(57)【要約】本発明は、ソマトトルピンおよび／またはソマトスタチンに関連する疾患の治療のためのオクトレオチド徐放性送達系に関する。本発明の徐放性送達系には、オクトレオチド化合物を含む流動性組成物およびオクトレオチド化合物を含む埋没物（ｉｍｐｌａｎｔ）が含まれる。流動性組成物を組織に注射することができ、注射の際に凝固して固体またはゲルの一体化した埋没物になる。流動性組成物は、生分解性熱可塑性ポリマー、有機液体、およびオクトレオチド化合物を含む。
2008524235.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
流動性組成物であって、
（ａ）体液に少なくとも実質的に不溶性を示す生分解性熱可塑性ポリマー、
（ｂ）生体適合性極性非プロトン性有機液体、および
（ｃ）オクトレオチド
を含む、流動性組成物。
【請求項２】
前記有機液体が、アミド、エステル、炭酸塩、ケトン、エーテル、およびスルホニルからなる群から選択され、前記生体適合性極性非プロトン性液体が水性媒体または体液に不溶性から全ての比率での完全な溶解性までの範囲の溶解性を示す、請求項１に記載の流動性組成物。
【請求項３】
前記生分解性熱可塑性ポリマーが１つまたは複数のヒドロキシカルボン酸のポリエステルであるか、１つまたは複数のジオールと１つまたは複数のジカルボン酸とを組み合わせたポリエステルである、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記ヒドロキシカルボン酸が二量体形態である、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記ポリエステルが、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、そのコポリマー、そのターポリマー、またはその任意の組み合わせである、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記生分解性熱可塑性ポリエステルが、末端カルボキシル基を有する５０／５０、５５／４５、７５／２５、８５／１５、９０／１０、または９５／５ポリ（ＤＬ−ラクチド−コグリコリド）であるか、末端カルボキシル基を持たない５０／５０、５５／４５、７５／２５、８５／１５、９０／１０、または９５／５ポリ（ＤＬ−ラクチド−コグリコリド）であり、任意選択的に、該末端カルボキシル基を持たないポリエステルがジオールで伸長される、請求項３に記載の組成物。
【請求項７】
前記生分解性熱可塑性ポリエステルが、前記組成物の約２０重量％〜約９０重量％または約３０重量％〜約７０重量％で存在し、任意選択的に、該生分解性熱可塑性ポリエステルの平均分子量が、約１５，０００〜約４５，０００ダルトン、好ましくは約２０，０００〜約４０，０００ダルトンである、請求項３に記載の組成物。
【請求項８】
前記生体適合性極性非プロトン性液体が、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、炭酸プロピレン、カプロラクタム、トリアセチン、またはその任意の組み合わせであり、好ましくは、該生体適合性極性非プロトン性液体が、Ｎ−メチル−２−ピロリドンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記生体適合性極性非プロトン性液体が、前記組成物の約１０重量％〜約９０重量％で存在するか、好ましくは、該生体適合性極性非プロトン性液体が、該組成物の約３０重量％〜約７０重量％で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記オクトレオチドが、前記組成物の約０．００１重量％〜約１０重量％で存在するか、好ましくは、該オクトレオチドが、該組成物の約１重量％〜約８重量％で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
注射可能な皮下処方物であり、任意選択的に、体積が約０．２０ｍＬ〜約２ｍＬであるか、好ましくは、体積が約０．３０ｍＬ〜約１ｍＬである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
１ヶ月に約１回の投与のために処方されているか、好ましくは、３ヶ月に約１回の投与のために処方されているか、より好ましくは、４ヶ月に約１回〜６ヶ月に約１回の投与のために処方されている、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
制御放出埋没物（ｉｍｐｌａｎｔ）として使用するための流動性組成物を形成する方法であって、
（ａ）水性媒体または体液に少なくとも実質的に不溶性を示す生分解性熱可塑性ポリマー、
（ｂ）生体適合性極性非プロトン性液体、および
（ｃ）オクトレオチド
を任意の順序で混合する工程を含み、
該混合を、制御放出埋没物として使用するための流動性組成物を形成するのに十分な期間行う方法。
【請求項１４】
前記生体適合性熱可塑性ポリマーおよび前記生体適合性極性非プロトン性液体を混合して混合物を形成させ、該混合物を前記オクトレオチドと混合して前記流動性組成物を形成する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
患者の体内にｉｎ  ｓｉｔｕで形成された生分解性埋没物であって、
（ａ）請求項１に記載の組成物を該患者の体内に注射すること、および
（ｂ）生体適合性極性非プロトン性液体を消散させて（ｄｉｓｓｉｐａｔｅ）、固体またはゲルの生分解性埋没物を生成すること
を含む工程によって形成された、生分解性埋没物。
【請求項１６】
前記組成物が、有効量の生分解性熱可塑性ポリマー、有効量の生体適合性極性非プロトン性液体、および有効量のオクトレオチドを含み、前記固体埋没物が、患者の体内で該固体埋没物が生分解する時に、有効量のオクトレオチドを長期間放出し、任意選択的に、該患者がヒトである、請求項１５に記載の生分解性埋没物。
【請求項１７】
生きている患者の体内にｉｎ  ｓｉｔｕで生分解性埋没物を形成する方法であって、
（ａ）請求項１に記載の流動性組成物を該患者の体内に注射する工程と、
（ｂ）生体適合性極性非プロトン性液体を消散させて、固体またはゲルの生分解性埋没物を生成する工程と
を含む、方法。
【請求項１８】
前記固体生分解性埋没物が、前記患者の体内で該埋没物が生分解するにつれて、拡散、侵食、または拡散と侵食との組み合わせによって有効量のオクトレオチドを放出する、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記オクトレオチドが塩の形態であり、該塩の対イオン（ｇｅｇｅｎｉｏｎ）が、薬学的に許容可能な有機酸または無機酸に由来するか、好ましくは、該対イオンが、ポリカルボン酸である、請求項１に記載の流動性組成物。
【請求項２０】
皮下注射された場合に組織壊死が最小である性質を有する、請求項１に記載の流動性組成物。
【請求項２１】
キットであって、
（ａ）体液および生体適合性極性非プロトン性液体に少なくとも実質的に不溶性を示す生分解性熱可塑性ポリマーを含む組成物を含む第１の容器、および
（ｂ）オクトレオチドを含む第２の容器
を含み、任意選択的に、該第１の容器がシリンジであり、任意選択的に、該第２の容器がシリンジであり、任意選択的に、該オクトレオチドが凍結乾燥されており、任意選択的に、該キットが、さらに、説明書を含み、任意選択的に、該第１の容器を該第２の容器に接続することができるか、任意選択的に、該第１の容器および該第２の容器が、互いに直接接続されるようにそれぞれ構成されている、キット。
【請求項２２】
埋没物であって、
（ａ）水性媒体または体液に少なくとも実質的に不溶性を示す生体適合性熱可塑性ポリマー、および
（ｂ）オクトレオチド
を含み、該埋没物が、固体またはゲルの一体化構造を有する、埋没物。
【請求項２３】
前記埋没物が、固体またはゼラチン状のマトリックスを有し、該マトリックスが、表皮に取り囲まれたコアである、請求項２２に記載の埋没物。
【請求項２４】
前記埋没物が固体であり、且つ微小孔性である、請求項２３に記載の埋没物。
【請求項２５】
体液に非常にわずかな可溶性から全ての比率での完全な可溶性までを示し、熱可塑性ポリエステルの少なくとも一部が少なくとも部分的に溶解する生体適合性有機液体をさらに含み、任意選択的に、該生体適合性有機液体の量が、前記埋没物の総重量の約５重量％未満であり、任意選択的に、該生体適合性有機液体の量が、経時的に減少する、請求項２２に記載の固体埋没物。
【請求項２６】
前記コアが、直径約１〜１０００ミクロンの孔を含み、任意選択的に、表皮が、該コアの孔の直径よりも小さい直径の孔を含み、任意選択的に、該表皮の孔が、該表皮が該コアと比較して機能的に非多孔質であるようなサイズである、請求項２４に記載の固体埋没物。
【請求項２７】
実質的に線形である累積放出プロフィールを有する、請求項１に記載の流動性組成物。
【請求項２８】
ソマトスタチン分泌過多、胃腸症候群に関連する不調（ｍａｌｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）、インスリン、グルカゴン、またはソマトトロピン経路の不均衡、機能亢進、機能低下に関連する不調、またはソマトトロピンまたはソマトスタチンの受容体機能に関連する不調を有する患者を処置する方法であって、少なくとも実質的に水不溶性を示す生分解性熱可塑性ポリマーおよび生体適合性極性非プロトン性有機液体と組み合わせた有効量のオクトレオチドを該患者に投与する工程を含み、好ましくは、該不調が、糖尿病、心血管不全または心血管の異常な活動（ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ）、血管障害、カルチノイド症候群、ソマトスタチンまたはソマトスタチン受容体に関連する癌に関連するか、より好ましくは、該不調が、増殖性眼疾患、新生血管増殖性眼疾患、または糖尿病性眼疾患に関連する、方法。
【請求項２９】
糖尿病性網膜症患者の治療方法であって、患者に、少なくとも実質的に水不溶性を示す生分解性熱可塑性ポリマーおよび生体適合性極性非プロトン性有機液体と組み合わせた有効量のオクトレオチドを投与する工程を含む、方法。
【請求項３０】
カルチノイド症候群患者の治療方法であって、患者に、少なくとも実質的に水不溶性を示す生分解性熱可塑性ポリマーおよび生体適合性極性非プロトン性有機液体と組み合わせた有効量のオクトレオチドを投与する工程を含む、方法。
【請求項３１】
前記不調の治療のために指定された別の公知の薬学的化合物との併用療法をさらに含む、請求項２８に記載の患者の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、オクトレオチド化合物によって改善される疾患の治療のためのオクトレオチド徐放性送達系に関する。本発明の徐放性送達系には、オクトレオチドを含む流動性組成物およびオクトレオチドを含む埋没物（ｉｍｐｌａｎｔ）が含まれる。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ソマトスタチンおよびソマトトロピンに関連する全ての不調（ｍａｌｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）の治療が本発明の範囲内であるが、糖尿病に起因する眼疾患の考察が特に重要である。
【０００３】
糖尿病性網膜症：ソマトスタチンに関連する不調の１つの治療は、糖尿病性網膜症の治療に関する。糖尿病性網膜症は、２５歳と７４歳との間の患者の失明の主な原因である。糖尿病性網膜症は、米国で毎年１２，０００〜２４，０００症例の新たな失明の原因であると推定されている。
【０００４】
糖尿病性網膜症は、以下の２つのカテゴリーに分類される：非増殖性糖尿病性網膜症および増殖性糖尿病性網膜症。非増殖性糖尿病性網膜症（ＮＰＤＲ）は、網膜内微細動脈瘤、出血、神経線維層梗塞、硬性白斑、および微小血管異常によって特徴づけられる。増殖性網膜症（ＰＤＲ）は、円板またはより周辺の網膜血管から生じる新血管形成によって特徴づけられる。
【０００５】
黄斑浮腫は、非増殖性網膜症（ＮＰＤＲ）における視力喪失の主な原因である。黄斑浮腫は、毛細管中の微細動脈瘤からの局所性血管漏洩およびびまん性血管漏洩に起因する。
【０００６】
増殖性糖尿病性網膜症における網膜新血管形成の病因の理解は不完全である。現在の理論は、網膜の虚血性および低酸素性領域によって産生された血管新生因子（例えば、血管内皮成長因子、血小板由来成長因子、および塩基性線維芽細胞成長因子）の役割に注目している。内因性低酸素症誘導性血管新生因子が網膜血管からの血管新生増殖を駆動すると考えられている。
【０００７】
糖尿病性網膜症の医学的治療：最近の研究結果により、オクトレオチドが２つの異なる糖尿病性網膜症の徴候に有効であることが示唆されている。第１の徴候は、高リスクの増殖性網膜症患者における硝子体出血および視力喪失を軽減することである（Ｂｏｅｈｍ，Ｂ．Ｏ．ら、１９９８）。別の糖尿病性眼徴候には、疾患が初期段階の患者が含まれる（Ｇｒａｎｔ，Ｍ．Ｂ．ら、２０００）。これには、非増殖性（ＮＰＤＲ）および初期増殖性糖尿病性網膜症（ｅＰＤＲ）が含まれる。
【０００８】
内因性ソマトスタチンおよび／またはソマトトロピンに関連する疾患の治療のためにＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）が開発された。この１つの形態は、ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）デポーであり、これは、オクトレオチドを含む微粒子の徐放性組成物である。別の形態は、Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）注射剤として商標登録されているオクトレオチドの注射用水溶液である。
【０００９】
最近、Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）注射剤は、糖尿病性網膜症の治療薬として研究されている。オクトレオチドを使用した糖尿病性網膜症の有効な治療には、２００μｇと５，０００μｇとの間の１日量のＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）注射剤を１日に複数回皮下注射することが必要であった（Ｇｒａｎｔ，Ｍ．Ｂ．ら、２０００）。しかし、注射体積が大きいこと、血中レベルに顕著なばらつきがあること、血中レベルが持続しないこと、１日に複数回注射すること、および作用の持続時間が短いことなどの問題により、この様式における使用は困難である。したがって、これらの副作用を最小にしながら糖尿病性網膜症を治療するためにより高く且つより一貫したレベルのオクトレオチド（または別のソマトスタチンアナログ）が得られる生成物が必要である。
【００１０】
年齢関連黄斑変性：ソマトスタチンに関連する不調の第２の治療は、年齢関連黄斑変性（ＡＭＤ）の治療に関する。ＡＭＤには、乾燥型および湿潤型が含まれる。湿潤型ＡＭＤは、高齢者の実質的な視力喪失に関与する。Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍの眼研究により、５２〜６４歳の患者の全ＡＭＤ種の全有病率は１．２％であり、７５〜８５歳の患者では１９．７％に増加することが明らかとなった。Ｂｅａｖｅｒ  Ｄａｍの眼研究により、７５歳以上の患者の有病率は３６．８％であることが明らかとなった。ＡＭＤにおける視力喪失の拡大および疾患の進行は、非常に変動する。ＡＭＤの原因は知られていない。しかし、遺伝因子、栄養因子、血流力学的因子、変性因子、および光毒性病因学的因子について調査中である。乾燥型および湿潤型は、全く異なる疾患であり得る。
【００１１】
脈絡膜新血管形成の治療：湿潤型ＡＭＤには以下の２つの治療法が存在する：レーザー手術および光線力学療法。しかし、いずれの治療でも治癒しない。各治療は、視力低下速度を遅延するかさらなる視力喪失を停止させることができる。治療にもかかわらず、疾患および視力の喪失が進行し得る。
【００１２】
レーザー手術は、脆弱な漏出性の血管を破壊するための熱アルゴンレーザーの使用を含む。高エネルギーレーザービームは、新規の血管を破壊し、さらなる視力の喪失を防止することが直接の目的である。しかし、この種のレーザー治療はまた、周辺の健康な組織を破壊し、視力をいくらか失い得る。ほんの一握りの湿潤型ＡＭＤ患者のみが、レーザー手術の候補者である。
【００１３】
光線力学療法は、さらにより一般的な治療である。これは、ベルテポルフィン（光増感剤）の添加およびその後の非熱線の網膜への適用を含む。光によってベルテポルフィン分子が活性化されて、異常な血管が破壊される。ベルテポルフィンは静脈内注射され、体内を循環し、眼の新血管中に閉じ込められる。ベルテポルフィンは、新血管内の内皮細胞によって取り込まれる。次に、罹患眼を、６８９ｎｍの光に約９０秒間曝露する。光は薬物を活性化し、それにより、活性酸素種（スーパーオキシドが含まれる）が生成される。活性化薬物は、新規の血管を破壊し、視力低下速度を遅延させる。治療薬を、通常、３ヶ月間隔またはそれを超える間隔で投与する。
【００１４】
レーザー手術と異なり、ベルテポルフィンは、周辺の健康な組織を破壊しない。この薬物は光によって活性化されるので、治療から５日間は直射日光または明るい室内照明に皮膚または眼を曝露することを避けることが患者にとって重要である。光線力学療法は比較的痛みが少なく、典型的には、診療所にて約２０分間で実施される。光線力学療法は視力喪失速度を遅延させるが、視力喪失を停止させることや、進行性ＡＤＭによって既に損傷した眼に視力を回復させることはなく、治療結果はしばしば一過性である。光線力学療法は、湿潤型ＡＭＤの標準的な治療法ではない。
【００１５】
ＣＮＶ病変の最も一般的な原因はＡＭＤであるが、ＣＮＶ病変の発症は、多数の他の眼疾患および容態（病的近視、推定眼ヒストプラズマ症候群（ｐｒｅｓｕｍｅｄ  ｏｃｕｌａｒ  ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍｏｓｉｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、および網膜色素線条が含まれるが、これらに限定されない）に関連する。
【００１６】
オクトレオチドは、ＳＳＴＲ−２Ａ、ＳＳＴＲ−３、およびＳＳＴＲ−５受容体サブタイプに優先的に結合するソマトスタチンアナログである（非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６；および非特許文献７）。オクトレオチドの薬学的処方物（すなわち、Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）注射剤およびＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎ  ＬＡＲ（登録商標））は、先端巨大症（下垂体による成長ホルモンの過剰な産生）の治療薬として承認されている。これらの製品は、カルチノイド症候群および血管作動性腸管ペプチド（ＶＩＰ）腫瘍に関連する下痢の対症療法薬として承認されている。オクトレオチドは、「適応外」でも多数使用されている（化学療法誘導性下痢、グレーブス眼病、膵炎、出血性食道静脈瘤、および肝硬変患者における門脈体循環シャント術に関連する腹水の治療が含まれる）。
【００１７】
オクトレオチドおよび他のソマトスタチンアナログが抗血管形成性を示すことが何年にもわたって認識されている。これらの抗血管新生効果は、ＳＳＴＲ−２ＡおよびＳＳＴＲ−３（新生血管内皮細胞中で優先的に発現される２つの受容体サブタイプ）の活性化によって媒介されると考えられている（非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；非特許文献８；非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６；および非特許文献７；非特許文献９）。さらに、ソマトスタチンアナログによるＳＳＴＲ−２ＡおよびＳＳＴＲ−３の活性化により、内皮細胞の増殖および移動の両方が阻害される。
【００１８】
ＳＳＴＲ−２ＡおよびＳＳＴＲ−３に対する直接的な効果は、ソマトスタチンアナログが血管形成を阻害する基本的機構であると考えられる。しかし、ソマトスタチンアナログの抗血管形成活性は、間接的機構にも関与し得る。例えば、ソマトスタチンは、下垂体による成長ホルモン（ＧＨ）の産生を阻害し、それにより、インスリン様成長ホルモン（ＩＧＦ−１）（血管形成において許容的または促進的役割を果たすようである）が減少する。最後に、一定の組織では、ソマトスタチンアナログは、内因性血管形成因子（血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）など）の産生を阻害すると考えられている。したがって、ソマトスタチンアナログの抗血管形成性は、長年にわたって広く認識されている。
【００１９】
過去１０年にわたり、薬学的研究は、ソマトスタチンアナログの受容体選択性の改良に集中していた。眼科用薬開発分野では、ＳＳＴＲ−２ＡおよびＳＳＴＲ−３の受容体サブタイプに、より強固且つ選択的に結合するアナログを作製することが目的であった。等価に重要な目的は、ソマトスタチンアナログの生物学的利用能を増加させることである。生物学的利用能を改善するための１つのアプローチは、数週間にわたって血流にソマトスタチンペプチドアナログを常に放出する徐放性デポー処方物を作製することである。現在市販されている唯一の徐放性ソマトスタチンアナログは、Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）ＬＡＲであり、これは、１ヶ月の放出プロフィールが得られる。この製品および他のミクロスフェアベースの製品は、主に、その生物学的利用能が比較的低いことが、使用を制限している。
【非特許文献１】Ｂａｒｎｅｔｔ，Ｐ．ら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ（２００３）２０（３）２５５−２６４
【非特許文献２】Ｂｅｎａｌｉ，Ｎ．ら、Ｄｉｇｅｓｔｉｏｎ（２０００）６２（補遺１）２７−３２
【非特許文献３】Ｃｕｌｌｅｒ，Ｍ．Ｄ．ら、Ａｎｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ（２００２）６３（２）Ｃａｈｉｅｒ３，２５５−２５１２
【非特許文献４】ＭｃＫｒｅａｇｅ，Ｋ．ら、Ｄｒｕｇｓ（２００３）６３：２４７３−２４９９
【非特許文献５】Ｍｏｌｌｅｒ，Ｌ．Ｎ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａ  ａｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ（２００３）１６１６、１−８４
【非特許文献６】Ｐａｔｅｌ，Ｙ．Ｃ．ら、Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ（１９９９）２０，１５７−１９８
【非特許文献７】Ｓｐｒａｕｌ，Ｃ．Ｗ．ら、Ｇｒａｅｆｅ’ｓ  Ａｃｈ  Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ（２００３）２４０，２２７−２３１
【非特許文献８】Ｌａｍｂｏｏｉｊ，Ａ．Ｃ．ら、Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  ＆  Ｖｉｓｕａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０００）４１（８）２３２９−２３３５
【非特許文献９】Ｗｏｌｔｅｒｉｎｇ，Ｅ．Ａ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｙ  ＆  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（２００３）１８，６０１−６０９
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
したがって、オクトレオチドおよび他のソマトスタチンアナログの生物学的利用能が増加した製品を開発する必要がある。特に、生物学的利用能が低くなく、放出動態が不十分でなく、注射部位に有毒でなく、注射体積が比較的大きくなく、且つ放出持続時間が不都合に短くないソマトスタチンアナログの徐放性処方物を開発する必要がある。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
（発明の概要）
本発明は、約１４日間〜約３ヶ月間の持続時間でオクトレオチドを送達することができるオクトレオチド徐放性送達系に関する。オクトレオチド徐放性送達系には、オクトレオチドを徐放させるための流動性組成物およびゲルまたは固体の埋没物が含まれる。埋没物は、流動性組成物から生成される。好ましい実施形態では、オクトレオチド徐放性送達系により、生物学的利用能が非常に高く、永続的組織損傷リスクが最小であり、本質的に筋肉壊死リスクがないことによって特徴づけられる、ｉｎ  ｓｉｔｕでの１ヶ月および３ヶ月の放出プロフィールが得られる。
【００２２】
本発明のオクトレオチド徐放性送達系とＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）製品との直接的比較を、前臨床試験および臨床試験で何回か行った。全ての場合、本発明のオクトレオチド徐放性送達系は、ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）製品と比較して、オクトレオチドの生物学的利用能が有意に高い。さらに、本発明の徐放性送達系の注射直後の血中レベルが治療範囲であるのに対して、ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）は、オクトレオチド放出前に特徴的な遅滞期を示した。最後に、本発明の徐放性送達系が組織をほとんどまたは全く壊死させない一方で、ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）製品は、組織を有意に壊死させる。
【００２３】
本発明は、オクトレオチド徐放性送達系に関する。この送達系には、流動性組成物および制御徐放性埋没物が含まれる。本発明の流動性組成物は、生分解性熱可塑性ポリマー、生体適合性極性非プロトン性有機液体、およびオクトレオチドを含む。本発明の流動性組成物を、水、体液、または他の水性媒体との接触によって本発明の埋没物に変形させることができる。１つの実施形態では、流動性組成物を、体内に注射し、その際に、ｉｎ  ｓｉｔｕで本発明の固体またはゲルの埋没物に変形する。
【００２４】
流動性組成物および埋没物の熱可塑性ポリマーは、水性媒体または体液に少なくとも実質的に不溶性を示し、好ましくは、これらの溶媒に本質的に完全に不溶性を示す。熱可塑性ポリマーは、エステル基、無水物基、炭酸基、アミド基、ウレタン基、尿素基、エーテル基、エステルアミド基、アセタール基、ケタール基、オルソ炭酸基、および酵素反応または加水分解反応によって加水分解することができる（すなわち、この加水分解作用によって生分解可能である）任意の他の有機官能基などの基によって結合した反復単量体単位のホモポリマー、コポリマー、またはターポリマーであり得る。好ましい熱可塑性ポリマー、ポリエステルは、１つまたは複数のヒドロキシカルボン酸残基単位またはジオールおよびジカルボン酸残基単位から構成することができ、異なる残基の分布は、ランダムであるか、塊であるか、対合するか、連続することが可能である。
【００２５】
生分解性熱可塑性ポリマーがポリエステルである場合、好ましいポリエステルには、任意選択的に第３のモノアルコール成分またはポリオール成分が組み込まれた、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、そのコポリマー、そのターポリマー、またはその任意の組み合わせが含まれる。より好ましくは、生分解性熱可塑性ポリマーは、任意選択的に第３のモノアルコール成分またはポリオール成分が組み込まれたポリラクチド、ポリグリコリド、そのコポリマー、そのターポリマー、またはその任意の組み合わせである。より好ましくは、適切な生分解性熱可塑性ポリマーは、末端カルボキシル基を有する５０／５０ポリ（ＤＬ−ラクチド−コグリコリド）（以下、ＰＬＧ）であるか、末端カルボキシル基を有する７５／２５もしくは８５／１５ＰＬＧ、または１つもしくは複数のアルコール単位またはポリオール単位を使用して形成させたＰＬＧである。モノアルコールまたはポリオールがポリエステルに組み込まれた場合、このモノアルコールまたはポリオールは、ポリマー鎖の第３の共有結合成分を構成する。モノアルコールが組み込まれた場合、ポリエステルのカルボン末端は、モノアルコールでエステル化される。ポリオールが組み込まれた場合、その鎖が伸長され、任意選択的に、ポリエステルが分岐する。ポリオールは、ポリオールの複数の水酸基部分から伸長したポリエステル鎖とのポリエステル重合点として機能し、これらの水酸基部分が、ポリエステル鎖のカルボキシル基によってエステル化される。ジオールを使用する実施形態について、ポリエステルは、両エステル化水酸基から伸長したポリエステル鎖を有する直鎖である。トリオールまたはより多価のポリオールを使用する実施形態について、ポリエステルは、直鎖であり得るか、エステル化水酸基から伸長したポリエステル鎖が分岐し得る。ポリオールの例には、脂肪族および芳香族のジオール、サッカリド（グルコース、ラクトース、マルトース、ソルビトールなど）、トリオール（グリセロール、脂肪酸など）、テトラオール、ペンタオール、ヘキサオールなどが含まれる。
【００２６】
生分解性熱可塑性ポリマーが水性媒体または体液に少なくとも実質的に不溶性を示す場合、生分解性熱可塑性ポリマーは、任意の適切な量で存在し得る。生分解性熱可塑性ポリマーは、流動性組成物の約１０重量％〜約９５重量％で存在するか、好ましくは、流動性組成物の約２０重量％〜約７０重量％で存在するか、より好ましくは、流動性組成物の約３０重量％〜約６０重量％で存在する。好ましくは、生分解性熱可塑性ポリマーの平均分子量は、約１０，０００〜約４５，０００ダルトン、より好ましくは約１５，０００〜約３５，０００ダルトンである。
【００２７】
本発明の流動性組成物はまた、生体適合性極性非プロトン性有機液体を含む。生体適合性極性非プロトン性液体は、アミド、エステル、炭酸塩、ケトン、エーテル、スルホニル、または雰囲気温度で液体であり、極性であり、且つ非プロトン性である任意の他の有機化合物であり得る。生体適合性極性非プロトン性有機液体は、体液に対して非常にわずかな可溶性から全ての比率での完全な溶解性までを示し得る。有機液体は、一般に、水性媒体および体液と類似の溶解性プロフィールを有する一方で、体液は、典型的には、水性媒体よりも高い親油性を示す。したがって、水性媒体に不溶性を示すくつかの有機液体は、少なくともわずかに体液に可溶性を示す。有機液体のこれらの例は、本発明の有機液体の定義内に含まれる。
【００２８】
好ましくは、生体適合性極性非プロトン性液体は、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、炭酸プロピレン、カプロラクタム、トリアセチン、またはその任意の組み合わせである。より好ましくは、生体適合性極性非プロトン性液体は、Ｎ−メチル−２−ピロリドンである。好ましくは、極性非プロトン性有機液体は、組成物の約３０重量％〜約８０重量％で存在するか、組成物の約４０重量％〜約６０重量％で存在する。
【００２９】
本発明の流動性組成物はまた、ソマトスタチン様の性質を有するオリゴペプチドであるオクトレオチド化合物（以下、オクトレオチド）を含む。オクトレオチドは、流動性化合物中に少なくとも０．１重量％の濃度で存在し、その上限は、流動性組成物内のペプチドの分散性の限度である。好ましくは、濃度は、流動性組成物の約０．５重量％〜約２０重量％、より好ましくは、流動性組成物の約１重量％〜約１５重量％である。
【００３０】
好ましくは、本発明の流動性組成物を、注射可能な送達系として処方する。流動性組成物の体積は、好ましくは、約０．２０ｍＬ〜約２．０ｍＬ、好ましくは０．３０ｍＬ〜１．０ｍＬである。注射可能な組成物を、好ましくは、１ヶ月に約１回、３ヶ月に約１回、４ヶ月に約１回、６ヶ月に約１回投与するために処方する。好ましくは、流動性組成物は、患者への注射に適切な液体またはゲルの組成物である。
【００３１】
賦形剤、放出調整剤（ｒｅｌｅａｓｅ  ｍｏｄｉｆｉｅｒ）、可塑剤、増孔剤、ゲル化液、不活性増量剤、および他の成分を、本発明のオクトレオチド徐放性送達系内に含めることもできる。流動性組成物の投与の際、これらのさらなる成分のうちのいくつか（ゲル化液および放出調整剤など）は埋没物と共に留まる一方で、他の成分（増孔剤など）は、個別に分散し、そして／または有機液体と共に拡散する。
【００３２】
本発明はまた、流動性組成物の形成方法に関する。本方法は、生分解性熱可塑性ポリマー、生体適合性極性非プロトン性液体、およびオクトレオチドを任意の順序で混合する工程を含む。これらの成分、その性質、および好ましい量は、上記の通りである。制御放出埋没物として使用するための流動性組成物を形成するのに十分な期間混合する。好ましくは、生体適合性熱可塑性ポリマーおよび生体適合性極性非プロトン性有機液体を混合して混合物を形成し、次いで、混合物をオクトレオチドと組み合わせて流動性組成物を形成させる。好ましくは、流動性組成物は、オクトレオチドおよび生分解性熱可塑性ポリマーを含む有機液体の溶液または分散液、特に好ましくは溶液である。流動性組成物は、好ましくは、有効量の生分解性熱可塑性ポリマー、有効量の生体適合性極性非プロトン性有機液体、および有効量のオクトレオチドを含む。これらの成分、好ましい成分、その性質、および好ましい量は、上記の通りである。
【００３３】
本発明はまた、生きた患者におけるｉｎ  ｓｉｔｕでの生分解性埋没物の形成方法に関する。本方法は、本発明の流動性組成物を患者の体内に注射する工程と、生体適合性極性非プロトン性液体を消散させて、固体またはゲルの生分解性埋没物を生成する工程とを含む。好ましくは、固体またはゲルの生分解性埋没物は、患者の体内で埋没物が生分解するにつれて、拡散、侵食、または拡散と侵食との組み合わせによって有効量のオクトレオチドを放出する。
【００３４】
本発明はまた、オクトレオチドによって改善、治癒、または防止される哺乳動物疾患を治療または予防する方法に関する。本方法は、このような治療または防止を必要とする患者（好ましくは、ヒト患者）に有効量の本発明の流動性組成物を投与する工程を含む。詳細には、疾患は、成長ホルモンに関連する問題に関連する病因を有する疾患（インスリン、グルカゴン、および／またはソマトスタチン経路に関連する不均衡または不調に関する疾患が含まれる）であり得る。特に、疾患は、糖尿病に関連する疾患であり、心臓の容態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）、眼の容態、腎臓の容態が含まれるが、これら限定されない。詳細には、これらの疾患には、眼の容態に関する疾患（糖尿病性網膜症および増殖性眼疾患など）が含まれる。
【００３５】
本発明はまた、キットに関する。キットは、第１の容器および第２の容器を含む。第１の容器は、生分解性熱可塑性ポリマーおよび生体適合性極性非プロトン性有機液体の組成物を含む。第２の容器は、オクトレオチドを含む。これらの成分、その性質、および好ましい量は、上記の通りである。好ましくは、第１の容器はシリンジであり、第２の容器はシリンジである。さらに、オクトレオチドは、凍結乾燥されていることが好ましい。キットは、好ましくは、説明書を含み得る。好ましくは、第１の容器を、第２の容器に接続することができる。より好ましくは、第１の容器および第２の容器を、互いに直接接続されるようにそれぞれ構成する。
【００３６】
本発明はまた、固体またはゲルの埋没物に関する。固体またはゲルの埋没物は、少なくとも生体適合性熱可塑性ポリマーおよびオクトレオチドから構成され、体液に実質的に不溶性を示す。オクトレオチド自体が体液に少なくともいくらか可溶性を示す一方で、実質的に不溶性を示す埋没物内でのその隔離により、体内でゆっくりと徐放される。
【００３７】
固体埋没物は、固体マトリックスまたは固体微小孔性マトリックスを有する一方で、ゲルの埋没物はゼラチン質のマトリックスを有する。マトリックスは、皮膚に取り囲まれたコアであり得る。微小孔性である場合、コアは、好ましくは、直径約１〜約１０００ミクロンの孔を含む。微小孔性である場合、表皮は、好ましくは、コアの孔の直径よりも小さい直径の孔を含む。さらに、表皮の孔が、表皮がコアと比較して機能的に非多孔質であるようなサイズであることが好ましい。
【００３８】
固体またはゲルの埋没物は、任意選択的に、上記の賦形剤として機能することができるか、オクトレオチドの可塑剤、徐放プロフィール調整剤、乳化剤、および／または隔離キャリアとして機能することができる１つまたは複数の生体適合性有機物質を含み得る。
【００３９】
生体適合性有機液体はまた、埋没物の有機物質としての機能を果たすことができ、そして／または可塑剤、調整剤、乳化剤または隔離キャリアなどのさらなる機能を提供することができる。主な有機液体が混合剤、可溶化剤、または分散剤として作用し、補足的有機液体または液体が流動性組成物および埋没物内にさらなる機能を与えるような２つまたはそれを超える有機液体が流動性組成物中に存在し得る。あるいは、少なくとも他の成分のための混合剤、可溶化剤、または分散剤として作用することができ、さらなる機能も与えることができる１つの有機液体が存在し得る。第２またはさらなる成分として、さらなる種類の生分解性有機液体が典型的には流動性組成物と組み合わされ、そして、投与された流動性組成物が凝固した場合に埋没物と共に留まり得る。
【００４０】
可塑剤としての機能を果たす場合、生体適合性有機物質は、埋没物に可撓性、柔軟性、成形性、および薬物放出変動性などの性質を与える。調整剤としての機能を果たす場合、生体適合性有機物質はまた、埋没物にオクトレオチド放出変動性を与える。典型的には、可塑剤がオクトレオチド放出速度を増加させる一方で、調整剤はオクトレオチド放出速度を遅延させる。また、可塑剤および速度調整剤として機能するこれら２種の有機物質は、構造が重複し得る。
【００４１】
乳化剤としての機能を果たす場合、生体適合性有機物質の少なくとも一部により、流動性組成物内および埋没物内のオクトレオチドが均一な混合物を得ることができる。
【００４２】
隔離キャリアとしての機能を果たす場合、生体適合性有機物質は、オクトレオチドの分子またはナノ粒子をカプセル化するか、隔離するか、そうでなければ取り囲んで、その少なくとも一部のバースト（ｂｕｒｓｔ）を防止し、流動性組成物および埋没物の他の成分による分解からオクトレオチドを隔離するように機能する。
【００４３】
任意選択的に固体またはゲルの埋没物中に留まる生体適合性有機物質の量は、好ましくは、少量（０重量％（またはほとんど無視できる量）から組成物の約２０重量％までなど）である。さらに、固体またはゲルの埋没物中に任意選択的存在する生体適合性有機物質の量は、経時的に減少することが好ましい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４４】
（定義）
本特許出願で示す用語および句は、他で示さない限り、当業者にとって通常の意味を有する。このような通常の意味を、当該分野でのその使用を参照するか、Ｗｅｂｓｔｅｒ’ｓ  Ｎｅｗ  Ｗｏｒｌｄ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ，Ｓｉｍｏｎ  ＆  Ｓｃｈｕｓｔｅｒ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９９５；Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｅｒｉｔａｇｅ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｎｇｌｉｓｈ  Ｌａｎｇｕａｇｅ，Ｈｏｕｇｈｔｏｎ  Ｍｉｆｆｌｉｎ，Ｂｏｓｔｏｎ  ＭＡ，１９８１；Ｈａｗｌｅｙ’ｓ  Ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  １４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｉ．Ｓａｘ，ｅｄｉｔｏｒ，Ｗｉｌｅｙ  Ｅｕｒｏｐｅ，２００２などの一般辞書および科学分野の辞書を参照することによって得ることができる。
【００４５】
一定の用語の以下の説明は、網羅的であるよりはむしろ例示であることを意味する。これらの用語は、当該分野で使用されるその一般的な意味を有し、さらに、以下の説明事項を含む。
【００４６】
用語「および／または」は、この用語が関連する項目のうちのいずれか１つ、項目の任意の組み合わせ、または項目の全てを意味する。
【００４７】
本明細書中で使用される、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」には、文脈上明確に別の事項を示さない限り、複数形が含まれる。したがって、例えば、「処方物」には、このような処方物の複数形が含まれ、それにより、化合物Ｘの処方物には、化合物Ｘの複数の処方物が含まれる。
