(57)【要約】  本発明は、修飾マロン酸誘導体の新種に関する。修飾マロン酸化合物は、癌の治療に使用できる。修飾マロン酸化合物はまた、ヒストン脱アセチル化酵素を阻害することができ、腫瘍細胞の最終分化、細胞増殖停止および／又はアポトーシスの選択的誘導、それによるこのような細胞の増殖阻害への使用に適している。したがって、本発明の化合物は、腫瘍細胞増殖を特徴とする腫瘍を有する患者の治療に有用である。本発明の化合物はまた、ＴＲＸ媒介疾患、例えば自己免疫疾患、アレルギー性疾患および炎症性疾患の予防および治療、ならびに中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患、例えば神経変性疾患の予防および／又は治療治療に有用であり得る。本発明はさらに、修飾マロン酸誘導体を含む医薬組成物、および実行しやすく、インビボにおいて治療有効量の修飾マロン酸誘導体を生じるこれらの医薬組成物の安全な投与計画を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式によって表される化合物又はこの立体異性体若しくは薬学的に許容される塩。
【化１】
2008546793.tif 000116
式中、Ｙ１およびＹ２は互いに独立して、水素、置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ１０アルケニル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の複素環又は置換若しくは非置換のアリールであり、
ｗは１又は２であり、ｗが２のとき、２個のＹ１は同一であり又は異なっており、
ｚは１又は２であり、ｚが２のとき、２個のＹ２は同一であり又は異なっており、
ｖ、ｊ、ｋ、ｇは互いに独立して０、１、２、３又は４であり、ｖ＋ｊ＋ｋ＋ｇは４以下であり、
ｈ、ｑ、ｍ、ｒは互いに独立して０、１、２、３又は４であり、ｈ＋ｑ＋ｍ＋ｒは４以下であり、
ｊが０ではないとき、Ａ２は−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｏ−、エテニル又は結合から選択され、ｊが０のとき、Ａ２は結合又はエテニルであり、
ｍが０ではないとき、Ａ１は−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｏ−、エテニル又は結合から選択され、ｍが０のとき、Ａ１は結合又はエテニルであり、
ｎは０、１、２、３又は４であり、
Ｒ１は水素、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の複素環又は置換若しくは非置換のアリールから選択され、
Ｒ２は、水素、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はハロから選択され、
ｓは１又は２であり、ｓが２のとき、Ｒ２は同一であり又は異なっており、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３およびＲ１４は互いに独立して、水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒ１１およびＲ１２は互いに独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はハロから選択され、
Ｒ８およびＲ１５は互いに独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ又はハロから選択され、
Ｒ６およびＲ７は互いに独立して、水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
環Ｂはシクロアルキル、ヘテロアリール、複素環又はアリールであり、
Ｒ３は、水素、ＯＨ、ＮＨ２、ニトロ、ＣＮ、アミド、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ７ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ７アルキニル、ハロ基、アミド、ヒドロキシアルコキシ、−ＮＨＳＯ２、−ＳＯ２ＮＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−ＮＨＳＯ２−、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、Ｃ１〜Ｃ７アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキルアミノ又はジ（Ｃ１〜Ｃ７）アルキルアミノから選択され、
ｔは１、２、３又は４であり、
Ｌ１は（ＣＨ２）ｒ、エテニル又はシクロプロピルであり、ｒは０、１又は２であり、
環Ａは５員環から６員環のヘテロアリール又はアリールであり、
ＸはＯＨ、ＳＨ又はＮＨ２であり、
ｐは１、２、３又は４であり、
Ｒ５は、水素、ＯＨ、ＮＨ２、ニトロ、ＣＮ、アミド、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ７ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ７アルキニル、ハロ基、アミド、ヒドロキシアルコキシ、−ＮＨＳＯ２、−ＳＯ２ＮＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−ＮＨＳＯ２−、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、Ｃ１〜Ｃ７アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキルアミノ又はジ（Ｃ１〜Ｃ７）アルキルアミノ又はＬ２−Ｒ１６から選択され、Ｒ１６は、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の複素環、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、Ｌ２は結合、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣＯ２−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−から選択される。
【請求項２】
以下の構造式によって表される化合物又はこの立体異性体若しくは薬学的に許容される塩。
【化２】
2008546793.tif 000117
式中、Ｙ１およびＹ２は互いに独立して、水素、置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ１０アルケニル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の複素環又は置換若しくは非置換のアリールであり、
ｗは１又は２であり、ｗが２のとき、２個のＹ１は同一であり又は異なっており、
ｚは１又は２であり、ｚが２のとき、２個のＹ２は同一であり又は異なっており、
ｊおよびｍは互いに独立して０、１、２、３又は４であり、
ｊが０ではないとき、Ａ２は−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｏ−、エテニル又は結合から選択され、ｊが０のとき、Ａ２は結合又はエテニルであり、
ｍが０ではないとき、Ａ１は−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｏ−、エテニル又は結合から選択され、ｍが０のとき、Ａ１は結合又はエテニルであり、
ｎは０、１、２、３又は４であり、
Ｒ１は水素、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の複素環又は置換若しくは非置換のアリールから選択され、
Ｒ２は、水素、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はハロから選択され、
ｓは１又は２であり、ｓが２のとき、Ｒ２は同一であり又は異なっており、
Ｒ９およびＲ１４は互いに独立して、水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
環Ｂはシクロアルキル、ヘテロアリール、複素環又はアリールであり、
Ｒ３は、水素、ＯＨ、ＮＨ２、ニトロ、ＣＮ、アミド、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ７ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ７アルキニル、ハロ基、アミド、ヒドロキシアルコキシ、−ＮＨＳＯ２、−ＳＯ２ＮＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−ＮＨＳＯ２−、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、Ｃ１〜Ｃ７アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキルアミノ又はジ（Ｃ１〜Ｃ７）アルキルアミノから選択され、
ｔは１、２、３又は４であり、
Ｌ１は（ＣＨ２）ｒ、シクロプロピル又はエテニルであり、ｒは０、１又は２であり、
環Ａは５員環から６員環のヘテロアリール又はアリールであり、
ＸはＯＨ、ＳＨ又はＮＨ２であり、
ｐは１、２、３又は４であり、
Ｒ５は、水素、ＯＨ、ＮＨ２、ニトロ、ＣＮ、アミド、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ７ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ７アルキニル、ハロ基、アミド、ヒドロキシアルコキシ、−ＮＨＳＯ２、−ＳＯ２ＮＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−ＮＨＳＯ２−、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、Ｃ１〜Ｃ７アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ７）アルキルアミノ又はＬ２−Ｒ１６から選択され、Ｒ１６は、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の複素環、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、Ｌ２は結合、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−から選択される。
【請求項３】
以下の構造式によって表される化合物又はこの立体異性体若しくは薬学的に許容される塩。
【化３】
2008546793.tif 000118
式中、Ｙ１およびＹ２は互いに独立して、水素、置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ１０アルケニル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の複素環又は置換若しくは非置換のアリールであり、
ｗは１又は２であり、ｗが２のとき、２個のＹ１は同一であり又は異なっており、
ｚは１又は２であり、ｚが２のとき、２個のＹ２は同一であり又は異なっており、
ｊおよびｍは互いに独立して０、１、２、３又は４であり、
ｊが０ではないとき、Ａ２は−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｏ−、エテニル又は結合から選択され、ｋが０のとき、Ａ２は結合又はエテニルであり、
ｍが０ではないとき、Ａ１は−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｏ−、エテニル又は結合から選択され、ｍが０のとき、Ａ１は結合又はエテニルであり、
ｎは０、１、２、３又は４であり、
Ｒ１は水素、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、置換又は非置換のアリールから選択され、
Ｒ２は、水素、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はハロから選択され、
Ｒ９およびＲ１４は互いに独立して、水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
環Ｂはヘテロアリール又はアリールであり、
Ｒ３は、水素、ＯＨ、ＮＨ２、ニトロ、ＣＮ、アミド、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ７ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ７アルキニル、ハロ基、アミド、ヒドロキシアルコキシ、−ＮＨＳＯ２、−ＳＯ２ＮＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−ＮＨＳＯ２−、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、Ｃ１〜Ｃ７アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキルアミノ又はジ（Ｃ１〜Ｃ７）アルキルアミノから選択され、
Ｌ１は（ＣＨ２）ｒ、シクロプロピル又はエテニルであり、ｒは０、１又は２であり、
ＸはＯＨ、ＳＨ又はＮＨ２であり、
Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ２０は互いに独立して、水素、ＯＨ、ＮＨ２、ニトロ、ＣＮ、アミド、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ７ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ７アルキニル、ハロ基、アミド、ヒドロキシアルコキシ、−ＮＨＳＯ２、−ＳＯ２ＮＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−ＮＨＳＯ２−、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、Ｃ１〜Ｃ７アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキルアミノ又はジ（Ｃ１〜Ｃ７）アルキルアミノから選択され、
Ｒ１９は、水素、ＯＨ、ＮＨ２、ニトロ、ＣＮ、アミド、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ７ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ７アルキニル、ハロ基、アミド、ヒドロキシアルコキシ、−ＮＨＳＯ２、−ＳＯ２ＮＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−ＮＨＳＯ２−、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、Ｃ１〜Ｃ７アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ７）アルキルアミノ又はＬ２−Ｒ１６から選択され、Ｒ１６は、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の複素環、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、Ｌ２は結合、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−から選択される。
【請求項４】
Ｙ１およびＹ２が互いに独立して、置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール又は置換若しくは非置換のアリールである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙ１およびＹ２は互いに独立して、場合によって置換された、フェニル、インドリル、キノリニル、ピリジル、ビフェニル、ナフチル、チアゾリル、ピロリジニル、ベンゾジオキシニルであり、前記の場合による置換基は、ヒドロキシル、ハロ、アミノ、ニトロ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＮＨＳ（Ｏ）２−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、アリールＣ１〜Ｃ４アルコキシ、複素環、アリール又はヘテロアリールから選択された１個、２個又は３個の基を含む、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
環Ｂが、フェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、フラニル、ピリジル、ピリミジル、キノリニル、チオフェニル、ベンゾジオキシル、ベンゾオキサジアゾリル、キノキサリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル又はベンゾオキサゾリルから選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１９が、水素、ＯＨ、ＮＨ２、ニトロ、ＣＮ、アミド、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、ハロ基、アミド又はＬ２−Ｒ１６から選択され、Ｒ１６は置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のアリールであり、Ｌ２は結合、エチレン、エテニル、エチニル、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ２０が互いに独立して水素又はフルオロである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１９が水素又はフェニルであり、Ｘがアミノである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
ｗおよびｚが１であり、Ｒ９およびＲ１４が水素であり、Ａ１およびＡ２がそれぞれ結合である、請求項３に記載の化合物。
【請求項１１】
以下の構造式によって表される化合物又はこの立体異性体若しくは薬学的に許容される塩。
【化４】
2008546793.tif 000119
式中、Ｙ１およびＹ２は互いに独立して、水素、置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ１０アルケニル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の複素環又は置換若しくは非置換のアリールであり、
ｗは１又は２であり、ｗが２のとき、２個のＹ１は同一であり又は異なっており、
ｚは１又は２であり、ｚが２のとき、２個のＹ２は同一であり又は異なっており、
ｊおよびｍは互いに独立して０、１、２、３又は４であり、
ｊが０ではないとき、Ａ２は−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｏ−、エテニル又は結合から選択され、ｋが０のとき、Ａ２は結合又はエテニルであり、
ｍが０ではないとき、Ａ１は−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｏ−、エテニル又は結合から選択され、ｍが０のとき、Ａ１は結合又はエテニルであり、
ｎは０、１、２、３又は４であり、
Ｒ１は水素、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、置換又は非置換のアリールから選択され、
Ｒ２は、水素、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はハロから選択され、
Ｒ９およびＲ１４は互いに独立して、水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
環Ｂはヘテロアリール又はアリールであり、
Ｒ３は、水素、ＯＨ、ＮＨ２、ニトロ、ＣＮ、アミド、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ７ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ７アルキニル、ハロ基、アミド、ヒドロキシアルコキシ、−ＮＨＳＯ２、−ＳＯ２ＮＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−ＮＨＳＯ２−、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、Ｃ１〜Ｃ７アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキルアミノ又はジ（Ｃ１〜Ｃ７）アルキルアミノから選択され、
Ｌ１は（ＣＨ２）ｒ、シクロプロピル又はエテニルであり、ｒは０、１又は２であり、
ＸはＯＨ、ＳＨ又はＮＨ２であり、
Ｒ１７は、水素、ＯＨ、ＮＨ２、ニトロ、ＣＮ、アミド、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ７ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ７アルキニル、ハロ基、アミド、ヒドロキシアルコキシ、−ＮＨＳＯ２、−ＳＯ２ＮＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−ＮＨＳＯ２−、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、Ｃ１〜Ｃ７アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキルアミノ又はジ（Ｃ１〜Ｃ７）アルキルアミノから選択され、
Ｒ１９は、水素、ＯＨ、ＮＨ２、ニトロ、ＣＮ、アミド、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ７ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ７アルキニル、ハロ基、アミド、ヒドロキシアルコキシ、−ＮＨＳＯ２、−ＳＯ２ＮＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−ＮＨＳＯ２−、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、Ｃ１〜Ｃ７アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ７）アルキルアミノ又はＬ２−Ｒ１６から選択され、Ｒ１６は、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の複素環、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、Ｌ２は結合、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣＯ２−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−から選択される。
【請求項１２】
以下の構造式によって表される化合物又はこの立体異性体又は薬学的に許容される塩。
【化５】
2008546793.tif 000120
式中、Ｙ１およびＹ２は互いに独立して、水素、置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ１０アルケニル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の複素環又は置換若しくは非置換のアリールであり、
ｗは１又は２であり、ｗが２のとき、２個のＹ１は同一であり又は異なっており、
ｚは１又は２であり、ｚが２のとき、２個のＹ２は同一であり又は異なっており、
ｖ、ｊ、ｋ、ｇは互いに独立して０、１、２、３又は４であり、ｖ＋ｊ＋ｋ＋ｇは４以下であり、
ｈ、ｑ、ｍ、ｒは互いに独立して０、１、２、３又は４であり、ｈ＋ｑ＋ｍ＋ｒは４以下であり、
ｊが０ではないとき、Ａ２は−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｏ−、エテニル又は結合から選択され、ｊが０のとき、Ａ２は結合又はエテニルであり、
ｍが０ではないとき、Ａ１は−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｏ−、エテニル又は結合から選択され、ｍが０のとき、Ａ１は結合又はエテニルであり、
Ｒ１は水素、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の複素環又は置換若しくは非置換のアリールから選択され、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３およびＲ１４は互いに独立して、水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒ１１およびＲ１２は互いに独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はハロから選択され、
Ｒ８およびＲ１５は互いに独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ又はハロから選択され、
Ｒ６およびＲ７は互いに独立して、水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
Ｌ３は、（ＣＲ２３Ｒ２４）ｘ（ｘは３から１０の整数である。）、
（ＣＲ２１＝ＣＲ２２）ｙ（ｙは２から５の整数である。）又は
（ＣＲ２３Ｒ２４）ｘおよび（ＣＲ２１＝ＣＲ２２）ｙの組み合わせ（Ｌ３の主鎖の炭素数は３個から１０個である。）から選択され、
Ｒ２１からＲ２４は互いに独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ又はハロから選択され、
環Ａは５員環から６員環のヘテロアリール又はアリールであり、
ＸはＯＨ、ＳＨ又はＮＨ２であり、
ｐは１、２、３又は４であり、
Ｒ５は、水素、ＯＨ、ＮＨ２、ニトロ、ＣＮ、アミド、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ７ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ７アルキニル、ハロ基、アミド、ヒドロキシアルコキシ、−ＮＨＳＯ２、−ＳＯ２ＮＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−ＮＨＳＯ２−、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、Ｃ１〜Ｃ７アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ７）アルキルアミノ又はＬ２−Ｒ１６から選択され、Ｒ１６は、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の複素環、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、Ｌ２は結合、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−から選択される。
【請求項１３】
以下の構造式によって表される化合物で又はこの立体異性体若しくは薬学的に許容される塩。
【化６】
2008546793.tif 000121
式中、Ｙ１は、水素、置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ１０アルケニル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の複素環又は置換若しくは非置換のアリールであり、あるいはＹ１およびＲ７は一緒になって置換又は非置換のＣ１〜Ｃ１０アルキレンを形成し、
Ｙ２は、水素、置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ１０アルケニル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の複素環又は置換若しくは非置換のアリールであり、あるいはＹ２およびＲ６は一緒になって置換又は非置換のＣ１〜Ｃ１０アルキレンを形成し、
ｗは１又は２であり、ｗが２のとき、２個のＹ１は同一であり又は異なっており、
ｚは１又は２であり、ｚが２のとき、２個のＹ２は同一であり又は異なっており、
ｊおよびｍは互いに独立して０、１、２、３又は４であり、
ｊが０ではないとき、Ａ２は−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｏ−、エテニル又は結合から選択され、ｊが０のとき、Ａ２は結合又はエテニルであり、
ｍが０ではないとき、Ａ１は−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｏ−、エテニル又は結合から選択され、ｍが０のとき、Ａ１は結合又はエテニルであり、
ｎは０、１、２、３又は４であり、
Ｒ１は水素、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の複素環、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ１０アルキルへテロアリール、置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ１０アルキルヘテロサイクリック又は置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ１０アルキルアリールから選択され、
Ｒ２は、水素、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の複素環、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ１０アルキルへテロアリール、置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ１０アルキルヘテロサイクリック、置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ１０アルキルアリール又はハロから選択され、
ｓは１又は２であり、ｓが２のとき、Ｒ２は同一であり又は異なっており、
Ｒ９およびＲ１４は互いに独立して、水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
環Ｂはシクロアルキル、ヘテロアリール、複素環又はアリールであり、
Ｒ３は、水素、ＯＨ、ＮＨ２、ニトロ、ＣＮ、アミド、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ７ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ７アルキニル、ハロ基、アミド、ヒドロキシアルコキシ、−ＮＨＳＯ２、−ＳＯ２ＮＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−ＮＨＳＯ２−、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、Ｃ１〜Ｃ７アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキルアミノ又はジ（Ｃ１〜Ｃ７）アルキルアミノから選択され、
ｔは１、２、３又は４であり、
Ｌ１は（ＣＨ２）ｒ、シクロプロピル又はエテニルであり、ｒは０、１又は２であり、
環Ａは５員環から６員環のヘテロアリール又はアリールであり、
ＸはＯＨ、ＳＨ又はＮＨ２であり、
ｐは１、２、３又は４であり、
Ｒ５は、水素、ＯＨ、ＮＨ２、ニトロ、ＣＮ、アミド、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ７ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ７アルキニル、ハロ基、アミド、ヒドロキシアルコキシ、−ＮＨＳＯ２、−ＳＯ２ＮＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−ＮＨＳＯ２−、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、Ｃ１〜Ｃ７アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ７）アルキルアミノ又はＬ２−Ｒ１６から選択され、Ｒ１６は、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の複素環、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、Ｌ２は結合、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣＯ２−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−から選択され、
Ｒ６およびＲ７は互いに独立して水素、又はＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【請求項１４】
【化７】
2008546793.tif 000122
が
【化８】
2008546793.tif 000123
であり、
ＸはＯＨ、ＳＨ又はＮＨ２であり、
Ｒ３０は、水素又はハロから選択され、
Ｒ３１は、水素、Ｃ１〜Ｃ７アルキル又はＬ２−Ｒ２９から選択され、Ｒ２９は、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のアリールであり、Ｌ２は結合又はＣ１〜Ｃ４アルキレンから選択される、請求項１、２および１２から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３１が
【化９】
2008546793.tif 000124
であり、
Ｒ３２およびＲ３６は独立して水素又はフルオロから選択され、
Ｒ３３、Ｒ３４又はＲ３５は独立して、水素、ハロ、メチル、メトキシ又はハロメチルから選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ジフェニルマロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ジベンジルマロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ビス（４−メトキシジベンジル）マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ビス［４−（ジメチルアミノ）フェニル）マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ジキノリン−８−イルマロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ビス［２−ピリジン−４−イルエチル）マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ジメチルマロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３−メトキシフェニル）マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ビス［３−（トリフルオロメチル）フェニル］マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ジ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルマロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ビス（４−フルオロフェニル）マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３−フルオロフェニル）マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３−クロロフェニル）マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ビス（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ビス［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−クロロフェニル）マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ビス［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ビス［５−（ジエチルアミノ）スルホニル）−２−メトキシフェニル｝マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３−シアノフェニル）マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ジ−１−ナフチルマロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，４，５−トリメトキシフェニル）マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ビス（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ビス（４−モルホリン−４−イルフェニル）マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（４−メトキシフェニル）エチル］マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル］マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３−フェニルピロリル）マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−フェノキシエチル）マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（４−フルオロフェニル）エチル］マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ビス（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３−メトキシジベンジル）マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジメトキシジベンジル）マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３−フルオロベンジル）マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ビス［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３−クロロベンジル）マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ビス（ビフェニル−３−イルメチル）マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ヒドロキシベンジル）マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ビス［３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンジル］マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ジイソブチルマロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−フルオロフェニル）マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−メチルフェニル）マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−メトキシフェニル）マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３−メチルイソキサゾール−５−イル）マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ジイソキサゾール−３−イルマロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ビス（１，１−ジメチルエチル）プロパンジアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ’−ジフェニルマロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−２−メチル−Ｎ，Ｎ’−ジフェニルマロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ’−ジフェニルマロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−２−（４−メトキシベンジル）−Ｎ，Ｎ’−ジフェニルマロンアミド、
２−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝−２−ピリジニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ’−ジフェニルマロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ジフェニルマロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−Ｎ，Ｎ’−ビス（４−メトキシフェニル）マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３−フルオロフェニル）マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−Ｎ，Ｎ’−ビス［３−（トリフルオロメチル）フェニル］マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−Ｎ，Ｎ’−ジベンジルマロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−Ｎ，Ｎ’−ビス（４−フルオロベンジル）マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−Ｎ，Ｎ’−ビス（４−メチルベンジル）マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，４−ジメトキシジベンジル）マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−Ｎ，Ｎ’−ビス［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−Ｎ，Ｎ’−ビス［４−（ジメチルアミノ）ベンジル）マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−Ｎ，Ｎ’−ビス（４−メトキシベンジル）マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−Ｎ，Ｎ’−ビス（１−フェニルエチル）マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−Ｎ，Ｎ’−ビス［１−（４−フルオロフェニル）エチル］マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−Ｎ，Ｎ’−ジ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルマロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，４−ジフルオロベンジル）マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−２−メチル−Ｎ，Ｎ’−ジフェニルマロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−Ｎ，Ｎ’−ジベンジル−２−フルオロマロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−Ｎ，Ｎ’−ジベンジル−２−メチルマロンアミド、
２−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ’−ジフェニルマロンアミド、
２−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝−２−フリル）メチル］−Ｎ，Ｎ’−ジフェニルマロンアミド、
２−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ’−ジフェニルマロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝−３−ブロモベンジル）−Ｎ，Ｎ’−ジフェニルマロンアミド、
２−（２−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−６−イル）−Ｎ，Ｎ’−ジフェニルマロンアミド、
２−［６−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ’−ジフェニル−マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝−３−ビニルベンジル）−Ｎ，Ｎ’−ジフェニルマロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝−３−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝−Ｎ，Ｎ’−ジフェニルマロンアミド、
２−［１−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）エチル］−Ｎ，Ｎ’−ジフェニルマロンアミド、
２−［（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）（１−ピペリジニル）メチル］−Ｎ，Ｎ’−ジフェニルマロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝−２−メトキシベンジル）−Ｎ，Ｎ’−ジフェニルマロンアミド、
２−（４−｛３−［（２−アミノフェニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ジフェニルマロンアミド、
２−（キノリン−８−イルカルバモイル）−オクタン二酸８−［（２−アミノ−フェニル）−アミド］１−キノリン−８−イルアミド、
２−（キノリン−６−イルカルバモイル）−オクタン二酸８−［（２−アミノ−フェニル）−アミド］１−キノリン−６−イルアミド、
２−（２−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−６−イル）−Ｎ，Ｎ’−ジベンジルマロンアミド、
