(57)【要約】本発明は、とりわけ、パーキンソン病などの、神経変性疾患の治療における２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルベンゾイル）−１，３−シクロヘキサンジオン（化合物２）の使用に関する。本発明はまた、パーキンソン病などの神経変性疾患の治療で用いる薬剤の製造における、化合物２として描かれている化合物または製薬学的に許容されるその塩の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経変性疾患の治療で用いる薬剤の製造における、２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルベンゾイル）−１，３−シクロヘキサンジオン（化合物２）、または製薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項２】
該疾患がパーキンソン病である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
薬剤が化合物２または製薬学的に許容されるその塩および動物において４−ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ（ＨＰＰＤ）を同様に阻害できるさらなる化合物を含む、請求項１または請求項２に記載の使用。
【請求項４】
該薬剤がドーパミン作用薬を含む、前記請求項のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５】
該薬剤がレボドーパおよびデカルボキシラーゼ阻害剤を含む、前記請求項のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６】
製薬学的に有効な量の化合物２または製薬学的に許容されるその塩と製薬学的に有効な量のドーパミン作用薬と動物へのその送達手段とを含むキット。
【請求項７】
製薬学的に有効な量の化合物２または製薬学的に許容されるその塩と製薬学的に有効な量のレボドーパと動物へのその送達手段とを含むキット。
【請求項８】
製薬学的に有効な量の化合物２または製薬学的に許容されるその塩と製薬学的に有効な量のレボドーパおよびデカルボキシラーゼ阻害剤と動物へのその送達手段とを含むキット。
【請求項９】
製薬学的に有効な量の化合物２または製薬学的に許容されるその塩と製薬学的に有効な量のカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤と動物へのその送達手段とを含むキット。
【請求項１０】
製薬学的に有効な量の化合物２または製薬学的に許容されるその塩と製薬学的に有効な量のモノアミンオキシダーゼ阻害剤と動物へのその送達手段とを含むキット。
【請求項１１】
製薬学的に有効な量の化合物２または製薬学的に許容されるその塩と製薬学的に有効な量の、動物においてＨＰＰＤを同様に阻害できるさらなる化合物と動物へのその送達手段とを含むキット。
【請求項１２】
製薬学的に許容される希釈剤または担体とともに、活性成分として、化合物２または製薬学的に許容されるその塩と製薬学的に有効な量の、動物においてＨＰＰＤを同様に阻害できるさらなる化合物とを含む医薬組成物。
【請求項１３】
製薬学的に許容される希釈剤または担体とともに、製薬学的に有効な量の化合物２または製薬学的に許容されるその塩と製薬学的に有効な量のドーパミン作用薬とを含む医薬組成物。
【請求項１４】
製薬学的に許容される希釈剤または担体とともに、製薬学的に有効な量の化合物２または製薬学的に許容されるその塩と製薬学的に有効な量のレボドーパとを含む医薬組成物。
【請求項１５】
製薬学的に許容される希釈剤または担体とともに、製薬学的に有効な量の化合物２または製薬学的に許容されるその塩と製薬学的に有効な量のレボドーパおよびデカルボキシラーゼ阻害剤とを含む医薬組成物。
【請求項１６】
製薬学的に許容される希釈剤または担体とともに、製薬学的に有効な量の化合物２または製薬学的に許容されるその塩と製薬学的に有効な量のカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤とを含む医薬組成物。
【請求項１７】
製薬学的に有効な量のＨＰＰＤ阻害剤と製薬学的に有効な量のモノアミンオキシダーゼ阻害剤と動物へのその送達手段とを含む医薬組成物。
【請求項１８】
経口または非経口投与に適した形態である、請求項１２〜１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
錠剤、トローチ剤、硬質カプセル、水性懸濁液、油性懸濁液、乳濁液、分散性粉剤、分散性顆粒剤、シロップおよびエリキシル剤からなる群より選択される経口投与に適した口当たりの良い形態である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
経口用であり、硬質または軟質ゼラチンカプセルの形態である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
非経口投与に適した形態である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
製薬学的に有効な量の化合物２または請求項１２〜２１のいずれか１項に記載の組成物を動物に投与することを含む、神経変性疾患を治療するおよび／または予防する方法。
【請求項２３】
該疾患が治療される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
該動物がヒトである、請求項２２または請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
該神経変性疾患がパーキンソン病である、請求項２２〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、とりわけ、神経変性疾患の治療における４−ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ（ＨＰＰＤ）阻害剤の使用に関する。より具体的には、本発明は、パーキンソン病を治療するのに有効な量でのＨＰＰＤ阻害剤の使用に関する。特定の実施形態において、ＨＰＰＤ阻害剤は２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルベンゾイル）−１，３−シクロヘキサンジオン（化合物２）である。
【背景技術】
【０００２】
神経変性疾患は世界中で何百万もの人々に影響を及ぼしている。特に、パーキンソン病は寿命の増加によって有病率が増加している。この疾患はあまりよく理解されていないが、重要な側面は酸化的損傷であり、脳の黒質領域でのドーパミン性ニューロンの喪失およびその結果として線条体ドーパミンの減少を引き起こす。線条体ドーパミンレベルが約８０％減少すると、パーキンソン病の症状が明らかになる。その症状は、ニューロンが失われるにつれて重症度が増す。この疾患の概説を提供する刊行物が多く存在している。つい最近の刊行物では、パーキンソン病に苦しむ患者に対する治療の概説が提供されている。
【０００３】
この疾患の実質的に全ての対症療法は、脳へのドーパミン供給の増大を伴うものであるかまたはドーパミン作用薬の全身投与によるものである。ドーパミンそれ自体は血液脳関門（ＢＢＢ）を通過することができないので、使用される主な薬物はレボドーパである。これは、ＢＢＢを容易に通過できるドーパミンの直接前駆体である。レボドーパ治療には、他の身体各部でのレボドーパの代謝を阻害する他の薬物（例えば、カルビドパ）が追加される必要があり、これによって副作用を減らし、血漿中のレボドーパ濃度を増やし、引き伸ばす。レボドーパの徐放製剤も使用されるが、レボドーパの動態は最適にはほど遠いままである。数年のレボドーパ療法の後には、この間により多くのニューロンが患者で失われてしまうことから、レボドーパの有効性は低下し、治療限界が縮小するかまたは消失する（臨床的に「ウェアリングオフ」と称される）。患者は、その次回服用が来る前（オフピリオド）にパーキンソン病様症状を経験するが、しかし副作用、主にジスキネジアを引き起こさずに服用量を増やすことができない。これらの副作用は、かなりの程度で、速やかなレボドーパ動態、およびこれによって生じる脈動的なドーパミン刺激の結果であると考えられる。ドーパミン受容体作用薬は当技術分野において利用可能であり、より多くのものが開発中であるが、しかしその効力は限定的である。そのような作用薬は、主に、治療の初期段階においてまたはレボドーパ治療の補助として役立つように思われる。レボドーパ治療の他の補助療法も使われており、より多くのものが開発中である。
【０００４】
治療における最近の研究は、症状が現れる前に疾患を検出する方法や、疾患を「神経保護薬」で治療する方法の同定に向けられている。完全に効果的であるなら、これらはニューロンのさらなる喪失を阻止し、したがって疾患の進行を食い止める。しかしながら、発症前の検出は非常に困難であることが分かっている。既に症状がある患者の場合、神経保護薬による治療は、症状を治療する薬物と切り替えるものではなくそれを補完するものとなる。また、現在、神経保護薬はこれまでのところ、疾患を食い止めるのではなく、せいぜい、疾患進行を少し遅延させるにすぎない。
【０００５】
それ故に、パーキンソン病患者において脳ドーパミンレベルの恒常的な上昇をもたらしうる医薬を提供することが望まれる。この概念は継続的なドーパミン刺激として知られている。それが実現すれば、治療は全身性のレボドーパまたはドーパミン作用薬よりも効果的なものとなるはずであり、そのような治療はより少ない副作用で、より長い間その有効性を維持することができよう。
【発明の開示】
【０００６】
それ故に、本発明は、とりわけ、上記の問題を製薬学的に克服するおよび／または改善するパーキンソン病の治療用の医薬を提供することを模索する。
【０００７】
したがって、本発明は、特に、レボドーパおよび／またはドーパミン合成の増大が達成されるよう動物において４−ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼを阻害するための組成物およびその使用の方法を提供する。
【０００８】
本発明によれば、神経変性疾患の治療で用いる薬剤の製造における、２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルベンゾイル）−１，３−シクロヘキサンジオン（化合物２）、または製薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。
【０００９】
本発明はさらに、該疾患がパーキンソン病である上記の使用を提供する。
【００１０】
２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルベンゾイル）−１，３−シクロヘキサンジオンは１つまたは複数の互変異性型で存在することが可能であって、その１つが式（ＩＩ）（すなわち、化合物２）に示されており、その型はケト・エノール互変異性により容易に互変可能であることを理解されたい。
【化１】
2008531665.tif 000002
【００１１】
本発明はそのような互変異性型のいずれかでのまたはその混合物としての２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルベンゾイル）−１，３−シクロヘキサンジオンの使用を含むと理解されるべきである。
【００１２】
２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルベンゾイル）−１，３−シクロヘキサンジオンは酸性であり、多種多様な塩基と容易に塩を形成する。
【００１３】
本発明による医薬組成物中の活性成分として用いるのに適した２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルベンゾイル）−１，３−シクロヘキサンジオンの特に適当な塩としては、例えば、製薬学的に許容される塩基付加塩、例えば、アルカリ金属（カリウムまたはナトリウムなど）、アルカリ土類金属（カルシウムまたはマグネシウムなど）およびアンモニウムの塩、ならびに生理学的に許容されるカチオンを与える有機塩基との塩（メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジンおよびモルホリンとの塩など）が挙げられる。
【００１４】
２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルベンゾイル）−１，３−シクロヘキサンジオンは、構造的に類似の材料の生成のために既知の有機化学の従来手順によって得ることができる。
【００１５】
すなわち、例えば、２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルベンゾイル）−１，３−シクロヘキサンジオンは、アセトンシアンヒドリンおよびトリエチルアミンなどの適当な塩基の存在下でのシクロヘキサン−１，３−ジオンと２−ニトロ−４−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドの反応によって都合よく得ることができる。
【００１６】
出発の２−ニトロ−４−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドそれ自体は、対応する安息香酸から、例えば、Reagents for Organic Synthesis, (J Wiley and Sons, 1967; editors: Fieser L. F. and Fieser M.; Vol 1, pp. 767-769)に記述されているように塩化チオニルまたは塩化オキサリルとの反応により得ることができ、一般に特別な精製なしで使用される。
【００１７】
同様に、２−ニトロ−４−トリフルオロメチル安息香酸は、例えば、HaupsteinらによってJ. Amer. Chem. Soc., 1954, 76, 1051に記述されているように、または当業者に周知の一般法の１つにより得ることができる。
【００１８】
本発明はさらに、薬剤が化合物２または製薬学的に許容されるその塩および動物において４−ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ（ＨＰＰＤ）を同様に阻害できるさらなる化合物を含む、上記の使用を提供する。
【００１９】
本発明はさらに、該薬剤がドーパミン作用薬を含む、上記の使用を提供する。
【００２０】
本発明はさらに、該薬剤がレボドーパおよびデカルボキシラーゼ阻害剤を含む、上記の使用を提供する。
【００２１】
本発明のさらなる態様においては、製薬学的に有効な量の化合物２または製薬学的に許容されるその塩と製薬学的に有効な量のドーパミン作用薬と動物へのその送達手段とを含むキットが提供される。
【００２２】
本発明のさらなる態様においては、製薬学的に有効な量の化合物２または製薬学的に許容されるその塩と製薬学的に有効な量のレボドーパと動物へのその送達手段とを含むキットが提供される。
【００２３】
本発明のさらなる態様においては、製薬学的に有効な量の化合物２または製薬学的に許容されるその塩と製薬学的に有効な量のレボドーパおよびデカルボキシラーゼ阻害剤と動物へのその送達手段とを含むキットが提供される。
【００２４】
本発明のさらなる態様においては、製薬学的に有効な量の化合物２または製薬学的に許容されるその塩と製薬学的に有効な量のカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤と動物へのその送達手段とを含むキットが提供される。
【００２５】
本発明のさらなる態様においては、製薬学的に有効な量の化合物２または製薬学的に許容されるその塩と製薬学的に有効な量のモノアミンオキシダーゼ阻害剤と動物へのその送達手段とを含むキットが提供される。
【００２６】
本発明のさらなる態様においては、製薬学的に有効な量の化合物２または製薬学的に許容されるその塩と製薬学的に有効な量の、動物においてＨＰＰＤを同様に阻害できるさらなる化合物と動物へのその送達手段とを含むキットが提供される。
【００２７】
本発明のさらなる態様においては、場合により製薬学的に許容される希釈剤または担体とともに、活性成分として、化合物２または製薬学的に許容されるその塩と製薬学的に有効な量の、動物においてＨＰＰＤを同様に阻害できるさらなる化合物とを含む医薬組成物が提供される。
【００２８】
本発明のさらなる態様においては、場合により製薬学的に許容される希釈剤または担体とともに、製薬学的に有効な量の化合物２または製薬学的に許容されるその塩と製薬学的に有効な量のドーパミン作用薬とを含む医薬組成物が提供される。
【００２９】