【００４８】
用語「アミノ酸」は、Ｄ型またはＬ型の天然アミノ酸（例えば、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｈｙｌ、Ｈｙｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、およびＶａｌ）および非天然アミノ酸（例えば、ホスホセリン、ホスホスレオニン、ホスホチロシン、ヒドロキシプロリン、γ−カルボキシグルタメート；馬尿酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、スタチン、ｌ，２，３，４，−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、シトルリン、α−メチル−アラニン、パラ−ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパグリルグリシン、ザルコシン、およびｔｅｒｔ−ブチルグリシン）を意味する。この用語はまた、従来のアミノ保護基（例えば、アセチルまたはベンジルオキシカルボニル）を保有する天然および非天然アミノ酸ならびにカルボキシ末端（例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニルもしくはベンジルエステルもしくはアミドまたはα−メチルベンジルアミドとして）を保護された天然および非天然アミノ酸を含む。他の適切なアミノおよびカルボキシ保護基は当業者に公知である（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｚ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”ｓｅｃｏｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９１，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．およびその参考文献を参照のこと）。
【００４９】
用語「生体適合性」は、適用する材料、物質、化合物、分子、ポリマー、または系によって、妥当な用量および比率で投与した動物に深刻な毒性をもたらさないか、深刻な生物学的有害反応を引き起こさないか、または致死性をもたらさないことを意味する。
【００５０】
用語「生分解性」は、材料、物質、化合物、分子、ポリマー、または系が、哺乳動物によって吸収または排泄することができる化学単位への代謝のための加水分解、酵素、または他の哺乳動物の生物学的過程によって切断、酸化、加水分解、または破壊されることを意味する。
【００５１】
用語「生体侵食性（ｂｉｏｅｒｏｄａｂｌｅ）」は、材料、物質、化合物、分子、ポリマー、または系が哺乳動物の生物学的過程によって分解されるか機械的に除去されて新規の表面が露呈することを意味する。
【００５２】
本明細書中で使用される、用語「流動性」は、「流動性」組成物が加圧下で患者の体内に輸送される能力をいう。例えば、流動性組成物は、水のように粘度が低く、シリンジを用いて患者に皮下注射することができる。あるいは、流動性組成物は、ゲルのような高粘度を示し、高圧のシリンジ、カニューレ、およびニードルなどの高圧輸送デバイスによって患者に投与することができる。組成物の患者に注射される能力は、典型的には、組成物の粘度に依存する。したがって、組成物は水のような低粘度からゲルのような高粘度までの範囲の適切な粘度を有し、その結果、組成物を輸送デバイス（例えば、シリンジ）によって患者の体内に強制的に投与することができる。
【００５３】
本明細書中で使用される、「ゲル」は、ゼラチン、ゼリー様、またはコロイドの性質を有する物質である。Ｃｏｎｃｉｓｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ，４ｔｈ  Ｅｎｌａｒｇｅｄ  Ｅｄ．，Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，ｐ．５６７，ＮＹ，ＮＹ（１９８６）。
【００５４】
用語「複素環式芳香族」は、複素環式芳香族構造の核内に炭素および１つまたは複数の窒素原子および／または酸素原子および／または硫黄原子を含む任意の芳香族化合物または芳香族部分をいう。複素環式芳香族化合物は、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、インドールチアゾール、ピロール、オキサゾール、または類似の化合物などによって示される芳香族性を示す。
【００５５】
用語「複素環式」は、その環状構造中に１つまたは複数の窒素原子および／または酸素原子および／または硫黄原子を含む任意の環式有機化合物をいう。複素環式化合物は、飽和または不飽和であってよいが、芳香族ではない。
【００５６】
本明細書中で使用される、「液体」は、剪断応力下で連続変形を受ける物質である。Ｃｏｎｃｉｓｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ，４ｔｈ  Ｅｎｌａｒｇｅｄ  Ｅｄ．，Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，ｐ．７０７，ＮＹ，ＮＹ（１９８６）。
【００５７】
用語「オクトレオチド」は、以下のオクトレオチドの部（３９頁）に記載されている。
【００５８】
用語「ペプチド」は、２〜約５０個のアミノ酸の配列（例えば、上記定義の配列）またはペプチジル残基を示している。配列は、直鎖または環状のいずれでもよい。例えば、環状ペプチドを調製することができるか、配列中の２つのシステイン間のジスルフィド架橋の形成に起因し得る。好ましくは、ペプチドは、３〜３０個または５〜２０個のアミノ酸を含む。ペプチド誘導体を、米国特許出願番号４，６１２，３０２号、同４，８５３，３７１号、および同４，６８４，６２０号に開示のように調製するか、または本明細書中の以下に記載の実施例に記載のように調製することができる。本明細書中に詳細に引用されているペプチド配列は、左側にアミノ末端および右側にカルボキシ末端が記載されている。
【００５９】
用語「ポリマー」は、１つまたは複数の反復化学官能基によって互いに共有結合した１つまたは複数の反復単量体残基の分子を意味する。この用語には、直鎖、分岐鎖、スター、ランダム、ブロック、およびグラフトなどの全てのポリマー形態が含まれる。この用語には、単一の単量体から形成されたホモポリマー、２つまたはそれを超える単量体から形成されたコポリマー、３つまたはそれを超えるポリマーから形成されたターポリマー、および３つを超える単量体から形成されたポリマーが含まれる。異なるポリマー形態はまた、１つを超える反復共有結合官能基を有し得る。
【００６０】
用語「ポリエステル」は、少なくとも一部が、結合基−ＯＣ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−の単量体反復を含むポリマーをいう。
【００６１】
用語「ポリ無水物」は、少なくとも一部が、結合基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−の単量体反復を含むポリマーをいう。
【００６２】
用語「ポリカーボネート」は、少なくとも一部が、結合基−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−の単量体反復を含むポリマーをいう。
【００６３】
用語「ポリウレタン」は、少なくとも一部が、結合基−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−の単量体反復を含むポリマーをいう。
【００６４】
用語「ポリ尿素」は、少なくとも一部が、結合基−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−の単量体反復を含むポリマーをいう。
【００６５】
用語「ポリアミド」は、少なくとも一部が、結合基−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−の単量体反復を含むポリマーをいう。
【００６６】
用語「ポリエーテル」は、少なくとも一部が、結合基−Ｏ−の単量体反復を含むポリマーをいう。
【００６７】
用語「ポリアセタール」は、少なくとも一部が、結合基−ＣＨＲ−Ｏ−ＣＨＲ−の単量体反復を含むポリマーをいう。
【００６８】
用語「ポリケタール」は、少なくとも一部が、結合基−ＣＲ２−Ｏ−ＣＲ２−の単量体反復を含むポリマーをいう。
【００６９】
用語「サッカリド」は、任意の糖または他の炭水化物、特に、単一の糖または炭水化物
をいう。サッカリドは、生細胞の不可欠な構造成分および動物のエネルギー源である。この用語には、小分子を有する単糖および高分子物質が含まれる。サッカリドは、サッカリドが含むモノサッカリドの数によって分類される。
【００７０】
用語「表皮」および用語表皮の「コア」およびコアマトリックスは、マトリックスの断面がマトリックスの外面と内部との間の識別可能な線引き（ｄｅｌｉｎｅａｔｉｏｎ）を示すことを意味する。外面は表皮であり、内部はコアである。
【００７１】
用語「熱可塑性」は、ポリマーに適用される場合、ポリマーが加熱時の融解および冷却時の固化を繰り返すことを意味する。この用語は、ポリマー分子間に架橋が存在しないかわずかに存在することを示す。この用語は、ポリマーが加熱時または類似の反応過程の適用時に硬化するか実質的に架橋し、加熱および冷却時にもはや融解−固化サイクルを受けないことを示す用語「熱硬化性」と対比されるべきである。
【００７２】
（発明の説明）
本発明は、オクトレオチド徐放性送達系に関する。徐放性送達系には、本発明の流動性組成物およびゲルまたは固体の埋没物が含まれる。送達系により、オクトレオチドがｉｎ  ｓｉｔｕで徐放される。本発明の流動性組成物は、その使用によって徐放されて、本発明の埋没物が生成される。埋没物の体積は小さく、オクトレオチドが長期間放出される。流動性組成物により、ｉｎ  ｓｉｔｕでの埋没物の皮下処方が可能であり、組織の壊死がほとんどないか全くない。本発明のｉｎ  ｓｉｔｕ埋没物は、本発明の埋没物がＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）埋没物と比較してオクトレオチドをより高く且つより長く持続する血中レベルで送達されるという点で、徐放性ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）埋没物と比較して驚くべき結果を示す。これはまた、ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）埋没物と比較して、組織への刺激が驚くほど低い。
【００７３】
本発明の流動性組成物は、生分解性で少なくとも実質的に水不溶性の熱可塑性ポリマーと、生体適合性極性非プロトン性有機液体と、オクトレオチドとの組み合わせである。極性非プロトン性有機液体は、体液に実質的な不溶性から全ての比率での完全な溶解性までの範囲の溶解性を示す。好ましくは、熱可塑性ポリマーは、１つまたは複数のヒドロキシカルボン酸または１つまたは複数のジオールおよびジカルボン酸の熱可塑性ポリマーである。特に好ましくは、熱可塑性ポリマーは、ラクチド、グリコリド、およびジカプロラクトンなどの１つもしくは複数のヒドロキシルカルボキシル二量体のポリエステルである。
【００７４】
特定の好ましい生分解性熱可塑性ポリマーおよび極性非プロトン性溶媒；熱可塑性ポリマー、極性非プロトン性有機液体、オクトレオチドの濃度、熱可塑性ポリマーの分子量；ならびに本明細書中に記載の固体埋没物成分の重量またはモル範囲は例示である。これらは、他の生分解性熱可塑性ポリマーおよび極性非プロトン性有機液体；熱可塑性ポリマー、極性非プロトン性液体、オクトレオチドの他の濃度、または熱可塑性ポリマーの分子量；ならびに固体埋没物内の成分を排除しない。
【００７５】
本発明は、制御徐放性埋没物を得るために用いるのに適切な流動性組成物、流動性組成物の形成方法、流動性組成物、流動性組成物から形成された生分解性徐放性固体またはゲルの埋没物の使用方法、ｉｎ  ｓｉｔｕでの生分解性埋没物の形成方法、生分解性埋没物の使用による疾患の治療方法、および流動性組成物を含むキットに関する。好ましくは、流動性組成物を使用して、動物中にｉｎ  ｓｉｔｕで形成される生分解性または生体侵食性多孔質埋没物を得ることができる。
【００７６】
流動性組成物は、生体適合性極性非プロトン性有機液体およびオクトレオチドと組み合わせた生分解性熱可塑性ポリマーから構成される。生分解性熱可塑性ポリマーは、水性媒体および／または体液に実質的に不溶性を示し、患者の体内で生体適合性、生分解性、および／または生体侵食性を示す。流動性組成物を、液体またはゲルとして組織に投与し、ｉｎ  ｓｉｔｕで埋没物を形成することができる。あるいは、埋没物を、流動性組成物と水性媒体との組み合わせによってｅｘ  ｖｉｖｏで形成することができる。この実施形態では、予め形成された埋没物を、患者に外科的に投与することができる。いずれかの実施形態では、流動性組成物が体液、水性媒体、または水と接触した時の流動性組成物からの有機液体の消散、分散、または浸出の際に熱可塑性ポリマーが凝固または固化して固体またはゲルの埋没物を形成する。凝固または固化により、オクトレオチド、賦形剤、および有機物質などの流動性組成物の他の成分が巻き込まれて捕捉され、これらが、ゲル化または固化した埋没物マトリックス内に分散されるようになる。流動性組成物は生体適合性を示し、埋没物のポリマーマトリックスによって埋没物部位で組織が実質的に刺激または壊死を引き起こさない。埋没物は、徐放レベルのオクトレオチドを患者に持続して送達させる。好ましくは、流動性組成物は、患者（例えば、ヒト）への注射に適切な液体またはゲルであり得る。
【００７７】
本発明により、驚いたことに、オクトレオチドの徐放性処方物の生物学的利用能が改良される。本発明によれば、オクトレオチドの徐放により、任意の組織（特に、眼組織）で起こる任意の異常な細胞増殖（新血管形成、線維症、リンパ増殖、先端巨大症、および／または新生物成長（カルチノイド症候群など）が含まれる）の阻害が可能である。眼組織の場合、オクトレオチドの有効性を最大にしても比較的高い生物学的利用能を得ることができ、このことは、（１）血液網膜関門によって眼組織への浸透が制限され、そして、（２）網膜絡膜組織中でのソマトスタチン受容体の活性化にはより高い用量でより高い徐放レベルのオクトレオチドが必要であり得るからである。
【００７８】
さらに、本発明は、（ａ）注射体積が比較的小さく、（ｂ）注射部位での局所組織許容が改善され、（ｃ）筋肉内注射よりもむしろ皮下注射（すなわち、眼内注射）を使用する機会が得られ、（ｄ）他の製品と比較して注射頻度が少ない。
【００７９】
ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）製品と比較して本発明の生物学的利用能および薬物動態が大きく異なる根拠は完全に理解されていない。しかし、ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）製品を筋肉内注射し、筋壊死および極めて急性の炎症によって特徴づけられる激しい組織反応を誘発することを認めることができなかった。種々の動物種から採取した筋肉内注射部位の肉眼的試験および微視的試験により、ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）デポー製品周囲の広範な神経向性浸潤が明らかとなる。ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）製品についての新医薬品承認審査概要では、この現象については言及されていない。しかし、ラット、ウサギ、およびイヌで実施した複数の実験では、試験した全サンプルでこれらの変化が認められている。さらに、ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）製品を慢性的にＩＭ（筋肉内）注射する癌専門医および内分泌専門医は、この製品によって殿筋組織を慢性的に瘢痕化させる重篤な組織反応を起こすことを認めている。したがって、データは、Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）ＬＡＲデポーを生成するためのＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）製品の慢性投与が注射部位の有害反応に関連することを示し、この有害反応は、患者に望ましくなく、特に、糖尿病患者または成人性黄斑変性（ＡＭＤ）を罹患している高齢患者で望ましくない。
【００８０】
Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）デポーを取り囲む重篤な組織反応は、痛みおよび瘢痕化を産生するだけでなく、不十分な薬物動態（７〜１０日間遅滞する）および非常に低い生物学的利用能にも寄与し得る。比較すると、本発明のオクトレオチド徐放性送達系を、皮下組織に注射することができる。同用量のオクトレオチドでは、動物およびヒトで行った実験により、本発明の流動性組成物がＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）製品と比較してはるかに高い生物学的利用能が得られ、組織反応を引き起こさず、遅滞期がないことが繰り返し示された。
【００８１】
本発明によれば、オクトレオチド徐放性送達系により、任意のソマトスタチン応答性の疾患または病を治療するために使用したオクトレオチドの有効性、安全性、および利便性が増大するいくつかの利点が得られる。これには、非眼疾患および眼疾患が含まれる。本発明は、特に、増殖性眼疾患の治療、最も詳細には、眼の新血管疾患の治療に有用である。このような疾患の例には、それぞれ糖尿病性網膜症および年齢関連黄斑変性で起こる網膜または脈絡膜新血管形成が含まれるが、これらに限定されない。
【００８２】
他の徐放性薬物送達テクノロジー由来の処方物との比較により、オクトレオチド徐放性送達系により、（ａ）バーストが最小の優れた放出動態が得られ、（ｂ）薬物放出の持続時間が増加し、注射頻度が低くなり、（ｃ）生物学的利用能が顕著に改良され、（ｄ）注射体積の小ささによって局所組織耐性が改善され、（ｅ）筋肉内注射よりもむしろ皮下注射を使用することができる。まとめると、これらの特徴は、オクトレオチド徐放性送達系を非常に便利にする。
【００８３】
（生分解性熱可塑性ポリマー）
本発明の流動性組成物を、固体の生分解性熱可塑性ポリマーと、オクトレオチドと、生体適合性極性非プロトン性有機液体との組み合わせによって生成する。流動性組成物を、シリンジおよびニードルによって治療を必要とする患者に投与することができる。生分解性熱可塑性ポリマーが体液に少なくとも実質的に不溶性を示す場合、任意の適切な生分解性熱可塑性ポリマーを使用することができる。
【００８４】
本発明で使用した生体適合性生分解性熱可塑性ポリマーを、種々のポリマー鎖を形成する単量体、または架橋基によって連結された単量体単位から作製することができる。熱可塑性ポリマーは、エステル基、アミド基、ウレタン基、無水物基、カーボネート基、尿素基、エステルアミド基、アセタール基、ケタール基、オルソ炭酸基、および酵素反応または加水分解反応によって加水分解することができる（すなわち、この加水分解作用によって生分解可能である）任意の他の有機官能基などの基によって結合した単量体単位を含むポリマー鎖または骨格から構成される。熱可塑性ポリマーは、通常、骨格結合基を形成する反応基を含む出発単量体の反応によって形成される。例えば、アルコールおよびカルボン酸は、エステル結合基を形成する。イソシアネートおよびアミンまたはアルコールは、それぞれ、尿素またはウレタン結合基を形成する。
【００８５】
ポリマーおよびその分解生成物が生体適合性である場合、特定の官能基を有する任意の脂肪族、芳香族、またはアリールアルキルの出発単量体を本発明にしたがって使用して、本発明の熱可塑性ポリマーを作製することができる。単量体または熱可塑性ポリマーの形成で使用される単量体は、１つまたは複数の独自性（ｉｄｅｎｔｉｔｙ）を示し得る。得られた熱可塑性ポリマーは、１つの単量体、ジオールおよび二価酸などを使用した場合は１つの単量体組から形成されたホモポリマー、または２つまたはそれを超えるか、３つまたはそれを超えるか、３つを超える単量体または単量体組から形成されたコポリマー、ターポリマー、またはマルチポリマーである。このような出発単量体の生体適合性の詳細は、当該分野で公知である。
【００８６】
本発明で有用な熱可塑性ポリマーは、水性媒体および体液に実質的に不溶性を示し、好ましくは、このような媒体および流動物に本質的に完全に不溶性を示す。これらはまた、水に対する全比率での完全な溶解から不溶までの範囲の水溶性を有する選択された有機液体に溶解または分散することができる。熱可塑性ポリマーはまた、生体適合性である。
【００８７】
本発明の流動性組成物中で使用される場合、有機液体と組み合わせた熱可塑性ポリマーにより、流動性組成物の粘度が熱可塑性ポリマーの分子量および濃度に応じて水のような低粘度からペーストのような高粘度まで変化する。典型的には、ポリマー組成物は、熱可塑性ポリマーの約１０重量％〜約９５％、より好ましくは約２０重量％〜約７０％、最も好ましくは約３０重量％〜約６５％含まれる。
【００８８】
本発明によれば、生分解性の生体適合性熱可塑性ポリマーは、直鎖ポリマーであり得るか、分岐ポリマーであり得るか、その組み合わせであり得る。本発明にしたがって、任意の選択肢を利用可能である。分岐熱可塑性ポリマーを得るために、出発単量体のいくつかの画分は、少なくとも三官能性、好ましくは多官能性であり得る。この多官能性により、得られたポリマー鎖の少なくともいくつかが分岐する。例えば、選択したポリマーがそのポリマー骨格に沿ってエステル結合基を含む場合、出発単量体は、通常、ヒドロキシカルボン酸、ヒドロキシカルボン酸の環状二量体、ヒドロキシカルボン酸の環状三量体、ジオール、またはジカルボン酸である。したがって、分岐熱可塑性ポリマーを得る場合、少なくとも多官能性の出発単量体（トリオールまたはトリカルボン酸など）のいくつかの画分を、重合される単量体の組み合わせ内に含めて、本発明で使用される熱可塑性ポリマーを形成する。さらに、本発明のポリマーは、１ポリマー分子あたり１つを超える多官能性単位、典型的には、重合反応の化学量論に応じて多数の多官能性単位を組み込むことができる。本発明のポリマーはまた、任意選択的に、１ポリマー分子あたり少なくとも１つの多官能性単位を組み込むこともできる。１つのポリマー分子中に１つの多官能性単位が組み込まれた場合、いわゆる星形ポリマーまたは分岐ポリマーが形成される。
【００８９】
本発明によれば、好ましい熱可塑性ポリマーを、ヒドロキシカルボン酸などの単量体またはその二量体から形成することができる。あるいは、熱可塑性ポリマーを、ジカルボン酸およびジオールから形成することができる。分岐ポリエステルが望ましい場合、ジヒドロキシカルボン酸などの分岐単量体が第１の出発単量体種と共に含まれるか、トリオールおよび／またはトリカルボン酸が第２の出発単量体種と共に含まれるであろう。同様に、分岐ポリエステルまたは星形ポリエステルが望ましい場合、トリオール、テトラオール、ペンタオール、ヘキサオール（ソルビトールまたはグルコースなど）を、第１の出発単量体種と共に含めることができる。同一の論理的根拠がポリアミドに適用されるであろう。トリアミドおよび／または三酸塩基（ｔｒｉａｃｉｄ）は、ジアミンおよびジカルボン酸の出発単量体と共に含まれるであろう。アミノジカルボン酸、ジアミノカルボン酸、またはトリアミドは、第２の出発単量体種（アミノ酸）と共に含まれるであろう。ポリマーおよびその分解生成物が生体適合性を示す場合、特定の官能基を有する任意の脂肪族、芳香族、またはアリールアルキル出発単量体を使用して、本発明の分岐熱可塑性ポリマーを作製することができる。このような出発単量体の生体適合性の詳細は、当該分野で公知である。
【００９０】
本発明の生体適合性熱可塑性ポリマーを作製するために使用される単量体により、熱可塑性生体適合性生分解性ポリマーまたはコポリマーが生成される。本発明の生体適合性熱可塑性分岐ポリマーとしての使用に適切な熱可塑性生体適合性生分解性ポリマーの例には、ポリエステル、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリ無水物、ポリアミド、ポリウレタン、ポリエステルアミド、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリオルソカーボネート、ポリオルソエステル、ポリホスホエステル、ポリホスファゼン、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシバレレート、ポリアルキレンオキサレート、ポリアルキレンスクシネート、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（アミノ酸）、および上記材料のコポリマー、ターポリマー、または組み合わせもしくは混合物が含まれる。このような生体適合性生分解生熱可塑性ポリマーの適切な例は、例えば、米国特許第４，９３８，７６３号；同第５，２７８，２０１号；同第５，３２４，５１９号；同第５，７０２，７１６号；同第５，７４４，１５３号；同第５，９９０，１９４号；同第６，４６１，６３１号；および同第６，５６５，８７４号に開示されている。
【００９１】
本発明のポリマー組成物には、組成物の生分解特性を望ましくなく妨害しない限り、本発明のポリマーと他の生体適合性ポリマーとのポリマーブレンドも含まれ得る。本発明のポリマーとこのような他のポリマーとのブレンドにより、ターゲティングされた薬物送達に望ましい正確な放出プロフィールまたは眼埋没物などの埋没物に望ましい正確な生分解速度においてさらにより高い可撓性を得ることができる。
【００９２】
本発明の好ましい生体適合性熱可塑性ポリマーまたはコポリマーは、結晶化度が低く、疎水性がより高いものである。これらのポリマーおよびコポリマーは、水素結合度の高い高結晶質のポリマー（ポリグリコリドなど）よりも生体適合性有機液体への溶解性が高い。所望の溶解性パラメーターを有する好ましい材料は、可溶性を増大するためにより多くの無定形領域を得るためのポリラクチド、ポリカプロラクトン、およびこれらのグリコリドとのコポリマーである。一般に、生体適合性生分解生熱可塑性ポリマーは、有機液体に実質的に可溶性を示し、それにより、５０〜６０重量％までが固体の溶液、分散液、または混合物を得ることができる。好ましくは、本発明で使用されるポリマーは、有機液体に本質的に完全な溶解性を示し、それにより、８５〜９８重量％までが固体の溶液、分散液、または混合物を得ることができる。ポリマーはまた、少なくとも実質的に水に不溶性を示し、それにより、水１ｍＬあたり０．１ｇのポリマーが水に溶解または分散する。好ましくは、本発明で使用されるポリマーは、水に本質的に完全に不溶性を示し、水１ｍＬあたり０．００１ｇのポリマーが水に溶解または分散する。この好ましいレベルでは、完全な水混和性有機液体を有する流動性組成物は、固体埋没物にほとんど即座に変形する。
【００９３】
任意選択的に、送達系はまた、非ポリマー材料と一定量の熱可塑性ポリマーとの組み合わせを含み得る。より一貫したオクトレオチド徐放性送達系を得るために、非ポリマー材料と熱可塑性ポリマーとの組み合わせを調整およびデザインすることができる。
【００９４】
本発明で有用な非ポリマー材料は、生分解性を示し、水および体液に実質的に不溶性を示し、動物の体内で生分解性および／または生体侵食性を示すものである。非ポリマー材料は、有機液体中で少なくとも部分的に溶解することができる。いくつかの有機液体または他の添加物を含む本発明の流動性組成物では、非ポリマー材料はまた、流動性組成物の体液との接触時の流動性組成物からの有機液体成分の消散、分散、または浸出の際に、非ポリマー材料が凝固または固化して固体またはゲルの埋没物を形成することができる。非ポリマー材料を含む埋没物の全実施形態のマトリックスは、ゼラチン状から可塑性および成形可能まで、硬い高密度の固体までの範囲の一貫性を有する。
【００９５】
送達系で使用することができる非ポリマー材料には、一般に、上記特徴を有する任意の材料が含まれる。有用な非ポリマー材料の例には、ステロール（コレステロール、スチグマステロール、β−シストステロール、およびエストラジオールなど）、コレステリルエステル（コレステリルステアレートなど）、Ｃ１８〜Ｃ３６モノ、ジ、およびトリグリセリド（モノオレイン酸グリセリル、モノリノレン酸グリセリル、モノラウリン酸グリセリル、モノドコサン酸グリセリル、モノミリスチン酸グリセリル、モノジセノン酸グリセリル、ジパルミチン酸グリセリル、ジドコサン酸グリセリル、ジミリスチン酸グリセリル、トリドコサン酸グリセリル、トリミリスチン酸グリセリル、トリデセノン酸グリセリル、トリステアリン酸グリセリル、およびその混合物など）、スクロース脂肪酸エステル（ジステアリン酸スクロースおよびパルミチン酸スクロースなど）、ソルビタン脂肪酸エステル（モノステアリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、およびトリステアリン酸ソルビタンなど）、Ｃ１６〜Ｃ１８脂肪アルコール（セチルアルコール、ミリスチルアルコール、ステアリルアルコール、およびセトステアリルアルコールなど）、脂肪アルコールと脂肪酸とのエステル（パルミチン酸セチルおよびパルミチン酸セテアリルなど）、脂肪酸無水物（ステアリン酸無水物など）、リン脂質（ホスファチジルコリン（レシチン）、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、およびそのリゾ誘導体（ｌｙｓｏｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）が含まれる）、スフィンゴシンおよびその誘導体、スフィンゴミエリン（ｓｐｉｎｇｏｍｙｅｌｉｎ）（ステアリルスフィンゴミエリン、パルミトイルスフィンゴミエリン、およびトリコサニルスフィンゴミエリンなど）、セラミド（ステアリルセラミドおよびパルミトイルセラミドなど）、グリコスフィンゴ脂質、ラノリンおよびラノリンアルコール、ならびにその組み合わせおよび混合物が含まれる。好ましい非ポリマー材料には、コレステロール、モノステアリン酸グリセリル、トリステアリン酸グリセリル、ステアリン酸、ステアリン酸無水物、モノオレイン酸グリセリル、モノリノレン酸グリセリル、およびアセチル化モノグリセリドが含まれる。
【００９６】
ポリマー材料および非ポリマー材料を選択および／または組み合わせて、埋没物部位内での生分解速度、生体侵食速度、および／または生体吸収速度を制御することができる。一般に、埋没物マトリックスは、約１週間〜約１２ヶ月または１週間〜約４ヶ月にわたって破壊する。
【００９７】
（熱可塑性ポリマーの分子量）
本発明で使用されるポリマーの分子量は、埋没物からのオクトレオチドの放出速度に影響を与え得る。これらの条件下で、ポリマーの分子量が増加するにつれて、系からのオクトレオチド放出速度が減少する。この現象を、オクトレオチドの制御放出のための系の形成で有利に使用することができる。比較的迅速なオクトレオチド放出のために、低分子量のポリマーを選択して所望の放出速度を得ることができる。比較的長期間にわたるオクトレオチドの放出のために、より高い分子量のポリマーを選択することができる。したがって、オクトレオチド徐放性送達系を、選択された期間にわたるオクトレオチド放出に至適なポリマー分子量範囲を使用して生成することができる。
【００９８】
任意の種々の方法によってポリマーの分子量を変化させることができる。方法の選択を、典型的には、ポリマー組成物の型によって行う。例えば、加水分解によって生分解性を示す熱可塑性ポリマーを使用する場合、高圧蒸気滅菌装置などにおいて、加水分解の制御によって分子量を変化させることができる。典型的には、重合度を、例えば、反応基の数および型ならびに反応時間の変化によって制御することができる。
【００９９】
熱可塑性ポリマーの分子量および／または固有粘度の制御は、埋没物の形成および性能に関与する要因である。一般に、より高い分子量およびより高い固有粘度を有する熱可塑性ポリマーにより、より低い分解速度を有し、それにより、持続時間がより長い埋没物が得られる。送達系の配合後の熱可塑性ポリマーの分子量の変化および変動（ｆｌｕｘｕａｔｉｏｎ）により、所望されるか予想される分解速度および持続時間と実質的に異なる分解速度および持続時間を示す埋没物が形成される。
【０１００】
本発明で有用な熱可塑性ポリマーの平均分子量は、約１キロダルトン（ｋＤ）〜約１，０００ｋＤ、好ましくは、約２ｋＤ〜約５００ｋＤ、より好ましくは、約５ｋＤ〜約２００ｋＤ、最も好ましくは、約５ｋＤ〜約１００ｋＤの範囲である。分子量を、固有粘度（「Ｉ．Ｖ．」と略され、単位はｄｌ／ｇである）によっても示すこともできる。一般に、熱可塑性ポリマーの固有粘度は、その分子量および分解時間の基準である（例えば、固有粘度がより高い熱可塑性ポリマーは、分子量がより高く、分解時間がより長い）。好ましくは、熱可塑性ポリマーの分子量は、固有粘度によって示す場合、約０．０５ｄＬ／ｇ〜約２．０ｄＬ／ｇ（クロロホルム中で測定）、より好ましくは、約０．０１ｄＬ／ｇ〜約１．５ｄＬ／ｇである。
【０１０１】
（好ましいポリエステルの特徴）
本発明の流動性組成物の好ましい熱可塑性生分解性ポリマーはポリエステルである。一般に、ポリエステルは、異なる単位の分布が、ランダムであるか、塊であるか、対合するか、または連続する、１つまたは複数のヒドロキシカルボン酸残基単位から構成され得る。あるいは、ポリエステルは、１つまたは複数のジオールおよび１つまたは複数のジカルボン酸から構成され得る。分布は、ポリエステルを合成するために使用される出発材料および合成過程に依存する。ブロックまたは連続様式で分布する異なる対合単位から構成されるポリエステルの例は、ポリ（ラクチド−コグリコリド）である。ランダム様式で分布する異なる非対合単位から構成されるポリエステルの例は、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）である。適切な生分解性熱可塑性ポリエステルの他の例には、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、そのコポリマー、そのターポリマー、およびその任意の組み合わせが含まれる。好ましくは、適切な生分解性熱可塑性ポリエステルは、ポリラクチド、ポリグリコリド、そのコポリマー、そのターポリマー、またはその任意の組み合わせである。
【０１０２】
ポリ（ＤＬ−ラクチド−コグリコリド）の末端基は、重合方法に依って、水酸基、カルボキシル基、またはエステル基のいずれかであり得る。乳酸またはグリコール酸の重縮合により、末端に水酸基およびカルボキシル基を有するポリマーが得られる。水、乳酸、またはグリコール酸を使用した環状ラクチドまたはグリコリド単量体の開環重合により、これらの同一の末端基を有するポリマーが得られる。しかし、メタノール、エタノール、または１−ドデカノールなどの一官能性アルコールを使用した環状単量体の開環により、１つの水酸基および１つのエステル末端基を有するポリマーが得られる。グルコース、１，６−ヘキサンジオールまたはポリエチレングリコールなどのポリオールを使用した環状単量体の開環重合により、末端水酸基のみを有するポリマーが得られる。ヒドロキシカルボン酸およびポリオールの二量体のこのような重合は、ポリマーの鎖伸長である。ポリオールは、ポリマーのエステル部分として組み込まれた水酸基から成長したポリマー鎖を有する中心縮合点（ｃｅｎｔｒａｌ  ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ  ｐｏｉｎｔ）として作用する。ポリオールは、２〜３０炭素長のジオール、トリオール、テトラオール、ペンタオール、またはヘキサオールであり得る。例には、サッカリド、還元サッカリド（ソルビトールなど）、ジオール（ヘキサン−１，６−ジオールなど）、トリオール（グリセロールまたは還元脂肪酸など）、および類似のポリオールが含まれる。一般に、アルコールまたはポリオールと共重合するポリエステルにより、埋没物の持続時間がより長くなる。
【０１０３】
流動性組成物中に存在する好ましい生分解性熱可塑性ポリエステルの型、分子量、および量は、典型的には、制御された徐放性埋没物の所望の性質に依存する。例えば、生分解性熱可塑性ポリエステルの型、分子量、および量は、制御された徐放性埋没物からオクトレオチドが放出する時間に影響を与え得る。詳細には、本発明の１つの実施形態では、組成物を使用して、オクトレオチドの１ヶ月徐放性送達系を処方することができる。このような実施形態では、生分解性熱可塑性ポリエステルは、末端カルボキシル基を有する５０／５０、５５／４５、７５／２５、８５／１５、９０／１０、または９５／５ポリ（ＤＬ−ラクチド−コグリコリド）、好ましくは、末端カルボキシル基を有する５０／５０ポリ（ＤＬ−ラクチド−コグリコリド）であり、組成物中に約２０重量％〜約７０重量％存在し、平均分子量が、約１５，０００〜約４５，０００、約２３，０００〜約４５，０００、または約２０，０００〜約４０，０００であり得る。
【０１０４】
本発明の別の実施形態では、オクトレオチドの３ヶ月徐放性送達系を得るために流動性組成物を処方することができる。このような実施形態では、生分解性熱可塑性ポリエステルは、末端カルボキシル基を持たない５０／５０、５５／４５、７５／２５、８５／１５、９０／１０、または９５／５ポリ（ＤＬ−ラクチド−コグリコリド）、好ましくは、末端カルボキシル基を持たない７５／２５ポリ（ＤＬ−ラクチド−コグリコリド）であり、組成物の約２０重量％〜約７０重量％で存在し、平均分子量が、約２０，０００〜約４０，０００または約１５，０００〜約２５，０００であり得るか、１，６−ヘキサンジオール鎖増量剤を含み、流動性組成物の重量百分率が約２０重量％〜約７０重量％であり、平均分子量が１５，０００〜約３０，０００である８５／１５ポリ（ＤＬ−ラクチド−コグリコリド）であり得る。任意選択的に、末端カルボキシル基を有する任意のポリエステルを、ジオール部分を使用して伸長することができる。
【０１０５】
（極性非プロトン性有機溶媒）
本発明の流動性組成物での使用に適切な有機液体は生体適合性を示し、水性媒体、体液、または水に一定範囲の溶解性を示す。この範囲には、有機液体と水性媒体、体液、または水との最初の接触時の全濃度での完全な不溶から最初の接触時の全濃度での完全な溶解までの範囲が含まれる。
【０１０６】
有機液体の水への可溶性または不溶性を本発明の溶解性のガイドとして使用することができる場合、その水溶性または体液への不溶性は、典型的には、水へのその可溶性または不溶性によって変化する。水と比較して、体液は、生理的塩、脂質、およびタンパク質などを含み、有機液体に対する溶媒和能力が異なる。この現象は、水に対して生理食塩水によって示される古典的な「塩析」特性と類似する。体液は、水と比較して類似の変動性が認められるが、「塩析」因子と対照的に、体液は、典型的には、ほとんどの有機液体の溶媒和能力は水よりも高い。このより高い能力は、水と比較して体液の親油性が高いことに一部起因し、体液の動的特徴に一部起因する。生きている生物では、体液は静的ではなく、むしろ、生物全体を移動している。さらに、体液は、体液の内容物が除去されるように生物の組織によって除去または浄化される。結果として、生体組織中の体液は、水に完全な不溶性を示す有機液体を除去するか、溶媒和するか、消散する。
【０１０７】
水、水性媒体、および体液の間の上記で理解されている溶解性の相違にしたがって、本発明で使用される有機液体は、２種が最初に組み合わされている場合、水に完全に不溶性から完全に溶解性までの範囲を示し得る。好ましくは、有機液体は、水に少なくともわずかに溶解性を示すか、より好ましくは中程度の溶解性を示すか、特により好ましくは高度に溶解性を示すか、最も好ましくは全ての濃度で溶解性を示す。水性媒体および体液への有機液体の対応する溶解性は、水溶性によって示される傾向をたどる傾向がある。体液では、有機液体の溶解性は、水の溶解性よりも高い傾向がある。
【０１０８】
体液に不溶性からわずかな溶解性までを示す有機液体を徐放性送達系の任意の実施形態で使用する場合、これにより、数秒から数週間または数ヵ月までの範囲の期間にわたって移植送達系に水が浸透される。この過程は、オクトレオチドの送達速度を増減させることができ、流動性組成物の場合、凝固速度または固化速度に影響を与える。体液に中程度の溶解性から非常に高い溶解性までを示す有機液体を送達系の任意の実施形態で使用する場合、数分から数日間の期間にわたって体液中に拡散する。拡散速度は、オクトレオチドの送達速度を増減させることができる。溶解性の高い有機液体を使用する場合、これらは、数秒から数時間の期間にわたって送達系から拡散される。いくつかの環境下で、この急速な拡散は、いわゆるバースト効果を少なくとも一部担う。バースト効果は短命であるが、送達系の移植時にオクトレオチドが急速に放出され、その後にオクトレオチドが長期間徐放される。
【０１０９】
