(57)【要約】  本発明は、式中、Ｒ１は、フッ素原子で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルであり、またはＲ１は、シクロプロピルもしくはシクロプロピルメチルであり、Ｒ２は、メチルまたはエチルである式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を提供する。これらの化合物は、抗菌剤として有用である。2008534672.tif 000021
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式中、Ｒ１は、フッ素原子で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルであり、またはＲ１は、シクロプロピルもしくはシクロプロピルメチルであり、Ｒ２は、メチルまたはエチルである、式Ｉの化合物
【化１】
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またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
Ｒ２がメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がメチルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がイソプロピルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がエチル、フルオロエチル、プロピル、シクロプロピル、またはシクロプロピルメチルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
請求項１の化合物またはその薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項７】
治療対象となる哺乳動物に薬剤有効量の請求項１の化合物を投与することを含む、細菌感染症を治療するための方法。
【請求項８】
請求項１の化合物を経口的に投与する、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
請求項１の化合物を非経口、局所、直腸、または鼻腔内的に投与する、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記化合物を、約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で投与する、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
前記化合物を、約１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で投与する、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
耳の感染症、眼の感染症、呼吸器感染症、皮膚および皮膚組織感染症、細菌性心内膜炎、骨髄炎、心内膜炎または糖尿病性足病変である、請求項７に記載の細菌感染症。
【請求項１３】
グラム陽性菌、グラム陰性菌、嫌気性生物、および抗酸菌が原因である、請求項７に記載の細菌感染症。
【請求項１４】
ブドウ球菌、連鎖球菌、腸球菌、ヘモフィルス、モラクセラ、バクテロイデス、クロストリジウム、マイコバクテリア、またはクラミジアを含む細菌が原因である、請求項７に記載の細菌感染症。
【請求項１５】
ブドウ球菌が黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）および表皮ブドウ球菌（Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）であり、連鎖球菌が化膿連鎖球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）であり、腸球菌がＥ．フェカーリス（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）であり、ヘモフィルスがインフルエンザ菌（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）であり、モラクセラがＭ．カタラーリス（Ｍ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）であり、マイコバクテリアが結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）または鳥型結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ）である、請求項１４に記載の細菌。
【請求項１６】
多剤耐性黄色ブドウ球菌が原因である、請求項７に記載の細菌感染症。
【請求項１７】
（５Ｓ）−［３−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−カルバミン酸メチルエステルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
前記化合物がその逆の鏡像異性体を実質的に含まない、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
前記化合物が少なくとも９０％鏡像異性体過剰である、請求項１７に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、７−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンオキサゾリジノン誘導体、それらの抗菌剤としての使用、これらの化合物を含有する医薬組成物およびそれらを調製するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
抗菌耐性は、近年驚くべき速さで出現し、疑いなく近い将来に増大するであろう世界的な臨床および公衆の健康問題である。耐性は、地域社会および細菌の伝染が著しく増幅される医療環境における問題である。多剤耐性は、拡大しつつある問題のため、医者は現在、有効な治療がない感染症に直面している。結果として、新しい作用機序を有する構造的に新規な抗菌薬は、細菌感染症の治療にますます重要になってきている。
【０００３】
より新しい抗菌剤の中で、オキサゾリジノン化合物は、最新の合成クラスの抗菌薬である。本発明は、７−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンオキサゾリジノン誘導体を、多耐性細菌株を含むいくつかのヒトおよび獣医学的病原体が原因である重篤な感染症の治療のための細菌タンパク質合成の阻害剤として提供している。
【０００４】
情報開示
ＷＯ  ２００３０７２５５３は、微生物感染を治療するのに有用な抗菌活性を有するＮ−アリール−２−オキサゾリジノン−５−カルボキサミドを開示している。ＷＯ  ２００２８１４７０は、細菌感染症を治療するのに有用なオキサゾリジノン化合物を開示している。ＷＯ  ２０００７３３０１は、抗微生物剤として有用な二環式オキサゾリジノン誘導体を開示している。ＷＯ  ２０００３２５９９は、微生物感染の治療に有用なオキサゾリジノン誘導体を開示している。ＷＯ  ２０００２９３９６は、抗菌剤として有用な３−フェニル−５−アミノメチル−オキサゾリジノン誘導体を開示している。ＷＯ  ９９３７６３０は、コンビナトリアルライブラリーを含むオキサゾリジノン誘導体を開示している。ＤＥ  １９６０４２２３は、抗菌剤として有用な新しい置換オキサゾリジノン化合物を開示している。ＤＥ  １９６４９０９５は、抗菌剤として有用な５−（アシル−アミノメチル）−３−ヘテロ−アリール−オキサゾリジノン化合物を開示している。ＥＰ  ６９４５４３は、抗菌剤として有用なヘテロ−アリール置換オキサゾリジノン誘導体を開示している。ＥＰ  ６９３４９１は、抗菌剤として有用な３−ヘテロ−アリール−２−オキサゾリジノン誘導体を開示している。ＥＰ  ６０９９０５は、抗菌剤として有用なインダゾリル、ベンゾイミダゾリル、およびベンゾフリズキソリル（ｂｅｎｚｏｆｒｉｚｘｏｌｙｌ）オキサゾリジノン誘導体を開示している。ＵＳ  ５１６４５１０は、抗菌剤として有用な５−インドリニルイオキサゾリジン−２−オンを開示している。ＷＯ  ０４／０７４２８２は、インドリンオキサゾリジノンおよびその誘導体を開示している。米国仮特許出願第６０／５９９８２２号は、抗菌剤としてオキシンドールを含有するオキサゾリジノンを開示している。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、式Ｉの化合物
【０００６】
【化１】
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またはその薬学的に許容できる塩を提供し、式中、Ｒ１は、フッ素原子で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルであり、またはＲ１は、シクロプロピルもしくはシクロプロピルメチルであり、Ｒ２は、メチルまたはエチルである。
【０００７】
別の態様では、本発明は：
薬学的に許容できる担体および式Ｉの化合物を含む医薬組成物、必要とする哺乳動物に治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を投与することによって哺乳動物の微生物感染を治療するための方法、ならびに微生物感染を治療するための医薬品を調製するための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用
も提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
特に記載がない限り、明細書および特許請求の範囲で使用している下記の用語は、以下に示す意味を有する：
【０００９】
種々の炭化水素含有部分の炭素原子含有量は、その部分中の炭素原子の最小および最大数を表す接頭辞によって示されており、すなわち、接頭辞Ｃｉ〜ｊは、整数「ｉ」〜整数「ｊ」個の炭素原子（ｉとｊを含む）からなる部分を示す。したがって、例えば、Ｃ１〜６アルキルは、１〜７個の炭素原子（１と７を含む）からなるアルキルを意味する。
【００１０】
アルキルという用語は、直鎖状基と分枝状基のどちらも指すが、「プロピル」など個々の基について言及すると、直鎖基のみを包含し、「イソプロピル」などの分枝鎖異性体は、具体的に呼ばれる。
【００１１】
「Ｃ３〜５シクロアルキル」という用語は、３〜５個の炭素原子からなる環式飽和一価炭化水素基、例えば、シクロプロピルなどを意味する。
【００１２】
「薬学的に許容できる担体」という用語は、一般に安全、非毒性で、かつ生物学的にも他の点でも望ましくないことがない医薬組成物を調製するのに有用である担体を表し、獣医学の使用ならびにヒトの薬剤使用に許容できる担体を含む。本明細書および特許請求の範囲内で使用されている「薬学的に許容できる担体」には、１個だけでなく２個以上のかかる担体が含まれる。
【００１３】
「哺乳動物」という用語は、ヒトまたは家畜を含む温血動物およびコンパニオンアニマルを意味する。家畜は、ヒトの食肉摂取に適した動物を意味する。例には、ブタ、ウシ、ニワトリ、魚、シチメンチョウ、ウサギなどがある。コンパニオンアニマルは、犬、猫などペットとして飼われている動物を意味する。
【００１４】
「任意選択の（ｏｐｔｉｏｎａｌ）」または「場合により（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）」という用語は、その後に説明されている現象または状況が起こり得るが、起こる必要がなく、またその説明にはその現象または状況が起こる具体例および起こらない具体例が含まれていることを表す。
【００１５】
疾患を「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語には：（１）疾患を予防すること、すなわち疾患に暴露されたまたは疾患にかかりやすい可能性があるが疾患の症状を経験していないまたは示していない哺乳動物中で疾患の臨床症状が発生しないようにすること；（２）疾患を抑制すること、すなわち、疾患またはその臨床症状の発生を阻止するまたは低減させること；あるいは（３）疾患を緩和すること、すなわち、疾患またはその臨床症状を退行させることが含まれる。
【００１６】
「治療有効量」という用語は、疾患を治療するために哺乳動物に投与したときに、疾患にかかる治療を行うのに十分な化合物の量を表す。「治療有効量」は、化合物、疾患およびその重症度ならびに治療すべき哺乳動物の年齢、体重などによって異なる。
【００１７】
分子式が同じだが、性質またはそれらの原子の結合順序またはそれらの空間中の原子の配列が異なる化合物は、「異性体」と呼ぶ。空間中のそれらの原子の配列が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ぶ。
【００１８】
本発明の化合物はキラル中心を有し、光学活性およびラセミ形態に単離できることが、当業者には理解されよう。これは、多形を示すこともできる。本発明には、本明細書に記載されている有用な特性をもつ本発明の化合物の任意のラセミ、光学活性、多形、互変異性、もしくは立体異性形態、またはその混合物が包含されており、光学活性形態を調製する方法（例えば、再結晶技術、光学活性出発原料からの合成、キラル合成、またはキラル固定相を用いたクロマトグラフ分離によるラセミ形態の分割によって）および本明細書に記載されている標準試験を用いて、または当技術分野でよく知られている他の類似の試験を用いて抗ウィルス活性を決定する方法が当技術分野でよく知られていることが理解されたい。
【００１９】
本発明の化合物は、一般にＩＵＰＡＣまたはＣＡＳ命名方式に従って命名されている。当業者によく知られている略語を使用することもある（例えばフェニルの場合には「Ｐｈ」、メチルの場合には「Ｍｅ」、エチルの場合には「Ｅｔ」、１時間または数時間の場合には「ｈ」および室温の場合には「ｒｔ」）。
【００２０】
スキームＩおよびＩＩは、本発明の化合物の調製について説明している。出発原料は、これらのスキームで説明されている手順または当業者に既知の手順によって調製する。
【００２１】
【化２】
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【００２２】
スキームＩによれば、Ｎ−置換−５−アミノ−７−フルオロ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（Ａ）を、適当な温度で、アセトニトリルなどの適当な溶媒中、トリフルオロメタンスルホン酸リチウムなどのルイス酸の存在下で、（Ｓ）−オキシラニルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと反応させる。（Ｓ）−オキシラニルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、ＷＯ  ０２／３２８５７およびＷＯ０２／８５８４９に記載されている方法に従って都合よく調製することができる。次いで、アミノアルコール（Ｂ）を、適切な温度で、アセトニトリルもしくはテトラヒドロフランなどの溶媒中、１，１−カルボニルイミダゾールを用いて、または適切な温度で、塩化メチレンもしくはトルエンなどの溶媒中、ホスゲンを用いて閉環させることができる。（Ｃ）中のＢｏｃ基は、塩化メチレンまたはジオキサンなどの適当な溶媒中、酸条件下（トリフルオロ酢酸または塩酸などの酸を用いて；参考文献：Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．ＷｕｔｓのＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９９，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）で脱保護することができる。（Ｄ）中のアミンを、トリエチルアミンまたはピリジンなどの適当な塩基の存在下でクロロギ酸メチルまたは炭酸ジメチルで処理することによって対応するカルバミン酸メチルに転換させて、化合物（Ｅ）を得ることができる。
