(57)【要約】  本発明は、式(Ｉ)：【化１】2008540596.tif 000058[式中：Ｒ１は−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｈから選択される基であり、そしてＲ２は水素原子であるか；もしくはＲ２と一緒にＲ１は、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ＝ＣＨ−基(式中、窒素原子はＲ１を保持するフェニル環中の炭素原子と結合し、そして炭素原子はＲ２を保持するフェニル環中の炭素原子と結合している)を形成し；Ｒ３は、水素およびハロゲン原子もしくは−ＳＯ−Ｒ５、−ＳＯ２−Ｒ５、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ２、ヒダントイノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシおよび−ＳＯ２−ＮＲ５Ｒ６から選択される基から選択され；Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子およびＣ１〜４アルキル基から選択され；Ｒ５は、Ｃ１〜４アルキル基もしくはＣ３〜８シクロアルキルであり；Ｒ６は、水素原子およびＣ１〜４アルキル基から独立して選択され；ｎ、ｐおよびｑは、独立して０、１、２、３もしくは４であり；ｍおよびｓは、独立して０、１、２もしくは３であり；ｒは０、１もしくは２であるが；ｍおよびｒの少なくとも一方は０でなく；ｎ＋ｍ＋ｐ＋ｑ＋ｒ＋ｓの和は、７、８、９、１０、１１、１２もしくは１３であり；ｑ＋ｒ＋ｓの和は、２、３、４、５もしくは６であることを条件とする]の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体を提供する。
2008540596.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2008540596.tif 000057
[式中：
・Ｒ１は−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｈから選択される基であり、そして
・Ｒ２は水素原子であるか；もしくは
・Ｒ２と一緒にＲ１は−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ＝ＣＨ−基(式中、窒素原子はＲ１を保持するフェニル環中の炭素原子と結合し、そして炭素原子はＲ２を保持するフェニル環中の炭素原子と結合している)を形成し、
・Ｒ３は水素およびハロゲン原子もしくは−ＳＯ−Ｒ５、−ＳＯ２−Ｒ５、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ２、ヒダントイノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシおよび−ＳＯ２−ＮＲ５Ｒ６から選択される基から選択され、
・Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子およびＣ１〜４アルキル基から選択され、
・Ｒ５はＣ１〜４アルキル基もしくはＣ３〜８シクロアルキルであり、
・Ｒ６は水素原子およびＣ１〜４アルキル基から独立して選択され、
・ｎ、ｐおよびｑは独立して０、１、２、３もしくは４であり、
・ｍおよびｓは独立して０、１、２もしくは３であり、
・ｒは０、１もしくは２である。
ただし、
・ｍおよびｒの少なくとも一方は０でなく、
・ｎ＋ｍ＋ｐ＋ｑ＋ｒ＋ｓの和は７、８、９、１０、１１、１２もしくは１３であり、
・ｑ＋ｒ＋ｓの和は２、３、４、５もしくは６である。]
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項２】
ｍおよびｒの少なくとも一方が１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｍ＋ｒの和が１である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ｎ＋ｍ＋ｐ＋ｑ＋ｒ＋ｓの和が８、９もしくは１０である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
ｑ＋ｒ＋ｓの和が２、３もしくは４である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
ｓが０および１から選択される整数である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
ｎ＋ｐの和が４、５もしくは６である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
ｑ＋ｓの和が１、２、３もしくは４である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が水素原子、ハロゲン原子もしくはメチル基である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が塩素もしくはフッ素原子である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３がメチル基である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が水素原子である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が塩素原子である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
ｍおよびｓが０に等しく、ｒおよびｑが１に等しく、ｎおよびｐの和が６に等しくて、Ｒ５およびＲ６が両方とも水素原子である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
(Ｒ,Ｓ)−４−(２−{[６−(２,２−ジフルオロ−４−フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}−１−ヒドロキシ−エチル)−２−(ヒドロキシメチル)フェノール
(Ｒ,Ｓ)−４−(２−{[６−(２,２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−１−ヒドロキシ−エチル)−２−(ヒドロキシメチル)フェノール
(Ｒ,Ｓ)−４−(２−{[４,４−ジフルオロ−６−(４−フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}−１−ヒドロキシ−エチル)−２−(ヒドロキシメチル)フェノール
(Ｒ,Ｓ)−４−(２−{[６−(４,４−ジフルオロ−４−フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}−１−ヒドロキシ−エチル)−２−(ヒドロキシメチル)フェノール
(Ｒ,Ｓ)−５−(２−{[６−(２,２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−１−ヒドロキシ−エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン
(Ｒ,Ｓ)−４−(２−{[６−(２,２−ジフルオロ−２−(３−メチルフェニル)エトキシ]ヘキシル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−２−(ヒドロキシメチル)フェノール
４−(１Ｒ)−２−{[６−(２,２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−１−ヒドロキシエチル)−２−(ヒドロキシメチル)フェノール
(Ｒ,Ｓ)−２−(ヒドロキシメチル)−４−(１−ヒドロキシ−２−{[４,４,５,５−テトラフルオロ−６−(３−フェニルプロポキシ)ヘキシル]アミノ}エチル)フェノール
(Ｒ,Ｓ)−５−(２−{[６−(２,２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−１−ヒドロキシ−エチル)−２−(ヒドロキシフェニル)ホルムアミド
(Ｒ,Ｓ)−４−(２−({６−[２−(３−ブロモフェニル)−２,２−ジフルオロエトキシ]ヘキシル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル)−２−(ヒドロキシメチル)フェノール
(Ｒ,Ｓ)−Ｎ−[３−(１,１−ジフルオロ−２−{[６−({２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エチル)フェニル]ウレア
３−[３−(１,１−ジフルオロ−２−{[６−({２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エチル)フェニル]イミダゾリジイン−２,４−ジオン
(Ｒ,Ｓ)−４−(２−{[６−(２,２−ジフルオロ−２−(３−メトキシフェニル)エトキシ]ヘキシル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−２−(ヒドロキシメチル)フェノール
５−((１Ｒ)−２−{[６−(２,２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−１−ヒドロキシエチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン
４−(１Ｒ)−２−{[４,４−ジフルオロ−６−(４−フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}−１−ヒドロキシ−エチル)−２−(ヒドロキシメチル)フェノール
(Ｒ,Ｓ)−４−(２−{[６−(３,３−ジフルオロ−３−フェニルプロポキシ)ヘキシル]アミノ}−１−ヒドロキシエチル)−２−(ヒドロキシメチル)フェノール
(Ｒ)−４−(２−{[６−(２,２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ)−４,４−ジフルオロヘキシル]アミノ}−１−ヒドロキシエチル)−２−(ヒドロキシメチル)フェノール
(Ｒ,Ｓ)−４−(２−{[６−(２,２−ジフルオロ−３−フェニルプロポキシ)ヘキシル]アミノ}−１−ヒドロキシエチル)−２−(ヒドロキシメチル)フェノール塩酸塩
ならびにそれらの薬学的に許容される塩および溶媒和物
からなる群より選択される化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物の治療的に有効な量および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１７】
組成物が１種以上の他の治療剤の治療的に有効な量をさらに含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
他の治療剤がコルチコステロイド、抗コリン作動性薬、もしくはＰＤＥ４阻害剤である、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
組成物が吸入による投与用に調剤される、請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物および１種以上の他の治療剤を含む組成物。
【請求項２１】
他の治療剤がコルチコステロイド、抗コリン作動性薬、もしくはＰＤＥ４阻害剤である、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
哺乳動物の中でβ２アドレナリン作動性受容体活性に関連する疾患または状態を処置する方法であって、その方法が請求項１６〜１９に記載の医薬組成物の治療的に有効な量を、哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項２３】
疾患または状態が肺疾患である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
肺疾患が喘息もしくは慢性閉塞性肺疾患である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
疾患または状態が早期陣痛、緑内障、神経障害、心臓障害、および炎症からなる群より選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
方法が１種以上の他の治療剤の治療的に有効な量を投与することをさらに含む、請求項２２〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
他の治療剤がコルチコステロイド、抗コリン作動性薬、もしくはＰＤＥ４阻害剤である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
β２アドレナリン作動性受容体の活性を調整する方法であって、請求項１〜１５のいずれか１項に記述されるように調節性量の化合物でβ２アドレナリン作動性受容体を刺激することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なβ２アドレナリン作動性受容体アゴニストに向けられている。本発明は、そのような化合物を含む医薬組成物、β２アドレナリン作動性受容体活性に関連する疾患を処置するためにそのような化合物を使用する方法、ならびにそのような化合物を作製するために有用な方法および中間体にまた向けられている。
【背景技術】
【０００２】
β２アドレナリン作動性受容体アゴニストは、喘息および慢性閉塞性肺疾患(慢性気管支炎および肺気腫を含む)のような肺疾患の処置に有効な薬物であると認識されている。β２アドレナリン作動性受容体アゴニストは、早期陣痛、緑内障を処置するにもまた有用であって、神経障害および心臓障害を処置するにも潜在的に有用である。
【０００３】
特定のβ２アドレナリン作動性受容体アゴニストで達成されてきている成功に係らず、現行の薬剤は、望ましくない効力、選択性、作用開始および／もしくは作用の持続性を所有する。かくして、改善された性質を有しているさらに別のβ２アドレナリン作動性受容体アゴニストに対する需要がある。好ましい薬剤は、他の性質の中で、改良された効力、選択性、作用開始、改良された安全域、改善された治療濃度域、および／もしくは作用の持続性を所有し得る。
【発明の開示】
【０００４】
発明の概要
本発明は、β２アドレナリン作動性受容体アゴニスト活性を所有する新規な化合物を提供する。したがって、式(Ｉ)：
【化１】
2008540596.tif 000003
[式中：
・Ｒ１は−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｈから選択される基であり、そして
・Ｒ２は水素原子であるか；もしくは
・Ｒ２と一緒にＲ１は、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ＝ＣＨ−基(式中、窒素原子はＲ１を保持するフェニル環中の炭素原子と結合し、そして炭素原子はＲ２を保持するフェニル環中の炭素原子と結合している)を形成し、
・Ｒ３は、水素およびハロゲン原子もしくは−ＳＯ−Ｒ５、−ＳＯ２−Ｒ５、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ２、ヒダントイノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシおよび−ＳＯ２−ＮＲ５Ｒ６から選択される基から選択され、
・Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子およびＣ１〜４アルキル基から選択され、
・Ｒ５は、Ｃ１〜４アルキル基もしくはＣ３〜８シクロアルキルであり、
・Ｒ６は、水素原子およびＣ１〜４アルキル基から独立して選択され、
・ｎ、ｐおよびｑは、独立して０、１、２、３もしくは４であり、
・ｍおよびｓは、独立して０、１、２もしくは３であり、
・ｒは０、１もしくは２である。
だたし、
・ｍおよびｒの少なくとも一方は０でなく、
・ｎ＋ｍ＋ｐ＋ｑ＋ｒ＋ｓの和は７、８、９、１０、１１、１２もしくは１３であり、
・ｑ＋ｒ＋ｓの和は２、３、４、５もしくは６である。]
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物または立体異性体である本発明の化合物が提供される。
【０００５】
本発明はまた、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明はさらに、本発明の化合物および１種以上の他の治療薬を含む併用剤ならびにそのような併用剤を含む医薬組成物を提供する。
【０００６】
本発明はまた、本発明の化合物の治療的に有効な量を、哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の中でβ２アドレナリン作動性受容体活性に関連する疾患または状態(例えば、喘息もしくは慢性閉塞性肺疾患のような肺疾患、早期陣痛、緑内障、神経障害、心臓障害、または炎症)を処置する方法を提供する。本発明はさらに、１種以上の他の治療薬と一緒に本発明の化合物の併用剤の治療的に有効な量を投与することを含む処置の方法を提供する。
別のかつ異なる局面では、本発明はまた、本発明の化合物を作製するために有用である、本明細書中で記述される合成方法および中間体を提供する。
【０００７】
本発明はまた、医学的治療に使用ならびに哺乳動物の中でβ２アドレナリン作動性受容体活性に関連する疾患または状態(例えば、喘息もしくは慢性閉塞性肺疾患のような肺疾患、早期陣痛、緑内障、神経障害、心臓障害、または炎症)を処置するための製剤または医薬品の製造において本発明の化合物の使用のために本明細書中で記述されるように本発明の化合物を提供する。
【０００８】
発明の詳細な説明
本発明の化合物、組成物および方法を説明するときには、それ以外の指示が無い限り、以下の用語は以下の意味を有する。
【０００９】
用語“治療的に有効な量”とは、処置を必要とする患者に投与されるときに、処置を成し遂げるのに十分な量を指す。
【００１０】
本明細書中で使用される際には、用語“処置”とは、ヒトの患者における疾患もしくは病的状態の処置を指して、それには、
(ａ)疾患もしくは病的状態が起こることを予防すること、即ち、患者の予防的処置；
(ｂ)疾患もしくは病的状態を改善すること、即ち、患者における疾患もしくは病的状態の退縮を引き起こすこと；
(ｃ)疾患もしくは病的状態を抑制すること、即ち、患者における疾患もしくは病的状態の発生を遅らせること；または
(ｄ)患者における疾患もしくは病的状態の症状を軽減すること：
が含まれる。
【００１１】
語句“β２アドレナリン作動性受容体活性に関連する疾患または状態”は、β２アドレナリン作動性受容体活性に関連すると現在認識されている、もしくは将来に見出されるであろう全ての疾患状態および／または状態を含む。そのような疾患状態には、喘息および慢性閉塞性肺疾患(慢性気管支炎および肺気腫を含む)のような肺疾患ならびに神経障害および心臓障害が含まれるが、それらには限定されない。β２アドレナリン作動性受容体活性は、早期陣痛(国際特許出願公開番号第ＷＯ９８／０９６３２号を参照)、緑内障ならびにあるタイプの炎症(国際特許出願公開番号第ＷＯ９９/３０７０３号および特許出願公開番号第ＥＰ１０７８６２９号を参照)に関連するとまた知られている。
【００１２】
用語“薬学的に許容される塩”とは、哺乳動物のような、患者への投与に許容される塩基もしくは酸から作製される塩を指す。そのような塩を、薬学的に許容される無機のもしくは有機の塩基からおよび薬学的に許容される無機のもしくは有機の酸から誘導することができる。
【００１３】
薬学的に許容される酸から誘導される塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、カンフォスルホン酸塩、クエン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマール酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、酪酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、粘液酸塩、硝酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、キナホン酸塩(１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩)等が含まれる。特に好ましいのは、フマール酸、臭化水素酸、塩酸、酢酸、硫酸、メタンスルホン酸、キナホン酸および酒石酸から誘導される塩である。
【００１４】
薬学的に許容される無機の塩基から誘導される塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩等が含まれる。特に好ましいのは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。
【００１５】
薬学的に許容される有機の塩基から誘導される塩には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等のような、置換アミン、環状アミン、天然由来のアミン等を含む、第一級の、第二級のおよび第三級のアミンの塩が含まれる。
【００１６】
用語“溶媒和物”とは、１種以上の溶質の分子、即ち、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩および１種以上の溶媒の分子により形成される複合体もしくは凝集体を指す。そのような溶媒和物は、溶質および溶媒の実質的に固定された分子比率を有する典型的に結晶性の固体である。代表的な溶媒には、例の目的で、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸等が含まれる。溶媒が水であるときには、形成される溶媒和物は水和物である。
【００１７】
用語“またはその薬学的に許容される塩、または立体異性体もしくは溶媒和物”は、式(Ｉ)の化合物の立体異性体の塩薬学的に許容される塩の溶媒和物のような、塩、溶媒和物および立体異性体の全ての配置(permutation)を含むことを意図することが認識されるであろう。
【００１８】
用語“アミノ保護基”とは、アミノ窒素における望ましくない反応を阻止するために適当な保護基を指す。代表的なアミノ保護基には、ホルミル；アシル基、例えば、アセチルのような、アルカノイル基；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル(Ｂｏｃ)のような、アルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル(Ｃｂｚ)および９−フルオレニルメトキシカルボニル(Ｆｍｏｃ)のような、アリールメトキシカルボニル基；ベンジル(Ｂｎ)、トリチル(Ｔｒ)および１,１−ジ−(４'−メトキシフェニル)メチルのような、アリールメチル基；トリメチルシリル(ＴＭＳ)およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル(ＴＢＳ)のようなシリル基；等が含まれるが、これらに限定されない。
【００１９】
用語“ヒドロキシ保護基”とは、ヒドロキシ基における望ましくない反応を防止するために適当な保護基を指す。代表的なヒドロキシ保護基には、メチル、エチルおよびｔｅｒｔ−ブチルのようなアルキル基；アシル基、例えば、アセチルのような、アルカノイル基；ベンジル(Ｂｎ)、ｐ−メトキシベンジル(ＰＭＢ)、９−フルオロメチル(Ｆｍ)、およびジフェニルメチル(ベンズヒドリル、ＤＰＭ)のような、アリールメチル基；トリメチルシリル(ＴＭＳ)およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル(ＴＢＳ)のようなシリル基；等が含まれるが、これらに限定されない。
【００２０】
本発明の化合物は、少なくともキラル中心を含有する。したがって、本発明は、ラセミ混合物、鏡像異性体および１種以上の立体異性体が富化された混合物を含む。記述されかつクレームされる本発明の範囲は、化合物のラセミ形ならびに個別の鏡像異性体、ジアステレオマーおよび立体異性体が富化された混合物を包含する。
【００２１】
一つの態様では、本発明の化合物は、１の値を持つｍおよびｒの少なくとも一方を有する。
もう一つの態様では、本発明の化合物は、１の値を持つｍ＋ｒの和を有する。
【００２２】
なおもう一つの態様では、本発明の化合物は、８、９もしくは１０の値を持つｎ＋ｍ＋ｐ＋ｑ＋ｒ＋ｓの和を有する。
なおもう一つの態様では、本発明の化合物は、２、３もしくは４の値を持つｑ＋ｒ＋ｓの和を有する。
【００２３】
なおもう一つの態様では、本発明の化合物は、０もしくは１の値を持つｓを有する。
なおもう一つの態様では、本発明の化合物は、４、５もしくは６の値を持つｎ＋ｐの和を有する。
【００２４】
なおもう一つの態様では、本発明の化合物は、１、２、３もしくは４の値を持つｑ＋ｓの和を有する。
なおもう一つの態様では、本発明の化合物は、水素原子、ハロゲン原子もしくはメチル基からなる群より選択されるＲ３を有する。
【００２５】
なおもう一つの態様では、本発明の化合物は、塩素もしくはフッ素原子からなる群より選択されるＲ３を有する。
なおもう一つの態様では、本発明の化合物は、メチル基であるＲ３を有する。
【００２６】
なおもう一つの態様では、本発明の化合物は、水素原子であるＲ４を有する。
なおもう一つの態様では、本発明の化合物は、塩素原子であるＲ４を有する。
【００２７】
なおもう一つの態様では、本発明の化合物は、０の値を持つｍおよびｓ、１の値を持つｒおよびｑ、６の値を持つｎおよびｐの和ならびに両方が水素原子であるＲ５およびＲ６を有する。
【００２８】
特別な興味があるのは、化合物：
(Ｒ,Ｓ)−４−(２−{[６−(２,２−ジフルオロ−４−フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}−１−ヒドロキシ−エチル)−２−(ヒドロキシメチル)フェノール
(Ｒ,Ｓ)−４−(２−{[６−(２,２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−１−ヒドロキシ−エチル)−２−(ヒドロキシメチル)フェノール
(Ｒ,Ｓ)−４−(２−{[４,４−ジフルオロ−６−(４−フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}−１−ヒドロキシ−エチル)−２−(ヒドロキシメチル)フェノール
(Ｒ,Ｓ)−４−(２−{[６−(４,４−ジフルオロ−４−フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}−１−ヒドロキシ−エチル)−２−(ヒドロキシメチル)フェノール
(Ｒ,Ｓ)−５−(２−{[６−(２,２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−１−ヒドロキシ−エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン
(Ｒ,Ｓ)−４−(２−{[６−(２,２−ジフルオロ−２−(３−メチルフェニル)エトキシ]ヘキシル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−２−(ヒドロキシメチル)フェノール
４−(１Ｒ)−２−{[６−(２,２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−１−ヒドロキシエチル)−２−(ヒドロキシメチル)フェノール
(Ｒ,Ｓ)−２−(ヒドロキシメチル)−４−(１−ヒドロキシ−２−{[４,４,５,５−テトラフルオロ−６−(３−フェニルプロポキシ)ヘキシル]アミノ}エチル)フェノール
(Ｒ,Ｓ)−５−(２−{[６−(２,２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−１−ヒドロキシ−エチル)−２−(ヒドロキシフェニル)ホルムアミド
(Ｒ,Ｓ)−４−(２−({６−[２−(３−ブロモフェニル)−２,２−ジフルオロエトキシ]ヘキシル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル)−２−(ヒドロキシメチル)フェノール
(Ｒ,Ｓ)−Ｎ−[３−(１,１−ジフルオロ−２−{[６−({２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エチル)フェニル]ウレア
(Ｒ,Ｓ)−３−[３−(１,１−ジフルオロ−２−{[６−({２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エチル)フェニル]イミダゾリジイン−２,４−ジオン
(Ｒ,Ｓ)−４−(２−{[６−(２,２−ジフルオロ−２−(３−メトキシフェニル)エトキシ]ヘキシル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−２−(ヒドロキシメチル)フェノール
５−((１Ｒ)−２−{[６−(２,２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−１−ヒドロキシエチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン
４−(１Ｒ)−２−{[４,４−ジフルオロ−６−(４−フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}−１−ヒドロキシ−エチル)−２−(ヒドロキシメチル)フェノール
(Ｒ,Ｓ)−４−(２−{[６−(３,３−ジフルオロ−３−フェニルプロポキシ)ヘキシル]アミノ}−１−ヒドロキシエチル)−２−(ヒドロキシメチル)フェノール
(Ｒ)−４−(２−{[６−(２,２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ)−４,４−ジフルオロヘキシル]アミノ}−１−ヒドロキシエチル)−２−(ヒドロキシメチル)フェノール
(Ｒ,Ｓ)−４−(２−{[６−(２,２−ジフルオロ−３−フェニルプロポキシ)ヘキシル]アミノ}−１−ヒドロキシエチル)−２−(ヒドロキシメチル)フェノール塩酸塩
ならびにそれらの薬学的に許容される塩および溶媒和物
である。
【００２９】
本発明は、上で規定される通り治療的に有効な量の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物をまた含む。
【００３０】
本発明の態様では、医薬組成物はさらに、治療的に有効な量の１種以上の他の治療薬を含む。
医薬組成物が吸入による投与のために調剤されることは、また本発明の態様である。
【００３１】
上で規定される通り本発明の化合物は、１種以上の他の治療薬、特にコルチコステロイド、抗コリン作動性薬およびＰＤＥ４阻害剤からなる群より選択される１種以上の薬物、と併用され得る。
【００３２】
本発明の好ましい態様では、併用剤は、上で規定される通り式(Ｉ)の化合物ならびにプロピオン酸フルチカソン、６α,９α−ジフルオロ−１７α−[(２−フラニルカルボニル)オキシ]−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１,４−ジエン−１７β−カルボチオン酸Ｓ−フルオロメチルエステル、および６α,９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１,４−ジエン−１７β−カルボチオン酸Ｓ−(２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル)エステルからなる群より選択される薬物を含む。
【００３３】
本発明は、β２アドレナリン作動性受容体活性に関連する哺乳動物における疾患または状態を処置する方法にまた関し、その方法は、本発明にしたがってβ２アドレナリン作動性受容体アゴニストを含む医薬組成物の治療的に有効な量を、哺乳動物に投与することを含む。該方法が肺疾患、好ましくは喘息もしくは慢性閉塞性肺疾患である疾患または状態の処置に適用されることに特に関連する。
【００３４】
疾患を処置する方法は、早期陣痛、緑内障、神経障害、心臓障害、および炎症からなる群より選択される疾患または状態の処置に本発明の範囲内でまた適用され得る。
【００３５】
一般的合成手順
本発明の化合物を、本明細書中で記述される方法および手順を用いて、もしくは同様な方法および手順を用いて、作製することができる。典型的なもしくは好ましい方法条件(即ち、反応温度、時間、反応物のモル比率、溶媒、圧力、等)が与えられる場合には、それ以外の言及が無い限り、他の方法条件をまた使用できることが認識されるであろう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物もしくは溶媒で変動し得るが、そのような条件を、日常的な最適化手順によって当業者により決定することができる。
【００３６】
加えて、当業者に明らかであろうように、従来の保護基は、特定の官能基が望ましくない反応を受けることを防止するために必要であり得る。特定の官能基用の適当な保護基の選択ならびに保護および脱保護のための適当な条件は、当分野で周知である。例えば、数多くの保護基、ならびにそれらの導入および除去は、T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999、およびその中に引用される文献の中で記述されている。
【００３７】
本発明の化合物を作製するための方法は、本発明のさらなる態様として提供されて、以下の手順により例示されている。
【００３８】
一般に、式(Ｉ)の化合物は、式(II)：
【化２】
2008540596.tif 000004