２−［１−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）エチル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（４−フルオロフェニル）マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ’−フェニルマロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（３−シアノフェニル）マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ’−フェニルマロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（３−メトキシフェニル）マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ’−（２−メトキシ−１−メチルエチル）マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（３−フルオロベンジル）−Ｎ’−（２−メトキシフェニル）マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（３−クロロベンジル）−Ｎ’−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルマロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−Ｎ’−フェニルマロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−フェニルマロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−フェニルマロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ’−フェニルマロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−フェニル−Ｎ’−（２−フェネチル）マロンアミド、
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［２−アニリノ−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−２−オキソエチル］ベンズアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−Ｎ’−フェニルマロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−フェニル−Ｎ’−（３，４，５−トリメトキシフェニル）マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−フェニルマロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ，Ｎ’−ジフェニルマロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ，Ｎ’−ジフェニルマロンアミド、
２−（４−｛［（４−ヒドロキシビフェニル−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ジフェニルマロンアミド、
２−（４−｛［（４−ヒドロキシビフェニル−３−イル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−Ｎ，Ｎ’−ジフェニルマロンアミド、
２−（４−｛［（４−アミノ−３−ビフェニルイル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ジフェニルマロンアミド、
２−（４−｛［（４−アミノ−３−ビフェニルイル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−Ｎ，Ｎ’−ジフェニルマロンアミド、
２−（４−｛［（４−アミノビフェニル−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−フェニルマロンアミド、
２−（４−｛［（４−アミノビフェニル−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−Ｎ’−ジニルマロンアミド、
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−［２−アニリノ−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−２−オキソエチル］ベンズアミド、
２−（４−｛［（４−アミノビフェニル−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−Ｎ’−フェニルマロンアミド、
２−（４−｛［（４−アミノビフェニル−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−フェニルマロンアミド、
２−（４−｛［（４−アミノビフェニル−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ジイソキサゾール−３−イルマロンアミド、
２−（４−｛［（４−アミノビフェニル−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）マロンアミド、
２−（４−｛［（４−アミノ−３−ビフェニルイル）アミノ］カルボニル｝−２−メトキシベンジル）−Ｎ，Ｎ’−ジフェニルマロンアミド、
２−（５−｛［（４−アミノ−３−ビフェニルイル）アミノ］カルボニル｝−２−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ’−ジフェニルマロンアミド、
２−（４−｛［（４−アミノビフェニル−３−イル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−Ｎ，Ｎ’−ビス（４−フルオロベンジル）マロンアミド、
２−（４−｛［（４−アミノビフェニル−３−イル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−Ｎ，Ｎ’−ジベンジルマロンアミド、
２−（４−｛［（４−アミノビフェニル−３−イル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−Ｎ，Ｎ’−ビス（１−フェニルエチル）マロンアミド、
２−［４−（｛［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−Ｎ−フェニルマロンアミド、
２−［４−（｛［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］マロンアミド、
２−［４−（｛［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−Ｎ、Ｎ’−ジイソキサゾール−３−イルマロンアミド、
２−［４−（｛［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ’−フェニルマロンアミド、
２−［４−（｛［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−Ｎ−エチル−Ｎ’−フェニルマロンアミド、
２−［４−（｛［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−Ｎ，Ｎ’−ジフェニルマロンアミド、
２−［４−（｛［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ベンジル］−Ｎ、Ｎ’−ビス（４−フルオロベンジル）マロンアミド、
２−［４−（｛［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ベンジル］−Ｎ，Ｎ’−ジベンジルマロンアミド、
２−［４−（｛［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ベンジル］−Ｎ，Ｎ’−ジフェニルマロンアミド、
２−（５−｛［（２−アミノ−５−チエン−２−イルフェニル）アミノ］カルボニル｝チエン−３−イル）−Ｎ，Ｎ’−ジフェニルマロンアミド、
２−［４−（｛［２−アミノ−５−（３−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］マロンアミド、
２−［４−（｛［２−アミノ−５−（３−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ’−フェニルマロンアミド、
２−［４−（｛［２−アミノ−５−（３−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−Ｎ−エチル−Ｎ’−フェニルマロンアミド、
２−（４−｛［（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ジフェニルマロンアミド、
２−（４−｛［（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−フェニルマロンアミド、
２−［４−（{［４−アミノ−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−Ｎ−フェニルマロンアミド、
２−（４−｛［（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−Ｎ，Ｎ’−ジフェニルマロンアミド、
２−（４−｛［（４−アミノ−３−メチルイソキサゾール−５−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ジフェニルマロンアミド
から選択される化合物又はこの立体異性体又は薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物の薬学的有効量および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１８】
ほ乳類の癌を治療又は予防するのに有用な薬剤を調製するための請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、修飾マロン酸誘導体の新種に関する。これらの修飾マロン酸化合物は、癌の治療に使用することができる。これらの修飾マロン酸化合物はまた、ヒストン脱アセチル化酵素を阻害することができ、腫瘍細胞の最終分化ならびに細胞増殖停止および／又はアポトーシスの選択的誘導、それによるこのような細胞の増殖阻害への使用に適している。したがって、本発明の化合物は、腫瘍細胞増殖を特徴とする腫瘍を有する患者の治療に有用である。本発明の化合物はまた、ＴＲＸ媒介疾患、例えば、自己免疫疾患、アレルギー疾患および炎症性疾患の予防および治療、ならびに中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患、例えば神経変性疾患の予防および／又は治療に有用であることができる。
【背景技術】
【０００２】
ヒドロキサム酸部分を有する化合物は、有用な生物学的活性を有することが示されてきた。例えば、ヒドロキサム酸部分を有する多くのペプチド化合物は、亜鉛エンドペプチダーゼのファミリーであるマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）を阻害することが知られている。このＭＭＰは、生理学的組織および病理学的組織両方の分解において重要な役割を果たす。したがって、ＭＭＰの作用を阻害する能力を有するペプチド化合物は、組織分解および炎症に関与する状態の治療又は予防に有用性を示す。さらに、ヒドロキサム酸部分を有する化合物は、少なくとも部分的にはヒドロキサム酸基の亜鉛結合特性に基づいて、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）を阻害することが示された。
【０００３】
ＨＤＡＣの阻害は、腫瘍抑制に関与する遺伝子の発現を含めた遺伝子の発現を抑制することができる。ヒストン脱アセチル化酵素の阻害は、腫瘍抑制遺伝子のヒストン脱アセチル化酵素媒介転写抑制を誘導することができる。例えば、ヒストン脱アセチル化酵素の阻害は、癌、血球新生などの血液疾患、遺伝子関連代謝疾患の治療方法をもたらすことができる。さらに具体的には、転写調節は、細胞分化、増殖およびアポトーシスにおける主要な現象である。ヒストンのアセチル化および脱アセチル化は、細胞における転写調節を実行する機構であるという証拠がいくつかある（Ｇｒｕｎｓｔｅｉｎ，Ｍ．、Ｎａｔｕｒｅ、３８９：３４９〜５２（１９９７））。これらの効果は、ヌクレオソーム中のコイルＤＮＡに対するヒストンタンパク質の親和性を改変して、クロマチン構造を変化させることによって生じるものと考えられている。同定されているヒストンは５種類である。ヒストンＨ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３およびＨ４はヌクレオソームで発見されており、Ｈ１はヌクレオソーム間に位置するリンカーである。それぞれのヌクレオソームは、各ヒストン種のうち、ヌクレオソーム構造の外部に単独で存在するＨ１以外の２種をコア内に含有する。ヒストンタンパク質のアセチル化が低いとき、ＤＮＡリン酸主鎖に対するヒストンの親和性が高いと考えられる。この親和性によって、ＤＮＡがヒストンにしっかり結合するようになり、ＤＮＡは転写制御因子および機構に近づくことができなくなる。
【０００４】
アセチル化状態の調節は、２種類の酵素複合体、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）とヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）との間の活性のバランスによって生じる。
【０００５】
低アセチル化状態は、関連ＤＮＡの転写を阻害すると考えられる。この低アセチル化状態は、ＨＤＡＣ酵素を含む大きな多タンパク質複合体によって触媒される。特に、ＨＤＡＣは、クロマチンコアヒストンのアセチル基の除去を触媒することが示された。
【０００６】
いくつかの例において、ＨＡＴ又はＨＤＡＣの活性の破壊は、悪性表現型の発症に関係することが示された。例えば、急性前骨髄球性白血病では、ＰＭＬおよびＲＡＲアルファの融合によって生じる癌タンパク質は、ＨＤＡＣを動員することによって特定の遺伝子転写を抑制するものと思われる（Ｌｉｎ，Ｒ．Ｊ．他、Ｎａｔｕｒｅ  ３９１：８１１〜１４（１９９８））。このように、腫瘍細胞は分化を完了することができず、白血病細胞系の過剰な増殖を誘導する。
【０００７】
米国特許第５３６９１０８号、第５９３２６１６号、第５７００８１１号、第６０８７３６７号および第６５１１９９０号は、腫瘍細胞の最終分化、細胞増殖停止又はアポトーシスの選択的誘導に有用なヒドロキサム酸誘導体を開示している。抗腫瘍薬としての生物学的活性に加えて、これらのヒドロキサム酸誘導体は最近、多種多様なチオレドキシン（ＴＲＸ）媒介疾患および状態、例えば、炎症性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、酸化ストレスに関連した疾患又は細胞の過剰増殖を特徴とする疾患の治療又は予防に有用であることが確認された（２００３年２月１５日出願の米国特許出願第１０／３６９０９４号）。さらに、これらのヒドロキサム酸誘導体は、神経変性疾患などの中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患の治療および脳癌の治療に有用であることが確認された（２００２年１０月１６日出願の米国特許出願第１０／２７３４０１号を参照のこと。）。
【０００８】
前記で参照した米国特許で開示された化合物スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）を含有するヒドロキサム酸によるＨＤＡＣの阻害は、Ｘ線結晶研究によって示されたように、酵素の触媒部分と直接相互作用することによって生じると考えられる（Ｆｉｎｎｉｎ，Ｍ．Ｓ．他、Ｎａｔｕｒｅ  ４０１：１８８〜１９３（１９９９））。ＨＤＡＣ阻害の結果は、ゲノムに全体的な効果を有するのではなく、ゲノムの小サブセットにのみ影響を及ぼすと考えられる（Ｖａｎ  Ｌｉｎｔ，Ｃ．他、Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ５：２４５〜５３（１９９６））。ＨＤＡＣ阻害剤と共に培養した悪性細胞系を使用したＤＮＡマイクロアレイによってもたらされた証拠は、生成物が改変する遺伝子の数は限定される（１〜２％）ことを示している。例えば、ＨＤＡＣ阻害剤と共に培養して処理された細胞は、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤ｐ２１の誘導と一致することが示されている（Ａｒｃｈｅｒ，Ｓ．Ｓｈｕｆｅｎ，Ｍ．Ｓｈｅｉ，Ａ．，Ｈｏｄｉｎ，Ｒ．ＰＮＡＳ  ９５：６７９１〜９６（１９９８））。このタンパク質は、細胞周期停止に重要な役割を果たす。ＨＤＡＣ阻害剤は、ｐ２１遺伝子領域のヒストンの過アセチル化状態を拡大させ、ｐ２１の転写速度を増加させ、それによって遺伝子が転写機構に接近しやすくなるようにしているものと考えられる。発現がＨＤＡＣ阻害剤によって影響を受けない遺伝子は、領域的に関連したヒストンのアセチル化に変化を示さない（Ｄｒｅｓｓｅｌ，Ｕ．他、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２０（２Ａ）：１０１７〜２２（２０００））。
【０００９】
さらに、ＳＡＨＡなどのヒドロキサム酸誘導体は、腫瘍細胞の増殖停止、分化および／又はアポトーシスを誘導する能力を備えている（Ｒｉｃｈｏｎ他、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９３：５７０５〜５７０８（１９９６））。これらの化合物は、動物における腫瘍増殖阻害に有効な用量で毒性を有さないと思われるので、腫瘍細胞が悪性になるための能力に固有の機構を標的とする（Ｃｏｈｅｎ，Ｌ．Ａ．他、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９：４９９９〜５００６（１９９９））。
【００１０】
ヒドロキサム酸部分を含有する化合物の多種多様な適用を考慮すると、改善された特性を有する、例えば、潜在能力が高まっているか、又は生物学的利用率が増大した新規阻害剤の開発が非常に望まれる。
【発明の開示】
【００１１】
発明の要旨
本発明は、修飾マロン酸誘導体の新種に関する。修飾マロン酸化合物は、癌の治療に使用することができる。修飾マロン酸化合物はまた、ヒストン脱アセチル化酵素を阻害することができ、腫瘍細胞の最終分化、細胞増殖停止および／又はアポトーシスの選択的誘導、それによるこのような細胞の増殖阻害への使用に適している。したがって、本発明の化合物は、腫瘍細胞増殖を特徴とする腫瘍を有する患者の治療に有用である。本発明の化合物はまた、ＴＲＸ媒介疾患、例えば、自己免疫疾患、アレルギー性疾患および炎症性疾患の予防および治療、ならびに中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患、例えば、神経変性疾患の予防および／又は治療治療に有用であり得る。本発明はさらに、修飾マロン酸誘導体を含む医薬組成物、および実行しやすく、インビボにおいて治療有効量の修飾マロン酸誘導体を生じるこれらの医薬組成物の安全な投与計画を提供する。
【００１２】
予期せぬことに、ある種の修飾マロン酸誘導体がヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤として改善された活性を示すことが発見された。
【００１３】
したがって、本発明は、本明細書で詳述したように、式ＩおよびＶによって表される化合物ならびにこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和化合物および水和物に関する。
【００１４】
【化１０】
2008546793.tif 000002
【００１５】
発明の詳細な説明
本発明は、修飾マロン酸誘導体の新種に関する。一実施形態において、この修飾マロン酸誘導体は、ヒストン脱アセチル化酵素を阻害することができ、腫瘍細胞の最終分化、細胞増殖停止および／又はアポトーシスの選択的誘導、それによるこのような細胞の増殖阻害への使用に適している。したがって、本発明の化合物は対象における癌の治療に有用である。本発明の化合物はまた、ＴＲＸ媒介疾患、例えば、自己免疫疾患、アレルギー性疾患および炎症性疾患の予防および治療、ならびに中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患、例えば神経変性疾患の予防および／又は治療治療に有用であることができる。
【００１６】
予期せぬことに、ある種の修飾マロン酸誘導体がヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤として改善された活性を示すことが発見された。
【００１７】
化合物
本発明は、式Ｉによって表される化合物又はこれらの立体異性体若しくは薬学的に許容される塩に関する。
【００１８】
【化１１】
2008546793.tif 000003
式中、Ｙ１およびＹ２は互いに独立して、水素、置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ１０アルケニル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の複素環又は置換若しくは非置換のアリールであり、
ｗは１又は２であり、ｗが２のとき、２個のＹ１は同一であり又は異なっており、
ｚは１又は２であり、ｚが２のとき、２個のＹ２は同一であり又は異なっており、
ｖ、ｊ、ｋ、ｇは互いに独立して０、１、２、３又は４であり、ｖ＋ｊ＋ｋ＋ｇは４以下であり、
ｈ、ｑ、ｍ、ｒは互いに独立して０、１、２、３又は４であり、ｈ＋ｑ＋ｍ＋ｒは４以下であり、
ｊが０ではないとき、Ａ２は−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｏ−、エテニル又は結合から選択され、ｊが０のとき、Ａ２は結合又はエテニルであり、
ｍが０ではないとき、Ａ１は−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｏ−、エテニル又は結合から選択され、ｍが０のとき、Ａ１は結合又はエテニルであり、
ｎは０、１、２、３又は４であり、
Ｒ１は水素、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の複素環又は置換若しくは非置換のアリールから選択され、
Ｒ２は、水素、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はハロから選択され、
ｓは１又は２であり、ｓが２のとき、Ｒ２は同一であり又は異なっており、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３およびＲ１４は互いに独立して、水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒ１１およびＲ１２は互いに独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はハロから選択され、
Ｒ８およびＲ１５は互いに独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ又はハロから選択され、
Ｒ６およびＲ７は互いに独立して、水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
環Ｂはシクロアルキル、ヘテロアリール、複素環又はアリールであり、
Ｒ３は、水素、ＯＨ、ＮＨ２、ニトロ、ＣＮ、アミド、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ７ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ７アルキニル、ハロ基、アミド、ヒドロキシアルコキシ、−ＮＨＳＯ２、−ＳＯ２ＮＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−ＮＨＳＯ２−、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、Ｃ１〜Ｃ７アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキルアミノ又はジ（Ｃ１〜Ｃ７）アルキルアミノから選択され、
ｔは１、２、３又は４であり、
Ｌ１は（ＣＨ２）ｒ、エテニル又はシクロプロピルであり、ｒは０、１又は２であり、
環Ａは５員環から６員環のヘテロアリール又はアリールであり、
ＸはＯＨ、ＳＨ又はＮＨ２であり、
ｐは１、２、３又は４であり、
Ｒ５は、水素、ＯＨ、ＮＨ２、ニトロ、ＣＮ、アミド、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ７ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ７アルキニル、ハロ基、アミド、ヒドロキシアルコキシ、−ＮＨＳＯ２、−ＳＯ２ＮＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−ＮＨＳＯ２−、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、Ｃ１〜Ｃ７アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ７）アルキルアミノ又はＬ２−Ｒ１６から選択され、Ｒ１６は、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の複素環、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、Ｌ２は結合、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−から選択される。
【００１９】
本発明はまた、構造式ＩＩの化合物又はこれらの立体異性体若しくは薬学的に許容される塩に関する。
【００２０】
【化１２】
2008546793.tif 000004
式中、Ｙ１およびＹ２は互いに独立して、水素、置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ１０アルケニル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の複素環又は置換若しくは非置換のアリールであり、
ｗは１又は２であり、ｗが２のとき、２個のＹ１は同一であり又は異なっており、
ｚは１又は２であり、ｚが２のとき、２個のＹ２は同一であり又は異なっており、
ｊおよびｍは互いに独立して０、１、２、３又は４であり、
ｊが０ではないとき、Ａ２は−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｏ−、エテニル又は結合から選択され、ｊが０のとき、Ａ２は結合又はエテニルであり、
ｍが０ではないとき、Ａ１は−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｏ−、エテニル又は結合から選択され、ｍが０のとき、Ａ１は結合又はエテニルであり、
ｎは０、１、２、３又は４であり、
Ｒ１は水素、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の複素環又は置換若しくは非置換のアリールから選択され、
Ｒ２は、水素、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はハロから選択され、
ｓは１又は２であり、ｓが２のとき、Ｒ２は同一であり又は異なっており、
Ｒ９およびＲ１３は互いに独立して、水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
環Ｂはシクロアルキル、ヘテロアリール、複素環又はアリールであり、
Ｒ３は、水素、ＯＨ、ＮＨ２、ニトロ、ＣＮ、アミド、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ７ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ７アルキニル、ハロ基、アミド、ヒドロキシアルコキシ、−ＮＨＳＯ２、−ＳＯ２ＮＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−ＮＨＳＯ２−、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、Ｃ１〜Ｃ７アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキルアミノ又はジ（Ｃ１〜Ｃ７）アルキルアミノから選択され、
ｔは１、２、３又は４であり、
Ｌ１は（ＣＨ２）ｒ、シクロプロピル又はエテニルであり、ｒは０、１又は２であり、
環Ａは５員環から６員環のヘテロアリール又はアリールであり、
ＸはＯＨ、ＳＨ又はＮＨ２であり、
ｐは１、２、３又は４であり、
Ｒ５は、水素、ＯＨ、ＮＨ２、ニトロ、ＣＮ、アミド、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ７ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ７アルキニル、ハロ基、アミド、ヒドロキシアルコキシ、−ＮＨＳＯ２、−ＳＯ２ＮＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−ＮＨＳＯ２−、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、Ｃ１〜Ｃ７アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ７）アルキルアミノ又はＬ２−Ｒ１６から選択され、Ｒ１６は、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の複素環、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、Ｌ２は結合、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣＯ２−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−から選択される。
【００２１】
本発明はまた、以下の構造式によって表される化合物又はこれらの立体異性体若しくは薬学的に許容される塩に関する。
【００２２】
【化１３】
2008546793.tif 000005
式中、Ｙ１は、水素、置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ１０アルケニル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の複素環又は置換若しくは非置換のアリールであり、又はＹ１およびＲ７は一緒になって置換又は非置換のＣ１〜Ｃ１０アルキレンを形成し、
Ｙ２は、水素、置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ１０アルケニル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の複素環又は置換若しくは非置換のアリールであり、又はＹ２およびＲ６は一緒になって置換又は非置換のＣ１〜Ｃ１０アルキレンを形成し、
ｗは１又は２であり、ｗが２のとき、２個のＹ１は同一であり又は異なっており、
ｚは１又は２であり、ｚが２のとき、２個のＹ２は同一であり又は異なっており、
ｊおよびｍは互いに独立して０、１、２、３又は４であり、
ｊが０ではないとき、Ａ２は−ＮＨ−、−ＳＳ−、−Ｏ−、エテニル又は結合から選択され、ｊが０のとき、Ａ２は結合又はエテニルであり、
ｍが０ではないとき、Ａ１は−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｏ−、エテニル又は結合から選択され、ｍが０のとき、Ａ１は結合又はエテニルであり、
ｎは０、１、２、３又は４であり、
Ｒ１は水素、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の複素環、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ１０アルキルへテロアリール、置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ１０アルキルヘテロサイクリック又は置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ１０アルキルアリールから選択され、
Ｒ２は、水素、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の複素環又は置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ１０アルキルへテロアリール、置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ１０アルキルヘテロサイクリック、置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ１０アルキルアリール又はハロから選択され、
ｓは１又は２であり、ｓが２のとき、Ｒ２は同一であり又は異なっており、
Ｒ９およびＲ１４は互いに独立して、水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
環Ｂはシクロアルキル、ヘテロアリール、複素環又はアリールであり、
Ｒ３は、水素、ＯＨ、ＮＨ２、ニトロ、ＣＮ、アミド、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ７ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ７アルキニル、ハロ基、アミド、ヒドロキシアルコキシ、−ＮＨＳＯ２、−ＳＯ２ＮＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−ＮＨＳＯ２−、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、Ｃ１〜Ｃ７アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキルアミノ又はジ（Ｃ１〜Ｃ７）アルキルアミノから選択され、
ｔは１、２、３又は４であり、
Ｌ１は（ＣＨ２）ｒ、シクロプロピル又はエテニルであり、ｒは０、１又は２であり、
環Ａは５員環から６員環のヘテロアリール又はアリールであり、
ＸはＯＨ、ＳＨ又はＮＨ２であり、
ｐは１、２、３又は４であり、
Ｒ５は、水素、ＯＨ、ＮＨ２、ニトロ、ＣＮ、アミド、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ７ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ７アルキニル、ハロ基、アミド、ヒドロキシアルコキシ、−ＮＨＳＯ２、−ＳＯ２ＮＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−ＮＨＳＯ２−、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、Ｃ１〜Ｃ７アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ７）アルキルアミノ又はＬ２−Ｒ１６から選択され、Ｒ１６は、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の複素環、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、Ｌ２は結合、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣＯ２−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−から選択され、
Ｒ６およびＲ７は互いに独立して水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【００２３】
式ＩＩＡの一実施形態において、
【００２４】
【化１４】
2008546793.tif 000006
は、
【００２５】
【化１５】
2008546793.tif 000007
（式中、Ｒ２５からＲ２８は、互いに独立して、水素、ＯＨ、ＮＨ２、ニトロ、ＣＮ、アミド、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ７ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ７アルキニル、ハロ基、アミド、ヒドロキシアルコキシ、−ＮＨＳＯ２、−ＳＯ２ＮＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−ＮＨＳＯ２−、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、Ｃ１〜Ｃ７アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキルアミノ又はジ（Ｃ１〜Ｃ７）アルキルアミノから選択される。）
である。
【００２６】
一実施形態において、Ｒ２５からＲ２８がすべて水素である。一実施形態において、Ｒ２６からＲ２８がすべて水素である。
【００２７】
式ＩＩＡの一実施形態において、
【００２８】
【化１６】
2008546793.tif 000008
は、
【００２９】
【化１７】
2008546793.tif 000009
（式中、Ｒ２５からＲ２７は互いに独立して、水素、ＯＨ、ＮＨ２、ニトロ、ＣＮ、アミド、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ７ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ７アルキニル、ハロ基、アミド、ヒドロキシアルコキシ、−ＮＨＳＯ２、−ＳＯ２ＮＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−ＮＨＳＯ２−、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、Ｃ１〜Ｃ７アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキルアミノ又はジ（Ｃ１〜Ｃ７）アルキルアミノから選択される。）
である。
【００３０】
一実施形態において、Ｒ２５からＲ２７がいずれも水素である。一実施形態において、ベンゾチオフェン環への修飾マロン酸部分の結合が、（Ｌ１の結合に関して）６’位である。
【００３１】
式ＩＩＡの他の実施形態において、
【００３２】
【化１８】
2008546793.tif 000010
は、
【００３３】
【化１９】
2008546793.tif 000011
（式中、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ２０は互いに独立して、水素、ＯＨ、ＮＨ２、ニトロ、ＣＮ、アミド、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ７ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ７アルキニル、ハロ基、アミド、ヒドロキシアルコキシ、−ＮＨＳＯ２、−ＳＯ２ＮＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−ＮＨＳＯ２−、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、Ｃ１〜Ｃ７アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキルアミノ又はジ（Ｃ１〜Ｃ７）アルキルアミノから選択され、
Ｒ１９は、水素、ＯＨ、ＮＨ２、ニトロ、ＣＮ、アミド、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ７ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ７アルキニル、ハロ基、アミド、ヒドロキシアルコキシ、−ＮＨＳＯ２、−ＳＯ２ＮＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−ＮＨＳＯ２−、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、Ｃ１〜Ｃ７アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ７）アルキルアミノ又はＬ２−Ｒ１６から選択され、Ｒ１６は、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の複素環、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、Ｌ２は結合、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣＯ２−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−から選択される。）
である。
【００３４】
式ＩＩＡの他の実施形態において、
【００３５】
【化２０】
2008546793.tif 000012
は、
【００３６】
【化２１】
2008546793.tif 000013
（式中、Ｒ１７は、水素、ＯＨ、ＮＨ２、ニトロ、ＣＮ、アミド、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ７ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ７アルキニル、ハロ基、アミド、ヒドロキシアルコキシ、−ＮＨＳＯ２、−ＳＯ２ＮＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−ＮＨＳＯ２−、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、Ｃ１〜Ｃ７アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキルアミノ又はジ（Ｃ１〜Ｃ７）アルキルアミノから選択され、
Ｒ１９は、水素、ＯＨ、ＮＨ２、ニトロ、ＣＮ、アミド、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ７ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ７アルキニル、ハロ基、アミド、ヒドロキシアルコキシ、−ＮＨＳＯ２、−ＳＯ２ＮＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−ＮＨＳＯ２−、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、Ｃ１〜Ｃ７アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ７）アルキルアミノ又はＬ２−Ｒ１６から選択され、Ｒ１６は、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の複素環、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、Ｌ２は結合、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−から選択される。）
である。
【００３７】
本発明はまた、式ＩＩＩによって表される化合物又はこれらの立体異性体若しくは薬学的に許容される塩に関する。
【００３８】
【化２２】
2008546793.tif 000014
式中、Ｙ１およびＹ２は互いに独立して、水素、置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ１０アルケニル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の複素環又は置換若しくは非置換のアリールであり、
ｗは１又は２であり、ｗが２のとき、２個のＹ１は同一であり又は異なっており、
ｚは１又は２であり、ｚが２のとき、２個のＹ２は同一であり又は異なっており、
ｊおよびｍは互いに独立して０、１、２、３又は４であり、
ｊが０ではないとき、Ａ２は−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｏ−、エテニル又は結合から選択され、ｋが０のとき、Ａ２は結合又はエテニルであり、
ｍが０ではないとき、Ａ１は−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｏ−、エテニル又は結合から選択され、ｍが０のとき、Ａ１は結合又はエテニルであり、
ｎは０、１、２、３又は４であり、
Ｒ１は水素、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ又は置換若しくは非置換のアリールから選択され、
Ｒ２は、水素、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はハロから選択され、
Ｒ９およびＲ１４は互いに独立して、水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
環Ｂはヘテロアリール又はアリールであり、
Ｒ３は、水素、ＯＨ、ＮＨ２、ニトロ、ＣＮ、アミド、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ７ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ７アルキニル、ハロ基、アミド、ヒドロキシアルコキシ、−ＮＨＳＯ２、−ＳＯ２ＮＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−ＮＨＳＯ２−、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、Ｃ１〜Ｃ７アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキルアミノ又はジ（Ｃ１〜Ｃ７）アルキルアミノから選択され、
Ｌ１は（ＣＨ２）ｒ、シクロプロピル又はエテニルであり、ｒは０、１又は２であり、
ＸはＯＨ、ＳＨ又はＮＨ２であり、
ｐは１、２、３又は４であり、
Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ２０は互いに独立して、水素、ＯＨ、ＮＨ２、ニトロ、ＣＮ、アミド、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ７ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ７アルキニル、ハロ基、アミド、ヒドロキシアルコキシ、−ＮＨＳＯ２、−ＳＯ２ＮＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−ＮＨＳＯ２−、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、Ｃ１〜Ｃ７アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキルアミノ又はジ（Ｃ１〜Ｃ７）アルキルアミノから選択され、
Ｒ１９は、水素、ＯＨ、ＮＨ２、ニトロ、ＣＮ、アミド、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ７ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ７アルキニル、ハロ基、アミド、ヒドロキシアルコキシ、−ＮＨＳＯ２、−ＳＯ２ＮＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−ＮＨＳＯ２−、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、Ｃ１〜Ｃ７アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ７）アルキルアミノ又はＬ２−Ｒ１６から選択され、Ｒ１６は、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の複素環、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、Ｌ２は結合、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣＯ２−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−から選択される。
