(57)【要約】  本発明は、ＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２の阻害剤、ならびにこのような化合物の薬物動態的および／または薬力学的特性を調節する方法に関する。疾患の治療に有用であるＲＯＣＫ１および／またはＲＯＣＫ２の阻害方法も提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008534518.tif 000310
（式中、Ｒ1は、アリール、‐（ＣＨ2）y‐ＮＲ13Ｒ14、‐Ｘ‐Ｒ12、‐Ｏ‐（ＣＨ2）y‐ＣＯ2Ｒ12、‐Ｏ‐（ＣＨ2）y‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、‐Ｏ‐（ＣＨ2）y‐ヘテロアリール、‐Ｏ‐（ＣＨ2）y‐シクロアルキル、‐Ｏ‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）y‐ＮＲ13Ｒ14、‐Ｏ‐（ＣＨ2）z‐ＮＲ13Ｒ14、‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）y‐ＮＲ13Ｒ14、‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｘ‐Ｒ15、‐ＮＨ‐（ＣＨ2）y‐ＮＲ13Ｒ14から成る群から選択され；
Ｒ12は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により１つまたは複数の炭素原子で任意に置換され得る）；
Ｒ13およびＲ14は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ13およびＲ14は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｘは、共有結合、Ｏ、ＮＨおよびＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され；
Ｒ15は、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ15は、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐ＣＯ2Ｒ18、‐Ｏ‐（ＣＨ2）x‐ＣＯ2Ｒ18および‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17から選択され；
Ｒ16およびＲ17は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ16およびＲ17は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ18は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
ｘは、0〜6から選択され；
ｙは、0〜6から選択され；
ｚは、2〜6から選択され；
Ｒ2は、各々独立して、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノおよびペルフルオロ低級アルキルから成る群から選択され；
Ｒ3は、各々独立して、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノおよびペルフルオロ低級アルキルから成る群から選択され；
Ｒ4は、‐（ＣＨ2）a‐ＮＲ43Ｒ44、‐Ｙ‐Ｒ42、‐Ｏ‐（ＣＨ2）a‐ＣＯ2Ｒ42、‐Ｏ‐（ＣＨ2）a‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ43Ｒ44、‐Ｏ‐（ＣＨ2）a‐ヘテロアリール、‐Ｏ‐（ＣＨ2）a‐シクロアルキル、‐Ｏ‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）a‐ＮＲ43Ｒ44、‐Ｏ‐（ＣＨ2）a‐ＮＲ43Ｒ44、‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）a‐ＮＲ43Ｒ44、‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｙ‐Ｒ45、‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）a‐ＮＲ43Ｒ44から選択され；
Ｒ42は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ46Ｒ47、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により１つまたは複数の炭素原子で任意に置換され得る）；
Ｒ43およびＲ44は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ46Ｒ47、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ43およびＲ44は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｙは、共有結合、Ｏ、ＮＨおよびＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され；
Ｒ45は、Ｈ、アリール、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ46Ｒ47、‐ＣＯ2Ｒ48、‐Ｏ‐（ＣＨ2）b‐ＣＯ2Ｒ48および‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47から選択され； 
Ｒ46およびＲ47は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ46およびＲ47は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ48は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ46Ｒ47、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
ａは、0〜6から選択され；
ｂは、0〜6から選択され；
ｃは、2〜6から選択され；
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、‐（ＣＨ2）d‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ53Ｒ54、‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）d‐ＮＲ53Ｒ54、‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｘ‐Ｒ55および‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）d‐ＮＲ53Ｒ54から成る群から選択され；
Ｒ53およびＲ54は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ56Ｒ57、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ56Ｒ57、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ53およびＲ54は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ55は、Ｈ、アリール、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ56Ｒ57、‐ＣＯ2Ｒ58、‐Ｏ‐（ＣＨ2）e‐ＣＯ2Ｒ58および‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ56Ｒ57から選択され；
Ｒ56およびＲ57は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ56およびＲ57は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ58は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ56Ｒ57、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
ｄは、0〜6から選択され；
ｅは、0〜6から選択され；
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、‐（ＣＨ2）r‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ63Ｒ64、‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）r‐ＮＲ63Ｒ64、‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｘ‐Ｒ65および‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）r‐ＮＲ63Ｒ64から成る群から選択され；
Ｒ63およびＲ64は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ66Ｒ67、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ66Ｒ67、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ63およびＲ64は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ65は、Ｈ、アリール、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ66Ｒ67、‐ＣＯ2Ｒ68、‐Ｏ‐（ＣＨ2）s‐ＣＯ2Ｒ68および‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ66Ｒ67から選択され；
Ｒ66およびＲ67は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ66およびＲ67は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ68は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ66Ｒ67、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
ｒは、0〜6から選択され；
ｓは、0〜6から選択され；
ｎは、0〜4から選択され；
ｍは、0〜3から選択され；そして
ｐは、0および1から選択される）
の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩または水和物。
【請求項２】
Ｒ4およびＲ5が独立してＨおよびアルキルから選択される式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｒ4およびＲ5がＨである式Ｉの化合物。
【請求項４】
式ＩＩ：
【化２】
2008534518.tif 000311
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｎおよびｍは、式Ｉの化合物に関するものと同様である）
を有する式Ｉの化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩または水和物。
【請求項５】
式ＩＩＩ：
【化３】
2008534518.tif 000312
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｎおよびｍは、式Ｉの化合物に関するものと同様である）
を有する式Ｉの化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩または水和物。
【請求項６】
式ＩＶ：
【化４】
2008534518.tif 000313
（式中、Ｒ13およびＲ14は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ13およびＲ14は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｘは、共有結合、Ｏ、ＮＨおよびＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され；
Ｒ16およびＲ17は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ16およびＲ17は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ2は、各々独立して、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノおよびペルフルオロ低級アルキルから成る群から選択され；
Ｒ3は、各々独立して、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノおよびペルフルオロ低級アルキルから成る群から選択され；
ｎは、0〜4から選択され；そして
ｍは、0〜3から選択される）
を有する式Ｉの化合物あるいはその製薬上許容可能な塩または水和物。
【請求項７】
式ＩＶa：
【化５】
2008534518.tif 000314
（式中、Ｒ13およびＲ14は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ13およびＲ14は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ16およびＲ17は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ16およびＲ17は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される））
を有する式Ｉの化合物あるいはその製薬上許容可能な塩または水和物。
【請求項８】
式Ｖ：
【化６】
2008534518.tif 000315
（式中、Ｒ12は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により１つまたは複数の炭素原子で任意に置換され得る）；
Ｒ2は、各々独立して、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノおよびペルフルオロ低級アルキルから成る群から選択され；
Ｒ3は、各々独立して、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノおよびペルフルオロ低級アルキルから成る群から選択され；
ｎは、0〜4から選択され；そして
ｍは、0〜3から選択される）
を有する式Ｉの化合物あるいはその製薬上許容可能な塩または水和物。
【請求項９】
式Ｖa：
【化７】
2008534518.tif 000316
（式中、Ｒ12は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により１つまたは複数の炭素原子で任意に置換され得る）
を有する式Ｉの化合物あるいはその製薬上許容可能な塩または水和物。
【請求項１０】
式ＶＩ：
【化８】
2008534518.tif 000317
（式中、Ｒ13およびＲ14は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ13およびＲ14は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ16およびＲ17は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ16およびＲ17は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ2は、各々独立して、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノおよびペルフルオロ低級アルキルから成る群から選択され；
Ｒ3は、各々独立して、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノおよびペルフルオロ低級アルキルから成る群から選択され；
ｎは、0〜4から選択され；そして
ｍは、0〜3から選択される）
を有する式Ｉの化合物あるいはその製薬上許容可能な塩または水和物。
【請求項１１】
式ＶＩa：
【化９】
2008534518.tif 000318
（式中、Ｒ13およびＲ14は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ13およびＲ14は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ16およびＲ17は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ16およびＲ17は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される））
を有する式Ｉの化合物あるいはその製薬上許容可能な塩または水和物。
【請求項１２】
式ＶＩＩ：
【化１０】
2008534518.tif 000319
（式中、Ｒ13およびＲ14は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ13およびＲ14は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ16およびＲ17は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ16およびＲ17は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ2は、各々独立して、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノおよびペルフルオロ低級アルキルから成る群から選択され；
Ｒ3は、各々独立して、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノおよびペルフルオロ低級アルキルから成る群から選択され；
ｎは、0〜4から選択され；そして
ｍは、0〜3から選択される）
を有する式Ｉの化合物あるいはその製薬上許容可能な塩または水和物。
【請求項１３】
式ＶＩＩa：
【化１１】
2008534518.tif 000320
（式中、Ｒ13およびＲ14は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ13およびＲ14は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ16およびＲ17は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ16およびＲ17は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される））
を有する式Ｉの化合物あるいはその製薬上許容可能な塩または水和物。
【請求項１４】
式ＶＩＩＩ：
【化１２】
2008534518.tif 000321
（式中、Ｘは、共有結合、Ｏ、ＮＨおよびＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され；
Ｒ15は、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ15は、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐ＣＯ2Ｒ18、‐Ｏ‐（ＣＨ2）x‐ＣＯ2Ｒ18および‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17から選択され；
Ｒ16およびＲ17は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ16およびＲ17は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ18は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
ｘは、0〜6から選択され；
Ｒ2は、各々独立して、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノおよびペルフルオロ低級アルキルから成る群から選択され；
Ｒ3は、各々独立して、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノおよびペルフルオロ低級アルキルから成る群から選択され；
ｎは、0〜4から選択され；そして
ｍは、0〜3から選択される）
を有する式Ｉの化合物あるいはその製薬上許容可能な塩または水和物。
【請求項１５】
式ＶＩＩＩa：
【化１３】
2008534518.tif 000322
（式中、Ｘは、共有結合、Ｏ、ＮＨおよびＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され；
Ｒ15は、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ15は、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐ＣＯ2Ｒ18、‐Ｏ‐（ＣＨ2）x‐ＣＯ2Ｒ18および‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17から選択され；
Ｒ16およびＲ17は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ16およびＲ17は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ18は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
ｘは、0〜6から選択される）
を有する式Ｉの化合物あるいはその製薬上許容可能な塩または水和物。
【請求項１６】
式ＩＸ：
【化１４】
2008534518.tif 000323
（式中、Ｒ1は、アリール、‐（ＣＨ2）y‐ＮＲ13Ｒ14、‐Ｘ‐Ｒ12、‐Ｏ‐（ＣＨ2）y‐ＣＯ2Ｒ12、‐Ｏ‐（ＣＨ2）y‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、‐Ｏ‐（ＣＨ2）y‐ヘテロアリール、‐Ｏ‐（ＣＨ2）y‐シクロアルキル、‐Ｏ‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）y‐ＮＲ13Ｒ14、‐Ｏ‐（ＣＨ2）z‐ＮＲ13Ｒ14、‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）y‐ＮＲ13Ｒ14、‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｘ‐Ｒ15、‐ＮＨ‐（ＣＨ2）y‐ＮＲ13Ｒ14から成る群から選択され；
Ｒ12は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により１つまたは複数の炭素原子で任意に置換され得る）；
Ｒ13およびＲ14は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ13およびＲ14は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｘは、共有結合、Ｏ、ＮＨおよびＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され；
Ｒ15は、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ15は、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐ＣＯ2Ｒ18、‐Ｏ‐（ＣＨ2）x‐ＣＯ2Ｒ18および‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17から選択され；
Ｒ16およびＲ17は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ16およびＲ17は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ18は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
ｘは、0〜6から選択され；
ｙは、0〜6から選択され；
ｚは、2〜6から選択され；
Ｒ2は、各々独立して、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノおよびペルフルオロ低級アルキルから成る群から選択され；
Ｒ3は、各々独立して、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノおよびペルフルオロ低級アルキルから成る群から選択され；
Ｒ43およびＲ44は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ46Ｒ47、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ43およびＲ44は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ46およびＲ47は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ46およびＲ47は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ48は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ46Ｒ47、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
ｃは、2〜6から選択され；
ｎは、0〜4から選択され；そして
ｍは、0〜3から選択される）
を有する式Ｉの化合物あるいはその製薬上許容可能な塩または水和物。
【請求項１７】
式Ｘ：
【化１５】
2008534518.tif 000324
（式中、Ｒ1は、アリール、‐（ＣＨ2）y‐ＮＲ13Ｒ14、‐Ｘ‐Ｒ12、‐Ｏ‐（ＣＨ2）y‐ＣＯ2Ｒ12、‐Ｏ‐（ＣＨ2）y‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、‐Ｏ‐（ＣＨ2）y‐ヘテロアリール、‐Ｏ‐（ＣＨ2）y‐シクロアルキル、‐Ｏ‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）y‐ＮＲ13Ｒ14、‐Ｏ‐（ＣＨ2）z‐ＮＲ13Ｒ14、‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）y‐ＮＲ13Ｒ14、‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｘ‐Ｒ15、‐ＮＨ‐（ＣＨ2）y‐ＮＲ13Ｒ14から成る群から選択され；
Ｒ12は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により１つまたは複数の炭素原子で任意に置換され得る）；
Ｒ13およびＲ14は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ13およびＲ14は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｘは、共有結合、Ｏ、ＮＨおよびＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され；
Ｒ15は、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ15は、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐ＣＯ2Ｒ18、‐Ｏ‐（ＣＨ2）x‐ＣＯ2Ｒ18および‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17から選択され；
Ｒ16およびＲ17は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ16およびＲ17は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ18は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
ｘは、0〜6から選択され；
ｙは、0〜6から選択され；
ｚは、2〜6から選択され；
Ｒ2は、各々独立して、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノおよびペルフルオロ低級アルキルから成る群から選択され；
Ｒ3は、各々独立して、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノおよびペルフルオロ低級アルキルから成る群から選択され；
Ｒ42は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ46Ｒ47、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により１つまたは複数の炭素原子で任意に置換され得る）；
Ｒ46およびＲ47は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ46およびＲ47は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
ｎは、0〜4から選択され；そして
ｍは、0〜3から選択される）
を有する式Ｉの化合物あるいはその製薬上許容可能な塩または水和物。
【請求項１８】
式ＸＩ：
【化１６】
2008534518.tif 000325
（式中、Ｒ1は、アリール、‐（ＣＨ2）y‐ＮＲ13Ｒ14、‐Ｘ‐Ｒ12、‐Ｏ‐（ＣＨ2）y‐ＣＯ2Ｒ12、‐Ｏ‐（ＣＨ2）y‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、‐Ｏ‐（ＣＨ2）y‐ヘテロアリール、‐Ｏ‐（ＣＨ2）y‐シクロアルキル、‐Ｏ‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）y‐ＮＲ13Ｒ14、‐Ｏ‐（ＣＨ2）z‐ＮＲ13Ｒ14、‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）y‐ＮＲ13Ｒ14、‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｘ‐Ｒ15、‐ＮＨ‐（ＣＨ2）y‐ＮＲ13Ｒ14から成る群から選択され；
Ｒ12は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により１つまたは複数の炭素原子で任意に置換され得る）；
Ｒ13およびＲ14は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ13およびＲ14は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｘは、共有結合、Ｏ、ＮＨおよびＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され；
Ｒ15は、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ15は、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐ＣＯ2Ｒ18、‐Ｏ‐（ＣＨ2）x‐ＣＯ2Ｒ18および‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17から選択され；
Ｒ16およびＲ17は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ16およびＲ17は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ18は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
ｘは、0〜6から選択され；
ｙは、0〜6から選択され；
ｚは、2〜6から選択され；
Ｒ2は、各々独立して、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノおよびペルフルオロ低級アルキルから成る群から選択され；
Ｒ3は、各々独立して、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノおよびペルフルオロ低級アルキルから成る群から選択され；
Ｒ43およびＲ44は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ46Ｒ47、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ43およびＲ44は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ46およびＲ47は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ46およびＲ47は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ48は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ46Ｒ47、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
ｎは、0〜4から選択され；そして
ｍは、0〜3から選択される）
を有する式Ｉの化合物あるいはその製薬上許容可能な塩または水和物。
【請求項１９】
式ＸＩＩ：
【化１７】
2008534518.tif 000326
（式中、Ｒ1は、アリール、‐（ＣＨ2）y‐ＮＲ13Ｒ14、‐Ｘ‐Ｒ12、‐Ｏ‐（ＣＨ2）y‐ＣＯ2Ｒ12、‐Ｏ‐（ＣＨ2）y‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、‐Ｏ‐（ＣＨ2）y‐ヘテロアリール、‐Ｏ‐（ＣＨ2）y‐シクロアルキル、‐Ｏ‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）y‐ＮＲ13Ｒ14、‐Ｏ‐（ＣＨ2）z‐ＮＲ13Ｒ14、‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）y‐ＮＲ13Ｒ14、‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｘ‐Ｒ15、‐ＮＨ‐（ＣＨ2）y‐ＮＲ13Ｒ14から成る群から選択され；
Ｒ12は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により１つまたは複数の炭素原子で任意に置換され得る）；
Ｒ13およびＲ14は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ13およびＲ14は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｘは、共有結合、Ｏ、ＮＨおよびＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され；
Ｒ15は、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ15は、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐ＣＯ2Ｒ18、‐Ｏ‐（ＣＨ2）x‐ＣＯ2Ｒ18および‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17から選択され；
Ｒ16およびＲ17は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ16およびＲ17は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ18は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
ｘは、0〜6から選択され；
ｙは、0〜6から選択され；
ｚは、2〜6から選択され；
Ｒ2は、各々独立して、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノおよびペルフルオロ低級アルキルから成る群から選択され；
Ｒ3は、各々独立して、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノおよびペルフルオロ低級アルキルから成る群から選択され；
Ｒ4は、‐（ＣＨ2）a‐ＮＲ43Ｒ44、‐Ｙ‐Ｒ42、‐Ｏ‐（ＣＨ2）a‐ＣＯ2Ｒ42、‐Ｏ‐（ＣＨ2）a‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ43Ｒ44、‐Ｏ‐（ＣＨ2）a‐ヘテロアリール、‐Ｏ‐（ＣＨ2）a‐シクロアルキル、‐Ｏ‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）a‐ＮＲ43Ｒ44、‐Ｏ‐（ＣＨ2）a‐ＮＲ43Ｒ44、‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）a‐ＮＲ43Ｒ44、‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｙ‐Ｒ45、‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）a‐ＮＲ43Ｒ44から選択され；
Ｒ42は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ46Ｒ47、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により１つまたは複数の炭素原子で任意に置換され得る）；
Ｒ43およびＲ44は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ46Ｒ47、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ43およびＲ44は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｙは、共有結合、Ｏ、ＮＨおよびＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され；
Ｒ45は、Ｈ、アリール、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ46Ｒ47、‐ＣＯ2Ｒ48、‐Ｏ‐（ＣＨ2）b‐ＣＯ2Ｒ48および‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47から選択され； 
Ｒ46およびＲ47は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ46およびＲ47は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ48は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ46Ｒ47、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
ａは、0〜6から選択され；
ｂは、0〜6から選択され；
ｃは、2〜6から選択され；
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、‐（ＣＨ2）d‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ53Ｒ54、‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）d‐ＮＲ53Ｒ54、‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｘ‐Ｒ55および‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）d‐ＮＲ53Ｒ54から成る群から選択され；
Ｒ53およびＲ54は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ56Ｒ57、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ56Ｒ57、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ53およびＲ54は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ55は、Ｈ、アリール、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ56Ｒ57、‐ＣＯ2Ｒ58、‐Ｏ‐（ＣＨ2）e‐ＣＯ2Ｒ58および‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ56Ｒ57から選択され；
Ｒ56およびＲ57は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ56およびＲ57は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ58は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ56Ｒ57、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
ｄは、0〜6から選択され；
ｅは、0〜6から選択され；
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、‐（ＣＨ2）r‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ63Ｒ64、‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）r‐ＮＲ63Ｒ64、‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｘ‐Ｒ65および‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）r‐ＮＲ63Ｒ64から成る群から選択され；
Ｒ63およびＲ64は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ66Ｒ67、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ66Ｒ67、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ63およびＲ64は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ65は、Ｈ、アリール、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ66Ｒ67、‐ＣＯ2Ｒ68、‐Ｏ‐（ＣＨ2）s‐ＣＯ2Ｒ68および‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ66Ｒ67から選択され；
Ｒ66およびＲ67は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ66およびＲ67は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ68は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ66Ｒ67、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
ｒは、0〜6から選択され；
ｓは、0〜6から選択され；
ｎは、0〜4から選択され；
ｍは、0〜3から選択され；そして
ｐは、0および1から選択される）
を有する式Ｉの化合物あるいはその製薬上許容可能な塩または水和物。
【請求項２０】
式ＸＩＩa：
【化１８】
2008534518.tif 000327
（式中、Ｒ1は、アリール、‐（ＣＨ2）y‐ＮＲ13Ｒ14、‐Ｘ‐Ｒ12、‐Ｏ‐（ＣＨ2）y‐ＣＯ2Ｒ12、‐Ｏ‐（ＣＨ2）y‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、‐Ｏ‐（ＣＨ2）y‐ヘテロアリール、‐Ｏ‐（ＣＨ2）y‐シクロアルキル、‐Ｏ‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）y‐ＮＲ13Ｒ14、‐Ｏ‐（ＣＨ2）z‐ＮＲ13Ｒ14、‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）y‐ＮＲ13Ｒ14、‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｘ‐Ｒ15、‐ＮＨ‐（ＣＨ2）y‐ＮＲ13Ｒ14から成る群から選択され；
Ｒ12は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により１つまたは複数の炭素原子で任意に置換され得る）；
Ｒ13およびＲ14は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ13およびＲ14は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｘは、共有結合、Ｏ、ＮＨおよびＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され；
Ｒ15は、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ15は、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐ＣＯ2Ｒ18、‐Ｏ‐（ＣＨ2）x‐ＣＯ2Ｒ18および‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17から選択され；
Ｒ16およびＲ17は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ16およびＲ17は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ18は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
ｘは、0〜6から選択され；
ｙは、0〜6から選択され；
ｚは、2〜6から選択され；
Ｒ2は、各々独立して、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノおよびペルフルオロ低級アルキルから成る群から選択され；
Ｒ3は、各々独立して、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノおよびペルフルオロ低級アルキルから成る群から選択され；
ｎは、0〜4から選択され；そして
ｍは、0〜3から選択される）
を有する式Ｉの化合物あるいはその製薬上許容可能な塩または水和物。
【請求項２１】
Ｒ1が‐ＮＲ13Ｒ14、‐ＮＨ‐Ｒ12、‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）y‐ＮＲ13Ｒ14、‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｘ‐Ｒ15および‐ＮＨ‐（ＣＨ2）y‐ＮＲ13Ｒ14から選択される式ＸＩＩaの化合物。
【請求項２２】
式ＸＩＩb：
【化１９】
2008534518.tif 000328
（式中、Ｒ7は、‐（ＣＨ2）y‐ＮＲ13Ｒ14およびＸ‐Ｒ15からなる群から選択され；