(式中、Ｒ１およびＲ２は上で規定される通りであり、Ｐ１はベンジル基のような従来のヒドロキシ基保護基である)の化合物；を式(III)：
【化３】
2008540596.tif 000005
[式中、ｎ、ｍ、ｐ、ｑ、ｒおよびｓは上で規定される通りであって、Ｇ１は
【化４】
2008540596.tif 000006
水素もしくはハロゲン原子またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｓ−Ｒ５、ＳＯ−Ｒ５、ＳＯ２−Ｒ５(式中、Ｒ５はＣ１〜４アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルであって、Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子およびＣ１〜４アルキル基から選択される)：から選択される基である]の化合物と反応させることにより得られる。
【００３９】
反応基Ｇ３およびＧ２の性質は、式(Ｉ)の化合物を得るために使用されるカップリング反応に依存する。化合物(II)(フェニルエタノールアミン部分)および相当する化合物(III)(フッ素化部分)の間の異なるカップリング反応は、スキーム１に要約されて下に記述されている。
【００４０】
スキーム１
【化５】
2008540596.tif 000007
式中、Ｒは式：
【化６】
2008540596.tif 000008
の基を表す。
【００４１】
第一の選択肢では、式(IIａ)のフェニルグリオキサール[一般式(II)(式中、Ｇ３は−ＣＯ−ＣＨＯ基である)の化合物に相当する]を、式(IIIｆ)の化合物[一般式(III)(式中、Ｇ２は−ＣＨ２ＮＨ２基である)の化合物に相当する]と反応して、還元的アルキル化工程で、式(XI)の中間体を得ることができる。この工程を、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノールもしくはイソプロピルアルコールのようにアルコール、ならびにメタノール／テトラヒドロフランもしくはジメチルスルホキシド／メタノールのような溶媒の混合液のように、種々の溶媒の中で達成することができて、温度範囲は、５°〜１００℃、更に具体的には１５°〜７０℃である。還元剤は、水素化ホウ素ナトリウムもしくは水素化シアノホウ素ナトリウムのような水素化物ならびに水素とパラジウム炭のような水素添加触媒であり得る。
【００４２】
第二の選択肢では、式(IIｅ)のアミノアルコール[一般式(II)(式中、Ｇ３は−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ２ＮＨ２基である)の化合物に相当する]を、式(IIIｃ)のアルデヒド化合物[一般式(III)(式中、Ｇ２は−ＣＨＯ基である)の化合物に相当する]と反応して、類似の還元的アルキル化方法で、式(XI)の同一の中間体を得ることができる。この工程は、以前に記述されるように、同様な条件および溶媒の下で行われる。
【００４３】
第三の選択肢では、式(IIｅ)の化合物[一般式(II)(式中、Ｇ３は−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ２ＮＨ２基である)の化合物に相当する]を、式(IIｆ)の相当するオキサゾリジノン誘導体[一般式(II)(式中、Ｇ３はオキサゾリジノン基である)の化合物に相当する]にビスカルボニルジイミダゾールのようなカルボニル化試薬もしくは最初にジターブチルジカーボネートとの処理を伴う二工程方法により変換して、相当するＮ−ＢＯＣ誘導体および水素化ナトリウムのような塩基との引き続く環化を与える。式(IIｆ)の生じたオキサゾリジノンを、式(IIIｄ)もしくは(IIIｂ)のアルキル化剤[一般式(III)(式中、Ｇ２は−ＣＨ２Ｂｒ基もしくは−ＣＨ２ＯＭｓ基(Ｍｓはメシレート基を意味する)である)の化合物に相当する]と水素化ナトリウムのような塩基の存在下に反応して、式(XII)の中間体を得ることができる。水酸化アルカリもしくはトリメチルシラノール酸カリウムのような塩基性試薬によるオキサゾリジノン部分の引き続く加水分解は、式(XI)の化合物[一般式(II)(式中、Ｇ２は−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ２−ＮＨ−Ｒである)の化合物に相当する]を生じる。
【００４４】
第四の選択肢では、式(IIb)の臭化フェナシル(式中、Ｇ３は−ＣＯ−ＣＨ２Ｂr基である)を、式(IIIe)の保護されたアミン[一般式(III)(式中、Ｇ２は−ＣＨ２−ＮＨ−Ｐ２基であり、Ｐ２はベンジル基のような従来のアミン保護基である)の化合物に相当する]と反応して、式(VIII)のケトアミンを得ることができる。この方法を、テトラヒドロフランもしくはジクロロメタンのような多くの溶媒の中でトリエチルアミンのように第三級アミンのような酸捕捉剤の存在下で、および５°〜６０℃の温度で、行うことができる。次いで、式(VIII)の化合物を還元して、式(IX)のアミノアルコールを生じることができる。この工程は、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノールもしくはイソプロピルアルコールのようにアルコール、ならびにメタノール／テトラヒドロフランもしくはジメチルスルホキシド／メタノールのような溶媒の混合液のように、種々の溶媒の中で達成することができて、温度範囲は、５°〜１００℃；更に具体的には１５°〜７０℃である。還元剤は、水素化ホウ素ナトリウムもしくは水素化シアノホウ素ナトリウムのような水素化物ならびに水素とパラジウム炭のような水素添加触媒であり得る。最後に、保護基(普通にはベンジル基である)を、上で記述された同一の触媒および条件での水素添加により除去して、式(XI)の化合物を生じることができる。
【００４５】
第五の選択肢では、式(IIｄ)の保護されたブロムヒドリン[一般式(II)(式中、Ｇ３は−ＣＨ(ＯＰ３)−ＣＨ２−Ｂｒ基(Ｐ３はシリルエーテルのような従来のヒドロキシ保護基である)である)の化合物に相当する]は、式(IIIｆ)の第一級アミン[一般式(III)(式中、Ｇ２は−ＣＨ２ＮＨ２基である)の化合物に相当する]をアルキル化して、式(Ｘ)の中間体を得ることができる。この反応は、第三級アミンもしくは重炭酸ナトリウムのような酸捕捉剤の存在下で、ジオキサン、ジメチルスルホキシドのような種々の溶媒の中で、もしくはまた溶媒無しで、６０°〜１４０℃の温度範囲で行われる。保護基ＰＧ、普通にはシリルエーテル、の除去を、例えば、フッ化テトラブチルアンモニウムのような第四級アンモニウム塩の形で、フッ化物アニオンにより達成して、式(XI)の中間体を得る。
【００４６】
第六の選択肢では、式(IIｃ)のエポキシド[一般式(II)(式中、Ｇ３はオキシラン基である)の化合物に相当する]を、式(IIIe)の保護されたアミン[一般式(III)(式中、Ｇ２は−ＣＨ２−ＮＨ−Ｐ２基であり、Ｐ２はベンジル基のような従来のアミン保護基である)の化合物に相当する]とまた反応して、式(IX)の中間体を得ることができる。この方法を、アルコール、テトラヒドロフランのような多くの溶媒の中でもしくは全く溶媒無しで、２０°〜１４０℃の温度範囲で、行うことができる。
【００４７】
最後の工程として、式(XI)の化合物を、従来の方法により式(Ｉ)の標的化合物に脱保護する。保護基Ｐ１がベンジル基であるときには、脱ベンジル化を、水素およびパラジウム／炭のような水素添加触媒で行う。この工程は、アルコール、テトラヒドロフランもしくはそれらの混合液のような種々の溶媒を用いて、そして中性のまたは弱酸性の媒体の中で、達成される。水素の圧力は６.９０×１０４Ｐａ〜２.７６×１０５Ｐａにあって、温度は１０°〜３０℃である。
【００４８】
式(IIａ)、(IIｂ)、(IIｃ)、(IIｄ)、(IIｅ)および(IIｆ)の中間体は、式(IV)の相当するアセトフェノンから作製される―式(IIａ)のフェニルグリオキサールもしくは相当する水和物から出発して文献に周知の方法により取得され得る(例えば、ＥＰ８５１６６４５４、実施例２；ＵＳ４,７５３,９６２、説明５４もしくはＧＢ１２４７３７０、実施例１を参照)。
【００４９】
例えば、式(IIｅ)のフェニルエタノールアミンは、J. Med. Chem., 1976, 19(9), 1138、化合物１９;ＤＥ２４６１８６１、実施例２４の中に記述される方法に従って取得され得る。式(IIb)の臭化フェナシルは、Chem. Pharm. Bull., 1977, 25(6), 1368、化合物II；J. Med. Chem., 1974, 17(1), 49；ＥＰ８５１６６４５４、実施例１の中に記述される方法に従って取得され得る。式(IIｄ)の保護されたブロムヒドリンは、ＵＳ２００４０５９１１６実施例９Ｃ、ＷＯ２００４／０１１４１６実施例２およびＷＯ２００４／０１６５７８実施例１iiの中に記述される方法に従って取得され得る。式(IIｃ)のオキシランは、ＷＯ０１０３６３７５、作製１２；J. Med. Chem., 1974, 17(1), 55の中に記述される方法に従って取得され得る。
【００５０】
これらの中間体の多くは、鏡像異性体的に純粋な形でまた存在し得る(例えば、Organic Process Research & Development 1998, 2, 96; Tetrahedron Lett., 1994, 35(50), 9375; ＷＯ０２０７０４９０実施例１／Ｘ；ＥＰ０１４７７１９を参照)。
【００５１】
以前に説明されてきたように、式(III)の化合物の中のＧ２基の性質は、本発明の化合物(Ｉ)を得るために行う(followed to)カップリング反応に依存する。スキーム２は、異なるＧ２基を有する式(III)の化合物の相互変換を例示している。
【化７】
2008540596.tif 000009
【００５２】
スキーム２
【化８】
2008540596.tif 000010
式中、Ｇ１、Ｇ４、ｎ、ｍ、ｐ、ｑ、ｒ、およびｓは上で規定される通りである。
【００５３】
式(IIIａ)の化合物[一般式(III)(式中、Ｇ２は−ＣＨ２−ＯＢｚ基である)の化合物に相当する]の水素添加は、式(IIIｇ)のアルコール[一般式(III)(式中、Ｇ２は−ＣＨ２−ＯＨ基である)の化合物に相当する]を生じる。反応を、パラジウム炭もしくは二酸化パラジウムのような触媒と共に、エタノール、メタノール、酢酸エチルもしくはジメチルスルホキシドのような溶媒の中で、室温〜７０℃の温度で、および１.３８×１０５Ｐａ〜２.７６×１０５Ｐａの圧力で行うことができる。
【００５４】
式(IIIｇ)のアルコール[一般式(III)(式中、Ｇ２は−ＣＨ２−ＯＨ基である)の化合物に相当する]を、臭化ベンジルもしくは塩化ベンジルと反応して、式(IIIａ)の化合物[一般式(III)(式中、Ｇ２は−ＣＨ２−ＯＢｚ基である)の化合物に相当する]を得ることができる。反応を、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムもしくは水素化ナトリウムのような塩基と共に、所望により臭化テトラブチルアンモニウムのような塩基移動触媒の存在下で、水、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルのような溶媒と共に、および２０°〜１００℃の温度で、行うことができる。
【００５５】
式(IIIｄ)のブロモ誘導体[一般式(III)(式中、Ｇ２は−ＣＨ２−Ｂｒ基である)の化合物に相当する]を、式(IIIｇ)のアルコール[一般式(III)(式中、Ｇ２は−ＣＨ２−ＯＨ基である)の化合物に相当する]から、所望によりトリフェニルホスフィンのような触媒と共に、ピリジン、ベンゼン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、エチルエーテル、テトラヒドロフランもしくはアセトンのような溶媒と共に、および０℃から溶媒の沸点までの温度で、臭化リチウム、三臭化リン、臭化水素酸、四臭化炭素もしくは臭化チオニルとの反応により、得ることができる。
【００５６】
式(IIIａ)の化合物[一般式(III)(式中、Ｇ２は−ＣＨ２−ＯＢｚ基である)の化合物に相当する]を、式(IIIｄ)のブロモ誘導体[一般式(III)(式中、Ｇ２は−ＣＨ２−Ｂｒ基である)の化合物に相当する]およびベンジルアルコールから得ることができる。反応を、式(IIIｇ)のアルコールおよび臭化ベンジルもしくは塩化ベンジルの反応について記述された同一の実験手順に従って行うことができる。
【００５７】
式(IIIｇ)のアルコール[一般式(III)(式中、Ｇ２は−ＣＨ２−ＯＨ基である)の化合物に相当する]を、式(IIIｂ)の化合物[一般式(III)(式中、Ｇ２は−ＣＨ２−ＯＭｓ基である)の化合物に相当する]に、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンもしくはピリジンのような塩基の存在下で、塩化メチレン、クロロホルムもしくはテトラヒドロフランのような溶媒と共に、そして０℃から溶媒の沸点までの温度で、塩化メタンスルホニルとの反応により、変換することができる。
【００５８】
式(IIIｄ)のブロモ誘導体[一般式(III)(式中、Ｇ２は−ＣＨ２−Ｂｒ基である)の化合物に相当する]のＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド、２−ジメチルアミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンＮ−オキシド、ピリジンＮ−オキシドもしくはトリエチルアミンＮ−オキシドのような酸化剤との酸化は、式(IIIｃ)の化合物[一般式(III)(式中、Ｇ２は−ＣＯＨ基である)の化合物に相当する]を得る。反応は、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドもしくはアセトニトリルのような溶媒の中で、そして室温から溶媒の沸点までの温度で、行われる。
【００５９】
式(IIIｃ)のアルデヒド[一般式(III)(式中、Ｇ２は−ＣＯＨ基である)の化合物に相当する]を、式(IIIｇ)のアルコール[一般式(III)(式中、Ｇ２は−ＣＨ２−ＯＨ基である)の化合物に相当する]のピリジン、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルスルホキシドもしくはアセトニトリルのような溶媒の中で、および−７８°〜１３０℃の温度で、三酸化クロム、二酸化マンガン、ジクロム酸カリウム、クロロクロム酸ピリジウム、ジメチルスルホキシド中の塩化オキサリルもしくはDess-Martin試薬との反応による酸化により、また得ることができる。
【００６０】
式(IIIｇ)のアルコール[一般式(III)(式中、Ｇ２は−ＣＨ２−ＯＨ基である)の化合物に相当する]を、式(IIIｃ)のアルデヒド[一般式(III)(式中、Ｇ２は−ＣＯＨ基である)の化合物に相当する]の還元によりまた合成することができる。反応を、エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、もしくはメタノールのような溶媒の中で、および室温から溶媒の沸点までの温度で、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウムもしくは水素化ジイソブチルアルミニウムのような水素化物と共に行うことができる。
【００６１】
式(IIIｄ)のブロモ誘導体[一般式(III)(式中、Ｇ２は−ＣＨ２−Ｂｒ基である)の化合物に相当する]および式(IIIｂ)の化合物[一般式(III)(式中、Ｇ２は−ＣＨ２−ＯＭｓ基である)の化合物に相当する]を、カリウムフタルイミドと反応して、式(XIV)の化合物を得ることができる。反応を、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルもしくはテトラヒドロフランのような溶媒の中で、所望により臭化(ｎ−ヘキサデシル)トリ−ｎ−ブチルホスホニウムのような触媒と共に、および室温から溶媒の沸点までの温度で、行うことができる。
【００６２】
式(IIIｈ)の化合物[一般式(III)(式中、Ｇ２はフタルイミドメチル基である)の化合物に相当する]のメタノール、エタノール、ジイソプロピルアルコールもしくはテトラヒドロフランのような溶媒の中で、および５０°〜９０℃の温度で、ヒドラジンとの反応は、式(IIIｆ)のアミン[一般式(III)(式中、Ｇ２は−ＣＨ２−ＮＨ２基である)の化合物に相当する]を得る。
【００６３】
式(IIIｆ)のアミン[一般式(III)(式中、Ｇ２は−ＣＨ２−ＮＨ２基である)の化合物に相当する]を、ベンジルアミンの式(IIIｄ)のブロモ誘導体[一般式(III)(式中、Ｇ２は−ＣＨ２−Ｂｒ基である)の化合物に相当する]とのもしくは式(IIIｂ)の化合物[一般式(III)(式中、Ｇ２は−ＣＨ２−ＯＭｓ基である)の化合物に相当する]とのアルキル化、その後の脱ベンジル化方法により、また得ることができる。
【００６４】
ベンジルアミンの式(IIIｂ)の化合物[一般式(III)(式中、Ｇ２は−ＣＨ２−ＯＭｓ基である)の化合物に相当する]とのもしくは式(IIIｄ)の化合物[一般式(III)(式中、Ｇ２は−ＣＨ２−Ｂｒ基である)の化合物に相当する]とのアルキル化は、式(IIIｅ)の化合物[一般式(III)(式中、Ｇ２は−ＣＨ２−ＮＨ−Ｂｚ基である)の化合物に相当する]を生じる。反応を、ベンジルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンもしくは炭酸カリウムのような塩基の存在下で、溶媒無しでまたはジメチルホルムアミド、アセトン、テトラヒドロフランもしくはジオキサンのような溶媒中で、および０℃から溶媒の沸点までの温度で、行うことができる。式(IIIｆ)のアミンを得るための脱ベンジル化方法を、パラジウム炭もしくは二酸化パラジウムのような触媒と共に、エタノール、メタノール、酢酸エチル、酢酸もしくはジメチルホルムアミドのような溶媒の中で、室温〜７０℃の温度で、および１.３８×１０５Ｐａ〜２.７６×１０５Ｐａの圧力で行うことができる。
【００６５】
式(IIIｅ)のアミン[一般式(III)(式中、Ｇ２は−ＣＨ２−ＮＨ−Ｂｚ基である)の化合物に相当する]を、式(IIIｃ)のアルデヒド[一般式(III)(式中、Ｇ２は−ＣＯＨ基である)の化合物に相当する]およびベンジルアミンから、また得ることができる。反応を、水素化ホウ素ナトリウムもしくは水素化シアノホウ素ナトリウムのような水素化物と共に、エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランもしくはメタノールまたはそれらの混合液のような溶媒の中で、および室温から溶媒の沸点までの温度で、行うことができる。
【００６６】
一つの選択肢では、式(III)
【化９】
2008540596.tif 000011
の化合物は、式(XV)
【化１０】
2008540596.tif 000012
(式中、Ｇ１、Ｇ２、Ｒ４、ｑ、ｒ、ｓは上で規定される通りであって、Ｇ４はハロゲン原子、好ましくは臭素原子もしくはヒドロキシル基である)の化合物から出発して下で記述される種々の合成方法により得られる：
【００６７】
スキーム３
【化１１】
2008540596.tif 000013
式中、Ｇ１、Ｒ４、ｓ、ｒおよびｑは上で規定される通りであり；ｘはｎ−１に等しくそして；ｚは、式(Ｉ)(式中、ｍはゼロである)の生成物を得るために、(IIIｃ２)が抗アドレナリン部分と縮合されるべき式(III)の生成物として使用されるときには、ｐに等しく、もしくは生成物(XVIII)が抗アドレナリン作動性部分と縮合されるために使用されるときには、ｐ＋ｎ−１に等しい。
【００６８】
式(IIIｄ)の化合物[一般式(III)(式中、Ｇ２は−ＣＨ２−Ｂｒ基である)の化合物に相当する]を、式(XVａ)のアルコールの式(XVI)のジブロモ誘導体との反応により得ることができる。反応を、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムもしくは水素化ナトリウムのような塩基と共に、所望により臭化テトラブチルアンモニウムのような塩基移動触媒の存在下で、水、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルのような溶媒と共に、および２０°〜１００℃の温度で、行うことができる。
【００６９】
式(IIIｄ)のブロモ誘導体[一般式(III)(式中、Ｇ２は−ＣＨ２−Ｂｒ基である)の化合物に相当する]を、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド、２−ジメチルアミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンＮ−オキシド、ピリジンＮ−オキシドもしくはトリエチルアミンＮ−オキシドのような酸化剤との酸化により式(IIIｃ３)のアルデヒド[一般式(III)(式中、Ｇ２は−ＣＯＨ基である)の化合物に相当する]に変換することができる。反応は、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドもしくはアセトニトリルのような溶媒の中で、および室温から溶媒の沸点までの温度で、行われる。
【００７０】
式(IIIｃ３)のアルデヒド[一般式(III)(式中、Ｇ２は−ＣＯＨ基である)の化合物に相当する]の式(XIX)(式中、Ｘは塩素、臭素もしくはヨウ素のような、ハロゲン原子を表す)のハロ誘導体およびマグネシウムとの反応は、式(XX)のアルコールを得る。反応を、エチルエーテルもしくはテトラヒドロフランのような溶媒と共に、および−７８°〜８０℃の温度で、行うことができる。
【００７１】
式(XXI)のケトンを生じるべき式(XX)のアルコールの反応を、ピリジン、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルスルホキシドもしくはアセトニトリルのような溶媒の中で、および−７８°〜１３０℃の温度で、三酸化クロム、二酸化マンガン、ジクロム酸カリウム、クロロクロム酸ピリジウム、ジメチルスルホキシド中の塩化オキサリルもしくはDess-Martin試薬との反応により、達成することができる。
【００７２】
式(XXI)のケトンを、所望により塩化メチレン、クロロホルム、メタノール、エタノールもしくはテトラヒドロフランのような溶媒の中で、および室温から溶媒の沸点までの温度で、三フッ化(ジエチルアミノ)硫黄(ＤＡＳＴ)もしくは三フッ化[ジ(メトキシエチル)アミノ]硫黄のようなフッ素化剤との反応により、式(XXII)の化合物に変換することができる。
【００７３】
式(XXX)のアルケンを、触媒量の四酸化オスミウムと共に過ヨウ素酸ナトリウムもしくは過ヨウ素酸カリウムとの酸化により、式(IIIｃ２)のアルデヒド[一般式(III)(式中、Ｇ２は−ＣＯＨ基である)の化合物に相当する]に変換することができる。反応を、ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、アセトニトリルもしくは水、またはそれらの混合液のような溶媒の中で、および−７８℃〜１００℃の温度で、行うことができる。
【００７４】
もう一つの選択肢では、式(III)(式中、Ｇ１、Ｒ４、ｓ、ｒおよびｑは上で規定される通りである)の化合物を、スキーム４に図示される方法に従って取得し得る。
スキーム４
【化１２】
2008540596.tif 000014
【００７５】
式(XVａ)のアルコール[一般式(XV)(式中、Ｇ４は−ＯＨ基である)の化合物に相当する]の１,３−ジブロモプロパンとの反応は、式(XXIII)のアルケンを得る。式(IIIｄ２)の化合物の合成について記述された同一の実験手順に従って、反応を行うことができる。
【００７６】
式(IIIｇ２)のアルコール[一般式(III)(式中、Ｇ２は−ＣＨ２−ＯＨ基であり、ｍは０であって、ｐ＋ｎは２である)の化合物に相当する]を、式(XXIII)のアルケンから、テトラヒドロフラン、ジオキサン、水もしくはジエチレングリコールジメチルエーテルのような溶媒中の水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムのような塩基の存在下で、および−７８℃〜１００℃の温度で、ボランテトラヒドロフラン複合体もしくはボラン−硫化メチル複合体および過酸化水素との引き続いた反応により、得ることができる。
【００７７】
式(IIIｇ２)の化合物[一般式(III)(式中、Ｇ２は−ＣＨ２−ＯＨ基であり、ｍは０であって、ｐ＋ｎは２である)の化合物に相当する]の式(IIIｃ４)のアルデヒド[一般式(III)(式中、Ｇ２は−ＣＯＨ基であり、ｍは０であって、ｐ＋ｎは２である)の化合物に相当する]への変換を、ピリジン、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルスルホキシドもしくはアセトニトリルのような溶媒の中で、および−７８°〜１３０℃の温度で、三酸化クロム、二酸化マンガン、ジクロム酸カリウム、クロロクロム酸ピリジウム、ジメチルスルホキシド中の塩化オキサリルもしくはDess-Martin試薬との反応に従って、達成することができる。
【００７８】
なおもう一つの選択肢では、式(IIIｉ)の化合物[一般式(III)(式中、Ｇ２は−ＯＨ基であり、Ｇ１、Ｒ４、ｓ、ｒ、ｑおよびｐは上で規定される通りであって、ｍおよびｎは両方共に１である)の化合物に相当する]を、スキーム５に図示される方法に従って取得し得る。
スキーム５
【化１３】
2008540596.tif 000015
【００７９】
式(IIIｃ５)の化合物[一般式(III)(式中、Ｇ２は−ＣＨＯ基であり、ｍは０である)の化合物に相当する]を、エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランもしくはメタノールのような溶媒の中で、および室温から溶媒の沸点までの温度で、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウムもしくは水素化ジイソブチルアルミニウムのような水素化物との反応により、アルコール(IIIｇ３)[一般式(III)(式中、Ｇ２は−ＣＨ２−ＯＨ基であり、ｍは０である)の化合物に相当する]へ、変換することができる。
【００８０】
式(XXXI)のアルケンを、テトラヒドロフラン、エチルエーテルもしくはジオキサンのような溶媒と共に、および室温から溶媒の沸点までの温度で、式(IIIｇ３)のアルコール[一般式(III)(式中、Ｇ２は−ＣＨ２−ＯＨ基であり、ｍは０でる)の化合物に相当する]のセレノシアン酸２−ニトロフェニルおよびトリブチルホスフィンとの反応により、得ることができる(文献Hart, D.J.; Kanai, K.-I.; J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 1255; Hart, D.J.; J. Org. Chem. 1981, 46, 3576を参照)。式(XVIIｂ)のアルコールは、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジオキサンもしくは塩化メチレンのような溶媒の中で、および室温から溶媒の沸点までの温度で、塩化ｐ−トルエンスルホニルもしくは塩化メタンスルホニルとまた反応することができる。生じた中間体は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンのような塩基と反応して、式(XXXI)の化合物を得る。反応を、溶媒無しでまたはテトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジオキサン、もしくは塩化メチレンのような溶媒と共に、および２０°〜２５０℃の温度で、行うことができる。
【００８１】
式(XXXIII)のエステルを、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドもしくはジオキサンのような溶媒、および２０°〜６０℃の温度の中で、所望により塩化ニッケル六水和物のような触媒および水と共に亜鉛もしくは銅のような金属の存在下で、式(XXXI)のアルケンのヨードジフルオロ酢酸エチルとの反応により、得ることができる(文献J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1992, 233を参照)。
【００８２】
式(XXXIII)のエステルから式(IIIｇ４)のアルコール[一般式(III)(式中、Ｇ２は−ＣＨ２−ＯＨ基であり、ｍは１であって、ｎは１である)の化合物に相当する]の合成を、エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランもしくはメタノールのような溶媒の中で、および室温から溶媒の沸点までの温度で、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウムもしくは水素化ジイソブチルアルミニウムのような水素化物との処理により達成することができる。
【００８３】
スキーム６
もう一つの別の方法では、式(IIIｇ６)の化合物[一般式(III)(式中、Ｇ１、Ｒ４、ｓ、ｒ、ｑおよびｍは上で規定される通りであり、ｐは１であり、ｍは２であって、ｎは３である)の化合物に相当する]を、スキーム６に図示される方法に従って取得し得る。
【化１４】
2008540596.tif 000016
【００８４】
式(IIIｇ５)のアルコール[一般式(III)(式中、Ｇ２は−ＣＨ２−ＯＨ基であって、ｐおよびｑは１である)の化合物に相当する]を、式(XXXIV)のアルコールの式(XVｇ)のブロモ誘導体[一般式(XV)(式中、Ｇ４はＢｒ原子である)の化合物に相当する]との反応により、得ることができる。反応を、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムもしくは水素化ナトリウムのような塩基と共に、所望により臭化テトラブチルアンモニウムのような塩基移動触媒の存在下で、水、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルのような溶媒と共に、および２０°〜１００℃の温度で、行うことができる。
【００８５】
式(IIIｃ３)のアルデヒドを、ピリジン、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルスルホキシドもしくはアセトニトリルのような溶媒の中で、および−７８°〜１３０℃の温度で、三酸化クロム、二酸化マンガン、ジクロム酸カリウム、クロロクロム酸ピリジウム、ジメチルスルホキシド中の塩化オキサリルもしくはDess-Martin試薬との反応により、式(XXXV)のアルコールから得ることができる。
【００８６】
式(IIIｃ６)のアルデヒド[一般式(III)(式中、Ｇ２は−ＣＯＨ基であり、ｐは１であって、ｎは１である)の化合物に相当する]は、式(XXVIII)(式中、Ｒ８はＣ１〜４アルキル基を表して、Ｒ９はＣ１〜４アルキルもしくはフェニル基を表す)のホスホランと反応して、式(XXXVI)のエステルを得ることができる。反応を、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、エチルエーテルもしくはトルエンのような溶媒の中で、および室温から溶媒の沸点までの温度で、行うことができる。
【００８７】
式(XXXVI)の化合物の水素添加は、式(XXXVII)のエステルを得る。反応を、パラジウム炭もしくは二酸化パラジウムのような触媒と共に、エタノール、メタノール、酢酸エチルもしくはジメチルホルムアミドのような溶媒の中で、室温〜７０℃の温度で、および１.３８×１０５Ｐａ〜２.７６×１０５Ｐａの圧力で行うことができる。
【００８８】
式(IIIｇ６)のアルコール[一般式(III)(式中、Ｇ２は−ＣＨ２−ＯＨ基であり、ｐは１であって、ｎは３である)の化合物に相当する]を、エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランもしくはメタノールのような溶媒の中で、および室温から溶媒の沸点までの温度で、式(XXXVII)のエステルの水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウムもしくは水素化ジイソブチルアルミニウムのような水素化物との処理により、得ることができる。
【００８９】
もう一つの別の方法では、式(III)(式中、Ｇ１およびＲ４は上で規定される通りであり、ｐは１であり、ｒはゼロであり、ｎは３であり、ｑ＋ｓは３であって、Ｇ２は−ＣＨ２−ＯＨ基である)の化合物を、スキーム７に図示される方法に従って取得し得る。
スキーム７
【化１５】
2008540596.tif 000017
式中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ８はＣ１〜４アルキル基を表して、Ｒ９はＣ１〜４アルキルもしくはフェニル基を表す。
【００９０】
式(XXXIX)のアルコールを、式(XXXIV)のアルコールの式(XXXVIII)のハロ誘導体との反応により、得ることができる。反応を、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムもしくは水素化ナトリウムのような塩基と共に、所望により臭化テトラブチルアンモニウムのような塩基移動触媒の存在下で、水、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルのような溶媒と共に、および２０°〜１００℃の温度で、行うことができる。
【００９１】
式(XL)のアルデヒドを、ピリジン、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルスルホキシドもしくはアセトニトリルのような溶媒の中で、および−７８°〜１３０℃の温度で、三酸化クロム、二酸化マンガン、ジクロム酸カリウム、クロロクロム酸ピリジウム、ジメチルスルホキシド中の塩化オキサリルもしくはDess-Martin試薬との反応により、式(XXXIX)のアルコールから得ることができる。