【００３９】
一実施形態において、環Ｂがフェニルであり、フェニルの修飾マロン酸部分の結合が、Ｌ１の結合に関してメタ又はパラである。
【００４０】
一実施形態において、本発明は、式ＩＩＩＡによって表される化合物又はこれらの立体異性体若しくは薬学的に許容される塩に関する。
【００４１】
【化２３】
2008546793.tif 000015
式中、置換基は全て式ＩＩＩで定義されており、Ｒ２５からＲ２８は互いに独立して、水素、ＯＨ、ＮＨ２、ニトロ、ＣＮ、アミド、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ７ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ７アルキニル、ハロ基、アミド、ヒドロキシアルコキシ、−ＮＨＳＯ２、−ＳＯ２ＮＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−ＮＨＳＯ２−、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、Ｃ１〜Ｃ７アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキルアミノ又はジ（Ｃ１〜Ｃ７）アルキルアミノから選択される。
【００４２】
一実施形態において、Ｒ２５からＲ２８がすべて水素である。一実施形態において、Ｒ２６およびＲ２８がすべて水素である。
【００４３】
本発明はまた、式ＩＩＩＢによって表される化合物又はこれらの立体異性体若しくは薬学的に許容される塩に関する。
【００４４】
【化２４】
2008546793.tif 000016
式中、置換基は全て式ＩＩＩで定義されており、Ｒ２５からＲ２７は互いに独立して、水素、ＯＨ、ＮＨ２、ニトロ、ＣＮ、アミド、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ７ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ７アルキニル、ハロ基、アミド、ヒドロキシアルコキシ、−ＮＨＳＯ２、−ＳＯ２ＮＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−ＮＨＳＯ２−、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、Ｃ１〜Ｃ７アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキルアミノ又はジ（Ｃ１〜Ｃ７）アルキルアミノから選択される。
【００４５】
一実施形態において、Ｒ２５からＲ２７がいずれも水素である。一実施形態において、ベンゾチオフェン環の修飾マロン酸部分の結合が、（Ｌ１の結合に関して）６’位である。
【００４６】
本発明はまた、式ＩＶの化合物又はこれらの立体異性体若しくは薬学的に許容される塩に関する。
【００４７】
【化２５】
2008546793.tif 000017
式中、Ｙ１およびＹ２は互いに独立して、水素、置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ１０アルケニル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の複素環又は置換若しくは非置換のアリールであり、
ｗは１又は２であり、ｗが２のとき、２個のＹ１は同一であり又は異なっており、
ｚは１又は２であり、ｚが２のとき、２個のＹ２は同一であり又は異なっており、
ｊおよびｍは互いに独立して０、１、２、３又は４であり、
ｊが０ではないとき、Ａ２は−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｏ−、エテニル又は結合から選択され、ｋが０のとき、Ａ２は結合又はエテニルであり、
ｍが０ではないとき、Ａ１は−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｏ−、エテニル又は結合から選択され、ｍが０のとき、Ａ１は結合又はエテニルであり、
ｎは０、１、２、３又は４であり、
Ｒ１は水素、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、置換又は非置換のアリールから選択され、
Ｒ２は、水素、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はハロから選択され、
Ｒ９およびＲ１４は互いに独立して、水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
環Ｂはヘテロアリール又はアリールであり、
Ｒ３は、水素、ＯＨ、ＮＨ２、ニトロ、ＣＮ、アミド、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ７ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ７アルキニル、ハロ基、アミド、ヒドロキシアルコキシ、−ＮＨＳＯ２、−ＳＯ２ＮＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−ＮＨＳＯ２−、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、Ｃ１〜Ｃ７アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキルアミノ又はジ（Ｃ１〜Ｃ７）アルキルアミノから選択され、
Ｌ１は（ＣＨ２）ｒ、シクロプロピル又はエテニルであり、ｒは０、１又は２であり、
ＸはＯＨ、ＳＨ又はＮＨ２であり、
Ｒ１７は、水素、ＯＨ、ＮＨ２、ニトロ、ＣＮ、アミド、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ７ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ７アルキニル、ハロ基、アミド、ヒドロキシアルコキシ、−ＮＨＳＯ２、−ＳＯ２ＮＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−ＮＨＳＯ２−、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、Ｃ１〜Ｃ７アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキルアミノ又はジ（Ｃ１〜Ｃ７）アルキルアミノから選択され、
Ｒ１９は、水素、ＯＨ、ＮＨ２、ニトロ、ＣＮ、アミド、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ７ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ７アルキニル、ハロ基、アミド、ヒドロキシアルコキシ、−ＮＨＳＯ２、−ＳＯ２ＮＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−ＮＨＳＯ２−、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、Ｃ１〜Ｃ７アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ７）アルキルアミノ又はＬ２−Ｒ１６から選択され、Ｒ１６は、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の複素環、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、Ｌ２は結合、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−から選択される。
【００４８】
本発明はまた、式ＩＶＡによって表される化合物又はこれらの立体異性体若しくは薬学的に許容される塩に関する。
【００４９】
【化２６】
2008546793.tif 000018
式中、置換基は全て式ＩＩＩで定義されており、Ｒ２５からＲ２８は互いに独立して、水素、ＯＨ、ＮＨ２、ニトロ、ＣＮ、アミド、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ７ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ７アルキニル、ハロ基、アミド、ヒドロキシアルコキシ、−ＮＨＳＯ２、−ＳＯ２ＮＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−ＮＨＳＯ２−、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、Ｃ１〜Ｃ７アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキルアミノ又はジ（Ｃ１〜Ｃ７）アルキルアミノから選択される。
【００５０】
一実施形態において、Ｒ２５からＲ２８がすべて水素である。一実施形態において、Ｒ２６およびＲ２８がいずれも水素である。
【００５１】
本発明はまた、式ＩＶＢの化合物又はこれらの立体異性体若しくは薬学的に許容される塩に関する。
【００５２】
【化２７】
2008546793.tif 000019
式中、置換基は全て式ＩＩＩで定義されており、Ｒ２５からＲ２７は互いに独立して、水素、ＯＨ、ＮＨ２、ニトロ、ＣＮ、アミド、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ７ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ７アルキニル、ハロ基、アミド、ヒドロキシアルコキシ、−ＮＨＳＯ２、−ＳＯ２ＮＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−ＮＨＳＯ２−、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、Ｃ１〜Ｃ７アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキルアミノ又はジ（Ｃ１〜Ｃ７）アルキルアミノから選択される。一実施形態において、Ｒ２５およびＲ２７がいずれも水素である。
【００５３】
一実施形態において、Ｙ１およびＹ２が互いに独立して、置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール又は置換若しくは非置換のアリールである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＶ、ＩＶＡおよびＩＶＢのいずれか１つの化合物である。一実施形態において、Ｙ１およびＹ２が互いに独立して、場合によって置換されたフェニル、インドリル、キノリニル、ピリジル、ビフェニル、ナフチル、チアゾリル、ピロリジニル、ベンゾジオキシニルであり、前記場合による置換基は、ヒドロキシル、ハロ、アミノ、ニトロ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＮＨＳ（Ｏ）２−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、アリールＣ１〜Ｃ４アルコキシ、複素環、アリール又はヘテロアリールから選択される１個、２個又は３個の基を含む。一実施形態において、複素環置換基がモルホリニルである。一実施形態において、ヘテロアリール置換基がトリアゾリル又はピロリルである。他の実施形態において、アリール置換基がフェニルである。
【００５４】
一実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＶ、ＩＶＡおよびＩＶＢのいずれか１つの化合物は、ｊが０ではないとき、Ａ２は−Ｓ−又は−Ｏ−又は結合から選択され、ｊが０のとき、Ａ２は結合であり、ｍが０ではないとき、Ａ１は−Ｓ−又は−Ｏ−又は結合から選択され、ｍが０のとき、Ａ１は結合である。
【００５５】
一実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＶ、ＩＶＡおよびＩＶＢのいずれか１つの化合物は、ｊが０のとき、Ａ２が結合であり、Ｙ２は水素である。一実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＶ、ＩＶＡおよびＩＶＢのいずれか１つの化合物は、ｍが０のとき、Ａ１は結合であり、Ｙ１は水素である。
【００５６】
一実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＩおよびＩＶのいずれか１つの化合物は、環Ｂがフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、フラニル、ピリジル、ピリミジル、キノリニル、チオフェニル、ベンゾジオキシル、ベンゾオキサジアゾリル、キノキサリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル又はベンゾオキサゾリルから選択される。一実施形態において、環Ｂが、フェニル、ベンゾチオフェニル、チアゾリル、フラニル又はピリジルから選択される。
【００５７】
一実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＶ、ＩＶＡおよびＩＶＢのいずれか１つの化合物は、Ｒ１、Ｒ２が互いに独立して、水素、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はハロから選択される。一実施形態において、Ｒ１およびＲ２が互いに独立して、水素、ＯＨ、メチル又はフルオロから選択される。
【００５８】
一実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＩおよびＩＶのいずれか１つの化合物は、Ｒ３が、水素、ＯＨ、ＮＨ２、ニトロ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−又はハロから選択される。一実施形態において、Ｒ３がヒドロキシ、ハロ、アミノ、ＣＮ又はメトキシから選択される。
【００５９】
一実施形態において、式ＩＩＡ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡおよびＩＩＩＢのいずれか１つの化合物は、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ２０が互いに独立して、水素、ＯＨ、ＮＨ２、ニトロ、ＣＮ、アミド、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、ハロ基又はアミドから選択される。一実施形態において、Ｒ１９が、水素、ＯＨ、ＮＨ２、ニトロ、ＣＮ、アミド、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、ハロ基、アミド又はＬ２−Ｒ１６から選択され、Ｒ１６が置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のアリールであり、Ｌ２が結合、エチレン、エテニル、エチニル、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−から選択される。
【００６０】
一実施形態において、Ｒ１６のヘテロアリール又はアリール基の置換基が、ＯＨ、ＮＨ２、ニトロ、ＣＮ、アミド、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、ハロ基、アミド、ヒドロキシアルコキシ、スルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、アリールオキシ又は複素環から選択される。
【００６１】
一実施形態において、Ｒ１９が、フェニル、チオフェニル、ベンゾチアゾリル、ピリミジニル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル又はピリジルである。一実施形態において、Ｒ１９はフェニルである。一実施形態において、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ２０が互いに独立して、水素又はフルオロである。
【００６２】
一実施形態において、Ｘがヒドロキシルである。一実施形態において、Ｘがアミノである。
【００６３】
一実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＶ、ＩＶＡおよびＩＶＢのいずれか１つの化合物は、ｗおよびｚが１であり、Ｒ９およびＲ１４が水素である。
【００６４】
本発明はまた、構造式Ｖの化合物又はこれらの立体異性体若しくは薬学的に許容される塩に関する。
【００６５】
【化２８】
2008546793.tif 000020
式中、Ｙ１およびＹ２は互いに独立して、水素、置換又は非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換又は非置換のＣ１〜Ｃ１０アルキル、置換又は非置換のＣ１〜Ｃ１０アルケニル、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換の複素環又は置換又は非置換のアリールであり、
ｗは１又は２であり、ｗが２のとき、２個のＹ１は同一であり又は異なっており、
ｚは１又は２であり、ｚが２のとき、２個のＹ２は同一であり又は異なっており、
ｖ、ｊ、ｋ、ｇは互いに独立して０、１、２、３又は４であり、ｖ＋ｊ＋ｋ＋ｇは４以下であり、
ｈ、ｑ、ｍ、ｒは互いに独立して０、１、２、３又は４であり、ｈ＋ｑ＋ｍ＋ｒは４以下であり、
ｊが０ではないとき、Ａ２は−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｏ−、エテニル又は結合から選択され、ｊが０のとき、Ａ２は結合又はエテニルであり、
ｍが０ではないとき、Ａ１は−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｏ−、エテニル又は結合から選択され、ｍが０のとき、Ａ１は結合又はエテニルであり、
Ｒ１は水素、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換の複素環又は置換又は非置換のアリールから選択され、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３およびＲ１４は互いに独立して、水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒ１１およびＲ１２は互いに独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はハロから選択され、
Ｒ８およびＲ１５は互いに独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ又はハロから選択され、
Ｒ６およびＲ７は互いに独立して、水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
Ｌ３は、（ＣＲ２３Ｒ２４）ｘ（ｘは３から１０の整数である。）、
（ＣＲ２１＝ＣＲ２２）ｙ（ｙは２から５の整数である。）又は
（ＣＲ２３Ｒ２４）ｘおよび（ＣＲ２１＝ＣＲ２２）ｙの組み合わせ（Ｌ３の主鎖の炭素数は３個から１０個である。）から選択され、
Ｒ２１からＲ２４は互いに独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ又はハロから選択され、
環Ａは５員環から６員環のヘテロアリール又はアリールであり、
ＸはＯＨ、ＳＨ又はＮＨ２であり、
ｐは１、２、３又は４であり、
Ｒ５は、水素、ＯＨ、ＮＨ２、ニトロ、ＣＮ、アミド、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ７ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ７アルキニル、ハロ基、アミド、ヒドロキシアルコキシ、−ＮＨＳＯ２、−ＳＯ２ＮＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−ＮＨＳＯ２−、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、Ｃ１〜Ｃ７アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ７）アルキルアミノ又はＬ２−Ｒ１６から選択され、Ｒ１６は、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換の複素環、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、Ｌ２は結合、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−から選択される。
【００６６】
本発明はまた、置換基が全て式Ｖで定義された通りである式ＶＡの化合物又はこれらの立体異性体又は薬学的に許容される塩に関する。
【００６７】
【化２９】
2008546793.tif 000021
【００６８】
本発明はまた、式ＶＢの化合物又はこれらの立体異性体若しくは薬学的に許容される塩に関する。
【００６９】
【化３０】
2008546793.tif 000022
式中、Ｙ１およびＹ２は互いに独立して、水素、置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ１０アルケニル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の複素環又は置換若しくは非置換のアリールであり、
ｗは１又は２であり、ｗが２のとき、２個のＹ１は同一であり又は異なっており、
ｚは１又は２であり、ｚが２のとき、２個のＹ２は同一であり又は異なっており、
ｊおよびｍは互いに独立して０、１、２、３又は４であり、
ｊが０ではないとき、Ａ２は−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｏ−、エテニル又は結合から選択され、ｋが０のとき、Ａ２は結合又はエテニルであり、
ｍが０ではないとき、Ａ１は−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｏ−、エテニル又は結合から選択され、ｍが０のとき、Ａ１は結合又はエテニルであり、
Ｒ１は水素、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、置換又は非置換のアリールから選択され、
Ｒ９およびＲ１４は互いに独立して、水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
Ｌ３は、（ＣＲ２３Ｒ２４）ｘ（ｘは３から１０の整数である。）、
（ＣＲ２１＝ＣＲ２２）ｙ（ｙは２から５の整数である。）又は
（ＣＲ２３Ｒ２４）ｘおよび（ＣＲ２１＝ＣＲ２２）ｙの組み合わせ（Ｌ３の主鎖の炭素数は３個から１０個である。）から選択され、
Ｒ２１からＲ２４は互いに独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ又はハロから選択され、
ＸはＯＨ、ＳＨ又はＮＨ２であり、
Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ２０は互いに独立して、水素、ＯＨ、ＮＨ２、ニトロ、ＣＮ、アミド、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ７ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ７アルキニル、ハロ基、アミド、ヒドロキシアルコキシ、−ＮＨＳＯ２、−ＳＯ２ＮＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−ＮＨＳＯ２−、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、Ｃ１〜Ｃ７アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキルアミノ又はジ（Ｃ１〜Ｃ７）アルキルアミノから選択され、
Ｒ１９は、水素、ＯＨ、ＮＨ２、ニトロ、ＣＮ、アミド、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ７ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ７アルキニル、ハロ基、アミド、ヒドロキシアルコキシ、−ＮＨＳＯ２、−ＳＯ２ＮＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−ＮＨＳＯ２−、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、Ｃ１〜Ｃ７アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ７）アルキルアミノ又はＬ２−Ｒ１６から選択され、Ｒ１６は、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換の複素環、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、Ｌ２は結合、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−から選択される。
【００７０】
一実施形態において、Ｒ１９が、フェニル、チオフェニル、ベンゾチアゾリル、ピリミジニル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル又はピリジルから選択される。他の実施形態において、Ｒ１９がフェニルである。
【００７１】
一実施形態において、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ２０が互いに独立して、水素又はフルオロである。
【００７２】
他の実施形態において、式ＶＢの化合物は、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ２０が互いに独立して、水素、ＯＨ、ＮＨ２、ニトロ、ＣＮ、アミド、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、ハロ基又はアミドから選択される。一実施形態において、Ｒ１９が、水素、ＯＨ、ＮＨ２、ニトロ、ＣＮ、アミド、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、ハロ基、アミド又はＬ２−Ｒ１６から選択され、Ｒ１６が置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のアリールであり、Ｌ２が結合、エチレン、エテニル、エチニル、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−から選択される。
【００７３】
一実施形態において、Ｒ１６のヘテロアリール又はアリール基の置換基が、ＯＨ、ＮＨ２、ニトロ、ＣＮ、アミド、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ７アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ７アルキニル、ハロ基、アミド、ヒドロキシアルコキシ、スルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、アリールオキシ又は複素環から選択される。
【００７４】
一実施形態において、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ２０が互いに独立して、水素又はフルオロである。一実施形態において、ｗおよびｚが１であり、Ｒ９からＲ１４が水素である。
【００７５】
本発明はまた、置換基が全て式ＶＢで定義された通りである式ＶＣの化合物又はこれらの立体異性体又は薬学的に許容される塩に関する。
【００７６】
【化３１】
2008546793.tif 000023
【００７７】
一実施形態において、式ＶＣの化合物は、Ｒ１７が水素、ＯＨ、ＮＨ２、ニトロ、ＣＮ、アミド、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、ハロ基又はアミドから選択される。一実施形態において、Ｒ１９が、水素、ＯＨ、ＮＨ２、ニトロ、ＣＮ、アミド、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、ハロ基、アミド又はＬ２−Ｒ１６から選択され、Ｒ１６が置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のアリールであり、Ｌ２が結合、エチレン、エテニル、エチニル、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−から選択される。
【００７８】
一実施形態において、Ｒ１６のヘテロアリール又はアリール基の置換基が、ＯＨ、ＮＨ２、ニトロ、ＣＮ、アミド、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、ハロ基、アミド、ヒドロキシアルコキシ、スルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、アリールオキシ又は複素環から選択される。
【００７９】
一実施形態において、Ｒ１９が、フェニル、チオフェニル、ベンゾチアゾリル、ピリミジニル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル又はピリジルから選択される。他の実施形態において、Ｒ１９がフェニルである。
【００８０】
一実施形態において、Ｒ１７およびＲ１９が互いに独立して、水素又はフルオロである。
【００８１】
一実施形態において、ｗおよびｚが１であり、Ｒ９からＲ１４が水素である。
【００８２】
本発明はまた、構造式ＶＤの化合物又はこれらの立体異性体若しくは薬学的に許容される塩に関する。
【００８３】
【化３２】
2008546793.tif 000024
式中、Ｙ１は、水素、置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ１０アルケニル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の複素環又は置換若しくは非置換のアリールから選択されるか、あるいはＹ１およびＲ７は一緒になって置換又は非置換のＣ１〜Ｃ１０アルキレンを形成し、
Ｙ２は、水素、置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ１０アルケニル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の複素環又は置換若しくは非置換のアリールから選択され、又はＹ２およびＲ６は一緒になって置換又は非置換のＣ１〜Ｃ１０アルキレンを形成し、
ｗは１又は２であり、ｗが２のとき、２個のＹ１は同一であり又は異なっており、
ｚは１又は２であり、ｚが２のとき、２個のＹ２は同一であり又は異なっており、
ｊおよびｍは互いに独立して０、１、２、３又は４であり、
ｊが０ではないとき、Ａ２は−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｏ−、エテニル又は結合から選択され、ｊが０のとき、Ａ２は結合又はエテニルであり、
ｍが０ではないとき、Ａ１は−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｏ−、エテニル又は結合から選択され、ｍが０のとき、Ａ１は結合又はエテニルであり、
Ｒ１は水素、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の複素環、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ１０アルキルへテロアリール、置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ１０アルキルヘテロサイクリック又は置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ１０アルキルアリールから選択され、
Ｒ５は、水素、ＯＨ、ＮＨ２、ニトロ、ＣＮ、アミド、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ７ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ７アルキニル、ハロ基、アミド、ヒドロキシアルコキシ、−ＮＨＳＯ２、−ＳＯ２ＮＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−ＮＨＳＯ２−、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、Ｃ１〜Ｃ７アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキルアミノ又はジ（Ｃ１〜Ｃ７）アルキルアミノ又はＬ２−Ｒ１６から選択され、Ｒ１６は置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換の複素環、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、Ｌ２は結合、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−から選択され、
Ｒ６およびＲ７は互いに独立して水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ９およびＲ１４は互いに独立して、水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
Ｌ３は、（ＣＲ２３Ｒ２４）ｘ（ｘは３から１０の整数である。）、
（ＣＲ２１＝ＣＲ２２）ｙ（ｙは２から５の整数である。）又は
（ＣＲ２３Ｒ２４）ｘおよび（ＣＲ２１＝ＣＲ２２）ｙの組み合わせ（Ｌ３の主鎖の炭素数は３個から１０個である。）から選択され、
Ｒ２１からＲ２４は互いに独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ又はハロから選択され、
環Ａは５員環又は６員環のヘテロアリール又はアリールであり、
ＸはＯＨ、ＳＨ又はＮＨ２であり、
ｐは１、２、３又は４である。
【００８４】
式ＶＤの一実施形態において、
【００８５】
【化３３】
2008546793.tif 000025
は、
【００８６】
【化３４】
2008546793.tif 000026
（式中、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ２０は互いに独立して、水素、ＯＨ、ＮＨ２、ニトロ、ＣＮ、アミド、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ７ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ７アルキニル、ハロ基、アミド、ヒドロキシアルコキシ、−ＮＨＳＯ２、−ＳＯ２ＮＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−ＮＨＳＯ２−、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、Ｃ１〜Ｃ７アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキルアミノ又はジ（Ｃ１〜Ｃ７）アルキルアミノから選択され、
Ｒ１９は、水素、ＯＨ、ＮＨ２、ニトロ、ＣＮ、アミド、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ７ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ７アルキニル、ハロ基、アミド、ヒドロキシアルコキシ、−ＮＨＳＯ２、−ＳＯ２ＮＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−ＮＨＳＯ２−、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、Ｃ１〜Ｃ７アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ７）アルキルアミノ又はＬ２−Ｒ１６から選択され、Ｒ１６は、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換の複素環、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、Ｌ２は結合、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣＯ２−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−から選択される。）
である。
【００８７】
一実施形態において、Ｒ１９が、フェニル、チオフェニル、ベンゾチアゾリル、ピリミジニル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル又はピリジルである。他の実施形態において、Ｒ１９がフェニルである。
【００８８】
一実施形態において、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ２０が互いに独立して、水素又はフルオロである。
【００８９】
他の実施形態において、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ２０が互いに独立して、水素、ＯＨ、ＮＨ２、ニトロ、ＣＮ、アミド、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、ハロ基又はアミドから選択される。一実施形態において、Ｒ１９が、水素、ＯＨ、ＮＨ２、ニトロ、ＣＮ、アミド、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、ハロ基、アミド又はＬ２−Ｒ１６から選択され、Ｒ１６が置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のアリールであり、Ｌ２が結合、エチレン、エテニル、エチニル、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−から選択される。
【００９０】
一実施形態において、Ｒ１６のヘテロアリール又はアリール基の置換基が、ＯＨ、ＮＨ２、ニトロ、ＣＮ、アミド、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、ハロ基、アミド、ヒドロキシアルコキシ、スルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、アリールオキシ又は複素環から選択される。
【００９１】
一実施形態において、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ２０が互いに独立して、水素又はフルオロである。一実施形態において、ｗおよびｚが１であり、Ｒ９およびＲ１４が水素である。
【００９２】
式ＶＤの他の実施形態において、
【００９３】
【化３５】
2008546793.tif 000027
は、
【００９４】
【化３６】
2008546793.tif 000028
（式中、Ｒ１７は、水素、ＯＨ、ＮＨ２、ニトロ、ＣＮ、アミド、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ７ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ７アルキニル、ハロ基、アミド、ヒドロキシアルコキシ、−ＮＨＳＯ２、−ＳＯ２ＮＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−ＮＨＳＯ２−、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、Ｃ１〜Ｃ７アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキルアミノ又はジ（Ｃ１〜Ｃ７）アルキルアミノから選択され、
Ｒ１９は、水素、ＯＨ、ＮＨ２、ニトロ、ＣＮ、アミド、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ７ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ７アルキニル、ハロ基、アミド、ヒドロキシアルコキシ、−ＮＨＳＯ２、−ＳＯ２ＮＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−ＮＨＳＯ２−、Ｃ１〜Ｃ７アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、Ｃ１〜Ｃ７アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ７）アルキルアミノ又はＬ２−Ｒ１６から選択され、Ｒ１６は、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換の複素環、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、Ｌ２は結合、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣＯ２−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−から選択される。）
である。
【００９５】
一実施形態において、Ｒ１７が、水素、ＯＨ、ＮＨ２、ニトロ、ＣＮ、アミド、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、ハロ基又はアミドから選択される。一実施形態において、Ｒ１９が、水素、ＯＨ、ＮＨ２、ニトロ、ＣＮ、アミド、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、ハロ基、アミド又はＬ２−Ｒ１６から選択され、Ｒ１６が置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のアリールであり、Ｌ２が結合、エチレン、エテニル、エチニル、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−から選択される。
【００９６】
一実施形態において、Ｒ１６のヘテロアリール又はアリール基の置換基が、ＯＨ、ＮＨ２、ニトロ、ＣＮ、アミド、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、ハロ基、アミド、ヒドロキシアルコキシ、スルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、アリールオキシ又は複素環から選択される。
【００９７】
一実施形態において、Ｒ１９が、フェニル、チオフェニル、ベンゾチアゾリル、ピリミジニル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル又はピリジルから選択される。他の実施形態において、Ｒ１９がフェニルである。
【００９８】
一実施形態において、Ｒ１７およびＲ１９が互いに独立して、水素又はフルオロである。
【００９９】
一実施形態において、ｗおよびｚが１であり、Ｒ９およびＲ１４が水素である。
【０１００】
一実施形態において、式Ｖ、ＶＡ、ＶＢ、ＶＣおよびＶＤいずれか１つの化合物は、Ｙ１およびＹ２が互いに独立して、置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール又は置換若しくは非置換のアリールである。一実施形態において、Ｙ１およびＹ２が互いに独立して、場合によって置換されたフェニルフェニル、インドリル、キノリニル、ピリジル、ビフェニル、ナフチル、チアゾリル、ピロリジニル、ベンゾジオキシニルであり、前記場合による置換基は、ヒドロキシル、ハロ、アミノ、ニトロ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＮＨＳ（Ｏ）２−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、アリールＣ１〜Ｃ４アルコキシ、複素環、アリール又はヘテロアリールから選択される１個、２個又は３個の基を含む。一実施形態において、複素環置換基がモルホリニルである。一実施形態において、ヘテロアリール置換基がトリアゾリル又はピロリルである。他の実施形態において、アリール置換基がフェニルである。
【０１０１】
一実施形態において、式Ｖ、ＶＡ、ＶＢ、ＶＣおよびＶＤのいずれか１つの化合物は、ｊが０ではないとき、Ａ２は−Ｓ−又は−Ｏ−又は結合から選択され、ｊが０のとき、Ａ２は結合であり、ｍが０ではないとき、Ａ１は−Ｓ−又は−Ｏ−又は結合から選択され、ｍが０のとき、Ａ１は結合である。
【０１０２】
一実施形態において、式Ｖ、ＶＡ、ＶＢ、ＶＣおよびＶＤのいずれか１つの化合物は、ｊ＝０のとき、Ａ２は結合であり、Ｙ２は水素である。一実施形態において、式Ｖ、ＶＡ、ＶＢ、ＶＣおよびＶＤのいずれか１つの化合物は、ｍ＝０のとき、Ａ１は結合であり、Ｙ１は水素である。
【０１０３】
一実施形態において、式Ｖ、ＶＡ、ＶＢ、ＶＣおよびＶＤのいずれか１つの化合物は、Ｒ１が、水素、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はハロから選択される。一実施形態において、Ｒ１が水素、ＯＨ、メチル又はフルオロから選択される。
【０１０４】
一実施形態において、式Ｖ、ＶＡ、ＶＢ、ＶＣおよびＶＤのいずれか１つの化合物は、Ｘがヒドロキシルである。一実施形態において、Ｘがアミノである。
【０１０５】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＡ、Ｖ、ＶＡおよびＶＤのいずれか１つの化合物の他の実施形態において、
【０１０６】
【化３７】
2008546793.tif 000029
は、
【０１０７】
【化３８】
2008546793.tif 000030
（式中、ＸはＯＨ、ＳＨ又はＮＨ２であり、
Ｒ３０は、水素又はフルオロから選択され、
Ｒ３１は、水素、Ｃ１〜Ｃ７アルキル又はＬ２−Ｒ２９から選択され、Ｒ２９は、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のアリールであり、Ｌ２は結合又はＣ１〜Ｃ４アルキレンから選択される。）
である。
【０１０８】
一実施形態において、Ｒ３０が水素又はフルオロから選択される。
【０１０９】
一実施形態において、Ｒ３１が、
【０１１０】
【化３９】
2008546793.tif 000031
（Ｒ３２およびＲ３６は独立して、水素又はフルオロから選択され、Ｒ３３、Ｒ３４又はＲ３５は独立して、水素、ＯＨ、ＮＨ２、ニトロ、ＣＮ、アミド、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルケニル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ２アルキニル、ハロ基、ヒドロキシル−Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アミノアルキル又はＣ１〜Ｃ２アルキルアミノから選択される。）
である。
【０１１１】
一実施形態において、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５が独立して、水素、ハロ、メチル、メトキシ又はハロメチルから選択される。