本発明のさらなる態様においては、場合により製薬学的に許容される希釈剤または担体とともに、製薬学的に有効な量の化合物２または製薬学的に許容されるその塩と製薬学的に有効な量のレボドーパとを含む医薬組成物が提供される。
【００３０】
本発明のさらなる態様においては、場合により製薬学的に許容される希釈剤または担体とともに、製薬学的に有効な量の化合物２または製薬学的に許容されるその塩と製薬学的に有効な量のレボドーパおよびデカルボキシラーゼ阻害剤とを含む医薬組成物が提供される。
【００３１】
本発明のさらなる態様においては、場合により製薬学的に許容される希釈剤または担体とともに、製薬学的に有効な量の化合物２または製薬学的に許容されるその塩と製薬学的に有効な量のカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤とを含む医薬組成物が提供される。
【００３２】
本発明のさらなる態様においては、場合により製薬学的に許容される希釈剤または担体とともに、製薬学的に有効な量の化合物２または製薬学的に許容されるその塩と製薬学的に有効な量のモノアミンオキシダーゼ阻害剤とを含む医薬組成物が提供される。
【００３３】
本発明のさらなる態様においては、場合により製薬学的に許容される希釈剤または担体とともに、製薬学的に有効な量の化合物２または製薬学的に許容されるその塩と製薬学的に有効な量のデカルボキシラーゼ阻害剤とを含む医薬組成物が提供される。
【００３４】
本発明のさらなる態様においては、場合により製薬学的に許容される希釈剤または担体とともに、製薬学的に有効な量の化合物２または製薬学的に許容されるその塩と製薬学的に有効な量の神経保護薬とを含む医薬組成物が提供される。
【００３５】
本発明のさらなる態様においては、場合により製薬学的に許容される希釈剤または担体とともに、製薬学的に有効な量の化合物２または製薬学的に許容されるその塩と製薬学的に有効な量のアデノシン（Ａ２ａ）受容体拮抗薬とを含む医薬組成物が提供される。
【００３６】
本発明のさらなる態様においては、場合により製薬学的に許容される希釈剤または担体とともに、製薬学的に有効な量の化合物２または製薬学的に許容されるその塩と製薬学的に有効な量のイストラデフィリンとを含む医薬組成物が提供される。
【００３７】
本発明はさらに、経口または非経口投与に適した形態である上記の医薬組成物を提供する。
【００３８】
特定の実施形態において、該医薬組成物は、錠剤、トローチ剤、硬質カプセル、水性懸濁液、油性懸濁液、乳濁液、分散性粉剤、分散性顆粒剤、シロップおよびエリキシル剤からなる群より選択される経口投与に適した口当たりの良い形態である。
【００３９】
さらなる実施形態において、該医薬組成物は経口用であり、硬質または軟質ゼラチンカプセルの形態である。
【００４０】
さらなる実施形態において、該医薬組成物は非経口投与に適した形態である。
【００４１】
本発明のさらなる態様においては、製薬学的に有効な量の化合物２または上記の組成物を動物に投与することを含む、神経変性疾患を治療するおよび／または予防する方法が提供される。
【００４２】
本発明はさらに、該疾患が治療される上記の方法を提供する。
【００４３】
本発明はさらに、該動物がヒトである上記の方法を提供する。
【００４４】
本発明はさらに、該神経変性疾患がパーキンソン病である上記の方法を提供する。
【００４５】
本発明のさらなる態様においては、神経変性疾患の治療および／または予防で用いる薬剤の製造での、動物において４−ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ（ＨＰＰＤ）を阻害できる化合物の使用が提供される。
【００４６】
本発明のさらなる態様においては、神経変性疾患の治療および／または予防で用いる薬剤の製造での前駆体化合物の使用が提供される。特定の実施形態において、該疾患はパーキンソン病である。
【００４７】
本発明に適用できるＨＰＰＤ阻害剤は、式Ｉの化合物（式Ｉという用語は化合物１と置き換えることができる）：
【化２】
2008531665.tif 000003
【００４８】
（式中；
ＴはＴ１であり
【化３】
2008531665.tif 000004
【００４９】
式中において、
ＧはＣもしくはＮであり、ここでＧがＮであるならばＥおよびＲ２の一方だけが存在し；
Ｄは水素もしくはＲ３であり；
Ｅは水素もしくはＲ４であり；または
ＤおよびＥは一緒に、Ｒ６によって一置換もしくは多置換されていてもよいＣ２〜Ｃ３アルキレンであり；
Ａは、Ｒ５によって一置換もしくは多置換されていてもよいＣ１〜Ｃ２アルキレンであり；またはＤおよびＥがＣ２〜Ｃ３アルキレン以外である場合、Ａはさらにカルボニル、酸素もしくは−Ｎ−Ｒ７−であってもよく；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、他のものとはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ヒドロキシカルボニルもしくはＣ１〜Ｃ４アルコキシカルボニルであり；
またはＲ２およびＲ４は一緒に、酸素および／もしくはカルボニルおよび／もしくは硫黄によって中断されていてもよいＣ２〜Ｃ４アルキレンを形成し、但し酸素および硫黄原子が少なくとも１つのメチレン基によって隔てられており；
Ｒ７はＣ１〜Ｃ４アルキル、アルコキシカルボニルもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルカルボニルであり；
Ｒ０３６はヒドロキシ、Ｏ−Ｍ＋（式中でＭ＋はアルカリ金属カチオンもしくはアンモニウムカチオンである）、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルスルホニルオキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ１２ハロアルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ１２ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ１２ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ３〜Ｃ１２アルケニルチオ、Ｃ３〜Ｃ１２アルケニルスルフィニル、Ｃ３〜Ｃ１２アルケニルスルホニル、Ｃ３〜Ｃ１２アルキニルチオ、Ｃ３〜Ｃ１２アルキニルスルフィニル、Ｃ３〜Ｃ１２アルキニルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）２Ｐ（Ｏ）Ｏ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｐ（Ｏ）Ｏ、Ｈ（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｐ（Ｏ）Ｏ、Ｒ０３７Ｒ０３８Ｎ、Ｒ０３９Ｒ０４０ＮＮＨ、Ｒ０４１Ｒ０４２ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ０４３Ｒ０４４ＮＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｃ１〜Ｃ１８アルキルカルボニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニルカルボニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ１８アルキニルカルボニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルチオカルボニルオキシもしくはＣ１〜Ｃ１２アルキルチオカルバモイルであり、ここでアルキル、アルケニルおよびアルキニル基はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルによりもしくはシアノにより置換されていてもよく；または
Ｒ０３６はフェノキシ、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、フェニルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルオキシ、ベンゾイルオキシもしくはベンゾイル−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり、ここでフェニル基がハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよび／もしくはＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシによって１回もしくは複数回置換されていてもよく；
またはＲ０３６は、基Ｈｅｔ０７−チオ、Ｈｅｔ０８−スルフィニル、Ｈｅｔ０９−スルホニル、Ｈｅｔ０１０−（ＣＯ）ＯもしくはＨｅｔ０１１−Ｎ（Ｒ０４７）であり；ここで
Ｈｅｔ０７、Ｈｅｔ０８、Ｈｅｔ０９、Ｈｅｔ０１０およびＨｅｔ０１１が他のものとはそれぞれ独立して、芳香性であっても部分的に飽和されていてもよく、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい、５員〜１０員の単環系もしくは縮合二環系であり、各環系は２個以下の酸素原子および２個以下の硫黄原子を含んでいてもよく、環系はそれ自体Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロによりもしくはフェニルにより置換されていてもよく、複素環中の窒素原子での置換基はハロゲン以外であり；
Ｒ０３７、Ｒ０３８、Ｒ０３９、Ｒ０４０、Ｒ０４１、Ｒ０４２、Ｒ０４３、Ｒ０４４およびＲ０４７は、他のものとはそれぞれ独立して水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；または
Ｒ０３７およびＲ０３８は一緒にもしくはＲ０３９およびＲ０４０は一緒にもしくはＲ０４１およびＲ０４２は一緒にもしくはＲ０４３およびＲ０４４は一緒に、メチル基によって一置換もしくは多置換されていてもよい、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノもしくはチオモルホリノであり；
あるいはＴはＴ２であり
【化４】
2008531665.tif 000005
【００５０】
式中において、
Ｒ３４は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニルもしくはベンジルであって、フェニル基はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシおよび／もしくはニトロによって１回もしくは複数回置換されることが可能であり；
Ｒ３５は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４アルケニル、Ｃ３〜Ｃ４アルキニルもしくはベンジルであって、フェニル基はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシおよび／もしくはニトロによって１回もしくは複数回置換されることが可能であり；
Ｒ３６はヒドロキシ、Ｏ−Ｍ＋（式中でＭ＋はアルカリ金属カチオンもしくはアンモニウムカチオン、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルスルホニルオキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ１２ハロアルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ１２ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ１２ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ３〜Ｃ１２アルケニルチオ、Ｃ３〜Ｃ１２アルケニルスルフィニル、Ｃ３〜Ｃ１２アルケニルスルホニル、Ｃ３〜Ｃ１２アルキニルチオ、Ｃ３〜Ｃ１２アルキニルスルフィニル、Ｃ３〜Ｃ１２アルキニルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）２Ｐ（Ｏ）Ｏ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｐ（Ｏ）Ｏ、Ｈ（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｐ（Ｏ）Ｏ、Ｒ３７Ｒ３８Ｎ、Ｒ３９Ｒ４０ＮＮＨ、Ｒ４１Ｒ４２ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ４３Ｒ４４ＮＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｃ１〜Ｃ１８アルキルカルボニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニルカルボニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ１８アルキニルカルボニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルチオカルボニルオキシもしくはＣ１〜Ｃ１２アルキルチオカルバモイルであり、ここでアルキル、アルケニルおよびアルキニル基がハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルによりもしくはシアノにより置換されていてもよい）であり；または
Ｒ３６はフェノキシ、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、フェニルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルオキシ、ベンゾイルオキシもしくはベンゾイル−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであって、フェニル基はハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよび／もしくはＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシによって１回もしくは複数回置換されることが可能であり；
またはＲ３６は、基Ｈｅｔ７−チオ、Ｈｅｔ８−スルフィニル、Ｈｅｔ９−スルホニル、Ｈｅｔ１０−（ＣＯ）ＯもしくはＨｅｔ１１−Ｎ（Ｒ４７）であり；ここで
Ｈｅｔ７、Ｈｅｔ８、Ｈｅｔ９、Ｈｅｔ１０およびＨｅｔ１１が他のものとはそれぞれ独立して、芳香性であっても部分的に飽和されていてもよく、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい、５員〜１０員の単環系もしくは縮合二環系であり、各環系は２個以下の酸素原子および２個以下の硫黄原子を含んでいてもよく、環系はそれ自体Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロによりもしくはフェニルにより置換されていてもよく、複素環中の窒素原子での置換基はハロゲン以外であり；
Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４およびＲ４７は、他のものとはそれぞれ独立して水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；または
Ｒ３７およびＲ３８は一緒にもしくはＲ３９およびＲ４０は一緒にもしくはＲ４１およびＲ４２は一緒にもしくはＲ４３およびＲ４４は一緒に、メチル基によって一置換もしくは多置換されていてもよい、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノもしくはチオモルホリノであり；
あるいはＴはＴ３であり
【化５】
2008531665.tif 000006
【００５１】
式中において、
Ｒ４９はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはハロ−置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｚ０１は化学結合、Ｓ、ＳＯもしくはＳＯ２、または−ＣＯ２−であり、
Ｒ５０は水素または以下の置換基：ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（３−オキセタニル）−オキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−置換（３−オキセタニル）−オキシ、ベンジルチオ、ベンジルスルフィニル、ベンジルスルホニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルスルフィニルもしくはフェニルスルホニルにより置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキレンであって、フェニル−およびベンジル−含有基は１つもしくは複数のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシおよび／もしくはニトロ基によって置換されることが可能であり；
