(57)【要約】  本発明は、３,５−ピペリジン化合物、温血動物の診断および治療処置に使用する化合物、取分けレニン活性に依存する疾患（＝障害）の処置に使用する化合物；レニン活性に依存する疾患処置用の医薬製剤製造のためのそのクラスの化合物の使用；レニン活性に依存する疾患の処置におけるそのクラスの化合物の使用；３,５−ピペリジン化合物を含有してなる医薬製剤、および／または３,５−ピペリジン化合物を投与することを特徴とする処置方法、３,５−ピペリジン化合物の製造法、およびそれらの合成のための新規中間体と部分工程に関する。取分け、３,５−ピペリジン化合物は式（Ｉ）【化１】2008540357.tif 000281を有し、その場合の記号は明細書に記載した意味を有する。
2008540357.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008540357.tif 000263
Ｒ１はそれぞれ互いに独立して、（ｐ＞０の場合に存在する）
式−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−(Ｘ)ｒ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキレン)−(Ｙ)ｓ−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−Ｈで示される置換基（ただし、Ｃ０−アルキレンは結合したアルキレンの代わりに結合が存在することを意味し、ｒおよびｓはそれぞれ互いに独立して、０または１であり、ＸおよびＹは、それぞれそれが存在する場合、互いに独立して、−Ｏ−、−ＮＶ−、−Ｓ−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＶ−ＣＯ−；−ＣＯ−ＮＶ−；−ＮＶ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＶ；−ＮＶ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＳＯ２−ＮＶ−（ただし、Ｖは水素であるか、または下記に定義する非置換もしくは置換アルキルである）；
Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、Ｃ２−Ｃ７−アルキニル、フェニル、ナフチル、ヘテロシクリル、フェニル−もしくはナフチル−もしくはヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ジ−(ナフチル−もしくはフェニル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ジ−(ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ベンゾイル−もしくはナフトイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル（ただし、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、または１個以上の、取分け１ないし３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている）；フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ（ただし、フェニルは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルコキシおよび／またはハロにより置換されている）、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチル−オキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ベンゾイル−もしくはナフトイルオキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、フェニル−もしくはナフチルチオ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、ベンゾイル−もしくはナフチルチオ、ニトロ、アミノ、ジ−(ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、ベンゾイル−もしくはナフトイルアミノ、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ（ただし、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、または１個以上のＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている）、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、カルボキシル、（Ｎ,Ｎ−）ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、フェニル−もしくはナフチルオキシカルボニル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、（Ｎ,Ｎ−）ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノもしくはＮ,Ｎ−ジ−(ナフチル−、フェニル−、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシフェニルおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルキルオキシナフチル−)アミノカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、シアノ、スルフェニル、スルフィニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、フェニル−もしくはナフチルスルフィニル（ただし、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、または１個以上のＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている）、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、スルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、（Ｎ,Ｎ−）ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、フェニル−もしくはナフチルスルホニル（ただし、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、または１個以上のＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている）、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、スルファモイルおよびＮ−モノもしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニルである）；
からなる群より選択される置換基であり；
Ｒ２は水素、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換へテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキル、またはアシルであり；
Ｒ３は水素、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アリール−アルキル、非置換もしくは置換へテロシクリル−アルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル−アルキルであるか、またはＧがオキシ、チオまたは非置換もしくは置換イミノである場合、直前に記載の意味のものの一つであるか、またはアシルであり；
Ｒは（もし１個を超えるＲが存在する場合、互いに独立して）、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェノキシ、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルおよび／またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニルおよび／またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−カルバモイル、スルファモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニルおよび／またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−スルファモイル、ニトロおよびシアノから選択され（ただし、ｐがゼロである場合、少なくとも一つのＲは、別の代わり得るものとして、上記定義のＲ１について言及したものから選択される部分であり得る）；
Ａは、ＮＨ、ＣＨ２、Ｓ(Ｏ)０−２、Ｏ、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２Ｓ(Ｏ)０−２、ＣＨ２ＮＨ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨまたはＳＯ２ＮＨであり（ただし、それぞれの場合に、Ｈは非置換であるか、または１個もしくは２個が、ｐが１または２である場合、上記定義の部分Ｒ１が置き換わり得る）；
Ｄは、Ｎ、ＣＨ、ＣＨ＝Ｃ、ＣＨ２ＣＨ、ＣＨＯ、ＣＨＳ(Ｏ)０−２、ＣＨ２Ｎ、ＮＨＣＨ、Ｃ(＝Ｏ)ＮまたはＳＯ２Ｎであり（ただし、それぞれの場合に、Ｈはそれが存在する場合、非置換であるか、または１個は、ｐが１である場合に、上記定義の部分Ｒ１と置き換わり得る）；
Ｅは、カルボニルまたは非置換または（ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、フェノキシ、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシまたはベンゾイルオキシ）−置換Ｃ１−Ｃ７−アルキレンであり；
Ｔはカルボニルまたはメチレンであり；
Ｇは、オキシ、チオまたは非置換もしくは置換（ＮＲ４）イミノ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨまたはＣ(＝Ｏ)ＮＲ４であるか（ただし、Ｒ４はイミノ置換基である）
またはＧ−Ｒ３が一緒になって水素であり；
ｍは０（ゼロ）ないし４であり；ｎは０（ゼロ）ないし４であり；そしてｐは０（ゼロ）または１である]
で示される化合物またはその塩。
【請求項２】
一般表現が：
ハロまたはハロゲンはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであり、最も好ましいのはフルオロ、クロロまたはブロモであり；
式−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−(Ｘ)ｒ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキレン)−(Ｙ)ｓ−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−Ｈで示される置換基において、Ｃ０−アルキレンは結合したアルキレンの代わりに結合の存在することを意味し、ｒおよびｓはそれぞれ互いに独立して、０または１であり、ＸおよびＹは、それぞれそれが存在する場合、互いに独立して、−Ｏ−、−ＮＶ−、−Ｓ−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＶ−ＣＯ−；−ＣＯ−ＮＶ−；−ＮＶ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＶ；−ＮＶ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＳＯ２−ＮＶ−であり（ただし、Ｖは水素であるか、または下記に定義する置換もしくは非置換アルキルであり、取分け、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択され；好ましくは、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば、３−メトキシプロピルまたは２−メトキシエチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば、アミノメチル、（Ｎ−）モノ−もしくは（Ｎ，Ｎ−）ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−(ナフチル−もしくはフェニル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−(ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、モノ−もしくはジ−(ナフチルもしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｎ−モノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、（Ｎ−）モノもしくは（Ｎ，Ｎ−）ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、（Ｎ−）モノ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニルまたはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニルである）；
非置換または置換アルキルは、Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、より好ましくは、Ｃ１−Ｃ７−アルキルであり、直鎖または所望により、また可能であれば１回以上分枝したアルキルであって、非置換であるか、または以下に記載する非置換もしくは置換アリール、取分け、フェニルまたはナフチル（そのそれぞれは非置換であるか、または非置換もしくは置換アリールについて以下に記載するように置換されている）、以下に記載する非置換もしくは置換へテロシクリル、取分け、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキセチジニル、３−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−オキセチジニル、ピリジル、ピリミジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラノイル、テトラヒドロピラニル、インドリル、１Ｈ−インダザニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−ベンズオキサジニル、２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−３(４Ｈ)−オニル、２Ｈ,３Ｈ−１,４−ベンゾジオキシニルおよびベンゾ［１,２,５］オキサジアゾリル（そのそれぞれは非置換であるか、または非置換もしくは置換へテロシクリルについて以下に記載するように置換されている）、以下に記載する非置換もしくは置換シクロアルキル、取分け、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル（そのそれぞれは非置換であるか、または非置換もしくは置換シクロアルキルについて以下に記載するように置換されている）、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えば、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ベンゾイル−もしくはナフトイルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、例えば、トリフルオロメチルチオ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、フェニル−もしくはナフチルチオ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルチオ、ベンゾイル−もしくはナフトイルチオ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルキル)−アミノ、モノ−もしくはジ−(ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、ベンゾイル−もしくはナフトイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ（ただし、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、または１個以上、取分け、１個ないし３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている）、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、フェニル−もしくはナフチルオキシカルボニル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もし���はＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、ナフチル−および／またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノカルボニル、シアノ、Ｃ１−Ｃ７−アルケニレンもしくは−アルキニレン、Ｃ１−Ｃ７−アルキレンジオキシ、スルフェニル、スルフィニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、フェニル−もしくはナフチルスルフィニル（ただし、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、または１個以上、取分け、１個ないし３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている）、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、スルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、フェニル−もしくはナフチルスルホニル（ただし、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、または１個以上、取分け、１個ないし３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている）、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、スルファモイルおよびＮ−モノもしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノスルホニルから独立して選択される１個以上、例えば、３個までの部分により置換されており；
非置換または置換アルケニルは、好ましくは、２個ないし２０個の炭素原子を有し、１つ以上の二重結合を含むものであって、より好ましくは、非置換または置換アルキルについて上に記載したように、非置換または置換Ｃ２−Ｃ７−アルケニルであり、この場合好適なのはビニルまたはアリルであり；
非置換または置換アルキニルは、好ましくは、２個ないし２０個の炭素原子を有し、１つ以上の三重結合を含むものであって、より好ましくは、非置換または置換アルキルについて上に記載したように、非置換または置換Ｃ２−Ｃ７−アルキニルであり、この場合、２−プロピニルが好適であり；
非置換または置換アリールは、単環または多環の、取分け、６個ないし２２個の炭素原子を有する単環、二環または三環のアリール部分であり、取分け、フェニル、ナフチル、インデニル、フルオレニル、アセナフチレニル、フェニレニルまたはフェナントリルであり、非置換であるか、または、以下からなる群より独立して選択される１個以上の、取分け、１個ないし３個の部分により置換され；式−（Ｃ０−Ｃ７−アルキレン）−（Ｋ）ｐ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキレン）−（Ｌ）ｑ−（Ｃ０−Ｃ７−アルキレン）−Ｈで示される置換基（ただし、Ｃ０−アルキレンは結合したアルキレンの代わりに結合が存在することを意味し、ｐおよびｑはそれぞれが互いに独立して０または１であり、ＫおよびＬはそれぞれ、それが存在する場合、互いに独立して、−Ｏ−、−ＮＭ−、−Ｓ−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＭ−ＣＯ−；−ＣＯ−ＮＭ−；−ＮＭ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＭ；−ＮＭ−ＣＯ−ＮＭ−、−ＮＭ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＭ−、−ＮＭ−ＳＯ２−ＮＭ−であり（ただし、Ｍは水素であるか、または下記定義の非置換もしくは置換アルキルである））；取分け、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択され；例えば、Ｃ１−Ｃ７−アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチルなど）、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル（３−メトキシプロピルまたは２−メトキシエチルなど）、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル（アミノメチルなど）、（Ｎ−）モノ−もしくは（Ｎ，Ｎ−）ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−（ナフチルもしくはフェニル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−(ナフチルもしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、モノ−もしくはジ−(ナフチルもしくは���ェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｎ−モノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、（Ｎ−）モノ−もしくは（Ｎ，Ｎ−）ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、（Ｎ−）モノ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイルまたはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル)-アミノスルホニル;
Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、Ｃ２−Ｃ７−アルキニル、フェニル、ナフチル、ヘテロシクリル（取分け、ヘテロシクリルについて下記に定義したヘテロシクリル、好ましくは、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピラゾリジノニル、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−ピラゾリジノニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキセチジニル、３−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキセチジニル、ピリジル、ピリミジニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン−オニル、テトラヒドロ−ピラニル、インドリル、インダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−ベンズオキサジニル、２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−３（４Ｈ）−オニル、ベンゾ［１,２,５］オキサジアゾリルまたは２Ｈ，３Ｈ−１,４−ベンゾジオキシニルから選択される）、フェニル−もしくはナフチル−もしくはヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ（ただし、ヘテロシクリルは下記定義のとおりであり、好ましくは、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピラゾリジノニル、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−ピラゾリジノニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキセチジニル、ピリジル、ピリミジニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラン−オニル、インドリル、インダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−ベンズオキサジニル、２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３（４Ｈ）−オニルまたはベンゾ［１,２,５］オキサジアゾリルから選択される）、例えば、ベンジルまたはナフチルメチル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば、トリフルオロメチル、フェニルオキシ−もしくはナフチルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ジ−（ナフチルもしくはフェニル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ジ−（ナフチルもしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ベンゾイル−もしくはナフトイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル（ただし、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、または１個以上、取分け、１個ないし３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている）、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、取分け、フルオロまたはクロロ、ヒドロキシ、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ（ただし、フェニルは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルコキシおよび／またはハロにより置換されている）、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えば、トリフルオロメトキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−オキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ベンゾイル−もしくはナフトイルオキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、例えば、トリフルオロメチルチオ、フェニル−もしくはナフチルチオ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、ベンゾイル−もしくはナフトイルチオ、ニトロ、アミノ、ジ−(ナフチルもしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、ベンゾイル−もしくはナフトイルアミノ、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ（ただし、フェニル−またはナフチルは非置換であるか、または１個以上、取分け、１個ないし３個のＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている）、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、カルボキシル、（Ｎ,Ｎ−）ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、フェニル−もしくはナフチルオキシカルボニル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、（Ｎ,Ｎ−）ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノもしくはＮ,Ｎ−ジ−(ナフチル−、フェニル−、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシフェニルおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルキルオキシナフチル−)アミノカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(ナフチルもしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、シアノ、非置換であるか、または４個までのＣ１−Ｃ７−アルキル置換基により置換されており、アリール部分の２つの隣接する環原子に結合しているＣ１−Ｃ７−アルキレン、アリール部分の２つの隣接する環原子に結合しているＣ２−Ｃ７−アルケニレンまたは−アルキニレン、スルフェニル、スルフィニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、フェニル−もしくはナフチルスルフィニル（ただし、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、または１個以上、取分け、１個ないし３個のＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルキルまたはＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている）、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、スルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、（Ｎ,Ｎ−）ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、フェニル−もしくはナフチルスルホニル（ただし、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、または１個以上、取分け、１個ないし３個のＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルキルまたはＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている）、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、スルファモイルおよびＮ−モノもしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／��たはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニル；ただし、アリールは取分けフェニルまたはナフチルであり、そのそれぞれが、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、取分け、フルオロ、クロロまたはブロモ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、モルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピリジル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−カルバモイル、ピラゾリル、ピラゾリル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、４−Ｃ１−Ｃ７−アルキルピペリジン−１−イル、ニトロおよびシアノからなる群より独立して選択される１個以上の、例えば、３個までの置換基により置換されており；
非置換または置換へテロシクリルは、好ましくは、単環または多環の、好ましくは、単環または二環または三環の、不飽和、一部飽和または飽和の環系であり、好ましくは、３ないし２２個（より好ましくは、３ないし１４個）の環原子を有し、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個以上の、好ましくは、１ないし４個のヘテロ原子を有し、アリールについて上に記載した置換基から、およびオキソから好ましくは独立して選択される１個以上の、例えば、３個までの置換基により置換されている環系であり；この場合、好ましくは、上記の非置換の、または置換基を有するヘテロシクリルは、以下の部分から選択される；ただし、星印は式（Ｉ）で示される分子の残りの部分に結合する結合端部を示し：
【化２】
2008540357.tif 000264
【化３】
2008540357.tif 000265
【化４】
2008540357.tif 000266
【化５】
2008540357.tif 000267
【化６】
2008540357.tif 000268
【化７】
2008540357.tif 000269
【化８】
2008540357.tif 000270
【化９】
2008540357.tif 000271
式中、結合は１個の炭素を経由するか、または１個のＨが存在するそれぞれの事例においては、該Ｈがそれぞれのヘテロシクリル部分を該分子の残りの部分に連結する星印を付した結合と置き換わり得るか、および／または該Ｈが置換基、好ましくは、上記定義の置換基と置き換わり得；取分けヘテロシクリルとして好ましいのは、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピラゾリジノニル、トリアゾリル、テトラゾリル、１,３−オキサゾリル、オキセチジニル、ピリジル、ピリミジニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン−オニル（＝オキソ−テトラヒドロフラニル）、テトラヒドロピラニル、インドリル、インダゾリル、１Ｈ−インダザニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−ベンズオキサジニル、２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−３(４Ｈ)−オニル、２Ｈ,３Ｈ−１,４−ベンゾジオキシニル、ベンゾ［１,２,５］オキサジアゾリル、チオフェニル、ピリジル、インドリル、１Ｈ−インダゾリル、キノリル、イソキノリルまたは１−ベンゾチオフェニルであり；そのそれぞれは非置換であるか、または１個以上の、例えば、３個までの上記置換アリールについて記載した置換基、好ましくは、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、カルボキシ、カルバモイルおよびＮ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイルからなる群より独立して選択される置換基により置換されており、ＮＨ環構成員を含むヘテロ環の場合、該置換基は、炭素または酸素原子を介して結合する限り、好ましくは、Ｈの代わりに窒素で結合し得；
非置換または置換のシクロアルキルは、単環または多環、より好ましくは、１つ以上の二重結合および／または三重結合を含み得る単環のＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、非置換であるか、または１個以上の、例えば、アリールの置換基として上に記載した置換基から、好ましくは独立して選択される１ないし３個の置換基により置換されており；この場合、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルが取分け好適であり；
アシルは、非置換または置換アリール−カルボニルもしくは−スルホニル、非置換または置換のヘテロシクリルカルボニルもしくは−スルホニル、非置換または置換シクロアルキルカルボニルもしくは−スルホニル、ホルミルまたは非置換または置換アルキルカルボニルもしくは−スルホニル、または（取分け、Ｇがオキシであるか、または好ましくはＮＲ４、取分けイミノ（ＮＨ）である場合）アシルＲ３の場合、非置換または置換アルキルオキシカルボニルもしくは−オキシスルホニル、非置換または置換アリール−オキシカルボニルもしくは−オキシスルホニル、非置換または置換ヘテロシクリルオキシカルボニルもしくは−オキシスルホニル、非置換または置換シクロアルキルオキシカルボニルもしくは−オキシスルホニル、カルバモイル（低好適度）、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（非置換または置換アリール、非置換または置換へテロシクリル、非置換または置換シクロアルキルまたは非置換または置換アルキル）−アミノカルボニル、スルファモイルまたはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−(非置換または置換アリール、非置換または置換へテロシクリル、非置換または置換シクロアルキルまたは非置換または置換アルキル)−アミノ−スルホニル；ただし、結合部分が−オキシカルボニルの場合、ＧはＮＲ４、好ましくはＮＨである；ただし、非置換または置換アリール、非置換または置換へテロシクリル、非置換または置換シクロアルキルおよび非置換または置換アルキルは、上記のとおりであり；好適なアシルは、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、非置換またはモノ−、ジ−もしくはトリ−(ハロ)−置換ベンゾイルもしくはナフトイル、非置換またはフェニル−置換ピロリジニルカルボニル、取分け、フェニル−ピロリジノカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルまたは（非置換、ハロ−もしくはＣ１−Ｃ７−アルキル−置換）フェニルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニルであり；
アルキレンは取分けＣ１−Ｃ７−アルキレンであり、分枝または直鎖であり得；好適なものはメチレン（ＣＨ２）、エチレン（ＣＨ２ＣＨ２）、トリメチレン（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）またはプロピレン（ＣＨ３−ＣＨＣＨ２）であり
非置換もしくは置換アリール−アルキル、非置換もしくは置換へテロシクリル−アルキルまたは非置換もしくは置換シクロアルキル−アルキルにおいて、アルキル部分は、好ましくは、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば、アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキルにおいては、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルであり；そして
置換イミノＮＲ４において、イミノ置換基Ｒ４は、好ましくは、アシル、取分け、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、フェニルカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルまたはフェニルスルホニルから（ただし、フェニルは非置換であるか、または１ないし３個のＣ１−Ｃ７−アルキル基により置換されている）、また、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、へテロシクリルおよびシクロアルキルから選択される１つまたは２つの部分から選択され；そのそれぞれは非置換であるか、または置換されており、好ましくは、対応する非置換または置換部分について上記したとおりであり；この場合、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルイミノ、モノ−もしくはジ−(フェニル、ナフチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−フェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシナフチル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−カルボニルイミノ、または取分け、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−イミノまたはモノ−もしくはジ−(フェニル、ナフチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−フェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−イミノが好適である、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項３】
Ｒ１は、それが存在する場合、好ましくは、式−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−(Ｘ)ｒ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキレン)−(Ｙ)ｓ−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−Ｈ（ただし、Ｃ０−アルキレンは結合したアルキレンの代わりに結合の存在することを意味し、ｒおよびｓはそれぞれ互いに独立して、０または１であり、ＸおよびＹは、それぞれそれが存在する場合、互いに独立して、−Ｏ−、−ＮＶ−、−Ｓ−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＶ−ＣＯ−；−ＣＯ−ＮＶ−；−ＮＶ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＶ；−ＮＶ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＳＯ２−ＮＶ−（ただし、Ｖは水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはフェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルである））で示される基であるか；
またはＣ２−Ｃ７−アルケニル、Ｃ２−Ｃ７−アルキニル、フェニル、ナフチル、ヘテロシクリル、フェニル−もしくはナフチル−もしくはヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ジ−(ナフチル−もしくはフェニル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ジ−(ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ベンゾイル−もしくはナフトイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル（ただし、フェニル−またはナフチルは非置換であるか、または１個以上、取分け、１個ないし３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている）、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ（ただし、フェニルは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルコキシおよび／またはハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−オキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ベンゾイル−もしくはナフトイルオキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、フェニル−もしくはナフチルチオ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、ベンゾイル−もしくはナフトイルチオ、ニトロ、アミノ、ジ−(ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、ベンゾイル−もしくはナフトイルアミノ、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ（ただし、フェニル−またはナフチルは、非置換であるか、または１個以上のＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている）、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、カルボキシル、（Ｎ,Ｎ−）ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、フェニル−もしくはナフチルオキシカルボニル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、（Ｎ,Ｎ−）ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノもしくはＮ,Ｎ−ジ−(ナフチル−、フェニル−、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシフェニルおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルキルオキシナフチル−）アミノカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、シアノ、スルフェニル、スルフィニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、フェニル−もしくはナフチルスルフィニル（ただし、フェニル−またはナフチルは、非置換であるか、または１個以上のＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている）、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、スルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキ���スルホニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、（Ｎ,Ｎ−）ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、フェニル−もしくはナフチルスルホニル（ただし、フェニル−またはナフチルは、非置換であるか、または１個以上のＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている）、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、スルファモイルおよびＮ−モノもしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルであり（ただし、フェニルは非置換であるか、またはハロにより置換されている）； 
Ｒ３は非置換または置換アリール、取分け、フェニル、非置換または置換Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アルキル、取分け、Ｃ１−Ｃ７−アルキルであるか、またはＧがＮＨの場合、非置換または置換アリールスルホニル、取分け、（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−、ハロ−または（ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−フェニルスルホニル、またはアルコキシカルボニル、取分け、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニルであり；
ＲはＣ１−Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよび/またはアルカノイル)-アミノ、カルバモイル、スルファモイル、シアノまたは取分けハロであるか；または、ｐがゼロの場合、１個のＲは、それが存在する場合、代わりに上記定義のＲ１でもよく；
Ｒはまたは最も好ましくはハロであるか；またはｐがゼロの場合、少なくとも１個のＲ、好ましくは、１個を超えないＲは、上記定義のＲ１でもよく；
Ａは、Ｏ、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２であり（ただし、それぞれの場合に、Ｈは置き換わっていないか、または１個のＨがＣ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルから選択される部分Ｒｘと置き換わり得る）；
Ｄは、Ｎ、ＣＨ、ＣＨ＝ＣまたはＮＨＣＨであり（ただし、それぞれの場合に、Ｈは置き換わっていないか、またはｐが１の場合、上記定義の部分Ｒ１と置き換わり得る）；
Ｅはカルボニルまたは非置換もしくは（ヒドロキシもしくはＣ１−Ｃ７−アルコキシ）−置換Ｃ１−Ｃ７−アルキレンであり；
Ｔはカルボニルまたはメチレンであり；
Ｇはイミノ（ＮＨ）またはＣ(＝Ｏ)ＮＨまたはＣ(＝Ｏ)ＮＲ４であるか（ただし、Ｒ４はＣ１−Ｃ７−アルキルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルである）；
またはＧ−Ｒ３は一緒になって水素であり；
ｍは０または１であり；
ｎは０または１であり；
そしてｐは０または１である、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒ１はそれが存在する場合（ｐ＝１ならば存在）、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルである;ただし、存在する場合のＲ１は、好ましくは、上記式（Ｉ＊）に示すように結合し；
Ｒ２は水素またはＣ１−Ｃ７−アルキルであり；
Ｒ３はＣ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、取分け、シクロヘキシルメチル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、取分け、メチル、または、ＧがＮＨである場合、（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−、ハロ−もしくは（ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−フェニルスルホニルまたはＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルであり；
Ｒはハロ、取分け、クロロであり；
Ａは、Ｏ、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２であり；
Ｄは、Ｎ、ＣＨ、ＣＨ＝ＣまたはＮＨＣＨである；ただし、それぞれの場合に、Ｈが置き換わっていないか、またはｐが１である場合の上記定義の部分Ｒ１と置き換わり得；
Ｅはカルボニルであるか、または非置換もしくは（ヒドロキシもしくはＣ１−Ｃ７−アルコキシ）−置換Ｃ１−Ｃ７−アルキレンであり；
Ｔはカルボニルまたはメチレンであり；
Ｇはイミノ（ＮＨ）またはＣ(＝Ｏ)ＮＨであり；
ｍは０または１であり；
ｎは０または１であり；
そしてｐは０または１である請求項１ないし３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で示される化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒ１それぞれは、互いに独立して（ｐ＞０の場合に存在）、式−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−(Ｘ)ｒ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキレン)−(Ｙ)ｓ−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−Ｈ（ただし、Ｃ０−アルキレンは結合したアルキレンの代わりに結合の存在することを意味し、ｒおよびｓはそれぞれ互いに独立して、０または１であり、ＸおよびＹはそれらが存在する場合、互いに独立して、−Ｏ−、−ＮＶ−、−ＣＯ−ＮＶ−である；ただし、Ｖは水素または下記定義の非置換もしくは置換アルキルである）で示される基またはフェニル−もしくはナフチル−もしくはヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルからなる群より選択される基であり；
Ｒ２は水素または非置換もしくは置換アルキルであり；
Ｒ３は非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換アリール−アルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクリル−アルキル、非置換もしくは置換シクロアルキルアルキルまたは、Ｇが非置換もしくは置換イミノである場合、上記の意味の一つを有するか、またはアシルであり；
ＡはＣＨ２、Ｏ、ＣＨ＝ＣＨまたはＣＨ２ＣＨ２である；ただし、それぞれの場合に、Ｈは置き換わっていないか、またはその１個または２個が、ｐが１である場合に、上記定義の部分Ｒ１と置き換わり得；
ＤはＮ、ＣＨ、またはＮＨＣＨである；ただし、それぞれの場合に、Ｈはそれが存在する場合、置き換わっていないか、またはその１個が、ｐが１である場合に、上記定義の部分Ｒ１と置き換わり得；
Ｅは非置換または(ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェノキシ、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシまたはベンゾイルオキシ）−置換Ｃ１−Ｃ７−アルキレンであり；
Ｔはカルボニルまたはメチレンであり；
Ｇはオキシ、非置換もしくは置換の（ＮＲ４）イミノ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨまたはＣ(＝Ｏ)ＮＲ４である；ただし、Ｒ４はイミノ置換基である；またはＧ−Ｒ３が一緒になって水素であり；
ｍは０であり；ｎは０であり；そしてｐは０（ゼロ）または１である請求項１ないし４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｒ３が
下記実施態様（ａ）ないし（ｇ）に記載のアシル基：
(a)非置換もしくは置換アリールスルホニル；
(b)非置換もしくは置換へテロシクリルスルホニル；
(c)非置換もしくは置換アルキルスルホニル；
(d)非置換もしくは置換シクロアルキルスルホニル；
(e)非置換もしくは置換アルキルカルボニル；
(f)非置換もしくは置換アルキルオキシカルボニル；
(g)非置換もしくは置換へテロシクリルオキシカルボニル；
非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換シクロアルキルアルキル、非置換もしくは置換アリールアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクリルアルキル、または非置換もしくは置換へテロシクリルの基の一つである請求項１ないし５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩。
【請求項７】
名称
（３Ｓ＊,Ｒ＊）−５−（トルエン−４−スルホニルアミノ）−ピペリジン−３−カルボン酸（９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル）−アミド；
３Ｓ＊,Ｒ＊）−５−（トルエン−４−スルホニルアミノ）−ピペリジン−３−カルボン酸（９−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル）−アミド；
（３Ｓ＊,Ｒ＊）−５−（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピペリジン−３−カルボン酸［９−（３−メトキシ−プロピル）−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−アミド；
（３Ｓ＊,Ｒ＊）−５−（トルエン−４−スルホニルアミノ）−ピペリジン−３−カルボン酸［９−（４−メトキシ−ブチル）−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−アミド；  （（３Ｒ＊,Ｓ＊）−５−［（９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル）−カルバモイル］−ピペリジン−３−イル｝−カルバミン酸 tert−ブチルエステル；
｛（３Ｒ＊,Ｓ＊）−５−［（９−フェネチル−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル）−カルバモイル］−ピペリジン−３−イル｝−カルバミン酸 tert−ブチルエステル；
ピペリジン−３−カルボン酸（９−フェネチル−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル）−アミド；
ピペリジン−３−カルボン酸［９−（４−メトキシ−ブチル）−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−アミド；
（９−フェネチル−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル）−ピペリジン−３−イルメチル−アミン；
（３Ｓ＊,５Ｒ＊）−５−（トルエン−４−スルホニルアミノ）−ピペリジン−３−カルボン酸（１０−メチル−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプタン−５−イルメチル）−アミド；
（３Ｓ＊,５Ｒ＊）−５−（トルエン−４−スルホニルアミノ）−ピペリジン−３−カルボン酸［２−（３−クロロ−１０,１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−イル）−エチル］−アミド；
（３Ｓ＊,５Ｒ＊）−５−（トルエン−４−スルホニルアミノ）−ピペリジン−３−カルボン酸（１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−５−イルメチル）−アミド；
（３Ｓ＊,５Ｒ＊）−５−（トルエン−４−スルホニルアミノ）−ピペリジン−３−カルボン酸［３−（１０,１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−メチル−アミド；
（３Ｓ＊,５Ｒ＊）−５−（トルエン−４−スルホニルアミノ）−ピペリジン−３−カルボン酸（６,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｅ］アゼピン−６−イルメチル）−メチル−アミド；
（３Ｓ＊,５Ｒ＊）−ピペリジン−３,５−ジカルボン酸３−メチルアミド５−［（９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル）−アミド］；
（３Ｓ＊,５Ｒ＊）−ピペリジン−３,５−ジカルボン酸３−シクロヘキシルメチル−アミド５−［（９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル）−アミド］；
（３Ｓ＊,５Ｒ＊）−ピペリジン−３,５−ジカルボン酸３−｛［９−（４−メトキシ−ブチル）−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−アミド｝５−メチルアミド；
（３Ｓ＊,５Ｒ＊）−ピペリジン−３,５−ジカルボン酸３−シクロヘキシルメチル−アミド５−｛［９−（４−メトキシ−ブチル）−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−アミド｝；および
（３Ｓ,５Ｒ）−５−（トルエン−４−スルホニルアミノ）−ピペリジン−３−カルボン酸［９−（４−メトキシ−ブチル）−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−アミドを有する化合物群から選択される請求項１ないし６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で示される化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項８】
式ＩＡ
【化１０】
2008540357.tif 000272
［式中、Ｒ１、Ｒ２，Ｒ３、Ｒ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｔ、Ｇ、ｍ、ｎおよびｐは、請求項１ないし４のいずれか１項に記載された式（Ｉ）で示される化合物について定義したとおりであるか、または請求項７で命名された式（Ｉ）で示される化合物の名称から推定し得るとおりである］の立体配置を有する請求項１ないし７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で示される化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項９】
温血動物の診断または治療処置に使用する請求項１ないし８のいずれか１項に記載された式（Ｉ）で示される化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項１０】
レニン活性に依存する疾患の処置において、請求項９に従い使用する請求項１ないし８のいずれか１項に記載された式（Ｉ）で示される化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項１１】
レニン活性に依存する疾患の処置のための医薬組成物の製造における、請求項１ないし８のいずれか１項に記載された式（Ｉ）で示される化合物または医薬的に許容されるその塩の使用。
【請求項１２】
レニン活性に依存する疾患の処置のための、請求項１ないし８のいずれか１項に記載された式（Ｉ）で示される化合物または医薬的に許容されるその塩の使用。
【請求項１３】
請求項１ないし８または９のいずれか１項に記載された式（Ｉ）で示される化合物または医薬的に許容されるその塩と、少なくとも１種の医薬的に許容される担体物質とを含有してなる医薬製剤。