Ｒ13およびＲ14は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ13およびＲ14は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｘは、共有結合、Ｏ、ＮＨおよびＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され；
Ｒ15は、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ15は、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐ＣＯ2Ｒ18、‐Ｏ‐（ＣＨ2）x‐ＣＯ2Ｒ18および‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17から選択され；
Ｒ16およびＲ17は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ16およびＲ17は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ18は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
ｘは、0〜6から選択され；
ｙは、0〜6から選択され；
Ｒ2は、各々独立して、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノおよびペルフルオロ低級アルキルから成る群から選択され；
Ｒ3は、各々独立して、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノおよびペルフルオロ低級アルキルから成る群から選択され；
ｎは、0〜4から選択され；そして
ｍは、0〜3から選択される）
を有する式Ｉの化合物あるいはその製薬上許容可能な塩または水和物。
【請求項２３】
以下の：
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（２‐メトキシエチル）アセトアミド、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）アセトアミド、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐１‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）エタノン、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐１‐モルホリンエタノン、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐メチルアセトアミド、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（（Ｒ）‐ピロリジン‐３‐イル）アセトアミド、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（（Ｓ）‐ピロリジン‐３‐イル）アセトアミド、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（（Ｒ）‐テトラヒドロフラン‐３‐イル）アセトアミド、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐１‐（ピペリジン‐１‐イル）エタノン、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブチルアセトアミド、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐エチルアセトアミド、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（シアノメチル）アセトアミド、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐シクロブチルアセトアミド、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソブチルアセトアミド、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）アセトアミド、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐シクロヘキシルアセトアミド、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐ネオペンチルアセトアミド、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（プロプ‐２‐イニル）アセトアミド、
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）‐４‐メチルピペラジン‐１‐カルボキサミド、
３‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）‐１，１‐ジメチル尿素、
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）‐２‐メトキシアセトアミド、
メチル２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニルアミノ）‐２‐オキソアセテート、
１‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）‐３‐（２‐（ジメチルアミノ）エチル）尿素、
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）‐２‐モルホリノアセトアミド、
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）‐３‐（４‐イソプロピルピペラジン‐１‐イル）プロパンアミド、
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）ピペリジン‐４‐カルボキサミド、
からなる群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項２４】
製薬上許容可能な担体と一緒に請求項１〜２３記載の化合物を含む製剤組成物。
【請求項２５】
Ｒｈｏキナーゼの活性の阻害方法であって、Ｒｈｏキナーゼを請求項１〜２３記載の化合物と接触させることを包含する方法。
【請求項２６】
癌、ニューロン変性（末梢または中枢性）、脊髄損傷、勃起不全、アテローム硬化症、高血圧症、大脳血管痙攣、大脳虚血、再狭窄、喘息、緑内障、喘息、骨粗鬆症、繊維性疾患（肝臓および腎臓）、腎臓透析（上皮安定性）、ニューロン変性および炎症の治療方法であって、有効量の請求項１〜２３記載の化合物を患者に投与することを包含する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本発明は、米国特許仮出願第60/665,165号（2005年3月25日提出）の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
新しい製剤の開発は、主要化合物の化学的および生物学的特性の注意深い最適化を要する。例えばうまくいく薬剤候補は、その意図された用途に関して安全且つ有効でなければならない。さらに化合物は、所望の薬物動態的および薬力学的プロフィールを保有しなければならない。この骨の折れる開発は、通常は広範な実験を要する。多くの場合、最適化合物を確定する工程は、数千もの構造的類似化合物の調製を必要とし得る。
【０００３】
考え得る製剤の有用性を限定し得る特性の１つは、化合物がin vivoでタンパク質と複合体を形成する程度である。in vivoで存在する高パーセンテージの化合物が例えば血液および血漿の構成成分により非特異的に結合される場合、これは、組織に利用可能な極少量の遊離化合物のみにその治療的機能を実施させる。したがって当該化合物と種々のタンパク質およびその他の血漿構成成分との結合は、所望の治療作用を達成するためには非許容可能的大投与量の化合物を必要とし得る。
【０００４】
伝統的アプローチは、薬物動態的特性を変更しようと努めてきた。
【０００５】
Ｒｈｏ関連キナーゼは、細胞骨格動力学および細胞運動性の重要な細胞内調節因子である。Ｒｈｏ‐キナーゼは、キオシン軽鎖、ミオシン軽鎖ホスファターゼ結合サブユニットおよびＬＩＭキナーゼ２を含めてリン酸化によりＲｈｏＡの多数の下流標的を調節する。平滑筋細胞中で、Ｒｈｏ‐キナーゼは、カルシウム感作および平滑筋収縮を媒介する。Ｒｈｏ‐キナーゼは、５‐ＨＴおよびフェニレフリンアゴニスト誘導性筋肉収縮を遮断する。非平滑筋細胞中に導入されると、Ｒｈｏキナーゼは張力繊維形成を誘導し、そしてＲｈｏＡにより媒介される細胞形質転換のために必要とされる。Ｒｈｏキナーゼは、種々の細胞プロセス、例えばＮａ／Ｈ交換輸送系活性化、張力繊維形成、アデュシン活性化（これらに限定されない）に参加する。Ｒｈｏキナーゼは、生理学的プロセス、例えば血管収縮、気管支平滑筋収縮、血管平滑筋および内皮細胞増殖、血小板凝集等に関与する。
【０００６】
動物モデルにおけるＲｈｏ‐キナーゼ活性の阻害は、ヒト疾患の治療のためのＲｈｏ‐キナーゼ阻害剤の多数の利点を実証した。これらの例としては、心臓血管性疾患、例えば高血圧症、アテローム硬化症、再狭窄、心肥大、高眼圧症、大脳虚血、大脳血管攣縮、陰茎勃起不全、中枢神経系障害、例えばニューロン変性、脊髄損傷のモデルが、そしてＲｈｏ‐キナーゼ活性の阻害が腫瘍細胞増殖および転移を阻害することが示されている新生物では、新血管形成、動脈血栓性障害、例えば血小板凝集および白血球凝集、喘息、眼内圧の調節および骨吸収のモデルが挙げられる。患者におけるＲｈｏ‐キナーゼ活性の阻害は、くも膜下出血後の大脳血管攣縮および虚血を制御するために有益である。
【０００７】
哺乳類では、Ｒｈｏ‐キナーゼは2つのアイソフォーム、即ちＲＯＫ１（ＲＯＣＫβ；ｐ１６０‐ＲＯＣＫ）およびＲＯＫ２から成る。ＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２は示差的に発現され、そして特定組織中で調節される。例えばＲＯＣＫ１は、相対的に高レベルで遍在的に発現されるが、一方、ＲＯＣＫ２は心臓および脳組織中で、そして発生段階特定的方法で選択的に発現される。ＲＯＣＫ１はアポトーシス中のカスパーゼ‐３による切断のための基質であり、一方、ＲＯＣＫ２はそうではない。平滑筋特異的塩基性カルポニンは、ＲＯＣＫ２によってのみリン酸化される。
【０００８】
さらに、タンパク質の生理学的役割は、異なると思われる。ＲＯＣＫ１／＋ハプロインサフィシェント・マウスと野生型同腹仔を比較する近年の研究は、種々の病理学的症状に応答して、ＲＯＣＫ１が心臓繊維症の発症に関して重要であるが、しかし心肥大の発症に関しては重要でないということを示したが、このことは、心臓の肥大性および前繊維症性応答をもたらすシグナル伝達経路は異なる、ということを示唆する。しかしながらＲＯＣＫ１またはＲＯＣＫ２に特異的な阻害剤の欠如は、そうでなければ区別されるべきそれらのそれぞれの役割を妨げた。
【０００９】
したがって、改良型のＲＯＣＫ特異的キナーゼ阻害剤、例えばＲＯＣＫ１またはＲＯＣＫ２を特異的に阻害するキナーゼ阻害剤に対する必要性が存在する。
【発明の開示】
【００１０】
発明の要約
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2008534518.tif 000002
（式中、Ｒ1は、アリール、‐（ＣＨ2）y‐ＮＲ13Ｒ14、‐Ｘ‐Ｒ12、‐Ｏ‐（ＣＨ2）y‐ＣＯ2Ｒ12、‐Ｏ‐（ＣＨ2）y‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、‐Ｏ‐（ＣＨ2）y‐ヘテロアリール、‐Ｏ‐（ＣＨ2）y‐シクロアルキル、‐Ｏ‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）y‐ＮＲ13Ｒ14、‐Ｏ‐（ＣＨ2）z‐ＮＲ13Ｒ14、‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）y‐ＮＲ13Ｒ14、‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｘ‐Ｒ15、‐ＮＨ‐（ＣＨ2）y‐ＮＲ13Ｒ14から成る群から選択され；
Ｒ12は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により１つまたは複数の炭素原子で任意に置換され得る）；
Ｒ13およびＲ14は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ13およびＲ14は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
【００１１】
Ｘは、共有結合、Ｏ、ＮＨおよびＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され；
Ｒ15は、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ15は、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐ＣＯ2Ｒ18、‐Ｏ‐（ＣＨ2）x‐ＣＯ2Ｒ18および‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17から選択され；
Ｒ16およびＲ17は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ16およびＲ17は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ18は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
ｘは、0〜6から選択され；
ｙは、0〜6から選択され；
ｚは、2〜6から選択され；
【００１２】
Ｒ2は、各々独立して、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノおよびペルフルオロ低級アルキルから成る群から選択され；
Ｒ3は、各々独立して、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノおよびペルフルオロ低級アルキルから成る群から選択され；
Ｒ4は、‐（ＣＨ2）a‐ＮＲ43Ｒ44、‐Ｙ‐Ｒ42、‐Ｏ‐（ＣＨ2）a‐ＣＯ2Ｒ42、‐Ｏ‐（ＣＨ2）a‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ43Ｒ44、‐Ｏ‐（ＣＨ2）a‐ヘテロアリール、‐Ｏ‐（ＣＨ2）a‐シクロアルキル、‐Ｏ‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）a‐ＮＲ43Ｒ44、‐Ｏ‐（ＣＨ2）a‐ＮＲ43Ｒ44、‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）a‐ＮＲ43Ｒ44、‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｙ‐Ｒ45、‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）a‐ＮＲ43Ｒ44から選択され；
Ｒ42は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ46Ｒ47、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により１つまたは複数の炭素原子で任意に置換され得る）；
Ｒ43およびＲ44は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ46Ｒ47、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
【００１３】
あるいはＲ43およびＲ44は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｙは、共有結合、Ｏ、ＮＨおよびＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され；
Ｒ45は、Ｈ、アリール、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ46Ｒ47、‐ＣＯ2Ｒ48、‐Ｏ‐（ＣＨ2）b‐ＣＯ2Ｒ48および‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47から選択され； 
Ｒ46およびＲ47は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ46およびＲ47は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ48は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ46Ｒ47、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
ａは、0〜6から選択され；
ｂは、0〜6から選択され；
ｃは、2〜6から選択され；
【００１４】
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、‐（ＣＨ2）d‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ53Ｒ54、‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）d‐ＮＲ53Ｒ54、‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｘ‐Ｒ55および‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）d‐ＮＲ53Ｒ54から成る群から選択され；
Ｒ53およびＲ54は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ56Ｒ57、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ56Ｒ57、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ53およびＲ54は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ55は、Ｈ、アリール、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ56Ｒ57、‐ＣＯ2Ｒ58、‐Ｏ‐（ＣＨ2）e‐ＣＯ2Ｒ58および‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ56Ｒ57から選択され；
【００１５】
Ｒ56およびＲ57は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ56およびＲ57は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ58は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ56Ｒ57、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
ｄは、0〜6から選択され；
ｅは、0〜6から選択され；
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、‐（ＣＨ2）r‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ63Ｒ64、‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）r‐ＮＲ63Ｒ64、‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｘ‐Ｒ65および‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）r‐ＮＲ63Ｒ64から成る群から選択され；
【００１６】
Ｒ63およびＲ64は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ66Ｒ67、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ66Ｒ67、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ63およびＲ64は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ65は、Ｈ、アリール、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ66Ｒ67、‐ＣＯ2Ｒ68、‐Ｏ‐（ＣＨ2）s‐ＣＯ2Ｒ68および‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ66Ｒ67から選択され；
Ｒ66およびＲ67は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ66およびＲ67は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ68は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ66Ｒ67、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
ｒは、0〜6から選択され；
ｓは、0〜6から選択され；
【００１７】
ｎは、0〜4から選択され；
ｍは、0〜3から選択され；そして
ｐは、0および1から選択される）
を有する化合物あるいはその製薬上許容可能な塩または水和物に関する。
【００１８】
本発明は、本発明の化合物ならびに製薬上許容可能な担体および／または希釈剤を含む製剤組成物を包含する。
【００１９】
本発明は、本発明の実質的に純粋な化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩、立体異性体または水和物、ならびに製薬上許容可能な賦形剤および／または希釈剤を含む製剤組成物を包含する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
本発明の詳細な説明
本発明は、式Ｉ：
【化２】
2008534518.tif 000003
（式中、Ｒ1は、アリール、‐（ＣＨ2）y‐ＮＲ13Ｒ14、‐Ｘ‐Ｒ12、‐Ｏ‐（ＣＨ2）y‐ＣＯ2Ｒ12、‐Ｏ‐（ＣＨ2）y‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、‐Ｏ‐（ＣＨ2）y‐ヘテロアリール、‐Ｏ‐（ＣＨ2）y‐シクロアルキル、‐Ｏ‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）y‐ＮＲ13Ｒ14、‐Ｏ‐（ＣＨ2）z‐ＮＲ13Ｒ14、‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）y‐ＮＲ13Ｒ14、‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｘ‐Ｒ15、‐ＮＨ‐（ＣＨ2）y‐ＮＲ13Ｒ14から成る群から選択され；
Ｒ12は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により１つまたは複数の炭素原子で任意に置換され得る）；
Ｒ13およびＲ14は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ13およびＲ14は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
【００２１】
Ｘは各々、共有結合、Ｏ、ＮＨおよびＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され；
Ｒ15は、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ15は、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐ＣＯ2Ｒ18、‐Ｏ‐（ＣＨ2）x‐ＣＯ2Ｒ18および‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17から選択され；
Ｒ16およびＲ17は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ16およびＲ17は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ18は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
ｘは、0〜6から選択され；
ｙは、0〜6から選択され；
ｚは、2〜6から選択され；
【００２２】
Ｒ2は、各々独立して、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノおよびペルフルオロ低級アルキルから成る群から選択され；
Ｒ3は、各々独立して、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノおよびペルフルオロ低級アルキルから成る群から選択され；
Ｒ4は、‐（ＣＨ2）a‐ＮＲ43Ｒ44、‐Ｙ‐Ｒ42、‐Ｏ‐（ＣＨ2）a‐ＣＯ2Ｒ42、‐Ｏ‐（ＣＨ2）a‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ43Ｒ44、‐Ｏ‐（ＣＨ2）a‐ヘテロアリール、‐Ｏ‐（ＣＨ2）a‐シクロアルキル、‐Ｏ‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）a‐ＮＲ43Ｒ44、‐Ｏ‐（ＣＨ2）a‐ＮＲ43Ｒ44、‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）a‐ＮＲ43Ｒ44、‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｙ‐Ｒ45、‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）a‐ＮＲ43Ｒ44から選択され；
Ｒ42は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ46Ｒ47、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により１つまたは複数の炭素原子で任意に置換され得る）；
Ｒ43およびＲ44は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ46Ｒ47、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ43およびＲ44は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）FF1B
【００２３】
Ｙは、共有結合、Ｏ、ＮＨおよびＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され；
Ｒ45は、Ｈ、アリール、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ46Ｒ47、‐ＣＯ2Ｒ48、‐Ｏ‐（ＣＨ2）b‐ＣＯ2Ｒ48および‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47から選択され； 
Ｒ46およびＲ47は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ46およびＲ47は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ48は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ46Ｒ47、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
ａは、0〜6から選択され；
ｂは、0〜6から選択され；
ｃは、2〜6から選択され；
【００２４】
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、‐（ＣＨ2）d‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ53Ｒ54、‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）d‐ＮＲ53Ｒ54、‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｘ‐Ｒ55および‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）d‐ＮＲ53Ｒ54から成る群から選択され；
Ｒ53およびＲ54は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ56Ｒ57、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ56Ｒ57、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ53およびＲ54は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ55は、Ｈ、アリール、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ56Ｒ57、‐ＣＯ2Ｒ58、‐Ｏ‐（ＣＨ2）e‐ＣＯ2Ｒ58および‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ56Ｒ57から選択され；
Ｒ56およびＲ57は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
【００２５】
あるいはＲ56およびＲ57は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ58は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ56Ｒ57、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
ｄは、0〜6から選択され；
ｅは、0〜6から選択され；
【００２６】
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、‐（ＣＨ2）r‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ63Ｒ64、‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）r‐ＮＲ63Ｒ64、‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｘ‐Ｒ65および‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）r‐ＮＲ63Ｒ64から成る群から選択され；
Ｒ63およびＲ64は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ66Ｒ67、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ66Ｒ67、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ63およびＲ64は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
【００２７】
Ｒ65は、Ｈ、アリール、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ66Ｒ67、‐ＣＯ2Ｒ68、‐Ｏ‐（ＣＨ2）s‐ＣＯ2Ｒ68および‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ66Ｒ67から選択され；
Ｒ66およびＲ67は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ66およびＲ67は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ68は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ66Ｒ67、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
ｒは、0〜6から選択され；
ｓは、0〜6から選択され；
ｎは、0〜4から選択され；
ｍは、0〜3から選択され；そして
ｐは、0および1から選択される）
を有する化合物あるいはその製薬上許容可能な塩または水和物に関する。
【００２８】
本発明の好ましい実施形態では、Ｒ1は‐Ｏ‐（ＣＨ2）y‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13Ｒ14または‐ＮＨ‐Ｃ（Ｃ＝Ｏ）‐（ＣＨ2）y‐ＮＲ13Ｒ14であるよう選択される。
【００２９】
本発明の好ましい実施形態では、Ｒ4およびＲ5は独立してＨおよびアルキルから選択され、さらに困Ｈである。
【００３０】
本発明の好ましい一実施形態では、式ＩＩまたはＩＩＩ：
【化３】
2008534518.tif 000004
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｎおよびｍは、式Ｉの化合物に関するものと同様である）
の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩または水和物が提供される。
【００３１】
本発明の好ましい一実施形態では、式ＩＶ：
【化４】
2008534518.tif 000005
（式中、Ｒ13およびＲ14は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ13およびＲ14は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｘは、共有結合、Ｏ、ＮＨおよびＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され；
Ｒ16およびＲ17は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ16およびＲ17は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ2は、各々独立して、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノおよびペルフルオロ低級アルキルから成る群から選択され；
Ｒ3は、各々独立して、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノおよびペルフルオロ低級アルキルから成る群から選択され；
ｎは、0〜4から選択され；そして
ｍは、0〜3から選択される）
の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩または水和物が提供される。
【００３２】
本発明の好ましい一実施形態では、  式ＩＶa：
【化５】
2008534518.tif 000006
（式中、Ｒ13およびＲ14は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ13およびＲ14は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ16およびＲ17は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ16およびＲ17は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される））
の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩または水和物が提供される。
【００３３】
本発明の好ましい一実施形態では、式Ｖ：
【化６】
2008534518.tif 000007
（式中、Ｒ12は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により１つまたは複数の炭素原子で任意に置換され得る）；
Ｒ2は、各々独立して、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノおよびペルフルオロ低級アルキルから成る群から選択され；
Ｒ3は、各々独立して、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノおよびペルフルオロ低級アルキルから成る群から選択され；
ｎは、0〜4から選択され；そして
ｍは、0〜3から選択される）
の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩または水和物が提供される。
【００３４】
本発明の好ましい一実施形態では、式Ｖa：
【化７】
2008534518.tif 000008
（式中、Ｒ12は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により１つまたは複数の炭素原子で任意に置換され得る）
の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩または水和物が提供される。
【００３５】
本発明の好ましい一実施形態では、式ＶＩ：
【化８】
2008534518.tif 000009
（式中、Ｒ13およびＲ14は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ13およびＲ14は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ16およびＲ17は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ16およびＲ17は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ2は、各々独立して、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノおよびペルフルオロ低級アルキルから成る群から選択され；
Ｒ3は、各々独立して、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノおよびペルフルオロ低級アルキルから成る群から選択され；
ｎは、0〜4から選択され；そして
ｍは、0〜3から選択される）
の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩または水和物が提供される。
【００３６】
本発明の好ましい一実施形態では、式ＶＩa：
【化９】
2008534518.tif 000010
（式中、Ｒ13およびＲ14は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ13およびＲ14は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ16およびＲ17は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ16およびＲ17は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される））
の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩または水和物が提供される。
【００３７】
本発明の好ましい一実施形態では、式ＶＩＩ：
【化１０】
2008534518.tif 000011
（式中、Ｒ13およびＲ14は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ13およびＲ14は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ16およびＲ17は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ16およびＲ17は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ2は、各々独立して、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノおよびペルフルオロ低級アルキルから成る群から選択され；
Ｒ3は、各々独立して、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノおよびペルフルオロ低級アルキルから成る群から選択され；
ｎは、0〜4から選択され；そして
ｍは、0〜3から選択される）
の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩または水和物が提供される。
【００３８】
本発明の好ましい一実施形態では、式ＶＩＩa：
【化１１】
2008534518.tif 000012
（式中、Ｒ13およびＲ14は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ13およびＲ14は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ16およびＲ17は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ16およびＲ17は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される））
の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩または水和物が提供される。
【００３９】
本発明の好ましい一実施形態では、式ＶＩＩＩ：
【化１２】
2008534518.tif 000013
（式中、Ｘは、共有結合、Ｏ、ＮＨおよびＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され；
Ｒ15は、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ15は、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐ＣＯ2Ｒ18、‐Ｏ‐（ＣＨ2）x‐ＣＯ2Ｒ18および‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17から選択され；
Ｒ16およびＲ17は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ16およびＲ17は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ18は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
ｘは、0〜6から選択され；
Ｒ2は、各々独立して、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノおよびペルフルオロ低級アルキルから成る群から選択され；
Ｒ3は、各々独立して、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノおよびペルフルオロ低級アルキルから成る群から選択され；
ｎは、0〜4から選択され；そして
ｍは、0〜3から選択される）
の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩または水和物が提供される。
【００４０】
本発明の好ましい一実施形態では、式ＶＩＩＩa：
【化１３】
2008534518.tif 000014
（式中、Ｘは、共有結合、Ｏ、ＮＨおよびＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され；
Ｒ15は、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ15は、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐ＣＯ2Ｒ18、‐Ｏ‐（ＣＨ2）x‐ＣＯ2Ｒ18および‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17から選択され；
Ｒ16およびＲ17は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ16およびＲ17は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ18は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
ｘは、0〜6から選択される）
の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩または水和物が提供される。
【００４１】
本発明の好ましい一実施形態では、式ＩＸ：
【化１４】
2008534518.tif 000015
（式中、Ｒ1は、アリール、‐（ＣＨ2）y‐ＮＲ13Ｒ14、‐Ｘ‐Ｒ12、‐Ｏ‐（ＣＨ2）y‐ＣＯ2Ｒ12、‐Ｏ‐（ＣＨ2）y‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、‐Ｏ‐（ＣＨ2）y‐ヘテロアリール、‐Ｏ‐（ＣＨ2）y‐シクロアルキル、‐Ｏ‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）y‐ＮＲ13Ｒ14、‐Ｏ‐（ＣＨ2）z‐ＮＲ13Ｒ14、‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）y‐ＮＲ13Ｒ14、‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｘ‐Ｒ15、‐ＮＨ‐（ＣＨ2）y‐ＮＲ13Ｒ14から成る群から選択され；
Ｒ12は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により１つまたは複数の炭素原子で任意に置換され得る）；
Ｒ13およびＲ14は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ13およびＲ14は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
【００４２】
Ｘは、共有結合、Ｏ、ＮＨおよびＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され；
Ｒ15は、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ15は、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐ＣＯ2Ｒ18、‐Ｏ‐（ＣＨ2）x‐ＣＯ2Ｒ18および‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17から選択され；
Ｒ16およびＲ17は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ16およびＲ17は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ18は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
【００４３】
ｘは、0〜6から選択され；
ｙは、0〜6から選択され；
ｚは、2〜6から選択され；
Ｒ2は、各々独立して、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノおよびペルフルオロ低級アルキルから成る群から選択され；
Ｒ3は、各々独立して、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノおよびペルフルオロ低級アルキルから成る群から選択され；
