとも２つの調査された試験において活性を示す。しかしながら、これらの結果は、化合物の生物学的活性を示すのみであって、本発明をなんら制限しない。
【０１４５】
実施例に関する調製法
中間体
【化３７】
2008532927.tif 000040
【０１４６】
【表２】
2008532927.tif 000041
【０１４７】
９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンアミンＭＬ１およびＭＬ４を国際特許出願ＷＯ  ０２／０５５５３１  Ａ１に記載されている手順に従って調製することができる。アミンＭＬ５を国際特許出願ＷＯ  ２００４／０９４４９  Ａ１に記載されている手順に従って調製することができる。アミンＭＬ２、ＭＬ３およびＭＬ６−ＭＬ１０を国際特許出願ＷＯ  ２００４／００５３１０  Ａ２に記載されている手順に従って調製することができる。
【０１４８】
【化３８】
2008532927.tif 000042
【０１４９】
【表３−１】
2008532927.tif 000043
【表３−２】
2008532927.tif 000044
【０１５０】
中間体Ｄ１〜Ｄ１７、Ｄ２３およびＤ２４は国際特許出願ＷＯ  ０１／８７８９０  Ａ１に記載されている手順に従って調製することができる。中間体Ｄ１８−Ｄ２１は、国際特許出願  ＷＯ  ０３／０８４９６４  Ａ１に記載されている手順に従って調製することができる。中間体Ｄ２２は国際特許出願ＷＯ  ０３／０９７６４８  Ａ１に記載されている手順に従って調製することができる。
（実施例１）
【０１５１】
化合物１：（式Ｉ：Ｍ＝Ｍ１、Ｌ＝Ｌ１、Ｄ＝Ｄ１）；
アルゴン下、化合物Ｄ１（１２０  ｍｇ；６０％純度と仮定して約０．１８ミリモル）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５  ｍＬ）中懸濁液に、トリエチルアミン（０．２２８  ｍＬ；１．６４ミリモル）を添加し、透明な溶液が得られた。その後、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４９  ｍｇ；０．３６  ミリモル）、化合物ＭＬ１（１４４  ｍｇ；０．１８ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１３９  ｍｇ；０．７３ミリモル）を添加した。反応混合物を４時間室温で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラム上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ、９０：８：１）。１０７ｍｇの化合物１を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：  １１７０．７９  ［ＭＨ］＋、
ＩＲ（ＫＢｒ）  ｃｍ−１：  ３４３５、３０５８、２９７１、２９３６、２８７６、２８３１、２７８６、１７３６、１６５６、１５４６、１４５９、１４２１、１３７７、１３２７、１２５２、１１６５、１１０９、１０５３、１０１２、１０００、９５７、８９６、８６３、８３６、８０５、７６０、７３３、７０１、６３９
（実施例２）
【０１５２】
化合物２：（式Ｉ：Ｍ＝Ｍ５、Ｌ＝Ｌ１、Ｄ＝Ｄ１）；
アルゴン下、化合物Ｄ１（１２５  ｍｇ；純度７０％と仮定して約０．２２ミリモル）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５  ｍＬ）中懸濁液に、トリエチルアミン（０．２７７  ｍＬ；１．９９ミリモル）を添加し、透明溶液を得た。その後、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６０  ｍｇ；０．４４ミリモル）、化合物ＭＬ５（１０５  ｍｇ；０．２２ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１６９  ｍｇ；０．８８ミリモル）を添加した。反応混合物を４時間室温で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラム上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ、９０：９：１．５）。９０  ｍｇの化合物２を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ８５５．５４  ［ＭＨ］＋、
ＩＲ（ＫＢｒ）  ｃｍ−１：  ３４１５、３０６０、２９７１、２９３４、２８７５、１７２０、１６５５、１５４６、１４７、１４５９、１３７５、１３５２、１２５４、１１６２、１０８９、１０５２、１０３７、１００１、９７３、９５８、８９９、８５０、８０９、７６０、７３３、７０４、６７０
（実施例３）
【０１５３】
化合物３：（式Ｉ：Ｍ＝Ｍ６、Ｌ−Ｌ１、Ｄ＝Ｄ２）；
アルゴン下、化合物Ｄ２（８０  ｍｇ；０．２４ミリモル）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５  ｍＬ）中懸濁液に、トリエチルアミン（０．２９９  ｍＬ；２．１４ミリモル）を添加し、透明溶液を得た。次に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６４  ｍｇ；０．４８ミリモル）、化合物ＭＬ６（１８９  ｍｇ；０．２４ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１８３  ｍｇ；０．９５ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で７時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラム上で精製した（溶離剤：ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ、９０：８：１）。１３６  ｍｇの化合物３を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：  １１１０．２６  ［ＭＨ］＋、
ＩＲ（ＫＢｒ）  ｃｍ−１：  ３４３３、２９６９、２９３４、２８７６、１７２９、１６６４、１６１８、１５６０、１５４４、１５２８、１４５９、１３７９、１３２７、１２５６、１１７７、１１０５、１０８２、１０５５、１０１２、９９９、９６０、９０２、８６５、８４０、７９５、７６０、７３２、６６１
（実施例４）
【０１５４】
化合物４：（式Ｉ：Ｍ＝Ｍ７、Ｌ＝Ｌ２、Ｄ＝Ｄ２）；
アルゴン下、化合物Ｄ２（３５  ｍｇ；０．１０ミリモル）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５  ｍＬ）中懸濁液に、トリエチルアミン（０．１４０  ｍＬ；１ミリモル）を添加し、透明溶液を得た。次に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２７  ｍｇ；０．２ミリモル）、化合物ＭＬ７（７５  ｍｇ；０．１０ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（７６．４０  ｍｇ；０．４０ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物をシリカゲルカラム上で精製した（溶離剤：ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ、９０：９：１．５）。４３  ｍｇの化合物４を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：  １１３９．３９  ［ＭＨ］＋、
ＩＲ（ＫＢｒ）  ｃｍ−１：  ３４２４、３０６０、２９７０、２９３６、２８７６、２８３１、１７２８、１６５６、１６１８、１５６０、１５４５、１４５７、１４２１、１３７６、１３２７、１２６８、１１７８、１１０９、１０５１、９９５、９７２、８９６、８３８、７９５、７５９、７３２、６４０
（実施例５）
【０１５５】
化合物５：（式Ｉ：Ｍ＝Ｍ１、Ｌ＝Ｌ１、Ｄ＝Ｄ２）；
アルゴン下、化合物Ｄ２（８０  ｍｇ；０．２４ミリモル）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５  ｍＬ）中懸濁液に、トリエチルアミン（０．２９９  ｍＬ；２．１４ミリモル）を添加し、透明溶液を得た。その後、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６４  ｍｇ；０．４８ミリモル）、化合物ＭＬ１（１８９  ｍｇ；０．２４ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１８３  ｍｇ；０．９５ミリモル）を添加した。反応混合物を５時間室温で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラム上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ、９０：９：１．５）。１７３  ｍｇの化合物５を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：  １１１０．７９  ［ＭＨ］＋、
