(57)【要約】  式（７）：【化１】2008524180.tif 000062［式中、Ｒは場合により置換されていてもよいヒドロカルビル基又は場合により置換されていてもよい複素環式基を表わす、但しＲは式（ａ）：【化２】2008524180.tif 000063（ここで、ＲａはＣ１−１６アルキル基のようなアルキル基、そして好ましくはイソプロピル基を表わし、Ｒｂはアリール基、好ましくは４−フルオロフェニル基を表わし、Ｒｃは水素、保護基又はＣ１−１６アルキル基のようなアルキル基、そして好ましくはメチル基を表わし、そしてＲｄは水素、保護基又はＳＯ２Ｒｅ基を表わし、ここでＲｅはＣ１−１６アルキル基のようなアルキル基、そして好ましくはメチル基である）の化合物ではないことを条件とする］の化合物の製造方法が提供される。
2008524180.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）式（１）：
【化１】
2008524180.tif 000033
［式中、Ｙはハロ基、好ましくはＣｌ又はＢｒを表わし、Ｐ１は水素又は保護基を表わし、そしてＷは＝Ｏ又は−ＯＰ２を表わし、ここでＰ２は水素又は保護基を表わす］
の化合物をヒドロキシル化して式（２）：
【化２】
2008524180.tif 000034
の化合物を生成し、
ｂ）式（２）の化合物を酸化して式（３）：
【化３】
2008524180.tif 000035
の化合物を生成し、
ｃ）式（３）の化合物を式（４）：
【化４】
2008524180.tif 000036
［式中、Ｚは（ＰＲ１１Ｒ１２）＋Ｘ−又はＰ（＝Ｏ）Ｒ１１Ｒ１２を表わし、ここでＸはアニオンであり、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立してアルキル、アリール、アルコキシ又はアリールオキシ基、好ましくはフェニル基である］
の化合物とカップリングさせて式（５）：
【化５】
2008524180.tif 000037
の化合物を生成し、
ｄ）Ｗが−ＯＰ２を表わす時は、あらゆるＰ２保護基を除去し、そして式（５）の化合物を酸化して式（６）：
【化６】
2008524180.tif 000038
の化合物を生成し、そして
ｅ）Ｗが＝Ｏを表わす時は式（５）の化合物、又は式（６）の化合物を開環、あらゆるＰ１保護基の除去しにかけ、そして場合によりあらゆる更なる保護基を除去して、式（７）の化合物を生成しる工程を含んでなる、
式（７）：
【化７】
2008524180.tif 000039
［式中、
Ｒは場合により置換されていてもよいヒドロカルビル基又は場合により置換されていてもよい複素環式基であり、
但しＲは式（ａ）：
【化８】
2008524180.tif 000040
（式中、
ＲａはＣ１−６アルキル基のようなアルキル基、そして好ましくはイソプロピル基を表わし、
Ｒｂはアリール基、好ましくは４−フルオロフェニル基を表わし、
Ｒｃは水素、保護基又はＣ１−６アルキル基のようなアルキル基、そして好ましくはメチル基を表わし、そして
Ｒｄは水素、保護基又はＳＯ２Ｒｅ基を表わし、ここでＲｅはＣ１−６アルキル基のようなアルキル基、そして好ましくはメチル基である）
の化合物ではないことを条件とする］
の化合物の製造方法。
【請求項２】
ａ）式（１）：
【化９】
2008524180.tif 000041
［式中、Ｙはハロ基、好ましくはＣｌ又はＢｒを表わし、Ｐ１は水素又は保護基を表わし、そしてＷは＝Ｏ又は−ＯＰ２を表わし、ここでＰ２は水素又は保護基を表わす］
の化合物をヒドロキシル化して式（２）：
【化１０】
2008524180.tif 000042
の化合物を生成し、
ｂ）式（２）の化合物を酸化して式（３）：
【化１１】
2008524180.tif 000043
の化合物を生成し、
ｃ）式（３）の化合物を式（４）：
【化１２】
2008524180.tif 000044
［式中、Ｚは（ＰＲ１１Ｒ１２）＋Ｘ−又はＰ（＝Ｏ）Ｒ１１Ｒ１２を表わし、ここでＸはアニオンであり、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立してアルキル、アリール、アルコキシ又はアリールオキシ基、好ましくはフェニル基である］
の化合物とカップリングさせて式（５）：
【化１３】
2008524180.tif 000045
の化合物を生成し、
ｄ）Ｗが−ＯＰ２を表わす時は、あらゆるＰ２保護基を除去し、そして式（５）の化合物を酸化して式（６）：
【化１４】
2008524180.tif 000046
の化合物を生成し、そして
ｅ）Ｗが＝Ｏを表わす時は式（５）の化合物、又は式（６）の化合物を開環、あらゆるＰ１保護基の除去しにかけ、そして場合によりあらゆる更なる保護基を除去して、式（７）の化合物を生成しる工程を含んでなる、
式（７）：
【化１５】
2008524180.tif 000047
［式中、
Ｒは
【化１６】
2008524180.tif 000048
から選択される基であり、そして
Ｒ１は水素、保護基又は場合により置換されていてもよいヒドロカルビル基、好ましくはＣ１−６アルキル基のようなアルキル基を表わし、
Ｒ２は場合により置換されていてもよいアシル基、好ましくはＣ１−８アルカノイル基
のようなアルカノイル基、そして好ましくは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＨ３又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２ＣＨ３基を表わし、
Ｒ３は場合により置換されていてもよいアシル基、好ましくはＣ１−８アルカノイル基のようなアルカノイル基、そして好ましくは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＨ３又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２ＣＨ３基を表わし、
Ｒ４は場合により置換されていてもよいヒドロカルビル基、好ましくは場合により置換されていてもよいアリール基、より好ましくは４−フルオロフェニル基を表わし、
Ｒ５は場合により置換されていてもよいヒドロカルビル基、好ましくは場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル基のようなアルキル基、そしてより好ましくはシクロプロピル基を表わし、
Ｒ６は場合により置換されていてもよいヒドロカルビル基、好ましくは場合により置換されていてもよいアリール基、より好ましくは４−フルオロフェニル基を表わし、
Ｒ７は場合により置換されていてもよいヒドロカルビル基、好ましくは場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル基のようなアルキル基、そしてより好ましくはイソプロピル基を表わし、