【請求項１４】
レニン活性に依存する疾患の処置方法であって、かかる処置を必要とする温血動物、取分け、ヒトに、請求項１ないし１０のいずれか１項に記載された式（Ｉ）で示される化合物または医薬的に許容されるその塩の医薬的有効量を投与することを含む方法。
【請求項１５】
請求項１ないし８のいずれか１項に記載された式（Ｉ）で示される化合物または医薬的に許容されるその塩の製造法であって、
（Ａ）式（II）：
【化１１】
2008540357.tif 000273
［式中、Ｒ３およびＧは式（Ｉ）で示される化合物について定義したとおりであり、ＰＧは保護基である］
で示される炭酸またはその反応性誘導体と、式（III）：
【化１２】
2008540357.tif 000274
［式中、Ｒ１、Ｒ２，Ｒ、Ａ、Ｄ、Ｅ、ｎ、ｍおよびｐは、式（Ｉ）で示される化合物について定義したとおりである］
で示されるアミンとを反応させるか、または
（Ｂ）式（Ｉ）（ただし、Ｔはメチレンであり、Ｒ１、Ｒ２，Ｒ３、Ｒ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、ｍ、ｎおよびｐは式（Ｉ）で示される化合物についての上記または下記の意味を有する）で示される化合物の合成のために、式（IV）：
【化１３】
2008540357.tif 000275
［式中、Ｒ３およびＧは式（Ｉ）で示される化合物について定義したとおりであり、ＰＧは保護基であり、取分け、tert−ブトキシカルボニルまたは９Ｈ−フルオロ−９−イルメトキシカルボニルである］
で示されるアルデヒドと、上記定義の式（III）で示されるアミノ化合物とを、還元的アミノ化反応の条件下で反応させるか、または
（Ｃ）式（Ｉ）（ただし、Ｇはイミノ、オキソまたはチオである）で示される化合物の合成のために、式（Ｖ）：
【化１４】
2008540357.tif 000276
［式中、Ｒ１、Ｒ２，Ｒ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｔ、ｎ、ｍおよびｐは、式（Ｉ）で示される化合物について定義したとおりであり、Ｇ＊はイミノ、オキシまたはチオであり、ＰＧは保護基である］
で示される化合物と、式（VI）：
Ｒ３−ＬＧ          （VI）
［式中、Ｒ３は式（Ｉ）で示される化合物について定義したとおりであり、ＬＧは脱離基である］
で示される化合物とを反応させるか、または
（Ｄ）式（VII）：
【化１５】
2008540357.tif 000277
［式中、Ｒ２，Ｒ３、ＧおよびＴは、式（Ｉ）で示される化合物について定義したとおりであり、ＰＧは保護基である］
で示される化合物と、式（VIII）：
【化１６】
2008540357.tif 000278
［式中、Ｒ１、Ｒ、Ａ、Ｄ、Ｅ、ｍ、ｎおよびｐは、式（Ｉ）で示される化合物について定義したとおりであり、ＬＧは脱離基である］
で示される化合物とを反応させるか、または
（Ｅ）式（Ｉ）（ただし、ＧはＣ(＝Ｏ)ＮＲ４またはＣ(＝Ｏ)ＮＨであり、Ｔはカルボキシである）で示される化合物の合成のために、式（IX）：
【化１７】
2008540357.tif 000279
［式中、Ｒ１、Ｒ２，Ｒ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｔ、ｍ、ｎおよびｐは、式（Ｉ）で示される化合物について定義したとおりである］
で示される化合物と、式（Ｘ）：
【化１８】
2008540357.tif 000280
［式中、Ｒ４＊は水素であるか、または式（Ｉ）で示される化合物について定義したＲ４であり、Ｒ３は式（Ｉ）で示される化合物について定義したとおりである］
で示される化合物とを反応させ、
所望により、１つ以上の上記工程変法に続いて、得られる式（Ｉ）で示される化合物またはその保護体を式（Ｉ）で示される異なる化合物に変換すること、得られる式（Ｉ）で示される化合物の塩を遊離の化合物または異なる塩に変換すること、得られる式（Ｉ）で示される遊離の化合物をその塩に変換すること、および／または得られる式（Ｉ）で示される化合物の異性体混合物を個々の異性体に分離することからなり；
出発原料のいずれか（取分け、式（II）ないし（IV）について）において、上記の特定の保護基に加えて、さらなる保護基が存在してもよく、また、いずれかの保護基は、対応する式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を得るために、適切な段階で除去する；
ことを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３,５−ピペリジン化合物、温血動物の診断および治療処置に使用する化合物、取分けレニン活性に依存する疾患（＝障害）の処置に使用する化合物；レニン活性に依存する疾患処置用の医薬製剤製造のためのそのクラスの化合物の使用；レニン活性に依存する疾患の処置におけるそのクラスの化合物の使用；３,５−ピペリジン化合物を含有してなる医薬製剤、および／または３,５−ピペリジン化合物を投与することを特徴とする処置方法、３,５−ピペリジン化合物の製造法、およびそれらの合成のための新規中間体と部分工程に関する。
【発明の開示】
【０００２】
取分け、本発明は式（Ｉ）
【化１】
2008540357.tif 000003
【０００３】
［式中、
Ｒ１はそれぞれ互いに独立して、（ｐ＞０の場合に存在する）
式−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−(Ｘ)ｒ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキレン)−(Ｙ)ｓ−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−Ｈで示される置換基（ただし、Ｃ０−アルキレンは結合したアルキレンの代わりに結合の存在することを意味し、ｒおよびｓはそれぞれ互いに独立して、０または１であり、ＸおよびＹは、それぞれそれが存在する場合、互いに独立して、−Ｏ−、−ＮＶ−、−Ｓ−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＶ−ＣＯ−；−ＣＯ−ＮＶ−；−ＮＶ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＶ；−ＮＶ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＳＯ２−ＮＶ−（ただし、Ｖは水素であるか、または下記に定義する非置換もしくは置換アルキルである）；
Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、Ｃ２−Ｃ７−アルキニル、フェニル、ナフチル、ヘテロシクリル、フェニル−もしくはナフチル−もしくはヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ジ−(ナフチル−もしくはフェニル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ジ−(ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ベンゾイル−もしくはナフトイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル（ただし、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、または１個以上の、取分け１ないし３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている）；フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ（ただし、フェニルは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルコキシおよび／またはハロにより置換されている）、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチル−オキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ベンゾイル−もしくはナフトイルオキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、フェニル−もしくはナフチルチオ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、ベンゾイル−もしくはナフチルチオ、ニトロ、アミノ、ジ−(ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、ベンゾイル−もしくはナフトイルアミノ、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ（ただし、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、または１個以上のＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている）、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、カルボキシル、（Ｎ,Ｎ−）ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、フェニル−もしくはナフチルオキシカルボニル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、（Ｎ,Ｎ−）ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノもしくはＮ,Ｎ−ジ−(ナフチル−、フェニル−、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシフェニルおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルキルオキシナフチル−)アミノカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、シアノ、スルフェニル、スルフィニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、フェニル−もしくはナフチルスルフィニル（ただし、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、または１個以上のＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている）、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、スルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、（Ｎ,Ｎ−）ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、フェニル−もしくはナフチルスルホニル（ただし、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、または１個以上のＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている）、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、スルファモイルおよびＮ−モノもしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニルである）；
からなる群より選択される置換基であり；
【０００４】
Ｒ２は水素、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換へテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキル、またはアシルであり；
Ｒ３は水素、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アリール−アルキル、非置換もしくは置換へテロシクリル−アルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル−アルキルであるか、またはＧがオキシ、チオまたは非置換もしくは置換イミノである場合、直前に記載の意味のものの一つであるか、またはアシルであり；
【０００５】
Ｒは（もし１個を超えるＲが存在する場合、互いに独立して）、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェノキシ、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルおよび／またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニルおよび／またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−カルバモイル、スルファモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニルおよび／またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−スルファモイル、ニトロおよびシアノから選択され（ただし、ｐがゼロである場合、少なくとも一つのＲ、好ましくは一つを超えないＲは、上記定義のＲ１であり得る）；
【０００６】
Ａは、ＮＨ、ＣＨ２、Ｓ(Ｏ)０−２、Ｏ、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２Ｓ(Ｏ)０−２、ＣＨ２ＮＨ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨまたはＳＯ２ＮＨであり（ただし、それぞれの場合に、Ｈは非置換であるか、または１個のＨが、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、取分けメチル、エチルまたはプロピル；ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば、ヒドロキシメチル；Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、例えば、メトキシメチル；ヒドロキシ、ハロ、例えば、フルオロ、クロロまたはブロモ；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシまたはプロポキシ；ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば、トリフルオロメチル；アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)−アミノ、例えば、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジメチルアミノ；Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、例えば、tert−ブトキシカルボニル；Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、例えば、シクロプロピルまたはシクロブチル；またはＣ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、例えば、シクロプロピルメチルから選択される部分Ｒxが置き換わり得る）；
【０００７】
Ｄは、Ｎ、ＣＨ、ＣＨ＝Ｃ、ＣＨ２ＣＨ、ＣＨＯ、ＣＨＳ(Ｏ)０−２、ＣＨ２Ｎ、ＮＨＣＨ、Ｃ(＝Ｏ)ＮまたはＳＯ２Ｎであり（ただし、それぞれの場合に、Ｈはそれが存在する場合、非置換であるか、または１個または２個（好ましくは、１個）は、ｐが１または２、好ましくは１である場合に、上記定義の部分Ｒ１と置き換わり得る）；
Ｅは、カルボニル（Ｃ(＝Ｏ)）または非置換または（ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、フェノキシ、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシまたはベンゾイルオキシ）−置換Ｃ１−Ｃ７−アルキレンであり；
Ｔはカルボニルまたはメチレンであり；
【０００８】
Ｇは、オキシ（Ｏ）、チオ（Ｓ）または非置換（ＮＨ）もしくは置換（ＮＲ４）イミノ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ（式（Ｉ）において左側のカルボニルがピペリジン環に結合し、式（Ｉ）において右側のＮＨがＲ３に結合）またはＣ(＝Ｏ)ＮＲ４（式（Ｉ）において左側のカルボニルがピペリジン環に結合し、式（Ｉ）において右側のＮＲ４がＲ３に結合）であるか；ただし、Ｒ４はイミノ置換基（置換イミノについての定義のとおり）である;
またはＧ−Ｒ３が一緒になって水素であり；
ｍは０（ゼロ）ないし４であり；
ｎは０（ゼロ）ないし４であり；そして
ｐは０（ゼロ）、１または２、好ましくは０または１である]で示される化合物またはその（好ましくは、医薬的に許容される）塩に関する。
【０００９】
本発明化合物は、天然酵素レニンに対し阻害活性を示す。従って、式（Ｉ）で示される化合物は、特に、高血圧、アテローム性動脈硬化症、不安定冠症候群、うっ血性心不全、心臓肥大、心臓線維症、梗塞後心筋症、不安定冠症候群、拡張期機能不全、慢性腎臓疾患、肝臓線維症；腎症、血管症および末梢神経障害などの糖尿病合併症；冠状血管疾患、血管形成後の再狭窄、眼内圧上昇、緑内障、異常血管増殖および／またはアルドステロン過剰症、および／またはさらに認知機能障害(cognitive impairment)、アルツハイマー、認知症(dementia)、不安症状および認知障害(cognitive disorders)などから選択される１種以上の障害または疾患に、これらの疾患がレニン阻害により調節し得る限り、使用し得る。
【００１０】
下記掲載の定義は、本発明化合物ならびにその使用および合成、出発原料および中間体などを説明するために使用する様々な用語の定義である。これらの定義は、本開示で使用される一つの、または一つを超える、またはすべての一般的な表現または記号と置き換わり、その結果、本発明の好適な態様となることによっても、それらが個々にまたはより大きな群の一部として特定の例に限定されるものでない限り、本明細書全体に使用される用語に好適に適合する。
【００１１】
用語「低級」または「Ｃ１−Ｃ７−」は最大７個を含む７個までの、取分け最大４個を含む４個までの炭素原子を有する部分と定義し、当該部分は分枝（１回以上）または直鎖であり、末端の炭素または非末端炭素を介して結合する。低級またはＣ１−Ｃ７−アルキルは、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−ヘプチル、または好ましくは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、取分け、メチル、エチル、ｎ−プロピル、sec−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルである。
【００１２】
ハロまたはハロゲンとは、好ましくは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであり、最も好ましいのは、フルオロ、クロロまたはブロモである；ただし、ハロは他の部分と結合したものとしても言及される；例えば、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルまたはハロ−アリールなどである；また、明瞭に示されていない場合、その場合は１個以上（例えば、３個まで）のハロゲン原子が存在することを意味する；ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルの具体例としては、トリフルオロメチル、２,２−ジフルオロエチルまたは２,２,２−トリフルオロエチルを挙げることができる。
【００１３】
式−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−(Ｘ)ｒ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキレン)−(Ｙ)ｓ−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−Ｈで示される置換基において、Ｃ０−アルキレンは結合したアルキレンの代わりに結合の存在することを意味し、ｒおよびｓはそれぞれ互いに独立して、０または１であり、ＸおよびＹは、それぞれそれが存在する場合、互いに独立して、−Ｏ−、−ＮＶ−、−Ｓ−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＶ−ＣＯ−；−ＣＯ−ＮＶ−；−ＮＶ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＶ；−ＮＶ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＳＯ２−ＮＶ−であり（ただし、Ｖは水素であるか、または下記に定義する置換もしくは非置換のアルキルであり、取分け、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択される；好ましくは、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば、３−メトキシプロピルまたは２−メトキシエチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば、アミノメチル、（Ｎ−）モノ−もしくは（Ｎ，Ｎ−）ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−(ナフチル−もしくはフェニル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−(ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、モノ−もしくはジ−(ナフチルもしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｎ−モノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、（Ｎ−）モノもしくは（Ｎ，Ｎ−）ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、（Ｎ−）モノ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニルまたはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニルである）。
【００１４】
Ｒ１についてさらに代わり得る基は、以下の群から選択される：Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、Ｃ２−Ｃ７−アルキニル、フェニル、ナフチル、ヘテロシクリル（取分け、ヘテロシクリルについて下記に定義したヘテロシクリル、好ましくは、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピラゾリジノニル、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−ピラゾリジノニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキセチジニル、３−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキセチジニル、ピリジル、ピリミジニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン−オニル、テトラヒドロ−ピラニル、インドリル、インダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−ベンズオキサジニル、２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−３（４Ｈ）−オニル、ベンゾ［１,２,５］オキサジアゾリルまたは２Ｈ,３Ｈ−１,４−ベンゾジオキシニルから選択される）、フェニル−もしくはナフチル−もしくはヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ（ただし、ヘテロシクリルは下記定義のとおりであり、好ましくは、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピラゾリジノニル、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−ピラゾリジノニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキセチジニル、ピリジル、ピリミジニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラン−オニル、インドリル、インダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−ベンズオキサジニル、２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−３（４Ｈ）−オニル−またはベンゾ［１,２,５］オキサジアゾリルから選択される）、例えば、ベンジルまたはナフチルメチルもしくは−エチル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば、トリフルオロメチル、フェニルオキシ−もしくはナフチルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ジ−（ナフチルもしくはフェニル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ジ−（ナフチルもしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ベンゾイル−もしくはナフトイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル（ただし、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、または１個以上、取分け、１個ないし３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている）、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、取分け、フルオロまたはクロロ、ヒドロキシ、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ（ただし、フェニルは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルコキシおよび／またはハロにより置換されている）、ハロ−Ｃ１���Ｃ７−アルコキシ、例えば、トリフルオロメトキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−オキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ベンゾイル−もしくはナフトイルオキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、例えば、トリフルオロメチルチオ、フェニル−もしくはナフチルチオ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、ベンゾイル−もしくはナフトイルチオ、ニトロ、アミノ、ジ−(ナフチルもしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、ベンゾイル−もしくはナフトイルアミノ、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ（ただし、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、または１個以上、取分け、１個ないし３個のＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている）、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、カルボキシル、（Ｎ,Ｎ−）ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、フェニル−もしくはナフチルオキシカルボニル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、（Ｎ,Ｎ−）ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノもしくはＮ,Ｎ−ジ−(ナフチル−、フェニル−、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシフェニルおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルキルオキシナフチル−)アミノカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(ナフチルもしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、シアノ、非置換であるか、または４個までのＣ１−Ｃ７−アルキル置換基により置換されており、アリール部分の２つの隣接する環原子に結合しているＣ１−Ｃ７−アルキレン、アリール部分の２つの隣接する環原子に結合するＣ２−Ｃ７−アルケニレンまたは−アルキニレン、スルフェニル、スルフィニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、フェニル−もしくはナフチルスルフィニル（ただし、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、または１個以上、取分け、１個ないし３個のＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルキルまたはＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている）、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、スルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、（Ｎ,Ｎ−）ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、フェニル−もしくはナフチルスルホニル（ただし、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、または１個以上、取分け、１個ないし３個のＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルキルまたはＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている）、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、スルファモイルおよびＮ−モノもしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニル；最も特別な例で、Ｒ１はＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、取分け、フルオロ、クロロまたはブロモ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、モルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピリジル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−カルバモイル、ピラゾリル、ピラゾリル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、４−Ｃ１−Ｃ７−アルキルピペリジン−１−イル、ニトロまたはシアノ。
【００１５】
非置換または置換アルキルは、好ましくは、Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、より好ましくは、Ｃ１−Ｃ７−アルキルであり、直鎖または（所望により、また可能であれば１回以上）分枝したアルキルであって、非置換であるか、または以下に記載する非置換もしくは置換アリール、取分け、フェニルまたはナフチル（そのそれぞれは非置換であるか、または非置換もしくは置換アリールについて以下に記載するように置換されている）、以下に記載する非置換もしくは置換へテロシクリル、取分け、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキセチジニル、３−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−オキセチジニル、ピリジル、ピリミジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン−オイル、テトラヒドロピラニル、インドリル、１Ｈ−インダザニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−ベンズオキサジニル、２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−３(４Ｈ)−オニル、２Ｈ,３Ｈ−１,４−ベンゾジオキシニルおよびベンゾ［１,２,５］オキサジアゾリル（そのそれぞれは非置換であるか、または非置換もしくは置換へテロシクリルについて以下に記載するように置換されている）、以下に記載する非置換もしくは置換シクロアルキル、取分け、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル（そのそれぞれは非置換であるか、または非置換もしくは置換シクロアルキルについて以下に記載するように置換されている）、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えば、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ベンゾイル−もしくはナフトイルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、例えば、トリフルオロメチルチオ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、フェニル−もしくはナフチルチオ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルチオ、ベンゾイル−もしくはナフトイルチオ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルキル)−アミノ、モノ−もしくはジ−(ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、ベンゾイル−もしくはナフトイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ（ただし、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、または１個以上、取分け、１個ないし３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている）、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、フェニル−もしくはナフチルオキシカルボニル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモ���ル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、ナフチル−および／またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、シアノ、Ｃ１−Ｃ７−アルケニレンもしくは−アルキニレン、Ｃ１−Ｃ７−アルキレンジオキシ、スルフェニル（−Ｓ−ＯＨ）、スルフィニル（−Ｓ(＝Ｏ)−ＯＨ）、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル（Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｓ(＝Ｏ)−）、フェニル−もしくはナフチルスルフィニル（ただし、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、または１個以上、取分け、１個ないし３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている）、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、スルホニル（−Ｓ(Ｏ)２ＯＨ）、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル（Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＳＯ２−）、フェニル−もしくはナフチルスルホニル（ただし、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、または１個以上、取分け、１個ないし３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている）、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、スルファモイルおよびＮ−モノもしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニルから独立して選択される１個以上、例えば、３個までの部分により置換されている。
【００１６】
非置換または置換アルケニルは、好ましくは、２個ないし２０個の炭素原子を有し、１つ以上の二重結合を含むものであって、より好ましくは、非置換または置換アルキルについて上に記載したように、非置換または置換されたＣ２−Ｃ７−アルケニルである。その例ははビニルまたはアリルである。
【００１７】
非置換または置換アルキニルは、好ましくは、２個ないし２０個の炭素原子を有し、１つ以上の三重結合を含むものであって、より好ましくは、非置換または置換アルキルについて上に記載したように、非置換または置換されたＣ２−Ｃ７−アルキニルである。その例は２−プロピニルである。
【００１８】
非置換または置換のアリールは、好ましくは、単環または多環の、取分け、６個ないし２２個の炭素原子を有する単環、二環または三環のアリール部分であり、取分け、フェニル（非常に好適）、ナフチル（非常に好適）、インデニル、フルオレニル、アセナフチレニル、フェニレニルまたはフェナントリルであり、非置換であるか、または、以下からなる群より独立して選択される１個以上の、取分け、１個ないし３個の部分により置換され、
【００１９】
式−（Ｃ０−Ｃ７−アルキレン）−（Ｋ）ｐ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキレン）−（Ｌ）ｑ−（Ｃ０−Ｃ７−アルキレン）−Ｈで示される置換基（ただし、Ｃ０−アルキレンは結合したアルキレンの代わりに結合が存在することを意味し、ｐおよびｑはそれぞれが互いに独立して０または１であり、ＫおよびＬはそれぞれ、それが存在する場合、互いに独立して、−Ｏ−、−ＮＭ−、−Ｓ−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＭ−ＣＯ−；−ＣＯ−ＮＭ−；−ＮＭ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＭ；−ＮＭ−ＣＯ−ＮＭ−、−ＮＭ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＭ−、−ＮＭ−ＳＯ２−ＮＭ−であり（ただし、Ｍは水素であるか、または下記定義の非置換もしくは置換アルキルである））；取分け、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択される；例えば、Ｃ１−Ｃ７−アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチルなど）、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル（３−メトキシプロピルまたは２−メトキシエチルなど）、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル（アミノメチルなど）、（Ｎ−）モノ−もしくは（Ｎ，Ｎ−）ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−（ナフチルもしくはフェニル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−(ナフチルもしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、モノ−もしくはジ−(ナフチルもしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｎ−モノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、（Ｎ−）モノ−もしくは（Ｎ，Ｎ−）ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、（Ｎ−）モノ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイルまたはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル)-アミノスルホニル；
【００２０】
Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、Ｃ２−Ｃ７−アルキニル、フェニル、ナフチル、ヘテロシクリル（取分け、ヘテロシクリルについて下記に定義したヘテロシクリル、好ましくは、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピラゾリジノニル、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−ピラゾリジノニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキセチジニル、３−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキセチジニル、ピリジル、ピリミジニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン−オニル、テトラヒドロ−ピラニル、インドリル、インダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−ベンズオキサジニル、２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−３（４Ｈ）−オニル、ベンゾ［１,２,５］オキサジアゾリルまたは２Ｈ，３Ｈ−１,４−ベンゾジオキシニルから選択される）、フェニル−もしくはナフチル−もしくはヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ（ただし、ヘテロシクリルは下記定義のとおりであり、好ましくは、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピラゾリジノニル、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−ピラゾリジノニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキセチジニル、ピリジル、ピリミジニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラン−オニル、インドリル、インダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−ベンズオキサジニル、２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３（４Ｈ）−オニルまたはベンゾ［１,２,５］オキサジアゾリルから選択される）、例えば、ベンジルまたはナフチルメチル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば、トリフルオロメチル、フェニルオキシ−もしくはナフチルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ジ−（ナフチルもしくはフェニル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ジ−（ナフチルもしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ベンゾイル−もしくはナフトイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル（ただし、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、または１個以上、取分け、１個ないし３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている）、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、取分け、フルオロまたはクロロ、ヒドロキシ、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ（ただし、フェニルは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルコキシおよび／またはハロにより置換されている）、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えば、トリフルオロメトキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−オキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ベンゾイル−もしくはナフトイルオキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、例えば、トリフルオロメチルチオ、フェニル−もしくはナフチルチオ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、ベンゾイル−もしくはナフトイルチオ、ニトロ、アミノ、ジ−(ナフチルもしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、ベンゾイル−もしくはナフトイルアミノ、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ（ただし、フェニル−またはナフチルは非置換であるか、または１個以上、取分け、１個ないし３個のＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている）、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、カルボキシル、（Ｎ,Ｎ−）ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、フェニル−もしくはナフチルオキシカルボニル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、（Ｎ,Ｎ−）ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノもしくはＮ,Ｎ−ジ−(ナフチル−、フェニル−、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシフェニルおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルキルオキシナフチル−)アミノカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(ナフチルもしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、シアノ、非置換であるか、または４個までのＣ１−Ｃ７−アルキル置換基が置換し、アリール部分の２つの隣接する環原子に結合するＣ１−Ｃ７−アルキレン、アリール部分の２つの隣接する環原子に結合するＣ２−Ｃ７−アルケニレンまたは−アルキニレン、スルフェニル、スルフィニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、フェニル−もしくはナフチルスルフィニル（ただし、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、または１個以上、取分け、１個ないし３個のＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルキルまたはＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている）、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、スルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、（Ｎ,Ｎ−）ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、フェニル−もしくはナフチルスルホニル（ただし、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、または１個以上、取分け、１個ないし３個のＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルキルまたはＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている）、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、スルファモイルおよびＮ−モノもしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはナフチル−Ｃ１��Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニル；ただし、アリールは取分けフェニルまたはナフチルであり、そのそれぞれが、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、取分け、フルオロ、クロロまたはブロモ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、モルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピリジル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−カルバモイル、ピラゾリル、ピラゾリル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、４−Ｃ１−Ｃ７−アルキルピペリジン−１−イル、ニトロおよびシアノからなる群より独立して選択される１個以上の、例えば、３個までの置換基により置換されている。
【００２１】
非置換または置換へテロシクリルは、好ましくは、単環または多環の、好ましくは、単環または二環または三環の、不飽和、一部飽和または飽和の環系であり、好ましくは、３ないし２２個（より好ましくは、３ないし１４個）の環原子を有し、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個以上の、好ましくは、１ないし４個のヘテロ原子を有し、アリールについて上に記載した置換基から、およびオキソから好ましくは独立して選択される１個以上の、例えば、３個までの置換基により置換されている環系であり；この場合、好ましくは、上記の非置換の、または直前に定義のとおりの置換されているヘテロシクリルは、以下の部分から選択される；ただし、星印は式（Ｉ）で示される分子の残りの部分に結合する結合端部を示し：
【化２】
2008540357.tif 000004
【化３】
2008540357.tif 000005
【化４】
2008540357.tif 000006
【化５】
2008540357.tif 000007
【化６】
2008540357.tif 000008
【化７】
2008540357.tif 000009
【化８】
2008540357.tif 000010
【化９】
2008540357.tif 000011
【００２２】
式中、１個のＨが存在するそれぞれの事例においては、該Ｈがそれぞれのヘテロシクリル部分を該分子の残りの部分に連結する星印を付した結合と置き換わり得るか、および／または該Ｈが置換基、好ましくは、上記定義の置換基と置き換わり得る。取分けヘテロシクリルとして好ましいのは、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピラゾリジノニル（＝オキソ−ピラゾリジニル）、トリアゾリル、テトラゾリル、１,３−オキサゾリル、オキセチジニル、ピリジル、ピリミジニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン−オニル（＝オキソ−テトラヒドロフラニル）、テトラヒドロピラニル、インドリル、インダゾリル、１Ｈ−インダザニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−ベンズオキサジニル、２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−３(４Ｈ)−オニル、２Ｈ,３Ｈ−１,４−ベンゾジオキシニル、ベンゾ［１,２,５］オキサジアゾリル、チオフェニル、ピリジル、インドリル、１Ｈ−インダゾリル、キノリル、イソキノリルまたは１−ベンゾチオフェニルであり；そのそれぞれは非置換であるか、または１個以上の、例えば、３個までの上記置換アリールについて記載した置換基、好ましくは、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、カルボキシ、カルバモイルおよびＮ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイルからなる群より独立して選択される置換基により置換されている。ＮＨ環構成員を含むヘテロ環の場合、該置換基は、炭素または酸素原子を介して結合する限り、好ましくは、Ｈの代わりに窒素で結合し得る。
【００２３】
非置換または置換のシクロアルキルは、好ましくは、単環または多環、より好ましくは、１つ以上の二重結合（例えば、シクロアルケニルにおいて）および／または三重結合（例えば、シクロアルキニルにおいて）を含み得る単環のＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、非置換であるか、または１個以上の、例えば、アリールの置換基として上に記載した置換基から、好ましくは独立して選択される１ないし３個の置換基により置換されている。好適なものは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。
【００２４】
アシルは、好ましくは、非置換または置換のアリール−カルボニルもしくは−スルホニル、非置換または置換のヘテロシクリルカルボニルもしくは−スルホニル、非置換または置換のシクロアルキルカルボニルもしくは−スルホニル、ホルミルまたは非置換または置換のアルキルカルボニルもしくは−スルホニル、または（取分け、Ｇがオキシであるか、または好ましくはＮＲ４、取分けイミノ（ＮＨ）である場合）アシルＲ３の場合、非置換または置換のアルキルオキシカルボニルもしくは−オキシスルホニル、非置換または置換のアリール−オキシカルボニルもしくは−オキシスルホニル、非置換または置換のヘテロシクリルオキシカルボニルもしくは−オキシスルホニル、非置換または置換のシクロアルキルオキシカルボニルもしくは−オキシスルホニル、カルバモイル（低好適度）、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(非置換または置換アリール、非置換または置換へテロシクリル、非置換または置換シクロアルキルまたは非置換または置換アルキル)−アミノカルボニル、スルファモイル（低好適度）またはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(非置換または置換アリール、非置換または置換へテロシクリル、非置換または置換シクロアルキルまたは非置換または置換アルキル)−アミノ−スルホニル；ただし、結合部分が−オキシカルボニルの場合、ＧはＮＲ４、好ましくはＮＨである；ただし、非置換または置換アリール、非置換または置換へテロシクリル、非置換または置換シクロアルキルおよび非置換または置換アルキルは、好ましくは、上記のとおりである。好適なアシルは、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、非置換またはモノ−、ジ−もしくはトリ−(ハロ)−置換ベンゾイルもしくはナフトイル、非置換またはフェニル−置換ピロリジニルカルボニル、取分け、フェニル−ピロリジノカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルまたは（非置換、ハロ−もしくはＣ１−Ｃ７−アルキル−置換）フェニルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニルである。
【００２５】
「−オキシカルボニル−」は−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−を意味し、「アミノカルボニル」はモノ−置換の場合−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−を意味し、二重置換の場合、第二の水素が対応する部分と置き換わる。例えば、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルはＣ１−Ｃ７−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル）アミノカルボニルは（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）２Ｎ−Ｃ(＝Ｏ)−である。
【００２６】
アルキレンは取分けＣ１−Ｃ７−アルキレンであり、分枝または直鎖であり得；好適なものはメチレン（ＣＨ２）、エチレン（ＣＨ２ＣＨ２）、トリメチレン（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）またはプロピレン（ＣＨ３−ＣＨＣＨ２）である。
非置換もしくは置換アリール−アルキル、非置換もしくは置換へテロシクリル−アルキルまたは非置換もしくは置換シクロアルキル−アルキルにおいて、アルキル部分は、好ましくは、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば、アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキルにおいては、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルである。
【００２７】
置換イミノＮＲ４において、イミノ置換基Ｒ４は、好ましくは、アシル、取分け、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、フェニルカルボニル（＝ベンゾイル）、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルまたはフェニルスルホニルから（ただし、フェニルは非置換であるか、または１ないし３個のＣ１−Ｃ７−アルキル基により置換されている）、また、取分け、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、へテロシクリルおよびシクロアルキルから選択される１つまたは２つの部分から選択され；そのそれぞれは非置換であるか、または置換されており、好ましくは、対応する非置換または置換部分について上記したとおりである。ＮＲ４として好適なのは、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルイミノ、モノ−もしくはジ−(フェニル、ナフチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−フェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシナフチル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−カルボニルイミノ（例えば、４−メトキシベンゾイルイミノ）、または取分け、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−イミノまたはモノ−もしくはジ−(フェニル、ナフチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−フェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−イミノである。
【００２８】
Ｃ(＝Ｏ)ＮＨまたはＣＨ２ＣＨ２などの基、またはＮなどの原子が付与される場合、それらは式（Ｉ）（またはその前駆体）に示した結合により結合し、従って、結合が繰り返されることはない。
「それぞれの場合に、Ｈは置き換わっていないか、またはｐが１の場合、上記定義の部分Ｒ１と置き換わり得る」という表現は、それぞれの部分ＡまたはＤにおけるＨがＲ１と置き換わることを意味する。
【００２９】