Ｒ43およびＲ44は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ46Ｒ47、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ43およびＲ44は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ46およびＲ47は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ46およびＲ47は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ48は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ46Ｒ47、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
ｃは、2〜6から選択され；
ｎは、0〜4から選択され；そして
ｍは、0〜3から選択される）
の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩または水和物が提供される。
【００４４】
本発明の好ましい一実施形態では、式Ｘ：
【化１５】
2008534518.tif 000016
（式中、Ｒ1は、アリール、‐（ＣＨ2）y‐ＮＲ13Ｒ14、‐Ｘ‐Ｒ12、‐Ｏ‐（ＣＨ2）y‐ＣＯ2Ｒ12、‐Ｏ‐（ＣＨ2）y‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、‐Ｏ‐（ＣＨ2）y‐ヘテロアリール、‐Ｏ‐（ＣＨ2）y‐シクロアルキル、‐Ｏ‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）y‐ＮＲ13Ｒ14、‐Ｏ‐（ＣＨ2）z‐ＮＲ13Ｒ14、‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）y‐ＮＲ13Ｒ14、‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｘ‐Ｒ15、‐ＮＨ‐（ＣＨ2）y‐ＮＲ13Ｒ14から成る群から選択され；
Ｒ12は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により１つまたは複数の炭素原子で任意に置換され得る）；
Ｒ13およびＲ14は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ13およびＲ14は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
【００４５】
Ｘは、共有結合、Ｏ、ＮＨおよびＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され；
Ｒ15は、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ15は、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐ＣＯ2Ｒ18、‐Ｏ‐（ＣＨ2）x‐ＣＯ2Ｒ18および‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17から選択され；
Ｒ16およびＲ17は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ16およびＲ17は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ18は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
【００４６】
ｘは、0〜6から選択され；
ｙは、0〜6から選択され；
ｚは、2〜6から選択され；
Ｒ2は、各々独立して、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノおよびペルフルオロ低級アルキルから成る群から選択され；
Ｒ3は、各々独立して、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノおよびペルフルオロ低級アルキルから成る群から選択され；
Ｒ42は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ46Ｒ47、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により１つまたは複数の炭素原子で任意に置換され得る）；
Ｒ46およびＲ47は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ46およびＲ47は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
ｎは、0〜4から選択され；そして
ｍは、0〜3から選択される）
の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩または水和物が提供される。
【００４７】
本発明の好ましい一実施形態では、式ＸＩ：
【化１６】
2008534518.tif 000017
（式中、Ｒ1は、アリール、‐（ＣＨ2）y‐ＮＲ13Ｒ14、‐Ｘ‐Ｒ12、‐Ｏ‐（ＣＨ2）y‐ＣＯ2Ｒ12、‐Ｏ‐（ＣＨ2）y‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、‐Ｏ‐（ＣＨ2）y‐ヘテロアリール、‐Ｏ‐（ＣＨ2）y‐シクロアルキル、‐Ｏ‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）y‐ＮＲ13Ｒ14、‐Ｏ‐（ＣＨ2）z‐ＮＲ13Ｒ14、‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）y‐ＮＲ13Ｒ14、‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｘ‐Ｒ15、‐ＮＨ‐（ＣＨ2）y‐ＮＲ13Ｒ14から成る群から選択され；
Ｒ12は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により１つまたは複数の炭素原子で任意に置換され得る）；
Ｒ13およびＲ14は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ13およびＲ14は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｘは、共有結合、Ｏ、ＮＨおよびＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され；
Ｒ15は、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ15は、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐ＣＯ2Ｒ18、‐Ｏ‐（ＣＨ2）x‐ＣＯ2Ｒ18および‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17から選択され；
【００４８】
Ｒ16およびＲ17は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ16およびＲ17は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ18は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
【００４９】
ｘは、0〜6から選択され；
ｙは、0〜6から選択され；
ｚは、2〜6から選択され；
Ｒ2は、各々独立して、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノおよびペルフルオロ低級アルキルから成る群から選択され；
Ｒ3は、各々独立して、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノおよびペルフルオロ低級アルキルから成る群から選択され；
Ｒ43およびＲ44は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ46Ｒ47、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ43およびＲ44は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ46およびＲ47は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ46およびＲ47は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ48は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ46Ｒ47、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
ｎは、0〜4から選択され；そして
ｍは、0〜3から選択される）
の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩または水和物が提供される。
【００５０】
本発明の好ましい一実施形態では、式ＸＩＩ：
【化１７】
2008534518.tif 000018
（式中、Ｒ1は、アリール、‐（ＣＨ2）y‐ＮＲ13Ｒ14、‐Ｘ‐Ｒ12、‐Ｏ‐（ＣＨ2）y‐ＣＯ2Ｒ12、‐Ｏ‐（ＣＨ2）y‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、‐Ｏ‐（ＣＨ2）y‐ヘテロアリール、‐Ｏ‐（ＣＨ2）y‐シクロアルキル、‐Ｏ‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）y‐ＮＲ13Ｒ14、‐Ｏ‐（ＣＨ2）z‐ＮＲ13Ｒ14、‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）y‐ＮＲ13Ｒ14、‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｘ‐Ｒ15、‐ＮＨ‐（ＣＨ2）y‐ＮＲ13Ｒ14から成る群から選択され；
Ｒ12は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により１つまたは複数の炭素原子で任意に置換され得る）；
Ｒ13およびＲ14は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
【００５１】
あるいはＲ13およびＲ14は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｘは、共有結合、Ｏ、ＮＨおよびＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され；
Ｒ15は、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ15は、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐ＣＯ2Ｒ18、‐Ｏ‐（ＣＨ2）x‐ＣＯ2Ｒ18および‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17から選択され；
Ｒ16およびＲ17は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
【００５２】
あるいはＲ16およびＲ17は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ18は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
ｘは、0〜6から選択され；
ｙは、0〜6から選択され；
ｚは、2〜6から選択され；
【００５３】
Ｒ2は、各々独立して、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノおよびペルフルオロ低級アルキルから成る群から選択され；
Ｒ3は、各々独立して、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノおよびペルフルオロ低級アルキルから成る群から選択され；
Ｒ4は、‐（ＣＨ2）a‐ＮＲ43Ｒ44、‐Ｙ‐Ｒ42、‐Ｏ‐（ＣＨ2）a‐ＣＯ2Ｒ42、‐Ｏ‐（ＣＨ2）a‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ43Ｒ44、‐Ｏ‐（ＣＨ2）a‐ヘテロアリール、‐Ｏ‐（ＣＨ2）a‐シクロアルキル、‐Ｏ‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）a‐ＮＲ43Ｒ44、‐Ｏ‐（ＣＨ2）a‐ＮＲ43Ｒ44、‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）a‐ＮＲ43Ｒ44、‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｙ‐Ｒ45、‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）a‐ＮＲ43Ｒ44から選択され；
Ｒ42は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ46Ｒ47、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により１つまたは複数の炭素原子で任意に置換され得る）；
【００５４】
Ｒ43およびＲ44は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ46Ｒ47、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ43およびＲ44は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｙは、共有結合、Ｏ、ＮＨおよびＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され；
Ｒ45は、Ｈ、アリール、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ46Ｒ47、‐ＣＯ2Ｒ48、‐Ｏ‐（ＣＨ2）b‐ＣＯ2Ｒ48および‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47から選択され； 
Ｒ46およびＲ47は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
【００５５】
あるいはＲ46およびＲ47は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ48は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ46Ｒ47、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
ａは、0〜6から選択され；
ｂは、0〜6から選択され；
ｃは、2〜6から選択され；
【００５６】
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、‐（ＣＨ2）d‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ53Ｒ54、‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）d‐ＮＲ53Ｒ54、‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｘ‐Ｒ55および‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）d‐ＮＲ53Ｒ54から成る群から選択され；
Ｒ53およびＲ54は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ56Ｒ57、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ56Ｒ57、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ53およびＲ54は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ55は、Ｈ、アリール、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ56Ｒ57、‐ＣＯ2Ｒ58、‐Ｏ‐（ＣＨ2）e‐ＣＯ2Ｒ58および‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ56Ｒ57から選択され；
Ｒ56およびＲ57は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ56およびＲ57は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ58は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ56Ｒ57、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
ｄは、0〜6から選択され；
ｅは、0〜6から選択され；
【００５７】
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、‐（ＣＨ2）r‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ63Ｒ64、‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）r‐ＮＲ63Ｒ64、‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｘ‐Ｒ65および‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）r‐ＮＲ63Ｒ64から成る群から選択され；
Ｒ63およびＲ64は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ66Ｒ67、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ66Ｒ67、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ63およびＲ64は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ65は、Ｈ、アリール、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ66Ｒ67、‐ＣＯ2Ｒ68、‐Ｏ‐（ＣＨ2）s‐ＣＯ2Ｒ68および‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ66Ｒ67から選択され；
Ｒ66およびＲ67は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
【００５８】
あるいはＲ66およびＲ67は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ68は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ66Ｒ67、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
ｒは、0〜6から選択され；
ｓは、0〜6から選択され；
ｎは、0〜4から選択され；
ｍは、0〜3から選択され；そして
ｐは、0および1から選択される）
の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩または水和物が提供される。
【００５９】
本発明の好ましい一実施形態では、式ＸＩＩa：
【化１８】
2008534518.tif 000019
（式中、Ｒ1は、アリール、‐（ＣＨ2）y‐ＮＲ13Ｒ14、‐Ｘ‐Ｒ12、‐Ｏ‐（ＣＨ2）y‐ＣＯ2Ｒ12、‐Ｏ‐（ＣＨ2）y‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、‐Ｏ‐（ＣＨ2）y‐ヘテロアリール、‐Ｏ‐（ＣＨ2）y‐シクロアルキル、‐Ｏ‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）y‐ＮＲ13Ｒ14、‐Ｏ‐（ＣＨ2）z‐ＮＲ13Ｒ14、‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）y‐ＮＲ13Ｒ14、‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｘ‐Ｒ15、‐ＮＨ‐（ＣＨ2）y‐ＮＲ13Ｒ14から成る群から選択され；
Ｒ12は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により１つまたは複数の炭素原子で任意に置換され得る）；
Ｒ13およびＲ14は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ13およびＲ14は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
【００６０】
Ｘは、共有結合、Ｏ、ＮＨおよびＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され；
Ｒ15は、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ15は、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐ＣＯ2Ｒ18、‐Ｏ‐（ＣＨ2）x‐ＣＯ2Ｒ18および‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17から選択され；
Ｒ16およびＲ17は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ16およびＲ17は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ18は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
【００６１】
ｘは、0〜6から選択され；
ｙは、0〜6から選択され；
ｚは、2〜6から選択され；
Ｒ2は、各々独立して、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノおよびペルフルオロ低級アルキルから成る群から選択され；
Ｒ3は、各々独立して、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノおよびペルフルオロ低級アルキルから成る群から選択され；
ｎは、0〜4から選択され；そして
ｍは、0〜3から選択される）
の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩または水和物が提供される。
【００６２】
本発明のさらなる好ましい実施形態では、Ｒ1が‐ＮＲ13Ｒ14、‐ＮＨ‐Ｒ12、‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）y‐ＮＲ13Ｒ14、‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｘ‐Ｒ15および‐ＮＨ‐（ＣＨ2）y‐ＮＲ13Ｒ14から選択される式ＸＩＩaの化合物が提供される。
【００６３】
本発明の好ましい一実施形態では、式ＸＩＩb：
【化１９】
2008534518.tif 000020
（式中、Ｒ7は、‐（ＣＨ2）y‐ＮＲ13Ｒ14およびＸ‐Ｒ15からなる群から選択され；
Ｒ13およびＲ14は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ13およびＲ14は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｘは、共有結合、Ｏ、ＮＨおよびＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され；
Ｒ15は、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ15は、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐ＣＯ2Ｒ18、‐Ｏ‐（ＣＨ2）x‐ＣＯ2Ｒ18および‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17から選択され；
Ｒ16およびＲ17は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
【００６４】
あるいはＲ16およびＲ17は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ18は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
ｘは、0〜6から選択され；
ｙは、0〜6から選択され；
Ｒ2は、各々独立して、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノおよびペルフルオロ低級アルキルから成る群から選択され；
Ｒ3は、各々独立して、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノおよびペルフルオロ低級アルキルから成る群から選択され；
ｎは、0〜4から選択され；そして
ｍは、0〜3から選択される）
の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩または水和物が提供される。
【００６５】
本発明の好ましい化合物を以下に示す：
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（２‐メトキシエチル）アセトアミド、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）アセトアミド、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐１‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）エタノン、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐１‐モルホリンエタノン、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐メチルアセトアミド、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（（Ｒ）‐ピロリジン‐３‐イル）アセトアミド、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（（Ｓ）‐ピロリジン‐３‐イル）アセトアミド、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（（Ｒ）‐テトラヒドロフラン‐３‐イル）アセトアミド、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐１‐（ピペリジン‐１‐イル）エタノン、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブチルアセトアミド、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐エチルアセトアミド、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（シアノメチル）アセトアミド、
【００６６】
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐シクロブチルアセトアミド、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソブチルアセトアミド、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）アセトアミド、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐シクロヘキシルアセトアミド、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐ネオペンチルアセトアミド、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（プロプ‐２‐イニル）アセトアミド、
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）‐４‐メチルピペラジン‐１‐カルボキサミド、
３‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）‐１，１‐ジメチル尿素、
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）‐２‐メトキシアセトアミド、
メチル２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニルアミノ）‐２‐オキソアセテート、
１‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）‐３‐（２‐（ジメチルアミノ）エチル）尿素、
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）‐２‐モルホリノアセトアミド、
【００６７】
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）‐３‐（４‐イソプロピルピペラジン‐１‐イル）プロパンアミド、
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）ピペリジン‐４‐カルボキサミド、
２‐（３‐フルオロ‐４‐（フェニル）フェニル）‐Ｎ‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）‐７‐メトキシ‐６‐（２‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）エトキシ）キナゾリン‐４‐アミン、
６‐（２‐（ジメチルアミノ）エトキシ）‐２‐（３‐フルオロ‐４‐（フェニル）フェニル）‐Ｎ‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）‐７‐メトキシキナゾリン‐４‐アミン、
２‐（３‐フルオロ‐４‐（フェニル）フェニル）‐Ｎ‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）‐７‐メトキシ‐６‐（２‐（ピロリジン‐１‐イル）エトキシ）キナゾリン‐４‐アミン、
２‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐２‐［（３‐（フェニル）フェニル）‐７‐メトキシキナゾリン‐６‐イルオキシ)‐１‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）エタノン、
２‐［（３‐（フェニル）フェニル）‐Ｎ‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）‐７‐メトキシ‐６‐（２‐メトキシエトキシ）キナゾリン‐４‐アミン、
６‐（２‐（ジメチルアミノ）エトキシ）‐Ｎ‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）‐７‐メトキシ‐２‐（３‐（フェニル）フェニル）キナゾリン‐４‐アミン、
２‐［（３‐（フェニル）フェニル）‐Ｎ‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）‐７‐メトキシ‐６‐（２‐ピロリジン‐１‐イル）エトキシ］キナゾリン‐４‐アミン、
２‐（（２‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐２‐［（３‐（フェニル）フェニル）‐７‐メトキシキナゾリン‐６‐イルオキシ］エチル）（メチル）アミノ）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミド、
【００６８】
２‐［（３‐（フェニル）フェニル）‐Ｎ‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）‐７‐メトキシ‐６‐（２‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）エトキシ）キナゾリン‐４‐アミン、
２‐［（３‐（フェニル）フェニル）‐Ｎ‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）‐７‐メトキシ‐６‐（２‐モルホリノエトキシ）キナゾリン‐４‐アミン、
２‐［（３‐（フェニル）フェニル）‐Ｎ‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）‐７‐メトキシ‐６‐（２‐（４‐メチル‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル）エトキシ）キナゾリン‐４‐アミン、
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐６‐（２‐（ジメチルアミノ）エトキシ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）ニコチンアミド、
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐６‐（２‐メトキシエトキシ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）ニコチンアミド、
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐６‐（２‐（ジメチルアミノ）エトキシ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）ブチルアミド、
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐６‐（３‐（ジメチルアミノ）プロポキシ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）ブチルアミド、
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐７‐メトキシ‐６‐（３‐モルホリノプロポキシ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）ブチルアミド、
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐７‐メトキシ‐６‐（３‐モルホリノプロポキシ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）イソニコチンアミド、
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐７‐メトキシ‐６‐（３‐モルホリノプロポキシ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）ニコチンアミド、
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐７‐メトキシ‐６‐（２‐（ピロリジン‐１‐イル）エトキシ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）‐２‐モルホリノアセトアミド、
【００６９】
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐６‐（２‐（ジメチルアミノ）エトキシ）‐７‐メトキシキナゾリン‐２‐イル）フェニル）ブチルアミド、
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐６‐（２‐（ジメチルアミノ）‐２‐オキソエトキシ）‐７‐メトキシキナゾリン‐２‐イル）フェニル）ニコチンアミド、
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐６‐（２‐（ジメチルアミノ）エトキシ）‐７‐メトキシキナゾリン‐２‐イル）フェニル）ニコチンアミド、
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐７‐メトキシ‐６‐（２‐メトキシエトキシ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）ニコチンアミド、
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐７‐メトキシ‐６‐（２‐メトキシエトキシ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）‐２‐モルホリノアセトアミド、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐７‐メトキシ‐６‐（２‐メトキシエトキシ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド、
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐６‐（２‐（ピロリジン‐１‐イル）エトキシ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）ブチルアミド、
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐６‐（２‐（ピペリジン‐１‐イル）エトキシ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）ブチルアミド、
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐６‐（２‐メトキシエトキシ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）ブチルアミド、
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐６‐（２‐（（２‐メトキシエチル（メチル）アミノ）エトキシ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）ブチルアミド、
【００７０】
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐６‐（２‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）エトキシ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）ブチルアミド、
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐６‐（２‐（２‐オキソピロリジン‐１‐イル）エトキシ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）ブチルアミド、
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐６‐（２‐（３‐ヒドロキシピロリジン‐１‐イル）エトキシ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）ブチルアミド、
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐７‐メトキシ‐６‐（２‐（２‐オキソピロリジン‐１‐イル）エトキシ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）ブチルアミド、
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐７‐メトキシ‐６‐（２‐メトキシエトキシ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）ブチルアミド、
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐７‐メトキシ‐６‐（２‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）エトキシ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）ブチルアミド、および
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐６‐（２‐（（（Ｓ）‐３‐（ジメチルアミノ）ピロリジン‐１‐イル）エトキシ）‐７‐メトキシキナゾリン‐２‐イル）フェニル）ブチルアミド。
【００７１】
Ｒ1および／またはＲ4基は化合物の薬物動態的および／または薬力学的プロフィールを調整し、そして非修飾型の即ち親化合物と比較して、薬物動態的特性改善を生じ得る、と考えられる。ある種の実施形態では、活性作用物質は、物理化学的特性、薬物動態、代謝または毒性プロフィールを改善した。好ましい一実施形態では、活性作用物質は、Ｒ1残基を欠く化合物と比較して、優れた溶解性、低いＩＣ50を有し、および／またはin vivoで結合されるタンパク質が実質的に少ない。
【００７２】
好ましくは、本発明の化合物としては、タンパク質および酵素の阻害剤および活性剤が挙げられるが、これらに限定されない。特定的には、本発明の化合物は、Ｒｈｏ‐キナーゼの機能を調整し得る。本発明の化合物は、癌、ニューロン変性（末梢または中枢性）、脊髄損傷、勃起不全、アテローム硬化症、高血圧症、大脳血管痙攣、大脳虚血、再狭窄、喘息、緑内障、喘息、骨粗鬆症、繊維性疾患（肝臓および腎臓）、腎臓透析（上皮安定性）、ニューロン変性および炎症の治療に有用であり得る。
【００７３】
「異種原子」という用語は、本明細書中で用いる場合、炭素または水素以外の任意の元素の原子を意味する。好ましい異種原子は、ホウ素、窒素、酸素、リン、イオウおよびセレニウムである。最も好ましいのは、窒素または酸素である。
【００７４】
「アルキル」という用語は、飽和脂肪族基、例えば直鎖アルキル基、分枝鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基およびシクロアルキル置換アルキル基のラジカルを指す。ｉ実施形態では、直鎖または分枝鎖アルキルは、その主鎖中に30またはそれより少ない炭素原子を有し（例えば直鎖に関してはＣ1〜Ｃ30、分枝鎖に関してはＣ3〜Ｃ30）、さらに好ましくは20またはそれより少ない炭素原子を有する。同様に、好ましいシクロアルキルは、それらの環構造中に3〜10個の炭素原子を有し、さらに好ましくは環構造中に5、6または7個の炭素を有する。
【００７５】
炭素の数が別記されない限り、「低級アルキル」とは、本明細書中で用いる場合、上記のような、しかし1〜6個の炭素原子を、さらに好ましくは1〜4個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。同様に、「低級アルケニル」および「低級アルキニル」は、類似の鎖長を有する。好ましいアルキル基は、低級アルキルである。好ましい実施形態では、アルキルとして本明細書中で呼ばれる置換基は、低級アルキルである。
【００７６】
「シクロアルキル」という用語は、環中に3〜7個の炭素を有する飽和炭素環式基を指す。好ましいシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【００７７】
「アラルキル」という用語は、本明細書中で用いる場合、アリール基（例えば芳香族またはヘテロ芳香族基）で置換されるアルキル基を指す。
【００７８】
「アルケニル」および「アルキニル」という用語は、上記のアルキルと長さおよび考え得る置換において類似するが、しかし少なくとも1つの二重または三重結合をそれぞれ含有する不飽和脂肪族基を指す。
【００７９】
「アリール」という用語は、本明細書中で用いる場合、1〜4個の異種原子を含み得る５‐および６員単環芳香族基、例えばベンゼン、ピレン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジンおよびピリミジン等を含む。環構造中に異種原子を有するそれらのアリール基は、「アリール複素環化合物」または「複素環式芳香族化合物」とも呼ばれ得る。芳香族環は、１つまたは複数の環位置で、上記のような置換基、例えばハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族または複素環式芳香族部分、‐ＣＦ3、‐ＣＮ等で置換され得る。「アリール」という用語は、2またはそれより多い炭素が2つの隣接環（環は「縮合環」である）に共通である2またはそれより多い環式環を有する多環式環系も含むが、この場合、環の少なくとも１つは芳香族であり、例えば他の環式環はシクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよび／または複素環式基である。
【００８０】
「ヘテロシクリル」または「複素環式基」という用語は、３‐〜１０員環構造、さらに好ましくは５‐または６員環を指し、その環構造は1〜4個の異種原子を有する。複素環式化合物は、多環式化合物でもある。複素環式基としては、例えばチオフェン、チアントレン、フラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、フェノキサチイン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナルサジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、ピロリジン、オキソラン、チオラン、オキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン、ラクタム、例えばアゼチジノンおよびピロリジノン、スルタム、スルトン等が挙げられる。複素環式環は、１つまたは複数の位置で、上記のような置換基で、例えばハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族または複素環式芳香族部分、‐ＣＦ3、‐ＣＮ等で置換され得る。
【００８１】
「ポリシクリル」または「多環式基」という用語は、2またはそれより多い炭素が2つの隣接環（例えば環は「縮合環」である）に共通である2またはそれより多い環（例えばシクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよび／またはへテロシクリル）を指す。非隣接原子により接合される環は、「架橋」環と呼ばれる。多環式基の環の各々は、上記のような置換基、例えばハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族または複素環式芳香族部分、‐ＣＦ3、‐ＣＮ等で置換され得る。
【００８２】
本明細書中で用いる場合、「ニトロ」という用語は‐ＮＯ2を意味し；「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、‐Ｆ、‐Ｃｌ、‐Ｂｒまたは‐Ｉを示し；「スルフヒドリル」という用語は、‐ＳＨを意味する；「ヒドロキシル」という用語は、‐ＯＨを意味し；そして「スルホニル」という用語は‐ＳＯ2‐を意味する。
【００８３】
「アミン」および「アミノ」という用語は当業界で認識されており、そして非置換および置換アミンの両方、例えば一般式：
【化２０】
2008534518.tif 000021
（式中、Ｒ、Ｒ’およびＲ“は、各々独立して、原子価の規則により可能にされる基、好ましくはＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環式基を表わす）
により表わされ得る部分を指す。
【００８４】