【０１１２】
前記式の修飾マロン酸誘導体の非限定的例を示す具体的な実施形態を、以下の実験の項の表１から１４に挙げる。
【０１１３】
本発明の化合物の具体的な例は、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ジフェニルマロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ジベンジルマロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ビス（４−メトキシジベンジル）マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ビス［４−（ジメチルアミノ）フェニル］マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ジキノリン−８−イルマロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジン−４−イルエチル）マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ジメチルマロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３−メトキシフェニル）マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ビス［３−（トリフルオロメチル）フェニル］マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ジ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルマロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ビス（４−フルオロフェニル）マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３−フルオロフェニル）マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３−クロロフェニル）マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ビス（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ビス［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−クロロフェニル）マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ビス［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ビス［５−（ジエチルアミノ）スルホニル）−２−メトキシフェニル｝マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３−シアノフェニル）マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ジ−１−ナフチルマロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，４，５−トリメトキシフェニル）マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ビス（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ビス（４−モルホリン−４−イルフェニル）マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（４−メトキシフェニル）エチル］マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル］マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３−フェニルピロリル）マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−フェノキシエチル）マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（４−フルオロフェニル）エチル］マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ビス（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３−メトキシベンジル）マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジメトキシジベンジル）マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３−フルオロベンジル）マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３−トリフルオロメチル）ベンジル］マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３−（クロロベンジル）マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ビス（ビフェニル−３−イルメチル）マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ヒドロキシベンジル）マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ビス［３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンジル］マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ジイソブチルマロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−フルオロフェニル）マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−メチルフェニル）マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−メトキシフェニル）マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３−メチルイソキサゾール−５−イル）マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ジイソキサゾール−３−イルマロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ビス（１，１−ジメチルエチル）プロパンジアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ’−ジフェニルマロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−２−メチル−Ｎ，Ｎ’−ジフェニルマロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ’−ジフェニルマロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−２−（４−メトキシベンジル）−Ｎ，Ｎ’−ジフェニルマロンアミド、
２−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝−２−ピリジニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ’−ジフェニルマロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−Ｎ，Ｎ’−ジフェニルマロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−Ｎ，Ｎ’−ビス（４−メトキシフェニル）マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３−（フルオロフェニル）マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−Ｎ，Ｎ’−ビス［３−（トリフルオロメチル）フェニル］マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−Ｎ，Ｎ’−ジベンジルマロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−Ｎ，Ｎ’−ビス（４−フルオロベンジル）マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−Ｎ，Ｎ’−ビス（４−メチルベンジル）マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，４−ジメトキシジベンジル）マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−Ｎ，Ｎ’−ビス［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−Ｎ，Ｎ’−ビス［４−（ジメチルアミノ）ベンジル］マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−Ｎ，Ｎ’−ビス（４−メトキシベンジル）マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−Ｎ，Ｎ’−ビス（１−フェニルエチル）マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−Ｎ，Ｎ’−ビス［１−（４−フルオロフェニル）エチル］マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−Ｎ，Ｎ’−ジ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルマロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，４−ジフルオロベンジル）マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−２−メチル−Ｎ，Ｎ’−ジフェニルマロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−Ｎ，Ｎ’−ジベンジル−２−フルオロマロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−Ｎ，Ｎ’−ジベンジル−２−メチルマロンアミド、
２−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ’−ジフェニルマロンアミド、
２−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝−２−フリル）メチル］−Ｎ，Ｎ’−ジフェニルマロンアミド、
２−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ’−ジフェニルマロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝−３−ブロモベンジル）−Ｎ，Ｎ’−ジフェニルマロンアミド、
２−（２−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−６−イル）−Ｎ，Ｎ’−ジフェニルマロンアミド、
２−［６−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ’−ジフェニル−マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝−３−ビニルベンジル）−Ｎ，Ｎ’−ジフェニルマロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝−３［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝−Ｎ，Ｎ’−ジフェニルマロンアミド、
２−［１−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）エチル］−Ｎ，Ｎ’−ジフェニルマロンアミド、
２−［（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）（１−ピペリジニル）メチル］−Ｎ，Ｎ’−ジフェニルマロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝−２−メトキシベンジル）−Ｎ，Ｎ’−ジフェニルマロンアミド、
２−（４−｛３−［（２−アミノフェニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ジフェニルマロンアミド、
２−（キノリン−８−イルカルバモイル）−オクタン二酸８−［（２−アミノ−フェニル）−アミド］１−キノリン−８−イルアミド、
２−（キノリン−６−イルカルバモイル）−オクタン二酸８−［（２−アミノ−フェニル）−アミド］１−キノリン−６−イルアミド、
２−（２−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−６−イル）−Ｎ，Ｎ’−ジベンジルマロンアミド、
２−［１−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）エチル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（４−フルオロフェニル）マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ’−フェニルマロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（３−シアノフェニル）マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ’−フェニルマロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（３−メトキシフェニル）マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ’−（２−メトキシ−１−メチルエチル）マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（３−フルオロベンジル）−Ｎ’−（３−メトキシフェニル）マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（３−クロロベンジル）−Ｎ’−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルマロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−エチル−−Ｎ−メチル−Ｎ’−フェニルマロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−フェニルマロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−フェニルマロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ’−フェニルマロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−フェニル−Ｎ’−（２−フェネチル）マロンアミド、
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［２−アニリノ−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−２−オキソエチル］ベンズアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−Ｎ’−フェニルマロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−フェニル−Ｎ’−（３，４，５−トリメトキシフェニル）マロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−フェニルマロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ，Ｎ’−ジフェニルマロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ，Ｎ’−ジフェニルマロンアミド、
２−（４−｛［（４−ヒドロキシビフェニル−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ジフェニルマロンアミド、
２−（４−｛［（４−ヒドロキシビフェニル−３−イル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−Ｎ，Ｎ’−ジフェニルマロンアミド、
２−（４−｛［（４−アミノ−３−ビフェニルイル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ジフェニルマロンアミド、
２−（４−｛［（４−アミノ−３−ビフェニルイル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−Ｎ，Ｎ’−ジフェニルマロンアミド、
２−（４−｛［（４−アミノビフェニル−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−フェニルマロンアミド、
２−（４−｛［（４−アミノビフェニル）ー３−イル）カルボニル｝フェニル）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−Ｎ’−フェニルマロンアミド、
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−［２−アニリノ−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−２−オキソエチル］ベンズアミド、
２−（４−｛［（４−アミノビフェニル−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−Ｎ’−フェニルマロンアミド、
２−（４−｛［（４−アミノビフェニル−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−フェニルマロンアミド、
２−（４−｛［（４−アミノビフェニル−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ジイソキサゾール−３−イルマロンアミド、
２−（４−｛［（４−アミノビフェニル−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）マロンアミド、
２−（４−｛［（４−アミノ−３−ビフェニルイル）アミノ］カルボニル｝−２−メトキシベンジル）−Ｎ，Ｎ’−ジフェニルマロンアミド、
２−（５−｛［（４−アミノ−３−ビフェニルイル）アミノ］カルボニル｝−２−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ’−ジフェニルマロンアミド、
２−［４−｛［（４−アミノビフェニル−３−イル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−Ｎ，Ｎ’−ビス（４−フルオロベンジル）マロンアミド、
２−［４−｛［（４−アミノビフェニル−３−イル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−Ｎ，Ｎ’−ジベンジルマロンアミド、
２−（４−｛［（２−アミノビフェニル−３−イル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−Ｎ，Ｎ’−ビス（１−フェニルエチル）マロンアミド、
２−［４−｛［（２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−Ｎ−フェニルマロンアミド、
２−［４−｛［（２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］マロンアミド、
２−［４−｛［（２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−Ｎ、Ｎ’−ジイソキサゾール−３−イルマロンアミド、
２−［４−｛［（２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ’−フェニルマロンアミド、
２−［４−｛［（２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−Ｎ−エチル−Ｎ’−フェニルマロンアミド、
２−［４−｛［（２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−Ｎ，Ｎ’−ジフェニルマロンアミド、
２−［４−｛［（２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ベンジル］−Ｎ、Ｎ’−ビス（４−フルオロベンジル）マロンアミド、
２−［４−｛［（２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ベンジル］−Ｎ，Ｎ’−ジベンジルマロンアミド、
２−［４−｛［（２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ベンジル］−Ｎ，Ｎ’−ジフェニルマロンアミド、
２−（５−｛［（２−アミノ−５−チエン−２−イルフェニル）アミノ］カルボニル｝チエン−３−イル）−Ｎ，Ｎ’−ジフェニルマロンアミド、
２−［４−｛［（２−アミノ−５−（３−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］マロンアミド、
２−［４−｛［（２−アミノ−５−（３−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ’−フェニルマロンアミド、
２−［４−｛［（２−アミノ−５−（３−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−Ｎ−エチル−Ｎ’−フェニルマロンアミド、
２−（４−｛［（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ジフェニルマロンアミド、
２−（４−｛［（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−フェニルマロンアミド、
２−［４−（｛［４−アミノ−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−Ｎ−フェニルマロンアミド、
２−（４−｛［（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−Ｎ，Ｎ’−ジフェニルマロンアミド、
２−（４−｛［（４−アミノ−３−メチルイソキサゾール−５−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ジフェニルマロンアミド、
又はこれらの薬学的に許容される塩又は立体異性体が含まれる。
【０１１４】
化学的定義
本明細書では、「アルキル」とは、特定数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。例えば、「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」におけるようなＣ１〜Ｃ１０は、直鎖又は分枝鎖の配置の１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の炭素原子を有する基を含むことが定義される。例えば、「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」は具体的に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどを含む。「シクロアルキル」という用語は、特定数の炭素原子を有する単環飽和脂肪族炭化水素基を意味する。シクロアルキルは、例えば、メチレン、エチレン又はプロピレンの橋で場合によって架橋される（すなわち、二環部分を形成する）。この架橋は、場合によって置換されているか、又は分枝していてよい。シクロアルキルは、フェニルなどのアリール基と融合することができ、シクロアルキル置換基はシクロアルキル基を介して結合するものと理解される。例えば、「シクロアルキル」には、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれる。本発明の一実施形態において、「シクロアルキル」という用語には、直前で記載した基が含まれ、単環不飽和脂肪族炭化水素基がさらに含まれる。例えば、この実施形態で定義されたような「シクロアルキル」には、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロブテニルなどが含まれる。一実施形態において、炭素原子の数が明記されていなければ、「アルキル」はＣ１〜Ｃ１２アルキルを意味し、他の実施形態において、「アルキル」はＣ１〜Ｃ６アルキルを意味する。一実施形態において、炭素原子の数が明記されていなければ、「シクロアルキル」はＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルを意味し、他の実施形態において、「シクロアルキル」はＣ３〜Ｃ７シクロアルキルを意味する。一実施形態において、「アルキル」の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルおよびｉ−ブチルが含まれる。
【０１１５】
「アルキレン」という用語は、特定数の炭素原子を有する炭化水素ジラジカル基を意味する。例えば、「アルキレン」には、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−などが含まれる。一実施形態において、炭素原子の数が明記されていなければ、「アルキレン」はＣ１〜Ｃ１２アルキレンを意味し、他の実施形態において、「アルキレン」はＣ１〜Ｃ６アルキレンを意味する。
【０１１６】
「アルキルアリール」、「アルキルシクロアルキル」および「アルキルへテロシクリル」という語句で使用されるとき、「アルキル」という用語はこの部分のアルキル部を意味し、この部分のアリールおよびヘテロアリール部の原子数は表さない。一実施形態において、炭素原子の数が明記されていなければ、「アルキルアリール」、「アルキルシクロアルキル」および「アルキルへテロシクリル」の「アルキル」はＣ１〜Ｃ１２アルキルを意味し、他の実施形態において、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを意味する。
【０１１７】
炭素原子の数が明記されていなければ、用語「アルケニル」は、炭素原子２個から１０個および炭素二重結合少なくとも１個を含有する直鎖、分枝鎖又は環状の非芳香族炭化水素ラジカルを意味する。炭素炭素二重結合が１個存在し、非芳香族炭素炭素二重結合が４個まで存在できることが好ましい。したがって、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」は、炭素原子２個から６個を有するアルケニルラジカルを意味する。アルケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニル、２−メチルブテニルおよびシクロヘキセニルが含まれる。アルケニル基の直鎖、分枝鎖又は環状部分は、２重結合を含有することができ、置換アルケニル基が指示されたならば、置換されていてよい。
【０１１８】
用語「アルキニル」は、炭素原子２個から１０個および炭素三重結合少なくとも１個を含有する直鎖、分枝鎖又は環状の炭化水素ラジカルを意味する。炭素炭素三重結合は３個まで存在できる。したがって、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」は、炭素原子２個から６個を有するアルキニルラジカルを意味する。アルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチニル、３−メチルブチニルなどが含まれる。アルキニル基の直鎖、分枝鎖又は環状部分は、３重結合を含有することができ、置換アルキニル基が指示されたならば、置換されていてよい。
【０１１９】
場合によって、置換基は、（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリールなどの０を含む炭素範囲で定義することができる。アリールがフェニルである場合、この定義には、フェニル自身および−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｐｈなどが含まれる。
【０１２０】
一実施形態において、ここで使用した「アリール」とは、少なくとも１個の環が芳香族であり、それぞれの環の原子が７個までである安定な任意の単環又は２環炭素環を意味するものとする。このようなアリール要素の例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルおよびビフェニルが含まれる。アリール置換基が２環で１個の環が非芳香族の場合、結合は芳香族環を介するものと考えられる。
【０１２１】
他の実施形態において、「アリール」は、炭素原子５個から１４個の芳香族環であり、インダンなどの５又は６員シクロアルキル基と融合した炭素環芳香族基を含む。炭素環芳香族基の例には、限定はしないが、フェニル、ナフチル、例えば、１−ナフチルおよび２−ナフチル、アントラセニル、例えば、１−アントラセニル、２−アントラセニル、フェナントレニル、フルオレノニル、例えば、９−フルオレノニル、インダニルなどが含まれる。炭素環芳香族基は、以下に記載したように、指示された数の置換基で場合によって置換されている。
【０１２２】
本明細書では、ヘテロアリールという用語は、少なくとも１個の環が芳香族で、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択された１個から４個のヘテロ原子を含有する、各環の原子が７個までの安定な単環又は２環を表す。他の実施形態において、ヘテロアリールという用語は、炭素およびＯ、Ｎ又はＳから選択された１個から４個のヘテロ原子の、環原子５から１４個の単環、２環又は３環芳香族環を意味する。この定義の範囲内のヘテロアリール基には、限定はしないが、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンが含まれる。以下の複素環の定義のように、「ヘテロアリール」はまた、任意の窒素含有ヘテロアリールのＮオキシド誘導体を含むものと理解される。ヘテロアリール置換基が２環で１個の環が非芳香族であるか、ヘテロ原子を含まない場合、結合はそれぞれ、芳香族環又はヘテロ原子を含有する環を介するものと考えられる。
【０１２３】
他の実施形態において、「ヘテロアリール」は、炭素およびＯ、Ｎ又はＳから選択された１個から４個のヘテロ原子の、環原子５から１４個の単環、２環又は３環芳香族環である。ヘテロアリールの例には、限定はしないが、ピリジル、例えば、２−ピリジル（α−ピリジルとも称する）、３−ピリジル（β−ピリジルとも称する）および４−ピリジル（（γ−ピリジルとも称する）、チエニル、例えば２−チエニルおよび３−チエニル、フラニル、例えば２−フラニルおよび３−フラニル、ピリミジル、例えば２−ピリミジルおよび４−ピリミジル、イミダゾリル、例えば２−イミダゾリル、ピラニル、例えば２−ピラニルおよび３−ピラニル、ピラゾリル、例えば４−ピラゾリルおよび５−ピラゾリル、チアゾリル、例えば２−チアゾリル、４−チアゾリルおよび５−チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、例えば２−オキサゾイル、４−オキサゾイルおよび５−オキサゾイル、イソキサゾイル、ピロリル、ピリダジニル、ピラジニルなどが含まれる。前記で定義した複素環芳香族（又は、ヘテロアリール）は、芳香族基について以下で定義したように、指示された数の置換基で場合によって置換されていてよい。
【０１２４】
一実施形態において、「ヘテロアリール」にはまた、１個又は複数のその他のヘテロアリール又は非芳香族複素環と融合したヘテロアリールである「融合多環式芳香族」を含めてよい。例には、キノリニルおよびイソキノリニル、例えば２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル、５−キノリニル、６−キノリニル、７−キノリニルおよび８−キノリニル、１−イソキノリニル、３−キノリニル、４−イソキノリニル、５−イソキノリニル、６−イソキノリニル、７−イソキノリニルおよび８−イソキノリニル；ベンゾフラニル、例えば２−ベンゾフラニルおよび３−ベンゾフラニル；ジベンゾフラニル、例えば２，３−ジヒドロベンゾフラニル；ジベンゾチオフェニル；ベンゾチエニル、例えば２−ベンゾチエニルおよび３−ベンゾチエニル；インドリル、例えば２−インドリルおよび３−インドリル；ベンゾチアゾリル、例えば２−ベンゾチアゾリル；ベンゾオキサゾリル、例えば２−ベンゾオキサゾリル；ベンズイミダゾリル、例えば、２−ベンゾイミダゾリル；イソインドリル、例えば１−イソインドリルおよび３−イソインドリル；ベンゾトリアゾリル；プリニル、チアナフテニル、ピラジニルなどが含まれる。融合多環式芳香族環系は、ここで説明したように、置換基の指示された数で場合によって置換されていてよい。
【０１２５】
本明細書では、「複素環」又は「ヘテロシクリル」という用語は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択された１から４個のヘテロ原子を含有する３から１０員芳香族又は非芳香族複素環を意味するものとし、２環を含む。非芳香族複素環は、フェニルなどの芳香族アリール基、又は芳香族複素環と融合することができる。
【０１２６】
したがって、「ヘテロシクリル」には、前記のヘテロアリールおよびそれらのジヒドロおよびテトラヒドロ類縁体が含まれる。「ヘテロシクリル」の他の例には、限定はしないが、以下の、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニルおよびそれらのＮ−オキシドが含まれる。ヘテロシクリル置換基の結合は、炭素原子又はヘテロ原子を介して生じることができる。
【０１２７】
一実施形態において、「複素環」（本明細書では「ヘテロシクリル」とも称する）とは、炭素およびＯ、Ｎ、Ｓ又はＰから選択された１個から４個のヘテロ原子の、環原子５から１４個の単環、２環又は３環の飽和又は不飽和環である。複素環の例には、限定はしないが、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、ピペラジニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロドロピラニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロピラジニル、テトラヒドロピラジニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジルなどが含まれる。
【０１２８】
「アルキルアリール基」（アリールアルキル）は、芳香族基、好ましくはフェニル基で置換されたアルキル基である。好ましいアルキルアリール基は、ベンジル基である。適切な芳香族基を本明細書で説明し、適切なアルキル基を本明細書で説明する。アルキルアリール基に適した置換基を本明細書で説明する。
【０１２９】
「アルキへテロシクリル」基」は、ヘテロシクリル基で置換されたアルキル基である。適切なヘテロシクリル基を本明細書で説明し、適切なアルキル基を本明細書で説明する。アルキヘテロシクリル基に適した置換基を本明細書で説明する。
【０１３０】
「アルキシクロアルキル基」は、シクロアルキル基で置換されたアルキル基である。適切なシクロアルキル基を本明細書で説明し、適切なアルキル基を本明細書で説明する。アルキシクロアルキル基に適した置換基を本明細書で説明する。
【０１３１】
「アリールオキシ基」は、酸素を介して化合物に結合するアリール基である（例えば、フェノキシ）。
【０１３２】
本明細書では、「アルコキシ基」（アルキルオキシ）は、酸素原子を介して化合物に連結した直鎖又は分枝鎖Ｃ１〜Ｃ１２又は環状Ｃ３〜Ｃ１２アルキル基である。アルコキシ基の例には、限定はしないが、メトキシ、エトキシおよびプロポキシが含まれる。
【０１３３】
「アリールアルコキシ基」（アリールアルキルオキシ）は、アリールアルキルのアルキル部分の酸素を介して化合物に結合したアリールアルキル基である（例えば、フェニルメトキシ）。
【０１３４】
本明細書では、「アリールアミノ基」は、窒素を介して化合物に結合したアリール基である。
【０１３５】
本明細書では、「アリールアルキルアミノ基」は、アリールアルキルのアルキル部分の窒素を介して化合物に結合したアリールアルキル基である。
【０１３６】
本明細書では、「アリールスルホニル基」は、硫黄又はスルホニル基を介して化合物に結合したアリール基である。
【０１３７】
本明細書では、多くの部分又は基は、「置換されているか、又は非置換である」かのいずれかであると見なされる。部分が置換されていると見なされるとき、置換に使用可能であることが当業者に公知である部分の任意の一部が置換することができることを意味する。「１個又は複数の置換基で場合によって置換されている」という語句は、一実施形態において、１個の置換基、２個の置換基、３個の置換基、４個の置換基又は５個の置換基を意味する。例えば、置換可能な基は、水素以外の基（すなわち、置換基）で置換された水素原子であることができる。複数の置換基が存在できる。複数の置換基が存在するとき、この置換基は同一であり又は異なっていることができ、置換は置換可能な部位のいずれかにあることができる。置換のこのような意味は、当業界では周知である。例示のために、本発明の範囲を限定することは企図しない、置換基である基のいくつかの例は、アルキル基（１個又は複数の置換基で置換されていることもできる。）、アルコキシ基（置換されていることができる。）、ハロゲン又はハロ基（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、−ＣＮ、−ＣＯＨ、−ＣＯＯＨ、アミノ、アジド、Ｎ−アルキルアミノ又はＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ（このアルキル基は置換されていることもできる。）、Ｎ−アリールアミノ又はＮ，Ｎ−ジアリールアミノ（このアリール基は置換されていることもできる。）、エステル（−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ、Ｒは、置換されていることが可能なアルキル、アリールなどの基であることができる。）、ウレア（−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨＲ、Ｒは置換されていることが可能なアルキル、アリールなどの基であることができる。）、カルバマート（−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＲ、Ｒは置換されていることが可能なアルキル、アリールなどの基であることができる。）、スルホンアミド（−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ（Ｒは置換されていることが可能なアルキル、アリールなどの基であることができる）、アルキルスルホニル（置換されていることが可能である。））、アリール（置換されていることが可能である。）、シクロアルキル（置換されていることが可能である。）、アルキルアリール（置換されていることが可能である。）、アルキルへテロシクリル（置換されていることが可能である。）、アルキルシクロアルキル（置換されていることが可能である。）およびアリールオキシである。
【０１３８】
立体化学
多くの有機化合物は、平面偏光の面を回転させる能力を有する光学活性型で存在する。光学活性化合物の説明では、前に付けたＤおよひＬ又はＲおよびＳは、不斉中心の周りの分子の絶対配置を表すために使用されている。前に付けたｄおよびｌ又は（＋）および（−）は、化合物による平面偏光の回転の印を表すために使用されており、（−）はその化合物が左旋性であることを意味する。（＋）又はｄを前に付けた化合物は、右旋性である。所与の化学構造では、立体異性体と呼ばれるこれらの化合物は、互いに重ね合わせることができない鏡像であること以外は同一である。特定の立体異性体はまた、エナンチオマーと呼ぶことができ、このような異性体の混合物は、エナンチオマー混合物と呼ばれることが多い。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物と呼ばれる。本明細書で記載した化合物の多くは、１個又は複数の不斉中心を有することができ、したがって、異なるエナンチオマー型で存在することができる。所望するならば、不斉炭素は、アスタリスク（＊）で示すことができる。不斉炭素に対する結合が本発明の式では直線で示されるとき、不斉炭素の（Ｒ）および（Ｓ）配置の両方、したがって両エナンチオマーおよびそれらの混合物が式内に包含される。当業界で使用されるように、不斉炭素の周りの絶対配置を明記することを所望するとき、不斉炭素に対する結合の１個は楔型（平面上の原子に対する結合）で示すことができ、その他は短い一連の平行線又は楔（平面下の原子に対する結合）で示すことができる。カーン−インゴールド−プレローグシステムは、不斉炭素に対する（Ｒ）又は（Ｓ）配置を割り当てるために使用することができる。
【０１３９】
本発明のＨＤＡＣ阻害剤が不斉中心１個を含有するとき、この化合物は２個のエナンチオマー型で存在し、本発明には、両方のエナンチオマーおよびエナンチオマーの混合物、例えば、ラセミ混合物と呼ばれる特定の５０：５０混合物が含まれる。エナンチオマーは、当業者に公知の方法、例えば、結晶化によって分離可能なジアステレオ異性体塩の形成（ＣＲＣ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｖｉａ  Ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃ  Ｓａｌｔ  Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｄａｖｉｄ  Ｋｏｚｍａ（ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ、２００１）；例えば、結晶化、ガス−液体又は液体クロマトグラフィーによって分離可能なジアステレオ異性体誘導体又は複合体の形成；エナンチオマー特異的試薬、例えば酵素的エステル化による１エナンチオマーの選択的反応；あるいはキラル環境における、例えば、キラル支持体での、例えば、結合キラルリガンドを有するシリカでの、又はキラル溶媒存在下でのガス−液体又は液体クロマトグラフィーによって分割することができる。所望するエナンチオマーが前述の分離方法の１つによって他の化学実体に変換される場合、所望するエナンチオマー型を遊離するために他のステップが必要であることを理解されたい。あるいは、特定のエナンチオマーは、光学活性試薬、基質、触媒又は溶媒を使用する非対称合成、あるいは非対称変換による１個のエナンチオマーのその他への変換によって、合成することができる。
【０１４０】
本発明の化合物の不斉炭素で特定の絶対配置を指定することは、指定されたエナンチオマー型の化合物がエナンチオマーとして過剰である（ｅｅ）か、又は言い換えるとその他のエナンチオマーを実質的に含まないことを意味すると理解される。例えば、「Ｒ型」の化合物は「Ｓ型」の化合物を実質的に含まず、したがって「Ｓ」型がエナンチオマーとして過剰である。反対に、「Ｓ」型の化合物は「Ｒ型」の化合物を実質的に含まず、したがって「Ｒ」型が鏡像体過剰である。本明細書では、鏡像体過剰とは、特定のエナンチオマーが５０％を上回って存在することである。特定の絶対配置が指定されている特定の実施形態では、表した化合物の鏡像体過剰は少なくとも約９０％である。
【０１４１】
本発明の化合物が２個以上の不斉炭素を有するとき、２個以上の光学異性体を有することができ、ジアステレオ異性体型で存在することができる。例えば、２個の不斉炭素があるとき、その化合物は４個までの光学異性体および２対のエナンチオマー（（Ｓ，Ｓ）／（Ｒ，Ｒ）および（Ｒ，Ｓ）／（Ｓ，Ｒ））を有することができる。エナンチオマーの対（例えば、（Ｓ，Ｓ）／（Ｒ，Ｒ））は互いに鏡像立体異性体である。鏡像ではない立体異性体（例えば、（Ｓ，Ｓ）および（Ｒ，Ｓ））はジアステレオマーである。ジアステレオ異性体対は、当業界で公知の方法、例えば、クロマトグラフィー又は結晶化によって分離することができ、各対の個々のエナンチオマーは前述のように分離することができる。本発明には、このような化合物の各ジアステレオ異性体およびそれらの混合物が含まれる。
【０１４２】
本明細書では、「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が特に明確に記載していなければ、単数および複数の指示物を含む。したがって、例えば、「活性剤」又は「薬学的に活性のある薬剤」については、単一の活性剤ならびに組み合わされた２種以上の異なる活性剤が含まれ、「担体」については、２種以上の担体の混合物ならびに単一の担体などが含まれる。
【０１４３】
本発明はまた、本明細書で開示した修飾マロン酸誘導体のプロドラッグを包含することを企図する。化合物のいずれかのプロドラッグは、周知の薬理学的方法を使用して形成することができる。前記に挙げた化合物に加えて、本発明は、このような化合物の相同体および類縁体の使用を包含するものとする。この場合、相同体は前述の化合物と実質的に構造類似性を有する分子であり、類縁体は構造類似性に関わりなく実質的に生物学的類似性を有する分子である。
【０１４４】
薬学的に許容される塩
前記のように、本明細書で説明した修飾マロン酸誘導体は、薬学的に許容される塩の形態で調製することができる。薬学的に許容される塩は、親化合物の所望する生物学的活性を保持し、所望しない毒性効果を与えない塩である。このような塩の例は、酸添加塩有機酸および無機酸、例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸などであることができる酸添加塩である。薬学的に許容される塩はまた、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、又は水酸化鉄などの無機塩基およびイソプロピルアミン、トリメチルアミン、２−エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカインなどの有機塩基で処理することによって調製することができる。薬学的に許容される塩はまた、塩素、臭素およびヨウ素などの元素陰イオンから形成することができる。
【０１４５】
前記のように、開示した活性化合物はまた、水和物の形態で調製することができる。「水和物」という用語には、限定はしないが、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物などが含まれる。
【０１４６】
前記のように、開示した活性化合物はまた、任意の有機又は無機溶媒、例えば、メタノール、エタノール、プロパノールおよびイソプロパノールなどのアルコール、アセトンなどのケトン、芳香族溶媒などによる溶媒和化合物の形態で調製することができる。
【０１４７】
開示した活性化合物はまた、任意の固体又は液体の物理的形態で調製することができる。例えば、この化合物は、結晶型、アモルファス型であることができ、任意の粒径であることができる。さらに、化合物粒子は、微粒子化することができ、あるいは、塊状にすることができ、粒状顆粒、粉末、油、油状懸濁液又は固体のその他の形態もしくは液体の物理学的形態であることができる。