部分ＡおよびＤにおいて、該分子の残り部分の結合は、窒素（該窒素がさらなる水素にも結合し得る塩として存在する場合を除く）が三価であり、酸素が二価であり、炭素が四価であるように結合する。硫黄は、Ｓとして二価であり、Ｓ(＝Ｏ)として四価であり、Ｓ(Ｏ)２として六価である。従って、Ａとして、例えば、式（Ｉ）に示される結合を含め、ＣＨ２は−ＣＨ２−を表わし、Ｓ(Ｏ)０−２は−Ｓ(Ｏ)０−２−を、ＣＨ＝ＣＨは−ＣＨ＝ＣＨ２−を、ＣＨ２Ｏは−ＣＨ２Ｏ−を、ＣＨ２Ｓ(Ｏ)０−２は−ＣＨ２Ｓ(Ｏ)０−２−を、ＣＨ２ＮＨは−ＣＨ２−ＮＨ−を、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨは−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−を、ＳＯ２ＮＨは−ＳＯ２ＮＨを表す。Ｄとして、式（Ｉ）に示される結合を含め、Ｎは３つの結合をもつ窒素を表し（その２つは環を形成し、三番目はＥに結合する）、ＣＨは３つのさらなる結合をもつＣＨを表し（その２つは環を形成し、三番目はＥに結合する）、ＣＨ＝ＣおよびＣＨ２−ＣＨにおいて、左の炭素はさらに１つの結合を有して環を形成し、右側の炭素はさらに２つの結合を有し(１つは環を完結し、他はＥに結合する)、ＣＨＯにおいては、炭素がさらに２つの結合を有し（１つは環を完結し、他はＥに結合する）、またＯではさらに１つの結合が環を形成し、ＣＨＳ(Ｏ)０−２においては炭素がさらに２つの結合を有し（１つは環を完結し、他はＥに結合する）、またＳではさらに１つの結合が環を形成し、ＣＨ２Ｎにおいては炭素がさらに１つの結合を有していて環を完結し、Ｎはさらに２つの結合を有している（１つは環を完結し、他はＥに結合する）；ＮＨＣＨでは窒素がさらに１つの結合を有して環を完結し、炭素がさらに２つの結合を有する（１つは環を完結し、１つはＥに結合する）；Ｃ(＝Ｏ)Ｎにおいては、炭素がさらに１つの結合を有して環を形成し、窒素がさらに２つの結合を有する（１つは環を完結し、１つはＥに結合する）；また、ＳＯ２Ｎにおいては、硫黄がさらに１つの結合を有して環を形成し、窒素がさらに２つの結合を有する（１つは環を完結し、１つはＥに結合する）。
【００３０】
一般に、置換基が存在する場合、例えば、Ｒおよび／またはＲ１の場合、それらは水素と置き換わる。
【００３１】
一態様において、本発明は前記請求項のいずれかに記載の式（Ｉ）；ただし、Ｒ１それぞれは互いに独立して（ｐ＞０の場合に存在）：
式−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−(Ｘ)ｒ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキレン)−(Ｙ)ｓ−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−Ｈで示される置換基（ただし、Ｃ０−アルキレンは結合したアルキレンの代わりに結合の存在することを意味し、ｒおよびｓはそれぞれ互いに独立して、０または１であり、ＸおよびＹは、それぞれそれが存在する場合、互いに独立して、−Ｏ−、−ＮＶ−、−ＣＯ−ＮＶ−（ただし、Ｖは水素であるか、または下記に定義する非置換もしくは置換のアルキルである）である）で示される基またはフェニル−もしくはナフチル−もしくはヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルからなる群より選択される基であり；
【００３２】
Ｒ２は水素または非置換もしくは置換アルキルであり；
Ｒ３は非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換アリール−アルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクリル−アルキル、非置換もしくは置換シクロアルキルアルキルまたは、Ｇが非置換もしくは置換イミノである場合、上記の意味の一つを有するか、またはアシルであり；
ＡはＣＨ２、Ｏ、ＣＨ＝ＣＨまたはＣＨ２ＣＨ２である；ただし、それぞれの場合に、Ｈは置き換わっていないか、またはその１個または２個が、ｐが１である場合に、上記定義の部分Ｒ１と置き換わり得；
【００３３】
ＤはＮ、ＣＨ、またはＮＨＣＨである；ただし、それぞれの場合に、Ｈはそれが存在する場合、置き換わっていないか、またはその１個が、ｐが１である場合に、上記定義の部分Ｒ１と置き換わり得；
Ｅは非置換または(ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェノキシ、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシまたはベンゾイルオキシ)−置換Ｃ１−Ｃ７−アルキレンであり；
Ｔはカルボニルまたはメチレンであり；
Ｇはオキシ、非置換もしくは置換の（ＮＲ４）イミノ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨまたはＣ(＝Ｏ)ＮＲ４である；ただし、Ｒ４はイミノ置換基である；またはＧ−Ｒ３が一緒になって水素であり；
ｍは０であり；ｎは０であり；そしてｐは０（ゼロ）または１である化合物またはその塩に関する。
【００３４】
式（Ｉ）における部分および記号についての以下の好適な態様は、互いに独立して使用され得るものであり、より一般的な定義に置き換え、本発明の特に好適な態様を定義することができる；ただし、他の部分についての残りの定義は、それぞれ上記または下記定義の本発明の実施態様にて定義したように、広範囲に維持し得る。
【００３５】
Ｒ１についての好適な定義
Ｒ１は好ましくは存在しない（ｐがゼロである）か、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルである。Ｒ１はＡまたはＤの少なくとも一方（結合しているＲ１なし）が（少なくとも１個の）水素を担持し得る場合にのみ存在し得る。その場合、Ｒ１は水素に置き換わる。
一態様において、Ｒ１は存在しない。
【００３６】
第二の態様において、Ｒ１は式−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−(Ｘ)ｒ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキレン)−(Ｙ)ｓ−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−Ｈで示される置換基である（ただし、Ｃ０−アルキレンは結合したアルキレンの代わりに結合の存在することを意味し、ｒおよびｓはそれぞれ互いに独立して、０または１であり、ＸおよびＹは、それぞれそれが存在する場合、互いに独立して、−Ｏ−、−ＮＶ−、−Ｓ−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＶ−ＣＯ−；−ＣＯ−ＮＶ−；−ＮＶ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＶ；−ＮＶ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＳＯ２−ＮＶ−、好ましくは、−Ｏ−、−ＮＶ−および−ＣＯ−ＮＶ−である；ただし、Ｖは水素であるか、または下記に定義する非置換もしくは置換のアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、例えば、メチルである）。その例は以下のとおりである：
（ａ）−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−ヘプチル、最も好ましくは、メチルまたはｎ−ヘキシル；
【００３７】
（ｂ）−（Ｃ１−Ｃ７−アルキレン）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば、−（Ｃ１−Ｃ７−アルキレン）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、好ましくは、−(Ｃ１−Ｃ５−アルキレン)−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、より好ましくは、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、最も好ましくは、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３；
（ｃ）−(Ｃ１−Ｃ７−アルキレン)−ＯＨ、好ましくは、−(Ｃ１−Ｃ５−アルキレン)−ＯＨ、例えば、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、最も好ましくは、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；
（ｄ）−(Ｃ１−Ｃ７−アルキレン)−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキレン)−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば、−(Ｃ１−Ｃ４−アルキレン)−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ４−アルキレン)−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、好ましくは、−(Ｃ１−Ｃ２−アルキレン)−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ３−アルキレン)−Ｏ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３；
（ｅ）−(Ｃ１−Ｃ７−アルキレン)−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば、−(Ｃ１−Ｃ４−アルキレン)−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ２−アルキル)−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、好ましくは、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ(Ｏ)Ｎ(メチル)−ＣＨ３。
最も好ましいのは（ａ）および（ｂ）の例である。
【００３８】
第三の態様において、Ｒ１はフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、好ましくは、フェニル−ＣＨ２ＣＨ２−またはフェニル−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である（この場合、フェニルは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−Ｏ−ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、シアノ、またはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルであり、好ましくは、非置換である）。
【００３９】
第四の態様において、Ｒ１はヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、好ましくは、ヘテロシクリル−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−（この場合、ヘテロシクリルは、好ましくは、単環または二環、より好ましくは、単環の、例えば、５員環または６員環であり、ＮおよびＯから選択される１個、２個または３個の、例えば、２個のヘテロ原子を含む、好ましくは、芳香族または飽和の、より好ましくは、飽和の環である。ヘテロシクリルの好適な例は、モルホリニル、ピペリジニルおよびピペラジニルであり、最も好ましくは、モルホリニルである。ヘテロ環環は非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−Ｏ−ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、シアノ、またはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルであり、好ましくは、非置換である。
最も好ましくは、Ｒ１は（ｂ）に定義したとおりである。
【００４０】
Ｒ１は、好ましくは、下記式（Ｉ＊）に描出するように、式（Ｉ）で示される化合物においてＤに結合し；該式（Ｉ＊）
【化１０】
2008540357.tif 000012
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｔ、Ｇ、ｍおよびｎは上記の意味を有するか、または好ましくは、式（Ｉ）で示される化合物または（好ましくは、医薬的に許容される）その塩についての下記の意味を有する］は式（Ｉ）で示される化合物の好適な一群を示す。
【００４１】
あるいは、Ｒ１は存在しないこともあり（ｐ＝０）、１つの部分Ｒは上記または下記のＲ１の意味を有することが可能であり、その結果、式（Ｉ＊＊）
【化１１】
2008540357.tif 000013
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｔ、Ｇ、ｍおよびｎは上記の意味を有するか、または好ましくは、式（Ｉ）で示される化合物についての下記の意味を有する；ただし、１つのＲの代わりに、部分Ｒ１＊が存在し、それは上記のＲ１の意味を有するか、または好ましくは、式（Ｉ）で示される化合物または医薬的に許容されるその塩についての下記の意味を有する］で示される化合物として示される。
【００４２】
Ｒ２についての好適な定義
Ｒ２は好ましくは、水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたは非置換もしくは置換のアリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルである（ただし、フェニルは非置換であるか、またはハロ、取分け、クロロにより置換されている）；より好ましくは、Ｒ２は水素、またはメチルなどのＣ１−Ｃ４−アルキルである。Ｒ２としては水素が取分け好適である。
【００４３】
Ｒ３およびＧについての好適な定義
Ｒ３は請求項に定義したとおりであり、好ましくは、Ｒ３は第一の態様において、本明細書に定義したアシルであり、より好ましくは、下記実施態様（ａ）ないし（ｇ）に示したアシル基である：
【００４４】
（ａ）一態様において、Ｒ３は非置換または置換アリールスルホニルである。アシル置換基のアリール部分の好適な例は、フェニルおよびナフチルであり、より好ましくはフェニルである。アリール部分が置換されている場合、好ましくは、モノ−、ジ−またはトリ−置換であり、より好ましくは、モノ−またはジ−置換である。アリール部分についての適切な置換基は本明細書に定義したとおりであり、好ましくは、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−Ｏ−ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｏ−フェニル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、シアノ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−ジアルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル−Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキルカルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、カルバモイルおよびＮ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルヘテロシクリルおよびヘテロシクリルであり、この場合、ヘテロシクリルは、好ましくは、単環部分であって５員または６員環であり、飽和、部分的に不飽和または芳香族、好ましくは、飽和または芳香族であり、好ましくは、ＮおよびＯから選択される１個または２個のヘテロ原子を含有し；
【００４５】
より好ましくは、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｏ−ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｏ−フェニル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−ジアルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルヘテロシクリルおよびヘテロシクリルであり（この場合、ヘテロシクリルは上記定義のとおりである）、特に、メチル、Ｏ−メチル、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＦ３、ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ３、ＯＰｈ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２−モルホリノ、メチルスルホニル、およびピラゾリルである。
【００４６】
（ｂ）一態様において、Ｒ３は非置換または置換のヘテロシクリルスルホニルである。ヘテロシクリル部分は、好ましくは、単環または二環であり、より好ましくは、二環である。好適なのは芳香環系、または部分的飽和環系、特に、その場合、環の一つは芳香環であり、他が飽和または部分的飽和であり、最も好適なのは部分的飽和のものである。ヘテロシクリル部分は、好ましくは、１、２または３個の、より好ましくは１個または２個の、最も好ましくは２個の、Ｏ、ＮまたはＳから、より好ましくは、ＯまたはＮから選択されるヘテロ原子を有する。該環系はオキソ部分を含み得る。取分け好適な例は、二環系の９−員ないし１１−員、好ましくは１０−員の、１個または２個の窒素原子または酸素原子を好ましく含む環系であり、取分け、２,３−ジヒドロ-ベンゾ[１,４]ジオキシニル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１,４］オキサジニル、３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オニル、２,３−ジヒドロベンゾフラニル、１,３−ジヒドロ−インドール−２−オニル、ベンゾ［１,２,５］チアジアゾリル、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、ベンゾチオフェニル、および３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキセピニル、または単環の５−員もしくは６−員環であり、好ましくは、Ｓ原子またはＮ原子を含み、取分け、ピリジルおよびチオフェニルである（ただし、それぞれのヘテロシクリルは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、カルボキシル、カルバモイルおよびＮ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイルまたはヘテロシクリル（この場合、ヘテロシクリルは、好ましくは、５員または６員の単環部分であり、該環は飽和、部分的不飽和または芳香環、好ましくは芳香環であり、好ましくはＮおよびＯから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む）、より好ましくは、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、または上記定義のヘテロシクリル、取分け、メチル、ＣＦ３、Ｃ(Ｏ)ＣＨ３およびオキサゾリルからなる群より独立して選択される１個以上の、例えば、３個までの置換基により置換されている）。最も好ましくは、ヘテロシクリルは非置換である。
【００４７】
（ｃ）一態様において、Ｒ３は非置換または置換アルキルスルホニルである。該アルキル部分についての好適な例は、分枝または直鎖のＣ１−Ｃ７−アルキルであり、置換されていても、非置換であってもよい。好適な例は、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチルであり、より好ましくは、メチル、エチルまたはイソプロピル、最も好ましくは、メチルまたはエチルである。該アルキル部分は置換されていてもよい。アルキル部分が置換されている場合、好ましくは、モノ−、ジ−またはトリ−置換であり、より好ましくは、モノ−またはトリ−置換されている。アルキル部分に対する適切な置換基は本明細書に定義のとおりであり、好ましくは、Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、非置換または置換の、好ましくは非置換のフェニル、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−カルボキシル、およびシアノ、より好ましくは、Ｆなどのハロまたはフェニルである。
【００４８】
（ｄ）一態様において、Ｒ３は非置換または置換のシクロアルキルスルホニルである。シクロアルキル部分についての好適な例は、置換または非置換であり得るＣ３−Ｃ８−アルキルである。好適な例は、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルであり、より好ましくはシクロプロピルである。該シクロアルキル部分は、好ましくは非置換である。
【００４９】
（ｅ）一態様において、Ｒ３は非置換または置換のアルキルカルボニルである。アルキル部分についての好適な例は、置換または非置換であり得る分枝または直鎖のＣ１−Ｃ７−アルキルである。好適な例は、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチル、より好ましくは、メチル、エチルまたはsec−ブチル、最も好ましくは、メチルまたはsec-ブチルである。該アルキル部分、取分けメチルは置換されていてもよい。該アルキル部分が置換されている場合、好ましくは、モノ−、ジ−またはトリ−置換であり、より好ましくは、モノ−置換である。アルキル部分に対し適切な置換基は本明細書に定義したとおりであり、好ましくは、Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、非置換または置換（例えば、−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ、ヒドロキシによる置換）フェニル、置換または非置換、好ましくは非置換のヘテロシクリル、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−モノ-もしくはＮ,Ｎ−カルボキシルおよびシアノである；この場合、ヘテロシクリル部分は、これに関連して好ましくは、単環芳香族または飽和環である。好適なのは芳香環系である。該へテロシクリル部分は、好ましくはＯ，ＮまたはＳ、より好ましくはＳまたはＮから選択される、好ましくは１、２または３個の、より好ましくは１個または２個、最も好ましくは１個のへテロ原子を有する。取分け好適な例は、好ましくは窒素原子を含む６員環であり、取分けピリジルである。アルキル上のより好適な置換基は、置換または非置換のフェニルまたはピリジルである。
【００５０】
（ｆ）一態様において、Ｒ３は非置換または置換のアルキルオキシカルボニルである。アルキル部分についての好適な例は、置換または非置換であり得る分枝または直鎖のＣ１−Ｃ７−アルキルである。好適な例は、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチル、より好ましくは、メチル、エチルまたはtert−ブチル、最も好ましくは、メチルまたはtert-ブチルである。該アルキル部分、取分けメチルは置換基を有し得る。該アルキル部分が置換されている場合、好ましくは、モノ−、ジ−またはトリ−置換であり、より好ましくは、モノ−置換である。アルキル部分に対し適切な置換基は本明細書に定義したとおりであり、好ましくは、Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、非置換または置換（例えば、−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ、ヒドロキシによる置換）フェニル、置換または非置換、より好ましくは非置換のヘテロシクリル、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−モノ-もしくはＮ,Ｎ−カルボキシルおよびシアノである；この場合、ヘテロシクリル部分は、これに関連して好ましくは、単環芳香族または飽和環である。好適なのは飽和環系である。該へテロシクリル部分は、好ましくはＯ，ＮまたはＳ、より好ましくはＯまたはＮから選択される、好ましくは１、２または３個の、より好ましくは１個または２個、最も好ましくは１個のへテロ原子を有する。取分け好適な例は、好ましくは酸素原子を含む５員または６員環であり、取分けテトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルである。アルキル上のより好適な置換基は、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルである。
【００５１】
（ｇ）一態様において、Ｒ３は非置換または置換のヘテロシクリルカルボニルである。ヘテロシクリル部分についての好適な例は、単環芳香環または飽和環である。好適なのは飽和環系である。該へテロシクリル部分は、好ましくはＯ，ＮまたはＳ、より好ましくはＯまたはＮから選択される、好ましくは１、２または３個の、より好ましくは１個または２個、最も好ましくは１個のへテロ原子を有する。取分け好適な例は、好ましくは酸素原子を含む５員または６員環であり、取分けテトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルである。アルキル上のより好適な置換基は、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルである。
Ｒ３がアシルである場合、好ましくはＲ１が存在し、本明細書に定義したとおりである。Ｒ３がアシルである場合、好ましくは、ＴはＣ(Ｏ)である。Ｒ３がアシルである場合、好ましくはＧはイミノであり、Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ７−アルキルである。
【００５２】
第二の態様において、Ｒ３は非置換または置換のアルキルである。アルキルの好適な例は、置換または非置換であり得る分枝または直鎖のＣ１−Ｃ７−アルキルである。好適な例は、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、またはネオペンチル、より好ましくは、メチル、エチルまたはイソプロピル、sec−ブチル、ネオペンチル、最も好ましくは、メチル、エチル、sec-ブチル、ネオペンチルである。該アルキル部分は置換基を有し得る。該アルキル部分が置換されている場合、好ましくは、モノ−、ジ−またはトリ−置換であり、より好ましくは、モノ−またはトリ−置換である。アルキル部分に対し適切な置換基は本明細書に定義したとおりであり、好ましくは、Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、非置換または置換、好ましくは非置換のフェニル、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルＣ１−Ｃ７−モノ−またはジアルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−カルボキシル、およびシアノである。より好ましくは、ＯＨまたはアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−モノ−もしくはジアルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば、ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２である。最も好ましくは、直鎖アルキルは非置換であり、分枝アルキルは置換または非置換である。
【００５３】
Ｒ３がアルキルである場合、Ｒ１は好ましくは存在し、本明細書に定義したとおりである。Ｒ３がアルキルである場合、Ｔは好ましくはＣ(Ｏ)である。Ｒ３がアルキルである場合、Ｅは好ましくはＣＨ２である。Ｒ３がアルキルである場合、Ｇは好ましくはイミノであり、Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ７−アルキル、より好ましくはエチルである。あるいは、Ｒ３がアルキルである場合、Ｇは好ましくは(ＣＯ)ＮＲ４であり、Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ７−アルキルである。Ｒ３がアルキルである場合、三環部分は以下のとおりである。
【化１２】
2008540357.tif 000014
【００５４】
第三の態様において、Ｒ３は非置換または置換シクロアルキルアルキルである。その例は、シクロアルキルＣ１−Ｃ４−アルキル、例えば、シクロアルキルＣ１−Ｃ２−アルキル、好ましくは、シクロアルキル−ＣＨ２−である。シクロアルキル部分の好適な例は、単環、好ましくは、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、より好ましくは、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６−シクロアルキル、最も好ましくは、シクロヘキシルである。該シクロアルキル部分は置換されていても、非置換であってもよい。シクロアルキル部分が置換されている場合、好ましくはモノ−置換である。シクロアルキル部分の適切な置換基は、本明細書に定義したとおりであり、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、非置換または置換フェニル、ナフチル、非置換または置換の、好ましくは非置換のフェニル−もしくはナフチルオキシ、非置換または置換の、好ましくは非置換のフェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アリールオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、およびシアノ、最も好ましくはフェニルまたはナフチルである。最も好ましくは、シクロアルキル部分は非置換である。
【００５５】
Ｒ３がシクロアルキルである場合、Ｒ１は好ましくは存在し、本明細書に定義したとおりである。Ｒ３がシクロアルキルである場合、Ｔは好ましくはＣ(Ｏ)である。Ｒ３がシクロアルキルである場合、Ｅは好ましくはＣＨ２である。Ｒ３がシクロアルキルである場合、Ｇは好ましくは(ＣＯ)ＮＲ４であり、Ｒ４はＨまたはエチルなどのＣ１−Ｃ７−アルキルである。Ｒ３がシクロアルキルである場合、三環部分は以下のとおりである。
【化１３】
2008540357.tif 000015
【００５６】
第四の態様において、Ｒ３は非置換または置換アリールアルキルである。その例は、アリールＣ１−Ｃ４−アルキル、例えば、アリールＣ１−Ｃ３−アルキル、好ましくは、アリール−ＣＨ２−およびアリール−ＣＨ２−ＣＨ２−である。アリール部分の好適な例は、フェニルまたはナフチルであり、より好ましくはフェニルである。アリール部分が置換されている場合、好ましくは、モノ−またはジ−置換である。適切な置換基は、本明細書に定義したとおりであり、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル−Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ、取分け、メチル、Ｏ−メチル、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、メトキシプロピルオキシ、Ｎ（メトキシプロピル）−アミノ、Ｎ（アセチル）−アミノ、およびＮ（メトキシプロピル)(アセチル)−アミノである。最も好適なアリールは非置換であるか、ＯＭｅがジ置換する。
【００５７】
Ｒ３がアリールアルキルである場合、Ｒ１は好ましくは存在し、本明細書に定義したとおりである。Ｒ３がアリールアルキルである場合、Ｔは好ましくはＣ(Ｏ)である。Ｒ３がアリールアルキルである場合、Ｅは好ましくはＣＨ２である。Ｒ３がアリールアルキルである場合、Ｇは好ましくは(ＣＯ)ＮＲ４であり、Ｒ４はＨまたはメチルもしくはエチルなどのＣ１−Ｃ７−アルキルである。Ｒ３がアリールアルキルである場合、三環部分は以下のとおりである。
【化１４】
2008540357.tif 000016
【００５８】
第五の態様において、Ｒ３は非置換または置換のヘテロシクリルアルキルである。その例は、ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４−アルキル、例えば、ヘテロシクリルＣ１−Ｃ３−アルキル、好ましくはヘテロシクリル−ＣＨ２−およびヘテロシクリル−ＣＨ２−ＣＨ２−である。ヘテロシクリル部分は、好ましくは単環または二環である。好適なのは、飽和、芳香族、または部分的飽和環系であり、特にその場合、環の１つは芳香環であり、他は飽和または部分飽和である。ヘテロシクリル部分は、好ましくはＯ，ＮまたはＳ、より好ましくはＯまたはＮから選択される、好ましくは１、２または３個の、より好ましくは１個または２個のへテロ原子を有する。取分け好適な例は、二環、好ましくは部分的に飽和した９員ないし１１員、好ましくは１０員環であり、好ましくは酸素原子を含む；取分け、２,３−ジヒドロ−ベンゾ［１,４］ジオキシニル、または単環の、好ましくは、芳香族または飽和の５員または６員環であり、ＮおよびＯから選択される１個または２個のヘテロ原子を含み；取分け、ピリジル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたは［１,３］ジオキサラニルである；ただし、各ヘテロシクリルは非置換であるか、または１個以上、例えば、３個までの置換基により置換されている。適切な置換基は本明細書に定義したとおりであり、好ましくは、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキノイルアミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル−Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ、取分け、メチル、Ｏ−メチル、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、メトキシプロピルオキシ、Ｎ（メトキシプロピル）−アミノ、Ｎ（アセチル）−アミノ、およびＮ（メトキシプロピル)(アセチル)-アミノである。最も好ましくは、ヘテロシクリルは非置換であるか、またはＯＭｅにより置換されている。
【００５９】
Ｒ３がヘテロシクリルアルキルである場合、Ｒ１は好ましくは存在し、本明細書に定義したとおりである。Ｒ３がヘテロシクリルアルキルである場合、Ｔは好ましくはＣ(Ｏ)である。Ｒ３がヘテロシクリルアルキルである場合、Ｅは好ましくはＣＨ２である。Ｒ３がヘテロシクリルアルキルである場合、Ｇは好ましくは（ＣＯ）ＮＲ４であり、Ｒ４はＨまたはメチル、エチルまたはプロピルなどのＣ１−Ｃ７−アルキルである。Ｒ３がヘテロシクリルアルキルである場合、三環部分は以下のとおりである。
【化１５】
2008540357.tif 000017
【００６０】
第六の態様において、Ｒ３は非置換または置換のヘテロシクリルである。ヘテロシクリル部分は好ましくは、単環または二環、より好ましくは単環である。好適なのは飽和、芳香族、または部分的飽和環系であり、取分けその場合に、環の１つが芳香族であり、他は飽和または部分的飽和であり、最も好ましいのは飽和である。該ヘテロシクリル部分は、好ましくはＯ，ＮまたはＳ、より好ましくはＯまたはＮから選択される、好ましくは１、２または３個の、より好ましくは１個または２個の、最も好ましくは１個のへテロ原子を有する。取分け好適な例は、好ましくはＮおよびＯから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む単環の、好ましくは飽和の５員または６員環であり、取分け、ピロリジニルおよびピペリジニルである；ただし、各ヘテロシクリルは非置換であるか、１個以上の、例えば、３個までの置換基により置換されている。適切な置換基は本明細書に定義したとおりであり、好ましくは、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル−Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ、取分け、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルである。最も好ましいヘテロシクリルは非置換であるか、またはＯＨ、−（ＣＯ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅまたはＣＨ２ＯＭｅにより置換されている。
【００６１】
Ｒ３がヘテロシクリルである場合、Ｒ１は好ましくは存在し、本明細書に定義したとおりである。Ｒ３がヘテロシクリルである場合、Ｔは好ましくはＣ(Ｏ)である。Ｒ３がヘテロシクリルである場合、Ｅは好ましくはＣＨ２である。Ｒ３がヘテロシクリルである場合、Ｇは好ましくはオキシである。Ｒ３がヘテロシクリルである場合、三環部分は好ましくは以下のとおりである。
【化１６】
2008540357.tif 000018
【００６２】
一態様において、Ｇは好ましくはイミノ（ＮＨ）、Ｃ(Ｃ＝Ｏ)ＮＨまたはＣ(＝Ｏ)ＮＲ４である；ただし、Ｒ４は好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルである。
第一の態様において、Ｇはオキシである。Ｇがオキシである場合、Ｒ１は好ましくは存在し、本明細書に定義したとおりである。Ｇがオキシである場合、Ｔは好ましくはＣ(Ｏ)である。Ｇがオキシである場合、Ｅは好ましくはＣＨ２である。Ｇがオキシである場合、Ｒ３は好ましくはヘテロシクリルである。Ｇがオキシである場合、三環部分は好ましくは以下のとおりである。
【化１７】
2008540357.tif 000019
【００６３】
第二の態様において、Ｇは非置換のイミノ（ＮＨ）である。
第三の態様において、Ｇは置換イミノ（ＮＲ４）である（ただし、Ｒ４は好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルである。Ｇが置換イミノ（ＮＲ４）である場合、Ｒ１は好ましくは存在し、本明細書に定義したとおりである。Ｇが置換イミノ（ＮＲ４）である場合、Ｔは好ましくはＣ(Ｏ)である。Ｇが置換イミノ（ＮＲ４）である場合、Ｅは好ましくはＣＨ２である。Ｇが置換イミノ（ＮＲ４）である場合、Ｒ３は好ましくは（ａ）ないし（ｇ）に具体的に定義したアシル、より好ましくは（ａ）、（ｃ）、（ｅ）、（ｆ）および（ｇ）に定義したアシルであるか、または非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ４−アルキルである。Ｇが置換イミノ（ＮＲ４）である場合、三環部分は好ましくは以下のとおりである。
【化１８】
2008540357.tif 000020
【００６４】
第四の態様において、ＧはＣ(＝Ｏ)ＮＨまたはＣ(＝Ｏ)ＮＲ４である（ただし、Ｒ４は好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルである。ＧがＣ(＝Ｏ)ＮＲ４である場合、Ｒ１は好ましくは存在し、本明細書に定義したとおりである。ＧがＣ(＝Ｏ)ＮＨまたはＣ(＝Ｏ)ＮＲ４である場合、Ｔは好ましくはＣ(Ｏ)である。ＧがＣ(＝Ｏ)ＮＨまたはＣ(＝Ｏ)ＮＲ４である場合、Ｅは好ましくはＣＨ２である。ＧがＣ(＝Ｏ)ＮＨまたはＣ(＝Ｏ)ＮＲ４である場合、Ｒ３は好ましくは、アリール、アルキル、ヘテロシクリル−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルである。さらに、ＧがＣ（＝Ｏ）ＮＨである場合、Ｒ３は好ましくはシクロアルキルＣ１−Ｃ４−アルキルでもある。ＧがＣ(＝Ｏ)ＮＨまたはＣ(＝Ｏ)ＮＲ４である場合、三環部分は好ましくは以下のとおりである。
【化１９】
2008540357.tif 000021
【００６５】
一態様において、Ｒ３は好ましくは非置換または置換のアリール、取分けフェニルであるか；またはＧがＮＨまたはＮＲ４、好ましくはＮＨである場合、非置換または置換アリールスルホニル、例えば、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、ハロ−または（ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−フェニルスルホニルであるか；または非置換または置換アルキルオキシカルボニル、例えば、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルであるか；またはＧがＣ(＝Ｏ)ＮＨまたはＣ(＝Ｏ)ＮＲ４である場合、好ましくは、Ｃ(＝Ｏ）ＮＨ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルである。
【００６６】
Ｇは好ましくはイミノ（ＮＨ）、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨまたはＣ(＝Ｏ)ＮＲ４である（ただし、Ｒ４は好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルである）。
別の可能な好適な態様において、Ｇ−Ｒ３は水素である。しかし、好適なのは、式（Ｉ）で示される化合物において、Ｇ−Ｒ３が本明細書の開示で水素以外について付与された意味の一つをもつものである。
【００６７】
Ｒについての好適な定義
Ｒは上記Ｒについて記載した部分の群から選択されるか、またはｐ＝０である場合、１個以上、好ましくは１個のＲが上記Ｒ１について付与された意味の一つを有し得る。
【００６８】
ＡおよびＤについての好適な定義
Ａの定義において、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２Ｓ(Ｏ)０−２、ＣＨ２ＮＨ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨまたはＳＯ２ＮＨはそれぞれの部分の両方の配向、すなわち、逆転した配向（それぞれＯＣＨ２、Ｓ(Ｏ)０−２ＣＨ２、ＮＨＣＨ２、ＮＨＣ(＝Ｏ）またはＮＨＳＯ２として)も含むが、式（Ｉ）の各分子または単一化合物に見られるのは、これらの配向の一方のみである。
【００６９】
Ｄの定義において、ＣＨ＝Ｃ＊、ＣＨ２ＣＨ＊、＊ＣＨＳ(Ｏ)０−２、ＣＨ２Ｎ＊、＊ＣＨＮＨ、Ｃ(＝Ｏ)Ｎ＊またはＳＯ２Ｎ＊はそれぞれの部分の両方の配向、すなわち、逆転した配向（それぞれ＊Ｃ＝ＣＨ、＊ＣＨＣＨ２、Ｓ(Ｏ)０−２Ｃ＊Ｈ、＊ＮＣＨ２、ＮＨＣＨ＊、＊ＮＣ(＝Ｏ）または＊ＮＳＯ２として)も含むが、式（Ｉ）の各分子または単一化合物に見られるのは、これらの配向の一方のみである。星印はＥに結合する結合位置を示す。
【００７０】
置換基ＲｘがＡに存在する場合、これは、Ｃ１−Ｃ７−アルキル＃、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル＃、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル＃、ヒドロキシ（＃）、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ（＃）、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル＃、アミノ（＃）、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)−アミノ（＃）、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル＃、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル＃またはＣ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル＃から選択される；ただし、取分け＃でマークした部分のみが窒素に結合し得るが、（＃）を付したものは優先度が低い。
【００７１】
Ａは好ましくは、Ｏ、ＣＨ２（メチレン）またはＣＨ２ＣＨ２（エチレン)であり、最も好ましいのはＯである。
Ｄは好ましくは、ＣＨ、ＣＲ１、Ｎ、ＣＨ＝ＣまたはＮＨＣＨであり、最も好ましくはＣＨまたはＣＲ１である。
非常に好ましくは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される少なくとも１個のへテロ原子は、式（Ｉ）においてＡおよびＤを有する中心の環に存在するか、またはこの中心の環は少なくとも７個の環構成員を有する。
ＡおよびＤにより形成される環の好適な例は以下のとおりである。
【化２０】
2008540357.tif 000022
【００７２】
ＥおよびＴの好適な定義
Ｅは好ましくは、メチレン、エチレン、ヒドロキシトリメチレン（取分け、２−ヒドロキシ−トリメチレン）またはカルボニルであり；好ましくは、Ｅがメチレン、エチレンまたはヒドロキシトリメチレンである場合、Ｔはメチレンまたはカルボニルであるか；またはＴがメチレンである場合、Ｅはカルボニル、メチレン、エチレンまたはヒドロキシ−トリメチレンである。最も好ましくは、Ｅはメチレンである。
Ｔは好ましくは、メチレンまたはカルボニル、最も好ましくはカルボニルである。
【００７３】
ｍ、ｎおよびｐの好適な定義
ｍ、ｎおよびｐのそれぞれは好ましくは、０または１であり、より好ましくはｍが０（ゼロ）で、ｎが１であるか、またはｎが１で、ｍが０（ゼロ）である。好適な態様においては、ｎおよびｍの両方が０である。好ましくは、ｐは０または１であり、より好ましくは１である。
【００７４】
上記定義すべてにおいて、当業者は過度の実験または考察をすることなしに、どれが適切であるか（例えば、医薬の製造にとって十分に安定であるもの、例えば、３０秒を超える半減期を有すること、または安定な互変異性体平衡を形成することなど）、従って、好ましくはどれが本願請求項に包含されるか、また、唯一の化学的に可能な結合と置換（例えば、二重結合または三重結合、水素担持アミノまたはヒドロキシ基などの場合）が包含されること、同様に互変異性体が存在する場合それが包含されること、を認識することができよう。例えば、好ましくは、安定性または化学的適合性があるという理由で、−Ｇ−Ｒ３において、またＲ３の一部として結合する原子においては、オキシとオキシ、チオとオキシまたはチオとチオは同時には存在しない。それらの一部であるＯまたはＳを介して結合する置換基は、好ましくは、窒素に、例えば、環中の窒素には結合していない。
【００７５】
塩とは取分け、式（Ｉ）で示される化合物の医薬的に許容される塩である。それらは塩基性基または酸性基などの塩形成基が存在する場合に形成可能であり、水溶液においては、少なくとも部分的に、例えば、ｐＨ範囲が４ないし１０では解離した形状で存在し得るか、または固体、取分け結晶の形状で単離し得る。
【００７６】
かかる塩は、例えば、塩基性窒素原子（例えば、イミノまたはアミノ）をもつ式（Ｉ）で示される化合物から、好ましくは有機酸または無機酸との酸付加塩として、取分け、医薬的に許容される塩として形成される。適切な無機酸は、例えば、塩酸などのハロゲン酸、硫酸またはリン酸である。適切な有機酸は、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸またはスルファミン酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、アミノ酸（例えば、グルタミン酸またはアスパラギン酸）、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、安息香酸、メタン−もしくはエタン−スルホン酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１,５−ナフタレン−ジスルホン酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチルもしくはＮ−プロピル−スルファミン酸、またはアスコルビン酸などのその他の有機プロトン酸である。
【００７７】
カルボキシまたはスルホなどの負に荷電したラジカルの存在下に、塩は塩基と、例えば、金属塩またはアンモニウム塩などをも形成し得る；例えば、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩など、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウムの塩、またはアンモニアもしくは三級モノアミンなどの適当な有機アミンとのアンモニウム塩、例えば、トリエチルアミンまたはトリ（２−ヒドロキシエチル）アミン、またはヘテロ環状塩基、例えば、Ｎ−エチル−ピペリジンまたはＮ,Ｎ'−ジメチルピペラジンである。
【００７８】
塩基性基と酸性基が同じ分子内に存在する場合、式（Ｉ）の化合物は内部塩をも形成し得る。
単離または精製の目的で、医薬的に許容される塩、例えば、ピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することも可能である。治療用途には、単に医薬的に許容される塩または遊離の化合物が使用され（適用し得る場合、医薬製剤に構成される）、従って、これらは好適である。
【００７９】
遊離形状の化合物とその塩形状の化合物の間には密接な関連性のあることから、例えば、化合物またはその塩の精製または同定における中間体として使用し得るこれらの塩を含め、本明細書の上記および下記において、「化合物」、「出発原料」および「中間体」、取分け式（Ｉ）で示される化合物について言及するときは、１種以上のその塩または対応する遊離化合物の混合物およびその塩をも含むと理解すべきであり、そのそれぞれはそのいずれかの溶媒和物、また式（Ｉ）で示される化合物のエステルまたはアミドなどの代謝前駆体、またはこれらの１種以上の塩を、適切かつ有利なものとして、たとえ違いを明確に述べていないとしても、包含するものとする。異なる結晶形が得られることもあり得るが、その場合も包含する。
【００８０】
化合物、出発原料、中間体、塩、医薬組成物、疾患、障害等々について、複数形が使用されている場合、これは１種またはそれ以上（好適）の単一の化合物、塩、医薬組成物、疾患、障害等々を意味するものとし、単数が使用されている場合、これは複数または好ましくは単数を含むものとする。
【００８１】
本発明化合物は、置換基の選択によっては、１つ以上の、またはＧ−Ｒ３が水素以外である場合には２つ以上の不斉中心を有する。好適な絶対配置は本明細書に具体的に示したとおりである。しかし、すべての可能性のある単離される、または純粋なジアステレオマー、エナンチオマーおよび幾何学的エナンチオマー、およびその混合物、例えば、ラセミ体などは本発明に包含される。
【００８２】
本明細書にて上に記載したように、本発明が提供するのは、式（Ｉ）で示される３,５−置換ピペリジン誘導体、温血動物、特にヒトにおける疾患（＝症状、障害）の、好ましくは（取分け不適切な）レニン活性を原因とする疾患の（予防的および／または治療的）処置に使用するこれらの化合物、式（Ｉ）で示される化合物を含有してなる医薬組成物、当該化合物または医薬製剤の製造法、および式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬組成物の治療有効量を投与することによる（取分け不適切な）レニン活性を原因とする症状の処置方法である。
【００８３】
「不適切な」レニン活性は好ましくは温血動物、特にヒトの状態に関し、ここでレニンは特定の状況で高すぎ（例えば１つまたはそれより多い調節不全、例えば遺伝子増幅または染色体再構成または異常遺伝子を発現するウイルスのような微生物による感染による過剰発現、例えば誤った基質特異性に至る異常活性または例えば正常な量で生成される高活性レニン、レニン活性生成物除去経路の活性の低過ぎ、高基質濃度等による）、そして／または、例えば高すぎるレニン活性により前記および後記で言及するようなレニン依存性疾患もしくは障害に至るかもしくはそれらを後押しする。かかる不適切なレニン活性は、例えば正常よりも高い活性、またはさらに正常のもしくは正常の範囲以下の活性を含み得るが、それは先行、並行および／または後続する過程、例えばシグナリング、その他の過程に及ぼす調節効果、高い基質または生成物濃度等のために疾患または障害の直接的または間接的な後押しまたは維持に至り、そして／または任意のその他の方式での疾患もしくは障害の発生および／もしくは存在を後押しする。レニンの不適切な活性は障害もしくは疾患を後押しする、並行するその他の機構に依存しても、しなくてもよく、そして／または予防的もしくは治療的効果はレニンの阻止に加えてその他の機構を含んでも、含まなくてもよい。したがって「依存する」とは「とりわけ依存する」（特に疾患または障害がレニンのみに全く独占的に依存する場合）として、好ましくは「主に依存する」として、さらに好ましくは「唯一本質的に依存する」として理解できる。（特に不適切な）レニンの活性に依存する疾患はまた単純にレニン活性の調整に応答する、特にレニン阻止の場合有利な方式で（血圧を低下させる）応答するものでよい。
【００８４】
不適切なレニン活性に依存する疾患または障害が言及されている場合（以下の文節において「使用」の定義におけるなど）、また特に式（Ｉ）で示される化合物が診断または治療の処置（好ましくは不適切なレニン活性に依存する疾患または障害の処置である）での使用について言及している場合、これは不適切な本来の（特にヒトの）レニン活性および／または１つ以上のその変化した、対立形質の、または変異した形状に依存する１つ以上の疾患または障害をいう。
【００８５】
後記または上記で、「使用」という用語に（動詞または名詞として）触れている場合（式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の使用、またはその使用方法に関連して）、これは（文章中に別意に示されていないか、または別意に読み取るべきでない限り）それぞれ本発明の１つ以上の以下の実施態様を包含する（他に断りのない限り）；（取分け不適切な）レニンの活性に依存する疾患または障害の処置おける使用；（取分け不適切な）レニンの活性に依存する疾患または障害の処置に使用する医薬組成物製造のための使用；（取分け不適切な）レニンの活性に依存する疾患または障害の処置における式（Ｉ）で示される１種以上の化合物の使用方法；（取分け不適切な）レニンの活性に依存する疾患または障害の処置するための式（Ｉ）で示される１種以上の化合物を含有してなる医薬製剤；および温血動物、取分けヒトにおける疾患または障害、好ましくは（取分け不適切な）レニンの活性に依存する疾患の処置に使用する式（Ｉ）で示される１種以上の化合物；ただし、これらが適切かつ有益であって、他に断りのない場合とする。
【００８６】
「処置する」、「処置」または「治療」という用語は、予防（例えば、疾患または障害の発症を遅延または予防すること）または好ましくは当該疾患または障害の治療（限定されるものではないが、発症および／または進行の予防、遅延、緩和、治癒、症候−軽減、症候−減少、患者症状の改善、レニン変調および／またはレニン阻害などを含む）処置、取分け上記または下記の疾患または障害の処置をいう。
【００８７】
本発明による好適な実施態様
下記に示す本発明の一群の好適な実施態様は閉鎖的なものと見なすべきではなく、むしろ、例えば、一般的な表現または記号をより具体的な定義と置き換えるために、適切な場合にはこれら一群の化合物の一部を上に示した定義を用いて、交換または変換するか、または削除する；より具体的な定義のそれぞれは、互いに独立して、他のより一般的な表現または記号を１つ以上の他のより具体的定義から独立して、または一緒に導入することができる。
【００８８】
特に好適なのは、以下の式（ＩＡ）で示される配置をもつ式（Ｉ）
【化２１】
2008540357.tif 000023
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｔ、Ｇ、ｍ、ｎおよびｐは式（Ｉ）で示される化合物について定義したとおりであり、好ましくは、式（Ｉ）で示される化合物の好適な態様のもとで付与されたとおりである］で示される化合物または医薬的に許容されるその塩である。
【００８９】
好適な化合物は、式（Ｉ）で示される化合物または医薬的に許容されるその塩である；
式中：
Ｒ１は、それが存在する場合（ｐ＝１の場合に存在）、好ましくは、式−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−(Ｘ)ｒ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキレン)−(Ｙ)ｓ−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−Ｈ（ただし、Ｃ０−アルキレンは結合したアルキレンの代わりに結合が存在することを意味し、ｒおよびｓはそれぞれ互いに独立して、０または１であり、ＸおよびＹは、それぞれそれが存在する場合、互いに独立して、−Ｏ−、−ＮＶ−、−Ｓ−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＶ−ＣＯ−；−ＣＯ−ＮＶ−；−ＮＶ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＶ；−ＮＶ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＳＯ２−ＮＶ−（ただし、Ｖは水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはフェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルである）である）で示される基であるか；
【００９０】
またはＣ２−Ｃ７−アルケニル、Ｃ２−Ｃ７−アルキニル、フェニル、ナフチル、ヘテロシクリル、フェニル−もしくはナフチル−もしくはヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ジ−(ナフチル−もしくはフェニル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ジ−(ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ベンゾイル−もしくはナフトイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル（ただし、フェニル−またはナフチルは非置換であるか、または１個以上、取分け、１個ないし３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている）、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ（ただし、フェニルは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルコキシおよび／またはハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−オキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ベンゾイル−もしくはナフトイルオキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、フェニル−もしくはナフチルチオ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、ベンゾイル−もしくはナフトイルチオ、ニトロ、アミノ、ジ−(ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、ベンゾイル−もしくはナフトイルアミノ、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ（ただし、フェニル−またはナフチルは、非置換であるか、または１個以上のＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている）、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、カルボキシル、（Ｎ,Ｎ−）ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、フェニル−もしくはナフチルオキシカルボニル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、（Ｎ,Ｎ−）ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノもしくはＮ,Ｎ−ジ−(ナフチル−、フェニル−、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシフェニルおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルキルオキシナフチル−）アミノカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、シアノ、スルフェニル、スルフィニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、フェニル−もしくはナフチルスルフィニル（ただし、フェニル−またはナフチルは、非置換であるか、または１個以上のＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている）、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、スルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキ���スルホニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、（Ｎ,Ｎ−）ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、フェニル−もしくはナフチルスルホニル（ただし、フェニル−またはナフチルは、非置換であるか、または１個以上のＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている）、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、スルファモイルおよびＮ−モノもしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニルであり；
【００９１】
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルであり（ただし、フェニルは非置換であるか、またはハロにより置換されている）； 
Ｒ３は非置換または置換アリール、取分け、フェニル、非置換または置換Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アルキル、取分け、Ｃ１−Ｃ７−アルキルであるか、またはＧがＮＨの場合、非置換または置換アリールスルホニル、例えば、（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−または（ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−フェニルスルホニル、またはアルコキシカルボニル、取分け、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニルであり；
【００９２】
ＲはＣ１−Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよび/またはアルカノイル)−アミノ、カルバモイル、スルファモイル、シアノまたは取分けハロであるか；または、ｐがゼロの場合、１個のＲは、それが存在する場合、上記定義のＲ１でもよく；