ＩＲ（ＫＢｒ）  ｃｍ−１：  ３４４０、３０５９、２９７１、２９３６、２８７６、２８３１、２７８６、１７２８、１６５９、１６１５、１５４８、１５３１、１４５５、１３７７、１３２７、１２６７、１１８１、１１６６、１１０９、１０５３、１０１２、９６０、８９６、８６３、８３７、８０５、７５９、７３２、７００、６７４、６４０
（実施例６）
【０１５６】
化合物６：（式Ｉ：Ｍ＝Ｍ５、Ｌ＝Ｌ１、Ｄ＝Ｄ２）；
アルゴン下、化合物Ｄ２（８０  ｍｇ；０．２４ミリモル）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５  ｍＬ）中懸濁液に、トリエチルアミン（０．２９９  ｍＬ；２．１４ミリモル）を添加し、透明溶液を得た。次に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６４  ｍｇ；０．４８ミリモル）、化合物ＭＬ５（１１３  ｍｇ；０．２４ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１８３  ｍｇ；０．９５ミリモル）を添加した。反応混合物を６時間室温で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラム上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ、９０：８：１）。１２１  ｍｇの化合物６を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ７９５．５６  ［ＭＨ］＋、
ＩＲ（ＫＢｒ）  ｃｍ−１：  ３３７６、３０６１、２９７２、２９３４、２８７５、１７１２、１６５１、１６１４、１５４９、１４５５、１４１５、１３７４、１３５０、１３３０、１２６７、１２５３、１１８１、１１３７、１０８９、１０５２、９５８、８９６、８３９、８１０、７５７、６６５
（実施例７）
【０１５７】
化合物７：（式Ｉ：Ｍ＝Ｍ１０、Ｌ＝Ｌ４、Ｄ＝Ｄ２）；
アルゴン下、化合物Ｄ２（６０  ｍｇ；０．１８ミリモル）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５  ｍＬ）中懸濁液に、トリエチルアミン（０．２３３  ｍＬ；１．６７ミリモル）を添加し、透明溶液を得た。その後、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４８  ｍｇ；０．４８ミリモル）、化合物ＭＬ１０（１４９  ｍｇ；０．１８ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１３７  ｍｇ；０．７１ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラム上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ、９０：８：１）。１３９  ｍｇの化合物７を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：  １１５３．００  ［ＭＨ］＋、
ＩＲ（ＫＢｒ）  ｃｍ−１：  ３４４４、３０５７、２９７２、２９３６、２８７５、２８３１、２７８６、１７３６、１６６０、１６２０、１５４７、１４５６、１４０３、１３７８、１３４４、１３２９、１２６８、１１６７、１１１０、１０８５、１０５３、１０１２、９５７、８９４、８６４、８３６、８０４、７５９、７３２、６９８、６３８
（実施例８）
【０１５８】
化合物８：（式Ｉ：Ｍ＝Ｍ９、Ｌ＝Ｌ１、Ｄ＝Ｄ２）；
アルゴン下、化合物Ｄ２（８０  ｍｇ；０．２４ミリモル）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５  ｍＬ）中懸濁液に、トリエチルアミン（０．２９８  ｍＬ；２．１４ミリモル）を添加し、透明溶液を得た。その後、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６４  ｍｇ；０．４８ミリモル）、化合物ＭＬ９（１８８  ｍｇ；０．２４ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１８２  ｍｇ；０．９５ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラム上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ、９０：８：１）。８２ｍｇの化合物８を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：  １１０９．６５  ［ＭＨ］＋、
ＩＲ（ＫＢｒ）  ｃｍ−１：  ３４４４、３０５５、２９７２、２９３７、２８７９、２８３２、１７３２、１６８８、１６６０、１６１６、１５２６、１４５６、１４０４、１３７８、１３４６、１３３０、１２８５、１２６７、１２４６、１１６９、１１０９、１０５４、１０１０、９６９、９６１、９３５、９０２、８９１、８６４、８３９、８０３、７５７、６９７、６６５、６３９
（実施例９）
【０１５９】
化合物９：（式Ｉ：Ｍ＝Ｍ１、Ｌ＝Ｌ１、Ｄ＝Ｄ３）；
化合物Ｄ３（１００  ｍｇ；０．３４ミリモル）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解させた。化合物ＭＬ１（２６９  ｍｇ；０．３４ミリモル）、ＮａＢＨ３ＣＮ（２１．３  ｍｇ；０．３４ミリモル）および１滴の酢酸を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物体積を減圧下で蒸発させることにより減じ、残留物をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３の５０％溶液間で抽出した。有機相をＨ２Ｏで２回、食塩水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカゲルカラム上で精製した（溶離剤：ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ、６：１：０．１）。１３  ｍｇの化合物９を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：  １０７０．３４  ［ＭＨ］＋。
（実施例１０および１１）
【０１６０】
化合物１０：（式Ｉ：Ｍ＝Ｍ１、Ｌ＝Ｌ１、Ｄ＝Ｄ４）；
化合物１１：（式Ｉ：Ｍ＝Ｍ１、Ｌ＝Ｌ１、Ｄ＝Ｄ５）；
アルゴン下、化合物Ｄ４およびＤ５の混合物（３６  ｍｇ；ＨＰＬＣ−ＭＳによると混合物中３１／５０のおよその比）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３  ｍＬ）中懸濁液に、トリエチルアミン（０．１３８  ｍＬ；０．９９ミリモル）を添加して、透明溶液を得た。その後、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３０  ｍｇ；０．２２ミリモル）、化合物ＭＬ１（８７  ｍｇ；０．１１ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（８４  ｍｇ；０．４４ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラム上で３回精製した（溶離剤：ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ、９０：９：１．５；ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ、９０：８：１およびＥｔＯＡｃ−Ｅｔ３Ｎ、９６：４）。２２  ｍｇの化合物１０および３１  ｍｇの化合物１１を得た。
化合物１０：ＭＳ（ｍ／ｚ）：  １０８４．２６  ［ＭＨ］＋、
ＩＲ（ＫＢｒ）  ｃｍ−１：  ３４４８、３０５９、２９７１、２９３５、１７２９、１６５５、１６３８、１５５１、１５２４、１４５８、１３７６、１２８４、１１６７、１１０９、１０５３、１０１２、９５８、８９６、８３４、８０４、７５９、７３２、６９５、６７０
化合物１１：ＭＳ（ｍ／ｚ）：  １０９８．２１  ［ＭＨ］＋、
ＩＲ（ＫＢｒ）  ｃｍ−１：  ３４２４、３０５８、２９７１、２９３５、１７３０、１６５５、１５６０、１５４５、１４７６、１４５９、１３７６、１２５１、１１６７、１１０９、１０５３、１０１２、９５７、８９７、８３５、８０５、７５９、７３２、６４１
（実施例１２）
【０１６１】
化合物１２：（式Ｉ：Ｍ＝Ｍ１、Ｌ＝Ｌ１、Ｄ＝Ｄ６）；
化合物５：（式Ｉ：Ｍ＝Ｍ１、Ｌ＝Ｌ１、Ｄ＝Ｄ２）；
アルゴン下、化合物Ｄ２およびＤ６の混合物（１７１  ｍｇ；ＨＰＬＣ−ＭＳによると混合物中約５１／４６の比）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０  ｍＬ）中懸濁液に、トリエチルアミン（０．６３３  ｍＬ；４．５４ミリモル）を添加し、透明溶液を得た。その後、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１３６  ｍｇ；１．０１ミリモル）、化合物ＭＬ１（３９９  ｍｇ；０．５０ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（３８７  ｍｇ；２．０２ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラム上で２回精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ、９０：９：１．５；次にＥｔＯＡｃ−Ｅｔ３Ｎ、９６：４）。１８  ｍｇの純粋な化合物１２および４３  ｍｇの化合物５を得た。