Ｒ８は場合により置換されていてもよいヒドロカルビル基又は場合により置換されていてもよい複素環式基、好ましくは、場合により置換されていてもよいアリール又は場合により置換されていてもよい芳香族複素環式基、より好ましくはメチルテトラゾイル基を表わし、
Ｒ９は場合により置換されていてもよいヒドロカルビル基、好ましくは場合により置換されていてもよいアリール基、より好ましくは４−フルオロフェニル基を表わし、
Ｒ１０は場合により置換されていてもよいヒドロカルビル基、好ましくは場合により置換されていてもよいアリール基、より好ましくは４−フルオロフェニル基を表わす］
の化合物の製造方法。
【請求項３】
（ｉ）請求項１又は２に従って調製される式（７）の化合物が水素化されて式（８）の化合物を生成しる、又は
（ii）請求項１又は２の段階（ａ）〜（ｃ）又は（ａ）〜（ｄ）に従って調製される式（５）又は（６）の化合物が水素化されて式（９）又は（１０）
【化１７】
2008524180.tif 000049
の化合物を生成し、そして
次に、Ｗが−ＯＰ２を表わす時は、あらゆるＰ２保護基を除去し、式（９）の化合物を酸化して式（１０）の化合物を生成し、そして
Ｗが＝Ｏを表わす時は式（９）の化合物、又は式（１０）の化合物を開環、あらゆるＰ１保護基の除去しにかけ、そして場合によりあらゆる更なる保護基を除去して式（８）の化合物を生成しる、式（８）の化合物の製造方法。
【請求項４】
式（３）：
【化１８】
2008524180.tif 000050
の化合物を式（４）：
【化１９】
2008524180.tif 000051
［ここで、
Ｒは場合により置換されていてもよいヒドロカルビル基又は場合により置換されていてもよい複素環式基であり、
Ｚは（ＰＲ１１Ｒ１２）＋Ｘ−又はＰ（＝Ｏ）Ｒ１１Ｒ１２を表わし、ここでＸはアニオンであり、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立してアルキル、アリール、アルコキシ又はアリールオキシ基、好ましくはフェニル基であり、
Ｐ２は水素又は保護基を表わし、そして
Ｗは＝Ｏ又は−ＯＰ２を表わし、ここでＰ２は水素又は保護基を表わし、
但しＲは式（ａ）：
【化２０】
2008524180.tif 000052
（式中、
ＲａはＣ１−６アルキル基のようなアルキル基、そして好ましくはイソプロピル基を表わし、
Ｒｂはアリール基、好ましくは４−フルオロフェニル基を表わし、
Ｒｃは水素、保護基又はＣ１−６アルキル基のようなアルキル基、そして好ましくはメチル基を表わし、そして
Ｒｄは水素、保護基又はＳＯ２Ｒｅ基を表わし、ここでＲｅはＣ１−６アルキル基のようなアルキル基、そして好ましくはメチル基である）
の化合物ではないことを条件とする］
の化合物とカップリングさせる工程を含んでなる、
式（５）：
【化２１】
2008524180.tif 000053
の化合物の製造方法。
【請求項５】
式（３）：
【化２２】
2008524180.tif 000054
の化合物を式（４）：
【化２３】
2008524180.tif 000055
の化合物とカップリングさせる工程を含んでなる、
式（５）：
【化２４】
2008524180.tif 000056
の化合物の製造方法であって、
上記式中、
Ｒは
【化２５】
2008524180.tif 000057
から選択される基であり、そして
Ｒ１は水素、保護基又は場合により置換されていてもよいヒドロカルビル基、好ましくはＣ１−６アルキル基のようなアルキル基を表わし、
Ｒ２は場合により置換されていてもよいアシル基、好ましくはＣ１−８アルカノイル基のようなアルカノイル基、そして好ましくは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＨ３又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２ＣＨ３基を表わし、
Ｒ３は場合により置換されていてもよいアシル基、好ましくはＣ１−８アルカノイル基のようなアルカノイル基、そして好ましくは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＨ３又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２ＣＨ３基を表わし、
Ｒ４は場合により置換されていてもよいヒドロカルビル基、好ましくは場合により置換されていてもよいアリール基、より好ましくは４−フルオロフェニル基を表わし、
Ｒ５は場合により置換されていてもよいヒドロカルビル基、好ましくは場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル基のようなアルキル基、そしてより好ましくはシクロプロピル基を表わし、
Ｒ６は場合により置換されていてもよいヒドロカルビル基、好ましくは場合により置換されていてもよいアリール基、より好ましくは４−フルオロフェニル基を表わし、
Ｒ７は場合により置換されていてもよいヒドロカルビル基、好ましくは場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル基のようなアルキル基、そしてより好ましくはイソプロピル基を表わし、
Ｒ８は場合により置換されていてもよいヒドロカルビル基又は場合により置換されていてもよい複素環式基、好ましくは、場合により置換されていてもよいアリール又は場合により置換されていてもよい芳香族複素環式基、より好ましくはメチルテトラゾイル基を表わし、
Ｒ９は場合により置換されていてもよいヒドロカルビル基、好ましくは場合により置換されていてもよいアリール基、より好ましくは４−フルオロフェニル基を表わし、
Ｒ１０は場合により置換されていてもよいヒドロカルビル基、好ましくは場合により置換されていてもよいアリール基、より好ましくは４−フルオロフェニル基を表わし、
Ｚは（ＰＲ１１Ｒ１２）＋Ｘ−又はＰ（＝Ｏ）Ｒ１１Ｒ１２を表わし、ここでＸはアニオンであり、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立してアルキル、アリール、アルコキシ又は
アリールオキシ基、好ましくはフェニル基であり、
Ｐ２は水素又は保護基を表わし、そして
Ｗは＝Ｏ又は−ＯＰ２を表わし、ここでＰ２は水素又は保護基を表わす、
式（５）の化合物の製造方法。
【請求項６】
式（５）又は（９）：
【化２６】
2008524180.tif 000058
［式中、
Ｒは場合により置換されていてもよいヒドロキシル基又は場合により置換されていてもよい複素環式基であり、