【００２３】
【化３】
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【００２４】
代替のスキーム（スキームＩＩ）では、ＥＰ  ９９／０００９７に記載されているように化合物（Ａ）を（Ｓ）−オキシラニルメチル−カルバミン酸メチルエステル（ＷＯ  ９９／５２８５５；ＵＳ  ６４１７４０３）と反応させることができる。次いで、アミノアルコール（Ｆ）を、適切な温度で、アセトニトリルもしくはテトラヒドロフランなどの溶媒中、１，１−カルボニルイミダゾールを用いて、または適切な温度で、塩化メチレンもしくはトルエンなどの溶媒中、ホスゲンを用いて閉環させてオキサゾリジノン（Ｅ）を得ることができる。
【００２５】
Ｊ．Ａ．Ｊｏｕｌｅ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００１，１０．１３，３６１〜６５３頁に記載されている合成手順のいずれかを用いて、Ｎ−置換−５−アミノ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（Ａ）中間体を調製することができる。
【００２６】
本発明は、式Ｉの化合物を調製するのに有用な新規な中間体および新規なプロセスを提供することもできる。
【００２７】
医学および獣医学の使用
化学物質クラスとして、オキサゾリジノンは、内因性および食餌性アミン、チラミンによる急性の血圧上昇の防止に関与する酵素であるモノアミン酸化酵素（ＭＡＯ）を一般的に阻害することが知られている。したがって、潜在的な薬物−薬物相互作用のリスクを低減させるためにＭＡＯ阻害活性が非常に小さいオキサゾリジノン抗生物質を発見することに対する要求がある。本発明の化合物は、予想外に弱いＭＡＯ阻害活性を有していることが発見されており、モノアミン酸化酵素の強い阻害は、いくつかの医薬品を含む、通常それによって代謝される他の化合物のクリアランス速度を変化させる可能性があるので、潜在的な薬物−薬物相互作用を最小限に抑えるまたは排除する能力をもつことを示している。
【００２８】
本発明の化合物は、長期療法（＞２８日）を必要とするものを含めて、種々の細菌を原因とする感染性のグラム陽性菌感染の治療に使用することができる。
【００２９】
細菌性微生物の例には、多耐性ブドウ球菌、例えば黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）および表皮ブドウ球菌（Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）；多耐性連鎖球菌、例えば肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）および化膿連鎖球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）；ならびに多耐性腸球菌、例えばＥ．フェカーリス（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）などのグラム陽性菌；ヘモフィルス、例えばインフルエンザ菌（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）およびモラクセラ、例えばＭ．カタラーリス（Ｍ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）などのグラム陰性好気性細菌；ならびにバクテロイデスおよびクロストリジウム種などの嫌気性生物、ならびにマイコバクテリア、例えば結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）および／または鳥型結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ）などの抗酸菌がある。他の例には、エシェリキア、例えば大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）．細胞間微生物、例えばクラミジアおよびリケッチアがある。
【００３０】
本発明の化合物を用いて治療できる感染症の例には、中枢神経系感染症、外耳感染症、急性中耳炎などの中耳の感染症、硬膜静脈洞の感染症、眼の感染症、歯、歯肉および粘膜の感染症などの口腔の感染症、上呼吸器感染症、下呼吸器感染症、泌尿生殖器感染症、胃腸感染症、婦人科感染症、敗血症、骨および関節の感染症、皮膚および皮膚組織感染症、細菌性心内膜炎、熱傷、外科手術の抗菌予防、ならびに癌化学療法を受けている患者、または臓器移植患者など免疫抑制された患者の抗菌予防がある。特に、本発明の化合物を用いて治療できる伝染病は、骨髄炎、心内膜炎および糖尿病性足病変などのグラム陽性感染症である。
【００３１】
抗菌活性およびモノアミン酸化酵素阻害活性
本発明の化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ抗菌活性は、（１）Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ（２００３年１月），Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｄｉｌｕｔｉｏｎ  ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  ｇｒｏｗ  ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ，Ａｐｐｒｏｖｅｄ  Ｓｔａｎｄａｒｄ（第６版），Ｍ７〜Ａ６，ＮＣＣＬＳ，Ｗａｙｎｅ，ＰＡ；（２）Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ（２００１年３月），Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｔｅｓｔｉｎｇ  ｏｆ  ａｎａｅｒｏｂｉｃ  ｂａｃｔｅｒｉａ，Ａｐｐｒｏｖｅｄ  Ｓｔａｎｄａｒｄ（５版），Ｍ１１〜Ａ４，ＮＣＣＬＳ，Ｗａｙｎｅ，ＰＡ；（３）Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ（２００３年１月），ＭＩＣ  ｔｅｓｔｉｎｇ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌ  ｔａｂｌｅｓ，Ｍ１００〜Ｓ１３（ｆｏｒ  ｕｓｅ  ｗｉｔｈ  Ｍ７〜Ａ６），ＮＣＣＬＳ，Ｗａｙｎｅ，ＰＡ；および（４）Ｍｕｒｒａｙ  ＰＲ，Ｂａｒｏｎ  ＥＪ，Ｊｏｒｇｅｎｓｅｎ  ＪＨら，Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ（８版）Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ：  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  Ｐｒｅｓｓ，２００３で推奨されている手順に従うことによって評価することができる。抗菌活性は、ＭＩＣ値の形で示すことができる。ＭＩＣ値は、試験の条件下で肉眼的に見える発育を抑制した薬物の最低濃度である。
【００３２】
以下の手順により、本発明の化合物のモノアミン酸化酵素阻害活性を評価することができる：
【００３３】
ＭＡＯ基質である１−メチル−４−（１−メチル−２−ピリル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンのそのジヒドロピリジニウム代謝物への転換の阻害を測定することによってＭＡＯ−ＡおよびＢの阻害を分析した（λ＝４２１ｎｍ）。基質濃度は、Ｋｍ（ＭＡＯ−Ａでは６４μＭおよびＭＡＯ−Ｂでは４３μＭ）と同じであった。ＭＡＯ−Ａ濃度は０．０１ｍｇ／ｍＬであり、ＭＡＯ−Ｂ濃度は０．００８ｍｇ／ｍＬであった。各阻害剤を７つの濃度で試験した。非阻害対照の率に比較して、各濃度における阻害パーセントを確定し、ＩＣ５０およびＫｉ値を計算した。低いＫｉ値は、試験した阻害剤がＭＡＯ酵素に対してしっかりした結合能力をもち、したがって強力なＭＡＯ阻害剤であることを示す。
【００３４】
実施例１および２について試験した抗菌活性およびモノアミン酸化酵素阻害活性の結果を表１に示す。抗菌活性を表２に示す。
【００３５】
【表１】
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【００３６】
【表２】
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【００３７】
薬剤塩
式Ｉの化合物は、その天然形態でまたは塩として使用することができる。安定な非毒性酸性塩または塩基性塩を形成するのが望ましい場合には、化合物を薬学的に許容できる塩として投与することが適切なことがある。本発明の薬学的に許容できる塩の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、炭酸塩などの無機塩、ならびにトシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、エトグルタル酸塩、およびグリセロリン酸塩などの有機塩がある。
【００３８】
薬学的に許容できる塩は、当技術分野でよく知られている標準手順、例えば、アミンなどの十分に塩基性の化合物を適当な酸と反応させて生理学的に許容できるアニオンをもたらすことを用いて得ることができる。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウム）塩またはアルカリ土類金属（例えばカルシウム）塩を作製することもできる。
【００３９】
投与経路
哺乳動物（すなわちヒトおよび動物）の細菌感染症を治療するまたはそれらと闘うための治療的使用では、本発明の化合物またはその医薬組成物を、経口、非経口、局所、経直腸、経粘膜、または経腸投与することができる。
【００４０】
非経口投与には、全身的な効果を生じさせるための間接注射または患部への直接注射が含まれる。非経口投与の例は、皮下、静脈内、筋肉内、皮内、くも膜下腔内、眼内、鼻腔内、脳室内注射または注入技術である。
【００４１】
局所投与には、局所適用によって容易に接近できる感染部または器官、例えば、眼、外耳および中耳を含めた耳の感染症、膣、開放創、表皮層およびその下の真皮構造を含めた皮膚もしくは他の下部腸管の治療が含まれる。それには、全身的な効果を生じさせるための経皮送達も含まれる。
【００４２】
直腸投与には、坐剤の形態が含まれる。
【００４３】
経粘膜投与には、経鼻エアゾールまたは吸入適用が含まれる。
【００４４】
好ましい投与経路は、経口および非経口である。
【００４５】
組成物／製剤
本発明の医薬組成物は、当技術分野でよく知られているプロセスによって、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、湿式粉砕、乳化、カプセル封入、封入（ｅｎｔｒａｐｐｉｎｇ）、凍結乾燥プロセスまたは噴霧乾燥によって製造することができる。
【００４６】
本発明に基づく使用のための医薬組成物は、活性化合物を製剤に加工することを容易にする、薬剤的に使用できる賦形剤および佐剤を含む１種または複数の生理学的に許容できる担体を用いて従来の方法で製剤することができる。適切な製剤は、選択した投与経路に依存する。
【００４７】
経口投与の場合、化合物は、活性化合物を当技術分野でよく知られている薬学的に許容できる担体と合わせることによって製剤することができる。こうした担体によって、本発明の化合物を、患者が経口摂取するための錠剤、丸剤、ロゼンジ、糖衣錠、カプセル剤、液体、液剤、乳剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー、懸濁剤などに製剤することが可能になる。担体は、少なくとも１種の物質であってよく、これは、希釈剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、滑剤、懸濁化剤、結合剤、錠剤崩壊剤、および封入剤としても機能することができる。かかる担体または賦形剤の例には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、スクロース、ペクチン、デキストリン、マンニトール、ソルビトール、デンプン、ゼラチン、セルロース系材料、低融点ワックス、ココアバターまたはパウダー、ポリエチレングリコールなどのポリマーおよび他の薬剤的に許容できる材料があるが、それだけには限定されない。
【００４８】
糖衣錠コアは、適当なコーティングを施して提供される。このために、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適当な有機溶媒または溶媒混合物を含有していてもよい濃縮糖液を使用することができる。色素または顔料を、活性化合物用量の識別または種々の組合せを特徴付けるために、錠剤または糖衣錠コーティングに加えてもよい。
【００４９】
経口的に使用できる医薬組成物には、ゼラチンから製造される押し込み型（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ）カプセル剤、ならびにゼラチンおよびグリセリンまたはソルビトールなどの可塑剤から製造される密封軟カプセル剤がある。押し込み型カプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑剤、ならびに場合により安定剤と混合した有効成分を含有し得る。軟カプセル剤では、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、液体ポリエチレングリコール、クレモフォール、カプムル（ｃａｐｍｕｌ）、中鎖または長鎖モノ、ジまたはトリグリセリドなどの適当な液体中に溶解または懸濁されていてよい。これらの製剤に、安定剤も添加されていてよい。
【００５０】
液体形態の組成物には、溶液、懸濁液および乳濁液が含まれる。例えば、適当な従来の着色剤、矯味矯臭剤、安定剤および増粘剤を含有していてもよい、水および水−プロピレングリコールおよび水−ポリエチレングリコール系に溶解させた本発明の化合物の溶液を提供し得る。
【００５１】
化合物は、例えば、注射、ボーラス注射または連続注入による非経口投与用に製剤することもできる。非経口投与用の製剤は、例えば、アンプルまたは多回用量型容器で、防腐剤を添加して単位投与形態で提供してよい。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液または乳濁液などの形態をとってよく、また懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤などの製剤材料を含有していてよい。