またはＲ５０はフェニルであって、フェニル−含有基は１つもしくは複数のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシおよび／もしくはニトロ基によって置換されることが可能であり；
またはＲ５０はＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−もしくはＣ１〜Ｃ６アルキル−置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３−オキセタニルもしくはＣ１〜Ｃ６アルキル−置換３−オキセタニルであり；
あるいはＴはＴ４であり
【化６】
2008531665.tif 000007
【００５２】
式中において、
Ｒ０４５はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはハロ−置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである）
ならびに製薬学的に許容されるその塩、異性体および光学異性体を含む。
【００５３】
式Ｉの化合物はまた、このような化合物がアミン、アルカリ金属およびアルカリ土類金属塩基または第４級アンモニウム塩基とともに形成できる塩を含む。塩形成体としてアルカリ金属およびアルカリ土類金属水酸化物のなかでは、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムの水酸化物について、しかし殊のほかナトリウムおよびカリウムの水酸化物について特に言及しておく必要がある。
【００５４】
アンモニウム塩形成に適したアミンの例としては、アンモニアならびに第１級、第２級および第３級Ｃ１〜Ｃ１８アルキルアミン、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルアミンおよびＣ２〜Ｃ４アルコキシアルキルアミン、例えば、メチルアミン、エチルアミン、ｎ−プロピルアミン、イソプロピルアミン、４つのブチルアミン異性体、ｎ−アミルアミン、イソアミルアミン、ヘキシルアミン、ヘプチルアミン、オクチルアミン、ノニルアミン、デシルアミン、ペンタデシルアミン、ヘキサデシルアミン、ヘプタデシルアミン、オクタデシルアミン、メチルエチルアミン、メチルイソプロピルアミン、メチルヘキシルアミン、メチルノニルアミン、メチルペンタデシルアミン、メチルオクタデシルアミン、エチルブチルアミン、エチルヘプチルアミン、エチルオクチルアミン、ヘキシルヘプチルアミン、ヘキシルオクチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジ−ｎ−プロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ジ−ｎ−アミルアミン、ジイソアミルアミン、ジヘキシルアミン、ジヘプチルアミン、ジオクチルアミン、エタノールアミン、ｎ−プロパノールアミン、イソプロパノールアミン、Ｎ，Ｎ−ジエタノールアミン、Ｎ−エチルプロパノールアミン、Ｎ−ブチルエタノールアミン、アリルアミン、ｎ−ブテニル−２−アミン、ｎ−ペンテニル−２−アミン、２，３−ジメチルブテニル−２−アミン、ジブテニル−２−アミン、ｎ−ヘキセニル−２−アミン、プロピレンジアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリイソプロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、トリイソブチルアミン、トリ−ｓｅｃ−ブチルアミン、トリ−ｎ−アミルアミン、メトキシエチルアミンおよびエトキシエチルアミン；複素環アミン、例えば、ピリジン、キノリン、イソキノリン、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、インドリン、キヌクリジンおよびアゼピン；第１級アリールアミン、例えば、アニリン、メトキシアニリン、エトキシアニリン、ｏ−、ｍ−およびｐ−トルイジン、フェニレンジアミン、ベンジジン、ナフチルアミンならびにｏ−、ｍ−およびｐ−クロロアニリン；しかし殊のほかトリエチルアミン、イソプロピルアミンおよびジイソプロピルアミンが挙げられる。
【００５５】
ＴがＴ１である式Ｉの化合物はエノール化形態でまたは塩の形態であることが好ましいので、式Ｉはまた、Ｍが水素または金属イオンもしくはアンモニウムイオンである式Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄのエノール化形態を含む。
【化７】
2008531665.tif 000008
【００５６】
式Ｉの化合物はまた、例えばＲ１、ＤおよびＡを保有する炭素原子の場合、不斉炭素原子を含みうるので、全ての立体異性体も含まれる。
【００５７】
有機置換基Ｑは任意の所望の構造の不活性置換基とできるが、但し式Ｉの化合物が動物においてＨＰＰＤ阻害剤としてのその作用を保持するという条件である。これらの化合物のそのような試験は、本明細書において記述される実験方法にしたがって行うことができる。
【００５８】
Ｑは一置換または多置換フェニル、ピリジルまたはヘテロアリール基、とりわけ２−ベンゾイル、２−イソニコチノイルおよび２−ニコチノイル誘導体であることが好ましく、それらの基の置換パターンは式Ｉの化合物が動物においてＨＰＰＤ阻害剤としてのその作用を保持する限り自由に選択可能である。
【００５９】
特定の実施形態において、該ＨＰＰＤ阻害剤は、式Ｉの化合物：
（式中、ＱはＱ１であり
【化８】
2008531665.tif 000009
【００６０】
式中において、
Ａ１もしくはＡ２はメチン、Ｃ（Ｒａ１）もしくはＮ（Ｏ）ｐから独立して選択され；（ここで好ましくはＡ１もしくはＡ２の少なくとも一方がメチンであり
ｐは０もしくは１であり；
Ｒａ１は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ６ハロアルケニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ６アルキニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルオキシ、トシルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、ホルミル、シアノ、ハロゲン、フェニルもしくはフェノキシであって、フェニルはＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノによってもしくはニトロによって置換されることが可能であり；
あるいはＲａ１は３員〜１０員の単環系であるかまたは、Ｒａ２もしくはＲａ５とともに、酸素、硫黄、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲａ６、カルボニルによっておよび／もしくは＝ＮＯＲａ７によって中断されていてもよい縮合単環系もしくは二環系であり、環系が、縮合されていなければ、置換基Ａ１の炭素原子に直接的にまたはＣ１〜Ｃ４アルキレン、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ＝Ｃ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＳＯ−もしくは−ＣＨ２ＳＯ２−基によって結合されており、環系は２個以下の酸素原子および２個以下の硫黄原子を含んでいてもよく、環系はそれ自体Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ６アルキニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ、Ｃ３〜Ｃ６アルケニルチオ、Ｃ３〜Ｃ６ハロアルケニルチオ、Ｃ３〜Ｃ６アルキニルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル−Ｃ１〜Ｃ２アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ２アルキルチオ、シアノ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）アミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、フェニルによりおよび／もしくはベンジルチオにより一置換、二置換もしくは三置換されていてもよく、フェニルおよびベンジルチオが、フェニル環上でＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノによりもしくはニトロにより置換されることが可能であり、複素環中の窒素原子での置換基はハロゲン以外であり；
あるいはＲａ１は基−Ｘ５−Ｘ７または基−Ｘ６−Ｘ５−Ｘ７であり；ここで
Ｘ６は、ハロゲンによりおよび／もしくはＸ８により一置換もしくは多置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ６アルケニレンもしくはＣ３〜Ｃ６アルキニレン鎖であって、鎖の不飽和結合が置換基Ｘ５に直接的に結合されておらず；
Ｘ８はヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシもしくはＣ１〜Ｃ２アルキルスルホニルオキシであり；
Ｘ５は酸素、−Ｏ（ＣＯ）−、−（ＣＯ）Ｏ−、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−、−Ｏ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、チオ、スルフィニル、スルホニル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル）ＳＯ２−もしくは−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−であり；
Ｒａ６は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ−Ｃ１〜Ｃ４カルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル−Ｃ１〜Ｃ４カルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル−Ｃ１〜Ｃ４カルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル、フェニルカルボニルもしくはフェニルであって、フェニル基がＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｓ−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＳＯ−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＳＯ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）２Ｏ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル−ＳＯ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル−ＳＯ２、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル−Ｓ（Ｏ）２Ｏ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ハロゲン、ニトロによりもしくはシアノにより置換されることが可能であり；
Ｒａ７はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒａ２は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシカルボニルによりもしくはフェニルにより置換されているビニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルキニル、トリメチルシリル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシカルボニルによりもしくはフェニルにより置換されているエチニル、Ｃ３〜Ｃ６アレニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロ−置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ６アルキニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６ハロアルケニルオキシ、シアノ−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、ベンジル−Ｓ−、ベンジル−ＳＯ−、ベンジル−ＳＯ２−、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ２〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）スルホニル、ベンジルオキシ、ベンジル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルスルフィニルもしくはフェニルスルホニルであって、フェニル−含有基がＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノによりもしくはニトロにより置換されることが可能であり；あるいはＲａ２はＯＳ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＳＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＳ−Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、ＯＳＯ−Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、ＯＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＳＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シアノ、カルバモイル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、ホルミル、ハロゲン、チオシアノ、アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＳＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シアノ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４チオシアノ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ベンゾイルオキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ６オキシラニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルチオカルボニル−Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはホルミル−Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、あるいは
