(57)【要約】  本発明は、置換キノロン類およびそれらの製造方法、並びに疾患の処置および／または予防用の医薬の製造のためのそれらの使用、特に抗ウイルス剤としての、特にサイトメガロウイルスに対する使用に関する。【化１】2008506737.tif 000131
2008506737.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2008506737.tif 000125
［式中、
ｎは、１または２の数を表し、
Ｒ１は、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルを表すか
｛ここで、アルキルは、１個ないし２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノカルボニル、フェノキシ、５員または６員のヘテロアリールオキシ、５員ないし７員の複素環、５員または６員のヘテロアリール、５員ないし７員の複素環カルボニルおよび５員または６員のヘテロアリールカルボニルからなる群から相互に独立して選択される（ここで、アルコキシは、置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシ、フェニル、５員ないし７員の複素環および５員または６員のヘテロアリールからなる群から選択される）｝、
または、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、１個のＣ１−Ｃ４−アルコキシにより置換されていることもあるＣ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、または、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノカルボニルを表し
（ここで、アルキルカルボニルは、置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノおよび４員ないし７員の複素環からなる群から選択される）、
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、メトキシ、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたはエチニルを表し、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルを表し
（ここで、アルキルは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択され、そして、
シクロアルキルは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）、
Ｒ５およびＲ６は、相互に独立して、水素、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ７およびＲ８は、相互に独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ１−Ｃ３−アルコキシを表し、
Ｒ９は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ１−Ｃ３−アルコキシを表す］
の化合物またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の１つ。
【請求項２】
式
【化２】
2008506737.tif 000126
［式中、
ｎは、１または２の数を表し、
Ｒ１は、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルを表すか
｛ここで、アルキルは、１個ないし２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノカルボニル、フェノキシ、５員または６員のヘテロアリールオキシ、５員ないし７員の複素環、５員または６員のヘテロアリール、５員ないし７員の複素環カルボニルおよび５員または６員のヘテロアリールカルボニルからなる群から相互に独立して選択される（ここで、アルコキシは、置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシ、フェニル、５員ないし７員の複素環および５員または６員のヘテロアリールからなる群から選択される）｝、
または、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、１個のＣ１−Ｃ４−アルコキシにより置換されていることもあるＣ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、または、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノカルボニルを表し
（ここで、アルキルカルボニルは、置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノおよび４員ないし７員の複素環からなる群から選択される）、
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、メトキシ、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたはエチニルを表し、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルを表し
（ここで、アルキルは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択され、そして、
シクロアルキルは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）、
Ｒ５およびＲ６は、相互に独立して、水素、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ７およびＲ８は、相互に独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ１−Ｃ３−アルコキシを表す］
に相当することを特徴とする請求項１に記載の化合物またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の１つ。
【請求項３】
式
【化３】
2008506737.tif 000127
［式中、
ｎは、１または２の数を表し、
Ｒ１は、フッ素を表し、
Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルを表すか
｛ここで、アルキルは、１個または２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、５員または６員の複素環および５員または６員の複素環カルボニルからなる群から相互に独立して選択される（ここで、アルコキシは、置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシおよび５員または６員の複素環からなる群から選択される）｝、
または、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルを表し
（ここで、アルキルカルボニルは、アミノ置換基で置換されている）、
Ｒ３は、フッ素、塩素、メトキシ、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたはエチニルを表し、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ３−Ｃ５−シクロアルキルを表し
（ここで、アルキルは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ３−アルコキシからなる群から相互に独立して選択され、そして、
シクロアルキルは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびＣ１−Ｃ３−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される）
Ｒ５およびＲ６は、相互に独立して、水素またはメチルを表し、
Ｒ７およびＲ８は、相互に独立して、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ１−Ｃ３−アルコキシを表す］
に相当することを特徴とする請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
式
【化４】
2008506737.tif 000128
［式中、
ｎは、１または２の数を表し、
Ｒ１は、フッ素を表し、
Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルを表すか
｛ここで、アルキルは、１個または２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシ、モルホリン−２−イルカルボニル、モルホリン−３−イルカルボニル、モルホリン−４−イルカルボニル、ピペリジン−１−イルカルボニル、ピペリジン−２−イルカルボニル、ピペリジン−３−イルカルボニル、ピペリジン−４−イルカルボニル、ピロリジン−２−イルカルボニル、ピロリジン−３−イルカルボニルおよびＣ１−Ｃ３−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される（ここで、アルコキシは、ヒドロキシ置換基で置換されていることもある）｝、
または、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルを表し
（ここで、アルキルカルボニルは、アミノ置換基で置換されている）、
Ｒ３は、塩素、メトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシを表し、
Ｒ４は、メチル、エチルまたはシクロプロピルを表し
（ここで、エチルは、１個ないし３個のフッ素置換基で置換されていてもよく、
そして、
ここで、シクロプロピルは、１個ないし２個のフッ素置換基で置換されていてもよい）、
Ｒ５およびＲ６は、相互に独立して水素またはメチルを表し、
Ｒ７およびＲ８は、相互に独立して、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはメチルを表す］
に相当することを特徴とする請求項２または請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の式（Ｉｃ）の化合物の製造方法であって、式
【化５】
2008506737.tif 000129
（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、請求項１に記載の意味を有する）
の化合物を、式
【化６】
2008506737.tif 000130
（式中、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、請求項１に記載の意味を有する）
の化合物と反応させることを特徴とする、方法。
【請求項６】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物を、不活性、非毒性、医薬的に許容し得る補助剤と組み合わせて含む、医薬。
【請求項８】
ウイルス感染の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項９】
ウイルス感染が、ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）またはヘルペスウイルス科の群の他の代表例による感染である、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
ウイルス感染の処置および／または予防用の請求項７に記載の医薬。
【請求項１１】
抗ウイルス的に有効な量の、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物、請求項７に記載の医薬、または、請求項８もしくは請求項９により得られる医薬を投与することによる、ヒトおよび動物におけるウイルス感染の制御方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換キノロン類およびそれらの製造方法、並びに疾患の処置および／または予防用の医薬の製造のためのそれらの使用、特に抗ウイルス剤としての、特にサイトメガロウイルスに対する使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＷＯ００／０４０５６１およびＵＳ４,９５９,３６３は、ヘルペスファミリーのウイルスに対する活性を有するキノロン類を記載している。ＥＰ−Ａ６１２７３１は、特にＨＩＶに対する抗ウイルス剤としてキノロン類を記載している。ＷＯ０２／００９７５８、ＷＯ０２／０８５８８６およびＷＯ０３／０５０１０７は、スペクトルの広い抗生物質としてキノロン類を特許請求している。ＷＯ９７／００４７７５およびＷＯ９７／００４７７９は、とりわけ抗炎症性疾患およびＨＩＶの処置用のＰＤＥ４およびＴＮＦαの阻害剤としてキノロン類を記載している。ＥＰ−Ａ２７６７００は、８−シアノキノロン類を抗生物質として記載している。ＷＯ０２／０２６７１３は、キノロン類を駆虫性化合物として記載している。
【０００３】
抗ウイルス活性を有する構造的に様々な物質が市場にあるが、明白な副作用プロフィールおよび耐性発生の可能性のために、それらの適用幅は厳密に限定されている。従って、より良好かつ有効な治療のための新しい物質が望ましい。
【発明の開示】
【０００４】
従って、本発明の１つの目的は、ヒトおよび動物におけるウイルス感染性疾患の処置用の、同等または改良された抗ウイルス作用を有する新しい化合物を提供することである。
驚くべきことに、本発明で説明する置換キノロン類が抗ウイルス活性を有することが見出された。
【０００５】
本発明は、式
【化１】
2008506737.tif 000003
［式中、
ｎは、１または２の数を表し、
Ｒ１は、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルを表すか
｛ここで、アルキルは、１個ないし２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノカルボニル、フェノキシ、５員または６員のヘテロアリールオキシ、５員ないし７員の複素環、５員または６員のヘテロアリール、５員ないし７員の複素環カルボニルおよび５員または６員のヘテロアリールカルボニルからなる群から相互に独立して選択される（ここで、アルコキシは、置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシ、フェニル、５員ないし７員の複素環および５員または６員のヘテロアリールからなる群から選択される）｝、
または、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシにより置換されていることもあるＣ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、または、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノカルボニルを表し
（ここで、アルキルカルボニルは、置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノおよび４員ないし７員の複素環からなる群から選択される）、
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、メトキシ、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたはエチニルを表し、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルを表し
（ここで、アルキルは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択され、そして、
シクロアルキルは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）、
Ｒ５およびＲ６は、相互に独立して、水素、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ７およびＲ８は、相互に独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ１−Ｃ３−アルコキシを表し、
Ｒ９は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ１−Ｃ３−アルコキシを表す］
の化合物およびそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物に関する。
【０００６】
本発明の化合物は、式（Ｉｃ）、（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物；下記で言及され、式（Ｉｃ）、（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）に包含される化合物が、既に塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではない限り、下記で示される、式（Ｉｃ）、（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）に包含される式の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、並びに、例示的実施態様として下記で特定される、式（Ｉｃ）、（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）に包含される化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【０００７】
本発明の化合物は、それらの構造に依存して、立体異性体で存在し得る（エナンチオマー、ジアステレオマー）。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマー、およびそれらの各々の混合物に関する。そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、立体異性的に純粋な成分を既知のやり方で単離できる。
本発明の化合物が互変異性体で生じ得るならば、本発明は、全ての互変異性体を含む。
【０００８】
本発明のために好ましい塩は、本発明の化合物の生理的に許容し得る塩である。しかしながら、それら自体は医薬適用に適さないが、例えば本発明の化合物の単離または精製に使用できる塩も含まれる。
【０００９】
本発明の化合物の生理的に許容し得る塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００１０】
本発明の化合物の生理的に許容し得る塩には、通常の塩基の塩、例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１個ないし１６個の炭素原子を有する有機アミン類（例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩も含まれる。
【００１１】
本発明のために、溶媒和物は、溶媒分子との配位により固体または液体状態で錯体を形成する本発明の化合物の形態を表す。水和物は、配位が水と起こる、溶媒和物の特別な形態である。
【００１２】
本発明のために、断りの無い限り、置換基は以下の意味を有する：
アルキル自体、並びにアルコキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアミノカルボニルおよびアルキルスルホニルアミノカルボニル中の「アルコ」および「アルキル」は、通常１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個、特に好ましくは１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基、例えば、そして好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを表す。
【００１３】
アルコキシは、例えば、そして好ましくは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシを表す。
【００１４】
アルキルアミノは、１個または２個のアルキル置換基（相互に独立して選択される）を有するアルキルアミノ基、例えば、そして好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノを表す。Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノは、例えば、１個ないし３個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ基、または、アルキル置換基ごとに１個ないし３個の炭素原子を有するジアルキルアミノ基を表す。
【００１５】
アルキルカルボニルは、例えば、そして好ましくは、アセチルおよびプロパノイルを表す。
アルコキシカルボニルは、例えば、そして好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニルおよびｎ−ヘキソキシカルボニルを表す。
【００１６】