【００５２】
注射用には、本発明の化合物は、水溶液中、好ましくは生理学的に適合するバッファーまたは生理食塩水バッファー中で製剤することができる。適当な緩衝剤には、オルトリン酸三ナトリウム、重炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、Ｎ−メチルグルカミン、Ｌ（＋）−リジンおよびＬ（＋）−アルギニンがある。
【００５３】
非経口投与には、それだけには限らないが、塩などの水溶性形態の活性化合物の水溶液も含まれる。さらに、活性化合物の懸濁液を親油性ビヒクル中で調製することができる。適当な親油性ビヒクルには、ゴマ油などの脂肪油、オレイン酸エチルおよびトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームなどの物質がある。水性注射懸濁液は、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなど、懸濁液の粘度を高める物質を含有していてよい。場合により、懸濁液は、高濃度の溶液の調製を可能にするために、適当な安定剤および／または化合物の溶解度を高める薬剤を含有していてもよい。
【００５４】
あるいは、有効成分は、使用する前に、適当なビヒクル、例えば、発熱物質を含まない無菌水に再溶解させるための粉末形態であってよい。
【００５５】
坐剤投与の場合、化合物は、薬剤を、室温で固体であるが直腸温度で液体であり、したがって直腸内で溶解して薬物を放出する適当な非刺激賦形剤と混合することによって製剤することもできる。こうした物質には、ココアバター、蜜蝋および他のグリセリドがある。
【００５６】
吸入による投与には、本発明の化合物は、溶液、乾燥粉末、または懸濁液の形態でエアゾールスプレーによって好都合に送達することができる。エアゾールは、加圧型パックまたはネブライザーおよび適当な噴射剤を使用することができる。加圧型エアゾールの場合には、単位用量は、定量を送達するためのバルブを備えることによって制御することができる。吸入器の中で使用するための、例えば、ゼラチンからなるカプセル剤およびカートリッジは、ラクトースまたはデンプンなどの粉末ベースを含有して調製され得る。
【００５７】
局所適用の場合、医薬組成物は、１種もしくは複数の担体中に懸濁または溶解されている活性成分を含有する適当な軟膏剤に製剤することができる。本発明の化合物の局所投与のための担体には、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋および水があるが、それだけには限定されない。あるいは、医薬組成物は、１種もしくは複数の薬学的に許容できる担体中に懸濁または溶解されている活性成分を含有する懸濁剤、乳剤、またはクリーム剤などの適当なローションに製剤することができる。適当な担体には、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリーアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水があるが、それだけには限定されない。
【００５８】
眼および耳炎への使用の場合、医薬組成物は、等張の、ｐＨ調整された無菌の生理食塩水中の超微粉懸濁剤として、あるいは好ましくは、塩化ベンジルアルコニウムなどの防腐剤を含むまたは含まない、等張の、ｐＨ調整された無菌の生理食塩水中の液剤として調製することができる。あるいは、眼への使用の場合、医薬組成物は、ワセリンなどの軟膏剤に製剤することができる。
【００５９】
前述の製剤以外にも、化合物は、デポー製剤として製剤してもよい。このように長時間作用する製剤は、インプラントの形態であってよい。本発明の化合物は、この投与経路のために、適当なポリマー、疎水性材料と一緒に、またはそれだけには限らないが、難溶性塩などの難溶性誘導体として調製することができる。
【００６０】
さらに、化合物は、徐放システムを用いて送達することができる。種々の徐放材料が確立されており、当業者によく知られている。徐放カプセル剤は、それらの化学的性質に応じて、化合物を２４時間または最長数日間放出することができる。
【００６１】
投与量
本発明での使用に適した医薬組成物には、対象とする目的、すなわち、感染症の治療または予防を達成するのに十分な量の有効成分が含有されている組成物が含まれる。より具体的には、治療有効量は、疾患の症状を予防、緩和または回復させる、あるいは治療対象の生存を延ばすのに有効な化合物の量を表す。
【００６２】
医薬組成物中の活性成分、すなわち本発明の化合物の量、およびその単位投与形態は、投与の方法、特定の化合物の効力および望ましい濃度に応じて大幅に異なっていてよく、または調節することができる。治療有効量の決定は、十分当業者の能力の範囲内にある。一般に、活性成分の量は、組成物の０．５重量％〜９０重量％の範囲になる。
【００６３】
一般に、活性成分の投与量の治療有効量は、約０．１〜約４００ｍｇ／ｋｇ体重／日、より好ましくは約１．０〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲内になる。投与量は、各対象の要件および治療対象となる細菌感染症の重症度に応じて異なっていてよいことが理解されたい。平均では、活性成分の有効量は、１日当たり約２００ｍｇ〜８００ｍｇ、より好ましくは６００ｍｇである。
【００６４】
望ましい投与は、１回投与でまたは適切な間隔で投与した分割量として、例えば、１日当たり２、３、４回以上のサブ投与（ｓｕｂ−ｄｏｓｅ）として好都合に与えることができる。サブ投与自体は、例えば、いくつかの個別の大まかに間隔を空けた投与；吹入器からの複数回吸入または目への複数滴の滴剤の適用などにさらに分割してよい。
【００６５】
また、投与する初回投与量は、望ましい血漿濃度を急速に達成するために上記の上限レベルを超えて増大させてよいことが理解されたい。その反面、初回投与量は、最適量よりも少なくてよく、１日投与量は、特定の状況に応じて治療の過程中に次第に増大させてよい。望むなら、１日量は、投与のための複数回投与、例えば、１日当たり２〜４回に分割してもよい。
【００６６】
局所投与または選択的取込の場合には、薬物の有効な局所濃度は、血漿濃度と関連がないことがあり、また当技術分野で既知の他の手順を使用して望ましい投与量を決定することができる。
【００６７】
本発明の化合物は、以下で論じている１種または複数の方法によって調製することができる。すべての出発原料は、市販されており、あるいは有機化学における当業者によく知られているであろう手順によって調製することができる。また、下記の調製の考察では、以下の略語は、以下の意味をもつ。略語が定義されていない場合、それはその一般に受け入れられている意味をもつ。
ｂｍ  ＝  ブロードな多重線
ＢＯＣ  ＝  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｂｄ  ＝  ブロードな二重線
ｂｓ  ＝  ブロードな一重線
ｂｔ  ＝  ブロードな三重線
ＣＤＩ  ＝  カルボジイミダゾール
ｄ  ＝  二重線
ｄｄ  ＝  二重の二重線
ｄｑ  ＝  二重の四重線
ｄｔ  ＝  二重の三重線
ｄｍ  ＝  二重の多重線
ＤＭＦ  ＝  ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ  ＝  ジメチルアミノピリジン
ＤＩＥＡ  ＝  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＳＯ  ＝  ジメチルスルホキシド
ｅｑ．＝  当量
ｇ  ＝  グラム
ｈ  ＝  時間
ＨＰＬＣ  ＝  高圧液体クロマトグラフィー
ＨＡＴＵ  ＝  Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル−メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−酸化物
ＬＧ  ＝  離脱基
ｍ  ＝  多重線
Ｍ  ＝  モル濃度
Ｍ％  ＝  モルパーセント
ｍａｘ  ＝  最大値
ｍｅｑ  ＝  ミリ当量
ｍｇ  ＝  ミリグラム
ｍＬ  ＝  ミリリットル
ｍｍ  ＝  ミリメートル
ｍｍｏｌ  ＝  ミリモル
ｑ  ＝  四重線
ｓ  ＝  一重線
ｔまたはｔｒ  ＝  三重線
ＴＢＳ  ＝  トリブチルシリル
ＴＦＡ  ＝  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  ＝  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ  ＝  薄層クロマトグラフィー
ｐ−ＴＬＣ  ＝  分取薄層クロマトグラフィー
μＬ  ＝  マイクロリットル
Ｎ  ＝  規定度
ＭｅＯＨ  ＝  メタノール
ＤＣＭ  ＝  ジクロロメタン
ＨＣｌ  ＝  塩酸
ＡＣＮ  ＝  アセトニトリル
ＭＳ  ＝  質量分析
ｒｔ  ＝  室温
ＥｔＯＡｃ  ＝  酢酸エチル
ＥｔＯ  ＝  エトキシ
Ａｃ  ＝  酢酸塩
ＮＭＰ  ＝  １−メチル−２−ピロリジノン
μＬ  ＝  マイクロリットル
Ｊ  ＝  結合定数
ＮＭＲ  ＝  核磁気共鳴
ＭＨｚ  ＝  メガヘルツ
Ｈｚ  ＝  ヘルツ
ｍ／ｚ  ＝  質量電荷比
ｍｉｎ  ＝  分
Ｂｏｃ  ＝  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＣＢＺ  ＝  ベンジルオキシカルボニル
ＤＣＣ  ＝  １，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＰｙＢｏｐ  ＝  ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリスピロロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
【実施例】
【００６８】
（実施例１）
（５Ｓ）−［３−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−カルバミン酸メチルエステルの調製
【００６９】
【化４】
2008534672.tif 000008
ステップ１：７−フルオロ−１−メチル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（８）の調製
方法Ａ
【００７０】
【化５】
2008534672.tif 000009
ステップ１ａ：７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（６）の調製
７−フルオロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（５、米国特許第４，１８８，３２５号に記載されているＧａｓｓｍａｎの方法に従って調製した、３．００ｇ、０．１８２ｍｏｌ）、ヨードメタン（３．４０ｍｌ、０．５４５ｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．９２ｇ、０．０３６３ｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液を、室温で１時間撹拌する。反応混合物を冷水で希釈し、得られた沈殿物をろ過および乾燥して、表題化合物を固体として得る。ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．４．０１分；Ｃ９Ｈ６ＦＮＯ２のＭＳ  ｍ／ｚ  １８０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７１】
ステップ１ｂ：７−フルオロ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（７）の調製
７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（６、２．４８ｇ、０．０１３８ｍｏｌ）を純ヒドラジン水化物（３０ｍｌ）と一緒に１３０℃で３０分間加熱する。混合物を冷却し、氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて表題化合物を固体として得る。ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．４．０７分；Ｃ９Ｈ８ＦＮＯのＭＳ  ｍ／ｚ  １６５．１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７２】
ステップ１ｃ：７−フルオロ−１−メチル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（８）の調製
７−フルオロ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（７、２．００ｇ、０．０１１９ｍｏｌ）を７０％硝酸（１０ｍｌ）に−１０℃で少しずつ加える。加え終わった後、反応液を室温まで温め、次いで２０時間撹拌する。混合物を氷水で希釈し、得られた沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて表題化合物を固体として得る。ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．４．４０分。
【００７３】
方法Ｂ
【００７４】
【化６】
2008534672.tif 000010
ステップ１ａ：７−フルオロ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（７）の調製
これは、Ｇ．Ｗ．Ｒｅｗｃａｓｔｌｅ，Ｂ．Ｄ．Ｐａｌｍｅｒ，Ｅ．Ｍ．Ｄｏｂｒｕｓｉｎ，Ｄ．Ｗ．Ｆｒｙ，Ａ．Ｊ．ＫｎａｃｋｅｒおよびＷ．Ａ．Ｄｅｎｙ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９４，３７，２０３３〜２０４２に記載されている手順に類似している。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）およびＮａＯＨ（０．３９７ｇ、９．９２ｍｍｏｌ．、１．５０ｅｑ．）に懸濁した７−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（９、１．０ｇ、６．６２ｍｍｏｌ．）の懸濁液を硫酸ジメチル（１．２４ｇ、９．８６ｍｍｏｌ．、１．４９ｅｑ．、０．９３３ｍＬ；一度に加えた）で処理し、約１０分間で１００℃まで加熱し、次いで約５０℃まで冷ました。追加の１．０ｅｑ．のＮａＯＨ（０．２６５ｇ）、次いで追加の１ｅｑ．の硫酸ジメチル（０．８３５ｇ、０．６２６ｍＬ）を加えた。再度約１０分間で１００°まで加熱した。次いで氷浴中で０℃まで冷却し、撹拌し、次いで固体をろ過して取り出し、数回水で洗浄し、終夜真空下にブフナー漏斗上で乾燥させて、表題化合物を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ３．４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ）３．５（ｓ，２Ｈ）６．９（ｍ，３Ｈ）。
【００７５】
ステップ１ｂ：７−フルオロ−１−メチル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（８）の調製