化合物１２：ＭＳ（ｍ／ｚ）：  １１１２．２９  ［ＭＨ］＋
（実施例１３）
【０１６２】
化合物１３：（式Ｉ：Ｍ＝Ｍ１、Ｌ＝Ｌ１、Ｄ＝Ｄ７）；
アルゴン下、化合物Ｄ７（１００  ｍｇ；０．２７ミリモル）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５  ｍＬ）中懸濁液に、トリエチルアミン（０．３３８  ｍＬ；２．４２ミリモル）を添加し、透明溶液を得た。その後、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７３  ｍｇ；０．５４ミリモル）、化合物ＭＬ１（２１３  ｍｇ；０．２７ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（２０７  ｍｇ；１．０８ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラム上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ、９０：９：１．５）。１８６  ｍｇの化合物１３を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：  １１４４．６２  ［ＭＨ］＋、
ＩＲ（ＫＢｒ）  ｃｍ−１：  ３４２７、３０６０、２９７１、２９３６、２８７５、２８３１、２７８６、１７２７、１６５９、１６１９、１５４９、１５３１、１４５５、１３７７、１３２７、１２６７、１２４８、１１６６、１０９５、１０５３、１０１２、９６０、８９６、８６６、８３７、８１７、７９６、７５７、６６５、６３９
（実施例１４）
【０１６３】
化合物１４：（式Ｉ：Ｍ＝Ｍ９、Ｌ＝Ｌ１、Ｄ＝Ｄ７）；
アルゴン下、化合物Ｄ７（１００  ｍｇ；０．２７ミリモル）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５  ｍＬ）中懸濁液に、トリエチルアミン（０．３３８  ｍＬ；２．４２ミリモル）を添加し、透明溶液を得た。その後、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７３  ｍｇ；０．４８ミリモル）、化合物ＭＬ９（２１３  ｍｇ；０．２７ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（２０７  ｍｇ；１．０８ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラム上で精製した（溶離剤：ＣＨＣ３−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ、９０：８：１）。３６  ｍｇの純粋な化合物１４を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：  １１４３．６０  ［ＭＨ］＋、
ＩＲ（ＫＢｒ）  ｃｍ−１：  ３４４９、３０５７、２９７１、２９３６、２８８０、２８３２、１７３３、１６８８、１６５９、１６１８、１５７５、１５４６、１５２７、１４６１、１４０２、１３７７、１３４６、１３３０、１２８５、１２６６、１２４７、１１６９、１１０８、１０５３、１００９、９６３、９３７、９０２、８９０、８６５、８３８、８１８、７９６、７５８、７２４、６９６、６６３、６３５
（実施例１５）
【０１６４】
化合物１５：（式Ｉ：Ｍ＝Ｍ６、Ｌ＝Ｌ１、Ｄ＝Ｄ７）；
アルゴン下、化合物Ｄ７（８０  ｍｇ；０．２１ミリモル）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５  ｍＬ）中懸濁液に、トリエチルアミン（０．２７１  ｍＬ；１．９４ミリモル）を添加し、透明溶液を得た。その後、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５８  ｍｇ；０．４３ミリモル）、化合物ＭＬ６（１７１  ｍｇ；０．２１ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１６５  ｍｇ；０．８６ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラム上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ、９０：８：１）。１０３  ｍｇの化合物１３を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：  １１４４．３８  ［ＭＨ］＋、
ＩＲ（ＫＢｒ）  ｃｍ−１：  ３４３２、２９７０、２９３５、２８７５、１７２６、１６５５、１６１８、１５７７、１５４７、１５２４、１４５９、１３７７、１３２４、１２６７、１１７９、１１６７、１１０７、１０５４、１０１２、９９９、９６１、８９９、８６６、８４１、８１８、７９５、７５９、６６５
（実施例１６）
【０１６５】
化合物１６：（式Ｉ：Ｍ＝Ｍ７、Ｌ＝Ｌ２、Ｄ＝Ｄ７）；
アルゴン下、化合物Ｄ７（３７  ｍｇ；０．１０ミリモル）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５  ｍＬ）中懸濁液に、トリエチルアミン（０．１４０  ｍＬ；１ミリモル）を添加し、透明溶液を得た。その後、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２７  ｍｇ；０．２ミリモル）、化合物ＭＬ７（７５  ｍｇ；０．１０ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（７６．４０  ｍｇ；０．４０ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物をシリカゲルカラム上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ、９０：９：１．５）。３８  ｍｇの化合物１６を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：  １１７３．２９  ［ＭＨ］＋、
ＩＲ（ＫＢｒ）  ｃｍ−１：  ３４３０、３０５７、２９７０、２９３５、２８７０、１７２９、１６６５、１６１９、１５６０、１５５０、１４５８、１３８０、１３２９、１２５９、１１７７、１１０８、１０７５、１０５１、１０１２、９９３、９７０、８９５、８６７、８３８、８１６、７９５、７６３、７４２、６６３、６４１
（実施例１７）
【０１６６】
化合物１７：（式Ｉ：Ｍ＝Ｍ１、Ｌ＝Ｌ１、Ｄ＝Ｄ８）；
アルゴン下、化合物Ｄ８（２００  ｍｇ；０．５４ミリモル）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５  ｍＬ）中懸濁液に、トリエチルアミン（０．５８８  ｍＬ；４．２２ミリモル）を添加し、透明溶液を得た。その後、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１４６．６  ｍｇ；１．０８ミリモル）、化合物ＭＬ１（４２７．６  ｍｇ；０．５４ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（３７３．２  ｍｇ；１．９５ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物をシリカゲルカラム上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ、９０：８：１）。２７０  ｍｇの化合物１７を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：  １１４５．１３  ［ＭＨ］＋。
（実施例１８）
【０１６７】
化合物１８：（式Ｉ：Ｍ＝Ｍ４、Ｌ＝Ｌ１、Ｄ＝Ｄ８）；
水（１０．０  ｍＬ）および濃ＨＣｌ（１．０  ｍＬ）の溶液に、化合物１７（１００  ｍｇ；０．０９ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応を塩化ナトリウムで飽和させ、水性水酸化アンモニウムでｐＨ８に調節した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（３ｘ１０  ｍＬ）、抽出物を無水Ｋ２ＣＯ３上で乾燥させ、蒸発させた。５４  ｍｇの化合物１８を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ９８６．５１  ［ＭＨ］＋、
ＩＲ（ＫＢｒ）  ｃｍ−１：  ３４４４、３０６２、２９７２、２９３６、２８７６、１７０９、１６５５、１６１８、１５６０、１５４５、１４７６、１４５７、１３７５、  １３２７、１２６５、１１７４、１１００、１０７４、１０５０、９５８、８９９、８６３、８３８、８２０、８０２、７６２、７２８、６３３
（実施例１９）
【０１６８】
化合物１９：（式Ｉ：Ｍ＝Ｍ５、Ｌ＝Ｌ１、Ｄ＝Ｄ８）；