本発明の送達系で使用される有機液体には、雰囲気温度および生理学的温度で液体であるか少なくとも流動性を示す脂肪族、アリール、およびアリールアルキルの直鎖、環状、および分岐有機化合物が含まれ、アルコール、アルコキシル化アルコール、ケトン、エーテル、重合エーテル、アミド、エステル、カーボネート、スルホキシド、スルホン、生体組織と適合する任意の他の官能基およびその任意の組み合わせを含む。有機液体は、好ましくは、極性非プロトン性有機溶媒または極性プロトン性有機溶媒である。好ましくは、有機液体の分子量は、約３０〜約１０００の範囲である。
【０１１０】
水性流体または体液に少なくともわずかに溶解性を示す好ましい生体適合性有機液体には、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン、Ｃ１〜Ｃ１５アルコール、ジオール、トリオール、およびテトラオール（エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ブタノールなど）、Ｃ３〜Ｃ１５アルキルケトン（アセトン、ジエチルケトン、およびメチルエチルケトンなど）、Ｃ３〜Ｃ１５エステルならびにモノ、ジ、およびトリカルボン酸のアルキルエステル（酢酸２−エチルオキシエチル（２−ｅｔｈｙｏｘｙｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ）、酢酸エチル、酢酸メチル、乳酸エチル、酪酸エチル、マロン酸ジエチル、グルコン酸ジエチル（ｄｉｅｔｈｙｌ  ｇｌｕｔｏｎａｔｅ）、クエン酸トリブチル、コハク酸ジエチル、トリブチリン、ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジメチル、コハク酸ジメチル、シュウ酸ジメチル、クエン酸ジメチル、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、およびトリ酢酸グリセリルなど）、Ｃ１〜Ｃ１５アミド（ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、およびカプロラクタムなど）Ｃ３〜Ｃ２０エーテル（テトラヒドロフランまたはソルケタールなど）、ｔｗｅｅｎ、トリアセチン、デシルメチルスルホキシド、ジメチルスルホキシド、オレイン酸、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、カルボン酸とアルキルアルコールとのエステル（炭酸プロピレン、炭酸エチレン、および炭酸ジメチルなど）、アルキルケトン（アセトンおよびメチルエチルケトンなど）、アルコール（ソルケタール、グリセロールフォーマル（ｇｌｙｃｅｒｏｌ  ｆｏｒｍａｌ）、およびグリコフロールなど）、ジアルキルアミド（ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、およびジメチルスルホンなど）、ラクトン（ε−カプロラクトンおよびブチロラクトンなど）、環状アルキルアミド（カプロラクタムなど）、トリアセチンおよびジアセチン、芳香族アミン（Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｍ−トルアミドなど）、ならびにその組み合わせが含まれる。好ましい溶媒には、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、乳酸エチル、炭酸プロピレン、ソルケタール、トリアセチン、グリセロールフォーマル、イソプロピリデングリコール、およびグリコフロールが含まれる。
【０１１１】
他の好ましい有機液体は、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、ジプロピレングリコール、トリブチリン、オレイン酸エチル、グリセリン、グリコフラール（ｇｌｙｃｏｆｕｒａｌ）、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、オレイン酸、ポリエチレングリコール、炭酸プロピレン、およびクエン酸トリエチルである。最も好ましい溶媒は、その溶媒和能力およびその適合性により、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、トリアセチン、および炭酸プロピレンである。
【０１１２】
以下に詳述するように、流動性組成物中に存在する生体適合性有機液体の型および量は、典型的には、制御された徐放性埋没物の所望の性質に依存する。好ましくは、流動性組成物は、約０．００１重量％〜約９０重量％、より好ましくは約５重量％〜約７０重量％、最も好ましくは５〜６０重量％の有機液体を含む。
【０１１３】
有機液体への生分解性熱可塑性ポリマーの溶解性は、その結晶化度、その親水性、水素結合、および分子量に応じて異なる。低分子量ポリマーは、通常、高分子量ポリマーよりも有機液体に容易に溶解する。結果として、種々の有機液体への熱可塑性ポリマーの溶解濃度は、極性の型およびその分子量に応じて異なる。さらに、熱可塑性ポリマーの分子量が高いほど低分子量材料よりも溶液粘度が高くなる傾向がある。
【０１１４】
有機液体が本発明の流動性組成物の一部を形成する場合、有機液体は、生体組織への徐放性送達系の容易な非外科的配置が可能なだけではない。流動性組成物のｉｎ  ｓｉｔｕ形成埋没物への変形も容易にする。本発明を制限することを意味しないが、流動性組成物の変形は、流動性組成物から周辺の体液および組織への有機液体の消散および周辺組織から流動性組成物への体液の注入の結果であると考えられる。変形時に、流動性組成物内の熱可塑性ポリマーおよび有機液体が、ポリマーが豊富な領域および少ない領域に分配されると考えられる。
【０１１５】
本発明の流動性組成物のために、本発明の有機液体中の熱可塑性ポリマーの濃度は、約０．０１ｇ／ｍＬ・有機液体から飽和濃度までの範囲である。典型的には、飽和濃度は、固体の８０〜９５重量％の範囲であるか、有機液体１ｍＬあたり約１ｇｍとすると、有機液体１ｍＬあたり４〜ほぼ５ｇｍの範囲である。
【０１１６】
ゆっくり凝固する傾向があるポリマーについて、溶媒混合物を使用して、凝固速度を増大させることができる。本質的に、溶媒混合物の一方の液体成分はポリマーの良好な溶媒であり、溶媒混合物の他方の液体成分はより不十分であるか非溶媒である。２つの液体を、ポリマーが依然として可溶性を示すが沈殿し、生理学的環境下で水などの非溶媒の量がわずかに増加するような比率で混合する。必然的に、溶媒系は、ポリマーおよび水の両方に混和性を示さなければならい。このような二元溶媒系の例は、Ｎ−メチルピロリドンおよびエタノールの使用である。ＮＭＰ／ポリマー溶液へのエタノールの添加により、その凝固速度が増大する。
【０１１７】
本発明の形成された埋没物について、有機液体の存在により、以下の性質を得るために役立ち得る：可塑化、形成性、可撓性、均一性の増減、生物活性因子の放出速度の増減、浸出、埋没物への体液の流入の促進または遅延、患者の安心、ならびに熱可塑性ポリマーおよび生物活性因子の適合性など。一般に、形成された埋没物中の有機液体の濃度は、約０．００１重量％〜３０重量％もの範囲であり得る。一般に、この濃度は、形成された埋没物の流動性組成物への逆戻りを引き起こす量未満である。また、熱可塑性ポリマーを溶解する実質的能力未満を示すように有機液体を優先的に選択することができる。
【０１１８】
有機液体などの添加物が埋没物中に維持される場合、埋没物の柔軟性を、その寿命の間、実質的に維持することができる。このような添加物はまた、熱可塑性ポリマーの可塑剤として作用することもでき、少なくとも一部が埋没物中に残存し得る。これらの性質を有する１つのこのような添加物は、低水溶性から水不溶性までの有機液体である。これらの柔軟性および可塑性を付与するこのような有機液体を、唯一の有機液体として送達系に含めるか、中程度から高い水溶性を示す有機液体に加えて含めることができる。
【０１１９】
低水溶性または水不溶性の有機液体（水中にわずか５重量％しか含まない水溶液を形成する有機液体など）は、柔軟性可塑成分として機能し、さらに、本発明の流動性組成物の実施形態の溶媒和成分として作用することができる。このような有機液体は、熱可塑性ポリマーの可塑剤として作用することができる。有機液体がこれらの性質を有する場合、有機液体は、「可塑剤」と呼ばれる有機液体の多数の下位集団である。可塑剤は、移植した場合に患者をより快適にするように埋没物組成物の柔軟性および成形性に影響を与える。さらに、可塑剤は、埋没物組成物に組み込まれた可塑剤の性質によって速度を増減することができるようにオクトレオチドの徐放速度に影響を与える。一般に、可塑剤として作用する有機液体は、固体またはゲルの熱可塑性マトリックス内の分子の移動を容易にすると考えられる。可塑化能力により、柔軟性および容易な成形性が得られるようにマトリックスのポリマー分子が相互に移動することができる。可塑化能力により、いくつかの状況で、徐放速度が正または負の影響を受けるようにオクトレオチドを容易に移動させることもできる。
【０１２０】
（高水溶性有機液体）
中程度から高い水溶性を示す有機液体を、一般に、本発明の流動性組成物中で使用することができ、特に、柔軟性が埋没物形成後に問題とされない場合に使用することができる。高水溶性有機液体の使用により、流動性組成物の直接挿入によって作製された埋没物の物理的特徴を有する埋没物が得られる。
【０１２１】
本発明の流動性組成物中の中程度から高い水溶性を示す有機液体の使用により、流動性組成物中への他の成分の完全な組み合わせおよび混合を容易にする。有機液体は、ｅｘ  ｖｉｖｏ形成埋没物の固体またはゲルの均一性および柔軟性を促進し、その結果、このような埋没物を適切な切り口またはトロカール配置部分に容易に挿入することができる。
【０１２２】
有用な高水溶性有機液体には、例えば、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）および２−ピロリドン、Ｃ２〜Ｃ１０アルカン酸（酢酸および乳酸など）、ヒドロキシ酸のエステル（乳酸メチルおよびクエン酸アルキルなど）、ポリカルボン酸のモノエステル（モノメチルコハク酸およびモノメチルクエン酸など）、エーテルアルコール（グリコフロール、グリセロールフォーマル、イソプロピリデングリコール、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソロン−４メタノールなど）、ソルケタール、ジアルキルアミド（ジメチルホルムアミドおよびジメチルアセトアミドなど）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）およびジメチルスルホン、ラクトン（ε−カプロラクトンおよびブチロラクトンなど）、環状アルキルアミド（カプロラクタムなど）、ならびにその混合物および組み合わせが含まれる。好ましい有機液体には、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、乳酸エチル、グリコフロール、グリセロールフォーマル、およびイソプロピリデングリコールが含まれる。
【０１２３】
（低水溶性有機液体／溶媒）
上記のように、低水溶性または非水溶性を示す有機液体（以下、低／非液体）を、徐放性送達系で使用することもできる。好ましくは、柔軟性を維持した埋没物を有すること、押し出し可能であること、および長期間放出されることなどが望ましい場合、低／非液体を使用する。例えば、生物活性因子の放出速度は、低／非液体の使用によるいくつかの環境下で影響を受け得る。典型的には、このような環境は、埋没物生成物内の有機液体の保持および可塑剤または速度調整因子としてのその機能を含む。
【０１２４】
低溶解性または非溶解性の有機液体の例には、カルボン酸とアリールアルコールとのエステル（安息香酸ベンジルなど）、Ｃ４〜Ｃ１０アルキルアルコール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ２〜Ｃ６アルカン酸、カルボン酸とアルキルアルコールとのエステル（炭酸プロピレン、炭酸エチレン、および炭酸ジメチルなど）、モノ、ジ、およびトリカルボン酸のアルキルエステル（酢酸２−エチルオキシエチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酪酸エチル、マロン酸ジエチル、グルコン酸ジエチル、クエン酸トリブチル、コハク酸ジエチル、トリブチリン、ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジメチル、コハク酸ジメチル、シュウ酸ジメチル、クエン酸ジメチル、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、およびトリ酢酸グリセリルなど）、アルキルケトン（メチルエチルケトンなど）、ならびに水にいくらかの溶解性を示す有機液体を含む他のカルボニル、エーテル、カルボン酸エステル、アミド、およびヒドロキシが含まれる。生体適合性および薬学的な許容性により、炭酸プロピレン、酢酸エチル、クエン酸トリエチル、ミリスチン酸イソプロピル、およびトリ酢酸グリセリルが好ましい。
【０１２５】
さらに、マトリックス形成材料が種々の溶解度を得られる上記の高溶解性有機液体と低溶解性または非溶解性有機液体との混合物を使用して、埋没物の寿命、生物活性因子の放出速度、および他の特徴を変化させることができる。例には、Ｎ−メチルピロリドンのみよりも疎水性の高い溶媒が得られる、Ｎ−メチルピロリドンと炭酸プロピレンとの組み合わせ、およびＮ−メチルピロリドンのみよりも親水性の高い溶媒が得られるＮ−メチルピロリドンとポリエチレングリコールとの組み合わせが含まれる。
【０１２６】
組成物中に含めるための有機液体は、生体適合性を示すべきである。生体適合性は、組成物から有機液体が分散または拡散するにつれて、有機液体によって埋没物部位周辺の組織が実質的に刺激または壊死しないことを意味する。
【０１２７】
（好ましい流動性組成物のための有機液体）
熱可塑性ポリマーを組み込んだ好ましい流動性組成物のために、適切な極性非プロトン性溶媒が全ての比率での完全な溶解性から非常にわずかな溶解性のみまでの範囲内で体液溶解性を示す場合、任意の適切な極性非プロトン性有機液体を使用することができる。適切な極性非プロトン性有機液体は、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ（２０００）；米国特許第５，３２４，５１９号；同第４，９３８，７６３号；同第５，７０２，７１６号；同第５，７４４，１５３号；および同第５，９９０，１９４号に開示されている。適切な極性非プロトン性液体は、流動性組成物が凝固または固化するように、体液に経時的に拡散するようにすべきである。拡散は、急速であってもゆっくりであってもよい。生分解性ポリマーのための極性非プロトン性液体が非毒性であるか生体適合性を示すことも好ましい。
【０１２８】
極性非プロトン性有機液体は、好ましくは、生体適合性を示す。適切な極性非プロトン性有機液体の例には、アミド基、エステル基、炭酸基、ケトン基、エーテル基、スルホニル基、またはその組み合わせを有するものが含まれる。例は、上記の通りである。
【０１２９】
好ましくは、極性非プロトン性有機液体は、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、炭酸プロピレン、カプロラクタム、トリアセチン、またはその任意の組み合わせであり得る。より好ましくは、極性非プロトン性有機溶媒は、Ｎ−メチル−２−ピロリドンであり得る。
【０１３０】
種々の極性非プロトン性液体中の生分解性熱可塑性ポリエステルの溶解性は、その結晶化度、その結晶化度、その親水性、水素結合、および分子量に応じて異なる。したがって、全ての生分解性熱可塑性ポリエステルが同一の極性非プロトン性有機液体中に同程度に溶解するわけではないが、各生分解性熱可塑性ポリマーまたはコポリマーは、その適切な極性非プロトン性溶媒中に溶解性を示すべきである。ポリマーの分子量が低いほど、通常、高分子量ポリマーよりも液体中に容易に溶解する。結果として、種々の液体へのポリマーの溶解濃度は、ポリマーの型およびその分子量に応じて異なる。逆に、ポリマーの分子量が高いほど、通常、非常に低分子量のポリマーよりも迅速に凝固または固化する傾向がある。さらに、ポリマーの分子量が高いほど低分子量材料よりも溶液粘度が高くなる傾向がある。
【０１３１】
例えば、乳酸の縮合によって形成された低分子量ポリ乳酸は、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）に溶解して７３重量％の溶液が得られ、この溶液は、依然として２３ゲージのシリンジニードル中を容易に流れるのに対して、ＤＬ−ラクチドのさらなる重合によって形成されたより高い分子量のポリ（ＤＬ−ラクチド）（ＤＬ−ＰＬＡ）は、ＮＭＰに溶解した場合に、たった５０重量％で同一の溶液粘度になる。より高い分子量のポリマー溶液は、水に入れた直後に凝固する。低分子量のポリマー溶液は、より高い濃度でさえも、水に入れた場合に非常にゆっくりと凝固する傾向がある。
【０１３２】
非常に高濃度の高分子量ポリマーを含む溶液は、時折、より希薄な溶液よりもゆっくりと凝固または固化することも見出された。高濃度のポリマーは、ポリマーマトリックス内からの溶媒の拡散を妨害し、それにより、マトリックスへの水の浸透を防止し、ポリマー鎖が沈殿し得ると考えられる。したがって、ポリマー溶液から溶媒が拡散し、水が溶媒内に浸透してポリマーが凝固する至適濃度が存在する。
【０１３３】
熱可塑性ポリエステルを組み込んだ本発明の好ましい流動性組成物のための極性非プロトン性有機液体の濃度および種は、典型的には、制御放出埋没物の所望の性質に従う。例えば、生体適合性極性非プロトン性溶媒の種および量は、制御放出埋没物からオクトレオチドが放出される時間に影響を与え得る。詳細には、本発明の１つの実施形態では、流動性組成物を使用して、オクトレオチドの１ヶ月送達系を処方することができる。このような実施形態では、生体適合性極性非プロトン性溶媒は、好ましくは、Ｎ−メチル−２−ピロリドンであり、好ましくは、組成物の約３０重量％〜約６０重量％で存在し得る。あるいは、本発明の別の実施形態では、組成物を使用して、オクトレオチドの３ヶ月送達系を処方することができる。このような実施形態では、生体適合性極性非プロトン性溶媒は、好ましくは、Ｎ−メチル−２−ピロリドンであり、好ましくは、組成物の約２０重量％〜約６０重量％で存在し得る。
【０１３４】
（オクトレオチド）
オクトレオチドは、ペプチド配列Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓの公知のオリゴヌクレオチドである。オクトレオチドには、典型的に、システイン間のジスルフィド結合が含まれ、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）およびトリプトファン（Ｔｒｐ）はＤ型であるが、そのＬ型も含まれ得る。Ｃ末端システインがカルボキシルとして終結し得るか、アルキルアミン、ジアルキルアミン、またはヒドロキシアルキルアミンなどの有機アミンでアミド化することができる。好ましくは、アミド化基は、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルプロピルアミンである。Ｃ末端システインを、さらなるアミノ酸単位（トレオニン（Ｔｈｒ）、セリン（Ｓｅｒ）、またはチロシン（Ｔｈｙ）など）でアミド化することもでき、Ｃ末端システインについて記載のように、得られたアミド化アミノ酸のＣ末端は、カルボキシルであり得るかアミド化することができる。好ましいアミド化アミノ酸基はトレオニンである。ペプチド配列を、Ｎ末端でグリコシル化することもできる。グリコシル化基は、ガラクトシル基、グルコシル基、グルコシル−フルクトシル基、および他のジサッカリジシルグリコシル化基であり得る。
【０１３５】
オクトレオチドを、トリプトファン単位およびリジン単位の塩基性側鎖によってその非中和塩基性形態か、または有機酸もしくは無機酸の塩として投与することができる。例には、対イオン（ｇｅｇｅｎｉｏｎ）（対イオン（ｃｏｕｎｔｅｒ−ｉｏｎ））が酢酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、マロン酸塩、塩化物、硫酸塩、臭化物、および他の薬学的に許容可能な有機酸および無機酸の対イオンであるオクトレオチド塩が含まれる。マロン酸、クエン酸、イタコン酸、アジピン酸、ならびに４〜４０個の炭素原子のジ、トリ、およびテトラカルボン酸などの複数のカルボン酸基を有する有機酸が好ましい。
【０１３６】
好ましくは、オクトレオチドを、使用前に凍結乾燥させる。典型的には、オクトレオチドを、水溶液に溶解し、濾過滅菌し、シリンジ中で凍結乾燥させることができる。別の過程では、熱可塑性ポリマー／有機溶液を、第２のシリンジに充填することができる。次いで、２つのシリンジを連結し、熱可塑性ポリマー、有機液体、およびオクトレオチドが有効に混合して流動性組成物を形成するまで、内容物を、２シリンジ間で前後させることができる。流動性組成物を、一方のシリンジに引き込むことができる。次いで、２つのシリンジの連結を外し、流動性組成物を含むシリンジにニードルを取り付けることができる。次いで、流動性組成物を、ニードルを介して体内に注射することができる。例えば、米国特許第５，３２４，５１９号；同第４，９３８，７６３号；同第５，７０２，７１６号；同第５，７４４，１５３号；および同第５，９９０，１９４号または本明細書中に記載のように、流動性組成物を処方し、患者に投与することができる。一旦投与されると、有機液体が消散し、残存するポリマーがゲル化または固化し、マトリックス構造が形成される。有機液体は消散し、ポリマーが固化して、マトリックス内にオクトレオチドが捕捉または閉じ込められる。
【０１３７】
本発明の埋没物からのオクトレオチドの放出は、一体化したポリマーデバイスからの薬物放出と同様の一般規則に従う。オクトレオチドの放出は、埋没物のサイズおよび形状、埋没物内へのオクトレオチドの充填、オクトレオチドおよび特定のポリマーに関する透過因子、ならびにポリマーの分解の影響を受け得る。送達のために選択されたオクトレオチド量に応じて、当業者は、上記パラメーターを調整して、所望の放出速度および放出持続時間を得ることができる。
【０１３８】
本発明の徐放性送達系に組み込まれたオクトレオチドの量は、所望の放出プロフィール、生物学的効果に必要なオクトレオチドの濃度、および治療のためにオクトレオチドが放出される必要がある期間に依存する。シリンジニードルを介した注射に許容可能な溶液または分散液の粘度の上限を除き、徐放送達系に組み込まれるオクトレオチド量に上限はない。徐放性送達系に組み込まれるオクトレオチドの下限は、オクトレオチドの活性および治療に必要な期間に依存する。詳細には、本発明の１つの実施形態では、オクトレオチドが１ヶ月放出されるように徐放性送達系を処方することができる。このような実施形態では、オクトレオチドは、好ましくは、組成物の約１重量％〜約２０重量％、好ましくは、約８重量％〜約１５重量％で存在し得る。あるいは、本発明の別の実施形態では、オクトレオチドが３ヶ月放出されるように徐放性送達系を処方することができる。このような実施形態では、オクトレオチドは、好ましくは、組成物の約１重量％〜約２０重量％、好ましくは、約８重量％〜約１５重量％で存在し得る。流動性組成物から形成されたゲルまたは固体の埋没物は、埋没物がオクトレオチドを有効に使い果たすまで、制御された速度でそのマトリックス内に含まれるオクトレオチドを放出する。
【０１３９】
（アジュバントおよびキャリア）
徐放性送達系は、埋没物マトリックスからのオクトレオチドの徐放速度を変化させるための放出速度調整因子を含み得る。放出速度調整因子の使用により、放出速度調整因子を使用しない埋没物マトリックスからのオクトレオチドの放出と比較して、数桁規模の範囲（例えば、１〜１０〜１００）（好ましくは、１０倍までの変化）で、オクトレオチド放出を増減させることができる。
【０１４０】
徐放性送達系への疎水性ヘプタン酸エチルなどの疎水性放出速度調整因子の添加、および流動性組成物と体液との相互作用を介した埋没物マトリックスの形成により、オクトレオチドの放出速度を遅延させることができる。ポリエチレングリコールなどの疎水性放出速度調整因子により、オクトレオチド放出を増加させることができる。有効量の放出速度調整因子と組み合わせたポリマーの分子量の適切な選択により、埋没物マトリックスからのオクトレオチドの放出速度および放出範囲を、例えば、比較的大きいものから比較的小さいものに変化させることができる。
【０１４１】
有用な放出速度調整因子には、例えば、水溶性、水混和性、または水不溶性を示す（すなわち、親水性から疎水性まで）有機物質が含まれる。
【０１４２】
放出速度調整因子は、好ましくは、分子が固体または高粘度状態でさえも相互に滑らかに滑るポリマー分子および他の分子の可撓性および能力を増加させると考えられる有機化合物である。このような有機化合物は、好ましくは、疎水性領域および親水性領域を含む。放出速度調整因子は、徐放性送達系を処方するために使用されるポリマーと有機液体との組み合わせに適合することが好ましい。放出速度調整因子が薬学的に許容可能な物質であることがさらに好ましい。
【０１４３】
有用な放出速度調整因子には、例えば、脂肪酸、トリグリセリド、他の疎水性化合物、有機液体、可塑化化合物、および親水性化合物が含まれる。適切な放出速度調整因子には、例えば、モノ、ジ、およびトリカルボン酸のエステル（酢酸２−エチルオキシエチル、酢酸メチル、酢酸エチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジメチル、フタル酸ジブチル、アジピン酸ジメチル、コハク酸ジメチル、シュウ酸ジメチル、クエン酸ジメチル、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、トリ酢酸グリセリル、セバシン酸ジ（ｎ−ブチル）（ｄｉ（ｎ−ｂｕｔｙｌ）ｓｅｂｅｃａｔｅ）など）、ポリヒドロキシアルコール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン、およびソルビトールなど）、脂肪酸、グリセロールのトリエステル（トリグリセリド、エポキシド化ダイズ油、および他のエポキシド化植物油など）、ステロール（コレステロールなど）、アルコール（Ｃ６〜Ｃ１２アルカノールおよび２−エトキシエタノールなど）が含まれる。放出速度調整因子を、単独または他のこのような薬剤と組み合わせて使用することができる。放出速度調整因子の適切な組み合わせには、例えば、グリセリン／プロピレングリコール、ソルビトール／グリセリン、エチレンオキシド／プロピレンオキシド、およびブチレングリコール／アジピン酸などが含まれる。好ましい放出速度調整因子には、クエン酸ジメチル、クエン酸トリエチル、ヘプタン酸エチル、グリセリン、およびヘキサンジオールが含まれる。
【０１４４】
流動性組成物中に含まれる放出速度調整因子の量は、埋没物マトリックスからのオクトレオチドの所望の放出速度に応じて変化する。好ましくは、徐放性送達系は、約０．５〜３０重量％、好ましくは、約５〜１０重量％の放出速度調整因子を含む。
【０１４５】
キャリア、詳細には隔離キャリアとして作用させるために、他の固体アジュバントを、任意選択的に、徐放性送達系と組み合わせることもできる。これらには、デンプン、スクロース、ラクトース、セルロース、糖、マンニトール、マルチトール、デキストラン、ソルビトール、デンプン、寒天、アルギン酸塩、キチン、キトサン、ペクチン、トラガカントゴム、アラビアゴム、ゼラチン、コラーゲン、カゼイン、アルブミン、合成もしくは半合成ポリマーもしくはグリセリド、および／またはポリビニルピロリドンなどの添加物または賦形剤が含まれる。
【０１４６】
さらなるアジュバントには、オイル（ラッカセイ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、およびオリーブ油など）および脂肪酸のエステル（オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、脂肪酸グリセリド、およびアセチル化脂肪酸グリセリドなど）が含まれ得る。アルコール（エタノール、イソプロピルアルコール、ヘキサデシルアルコール、グリセロール、およびプロピレングリコールなどであるが、これらに限定されない）も含まれる。エーテル（ポリ（エチレングリコール）などであるが、これらに限定されない）、石油炭化水素（鉱物油および石油など）を、処方物中に使用することができる。ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはカルボキシメチルセルロースも含めることができる。これらの化合物は、オクトレオチドのコーティングおよびそれによる有機溶媒および流動性組成物の他の成分とのその接触の防止によって隔離キャリアとしての機能を果たすことができる。隔離キャリアとして、これらの化合物はまた、ｉｎ  ｓｉｔｕでの流動性組成物の凝固に関連するバースト効果を低下させるのにも役立つ。
【０１４７】
任意選択的に、他の化合物（安定剤、抗菌薬、抗酸化剤、ｐＨ調整剤、生物学的利用能調整剤、およびこれらの組み合わせなどであるが、これらに限定されない）を含める。乳化剤および界面活性剤（脂肪酸または非イオン性界面活性剤（天然または合成の極性オイルが含まれる）、脂肪酸エステル、ポリオールエーテル、およびモノ、ジ、トリグリセリドなど）も含めることができる。
【０１４８】
（埋没物）
本発明の埋没物を形成する場合、埋没物は、固体またはゲルの物理的状態を有する。固体実施形態は、指での圧搾（すなわち、小さな力）によって収縮または湾曲することができないように硬いか、指での圧搾によって圧縮されるか元の形状に動くことができるように可撓性を示すか屈曲することができる。ゲル実施形態は、一貫してゼリー様であり、加圧下で流動し得る。熱可塑性ポリマーは、これらの実施形態中で、単一の固体またはゲルに完全性を付与し、移植時に生物活性因子の制御放出が可能にするためのマトリックスとして機能する。
【０１４９】
熱可塑性ポリマーマトリックスは、好ましくは、固体マトリックスであり、特に好ましくは微小孔性である。微小孔性固体マトリックスの１つの実施形態では、表皮に囲まれたコアが存在する。コアは、好ましくは、直径が約１〜約１０００ミクロンの孔を含む。表皮は、好ましくは、コアの孔よりも小さな直径の孔を含む。さらに、表皮の孔は、好ましくは、コアと比較して表皮が機能的に非多孔質であるようなサイズである。
【０１５０】
埋没物の全成分が生分解性を示すか、体液によって埋没物から一掃されるか身体から排除することができるので、埋没物は最終的には消滅する。典型的には、埋没物成分は、オクトレオチドが本質的に完全に放出された後に生分解または消滅を完了する。熱可塑性ポリマーの構造、その分子量、埋没物の密度および空隙率、ならびに埋没物の体内の位置は、全て生分解速度および消滅速度に影響を与える。
【０１５１】
埋没物は、典型的には、患者の皮下で形成される。埋没物は、患者を楽にするにように、注射時に適所で成形することができる。埋没物の体積は、典型的には、０．２５ｍＬ〜２または３ｍＬのサイズであり得る。
【０１５２】
（治療用途）
驚くべきことに、本発明の徐放性送達系がＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）製品よりも有効にオクトレオチドを送達することが発見された。詳細には、以下の実施例に示すように、本発明の徐放性送達系を使用して得られた血中オクトレオチドレベルは、ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）製品によって得られた血中オクトレオチドレベルと比較してヒトで長期間にわたってより高く、ヒトにおける３ヶ月の時点でも、ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）製品について文献で報告されている値と比較して高い。
【０１５３】
本発明の多くの利点（例えば、バーストが最小の優れた放出動態、低い注射頻度での薬物放出の持続時間の増加、顕著に改良された生物学的利用能、小さな注射体積による改良された局所組織耐性、および筋肉内注射よりもむしろ皮下注射が使用できること）は、眼疾患の治療に有用である。これには、過剰な細胞増殖に関与する眼疾患（新血管形成眼疾患（年齢関連黄斑変性で生じる脈絡膜新血管形成、および糖尿病性網膜症で生じる網膜新血管形成など）が含まれるが、これらに限定されない）が含まれる。
【０１５４】
一般に、ソマトスタチンまたはソマトスタチンアナログの投与によって改善、治療、治癒、または防止することができる任意の疾患を、本発明の流動性組成物の投与によって治療することができる。これらの疾患は、成長ホルモンまたはソマトトロピンの分泌過多、インスリン、グルカゴン、および／またはソマトトロピンを含む経路の不均衡、ソマトスタチンおよび／またはソマトスタチン受容体を含む不均衡または不調、ならびに胃腸の不快感に関連する不調に少なくとも部分的に基づく疾患に関連する。以下の特定の不調は、このような疾患の例である。これらの全てを、有効量のオクトレオチドが送達されるように処方された本発明の流動性組成物の適切且つ有効な投与によって治療することができる。これらの不調には、以下が含まれる。
ａ．カルチノイド症候群および血管作動性腸管ペプチド（ＶＩＰ）腫瘍に関連する下痢の症状の制御；
ｂ．神経内分泌腫瘍の治療；
ｃ．先端巨大症；
ｄ．化学療法誘導性下痢に関連する下痢症候の制御；
ｅ．膵炎；
ｆ．出血性食道静脈瘤；
ｇ．門脈大静脈シャント術に関連する液体貯留の治療；
ｈ．過敏性腸症候群；
ｉ．抗痙攣薬投与；
ｊ．糖尿病合併症リスクが軽減された糖尿病患者における後期糖化生成物（ＡＧＥ）（例えば、ヘモグロビンＡ１Ｃ）形成の減少；
ｋ．新血管増殖性眼疾患（特定の例を、以下の個別のリストに示す）；
ｌ．他の増殖性眼疾患型（特定の例を、以下の個別のリストに示す）。
【０１５５】
本発明の流動性組成物によって治療することができる血管新生増殖性眼疾患の例には、以下が含まれる。
ａ．糖尿病性網膜症患者における網膜新血管形成（関連する黄斑浮腫、前網膜出血、網膜剥離を罹患しているかしていない）；
ｂ．未熟児の網膜症患者などの場合の網膜新血管形成；
ｃ．湿潤型の年齢関連黄斑変性患者の脈絡膜新血管形成（黄斑浮腫、出血、網膜剥離を罹患しているかしていない）
ｄ．年齢関連黄斑変性以外の眼疾患および全身疾患を罹患した患者における脈絡膜新血管形成；
ｅ．角膜新血管形成。
【０１５６】
本発明の流動性組成物によって治療することができる増殖性眼疾患の例には、以下が含まれる。
ａ．線維芽細胞の増殖：増殖性硝子体網膜症または翼状片；
ｂ．自己免疫性容態および炎症性容態：眼窩周囲および／または眼内リンパ球増殖を伴うグレーブス眼病；
ｃ．視神経炎；リンパ球または単球の細胞増殖によって引き起こされる任意の型のぶどう膜炎、虹彩毛様体炎、または強膜炎；
ｄ．血液リンパ系新生物：眼内リンパ腫または白血病；
ｅ．固形腫瘍：網膜芽細胞腫、メラノーマ、横紋筋肉腫、胚芽性肉腫、転移性悪性固形腫瘍、または任意の他の悪性もしくは良性眼内腫瘍；任意の眼の発癌性新血管形成。
【０１５７】
本発明の流動性組成物によって治療することができる糖尿病性眼疾患の例には、以下が含まれる。
ａ．非増殖性網膜症；
ｂ．初期増殖性非高リスク網膜症；
ｃ．増殖網膜症；
ｄ．光凝固術が失敗した患者の重症網膜症；
ｅ．糖尿病性黄斑浮腫（嚢胞様（ｃｕｓｔｏｉｄ）黄斑浮腫が含まれる）。
【０１５８】
糖尿病性眼容態を治療するための流動性組成物の使用には、独立型療法および他の治療との組み合わせが含まれる。例には、以下が含まれる。
ａ．レーザ光凝固療法；
ｂ．局所注射ステロイド（任意のステロイド化合物の硝子体内、眼球後、結膜下、およびテノン下注射が含まれる）。
【０１５９】
本発明の流動性組成物を、ＡＭＤなどの多数の眼疾患および症候群に関連するＣＮＶを治療するための独立型療法として使用することもできる。このような不調には、例えば、以下が含まれる。
ａ．湿潤型年齢関連黄斑変性「ＡＭＤ」（主要な古典的ＡＭＤ、最小の古典的ＡＭＤ、および潜在性ＡＭＤサブタイプ）。ＡＭＤは、ＣＮＶ病原に関連する主な疾患である。
ｂ．ＣＮＶ病変は眼の他の容態でも発症する：病的近視、網膜色素線条症、推定眼ヒストプラズマ症候群（ＰＯＨＳ）、漿液性脈絡膜炎、視覚性頭部ドルーゼン（ｏｐｔｉｃ  ｈｅａｄ  ｄｒｕｓｅｎ）、特発性中心性漿液性脈絡膜症、レチナール眼欠損症、ベスト病、滲出液を含む網膜色素変性症、蛇行性脈絡膜炎、ベーチェット症候群、慢性ぶどう膜炎、急性多発性斑状色素上皮症、散弾網脈絡膜炎（ｂｉｒｄｓｈｏｔ  ｃｈｏｒｉｏｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ）、脈絡膜破裂、虚血性視神経症、慢性網膜剥離、後眼部硝子体眼房の他の容態。
【０１６０】
本発明の流動性組成物を、以下の組み合わせなどの他の治療と組み合わせたＣＮＶ病変治療としても使用することができる。
ａ．光線力学療法（例えば、ベルテポルフィン（Ｖｉｓｕｄｙｎｅ，ＱＬＴ，Ｉｎｃ．）、ＳｎＥＴ２（エチオプルプリン（ｅｔｉｏｐｕｒｐｕｒｉｎ）、Ｍｉｒａｖａｎｔ，Ｉｎｃ．）；
ｂ．局所注射抗血管新生薬。例えば、硝子体内または結膜下抗ＶＥＧＦ薬：Ｍａｃｕｇｅｎ／Ｅｙｅｔｅｃｈ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ；Ｌｕｃｅｎｔｉｓ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．；およびＶＥＧＦ  Ｔｒａｐ／Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．；
ｃ．結膜下注射として投与される局所注射血管新生抑制（ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｃ）ステロイド（例えば、アネコルタブ、Ｒｅｔａｎｎｅ／Ａｌｃｏｎ）；または眼組織に局所投与される任意の副腎皮質ステロイド（例えば、トリアムシノロン）；
ｄ．ＣＮＶの全身性治療薬（スクアラミン（Ｇｅｎａｅｒａ，Ｉｎｃ）および他の全身投与抗血管形成薬（例えば、アバスチン）など）。
【０１６１】
オクトレオチドを使用した治療による改善、防止、または治癒に感受性を示すさらなる不調には、甲状腺疾患の眼への疾病顕在化（すなわち、グレーブス病、橋本甲状腺炎、または甲状腺機能亢進症の他の原因）が含まれる（引例Ｋｒａｓｓａｓ，Ｇ．Ｅ．ら、１９９８；Ｐａｓｑｕａｌｉ，Ｄ．ら、２００２を参照のこと）。甲状腺関連眼疾患の治療における流動性組成物の使用には、独立型療法としての使用および他の治療薬（ステロイドおよび他の全身性免疫抑制薬など）と組み合わせた使用が含まれる。
【０１６２】
本発明の流動性組成物を使用して治療可能なさらなる不調には、膿疱様黄斑浮腫（Ｋｕｉｊｐｅｒｓ，Ｒ．ら、１９９８；Ｒｏｔｈｎｏｖａ，Ａ．ら、２００２）および視神経を圧迫する下垂体腺腫に関連する視野欠損（例えば、先端巨大症）（ＭｃＫｒｅａｇｅ，Ｋ．ら、２００３）が含まれる。
【０１６３】
（投薬量）
投与される流動性組成物量は、典型的には、制御放出埋没物の所望の性質に依存する。例えば、流動性組成物量は、制御放出埋没物からオクトレオチドが放出される時間に影響を与え得る。詳細には、本発明の１つの実施形態では、組成物を使用して、オクトレオチドの１ヶ月送達系を処方することができる。このような実施形態では、約０．２０ｍＬ〜約０．４０ｍＬの流動性組成物を投与することができる。あるいは、本発明の別の実施形態では、組成物を使用して、オクトレオチドの３ヶ月送達系を処方することができる。このような実施形態では、約０．７５ｍＬ〜約１．０ｍＬの流動性組成物を投与することができる。
【０１６４】
流動性組成物および得られた埋没物内のオクトレオチド量は、治療される疾患、所望される持続時間の長さ、および埋没物の生物学的利用能プロフィールに依存する。一般に、有効量は、患者の担当医の判断および知識の範囲内である。投与ガイドラインは、増殖性および非増殖性の眼疾患のために適用される約１００〜５０００μｇのオクトレオチドの用量範囲を含む。このような１ヶ月にわたる徐放送達に有効な典型的な流動性組成物は、流動性組成物の総体積の１ｍＬあたり約５〜約１００ｍｇのオクトレオチドを含む。注射体積は、埋没物あたり０．２〜１．５ｍＬの範囲である。このような３ヶ月にわたる徐放送達に有効な典型的な流動性組成物は、流動性組成物の総体積の１ｍＬあたり約１２〜約３０ｍｇのオクトレオチドを含む。注射体積は、埋没物あたり０．７５〜１．０ｍＬの範囲である。ポリマー処方物は、上記で考察のように、より長く徐放するための主な要因である。
【０１６５】
全ての刊行物、特許、および特許書類は、個別に参考として援用されるように、本明細書中で参考として援用される。本発明は、以下の非限定的な実施例を使用してここに例示する。
【０１６６】
以下の実施例は、流動性組成物としてのオクトレオチドと組み合わせたポリ（ラクチド−コグリコリド）およびＮ−メチルピロリドンのＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）処方物を使用する。
【実施例】
【０１６７】