【００９３】
Ａは、Ｏ、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２である；ただし、それぞれの場合に、Ｈは置き換わっていないか、または一部分置き換わり得（ただし、それぞれの場合に、Ｈは置き換わっていない（好ましい）か、または１個のＨがＣ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルから選択される部分Ｒｘと置き換わり得る）；
【００９４】
Ｄは、Ｎ、ＣＨ、ＣＨ＝ＣまたはＮＨＣＨであり（ただし、それぞれの場合に、Ｈは置き換わっていないか、またはｐが１の場合、上記定義の部分Ｒ１と置き換わり得る）；
Ｅはカルボニルまたは非置換もしくは（ヒドロキシもしくはＣ１−Ｃ７−アルコキシ）−置換Ｃ１−Ｃ７−アルキレンであり；
Ｔはカルボニルまたはメチレンであり；
Ｇはイミノ（ＮＨ）またはＣ(＝Ｏ)ＮＨまたはＣ(＝Ｏ)ＮＲ４であり（ただし、Ｒ４はＣ１−Ｃ７−アルキルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルである）；
またはＧ−Ｒ３は一緒になって水素であり；
ｍは０または１であり；
ｎは０または１であり；
そしてｐは０または１である。
【００９５】
より好適な化合物は、式（Ｉ）
式中：
Ｒ１はそれが存在する場合（ｐ＝１ならば存在）、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルである；ただし、存在する場合のＲ１は、好ましくは、上記式（Ｉ＊）に示すように結合しており；
Ｒ２は水素またはＣ１−Ｃ７−アルキルであり；
Ｒ３はＣ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、取分け、シクロヘキシルメチル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、取分け、メチル、または、ＧがＮＨである場合、（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−もしくは（ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−フェニルスルホニルまたはＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルであり；
Ｒはハロ、取分け、クロロであり；
【００９６】
Ａは、Ｏ、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２であり；
Ｄは、Ｎ、ＣＨ、ＣＨ＝ＣまたはＮＨＣＨである；ただし、それぞれの場合に、Ｈが置き換わっていないか、またはｐが１である場合の上記定義の部分Ｒ１と置き換わり得；
Ｅはカルボニルであるか、または非置換もしくは（ヒドロキシもしくはＣ１−Ｃ７−アルコキシ）−置換Ｃ１−Ｃ７−アルキレンであり；
Ｔはカルボニルまたはメチレンであり；
Ｇはイミノ（ＮＨ）またはＣ(＝Ｏ)ＮＨであり；
ｍは０または１であり；
ｎは０または１であり；
そしてｐは０または１である化合物または医薬的に許容されるその塩である。
【００９７】
式（Ｉ）で示される異なる好適な群の化合物は、直前の段落に記載した化合物の類似体、または医薬的に許容されるその塩をいう（ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｔ、ｎ、ｍおよびｐはそこで定義したとおりであるが、Ｇ−Ｒ３は水素である）。
【００９８】
本発明の具体的な実施態様、取分け式（Ｉ）で示される化合物および／またはその塩の態様を実施例に提供する−従って、本発明は、非常に好適な態様において、実施例に示した化合物から選択される式（Ｉ）で示される化合物またはその塩、並びにその使用に関する。
【００９９】
製造方法
式（Ｉ）で示される化合物またはその塩は、他の化合物について当該技術上、原理的に既知である方法に類似の方法で製造され、従って、式（Ｉ）で示される新規化合物について、該方法は少なくとも類似工程として、取分け、本明細書の説明のための実施例に記載したとおりに、または記載した類似の方法、またはその改変方法として新規であり、好ましくは一般に以下の工程：
（Ａ）式（II）：
【化２２】
2008540357.tif 000024
［式中、Ｒ３およびＧは式（Ｉ）で示される化合物について定義したとおりであり、ＰＧは保護基、取分けtert−ブトキシカルボニルまたは９Ｈ−フルオロ−９−イルメトキシカルボニルである］
で示される炭酸またはその反応性誘導体と、式（III）：
【化２３】
2008540357.tif 000025
［式中、Ｒ１、Ｒ２，Ｒ、Ａ、Ｄ、Ｅ、ｎ、ｍおよびｐは、式（Ｉ）で示される化合物について定義したとおりである］
で示されるアミンとを反応させるか、または
【０１００】
（Ｂ）式（Ｉ）（ただし、Ｔはメチレンであり、Ｒ１、Ｒ２，Ｒ３、Ｒ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、ｍ、ｎおよびｐは式（Ｉ）で示される化合物についての上記または下記の意味を有する）で示される化合物の合成のために、式（IV）：
【化２４】
2008540357.tif 000026
［式中、Ｒ３およびＧは式（Ｉ）で示される化合物について定義したとおりであり、ＰＧは保護基であり、取分け、tert−ブトキシカルボニルまたは９Ｈ−フルオロ−９−イルメトキシカルボニルである］
で示されるアルデヒドと、上記定義の式（III）で示されるアミノ化合物とを、還元的アミノ化反応の条件下に反応させるか、または
【０１０１】
（Ｃ）式（Ｉ）（ただし、Ｇはイミノ、オキソまたはチオである）で示される化合物の合成のために、式（Ｖ）：
【化２５】
2008540357.tif 000027
［式中、Ｒ１、Ｒ２，Ｒ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｔ、ｎ、ｍおよびｐは、式（Ｉ）で示される化合物について定義したとおりであり、Ｇ＊はイミノ、オキシまたはチオであり、ＰＧは保護基、取分けtert−ブトキシカルボニルまたは９Ｈ−フルオロ−９−イルメトキシカルボニルである］
で示される化合物と、式（VI）：
Ｒ３−ＬＧ          （VI）
［式中、Ｒ３は式（Ｉ）で示される化合物について定義したとおりであり、ＬＧは脱離基である］
で示される化合物とを反応させるか、または
【０１０２】
（Ｄ）式（VII）：
【化２６】
2008540357.tif 000028
［式中、Ｒ２，Ｒ３、ＧおよびＴは、式（Ｉ）で示される化合物について定義したとおりであり、ＰＧは保護基である］
で示される化合物と、式（VIII）：
【化２７】
2008540357.tif 000029
［式中、Ｒ１、Ｒ、Ａ、Ｄ、Ｅ、ｍ、ｎおよびｐは、式（Ｉ）で示される化合物について定義したとおりであり、ＬＧは脱離基である］
で示される化合物とを反応させるか、または
【０１０３】
（Ｅ）式（Ｉ）（ただし、ＧはＣ(＝Ｏ)ＮＲ４またはＣ(＝Ｏ)ＮＨであり、Ｔはカルボキシである）で示される化合物の合成のために、式（IX）：
【化２８】
2008540357.tif 000030
［式中、Ｒ１、Ｒ２，Ｒ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｔ、ｍ、ｎおよびｐは、式（Ｉ）で示される化合物について定義したとおりである］
で示される化合物と、式（Ｘ）：
【化２９】
2008540357.tif 000031
［式中、Ｒ４＊は水素であるか、または上記または下記式（Ｉ）で示される化合物について定義したＲ４であり、Ｒ３は上記または下記式（Ｉ）で示される化合物について定義したとおりである］
で示される化合物とを反応させ、
所望により、１つ以上の上記工程変法に続いて、得られる式（Ｉ）で示される化合物またはその保護体を式（Ｉ）で示される異なる化合物に変換すること、得られる式（Ｉ）で示される化合物の塩を遊離の化合物または異なる塩に変換すること、得られる式（Ｉ）で示される遊離の化合物をその塩に変換すること、および／または得られる式（Ｉ）で示される化合物の異性体混合物を個々の異性体に分離することからなり；
出発原料のいずれか（取分け、式（II）ないし（IV）について）において、上記の特定の保護基に加えて、さらなる保護基が存在してもよく、また、いずれかの保護基は、対応する式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を得るために、適切な段階で除去する；
ことからなる方法である。
【０１０４】
好適な反応条件
上記の反応、並びに転換および変換についての好適な反応条件は以下のとおりである（実施例で使用した方法またはここに記載した方法に類似の方法）：
【０１０５】
式（II）で示される酸またはその反応性誘導体と、式（III）で示されるアミノ化合物との間の（Ａ）での反応は、好ましくは慣用の縮合反応条件下で起こる；この場合、式（II）で示される酸の可能な反応性誘導体の中で、活性エステル（ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、ペンタフルオロフェニル、４−ニトロフェニルまたはＮ−ヒドロキシコハク酸イミドエステルなど）、酸ハロゲン化物（酸塩化物または臭化物など）または反応性無水物（低アルカン酸との混合無水物または対称無水物など）が好ましい。反応性炭酸誘導体も好ましくはその場で形成し得る。反応は式（II）および（III）の化合物を適当な溶媒、例えば、ハロゲン化炭化水素（塩化メチレンなど）、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンまたはアセトニトリル、またはかかる溶媒の２種以上の混合物中に溶解し、適当な塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）またはＮ−メチルモルホリンなどを添加することにより実施し、もし式（II）で示される酸の反応性誘導体がその場で形成される場合には、式（III）で示される炭酸の好適な反応性誘導体をその場で形成する適当なカップリング剤、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＤＣＣ／ＨＯＢＴ）；ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（ＢＯＰＣｌ）；テトラフルオロホウ酸Ｏ−(１,２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム（ＴＰＴＵ）；テトラフルオロホウ酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム（ＴＢＴＵ）；（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリピロリジノホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−(１Ｈ−６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム、１−(３−ジメチルアミノ−プロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩／ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは／１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＥＤＣ／ＨＯＢＴまたはＥＤＣ／ＨＯＡｔ）またはＨＯＡｔのみを、または（１−クロロ−２−メチル−プロペニル）−ジメチルアミンとともに添加する。いくつかの他の可能なカップリング剤の概論については、例えば、Klauser: Bodansky, Synthesis 1972, 453-463を参照されたい。反応混合物は、好ましくは約−２０ないし５０℃の温度、取分け０℃ないし３０℃の間の温度、例えば、室温で攪拌する。反応は好ましくは不活性ガス、例えば、窒素またはアルゴン下に実施する。
【０１０６】
式（Ｉ）で示される化合物を得るために、もしさらなる変換を望まないのであれば、引き続き保護基、例えば、ＰＧ（tert−ブトキシカルボニル、ベンジル、９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルまたは２−(トリメチルシリル)−エトキシカルボニルなど）の除去を標準的条件下で進める；一般的工程の条件については下記の文献も参照されたい。例えば、tert−ブトキシカルボニルは、酸、例えば、ＨＣｌなどのハロゲン化水素酸の存在下に、適切な溶媒、例えば、ジオキサンなどのエーテル、イソプロパノールなどのアルコール中、常套の温度、例えば、室温で除去され、ベンジルの除去は、例えば、適切な溶媒、例えば、トルエン中、高温、例えば、８０ないし１１０℃で、クロロギ酸エチルとの反応と、引き続く得られたエトキシカルボニル基の除去を、塩基、例えば、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属の存在下に、適切な溶媒、例えば、エタノールなどのアルコール中で、高温、例えば、８０ないし１２０℃で加水分解することにより、または２,６−ルチジンなどの三級窒素塩基中、例えば、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素などの適切な溶媒中、トリフルオロ酢酸トリメチルシリルによって除去することにより達成し得、２−(トリメチルシリル)−エトキシカルボニルの除去は、例えば、適切な溶媒または溶媒混合物、例えば、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素および／またはアセトニトリルなどのニトリル中で、好ましくは高温、例えば、還流条件下に、フッ化テトラエチルアンモニウムなどのフッ化テトラ低級アルキルアンモニウムとの反応により達成し得、そして９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル基の除去は、二級アミン、取分けピペリジンの存在下に、適切な溶媒、例えば、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素中、０ないし５０℃の好適な温度、例えば、室温付近の温度で達成し得る。
【０１０７】
式（IV）で示されるアルデヒドと式（III）で示されるアミノ化合物との（Ｂ）での反応は、好ましくは還元的アミノ化反応の条件下、例えば、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムまたは水素化シアノホウ素ナトリウムなどの触媒または水素化複合体の存在下、ハロゲン化炭化水素、例えば、塩化メチレンまたは１,２−ジクロロエタンなどの適切な溶媒、および選択肢として炭酸、例えば、酢酸中で、−１０℃ないし５０℃の好適な温度、例えば、０℃から室温で、例えば、水素などの適切な還元（例えば、水素化）剤の存在下に進行する；さらなる変換をせずに、引き続き保護基の除去が必要とされる場合、この反応は、例えば、上記の（Ａ）条件下に、または下記「一般的工程条件」下に進行する。
【０１０８】
上記（Ｃ）条件下での反応は、Ｒ３がアシル、取分けカルボニルまたはスルホニル基を有するものである場合、上記（Ａ）条件下で記載したように、炭酸の縮合反応条件下に起きる；取分け、脱離基ＬＧがその場で導入される場合、またはＲ３がアシルであるか、または式（Ｉ）で示される化合物のＲ３について示した他の意味を有し、脱離基ＬＧが好ましくはハロ、例えば、クロロから、トルオールスルホニルオキシなどの非置換または置換アリール−スルホニルから、メチルスルホニルオキシまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシなどの非置換または置換アルキルスルホニルオキシから、および（Ｒ３がアシルの場合）Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、例えば、アセチルオキシから選択される場合、弱酸のアルカリ金属塩など、例えば、炭酸ナトリウムもしくはカリウムおよび／または炭酸水素ナトリウムもしくはカリウム（ＮａＨＣＯ３またはＫＨＣＯ３）などの炭酸アルカリ金属および／または炭酸水素アルカリ金属などの塩基の存在下に、適当な溶媒、例えば、ジオキサンおよび／またはＨ２Ｏ中、−２０ないし５０℃の好適な温度、例えば、−５ないし３０℃で進行する。
【０１０９】
上記（Ｄ）条件下での反応は、Ｅがカルボニルである場合、上記（Ａ）条件下で記載したような条件で進行し、取分け、脱離基ＬＧがその場で導入される場合、式（VIII）で示される出発原料のＬＧの代わりに存在するＯＨ基に置き換わるか、または上記（Ｃ）の条件で記載した条件に類似の条件下で起こる。Ｅがメチレンである場合、ＬＧは好ましくは、ハロ、例えば、クロロから、トルオールスルホニルオキシなどのアリール−スルホニルオキシから、およびメチルスルホニルオキシまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシなどの非置換または置換アルキルスルホニルオキシから選択され、反応は例えば、弱酸のアルカリ金属塩など、例えば、炭酸ナトリウムもしくはカリウムおよび／または炭酸水素ナトリウムもしくはカリウム（ＮａＨＣＯ３またはＫＨＣＯ３）などの炭酸アルカリ金属および／または炭酸水素アルカリ金属などの塩基の存在下に、適当な溶媒、例えば、ジオキサンおよび／またはＨ２Ｏ中、−２０ないし５０℃の好適な温度、例えば、−５ないし３０℃で進行する。
（Ｅ）条件下での反応は、好ましくは上記変法（Ａ）で示した条件に対応する条件下で進行する。
【０１１０】
任意の反応と変換
式（Ｉ）で示される化合物またはその保護体は、前記手法のいずれか一つの方法に従って、または新たに保護基を導入した後に、直接得られるが（具体的に言及されていない場合でも、引き続き変換のための出発原料として包含される）、既知手法に従って、式（Ｉ）で示される異なる化合物に変換することができ、その場合、保護基の除去後であることが必要である。
【０１１１】
式（Ｉ）で示される化合物においてＲ２が水素である場合、この化合物は式（XI）で示される化合物との反応により、Ｒ２が式（Ｉ）で示される化合物について規定した水素以外の意味を有する対応する化合物に変換することができる。
【０１１２】
Ｒ２＊−Ｑ              （XI）
式中、Ｒ２＊は式（Ｉ）で示される化合物における水素以外のＲ２と定義され、Ｑは脱離基（例えば、上記反応（Ｃ）および（Ｄ）の条件下のＬＧについての定義のとおり）であるか、またはＱが−ＣＨＯ（その結果、式（XI）で示される化合物がアルデヒドである）であり、Ｒ２＊が、例えば、以下の反応条件下でメチレン基（結果として、式Ｒ２＊−ＣＨ２−の基Ｒ２となる）を含むＲ２部分に相補的な部分である：還元的アミノ化反応は好ましくは、常套の還元的アミノ化反応の条件下、例えば、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムまたは水素化シアノホウ素ナトリウムなどの触媒または水素化複合体の存在下、ハロゲン化炭化水素、例えば、塩化メチレンまたは１,２−ジクロロエタンなどの適切な溶媒、および選択肢として炭酸、例えば、酢酸中で、−１０℃ないし５０℃の好適な温度、例えば、０℃ないし室温で、例えば、水素などの適切な水素化剤の存在下に進行する。
【０１１３】
ヒドロキシ置換基は、例えば、アリールＲ２、Ｒ３により置換されているアルキル中のアリールまたは他のアリール置換基中のアリールの置換基として、塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下、適切な溶媒、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、例えば、０ないし５０℃の好適な温度で、例えば、対応する非置換または置換ハロゲン化アルキル、例えば、ヨウ化物によるアルキル化反応により非置換または置換アルコキシに転換することができる。
【０１１４】
カルボキシ置換基は、例えば、反応（Ａ）の条件下、上記条件に類似の縮合条件下に、対応するアルコール、例えば、Ｃ１−Ｃ７−アルカノールとの反応によりエステル化されたカルボキシに、または対応するアミンとの反応によりアミド化されたカルボキシに変換することができる。
【０１１５】
エステル化されたカルボキシ置換基は、例えば、水酸化カリウムなどの塩基の存在下に、適切な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中、好ましくは高温、例えば、５０℃ないし反応混合物の還流温度での加水分解により、遊離のカルボキシに変換することができる。
【０１１６】
ＧがＯでＲ３が水素である場合の部分−Ｇ−Ｒ３は、例えば、トリエチルアミンなどの三級窒素塩基の存在下、また適切な溶媒、例えば、ジクロロメタンの存在下、好ましくは低温、例えば、−３０ないし２０℃の範囲で、ハロゲン化反応により、または好ましくは塩化メチルスルホニルなどの有機ハロゲン化スルホニルとの反応により先ずその−ＯＨを脱離基に変換し、次いで、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中、トリエチルアミンなどの三級窒素塩基の存在下、好ましくは低温、例えば、−３０ないし２０℃の範囲で、アジ化アルカリ金属、例えば、アジ化ナトリウムと反応させて、対応するアジド基とし、次いでこれを適切な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中、水の存在下に、好ましくは低温、例えば、−３０ないし２０℃の範囲で、トリフェニルホスフィンと反応させ、アミノ基に変換する。
【０１１７】
ＧがＮＨでＲ５がＨ（従ってアミノである）場合の基−Ｇ−Ｒ３は、アルキル化またはアシル化反応により、ＧがＮＨでＲ３が非置換または置換のアルキルまたはアシルである対応する基に変換することができる。例えば、アシル化は対応する酸ハロゲン化物（例えば、塩化物）を用いて、トリエチルアミンなどの三級窒素塩基の存在下に、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中で、好ましくは低温、例えば、−３０ないし２０℃の範囲で起こり得る。
【０１１８】
カルボニルＥ、ＴまたはＧなどのカルボニル基は、取分け、エーテル、例えば、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中、室温から反応混合物の還流温度までの好適な温度、または１４０ないし１５０℃で、水素化複合体、例えば、ボランジメチルスルフィド複合体で処理することにより、対応するメチレンに変換することができる。
【０１１９】
一部の事例において、該変換は好ましくは保護形状の式（Ｉ）で示される化合物で進行する；引き続く保護基の除去は、反応（Ａ）で上に記載したとおりに、また下記の「一般工程条件」下で実施し、対応する式（Ｉ）で示される化合物とすることができる。
【０１２０】
少なくとも１つの塩形成基をもつ式（Ｉ）で示される化合物の塩は、それ自体既知の方法で製造し得る。例えば、酸基をもつ式（Ｉ）で示される化合物の塩は、例えば、適当な有機カルボン酸のアルカリ金属塩、例えば、２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩などの金属化合物で該化合物を処理すること、有機アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属化合物、例えば、対応する水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、例えば、ナトリウムもしくはカリウムの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩で処理すること、対応するカルシウム化合物で処理すること、またはアンモニアまたは適当な有機アミンで処理することにより形成し得る；その際、好ましくは化学量論量の、または僅かに小過剰の塩形成剤を使用する。式（Ｉ）で示される化合物の酸付加塩は、常套の方法で、例えば、該化合物を酸または適当なイオン交換試薬で処理することにより得られる。酸および塩基塩形成基を含む式（Ｉ）で示される化合物の内部塩は、例えば、酸付加塩などの塩を弱塩基で等電点まで中和することにより、またはイオン交換体で処理することにより形成し得る。
【０１２１】
式（Ｉ）で示される化合物の塩は常套の方法により、遊離の化合物に変換することができる；金属塩およびアンモニウム塩は、適当な酸で処理することにより、また酸付加塩は、例えば、適当な塩基性剤で処理することにより変換し得る。両方の事例においては、適当なイオン交換体を使用し得る。
【０１２２】
立体異性体混合物、例えば、ジアステレオマーまたはエナンチオマーの混合物は、適切な分離方法により、それ自体既知の方法でその対応する異性体に分離することができる。ジアステレオマー混合物は、例えば、分別結晶、クロマトグラフィー、溶媒分配、および同様の手法により、その個々のジアステレオマーに分離することができる。この分離は出発化合物の一つの段階で、または式（Ｉ）で示される化合物それ自体で起こり得る。エナンチオマーはジアステレオマー塩の形成を経由して、例えば、エナンチオマー純粋キラル酸との塩形成により、またはクロマトグラフィー、例えば、キラルリガンド付きのクロマトグラフィー用基質を用いるＨＰＬＣにより分離することができる。
【０１２３】
中間体および最終産物は、標準的方法に従い、例えば、クロマトグラフ法、分配方法、（再）結晶化などを用いて、処理および／または精製することができる。
【０１２４】
出発原料
出発原料および中間体およびその合成についての以下の説明において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４＊、Ｒ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｇ＊、Ｔ、ｎ、ｍ、ｐ、ＰＧ、ＬＧおよび/またはＱは、それぞれの出発原料または中間体について、直接にまたはその文脈において特段の断りのない場合、上に示した意味または取分け実施例に示した意味を有する。保護基については、それが具体的に述べられていない場合、官能基を保護するために、適当な工程で導入および除去することができる；その反応が対応する反応工程で望ましくないときに保護基を用いる；その導入方法および除去方法は上記および下記のとおりであり、例えば、「一般工程の条件」に記載された文献に記載されている。当業者はどの保護基が有用であるか、または必要とされるかを容易に判断することができる。
【０１２５】
式（II）で示される化合物（ただし、Ｇはイミノ、オキシまたはチオであり、Ｒ３はアシルである）は、例えば、式（XII）：
【化３０】
2008540357.tif 000032
［式中、Ｇ＊はイミノ、オキシまたはチオである］
で示される化合物と、上記定義の式（VI）で示されるアシル化合物とを、反応（Ｃ）の条件下、および上記（Ｃ）の条件下で言及した反応条件下で反応させることにより製造し得る。式（XII）で示される化合物は、式（XIII）：
【化３１】
2008540357.tif 000033
［式中、ＰＧ＊は保護基（Ｒ３それ自体でもあり得、その場合その除去は必要ないので、保護基ではない）、例えば、tert−ブトキシカルボニルである］
で示される対応する化合物から、例えば、上記の工程（Ａ）について記載したように、または下記の「一般工程の条件」に記載されているように、標準的条件下に保護基ＰＧ＊を除去することにより製造し得る。
【０１２６】
ＰＧ＊が除去されるべきではなく、部分Ｒ３それ自体である場合、式（XIII）で示される化合物はそれ自体式（II）で示される化合物である。
式（XIII）で示される化合物は、例えば、式（XIV）：
【化３２】
2008540357.tif 000034
［式中、Ｇ＊およびＰＧ＊は式（XIII）で示される化合物について定義したとおりである］
で示されるピリジン化合物を、適切な還元剤、取分け水素の存在下、酸化Ｒhおよび／または酸化Ｐtなどの触媒、例えば、ニシムラの触媒（酸化Ｒh(III)／酸化Ｐt(IV)水和物）の存在下、適切な溶媒、例えば、水中にて、水酸化アンモニウムの存在下に、好適な温度、例えば、０℃ないし５０℃の範囲で、例えば、室温前後で還元することにより、式（ＸＶ）：
【化３３】
2008540357.tif 000035
で示される化合物またはその塩とし、これを次いで常套の条件下、例えば、下記「一般工程の条件」に記載されているように、保護基ＰＧ、例えば、Ｆｍｏｃの導入により、例えば、塩基、例えば、炭酸水素ナトリウムの存在下、適切な溶媒、例えば、水および／またはテトラヒドロフラン中でＮ−Ｆｍｏｃ−コハク酸イミドの反応により製造し、対応する式（XIII）で示される化合物とし、製造することができる。
【０１２７】
式（II）で示される化合物（ただし、Ｇ−Ｒ３は式（Ｉ）で示される化合物について定義したとおりである）は、式（XIII）で示される化合物と同様に、式（XIV）で示される化合物の類似体（ただし、Ｇ＊−ＰＧ＊の代わりに、部分Ｇ−Ｒ３が式（Ｉ）で示される化合物について定義したように存在する）から出発して製造することができる。
【０１２８】
所望により、または合成的に有用である場合、式（II）で示されるいずれかの化合物（またはそれが存在する場合には、本発明による式（Ｉ）で示される化合物の合成において有用な他の中間体）におけるＰＧは、異なる保護基と置き換え得る；例えば、ＰＧとしてのＦｍｏｃを、例えば、工程（Ａ）について上記したように先ず除去することが可能であり、次いでＢｏｃと置き換えることができる；例えば、炭酸ジ−tert−ブチルを用い、炭酸水素カリウムなどの塩基の存在下、適切な溶媒、例えば、ジオキサン中で、例えば、０ないし５０℃の範囲の温度、例えば、室温付近で実施する；またはベンジルは適切な貴金属触媒、例えば、Ｐd(ＯＨ)２／炭素の存在下、適切な溶媒、例えば、エタノールなどのアルコール中、水素化することにより除去し、次いで、その生成物を上記のように反応してＢｏｃと置き換える。
【０１２９】
式（IV）で示されるアルデヒド化合物は、例えば、式（II）で示される化合物から、カルボキシ基をホルミル基に還元することにより製造し得る；例えば、先ずカルボキシ基を、適切な溶媒、例えば、ＴＨＦ中、低温、例えば、−５０ないし１０℃でボランジメチルスルフィドなどの適切な水素化複合体によりヒドロキシメチル基に還元し、次いで、
ヒドロキシメチル基を、適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン中で、０ないし５０℃の範囲の好適な温度、例えば、室温付近で、適切な酸化剤、例えば、デス−マーチンのペルヨディナンで酸化することにより製造し得る。
【０１３０】
式（VII）で示される化合物は、例えば、式（IV）で示される化合物から出発して、それを式（XVI）：
Ｒ２−ＮＨ２                            （XVI）
で示されるアミンと、還元的アミノ化反応の条件、例えば、上記反応（Ｂ）にて述べた条件と同様に反応することにより製造し得る。
式（III）で示される出発原料は、例えば、式（XVII）：
【化３４】
2008540357.tif 000036
で示される化合物またはその反応性誘導体（式中、Ｒ１、Ｒ、Ａ、Ｄ、ｍ、ｎおよびｐは式（Ｉ）で示される化合物について定義したとおりである）から出発して、先ず、上記（Ａ）について示した条件と類似の条件下で（ただし、式（XXVII）で示される炭酸の反応性誘導体は上記（Ａ）にて示した型のものであり、上記反応（Ａ）で記載したようにその場で提供し得る）上記式（XVI）で示される化合物と反応させる；この結果、式（III）で示される化合物（ただし、Ｅはカルボニルである）が得られる。式（III）で示される化合物（ただし、Ｅはメチレンである）を得るために、還元剤、例えば、水素化アルミニウムリチウムなどの水素化複合体との反応により該カルボニルを還元し得る；好ましくは、塩化アルミニウムなどのルイス塩基の存在下、塩化メチレンなどの適切な溶媒中、−１０ないし６０℃の範囲の好適な温度で還元する。またはボランジメチルスルフィド複合体により、適切な溶媒、例えば、ＴＨＦ中、高温、例えば、１００ないし１６０℃の温度で還元する。
【０１３１】
式（XVI）における基Ｒ２の代わりに、この基が保護基と置き換わっている対応する化合物が使用されている場合、この保護基は次いで除去することができる；例えば、ベンジル基は水素化により、例えば、パラジウム／炭素などの貴金属触媒の存在下の水素により、アルコールなどの適切な溶媒、例えば、メタノールまたはエタノール中、対応するアンモニウムアルコラートの存在または不存在下に、０ないし８０℃の範囲の好適な温度、例えば、室温ないし６０℃までの温度で除去する；その結果、式（III）で示される化合物（ただし、Ｒ２は水素である）が得られる。
【０１３２】
式（XVII）で示される化合物（ただし、Ｄは好ましくはＣＨであり、Ｅはカルボニルである；またＲ１はＥに結合する炭素原子で結合する；従って、式（XVIIＡ）：
【化３５】
2008540357.tif 000037
を有する）は反応させて、式（XVIII）：
【化３６】
2008540357.tif 000038
［式中、Ａｌｋは非置換または置換アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルである］
で示される対応するエステルとすることができる；例えば、炭酸セシウムの存在または不存在下、Ｎ,Ｎ−ジ−(メチル)−ホルムアミドなどの適切な溶媒中、０ないし５０℃の範囲の好適な温度、例えば、室温付近で、非置換または置換のハロゲン化アルキル、例えば、ヨウ化Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヨウ化Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはヨウ化フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルなどのＡｌｋ−ＩまたはＡｌｋ−Ｂrと反応させる。
【０１３３】
例えば、式（XVIII）で示される化合物から出発して、式（XIX）：
【化３７】
2008540357.tif 000039
で示される対応する化合物を得るために、式（XX）：
Ｒ１−Ｈａｌ                    （XX）
［式中、Ｈａｌはブロモまたはヨードなどのハロゲンである］
で示される化合物と、強塩基、例えば、リチウムジイソプロピルアミンの存在下に、テトラヒドロフランおよび／または４−メチルホスホトリアミドなどの適切な溶媒中、低温、例えば、−９０ないし−３０℃、例えば、約−７８℃で反応させる；このようにして得られた式（XIX）で示される化合物から、次いでＡｌｋを、例えば、水酸化ナトリウムなどの水酸化アルカリ金属の存在下、適切な溶媒、例えば、水中で、例えば、２０ないし８０℃の温度、例えば、約６０℃で切除することができる。その結果が式（XVIIＢ）：
【化３８】
2008540357.tif 000040
で示される化合物であり、その化合物は化合物（XVII）の範疇に入り、従って、対応する式（III）で示される化合物の出発原料である。
【０１３４】
式（XVIII）で示される化合物と式（XX）で示される化合物との間の上記反応のために、式（XX）で示される化合物の代わりに、式（XXI）：
Ｒ１ａ−Ｈａｌ                      （XXI）
で示される化合物を用い（ただし、Ｈａｌはハロゲン、取分けブロモまたはヨードである；Ｒ１ａはアルケニル、好ましくはＣ３−Ｃ７−アルケニルである；ただし、二重結合は好ましくはＨａｌが結合する炭素に存在しない）、式（XX）で示される化合物での場合と同様の条件下で、式（XXII）：
【化３９】
2008540357.tif 000041
［式中、Ｒ１ａは前記のとおりであり、またＡｌｋは式（XX）について定義したとおりである］
で示される化合物を得ることができ、次いで、Ｒ１ａの部分は例えば、９−ボラビシクロ［３.３.１］ノナンとの反応により、対応するヒドロキシアルキル部分に変換することができ、該反応は好ましくは、不活性ガス、例えば、アルゴン下に、適切な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中、−１０ないし６０℃の温度で行い、次いでＨ２Ｏ２と水酸化アルカリ金属、例えば、水酸化ナトリウムを加えることにより行う；次いで、該ヒドロキシ基は所望により、対応するハロゲン化Ｃ１−Ｃ７アルキル、例えば、ヨウ化物と反応させてＣ１−Ｃ７アルキルオキシ基に変換することができる；該反応は水素化ナトリウムなどの強塩基の存在下、適切な溶媒、例えば、Ｎ,Ｎ−ジ−(メチル)−ホルムアミド中、好ましくは−２０ないし３０℃の温度、例えば、約０℃で実施する。この反応および引き続く−ＣＯＯＡｌｋの加水分解は、上記式（XIXＢ）で示される化合物の製造について記載したように、結果として対応する式（XVIIＢ）で示される化合物（ただし、Ｒ１はＣ１−Ｃ７−アルコキシ−アルキルである）を生じる。
【０１３５】
式（VIII）で示される出発原料は、例えば、式（XVII）で示される化合物のカルボキシル官能基を、例えば、対応する酸無水物により式（VIII）で示される化合物（ただし、Ｅはカルボニルである）に変換する（その場で、または独立した反応として）ことにより、または還元により、例えば、ボランジメチルスルフィド複合体などの適切な水素化複合体でそれを還元してヒドロキシメチル基とすることにより得られる；該還元反応は好適な溶媒、例えば、ＴＨＦ中で、低温、例えば、−５０ないし１０℃で実施し、対応するヒドロキシメチル化合物を得る；この場合、ヒドロキシ部分は次いで周知の手法に従いＬＧと置き換え、Ｅがメチレンである対応する式（VIII）で示される化合物を得ることができる。
【０１３６】
式（IX）で示される出発原料（ただし、Ｔはカルボニル（Ｃ(＝Ｏ)）である）は、例えば、下記「実施例」の反応工程図VIに示すように、それぞれの実施例に示した条件と同様の反応条件下で得ることができる。式（XXIII）で示される酸無水物出発原料は、例えば、実施例の反応工程図７に示すように、式（XXIII）で示される化合物の合成のための反応条件下で入手し得る。
【０１３７】
他の出発原料、例えば、式（VI）、（IX）、（Ｘ）または（XI）の物質、それらの合成またはそれらの合成の類似方法は、当該技術上既知であり、市販品として入手でき、および／または実施例に見出し得るか、または実施例から誘導し得る。
【０１３８】
一般工程の条件
以下は一般的に本明細書の上記および下記に示したすべての工程に当てはまるが、一方では、上記または下記に具体的に示した反応条件が好ましい。
本明細書の上記および下記に示した反応のいずれにおいても、適切であるか、または望ましい場合に、たとえそれが具体的に述べられていなくても、保護基を使用して官能基を保護し、その基が所定の反応に関与しないようにすることができる；保護基は適切な段階または所望の段階で導入および／または除去することができる。保護基の使用を含む反応は、従って、保護および／脱保護の具体的な記述のない反応が本明細書に記載されていたとしても、可能な限り包含される。
【０１３９】
本開示の範囲内では、式（Ｉ）の特に望ましい最終産物の構成分ではない容易に除去し得る基のみが、特に他に断りのない限り、「保護基」と命名される。かかる保護基による官能基の保護、保護基それ自体、およびそれらの導入と除去に適する反応については、例えば、以下の標準的な参考書に記載されている：J. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”（有機化学における保護基）, Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”（有機合成における保護基）, Third edition, Wiley, New York 1999, in “The Peptides”（ペプチド）; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in “Methoden der organischen Chemie”（有機化学の方法） (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine”（アミノ酸、ペプチド、タンパク質）(Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, and in Jochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate”（炭化水素の化学：単糖類と誘導体）(Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974。保護基の特徴は、それらが、例えば、加溶媒分解、還元、光分解により、または別法として生理的条件下（例えば、酵素的切断）に容易に（すなわち、不所望の二次的反応を起こすことなく）除去し得ることである。
【０１４０】
上記の工程段階はすべてそれ自体既知の反応条件下、好ましくは具体的に述べられた条件下で、溶媒または希釈剤の不存在または常套的には存在下、好ましくは使用される試薬に対して不活性で、それらを溶解する溶媒または希釈剤の存在下、触媒、縮合もしくは中和剤、例えば、カチオン交換体などのイオン交換体、例えば、Ｈ＋型のものの存在下、反応および／または反応剤の性質に依存して、低温、常温または高温で、例えば、約−１００℃ないし１９０℃、好ましくは約−８０℃ないし約１５０℃、例えば、−８０ないし−６０℃、室温、−２０ないし４０℃または還流温度で、大気圧下または密閉容器中で、適切な場合には加圧下に、および／または不活性気流中、例えば、アルゴンまたは窒素気流中で実施することができる。
【０１４１】
任意の特定の反応に適する溶媒として選択し得る溶媒は、具体的に示した溶媒、または工程の説明において特に断りのない限り、例えば、水、低級アルカン酸低級アルキルなどのエステル、例えば、酢酸エチル、脂肪族エーテルなどのエーテル、例えば、ジエチルエーテル、または環状エーテル、例えば、テトラヒドロフランまたはジオキサン、ベンゼンまたはトルエンなどの液状芳香族炭化水素、メタノール、エタノールまたは１−もしくは２−プロパノールなどのアルコール、アセトニトリルなどのニトリル、ハロゲン化炭化水素、例えば、塩化メチレンまたはクロロホルム、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドなどの酸アミド、ヘテロ環状窒素塩基などの塩基類、例えば、ピリジンまたはＮ−メチルピロリジン−２−オン、低級アルカン酸無水物などのカルボン酸無水物、例えば、酢酸無水物、シクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタンなどの環状、直鎖状または分枝状炭化水素、またはそれらの混合物、例えば、水溶液である。かかる溶媒混合物は後処理、例えば、クロマトグラフィーまたは分配にも使用し得る。
【０１４２】
本発明は該工程のいずれかの段階で中間体として得られる化合物が、出発原料として使用され、残りの工程段階が実施される場合、または出発原料がその反応条件で形成されるか、または誘導体の形状、例えば、保護された形状または塩の形状で使用されるか、または本発明による工程によって得られる化合物がその工程の条件で製造され、さらにその場で加工処理される場合の工程の形態にも関する。本発明の工程において、それらの出発原料は、好適であると記載された式（Ｉ）で示される化合物を生ずるものが好ましく使用される。新規の出発原料、取分け式（Ｉ）で示される好適な化合物に導く原料が本発明による好適な実施態様を形成する。実施例に述べた条件と同一の、または類似の反応条件が特に好ましい。
【０１４３】
医薬用途、医薬製剤および方法
上記のように、式（Ｉ）で示される化合物（以下、「本発明化合物」ともいう）は、レニン活性のインヒビターであり、高血圧、アテローム性動脈硬化症、不安定冠症候群、うっ血性心不全、心臓肥大、心臓線維症、梗塞後心筋症、不安定冠症候群、拡張期機能不全、慢性腎臓疾患、肝臓線維症、糖尿病からの合併症、例えば、腎症、血管症および末梢神経障害；冠状血管疾患、血管形成後の再狭窄、眼内圧上昇、緑内障、異常血管増殖および／またはアルドステロン過剰症、および／またはさらに認知機能障害、アルツハイマー、認知症、不安症状および認知機能障害の処置に使用し得る。
【０１４４】
さらに本発明は式（Ｉ）で示される薬理学的に活性な化合物（または医薬的に許容されるその塩）の治療有効量を単独で、または１種以上の医薬的に許容される担体と組合わせて含有してなる医薬組成物を提供する。
【０１４５】
本発明による医薬組成物は、レニン活性を阻害するために、また（取分け不適切な）レニン活性と関連する症状の処置のために、ヒトを含む哺乳動物に、経口または直腸投与などの経腸投与、経皮投与および非経口投与するのに適した組成物である。かかる症状は、高血圧、アテローム性動脈硬化症、不安定冠症候群、うっ血性心不全、心臓肥大、心臓線維症、梗塞後心筋症、不安定冠症候群、拡張期機能不全、慢性腎臓疾患、肝臓線維症、糖尿病からの合併症、例えば、腎症、血管症および末梢神経障害；冠状血管疾患、血管形成後の再狭窄、眼内圧上昇、緑内障、異常血管増殖および／またはアルドステロン過剰症、および／またはさらに認知機能障害、アルツハイマー、認知症、不安症状および認知機能障害などである。
【０１４６】
従って、本発明の薬理学的に活性な化合物は、その有効量を、経腸または非経腸投与に適する賦形剤または担体と組み合わせるか、または混合して含有してなる医薬組成物の製造に使用し得る。好適なのは、有効成分と以下とを含有してなる錠剤およびゼラチンカプセルである：
ａ）賦形剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウム塩またはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤用；
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプン糊、ゼラチン、ストラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；所望により；
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または発泡混合物；および／または
ｅ）吸収剤、着色剤、着香剤および甘味剤。
【０１４７】
注射用組成物は好ましくは水性等張溶液または懸濁液であり、坐剤は有利には脂肪乳液または懸濁液から製造する。
当該組成物は滅菌してもよいし、および／または佐剤、例えば、保存剤、安定化剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶液促進剤、浸透圧調節剤および／または緩衝剤を含み得る。さらに、それらは他の治療的に価値のある物質を含んでいてもよい。当該組成物はそれぞれ通常の混合、粒状化またはコーティング方法に従って製造し、有効成分を約０.１〜７５％、好ましくは約１〜５０％含有する。
【０１４８】
経皮投与に適する剤形は、治療有効量の本発明化合物と担体を含む。有利な担体はホストの皮膚通過を介助するために吸収可能な医薬的に許容される溶媒を含む。特徴的に、経皮のデバイスは裏打ち材、場合によっては担体と共に該化合物を含む貯留層、場合によっては速度調節障壁（長時間にわたり調節速度または既定速度でホストの皮膚に化合物を送達するため）、および皮膚にデバイスを保持する手段からなる包帯の形状である。
【０１４９】
従って、本発明はレニン活性が仲介する症状を処置するための上記の医薬組成物であって、好ましくは高血圧、アテローム性動脈硬化症、不安定冠症候群、うっ血性心不全、心臓肥大、心臓線維症、梗塞後心筋症、不安定冠症候群、拡張期機能不全、慢性腎臓疾患、肝臓線維症、糖尿病からの合併症、例えば、腎症、血管症および末梢神経障害；冠状血管疾患、血管形成後の再狭窄、眼内圧上昇、緑内障、異常血管増殖および／またはアルドステロン過剰症、および／またはさらに認知機能障害、アルツハイマー、認知症、不安症状および認知機能障害の処置のための組成物、並びにその使用方法を提供する。
【０１５０】
該医薬組成物は本明細書に定義した式（Ｉ）で示される化合物の治療有効量を、単独で、または別の治療剤と組合わせて、それぞれが技術上報告されている有効治療用量で含有し得る。かかる治療剤は以下のとおりである：
【０１５１】
ａ）抗糖尿病剤、例えば、インスリン、インスリン誘導体および擬似薬；スルホニルウレアなどのインスリン分泌促進剤、例えば、グリピジド、グリブリドおよびアマリル；メグリチニドなどのインスリン向性スルホニルウレア、例えば、ナテグリニドおよびレパグリニド；ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）リガンド；タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）インヒビター、例えば、ＰＴＰ−１１２；ＧＳＫ３（グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３）インヒビター、ＳＢ−５１７９５５、ＳＢ−４１９５０５２、ＳＢ−２１６７６３、ＮＮ−５７−０５４４１およびＮＮ−５７−０５４４５；ＲＸＲリガンド、例えば、ＧＷ−０７９１およびＡＧＮ−１９４２０４；ナトリウム依存性共輸送体インヒビター、例えば、Ｔ−１０９５；グリコーゲンホスホリラーゼＡインヒビター、例えば、ＢＡＹ Ｒ３４０１；メフォルミンなどのビグアニド；アルファ−グルコシダーゼインヒビター、例えば、アカルボーズ；ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）、ＧＬＰ−１類似体、例えば、エクセンジン−４およびＧＬＰ−１擬似薬；およびＤＰＰＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ）インヒビター、例えば、ＬＡＦ２３７；
【０１５２】
ｂ）低脂肪血用剤、３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）リダクターゼインヒビター、例えば、ロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよびリバスタチン；スクアレンシンターゼインヒビター；ＦＸＲ（ファルネソイドＸレセプター）およびＬＸＲ（肝Ｘ受容体）リガンド；コレスチラミン；フィブラート；ニコチン酸およびアスピリン；
ｃ）オリスタットなどの抗肥満剤；および
【０１５３】
ｄ）抗高血圧剤、例えば、ループ利尿剤、例えば、エタクリン酸、フロセミドおよびトルセミド；アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター、例えば、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリル；Ｎａ−Ｋ−ＡＴＰアーゼ膜ポンプインヒビター、例えば、ジゴキシン；ニュートラルエンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）インヒビター；ＡＣＥ／ＮＥＰインヒビター、例えば、オマパトリラット（omapatrilat）、サンパトリラット（sampatrilat）およびファシドトリル（fasidotril）；アンギオテンシンIIアンタゴニスト、例えば、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン、特に、バルサルタン；β−アドレナリン受容体遮断剤、例えば、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロール；変力剤、例えば、ジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノン；カルシウムチャンネル遮断剤、例えば、アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミル；アルドステロン受容体アンタゴニスト；およびアルドステロンシンターゼインヒビター。
【０１５４】
他の特異的抗糖尿病化合物については、パテル・モナ（Patel Mona, Expert Opin Investig Drugs, 2003, 12(4), 623-633, 図１〜７）が記載している（この文献を参照により本明細書の一部とする）。本発明化合物は他の有効成分と同時に、またはその前後に、または同じもしくは異なる投与ルートで別々に、または同一の医薬製剤に一緒にして投与し得る。
【０１５５】
コード番号、一般名または商標名によって同定される治療薬の構造は、標準的な要約書「メルクインデックス（The Merck Index）」の最新版から、またはデータベース、例えば、パテント・インターナショナル（例えば、ＩＭＳ世界公刊）から採取し得る。対応するその内容を参照により本明細書の一部とする。
【０１５６】
従って、本発明は治療有効量の本発明化合物を、単独または治療有効量の他の治療剤、好ましくは、抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤または抗高血圧剤から、最も好ましくは、上記の抗糖尿病剤、抗高血圧剤または脂質低下剤から選択される治療剤と組合わせて含有してなる医薬組成物を提供する。
本発明はさらに医薬として使用するための上記の医薬組成物に関する。
【０１５７】
本発明はさらに（取分け不適切な）レニン活性が仲介する症状、好ましくは高血圧、アテローム性動脈硬化症、不安定冠症候群、うっ血性心不全、心臓肥大、心臓線維症、梗塞後心筋症、不安定冠症候群、拡張期機能不全、慢性腎臓疾患、肝臓線維症、糖尿病からの合併症、例えば、腎症、血管症および末梢神経障害；冠状血管疾患、血管形成後の再狭窄、眼内圧上昇、緑内障、異常血管増殖および／またはアルドステロン過剰症、および／またはさらに認知機能障害、アルツハイマー、認知症、不安症状および認知機能障害などを処置する医薬の製造のための上記の医薬組成物または併用剤の使用に関する。
【０１５８】
従って、本発明はまた医薬として使用する式（Ｉ）で示される化合物、（取分け不適切な）レニン活性が仲介する症状の予防および／または処置のための医薬組成物の製造における式（Ｉ）で示される化合物の使用、および（取分け不適切な）レニン活性が仲介する症状において使用する医薬組成物であって、式（Ｉ）で示される化合物または医薬的に許容されるその塩を、医薬的に許容される賦形剤または担体物質と組合わせて含有してなる組成物に関する。
【０１５９】
本発明はさらに（取分け不適切な）レニン活性が仲介する症状の予防および／または処置のための方法であって、かかる処置を必要とする温血動物、取分けヒトに、本発明化合物の治療有効量を投与することを特徴とする方法を提供する。
【０１６０】
約５０〜７０ｋｇの哺乳動物に対する単位投与量は、有効成分を約１ｍｇないし１０００ｍｇ、有利には、約５〜６００ｍｇを含有する。活性化合物の治療有効投与量は、温血動物の種（取分け哺乳動物、より具体的にはヒト）、体重、年齢および個々の症状に、また投与形態および関与する化合物に左右される。
【０１６１】
前記のとおり、本発明はまた治療用組合わせ、例えば、キット、パーツのキット、例えば、本明細書に定義した方法に使用するキットであって、式（Ｉ）で示される化合物または医薬的に許容されるその塩を含有してなり、少なくとも１種の他の治療剤、好ましくは抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤または抗高血圧剤から選択される治療剤を含有してなる少なくとも１種の医薬組成物と同時に、または連続して使用すべきものであるキットを提供する。該キットはその投与についての指示書を含み得る。
【０１６２】
同様に、本発明はパーツのキットであって、（ｉ）本発明による式（Ｉ）で示される化合物を含有してなる医薬組成物；および（ii）抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤、抗高血圧剤から選択される化合物または医薬的に許容されるその塩を含有してなる医薬組成物；とを成分（ｉ）ないし（ii）の２つの別々の単位の形態で含有してなるパーツのキットを提供する。
【０１６３】
同じように、本発明は共投与からなる上記定義の方法であって、式（Ｉ）で示される化合物または医薬的に許容されるその塩、および少なくとも第二の医薬物質を、例えば、同時にまたは連続的に投与することを特徴とする方法を提供する；当該第二の医薬物質は抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤または抗高血圧剤であり、例えば、上に示したとおりである。
【０１６４】
好ましくは、本発明化合物はそれを必要とする哺乳動物に投与する。
好ましくは、本発明化合物は（取分け不適切な）レニン活性の変調に応答する疾患の処置に使用する。
好ましくは、（取分け不適切な）レニン活性と関連する症状は、高血圧、アテローム性動脈硬化症、不安定冠症候群、うっ血性心不全、心臓肥大、心臓線維症、梗塞後心筋症、不安定冠症候群、拡張期機能不全、慢性腎臓疾患、肝臓線維症、糖尿病からの合併症、例えば、腎症、血管症および末梢神経障害；冠状血管疾患、血管形成後の再狭窄、眼内圧上昇、緑内障、異常血管増殖および／またはアルドステロン過剰症、および／またはさらに認知機能障害、アルツハイマー、認知症、不安症状および認知機能障害から選択される。
【０１６５】
最後に、本発明は式（Ｉ）で示される化合物を治療有効量の抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤または抗高血圧剤と組合わせて投与することを特徴とする方法または用途を提供する。
最終的に、本発明は式（Ｉ）で示される化合物を本明細書に記載の医薬組成物の形態で投与することを特徴とする方法または用途を提供する。
【０１６６】
上記に引用した性質は、有利には哺乳動物、例えば、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、サルまたは摘出した臓器、組織およびその標品を用いて、インビトロおよびインビボ試験で立証可能である。当該化合物はインビトロでは溶液の形状、例えば、好ましくは水溶液として適用可能であり、インビボでは経腸、非経口で、有利には静脈内に、例えば、懸濁液として、または水溶液の形状で適用し得る。インビトロでの濃度レベルは、１０−３モルないし１０−１０モル濃度の範囲であり得る。インビボでの治療有効量は投与ルートによるが、約０.００１ないし５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０.１ないし１００ｍｇ／ｋｇである。
【０１６７】
上記のように、本発明化合物は酵素阻害の性質を有する。特に、それらは天然酵素レニンの作用を阻害する。レニンは腎臓から血液に移行し、そこでアンギオテンシノーゲンの切断に作用して、デカペプチド・アンギオテンシンＩを放出し、それが次いで肺、腎臓および他の臓器において切断され、オクタペプチド・アンギオテンシンIIを形成する。該オクタペプチドは、直接的には動脈血管収縮により、また間接的には副腎からナトリウムイオン関連ホルモンのアルドステロンを放出することにより、血圧を上昇させ、それに伴って細胞外液容量を上昇させ、その上昇がアンギオテンシンIIの作用に寄与し得る。レニン酵素活性の阻害剤は、アンギオテンシンＩ形成を低下させ、その結果、産生されるアンギオテンシンIIは少量である。この活性ペプチドホルモンの濃度低下がレニンインヒビターの低血圧作用の直接の原因である。
【０１６８】
レニンインヒビターの作用は、特に実験的にインビトロテストにより立証し得る；アンギオテンシンＩ形成の低下は様々なシステム（ヒト血漿、精製ヒトレニンは合成または天然レニン基質と共に）で測定される。
【０１６９】
特に、以下のインビトロテストを使用し得る：
７.５ｎＭ濃度の組換えヒトレニン（チャイニーズハムスター卵巣細胞で発現し、標準的方法により精製）を様々な濃度の試験化合物と、０.０５Ｍ−ＮａＣｌ、０.５ｍＭ−ＥＤＴＡおよび０.０５％ＣＨＡＰＳを含有する０.１Ｍトリス−ＨＣｌバッファー（ｐＨ７.４）中、室温で１時間インキュベートする。合成ペプチド基質Ａｒｇ−Ｇｌｕ（ＥＤＡＮＳ）−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ＿Ｈｉｓ＿Ｔｈｒ−Ｌｙｓ（ＤＡＢＣＹＬ）−Ａｒｇ９を最終濃度２μＭまで加え、蛍光の上昇をマイクロプレートスペクトル蛍光光度計にて、励起波長３５０ｎｍ、発光波長５００ｎｍで記録する。ＩＣ５０値は試験化合物濃度の関数としてレニン活性の阻害パーセントから計算する（蛍光共鳴エネルギー転移、ＦＲＥＴ、アッセイ）。式（Ｉ）で示される化合物は、このアッセイにおいて、１ｎＭないし１５μＭの範囲にＩＣ５０値を示し得る。
【０１７０】
別法として、０.５ｎＭ濃度の組換えヒトレニン（チャイニーズハムスター卵巣細胞で発現し、標準的方法により精製）を様々な濃度の試験化合物と、０.０５Ｍ−ＮａＣｌ、０.５ｍＭ−ＥＤＴＡおよび０.０５％ＣＨＡＰＳを含有する０.１Ｍトリス−ＨＣｌバッファー（ｐＨ７.４）中、３７℃で２時間インキュベートする。合成ペプチド基質Ａｒｇ−Ｇｌｕ（ＥＤＡＮＳ）−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ＿Ｈｉｓ＿Ｔｈｒ−Ｌｙｓ（ＤＡＢＣＹＬ）−Ａｒｇ９を最終濃度４μＭまで加え、蛍光の上昇をマイクロプレートスペクトル蛍光光度計にて、励起波長３４０ｎｍ、発光波長４８５ｎｍで記録する。ＩＣ５０値は試験化合物濃度の関数としてレニン活性の阻害パーセントから計算する（蛍光共鳴エネルギー転移、ＦＲＥＴ、アッセイ）。式（Ｉ）で示される化合物は、このアッセイにおいて、１ｎＭないし１５μＭの範囲にＩＣ５０値を示し得る。
【０１７１】
別のアッセイ法において、０.８ｎＭ濃度の組換えヒトレニン（チャイニーズハムスター卵巣細胞で発現し、標準的方法により精製）でスパイクしたヒト血漿を様々な濃度の試験化合物と、０.０５Ｍ−ＮａＣｌ、０.５ｍＭ−ＥＤＴＡおよび０.０２５％（ｗ／ｖ）ＣＨＡＰＳを含有する０.１Ｍトリス／ＨＣｌ（ｐＨ７.４）中、３７℃で２時間インキュベートする。合成ペプチド基質Ａｃ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ａｓｎ−Ｌｙｓ−［ＤＹ−５０５−Ｘ５］を最終濃度２．５μＭまで加える。過剰の遮断インヒビターを加えて酵素反応を停止させる。反応産物をキャピラリー電気泳動法により分離し、分光光度測定により５０５ｎＭの波長で定量する。ＩＣ５０値は試験化合物濃度の関数としてレニン活性の阻害パーセントから計算する。式（Ｉ）で示される化合物は、このアッセイにおいて、１ｎＭないし１５μＭの範囲にＩＣ５０値を示し得る。
【０１７２】
別のアッセイ法において、０.８ｎＭ濃度の組換えヒトレニン（チャイニーズハムスター卵巣細胞で発現し、標準的方法により精製）を様々な濃度の試験化合物と、０.０５Ｍ−ＮａＣｌ、０.５ｍＭ−ＥＤＴＡおよび０.０２５％（ｗ／ｖ）ＣＨＡＰＳを含有する０.１Ｍトリス／ＨＣｌ（ｐＨ７.４）中、３７℃で２時間インキュベートする。合成ペプチド基質Ａｃ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ａｓｎ−Ｌｙｓ−［ＤＹ−５０５−Ｘ５］を最終濃度２.５μＭまで加える。過剰の遮断インヒビターを加えて酵素反応を停止させる。反応産物をキャピラリー電気泳動法により分離し、分光光度測定により５０５ｎＭの波長で定量する。ＩＣ５０値は試験化合物濃度の関数としてレニン活性の阻害パーセントから計算する。式（Ｉ）で示される化合物は、このアッセイにおいて、１ｎＭないし１５μＭの範囲にＩＣ５０値を示し得る。
【０１７３】