Ｒａ２は、芳香性であっても部分的に飽和されていてもよく、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい、５員〜１０員の単環系もしくは縮合二環系であり、環系がＣ１〜Ｃ４アルキレン、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ＝Ｃ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＣＨ２ＳＯ−もしくは−ＣＨ２ＳＯ２−基によってピリジン環に結合されており、各環系は２個以下の酸素原子および２個以下の硫黄原子を含んでいてもよく、環系はそれ自体Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ６アルキニルオキシ、メルカプト、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ、Ｃ３〜Ｃ６アルケニルチオ、Ｃ３〜Ｃ６ハロアルケニルチオ、Ｃ３〜Ｃ６アルキニルチオ、Ｃ２〜Ｃ５アルコキシアルキルチオ、Ｃ３〜Ｃ５アセチルアルキルチオ、Ｃ３〜Ｃ６アルコキシカルボニルアルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ４シアノアルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）アミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、フェニルによりおよび／もしくはベンジルチオにより一置換、二置換もしくは三置換されていてもよく、フェニルおよびベンジルチオがフェニル環上でＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノによりもしくはニトロにより置換されることが可能であり、複素環中の窒素原子での置換基はハロゲン以外であり；
あるいはＲａ２は基−Ｘ１−Ｘ３または基−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり；ここで
Ｘ２は、ハロゲンによりもしくはＸ４により一置換もしくは多置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ６アルケニレンもしくはＣ３〜Ｃ６アルキニレン鎖であって、鎖の不飽和結合が置換基Ｘ１に直接的に結合されておらず；
Ｘ４はヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシもしくはＣ１〜Ｃ２アルキルスルホニルオキシであり；
Ｘ１は酸素、−Ｏ（ＣＯ）−、−（ＣＯ）Ｏ−、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−、−Ｏ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、チオ、スルフィニル、スルホニル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル）ＳＯ２−もしくは−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−であり；
Ｘ３およびＸ７は他のものとはそれぞれ独立して、以下の置換基：ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、ニトロ、シアノ、メルカプト、カルバモイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロ−置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ６アルキニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６ハロアルケニルオキシ、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル、オキシラニル（これはＣ１〜Ｃ６アルキルによって置換されていてもよい）、（３−オキセタニル）−オキシ（これはＣ１〜Ｃ６アルキルによって置換されていてもよい）、ベンジルチオ、ベンジルスルフィニル、ベンジルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）２Ｏ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２−、チオシアノ、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルスルフィニルおよび／もしくはフェニルスルホニルによって一置換もしくは多置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニルもしくはＣ３〜Ｃ６アルキニル基であって、フェニル−もしくはベンジル−含有基が１つもしくは複数のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシおよび／もしくはニトロ基により置換されることが可能であり、または
Ｘ３およびＸ７は他のものとはそれぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシおよび／もしくはニトロによって１回もしくは複数回置換されていてもよいフェニルであり；または
Ｘ３およびＸ７は他のものとはそれぞれ独立して、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−もしくはＣ１〜Ｃ６アルキル−置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３−オキセタニルもしくはＣ１〜Ｃ６アルキル−置換３−オキセタニルであり；
またはＸ３およびＸ７は他のものとはそれぞれ独立して、芳香性であっても飽和されても部分的に飽和されていてもよく、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい、５員〜１０員の単環系もしくは縮合二環系であり、環系が置換基Ｘ１もしくはＸ５に直接的にもしくはＣ１〜Ｃ４アルキレン、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、−ＳＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキレンもしくは−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン基によって結合されており、各環系は２個以下の酸素原子および２個以下の硫黄原子を含んでいてもよく、環系はそれ自体Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ６アルキニルオキシ、メルカプト、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ、Ｃ３〜Ｃ６アルケニルチオ、Ｃ３〜Ｃ６ハロアルケニルチオ、Ｃ３〜Ｃ６アルキニルチオ、Ｃ２〜Ｃ５アルコキシアルキルチオ、Ｃ３〜Ｃ５アセチルアルキルチオ、Ｃ３〜Ｃ６アルコキシカルボニルアルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ４シアノアルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−アミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、フェニルによりおよび／もしくはベンジルチオにより一置換、二置換もしくは三置換されていてもよく、フェニルおよびベンジルチオがフェニル環上でＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノによりもしくはニトロにより置換されることが可能であり、複素環中の窒素原子での置換基はハロゲン以外であり；
Ｒａ３は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ２〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノスルホニル、ジ−Ｃ２〜Ｃ６アルキルアミノスルホニル、フェニル、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニルもしくはフェノキシであって、フェニルがＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノによりもしくはニトロにより置換されることが可能であり、あるいは
Ｒａ３は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＳＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シアノ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＳＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはＣ１〜Ｃ４アルキル−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒａ４は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ６ハロアルケニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ６アルキニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルオキシ、トシルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、ホルミル、シアノ、ハロゲン、フェニルもしくはフェノキシであって、フェニルがＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノによりまたはニトロにより置換されることが可能であり；
あるいはＲａ４は５員〜１０員の単環系であるかまたは、Ｒａ３とともに、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい縮合二環系であり、環系が、縮合されていなければ、置換基Ａを含有する環に直接的にまたはＣ１〜Ｃ４アルキレン、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ＝Ｃ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＳＯ−もしくは−ＣＨ２ＳＯ２−基によって結合されており、環系は２個以下の酸素原子および２個以下の硫黄原子を含んでいてもよく、環系はそれ自体Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ６アルキニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ、Ｃ３〜Ｃ６アルケニルチオ、Ｃ３〜Ｃ６ハロアルケニルチオ、Ｃ３〜Ｃ６アルキニルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル−Ｃ１〜Ｃ２アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ２アルキルチオ、シアノ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）アミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、フェニルによりおよび／もしくはベンジルチオにより一置換、二置換もしくは三置換されていてもよく、フェニルおよびベンジルチオがフェニル環上でＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノによりもしくはニトロにより置換されることが可能であり、複素環中の窒素原子での置換基はハロゲン以外であり；
Ｒａ５は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ２〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノスルホニル、ジ−Ｃ２〜Ｃ６アルキルアミノスルホニル、フェニル、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニルもしくはフェノキシであって、フェニルがＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノによりもしくはニトロにより置換されることが可能であり、あるいは
Ｒａ５は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＳＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シアノ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＳＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはＣ１〜Ｃ４アルキル−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキルである）、
ならびにそれらの化合物の製薬学的に許容される塩／Ｎ−オキシド／異性体／光学異性体である。
【００６１】
上記の置換基の定義に現れるアルキル基は直鎖または分枝であってもよく、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。アルコキシ、アルケニルおよびアルキニル基は、記載のアルキル基から派生するものである。アルケニルおよびアルキニル基は、一価または多価不飽和であってもよい。アルコキシは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシである。アルコキシカルボニルは、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、好ましくはメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルである。
【００６２】
ハロゲンは一般にフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。同じことは、ハロアルキルまたはハロフェニルなどの、その他の意味と連結したハロゲンについても同様である。
【００６３】
１〜６個の炭素原子の鎖長を有するハロアルキル基は、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−フルオロプロプ−２−イル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジフルオロ−２，２，２−トリクロロエチル、２，２，３，３−テトラフルオロエチルおよび２，２，２−トリクロロエチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロ−ｎ−プロピルおよびペルフルオロｎ−ヘキシルである。
【００６４】
アルケニルおよびアルキニル基は、１つまたは複数の二重または三重結合を有するアルキル、アルケニルおよびアルキニル鎖も含まれるように、一価または多価不飽和であってもよい。アルケニルは、例えば、ビニル、アリル、イソブテン−３−イル、ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−またはＣＨ３−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−である。好ましいアルキニルは、例えば、プロパルギルであり、好ましいアレニルはＣＨ２＝Ｃ＝ＣＨ２−である。
【００６５】
アルキレン鎖は１つまたは複数のＣ１〜Ｃ３アルキル基によって、とりわけメチル基によって置換されていてもよい。そのようなアルキレン鎖およびアルキレン基は、非置換であることが好ましい。同じことは、例えば、Ｒａ１およびＲａ２基の酸素−および硫黄−含有複素環系の一部として生ずるＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ５オキサシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ５チアシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４ジオキサシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４ジチアシクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ４オキサチアシクロアルキルを含有する全ての基にも当てはまる。
【００６６】