Ｚは（ＰＲ１１Ｒ１２）＋Ｘ−又はＰ（＝Ｏ）Ｒ１１Ｒ１２を表わし、ここでＸはアニオンであり、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立してアルキル、アリール、アルコキシ又はアリールオキシ基、好ましくはフェニル基であり、
Ｐ２は水素又は保護基を表わし、そして
Ｗは＝Ｏ又は−ＯＰ２を表わし、ここでＰ２は水素又は保護基を表わし、
但しＲは式（ａ）：
【化２７】
2008524180.tif 000059
（式中、
ＲａはＣ１−６アルキル基のようなアルキル基、そして好ましくはイソプロピル基を表わし、
Ｒｂはアリール基、好ましくは４−フルオロフェニル基を表わし、
Ｒｃは水素、保護基又はＣ１−６アルキル基のようなアルキル基、そして好ましくはメチル基を表わし、そして
Ｒｄは水素、保護基又はＳＯ２Ｒｅ基を表わし、ここでＲｅはＣ１−６アルキル基のようなアルキル基、そして好ましくはメチル基である）
の化合物ではないことを条件とする］
の化合物。
【請求項７】
式（５）又は（９）：
【化２８】
2008524180.tif 000060
［式中、
Ｒは
【化２９】
2008524180.tif 000061
から選択される基であり、そして
Ｒ１は水素、保護基又は場合により置換されていてもよいヒドロカルビル基、好ましくはＣ１−６アルキル基のようなアルキル基を表わし、
Ｒ２は場合により置換されていてもよいアシル基、好ましくはＣ１−８アルカノイル基のようなアルカノイル基、そして好ましくは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＨ３又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２ＣＨ３基を表わし、
Ｒ３は場合により置換されていてもよいアシル基、好ましくはＣ１−８アルカノイル基のようなアルカノイル基、そして好ましくは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＨ３又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２ＣＨ３基を表わし、
Ｒ４は場合により置換されていてもよいヒドロカルビル基、好ましくは場合により置換されていてもよいアリール基、より好ましくは４−フルオロフェニル基を表わし、
Ｒ５は場合により置換されていてもよいヒドロカルビル基、好ましくは場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル基のようなアルキル基、そしてより好ましくはシクロプロピル基を表わし、
Ｒ６は場合により置換されていてもよいヒドロカルビル基、好ましくは場合により置換されていてもよいアリール基、より好ましくは４−フルオロフェニル基を表わし、
Ｒ７は場合により置換されていてもよいヒドロカルビル基、好ましくは場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル基のようなアルキル基、そしてより好ましくはイソプロピル基を表わし、
Ｒ８は場合により置換されていてもよいヒドロカルビル基又は場合により置換されていてもよい複素環式基、好ましくは、場合により置換されていてもよいアリール又は場合により置換されていてもよい芳香族複素環式基、より好ましくはメチルテトラゾイル基を表わし、
Ｒ９は場合により置換されていてもよいヒドロカルビル基、好ましくは場合により置換されていてもよいアリール基、より好ましくは４−フルオロフェニル基を表わし、
Ｒ１０は場合により置換されていてもよいヒドロカルビル基、好ましくは場合により置換されていてもよいアリール基、より好ましくは４−フルオロフェニル基を表わし、
Ｚは（ＰＲ１１Ｒ１２）＋Ｘ−又はＰ（＝Ｏ）Ｒ１１Ｒ１２を表わし、ここでＸはアニオンであり、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立してアルキル、アリール、アルコキシ又はアリールオキシ基、好ましくはフェニル基であり、
Ｐ２は水素又は保護基を表わし、そして
Ｗは＝Ｏ又は−ＯＰ２を表わし、ここでＰ２は水素又は保護基を表わす］
の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はスタチンの調製に有用な製造方法及び中間体化合物に関する。
【発明の開示】
【０００２】
本発明に従うと、
ａ）式（１）：
【０００３】
【化１】
2008524180.tif 000003
【０００４】
［式中、Ｙはハロ基、好ましくはＣｌ又はＢｒを表わし、Ｐ１は水素又は保護基を表わし、そしてＷは＝Ｏ又は−ＯＰ２を表わし、ここでＰ２は水素又は保護基を表わす］
の化合物をヒドロキシル化して式（２）：
【０００５】
【化２】
2008524180.tif 000004
【０００６】
の化合物を生成し、
ｂ）式（２）の化合物を酸化して式（３）：
【０００７】
【化３】
2008524180.tif 000005
【０００８】
の化合物を生成し、
ｃ）式（３）の化合物を式（４）：
【０００９】
【化４】
2008524180.tif 000006
【００１０】
［式中、Ｚは（ＰＲ１１Ｒ１２）＋Ｘ−又はＰ（＝Ｏ）Ｒ１１Ｒ１２を表わし、ここでＸはアニオンであり、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立してアルキル、アリール、アルコキシ又はアリールオキシ基、好ましくはフェニル基である］
の化合物とカップリングさせて式（５）：
【００１１】
【化５】
2008524180.tif 000007
【００１２】
の化合物を生成し、
ｄ）Ｗが−ＯＰ２を表わす時は、あらゆるＰ２保護基を除去し、そして式（５）の化合物を酸化して式（６）：
【００１３】
【化６】
2008524180.tif 000008
【００１４】
の化合物を生成し、そして
ｅ）Ｗが＝Ｏを表わす時は式（５）の化合物、又は式（６）の化合物を開環、あらゆるＰ１保護基の除去しにかけ、そして場合によりあらゆる更なる保護基を除去して、式（７）の化合物を生成しる工程を含んでなる、
式（７）：
【００１５】
【化７】
2008524180.tif 000009
【００１６】
［式中、
Ｒは場合により置換されていてもよいヒドロカルビル基又は場合により置換されていてもよい複素環式基であり、
但しＲは式（ａ）：
【００１７】
【化８】
2008524180.tif 000010
【００１８】
（式中、
ＲａはＣ１−６アルキル基のようなアルキル基、そして好ましくはイソプロピル基を表わし、
Ｒｂはアリール基、好ましくは４−フルオロフェニル基を表わし、
Ｒｃは水素、保護基又はＣ１−６アルキル基のようなアルキル基、そして好ましくはメチル基を表わし、そして
Ｒｄは水素、保護基又はＳＯ２Ｒｅ基を表わし、ここでＲｅはＣ１−６アルキル基のようなアルキル基、そして好ましくはメチル基である）
の化合物ではないことを条件とする］