アルキルアミノカルボニルは、１個または２個のアルキル置換基（相互に独立して選択される）を有するアルキルアミノカルボニル基、例えば、そして好ましくは、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、ｎ−ペンチルアミノカルボニル、ｎ−ヘキシルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピル−アミノカルボニル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノカルボニルおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノカルボニルを表す。Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノカルボニルは、例えば、１個ないし３個の炭素原子を有するモノアルキルアミノカルボニル基、または、アルキル置換基ごとに１個ないし３個の炭素原子を有するジアルキルアミノカルボニル基を表す。
【００１７】
アルキルアミノカルボニルアミノカルボニルは、１個または２個のアルキル置換基（相互に独立して選択される）を有するアルキルアミノカルボニルアミノカルボニル基、例えば、そして好ましくは、メチルアミノカルボニルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニルアミノカルボニル、ｎ−ペンチルアミノカルボニルアミノカルボニル、ｎ−ヘキシルアミノカルボニルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノカルボニルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニルアミノカルボニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニルアミノカルボニル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノカルボニルアミノカルボニルおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノカルボニルアミノカルボニルを表す。Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノカルボニルアミノカルボニルは、例えば、１個ないし３個の炭素原子を有するモノアルキルアミノカルボニルアミノカルボニル基、または、アルキル置換基ごとに１個ないし３個の炭素原子を有するジアルキルアミノカルボニルアミノカルボニル基を表す。
【００１８】
アルキルスルホニルアミノカルボニルは、例えば、そして好ましくは、メチルスルホニルアミノカルボニル、エチルスルホニルアミノカルボニル、ｎ−プロピルスルホニルアミノカルボニル、イソプロピルスルホニルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノカルボニル、ｎ−ペンチルスルホニルアミノカルボニルおよびｎ−ヘキシルスルホニルアミノカルボニルを表す。
【００１９】
シクロアルキルは、通常３個ないし８個、好ましくは３個ないし５個の炭素原子を有するシクロアルキル基を表し、例えば、そして好ましくは、シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。
【００２０】
シクロアルキルアミノは、例えば、そして好ましくは、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノおよびシクロヘプチルアミノを表す。
【００２１】
シクロアルキルアミノカルボニルは、例えば、そして好ましくは、シクロプロピルアミノカルボニル、シクロブチルアミノカルボニル、シクロペンチルアミノカルボニル、シクロヘキシルアミノカルボニルおよびシクロヘプチルアミノカルボニルを表す。
【００２２】
ヘテロアリール自体、並びに、ヘテロアリールオキシおよびヘテロアリールカルボニル中の「ヘテロアリール」は、通常５個ないし１０個、好ましくは５個ないし６個の環原子を有し、Ｓ、ＯおよびＮの系列から５個まで、好ましくは４個までのヘテロ原子を有する、芳香族性、単環式または二環式の基を表し、ここで、ヘテロアリールはオキソ置換基を有してもよく、例えば、そして好ましくは、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニルである。
【００２３】
ヘテロアリールオキシは、例えば、そして好ましくは、チエニルオキシ、フリルオキシ、ピロリルオキシ、チアゾリルオキシ、オキサゾリルオキシ、イソオキサゾリルオキシ、オキサジアゾリルオキシ、ピラゾリルオキシ、イミダゾリルオキシ、テトラゾリルオキシ、ピリジルオキシ、ピリミジルオキシ、ピリダジニルオキシ、ピラジニルオキシ、インドリルオキシ、インダゾリルオキシ、ベンゾフラニルオキシ、ベンゾチオフェニルオキシ、キノリニルオキシ、イソキノリニルオキシを表す。
【００２４】
ヘテロアリールカルボニルは、例えば、そして好ましくは、チエニルカルボニル、フリルカルボニル、ピロリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル、オキサジアゾリルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、テトラゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピリミジルカルボニル、ピリダジニルカルボニル、ピラジニルカルボニル、インドリルカルボニル、インダゾリルカルボニル、ベンゾフラニルカルボニル、ベンゾチオフェニルカルボニル、キノリニルカルボニル、イソキノリニルカルボニルを表す。
【００２５】
複素環自体および複素環カルボニル中の「複素環」は、通常４個ないし１０個、好ましくは５個ないし８個の環原子を有し、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２の系列から３個まで、好ましくは２個までのヘテロ原子および／またはヘテロ基を有する、単環式または多環式、好ましくは単環式または二環式の、複素環式基を表す。複素環の基は、飽和または部分不飽和であり得る。好ましいのは、Ｏ、ＮおよびＳの系列から２個までのヘテロ原子を有する５員ないし８員の単環式飽和複素環の基、例えば、そして好ましくは、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリニル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−２−イル、チオモルホリン−３−イル、チオモルホリン−４−イル、ペルヒドロアゼピン−１−イル、ペルヒドロアゼピン−２−イル、ペルヒドロアゼピン−３−イル、ペルヒドロアゼピン−４−イルである。
【００２６】
ピロリニル自体およびピロリニルカルボニル中の「ピロリニル」は、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−イル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−３−イル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−４−イル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−５−イル、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−４−イル、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−５−イル、２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル、２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル、２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル、２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−４−イルおよび２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−５−イルを表す。
【００２７】
複素環カルボニルは、例えば、そして好ましくは、テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル、テトラヒドロフラン−３−イルカルボニル、ピロリジン−２−イルカルボニル、ピロリジン−３−イルカルボニル、ピロリニルカルボニル、ピペリジン−１−イルカルボニル、ピペリジン−２−イルカルボニル、ピペリジン−３−イルカルボニル、ピペリジン−４−イルカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、ピペラジン−２−イルカルボニル、モルホリン−２−イルカルボニル、モルホリン−３−イルカルボニル、モルホリン−４−イルカルボニル、チオモルホリン−２−イルカルボニル、チオモルホリン−３−イルカルボニル、チオモルホリン−４−イルカルボニル、ペルヒドロアゼピン−１−イルカルボニル、ペルヒドロアゼピン−２−イルカルボニル、ペルヒドロアゼピン−３−イルカルボニル、ペルヒドロアゼピン−４−イルカルボニルを表す。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、好ましくはフッ素および塩素を表す。
【００２８】
好ましいのは、式
【化２】
2008506737.tif 000004
［式中、
ｎは、１または２の数を表し、
Ｒ１は、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルを表すか
｛ここで、アルキルは、１個ないし２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノカルボニル、フェノキシ、５員または６員のヘテロアリールオキシ、５員ないし７員の複素環、５員または６員のヘテロアリール、５員ないし７員の複素環カルボニルおよび５員または６員のヘテロアリールカルボニルからなる群から相互に独立して選択される（ここで、アルコキシは、置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシ、フェニル、５員ないし７員の複素環および５員または６員のヘテロアリールからなる群から選択される）｝、
または、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシにより置換されていることもあるＣ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、または、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノカルボニルを表し
（ここで、アルキルカルボニルは、置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノおよび４員ないし７員の複素環からなる群から選択される）、
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、メトキシ、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたはエチニルを表し、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルを表し
（ここで、アルキルは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択され、そして、
シクロアルキルは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）、
Ｒ５およびＲ６は、相互に独立して、水素、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ７およびＲ８は、相互に独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ１−Ｃ３−アルコキシを表す］
に相当する、式（Ｉｃ）の化合物並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
【００２９】
好ましいのは、また、式中、
ｎが、１または２の数を表し、
Ｒ１が、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ２が、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルを表し
｛ここで、アルキルは、１個ないし２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、フェノキシ、５員または６員のヘテロアリールオキシ、５員ないし７員の複素環、５員または６員のヘテロアリール、５員ないし７員の複素環カルボニルおよび５員または６員のヘテロアリールカルボニルからなる群から相互に独立して選択される（ここで、アルコキシは、置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシ、フェニル、５員ないし７員の複素環および５員または６員のヘテロアリールからなる群から選択される）｝、
Ｒ３が、ハロゲン、シアノ、メトキシ、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたはエチニルを表し、
Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルを表し
（ここで、アルキルは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択され、そして、
シクロアルキルは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）、
Ｒ５およびＲ６が、相互に独立して、水素、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ７およびＲ８が、相互に独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ１−Ｃ３−アルコキシを表す、
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
【００３０】
また、好ましいのは、式
【化３】
2008506737.tif 000005
［式中、
ｎは、１または２の数を表し、
Ｒ１は、フッ素を表し、
Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルを表すか
｛ここで、アルキルは、１個ないし２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、５員または６員の複素環および５員または６員の複素環カルボニルからなる群から相互に独立して選択される（ここで、アルコキシは、置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシおよび５員または６員の複素環からなる群から選択される）｝、
または、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルを表し
（ここで、アルキルカルボニルは、アミノ置換基で置換されている）、
Ｒ３は、フッ素、塩素、メトキシ、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたはエチニルを表し、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ３−Ｃ５−シクロアルキルを表し
（ここで、アルキルは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ３−アルコキシからなる群から相互に独立して選択され、そして、
シクロアルキルは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される）
Ｒ５およびＲ６は、相互に独立して、水素またはメチルを表し、
Ｒ７およびＲ８は、相互に独立して、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ１−Ｃ３−アルコキシを表す］
に相当する、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
【００３１】
また、好ましいのは、式
【化４】
2008506737.tif 000006
［式中、
ｎは、１または２の数を表し、
Ｒ１は、フッ素を表し、
Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルを表し
｛ここで、アルキルは、１個ないし２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、５員または６員の複素環および５員または６員の複素環カルボニルからなる群から相互に独立して選択される（ここで、アルコキシは、置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシおよび５員または６員の複素環からなる群から選択される）｝、
Ｒ３は、フッ素、塩素、メトキシ、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたはエチニルを表し、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ３−Ｃ５−シクロアルキルを表し
（ここで、アルキルは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ３−アルコキシからなる群から相互に独立して選択され、そして、
シクロアルキルは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される）
Ｒ５およびＲ６は、相互に独立して、水素またはメチルを表し、
Ｒ７およびＲ８は、相互に独立して、フッ素、塩素、シアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシＣ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ１−Ｃ３−アルコキシを表す］
に相当する、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
【００３２】
特に好ましいのは、式
【化５】
2008506737.tif 000007
［式中、
ｎは、１または２の数を表し、
Ｒ１は、フッ素を表し、
Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルを表すか
｛ここで、アルキルは、１個または２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシ、モルホリン−２−イルカルボニル、モルホリン−３−イルカルボニル、モルホリン−４−イルカルボニル、ピペリジン−１−イルカルボニル、ピペリジン−２−イルカルボニル、ピペリジン−３−イルカルボニル、ピペリジン−４−イルカルボニル、ピロリジン−２−イルカルボニル、ピロリジン−３−イルカルボニルおよびＣ１−Ｃ３−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される（ここで、アルコキシは、ヒドロキシ置換基で置換されていることもある）｝、
または、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルを表し
（ここで、アルキルカルボニルは、アミノ置換基で置換されている）、
Ｒ３は、塩素、メトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシを表し、
Ｒ４は、メチル、エチルまたはシクロプロピルを表し
（ここで、エチルは、１個ないし３個のフッ素置換基で置換されていてもよく、
そして、
ここで、シクロプロピルは、１個ないし２個のフッ素置換基で置換されていてもよい）、
Ｒ５およびＲ６は、相互に独立して水素またはメチルを表し、
Ｒ７およびＲ８は、相互に独立して、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはメチルを表す］
に相当する、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
【００３３】
特に好ましいのは、式
【化６】
2008506737.tif 000008
［式中、
ｎは、１または２の数を表し、
Ｒ１は、フッ素を表し、
Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルを表し
｛ここで、アルキルは、１個ないし２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシ、モルホリン−２−イルカルボニル、モルホリン−３−イルカルボニル、モルホリン−４−イルカルボニル、ピペリジン−１−イルカルボニル、ピペリジン−２−イルカルボニル、ピペリジン−３−イルカルボニル、ピペリジン−４−イルカルボニル、ピロリジン−２−イルカルボニル、ピロリジン−３−イルカルボニルおよびＣ１−Ｃ３−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される（ここで、アルコキシは、ヒドロキシ置換基で置換されていることもある）｝、
Ｒ３は、塩素、メトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシを表し、
Ｒ４は、メチル、エチルまたはシクロプロピルを表し
（ここで、シクロプロピルは、１個ないし２個のフッ素置換基で置換されていてもよい）、
Ｒ５およびＲ６は、相互に独立して、水素またはメチルを表し、
Ｒ７およびＲ８は、相互に独立して、塩素またはメチルを表す］
に相当する、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
【００３４】
好ましいのは、また、式中、Ｒ１がフッ素を表す、式（Ｉｃ）、（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物である。
好ましいのは、また、式中、Ｒ３が、塩素、メトキシまたはジフルオロメトキシを表す、式（Ｉｃ）、（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物である。