塩欠失動物において、レニンインヒビターは血圧を低下させる。ヒトのレニンは他の種のレニンとは異なる可能性がある。ヒトレニンのインヒビターを試験するために、霊長類、例えば、マーモセット（Callithrix jacchus）を使用し得る；その理由はヒトのレニンと霊長類のレニンは、酵素活性領域において実質的に相同であるからである。特に、以下のインビボテストを使用し得る：
【０１７４】
化合物は文献に記載されているとおりに霊長類においてインビボで試験し得る（参照：例えば、Schnell CR et al. Measurement of blood pressure and heart rate by telemetry in conscious, unrestrained marmosets.（覚醒非拘束マーモセットにおける遠隔測定による血圧と心拍数の測定） Am. J. Physiol. 264 (Heart Circ. Physiol. 33). 1993: 1509-1516; or Schnell CR et al. Measurement of blood pressure, heart rate, body temperature, ECG and activity by telemetry in conscious, unrestrained marmosets.（覚醒非拘束マーモセットにおける遠隔測定による血圧、心拍数、体温、ＥＣＧおよび活動の測定） Proceedings of the fifth FELASA symposium（第５回ＥＬＩＳＡシンポジウム会報）: Welfare and Science. Eds. BRIGHTON. 1993。
【０１７５】
以下の実施例は本発明を説明するものであり、その範囲を限定するものではない：
略  号
【表１】
2008540357.tif 000042
【表２】
2008540357.tif 000043
【実施例】
【０１７６】
ＴＬＣ条件：ＴＬＣのＲｆ値は、５×１０ｃｍＴＬＣプレート、シリカゲルＦ２５４（メルク、ダルムシュタット、ドイツ）で測定する。
ＨＰＬＣ条件：
条件−Ａ
カラム：ヌクレオシル１００−３Ｃ１８ＨＤ、１２５×４.０ｍｍ
流速：１.０ｍｌ／min
移動相：Ａ）ＴＦＡ／水（０.１／１００、ｖ／ｖ）、Ｂ）ＴＦＡ／アセトニトリル（０.１／１００、ｖ／ｖ）
勾配：直線勾配、２０％Ｂから１００％Ｂへ７分
検出：ＵＶ、２５４ｎｍ
【０１７７】
条件―Ｂ
カラム：アクイティ（ACQUITY）ＵＰＬＣ（商標）ＢＥＨ Ｃ１８１.７μｍ、５０×２.１ｍｍ
流速：０.５ｍｌ／min
移動相：Ａ）ＴＦＡ／水（０.１／１００、ｖ／ｖ）、Ｂ）ＴＦＡ／アセトニトリル（０.１／１００、ｖ／ｖ）
勾配：直線勾配、５％Ｂから１００％Ｂへ２分、次いで１００％Ｂで１分
検出：ＵＶ、２５４ｎｍ
【０１７８】
温度は摂氏で測定する。特に断りのない限り、反応はＲＴ付近で進める。
留意すべきは（化合物の名称がそれに反するか、または異なるものとして示さないならば）、中間体の式および式（Ｉ）で示される化合物は一方のエナンチオマーのみ、またはラセミ混合物を表すことである。
【０１７９】
出発原料
中間体１：５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−ピペリジン−３−カルボン酸アンモニウム塩
【化４０】
2008540357.tif 000044
【０１８０】
dist. Ｈ２Ｏ（４４５ｍＬ）中の５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ニコチン酸（３１.８ｇ、０.１３３ｍｏｌ）、ニシムラの触媒［酸化Ｒh（III）／酸化Ｐt（IV）水和物］（６.３７ｇ）および２５％ＮＨ４ＯＨ溶液（１２５ｍＬ）からなる混合物を室温で、Ｈ２下に６５時間振盪する。二回目の分割量の触媒（６.３７ｇ）を添加した後、２５時間振盪を続ける。反応混合物をセライトで濾過し、減圧下に蒸発させて、標題化合物を白色粉末として得る。
ＭＳ：２４５.１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８１】
中間体２：（３Ｓ＊,５Ｒ＊）−５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）エステルおよび（３Ｒ＊,５Ｒ＊）−５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル)エステル
【化４１】
2008540357.tif 000045
【０１８２】
５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−ピペリジン−３−カルボン酸アンモニウム塩（３１.７６ｇ、０.１２２ｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１０.２２ｇ、０.１２２ｍｏｌ）、dist. Ｈ２Ｏ（１４５ｍＬ）およびＴＨＦ（２９０ｍＬ）からなる攪拌混合物に、Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニルオキシ）−コハク酸イミド（４９.２５ｇ、０.１４６ｍｏｌ）を数回に分けて添加する。反応混合物を室温で２２時間攪拌し、次いで、１Ｍ−ＨＣｌ水を加えてｐＨ６に調整する。この混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機相を塩水で２回洗い、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させる。残渣を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して（３Ｓ＊,５Ｒ＊）−５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）エステルを白色結晶として得る。ｔＲ（ＨＰＬＣ、ヌクレオシルＣ１８、５−１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ（８分間）、１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ（２分間）、流速１.５ｍｌ／min）：６.６４分。ＭＳ用に、評品をＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２で１０分間処理する。ＭＳ：３６７.０［Ｍ＋Ｈ−Ｃ５Ｈ８Ｏ２］＋
【０１８３】
濾液はシスおよびトランス異性体の約１：１混合物からなる。分取用ＨＰＬＣ（ヌクレオシルＣ１８、４０−１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ（３６分間））により分離して、上記の（３Ｓ＊,５Ｒ＊）−シス−異性体の外に、トランス異性体（３Ｒ＊,５Ｒ＊）−５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）エステルを白色粉末として得る。ｔＲ（ＨＰＬＣ、ヌクレオシルＣ１８、５−１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ（８分間）、１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ（２分間）、流速１．５ｍｌ／min）:６.５８分。
【０１８４】
アミンの製造；
反応工程図Ａ
【化４２】
2008540357.tif 000046
【０１８５】
Ａ１）９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸ベンジルアミド
【化４３】
2008540357.tif 000047
【０１８６】
９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（１０ｇ、４４.２ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）からなる溶液に、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリン（１６.４ｇ、６６ｍｍｏｌ）を加え、３０分後に、ベンジルアミン（１９.３ｍＬ、１７７ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で一夜攪拌する。この混合物を１Ｎ−ＨＣｌ水、飽和ＮａＨＣＯ３水および塩水で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、減圧下に濃縮して、固体を得る。この固体に酢酸エチルを加え、懸濁液を３０分間攪拌し、濾過、酢酸エチルで洗い、一夜真空乾燥して標題化合物を白色固体として得る。ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）：３１６［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ、Ｒｆ（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、１／１）＝０．７５。
【０１８７】
Ａ２）ベンジル−(９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル)−アミン
【化４４】
2008540357.tif 000048
【０１８８】
塩化アルミニウム（７.１ｇ、５３ｍｍｏｌ）を少しずつＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＬiＡlＨ４（６．７ｇ、１７８ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で加える。この混合物を０℃で１０分間攪拌し、次いで、９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸ベンジルアミド（５.６ｇ、１７.８ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（２６ｍＬ）との溶液を０℃で滴下する。混合物を５０℃に５時間加熱し、次いで、室温まで冷却し、ＮａＯＨ水（１５％）で処理し、濾過する。濾過ケーキを酢酸エチルで洗い、その溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗う。水相を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４、で乾燥し、濾過、蒸発させる。得られる残渣をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２ないしＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９８：２）により精製し、標題化合物を黄色油として得る。ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）：３０２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ、Ｒｆ（ジクロロメタン）＝０.３９。
【０１８９】
Ａ３）アミンＡ：Ｃ−(９Ｈ−キサンテン−９−イル)−メチルアミン
標題化合物は反応工程図Ａに従い製造する。
【化４５】
2008540357.tif 000049
【０１９０】
ベンジル−(９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル)−アミン（３.８ｇ、１２.６ｍｍｏｌ）、パラジウム／炭素（１ｇ、１０％）およびエタノール（４０ｍｌ）からなる混合物を水素中一気圧下、一夜攪拌する。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させて標題化合物を黄色油として得る。ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）：２１２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ、Ｒｆ（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ、９５／５）＝０.２３。
反応工程図Ｂ
【化４６】
2008540357.tif 000050
【０１９１】
Ｂ１）９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸メチルエステル
【化４７】
2008540357.tif 000051
【０１９２】
ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）中、９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（２０ｇ、８８.４ｍｍｏｌ）およびＣs２ＣＯ３（３４.５ｇ、１０６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ヨウ化メチル（８.３ｍＬ、１３３ｍｍｏｌ）を室温で滴下する。反応液を１時間攪拌し、水で反応を停止させ、ジエチルエーテルで抽出する。有機相を水で２回洗い、塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、蒸発させて標題化合物を黄色固体として得る。ＴＬＣ、Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル、２／１）＝０.７２。
【０１９３】
Ｂ２）９−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸メチルエステル
【化４８】
2008540357.tif 000052
【０１９４】
９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸メチルエステル（５ｇ、２０.８ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１５ｍＬ）の溶液を新たに製造したリチウムジイソプロピルアミン（２２ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１０３ｍＬ）との溶液に、−７８℃で滴下し、この混合物を−７８℃で３０分間攪拌する。ヘキサメチルホスホトリアミド（７.３ｍＬ、４１.６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を−７８℃で３０分間攪拌する。−７８℃でヨウ化メチルを加え、反応液を−７８℃で１時間攪拌する。反応混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて反応停止し、ジエチルエーテルで抽出する。有機相を水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させる。得られる残渣をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル、４：２）により精製して、標題化合物を白色結晶として得る。ＴＬＣ、Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル、４／１）＝０.６２。
【０１９５】
Ｂ３）９−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸
【化４９】
2008540357.tif 000053
【０１９６】
ジオキサン（２ｍＬ）中の９−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸メチルエステル（５００ｍｇ、１.９７ｍｍｏｌ）および水性水酸化ナトリウム（２Ｍ、２ｍＬ）からなる混合物を６０℃で一夜攪拌する。溶媒を蒸発させ、次いで、ジクロロメタンおよびＨＣｌ水（１Ｍ）を加える。有機層を塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、蒸発させて標題化合物を白色固体として得る；これを特性確認せずに直接次工程で使用する。
【０１９７】
Ｂ４）９−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸ベンジルアミド
【化５０】
2008540357.tif 000054
【０１９８】
９−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（３００ｍｇ、１.２５ｍｍｏｌ）とジメチルホルムアミド（４ｍＬ）からなる０℃の溶液に、ＰyＢＯＰ（９７５ｍｇ、１.８７ｍｍｏｌ）を加え、５分後に、ベンジルアミン（０.２７ｍｌ、２.５ｍｍｏｌ）とジメチルホルムアミド（１ｍＬ）との溶液を加える。反応混合物を室温で一夜攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、減圧濃縮して固体を得る。得られる残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル、９／１ないし４／１）により精製して標題化合物を白色固体として得る。ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）：３３０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ、Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル、９／１）＝０.１６。
【０１９９】
Ｂ５）ベンジル−(９−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル)−アミン
【化５１】
2008540357.tif 000055
【０２００】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の９−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸ベンジルアミド（１.６ｇ、４.８ｍｍｏｌ）およびボランジメチルスルフィド複合体（２Ｍ、６.１ｍＬ）との溶液をマイクロ波オーブン中、１５０℃に１５分間加熱し、次いで、室温で水を加えて反応を停止させる。ＨＣｌ水（１Ｍ）を加え、その混合物を一夜攪拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和して、酢酸エチルで抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、減圧濃縮して固体を得る；これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタンないしジクロロメタン／メタノール９８／２）により精製して標題化合物を淡黄色油として得る。ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）：３１６［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ、Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール９８／２）＝０.２８。
【０２０１】
Ｂ６）Ｃ−(９−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−イル)−メチルアミン
【化５２】
2008540357.tif 000056
【０２０２】
ベンジル−(９−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル)−アミン（２００ｍｇ、０.６３ｍｍｏｌ）、パラジウム／炭素（１０％、６８ｍｇ）およびギ酸アンモニウムからなるメタノール（２.３ｍＬ）中の混合物を６０℃で１時間攪拌し、次いでそれを濾過、蒸発させて標題化合物を固体として得る。ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）：２２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０３】
Ｃ）アミンＣ：Ｃ−[９−(３−メトキシ−プロピル)−９Ｈ−キサンテン−９−イル]−メチルアミン
【化５３】
2008540357.tif 000057
【０２０４】
標題化合物はＣ−(９−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−イル)−メチルアミンについて記載したのと同様に、工程Ｂ２のヨウ化メチルの代わりに３−メトキシ−１−ブロモ−プロパンを用いて製造する。ＭＳ：２８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０５】
Ｄ）アミンＤ：Ｃ−[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イル]−メチルアミン
【化５４】
2008540357.tif 000058
【０２０６】
Ｄ１．９−ブト−３−エニル−９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸メチルエステル
９−ブト−３−エニル−９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸メチルエステルは、Ｂ２の条件下、Ｃ−(９−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−イル)−メチルアミンについて記載したのと同様に、９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸メチルエステルと４−ブロモ−１−ブテンから製造する。
【０２０７】
Ｄ２．９−(４−ヒドロキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸メチルエステル
９−ブト−３−エニル−９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸メチルエステル（９.９６ｇ、３３.８ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（８５ｍＬ）との溶液をアルゴン下に９−ボラビシクロ［３.３.１］ノナンに加え、澄明な溶液が得られるまで、４０℃で５分間攪拌する。この混合物を室温で１時間攪拌し、次いで０℃に冷却して水（５ｍＬ）を滴下する。反応液を０℃に維持し、その間、Ｈ２Ｏ２水（３０％、２１.６ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ）、次いでＮａＯＨ水（２Ｍ、６８ｍＬ）を滴下する。得られる混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで、酢酸エチルで希釈し、水性ＮａＨＳＯ４、ＮａＨＳＯ３、ＮａＨＣＯ３およびＮａＣｌで洗う。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させる。得られる固体をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル４／１ないしヘキサン／酢酸エチル１／１）により精製して、標題化合物を白色固体として得る。ＴＬＣ、Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル１／１）＝０.５１。ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）：３１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
Ｄ３．９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸メチルエステル
９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸メチルエステル（５.４ｇ、１７.３ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（３.３ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）からなる溶液に、ＮａＨ（５５％、１.１３ｇ、２５.９ｍｍｏｌ）を０℃で加える。この混合物を室温で一夜攪拌し、次いで、水を加えて反応停止させ、酢酸エチルで抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、蒸発させて標題化合物を油として得る。ＴＬＣ、Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル４／１）＝０.５。ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）：３２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０９】
Ｄ４．Ｃ−[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イル]−メチルアミン
Ｃ−[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イル]−メチルアミンは、Ｂ３ないしＢ６の条件下、Ｃ−(９−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−イル)−メチルアミン（アミンＢ）について記載したのと同様に、９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸メチルエステルから製造する。ＴＬＣ、Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール９５：５）＝０.２４。ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）：２９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
反応工程図Ｃ
【化５５】
2008540357.tif 000059
【０２１０】
Ｅ１．（９−ヘキシル−９Ｈ−キサンテン−９−イル）−メタノール
【化５６】
2008540357.tif 000060
【０２１１】
水素化アルミニウムリチウム（２２２ｍｇ、５.８６ｍｍｏｌ）と乾燥ＴＨＦとの懸濁液に、９−ヘキシル−９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸メチルエステル（１.９０ｇ、５.８６ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）との溶液を室温で加えた。１.５時間攪拌した後、反応混合物にＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（２ｇ）を０℃で加えて反応を停止した。混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、標題化合物を無色油として得た；これを特性評価することなく、そのまま次工程にて使用した。
【０２１２】
Ｅ２．[９−(３−エトキシ−プロピル)−９Ｈ−キサンテン−９−イル]−メタノール
【化５７】
2008540357.tif 000061
【０２１３】
標題化合物は（９−ヘキシル−９Ｈ−キサンテン−９−イル）−メタノールについて記載したのと同様に、９−ヘキシル−９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸メチルエステルの代わりに９−(３−エトキシ−プロピル)−９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸メチルエステルを用いて製造した。ＨＰＬＣ（条件−Ｂ）ｔＲ＝１.９６min；ＭＳ：２８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１４】
Ｅ３．９−アジドメチル−９−ヘキシル−９Ｈ−キサンテン
【化５８】
2008540357.tif 000062
【０２１５】
（９−ヘキシル−９Ｈ−キサンテン−９−イル）−メタノール（１.６０ｇ、５.４０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１.７０ｇ、６.４８ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（２０ｍＬ）中の混合物に、アゾジカルボン酸ジエチルエステル（４０％／トルエン中、２.９４ｍＬ、６.４８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を１０分間攪拌した後、アジ化ジフェニルホスホリル（１.７８ｇ、６.４８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を２４時間攪拌し、次いで水を加えた。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を塩水で洗った。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した後、溶媒を減圧下に除去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）により精製して標題化合物を得た；これを特性評価することなくそのまま次工程で使用した。
【０２１６】
Ｅ４．Ｃ−（９−ヘキシル−９Ｈ−キサンテン−９−イル）−メチルアミン
【化５９】
2008540357.tif 000063
【０２１７】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かした９−アジドメチル−９−ヘキシル−９Ｈ−キサンテン（１.１０ｇ、３.４２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（１.８０ｇ、６.８５ｍｍｏｌ）を加え、次いで水（０.６２ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１６時間攪拌した。水を加えた後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。ＨＰＬＣ（条件−Ｂ）ｔＲ＝１.８０min；ＭＳ；２９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１８】
Ｅ５．Ｃ−[９−(３−エトキシ−プロピル)−９Ｈ−キサンテン−９−イル]−メチルアミン
【化６０】
2008540357.tif 000064
【０２１９】
標題化合物はＣ−（９−ヘキシル−９Ｈ−キサンテン−９−イル）−メチルアミンについて記載したのと同様に、工程Ｅ３のＣ−（９−ヘキシル−９Ｈ−キサンテン−９−イル）−メチルアミンの代わりに[９(３−エトキシ−プロピル)−９Ｈ−キサンテン−９−イル]−メタノールを用い、Ｅ４の９−アジドメチル−９−ヘキシル−９Ｈ−キサンテンの代わりに９−アジドメチル−９−(３−エトキシ−プロピル)−９Ｈ−キサンテンを用いて製造した。ＨＰＬＣ（条件−Ｂ）ｔＲ＝１.５６min、ＭＳ；２９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２０】
Ｅ６．Ｃ−[９−(２−メトキシ−エトキシメチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イル]−メチルアミン
【化６１】
2008540357.tif 000065
【０２２１】
標題化合物はＣ−（９−ヘキシル−９Ｈ−キサンテン−９−イル）−メチルアミンについて記載したのと同様に、工程Ｅ３のＣ−（９−ヘキシル−９Ｈ−キサンテン−９−イル）−メチルアミンの代わりに[９−(３−メトキシ−エトキシメチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イル]−メタノールを用い、Ｅ４の９−アジドメチル−９−ヘキシル−９Ｈ−キサンテンの代わりに９−アジドメチル−９−(２−メトキシ−エトキシメチル)−９Ｈ−キサンテンを用いて製造した。ＨＰＬＣ（条件−Ｂ）ｔＲ＝１.６５min、ＭＳ；３００［Ｍ＋Ｈ］＋。
反応工程図１
【化６２】
2008540357.tif 000066
（Ｒa、Ｒbは好ましくは下記実施例から推定し得るものである）
【０２２２】
実施例１
（３Ｓ＊,５Ｒ＊）−５−(トルエン−４−スルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸（９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル）−アミド
【化６３】
2008540357.tif 000067
【０２２３】
（３Ｒ＊,５Ｓ＊）−(トルエン−４−スルホニルアミノ)−５−[(９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル)−カルバモイル]−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルのＣＨ２Ｃｌ２／ピペリジン（１４ｍＬ）中の溶液を室温で１時間攪拌した。減圧蒸発させた後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ５０／６／１）により精製して、標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ：４９２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＴＬＣ：Ｒf（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ５０／６／１）＝０.３３。
【０２２４】
出発原料は以下のように製造する：
１．Ａ．（３Ｓ＊,５Ｒ＊）−５−アミノ−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−(９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル)エステル塩酸塩
（３Ｓ＊,５Ｒ＊）−５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）エステル（中間体２）（４.７ｇ、１０.１ｍｍｏｌ）とジオキサン（２５ｍＬ）の混合物に、ＨＣｌ（４Ｍ／ジオキサン中、２５ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌する。ヘキサン（５０ｍＬ）を加え、結晶を濾取し、減圧乾燥して標題化合物を白色固体として得る。ＭＳ：３６７.４［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ（ＨＰＬＣ、ヌクレオシルＣ１８；５−１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、８分間、流速１.５ｍｌ／min）：４.４８min。
【０２２５】
１．Ｂ．（３Ｓ＊,５Ｒ＊）−５−(トルエン−４−スルホニルアミノ)−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−(９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル)エステル
（３Ｓ＊,５Ｒ＊）−５−アミノ−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）エステル塩酸塩（９.６７ｇ、２４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４.９８ｇ、３６ｍｍｏｌ／５０ｍＬのＨ２Ｏ中）、ＫＨＣＯ３（３.６ｇ、３６ｍｍｏｌ／３６ｍＬのＨ２Ｏ中およびジオキサン（８５ｍＬ）からなる攪拌氷冷混合物に、塩化４−トルエンスルホニル（５.０３ｇ、２６.４ｍｍｏｌ）を数回に分けて、０〜５℃の温度で加える。その温度で１時間攪拌を続ける。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＨＣｌにてｐＨ２の酸性とする。水相を３回酢酸エチルで抽出する。塩水で洗浄した後、合わせた有機抽出液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧蒸発させて標題化合物を白色固体として得る。ＭＳ：５２１.１［Ｍ−Ｈ］−；ｔＲ（ＨＰＬＣ、ウォーターズシンメトリーＣ１８；５−１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.０５％ＴＦＡ、６分間、流速１.５ｍｌ／ｍｉｎ）：４.６６min。
【０２２６】
１．Ｃ．（３Ｒ＊,５Ｓ＊）−(トルエン−４−スルホニルアミノ)−５−[（９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル）−カルバモイル]−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
（３Ｓ＊,５Ｒ＊）−５−(トルエン−４−スルホニルアミノ)−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−(９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル)エステル（３００ｍｇ、０.５７６ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）との攪拌氷冷溶液に、ＤＩＰＥＡ（４９.３ｍＬ、０.２８８ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ）中のＨＣＴＵ（２６０ｍｇ、０.６２８ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を０℃で１５分間攪拌する。Ｃ−（９Ｈ−キサンテン−９−イル）−メチルアミン（１２１.７ｍｇ、０.５７６ｍｍｏｌ）を添加した後、０℃で１時間、次いで室温で１４時間攪拌を続ける。懸濁液を濾過し、濾液を蒸発させる。かくして得られる残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液と酢酸エチルに分配する。水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を２Ｎ−ＨＣｌと塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により、標題化合物をベージュ色の固体として得る。ＴＬＣ、Ｒf（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９／１）＝０.３５。
【０２２７】
実施例２
（３Ｓ＊,５Ｒ＊）−５−(トルエン−４−スルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(９−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル)−アミド
【化６４】
2008540357.tif 000068
【０２２８】
標題化合物は、実施例１に記載したと同様に、Ｃ−(９Ｈ−キサンテン−９−イル)−メチルアミンの代わりに、Ｃ−(９−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−イル)−メチルアミンを用いて製造する。ＭＳ：５０６［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ、Ｒf（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ５０／６／１）＝０.５３。
反応工程図２
【化６５】
2008540357.tif 000069
（Ｒa、Ｒbは好ましくは下記実施例から推定し得るものである）
【０２２９】
一般手法；反応工程図２
（３Ｓ＊,５Ｒ＊）−５−tert-ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−(９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル)エステル(１eq.)とＣＨ２Ｃｌ２との攪拌氷冷混合物に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０.５eq.）を加え、次いで、ＣＨ３ＣＮ中のヘキサフルオロリン酸Ｏ−（１Ｈ−６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム（１.０９eq.）を加える。この混合物を０℃で１５分間攪拌する。対応するアミン（１eq.）を加えた後、０℃で１時間、次いで室温で１４時間攪拌を続ける。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液と酢酸エチルに分配する。水層を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を２Ｎ−ＨＣｌと塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、蒸発させる。このように得られた生成物とＨＣｌ（４Ｍ／ジオキサン中、〜３０eq.）の混合物を室温で１時間攪拌する。混合物を蒸発乾固する。残った生成物をピリジンに溶かし、氷浴で冷却する。４−ジメチルアミノピリジン（０.３eq.）および対応する塩化スルホニル（４eq.）を加えた後、氷浴を除き、混合物を室温で１４時間攪拌する。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、１Ｎ−ＨＣｌにてｐＨ２の酸性とし、水層を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗い、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、標題化合物を白色無定形固体として得る。粗製の化合物を新たに製造したＣＨ２Ｃｌ２／ピペリジン４：１の溶液と共に室温で１時間攪拌する。反応混合物を減圧蒸発させ、残渣を分取用ＨＰＬＣクロマトグラフィー（ＹＭＣ−パックプロＣ１８カラム、１５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μＭ；１０−１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、２０分、流速２０ｍｌ／min）により精製する。
【０２３０】
実施例３
（３Ｓ＊,５Ｒ＊）−５−(３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸［９−(３−メトキシ−プロピル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−アミド
【化６６】
2008540357.tif 000070
【０２３１】
標題化合物は「一般手法；反応工程図２」に記載のように、［９−(３−メトキシ−プロピル)−９Ｈ−キサンテン−９−イル］−メチルアミンおよび塩化３−クロロベンゼンスルホニルを用いて製造する。ＭＳ：５８５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ、Ｒf：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３５０／６／１）＝０.５。
【０２３２】
実施例４
（３Ｓ＊,５Ｒ＊）−５−(トルエン−４−スルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸［９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル)−アミド
【化６７】
2008540357.tif 000071
【０２３３】
標題化合物は「一般手法；反応工程図２」に記載のように、Ｃ−［９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イル］−メチルアミンおよび塩化４−トルエンスルホニルを用いて製造する。ＭＳ：５８７［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ、Ｒf：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ５０／６／１）＝０.５７。
反応工程図３
【化６８】
2008540357.tif 000072
（Ｒa、Ｒbは好ましくは下記実施例から推定し得るものである）
【０２３４】
一般手法；反応工程図３
（３Ｓ＊,５Ｒ＊）−５−tert-ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−(９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル)エステル(１eq.)とＣＨ２Ｃｌ２との攪拌氷冷混合物に、ＤＩＰＥＡ（０.５eq.）を加え、次いで、ＣＨ３ＣＮ中のＨＣＴＵ（１.０９eq.）を加える。この混合物を０℃で１５分間攪拌する。対応するアミン（１eq.）を加えた後、０℃で１時間、次いで室温で１４時間攪拌を続ける。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液と酢酸エチルに分配する。水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を２Ｎ−ＨＣｌと塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、蒸発させる。このようにして得られる生成物をＣＨ２Ｃｌ２/ピペリジン（４：１）の混合物中、室温で１.５時間攪拌する。反応混合物を蒸発させ、残渣を分取用ＨＰＬＣクロマトグラフィー（ＹＭＣ−パックプロＣ１８カラム、１５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μＭ；１０−１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、２０分、流速２０ｍｌ／min）により精製する。
【０２３５】
実施例５
｛（３Ｒ＊,５Ｓ＊）−５−[（９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル）−カルバモイル]−ピペリジン−３−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化６９】
2008540357.tif 000073
【０２３６】
標題化合物は「一般手法；反応工程図３」に記載のように、Ｃ−(９Ｈ−キサンテン−９−イル)−メチルアミンを用いて製造する。ＭＳ：４３８［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ、Ｒf：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ５０／６／１）＝０.３８。
【０２３７】
実施例６
｛（３Ｒ＊,５Ｓ＊）−５−[（９−フェネチル−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル）−カルバモイル]−ピペリジン−３−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル・ギ酸塩
【化７０】
2008540357.tif 000074
【０２３８】
標題化合物は「一般手法；反応工程図３」に記載のように、Ｃ−（９−フェネチル−９Ｈ−キサンテン−９−イル）−メチルアミンを用いて製造する。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５４３；ｔＲ（ＨＰＬＣ、ヌクレオシルＣ１８；５−１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、８分間、流速１.５ｍｌ／min）：５.３min。
反応工程図４
【化７１】
2008540357.tif 000075
（Ｒbは好ましくは下記実施例から推定し得るものである）
【０２３９】
実施例７
ピペリジン−３−カルボン酸（９−フェネチル−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル）−アミド
【化７２】
2008540357.tif 000076
【０２４０】
標題化合物は実施例８の記載と同様に、Ｃ−（９−フェネチル−９Ｈ−キサンテン−９−イル）−メチルアミンを用いて製造する。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４０９；ｔＲ（ＨＰＬＣ、ヌクレオシルＣ１８；５−１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、８分間、流速１.５ｍｌ／min）：５.０４min。
【０２４１】
実施例８
ピペリジン−３−カルボン酸［９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル）−アミド
【化７３】
2008540357.tif 000077
【０２４２】
３−｛［９−（４−メトキシ−ブチル）−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２６０ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）とジオキサン（３ｍＬ）との混合物に、ＨＣｌ（４Ｍ／ジオキサン中、１ｍＬ）を加え、その反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ジクロロメタンで抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、減圧下に濃縮して、黄色固体を得る。ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）：４０９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ（ＨＰＬＣ、ヌクレオシルＣ１８；５−１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ８分間、流速１.５ｍｌ／min）：３.２min。
【０２４３】
出発原料は以下のように製造する：
３−｛［９−（４−メトキシ−ブチル）−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル(アルドリッチ、ブッフス、スイス）（２３１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（１.５ｍＬ）との攪拌氷冷混合物に、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（１Ｈ−６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム（３４２ｍｇ、０.８ｍｍｏｌ）を加え、５分後に、ＣＨ３ＣＮ（１.５ｍＬ）中のＣ−［９−（４−メトキシ−ブチル）−９Ｈ−キサンテン−９−イル］−メチルアミン（２００ｍｇ、０.６７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.９ｍＬ）を加える。反応混合物を室温で一夜攪拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３を加える。水層をジクロロメタンで抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、減圧下に濃縮して残渣を得る；これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル１／１ないし０／１）により精製し、標題化合物を無色固体として得る。ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）：４５３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ、Ｒf（ヘキサン／酢酸エチル１／１）＝０.２１。
【０２４４】
実施例９
（９−フェネチル−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル）−ピペリジン−３−イルメチル−アミン
【化７４】
2008540357.tif 000078
【０２４５】
３−｛［９−フェネチル−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２８０ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）とジオキサン（３ｍＬ）との混合物に、ＨＣｌ（４Ｍ／ジオキサン中、２ｍＬ）を加え、その反応混合物を６０℃で２時間攪拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ジクロロメタンで抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、減圧下に濃縮して無色油を得る。ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）：４１３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ（ＨＰＬＣ、ヌクレオシルＣ１８；５−１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、８分間、流速１.５ｍｌ／min）：４.４min。
【０２４６】
出発原料は以下のように製造する：
Ａ）３−｛［９−フェネチル−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
３−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１３０ｍｇ、０.６ｍｍｏｌ）（アーク・コーペレーション（Arch Corperation）、ニューブルンスイック、米国）、Ｃ−［９−フェネチル−９Ｈ−キサンテン−９−イル］−メチルアミン（２８３ｍｇ、０.９ｍｍｏｌ）および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３３０ｍｇ、１.５ｍｍｏｌ）からなる１,２−ジクロロエタン（２ｍＬ）中の混合物を室温で一夜攪拌する。粗製の混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル９／１ないし１／１）により精製して、標題化合物を無色油として得る。ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）：５１４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル１／１）＝０.５。
【０２４７】
Ｂ）Ｃ−［９−フェネチル−９Ｈ−キサンテン−９−イル］−メチルアミン
【化７５】
2008540357.tif 000079
【０２４８】
標題化合物はＣ−（９−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−イル）メチルアミンについて記載したのと同様に、工程Ｂ２におけるヨウ化メチルの代わりに、臭化フェネチルを用いて製造する。ＭＳ：３１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
反応工程図５
【化７６】
2008540357.tif 000080
（Ｒb、Ｒcは好ましくは下記実施例から推定し得るものである）
【０２４９】
実施例１０
（３Ｓ＊,５Ｒ＊）−５−(トルエン−４−スルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸（１０−メチル−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−５−イルメチル）−アミド・トリフルオロ酢酸塩
【化７７】
2008540357.tif 000081
【０２５０】
下記のようにして得られる少量の（３Ｓ＊,５Ｒ＊）−５−(トルエン−４−スルホニルアミノ)−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をピリジン（０.５ｍＬ）に溶かす。この溶液を２℃に冷却し、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−(１Ｈ−６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムで処理し、２℃で１時間攪拌する。得られる混合物を予め冷却したＣ−（１０−メチル−５−Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−５−イル）−メチルアミン（参照例：ＣＨ４７８７５４）（２３.５ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）とピリジン（０.４ｍＬ）との溶液に加える。反応混合物を４℃で１４時間攪拌し、空気流により蒸発させ、その残渣をＣＨ２Ｃｌ２の添加により２回蒸発させる。粗製産物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶かし、予め１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（２ｍＬ）で処理した３ｍＬのイソリュート（Isolute；登録商標）ＨＭ−Ｎカートリッジ(アルゴノート・テクノロジー・インク（Argonaut Technologies, Inc.）、ミッドグラモーガン、英国)に入れる。該化合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×６ｍＬ）で溶出する。有機層を蒸発させ、室温で乾燥する。ＣＨ２Ｃｌ２／トリフルオロ酢酸（１：１）を残渣に加え、混合物を室温で１時間振盪し、蒸発させる。残渣を分取用ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−パックプロＣ１８カラム、１５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μＭ；１０−１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、２０min、流速２０ｍｌ／min）により精製して、標題化合物を得る。ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）：５１６.５［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ（ＨＰＬＣ、ヌクレオシルＣ１８：５−１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、８分間、流速１.５ｍｌ／min）：５.５１min。
【０２５１】
出発原料は以下のように製造する：
Ａ）（３Ｓ＊,５Ｒ＊）−５−(トルエン−４−スルホニルアミノ)−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル
（３Ｓ＊,５Ｒ＊）−５−(トルエン−４−スルホニルアミノ)−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）エステル（１１ｇ、２１.１ｍｍｏｌ）、ピペリジン（６２.６ｍＬ、６３３ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１７０ｍＬ）からなる混合物を室温で１時間攪拌する。この溶液を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２および１０％ＫＨＣＯ３水溶液に分配する。分離後、水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回洗浄する。合わせた有機層を１０％ＫＨＣＯ３溶液で抽出する。ＫＨＣＯ３溶液の総量：１７０ｍｌ（１０％溶液)。合わせた水溶液をジオキサン（１７０ｍＬ）とジ炭酸ジ−tert−ブチル（２７.３ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）で処理し、得られる混合物を室温で１６時間攪拌する。Ｋ２ＣＯ３溶液（１０％、５０ｍＬ）を加えた後、混合物をtert−ブチルメチルエーテルで２回洗う。水層は１０％ＮａＨＳＯ４溶液でゆっくりとｐＨ２の酸性とする。水層をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出する。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗い、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて標題化合物を無定形固体として得る。ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）：２９９［Ｍ＋Ｈ−Ｃ５Ｈ８Ｏ２］、３４３［Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ８］；ｔＲ（ＨＰＬＣ、シンメトリーＣ１８（３×１５０ｍｍ）；５−１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.０５％ＴＦＡ６分間、流速１.５ｍｌ／min）：３.９９min。
【０２５２】
実施例１１
（３Ｓ＊,５Ｒ＊）−５−(トルエン−４−スルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸［２−(３−クロロ−１０,１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−イル)−エチル−アミド・トリフルオロ酢酸塩
【化７８】
2008540357.tif 000082
【０２５３】
標題化合物は実施例１０に記載されているのと同様に、１０−アミノメチル−９,１０−ジヒドロ−９,１０−エタノアントラセン−１１−オンの代わりに、２−(３−クロロ−１０,１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−イル)−エチルアミン（参照例：Bickel, M.H., Brodie B.B., Intern. J. Neuropharmacol. (1964), 3, 611-21）を用いて製造する。ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）：５５３．５／５５５.２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ（ＨＰＬＣ、シンメトリーＣ１８；５−１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.０５％ＴＦＡ６分間、流速１.５ｍｌ／min）：３.７９min。
【０２５４】
実施例１２
（３Ｓ＊,５Ｒ＊）−５−(トルエン−４−スルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸（１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−５−イルメチル）−アミド・トリフルオロ酢酸塩
【化７９】
2008540357.tif 000083
【０２５５】