撹拌しているトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）および硝酸ナトリウム（０．３８１ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、７−フルオロ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（７、０．７４０ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で撹拌した。３時間半後、材料を氷水上に注ぎ、ろ過して沈殿物を取り出した。終夜真空下にブフナー漏斗上で乾燥させて、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ３．４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，３Ｈ）３．６（ｓ，２Ｈ）８．０（ｍ，２Ｈ）。
【００７６】
方法Ｃ
【００７７】
【化７】
2008534672.tif 000011
ステップ１ａ：（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）酢酸（１２）の調製
（２，３−ジフルオロ−フェニル）−酢酸（１１、５ｇ、０．０２９０ｍｏｌ）を濃硫酸（２０ｍｌ）中に溶解させ、得られた溶液を強烈に撹拌しながら−１０℃まで冷却する。硝酸（１．８８ｍｌ、６９．３％、０．０２９０ｍｏｌ）および硫酸（２ｍｌ）の溶液を、温度が−５℃未満のままになるような速度で１滴ずつ加える。濃くなったスラリーを１５分間撹拌し、次いで氷上に注ぐ。得られた白色沈殿物をろ過し、真空下で乾燥させ（６．３ｇ、９９％）、次のステップで直接使用するのに適した５および６−ＮＯ２位置異性体の５０／５０混合物からなる。
【００７８】
ステップ１ｂ：７−フルオロ−１−メチル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（８）の調製
粗製（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）酢酸（１２、１．００ｇ、０．００４６１ｍｏｌ）およびメチルアミンの４０％水溶液（３ｅｑ．、１．２０ｍｌ、０．０１３８ｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ｍｌ）中で混合し、４５℃で１時間撹拌する。２Ｎ塩酸（２０ｍｌ）を一度に加え、混合物を室温で１時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）および蒸発させる。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、表題化合物を固体として得る。ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．４．４分。
【００７９】
方法Ｄ
【００８０】
【化８】
2008534672.tif 000012
ステップ１ａ：（２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−メチル−アミン（１４）の調製
ジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）に取り込んだ３，４−ジフルオロ−ニトロベンゼン（１３、５．０ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）に、４０％メチルアミン水溶液を少しずつ加えた。反応液を室温で３０分間撹拌した。反応液を水１５０ｍＬで希釈し、得られた沈殿物をろ過し、真空下で乾燥させて固体（５．３４ｇ）を単離収率９８％で得た。
【００８１】
ステップ１ｂ：２−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）Ｎ−メチル−アセトアミド（１５）の調製
クロロアセチルクロリド（１．８７ｍｌ、０．０２３５ｍｏｌ）を（２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−メチル−アミン（１４、２．００ｇ、０．０１１８ｍｏｌ）のトルエン（２０ｍｌ）溶液に加え、混合物を３時間還流させる。混合物を真空下で蒸発させ、エタノールを用いて残留物を粉砕して、表題化合物を白色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．４．５７分；Ｃ９Ｈ８ＣｌＦＮ２Ｏ３のＭＳ  ｍ／ｚ  ２４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８２】
ステップ１ｃ：７−フルオロ−１−メチル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（８）の調製
ＨｅｎｎｅｓｓｙおよびＢｕｃｈｗａｌｄによってＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００３，１２５，１２０８４〜１２０８５に記載された方法に従って、２−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド（１５、１．００ｇ、４．０５ｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２７．３ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）および２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（７２．５ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下に置き、トルエン（２０ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．８５ｍｌ、６．０８ｍｍｏｌ）を注射器によって加える。反応液を８０℃で４時間加熱し、次いで蒸発乾固する。暗色の残留物をＰＴＬＣ（ジクロロメタン）によって精製して、表題化合物を薄茶色がかったオレンジ色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．４．４分。
【００８３】
ステップ２：５−アミノ−７−フルオロ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１）の調製
【００８４】
【化９】
2008534672.tif 000013
方法Ａ
エタノール（１００ｍｌ）および水（５０ｍｌ）に溶かした７−フルオロ−１−メチル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（ステップ１ｃ、２．１３ｇ、０．０１０１ｍｏｌ）および塩化アンモニウム（５．３０ｇ、０．１０１ｍｏｌ）に９０℃で鉄粉末（２．２７ｇ、０．０４０５ｍｏｌ）を少しずつ加える。反応混合物を強烈に撹拌し、３０分間加熱し、室温まで冷却し、ジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈する。混合物をセライトに通してろ過し、有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて表題化合物を固体として得る。ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．２．１７分；Ｃ９Ｈ９ＦＮ２ＯのＭＳ  ｍ／ｚ  １８１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８５】
方法Ｂ
Ｐａｒｒシェーカー中のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に取り込んだ７−フルオロ−１−メチル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（８、１ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）に、ラネーニッケル（ｇ）を加え、反応器を５０ｐｓｉで水素によって加圧した。反応混合物を５０℃で１２時間振盪した。触媒をろ過して取り除き、溶媒を蒸発させて表題化合物を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．１（ｓ，３Ｈ）、３．４（ｓ，２Ｈ）、５．０（ｓ，２Ｈ）、６．２（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．３（ｓ，１Ｈ）。
【００８６】
ステップ３：（５Ｒ）−［３−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２）の調製
５−アミノ−７−フルオロ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１、１．７２ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−オキシラニルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．６６ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸リチウム（１．４６ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍｌ）溶液を、９０℃で２時間加熱する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィー（７０％酢酸エチル／ヘキサン）を利用した最終精製によって表題化合物を固体として得る。ＨＰＬＣ  Ｒ．Ｔ．３．７５分；Ｃ１７Ｈ２４ＦＮ３Ｏ４のＭＳ  ｍ／ｚ  ３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８７】
ステップ４：（５Ｓ）−［３−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３）の調製
ホスゲン（２０％トルエン溶液、２．７０ｍｌ、０．０２７６ｍｏｌ）を０℃で（５Ｒ）−（３−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２、１．３０ｇ、０．００３６８ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．５５ｍｌ、０．０１８４ｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液に加え、３０分間撹拌する。混合物をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および蒸発させる。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（６５〜７５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して表題化合物を固体として得る。ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．４．６８分；Ｃ１８Ｈ２２ＦＮ３Ｏ５のＭＳ  ｍ／ｚ  ３８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８８】
ステップ５：５−（５Ｒ−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−７−フルオロ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（４）の調製
（５Ｓ）−［３−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３、０．３２０ｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）を、室温で１５分間５０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（４ｍｌ）で処理する。反応液を蒸発させ、生成物をＴＦＡ塩として単離する。ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．２．８４分；Ｃ１３Ｈ１４ＦＮ３Ｏ３のＭＳ  ｍ／ｚ  ２８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８９】
ステップ６：（５Ｓ）−［３−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−カルバミン酸メチルエステルの調製
クロロギ酸メチル（０．０９９ｍｌ、１．２５ｍｍｏｌ）を０℃で５−（５Ｒ−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−７−フルオロ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（４、０．３３０ｇ、０．８３８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．６１２ｍｌ、３．３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に１滴ずつ加える。反応液を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温で温める。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水、クエン酸およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および蒸発させる。残留物を精製して表題化合物を固体として得る。ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．３．７５分；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．１，１４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．７３〜４．８１（ｍ，１Ｈ）、４．０２（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０（ｄｄ，Ｊ＝６．６，９Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．５５（ｓ，２Ｈ）、３．５０〜３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）；Ｃ１５Ｈ１６ＦＮ３Ｏ５のＭＳ  ｍ／ｚ  ３３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９０】
（実施例２）
（５Ｓ）−［３−（７−フルオロ−１−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−カルバミン酸メチルエステルの調製
【００９１】
【化１０】
2008534672.tif 000014
ステップ１：（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）酢酸（１６）の調製