アルゴン下、化合物Ｄ８（１００  ｍｇ；０．２７ミリモル）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５  ｍＬ）中懸濁液に、トリエチルアミン（０．２９４  ｍＬ；２．１１ミリモル）を添加し、透明溶液を得た。その後、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７３．２  ｍｇ；０．５４ミリモル）、化合物ＭＬ５（１２８．８  ｍｇ；０．２７ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１８６．５  ｍｇ；０．９７ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物をシリカゲルカラム上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ、９０：８：１）。５７  ｍｇの化合物１９を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ８２９．３  ［ＭＨ］＋、
ＩＲ（ＫＢｒ）  ｃｍ−１：  ３４３２、２９７０、２９３２、２８７５、１７１０、１６５６、１６１６、１５６２、１５４５、１４７６、１４５８、１４２４、１３７４、１２６６、１２４８、１１８１、１０９９、１０５２、９６０、８３９、８１９、８０２、７６２
（実施例２０）
【０１６９】
化合物２０：（式Ｉ：Ｍ＝Ｍ１、Ｌ＝Ｌ１、Ｄ＝Ｄ９）；
アルゴン下、化合物Ｄ９（２００  ｍｇ；０．５７ミリモル）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０  ｍＬ）中懸濁液に、トリエチルアミン（０．６２２  ｍＬ；４．４６ミリモル）を添加し、透明溶液を得た。その後、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５５  ｍｇ；１．１５ミリモル）、化合物ＭＬ１（４５２  ｍｇ；０．５７ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（３９５  ｍｇ；２．０６ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物をシリカゲルカラム上で２回精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ、９０：８：１）。１７０  ｍｇの化合物２０を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：  １１２５．２  ［ＭＨ］＋、
ＩＲ（ＫＢｒ）  ｃｍ−１：  ３４３４、２９７１、２９３６、２８８１、１７２２、１６５７、１６１９、１５２６、１４５９、１３７７、１３２７、１２６７、１１６７、１１１０、１０５３、１０１２、９６０、８９８、８３７、８１５、７６２、７３０
（実施例２１）
【０１７０】
化合物２１：（式Ｉ：Ｍ＝Ｍ４、Ｌ＝Ｌ１、Ｄ＝Ｄ９）；
水（８．０  ｍＬ）および濃ＨＣｌ（０．８  ｍＬ）の溶液に、化合物２０（８０  ｍｇ；０．０７ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応を塩化ナトリウムで飽和させ、水性水酸化アンモニウムでｐＨ８に調節した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（３ｘ１０  ｍＬ）、抽出物を無水Ｋ２ＣＯ３上で乾燥させ、蒸発させた。６１  ｍｇの化合物２１を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ９６６．５３  ［ＭＨ］＋、
ＩＲ（ＫＢｒ）  ｃｍ−１：  ３４２４、２９７０、２９３６、２８７５、２７３１、２６１９、１６９７、１６５５、１６３０、１５６１、１５３５、１５０９、１４５０、１４００、１３７４、１２６５、１１７５、１１１１、１０７４、１０５０、１００８、９７８、８４６、８３３、７６２、７０２、６６９
（実施例２２）
【０１７１】
化合物２２：（式Ｉ：Ｍ＝Ｍ５、Ｌ＝Ｌ１、Ｄ＝Ｄ９）；
アルゴン下、化合物Ｄ９（１００  ｍｇ；０．２９ミリモル）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５  ｍＬ）中懸濁液に、トリエチルアミン（０．３１０  ｍＬ；２．２３ミリモル）を添加し、透明溶液を得た。その後、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７７．４  ｍｇ；０．５７ミリモル）、化合物ＭＬ５（１３６．１  ｍｇ；０．２９ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１９７．２  ｍｇ；１．０４ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物をシリカゲルカラム上で２回精製した（溶離剤：  ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ、９０：８：１）。８９  ｍｇの化合物２２を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ８０９．３５  ［ＭＨ］＋、
ＩＲ（ＫＢｒ）  ｃｍ−１：  ３４２４、２９７２、２９３４、２８７５、１７１０、１６５６、１６１４、１５４５、１４５８、１３７４、１３５１、１２６７、１１８０、１１４０、１０９０、１０５２、９６０、８３９、８１６、７６０、６６５
（実施例２３）
【０１７２】
化合物２３：（式Ｉ：Ｍ＝Ｍ１、Ｌ＝Ｌ１、Ｄ＝Ｄ１０）；
アルゴン下、化合物Ｄ１０（１００  ｍｇ；０．２９ミリモル）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５  ｍＬ）中懸濁液に、トリエチルアミン（０．３０７  ｍＬ；２．２３ミリモル）を添加し、透明溶液を得た。その後、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７６．５  ｍｇ；０．５６ミリモル）、化合物ＭＬ１（２２３．４  ｍｇ；０．２９ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１９５  ｍｇ；１．０２ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物をシリカゲルカラム上で２回精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ、９０：９：１．５）。１５０  ｍｇの化合物２３を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：  １１２８．４３  ［ＭＨ］＋、ＩＲ（ＫＢｒ）  ｃｍ−１：  ３４４２、３０６３、３９７２、２９３７、１８７５、２８３１、２７８７、１７２６、１６５６、１６１８、１５９７、１５７２、１５３５、１４５９、１３７７、１３２７、１２６８、１２５０、１１７１、１１０９、１０５３、１００３、９６０、８９７、８６６、８３７、８１６、７６０、６６６、６４０
（実施例２４）
【０１７３】
化合物２４：（式Ｉ：Ｍ＝Ｍ６、Ｌ＝Ｌ１、Ｄ＝Ｄ１０）；
アルゴン下、化合物Ｄ１０（１００  ｍｇ；０．２９ミリモル）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５  ｍＬ）中懸濁液に、トリエチルアミン（０．３０７  ｍＬ；２．２３ミリモル）を添加し、透明溶液を得た。その後、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７６．５  ｍｇ；０．５６ミリモル）、化合物ＭＬ１（２２３．４  ｍｇ；０．２９ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１９５  ｍｇ；１．０２ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物をシリカゲルカラム上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ、９０：９：１．５）。１８０  ｍｇの化合物２４を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：  １１２８．３  ［ＭＨ］＋、
ＩＲ（ＫＢｒ）  ｃｍ−１：  ３４３８、３０６２、２９７０、２９３６、２８７５、１７２６、１６５７、１６１８、１５９７、１５７２、１５２８、１４６０、１３７７、１３２６、１２６９、１２５２、１１７１、１１０７、１０５５、１００２、９６０、９００、８６６、８４０、８１４、７６３、７２６、６４０
（実施例２５）
【０１７４】
化合物２５：（式Ｉ：Ｍ＝Ｍ１、Ｌ＝Ｌ１、Ｄ＝Ｄ１１）；
化合物２３：（式Ｉ：Ｍ＝Ｍ１、Ｌ＝Ｌ１、Ｄ＝Ｄ１０）；