標題化合物は実施例１０に記載されているのと同様に、１０−アミノメチル−９,１０−ジヒドロ−９,１０−エタノアントラセン−１１−オンの代わりに、Ｃ−（１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−５−イル）−メチルアミン（参照例：Humber, L.G., Davis, M.A.; Fr. (1967), FR 1491687）を用いて製造する。ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）：５０４.６［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ（ＨＰＬＣ、ヌクレオシルＣ１８；５−１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０,１％ＴＦＡ８分間、流速１.５ｍｌ／min）：５.２５min。
【０２５６】
実施例１３
（３Ｓ＊,５Ｒ＊）−５−(トルエン−４−スルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸［３−（１０,１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−メチル−アミド・トリフルオロ酢酸塩
【化８０】
2008540357.tif 000084
【０２５７】
標題化合物は実施例１０に記載されているのと同様に、１０−アミノメチル−９,１０−ジヒドロ−９,１０−エタノアントラセン−１１−オンの代わりに、１−（１０,１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ,ｆ］アゼピン−５−イル）−３−メチルアミノ−プロパン−２−オール（参照例： EP 0 107 134）を用いて製造する。ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）：５６３．６［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ（ＨＰＬＣ、ヌクレオシルＣ１８；５−１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ８分間、流速１.５ｍｌ／min）：５.４８および５.５３min（ジアステレオマー）。
【０２５８】
実施例１４
（３Ｓ＊,５Ｒ＊）−５−(トルエン−４−スルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸（６,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｅ］アゼピン−６−イルメチル）−メチル−アミド・トリフルオロ酢酸塩
【化８１】
2008540357.tif 000085
【０２５９】
標題化合物は実施例１０に記載されているのと同様に、１０−アミノメチル−９,１０−ジヒドロ−９,１０−エタノアントラセン−１１−オンの代わりに、（６,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｅ］アゼピン−６−イルメチル）−メチル−アミン（参照例：Van der Burg, W. J., Bonta, I. L., Delobelle, J., Ramon, C., Vargaftig, B.; J. Med. Chem. (1970), 13, 35-9）を用いて製造する。ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）：５１９.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ（ＨＰＬＣ、ヌクレオシルＣ１８；５−１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ８分間、流速１.５ｍｌ／min）：５.２４および５.３４min（ジアステレオマー）。
反応工程図６
【化８２】
2008540357.tif 000086
（Ｒa、Ｒbは好ましくは下記実施例から推定し得るものである）
【０２６０】
一般手法；反応工程図６
（３Ｓ,５Ｒ）−５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）エステル（１eq.）とＣＨ２Ｃｌ２との攪拌冷却混合物に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０.５eq.）を加え、次いで、ＣＨ３ＣＮ中のヘキサフルオロリン酸Ｏ−(１Ｈ−６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム（１.０９eq.）を加える。この混合物を０℃で１５分間攪拌する。対応するアミン（１eq.）を添加した後、０℃で１時間、次いで、室温で１４時間攪拌を続ける。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液と酢酸エチル間に分配する。水層を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を２Ｎ−ＨＣｌと塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、蒸発させる。このようにして得られた生成物とＨＣｌ（４Ｍ／ジオキサン中、〜３０eq.）との混合物を室温で１時間攪拌する。この混合物を蒸発乾固する。残留する生成物をピリジンに溶かし、氷浴で冷却する。４−ジメチルアミノピリジン（０.３eq.）と対応する塩化スルホニル（４eq.）を加えた後、氷浴を除き、混合物を室温で１４時間攪拌する。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、１Ｎ−ＨＣｌでｐＨ２の酸性とし、水層を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗い、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、標題化合物を白色無定形固体として得る。粗製化合物のＴＨＦ溶液に、Ｎ−（２−メルカプトエチル）アミノメチル−ＰＳ樹脂（６.３eq.）およびＤＢＵ（０.５eq.）を加える。室温で２時間攪拌した後、樹脂を濾去する。濾液を減圧下に蒸発させ、残渣を分取用ＨＰＬＣクロマトグラフィー（ＸテラプレップＭＳ−Ｃ１８カラム、１００ｍｍ×３０ｍｍ、５μＭ；５−１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ３２min、流速３０ｍｌ／min)により精製する。
【０２６１】
実施例１５
（３Ｓ,５Ｒ）−５−(トルエン−３−スルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸［９−(３−メトキシ−プロピル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−アミド
【化８３】
2008540357.tif 000087
【０２６２】
標題化合物は「一般手法、反応工程図６」に記載したように、Ｃ−［９−(３−メトキシ−プロピル)−９Ｈ−キサンテン−９−イル］−メチルアミンと塩化３−メチル−ベンゼンスルホニルを用いて製造する。ＭＳ：５７８［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（条件−Ｂ）ｔＲ＝２,３５min。
【０２６３】
（３Ｓ,５Ｒ）−３−{［９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル}−５−(トルエン−２−スルホニルアミノ)−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
【化８４】
2008540357.tif 000088
【０２６４】
標題化合物は「一般手法、反応工程図Ｚ」の製造と同様に、（３Ｒ,５Ｓ）−３−アミノ−５−{［９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（１０２ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）および塩化α−トルエンスルホニル（２６μＬ、０.１８ｍｍｏｌ）の縮合反応により合成する。白色無定形物質：ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝８００；ＨＰＬＣ（条件−Ａ）：ｔＲ＝４.８４min。
【０２６５】
（３Ｓ,５Ｒ）−３−{［９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル}−５−フェニルメタンスルホニルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
【化８５】
2008540357.tif 000089
【０２６６】
標題化合物は「一般手法、反応工程図Ｚ」の製造と同様に、（３Ｒ,５Ｓ）−３−アミノ−５−{［９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（１０２ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）および塩化α−トルエンスルホニル（３４ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）の縮合反応により合成する。白色無定形物質：ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝８００；ＨＰＬＣ（条件−Ａ）：ｔＲ＝４.７２min。
【０２６７】
（３Ｓ,５Ｒ）−３−{［９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル}−５−(２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
【化８６】
2008540357.tif 000090
【０２６８】
標題化合物は「一般手法、反応工程図Ｚ」の製造と同様に、（３Ｒ,５Ｓ）−３−アミノ−５−{［９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（１０２ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）および塩化２−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニル（４７ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）の縮合反応により合成する。白色無定形物質：ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝８７０；ＨＰＬＣ（条件−Ａ）：ｔＲ＝４.９２min。
【０２６９】
（３Ｒ,５Ｓ）−３−メタンスルホニルアミノ−５−{［９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
【化８７】
2008540357.tif 000091
【０２７０】
標題化合物は「一般手法、反応工程図Ｚ」の製造と同様に、（３Ｒ,５Ｓ）−３−アミノ−５−{［９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（１０２ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（１４μＬ、０.１８ｍｍｏｌ）の縮合反応により合成する。白色無定形物質：ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７２４；ＨＰＬＣ（条件−Ａ）：ｔＲ＝４.３２min。
【０２７１】
（３Ｒ,５Ｓ）−３−シクロプロパンスルホニルアミノ−５−{［９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
【化８８】
2008540357.tif 000092
【０２７２】
標題化合物は「一般手法、反応工程図Ｚ」の製造と同様に、（３Ｒ,５Ｓ）−３−アミノ−５−{［９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（１０２ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）および塩化シクロプロパンスルホニル（１８μＬ、０.１８ｍｍｏｌ）の縮合反応により合成する。白色無定形物質：ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７５０；ＨＰＬＣ（条件−Ａ）：ｔＲ＝４.４５min。
【０２７３】
（３Ｒ,５Ｓ）−３−(３,４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−５−{［９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
【化８９】
2008540357.tif 000093
【０２７４】
標題化合物は「一般手法、反応工程図Ｚ」の製造と同様に、（３Ｒ,５Ｓ）−３−アミノ−５−{［９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（１０２ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）および塩化３,４−ジメトキシベンゼンスルホニル（４３ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）の縮合反応により合成する。白色無定形物質：ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝８４６；ＨＰＬＣ（条件−Ａ）：ｔＲ＝４.５５min。
【０２７５】
（３Ｓ,５Ｒ）−３−{［９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル}−５−(２,２,２−トリフルオロエタンスルホニルアミノ)−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
【化９０】
2008540357.tif 000094
【０２７６】
標題化合物は「一般手法、反応工程図Ｚ」の製造と同様に、（３Ｒ,５Ｓ）−３−アミノ−５−{［９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（１０２ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）および塩化２,２,２−トリフルオロエタンスルホニル（２０μＬ、０.１８ｍｍｏｌ）の縮合反応により合成する。白色無定形物質：ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７９２；ＨＰＬＣ（条件−Ａ）：ｔＲ＝４.６２min。
【０２７７】
（３Ｒ,５Ｓ）−３−(４−シアノ−ベンゼンスルホニルアミノ)−５−{［９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
【化９１】
2008540357.tif 000095
【０２７８】
標題化合物は「一般手法、反応工程図Ｚ」の製造と同様に、（３Ｒ,５Ｓ）−３−アミノ−５−{［９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（１０２ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）および塩化４−シアノ−ベンゼンスルホニル（３６ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）の縮合反応により合成する。白色無定形物質：ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝８１１；ＨＰＬＣ（条件−Ａ）：ｔＲ＝４.６０min。
【０２７９】
（３Ｓ,５Ｒ）−３−{［９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル}−５−(２,４,６−トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
【化９２】
2008540357.tif 000096
【０２８０】
標題化合物は「一般手法、反応工程図Ｚ」の製造と同様に、（３Ｒ,５Ｓ）−３−アミノ−５−{［９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（１０２ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）および塩化２−メシチレンスルホニル（３９ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）の縮合反応により合成する。白色無定形物質：ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝８２８；ＨＰＬＣ（条件−Ｂ）：ｔＲ＝２.４６min。
【０２８１】
（３Ｒ,５Ｓ）−３−(４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−５−{［９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
【化９３】
2008540357.tif 000097
【０２８２】
標題化合物は「一般手法、反応工程図Ｚ」の製造と同様に、（３Ｒ,５Ｓ）−３−アミノ−５−{［９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（１０２ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）および塩化４−フルオロベンゼンスルホニル（３５ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）の縮合反応により合成する。白色無定形物質：ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝８０４；ＨＰＬＣ（条件−Ｂ）：ｔＲ＝２.４０min。
【０２８３】
（３Ｒ,５Ｓ）−３−(２,５−ジメチル−チオフェン−３−スルホニルアミノ)−５−{［９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
【化９４】
2008540357.tif 000098
【０２８４】
標題化合物は「一般手法、反応工程図Ｚ」の製造と同様に、（３Ｒ,５Ｓ）−３−アミノ−５−{［９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（１０２ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）および塩化２,５−ジメチル−３−チオフェンスルホニル（３８ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）の縮合反応により合成する。白色無定形物質：ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝８２０；ＨＰＬＣ（条件−Ｂ）：ｔＲ＝２.４７min。
【０２８５】
（３Ｓ,５Ｒ）−３−{［９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル}−５−(ピリジン−２−スルホニルアミノ)−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
【化９５】
2008540357.tif 000099
【０２８６】
標題化合物は「一般手法、反応工程図Ｚ」の製造と同様に、（３Ｒ,５Ｓ）−３−アミノ−５−{［９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（１０２ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）および塩化２−ピリジンスルホニル（３９ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）の縮合反応により合成する。白色無定形物質：ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７８７；ＨＰＬＣ（条件−Ｂ）：ｔＲ＝２.１８min。
【０２８７】
（３Ｒ,５Ｓ）−３−(４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−５−{［９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
【化９６】
2008540357.tif 000100
【０２８８】
塩化４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル（１３４ｍｇ、０.６ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２との攪拌溶液に、Ｎ,Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（１６１μＬ、０.６６ｍｍｏｌ）を室温で加え、Ｎ２下で０.５時間攪拌する。混合物を０℃に冷却し、（３Ｒ,５Ｓ）−３−アミノ−５−｛［９−（４−メトキシ−ブチル）−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（３４１ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１３９μＬ、１.０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１２時間攪拌する。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗い、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカゲルで濾過し、蒸発して標題化合物を白色粉末として得る。ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝８３２；ＨＰＬＣ（条件−Ａ）：ｔＲ＝４.３５min。
【０２８９】
（３Ｒ,５Ｓ）−３−[４−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−３−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ]−５−{［９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
【化９７】
2008540357.tif 000101
【０２９０】
（３Ｒ,５Ｓ）−３−(４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−５−｛［９−（４−メトキシ−ブチル）−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（９２ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（ジメチルアミノ）エタノール（１４μＬ、０.１３ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（５８ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）を加える。０℃に冷却した後、ＤＥＡＤ（２６μＬ、０.１７ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温に昇温し、２.５時間攪拌する。混合物をＨ２Ｏで希釈し、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、シリカゲルで濾過、蒸発させて標題化合物を得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝９０３；ＨＰＬＣ（条件−Ａ）：ｔＲ＝３.６３min。
【０２９１】
（３Ｒ,５Ｓ）−３−[４−(３−ヒドロキシ−プロポキシ)−３−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ]−５−{［９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
【化９８】
2008540357.tif 000102
【０２９２】
（３Ｒ,５Ｓ）−３−(４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−５−｛［９−（４−メトキシ−ブチル）−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（９２ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（２ｍＬ）との溶液に、３−ブロモプロパノール（１３μＬ、０.１４４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５０ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）を室温で加える。３.５時間攪拌した後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。減圧下に濃縮し、シリカゲルで濾過して標題化合物を得る。ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７６８；ＨＰＬＣ（条件−Ａ）：ｔＲ＝３.７２min。
【０２９３】
（３Ｒ,５Ｓ）−３−(４−メタンスルホニルオキシメチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−５−｛［９−（４−メトキシ−ブチル）−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化９９】
2008540357.tif 000103
【０２９４】
（３Ｒ,５Ｓ）−３−(４−ヒドロキシメチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−５−｛［９−（４−メトキシ−ブチル）−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２３０ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）との攪拌氷冷溶液に、Ｅｔ３Ｎ（６９μＬ、０.４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、塩化メタンスルホニル（３１μＬ、０.４ｍｍｏｌ）を加える。Ｎ２下、その温度で攪拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗い、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、蒸発させて標題化合物を白色無定形固体として得る。この粗製産物を精製することなく使用する。ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７７２；ＨＰＬＣ（条件−Ａ）：ｔＲ＝４.００min。
【０２９５】
（３Ｒ,５Ｓ）−３−(４−ヒドロキシメチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−５−｛［９−（４−メトキシ−ブチル）−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１００】
2008540357.tif 000104
【０２９６】
粗製物の（３Ｒ,５Ｓ）−３−(４−カルボキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−５−｛［９−（４−メトキシ−ブチル）−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルのＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の攪拌氷冷溶液に、ＮａＢＨ４（１９ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）を加える。１時間攪拌した後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗い、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、蒸発させて標題化合物を白色粉末として得る。この粗製産物を精製することなく使用する。ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６９４；ＨＰＬＣ（条件−Ａ）：ｔＲ＝３.７２min。
【０２９７】
（３Ｒ,５Ｓ）−３−(４−ホルミル−ベンゼンスルホニルアミノ)−５−｛［９−（４−メトキシ−ブチル）−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１０１】
2008540357.tif 000105
【０２９８】
（３Ｓ,５Ｒ）−５−（４−ホルミル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピペリジン−３−カルボン［９−（４−メトキシ−ブチル）−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−アミドのＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１９ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（７０μＬ、０.５ｍｍｏｌ）を加え、得られる反応混合物をＮ２下に室温で２時間攪拌する。Ｈ２Ｏを加えた後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗い、乾燥する（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下に濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーに付し、標題化合物を無色無定形として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６９２；ＨＰＬＣ（条件−Ａ）：ｔＲ＝４.０５min。
【０２９９】
（３Ｓ,５Ｒ）−５−（４−ホルミル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピペリジン−３−カルボン酸［９−（４−メトキシ−ブチル）−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−アミド
【化１０２】
2008540357.tif 000106
【０３００】
標題化合物は「一般手法、反応工程図Ｚ」の製造と同様に、（３Ｒ,５Ｓ）−３−（４−ホルミル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−{［９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルのＦｍｏｃ基を除去することにより合成する。ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５９２；ＨＰＬＣ（条件−Ａ）：ｔＲ＝２.８５min。
【０３０１】
（３Ｒ,５Ｓ）−３−(４−ホルミル−ベンゼンスルホニルアミノ)−５−｛［９−（４−メトキシ−ブチル）−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
【化１０３】
2008540357.tif 000107
【０３０２】
標題化合物は「一般手法、反応工程図Ｚ」の製造と同様に、（３Ｒ,５Ｓ）−３−アミノ−５−{［９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（３４１ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）と塩化４−ホルミル−ベンゼンスルホニル（１２３ｍｇ、０.６ｍｍｏｌ）の縮合反応により合成する。白色無定形物質：ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝８１４；ＨＰＬＣ（条件−Ａ）：ｔＲ＝４.５７min。
【０３０３】
（３Ｒ,５Ｓ）−３−[４−(３−ジメチルアミノ−プロピル)−ベンゼンスルホニルアミノ]−５−｛［９−（４−メトキシ−ブチル）−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１０４】
2008540357.tif 000108
【０３０４】
（３Ｒ,５Ｓ）−３−[４−(３−メタンスルホニルオキシ−プロピル)−ベンゼンスルホニルアミノ]−５−｛［９−（４−メトキシ−ブチル）−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１１０ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍジメチルアミン／ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を室温で加える。一夜攪拌した後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮する。合わせた有機残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７４９；ＨＰＬＣ（条件−Ａ）：ｔＲ＝３.３０min。
【０３０５】
（３Ｒ,５Ｓ）−３−[４−(３−メタンスルホニルオキシ−プロピル)−ベンゼンスルホニルアミノ]−５−｛［９−（４−メトキシ−ブチル）−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１０５】
2008540357.tif 000109
【０３０６】
標題化合物は（３Ｒ,５Ｓ）−３−(４−メタンスルホニルオキシメチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−５−｛［９−（４−メトキシ−ブチル）−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの製造と同様に、（３Ｒ,５Ｓ）−３−[４−(３−ヒドロキシ−プロピル)−ベンゼンスルホニルアミノ]−５−｛［９−（４−メトキシ−ブチル）−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３２８ｍｇ、０.４５ｍｍｏｌ）をメタンスルホニル化することにより合成する。白色粉末；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝８００；ＨＰＬＣ（条件−Ａ）：ｔＲ＝４.０９min。
【０３０７】
（３Ｒ,５Ｓ）−３−[４−(３−ヒドロキシ−プロピル)−ベンゼンスルホニルアミノ]−５−｛［９−（４−メトキシ−ブチル）−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１０６】
2008540357.tif 000110
【０３０８】
（３Ｒ,５Ｓ）−３−[４−(２−カルボキシ−エチル)−ベンゼンスルホニルアミノ]−５−｛［９−（４−メトキシ−ブチル）−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１００ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３.０ｍＬ）からなる溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０.０２３ｍＬ、０.１６ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸イソブチル（０.０２ｍＬ、０.１５ｍｍｏｌ）を０℃で加える。同温度で０.５時間攪拌した後、生成する沈殿を濾去し、濾液を濃縮する。残渣をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶かし、ＬiＢＨ４（３ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）を室温で加える。１.５時間攪拌した後、Ｈ２Ｏを加えて反応停止する。得られる混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗い、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得る：Ｍ＋Ｈ＝７１６；ＨＰＬＣ（条件−Ａ）：ｔＲ＝４.９９min。
【０３０９】
（３Ｒ,５Ｓ）−３−[４−(２−カルボキシ−エチル)−ベンゼンスルホニルアミノ]−５−｛［９−（４−メトキシ−ブチル）−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１０７】
2008540357.tif 000111
【０３１０】
（３Ｓ,５Ｒ）−３−｛［９−（４−メトキシ−ブチル）−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル｝−５−[４−(２−メトキシカルボニル−エチル)−ベンゼンスルホニルアミノ]−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの粗製物のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／１,４−ジオキサン（４.０ｍＬ／４.０ｍＬ／２.０ｍＬ）中の溶液に、ＬiＯＨ（０.０７２ｍｇ、３.０ｍｍｏｌ）を室温で加える。４.０時間攪拌した後、１Ｎ−ＨＣＬ水を加えて反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下に濃縮する。合わせた有機残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７３６；ＨＰＬＣ（条件−Ａ）：ｔＲ＝３.７７min。
【０３１１】
（３Ｓ,５Ｒ）−３−｛［９−（４−メトキシ−ブチル）−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル｝−５−[４−(２−メトキシカルボニル−エチル)−ベンゼンスルホニルアミノ]−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１０８】
2008540357.tif 000112
【０３１２】
標題化合物は、３−［４−（（３Ｒ,５Ｓ）−５−｛［９−（４−メトキシ−ブチル）−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル｝−ピペリジン−３−イルスルファモイル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステルをＢｏｃ２Ｏ（１.２eq.）およびＥｔ３Ｎ（２.４eq.）によりＢｏｃ保護することにより合成する。白色無定形物質：ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７５０；ＨＰＬＣ（条件−Ａ）：ｔＲ＝４.１７min。
【０３１３】
３−［４−（（３Ｒ,５Ｓ）−５−｛［９−（４−メトキシ−ブチル）−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル｝−ピペリジン−３−イルスルファモイル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル
【化１０９】
2008540357.tif 000113
【０３１４】
標題化合物は、「一般手法、反応工程図Ｚ」の製造と同様に、（３Ｓ,５Ｒ）−３−｛［９−（４−メトキシ−ブチル）−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル｝−５−[４−(２−メトキシカルボニル−エチル)−ベンゼンスルホニルアミノ]−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルのＦｍｏｃ基を除去することにより合成する。この物質はさらに精製することなく次工程で使用した。
【０３１５】
（３Ｓ,５Ｒ）−３−｛［９−（４−メトキシ−ブチル）−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル｝−５−[４−(２−メトキシカルボニル−エチル)−ベンゼンスルホニルアミノ]−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
【化１１０】
2008540357.tif 000114
【０３１６】
標題化合物は、「一般手法、反応工程図Ｚ」の製造と同様に、（３Ｒ,５Ｓ）−３−アミノ−５−{［９−（４−メトキシ−ブチル）−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（４１０ｍｇ、０.６ｍｍｏｌ）と３−(４−クロロスルホニル)フェニルプロピオン酸メチル（１７４ｍｇ、０.６６ｍｍｏｌ）との縮合反応により合成する。白色無定形物質：ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝８７２；ＨＰＬＣ（条件−Ａ）：ｔＲ＝４.６５min。
【０３１７】
（３Ｒ,５Ｓ）−３−(４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ)−５−｛［９−（４−メトキシ−ブチル）−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
【化１１１】
2008540357.tif 000115
【０３１８】
標題化合物は、「一般手法、反応工程図Ｚ」の製造と同様に、（３Ｒ,５Ｓ）−３−アミノ−５−{［９−（４−メトキシ−ブチル）−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（１００ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）と塩化４−イソプロピルベンゼンスルホニル（３１.５μｌ、０.１８ｍｍｏｌ）とのスルホニル化反応により合成する。白色無定形物質：ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝８２８；ＨＰＬＣ（条件−Ａ）：ｔＲ＝５.１４min。
【０３１９】
（３Ｒ,５Ｓ）−３−(４−イソプロポキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−５−｛［９−（４−メトキシ−ブチル）−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
【化１１２】
2008540357.tif 000116
【０３２０】
標題化合物は、「一般手法、反応工程図Ｚ」の製造と同様に、（３Ｒ,５Ｓ）−３−アミノ−５−{［９−（４−メトキシ−ブチル）−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（１０７.６ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）と塩化４−イソプロポキシベンゼンスルホニル（３７.５μｌ、０.１６ｍｍｏｌ）とのスルホニル化反応により合成する。白色無定形物質：ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝８２８；ＨＰＬＣ（条件−Ａ）：ｔＲ＝５.１４min。
【０３２１】
（３Ｒ,５Ｓ）−３−(４−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−５−｛［９−（４−メトキシ−ブチル）−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
【化１１３】
2008540357.tif 000117
【０３２２】
標題化合物は、「一般手法、反応工程図Ｚ」の製造と同様に、（３Ｒ,５Ｓ）−３−アミノ−５−{［９−（４−メトキシ−ブチル）−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（１０３.５ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）と塩化４−メトキシベンゼンスルホニル（３６.３ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）とのスルホニル化反応により合成する。白色無定形物質：ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝８１６；ＨＰＬＣ（条件−Ａ）：ｔＲ＝４.６７min。
【０３２３】
実施例１６
反応工程図Ｙ
【化１１４】
2008540357.tif 000118
【０３２４】
一般手法、反応工程図Ｙ
（３Ｒ,５Ｓ）−３−アミノ−５−{［９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルとＣＨ２Ｃｌ２との攪拌氷冷溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２.５eq.）を加え、次いで、対応する酸クロリド（１.１eq）を加える。Ｎ２下、その温度で攪拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗い、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して蒸発させ、標題化合物を白色無定形固体として得る。この粗製生成物は精製することなく使用する。
反応工程図Ｘ
【化１１５】
2008540357.tif 000119
【０３２５】
一般手法、反応工程図Ｘ
（３Ｒ,５Ｓ）−３−アミノ−５−{［９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルとＤＭＦの氷冷攪拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１.１eq）および対応するカルボン酸（１.１eq）を加え、次いで、ＥＤＣＩ（１.５eq）およびＨＯＡｔ（１.５eq）を加える。Ｎ２下、０℃ないし室温で一夜攪拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗い、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、蒸発させて標題化合物を白色無定形物として得る。
【０３２６】
（３Ｓ,５Ｒ）−３−{［９−（４−メトキシ−ブチル）−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル}−５−[２−(４−メトキシフェニル)−アセチルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
【化１１６】
2008540357.tif 000120
【０３２７】
標題化合物は、「一般手法、反応工程図Ｙ」の製造と同様に、（３Ｒ,５Ｓ）−３−アミノ−５−{［９−（４−メトキシ−ブチル）−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（９６ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）と塩化４−メトキシフェニルアセチル（０.０２４ｍＬ、０.１５ｍｍｏｌ）との縮合反応により合成する。白色粉末：ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７９４；ＨＰＬＣ（条件−Ａ）：ｔＲ＝４.５７min。
【０３２８】
（３Ｓ,５Ｒ）−３−{［９−（４−メトキシ−ブチル）−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル｝−５−(３−メチルブチルアミノ)−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
【化１１７】
2008540357.tif 000121
【０３２９】
標題化合物は、「一般手法、反応工程図Ｙ」の製造と同様に、（３Ｒ,５Ｓ）−３−アミノ−５−｛［９−（４−メトキシ−ブチル）−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（９６ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）と塩化イソバレリル（０.０１９ｍＬ、０.１５ｍｍｏｌ）との縮合反応により合成する。白色粉末：ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７３０；ＨＰＬＣ（条件−Ａ）：ｔＲ＝４.５９min。
【０３３０】
（３Ｒ,５Ｓ）−３−(エチル−フェニルアセチル−アミノ)−５−{［９−（４−メトキシ−ブチル）−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
【化１１８】
2008540357.tif 000122
【０３３１】
標題化合物は、「一般手法、反応工程図Ｙ」の製造と同様に、（３Ｒ,５Ｓ）−３−エチルアミノ−５−{［９−（４−メトキシ−ブチル）−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（１００ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）と塩化フェニルアセチル（０.０２４ｍＬ、０.１８ｍｍｏｌ）との縮合反応により合成する。白色粉末：ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７９２；ＨＰＬＣ（条件−Ａ）：ｔＲ＝４.９０min。
【０３３２】
（３Ｒ,５Ｓ）−３−エチルアミノ−５−{［９−（４−メトキシ−ブチル）−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
【０３３３】
【化１１９】
2008540357.tif 000123
【０３３４】
（３Ｒ,５Ｓ）−３−アミノ−５−{［９−（４−メトキシ−ブチル）−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（２０５ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）および水素化シアノホウ素ナトリウム（２０ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（３.０ｍＬ）との混合物に、アセトアルデヒド（１２０ｍＬ、２.０ｍｍｏｌ）を室温でゆっくりと滴下する。３時間攪拌した後、反応溶液をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗い、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得る；Ｍ＋Ｈ＝６７４；ＨＰＬＣ（条件−Ａ）：ｔＲ＝３.７０min。
【０３３５】
（３Ｒ,５Ｓ）−３−ジメチルアミノ−５−{［９−（４−メトキシ−ブチル）−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１２０】
2008540357.tif 000124
【０３３６】
上記手法の製造と同様に、（３Ｒ,５Ｓ）−３−エチルアミノ−５−{［９−（４−メトキシ−ブチル）−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルとアルデヒドを水素化シアノホウ素ナトリウムによる還元的アミノ化反応に付して合成する。白色粉末；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６７４；ＨＰＬＣ（条件）：ｔＲ＝３.７９min。
【０３３７】
（３Ｓ,５Ｒ）−３−{［９−（４−メトキシ−ブチル）−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル}−５−(２−ｐ−トリル−アセチルアミノ)−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
【化１２１】
2008540357.tif 000125
【０３３８】
標題化合物は、「一般手法、反応工程図Ｘ」の製造と同様に、（３Ｒ,５Ｓ）−３−アミノ−５−{［９−（４−メトキシ−ブチル）−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（１００ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）とｐ−トリル酢酸（２６.４ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）との縮合反応により合成する。白色無定形物質：ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７７８；ＨＰＬＣ（条件−Ａ）：ｔＲ＝４.７８min。
【０３３９】
（３Ｓ,５Ｒ）−３−{［９−（４−メトキシ−ブチル）−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル}−５−フェニルアセチルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
【化１２２】
2008540357.tif 000126
【０３４０】
標題化合物は、「一般手法、反応工程図Ｙ」の製造と同様に、（３Ｒ,５Ｓ）−３−アミノ−５−{［９−（４−メトキシ−ブチル）−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（１００ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）と塩化フェニルアセチル（２１.５μＬ、０.１６ｍｍｏｌ）との縮合反応により合成する。白色無定形物質：ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７６４；ＨＰＬＣ（条件−Ｂ）：ｔＲ＝２.３４min。
【０３４１】
（３Ｒ,５Ｓ）−３−(エチル−メタンスルホニル−アミノ)−５−{［９−（４−メトキシ−ブチル）−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１２３】
2008540357.tif 000127
【０３４２】
（３Ｒ,５Ｓ）−３−メタンスルホニルアミノ−５−{［９−（４−メトキシ−ブチル）−９９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１００ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１.０ｍＬ）との溶液に、ＥtＩ（０.０８ｍＬ、０.９７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１３４ｍｇ、０.９７ｍｍｏｌ）を室温で加える。４０℃で３時間攪拌した後、反応溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得る；Ｍ＋Ｈ＝６３０；ＨＰＬＣ（条件−Ａ）：ｔＲ＝４.０５min。
【０３４３】
（３Ｒ,５Ｓ）−３−(メチル−メタンスルホニル−アミノ)−５−{［９−（４−メトキシ−ブチル）−９９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１２４】
2008540357.tif 000128
【０３４４】
標題化合物は、上記手法の製造と同様に、（３Ｒ,５Ｓ）−３−メタンスルホニルアミノ−５−{［９−（４−メトキシ−ブチル）−９９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１００ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）をＭeＩ（０.０５ｍＬ、０.８３ｍｍｏｌ）でメチル化することにより合成する；Ｍ＋Ｈ＝６１６；ＨＰＬＣ（条件−Ａ）：ｔＲ＝３.９２min。
【０３４５】
（３Ｒ,５Ｓ）−３−(アセチル−エチル−アミノ)−５−{［９−（４−メトキシ−ブチル）−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１２５】
2008540357.tif 000129
【０３４６】
標題化合物は、「一般手法−Ｙ」の製造と同様に、（３Ｒ,５Ｓ）−３−エチルアミノ−５−{［９−（４−メトキシ−ブチル）−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（５５ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）と塩化アセチル（０.００８ｍＬ、０.１１ｍｍｏｌ）との縮合反応により合成する。白色無定形物質：ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５９４；ＨＰＬＣ（条件−Ａ）：ｔＲ＝３.７９min。
【０３４７】
（３Ｒ,５Ｓ）−３−[エチル−(２−ピリジン−４−イル−アセチル)−アミノ]−５−{［９−（４−メトキシ−ブチル）−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１２６】
2008540357.tif 000130
【０３４８】
標題化合物は、一般手法−Ｙの製造と同様に、Ｅｔ３Ｎ（０.０１７ｍＬ、０.１２ｍｍｏｌ）を用い、（３Ｒ,５Ｓ）−３−エチルアミノ−５−{［９−（４−メトキシ−ブチル）−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（５５ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）と４−ピリジル酢酸塩酸塩（２１ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）との縮合反応により合成する。白色無定形物質：ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６７１；ＨＰＬＣ（条件−Ａ）：ｔＲ＝３.２０min。
【０３４９】
（３Ｒ,５Ｓ）−３−[エチル−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシカルボニル)−アミノ]−５−{［９−（４−メトキシ−ブチル）−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１２７】
2008540357.tif 000131
【０３５０】
標題化合物は、一般手法−Ｙの製造と同様に、（３Ｒ,５Ｓ）−３−エチルアミノ−５−{［９−（４−メトキシ−ブチル）−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（９０ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）とクロロギ酸テトラヒドロピラン−４−イルエステル（４１ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）との縮合反応により合成する。白色無定形物質：ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６８０；ＨＰＬＣ（条件−Ａ）：ｔＲ＝４.２４min。
【０３５１】
（３Ｒ,５Ｓ）−３−{エチル−[(Ｒ)−１−(テトラヒドロ−フラン−２−イル)メトキシ−カルボニル]−アミノ}−５−{［９−（４−メトキシ−ブチル）−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルおよび（３Ｒ,５Ｓ）−３−{エチル−[(Ｓ)−１−(テトラヒドロ−フラン−２−イル)メトキシ−カルボニル]−アミノ}−５−{［９−（４−メトキシ−ブチル）−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの等量混合物
【化１２８】
2008540357.tif 000132
【０３５２】
標題化合物は、一般手法−Ｙの製造と同様に、（３Ｒ,５Ｓ）−３−エチルアミノ−５−{［９−（４−メトキシ−ブチル）−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（９０ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）とクロロギ酸テトラヒドロフルフリル（４１ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）との縮合反応により合成する。白色無定形物質：ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６８０；ＨＰＬＣ（条件−Ａ）：ｔＲ＝４.３０min。
【０３５３】
（３Ｓ,５Ｒ）−３−{［９−（４−メトキシ−ブチル）−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル}−５−[プロピル−(２−ピリジン−４−イルアセチル)−アミノ]−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１２９】
2008540357.tif 000133
【０３５４】
標題化合物は、一般手法−Ｙの製造と同様に、（３Ｓ,５Ｒ）−３−{［９−（４−メトキシ−ブチル）−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル}−５−プロピルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（８０ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）と４−ピリジル酢酸塩酸塩（３０ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）との縮合反応により合成する。粗製の産物は精製せずに使用する。
【０３５５】
（３Ｓ,５Ｒ）−３−{［９−（４−メトキシ−ブチル）−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル}−５−プロピルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１３０】
2008540357.tif 000134
【０３５６】
（３Ｓ,５Ｒ）−３−｛［９−（４−メトキシ−ブチル）−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル｝−５−（２−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１００ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（２ｍＬ）との溶液に、１−ブロモプロパン（１３μＬ、０.２１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５８ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ）を室温で加える。５０℃で一夜攪拌した後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。減圧下に濃縮し、シリカゲルで濾過して粗製の生成物を得る。ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした粗製物の溶液に、チオグリコール酸（２０μＬ、０.２８ｍｍｏｌ）およびＬiＯＨ（１４ｍｇ、０.５６ｍｍｏｌ）室温で加える。４時間攪拌した後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下に濃縮し、シリカゲルで精製して標題化合物を得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５６６；ＨＰＬＣ（条件−Ａ）：ｔＲ＝３.３８min。