好ましいのは、また、式中、Ｒ４がシクロプロピルまたは２−フルオロシクロプロプ−１−イルを表す、式（Ｉｃ）、（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物である。
好ましいのは、また、式中、Ｒ４が２,２,２−トリフルオロエチルを表す、式（Ｉｃ）、（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物である。
【００３５】
好ましいのは、また、式中、Ｒ７およびＲ８が塩素を表す、式（Ｉｃ）、（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物である。
好ましいのは、また、式中、Ｒ７が塩素またはメチルを表し、Ｒ８がトリフルオロメトキシを表す、式（Ｉｃ）、（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物である。
好ましいのは、また、式中、Ｒ２が、水素、アミノメチルカルボニルまたは２,３−ジヒドロキシプロプ−１−イルを表し、Ｒ５およびＲ６がメチルを表す、式（Ｉｃ）、（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物である。
好ましいのは、また、式中、Ｒ２が水素を表し、Ｒ５およびＲ６がメチルを表す、式（Ｉｃ）、（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物である。
好ましいのは、また、式中、Ｒ９が水素を表す、式（Ｉｃ）の化合物である。
【００３６】
基の各々の組合せおよび好ましい組合せで特定して述べた基の定義は、また、特定される具体的な基の組合せに関わらず、所望により他の組合せの基の定義により置き換えられる。
ことさら特に好ましいのは、上述の好ましい範囲の２つまたはそれ以上の組合せである。
【００３７】
本発明はさらに、式（Ｉｃ）の化合物の製造方法に関する。その方法では、式
【化７】
2008506737.tif 000009
（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記の意味を有する）
の化合物を、式
【化８】
2008506737.tif 000010
（式中、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、上記の意味を有する）
の化合物と反応させる。
【００３８】
この反応は、一般的に、不活性溶媒中、脱水試薬の存在下、場合により塩基の存在下、好ましくは−３０℃ないし５０℃の温度範囲で、大気圧下で行う。
【００３９】
不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタンまたはトリクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、ベンゼン、ニトロメタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルなどの炭化水素である。これらの溶媒の混合物を使用することも可能である。特に好ましいのは、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドである。
【００４０】
塩基は、例えば、炭酸ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、もしくは炭酸水素塩、または、例えばトリエチルアミンなどのトリアルキルアミン類、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジンもしくはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基である。
【００４１】
ここで適する脱水試薬には、例えばカルボジイミド類、例えば、Ｎ,Ｎ'−ジエチル−、Ｎ,Ｎ'−ジプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ'−プロピルオキシメチル−ポリスチレン（ＰＳ−カルボジイミド）またはカルボニル化合物、例えばカルボニルジイミダゾール、または、１,２−オキサゾリウム化合物、例えば２−エチル−５−フェニル−１,２−オキサゾリウム−３−サルフェート、または２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルイソオキサゾリウムパークロレート、または、アシルアミノ化合物、例えば２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリン、またはプロパンホスホン酸無水物、または、イソブチルクロロホルメート、または、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスホリルクロリド、または、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、または、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、または、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、または、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、またはＮ−ヒドロキシスクシンイミド、またはこれらの塩基との混合物が含まれる。
【００４２】
好ましくは、縮合はＨＡＴＵ、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）またはＨＯＢｔの存在下のＥＤＣを用いて実施する。
【００４３】
式（ＩＩ）の化合物は、知られているか、または、式
【化９】
2008506737.tif 000011
（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、上記の意味を有する）
の化合物を、式
【化１０】
2008506737.tif 000012
（式中、ｎ、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は、上記の意味を有する）
の化合物と反応させることにより製造できる。
【００４４】
この反応は、A. Da Silva, M. De Almeida, V. De Souza, M. Couri, Current Medicinal Chemistry, 2003, 10, 21-39 または J. P. Sanchez, et al., Journal of Medicinal Chemistry 1995, 38(22), 4478-87 に記載の方法に従って実施できる。
【００４５】
式（ＩＩＩ）および（Ｖ）の化合物は、知られているか、または、対応する出発物質から既知方法により合成できる。
【００４６】
式（Ｖ）の化合物は、場合により、当業者に知られている保護基を反応中に保有する。それは、式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物の式（ＩＩ）の化合物への反応の直後に、または、さらなる式（Ｉｃ）の化合物への反応の後に、除去できる。
【００４７】
式（ＩＶ）の化合物は、知られているか、または、例えば A. Da Silva, M. De Almeida, V. De Souza, M. Couri, Current Medicinal Chemistry, 2003, 10, 21-39 に記載の通り、対応する出発物質から既知方法により合成できる。
【００４８】
代替法では、式（Ｉｃ）の化合物中の置換基Ｒ２は、式
【化１１】
2008506737.tif 000013
（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、上記の意味を有する）
の化合物を、カルボン酸塩化物、置換されていることもあるクロロアセトアミド、置換されていることもある２−クロロプロピオンアミド、クロロメチルケトン類、または置換されていることもある３−ブロモプロピオンアミドなどの求電子試薬と、塩基の存在下で反応させることにより、または、イソシアネート類、マイケル（Michael）アクセプターまたはエポキシド類と反応させることにより、導入できる。
【００４９】
代替法では、式（Ｉｃ）の化合物の製造のために、キノロンの７位における求核置換とアミド形成を、反応順序について交換できる。
【００５０】
本発明の化合物の製造を、以下の合成スキームで例示説明できる。
合成スキーム：
【化１２】
2008506737.tif 000014
【００５１】
本発明の化合物は、予想し得なかった驚くべき効果の範囲を示す。それらは、ヘルペスウイルス科（Herpes viridae）（ヘルペスウイルス）の群の代表例に対して、特にサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、ことさらにヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）に対して、抗ウイルス効果を示す。
【００５２】
例として言及し得る適合症の領域は、以下のものである：
１）ＡＩＤＳ患者におけるＨＣＭＶ感染の処置および予防（網膜炎、肺臓炎、胃腸の感染）。
２）生命を脅かすＨＣＭＶ肺臓炎または脳炎、並びに胃腸および全身のＨＣＭＶ感染をしばしば発症する、骨髄および臓器移植患者におけるサイトメガロウイルス感染の処置および予防。
３）新生児および幼児におけるＨＣＭＶ感染の処置および予防。
４）妊婦における急性ＨＣＭＶ感染の処置。
５）癌および癌治療中の免疫抑制患者におけるＨＣＭＶ感染の処置。
６）ＨＣＭＶに媒介される腫瘍の進行を低減することを目的とする、ＨＣＭＶ陽性癌患者の処置（J. Cinatl, et al., FEMS Microbiology Reviews 2004, 28, 59-77 参照）。
【００５３】
本発明はさらに、疾患、特に、ウイルス、ことさら上述のウイルスによる感染、およびそれに起因する感染性疾患の処置および／または予防のための、本発明の化合物の使用に関する。ウイルス感染は、以後、ウイルス感染およびウイルス感染に起因する疾患の両方を意味する。
【００５４】
本発明はさらに、疾患、特に上述の疾患の処置および／または予防のための本発明の化合物の使用に関する。
【００５５】
本発明はさらに、疾患、特に上述の疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するための本発明の化合物の使用に関する。
【００５６】
本発明の化合物は、好ましくは、ヘルペスウイルス科の群の代表例に、特にサイトメガロウイルス、特にヒトサイトメガロウイルスによる感染の、予防および／または処置に適する医薬の製造に使用される。
【００５７】
本発明はさらに、抗ウイルス的に有効な量の本発明の化合物を使用する、疾患、特に上述の疾患の処置および／または予防方法に関する。
【００５８】
本発明はさらに、特に上述の疾患の処置および／または予防のための、少なくとも１種の本発明の化合物および少なくとも１種またはそれ以上のさらなる有効成分を含む医薬に関する。例として、そして好ましく言及し得る、組合せ中の適する有効成分は：バルガンシクロビル、ガンシクロビルまたはアシクロビルなどの抗ウイルス性有効成分である。
【００５９】
本発明の化合物は、全身的および／または局所的に作用し得る。それらは、この目的のために、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜に、耳に、もしくは局所的に、またはインプラントもしくはステントとして、適するやり方で投与できる。
【００６０】
これらの投与経路のために、本発明の化合物を適する投与形で投与することが可能である。
経口投与に適するのは、先行技術に準じて機能し、本発明の化合物を、迅速に、かつ／または、修飾されたやり方で送達し、そして、本発明の化合物を結晶形および／または無定形および／または溶解形で含む投与形、例えば、錠剤（非被覆または被覆錠剤、例えば、胃液耐性であるか、遅れて溶解するか、または、不溶であり本発明の化合物の放出を制御する被覆を有する）、口腔中で迅速に崩壊する錠剤、または、フィルム（films）／ウエハー（wafers）、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠剤、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エアゾール剤または液剤である。
【００６１】
非経腸投与は、吸収段階を避けて（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内）、または、吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）行うことができる。非経腸投与に適する投与形は、なかんずく、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌散剤の形態の、注射および点滴用製剤である。
【００６２】
他の投与経路に適するのは、例えば、吸入用医薬形（散剤吸入器、噴霧器を含む）、点鼻薬、液、スプレー；舌に、舌下に、または頬側に投与するための、錠剤、フィルム／ウエハーまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼用製剤、膣カプセル剤、水性懸濁剤（ローション剤、震盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム、ミルク、ペースト、フォーム、散布剤（dusting powder）、インプラントまたはステントである。
【００６３】
本発明の化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に許容し得る補助剤と混合することにより、それ自体既知のやり方で行うことができる。これらには、なかんずく、担体（例えば微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えばアスコルビン酸などの抗酸化剤）、着色料（例えば酸化鉄などの無機色素）または風味剤および／または臭気隠蔽剤。
【００６４】
本発明はさらに、少なくとも１種の本発明の化合物を、通常１種またはそれ以上の不活性、非毒性、医薬的に許容し得る補助剤と共に含む医薬、および上述の目的のためのそれらの使用に関する。
【００６５】
静脈内投与で約０.００１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし５ｍｇ／体重ｋｇの量を投与するのが、有効な結果を達成するために有利であると、一般的に明らかになった。経口投与の投与量は、約０.０１ないし２５ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは０.１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇである。
【００６６】
それにも関わらず、必要に応じて、体重、投与経路、有効成分に対する個体の応答、製剤の性質および投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から離れることが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なくても十分な場合があり、一方上述の上限を超えなければならない場合もある。大量に投与する場合、これらを１日に亘る複数の個別用量に分割するのが望ましいことがある。
【００６７】
以下の試験および実施例におけるパーセントのデータは、断りの無い限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度のデータは、各場合で体積に基づく。
【実施例】
【００６８】
Ａ. 実施例
略号：
【表１】
2008506737.tif 000015
【００６９】
一般的なＬＣ−ＭＳおよびＨＰＬＣの方法：
方法１（ＬＣ−ＭＳ）：装置：HPLC Agilent series 1100 を有する Micromass Quattro LCZ; カラム: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％蟻酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％蟻酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ
【００７０】
方法２（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795; カラム: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％蟻酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％蟻酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【００７１】
方法３（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 series; UV DAD；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％蟻酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％蟻酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【００７２】
方法４（分取ＨＰＬＣ）：カラム：ＲＰ１８；グラジエント、アセトニトリルに０.２％ジエチルアミンを加えて：アセトニトリル３０％／水７０％→アセトニトリル９５％／水５％
【００７３】
方法５（分取ＨＰＬＣ、蟻酸）：カラム：Grom-Sil 120 ODS-4HE, 10 μm, SNr. 3331, 250 mm x 30 mm。溶離剤Ａ：蟻酸０.１％、水中、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；流速：５０ｍｌ／分。プログラム：０−３分：１０％Ｂ；３−２７分：９５％Ｂまでグラジエント；２７−３４分：９５％Ｂ；３４.０１−３８分：１０％Ｂ
【００７４】
方法６（分取ＨＰＬＣ、塩酸）：カラム：Grom-Sil 120 ODS-4HE, 10 μm, SNr. 3331, 250 mm x 30 mm。溶離剤Ａ：塩酸０.１％、水中、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；流速：５０ｍｌ／分。プログラム：０−２分１０％Ｂ、３−４３分：１００％Ｂまでグラジエント、４３.０１−４５分：１００％Ｂ
【００７５】
方法７（分取ＨＰＬＣ）：カラム：Grom-Sil 120 ODS-4HE, 10 μm, SNr. 3331, 250 mm x 30 mm。溶離剤Ａ：水、溶離剤Ｂ：アセトニトリル、流速：５０ｍｌ／分。プログラム：０−３分：１０％Ｂ；３−２７分：９５％Ｂまでグラジエント；２７−３４分：９５％Ｂ；３４.０１−３８分：１０％Ｂ
【００７６】
方法８（分取ＨＰＬＣ、トリフルオロ酢酸）：カラム：Grom-Sil 120 ODS-4HE, 10 μm, SNr. 3331, 250 mm x 30 mm。溶離剤Ａ：トリフルオロ酢酸０.１％、水中、溶離剤Ｂ：アセトニトリル。流速：５０ｍｌ／分。プログラム：０−３分：１０％Ｂ；３−２７分：９５％Ｂまでグラジエント；２７−３４分：９５％Ｂ；３４.０１−３８分：１０％Ｂ
【００７７】
方法９（分析ＨＰＬＣ）：装置：DAD 検出を有する HP 1100；カラム：Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；溶離剤Ａ：過塩素酸（７０％）５ｍｌ／水１ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ、０.５分２％Ｂ、４.５分９０％Ｂ、９分９０％Ｂ、９.２分２％Ｂ、１０分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【００７８】
方法１０（分析ＨＰＬＣ）：装置：DAD 検出を有する HP 1100；カラム：Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；溶離剤Ａ：過塩素酸（７０％）５ｍｌ／水１ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ、０.５分２％Ｂ、４.５分９０％Ｂ、６.５分９０％Ｂ、６.７分２％Ｂ、７.５分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；カラム−温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【００７９】
方法１１（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ装置タイプ：Micromass TOF (LCT)；ＨＰＬＣ装置タイプ：2-カラムシステム、Waters 2690；カラム：YMC-ODS-AQ, 50 mm x 4.6 mm, 3.0 μm；溶離剤Ａ：水＋０.１％蟻酸、溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋０.１％蟻酸；グラジエント：０.０分１００％Ａ→０.２分９５％Ａ→１.８分２５％Ａ→１.９分１０％Ａ→２.０分５％Ａ→３.２分５％Ａ；オーブン：４０℃；流速：３.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【００８０】