アルゴン下、化合物Ｄ１０およびＤ１１の混合物（３０  ｍｇ；（ＨＰＬＣ−ＭＳによると混合物中約５０／５０の比）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５  ｍＬ）中懸濁液に、トリエチルアミン（０．０９２  ｍＬ；０．６６ミリモル）を添加し、透明溶液を得た。その後、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２２．８  ｍｇ；０．１７ミリモル）、化合物ＭＬ１（６６．６  ｍｇ；０．０８ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（５８．１  ｍｇ；０．３０ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物をシリカゲルカラム上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ、９０：９：１．５）。３０  ｍｇの化合物２５および２３の混合物（ＨＰＬＣ−ＭＳによると混合物中約５０／５０の比）を得た。
化合物２５：ＭＳ（ｍ／ｚ）：  １１３０．２  ［ＭＨ］＋。
（実施例２６）
【０１７５】
化合物２６：（式Ｉ：Ｍ＝Ｍ１、Ｌ＝Ｌ１、Ｄ＝Ｄ１２）；
アルゴン下、化合物Ｄ１２（８０  ｍｇ；０．２５ミリモル）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５  ｍＬ）中懸濁液に、トリエチルアミン（０．３１５  ｍＬ；２．２６ミリモル）を添加し、透明溶液を得た。その後、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６８  ｍｇ；０．５０ミリモル）、化合物ＭＬ１（１９９  ｍｇ；０．２５ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１９３  ｍｇ；１．００ミリモル）を添加した。  反応混合物を室温で６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラム上で精製した（溶離剤：ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ、９０：８：１）。２０７  ｍｇの化合物２６を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：  １０９２．４９  ［ＭＨ］＋、
ＩＲ（ＫＢｒ）  ｃｍ−１：  ３４３３、２９７２、２９３６、２８７７、２８３１、２７８７、２８３１、２７８７、１７２７、１６５５、１６１７、１５４４、１４９３、１４５８、１３７７、１３２８、１２７８、１２５９、１１６７、１１１０、１０９２、１０５３、１０１２、９６０、８９７、８６３、８３８、８０６、７５７、６９０、６６５、６１８
（実施例２７）
【０１７６】
化合物２７：（式Ｉ：Ｍ＝Ｍ６、Ｌ＝Ｌ１、Ｄ＝Ｄ１２）；
アルゴン下、化合物Ｄ１２（８０  ｍｇ；０．２５ミリモル）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５  ｍＬ）中懸濁液に、トリエチルアミン（０．３１５  ｍＬ；２．２６ミリモル）を添加し、透明溶液を得た。その後、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６８  ｍｇ；０．５０ミリモル）、化合物ＭＬ６（１９９  ｍｇ；０．２５ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１９３  ｍｇ；１．００ミリモル）を添加した。  反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラム上で精製した（溶離剤：ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ、９０：８：１）。１３９  ｍｇの化合物２７を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：  １０９２．３２  ［ＭＨ］＋、
ＩＲ（ＫＢｒ）  ｃｍ−１：  ３４２３、３０６２、２９７０、２９３６、２８７７、１７２６、１６５５、１６１７、１５４２、１５２３、１４９３、１４６０、１３７７、１３２６、１２５８、１１７７、１１０９、１０５４、１０１２、９９９、９６０、９００、８６１、８４０、７９５、７５７、６９１、６６５、６４４、６１８
（実施例２８）
【０１７７】
化合物２８：（式Ｉ：Ｍ＝Ｍ７、Ｌ＝Ｌ２、Ｄ＝Ｄ１２）；
アルゴン下、化合物Ｄ１２（６０  ｍｇ；０．１９ミリモル）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５  ｍＬ）中懸濁液に、トリエチルアミン（０．２３６  ｍＬ；１．６９ミリモル）を添加し、透明溶液を得た。その後、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５１  ｍｇ；０．３８ミリモル）、化合物ＭＬ７（１５５  ｍｇ；０．１９ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１４４  ｍｇ；０．７５ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラム上で２回精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ、９０：９：１．５；次にＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ、９０：９：１．５）。３４  ｍｇの純粋な化合物２８を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：  １１２１．２３  ［ＭＨ］＋、
ＩＲ（ＫＢｒ）  ｃｍ−１：  ３４２８、３０６２、２９３７、２８３１、１７２８、１６６０、１６１６、１５１９、１４９４、１４５６、１３７９、１３２８、１２７６、１２５８、１１７６、１１１０、１０４９、９９５、８９６、８３８、７９５、７５７、６６６、６１８
（実施例２９）
【０１７８】
化合物２９：（式Ｉ：Ｍ＝Ｍ１、Ｌ＝Ｌ１、Ｄ＝Ｄ１３）；
化合物Ｄ１３（２００  ｍｇ；０．６４ミリモル）をＭｅＯＨ（１０  ｍＬ）中に溶解させた。化合物ＭＬ１（５０７  ｍｇ；０．６４ミリモル）、ＮａＢＨ３ＣＮ（４０  ｍｇ；０．６４ミリモル）および１滴の酢酸を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。減圧下での蒸発化により反応混合物体積を減じ、残留物をＥｔＯＡｃ（１０  ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３の５０％溶液（１０  ｍＬ）間で抽出した。有機相をＨ２Ｏ（２ｘ  １０  ｍＬ）および食塩水（１０  ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカゲルカラム上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ、９０：８：１）。３８  ｍｇの化合物２９を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：  １０８８．６  ［ＭＨ］＋、
ＩＲ（ＫＢｒ）  ｃｍ−１：  ３４４８、２９７２、２９３６、２８７６、２８２４、２１６９、１７１９、１６５５、１６３８、１５６１、１５４２、１４５９、１３８０、１２５６、１１６７、１１１８、１０５３、１０１３、９５７、８９６、８３３、８０５、７７２、７５３、７２７
（実施例３０）
【０１７９】
化合物３０：（式Ｉ：Ｍ＝Ｍ１、Ｌ＝Ｌ１、Ｄ＝Ｄ１４）；
アルゴン下、化合物Ｄ１４（１００  ｍｇ；０．３１ミリモル）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５  ｍＬ）中懸濁液に、トリエチルアミン（０．３３２  ｍＬ；２．３８ミリモル）を添加し、透明溶液を得た。その後、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８２．７  ｍｇ；０．６１ミリモル）、化合物ＭＬ１（２４１．３  ｍｇ；０．３１ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（２１０．３  ｍｇ；１．１０ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物をシリカゲルカラム上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ、９０：８：１）。３５  ｍｇの化合物３０を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：  １１０２．７０  ［ＭＨ］＋、
ＩＲ（ＫＢｒ）  ｃｍ−１：  ３４３５、２９７２、２９３７、２８７７、１７２１、１６３９、１５５２、１５２６、１４８３、１４６０、１４４０、１３８０、１２５６、１２０９、１１６７、１１１１、１０９２、１０５３、１０１３、９５８、８９７、８７３、８３３、８０７、７５１
（実施例３１）
【０１８０】
化合物３１：（式Ｉ：Ｍ＝Ｍ４、Ｌ＝Ｌ１、Ｄ＝Ｄ１４）；
水（１０．０  ｍＬ）  および濃ＨＣｌ（１．０  ｍＬ）の溶液に、化合物３０（１００  ｍｇ；０．０９ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応を塩化ナトリウムで飽和させ、水性水酸化アンモニウムでｐＨ８に調節した。溶液をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０  ｍＬ）で抽出し、抽出物を無水Ｋ２ＣＯ３上で乾燥させ、蒸発させた。８１  ｍｇの化合物２１を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ９４４．５６  ［ＭＨ］＋、