酸素、−Ｎ(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)−、硫黄、スルフィニルおよび／またはスルホニルによって中断されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキレン、Ｃ１〜Ｃ４アルケニレンまたはＣ２〜Ｃ４アルキニレン架橋、あるいはＸ２またはＸ６中、ハロゲンによっておよび／またはＸ４もしくはＸ８によって一置換または多置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ６アルケニレンまたはＣ３〜Ｃ６アルキニレン鎖の意味において、鎖の不飽和結合が置換基Ｘ１またはＸ５に直接的に結合されていないものは、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（Ｃl）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＳＣＨ２−、−ＳＣＨ２ＣＨ２−、−ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＳＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ−、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｎ（ＳＯ２Ｍｅ）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−であると理解されるべきである。酸素によって中断されても中断されなくてもよいＣ２〜Ｃ４アルケニレン鎖はしたがって、例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＯＣＨ２−であると理解されるべきであり、酸素によって中断されても中断されなくてもよいＣ２〜Ｃ４アルキニレン鎖は、例えば、−Ｃ＝Ｃ−、−Ｃ＝ＣＣＨ２−、−Ｃ＝ＣＣＨ２Ｏ−、−Ｃ＝ＣＣＨ２ＯＣＨ２−または−ＯＣ＝ＣＣＨ２−であると理解されるべきである。
【００６７】
酸素、硫黄、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、Ｎ（Ｒａ６）、カルボニルおよびＣ（＝ＮＯＲａ７）から選択されるものにより１回または最大３回まで中断されていてもよく、置換基Ａ１の炭素原子にまたは基Ｑ１もしくはＱ２に直接的にまたは酸素、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、硫黄、スルフィニルおよび／もしくはスルホニルによって中断されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキレン、Ｃ１〜Ｃ４アルケニレンもしくはＣ２〜Ｃ４アルキニレン架橋によって結合されている、３員〜１０員の単環系または二環系Ｒａ１またはＲａ２は、例えば、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル、３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、３−イソオキサゾリル、５−メチル−３−イソオキサゾリル、３−メチル−５−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、１Ｈ−ピロール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル、１Ｈ−ピロール−１−イル、１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル、２−フラニル、５−メチル−２−フラニル、３−フラニル、５−メチル−２−チエニル、２−チエニル、３−チエニル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−５−イル、４−メチル−２−オキサゾリル、５−メチル−２−オキサゾリル、２−オキサゾリル、２−メチル−５−オキサゾリル、２−メチル−４−オキサゾリル、４−メチル−２−チアゾリル、５−メチル−２−チアゾリル、２−チアゾリル、２−メチル−５−チアゾリル、２−メチル−４−チアゾリル、３−メチル−４−イソチアゾリル、３−メチル−５−イソチアゾリル、５−メチル−３−イソチアゾリル、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾ−ル−２−イル、１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、４，５−ジメチル４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、５−メチル−１，２，３−オキサジアゾール−４−イル、１，２，３−オキサジアゾール−４−イル、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、４−メチル−３−フラザニル、３−フラザニル、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，２，３−チアジアゾール−４−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−イル、３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル、５−メチル−１，２，４−チアジアゾール−３−イル、４−メチル−１，２，５−チアジアゾール−３−イル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル、２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル、２Ｈ−テトラゾール−２−イル、２−ピリジニル、６−メチル−２−ピリジニル、４−ピリジニル、３−ピリジニル、６−メチル−３−ピリダジニル、５−メチル−３−ピリダジニル、３−ピリダジニル、４，６−ジメチル−２−ピリミジニル、４−メチル−２−ピリミジニル、２−ピリミジニル、２−メチル−４−ピリミジニル、２−クロロ−４−ピリミジニル、２，６−ジメチル−４−ピリミジニル、４−ピリミジニル、２−メチル−５−ピリミジニル、６−メチル−２−ピラジニル、２−ピラジニル、４，６−ジメチル−１，３，５−トリアジン−２−イル、４，６−ジクロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル、１，３，５−トリアジン−２−イル、４−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル、３−メチル−１，２，４−トリアジン−５−イル、３−メチル−１，２，４−トリアジン−６−イル、
【化９】
2008531665.tif 000010
【００６８】
（式中において各Ｒ２６はメチルであり、各Ｒ２７は独立して水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルチオまたはトリフルオロメチルであり、Ｘ９は酸素または硫黄である）であると理解されるべきである。
【００６９】
例えば、２つの隣接する置換基Ｒａ１およびＲａ２またはＲａ１およびＲａ５によって形成されており、酸素、硫黄、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、−Ｎ（Ｒａ６）−、カルボニルおよびＣ（＝ＮＯＲａ７）から選択されるものにより１回または最大３回まで中断されておりまたは中断されておらず、１つまたは複数の置換基によってさらに置換されていてもよいさらなる縮合単環系または二環系は、例えば、下記式
【化１０】
2008531665.tif 000011
【００７０】
（式中において特にＲ４６は水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４アルキルチオであり；Ｒ４７は水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり；ならびにＲ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８およびＲ５９は水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；ならびにＸ１０は酸素またはＮＯＲ５９である）の縮合されている、二座の環系であると理解されるべきである。
【００７１】
式ＩのいくつかのＨＰＰＤ阻害剤が当技術分野のなかで報告されている。
【００７２】
本発明の特定の実施形態において、ＨＰＰＤ阻害剤は式Ｉの化合物を含み、式中において：
ＴはＴ１であり；
Ｒ１およびＲ２は水素であり；
ＡはＣ１〜Ｃ２アルキレンであり；
ＤおよびＥは一緒にＣ２〜Ｃ３アルキレンであり；
ＱはＱ１であり、ここで
Ａ１はメチン、ＣＲａ１または＝Ｎ−（Ｏ）ｐであるが、好ましくは＝Ｎ−（Ｏ）ｐであり；
ｐは０であり；
Ｒａ１は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ６ハロアルケニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ６アルキニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルオキシ、トシルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、ホルミル、シアノ、ハロゲン、フェニルまたはフェノキシであって、フェニルがＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノによりまたはニトロにより置換されることが可能であり；
Ｒａ２は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシカルボニルによりもしくはフェニルにより置換されているビニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルキニル、トリメチルシリルにより、ヒドロキシにより、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシにより、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシカルボニルによりもしくはフェニルにより置換されているエチニル、Ｃ３〜Ｃ６アレニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロ−置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ６アルキニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６ハロアルケニルオキシ、シアノ−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、ベンジル−Ｓ−、ベンジル−ＳＯ−、ベンジル−ＳＯ２−、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ２〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）スルホニル、ベンジルオキシ、ベンジル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルスルフィニルもしくはフェニルスルホニルであって、フェニル−含有基がＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノによりもしくはニトロにより置換されることが可能であり；またはＲａ２はＯＳ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＳＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＳ−Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、ＯＳＯ−Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、ＯＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＳＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シアノ、カルバモイル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、ホルミル、ハロゲン、チオシアノ（rhodano）、アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＳＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シアノ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４チオシアノ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ベンゾイルオキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ６オキシラニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ−Ｃ１��Ｃ４アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルチオカルボニル−Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはホルミル−Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、またはＲａ２は基−Ｘ１−Ｘ３または基−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり；ここでＸ１、Ｘ２およびＸ３は上記に定義されるとおりであり；
Ｒａ３およびＲａ４は水素であり、Ｒａ５は上記に定義されるとおりである。
【００７３】
本発明のさらなる実施形態において、ＨＰＰＤ阻害剤は式Ｉの化合物を含み、式中において：
ＴはＴ１であり；
Ｒ１およびＲ２は水素であり、Ａはメチレンであり、ＤおよびＥは一緒にエチレンであり、Ａ１は＝Ｎ−（Ｏ）ｐであり；
ここでｐは０であり；
ＱはＱ１であり、Ｒａ３およびＲａ４は水素であり、Ｒａ５はＣ１〜Ｃ３ハロアルキル、とりわけトリフルオロメチルであり、Ｒａ２はＣ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、とりわけメトキシエトキシメチルである。
【００７４】
ＨＰＰＤ阻害化合物は当技術分野において周知であり、試験化合物のＨＰＰＤ阻害能を確認するのに利用できる多数の試験が存在する。例えば、本出願の実施例に記述されているインビトロスクリーニングアッセイを使うことができ、または国際公開公報第０２／４６３８７号の実施例１１に記述されている方法（ここでは公知のＨＰＰＤ酵素が選択されており、試験阻害化合物が適用されている）のような、別のインビトロスクリーニング法を利用することができる。
【００７５】
本発明のさらなる実施形態において、ＨＰＰＤ阻害剤または前駆体は、下記表Ａに描かれている構造を有する化合物である。
【表１】
2008531665.tif 000012
2008531665.tif 000013
2008531665.tif 000014
2008531665.tif 000015
2008531665.tif 000016
【００７６】
本明細書において記述される化合物に加えて、ＨＰＰＤ阻害化合物の前駆体である化合物を使用することも可能である。
【００７７】
「前駆体」とは、それ自体がＨＰＰＤ阻害剤ではないものの、代謝されて、本発明によって用いられるＨＰＰＤ阻害剤をもたらす化合物である。例えば、上記表Ａに化合物番号３．０１として描かれている化合物は、化合物番号３．１５として描かれている化合物の前駆体である。
【００７８】
したがって、本明細書を通して、「ＨＰＰＤ阻害剤」は、動物においてＨＰＰＤを阻害可能な化合物および動物において代謝されてＨＰＰＤ阻害化合物をもたらしうるその任意の前駆体化合物を含む。
【００７９】
ＨＰＰＤの阻害に加えてまたはＨＰＰＤの阻害の代替手段として、チロシン異化経路における別の段階を阻害できることも理解されたい。例えば、チロシンアミノトランスフェラーゼなどの、該経路においてＨＰＰＤの「上流」にある酵素／化合物の阻害剤を使用することができ、および／または同じようにホモゲンチシン酸オキシダーゼなどの、該経路におけるＨＰＰＤの「下流」の酵素／化合物の阻害剤を使用することもできる。
【００８０】
本発明はさらに、該疾患が治療される上記の使用を提供する。特定の実施形態において、該治療は該疾患の進行の遅延を含む。さらなる実施形態において、該治療は該疾患の症状を改善する。
【００８１】
本発明はさらに、該疾患が予防される上記の使用を提供する。
【００８２】
本発明はさらに、該動物がヒトである上記の使用を提供する。
【００８３】
本発明はさらに、該動物または該ヒトが神経変性疾患に苦しんでいる上記の使用を提供する。
【００８４】
本発明はさらに、該疾患がパーキンソン病である上記の使用を提供する。
【００８５】