方法１２（分取ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ装置タイプ：Micromass Micromass ZMD；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Prep LC 4000；カラム：Kromasil, 50 mm x 20 mm, 100Å, C18 5 μm；溶離剤Ａ：水＋０.１％蟻酸、溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋０.１％蟻酸；グラジエント：０.０分７０％Ａ→０.７５分７０％Ａ→５.５分１００％Ｂ→６.５分１００％Ｂ→７.０分７０％Ａ→流速：４０.０ｍｌ／分
【００８１】
方法１３（ＬＣ−ＭＳ）：装置：HPLC Agilent series 1100 を有する Micromass Platform LCZ；カラム：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％蟻酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％蟻酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→５.５分１０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【００８２】
塩基性窒素を含む例示的化合物は、それらの精製方法次第で、遊離塩基または様々な塩形態で単離できる。製造方法は、しばしば、ＨＰＬＣによる精製を記載しており、そこでは、ヒドロホルメートを導く蟻酸を添加する（方法５）か、または、蟻酸の代わりに例えば塩酸などの他の酸を添加し、それにより生成物を塩酸塩として単離する（方法６）。あるいは、生成物はまた、アセトニトリル中で撹拌することにより、または、酸を添加せず、それにより生成物を遊離塩基として単離する分取ＨＰＬＣ（方法７）により、精製できる。
【００８３】
遊離塩基から、同様にヒドロホルメートから、後にジオキサン中で塩酸と混合し、ロータリーエバポレーターで蒸発させることにより、化合物の塩酸塩を得ることができる。
【００８４】
出発化合物
実施例１Ａ
８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１,４−ジアゼパン−１−イル］−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
【化１３】
2008506737.tif 000016
８−クロロ−１−シクロプロピル−６,７−ジフルオロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（製造には、ＤＥ３４２０７４３を参照）３５０ｍｇ（１.２ｍｍｏｌ）を、ＤＥ３６３５２１８に従い、乾燥ピリジン３ｍｌに溶解し、還流でヘキサヒドロ−１Ｈ−１,４−ジアゼピン−１−エタノール２０２ｍｇ（１.４ｍｍｏｌ）と共に４時間加熱する。終夜静置した後、混合物を濃縮し、水に取り、希塩酸を使用してｐＨ６にする。溶液を、沸騰加熱で、塩化ナトリウムで飽和させる。室温に冷えた後、それをジクロロメタンで数回抽出する。有機抽出物を少量のシリカゲルで濾過し、濃縮する。かくして標的化合物２８８ｍｇを得る。その化合物を、粗生成物として続く反応段階で使用する。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.３２分
ＭＳ（ＥＳ＋）＝４２４（Ｍ＋Ｈ）＋
【００８５】
実施例１Ａの製造指示と同様に、実施例２Ａないし１２Ａを製造する：
実施例２Ａ
８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
【化１４】
2008506737.tif 000017
製造は、実施例１Ａと同様に、８−クロロ−１−シクロプロピル−６,７−ジフルオロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（製造には、ＤＥ３４２０７４３参照）から行う。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.０８分
ＭＳ（ＥＳ＋）＝４５４（Ｍ＋Ｈ）＋
【００８６】
実施例３Ａ
８−クロロ−６−フルオロ−１−［（１Ｒ,２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−７−｛４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
【化１５】
2008506737.tif 000018
製造は、実施例１Ａと同様に、８−クロロ−６,７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ,２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（製造には、Journal of Medicinal Chemistry (1994), 37(20), 3344-52 参照）から行う。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.２８分
ＭＳ（ＥＳ＋）＝４７２（Ｍ＋Ｈ）＋
【００８７】
実施例４Ａ
８−クロロ−６−フルオロ−１−［（１Ｓ,２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］−７−｛４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
【化１６】
2008506737.tif 000019
製造は、実施例１Ａと同様に、８−クロロ−６,７−ジフルオロ−１−［（１Ｓ,２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（製造には、Journal of Medicinal Chemistry (1994), 37(20), 3344-52 参照）から行う。この化合物を、粗生成物として次の反応段階で使用する。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.８２分
ＭＳ（ＥＳ＋）＝４７２（Ｍ＋Ｈ）＋
【００８８】
実施例５Ａ
８−クロロ−６−フルオロ−１−［（１Ｓ,２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］−７−［４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
【化１７】
2008506737.tif 000020
製造は、実施例１Ａと同様に、４−［２−（ピペラジン−１−イル）アセチル］モルホリンおよび８−クロロ−６,７−ジフルオロ−１−［（１Ｓ,２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（製造には、Journal of Medicinal Chemistry (1994), 37(20), 3344-52 参照）から行う。この化合物を、粗生成物として次の反応段階で使用する。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.３７分
ＭＳ（ＥＳ＋）＝５１１（Ｍ＋Ｈ）＋
【００８９】
実施例６Ａ
６−フルオロ−１−［（１Ｒ,２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−７−｛４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−８−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
【化１８】
2008506737.tif 000021
製造は、実施例１Ａと同様に、６,７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ,２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（製造には、ＷＯ９６／０１２６２参照）から行う。この化合物を、粗生成物として次の反応段階で使用する。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.２５分
ＭＳ（ＥＳ＋）＝４６８（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９０】
実施例７Ａ
８−クロロ−６−フルオロ−１−［（１ＳＲ,２ＲＳ）−２−フルオロシクロプロピル］−７−｛４−［２−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
【化１９】
2008506737.tif 000022
製造は、実施例１Ａと同様に、ラセミ体の８−クロロ−６,７−ジフルオロ−１−［ｃｉｓ−２−フルオロシクロプロピル］−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（同様の製造には、Journal of Medicinal Chemistry (1994), 37(20), 3344-52参照）から行う。この化合物を、粗生成物として次の反応段階で使用する。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.２４分
ＭＳ（ＥＳ＋）＝４２８（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９１】
実施例８Ａ
８−クロロ−６−フルオロ−１−［（１ＳＲ,２ＲＳ）−２−フルオロシクロプロピル］−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
【化２０】
2008506737.tif 000023
製造は、実施例１Ａと同様に、ラセミ体の８−クロロ−６,７−ジフルオロ−１−［ｃｉｓ−２−フルオロシクロプロピル］−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（同様の製造には、Journal of Medicinal Chemistry (1994), 37(20), 3344-52参照）から行う。この化合物を、粗生成物として次の反応段階で使用する。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.０１分
ＭＳ（ＥＳ＋）＝３９８（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９２】
実施例９Ａ
８−クロロ−６−フルオロ−１−［ｃｉｓ−２−フルオロシクロプロピル］−７−｛４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
【化２１】
2008506737.tif 000024
製造は、実施例１Ａと同様に、ラセミ体の８−クロロ−６,７−ジフルオロ−１−［ｃｉｓ−２−フルオロシクロプロピル］−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（同様の製造には、Journal of Medicinal Chemistry (1994), 37(20), 3344-52参照）から行う。この化合物を、粗生成物として次の反応段階で使用する。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０.９９分
ＭＳ（ＥＳ＋）＝４７２（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９３】
実施例１０Ａ
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−８−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
【化２２】
2008506737.tif 000025
製造は、実施例１Ａと同様に、（Ｔ−４）−（１−シクロプロピル−６,７−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボキシラト−Ｏ３,Ｏ４）ボロンジフロリド（製造には、Journal of Medicinal Chemistry (1995), 38(22), 4478-87参照）から行う。この化合物を、粗生成物として次の反応段階で使用する。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０.９５分
ＭＳ（ＥＳ＋）＝４５０（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９４】
実施例１１Ａ
７−［（３ＲＳ,５ＳＲ）−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ,２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
【化２３】
2008506737.tif 000026
製造は、実施例１Ａと同様に、６,７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ,２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（製造には、ＷＯ９６／０１２６２参照）から行う。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.３８分
ＭＳ（ＥＳ＋）＝４０８（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９５】
実施例１２Ａ
１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−６−フルオロ−７−｛４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
【化２４】
2008506737.tif 000027
製造は、実施例１Ａと同様に、（Ｔ−４）−（１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−６,７−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボキシラト−Ｏ３,Ｏ４）ボロンジフロリド（製造には、ＥＰ３５２１２３参照）から行う。この化合物を、粗生成物として次の反応段階で使用する。
【００９６】
実施例１３Ａ
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛４−［２−メトキシエチル］ピペラジン−１−イル｝−８−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
【化２５】
2008506737.tif 000028
製造は、実施例１Ａと同様に、（Ｔ−４）−（１−シクロプロピル−６,７−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボキシラト−Ｏ３,Ｏ４）ボロンジフロリド（製造には、Journal of Medicinal Chemistry (1995), 38(22), 4478-87 参照）から行う。この化合物を、粗生成物として次の反応段階で使用する。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05 (m, 2H), 1.13 (m, 2H), 3.10-3.90 (m, 18 H: その中で 3.82 (s, 3H)), 4.18 (m, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 10.78 (bs, 1H).
【００９７】
実施例１４Ａ
エチル３−［（２,２,２−トリフルオロエチル）アミノ］−２−（２,４,５−トリフルオロ−３−メトキシベンゾイル）アクリレート（Ｅ＋Ｚ）
【化２６】
2008506737.tif 000029
エチル３−オキソ−３−（２,４,５−トリフルオロ−３−メトキシフェニル）プロパノエート２.００ｇ（５.７９ｍｍｏｌ）を、酢酸無水物３.８ｍｌ（４.１４ｇ、４０.５５ｍｍｏｌ）およびトリエチルオルトホルメート４.８２ｍｌ（４.２９ｇ、２８.９６ｍｍｏｌ）の中で、２時間還流下で撹拌する。次いで、溶媒をロータリーエバポレーターで完全に除去し、残渣をエタノール１０ｍｌに溶解する。２,２,２−トリフルオロ−１−アミノエタン１.０３ｇ（１０.４３ｍｍｏｌ）を、氷冷溶液に滴下して添加し、混合物を室温にし、この温度で終夜撹拌する。後処理に、溶媒を除去し、残渣を、粗生成物として、精製段階なしでさらに反応させる。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.３７分,ＭＳ（ＥＳ＋）＝３８６（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９８】
以下の実施例１５Ａないし２２Ａは、実施例１４Ａと同様に、対応するアミン類から製造する。
【表２】
2008506737.tif 000030
【００９９】
【表３】
2008506737.tif 000031
【０１００】
実施例２３Ａ
エチル６,７−ジフルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート
【化２７】
2008506737.tif 000032
アルゴン雰囲気および氷冷の下、６０％水素化ナトリウム０.３２ｇ（８.１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５ｍｌに入れ、テトラヒドロフラン１５ｍｌ中の実施例１４Ａの化合物２.２３ｇ（５.７９ｍｍｏｌ）の溶液を、ゆっくりと滴下して添加する。続いて、混合物を室温に温め、２時間この温度で撹拌し、次いで、終夜静置する。後処理に、酢酸２ｍｌを滴下して添加し、混合物を５分間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水で数回、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で１回洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで完全に除去する。粗生成物を、シリカゲル６０のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール１００／１→１００／２）により予め精製し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（方法５）による丁寧な精製の後、生成物１.８ｇを得る。
ＨＰＬＣ（方法１０）：Ｒｔ＝４.３４分
ＭＳ（ＤＣＩ（ＮＨ３））＝３６６（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.41 (t, 3H), 4.15 (s, 3H), 4.41 (q, 2H), 5.23 (q, 2H), 8.11 (dd, 1H), 8.33 (s, 1H).
【０１０１】
下表に列挙する実施例２４Ａないし３１Ａは、対応するアミン類から実施例２３Ａと同様に製造する。２−アミノ−１−フルオロプロパンの製造には、Journal of Organic Chemistry 1981, 46 (24), 4938-4948 参照。
【０１０２】
【表４】
2008506737.tif 000033
【０１０３】
【表５】
2008506737.tif 000034
【０１０４】
実施例３２Ａ
６,７−ジフルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
【化２８】
2008506737.tif 000035
実施例２３Ａの化合物８００ｍｇ（２.１９ｍｍｏｌ）を、酢酸−水−硫酸１２：８：１の混合物２５ｍｌに入れ、終夜還流下で撹拌する。後処理に、溶媒をロータリーエバポレーターで殆ど除去し、氷で冷却しながら残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で注意深くｐＨ３に合わせ、懸濁液を水で希釈し、沈殿を吸引濾過により回収し、フィルターの残渣を高真空下で乾燥した後、表題化合物５７５ｍｇを得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.４１分、ＭＳ（ＥＳ＋）＝３３８（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 4.21 (s, 3H), 5.37 (q, 2H), 8.11 (dd, 1H), 8.62 (s, 1H), 14.05 (bs, 1H).
【０１０５】
以下の実施例３３Ａないし４０Ａは、実施例３２Ａと同様に製造する。
【表６】
2008506737.tif 000036
【０１０６】
【表７】
2008506737.tif 000037
【０１０７】
実施例４１Ａ
［６,７−ジフルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−１,４−ジヒドロキノリン−３−イル］カルボニルジフルオロボレート
【化２９】
2008506737.tif 000038
実施例３２Ａの化合物１.５ｇ（４.３０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン１０ｍｌに入れ、次いで、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体６.８１ｍｌ（７.６３ｇ、５３.７５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で終夜撹拌する。後処理に、ジエチルエーテル５０ｍｌを反応混合物に添加し、それを室温に冷却し、混合物を２０分間撹拌し、沈殿を吸引濾過により回収する。残渣を高真空下で乾燥した後、表題化合物１１５０ｍｇを得、それを精製せずにさらに反応させる。
ＨＰＬＣ（方法９）：Ｒｔ＝４.２５分
ＭＳ（ＤＣＩ（ＮＨ３））＝４０２（Ｍ＋ＮＨ４）＋
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 4.21 (s, 3H), 6.12 (q, 2H), 8.38 (dd, 1H), 9.66 (s, 1H).