「アルコキシル」または「アルコキシ」という用語は、本明細書中で用いる場合、それに付着された酸素ラジカルを有する上記のようなアルキル基を指す。代表的アルコキシル基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ‐ブトキシ等が挙げられる。低級アルコキシという用語は、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基を指す。
【００８５】
「オキソ」という用語は、本明細書中で用いる場合、炭素との二重結合を有する酸素原子を指す。
【００８６】
省略形Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｔｆ、Ｔｓ、Ｍｓは、それぞれメチル、エチル、フェニル、トリフルオロメタンスルホニル、ノナフルオロブタンスルホニル、ｐ‐トルエンスルホニルおよびメタンスルホニルを指す。当業者の有機化学者により利用される省略形のさらに包括的なリストは、有機化学ジャーナル（Journal of Organic Chemistry）の各巻の第一号に載っている；このリストは、典型的には、省略形の標準リストという表題の表に示されている。上記のリスト中に含入さえる省略形、ならびに当業者の有機化学者により利用されるすべての省略形は、参照により本明細書中で援用される。
【００８７】
本明細書中で用いる場合、各表現、例えばアルキル、ｍ、ｎ、Ｒ等の定義は、それが任意の構造中で1回より多く生じる場合、同一構造中の他の箇所でのその定義とは無関係であるよう意図される。
【００８８】
「置換」または「〜で置換される」とは、このような置換が置換原子および置換基の許容原子価に従っており、そして置換は、例えば再配列、環化、排除等によるといったような転換を自発的に受けない安定化合物を生じる、という暗黙の条件を含む、と理解される。
【００８９】
本明細書中で用いる場合、「置換された」という用語は、有機化合物のすべての許容可能な置換基を含むよう意図される。広範な一態様では、許容可能な置換基としては、有機化合物の非環式および環式、分枝鎖および非分枝鎖、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族置換基が挙げられる。例証的置換基としては、例えば本明細書中で上記されたものが挙げられる。許容可能な置換基は、適切な有機化合物に関して、１つまたは複数であり、そして同一であるかまたは異なり得る。本発明の目的のために、窒素のような異種原子は、水素置換基および／または異種原子の原子価を満たす本明細書中に記載された有機化合物の任意の許容可能な置換基を有し得る。本発明は、有機化合物の許容可能な置換基による任意のやり方に限定されるよう意図されない。
【００９０】
「保護基」という語句は、本明細書中で用いる場合、望ましくない化学的転換から潜在的反応性官能基を保護する一時的置換基を意味する。このような保護基の例としては、カルボン酸のエステル、アルコールのシリルエーテル、ならびにアルデヒドおよびケトンのそれぞれアセタルおよびケタールが挙げられる。保護基化学の分野が再検討されている（Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley: New York, 1991）。
【００９１】
本発明のある種の化合物は、特定の幾何学的または立体異性体形態で存在し得る。本発明は、すべてのこのような化合物、例えば本発明の範囲内に入るようなシス‐およびトランス‐異性体、Ｒ‐およびＳ‐エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）‐異性体、（Ｌ）‐異性体、そのラセミ混合物、ならびにそのその他の混合物を意図する。付加的不斉炭素原子は、アルキル基のような置換基中に存在し得る。すべてのこのような異性体、ならびにその混合物は、本発明に含まれる。
【００９２】
さらに、例えば本発明の化合物の特定のエナンチオマーが望ましい場合、それは、不斉合成により、またはキラル助剤を用いた誘導により調製され得るが、この場合、その結果生じるジアステレオマー混合物は分離され、補助基は純粋な所望のエナンチオマーを提供するよう切断した。あるいは、分子が塩基性官能基、例えばアミノを、または酸性官能基、例えばカルボキシルを含有する場合、ジアステレオマー塩が適切な光学活性酸または塩基を用いて形成され、その後、このようにして形成されたジアステレオマーが、当業界で周知の分別晶出またはクロマトグラフィー手段により分解され、その後、純粋エナンチオマーが回収される。
【００９３】
本発明の目的のために、元素の周期表、ＣＡＳバージョン、Handbook of Chemistry and Physics, 67th Ed, 1986-87, inside coverに従って、化学的素子が同定される。
【００９４】
本発明の化合物は、以下の合成スキームに従って調製され得る：
【化２１】
2008534518.tif 000022
式（ＶＩＩ）の一般的中間体は、スキームＡに例示されたように調製され得る。スキームＡに例示されたように、アントラルアミド（２‐アミノベンズアミド（Ｉ））は、ピリジンのような塩基の存在下で式（ＩＩ）の適切に置換された酸塩化物とカップリングされて、ベンズアミド（ＩＩＩ）を生じる。反応は非プロトン性溶媒、例えばクロロホルム（ＣＨＣｌ3）中で、−20〜50℃の温度で、好ましくは室温で、1〜24時間、好ましくは6時間実行される。あるいはベンズアミド（ＩＩＩ）は、アントラルアミド（２‐アミノベンズアミド（Ｉ））をカップリング剤の存在下で安息香酸で処理することにより生成され得る。適切なカップリング剤としては、Ｎ‐シクロヘキシル‐Ｎ‘‐（４‐ジエチルアミノシクロヘキシル）‐カルボジイミド（ＤＣＣ）、１‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐３‐エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）およびブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏＰ（登録商標））、ベンゾトリアゾール‐１イル‐オキシ‐トリス‐ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ（登録商標））が挙げられるが、必要な場合には、適切な添加剤、例えば１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）および３‐ヒドロキシ‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロ‐１，２，３‐ベンゾトリアジンを伴う。
【００９５】
化合物（ＩＩＩ）の脱水環化は、塩基として水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）を用いて還流塩基性水性条件下で実行されるが、しかし他の塩基、例えば水酸化カリウム（ＫＯＨ）も用いられ得る。化合物（ＩＩＩ）の反応は、混合物の還流温度で、約1〜24時間、好ましくは約4時間実行される。Ｘ＝ＯＭｅ（化合物ＶＩＩ）である場合、フェノール保護基を交換する必要がある。これは、当業者に既知の方法により達成され得る。
【００９６】
化合物（ＩＶ）は、塩化チオニル（ＳＯＣｌ2）を触媒的ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）で処理することにより、クロロキナゾリン（Ｖ）に芳香族化される。反応混合物は、1〜6時間、好ましくは4時間、加熱還流される。あるいはオキシ三塩化リン（ＰＯＣｌ3）または塩化オキサリルが、この転換を実行するためにＳＯＣｌ2の代わりに用いられる。
【００９７】
クロロキナゾリンは、適切に保護された５‐アミノインダゾール（ＶＩ）と反応して、アミノキナゾリン（ＶＩＩ）を生じる。反応は、イソプロパノール中で、95℃で、30分〜2時間の反応時間の間実行される。
【化２２】
2008534518.tif 000023
保護化インダゾール（ＶＩ）は、スキームＢに示されたように調製され得る。５‐ニトロ‐インダゾールは、当業者に既知の方法により、好ましくはｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル基を用いて、適切に保護される。ニトロ基は、不活性溶媒、例えばメタノール（ＭｅＯＨ）、１，２ジメトキセタン（ＤＭＥ）、エタノール（ＥｔＯＨ）または酢酸（ＡｃＯＨ）あるいは溶媒の組合せ、好ましくはＭｅＯＨとＤＭＥの組合せ中で、Ｐｄ／Ｃのような金属触媒を用いて水素化によりアミノ基に還元される。反応は、バルーン圧下で、または20〜50ポンド／平方インチ（p.s.i.）の圧力下で、実行され得る。
【化２３】
2008534518.tif 000024
【００９８】
式（ＸＩＩ）の化合物は、スキームＣに示されたように調製され得る。化合物（ＶＩＩ）は、Ｏ‐保護基官能性の選択的脱保護化を受けて、Ｘ＝ＯＨである化合物（ＶＩＩ）を生じる。これは、当業者に周知の種々の方法により実行され得る。次にフェノール（ＶＩＩ）が、塩基、例えば炭酸カリウム（Ｋ2ＣＯ3）、カリウムｔｅｒｔ‐ブトキシド（ＫＯtＢｕ）、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、ヘキサメチルシルアジ化ナトリウム（ＮａＨＭＤｓ）またはヘキサメチルシルアジ化カリウム（ＫＨＭＤＳ）、好ましくはＫ2ＣＯ3の存在下で、式（Ｘ）の求電子試薬を用いてアルキル化されて、エーテル（ＸＩ）を生じる。反応は、不活性溶媒、例えばＤＭＦ中で、20〜100℃、好ましくは30〜40℃の温度で実行される。求電子試薬（Ｘ）は、塩化物（Ｙ＝Ｃｌ）、臭化物（Ｙ＝Ｂｒ）、ヨウ化物（Ｙ＝Ｉ）またはその他の適切な脱離基のいずれかであり得るが、しかし、臭化物を用いるのが好ましい。添加剤、例えばヨウ化ナトリウム（ＮａＩ）またはヨウ化カリウム（ＫＩ）が任意に反応に付加され得る。
【化２４】
2008534518.tif 000025
【００９９】
式（ＸＶＩＩ）の化合物は、スキームＤに示されたように調製され得る。Ｘ＝ＮＯ2である式（ＶＩＩ）の化合物は、不活性溶媒または溶媒の混合物、例えばＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦまたはＤＭＥ、好ましくはＭｅＯＨとＤＭＥの混合物中で、触媒的水素添加により、アニリノ化合物に還元され得る。転換は、炭素上パラジウム（Ｐｄ／Ｃ）のような金属触媒の使用により実行される。式（ＸＩＩＩ）の化合物は、好ましくは室温で、カップリング剤（例えばＰｙＢＯＰ、ＰｙＢｒＯＰ、ジクロロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１‐（３’‐ジメチルアミノプロピル）‐３‐エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）または１‐プロパンホスホン酸環状無水物（ＰＰＡＡ））ならびに適切な塩基（例えばトリエチルアミン、ＤＭＡＰまたはＮ‐メチルモルホリン（ＮＭＯ））の存在下で、ジクロロメタン、クロロホルムまたはジメチルホルムアミドのような溶媒中で、式（ＸＩＶ）のカルボン酸で処理され得る。任意に、ＨＯＢｔのような作用物質が反応に付加され得る。あるいは式（ＸＶＩ）の化合物は、第三級アミン塩基、例えばトリエチルアミンまたはＤＭＡＰの存在下で式（ＸＶ）の酸塩化物で処理して、式（ＸＶＩ）のアミドを生じることにより合成され得る。式（ＸＶ）の酸塩化物は市販されており、あるいは当業者に既知の手法によりカルボン酸から調製され得る。必要な場合、当業者に既知の方法によりインダゾール保護基がこの時点で除去されて、最終化合物が明示され得る。
【化２５】
2008534518.tif 000026
【０１００】
式（ＸＸ）の化合物は、塩基、トリエチルアミン、ＤＭＡＰ、ＮＭＯまたは炭酸水素ナトリウムの存在下で、適切な溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、水性または無水テトラヒドロフランあるいはジメチルホルムアミド中、またはこのような溶媒の組合せ中で、式（ＸＩＩＩ）のアミンを式（ＸＶＩ）のクロロホルメートと反応させることにより調製され得る。反応は0〜60℃で実行され得るが、しかし室温が好ましい。必要な場合、当業者に既知の方法により、インダゾール保護基は除去されて、式（ＸＸ）の化合物を生じる。
【化２６】
2008534518.tif 000027
【０１０１】
式（ＸＸＶ）の尿素は、スキームＦに示されたように合成され得る。ＣＨ2Ｃｌ2のような不活性溶媒中で、アミン塩基、例えばＥｔ3Ｎ、ＤＩＥＡまたはＮＭＯの存在下で、式（ＸＸＩ）のイソシアネートで式（ＸＩＩＩ）のアニリンを処理することにより、Ｒ8が水素である式（ＸＸＩＶ）の尿素が得られる。あるいは、式（ＸＩＩＩ）のアニリンは、４‐ニトロフェニルカルボノクロリデートで処理され、その後、式（ＸＸＩＩ）のアミンが付加される。反応は、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはＣＨ2Ｃｌ2のような不活性溶媒中で、Ｅｔ3Ｎ、ＤＩＥＡまたはＮＭＯのようなアミン塩基の存在下で実行される。式（ＸＸＩＶ）の尿素の合成の別の選択肢は、Ｅｔ3Ｎ、ＤＩＥＡまたはＮＭＯのような塩基の存在下で、式（ＸＸＩＩＩ）の塩化カルバモイルで式（ＸＩＩＩ）のアニリンを処理することである。適切な場合、当業者に既知の方法により保護基（例えばインダゾール）が除去され得る。
【化２７】
2008534518.tif 000028
【０１０２】
式（ＸＸＶＩＩ）のカルバメートは、スキームＧに示されたように合成され得る。ＣＨ2Ｃｌ2のような不活性溶媒中で、アミン塩基、例えばＥｔ3Ｎ、ＤＩＥＡまたはＮＭＯの存在下で、Ｘ＝ＯＨである式（ＶＩＩ）のフェノールが式（ＸＸＩＩ）のイソシアネートで処理される。あるいは、Ｘ＝ＯＨである式（ＶＩＩ）のフェノールは、４‐ニトロフェニルカルボノクロリデートで処理され、その後、式（ＸＸＩＩ）のアミンが付加される。反応は、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはＣＨ2Ｃｌ2のような不活性溶媒中で、Ｅｔ3Ｎ、ＤＩＥＡまたはＮＭＯのようなアミン塩基の存在下で実行される。式（ＸＸＶＩ）のカルバメートの合成の別の選択肢は、Ｅｔ3Ｎ、ＤＩＥＡまたはＮＭＯのような塩基の存在下で、式（ＸＸＩＩＩ）の塩化カルバモイルでＸ＝ＯＨである式（ＶＩＩ）のフェノールを処理することである。適切な場合、当業者に既知の方法により保護基（例えばインダゾール）が除去されて、最終化合物（ＸＸＶＩＩ）が得られる。
【化２８】
2008534518.tif 000029
【０１０３】
式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物は、スキームＨに示されたように合成され得る。化合物（ＶＩＩ）は、Ｏ‐保護基（Ｒ1）官能性の選択的脱保護化を受けて、化合物（ＸＸＸ）を生じる。これは、当業者に周知の種々の方法により実行され得る。次にフェノール（ＸＸＸ）が、塩基、例えば炭酸カリウム（Ｋ2ＣＯ3）、カリウムｔｅｒｔ‐ブトキシド（ＫＯtＢｕ）、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、ヘキサメチルシルアジ化ナトリウム（ＮａＨＭＤｓ）またはヘキサメチルシルアジ化カリウム（ＫＨＭＤＳ）、好ましくはＫ2ＣＯ3の存在下で、式（ＸＸＩＸ）の求電子試薬を用いてアルキル化されて、エーテル（ＸＸＸＩ）を生じる。反応は、不活性溶媒、例えばＤＭＦ中で、20〜100℃、好ましくは85℃の温度で実行される。求電子試薬（ＸＸＩＸ）は、塩化物（Ｙ＝Ｃｌ）、臭化物（Ｙ＝Ｂｒ）、ヨウ化物（Ｙ＝Ｉ）またはその他の適切な脱離基のいずれかであり得るが、しかし、臭化物を用いるのが好ましい。添加剤、例えばヨウ化ナトリウム（ＮａＩ）またはヨウ化カリウム（ＫＩ）が任意に反応に付加され得る。
【０１０４】
当業者に周知であるインダゾール保護基の脱保護化は、所望の化合物（ＸＸＸＩＩ）を生じる。
【０１０５】
当業者は、Ｒ9のその後の修飾が必要であり、そしてスキームＩ〜Ｊに示されたように実施され得る、と理解する。
【化２９】
2008534518.tif 000030
【０１０６】
スキームＩでは、Ｒ9がＺ‐Ｃｌであり、Ｚが適切なリンカーである式（ＸＸＸＩ）のクロロ化合物は、式（ＸＸＸＩＩＩ）のアミンの存在下で、ＤＭＳＯまたはＤＭＦのような適切な溶媒中で加熱されて、化合物（ＸＸＸＩＶ）を含有するアミンを生じる。添加剤、例えばＮａＩまたはＫＩが任意に反応に付加され得る。適切な場合、当業者に既知の方法により、保護基がこの時点で除去される。
【化３０】
2008534518.tif 000031
【０１０７】
スキームＪでは、Ｒ9がＺ‐ＣＯ2Ｈであり、そしてＺが適切なリンカーである式（ＸＸＸＩ）の酸化合物は、好ましくは室温で、カップリング剤（例えばＰｙＢＯＰ、ＰｙＢｒＯＰ（登録商標）、ジクロロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１‐（３‘‐ジメチルアミノプロピル）‐３‐エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）または１‐プロパンホスホン酸環状無水物（ＰＰＡＡ））ならびに適切な塩基（例えばトリエチルアミン、ＤＭＡＰまたはＮ‐メチルモルホリン（ＮＭＯ））の存在下で、ジクロロメタン、クロロホルムまたはジメチルホルムアミドのような溶媒中で、式（ＸＸＸＩＩＩ）のアミンで処理されて、式（ＸＸＸＶＩ）のアミドを生じる。任意に、ＨＯＢｔのような作用物質が反応に付加され得る。適切な場合、当業者に既知の方法により、この時点で保護基が除去されて、式（ＸＸＸＶＩＩ）の生成物化合物を生じる。
【０１０８】
上記のスキーム（Ａ〜Ｌ）におけるある種のステップの順序は変更され得る、当業者は理解する。さらに、ある種の条件、例えば溶媒、温度等は、当業者に理解されるように調整され得る。
【０１０９】
上記の加工処理ステップに関与しない反応基は、反応中は標準保護基で保護され、そして当業者に既知の標準手法（T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley-Interscience）により除去され得る。目下好ましい保護基としては、ヒドロキシル部分のためのメチル、ベンジル、アセテートおよびテトラヒドロピラニル；ならびにアミノ部分のためのＢＯＣ、ＣＢｚ、トリフルオロアセトアミドおよびベンジル；カルボン酸部分のためのメチル、エチル、ｔｅｒｔ‐ブチルおよびベンジルエステルが挙げられる。インダゾール部分のための好ましい保護基は、ＢＯＣ、ＣＢｚ、トリフルオロアセトアミドおよびベンジルである。
【０１１０】
タンパク質結合の修飾は、表面技術、即ち溶液からのタンパク質の吸着を阻止するそれらの能力に関する表面の調製およびスクリーニングに基づいている。溶液からのタンパク質の吸着に対して耐性である表面は、「タンパク質耐性」表面として当業者に既知である。官能基は、例えばChapman et al. Surveying for Surface that Resist the Adsorption of Proteins, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122: 8303-8304；Ostuni et al. A Survey of Structure-Property Relationships of Surfaces that Resist the Adsorption of Protein, Langmuir 2001, 17: 5605-5620；Holmlin, et al. Zwitterionic SAMs that Resist Nonspecific Adsorption of Protein from Aqueous Buffer, Langmuir 2001, 17: 2841-2850；およびOstuni et al. Self-Assembled Monolayers that Resist the Adsorption of Proteins and the Adhesion of Bacterial and Mammalian Cells, Langmuir 2001, 17: 6336-6343に記載されているように、タンパク質耐性表面に存在する基（単数または複数）を同定するためにスクリーニングされ得る。
【０１１１】
概して、タンパク質結合は、１つまたは複数のヒト血清成分または素の模倣物と結合する本発明の分子の能力を測定することにより査定される。一実施形態では、適切な官能残基は、血清成分、例えば血清タンパク質、さらに好ましくはヒト血清タンパク質（これらに限定されない）の吸着を阻止するそれらの能力に関してこのような残基を含む表面をスクリーニングすることにより同定され得る。候補残基は、それらを固体支持体に付着させ、そしてタンパク質耐性に関して支持体を試験することにより直接的にスクリーニングされ得る。あるいは候補残基は、当該製剤の分子中に組入れられるかまたはそれと連結される。このような化合物は、固体支持体上で合成されるか、あるいは合成後に固体支持体に結合される。直接結合検定の非限定的一例では、このような残基を組入れている固定化候補官能残基または分子は、血清成分を結合するそれらの能力に関して試験される。血清成分は、検出のためにシグナル伝達部分で標識され得るし、あるいはこのような血清成分と結合する標識二次試薬が用いられ得る。
【０１１２】
溶液からのタンパク質の吸着に抵抗性である表面は、「タンパク質耐性」表面として既知である。官能基は、例えばChapman et al. Surveying for Surface that Resist the Adsorption of Proteins, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122: 8303-8304；Ostuni et al. A Survey of Structure-Property Relationships of Surfaces that Resist the Adsorption of Protein, Langmuir 2001, 17: 5605-5620；Holmlin, et al. Zwitterionic SAMs that Resist Nonspecific Adsorption of Protein from Aqueous Buffer, Langmuir 2001, 17: 2841-2850；およびOstuni et al. Self-Assembled Monolayers that Resist the Adsorption of Proteins and the Adhesion of Bacterial and Mammalian Cells, Langmuir 2001, 17: 6336-6343に記載されているように、タンパク質耐性表面に存在する基（単数または複数）を同定するためにスクリーニングされ得る。
【０１１３】
このようなタンパク質耐性を提供する官能残基の同定時に、活性化合物の官能基の置換により、または活性化合物の非必須官能基の取替えにより官能残基が付着され得る既知の生物学的または化学的活性化合物の適切な化学骨格または主鎖を、当業者は容易に確定する。例えば、上記のように、化合物上のピペラジン基の存在は、このような基が官能残基と取り替えられるかまたは置換される、ということを示す。当業者、例えば薬剤師は、少なくとも1つの官能残基で取り替えられるかまたはそれと置換され得る既知の活性化合物上のその他の適切な基を認識する。したがって、下記のように化合物の組合せライブラリーが作製され、この場合、化合物は、化合物の活性部位（特定の所望の活性を有する化合物の必須主鎖）の接合体、例えば化合物Ａとそれに付着され多少なくとも1つの官能残基を含む修飾化合物であって、この場合、各接合体は、それに付着された異なる官能残基、例えば式Ｃを有する残基を有し、各Ｒ基は本明細書中に記載された種々の基から選択される。したがってライブラリーを用いて、改良された薬物動態および／または薬理学的特性、例えば修飾化合物の非特異的タンパク質結合に関して、複数の異なる官能残基をスクリーニングし得る。
【０１１４】
好ましい実施形態では、固体支持体それ自体は、血清成分との相互作用を最小限にするよう選択されるかまたは修飾される。このような支持体および検定系の例は、国際出願WO 02/48676、WO 03/12392、WO 03/18854、WO 03/54515（これらの記載内容は参照により本明細書中で援用される）に記載されている。あるいは本発明の分子は、液相中で１つまたは複数の血清成分と混合され、そして非結合分子の量が確定される。
【０１１５】
直接結合分析も、液相中で実施され得る。例えば試験化合物は、液相中で１つまたは複数の血清成分と混合され、そして非結合分子が確定される。
【０１１６】
好ましい実施形態の一例では、タンパク質結合低減を示す分子は、以下のように同定される：無水基で終結するチオール分子の自己集合単層が、金表面に形成される。一端にアミン基を、そして他方の端に、例えばアルブミンとの結合に抵抗性であるよう設計された基を有する一組の小分子は次に、アミンと無水物との間の反応により表面に付着される。分子組は、金表面の空間的に異なる領域にスポットされて、タンパク質結合を阻止し得る分子のアレイを作製する。このアレイは次に、蛍光標識されたアルブミンを含有する溶液に曝露される。適切なインキュベーション期間後、金表面は洗浄され、蛍光スキャナーで走査される。アルブミンに結合された固定化化学基が、蛍光シグナルの存在により同定される；アルブミン結合を阻止する基は、アレイのその部分で低蛍光性を有する。蛍光タンパク質が入手可能でない場合には、当該タンパク質に対する抗体を蛍光二次抗体と組合せて用いて、化学基に結合するタンパク質を検出し得る。抗体が入手可能でない場合には、無標識検出方法、例えば表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）またはＭＡＬＤＩ質量分光測定を用いて、アレイ中の個々の素子でのタンパク質の存在を同定し得る。ＳＰＲは、化学基とのタンパク質の結合に関する運動学的情報を提供するという利点も有する。
【０１１７】
この系の使用は、アルブミンに限定されない；薬物導体的利益を有する任意のタンパク質は、結合能力に関して試験され得る。例えば小分子、例えばα‐酸糖タンパク質（ＡＡＧ、ＡＧＰ）およびリポタンパク質を結合する血中タンパク質はアレイに曝露され、そしてタンパク質結合が検出される。
【０１１８】
本発明の一実施形態では、Ｐ‐糖タンパク質（ＰＧＰ）との結合を阻止し、したがって小分子治療に付される場合に、流出を低減する能力を有する化学基が同定され得る。これは抗癌薬の開発のために特に重要であり、多薬剤耐性（ＭＤＲ）が発現された場合に、有効な治療を提供する。
【０１１９】
トロンビン、抗トロンビンおよび因子Ｘａのようなタンパク質との結合を阻止する、したがって凝固を制御する能力を有する化学基を同定するための方法も用いられる。
【０１２０】
この方法は、タンパク質結合およびＰＫ特性が非常に重要である補充または置換療法として意図される治療薬、例えばホルモンおよびそれらの結合タンパク質、ならびにステロイドおよびそれらの結合タンパク質、例えばテストステロンおよび性ホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ）ヲ改善する基を同定するために有用である。
【０１２１】
以下は、小分子の溶解度を改善し得る基を同定するための表面ベースの方法を記載する。マレイミド基で終結されるチオール分子の自己構成単層が、金表面に形成される。一端にチオール基を有し、他端に親水性である基を有する一組の小分子は次に、チオールおよびマレイミド間の反応により表面に付着される。一組の分子は、金表面の空間的に異なる領域にスポットされて、小分子の溶解度を増大し得る分子のアレイを作製する。極性（例えば水）および疎水性（例えばオクタノール）液体の小滴は次に、アレイの各素子上に置かれる。次に各素子上の2つの液体の接触角度が、ゴニオメーターを用いてアレイの各素子で測定される。あるいは、上記から見た場合、小滴により覆われる表面積を測定する（高接触角度は小面積の小滴を生じ；低接触角度はより大きい面積を被覆する）ことにより、化学基を提示する表面での特定の液体の湿潤性が確定され得る。化学基を提示する表面上の液体の接触角度は、その液体（溶媒）とのその化学基の混和性と反比例する。例えば水が、表面に存在する場合に高接触角度を有する化学基、例えばメチル（ＣＨ3）は、水との低混和性を有し、即ち小分子の溶解度を低減する傾向がある。逆に、水が、表面に提示される場合に低接触角度を有する化学基、例えばカルボキシル（ＣＯＯＨ）は水との高い混和性を有し、即ち小分子の溶解度を増大する傾向がある。したがって化学基組は、表面上の接触角度を用いて迅速にスクリーニングされて、溶解度を改善し、または親水性を低減する基を同定し得る。このアプローチを用いて、本発明により用いられる化学基の溶解度に及ぼす影響を評価し得る。
【０１２２】
細胞の脂質膜を横断する小分子の能力に関する共通パラメーターは、logP（Ｐは、オクタノールおよび水間の化合物の分配計数である）である。したがってオクタノールおよび水に関する化学基を提示する表面の相対的接触角度は、化合物のlogPに及ぼすそれらの潜在的作用に関して多数の組の化学基を等級分けするための迅速な経験的一方法を提供する。
【０１２３】
小分子の溶解度のｐＨ依存性は、異なるｐＨでの溶液の接触角度を測定することにより、この方法で取り扱われ得る。この場合のlogPと等価のパラメーターは、logD（Ｄは、オクタノール中の化合物のすべての種の濃度の合計対種々のｐＨでの水中の化合物のすべての種の濃度の合計の比として定義される分配計数である）である。したがって異なるｐＨで測定される接触角度は、logDと等価の測定値の可能性を提供する。
【０１２４】
細胞膜および細胞を横断して能動的に輸送されるそれらの能力に関して、あるいはこのような油用に対するそれらの耐性に関して、候補化合物をスクリーニングすることも有用である。例えば薬学的に有用な抗癌分子は、標的腫瘍細胞からの能動輸送のためにそれらの有効性に限定され得る、ということが周知である。同様に、大脳毛管内皮細胞の単層は、基底側から頂端側に一方向的にビンクリスチンを輸送して、中枢神経系に抗癌薬が進入するのを有効に防止することが観察されている。いくつかの場合、有益な化学基は、非特異的タンパク質結合を低減するほかに、それらの作用部位に向かう受動的または能動的輸送を増強し、および／または作用部位からの輸送を阻害することにより、薬物動態を改善する。
【０１２５】
脳は、小分子が透過するのが最も難しい組織の1つである。神経血管接合は密であり、そして脳から小分子を掃去するのに主に関与する極少数の能動輸送体を含有する。傍細胞経路（細胞接合部間）は小分子に利用可能でないが、しかし経細胞経路（細胞膜を通して）のみは利用可能である。古典的には、脳を標的にする分子、例えばベンゾジアゼピンは疎水性で、それらに細胞膜を透過させる。本発明は、タンパク質耐性を付与し、ベンゾジアゼピンのような分子に関連した過度のタンパク質結合の一般的問題を軽減する化学基に関する検査と一致する；これは、血清タンパク質との高パーセンテージの結合を説明するために、高用量投与を必要とする。ＰＧＰの結合剤の同定に関して前に記載されたアプローチは、脳中の滞留時間の改善のために分子を最適化するのに役立つ。
【０１２６】
薬学的活性物質の能動輸送の評価のために種々の細胞型の単層を用いる、いくつかのモデル系が利用可能である。例えばＣａｃｏ‐２腸上皮細胞の単層を用いて、腸および血流間の物質の能動輸送を評価し得る。頂端部から基底外側に（そしてその逆も）物質を流動させる表面上に置かれた場合、このような細胞は、生理学的吸収および生物学的利用能を模倣するために用いられ得る生物学的膜を形成する。別の例では、マウス脳毛管内皮細胞（ＭＢＥＣ）系統は、中枢神経系におけるおよびそこからの能動輸送を評価するために確立された。このような細胞の別の例は、ＨＴ２９ヒト結腸癌細胞である。さらに、特定の輸送体タンパク質を発現する単層は、トランスフェクト化細胞を用いて確立され得る。例えばSasaki et al (2002) J. Biol. Chem. 8: 6497は、二重トランスフェクト化マディン・ダービー・イヌ腎細胞単層を用いて、有機陰イオンの輸送を試験した。
【０１２７】
細胞単層の代替物は、もちろん、透過性を検査するために利用され得る。代替物は、典型的には、能動輸送を可能にする生物学的構造を含み、例としては、実験室動物から得られる消化管の器官、ならびに人工マトリックス中に植え付けられた細胞からin vitroで作製された再構成器官または膜が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２８】
別の態様では、本発明は、一般式Ｉの化合物を提供するが、この場合、化合物はＲｈｏ‐キナーゼの阻害薬である。セリン／トレオニンキナーゼであるＲｈｏキナーゼ（ＲＯＣＫ）は、小ＧＴＰ‐結合タンパク質Ｒｈｏのための標的タンパク質として役立つ。それは、多数の細胞機能、例えば限局的接着、運動性、平滑筋収縮および細胞質分裂の重要な媒介物質として役立つ。平滑筋では、ＲＯＣＫは、Ｃａ2+感作および血管緊張において重要な役割を演じる。それは、主にミオシンホスファターゼの阻害により、ミオシンＩＩのミオシンＩＩ軽鎖のリン酸化のレベルを調整し、そして平滑筋収縮におけるアゴニスト誘導性Ｃａ2+感作に寄与する。
【０１２９】
Ｒｈｏは、2つの形態、即ちＲＯＣＫ１（ＲＯＣＫβ；ｐ１６０‐ＲＯＣＫ）およびＲＯＣＫ２（ＲＯＣＫα）で見出される。例えばＲＯＣＫ媒介性経路は血管平滑筋収縮、細胞接着および細胞運動性において重要な役割を演じるため、それは、アテローム硬化症の病因において重要性を増した。ＲＯＣＫ阻害薬は、冠動脈痙攣を抑制することが示されている。ＲＯＣＫの長期阻害は、冠動脈アテローム硬化性病変の発症を遮断することが報告されている。
【０１３０】
ＲＯＣＫ媒介性経路は多数の異なる細胞機能を媒介し、そしてＲＯＣＫ阻害薬は、心臓血管性疾患、例えば高血圧症、アテローム硬化症、再狭窄、心肥大、高眼圧症、脳虚血、脳痙攣、陰茎勃起不全、中枢神経系障害、例えばニューロン変性および脊髄損傷に、ならびにＲｈｏ‐キナーゼの阻害が腫瘍細胞増殖および転移、新血管形成、動脈血栓性障害、例えば血小板凝集および白血球凝集、喘息、眼内圧の調節および骨吸収を阻害することが示されている新生物に罹患しているそれを必要とする患者の治療に、有用であり得る。このような治療はしばしば患者への治療薬の投与によっており、この場合、治療薬は、酵素阻害薬のような治療薬による患者における調節を必要とする特定の経路または酵素に対して高特異性を有する。本発明の一態様では、Ｒｈｏキナーゼ（ＲＯＣＫ）の阻害薬である化合物が提供され、好ましくは本発明の化合物はＲＯＣＫ２の阻害薬である。
【０１３１】
キナーゼ阻害の確定方法は、当業界で周知である。例えば酵素のキナーゼ活性および試験化合物の阻害能力は、基質の酵素特異的リン酸化を測定することにより確定され得る。市販の検定およびキットが用いられ得る。例えばキナーゼ阻害は、ＩＭＡＰ（登録商標）検定（Molecular Devices）を用いて確定され得る。この検定方法は、蛍光的タグ化ペプチド基質の使用を包含する。当該キナーゼによるタグ化ペプチドのリン酸化は、ホスホ基と三価金属との間の特異的高親和性相互作用により、三価金属ベースのナノ粒子とのペプチドの結合を促進する。ナノ粒子への接近は、蛍光偏光増大を生じる。キナーゼ阻害薬によるキナーゼの阻害は、基質のリン酸化を防止し、それによりナノ粒子との蛍光的タグ化基質の結合を限定する。このような検定は、微量ウエル検定フォーマットと互換性があり、多数の化合物のＩＣ50の同時確定を可能にする。
【０１３２】
本発明の別の態様では、疾患に罹患している患者の治療方法であって、治療的有効量の本発明の化合物をこのような治療を必要とする患者に投与することを包含する方法が提供されるが、この場合、疾患は、心臓血管性疾患、例えば高血圧症、アテローム硬化症、再狭窄、心肥大、高眼圧症、脳虚血、脳痙攣、陰茎勃起不全、中枢神経系障害、例えばニューロン変性および脊髄損傷、ならびにＲｈｏ‐キナーゼの阻害が腫瘍細胞増殖および転移、新血管形成、動脈血栓性障害、例えば血小板凝集および白血球凝集、喘息、眼内圧の調節および骨吸収を阻害することが示されている新生物である。
【０１３３】
別の態様では、本発明は、治療的有効量の１つまたは複数の本発明の化合物（上記の化合物および図に示されたものを含む）を１つまたは複数の製薬上許容可能な担体（添加剤）および／または希釈剤と一緒に処方されて含む製薬上許容可能な組成物を提供する。以下で詳細に記載されるように、本発明の製剤組成物は、以下のために適合されるものを含めて、固体または液体形態での投与のために、特定的に処方され得る：（１）経口投与、例えば飲薬（水性または非水性溶液または懸濁液）、錠剤、例えば頬、舌下および全身性吸収のために標的化されるもの、ボーラス剤、粉薬、顆粒、舌に適用するためのペースト；（２）例えば滅菌溶液または懸濁液、あるいは徐放性処方物としての、例えば皮下、筋肉内、静脈内または硬膜外注射による非経口投与；（３）皮膚に適用される例えばクリーム、軟膏あるいは制御放出パッチまたはスプレーとしての局所的適用；（４）例えばペッサリー、クリームまたは発泡体として、膣内または直腸内に；（５）舌下に；（６）眼に；（７）経皮的に；（８）鼻に。
【０１３４】
「治療的有効量」という語句は、本明細書中で用いる場合、任意の医学的処置に適用可能な合理的利益／危険比、例えば任意の医学的処置に適用可能な合理的副作用での動物における細胞の少なくとも亜集団においていくつかの所望の治療効果を生じるために有効である本発明の化合物、物質または化合物を含む組成物の量を意味する。
【０１３５】
「製薬上許容可能な」という語句は、合理的利益／危険比に対応して毒性、刺激、アレルギー応答、あるいはその他の問題または合併症を有するヒトまたは動物の組織との接触に用いるのに適している（健全な医学的判断の範囲内で）化合物、物質、組成物および／または剤形を指す。
【０１３６】
「製薬上許容可能な担体」という語句は、本明細書中で用いる場合、製薬上許容可能な物質、組成物またはビヒクル、例えば液体または固体充填剤、希釈剤、賦形剤、製造助剤（例えば滑剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム、カルシウムまたは亜鉛）、あるいは一器官または身体の一部から別の器官または身体の一部に対象化合物を運ぶかまたは輸送するのに関与する溶媒封入物質を意味する。各担体は、処方物の他の成分と相溶性であり、そして患者を傷つけないという意味で「許容可能」でなければならない。製薬上許容可能な担体として役立ち得る物質のいくつかの例としては、以下のものが挙げられる：（１）糖、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース；（２）デンプン、例えばコーンスターチおよびジャガイモデンプン；（３）セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；（４）粉末トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）賦形剤、例えばココアバターおよび座薬蝋；（９）油、例えば落花生油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油；（１０）グリコール、例えばプロピレングリコール；（１１）ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール；（１２）エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；（１３）寒天；（１４）緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；（１５）アルギニン酸；（１６）発熱物質非含有水；（１７）等張生理食塩水；（１８）リンガー溶液；（１９）エチルアルコール；（２０）ｐＨ緩衝溶液；（２１）ポリエステル、ポリカルボネートおよび／またはポリ無水物；ならびに（２２）製剤処方物中に用いられるその他の非毒性相溶性物質。
【０１３７】
上記のように、本発明の化合物のある種の実施形態は、塩基性官能基、例えばアミノまたはアルキルアミノを含有し、したがって製薬上許容可能な酸と製薬上許容可能な塩を形成し得る。この点で「製薬上許容可能な塩」という用語は、本発明の化合物の相対的に非毒性の無機および有機酸付加塩を指す。これらの塩は、投与ビヒクルまたは剤形製造プロセスでin situに、あるいはその遊離塩基形態での本発明の精製化合物を適切な有機または無機酸と別々に反応させ、したがってその後の精製中に形成される塩を単離することにより、調製され得る。代表的塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩およびラウリルスルホン酸塩等が挙げられる（例えばBerge et al. (1977) “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci. 66:1-19参照）。
【０１３８】
本発明の化合物の製薬上許容可能な塩としては、例えば非毒性有機または無機酸からの化合物の慣用的非毒性塩または第四級アンモニウム塩が挙げられる。例えばこのような慣用的非毒性塩としては、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等由来のもの；有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２‐アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イソチオン酸等から調製される塩が挙げられる。
【０１３９】
その他の場合、本発明の化合物は、１つまたは複数の酸性官能基を含有し、したがって製薬上許容可能な塩基と製薬上許容可能な塩を形成し得る。「製薬上許容可能な塩」という用語は、これらの場合、本発明の化合物の相対的非毒性無機および有機塩基付加塩を指す。これらの塩は、同様に、投与ビヒクルまたは剤形製造プロセスでin situに、あるいはその遊離酸形態での精製化合物を適切な塩基、例えば製薬上許容可能な金属陽イオンの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩と、アンモニアと、あるいは製薬上許容可能な有機第一級、第二級または第三級アミンと別々に反応さることにより、調製され得る。代表的アルカリまたはアルカリ土類塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩等が挙げられる。塩基付加塩の形成のために有用な代表的有機アミンとしては、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン等が挙げられる（例えばBerge et al.、上記参照）。
【０１４０】
湿潤剤、乳化剤および滑剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、風味剤および芳香剤、防腐剤および酸化防止剤も、組成物中に存在し得る。
【０１４１】
製薬上許容可能な酸化防止剤の例としては、以下のものが挙げられる：（１）水溶性酸化防止剤、例えばアスコルビン酸、塩酸システイン、硫酸水素ナトリウム、メタ亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等；（２）油溶性酸化防止剤、例えばパルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ・トコフェロール等；ならびに（３）金属キレート化剤、例えばクエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸等。
【０１４２】
本発明の処方物としては、経口，鼻，局所（例えば頬および舌下）、直腸、膣および／または非経口投与が挙げられる。処方物は、単位剤形で提示されるのが便利であり、製薬業界で周知の任意の方法により調製され得る。担体物質と組合されて単一剤形を生じ得る有効成分の量は、治療されている宿主、特定投与方式によって変わる。担体物質と組合されて単一剤形を生じ得る有効成分の量は、一般的に、治療効果を生じる化合物の量である。一般的に、100％から、この量は、約0.1％〜約99％の有効成分、好ましくは約5％〜約70％、最も好ましくは約10％〜約30％の範囲である。
【０１４３】
ある種の実施形態では、本発明の処方物は、シクロデキストリン、セルロース、リポソーム、ミセル形成剤、例えば胆汁酸、ならびに高分子担体、例えばポリエステルおよびポリ無水物から成る群から選択される賦形剤；そして本発明の化合物を含む。ある種の実施形態では、前記処方物は、本発明の化合物を経口的に生物利用可能にさせる。
【０１４４】
これらの処方物または組成物の調製方法は、本発明の化合物を担体と、そして任意に１つまたは複数の補助成分と会合させるステップを包含する。概して処方物は、本発明の化合物を液体担体と、または微粉砕固体担体、またはその両方と均一に且つ密接に会合させ、次に必要な場合には、生成物を造形することにより調製される。
【０１４５】
経口投与に適した本発明の処方物は、カプセル、カシェ剤、ピル、錠剤、ロゼンジ（風味付けした基剤、通常はスクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカントゴムを使用）、粉末、顆粒の形態であり得るし、あるいは水性または非水性液体中の溶液または懸濁液として、あるいは水中油または油中水液体エマルションとして、あるはエリキシルまたはシロップとして、あるいは香錠（不活性基剤、例えばゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアラビアゴムを使用）および／またはマウスウォッシュ等として存在し、各々が予定量の本発明の化合物を有効成分として含有する。本発明の化合物は、ボーラス剤、舐剤またはペーストとしても投与され得る。
【０１４６】
経口投与のための本発明の固体剤形（カプセル、錠剤、ピル、糖衣錠、粉薬、顆粒、トローチ等）では、有効成分は１つまたは複数の製薬上許容可能な担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、および／または以下のいずれかと混合される：（１）充填剤または増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸；（２）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアラビアゴム；（３）保湿剤、例えばグリセロール；（４）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギニン酸、ある種のケイ酸塩および炭酸ナトリウム；（５）溶液凝結遅延剤、例えばパラフィン；（６）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物および界面活性剤、例えばポロキサマーおよびラウリル硫酸ナトリウム；（７）湿潤剤、例えばセチルアルコール、一ステアリン酸グリセロールおよび非イオン性界面活性剤；（８）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土；（９）滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸およびその混合物；（１０）着色剤；ならびに（１１）制御放出剤、例えばクロスポビドンまたはエチルセルロース。カプセル、錠剤およびピルの場合、製剤組成物は緩衝剤も含み得る。類似の型の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖として、ならびに高分子量ポリエチレングリコール等としてこのような賦形剤を用いて、軟質および硬質殻ゼラチンカプセル中の充填剤としても、用いられ得る。
【０１４７】
錠剤は、任意に１つまたは複数の補助成分を用いて、圧縮または成形により製造され得る。圧縮錠剤は、結合剤（例えばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えばデンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤を用いて調製され得る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らされた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することにより製造され得る。
【０１４８】