以下の実施例では、ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチドは、ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド処方物をいう。ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）は、ＱＬＴ−ＵＳＡ，Ｆｏｒｔ  Ｃｏｌｌｉｎｓ，ＣＯの登録商標である。これらの実施例で使用した特定の形態のＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）製品を実施例に示す。他で示さない限り、ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）製品は、有機溶媒Ｎ−メチル−２−ピロリドンに含まれる熱可塑性ポリマーであるポリ（ラクチド−コグリコリド）（ＰＬＧ）または熱可塑性ポリマーであるポリ（１，６−ヘキサンジオールで伸長したラクチド−コグリコリド）（ＰＬＧＨ）である。ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）は、ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）製品を示すのに使用する。ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）は、Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧ，Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄの登録商標である。
【０１６８】
ソマトスタチンに関する問題を解決するための初期の試みおよびソマトスタチンに関する問題に起因する制限または欠如は大きな欠点をもたらした。ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）製品は、ポリ（ＤＬ−ラクチド−コグリコリド）の微粒子中にカプセル化されたオクトレオチドの３０日デポー懸濁液である。オクトレオチドの微粒子を不活性キャリアに懸濁し、この懸濁液を体内に注射して微粒子埋没物を形成させることができる。このＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）デポーは、多数の欠点を有する。これらには、ａ）遅滞期が７〜１０日間の不十分な薬物動態、ｂ）低生物学的利用能、ｃ）ＩＭ投与経路に大きな注射体積が必要であること、ｄ）注射部位の組織反応が重篤であること（筋肉の壊死、好中球浸潤に伴う急性炎症）、ｅ）慢性的使用に伴う瘢痕形成、およびｆ）頻繁なニードルの目詰まりによる調製および投与の困難さが含まれる。
【０１６９】
上記欠点によって有用性が制限され、いくつかの場合、その全ての臨床用途におけるＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）製品の製品性能に悪影響を及ばす。上記欠点は、特に、眼疾患の場合の制限である。特に重要には、オクトレオチドを使用した糖尿病性網膜症の有効な治療には、総１日量が２００μｇと５，０００μｇとの間のＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎ溶液を１日に複数回注射することが必要である（引例部の引例を参照のこと：Ｂｏｅｍ，Ｂ．Ｏ．ら、２００１；Ｇｒａｎｔ，Ｍ．Ｂ．ら、２０００；Ｇｒａｎｔ，Ｍ．Ｂ．ら、２００２）。実際、徐放性デポーであるＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）製品が糖尿病性網膜症を有効に治療するために薬物を十分に曝露するかどうかは明らかではない。
【０１７０】
本発明の流動性組成物は、生物学的利用能、薬物動態、安全性、および利便性におけるこれらの問題を解決する。以下に証明するように、本発明の流動性組成物により、より高い生物学的利用能、増強された放出動態、より小さな注射体積、およびＩＭ投与経路よりもむしろ皮下または硝子体内投与経路を使用する機会（１ｍＬを超えるＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）製品は、筋肉内注射しなければならない）が得られる。本発明の流動性組成物の送達体積は、ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）製品の体積の１／１０にすぎない。
【０１７１】
以下に示す臨床結果による証明に加えて、本発明の流動性組成物は、遅滞期がなく、治療血漿レベルが持続し、標的組織（眼の新生血管など）への曝露時間が潜在的に長い。１ヶ月および３ヶ月流動性組成物により、これらの欠点ならびに現在流通しているソマトスタチンアナログおよび開発中の関連製品のいくつかの他の欠点に取り組む別の薬物送達テクノロジーが得られる。
【０１７２】
これらの問題を解決するための本発明の流動性組成物を使用したアプローチの利点には、以下が含まれる：ａ）迅速な治療反応（遅滞期なし）、ｂ）皮下注射（患者に優しい）、ｃ）痛みが少ないこと、ｄ）筋肉の損傷および瘢痕がないこと、ｅ）使用ニードルのゲージが小さいこと、ｆ）低体積−ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）製品の１／１０、ｇ）投与が容易なこと、ｈ）調製が迅速且つ容易であること、ｉ）ニードルの目詰まりがないこと、およびｊ）８週目までに除去可能なこと（ミクロスフェアと異なる）。
【０１７３】
さらに、網膜および脈絡膜の新血管形成のための３ヶ月流動性組成物の適用の利点には、以下が含まれる。
ａ）他の医療品と比較して眼科製品のより厳しい製品要件を満たすこと、
ｂ）血管成長の阻害に必要なオクトレオチドがより曝露されること、
ｃ）ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）と比較して生物学的利用能がはるかに高いこと、
ｄ）遅滞期なし−時間のずれが無く即座に治療レベルが得られること、
ｅ）非常に安全−注射部位反応の最小化が重要である、
ｆ）ＩＭ注射よりもむしろ皮下注射が行えること（ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）製品の体積の約１／１０）、
ｇ）筋肉の損傷または瘢痕がなく、化膿または深部組織感染のリスクが無視できること、
ｈ）調製および投与が便利であること。
【０１７４】
結果として、本発明の流動性組成物により、オクトレオチドが得られる他の公知の送達系と比較してより優れた薬物動態およびより高い生物学的利用能が得られる。これらの特徴は、特定の適用（すなわち、任意のソマトスタチン応答疾患）と無関係に改良されている。しかし、これらの速度の改良は、眼への適用で使用される場合に首尾のよい製品を得るために必要であり得る。血液眼関門の透過および眼組織中の新血管形成の遮断のためにより高く且つより一定の治療レベルが必要であるからである。
【０１７５】
流動性組成物により、多くに適用するために有効性を改良することができる持続的治療レベルが得られるが、前眼部および後眼部中の病的新血管形成を有効に阻害する必要があり得る。
【０１７６】
流動性組成物により、あまり頻繁に注射しなくてよい安全でより便利な製品が得られる。これらの特長は、全ての適用に影響を与える。
【０１７７】
以下の実施例にまとめたデータは、ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）製品と比較して本発明の流動性組成物の生物学的利用能がはるかに高いことを示す。複数の前臨床研究で２つの製品を並行して試験し、第１相で安全性および薬学的研究を行った。データは、遅滞期が存在しないことを示す。ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）製品と対照的に、流動性組成物により、時間のずれがなく直ちに治療レベルに達する。
【０１７８】
さらに、添付書類にまとめたデータはまた、ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）製品と比較して本発明の流動性組成物の注射体積がはるかに小さいことを示す。この理由のために、本発明の流動性組成物を、筋肉内注射よりもむしろ皮下注射を使用して投与することができる。この相違は、患者の利便性をはるかに超える問題である。実際、ラット、ウサギ、およびイヌで行った実験では、本発明者らは、ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）製品の筋肉内注射により、筋肉の壊死および好中球浸潤に伴う急性炎症（無菌性膿瘍）によって特徴づけられる重篤な急性組織反応を起こすことを繰り返し見出した。これらの所見は、ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）製品を使用した臨床経験によって裏付けられる。この製品は、先端巨大症およびカルチノイド症候群などの慢性容態の治療を受けた患者の臀部の筋肉の喪失および瘢痕を生じることが周知である。流動性組成物を皮下注射によって投与することができるという事実は、化膿または深部組織感染のリスクが無視できることを意味する。糖尿病性網膜症患者は感染症に感受性を示すので、このことは、糖尿病性網膜症の臨床的状況で有利である。
【０１７９】
（実施例１）
雄ラットにおける単回皮下投与後の１２％クエン酸オクトレオチドを含む４つのＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）処方物の８４日放出動態の評価。
【０１８０】
（要約）
本研究の意図および第１の目的は、埋没物の回収およびその後の逆相高速液体クロマトグラフィ（ＲＰ−ＨＰＬＣ）を使用して、ラットに皮下（ＳＣ）投与した１２％クエン酸オクトレオチドを含む４つの改変ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）処方物の８４日放出動態を評価することであった。第２の目的は、オクトレオチドの血漿分析のために採血することであった。最後の目的は、組織反応について試験部位を巨視的に評価し、被験物質（ＴＡ）の特徴を試験することであった。
【０１８１】
この８４日研究では、処理群あたり３０匹のラットを用いた１２０匹の雄ラットにおいて４つのＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）処方物を試験した。０日目に、各動物に、約１２ｍｇのクエン酸オクトレオチドを含む適切なＴＡの１００μＬ（およそ）のＳＣ注射を、胸郭背側（ＤＴ）領域に１回行った。１、７、２１、３５、５６、および８４日目に、群あたり５匹のラットを麻酔し、心穿刺によって出血させ（５ｍＬまで）、その後にＣＯ２によって安楽死させた。血漿オクトレオチドレベルを、ＡＢＣ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＭＯ）の液体クロマトグラフィ／質量分析／質量分析（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）によって分析した。その後のＲＰ−ＨＰＬＣ分析のためにＴＡを回収して、そのオクトレオチド含有量を決定した。各ＴＡと比較した巨視的ＳＣ組織反応を、埋没物および周辺組織の肉眼的試験によって評価した。
【０１８２】
データは、群ＩＩ（（５０％８５／１５ＰＬＧ（ＩｎＶ０．２５）および５０％ＮＭＰ）に懸濁した１２％クエン酸オクトレオチド）は低バースト（１８．４％）および遅い放出速度（８４日目で８８．６％放出）が得られることを証明した。全ての被験物質は、１日目に１０．２％〜３０．２％の範囲の低いバーストであった。群ＩＶ（８５／１５  ＰＬＧＨと６５／３５ＰＬＧポリマーとのブレンドを使用して処方した１２％オクトレオチド）は、最も低いバースト（１０．２％）を示す一方で、８５／１５  ＰＬＧＨとＰＬＧポリマーとのブレンドを使用して処方した群ＩＩＩは、最も高いバーストを示した（３０．２％）。全ての被験物質は、オクトレオチドの徐放を示し、群ＩＩは最も遅い放出速度を示した（８４日目で８８．６６％放出）。群ＩおよびＩＩの血漿オクトレオチド分析により、１日目（ｔｍａｘ）に最大血漿オクトレオチド濃度（Ｃｍａｘ）に到達し、その後に、比較的安定したレベルまで段階的に低下することが示された。Ｃｍａｘは、群ＩおよびＩＩでそれぞれ１１４．４ｎｇ／ｍＬおよび１７６．１ｎｇ／ｍＬであった。両群は、研究を通して、治療血漿レベル（０．３ｎｇ／ｍＬ）（Ｍａｒｂａｃｈ，Ｐ．，Ｂｒｉｎｅｒ  Ｕ．，Ｌｅｍａｉｒｅ  Ｍ．，Ｓｃｈｗｅｉｔｚｅｒ  Ａ．ａｎｄ  Ｔｅｒａｓａｋｉ  Ｔ．，Ｆｒｏｍ  Ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ  ｔｏ  Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ：Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，Ｖｏｌ  ４１，Ｎｏ．９，Ｓｕｐｐｌ．２（Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ），１９９２：ｐｐ７−１０）よりも高いレベルを維持した。１日目の全群での組織の刺激は最小から軽度であり、２１日目まで刺激が減少した。この研究結果は、ポリマー負荷が高く且つ固有粘度の低いポリマー賦形剤を使用したＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）オクトレオチド処方物によってオクトレオチドの許容可能な３ヶ月送達が得られることを示す。これらの実施例で明確にすべき点は、クエン酸オクトレオチドが酢酸オクトレオチド＋クエン酸を示すことである。
【０１８３】
（序論）
オクトレオチドは、Ｎｏｖａｒｔｉｓから販売されている合成８アミノ酸ペプチドである。オクトレオチドは、主に、成長ホルモンの分泌過多に起因する先端巨大症の治療に適用されており、転移カルチノイドおよび血管作動性腸管ペプチド産生腫瘍の症状の制御に適用されている。現在の臨床処方物は、毎日の皮下注射剤（Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標））または１回の１ヶ月徐放性筋肉内デポー（ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）（長期作用性放出））として投与される。１ヶ月デポー製品は、薬物がグルコースおよびポリ（ＤＬ−ラクチド−コグリコリド）（ＰＬＧ）ポリマーから調製されたミクロスフェア中にカプセル化された微粒子処方物である。
【０１８４】
ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）薬物送達系は、液体として注射することができる生分解性ポリマー送達系である。処方物の注射の際、ポリマーは固化して薬物をカプセル化する。生分解過程が開始されるにつれて、薬物はゆっくりと放出される。この送達系型からの薬物の放出速度を、ポリマーの型および分子量ならびに構成された製品の薬物負荷によって制御することができる。したがって、系を、患者の必要を満たすように調整することができる。
【０１８５】
（材料と方法）
これは、ラットにＳＣ注射した４つの改変ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）処方物から送達されるオクトレオチドの８４日放出動態を決定するためにデザインされたｉｎ  ｖｉｖｏでの研究における単回用量である。
【０１８６】
巨大なデータベースが文献中で利用可能であるので、ラットはＳＣ注射に許容可能なモデルである。この手順は、ヒトでの使用で予想される投与経路を再現する。生きた生物で起こる放出動態を再現する組織培養技術は利用不可能である。広範囲にわたってポリマー系を試験し、巨大な情報データベースをその安全のためにアーカイブする。本研究で有意な疼痛反応は予想されなかった。別の方法を助言されなかった。
【０１８７】
全ての百分率は重量対重量（ｗ／ｗ）であり、全ての固有粘度（ＩｎＶ）は、ｄＬ／ｇ単位である。この報告で明確にすべき点は、クエン酸オクトレオチドが酢酸オクトレオチド＋クエン酸を示すことである。
【０１８８】
（被験物質の識別表示）
１．（４５％６５／３５ＰＬＧ（ＩｎＶ０．３６）および５５％ＮＭＰ）に懸濁した１２％クエン酸オクトレオチド。
２．（５０％８５／１５ＰＬＧＨ（ＩｎＶ０．２５）および５０％ＮＭＰ）に懸濁した１２％クエン酸オクトレオチド。
３．（２５％８５／１５ＰＬＧＨ（ＩｎＶ０．２５）＋２５％  ８５／１５ＰＬＧ（ＩｎＶ０．２２）および５０％ＮＭＰ）に懸濁した１２％クエン酸オクトレオチド。
４．（３０％８５／１５ＰＬＧＨ（ＩｎＶ０．２５）＋２０％  ６５／３５ＰＬＧ（ＩｎＶ０．３６）および５０％ＮＭＰ）に懸濁した１２％クエン酸オクトレオチド。
コントロール：適用せず。
【０１８９】
製造者の情報
【０１９０】
【表１】
2008524235.tif 000003
（処方物の調製）
Ａ．ポリマー溶液の調製
既知量の各ポリマー固体を２０ｍＬの各シンチレーションバイアルに秤量することによってポリマーストック溶液を調製した。既知量のＮＭＰを各ポリマーに添加し、混合物をジャーミルに入れた。バイアルを一晩混合し、視覚的に透明なポリマー溶液を生成した。各溶液中のポリマーおよびＮＭＰの重量を、以下の表にする。
【０１９１】
【表２】
2008524235.tif 000004
Ｂ．酢酸オクトレオチド＋クエン酸混合物の調製
酢酸オクトレオチドとクエン酸との混合物を、３．５００６ｇの酢酸オクトレオチドおよび０．６５９５ｇのクエン酸を３３ｍＬのＨＰＬＣ用水に溶解することによって調製した。全ての固体が溶解するまで溶液を撹拌した。上記で使用した重量は、オクトレオチドのクエン酸に対する１：１の比の計算値から導いた。溶液を−８６℃で１時間凍結し、２日間凍結乾燥させた。２．４３０７ｇの酢酸オクトレオチド＋クエン酸混合物を４０ｍＬのシンチレーションバイアルに秤量することによって溶液を満たした薬物シリンジを調製した。約１３．５ｇのＨＰＬＣ用水をビーカーに秤量した。４０ｍＬバイアルを、秤の上におき、ゼロに合わせ（ｔａｒｅｄ  ｔｏ  ｚｅｒｏ）、１３．４９９４ｇになるまでバイアルに水を添加した。
【０１９２】
Ｃ．Ａ−Ｂシリンジの調製
研究の各群のために７つのシリンジ対を調製した。各シリンジ対は、約６３５．５ｍｇの処方物を含んでいた。Ｂシリンジ（薬物を含む）を、５００ｍｇの酢酸オクトレオチド＋クエン酸充填溶液の１．２５ｍＬ  ＢＤオスシリンジ（ｍａｌｅ  ｓｙｒｉｎｇｅ）へのピペッティングによって調製した。Ｂシリンジを、５５９．２ｍｇのポリマーストック溶液の１ｍＬメスシリンジ（ｆｅｍａｌｅ  ｓｙｒｉｎｇｅ）への秤量によって調製した。シリンジに秤量した各成分の量および各処方物中の酢酸オクトレオチド＋クエン酸混合物の重量％を以下に列挙する。
【０１９３】
【表３】
2008524235.tif 000005
（実験デザイン）
この８４日研究では、処理群あたり３０匹のラットを用いた１２０匹の雄ラットにおいて４つのＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）処方物を試験した。０日目に、各動物に、約１２ｍｇのクエン酸オクトレオチドを含む適切なＴＡの１００μＬ（およそ）のＳＣ注射を、胸郭背側（ＤＴ）領域に１回行った。１、７、２１、３５、５６、および８４日目に、群あたり５匹のラットを麻酔し、心穿刺によって出血させ（５ｍＬまで）、その後にＣＯ２によって安楽死させた。血漿オクトレオチドレベルを、ＡＢＣ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＭＯ）のＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析した。その後のＲＰ−ＨＰＬＣ分析のためにＴＡを回収して、そのオクトレオチド含有量を決定した。各ＴＡと比較した巨視的ＳＣ組織反応を、埋没物および周辺組織の肉眼的試験によって評価した。
【０１９４】
【表４】
2008524235.tif 000006
（実験手順）
研究期間は８４日間続いた。１２．０ｍｇのクエン酸オクトレオチドを使用した。一般的なイソフルラン麻酔下で、各ラットを、うつ伏せにし（ｓｔｅｒｎａｌ  ｒｅｃｕｍｂｅｎｃｙ）、そのＤＴ領域の毛を剃り、注射部位をイソプロパノールで拭き取った。各動物のＤＴ領域に１００μＬの適切なＴＡを１回ＳＣ注射した。一連の研究中に、明白な毒性の徴候および任意の異常の存在（発赤、出血、腫脹、排泄物（ｄｉｓｃｈａｒｇｅ）、紫斑、およびＴＡ排出が含まれる）について動物を観察した。投与時および終了時に体重を測定した。
【０１９５】
１、７、２１、３５、５６、および８４日目に、群あたり５匹のラットを麻酔し、心穿刺によって出血させた。採血後、各ラットをＣＯ２で安楽死させ、埋没物を回収した。試験部位の代表的な写真を撮り、埋没物の沈殿特性を報告した。埋没物を、乾燥したラベル付バイアルに入れた。本研究で平均および標準偏差のみを使用した。一連の本研究中にプロトコールを修正しなかった。
【０１９６】
（結果と考察）
一連の研究中に記録され明白な毒性の所見により、０日目の各群のいくつかのケージで下痢が証明された。１日目に、群ＩＩＩおよびＩＶで軟便が認められた。試験部位の所見は、全ての群において主に７日目までＴＡ部位がほとんど発赤および紫斑が認められた。全群のいくつかの動物が、２日目から６日目まで注射部位に黒色領域が認められ、２８日目まで薄片状の痂皮が認められた。
【０１９７】
表１−１および図１は、埋没物回収データを示す。データは、全群で、１０．２％（群ＩＶ）〜３０．２％（群ＩＩＩ）の範囲の低いバーストが証明された。全処方物がオクトレオチドを段階的に放出し、群ＩＩの放出が最も低かった（投与後８４日目での総薬物負荷は８８．６％）。低ＩｎＶの群ＩＩ（５０％およびＩｎＶ０．２５）対群Ｉ（４５％およびＩｎＶ０．３６）との高ポリマー負荷の組み合わせは、群ＩＩ処方物の遅延放出に寄与し得る。
【０１９８】
【表５】
2008524235.tif 000007
群ＩＶで使用したポリマーは、群Ｉで使用したポリマー（６５／３５  ＰＬＧＨ、ＩｎＶ０．３６）と群ＩＩ（８５／１５  ＰＬＧＨ、ＩｎＶ０．２５）で使用したポリマーとの２：３の比での組み合わせであった。これらの３つの群の間の比較により、群ＩＩが最も遅い放出速度を示し、群Ｉが最も速い放出速度を示すことが示された。興味深いことに、ブレンド群（群ＩＶ）の放出速度は、群ＩとＩＩとの間であり、１日目でのバーストが最も低かった。群ＩＩとＩＩＩとの間の比較により、８５／１５  ＰＬＧＨ（ＩｎＶ０．２５）ゲルへの８５／１５  ＰＬＧ（ＩｎＶ０．２５）へのブレンドが処方物からのオクトレオチドの放出速度を増加させることが示唆された。
【０１９９】
表１−２および図２は、群ＩおよびＩＩにおける各ラットのオクトレオチド血漿レベルを示す。第１日目に、群Ｉ（１１４．４ｎｇ／ｍＬ）および群ＩＩ（１７６．１ｎｇ／ｍＬ）の平均血漿オクトレオチドＣｍａｘに到達した。放出プロフィールが好ましいので、群ＩおよびＩＩのみを血漿分析のために選択した。
【０２００】
【表６】
2008524235.tif 000008
（結論）
データは、群ＩＩ（５０％  ８５／１５ＰＬＧ（ＩｎＶ０．２５）／５０％ＮＭＰに懸濁した１２％酢酸オクトレオチド）により、オクトレオチドの低バースト（１８．４％）および低放出速度（８４日目で８８．６％放出）が得られることを証明した。全ての被験物質で１日目のバーストが低く、１０．２％〜３０．２％の範囲であった。群ＩＶ（８５／１５  ＰＬＧＨと６５／３５ＰＬＧポリマーとのブレンドを使用して処方した１２％オクトレオチド）は、最も低いバースト（１０．２％）を示す一方で、８５／１５  ＰＬＧＨとＰＬＧポリマーとのブレンドを使用して処方した群ＩＩＩは、最も高いバーストを示した（３０．２％）。全ての被験物質は、オクトレオチドの徐放を示し、群ＩＩは最も遅い放出速度を示した（８４日目で８８．６％放出）。群ＩおよびＩＩの血漿オクトレオチド分析により、１日目（ｔｍａｘ）に最大血漿オクトレオチド濃度（Ｃｍａｘ）に到達し、その後に、比較的安定したレベルまで段階的に低下することが示された。Ｃｍａｘは、群ＩおよびＩＩでそれぞれ１１４．４ｎｇ／ｍＬおよび１７６．１ｎｇ／ｍＬであった。両群は、研究を通して、治療血漿レベル（０．３ｎｇ／ｍＬ）よりも高いレベルを維持した（Ｐ．Ｍａｒｂａｃｈ，ら、“Ｆｒｏｍ  Ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ  ｔｏ  Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ：Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｍａｎｉｃｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ”，Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，１９９２，４１（９，ｓｕｐｐ．２），ｐｐ．７−１０）。１日目の全群での組織の刺激は最小から軽度であり、２１日目まで刺激が減少した。この研究結果は、ポリマー負荷が高く且つ固有粘度の低いポリマー賦形剤を使用したＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）オクトレオチド処方物によってオクトレオチドの許容可能な３ヶ月送達が得られることを示す。これらの実施例で明確にすべき点は、クエン酸オクトレオチドが酢酸オクトレオチド＋クエン酸を示すことである。
【０２０１】
（実施例２）
雄ラットにおける単回皮下投与後の６つのＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド処方物の８５日放出動態の評価。
【０２０２】
（要約）
本研究の意図および第１の目的は、埋没物の回収およびその後の逆相高速液体クロマトグラフィ（ＲＰ−ＨＰＬＣ）を使用して、ラットに皮下（ＳＣ）投与した６つの改変ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド処方物の８５日放出動態を評価することであった。第２の目的は、さらに可能なオクトレオチドの血漿分析のために採血することであった。最後の目的は、組織反応について試験部位を巨視的に評価し、被験物質（ＴＡ）の特徴を試験することであった。
【０２０３】
この８５日研究では、処理群あたり３０匹のラットを用いた１８０匹の雄ラットにおいて６つのＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド処方物を試験した。０日目に、群Ｉ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、およびＶＩに、約９．６ｍｇのオクトレオチドを含む適切なＴＡの１００μＬ（およそ）のＳＣ注射を、胸郭背側（ＤＴ）領域に１回行った。群ＩＩに、約１２ｍｇのオクトレオチドを含む処方物の１００μＬ（およそ）のＳＣ注射をＤＴ領域に１回行った。１、７、２１、３５、５６、および８５日目に、群あたり５匹のラットを麻酔し、心穿刺によって出血させた（５ｍＬまで）。採血後、各動物をＣＯ２によって安楽死させ、その後のＲＰ−ＨＰＬＣ分析のためにＴＡを回収して、そのオクトレオチド含有量を決定した。血漿オクトレオチドレベルを、ＡＢＣ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＭＯ）の液体クロマトグラフィ／質量分析／質量分析（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）によって分析した。各ＴＡと比較した巨視的ＳＣ組織反応を、埋没物および周辺組織の肉眼的試験によって評価した。
【０２０４】
データは、８５／１５ＰＬＧＨ（ＩｎＶ０．２５）ポリマー溶液への６５／３５ＰＬＧ（ＩｎＶ０．３６）のブレンドを使用して調製したＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）送達系（群ＩＩＩ、ＩＶ、およびＶ）により許容可能に低い初期バーストおよび８５日間にわたるオクトレオチドの放出速度が得られることを示す。しかし、ブレンド比は、これらの群の間の放出にほとんど影響を及ぼさない。逆に、８５／１５ＰＬＧＨ（ＩｎＶ０．２５）への５０／５０ＰＬＧＨ（ＩｎＶ０．３０）のブレンドにより、オクトレオチドの放出速度が非常に増加した（群ＶＩ）。１２％（群Ｉ）から１５％（群ＩＩ）までの薬物負荷の増加によって類似の放出プロフィールが得られる一方で、群ＩＩは群Ｉ（２７．２±３．６％）に対して１日目でわずかに低いバーストを示し（２０．７±２．１％）、３５日目までにより低い放出を示し、さらに、３５日後により速いオクトレオチドの放出速度を示した。
【０２０５】
群Ｉおよび群ＩＩの薬物動態（ＰＫ）分析により、投与から２４時間後にオクトレオチドの血漿濃度が最大レベル（Ｃｍａｘ）に到達することが示された。血漿オクトレオチドレベルは、最初の２１日間で減少し、その後に、比較的安定したレベルで維持された。両群は、研究を通して、治療血漿オクトレオチドレベル（０．３ｎｇ／ｍＬ）（Ｍａｒｂａｃｈ，Ｐ．，Ｂｒｉｎｅｒ  Ｕ．，Ｌｅｍａｉｒｅ  Ｍ．，Ｓｃｈｗｅｉｔｚｅｒ  Ａ．ａｎｄ  Ｔｅｒａｓａｋｉ  Ｔ．，Ｆｒｏｍ  Ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ  ｔｏ  Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ：Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，Ｖｏｌ  ４１，Ｎｏ．９，Ｓｕｐｐｌ．２（Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ），１９９２：ｐｐ７−１０）よりも高かった。群Ｉの血漿レベルは、１日目にＣｍａｘ（１４９．８±２９．８ｎｇ／ｍＬ）に到達し、８５日目に最も低いオクトレオチドレベル（３．４±０．７ｎｇ／ｍＬ）が認められた。群ＩＩの血漿レベルは、１日目にＣｍａｘ（１４１．４±５８．６ｎｇ／ｍＬ）に到達し、８５日目に最も低いオクトレオチドレベル（３．５±０．３ｎｇ／ｍＬ）が認められた。群Ｉ〜ＩＩＩおよびＶＩ由来の１匹または２匹の動物で１日目に最小紅斑が認められ、群Ｉ〜ＩＶのいくつかの動物に埋没物上の皮膚にわずかな発赤が認められた。７日目に、群ＩＩおよびＩＩＩの１匹の動物および群ＩＶの５匹のラットの埋没物部位に外部痂皮が認められた。
【０２０６】
（序論）
オクトレオチドは、Ｎｏｖａｒｔｉｓから販売されている合成８アミノ酸ペプチドである。オクトレオチドは、主に、成長ホルモンの分泌過多に起因する先端巨大症の治療に適用されており、転移カルチノイドおよび血管作動性腸管ペプチド産生腫瘍の症状の制御に適用されている。現在の臨床処方物は、毎日の皮下注射剤（Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標））または１回の１ヶ月徐放性筋肉内デポー（ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）（長期作用性放出））として投与される。１ヶ月デポー製品は、薬物がグルコースおよびポリ（ＤＬ−ラクチド−コグリコリド）（ＰＬＧ）ポリマーから調製されたミクロスフェア中にカプセル化された微粒子処方物である。
【０２０７】
ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）薬物送達系は、液体として注射することができる生分解性ポリマー送達系である。処方物の注射の際、ポリマーは固化して薬物をカプセル化する。生分解過程が開始されるにつれて、薬物はゆっくりと放出される。この送達系型からの薬物の放出速度を、ポリマーの型および分子量ならびに構成された製品の薬物負荷によって制御することができる。したがって、系を、患者の必要を満たすように調整することができる。
【０２０８】
（材料と方法）
これは、ラットにＳＣ投与した６つの改変ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド処方物の８５日放出動態を決定するためにデザインされたｉｎ  ｖｉｖｏでの研究における単回用量である。全ての百分率は重量対重量（ｗ／ｗ）であり、全ての固有粘度（ＩｎＶ）は、ｄＬ／ｇ単位である。
【０２０９】
被験物質の識別表示
１．１２％オクトレオチド＋クエン酸を含む（５０％８５／１５ＰＬＧＨ（ＩｎＶ０．２５）および５０％ＮＭＰ）。
２．１５％オクトレオチド＋クエン酸を含む（５０％８５／１５ＰＬＧＨ（ＩｎＶ０．２５）および５０％ＮＭＰ）。
３．１２％オクトレオチド＋クエン酸を含む（３５％８５／１５ＰＬＧＨ（ＩｎＶ０．２５）＋２０％６５／３５ＰＬＧ（ＩｎＶ０．３６）および５０％ＮＭＰ）。
４．１２％オクトレオチド＋クエン酸を含む（３５％８５／１５ＰＬＧＨ（ＩｎＶ０．２５）＋１５％６５／３５ＰＬＧ（ＩｎＶ０．３６）および５０％ＮＭＰ）。
５．１２％オクトレオチド＋クエン酸を含む（２０％８５／１５ＰＬＧＨ（ＩｎＶ０．２５）＋３０％６５／３５ＰＬＧ（ＩｎＶ０．３６）および５０％ＮＭＰ）。
６．１２％オクトレオチド＋クエン酸を含む（３０％８５／１５ＰＬＧＨ（ＩｎＶ０．２５）＋２０％５０／５０ＰＬＧＨ（ＩｎＶ０．３０）および５０％ＮＭＰ）。
コントロール：適用せず。
【０２１０】
（製造者の情報）
【０２１１】
【表７】
2008524235.tif 000009
（処方物の調製）
Ａ．ポリマー溶液の調製
既知量の各ポリマー固体を２０ｍＬの各シンチレーションバイアルに秤量することによってポリマーストック溶液を調製した。既知量のＮＭＰを各ポリマーに添加し、混合物をジャーミルに入れた。バイアルを一晩混合し、視覚的に透明なポリマー溶液を生成した。ポリマー溶液を全てγ照射した。
【０２１２】
Ｂ．酢酸オクトレオチド＋クエン酸混合物の調製
酢酸オクトレオチドとクエン酸との混合物を、３．５００６ｇの酢酸オクトレオチドおよび０．６５９５ｇのクエン酸を３３ｍＬのＨＰＬＣ用水に溶解することによって調製した。全ての固体が溶解するまで溶液を撹拌した。上記で使用した重量は、オクトレオチドのクエン酸に対する１：１の比の計算値から導いた。溶液を、７つの個別のシンチレーションバイアルに分割し、−８６℃で１時間凍結し、２日間凍結乾燥させた。
【０２１３】
Ｃ．Ａ−Ｂシリンジの調製
本研究において、群ＩＩのために７つのシリンジ対を調製し、残りの群のために６つのシリンジ対を調製した。「Ｂ」シリンジ（オスシリンジ）を、ストック溶液を１．２５ｍＬのＢＤシリンジに秤量し、その後に２４時間凍結乾燥させることによって調製した。「Ａ」シリンジ（メスシリンジ）を、ポリマー溶液を１ｍＬメスシリンジに秤量することによって調製した。オクトレオチドストック溶液を、３．８９９９ｇの酢酸オクトレオチド＋クエン酸混合物を容量フラスコに秤量し、その後にＨＰＬＣ水で２５ｍＬにすることによって調製した。オクトレオチドストック溶液の最終濃度は、１５６ｍｇ／ｍＬであった。群ＩＩにおける各オスシリンジは、１１２．５ｍｇ薬物混合物を含んでいた。残りの群は、各オスシリンジ中に１０２．０ｍｇを含んでいた。群ＩＩにおける各メスシリンジは、６３７．５ｍｇのポリマーゲルを含んでおり、他の群は、７４８．０ｍｇのポリマーゲルを含んでいた。
【０２１４】
（実験デザイン）
この８５日研究では、処理群あたり３０匹のラットを用いた１８０匹の雄ラットにおいて６つのＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド処方物を試験した。０日目に、群Ｉ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、およびＶＩに、約９．６ｍｇのオクトレオチドを含む適切なＴＡの１００μＬ（およそ）のＳＣ注射を、胸郭背側（ＤＴ）領域に１回行った。群ＩＩに、約１２ｍｇのオクトレオチドを含む処方物の１００μＬ（およそ）のＳＣ注射を、ＤＴ領域に１回行った。１、７、２１、３５、５６、および８５日目に、群あたり５匹のラットを麻酔し、心穿刺によって出血させた（５ｍＬまで）。採血後、各動物をＣＯ２によって安楽死させ、その後のＲＰ−ＨＰＬＣ分析のためにＴＡを回収して、そのオクトレオチド含有量を決定した。血漿オクトレオチドレベルを、ＡＢＣ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＭＯ）のＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析した。各ＴＡと比較した巨視的ＳＣ組織反応を、埋没物および周辺組織の肉眼的試験によって評価した。
【０２１５】
【表８】
2008524235.tif 000010
（実験手順）
研究期間は８５日間続いた。９．６ｍｇまたは１２．０ｍｇのオクトレオチドを使用した。一般的なイソフルラン麻酔下で、各ラットを、うつ伏せにし、そのＤＴ領域の毛を剃り、注射部位をイソプロパノールで拭き取った。各動物のＤＴ領域に１００μＬの適切なＴＡを１回ＳＣ注射した。一連の研究中に、明白な毒性の徴候および任意の異常の存在（発赤、出血、腫脹、排泄物、紫斑、およびＴＡ排出が含まれる）について動物を観察した。投与時および終了時に体重を測定した。
【０２１６】
１、７、２１、３５、５６、および８５日目に、群あたり５匹のラットを麻酔し、心穿刺によって出血させた。採血後、各ラットをＣＯ２で安楽死させ、埋没物を回収した。試験部位の代表的な写真を撮り、埋没物の沈殿特性を報告した。埋没物を、乾燥したラベル付バイアルに入れた。
【０２１７】
本研究で平均および標準偏差を使用した。一連の本研究中にプロトコールを修正しなかった。
【０２１８】
（結果と考察）
一連の研究中に記録され明白な毒性の所見により、１日目の全群で軟便が証明された。試験部位の所見は、全ての群において主に７日目までＴＡ部位に発赤および紫斑が認められ、少数の腫脹が認められた。動物は、主に２日目から１４日目まで注射部位に薄片状の痂皮が認められた。
【０２１９】
表２−１は、各測定点で各処方物から放出されたオクトレオチドの比率を示す。データは、全被験物質が１日目に１５．６％〜２７．５％の範囲の低いバーストを示す一方で、群Ｉ〜Ｖが８５日間にわたる研究にわたってオクトレオチドを徐放することが証明された。全処方物の平均オクトレオチド放出を、図３に示す。
【０２２０】
【表９】
2008524235.tif 000011
【０２２１】
【表１０】
2008524235.tif 000012
群ＩおよびＩＩの血漿オクトレオチドレベルを、分析のために選択した。群ＩおよびＩＩの血漿オクトレオチドレベルを分析し、表２−２に要約した。これらの２群の平均血漿レベルを、図４に示す。
【０２２２】
【表１１】
2008524235.tif 000013
（結論）
本研究を、８５／１５ＰＬＧＨのみを含むＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）処方物、３つの異なるレベル（１２、１３．５、および１５％）の６５／３５ＰＬＧと処方物とのブレンド、および５０／５０ＰＬＧＨと処方物とのブレンドからのオクトレオチド放出と比較した。８５／１５ＰＬＧＨ処方物中の１２％および１５％の２つの異なる薬物負荷も比較した。埋没物回収データは、全ての処方物が１日目に１５．６％〜２７．５％の範囲の許容可能な低い初期バーストを有することを示した。１５％  ６５／３５ＰＬＧ（群ＩＶ）とのポリマーブレンドは、最も低い初期バースト（１５．６％）を示すにもかかわらず、３つの６５／３５ブレンドの間で有意な相違は認められないようであった。薬物負荷が異なる８５／１５ＰＬＧＨおよび５０／５０ＰＬＧＨブレンドの処方物も類似の初期バースト値を示すが、６５／３５ＰＬＧブレンドよりもわずかに高い。全ての被験物質は、８５日間にわたるオクトレオチドの徐放を示し、１２％および１５％の薬物を負荷した８５／１５ＰＬＧＨ処方物と６５／３５ＰＬＧブレンドとの間で全累積放出速度がわずかに異なるのみである。しかし、５０／５０ＰＬＧＨを含む処方物（群ＶＩ）は、他の処方物よりも高い全放出速度を示した。この効果は、疎水性がより高く、且つ分解がより遅い６５／３５ＰＬＧ材料と比較してより親水性が高く且つ分解が速い５０／５０ＰＬＧＨポリマーに基づいて、いくらかの範囲で予想された。
【０２２３】
節約のために、群Ｉおよび群ＩＩの動物のみについて血漿オクトレオチド濃度分析を行った。データは、投与から２４時間以内に最大血漿オクトレオチド濃度（Ｃｍａｘ）に到達することを示した。血漿オクトレオチド濃度は、７日目までに有意に減少し、２１日目〜８５日目まで比較的安定なレベルを維持した。２つの処方物は、研究を通してほとんど同一の血漿濃度を示し、このことは、埋没物回収放出データの類似性を反映している。
【０２２４】
巨視的評価によって判断した組織刺激は、全群について無しから最小であった。群Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＶＩ由来の１匹または２匹の動物は、１日目に最小の紅斑が生じ、群Ｉ〜ＩＶ中のいくつかの動物の埋没物上の皮膚にわずかな発赤が認められた。７日目に、群ＩＩおよびＩＩＩの１匹の動物および群ＩＶの５匹のラットの埋没物部位に外部痂皮が認められた。
【０２２５】