【０１４８】
本発明の化合物はまた、多形を表すことができる。本発明はさらに、本発明の化合物の異なる多形を含む。「多形」という用語は、Ｘ線回折、ＩＲスペクトル、融点などの特定の物理学的特性を有する、物質の特定の結晶状態のことである。本明細書では、「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈で特に明確に記載していなければ、単数および複数の指示物を含む。したがって、例えば、「活性剤」又は「薬学的に活性のある薬剤」については、単一の活性剤ならびに組み合わされた２種以上の異なる活性剤が含まれ、「担体」については、２種以上の担体の混合物ならびに単一の担体などが含まれる。
【０１４９】
治療方法
本発明はまた、本明細書で記載した修飾マロン酸誘導体の使用法に関する。本明細書で示したように、本発明の修飾マロン酸誘導体は癌の治療に有用である。さらに、修飾マロン酸誘導体が有用であり得ることが発見されたその他の疾患は広範囲である。非限定的な例は、本明細書で記載したようなチオレドキシン（ＴＲＸ）媒介疾患および本明細書で記載したような中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患である。
【０１５０】
１．癌の治療
本明細書で示したように、本発明の修飾マロン酸誘導体は癌の治療に有用である。したがって、一実施形態において、本発明は、治療の必要な対象における癌の治療方法に関し、前記対象に本明細書で記載した修飾マロン酸誘導体の治療有効量を投与することを含む。
【０１５１】
「癌」という用語は、固形癌、新生物、癌腫、肉腫、白血病、リンパ腫などの腫瘍細胞の増殖によって引き起こされる任意の癌のことである。特に、本発明の化合物、組成物および方法により治療され得る癌には、限定はしないが、心臓：肉腫（血管肉腫、線維芽肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形種；肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支線腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様過誤腫、中皮腫；消化管：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（管腺癌、膵島細胞腺腫、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、横紋筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維芽腫、線維芽腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、横紋筋腫）；尿生殖器管：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、一過性細胞癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、睾丸（精上皮腫、奇形癌、精上皮腫、奇形芽腫、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維芽腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺癌、血管腫：骨：骨肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、オステオクロンフローマ（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨外骨腫症）、良性軟骨腫、骨軟骨芽腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫瘍；神経系：頭骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状膠細胞腫、髄芽腫、グリオーマ、脳室上衣腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形神経膠芽腫、乏枝神経膠腫、シュワン細胞腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科：子宮（子宮体癌）、子宮頚部（子宮頚部癌、前癌子宮頚部異形成症）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢癌、ムチン漿液性嚢癌、未分類癌］、顆粒層−包膜細胞腫瘍、セルトーリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、陰門（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（透明細胞癌、扁平上皮細胞癌、ブドウ状肉腫（未熟横紋筋肉腫）、輸卵管（癌）；血液学的：血液（骨髄白血病［急性および慢性］、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄性増殖疾患、多発性骨髄腫、脊髄形成異常症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、モールス異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；および副腎：神経芽腫が含まれる。したがって、本明細書では「癌細胞」という用語には、前記で同定した状態のいずれか１つに罹患した細胞が含まれる。
【０１５２】
一実施形態において、本発明の化合物は、限定はしないが、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および有毛細胞白血病などの急性白血病および慢性白血病を含む白血病；皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、非皮膚末梢性Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）などのヒトＴ細胞リンパ増殖性ウイルス（ＨＴＬＶ）関連リンパ腫、ホジキン病および非ホジキン病、大細胞型リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）などのリンパ腫；バーキットリンパ腫；中皮腫、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫；多発骨髄腫；脳腫瘍、神経芽細胞種、網膜芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、骨腫瘍および軟部肉腫などの小児固形癌、頭部および頸部癌（例えば、口腔、咽頭および食道）、尿生殖器癌（例えば、前立腺、膀胱、腎臓、子宮、卵巣、精巣、直腸および結腸）、肺癌、乳癌、膵臓癌、黒色腫およびその他の皮膚癌、胃癌、脳腫瘍、肝臓癌および甲状腺癌などの成人の一般的固形癌が含まれる癌の治療に有用である。
【０１５３】
２．チオレドキシン（ＴＲＸ）媒介疾患の治療
他の実施形態において、修飾マロン酸誘導体は、チオレドキシン（ＴＲＸ）媒介疾患又は障害の治療が必要な対象におけるチオレドキシン（ＴＲＸ）媒介疾患および障害の治療方法であって、前記対象に本明細書で記載した修飾マロン酸化合物の１種又は複数の治療有効量を投与することを含む方法で使用される。
【０１５４】
ＴＲＸ媒介疾患の例には、限定はしないが、急性および慢性炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、酸化ストレスに関連した疾患および細胞過剰増殖を特徴とする疾患が含まれる。
【０１５５】
非限定的な例は、関節リウマチ（ＲＡ）および乾癬性関節炎を含む間接の炎症状態；クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性大腸疾患；脊椎関節症；強皮症；乾癬（Ｔ−細胞媒介乾癬を含む）および皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹などの炎症性皮膚病；血管炎（例えば、壊死性血管炎、皮膚血管炎および過敏性血管炎）；好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎、皮膚又は臓器の白血球浸潤を伴う癌、脳虚血（例えば、外傷、てんかん、出血又は脳卒中の結果としての脳損傷、いずれも神経変性を引き起こし得る）を含む虚血傷害；ＨＩＶ、心不全、慢性、急性又は悪性肝障害、自己免疫性甲状腺炎；全身性エリトマトーデス、シェーグレン症候群、肺疾患（例えば、ＡＲＤＳ）；急性膵炎；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；アルツハイマー病；カヘキシー／食欲不振；喘息；アテローム性動脈硬化；慢性疲労症候群、発熱、糖尿病（例えば、インシュリン糖尿病又は若年発症糖尿病）；糸球体腎炎；移植片対宿主拒絶反応（例えば、移植において）；出血性ショック；痛覚過敏；炎症性大腸疾患；多発性硬化症；筋障害（例えば、特に敗血症における筋タンパク質代謝）；骨粗鬆症；パーキンソン病；疼痛；早期産；乾癬；再潅流損傷；サイトカイン誘導性毒性（例えば、敗血症性ショック、エンドトキシン性ショック）；照射治療による副作用、側頭顎関節疾患、腫瘍転移；又は緊張、捻挫、軟骨障害、火傷などの外傷、整形手術、感染又はその他の疾患過程によって生じた炎症状態である。アレルギー性疾患および状態には、限定はしないが、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎（例えば、レフラー症候群、慢性の好酸球性肺炎）、遅効型過敏症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）（例えば、特発性の肺線維症、あるいは関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、剛直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎又は皮膚筋炎に関連したＩＬＤ）などの呼吸器系のアレルギー性疾患、全身性アナフィラキシー又は過敏性応答、薬物アレルギー（例えば、ペニシリン、セファロスポリンに対する）、昆虫針アレルギーなどが含まれる。
【０１５６】
３．中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患の治療
他の実施形態において、修飾マロン酸誘導体は、中枢神経系の疾患の治療が必要な対象における中枢神経系の疾患の治療方法であって、この対象に本明細書で記載した修飾マロン酸化合物の１種又は複数の治療有効量を投与することを含む方法で使用される。
【０１５７】
具体的な実施形態では、ＣＮＳ疾患は神経変性疾患である。他の実施形態において、この神経変性疾患は、ポリグルタミン増加疾患である遺伝性神経変性疾患などの遺伝性神経変性疾患である。一般的に、神経変性疾患は、以下のように分類することができる。
【０１５８】
Ｉ．アルツハイマー病、アルツハイマー型の老人性認知症およびピック病（脳葉萎縮）などのその他の著しい神経学的徴候がない進行性認知症を特徴とする疾患。
【０１５９】
ＩＩ．Ａ）主に成人で生じる症候群（例えば、ハンチントン病、運動失調および／又はパーキンソン病の徴候を有する認知症を合併する他系統萎縮、進行性核上性麻痺（スティールリチャードソンオルスゼフスキー症候群）、びまん性レーヴィ小体疾患および皮質歯状核黒質変性症）、およびＢ）主に小児又は青少年に生じる症候群（例えば、ハレルフォルデンスパッツ症候群および進行性家族性ミオクロニー性てんかん）などのその他の著しい神経異常を有する進行性認知症を合併する症候群。
【０１６０】
ＩＩＩ．振戦麻痺（パーキンソン病）、線条体黒質変性症、進行性核上性麻痺、捻転ジストニア（捻転攣縮、変形性筋ジストニア）、痙性斜頚およびその他の運動障害、家族性振戦およびジルドゥラトゥレット症候群などの姿勢および行動の異常が徐々に発症する症候群。
【０１６１】
ＩＶ．小脳変性症（例えば、小脳皮質変性症およびオリーブ橋小脳萎縮（ＯＰＣＡ）など）および脊髄小脳変性症（フリードライヒ運動失調症および関連する障害）などの進行性失調症の症候群。
【０１６２】
Ｖ．中枢自律神経系不全の症候群（シャイドレーガー症候群）。
【０１６３】
ＶＩ．筋力低下および感覚変化を伴わない消耗の症候群（筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症（例えば、乳児脊髄性筋萎縮症（ウェルドニッヒホフマン病）、若年性脊髄性筋萎縮症（ウオールフアルトクーゲルベルクウエランダー病）および家族性脊髄性筋萎縮症のその他の形態などの運動ニューロン疾患）、原発性側索硬化症および遺伝性痙性対麻痺。
【０１６４】
ＶＩＩ．腓骨筋萎縮症（シャルコリーマリートゥース病）、肥厚性間質性多発ニューロパシー（デジュリーヌソッタ病）および慢性進行性ニューロパシーの様々な形態などの筋力低下および感覚変化を伴う消耗が合併した症候群（進行性神経筋萎縮症、慢性家族性多発ニューロパシー）。
【０１６５】
ＶＩＩＩ．網膜の色素変性などの進行性失明（網膜色素変性症）および遺伝性視神経萎縮症（レーバー病）の症候群。
【０１６６】
定義
本発明に関連した様々な文法型の「治療」という用語は、疾患状態、疾患進行、疾患原因因子（例えば、細菌又はウイルス）又はその他の異常な状態の有害な作用の予防（すなわち、化学的予防）、治癒、逆転、軽減、緩和、最小限化、抑制又は停止を意味する。例えば、治療には、疾患の１徴候（すなわち、全ての徴候である必要はない。）の軽減又は疾患の進行の軽減を含むことができる。本発明の方法のいくつかは、病原体の物理的除去を含むので、当業者は、病原体に暴露する前又は同時に本発明の化合物を投与する場合と病原体に暴露した後に（十分後であっても）本発明の化合物を投与する場合は等しく有効であることを認識するであろう。
【０１６７】
本明細書では、癌の治療は、ほ乳類、例えばヒトにおける癌転移を含む癌の進行の部分的又は全体的な阻害、遅延又は予防、癌転移を含む癌の再発の阻害、遅延又は予防あるいは癌の発症又は発病の予防（化学的予防）を意味する。
【０１６８】
本明細書では、「治療有効量」という用語は、所望する治療効果又は生物学的効果を実現する任意の量を包含するものとする。この治療効果は、治療する疾患もしくは障害又は所望する生物学的効果に左右される。このように、治療効果は、疾患又は障害に関連した徴候の重症度の減少および／又は疾患の進行の（部分的又は完全な）阻害であることができる。治療としての反応を惹起するのに必要な量は、対象の年齢、健康状態、体格および性別に基づいて決定することができる。最適な量はまた、治療に対する対象の反応をモニターすることに基づいて決定することができる。
【０１６９】
本発明では、この化合物を癌の治療又は予防に使用するとき、所望する生物学的反応は、ほ乳類、例えばヒトにおける癌転移を含む癌の進行の部分的又は全体的な阻害、遅延又は予防、癌転移を含む癌の再発の阻害、遅延又は予防あるいは癌の発症又は発病の予防（化学的予防）である。
【０１７０】
さらに、本発明では、この化合物をチオレドキシン（ＴＲＸ）媒介疾患および状態の治療および／又は予防に使用するとき、治療有効量とは、所望する治療効果を惹起する治療を必要とする対象におけるＴＲＸの生理学的に適切なレベルを調節、例えば、増加、減少又は維持する量である。この治療効果は、治療する特定のＴＲＸ媒介疾患又は状態に左右される。このように、治療効果は、疾患に又は障害に関連した徴候の重症度の減少および／又は疾患の進行又は疾患の（部分的又は完全な）阻害であることができる。
【０１７１】
さらに、本発明では、この化合物を中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患又は障害の治療および／又は予防に使用するとき、治療有効量は治療する特定の疾患又は障害に左右される。このように、治療効果は、疾患に又は障害に関連した徴候の重症度の減少および／又は疾患又は障害の進行の（部分的又は完全な）阻害であることができる。
【０１７２】
さらに、治療有効量は、ヒストン脱アセチル化酵素を阻害する量であることができる。
【０１７３】
さらに、治療有効量は、腫瘍細胞の最終分化、細胞増殖停止および／又はアポトーシスを選択的に誘導する量あるいは腫瘍細胞の最終分化を誘導する量であることができる。
【０１７４】
本発明の方法は、癌を有するヒト患者の治療又は化学的予防のためのものとする。しかし、この方法は他の対象における癌の治療にも有効であろう。本明細書では、「対象」は、限定はしないが、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコ、ウサギ、モルモット、ラット、マウス又はその他のウシ科、ヒツジ科、ウマ科、イヌ科、ネコ科、齧歯類又はネズミ科が含まれるほ乳類などの動物を意味する。
【０１７５】
ヒストン脱アセチル化酵素およびヒストン脱アセチル化酵素阻害剤
本明細書で示したように、本発明の修飾マロン酸誘導体はヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤として改善された活性を示す。したがって、一実施形態において、本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素を本明細書で記載した修飾マロン酸誘導体の１種又は複数の有効量と接触させることを含むヒストン脱アセチル化酵素の活性の阻害方法に関する。
【０１７６】
本明細書で使用されたように、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）とは、ヌクレオソームのコアヒストンのアミノ末端尾のリシン残基からのアセチル基の除去を触媒する酵素である。このように、ＨＤＡＣはヒストンアセチル転移酵素（ＨＡＴ）と共にヒストンのアセチル化状態を調節する。ヒストンアセチル化は遺伝子発現に影響を及ぼし、ＨＤＡＣの阻害剤、例えば、ヒドロキサム酸をベースにしたハイブリッド極性化合物スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）は、インビトロにおいて形質転換した細胞の増殖停止、分化および／又はアポトーシスを誘導し、インビボにおいて腫瘍増殖を阻害する。ＨＤＡＣは、構造相同性に基づいて３つの部類に分けることができる。Ｉ型ＨＤＡＣ（ＨＤＡＣ１、２、３および８）は、酵母ＲＰＤ３タンパク質と類似性を有し、核内に位置し、転写補助抑制因子を伴う複合体中に見いだされる。ＩＩ型ＨＤＡＣ（ＨＤＡＣ４、５、６、７および９）は酵母ＨＤＡ１タンパク質と類似しており、核および細胞内細胞質の両方に局在している。Ｉ型およびＩＩ型ＨＤＡＣはいずれもヒドロキサム酸をベースにしたＨＤＡＣ阻害剤、例えば、ＳＡＨＡによって阻害される。ＩＩＩ型ＨＤＡＣは、酵母ＳＩＲ２タンパク質と関連しており、ヒドロキサム酸をベースにしたＨＤＡＣ阻害剤によって阻害されないＮＡＤ依存性酵素とは構造的に遠い種類である。
【０１７７】
ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤又はＨＤＡＣ阻害剤は、本明細書で使用したように、インビボ、インビトロ、又はその両方において、ヒストンの脱アセチル化を阻害することができる化合物である。このように、ＨＤＡＣ阻害剤は、少なくとも１種のヒストン脱アセチル化酵素の活性を阻害する。少なくとも１種のヒストンの脱アセチル化を阻害した結果として、アセチル化ヒストンの増加が生じ、アセチル化ヒストンの蓄積は、ＨＤＡＣ阻害剤の活性を評価する適切な生物学的マーカーである。したがって、アセチル化ヒストンの蓄積を測定することができる方法を、関心のある化合物のＨＤＡＣ阻害活性を測定するために使用することができる。ヒストン脱アセチル化酵素の活性を阻害する化合物はまた、その他の基質に結合することができ、このように、酵素などのその他の生物学的活性分子を阻害することができると理解される。本発明の化合物は、前記のヒストン脱アセチル化酵素のいずれか、又はその他のヒストン脱アセチル化酵素を阻害することができると理解される。
【０１７８】
例えば、ＨＤＡＣ阻害剤を投与されている患者において、末梢単核細胞およびＨＤＡＣ阻害剤で処理された組織におけるアセチル化ヒストンの蓄積を、適切な対照に対して測定することができる。
【０１７９】
特定の化合物のＨＤＡＣ阻害活性は、例えば、少なくとも１種のヒストン脱アセチル化酵素の阻害を示す酵素測定法を使用してインビトロで測定することができる。さらに、特定の組成物で処理された細胞におけるアセチル化ヒストンの蓄積の測定は、化合物のＨＤＡＣ阻害活性の決定因子であることができる。
【０１８０】
アセチル化ヒストンの蓄積の測定は、文献で周知である。例えば、Ｍａｒｋｓ，Ｐ．Ａ．他、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．、９２：１２１０〜１２１５、２０００、Ｂｕｔｌｅｒ，Ｌ．Ｍ．他、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６０：５１６５〜５１７０（２０００）、Ｒｉｃｈｏｎ，Ｖ．Ｍ．他、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、ＵＳＡ、９５：３００３〜３００７、１９９８およびＹｏｓｈｉｄａ，Ｍ．他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６５：１７１７４〜１７１７９、１９９０を参照のこと。
【０１８１】
例えば、ＨＤＡＣ阻害剤化合物の活性を測定する酵素測定法は、以下のように実施することができる。簡単に説明すると、ＨＤＡＣ阻害剤化合物のアフィニティー精製ヒトエピトープタグ（フラグ）ＨＤＡＣ１に対する効果は、酵素調製物を基質無しで指示量の阻害剤化合物と共に氷上において約２０分間温置することによって測定することができる。基質（［３Ｈ］アセチル標識マウス赤白血病細胞由来ヒストン）を添加して、この試料を全量３０μｌで３７℃で２０分間温置することができる。次にこの反応を停止して、遊離した酢酸塩を抽出して、遊離した放射活性の量をシンチレーションカウントで測定することができる。ＨＤＡＣ阻害剤化合物の活性の測定に有用な他の測定法は、ＢＩＯＭＯＬ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．社（Ｐｌｙｍｏｕｔｈ  Ｍｅｅｔｉｎｇ、ＰＡ）から市販されている「ＨＤＡＣ蛍光活性測定法、薬剤開発キットＡＫ−５００」である。
【０１８２】
インビボ研究は以下の通り実施することができる。動物、例えば、マウスにＨＤＡＣ阻害剤化合物を腹腔内注射することができる。選択した組織、例えば、脳、脾臓、肝臓などを、投与後予定された時間に取り出すことができる。ヒストンは、本質的にＹｏｓｈｉｄａ他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５：１７１７４〜１７１７９、１９９０に記載されたように、組織から単離することができる。等量のヒストン（約１μｇ）を１５％ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲルで電気泳動して、Ｈｙｂｏｎｄ−Ｐフィルター（Ａｍｅｒｓｈａｍから入手）に移すことができる。フィルターを３％ミルクでブロックして、ウサギ精製抗アセチル化ヒストンＨ４ポリクローナル抗体（αＡｃ−Ｈ４）および抗アセチル化ヒストンＨ３抗体（αＡｃ−Ｈ３）（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．）で調べることができる。アセチル化ヒストンのレベルは、西洋ワサビペルオキシダーゼ結合ヤギ抗ウサギ抗体（１：５０００）およびＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ化学ルミネセンス基質（Ｐｉｅｒｃｅ）を使用して視覚化することができる。ヒストンタンパク質の添加対照として、並行してゲルを泳動し、クーマシーブルー（ＣＢ）で染色する。
【０１８３】
さらに、ヒドロキサム酸をベースにしたＨＤＡＣ阻害剤は、ｐ２１ＷＡＦＩ遺伝子の発現を増加することが示された。ｐ２１ＷＡＦＩタンパク質は、標準的方法を使用して、様々な形質転換細胞において、ＨＤＡＣ阻害剤と共に培養して２時間以内に誘導される。ｐ２１ＷＡＦＩ遺伝子の誘導は、この遺伝子のクロマチン領域のアセチル化ヒストンの蓄積を伴う。したがって、ｐ２１ＷＡＦＩの誘導は、形質転換細胞においてＨＤＡＣ阻害剤によって引き起こされたＧ１細胞周期停止に関与することが確認され得る。
【０１８４】
併用治療
本発明の修飾マロン酸化合物は、単独で、又は治療する疾患又は障害に適したその他の治療と併用して投与することができる。別々の投与製剤を使用する場合、修飾マロン酸化合物およびその他の治療薬は、本質的に同時に（同時）又は別々に時間差で（逐次）投与することができる。薬剤併用は、これらの計画全てを含む物と考えられる。修飾マロン酸化合物およびその他の治療薬の有益な治療効果が患者によって実質的に同時に実現される限り、これらの様々な方法での投与は、本発明に適している。一実施形態において、それぞれの活性のある薬剤の標的血中レベル濃度が実質的に同時に維持されるとき、このような有益な効果は実現される。
【０１８５】
本発明の化合物はまた、公知の治療薬および抗癌剤と併用して使用される。例えば、本発明の化合物は、公知の抗癌剤と併用して使用される。その他の抗癌剤又は化学療法薬と本発明で開示した化合物の併用は、本発明の範囲内である。このような薬剤の例は、Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ（著者）、６版（Ｆｅｂｒｕａｒｙ  １５、２００１）、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓに見いだすことができる。当業者であれば、薬剤の併用は、薬剤の特定の特性および関与する癌に基づいて有用であることを理解するであろう。このような抗癌剤には、限定はしないが、以下のもの、エストロゲン受容体調節因子、アンドロゲン受容体調節因子、レチノイド受容体調節因子、細胞毒性／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤およびその他の血管新生阻害剤、細胞増殖および生存シグナリングの阻害剤、アポトーシス誘導剤、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）および癌ワクチンを妨害する薬剤が含まれる。本発明の化合物は、放射線治療と共投与すると特に有用である。
【０１８６】
一実施形態において、本発明の化合物はまた、以下の、エストロゲン受容体調節因子、アンドロゲン受容体調節因子、レチノイド受容体調節因子、細胞毒性剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤およびその他の血管新生阻害剤を含む公知の抗癌剤と併用して使用される。
【０１８７】
「エストロゲン受容体調節因子」とは、機構に関係なく、受容体に対するエストロゲンの結合を妨害する又は阻害する化合物のことである。エストロゲン受容体調節因子の例には、限定はしないが、ジエチルスチベストロール、タモキシフェン、ラロキシフェン、インドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルオキシメステロ、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノエート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾンおよびＳＨ６４６が含まれる。
【０１８８】
その他のホルモン剤には、アロマターゼ阻害剤（例えば、アミノグルテチミド、アナストロゾールおよびテトラゾール）、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）類縁体、ケトコナゾール、酢酸ゴセレリン、リュープロリド、酢酸メゲストロールおよびミフェプリストンが含まれる。
【０１８９】
「アンドロゲン受容体調節因子」とは、機構に関係なく、受容体に対するアンドロゲンの結合を妨害する又は阻害する化合物のことである。アンドロゲン受容体調節因子の例には、フィナステリドおよびその他の５α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾールおよび酢酸アビラテロンが含まれる。
【０１９０】
「レチノイド受容体調節因子」とは、機構に関係なく、受容体に対するレチノイドの結合を妨害する又は阻害する化合物のことである。このようなレチノイド受容体修飾剤の例には、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチンアミドおよびＮ−４−カルボキシフェニルレチンアミドが含まれる。
【０１９１】
「細胞毒性／細胞分裂停止剤」とは、主として細胞機能を直接妨害する又は細胞有糸分裂を阻害もしくは妨害することによって細胞死を引き起こす又は細胞増殖を阻害する化合物のことで、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、干渉物質、低酸素症活性化化合物、微小管阻害剤／微小管安定化剤、有糸分裂キネシンの阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤、有糸分裂進行に関与するキナーゼの阻害剤、代謝拮抗物質、生物学的反応調節因子、ホルモン／抗ホルモン治療薬、造血増殖因子、治療薬を標的とするモノクローナル抗体、トポイソメラーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤およびユビキチンリガーゼ阻害剤が含まれる。
【０１９２】
細胞毒性剤の例には、限定はしないが、セルテネフ、カケクチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ウラシルマスタード、チオテパ、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、ダカルバジン、プロカルバジン、プレドニムスチン、ジブロモダルシトル、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、トシル酸イムプロスルファン、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピリジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルフォスファミド、ＧＰＸ１００、（トランス，トランス，トランス）−ビス−ミュー−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ミュー−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロリド、ジアリジニルスペルミン、三酸化砒素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、アントラセンジオン、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、プリカトマイシン（ｐｌｉｃａｔｏｍｙｃｉｎ）、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アンルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニルダウノルビシン（ＷＯ００／５００３２参照）が含まれる。
【０１９３】
低酸素症活性化化合物の１例は、チラパザミンである。
【０１９４】
プロテアソーム阻害剤の例には、限定しないが、ラクタシスチンおよびボルテゾミブが含まれる。
【０１９５】
微小管阻害剤／微小管安定化剤の例には、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビンゾリジン、ビノレルビン、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカリューコブラスチン（ｎｏｒｖｉｎｃａｌｅｕｋｏｂｌａｓｔｉｎｅ）、ポドフィロトキシン（例えば、エトポシド（ＶＰ−１６）およびテニポシド（ＶＭ−２６））、パクリタキセル、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、ミボブリンイセチオネート、アウリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、無水ビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチロン（例えば、米国特許第６２８４７８１号および第６２８８２３７号を参照のこと）ならびにＢＭＳ１８８７９７が含まれる。トポイソメラーゼ阻害剤のいくつかの例には、トポテカン、ヒカプタミン、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−チャートレウシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカン、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロオキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナンチリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソギノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン、およびジメスナが含まれる。
【０１９６】
有糸分裂キネシン、特にヒトの有糸分裂キネシンＫＳＰの阻害剤の例は、ＰＣＴ公報ＷＯ０１／３０７６８、ＷＯ０１／９８２７８、ＷＯ０３／０５００６４、ＷＯ０３／０５０１２２、ＷＯ０３／０４９５２７、ＷＯ０３／０４９６７９、ＷＯ０３／０４９６７８およびＷＯ０３／３９４６０ならびに（２００３年３月４日に出願された）係属中のＰＣＴ出願ＵＳ０３／０６４０３、（２００３年５月１９日に出願された）ＵＳ０３／１５８６１、（２００３年５月１９日に出願された）ＵＳ０３／１５８１０、（２００３年６月１２日に出願された）ＵＳ０３／１８４８２および（２００３年６月１２に出願された）ＵＳ０３／１８６９４に記載されている。ある実施形態では、有糸分裂キネシンの阻害剤としては、限定はしないが、ＫＳＰの阻害剤、ＭＫＬＰ１の阻害剤、ＣＥＮＰ−Ｅの阻害剤、ＭＣＡＫの阻害剤、Ｋｉｆ１４の阻害剤、Ｍｐｈｏｓｐｈ１の阻害剤およびＲａｂ６−ＫＩＦＬの阻害剤が含まれる。
【０１９７】
「ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤」の例には、限定はしないが、ＳＡＨＡ、ＴＳＡ、オキサムフラチン、ＰＸＤ１０１、ＭＧ９８、バルプロ酸およびスクリプタイドが含まれる。その他のヒストン脱アセチル化酵素阻害剤の他の例は、以下の文献、Ｍｉｌｌｅｒ，Ｔ．Ａ．他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４６（２４）：５０９７〜５１１６（２００３）に見いだすことができる。
【０１９８】
有糸分裂進行に関与するキナーゼの阻害剤」には、限定はしないが、オーロラキナーゼの阻害剤、ポロ様キナーゼの阻害剤（ＰＬＫ、特にＰＬＫ−１の阻害剤）、ｂｕｂ−１の阻害剤およびｂｕｂーＲ１の阻害剤が含まれる。「オーロラキナーゼ阻害剤」の一例は、ＶＸ−６８０である。
【０１９９】
「抗増殖剤」には、アンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えば、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１およびＩＮＸ３００１、ならびに代謝拮抗剤、例えば、エノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビン  オクフォスフェート、フォステアビンナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテイナシジン（ｅｃｔｅｉｎａｓｃｉｄｉｎ）、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、メソトレキセート、ロイコバリン（ｌｅｕｃｏｖａｒｉｎ）、ヒドロキシウレア、チオグアニン（６−ＴＧ）、メルカプトプリン（６−ＭＰ）、シタラビン、ペントスタチン、フルダラビンホスフェート、クラドリビン（２−ＣＤＡ）、アスパラギナーゼ、ゲムシタビン、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンおよび３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンが含まれる。
【０２００】
治療薬を標的とするモノクローナル抗体の例には、癌細胞特異的又は標的細胞特異的モノクローナル抗体に結合した細胞毒性剤又は放射性同位元素を有する治療薬が含まれる。例として、ベキサールなどがある。
【０２０１】
「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」とは、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤のことである。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬の例には、限定はしないが、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）、米国特許第４２３１９３８号、第４２９４９２６号、第４３１９０３９号参照）、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標）、米国特許第４４４４７８４号、第４８２０８５０号、第４９１６２３９号参照）、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）、米国特許第４３４６２２７号、第４５３７８５９号、第４４１０６２９号、第５０３０４４７号および第５１８０５８９号参照）、フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）；米国特許第５３５４７７２号、第４９１１１６５号、第４９２９４３７号、第５１８９１６４号、第５１１８８５３号、第５２９０９４６号および第５３５６８９６号参照）およびアトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）、米国特許第５２７３９９５号、第４６８１８９３号、第５４８９６９１号、第５３４２９５２号参照）が含まれる。これらおよび本発明の方法で使用できる他のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の構造式は、Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉ、「Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｌｏｗｅｒｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ」、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ、ｐｐ．８５〜８９（１９９６年２月５日）の８７ページおよび米国特許第４７８２０８４号および第４８８５３１４号に記載されている。本明細書では、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬という用語には、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有する化合物の薬学的に許容されるラクトンおよび開環酸型（すなわち、ラクトン環が開環して遊離酸を形成している）ならびに塩およびエステル型の全てが含まれ、したがって、このような塩、エステル、開環酸およびラクトン型の使用は本発明の範囲に含まれる。
【０２０２】
「プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤」とは、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴａｓｅ）、ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−Ｉ）およびゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼＩＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−ＩＩ、ＲａｂＧＧＰＴアーゼとも称される）を含むプレニル蛋白トランスフェラーゼ酵素の１種類又は任意の組み合せを阻害する化合物のことである。
【０２０３】
プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬の例は、以下の公報および特許、ＷＯ９６／３０３４３、ＷＯ９７／１８８１３、ＷＯ９７／２１７０１、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／３８６６５、ＷＯ９８／２８９８０、ＷＯ９８／２９１１９、ＷＯ９５／３２９８７、米国特許５４２０２４５号、米国特許５５２３４３０号、米国特許５５３２３５９号、米国特許５５１０５１０号、米国特許５５８９４８５号、米国特許５６０２０９８号、欧州特許公開０６１８２２１、欧州特許公開０６７５１１２、欧州特許公開０６０４１８１、欧州特許公開０６９６５９３、ＷＯ９４／１９３５７、ＷＯ９５／０８５４２、ＷＯ９５／１１９１７、ＷＯ９５／１２６１２、ＷＯ９５／１２５７２、ＷＯ９５／１０５１４、米国特許第５６６１１５２号、ＷＯ９５／１０５１５、ＷＯ９５／１０５１６、ＷＯ９５／２４６１２、ＷＯ９５／３４５３５、ＷＯ９５／２５０８６、ＷＯ９６／０５５２９、ＷＯ９６／０６１３８、ＷＯ９６／０６１９３、ＷＯ９６／１６４４３、ＷＯ９６／２１７０１、ＷＯ９６／２１４５６、ＷＯ９６／２２２７８、ＷＯ９６／２４６１１、ＷＯ９６／２４６１２、ＷＯ９６／０５１６８、ＷＯ９６／０５１６９、ＷＯ９６／００７３６、米国特許第５５７１７９２号、ＷＯ９６／１７８６１、ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９６／３４８５０、ＷＯ９６／３４８５１、ＷＯ９６／３００１７、ＷＯ９６／３００１８、ＷＯ９６／３０３６２、ＷＯ９６／３０３６３、ＷＯ９６／３１１１１、ＷＯ９６／３１４７７、ＷＯ９６／３１４７８、ＷＯ９６／３１５０１、ＷＯ９７／００２５２、ＷＯ９７／０３０４７、ＷＯ９７／０３０５０、ＷＯ９７／０４７８５、ＷＯ９７／０２９２０、ＷＯ９７／１７０７０、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／２６２４６、ＷＯ９７／３００５３、ＷＯ９７／４４３５０、ＷＯ９８／０２４３６および米国特許第５５３２３５９号に見いだすことができる。血管新生に対するプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の役割の例については、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ、Ｖｏｌ．３５、Ｎｏ．９、ｐｐ．１３９４〜１４０１（１９９９）を参照のこと。
【０２０４】
「血管新生阻害剤」とは、機序に関係なく、新たな血管の形成を阻害する化合物のことである。血管新生阻害剤の例としては、限定はしないが、チロシンキナーゼ阻害薬、例えば、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）およびＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）の阻害剤、表皮由来、線維芽細胞由来もしくは血小板由来の成長因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン遮断薬、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、エリスロポエチン（エポエチン−α）、顆粒球−ＣＳＦ（フィルグラスチム）、顆粒球、マクロファージ−ＣＳＦ（サルグラモスチム）、ペントサンポリ硫酸、アスピリンおよびイブプロフェンなどの非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含むシクロオキシゲナーゼ阻害薬、ならびにセレコキシブおよびロフェコキシブなどの選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤（ＰＮＡＳ、Ｖｏｌ．８９、ｐ．７３８４（１９９２）；ＪＮＣＩ、Ｖｏｌ．６９、ｐ．４７５（１９８２）；Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．、Ｖｏｌ．１０８、ｐ．５７３（１９９０）；Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．、Ｖｏｌ．２３８、ｐ．６８（１９９４）；ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、Ｖｏｌ．３７２、ｐ．８３（１９９５）；Ｃｌｉｎ、Ｏｒｔｈｏｐ．Ｖｏｌ．３１３、ｐ．７６（１９９５）；Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、Ｖｏｌ．１６、ｐ．１０７（１９９６）；Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、Ｖｏｌ．７５、ｐ．１０５（１９９７）；Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、Ｖｏｌ．５７、ｐ．１６２５（１９９７）；Ｃｅｌｌ、Ｖｏｌ．９３、ｐ．７０５（１９９８）；Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．、Ｖｏｌ．２、ｐ．７１５（１９９８）；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、Ｖｏｌ．２７４、ｐ．９１１６（１９９９））、ステロイド系抗炎症薬（コルチコステロイド、ミネラルコルチコイド、デキサメサゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレド、ベタメサゾンなど）、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ他、Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１０５：１４１〜１４５（１９８５））およびＶＥＧＦに対する抗体が含まれる（Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．１７、ｐｐ．９６３〜９６８（Ｏｃｔｏｂｅｒ  １９９９）；Ｋｉｍ他、Ｎａｔｕｒｅ、３６２、８４１〜８４４（１９９３）、ＷＯ００／４４７７７およびＷＯ００／６１１８６参照。）。
【０２０５】
血管新生を調節又は阻害し、本発明の化合物と併用することもできる他の治療薬には、凝固系および繊維素溶解系を調節又は阻害する薬剤が含まれる（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａ．Ｍｅｄ．３８：６７９〜６９２（２０００）の総説を参照。）。凝固経路および繊維素溶解経路を調節又は阻害するこのような治療剤の例には、限定はしないが、ヘパリン（Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．８０：１０〜２３（１９９８））、低分子量ヘパリンおよびカルボキシペプチダーゼＵ阻害剤（トロンビン活性化線溶阻害因子［ＴＡＦＩａ］の阻害剤としても知られる。）（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓ．１０１：３２９〜３５４（２００１）を参照。）が含まれる。ＴＡＦＩａ阻害剤は、ＰＣＴ公報ＷＯ０３／０１３５２６および米国特許仮出願第６０／３４９９２５号（２００２年１月１８日出願）に記載されている。