【０１０８】
以下の実施例４２Ａないし４９Ａは、実施例４１Ａと同様に製造する。
【表８】
2008506737.tif 000039
【０１０９】
【表９】
2008506737.tif 000040
【０１１０】
実施例５０Ａ
７−［（３ＲＳ,５ＳＲ）−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸−ヒドロホルメート
【化３０】
2008506737.tif 000041
実施例４１Ａの化合物３００.０ｍｇ（０.７８ｍｍｏｌ）およびｃｉｓ−２,６−ジメチルピペラジン２１３.６ｍｇ（１.８７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル６ｍｌ中、５０℃で終夜撹拌する。溶媒を完全にロータリーエバポレーターで除去し、残渣を１時間還流下でエタノール１２ｍｌおよびトリエチルアミン６ｍｌの混合物と撹拌する。後処理に、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（方法５）による丁寧な精製の後、標的化合物２６０ｍｇを得る。
ＨＰＬＣ（方法９）：Ｒｔ＝３.７６分
ＭＳ（ＥＳＩ＋）＝４３２（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.03 (d, 6H), 2.82 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 5.77 (q, 2H), 7.82 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.52 (s, 1H).
【０１１１】
以下の実施例５１Ａないし６２Ａは、実施例５０Ａと同様に製造する。
【表１０】
2008506737.tif 000042
【０１１２】
【表１１】
2008506737.tif 000043
【０１１３】
【表１２】
2008506737.tif 000044
【０１１４】
実施例６３Ａ
８−シアノ−１−シクロプロピル−７−［（３ＲＳ,５ＳＲ）−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸−塩酸塩
【化３１】
2008506737.tif 000045
アセトニトリル５０ｍｌ中の７−クロロ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（製造には：ＤＥ１９８５４３５７参照）５００.０ｍｇ（１.６３ｍｍｏｌ）およびｃｉｓ−２,６−ジメチルピペラジン４４６.８ｍｇ（３.９１ｍｍｏｌ）の溶液を、終夜５０℃で撹拌する。溶媒を完全にロータリーエバポレーターで除去し、残渣を水５０ｍｌに取り、ｐＨを１Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１１に合わせる（残渣が溶解する）。次いで、溶液を１Ｎ塩酸でｐＨ７に合わせる。沈殿を濾過し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥する。表題化合物１５７ｍｇを得る。濾液をジクロロメタンで抽出し、有機相を濃縮し、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。さらなる表題化合物３５１ｍｇを得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０.８３分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３８５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１５】
実施例６４Ａ
２−クロロ−４−メトキシベンゾニトリル
【化３２】
2008506737.tif 000046
水素化ナトリウム（油中６０％）２.６ｇを、ＴＨＦ５０ｍｌ中の２−クロロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル２.０ｇに、アルゴン下、０℃で添加する。１０分後、ヨウ化メチル９.２４ｇを添加し、混合物を終夜室温で撹拌する。後処理に、氷酢酸２ｍｌを注意深く添加し、混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を１Ｎ塩酸および酢酸エチルによる抽出的後処理に付す。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。ＨＰＬＣ精製（方法５）の後、生成物０.７０ｇを得る。
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝１８４.９（Ｍ＋ＮＨ４）＋
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.58 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.87 (dd, 1H).
【０１１６】
実施例６５Ａ
２−ブロモ−４−クロロベンゾニトリル
【化３３】
2008506737.tif 000047
２−ブロモ−４−クロロ安息香酸５８８ｍｇおよび尿素３００ｍｇを、ジクロロメタン／メタノールに溶解し、ロータリーエバポレーターで酸化アルミニウム３６４ｍｇに沈着させる。残渣をマイクロ波中、１５０℃で６０分間照射する。冷却後、残渣を酢酸エチルおよび水と撹拌し、混合物を濾過し、水相を除去する。有機相を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、次いで高真空下で乾燥する。生成物をこれ以上精製せずにさらに反応させる。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.72 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H).
【０１１７】
実施例６６Ａ
２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニルトリフルオロメチルスルホネート
【化３４】
2008506737.tif 000048
２−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェノール４.００ｇをトルエン５０ｍｌおよび３０％リン酸カリウム水溶液５０ｍｌに０℃で入れ、トリフルオロメタンスルホン酸無水物３.８２ｍｌをゆっくりと添加し、混合物を１.５時間室温で撹拌する。水相を除去し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を精製せずに実施例６７Ａに反応させる。
【０１１８】
実施例６７Ａ
２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル
【化３５】
2008506737.tif 000049
実施例６６Ａの化合物３.００ｇを、シアン化亜鉛２.０４ｇおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１.００ｇと共に脱気ＤＭＦ１２ｍｌに溶解し、アルゴン下で２時間１２０℃で加熱する。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１）により精製する。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.62 (dd, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.18 (d, 1H).
【０１１９】
実施例６８Ａ
２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
【化３６】
2008506737.tif 000050
２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸７９５ｍｇ（３.６１ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル４ｍｌ（５４.８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ１滴と共に３０分間還流下で加熱する。反応混合物を冷却した後、氷冷した濃アンモニア水溶液にゆっくりと滴下して添加する。得られる沈殿を吸引濾過により回収し、水３０ｍｌに取り、１時間６０℃で撹拌する。反応混合物を放冷し、固体を濾過により回収し、真空下で乾燥する。収量：５６２ｍｇ（理論値の７１％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.６１分
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２２０（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.79 (bs, 1H), 7.42-7.50 (m, 2H), 7.19-7.28 (m, 2H), 2.39 (s, 3H).
【０１２０】
実施例６９Ａ
２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミン
【化３７】
2008506737.tif 000051
ボラン−ＴＨＦ−錯体（１Ｍ）１８.８ｍｌ（１８.８ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、氷冷下に提供する。ＴＨＦ８０ｍｌ中の２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（実施例６８Ａ）８２３ｍｇ（３.７６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加し、続いて反応混合物を８時間還流下で撹拌する。氷冷下、１Ｎ塩酸８０ｍｌを滴下して添加し（ガスの放出が収量するまで）、反応混合物を１時間還流下で加熱する。続いて、反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性ｐＨに合わせ、ジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去する。油状物を得、これ以上精製せずにさらに反応させる。収量：７３２ｍｇ（理論値の９５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.４１分
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２０６（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.32-7.40 (m, 1H), 6.99-7.11 (m, 2H), 3.95-4.01 (m, 2H), 2.40 (s, 3H).
【０１２１】
実施例７０Ａ
２−ブロモ−４−クロロベンジルアミン
【化３８】
2008506737.tif 000052
ボラン−ＴＨＦ錯体１３.９ｍｌを氷冷下に提供する。ＴＨＦ６０ｍｌ中の２−ブロモ−４−クロロベンゾニトリル（実施例６５Ａ）２.０ｇの溶液をゆっくりと添加する。次いで、反応混合物を１時間還流下で加熱し、冷却し、氷冷下で１Ｎ塩酸２０ｍｌを滴下して添加する。混合物を還流下で１時間加熱し、放冷する。後処理に、溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性ｐＨに合わせ、ジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。粗生成物を精製せずにさらに反応させる。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 3.89(s, 2H), 7.35-7.45 (m [ABM], 2H), 7.55 (d, 1H).
【０１２２】
実施例７１Ａ
４−ブロモ−２−クロロベンジルアミン塩酸塩
【化３９】
2008506737.tif 000053
ボラン−ＴＨＦ錯体４６.２ｍｌを、氷冷下に提供する。ＴＨＦ２４０ｍｌ中の４−ブロモ−４−クロロベンゾニトリル２.０ｇの溶液を、ゆっくりと添加する。次いで、反応混合物を還流下で１時間加熱し、冷却し、氷冷しながら１Ｎ塩酸２０ｍｌを滴下して添加する。混合物を還流下で１時間加熱し、放冷する。後処理に、溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性ｐＨに合わせ、ジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。ジオキサン（４Ｎ）中の塩酸６ｍｌを添加し、沈殿した塩酸塩を吸引濾過により回収する。生成物１.３ｇを得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 4.09 (s, 2H), 7.58 (dd, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.55 (bs, 3H).
【０１２３】
実施例７２Ａ
４−ブロモ−２−メチルベンジルアミン
【化４０】
2008506737.tif 000054
製造は、実施例７０Ａと同様に、４−ブロモ−２−メチル−ベンゾニトリルから行う。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = ca. 1.7 (br.s , NH2), 2.60 (s, 3H), 3.81(s, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.30 (d, 1H).
【０１２４】
実施例７３Ａ
２−クロロ−４−メトキシベンジルアミン塩酸塩
【化４１】
2008506737.tif 000055
製造は、実施例７１Ａと同様に、実施例６４Ａの化合物から行う。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.80 (s, 3H), 4.04 (s, 2H), 7.01 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 8.38 (bs, 3H).
【０１２５】
実施例７４Ａ
２−クロロ−４−トリフルオロメトキシベンジルアミン塩酸塩
【化４２】
2008506737.tif 000056
製造は、実施例７１Ａと同様に、実施例６７Ａの化合物から行う。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 4.15 (s, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.56 (bs, 3H).
【０１２６】
実施例７５Ａ
２−クロロ−４−トリフルオロメチルベンジルアミン塩酸塩
【化４３】
2008506737.tif 000057
製造は、実施例７１Ａと同様に、２−クロロ−４−トリフルオロメチルベンゾニトリルから行う。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 4.22 (s, 2H), 7.30-7.90 (m [AB], 2H), 7.40 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.60 (bs, 3H).
【０１２７】
実施例７６Ａ
２,４−ジクロロ−６−メチルベンジルアミン塩酸塩
【化４４】
2008506737.tif 000058
製造は、実施例７１Ａと同様に、２,４−ジクロロ−６−メチルベンゾニトリルから行う。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.5 (s, 3H), 4.10 (s, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.40 (bs, 3H).
ＬＣ−ＭＳ（方法１３）：Ｒｔ＝２.４４分、ＭＳ（ＥＳ＋）＝１９０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２８】
実施例７７Ａ
４−クロロ−２−トリフルオロメチルベンジルアミン塩酸塩
【化４５】
2008506737.tif 000059
製造は、実施例７１Ａと同様に、４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルから行う。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 4.18 (d, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.88-7.98 (m, 2H), 8.58 (bs, 3H).
【０１２９】
実施例７８Ａ
２−メチル−４−トリフルオロメチルベンジルアミン塩酸塩
【化４６】
2008506737.tif 000060
製造は、実施例７１Ａと同様に、２−メチル−４−トリフルオロメチルベンゾニトリルから行う。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.44 (s, 3H), 4.10 (s, 2H), 7.52 (s, 3H), 8.55 (bs, 3H).
【０１３０】
実施例７９Ａ
８−クロロ−１−シクロプロピル−Ｎ−（２,４−ジクロロベンジル）−６,７−ジフルオロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
【化４７】
2008506737.tif 000061
８−クロロ−１−シクロプロピル−６,７−ジフルオロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（製造には、ＤＥ３４２０７４３または Y. Kimura et al., J. Med. Chem. 1994, 37 (20), 3344 参照）１５.０ｇを、ＤＭＦ５００ｍｌに溶解し、ＰｙＢＯＰ３１.３ｇおよび２,４−ジクロロベンジルアミン１０.６ｇを添加する。１日後、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル９５：５）により精製する。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３.１０分,ＭＳ（ＥＳ＋）＝４５７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３１】
実施例８０Ａ
７−［（３Ｒ,５Ｓ）−４−（クロロアセチル）−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル］−１−シクロプロピル−Ｎ−（２,４−ジクロロベンジル）−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
【化４８】
2008506737.tif 000062
クロロアセチルクロリド０.１７ｍｌ（０.２５ｇ、２.１９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン５ｍｌに入れ、溶液を０℃に冷却し、続いて実施例１２の化合物１.００ｇ（１.８３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温に温め、１時間この温度で撹拌する。後処理に、標的化合物０.４９ｇを、ジクロロメタン：エタノール９５：５の溶離剤混合物を用いるシリカゲル６０上の陰圧カラムクロマトグラフィーにより溶液から単離する。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３.０５分、ＭＳ（ＥＳ＋）＝６２３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.95 (m, 2H), 1.09 (m, 2H), 1.40 (m, 6H), 3.28 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 4.03-4.70 (m, 9H: その中で 4.58 (d, 2H)), 7.35-7.47 (m, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 10.25 (t, 1H).