２，３−ジフルオロ−フェニル）−酢酸（１１、５ｇ、０．０２９０ｍｏｌ）を濃硫酸（２０ｍｌ）中に溶解し、得られた溶液を強烈に撹拌しながら−１０℃まで冷却する。硝酸（１．８８ｍｌ、６９．３％、０．０２９０ｍｏｌ）および硫酸（２ｍｌ）の溶液を、温度が−５℃未満のままになるような速度で１滴ずつ加える。濃くなったスラリーを１５分間撹拌し、次いで氷上に注ぐ。得られた沈殿物をろ過し、真空下で乾燥させ（６．３ｇ、９９％）、次のステップで直接使用するのに適した５および６−ＮＯ２位置異性体の５０／５０混合物からなる。
【００９２】
ステップ２：７−フルオロ−１−イソプロピル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１７）の調製
粗製（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）酢酸（１６、１．００ｇ、０．００４６１ｍｏｌ）およびイソプロピルアミン（６ｅｑ．、２．３５ｍｌ、０．０２７６ｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ｍｌ）中で混合し、４５℃で１時間撹拌する。２Ｎ塩酸（２０ｍｌ）を一度に加え、混合物を室温で１時間撹拌する。得られた沈殿物をろ過し、水およびエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させる（０．３９ｇ、３５％）；ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．５．３１分。
【００９３】
ステップ３：５−アミノ−７−フルオロ−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１８）の調製
エタノール（５０ｍｌ）および水（２５ｍｌ）に溶かした７−フルオロ−１−イソプロピル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１７、０．９１ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（２．０４ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）の混合物に９０℃で鉄粉末（０．８５４ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を少しずつ加える。反応液を強烈に撹拌し、３０分間加熱し、室温まで冷却し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）で希釈する。混合物をセライトに通してろ過し、有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて表題化合物を固体として得る。ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．２．９７分；Ｃ１１Ｈ１３ＦＮ２ＯのＭＳ  ｍ／ｚ  ２０９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９４】
ステップ４：（５Ｒ）−［３−（７−フルオロ−１−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９）の調製
５−アミノ−７−フルオロ−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１８、２．３３ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−オキシラニルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．９４ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸リチウム（１．７３ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍｌ）溶液を、７０℃で２時間加熱する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィー（７０％酢酸エチル／ヘキサン）を利用した最終精製によって表題化合物を固体として得る。ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．４．３２分；Ｃ１９Ｈ２８ＦＮ３Ｏ４のＭＳ  ｍ／ｚ  ３８２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９５】
ステップ５：（５Ｓ）−［３−（７−フルオロ−１−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０）の調製
ホスゲン（２０％トルエン溶液、３．５３ｍｌ、３６．２ｍｍｏｌ）を０℃で（５Ｒ）−［３−（７−フルオロ−１−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９、１．８４ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．３３ｍｌ、２４．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に加える。反応液を室温まで温め、１時間撹拌する。混合物をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および蒸発させて、次のステップで直接使用するのに適した表題化合物を得る。ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．５．２８分；Ｃ２０Ｈ２６ＦＮ３Ｏ５のＭＳ  ｍ／ｚ  ４０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９６】
ステップ６：５−（５Ｒ−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−７−フルオロ−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（２１）の調製
（５Ｓ）−［３−（７−フルオロ−１−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０、０．３４５ｇ、０．６６５ｍｍｏｌ）を、室温で３０分間５０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（４ｍｌ）で処理する。反応液を蒸発させ、生成物をＴＦＡ塩として単離する。ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．３．４３分；Ｃ１５Ｈ１８ＦＮ３Ｏ３のＭＳ  ｍ／ｚ  ３０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９７】
ステップ７：（５Ｓ）−［３−（７−フルオロ−１−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−カルバミン酸メチルエステル（実施例２）の調製
クロロギ酸メチル（０．０９７ｍｌ、１．２６ｍｍｏｌ）を０℃で５−（５−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−７−フルオロ−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（２１、０．３５５ｇ、０．８４２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．６１６ｍｌ、３．３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）溶液に１滴ずつ加える。反応液を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温で温める。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水、クエン酸およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および蒸発させる。残留物を精製して表題化合物を固体として得る。ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．４．４２分；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．１，１４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．８０〜４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．７５〜４．８４（ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１（ｄｄ，Ｊ＝６．６，９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．５７（ｓ，２Ｈ）、３．５２〜３．６５（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）；Ｃ１７Ｈ２０ＦＮ３Ｏ５のＭＳ  ｍ／ｚ  ３６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９８】
（実施例３）
（Ｓ）−［３−（１−エチル−７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−カルバミン酸メチルエステルの調製
【００９９】
【化１１】
2008534672.tif 000015
ステップ１：１−エチル−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンの調製
７−フルオロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（米国特許第４，１８８，３２５号に記載されているＧａｓｓｍａｎの方法に従って調製した（４．００ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（３．８７ｍｌ、４８．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６．６１ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液を、室温で２０時間撹拌する。反応混合物を冷水で希釈し、得られた沈殿物をろ過および乾燥して、表題化合物をオレンジ色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．４．４８分；Ｃ１０Ｈ８ＦＮＯ２のＭＳ  ｍ／ｚ  １９３．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１００】
ステップ２：１−エチル−７−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
１−エチル−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（３．６０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を純ヒドラジン水化物（１５ｍｌ）と一緒に１３０℃で６０分間加熱する。混合物を冷却し、氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて表題化合物をオレンジ色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．４．６０分；Ｃ１０Ｈ１０ＦＮＯのＭＳ  ｍ／ｚ  １９８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０１】
ステップ３：１−エチル−７−フルオロ−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
１−エチル−７−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（３．４５ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を硝酸ナトリウム（１．６４ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（６０ｍｌ）の混合物に少しずつ加え、室温で５時間撹拌する。反応液を氷水で希釈し、得られた沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて表題化合物を茶色がかった黄色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ  ４．８８分；Ｃ１０Ｈ９ＦＮ２Ｏ３のＭＳ  ｍ／ｚ  ２２３．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０１０２】
ステップ４：５−アミノ−１−エチル−７−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
エタノール（１５０ｍｌ）および水（７５ｍｌ）に溶かした１−エチル−７−フルオロ−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（３．８５ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（８．９４ｇ、１７１ｍｍｏｌ）に９０℃で鉄粉末（３．８４ｇ、６８．７ｍｍｏｌ）を少しずつ加える。反応混合物を強烈に撹拌し、３０分間加熱し、室温まで冷却し、ジクロロメタン（６００ｍＬ）で希釈する。混合物をセライトに通してろ過し、有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて表題化合物を黄色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．２．６０分；Ｃ１０Ｈ１１ＦＮ２ＯのＭＳ  ｍ／ｚ  １９５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０３】
ステップ５：（Ｒ）−［３−（１−エチル−７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
５−アミノ−１−エチル−７−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（２．２５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−オキシラニルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．００ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸リチウム（１．８０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２ｍｌ）溶液を、９０℃で２０時間加熱する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィー（７０％酢酸エチル／ヘキサン）を利用した最終精製によって表題化合物を黄褐色泡沫状固体として得る。ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．３．９５分；Ｃ１８Ｈ２６ＦＮ３Ｏ４のＭＳ  ｍ／ｚ  ３６８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０４】