の化合物の製造方法が提供される。
【００１９】
段階（ｅ）において、あらゆるＰ１保護基及びあらゆる更なる保護基は個別に又は一緒に、そして式（５）又は（６）の化合物の開環前、開環期間中又は開環後に除去すことが
できる。
【００２０】
好ましくは、
ａ）式（１）：
【００２１】
【化９】
2008524180.tif 000011
【００２２】
［式中、Ｙはハロ基、好ましくはＣｌ又はＢｒを表わし、Ｐ１は水素又は保護基を表わし、そしてＷは＝Ｏ又は−ＯＰ２を表わし、ここでＰ２は水素又は保護基を表わす］
の化合物をヒドロキシル化して式（２）：
【００２３】
【化１０】
2008524180.tif 000012
【００２４】
の化合物を生成し、
ｂ）式（２）の化合物を酸化して式（３）：
【００２５】
【化１１】
2008524180.tif 000013
【００２６】
の化合物を生成し、
ｃ）式（３）の化合物を式（４）：
【００２７】
【化１２】
2008524180.tif 000014
【００２８】
［式中、Ｚは（ＰＲ１１Ｒ１２）＋Ｘ−又はＰ（＝Ｏ）Ｒ１１Ｒ１２を表わし、ここでＸはアニオンであり、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立してアルキル、アリール、アルコキシ又はアリールオキシ基、好ましくはフェニル基である］
の化合物とカップリングさせて式（５）：
【００２９】
【化１３】
2008524180.tif 000015
【００３０】
の化合物を生成し、
ｄ）Ｗが−ＯＰ２を表わす時は、あらゆるＰ２保護基を除去し、そして式（５）の化合物を酸化して式（６）：
【００３１】
【化１４】
2008524180.tif 000016
【００３２】
の化合物を生成し、そして
ｅ）Ｗが＝Ｏを表わす時は式（５）の化合物、又は式（６）の化合物を開環、あらゆるＰ１保護基の除去しにかけ、そして場合によりあらゆる更なる保護基を除去して、式（７）の化合物を生成しる工程を含んでなる、
式（７）：
【００３３】
【化１５】
2008524180.tif 000017
【００３４】
［式中、
Ｒは
【００３５】
【化１６】
2008524180.tif 000018
【００３６】
から選択される基であり、そして
Ｒ１は水素、保護基又は場合により置換されていてもよいヒドロカルビル基、好ましくはＣ１−６アルキル基のようなアルキル基を表わし、
Ｒ２は場合により置換されていてもよいアシル基、好ましくはＣ１−８アルカノイル基のようなアルカノイル基、そして好ましくは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＨ３又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２ＣＨ３基を表わし、
Ｒ３は場合により置換されていてもよいアシル基、好ましくはＣ１−８アルカノイル基のようなアルカノイル基、そして好ましくは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＨ３又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２ＣＨ３基を表わし、
Ｒ４は場合により置換されていてもよいヒドロカルビル基、好ましくは場合により置換されていてもよいアリール基、より好ましくは４−フルオロフェニル基を表わし、
Ｒ５は場合により置換されていてもよいヒドロカルビル基、好ましくは場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル基のようなアルキル基、そしてより好ましくはシクロ
プロピル基を表わし、
Ｒ６は場合により置換されていてもよいヒドロカルビル基、好ましくは場合により置換されていてもよいアリール基、より好ましくは４−フルオロフェニル基を表わし、
Ｒ７は場合により置換されていてもよいヒドロカルビル基、好ましくは場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル基のようなアルキル基、そしてより好ましくはイソプロピル基を表わし、
Ｒ８は場合により置換されていてもよいヒドロカルビル基又は場合により置換されていてもよい複素環式基、好ましくは、場合により置換されていてもよいアリール又は場合により置換されていてもよい芳香族複素環式基、より好ましくはメチルテトラゾイル基を表わし、
Ｒ９は場合により置換されていてもよいヒドロカルビル基、好ましくは場合により置換されていてもよいアリール基、より好ましくは４−フルオロフェニル基を表わし、
Ｒ１０は場合により置換されていてもよいヒドロカルビル基、好ましくは場合により置換されていてもよいアリール基、より好ましくは４−フルオロフェニル基を表わす］
の化合物の製造方法が提供される。
【００３７】
段階（ｅ）において、あらゆるＰ１保護基及びあらゆる更なる保護基は個別に又は一緒に、そして式（５）又は（６）の化合物の開環前、開環期間中又は開環後に除去すことができる。
【００３８】
更に、式（８）：
【００３９】
【化１７】
2008524180.tif 000019
【００４０】
［ここでＲはＲ７に対して前記に定義された通りである］の化合物は式（７）の化合物の還元により得ることができるか、あるいは又、式（５）又は（６）の化合物は式（９）又は（１０）
【００４１】
【化１８】
2008524180.tif 000020
【００４２】
の対応する化合物に還元することができ、そして次に、Ｗが−ＯＰ２を表わす時は、あらゆるＰ２保護基を除去し、式（９）の化合物を酸化することにより、式（９）の化合物を式（１０）の化合物に転化させて式（１０）の化合物を生成し、そして次に、Ｗが＝Ｏを表わす時は式（９）の化合物、又は式（１０）の化合物を開環し、あらゆるＰ１保護基を除去し、そして場合によりあらゆる更なる保護基を除去して式（８）の化合物を生成しることができる。あらゆるＰ１保護基及びあらゆる更なる保護基は個別に又は一緒にそして式（９）又は（１０）の化合物の開環前、開環期間中又は開環後に除去すことができる。
【００４３】
Ｐ１及びＰ２により表わすことができる保護基は、それらの例は当該技術分野で周知のアルコール保護基を包含する。特別の例はテトラヒドロピラニル、ベンジル及びメチル基を包含する。好ましい保護基はシリル基、例えばトリアリール−、そして特にトリアルキルシリル基である。特に好ましい例はトリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル及び
ｔ−ブチルジフェニル基である。
【００４４】
Ｐ１及びＰ２により表わすことができる保護基は同一でも異なってもよい。保護基Ｐ１及びＰ２が異なる時はこれは有利にはＰ１又はＰ２のみの選択的除去しを可能にすることができる。好ましくは、保護基Ｐ１及びＰ２が異なる時は、Ｐ１はシリル基であり、Ｐ２はメチル基である。