【００９２】
式(XL)のアルデヒドは、式(XXVIII)のホスホランと反応して、式(XLI)のエステルを得ることができる。反応を、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、エチルエーテルもしくはトルエンのような溶媒の中で、および室温から溶媒の沸点までの温度で、行うことができる。
【００９３】
式(XLI)の化合物の水素添加は、式(XLII)のエステルを得る。反応を、パラジウム炭もしくは二酸化パラジウムのような触媒と共に、エタノール、メタノール、酢酸エチルもしくはジメチルホルムアミドのような溶媒の中で、室温〜７０℃の温度で、および１.３８×１０５Ｐａ〜２.７６×１０５Ｐａの圧力で行うことができる。
【００９４】
式(IIIｇ７)のアルコール[一般式(III)(式中、Ｇ２は−ＣＨ２−ＯＨ基であり、ｑ＋ｓは３であり、ｒはゼロであり、ｐは１であって、ｎは３である)の化合物に相当する]を、エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランもしくはメタノールのような溶媒の中で、および室温から溶媒の沸点までの温度で、式(XLII)のエステルの水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウムもしくは水素化ジイソブチルアルミニウムのような水素化物との処理により、得ることができる。
【００９５】
もう一つの選択肢では、式(IIIａ)
【化１６】
2008540596.tif 000018
(式中、Ｇ１、Ｒ４、ｎ、ｍ、ｐ、ｑ、ｒおよびｓは上で規定される通りである)の化合物[一般式(III)(式中、Ｇ２は−ＣＨ２−ＯＢｚ基である)の化合物に相当する]は、式(XLIII)
【化１７】
2008540596.tif 000019
の化合物から出発して、スキーム８に記述される方法に従って得られる。
【００９６】
スキーム８
【化１８】
2008540596.tif 000020
【００９７】
式(XLIII)のアルコールを、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムもしくは水素化ナトリウムのような塩基の存在下で、所望により臭化テトラブチルアンモニウムのような塩基移動触媒の存在下で、水、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルのような溶媒と共に、および２０°〜１００℃の温度で、式(XVｂ)のブロモ誘導体との反応により、式(IIIａ)の化合物[一般式(III)(式中、Ｇ２は−ＣＨ２−ＯＢｚ基である)の化合物に相当する]に変換することができる。
【００９８】
式(XLIII)の化合物を、下で記述されるスキーム９〜１０の合成方法に従って取得し得る。
【００９９】
一つの選択肢では、式(XLIIIａ)(式中、ｎおよびｍは両方共に１である)の化合物を、スキーム９に図示される方法に従って取得し得る。
スキーム９
【化１９】
2008540596.tif 000021
【０１００】
式(XLV)の化合物を、エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランもしくはメタノールのような溶媒の中で、および室温から溶媒の沸点までの温度で、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウムもしくは水素化ジイソブチルアルミニウムのような水素化物との反応により、式(XLVI)のアルコールに変換することができる。
【０１０１】
式(XLVII)のアルケンを、テトラヒドロフラン、エチルエーテルもしくはジオキサンのような溶媒と共に、および室温から溶媒の沸点までの温度で、式(XLVI)のアルコールのセレノシアン酸２−ニトロフェニルおよびトリブチルホスフィンとの反応により、得ることができる(文献Hart, D.J.; Kanai, K.-I.; J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 1255; Hart, D.J.; J. Org. Chem. 1981, 46, 3576を参照)。
【０１０２】
式(XLVI)のアルコールは、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジオキサンもしくは塩化メチレンのような溶媒の中で、および室温から溶媒の沸点までの温度で、塩化ｐ−トルエンスルホニルもしくは塩化メタンスルホニルとまた反応することができる。生じた中間体は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンのような塩基と反応して、式(XLVII)の化合物を得る。反応を、溶媒無しでまたはテトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジオキサン、もしくは塩化メチレンのような溶媒と共に、および２０°〜２５０℃の温度で、行うことができる。
【０１０３】
式(XLVIII)のエステルを、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドもしくはジオキサンのような溶媒の中で、および２０°〜６０℃の温度で、所望により塩化ニッケル六水和物のような触媒および水と共に亜鉛もしくは銅のような金属の存在下で、式(XLVII)のアルケンのヨードジフルオロ酢酸エチル(XXXII)との反応により、得ることができる(文献J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1992, 233を参照)。
【０１０４】
式(XLVIII)のエステルから式(XLIIIａ)のアルコールの合成を、エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランもしくはメタノールのような溶媒の中で、および室温から溶媒の沸点までの温度で、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウムもしくは水素化ジイソブチルアルミニウムのような水素化物との処理により、達成することができる。
【０１０５】
もう一つの別の方法では、式(XLIIIｃ)(式中、ｍは上で規定される通りであって、Ｒ８はＣ１〜４アルキルもしくはフェニル基を表す)の化合物を、スキーム１０に図示される方法に従って取得し得る。
スキーム１０
【化２０】
2008540596.tif 000022
【０１０６】
式(XLIIIｂ)のアルコールを、式(XXXIV)のアルコールの臭化ベンジルとの反応により、得ることができる。反応を、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムもしくは水素化ナトリウムのような塩基と共に、所望により臭化テトラブチルアンモニウムのような塩基移動触媒の存在下で、水、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルのような溶媒と共に、および２０°〜１００℃の温度で、行うことができる。
【０１０７】
式(XLIX)のアルデヒドを、ピリジン、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルスルホキシドもしくはアセトニトリルのような溶媒の中で、および−７８°〜１３０℃の温度で、三酸化クロム、二酸化マンガン、ジクロム酸カリウム、クロロクロム酸ピリジウム、ジメチルスルホキシド中の塩化オキサリルもしくはDess-Martin試薬との反応により、式(XLIIｂ)のアルコールから得ることができる。
【０１０８】
式(XLIX)のアルデヒドは、式(XXVIII)のホスホランと反応して、式(Ｌ)のエステルを得ることができる。反応を、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、エチルエーテルもしくはトルエンのような溶媒の中で、および室温から溶媒の沸点までの温度で、行うことができる。
【０１０９】
式(Ｌ)の化合物の水素添加は、式(LI)のエステルを得る。反応を、パラジウム炭もしくは二酸化パラジウムのような触媒と共に、エタノール、メタノール、酢酸エチルもしくはジメチルホルムアミドのような溶媒の中で、室温〜７０℃の温度で、および１.３８×１０５Ｐａ〜２.７６×１０５Ｐａの圧力で行うことができる。
【０１１０】
式(XLIIIｃ)のアルコールを、エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランもしくはメタノールのような溶媒の中で、および室温から溶媒の沸点までの温度で、式(LI)のエステルの水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウムもしくは水素化ジイソブチルアルミニウムのような水素化物との処理により、得ることができる。
【０１１１】
式(XV)の化合物を、下で記述されるスキーム１１〜１３の合成方法に従って取得し得る。
スキーム１１
【化２１】
2008540596.tif 000023
式中、ｓおよびＲ４は上で規定される通りであって、Ｇ１は
【化２２】
2008540596.tif 000024
水素およびハロゲン原子もしくはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｓ−Ｒ５、ＳＯ−Ｒ５、ＳＯ２−Ｒ５(式中、Ｒ５はＣ１〜４アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルである)から選択され；Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子およびＣ１〜４アルキル基から選択されて、Ｒ７はＣ１〜４アルキル基である。
【０１１２】
式(XXV)の化合物を、所望により塩化メチレン、クロロホルム、メタノール、エタノールもしくはテトラヒドロフランのような溶媒の中で、および室温から溶媒の沸点までの温度で、三フッ化(ジエチルアミノ)硫黄(ＤＡＳＴ)もしくは三フッ化[ジ(メトキシエチル)アミノ]硫黄のようなフッ素化剤との反応により、式(XXVI)の化合物に変換することができる。
【０１１３】
式(XVａ)のアルコールを、エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランもしくはメタノールのような溶媒の中で、および室温から溶媒の沸点までの温度で、式(XXVI)のエステルの水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウムもしくは水素化ジイソブチルアルミニウムのような水素化物との処理により、得ることができる。
【０１１４】
スキーム１２
式(XVｃ４)のアルコール[一般式(XV)(式中、ｘはｎ−４であって、Ｇ２は−ＣＯＨ基である)の化合物に相当する]を、スキーム１２[式中、ｓ、Ｇ１およびＲ４は上で規定される通りであって、反応を、生成物(XVａ３)で停止するときにはｘは整数１〜３のいずれかでありもしくはスキームを生成物(XVａ４)の獲得まで従うときにはｘは１である]に従って得ることができる。
【化２３】
2008540596.tif 000025
【０１１５】
式(XVａ２)のアルコール(式中、ｘは少なくとも１である)を、ピリジン、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルスルホキシドもしくはアセトニトリルのような溶媒の中で、および−７８°〜１３０℃の温度で、三酸化クロム、二酸化マンガン、ジクロム酸カリウム、クロロクロム酸ピリジウム、ジメチルスルホキシド中の塩化オキサリルもしくはDess-Martin試薬との反応により、式(XVｃ２)のアルデヒドに変換することができる。
【０１１６】
式(XVｃ２)のアルデヒドを、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩化メチレンもしくはジメチルスルホキシドのような溶媒と共に、および−７８℃〜１３０℃の温度で、水素化ナトリウムもしくはナトリウムアミドのような塩基の存在下でTebbe試薬または臭化メチルトリフェニルホスホニウムで式(XXVII)のアルケンに変換することができる。
【０１１７】
式(XVａ３)のアルコールを、テトラヒドロフラン、ジオキサン、水もしくはジエチレングリコールジメチルエーテルのような溶媒中の水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムのような塩基の存在下で、および−７８℃〜１００℃の温度で、過酸化水素と共にボランテトラヒドロフラン複合体もしくはボラン−硫化メチル複合体との反応により、式(XXVII)のアルケンから得ることができる。
【０１１８】
式(XVａ３)のアルコールを、ピリジン、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルスルホキシドもしくはアセトニトリルのような溶媒の中で、および−７８°〜１３０℃の温度で、三酸化クロム、二酸化マンガン、ジクロム酸カリウム、クロロクロム酸ピリジウム、ジメチルスルホキシド中の塩化オキサリルもしくはDess-Martin試薬との反応により、式(XVｃ３)のアルデヒドに変換することができる。
【０１１９】
式(XVｃ３)のアルデヒドは、式(XXVIII)(式中、Ｒ８はＣ１〜４アルキル基であって、Ｒ９はＣ１〜４アルキルもしくはフェニル基である)のホスホランと反応して、式(XXIX)のエステルを得ることができる。反応を、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、エチルエーテルもしくはトルエンのような溶媒の中で、および室温から溶媒の沸点までの温度で、行うことができる。
【０１２０】
式(XXIX)の化合物の水素添加は、式(XXX)のエステルを得る。反応を、パラジウム炭もしくは二酸化パラジウムのような触媒と共に、エタノール、メタノール、酢酸エチルもしくはジメチルホルムアミドのような溶媒の中で、室温〜７０℃の温度で、および１.３８×１０５Ｐａ〜２.７６×１０５Ｐａの圧力で行うことができる。
【０１２１】
式(XVａ４)のアルコールを、エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランもしくはメタノールのような溶媒の中で、および室温から溶媒の沸点までの温度で、式(XXI)のエステルの水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウムもしくは水素化ジイソブチルアルミニウムのような水素化物との処理により、得ることができる。
【０１２２】
スキーム１３
式(XVａ５)(式中、ｓはゼロであって、Ｇ１およびＲ４は上で規定される通りである)のアルコールを、スキーム１３に従って取得し得る。
【化２４】
2008540596.tif 000026
【０１２３】
式(LVIII)のエステルを、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドもしくはジオキサンのような溶媒の中で、および２０°〜６０℃の温度で、所望によりパラジウム複合体のような触媒と共に銅の存在下で、式(LVI)のフェニルヨウ化物のヨードテトラフルオロプロピオン酸アルキル(LVII)(式中、Ｒ７はＣ１〜４アルキル基である)との反応により、得ることができる(文献Journal of Fluorine Chemistry, 2004, 125 (5), 763-765を参照)。
【０１２４】
式(XVａ５)のアルコールを、エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランもしくはメタノールのような溶媒の中で、および室温から溶媒の沸点までの温度で、式(LVIII)のエステルの水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウムもしくは水素化ジイソブチルアルミニウムのような水素化物との処理により得ることができる。
【０１２５】
式(XVａ６)のアルコール[一般式(XV)(式中、ｓは０であり、ｒは１であり、ｑは２であって、Ｇ４はＯＨ基であり、そしてＧ１およびＲ４は上で規定される通りである)の化合物に相当する]を、スキーム１４に従って得ることができる。
スキーム１４
【化２５】
2008540596.tif 000027
【０１２６】
３−クロロ−１−フェニルプロパン−１−オン(LIX)を、氷酢酸のような溶媒および室温から溶媒の沸点までの温度の中で、酢酸ナトリウムもしくはカリウムおよびヨウ化ナトリウムもしくはカリウムと反応させて、式(LX)の化合物を生じる。
【０１２７】
所望により塩化メチレン、クロロホルム、メタノール、エタノールもしくはテトラヒドロフランのような溶媒の中で、および室温から溶媒の沸点までの温度で、三フッ化(ジエチルアミノ)硫黄(ＤＡＳＴ)もしくは三フッ化[ジ(メトキシエチル)アミノ]硫黄(DEOXOFLUOR[登録商標])のようなフッ素化剤と式(LX)の化合物の引き続いた反応は、式(XVｄ)の化合物を生じる。
【０１２８】
所望によりエタノール、メタノールもしくはイソプロピルアルコールのような溶媒の存在下で、および室温から溶媒の沸点までの温度で、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムもしくは炭酸ナトリウムの水溶液の中での式(XVｄ)の化合物の中のエステル基の加水分解は、式(XVａ６)のアルコールを生じる。
【０１２９】
式(XVａ７)のアルコール[一般式(XV)(式中、ｑ、ｒおよびｓは全て１の値を有して、Ｇ２はＯＨ基であり、そしてＧ１およびＲ４は上で規定される通りである)の化合物に相当する]を、スキーム１５に従って得ることができる。
スキーム１５
【化２６】
2008540596.tif 000028
【０１３０】
１−フェニルエタノン(LXI)を、テトラヒドロフラン、ジオキサンもしくはエチルエーテルのような溶媒の中で、および室温から溶媒の沸点までの温度で、Ｚｎの存在下で、ブロモ(ジフルオロ)酢酸エステルと反応する。
【０１３１】
次いで、生じた化合物(LXII)を、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、テトラヒドロフランもしくはジオキサンのような溶媒および室温〜６０℃の温度ならびに不活性雰囲気の中で、ＣＳ２と反応して、チオ酸(示されていない)を生じ、それは室温でヨウ化メチルもしくはジメチル硫酸との反応で式(LXIII)の化合物を生じる。
【０１３２】
次の工程で、式(LXIII)の化合物を、テトラヒドロフラン、ジオキサンもしくはエチルエーテルのような溶媒の中で、および室温から溶媒の沸点までの温度で、酸化ジフェニルホスフィンおよびｔＢｕＯＯｔＢｕ(過酸化ジｔｅｒｔブチル)と反応して、式(LXIV)の化合物を生じる。
【０１３３】
最後の工程で、式(LXIV)の化合物を、エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランもしくはメタノールのような溶媒の中で、および室温から溶媒の沸点までの温度で、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウムもしくは水素化ジイソブチルアルミニウムのような水素化物と反応して、アルコール(XVａ７)を生じる。
【０１３４】
式(IIIｂ)(式中、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒおよびｓは上で規定される通りであり、Ｒ３はヒダントイノ基であって、Ｇ４＝水素原子もしくはＣ１〜４アルキルである)の化合物を、スキーム１６に示されるように得ることができる。
スキーム１６
【化２７】
2008540596.tif 000029
【０１３５】
式(IIIａ３)のアミンを、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドもしくはカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルとの反応により、式(IIIａ２)の化合物から得ることができる。テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエンもしくはベンゼンのような溶媒と共に、および−７８℃〜８０℃の温度で、ジｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィンもしくはトリフェニルホスフィンのようなホスフィンの触媒量およびビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウムもしくはトリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(０)のようなパラジウム触媒と共に、ナトリウムエトキシド、炭酸カリウムもしくはナトリウムフェノキシドのような塩基で、反応を行うことができる。
【０１３６】
式(IIIａ３)のアミンを、トルエン、ベンゼンもしくはジオキサンのような溶媒の中で、および室温から溶媒の沸点までの温度で、式(LII)のイソシアン酸エステルとの反応により式(IIIａ４)の化合物に変換することができる。
【０１３７】
式(IIIａ４)の化合物の鹸化は式(IIIａ５)の化合物を得る。反応を、メタノール、エタノール、水もしくはそれらの混合液のような溶媒と共に、および室温から溶媒の沸点までの温度で、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムのような塩基で、行うことができる。
【０１３８】
式(IIIａ６)の化合物を、メタノール、酢酸、エタノールもしくは水またはそれらの混合液のような溶媒と共に、および室温から溶媒の沸点までの温度で、塩酸もしくは酢酸のような酸での式(IIIａ５)の化合物の環化により得ることができる。
【０１３９】
式(IIIａ６)の化合物を、スキーム２に示される同一の経路に従って、相当するアルコール、ブロモ誘導体、メシレート、アルデヒドもしくはアミノ誘導体に修飾することができる。
【０１４０】
化合物(式中、Ｒ４、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒおよびｓは上で規定される通りであり、Ｒ３はアミド基であって、Ｇ２は−ＣＨ２−Ｂｒ基である(IIIｄ)かもしくはベンジルオキシメチル(IIIａ)のいずれかである)を、スキーム１７に示されるように得ることができる。
スキーム１７
【化２８】
2008540596.tif 000030
【０１４１】
式(IIIａ８)もしくは(IIIｄ４)の化合物を、式(IIIａ７)もしくは(IIIｄ３)の化合物から文献(Meyers A. I., Temple D. L., Haidukewych D., Mihelich E. D., J Org Chem, 1974, 39(18), 2787; Svenson R., Gronowitz S., Chem Scr, 1982, 19, 149; Meyers A. I., Lutomski K. A., Synthesis, 1983, 105)に記述されている既知の手順により得ることができる。
【０１４２】
式(IIIａ８)もしくは(IIIｄ４)の化合物のオキシ塩化リンとの反応は、式(IIIａ９)もしくは(IIIｄ５)のニトリルを得る。反応を、ピリジン、ベンゼンもしくはトルエンのような溶媒と共に、および室温から溶媒の沸点までの温度で、ピリジン、トリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で行うことができる。
【０１４３】
式(IIIａ９)もしくは(IIIｄ５)のニトリルから式(IIIａ１０)もしくは(IIIｄ６)のアミドの合成を、ラネーニッケル、パラジウム炭もしくは二酸化パラジウムのような触媒の存在下で、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールもしくは酢酸エチルのような溶媒と共に、室温〜６０℃の温度で、および１.３８×１０５Ｐａ〜２.７６×１０５Ｐａの圧力で、水素との反応により達成することができる。
【０１４４】
式(IIIａ９)もしくは(IIIｄ５)のニトリルは、濃硫酸とまた反応させて、式(IIIａ１０)もしくは(IIIｄ６)のアミドを得る。反応を、溶媒無しでまたはメタノール、エタノールもしくはイソプロピルアルコールのような溶媒と共に、および室温〜１５０℃の温度で、行うことができる。
【０１４５】
式(IIIａ９)もしくは(IIIｄ５)のニトリルの過酸化水素との反応は、式(IIIａ１０)もしくは(IIIｄ６)のアミドをまた得ることができる。反応を、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ジメチルスルホキシドもしくはアセトンのような溶媒の中で、および−２０°〜１２０℃の温度で、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムもしくは炭酸カリウムののような塩基の存在下で行うことができる。
【０１４６】
式(IIIａ１０)の誘導体を、スキーム２に示される同一の経路に従って、相当するアルコール、メシレート、アルデヒドもしくはアミノ誘導体に変換することができる。
【０１４７】
式(Ｉ)(式中、Ｒ３は尿素基であり、Ｐ１はベンジル基のような酸素保護基であり、Ｒ４は水素原子もしくはＣ１〜４アルキル基であって、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、ｍ、ｐ、ｑ、ｒ、およびｓは上で規定される通りである)の化合物を、スキーム１８に示されるように得ることができる。
スキーム１８
【化２９】
2008540596.tif 000031
【０１４８】
式(LIV)のアミンを、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエンもしくはベンゼンのような溶媒と共に、および−７８℃〜８０℃の温度で、ジｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィンもしくはトリフェニルホスフィンのようなホスフィンの触媒量およびビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウムもしくはトリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(０)のようなパラジウム触媒と共に、ナトリウムエトキシド、炭酸カリウムもしくはナトリウムフェノキシドのような塩基と共に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドもしくはカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルとの反応により、式(LIII)の化合物から得ることができる。
【０１４９】
式(LIV)のアミンを、水中の塩酸もしくは酢酸のような酸の存在下で、および０℃〜１００℃の温度で、シアン酸カリウムとの反応により式(LV)の尿素に変換することができる。
【０１５０】
式(III)(式中、Ｒ３はＲ５−ＳＯ−もしくはＲ５−ＳＯ２−基であって、Ｇ２、Ｒ４、ｎ、ｍ、ｐ、ｑ、ｒ、およびｓは上で規定される通りである)の化合物を、スキーム１９に示されるように得ることができる。
スキーム１９
【化３０】
2008540596.tif 000032
【０１５１】
一般式(IIIｋ)のチオエーテルを、アセトン、塩化メチレン、メタノールもしくはエタノール、またはそれらの混合液のような溶媒の中で、および１０℃〜４０℃の温度で、３−クロロペルオキシ安息香酸、モノペルオキシフタール酸マグネシウムもしくはペルオキシモノ硫酸カリウムのような酸化剤との反応により、一般式(IIIｍ)のスルホキシドにおよび一般式(IIIｎ)のスルホンに変換することができる。
【０１５２】
スキーム２０
式(III)(式中、Ｒ３はＲ５Ｒ６−ＮＳＯ２−基であって、Ｇ２、Ｒ４、ｎ、ｍ、ｐ、ｑ、ｒ、およびｓは上で規定される通りである)の化合物を、スキーム２０に示されるように得ることができる。
【０１５３】
式(IIIｏ)もしくは(IIIｎ)のスルホキシドおよび式(IIIｔ)もしくは(IIIｍ)のスルホンを、Ｒ５がメチル基であるときにのみ、式(IIIｓ)のスルホンアミドに変換することができる。
【化３１】
2008540596.tif 000033
【０１５４】
式(IIIｏ)のスルホキシドの式(IIIｐ)の化合物への変換を、１００℃〜１６０℃の温度で、酢酸ナトリウムおよび無水酢酸で行うことができる。
【０１５５】
式(IIIｐ)の化合物の酸化は、式(IIIｑ)のスルホンを得る。反応を、アセトン、塩化メチレン、メタノールもしくはエタノール、またはそれらの混合液のような溶媒の中で、および１０℃〜４０℃の温度で、３−クロロペルオキシ安息香酸、モノペルオキシフタール酸マグネシウムもしくはペルオキシモノ硫酸カリウムのような酸化剤を用いて達成することができる。
【０１５６】
式(IIIｑ)のスルホンを、式(IIIｒ)の化合物に変換することができる。反応を、テトラヒドロフラン、メタノールもしくはエタノール、またはそれらの混合液のような溶媒の中で、および０℃〜８０℃の温度で、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムのような塩基で、行うことができる。
【０１５７】
式(IIIｒ)の化合物のヒドロキシルアミン−ｏ−スルホン酸との反応は、式(IIIｓ)のスルホンアミドを得る。方法を、酢酸もしくは水のような溶媒の中で、酢酸ナトリウムの存在下で、および０℃〜１００℃の温度で、行うことができる。
【０１５８】
式(IIIｓ)のスルホンアミドを式(IIIｔ)のスルホンからまた得ることができる。最初の工程で、式(IIIｔ)のスルホンは、トリエチルもしくはトリブチルボランのようなボランの存在下でおよび室温で、塩化メチルマグネシウムまたは塩化エチルマグネシウムのようなマグネシウム誘導体と反応する。最後のスルホンアミドは、酢酸もしくは水のような溶媒の中で、酢酸ナトリウムの存在下で、および０℃〜１００℃の温度で、達成される。
【実施例】
【０１５９】
一般。試薬、出発原料、および溶媒を、商業的供給業者から購入して、受け取ったまま使用した。濃縮とは、Buechiの回転蒸発器を用いる真空下の蒸発を指す。反応生成物を、必要なときに、指示される溶媒システムで、シリカゲル(４０〜６３μm)上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。分光データを、Varian Gemini 300分光計およびVarian Inova 400分光計の上で記録した。融点を、Buechi 535器具の上で記録した。
【０１６０】
中間体１
２,２−ジフルオロ−４−フェニルブタン酸エチル
塩化メチレン(１０mL)中の２−オキソ−４−フェニルブタン酸エチル(１.０ｇ、４.８５mmol)の冷却した溶液に、ＤＡＳＴ(１.６ml、１２.１mmol)を加えた。混合液を室温で終夜攪拌した。粗製の反応液を塩化メチレン(１０mL)で希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液(１０×２mL)および水(１０mL)で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)して、溶媒を減圧下に除去した。表題化合物を褐色の油(１.０２ｇ、９１％)として得た。
【０１６１】
中間体２
２,２−ジフルオロ−４−フェニルブタン−１−オール
テトラヒドロフラン(１５mL)中の中間体１(１.０ｇ、４.４５mmol)の冷却した溶液に、水素化アルミニウムリチウム(０.２２ｇ、５.７８mmol)を加えた。混合液を室温で終夜攪拌した。粗製の反応液に、水(０.３mL)、４Ｎ水酸化ナトリウム(０.３mL)および水(０.９mL)を加えた。生じた固体をセライトを通してろ過して、溶媒を減圧下に除去した。残渣を塩化メチレン(２０mL)で希釈し、水(１０mL)、２Ｎ塩酸(２×１０mL)および水(１０mL)で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)して、濃縮した。表題化合物を褐色の油(０.６ｇ、７２％)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 2.10-2.35 (m, 2H); 2.75-2.85 (m, 2H); 3.75 (t, JF-H=14.0 Hz, 2H); 7.15-7.25 (m, 3H); 7.25-7.35 (m, 2H)。
【０１６２】
中間体３
{４−[(６−ブロモヘキシル)オキシ]−３,３−ジフルオロブチル}ベンゼン
１,６−ジブロモヘキサン(１.７４mL、１１.２７mmol)中の中間体２(０.６０ｇ、３.２２mmol)の溶液に、臭化テトラブチルアンモニウム(２１mg、０.０６４mmol)および５０％水酸化ナトリウム(１.２mL)を加えた。混合液を室温で終夜攪拌した。粗製の反応液を、ｎ−ヘキサン(２０mL)で希釈し、水(２×１０mL)で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)して、溶媒を減圧下に除去した。表題化合物を得て(２.１ｇ、５２％純度)、さらなる精製無しで次の工程で使用した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.30-1.50 (m, 4H); 1.50-1.65 (m, 2H); 1.70-1.90 (m, 2H); 2.15-2.35 (m, 2H); 2.75-2.90 (m, 2H); 3.35-3.45 (m, 2H); 3.45-3.70 (m, 4H); 7.15-7.25 (m, 3H); 7.25-7.35 (m, 2H)。