ＩＲ（ＫＢｒ）  ｃｍ−１：  ３４３８、２９７３、２９３７、２８７７、１７０９、１６３８、１５６０、１５５４、１５２９、１４８３、１４５９、１４３９、１３８３、１３０３、１２５７、１２１０、１１７１、１１１２、１０７４、１０５１、９９３、９７８、９５７、８７３、８３３、８０９、７７２、７４７、６５３、６２７
（実施例３２）
【０１８１】
化合物３２：（式Ｉ：Ｍ＝Ｍ８、Ｌ＝Ｌ３、Ｄ＝Ｄ１４）；
アルゴン下、化合物Ｄ１４（２７  ｍｇ；０．０８ミリモル）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０  ｍＬ）中懸濁液に、トリエチルアミン（０．１０１  ｍＬ；０．７２ミリモル）を添加し、透明溶液を得た。その後、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２２  ｍｇ；０．１６ミリモル）、化合物ＭＬ８（６９  ｍｇ；０．０８ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（６２  ｍｇ；０．３２ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物をシリカゲルカラム上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ、９０：９：１．５）。１６  ｍｇの化合物３２を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：  １１７４．１９  ［ＭＨ］＋、
ＩＲ（ＫＢｒ）  ｃｍ−１：  ３４４９、３０６１、２９７２、２９３７、２８７７、２８３１、２７８９、１７３０、１６４９、１５５２、１５２８、１４８３、１４６０、１３７９、１２５７、１１６７、１１１０、１０５３、１０１３、９５８、８９８、８７１、８３３、８０６、７７１、７３３、７００
（実施例３３）
【０１８２】
化合物３３：（式Ｉ：Ｍ＝Ｍ５、Ｌ＝Ｌ１、Ｄ＝Ｄ１４）；
アルゴン下、化合物Ｄ１４（２００  ｍｇ；０．６１ミリモル）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０  ｍＬ）中懸濁液に、トリエチルアミン（０．６６４  ｍＬ；４．７６ミリモル）を添加し、透明溶液を得た。その後、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６５．４  ｍｇ；１．２２ミリモル）、化合物ＭＬ５（２９０．６  ｍｇ；０．６１ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（４２１  ｍｇ；２．２０ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物をシリカゲルカラム上で精製した（溶離剤：ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ、９０：８：１）。１５０  ｍｇの化合物３３を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ７８７．６６  ［ＭＨ］＋、
ＩＲ（ＫＢｒ）  ｃｍ−１：  ３４２６、２９７２、２９３５、２８７６、１７１２、１６３４、１５５６、１５３０、１４８３、１４６３、１４３９、１３８３、１３００、１２７１、１２５６、１２１０、１１８０、１１３６、１０９１、１０５２、９９２、９５７、８９５、８７３、８３２、８０７、７７１、７４７、７２４、６５３、６２６
（実施例３４）
【０１８３】
化合物３４：（式Ｉ：Ｍ＝Ｍ６、Ｌ＝Ｌ１、Ｄ＝Ｄ１４）；
アルゴン下、化合物Ｄ１４（８３  ｍｇ；０．２５ミリモル）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５  ｍＬ）中懸濁液に、トリエチルアミン（０．２７５  ｍＬ；１．９７ミリモル）を添加し、透明溶液を得た。その後、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６８．６  ｍｇ；０．５１ミリモル）、化合物ＭＬ６（２００  ｍｇ；０．２５ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１７４．５  ｍｇ；０．９１ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物をシリカゲルカラム上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ、９０：９：１．５）。１８６  ｍｇの化合物３４を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：  １１０２．４０  ［ＭＨ］＋、
ＩＲ（ＫＢｒ）  ｃｍ−１：  ３４３３、３０８２、２９７１、２９３５、２８７５、１７２０、１６３８、１５７８、１５６０、１５５４、１５２８、１４８３、１４６０、１４３９、１３８２、１２７２、１２５６、１２０９、１１６７、１１０９、１０５５、９９７、９５８、９０１、８７３、８３３、８０７、７７０、７５０、７０２、６５４、６２７
（実施例３５）
【０１８４】
化合物３５：（式Ｉ：Ｍ＝Ｍ２、Ｌ＝Ｌ１、Ｄ＝Ｄ１４）；
化合物３０（３００  ｍｇ；０．２７ミリモル）をＭｅＯＨ（２０  ｍＬ）中に溶解させ、ＮａＯＡｃｘ３Ｈ２Ｏ（１８５  ｍｇ；４８．９２ミリモル）およびＩ２（７３．３  ｍｇ；２．８９ミリモル）で処理した。溶液を５００  Ｗハロゲンランプで照射し、周囲温度で撹拌した。２時間後、ＴＬＣは、出発化合物が新しい、より極性の高い物質へ完全に変換されたことを示した。１  Ｍ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３を滴下することにより、過剰のＩ２を排除した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物をシリカゲルカラム上で２回精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ、９０：８：１）。５０  ｍｇの化合物３５を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：  １０８８．３  ［ＭＨ］＋。
（実施例３６および３９）
【０１８５】
化合物３６：（式Ｉ：Ｍ＝Ｍ１、Ｌ＝Ｌ１、Ｄ＝Ｄ１５）；
化合物３９：（式Ｉ：Ｍ＝Ｍ１、Ｌ＝Ｌ１、Ｄ＝Ｄ１６）；
アルゴン下、化合物Ｄ１５およびＤ１６の混合物（１００  ｍｇ；ＨＰＬＣ−ＭＳによると混合物中約５３／２２の比）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０  ｍＬ）中懸濁液に、トリエチルアミン（０．３８０  ｍＬ；２．７３ミリモル）を添加し、透明溶液を得た。その後、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８０  ｍｇ；０．６ミリモル）、化合物ＭＬ１（２３０  ｍｇ；０．３ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（２３０  ｍｇ；１．２０ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物をシリカゲルカラム上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ、９０：８：１）。２９  ｍｇの化合物３６および１３  ｍｇの化合物３９を得た。
化合物３６：ＭＳ（ｍ／ｚ）：  １１６７．３５  ［ＭＨ］＋、
ＩＲ（ＫＢｒ）  ｃｍ−１：  ３４４８、３０５９、２９７１、２９３５、２８７５、１７３５、１７１９、１６３８、１５７８、１５６０、１５２４、１４９９、１４６８、１４２２、１３７６、１３００、１２４８、１１６６、１１１０、１０５３、１０１３、９５８、８９７、８３５、７６０、６７０。
化合物３９：ＭＳ（ｍ／ｚ）：  １１７１．３７  ［ＭＨ］＋、
ＩＲ（ＫＢｒ）  ｃｍ−１：  ３４４８、３０６１、２９７１、２９３５、２８７５、２７８７、１７３５、１７１９、１７０２、１６５５、１５７８、１５６０、１５４６、１５２４、１４９２、１４５９、１４２５、１３７６、１３４１、１２９３、１１６７、１１１０、１０５３、１０１２、９５９、８９７、７６４、６９７、６６９、６２５
（実施例３７）
【０１８６】
化合物３７：（式Ｉ：Ｍ＝Ｍ５、Ｌ＝Ｌ１、Ｄ＝Ｄ１５）；
アルゴン下、化合物Ｄ１５（７０  ｍｇ；０．３０ミリモル）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０  ｍＬ）中懸濁液に、トリエチルアミン（０．３８０  ｍＬ；２．７３ミリモル）を添加し、透明溶液を得た。その後、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８０  ｍｇ；０．６０ミリモル）、化合物ＭＬ５（１４０  ｍｇ；０．３０ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（２３０  ｍｇ；１．２０ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物をシリカゲルカラム上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ、９０：９：１．５）。４４  ｍｇの化合物３７を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ７５２．１９  ［ＭＨ］＋、