【０１３２】
実施例８１Ａ
７−［（３ＲＳ,５ＳＲ）−４−（クロロアセチル）−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−（２,４−ジクロロベンジル）−６−フルオロ−８−メトキシ−１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
【化４９】
2008506737.tif 000063
実施例８０Ａと同様に、表題化合物を実施例４７の化合物から得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.９１分、ＭＳ（ＥＳ＋）＝６６６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３３】
実施例８２Ａ
７−［（３ＲＳ,５ＳＲ）−４−（アジドアセチル）−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル］−１−シクロプロピル−Ｎ−（２,４−ジクロロベンジル）−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド塩酸塩
【化５０】
2008506737.tif 000064
実施例８０Ａの化合物５０.０ｍｇおよびアジ化ナトリウム１５.６ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌ中、密閉反応容器中、９０℃で終夜撹拌する。分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（方法６）による丁寧な精製の後、標的化合物４６ｍｇを得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３.０３分、ＭＳ（ＥＳ＋）＝６３０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３４】
実施例８３Ａ
７−［（３ＲＳ,５ＳＲ）−４−（アジドアセチル）−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−（２,４−ジクロロベンジル）−６−フルオロ−８−メトキシ−１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
【化５１】
2008506737.tif 000065
実施例８２Ａと同様に、しかし室温で、ヨウ化カリウム０.１当量の存在下、表題化合物を実施例８１Ａの化合物から製造する。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３.１７分、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝６７１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３５】
実施例８４Ａ
エチル４−［３−｛１−シクロプロピル−［（２,４−ジクロロベンジル）アミノ］カルボニル｝−１−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−７−イル］−（２ＲＳ,６ＳＲ）−２,６−ジメチルピペラジン−１−イル｝エタノエート塩酸塩
【化５２】
2008506737.tif 000066
実施例１２の化合物１ｇを、エチルブロモアセテート３４３ｍｇ、ヨウ化カリウム３１２ｍｇおよび炭酸カリウム５９０ｍｇと共にアセトニトリル６０ｍｌ中で２時間還流下で加熱する。冷却後、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（方法６）により分離する。表題化合物８６２ｍｇ（理論値の７５％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.３９分、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６３３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.98 (m, 2H), 1.12 (m, 2H), 1.29 (t, 3H), 1.33 (d, 6H), 3.35-3.69 (m, 4H), 3.72-3.90 (m, 5H: その中で 3.79 (s, 3H)), 4.11 (m, 1H), 4.23-4.51 (m, 4H: その中で 4.29 (q, 2H)), 4.59 (d, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 10.22 (t, 1H).
【０１３６】
実施例８５Ａ
４−［３−｛１−シクロプロピル−［（２,４−ジクロロベンジル）アミノ］カルボニル｝−１−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−７−イル］−（２ＲＳ,６ＳＲ）−２,６−ジメチルピペラジン−１−イル｝エタン酸
【化５３】
2008506737.tif 000067
実施例８４Ａの化合物２００ｍｇを、ジオキサン５ｍｌに溶解し、続いて１Ｍ水酸化リチウム溶液５ｍｌを添加し、混合物を２時間５０℃で撹拌する。後処理に、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を水に取り、１Ｍ塩酸で酸性化する（ｐＨ３−４）。沈殿を濾過により回収し、水で洗浄し、高真空下で乾燥する。表題化合物１４０ｍｇ（理論値の７３％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.０６分、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０５（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.99 (m, 2H), 1.18 (m, 2H), 1.38 (d, 6H), 3.46 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.78 (m, 4H), 3.95 (m, 1H), 4.68 (d, 2H), 7.20 (dd, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 1H), 8.84 (s, 1H), 10.28 (t, 1H).
【０１３７】
実施例８６Ａ
７−［（３ＲＳ,５ＳＲ）−４−（クロロアセチル）−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メトキシ−Ｎ−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
【化５４】
2008506737.tif 000068
表題化合物を、実施例８０Ａと同様に、実施例５２の化合物から製造する。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３.０９分；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝６９５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３８】
実施例８７Ａ
７−［（３ＲＳ,５ＳＲ）−４−（アジドアセチル）−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メトキシ−Ｎ−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
【化５５】
2008506737.tif 000069
表題化合物を、実施例８２Ａと同様に、実施例８６Ａの化合物から製造する。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３.１５分；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝７０２（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.51 (d, 6H), 2.40 (s, 3H), 3.30 (d, 2H), 3.44 (br.d, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.00 (br.s, 2H), 4.62 (d, 2H), 5.20 (q, 2H), 7.00-7.06 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 9.99 (t, 1H).
【０１３９】
例示的実施態様
実施例１
８−クロロ−１−シクロプロピル−Ｎ−（２,４−ジクロロベンジル）−６−フルオロ−７−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１,４−ジアゼパン−１−イル］−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
【化５６】
2008506737.tif 000070
実施例１Ａの化合物１１０ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール３５ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）、２,４−ジクロロベンジルアミン４６ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩５５ｍｇ（０.２９ｍｍｏｌ）を添加する。２日間室温で撹拌した後、バッチを水２ｍｌで希釈する。バッチを分取ＨＰＬＣ（方法４）により精製する。標的化合物３４.５ｍｇを得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.９５分
ＭＳ（ＥＳ＋）＝５８１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４０】
実施例１の製造指示と同様に、実施例２ないし６を製造する：
実施例２
８−クロロ−１−シクロプロピル−Ｎ−（２,４−ジクロロベンジル）−６−フルオロ−７｛４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
【化５７】
2008506737.tif 000071
製造は、実施例１と同様に、実施例２Ａから行う。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.７８分
ＭＳ（ＥＳ＋）＝６１１（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.9 (m, 2H), 1.2 (m, 2H), 2.6 - 2.7 (m, 約6H), 3.3 (溶媒下にシグナル), 3.4 - 3.6 (m, 約6H), 4.3 (m, 1H), 4.5 (d, 2H), 7.4 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 8.8 (s, 1H), 10.1 (t, 1H).
【０１４１】
実施例３
８−クロロ−Ｎ−（２,４−ジクロロベンジル）−６−フルオロ−１−［（１Ｒ,２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−７−｛４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
【化５８】
2008506737.tif 000072
製造は、実施例１と同様に、実施例３Ａから行う。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.７６分
ＭＳ（ＥＳ＋）＝６２９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４２】
実施例４
８−クロロ−Ｎ−（２,４−ジクロロベンジル）−６−フルオロ−１−［（１Ｓ,２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］−７−｛４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
【化５９】
2008506737.tif 000073
製造は、実施例１と同様に、実施例４Ａから行う。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.９８分
ＭＳ（ＥＳ＋）＝６２９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４３】
実施例５
８−クロロ−１−シクロプロピル−Ｎ−（２,４−ジクロロベンジル）−７−［（３ＲＳ,５ＳＲ）−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
【化６０】
2008506737.tif 000074
製造は、実施例１と同様に、８−クロロ−１−シクロプロピル−７−［（３ＲＳ,５ＳＲ）−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（製造にはＤＥ３６３５２１８参照）から行う。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.８６分
ＭＳ（ＥＳ＋）＝５５１（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.9 (m, 2H), 1.1 (d, 6H), 1.2 - 1.3 (m, 2H), 2.7 - 2.9 (m, 2H), 3.1-3.3 (m, 4H), 4.3 (m, 1H), 4.7 (d, 2H), 7.2 (dd, 2H), 7.4 (m, 2H), 8.0 (d, 1H), 8.9 (s, 1H), 10.2 (t, 1H).
【０１４４】
実施例６
８−クロロ−Ｎ−（２,４−ジクロロベンジル）−６−フルオロ−１−［（１Ｓ,２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］−７−［４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
【化６１】
2008506737.tif 000075
製造は、実施例１と同様に、実施例５Ａから行う。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.０８分
ＭＳ（ＥＳ＋）＝６６８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４５】
実施例７
Ｎ−（２,４−ジクロロベンジル）−６−フルオロ−１−［（１Ｒ,２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−７−｛４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−８−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
【化６２】
2008506737.tif 000076
１−ベンゾトリアゾリルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート１４０ｍｇ（０.２７ｍｍｏｌ）、２,４−ジクロロベンジルアミン４７ｍｇ（０.２７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン３５ｍｇ（０.２７ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で、ジメチルホルムアミド２ｍｌ中の実施例６Ａのカルボン酸１０５ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を室温で２日間撹拌する。反応混合物を水２ｍｌで希釈し、さらに後処理せずに分取ＨＰＬＣ（方法４）により精製する。標的化合物５２ｍｇを得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.９１分
ＭＳ（ＥＳ＋）＝６２５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４６】
実施例７の製造指示と同様に、実施例８ないし１８を製造する：
実施例８
８−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−２−メチルベンジル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
【化６３】
2008506737.tif 000077
製造は、実施例７と同様に、実施例２Ａから行う。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.９１分
ＭＳ（ＥＳ＋）＝５９１（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.9 (m, 2H), 1.2 (m, 2H), 2.4 (s, 3H), 2.6 - 2.7 (m, 約 6H), 3.4 (m, 約 4H), 3.6 - 3.8 (m, 6H), 4.2 (m, 1H), 4.6 (d, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.35 (dd, 2H), 7.9 (d, 1H), 8.9 (s, 1H), 10.0 (t, 1H).
【０１４７】
実施例９
８−クロロ−Ｎ−（２,４−ジクロロベンジル）−６−フルオロ−１−［（１ＳＲ,２ＲＳ）−２−フルオロシクロプロピル］−７−｛４−［２−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
【化６４】
2008506737.tif 000078
製造は、実施例７と同様に、実施例７Ａから行う。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.６３分
ＭＳ（ＥＳ＋）＝５８５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４８】
実施例１０
８−クロロ−Ｎ−（２,４−ジクロロベンジル）−６−フルオロ−１−［（１ＳＲ,２ＲＳ）−２−フルオロシクロプロピル］−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
【化６５】
2008506737.tif 000079
製造は、実施例７と同様に実施例８Ａから行う。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.７０分
ＭＳ（ＥＳ＋）＝５５５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４９】
実施例１１
８−クロロ−Ｎ−（２,４−ジクロロベンジル）−６−フルオロ−１−［（１ＳＲ,２ＲＳ）−２−フルオロシクロプロピル］−７−｛４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
【化６６】
2008506737.tif 000080
製造は、実施例７と同様に、実施例９Ａから行う。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.８９分
ＭＳ（ＥＳ＋）＝６２９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５０】
実施例１２
１−シクロプロピル−Ｎ−（２,４−ジクロロベンジル）−７−［（３ＲＳ,５ＳＲ）−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
【化６７】
2008506737.tif 000081
製造は、実施例７と同様に、１−シクロプロピル−７−（ｃｉｓ−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（製造には Journal of Medicinal Chemistry, (1995), 38(22), 4478-87 参照）から行う。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.７７分
ＭＳ（ＥＳ＋）＝５４７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５１】
実施例１３
１−シクロプロピル−Ｎ−（２,４−ジクロロベンジル）−８−ジフルオロメトキシ−７−［（３ＲＳ,５ＳＲ）−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
【化６８】
2008506737.tif 000082
製造は、実施例７と同様に、１−シクロプロピル−７−（ｃｉｓ−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル）−８−ジフルオロメトキシ−６−フルオロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（製造には、ＥＰ３５２１２３参照）から行う。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.０５分
ＭＳ（ＥＳ＋）＝５８３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５２】
実施例１４
Ｎ−（４−クロロ−２−メチルベンジル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−８−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
【化６９】
2008506737.tif 000083
製造は、実施例７と同様に、実施例１０Ａから行う。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.７０分
ＭＳ（ＥＳ＋）＝５８７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５３】
実施例１５
８−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−２−メチルベンジル）−６−フルオロ−１−［（１Ｓ,２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］−７−［４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
【化７０】
2008506737.tif 000084
製造は、実施例７と同様に、実施例５Ａから行う。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.６６分
ＭＳ（ＥＳ＋）＝６４８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５４】
実施例１６
Ｎ−（２,４−ジクロロベンジル）−７−［（３ＲＳ,５ＳＲ）−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ,２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
【化７１】
2008506737.tif 000085
製造は、実施例７と同様に、実施例１１Ａから行う。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.６６分
ＭＳ（ＥＳ＋）＝５６５（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.1 (d, 6H), 1.4 - 1.7 (m), 2.7 - 2.9 (m, 2H), 3.0 - 3.2 (m, 2H), 3.2 - 3.4 (m, 2H), 3.7 (s, 3H), 3.8 - 3.9 (m, 1H), 4.6 - 4.9 (m, 約3H), 7.1 - 7.2 (dd, 1H), 7.3 - 7.5 (m, 2H), 7.8 - 7.9 (d, 1H), 8.8 (s, 1H), 10.3 - 10.4 (t, 1H).
【０１５５】
実施例１７
Ｎ−（４−クロロ−２−メチルベンジル）−７−［（３ＲＳ,５ＳＲ）−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ,２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
【化７２】
2008506737.tif 000086
製造は、実施例７と同様に、実施例１１Ａから行う。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.８９分
ＭＳ（ＥＳ＋）＝５４５（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.1 (d, 6H), 1.4 - 1.7 (m), 2.4 (s, 3H), 2.7 - 2.9 (m, 2H), 3.0-3.2 (m, 2H), 3.2 - 3.4 (m, 2H), 3.7 (s, 3H), 3.8 - 3.9 (m, 1H), 4.5 - 4.65 (m, 1H), 4.65 - 5.0 (m, 2H), 7.1 - 7.2 (m, 2H), 7.3 (m, 約 1H), 7.75 (d, 1H), 8.8 (s, 1H), 10.2 (t, 1H).
【０１５６】
実施例１８
１−シクロプロピル−Ｎ−（２,４−ジクロロベンジル）−８−ジフルオロメトキシ−６−フルオロ−７−｛４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
【化７３】
2008506737.tif 000087
製造は、実施例７と同様に、実施例１２Ａから行う。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.６６分
ＭＳ（ＥＳ＋）＝６４３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.9 (m, 2H), 1.2 (m, 2H), 2.7 (m, 約 6H), 3.4 (m, 4H), 3.6 - 3.8 (m, 6H), 4.1 (m, 1H), 4.7 (d, 2H), 6.5 (dd, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.4 (m, 2H), 8.0 (d, 1H), 8.8 (s, 1H), 10.2 (t, 1H).