要するに、本研究の結果は、酢酸オクトレオチド／クエン酸塩を含む８５／１５ＰＬＧＨ  ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）処方物への異なるレベルの６５／３５ＰＬＧポリマーのブレンドが放出特性にほとんど影響を与えないことを示す。しかし、同一の処方物へのより親水性が高く且つ分解が速い５０／５０ＰＬＧＨポリマーのブレンドにより、オクトレオチド放出がより速くなる。また、１２％〜１５％の薬物混合物の濃度の変化は、８５／１５ＰＬＧＨポリマーを含む処方物の放出特性に大きな影響を与えないようであった。
【０２２６】
（実施例３）
オスラットにおける単回皮下投与後の３つのＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド処方物の９９日放出動態の評価。
【０２２７】
（要約）
本研究の意図および第１の目的は、埋没物の回収およびその後の逆相高速液体クロマトグラフィ（ＲＰ−ＨＰＬＣ）を使用して、ラットに皮下（ＳＣ）投与した３つの改変ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド処方物の９９日放出動態を評価することであった。第２の目的は、オクトレオチドの血漿分析のために採血することであった。第３の目的は、組織反応について試験部位を巨視的に評価し、被験物質（ＴＡ）の特徴を試験することであった。
【０２２８】
この９９日研究では、処理群あたり４５匹のラットを用いた１３５匹の雄ラットにおいて３つのＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド処方物を試験した。０日目に、約１２ｍｇ、１３．５ｍｇ、または１５ｍｇのオクトレオチドを含む処方物の１００μＬ（およそ）のＳＣ注射を、各ラットの胸郭背側（ＤＴ）領域に１回行った。１、４、７、１４、２８、６０、７５、９０、および９９日目に、群あたり５匹のラットを麻酔し、心穿刺によって出血させた（５ｍＬまで）。採血後、各動物をＣＯ２によって安楽死させ、その後のＲＰ−ＨＰＬＣ分析のためにＴＡを回収して、そのオクトレオチド含有量を決定した。各ＴＡと比較した巨視的ＳＣ組織反応を、埋没物および周辺組織の肉眼的試験によって評価した。血漿を、ＡＢＣ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＭＯ）の液体クロマトグラフィ／質量分析／質量分析（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）によってオクトレオチド含有量について分析した。
【０２２９】
データは、全ての被験物質が１日目に１０％未満のバーストを示し、９０日目に類似の遅延放出（ｓｌｏｗ  ｒｅｌｅａｓｅ）を示すことを証明している。２８日目以降、群Ｉ（５０％  ８５／１５ＰＬＧＨ（ＩｎＶ０．２７）および５０％ＮＭＰ）に懸濁した１２％酢酸オクトレオチド＋クエン酸）は、最も遅い放出を示した。他方では、群ＩＩＩ（５０％  ８５／１５ＰＬＧＨ（ＩｎＶ０．２７）および５０％ＮＭＰ）に懸濁した１５％酢酸オクトレオチド＋クエン酸）により、最も速いオクトレオチドの放出速度が証明された。全ての群は、１日目に最大血漿オクトレオチド濃度（Ｃｍａｘ）に到達した。群ＩＩおよびＩＩＩは、群Ｉに対して１日目の血漿オクトレオチドレベルがわずかに高かった（１９．０±８．２ｎｇ／ｍＬに対してそれぞれ２４．６±５．６ｎｇ／ｍＬ、２３．７±９．６ｎｇ／ｍＬ）。全群は、研究を通して、治療血漿オクトレオチドレベル（０．３ｎｇ／ｍＬ）（Ｍａｒｂａｃｈ，Ｐ．，Ｂｒｉｎｅｒ  Ｕ．，Ｌｅｍａｉｒｅ  Ｍ．，Ｓｃｈｗｅｉｔｚｅｒ  Ａ．ａｎｄ  Ｔｅｒａｓａｋｉ  Ｔ．，Ｆｒｏｍ  Ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ  ｔｏ  Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ：Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，Ｖｏｌ  ４１，Ｎｏ．９，Ｓｕｐｐｌ．２（Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ），１９９２：ｐｐ７−１０）よりも高かった。組織刺激は最小であり、いくつかの症例で１４日目まで最小の組織刺激が認められた。
【０２３０】
（序論）
オクトレオチドは、Ｎｏｖａｒｔｉｓから販売されている合成８アミノ酸ペプチドである。オクトレオチドは、主に、成長ホルモンの分泌過多に起因する先端巨大症の治療に適用されており、転移カルチノイドおよび血管作動性腸管ペプチド産生腫瘍の症状の制御に適用されている。現在の臨床処方物は、毎日の皮下注射剤（Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標））または１回の１ヶ月徐放性筋肉内デポー（ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）（長期作用性放出））として投与される。１ヶ月デポー製品は、薬物がグルコースおよびポリ（ＤＬ−ラクチド−コグリコリド）（ＰＬＧ）ポリマーから調製されたミクロスフェア中にカプセル化された微粒子処方物である。
【０２３１】
ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）薬物送達系は、液体として注射することができる生分解性ポリマー送達系である。処方物の注射の際、ポリマーは固化して薬物をカプセル化する。生分解過程が開始されるにつれて、薬物はゆっくりと放出される。この送達系型からの薬物の放出速度を、ポリマーの型および分子量ならびに構成された製品の薬物負荷によって制御することができる。したがって、系を、患者の必要を満たすように調整することができる。
【０２３２】
（材料と方法）
これは、ラットにＳＣ投与した３つの改変ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド処方物の９９日放出動態を決定するためにデザインされたｉｎ  ｖｉｖｏでの研究における単回用量である。全ての百分率は重量対重量（ｗ／ｗ）であり、全ての固有粘度（ＩｎＶ）は、ｄＬ／ｇ単位である。
【０２３３】
被験物質の識別表示
１．（５０％  ８５／１５ＰＬＧＨ（ＩｎＶ０．２７）および５０％ＮＭＰ）に懸濁した１２％クエン酸オクトレオチド。
２．（５０％  ８５／１５ＰＬＧＨ（ＩｎＶ０．２７）および５０％ＮＭＰ）に懸濁した１３．５％クエン酸オクトレオチド。
３．（５０％８５／１５ＰＬＧＨ（ＩｎＶ０．２７）および５０％ＮＭＰ）に懸濁した１５％クエン酸オクトレオチド。
コントロール被験物質：本研究でコントロールは使用していない。
【０２３４】
（製造者の情報）
【０２３５】
【表１２】
2008524235.tif 000014
（処方物の調製）
Ａ．ポリマー溶液の調製
既知量の各ポリマー固体を２０ｍＬの各シンチレーションバイアルに秤量することによってポリマーストック溶液を調製した。既知量のＮＭＰを各ポリマーに添加し、混合物をジャーミルに入れた。視覚的に透明なポリマー溶液が生成されるまで、バイアルを一晩混合した。ポリマー溶液を全て（γ）照射した。
【０２３６】
Ｂ．酢酸オクトレオチド＋クエン酸混合物の調製
酢酸オクトレオチドとクエン酸との混合物を、３．５００２ｇの酢酸オクトレオチドおよび０．６６０４ｇのクエン酸を３０ｍＬのＨＰＬＣ用水に溶解することによって調製した。全ての固体が溶解するまで溶液を撹拌した。上記で使用した重量は、オクトレオチドのクエン酸に対する１：１の比の計算値から導いた。溶液を、５つの個別のシンチレーションバイアルに分割し、−８６℃で１時間凍結し、２日間凍結乾燥させた。
【０２３７】
Ｃ．Ａ−Ｂシリンジの調製
各群ＩＩのために７つのシリンジ対（各対あたり９６０ｍｇの処方物）を使用した。「Ｂ」シリンジ（オスシリンジ）を、オクトレオチドストック溶液を１．２５ｍＬのＢＤシリンジにピペッティングし、その後に２４時間凍結乾燥させることによって調製した。Ａシリンジ（メスシリンジ）を、ポリマー溶液を１ｍＬメスシリンジに秤量することによって調製した。
【０２３８】
（実験デザイン）
この９９日研究では、処理群あたり４５匹のラットを用いた１３５匹の雄ラットにおいて３つのＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド処方物を試験した。０日目に、約１２ｍｇ、１３．５ｍｇ、または１５ｍｇのオクトレオチドを含む処方物の１００μＬ（およそ）のＳＣ注射を、各ラットのＤＴ領域に１回行った。１、４、７、１４、２８、６０、７５、９０、および９９日目に、群あたり５匹のラットを麻酔し、心穿刺によって出血させた（５ｍＬまで）。採血後、各動物をＣＯ２によって安楽死させ、その後のＲＰ−ＨＰＬＣ分析のためにＴＡを回収して、そのオクトレオチド含有量を決定した。各ＴＡと比較した巨視的ＳＣ組織反応を、埋没物および周辺組織の肉眼的試験によって評価した。血漿を、ＡＢＣ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＭＯ）のＬＣ／ＭＳ／ＭＳによってオクトレオチド含有量について分析した。
【０２３９】
【表１３】
2008524235.tif 000015
（実験手順）
研究期間は９９日間続いた。１２ｍｇ、１３．５ｍｇ、または１５ｍｇのオクトレオチドを使用した。一般的なイソフルラン麻酔下で、各ラットを、うつ伏せにし、そのＤＴ領域の毛を剃り、注射部位をイソプロパノールで拭き取った。各動物のＤＴ領域に１００μＬの適切なＴＡを１回ＳＣ注射した。一連の研究中に、明白な毒性の徴候および任意の異常の存在（発赤、出血、腫脹、排泄物、紫斑、およびＴＡ排出が含まれる）について動物を観察した。投与時および終了時に体重を測定した。
【０２４０】
１、４、７、１４、２８、６０、７５、９０、および９９日目に、群あたり５匹のラットを麻酔し、心穿刺によって出血させた。採血後、各ラットをＣＯ２で安楽死させ、埋没物を回収した。試験部位の代表的な写真を撮り、埋没物の沈殿特性を報告した。埋没物を、乾燥したラベル付バイアルに入れた。本研究で平均および標準偏差を使用した。
【０２４１】
（プロトコールの修正）
一連の本研究中に２つのプロトコールの修正を行った。本プロトコールでは、１４、２８、６０、および９０日目に、組織病理学的評価のために埋没物周辺の約２ｃｍ×２ｃｍの皮膚領域を回収するという手順であった。最終プロトコールに示すように、不注意で１４日目に埋没物周辺の皮膚組織サンプルを回収しなかった。２８、６０、および９０日目に、組織サンプルを回収し、処理した。第２の修正では、組織学的スライドを、組織病理学のために分析しなかった。組織回収手順によって埋没物周辺の脂肪組織を除去し、それにより、病理学者は、脂肪組織の障害による皮膚組織を分析することができなかった。明確にすべき点は、最終プロトコールに示すように、全被験物質を０．２５よりもむしろ０．２７の固有粘度を使用して処方したことである。これらの変更の結果として、研究に悪影響は及ぼされなかった。
【０２４２】
（結果と考察）
一連の研究中に明確な毒性は特に認められなかった。試験部位の所見は、全ての群において２日目までＴＡ部位にいくつかの発赤および紫斑が認められた。
【０２４３】
表３−１は、各処方物から放出されたオクトレオチドの比率を示す。最初のバースト（１日目のオクトレオチドの放出）は、群Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩでそれぞれ６．１％、６．３％、および６．９％であった。全ての処方物は、９９日目までに約９５％〜９７％のオクトレオチドを放出した。全処方物の平均オクトレオチド放出を、図５に示す。
【０２４４】
【表１４】
2008524235.tif 000016
表３−２は、全群の血漿オクトレオチドレベルを要約している。平均血漿レベルを、図６に示す。全群は、１日目にＣｍａｘに到達した。群Ｉ〜ＩＩＩのＣｍａｘは、それぞれ１９．０±８．２ｎｇ／ｍＬ、２４．６±５．６ｎｇ／ｍＬ、および２３．７±９．６ｎｇ／ｍＬである。群Ｉ〜ＩＩＩの濃度曲線下面積（ＡＵＣ０〜９９日目）は、それぞれ、８１８．７ｎｇ・日／ｍＬ、６５４．６５ｎｇ・日／ｍＬ、および８９３．４４ｎｇ・日／ｍＬである。群Ｉ〜ＩＩＩについての用量正規化ＡＵＣ０〜９９日目は、それぞれ、６５．０６、５３．２２、および５４．５１ｎｇ・日／ｍＬである。
【０２４５】
【表１５】
2008524235.tif 000017
【０２４６】
【表１６】
2008524235.tif 000018
（結論）
本研究を、異なるポリマー供給者から得たわずかに分子量が高い８５／１５ＰＬＧＨから調製したＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）系中の３つの異なる濃度（１２、１３．５、および１５％ｗ／ｗ）の酢酸オクトレオチド／クエン酸を含む処方物の放出特性を比較した。埋没物回収データは、全ての処方物が１日目に６．１％〜６．９％の範囲の非常に低い初期バーストを有することを示した。これらは、酢酸オクトレオチド／クエン酸混合物を含む任意のＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）処方物を使用して今日までに得た最も低い初期バースト値である。３つの処方物の間の相違は非常に小さいが、薬物濃度が高いほど初期バーストはわずかに高くなる傾向があるようである。２８日目頃まで、３つの処方物の累積放出速度の相違もほとんどない。２８日目〜６０日目に、処方物の薬物混合物濃度がより高いほど、全薬物放出速度が速くなり、特に、群ＩＩＩでは、１５％酢酸オクトレオチド／クエン酸塩を含む処方物で全薬物放出速度が速くなるようである。しかし、６０日目に、この処方物の累積放出は９０．６％に到達し、速度は減少し始めた。これらのデータにより、薬物混合物濃度が高いほど、薬物が溶解して埋没物から放出されるので、基質がより多孔質になることが示唆される。埋没物が多孔質なほど、約９０％の薬物が放出されるまでの残存薬物の放出は速くなる。
【０２４７】
血漿分析由来のデータは、３つ全ての処方物で最大血漿オクトレオチド濃度（Ｃｍａｘ）が１日目に達成されることを示した。しかし、３つの処方物の初期薬物バーストが非常に低いので、３つ全ての処方物のＣｍａｘ値は認められた最も低い濃度であり、それにより、任意のＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド処方物と掛け離れている。値は、１９．０±８．２ｎｇ／ｍＬ〜２４．６±５．６ｎｇ／ｍＬの範囲であり、３つの処方物で大きな相違はなかった。血漿オクトレオチドレベルは、４日目までに減少し、６０日目まで比較的安定なレベルを維持した。この後、埋没物回収データで認められた放出速度の減少から予想されるように、３つ全ての処方物は、９９日目まで血漿オクトレオチド濃度が段階的に減少した。
【０２４８】
巨視的評価によって判断した組織刺激は、全群について無しから最小であった。認められたほとんどの刺激は１日目であり、１４日目までに極端な例がいくつか存在した。
【０２４９】
要するに、本研究の結果は、１２％〜１５％酢酸オクトレオチド／クエン酸混合物を含む５０％  ８５／１５ＰＬＧＨ（０．２７ＩｎＶ）および５０％ＮＭＰ溶液を含むＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）処方物によって低い初期薬物バースト（６〜７％）および９９日間にわたるオクトレオチドの徐放が得られることを示す。処方物中の薬物混合物が高いほど薬物の全放出がより速くなるようである。しかし、Ａｂｓｏｒｂａｂｌｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．の分子量がわずかにより高い８５／１５ＰＬＧＨポリマーを有する全処方物から非常に望ましい放出特性が得られる。
【０２５０】
（実施例４）
雄ウサギにおける単回皮下注射後のＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチドの９０日の薬物動態研究および薬力学研究。
【０２５１】
（要約）
本研究の意図は、ウサギにおける皮下（ＳＣ）注射後の３ヶ月ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド処方物の薬物放出プロフィール、薬物動態（ＰＫ）、および薬力学（ＰＤ）を決定することであった。本研究の主な目的は、ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド処方物の単回注射後のウサギ血漿中のオクトレオチドの９０日ＰＫおよびＰＤを決定することであった。第２の目的は、埋没物の回収およびその後の逆相高速液体クロマトグラフィ（ＲＰ−ＨＰＬＣ）を使用して、ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチドの放出動態を決定することであった。第３の目的は、種々の測定点でのウサギ血清由来のインスリン様成長因子−１（ＩＧＦ−１）レベルを決定することであった。さらなる目的は、組織反応について試験部位を巨視的に評価し、被験物質（ＴＡ）の特徴を試験することであった。
【０２５２】
この９０日研究では、５匹のオスウサギにおいて１つのＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド処方物を試験した。０日目に、約９０ｍｇのオクトレオチドを含む処方物の０．８６ｍＬ（およそ）のＳＣ注射を、各ウサギの胸郭背側（ＤＴ）領域に１回行った。−７、−２、０、（投与前）、０．３、１、７、１４、２１、２８、４３、４９、５９、および７６日目に、５匹のウサギの耳動脈の中央または耳静脈の側方から出血させた（６ｍＬまで）。血清および血漿を抽出し、ＩＧＦ−１分析およびオクトレオチド分析によってそれぞれ分析した。９０日目に、各動物を麻酔し、心穿刺によって出血させた。採血後、各動物を安楽死させ、その後のＲＰ−ＨＰＬＣ分析のためにＴＡを回収して、そのオクトレオチド含有量を決定した。各ＴＡと比較した巨視的ＳＣ組織反応を、埋没物および周辺組織の肉眼的試験によって評価した。血漿オクトレオチドレベルを、ＡＢＣ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＭＯ）の液体クロマトグラフィ−質量分析／質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）によって分析した。血清ＩＧＦ−１レベルを、Ｅｓｏｔｅｒｉｘ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ（Ｃａｌａｂａｓａｓ  Ｈｉｌｌｓ，ＣＡ）の競合結合放射免疫アッセイ（ＲＩＡ）によって測定した。
【０２５３】
ウサギにおける最大平均血清オクトレオチドレベル（Ｃｍａｘ）は、投与から２４時間後に１１３．４±１６５．２ｎｇ／ｍＬに到達した。血漿オクトレオチドレベルは、７６日目まで１７．５±３．６ｎｇ／ｍＬ超で比較的安定した状態を維持した。９０日目まで、血漿オクトレオチドレベルは、２．５±．２ｎｇ／ｍＬに減少した。投与前（１０９．７±３３．７ｎｇ／ｍＬ）から投与から７時間後（７０．６±３４．３ｎｇ／ｍＬ）までＩＧＦ−１レベル実質的抑制（３５．６％）が認められた。４２日目に最も低いＩＧＦ−１レベル（５５．２±２０．３ｎｇ／ｍＬ）が認められた。一連の研究中に肉眼的所見からいかなる組織刺激も認められなかった。要約すると、ウサギ血漿オクトレオチドは、研究を通して、０．３ｎｇ／ｍＬを超える治療レベルを維持した（Ｍａｒｂａｃｈら、Ｆｒｏｍ  Ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ  ｔｏ  Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ：Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，Ｖｏｌ  ４１，Ｎｏ．９，Ｓｕｐｐｌ．２（Ｓｅｐｔ），１９９２：ｐｐ７−１０）。これに対して、ＩＧＦ−１レベルは抑制され、この投薬量での有効性が示された。
【０２５４】
（序論）
オクトレオチドは、Ｎｏｖａｒｔｉｓから販売されている合成８アミノ酸ペプチドである。オクトレオチドは、主に、成長ホルモンの分泌過多に起因する先端巨大症の治療に適用されており、転移カルチノイドおよび血管作動性腸管ペプチド産生腫瘍の症状の制御に適用されている。現在の臨床処方物は、毎日の皮下注射剤（Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標））または１回の１ヶ月徐放性筋肉内デポー（ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）（長期作用性放出））として投与される。１ヶ月デポー製品は、薬物がグルコースおよびポリ（ＤＬ−ラクチド−コグリコリド）（ＰＬＧ）ポリマーから調製されたミクロスフェア中にカプセル化された微粒子処方物である。
【０２５５】
ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）薬物送達系は、液体として注射することができる生分解性ポリマー送達系である。処方物の注射の際、ポリマーは固化して薬物をカプセル化する。生分解過程が開始されるにつれて、薬物はゆっくりと放出される。この送達系型からの薬物の放出速度を、ポリマーの型および分子量ならびに構成された製品の薬物負荷によって制御することができる。したがって、系を、患者の必要を満たすように調整することができる。
【０２５６】
（材料と方法）
これは、ウサギにＳＣ投与した１つのＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド処方物の９０日放出動態、ＰＫ、およびＰＤを決定するためにデザインされたｉｎ  ｖｉｖｏでの研究における単回用量である。固有粘度（ＩｎＶ）は、ｄＬ／ｇ単位であり、処方物を、Ａ／Ｂ混合によって混合した。
【０２５７】
被験物質の識別表示：１．９０ｍｇオクトレオチドを含む（５０％  ８５／１５ＰＬＧＨ（ＩｎＶ０．２７）／５０％ＮＭＰ）；コントロール被験物質：本研究でコントロールは使用していない。
【０２５８】
【表１７】
2008524235.tif 000019
（処方物の調製）
既知量のポリマー固体を２０ｍＬの各シンチレーションバイアルに秤量することによってポリマーストック溶液を調製した。既知量のＮＭＰをポリマーに添加し、混合物をジャーミルに入れた。バイアルを少なくとも一晩混合し、視覚的に透明なポリマー溶液を生成した。ポリマー溶液をγ照射した。
【０２５９】
Ａ．酢酸オクトレオチド＋クエン酸混合物の調製
酢酸オクトレオチドとクエン酸との混合物を、１．６０００ｇの酢酸オクトレオチドおよび０．３０１４ｇのクエン酸を１６．３２ｍＬのＨＰＬＣ用水に溶解することによって調製した。全ての固体が溶解するまで溶液を撹拌した。上記で使用した重量は、オクトレオチドのクエン酸に対する１：１の比の計算値から導いた。溶液を、４つの個別のシンチレーションバイアルに分割し、−８６℃で１時間凍結し、２日間凍結乾燥させた。
【０２６０】
Ｂ．Ａ−Ｂシリンジの調製
１０のシリンジ対（各対あたり８９９ｍｇの処方物）を調製した。シリンジ対１−５を用いてウサギに注射した。Ｂシリンジ（オスシリンジ）を、から約１．０００ｇのオクトレオチドストック溶液（１３．５％オクトレオチド粉末）を３ｍＬシリンジに秤量し、その後に４８時間凍結乾燥させることによって調製した。Ａシリンジ（メスシリンジ）を、〜約７６４．３ｍｇのポリマー溶液を３ｍＬメスシリンジに秤量することによって調製した。
【０２６１】
（実験デザイン）
この９０日研究では、５匹の雄ウサギにおいて１つのＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド処方物を試験した。０日目に、約９０ｍｇのオクトレオチドを含む処方物の０．８６ｍＬ（およそ）のＳＣ注射を、各ウサギの胸郭背側（ＤＴ）領域に１回行った。−７、−２、０、（投与前）、０．３、１、７、１４、２１、２８、４３、４９、５９、および７６日目に、５匹のウサギの耳動脈の中央または耳静脈の側方から出血させた（６ｍＬまで）。血清および血漿を抽出し、ＩＧＦ−１分析およびオクトレオチド分析によってそれぞれ分析した。９０日目に、各動物を麻酔し、心穿刺によって出血させた。採血後、各動物を安楽死させ、その後のＲＰ−ＨＰＬＣ分析のためにＴＡを回収して、そのオクトレオチド含有量を決定した。各ＴＡと比較した巨視的ＳＣ組織反応を、埋没物および周辺組織の肉眼的試験によって評価した。血漿オクトレオチドレベルを、ＡＢＣ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＭＯ）のＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析した。血清ＩＧＦ−１レベルを、Ｅｓｏｔｅｒｉｘ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ（Ｃａｌａｂａｓａｓ  Ｈｉｌｌｓ，ＣＡ）の競合結合放射免疫アッセイ（ＲＩＡ）によって測定した。
【０２６２】
【表１８】
2008524235.tif 000020
（実験手順）
研究期間は９０日間続いた。９０ｍｇのオクトレオチドを使用した。一般的なイソフルラン麻酔下で、各ウサギを、うつ伏せにし、そのＤＴ領域の毛を剃り、注射部位をイソプロパノールで拭き取った。各動物のＤＴ領域に０．８６ｍＬ（およそ）のＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチドを１回ＳＣ注射した。一連の研究中に、明白な毒性の徴候について動物を観察した。０〜７日目、１４、２１、２８、および４２日目に、任意の異常の存在（発赤、出血、腫脹、排泄物、紫斑、およびＴＡ排出が含まれる）について動物を観察した。採血時（０．３日目を除く）および終了時に体重を測定した。
【０２６３】
採血前にウサギを約１２時間絶食させた。採血直前に、中央の頭蓋背側領域への０．２ｍｇ／ｋｇのマレイン酸アセプロマジンのＳＣ投与によってウサギを落ち着かせた。−７、−２、０、（投与前）、０．３、１、７、１４、２１、２８、４３、４９、５９、および７６日目に、耳動脈の中央または耳静脈の側方から血清分離管（〜約２ｍＬの血液）およびヘパリンナトリウム管（〜約４ｍＬの血液）に採血した。血清を抽出し、凍結し、ＩＧＦ−１分析のためにＥｓｏｔｅｒｉｘ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙに輸送した。血漿を抽出し、凍結し、オクトレオチド分析のためにＡＢＣ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓに輸送した。９０日目に、各動物を麻酔し、心穿刺によって出血させた。採血後、各ラットを安楽死させ、秤量し、埋没物を回収した。試験部位の代表的な写真を撮り、埋没物の沈殿特性を報告した。埋没物を、乾燥したラベル付バイアルに入れた。埋没物周辺の皮膚組織サンプルを回収した。本研究で平均および標準偏差を使用した。
【０２６４】
（結果と考察）
一連の研究中の明確な毒性および試験部位の所見は、注目されるものではなかった。処方物の標的注射体積は、８６０μＬ（０．８６ｍＬ）であった。注射重量は、７５９．０μＬ〜７８２．７μＬの範囲であった。表４−１は、９０日目の埋没物回収データを反映している。データは、ウサギに投与したオクトレオチドの１．７％が、投与から９０日間デポー中に維持されることを示した。
【０２６５】
【表１９】
2008524235.tif 000021
表４−２は、約９０ｍｇのオクトレオチドを投与された５匹のウサギの血漿オクトレオチド濃度を含む。定量限度（ＢＱＬ：０．５ｎｇ／ｍＬオクトレオチド）未満でアッセイされた血漿オクトレオチドレベルを、０ｎｇ／ｍＬのオクトレオチド濃度に割り当てた。平均血漿濃度は、投与から２４時間後に最大（１１３．４±１６５．２ｎｇ／ｍＬ）に到達し、その後７６日目まで１７．５±３．６ｎｇ／ｍＬ超で残存した。血漿オクトレオチドレベルは、９０日目に２．５±２．２ｎｇ／ｍＬに減少した。濃度曲線下面積（ＡＵＣ０〜９０）は、２５１８．６ｎｇ・日／ｍＬであり、用量正規化ＡＵＣ０〜９０は、２７．９８ｎｇ・日／ｍＬである。各血漿濃度および平均血漿濃度を、図７に示す。
【０２６６】
【表２０】
2008524235.tif 000022
各血清ＩＧＦ−１データおよび平均血清ＩＧＦ−１データを、表４−３に列挙し、図８にグラフ化している。投与前ＩＧＦ−１レベルは、１１１．６±３０．２ｎｇ／ｍＬ（−７日目）、１０１．０±３８．５ｎｇ／ｍＬ（−２日目）、および１１４．６±３８．１ｎｇ／ｍＬ（０日目）であった。平均投与前ＩＧＦ−１レベルは、１０９．７±３３．６９ｎｇ／ｍＬである。平均ＩＧＦ−１レベルは、投与から７時間後に７０．６±３４．３ｎｇ／ｍＬに減少し、４２日目に最も低いＩＧＦ−１レベル（５５．２±２０．３ｎｇ／ｍＬ）に到達した。ＩＧＦ−１レベルは、７６日目まで８０．８±１４．７ｎｇ／ｍＬ未満に維持され（投与前レベルに対して２６．３％抑制）、その後、９０日目に１０５．８±２２．１ｎｇ／ｍＬにゆっくり増加した。概して、血清ＩＧＦ−１レベルは、投与から７時間後に大幅に低下し、研究を通して抑制されたままであった。
【０２６７】
【表２１】
2008524235.tif 000023
図９は、平均ウサギＰＫデータとＰＤデータとの間の相関関係を示す。９０日間の研究を通して、ウサギ血漿オクトレオチドレベルは、０．３ｎｇ／ｍＬ超（治療レベル）に維持された。これに対して、ＩＧＦ−１レベルは抑制され、この投薬量での有効性が示された。
【０２６８】
（結論）
ＰＫデータは、初期に薬物が処方物からバーストし、その後９０日間徐放することを示した。全動物において１日目に最大（１１３．４±１６５．２）血漿オクトレオチド濃度（Ｃｍａｘ）が記録された。７日目から７６日目まで、血漿オクトレオチド濃度は、１７．５〜３１．９ｎｇ／ｍＬの範囲の比較的安定なレベルが得られた。しかし、９０日目まで、血漿オクトレオチド濃度は２．５±２．２ｎｇ／ｍＬの平均値まで減少し、このことは、放出速度の減少が可能であることを示す。
【０２６９】
埋没物回収データは、ウサギに投与したオクトレオチドのたった１．７％しか投与から９０日間デポー中に維持されないことを示した。この埋没物中の残存薬物レベルの低さは、研究終了時に得たより低い血漿オクトレオチドレベルと相関する。
【０２７０】
個別および平均の血漿ＩＧＦ−１濃度についてのデータは、最初の７日以内にＩＧＦ−１レベルが実質的に抑制され、２８日目に最大抑制が達成されるまで段階的に増加することを示す。しかし、ＩＧＦ−１レベルは５６日目までゆっくり増加し始め、９０日目までに投与前レベルに戻った。本研究については、平均オクトレオチド濃度（ＰＫ）とＩＧＦ−１レベル（ＰＤ）とが相関するようであった。血漿ＩＧＦ−１濃度は、処方物の投与後急激に減少し、高い血漿オクトレオチドレベルが得られた。本研究において血漿オクトレオチド濃度が減少した後、ＩＧＦ−１レベルが増加し始め、このことは、２パラメーター間の良好な相関関係を示す。
【０２７１】
９０日目の巨視的評価によっていかなる組織刺激も認められなかった。さらに、一連の研究中に組織刺激の肉眼的所見は認められなかった。
【０２７２】
要するに、本研究の結果は、ウサギにＳＣ注射した場合、１２％酢酸オクトレオチド／クエン酸混合物を含む５０％  ８５／１５ＰＬＧＨ（０．２７ＩｎＶ）および５０％ＮＭＰ溶液を含むＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）処方物により、オクトレオチドが９０日間徐放されることを示す。ＩＧＦ−１データは、投与前濃度と比較して投与後レベルが実質的に減少しているので、放出オクトレオチドが生物学的に活性であることを示す。しかし、９０日目までの投与前の値へのＩＧＦ−１の回復は、ウサギモデルにおいて有効性を維持するためには、より高い濃度のオクトレオチドがより後期に必要であり得ることを示す。
【０２７３】
（実施例５）
雄ラットにおける単回皮下注射後のＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド処方物の２１日間の放出および吸収研究。
【０２７４】
（要約）
本研究の意図は、ラットにおける皮下（ＳＣ）投与された種々のポリマーおよび溶媒を含む５つのＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド処方物の１日目および２１日目の放出動態を評価することであった。主な目的は、埋没物の回収およびその後の逆相高速液体クロマトグラフィ（ＲＰ−ＨＰＬＣ）を使用して、５つの改変ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチドの１日目および２１日目の放出プロフィールを決定することであった。第２の目的は、組織反応について試験部位を巨視的に評価し、被験物質（ＴＡ）の特徴を試験することであった。
【０２７５】
この２１日研究では、処理群あたり１０匹のラットを用いた５０匹の雄ラットにおいて５つのＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）処方物を試験した。０日目に、約１５ｍｇのオクトレオチドを含む処方物の１００μＬ（およそ）のＳＣ注射を、各ラットの胸郭背側（ＤＴ）領域に１回行った。１日目および２１日目に、群あたり５匹のラットを麻酔し、心穿刺によって出血させた（５ｍＬまで）。血漿を抽出し、ＡＢＣ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓによってオクトレオチド含有量について分析した。採血後、ラットをＣＯ２によって安楽死させ、その後のＲＰ−ＨＰＬＣ分析のためにＴＡを回収して、そのオクトレオチド含有量を決定した。各ＴＡと比較した巨視的血漿ＳＣ組織反応を、埋没物および周辺組織の肉眼的試験によって評価した。
【０２７６】
１５％オクトレオチド薬物粉末と共に５つのＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）処方物を負荷し、送達系で８５／１５ＰＬＧＨ（ＩｎＶ０．２５〜０．２８）を使用した。群Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＶで使用した未処理のポリマーをＡｌｋｅｒｍｅｓから購入し、群ＩＶのポリマーを、Ａｄｓｏｒｂａｂｌｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ（ＡＰＴ）から購入した。群ＩＩ（（ＩｎＶ０．２５）を含む５０％ＮＭＰ＋１．４％ＣＨ２Ｃｌ２）、ＩＩＩ（（ＩｎＶ０．２８）を含む５０％ＮＭＰ）、およびＶ（（ＩｎＶ０．２５）を含む５０％ＮＭＰ）は、１日目および２１日目に類似のオクトレオチド放出プロフィールを示した。表５に証明するように、群ＩＩの処方物への塩化メチレンの添加および群ＩＩＩのわずかにより高い固有粘度により、初期バーストを減少させることやオクトレオチド放出速度を変化させることがなかった。群ＩおよびＩＶは、１日目および２１日目に他の群よりも約１０％低いオクトレオチドを放出した。データにより、ポリマー（群Ｉ）の精製（溶解および沈殿）によってオクトレオチドの放出速度が大幅に減少することが示唆される。ＴＡに対する組織反応は、わずかであった。
【０２７７】
（序論）
オクトレオチドは、Ｎｏｖａｒｔｉｓから販売されている合成８アミノ酸ペプチドである。オクトレオチドは、主に、成長ホルモンの分泌過多に起因する先端巨大症の治療に適用されており、転移カルチノイドおよび血管作動性腸管ペプチド産生腫瘍の症状の制御に適用されている。現在の臨床処方物は、毎日の皮下注射剤（Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標））または１回の１ヶ月徐放性筋肉内デポー（ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）（長期作用性放出））として投与される。１ヶ月デポー製品は、薬物がグルコースおよびポリ（ＤＬ−ラクチド−コグリコリド）（ＰＬＧ）ポリマーから調製されたミクロスフェア中にカプセル化された微粒子処方物である。
【０２７８】
ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）薬物送達系は、液体として注射することができる生分解性ポリマー送達系である。処方物の注射の際、ポリマーは固化して薬物をカプセル化する。生分解過程が開始されるにつれて、薬物はゆっくりと放出される。この送達系型からの薬物の放出速度を、ポリマーの型および分子量ならびに構成された製品の薬物負荷によって制御することができる。したがって、系を、患者の要求を満たすように調整することができる。
【０２７９】
これは、ラットにＳＣ注射した５つの改変ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）処方物の１日目および２１日目の放出動態を決定するためにデザインされたｉｎ  ｖｉｖｏでの研究における単回用量である。全ての百分率は重量対重量（ｗ／ｗ）であり、全ての固有粘度（ＩｎＶ）は、ｄＬ／ｇ単位である。
【０２８０】
（被験物質の識別）
１．１５％酢酸オクトレオチド＋クエン酸（ＯＴＣＡ）を含む再沈殿（または精製）５０％Ａｌｅｒｍｅｓ  ８５／１５ＰＬＧＨ（ＩｎＶ０．２５）を含む５０％ＮＭＰ。
２．１５％ＯＴＣＡを含む５０％Ａｌｋｅｒｍｅｓ  ８５／１５ＰＬＧＨ（ＩｎＶ０．２５）を含む５０％ＮＭＰ＋１．４％ＣＨ２Ｃｌ２。
３．１５％ＯＴＣＡを含む５０％Ａｌｋｅｒｍｅｓ  ８５／１５ＰＬＧＨ（ＩｎＶ０．２８）を含む５０％ＮＭＰ。
４．１５％ＯＴＣＡを含む５０％ＡＴＰ  ８５／１５ＰＬＧＨ（ＩｎＶ０．２７）を含む５０％ＮＭＰ。
５．１５％ＯＴＣＡを含む５０％Ａｌｋｅｒｍｅｓ  ８５／１５ＰＬＧＨ（ＩｎＶ０．２５）を含む５０％ＮＭＰ。
コントロール被験物質：本研究でコントロールは使用していない。
【０２８１】
【表２２】
2008524235.tif 000024
（処方物の調製）
Ａ．精製８５／１５ＰＬＧＨ（ＩｎＶ０．２５）の調製
Ａｌｋｅｒｍｅｓから購入した約４８．２５ｇの８５／１５ＰＬＧＨ（ＩｎＶ０．２５）を、ガラスジャーに秤量し、１００ｍＬの塩化メチレンを添加した。視覚的に透明なポリマー溶液が生成されるまで、ジャーをジャーミルに入れた。連続的に撹拌しながら５００ｍＬのメタノールにポリマー溶液をゆっくり添加して、ポリマーを沈殿させた。沈殿したポリマーを、２００ｍＬおよび１００ｍＬのメタノールでそれぞれリンスした。精製ポリマーを、室温の真空オーブンに１日入れて溶媒を除去した。約４０．２９ｇのポリマーを回収した。
【０２８２】
Ｂ．ポリマー溶液の調製
既知量の各ポリマー固体を２０ｍＬの各シンチレーションバイアルに秤量することによってポリマーストック溶液を調製した。既知量のＮＭＰを各ポリマーに添加し、混合物をジャーミルに入れた。群ＩＩについては、１．４％（全ゲルに対してｗ／ｗ）の塩化メチレンを溶液に添加した。一晩または視覚的に透明なポリマー溶液が生成されるまで、バイアルを混合した。ポリマー溶液を全てγ照射した。
【０２８３】
Ｃ．酢酸オクトレオチド＋クエン酸混合物の調製
酢酸オクトレオチドとクエン酸との混合物を、４．０００２ｇの酢酸オクトレオチドおよび０．７５５０ｇのクエン酸を３０ｍＬのＨＰＬＣ用水に溶解することによって調製した。全ての固体が溶解するまで溶液を撹拌した。上記で使用した重量は、オクトレオチドのクエン酸に対する１：１の比の計算値から導いた。溶液を、５つの個別のシンチレーションバイアルに分割し、−８６℃で１時間凍結し、２日間凍結乾燥させた。
【０２８４】
Ｄ．Ａ−Ｂシリンジの調製
Ｂシリンジ（オスシリンジ）を、５００ｍｇのオクトレオチドストック溶液を１．２５ＬのＢＤシリンジにピペッティングし、その後に２４時間凍結乾燥させることによって調製した。ストック溶液を、１．３５０８ｇのオクトレオチド＋クエン酸混合物を４．６５３７ｇのＨＰＬＣ用水に溶解することによって調製し、２２．５％（ｗ／ｗ）のストック溶液を作製した。Ａシリンジ（メスシリンジ）を、６３７．５ｍｇのポリマー溶液を１ｍＬメスシリンジに秤量することによって調製した。
【０２８５】
（実験デザイン）
この２１日研究では、処理群あたり１０匹のラットを用いた５０匹の雄ラットにおいて５つのＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）処方物を試験した。０日目に、約１５ｍｇのオクトレオチドを含む処方物の１００μＬ（およそ）のＳＣ注射を、各ラットのＤＴ領域に１回行った。１日目および２１日目に、群あたり５匹のラットを麻酔し、心穿刺によって出血させた（５ｍＬまで）。血漿を抽出し、ＡＢＣ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓによってオクトレオチド含有量について分析した。採血後、ラットをＣＯ２によって安楽死させ、その後のＲＰ−ＨＰＬＣ分析のためにＴＡを回収して、そのオクトレオチド含有量を決定した。各ＴＡと比較した巨視的血漿ＳＣ組織反応を、埋没物および周辺組織の肉眼的試験によって評価した。
【０２８６】
【表２３】
2008524235.tif 000025
（実験手順）