【０１６３】
中間体４
(Ｒ,Ｓ)−２−{[６−(２,２−ジフルオロ−４−フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}−１−(２,２−ジメチル−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−６−イル)エタノール
ジメチルホルムアミド(１５mL)中の中間体３(０.３８５ｇ、純粋な化合物０.５７mmol)の溶液に、炭酸カリウム(０.３１ｇ、２.２８mmol)および(Ｒ,Ｓ)−２−アミノ−１−(２,２−ジメチル−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−６−イル)エタノール(０.２６ｇ、１.１４mmol)を加えた。混合液を８０℃で６６時間攪拌した。粗製の反応液をろ過して、溶媒を減圧下に除去した。残渣を塩化メチレン／メタノール(９８：２〜９５：５)で溶離している、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、(Ｒ,Ｓ)−２−{[６−(２,２−ジフルオロ−４−フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}−１−(２,２−ジメチル−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−６−イル)エタノール(０.２ｇ、７１％)を褐色の油として得た。
MS (M+): 491
【０１６４】
実施例１
(Ｒ,Ｓ)−４−(２−{[６−(２,２−ジフルオロ−４−フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}−１−ヒドロキシ−エチル)−２−(ヒドロキシメチル)フェノール
【化３２】
2008540596.tif 000034
酢酸(１０mL)および水(２mL)の混合液中の中間体４(０.２０ｇ、０.４mmol)の溶液を７０℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下に除去した。生じた油を塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム(８０：１５：１.５)で溶離している、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、(Ｒ,Ｓ)−４−(２−{[６−(２,２−ジフルオロ−４−フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}−１−ヒドロキシ−エチル)−２−(ヒドロキシメチル)フェノール(１０４mg、５７％)を油として得た。
1H-NMR (400 MHz、ジメチルスルホキシド-D6); 1.25-1.31 (m, 4H); 1.34-1.41 (m, 2H); 1.47-1.54 (m, 2H); 2.12-2.25 (m, 2H); 2.54-2.57 (m, 4H); 2.71-2.75 (m, 2H); 3.47 (t, J=6.4 Hz, 2H); 3.66 (t, JF-H =13.3 Hz, 2H); 4.45-4.50 (m, 4H); 4.90-4.92 (m, 1H); 4.99 (bs, 1H); 6.68 (d, J=8.3 Hz, 1H); 6.97 (dd, J1=8.3 Hz, J2=2.1 Hz, 1H); 7.17-7.31 (m, 6H); 9.14 (bs, 1H)。
MS (M+): 451。
【０１６５】
中間体５
ジフルオロ(フェニル)酢酸エチル
(フェニル)(オキソ)酢酸エチル(７.５mL、４７mmol)から中間体１で記述された手順により得られた。シリカゲルおよび溶離剤としてのｎ−ヘキサン／酢酸エチル(純粋なｎ−ヘキサン〜１０：１)でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(１３.２ｇ、７０％)を油として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.30 (t, J=7.1 Hz, 3H); 4.30 (q, J=7.1 Hz, 2H); 7.43-7.51 (m, 3H); 7.61-7.63 (m, 2H)。
【０１６６】
中間体６
２,２−ジフルオロ−２−フェニルエタノール
中間体５(１３.２ｇ、６６mmol)から中間体２で記述された手順により得られた。表題化合物を油として得た(６.８８ｇ、６６％)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 4.00 (t, JF-H=13.5 Hz, 2H); 7.45-7.48 (m, 3H); 7.50-7.54 (m, 2H)。
【０１６７】
中間体７
{２−[(６−ブロモヘキシル)オキシ]−１,１−ジフルオロエチル}ベンゼン
中間体６(６.８８ｇ、４３.５mmol)から中間体３で記述された手順により得られた。シリカゲルおよび溶離剤としてのｎ−ヘキサン／酢酸エチル(１０：１)でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(１０.９ｇ、７８％)を油として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):1.40-1.60 (m, 2H); 1.78-1.90 (m, 4H); 3.36-3.44 (m, 4H); 3.52 (t, J=6.5 Hz, 2H); 3.84 (t, JF-H=13.2 Hz, 2H); 7.43-7.46 (m, 3H); 7.50-7.54 (m, 2H)。
【０１６８】
中間体８
２−[６−(２,２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ)ヘキシル]−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン
ジメチルホルムアミド(２３mL)中の中間体７(１０.９ｇ、３４mmol)の溶液に、カリウムフタルイミド(７.５６ｇ、４０.８mmol)および触媒量の臭化(ｎ−ヘキサデシル)トリ−ｎ−ブチルホスホニウムを加えた。混合液を７０℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下に除去した。塩化メチレンで溶離している、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(６.４１ｇ、４９％)を油として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.28-1.33 (m, 4H); 1.51-1.56 (m, 2H); 1.62-1.66 (m, 2H); 3.50 (t, J=6.5 Hz, 2H); 3.63-3.68 (m, 2H); 3.82 (t, JF-H=13.2 Hz, 2H); 7.42-7.44 (m, 3H); 7.49-7.52 (m, 2H); 7.69-7.72 (m, 2H); 7.83-7.86 (m, 2H)。
【０１６９】
中間体９
[６−(２,２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミン
エタノール(５０mL)中の中間体８(６.４１ｇ、１６.５mmol)の溶液に、ヒドラジン一水和物(１２mL、２４７mmol)を加えた。混合液を室温で終夜攪拌し、濃縮して、残渣をイソプロピルアルコールで粉末化した。生じた固体をろ過して、溶媒を減圧下に除去した。残渣を塩化メチレン／エタノール／水酸化アンモニウム(８０：８：１)で溶離している、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(２．３１ｇ、５４％)を油として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.27-1.32 (m, 4H); 1.39-1.44 (m, 2H); 1.53-1.58 (m, 2H); 2.66 (t, J=6.9 Hz, 2H); 3.52 (t, J=6.5 Hz, 2H); 3.84 (t, JF-H =13.2 Hz, 2H); 7.43-7.46 (m, 3H); 7.51-7.54 (m, 2H)。
【０１７０】
中間体１０
(Ｒ,Ｓ)−１−[４−(ベンジルオキシ)−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]−２−{[６−(２,２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}エタノール
テトラヒドロフラン(８mL)およびメタノール(８mL)中の中間体９(０.７１ｇ、２.７７mmol)および４−(ベンジルオキシ)−３−(ヒドロキシメチル)フェニル](オキソ)アセトアルデヒド(０.７５ｇ、２.７７mmol)の溶液を室温で１時間攪拌した。溶液を０℃に冷却して、水素化ホウ素ナトリウム(０.２５ｇ、６.６５mmol)をゆっくりと加えた。反応混合液を室温で２.５時間攪拌した。水を加えて(２mL)、溶媒を減圧下に除去した。残渣を塩化メチレン(２０mL)および水で処理した。有機層を、水(２×１０mL)、重炭酸ナトリウムの飽和溶液(２×１０mL)および食塩水(１０mL)で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)して、溶媒を減圧下に除去した。(Ｒ,Ｓ)−１−[４−(ベンジルオキシ)−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]−２−{[６−(２,２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}エタノールを油として得た(１.４３ｇ、１００％)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.25-1.35 (m, 4H); 1.40-1.60 (m, 5H); 2.57-2.64 (m, 3H); 2.82-2.84 (m, 1H); 3.53 (d, J=5.2 Hz, 2H); 3.79-3.88 (m, 2H); 4.60-4.70 (m, 1H); 4.73 (s, 2H); 5.12 (s, 2H); 5.30-5.32 (m, 1H); 6.92 (d, J=8.2 Hz, 1 H); 7.26-7.50 (m, 10H)。
【０１７１】
実施例２
(Ｒ,Ｓ)−４−(２−{[６−(２,２−ジフルオロ−４−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−１−ヒドロキシ−エチル)−２−(ヒドロキシメチル)フェノール
【化３３】
2008540596.tif 000035
メタノール(１００mL)中の中間体１０(１.４３ｇ、２.７８mmol)の溶液に、パラジウム炭(１５０mg)を加えた。混合液を２０psiで６時間水素添加した。触媒をセライトを通してろ過して、溶媒を減圧下に除去した。生じた油を塩化メチレン／エタノール／水酸化アンモニウム(４０：８：１)で溶離しているカラムクロマトグラフィーにより精製して、(Ｒ,Ｓ)−４−(２−{[６−(２,２−ジフルオロ−４−フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}−１−ヒドロキシ−エチル)−２−(ヒドロキシメチル)フェノール(０.７５ｇ、６４％)を油として得た。
1H-NMR (400 MHz, Cl3CD): 1.25-1.33 (m, 4H); 1.41-1.47 (m, 2H); 1.50-1.56 (m, 2H); 2.51-2.74 (m, 4H); 3.51 (t, J=6.7 Hz, 2H); 3.79 (bs, 4H); 3.84 (t, JF-H=13.1 Hz, 2H); 4.54 (dd, J1=8.8 Hz, J2=3.7 Hz, 1H); 4.72 (s, 2H); 6.77 (d, J=8.2 Hz, 1H); 6.93 (s, 1H); 7.08 (dd, J1=8.2 Hz, J2=2.0 Hz, 1H); 7.42-7.44 (m, 3H); 7.50-7.52 (m, 2H)。
MS (M+): 423。
【０１７２】
中間体１１
[４−(アリルオキシ)ブチル]ベンゼン
１,３−ジブロモプロパン(２.１４mL、１０.６０mmol)中の４−フェニルブタン−１−オール(０.６０ｇ、３.９９mmol)の溶液に、臭化テトラブチルアンモニウム(２０mg、０.０６４mmol)および５０％水酸化ナトリウム(１.５mL)を加えた。混合液を室温で終夜攪拌した。粗製の反応液を、ｎ−ヘキサン(２０mL)で希釈し、水(２×１０mL)で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)して、溶媒を減圧下に除去した。表題化合物(１.９０ｇ、９２％純度)を残渣の減圧下の蒸留により得て、さらなる精製無しで次の工程で使用した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.50-1.80 (m, 4H); 2.50-2.70 (m, 2H); 3.35-3.45 (m, 2H); 3.90-4.00 (m, 2H); 5.10-5.35 (m, 2H); 5.80-6.00 (m, 1H); 7.15-7.20 (m, 3H); 7.20-7.35 (m, 2H)。
【０１７３】
中間体１２
３−(４−フェニルブトキシ)プロパン−１−オール
ＴＨＦ(５mL)中の中間体１１(０.４０ｇ、２.１０mmol)の溶液を０℃に冷却した。ＴＨＦ中のＢＢＮの０.５Ｍ溶液(５mL、２.５２mmol)を加えて、生じた混合液を０℃で１時間および室温で２時間攪拌した。２Ｍ  ＮａＯＨ(１mL)および過酸化水素(１mL、３５％)の溶液を引き続いて加えて、混合液を１時間室温で攪拌した。次いで、溶液を濃縮して、残渣をエーテル(２５mL)の中に溶解し、水(２×１５mL)および食塩水(１５mL)で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)して、溶媒を減圧下に除去した。シリカゲル(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、６：１)上のカラムクロマトグラフィーによる残渣の精製により、表題化合物(０.２４ｇ、５５％)を油として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.50-1.75 (m, 4H); 1.75-1.90 (m, 2H); 2.55-2.70 (m, 2H); 3.35-3.50 (m, 2H); 3.60 (t, J=6.0 Hz, 2H); 3.70-3.85 (m, 2H); 7.15-7.20 (m, 3H); 7.20-7.35 (m, 2H)。
【０１７４】
中間体１３
３−(４−フェニルブトキシ)プロピオンアルデヒド
ＣＨ２Ｃｌ２(２０mL)中の中間体１２(１.０ｇ、４.８mmol)の溶液に、Dess-Martin過イオジナン(２.４ｇ、５.７６mmol)を加えて、反応液を２時間室温で攪拌した。次いで、溶液をＣＨ２Ｃｌ２(４０mL)で希釈し、水(２×２０mL)、重炭酸ナトリウムの飽和溶液(２×２０mL)および水(２０mL)で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)して、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／アセトン、２０：１)により精製して、表題化合物(５８０mg、５８％)を、油として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.50-1.75 (m, 4H); 2.55-2.75 (m, 4H); 3.35-3.50 (m, 2H); 3.70-3.80 (m, 2H); 7.15-7.20 (m, 3H); 7.20-7.35 (m, 2H); 9.80 (bs, 1H)。
【０１７５】
中間体１４
１−(４−フェニルブトキシ)ヘプト−６−エン−３−オール
ＴＨＦ(５mL)中の中間体１３(０.５５ｇ、２.６６mmol)の溶液を−３０℃に冷却した。この溶液に、ＴＨＦ中の臭化３−ブテニルマグネシウムの０.５Ｍ溶液(５.８mL、２.９２mmol)を加えて、生じた混合液を２時間−３０℃で攪拌した。反応液を室温に到達させ；酢酸(０.１ｍL)を加えて、濃縮した。シリカゲルおよび溶離剤としての塩化メチレン／アセトン(２０：１)でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(４１０mg、５４％)を油として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.40-1.80 (m, 8H); 2.00-2.15 (m, 2H); 2.55-2.70 (m, 2H); 3.15-3.25 (bs, 1H); 3.35-3.50 (m, 2H); 3.75-3.85 (m, 1H); 4.90-5.10 (m, 2H); 5.75-2.95 (m, 1H); 7.15-7.20 (m, 3H); 7.20-7.35 (m, 2H)。
【０１７６】
中間体１５
１−(４−フェニルブトキシ)ヘプト−６−エン−３−オン
中間体１４(０.４１ｇ、１.５６mmol)から中間体１３で記述された手順により得られた。シリカゲルおよび溶離剤としての塩化メチレン／アセトン(２０：１)でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(０.３６mg、８８％)を油として得た。
【０１７７】
中間体１６
{４−[(３,３−ジフルオロヘプト−６−エン−１−イル)オキシ]ブチル}ベンゼン
塩化メチレン(１mL)中の中間体１５(０.３６ｇ、１.３６mmol)の冷却した溶液に、ＤＡＳＴ(０.８ml，６.０mmol)を加えた。混合液を室温で終夜攪拌した。粗製の反応液を塩化メチレン(１０mL)で希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液(２×５mL)および水(５mL)で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)して、溶媒を減圧下に除去した。残渣を溶離剤としての塩化メチレン／アセトン(２０：１)用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を褐色の油として得た(１１０mg、２７％)。
【０１７８】
中間体１７
４,４−ジフルオロ−６−(４−フェニルブトキシ)ヘキサナール
中間体１６(１１０mg、０.３９mmol)をＴＨＦ(３mL)および水(１mL)の混合液の中に溶解した。この溶液に、メタ過ヨウ素酸ナトリウム(２７２mg、１.２７mmol)および四酸化オスミウム(４％水溶液、１.５ml)を加えた。懸濁液を１２時間室温で攪拌し、ろ過して、濃縮した。残渣を溶離剤としての塩化メチレン／アセトン(１０：１)用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(８９mg、８１％)を油として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.50-1.75 (m, 4H); 2.00-2.30 (m, 4H); 2.55-2.70 (m, 4H); 3.40 (t, J=6.0 Hz, 2H); 3.55 (t, J=9.0 Hz, 2H); 7.15-7.20 (m, 3H); 7.20-7.35 (m, 2H); 9.80 (bs, 1H)。
【０１７９】
中間体１８
(Ｒ,Ｓ)−２−{[４,４−ジフルオロ−６−(４−フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}−１−(２,２−ジメチル−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−６−イル)エタノール
ＭｅＯＨ(５mL)中の中間体１７(８０mg、０.２８mmol)の溶液に、酢酸(０.１mL)、分子篩(１５０mg)および(Ｒ,Ｓ)−２−アミノ−１−(２,２−ジメチル−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−６−イル)エタノール(１２５mg、０.５６mmol)を加えた。混合液を１２時間室温で攪拌し、次いで、水素化シアノホウ素ナトリウム(２１mg、０.３３mmol)を加えて、混合液を１時間さらに攪拌した。混合液をろ過して、濃縮した。残渣を塩化メチレン(１０mL)の中に溶解して、食塩水(３×２mL)、水(２×２mL)で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)して、濃縮した。残渣(２００mg)をさらなる精製無しで次の工程で使用した。
MS (M+): 491
【０１８０】
実施例３
(Ｒ,Ｓ)−４−(２−{[４,４−ジフルオロ−６−(４−フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}−１−ヒドロキシ−エチル)−２−(ヒドロキシメチル)フェノール
【化３４】
2008540596.tif 000036
中間体１８(０.２０ｇ、０.４mmol)から実施例１で記述された手順により得られた。塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム(８０：１５：１.５)で溶離している、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、(Ｒ,Ｓ)−４−(２−{[４,４−ジフルオロ−６−(４−フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}−１−ヒドロキシ−エチル)−２−(ヒドロキシメチル)フェノール(６９mg、３８％)を油として得た。
1H-NMR (400 MHz、ジメチルスルホキシド-D6), 1.26-1.31 (m, 4H); 1.35-1.41(m, 2H); 1.46-1.55 (m, 2H); 2.12-2.25 (m, 2H); 2.54-2.58 (m, 4H); 2.71-2.75 (m, 2H); 3.47 (d, J=6.4 Hz, 2H); 3.65 (t, JF-H=13.5 Hz, 2H); 4.45-4.50 (m, 4H); 4.91 (bs, 1H); 5.00 (bs, 1H); 6.7 (d, J=8.3 Hz, 1H); 6.97 (dd, J1=7.9 Hz, J2=1.7 Hz, 1H); 7.19-7.31 (m, 6H); 9.17 (bs, 1H)。
MS (M+): 452。
【０１８１】
中間体１９
ジフルオロ(フェニル)アセトアルデヒド
中間体６(１.０ｇ、６.３mmol)から中間体１３で記述された手順により得られた。表題化合物を油として得た(０.８８ｇ、８６％)。
【０１８２】
中間体２０
(２Ｅ)−４,４−ジフルオロ−４−フェニルブタ−２−エン酸エチル
中間体１９(０.８８ｇ、５.６４mmol)をＴＨＦ(１２mL)の中に溶解して、次いで、(カルベトキシメチレン)トリフェニルホスホラン(１.９６ｇ、５.６４mmol)を加えた。溶液を５０℃で１２時間攪拌した。混合液を濃縮して、残渣をｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ(５：１)を溶離剤として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を微黄色の油として得た(１.１０ｇ、８９％)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.45 (t, J=7.1 Hz, 3H); 4.45 (q, J=7.1 Hz, 2H); 6.45 (d, JF-H =18 Hz, 1H); 7.15-7.30 (m, 1H); 7.60-7.70 (m, 3H); 7.70-7.75 (m, 2H)。
【０１８３】
中間体２１
４,４−ジフルオロ−４−フェニルブタン酸エチル
メタノール(２０mL)中の中間体２０(１ｇ、４.４２mmol)の溶液を、パラジウム炭(１０mg、１０％)の存在下で３時間水素添加した。次いで、混合液をセライトを通してろ過して、溶媒を減圧下に除去した。残渣(０.９１ｇ)をさらなる精製無しで次の工程で使用した。
【０１８４】
中間体２２
４,４−ジフルオロ−４−フェニルブタン−１−オール
中間体２１(０.９ｇ、４.１mmol)から中間体２で記述された手順により得られた。表題化合物を油として得た(０.６５ｇ、８５％)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.50-1.75 (m, 2H); 2.10-2.30 (m, 2H); 3.55-3.65 (m, 2H); 7.15-7.45 (m, 5H)。
【０１８５】
中間体２３
{４−[(６−ブロモヘキシル)オキシ]−１,１−ジフルオロブチル}ベンゼン
中間体２２(０.６ｇ、３.２２mmol)から中間体３で記述された手順により得られた。表題化合物を油として得た(１.９８ｇ、６３％純度)。
【０１８６】
中間体２４
(Ｒ,Ｓ)−２−{[６−(４,４−ジフルオロ−４−フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}−１−(２,２−ジメチル−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−６−イル)エタノール
中間体２３(０.４ｇ、０.６mmol)から中間体４で記述された手順により得られた。表題化合物を油として得た(０.２１ｇ、７０％)。
MS (M+): 491
【０１８７】
実施例４
(Ｒ,Ｓ)−４−(２−{[６−(４,４−ジフルオロ−４−フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}−１−ヒドロキシ−エチル)−２−(ヒドロキシメチル)フェノール
【化３５】
2008540596.tif 000037
中間体２４(０.２ｇ、０.４mmol)から実施例１で記述された手順により得られた。表題化合物を油として得た(９８mg、５１％)。
1H-NMR (400 MHz、ジメチルスルホキシド-D6); 1.25-1.31 (m, 4H); 1.34-1.41 (m, 2H); 1.47-1.54 (m, 2H); 2.12-2.25 (m, 2H); 2.54-2.57 (m, 4H); 2.71-2.75 (m, 2H); 3.47 (t, J=6.4 Hz, 2H); 3.66 (t, JF-H =13.3 Hz, 2H); 4.45-4.50 (m, 4H); 4.90-4.92 (m, 1H); 4.99 (bs, 1H); 6.68 (d, J=8.3 Hz, 1H); 6.97 (dd, J1=8.3 Hz, J2=2.1 Hz, 1H); 7.17-7.31 (m, 6H); 9.14 (bs, 1H)。
MS (M+): 451
【０１８８】
中間体２５
(Ｒ,Ｓ)−８−(ベンジルオキシ)−５−(１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−{[６−(２,２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}エチル)キノリン−２(１Ｈ)−オン
ジメチルスルホキシド(４.５mL)中の(Ｒ,Ｓ)−８−(ベンジルオキシ)−５−(２−ブロモ−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)キノリン−２(１Ｈ)−オン(１.５８mg、３.２５mmol)および中間体９(１.０mg、３.９mmol)の溶液に、重炭酸ナトリウム(０.８２ｇ、９.７mmol)およびヨウ化ナトリウム(０.７３ｍ、４.８７mmol)を加えた。混合液を１４０℃で２時間加熱した。冷却後、反応液を水(２０mL)で希釈して、ジエチルエーテル(２×１０mL)で抽出した。合併した有機抽出液を水(２×５mL)および食塩水(１０mL)で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)して、溶媒を減圧下に除去した。表題化合物を油として得た(２.１４ｇ、９９％)。
MS (M+): 664
【０１８９】
中間体２６
(Ｒ,Ｓ)−８−(ベンジルオキシ)−５−(２−{[６−(２,２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−１−ヒドロキシエチル)キノリン−２(１Ｈ)−オン
テトラヒドロフラン(２０mL)中の中間体２５(２.１４mg、３.２１mmol)の溶液に、フッ化ｔｅｒｔ−ｎ−ブチルアンモニウム(１.６８ｇ、６.４２mmol)を加えた。混合液を室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。塩化メチレン／メタノール(９５：５〜８５：１５)を溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーによる精製により、(Ｒ,Ｓ)−８−(ベンジルオキシ)−５−(２−{[６−(２,２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−１−ヒドロキシエチル)キノリン−２(１Ｈ)−オン(１.２７ｇ、７２％)を油として得た。
MS (M+): 550
【０１９０】
実施例５
(Ｒ,Ｓ)−５−(２−{[６−(２,２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−１−ヒドロキシ−エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン
【化３６】
2008540596.tif 000038
メタノール(５０mL)中の中間体２６(１.２７ｇ、２.３mmol)の溶液に、２０％パラジウム炭(３００mg)を加えた。混合液を３０psiで３時間水素添加した。触媒をセライトを通してろ過して、溶媒を濃縮した。生じた油を塩化メチレン／エタノール／水酸化アンモニウム(８０：８：１〜４０：８：１)で溶離しているシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、(Ｒ,Ｓ)−５−(２−{[６−(２,２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−１−ヒドロキシ−エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン(０.４４ｇ、４１％)を、油として得た。
1H-NMR (400 MHz、ジメチルスルホキシド-D6): 1.14-1.21 (m, 2H); 1.28-1.65 (m, 6H); 2.61-2.72 (m, 2H); 3.14-3.18 (m, 2H); 3.90 (t, JF-H=13.9 Hz, 2H); 4.96 (dd, J1=8.2 Hz, J2=4.3 Hz, 1H); 6.55 (d, J=9.8 Hz, 1H); 6.80 (d, J=8.2 Hz, 1H); 7.00 (d, J=8.2 Hz, 1H); 7.47-7.54 (m, 5H); 8.16 (d, J=9.8 Hz, 1H)。
MS (M+): 496
【０１９１】
中間体２７
(３−メチルフェニル)(オキソ)酢酸エチル
エタノール(６０mL)中の二酸化セレニウム(６.８２mg、６１.４mmol)の懸濁液を１０分間還流して、次いで、２−ブロモ−１−ｍ−トリルエタノン(１３.１ｇ、６１.４mmol)を加えた。混合液を終夜還流した。冷却した反応液をセライトを通してろ過して、溶媒を減圧下に除去した。残渣を塩化メチレン(５０mL)で希釈し、水(２×２５mL)で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)して、濃縮した。溶離剤としての塩化メチレンを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(９.６ｇ、８１％)を油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.43 (t, J=7.1 Hz, 3H); 2.43 (s, 3H); 4.46 (q, J=7.1 Hz, 2H); 7.38-7.49 (m, 2H); 7.79-7.81 (d, J=6.6 Hz, 2H)。
【０１９２】
中間体２８
ジフルオロ(３−メチルフェニル)酢酸エチル
中間体２７(９.６ｇ、５０mmol)から中間体１で記述された手順により得られた。ジフルオロ(３−メチルフェニル)酢酸エチルを油として得た(８.５５ｇ、８０％)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.43 (t, J=7.1 Hz, 3H); 2.43 (s, 3H); 4.46 (q, J=7.1 Hz, 2H); 7.25-7.61 (m, 4H)。
【０１９３】
中間体２９
２,２−ジフルオロ−２−(３−メチルフェニル)エタノール