本発明の製剤組成物の錠剤およびその他の固体剤形、例えば糖衣錠、カプセル、ピルおよび顆粒は、コーティングおよび殻、例えば腸溶性コーティングおよび製剤処方業界で周知のその他のコーティングを伴って任意に刻み目を付けられ、あるいは調製され得る。それらは、所望の放出プロフィールを提供するための例えば種々の割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース、その他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／または微小球を用いて、その中の有効成分の緩徐または制御放出を提供するよう処方され得る。それらは、迅速放出のために処方され、例えば凍結乾燥され得る。それらは、例えば細菌保持フィルターを通して濾過することにより、あるいは使用直前に滅菌水またはその他の滅菌注射用媒質中に溶解され得る滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を混入することにより、滅菌され得る。これらの組成物は、任意に不透明剤も含有し得るし、そしてある種の消化管部分のみでまたは選択的に、任意に遅延方式で、それらが有効成分（単数または複数）を放出する組成物のものであり得る。用いられ得る埋込み組成物の例としては、高分子物質および蝋が挙げられる。有効成分は、微量封入形態でもあり得るし、適切な場合には、１つまたは複数の上記の賦形剤を伴う。
【０１４９】
本発明の化合物の経口投与のための液体剤形としては、製薬上許容可能なエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。有効成分のほかに、液体剤形は、当業界で一般に用いられる不活性希釈剤、例えば水またはその他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３‐ブチレングリコール、油（特に綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにその混合物を含有し得る。
【０１５０】
不活性希釈剤のほかに、経口組成物は、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化および沈殿防止剤、甘味剤、風味剤、着色剤、芳香剤および防腐剤も含み得る。
【０１５１】
懸濁液は、有効化合物のほかに、沈殿防止剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微晶質セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラガカントならびにその混合物を含有する。
【０１５２】
直腸または膣投与のための本発明の製剤組成物の処方物は座薬として提示され、これは、１つまたは複数のの本発明の化合物を、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、座薬蝋またはサリチレートを含有する１つまたは複数の適切な非刺激性賦形剤または担体と混合することにより調製され得るし、そして室温で固体であるが体温では液体であり、したがって直腸または膣腔中では融解して、有効化合物を放出し得る。
【０１５３】
膣投与に適している本発明の処方物としては、適切であると当業界で既知であるような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレー処方物も挙げられる。
【０１５４】
本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形としては、粉薬、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチおよび吸入剤が挙げられる。有効化合物は、滅菌条件下で、製薬上許容可能な担体と、ならびに必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝剤または噴射剤と混合され得る。
【０１５５】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の有効化合物のほかに、賦形剤、例えば動物および植物脂肪、油、蝋、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはその混合物を含有し得る。
【０１５６】
粉薬およびスプレーは、本発明の化合物のほかに、賦形剤、例えばラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アンモニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含有し得る。スプレーは、通例の噴射剤、例えばクロロフルオロ炭化水素および揮発性非置換炭化水素、例えばブタンおよびプロパンを付加的に含有し得る。
【０１５７】
経皮パッチは、身体への本発明の化合物の制御送達を提供するという付加的利点を有する。このような剤形は、適切な媒質中に化合物を溶解するかまたは分散することにより製造され得る。皮膚を通しての化合物の流動を増大するために、吸収増強剤も用いられ得る。このような流動の速度は、速度制御膜を提供するかまたはポリマーマトリックスまたはゲル中に化合物を分散することにより制御され得る。
【０１５８】
眼用処方物、眼用軟膏、粉薬、溶液等も、本発明の範囲内に入るものとして意図される。
【０１５９】
非経口投与に適した本発明の製剤組成物は、１つまたは複数の本発明の化合物を、糖、アルコール、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、処方物を意図されたレシピエントの血液と等張にさせる溶質、あるいは沈殿防止剤または増粘剤を含有し得る１つまたは複数の製薬上許容可能な滅菌等張水性または非水性溶液、分散液または乳濁液、使用直前に滅菌注射用溶液または分散液中で再構成され得る滅菌粉末と組合せて含む。
【０１６０】
本発明の製剤組成物中に用いられ得る適切な水性および非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロプレングリコール、ポリエチレングリコール等）、およびその適切な混合物、植物油、例えばオリーブ油、ならびに注射用有機エステル、例えばオレイン酸エチルが挙げられる。適正な流動度は、例えばコーティング物質、例えばレシチンの使用により、分散液の場合は必要な粒子サイズの保持により、そして界面活性剤の使用により、保持され得る。
【０１６１】
これらの組成物は、アジュバント、例えば防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤も含有し得る。本発明の化合物に及ぼす微生物の作用の防止は、種々の抗細菌および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸等の含入により保証され得る。等張剤、例えば糖、塩化ナトリウム等を組成物中に含むことも望ましい。さらに、注射用製剤形態の長期吸収は、一ステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンのような吸収を遅延する作用物質の含入によりもたらされ得る。
【０１６２】
いくつかの場合、薬剤の作用を延長するためには、皮下または筋肉内注射からの薬剤の吸収を遅らせることが望ましい。これは、貧水溶性を有する結晶または非晶質物質の液体懸濁液の使用により成し遂げられ得る。その場合、薬剤の吸収速度は、その溶解速度によっており、そしてこれは結晶サイズおよび結晶形態によっている。あるいは非経口投与薬剤形態の吸収遅延は、油ビヒクル中に薬剤を溶解するかまたは懸濁することにより成し遂げられる。
【０１６３】
注射用でポー剤形態は、ポリラクチド‐ポリグリコリドのような生分解性ポリマー中に本発明の化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することにより製造される。薬剤対ポリマーの割合、ならびに用いられる特定のポリマーの性質によって、薬剤放出速度は制御され得る。その他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー剤注射用処方物も、身体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルション中に薬剤を閉じ込めることにより調製される。
【０１６４】
本発明の化合物が製剤としてヒトおよび動物に投与される場合、それらは、それ自体、あるいは例えば0.1〜99％（さらに好ましくは10〜30％）の有効成分を製薬上許容可能な担体と組合せて含有する製剤組成物として、与えられ得る。
【０１６５】
本発明の調製物は、経口的に、非経口的に、局所的にまたは直腸に投与され得る。それらは、もちろん、各投与経路に適した形態で投与される。例えばそれらは、錠剤またはカプセル形態で、注射、吸入、眼用ローション、軟膏、座薬等、注射、注入または吸入による投与；ローションまたは軟膏により局所投与；ならびに座薬による直腸投与により投与される。経口投与が好ましい。
【０１６６】
「非経口投与」および「非経口的に投与される」という語句は、本明細書中で用いる場合、通常は注射による、経腸および局所投与以外の投与方式を意味し、例としては、静脈内、筋肉内、動脈内、鞘内、関節包内、眼内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、角皮下、関節内、被膜内、くも膜下、脊髄内および胸骨内注射および注入が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６７】
「全身投与」、「全身的に投与される」、「末梢投与」および「末梢的に投与される」という語句は、本明細書中で用いる場合、それが患者の系に入り、したがって代謝およびその他の同様のプロセスを受けるよう、中枢神経系に直接的にとは別の方法での化合物、薬剤またはその他の物質の投与、例えば皮下投与を意味する。
【０１６８】
これらの化合物は、任意の適切な投与経路により、例えば経口的に、鼻に（例えばスプレーにより）、直腸に、膣内に、非経口的に、嚢内に、ならびに局所的に（例えば粉薬、軟膏または点薬による）、例えば頬におよび舌下に、治療のためにヒトおよびその他の動物に投与され得る。
【０１６９】
選択される投与経路と関係なく、適切な水和形態で用いられ得る本発明の化合物および／または本発明の製剤組成物は、当業者に既知の慣用的方法により、製薬上許容可能な剤形に処方される。
【０１７０】
本発明の製剤組成物中の有効成分の実際の投与量レベルは、患者に対して毒性を伴わすに、特定の患者、組成物および投与方式に関して所望の治療応答を達成するために有効である有効成分の量を得るよう、変わり得る。
【０１７１】
選択投与量レベルは、種々の因子、例えば用いられる本発明の特定化合物あるいはそのエステル、塩またはアミドの活性、投与経路、投与時間、用いられている特定化合物の排出または代謝速度、吸収の速度および程度、治療持続期間、用いられる特定化合物と組合せて用いられる他の薬剤、化合物および／または物質、治療されている患者の年齢、性別、体重、症状、全身健康および以前の医療歴、ならびに医療業界で周知の同様の因子によっている。
【０１７２】
当業界の通常技術を有する医師または獣医師は、必要とされる製剤組成物の有効量を容易に確定し、処方し得る。例えば医師または獣医師は、所望の治療効果を達成するために、そして所望の効果が達成されるまで漸次投与量を増大するために、必要とされるより低いレベルで製剤組成物中に用いられる本発明の化合物の用量投与を開始し得る。
【０１７３】
概して、本発明の化合物の適切な1日用量は、治療効果を生じるために有効な最低用量である化合物の量である。このような有効用量は一般に、上記の因子によっている。一般的には、患者のための本発明の化合物の経口、静脈内、脳室内および皮下用量は、指示された鎮痛作用のために用いられる場合、約0.0001〜約100 mg／体重1kg／日の範囲である。
【０１７４】
所望により、有効化合物の有効1日用量は、1日を通して適切な間隔で別々に投与される2、3、4、5、6またはそれより多い細分用量として、任意に単位剤形で投与され得る。好ましい用量投与は、1回投与／日である。
【０１７５】
本発明の化合物は単独で投与され得るが、製剤処方物（組成物）として化合物を投与するのが好ましい。
【０１７６】
本発明による化合物は、他の製剤との類似性により、ヒト医学または獣医学に用いるための任意の便利な方法での投与のために、処方され得る。
【０１７７】
別の態様では、本発明は、上記のように、１つまたは複数の製薬上許容可能な担体（添加剤）および／または希釈剤と一緒に処方される治療的有効量の１つまたは複数の本発明の化合物を含む製薬上許容可能な組成物を提供する。以下で詳細に記載されるように、本発明の製剤組成物は、以下のために適合されるものを含めて、固体または液体形態での投与のために、特定的に処方され得る：（１）経口投与、例えば飲薬（水性または非水性溶液または懸濁液）、錠剤、ボーラス剤、粉薬、顆粒、舌に適用するためのペースト；（２）例えば滅菌溶液または懸濁液としての、例えば皮下、筋肉内または静脈内注射による非経口投与；（３）皮膚、肺または粘膜に適用される例えばクリーム、軟膏またはスプレーとしての局所的適用；（４）例えばペッサリー、クリームまたは発泡体として、膣内または直腸内に；（５）舌下または頬に；（６）眼に；（７）経皮的に；（８）鼻に。
【０１７８】
「治療」という用語は、予防、治療および治癒を包含するよう意図される。
【０１７９】
この治療を受けている患者は、それを必要とする任意の動物、例えば霊長類、特にヒト、ならびにその他の哺乳類、例えばウマ、ウシ、ブタおよびヒツジ；そして一般的な家禽類およびペットである。
【０１８０】
本発明の化合物は、このようなものとして、あるいは製薬上許容可能な担体と混合して投与され得るし、ペニシリン、セファロスポリン、アミノグリコシドおよび糖ペプチドのような抗微生物剤と一緒にも投与される。したがって連結的療法は、最初に投与されたものの治療効果が、その後のものが投与された場合に、完全に消失されない方法での有効化合物の逐次、同時および分離投与を包含する。
【０１８１】
動物食餌への本発明の有効化合物の付加は、好ましくは、有効量で有効化合物を含有する適切な食物プレミックスを調製し、そして完成飼料中にプレミックスを混入することにより成し遂げられる。
【０１８２】
あるいは有効成分を含有する中間体濃縮物または食餌補足物が、食餌中に配合され得る。このような食餌プレミックスおよび完成飼料が調製され、投与される方法は、参考書に記載されている（例えば”Applied Animal Nutrition”, W.H. Freedman and CO., San Francisco, U.S.A., 1969または”Livestock Feeds and Feeding” O and B books, Corvallis, Ore., U.S.A., 1977）。
【０１８３】
近年、製薬産業は、マイクロ乳化技術を導入して、いくつかの親油性（水不溶性）製剤の生物学的利用能を改善した。例としては、トリメトリン（Dordunoo, S.K., et al., Drug Development and Industrial Pharmacy, 17(2), 1685-1713, 1991）およびＲＥＶ5901（Sheen, P.C., et al., J Pharm Sci 80(7), 712-714, 1991）が挙げられる。その他の事柄の中で、マイクロ乳化は、好ましくは、循環系の代わりにリンパ系に吸収を選択的に向けて、それにより肝臓を迂回して、肝胆嚢循環における化合物の破壊を防止することにより、生物学的利用能増強を提供する。
【０１８４】
本発明の一態様では、処方物は、本発明の化合物および少なくとも1つの両親媒性担体から形成されるミセルを含有するが、この場合、ミセルは、約100 nm未満の平均直径を有する。さらに好ましい実施形態は、約50 nm未満の平均直径を有するミセルを提供し、さらに好ましい実施形態は、約30 nm未満、あるいは約20 nm未満でさえある平均直径を有するミセルを提供する。
【０１８５】
すべての適切な両親媒性担体が意図されるが、目下好ましい担体は一般に、一般的に安全と認められている（ＧＲＡＳ）状態を有する、そして本発明の化合物を可溶化し、そして溶液が複合水相（例えばヒト消化管中に見出されるもの）と接触するようになる後期段階でそれをマイクロ乳化するものである。通常は、これらのよう要件を満たす両親媒性成分は、2〜20のＨＬＢ（親水性〜親油性平衡）値を有し、そしてそれらの構造はＣ‐６〜Ｃ‐２０の範囲の直鎖脂肪族ラジカルを含有する。例は、ポリエチレン‐グリコール化脂肪グリセリドおよびポリエチレングリコールである。
【０１８６】
特に好ましい両親媒性担体は、飽和および一不飽和ポリエチレングリコール化脂肪酸グリセリド、例えば完全または一部硬化された種々の植物油から得られるものである。このような油は、三‐、二‐および一脂肪酸グリセリド、ならび対応する脂肪酸の二および一ポリエチレングリコールエステルからなるのが有益であり、特に好ましい脂肪酸組成物は、カプリン酸4〜10、カプリン酸3〜9、ラウリン酸40内意ｓ50、ミリスチン酸14〜24、パルミチン酸4〜14およびステアリン酸5〜15％を含む。別の有用なクラスの両親媒性担体としては部分的エステル化ソルビタンおよび／またはソルビトールが挙げられ、飽和または一不飽和脂肪酸（ＳＰＡＮシリーズ）または対応するエトキシル化類似体（ＴＷＥＥＮシリーズ）を有する。
【０１８７】
Gelucireシリーズ、Labrafil、LabrasolまたはLauroglycol（すべてGattefosse Corporation, Saint Priest, Franceにより製造および販売）、ＰＥＧ・一オレエート、ＰＥＧ・一ラウレートおよび二ラウレート、レシチン、ポリソルベート８０等（米国および全世界の多数の会社により製造および販売）を含めた市販両親媒性担体が特に意図される。
【０１８８】
本発明で用いるために適した親水性ポリマーは、易水溶性であり、小胞形成脂質と共有結合され得るもの、ならびに毒性作用を伴わずに（即ち生物適合性である）in vivoで耐容性であるものである。適切なポリマーとしては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ乳酸（ポリラクチドとも呼ばれる）、ポリグリコール酸（ポリグリコリドとも呼ばれる）、ポリ乳酸‐ポリグリコール酸コポリマー、およびポリビニルアルコールが挙げられる。好ましいポリマーは、約100または120ダルトンから約5,000または10,000ダルトンまで、さらに好ましくは約300ダルトン〜約5,000ダルトンの分子量を有する者である。特に好ましい一実施形態では、ポリマーは、約100〜約5,000ダルトン、さらに好ましくは約300〜約5,000ダルトンの分子量を有するポリエチレングリコールである。特に好ましい一実施形態では、ポリマーは、750ダルトンのポリエチレングリコール（ＰＥＧ（７５０））である。本発明に用いられるポリマーは、標準ペギル化技法で用いられる5000ダルトンまたはそれ以上という大きいＭＷと比較して、有意に小さい分子量、約100ダルトンを有する。ポリマーは、その中の単量体の数によっても定義される；本発明の好ましい一実施形態は、少なくとも約3個の単量体を利用し、このようなＰＥＧポリマーは3個の単量体からなる（約150ダルトン）。
【０１８９】
本発明で用いるのに適切であり得るその他の親水性ポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ポリメトキサゾリン、ポリエチルオキサゾリン、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリジメチルアクリルアミドおよび誘導化セルロース、例えばヒドロキシメチルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロースが挙げられる。
【０１９０】
ある種の実施形態では、本発明の処方物は、ポリアミド、ポリカルボネート、ポリアルキレン、アクリルおよびメタクリルエステルのポリマー、ポリビニルポリマー、ポリグリコリド、ポリシロキサン、ポリウレタンおよびそのコポリマー、セルロース、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリスチレン、乳酸およびグリコール酸のポリマー、ポリ無水物、ポリ（オルト）エステル、ポリ（酪酸）、ポリ（吉草酸）、ポリ（ラクチド‐コ‐カプロラクトン）、多糖、タンパク質、ポリヒアルロン酸、ポリシアノアクリレート、ならびにその配合物、混合物またはコポリマーから成る群から選択される生体適合性ポリマーを含む。
【０１９１】
本発明の処方物の放出特質は、カプセル封入物質、カプセル封入薬の濃度、および放出変更因子の存在によっている。例えば放出は、例えば胃におけるように低ｐＨでのみあるいは腸におけるように高ｐＨで放出するｐＨ感受性コーティングを用いて、ｐＨ依存性であるよう操作され得る。腸溶性コーティングは、胃を通過後まで放出が生じるのを防止するために用いられ得る。異なる物質中にカプセル封入されたシアンアミドの多数のコーティングまたは混合物を用いて、胃中での初期放出を、その後、腸中での後期放出を獲得し得る。放出は、カプセルからの拡散による水の取り込みまたは薬剤の放出を増大し得る塩または孔形成剤の含入によっても操作され得る。薬剤の溶解度を変える賦形剤も、放出速度を制御するために用いられ得る。マトリックスの分解またはマトリックスからの放出を増強する作用物質も混入され得る。それらは、化合物によって、別個の相として（即ち微粒子として）付加される薬剤に付加されるか、あるいはポリマー相中に同時溶解され得る。すべての場合に、その量は0.1〜30％（w/wポリマー）であるべきである。分解増強因子の種類としては、無機塩、例えば硫酸アンモニウムおよび塩化アンモニウム、有機酸、例えばクエン酸、安息香酸およびアスコルビン酸、無機塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸亜鉛および水酸化亜鉛、ならびに有機塩基、例えば硫酸プロタミン、スペルミン、コリン、エタノールアミン、ジエタノールアミンおよびトリエタノールアミン、ならびに界面活性剤、例えばトゥイーンＲＴＭおよびプルロニックＲＴＭが挙げられる。マトリックスに微細構造を付加する孔形成剤（即ち水溶性化合物、例えば無機塩および糖）は、微粒子として付加される。
【０１９２】
取込みは、腸中の粒子の滞留時間を変更することによっても操作され得る。これは、例えばカプセル封入物質、粘膜接着ポリマーで粒子をコーティングするか、あるいは選択することにより達成され得る。例としては、遊離カルボキシル基を有する大半のポリマー、例えばキトサン、セルロースおよび特にポリアクリレートが挙げられる（本明細書中で用いる場合、ポリアクリレートは、アクリレート基および修飾アクリレート基、例えばシアノアクリレートおよびメタクリレートを指す）。
【実施例】
【０１９３】
ここでは本発明は一般的に記載されており、本発明は以下の実施例を参照することによりさらに容易に理解されるが、それらは本発明のある種の態様および実施形態の例証のために含入されているだけであって、本発明を限定するものではない。
【０１９４】
以下の実施例および調製物に用いられる略号を以下に示す：
Ａｃ2Ｏ            無水酢酸
ＡｃＯＨ            酢酸
Ｂｎ                ベンジル
セライト（登録商標）          珪藻土
１，２ＤＣＥ        １，２‐ジクロロエタン
ｄ                  ダブレット
ｄｄ                ダブルダブレット
ＤＩＥＡ            ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ            ４‐ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ              １，２ジメトキシエタン
ＤＭＦ              ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ            ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ              １‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐３‐エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ          酢酸エチル
ＥｔＯＨ            エチルアルコールまたはエタノール
Ｅｔ2Ｏ            エチルエーテル
Ｅｔ3Ｎ            トリエチルアミン
ｇ                  グラム
【０１９５】
ＨＯＢｔ            １‐ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ            高圧液体クロマトグラフィー
ｈ                  時間（単数または複数）
ｈｒ                時間（単数または複数）
ｍ                  多重項
ｍｉｎｓ．          分
ＭｅＯＨ            メチルアルコールまたはメタノール
ｍｉｎ              分（単数または複数）
ｍｍｏｌ            ミリモル
ｍｍｏｌｅ          ミリモル
ＭＳ                質量分光測定
ＮＭＲ              核磁気共鳴
ｏ／ｎ              一晩
iＰｒＯＨ          イソ‐プロパノール
ＰＰＡＡ            １‐プロパンホスホン酸環状無水物
ＰｙＢＯＰ（登録商標）        ベンゾトリアゾール‐１‐イル‐オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ｑ                  四重項
ＲＴ（またはｒｔ）  室温（約20〜25℃）
ｓ                  一重項
ｓａｔ．            飽和
ｔ                  三重項
ＴＢＡＦ            フッ化テトラ‐ブチルアンモニウム
ＴＦＡ              トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン
ｖ／ｖ              容量／容量
ｗｔ／ｖ            重量／容量
【０１９６】
SynPep Co., 6905 Sierra Ct. Dublin, CA 94568により質量分光測定を実行し、あるいはW ZQ 2000単一四重極ＭＳ検出器を用いるＬＣ‐ＭＳ：Waters 2695分離モジュールでそれを記録した。別記しない限り、質量分光測定はＥＳＩモードで実行した。
【０１９７】
Mercuryソフトウエアを用いて、Varian 400 MHz機で、1Ｈ  ＮＭＲスペクトルを記録した。
【０１９８】
ＹＭＣ  ＰｒｏＣ１８カラム（4.6×50 mm、5 μm粒子サイズ）を用いて、Agilent 1100シリーズ機で、分析的ＨＰＬＣを実行した。別記しない限り、当該方法は、5-95-10（緩衝液Ｂを用いて10分間掛けて5％の緩衝液Ａを95％に増大する勾配を指す）を用いた。緩衝液Ａは、0.1％ＴＦＡ／Ｈ2Ｏであり、緩衝液Ｂは0.0085％ＴＦＡ／ＭｅＣＮを指す。
【０１９９】
移動相として緩衝液Ａ（0.1％ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ）および緩衝液Ｂ（0.0085％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ）の組合せを用いて、ＹＭＣ‐Ｐａｃｋ  ＰｒｏＣ１８（直径150×20 mm）カラムを用いて、Waters Delta機（600および515ポンプ）で、分取ＨＰＬＣを実施した。
【０２００】
本発明の化合物の以下の実施例の合成がこのような実施例に明白に記載されない限りにおいて、合成は一般的条件で本明細書中に記載されたものと同様であり、そして適切な出発物質は実施例の化合物を合成するために容易に選択され得る。
【０２０１】
実施例１
【化３１】
2008534518.tif 000032
ＣＨＣｌ3（260 mL）中のアントラニルアミド（7.0 g, 51.41 mmol）の溶液に、ピリジン（8.13 g, 102.8 mmol, 8.28 mL）を付加し、その後、塩化ｍ‐アニソイル（9.20 g, 53.94 mmol, 7.35 mL）を徐々に付加した。反応混合物を周囲温度で6時間撹拌し、次に真空濃縮して、その後、高真空下で乾燥して、生成物（13.89 g, mmol, 100％）を得た。
【０２０２】
実施例２
２‐（３‐メトキシフェニル）キナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン
【化３２】
2008534518.tif 000033
2 NＮａＯＨ（250 mL）の溶液を、実施例１からのアミド（13.89 g, 51.41 mmol）に付加し、反応混合物を4時間還流した。反応を周囲温度に冷却し、次に1 NＨＣｌでｐＨ＝7に調整した。その結果生じた固体を周囲温度で2時間撹拌し、次に濾過した。濾過固体を水、エーテルで洗浄し、高真空下で一晩乾燥した。粗生成物をＭｅＯＨ（1×）およびトルエン（2×）から共沸させて、高真空下で数時間乾燥して、２‐（３‐メトキシフェニル）キナゾリン‐４（３Ｈ）‐オンを得た（15.5 g, mmol,％）。
【０２０３】
実施例３
２‐（３‐ヒドロキシフェニル）キナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン
【化３３】
2008534518.tif 000034
２‐（３‐メトキシフェニル）キナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン（11.6 g, 45.98 mmol）に、ＣＨ2Ｃｌ2（120 mL）を付加し、混合物を−78℃に冷却した。次にＣＨ2Ｃｌ2中のＢＢｒの1 M溶液（60 mL, 60.0 mmol）を滴下して、反応物を−78℃で1時間、次に室温で3時間撹拌した。反応を−78℃に冷却し、ＭｅＯＨ（20 mL）で注意深くクエンチした。氷浴を除去し、系を周囲温度で0.5時間撹拌させた。10％w/wＮａＨＣＯ3溶液でｐＨを7に調整した。固体を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥し、次にトルエン（3×）から共沸させて、高真空下で一晩乾燥して、２‐（３‐ヒドロキシフェニル）キナゾリン‐４（３Ｈ）‐オンを得た（11.0 g, mmol, 100％）。
【０２０４】
実施例４
３‐（４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐２‐イル）フェニルアセテート
【化３４】
2008534518.tif 000035
２‐（３‐ヒドロキシフェニル）キナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン（11.0 g, 45.98 mmol）に、ピリジン（16.06 mL, 15.71 g, 0.199 mmol）を付加し、その後、無水酢酸（145 mL）を付加し、反応混合物を105℃に加熱し、3.5時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次に氷水（800 mL）上に注いで、2時間撹拌した。次に固体を濾過し、水、エタノール、エーテルで、そして最後にヘキサンで洗浄し、高真空下で数時間乾燥して、３‐（４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐２‐イル）フェニルアセテートを得た（8.4 g, mmol, 65％）。
【０２０５】
実施例５
３‐（４‐クロロキナゾリン‐２‐イル）フェニルアセテート
【化３５】
2008534518.tif 000036
３‐（４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐２‐イル）フェニルアセテートに、塩化チオール（100 mL）およびＤＭＦ（2 mL）を付加し、反応物を4時間加熱還流した。フラスコを室温に冷却させた後、真空濃縮した。粗生成物をトルエン（2×50 mL）で共沸させて、ＣＨ2Ｃｌ2（300 mL）中に取り、飽和ＮａＨＣＯ3（3×50 mL）、水（1×50 mL）およびブライン（1×50 mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空濃縮して、３‐（４‐クロロキナゾリン‐２‐イル）フェニルアセテートを得た（9.77 g, mmol, 100％）。
【０２０６】
実施例６
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐アセトキシフェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化３６】
2008534518.tif 000037
３‐（４‐クロロキナゾリン‐２‐イル）フェニルアセテート（9.77 g, 29.97 mmol）をイソプロパノール（290 mL）中に溶解し、ｔｅｒｔ‐ブチル５‐アミノ‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（6.99 g, 29.97 mmol）を付加した。溶液を95℃に加熱し、0.25時間撹拌した。ゼラチン状形成が現れ、これを手でばらばらにすると、次第に溶解し、その後、黄色沈殿が生じる。反応物をさらに0.25時間撹拌し、周囲温度に冷却して、濾過した。濾過固体をエーテルで洗浄し、次に高真空下で一晩乾燥して、ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐アセトキシフェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（14.58 g, mmol, 98％）を得た。
【０２０７】
実施例７
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐ヒドロキシフェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化３７】
2008534518.tif 000038
無水ＭｅＯＨ（400 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐アセトキシフェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（5.85 g, 11.8 mmol）の溶液に、28％（wt/v）ＮＨ4ＯＨ溶液（6.50 mL）を付加した。反応混合物を、周囲温度で48時間撹拌した。粗生成物を濾過し、エーテルで、その後ヘキサンで洗浄し、高真空下で一晩乾燥して、ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐ヒドロキシフェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（4.85 g, mmol, 91％）を得た。
【０２０８】
実施例８
【化３８】
2008534518.tif 000039
ＣＨＣｌ3（700 mL）中のアントラニルアミド（24.0 g, 176.28 mmol）および塩化３‐ニトロベンゾイル（34.5 g, 186.3 mmol）の溶液に、ピリジン（30 ml）を室温で滴下した。反応混合物を周囲温度で8時間撹拌した。溶媒を真空除去して、残渣を高真空下で乾燥して、生成物（73 g, mmol, ％）を得た。
【０２０９】
実施例９
２‐（３‐ニトロフェニル）キナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン
【化３９】
2008534518.tif 000040
実施例８からのアミドの懸濁液を2 NＮａＯＨ（800 mL）中に取り、7時間還流した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次に3 NＨＣｌでｐＨを7に調整した。懸濁液を室温で2時間撹拌し、濾過し、濾過固体を水で洗浄し、高真空下で一晩乾燥して、２‐（３‐ニトロフェニル）キナゾリン‐４（３Ｈ）‐オンを得た（45 g, mmol,96％、アントラニルアミドから）。
【０２１０】
実施例１０
４‐クロロ‐２‐（３‐ニトロフェニル）キナゾリン
【化４０】
2008534518.tif 000041
塩化チオニル（70 mL）中の２‐（３‐ニトロフェニル）キナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン（5.7 g, 21.32mmol）の懸濁液に、ＤＭＦ（2 mL）を付加した。反応混合物を4.5時間還流した。次に反応物を真空濃縮し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2（400 mL）およびＣＨＣｌ3（500 mL）の混合物中に懸濁した。有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ3、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空濃縮した。残渣を高真空下で乾燥して、４‐クロロ‐２‐（３‐ニトロフェニル）キナゾリンをオフホワイト色固体として得た（6.0 g, 97％）。
【０２１１】
実施例１１
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐ニトロフェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化４１】
2008534518.tif 000042
イソプロパノール（300 mL）中の４‐クロロ‐２‐（３‐ニトロフェニル）キナゾリン（6.3 g, 21.9 mmol）、ｔｅｒｔ‐ブチル５‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（5.10 g, 21.9 mmol）の懸濁液を、95℃で1.5時間加熱した。懸濁液を濾過し、濾過固体をイソプロパノールで洗浄した。生成物を高真空下で数時間乾燥して、所望の生成物ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐ニトロフェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレートを得た（8.3 g, mmol, 79％）。
【０２１２】
実施例１２
【化４２】
2008534518.tif 000043
ＤＭＥ／ＭｅＯＨ（300 mL／100 mL）の混合物中の生成物ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐ニトロフェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（9.0 g,18.65 mmol）の懸濁液を、水素ガスを充填したバルーンを用いて、10％Ｐｄ／Ｃ（1.25 g）の存在下で室温で水素添加した。反応物を16時間撹拌し、反応混合物をセライトTMを通して濾過した。セライトTMのパッドをＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2（200 mL）の1:1混合物で洗浄した。次に濾液を真空濃縮し、高真空下で一晩乾燥して、ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐アミノフェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレートを得た（8.8 g, mmol, ％）。
【０２１３】
実施例１３
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（２‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アセトアミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化４３】
2008534518.tif 000044
無水ＣＨ2Ｃｌ2（0.5 mL）中の２‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）酢酸（21 mg, 0.11 mmol）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（57 mg, 0.11 mmol）、ＤＩＥＡ（38 μL, 0.22 mmol）の懸濁液を、室温で10分間撹拌した。活性酸のこの溶液を、ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐アミノフェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（100 mg, 0.22mmol）および無水ＣＨ2Ｃｌ2（1 mL）の懸濁液に付加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。別の0.5当量の上記の酸を活性化し、付加して、1時間撹拌した。別の0.3当量の上記の酸を活性化し、付加した。さらに1時間撹拌し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈した。Ｈ2Ｏ（3×）で抽出し、有機層をＮａ2ＳＯ4下で乾燥して、真空濃縮した。残渣をシリカ（1:1 ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（２‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アセトアミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレートを得た（123 mg, 0.20 mmol, 90％）。
【０２１４】
実施例１４
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）‐２‐（メチルアミノ）アセトアミド
【化４４】
2008534518.tif 000045
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（２‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アセトアミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（123 mg, 0.20 mmol）に、1:1のＴＦＡ：ＣＨ2Ｃｌ2（4 mL）の溶液を付加し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をエチルエーテルで粉砕して、塩化２‐メトキシアセチル  Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）‐２‐（ジメチルアミノ）アセトアミド（95 mg, 0.22 mmol, 100％）を得た。
【０２１５】
実施例１５
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（３‐（２‐（ジメチルアミノ）エチル）ウレイド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化４５】
2008534518.tif 000046
無水ＣＨ2Ｃｌ2（2 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐アミノフェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（100 mg, 0.22mmol）の溶液に、Ｅｔ3Ｎ（45 mg, 0.44 mmol）および４‐ニトロフェニルカルボノクロリデート（47 mg, 0.23 mmol）を付加した。溶液を、室温で2時間撹拌した。反応混合物に、Ｎ，Ｎ‐ジメチルエタン‐１，２‐ジアミン（36 μL, 0.33 mmol）を付加し、16時間撹拌した。真空濃縮して、粗製ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（３‐（２‐（ジメチルアミノ）エチル）ウレイド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレートを得た。
【０２１６】
実施例１６
１‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）‐３‐（２‐（ジメチルアミノ）エチル）尿素
【化４６】
2008534518.tif 000047
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（２‐メトキシアセトアミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレートに、1:1のＴＦＡ：ＣＨ2Ｃｌ2（2 mL）の溶液を付加し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をエチルエーテルで粉砕して、黄色固体を得た。分取ＨＰＬＣ（方法１５〜５０、  90分）を用いて生成物を精製して、１‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）‐３‐（２‐（ジメチルアミノ）エチル）尿素（20 mg, 0.042 mmol）を得た。
【０２１７】
実施例１７
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（２‐（ジメチルアミノ）アセトアミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化４７】
2008534518.tif 000048
ＣＨ2Ｃｌ2（2 mL）中の２‐（ジメチルアミノ）酢酸（57 mg, 0.55 mmol）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（286 mg, 0.55 mmol）、ＤＩＥＡ（240 μL, 1.38 mmol）の懸濁液を、室温で10〜15分間撹拌した。活性酸のこの溶液を、ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐アミノフェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（500 mg, 1.10mmol）およびＣＨ2Ｃｌ2（4 mL）の懸濁液に付加した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。別の1.5当量の上記の酸を活性化して、16時間撹拌した。さらなるＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、Ｈ2Ｏ（3×）で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4下で乾燥して、真空濃縮した。残渣をシリカ（9:1 ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（２‐（ジメチルアミノ）アセトアミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレートを得た（570 mg, 1.06 mmol, 96％）。
【０２１８】
実施例１８
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）‐２‐（ジメチルアミノ）アセトアミド
【化４８】
2008534518.tif 000049
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（２‐（ジメチルアミノ）アセトアミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（560 mg, 1.04 mmol）に、1:1のＴＦＡ：ＣＨ2Ｃｌ2（6 mL）の溶液を付加し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をエチルエーテルおよびＣＨ2Ｃｌ2滴で粉砕して、塩化２‐メトキシアセチル  Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）‐２‐（ジメチルアミノ）アセトアミド（325 mg, 0.74 mmol, 71％）を得た。
【０２１９】
実施例１９
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（２‐メトキシアセトアミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化４９】