本明細書を通して「パーキンソン病」という用語は、特発性パーキンソン病；若年性パーキンソン病；脳炎後のパーキンソン病；薬剤によるパーキンソン病；毒によるパーキンソン病；外傷後のパーキンソン病；ドーパ反応性ジストニア；マシャド・ジョセフ病（脊髄小脳失調症３型とも呼ばれる）；多系統萎縮症（これにはオリーブ橋小脳萎縮症、線条体黒質系の疾患およびシャイ・ドレーガー症候群が含まれる）；進行性核内性麻痺（progressive subnuclear palsy）；および血管性パーキンソニズムを含む。本発明の特定の実施形態において、「パーキンソン病」という用語は、特発性パーキンソン病を意味する。
【００８６】
本発明のさらなる態様においては、神経変性疾患の治療で用いる薬剤の製造における、式１の化合物または製薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。本発明の特定の実施形態において、該神経変性疾患はパーキンソン病である。
【００８７】
本発明のさらなる態様においては、神経変性疾患の治療で用いる薬剤の製造における、２、３．０１、３．１１、３．１２、３．１３、３．１５、３．１８、３．２０、３．２１え、３．２２、３．２３、３．２４、３．２５および３．２６として描かれている化合物のいずれか１つまたは製薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。特定の実施形態において、該化合物は２、３．０１、３．１１、３．１２、３．１５、３．１８、３．２０、３．２３および３．２４として描かれている化合物のいずれか１つである。本発明の特定の実施形態において、該神経変性疾患はパーキンソン病である。
【００８８】
本発明のさらなる態様においては、神経変性疾患の治療で用いる薬剤の製造における、２、３．０１、３．１１、３．１２、３．１３、３．１５、３．１８、３．２０、３．２１、３．２２、３．２３、３．２４、３．２５および３．２６として描かれている化合物のいずれか１つの前駆体の使用が提供される。本発明の特定の実施形態において、該神経変性疾患はパーキンソン病である。
【００８９】
本発明はさらに、該薬剤が抗炎症剤と一緒に投与される上記の使用を提供する。
【００９０】
本発明はさらに、該薬剤が抗炎症剤を含む上記の使用を提供する。
【００９１】
本発明はさらに、該薬剤が第１のＨＰＰＤ阻害剤およびさらなるＨＰＰＤ阻害剤を含み、かつ該第１の阻害剤が該さらなる阻害剤とは異なる上記の使用を提供する。特定の実施形態において、該第１のおよびさらなるＨＰＰＤ阻害剤は、上記の阻害剤から選択される。さらなる実施形態において、該第１の阻害剤は２、３．０１、３．１１、３．１２、３．１３、３．１５、３．１８、３．２０、３．２１、３．２２、３．２３、３．２４、３．２５および３．２６として描かれている化合物のいずれか１つまたは製薬学的に許容されるその塩である。さらなる実施形態において、該第１の阻害剤は２、３．０１、３．１１、３．１２、３．１５、３．１８、３．２０、３．２３および３．２４として描かれている化合物のいずれか１つまたは製薬学的に許容されるその塩である。
【００９２】
さらなる実施形態において、該第１のおよび／または第２の化合物は前駆体化合物を含む。
【００９３】
本発明はさらに、該薬剤がドーパミン作用薬を含む上記の使用を提供する。特定の実施形態において、該作用薬は、プラミペキソール、カベルゴリン、ペルゴリドおよびロピニロールからなる群より選択される化合物を含む。特定の実施形態において、該作用薬は、該ＨＰＰＤ阻害剤を含む薬剤とは別に投与することができる。
【００９４】
本発明はさらに、該薬剤がレボドーパを含む上記の使用を提供する。特定の実施形態において、該レボドーパは、該ＨＰＰＤ阻害剤を含む薬剤とは別に投与することができる。
【００９５】
本発明はさらに、該薬剤がレボドーパおよびデカルボキシラーゼ阻害剤を含む上記の使用を提供する。特定の実施形態において、該レボドーパおよびデカルボキシラーゼ阻害剤の組合せは、カルビドパおよびレボドーパを含む。さらなる実施形態において、該レボドーパおよびデカルボキシラーゼ阻害剤の組合せは、レボドーパおよびベンセラジドを含む。特定の実施形態において、該レボドーパおよびデカルボキシラーゼ阻害剤は、該ＨＰＰＤ阻害剤を含む薬剤とは別に投与することができる。
【００９６】
本発明はさらに、該薬剤がエンタカポンを含む上記の使用を提供する。特定の実施形態において、該薬剤はカルビドパ、レボドーパおよびエンタカポンを含む。特定の実施形態において、該エンタカポンまたは該カルビドパ、レボドーパおよびエンタカポンは、該ＨＰＰＤ阻害剤を含む薬剤とは別に投与することができる。
【００９７】
本発明はさらに、該薬剤がカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤を含む上記の使用を提供する。特定の実施形態において、該ＣＯＭＴ阻害剤はトルカポンを含む。特定の実施形態において、該ＣＯＭＴ阻害剤は、該ＨＰＰＤ阻害剤を含む薬剤とは別に投与することができる。
【００９８】
本発明はさらに、該薬剤がモノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害剤を含む上記の使用を提供する。特定の実施形態において、該ＭＡＯ阻害剤は、該ＨＰＰＤ阻害剤を含む薬剤とは別に投与することができる。
【００９９】
本発明はさらに、該薬剤が抗ジスキネジア剤を含む上記の使用を提供する。特定の実施形態において、該抗ジスキネジア剤は、該ＨＰＰＤ阻害剤を含む薬剤とは別に投与することができる。
【０１００】
本発明はさらに、該薬剤がデカルボキシラーゼ阻害剤を含む上記の使用を提供する。
【０１０１】
本発明はさらに、該薬剤が神経保護薬を含む上記の使用を提供する。
【０１０２】
本発明はさらに、該薬剤がアデノシン（Ａ２ａ）受容体拮抗薬を含む上記の使用を提供する。特定の実施形態において、該拮抗薬はイストラデフィリンを含む。
【０１０３】
本発明はさらに、該薬剤がＨＰＰＤ阻害剤（またはその前駆体）と以下：（ａ）ドーパミン作用薬；（ｂ）レボドーパ；（ｃ）レボドーパおよびデカルボキシラーゼ阻害剤；（ｄ）レボドーパおよびデカルボキシラーゼ阻害剤およびエンタカポン；（ｅ）カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤；（ｆ）モノアミンオキシダーゼ阻害剤；（ｇ）抗ジスキネジア剤；（ｈ）抗炎症剤；（ｉ）さらなるＨＰＰＤ阻害剤（またはその前駆体）；（ｊ）デカルボキシラーゼ阻害剤；（ｋ）神経保護薬；（ｌ）アデノシン（Ａ２ａ）受容体拮抗薬；（ｍ）イストラデフィリンの少なくとも１つとを含む上記の使用を提供する。
【０１０４】
本発明のさらなる態様においては、医薬品として用いるための、３．０１、３．１１、３．１２、３．１３、３．１５、３．１８、３．２０、３．２１、３．２２、３．２３、３．２４、３．２５および３．２６として描かれている化合物または製薬学的に許容されるその塩が提供される。
【０１０５】
さらなる実施形態おいては、医薬品として用いるための、３．０１、３．１１、３．１２、３．１５、３．１８、３．２０、３．２３および３．２４として描かれている化合物の前駆体の使用が提供される。
【０１０６】
本発明のさらなる態様においては、動物における４−ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼの触媒活性の阻害剤として用いるための、３．０１〜３．２６として描かれている、すべてを含めた化合物または製薬学的に許容されるその塩が提供される。
【０１０７】
本発明のさらなる態様においては、動物における４−ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼの触媒活性の阻害剤として用いるための、３．０１、３．１１、３．１２、３．１３、３．１５、３．１８、３．２０、３．２１、３．２２、３．２３、３．２４、３．２５および３．２６として描かれている化合物または製薬学的に許容されるその塩が提供される。
【０１０８】
本発明の特定の実施形態おいては、ヒトにおける４−ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼの触媒活性の阻害剤として用いるための、３．０１、３．１１、３．１２、３．１３、３．１５、３．１８、３．２０、３．２１、３．２２、３．２３、３．２４、３．２５および３．２６として描かれている化合物または製薬学的に許容されるその塩が提供される。本発明のさらなる態様においては、パーキンソン病に苦しむ患者における４−ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼの触媒活性の阻害剤として用いるための、３．０１、３．１１、３．１２、３．１３、３．１５、３．１８、３．２０、３．２１、３．２２、３．２３、３．２４、３．２５および３．２６として描かれている化合物または製薬学的に許容されるその塩が提供される。
【０１０９】
本発明のさらなる態様においては、薬剤として用いるための、３．０１〜３．２６として描かれている、すべてを含めた化合物または製薬学的に許容されるその塩が提供される。
【０１１０】
特定の実施形態おいては、薬剤として用いるための、３．０１、３．０２、３．０３、３．０４、３．０５、３．０６、３．０７、３．０８、３．０９、３．１０、３．１１、３．１２、３．１３、３．１４、３．１５、３．１６、３．１７、３．１８、３．１９、３．２０、３．２１、３．２２、３．２３、３．２４、３．２５、３．２６として描かれている化合物または製薬学的に許容されるその塩が提供される。
【０１１１】
本発明の特定の実施形態おいては、薬剤として用いるための、３．０１、３．１１、３．１２、３．１３、３．１５、３．１８、３．２０、３．２１、３．２２、３．２３、３．２４、３．２５および３．２６として描かれている化合物または製薬学的に許容されるその塩が提供される。
【０１１２】
さらなる実施形態おいては、薬剤として用いるための、３．０１〜３．２６のすべてを含めた化合物の前駆体の使用が提供される。
【０１１３】
さらなる実施形態おいては、薬剤として用いるための、３．０１、３．１１、３．１２、３．１３、３．１５、３．１８、３．２０、３．２１、３．２２、３．２３、３．２４、３．２５および３．２６として描かれている化合物の前駆体の使用が提供される。
【０１１４】
本発明のさらなる態様においては、製薬学的に有効な量の、２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルベンゾイル）−１，３−シクロヘキサンジオン以外のＨＰＰＤ阻害剤と動物へのその送達手段とを含むキットが提供される。
【０１１５】
本発明のさらなる態様においては、製薬学的に有効な量のＨＰＰＤ阻害剤と抗炎症剤と動物へのその送達手段とを含むキットが提供される。
【０１１６】
本発明のさらなる態様においては、製薬学的に有効な量の第１のＨＰＰＤ阻害剤とさらなるＨＰＰＤ阻害剤とを含み、かつ該第１の阻害剤が該さらなる阻害剤とは異なるキットが提供される。特定の実施形態おいては、該第１のおよびさらなるＨＰＰＤ阻害剤は、上記の阻害剤から選択される。さらなる実施形態おいて、該第１の阻害剤は２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルベンゾイル）−１，３−シクロヘキサンジオン（化合物２）を含む。さらなる実施形態において、該第１の阻害剤は、上記の３．０１、３．１１、３．１２、３．１３、３．１５、３．１８、３．２０、３．２１、３．２２、３．２３、３．２４、３．２５および３．２６として描かれているものを含む。
【０１１７】
本発明のさらなる態様においては、製薬学的に有効な量のＨＰＰＤ阻害剤と製薬学的に有効な量のドーパミン作用薬と動物へのその送達手段とを含むキットが提供される。
【０１１８】
本発明のさらなる態様においては、製薬学的に有効な量のＨＰＰＤ阻害剤と製薬学的に有効な量のレボドーパと動物へのその送達手段とを含むキットが提供される。
【０１１９】
本発明のさらなる態様においては、製薬学的に有効な量のＨＰＰＤ阻害剤と製薬学的に有効な量のレボドーパとデカルボキシラーゼ阻害剤と動物へのその送達手段とを含むキットが提供される。
【０１２０】
本発明のさらなる態様においては、製薬学的に有効な量のＨＰＰＤ阻害剤と製薬学的に有効な量のレボドーパとデカルボキシラーゼ阻害剤とエンタカポンと動物へのその送達手段とを含むキットが提供される。
【０１２１】
本発明のさらなる態様においては、製薬学的に有効な量のＨＰＰＤ阻害剤と製薬学的に有効な量のカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤と動物へのその送達手段とを含むキットが提供される。
【０１２２】
本発明のさらなる態様においては、製薬学的に有効な量のＨＰＰＤ阻害剤と製薬学的に有効な量のモノアミンオキシダーゼ阻害剤と動物へのその送達手段とを含むキットが提供される。
【０１２３】
本発明のさらなる態様においては、製薬学的に有効な量のＨＰＰＤ阻害剤と製薬学的に有効な量の抗ジスキネジア剤と動物へのその送達手段とを含むキットが提供される。
【０１２４】
本発明のさらなる態様においては、製薬学的に有効な量のＨＰＰＤ阻害剤と製薬学的に有効な量のデカルボキシラーゼ阻害剤と動物へのその送達手段とを含むキットが提供される。
【０１２５】
本発明のさらなる態様においては、製薬学的に有効な量のＨＰＰＤ阻害剤と製薬学的に有効な量の神経保護薬と動物へのその送達手段とを含むキットが提供される。
【０１２６】
本発明のさらなる態様においては、製薬学的に有効な量のＨＰＰＤ阻害剤と製薬学的に有効な量のアデノシン（Ａ２ａ）受容体拮抗薬と動物へのその送達手段とを含むキットが提供される。
【０１２７】
本発明のさらなる態様においては、製薬学的に有効な量のＨＰＰＤ阻害剤と製薬学的に有効な量のイストラデフィリンと動物へのその送達手段とを含むキットが提供される。
【０１２８】
本発明のさらなる態様においては、製薬学的に有効な量のＨＰＰＤ阻害剤と製薬学的に有効な量の以下：（ａ）ドーパミン作用薬；（ｂ）レボドーパ；（ｃ）レボドーパおよびデカルボキシラーゼ阻害剤；（ｄ）レボドーパおよびデカルボキシラーゼ阻害剤およびエンタカポン；（ｅ）カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤；（ｆ）モノアミンオキシダーゼ阻害剤；（ｇ）抗ジスキネジア剤；（ｈ）抗炎症剤；（ｉ）さらなるＨＰＰＤ阻害剤（またはその前駆体）；（ｊ）デカルボキシラーゼ阻害剤；（ｋ）神経保護薬；（ｌ）アデノシン（Ａ２ａ）受容体拮抗薬；（ｍ）イストラデフィリンの少なくとも１つと、動物へのその送達手段とを含むキットが提供される。
【０１２９】
特定の実施形態おいては、該動物がヒトである上記のキットが提供される。上記のように、該ＨＰＰＤ阻害剤は前駆体化合物を含むことができる。
【０１３０】
本発明のさらなる態様においては、製薬学的に許容される希釈剤または担体とともに、活性成分として、化合物３．０１〜３．２６として描かれている、すべてを含めた化合物のいずれか１つまたは製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物が提供される。
【０１３１】
本発明のさらなる態様においては、製薬学的に許容される希釈剤または担体とともに、活性成分として、化合物３．０１、３．１１、３．１２、３．１３、３．１５、３．１８、３．２０、３．２１、３．２２、３．２３、３．２４、３．２５および３．２６として描かれている化合物のいずれか１つまたは製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物が提供される。特定の実施形態において、該医薬組成物は製薬学的に許容される希釈剤または担体とともに、活性成分として、化合物３．０１、３．１１、３．１２、３．１５、３．１８、３．２０、３．２３および３．２４として描かれている化合物のいずれか１つまたは製薬学的に許容されるその塩を含む。
【０１３２】
本発明のさらなる態様において、該組成物は前駆体化合物を含む。
【０１３３】
本発明の特定の実施形態において、該医薬組成物は経口または非経口投与に適した形態である。本発明のさらなる実施形態において、該組成物は、錠剤、トローチ剤、硬質カプセル、水性懸濁液、油性懸濁液、乳濁液、分散性粉剤、分散性顆粒剤、シロップおよびエリキシル剤からなる群より選択される経口投与に適した口当たりの良い形態である。
【０１３４】
本発明のさらなる実施形態において、該組成物は経口用であり、硬質または軟質ゼラチンカプセルの形態である。
【０１３５】
本発明のさらなる実施形態において、該組成物は非経口投与に適した形態である。
【０１３６】
本発明のさらなる実施形態においては、化合物３．０１、３．１１、３．１２、３．１３、３．１５、３．１８、３．２０、３．２１、３．２２、３．２３、３．２４、３．２５および３．２６として描かれている化合物とは異なるさらなるＨＰＰＤ阻害剤と組み合わせて上記の組成物を含む医薬が提供される。