中間体２８(９.５ｇ、４０mmol)から中間体２で記述された手順により得られた。表題化合物を油として得た(５.５５ｇ、８０％)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 2.43 (s, 3H); 4.00 (t, JF-H=13.5 Hz, 2H); 7.25-7.35 (m, 4H)。
【０１９４】
中間体３０
１−{２−[(６−ブロモヘキシル)オキシ]−１,１−ジフルオロエチル}−３−メチルベンゼン
中間体２９(５.５５ｇ、３２.２mmol)から中間体３で記述された手順により得られた。シリカゲルおよび溶離剤としてのｎ−ヘキサン／酢酸エチル(純粋なｎ−ヘキサン〜１０：１)でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(１０.９９ｇ、１００％)を油として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):1.40-1.60 (m, 2H); 1.81-1.91 (m, 4H); 2.39 (s, 3H); 3.36-3.43 (m, 4H); 3.53 (t, J=6.5 Hz, 2H); 3.82 (t, JF-H=13.2 Hz, 2H); 7.24-7.26 (m, 1H); 7.31-7.32 (m, 3H)
【０１９５】
中間体３１
２−{６−[２,２−ジフルオロ−２−(３−メチルフェニル)エトキシ]ヘキシル}−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン
中間体３０(８.７７ｇ、２６.２mmol)から中間体８で記述された手順により得られた。シリカゲルおよび溶離剤としての塩化メチレンでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(４.０ｇ、４０％)を油として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.28-1.33 (m, 4H); 1.51-1.56 (m, 2H); 1.62-1.66 (m, 2H); 2.39 (s, 3H); 3.51 (t, J=6.5 Hz, 2H); 3.63-3.68 (m, 2H); 3.81 (t, JF-H=13.2 Hz, 2H); 7.30-7.31 (m, 4H); 7.70-7.73 (m, 2H); 7.83-7.86 (m, 2H)。
【０１９６】
中間体３２
{６−[２,２−ジフルオロ−２−(３−メチルフェニル)エトキシ]ヘキシル}アミン
中間体３１(４.０ｇ、１４.４mmol)から中間体９で記述された手順により得られた。{６−[２,２−ジフルオロ−２−(３−メチルフェニル)エトキシ]ヘキシル}アミンを油として得た(１.９３ｇ、５０％)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.29-1.32 (m, 4H); 1.37-1.44 (m, 2H); 1.52-1.58 (m, 2H); 2.39 (s, 3H); 2.66 (t, J=6.9 Hz, 2H); 3.53 (t, J=6.5 Hz, 2H); 3.83 (t, JF-H=13.2 Hz, 2H); 7.30-7.32 (m, 4H)。
MS (M+): 271
【０１９７】
中間体３３
(Ｒ,Ｓ)−１−[４−(ベンジルオキシ)−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]−２−({６−[２,２−ジフルオロ−２−(３−メチルフェニル)エトキシ]ヘキシル}アミノ)エタノール
中間体３２(０.５０ｇ、１.８５mmol)から中間体１０で記述された手順により得られた。(Ｒ,Ｓ)−１−[４−(ベンジルオキシ)−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]−２−({６−[２,２−ジフルオロ−２−(３−メチルフェニル)エトキシ]ヘキシル}アミノ)エタノールを油として得た(０.９８ｇ、１００％)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.31-1.33 (m, 4H); 1.43-1.56 (m, 5H); 2.39 (s, 3H); 2.61-2.67 (m, 3H); 2.83-2.88 (m, 1H); 3.53 (t, J=6. 5 Hz, 2H); 3.82 (t, JF-H=13.3 Hz, 2H); 4.62-4.66 (m, 1H); 4.74 (s, 2H); 5.12 (s, 2H); 6.92 (d, J=8.2 Hz, 1H); 7.31-7.43 (m, 11H)。
【０１９８】
実施例６
(Ｒ,Ｓ)−４−[２−({６−[２,２−ジフルオロ−２−(３−メチルフェニル)エトキシ]ヘキシル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−２−(ヒドロキシメチル)フェノール
【化３７】
2008540596.tif 000039
中間体３３(０.９８ｇ、１.８５mmol)から実施例２で記述された手順により得られた。溶離剤として塩化メチレン／エタノール／水酸化アンモニウム(４０：８：１)を共に用いる、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、(Ｒ,Ｓ)−４−[(２−({６−[２,２−ジフルオロ−２−(３−メチルフェニル)エトキシ]ヘキシル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル)−２−(ヒドロキシメチル)フェノール(０.４４ｇ、５５％)を油として得た。
1H-NMR (300 MHz, Cl3CD), 1.25-1.33 (m, 4H); 1.43-1.56 (m, 4H); 2.39 (s, 3H); 2.58-2.70 (m, 4H); 2.76-2.82 (m, 2H); 2.98 (m, 4H); 3.52 (t, J=6.5 Hz, 2H); 3.82 (t, JF-H=13.5 Hz, 2H); 4.57-4.60 (d, J=8.0 Hz, 1H); 4.77 (s, 2H); 6.81 (d, J=9.1 Hz, 2H); 7.0 (s, 1H); 7.12 (d, J=9.1 Hz, 1H); 7.26-7.27 (m, 1H); 7.30-7.32 (m, 3H)。
MS (M+): 437。
【０１９９】
中間体３４
(Ｒ)−５−(２,２−ジメチル−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−６−イル)−１,３−オキサゾリジン−２−オン
クロロホルム(１２mL)中の(Ｒ)−２−アミノ−１−(２,２−ジメチル−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−６−イル)エタノール (２.５３mg、１１.３mmol)の溶液に、カルボニルジイミダゾール(２.７５ｇ、１７mmol)およびトリエチルアミン(２.３７mL、１７mmol)を加えた。混合液を室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去して、残渣を酢酸エチル(２５mL)で希釈した。有機層を水(２×１０mL)、食塩水(１０mL)で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)して、溶媒を減圧下に除去した。シリカゲルおよび溶離剤としてのｎ−ヘキサン／酢酸エチル(１：２)でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(１.６３ｇ、５１％)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.55 (s, 6 H); 3.54 (t, J=8.1 Hz, 1H); 3.94 (t, J=8.7 Hz, 1H); 4.86 (s, 2H); 5.10 (bs, 1H); 5.56 (t, J=8.1 Hz, 1H); 6.85 (d, J=8.5 Hz, 1H); 7.04-7.07 (m, 1H); 7.15-7.18 (m, 1H)。
【０２００】
中間体３５
(Ｒ)−３−[６−(２,２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ)ヘキシル]−５−(２,２−ジメチル−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−６−イル)−１,３−オキサゾリジン−２−オン
ジメチルホルムアミド(７.５mL)中の６０％水素化ナトリウム(０.３７ｇ、９.２７mmol)の冷却した懸濁液に、ジメチルホルムアミド(１５mL)中の中間体３４(１.６５ｇ、６.６２mmol)の溶液を加えた。混合液を０℃で１時間攪拌した。次いで、ジメチルホルムアミド(９mL)中の中間体７(３.１９ｇ、９.９３mmol)の溶液を同一の温度で加えた。混合液を室温に加熱して、２時間攪拌した。粗製の反応液を０℃に冷却して、次いで、２Ｎ  ＨＣｌ(１.５mL)および水(２０mL)を加えた。溶液をエチルエーテル(２×１０mL)で抽出した。有機層を水(２×１０mL)で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)して、溶媒を減圧下に除去した。ｎ−ヘキサン／酢酸エチル(１：１)で溶離しているシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、(Ｒ)−３−[６−(２,２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ)ヘキシル]−５−(２,２−ジメチル−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−６−イル)−１,３−オキサゾリジン−２−オン(１.５ｇ、４６％)を油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.26-1.53 (m, 6H); 1.55 (s, 6H); 3.18-3.44 (m, 5H); 3.52 (t, J=6.3 Hz, 1H); 3.79-3.9 (m, 3H); 4.12 (q, J=7.1 Hz, 1H); 4.84 (s, 2H); 5.37-5.44 (m, 1H); 6.84 (d, J=8.5 Hz, 1H); 7.00 (s, 1H); 7.12 (d, J=8.5 Hz, 1H); 7.41-7.46 (m, 3H); 7.50-7.53 (m, 2H)。
【０２０１】
中間体３６
(１Ｒ)−２−{[６−(２,２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−１−(２,２−ジメチル−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−６−イル)エタノール
テトラヒドロフラン(６０mL)中の中間体３５(１.５ｇ、３.０mmol)の溶液に、トリメチルシラノール酸カリウム(１.５４ｇ，１２mmol)を加えた。混合液を７０℃で不活性雰囲気下に２時間攪拌した。冷却した反応混合液に、塩化アンモニウムの飽和溶液(６０mL)を加えた。懸濁液を塩化メチレン(２×３０mL)で抽出した。有機層を水(２×２５mL)および食塩水(２５mL)で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)して、溶媒を減圧下に除去した。残渣をシリカゲルおよび溶離剤としての塩化メチレン／エタノール／水酸化アンモニウム(１００：８：１)でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を油として得た(９００mg、６５％)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.2-1.32 (m, 6H); 1.53 (s, 6H); 2.58-2.69 (m, 5H); 2.83-2.88 (m, 1H); 3.52 (t, J=6.5 Hz, 2H); 3.84 (t, JF-H=13.2 Hz, 1H); 4.09-4.13 (m, 1H); 4.58-4.61 (m, 1H); 4.84 (s, 2H); 6.78 (d, J=8.5 Hz, 1H); 7.01 (s, 1H); 7.12 (d, J=8.5 Hz, 1H); 7.42-7.44 (m, J1=4.9 Hz, J2 =2.2 Hz, 3H); 7.50-7.51 (m, J=3.3 Hz, 2H)
【０２０２】
実施例７
４−(１Ｒ)−２−{[−６−[２,２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−１−ヒドロキシエチル)−２−(ヒドロキシメチル)フェノール
【化３８】
2008540596.tif 000040
中間体３５(０.９０ｇ、１.９４mmol)から実施例１で記述された手順により得られた。シリカゲルおよび溶離剤としての塩化メチレン／エタノール／水酸化アンモニウム(４０：８：１)でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、４−(１Ｒ)−２−{[６−[２,２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−１−ヒドロキシエチル)−２−(ヒドロキシメチル)フェノール(０.４４ｇ、５５％)を油として得た。
1H-NMR (300 MHz, Cl3CD), 1.27-1.31 (m, 4H); 1.41-1.57 (m, 4H); 2.18 (bs, 2H); 2.55.2.68 (m, 4H); 2.77-2.82 (m, 1H); 3.50 (s, 1H); 3.52 (t, J=6.3 Hz, 2H); 3.84 (t, JF-H=13.3 Hz, 2H); 4.58 (dd, J1=9.2 Hz, J2=3.4 Hz, 1H); 4.83 (d, 2H); 6.84 (d, J=8.2 Hz, 1H); 7.02 (d, J=2.0 Hz, 1H); 7.16 (dd, J1=8.4 Hz, J2=2.1 Hz, 1H); 7.42-7.44 (m, 3H); 7.50-7.54 (m, 2H)。
MS (M+): 423。
【０２０３】
中間体３７
２,２,３,３−テトラフルオロ−４−{[(２Ｅ)−３−フェニルプロプ−２−エン−１−イル]オキシ}ブタン−１−オール
ジメチルホルムアミド(３０mL)中の２,２,３,３−テトラフルオロ−１,４−ブタンジオール(２.０ｇ、１２.３mmol)の溶液に、６０％水素化ナトリウム(０.１４０ｇ、１８.４mmol)を加えた。混合液を室温で１.３０時間攪拌した。次いで、ジメチルホルムアミド(４０mL)中の臭化シンナミル(３.２ｇ、１２.３mmol)を加えた。混合液を室温で終夜攪拌して、濃縮した。残渣を酢酸エチル(５０mL)で溶解し、水(２×２５mL)および食塩水(２５mL)で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)して、溶媒を減圧下に除去した。シリカゲルおよびｎ−ヘキサン／酢酸エチル(純粋なｎ−ヘキサン〜５：１)でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(１.８ｇ、５４％)を油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 2.78-3.18 (bs, 1H); 3.80-4.05 (m, 4H); 4.28 (d, J=9Hz, 2H); 6.18-6.32 (m, 1H); 6.58-6.62 (m, 1H); 7.20-7.35 (m, 5H)。
【０２０４】
中間体３８
２,２,３,３−テトラフルオロ−４−{[(２Ｅ)−３−フェニルプロプ−２−エン−１−イル]オキシ}ブタナール
中間体３７(１.８０ｇ、６.４７mmol)から中間体１３で記述された手順により得られた。２,２,３,３−テトラフルオロ−４−{[(２Ｅ)−３−フェニルプロプ−２−エン−１−イル]オキシ}ブタナールを油として得た(１.３７ｇ、７７％)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 3.80-4.05 (m, 4H); 4.20-4.40 (m, 2H); 6.18-6.32 (m, 1H); 6.58-6.62 (t, JF-H=18Hz, 1H); 7.20-7.35 (m, 5H); 9.50 (bs, 1H)。
【０２０５】
中間体３９
(２Ｅ)−４,４,５,５−テトラフルオロ−６−{[(２Ｅ)−３−フェニルプロプ−２−エン−１−イル]オキシ}−ヘキス−２−エン酸エチル
中間体３８(１.３７ｇ、４.９６mmol)から中間体２０で記述された手順により得られた。溶離剤としてｎ−ヘキサン／酢酸エチル(１５：１)を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(１.２ｇ、７０％)を油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.20-1.35 (m, 3H); 3.80-4.05 (m, 2H); 4.20-4.40 (m, 4H); 5.90-6.10 (q, JF-H=13.5Hz, 1H); 6.20-6.38 (m, 2H); 6.60-6.70 (m, 1H); 7.21-7.31 (m, 5H)。
【０２０６】
中間体４０
４,４,５,５−テトラフルオロ−６−(３−フェニルプロポキシ)ヘキサン酸エチル
中間体３９(１.２ｇ、３.４６mmol)から中間体２１で記述された手順により得られた。４,４,５,５−テトラフルオロ−６−(３−フェニルプロポキシ)ヘキサン酸エチルを油として得た(１.０ｇ、８２％)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.22 (t, J=9Hz, 3H); 1.83-1.95 (m, 2H); 2.30-2.55 (m, 2H); 2.70-2.63 (m, 2H); 2.65-2.80 (m, 2H); 3.50-3.60 (m, 2H); 3.80-3.95 (q, JF-H=18.0 Hz, 2H); 4.10-4.20 (m, 2H);7.15-7.25 (m, 3H); 7.25-7.41 (m, 2H)。
【０２０７】
中間体４１
４,４,５,５−テトラフルオロ−６−(３−フェニルプロポキシ)ヘキサン−１−オール
中間体４０(１.０ｇ、２.８５mmol)から中間体２で記述された手順により得られた。シリカゲルおよび溶離剤としてのｎ−ヘキサン／酢酸エチル(１０：１〜５：１)でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(０.６８ｇ、８２％)を油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.70-2.01 (m, 4H); 2.05-2.15 (m, 2H); 2.65-2.75 (m, 2H); 3.50-3.60 (m, 2H); 3.62-3.75 (m, 2H); 3.78-3.95 (t, JF-H=18.0 Hz, 2H); 7.05-7.20 (m, 3H); 7.20-7.35 (m, 2H)。
【０２０８】
中間体４２
４,４,５,５−テトラフルオロ−６−(３−フェニルプロポキシ)ヘキサナール
中間体４１(０.６８ｇ、２.２０mmol)から中間体１３で記述された手順により得られた。４,４,５,５−テトラフルオロ−６−(３−フェニルプロポキシ)ヘキサナールを油として得た(０.３２ｇ、４７％)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.80-2.00 (m, 2H); 2.25-2.55 (m, 2H); 2.65-2.85 (m, 4H); 3.50-3.65 (m, 2H); 3.75-3.95 (t, JF-H=18.0 Hz, 2H); 7.05-7.20 (m, 3H); 7.20-7.35 (m, 2H); 9.80 (bs, 1H)。
【０２０９】
中間体４３
(Ｒ,Ｓ)−１−(２,２−ジメチル−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−６−イル)−２−{[４,４,５,５−テトラフルオロ−６−(３−フェニルプロポキシ)ヘキシル}アミノ)エタノール
中間体４２(０.３２ｇ、１.０５mmol)から中間体１８で記述された手順により得られた。シリカゲルおよび溶離剤としての塩化メチレン／トリエチルアミン(１００：１)でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(０.１７ｇ、３２％)を油として得た。
MS (M+): 513
【０２１０】
実施例８
(Ｒ,Ｓ)−２−(ヒドロキシメチル)−４−(１−ヒドロキシ−２−{[４,４,５,５−テトラフルオロ−６−(３−フェニルプロポキシ)ヘキシル]アミノ}エチル)フェノール
【化３９】
2008540596.tif 000041
中間体４３(０.１７ｇ、０.３３mmol)から実施例１で記述された手順により得られた。シリカゲルおよび溶離剤としての塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム(４０：４：０.２)でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、(Ｒ,Ｓ)−２−(ヒドロキシメチル)−４−(１−ヒドロキシ−２−{[４,４,５,５−テトラフルオロ−６−(３−フェニルプロポキシ)ヘキシル]アミノ}エチル)フェノール(０.１５ｇ、９６％)を油として得た。
1H-NMR (400 MHz、ジメチルスルホキシド-D6): 1.57-1.64 (m, 2H); 1.78-1.86 (m, 2H); 2.05-2.17 (m, 2H); 2.56-2.63 (m, 4H); 3.54 (d, J=6.4 Hz, 2H); 3.91 (d, JF-H=14.9 Hz, 3H); 4.45-4.51 (m, 3H); 4.91 (t, J=5.6 Hz, 1H); 5.01 (d, J=3.7 Hz, 1H); 6.68 (d, J=7.9 Hz, 1H); 6.97 (dd, J1=8.3 Hz, J2=2.1 Hz, 1H); 7.15-7.20 (m, 3H); 7.25-7.30 (m, 3H); 9.15 (bs, 1H)。
MS (M+): 473
【０２１１】
中間体４４
Ｎ−ベンジル−６−(２,２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ)ヘキサン−１−アミン
中間体７(５.０ｇ、１５.６mmol)およびベンジルアミン(３.４mL、３１.１mmol)の溶液を１２０℃で２時間加熱した。粗製の反応液をエチルエーテルで処理して、生じた固体をろ過した。溶媒を濃縮して、生じた油をシリカゲルおよび溶離剤としての塩化メチレン／メタノール(９９：１〜９５：５)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−ベンジル−６−(２,２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ)ヘキサン−１−アミン(３.２ｇ、５９％)を油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.24-1.32 (m, 2H); 1.46-1.63 (m, 4H); 2.58-2.64 (m, 4H); 3.49-3.53 (t, J=6.5 Hz, 2H); 3.79-3.88 (m, 4H); 7.30-7.33 (m, 5H); 7.42-7.44 (m, 3H); 7.50-7.54 (m, 2H)。
【０２１２】
中間体４５
(Ｒ,Ｓ)−２−{ベンジル[６−(２,２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−１−[４−(ベンジルオキシ)−３−ニトロフェニル]エタノール
中間体４４(３.２ｇ、９.２２mmol)および２−(３−ニトロ−４−フェノキシフェニル)−オキシラン(２.２７ｇ、８.３８mmol)の溶液を１２０℃で２時間加熱した。粗製の反応液のＨＰＬＣ−ＭＳ分析は、二つの主な生成物：(Ｒ,Ｓ)−２−{ベンジル[６−(２,２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−１−[４−(ベンジルオキシ)−３−ニトロフェニル]エタノールおよび相当する異性体(Ｒ,Ｓ)−１−{ベンジル[６−(２,２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−１−[４−(ベンジルオキシ)−３−ニトロフェニル]エタノール(６０：４０)があることを明らかにした。反応液を冷却して、生じた油を(５.１８ｇ)さらなる精製無しで次の工程で使用した。
【０２１３】
中間体４６
(Ｒ,Ｓ)−１−[３−アミノ−４−(ベンジルオキシ)フェニル]−２−{ベンジル[６−(２,２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}エタノール
エタノール(１１０mL)中の中間体４５(５.１８ｇ、８.３８mmol)の溶液に、二塩化スズ(６.３４ｇ、３３.５mmol)を加えた。混合液を２時間還流した。反応液を冷却して、溶媒を減圧下に除去した。生じた油 (３.９２ｇ)をさらなる精製無しで次の工程で使用した。
【０２１４】
実施例９
(Ｒ,Ｓ)−[５−(２−{[−６−[２,２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−１−ヒドロキシエチル)−２−ヒドロキシフェニル]ホルムアミド
【化４０】
2008540596.tif 000042
ギ酸(０.６２mL、１３.３２mmol)および無水酢酸(０.７８ｇ、７.６５mmol)の混合液を５０℃で１５分加熱した。混合液を１０℃に冷却して、テトラヒドロフラン(１８mL)およびトルエン(１８mL)中の中間体４６(３.２ｇ)の溶液を滴下して加えた。混合液を室温で２０分間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。生じた油をシリカゲルおよび溶離剤としての塩化メチレン／メタノール (９８：２〜９５：５)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗製のジベンジル化(Ｒ,Ｓ)−[５−(２−{[−６−[２,２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−１−ヒドロキシエチル)−２−ヒドロキシフェニル]ホルムアミド(２.４４ｇ)を、油として得た。エタノール(１５０mL)中のこの油の溶液をパラジウム炭(０.３ｇ)の存在下で４時間水素添加した。次いで、混合液をセライトの上でろ過して、溶媒を減圧下に除去した。残渣をシリカゲルおおび溶離剤としての塩化メチレン／エタノール／水酸化アンモニウム(８０：８：１)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、(Ｒ,Ｓ)−[５−(２−{[−６−[２,２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−１−ヒドロキシ−エチル)−２−ヒドロキシフェニル]ホルムアミド(４６４mg、１４％の三工程通算収率)を油として得た。
1H-NMR (400 MHz、ジメチルスルホキシド-D6): 1.17-1.18 (m, 4H); 1.26-1.33 (m, 2H); 1.36-1.44 (m, 2H); 2.44-2.47 (m, 2H); 2.50-2.57 (m, 2H); 3,41-3,45 (d, J=6.5 Hz, 2H); 3.90 (d, J=13.7 Hz, 2H); 4.42-4.48 (m, 1H); 6.77 (d, J=8.2 Hz, 1H); 6.85 (dd, J1=8.2 Hz, J2=2.0 Hz, 1H); 7.45-7.53 (m, 5H); 7.99 (d, J=2.0 Hz, 1H); 8.24 (s, 1H); 9.51 (bs, 1H)。
MS (M+): 436
【０２１５】
中間体４７
(３−ブロモフェニル)(オキソ)酢酸エチル
２−ブロモ−１−ｍ−ブロモフェニルエタノン(２７.７ｇ、０.１０mol)から中間体２７で記述された手順により得られた。塩化メチレンを溶離剤として用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(２０.７ｇ、８１％)を油として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.40 (t, J=7.1 Hz, 3H); 4.45 (q, J=7.1 Hz, 2H); 7.40 (t, J=9.0 Hz, 1H); 7.80 (d, J=9.0 Hz, 1H); 7.98 (d, J=9.0 Hz, 1H); 8.20 (s, 1H)。
【０２１６】
中間体４８
(３−ブロモフェニル)ジフルオロ酢酸エチル
中間体４７(２８.８０ｇ、０.１１２mol)から中間体１で記述された手順により得られた。シリカゲルおよび溶離剤としてのｎ−ヘキサン／酢酸エチル(４：１)でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(２６.３ｇ、８４％)を油として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.30 (t, J=7.1 Hz, 3H); 4.30 (q, J=7.1 Hz, 2H); 7.30 (t, J=9.0 Hz, 1H); 7.55 (d, J=9.0 Hz, 1H); 7.65 (d, J=9.0 Hz, 1H); 7.78 (s, 1H)。
【０２１７】
中間体４９
２−(３−ブロモフェニル)−２,２−ジフルオロエタノール
中間体４８(２１.１ｇ、７５.６mmol)から中間体２で記述された手順により得られた。表題化合物を油として得た(１７.２ｇ、９６％)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 3.95 (t, JF-H=13.5 Hz,2 H); 7.30 (t, J=9.0 Hz, 1H); 7.55 (d, J=9.0 Hz, 1H); 7.65 (d, J=9.0 Hz, 1H); 7.70 (s, 1H)。
【０２１８】
中間体５０
１−ブロモ−３−{２−[(６−ブロモヘキシル)オキシ]−１,１−ジフルオロエチル}ベンゼン
中間体４９(１７.６ｇ、７４mmol)から中間体３で記述された手順により得られた。粗製の油を蒸留により精製して、表題化合物を純度６０％の油(９.５ｇ)として得た。蒸留残渣をシリカゲルおよび溶離剤としての塩化メチレンでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、純度６５％(１５.２ｇ)(全収率：５３％)の１−ブロモ−３−{２−[(６−ブロモヘキシル)オキシ]−１,１−ジフルオロエチル}ベンゼンの第二バッチを得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.25-1.55 (m, 8H); 1.81-1.88 (m, 1H); 3.37-3.41 (m, 1H); 3.46-3.53 (m, 2H); 3.78-3.86 (m, 2H); 7.30-7.34 (m, 1H); 7.44-7.46 (m, 1H); 7.58 (d, J=8.0 Hz, 1H); 7.67 (s, 1H)。
【０２１９】
中間体５１
(Ｒ,Ｓ)−５−(２,２−ジメチル−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−６−イル)−１，３−オキサゾリジン−２−オン
塩化メチレン(１００mL)中の(Ｒ,Ｓ)−２−アミノ−１−(２,２−ジメチル−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−６−イル)エタノール(５.０ｇ、２２.３mmol)の溶液に、二炭酸ジｔｅｒｔブチル(５.３５ｇ、２４.５mmol)およびトリエチルアミン(３.４mL、２４.５mmol)を加えた。混合液を室温で２時間攪拌した。有機層を水(２×１０mL)、食塩水(１０mL)で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)して、溶媒を減圧下に減少した。エチルエーテルでの粉末化は、保護された出発アミン(６.８ｇ、９４％)を灰白色の固体として得た。ジメチルホルムアミド(３０mL)中のこの固体の溶液を、ジメチルホルムアミド(３０mL)中の水素化ナトリウム(１.０７ｇ、２７mmol)の冷却した懸濁液に滴下して加えた。混合液を室温に到達させて、次いで、４０℃で終夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。残渣を酢酸エチル(６０mL)で希釈して、有機層を２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、水(２×３０mL)、食塩水(２×３０mL)で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)して、溶媒を減圧下に減少した。表題化合物を油として得た(４.４ｇ、８５％)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.52-1.61 (m, 6H); 3.55 (t, J=8.2 Hz, 1H); 3.94 (t, J=8.7 Hz, 1H); 4.86 (s, 2H); 5.42 (bs, 1H); 5.55 (t, J=8.1 Hz, 1H); 6.85 (d, J=8.5 Hz, 1H); 7.04 (d, J=1.6 Hz, 1H); 7.17 (dd, J1=8.4 Hz, J2=2.3 Hz, 1H)。