2008534518.tif 000050
ＣＨ2Ｃｌ2（1 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐アミノフェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（100 mg, 22.0 mmol）、塩化４‐メトキシアセチル（40 μL, 0.44 mmol）、Ｅｔ3Ｎ（61 μL, 0.44 mmol）の懸濁液を、室温で30分間撹拌した。次に反応物を真空濃縮し、残渣をＭｅＯＨおよびＣＨ2Ｃｌ2滴で粉砕した。固体を高真空下で濾過して、ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（２‐メトキシアセトアミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレートを得た（98 mg, 85％）。
【０２２０】
実施例２０
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）‐２‐メトキシアセトアミド
【化５０】
2008534518.tif 000051
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（２‐メトキシアセトアミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（95 mg, 0.18 mmol）に、1:1のＴＦＡ：ＣＨ2Ｃｌ2（2 mL）の溶液を付加し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をエチルエーテルで粉砕して、黄色固体を得た。分取ＨＰＬＣ（方法２５〜５０、  70分）を用いて生成物を精製して、Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）‐２‐メトキシアセトアミド（45 mg, 59％）を得た。
【０２２１】
実施例２１
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（（Ｒ）‐１‐（２，２，２‐トリフルオロアセチル）ピロリジン‐２‐カルボキサミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化５１】
2008534518.tif 000052
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐アミノフェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（20 mg, 0.044 mmol）および塩化１‐（２，２，２‐トリフルオロアセチル）ピロリジン‐２‐カルボニル（880 μL, 0.088 mmol,ＣＨ2Ｃｌ2中の0.1 M溶液）の懸濁液に、Ｅｔ3Ｎ（12 μL, 0.088 mmol）、触媒量のＤＭＡＰおよびＣＨ2Ｃｌ2（1 mL）を付加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、その後、2当量の塩化１‐（２，２，２‐トリフルオロアセチル）ピロリジン‐２‐カルボニルおよびＥｔ3Ｎの各々を付加した。室温で16時間、撹拌を継続した。反応物を真空濃縮し、残渣をシリカ（10:1 ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（（Ｒ）‐１‐（２，２，２‐トリフルオロアセチル）ピロリジン‐２‐カルボキサミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレートを単離した（130 mg, 46％）。
【０２２２】
実施例２２
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（（Ｒ）‐ピロリジン‐２‐カルボキサミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化５２】
2008534518.tif 000053
ＭｅＯＨ（5.7 mL）およびＨ2Ｏ（345 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（（Ｒ）‐１‐（２，２，２‐トリフルオロアセチル）ピロリジン‐２‐カルボキサミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（100 mg, 0.15 mmol）の懸濁液に、Ｋ2ＣＯ3（108 mg, 0.78 mmol）を付加した。反応混合物を2時間還流した。室温に冷却し、真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、Ｈ2Ｏ（3×）で抽出した。Ｎａ2ＳＯ4下で有機層を乾燥し、真空濃縮した。水性層を1 NＮａＯＨで塩基性にして、ＣＨＣｌ3（3×）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4下で乾燥し、真空濃縮した。2つの有機層を併合して、ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（（Ｒ）‐ピロリジン‐２‐カルボキサミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレートを得た（65 mg, 79％）。
【０２２３】
実施例２３
（２Ｒ）‐Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）ピロリジン‐２‐カルボキサミド
【化５３】
2008534518.tif 000054
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（（Ｒ）‐ピロリジン‐２‐カルボキサミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレートを得た（65 mg, 0.12 mmol）に、1:1のＴＦＡ：ＣＨ2Ｃｌ2（2 mL）の溶液を付加し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をエチルエーテルで粉砕して、黄色固体を得た。分取ＨＰＬＣ（方法２５〜５０、  70分）を用いて生成物を精製して、（２Ｒ）‐Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）ピロリジン‐２‐カルボキサミド（64 mg, 100％）を得た。
【０２２４】
実施例２４
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（２‐メトキシ‐２‐オキソアセトアミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化５４】
2008534518.tif 000055
ＣＨ2Ｃｌ2（1 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐アミノフェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（85 mg, 0.19 mmol）およびメチル２‐クロロ‐２‐オキソアセテート（35 μL, 0.38 mmol）の懸濁液に、Ｅｔ3Ｎ（53 uL, 0.38 mmol）および触媒量のＤＭＡＰを付加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応物を真空濃縮し、残渣をシリカ（10:1 ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（２‐メトキシ‐２‐オキソアセトアミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレートを単離した（18 mg, 18％）。
【０２２５】
実施例２５
メチル２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニルアミノ）‐２‐オキソアセテート
【化５５】
2008534518.tif 000056
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（２‐メトキシ‐２‐オキソアセトアミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（18 mg, 0.033 mmol）に、1:1のＴＦＡ：ＣＨ2Ｃｌ2（2 mL）の溶液を付加し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をエチルエーテルで粉砕して、黄色固体を得て、メチル２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニルアミノ）‐２‐オキソアセテート（15 mg, 100％）を得た。
【０２２６】
実施例２６
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（（Ｓ）‐２‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）プロパンアミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化５６】
2008534518.tif 000057
ＣＨ2Ｃｌ2（0.5 mL）中の（Ｓ）‐２‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）プロピオン酸（21 mg, 0.11 mmol）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（57 mg, 0.11 mmol）、ＤＩＥＡ（49 μL, 0.28 mmol）の懸濁液を、室温で10〜15分間撹拌した。活性酸のこの溶液を、ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐アミノフェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（100 mg, 0.22mmol）およびＣＨ2Ｃｌ2（1 mL）の懸濁液に付加した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。別の0.5当量の上記の酸を活性化して、それをもう一度反応混合物に付加した。16時間撹拌し、さらなるＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、Ｈ2Ｏ（3×）で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4下で乾燥して、真空濃縮して、所望の生成物ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（（Ｓ）‐２‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）プロパンアミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレートを得た（95 mg, 69％）。
【０２２７】
実施例２７
（２Ｓ）‐Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）‐２‐アミノプロパンアミド
【化５７】
2008534518.tif 000058
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（（Ｓ）‐２‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）プロパンアミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（95 mg, 0.15 mmol）に、1:1のＴＦＡ：ＣＨ2Ｃｌ2（2 mL）の溶液を付加し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１０〜３５、  90分）により精製して、（２Ｓ）‐Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）‐２‐アミノプロパンアミド（29 mg, 43％）を得た。
【０２２８】
実施例２８
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（（Ｓ）‐１‐メチルピロリジン‐２‐カルボキサミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化５８】
2008534518.tif 000059
ＣＨ2Ｃｌ2（0.5 mL）中の（Ｓ）‐１‐メチルピロリジン‐２‐カルボン酸一水和物（14 mg, 0.11 mmol）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（57 mg, 0.11 mmol）、ＤＩＥＡ（49 μL, 0.28 mmol）の懸濁液を、室温で10〜15分間撹拌した。活性酸のこの溶液を、ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐アミノフェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（100 mg, 0.22mmol）およびＣＨ2Ｃｌ2（1 mL）の懸濁液に付加した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。別の0.5当量の上記の酸を活性化して、それをもう一度反応混合物に付加した。16時間撹拌し、さらなるＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、Ｈ2Ｏ（3×）で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4下で乾燥して、真空濃縮して、所望の油生成物ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（（Ｓ）‐１‐メチルピロリジン‐２‐カルボキサミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレートを得た。
【０２２９】
実施例２９
（２Ｓ）‐Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）‐１‐メチルピロリジン‐２‐カルボキサミド
【化５９】
2008534518.tif 000060
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（（Ｓ）‐１‐メチルピロリジン‐２‐カルボキサミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（22 mmol）に、1:1のＴＦＡ：ＣＨ2Ｃｌ2（2 mL）の溶液を付加し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１０〜３５、  90分）により精製して、（２Ｓ）‐Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）‐１‐メチルピロリジン‐２‐カルボキサミド（25 mg, 25％）を得た。
【０２３０】
実施例３０
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（（Ｒ）‐２‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）プロパンアミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化６０】
2008534518.tif 000061
ＣＨ2Ｃｌ2（0.5 mL）中の（Ｒ）‐２‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）プロピオン酸（21 mg, 0.11 mmol）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（57 mg, 0.11 mmol）、ＤＩＥＡ（49 μL, 0.28 mmol）の懸濁液を、室温で10〜15分間撹拌した。活性酸のこの溶液を、ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐アミノフェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（100 mg, 0.22mmol）およびＣＨ2Ｃｌ2（1 mL）の懸濁液に付加した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。別の0.5当量の上記の酸を活性化して、それをもう一度反応混合物に付加した。16時間撹拌し、さらなるＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、Ｈ2Ｏ（3×）で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4下で乾燥して、真空濃縮して、所望の生成物ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（（Ｒ）‐２‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）プロパンアミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレートを得た（95 mg, 69％）。
【０２３１】
実施例３１
（２Ｒ）‐Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）‐２‐アミノプロパンアミド
【化６１】
2008534518.tif 000062
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（（Ｒ）‐２‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）プロパンアミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（100 mg, 0.16 mmol）に、1:1のＴＦＡ：ＣＨ2Ｃｌ2（2 mL）の溶液を付加し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１０〜３５、  90分）により精製して、（２Ｒ）‐Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）‐２‐アミノプロパンアミド（24 mg, 38％）を得た。
【０２３２】
実施例３２
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（２‐モルホリノアセトアミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化６２】
2008534518.tif 000063
ＣＨ2Ｃｌ2（0.5 mL）中の２‐モルホリノ酢酸（16 mg, 0.11 mmol）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（57 mg, 0.11 mmol）、ＤＩＥＡ（96 μL, 0.55 mmol）の懸濁液を、室温で10〜15分間撹拌した。活性酸のこの溶液を、ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐アミノフェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（100 mg, 0.22mmol）およびＣＨ2Ｃｌ2（1 mL）の懸濁液に付加した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。別の0.5当量の上記の酸を活性化して、それをもう一度反応混合物に付加し、1.5時間撹拌した。2つのさらなる0.5当量の活性酸を各付加間に撹拌しながら付加した。さらなるＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、Ｈ2Ｏ（3×）で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4下で乾燥して、真空濃縮して、所望の油生成物ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（２‐モルホリノアセトアミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレートを得た。
【０２３３】
実施例３３
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）‐２‐モルホリノアセトアミド
【化６３】
2008534518.tif 000064
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（（Ｒ）‐２‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）プロパンアミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（100 mg, 0.16 mmol）に、1:1のＴＦＡ：ＣＨ2Ｃｌ2（2 mL）の溶液を付加し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１０〜３５、  90分）により精製して、Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）‐２‐モルホリノアセトアミド（24 mg, 38％）を得た。
【０２３４】
実施例３４
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（２‐クロロアセトアミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化６４】
2008534518.tif 000065
ＥｔＯＡｃ：ＴＨＦ：飽和ＮａＨＣＯ3（110 mL：30 mL：50 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐アミノフェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（1.0 g, 2.21 mmol）の懸濁液に塩化２‐クロロアセチル（1 mL, 12.6 mmol）を付加し、室温で2.5時間撹拌した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。別の塩化２‐クロロアセチル（0.5 mL）を付加し、2時間撹拌し続けた。真空濃縮して揮発性物質を除去し、残渣を5％クエン酸（2×50 mL）、水（2×100 mL）および飽和ＮａＣｌ（1×50 mL）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4下で乾燥して、真空濃縮して、所望の生成物ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（２‐クロロアセトアミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレートを得た（1.02 g, 87％）。
【０２３５】
実施例３５
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（３‐（４‐イソプロピルピペラジン‐１‐イル）プロパンアミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化６５】
2008534518.tif 000066
ＤＭＦ（2 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（２‐クロロアセトアミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（112 mg, 0.223 mmol）、１‐イソプロピルピペラジン（52 mg, 0.406 mmol）、ＤＩＥＡ（51 mg, 0.402 mmol）の懸濁液を、75℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、残渣を氷水中に注ぎ入れた。その結果生じた白色固体を濾過し、高真空下で数時間乾燥した。粗生成物を、ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ（9:1）を移動相として用いて分取ＴＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（３‐（４‐イソプロピルピペラジン‐１‐イル）プロパンアミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（60 mg, 0.094mmol, 42％）を得た。
【０２３６】
実施例３６
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）‐３‐（４‐イソプロピルピペラジン‐１‐イル）プロパンアミド
【化６６】
2008534518.tif 000067
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（３‐（４‐イソプロピルピペラジン‐１‐イル）プロパンアミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（60 mg, 0.094mmol）に、1:1のＴＦＡ：ＣＨ2Ｃｌ2（4 mL）の溶液を付加し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１０〜３５、  90分）により精製して、Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）‐３‐（４‐イソプロピルピペラジン‐１‐イル）プロパンアミド（61 mg, 0.11 mmol, 100％）を得た。
【０２３７】
実施例３７
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（２‐モルホリノアセトアミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化６７】
2008534518.tif 000068
ＤＭＦ：ＴＨＦ（3 mL: 4 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（２‐クロロアセトアミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（1.0 g, 1.89 mmol）の懸濁液に、モルホリン（1.8 mL, 20.6 mmol）を付加した。反応混合物を室温で2.5分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、揮発性物質を除去した。残渣を氷水中に注ぎ入れ、その結果生じた白色固体を濾過し、高真空下で数時間乾燥した。粗生成物を、無水ＥｔＯＨを用いて再結晶化して、ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（２‐モルホリノアセトアミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（830 mg, 75％）を得た。
【０２３８】
実施例３８
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）‐２‐モルホリノアセトアミド
【化６８】
2008534518.tif 000069
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（（Ｒ）‐２‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）プロパンアミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（805 mg, 1.39 mmol）に、1:1のＴＦＡ：ＣＨ2Ｃｌ2（10 mL）の溶液を付加し、室温で3時間撹拌した。ＴＦＡのさらなる部分（1.5 mL）を付加し、さらに2時間撹拌した。反応混合物をエチルエーテル（200 mL）で希釈し、固体を濾過して、高真空下で数時間乾燥して、Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）‐２‐モルホリノアセトアミド（917 mg, 100％）を得た。
【０２３９】
実施例３９
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（２‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）アセトアミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化６９】
2008534518.tif 000070
ＣＨ2Ｃｌ2（0.5 mL）中の２‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）酢酸（34 mg, 0.22 mmol）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（11 mg, 0.22 mmol）、ＤＩＥＡ（300 μL, 1.72 mmol）の懸濁液を、室温で10〜15分間撹拌した。活性酸のこの溶液を、ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐アミノフェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（100 mg, 0.22mmol）およびＣＨ2Ｃｌ2（1 mL）の懸濁液に付加した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。別の1当量の上記の酸を活性化して、それをもう一度反応混合物に付加した。16時間撹拌し、さらなるＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、Ｈ2Ｏ（3×）で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4下で乾燥し、真空濃縮して、所望の生成物ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（２‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）アセトアミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレートを得た。
【０２４０】
実施例４０
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）‐２‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）アセトアミド
【化７０】
2008534518.tif 000071
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（２‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）アセトアミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（22  mmol）に、1:1のＴＦＡ：ＣＨ2Ｃｌ2（2 mL）の溶液を付加し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１０〜３５、  90分）により精製して、Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）‐２‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）アセトアミド（33 mg, 33％）を得た。
【０２４１】
実施例４１
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（モルホリン‐４‐カルボキサミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化７１】
2008534518.tif 000072
ＣＨ2Ｃｌ2（2 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐アミノフェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（100 mg, 0.22 mmol）および塩化モルホリン‐４‐カルボニル（51 μL, 0.44 mmol）の懸濁液に、Ｅｔ3Ｎ（61 μL, 0.44 mmol）および触媒量のＤＭＡＰを付加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、各々2当量の塩化モルホリン‐４‐カルボニルおよびＥｔ3Ｎを付加した。2時間撹拌後、別の2当量の当該塩化物およびＥｔ3Ｎの両方を付加し、周囲温度で16時間撹拌し続けた。反応物を真空濃縮し、残渣をシリカ（12:1 ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（モルホリン‐４‐カルボキサミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレートを単離した（80 mg, 65％）。
【０２４２】
実施例４２
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）モルホリン‐４‐カルボキサミド
【化７２】
2008534518.tif 000073
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（モルホリン‐４‐カルボキサミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（25 mg, 0.044 mmol）に、1:1のＴＦＡ：ＣＨ2Ｃｌ2（2 mL）の溶液を付加し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、生成物をエチルエーテルで粉砕して、Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）モルホリン‐４‐カルボキサミド（24 mg, 100％）を得た。
【０２４３】
実施例４３
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（１‐メチルピペラジン‐４‐カルボキサミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化７３】
2008534518.tif 000074
ＣＨ2Ｃｌ2（2 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐アミノフェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（100 mg, 0.22 mmol）および塩化４‐メチルピペラジン‐１‐カルボニル塩酸塩（88 mg, 0.44 mmol）の懸濁液に、Ｅｔ3Ｎ（92 μL, 0.66 mmol）および触媒量のＤＭＡＰを付加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、各々2当量の塩化４‐メチルピペラジン‐１‐カルボニル塩酸塩および3当量のＥｔ3Ｎを付加した。周囲温度で16時間撹拌し続けた。反応物を真空濃縮し、残渣をシリカ（8:1 ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（１‐メチルピペラジン‐４‐カルボキサミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレートを単離した（160 mg, 100％）。
【０２４４】
実施例４４
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）‐４‐メチルピペラジン‐１‐カルボキサミド
【化７４】
2008534518.tif 000075
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（１‐メチルピペラジン‐４‐カルボキサミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（165 mg, 0.22 mmol）に、1:1のＴＦＡ：ＣＨ2Ｃｌ2（6 mL）の溶液を付加し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、高真空下で数時間放置した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法２５〜５０、  70分）により精製して、Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）‐４‐メチルピペラジン‐１‐カルボキサミド（88 mg, 69％）を得た。
【０２４５】
実施例４５
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（３，３‐ジメチルウレイド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化７５】
2008534518.tif 000076
ＣＨ2Ｃｌ2（2 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐アミノフェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（75 mg, 0.17 mmol）および塩化ジメチルカルバミン酸（30 μL, 0.33 mmol）の懸濁液に、Ｅｔ3Ｎ（46 μL, 0.33 mmol）および触媒量のＤＭＡＰを付加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、各々2当量の塩化ジメチルカルバミン酸およびＥｔ3Ｎを付加した。2時間撹拌後、別の2当量の当該塩化物およびＥｔ3Ｎを付加した。当該塩化物およびＥｔ3Ｎの3回目の付加時に、温度を45℃に上げた。反応混合物を48時間撹拌した。真空濃縮し、残渣をシリカ（10:1 ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（３，３‐ジメチルウレイド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレートを単離した（62 mg, 70％）。
【０２４６】
実施例４６
３‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）‐１，１‐ジメチル尿素
【化７６】
2008534518.tif 000077
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（３，３‐ジメチルウレイド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（50 mg, 0.10 mmol）に、1:1のＴＦＡ：ＣＨ2Ｃｌ2（3 mL）の溶液を付加し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、高真空下で数時間放置した。粗生成物をエチルエーテルで粉砕し、黄色固体を分取ＨＰＬＣ（方法２５〜５０、  70分）により精製して、３‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）‐１，１‐ジメチル尿素（36 mg, 86％）を得た。
【０２４７】
実施例４７
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（３‐ベンジルウレイド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化７７】
2008534518.tif 000078
ＣＨ2Ｃｌ2（2 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐アミノフェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（150 mg, 0.33 mmol）および１‐（イソシアナトメチル）ベンゼン（162 μL, 1.32 mmol）の懸濁液に、Ｅｔ3Ｎ（1.38 mL, 9.9 mmol）を付加した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、真空濃縮した。残渣をＭｅＯＨおよびＣＨ2Ｃｌ2滴を用いて粉砕して、ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（３‐ベンジルウレイド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレートを得た（100 mg, 52％）。
【０２４８】
実施例４８
１‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）‐３‐ベンジル尿素
【化７８】
2008534518.tif 000079
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（３‐ベンジルウレイド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（30 mg, 0.051 mmol）に、1:1のＴＦＡ：ＣＨ2Ｃｌ2（2 mL）の溶液を付加し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、高真空下で数時間放置した。粗生成物をエチルエーテルで粉砕して、１‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）‐３‐ベンジル尿素（25 mg, 100％）を得た。
【０２４９】
実施例４９
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（ピペリジン‐４‐カルボキサミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化７９】
2008534518.tif 000080
ＣＨ2Ｃｌ2（10 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐アミノフェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（126 mg, 0.278mmol）、１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）ピペリジン‐４‐カルボン酸（79 mg, 0.347 mmol）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（212 mg, 0.455 mmol）およびＤＩＥＡ（250 μL, 1.43 mmol）の懸濁液を、室温で72時間撹拌した。反応混合物をさらなるＣＨ2Ｃｌ2（50 mL）で希釈し、Ｈ2Ｏ（3×）で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4下で乾燥して、真空濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣにより精製して、所望の生成物ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（ピペリジン‐４‐カルボキサミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレートを得た。
【０２５０】
実施例５０
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）ピペリジン‐４‐カルボキサミド
【化８０】
2008534518.tif 000081
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（ピペリジン‐４‐カルボキサミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（ mg,  mmol）に、1:1のＴＦＡ：ＣＨ2Ｃｌ2（4 mL）の溶液を付加し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、高真空下で数時間放置した。粗生成物をエチルエーテルで粉砕して、Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）ピペリジン‐４‐カルボキサミド（97 mg, 0.21 mmol, 75％、2段階に亘って）を得た。
【０２５１】
実施例５１
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（２‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ‐２‐オキソエトキシ）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化８１】
2008534518.tif 000082
ＤＭＦ（35 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐ヒドロキシフェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.800 g, 1.76 mmol）、ｔｅｒｔ‐ブチル２‐ブロモアセテート（130 μL, 0.88 mmol）およびＫ2ＣＯ3（0.972 g, 7.04 mmol）の混合物を、80℃で2時間加熱した。その時に、付加的ｔｅｒｔ‐ブチル２‐ブロモアセテート（130 μL, 0.88 mmol）を付加し、80℃での加熱をさらに1.5時間継続した。混合物を室温に冷却させて、真空濃縮した。ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、水（3×）で抽出した。Ｎａ2ＳＯ4下で乾燥し、真空濃縮して、ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（２‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ‐２‐オキソエトキシ）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.950 g, 1.68 mmol, 95％）を得た。
【０２５２】
実施例５２
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）酢酸
【化８２】
2008534518.tif 000083
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（２‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ‐２‐オキソエトキシ）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレートの溶液をＣＨ2Ｃｌ2（2 mL）およびＴＦＡ（2 mL）中で1時間撹拌した。揮発性物質を真空除去し、残渣をエチルエーテルで粉砕した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１０〜３５、  90分）により精製して、２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）酢酸（0.43 mg, 0.10 mmol）を得た。
【０２５３】
実施例５３
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピル‐Ｎ‐メチルアセトアミド
【化８３】
2008534518.tif 000084