【００４５】
Ｒ１により表わすことができる保護基は、それらの例は当該技術分野で周知のアルコール保護基を包含する。
【００４６】
Ｒｃ及びＲｄにより表わすことができる保護基は、それらの例は当該技術分野で周知のアミン保護基を包含する。特別の例はベンジル基、カルバメート（ＣＢＺ、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃのような）、ホスフェート、チオホスフェート、シリル基及び、Ｒｃ及びＲｄが一緒に単一の保護基である時は、イミン基を包含する。
【００４７】
Ｒ、Ｒ１及びＲ３により表わすことができるヒドロカルビル基は独立してアルキル、アルケニル及びアリール基及び、アラルキル及びアルカリール、例えばベンジル基のようなそれらの任意の組み合わせ物を包含する。
【００４８】
Ｒ、Ｒａ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ１及びＲ４−１０により表わすことができるアルキル基は２０個までの炭素原子、特には１〜７個の炭素原子、そして好ましくは１〜５個の炭素原子を含んでなる直鎖及び分枝アルキル基を包含する。アルキル基が分枝である時は、それらの基はしばしば１０個までの分枝炭素原子、好ましくは４個までの分枝炭素原子を含んでなる。特定の態様において、アルキル基は環式であることができ、最大の環中には一般に３〜１０個の炭素原子を含んでなり、そして場合により１個以上の架橋環を特徴として有する。Ｒ、Ｒａ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ１及びＲ４−１０により表わすことができるアルキル基の例はメチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル及びシクロヘキシル基を包含する。
【００４９】
Ｒ、Ｒ１及びＲ４−１０により表わすことができるアルケニル基はＣ２−２０、そして好ましくはＣ２−６アルケニル基を包含する。１個以上の炭素−炭素二重結合が存在可能である。アルケニル基は１個以上の置換基、特にフェニル置換基を担持することができる。アルケニル基の例はビニル、スチリル及びインデニル基を包含する。
【００５０】
Ｒ、Ｒｂ、Ｒ１及びＲ４−１０により表わすことができるアリール基はシクロアルキル、アリール又は複素環式環を包含することができる１個の環又は２個以上の縮合環を含有することができる。Ｒ１、Ｒｂ及びＲ４−１０により表わすことができるアリール基の例はフェニル、トリル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、トリフルオロメチルフェニル、アニシル、ナフチル及びフェロセニル基を包含する。
【００５１】
Ｒ、Ｒ１及びＲ４−１０により表わすことができる複素環式基は独立して、芳香族の飽和及び一部不飽和環系を包含し、シクロアルキル、アリール又は複素環式環を包含してもよい１個の環又は２個以上の縮合環を構成することができる。複素環式基は少なくとも１個の複素環式環を含有し、その最大のものは一般にそこで、少なくとも１個の原子が炭素であり、そして少なくとも１個の原子がＮ、Ｏ、Ｓ又はＰのいずれかである３〜７個の環原子を含んでなるであろう。Ｒ、Ｒ１又はＲ４−１０のいずれかが複素環式基を表わすか又はそれからなる時は、好ましくは、結合はＲ、Ｒ１又はＲ４−１０基中の炭素原子により提供される。Ｒ、Ｒ１又はＲ４−１０により表わすことができる複素環式基の例はピリジル、ピリミジル、ピロリル、チオフェニル、フラニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イミダゾイル、トリアゾイル及びテトラゾイル基を包含する。
【００５２】
Ｒ、Ｒ１又はＲ４−１０のいずれかが置換ヒドロカルビル基である時は、置換基はいずれかの反応段階又は全体の工程の速度又は選択性に悪影響を生成しないようなものでなければならない。場合により使用される置換基はハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、チオール、アシル、ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、ヒドロカルビルオキシ、モノもしくはジ−ヒドロカルビルアミノ、ヒドロカルビルチオ、エステル、カルバメート、カルボネート、アミド、スルホニル及びスルホンアミド基を包含し、ここでヒドロカルビル基は前記のＲ１に定義された通りである。１個又は複数の置換基が存在可能である。２個以上の置換基を有するＲ１及びＲ４−１０基の例は−ＣＦ３及び−Ｃ２Ｆ５を包含する。
【００５３】
式（１）の化合物のヒドロキシル化はヒドロキシド源でハロ基を置換するための当該技術分野で知られた方法により達成することができる。好ましくは、該方法は式（１）の化合物をヒドロキシド源と接触させる工程を含んでなる。ヒドロキシド源はヒドロキシド塩、特にアンモニウム又はアルカリ金属ヒドロキシド、特にリチウム、ナトリウム又はカリウムヒドロキシド及び、Ｎ−メチルピロリジノン、ＨＭＰＡ、Ａｌ２Ｏ３、ＣａＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３又はＫＯ２／１−クラウン−６のような塩基性溶媒、ＡｇＮＯ３又はＡｇ２Ｏのような銀塩あるいは過安息香酸のような酸化剤の存在下における、水のような種々の水性溶媒を包含する。特に好ましい方法は例えば、約５０℃の温度でジメチルスルホキシド溶媒の存在下で５モル当量のＫＯＨと式（１）の化合物を接触させる工程を含んでなる。
【００５４】
あるいはまた、ヒドロキシル化は最初に、場合により銀塩の存在下で、アセテート、トリフラート又はスルフェートのような離脱基でハロゲンを置換し、次にヒドロキシド源で離脱基を置換することにより達成することができる。特に好ましい方法は、例えば約１００℃の温度でジメチルホルムアミド溶媒及びテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム・クロリドの存在下で３モル当量のＮａＯＡｃと式（１）の化合物を接触させ、アセチル化合物を単離し、そしてメタノール溶媒の存在下で、例えば約０℃の温度で炭酸カリウムと接触させる工程を含んでなる。
【００５５】