【０２２０】
中間体５２
(Ｒ,Ｓ)−３−{６−[２−(３−ブロモフェニル)−２,２−ジフルオロエトキシ]ヘキシル}−５−(２,２−ジメチル−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−６−イル)−１,３−オキサゾリジン−２−オン
中間体５０(５０％純度４.６ｇ、５.７mmol)および中間体５１(１.１４ｇ、４.５６mmol)から中間体３５で記述された手順により得られた。シリカゲルおよび溶離剤としての塩化メチレン／メタノール(純粋な塩化メチレン〜９８：２)でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(２.０６ｇ、８０％)を油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.30-1.32 (m, 4H); 1.52-1.58 (m, 3H); 1.54 (s, 6H); 3.18-3.43 (m, 4H); 3.48-3.54 (m, 2H); 3.77-3.88 (m, 3H); 4.84 (s, 2H); 5.40 (t, J=8.0 Hz, 1H); 6.84 (d, J=8.5 Hz, 1H); 7.00 (d, J=1.6 Hz, 1H); 7.12 (dd, J1=8.4 Hz, J2=2.3 Hz, 1H); 7.31-7.34 (m, 1H); 7.44-7.46 (m, 1H); 7.56-7.59 (d, J=8.0 Hz, 1H); 7.67 (s, 1H)。
【０２２１】
中間体５３
(Ｒ,Ｓ)−２−({６−[２−(３−ブロモフェニル)−２,２−ジフルオロエトキシ]ヘキシル}アミノ)−１−(２,２−ジメチル−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−６−イル)エタノール
中間体５２(１.２４ｇ、２.１８mmol)から中間体３６で記述された手順により得られた。シリカゲルおよび溶離剤としての塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム(１００：８：１)でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(０.９ｇ、７６％)を油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.23-1.32 (m, 6H); 1.54 (s, 6H); 2.58-2.70 (m, 3H); 2.84-2.89 (m, 1H); 3.49-3.53 (m, 2H); 3.69-3.86 (m, 4H); 4.59-4.64 (dd, J1=9.2 Hz, J2=3.4 Hz, 1H); 4.85 (s, 2H); 6.79 (d, J=8.5 Hz, 1H); 7.01 (s, 1H); 7.11-7.14 (m, 1H); 7.32 (d, J=7.7 Hz, 1H); 7.44-7.47 (m, 1H); 7.58 (d, J=8.0 Hz, 1H); 7.67 (s, 1H)。
【０２２２】
実施例１０
(Ｒ,Ｓ)−４−[２−({−６−[２−(３−ブロモフェニル)−２,２−ジフルオロエトキシ]ヘキシル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−２−ヒドロキシメチル)フェノール
【化４１】
2008540596.tif 000043
中間体５３(０.９０ｇ、１.６６mmol)から実施例１で記述された手順により得られた。塩化メチレン／エタノール／水酸化アンモニウム(４０：８：１)を溶離剤として用いる、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、(Ｒ,Ｓ)−４−[２−({−６−[２−(３−ブロモフェニル)−２,２−ジフルオロエトキシ]ヘキシル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−２−ヒドロキシメチル)フェノール(０.３６ｇ、５５％)を灰白色の固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, Cl3CD): 1.27-1.30 (m, 4H); 1.41-1.56 (m, 4H); 2.51-2.77 (m, 4H); 3.51 (t, J=6.3 Hz, 2H); 3.53 (bs, 4H); 3.82 (t, JF-H=12.8 Hz, 2H); 4.53-4.57 (m, 1H); 4.76 (s, 2H); 6.80 (d, J=8.2 Hz, 1H); 6.96 (d, J=1.9 Hz, 1H); 7.11 (dd, J1=8.0, J2=1.9 Hz, 1H); 7.32 (d, J=8.0 Hz, 1H); 7.44-7.47 (m, 1H); 7.56-7.59 (m, 1H); 7.67 (s, 1H)。
MS (M+): 502。
【０２２３】
中間体５４
(Ｒ,Ｓ)−３−{６−[２−(３−アミノフェニル)−２,２−ジフルオロエトキシ]ヘキシル}−５−(２,２−ジメチル−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−６−イル)−１,３−オキサゾリジン−２−オン
トルエン(２０mL)中の中間体５２(４.６５ｇ、８.１８mmol)の溶液に、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(２３０mg、０.４mmol)、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン(８３μL、０.４mmol)およびリチウムビス(トリメチルシリル)アミド、ヘキサン中１Ｍ溶液(９mL、９mmol)を不活性雰囲気下に加えた。混合液を室温で終夜攪拌した。反応液をエチルエーテル(２０mL)で希釈して、２Ｎ  ＨＣｌを加えた(０.２５mL)。有機層を２Ｎ水酸化ナトリウム(２×２０mL)、水(２０mL)および食塩水(２０mL)で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し；そして溶媒を減圧下に除去した。シリカゲルおよび溶離剤としての塩化メチレン／メタノール(純粋な塩化メチレン〜９８：２)でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(２.７１ｇ、６６％)を油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.3 0-1.38 (m, 4H); 1.48-1.58 (m, 3H); 1.55 (s, 6H); 3.23-3.43 (m, 3H); 3.52 (t, J=6.3 Hz, 2H); 3.76-3.89 (m, 4H); 4.85 (s, 2 H); 5.40 (t, J=8.0 Hz, 1H); 6.72-6.76 (m, 1H); 6.82-6.89 (m, 3H); 7.01 (d, J=1.1 Hz, 1H); 7.11-7.22 (m, 2H)。
【０２２４】
中間体５５
(Ｒ,Ｓ)−Ｎ−{３−[２−({６−[５−(２,２−ジメチル−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−６−イル)−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル]ヘキシル}オキシ)−１,１−ジフルオロエチル]フェニル}ウレア
酢酸(２０mL)および水(１０mL)中の中間体５４(２.７１ｇ、５.４mmol)の溶液に、水(２０mL)中のシアン化カリウム(０.８７ｇ、１０.７mmol)の溶液を加えた。混合液を不活性雰囲気下に終夜攪拌した。粗製の反応液を水で希釈して、酢酸エチル(３×１５mL)で抽出した。合併した有機抽出液を水(２×１５mL)および食塩水(２０mL)で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)して、濃縮した。シリカゲルおよび溶離剤としての酢酸エチルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(２.２ｇ、７３％)を油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.30-1.38 (m, 4H); 1.47-1.58 (m, 3H); 1.55 (s, 6H); 3.25-3.41 (m, 3H); 3.45-3.51 (m, 2H); 3.79-3.93 (m, 4H); 4.85 (s, 2H); 5.15 (bs, 2H); 5.46 (t, J=8.2 Hz, 1H); 6.87 (d, J=8.5 Hz, 1H); 7.00 (d, J=1.9 Hz, 1H); 7.12-7.16 (m, 2H); 7.30-7.38 (m, 2H); 7.88-7.90 (m, 1H); 8.00 (bs, 1H)。
【０２２５】
中間体５６
(Ｒ,Ｓ)−Ｎ−(３−{２−[(６−{[２−(２,２−ジメチル−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−６−イル)−２−ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]−１,１−ジフルオロエチル}フェニル)ウレア
中間体５５(２.２ｇ、４mmol)から中間体３６で記述された手順により得られた。シリカゲルおよび溶離剤として塩化メチレン／エタノール／水酸化アンモニウム(１００：８：１)でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(１.１２ｇ、５４％)を油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.22-1.28 (m, 4H); 1.39-1.49 (m, 4H); 1.53 (s, 6H); 2.56-2.87 (m, 3H); 3.48 (t, J=6.0 Hz, 2H); 3.69-3.86 (m, 4H); 4.68 (dd, J1=9.2 Hz, J2=3.7 Hz, 1H); 4.82 (s, 2H); 4.95 (bs, 2H); 6.79 (d, J=8.2 Hz, 1H); 7.00 (d, J=1.6 Hz, 1H); 7.11-7.20 (m, 2H); 7.33-7.39 (m, 2H); 7.58-7.61 (m, 1H)。
【０２２６】
実施例１１
(Ｒ,Ｓ)−Ｎ−[３−(１,１−ジフルオロ−２−{[６−({２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エチル)フェニル]ウレア
【化４２】
2008540596.tif 000044
中間体５６(１.１２ｇ、２.１５mmol)から実施例１で記述された手順により得られた。塩化メチレン／エタノール／水酸化アンモニウム(４０：８：１)を溶離剤として用いる、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、(Ｒ,Ｓ)−Ｎ−[３−(１,１−ジフルオロ−２−{[６−({２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エチル)フェニル]ウレア(０.４９ｇ、４６％)を灰白色の固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6): 1.20-1.26 (m, 4H); 1.32-1.47 (m, 4H); 2.54-2.57 (m, 4H); 3.45 (t, J=6.6 Hz, 2H); 3.86 (t, JF-H=13.9 Hz, 2H); 4.46-4.51 (m, 3H); 4.94 (bs, 1H); 5.04 (bs, 1H); 5.92 (s, 2H); 6.68 (d, J=8.2 Hz, 1H); 6.98 (dd, J1=8.0, J2=1.9 Hz, 1H); 7.03 (d, J=8.0 Hz, 1H); 7.25 (d, J=1.9 Hz, 1H); 7.32 (t, J=7.8 Hz, 1H); 7.44-7.47 (m, 1H); 7.65 (s, 1H); 8.74 (s, 1H)。
MS (M+): 481。
【０２２７】
中間体５７
１−ブロモ−３−{２−[(６−ブロモヘキシル)オキシ]−１,１−ジフルオロエチル}ベンゼン
ジメチルホルムアミド(１００mL)中のベンジルアルコール(３.２mL、３０.９mmol)の溶液を０℃に冷却して、６０％水素化ナトリウム(１.２３ｇ、３０.９mmol)をゆっくりと加えた。混合液を室温で０.５時間攪拌し、次いで、０℃に再び冷却して、ジメチルホルムアミド(６５mL)中の中間体５０(１２.７２ｇ、２０.６mmol)の溶液をゆっくりと加えた。混合液を室温で４時間攪拌した。粗製の反応液を０℃に冷却して、水(３mL)を加えて、次いで、濃縮した。残渣を塩化メチレン(１５０mL)で溶解し、水(２×７５mL)および食塩水(１×５０mL)で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)して、溶媒を減圧下に除去した。シリカゲルおよび溶離剤としての塩化メチレンでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(５. １ｇ、５７％)を油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.25-1.36 (m, 4 H); 1.50-1.62 (m, 4 H); 3.43-3.52 (m, 4 H); 3.81 (t, J=12.8 Hz, 2 H); 4.50 (s, 2 H); 7.26-7.35 (m, 6 H); 7.43-7.46 (m, 1 H); 7.57 (d, J=8.0 Hz, 1 H); 7.68 (d, J=1.6 Hz, 1 H)。
【０２２８】
中間体５８
[３−(２−{[６−(ベンジルオキシ)ヘキシル]オキシ}−１,１−ジフルオロエチル)フェニル]アミン
中間体５７(５.０４ｇ、１１.８８mmol)から中間体５４で記述された手順により得られた。シリカゲルおよび溶離剤としての塩化メチレン／メタノール(純粋な塩化メチレン〜９９：１)でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(３.９ｇ、９０％)を油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.28-1.38 (m, 4 H); 1.52-1.66 (m, 4 H); 3.43-3.54 (m, 4 H); 3.80 (t, J=13.5 Hz, 2 H); 4.50 (s, 2 H); 6.73 (dd, J1=8.0 Hz, J2=1.6 Hz, 1 H); 6.81-6.82 (m, 1 H); 6.87 (d, J=7.7 Hz, 1 H); 7.19 (t, J=7.8 Hz, 1 H); 7.27-7.31 (m, 1 H); 7.32-7.38 (m, 4H)。
【０２２９】
中間体５９
Ｎ−({[３−(２−{[(６−(ベンジルオキシ)ヘキシル]オキシ}−１,１−ジフルオロエチル)フェニル]−アミノ)カルボニル)グリシン酸エチル
塩化メチレン(３５mL)中の中間体５８(３.９ｇ、１０.７mmol)の溶液に、イソシアネート酢酸エチル(１.３８mL、１２.３mmol)を加えた。混合液を室温で５時間攪拌した。粗製の反応液を０℃に冷却して、次いで、メタノール(２.３mL)を加えた。混合液を室温で０.５時間攪拌して、溶媒を減圧下に除去した。溶離剤として塩化メチレン／メタノール(純粋な塩化メチレン〜９８：２)を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(５.１ｇ、９５％)を油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.27-1.36 (m, 7H); 1.49-1.65 (m, 4H); 3.51 (m, 4H); 3.80 (t, JF-H=12.9 Hz, 2H); 4.02 (s, 2H); 4.22 (q, J=7.2 Hz, 2H); 4.53 (s, 2H); 7.13-7.18 (m, 2H); 7.30-7.36 (m, 6H); 7.58 (d, J=8.0 Hz, 1H)。
【０２３０】
中間体６０
Ｎ−({[３−(２−{[(６−(ベンジルオキシ)ヘキシル]オキシ}−１,１−ジフルオロエチル)フェニル)]アミノ}カルボニル)グリシン
エタノール(３０mL)中の中間体５９(５.０９ｇ、１０mmol)の溶液に、２Ｎ  ＮａＯＨ(１８mL、３５mmol)を加えた。混合液を室温で３時間攪拌した。粗製の反応液を濃縮して、残渣を酢酸エチル(５０mL)希釈して、水(２×２５mL)で洗浄した。水層をＨＣｌでｐＨ２に酸性化して、次いで、酢酸エチル(２×５０mL)で抽出した。有機層を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)して、溶媒を減圧下に除去した。表題化合物を得た(４.２３ｇ、８８％)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.25-1.34 (m, 4H); 1.49-1.58 (m, 4H); 3.49 (t, J=6.6 Hz, 4H); 3.80 (t, JF-H=12.9 Hz, 2H); 3.92 (s, 2H); 4.52 (s, 2H); 5.81 (bs, 1H); 7.15 (d, J=7.4 Hz, 1H); 7.29-7.34 (m, 6H); 7.40 (d, J=1.9 Hz, 2H); 7.66 (bs, 1H)。
【０２３１】
中間体６１
３−[３−(２−{[６−(ベンジルオキシ)ヘキシル]オキシ}−１,１−ジフルオロエチル)フェニル]イミダゾリジン−２,４−ジオン
中間体６０(３.４２ｇ、７.４mmol)、水(２０mL)および濃ＨＣｌ(５.５mL)の溶液を１４０℃で１２時間加熱した。反応液を冷却した。粗製の反応液を酢酸エチル(５０mL)で抽出して、重炭酸ナトリウムの飽和溶液(２×２０mL)、水(２×２０mL)および食塩水(１×２０mL)で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)して、濃縮した。表題化合物を油として得た(２.５２ｇ、７６％)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.33 (bs, 4H); 1.58 (bs, 4H); 3.43-3.54 (m, 4H); 3.84 (t, JF-H=13.0 Hz, 2H); 4.13 (s, 2H); 4.49 (s, 2H); 5.56 (bs, 1H); 7.34 (bs, 6H); 7.53 (bs, 3H); 7.61 (s, 1H)。
【０２３２】
中間体６２
３−(３−{１,１−ジフルオロ−２−[(６−(ヒドロキシヘキシル)オキシ]エチル}フェニル)イミダゾリジン−２,４−ジオン
エタノール(１２０mL)中の中間体６１(２.５２ｇ、５.６５mmol)の溶液に、パラジウム炭(３００mg)を加えた。混合液を４０psiで４時間水素添加した。触媒をセライトを通してろ過して、溶媒を減圧下に除去して、表題化合物(１.９４ｇ、９６％)を油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.23-1.32 (m, 4H); 1.50-1.59 (m, 3H); 3.50-3.62 (m, 4H); 3.73 (q, J=7.1 Hz, 1H); 3.86 (t, JF-H=12.8 Hz, 2H); 4.17 (s, 2H); 5.99 (bs, 1H); 7.52-7.56 (m, 4H); 7.61 (bs, 1H).
【０２３３】
中間体６３
メタンスルホン酸６−{２−[３−(２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)フェニル]−２,２−ジフルオロエトキシ}ヘキシル
中間体６２(１.９４ｇ、５.４５mmol)を塩化メチレン(１５mL)の中に溶解して、次いで、トリエチルアミン(１.２１mL、８.７２mmol)を加えた。反応液を０℃に冷却して、塩化メチレン(５mL)中の塩化メタンスルホニル(０.６８０mL、８.７２mmol)の溶液を同一の温度でゆっくりと加えた。混合液を室温で１６時間攪拌した。粗製の反応液を０℃に冷却して、次いで、水／水酸化アンモニウムの５０％溶液(４０mL)を加えた。有機層を水(２×４０mL)、食塩水(１×４０mL)で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)して、濃縮した。表題化合物を油として得た(２.４ｇ、１００％)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.34-1.43 (m, 4H); 1.54-1.72 (m, 6H); 3.0 (s, 3H); 3.53 (t, J=6.2 Hz, 2H); 3.86 (t, JF-H=12.8 Hz, 2H); 4.17 (s, 2H); 5.88 (bs, 1H); 7.54 (bs, 4H); 7.62 (bs, 1H)。
【０２３４】
中間体６４
３−(３−{２−[(６−{[２−(２,２−ジメチル−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−６−イル)−２−ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]−１,１−ジフルオロエチル}フェニル)イミダゾリジン−２,４−ジオン
ジメチルホルムアミド(３０mL)中の中間体６３(２.４ｇ、５.４mmol)の溶液に、(Ｒ,Ｓ)−２−アミノ−１−(２,２−ジメチル−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−６−イル)エタノール(１.６４ｇ、７.３３mmol)および臭化テトラブチルアンモニウム(１.７４ｇ、５.４mmol)を加えた。混合液を室温で９８時間攪拌した。粗製の反応液を濃縮して、残渣を塩化メチレン(５０mL)で希釈して、水(２×２５mL)で洗浄した。有機層を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)して、溶媒を減圧下に除去した。溶離剤として塩化メチレン／エタノール／水酸化アンモニウム(１００：８：１)を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(０.６７ｇ、２２％)を油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.22-1.33 (m, 3H); 1.54 (s, 6H); 2.57-2.67 (m, 3H); 2.82-2.87 (m, 1H); 3.52 (t, J=6.5 Hz, 2H); 3.69-3.76 (m, 2H); 3.81-3.90 (m, 2H); 4.13 (s, 2H); 4.64 (dd, J1=9.2 Hz, J2=3.4 Hz, 1H); 4.85 (s, 2H); 6.79 (d, J=8.5 Hz, 1H); 7.01 (s, 1H); 7.13 (dd, J1=8.4 Hz, J2=2.1 Hz, 1H); 7.28 (m, 1H); 7.51-7.56 (m, 2H); 7.62 (bs, 1H)。
【０２３５】
実施例１２
(Ｒ,Ｓ)−３−[３−(１,１−ジフルオロ−２−{[６−({２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エチル)フェニル]イミダゾリジン−２,４−ジオン
【化４３】
2008540596.tif 000045
中間体６４(０.６７ｇ、１.２０mmol)から実施例１で記述された手順により得られた。シリカゲルおよび溶離剤としての塩化メチレン／エタノール／水酸化アンモニウム(４０：８：１)でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、３−[３−(１,１−ジフルオロ−２−{[６−({２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エチル)フェニル]イミダゾリジン−２,４−ジオン(０.０４ｇ、１０％)を油として得た。
1H NMR (300 MHz、ジメチルスルホキシド-D6): 1.15-1.30 (m, 4H); 1.35-1.45 (m, 4H); 2.60-2.80 (m, 4H); 3.46-3.50 (m, 2H); 3.95 (t, J=13.9 Hz, 2H); 4.07 (s, 2H); 4.47 (s, 2H); 4.60-4.70 (m, 1H); 6.72 (d, J=7.9 Hz, 1H); 7.01 (d, J=8.2 Hz, 1H); 7.29 (s, 1H); 7.51-7.61 (m, 4H); 8.34 (bs, 1H)。
【０２３６】
中間体６５
２−ブロモ−１−(３−メトキシフェニル)エタノン
クロロホルム(１００mL)中の１−(３−メトキシフェニル)エタノン(５.５mL、４０mmol)の溶液に、クロロホルム(２０mL)中の臭素(２.０５mL、４０mmol)の溶液を滴下して加えた。混合液を室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。残渣を塩化メチレン(５０mL)で希釈して、水(２×２５mL)で洗浄した。有機層を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)して、溶媒を減圧下に除去した。塩化メチレンを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(８.４４ｇ、８４％)を油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 3.9 (s, 3H); 4.5 (s, 2H); 7.14-7.18 (dd, J=7.8, 3.2 Hz, 1H); 7.43 (t, J=8.0 Hz, 1H); 7.51-7.58 (m, 2H)。
【０２３７】
中間体６６
(３−メチルオキシフェニル)(オキソ)酢酸エチル
エタノール(３５mL)中の二酸化セレニウム(４.０８ｇ、３７mmol)の懸濁液を１０分間還流して、次いで、中間体６５(８.４４ｇ、３７mmol)を加えた。混合液を終夜還流した。冷却した反応液をセライトを通してろ過して、溶媒を減圧下に除去した。残渣を塩化メチレン(５０mL)で希釈し、水(２×２５mL)洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)して、濃縮した。溶離剤としての塩化メチレンを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(４.１２ｇ、５３％)を油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.43 (t, J=7.1 Hz, 3H); 3.87 (s, 3H); 4.46 (q, J=7.3 Hz, 2H); 7.21 (dd, J=8.2, 2.7 Hz, 1H); 7.42 (t, J=8.0 Hz, 1H); 7.54-7.59 (m, 2H)。
【０２３８】
中間体６７
ジフルオロ(３−メトキシフェニル)酢酸エチル
中間体６６(４.１２ｇ、２０mmol)から中間体１で記述された手順により得られた。ジフルオロ(３−メトキシフェニル)酢酸エチルを油として得た(４.３５ｇ、９４％)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.31 (t, J=7.1 Hz, 3H); 3.84 (s, 3H); 4.29 (q, J=7.1 Hz, 2H); 7.02 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H); 7.13 (s, 1H); 7.19 (d, J=7.7 Hz, 1H); 7.37 (t, J=8.0 Hz, 1H)。
【０２３９】
中間体６８
２,２−ジフルオロ−２−(３−メトキシフェニル)エタノール
中間体６７(４.３５ｇ、１９mmol)から中間体２で記述された手順により得られた。表題化合物を油として得た(３.１９ｇ、９０％)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 3.84 (s, 3H); 3.97 (t, J=13.5 Hz, 2H); 6.99-7.11 (m, 3H); 7.37 (t, J=8.0 Hz, 1H)。
【０２４０】
中間体６９
１−{２−[(６−ブロモヘキシル)オキシ]−１,１−ジフルオロエチル}−３−メトキシベンゼン
ジメチルホルムアミド(２０mL)中の中間体６８(３.１９ｇ、１６.９５mmol)の冷却した溶液に、６０％水素化ナトリウム(１.３６ｇ、３３.９mmol)および１,６−ジブロモヘキサン(５.２mL、３３.９mmol)を加えた。混合液を室温で２時間攪拌した。粗製の反応液を塩化メチレン(５０mL)で希釈して、水(３×５０mL)洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)して、濃縮した。過剰の１,６−ジブロモヘキサンを減圧(Ｐ＝０.１５〜０.１８ｍｍＨｇ、Ｔ＝６０〜６５℃)での蒸留により除去して、粗製の生成物を、溶離剤としての塩化メチレンを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を油として得た(３.４１ｇ、５７％)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.22-1.48 (m, 4H); 1.50-1.64 (m, 2H); 1.76-1.90 (m, 2H); 3.38 (t, J=6.87 Hz, 2H); 3.52 (t, J=6.457 Hz, 2H); 3.78-3.87 (m, 5H); 6.98 (dd, J=8.24 Hz, J=1.92 Hz, 1H); 7.05-7.10 (m, 2H); 7.34 (t, J=7.97 Hz, 1H)。
【０２４１】
中間体７０
３−{６−[２,２−ジフルオロ−２−(３−メトキシフェニル)エトキシ]ヘキシル}−５−(２,２−ジメチル−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−６−イル)−１,３−オキサゾリジン−２−オン
中間体６９(３.４１ｇ、９.７mmol)および中間体５１(１.３７ｇ、５.４９mmol)から中間体３５で記述された手順により得られた。シリカゲルおよび溶離剤としてのヘキサン／酢酸エチル(１：２)でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(１.９６ｇ、６９％)を油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.22-1.41 (m, 4H); 1.49-1.63 (m, 4H); 1.54 (s, 6H); 3.16-3.45 (m, 4H); 3.50-3.54 (m, 2H); 3.81-3.84 (m, 5H); 4.84 (s, 2H); 5.40 (t, J=8.0 Hz, 1H); 6.84 (d, J=8.5 Hz, 1H); 6.96-7.14 (m, 5H); 7.34 (t, J=7.9 Hz,1H)。
【０２４２】
中間体７１
(Ｒ,Ｓ)−２−({６−[２,２−ジフルオロ−２−(３−メトキシフェニル)エトキシ]ヘキシル}アミノ)−１−(２,２−ジメチル−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−６−イル)エタノール
中間体７０(１.９６ｇ、３.７７mmol)から中間体３６で記述された手順により得られた。表題化合物を油として得た(１.７８ｇ、９６％)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.22-1.38 (m, 4H); 1.49-1.63 (m, 4H); 1.53 (s, 6H); 2.53-2.74 (m, 4H); 2.81-2.90 (m, 1H); 3.46-3.57 (m, 2H); 3.81-3.84 (m, 5H); 4.60-4.70 (m, 1H); 4.84 (s, 2H); 6.79 (d, J=8.5 Hz, 1H); 6.96-7.14 (m, 5H); 7.34 (t, J=7.9 Hz,1H)。
【０２４３】
実施例１３
(Ｒ,Ｓ)−４−[２−({６−[２,２−ジフルオロ−２−(３−メトキシフェニル)エトキシ]ヘキシル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−２−(ヒドロキシメチル)フェノール
【化４４】
2008540596.tif 000046