ＩＲ（ＫＢｒ）  ｃｍ−１：  ３３８５、３０６１、２９７２、２９３４、２８７５、２１２７、１７１０、１６８８、１６３７、１５６２、１５３３、１４７０、１４２３、１３７６、１３５３、１３０２、１２５０、１１６３、１０８９、１０５２、１０００、９５８、８９７、７６０
（実施例３８）
【０１８７】
化合物３８：（式Ｉ：Ｍ＝Ｍ７、Ｌ＝Ｌ２、Ｄ＝Ｄ１５）；
アルゴン下、化合物Ｄ１５（３０  ｍｇ；０．１０ミリモル）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０  ｍＬ）中懸濁液に、トリエチルアミン（０．１４０  ｍＬ；１．００ミリモル）を添加し、透明溶液を得た。その後、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２７  ｍｇ；０．２０ミリモル）、化合物ＭＬ７（９８  ｍｇ；０．１２ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（７６．４  ｍｇ；０．４０ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物をシリカゲルカラム上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ、９０：８：１）。１２  ｍｇの化合物３８を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：  １０９６．２１  ［ＭＨ］＋、
ＩＲ（ＫＢｒ）  ｃｍ−１：  ３４２５、３０５７、２９７０、２９３４、２８７０、１７２１、１６８８、１６３９、１５８０、１５６１、１５２５、１４６９、１４２３、１３７７、１３０２、１１７５、１１１０、１０５０、９９６、９４１、８９５、７６０、７４２．
（実施例４０）
【０１８８】
化合物４０：（式Ｉ：  Ｍ＝Ｍ１、Ｌ＝Ｌ１、Ｄ＝Ｄ１７）；
アルゴン下、化合物Ｄ１７（１００  ｍｇ；純度５０％と仮定すると約０．１６ミリモル）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０  ｍＬ）中懸濁液に、トリエチルアミン（０．２６５  ｍＬ；１．９ミリモル）を添加し、透明溶液を得た。その後、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５１  ｍｇ；０．３８ミリモル）、化合物ＭＬ１（１５０  ｍｇ；０．１９ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１４５．７  ｍｇ；０．７６ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物をシリカゲルカラム上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ、９０：８：１）。２２  ｍｇの化合物４０を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：  １０９３．３３  ［ＭＨ］＋、
ＩＲ（ＫＢｒ）  ｃｍ−１：  ３４３２、３０５９、２９７０、２９３５、２８７５、１７１０、１６５６、１６１６、１５６２、１５４４、１５２６、１５１０、１４６９、１４２３、１３７７、１３２６、１２４６、１１６６、１１０７、１０７６、１０５３、１０１２、９６０、８３６、７６１
（実施例４１）
【０１８９】
化合物４１：（式Ｉ：Ｍ＝Ｍ３、Ｌ＝Ｌ１、Ｄ＝Ｄ１４）；
アルゴン下、化合物Ｄ１４（２８  ｍｇ；０．０９ミリモル）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０  ｍＬ）中懸濁液に、トリエチルアミン（０．１１８  ｍＬ；０．８５ミリモル）を添加し、透明溶液を得た。その後、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２３  ｍｇ；０．１７ミリモル）、化合物ＭＬ３（７０  ｍｇ；０．０９ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（６５．５  ｍｇ；０．３４ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物をシリカゲルカラム上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ、９０：８：１）。２５  ｍｇの化合物４１を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：  １１３０．２３  ［ＭＨ］＋。
（実施例４２）
【０１９０】
化合物４２：（式Ｉ：Ｍ＝Ｍ１、Ｌ＝Ｌ１、Ｄ＝Ｄ１８）；
アルゴン下、化合物Ｄ１８（５０  ｍｇ；０．１５ミリモル）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３  ｍＬ）中懸濁液に、トリエチルアミン（０．１８３  ｍＬ；１．３１ミリモル）を添加し、透明溶液を得た。その後、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３９  ｍｇ；０．２９ミリモル）、化合物ＭＬ１（１１６  ｍｇ；０．１５ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１１２  ｍｇ；０．５８ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラム上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ、９０：９：１．５）。８４  ｍｇの化合物４２を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：  １１１５．２９  ［ＭＨ］＋、
ＩＲ（ＫＢｒ）  ｃｍ−１：  ３４４８、３０６２、２９７２、２９３７、２８８１、２８３４、２７８８、１７１９、１６５５、１５７８、１５６１、１５４３、１４９４、１４５８、１４４７、１４０５、１３７７、１２５０、１２２１、１１６７、１０９４、１０５４、１０１３、９５８、９００、８３６、８１５、７７０、７１３、６６９
（実施例４３）
【０１９１】
化合物４３：（式Ｉ：Ｍ＝Ｍ７、Ｌ＝Ｌ２、Ｄ＝Ｄ１８）；
アルゴン下、化合物Ｄ１８（５０  ｍｇ；０．１５ミリモル）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３  ｍＬ）中懸濁液に、トリエチルアミン（０．１８３  ｍＬ；１．３１ミリモル）を添加し、透明溶液を得た。その後、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３９  ｍｇ；０．２９ミリモル）、化合物ＭＬ７（１２０  ｍｇ；０．１５ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１１２  ｍｇ；０．５８ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラム上で２回精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ、９０：９：１．５；次にＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ、９０：８：１）。５６  ｍｇの化合物４３２を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：  １１１５．２９  ［ＭＨ］＋、
ＩＲ（ＫＢｒ）  ｃｍ−１：  ３４４７、２９７１、２９３６、２８７５、２８３１、１７２９、１６５５、１５７８、１５６１、１５４２、１４９４、１４４７、１４０５、１３７９、１２７１、１２２１、１１７６、１１０９、１０９５、１０５３、９９５、９５９、８７８、８３６、８１３、７７１、７３９、７１３、６７０、６４０
（実施例４４）
【０１９２】
化合物４４：（式Ｉ：Ｍ＝Ｍ１１、Ｌ＝Ｌ１、Ｄ＝Ｄ１９）；
化合物ＭＬ５（８９．７  ｍｇ；０．１９ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（５  ｍＬ）中に溶解させ、次いで化合物Ｄ１９（６８  ｍｇ；０．１９ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（３９  ｍｇ；０．２８ミリモル）を添加した。反応混合物を８０℃で一夜撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物をシリカゲルカラム上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ、９０：９：１．５）。３４  ｍｇの化合物４４を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ７４０．２８  ［ＭＨ］＋、