【０２０６】
「細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤」とは、細胞周期チェックポイントシグナルを伝達するタンパク質キナーゼを阻害することにより、ＤＮＡ損傷剤に対して癌細胞を感作させる化合物のことである。このような薬剤には、ＡＴＲ、ＡＴＭ、Ｃｈｋ１およびＣｈｋ２キナーゼの阻害剤ならびにｃｄｋおよびｃｄｃキナーゼ阻害剤が含まれ、具体例としては、７−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（Ｃｙｃｌａｃｅｌ）及びＢＭＳ−３８７０３２が挙げられる。
【０２０７】
「受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する薬剤」とは、ＲＴＫを阻害し、したがって発癌および腫瘍進行に関与する機序を阻害する化合物のことである。このような薬剤には、ｃ−Ｋｉｔ、Ｅｐｈ、ＰＤＧＦ、Ｆｌｔ３およびｃ−Ｍｅｔの阻害剤が含まれる。他の薬剤には、Ｂｕｍｅ−Ｊｅｎｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈｕｎｔｅｒ、Ｎａｔｕｒｅ、４１１：３５５〜３６５、２００１に記載されたように示されたＲＴＫの阻害剤が含まれる。
【０２０８】
「細胞増殖および生存シグナリング経路の阻害剤」とは、細胞表面受容体およびそれらの表面受容体の下流のシグナル伝達カスケードを阻害する医薬品を意味する。このような薬剤には、ＥＧＦＲの阻害剤（例えば、ゲフィチニブおよびエルロチニブ）、ＥＲＢ−２の阻害剤（例えば、トラスツズマブ）、ＩＧＦＲの阻害剤、ＣＤ２０の阻害剤（リツキシマブ）、サイトカイン受容体の阻害剤、ＭＥＴの阻害剤、ＰＩ３Ｋの阻害剤（例えば、ＬＹ２９４００２）、セリン／トレオニンキナーゼ（ＷＯ０３／０８６４０４、ＷＯ０３／０８６４０３、ＷＯ０３／０８６３９４、ＷＯ０３／０８６２７９、ＷＯ０２／０８３６７５、ＷＯ０２／０８３１３９、ＷＯ０２／０８３１４０およびＷＯ０２／０８３１３８）に記載のものなどのＡｋｔの阻害剤などがあるが、それらに限定されない）、Ｒａｆキナーゼの阻害剤（例えば、ＢＡＹ−４３−９００６）、ＭＥＫの阻害剤（例えば、ＣＩ−１０４０およびＰＤ−０９８０５９）およびｍＴＯＲの阻害剤（例えば、ＷｙｅｔｈＣＣＩ−７７９およびＡｒｉａｄ  ＡＰ２３５７３）が含まれる。このような薬剤には、小分子阻害剤化合物および抗体拮抗剤が含まれる。
【０２０９】
「アポトーシス誘発剤」には、ＴＮＦ受容体ファミリーの構成要素（ＴＲＡＩＬ受容体を含む）の活性化剤が含まれる。
【０２１０】
本発明は、選択的ＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤとの併用も包含する。本明細書のために、ＣＯＸ−２の選択的阻害薬であるＮＳＡＩＤとは、ＣＯＸ−１のＩＣ５０に対するＣＯＸ−２のＩＣ５０の比を細胞測定法又はミクロソーム測定法で評価して測定すると、ＣＯＸ−２阻害の特異性がＣＯＸ−２阻害の少なくとも１００倍であるものと定義される。このような化合物には、限定はしないが、米国特許第５４７４９９５号、米国特許第５８６１４１９号、米国特許第６００１８４３号、国特許第６０２０３４３号、米国特許第５４０９９４４号、米国特許第５４３６２６５号、米国特許第５５３６７５２号、米国特許第５５５０１４２号、米国特許第５６０４２６０号、米国特許第５６９８５８４号、米国特許第５７１０１４０号、ＷＯ９４／１５９３２、米国特許第５３４４９９１号、米国特許第５１３４１４２号、米国特許第５３８０７３８号、米国特許第５３９３７９０号、米国特許第５４６６８２３号、米国特許第５６３３２７２号および米国特許第５９３２５９８号に開示されているものが含まれる。
【０２１１】
本発明の治療方法で特に有用なＣＯＸ−２の阻害剤は、３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノンおよび５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン又はそれらの薬学的に許容される塩である。
【０２１２】
ＣＯＸ−２の特異的阻害剤として記載され、したがって、本発明において有用である化合物には、限定はしないが、パレコキシブ、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）およびＢＥＸＴＲＡ（登録商標）又はそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
【０２１３】
血管新生阻害剤のその他の例には、限定はしないが、エンドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクタ−６−イル（クロロアセチル）カルバマート、アセチルジナナリン（ａｃｅｔｙｌｄｉｎａｎａｌｉｎｅ）、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１、２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタオースリン酸、７，７−（カルボニル−ビス−［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホナート）および３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）が含まれる。
【０２１４】
前記で使用されるように、「インテグリン遮断薬」とは、生理的リガンドのαＶβ３インテグリンへの結合を選択的に拮抗、阻害又は妨害する化合物、生理的リガンドのαＶβ５インテグリンへの結合を拮抗、阻害又は妨害する化合物、生理的リガンドのαＶβ３およびαＶβ５インテグリンの両方への結合を拮抗、阻害又は妨害する化合物、ならびに毛細管内皮細胞上で発現される特定のインテグリンの活性を拮抗、阻害又は妨害する化合物を意味する。この用語はまた、αＶβ６、αＶβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１およびα６β４インテグリンの拮抗薬のことである。この用語はまた、αＶβ３、αＶβ５、αＶβ６、αＶβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１およびα６β４インテグリンの任意の組み合わせの拮抗薬のことである。
【０２１５】
チロシンキナーゼ阻害薬の具体例をいくつか挙げると、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル）インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシル］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン、ＢＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン、イマチニブ（ＳＴＩ５７１）、ＣＥＰ２５６３、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホネート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジンアミンおよびＥＭＤ１２１９７４が含まれる。
【０２１６】
抗癌化合物以外の化合物との併用も、本発明の方法に包含される。例えば、本明細書の特許請求の化合物とＰＰＡＲ−γ（すなわち、ＰＰＡＲ−ガンマ）アゴニストおよびＰＰＡＲ−δ（すなわち、ＰＰＡＲ−デルタ）アゴニストとの併用は、ある種の悪性腫瘍の治療において有用である。ＰＰＡＲ−γおよびＰＰＡＲ−δは、核ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γおよびδである。内皮細胞上でのＰＰＡＲ−γの発現および血管新生におけるその関与は、文献に報告されている（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８、３１：９０９〜９１３；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９、２７４：９１１６〜９１２１；Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．２０００；４１：２３０９〜２３１７）。さらに最近になって、ＰＰＡＲ−γアゴニストが、ＶＥＧＦに対する血管新生応答をインビトロで阻害することが示された。トログリタゾンおよびロシグリタゾンマレイン酸塩はいずれも、マウスにおいて、網膜の血管新生の発達を阻害する（Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ．２００１、１１９：７０９〜７１７）。ＰＰＡＲ−γアゴニストおよびＰＰＡＲ−γ／αアゴニストの例には、限定はしないが、チアゾリジンジオン（ＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン、ロシグリタゾン及びピオグリタゾンなど）、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフロオロメチル−１，２−ベンゾイソキサゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸（ＵＳＳＮ０９／７８２８５６に開示されている。）および２（Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸（ＵＳＳＮ６０／２３５７０８および６０／２４４６９７に開示されている。）が含まれる。
【０２１７】
本発明の他の実施形態は、癌治療用の遺伝子療法と併用した、本明細書に開示されている化合物の使用である。癌を治療するための遺伝子戦略の総説については、Ｈａｌｌ他（Ａｍ  Ｊ  Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅｔ  ６１：７８５〜７８９、１９９７）およびＫｕｆｅ他（Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、５版、ｐｐ８７６〜８８９、ＢＣ  Ｄｅｃｋｅｒ、Ｈａｍｉｌｔｏｎ  ２０００）を参照されたい。遺伝子治療は、任意の腫瘍抑制遺伝子を送達するために使用することができる。このような遺伝子の例には、限定はしないが、ｐ５３（組換えウイルスを介した遺伝子導入によって送達することができる。（例えば、米国特許第６０６９１３４号を参照））、Ｄｕｃ−４、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＲＢ、ＷＴ１、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニスト（「Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ａ  ｕＰＡ／ｕＰＡＲ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｔｕｍｏｒ  Ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｍｉｃｅ」、Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ、Ａｕｇｕｓｔ  １９９８；５（８）：１１０５〜１３）」およびインターフェロンガンマ（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０００；１６４：２１７〜２２２）が含まれる。
【０２１８】
本発明の化合物は、固有の多剤耐性（ＭＤＲ）、特に、輸送体タンパク質の高レベル発現に関連したＭＤＲの阻害剤と併用して投与することもできる。このようなＭＤＲ阻害剤には、ＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３およびＰＳＣ８３３（バルスポダール）などの、ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）の阻害剤が含まれる。
【０２１９】
本発明の化合物は、単独で、又は放射線療法とともに、本発明の化合物を使用することによって生じ得る悪心又は嘔吐（急性、遅延、晩発および先行嘔吐を含む。）を治療するための制吐剤と併用することができる。嘔吐を予防又は治療する場合、本発明の化合物は、他の制吐剤、特に、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロンおよびザチセトロン（ｚａｔｉｓｅｔｒｏｎ）、ＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト、例えば、バクロフェン、コルチコステロイド、例えば、デカドロン（デキサメタゾン）、ケナログ、アリストコート、Ｎａｓａｌｉｄｅ、Ｐｒｅｆｅｒｉｄ、Ｂｅｎｅｃｏｒｔｅｎ又はその他のもの、例えば、米国特許第２７８９１１８号、第２９９０４０１号、第３０４８５８１号、第３１２６３７５号、第３９２９７６８号、第３９９６３５９号、第３９２８３２６号および第３７４９７１２号に開示されているもの、抗ドーパミン作動薬、例えば、フェノチアジン（例えば、プロクロルペラジン、フルフェナジン、チオリダジンおよびメソリダジン）、メトクロプラミド又はドロナビノール）と併用することができる。一実施形態において、本発明の化合物の投与時に生じ得る嘔吐を治療又は予防するために、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニストおよびコルチコステロイドから選択された制吐剤を補助剤として投与する。
【０２２０】
本発明の化合物と併用されるニューロキニン−１受容体アンタゴニストは、例えば、米国特許第５１６２３３９号、第５２３２９２９号、第５２４２９３０号、第５３７３００３号、第５３８７５９５号、第５４５９２７０号、第５４９４９２６号、第５４９６８３３号、第５６３７６９９号、第５７１９１４７号；欧州特許公開０３６０３９０、０３９４９８９、０４２８４３４、０４２９３６６、０４３０７７１、０４３６３３４、０４４３１３２、０４８２５３９、０４９８０６９、０４９９３１３、０５１２９０１、０５１２９０２、０５１４２７３、０５１４２７４、０５１４２７５、０５１４２７６、０５１５６８１、０５１７５８９、０５２０５５５、０５２２８０８、０５２８４９５、０５３２４５６、０５３３２８０、０５３６８１７、０５４５４７８、０５５８１５６、０５７７３９４、０５８５９１３、０５９０１５２、０５９９５３８、０６１０７９３、０６３４４０２、０６８６６２９、０６９３４８９、０６９４５３５、０６９９６５５、０６９９６７４、０７０７００６、０７０８１０１、０７０９３７５、０７０９３７６、０７１４８９１、０７２３９５９、０７３３６３２および０７７６８９３；国際特許公開ＷＯ９０／０５５２５、９０／０５７２９、９１／０９８４４、９１／１８８９９、９２／０１６８８、９２／０６０７９、９２／１２１５１、９２／１５５８５、９２／１７４４９、９２／２０６６１、９２／２０６７６、９２／２１６７７、９２／２２５６９、９３／００３３０、９３／００３３１、９３／０１１５９、９３／０１１６５、９３／０１１６９、９３／０１１７０、９３／０６０９９、９３／０９１１６、９３／１００７３、９３／１４０８４、９３／１４１１３、９３／１８０２３、９３／１９０６４、９３／２１１５５、９３／２１１８１、９３／２３３８０、９３／２４４６５、９４／００４４０、９４／０１４０２、９４／０２４６１、９４／０２５９５、９４／０３４２９、９４／０３４４５、９４／０４４９４、９４／０４４９６、９４／０５６２５、９４／０７８４３、９４／０８９９７、９４／１０１６５、９４／１０１６７、９４／１０１６８、９４／１０１７０、９４／１１３６８、９４／１３６３９、９４／１３６６３、９４／１４７６７、９４／１５９０３、９４／１９３２０、９４／１９３２３、９４／２０５００、９４／２６７３５、９４／２６７４０、９４／２９３０９、９５／０２５９５、９５／０４０４０、９５／０４０４２、９５／０６６４５、９５／０７８８６、９５／０７９０８、９５／０８５４９、９５／１１８８０、９５／１４０１７、９５／１５３１１、９５／１６６７９、９５／１７３８２、９５／１８１２４、９５／１８１２９、９５／１９３４４、９５／２０５７５、９５／２１８１９、９５／２２５２５、９５／２３７９８、９５／２６３３８、９５／２８４１８、９５／３０６７４、９５／３０６８７、９５／３３７４４、９６／０５１８１、９６／０５１９３、９６／０５２０３、９６／０６０９４、９６／０７６４９、９６／１０５６２、９６／１６９３９、９６／１８６４３、９６／２０１９７、９６／２１６６１、９６／２９３０４、９６／２９３１７、９６／２９３２６、９６／２９３２８、９６／３１２１４、９６／３２３８５、９６／３７４８９、９７／０１５５３、９７／０１５５４、９７／０３０６６、９７／０８１４４、９７／１４６７１、９７／１７３６２、９７／１８２０６、９７／１９０８４、９７／１９９４２および９７／２１７０２；並びに英国特許公開２２６６５２９、２２６８９３１、２２６９１７０、２２６９５９０、２２７１７７４、２２９２１４４、２２９３１６８、２２９３１６９および２３０２６８９に完全に記載されている。このような化合物の調製は、前述の特許および公報に完全に記載されている。
【０２２１】
一実施形態において、本発明の化合物と併用するためのニューロキニン−１受容体アンタゴニストは、米国特許第５７１９１４７号に記載されている２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン、又はそれらの薬学的に許容される塩から選択される。
【０２２２】
本発明の化合物は、貧血の治療において有用な薬剤とともに投与することもできる。このような貧血治療剤は、例えば、継続的な赤血球生成受容体活性化因子（例えば、エポエチアルファ）である。
【０２２３】
本発明の化合物は、好中球減少症の治療において有用な薬剤とともに投与することもできる。このような好中球減少症治療剤は、例えば、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）などの好中球の産生および機能を調節する造血性増殖因子である。Ｇ−ＣＳＦの例には、フィルグラスチムが含まれる。
【０２２４】
本発明の化合物は、レバミソール、カルメット−ゲラン桿菌、オクトレオチド、イソプリノシンおよびＺａｄａｘｉｎなどの免疫増強薬と共に投与することもできる。
【０２２５】
本発明の化合物は、ビスホスホン酸塩（ビスホスホン酸塩、ジホスホン酸塩、ビスホスホン酸およびジホスホン酸を含むものと考えられる。）と併用して、骨癌を含む癌の治療又は予防に有用であることもできる。ビスホスホン酸塩の例には、限定はしないがエチドロネート（Ｄｉｄｒｏｎｅｌ）、パミドロネート（Ａｒｅｄｉａ）、アレンドロネート（Ｆｏｓａｍａｘ）、リセドロネート（Ａｃｔｏｎｅｌ）、ゾレドロネート（Ｚｏｍｅｔａ）、イバンドロネート（Ｂｏｎｉｖａ）、インカドロネート又はシマドロネート、クロドロネート、ＥＢ−１０５３、ミノドロネート、ネリドロネート、ピリドロネートおよびチルドロネートが含まれ、それらの薬学的に許容される塩、誘導体、水和物および混合物のいずれかおよび全てが含まれる。
【０２２６】
本発明の化合物は、アロマターゼ阻害剤と併用して、乳癌の治療又は予防に有用であることもできる。アロマターゼ阻害剤の例には、限定はしないが、アナストロゾール、レトロゾールおよびエキセメスタンが含まれる。
【０２２７】
本発明の化合物は、ｓｉＲＮＡ治療薬と併用して、癌の治療又は予防に有用であることもできる。
【０２２８】
本発明の化合物は、腫瘍細胞の最終分化を誘導する化合物と併用して、癌の治療又は予防に有用であることもできる。適切な分化剤には、以下の参考文献の任意の１種又は複数に開示された化合物が含まれる。
【０２２９】
ａ）極性化合物（Ｍａｒｋｓ他（１９８７）；Ｆｒｉｅｎｄ，Ｃ、Ｓｃｈｅｒ，Ｗ．、Ｈｏｌｌａｎｄ，Ｊ．Ｗ．  ａｎｄ  Ｓａｔｏ，Ｔ．（１９７１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）６８：３７８〜３８２；Ｔａｎａｋａ，Ｍ．、Ｌｅｖｙ，Ｊ．、Ｔｅｒａｄａ，Ｍ．、Ｂｒｅｓｌｏｗ，Ｒ．、Ｒｉｆｋｉｎｄ，Ｒ．Ａ．ａｎｄ  Ｍａｒｋｓ，Ｐ．Ａ．（１９７５）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７２：１００３〜１００６；Ｒｅｕｂｅｎ，Ｒ．Ｃ、Ｗｉｆｅ，Ｒ．Ｌ．、Ｂｒｅｓｌｏｗ，Ｒ．、Ｒｉｆｋｉｎｄ，Ｒ．Ａ．ａｎｄ  Ｍａｒｋｓ，Ｐ．Ａ．（１９７６）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７３：８６２〜８６６）
ｂ）ビタミンＤおよびレチノイン酸の誘導体（Ａｂｅ，Ｅ．、Ｍｉｙａｕｒａ，Ｃ、Ｓａｋａｇａｍｉ，Ｈ．、Ｔａｋｅｄａ，Ｍ．、Ｋｏｎｎｏ，Ｋ．、Ｙａｍａｚａｋｉ，Ｔ．、Ｙｏｓｈｉｋａ，Ｓ  ａｎｄ  Ｓｕｄａ，Ｔ．（１９８１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７８：４９９０〜４９９４；Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｅ．Ｌ．、Ｓｎｏｄｄｙ，Ｊ．Ｒ．、Ｋｒｅｕｔｔｅｒ，Ｄ．、Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ，Ｈ．ａｎｄ  Ｓａｒｔｏｒｅｌｌｉ，Ａ．Ｃ．（１９８３）Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２４：１８；Ｔａｎｅｎａｇａ，Ｋ．、Ｈｏｚｕｍｉ，Ｍ．ａｎｄ  Ｓａｋａｇａｍｉ，Ｙ．（１９８０）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４０：９１４〜９１９）；
ｃ）ステイロイドホルモン（Ｌｏｔｅｍ，Ｊ．  ａｎｄ  Ｓａｃｈｓ，Ｌ．（１９７５）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  １５：７３１〜７４０）；
ｄ）成長因子（Ｓａｃｈｓ，Ｌ．（１９７８）Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄ．）２７４：５３５、Ｍｅｔｃａｌｆ，Ｄ．（１９８５）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２２９：１６〜２２）；
ｅ）プロテアーゼ（Ｓｃｈｅｒ，Ｗ．、Ｓｃｈｅｒ，Ｂ．Ｍ．ａｎｄ  Ｗａｘｍａｎ，Ｓ．（１９８３）Ｅｘｐ．Ｈｅｍａｔｏｌ．１１：４９０〜４９８；Ｓｃｈｅｒ，Ｗ．、Ｓｃｈｅｒ，Ｂ．Ｍ．ａｎｄ  Ｗａｘｍａｎ，Ｓ．（１９８２）Ｂｉｏｃｈｅｍ．＆  Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．１０９：３４８〜３５４）；
ｆ）腫瘍プロモーター（Ｈｕｂｅｒｍａｎ，Ｅ．ａｎｄ  Ｃａｌｌａｈａｍ，Ｍ．Ｆ．（１９７９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７６：１２９３〜１２９７；Ｌｏｔｔｅｍ，Ｊ．ａｎｄ  Ｓａｃｈｓ，Ｌ．（１９７９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７６：５１５８〜５１６２）；および
ｇ）ＤＮＡ又はＲＮＡ合成の阻害剤（Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｅ．Ｌ．ａｎｄ  Ｓａｒｔｏｒｅｌｌｉ，Ａ．Ｃ．（１９８２）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４２：２６５１〜２６５５，Ｔｅｒａｄａ，Ｍ．、Ｅｐｎｅｒ，Ｅ．、Ｎｕｄｅｌ，Ｕ．、Ｓａｌｍｏｎ，Ｊ．、Ｆｉｂａｃｈ，Ｅ．、Ｒｉｆｋｉｎｄ，Ｒ．Ａ．ａｎｄ  Ｍａｒｋｓ，Ｐ．Ａ．（１９７８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７５：２７９５〜２７９９；Ｍｏｒｉｎ，Ｍ．Ｊ．  ａｎｄ  Ｓａｒｔｏｒｅｌｌｉ，Ａ．Ｃ．（１９８４）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４４：２８０７〜２８１２；Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｅ．Ｌ．、Ｂｒｏｗｎ，Ｂ．Ｊ．、Ｎｉｅｒｅｎｂｅｒｇ，Ｍ．、Ｍａｒｓｈ，Ｊ．Ｃ．、ａｎｄ  Ｓａｒｔｏｒｅｌｌｉ，Ａ．Ｃ．（１９８３）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４３：２７２５〜２７３０；Ｓｕｇａｎｏ，Ｈ．、Ｆｕｒｕｓａｗａ，Ｍ．、Ｋａｗａｇｕｃｈｉ，Ｔ．ａｎｄ  Ｉｋａｗａ，Ｙ．（１９７３）Ｂｉｂｌ．Ｈｅｍａｔｏｌ．３９：９４３〜９５４；Ｅｂｅｒｔ，Ｐ．Ｓ．、Ｗａｒｓ，Ｉ．ａｎｄ  Ｂｕｅｌｌ，Ｄ．Ｎ．（１９７６）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．３６：１８０９〜１８１３；Ｈａｙａｓｈｉ，Ｍ．、Ｏｋａｂｅ，Ｊ．ａｎｄ  Ｈｏｚｕｍｉ，Ｍ．（１９７９）Ｇａｎｎ  ７０：２３５〜２３８）。
【０２３０】
本発明の化合物は、γ−セクレターゼ阻害剤と併用して、癌の治療又は予防に有用であることもできる。
【０２３１】
特許請求の範囲にはまた、放射線療法と併用して、および／又はエストロゲン受容体調節因子、アンドロゲン受容体調節因子、レチノイド受容体調節因子、細胞毒性細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質転移酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、固有の多剤耐性の阻害剤、制吐剤、貧血の治療に有用な薬剤、好中球減少症の治療に有用な薬剤、免疫増強薬、細胞増殖および生存シグナル伝達の阻害剤、ビスホスホン酸塩、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療薬、γ−セクレターゼ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する薬剤および細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤から選択された第２の化合物と併用して、式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含む癌の治療方法が含まれる。
【０２３２】
本発明の化合物は、以下の治療薬と併用すると有用である。アバレリックス（プレナキシスデポー（登録商標））、アルデスロイキン（プロカイン（登録商標））、アレムツズマブ（キャンパス（登録商標））、アリトレチノイン（パンレチン（登録商標））、アロプリール（ザイロプリム（登録商標））、アルトレタミン（ヘキサレン（登録商標））、アミフォスチン（エチヨル（登録商標））、アナストロゾール（アリミデックス（登録商標））、三酸化ヒ素（トリセノックス（登録商標））、アスパラギナーゼ（エルスパー（登録商標））、アザシチジン（ビダザ（登録商標））、ベバシツマブ（アバスチン（登録商標））、ベキサロテンカプセル（タルグレチン（登録商標））、ベキサロテンジェル（タルグレチン（登録商標））、ブレオマイシン（ブレノキサン（登録商標））、ボルテゾミブ（ベルケード（登録商標））、静注用ブスルファン（ブスルフェックス（登録商標））、経口用ブスルファン（ミレラン（登録商標））、カルステロン（Ｍｅｔｈｏｓａｒｂ（登録商標））、カペシタビン（キセロダ（登録商標））、カルボプラチン（パラプラチン（登録商標））、カルムスチン（ＢＣＮＵ（登録商標）、ＢｉＣＮＵ（登録商標））、カルムスチン（グリアデル（登録商標））、ポリフェプロサン２０インプラントとカルムスチン（グリアデルウエハー（登録商標））、セレコキシブ（セレブレックス（登録商標））、セツキシマブ（アービタックス（登録商標））、クロラムブシル（リューケラン（登録商標））、シスプラチン（プラチノール（登録商標））、クラドリビン（ロイスタチン（登録商標）、２−ＣｄＡ（登録商標））、クロファラビン（クロラール（登録商標））、シクロホスファミド（シトキサン（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標））、シクロホスファミド（シトキサン注射用（登録商標））、シクロホスファミド（シトキサン錠剤（登録商標））、シタラビン（シトザール−Ｕ（登録商標））、シタラビンリポソーマル（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））、ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ（コスメゲン（登録商標））、ダルベポエチンアルファ（アラネスプ（登録商標））、ダウノルビシンリポソーマル（ＤａｕｎｏＸｏｍｅ（登録商標））、ダウノルビシン、ダウノマイシン（ダウノルビシン（登録商標））、ダウノルビシン、ダウノマイシン（セルビジン（登録商標））、デニロイキン  ディフィトックス（オンタック（登録商標））、デクストラゾキサン（ザインカード（登録商標））、ドセタキセル（タキソテレ（登録商標））、ドキソルビシン（アドリアマイシンＰＦＳ（登録商標））、ドキソルビシン（アドリアマイシン（登録商標）、ルベックス（登録商標））、ドキソルビシン（アドリアマイシンＰＦＳ注射用（登録商標））、ドキソルビシンリポソーマル（ドキシル（登録商標））、プロピオン酸ドロモスタノロン（ドロモスタノロン（登録商標））、プロピオン酸ドロモスタノロン（マステロン注射用（登録商標））、エリオットＢ液（エリオットＢ液（登録商標））、エピルビシン（エレンス（登録商標））、エポエチンアルファ（エポゲン（登録商標））、エルロチニブ（タルセバ（登録商標））、���ストラムスチン（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））、リン酸エトポシド（エトポフォス（登録商標））、エトポシド、ＶＰ−１６（ベペシド（登録商標）、エキセメスタン（アロマシン（登録商標））、フィルグラスチム（ニューポゲン（登録商標））、フロクスウリジン（動脈内）（ＦＵＤＲ（登録商標））、フルダラビン（フルダラ（登録商標））、フルオロウラシル、５−ＦＵ（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標））、フルベストラント（ファスロデックス（登録商標））、ゲフィニチブ（イレッサ（登録商標））、ゲムシタビン（ジェムザール（登録商標））、ゲムツズマブオゾガマイシン（マイロターグ（登録商標））、ゴセレリン酢酸塩（ゾラデックスインプラント（登録商標））、ゴセレリン酢酸塩（ゾラデックス（登録商標））、ヒストレリン酢酸塩（ヒストレリンインプラント（登録商標））、ヒドロキシウレア（ハイドレア（登録商標））、イブリツモマブチウキセタン（ゼバリン（登録商標））、イダルビシン（イダマイシン（登録商標））、イフォスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））、メシル酸イマチニブ（グリベック（登録商標））、インターフェロンアルファ２ａ（ロフェロンＡ（登録商標））、インターフェロンアルファ−２ｂ（イントロンＡ（登録商標））、イリノテカン（カンプトサー（登録商標））、レナリドミド（レブリミド（登録商標））、レトロゾール（フェマーラ（登録商標））、ロイコボリン（Ｗｅｌｌｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標）、ロイコボリン（登録商標））、酢酸リュープロリド（エリガード（登録商標））、レバミゾール（エルガミゾール（登録商標））、ロムスチン、ＣＣＮＵ（ＣｅｅＢＵ（登録商標））、メクロレタミン、ナイトロジェンマスタード（マスタージェン（登録商標））、酢酸メゲストロール（メゲース（登録商標））、メルファラン、Ｌ−ＰＡＭ（アルケラン（登録商標））、メルカプトプリン、６−ＭＰ（プリネトール（登録商標））、メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ（登録商標））、メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ錠（登録商標））、メソトレキセート（メソトレキセート（登録商標））、メトキサレン（Ｕｖａｄｅｘ（登録商標））、マイトマイシンＣ（ムタマイシン（登録商標））、ミトタン（リソドレン（登録商標））、ミトキサントロン（ノバトロン）、フェンプロピオン酸ナンドロロン（デュラボリン−５０（登録商標））、ネララビン（アラノン）、ノフェツモマブ（ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ）（Ｖｅｒｌｕｍａ（登録商標））、オプレルベキン（ニューメガ（登録商標））、オキサリプラチン（エロキサチン（登録商標））、パクリタキセル（Ｐａｘｅｎｅ（登録商標））、パクリタキセル（タキソール（登録商標））、パクリタキセルタンパク質結合粒子（アブラキサン（登録商標））、パリフェルミン（ケピバンス（登録商標））、パミドロネート（アレディア（登録商標））、ペグアデマーゼ（アダジェン（ウシペグアデマーゼ）（登録商標））、ペガスパルガーゼ（オンキャスパー（登録商標））、ペグフィルグラスチム（ニューラスタ（登録商標））、ペメトレキセド二ナトリウム（アリムタ（登録商標））、ペントスタチン（Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標））、ピポブロマン（バーサイト（登録商標））、プリカマイシン、ミトラマイシン（ミトラシン���登録商標））、ポルフィマーナトリウム（フォトフリン（登録商標））、プロカルバジン（マツラン（登録商標））、キナクリン（アタブリン（登録商標））、ラスブリカーゼ（エリテック（登録商標））、リツキシマブ（リツキサン（登録商標））、サルグラモスチム（リューカイン（登録商標））、サルグラモスチム（プロカイン（登録商標））、ソラフェニブ（ネクサバール（登録商標））、ストレプトゾシン（ザノザール（登録商標））、マレイン酸スニチニブ（スーテント（登録商標））、タルク（スクレロゾール（登録商標））、タモキシフェン（ノルバデックス（登録商標））、テモゾロミド（テモダール（登録商標））、テニポシド、ＶＭ−２６（ブモン（登録商標））、テストラクトン（Ｔｅｓｌａｃ（登録商標））、チオグアニン、６−ＴＧ（チオグアニン（登録商標））、チオテパ（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標））、トポテカン（ハイカムチン（登録商標））、トレミフェン（フェアストン（登録商標））、トシツモマブ（ベキサール（登録商標））、トシツモマブ／Ｉ−１３１トシツモマブ（ベキサール（登録商標））、トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標））、トレチノイン、ＡＴＲＡ（ベサノイド（登録商標））、ウラシルマスタード（ウラシルマスタードカプセル（登録商標））、バルルビシン（バルスター（登録商標））、ビンブラスチン（ベルバン（登録商標））、ビンクリスチン（オンコビン（登録商標））、ビノレルビン（ナベルビン（登録商標））、ビノレルビン（ナベルビン（登録商標））、ゾレドロネート（ゾメタ（登録商標））およびゾレドロン酸（ゾメタ（登録商標））。
【０２３３】
本明細書で記載した修飾マロン酸化合物と併用したこれらのアプローチ全ての使用は、本発明の範囲内である。
【０２３４】
用量および投与計画
本発明の修飾マロン酸誘導体を利用する投与計画は、属、種、年齢、体重、性別および治療する癌の種類、治療する疾患の重症度（すなわち、段階）、投与経路、患者の腎機能および肝機能ならびに使用したそれらの特定の化合物又はそれらの塩を含む様々な因子にしたがって選択することができる。通常の熟練した医師又は獣医師は、治療、例えば、疾患の予防、防止（完全又は部分的）又は進行の停止のために必要な薬剤の有効量を容易に決定し、処方することができる。
【０２３５】
経口投与の場合、適切な１日投与は、例えば、約５〜４０００ｍｇ／ｍ２の間で１日１回、１日２回又は１日３回、継続的（毎日）又は間歇的（例えば、１週間に３〜５日）である。例えば、所望する疾患を治療するために使用するとき、修飾マロン酸の用量は、１日当たり約２ｍｇから約２０００ｍｇの間の範囲であることができる。
【０２３６】
修飾マロン酸誘導体は、１日に１回（ＱＤ）、又は１日に２回（ＢＩＤ）および１日に３回（ＴＩＤ）など１日に多数回に分けて投与される。したがって、１日に１回投与する場合、適切に調製された薬剤は１日用量全部を含有する。したがって、１日に２回投与の場合、適切に調製された薬剤は１日用量の半分を含有する。したがって、１日に３回投与する場合、適切に調製された薬剤は必要な１日用量の３分の１を含有する。さらに、投与は継続的、すなわち、毎日又は間歇的であることができる。本明細書では、「断続的」又は「断続的に」という用語は、規則的又は不規則的な間隔で停止および開始することを意味する。例えば、ＨＤＡＣ阻害剤の断続的投与は、１週間に１日から６日投与することができるか、又は周期的な投与（例えば、２から８週間連続して毎日投与した後、無投与の休止期を１週間まで設ける。）を意味することができ、あるいは隔日に投与することを意味することができる。
【０２３７】
一般的に、修飾マロン酸誘導体を約１．０ｍｇ／ｍＬから約１０ｍｇ／ｍＬの濃度で含有する静脈内注射用製剤を調製することができる。一例では、１日の全用量が約１０と約１５００ｍｇ／ｍ２の間であるように、静脈内注射用製剤の十分量を１日で患者に投与することができる。
【０２３８】
好ましくは当業界で周知の方法にしたがって約５と約１２の間の範囲のｐＨで調製された皮下注射用製剤はまた、以下に説明した通りに、適切な緩衝剤および等張化剤を含む。１日に１回又は複数回の皮下投与で、例えば、毎日１、２又は３回で、ＨＤＡＣ阻害剤の１日用量を送達するために製剤化することができる。
【０２３９】
この化合物は、適切な鼻腔内賦形剤の局所使用によって鼻腔内形態で、又は当業者に周知の経皮パッチの形態を使用した経皮経路によって投与することもできる。経皮送達系の形態で投与するために、薬剤投与は、もちろん、投与計画中、断続的に投与するよりも継続的に投与される。
【０２４０】
本明細書で記載した投与の様々な様式、投与量および投与計画は、具体的な実施形態を単に説明しているだけであり、本発明の広い範囲を限定するものではないことを当業者は理解されたい。投与量および投与計画のいかなる変更、変種および組み合わせも本発明の範囲内に含まれる。
【０２４１】
本発明の化合物に関して「投与」という用語およびその変種（例えば、化合物を「投与すること」）は、治療を必要とする動物の系にこの化合物又はこの化合物のプロドラッグを導入することを意味する。本発明の化合物又はそれらのプロドラッグを１種又は複数のその他の活性剤（例えば、細胞毒性剤など）と併用して提供するとき、「投与」およびその変種はそれぞれ、化合物又はそれらのプロドラッグおよびその他の薬剤の同時および連続導入を含むものと理解される。
【０２４２】
本明細書において、「組成物」という用語は、特定の成分を特定の量で含む生成物、ならびに特定の成分の特定の量での組み合わせから直接的又は間接的に生じる任意の生成物を包含するものとする。
【０２４３】
本明細書において、「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、医師又はその他の臨床医によって求められている組織、系、動物又はヒトにおける生物学的又は医学的応答を惹起する活性化合物又は医薬品の量を意味する。
【０２４４】
医薬組成物
本発明の化合物およびそれらの誘導体、断片、類縁体、相同体、薬学的に許容される塩又は水和物は、薬学的に許容される担体又は賦形剤と一緒に、経口投与に適した医薬組成物に組み入れることができる。このような組成物は一般的に、前記の化合物のいずれかの治療有効量および薬学的に許容される担体を含む。一実施形態において、この有効量は、適切な腫瘍細胞の最終分化を選択的に誘導するために有効で、患者において毒性を引き起こす量より少ない量である。
【０２４５】
担体又は希釈剤として通常使用される任意の不活性な賦形剤、例えば、ガム、澱粉、糖、セルロース物質、アクリレート又はそれらの混合物は本発明の製剤で使用することができる。好ましい希釈剤は、微結晶性セルロースである。この組成物はさらに、崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム）および光沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）を含むことができ、さらに結合剤、緩衝剤、プロテアーゼ阻害剤、界面活性剤、可溶化剤、可塑剤、乳化剤、安定化剤、増粘剤、甘味料、フィルム形成剤から選択された１種又は複数の添加物又はそれらの任意の組み合わせを含むことができる。さらに、本発明の組成物は、徐放性又は即放性製剤の形態であってよい。
【０２４６】
一実施形態において、この医薬組成物は経口的に投与され、したがって経口投与に適した形態で、すなわち、固形又は液体調製物として製剤化される。適切な固形経口製剤には、錠剤、カプセル、丸剤、顆粒、ペレットなどが含まれる。適切な液体経口製剤には、液剤、懸濁剤、分散剤、エマルジョン、油などが含まれる。本発明の一実施形態において、この組成物はカプセルで製剤化される。この実施形態によれば、本発明の組成物は、修飾マロン酸誘導体活性化合物および不活性担体又は希釈剤に加えて、硬ゼラチンカプセルを含む。
【０２４７】
本明細書において、「薬学的に許容される担体」とは、薬剤投与に適合した、ありとあらゆる溶媒、分散媒体、コーティング剤、抗菌剤および抗真菌剤、等張化剤および吸収遅延剤など、例えば、無菌かつ発熱物質を含まない水を含むものとする。適切な担体は、この分野の標準的参考書であり、本明細書に参照により組み込んだＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓの最新版に記載されている。このような担体又は希釈剤の好ましい例には、限定はしないが、水、生理食塩水、フィンガー溶液、デキストロース溶液および５％ヒト血清アルブミンが含まれる。リポソームおよび不揮発性油などの非水性媒体も用いてよい。薬学的に活性のある物質のためのこのような媒体および薬剤の使用は、当業界では周知である。任意の従来の媒体又は薬剤がこの活性化合物と不適合である場合を除いて、組成物中におけるそれらの使用は企図される。補助的な活性のある化合物はまた、組成物中に組み入れることができる。
【０２４８】
固形担体／希釈剤には、限定はしないが、ガム、澱粉（例えば、コーンスターチ、アルファ化澱粉）、糖（例えば、ラクトース、マンニトール、スクロース、デキストロース）、セルロース物質（例えば、微結晶性セルロース）、アクリレート（例えば、ポリメチルアクリレート）、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、タルク又はそれらの混合物が含まれる。
【０２４９】
液体製剤のために、薬学的に許容される担体は、水性又は非水性溶液、懸濁液、エマルジョン又は油であってよい。非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルである。水性担体には、水、アルコール性／水性溶液、エマルジョン又は懸濁液が含まれ、生理食塩水および緩衝化媒体が含まれる。油の例は、石油、動物、植物又は合成由来のもの、例えば、ピーナツ油、ダイズ油、鉱油、オリーブ油、ヒマワリ油および肝油である。溶液又は懸濁液はまた、以下の成分、注射用の水、生理食塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又はその他の合成溶媒などの滅菌希釈剤；ベンジルアルコール又はメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）などのキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩などの緩衝剤および塩化ナトリウム又はデキストロースなどの張性を調節する薬剤を含むことができる。ｐＨは、塩酸又は水酸化ナトリウムなどの酸又は塩基で調節することができる。
【０２５０】
さらに、この組成物はさらに、結合剤（例えば、アカシアゴム、コーンスターチ、ゼラチン、カルボマー、エチルセルロース、グアガム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン）、崩壊剤、（例えば、コーンスターチ、馬鈴薯澱粉、アルギン酸、二酸化珪素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グアガム、澱粉グリコール酸ナトリウム、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）、様々なｐＨおよびイオン強度の緩衝剤（例えば、トリス−ＨＣｌ、酢酸塩、リン酸塩）、表面に対する吸収を防止するためのアルブミン又はゼラチンなどの添加物、界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ８０、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８、胆汁酸塩）、プロテアーゼ阻害剤、表面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、透過増強剤、可溶化剤（例えば、グリセロール、ポリエチレングリコール）、流動促進剤（例えば、コロイド状二酸化珪素）、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、メタ亜硫酸水素ナトリウム、ブチル化ヒドロキシアニソール）、安定化剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、増粘剤（例えば、カルボマー、コロイド状二酸化珪素、エチルセルロース、グアガム）、甘味料（例えば、スクロース、アスパルテーム、クエン酸）、矯臭剤（例えば、ペパーミント、サリチル酸メチル又はオレンジフレーバー）、保存剤（例えば、チメロサール、ベンジルアルコール、パラベン）、光沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム）、流動補助剤（例えば、コロイド状二酸化珪素）、可塑剤（例えば、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル）、乳化剤（例えば、カルボマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム）、ポリマーコーティング剤（例えば、ポロキサマー又はポロキサミン）、コーティング剤およびフィルム形成剤（例えば、エチルセルロース、アクリレート、ポリメタクリレート）および／又は補助剤を含むことができる。
【０２５１】
一実施形態において、この活性化合物は、化合物が体から迅速に排出されるのを防止する担体と共に、例えば、移植物およびマイクロカプセル化送達系を含む放出制御製剤で調製される。生分解性生体適合ポリマー、例えば、酢酸エチレンビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリ乳酸を使用することができる。このような製剤の調製方法は、当業者には明らかである。この物質はまた、Ａｌｚａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社およびＮｏｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｕｉｔｃａｌｓ，Ｉｎｃ．社から商用に入手することができる。リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体で感染細胞を標的化したリポソームを含む）はまた、薬学的に許容される担体として使用することができる。これらは、当業者に公知の方法、例えば、米国特許第４５２２８１１号に記載された通りに調製することができる。
【０２５２】