【０１３７】
本発明のさらなる実施形態おいては、化合物３．０１、３．１１、３．１２、３．１３、３．１５、３．１８、３．２０、３．２１、３．２２、３．２３、３．２４、３．２５および３．２６として描かれている化合物から選択されるさらなるＨＰＰＤ阻害剤と組み合わせて上記の組成物を含む医薬が提供される。
【０１３８】
本発明のさらなる実施形態おいては、化合物２およびさらなるＨＰＰＤ阻害剤を含む医薬が提供される。さらなる実施形態において、該さらなる阻害剤は、化合物３．０１、３．１１、３．１２、３．１３、３．１５、３．１８、３．２０、３．２１、３．２２、３．２３、３．２４、３．２５および３．２６として描かれている化合物である。
【０１３９】
本発明のさらなる態様においては、場合により製薬学的に許容される希釈剤または担体とともに、製薬学的に有効な量のＨＰＰＤ阻害剤と製薬学的に有効な量のドーパミン作用薬とを含む医薬組成物が提供される。
【０１４０】
本発明のさらなる態様においては、場合により製薬学的に許容される希釈剤または担体とともに、製薬学的に有効な量のＨＰＰＤ阻害剤と製薬学的に有効な量のレボドーパとを含む医薬組成物が提供される。
【０１４１】
本発明のさらなる態様においては、場合により製薬学的に許容される希釈剤または担体とともに、製薬学的に有効な量のＨＰＰＤ阻害剤と製薬学的に有効な量のレボドーパとデカルボキシラーゼ阻害剤とを含む医薬組成物が提供される。
【０１４２】
本発明のさらなる態様においては、場合により製薬学的に許容される希釈剤または担体とともに、製薬学的に有効な量のＨＰＰＤ阻害剤と製薬学的に有効な量のカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤とを含む医薬組成物が提供される。
【０１４３】
本発明のさらなる態様においては、場合により製薬学的に許容される希釈剤または担体とともに、製薬学的に有効な量のＨＰＰＤ阻害剤と製薬学的に有効な量のモノアミンオキシダーゼ阻害剤とを含む医薬組成物が提供される。
【０１４４】
本発明のさらなる態様においては、場合により製薬学的に許容される希釈剤または担体とともに、製薬学的に有効な量の第１のＨＰＰＤ阻害剤と製薬学的に有効な量のさらなるＨＰＰＤ阻害剤とを含む医薬組成物であって、該第１の阻害剤が該さらなる阻害剤とは異なる医薬組成物が提供される。
【０１４５】
本発明のさらなる態様においては、場合により製薬学的に許容される希釈剤または担体とともに、製薬学的に有効な量のＨＰＰＤ阻害剤と製薬学的に有効な量のデカルボキシラーゼ阻害剤とを含む医薬組成物が提供される。
【０１４６】
本発明のさらなる態様においては、場合により製薬学的に許容される希釈剤または担体とともに、製薬学的に有効な量のＨＰＰＤ阻害剤と製薬学的に有効な量の神経保護薬とを含む医薬組成物が提供される。
【０１４７】
本発明のさらなる態様においては、場合により製薬学的に許容される希釈剤または担体とともに、製薬学的に有効な量のＨＰＰＤ阻害剤と製薬学的に有効な量のアデノシン（Ａ２ａ）受容体拮抗薬とを含む医薬組成物が提供される。
【０１４８】
本発明のさらなる態様においては、場合により製薬学的に許容される希釈剤または担体とともに、製薬学的に有効な量のＨＰＰＤ阻害剤と製薬学的に有効な量のイストラデフィリンとを含む医薬組成物が提供される。
【０１４９】
本発明の特定の実施形態おいては、該ＨＰＰＤ阻害剤が場合により製薬学的に許容される希釈剤または担体とともに、活性成分として、化合物３．０１、３．１１、３．１２、３．１３、３．１５、３．１８、３．２０、３．２１、３．２２、３．２３、３．２４、３．２５および３．２６として描かれている化合物のいずれか１つまたは製薬学的に許容されるその塩を含んだ医薬組成物を含む、上記の医薬組成物が提供される。
【０１５０】
本発明で用いられるそのようなＨＰＰＤ阻害剤の組成物は、医薬の技術分野において周知の様々な従来の形態であってもよく、これらはヒトおよびその他の温血動物への投与を対象とした医薬目的に特に適している。
【０１５１】
したがって、それらは経口用に適した口当たりの良い形態（例えば、錠剤、トローチ剤、硬質もしくは軟質カプセル、水性もしくは油性懸濁液、乳濁液、分散性粉剤もしくは顆粒剤、シロップまたはエリキシル剤として）、または非経口投与に適した形態（例えば、静脈内、皮下、筋肉内または血管内投与用の無菌の水性または油性溶液として）であってもよい。
【０１５２】
本発明の組成物は当技術分野において周知の、従来の医薬品賦形剤を用いた従来の手順によって得ることができる。
【０１５３】
したがって、経口用の組成物は、例えば、少なくとも１つまたは複数の着色剤、甘味剤、香料添加剤および／または防腐剤を通常含有しており、活性成分が不活性な固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセルの形態であってもよい。経口用の組成物はまた、活性成分が水または油、例えばラッカセイ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合されている軟質ゼラチンカプセルの形態であってもよい。
【０１５４】
錠剤製剤で用いるのに適した製薬学的に許容される賦形剤は、例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウムなどの不活性希釈剤、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；ゼラチンまたはデンプンなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの滑沢剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルなどの防腐剤、およびアスコルビン酸などの酸化防止剤を含む。
【０１５５】
錠剤製剤はその崩壊とそれに続く胃腸管内での活性成分の吸収を改変するため、またはその安定性および／もしくは外観を改善するため、どちらの場合にも、当技術分野において周知の従来のコーティング剤およびコーティング手順を用いて、コーティングされていてもよいしコーティングされていなくてもよい。
【０１５６】
水性懸濁液は一般に、微粉形状の活性成分を１つまたは複数の製薬学的に許容される懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴム；分散剤または湿潤剤、例えばレシチンまたは脂肪酸とアルキレンオキシドの縮合物（例えばステアリン酸ポリオキシエチレン）、または長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキシドの縮合物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、または脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分的エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、または脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導された部分的エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートとともに含有する。
【０１５７】
水性懸濁液はまた、典型的には１つまたは複数の保存剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル）、酸化防止剤（例えばアスコルビン酸）、着色剤を、通常は香料添加剤および／または甘味剤（例えばスクロース、サッカリンまたはアスパルテーム）とともに含有する。
【０１５８】
油性懸濁液は活性成分を植物油（例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油）中にまたは鉱油（例えば流動パラフィン）中に懸濁させることによって製剤することができる。
【０１５９】
油性懸濁液はまた、蜜ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含有しうる。
【０１６０】
上記のような甘味剤と、香料添加剤とを加えて、口に合うような経口用調製物を提供することができる。
【０１６１】
これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加によって保存することができる。
【０１６２】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉剤または顆粒剤は一般に、活性成分を分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１つまたは複数の保存剤とともに含有する。
【０１６３】
適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、既に上述のものによって例示される。
【０１６４】
甘味剤、香料添加剤および着色剤などの製薬学的に許容されるさらなる賦形剤も、通常、存在させることができる。
【０１６５】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳濁液の形態とすることができる。
【０１６６】
その油相はオリーブ油もしくはラッカセイ油などの植物油、または例えば流動パラフィンなどの鉱油、あるいはこれらのいずれかの混合物とすることができる。
【０１６７】
適当な乳化剤は、例えば、天然ゴム、例えばアカシアゴムもしくはトラガカントゴム、天然ホスファチド、例えば大豆、レシチン、または脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されたエステルもしくは部分エステル（例えばソルビタンモノオレエート）ならびにエチレンオキシドと前記部分エステルの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートでありうる。
【０１６８】
乳濁液はまた、甘味剤、香料添加剤および防腐剤を含有することができる。
【０１６９】
シロップおよびエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテームまたはスクロースなどの甘味剤とともに製剤することができ、粘滑剤、保存剤、香料添加剤および／または着色剤を含有することもできる。
【０１７０】
医薬組成物は、無菌の注射可能な水性または油性懸濁液の形態であってもよく、これらは、上述されている、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤の１つまたは複数を用いて公知の手順により製剤することができる。
【０１７１】
無菌の注射可能な調製物はまた、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中での無菌の注射可能な溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中での溶液であってもよい。
【０１７２】
投与量
単一の剤形を作出するのに１つまたは複数の賦形剤と組み合わされる活性成分の量は必然的に、治療される宿主および特定の投与経路に応じて変わる。
【０１７３】
一般に、ヒトへの経口投与を対象とした製剤は通常、適切なおよび好都合な量の賦形剤と併せて、例えば、体重１Ｋｇ当たり活性物質０．０１ｍｇ〜１０ｍｇを含有する。
【０１７４】
投与単位剤形は通常、活性成分約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇを含有する。
【０１７５】
より具体的には、例えば、ヒトへの経口投与を対象とした、化合物２を含む製剤は通常、適切なおよび好都合な量の賦形剤と併せて、例えば、体重１Ｋｇ当たり活性物質０．０１ｍｇ〜１ｍｇを含有する。
【０１７６】
化合物２を含む製剤の投与単位剤形は通常、活性成分約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇを含有する。
【０１７７】
しかしながら、治療中の状態または疾患の性質および重症度、いずれかの併用療法を考慮するため、ならびに治療を受けている患者の年齢、体重、遺伝子型および性別を考慮するため投与される活性成分の用量を周知の医療行為にしたがって変えることが必要になる場合があることは容易に理解される。
【０１７８】
一般に、治療的使用において、本発明による組成物は、ＨＰＰＤ阻害剤の（または当量の製薬学的に許容されるその塩の）用量が、通常、０．００００２〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、または０．００１〜５００ｍｇ／日、より具体的には、０．０５〜１０ｍｇ／日および０．１〜５ｍｇ／日または必要に応じて分割量で連日投与される体重１Ｋｇ当たり活性物質０．０１〜１０ｍｇの範囲に達するように投与されるものと想定される。
【０１７９】
より具体的には、化合物２を含む組成物の場合、治療的使用において、本発明による組成物は、ＨＰＰＤ阻害剤の（または当量の製薬学的に許容されるその塩の）用量が、通常、０．０００２〜１ｍｇ／ｋｇ／日、または０．０１〜１００ｍｇ／日の範囲に達するように投与されるものと想定される。より具体的には、０．０５〜１０ｍｇ／日および０．１〜５ｍｇ／日または必要に応じて分割量で連日投与される体重１Ｋｇ当たり活性物質０．０１〜１ｍｇである。本明細書を通して範囲は全て包括的である。例えば、０．０１〜１００は、０．０１と１００の値を含む。
【０１８０】
ＨＰＰＤ阻害剤の（または製薬学的に許容されるその塩の）間欠投与が望ましいこともある。
【０１８１】
患者の全身状態の評価に加えて、そのＨＰＰＤ阻害剤の投与の効果を標準的な臨床化学検査および血液検査によりモニターすることができる。
【０１８２】
本発明のさらなる態様においては、製薬学的に有効な量のＨＰＰＤ阻害剤を動物に投与することを含む神経変性疾患を治療するおよび／または予防する方法が提供される。
【０１８３】
本発明のさらなる態様においては、製薬学的に有効な量の前駆体化合物を動物に投与することを含む神経変性疾患を治療するおよび／または予防する方法が提供される。本発明の特定の実施形態おいては、該疾患が治療される。本発明のさらなる実施形態において、該動物はヒトである。本発明のさらなる実施形態において、該神経変性疾患はパーキンソン病である。本発明のさらなる実施形態において、該ＨＰＰＤ阻害剤は上記のとおりである。特定の実施形態において、該阻害剤は化合物２、３．０１、３．１１、３．１２、３．１３、３．１５、３．１８、３．２０、３．２１、３．２２、３．２３、３．２４、３．２５および３．２６として描かれている化合物または製薬学的に許容されるその塩を含む。
【０１８４】
本発明のさらなる態様においては、３．０１、３．１１、３．１２、３．１３、３．１５、３．１８、３．２０、３．２１、３．２２、３．２３、３．２４、３．２５および３．２６として描かれている化合物のある量を動物に投与することを含む、該動物において脳内での、レボドーパ利用能および／またはドーパミン合成を増大させる方法が提供される。
【０１８５】
本発明のさらなる態様においては、３．０１、３．１１、３．１２、３．１３、３．１５、３．１８、３．２０、３．２１、３．２２、３．２３、３．２４、３．２５および３．２６として描かれている化合物の前駆体化合物のある量を動物に投与することを含む、脳内での、レボドーパ利用能および／またはドーパミン合成を増大させる方法が提供される。
【０１８６】
本発明の特定の実施形態おいては、脳内でのドーパミン合成が増大する。本発明の特定の実施形態おいては、脳内でのレボドーパ利用能が増大する。
【０１８７】
本発明をこれから、以下の非限定的な例およびその図によって記述する。
【実施例】
【０１８８】
実施例１
インビトロでの４−ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ（ＨＰＰＤ）酵素活性の測定
ＨＰＰＤ活性に及ぼす試験化合物の阻害効果を測定するため、Ellisら1996 (Ellis, M.K., Whitfield, A.C., Gowans, L.A., Auton, T.R., Provan, W.M., Lock, E.A., Lee, D.L., Smith, L.L. (1996) Characterization of the interaction of 2-[2-nitro-4-(trifluoromethyl)benzoyl]-4,4,6,6-tetramethyl-cyclohexane-1,3,5-trione with rat hepatic 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase. Chemical Research Toxicology, 9, 24-27)による方法に基づく方法を用いた。