中間体７１(１.７８ｇ、３.６１mmol)から実施例１で記述された手順により得られた。シリカゲルおよび溶離剤としての塩化メチレン／メタノール／トリエチルアミン(９１：８：１)でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、(Ｒ,Ｓ)−４−[２−({６−[２,２−ジフルオロ−２−(３−メトキシフェニル)エトキシ]ヘキシル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−２−(ヒドロキシメチル)フェノール(１.５２ｇ、９３％)を油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.18-1.34 (m, 4H); 1.43-1.50 (m, 2H); 1.56-1.69 (m, 2H); 2.85 (d, J=20.1 Hz, 4H); 3.48 (t, J=6.3 Hz, 2H); 3.72-3.87 (m, 5H); 4.49 (s, 2H); 4.80 (bs, 1H); 6.70 (d, J=8.2 Hz, 1H); 6.87-7.32 (m, 5H); 7.34 (t, J=7.8 Hz, 1H); 8.04 (bs, 1H)。
【０２４４】
中間体７２
８−(ベンジルオキシ)−５−((１Ｒ)−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−{[６−(２,２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}エチル)キノリン−２(１Ｈ)−オン
ジメチルスルホキシド(１３.５mL)中の(８−(ベンジルオキシ)−５−((１Ｒ)−２−ブロモ−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)キノリン−２(１Ｈ)−オン(４.８０ｇ、９.８３mmol)および中間体９(３.０４ｇ、１１.８mmol)の溶液に、重炭酸ナトリウム(２.４９ｇ、２９.４mmol)およびヨウ化ナトリウム(２.２２ｇ、１４.８mmol)を加えた。混合液を１４０℃で２時間加熱した。冷却後、反応液を水(４０mL)で希釈して、ジエチルエーテル(２×２０mL)で抽出した。合併した有機抽出液を水(２×１０mL)および食塩水(２０mL)で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)して、溶媒を減圧下に除去した。表題化合物を油として得た(６.４０ｇ、９８％)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 0.20-0.31 (m, 5H); 1.03-1.11 (m, 10 H); 1.38-1.49 (m, 5H); 1.63-1.80 (m, 5H); 2.75-2.95 (m, 2H); 3.08-3.15 (m, H); 3.66-3.73 (m, 2H); 3.98-4.07 (m, 2H); 5.35 (s, 2H); 6.85 (d, J =9.9Hz, 1H); 7.19 (d, J =8.5Hz, 1H); 7.31-7.34 (m, 1H); 7.45 (s, 2H); 7.58-7.65 (m, 6H); 7.69-7.71 (m, 2H); 8.50 (d, J =9.9Hz, 1H)。
【０２４５】
中間体７３
８−(ベンジルオキシ)−５−((１Ｒ)−２−{[６−(２,２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−１−ヒドロキシエチル)キノリン−２(１Ｈ)−オン
テトラヒドロフラン(６０mL)中の中間体７２(６.４ｇ、９.６３mmol)の溶液に、フッ化ｔｅｒｔ−ｎ−ブチルアンモニウム(５.０２ｇ，１９.２６mmol)を加えた。混合液を室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。塩化メチレン／メタノール(９５：５〜８５：１５)を溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーによる精製により、８−(ベンジルオキシ)−５−((１Ｒ)−２−{[６−(２,２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−１−ヒドロキシエチル)キノリン−２(１Ｈ)−オン(１.１ｇ、２０％)を油として得た。
MS (M+): 550
【０２４６】
実施例１４
５−((１Ｒ)−２−{[６−(２,２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−１−ヒドロキシエチル)−８−ヒドロキノリン−２(１Ｈ)−オン
【化４５】
2008540596.tif 000047
中間体７３(１.１０ｇ、２.０mmol)から実施例５で記述された手順により得られた。生じた油を塩化メチレン／メタノール(９５：５)で溶離しているシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(０.５０ｇ、５４％)を油として得た。
1H-NMR (300 MHz、ジメチルスルホキシド-D6): 1.15-1.35 (m, 5H); 1.40-1.50 (m, 3H); 1.55-1.65 (m, 2H); 2.80-3.02 (m, 6H); 3.88-3.98 (m, 2H); 5.35-5.45 (m, 1H); 6.55 (d, J=9.4 Hz, 1H); 7.00 (d, J=7.7 Hz, 1H); 7.15 (d, J=7.4 Hz, 1H); 7.45-7.62 (m, 5H); 8.26 (d, J=9.6Hz, 1H)。
【０２４７】
中間体７４
(１Ｒ)−２−{[４,４−ジフルオロ−６−(４−フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}−１−(２,２−ジメチル−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−６−イル)エタノール
中間体１７(０.３９ｇ、１.３８mmol)および(Ｒ)−２−アミノ−１−(２,２−ジメチル−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−６−イル)エタノール(０.６２ｇ、２.７７mmol)から中間体１８で記述された手順により得られた。表題化合物を油として得て(０.４２ｇ、６０％)、さらなる精製無しで次の工程で使用した。
【０２４８】
実施例１５
４−((１Ｒ)−{[２−４,４−ジフルオロ−６−(４−フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}−１−ヒドロキシ−エチル)−２−(ヒドロキシメチル)フェノール
【化４６】
2008540596.tif 000048
中間体７４(０.４１ｇ、０.８３mmol)から実施例１で記述された手順により得られた。生じた油を半分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物(０.１２ｇ、３１％)を油として得た。
1H-NMR (300 MHz, Cl3CD): 1.54-1.63 (m, 4H); 1.82-1.90 (m, 4H); 2.01-2.12 (m, 4H); 2.55-2.61 (m, 4H); 3.37 (t, J=6.0 Hz, 2H); 3.50 (t, J=6.0 Hz, 2H); 4.38 (bs, 2H); 4.78 (bs, 1H); 6.64 (bs, 1H); 6.83 (bs, 1H); 6.95 (bs, 1H); 7.12-7-26 (m, 5H); 8.34 (bs, 1H)。
MS (M+): 451。
【０２４９】
中間体７５
酢酸３−オキソ−３−フェニルプロピル
酢酸(８mL)中の３−クロロ−１−フェニルプロパン−１−オン(１.０ｇ、５.９３mmol)の溶液に、酢酸ナトリウム(２.４３ｇ、２９.７mmol)およびヨウ化カリウム(１００mg)を加えた。混合液を封管の中で１３０℃で終夜加熱した。冷却後、反応液を水(２０mL)で希釈して、塩化メチレン(３×２０mL)で抽出した。合併した有機抽出液を水(２×５０mL)、重炭酸ナトリウムの飽和溶液(２×５０mL)および食塩水(２０mL)で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)して、溶媒を減圧下に除去した。表題化合物をオレンジ色の固体として得た(１.０ｇ、８８％)。
1H-NMR (300 MHz, Cl3CD): 2.03 (s, 3H); 3.32 (t, J=6.0 Hz, 2H); 4.52 (t, J=6.0 Hz, 2H); 7.40-7.63 (m, 3H); 7.89-8.02 (m, 2H)。
MS (M+): 192。
【０２５０】
中間体７６
酢酸３,３−ジフルオロ−３−フェニルプロピル
三フッ化ビス(２−メトキシエチル)アミノ硫黄(Deoxofluor[登録商標])(１.７mL、７.８０mmol)中の中間体７５(１.０ｇ、５.２０mmol)の懸濁液に、三フッ化ボロンジメチルエーテル複合体(９９μL、０.７８mmol)を加えた。混合液を８５℃でおよびアルゴン下に終夜加熱した。０℃に冷却後、反応液を塩化メチレン(１０mL)で希釈して、次いで、重炭酸ナトリウムの飽和溶液(２０mL)を非常にゆっくりと加えた。混合液を塩化メチレン(３×２０mL)で抽出した。合併した有機相を水(２×２０mL)で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)して、溶媒を減圧下に除去した。ｎ−ヘキサン／酢酸エチル(純粋なｎ−ヘキサン〜６：４)で溶離しているシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(０.３０ｇ、３０％)をオレンジ色の油として得た。
1H-NMR (300 MHz, Cl3CD): 1.94 (s, 3H); 2.47-2.57 (m, 2H); 4.22 (t, J=6.0 Hz, 2H); 7.42-7.48 ( m, 5H)。
【０２５１】
中間体７７
３,３−ジフルオロ−３−フェニルプロパン−１−オール
エタノール(４mL)中の中間体７６(０.３０ｇ、１.４０mmol)の懸濁液に、３５％水酸化ナトリウムの溶液(１mL)を加えた。混合液を室温で２時間攪拌した。粗製の反応液を塩化メチレン(５０mL)で希釈して、水(１×３０mL)および１Ｎ塩酸(２×３０mL)で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)して、溶媒を減圧下に除去した。表題化合物をオレンジ色の油として得て(０.２２ｇ、８９％)、さらなる精製無しで次の工程で使用した。
1H-NMR (300 MHz, Cl3CD): 2.36-2.52 (m, 2H); 3.85 (t, J=6.0 Hz, 2H); 7.44-7.51 (m, 5H)。
【０２５２】
中間体７８
６−ブロモヘキシル３,３−ジフルオロ−３−フェニルプロピルエーテル
中間体７７(０.４１ｇ、０．８３mmol)から中間体６９で記述された手順により得られた。生じた油をｎ−ヘキサン／酢酸エチル(純粋なｎ−ヘキサン〜９：１)で溶離しているシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(６６％純度０.８５ｇ、６４％)を油として得た。
1H-NMR (300 MHz, Cl3CD): 1.42-1.47 (m, 4H); 1.81-1.89 (m, 4H); 2.46-2.51 (m, 2H); 3.32-3.43 (m, 4H); 3.54 (t, J=6.0 Hz, 2H); 7.42-7.47 (m, 5H)。
【０２５３】
中間体７９
(Ｒ,Ｓ)−３−[６−(３,３−ジフルオロ−３−フェニルプロポキシ)ヘキシル]−５−(２,２−ジメチル−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−６−イル)−１,３−オキサゾリジン−２−オン
中間体７８(６６％純度０.８５ｇ、１.８６mmol)および中間体５１(０.９３ｇ、３.７２mmol)から中間体３５で記述された手順により得られた。ｎ−ヘキサン／酢酸エチル(純粋なｎ−ヘキサン〜１：１)で溶離しているシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(０.４４ｇ、４７％)を油として得た。
1H-NMR (300 MHz, Cl3CD): 1.32-1.61 (m, 8H); 1.54 (s, 6H); 2.46 (h, J=9.0 Hz, 2H), 3.32-3.44 (m, 4H); 3.54 (t, J=6.0 Hz, 2H); 3.73 (q, J=6.0 Hz, 2H); 4.84 (s, 2H); 5.37-5.43 (m, 1H); 6.83 (d, J=9.0 Hz, 1H); 7.00 (s, 1H); 7.12 (d, J=9.0 Hz, 1H); 7.41-7.47 (m, 5H)。
MS (M+): 503。
【０２５４】
実施例１６
(Ｒ,Ｓ)−４−(２−{[６−(３,３−ジフルオロ−３−フェニルプロポキシ) ヘキシル]アミノ}−１−ヒドロキシエチル)−２−(ヒドロキシメチル)フェノール
【化４７】
2008540596.tif 000049
中間体７９(０.４４ｇ、１.０mmol)から中間体３６および実施例１で記述された手順により得られた。生じた油を半分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物(４４mg、１０％)を油として得た。
1H-NMR (300 MHz, Cl3CD): 1.22-1.66 (m, 8H); 1.87-2.03 (m, 4H); 2.40-2.54 (m, 4H); 3.29-3.38 (m, 2H); 3.50-3.56 (m, 2H); 4.49 (bs, 2H); 4.83 (bs, 1H); 6.68-6.89 (m, 1H); 6.91-6.93 (m, 1H); 7.01 (bs, 1H); 7.38-7.49 (m, 5H)。
MS (M+): 437。
【０２５５】
中間体８０
アリル２,２−ジフルオロ−３−フェニルエチルエーテル
中間体６(１０.０ｇ、６３mmol)および臭化アリル(６.５mL、７６mmol)から中間体１１で記述された手順により得られた。塩化メチレンで溶離しているシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(１１.２ｇ、８９％)を油として得た。
1H-NMR (400 MHz, Cl3CD): 3.76-3.90 (m, 2H); 3.98-4.12 (m, 2H); 5.14-5.32 (m, 2H); 5.70-5.90 (m, 1H); 7.35-7.59 (m, 5H)。
【０２５６】
中間体８１
３−(２,２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ)プロパン−１−オール
中間体８０(１０.６ｇ、５３mmol)から中間体１２で記述された手順により得られた。酢酸エチル／ｎ−ヘキサン(１：４〜純粋な酢酸エチル)で溶離しているシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(１０.７ｇ、９６％)を油として得た。
1H-NMR (200 MHz, Cl3CD): 1.80 (qt, J=5.8 Hz, 2H), 3.66-3.73 (m, 4H); 3.86 (t, JF-H=12.9 Hz, 2H), 7.43-7.54 (m, 5H)。
【０２５７】
中間体８２
３−(２,２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ)プロパナール
中間体８１(３.０ｇ、１４.４mmol)から中間体１３で記述された手順により得られた。塩化メチレンで溶離しているシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(１.８６ｇ、６０％)を油として得た。
1H-NMR (200 MHz, Cl3CD): 2.67 (td, J1=6.0 Hz, J2=1.8 Hz, 2H); 3.89 (t, JF-H=13.3 Hz, 2H); 3.89 (t, J=6.0 Hz, 2H); 7.40-7.53 (m, 5H); 9.72 (t, J=1.8 Hz, 1H)。
【０２５８】
中間体８３
１−(２,２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ)ヘプト−６−エン−３−オール
中間体８２(１.８６ｇ、８.７mmol)から中間体１４で記述された手順により得られた。酢酸エチル／ｎ−ヘキサン(１：６)で溶離しているシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(１.２４ｇ、５３％)を油として得た。
1H-NMR (200 MHz, Cl3CD): 1.46-1.88 (m, 4H); 2.06-2.20 (m, 2H); 3.63-3.83 (m, 3H); 3.86 (t, JF-H=12.9 Hz, 2H); 4.92-5.07 (m, 2H); 5.75-5.92 (m, 1H); 7.43-7.55 (m, 5H)。
【０２５９】
中間体８４
１−(２,２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ)ヘプト−６−エン−３−オン
中間体８３(４.３ｇ、１５.８mmol)から中間体１３で記述された手順により得られた。酢酸エチル／ｎ−ヘキサン(１：５)で溶離しているシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(１.８２ｇ、４３％)を油として得た。
1H-NMR (200 MHz, Cl3CD): 2.25-2.34 (m, 2H); 2.48 (dt, J1=6.6 Hz, J2=1.6 Hz, 2H); 2.64 (t, J=6.0 Hz, 2H); 3.81 (t, J=6.0 Hz, 2H); 3.87 (t, JF-H=13.3 Hz, 2H); 4.94-5.06 (m, 2H); 5.67-5.87 (m, 1H); 7.41-7.52 (m, 5H)。
【０２６０】
中間体８５
３,３−ジフルオロヘプト−６−エン−１−イル２,２−ジフルオロ−２−フェニルエチルエーテル
塩化メチレン(８mL)中の中間体８４(１.６ｇ、１０mmol)の冷却した溶液に、ＤＡＳＴ(４.７０ml、４０mmol)を加えた。混合液を４０℃でおよびアルゴン下に終夜攪拌した。粗製の反応液を塩化メチレン(５０mL)で希釈し、冷水(２５mL)および重炭酸ナトリウムの飽和溶液(２×２５mL)で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)して、溶媒を減圧下に除去した。残渣を、溶離剤として酢酸エチル／ｎ−ヘキサン(１：８〜１：６)を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を、油として得た(６００mg、２１％)。
1H-NMR (300 MHz, Cl3CD): 1.80-1.94 (m, 2H); 2.08-2.24 (m, 4H); 3.71 (t, J=6.5 Hz, 2H); 3.85 (t, JF-H=13.0 Hz, 2H); 4.97-5.06 (m, 2H); 5.70-5.81 (m, 1H) 7.44-7.50 (m, 5H).
【０２６１】
中間体８６
６−(２,２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ)−４,４−ジフルオロヘキサナール
中間体８５(０.８０ｇ、２.７mmol)から中間体１７で記述された手順により得られた。酢酸エチル／ｎ−ヘキサン(１：５)で溶離しているシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(０.４８ｇ、６０％)を油として得た。
1H-NMR (300 MHz, Cl3CD): 2.05-2.19 (m, 4H); 2.61 (t, J=7.6 Hz, 2H); 3.71 (t, J=6.2 Hz, 2H); 3.86 (t, JF-H=13.0 Hz, 2H); 7.44-7.52 (m, 5H); 9.72 (s, 1H)。
【０２６２】
中間体８７
(Ｒ)−２−{[６−(２,２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ)−４,４−ジフルオロヘキシル]アミノ}−１−(２,２−ジメチル−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−６−イル)エタノール
中間体８６(０.４９ｇ、１．６６mmol)および(Ｒ)−２−アミノ−１−(２,２−ジメチル−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−６−イル)エタノール(０.７４ｇ、３.３１mmol)から中間体１８で記述された手順により得られた。表題化合物を油として得て(０.５０ｇ、８３％)、さらなる精製無しで次の工程で使用した。
【０２６３】
実施例１７
(Ｒ)−４−(２−{[６−(２,２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ)−４,４−ジフルオロヘキシル]アミノ}−１−ヒドロキシエチル)−２−(ヒドロキシメチル)フェノール
【化４８】
2008540596.tif 000050
中間体８７(０.５０ｇ、１.０mmol)から実施例１で記述された手順により得られた。塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム(２００：２０：１〜１５０：２０：１)で溶離している、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、(Ｒ)−４−(２−{[６−(２,２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ)−４,４−ジフルオロヘキシル]アミノ}−１−ヒドロキシエチル)−２−(ヒドロキシメチル)フェノール(０.１２ｇ、２６％全収率)を油として得た。
1H-NMR (300 MHz, Cl3CD): 1.59-1.90 (m, 4H); 2.03-2.18 (m, 2H); 2.58-2.79 (m, 4H); 3.70 (t, J=6.3 Hz, 2H); 3.84 (t, JF-H=13.3 Hz, 2H); 4.28 (bs, 4H); 4.55-4.59 (m, 1H); 4.69 (s, 2H); 6.78 (d, J=8.0 Hz, 1H); 6.95 (s, 1H); 7.05 (d, J=8.0 Hz, 1H); 7.32-7.50 (m, 5H)。
MS (M+): 459。
【０２６４】
中間体８８
２,２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン酸エチル
無水テトラヒドロフラン(８０mL)中のベンズアルデヒド(３.０ｇ、２８mmol)の溶液に、亜鉛(２.４ｇ、３６mmol)を加えた。混合液を７５℃で不活性雰囲気下に加熱して、２−ブロモ−２,２−ジフルオロ酢酸エチル(４.４mL、３４mmol)をゆっくりと加えた。混合液を同一条件下に２時間加熱した。冷却後、２Ｎ塩酸(２５mL)を、未反応の亜鉛の完全な消費まで、加えた。溶媒を減圧下に除去した。粗製の反応液をエチルエーテル(１５０mL)の中に溶解して、食塩水(２×１００mL)で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)して、溶媒を減圧下に除去した。表題化合物を黄色の油として得て(６.４ｇ、９９％)、さらなる精製無しで次の工程で使用した。
1H-NMR (300 MHz, Cl3CD): 1.28 (t, J=7.1 Hz, 3H); 3.22 (bs, 1H); 4.29 (q, J=7.1 Hz, 2H); 5.15 (dd, J1(F-H)=15.7 Hz, J2=8.0 Hz, 1H); 7.37-7.44 (m, 5H).
【０２６５】
中間体８９
２,２−ジフルオロ−３−{[(メチルチオ)カルボノチオニル]オキシ}−３−フェニルプロパン酸エチル
ジメチルホルムアミド(５０mL)中の中間体８８(６.４ｇ、２８mmol)の溶液に、１,５−ジアザビシクロ(５,４,０)ウンデシ−５−エン(ＤＢＵ)(１７.０mL、０.１１mol)および二硫化炭素(１６.９mL、０.２８mol)を加えた。混合液を不活性雰囲気下でおよび室温で１時間３０分攪拌した。次いで、ヨウ化メチルを加えて(１７.５mL、２８０mmol)、混合液を同一条件下で１時間３０分攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。粗製の反応液を水(２００mL)で処理して、酢酸エチル(３×１００mL)で抽出した。合併した有機相を食塩水(２×１００mL)で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)して、溶媒を減圧下に除去した。酢酸エチル／ｎ−ヘキサン(純粋なｎ−ヘキサン〜１：９)で溶離しているシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(６.８ｇ、７６％)を油として得た。
1H-NMR (300 MHz, Cl3CD): 1.30 (t, J=7.1 Hz, 3H); 2.57 (s, 3H); 4.33 (q, J=7.1 Hz, 2H); 6.97 (dd, J1(F-H)=16.5 Hz, J2=8.0 Hz, 1H); 7.38-7.44 (m, 5H)。
【０２６６】
中間体９０
２,２−ジフルオロ−３−フェニルプロパン酸エチル
ジオキサン(１００mL)中の中間体８９(８.０ｇ、２５mmol)の溶液に、酸化ジフェニルホスフィン(５.０ｇ、２５mmol)および過酸化ｔｅｒｔ−ブチル(２.０mL、１１mmol)を加えた。混合液を１１０℃で不活性雰囲気下に４８時間加熱した。冷却後、溶媒を減圧下に除去した。酢酸エチル／ｎ−ヘキサン(１：８)で溶離しているシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(２.２ｇ、４２％)を油として得た。
1H-NMR (300 MHz, Cl3CD): 1.26 (t, J=7.1 Hz, 3H); 3.38 (t, JF-H=16.3 Hz, 2H); 4.24 (q, J=7.1 Hz, 2H); 7.24-7.33 (m, 5H)。
【０２６７】
中間体９１
２,２−ジフルオロ−３−フェニルプロパン−１−オール
メタノール(３０mL)中の中間体９０(２.２ｇ、１０.３mmol)の冷却した溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(１.９４ｇ、５１mmol)を加えた。混合液を５℃で２０分間および室温で２時間攪拌した。粗製の反応液に水(１mL)を加えて、溶媒を減圧下に除去した。残渣を酢酸エチル(５０mL)の中に溶解して、食塩水(２×２５mL)で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)して、濃縮した。酢酸エチル／ｎ−ヘキサン１：５で溶離しているシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(０.７５ｇ、４２％)を油として得た。
1H-NMR (300 MHz, Cl3CD): 1.87 (bs, 1H); 3.25 (t, JF-H=16.5 Hz, 2H); 3.67 (t, JF-H=12.5 Hz, 2H); 7.27-7.36 (m, 5H)。
【０２６８】
中間体９２
６−ブロモヘキシル２,２−ジフルオロ−３−フェニルプロピルエーテル
中間体９１(０.７５ｇ、４.３６mmol)から中間体６９で記述された手順により得られた。ｎ−ヘキサン／酢酸エチル(純粋なｎ−ヘキサン〜４０：１)で溶離しているシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(０.５３ｇ、３６％)を油として得た。
1H-NMR (300 MHz, Cl3CD): 1.40-1.52 (m, 4H); 1.57-1.68 (m, 2H); 1.83-1.94 (m, 2H); 3.23 (t, JF-H=16.5 Hz, 2H); 3.39-3.53 (m, 6H); 7.28-7.40 (m, 5H).
【０２６９】
中間体９３
(Ｒ,Ｓ)−３−[６−(２,２−ジフルオロ−３−フェニルプロポキシ)ヘキシル]−５−(２,２−ジメチル−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−６−イル)−１，３−オキサゾリジン−２−オン
中間体９２(０.５３ｇ、１.５８mmol)および中間体５１(０.３８ｇ、１.５２mmol)から中間体３５で記述された手順により得られた。ｎ−ヘキサン／酢酸エチル(５：１〜１：１)で溶離しているシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(０.３０ｇ、３９％)を油として得た。
1H-NMR (300 MHz, Cl3CD): 1.33-1.44 (m, 4H); 1.52-1.67 (m, 4H); 1.54 (s, 6H); 3.23 (t, J=16.8 Hz, 2H); 3.31-3.52 (m, 7H); 3.87 (t, J=8.0 Hz, 1H); 4.84 (s, 2H); 5.40 (t, J=8.0 Hz, 1H); 6.82 (d, J=8.5 Hz, 1H); 7.01 (s, 1H); 7.12 (dd, J1=8.5 Hz, J2=1.9 Hz, 1H); 7.27-7.33 (m, 5H)。
MS (M+): 503。
【０２７０】
実施例１８
(Ｒ,Ｓ)−４−(２−{[−６−(２,２−ジフルオロ−３−フェニルプロポキシ)ヘキシル]アミノ}−１−ヒドロキシエチル)−２−(ヒドロキシメチル)フェノール、塩酸塩
【化４９】
2008540596.tif 000051
ジオキサン(１mL)および濃塩酸(０.１mL)中の中間体９３(３０mg、０.０６mmol)の溶液を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。塩化メチレン／メタノール (１５：１〜１０：１)で溶離しているシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(５mg、１９％)を油として得た。
1H-NMR (300 MHz, Cl3CD): 1.21-1.44 (m, 4H); 1.48-1.68 (m, 4H); 2.66-2.76 (m, 4H); 3.21 (t, JF-H=16.5 Hz, 2H); 3.41-3.50 (m, 4H); 4.58 (bs, 8H); 6.72 (d, J=7.7 Hz, 1H); 6.93-6.98 (m, 2H); 7.23-7.36 (m, 5H)。
MS (M+): 437
【０２７１】
医薬組成物
医薬製剤を単位投与剤型で便利に提示し得て、調剤の分野で周知の方法のいずれかにより調製し得る。全ての方法は、活性成分を担体と結合させる工程を含む。一般に、製剤は、活性成分を液体担体もしくは細かく分割された固体担体または両方と均一にかつ密接に混合することおよび次いで、必要により、製品を望ましい製剤に形成することにより調製される。
【０２７２】
経口投与に適切な本発明の製剤を、それぞれが予め定められた量の活性成分を含有しているカプセル、カシェ剤もしくは錠剤のような；粉剤もしくは顆粒剤のような；水性液体もしくは非水性液体の中の液剤または懸濁剤のような；または水中油液体乳剤もしくは油中水液体乳剤のような個別単位として提示し得る。活性成分を、ボーラス、舐剤もしくはペースト剤のようにまた提示し得る。
【０２７３】
シロップ製剤は、液体担体、例えば、エタノール、ピーナッツ油、オリーブ油、グリセリンもしくは水の中に矯味剤もしくは着色剤と共に化合物または塩の懸濁剤または液剤から一般的に成っている。
【０２７４】
組成物が錠剤の形にある場合には、固体製剤を調製するために日常使用される任意の薬学的担体を使用し得る。そのような担体としては、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、アカシア、ステアリン酸、でん粉、乳糖およびショ糖が含まれる。錠剤を、打錠もしくは成形により、所望により１種以上の副成分と共に、作成し得る。圧縮錠剤を、結合剤、滑沢剤、不活性な賦形剤、滑沢性の、表面活性のもしくは分散性の薬剤と任意に混合して、粉剤または顆粒剤のような自由に流れる形で活性成分を適当な機械の中で打錠することにより、調製し得る。
【０２７５】
成形錠剤を、不活性な液体賦形剤で湿らせた粉末化した化合物の混合物を適当な機械の中で成形することにより作成し得る。錠剤を、所望によりコーティングするかもしくは割線を入れてよく、その中の活性成分の遅速性もしくは徐放性を提供するように調剤し得る。
【０２７６】
組成物がカプセルの形にある場合には、例えば、硬ゼラチンカプセルの中で前述の担体を用いる、任意の日常的カプセル化が適当である。組成物が軟ゼラチンカプセルの形にある場合には、分散剤もしくは懸濁剤を調製するために日常的に用いられる任意の薬学的担体を考慮し得る、例えば、水性のガム、セルロース、ケイ酸塩もしくは油であり、そして軟ゼラチンカプセルの中に組み込まれ得る。吸入による肺への局所送達用の乾燥粉末組成物を、例えば、吸入器もしくは注入器の中での使用のために、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジ、または例えば、アルミニウム箔で裏打ちされたブリスターの中に提示し得る。製剤は一般的に、本発明の化合物および乳糖もしくはでん粉のような適当な粉末ベース(担体物質)の吸入用の粉末ミックスを含有している。