【０１５７】
実施例１９
Ｎ−（４−ブロモ−２−クロロベンジル）−１−シクロプロピル−７−［（３ＲＳ,５ＲＳ−３,５−ジメチル）ピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドヒドロホルメート
【化７４】
2008506737.tif 000088
ＰｙＢＯＰ１３０ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−４−クロロベンジルアミン（実施例７０Ａ）７８ｍｇ（０.３６ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１２７ｍｇ（０.９８ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド２ｍｌ中の１−シクロプロピル−７−（ｃｉｓ−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（製造には:Journal of Medicinal Chemistry, (1995), 38(22), 4478-87 参照）７５ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）にアルゴン下で添加し、混合物を終夜室温で撹拌する。反応混合物を水２ｍｌで希釈し、さらに後処理せずに、分取ＨＰＬＣ（方法５）により精製する。表題化合物９２ｍｇを得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.９６分、ＭＳ（ＥＳ＋）＝５９１（Ｍ＋Ｈ）＋、（７９Ｂｒ３５Ｃｌ）、５９３（Ｍ＋Ｈ）＋（８１Ｂｒ３５Ｃｌ）
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.97 (m, 2H), 1.18 (m, 2H), 1.38 (d, 6H), 3.34-3.52 (m, 6H), 3.77 (s, 3H), 3.95 (m, 1H), 4.69 (d, 2H), 4.86 (m, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.52 (s, 2H), 7.91 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 10.34 (t, 1H)
【０１５８】
同じ酸から、実施例１９の製造指示と同様に、実施例２０ないし２７を対応するアミン類（購入できるか、または実施例６９Ａないし７８Ａに記載のもの）から製造する。
【表１３】
2008506737.tif 000089
【０１５９】
【表１４】
2008506737.tif 000090
【０１６０】
実施例２８
Ｎ−（２,４−ジクロロベンジル）−７−［（３ＲＳ,５ＲＳ−３,５−ジメチル）ピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドヒドロホルメート
【化７５】
2008506737.tif 000091
製造は、実施例１９と同様に、７−（ｃｉｓ−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（製造には：ＥＰ０２４１２０６参照）および２,４−ジクロロベンジルアミンから行う。
ＨＰＬＣ（方法９）：Ｒｔ＝４.４６分、ＭＳ（ＥＳＩ）＝５５３（Ｍ＋Ｈ）＋.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (d, 6H), 2.88-3.07 (m, 2H), 3.11-3.56 (m, 4H DMSOの水シグナル下), 3.78 (s, 3H), 4.59 (d, 2H), 4.76 (dd, 2H), 4.95 (d, 2H), 7.35-7.50 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 10.27 (t, 1H).
【０１６１】
実施例１９の製造指示と同様に、実施例２９ないし５１を様々なカルボン酸類およびベンジルアミン類から製造する。
【表１５】
2008506737.tif 000092
【０１６２】
【表１６】
2008506737.tif 000093
【０１６３】
【表１７】
2008506737.tif 000094
【０１６４】
【表１８】
2008506737.tif 000095
【０１６５】
【表１９】
2008506737.tif 000096
【０１６６】
【表２０】
2008506737.tif 000097
【０１６７】
実施例５２
７−［（３ＲＳ,５ＳＲ）−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メトキシ−Ｎ−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−４−オキソ−１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
【化７６】
2008506737.tif 000098
７−［（３ＲＳ,５ＳＲ）−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（実施例５０Ａの無塩化合物）２１２ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）および２−メチル−４−トリフルオロメトキシベンジルアミン（実施例６９Ａ）３６６ｍｇ（０.９８ｍｍｏｌ）を、ＰｙＢＯＰ３５７ｍｇ（０.６９ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン３０ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）と共にＤＭＦ４ｍｌに溶解し、１２時間室温で撹拌する。次いで、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（方法７）により精製する。固体を得る。収量：１７０ｍｇ（理論値の５６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.００分、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝６１９（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.0 (t, 1H), 8.85 (bs, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.15-7.19 (m, 1H), 5.71 (q, 2H), 4.55 (d, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.17-3.24 (m, 2H), 2.92-3.06 (m, 2H), 2.70-2.83 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.00 (d, 6H).
【０１６８】
実施例５３
｛（２ＲＳ,６ＳＲ）−４−［３−｛［（２,４−ジクロロベンジル）アミノ］カルボニル｝−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−１,４−ジヒドロキノリン−７−イル］−２,６−ジメチルピペラジン−１−イル｝アセトアミド
【化７７】
2008506737.tif 000099
Ｎ−（２,４−ジクロロベンジル）−７−［（３ＲＳ,５ＳＲ）−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（実施例４７の化合物の塩酸塩から放出される）２４３ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ）、クロロアセトアミド４６.３ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム７５ｍｇ（０.４５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１４３ｍｇ（１.０３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル４ｍｌ中、終夜還流下で撹拌する。冷却後、混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（方法５）により分離する。丁寧な精製のために、得られた生成物を熱いアセトニトリル中で撹拌し、冷却し、濾過する。高真空下で乾燥させた後、表題化合物４６ｍｇ（理論値の１６％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.０５分、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝６４６（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.12 (d, 6H), 2.82 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.69 (d, 2H), 5.23 (m, 2H), 5.45 (s, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.34-7.44 (m, 2H), 7.93 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 10.19 (m, 1H).
【０１６９】
実施例５３の製造と同様に、対応するピペラジン類から、求電子剤を用いて以下の実施例５４ないし７５を製造する。求電子剤として、クロロアセトアミド、Ｎ−メチルクロロアセトアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルクロロアセトアミド、Ｎ−メチルスルホニルクロロアセトアミド（製造には：ＤＥ１９９３７０２４参照）、２−クロロプロピオンアミド、様々なアルキルクロロメチルケトン類または３−ブロモプロピオンアミドを使用する。
【０１７０】
【表２１】
2008506737.tif 000100
【０１７１】
【表２２】
2008506737.tif 000101
【０１７２】
【表２３】
2008506737.tif 000102
【０１７３】
【表２４】
2008506737.tif 000103
【０１７４】
【表２５】
2008506737.tif 000104
【０１７５】
実施例７６
Ｎ−エチル−｛４−［１−シクロプロピル−３−｛［（２,４−ジクロロベンジル）アミノ］カルボニル｝−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−７−イル］−（２ＲＳ,６ＳＲ）−２,６−ジメチルピペラジン−１−イル｝アセトアミド塩酸塩
【化７８】
2008506737.tif 000105
実施例８４Ａの化合物５０ｍｇを、ＤＭＦ２ｍｌに入れる。ＰｙＢＯＰ１０３ｍｇおよびヒューニッヒ塩基３５μｌを含むエチルアミン溶液（２Ｍ、ＴＨＦ中）を添加し、混合物を２４時間室温で撹拌しておく。完全な反応混合物を分取ＨＰＬＣ（方法６）により分離する。表題化合物３６ｍｇ（理論値の６９％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.１７分、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝６３２（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.97 (m, 2H), 1.05-1.14 (m, 5H), 1.33 (d, 6H), 3.20 (m, 2H), 3.49 (d, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.74-3.80 (m, 5H, その下に 3.78 (s, 3H)), 4.02-4.10 (m, 3H), 4.58 (d, 2H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 10.22 (t, 1H).
【０１７６】
実施例７６と同様に、対応するアミン類を用いて以下の化合物を得る：
【表２６】
2008506737.tif 000106
【０１７７】
実施例７９
１−シクロプロピル−Ｎ−（２,４−ジクロロベンジル）−６−フルオロ−７−［（３ＲＳ,５ＳＲ）−４−グリシル−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル］−８−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド塩酸塩
【化７９】
2008506737.tif 000107
実施例８２Ａの化合物４６.０ｍｇ（０.０７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン２ｍｌに入れ、溶液を０℃に冷却し、テトラヒドロフラン１ｍｌに溶解したトリフェニルホスフィン２１.１ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、反応混合物を室温に温め、この温度で終夜撹拌する。後処理に、溶媒をロータリーエバポレーターで完全に除去し、残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（方法６）により予め精製し、シリカゲル６０のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン：エタノール９０：１０）による丁寧な精製および塩酸を添加した分画の濃縮の後、標的化合物２４ｍｇを得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.８６分、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝６０４（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.95 (m, 2H), 1.09 (m, 2H), 1.38 (d, 3H), 1.46 (d, 3H), 3.39 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.75 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 4.10 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 4.59 (d, 2H), 7.37-7.47 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.05 (m, 2H), 8.70 (s, 1H), 10.25 (t, 1H).
【０１７８】
実施例８０
Ｎ−（２,４−ジクロロベンジル）−６−フルオロ−７−［（３ＲＳ,５ＳＲ）−４−グリシル−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル］−８−メトキシ−１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド塩酸塩
【化８０】
2008506737.tif 000108
表題化合物を、実施例７９と同様に、実施例８３Ａの化合物から製造する。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.０３分；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝６４６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７９】
実施例８１
７−［（３ＲＳ,５ＳＲ）−４−（アゼチジン−１−イルアセチル）−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル］−１−シクロプロピル−Ｎ−（２,４−ジクロロベンジル）−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
【化８１】
2008506737.tif 000109
実施例８０Ａの化合物５０ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）およびアゼチジン２２.９ｍｇ（０.４０ｍｍｏｌ）を、エタノール３ｍｌ中、密閉反応容器中、終夜９０℃で撹拌する。後処理に、溶媒をロータリーエバポレーターで完全に除去し、残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（方法６）により精製する。標的化合物を２４ｍｇ得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.９７分、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝６４４（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.95 (m, 2H), 1.08 (m, 2H), 1.37 (d, 3H), 1.48 (d, 3H), 2.23-2.58 (m, 2H), 3.22-3.49 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.87 (m, 1H), 3.95-4.38 (m, 6H), 4.45-4.67 (m, 4H: その中で 4.58 (d, 2H)), 7.35-7.47 (m, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 10.25 (t, 1H).
【０１８０】
実施例８１と同様に、以下の実施例８２ないし８４を製造する：
【表２７】
2008506737.tif 000110
【０１８１】
実施例８５
８−クロロ−１−シクロプロピル−Ｎ−（２,４−ジクロロベンジル）−７−［４−アセチルピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
【化８２】
2008506737.tif 000111
トリエチルアミン２８μｌ（０.２ｍｍｏｌ）および１−アセチルピペラジン１２.８ｍｇ（０.１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ４００μｌ中の８−クロロ−１−シクロプロピル−Ｎ−（２,４−ジクロロベンジル）−６,７−ジフルオロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（実施例７９Ａ）４５.６ｍｇ（０.１ｍｍｏｌ）に添加する。混合物を１４時間１００℃で撹拌し、濾過し、分取ＬＣ−ＭＳ（方法１２）により精製する。
【０１８２】
実施例８５と同様に、以下の表に列挙する実施例８６ないし８８を製造する。
【表２８】
2008506737.tif 000112
【０１８３】
実施例８９
１−シクロプロピル−Ｎ−（２,４−ジクロロベンジル）−６−フルオロ−７−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−メチルピペラジン−１−イル］−８−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド塩酸塩
【化８３】
2008506737.tif 000113
１−シクロプロピル−Ｎ−（２,４−ジクロロベンジル）−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（３−メチルピペラジン）−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド１００ｍｇ（実施例４９の遊離塩基）を、イソブチレンオキシド（２当量）１５２ｍｇおよび過塩素酸リチウム７５ｍｇ（４当量）と、終夜アセトニトリル１０ｍｌ中で還流下に撹拌する。冷却後、反応混合物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（方法６）により直接精製する。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.６２分、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８４】
実施例９０
１−シクロプロピル−Ｎ−（２,４−ジクロロベンジル）−７−［（３ＲＳ,５ＳＲ）−３,５−ジメチル−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド塩酸塩
【化８４】
2008506737.tif 000114
化合物を、実施例８９と同様に、実施例１２の化合物および１,２−エポキシ−２−メチルプロパンから製造する。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.９５分、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝６１９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８５】
実施例９１
１−シクロプロピル−Ｎ−（２,４−ジクロロベンジル）−７−｛（３ＲＳ,５ＳＲ）−４−［（２Ｒ）−２,３−ジヒドロキシプロピル］−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル｝−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド塩酸塩
【化８５】
2008506737.tif 000115
表題化合物を、実施例８９と同様に、実施例１２および（２Ｒ）−３−ブタノイルオキシ−１,２−エポキシプロパンから、続いて１当量の１Ｍ水酸化リチウム溶液による７０℃で１時間のブチレートの加水分解により製造する。後処理に、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、１Ｎ塩酸およびｐＨ７のバッファーを使用して残渣を中性のｐＨに合わせ、ジクロロメタンで抽出する。精製は、ＲＰ−ＨＰＬＣ（方法６）により行う。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.７７分、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝６２１（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.96 (m, 2H), 1.12 (m, 2H), 1.39 (d, 3H), 1.45 (d, 3H), 3.22-3.38 (m, 3H), 3.39-3.78 (m, 7H), 3.80 (s, 3H), 3.85 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 4.58 (d, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 10.22 (t, 1H), 10.61 (bs, 1H).