ＣＨ2Ｃｌ2（5 mL）中の２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）酢酸（120 mg, 0.29 mmol）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（150 mg, 0.29 mmol）、ＤＩＥＡ（152 μL, 0.87 mmol）の懸濁液を、室温で10〜15分間撹拌した。活性酸のこの溶液に、Ｎ‐メチルプロパン‐２‐アミン（30 μL, 0.29 mmol）を付加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、真空濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法５〜２５、  80分）により精製して、エチルエーテルおよびＣＨ2Ｃｌ2滴でさらに洗浄して、２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピル‐Ｎ‐メチルアセトアミド（12 mg, 0.025 mmol, 9％）を得た。
【０２５４】
実施例５４
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（２‐メトキシエチル）アセトアミド
【化８４】
2008534518.tif 000085
ＣＨ2Ｃｌ2：ＤＭＦ（4 mL: 0.5 mL）中の２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）酢酸（100 mg, 0.24 mmol）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（125 mg, 0.24 mmol）、ＤＩＥＡ（125 μL, 0.72 mmol）の懸濁液を、室温で10〜15分間撹拌した。活性酸のこの溶液に、２‐メトキシエタンアミン（21 μL, 0.24 mmol）を付加し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。真空濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１０〜３５、  90分）により精製して、エチルエーテルおよびＣＨ2Ｃｌ2滴でさらに洗浄して、２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（２‐メトキシエチル）アセトアミド（25 mg, 0.053 mmol, 22％）を得た。
【０２５５】
実施例５５
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）アセトアミド
【化８５】
2008534518.tif 000086
ＣＨ2Ｃｌ2：ＤＭＦ（4 mL: 1 mL）中の２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）酢酸（100 mg, 0.24 mmol）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（125 mg, 0.24 mmol）、ＤＩＥＡ（250 μL, 0.44 mmol）の懸濁液を、室温で10〜15分間撹拌した。活性酸のこの溶液に、３‐アミノピリジン（23 mg, 0.24 mmol）を付加し、反応混合物を50℃で1.5時間撹拌した。真空濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１０〜３５、  90分）により精製して、２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）アセトアミド（11 mg, 0.023 mmol, 9％）を得た。
【０２５６】
実施例５６
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐１‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）エタノン
【化８６】
2008534518.tif 000087
ＣＨ2Ｃｌ2（5 mL）中の２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）酢酸（100 mg, 0.24 mmol）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（125 mg, 0.24 mmol）、ＤＩＥＡ（125 μL, 0.24 mmol）の懸濁液を、室温で10〜15分間撹拌した。活性酸のこの溶液に、１‐メチルピペラジン（27 μL, 0.24 mmol）を付加し、反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。真空濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１０〜３５、  90分）により精製して、２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐１‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）エタノン（32 mg, 0.065 mmol, 27％）を得た。
【０２５７】
実施例５７
２‐クロロ‐Ｎ‐（ジメチルアミノ）アセトアミド
【化８７】
2008534518.tif 000088
ＣＨ2Ｃｌ2（1 mL）中の２‐クロロ酢酸（214 mg, 2.27 mmol）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（1.18, 2.27 mmol）、ＤＩＥＡ（1.18 mL, 6.81 mmol）の懸濁液を、室温で10〜15分間撹拌した。活性酸のこの溶液をＮ１，Ｎ１‐ジメチルエタン‐１，２‐ジアミン（249 μL, 2.27 mmol）およびＣＨ2Ｃｌ2（4 mL）の懸濁液に付加した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。さらなるＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、Ｈ2Ｏ（3×）で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4下で乾燥して、真空濃縮して、所望の生成物２‐クロロ‐Ｎ‐（２‐（ジメチルアミノ））アセトアミドを得た。
【０２５８】
実施例５８
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（２‐（２‐（ジメチルアミノ）エチルアミノ）‐２‐オキソエトキシ）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化８８】
2008534518.tif 000089
ＤＭＦ（5 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐ヒドロキシフェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（80 mg, 0.18 mmol）、２‐クロロ‐Ｎ‐（２‐（ジメチルアミノ）エチル）アセトアミド（40 mg, 0.25 mmol）、Ｋ2ＣＯ3（162 mg, 1.17 mmol）の懸濁液を、室温で4時間撹拌した。その時に、2当量の２‐クロロ‐Ｎ‐（２‐（ジメチルアミノ）エチル）アセトアミドおよびＫ2ＣＯ3の各々を付加した。16時間撹拌し続けた。真空濃縮して、粗製ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（２‐（２‐（ジメチルアミノ）エチルアミノ）‐２‐オキソエトキシ）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.18 mmol）を得た。
【０２５９】
実施例５９
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（２‐（ジメチルアミノ）エチル）アセトアミド
【化８９】
2008534518.tif 000090
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（２‐（２‐（ジメチルアミノ）エチルアミノ）‐２‐オキソエトキシ）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.18 mmol）に、1:1のＴＦＡ：ＣＨ2Ｃｌ2（2 mL）の溶液を付加し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１０〜３５、  90分）により精製して、２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（２‐（ジメチルアミノ）エチル）アセトアミド（19 mg, 0.039 mmol, 22％）を得た。
【０２６０】
実施例６０
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（２‐イソプロピル‐２‐オキソエトキシ）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化９０】
2008534518.tif 000091
ＤＭＦ（5 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐ヒドロキシフェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（120 mg, 0.26 mmol）、イソプロピル２‐クロロアセテート（45 mL, 0.36 mmol）、Ｋ2ＣＯ3（125 μL, 0.24 mmol）の懸濁液を、室温で2時間撹拌した。真空濃縮して、粗製ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（２‐イソプロピル‐２‐オキソエトキシ）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.26 mmol）を得た。
【０２６１】
実施例６１
イソプロピル２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）アセテート
【化９１】
2008534518.tif 000092
１，４‐ジオキサン（0.5 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（２‐イソプロピル‐２‐オキソエトキシ）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.26 mmol）の懸濁液に、１，４‐ジオキサン（3 mL）中の塩酸の4 M溶液を付加して、室温で16時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（方法１０〜３５、  90分）を用いて精製して、イソプロピル２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）アセテート（28 mg, 0.062 mmol, 24％）を得た。
【０２６２】
実施例６２
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（オキサゾール‐２‐イルメトキシ）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化９２】
2008534518.tif 000093
乾燥ＤＭＦ（1.5 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐ヒドロキシフェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（100 mg, 0.22 mmol）、２‐（クロロメチル）オキサゾール（31 mg, 0.26 mmol）、ＫＩ（44 mg, 0.27 mmol）およびＫ2ＣＯ3（122 mg, 0.88 mmol）の懸濁液を、70℃で1時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ入れて、濾過し、高真空下で数時間乾燥して、ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（オキサゾール‐２‐イルメトキシ）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレートを得た。
【０２６３】
実施例６３
Ｎ‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）‐２‐（３‐（オキサゾール‐２‐イルメトキシ）フェニル）キナゾリン‐４‐アミン
【化９３】
2008534518.tif 000094
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（２‐（２‐（ジメチルアミノ）エチルアミノ）‐２‐オキソエトキシ）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレートに、1:1のＴＦＡ：ＣＨ2Ｃｌ2（3 mL）の溶液を付加し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法２０〜４５、  90分）により精製して、Ｎ‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）‐２‐（３‐（オキサゾール‐２‐イルメトキシ）フェニル）キナゾリン‐４‐アミン（12 mg, 0.028 mmol）を得た。
【０２６４】
実施例６４
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐１‐モルホリノエタノン
【化９４】
2008534518.tif 000095
ＣＨ2Ｃｌ2：ＤＭＦ（2 : 0.1 mL）中の２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）酢酸（80 mg, 0.16 mmol）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（46 mg, 0.088 mmol）、ＤＩＥＡ（28 μL, 0.16 mmol）の懸濁液を、室温で15分間撹拌した。活性酸のこの溶液に、モルホリン（8.7 mg, 0.10 mmol）を付加した。30分後、1.0当量のＤＩＥＡおよび0.55当量のＰｙＢＯＰ（登録商標）を付加した。溶液を15分間撹拌後、0.65当量のモルホリンを付加し、混合物をさらに30分間撹拌した。溶媒を真空除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（２０〜４５、  90分）を用いて精製して、２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐１‐モルホリノエタノン（13 mg, 0.027 mmol, 17％）を得た。
【０２６５】
実施例６５
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐メチルアセトアミド
【化９５】
2008534518.tif 000096
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2：ＤＭＦ（2.0 : 0.1 mL）中の２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）酢酸（80 mg, 0.16 mmol）の溶液に、ＤＩＥＡ（29μL, 0.16 mmol）およびＰｙＢＯＰ（登録商標）（46 mg, 0.088 mmol）を付加した。室温で15分間、混合物を撹拌後、メタンアミンを15分間溶液に通して発泡させた。溶液を15分間撹拌し、さらに15分間、メタンアミンを発泡させた後に、別の1.0当量のＤＩＥＡおよび0.55当量のＰｙＢＯＰ（登録商標）を付加した。溶媒を真空除去し、粗製物質を分取ＨＰＬＣ（方法２０〜４５、  90分）により精製して、２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐メチルアセトアミド（46 mg, 0.11 mmol, 68％）を得た。
【０２６６】
実施例６６
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミド
【化９６】
2008534518.tif 000097
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2：ＤＭＦ（2.0 : 0.1 mL）中の２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）酢酸（80 mg, 0.16 mmol）の溶液に、ＤＩＥＡ（29μL, 0.16 mmol）およびＰｙＢＯＰ（登録商標）（46 mg, 0.088 mmol）を付加した。室温で15分間、混合物を撹拌後、ジメチルアミンを15分間溶液に通して発泡させた。溶液を15分間撹拌し、さらに15分間、ジメチルアミンを発泡させた後に、別の1.0当量のＤＩＥＡおよび0.55当量のＰｙＢＯＰ（登録商標）を付加した。溶媒を真空除去し、粗製物質を分取ＨＰＬＣ（方法２０〜４５、  90分）により精製して、２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミド（26 mg, 0.059 mmol, 37％）を得た。
【０２６７】
実施例６７
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（（１‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル）メトキシ）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化９７】
2008534518.tif 000098
無水ＤＭＦ（1.2 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐ヒドロキシフェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（50 mg, 0.11 mmol）、２‐（クロロメチル）‐１‐メチル‐１Ｈ‐インダゾール（22 mg, 0.13 mmol）、ＫＩ（22 mg, 0.13 mmol）、Ｋ2ＣＯ3（76 mg, 0.55 mmol）の溶液を、50℃で100分間加熱した。各々1.2当量の２‐（クロロメチル）‐１‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾールおよびＫＩを付加し、さらに35分間加熱した。各々2.4当量の２‐（クロロメチル）‐１‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾールおよびＫＩを2.0当量のＫ2ＣＯ3と一緒に付加し、1時間加熱した。溶液をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、水性飽和ＮａＣｌ（2×）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4下で乾燥し、真空濃縮して、ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（（１‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル）メトキシ）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレートを得た。
【０２６８】
実施例６８
Ｎ‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）‐２‐（３‐（（１‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル）メトキシ）フェニル）キナゾリン‐４‐アミン
【化９８】
2008534518.tif 000099
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（（１‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル）メトキシ）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレートに、1:1のＴＦＡ：ＣＨ2Ｃｌ2（2 mL）の溶液を付加し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１０〜３５、  90分）により精製して、Ｎ‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）‐２‐（３‐（（１‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル）メトキシ）フェニル）キナゾリン‐４‐アミン（5.4 mg, 0.012 mmol）を得た。
【０２６９】
実施例６９
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（シクロプロピルメチル）アセトアミド
【化９９】
2008534518.tif 000100
ＣＨ2Ｃｌ2：ＤＭＦ（2 : 0.1 mL）中の２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）酢酸（80 mg, 0.16 mmol）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（46 mg, 0.088 mmol）、ＤＩＥＡ（28 μL, 0.16 mmol）の懸濁液を、室温で15分間撹拌した。活性酸のこの溶液に、シクロプロピルメタンアミン（7.1 mg, 0.10 mmol）を付加した。30分後、1.0当量のＤＩＥＡおよび0.55当量のＰｙＢＯＰ（登録商標）を付加した。溶液を15分間撹拌後、0.65当量のシクロプロピルメタンアミンを付加し、混合物をさらに30分間撹拌した。溶媒を真空除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（２０〜４５、  90分）を用いて精製して、２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（シクロプロピルメチル）アセトアミド（60 mg, 0.13 mmol, 81％）を得た。
【０２７０】
実施例７０
（３Ｒ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル３‐（２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）アセトアミド）ピロリジン‐１‐カルボキシレート
【化１００】
2008534518.tif 000101
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2：ＤＭＦ（2 : 0.1 mL）中の２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）酢酸（67 mg, 0.13 mmol）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（37 mg, 0.072 mmol）、ＤＩＥＡ（23 μL, 0.13 mmol）の懸濁液を、室温で15分間撹拌した。活性酸のこの溶液に、（Ｒ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル３‐アミノピロリジン‐１‐カルボキシレート（16 mg, 0.084 mmol）を付加した。30分後、1.0当量のＤＩＥＡおよび0.55当量のＰｙＢＯＰ（登録商標）を付加した。溶液を15分間撹拌後、0.65当量の（Ｒ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル３‐アミノピロリジン‐１‐カルボキシレートを付加し、混合物をさらに30分間撹拌した。溶媒を真空除去して、粗製（３Ｒ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル３‐（２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）アセトアミド）ピロリジン‐１‐カルボキシレートを得た。
【０２７１】
実施例７１
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（（Ｒ）‐ピロリジン‐３‐イル）アセトアミド
【化１０１】
2008534518.tif 000102
（３Ｒ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル３‐（２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）アセトアミド）ピロリジン‐１‐カルボキシレートに、1:1のＴＦＡ：ＣＨ2Ｃｌ2（3 mL）の溶液を付加し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１０〜３５、  90分）により精製して、２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（（Ｒ）‐ピロリジン‐３‐イル）アセトアミド（45 mg, 0.094 mmol）を得た。
【０２７２】
実施例７２
（３Ｓ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル３‐（２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）アセトアミド）ピロリジン‐１‐カルボキシレート
【化１０２】
2008534518.tif 000103
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2：ＤＭＦ（2 : 0.1 mL）中の２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）酢酸（50 mg, 0.098 mmol）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（28 mg, 0.054 mmol）、ＤＩＥＡ（17 μL, 0.098 mmol）の懸濁液を、室温で15分間撹拌した。活性酸のこの溶液に、（Ｓ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル３‐アミノピロリジン‐１‐カルボキシレート（16 mg, 0.084 mmol）を付加した。30分後、1.0当量のＤＩＥＡおよび0.55当量のＰｙＢＯＰ（登録商標）を付加した。溶液を15分間撹拌後、0.65当量の（Ｓ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル３‐アミノピロリジン‐１‐カルボキシレートを付加し、混合物をさらに30分間撹拌した。溶媒を真空除去して、粗製（３Ｓ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル３‐（２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）アセトアミド）ピロリジン‐１‐カルボキシレートを得た。
【０２７３】
実施例７３
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（（Ｓ）‐ピロリジン‐３‐イル）アセトアミド
【化１０３】
2008534518.tif 000104
（３Ｓ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル３‐（２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）アセトアミド）ピロリジン‐１‐カルボキシレートに、1:1のＴＦＡ：ＣＨ2Ｃｌ2（3 mL）の溶液を付加し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１０〜３５、  90分）により精製して、２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（（Ｓ）‐ピロリジン‐３‐イル）アセトアミド（33 mg, 0.069 mmol）を得た。
【０２７４】
実施例７４
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（１‐メチルピペリジン‐４‐イル）アセトアミド
【化１０４】
2008534518.tif 000105
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2：ＤＭＦ（2 : 0.1 mL）中の２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）酢酸（70 mg, 0.14 mmol）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（40 mg, 0.077 mmol）、ＤＩＥＡ（24μL, 0.14 mmol）の懸濁液を、室温で15分間撹拌した。活性酸のこの溶液に、１‐メチルピペリジン‐４‐アミン（10 mg, 0.091 mmol）を付加した。30分後、1.0当量のＤＩＥＡおよび0.55当量のＰｙＢＯＰ（登録商標）を付加した。溶液を15分間撹拌後、0.65当量の１‐メチルピペリジン‐４‐アミンを付加し、混合物をさらに30分間撹拌した。溶媒を真空除去して、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１０〜３５、  90分）により精製して、２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（１‐メチルピペリジン‐４‐イル）アセトアミド（49 mg, 0.097 mmol, 69％）を得た。
【０２７５】
実施例７５
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）アセトアミド
【化１０５】
2008534518.tif 000106
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2：ＤＭＦ（2 : 0.1 mL）中の２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）酢酸（70 mg, 0.14 mmol）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（40 mg, 0.077 mmol）、ＤＩＥＡ（24μL, 0.14 mmol）の懸濁液を、室温で15分間撹拌した。活性酸のこの溶液に、テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐アミン塩酸塩（13 mg, 0.091 mmol）を付加した。30分後、1.0当量のＤＩＥＡおよび0.55当量のＰｙＢＯＰ（登録商標）を付加した。溶液を15分間撹拌後、0.65当量のテトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐アミン塩酸塩を付加し、混合物をさらに30分間撹拌した。溶媒を真空除去して、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１５〜４０、  90分）により精製して、２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）アセトアミド（32 mg, 0.065 mmol, 46％）を得た。
【０２７６】
実施例７６
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（（Ｒ）‐テトラヒドロフラン‐３‐イル）アセトアミド
【化１０６】
2008534518.tif 000107
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2：ＤＭＦ（2 : 0.1 mL）中の２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）酢酸（70 mg, 0.14 mmol）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（40 mg, 0.077 mmol）、ＤＩＥＡ（24μL, 0.14 mmol）の懸濁液を、室温で15分間撹拌した。活性酸のこの溶液に、（Ｒ）‐テトラヒドロフラン‐３‐アミニウム４‐メチルベンゼンスルホネート（24 mg, 0.091 mmol）を付加した。30分後、1.0当量のＤＩＥＡおよび0.55当量のＰｙＢＯＰ（登録商標）を付加した。溶液を15分間撹拌後、0.65当量の（Ｒ）‐テトラヒドロフラン‐３‐アミニウム４‐メチルベンゼンスルホネートを付加し、混合物をさらに30分間撹拌した。溶媒を真空除去して、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１５〜４０、  90分）により精製して、２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（（Ｒ）‐テトラヒドロフラン‐３‐イル）アセトアミド（41 mg, 0.085 mmol, 61％）を得た。
【０２７７】
実施例７７
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐１‐（ピペリジン‐１‐イル）エタノン
【化１０７】
2008534518.tif 000108
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2：ＤＭＦ（2 : 0.1 mL）中の２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）酢酸（70 mg, 0.14 mmol）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（40 mg, 0.077 mmol）、ＤＩＥＡ（24μL, 0.14 mmol）の懸濁液を、室温で15分間撹拌した。活性酸のこの溶液に、ピペリジン（7.7 mg, 0.091 mmol）を付加した。30分後、1.0当量のＤＩＥＡおよび0.55当量のＰｙＢＯＰ（登録商標）を付加した。溶液を15分間撹拌後、0.65当量のピペリジンを付加し、混合物をさらに30分間撹拌した。溶媒を真空除去して、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法２５〜５５、  90分）を用いて精製して、２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐１‐（ピペリジン‐１‐イル）エタノン（29 mg, 0.061 mmol, 43％）を得た。
【０２７８】
実施例７８
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブチルアセトアミド
【化１０８】
2008534518.tif 000109
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2：ＤＭＦ（2 : 0.1 mL）中の２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）酢酸（70 mg, 0.14 mmol）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（40 mg, 0.077 mmol）、ＤＩＥＡ（24μL, 0.14 mmol）の懸濁液を、室温で15分間撹拌した。活性酸のこの溶液に、２‐メチルプロパン‐２‐アミン（6.7 mg, 0.091 mmol）を付加した。30分後、1.0当量のＤＩＥＡおよび0.55当量のＰｙＢＯＰ（登録商標）を付加した。溶液を15分間撹拌後、0.65当量の２‐メチルプロパン‐２‐アミンを付加し、混合物をさらに30分間撹拌した。溶媒を真空除去して、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法２５〜５５、  90分）を用いて精製して、２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブチルアセトアミド（36 mg, 0.061 mmol, 55％）を得た。
【０２７９】
実施例７９
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐エチルアセトアミド
【化１０９】
2008534518.tif 000110
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2：ＤＭＦ（2 : 0.1 mL）中の２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）酢酸（70 mg, 0.14 mmol）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（40 mg, 0.077 mmol）、ＤＩＥＡ（24μL, 0.14 mmol）の懸濁液を、室温で15分間撹拌した。活性酸のこの溶液に、塩酸エタンアミン（7.4 mg, 0.091 mmol）を付加した。30分後、1.0当量のＤＩＥＡおよび0.55当量のＰｙＢＯＰ（登録商標）を付加した。溶液を15分間撹拌後、0.65当量の塩酸エタンアミンを付加し、混合物をさらに30分間撹拌した。溶媒を真空除去して、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１５〜４０、  90分）を用いて精製して、２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐エチルアセトアミド（19 mg, 0.043 mmol, 31％）を得た。
【０２８０】
実施例８０
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐シクロブチルアセトアミド
【０２８１】
【化１１０】
2008534518.tif 000111
【０２８２】
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2：ＤＭＦ（2 : 0.1 mL）中の２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）酢酸（70 mg, 0.14 mmol）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（40 mg, 0.077 mmol）、ＤＩＥＡ（24μL, 0.14 mmol）の懸濁液を、室温で15分間撹拌した。活性酸のこの溶液に、シクロブタンアミン（6.5 mg, 0.091 mmol）を付加した。30分後、1.0当量のＤＩＥＡおよび0.55当量のＰｙＢＯＰ（登録商標）を付加した。溶液を15分間撹拌後、0.65当量のシクロブタンアミンを付加し、混合物をさらに30分間撹拌した。溶媒を真空除去して、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法２５〜５０、  90分）を用いて精製して、２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐シクロブチルアセトアミド（36 mg, 0.077 mmol, 55％）を得た。
【０２８３】
実施例８１
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（シアノメチル）アセトアミド
【化１１１】
2008534518.tif 000112
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2：ＤＭＦ（2 : 0.1 mL）中の２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）酢酸（70 mg, 0.14 mmol）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（40 mg, 0.077 mmol）、ＤＩＥＡ（24μL, 0.14 mmol）の懸濁液を、室温で15分間撹拌した。活性酸のこの溶液に、アミノアセトニトリル一硫酸塩（14 mg, 0.091 mmol）を付加した。30分後、1.0当量のＤＩＥＡおよび0.55当量のＰｙＢＯＰ（登録商標）を付加した。溶液を15分間撹拌後、0.65当量のアミノアセトニトリル一硫酸塩を付加し、混合物をさらに30分間撹拌した。溶媒を真空除去して、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１５〜４０、  90分）を用いて精製して、２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（シアノメチル）アセトアミド（12 mg, 0.027 mmol, 19％）を得た。
【０２８４】
実施例８２
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド
【化１１２】
2008534518.tif 000113
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2：ＤＭＦ（2 : 0.1 mL）中の２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）酢酸（70 mg, 0.14 mmol）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（40 mg, 0.077 mmol）、ＤＩＥＡ（24μL, 0.14 mmol）の懸濁液を、室温で15分間撹拌した。活性酸のこの溶液に、プロパン‐２‐アミン（5.4 mg, 0.091 mmol）を付加した。30分後、1.0当量のＤＩＥＡおよび0.55当量のＰｙＢＯＰ（登録商標）を付加した。溶液を15分間撹拌後、0.65当量のプロパン‐２‐アミンを付加し、混合物をさらに30分間撹拌した。溶媒を真空除去して、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法２５〜５０、  90分）を用いて精製して、２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド（40 mg, 0.086 mmol, 61％）を得た。
【０２８５】
実施例８３
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（Ｒ）‐ｓｅｃ‐ブチルアセトアミド
【化１１３】
2008534518.tif 000114
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2：ＤＭＦ（2 : 0.1 mL）中の２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）酢酸（70 mg, 0.14 mmol）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（40 mg, 0.077 mmol）、ＤＩＥＡ（24μL, 0.14 mmol）の懸濁液を、室温で15分間撹拌した。活性酸のこの溶液に、（Ｒ）‐ブタン‐２‐アミン（6.6 mg, 0.091 mmol）を付加した。30分後、1.0当量のＤＩＥＡおよび0.55当量のＰｙＢＯＰ（登録商標）を付加した。溶液を15分間撹拌後、0.65当量の（Ｒ）‐ブタン‐２‐アミンを付加し、混合物をさらに30分間撹拌した。溶媒を真空除去して、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１５〜４０、  90分）を用いて精製して、２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（Ｒ）‐ｓｅｃ‐ブチルアセトアミド（34 mg, 0.073 mmol, 52％）を得た。
【０２８６】
実施例８４
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）アセトアミド
【化１１４】
2008534518.tif 000115
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2：ＤＭＦ（2.0 : 0.1 mL）中の２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）酢酸（70 mg, 0.14 mmol）に、ＤＩＥＡ（24μL, 0.14 mmol）およびＰｙＢＯＰ（登録商標）（40 mg, 0.077 mmol）を付加した。室温で15分間撹拌後、溶液に15分間アンモニアを通して発泡させた。溶液を15分間撹拌し、その後、さらに15分間アンモニアを発泡させた後、別の1.0当量のＤＩＥＡおよび0.55当量のＰｙＢＯＰ（登録商標）を付加した。溶媒を真空除去して、粗製物質を分取ＨＰＬＣ（方法１０〜３５、  90分）により精製して、２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）アセトアミド（27 mg, 0.066 mmol, 47％）を得た。
【０２８７】
実施例８５
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）アセトアミド
【化１１５】
2008534518.tif 000116
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2：ＤＭＦ（2 : 0.1 mL）中の２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）酢酸（70 mg, 0.14 mmol）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（40 mg, 0.077 mmol）、ＤＩＥＡ（24μL, 0.14 mmol）の懸濁液を、室温で15分間撹拌した。活性酸のこの溶液に、２，２，２‐トリフルオロエタンアミン（9.0 mg, 0.091 mmol）を付加した。30分後、1.0当量のＤＩＥＡおよび0.55当量のＰｙＢＯＰ（登録商標）を付加した。溶液を15分間撹拌後、0.65当量の２，２，２‐トリフルオロエタンアミンを付加し、混合物をさらに30分間撹拌した。溶媒を真空除去して、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法２５〜５０、  90分）を用いて精製して、２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）アセトアミド（16 mg, 0.032 mmol, 23％）を得た。
【０２８８】
実施例８６
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐シクロヘキシルアセトアミド
【化１１６】
2008534518.tif 000117
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2：ＤＭＦ（2 : 0.1 mL）中の２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）酢酸（70 mg, 0.14 mmol）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（40 mg, 0.077 mmol）、ＤＩＥＡ（24μL, 0.14 mmol）の懸濁液を、室温で15分間撹拌した。活性酸のこの溶液に、シクロヘキサンアミン（9.0 mg, 0.091 mmol）を付加した。30分後、1.0当量のＤＩＥＡおよび0.55当量のＰｙＢＯＰ（登録商標）を付加した。溶液を15分間撹拌後、0.65当量のシクロヘキサンアミンを付加し、混合物をさらに30分間撹拌した。溶媒を真空除去して、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法２０〜５０、  90分）を用いて精製して、２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐シクロヘキシルアセトアミド（27 mg, 0.055 mmol, 39％）を得た。
【０２８９】
実施例８７
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（２‐メチルブト‐３‐イン‐２‐イル）アセトアミド