投与を簡便にし、投薬を統一するためには、投与単位形態で経口組成物を製剤すると特に有利である。本明細書では、投与単位形態とは、治療対象用の単位製剤に適した、物理的に分離された単位のことで、各単位は、必要な医薬担体に関連して、所望する治療効果を生じるように計算された、予め決定された量の活性化合物を含有する。本発明の投与単位形態の詳細は、活性化合物の特有の特性および実現すべき特定の治療効果、個々の治療のためにこのような活性化合物を調剤する業界に固有の限界によって決定され、直接左右される。
【０２５３】
この医薬組成物は、投与の指示書と共に容器、パック、又はディスペンサーに含めることができる。
【０２５４】
本発明の化合物は、治療の初日に静脈内投与し、２日目およびその後連続して毎日経口投与することができる。
【０２５５】
本発明の化合物は、疾患進行の妨害又は腫瘍増殖の安定化のために投与することができる。
【０２５６】
活性成分を含有する医薬組成物の調製は、当業界でよく理解されており、例えば、混合、顆粒化、又は錠剤形成プロセスによる。活性のある治療成分は、薬学的に許容され、この活性成分に適合した賦形剤と共に混合されることが多い。経口投与のためには、この活性剤はこの目的に通常使用される添加物、例えば、媒体、安定化剤又は不活性希釈剤と共に混合され、通常の方法によって、投与に適した剤形、例えば、前記で詳述したような錠剤、コーティング錠剤、硬又は軟ゼラチンカプセル、水性、アルコール性、もしくは油性溶液などに変換される。
【０２５７】
患者に投与する化合物の量は、患者において毒性を引き起こす量を下回る。ある実施形態において、患者に投与する化合物の量は、患者の血漿中において、化合物の毒性レベル以上の化合物濃度を引き起こす量未満である。患者血漿中の化合物濃度は、約１０ｎＭに維持することが好ましい。他の実施形態において、患者血漿中の化合物濃度は、約１００ｎＭに維持する。他の実施形態において、患者血漿中の化合物濃度は、約５０ｎＭに維持する。実施形態において、患者血漿中の化合物濃度は、約１００ｎＭに維持する。他の実施形態において、患者血漿中の化合物濃度は、約５００ｎＭに維持する。実施形態において、患者血漿中の化合物濃度は、約１０００ｎＭに維持する。他の実施形態において、患者血漿中の化合物濃度は、約２５００ｎＭに維持する。他の実施形態において、患者血漿中の化合物濃度は、約５０００ｎＭに維持する。本発明の実施で患者に投与すべき化合物の最適な量は、使用する特定の化合物および治療する癌の種類に左右されよう。
【０２５８】
本発明には、式Ｉの化合物の治療有効量ならびにエストロゲン受容体調節因子、アンドロゲン受容体調節因子、レチノイド受容体調節因子、細胞毒性／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、細胞増殖および生存シグナル伝達の阻害剤、ビスホスホン酸塩、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療薬、γ−セクレターゼ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する薬剤および細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤から選択される第２の化合物を含む癌の治療又は予防に有用な医薬組成物も含まれる。
【０２５９】
インビトロ法
本発明はまた、腫瘍細胞の最終分化、細胞増殖停止および／又はアポトーシスの誘導、それによるこのような細胞の増殖阻害のための本発明の修飾マロン酸誘導体の使用方法を提供する。この方法は、インビボ又はインビトロで実施することができる。一実施形態において、本発明は細胞と本明細書で記載した任意の１種又は複数の修飾マロン酸誘導体の治療有効量とを接触させることによって、腫瘍細胞の最終分化、細胞増殖停止および／又はアポトーシスを選択的に誘導し、それによってこのような細胞の増殖を阻害するためのインビトロ法を提供する。
【０２６０】
具体的な実施形態において、本発明は、腫瘍細胞の最終分化を選択的に誘導し、それによってこのような細胞の増殖を阻害するインビトロ法に関する。この方法は、適切な条件下で、細胞と本明細書で記載した１種又は複数の修飾マロン酸化合物の治療有効量とを接触させることを含む。
【０２６１】
他の実施形態において、本発明は、腫瘍細胞の細胞増殖停止を選択的に誘導し、それによってこのような細胞の増殖を阻害するインビトロ法に関する。この方法は、適切な条件下で、細胞と本明細書で記載した１種又は複数の修飾マロン酸化合物の治療有効量とを接触させることを含む。
【０２６２】
他の実施形態において、本発明は、腫瘍細胞のアポトーシスを選択的に誘導し、それによってこのような細胞の増殖を阻害するインビトロ法に関する。この方法は、適切な条件下で、細胞と本明細書で記載した１種又は複数の修飾マロン酸化合物の治療有効量とを接触させることを含む。
【０２６３】
他の実施形態において、本発明は、細胞と本明細書で記載した任意の１種又は複数の修飾マロン酸化合物の治療有効量とを接触させることを含む、腫瘍における腫瘍細胞の最終分化を誘導するインビトロ法に関する。
【０２６４】
本発明の方法はインビトロで実施することができるが、腫瘍細胞の最終分化、細胞増殖停止および／又はアポトーシスを選択的に誘導し、ＨＤＡＣを阻害する方法のための好ましい実施形態は、インビボで、すなわち、治療を必要とする腫瘍細胞又は癌細胞を有する対象に化合物を投与することによって、細胞を接触させることを含むものとする。
【０２６５】
したがって、本発明は対象に本明細書で記載した任意の１種又は複数の修飾マロン酸誘導体の治療有効量を投与することによって、対象における腫瘍細胞の最終分化、細胞増殖停止および／又はアポトーシスを選択的に誘導し、それによって対象におけるこのような細胞の増殖を阻害するためのインビボ法を提供する。
【０２６６】
具体的な実施形態において、本発明は、腫瘍細胞の最終分化を選択的に誘導し、それによる対象におけるこのような細胞の増殖を阻害する方法に関する。この方法は、本明細書で記載した１種又は複数の修飾マロン酸誘導体の治療有効量を患者に投与することを含む。
【０２６７】
他の実施形態において、本発明は、腫瘍細胞の細胞増殖停止を選択的に誘導し、それによって対象においてこのような細胞の増殖を阻害する方法に関する。この方法は、本明細書で記載した１種又は複数の修飾マロン酸誘導体の治療有効量を患者に投与することを含む。
【０２６８】
他の実施形態において、本発明は、腫瘍細胞のアポトーシスを選択的に誘導し、それによって対象におけるこのような細胞の増殖を阻害する方法に関する。この方法は、本明細書で記載した１種又は複数の修飾マロン酸誘導体の治療有効量を患者に投与することを含む。
【０２６９】
他の実施形態において、本発明は腫瘍細胞増殖を特徴とする腫瘍を有する患者の治療方法に関する。この方法は、本明細書で記載した１種又は複数の修飾マロン酸誘導体を対象に投与することを含む。化合物の量は、最終分化を選択的に誘導し、このような腫瘍細胞の細胞増殖停止および／又はアポトーシスを誘導し、それによってそれらの増殖を阻害するのに有効である。
【０２７０】
本発明は、以下の実験の詳細の項において実施例で例示される。この項は、本発明を理解するために記載されているが、以下の特許請求の範囲に記載されように、どのような点からも本発明を制限するものではなく、そうであってはならない。
【実施例１】
【０２７１】
合成
本発明の化合物は、以下に例示したように、以下の合成スキームに概略した一般的方法によって調製された。
【０２７２】
スキーム１は、マロンアミドベンズアミドを調製するためのマロン酸エステルの使用を例示している。
【０２７３】
【化４０】
2008546793.tif 000032
【０２７４】
スキーム２は、マロンアミドベンズアミドを調製するための他の合成を例示している。
【０２７５】
【化４１】
2008546793.tif 000033
【０２７６】
スキーム３は、１級アミドを含有する非対称マロン酸エステルの合成を例示している。
【０２７７】
【化４２】
2008546793.tif 000034
【０２７８】
スキーム４は、マロンアミドニコチン酸ベンズアミドを調製するためのメチル６−フルオロニコチン酸エステルの使用を例示している。
【０２７９】
【化４３】
2008546793.tif 000035
【０２８０】
スキーム５は、マロンアミドベンズアミドのベンジルの酸化を例示している。
【０２８１】
【化４４】
2008546793.tif 000036
【０２８２】
スキーム６は、Ｂｏｃ保護マロンアミドベンズアミドのベンジルの置換を例示している。
【０２８３】
【化４５】
2008546793.tif 000037
【０２８４】
スキーム７は、非対称ベンズアミドの合成を例示している。
【０２８５】
【化４６】
2008546793.tif 000038
【０２８６】
スキーム８は、リンカーとしてチオフェンを有するベンズアミドの合成を例示している。
【０２８７】
【化４７】
2008546793.tif 000039
【０２８８】
スキーム９は、Ｎ−（４−アミノ−３−メチル−５−イソキサゾリル）ベンズアミドの合成を例示している。
【０２８９】
【化４８】
2008546793.tif 000040
【０２９０】
スキーム１０は、ブロミド置換によるマロンアミド誘導体の合成を例示している。
【０２９１】
【化４９】
2008546793.tif 000041
【０２９２】
スキーム１１は、中心の環に他の官能基を導入するためのパラジウム結合の使用を例示している。
【０２９３】
【化５０】
2008546793.tif 000042
【０２９４】
スキーム１２は、マロンアミドとベンズアルデヒド誘導体との縮合を例示している。
【０２９５】
【化５１】
2008546793.tif 000043
【０２９６】
スキーム１３は、直鎖アルキルリンカーによるベンズアミド誘導体の合成を例示している。
【０２９７】
【化５２】
2008546793.tif 000044
【０２９８】
スキーム１４は、チエノピリミジンマロンアミドベンズアミドの合成を例示している。
【０２９９】
【化５３】
2008546793.tif 000045
【０３００】
スキーム１５は、ビフェニルベンズアミドを調製するためのマロン酸の使用を例示している。
【０３０１】
【化５４】
2008546793.tif 000046
【０３０２】
スキーム１６は、ビフェニルベンズアミドを調製するためのマロン酸の使用を例示している。
【０３０３】
【化５５】
2008546793.tif 000047
【０３０４】
スキーム１７は、ビアリールベンズアミドを調製するためのマロン酸の使用を例示している。
【０３０５】
【化５６】
2008546793.tif 000048
【０３０６】
スキーム１８は、Ｎ−アリールピラゾールの合成を例示している。
【０３０７】
【化５７】
2008546793.tif 000049
【０３０８】
スキーム１９は、Ｎ−アリールアミノピラゾールを調製するためのマロン酸の使用を例示している。
【０３０９】
【化５８】
2008546793.tif 000050
【０３１０】
マロン酸
【０３１１】
【化５９】
2008546793.tif 000051
【０３１２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモベンゾエート。ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中４−ブロモベンゾイルクロリド（２５．０８ｇ、１１４ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１２０ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、１２０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２時間かけて−７８℃から室温まで暖め、ジエチルエーテルで希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２×）、食塩水（１×）で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサンに溶かした５％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−ブロモベンゾエート（２７．９６ｇ、９５％）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚｍＣＤＣｌ３）δ７．８４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．５９（ｓ、９Ｈ）；ＥＳＩＭＳ計算値２５７．０（Ｍ＋＋Ｈ）、測定値２５７．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３１３】
【化６０】
2008546793.tif 000052
【０３１４】
ジメチル［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル］マロナート。ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモベンゾエート（１０．０７ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２０．１９ｇ、９５ｍｍｏｌ）およびマロン酸ジメチル（４．５０ｍＬ、３９．２ｍｍｏｌ）の混合物に、トルエン（６９ｍＬ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９７５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）およびＰ（ｔｅｒｔ−Ｂｕ）３（１２．８ｍＬ、ヘキサン中１０％ｗｔ、４．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を脱気して、８５℃まで加熱した。２日後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈して、水（１×）、食塩水（１×）で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサンに溶かした５％から２０％酢酸エチル）によって精製して、ジメチル［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル］マロナートを低融点白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．７０（ｓ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、６Ｈ）、１．５８（ｓ、９Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値３３１．１（Ｍ＋＋Ｎａ）、測定値３３１．１（Ｍ＋＋Ｎａ）。
【０３１５】
ジメチル［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル］マロナートのアミド化の一般的方法。
【０３１６】
【化６１】
2008546793.tif 000053
【０３１７】
４−（２−［（３−クロロフェニル）アミノ］−１−｛［（３−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝−２−オキソエチル）安息香酸。ジメチル［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル］マロナート（１０７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および３−クロロアニリン（１１０μＬ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を密封試験管に入れてマイクロ波で２００℃で２０分間加熱した。逆相ＨＰＬＣ（水中３０％から９０％ＭｅＣＮ）によって精製して、４−（２−［（３−クロロフェニル）アミノ］−１−｛［（３−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝−２−オキソエチル）安息香酸（６１ｍｇ、４０％）を白色固形物として得た。：EＳＩＭＳ計算値４４３．０（Ｍ＋＋Ｈ）、測定値４４３．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３１８】
ベンズアミド形成の一般的方法
【０３１９】
【化６２】
2008546793.tif 000054
【０３２０】
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３−クロロフェニル）マロンアミド。ＤＭＦ（３ｍＬ）中４−（２−［（３−クロロフェニル）アミノ］−１−｛［（３−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝−２−オキソエチル）安息香酸（６１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＥＤＣＩ（３１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（２２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を３０分撹拌して、１，２−フェニレンジアミン（４５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を１回で添加した。この反応混合物を室温で１８時間攪拌して、逆相ＨＰＬＣ（水中２０％から８０％ＭｅＣＮ）で直接精製し、２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３−クロロフェニル）マロンアミド（４６ｍｇ、ＴＦＡ塩、５２％）を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．０６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．７９（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３〜７．２４（ｍ、５Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝７．９、０．８Ｈｚ、２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ計算値５３３．１（Ｍ＋＋Ｈ）、測定値５３３．０（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３２１】
他のベンズアミド類縁体は、前記４−（２−［（３−クロロフェニル）アミノ］−１−｛［（３−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝−２−オキソエチル）安息香酸および２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３−クロロフェニル）マロンアミドの調製で説明したものと同様の方法を使用して調製した。
【０３２２】
【化６３】
2008546793.tif 000055
【０３２３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−アニリノ−１（アニリノカルボニル）２−オキソエチル］ベンゾエート。ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモベンゾエート（７．３４９ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）、マロンアニリド（６．０１ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１５．１５ｇ、７１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９９６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、トルエン（５０ｍＬ）およびＰ（ｔｅｒｔ−Ｂｕ）３（１．０８ｍＬ、４．３５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を脱気して、７０℃で１６時間加熱して、さらにＰｄ［Ｐ（ｔｅｒｔ−Ｂｕ）３］２を添加して、この反応物を８０℃まで加熱した。２４時間後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈して、水（１×）、食塩水（１×）で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−アニリノ−１（アニリノカルボニル）２−オキソエチル］ベンゾエートをさらに精製せずに使用した。ＥＳＩＭＳ計算値４３１．２（Ｍ＋＋Ｈ）、測定値４３１．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３２４】
【化６４】
2008546793.tif 000056
【０３２５】
４−［２−アニリノ−１−（アニリノカルボニル）−２−オキソエチル］安息香酸。
【０３２６】
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の、前段階で調製したｔｅｒｔ−ブチル４−［２−アニリノ−１（アニリノカルボニル）２−オキソエチル］ベンゾエートの溶液に、室温でトリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で２時間攪拌し、濃縮した。粗酸をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、濾過し、ヘキサンで沈殿させた。固形物を濾過によって収集し、ヘキサンで洗浄し、高真空下で乾燥させて、４−［２−アニリノ−１−（アニリノカルボニル）−２−オキソエチル］安息香酸（７．５８ｇ、ジメチル［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル］マロナート）から７１％）を灰白色の固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９４（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、１０．２６（ｓ  ｂｒ、２Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、４Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、４Ｈ）、７．０５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．９７（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩＭＳ計算値３７５．１（Ｍ＋＋Ｈ）、測定値３７５．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３２７】
【化６５】
2008546793.tif 000057
【０３２８】
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ジフェニルマロンアミド。ＤＭＦ（１２５ｍＬ）中４−［２−アニリノ−１−（アニリノカルボニル）−２−オキソエチル）ベンゾイック（７．５８ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＥＤＣＩ（４．６２ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（３．２４ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を３０分撹拌して、１，２−フェニレンジアミン（６．５８ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）を１回で添加した。この反応混合物を室温で１８時間攪拌し、水（１Ｌ）に添加した。固形物を濾過によって収集し、水で洗浄した。この固形物をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×）、食塩水（１×）で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。この溶液をヘキサン（１Ｌ）で希釈し、元の体積の半分に濃縮した。固形物を濾過によって収集し、ヘキサンで洗浄し、高真空下で乾燥させて、２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ジフェニルマロンアミド（５．５６ｇ、５９％）を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２８（ｓ  ｂｒ、２Ｈ）、９．６５（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、４Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、４Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．９６（ｔｄ、Ｊ＝７．６、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７（ｓ、１Ｈ）、４．９０（ｓ  ｂｒ、２Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値４６５．２（Ｍ＋＋Ｈ）、測定値４６５．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３２９】
【化６６】
2008546793.tif 000058
【０３３０】
メチル６−フルオロニコチナート。メタノール（５ｍＬ）中６−フルオロニコチン酸（２５５ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で（トリメチルシリル）ジアゾメタン（４．０ｍＬ、ジメチルエーテル中４Ｍ、８．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で３０分攪拌し、濃縮した。メチル６−フルオロニコチナート（１２９ｍｇ、４７％）は、さらに精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７９（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４７（ｔｄ、Ｊ＝７．９、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄｄ、Ｊ＝８．５、２．６、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩＭＳ計算値１５６．０（Ｍ＋＋Ｈ）、測定値１５６．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３３１】
【化６７】
2008546793.tif 000059
【０３３２】
メチル６−［２−アニリノ−１（アニリノカルボニル）２−オキソエチル］ニコチナート。ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中ＮａＨ（３２ｍｇ、鉱油中の６０％ｗｔ分散液、０．８０ｍｍｏｌ）に室温でマロンジアニリド（１６９ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を２０分間撹拌して、ＤＭＦ（１ｍＬ）中メチル６−フルオロニコチナート（１２９ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応混合物を１００℃で１時間加熱して、室温まで冷却して、ＣＨ２Ｃｌ２および水で希釈した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出して、一緒にした抽出物を食塩水（１×）で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（水に溶かした４０％から９０％ＭｅＣＮ）によって精製して、メチル６−［２−アニリノ−１（アニリノカルボニル）２−オキソエチル］ニコチナート（６６ｍｇ、ＴＦＡ塩、２１％）を白色固形物として得た。ＥＳＩＭＳ計算値３９０．１（Ｍ＋＋Ｈ）、測定値３９０．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３３３】
【化６８】
2008546793.tif 000060
【０３３４】
６−［２−アニリノ−１−（アニリノカルボニル）−２−オキソエチル］ニコチン酸。
【０３３５】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中メチル６−［２−アニリノ−１（アニリノカルボニル）２−オキソエチル］ニコチナート（６６ｍｇ、ＴＦＡ塩、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍＬ）中ＬｉＯＨ（３５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応混合物を室温で２２時間攪拌して、ある程度濃縮して、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１．５ｍＬ）で中和して、濃縮して、高真空下で乾燥させた。６−［２−アニリノ−１（アニリノカルボニル）２−オキソエチル］ニコチン酸をさらに精製せずに使用した。ＥＳＩＭＳ計算値３７６．１（Ｍ＋＋Ｈ）、測定値３７６．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３３６】
【化６９】
2008546793.tif 000061
【０３３７】
２−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ’−ジフェニルマロンアミド。ＤＭＦ（１ｍＬ）中６−［２−アニリノ−１−（アニリノカルボニル）−２−オキソエチル）ニコチン酸（３５ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＥＤＣＩ（２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（１４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を３０分撹拌して、１，２−フェニレンジアミン（３４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を１回で添加した。この反応混合物を室温で１８時間攪拌して、逆相ＨＰＬＣ（水中５％から８０％ＭｅＣＮ）で精製し、２−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ’−ジフェニルマロンアミド（１６ｍｇ、ＴＦＡ塩、メチル６−［２−アニリノ−１（アニリノカルボニル）−２−オキソエチル］ニコチナートから２１％）を白色固形物として得た。ＥＳＩＭＳ計算値４６６．２（Ｍ＋＋Ｈ）、測定値４６６．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３３８】
【化７０】
2008546793.tif 000062
【０３３９】
４−［２−アニリノ−１−（アニリノカルボニル）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］安息香酸。ＴＨＦ（５ｍＬ）中４−［２−アニリノ−１（アニリノカルボニル）−２−オキソエチル］安息香酸の溶液に、水（２ｍＬ）中ＬｉＯＨ（２８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加した。この反応混合物をで空気中で２０時間攪拌し、次いで４０℃で１８時間加熱した。さらにＬｉＯＨ（２０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で１８時間攪拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈して、水（１×）、１Ｍ  ＨＣｌ（１×）、食塩水（１×）で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（水に溶かした３０％から１００％ＭｅＣＮ）によって精製して、４−［２−［（１−アニリノカルボニル）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）安息香酸（３１ｍｇ、２５％）を白色固形物として得た。ＥＳＭＳ計算値３９１．１（Ｍ＋＋Ｈ）、測定値３９１．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３４０】
【化７１】
2008546793.tif 000063
【０３４１】
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ’−ジフェニルマロンアミド。ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中４−［２−アニリノ−１−（アニリノカルボニル）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）安息香酸（３１ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＥＤＣＩ（１８ｍｇ、０．０９４１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（１３ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を３０分間撹拌して、１，２−フェニレンジアミン（３１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を１回で添加した。この反応混合物を室温で１８時間攪拌して、逆相ＨＰＬＣ（水中３０％から９５％ＭｅＣＮ）で精製し、２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ’−ジフェニルマロンアミド（２６ｍｇ、ＴＦＡ塩、５５％）を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１０（ｓ  ｂｒ、２Ｈ）、９．６４（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２（ｔｄ、Ｊ＝７．３、２．１Ｈｚ、４Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．９５（ｔｄ、Ｊ＝８．２、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８９（ｓ  ｂｒ、２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ計算値４８１．２（Ｍ＋＋Ｈ）、測定値４８１．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３４２】
【化７２】
2008546793.tif 000064
【０３４３】
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛４−［２−アニリノ−１（アニリノカルボニル）２−オキソエチル］ベンジル｝アミノ）フェニル］カルバマート。ＤＭＦ（２ｍＬ）中４−［２−アニリノ−１−（アニリノカルボニル）−２−オキソエチル］安息香酸（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＥＤＣＩ（６７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（４８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を３０分間撹拌して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノフェニル）カルバマート（８５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を１回で添加した。この反応混合物を室温で２０時間攪拌して、逆相ＨＰＬＣ（水中３０％から９５％ＭｅＣＮ）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛４−［２−アニリノ−１（アニリノカルボニル）−２−オキソエチル］ベンジル｝アミノ）フェニル］カルバマート（１０５ｍｇ、６４％）を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２７（ｓ  ｂｒ、２Ｈ）、９．８３（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、８．６４（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０〜７．５８（ｍ、６Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、４Ｈ）、７．１９（ｔｄ、Ｊ＝７．６、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｔｄ、Ｊ＝７．６、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．９８（ｓ、１Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値５８７．２（Ｍ＋＋Ｎａ）、測定値５８７．２（Ｍ＋＋Ｎａ）。
【０３４４】
【化７３】
2008546793.tif 000065
【０３４５】
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛４−［２−アニリノ−１（アニリノカルボニル）−１−メチル−オキソエチル］ベンゾイル｝アミノ）フェニル］カルバマート。ＴＨＦ（１ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛４−［２−アニリノ−１−（アニリノカルボニル）−２−オキソエチル］ベンゾイル｝アミノ）フェニル］カルバマート（４１ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８５μＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、０．０８５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を３０分撹拌して、ヨウ化メチル（６μＬ、０．０９６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で４時間撹拌して、酢酸エチルで希釈して、水（１×）、食塩水（１×）で洗浄して、ＭｅＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサンに溶かした２０％から６５％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛４−［２−アニリノ−１−（アニリノカルボニル）−１−メチル−２−オキソエチル］ベンゾイル｝アミノ）フェニル］カルバマート（１４ｍｇ、３３％）を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．２９（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、８．９３（ｓ  ｂｒ、２Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２〜７．５０（ｍ、６Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、４Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｔｄ、Ｊ＝７．９、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７〜７．１４（ｍ、３Ｈ）、６．９２（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）；ＥＳＩＭＳ計算値５７９．３（Ｍ＋＋Ｈ）、測定値５７９．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３４６】
【化７４】
2008546793.tif 000066
【０３４７】
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−２−メチル−Ｎ，Ｎ’−ジフェニルマロンアミド。ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛４−［２−アニリノ−１（アニリノカルボニル）−１−メチル−２−オキソエチル］ベンゾイル｝アミノ）フェニル］−カルバマート（１４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で３０分攪拌し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（水に溶かした１０％から９５％ＭｅＣＮ）によって精製して、２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−２−メチル−Ｎ，Ｎ’−ジフェニルマロンアミド（１２ｍｇ、ＴＦＡ塩、８４％）を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．７７（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、９．１８（ｓ  ｂｒ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５〜７．４２（ｍ、６Ｈ）、７．３４〜７．２８（ｍ、５Ｈ）、７．１７〜７．０４（ｍ、５Ｈ）、６．１８（ｓ  ｂｒ、２Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩＭＳ計算値４７９．２（Ｍ＋＋Ｈ）、測定値４７９．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３４８】
【化７５】
2008546793.tif 000067
【０３４９】
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛４−［２−アニリノ−１−（アニリノカルボニル）−１−フルオロ−２−オキソエチル］ベンゾイル｝アミノ）フェニル］カルバマート。ＴＨＦ（２ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛４−［２−アニリノ−１−（アニリノカルボニル）−２−オキソエチル）ベンゾイル｝アミノ）フェニル］カルバマート（５９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１１０μＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を５分間撹拌して、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（商標）（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を１回で添加した。この反応混合物を室温で１８時間撹拌して、酢酸エチルで希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３（１×）、食塩水（１×）で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（水に溶かした３０％から１００％ＭｅＣＮ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛４−［２−アニリノ−１−（アニリノカルボニル）−１−フルオロ−２−オキソエチル）ベンゾイル｝アミノ）フェニル］カルバマート（１１ｍｇ、１８％）を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．４２（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、９．１１（ｓ  ｂｒ、２Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、４Ｈ）７．３７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、４Ｈ）、７．２５〜７．１６（ｍ、５Ｈ）、６．７８（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値６０５．２（Ｍ＋＋Ｈ）、測定値６０５．２（Ｍ＋＋Ｎａ）。
【０３５０】
【化７６】
2008546793.tif 000068
【０３５１】
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ’−ジフェニルマロンアミド。ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛４−［２−アニリノ−１−（アニリノカルボニル）−１−フルオロ−２−オキソエチル］ベンゾイル｝アミノ）フェニル］カルバマート（１１ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で４５分攪拌し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（水に溶かした１０％から８０％ＭｅＣＮ）によって精製して、２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ’−ジフェニルマロンアミド（２．１ｍｇ、ＴＦＡ塩、１９％）を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．１３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．６４〜７．６２（ｍ、４Ｈ）、７．４１〜７．３５（ｍ、８Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ計算値４８３．２（Ｍ＋＋Ｈ）、測定値４８３．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３５２】
非対称マロンアミドベンズアミドの合成の一般的方法。
【０３５３】
【化７７】
2008546793.tif 000069
【０３５４】
４−［２−アミノ−１−（アニリノカルボニル）−２−オキソエチル］安息香酸。密封試験管に入れた７．０Ｎメタノール性アンモニア（１．９ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）中の４−［２−アニリノ−１−（アニリノカルボニル）−２−オキソエチル）安息香酸（０．２５ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の溶液を１６０度で１時間マイクロ波で加熱した。この反応物を真空中で濃縮して、逆相ＨＰＬＣ（ＴＦＡ０．０５％を有する１５〜７５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９０（ｂｓ、１Ｈ）、１０．２８（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｂｓ、１Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩＭＳ計算値２９９．０（Ｍ＋＋Ｈ）、測定値２９９．０（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３５５】
【化７８】
2008546793.tif 000070
【０３５６】