ＩＲ（ＫＢｒ）  ｃｍ−１：  ３４２４、２９６８、２９３１、２８７４、１７７４、１７１７、１６５５、１６３８、１６３０、１６０４、１５７８、１５６１、１４９３、１４４７、１４０６、１３７５、１３３７、１２７１、１２４３、１２２０、１１３２、１１００、１０５５、９９４、９７２、９４３、８８５、８３６、８１７、７６５、７１５、６８５、６６９
（実施例４５）
【０１９３】
化合物４５：（式Ｉ：Ｍ＝Ｍ１、Ｌ＝Ｌ１、Ｄ＝Ｄ２０）；
アルゴン下、化合物Ｄ２０（４４．４  ｍｇ；０．１４ミリモル）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５  ｍＬ）中懸濁液に、トリエチルアミン（０．１５０  ｍＬ；１．０８ミリモル）を添加し、透明溶液を得た。その後、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３７．２  ｍｇ；０．２８ミリモル）、化合物ＭＬ１（１０８．７  ｍｇ；０．１４ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（９５  ｍｇ；０．５０ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物をシリカゲルカラム上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ、９０：９：１．５）。８４  ｍｇの化合物４５を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：  １０９７．３  ［ＭＨ］＋、
ＩＲ（ＫＢｒ）  ｃｍ−１：  ３４３８、２９７１、２９３５、２８７５、２７８９、１７１９、１６５５、１５７８、１５６０、１５４４、１４５９、１３７７、１２５５、１１６７、１１０９、１０９３、１０５３、１０１２、１００１、９５９、９０２、８３６、７６０、６４１
（実施例４６）
【０１９４】
化合物４６：（式Ｉ：Ｍ＝Ｍ１１、Ｌ＝Ｌ１、Ｄ＝Ｄ２１）；
化合物ＭＬ５（７０  ｍｇ；０．１５ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（５  ｍＬ）中に溶解させ、次いで化合物Ｄ２１（５０  ｍｇ；０．１５ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（３０  ｍｇ；０．２２ミリモル）を添加した。反応混合物を８０℃で一夜撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物をシリカゲルカラム上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ、９０：９：１．５）。３２  ｍｇの化合物４６を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ７２２．２５  ［ＭＨ］＋、
ＩＲ（ＫＢｒ）  ｃｍ−１：  ３４２６、２９２５、２８５４、１６２３、１５０１、１４８４、１４４５、１４０９、１３６５、１２６５、１２２８、１１４６、１１１８、１０９８、１０３９、１００５、９６８、９３９、８７４、８３４、８１２、７６８、７３２、７１０、６７０、６０６
（実施例４７）
【０１９５】
化合物４７：（式Ｉ：Ｍ＝Ｍ５、Ｌ＝Ｌ１、Ｄ＝Ｄ２１）；
化合物ＭＬ５（７０  ｍｇ；０．１５ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（５  ｍＬ）中に溶解させ、次いで化合物Ｄ２１（５０  ｍｇ；０．１５ミリモル）を添加した。反応混合物を８０℃で一夜撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物をシリカゲルカラム上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ、９０：９：１．５）。９７  ｍｇの化合物４７を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ７４０．２６  ［ＭＨ］＋、
ＩＲ（ＫＢｒ）  ｃｍ−１：  ３４３３、３０５６、２９７４、２９３３、２８７５、１７１９、１６３８、１５７８、１５６０、１４８８、１４５９、１４２７、１３７２、１２５５、１２３１、１１６１、１０９２、１０４５、１０３２、９６２、８０３、７５９、７３７、７０３、６７０、６５２
（実施例４８）
【０１９６】
化合物４８：（式Ｉ：Ｍ＝Ｍ１、Ｌ＝Ｌ１、Ｄ＝Ｄ２１）；
化合物Ｄ２１（４５  ｍｇ、０．１６ミリモル）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解させた。化合物ＭＬ１（１２８  ｍｇ、０．１６ミリモル）、ＮａＢＨ３ＣＮ（１０．２  ｍｇ）および１滴の酢酸を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物をシリカゲルカラム上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ、９０：９：１．５）。２３  ｍｇの化合物４８を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：  １０５３．３８  ［ＭＨ］＋、
ＩＲ（ＫＢｒ）  ｃｍ−１：  ３３８８、３０５１、２９７０、２９３０、２８５３、２２４９、１７１９、１６５５、１６３８、１５８５、１５６１、１５４２、１４９８、１４５９、１３７７、１２７８、１１６６、１１０７、１０８２、１０５３、１０１２、９５７、９０２、８３５、８０９、７５７、７３６、６４２
（実施例４９）
【０１９７】
化合物４９：（式Ｉ：Ｍ＝Ｍ５、Ｌ＝Ｌ１、Ｄ＝Ｄ２２）；
化合物Ｄ２２（３５  ｍｇ、０．１３ミリモル）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解させた。化合物ＭＬ５（６０  ｍｇ、０．１３ミリモル）、ＮａＢＨ３ＣＮ（８．２  ｍｇ）および１滴の酢酸を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物をシリカゲルカラム上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ、９０：９：１．５）。８  ｍｇの化合物４９を得た。  
ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ７３８．２２  ［ＭＨ］＋、
ＩＲ（ＫＢｒ）  ｃｍ−１：  ３４２３、２９５４、２９２５、２８５２、１７７４、１７１０、１６８６、１６５５、１６３８、１６２９、１５７８、１５６１、１５４６、１４９９、１４５９、１４２１、１３７６、１２５６、１１６９、１０８１、１０５４、１０３５、９５８、８９６、８０７、７５８、６７０
（実施例５０）
【０１９８】
化合物５０：（式Ｉ：Ｍ＝Ｍ５、Ｌ＝Ｌ１、Ｄ＝Ｄ２３）；
化合物Ｄ２３（５０  ｍｇ；０．１６ミリモル）および化合物ＭＬ５（７７  ｍｇ；０．１６ミリモル）の無水ＥｔＯＨ（３０  ｍＬ）中溶液に、パラジウム（１０％炭素上）（５０  ｍｇ）を触媒として添加した。混合物を５ｂａｒで２０時間水素化した。１５０  ｍｇの粗生成物を濾過および蒸発化後に得、これをシリカゲルカラム上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ、９０：８：１）。４０  ｍｇの化合物５０を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ７６９．２  ［ＭＨ］＋。
（実施例５１）
【０１９９】
化合物５１：（式Ｉ：Ｍ＝Ｍ５、Ｌ＝Ｌ１、Ｄ＝Ｄ２４）；
アルゴン下、化合物Ｄ２４（１００  ｍｇ；０．２８ミリモル）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５  ｍＬ）中懸濁液に、トリエチルアミン（０．３９０  ｍＬ；２．ミリモル）を添加し、透明溶液を得た。その後、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７７  ｍｇ；０．５７ミリモル）、化合物ＭＬ５（１３６  ｍｇ；０．２８ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（２１９  ｍｇ；１．１４ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物をシリカゲルカラム上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ、９０：８：１）。１８０  ｍｇの化合物５１を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ８０９．１  ［ＭＨ］＋．
【手続補正書】
【提出日】平成20年6月25日(2008.6.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】追加
【補正の内容】
【配列表】
2008532927000001.app
【国際調査報告】
2008532927.tif 000115
2008532927.tif 000116
2008532927.tif 000117
2008532927.tif 000118
2008532927.tif 000119