研究期間は２１日間続いた。１５．０ｍｇのＯＴＣＡを使用した。一般的なイソフルラン麻酔下で、各ウサギを、うつ伏せにし、そのＤＴ領域の毛を剃り、注射部位をイソプロパノールで拭き取った。各動物のＤＴ領域に、１９ゲージの薄壁ニードルを介して１００μＬの適切なＴＡを１回ＳＣ注射した。一連の研究中に、明白な毒性の徴候について動物を観察した。０〜７日目、１４、および２１日目に、任意の異常の存在（発赤、出血、腫脹、排泄物、紫斑、およびＴＡ排出が含まれる）について動物を観察した。投与時および終了時に体重を測定した。
【０２８７】
１日目および２１日目に、群あたり５匹のラットを麻酔し、心穿刺によって出血させた。採血後、動物をＣＯ２で安楽死させ、埋没物を回収した。試験部位の代表的な写真を撮り、埋没物の沈殿特性を報告した。埋没物を、乾燥したラベル付バイアルに入れた。
【０２８８】
本研究で平均および標準偏差を使用した。一連の本研究中にプロトコールを修正しなかった。
【０２８９】
（結果と考察）
一連の研究中に記録された明確な毒性は、注目されるものではなかった。試験部位の観察により、３日目から６日目までに群ＩＩおよびＶの試験部位に痂皮形成が認められた。
【０２９０】
本研究のための標的用量は、処方物１００μＬ（１００ｍｇ）であった。各群由来の平均注射重量は、群Ｉについては９１．８±１７．９ｍｇ、群ＩＩについては１０１．９±１０．３ｍｇ、群ＩＩＩについては９０．７±２１．７ｍｇ、群ＩＶについては９９．８±２３．４ｍｇ、および群Ｖについては８３．１±１７．１ｍｇであった。本研究が埋没物回収研究であったので、注射重量を記録し、各ＴＡの注射量は、研究結果に悪影響を及ぼすことなく広範囲であり得る。図５−１および図１０は、１日目および２１日目の各処方物から放出されたオクトレオチドの比率を示す。
【０２９１】
【表２４】
2008524235.tif 000026
（結論）
本研究を、異なる供給者から得た８５／１５ＰＬＧＨポリマーを含むＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）処方物からのオクトレオチド放出と比較した。また、異なる分子量の８５／１５ＰＬＧＨポリマー、添加した溶媒、および修正調製技術を、放出特性について評価した。埋没物回収データは、Ａｂｓｏｒｂａｂｌｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．のポリマー（群ＩＶ、ＩｎＶ０．２７）から１日目に最も低い初期バーストが得られ、２１日目までに最も低いオクトレオチドの累積放出が得られることを示した。Ａｌｋｅｒｍｅｓから得た類似の分子量のポリマー（群ＩＩＩ、ＩｎＶ０．２８）から２１日目により高い初期バーストおよび累積放出が得られ、２つのポリマー間の分子量以外の相違を示した。しかし、分子量または固有粘度は、同一供給者の８５／１５ポリマーで異なっていた。２１日目のポリマーの累積放出に相違はないにもかかわらず、固有粘度０．２５のＡｌｋｅｒｍｅｓポリマーから固有粘度０．２８の同一ポリマーよりも高い初期バーストが得られた。したがって、分子量は、初期薬物バーストの制御における有意な因子である。初期薬物バーストおよび累積放出の制御における別の重要な因子は、ポリマー調製技術である。修正調製技術を使用して作製されたＡｌｋｅｒｍｅｓポリマー（群Ｉ）は、標準的な手順によって調製された同一固有粘度のポリマー（群Ｖ）よりもはるかに低いバーストを示した（１９．２％に対して１０．５％）。ポリマー処方物の１つへの同量の別の溶媒（塩化メチレン）の添加により、初期薬物バーストに大きな変化はなかった。
【０２９２】
試験部位の巨視的評価によって決定された種々の処方物の組織刺激効果は、無しから最小であった。１日目に、群ＩＩの２匹の動物で最小の紅斑および浮腫が認められた。２１日目に、群ＩＩの２匹の動物に最小の血管拡張が認められた。２１日目に、群ＩＶの１匹の動物および群Ｖの３匹の動物に最小の血管拡張が認められた。他の巨視的組織所見は記録されなかった。
【０２９３】
埋没物回収データから種々の処方物の放出特性に関する情報が十分に得られたと確定されたので、血漿サンプルをオクトレオチド濃度について分析しなかった。
【０２９４】
要約すると、１５％ｗ／ｗの酢酸オクトレオチド／クエン酸混合物を有するＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）処方物は、許容可能な組織反応および薬物放出特性が得られるようである。また、ポリマーの分子量または固有粘度が初期薬物バーストの制御における極めて重要な因子であるようである。しかし、ポリマー調製過程およびポリマー供給者は、ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）処方物からの初期バーストおよび累積放出の両方の制御においてさらにより重要な因子のようである。
【０２９５】
（実施例６）
健康な男性被験体におけるＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド１ヶ月デポー（２０ｍｇ）とＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎ  ＬＡＲ（登録商標）１ヶ月デポー（２０ｍｇ）との薬物動態、薬力学、および安全性についての無作為、単回用量、非盲検、および単一施設での１０週間の比較研究。
【０２９６】
（序論の要約）
本研究の意図および第１の目的は、オクトレオチドの血漿濃度によって評価したＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド１ヶ月デポー（２０ｍｇ）とＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎ  ＬＡＲ（登録商標）デポー（２０ｍｇ）との薬物動態を比較することであった。第２の目的は、ＩＧＦ−１の血漿濃度によって評価したＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド１ヶ月デポー（２０ｍｇ）とＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎ  ＬＡＲ（登録商標）デポー（２０ｍｇ）との薬力学を比較することであった。最後の目的は、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）の血漿レベル、総チロキシンおよび遊離チロキシン（Ｔ４）、空腹時のグルコース、インスリン、およびグルカゴン、胆嚢超音波、ＥＣＧ、臨床検査の結果、ならびに有害事象のモニタリングによって決定したＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド１ヶ月デポー（２０ｍｇ）およびＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎ  ＬＡＲ（登録商標）デポー（２０ｍｇ）の安全性を評価することであった。
【０２９７】
（研究デザインおよび方法の要約）
健康な男性被験体におけるＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド１ヶ月デポー（２０ｍｇ）およびＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎ  ＬＡＲ（登録商標）デポー（２０ｍｇ）のＰＫ／ＰＤ、内分泌腺プロフィール、および安全性の無作為、単回用量、非盲検、および単一施設での１０週間の比較研究を行った。１日目に、２０人の健康な男性被験体に、単回用量のＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド１ヶ月デポー（２０ｍｇ）および単回用量のＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎ  ＬＡＲ（登録商標）デポー（２０ｍｇ）を投与した。健康な男性被験体は、１８歳と４０歳との間（表示年齢が含まれる）であった。各被験体は、正常な病歴を示したか、研究前の臨床検査により正常であるか臨床的有意性がなかった。１ヶ月皮下デポーＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇを、腹部に皮下注射した。以下に詳述するように、薬物動態学、薬力学、安全性、および許容性の評価を行った。
【０２９８】
（安全性および許容性）
同時に報告された有害事象、身体検査、生命徴候、ＥＣＧ、および日常的な臨床試験（血液学、生化学、尿検査）、注射部位の評価、胆嚢の超音波およびＴＳＨの測定、総Ｔ４および遊離Ｔ４、空腹時のグルコース、インスリン、およびグルカゴンによって安全性を評価した。１日目（投与前）および投与から２４日後、ならびに投与から３、７、１４、２１、２８、および７０日目に収集したデータから血清ＴＳＨ、総Ｔ４および遊離Ｔ４、空腹時のグルコース、インスリン、およびグルカゴンをまとめ、２つの処置の間の結果を比較した。
【０２９９】
（薬物動態学的方法）
２３のサンプルを、一連の研究中（７０日間）に各被験体から回収し、ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド１ヶ月デポー（２０ｍｇ）またはＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎ  ＬＡＲ（登録商標）デポー（２０ｍｇ）を投与した被験体におけるオクトレオチドの薬物動態学を決定した。各血漿オクトレオチドプロフィールに基づいて、以下の薬物動態学パラメーターを、以下の非コンパートメント法（ｎｏｎ−ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ  ｍｅｔｈｏｄ）を使用して導いた：ｔＬａｇ、Ｃｍａｘ、ｔｍａｘ、ＡＵＣ０〜２４、およびＡＵＣ０〜ｔ。λｚ、ｔ１／２、およびＡＵＣ０〜ｉｎｆの値は計算できなかった。各パラメーターを、治療型によってまとめた。
【０３００】
（薬力学的方法）
７０日間にわたって回収されたサンプルについて血清ＩＧＦ−１レベルをまとめ、２つの処置の間の結果を比較した。
【０３０１】
（統計的方法）
ＳＡＳ  ＧＬＭ手順内の対数変換の分散分析（ＡＮＯＶＡ）を使用して、ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇ（試験）後のオクトレオチドのＣｍａｘ、ＡＵＣ０〜２４、およびＡＵＣ０〜ｔを、ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇ（基準）投与後と比較した。統計模型は、処置に起因するばらつきを説明する因子を含んでいた。各パラメーターについての平均対数変換終点の相違を、これらの相違についての９０％信頼区間（ＣＩ）と共に予想した。同様に、ＳＡＳ  ＧＬＭ手順内の対数変換のＡＮＯＶＡを使用して、ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇ（試験）後の各終点での血清ＩＧＦ−１濃度を、ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇ（基準）後と比較した。統計模型は、処置に起因するばらつきを説明する因子を含んでいた。各測定点についての平均対数変換終点の相違を、これらの相違についての９０％信頼区間（ＣＩ）と共に予想した。
【０３０２】
（結果の要約）
（安全性および許容性の結果）
研究中に、死亡および重篤な有害事象（ＡＥ）は認められなかった。２０人の被験体によって全部で１０１の治療中に発生したＡＥが報告され、そのうちの８０のＡＥが軽度であり、２１のＡＥが中程度であった。６１ＡＥ（総数の６０．４％）がＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）２０ｍｇの投与後に１０人の被験体で認められ、４０ＡＥ（総数の３９．６％）が、ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇの投与後に９人の被験体で認められた。被験体１９は、研究を通して、いかなるＡＥも報告されなかった。ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）２０ｍｇ投与後の５２ＡＥおよびＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇの投与後の２８ＡＥは、「確実に（ｃｅｒｔａｉｎｌｙ）、ほぼ確実に（ｐｒｏｂａｂｌｙ）／恐らく（ｌｉｋｅｌｙ）または恐らく（ｐｏｓｓｉｂｌｙ）」治療に関連すると考えられた。
【０３０３】
最も一般的なＡＥは、１６人の被験体の注射部位の２３の紅斑を伴う注射部位に関しており、その強度は、軽度から中程度までの範囲であった。ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇ投与後に１０人の被験体中で１５症例が認められたのに対し、ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇの投与後に６人の被験体中で８症例が認められた。ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）処方物投与後に６６％の中程度の強度の紅斑症例（１０人の被験体中で１０ＡＥ）が報告されたのに対し、Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）ＬＡＲ製品の投与後ではたった１症例であった。１０人の被験体でｓ．ｃ．注射部位に触診できる塊が報告され、そのほとんどがＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇ投与後に起こった（８人の被験体中８ＡＥ）。局所許容性に関するＡＥは、いかなる全身の不調と関連しなかった。臀部深部へのＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇのｉ．ｍ．注射と比較したＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇ投与後のより高い頻度の局所許容性ＡＥは、投与の様式および位置に関連したかもしれない。
【０３０４】
他の一般的に報告されているＡＥは、胃腸管への影響（下痢、腹部不快感、腹部膨満、鼓腸、および軟便）に関していた。これらは、オクトレオチドを使用した以前の研究から予想され、ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇおよびＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇの投与後の両処置でそれぞれ類似していた（（６人の被験体中に１２ＡＥ）および（７人の被験体中に１０ＡＥ））。他の全身ＡＥはまた、両処置について頻度が類似しているようでもあった。
【０３０５】
ＥＣＧ、生命徴候、または胆嚢超音波評価において臨床的に有意な異常は認められなかった。Ａｔｒｉｇｅｌ／オクトレオチド２０ｍｇを投与された被験体の４０％（４／１０）およびＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）を投与された被験体の５０％（５／１０）で胆泥が報告された。しかし、７０日目の研究後試験で全ての胆嚢は正常であった。ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇのｓ．ｃ．注射から１５分後、９人の被験体が中程度の紅斑を示し、１人の被験体が重篤な紅斑を示した。注射から８時間後までに、９人の被験体で紅斑が消失し、１人の被験体が軽度の紅斑を示した。３５日目までに、全被験体の紅斑症状が完全に消失した。ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇのｉ．ｍ．注射から１５分後に、２人の被験体が軽度の紅斑を生じ、他の８人の被験体には紅斑が存在しなかった。注射からの８時間後までに、９人の被験体で紅斑が消失し、１人の被験体が軽度の紅斑を示した。７日目までに、４２日目の軽度の紅斑の１症例を除き、全被験体の紅斑症状は存在しなかった。
【０３０６】
甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）は、ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇの投与後の被験体のたった２０％と比較して、ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇの投与前および３日目の被験体の８０％で正常範囲未満であった。総Ｔ４濃度は、ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇの投与後の０％と比較して、ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇの投与から３日目の被験体の３０％で正常範囲未満であった。４人の被験体について、各グルカゴン濃度は、ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇの投与前または７日目、３日目に正常範囲未満であった。１５人の被験体の５１症例で、ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇを投与された被験体の５７％（２９／５１）およびＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇを投与された被験体の４３％（２２／５１）でインスリンが正常範囲未満に減少した。ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇ投与後の１８症例（２９症例のうち）およびＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇでの治療後の１０症例（２２症例のうち）で、７日目またはそれ以前にインスリンが正常範囲未満に減少した。ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇ投与後の初期事象数が多いほど、より高いオクトレオチドの初期濃度に関連したかもしれない。研究後評価前に程なく正常に戻る範囲を超えた全濃度および正常範囲外の逸脱がないことは、臨床的に有意であると考えられた。
【０３０７】
（薬物動態学の結果）
３８．４ｎｇ／ｍＬおよび１．９ｎｇ／ｍＬの平均ピーク血漿オクトレオチド濃度は、ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇおよびＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇの投与後の３．０時間および３１２．０時間の中央値で達成された。ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇの投与後のＣｍａｘの規模および時間の相違は、注射直後のオクトレオチドの初期バースト／パルス送達に起因していた。平均ＡＵＣ０〜２４は、ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇおよびＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇについてそれぞれ３５３．２±１４２．４ｎｇ／ｍＬおよび１．８±４．１ｎｇ／ｍＬであった。ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇについてのＡＵＣ０〜ｔの平均値は、ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇの５倍を超えることが見出され、これは、新規の製品を有するオクトレオチドへの曝露の程度が改善されたことを示す。ＣｍａｘおよびＡＵＣ０〜ｔの比較に基づいて、ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇ投与後のオクトレオチドへの曝露は、ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇと比較して統計的に有意に高いことが見出された。
【０３０８】
【表２５】
2008524235.tif 000027
（薬力学の結果）
平均ＩＧＦ−１濃度は、投与前の約９５ｎｇ／ｍＬから７日目の約５０ｍｇ／ｍＬ（ベースラインから約５０％変化）に減少し、その後、１日目のＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇの投与から４９日目に投与前レベル付近まで回復する。ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇ投与後の平均ＩＧＦ−１濃度は、投与前の約８０ｎｇ／ｍＬから１４日目の約５０ｎｇ／ｍＬ（ベースラインから約３８％変化）の最小レベルに減少し、その後、５６日目に投与前レベル付近まで回復する。４時間後、２１、４９、５６、および７０日目の名目上の（ｎｏｍｉｎａｌ）時間でのＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇ投与後のＩＧＦ−１レベルは、ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇと比較して統計的に有意に高かった。ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇ投与から２４時間後および７日目のＩＧＦ−１レベルは、ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇ投与後のＩＧＦ−１レベルと比較して、ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇ処置後で統計的に有意に低かった。従来の信頼区間アプローチに基づいた全ての他の統計的比較は、決定的でなかった。これらの結果により、決定的な結論が導かれるのにサンプルサイズが十分な規模でないことが示唆される。
【０３０９】
（結論の要約）
一般に、処置は十分許容されるものであった。研究中に、死亡および重篤な有害事象は認められなかった。全部で１０１の治療中に発生したＡＥが存在し、そのうちの８０のＡＥが軽度であった。ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇの投与後に１０人の被験体で６１のＡＥが認められ、ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇの投与後に９人の被験体で４０のＡＥが認められた。最も一般的に報告されたＡＥは、注射部位の紅斑、注射部位の小結節、および下痢であった。
【０３１０】
５２ＡＥは、ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇに「確実に、恐らく、またはほぼ確実に」関連し、２８ＡＥは、ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇに「確実に、恐らく、またはほぼ確実に」関連していた。
【０３１１】
注射部位の紅斑は、最も一般的に報告されたＡＥであり、１６人の被験体で２３ＡＥが処置に関連して起こり、これらの事象のうちの１０人の被験体における１５ＡＥがＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）投与後に起こった。注射部位の小結節（全部で１２ＡＥ）（ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）投与後の８被験体で９ＡＥ）および下痢（全部で１２ＡＥ）も処置後に一般的に報告されたＡＥであった。ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇ投与後、被験体は、投与から３５日後に紅斑が完全に消失した。研究を通して、ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇ投与後に、常に７人を超える被験体の紅斑症状が存在しなかった。
【０３１２】
ＥＣＧまたは生命徴候において臨床的に有意な異常は認められなかった。胆嚢超音波評価中に臨床的に有意な異常は同定されなかった。多数の被験体で胆泥が報告されたが、７０日目の研究後試験で全ての胆嚢は正常であった。
【０３１３】
ＴＳＨは、ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇの投与前および３日目の被験体の８０％で正常範囲未満であった。総Ｔ４濃度は、ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇの投与後の０％と比較して、ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇを投与された３日目の被験体の３０％で正常範囲未満であった。４人の被験体について、各グルカゴン濃度は、ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇの投与前または７日目、３日目に正常範囲未満であった。
【０３１４】
１５人の被験体の５１症例で、ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇを投与された被験体の５７％（２９／５１）およびＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇを投与された被験体の４３％（２２／５１）でインスリンが正常範囲未満に減少した。ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇ投与後の１８症例（２９症例のうち）およびＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇでの治療後の１０症例（２２症例のうち）で、７日目またはそれ以前にインスリンが正常範囲未満に減少した。ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇ投与後の初期事象数が多いほど、より高いオクトレオチドの初期濃度に関連したかもしれない。
【０３１５】
研究後評価前に程なく正常に戻る範囲を超えた全濃度および正常範囲外の逸脱がないことは、臨床的に有意であると考えられた。
【０３１６】
ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇ投与後の高く（３８．４ｎｇ／ｍＬ）且つ初期（３．０時間）の値Ｃｍａｘは、投与時のオクトレオチドの初期バースト／パルス送達に起因していた。この影響は、ＡＵＣ０〜２４の値で比較すると、ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇが約２００倍であった。
【０３１７】
ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇについてのＡＵＣ０〜ｔの平均値は、ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇのほぼ５倍を超えることが見出され、これは、新規の製品を有するオクトレオチドへの曝露の程度が改善されたことを示す。ＣｍａｘおよびＡＵＣ０〜ｔの比較に基づいて、ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇ投与後のオクトレオチドへの曝露は、ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇと比較して統計的に有意に高いことが見出され、ｔｍａｘも、ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇが統計的に有意に速く起こることが見出された。
【０３１８】
ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇ投与後の平均ＩＧＦ−１濃度は、ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇ投与後のＩＧＦ−１濃度と比較して、ベースラインからより大きな規模（約１２％高い）およびより急速に（７日間）で減少した。ＩＧＦ−１に対するＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）のより大きな効果は、オクトレオチドの初期バーストに起因し得る。しかし、ほとんどの測定点で、ＩＧＦ−１レベルの統計的比較は決定的ではなく、２つの処置で認められたＩＧＦ−１レベルに関して決定的な結論が導かれるのにサンプルサイズが十分な規模でないことが示唆される。
【０３１９】
【表２６−１】
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【０３２０】
【表２６−２】
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【０３２１】
【表２６−３】
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１．研究の序論
１．１  目的
ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチドは、転移カルチノイド腫瘍（カルチノイド症候群）に関連する下痢および潮紅エピソードの長期治療のために開発された製品である。現在、オクトレオチド治療を受けている転移カルチノイド症候群患者は、治療レベルに到達させるために、Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎの毎日の皮下（ｓ．ｃ．）注射と共にＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）デポーの筋肉内（ｉ．ｍ．）注射を受けている。前臨床研究において注射の際にオクトレオチドの「バースト」が放出されるので、ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド製品の放出プロフィールは、新規の製品と異なる。本研究は、２つの異なる２０ｍｇの持続放出送達処方物（ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチドおよびＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）デポー）の治療用量の開始時間を比較する。
【０３２２】
１．２  オクトレオチドの臨床用途
オクトレオチドは、米国および欧州で長年利用可能であり、転移カルチノイド腫瘍に関連する症状（すなわち、潮紅および下痢）および血管作動性腸管ペプチド（ＶＩＰ）産生腫瘍に関連する症状（すなわち、水様下痢）を治療するために適用されている。さらに、オクトレオチドは、先端巨大症患者のＧＨおよびＩＧＦ−１（ソマトメジンＣ）レベルを実質的に低下させる。オクトレオチドは、現在、ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）注射剤として毎日のｓ．ｃ．注射で利用可能であるか、ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）デポーとして月毎のｉ．ｍ．注射で利用可能である。
【０３２３】
オクトレオチドは、環状オクタペプチドの酢酸塩である。これは、天然ホルモン（ソマトスタチン）と類似の薬理作用を有する長期作用型ペプチドである。これは、ソマトスタチンよりも成長ホルモン（ＧＨ）、グルカゴン、およびインスリン放出のさらにより強いインヒビターである。ソマトスタチンと同様に、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）に対する黄体形成ホルモン（ＬＨ）応答を抑制し、内蔵血流を減少させ、セロトニン、ガストリン、ＶＩＰ、セクレチン、モチリン、および膵臓ポリペプチドの放出を阻害する。オクトレオチドは、一般に、十分に許容される。最も一般的に認められる副作用は、腹部不快感、軟便または下痢、軽度吸収不良、鼓腸、および吐気である。長期オクトレオチド治療に伴うコレステロール結石の発症は、最も重篤な副作用である。オクトレオチド治療は、インスリンおよびグルカゴンレベルを低下させ、グルコース恒常性に影響を与え得る。
【０３２４】
１．３  ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）送達系の臨床用途
ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）送達系は、生体適合性キャリアに溶解した生分解性ポリマーからなる。処方物は、所望の放出時間枠および送達される薬物の性質に基づく。ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）送達系は、現在、ＦＤＡ承認薬であるＥＬＩＧＡＲＤ（商標）（酢酸ロイプロリドの１ヶ月、３ヶ月、および４ヶ月皮下デポー処方物）およびＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）（歯周ポケットに適用される塩酸ドキシサイクリン（ｄｏｘｙｃｙｃｌｉｎｅ  ｈｙｃｌａｔｅ））中で使用されている。これらの製品を使用した臨床研究および市販後試験により、ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）送達系自体が十分に許容され、組み込まれた薬物をデザインした投与期間にわたって一貫して徐放することが証明されている。
【０３２５】
１．４  ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチドを使用した非臨床結果
ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチドの潜在的な毒性、毒物動態学、局所刺激、オクトレオチド放出動態、および薬力学を、前臨床動物研究で調査した。ラット、ウサギ、イヌ、およびサルにおけるＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチドを使用した５つのＧＬＰおよび１１の非ＧＬＰの非臨床試験を完了した。これらの研究結果により、注射部位にわずかな紅斑および浮腫のみが認められたが、安全性が立証された。さらに、予想オクトレオチド放出および内分泌腺応答が認められた（血漿オクトレオチドレベルは治療レベルを超え、血清ＩＧＦ−１レベルは研究を通して抑制された）。
【０３２６】
まとめると、ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）送達系および製剤原料であるオクトレオチドを使用した前臨床試験および臨床安全性試験により、ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド製品は好ましい安全性プロフィールを有することが示唆される。この研究は、ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド１ヶ月デポー（２０ｍｇ）またはＳａｎｄｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）デポー（２０ｍｇ）の投与後の健康な男性被験体に対する安全性、薬物動態学、および薬力学／内分泌腺プロフィールを比較している。
【０３２７】
２．研究目的
１．血漿オクトレオチド濃度によって評価したＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド１ヶ月デポー（２０ｍｇ）のＰＫとＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）デポー（２０ｍｇ）のＰＫとを比較すること。
２．血漿ＩＧＦ−１濃度によって評価したＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド１ヶ月デポー（２０ｍｇ）のＰＤとＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）デポー（２０ｍｇ）のＰＤとを比較すること。
３．甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）の血漿レベル、総チロキシンおよび遊離チロキシン（Ｔ４）、空腹時のグルコース、インスリン、およびグルカゴン、胆嚢超音波、ＥＣＧ、臨床検査の結果、ならびに有害事象のモニタリングによって決定したＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド１ヶ月デポー（２０ｍｇ）およびＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎ  ＬＡＲ（登録商標）デポー（２０ｍｇ）の安全性を評価すること。
【０３２８】
３．調査計画
３．１  全研究デザイン
これは、健康な男性被験体におけるＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド１ヶ月デポー（２０ｍｇ）およびＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎ  ＬＡＲ（登録商標）デポー（２０ｍｇ）のＰＫ／ＰＤ、内分泌腺プロフィール、および安全性の無作為、単回用量、非盲検、および単一施設での１０週間の比較研究であった。１日目に、２０人の健康な男性被験体に、単回用量のＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド１ヶ月デポー（２０ｍｇ）および単回用量のＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎ  ＬＡＲ（登録商標）デポー（２０ｍｇ）を投与した。各被験体は、１治療群のみに参加した。
【０３２９】
被験体がその告知同意を行った後、被験体は、薬物投与研究の４週間前以内にスクリーニングのために臨床施設に入院した。被験体は、スクリーニングの２４時間前にアルコールおよび喫煙を控える必要があった。
【０３３０】
スクリーニングは、面接および以下の評価項目からなる：ａ）人工統計学（性別、生年月日、年齢、身長、フレームサイズ、肘の幅、民族）、ｂ）病歴、ｃ）社会史（現在のアルコール摂取量、カフェイン摂取量、および喫煙状態）、ｄ）以前の服用薬および併用薬のチェック、ｅ）心電図（ＥＣＧ）、ｆ）身体検査（身長、体重、血圧（ＢＰ）、心拍数、呼吸数、および体温）、およびｇ）臨床試験（血液学、臨床化学、尿検査、ウイルス学（Ｂ型肝炎表面抗原、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）抗体、Ｃ型肝炎抗体）、尿中乱用薬物（ＤＯＡ）のスクリーニング、およびアルコール呼気検査（ＡＢＴ））。
【０３３１】
スクリーニングの首尾の良い完了後、被験体を無作為化し、研究に参加させた。研究の主要部分は、処置の割り当てのみが異なる同一デザインの２つの投与計画からなる。
【０３３２】
０日目：来院６時間前に水以外を絶食した被験体を、投与前日に臨床施設に入院させた。入院時に以下の手順を行った：１）臨床試験（血液学、生化学、および尿検査）、２）ＤＯＡ、３）ＥＣＧ、および４）胆嚢超音波。
【０３３３】
ボランティアが依然として研究の試験対象者基準および試験除外基準を確実に満たすかどうかを評価し、首尾のよいボランティアを無作為化して、単回用量のＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド（１ヶ月デポー、２０ｍｇ）またはＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）（１ヶ月デポー、２０ｍｇ）のいずれかを投与した。被験体は、２日目の午前中に最後の血液サンプルを採取するまで、１日目の２３時から絶食する必要があった。水は制限せず、グルコース飲料を摂取した。
【０３３４】
１日目：１日目に、投与前に、被験体の生命徴候（体温、仰臥位のＢＰ、ＨＲ、および呼吸数）を測定した。投与前に血液サンプルを採取し、オクトレオチド、ＩＧＦ−１、ＴＳＨ、および総Ｔ４および遊離Ｔ４を定量した。空腹時のグルコース、インスリン、およびグルカゴンのための血液サンプルも採取した。注射部位の評価も完了した。
【０３３５】
被験体に、単回用量のＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド（１ヶ月デポー、２０ｍｇ）またはＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）（１ヶ月デポー、２０ｍｇ）のいずれかを投与した。投与後、被験体は、ＰＫ／ＰＤのための血液サンプルの回収のためならびに臨床所見、ＥＣＧ、生命徴候の測定、および有害事象の回収による安全性のモニタリングのために施設に約２４時間滞在した。投与から１５分後および３０分後、投与から４時間後まで１時間毎、ならびに投与から８、１２、１６、および２４時間後に注射部位の評価を行った。１日目の投与から最初の８時間およびその後の投与から２４時間後までの４時間毎に、オクトレオチドおよびＴＳＨ、総Ｔ４および遊離Ｔ４、空腹時のグルコース、インスリン、およびグルカゴンの分析のために血液サンプルを採取した。投与から２４時間後までの４時間毎に（すなわち、投与から４、８、１２、１６、２０、および２４時間後）、ＩＧＦ−１サンプルを採取した。