【０１８６】
実施例９１と同様に、以下の実施例９２を製造する。
【表２９】
2008506737.tif 000116
【０１８７】
実施例９３
７−［（３ＲＳ,５ＳＲ）−４−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メトキシ−Ｎ−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−４−オキソ−１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドヒドロホルメート
【化８６】
2008506737.tif 000117
撹拌可能な懸濁液が得られるように、数滴のアセトニトリルを、室温で、実施例５２の化合物５５ｍｇ、アクリルアミド１８ｍｇおよび過塩素酸リチウム３５ｍｇに添加する。混合物を７０℃に終夜加熱し、放冷する。ＤＭＳＯの添加後、全混合物を分取ＨＰＬＣ（方法５）により分離する。適する分画を濃縮し、高真空下で乾燥した後、表題化合物３０ｍｇ（理論値の４０％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.００分、ＭＳ（ＥＳ＋）＝６９０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８８】
実施例９４
１−シクロプロピル−７−｛（３ＲＳ,５ＳＲ）−４−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（２,４−ジクロロベンジル）−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
【化８７】
2008506737.tif 000118
シクロプロピルイソシアネート３０μｌ（２４.３ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解し、実施例１２の化合物８０.０ｍｇ（０.１４６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜室温で撹拌する。後処理に、溶媒を完全に除去し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（方法６）による丁寧な精製の後、標的化合物５５ｍｇを得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.９７分、ＭＳ（ＥＳ＋）＝６３０（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.41 (m, 2H), 0.55 (m, 2H), 0.94 (m, 2H), 1.09 (m, 2H), 1.28 (d, 6H), 3.22 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 4.11 (m, 4H), 4.58 (d, 2H), 6.49 (bs, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.68 (s, 1H), 10.25 (t, 1H).
【０１８９】
実施例９４と同様に、以下の実施例９５ないし９７を製造する。
【表３０】
2008506737.tif 000119
【０１９０】
実施例９８
６−フルオロ−７−［（３ＲＳ,５ＳＲ）−４−グリシル−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル］−８−メトキシ−Ｎ−（２−メチル−４−トリフルオロメトキシ）−１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド塩酸塩
【化８８】
2008506737.tif 000120
表題化合物を、実施例７９と同様に、実施例８７Ａの化合物から製造する。
ＬＣ−ＭＳ（方法１３）：Ｒｔ＝３.５１分；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝６７６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９１】
実施例９９
Ｎ−（２,４−ジクロロベンジル）−７−｛（３ＲＳ,５ＳＲ）−３,５−ジメチル−４−［（５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
【化８９】
2008506737.tif 000121
実施例の化合物の遊離塩基５０.０ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリルに入れ、５−（クロロメチル）−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン（製造には: Cowden, Camaron J.; Tetrahedron Lett., 41 (44), 2000; 8661-8665 参照）１７.０ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム１６.９ｍｇ（０.１０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム３５.２ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜５０℃で撹拌する。後処理に、シリカゲルを通して冷却した反応混合物を濾過し、それをアセトニトリルおよびジクロロメタン／メタノール（１０／１）で洗浄し、濾液をロータリーエバポレーターで除去し、得られた残渣から、シリカゲル６０（溶離剤：ジクロロメタン／エタノール１００／１→５０／１→２０／１→１０／１）での丁寧な精製の後、生成物２３ｍｇ（理論値の４０％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.１０分、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝６８６（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.09 (d, 6H), 2.81 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.59 (d, 2H), 5.69 (q, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.82 (s, 1H), 10.12 (t, 1H), 11.22 (s, 1H), 11.28 (s, 1H).
【０１９２】
実施例１００
１−シクロプロピル−Ｎ−（２,４−ジクロロベンジル）−６−フルオロ−８−メトキシ−７−［３−メチル−４−（２−｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド塩酸塩
【化９０】
2008506737.tif 000122
実施例９９の指示と同様に、表題化合物を実施例４９の化合物８０.０ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）および２−クロロ−Ｎ−［（メチルアミノ）カルボニル］アセトアミド（製造には：特許ＤＥ１６７１３８参照）２５.４ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）から、６０ｍｇ（理論値の６２％）で得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.２７分、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝６４７（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.95 (m, 2H), 1.11 (m, 2H), 1.32 (m, 3H), 2.72 (d, 2H), 3.27-3.95 (m, 9H: その中で 3.79 (s, 3H)), 4.11 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.58 (d, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.71-7.98 (m, 2H: その中で 7.78 (d, 1H)), 8.79 (s, 1H), 10.22 (t, 1H), 10.81 (s, 1H).
【０１９３】
実施例９１と同様に、以下の実施例１０１および１０２を製造する。
【表３１】
2008506737.tif 000123
【０１９４】
Ｂ. 生理活性の評価
本発明の化合物のインビトロでの効果は、以下のアッセイで示すことができる：
抗−ＨＣＭＶ（抗−ヒトサイトメガロウイルス）細胞変性試験
試験化合物は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の５０ミリモル濃度（ｍＭ）溶液として用いる。ガンシクロビル（登録商標）、フォスカーネット（登録商標）およびシドフォビル（登録商標）を参照化合物として使用する。各々２μｌの５０、５、０.５および０.０５ｍＭのＤＭＳＯ原液を、行２Ａ−Ｈ中の９８μｌ分の細胞培養培地にデュプリケート測定で添加した後、培地５０μｌ分で９６ウェルプレートの行１１まで１：２希釈を実施する。行１および１２のウェルは、各々５０μｌの培地を含む。１ｘ１０４細胞（ヒト包皮線維芽細胞［ＮＨＤＦ］）の懸濁液１５０μｌを各ウェルにピペットで加え（行１＝細胞対照）、行２−１２には、ＨＣＭＶ感染および非感染ＮＨＤＦ細胞の混合物（Ｍ.Ｏ.Ｉ.＝０.００１−０.００２）、即ち、１０００個の非感染細胞につき１−２個の感染細胞を加える。行１２（物質なし）は、ウイルス対照として役立つ。最終試験濃度は、２５０−０.０００５μＭである。プレートを３７℃／５％ＣＯ２で６日間、即ち、ウイルス対照の全細胞が感染する（１００％細胞変性効果［ＣＰＥ］）までインキュベートする。次いで、ウェルを固定し、ホルマリンとギムザ染料の混合物を添加することにより染色し（３０分間）、二重蒸留水で洗浄し、乾燥オーブン中５０℃で乾燥させる。次いで、オーバーヘッド顕微鏡を使用してプレートを目視評価する（Technomara のプラーク増幅装置（plaque multiplier））。
【０１９５】
以下のデータを、試験プレートから得ることができる：
ＣＣ５０（ＮＨＤＦ）＝非処理細胞対照との比較により、細胞に対する目視できる細胞変性効果が明白ではない、μＭ表記の物質濃度；
ＥＣ５０（ＨＣＭＶ）＝非処理ウイルス対照と比較して、ＣＰＥ（細胞変性効果）を５０％まで阻害する、μＭ表記の物質濃度；
ＳＩ（選択性指数）＝ＣＣ５０（ＮＨＤＦ）／ＥＣ５０（ＨＣＭＶ）
【０１９６】
本発明の化合物の効果についての代表的なインビトロのデータを表Ａに示す：
表Ａ
【表３２】
2008506737.tif 000124
【０１９７】
本発明の化合物のＨＣＭＶ感染の処置への適合性は、以下の動物モデルで示すことができる：
ＨＣＭＶ異種移植 Gelfoam（登録商標）モデル
動物：
５−６週齢の免疫不全マウス（１６−１８ｇ）である Fox Chase SCID.NOD または NOD.CB17-Prkdc/J を、育種業者（Taconic M&B, Denmark; Jackson, USA）から購入する。動物を隔離飼育器中、滅菌条件（寝床および飼料を含む）下で飼う。
【０１９８】
ウイルスの増殖：
Davis または AD169 系統のヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）を、ヒト胚性包皮線維芽細胞（ＮＨＤＦ細胞）において、インビトロで増殖させる。ＮＨＤＦ細胞を感染効率（Ｍ.Ｏ.Ｉ.）０.０１−０.０３で感染させた後、ウイルス感染細胞を５−１０日後に回収し、最小必須培地（ＭＥＭ）、２０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）（ｖ／ｖ）、１％グルタミン（ｖ／ｖ）、１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（ｖ／ｖ）（１０％ＤＭＳＯを含む）の存在下、−８０℃で保存する。ウイルス感染細胞の連続１０倍希釈の後、コンフルエントＮＨＤＦ細胞の２４ウェルプレートで、ギムザホルムアルデヒド溶液による固定および染色の後、力価を決定する。
【０１９９】
スポンジの調製、移植、処置および評価：
サイズ１ｘ１ｘ１ｃｍのコラーゲンスポンジ（Gelfoam（登録商標）; Peasel & Lorey, order no. 407534; K.T. Chong et al., Abstracts of 39th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1999, p. 439）を、最初にリン酸緩衝塩水（ＰＢＳ）で湿らせ、閉じ込められた気泡を脱気により除去し、次いで、ＭＥＭ、１０％ＦＣＳ（ｖ／ｖ）、１％グルタミン（ｖ／ｖ）、１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（ｖ／ｖ）中で保存する。１ｘ１０６個のウイルス感染ＮＨＤＦ細胞（ＨＣＭＶ Davis または ＨＣＭＶ AD169 に感染、Ｍ.Ｏ.Ｉ.＝０.０３）を、感染の３時間後に剥がし、２０μｌのＭＥＭ、１０％ＦＣＳ（ｖ／ｖ）、１％グルタミン（ｖ／ｖ）、１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（ｖ／ｖ）中で滴下して、湿ったスポンジに添加する。スポンジを３−４時間インキュベートして、細胞を接着させる。次いで、培地（ＭＥＭ、１０％ＦＣＳ（ｖ／ｖ）、１％グルタミン（ｖ／ｖ）、１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（ｖ／ｖ））の添加に続き、スポンジを終夜インキュベートする。移植のために、免疫不全マウスをアベルチン（Avertin）またはケタミン／キシラジン／アゼプロマジン（azepromazine）混合物で麻酔し、電気カミソリを使用して背中の毛を除去し、表皮を１−２ｃｍ切開し、緊張を解き（unstressed）、背側の皮膚の下に湿ったスポンジを移植する。手術創を組織接着剤（tissue glue）またはクリップで閉じる。移植の４−６時間後、マウスを初めて処置できる（１回の処置を手術当日に行う）。翌日、各物質による経口的処置を、１日３回（７.００時および１４.００時および１９.００時）、１日２回（８時および１８時）または１日１回（９時）、８日間実施する。１日の用量は、例えば１または３または１０または３０または１００ｍｇ／体重ｋｇであり、投与体積は、１０ｍｌ／体重ｋｇである。各物質は、２％ＤＭＳＯを含む０.５％タイローズ（Tylose）懸濁液／ＰＢＳまたは物質の溶解を補助する他の適する混合物、例えば２％エタノール、２.５％ Solutol、９５.５％ＰＢＳの形態で製剤化する。移植の１０日後および最後の物質投与の約１６時間後、動物を無痛に殺し、スポンジを取り出す。ウイルス感染細胞をコラゲナーゼ切断（３３０Ｕ／１.５ｍｌ）によりスポンジから解放し、ＭＥＭ、１０％ＦＣＳ（ｖ／ｖ）、１％グルタミン（ｖ／ｖ）、１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（ｖ／ｖ）、１０％ＤＭＳＯの存在下、−１４０℃で保存する。評価は、ウイルス感染細胞の連続１０倍希釈の後、コンフルエントＮＨＤＦ細胞の２４ウェルプレートで、ギムザホルムアルデヒド溶液による固定および染色の後、力価を決定することにより行う。プラセボ処置対照群と比較して、物質処置後の感染細胞または感染性ウイルス粒子（感染中心アッセイ）の数を決定する。GraphPad Prism などの適するコンピュータープログラムにより、統計的評価を行う。
【０２００】
Ｃ. 医薬組成物の例示的実施態様
本発明の化合物は、以下のやり方で医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
実施例１の化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン (PVP 25) (BASF, Ludwigshafen, Germany) １０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ。直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
有効成分、ラクトースおよびデンプンの混合物を、５％ＰＶＰ水溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。次いで、顆粒を乾燥させ、ステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を常套の打錠機を使用して打錠する（錠剤の形状について、上記参照）。打錠に使用する打錠力のガイドラインは、１５ｋＮである。
【０２０１】
経口投与できる懸濁剤：
組成：
実施例１の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel (FMCのキサンタンゴム、Pennsylvania, USA) ４００ｍｇおよび水９９ｇ。
経口懸濁液１０ｍｌは、本発明の化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、有効成分を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。Rhodigel の膨潤が完了するまで、混合物を約６時間撹拌する。
【０２０２】
静脈内投与できる液剤：
組成：
注射用に、実施例１の化合物１０−５００ｍｇ、ポリエチレングリコール４００ １５ｇ、および水２５０ｇ。
製造：
実施例１の化合物を、ポリエチレングリコール４００と共に、撹拌しながら水に溶解する。溶液を濾過（孔直径０.２２μｍ）により滅菌し、加熱滅菌した点滴瓶に無菌条件下で分注する。これらを点滴ストッパーおよびクリンプキャップで閉じる。
【国際調査報告】
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