ステップ６：（Ｓ）−［３−（１−エチル−７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
ホスゲン（２０％トルエン溶液、３．５８ｍｌ、３６．７ｍｍｏｌ）を０℃で（Ｒ）−［３−（１−エチル−７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８０ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．３８ｍｌ、２４．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に加え、３０分間撹拌する。混合物をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および蒸発させて、表題化合物を薄茶色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．４．９２分；Ｃ１９Ｈ２４ＦＮ３Ｏ５のＭＳ  ｍ／ｚ  ３９４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０５】
ステップ７：（Ｒ）−５−（５−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１−エチル−７−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
（Ｓ）−［３−（１−エチル−７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３２５ｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）を、室温で１５分間５０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（４ｍｌ）で処理する。反応液を蒸発させ、表題化合物をＴＦＡ塩として単離する。ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．３．１３分；Ｃ１４Ｈ１６ＦＮ３Ｏ３のＭＳ  ｍ／ｚ  ２９４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０６】
ステップ８：（Ｓ）−［３−（１−エチル−７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−カルバミン酸メチルエステルの調製
クロロギ酸メチル（０．１１７ｍｌ、１．５３ｍｍｏｌ）を０℃で（Ｒ）−５−（５−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１−エチル−７−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．４１４ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．７０９ｍｌ、４．０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に１滴ずつ加える。反応液を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温で温める。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および蒸発させる。残留物をＰＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して表題化合物を黄色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．４．０４分；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３０（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ＝２，１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．１３（ｔ，１Ｈ）、４．７４〜４．８１（ｍ，１Ｈ）、４．０３（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８０（ｄｄ，Ｊ＝６．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．５３〜３．６７（ｍ，２Ｈ）、１．２８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；Ｃ１６Ｈ１８ＦＮ３Ｏ５のＭＳ  ｍ／ｚ  ３５２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０７】
（実施例４）
（Ｓ）−｛３−［７−フルオロ−１−（２−フルオロ−エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバミン酸メチルエステルの調製
【０１０８】
【化１２】
2008534672.tif 000016
ステップ１：７−フルオロ−１−（２−フルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンの調製
７−フルオロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（米国特許第４，１８８，３２５号に記載されているＧａｓｓｍａｎの方法に従って調製した（２．００ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）、１−ヨード−２−フルオロエタン（４．２１ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．３０ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液を、室温で２０時間撹拌する。反応混合物を冷水で希釈し、得られた沈殿物をろ過および乾燥して、表題化合物をオレンジ色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．４．１８分；Ｃ１０Ｈ７Ｆ２ＮＯ２のＭＳ  ｍ／ｚ  ２１２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０９】
ステップ２：７−フルオロ−１−（２−フルオロ−エチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
７−フルオロ−１−（２フルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（１．０４ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を純ヒドラジン水化物（１０ｍｌ）と一緒に１３０℃で２０分間加熱する。混合物を冷却し、氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて表題化合物を茶色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．４．３６分；Ｃ１０Ｈ９Ｆ２ＮＯのＭＳ  ｍ／ｚ  １９８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１０】
ステップ３：７−フルオロ−１−（２−フルオロ−エチル）−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール２−オンの調製
７−フルオロ−１−（２−フルオロ−エチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．８８０ｇ、０．０１１９ｍｏｌ）を−１０℃で７０％硝酸（８ｍｌ）に少しずつ加える。加え終わった後、反応液を室温まで温め、次いで２４時間撹拌する。混合物を氷水で希釈し、得られた沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて表題化合物を薄茶色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．４．６５分；Ｃ１０Ｈ８Ｆ２Ｎ２Ｏ３のＭＳ  ｍ／ｚ  ２４３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１１】
ステップ４：５−アミノ−７−フルオロ−１−（２−フルオロ−エチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
エタノール（４０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）に溶かした７−フルオロ−１−（２−フルオロ−エチル）−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（ステップ３、０．４５ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．９８７ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）に９０℃で鉄粉末（０．４１６ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）を少しずつ加える。反応混合物を強烈に撹拌し、３０分間加熱し、室温まで冷却し、ジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈する。混合物をセライトに通してろ過し、有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて表題化合物を暗褐色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．２．３４分；Ｃ１０Ｈ１０Ｆ２Ｎ２ＯのＭＳ  ｍ／ｚ  ２１３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１２】
ステップ５：（Ｒ）−｛３−［７−フルオロ−１−（２−フルオロ−エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
５−アミノ−７−フルオロ−１−（２−フルオロ−エチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．３９ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−オキシラニルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３１９ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸リチウム（０．２８３ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍｌ）溶液を、９０℃で６時間加熱する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィー（７０％酢酸エチル／ヘキサン）を利用した最終精製によって表題化合物を黄褐色泡沫状固体として得る。ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．３．９２分；Ｃ１８Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ４のＭＳ  ｍ／ｚ  ３８６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１３】
ステップ６：（Ｓ）−｛３−［７−フルオロ−１−（２−フルオロ−エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
ホスゲン（２０％トルエン溶液、０．４１４ｍｌ、４．２４ｍｍｏｌ）を０℃で（Ｒ）−｛３−［７−フルオロ−１−（２−フルオロ−エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１５０ｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２９５ｍｌ、２．１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液に加え、３０分間撹拌する。混合物をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および蒸発させて、表題化合物を薄茶色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．４．７０分；Ｃ１９Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ５のＭＳ  ｍ／ｚ  ３８０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１４】
ステップ７：（Ｒ）−５−（５−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−７−フルオロ−１−（２−フルオロ−エチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
（Ｓ）−｛３−［７−フルオロ−１−（２−フルオロ−エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ステップ６、０．１５ｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）を、室温で１５分間５０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（３ｍｌ）で処理する。反応液を蒸発させ、表題化合物をＴＦＡ塩として単離する。ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．２．８６分；Ｃ１４Ｈ１５Ｆ２Ｎ３Ｏ３のＭＳ  ｍ／ｚ  ２８０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１５】
ステップ８：（Ｓ）−｛３−［７−フルオロ−１−（２−フルオロ−エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル）−カルバミン酸メチルエステルの調製