ＰＳ−ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（４−ヨードベンゾイル）アミノ］フェニル｝カルバマート。ストラトスフェアＦＤＭＰ樹脂（添加＝１．５ｍｍｏｌ／ｇ）（３．２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）をＤＣＥ中の５％ＡｃＯＨ２０ｍｌおよびｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノ−４−ビフェニリル）カルバマート（４．５ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）と共に１５０ｍｌペプチド容器に添加した。内容物を３０分間振盪し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．３ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）をこの容器に添加してベントした。この容器を室温で３６時間反応させた。樹脂をＭｅＯＨ、ＤＭＦ、Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨおよびＤＣＭ３回で順次洗浄して、真空中で１時間乾燥させた。樹脂の一部７５０ｍｇ（約１．１２５ｍｍｏｌ）を他の１５０ｍｌペプチド容器に添加した。ＤＣＭ（２０ｍｌ）、４−ヨードベンゾイルクロリド（６００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（８０３μｌ、４．５ｍｍｏｌ）を添加した。容器の内容物を室温で一晩反応させた。この樹脂をＤＣＭ、ＤＭＦ、Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨおよびＤＣＭ３回で順次洗浄して、次の反応の前に真空中で少なくとも１時間乾燥させた。
【０３５７】
【化７９】
2008546793.tif 000071
【０３５８】
Ｎ−（２−メトキシフェニル）−Ｎ’−フェニルマロンアミド。メルドラム酸（５．０ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍｌ）およびＴＥＡ（１０ｍｌ、７０ｍｍｏｌ）と共にフラスコに添加した。この混合物を５分間攪拌し、フェニルイソシアネート（４．１３ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコの内容物を３０分間撹拌した。この混合物をＨＣｌ（２００ｍｌ）および氷を含有するフラスコに注いだ。固形物を濾過して、真空中で乾燥させ、生成物を白色固形物として得た。５−［アニリノ（ヒドロキシ）メチレン］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１００ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）をｏ−メトキシアニリン（５１ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ１ｍｌと共にマイクロ波バイアルに添加した。このバイアルの封をして、１６５℃で１０分間マイクロ波処理した。バイアルの内容物を濃縮して、ＤＣＭで磨砕することによって精製して、生成物、Ｎ−（２−メトキシフェニル）−Ｎ’−フェニルマロンアミドを灰白色固形物として得た。ＥＳＩＭＳ計算値２８５．２（Ｍ＋＋Ｈ）、測定値２８５．３（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３５９】
【化８０】
2008546793.tif 000072
【０３６０】
２−（４−｛［（３−アミノ−４−ビフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−Ｎ’−フェニルマロンアミド。ＰＳ−ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（４−ヨードベンゾイル）アミノ］フェニル｝カルバマート（１６６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＮ−（２−メトキシフェニル）−Ｎ’−フェニルマロンアミド（１４２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１５９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ＰｈＭｅ（５ｍｌ）およびＰｄ（Ｐ（ｔｅｒｔ−Ｂｕ）３）２と共に２０ｍｌシンチレーションバイアルに添加した。このバイアルにアルゴンを吹き付け、８５℃で一晩反応させた。この樹脂をＨ２Ｏ、ＭｅＯＨおよびＥｔ２Ｏで３回順次洗浄して、真空中で１時間乾燥させた。樹脂をＤＣＭ：ＴＦＡ１：１で室温で２時間切断した。濾液を収集し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（水に溶かした５％〜８０％ＭｅＣＮ）によって精製して、２−（４−｛［（３−アミノ−４−ビフェニルイル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−Ｎ’−フェニルマロンアミドを灰白色固形物として得た。ＥＳＩＭＳ計算値５７１．３（Ｍ＋＋Ｈ）、測定値５７１．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３６１】
Ｎ−（４−アミノ−３−メチル−５−イソキサゾリル）ベンズアミド
【０３６２】
【化８１】
2008546793.tif 000073
【０３６３】
２−（４−｛［（３−アミノ−４−ニトロイソキサゾール−５−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ジフェニルマロンアミド。
【０３６４】
ピリジン（０．６ｍＬ）中４−［２−アニリノ−１−（アニリノカルボニル）−２−オキソエチル］安息香酸（１５７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（１８５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および３−メチル−４−ニトロイソキサゾール−５−アミン（５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、撹拌しながら水素化ナトリウム（５６ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。得られた混合物を周囲温度で１４時間攪拌した。その後、この反応混合物を酢酸で反応停止し、酢酸エチルで希釈して、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣は、さらに精製せずに直接その後の還元を実施した。ＭＳ：計算値５００（ＭＨ＋）、測定値５００（ＭＨ＋）。
【０３６５】
【化８２】
2008546793.tif 000074
【０３６６】
２−（４−｛［（４−アミノ−３−メチルイソキサゾール−５−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ジフェニルマロンアミド。
【０３６７】
２−（４−｛［（３−アミノ−４−ニトロイソキサゾール−５−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ジフェニルマロンアミド（２８０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）は、ＤＭＦ中で０．５Ｍにして、この撹拌溶液に塩化スズ二水和物（３８０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で１４時間攪拌し、次いでフッ化カリウム１５％水溶液で希釈して、１時間撹拌した。次にこの混合物をＥｔＯＡｃと水で分画した。有機層を水性ＫＦ、食塩水で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。次に残渣を逆相液体クロマトグラフィーで精製した。純粋な画分を重炭酸ナトリウム飽和水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、所望する生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ７．９９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．７０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．２１Ｈｚ）、７．５４〜７．５８（ｍ、４Ｈ）、７．２８〜７．３３（ｍ、４Ｈ）、７．１０（ｔ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ、２Ｈ）、４．８９（ｓ、１Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ：計算値４７０（ＭＨ＋）、測定値４７０（ＭＨ＋）。
【０３６８】
ベンジルマロンアミドのための一般的方法
【０３６９】
【化８３】
2008546793.tif 000075
【０３７０】
ＮＮ’−ビス（４−フルオロフェニル）マロンアミド
ジメチルマロナート（０．５ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）および４−フルオロアニリン（０．９３ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）の混合物を２００℃で２０分マイクロ波システムで加熱した。冷却後、固形物を濾過し、酢酸エチルで洗浄して、所望するマロンアミドを得て、さらに精製せずに使用した。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）２９１、測定値（ＭＨ＋）２９１。
【０３７１】
【化８４】
2008546793.tif 000076
【０３７２】
２−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−Ｎ，Ｎ’−ビス（４−フルオロベンジル）マロンアミド。
【０３７３】
Ｎ，Ｎ’−ビス（４−フルオロフェニル）マロンアミド（０．２ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かしたＮａＨの懸濁液（鉱油中６０％分散液、０．３ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）に０℃で添加した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中メチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（０．１６ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液を添加する前に、この反応混合物を０℃で１０分間攪拌した。０℃でさらに３０分間撹拌した後、塩化アンモニウムの飽和溶液を反応停止に使用して、室温まで暖めた。次に、酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加し、層を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。得られた固形物を酢酸エチルで洗浄して、さらに精製せずに使用した。
【０３７４】
前記固形物をＴＨＦ（２ｍＬ）、ＫＯＨ（２Ｎ、０．７ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）に溶解して、室温で１０時間撹拌した。次に有機溶媒を除去して、水層を酸性化するためにＨＣｌ（２Ｎ）を添加した。この反応混合物を乾燥するまで濃縮し、固形物をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。ＥＤＣ（０．１２８ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．０９ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１０分間攪拌した。次にフェニルジアミン（０．１４５ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１０時間攪拌した。１０時間後、溶媒を除去し、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏを添加した。得られた固形物を濾過し、所望する生成物（０．１ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、６００ＭＨｚ）δ１０．０５（ｓ、２Ｈ）、９．５５（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７（ｄｄ、Ｊ＝８．８、５．０Ｈｚ、４Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１（ｑ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、５Ｈ）、６．９２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝７．９、１Ｈ）、６．５４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４（ｓ、２Ｈ）、３．８４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ：計算値５１５（ＭＨ＋）、測定値５１５（ＭＨ＋）。
【０３７５】
【化８５】
2008546793.tif 000077
【０３７６】
２−［（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）（１−ピペリジニル）メチル］−Ｎ，Ｎ’−イフェニルマロンアミド。トルエン（４ｍＬ）中１，１−ジメチルエチル（２−｛［（４−ホルミルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）カルバマート（１５０ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）およびマロンジアニリド（１１２ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ピペリジン（０．４５ｍＬ、０．４４１ｍｍｏｌ）次いで酢酸（０．０５ｍＬ、触媒量）を添加した。この反応物を一晩還流して、室温まで冷却して、濾過した。この固形物を、０．０５％ＴＦＡ  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配を使用した逆相ＨＰＬＣで精製した。濃縮したＨＰＬＣ画分を、ＣＨ２Ｃｌ２に溶かしたＴＦＡ（０．５ｍＬ）で１時間処理した。次に、この反応混合物を濃縮して、重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄して、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を除去して２−［（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）（１−ピペリジニル）メチル］−Ｎ，Ｎ’−イフェニルマロンアミドを得た。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）５６２測定値（ＭＨ＋）５６２。
【０３７７】
【化８６】
2008546793.tif 000078
【０３７８】
メチル−２−エテニル−４−｛３−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−［（フェニルアミノ）カルボニル］プロピル｝ベンゾエート。メチル−２−ブロモ−４−｛３−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−［（フェニルアミノ）カルボニル］プロピル｝ベンゾエート（０．１５ｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０１２ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（０．４２ｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を密封試験管に入れ、アルゴンで３回パージした。次に、Ｅｔ３Ｎ（０．１３ｍＬ、０．９３５ｍｍｏｌ）およびｎ−ＰｒＯＨ（４．０ｍＬ）を添加し、この試験管を１００℃の油浴に３時間入れた。この反応物を室温まで冷却して、水を添加した。酢酸エチルで３回抽出後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。次に、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、メチル−２−エテニル−４−｛３−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−［（フェニルアミノ）カルボニル］プロピル｝ベンゾエートを得た。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）４２９、測定値（ＭＨ＋）４２９。
【０３７９】
【化８７】
2008546793.tif 000079
【０３８０】
２−［（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝−３−エテニルフェニル）−Ｎ，Ｎ’−ジフェニルプロパンジアミド。
【０３８１】
加水分解して、メチル−２−エテニル−４−｛３−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−［（フェニルアミノ）カルボニル］プロピル｝ベンゾエートをフェニレンジアミンに標準条件下で結合させて、ベンズアミドを得た。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）５０５、測定値（ＭＨ＋）５０５。
【０３８２】
直鎖アルキルリンカーの一般的方法
【０３８３】
【化８８】
2008546793.tif 000080
【０３８４】
Ｎ，Ｎ’−ジ−キノリン−８−イル−マロンアミド
ジエチルマロナート（３．３ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）および８−アミノキノリン（６．００ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）の混合物を適度に煮沸するために、Ｎ２下で炎によって加熱した。この混合物をＲＴまで冷却した。前記方法をさらに２回繰り返した。得られた固形物をアセトンで沈殿させ、濾過して乾燥し、所望する固形物（５．１ｇ、６８．２％）を得た。ＥＳＭＳ計算値３５７（Ｍ＋＋Ｈ）、測定値３５７（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３８５】
【化８９】
2008546793.tif 000081
【０３８６】
７，７−ビス−（キノリン−８−イルカルボニル）−ヘプタン酸エチルエステル。
【０３８７】
乾燥ＤＭＦ（２００ｍＬ）および乾燥ＴＨＦ（８５ｍＬ）中のＮ，Ｎ’−ジ−キノリン−８−イル−マロンアミド（１０．３ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＮａＨ（６０％懸濁液／１．２７ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。得られた溶液をＲＴで１０分間暖めた。この溶液を０℃まで冷却して、ブロモヘキサン酸エチル（５，６ｍＬ、３１．７ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を一晩攪拌した。溶媒を除去して、残渣をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄した。有機画分を乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、所望する物質（１０ｇ、６９．６％）を得た。ＥＳＩＭＳ計算値４９９（Ｍ＋＋Ｈ）、測定値４９９（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３８８】
【化９０】
2008546793.tif 000082
【０３８９】
２−（キノリン−８−イルカルバモイル）−オクタン二酸８−［（２−アミノ−フェニル）−アミド］１−キノリン−８−イルアミド。
【０３９０】
７，７−ビス−（キノリン−８−イルカルバモイル）−ヘプタン酸エチルエステルを加水分解し、前記方法によってベンズアミドに変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８３（ｓ  ｂｒ、２Ｈ）、９．０４（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、８．９０（ｍ、２Ｈ）、８．６２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．３６（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．７０〜７．４５（ｍ、６Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｂｒ  ｄｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝７．０、１Ｈ）、６．７６（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８（ｂｒ  ｄｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．２６（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１０〜１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．６７〜１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．４５〜１．３０（ｍ、４Ｈ）；ＥＳＩＭＳ計算値５６１（Ｍ＋＋Ｈ）、測定値５６１（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３９１】
チエノピリミジンマロンアミド合成
【０３９２】
【化９１】
2008546793.tif 000083
【０３９３】
４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボアルデヒド。ＤＭＦ（７ｍＬ、９１ｍｍｏｌ）を、温度を３０℃未満に維持してゆっくりＰＯＣｌ３（２２ｍｌ、２４０ｍｍｏｌ）に添加した。得られた溶液に、温度を３０℃未満に維持して２−メチルスルファニル−ピリミジン−４，６−ジオール（７．０６ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られたスラリーを４時間環流して加熱した。溶媒を除去し、残渣を氷上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出して、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサンに溶かした５％酢酸エチル）によって精製して、所望する生成物を得た。ＥＳＩＭＳ計算値２２４（Ｍ＋＋Ｈ）、測定値２２４（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３９４】
【化９２】
2008546793.tif 000084
【０３９５】
（６−クロロ−５−ホルミル−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルスルファニル）−酢酸メチルエステル。ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボアルデヒド（２．０ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）およびＰｒ２ＥｔＮ（０．８２ｍＬ、８．９７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液（−１０℃）にＤＣＭ（２０ｍＬ）中のチオグリコール酸メチル（１．５６ｍＬ、８．９７ｍｍｏｌ）を１５分かけて添加した。この反応混合物をＲＴまで暖めて、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。生成物は、さらに精製せずに使用した。ＥＳＥＩＭＳ計算値２９３（Ｍ＋＋Ｈ）、測定値２９３（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３９６】
【化９３】
2008546793.tif 000085
【０３９７】
４−クロロ−２−メチルスルファニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル。シクロヘキサノール（１２０ｍＬ）中６−クロロ−５−ホルミル−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルスルファニル）−酢酸メチルエステル（６．７９ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）のスラリーにｉＰｒ２ＥｔＮ（４．２４ｍＬ、２４．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１２０℃で３時間加熱し、次に１００℃まで冷却し、一晩撹拌を続けた。溶媒を除去し、ＭｅＯＨを添加し、固形物が形成するまで除去し、濾過した。固形物をＭｅＯＨで洗浄して、さらに精製せずに使用した。ＥＳＩＭＳ計算値２２４（Ｍ＋＋Ｈ）、測定値２２４（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３９８】
【化９４】
2008546793.tif 000086
【０３９９】
４−クロロ−２−メタンスルフォニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル。ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中４−クロロ−２−メチルスルファニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（３．３ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ）中オキソン（１５．５ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）の溶液をＲＴで滴下した。１８時間後、溶媒を除去して、残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機画分を水（１×）、食塩水（１×）で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣は、さらに精製せずに使用した。ＥＳＩＭＳ計算値３０７（Ｍ＋＋Ｈ）、測定値３０７（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０４００】
【化９５】
2008546793.tif 000087
【０４０１】
２−メタンスルフォニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル。Ｎ２でパージしたＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１０／１０ｍＬ）中４−クロロ−２−メタンスルフォニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（７００ｍｇ、２．２ｍｍｏＬ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（７００ｍｇ）を添加した。反応混合物をＮ２でパージし、Ｈ２によって３回排除およびパージした。６時間後、この混合物をセライトで濾過し、濃縮した。ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２に溶解した残渣および固形物を濾過した。生成物を含有する濾液を濃縮して、さらに精製せずに使用した。ＥＳＩＭＳ計算値２７３（Ｍ＋＋Ｈ）、測定値２７３（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０４０２】
【化９６】
2008546793.tif 000088
【０４０３】
２−（ビス−フェニルカルバモイル−メチル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル。ＴＨＦ（２ｍＬ）中マロンアニリド（１０２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１６．３ｍｇ、鉱油中６０重量％分散液、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、マロン酸塩溶液を、ＴＨＦ／ＤＭＦ（２／０．５ｍＬ）中２−メタンスルフォニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌで停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水（１×）で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで磨砕し、固形物を濾過した。ＥＳＩＭＳ計算値４４７（Ｍ＋＋Ｈ）、測定値４４７（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０４０４】
【化９７】
2008546793.tif 000089
【０４０５】
２−［６−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ’−ジフェニル−マロンアミド。反応系は、２−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ’−ジフェニルマロンアミドと同様であり、すなわち、メチルエステルの加水分解と結合であった。
【０４０６】
アミド形成のための一般的方法
【０４０７】
【化９８】
2008546793.tif 000090
【０４０８】
２−（４−｛［（４−ヒドロキシビフェニル−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ジフェニルマロンアミド。ＤＭＦ（１ｍＬ）中４−［２−アニリノ−１−（アニリノカルボニル）−２−オキソエチル］安息香酸（３３ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＥＤＣＩ（１３ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（１９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を３０分撹拌して、２−アミノ−４−フェニルフェノール（３３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を１回で添加した。この反応混合物を室温で１８時間攪拌して、逆相ＨＰＬＣ（水中４０％から９５％ＭｅＣＮ）で直接精製し、２−（４−｛［（４−ヒドロキシビフェニル−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ジフェニルマロンアミド（２７ｍｇ、５７％）を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２７（ｓ  ｂｒ、２Ｈ）、９．９６（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、９．５８（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、８．０１〜７．９７（ｍ、３Ｈ）、７．５９〜７．５５（ｍ、８Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５〜７．２７（ｍ、６Ｈ）、７．０４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩＭＳ計算値５４２．２（Ｍ＋＋Ｈ）、測定値５４２．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０４０９】
他の類縁体は、前記２−（４−｛［（４−ヒドロキシビフェニル−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ジフェニルマロンアミドの調製で説明したものと同様の方法を使用して調製した。
【０４１０】
【化９９】
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【０４１１】
２−（５−｛［（２−アミノ−５−チエン−２−イルフェニル）アミノ］カルボニル｝チエン−３−イル）−Ｎ，Ｎ’−ジフェニルマロンアミド。
【０４１２】
４−［２−アニリノ−（アニリノカルボニル）−２−オキソエチル］チオフェン−２−カルボン酸（３７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタンで０．２５Ｍにして、０℃で撹拌した。この撹拌溶液に、塩化チオニル（３５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）次いで触媒ＤＭＦを添加した。得られた混合物を周囲温度まで暖め、１時間攪拌した。次に、この反応混合物を真空中で濃縮して、無水トルエン５ｍＬと共に１回共沸した。次に、残渣を無水ジクロロメタン０．２５ｍＬで希釈して、ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−４−チエン−２−イルフェニルカルバマート（３４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で攪拌した。１４時間後、この反応混合物を２：１ＤＣＭ：ＴＦＡで希釈して、１時間撹拌した。この後、この混合物を真空中で濃縮した。次に、残渣を逆相クロマトグラフィーで精製して、所望する物質をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ：計算値５５３（ＭＨ＋）、測定値５５３（ＭＨ＋）。
【０４１３】
Ｎ−アリールアミノピラゾール
【０４１４】
【化１００】
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【０４１５】
ｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバマート
ステップＡ：銅結合
塩化メチレン（６００ｍＬ）中メチル４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（５４．０ｇ、３１５．６ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（７７．０ｇ、６３１．２ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（８６．０ｇ、４７３．４ｍｍｏｌ）およびピリジン（４９．９ｇ、６３１．２ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で空気中に開放して４８時間撹拌した。この反応物を真空中で留去して、塩化メチレン１０００ｍＬで希釈して、シリカの大型プラグで濾過した（塩化メチレン２リットルで洗浄した）。溶媒を真空中で留去した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６１（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｍ、３Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）。
【０４１６】
ステップＢ：鹸化
ＴＨＦ（６００ｍＬ）中メチル４−ニトロ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（７８．１ｇ、３１５．９ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化カリウム４Ｍ（７９ｍＬ、３１６ｍｍｏｌ）を滴下して処理し、この溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応物を真空中で留去して、６Ｍ  ＨＣｌで酸性化した。水（５００ｍＬ）添加後、固形物を濾過して、乾燥させて、所望する化合物７２．１ｇ（９７％、２ステップ）を灰色の固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ９．３７（ｂｓ、１Ｈ）、７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｍ、１Ｈ）。
【０４１７】
ステップＣ：クルチウス
ジオキサン（４００ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（２００ｍＬ）中４−ニトロ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２０．０ｇ、８５．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３６．０ｍＬ、２５７．３ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（３７．８ｇ、１３７．２ｍｍｏｌ）の溶液を還流して１６時間加熱した。この反応物を真空中で乾燥するまで留去し、塩化メチレン（４００ｍＬ）で希釈して、トリフルオロ酢酸（１２８ｇ、８５７．７ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応物を真空中で留去し、得られた油状物をヘキサン（７５０ｍＬ）、酢酸エチル（１５０ｍＬ）および塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈した。固形物を濾過し、前記溶媒系（ヘキサン：酢酸エチル：塩化メチレン７５：１５：１０）で洗浄し、乾燥して、所望する生成物１２．０ｇを黄色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４３（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）。
【０４１８】
ステップＤ：水素化／Ｂｏｃ保護
メタノール２０ｍＬ中４−ニトロ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．１５ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔブチルジカルボン酸（０．１６ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１９ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の溶液を窒素で脱気し、酸化白金（１７ｍｇ、１０ｍｏｌ％）で処理した。この溶液を水素雰囲気下に置き、周囲温度で２時間撹拌した。次に、この反応物を窒素で脱気し、セライトで濾過して、メタノールで洗浄し、真空中で留去した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン２０〜３５％）で表題化合物０．１０９ｇ（５４％）を紫色の固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｍ、１Ｈ）、６．４０（ｂｓ、１Ｈ）。
【０４１９】
【化１０１】
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【０４２０】
２−（４−｛［（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ジフェニル−マロンアミド。
【０４２１】
塩化メチレン（５ｍＬ）中４−［２−アニリノ−１−（アニリノカルボニル）−２−オキソエチル］安息香酸（０．３ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバマート（０．２８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（トリイソプロピル）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（０．５３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応容器を密封して、６０℃で１６時間加熱した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜３％メタノール／塩化メチレン）によって精製して、粗ｔｅｒｔ−ブチル［３−（｛４−［２−アニリノ−１（アニリノカルボニル）−２−オキソエチル］ベンゾイル｝アミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルバマートを白色固形物として得た。ＥＳＩＭＳ計算値６３１．３  （Ｍ＋＋Ｈ）、測定値６３１．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０４２２】
酢酸エチル（２０ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル［３−（｛４−［２−アニリノ−１−（アニリノカルボニル）−２−オキソエチル］ベンゾイル｝アミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルバマート（前記粗生成物）の溶液に、ジオキサン（１０ｍＬ）中４Ｍ  ＨＣｌを添加し、得られた溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応物を乾燥するまで留去して、逆相ＬＣで精製し、２−（４−｛［（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ’−ジフェニル−マロンアミド０．２２ｇ（５２％、２ステップ）を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１０．３０（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｍ、４Ｈ）、７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｍ、４Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ計算値５３１．２（Ｍ＋＋Ｈ）、測定値５３１．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０４２３】
以下の表に記載した化合物は、前述の合成方法に類似の方法によって調製されたが、適切な開始試薬を使用した。さらに、式Ｉ〜ＩＶの化合物は、ＷＯ０３／０２４４４８およびＷＯ２００５／０３０７０５で開示した方法と前記方法を併用して合成することができる。以下の表に挙げた化合物は、１０μＭ未満の濃度でヒストン脱アセチル化酵素阻害活性を示す。
【０４２４】
【表１】
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【０４２５】
【表２】
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【０４２６】
【表３】
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【０４２７】
【表４】
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【０４２８】
【表５】
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【０４２９】
【表６】
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【０４３０】
【表７】
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【０４３１】
【表８】
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【０４３２】
【表９】
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【０４３３】
【表１０】
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【０４３４】
【表１１】
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【０４３５】
【表１２】
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【０４３６】
【表１３】
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【０４３７】
【表１４】
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【実施例２】
【０４３８】
新規化合物によるＨＤＡＣ阻害
ＨＤＡＣ−Ｆｌａｇ測定法
インビトロ脱アセチル化酵素測定法を使用して、ヒストン脱アセチル化酵素、サブタイプ１（ＨＤＡＣ１）を阻害する能力について新規化合物を試験した。この測定のための酵素源は、安定発現しているほ乳類細胞から免疫精製されたエピトープタグ付けヒトＨＤＡＣ１複合体であった。この基質は、アセチル化リシン側鎖を含有する市販生成物から構成された（ＢＩＯＭＯＬ  Ｒｅｓａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｉｎｃ．、Ｐｌｙｍｏｕｔｈ  Ｍｅｅｔｉｎｇ、ＰＡ）。精製されたＨＤＡＣ１複合体と温置することによって基質を脱アセチル化すると、脱アセチル化のレベルに正比例してフルオロフォアが生じる。酵素調製物にＫｍの基質濃度を使用して、脱アセチル化反応の５０％阻害に必要な化合物の濃度（ＩＣ５０）を半定量的に測定するために、高濃度の新規化合物の存在下で脱アセチル化測定法を実施した。
【実施例３】
【０４３９】
細胞系におけるＨＤＡＣ阻害
ＡＲＰ測定法
本発明の新規化合物がヒト子宮頸癌細胞（ＨｅＬａ）および結腸癌細胞（ＨＣＴ１１６）の増殖を阻害する能力について試験した。
【０４４０】
Ｖｉａｌｉｇｈｔ測定とも呼ばれるこの測定では、細胞増殖を定量化する手段として細胞ＡＴＰ濃度を測定した。この測定法は、Ｃａｍｂｒｅｘ社製の生物発光法（ＶｉａＬｉｇｈｔ  ＰＬＵＳ、カタログ番号ＬＴ０７−１２１）を使用する。ＡＴＰの存在下で、ルシフェラーゼはルシフェリンをオキシルシフェリンおよび光に変換する。生成した光の量（５６５ｎＭでの発光）を測定し、増殖の相対量と相関させる。ヒト子宮頸癌細胞（ＨｅＬａ）又は結腸癌細胞（ＨＴＣ１１６）を媒体又は高濃度の化合物と共に４８、７２又は９６時間インキュベートした。細胞増殖は、細胞溶解試薬（Ｖｉａｌｉｇｈｔ測定キットに供給されている）を直接培養ウェルに添加し、次いでＡＴＰをモニターする試薬（ルシフェラーゼ／ルシフェリンを含有）を添加することによって定量した。その後、生成した光の量を測定した（５６５ｎＭでの発光）。５６５ｎＭでの吸収によって測定さた生成光の量は、培養中の生細胞の数と正比例する。
【０４４１】
本発明は、その実施形態を参考にして具体的に示され、記載されているが、記載された本発明の意味を逸脱することなく、形態および細部を様々に変化させることが可能であることは当業者に理解されよう。むしろ、本発明の範囲は、以下の特許請求の範囲によって限定される。
【国際調査報告】
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