【化１１７】
2008534518.tif 000118
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2：ＤＭＦ（2 : 0.1 mL）中の２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）酢酸（70 mg, 0.14 mmol）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（40 mg, 0.077 mmol）、ＤＩＥＡ（24μL, 0.14 mmol）の懸濁液を、室温で15分間撹拌した。活性酸のこの溶液に、２‐メチルブト‐３‐イン‐２‐アミン（7.6 mg, 0.091 mmol）を付加した。30分後、1.0当量のＤＩＥＡおよび0.55当量のＰｙＢＯＰ（登録商標）を付加した。溶液を15分間撹拌後、0.65当量の２‐メチルブト‐３‐イン‐２‐アミンを付加し、混合物をさらに30分間撹拌した。溶媒を真空除去して、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法２０〜４５、  90分）を用いて精製して、２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（２‐メチルブト‐３‐イン‐２‐イル）アセトアミド（22 mg, 0.046 mmol, 33％）を得た。
【０２９０】
実施例８８
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐ネオペンチルアセトアミド
【化１１８】
2008534518.tif 000119
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2：ＤＭＦ（2 : 0.1 mL）中の２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）酢酸（70 mg, 0.14 mmol）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（40 mg, 0.077 mmol）、ＤＩＥＡ（24μL, 0.14 mmol）の懸濁液を、室温で15分間撹拌した。活性酸のこの溶液に、２，２‐ジメチルプロパン‐１‐アミン（7.9 mg, 0.091 mmol）を付加した。30分後、1.0当量のＤＩＥＡおよび0.55当量のＰｙＢＯＰ（登録商標）を付加した。溶液を15分間撹拌後、0.65当量の２，２‐ジメチルプロパン‐１‐アミンを付加し、混合物をさらに30分間撹拌した。溶媒を真空除去して、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法２５〜５０、  90分）を用いて精製して、２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐ネオペンチルアセトアミド（40 mg, 0.083 mmol, 59％）を得た。
【０２９１】
実施例８９
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（プロプ‐２‐イニル）アセトアミド
【０２９２】
【化１１９】
2008534518.tif 000120
【０２９３】
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2：ＤＭＦ（2 : 0.1 mL）中の２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）酢酸（70 mg, 0.14 mmol）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（40 mg, 0.077 mmol）、ＤＩＥＡ（24μL, 0.14 mmol）の懸濁液を、室温で15分間撹拌した。活性酸のこの溶液に、プロプ‐２‐イン‐１‐アミン（5.0 mg, 0.091 mmol）を付加した。30分後、1.0当量のＤＩＥＡおよび0.55当量のＰｙＢＯＰ（登録商標）を付加した。溶液を15分間撹拌後、0.65当量のプロプ‐２‐イン‐１‐アミンを付加し、混合物をさらに30分間撹拌した。溶媒を真空除去して、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（１５〜２８、  90分および０〜１５、  90分）を用いて精製して、２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（プロプ‐２‐イニル）アセトアミド（14 mg, 0.031 mmol, 22％）を得た。
【０２９４】
実施例９０
２‐ブロモ‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド
【化１２０】
2008534518.tif 000121
二塩化エチレン63 mL中のイソ‐プロピルアミン（5.0 g, 7.20 mL, 84.6 mmol）の溶液を、−10℃に冷却した。これに、二塩化エチレン10.5 mL中の臭化α‐ブロモアセチル（8.53 g, 3.68 mL, 42.3 mmol）の溶液を付加した。反応混合物を10分間撹拌した。臭化水素酸イソ‐プロピルアンモニウムを混合物から濾過し、次に濾液を真空濃縮して、２‐ブロモ‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミドを白色固体として得た（5.30 g, 29.4 mmol, 70％）。
【０２９５】
実施例９１
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（２‐（イソプロピルアミノ）‐２‐オキソエトキシ）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化１２１】
2008534518.tif 000122
ＤＭＦ（3.6 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐ヒドロキシフェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.3 g, 0.66 mmol）、Ｎ‐イソプロピルブロモアセトアミド（0.132 g, 0.726 mmol）およびＫ2ＣＯ3（0.183 mg, 1.32 mmol）の溶液を、30℃で一晩加熱した。粗生成物を氷水（約50 mL）上に注ぎ、懸濁液を約0.5時間撹拌して、濾過し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した。粗生成物を無水ＥｔＯＨ（10 mL）から再結晶化して、ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（２‐（イソプロピルアミノ）‐２‐オキソエトキシ）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.160 g, mmol, 45％）を得た。
【０２９６】
実施例９２
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド
【化１２２】
2008534518.tif 000123
ＴＦＡ（20 mL）およびＣＨ2Ｃｌ2（20 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（２‐（イソプロピルアミノ）‐２‐オキソエトキシ）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（4.30 g, 7.79 mmol）の溶液を、室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、粗残渣に約50 mLのＥｔ2Ｏを付加した。その結果生じた明黄色懸濁液を15分間撹拌し、濾過し、乾燥して、２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミドトリフルオロ酢酸塩（4.1 g, mmol, ％）を得た。
【０２９７】
実施例９３
４，５‐ジメトキシ‐２‐ニトロベンズアミド
【化１２３】
2008534518.tif 000124
無水ベンゼン（30 mL）中の４，５‐ジメトキシ‐２‐ニトロ安息香酸（4.95 g, 21.8 mmol）の懸濁液に、ＳＯＣｌ2（1.75 mL）を付加した。その結果生じた混合物を75℃で3.5時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させて、残渣を高真空下で乾燥した。残渣を無水ＴＨＦ（30 mL）中に溶解し、0℃に冷却した。冷却溶液に、ＴＨＦ（約50 mL）中のアンモニアの飽和溶液を付加した。沈殿が生じ始め、室温で12時間撹拌を継続した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を高真空下で乾燥して、４，５‐ジメトキシ‐２‐ニトロベンズアミドを得て、これをさらに精製することなく用いた（6.0 g）。ＨＰＬＣ保持時間  4.438分。
【０２９８】
実施例９４
２‐アミノ‐４，５‐ジメトキシベンズアミド
【化１２４】
2008534518.tif 000125
ＤＭＥ／ＭｅＯＨ（総容積200 mL）の1:1混合物および10％Ｐｄ／Ｃ（0.7 g）中の４，５‐ジメトキシ‐２‐ニトロベンズアミド（5.8 g,25.6 mmol）の懸濁液を、水素ガスを充填したバルーンを用いて、室温で水素添加した。反応物を16時間撹拌し、反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過した。セライト（登録商標）のパッドをＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2（200 mL）の1:1混合物で洗浄した。次に濾液を真空濃縮し、高真空下で一晩乾燥して、２‐アミノ‐４，５‐ジメトキシベンズアミドを得た（5.0 g, 25.5 mmol, 99％）。
【０２９９】
実施例９５
４，５‐ジメトキシ‐２‐（３‐フルオロ‐４‐（フェニル）フェニル）ベンズアミド
【化１２５】
2008534518.tif 000126
ＣＨＣｌ3（100 mL）中の２‐アミノ‐４，５‐ジメトキシベンズアミド（3.1 g, 15.8 mmol）の溶液に、酸塩化物（3.41 g, 15.8 mmol）をＣＨＣｌ3（40 mL）およびピリジン（12 mL）中の溶液として付加した。その結果生じた混合物を室温で16時間撹拌した。次に混合物を55℃で2時間加熱した。揮発性物質を真空除去し、残渣を水／1 NＨＣｌで粉砕して、固体を生じ、これを1 NＨＣｌおよび水で洗浄した。固体を真空下で乾燥し、ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄して、真空下で乾燥して、所望の生成物を得て、これを次のステップに直接用いた（3.0 g）。ＨＰＬＣ保持時間  8.33分。
【０３００】
実施例９６
２‐（３‐フルオロ‐４‐（フェニル）フェニル）‐６，７‐ジメトキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン
【化１２６】
2008534518.tif 000127
2 NＮａＯＨ（120 mL）中の４，５‐ジ‐メトキシ‐２‐（３‐フルオロ‐４‐（フェニル）フェニル）フェニル‐ベンズアミド（4.25 g）の懸濁液を、105℃で5時間加熱した。混合物を室温に冷却させた。混合物を、冷却しながら6 N ＨＣｌで中和した。固体を分離し、これを濾過により収集して、Ｅｔ2Ｏおよびヘキサンで洗浄して、所望の生成物２‐（３‐フルオロ‐４‐（フェニル）フェニル）‐６，７‐ジメトキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オンを得た（4.00 g, 10.6 mmol, 67％、2つのステップに亘って）。ＨＰＬＣ保持時間  7.9分。
【０３０１】
実施例９７
２‐（３‐フルオロ‐４‐（フェニル）フェニル）‐６‐ヒドロキシ‐７‐メトキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン
【化１２７】
2008534518.tif 000128
メタンスルホン酸中の２‐（３‐フルオロ‐４‐（フェニル）フェニル）フェニル‐６，７‐ジメトキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン（3.83 g, 10.2 mmol）およびメチオニン（2.1 g, 14.1 mmol）の混合物を、110℃で4時間加熱した。さらなるメチオニン（0.75 g）を付加し、加熱をさらに1.5時間継続した。混合物を室温に冷却させて、氷水（300 mL）中に注ぎ入れた。固体を分離し、これを濾過により収集した。固体を飽和ＮａＨＣＯ3中に懸濁し、発泡が鎮まった後、固体を再び濾過により収集した。固体を水およびＥｔＯＨで洗浄して、所望の生成物２‐（３‐フルオロ‐４‐（フェニル）フェニル）‐６‐ヒドロキシ‐７‐メトキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オンを得た（3.2 g, 8.83 mmol, 87％）。ＨＰＬＣ保持時間  7.06分。
【０３０２】
実施例９８
２‐（３‐フルオロ‐４‐（フェニル）フェニル）‐７‐メトキシキ‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐６‐イルアセテート
【化１２８】
2008534518.tif 000129
２‐（３‐フルオロ‐４‐（フェニル）フェニル）‐６‐ヒドロキシ‐７‐メトキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン（3.2 g, 8.83 mmol）、Ａｃ2Ｏ（40 mL）およびピリジン（5 mL）の混合物を、105℃で4時間加熱した。混合物を氷水（300 mL）上に注いだ。混合物を1時間撹拌し、この時に、生成されていた固体を濾過により収集した。固体を水およびＥｔＯＨで洗浄し、真空下で乾燥して、所望の生成物２‐（３‐フルオロ‐４‐（フェニル）フェニル）‐７‐メトキシ‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐６‐イルアセテートを得た。ＭＳ405.2（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間  8.23分。
【０３０３】
実施例９９
４‐クロロ‐２‐（３‐フルオロ‐４‐（フェニル）フェニル）‐７‐メトキシキキナゾリン‐６‐イルアセテート
【化１２９】
2008534518.tif 000130
ＤＭＦ（1.4 mL）を伴うＳＯＣｌ2（60 mL）中の２‐（３‐フルオロ‐４‐（フェニル）フェニル）‐７‐メトキシ‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐６‐イルアセテート（3.0 g, 7.42 mmol）の懸濁液を、5時間加熱還流した。混合物を室温に冷却させて、揮発性物質を真空除去した。残渣をＣＨＣｌ3（300 mL）中に取り、水（100 mL）、飽和ＮａＨＣＯ3（100 mL）、水（100 mL）およびブライン（100 mL）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、真空濃縮して、所望の生成物４‐クロロ‐２‐（３‐フルオロ‐４‐（フェニル）フェニル）‐７‐メトキシキキナゾリン‐６‐イルアセテートを得た（3.14 g, 7.42 mmol, 100％）。ＨＰＬＣ保持時間  11.30分（５‐９５‐１３方法）。
【０３０４】
実施例１００
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（６‐アセトキシ‐２‐（３‐フルオロ‐４‐（フェニル）フェニル）‐７‐メトキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化１３０】
2008534518.tif 000131
ＩＰＡ（180 mL）中の４‐クロロ‐２‐（３‐フルオロ‐４‐（フェニル）フェニル）‐７‐メトキシキナゾリン‐６‐イルアセテート（3.14 g, 7.42 mmol）およびｔｅｒｔ‐ブチル５‐アミノ‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（1.85 g, 7.93 mmol）の混合物を、95℃で5時間加熱した。混合物を室温に冷却させて、固体を濾過により収集した。固体をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）に付して、所望の化合物ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（６‐アセトキシ２‐（３‐フルオロ‐４‐（フェニル）フェニル）‐７‐メトキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレートを得た（2.70 g, 4.36 mmol, 59％）。ＭＳ620.4（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間  8.10分（５‐９５‐１３方法）。
【０３０５】
実施例１０１
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐フルオロ‐４‐（フェニル）フェニル）‐６‐ヒドロキシ‐７‐メトキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化１３１】
2008534518.tif 000132
ＭｅＯＨ（160 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（６‐アセトキシ‐２‐（３‐フルオロ‐４‐（フェニル）フェニル）‐７‐メトキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（2.6 g）および28％ＮＨ4ＯＨ（2.8 mL）の混合物を、室温で24時間撹拌した。固体を分離し、これを濾過により収集した。固体をヘキサンで粉砕し、真空下で乾燥して、所望の化合物ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐フルオロ‐４‐（フェニル）フェニル）‐６‐ヒドロキシ‐７‐メトキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.6 g）。ＭＳ578.4（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間  7.66分。
【０３０６】
実施例１０２
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（６‐（２‐クロロエトキシ)‐２‐（３‐フルオロ‐４‐（フェニル）フェニル）‐７‐メトキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化１３２】
2008534518.tif 000133
ＤＭＦ（5 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐フルオロ‐４‐（フェニル）フェニル）‐６‐ヒドロキシ‐７‐メトキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.61 g, 1.06 mmol）、１‐ブロモ‐２‐クロロエタン（0.475 g, 3.31 mmol）およびＫ2ＣＯ3（0.533 mg, 3.86 mmol）の混合物を、85℃で2.5時間加熱した。混合物を室温に冷却させて、この時に、それを水中に注ぎ入れた。固体を分離し、これを濾過により収集して、真空下で乾燥した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ9:1）により精製して、所望の化合物ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（６‐（２‐クロロエトキシ)‐２‐（３‐フルオロ‐４‐（フェニル）フェニル）‐７‐メトキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.37 g, 0.578 mmol, 55％）を得た。ＭＳ640.3（Ｍ＋１  Ｃｌ同位体パターン）。
【０３０７】
実施例１０３
２‐（３‐フルオロ‐４‐（フェニル）フェニル）‐Ｎ‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）‐７‐メトキシ‐６‐（２‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）エトキシ）キナゾリン‐４‐アミン
【化１３３】
2008534518.tif 000134
ＤＭＳＯ（1.5 mL）中の５‐（６‐（２‐クロロエトキシ）‐２‐（３‐フルオロ‐４‐（フェニル）フェニル）‐７‐メトキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.35 g, 0.55 mmol）および４‐メチルピペラジンの混合物を、85℃で3時間加熱した。混合物を室温に冷却させて、この時に、それを水（100 mL）中に注ぎ入れた。生成した固体を濾過により収集して、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ9:1）により精製して、所望の化合物を得た。低い方の走行スポットを単離し、次にＣＨ2Ｃｌ2（6 mL）およびＴＦＡ（5 mL）中に取った。混合物を室温で2.5時間撹拌した。揮発性物質を真空除去して固体を得て、これをＥｔ2Ｏで粉砕して、濾過し、真空下で乾燥して、所望の生成物２‐（３‐フルオロ‐４‐（フェニル）フェニル）‐Ｎ‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）‐７‐メトキシ‐６‐（２‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）エトキシ）キナゾリン‐４‐アミン（0.111 g, 0.184 mmol, 33％）を得た。ＭＳ604.5（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間  5.10分。
【０３０８】
実施例１０４
６‐（２‐（ジメチルアミノ）エトキシ）‐２‐（３‐フルオロ‐４‐（フェニル）フェニル）‐Ｎ‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）‐７‐メトキシキナゾリン‐４‐アミン
【化１３４】
2008534518.tif 000135
ＤＭＳＯ（3 mL）中の５‐（６‐（２‐クロロエトキシ）‐２‐（３‐フルオロ‐４‐（フェニル）フェニル）‐７‐メトキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.26 g, 0.55 mmol）の氷冷溶液に、3〜4分間、ジメチルアミンを発泡させた。混合物を85℃で2時間加熱した。混合物を室温に冷却させて、この時に、それを水（100 mL）中に注ぎ入れた。生成した固体を濾過により収集して、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ9:1）により精製して、所望の化合物を得た。精製化合物をＣＨ2Ｃｌ2（5 mL）およびＴＦＡ（5 mL）中に取った。混合物を室温で3時間撹拌した。揮発性物質を真空除去して固体を得て、真空下で乾燥して、所望の生成物６‐（２‐（ジメチルアミノ）エトキシ）‐２‐（３‐フルオロ‐４‐（フェニル）フェニル）‐Ｎ‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）‐７‐メトキシキナゾリン‐４‐アミン（0.173 g, 0.315 mmol, 57％）を得た。ＭＳ548.5（Ｍ＋）。ＨＰＬＣ保持時間  5.38分。
【０３０９】
実施例１０５
２‐（３‐フルオロ‐４‐（フェニル）フェニル）‐Ｎ‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）‐７‐メトキシ‐６‐（２‐（ピロリジン‐１‐イル）エトキシ）キナゾリン‐４‐アミン
【化１３５】
2008534518.tif 000136
ＤＭＳＯ（1.5 mL）中の５‐（６‐（２‐クロロエトキシ）‐２‐（３‐フルオロ‐４‐（フェニル）フェニル）‐７‐メトキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.200 g, 0.31 mmol）およびピロリジン（0.385 g, 5.41 mmol）の混合物を、75℃で1.5時間加熱した。混合物を室温に冷却させて、この時に、それを水（100 mL）中に注ぎ入れた。生成した固体を濾過により収集して、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ9:1）により精製して、所望の化合物２‐（３‐フルオロ‐４‐（フェニル）フェニル）‐Ｎ‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）‐７‐メトキシ‐６‐（２‐（ピロリジン‐１‐イル）エトキシ）キナゾリン‐４‐アミン（0.15 g, 0.261 mmol, 84％）を得た。ＭＳ575.4（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間  5.40分。
【０３１０】
実施例１０６
４，５‐ジメトキシ‐２‐（３‐フェニル）フェニル）ベンズアミド
【化１３６】
2008534518.tif 000137
ＣＨＣｌ3（180 mL）中の２‐アミノ‐４，５‐ジメトキシベンズアミド（8.42 g, 38.86 mmol）およびピリジン（11.64 g, 147.4 mmol）の混合物に、塩化３‐フェニルベンジル（7.23 g, 36.86 mmol）を付加し、反応を室温で5時間撹拌した。揮発性物質を真空除去し、生成物２‐（ベンゾイルアミノ）‐４，５‐ジメトキシベンズアミドを、さらに精製せずに直ぐに用いた。ＨＰＬＣ保持時間  7.92分。
【０３１１】
実施例１０７
２‐［（３‐フェニル）フェニル］‐６，７‐ジメトキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン
【化１３７】
2008534518.tif 000138
2 NＮａＯＨ（185 mL, 370 mmol）および４，５‐ジ‐メトキシ‐２‐（３‐フェニル）フェニル）ベンズアミド（38.9 mmol）の混合物を、16時間加熱還流した。混合物を室温に冷却させ、1 N ＨＣｌでｐＨ7に調整した。粗生成物を溶液から濾過し、ケークをエーテル、ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥して、２‐［（３‐フェニル）フェニル］‐６，７‐ジメトキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オンを得た（9.97 g, 27.82 mmol, 76％、2つのステップに亘って）。ＨＰＬＣ保持時間  7.23分。
【０３１２】
実施例１０８
２‐［（３‐フェニル）フェニル］‐６‐ヒドロキシ‐７‐メトキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン
【化１３８】
2008534518.tif 000139
メタンスルホン酸（100 mL）中の２‐［（３‐フェニル）フェニル］‐６，７‐ジメトキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン（9.97 g, 27.8 mmol）の溶液に、Ｌ‐メチオニン（5.00 g, 33.49 mmol）を付加し、反応物を100℃で24時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、氷水（800 mL）上に注ぎ、その結果生じた沈殿を濾過して、水で洗浄した。粗生成物にエタノール（400 mL）を付加し、懸濁液を60℃で1時間撹拌した。次に生成物を濾過し、ケークをエーテル、ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥して、２‐［（３‐フェニル）フェニル］‐６‐ヒドロキシ‐７‐メトキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オンを得た（3.84 g, 11.15 mmol, 40％）。ＨＰＬＣ保持時間  6.37分。
【０３１３】
実施例１０９
２‐［（３‐フェニル）フェニル］‐７‐メトキシ‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐６‐イルアセテート
【化１３９】
2008534518.tif 000140
無水酢酸（40 mL, 43.2 g, 423.16 mmol）中の２‐［（３‐フェニル）フェニル］‐６‐ヒドロキシ‐７‐メトキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン（3.40 g, 9.87 mmol）の混合物に、ピリジン（4 mL, 3.91 g, 49.46 mmol）を付加し、反応物を105℃で3時間撹拌した。懸濁液を室温に冷却し、氷水（800 mL）上に注ぎ、20分間撹拌した。粗生成物を濾過し、水で洗浄して、真空下で乾燥して、２‐［（３‐フェニル）フェニル］‐７‐メトキシ‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐６‐イルアセテートを得た（186〜036, 3.6 g, 9.32 mmol, 94％）。ＨＰＬＣ保持時間  7.81分。
【０３１４】
実施例１１０
４‐クロロ‐２‐［（３‐フェニル）フェニル］‐７‐メトキシキナゾリン‐６‐イルアセテート
【化１４０】
2008534518.tif 000141
ＳＯＣｌ2（40 mL）中の２‐［（３‐フェニル）フェニル］‐７‐メトキシ‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐６‐イルアセテート（3.6 g, 9.32 mmol）の混合物に、ＤＭＦ（1 mL）を付加し、反応物を16時間還流で撹拌した。混合物を室温に冷却させて、次に揮発性物質を真空除去した。粗生成物をＣＨＣｌ3（300 mL）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（3×150 mL）、水（2×150 mL）およびブライン（1×150 mL）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶液を真空濃縮して、４‐クロロ‐２‐［（３‐フェニル）フェニル］‐７‐メトキシキナゾリン‐６‐イルアセテート（4.0 g, 9.88 mmol）を得た。ＨＰＬＣ保持時間  11.12分（５‐９５‐１３方法）。
【０３１５】
実施例１１１
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（６‐アセトキシ‐２‐［（３‐フェニル）フェニル）‐７‐メトキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化１４１】
2008534518.tif 000142
イソ‐プロパノール（130 mL）中の４‐クロロ‐２‐［（３‐フェニル）フェニル］‐７‐メトキシキナゾリン‐６‐イルアセテート（4.00 g, 9.88 mmol）、ｔｅｒｔ‐ブチル５‐アミノ‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（2.42 g, 10.37 mmol）の混合物を、95℃で2時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、粗生成物を濾過し、次にエーテル、イソ‐プロパノールおよびヘキサンで洗浄して、真空下で乾燥し、ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（６‐アセトキシ‐２‐［（３‐フェニル）フェニル）‐７‐メトキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（4.33 g, 7.20 mmol, 77％、2ステップに亘って）を得た。ＭＳ602（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間  6.47分。
【０３１６】
実施例１１２
５‐（２‐［（３‐フェニル）フェニル）］‐６‐ヒドロキシ‐７‐メトキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化１４２】
2008534518.tif 000143
ＣＨ3ＯＨ（300 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（６‐アセトキシ‐２‐［（３‐フェニル）フェニル）‐７‐メトキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（4.30 g, 7.15 mmol）の混合物に、28％ＮＨ4ＯＨを付加し、反応物を室温で16時間撹拌した。溶液を真空濃縮し、その結果生じた固体をトルエンで、次にヘキサンで粉砕した後、濾過し、５‐（２‐［（３‐フェニル）フェニル）］‐６‐ヒドロキシ‐７‐メトキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（4.40 g, 7.87 mmol）を得た。ＭＳ560（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間  7.62分。
【０３１７】
実施例１１３
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐［６‐（２‐ｔｅｒｔ‐ブトキシ‐２‐オキソエトキシ）‐２‐（３‐フェニル）フェニル）‐７‐メトキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化１４３】
2008534518.tif 000144
ＤＭＦ（20 mL）中の５‐（２‐［（３‐フェニル）フェニル）］‐６‐ヒドロキシ‐７‐メトキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（1.0 g, 1.79 mmol）、ｔｅｒｔ‐ブチルブロモアセテート（0.174 g, 0.132 mL, 0.895mmol）、炭酸カリウム（0㤮‹Ⱨ㜠ㄮ‶浭汯볯꺁럦袐觧銂胣㢁莄臣㊧駦鎖鋦貋臣龁胣ꆬ臣钽뷯銽뷯邀菣膃菣隃菣ꊃ苣뮂菣벃菣꺁곧貺菩蚈볯よㄮ㐷朠‬⸰㌱′䱭‬⸰㤸洵潭覼苣颻諥鞁胣趏뿥ꦉ苣㢒莄臣閁苣ꮁ芙雩릒详鞁臣芀럦袐觧銂껥ꦸ臣랆跥鞁胣꺏駧Ꞁ觧ꪳ苣龜ꧧ꒙軥鞁臣芀닧龔裦ꦉ苣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣袂臣뒰雩ꮁ裥超臣膀鳦龩뇥銂ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣膀鳧목뿦꺸臣龁胣鞲铧邈觧钽뷯銽뷯邀菣膃菣閼胢뮼볯邀볯銼胢钽뷯銽뷯邀菣袃苣랂胢銼胢ꪂ苣붂苣袃苣랂볯邀볯邀볯鎼胢閃苣讃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯邀볯邀菣袃苣랂苣誃苣ꪃ菣邀볯邀苣ꮃ苣龃菣覼胢醼볯邀苣뎃菣뺂菣ꮃ胢醼胢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣銂臣覂臣뺲ꏨ鮁臣ꮁ鯧ꆁ臣ꢔ臣龁胣궼볯㚳㠱볯궼裢ꊼ뷯讼볯覼胣ꢼ볯겼볯鶿賦芙雩ₓ㠠㐮蚈胣ં䐼噉邀볯鎼볯颼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯醼볯㲔甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼胢袼볯邀볯醼볯邀苣뎃菣뺂菣ꮃ胢閼胢ꒂ菣ꊂ菣躃볯邀볯邀볯袼볯邀菣Ꞃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼볯邀볯邀菣袃苣랂苣誃苣ꪃ菣邀볯邀苣ꮃ苣궂苣覼藩뢅⼼㹵戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔸㐳ㄵ⸸楴≦㈾〰㔸㐳ㄵ⸸楴쉦゠〰㐱㰵愯㰾䐯噉ਾ 钽뷯銽뷯邀菣膃菣閼胢뮼볯邀볯銼胢钽뷯銽뷯邀菣袃苣랂胢銼胢ꪂ苣붂苣袃苣랂볯邀볯邀볯鎼胢閃苣讃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯邀볯邀菣袃苣랂苣誃苣ꪃ菣邀볯邀苣ꮃ苣龃菣覼胢醼볯邀苣뎃菣뺂菣ꮃ胢醼胢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼⸱㤷洠潭覼臣膀볯ꚼ볯袼㔱洠覼苣꒮룦ꞁ믤ꂊ臣膀뫦늶苣㊒駦鎖鋦貋臣龁胣꺏駧Ꞁ觧ꪳ苣龜ꧧ꒙軥鞁胣ꆬ臣鞲铧邈觧銂苣벃菣ꮃ臣覲ꃧ鞁臣膀뿦躁臣膀鳧목룤ꞁ매ꖇ臣ꚁ胣銼胢袼볯邀볯醼볯邀苣뎃菣뺂菣ꮃ胢閼胢ꒂ菣ꊂ菣躃볯邀볯邀볯袼볯邀菣Ꞃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼볯邀볯邀菣袃苣랂苣誃苣ꪃ菣邀볯邀苣ꮃ苣궂苣覼藩뢅볯よ㜮㔷朠‬⸱〵洠潭ⱬ㠠薼胣㊁苣蚃菣鞃臣颺臣ꚁ볯銂뻥龁胣궼볯㖳㠱볯궼볯醼볯芀볯낼볯ꎼ뿤膌駦鎖⸵㔹裥芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤醼볯閼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邀볯钼胢袼볯ꢼ胢ꒂ菣肃苣벃菣邀볯邀苣ꮃ苣龃菣覼胢銼胢뮼볯鎼胢閃苣讃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯붼胢鞼胢ꆃ菣궂苣궂菣뺂菣뎃胢隼胢ꒂ菣ꪂ苣랂볯邀볯邀볯钼胢ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣邀볯邀���ꮃ볯ꢂ苣躃菣㲳甯㰾牢ਾ䐼噉邀賥醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠰㌵㔴㠱琮晩㸢〲㠰㌵㔴㠱琮晩ꃂ〰㄰㘴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯궼볯袼‱䱭볯込볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢볯㞈洠覼룤꺁볯邀볯钼胢袼볯ꢼ胢ꒂ菣肃苣벃菣邀볯邀苣ꮃ苣龃菣覼胢銼胢뮼볯鎼胢閃苣讃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯붼胢鞼胢ꆃ菣궂苣궂菣뺂菣뎃胢隼胢ꒂ菣ꪂ苣랂볯ꊅ藩袼⸰㔲朠‬⸰㠴洠潭覼臣랷郥ꦉ臣膀볯馽볯꾼볯袼駧늌闥馨볯袼⸰㔲朠‬⸰㠴洠潭覼臣袂臣꒼볯ꖼ볯袼⸰㠱‶Ⱨ〠㈮ㄵ洠ⱌㄠ㐮‴浭汯볯銂믤ꂊ臣龁胣ꆬ臣랷郥ꦉ苣㆒蚈雩릒详鞁胣醼胢ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣袼⸰㐰‸Ⱨ〠〮㌵洠ⱌ〠㐮‸浭汯볯銂믤ꂊ臣膀迥鲿觧銂껥ꦸ臣㎧駦鎖鋦貋臣龁胣ꆬ臣꺏駧Ꞁ觧ꪳ苣龜ꧧ꒙軥鞁臣芀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢믤ꂊ駦ꮁ胣鞲铧邈觧貁닦뾮臣膀臣貂苣鶁臣貾胣뺿臩鞁臣芀苣벃苣銂苣벃菣ꮃ胣颃苣떂菣膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢볯ꢼ胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ꞁ胣鶁臣ꚁ鳦貾臣颃苣떂菣ꞁ듦蒵臣龁胣鞲铧邈觧銂胩뢛볯낼볯ꎼ볯㊈鲀㔵볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵ꎼ볯込볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵꾼胣龮ꇨ芙雩㦓蚈볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣銼胢袼볯邀볯醼볯邀苣뎃菣뺂菣ꮃ胢閼胢ꒂ菣ꊂ菣躃볯邀볯邀볯袼볯邀菣Ꞃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼볯邀볯邀菣袃苣랂苣誃苣ꪃ菣邀볯邀苣ꮃ苣궂苣覼胢醼胢袼볯邀菣膃菣钃菣ꦃ苣뎃胢醼胢ꒂ菣覼苣뾂菣뎃볯よ〮㔱朠‬薼볯銂뻥龁胣궼볯㚳〰볯궼볯醼볯芀볯낼볯ꎼ뿤膌駦鎖⸵㈲裥芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤醼볯隼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯薽뷯钽胢隃菣ꮃ볯邀볯銼胢뮼볯鎼胢閃苣讃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯붼胢鞼胢ꆃ菣궂苣邀볯邀볯銼胢ꆃ菣궂苣ꢂ菣궂苣覼苣誃苣ꪃ菣邀볯邀苣ꮃ苣龃菣覼胢醼볯邀苣뎃菣뺂菣ꮃ胢醼胢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣㲈甯㰾牢ਾ䐼噉邀賥醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠰㌵㔴㠱琮晩㸢〲㠰㌵㔴㠱琮晩ꃂ〰㄰㜴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯邀볯銼胢뮼볯鎼胢閃苣讃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯붼胢隼胢銃菣궃苣랂胢鞼胢ꆃ菣궂苣궂菣뺂菣뎃胢钼胢ꒂ菣ꊂ菣躃볯邀볯ꢼ胢ꒂ菣肃苣벃菣邀볯邀苣ꮃ菣궂苣것菣袃볯よ〮㔵朠‬⸰㤰‸浭汯볯膀볯邀菣궃菣ꢂ菣ꮃ菣膃菣ꢂ菣蚃菣袼⸰㌰‱Ⱨ〠〮ㄲ洠ⱌ〠㈮㘲洠潭覼胣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢볯���〮㘳朠‬⸰㘲洠潭覼臣袂臣꒼볯ꚼ볯㊈㔮洠覼臣랷郥ꦉ苣膀㔸蓢ꞁ⸳芙雩릒详鞁臣芀럦袐觧銂냦뒰볯㊈〰洠覼룤ꮁ돦躁胣鞲铧邈觧銂뿦躁臣龁胣ꆬ臣龔裦ꦉ苣ꢂ菣蚃菣궸臣뚺꟨鞁胣뒰臣鞴뗦鞁臣膀鳦龩뇥銂鳧목뿦꺸臣龁胣鞲铧邈觧銂裥随볯겼볯袼볯覽볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀㨷⸲㨶⸰袼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢볯ꖼ뷯꾼볯莽볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵꾼볯覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀뷯薽뷯钽胢隃菣ꮃ볯邀볯銼胢뮼볯鎼胢閃苣讃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯붼胢鞼胢ꆃ菣궂苣邀볯邀볯銼胢ꆃ菣궂苣ꢂ菣궂苣覼苣誃苣ꪃ菣邀볯邀苣ꮃ苣龃菣覼胢醼볯邀苣뎃菣뺂菣ꮃ胢醼胢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼⸰ㄱ‰覼苣鞾臣芀볯낼볯ꎼ뿤膌駦鎖⸷㤸裥芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤醼볯鞼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邀볯袼볯邀볯閃苣讃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯邀볯邀볯醼볯邀苣뎃菣뺂菣ꮃ胢閼胢ꒂ菣覼胢鞼胢ꆃ菣궂苣邀볯邀볯銼胢ꆃ菣궂苣ꢂ菣궂苣覼苣誃苣ꪃ菣邀볯邀苣龃菣㲳甯㰾牢ਾ䐼噉邀賥醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠰㌵㔴㠱琮晩㸢〲㠰㌵㔴㠱琮晩ꃂ〰㄰㠴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯ꚼ볯袼‴䱭볯銂胣钽뷯銽뷯邀菣膃菣閼胢袼볯邀볯袼볯邀菣Ꞃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼볯邀볯邀菣袃苣랂胢隼胢袼볯邀菣袃苣랂苣袃苣랂볯궂菣뺂菣뎃胢钼胢ꒂ菣ꊂ菣躃볯邀볯ꢼ胢ꒂ菣肃苣벃菣邀볯邀苣ꮃ菣궂苣것菣袃볯よㄮ〱朠‬浭汯볯ꮁ믤ꂊ臣膀迥鲿觧銂껥ꦸ臣㊧駦鎖鋦貋臣龁胣뚺뛦銂鳧목뿦꺸臣膀곦ꮁ菣궂苣뎃볯ㆈ韃볯讁苣놅닦閁臣ꚁ胣鞲铧邈觧銂苣벃菣ꮃ臣覲ꃧ鞁胣뺿臩鞁胣龜ꧧ许臣뺹蟧鞁臣膀볯邀볯袼볯邀볯閃苣讃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯邀볯邀볯醼볯邀苣뎃菣뺂菣ꮃ胢閼胢ꒂ菣覼胢鞼胢ꆃ菣궂苣邀볯邀볯銼胢ꆃ菣궂苣ꢂ菣궂苣覼苣誃苣ꪃ菣邀볯邀苣龃菣袼⸰㈰‴Ⱨ〠〮㘴洠潭ⱬ㐠薼胣銼苣蚃菣鞃臣颺臣ꚁ볯銂뻥龁胣궼볯㖳㠱㐮볯궼볯醼볯芀볯낼볯ꎼ뿤膌駦鎖†⸶㜴裥芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤醼볯颼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯薽뷯钽胢隃菣ꮃ볯邀볯隼胢袼볯邀苣궃菣ꢂ菣궂苣覼胢銼胢뮼볯鎼胢閃苣讃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯붼胢鞼胢ꆃ菣궂苣궂菣뺂菣뎃胢钼胢ꒂ菣ꊂ菣躃볯邀볯ꢼ胢ꒂ菣肃苣벃菣邀볯邀苣ꮃ菣궂苣것菣袃⼼㹵戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔸㐳ㄵ⸸楴≦㈾〰㔸㐳ㄵ⸸楴쉦゠〰㐱㰹愯㰾䐯噉ਾ 钽뷯銽뷯邀菣膃菣閼胢袼볯邀볯袼���邀菣Ꞃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼볯邀볯邀菣覃菣궂苣邀볯邀菣袃苣랂苣誃苣ꪃ菣邀볯邀苣ꮃ苣龃菣覼胢醼볯邀苣뎃菣뺂菣ꮃ胢醼胢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼⸱‵Ⱨ㈠㘮‸浭汯볯膀볯邀菣궃菣邀볯邀苣궃菣ꢂ苣뎃볯ㆈ㌮′Ⱨ〠㜮‶䱭‬⸹㜱洠潭覼胣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢볯ㆈ㔮‵Ⱨㄠ⸱ㄲ洠潭覼臣袂臣꒼볯ꚼ볯ㆈ‵䱭볯꺁럦袐觧銂胣㢁莄臣㊧㔮駦鎖鋦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣랰냦誸臣ꢳ臣膀닧龔裦ꦉ苣뺿臩鞁臣芀곦ꮁ铧邈觧銂볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢臣袂臣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵꾼볯꺁럦袐觧궸臣뚺꟨鞁胣뚺뛦銂鳧목뿦꺸臣ꚁ胣钽뷯銽뷯邀菣膃菣閼胢袼볯邀볯銼胢꾂菣궃苣袃苣랂볯邀볯邀볯袼볯邀菣Ꞃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼볯邀볯邀菣袃苣랂苣誃苣ꪃ菣邀볯邀苣ꮃ苣龃菣覼胢醼볯邀苣뎃菣뺂菣ꮃ胢醼胢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼⸱㔵朠‬⸲㤴洠潭ⱬ㤠薼볯銂뻥龁胣ꢼ볯겼볯鶿賦芙雩㢓㈮蚈胣ં䐼噉邀볯鎼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯醼볯㲙甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼胢袼볯邀볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯ꢂ菣궂苣覼胢꺼胢袼볯ꢼ胢ꒂ菣肃苣벃菣邀볯邀苣ꮃ볯邀볯邀菣袃苣랂胢銼胢袼볯邀볯閃苣讃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯궂菣뺂菣뎃胢钼胢ꊂ菣뎃⼼㹵戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔸㐳ㄵ⸸楴≦㈾〰㔸㐳ㄵ⸸楴쉦゠〰㔱㰰愯㰾䐯噉ਾ ꒼볯뎼볯袼″䱭볯궸臣钽뷯銽뷯邀菣膃菣閼胢袼볯邀볯銼胢꾂菣궃苣袃苣랂볯邀볯邀볯袼볯邀菣Ꞃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼볯邀볯邀菣袃苣랂苣誃苣ꪃ菣邀볯邀苣ꮃ苣龃菣覼胢醼볯邀苣뎃菣뺂菣ꮃ胢醼胢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼⸰㔲朠‬⸰〴洠潭覼臣뚺뛦銂莄臣랆跥鞁臣芀臣貂臣膀苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣겂苣袼뫦늶룤ꮁ㔱裥鎖駧ꆳ臣鮁苣覼苣颻諥鞁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