式（２）の化合物の酸化はアルコールの酸化に対して当該技術分野で知られた酸化系、特に第１級アルコールの酸化に対して当該技術分野で知られた酸化系を使用して達成することができる。例はＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン、臭素による酸化、Ｓｗｅｒｎ酸化又は種々の金属基剤の酸化（例えば、Ｆｅｔｉｚｏｎ試薬、マンガン酸塩基剤の試薬及びクロム酸塩基剤の試薬（例えば、Ｃｏｌｌｉｎｓ試薬））を包含する。Ｓｗｅｒｎ酸化が好ましい。Ｓｗｅｒｎ酸化が使用される時の好ましい条件は０〜−１００℃、好ましくは−５０〜−８０℃のような低温でジクロロメタン又はジクロロメタン／ＴＨＦ混合物のような溶媒中でのジメチルスルホキシド及びオキサリルクロリド又は臭素の使用を含んでなる。試薬は好ましくは−３０〜−８０℃のような低温で添加され、次にすべての試薬を一度に添加し、反応混合物を１５〜２０℃に放置して暖める。
【００５６】
式（４）の化合物との式（３）の化合物のカップリングはＢｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ  １９９５，６８，３６４−３７２、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９９２，３３（４９），７５２５−７５２２６、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９７，５３（３１）  １０６５９−１０６７０及び国際公開第０１／８５７０２号パンフレットに生成しられたものと同様な条件を使用することができる。条件は好ましくは、場合により塩基の存在下で、ＴＨＦ、トルエン又はシクロヘキサン又はそれらの混合物のような炭化水素溶媒中で式（３）及び（４）の化合物を反応させ、次にＨＣｌ水溶液のような酸水溶液と接触させる工程を含んでなる。
【００５７】
Ｒ１１及びＲ１２により表わすことができるアルキル、アリール、アルコキシ又はアリールオキシ基はメチル及びエチル基のようなＣ１−６アルキル基、フェニル、トリル又はナフチルのようなＣ６−１２アリール基、エトキシ基のようなＣ１−６アルコキシ基及びフェノキシ基のようなＣ６−１２アリールオキシ基を包含する。
【００５８】
Ｘにより表わすことができるアニオンはハロゲン化物を包含する。
【００５９】
Ｚは好ましくは、Ｐ（＝Ｏ）Ｒ１１Ｒ１２であり、ここでＲ７及びＲ８はそれぞれ独立してアルキル、アリール、アルコキシ又はアリールオキシ基、好ましくはフェニル基である。
【００６０】
ＷがＯＰ２を表わす時は、特定の保護基の除去しのための当該技術分野で知られた方法により、保護基を除去してヒドロキシ基を形成することができる。例えば、シリル保護基はテトラブチルアンモニウム・フルオリドのようなフッ化物イオン源との接触により除去すことができる。
【００６１】
Ｗが−ＯＰ２を表わす化合物の脱保護により形成される化合物の酸化はピラノールのピラノンへの酸化に対する当該技術分野で知られた条件を使用することができ、引用により本明細書に取り入れられている、Ｗｉｌｅｙ  ＶＣＨにより刊行された”Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ”，Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，２ｎｄ  Ｅｄ（１９９９）ｐ１６７０中に生成しられるものを包含する。好ましい酸化系はＡｇ２ＣＯ３／シーライト、特にシーライトＪ２、臭素又はＳｗｅｒｎを包含する。
【００６２】
Ｗが＝Ｏを表わす時の式（５）、又は式（６）の化合物の開環はピラノンの開環に対する当該技術分野で知られた条件を使用する。環は好ましくは、水酸化ナトリウムのような塩基との接触により開環される。極性溶媒、例えばメタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン又はそれらの混合物が好都合に使用される。
【００６３】
残りの保護基は特定の保護基の除去しに対する当該技術分野で知られた方法により除去すことができる。例えば、シリル保護基はテトラブチルアンモニウム・フルオリドのようなフッ化物イオン源との接触により除去すことができる。
【００６４】
更に、式（２）、（３）及び（５）の化合物はまた酸化（Ｗが−ＯＨを表わす時）又は脱保護及び酸化（Ｗが（−Ｏ−保護基）を表わす時）を受けてＷが＝Ｏを表わす対応化合物を形成することができることが認められるであろう。
【００６５】
式（５）、（６）又は（７）の化合物の還元は二重結合の還元に対する当該技術分野で知られた条件、例えば、グループＶIIIの金属又は金属触媒、特にＲｕ、Ｒｈ、Ｐｄ、Ｉｒ又はＰｔ金属又は金属基剤の触媒の存在下の、水素のような遷移金属又は遷移金属触媒の存在下の水素ガスを使用する水素化、を使用することができる。
【００６６】
式（１）の好ましい化合物は式：
【００６７】
【化１９】
2008524180.tif 000021
【００６８】
［式中、Ｗ、Ｐ１及びＹは前記の通りである］の化合物である。
【００６９】
式（２）の好ましい化合物は式：
【００７０】
【化２０】
2008524180.tif 000022
【００７１】
［式中、Ｗ及びＰ１は前記の通りである］の化合物である。
【００７２】
式（３）の好ましい化合物は式：
【００７３】
【化２１】
2008524180.tif 000023
【００７４】
［式中、Ｗ及びＰ１は前記の通りである］の化合物である。
【００７５】
式（５）の好ましい化合物は式：
【００７６】
【化２２】
2008524180.tif 000024
【００７７】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｗ及びＰ１は前記の通りである］の化合物である。
【００７８】
式（６）の好ましい化合物は式：
【００７９】
【化２３】
2008524180.tif 000025
【００８０】
［式中、Ｒ１及びＲ２は前記の通りである］の化合物である。
【００８１】
式（７）の好ましい化合物は式：
【００８２】
【化２４】
2008524180.tif 000026
【００８３】
［式中、Ｒ１及びＲ２は前記の通りである］の化合物である。
【００８４】
式（７）の化合物は有利には製薬学的に許容できる塩、特にそれらのカルシウム塩に転化される。
【００８５】
式（４）の化合物は有利にはＢｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ  １９９５，６８，３６４−３７２、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９９２，３３（４９），７５２５−７５２２６、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９７，５３（３１）  １０６５９−１０６７０、国際公開第００／４９０１４号及び第０１／８５７０２号パンフレットに生成しられた方法と同様な方法により調製される。式（４）の特に好ましい化合物は式：
【００８６】
【化２５】
2008524180.tif 000027
【００８７】
の化合物である。
【００８８】