クロロギ酸メチル（０．０２２ｍｌ、０．２８２ｍｍｏｌ）を０℃で（Ｒ）５−（５−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−７−フルオロ−１−（２−フルオロ−エチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．０８０ｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１３７ｍｌ、０．７５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に１滴ずつ加える。反応液を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温で温める。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および蒸発させる。残留物をＰＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して表題化合物をオフホワイト固体として得る。ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．３．９３分；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、５．１５（ｍ，１Ｈ）、４．７７（ｍ，１Ｈ）、４．７５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．５７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．１４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、３．８０（ｄｄ，Ｊ＝６．６，９Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．６１（ｓ，２Ｈ）、３．５０〜３．６９（ｍ，２Ｈ）；Ｃ１６Ｈ１７Ｆ２Ｎ３Ｏ５のＭＳ  ｍ／ｚ  ３７０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１６】
（実施例５）
（Ｓ）−［３−（７−フルオロ−２−オキソ−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン５−イルメチル］−カルバミン酸メチルエステルの調製
【０１１７】
【化１３】
2008534672.tif 000017
ステップ１：７−フルオロ−５−ニトロ−１−プロピル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
粗製（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）酢酸（２．００ｇ、９．２ｍｍｏｌ）およびｎ−プロピルアミン（６ｅｑ．、４．５４ｍｌ、０．０５５３ｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中で混合し、５０℃で２時間撹拌する。２Ｎ塩酸（４０ｍｌ）を一度に加え、混合物を室温で２時間撹拌する。得られた淡黄色沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させる。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％エチルアセテート／ヘキサン）によって精製して、表題化合物を黄色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．５．４０分；Ｃ１１Ｈ１１ＦＮ２Ｏ３のＭＳ  ｍ／ｚ  ２３９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１８】
ステップ２：５−アミノ−７−フルオロ−１−プロピル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
エタノール（６０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）に溶かした７−フルオロ−５−ニトロ−１−プロピル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．９１０ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（２．０２ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）に９０℃で鉄粉末（０．８５５ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を少しずつ加える。反応混合物を強烈に撹拌し、６０分間加熱し、室温まで冷却し、ジクロロメタン（３００ｍｌ）で希釈する。混合物をセライトに通してろ過し、有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて表題化合物を暗褐色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．３．０３分；Ｃ１１Ｈ１３ＦＮ２ＯのＭＳ  ｍ／ｚ  ２０９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１９】
ステップ３：（Ｒ）−３−（７−フルオロ−２−オキソ−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステルの調製
５−アミノ−７−フルオロ−１−プロピル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．３００ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−グリシド酸メチル（０．１４７ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸リチウム（０．２２０ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍｌ）溶液を、９０℃で８時間加熱する。反応液を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および蒸発させる。残留物をＰＴＬＣ（５％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して表題化合物を黄色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．４．０３分；Ｃ１５Ｈ１９ＦＮ２Ｏ４のＭＳ  ｍ／ｚ  ３１１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２０】
ステップ４：（Ｒ）−［３−（７−フルオロ−２−オキソ−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
５−アミノ−７−フルオロ−１−プロピル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．５００ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−オキシラニルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４１７ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸リチウム（０．３６８ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍｌ）溶液を、９０℃で８時間加熱する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィー（７０％酢酸エチル／ヘキサン）を利用した最終精製によって表題化合物を黄色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．４．３０分；Ｃ１９Ｈ２８ＦＮ３Ｏ４のＭＳ  ｍ／ｚ  ３８２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２１】
ステップ５：（Ｓ）−［３−（７−フルオロ−２−オキソ−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ホスゲン（２０％トルエン溶液、０．７７０ｍｌ、７．８６ｍｍｏｌ）を０℃で（Ｒ）−［３−（７−フルオロ−２−オキソ−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４００ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７２６ｍｌ、５．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に加え、３０分間撹拌する。混合物をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および蒸発させて、表題化合物を濃黄色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．５．２８分；Ｃ２０Ｈ２６ＦＮ３Ｏ５のＭＳ  ｍ／ｚ  ４０８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２２】
ステップ６：（Ｒ）−５−（５−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−７−フルオロ−１−プロピル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
（Ｓ）−［３−（７−フルオロ−２−オキソ−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２０ｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）を、室温で１５分間５０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（４ｍｌ）で処理する。反応液を蒸発させ、表題化合物をＴＦＡ塩として単離する。ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．３．４３分；Ｃ１５Ｈ１８ＦＮ３Ｏ３のＭＳ  Ｍｏｌ．Ｗｔ．：３０７．３２  ｍ／ｚ  ３０８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２３】
ステップ７：（Ｓ）−［３−（７−フルオロ−２−オキソ−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−カルバミン酸メチルエステルの調製
クロロギ酸メチル（０．０３８ｍｌ、０．４８０ｍｍｏｌ）を０℃で（Ｒ）−５−（５−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−７−フルオロ−１−プロピル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．１３５ｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２３５ｍｌ、１．２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液に１滴ずつ加える。反応液を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温で温める。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および蒸発させる。残留物をＰＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して表題化合物をオフホワイト固体として得る。ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．４．４０分；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｍ，１Ｈ）、５．１０（ｔ，１Ｈ）、４．７７（ｍ，１Ｈ）、４．０２（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７〜３．８２（ｍ，３Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．５７（ｓ，２Ｈ）、３．４９〜３．６３（ｍ，２Ｈ）、１．６９（ｍ，２Ｈ）、０．９５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；Ｃ１７Ｈ２０Ｆ２Ｎ３Ｏ５のＭＳ  ｍ／ｚ  ３６６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２４】
（実施例６）
（Ｓ）−［３−（１−シクロプロピル−７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−カルバミン酸メチルエステルの調製
【０１２５】
【化１４】
2008534672.tif 000018
ステップ１：１−シクロプロピル−７フルオロ−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
粗製（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）酢酸（２．５０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアミン（６ｅｑ．、４．７８ｍｌ、０．０６９１ｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中で混合し、５０℃で２０時間撹拌する。２Ｎ塩酸（４０ｍｌ）を一度に加え、混合物を室温で２時間撹拌する。得られた淡黄色沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させる。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、表題化合物を黄色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．４．９０分；Ｃ１１Ｈ９ＦＮ２Ｏ３のＭＳ  ｍ／ｚ  ２３５．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０１２６】
ステップ２：５−アミノ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
エタノール（５０ｍｌ）および水（２５ｍｌ）に溶かした１−シクロプロピル−７−フルオロ−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１．０５ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（２．３２ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）に９０℃で鉄粉末（０．９９４ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を少しずつ加える。反応混合物を強烈に撹拌し、６０分間加熱し、室温まで冷却し、ジクロロメタン（２５０ｍｌ）で希釈する。混合物をセライトに通してろ過し、有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて表題化合物を黄色がかった茶色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．２．６２分；Ｃ１１Ｈ１１ＦＮ２ＯのＭＳ  ｍ／ｚ  ２０７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２７】
ステップ３：（Ｒ）−［３−（１−シクロプロピル−７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