【０３５７】
（３Ｓ,５Ｒ）−３−｛［９−（４−メトキシ−ブチル）−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル｝−５−（２−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１３１】
2008540357.tif 000135
【０３５８】
（３Ｓ,５Ｒ）−３−｛［９−（４−メトキシ−ブチル）−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル｝−５−（２−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（１.２ｇ、１.４６ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１０ｍＬ）との溶液に、ＫＦ（４２０ｍｇ、７.３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０.４１ｍＬ、２.９ｍｍｏｌ）、およびＢｏｃ２Ｏ（４１０ｍｇ、１.９ｍｍｏｌ）を室温で加える。室温で２.５時間攪拌した後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。カラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７０９；ＨＰＬＣ（条件−Ａ）：ｔＲ＝４.１８min。
【０３５９】
（３Ｓ,５Ｒ）−３−｛［９−（４−メトキシ−ブチル）−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル｝−５−（２−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
【化１３２】
2008540357.tif 000136
【０３６０】
（３Ｒ,５Ｓ）−３−アミノ−５−｛［９−（４−メトキシ−ブチル）−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（１.０ｇ、１.５ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／５ｍＬ）との溶液に、塩化２−ニトロベンゼンスルホニル（４００ｍｇ、１.８ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（３８０ｍｇ、３.６ｍｍｏｌ）を室温で加える。その温度で３時間攪拌した後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。カラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝８３１；ＨＰＬＣ（条件−Ａ）：ｔＲ＝４.７２min。
【０３６１】
（３Ｒ,５Ｓ）−３−[シクロプロピルメチル−(２−ピリジン−４−イル−アセチル)−アミノ]−５−{［９−（４−メトキシ−ブチル）−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１３３】
2008540357.tif 000137
【０３６２】
標題化合物は、一般手法−Ｙの製造と同様に、（３Ｒ,５Ｓ）−３−(シクロプロピルメチルアミノ)−５−{［９−（４−メトキシ−ブチル）−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（８０ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）と４−ピリジル酢酸塩酸塩（３０ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）との縮合反応により合成する。白色無定形物質：ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６９７；ＨＰＬＣ（条件−Ａ）：ｔＲ＝３.３５、３.４２min（２つの回転異性体が観察された）。
【０３６３】
（３Ｒ,５Ｓ）−３−(シクロプロピルメチル−アミノ)−５−{［９−（４−メトキシ−ブチル）−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１３４】
2008540357.tif 000138
【０３６４】
標題化合物は、（３Ｓ,５Ｒ）−３−｛［９−（４−メトキシ−ブチル）−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル｝−５−プロピルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの製造と同様に、（３Ｓ,５Ｒ）−３−｛［９−（４−メトキシ−ブチル）−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル｝−５−（２−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１００ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）のアルキル化、と引き続くブロモシクロプロパン（０.０２ｍL、０.２１ｍｍｏｌ）を用いる脱ノシル化により合成する。白色無定形物質：ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５７８；ＨＰＬＣ（条件−Ａ）：ｔＲ＝３.４３min。
【０３６５】
（３Ｒ,５Ｓ）−３−[エチル−(３−メチル−ブチリル)−アミノ]−５−{［９−（４−メトキシ−ブチル）−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１３５】
2008540357.tif 000139
【０３６６】
標題化合物は、一般手法−Ｙの製造と同様に、（３Ｒ,５Ｓ）−３−エチルアミノ−５−{［９−（４−メトキシ−ブチル）−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル］−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（９２ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）と４−ピリジル酢酸塩酸塩（０.０２ｍL、０.１８ｍｍｏｌ）との縮合反応により合成する。白色無定形物質：ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６３６；ＨＰＬＣ（条件−Ａ）：ｔＲ＝５.３９min。
【０３６７】
実施例１７〜７９
表１に掲載する以下の実施例の化合物は、本明細書の前記または後記に記載するように、実施例１５同様、ＢｏｃまたはＦｍｏｃ基の脱保護により合成する。市販品として入手し得ない場合、前記の方法または記載のように合成により入手した。星印（＊）はそれぞれの部分が以下の式の範疇の分子の残りの部分に結合する結合手の末端を意味する：
【化１３６】
2008540357.tif 000140
【０３６８】
表１
【表３】
2008540357.tif 000141
【表４】
2008540357.tif 000142
【表５】
2008540357.tif 000143
【表６】
2008540357.tif 000144
【表７】
2008540357.tif 000145
【表８】
2008540357.tif 000146
【０３６９】
反応工程図９
【化１３７】
2008540357.tif 000147
【０３７０】
Ｆ１．（３Ｒ,５Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−({９−[４−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−ブチル]−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル}−カルバモイル)−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
【化１３８】
2008540357.tif 000148
【０３７１】
（３Ｓ,５Ｒ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−(９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル)エステル（１ｇ、２ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（５ｍＬ）との溶液に、Ｎ２下、室温で、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（４５６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＨＯＡＴ（２７２ｍｇ、２ｍｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２〜３分間攪拌する。次いで、Ｃ−｛９−［４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ブチル］−９Ｈ−キサンテン−９−イル｝−メチルアミン（７９５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、Ｈ２Ｏを加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーに付し、標題化合物を白色無定形物質として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝８４６；ＨＰＬＣ（条件−Ａ）：ｔＲ＝６.１７min。
【０３７２】
Ｆ２．（３Ｒ,５Ｓ）−３−アミノ−５−({９−[４−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−ブチル]−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル}−カルバモイル)−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
【化１３９】
2008540357.tif 000149
【０３７３】
（３Ｒ,５Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−({９−[４−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−ブチル]−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル}−カルバモイル)−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（１.１４ｇ、１.３ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）との溶液に、Ｎ２下、２,６−ルチジン（０.９８ｍＬ、８.４ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＯＴｆ（０.７８ｍＬ、４.２ｍｍｏｌ）を０℃加えた。得られる溶液を室温まで加温し、４時間攪拌する。次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水およびＭeＯＨを加え、減圧下に濃縮し、標題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝７４６；ＨＰＬＣ（条件−Ａ）：ｔＲ＝４.７７min。
【０３７４】
Ｆ３．（３Ｓ,５Ｒ）−３−({９−[４−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−ブチル]−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル}−カルバモイル)−５−(３,４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
【化１４０】
2008540357.tif 000150
【０３７５】
（３Ｒ,５Ｓ）−３−アミノ−５−({９−[４−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−ブチル]−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル}−カルバモイル)−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルとＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）との溶液に、Ｎ２下、塩化３,４−ジメトキシベンゼンスルホニル（５５５ｍｇ、２.３ｍｍｏｌ）および触媒ＤＭＡＰを室温で加えた。得られる溶液を室温で１時間攪拌し、Ｈ２Ｏを加えた。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下に濃縮して、逆相クロマトグラフィーに付し、標題化合物（１.０５ｇ、１.１ｍｍｏｌ）を白色無定形物質として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝９４６；ＨＰＬＣ（条件−Ａ）：ｔＲ＝５.７５min。
【０３７６】
Ｆ４．（３Ｒ,５Ｓ）−３−(３,４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−５−{[９−(４−ヒドロキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
【化１４１】
2008540357.tif 000151
【０３７７】
（３Ｓ,５Ｒ）−３−({９−[４−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−ブチル]−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル}−カルバモイル)−５−(３,４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（１.０５ｇ、１.１ｍｍｏｌ）とジオキサン（５ｍＬ）との溶液に、１Ｎ−ＨＣｌ水（４ｍＬ）を室温で加えた。室温で３時間攪拌した後、５Ｎ−ＨＣｌ水（１ｍＬ）を加えた。得られる混合物を室温で２〜３分間攪拌した。ＮａＨＣＯ３水を加え、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下に濃縮して、シリカクロマトグラフィーに付し、標題化合物を定量的収率で白色無定形物質として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝８３２；ＨＰＬＣ（条件−Ａ）：ｔＲ＝３.９８min。
【０３７８】
Ｆ５．（３Ｒ,５Ｓ）−３−(３,４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−５−{[９−(４−オキソ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
【化１４２】
2008540357.tif 000152
【０３７９】
（３Ｒ,５Ｓ）−３−(３,４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−５−{[９−(４−ヒドロキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（１３２.１ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）との溶液に、Ｎ２下に室温でデス−マーチン・ペルヨーディナン（９４.６ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、シリカゲルを用いて濾過し、標題化合物（１５１.７ｍｇ、０.１５５ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝８３０；ＨＰＬＣ（条件−Ａ）：ｔＲ＝４.２４min。
【０３８０】
Ｆ６．（３Ｒ,５Ｓ）−３−(３,４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−５−{[９−(４−モルホリン−４−イル−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
【化１４３】
2008540357.tif 000153
【０３８１】
（３Ｒ,５Ｓ）−３−(３,４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−５−{[９−(４−オキソ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（１５１.７ｍｇ、０.１５５ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）との溶液に、Ｎ２下、酢酸（２０μＬ、０.３５ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１９.９μＬ、０.２３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で２〜３分間攪拌した後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（６２.５ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。得られる溶液を室温まで加温し、５０分間攪拌した。ＮａＨＣＯ３水を加えた後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝９０１；ＨＰＬＣ（条件−Ａ）：ｔＲ＝３.３７min。
反応工程図１０
【化１４４】
2008540357.tif 000154
【０３８２】
Ｇ１．（３Ｓ,５Ｒ）−３−{[９−(３−カルボキシ−プロピル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−５−(３,４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
【化１４５】
2008540357.tif 000155
【０３８３】
（３Ｒ,５Ｓ）−３−(３,４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−５−{[９−(４−ヒドロキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（６９９.２ｍｇ、０.８４ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）との溶液に、Ｎ２下に室温でデス−マーチン・ペルヨーディナン（５３４.６ｍｇ、１.２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１.５時間攪拌し、シリカゲルのパッドで濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させた。次に、得られる残渣（３４６.２ｍｇ）、２−メチル−２−ブテン（０.４４ｍｌ、４.１ｍｍｏｌ）およびＮａＨ２ＰＯ４（２５０ｍｇ、２.１ｍｍｏｌ）のtert−ＢｕＯＨとＨ２Ｏ（５／１）中の混合物に、ＮaＣlＯ２（２３５ｍｇ、２.１ｍｍｏｌ、８０％純度）を室温で加えた。室温で１.５時間攪拌した後、塩水を加えた。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下に濃縮して、標題化合物（１７２.８ｍｇ）を白色無定形物質として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝８４６；ＨＰＬＣ（条件−Ａ）：ｔＲ＝３.９５min。
【０３８４】
Ｇ２．（３Ｒ,５Ｓ）−３−(３,４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−５−{[９−(３−ジメチルカルバモイル−プロピル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
【化１４６】
2008540357.tif 000156
【０３８５】
（３Ｓ,５Ｒ）−３−{[９−(３−カルボキシ−プロピル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−５−(３,４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルとＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）との溶液に、Ｎ２下に、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（５４.７ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（３２.６ｍｇ、０.２４ｍｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１６０・Ｌ、１.１６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で２〜３分間攪拌した。次いで、ジメチルアミンＨＣｌ塩（１６０ｍｇ、１.９６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一夜攪拌した後、Ｈ２Ｏを加えた。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下に濃縮して、標題化合物を白色無定形物質として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝８７３；ＨＰＬＣ（条件−Ａ）：ｔＲ＝４.０５min。
【０３８６】
Ｇ３．（３Ｒ,５Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−{[９−(２−メトキシ−エトキシメチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
【化１４７】
2008540357.tif 000157
【０３８７】
標題化合物は、Ｆ１における（３Ｒ,５Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−({９−[４−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−ブチル]−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル}−カルバモイル)−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルの製造と同様に、（３Ｓ,５Ｒ）−５−tert−ブトキシカルボニルアミノピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−(９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル)エステル（２０２.９ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ）およびＣ−[９−(２−メトキシ−エトキシメチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イル]メチルアミン（１３３.２ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ）の縮合反応により合成する。ＥＳ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝７４８；ＨＰＬＣ（条件−Ａ）：ｔＲ＝４.６８min。
【０３８８】
Ｇ４．（３Ｒ,５Ｓ）−３−アミノ−５−{[９−(２−メトキシ−エトキシメチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
【化１４８】
2008540357.tif 000158
【０３８９】
標題化合物は、「一般手法、反応工程図６」同様に、（３Ｒ,５Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−{[９−(２−メトキシ−エトキシメチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルを脱保護することにより合成する。白色無定形物質。ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６４８；ＨＰＬＣ（条件−Ａ）：ｔＲ＝３.３５min。
【０３９０】
（３Ｓ,５Ｒ）−３−{[９−(２−メトキシ−エトキシメチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−５−(トルエン−４−スルホニルアミノ)−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
【化１４９】
2008540357.tif 000159
【０３９１】
標題化合物は、「一般手法、反応工程図６」の製造と同様に、（３Ｒ,５Ｓ）−３−アミノ−５−{[９−(２−メトキシ−エトキシメチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（３３６.８ｍｇ、０.５２ｍｍｏｌ）の塩化ｐ−トルエンスルホニル（１１８ｍｇ、０.６２ｍｍｏｌ）によるスルホニル化により合成する。白色無定形物質。ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝８０２；ＨＰＬＣ（条件−Ａ）：ｔＲ＝４.７０min。
【０３９２】
（３Ｒ,５Ｓ）−３−(４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−５−{[９−(２−メトキシ−エトキシメチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
【化１５０】
2008540357.tif 000160
【０３９３】
標題化合物は、「一般手法、反応工程図６」の製造と同様に、（３Ｒ,５Ｓ）−３−アミノ−５−{[９−(２−メトキシ−エトキシメチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（１００ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）の塩化４−フルオロベンゼンスルホニル（４０ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）によるスルホニル化により合成する。白色無定形物質。ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝８０６；ＨＰＬＣ（条件−Ａ）：ｔＲ＝４.４７min。
【０３９４】
（３Ｓ,５Ｒ）−３−{[９−(２−メトキシ−エトキシメチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−５−(４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
【化１５１】
2008540357.tif 000161
【０３９５】
標題化合物は、「一般手法、反応工程図６」の製造と同様に、（３Ｒ,５Ｓ）−３−アミノ−５−{[９−(２−メトキシ−エトキシメチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（１０４.７ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）の塩化４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル（６９.５ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）によるスルホニル化により合成する。白色無定形物質。ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝８５６；ＨＰＬＣ（条件−Ａ）：ｔＲ＝４.７４min。
【０３９６】
（３Ｓ,５Ｒ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−{[９−(２−エトキシ−プロピル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
【化１５２】
2008540357.tif 000162
【０３９７】
標題化合物は、「一般手法、反応工程図６」の製造と同様に、（３Ｓ,５Ｒ）−５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１,３−カルボン酸１−(９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル)エステル（３７６.８ｍｇ、０.８０７ｍｍｏｌ）とＣ−[９−(３−エトキシ−プロピル)−９Ｈ−キサンテン−９−イル]−メチルアミン（２４０.２ｍｇ、０.８０７ｍｍｏｌ）との縮合反応により合成する。白色無定形物質。ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７４６；ＨＰＬＣ（条件−Ｂ）：ｔＲ＝２.３６min。
【０３９８】
（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノ−５−{[９−(３−エトキシ−プロピル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
【化１５３】
2008540357.tif 000163
【０３９９】
標題化合物は、「一般手法、反応工程図６」と同様に、（３Ｓ,５Ｒ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−{[９−(２−エトキシ−プロピル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（４４８.７ｍｇ、０.６０ｍｍｏｌ）を脱保護することにより合成する。白色無定形物質。ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６４６；ＨＰＬＣ（条件−Ｂ）：ｔＲ＝１.９６min。
【０４００】
（３Ｒ,５Ｓ）−３−(３,４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−５−{[９−(３−エトキシ−プロピル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
【化１５４】
2008540357.tif 000164
【０４０１】
標題化合物は、「一般手法、反応工程図６」の製造と同様に、（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノ−５−{[９−(３−エトキシ−プロピル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（１９０.３ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）を塩化３,４−ジメトキシスルホニル（７２.６ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ）でスルホニル化することにより合成する。白色無定形物質；白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝８４６；ＨＰＬＣ（条件−Ｂ）：ｔＲ＝２.２４min。
【０４０２】
（３Ｓ,５Ｒ）−３−{[９−(３−エトキシ−プロピル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−５−(４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
【化１５５】
2008540357.tif 000165
【０４０３】
中間体ＴＡＩ７０１.１は、「一般手法、反応工程図６」の製造と同様に、中間体ＴＡＩ６９９.２（２６２.１ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）を塩化４−フルオロスルホニル（７４.８ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）でスルホン化することにより合成する。白色無定形物質；白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝８０４；ＨＰＬＣ（条件−Ｂ）：ｔＲ＝２.２８min。
【０４０４】
実施例８０〜９２
表２に掲載する以下の実施例の化合物は、本明細書の前記または後記に記載するように、実施例１５同様、Ｆｍｏｃ基の脱保護により合成する。市販品として入手し得ない場合、前記の方法または記載のように合成により入手した。星印（＊）はそれぞれの部分が以下の式の範疇の分子の残りの部分に結合する結合手の末端を意味する：
【化１５６】
2008540357.tif 000166
【０４０５】
表２
【表９】
2008540357.tif 000167
【表１０】
2008540357.tif 000168
【０４０６】
反応固定図６
【化１５７】
2008540357.tif 000169
【化１５８】
2008540357.tif 000170
【０４０７】
Ｒ３およびＲ４＊は出発原料にて定義したとおりであり、好ましくは、Ｒxの場合のように、以下の実施例から推定し得る：
【０４０８】
実施例９３
（一般手法、反応工程図６）：（３Ｓ＊,５Ｒ＊）−ピペリジン−３,５−ジカルボン酸３−メチルアミド５−[(９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル)−アミド]
【化１５９】
2008540357.tif 000171
【０４０９】
（３Ｒ＊,５Ｓ＊）−３−メチルカルバモイル−５−[(９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル)−カルバモイル]−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルのジオキサン中溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、０.１ｍＬを加え、得られる溶液を室温で３時間攪拌する。この時点で、これを凍結し、凍結乾燥し、白色粉末を得る。ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]＋３８０。ｔＲ（ＨＰＬＣ：ヌクレオシルＣ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、８分間、流速１.５ｍｌ／min）：３.０min。
【０４１０】
出発原料は以下のように製造する：
Ａ）（３Ｒ＊,５Ｓ＊）−５−[(９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル)−カルバモイル]−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル
２,４−ジオキソ−３−オキサ−７−アザ−ビシクロ［３.３.１］ノナン−７−カルボン酸tert−ブチルエステル（１.４５ｇ、５.７ｍｍｏｌ）（下記反応工程図７参照）、ジメチル−４−アミノピリジン（７０ｍｇ）およびトリエチルアミン（１.６ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）からなるジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｃ−（９Ｈ−キサンテン−９−イル）−メチルアミンとジクロロメタン（５ｍＬ）との溶液を０℃で滴下する。反応混合物を室温まで加温し、室温で１時間攪拌し、次いで、ジクロロメタンで希釈し、１Ｍ−ＨＣｌ水で抽出する。有機相を塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、蒸発させて残渣を得る；これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９５：５ないし９：１）により精製して、標題化合物を黄色固体として得る。ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）：４１０［Ｍ＋Ｈ−Ｃ(ＣＨ３)３］＋；ＴＬＣ、Ｒf（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９：１）＝０.４８。
【０４１１】
Ｂ）（３Ｒ＊,５Ｓ＊）−３−メチルカルバモイル−５−[(９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル)−カルバモイル]−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
（３Ｒ＊,５Ｓ＊）−５−[(９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル)−カルバモイル]−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（３８０ｍｇ、０.８ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−(１Ｈ−６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム（４２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０.２８ｍＬ、１.６ｍｍｏｌ）からなるＣＨ２Ｃｌ２およびアセトニトリル中の溶液を室温で１０分間攪拌する。次いで、メチルアミン塩酸塩（５５ｍｇ、０.８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で一夜攪拌する。懸濁液を濾過し、溶媒を蒸発させて残渣を得る；これを酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３水に分配する。水相を再度酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を２Ｎ−ＨＣｌ水および塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濾過し、蒸発させて残渣を得る；これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を黄色固体として得る。ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）：４８０［Ｍ＋Ｈ］＋．ＴＬＣ、Ｒf（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９５：５）＝０．２５。
【０４１２】
実施例９４
（３Ｓ＊,５Ｒ＊）−ピペリジン−３,５−ジカルボン酸３−シクロヘキシルメチル−アミド５−[(９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル)−アミド]
【化１６０】
2008540357.tif 000172
【０４１３】
標題化合物は実施例１５に記載したのと同様に、シクロヘキシルメチルアミンを用いて製造する。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４６２。ｔＲ（ＨＰＬＣ、ヌクレオシルＣ１８；５−１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、８分間、流速１.５ｍｌ／min）：３.５min。
【０４１４】
実施例９５
（３Ｓ＊,５Ｒ＊）−ピペリジン−３,５−ジカルボン酸３−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−アミド}５−メチルアミド
【化１６１】
2008540357.tif 000173
【０４１５】
標題化合物は実施例Ｘに記載したのと同様に、Ｃ−[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イル]−メチルアミンを用いて製造する。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４６６。ｔＲ（ＨＰＬＣ、ヌクレオシルＣ１８；５−１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、８分間、流速１.５ｍｌ／min）：４.５min。
【０４１６】
実施例９６
（３Ｓ＊,５Ｒ＊）−ピペリジン−３,５−ジカルボン酸３−シクロヘキシルメチル−アミド５−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−アミド}：
【化１６２】
2008540357.tif 000174
【０４１７】
標題化合物は実施例１５に記載したのと同様に、Ｃ−[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イル]−メチルアミンおよびシクロヘキシル−メチルアミンを用いて製造する。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５４８。ｔＲ（ＨＰＬＣ、ヌクレオシルＣ１８；５−１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、８分間、流速１.５ｍｌ／min）：５.２min。
【０４１８】
反応工程図６に中間体として示した環状無水物XXIIIの製造：
反応工程図７
【化１６３】
2008540357.tif 000175
【０４１９】
Ａ：ピリジン−３,５−ジカルボン酸ジメチルエステル
【化１６４】
2008540357.tif 000176
【０４２０】
３,５−ピリジンジカルボン酸（１.５ｇ、６３ｍｍｏｌ）および濃Ｈ２ＳＯ４（０.９ｍＬ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中、マイクロ波オーブン中で１２０℃に２時間加熱する。溶媒を蒸発させ、残渣を得る；これを酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３水に分配する。有機相を塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、蒸発して淡黄色固体を得る。ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）：１９６［Ｍ＋Ｈ］＋。ＴＬＣ、Ｒｆ（酢酸エチル／ヘキサン１：１）＝０.５６。
【０４２１】
Ｂ．ピペリジン−３,５−ジカルボン酸ジメチルエステル
【化１６５】
2008540357.tif 000177
【０４２２】
ピリジン−３,５−ジカルボン酸ジメチルエステル（５.３ｇ、２７ｍｍｏｌ）およびＲh／ＰtＯ２（０.５ｇ）をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中、水素下に一夜攪拌する。得られる混合物を濾過し、溶媒を蒸発させて褐色油を得る。ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）：２０２[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０４２３】
Ｃ：ピペリジン−１,３,５−トリカルボン酸１−tert−ブチルエステル３,５−ジメチルエステル
【化１６６】
2008540357.tif 000178
【０４２４】
ピペリジン−３,５−ジカルボン酸ジメチルエステル（５.４ｇ、２６.８ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（５５ｍＬ）との溶液をＢｏｃ２Ｏ（６.４ｇ、２９.５ｍｍｏｌ）で処理し、その反応液を室温で一夜攪拌する。０.１Ｎ−ＨＣｌ水を加えて反応を停止させ、有機相を０.１Ｎ−ＨＣｌ水で洗う。合わせた水相をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９／１）で２回抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、蒸発させる。得られる残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９５：５）により精製し、標題化合物を黄色固体として得る。ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）：３０２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９５：５）＝０.５。
【０４２５】
Ｄ．ピペリジン−１,３,５−トリカルボン酸１−tert−ブチルエステル
【化１６７】
2008540357.tif 000179
【０４２６】
ピペリジン−１,３,５−トリカルボン酸１−tert−ブチルエステル３,５−ジメチルエステル（６.８ｇ、２２.５ｍｍｏｌ）とＭｅＯＨ／水（４：１、１２０ｍＬ）との溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９.４ｇ、６８ｍｍｏｌ）を加える。反応液を還流下に一夜攪拌する。ＭｅＯＨを蒸発させ、残渣をジクロロメタンと１Ｎ−ＨＣｌ水で抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、蒸発させて淡黄色固体を得る。ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）：２７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２７】
Ｅ：２,４−ジオキソ−３−オキサ−７−アザ−ビシクロ［３.３.１］ノナン−７−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１６８】
2008540357.tif 000180
【０４２８】
ピペリジン−１,３,５−トリカルボン酸１−tert−ブチルエステル（１ｇ、３.６ｍｍｏｌ）と無水酢酸（２０ｍＬ）の懸濁液を２時間加熱還流する。反応混合物をトルエンと共に３回蒸発させ、高真空下に室温で一夜乾燥して、黄色固体を得る。ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）：２７８［Ｍ＋Ｎa］＋。
【０４２９】
不斉合成
反応工程図８
【化１６９】
2008540357.tif 000181
【０４３０】
Ｒ５およびＲ６は出発原料において定義したとおりであり、好ましくは、Ｒxと同様に、以下の実施例から推定し得るものである。
【０４３１】
不斉対称性除去
ｉ）３Ｓ,５Ｒ）−ピペリジン−１,３,５−トリカルボン酸１−tert−ブチルエステル３−メチルエステル
【化１７０】
2008540357.tif 000182
【０４３２】
２,４−ジオキソ−３−オキサ−７−アザ−ビシクロ［３.３.１］ノナン−７−カルボン酸tert−ブチルエステル（４０１.５ｍｇ、１.５７ｍｍｏｌ）および市販品として入手し得る(ＤＨＱＤ)２ＡＱＮ（４２３.６ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ、９５％純度）ａをＥｔ２Ｏ（６０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｎ２下、ＭｅＯＨ（０.６４ｍＬ、１５.６７ｍｍｏｌ）を−４０℃で加える。その温度で２４時間攪拌した後、飽和クエン酸水を加える。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィーに付して、標題化合物（４０４.３ｍｇ）を８９％収率で、９８％ｅｅとして得る。白色無定形物質：ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ＝２３２；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.７３min。キラルＨＰＬＣ (カラム:キラルパー（CHIRALPAH AD-H）（０.４６ｃｍ×２５ｃｍ）、溶出液：ヘキサン／i−ＰｒＯＨ＝９５／５、流速：０.５ｍＬ／min、検出：ＵＶ２１０ｎｍ、温度：ＲＴ）ｔＲ＝３３.２５min［（３Ｒ,５Ｓ）−ピペリジン−１,３,５−トリカルボン酸１−tert−ブチルエステル３−メチルエステル］、３５.５６min［（３Ｓ,５Ｒ）−ピペリジン−１,３,５−トリカルボン酸１−tert−ブチルエステル３−メチルエステル］
a Chen, Y.; Tian, S-K.; Deng, Li. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 9542-9543
【０４３３】
ii）（３Ｒ,５Ｓ）−５−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル３−メチルエステル
【化１７１】
2008540357.tif 000183
【０４３４】
標題化合物は、「一般手法、反応工程図Ｘ、トリエチルアミン不存在」の製造と同様に、（３Ｓ,５Ｒ）−ピペリジン−１,３,５−トリカルボン酸１−tert−ブチルエステル３−メチルエステル（２.１３ｇ、７.４ｍｍｏｌ）とＣ−[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イル]−メチルアミン（２.２０ｇ、７.４ｍｍｏｌ）との縮合反応により合成する。白色無定形物質：ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５６７；ＨＰＬＣ（条件−Ｂ）：ｔＲ＝２.０７min。
【０４３５】
iii）（３Ｒ,５Ｓ）−５−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル
【化１７２】
2008540357.tif 000184
【０４３６】
（３Ｒ,５Ｓ）−５−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル３−メチルエステル（４.００ｇ、７.１０ｍｍｏｌ）とジオキサン（３０ｍＬ）との溶液に、Ｎ２下、１Ｎ−ＮａＯＨ水（１０ｍＬ）を０℃で加える。その温度で３時間攪拌した後、１Ｎ−ＨＣｌ水（１０ｍＬ）と飽和ＫＨＳＯ４水をその溶液に加える。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下に濃縮して、標題化合物（３.９０ｇ、７.１ｍｍｏｌ）を得る。白色無定形物質：ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５５３；ＨＰＬＣ（条件−Ｂ）：ｔＲ＝１.９４min。
【０４３７】
iv）（３Ｒ,５Ｓ）−３−イソブチルカルバモイル−５−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１７３】
2008540357.tif 000185
【０４３８】
標題化合物は、「一般手法、反応工程図８−ii」の製造と同様に、（３Ｒ,５Ｓ）−５−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（１００ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）とイソブチルアミン（１７.９μＬ、０.１８ｍｍｏｌ）との縮合反応により合成する。白色無定形物質：ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６０８；ＨＰＬＣ（条件−Ｂ）：ｔＲ＝３.９７min。
【０４３９】
（３Ｓ,５Ｒ）−３−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−５−(３−メチル−ブチルカルバモイル)−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１７４】
2008540357.tif 000186
【０４４０】
標題化合物は、「一般手法、反応工程図８−ii」の製造と同様に、（３Ｒ,５Ｓ）−５−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（１００ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）と３−メチル−ブチルアミン（２５μＬ、０.２１ｍｍｏｌ）との縮合反応により合成する。白色無定形物質：ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６２２；ＨＰＬＣ（条件−Ｂ）：ｔＲ＝２.１０min。
【０４４１】
（３Ｓ,５Ｒ）−３−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−５−フェネチルカルバモイル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１７５】
2008540357.tif 000187
【０４４２】
標題化合物は、「一般手法、反応工程図８−ii」の製造と同様に、（３Ｒ,５Ｓ）−５−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（１００ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）とフェネチルアミン（２６.３μＬ、０.２１ｍｍｏｌ）との縮合反応により合成する。白色無定形物質：ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６５６；ＨＰＬＣ（条件−Ｂ）：ｔＲ＝２.０８min。
【０４４３】
（３Ｒ,５Ｓ）−３−(３−ヒドロキシ−プロピルカルバモイル)−５−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１７６】
2008540357.tif 000188
【０４４４】
標題化合物は、「一般手法、反応工程図８−ii」の製造と同様に、（３Ｒ,５Ｓ）−５−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（１００ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）と３−アミノ−プロパン−１−オール（１６.１μＬ、０.２１ｍｍｏｌ）との縮合反応により合成する。白色無定形物質：ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６１０；ＨＰＬＣ（条件−Ｂ）：ｔＲ＝１.８３min。
【０４４５】
（３Ｒ,５Ｓ）−３−((Ｓ)−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルカルバモイル)−５−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルおよび（３Ｒ,５Ｓ）−３−((Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルカルバモイル)−５−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの等量混合物
【化１７７】
2008540357.tif 000189
【０４４６】
標題化合物は、「一般手法、反応工程図８−ii」の製造と同様に、（３Ｒ,５Ｓ）−５−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（１００ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）とＤＬ−２−アミノ−プロパン−１−オール（１６.３μＬ、０.２１ｍｍｏｌ）との縮合反応により合成する。白色無定形物質：ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６１０；ＨＰＬＣ（条件−Ｂ）：ｔＲ＝１.８５min。
【０４４７】
（３Ｒ,５Ｓ）−３−(３,３−ジメチル−ブチルカルバモイル)−５−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１７８】
2008540357.tif 000190
【０４４８】
標題化合物は、「一般手法、反応工程図８−ii」の製造と同様に、（３Ｒ,５Ｓ）−５−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（１００ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）と３,３−ジメチルブチルアミン（２８.２μＬ、０.２１ｍｍｏｌ）との縮合反応により合成する。白色無定形物質：ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６３６；ＨＰＬＣ（条件−Ｂ）：ｔＲ＝２.１４min。
【０４４９】
（３Ｒ,５Ｓ）−３−((Ｒ)−３−ヒドロキシ−ブチルカルバモイル)−５−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルおよび（３Ｒ,５Ｓ）−３−((Ｓ)−３−ヒドロキシ−ブチルカルバモイル)−５−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの等量混合物
【化１７９】
2008540357.tif 000191
【０４５０】
標題化合物は、「一般手法、反応工程図８−ii」の製造と同様に、（３Ｒ,５Ｓ）−５−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（１００ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）とＤＬ−１−アミノ−プロパン−２−オール（１６.２μＬ、０.２１ｍｍｏｌ）との縮合反応により合成する。白色無定形物質：ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６１０；ＨＰＬＣ（条件−Ｂ）：ｔＲ＝１.８４min。
【０４５１】
（３Ｒ,５Ｓ）−３−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチルカルバモイル)−５−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１８０】
2008540357.tif 000192
【０４５２】
標題化合物は、「一般手法、反応工程図８−ii」の製造と同様に、（３Ｒ,５Ｓ）−５−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（１００ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−ロイシノール（２６.８μＬ、０.２１ｍｍｏｌ）との縮合反応により合成する。白色無定形物質：ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６５２；ＨＰＬＣ（条件−Ｂ）：ｔＲ＝１.９９min。
【０４５３】
（３Ｒ,５Ｓ）−３−((Ｒ)−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチルカルバモイル)−５−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１８１】
2008540357.tif 000193
【０４５４】
標題化合物は、「一般手法、反応工程図８−ii」の製造と同様に、（３Ｒ,５Ｓ）−５−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（１００ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−ロイシノール（２６.８μＬ、０.２１ｍｍｏｌ）との縮合反応により合成する。白色無定形物質：ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６５２；ＨＰＬＣ（条件−Ｂ）：ｔＲ＝１.９６min。
【０４５５】
（３Ｓ,５Ｒ）−３−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−５−[メチル−(２−ピリジン−４−イルエチル)−カルバモイル]−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１８２】
2008540357.tif 000194
【０４５６】
標題化合物は、「一般手法、反応工程図８−ii」の製造と同様に、（３Ｒ,５Ｓ）−５−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（１００ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）とメチル−(２−ピリジン−４−イルエチル)−アミン２ＨＣｌ塩（４５ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）との縮合反応により合成する。黄色無定形物質：ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６７１；ＨＰＬＣ（条件−Ａ）：ｔＲ＝３.０９min。
【０４５７】
（３Ｒ,５Ｓ）−３−[エチル−(２−ピリジン−４−イルエチル)−カルバモイル]−５−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１８３】
2008540357.tif 000195
【０４５８】
標題化合物は、「一般手法、反応工程図８−ii」の製造と同様に、（３Ｒ,５Ｓ）−５−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（１００ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）とエチル−(２−ピリジン−４−イルエチル)−アミン２ＨＣｌ塩（９１.３ｍｇ、０.４１ｍｍｏｌ）との縮合反応により合成する。黄色無定形物質：ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６８５；ＨＰＬＣ（条件−Ａ）：ｔＲ＝３.１７min。
【０４５９】
（３Ｒ,５Ｓ）−３−ベンジルカルバモイル−５−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１８４】
2008540357.tif 000196
【０４６０】