式（１）の化合物は有利には、例えば米国特許第５，７９５，７４９号明細書に生成しられた方法を使用して、アセトアルデヒド及び２−ハロアセトアルデヒドの酵素触媒縮合により調製される。
【００８９】
ＷがＯＰ２である時の式（５）及び（９）の化合物は本発明の更なるアスペクトである。
【００９０】
本発明は以下の実施例により具体的に示される。
【実施例１】
【００９１】
クロロラクトールメチルアセタール（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（クロロメチル）−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール）、Ｙ＝Ｃｌ、Ｐ１＝ＨそしてＷ＝−ＯＰ２（ここでＰ２＝Ｍｅ）の式１の化合物の調製
粗クロロラクトール（１５ｇ）をメタノール（１５０ｍｌ）に溶解し、０．１ｍｌの硫酸の存在下で４０℃で２時間加熱した。溶媒を回転蒸発除去すると暗褐色の流動性油としての生成物を生成した。生成物をＤＣＭに溶解し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。溶媒を回転蒸発除去すると、アノマーの混合物を含有する暗褐色の流動性油としての生成物を生成し、それをカラムクロマトグラフィーにより精製した（１６．１ｇ）；ｍ／ｚ  １７９、１４９及び１１３；１Ｈ  ｎｍｒ  ＣＤＣｌ３  ３．６−３．７（ｍ  ２Ｈ），４．１（ｍ  １Ｈ），１．５−１．６（ｍ  ２Ｈ），４．０（ｍ  １Ｈ），１．３−１．６（ｍ  ２Ｈ），４．９（ｍ  １Ｈ），３．３＆３．５（ｓ  ３Ｈ）；１３Ｃ  ｎｍｒ  ＣＤＣｌ３  ３２，３６，４５，５５＆５６，６４，６５，９４。
【実施例２】
【００９２】
Ｏ−ベンジル−クロロラクトールメチルアセタール（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−２−（クロロメチル）−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン）、Ｙ＝Ｃｌ、Ｐ１＝ＢｎそしてＷ＝−ＯＰ２（ここでＰ２＝Ｍｅ）の式１の化合物の調製
クロロラクトールメチルアセタール（１ｇ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、室温のＴＨＦ（５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（０．３３ｇ、鉱油中６０％）に添加した。臭化ベンジル（１．９ｇ）を滴下し、塊を８０℃に２時間加熱した。メタノール（２ｍｌ）を添加
し、塊をＤＣＭ／水間で分配し、次に水で洗浄した。有機層を乾燥し、溶媒を回転蒸発除去すると、アノマーの混合物を含有する橙色の流動性油（２．１ｇ）を生成した。；ｍ／ｚ  ２７０；２３８；２０３；１３２；９１；１Ｈ  ｎｍｒ  ＣＤＣｌ３  １．６−２．０（ｍ  ４Ｈ），３．４＆３．５（ｓ  ３Ｈ），３．６（ｍ  ２Ｈ），３．８（ｍ  １Ｈ），４．０（ｍ  １Ｈ），４．５（ｍ  ２Ｈ），４．７（ｍ  １Ｈ），７．３−７．５（ｍ，５Ｈ）；１３Ｃ  ｎｍｒ  ＣＤＣｌ３  ３２＆３３，４６，５５＆５６，５８，６６，７４，９６＆９８，１２８−１３１。
【実施例３】
【００９３】
ヒドロキシ−Ｏ−ベンジル−ラクトールメチルアセタール（［２Ｒ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メタノール）、Ｐ１＝ＢｎそしてＷ＝−ＯＰ２（ここでＰ２＝Ｍｅ）の式２の化合物の調製
アセテート中間体の調製
無水窒素でフラッシュした３−リッター用３首丸底フラスコ中で、Ｏ−ベンジル−クロロラクトールメチルアセタール（３０ｇ）を無水Ｎ−メチルピロリジノン（７５６ｍｌ）中に充填した。その溶液に更に無水テトラブチルアンモニウムアセテート（１０２．５７ｇ）を充填した。次に反応混合物を１００℃に２４時間加熱した。反応混合物を定常の間隔で採取し、ｔｌｃ及びｇｃ／ｍｓにより直接分析した。
【００９４】
次に黒色の溶液を水（１５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×１５００ｍｌ）。次に合わせた上部有機層を水で洗浄（３×１５００ｍｌ）した。この時点で水性部分は生成物含有物を示さなかった。次に層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空除去するとアノマーの混合物を含有する黒色の流動性油（３１ｇ、９５％）を生成した。１Ｈ  ｎｍｒ  ＣＤＣｌ３  １．４−１．８（ｍ  ４Ｈ），２．０−２．１（重複ｓ，３Ｈ），３．４＆３．５（ｓ  ３Ｈ），３．８（ｍ  １Ｈ），４．０（ｍ  １Ｈ），４．１（ｍ  ２Ｈ），４．５（ｍ  ２Ｈ），４．７−４．９（ｍ  １Ｈ），７．２−７．３（ｍ，５Ｈ）；１３Ｃ  ｎｍｒ  ＣＤＣｌ３  ２０．８；３０−３５；５５＆５６，５７＆６４；６６＆６８，６９＆７２；７０＆７１；９８＆９９；１２７−１２８＆１３８；１７０．５；ｍ／ｚ  ２９３，２６２，２２１，２０３，１５６，９１及び４３。
【００９５】
アセテート中間体からのアルコールの調製
無水窒素でフラッシュした５０ｍｌ用３首丸底フラスコ中で、Ｏ−ベンジル−クロロラクトールメチルアセタール（２ｇ）を無水炭酸カリウム（１ｇ）含有無水メタノール（１０ｍｌ）中に充填した。生成された懸濁物を２０℃で３０分間撹拌した。Ｇ．Ｃ．／Ｍ．Ｓ．がアセテートのアルコールへの完全な転化を示した。固体を濾去し、溶媒を真空除去するとアノマー混合物を含有する褐色の流動性油（１．６ｇ、９３％）を生成した。１Ｈ
ｎｍｒ  ＣＤＣｌ３  １．４−１．８（ｍ  ４Ｈ），３．４＆３．５（ｓ  ３Ｈ），３．８（ｍ  １Ｈ），３．９（ｍ，１Ｈ），４．０（ｍ  ２Ｈ），４．５（ｍ  ２Ｈ），４．７−４．９（ｍ  １Ｈ），７．２−７．３（ｍ，５Ｈ）；１３Ｃ  ｎｍｒ  ＣＤＣｌ３
３０−３８；５５＆５６，６５＆６６；６５＆６９；７０＆７１；７２＆７３；９９＆１００；１２８＆１４０；ｍ／ｚ  ２５２，２２１，１８９，１６３，１１４及び９１。
【実施例４】
【００９６】
ホルミル−Ｏ−ベンジル−ラクトールメチルアセタール（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボアルデヒド、Ｐ１＝ＢｎそしてＷ＝−ＯＰ２（ここでＰ２＝Ｍｅ）の式３の化合物の調製
ジクロロメタン（５０ｍｌ）中のＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン試薬（１．９１ｇ）を無水窒素でパージした１０００ｍｌの丸底フラスコに充填した。ヒドロキシ−Ｏ−ベンジル−ラクトールメチルアセタール（１．０ｇ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶
解し、２０℃のＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン試薬に添加した。次に反応混合物を室温で３０分間、撹拌した。反応物をｔｌｃによりモニターした。次に反応混合物をジエチルエーテル（５００ｍｌ）で希釈して過剰な試薬を沈殿させた。次に懸濁物を１０％水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）で洗浄した。次に上部有機層を水（２５０ｍｌ）で洗浄した。次に上部有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空除去するとアノマーの混合物として暗色の流動性油（０．８ｇ）を生成した。
【００９７】
１Ｈ  ｎｍｒ  ＣＤＣｌ３  １．６−１．９（ｍ  ４Ｈ），３．３＆３．５（ｓ  ３Ｈ），３．７（ｍ  １Ｈ），３．８（ｍ  １Ｈ），４．４（ｍ  ２Ｈ），４．７−４．９（ｍ  １Ｈ），７．２−８．１（ｍ，５Ｈ），９．６−９．７（２×ｓ，１Ｈ）．
１３Ｃ  ｎｍｒ  ＣＤＣｌ３  ３０−３８；５５＆５６，６５＆６６；６５＆６９；７０＆７１；９９＆１００；１２８−１４０；２０１．
ｍ／ｚ  ２５０，２２１，１８９，１６３，１４３，１１７及び９１。
【００９８】
あるいはまた、Ｓｗｅｒｎ酸化を以下の例により具体的に示すように実施することができる：
窒素下の塩化オキサリル（０．０３７ｃｍ３、０．４４ミリモル）の撹拌溶液（４ｃｍ３のジクロロメタン中）を−７８℃に冷却し、ＤＭＳＯを一度に添加した。アルコール（１００ｍｇ、０．４０ミリモル）の溶液（１ｃｍ３のジクロロメタン中）を反応混合物に添加し、反応混合物を−７８℃で５分間撹拌した。トリエチルアミン（０．２７２ｃｍ３、１９．８ミリモル）を添加し、生成された溶液を−７８℃で２５分間撹拌し、単離又は精製をせずに即座に使用した。ｔｌｃ  ｒｆ０．４０酢酸エチル：ヘキサン（１：１）２，４−ジニトロフェニルヒドラジンのステイン（ｓｔａｉｎｓ）を伴う橙色のスポット
【実施例５】
【００９９】
Ｐ１＝ＢｎそしてＷ＝−ＯＰ２（ここでＰ２＝Ｍｅ）の式５の化合物の調製
式５の化合物を最初にＺ＝ＰＯ（Ｐｈ）２の式４の化合物０．２１ｇを１０ｍｌの無水ＴＨＦに溶解し、−６０℃に冷却し、次にナトリウム・ヘキサメチルジシラジドの２Ｍ溶液０．２ｍｌを添加することにより得ることができる。２０分後、−３０℃の０．１ｇのホルミル−Ｏ−ベンジル−ラクトールメチルアセタールの溶液（１０ｍｌの無水ＴＨＦ中）を添加する。次に反応混合物をこの温度で８時間維持し、ｔｌｃによりモニターする。反応混合物を２０℃まで緩徐に放置して暖める。次に氷酢酸（５ｍｌ）を充填して反応物をクエンチする。水（５ｍｌ）もまた混合物に充填する。次に溶媒を真空除去し、トルエン（１５ｍｌ）及び水（１５ｍｌ）とともに再構成する。次に上部有機層を分離し、次に水層を酢酸エチル（１５ｍｌ）で洗浄する。次に合わせた有機物を乾燥し、溶媒を真空除去すると異性体の混合物を含有する油を生成し、それをクロマトグラフィーにより精製することができる。
【０１００】
実施例５ａ、Ｒは
【０１０１】
【化２６】
2008524180.tif 000028
【０１０２】
［式中、Ｒ１は水素、保護基又はＣ１−６アルキル基を表わし、そしてＲ２は−Ｃ（Ｏ）
ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＨ３又は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｍｅ）２ＣＨ２ＣＨ３基を表わす］
である。
【０１０３】
実施例５ｂ、Ｒは
【０１０４】
【化２７】
2008524180.tif 000029
【０１０５】
［式中、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＨ３又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２ＣＨ３基を表わす］
である。
【０１０６】
実施例５ｃ、Ｒは
【０１０７】
【化２８】
2008524180.tif 000030
【０１０８】
［式中、Ｒ４は４−フルオロフェニル基を表わし、そしてＲ５はＣ１−６アルキル基、そしてより好ましくはシクロプロピル基を表わす］
である。
【０１０９】
実施例５ｄ、Ｒは
【０１１０】
【化２９】
2008524180.tif 000031
【０１１１】
［式中、Ｒ６は４−フルオロフェニル基を表わし、そしてＲ７はＣ１−６アルキル基、そしてより好ましくはシクロプロピル基を表わす］
である。
【０１１２】
実施例５ｅ、Ｒは
【０１１３】
【化３０】
2008524180.tif 000032
【０１１４】
［式中、Ｒ８はメチルテトラゾイル基を表わし、Ｒ９は４−フルオロフェニル基、そしてＲ１０は４−フルオロフェニル基を表わす］
である。
【実施例６】
【０１１５】
Ｐ１＝ＨそしてＷ＝−ＯＰ２（ここでＰ２＝Ｍｅ）の式５の化合物の調製
置換−エテニル−ＯＨ−ラクトールメチルアセタールはＴＭＳＩとの実施例５（ａ〜ｅ）の置換−エテニル−Ｏ−ベンジル−ラクトールメチルアセタールの反応により得ることができる。
【実施例７】
【０１１６】
Ｐ１＝ＨそしてＷ＝−ＯＰ２（ここでＰ２＝Ｈ）の式５の化合物の調製
置換−エテニル−ＯＨ−ラクトールはメタノール中０．１ＮのＨＣｌによる実施例６（ａ〜ｅ）の置換−エテニル−ＯＨ−ラクトールメチルアセタールの処理により得ることができる。
【実施例８】
【０１１７】
ラクトン、Ｐ１＝Ｈの式６の化合物の調製
ラクトンはＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン（３０ｍｇ、０．０７ミリモル）に実施例７（ａ〜ｅ）の置換−エテニル−ＯＨ−ラクトール（３５ｍｇ、０．０６５ミリモル）（０．５ｍｌのジクロロメタン中）を添加し、室温で２．５時間撹拌することにより得ることができる。反応物を１Ｍの水酸化ナトリウムとジエチルエーテル間で分配する。次に相を分離し、真空中で有機物の容量を減少させると粗生成物の油を生成した。
【実施例９】
【０１１８】
ヒドロキシ−酸（ラクトンの加水分解物）、式７の化合物の調製
実施例８（ａ〜ｅ）のラクトン（１．１ｇ）は、エタノール（１０ｍｌ）中に溶解し、水（２ｍｌ）及びＣａ（ＯＨ）２（０．１５ｇ）を添加し、懸濁物を６０℃で３時間暖めることにより開環することができる。更に１０ｍｌの温水を添加し、次に混合物を室温に緩徐に冷却する。形成される沈殿物を濾取し、乾燥するとヒドロキシ−酸のカルシウム塩を生成しる。物質は混合融点、ＮＭＲ及び質量分析により本物の試料と同一であった。
【国際調査報告】
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