【０１８９】
アッセイの原理は、チロシンの異化に関与する酵素４−ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ（ＨＰＰＤ）が、酸素分子の両原子の取込みによって、４−ヒドロキシフェニルピルビン酸塩（ＨＰＰＡ）のホモゲンチシン酸塩への酸化的脱炭酸と転位を触媒するということである。
【化１１】
2008531665.tif 000017
【０１９０】
ラット肝を６パスのポッター型ホモジナイザーによって以下の組成；０．２５Ｍスクロース、５．４ｍＭ ＥＤＴＡ、２０ ｍＭトリス塩基、ｐＨ ７．４の緩衝液中でホモジナイズした（２５％ホモジネート）。次いで、ホモジネートを４℃にて１０分間１，８００ｇで遠心分離し、沈殿物を捨て、上清を４℃にてさらに１５分間１７，０００ｇで遠心分離した。次いで、沈殿物を捨て、上清を４℃にて８０分間１１０，０００ｇで遠心分離した。この１１０，０００ｇ回転由来のＨＰＰＤ酵素を含有する上清を回収し、−７０℃で凍結保存し、試験化合物のアッセイで用いた（以下参照）。
【０１９１】
ＨＰＰＡからのホモゲンチシン酸塩の形成に及ぼす試験化合物または媒体（０．０４％ ＤＭＳＯ）の効果（すなわちＨＰＰＤ活性）を、４ｍｌの全量中に０．２Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ ７．２）、７．１μＭアスコルビン酸塩、０．２ｍＭ ＨＰＰＡ、ラット肝サイトゾル（２．７ｍｇのタンパク質／ｍｌインキュベート液）および試験化合物（０〜３００ｎＭ）を含有する反応混合物を３７℃でインキュベートし、酸素消費速度を測定することにより判定した。ＨＰＰＡ基質の添加による酵素反応の開始の前に、酵素および試験化合物（阻害剤）を３分間ともにインキュベートした。阻害剤の非存在下において、酸素消費速度は０．９６±０．１１３μｌの酸素／分／ｍｇタンパク質（ｎ＝１０）であった。媒体単独ではＨＰＰＤ活性に影響がなかった。ＨＰＰＤ阻害剤の試験化合物の存在下における酸素消費速度を阻害剤の非存在下における酸素消費速度に対する割合として表現し、値を対照％として得た。阻害剤のいくつかの濃度の効果を調べた場合には、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（商標）ソフトウェアパッケージによる非線形回帰曲線適合プログラムを用いてデータをプロットすることによりＩＣ５０値（試験化合物の半最大阻害濃度）を判定した。
【０１９２】
表１のデータは１００および３００ｎＭの２種の濃度でのＨＰＰＤ活性の阻害割合を示す。さらに、化合物２および化合物３．１３のＩＣ５０値が示されている。データは、表示されている場合を除き２回の実験の平均値として表されている。適切な場合には、値は平均±標準偏差として表されている。
【表２】
2008531665.tif 000018
【０１９３】
実施例２
ＨＰＰＤ阻害剤の単回経口投与後のラットにおける血漿チロシン濃度動態プロファイル
１０〜１２週齢の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットに単回経口用量を投与することにより、ラットにおける血漿チロシン濃度動態プロファイルをＨＰＰＤ阻害剤の試験化合物のそれぞれについて判定した。化合物３．２０、３．１３および３．２６は１％カルボキシメチルセルロース（１％ ＣＭＣ）媒体中２ｍｇ／ｋｇで投与し、その一方で化合物３．２２、３．１２、３．１５、３．１８、３．２３、３．２１、３．１１、３．０１、３．２４および３．２５は１％ ＣＭＣ中１０ｍｇ／ｋｇで投与した。
【０１９４】
血漿チロシン濃度を測定するための血液サンプルは、投与後の最初の２４時間中に頻繁に、および投与後４８時間の時点で得た。これらのサンプルを等量の媒体１％ ＣＭＣしか受容していない対照ラットから得られた血液サンプルと比較し、または試験化合物の投与の１時間前にラットから得られた対照サンプルと比較した。血漿チロシン濃度に対するサンプルの分析の前に、血液サンプルを４℃にて１０分間１８００ｇで遠心分離した。血漿を回収し、その後４℃にて３０分間１５００ｇで遠心微量分配装置を通してろ過した。次いで、ろ過された血漿を２分割量に分けて、その後の勾配逆相高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）による血漿チロシン分析のために−７０℃で凍結保存した。分割量の血漿を、３０℃で２５０×４．６ｍｍ Ｈｉｃｈｒｏｍ Ｓ５ＯＤＳ２カラムを用いてＨＰＬＣにより分析し、１ｍｌ／分の流速にて水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（９５０：５０：２ ｖ／ｖ／ｖ）の移動相で溶出した。検出はダイオードアレイ検出器により２７４ｎｍで行った。適切なチロシン標準物質を較正の目的でサンプルと同時に流した。
【０１９５】
投与後１、２、４、６、１２、２４および４８時間の時点での、試験化合物３．２０、３．１３および３．２６の血漿チロシン濃度動態プロファイルが表１．１に示されている。示されているデータは、対照および３．２６の群に対しｎ＝３匹のラットからデータを得た６時間の時点を除き、平均±標準偏差（ｎ＝４）である。
【表３】
2008531665.tif 000019
【０１９６】
−１時間（投与前の対照）、投与後１、３、６、１２、２４および４８時間の時点での、試験化合物３．２２、３．１２、３．１５、３．１８、３．２３、３．２１、３．１１、３．０１、３．２４および３．２５の血漿チロシン濃度動態プロファイルが表１．２および１．３に示されている。示されているデータは、ｎ＝２である化合物３．２３の−１時間の時点（表１．２）、ならびにｎ＝２である化合物３．２１の３および６時間の時点（表１．３）を除き、平均±標準偏差（ｎ＝３）である。
【表４】
2008531665.tif 000020
【表５】
2008531665.tif 000021
【０１９７】
実施例３
パーキンソン病のＡＭＰＴラットモデルにおける化合物２およびその他のＨＰＰＤ阻害剤の効力。
【０１９８】
パーキンソン病のラットα−メチル−ｐ−チロシン（ＡＭＰＴ）モデルにおける化合物２およびその他のＨＰＰＤ阻害剤の試験化合物の能力を、ＡＭＰＴ処置ラットへの試験化合物の単回経口用量の投与によって判定した。ＡＭＰＴはチロシンヒドロキシラーゼの競合的阻害剤である。１５０ｍｇ／ｋｇを超えるＡＭＰＴを投与されたラットは、ドーパミン合成経路を通る流れの低下の結果としての線条体ドーパミン濃度の枯渇のため数時間以内にパーキンソン病様の挙動や運動欠損（例えば強硬症および立ち上がり行動の低下）を発現する。Ｌ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｌ−ドーパ）などの、ドーパミン交換抗パーキンソン薬は、この齧歯類モデルにおいて正常な活動機能の回復に有効である（Ahlenius, S., Anden, N.E., and Engel, J. (1973). Restoration of locomotor activity in mice by low L-DOPA doses after suppression by alpha-methyltyrosine but not reserpine. Brain Res. 62, 189-199. Ahlenius, S. (1974). Reversal by L-dopa of the suppression of locomotor activity induced by inhibition of tyrosine-hydroxylase and DA-beta-hydroxylase in mice. Brain Res. 69, 57-65. Singh, A., Naidu, P.S., and Kulkarni, S.K. (2003). FK506 as effective adjunct to L-dopa in reserpine-induced catalepsy in rats. Indian J. Exp. Biol. 41, 1264-1268）。
【０１９９】
ＡＭＰＴにより誘導された挙動欠陥の試験化合物による反転から、このパーキンソン病動物モデルにおける効力が実証される。
【０２００】
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（３００〜３５０ｇ）に２２５ｍｇ／ｋｇのＡＭＰＴの単回腹腔内用量および２ｍｇ／ｋｇの化合物２の単回経口用量を投与した。高チロシン血症（＞２０００ｎｍｏｌ／ｍＬ）および程度の低い、最大下チロシン血症（＜１０００ｎｍｏｌ／ｍＬ）の影響を調べるため、化合物２をＡＭＰＴ投与の１６時間前にまたはＡＭＰＴ服用の４時間後に投与した。行動評価（強硬症および中心立ち上がり数(centre rearing counts)）をＡＭＰＴ投与から８時間後に行った。これはＡＭＰＴ処置ラットが明らかに強硬症であった時点である。効果を適切な媒体対照群（経口媒体は１％カルボキシメチルセルロース；ＣＭＣであった）およびＬ−ドーパの１５０ｍｇ／ｋｇ腹腔内用量を受けた群と比較した。
【０２０１】
ＡＭＰＴ（または媒体）投与から８時間後にラットを強硬症および中心立ち上がり行動について評価した。強硬症検査の間に、ラットの前足を、床から９ｃｍ離して懸垂された水平棒に置いた。ラットが棒から降りるのにかかった時間（降下待ち時間）を最大許容時間３分で測定した。自動式行動モニタリングシステム（ＡＭ１０５３）を用いて、中心立ち上がり数を１時間のモニタリング時間にわたって測定した。このシステムでは一連の赤外線ビームを用いて、各動物の行動や移動を判定した。各ケージには８×１６、１”（２５．４ｍｍ）のピッチグリッドに並べられた二段の各々に２４本づつ、４８本の赤外線ビームが備えられていた。下部グリッドでは水平のｘ、ｙ移動を測定し、その一方、上部グリッドでは立ち上がり移動を測定した。行動検出器は、ビームが非破線から破線に変化する回数を計測し、関連する計測器を増分するというように作動するものであった。中心立ち上がり数は動物が上段のビームを断線し、外側の２本のビームのいずれも断線していない場合に増加し、それによって、ラットが支えにケージ壁を使わなかった時の立ち上がりを検出した。ＡＭＰＴ投与後８時間の時点での６処置群の降下待ち時間（秒）および中心立ち上がり数が表１．４に示されている。
【表６】
2008531665.tif 000022
【０２０２】
データはｎ＝１２の平均±標準誤差を表す。
【０２０３】
＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１ ＡＭＰＴ 媒体＋化合物２ 媒体群（１）と比べての統計的有意性；＋ｐ＜０．０５、＋＋ｐ＜０．０１ ＡＭＰＴ処置＋化合物２ 媒体群（３）と比べての統計的有意性；一方向ＡＮＯＶＡ後のダネットの多重比較検定。
【０２０４】
処置群は次のとおりであった：媒体対照群（１）にＡＭＰＴ 媒体（生理食塩水 腹腔内(i.p.)）＋化合物２ 媒体（１％ＣＭＣ 経口）を投与し；化合物２群（２）にＡＭＰＴ 媒体（生理食塩水i.p.）＋２ｍｇ／ｋｇの化合物２ 経口を投与し；ＡＭＰＴ群（３）に２２５ｍｇ／ｋｇのＡＭＰＴ i.p.＋化合物２ 媒体（１％ＣＭＣ 経口）を投与し；２つの群（４および５）に２２５ｍｇ／ｋｇのＡＭＰＴの単回腹腔内用量および２ｍｇ／ｋｇの化合物２の単回経口用量を投与した。これらの群の１つ（４）では、化合物２をＡＭＰＴ投与の１６時間前に投与し、その他の群（５）では、化合物２をＡＭＰＴ投与の４時間後に投与した。これらの群を、ＡＭＰＴ投与から６．５時間後に２２５ｍｇ／ｋｇのＡＭＰＴ ｉ．ｐ．＋１５０ｍｇ／ｋｇのＬ−ドーパ ｉ．ｐ．を投与した陽性対照群（６）と比較した。Ｌ−ドーパは１００ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．で、末梢ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤（ベンセラジド）とともに投与した。
【０２０５】
化合物２はＡＭＰＴによる強硬症を実質的に反転し、この点において１５０ｍｇ／ｋｇのＬ−ドーパと同じくらい効果的であった。化合物２のどちらの投与計画でも同様に効果的であったことから、最大下チロシン血症ではＡＭＰＴの影響を反転するのに十分であることが示唆された。化合物２は同様に、Ｌ−ドーパと同じくらい効果的にＡＭＰＴによる中心立ち上がり数の欠損を反転した。
【０２０６】
行動評価後すぐに得られたサンプルの血漿チロシン濃度の分析から、ＡＭＰＴの１６時間前に化合物２を投与されたラットにおける実質的なチロシン血症（平均＝２２０５±２３８ｎｍｏｌ／ｍＬ）、およびＡＭＰＴ投与から４時間後に、化合物２を受けたラットにおける最大下チロシン血症（平均＝３４５±４５ｎｍｏｌ／ｍＬ）が確認された。
【０２０７】
結論として、２ｍｇ／ｋｇの化合物２の単回経口用量は、パーキンソン病のＡＭＰＴラットモデルにおいてＡＭＰＴによる強硬症および中心立ち上がり欠損を反転する際に効果的である。これらの効果は、投与後、血漿チロシン濃度が＞３４５ｎｍｏｌ／ｍＬに上昇した時点で起こる。化合物２はこの動物疾患モデルにおいてＬ−ドーパと同じくらい効果的である。
【０２０８】
第２および第３系列の実験では、その他８種のＨＰＰＤ阻害剤の試験化合物の効力をパーキンソン病のＡＭＰＴラットモデルにおいて評価した（表１．５および１．６）。雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（３００〜３５０ｇ）に２２５ｍｇ／ｋｇのＡＭＰＴの単回腹腔内用量を投与し、１０ｍｇ／ｋｇのＨＰＰＤ阻害剤の試験化合物の単回経口用量をＡＭＰＴ投与の１時間または１６時間前（−１６または−１時間）に投与した。行動評価（強硬症および中心立ち上がり数）をＡＭＰＴ投与から８時間後に行った。効果を媒体対照群およびＡＭＰＴのみ受けた群と比較した。
【表７】
2008531665.tif 000023
【０２０９】
データはｎ＝１２の平均±標準誤差を表す。
【０２１０】
＊ｐ＜０．０５、＊＊＊ｐ＜０．００１ 媒体対照群（１）と比べての統計的有意性；＋ｐ＜０．０５、＋＋＋ｐ＜０．００１ ＡＭＰＴ＋１％ＣＭＣ群（２）と比べての統計的有意性；一方向ＡＮＯＶＡ後のダネットの多重比較検定。
【０２１１】
試験化合物３．２３、３．１８、３．２４および３．１１は、ＡＭＰＴによる強硬症を実質的に反転した。ＡＭＰＴによる平均中心立ち上がり数の欠損は同様に、全ての試験化合物によって部分的に反転されたが、統計的有意性に達したのは試験化合物３．１８だけであった。データから、このパーキンソン病動物モデルにおけるこれらの化合物の効力が実証される。
【表８】
2008531665.tif 000024
【０２１２】
データはｎ＝１２の平均±標準誤差を表す。
【０２１３】
＊＊＊ｐ＜０．００１ 媒体対照群（１）と比べての統計的有意性；＋＋＋ｐ＜０．００１ ＡＭＰＴ＋１％ＣＭＣ群（２）と比べての統計的有意性；一方向ＡＮＯＶＡ後のダネットの多重比較検定。
【０２１４】
試験化合物３．１２、３．２０、３．０１および３．１５は、ＡＭＰＴによる強硬症を実質的に反転した。ＡＭＰＴによる平均中心立ち上がり数の欠損は同様に、全ての試験化合物によって部分的に反転されたが、統計的有意性に達したのは試験化合物３．２０だけであった。データから、このパーキンソン病動物モデルにおけるこれらの化合物の効力が実証される。
【０２１５】
結論として、８種のＨＰＰＤ阻害剤の試験化合物（３．２３、３．１８、３．２４、３．１１、３．１２、３．２０、３．０１および３．１５）のいずれかの１０ｍｇ／ｋｇの単回経口用量は、パーキンソン病のＡＭＰＴラットモデルにおいてＡＭＰＴによる強硬症を反転する際に、および中心立ち上がり欠損を部分的にまたは完全に反転する際に効果的である。これらの効果は、血漿チロシン濃度が上昇した時点で起こる。
【図面の簡単な説明】
【０２１６】
【図１】チロシンの代謝を示す経路の一部分の表示である。
【図２】それぞれ表１．４の強硬症の平均降下待ち時間データを図解する。
【図３】それぞれ表１．５の強硬症の平均降下待ち時間データを図解する。
【図４】それぞれ表１．６の強硬症の平均降下待ち時間データを図解する。
【図１】
2008531665.tif 000025
【図２】
2008531665.tif 000026
【図３】
2008531665.tif 000027
【図４】
2008531665.tif 000028
【国際調査報告】
2008531665.tif 000029
2008531665.tif 000030
2008531665.tif 000031
2008531665.tif 000032