標題化合物は、「一般手法、反応工程図Ｘ、トリエチルアミン不存在」の製造と同様に、（３Ｒ,５Ｓ）−５−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（８３ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）とベンジルアミン（２０μＬ、０.１８ｍｍｏｌ）との縮合反応により合成する。無色無定形物質：ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６４２；ＨＰＬＣ（条件−Ａ）：ｔＲ＝４.０３min。
【０４６１】
（３Ｓ＊,５Ｒ＊）−３−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−５−フェネチル−カルバモイル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１８５】
2008540357.tif 000197
【０４６２】
標題化合物は、「一般手法、反応工程図Ｘ、トリエチルアミン不存在」の製造と同様に、（３Ｒ*,５Ｓ*）−５−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（８３ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）とフェネチルアミン（２３μＬ、０.１８ｍｍｏｌ）との縮合反応により合成する。無色無定形物質：ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６５６；ＨＰＬＣ（条件−Ａ）：ｔＲ＝４.１５min。
【０４６３】
（３Ｓ＊,５Ｒ＊）−３−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−５−(メチル−フェネチル−カルバモイル)−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１８６】
2008540357.tif 000198
【０４６４】
標題化合物は、「一般手法、反応工程図Ｘ、トリエチルアミン不存在」の製造と同様に、（３Ｒ*,５Ｓ*）−５−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（８３ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）とＮ−メチルフェネチルアミン（２６μＬ、０.１８ｍｍｏｌ）との縮合反応により合成する。無色無定形物質：ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６７０；ＨＰＬＣ（条件−Ａ）：ｔＲ＝４.３２min。
【０４６５】
（３Ｒ,５Ｓ）−３−(ベンジル−メチル−カルバモイル)−５−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１８７】
2008540357.tif 000199
【０４６６】
標題化合物は、「一般手法、反応工程図Ｘ、トリエチルアミン不存在」の製造と同様に、（３Ｒ,５Ｓ）−５−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（１００ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）とＮ−メチルベンジルアミン（０.０２６ｍＬ、０.２ｍｍｏｌ）との縮合反応により合成する。無色無定形物質：ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６５６；ＨＰＬＣ（条件−Ａ）：ｔＲ＝４.２４min。
【０４６７】
（３Ｒ,５Ｓ）−３−(ベンジル−エチル−カルバモイル)−５−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１８８】
2008540357.tif 000200
【０４６８】
標題化合物は、「一般手法、反応工程図Ｘ、トリエチルアミン不存在」の製造と同様に、（３Ｒ,５Ｓ）−５−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（１００ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）および市販品として入手し得るＮ−エチルベンジルアミン（０.０３ｍＬ、０.２ｍｍｏｌ）との縮合反応により合成する。無色無定形物質：ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６７０；ＨＰＬＣ（条件−Ａ）：ｔＲ＝４.３９min。
【０４６９】
（３Ｒ,５Ｓ）−３−(イソブチル−メチル−カルバモイル)−５−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１８９】
2008540357.tif 000201
【０４７０】
標題化合物は、「一般手法、反応工程図Ｘ、トリエチルアミン不存在」の製造と同様に、（３Ｒ,５Ｓ）−５−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（１００ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）および既知物質であるＮ−イソブチルメチルアミン塩酸塩（２５ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）との縮合反応により合成する。無色無定形物質：ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６２２；ＨＰＬＣ（条件−Ａ）：ｔＲ＝４.１７min。
【０４７１】
（３Ｒ,５Ｓ）−３−(エチル−イソブチル−カルバモイル)−５−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１９０】
2008540357.tif 000202
【０４７２】
標題化合物は、「一般手法、反応工程図Ｘ、トリエチルアミン不存在」の製造と同様に、（３Ｒ,５Ｓ）−５−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（１００ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）および既知物質であるＮ−イソブチルエチルアミン（２７ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）との縮合反応により合成する。無色無定形物質：ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６３６；ＨＰＬＣ（条件−Ａ）：ｔＲ＝４.３４min。
【０４７３】
（３Ｓ,５Ｒ）−３−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−５−(メチル−ピリジン−２−イルメチル−カルバモイル)−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１９１】
2008540357.tif 000203
【０４７４】
標題化合物は、「一般手法、反応工程図Ｘ、トリエチルアミン不存在」の製造と同様に、（３Ｒ,５Ｓ）−５−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（１００ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）および市販品として入手し得るＮ−メチル−Ｎ−(２−ピリジルメチル)アミン（３２ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）との縮合反応により合成する。白色粉末：ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６５７；ＨＰＬＣ（条件−Ａ）：ｔＲ＝３.１５min。
【０４７５】
（３Ｒ,５Ｓ）−３−(エチル−ピリジン−２−イルメチル−カルバモイル)−５−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１９２】
2008540357.tif 000204
【０４７６】
標題化合物は、「一般手法、反応工程図Ｘ、トリエチルアミン不存在」の製造と同様に、（３Ｒ,５Ｓ）−５−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（１００ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）および市販品として入手し得るＮ−エチル−Ｎ−(２−ピリジルメチル)アミン（４０ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）との縮合反応により合成する。白色粉末：ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６７１；ＨＰＬＣ（条件−Ａ）：ｔＲ＝３.２２min。
【０４７７】
（３Ｒ,５Ｓ）−３−[エチル−(６−メトキシ−ピリジン−２−イルメチル)−カルバモイル]−５−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１９３】
2008540357.tif 000205
【０４７８】
標題化合物は、「一般手法、反応工程図Ｘ、トリエチルアミン不存在」の製造と同様に、（３Ｒ,５Ｓ）−５−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（１００ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）およびエチル−(６−メトキシ−ピリジン−２−イルメチル)−アミン（６１ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ）との縮合反応により合成する。白色無定形：ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＝７０１；ＨＰＬＣ（条件−Ｂ）：ｔＲ＝２.１１min。
【０４７９】
エチル−(６−メトキシ−ピリジン−２−イルメチル)−アミン
【化１９４】
2008540357.tif 000206
【０４８０】
標題化合物は、実施例Ａの製造と同様に、２−クロロメチル−６−メトキシ−ピリジン（１２６ｍｇ、０.８０ｍｍｏｌ）を２Ｍエチルアミン／ＴＨＦ（８ｍＬ、１６.０ｍｍｏｌ）でアミノ化することにより製造する。黄色油；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝１６７；ＨＰＬＣ（条件−Ｂ）：ｔＲ＝１.１６min。
【０４８１】
２−クロロメチル−６−メトキシ−ピリジン
【化１９５】
2008540357.tif 000207
【０４８２】
（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−メタノール（３３４ｍｇ、２.４０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０.５０ｍｌ、３.６０ｍｍｏｌ）からなるＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の溶液に、ＭｓＣｌ（０.２２ｍＬ、２.８８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下する。反応混合物を室温まで昇温し、１８時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈してＨ２Ｏで抽出する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過、蒸発させて残渣を得る；これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶出：ＥｔＯＡｃ：ヘキサン３：７）により精製して、標題化合物を黄色油として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝１６７；ＨＰＬＣ（条件−Ｂ）：ｔＲ＝１.１６min。
【０４８３】
（３Ｒ,５Ｓ）−３−[エチル−(５−メトキシ−ピリジン−２−イルメチル)−カルバモイル]−５−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１９６】
2008540357.tif 000208
【０４８４】
標題化合物は、「一般手法、反応工程図Ｘ、トリエチルアミン不存在」の製造と同様に、（３Ｒ,５Ｓ）−５−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（１００ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）およびエチル−(５−メトキシ−ピリジン−２−イルメチル)−アミン（３３ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）の縮合反応により合成する。白色無定形：ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＝７０１；ＨＰＬＣ（条件−Ｂ）：ｔＲ＝１.８３min。
【０４８５】
エチル−(５−メトキシ−ピリジン−２−イルメチル)−アミン
【化１９７】
2008540357.tif 000209
【０４８６】
エチル−(５−メトキシ−ピリジン−２−イルメチル)−アミンは、実施例Ａの製造と同様に、２−クロロメチル−５−メトキシ−ピリジン（Inorganic Chemistry, 42(8), 2639-2653; 2003）（２１５ｍｇ、１.３１ｍｍｏｌ）を２Ｍエチルアミン／ＴＨＦ（３.４ｍＬ、６.６５ｍｍｏｌ）でアミノ化することにより合成する。褐色油；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝１６７；ＨＰＬＣ（条件−Ｂ）：ｔＲ＝１.１９min。
【０４８７】
（３Ｓ,５Ｒ）−３−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−５−[メチル−(３−メチル−ブチル)−カルバモイル)−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１９８】
2008540357.tif 000210
【０４８８】
標題化合物は、「一般手法、反応工程図Ｘ、トリエチルアミン不存在」の製造と同様に、（３Ｒ,５Ｓ）−５−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（１００ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−(３−メチルブチル)アミン塩酸塩（２７ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）の縮合反応により合成する。白色無定形物質：ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６３６；ＨＰＬＣ（条件−Ａ）：ｔＲ＝４.３９min。
【０４８９】
（３Ｒ,５Ｓ）−３−[エチル−(３−メチル−ブチル)−カルバモイル]−５−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１９９】
2008540357.tif 000211
【０４９０】
標題化合物は、「一般手法、反応工程図Ｘ、トリエチルアミン不存在」の製造と同様に、（３Ｒ,５Ｓ）−５−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（１００ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−(３−メチルブチル)アミン塩酸塩（３４ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）の縮合反応により合成する。無色無定形物質：ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６５０；ＨＰＬＣ（条件−Ａ）：ｔＲ＝４.５５min。
【０４９１】
（３Ｒ,５Ｓ）−３−[イソプロピル−(３−メチル−ブチル)−カルバモイル]−５−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化２００】
2008540357.tif 000212
【０４９２】
標題化合物は、「一般手法、反応工程図Ｘ、トリエチルアミン不存在」の製造と同様に、（３Ｒ,５Ｓ）−５−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（９０ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）および既知物質のＮ−イソプロピル−(３−メチルブチル)アミン塩酸塩（２７ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）の縮合反応により合成する。無色無定形物質：ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６６４；ＨＰＬＣ（条件−Ａ）：ｔＲ＝４.７５min。
【０４９３】
（３Ｒ,５Ｓ）−３−[シクロプロピル−(３−メチル−ブチル)−カルバモイル]−５−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化２０１】
2008540357.tif 000213
【０４９４】
標題化合物は、「一般手法、反応工程図Ｘ、トリエチルアミン不存在」の製造と同様に、（３Ｒ,５Ｓ）−５−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（１００ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）および既知物質のシクロプロピル−(３−メチルブチル)アミン（６５ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）の縮合反応により合成する。無色無定形物質：ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６６２；ＨＰＬＣ（条件−Ａ）：ｔＲ＝４.６７min。
【０４９５】
実施例Ａ：
シクロプロピル−(３−メチル−ブチル)−アミン
【化２０２】
2008540357.tif 000214
【０４９６】
シクロプロピルアミン（０.７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（４０ｍＬ）との溶液に、１−ブロモ−３−メチルブタン（０.４ｍＬ、３.３ｍｍｏｌ）を０℃で加える。７時間攪拌した後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ｎ−ヘキサンで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。減圧下に濃縮し、濾過して標題化合物を得る。ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝１２７；Ｒｆ＝０.１８（ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２＝１：４）。
【０４９７】
（３Ｓ,５Ｒ）−３−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−５−(メチル−ピリジン−３−イルメチル−カルバモイル)−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化２０３】
2008540357.tif 000215
【０４９８】
標題化合物は、「一般手法、反応工程図Ｘ、トリエチルアミン不存在」の製造と同様に、（３Ｒ,５Ｓ）−５−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（１１８ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）および市販品として入手し得るＮ−メチル−Ｎ−(３−ピリジルメチル)アミン（４０ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）の縮合反応により合成する。白色粉末：ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６５７；ＨＰＬＣ（条件−Ａ）：ｔＲ＝３.０９min。
【０４９９】
（３Ｒ,５Ｓ）−３−(シクロプロピル−ピリジン−２−イルメチル−カルバモイル)−５−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化２０４】
2008540357.tif 000216
【０５００】
標題化合物は、「一般手法、反応工程図Ｘ、トリエチルアミン不存在」の製造と同様に、（３Ｒ,５Ｓ）−５−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（１３８ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）および市販品として入手し得るＮ−(ピリジル−２−イルメチル)シクロプロパンアミン（４１ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）の縮合反応により合成する。白色粉末：ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６８３；ＨＰＬＣ（条件−Ａ）：ｔＲ＝３.２７min。
【０５０１】
（３Ｒ,５Ｓ）−３−[エチル−(２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−カルバモイル]−５−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化２０５】
2008540357.tif 000217
【０５０２】
標題化合物は、「一般手法、反応工程図Ｘ、トリエチルアミン不存在」の製造と同様に、（３Ｒ,５Ｓ）−５−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（１１８ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）および既知物質の１−エチルアミノ−２−メチル−プロパン−２−オール（５０ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）の縮合反応により合成する。白色粉末：ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６５２；ＨＰＬＣ（条件−Ａ）：ｔＲ＝３.７２min。
【０５０３】
（３Ｒ,５Ｓ）−３−[エチル−(３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル)−カルバモイル]−５−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化２０６】
2008540357.tif 000218
【０５０４】
標題化合物は、「一般手法、反応工程図Ｘ、トリエチルアミン不存在」の製造と同様に、（３Ｒ,５Ｓ）−５−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（１２９ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）および既知物質の４−エチルアミノ−２−メチル−ブタン−２−オール（５０ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）の縮合反応により合成する。白色粉末：ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６６６；ＨＰＬＣ（条件−Ａ）：ｔＲ＝３.７２min。
【０５０５】
４−エチルアミノ−２−メチル−ブタン−２−オール
【化２０７】
2008540357.tif 000219
【０５０６】
エチル−(３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル（６５ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）を１,４−ジオキサン（３ｍＬ）中、４Ｎ−ＨＣｌ溶液と室温で１時間処理し、その反応混合物を減圧下に濃縮し、標題化合物を得る。本物質はさらに精製することなく、次工程で使用する。
【０５０７】
エチル−(３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化２０８】
2008540357.tif 000220
【０５０８】
２−エチル−ペンタン二酸１−tert−ブチルエステル５−エチルエステル（２００ｍｇ、０.８２ｍｍｏｌ）をＥt２Ｏ（１ｍＬ）中、ＭeＭgＢr（２.７ｍＬ、２.５ｍｍｏｌ）と室温で１時間処理する。反応混合物を水性ＨＣｌ−氷中に注ぎ入れ、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗い、乾燥する（Ｎａ２ＳＯ４）。合わせた有機残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を無色油として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２３２；ＨＰＬＣ（条件−Ａ）：ｔＲ＝２.９５min。
【０５０９】
（３Ｒ,５Ｓ）−３−(シクロプロピル−ピリジン−４−イルメチル−カルバモイル)−５−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化２０９】
2008540357.tif 000221
【０５１０】
標題化合物は、「一般手法、反応工程図Ｘ、トリエチルアミン不存在」の製造と同様に、（３Ｒ,５Ｓ）−５−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（１１０ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）および市販品として入手可能なＮ−(ピリジン−４−イルメチル)シクロプロパンアミン（５０ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）の縮合反応により合成する。白色粉末：ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６８３；ＨＰＬＣ（条件−Ａ）：ｔＲ＝３.２７min。
【０５１１】
（３Ｒ,５Ｓ）−３−[シクロプロピル−(２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル)−カルバモイル]−５−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化２１０】
2008540357.tif 000222
【０５１２】
標題化合物は、「一般手法、反応工程図Ｘ、トリエチルアミン不存在」の製造と同様に、（３Ｒ,５Ｓ）−５−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（１１０ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）およびシクロプロピル−(２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル)−アミン（５０ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）の縮合反応により合成する。白色粉末：ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７１３；ＨＰＬＣ（条件−Ａ）：ｔＲ＝３.７０min。
【０５１３】
シクロプロピル−(２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル)−アミン
【化２１１】
2008540357.tif 000223
【０５１４】
標題化合物は実施例Ａの製造同様に、シクロプロピルアミン（０.５４ｍＬ、６.９ｍｍｏｌ）を既知物質の４−クロロメチル−２−メトキシ−ピリジン（２６５ｍｇ、１.４ｍｍｏｌ）によりアルキル化することにより合成する。無色油。粗製の産物を精製することなく使用する。
【０５１５】
（３Ｒ,５Ｓ）−３−(シクロヘキシルメチル−エチル−カルバモイル)−５−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化２１２】
2008540357.tif 000224
【０５１６】
標題化合物は、「一般手法、反応工程図Ｘ、トリエチルアミン不存在」の製造と同様に、（３Ｒ,５Ｓ）−５−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（１００ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）およびシクロヘキサンメチルアミン（５１ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）（参照例：J. Am. Chem. Soc. 1939, 61, 91）の縮合反応により合成する。白色無定形物質：ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６７６；ＨＰＬＣ（条件−Ｂ）：ｔＲ＝２.２９min。
【０５１７】
（３Ｒ,５Ｓ）−３−[エチル−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル)−カルバモイル]−５−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化２１３】
2008540357.tif 000225
【０５１８】
標題化合物は、「一般手法、反応工程図Ｘ、トリエチルアミン不存在」の製造と同様に、（３Ｒ,５Ｓ）−５−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（１００ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）およびエチル−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル)−アミン塩酸塩（５２ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）の縮合反応により合成する。白色無定形物質：ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６７８；ＨＰＬＣ（条件−Ｂ）：ｔＲ＝２.０８min。
【０５１９】
エチル−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル)−アミン塩酸塩
【化２１４】
2008540357.tif 000226
【０５２０】
Ｎ−エチル−Ｎ−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルの４Ｎ−塩酸／１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液を室温で１時間攪拌する。減圧下にジオキサンを除去し、標題化合物を得る。白色無定形物質：ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝１４４；ＨＰＬＣ（条件−Ｂ）：ｔＲ＝１.４１min。
【０５２１】
Ｎ−エチル−Ｎ−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化２１５】
2008540357.tif 000227
【０５２２】
Ｎ−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１７５ｍｇ、０.８０ｍｍｏｌ）(参照例：WO2004018433)とＴＨＦとの溶液に、１.０Ｍ−ＮＨＭＤＳ／ＴＨＦ溶液（１.６２ｍｌ、１.６２ｍｍｏｌ）窒素下、室温で加える。反応液を室温で０.５時間攪拌し、次いでヨウ化エチル（６２３ｍｇ、４.０ｍｍｏｌ）を加える。室温で一夜攪拌した後、Ｈ２Ｏを加えて反応を停止する。得られる混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、塩水で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮してＮ−エチル−Ｎ−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得る。白色無定形物質：ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２４４；ＨＰＬＣ（条件−Ｂ）：ｔＲ＝２.０８min。
【０５２３】
（３Ｒ,５Ｓ）−３−{エチル−[(Ｒ)−１−(テトラヒドロ−フラン−２−イル)メチル]−カルバモイル}−５−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化２１６】
2008540357.tif 000228
【０５２４】
標題化合物は、「一般手法、反応工程図Ｘ、トリエチルアミン不存在」の製造と同様に、（３Ｒ,５Ｓ）−５−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（１００ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）およびエチル−[(Ｒ)−１−(テトラヒドロ−フラン−２−イル)メチル]−アミン塩酸塩（６０ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）の縮合反応により合成する。白色無定形物質：ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６６４；ＨＰＬＣ（条件−Ｂ）：ｔＲ＝２.１３min。
【０５２５】
エチル−[(Ｒ)−１−(テトラヒドロ−フラン−２−イル)メチル]−アミン塩酸塩
【化２１７】
2008540357.tif 000229
【０５２６】
標題化合物は、エチル−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル)−アミン塩酸塩の製造と同様に、[(Ｒ)−１−(テトラヒドロ−フラン−２−イル)メチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル（４５５ｍｇ、０.７９ｍｍｏｌ）の脱保護により合成する。白色無定形物質：ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝１３０；ＨＰＬＣ（条件−Ａ）：ｔＲ＝１.４１min。
【０５２７】
エチル−[(Ｒ)−１−(テトラヒドロ−フラン−２−イル)メチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化２１８】
2008540357.tif 000230
【０５２８】
標題化合物は、Ｎ−エチル−Ｎ−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルの製造と同様に、[(Ｒ)−１−(テトラヒドロ−フラン−２−イル)メチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル（４５５ｍｇ、０.７９ｍｍｏｌ）のアルキル化により合成する。白色無定形物質：ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２３０；ＨＰＬＣ（条件−Ｂ）：ｔＲ＝２.１０min。
【０５２９】
[(Ｒ)−１−(テトラヒドロ−フラン−２−イル)メチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化２１９】
2008540357.tif 000231
【０５３０】
Ｃ−[(Ｒ)−１−(テトラヒドロ−フラン−２−イル)メチル]−アミン（１.０ｇ、９.９ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（２０ｍＬ）の溶液に、０℃で、トリエチルアミン（１.５８ｍＬ、１１.９ｍｍｏｌ）を加え、次いで、二炭酸ジ−tert−ブチル（２.１６ｇ、９.９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を加える。室温で１時間攪拌した後、Ｈ２Ｏを加えて反応停止させる。得られる混合物を飽和ＫＨＳＯ４（aq．）（２０ｍＬ）、塩水で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して[(Ｒ)−１−(テトラヒドロ−フラン−２−イル)メチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得る。無色油：ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２０２；ＨＰＬＣ（条件−Ｂ）：ｔＲ＝１.９０min。
【０５３１】
（３Ｓ,５Ｒ）−３−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−５−[(３−メチル−ブチル)−プロピル−カルバモイル]−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化２２０】
2008540357.tif 000232
【０５３２】
標題化合物は、「一般手法、反応工程図Ｘ、トリエチルアミン不存在」の製造と同様に、（３Ｒ,５Ｓ）−５−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（１２１.６ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）およびＮ−プロピルイソアミルアミン塩酸塩（０.２２ｍｍｏｌ）（J. Am. Chem. Soc. 1944, 66, 82）の縮合反応により合成する。白色無定形物質：ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６６３；ＨＰＬＣ（条件−Ｂ）：ｔＲ＝２.２８min。
【０５３３】
（３Ｒ,５Ｓ）−３−[(３,４−ジメトキシ−ベンジル)−エチル−カルバモイル]−５−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化２２１】
2008540357.tif 000233
【０５３４】
標題化合物は、「一般手法、反応工程図Ｘ、トリエチルアミン不存在」の製造と同様に、（３Ｒ,５Ｓ）−５−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（１７６.９ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−３,４−ジメトキシベンゼンメタンアミン（０.３２ｍｍｏｌ）の縮合反応により合成する。白色無定形物質：ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７２９；ＨＰＬＣ（条件−Ｂ）：ｔＲ＝２.０７min。
【０５３５】
（３Ｒ,５Ｓ）−３−[(２,３−ジヒドロ−ベンゾ［１,４］ジオキシン−６−イルメチル)−エチル−カルバモイル]−５−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化２２２】
2008540357.tif 000234
【０５３６】
標題化合物は、「一般手法、反応工程図Ｘ、トリエチルアミン不存在」の製造と同様に、（３Ｒ,５Ｓ）−５−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（１１７.８ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）および(２,３−ジヒドロ−ベンゾ［１,４］ジオキシン−６−イルメチル)−エチル−アミン（０.４３ｍｍｏｌ）の縮合反応により合成する。白色無定形物質：ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７２７；ＨＰＬＣ（条件−Ｂ）：ｔＲ＝２.１１min。
【０５３７】
実施例Ｂ
(２,３−ジヒドロ−ベンゾ［１,４］ジオキシン−６−イルメチル)−エチル−アミン
【化２２３】
2008540357.tif 000235
【０５３８】
３,４−エチレンジオキシベンズアルデヒド（５１４.７ｍｇ、３.１４ｍｍｏｌ）、２Ｍエチルアミン／ＴＨＦ（１.５６ｍＬ、３.１４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１６ｍＬ）からなる混合物をＮ２下、室温で５時間攪拌し、次いで、ＮａＢＨ４（７３１ｍｇ、３.４５ｍｍｏｌ）を０℃で加える。室温で１８時間攪拌した後、反応混合物を減圧とし、１Ｎ−ＨＣｌを０℃で加え、Ｅｔ２Ｏで抽出する。合わせた無機相に１Ｎ−ＮａＯＨを０℃で加え、Ｅｔ２Ｏで抽出し、乾燥する（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下に濃縮し、４Ｎ−ＨＣｌ−ジオキサンを加え、減圧として標題化合物を白色無定形物質として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＝１９３；ＨＰＬＣ（条件−Ｂ）：ｔＲ＝１.２０min。
【０５３９】
（３Ｒ,５Ｓ）−３−[(２−[１,３]ジオキソラン−２−イル−エチル)−エチル−カルバモイル]−５−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化２２４】
2008540357.tif 000236
【０５４０】
標題化合物は、「一般手法、反応工程図Ｘ、トリエチルアミン不存在」の製造と同様に、（３Ｒ,５Ｓ）−５−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（１７５.６ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−１,３−ジオキソラン−２−エタンアミン（０.３２ｍｍｏｌ）（参照例：US 1989/0905）の縮合反応により合成する。白色無定形物質：ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＝６７９；ＨＰＬＣ（条件−Ｂ）：ｔＲ＝２.００min。
【０５４１】
（３Ｒ,５Ｓ）−３−[シクロプロピルメチル−(３−メチル−ブチル)−カルバモイル]−５−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化２２５】
2008540357.tif 000237
【０５４２】
標題化合物は、「一般手法、反応工程図Ｘ、トリエチルアミン不存在」の製造と同様に、（３Ｒ,５Ｓ）−５−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（１４３.７ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルメチル−(３−メチル−ブチル)−アミン（４６.２ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）の縮合反応により合成する。白色無定形物質：ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６７５；ＨＰＬＣ（条件−Ｂ）：ｔＲ＝２.２９min。
【０５４３】
シクロプロピルメチル−(３−メチル−ブチル)−アミン
【化２２６】
2008540357.tif 000238
【０５４４】
標題化合物は、実施例Ｂの製造同様に、イソアミルアミン（５００ｍｇ、５.７４ｍｍｏｌ）とシクロプロパンカルボキサアルデヒド（４２８μＬ、５.７４ｍｍｏｌ）との縮合により合成する。白色無定形物質：ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＝６７９；ＨＰＬＣ（条件−Ｂ）：ｔＲ＝２.００min。
【０５４５】
（３Ｒ,５Ｓ）−３−[(３−ジメチルアミノ−２,２−ジメチル−プロピル)−エチル−カルバモイル]−５−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化２２７】
2008540357.tif 000239
【０５４６】
標題化合物は、「一般手法、反応工程図Ｘ、トリエチルアミン不存在」の製造と同様に、（３Ｒ,５Ｓ）−５−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（１２６.３ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）およびＮ'−エチル−２,２,Ｎ,Ｎ−テトラメチル−プロパン−１,３−ジアミン（４４.５ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）の縮合反応により合成する。白色無定形物質：ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＝６９２；ＨＰＬＣ（条件−Ｂ）：ｔＲ＝１.８３min。
【０５４７】
Ｎ'−エチル−２,２,Ｎ,Ｎ−テトラメチル−プロパン−１,３−ジアミン
【化２２８】
2008540357.tif 000240
【０５４８】
標題化合物は、実施例Ｂの製造同様に、Ｎ,Ｎ,２,２−テトラメチル−１,３−プロパン−ジアミン（５００ｍｇ、３.８４ｍｍｏｌ）とアセトアルデヒド（２１５μＬ、３.８４ｍｍｏｌ）との縮合により合成する。白色無定形物質：ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＝６７９；ＨＰＬＣ（条件−Ｂ）：ｔＲ＝２.００min。
【０５４９】
実施例９７〜１２７
表３に掲載する以下の実施例の化合物は、本明細書の前記または後記に記載するように、実施例８同様、Ｂｏｃ基の脱保護により合成する。市販品として入手し得ない場合、前記の方法または記載のように合成により入手した。星印（＊）はそれぞれの部分が以下の式の範疇の分子の残りの部分に結合する結合手の末端を意味する：
【化２２９】
2008540357.tif 000241
【０５５０】
表３
【表１１】
2008540357.tif 000242
【表１２】
2008540357.tif 000243
【表１３】
2008540357.tif 000244
【０５５１】
（３Ｒ,５Ｓ）−３−((Ｒ)−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボニル)−５−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化２３０】
2008540357.tif 000245
【０５５２】
標題化合物は、「一般手法、反応工程図Ｘ、トリエチルアミン不存在」の製造と同様に、（３Ｒ,５Ｓ）−５−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（１０２.３ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−(メトキシメチル)ピロリジン（２２.９μＬ、０.１９ｍｍｏｌ）の縮合反応により合成する。白色無定形物質：ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＝６４９；ＨＰＬＣ（条件−Ｂ）：ｔＲ＝２.０３min。
【０５５３】
（３Ｓ,５Ｒ）−３−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−５−((Ｒ)−２−メトキシカルボニル−ピロリジン−１−カルボニル)−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化２３１】
2008540357.tif 000246
【０５５４】
標題化合物は、「一般手法、反応工程図Ｘ、トリエチルアミン不存在」の製造と同様に、（３Ｒ,５Ｓ）−５−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（１０２.３ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）およびＨ−Ｄ−ＰＲＯ−ＯＭｅ・ＨＣＬ（３０.７ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）の縮合反応により合成する。白色無定形物質：ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＝６６３；ＨＰＬＣ（条件−Ｂ）：ｔＲ＝２.００min。
【０５５５】
実施例１２８〜１３１
表４に掲載する以下の実施例の化合物は、本明細書の前記または後記に記載するように、実施例８同様、Ｂｏｃ基の脱保護により合成する。市販品として入手し得ない場合、前記の方法または記載のように合成により入手した。星印（＊）はそれぞれの部分が以下の式の範疇の分子の残りの部分に結合する結合手の末端を意味する：
【化２３２】
2008540357.tif 000247
【０５５６】
表４
【表１４】
2008540357.tif 000248
【表１５】
2008540357.tif 000249
【０５５７】
trans−アミドの製造
（３Ｒ＊,５Ｒ＊）−ピペリジン−１,３,５−トリカルボン酸１−tert−ブチルエステル３,５−ジメチルエステル
【化２３３】
2008540357.tif 000250
【０５５８】
（３Ｒ＊,５Ｒ＊）−ピペリジン−３,５−ジカルボン酸ジメチルエステルおよび（３Ｒ＊,５Ｒ＊）−ピペリジン−３,５−ジカルボン酸ジメチルエステルからなる混合物（４.９７ｇ、２５ｍｍｏｌ；反応工程図７−ｃから）のＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２下、トリエチルアミン（５.２ｍＬ、３７.５ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（５.７ｇ、２６.１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１１６.６ｍｇ、０.９５ｍｍｏｌ）を０℃で加える。得られる溶液を室温で一夜攪拌する。次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水を加える。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下に濃縮し、シリカクロマトグラフィーに付して標題化合物（２.１６ｇ、７.１ｍｍｏｌ）を白色シロップ物質として得る。ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ＝２４６；ＨＰＬＣ（条件−Ａ）：ｔＲ＝３.１７min（trans異性体）、３.３０min（cis異性体）。(Ref. Tetrahedron: Asymmetry 2003, 14, 1541-1545)。
【０５５９】
（３Ｓ＊,５Ｓ＊）−ピペリジン−１,３,５−トリカルボン酸１−tert−ブチルエステル３,５−ジメチルエステル
【化２３４】
2008540357.tif 000251
【０５６０】
（３Ｒ＊,５Ｒ＊）−ピペリジン−１,３,５−トリカルボン酸１−tert−ブチルエステル３,５−ジメチルエステル（７０２.３ｍｇ、２.３３ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（４.８ｍＬ）−Ｈ２Ｏ（１.２ｍＬ）からなる溶液に、Ｎ２下、Ｂａ(ＯＨ)２・８Ｈ２Ｏ（３６７ｍｇ、１.１６ｍｍｏｌ）を室温で加える。その温度で５０分間攪拌した後、Ｈ２Ｏおよび飽和ＫＨＳＯ４水を加える。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下に濃縮してシリカクロマトグラフィーに付し、標題化合物（４１１.５ｍｇ、１.４３ｍｍｏｌ）を６１％で白色シロップ物質として得る。ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ＝２３２；ＨＰＬＣ（条件−Ａ）：ｔＲ＝２.５０min（trans異性体）(Ref. Aust,. J. Chem.  1986, 39, 2061.)。
【０５６１】
（３Ｓ＊,５Ｓ＊）−５−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル３−メチルエステル
【化２３５】
2008540357.tif 000252
【０５６２】
標題化合物は、「一般手法、反応工程図６」の製造と同様に、（３Ｓ＊,５Ｓ＊）−ピペリジン−１,３,５−トリカルボン酸１−tert−ブチルエステル３−メチルエステル（４１１.５ｍｇ、１.４３ｍｍｏｌ）とＣ−[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イル]−メチルアミン（４２５ｍｇ、１.４３ｍｍｏｌ）との縮合反応により合成する。ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５６７；ＨＰＬＣ（条件−Ａ）：ｔＲ＝４.０５min。
【０５６３】
（３Ｓ＊,５Ｓ＊）−５−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル
【化２３６】
2008540357.tif 000253
【０５６４】
標題化合物は、「一般手法、反応工程図８−iii」の製造と同様に、（３Ｓ＊,５Ｓ＊）−５−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル３−メチルエステル（５８９.７ｍｇ、１.０４ｍｍｏｌ）を加水分解することにより合成する。白色無定形物質。ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５５３；ＨＰＬＣ（条件−Ａ）：ｔＲ＝３.６０min。
【０５６５】
（３Ｓ＊,５Ｓ＊）−３−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−５−(３−メチル−ブチルカルバモイル)−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化２３７】
2008540357.tif 000254
【０５６６】
標題化合物は、「一般手法、反応工程図８−iii」の製造と同様に、（３Ｓ＊,５Ｓ＊）−５−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（１５２.８ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）と３−メチル−ブチルアミン（３２μＬ、０.２８ｍｍｏｌ）との縮合反応により合成する。白色無定形物質。ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６２２；ＨＰＬＣ（条件−Ａ）：ｔＲ＝４.３９min。
【０５６７】
（３Ｓ＊,５Ｓ＊）−３−イソブチルカルバモイル−５−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化２３８】
2008540357.tif 000255
【０５６８】
標題化合物は、「一般手法、反応工程図８−iii」の製造と同様に、（３Ｓ＊,５Ｓ＊）−５−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（１０７.１ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）とイソブチルアミン（２４.７μＬ、０.２５ｍｍｏｌ）との縮合反応により合成する。白色無定形物質。ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６０８；ＨＰＬＣ（条件−Ａ）：ｔＲ＝４.１７min。
【０５６９】
（３Ｓ＊,５Ｓ＊）−３−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−５−フェネチルカルバモイル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化２３９】
2008540357.tif 000256
【０５７０】
標題化合物は、「一般手法、反応工程図８−iii」の製造と同様に、（３Ｓ＊,５Ｓ＊）−５−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（１６６.９ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ）とフェネチルアミン（４４.６μＬ、０.３６ｍｍｏｌ）との縮合反応により合成する。白色無定形物質。ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６５６；ＨＰＬＣ（条件−Ａ）：ｔＲ＝４.３２min。
【０５７１】
（３Ｓ＊,５Ｓ＊）−３−(３−ヒドロキシ−プロピルカルバモイル)−５−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化２４０】
2008540357.tif 000257
【０５７２】
標題化合物は、「一般手法、反応工程図８−iii」の製造と同様に、（３Ｓ＊,５Ｓ＊）−５−{[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（１０９.３ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）と３−アミノ−プロパン−１−オール（１５.１μＬ、０.２０ｍｍｏｌ）との縮合反応により合成する。白色無定形物質。ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６１０；ＨＰＬＣ（条件−Ａ）：ｔＲ＝３.３７min。
【０５７３】
実施例１３２〜１３５
表５に掲載する以下の実施例の化合物は、本明細書の前記または後記に記載するように、実施例８同様、Ｂｏｃ基の脱保護により合成する。市販品として入手し得ない場合、前記の方法または記載のように合成により入手した。星印（＊）はそれぞれの部分が以下の式の範疇の分子の残りの部分に結合する結合手の末端を意味する：
【化２４１】
2008540357.tif 000258
【０５７４】
表５
【表１６】
2008540357.tif 000259
【０５７５】
実施例１３６
（３Ｓ,５Ｒ）−５−(トルエン−４−スルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イルメチル]−アミド
【化２４２】
2008540357.tif 000260
【０５７６】
（ここで、上記の式は、他の上の例におけると同様、特に他に断りのない限り、２つの可能なエナンチオマーの一方のみではなく、双方の純粋なエナンチオマーを表すことに注意されたい）
エナンチオマーとして純粋な標題化合物は、「一般手法、反応工程図２」の条件下に、エナンチオ純粋な（３Ｓ,５Ｒ）−５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−(９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル)エステル、Ｃ−[９−(４−メトキシ−ブチル)−９Ｈ−キサンテン−９−イル]−メチルアミンおよび塩化４−トルエンスルホニルを用いて製造する。ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]＋５８７；ＴＬＣ、Ｒｆ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ５０／６／１）＝０.５７
【０５７７】
出発原料は以下のように製造する：
Ａ）（３Ｓ,５Ｒ）−５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−(９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル)エステル
【化２４３】
2008540357.tif 000261
【０５７８】
ラセミ体（３Ｓ＊,５Ｒ＊）−５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−(９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル)エステルの２つのエナンチオマーは、キラル分取用ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ、キラルセルＯＪ、１０ｕｍ、ｎ−ヘキサン／エタノール４：１＋０.１％ＴＦＡ）により分離し、標題化合物（（３Ｓ,５Ｒ）−エナンチオマー）を白色粉末として得る：ｔＲ（ＨＰＬＣ、キラルセルＯＪ、１０ｕｍ、２５０−４.６ｍｍ、（Ｎｒ１０６４）、ｎ−ヘキサン／エタノール４：１＋０.１％ＴＦＡ、流速１ｍｌ／min）８.６７min（ピーク１）；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４６５.３。他のエナンチオマー（３Ｒ,５Ｓ）−５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−(９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル)エステルもまた白色粉末として単離する；ｔＲ（ＨＰＬＣ、キラルセルＯＪ、１０ｕｍ、２５０−４.６ｍｍ、（Ｎｒ１０６４）、ｎ−ヘキサン／エタノール４：１＋０.１％ＴＦＡ、流速１ｍｌ／min）１９.８min（ピーク２）；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４６５.３。
【０５７９】
実施例１３７
ソフトカプセル
それぞれのカプセルが前記実施例のいずれか１例に記載した式（Ｉ）で示される有効成分としての１種の化合物０.０５ｇを含有してなる５０００個のソフトゼラチンカプセルを以下のように製造する：
１．組成物
有効成分            ２５０ｇ
ラウログリコール    ２リットル
【０５８０】
製造法：微粉末化有効成分をラウログリコール（Lauroglykol；登録商標）（ラウリン酸プロピレングリコール、ガッテフォッセＳ.Ａ．セントプリースト、フランス）に懸濁し、湿式粉砕機中で粉砕して、約１〜３μｍの粒径とし、その混合物０.４１９ｇ部をカプセル充填機によりソフトゼラチンカプセルに充填する。
【０５８１】
実施例１３８
式（Ｉ）で示される化合物を含有する錠剤
前記実施例のいずれか１例に記載した式（Ｉ）で示されるいずれかの化合物１００ｍｇを有効成分として含有してなる錠剤を、標準法に従い、以下の組成物として製造する：
組成物
【表１７】
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【０５８２】
製造：有効成分を担体物質と混合し、製錠機（コルシュ（Korsch）ＥＫＯ、スタンプ径１０ｍｍ）により圧縮する。
アビセル（Avicel；登録商標）は微結晶セルロース（ＭＣ、フィラデルフィア、ＵＳＡ）である。ＰＶＰＰＸＬはポリビニル−ポリピロリジンの架橋体（ＢＡＳＦ、ドイツ）である。エーロジル（Aerosil；登録商標）は二酸化ケイ素である（デグッサ、ドイツ）。
【国際調査報告】
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