【０２７７】
それぞれのカプセルもしくはカートリッジは、２μg〜１５０μgのそれぞれの治療的に活性な成分を一般的に含有し得る。あるいは、活性成分(複数を含む)を添加物無しで提示し得る。
【０２７８】
製剤の包装は、単位投与のもしくは多回投与の送達のために適当であり得る。多回投与の送達の場合には、製剤を予め計量するかもしくは使用時に計量することができる。かくして、乾燥粉末吸入器は、三つの群：(ａ)単一投与、(ｂ)多回単位使用および(ｃ)多回投与器具に分類される。
【０２７９】
第一のタイプの吸入器については、単一服用量は、大抵は硬ゼラチンカプセルである、小さい容器の中に製造業者により計量されてきている。カプセルは、別々の箱もしくは容器から取られて、吸入器の受け入れ区域の中に挿入されねばならない。次に、カプセルは、開封されるかまたは吸息性の空気流の部分を粉末の吸込みのためにカプセルを通して通過させるかもしくは吸入の間に遠心力によりこれらの穿孔を通してカプセルから粉末を排出するためにピンまたは切断刃で穿孔されねばならない。吸入後に、空のカプセルは吸入器から再び除去されねばならない。大抵は、カプセルを挿入しかつ除去するために吸入器の分解が必要であり、これはある患者にとって困難で厄介であり得る操作である。
【０２８０】
吸入粉末用の硬ゼラチンカプセルの使用に関する他の欠点は、(ａ)環境空気からの湿気の取得に対する乏しい予防、(ｂ)分裂もしくは切込みを引き起こす、極度に高い相対湿度にカプセルが以前暴露されていた後での開封もしくは穿孔の問題、および(ｃ)カプセル破片の可能な吸入である。さらに、数多くの吸入器について、不完全な排除が報告されている(例えば、Nielsen et al, 1997)。
【０２８１】
あるカプセル吸入器は、ＷＯ９２/０３１７５に記述されているように、その中で穿孔および排出が起こる、受領チャンバーへそれから個々のカプセルを移動することができるマガジンを有している。他のカプセル吸入器は、服用量の放出のための空気導管を持つラインに導入することができるカプセルチャンバーを持つ回転マガジンを有している(例えば、ＷＯ９１/０２５５８およびＧＢ２２４２１３４)。それらは、ディスクの上もしくは細片の上の供給に限られた数の単位服用量を有する、ブリスター吸入器と一緒に多回単位使用吸入器のタイプを含む。
【０２８２】
ブリスター吸入器は、カプセル吸入器より医薬品のさらに良効な湿気予防を提供する。カバーならびにブリスター箔を穿孔することにより、もしくはカバー箔を剥がすことにより、粉剤が利用できる。ディスクの代わりにブリスター細片を使用するときには、服用量の数を増加することができるが、患者が空の細片を取り替えることは不便である。それ故に、そのような器具は、細片を輸送して、ブリスターポケットを開くために用いられる技法を含む、組み込まれた服用量システムでもってしばしば使い捨てである。
【０２８３】
多回投与吸入器は、予め測定された量の粉末製剤を含有していない。それらは、比較的大きい容器および患者により操作されるべき服用量を測定する原理から成っている。容器は、容量置換により大量の粉剤から個別に単離される多回使用量を保持する。種々の服用量を測定する原理は、回転膜(例えば、ＥＰ００６９７１５)もしくはディスク(例えば、ＧＢ  ２０４１７６３；ＥＰ０４２４７９０；ＤＥ  ４２３９４０２およびＥＰ０６７４５３３)、回転円筒(例えば、ＥＰ０１６６２９４；ＧＢ  ２１６５１５９および ＷＯ９２／０９３２２)および回転台板(例えば、ＷＯ９２／００７７１)を含んで存在して、全ては、容器から粉末で充填されるべき空洞を有している。他の多回投与器具は、特定の容積の粉末を容器から送達チャンバーもしくは空気導管、例えば、ＥＰ０５０５３２１、ＷＯ９２／０４０６８およびＷＯ９２／０４９２８に置換するための局所のまたは周辺のくぼみを持つ測定スライド(例えば、ＵＳ５２０１３０８およびＷＯ９７／００７０３)もしくは測定プランジャーを有する。
【０２８４】
再現性のある服用量の測定は、多回投与吸入器具にとって主要な関心の一つである。粉末製剤は、服用量を測定するカップもしくは空洞の充填が大抵は重力の影響下にあるので、良好でかつ安定な流動性質を呈示すべきである。再充填の単一投与および多回単位使用吸入器については、服用量を測定する正確性および再現性を、製造業者により保障することができる。他方、多回投与吸入器は遥かに更に多数の服用量を含有することができる一方で、服用量を投与するための処理の数は一般的に更に少ない。
【０２８５】
多回投与器具の中の吸息性の空気流は、服用量を測定する空洞にわたってしばしば直線であるので、そして多回投与吸入器の莫大なかつ厳格な服用量を測定するシステムは、この吸息性の空気流によりかき混ぜられ得ないので、粉末塊は空洞から簡単に飛沫同伴されて、僅かな解凝集が排出の間に得られる。
【０２８６】
その結果として、別々の崩壊手段が必要である。しかしながら実際には、それらは必ずしも吸入器のデザインの部分ではない。多回投与器具の中の大多数の服用量のために、空気導管の内壁の上の粉末付着および解凝集手段は最小でなければならず、そして／もしくはこれらの部分の規則的な洗浄が、器具内の残存服用量に影響すること無しに、可能でなければならない。ある多回投与吸入器は、規定数の服用量が取られてきた後で、取り替えられ得る使い捨ての薬物容器を有する(例えば、ＷＯ９７／０００７０３)。使い捨ての薬物容器を持つそのような半永久的な多回投与吸入器のためには、薬物の蓄積を防止する要求がなお更に厳格である。
【０２８７】
乾燥粉剤吸入器による応用を離れて、本発明の組成物を、噴射性のガスを介してもしくは所謂噴霧器により操作するエアゾールで投与することができて、それを介して薬学的に活性な物質の溶液を、吸入可能な粒子の霧が生じるように、高圧下に噴霧することができる。これらの噴霧器の利点は、噴射性のガスの使用を完全に不要にすることができることである。そのような噴霧器は、例えば、ＰＣＴ特許出願第ＷＯ９１／１４４６８号および国際特許出願第ＷＯ９７／１２６８７号の中に記述されていて、それらの内容についてここで参照されている。
【０２８８】
吸入による肺への局所送達用の噴霧組成物を、水性の液剤もしくは懸濁剤としてまたは適当な液化噴射剤と共に、計量投与吸入器のような、加圧パックから送達されるエアゾールとして、例えば、調剤し得る。吸入に適するエアゾール組成物は、懸濁剤もしくは液剤のいずれかであり得て、活性成分(複数を含む)およびフルオロカーボンまたは水素含有のクロロフルオロカーボンもしくはそれらの混合液、特別にヒドロフルオロアルカン、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、特に１,１,１,２−テトラフルオロエタン、１,１,１,２,３,３,３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンもしくはそれらの混合液のような、適当な噴射剤を一般的に含有する。二酸化炭素もしくは他の適当なガスを噴射剤としてまた使用し得る。
【０２８９】
エアゾール組成物は、添加物無しであり得るかまたは表面活性剤、例えば、オレイン酸もしくはレシチンおよび共溶媒、例えばエタノール、のような、当分野で周知の更に別の製剤添加物を任意に含有し得る。加圧製剤は、バルブ(例えば、計量バルブ)で閉じられて、マウスピースを備えた作動装置の中に取り付けた缶(例えば、アルミニウム缶)の中に一般的に保有されるであろう。
【０２９０】
吸入による投与用の医薬品は望ましくは、制御された粒子サイズを有する。気管支システムの中に吸入のための最適な粒子サイズは、普通は１〜１０μm、好ましくは２〜５μmである。２０μm以上のサイズを有する粒子は、吸入されるときに小気道に到達するには一般的に大き過ぎる。これらの粒子サイズを達成するために、製造される時に活性成分の粒子を、通常の手段により、例えば噴霧化により、整粒し得る。望ましいフラクションを、空気分類もしくは篩過により分離し得る。好ましくは、粒子は結晶性であるであろう。
【０２９１】
噴霧化粉剤で高度の服用量の再現性を達成することは、それらの貧弱な流動性および極度に高い凝集化の傾向のために困難である。乾燥粉剤組成物の効率を改善するために、粒子は、吸入器にいる間は大きいが、気道の中に排出されるときには小さくなければならない。かくして、乳糖もしくはブドウ糖のような添加物が一般的に使用される。添加物の粒子サイズは、本発明内では吸入される医薬品より通常は遥かに更に大きいであろう。添加物が乳糖であるときには、それは、粉砕された乳糖、好ましくは、結晶性のアルファ乳糖一水和物、として典型的に存在するであろう。加圧エアゾール組成物は、バルブ、特に計量バルブ、を備えた缶の中に一般的に充填されるであろう。缶は、ＷＯ９６／３２１５０の中に記述されているように、プラスチック材料、例えばフルオロカーボン高分子、で任意に被膜され得る。缶は、口腔送達用に適応された作動装置の中に組み込まれるであろう。
【０２９２】
経鼻送達用の典型的な組成物は、吸入用に上述したものを含み、そしてさらに、経鼻ポンプにより投与され得る緩衝剤、抗微生物剤、張度調整剤および粘度調整剤のような従来の添加物を任意に併用する水のような不活性なビークル中の液剤もしくは懸濁剤の形での非加圧組成物を含む。
【０２９３】
典型的な皮膚および経皮製剤は、従来の水性のもしくは非水性のビークル、例えば、クリーム、軟膏、ローションもしくはペーストを含むかまたは薬剤添加絆創膏、パッチもしくは膜の形にある。
【０２９４】
好ましくは、組成物は、単位投与剤型、例えば、錠剤、カプセルもしくは計量化エアゾール服用量にあって、それにより患者は単一の服用量を投与し得る。
それぞれの投与量単位は、本発明にしたがうβ２−アゴニストの適当に１μg〜１００μgを、そして好ましくは５μg〜５０μgを含有する。
【０２９５】
治療効果を達成するために必要であるそれぞれの活性体の量は、勿論、特定の活性体、投与経路、処置下の対象、および処置されている特定の障害もしくは疾患で変動するであろう。
【０２９６】
活性成分を、望ましい活性を呈示するのに十分な、一日１〜６回投与し得る。好ましくは、活性成分を一日一回もしくは二回投与する。
【０２９７】
本発明の組成物は、ＰＤＥ４阻害剤、コルチコステロイドまたはグルココルチコイドおよび／もしくは抗コリン作動性薬のような呼吸器障害の処置に有用であると知られている１種以上のさらに別な活性物質を所望により含むことができる。
【０２９８】
β２−アゴニストと併用することができる適当なＰＤＥ４阻害剤の例は、デンブフィリン、ロリプラム、シパムフィリン、アロフィリン、フィラミナスト、ピクラミラスト、メソプラム、塩酸ドロタベリン、リリミラスト、ロフルミラスト、シロミラスト、６−[２−(３,４−ジエトキシフェニル)チアゾール−４−イル]ピリジン−２−カルボン酸、(Ｒ)−(+)−４−[２−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)−２−フェニルエチル]ピリジン、Ｎ−(３,５−ジクルロ−４−ピリジニル)−２−[１−(４−フルオロベンジル)−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル]−２−オキソアセタミド、９−(２−フルオロベンジル)−Ｎ６−メチル−２−(トリフルオロメチル)アデニン、Ｎ−(３,５−ジクルロ−４−ピリジニル)−８−メトキシキノリン−５−カルボキサミド、Ｎ−[９−メチル−４−オキソ−１−フェニル−３,４,６,７−テトラヒドロピロロ[３,２,１−ｊｋ][１,４]ベンゾジアゼピン−３(Ｒ)−イル]ピリジン−４−カルボキサミド、塩酸３−[３−(シクロペンチルオキシ)−４−メトキシベンジル]−６−(エチルアミノ)−８−イソプロピル−３Ｈ−プリン、４−[６,７−ジエトキシ−２,３−ビス(ヒドロキシメチル)ナフタレン−１−イル]−１−(２−メトキシエチル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン、２−カルボキシメトキシ−４−シアノ−４−(３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン−１−オン、シス−[４−シアノ−４−(３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン−１−オール、ＯＮＯ−６１２６(Eur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst 2557)およびＰＣＴ特許出願第ＷＯ０３／０９７６１３号およびＰＣＴ／ＥＰ０３／１４７２２号の中でならびにスペイン特許出願第Ｐ２００３０２６１３号においてクレームされる化合物である。
【０２９９】
β２−アゴニストと併用できる適当なコルチコステロイドおよびグルココルチコイドの例は、プレドニソロン、メチルプレドニソロン、デキサメサゾン、ナフロコート、デフラザコート、酢酸ハロプレドン、ブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、ピバリン酸クロコルトロン、アセポン酸メチルプレドニソロン、パルミチン酸デキサメサゾン、チプレダン、アセポン酸ヒドロコルチゾン、プレドニカルベート、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、ハロメタゾン、スレプタン酸メチルプレドニソロン、フロン酸モメタゾン、リメキソロン、ファルネシル酸プレドニソロン、シクレソニド、プロピオン酸デプロドン、プロピオン酸フルチカゾン、プロピオン酸ハロベタゾール、エタボン酸ロテプレドノール、酪酸プロピオン酸ベータメタゾン、フルニソリド、プレドニソン、デキサメサゾンリン酸ナトリウム、トリアムシノロン、１７−吉草酸ベタメタゾン、ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベータメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンコハク酸ナトリウム、プレドニソロンリン酸ナトリウムおよびヒドロコルチゾンプロブテートである。
【０３００】
β２−アゴニストと併用することのできる適当なＭ３アンタゴニスト(抗コリン作動性薬)の例は、チオトロピウム塩、オキシトロピウム塩、フルトロピウム塩、イプラトロピウム塩、グリコピロニウム塩、トロスピウム塩、レバトロペート、エスパトロペート、３−[２−ヒドロキシ−２,２−ビス(２−チエニル)アセトキシ]−１−(３−フェノキシプロピル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン塩、１−(２−フェニルエチル)−３−(９Ｈ−キサンテン−９−イルカルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン塩、２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−３−カルボン酸エンド−８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イルエステル塩(ＤＡＵ−５８８４)、３−(４−ベンジルピペラジン−１−イル)−１−シクロブチル−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−オン(ＮＰＣ−１４６９５)、Ｎ−[１−(６−アミノピリジン−２−イルメチル)ピペリジン−４−イル]−２(Ｒ)−[３,３−ジフルオロ−１(Ｒ)−シクロペンチル]−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセタミド(Ｊ−１０４１３５)、２(Ｒ)−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−Ｎ[１−[４(Ｓ)−メチルヘキシル]ピペリジン−４−イル]−２−フェニルアセタミド(Ｊ−１０６３６６)、２(Ｒ)−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−[１−４−メチル−３−ペンテニル]−４−ピペリジニル]−２−フェニルアセタミド(Ｊ−１０４１２９)、１−[４−(２−アミノエチル)ピペリジン−１−イル]−２(Ｒ)−[３,３−ジフルオロシクロペント−１(Ｒ)−イル]−２−ヒドロキシ−２−フェニルエタン−１−オン(Banyu-２８０６３４)、Ｎ−[Ｎ−[２−[Ｎ−[１−(シクロヘキシルメチル)ピペリジン−３(Ｒ)−イルメチル]カルバモイル]エチル]カルバモイルメチル]−３,３,３−トリフェニルプロピオンアミド(Banyu ＣＰＴＰ)、２(Ｒ)−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸４−(３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサ−３−イル)−２−ブチニルエステル(Ranbaxy３６４０５７)、UCB-１０１３３３、Merck's OrM3、７−エンド−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニルアセトキシ)−９,９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ[３.３.１.０(２.４)]ノナン塩、７−(２,２−ジフェニルプロピオニルオキシ)−７,９,９−トリメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ[３.３.１.０＊２.４＊]ノナン塩、７−ヒドロキシ−７,９,９−トリメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ[３.３.１.０＊２.４＊]ノナン９−メチル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボン酸エステル塩であり、それらの全ては、所望によりそれらのラセミ化合物、それらの鏡像異性体、それらのジアステロマーおよびそれらの混合物の形に、ならびに任意にそれらの薬理学的に適合性の酸付加塩の形にある。塩の中では、塩化物、臭化物、ヨウ化物およびメタンスルホン酸塩が好ましい。
【０３０１】
本発明の併用剤を呼吸器疾患の処置で使用し得て、そこでは気管支拡張剤の使用は、例えば、喘息、急性のもしくは慢性の気管支炎、肺気腫、または慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)に対して有益な効果を有すると期待されている。
【０３０２】
併用剤の中の活性化合物、即ち、本発明のβ２−アゴニストならびにＰＤＥ４阻害剤、コルチコステロイドまたはグルココルチコイドおよび／もしくは抗コリン作動性薬を、同一のもしくは異なる経路による別々の、同時の、並行のもしくは逐次の投与を意図した同一の医薬組成物の中でまたは異なる組成物の中で一緒に投与し得る。
【０３０３】
全ての活性薬剤は同時にもしくは非常に近い時間で投与されることが、意図されている。あるいは、一つもしくは二つの活性物を朝に、そして他のもの(複数を含む)をその日の遅くに摂取することができる。またはもう一つのシナリオでは、一つもしくは二つの活性物を一日二回、そして他のもの(複数を含む)を一日二回投与の一回のときに同時に、または別々にのいずれかで、摂取することができる。好ましくは、少なくとも二つの、そして更に好ましくは全ての、活性物を、同時に一緒に摂取する。好ましくは、少なくとも二つの、そして更に好ましくは全ての活性体が、混合剤として投与されるであろう。
【０３０４】
本発明にしたがう活性物質組成物は、吸入器、特に乾燥粉剤吸入器、の助けで送達される吸入用の組成物の形で好ましく投与される、しかしながら、任意の他の形または非経口のもしくは経口の応用が可能である。ここで、吸入組成物の応用は、特に閉塞性肺疾患の治療でもしくは喘息の処置のために、好ましい応用形を取り入れている。
【０３０５】
本発明の活性化合物の製剤用のさらに別の適当な担体を「レミントン：薬局の科学および実践、第２０版」(Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition)、Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa., 2000の中に見出すことができる。以下の非限定的実施例は、本発明の代表的な医薬組成物を例示している。
【０３０６】
製剤実施例１(経口懸濁剤)
【表１】
2008540596.tif 000052
【０３０７】
製剤実施例２(経口投与用の硬ゼラチンカプセル剤)
【表２】
2008540596.tif 000053
【０３０８】
製剤実施例３(吸入用のゼラチンカートリッジ)
【表３】
2008540596.tif 000054
【０３０９】
製剤実施例４(ＤＰＩで吸入用の製剤)
【表４】
2008540596.tif 000055
【０３１０】
製剤実施例５(ＭＤＩ用の製剤)
【表５】
2008540596.tif 000056
【０３１１】
生物学的アッセイ
本発明の化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩は、生物学的活性を示し、医学的処置に有用である。βアドレナリン作動性受容体に結合するべき化合物の能力、ならびにその選択性、アゴニスト効力、および固有活性を、下記のＡ〜Ｅ試験を用いて実証することができるか、もしくは当分野において公知である他の試験を用いて実証することができる。
【０３１２】
Ａ試験
ヒトアドレナリン作動性β１およびβ２受容体結合アッセイ
ヒトアドレナリン作動性β１およびβ２受容体への結合の試験を、それらが過剰発現されている、Ｓｆ９細胞から調製された市販の膜(Perkin Elmer)を用いて実施した。
【０３１３】
アッセイ用緩衝液、１２.５mM ＭｇＣｌ2および２mM ＥＤＴＡを含有する７５mM Tris／ＨＣｌ  ｐＨ＝７.４、の中の膜懸濁液(β１については１６μg/穴、β２については５μg/穴)を、０.１４nM  ３Ｈ−ＣＧＰ１２１７７(Amersham)および異なる濃度の試験化合物と２５０μlの最終容積で、＋０.３%ＰＥＩで前処理したＧＦＣマルチスクリーン９６穴プレート(Millipore)の中でインキュベートした。１μMプロパノロール存在下で非特異的結合を測定した。インキュベーションは、６０分間室温でおよび穏やかな振盪と共であった。ろ過および２.５倍量のTris／ＨＣｌ  ５０mM  ｐＨ＝７.４での洗浄により結合反応を停止した。受容体に対するそれぞれの試検化合物の親和性を、少なくとも六つの異なる濃度を用いて二回行うことにより測定した。ＩＣ５０値を、ＳＡＳを用いる非線形回帰により得た。
本発明の例示的化合物は、β２受容体に対して２５nM未満のおよびβ１受容体に対しては１４０nM以上のＩＣ５０値を有すると見出された。
【０３１４】
Ｂ試験
ヒトアドレナリン作動性β３受容体結合アッセイ
the American Type Culture Collection由来のヒトＳＫ−Ｎ−ＭＣ神経腫瘍細胞から調製された膜をβ３受容体の供給源として使用した。細胞を増殖させて、P.K. Curran and P.H. Fishman, Cell. Signal, 1996, 8 (5), 355-364の中に記述されている方法に従って、膜を調製した。
【０３１５】
上記の論文に詳述されているアッセイ法は以下のように要約される：ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞株は両方のβ１受容体およびβ３受容体を発現し、そしてその理由で、β３への選択的結合のために、５ＯmMのHEPES中の１nMの１２５Ｉ−ＣＹＰ((−)−３−[１２５Ｉ]ヨードシアノピンドロール(Amersham))および０.３μMのＣＧＰ２０７１２Ａ(β１アンタゴニスト)、４mM  ＭｇＣｌ２および０.４％ウシ血清アルブミン、ｐＨ＝７.５(アッセイ緩衝液)、ならびに異なる濃度の試検化合物と、膜をインキュベートした。アッセイ液の最終容積は２５０μｌであった。非特異的結合を100μMアルプレノロールにより規定した。試料を、３０℃で９０分振盪してインキュベートした。
【０３１６】
結合反応を、BRANDEL M-24ハーベスターを用いて、４０℃でアッセイ用緩衝液で予め湿らせた、Whatman GF/C膜を通してろ過することにより停止した。フィルターを、５０mM Tris／ＨＣｌおよび ４mM  ＭｇＣｌ２  ｐＨ7.４のそれぞれ４mlで３回洗浄して、フィルターに保有された、放射能を測定した。
【０３１７】
受容体へのそれぞれの試験化合物の親和性を、少なくとも八つの異なる濃度を用いて二回行って測定した。ＩＣ５０値を、ＳＡＳを用いる非線形回帰により得た。本発明の例示的化合物は、β３受容体に対しては１２００nM以上のＩＣ５０値を有すると見出された。
【０３１８】
Ｃ試験
電気的に刺激したモルモット気管の上でアゴニスト活性、作用開始および作用停止の測定
単離気管細片の作成
成熟、雄モルモット(４００〜５００ｇ)を頭部打撲に引き次いた放血により屠殺して、気管を摘出して、ペトリ皿中のKrebs溶液の中に置いた。付着している結合組織を切除して、内腔をKrebs溶液で緩やかに流した。それぞれの気管を、３〜４個の軟骨帯を含有しているリングに切り出して、リングを開いて、平滑筋帯の反対側の軟骨を通して切断することにより細片を形成した。長い綿糸を、歪ゲージに付着のために細片の一端で軟骨に付着して、綿糸のループを、２.８μMのインドメタシンを含有している灌流チャンバーの中で、組織を係留するために他端に付着した。双極白金電極を灌流組織に平行におよびその極く近くに位置した。次いで、組織を１時間静置して、安定化した。
【０３１９】
電気刺激
電気刺激(Coleman & Nials, 1989)を、５Ｈｚの振動数、０.１msの持続時間で１０秒列の正方形波のパルスとして２分毎に送達した。それぞれの実験において、電圧を、８〜１６Ｖからの電圧依存性応答曲線の構築に従ってそして最大応答の１０〜１５％以内で超最大用量を選択して選んだ。ベースラインを確立するために、気管細片をこの超最大電圧で最低２０分間(１０ピーク)刺激した。
【０３２０】
組織の潅流
これらの実験に使用された潅流装置は以前に記述されてきている(Coleman & Nials, 1989)。標本を静止張力１ｇの下で装置に取り付けた。実験の全期間中、気管細片を、酸素化した(Ｏ2中の５％ＣＯ2)Krebs Henseleit溶液と共に３７℃で２ml/分の速度で潅流した。
【０３２１】
薬物の調製
化合物を水の中に溶解することにより保存用薬物溶液を調製した。次いで、保存溶液をKrebs Henseleit溶液で希釈して、それぞれの化合物毎に異なる濃度範囲を調製した。
【０３２２】
アゴニスト活性の測定
アゴニスト活性を、Krebs溶液中で調製された薬物を順次濃度を上げて３０分の間遂次的に注入することにより測定した。それぞれの応答の大きさを測定して、電気的に誘発させた収縮応答に対する阻害のパーセンテージとして表した。βアドレナリン作動性受容体アゴニストに対する力価を、絶対値(５０％阻害を誘発するために必要な濃度、ＥＣ50)で表した。
【０３２３】
作用開始の測定
５０％作用開始に達するための時間(Ｔ50作用開始)を、ＥＣ50の薬物濃度において、薬物アゴニスト投与から最大応答の５０％に到達するまでに及ぶ時間として規定する。
最大作用開始に達するための時間(Ｔｍａｘ)を、薬物のＥＣ50濃度において、薬物アゴニスト投与から最大応答の１００％に到達するまでに及ぶ時間として規定する。
【０３２４】
作用停止の測定
５０％作用停止への時間を、薬物投与の最後から５０％の弛緩回復に到達するまでに経過した時間として規定する。
同じ実験において、作用の停止は、薬物投与後８時間に到達された回復のパーセンテージとしてまた表される。
このアッセイ法で試験された本発明の例示的化合物は、５０％回復までの時間として５００分以上でもって１０nM以下のＥＣ５０値を示している。
【０３２５】
Ｄ試験
覚醒モルモットにおけるヒスタミン誘発性気管支痙攣
試験化合物および生成物
試験化合物を蒸留水に溶解した。それらのあるものは、１０％ポリエチレングリコール３００を用いて溶解する必要がある。ヒスタミンＨＣｌは、Sigma(code H 7250)により供給されて、蒸留水の中に溶解された。
【０３２６】
実験手順
雄性モルモット(３２５〜４５Ｏｇ)はHarlan(Netherlands)により供給されて、２２±２℃の一定温度、湿度４０〜７０％、１時間当り１０回の部屋の換気で維持した。１２時間サイクルの人工照明(午前７時から午後７時まで)でそれらを照らした。最低５日間の馴化期間を置いた後、動物に試験化合物を投与した。動物を実験の前に１８時間絶食させ、水は自由摂取とした。
【０３２７】
一回の実験当り５匹の動物を、超音波噴霧器(Devilbiss Ultraneb 2000, Somerset, PA, USA)に連結されたメタアクリレート製の箱(４７×２７×２７cm)の中に入れた。試験化合物(β２アドレナリン作動性受容体アゴニスト)を、０.１〜１０００μg／mlの濃度で３０秒の間エアゾールにより投与した。試験化合物投与後５もしくは１８０分のいずれかで、ヒスタミン２５０μg／mlを３０秒の間噴霧して、気管支痙攣を誘発した。ヒスタミン投与後５分の間動物を観察して、投与から最初の気管支痙攣までに経過した時間を記録した。
【０３２８】
活性測定、作用持続時間、および計算
それぞれの処置および投与量について、気管支痙攣遅延のパーセンテージを以下の式を用いて計算した：％気管支痙攣遅延＝[(ｔ'−ｔ)/(ｔmax−ｔ)]×１００[式中、ｔmax＝最大観察時間(５分)、ｔ＝対照群の動物において最初の気管支痙攣までに経過した時間、およびｔ'＝化合物処置動物において最初の気管支痙攣までに経過した時間]。ＥＣ５０を気管支痙攣の５０％遅延を引き起こす濃度服用量として規定した。
ヒスタミンチャレンジ前の５分もしくは１８０分に投与された化合物についてＥＣ５０を計算して、５分時ＥＣ５０および１８０分時ＥＣ５０と、それぞれ、命名した。
【０３２９】
試験化合物の作用持続時間を、５分時ＥＣ５０／１８０分時ＥＣ５０の比により測定した。１００未満で５分時ＥＣ５０／１８０分時ＥＣ５０の比を呈示している化合物は、持続作用性と考えられた。
本発明の例示的化合物は長い作用持続時間を示している。
【０３３０】
Ｅ試験
モルモットにおけるアセチルコリン誘発性気管支収縮
試験化合物および生成物
試験化合物を蒸留水の中に溶解した。それらのあるものは、最大１０％のポリエチレングリコール３００を用いて溶解する必要がある。アセチルコリンＨＣｌは、Sigma(code A 6625)により供給されて、生理食塩水の中に溶解された。
【０３３１】
実験手順
雄モルモット(４５０〜６０Ｏｇ)は、Harlan(Netherlands)により供給されて、２２±２℃の一定温度、湿度４０〜７０％、１時間当り１０回の部屋換気で維持された。１２時間サイクルで人工照明(午前７時から午後７時まで)でそれらを照らした。最低５日間の馴化期間を置いた後、動物に試験化合物を投与した。動物は実験の前に１８時間絶食させ、水は自由摂取とした。
【０３３２】
モルモットを、試験化合物もしくはビークルのエアゾールに曝露した。これらのエアゾールを、Devilbiss噴霧器(Model Ultraneb 2000, Somerset, PA, SA)を用いて水溶液から発生した。混合ガス(ＣＯ２＝５％、Ｏ２＝２１％、Ｎ２＝７４％)を３Ｌ／分で噴霧器に流した。この噴霧器は、それぞれの実験当り一匹の動物を入れた、メタアクリレート製の箱(１７×１７×２５cm)に連結されていた。それぞれのモルモットは、箱の中に合計１０分間残留した。エアゾールを、０分および５分時にそれぞれ６０秒の間発生した(溶液およそ５mlを噴霧した)。
０.１〜３００μg／mlのエアゾール濃度の化合物を投与した。試験化合物の気管支保護作用を、投与後１時間もしくは２０時間にMumed PR 800システムで評価した。
【０３３３】
気管支保護作用の測定および計算
モルモットを、容量１ml／kgでケタミン(４３.７５mg／kg)、キシラジン(８３.５mg／kg)、およびアセプロマジン(１.０５mg／kg)の筋肉内注射で麻酔した。手術部位を剃毛後、頚部の２〜３cmの正中切開を行った。頚静脈を単離して、ポリエチレンカテーテル(Portex Ld.)を挿入して、４分間隔でアセチルコリン(１０および３０μg／kg  ｉｖ)のボーラス静注を許容した。頚動脈にカニューレを挿入して、Bentley Tracerトランスデューサーにより血圧を測定した。気管を切開して、テフロンチューブを挿入して、気流測定のためにFleisch呼吸気流計で連結した。動物を、Ugo Basileポンプを用いて容積１０ml／kgで、呼吸回数６０回／分にて換気した。経肺圧を、Celescoトランスデューサーに連結した食道カニューレ(Venocath−14, Venisystems)で測定した。一旦カニューレ挿入を完了すると、Mumed肺測定コンピュータープログラムが、肺の測定値の収集を可能にした。ベースライン値は、コンプライアンスについては０.３〜０.９mL／cm  Ｈ２Ｏの範囲内でそして肺抵抗(ＲＬ)については１秒当り０.１〜０.１９９cm  Ｈ２Ｏ／mlの範囲内であった。
吸入された化合物の気管支保護作用を、３０μg／kg  ｉｖでのアセチルコリンにより誘発される気管支収縮の５０％阻害を引き起こしている試験化合物濃度(ＥＣ５０)でもって測定した。
【０３３４】
作用持続時間の測定
本発明の例示的化合物は、長い作用持続時間を示す。
2008540596.tif 000059
【国際調査報告】
2008540596.tif 000060
2008540596.tif 000061
2008540596.tif 000062
2008540596.tif 000063