５−アミノ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．５６０ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−オキシラニルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４７２ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸リチウム（０．４１５ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍｌ）溶液を、８５℃で４．５時間加熱する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィー（７０％酢酸エチル／ヘキサン）を利用した最終精製によって表題化合物を黄色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．３．９８分；Ｃ１９Ｈ２６ＦＮ３Ｏ４のＭＳ  ｍ／ｚ  ３８０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２８】
ステップ４：（Ｓ）−［３−（１−シクロプロピル−７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
ホスゲン（２０％トルエン溶液、０．７５４ｍｌ、７．７１ｍｍｏｌ）を０℃で（Ｒ）−［３−（１−シクロプロピル−７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３９０ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７１１ｍｌ、５．１３ｍｍｎｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に加え、３０分間撹拌する。混合物をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および蒸発させて、表題化合物を黄色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．４．９６分；Ｃ２０Ｈ２４ＦＮ３Ｏ５のＭＳ  ｍ／ｚ  ４０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２９】
ステップ５：（Ｒ）−５−（５−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
（Ｓ）−［３−（１−シクロプロピル−７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２０ｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）を、室温で１５分間５０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（４ｍｌ）で処理する。反応液を蒸発させ、表題化合物をＴＦＡ塩として単離する。ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．３．１７分；Ｃ１５Ｈ１６ＦＮ３Ｏ３のＭＳ  ｍ／ｚ  ３０６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３０】
ステップ６：（Ｓ）−［３−（１−シクロプロピル−７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−カルバミン酸メチルエステルの調製
クロロギ酸メチル（０．０５５ｍｌ、０．７１５ｍｍｏｌ）を０℃で（Ｒ）−５−（５−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（実施例５０、ステップ５、０．２００ｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３４９ｍｌ、１．９０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に１滴ずつ加える。反応液を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温で温める。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および蒸発させる。残留物をＰＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して表題化合物を黄色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．４．０５分；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｍ，１Ｈ）、５．１２（ｔ，１Ｈ）、４．７７（ｍ，１Ｈ）、４．０２（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９（ｄｄ，Ｊ＝６．６，９Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．５１（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｍ，１Ｈ）、０．９７（ｍ，２Ｈ）；Ｃ１７Ｈ１８ＦＮ３Ｏ５のＭＳ  ｍ／ｚ  ３６４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３１】
（実施例７）
（Ｓ）−［３−（１−シクロプロピルメチル−７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−カルバミン酸メチルエステルの調製
【０１３２】
【化１５】
2008534672.tif 000019
ステップ１：１−シクロプロピルメチル−７−フルオロ−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
粗製（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）酢酸（２．５０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）および（アミノメチル）シクロプロパン（６ｅｑ．、５．９８ｍｌ、０．０６９１ｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中で混合し、４５℃で２０時間撹拌する。２Ｎ塩酸（４０ｍｌ）を一度に加え、混合物を室温で２時間撹拌する。得られた淡黄色沈殿物をろ過し、水およびエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて表題化合物を黄色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．４．９１分；Ｃ１２Ｈ１１ＦＮ２Ｏ３のＭＳ  ｍ／ｚ  ２５１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３３】
ステップ２：５−アミノ−１−シクロプロピルメチル−７−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
エタノール（２０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）に溶かした１−メチル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１．００ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（２．４０ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）の混合物に９０℃で鉄粉末（０．９９５ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を少しずつ加える。反応混合物を強烈に撹拌し、６０分間加熱し、室温まで冷却し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈する。混合物をセライトに通してろ過し、有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて表題化合物を暗褐色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．３．１３分；Ｃ１６Ｈ１８ＦＮ３Ｏ３のＭＳ  ｍ／ｚ  ２２１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３４】
ステップ３：（Ｒ）−［３−（１−シクロプロピルメチル−７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
５−アミノ−１−シクロプロピルメチル−７−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１．００ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−オキシラニルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７９ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸リチウム（０．６１８ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍｌ）溶液を、９０℃で１６時間加熱する。反応液を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィー（７０％酢酸エチル／ヘキサン）を利用した最終精製によって表題化合物を白色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．４．３５分；Ｃ２０Ｈ２８ＦＮ３Ｏ４のＭＳ  ｍ／ｚ  ３９４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３５】
ステップ４：（Ｓ）−［３−（１−シクロプロピルメチル−７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
ホスゲン（２０％トルエン溶液、１．５０ｍｌ、１４．１ｍｍｏｌ）を０℃で（Ｒ）−［３−（１−シクロプロピルメチル−７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７４ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．９５ｍｌ、９．４１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液に加え、次いで０℃で２０分間撹拌する。混合物をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および蒸発させる。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（７０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して表題化合物を白色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．５．３９分；Ｃ２１Ｈ２６ＦＮ３Ｏ５のＭＳ  ｍ／ｚ  ４２０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３６】
ステップ５：（Ｒ）−５−（５−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１−シクロプロピルメチル−７−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
（Ｓ）−［３−（１−シクロプロピルメチル−７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４８ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を、室温で６０分間５０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（１０ｍｌ）で処理する。反応液を蒸発させ、表題化合物をＴＦＡ塩として単離する。ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．３．６１分；Ｃ１６Ｈ１８ＦＮ３Ｏ３のＭＳ  ｍ／ｚ  ３２０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３７】
ステップ６：（Ｓ）−［３−（１−シクロプロピル−７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−カルバミン酸メチルエステルの調製
クロロギ酸メチル（０．０７０ｍｌ、０．８５８ｍｍｏｌ）を０℃で（Ｒ）−５−（５−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１−シクロプロピルメチル−７−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．３００ｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３７ｍｌ、２．１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液に１滴ずつ加える。反応液を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温で温める。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および蒸発させる。残留物をＰＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して表題化合物をオフホワイト固体として得る。ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．４．５５分；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．５２（１Ｈ）、７．３９（ｓ，Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、４．６８〜４．６６（ｍ，１Ｈ）、４．０９（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４（ｄｄ，Ｊ＝９，６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，２Ｈ）、３．５９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．５３（ｓ，３Ｈ）、３．３３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．２６〜１．２３（ｍ，１Ｈ）、０．４７〜０．４２（ｍ，２Ｈ）、０．３２〜０．２９（ｍ，２Ｈ）；Ｃ１８Ｈ２０ＦＮ３Ｏ５のＭＳ  ｍ／ｚ  ３７８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【国際調査報告】
2008534672.tif 000022
2008534672.tif 000023