【０３３６】
３、７、１４、２１、２８、３５、４２、４９、５６、および７０日目：被験体に、３、７、１４、２１、２８、３５、４２、４９、５６、および７０日目の午前中の来院の２４時間前からアルコールおよび喫煙を控え、３、７、１４、および２１日目の午前中の来院から２時間前ならびに２８および７０日目の午前中の来院の６時間前から絶食する（水を除く）ように指導した。オクトレオチド分析およびＩＧＦ−１分析のための血液サンプルを、３、７、１４、２１、２８、３５、４２、４９、５６、および７０日目に回収した。３、７、１４、２１、２８、および７０日目に回収したサンプルについて、ＴＳＨ、総Ｔ４および遊離Ｔ４、空腹時のグルコース、インスリン、およびグルカゴンの分析を行った。臨床所見、注射部位の評価、生命徴候の測定、および有害事象の回収によって安全性をモニタリングした。さらに、２８および７０日目に、被験体にＥＣＧ分析を受けさせ、臨床化学および血液学パネルを行うために胆嚢超音波および血液を取った。尿検査のために尿も回収した。午前中の各来院時に無作為なアルコール呼気検査を行い、併用薬を再調査した。７０日目の午前中の来院時に最終安全性評価または研究後の医学的評価を行った。
【０３３７】
３．２  研究デザインの考察：研究デザインは、研究のために提示した目的を達成するのに適切なようであった。
【０３３８】
３．３  研究集団の選択
健康な被験体を、Ｍｅｄｅｖａｌ  Ｌｉｍｉｔｅｄボランティアパネルから採用した。２０人の男性ボランティアを、本研究に参加させた。研究被験体を、病歴ならびにスクリーニング面接および試験の所見に基づいた治験者の判断によって研究に参加させた。各被験体は、全研究期間参加すると予想された。各被験体を、以下の基準に基づいた研究に参加させた。
【０３３９】
３．３．１  試験対象患者基準
１．被験体は、告知同意書を読み、署名した。
２．被験体は、１８〜４０歳の健康な男性であった。
３．被験体は、言葉および／または書面での指示に従い、指定した研究日にセンターに戻って来ることができた。
４．被験体は、病歴、身体検査（身長、体重、および生命徴候が含まれる）、および研究所での評価に基づいて、いかなる臨床的に有意な異常（すなわち、Ｍｅｄｅｖａｌの正常範囲内の臨床結果および医師による臨床的に有意であると認められない場合）も無かった。
【０３４０】
３．４  処置
３．４．１  投与処置
処置間で被験体を１：１に分割する以前に作成した無作為化計画によって決定された単回用量のｓ．ｃ．ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド（１ヶ月デポー、２０ｍｇ）およびｉ．ｍ．Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ  ＬＡＲ（登録商標）デポー（１ヶ月デポー、２０ｍｇ）を被験体に投与した。
【０３４１】
３．４．２  治験薬の正体
ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド（ＡＬ３９２８．０１）は、２つの個別の滅菌シリンジで供給され、これらを投与直前に混合した。一方のシリンジは、ポリマー処方物を含み、他方はオクトレオチドペプチドを含んでいた。シリンジを、シリンジ上のＬｕｅｒ−Ｌｏｋ（登録商標）連結部を介して連結し、均一な混合物が得られるまで処方物をシリンジ間で行き来させた。混合および投与中に喪失するので、２０ｍｇのオクトレオチドを含む約０．２ｍＬの処方物を確実に送達させるために、ポリマー溶液および薬物を過剰に供給した。
【０３４２】
ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）デポー（２０ｍｇ）は、投与直前に混合される２つの個別の滅菌バイアルで供給された。一方のバイアルは、生分解性グルコース星形ポリマー（Ｄ，Ｌ−乳酸とグリコール酸とのコポリマー）のミクロスフェア内に均一に分散されたオクトレオチドを含み、他方のバイアルは、滅菌希釈剤（注射用水）を含んでいた。
【０３４３】
【表２７】
2008524235.tif 000031
被験物質を、使用するまで、安全な管理区域の冷蔵室に２〜８℃（通常の冷蔵室の温度）で保存した。全ての製品を、薬剤師によって在庫および調剤記録をつける適切な警備下で維持した。
【０３４４】
３．４．３  被験体の治療群への割り当て方法
各被験体が首尾よくスクリーニングを終了し、研究参加に適切であることが見出された後にのみ、無作為な番号を配分した。スクリーニングのための来院から無作為化した数字の配分まで、被験体を、そのイニシャルおよび生年月日によって区別した。
【０３４５】
３．４．４  研究における用量の選択
現在患者に投与されている薬物（ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）デポー（２０ｍｇ））との標準比較として、健康なボランティアに投与するためのＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド（２０ｍｇ）を選択した。
【０３４６】
３．４．５  各被験体についての用量の選択およびタイミング
以前に作成した無作為化計画に従って、ｓ．ｃ．ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチドまたはｉ．ｍ．Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ  ＬＡＲ（登録商標）デポー（２０ｍｇ）を被験体に投与した。１日目の８：００と１０：００との間に研究薬物を被験体に投与した。
【０３４７】
３．４．６  盲検：本研究を、非盲検様式で行った。
【０３４８】
３．５  臨床分析
血清ＴＳＨ、総Ｔ４および遊離Ｔ４、空腹時のグルコース、インスリン、およびグルカゴン
血清ＴＳＨ、総Ｔ４および遊離Ｔ４、空腹時のグルコース、インスリン、およびグルカゴンのサンプルを、１日目（投与前）ならびに投与から２４時間後、３、７、１４、２１、２８、および７０日目に回収した。記述統計学を使用して結果をまとめた。
【０３４９】
血液学：２ｍＬの全血サンプルを、スクリーニング時、−１日目、投与から２４時間後、ならびに２８および７０日目に採取し、以下の試験を実施するために５ｍＬ  ＥＤＴＡ管に移した。
【０３５０】
【表２８】
2008524235.tif 000032
生化学：７ｍＬまたは１０ｍＬ（スクリーニング時）の全血サンプルを、スクリーニング時、−１日目、投与から２４時間後、ならびに２８および７０日目に採取し、以下の試験を実施するためにＺ１０管に移した。
【０３５１】
【表２９】
2008524235.tif 000033
尿検査：２５ｍＬまたは２×２５ｍＬ（スクリーニング時）の尿サンプルを、以下の試験を行うために、クリーニング時、−１日目、投与から２４時間後、ならびに２８および７０日目に採取した。
【０３５２】
【表３０】
2008524235.tif 000034
ウイルス学：スクリーニング時のみに以下の試験を行った：ウイルス学（血清サンプル）、Ｂ型肝炎表面抗原、Ｃ型肝炎抗体、ＨＩＶ１、およびＨＩＶ２抗体。
【０３５３】
薬物スクリーニング：全被験体から呼気サンプルを採取してスクリーニング時にＡＢＴを使用してアルコールの乱用について試験し、−１日目、３、７、１４、２１、２８、３５、４２、４９、および５６日目に無作為な被験体からサンプルを採取した。
【０３５４】
以下の試験を使用して、スクリーニング時および−１日目に尿薬物乱用試験を行った。スクリーニング時に、臨床病理施設においてＳＹＶＡ試験キットを使用して尿サンプルを試験し、−１日目に、ＳＹＶＡ  ＲＡＰＩＤ試験キットまたはＴｒｉａｇｅキットを使用してサンプルを試験した。以下の薬物を、以下について試験した。
【０３５５】
【表３１】
2008524235.tif 000035
以下のサンプル体積を、上に列挙した試験のために採取した。
【０３５６】
ａ）血液学：２ｍＬの血液サンプルをＥＤＴＡ管に移す。
【０３５７】
ｂ）生化学（スクリーニング）（ウイルス学が含まれる）：１０ｍＬの血液サンプルを未処理の管に入れる。
【０３５８】
ｃ）生化学（投与前）：７ｍＬの血液サンプルを未処理の管に入れる。
【０３５９】
ｄ）尿検査：２０ｍＬの尿サンプルを一般的な容器（ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  ｃｏｎｔａｉｎｅｒ）に入れる。
【０３６０】
ｅ）乱用薬物：２０ｍＬの尿サンプルを一般的な容器に入れる。
【０３６１】
説明のつかない異常な臨床検査値の場合、試験を繰り返し、値が正常範囲に戻るまでか、異常について適切に説明されるまで追跡した。
【０３６２】
薬物濃度の測定：一連の研究中に各被験体から２３サンプルを回収し、ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド１ヶ月デポー（２０ｍｇ）またはＳａｎｄｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）デポー（２０ｍｇ）を投与した被験体におけるオクトレオチドの薬物動態を決定した。１日目（投与前ならびに投与から１、２、３、４、５、６、７、８、１２、１６、２０、および２４時間後）ならびに３、７、１４、２１、２８、３５、４２、４９、５６、および７０日目に、ＥＤＴＡ管を使用して、約３ｍＬサンプルを回収した。各血液の実際の回収時間を記録した。
【０３６３】
薬力学的測定：１日目（投与前ならびに投与から４、８、１２、１６、２０、および２４時間後）ならびに３、７、１４、２１、２８、３５、４２、４９、５６、および７０日目に、血清ＩＧＦ−１レベルのためのサンプルを回収した。記述統計学を使用して結果をまとめた。
【０３６４】
薬物動態的データ：標準的なモデル非依存性法による薬物動態学的分析を、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（商標）Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ４．０を使用して、Ｍｅｄｅｖａｌ  Ｌｉｍｉｔｅｄの薬物動態学部門の薬物動態学者によって行った。薬物投与後の実際の採血時間を使用して、以下の薬物動態パラメーターを決定した。
【０３６５】
ａ）認められた最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）、
ｂ）認められたＣｍａｘの対応する時間（ｔｍａｘ）、
ｃ）吸収開始前の時間（ｔｌａｇ）、
ｄ）投与から０〜２４時間後の血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ０〜２４）、
ｅ）投与後の０から最後の定量可能な測定点までの血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ０〜ｔ）、
ｆ）時間０から無限の定量可能な測定点までの血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ０〜ｉｎｆ）、
ｇ）見かけ血漿末期速度定数（Ｋｅ）、および
ｈ）消失半減期（ｔ１／２）。
【０３６６】
Ｃｍａｘおよびｔｍａｘを、各ボランティアの各投与期間についての血漿プロフィールによって同定した。最も高い濃度のデータポイントの座標として値を取った。最初の定量可能な薬物濃度の直前の測定点としてｔｔａｇを同定した。ＡＵＣ０〜２４およびＡＵＣ０〜ｔを、線形台形公式を使用して計算した。
【０３６７】
各血漿濃度を、各採取時間、Ｎ、相加平均（平均）、ＳＤ、ＣＶ（％）、中央値、最小値、および最大値を使用した各処置についてまとめた。任意の各測定点での平均濃度を、各値の少なくとも２／３がこの測定点で定量される場合のみ計算した。これらの平均値の計算のために、アッセイの定量限度（ＢＬＱ）未満の値をゼロに設定した。
【０３６８】
各線形および対数線形血漿濃度−時間プロフィールを、実際の採取時間を使用して得た。平均（＋ＳＤ）線形および対数線形血漿濃度プロフィールも得た。平均値を計算できない場合、プロッティングのために値を欠測値に設定した。全ての導いた各薬物動態パラメーターを、添付の報告書に列挙し、各処置についてまとめた。
【０３６９】
薬力学的データ：１日目（投与前ならびに投与から４、８、１２、１６、２０、および２４時間後）ならびに３、７、１４、２１、２８、３５、４２、４９、５６、および７０日目に、血清ＩＧＦ−１濃度を測定した。記述統計学を使用して結果をまとめ、平均血清ＩＧＦ−１濃度−時間プロフィールをプロットした。
【０３７０】
サンプルサイズ：本研究のためのサンプルサイズを正式な統計的方法によって決定しなかったが、本研究の目的に取り組むための妥当なサイズと思われた。各群の１０人の被験体は、ｓ．ｃ．ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド１ヶ月デポー（２０ｍｇ）およびｉ．ｍ．Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ  ＬＡＲ（登録商標）デポー（２０ｍｇ）の安全性、許容性、薬物動態学、および薬力学の評価に十分と思われた。
【０３７１】
薬物動態パラメーター：各血漿オクトレオチド濃度を、ｎ、相加平均、ＳＤ、ＣＶ（％）、中央値、最小値、最大値、および９５％信頼区間（ＣＩ）の記述統計学によってまとめた。記述統計学計算のために、全ＢＬＱ値をゼロに設定した。任意の時点で、１／３またはそれを超える被験体がＢＬＱ値を有する場合、その測定点の記述統計学を計算しなかった。
【０３７２】
薬物動態パラメーターを、被験体および処置によって列挙し、ｎ、相加平均、ＳＤ、ＣＶ（％）、中央値、最小値、最大値、および９５％ＣＩの記述統計学を使用してまとめた。ｎ、中央値、最小値、および最大値のみを、ｔｍａｘについて報告した。
【０３７３】
ＳＡＳ  ＧＬＭ手順内の対数変換の分散分析（ＡＮＯＶＡ）を使用して、ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇ（試験）投与後のオクトレオチドの薬物動態パラメーターＣｍａｘ、ＡＵＣ０〜２４、およびＡＵＣ０〜ｔを、ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇ（基準）投与後のオクトレオチドのＣｍａｘ、ＡＵＣ０〜２４、およびＡＵＣ０〜ｔと比較した。統計模型は、処置に起因するばらつきを説明する因子を含んでいた。平均対数変換終点の相違を、これらの相違についての９０％ＣＩと共に予想した。ＬＳＭＥＡＮＳステートメントを使用して、この手順を行った。結果を、逆変換して（ｂａｃｋ−ｔｒａｎｓｆｏｒｍｅｄ）、相乗平均比（試験／基準）の推定値および各薬物動態パラメーターについての対応する９０％ＣＩを得た。
【０３７４】
各被験体についてのｔｍａｘの相違（試験−基準）におけるＳＡＳでのＵＮＩＶＡＲＩＡＴＥ手順を使用したノンパラメトリックウィルコクスン順位和検定を使用してｔｍａｘを分析した。５％レベルで統計的に有意と見なした。
【０３７５】
薬力学パラメーター：各血清ＩＧＦ−１濃度を、ｎ、相加平均、ＳＤ、ＣＶ（％）、中央値、最小値、最大値、および９５％ＣＩの記述統計学によってまとめた。記述統計学の計算のために、ＢＬＱ値を、定量限界値の半分に設定した。任意の時点で、１／３またはそれを超える被験体がＢＬＱ値を有する場合、その測定点の記述統計学を計算しなかった。
【０３７６】
ＳＡＳ  ＧＬＭ手順内の対数変換のＡＮＯＶＡを使用して、ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇ（試験）投与後の各正常測定点での血清ＩＧＦ−１濃度を、ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇ（基準）投与後のオクトレオチドの血清ＩＧＦ−１濃度と比較した。統計模型は、処置に起因するばらつきを説明する因子を含んでいた。平均対数変換終点の相違を、これらの相違についての９０％ＣＩと共に予想した。ＬＳＭＥＡＮＳステートメントを使用して、この手順を行った。結果を、逆変換して、相乗平均比（試験／基準）の推定値および各測定点での関連する９０％ＣＩを得た。
【０３７７】
３．８  研究または計画された分析の実施の変化
ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇの投与後、血漿オクトレオチドレベルは、ほとんどのプロフィールについてＢＬＱであった。これにより、通常は分析から排除される埋もれたＢＬＱ値を、代わりにゼロに設定し、薬物動態学的分析のデータセットの一部として使用した。濃度時間プロフィールの性質により、λ２およびその後のｔ１／２およびＡＵＣ０〜∞は、ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇおよびＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇの投与後の全ての被験体について計算することができなかった。１／３を超える濃度がＢＬＱである場合、投与から４８０、６４８、および８１６時間後のＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇの血漿オクトレオチドの要約統計量を計算した。同様に、１／３を超える濃度がＢＬＱである場合、ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇの投与から１、２、３、４、６、４９、および１４４時間後の要約統計量を計算した。ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇ投与後の平均線形および対数線形濃度−時間プロフィールについて、全ての濃度がＢＬＱである場合、要約統計量は、投与から５、７、８、１２、１６、２０、および２４時間後の測定点で平均値ゼロをプロットした。ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇを投与した被験体においてたった２つの値しか利用できなかったので、ＡＵＣ０〜２４の統計学的比較を行うことができなかった。
【０３７８】
４．  研究被験体
４．１  被験体の性質：研究に参加した被験体の性質を、図１１に示す。
【０３７９】
５．安全性の評価
被験体についての関係資料は、８項および対応する表に含まれている。
【０３８０】
５．１  注射部位の評価
ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇと比較して、ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇ投与後の紅斑の罹患率がより高いようであった。ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇのｓ．ｃ．注射から１５分後、９人の被験体に中程度の紅斑が生じ、１人の被験体に重篤な紅斑が生じた。注射から８時間後までに、９人の被験体の紅斑が消失し、１人の被験体の紅斑が軽度であった。３５日目までに、全被験体は、紅斑が完全に消失した。
【０３８１】
ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇのｉ．ｍ．注射から１５分後、２人の被験体が軽度の紅斑を生じ、他の８人の被験体には紅斑が存在しなかった。注射からの８時間後までに、９人の被験体で紅斑が消失し、１人の被験体が軽度の紅斑を示した。７日目までに、４２日目の軽度の紅斑の１症例を除き、全被験体の紅斑は存在しなかった。研究を通して、研究を通して、ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇ投与後に、常に７人を超える被験体の紅斑症状が存在しなかった。
【０３８２】
５．２  ＴＳＨ、および総Ｔ４および遊離Ｔ４
２つの処置（各被験体群への単回ｓ．ｃ．用量のＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇおよび単回ｉ．ｍ．用量のＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇの投与）後の平均（＋ＳＥ）線形血漿ＴＳＨ濃度−時間プロフィールを、図１２に示す。ＴＳＨ、総Ｔ４および遊離Ｔ４の内分泌腺評価の要約統計量を、８項、表６−２６〜６−２８に示す。ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇの投与後、平均ＴＳＨ濃度は、投与前の１．４ｍＵ／Ｌから０．３７ｍＵ／Ｌに急速に減少し、その後、７日目に投与前レベルに戻るようであった。ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇ投与後の平均ＴＳＨ濃度は、１．１ｍＵ／Ｌから０．８９ｍＵ／Ｌまでわずかに減少したが、７日後の平均濃度は投与前レベルよりも高かった。ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇの投与後、２日目のＴＳＨ濃度は、ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇ投与後の被験体のたった１０％（１／１０）と比較して、被験体の８０％（８／１０）が０．５ｍＵ／Ｌの下限をわずかに下回った。３日目に、ＴＳＨ濃度は、ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇ処置後の患者の２０％（２／１０）およびＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇの処置後の患者の１０％（１／１０）で下限を下回った。ＴＳＨ濃度は、１４、２１、および２８日目の被験体１２（ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇ）で、５．０ｍＵ／Ｌの上限を超えた。
【０３８３】
平均総Ｔ４濃度は、ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇ投与後の６５．３３μｇ／Ｌの平均投与前レベルから３日目の５４．７μｇ／Ｌの最小値までわずかに減少し、その後、２１日目まで投与前レベル付近に戻った。ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇ投与後、総Ｔ４濃度は、投与前の７０．６μｇ／Ｌから投与から１４日後の５６．３μｇ／Ｌまで徐々に減少するようであった。７０日目まで投与前レベルへの回復は認められなかった。ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇ投与後の総Ｔ４濃度は、被験体の３０％（３／１０）についての３日目の４５μｇ／Ｌの正常範囲未満であった。ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇでの処置後、７０日目の被験体２および１４日目の被験体１４の総Ｔ４濃度のみが正常範囲未満であった。図１３のデータは、各被験体群への単回ｓ．ｃ．用量のＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇおよび単回ｉ．ｍ．用量のＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇの投与後の平均（＋ＳＥ）総Ｔ４濃度−時間プロフィールを示す。
【０３８４】
２つの処置後の平均（＋ＳＥ）線形血漿遊離Ｔ４濃度−時間プロフィールを、図１４に示す。平均遊離Ｔ４濃度は、量処置後にわずかに減少し、その後徐々に増加した。各濃度が正常範囲外であることが明らかである評価は２つしかなかった。遊離Ｔ４濃は、被験体１（ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇ）の３日目および被験体１９（ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇ）の１４日目で９．１ｐｍｏｌ／Ｌ未満であった。
【０３８５】
正常範囲外のＴＳＨ、総Ｔ４、および遊離Ｔ４の濃度は、ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇを投与した被験体２、１０、１４、１６、および１９で１回認められたことを除き、ほとんどがＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇを投与した被験体で測定された。正常範囲外のＴＳＨ、総Ｔ４、および遊離Ｔ４の測定値は、臨床的に有意ではなかった。
【０３８６】
５．３  空腹時グルコース、インスリン、およびグルカゴン
空腹時グルコース、インスリン、およびグルカゴンの内分泌腺評価の要約統計量を測定し、評価した。空腹時グルコース、インスリン、およびグルカゴンの平均（＋ＳＤ）濃度を、以下の表６−３に示す。平均空腹時グルコース値は、研究を通して、ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）およびＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）処置後に類似していた。空腹時グルコースについては、各評価で正常範囲を超えることも下回ることもなかった。ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）およびＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）処置についてのインスリンの平均投与前レベルは、それぞれ５．１２および５．１０ｍＩＵ／Ｌであった。ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇの投与後の平均濃度は、２日目に２．９６ｍＩＵ／Ｌの最小値に減少し、その後、２１日目にほぼ投与前レベルに戻るようであった。ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇ投与後の平均インスリンレベルは、２日目に３．６４ｍＩＵ／Ｌに減少し、７０日目の研究後の医学的調査（ｍｅｄｉｃａｌ）まで、この値と投与前レベルとの間を上下するようであった。インスリンの各評価により、５１症例のうち、ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇ投与後の５７％（２９／５１）およびＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇ投与後の４３％（２２／５１）で２．５ｍＩＵ／Ｌの正常範囲未満に濃度が低下することが明らかとなった。ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇの投与後の１８症例（２９症例のうち）およびＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇ投与後の１０症例（２２症例のうち）において、インスリンは、７日目またはそれ以前に正常範囲未満に減少した。ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇの投与後のより早期の事象の数が多いほど、この処置後の初期オクトレオチド濃度は高くなるかもしれない。平均グルカゴン濃度は、ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇおよびＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）での処置後７日目に、それぞれ、６４．１および７４．２ｐｇ／ｍＬの最小レベルに到達し、その後、１４日後に約８３ｐｇ／ｍＬの投与前レベルに戻った。４人に被験体について、各グルカゴン濃度は、７日目またはそれ以前に５０ｐｇ／ｍＬの正常範囲未満に減少し、これは、ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇを投与した被験体の３０％（３／１０）およびＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇを投与した被験体の１０％（１／１０）で起こった。正常範囲外の空腹時グルコース、インスリン、およびグルカゴンの測定値は、臨床的に有意ではなかった。
【０３８７】
【表３２】
2008524235.tif 000036
５．４  臨床検査的評価
全部で、正常範囲外である実験値が１８９個存在し、そのうちの１５５個を、臨床的有意性なしと分類した。３３個の異常な結果（ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）処置群の１７個およびＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）処置群についての１６個）を、原因不明であるので潜在的に臨床的に有意と分類した。
【０３８８】
５．５  安全性の結論
１）一般に、処置は十分許容されるものであった。研究中に、死亡および重篤な有害事象は認められなかった。
２）全部で１０１の治療中に発生したＡＥが存在し、そのうちの８０ＡＥが軽度であり、２１ＡＥが中程度の強さであった。ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇの投与後に１０人の被験体で６１のＡＥが認められ、ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇの投与後に９人の被験体で４０のＡＥが認められた。最も一般的に報告されたＡＥは、注射部位の紅斑、注射部位の小結節、および下痢であった。
３）５２ＡＥは、ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇに「確実に、恐らく、またはほぼ確実に」関連し、２８ＡＥは、ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇに「確実に、恐らく、またはほぼ確実に」関連していた。
４）注射部位の紅斑は、最も一般的に報告されたＡＥであり、１６人の被験体で２３ＡＥが処置に関連して起こり、これらの事象のうちの１０人の被験体における１５ＡＥがＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）２０ｍｇ投与後に起こった。注射部位の小結節（全部で１２ＡＥ）（ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）２０ｍｇ投与後の８被験体で９ＡＥ）および下痢（全部で１２ＡＥ）も処置後に一般的に報告されたＡＥであった。
５）ＥＣＧまたは生命徴候において臨床的に有意な異常は認められなかった。
６）胆嚢超音波評価中に臨床的に有意な異常は同定されなかった。多数の被験体で胆泥が報告され、この胆泥は治療群で等しく分布していた。７０日目の研究後試験で全ての胆嚢は正常であった。
７）ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇと比較して、ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇ投与後の紅斑の罹患率がより高いようであった。ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇの投与後、３５日目から紅斑症状が完全に消失した。ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇの処置後、研究を通して、常に７人を超える被験体の紅斑症状が存在しなかった。
８）ＴＳＨは、ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇの投与後の被験体のたった２０％と比較して、ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇの投与前および３日目の被験体の８０％で正常範囲未満であった。総Ｔ４濃度は、ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇの投与後の０％と比較して、ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇの投与から３日目の被験体の３０％で正常範囲未満であった。４人の被験体について、各グルカゴン濃度は、７日目またはそれ以前に５０ｐｇ／ｍＬの正常範囲未満に減少し、これらの被験体の３０％（３／１０）は、ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇを投与されていた。
９）１５人の被験体の５１症例で、ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇを投与された被験体の５７％（２９／５１）およびＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇを投与された被験体の４３％（２２／５１）でインスリンが正常範囲未満に減少した。ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇ投与後の１８症例（２９症例のうち）およびＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇでの治療後の１０症例（２２症例のうち）で、７日目またはそれ以前にインスリンが正常範囲未満に減少した。ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇ投与後の事象数が多いかより早いほど、この処理後により高いオクトレオチドの初期濃度に関連したかもしれない。研究後評価前に程なく正常に戻る範囲を超えた全濃度および正常範囲外の逸脱がないことは、臨床的に有意であると考えられた。
１０）臨床検査的測定は、反復の際または研究後評価前に程なく正常範囲内に戻る未知の原因に起因する３３の潜在的に臨床的に有意な変化を示した。
【０３８９】
６．薬物動態学的評価および薬力学的評価
６．１  分析されたデータセット
６．１．１  薬物動態的データセット
薬物動態学的分析集団は、ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇまたはＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇに少なくとも１回曝露された２０人の被験体からなる。被験体８は、前処置後のＡＥによって離脱し、被験体１０８に代わった。
【０３９０】
６．１．２  薬力学データセット
薬力学的分析集団は、ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇまたはＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇに少なくとも１回曝露された２０人の被験体からなり、７０日目まで被験体からＩＧＦ−１評価のためのサンプルを採取した。被験体８は、前処置後のＡＥによって離脱し、被験体１０８に代わった。
【０３９１】
６．２  薬物動態学の結果
平均（＋ＳＤ）対数線形血漿オクトレオチド濃度−時間プロフィール（０〜４８時間）および（０〜３５日）を図１５に示し、平均（＋ＳＤ）線形および対数線形血漿オクトレオチドプロフィールを図１７および１８に示す。各オクトレオチド薬物動態パラメーターおよび要約を、８項の表６−３２．１および６−３２．２に要約する。
【０３９２】
ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇの投与後、平均血漿オクトレオチド濃度は急速に増加し、３時間の期間中央値後に約３５ｎｇ／ｍＬのピークレベルに到達し、その後、４８時間までに急激に減少し、その後、よりゆっくり減少した。このパターンは、投与の際の初期バーストまたはパルスおよびその後のデポー部位からのオクトレオチドの遅延放出と一致した。ほとんどの測定点についてのＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）ＬＡＲ２０ｍｇの平均濃度は、ＢＬＱまたはほぼＢＬＱであった。２日目からの低レベルにより、デポー部位から循環へのオクトレオチドの遅延放出が示唆される。
薬物動態パラメーターの要約を表６−４に示す。
【０３９３】
【表３３】
2008524235.tif 000037
ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇの投与後のオクトレオチド吸収に遅延時間が存在しないが、ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇの処置後には０．５０時間の遅延時間の中央値および１４４．００時間の最大値が存在していた。ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇおよびＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇの投与後の３．０時間および３１２．０時間の期間中央値で、それぞれ３８．４ｎｇ／ｍＬおよび１．９ｎｇ／ｍＬの平均ピーク血漿オクトレオチド濃度を達成した。ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇ投与後のより高く且つより早いＣｍａｘ値は、オクトレオチドの初期バースト／パルス送達に起因した。ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇの平均ＡＵＣ０〜ｔ値は、ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇの５倍を超えることが見出され、新規の製品を有するオクトレオチドへの曝露がより高いことを示す。注射直後のオクトレオチドのバースト効果を、２つの製品のＡＵＣ０〜２４の間の相違で示す（ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇについては３５３．２±１４２．４ｎｇ／ｍＬおよびＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇについては１．８±４．１ｎｇ／ｍＬ）。
【０３９４】
６．３  薬力学の結果
平均（＋ＳＤ）血清ＩＧＦ−１濃度−時間プロフィール（０〜１４日目）および（１４〜７０日目）を、図１６に示す。
【０３９５】
ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇの投与後、平均ＩＧＦ−１濃度は、投与前の〜約９５ｎｇ／ｍＬから７日目の〜約５０ｎｇ／ｍＬ（ベースラインから約５０％変化）に減少し、その後、平均濃度は徐々に増加し、４９日目に投与前レベル付近まで戻った。ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇ投与後の平均ＩＧＦ−１濃度は、投与前の〜約８０ｎｇ／ｍＬから１４日目の〜約５０ｎｇ／ｍＬ（ベースラインから約３８％変化）の最小レベルに減少し、その後、５６日目に投与前レベル付近まで戻った。ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇ投与後のＩＧＦ−１の分泌阻害は、ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇと比較して規模が大きいようであった。
【０３９６】
６．４  統計結果
ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇおよびＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇについての薬物動態パラメーター（Ｃｍａｘ、ＡＵＣ０〜ｔ、およびｔｍａｘ）の統計的分析の比較を、以下の表６−５に示す。
【０３９７】
【表３４】
2008524235.tif 000038
ＣｍａｘおよびＡＵＣ０〜ｔの９０％ＣＩ処置比較に基づいて、ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇの投与により、ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇ処置と比較して、オクトレオチド曝露が統計的に有意に高くなった。ｔｍａｘは、ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇと比較して、ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇで統計的に有意により速いことが見出された。
【０３９８】
ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇおよびＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇの各測定点での薬力学パラメーター（ＩＧＦ−１）の統計的分析の比較を、表６−６に示す。
【０３９９】
【表３５】
2008524235.tif 000039
ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇの投与後、ＩＧＦ−１レベルは、４時間後、２１、４９、５６、および７０日目の名目上の（ｎｏｍｉｎａｌ）時間で、基準療法（ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇ）より統計的に有意に高かった。ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇ投与から２４時間後および７日目のＩＧＦ−１レベルは、ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇ投与後のＩＧＦ−１レベルと比較して、統計的に有意に低かった。従来の信頼区間アプローチに基づいた全ての他の統計的比較は、決定的でなかった。９０％信頼区間は、生物学的等価試験についてＦＤＡによって設定された下限または上限（８０〜１２５％）のいずれかを超えた。
【０４００】
７．考察および総合的な結論
これは、健康な男性被験体におけるＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド１ヶ月デポーとＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎ  ＬＡＲ（登録商標）１ヶ月デポー２０ｍｇとの薬物動態、薬力学、および安全性についての第１相、無作為、単回用量、非盲検の比較研究であった。本研究の主な目的は、ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇとＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎ  ＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇとの薬物動態学的特徴および薬力学的特徴を比較し、安全性および許容性を評価することであった。薬物動態学および薬力学を、オクトレオチドおよびＩＧＦ−１の血漿濃度によって評価し、安全性を、ＴＳＨの血漿レベル、総Ｔ４、遊離Ｔ４、空腹時のグルコース、インスリン、およびグルカゴン、胆嚢超音波、ＥＣＧ、臨床検査の結果、生命徴候、ならびに有害事象のモニタリングによって決定した。
【０４０１】
一般に、ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチドおよびＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）の投与は、本研究で被験体に十分に許容された。有害事象は、観察または時折の併用薬の投与以外の治療は必要なかった。被験体によっては、有害事象を完全に解決するために、計画された研究後の医学的評価を超えてより長期間追跡する必要があった。１９人の被験体について、全部で１０１の治療中に発生したＡＥが報告された。６１ＡＥ（総数の６０．４％）がｓ．ｃ．ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）２０ｍｇデポー処置後に１０人の被験体で認められ、４０ＡＥ（総数の３９．６％）が、ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇデポーのｉ．ｍ．投与後に９人の被験体で認められた。被験体１９は、研究を通して、いかなるＡＥも報告されなかった。
【０４０２】
最も一般的なＡＥは、注射部位に関連していた。１６人の被験体の注射部位に２３の紅斑が存在し、その強度は、軽度から中程度までの範囲であった。ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇ投与後に１０人の被験体中で１５症例が認められたのに対し、ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇの投与後に６人の被験体中で８症例が認められた。ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）２０ｍｇ投与後のほとんどのＡＥが中程度の強度であるのに対し（１０人の被験体中で１０ＡＥ）、ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇを使用したＡＥは１症例で中程度であった。１０人の被験体でｓ．ｃ．注射部位に触診できる塊も報告され、そのほとんどがＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇ投与後に報告された（８人の被験体中９ＡＥ）。局所許容性に関するＡＥは、いかなる全身の不調と関連しなかった。ｉ．ｍ．ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇと比較したｓ．ｃ．ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇ投与後のより高い頻度の局所許容性ＡＥは、投与の様式および位置に関連したかもしれない。
【０４０３】
他の一般的に報告されているＡＥは、胃腸管への影響（下痢、腹部不快感、腹部膨満、鼓腸、および軟便）に関していた。これらは、オクトレオチドを使用した以前の研究から予想され、ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇおよびＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇの投与後の両処置でそれぞれ類似していた（（６人の被験体中に１２ＡＥ）および（７人の被験体中に１１ＡＥ））。他の全身ＡＥはまた、両処置について頻度が類似しているようであった。
【０４０４】
ＥＣＧ、生命徴候、胆嚢超音波評価、注射部位の評価、および内分泌腺プロフィールにおいて臨床的に有意な異常は認められなかった。臨床検査的測定は、反復の際または投与終了までもしくは遅くとも治療後に程なく正常に戻る未知の原因に起因する３５の潜在的に臨床的に有意な変化を示した。胆嚢超音波評価により、各処置群にて類似の被験体数で胆泥が明らかとなった。しかし、７０日目の研究後試験で全ての胆嚢は正常であった。注射部位の評価により、ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇの投与後、被験体は３５日後に紅斑の症状が完全に消失し、ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇ処置については、常に７人を超える被験体の紅斑症状が存在しなかった。
【０４０５】
いくつかの被験体について、ＴＳＨ、総Ｔ４、および遊離Ｔ４の各濃度は、ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇ投与後の特に早期に正常範囲未満であることが認められた。４人の被験体（そのうちの３人はＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇを投与した）について、グルカゴンが正常範囲未満に減少した。ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇを投与した被験体では、７日目またはそれ以前に、３／４の被験体のグルカゴンが正常範囲未満であった。これは、この処置由来のオクトレオチドの初期バーストに依存していたかもしれない。１５人の被験体の５１症例（ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇを投与された被験体の５７％（２９／５１）およびＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇを投与された被験体の４３％（２２／５１））で、インスリンが正常範囲未満に減少した。範囲を超えた全濃度は、研究後評価前に程なく正常に戻った。内分泌腺への効果はオクトレオチドを使用した前の研究から予想され、正常範囲外の逸脱がないことは、臨床的に有意であると考えられた。
【０４０６】
３８．４ｎｇ／ｍＬおよび１．９ｎｇ／ｍＬの平均ピーク血漿オクトレオチド濃度は、ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇおよびＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇの投与後の３．０時間および３１２．０時間の中央値で達成された。ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇの投与後のＣｍａｘの規模および時間の相違は、オクトレオチドの初期バースト／パルス送達に起因していた。この効果は、ＡＵＣ０〜２４の値で比較すると、ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇで約２００倍であった。ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇについてのＡＵＣ０〜ｔの平均値は、ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇの５倍を超えることが見出され、これは、新規の製品を有するオクトレオチドへの曝露の程度が改善されたことを示す。ＣｍａｘおよびＡＵＣ０〜ｔの比較に基づいて、ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇ投与後のオクトレオチドへの曝露は、ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇと比較して統計的に有意に高いことが見出された。
【０４０７】
ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇ投与後の平均ＩＧＦ−１濃度は、７日目にベースラインから約４５ｎｇ／ｍＬ減少し（ベースラインから約５０％変化）、その後、４９日目に投与前レベル付近まで回復した。ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇ投与後の平均ＩＧＦ−１濃度は、１４日目にベースラインから約３０ｎｇ／ｍＬ減少し（ベースラインから約３８％変化）、その後、５６日目に投与前レベル付近まで回復した。ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇ投与後のＩＧＦ−１の分泌阻害は、ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇと比較して規模が大きいようであった。ＩＧＦ−１放出に対するＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）のより高い効果は、新規のデバイスの注射後のオクトレオチドの初期バーストに関連し得る。ほとんどの測定点で、従来の信頼区間アプローチに基づいたＩＧＦ−１レベルの統計的比較は決定的でなかった。これらの結果により、２つの処置を使用して認められたＩＧＦ−１レベルに関して、決定的な結論が導かれるのにサンプルサイズが十分な規模でないことが示唆される。
【０４０８】
最終結論
要するに、一般に、処置は十分許容されるものであった。研究中に、死亡および重篤な有害事象は認められなかった。全部で１０１の治療中に発生したＡＥが存在し、そのうちの８０のＡＥが軽度であり、２１のＡＥが中程度であった。ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇの投与後に１０人の被験体で６１のＡＥが認められ、ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇの投与後に９人の被験体で４０のＡＥが認められた。最も一般的に報告されたＡＥは、注射部位の紅斑、注射部位の小結節、および下痢であった。
【０４０９】
５２ＡＥは、ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇに「確実に、恐らく、またはほぼ確実に」関連し、２８ＡＥは、ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇに「確実に、恐らく、またはほぼ確実に」関連していた。注射部位の紅斑は、最も一般的に報告されたＡＥであり、１６人の被験体で２３ＡＥが処置に関連して起こり、これらの事象のうちの１０人の被験体における１５ＡＥがＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）２０ｍｇ投与後に起こった。注射部位の小結節（全部で１２ＡＥ）（ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）２０ｍｇ投与後の８被験体で９ＡＥ）および下痢（全部で１２ＡＥ）も処置後に一般的に報告されたＡＥであった。ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇ投与後、被験体は、投与から３５日後に紅斑が完全に消失した。研究を通して、ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇ投与後に、常に７人を超える被験体の紅斑症状が存在しなかった。ＥＣＧまたは生命徴候において臨床的に有意な異常は認められなかった。
【０４１０】
胆嚢超音波評価中に臨床的に有意な異常は同定されなかった。多数の被験体で胆泥が報告されたが、７０日目の研究後試験で全ての胆嚢は正常であった。
【０４１１】
ＴＳＨは、ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇの投与後の被験体のたった２０％と比較して、ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇの投与前および３日目の被験体の８０％で正常範囲未満であった。総Ｔ４濃度は、ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇの投与後の０％と比較して、ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇを投与された３日目の被験体の３０％で正常範囲未満であった。４人の被験体について、各グルカゴン濃度は、７日目またはそれ以前に５０ｐｇ／ｍＬの正常範囲未満に減少し、これらの被験体の３０％（３／１０）は、ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇを投与されていた。
【０４１２】
１５人の被験体の５１症例で、ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇを投与された被験体の５７％（２９／５１）およびＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇを投与された被験体の４３％（２２／５１）でインスリンが正常範囲未満に減少した。ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇ投与後の１８症例（２９症例のうち）およびＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇでの治療後の１０症例（２２症例のうち）で、７日目またはそれ以前にインスリンが正常範囲未満に減少した。ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇ投与後の事象数が多いかより早いほど、この処理後により高いオクトレオチドの初期濃度に関連したかもしれない。研究後評価前に程なく正常に戻る範囲を超えた全濃度および正常範囲外の逸脱がないことは、臨床的に有意であると考えられた。
【０４１３】
臨床検査的測定は、反復の際または研究後評価前に程なく正常範囲内に戻る未知の原因に起因する３３の潜在的に臨床的に有意な変化を示した。
【０４１４】
ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇ投与後の高く（３８．４ｎｇ／ｍＬ）且つ初期（３．０時間）の値Ｃｍａｘは、投与時のオクトレオチドの初期バースト／パルス送達に起因していた。この効果は、ＡＵＣ０〜２４の値で比較すると、ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇ処置と比較するとＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇ処置が約２００倍であった。
【０４１５】
ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇについてのＡＵＣ０〜ｔの平均値は、ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇのほぼ５倍を超えることが見出され、これは、新規の製品を有するオクトレオチドへの曝露の程度が改善されたことを示す。ＣｍａｘおよびＡＵＣ０〜ｔの比較に基づいて、ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇ投与後のオクトレオチドへの曝露は、ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇと比較して統計的に有意に高いことが見出され、ｔｍａｘも、ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇが統計的に有意に速く起こることが見出された。
【０４１６】
ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇ投与後の平均ＩＧＦ−１濃度は、ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇ投与後のＩＧＦ−１濃度と比較して、ベースラインからより大きな規模（約１２％高い）およびより急速に（７日間）で減少した。ＩＧＦ−１に対するＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）のより大きな効果は、オクトレオチドの初期バーストに起因し得る。しかし、ほとんどの測定点で、ＩＧＦ−１レベルの統計的比較は決定的ではなく、２つの処置で認められたＩＧＦ−１レベルに関して決定的な結論が導かれるのにサンプルサイズが十分な規模でないことが示唆される。
【０４１７】
８．表形式データ
８．１  実施例６のための表
【０４１８】
【表３６】
2008524235.tif 000040
【０４１９】
【表３７】
2008524235.tif 000041
【０４２０】
【表３８】
2008524235.tif 000042
【０４２１】
【表３９】
2008524235.tif 000043
【０４２２】
【表４０】
2008524235.tif 000044
【０４２３】
【表４１】
2008524235.tif 000045
【０４２４】
【表４２】
2008524235.tif 000046
【０４２５】
【表４３】
2008524235.tif 000047
【０４２６】
【表４４】
2008524235.tif 000048
【０４２７】
【表４５】
2008524235.tif 000049
【０４２８】
【表４６】
2008524235.tif 000050
【０４２９】
【表４７】
2008524235.tif 000051
【０４３０】
【表４８】
2008524235.tif 000052
【０４３１】
【表４９】
2008524235.tif 000053
【０４３２】
【表５０】
2008524235.tif 000054
【０４３３】
【表５１】
2008524235.tif 000055
【０４３４】
【表５２】
2008524235.tif 000056
【０４３５】
【表５３】
2008524235.tif 000057
【０４３６】
【表５４】
2008524235.tif 000058
【０４３７】
【表５５】
2008524235.tif 000059
【０４３８】
【表５６】
2008524235.tif 000060
【０４３９】
【表５７】
2008524235.tif 000061
【０４４０】
【表５８】
2008524235.tif 000062
【０４４１】
【表５９】
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【０４４２】
【表６０】
2008524235.tif 000064
【０４４３】
【表６１】
2008524235.tif 000065
【０４４４】
【表６２】
2008524235.tif 000066
【０４４５】
【表６３】
2008524235.tif 000067
【０４４６】
【表６４】
2008524235.tif 000068
【０４４７】
【表６５】
2008524235.tif 000069
【０４４８】
【表６６】
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【０４４９】
【表６７】
2008524235.tif 000071
【０４５０】
【表６８】
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【０４５１】
【表６９】
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【０４５２】
【表７０】
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【０４５３】
【表７１】
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【０４５４】
【表７２】
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【０４５５】
【表７３】
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【０４５６】
【表７４】
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【０４５７】
【表７５】
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【０４５８】
【表７６】
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【０４５９】
【表７７】
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【０４６０】
【表７８】
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【０４６１】
【表７９】
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【０４６２】
【表８０】
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【０４６３】
【表８１】
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（実施例７）
ウサギの硝子体内（ｉｎｔｒａｖｉｔｒｅａｌｌｙ）またはテノン下（ｓｕｂ−ｔｅｎｏｎ）間隙に投与されたオクトレオチド／ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）徐放性処方物の評価
オクトレオチド（天然ホルモン（ソマトスタチン）と類似の薬理作用を有する長期作用型オクタペプチド）は、網膜および脈絡膜新血管形成の潜在的な治療薬である。高分子生分解性ｉｎ  ｓｉｔｕ形成埋没物（ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）処方物）は、オクトレオチドの徐放のために開発された。ウサギの眼の硝子体内またはテノン下間隙に投与された埋没物の許容性および後眼部へのオクトレオチドの放出を、本明細書中に報告する。
【０４６４】
パートＡ：
方法：皮下組織中で９０日の放出プロフィールを示した１２％オクトレオチド／ＡＴＲＩＧＥＬ処方物および等価なブランクＡＴＲＩＧＥＬ処方物または生理食塩水を、ニュージーランド白ウサギの硝子体内（ＩＶＴ）またはテノン下（ＳＴ）間隙に投与した。１２０日目までの眼圧のモニタリングおよび眼科試験によって許容性を評価した。組織病理学のために、注射から３０、９０、および１２０日後に眼球を回収した。異なる測定点で回収した眼組織および埋没物中のオクトレオチド濃度を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって決定した。
【０４６５】
処方物：本実施例で使用した処方物は、１２％オクトレオチドを含む５０％８５／１５％ＰＬＧＨＰ０．２７を含むＮＭＰであった。オクトレオチドを含まないコントロール処方物も使用した。３ヶ月（３−ｍｏ）処方物を使用して、例えば、カルチノイド症候群および先端巨大症を処置した。
【０４６６】
結果：３０個の眼の１０％で、オクトレオチド／ＡＴＲＩＧＥＬ処方物およびブランクＡＴＲＩＧＥＬ処方物の両方のテノン下注射は、結膜の腫脹および鬱血に関連しており、これらは１週間後に解決された。手順に関連する眼の１０％未満の白内障を除いて、硝子体内投与後に副作用は認められなかった。オクトレオチド／ＡＴＲＩＧＥＬ処方物は、皮下注射後の２０％と比較して、硝子体内およびテノン下投与後にそれぞれ１８％および２２％の２４時間放出を示した。放出速度は、注射から４５日後の硝子体内およびテノン下の埋没物から放出されたオクトレオチドの約５０％および７５％で、ゼロ次速度過程に適合していた。生体分布の結果は、網膜および脈絡膜中のオクトレオチド濃度が硝子体内投与後に類似するのに対して、網膜濃度はテノン下埋没物を使用した眼内脈絡膜中の濃度の約１０倍であることを示した。
【０４６７】
結論：ＡＴＲＩＧＥＬ送達系は、眼内で十分に許容され、オクトレオチドを網膜および脈絡膜に有効に送達させることができる。硝子体内またはテノン下埋没物からのオクトレオチド放出は、皮下埋没物で認められた放出と一致した。
【０４６８】
パートＢ：
注射手順：投与のために以下のように眼を調製した。投与の約２０分前に、眼を、１〜２滴の１％トロピカミドおよび１〜２滴の２．５％塩酸フェニレフリンで希釈した。投与の約５分前に、眼を、眼科用Ｂｅｔａｄｉｎｅ溶液で湿らせた。５分後、滅菌生理食塩水を用いてＢｅｔａｄｉｎｅを眼から洗い流した。０．５％塩酸プロパラカイン（１〜２滴）を、各眼に送達させた。
【０４６９】
硝子体内投与手順：１日目に、処置群の表に記載のように、各眼に、２５μＬの被験物質、コントロール物質、または生理食塩水を硝子体内注射した。テフロン（登録商標）プランジャおよび２５ゲージの鋭い金属ハブニードルを備えたＨａｍｉｌｔｏｎ５０μＬガラスシリンジを使用して、硝子体内注射した。各注射について、ニードルを、レンズを避けるためにニードルの斜面を下および後方に向けながら、背側直筋に対して側頭側（角膜輪部よりも約２〜３ｍｍ後方）の結膜部位から導入した。被験物質およびコントロール物質を、硝子質のほぼ中央に単回ボーラスで注射した。注射後にニードルを回転させながらニードルを除去した。
【０４７０】
テノン下の投与手順：１日目に、処置群の表（表７−１）に記載のように、適切な眼に、被験物質（オクトレオチドＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標））または２つのコントロール物質（０．９％ＮａＣｌまたはＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標））のうちの１つを含む１００μＬのテノン嚢下注射を行った。テフロン（登録商標）プランジャおよび尖っていない湾曲した２２ゲージのテノン下カニューレを備えたＨａｍｉｌｔｏｎ２５０μＬガラスシリンジを使用して注射した。各注射のために、２０ゲージの鋭いニードルを用いて、四分円の背側側頭側の角膜輪部の３ｍｍ後部および背側直筋付着部の側頭側に合わせ穴を作製し、医師は、埋没物が視神経付近の強膜の後面に配置されるように、テノン下間隙の後方にカニューレを誘導した。
【０４７１】
全ての注射後、投与前後のシリンジの重量を記録した。注射時間も記録した。被験物質を、異なる測定点で適切な眼から外植し、２０ｍＬのシンチレーションバイアルに入れ、−７０℃で保存し、下記のように処理した。
【０４７２】
ＯＴＣＡ  Ａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）処方物の抽出方法：
１）ＯＴＣＡ／ＡＴＲＩＥＬ（登録商標）埋没物を、ラベル付シンチレーションバイアルに回収した。２）回収した埋没物を、冷凍庫で−７０℃にて少なくとも１時間凍結させた。３）一旦凍結されると、サンプルを、少なくとも４時間または乾燥するまで凍結乾燥させた。４）溶解を補助するために、抽出前にサンプルを細かく切り刻んだ。５）５ｍＬの抽出溶液（７０：３０のＤＭＳＯ：メタノール＋１％ＰＥＩ）を、マイクロピペットを使用して各サンプルに添加した。６）全サンプルを、オービタルシェーカーにて３７℃で一晩混合した（２００ｒｐｍ）。７）一晩のインキュベーション後、サンプルを、室温で１０分間超音波処理した。８）全サンプルを、孔サイズが０．２μｍの膜による濾過によって明澄化した。９）１ｍＬの濾過物を、４ｍＬの希釈溶媒（１：１  ＡＣＮ：水）で希釈した。１０）相分離が認められなくなるまでサンプルをボルテックスした。１１）希釈した抽出物を、孔サイズが０．２μｍの膜によって濾過し、ＨＰＬＣバイアルに直接入れ、蓋をした。１２）全抽出物を、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）によって、オクトレオチド含有量について分析した。
【０４７３】
（ＨＰＬＣ法および条件）
【表８２】
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皮下注射後のオクトレオチドＡｔｒｉｇｅｌ（登録商標）の２４時間放出（比較のため）
図１９は、オクトレオチドＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）ＳＣ注射の重量分布を示す。図２０は、ＳＣ埋没物からのオクトレオチドＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）の持続放出を示す。表７−２は、ＳＣ注射後のＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）埋没物からのオクトレオチドの持続放出の結果を示す。
【０４７４】
【表８３】
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ニュージーランド白ウサギにおけるＩｖｔまたはテノン下注射後のオクトレオチドの分布および安全性の４ヶ月にわたる評価
図２１は、ＩＶＴおよびＳＴ埋没物からのオクトレオチドＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）の放出結果を示す。表７−３は、対応する研究結果を示す。
【０４７５】
【表８４】
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（実施例８）
ＯＴＣＡの皮下サイズ対バースト
本研究のために以下の「１ヶ月」処方物を使用した：１２％ＯＴＣＡを含む２０％８５／１５ＰＬＧＨｐ（ＩｎＶ０．２７）、３０％の５０／５０ＰＬＧＨ（ＩｎＶ０．３０）を含むＮＭＰ。１００μＬのＨａｍｉｌｔｏｎシリンジおよび１９Ｇの特殊な薄肉ニードルを全注射のために使用した。埋没物サイズ：１００μＬ、５０μＬ、２５μＬ、１０μＬ。
【０４７６】
表８−１は、異なる埋没物サイズについてのバースト率を示す。
【０４７７】
【表８５】
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（実施例９）
オクトレオチド処方物
オクトレオチドを、いくつかの異なる方法によって患者に送達させることができる。徐放性処方物中でオクトレオチドを送達することができるいくつかの処方物を本実施例に記載する。表９−１は、臨床研究のための７つのオクトレオチド処方物を特定する。
【０４７８】
【表８６】
2008524235.tif 000090
表９−２は、７つのオクトレオチド処方物のための送達系成分を列挙している。これらの各送達系を、同一様式で調製する。ポリマーおよびＮ−メチル−ピロリドン（ＮＭＰ）を正確な比率で秤量し、溶液が形成されるまで撹拌する。次いで、溶液を、充填重量を厳格に制御しながらメスルアーロック末端を有するシリンジに充填する。次いで、このシリンジを、パウチまたはトレイなどの第２のパッケージに入れ、密封する。
【０４７９】
【表８７】
2008524235.tif 000091
次いで、パッケージしたシリンジを、γ線照射によって滅菌する。典型的には、１８〜２８キログレイの線量でこれを行う。線量は、所望の滅菌が保証されるのに十分でなければならないが、この線量を使用して認められる分子量よりもポリマーの分子量が減少するほど高くてはならない。最終パッケージは、その成分の無菌を維持し、パッケージ内への水の移行を制限しなければならない。
【０４８０】
表９−３は、同一の７つのオクトレオチド処方物のための薬物シリンジの成分を列挙する。これらの各薬物シリンジを同一様式で調製する。酢酸オクトレオチドおよびクエン酸の大量の水溶液を調製する。溶液を濾過滅菌し、（充填重量を厳格に制御しながら）オスルアーロック末端を有するシリンジバレルに充填し、蓋をする。次いで、充填したシリンジを凍結乾燥させて、シリンジ中の乾燥ケーキが得られる。シリンジに栓をする。濾過から栓をするまでの全工程を無菌で行って、シリンジの内容物を確実に無菌にする。次いで、充填したシリンジを、パウチまたはトレイなどの第２のパッケージに入れ、密封する。
【０４８１】
【表８８】
2008524235.tif 000092
表９−４は、７つの処方物についての患者に送達することができる名目上の成分を列挙している。これは、薬物シリンジと送達シリンジとの連結および実際の処方物を構成させるためのシリンジ成分の前後通過の結果である。生成物を、オスルアーロック末端を有するシリンジ中に保持し、シリンジを切り離す。次いで、シリンジにニードルを取り付け、シリンジ成分を皮下注射することができる。材料がシリンジ中およびニードル中に保持されるので、材料の総送達量は、充填したシリンジ中の量よりも少ないであろう。
【０４８２】
【表８９】
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処方物ＧのためのポリマーはＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ製であり、モノマー含有量が非常に低くなるように製造者によって精製されていた。全ての他のポリマーを、メタノール中でのジクロロメタンの沈殿によって精製する。これらのポリマーを、ＱＬＴ  ＵＳＡによって合成し、精製する。
【０４８３】
（参考文献）
【０４８４】
【表９０】
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【０４８５】
【表９１】
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【０４８６】
【表９２】
2008524235.tif 000096
本明細書中に引用または言及した全ての特許および刊行物は、本発明の当業者のレベルを示し、それぞれのこのような引用した特許または刊行物は、その全体が個別に参考として援用されているかその全体が本明細書中に記載されているのと同一の範囲で本明細書中で参考として援用される。出願人は、任意のこのような引用特許または刊行物由来の任意および全ての材料および情報を本明細書に物理的に組み込む権利を留保する。
【０４８７】
本明細書中に記載の特定の方法および組成物は、好ましい実施形態の代表および例示であり、本発明の範囲を制限することを意図しない。当業者によって本明細書を検討し、他の目的、態様、および実施形態が得られ、これらは、特許請求の範囲によって定義される本発明の精神の範囲内である。本発明の範囲および精神を逸脱することなく、本明細書中に開示の発明に対する種々の置換形態（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）および修正形態を得ることができることが当業者に容易に明らかである。本明細書中に本質的に特に開示されていない任意の要素または制限の不在下で、本明細書中に例として記載した発明を適切に実施することができる。本明細書通に例として記載した方法および過程を、工程の異なる順序で実施することができ、本明細書中または特許請求の範囲に示した工程の順序に必ずしも制限されない。
【図面の簡単な説明】
【０４８８】
【図１】図１：ラットにおける皮下注射後のＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド処方物の８４日放出プロフィールを示す図である。黒塗り円・・・群Ｉ：１２％酢酸オクトレオチド＋クエン酸を含む（４５％  ６５／３５ＰＬＧ（ＩｎＶ０．３６）および５５％ＮＭＰ）；灰色の円・・・群ＩＩ：１２％酢酸オクトレオチド＋クエン酸を含む（５０％  ８５／１５ＰＬＧＨ（ＩｎＶ０．２５）および５５％ＮＭＰ）；灰色の逆三角形・・・群ＩＩＩ：１２％酢酸オクトレオチド＋クエン酸を含む（２５％  ８５／１５ＰＬＧＨ（ＩｎＶ０．２５）＋２５％  ８５／１５ＰＬＧ（ＩｎＶ０．２５）および５０％ＮＭＰ）；および黒塗り逆三角形・・・群ＩＶ：１２％酢酸オクトレオチド＋クエン酸を含む（３０％  ８５／１５ＰＬＧＨ（ＩｎＶ０．２５）＋２０％  ６５／３５ＰＬＧ（ＩｎＶ０．３６）および５０％ＮＭＰ）。
【図２】図２：ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド処方物の皮下注射後のラットにおけるオクトレオチドの平均血漿レベル（群ＩおよびＩＩ）を示す図である。黒塗り円・・・群Ｉ：１２％酢酸オクトレオチド＋クエン酸を含む４５％  ６５／３５ＰＬＧ（ＩｎＶ０．３６）／５５％ＮＭＰ；および白抜き円・・・群ＩＩ：１２％酢酸オクトレオチド＋クエン酸を含む５０％  ８５／１５ＰＬＧＨ（ＩｎＶ０．２５）／５０％ＮＭＰ。
【図３】図３：ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド処方物の８５日放出プロフィールを示す図である。黒塗り円・・・群Ｉ：１２％オクトレオチド＋クエン酸を含む５０％  ８５／１５ＰＬＧＨ（ＩｎＶ０．２５）；灰色の逆三角形・・・群ＩＩ：１５％オクトレオチド＋クエン酸を含む５０％  ８５／１５ＰＬＧＨ（ＩｎＶ０．２５）；灰色の四角形・・・群ＩＩＩ：１２％オクトレオチド＋クエン酸を含む２０％  ８５／１５ＰＬＧＨ（ＩｎＶ０．２５）＋３０％  ６５／３５ＰＬＧ（ＩｎＶ０．３７）；白抜き菱形・・・群ＩＶ：１２％オクトレオチド＋クエン酸を含む３０％  ８５／１５ＰＬＧＨ（ＩｎＶ０．２５）＋２０％  ６５／３５ＰＬＧ（ＩｎＶ０．３７）；黒塗り三角形・・・群Ｖ：１２％オクトレオチド＋クエン酸を含む３５％  ８５／１５ＰＬＧＨ（ＩｎＶ０．２５）＋１５％  ６５／３５ＰＬＧ（ＩｎＶ０．３７）；および灰色の円・・・群ＶＩ：１２％オクトレオチド＋クエン酸を含む３０％  ８５／１５ＰＬＧＨ（ＩｎＶ０．２５）＋２０％  ５０／５０ＰＬＧＨ（ＩｎＶ０．３０）。
【図４】図４：ラットにおける血漿オクトレオチドレベル（群ＩおよびＩＩ）を示す図である。黒塗り円・・・群Ｉ：１２％オクトレオチド＋クエン酸を含む５０％  ８５／１５ＰＬＧＨ（ＩｎＶ０．２５）／５０％ＮＭＰ；および白抜き円・・・群ＩＩ：１５％オクトレオチド＋クエン酸を含む５０％  ８５／１５ＰＬＧＨ（ＩｎＶ０．２５）／５０％ＮＭＰ。
【図５】図５：ラットにおける皮下投与後のＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド処方物の９９日放出プロフィールを示す図である。黒塗り円・・・群Ｉ：１２％酢酸オクトレオチド＋クエン酸を含む（５０％  ８５／１５ＰＬＧＨ（ＩｎＶ０．２７）／５０％ＮＭＰ）；灰色の円・・・群ＩＩ：１３．５％酢酸オクトレオチド＋クエン酸を含む（５０％  ８５／１５ＰＬＧＨ（ＩｎＶ０．２７）／５０％ＮＭＰ）；灰色の逆三角形・・・群ＩＩＩ：１５％酢酸オクトレオチド＋クエン酸を含む（５０％  ８５／１５ＰＬＧＨ（ＩｎＶ０．２７）／５０％ＮＭＰ）；および基準。
【図６】図６：ラットにおける皮下投与後のＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド処方物の薬物動態プロフィールを示す図である。黒塗り円・・・群Ｉ：１２％酢酸オクトレオチド＋クエン酸を含む（５０％  ８５／１５ＰＬＧＨ（ＩｎＶ０．２７）／５０％ＮＭＰ）；灰色の円・・・群ＩＩ：１３．５％酢酸オクトレオチド＋クエン酸を含む（５０％  ８５／１５ＰＬＧＨ（ＩｎＶ０．２７）／５０％ＮＭＰ）；および灰色の逆三角形・・・群ＩＩＩ：１５％酢酸オクトレオチド＋クエン酸を含む（５０％  ８５／１５ＰＬＧＨ（ＩｎＶ０．２７）／５０％ＮＭＰ）。
【図７】図７：９０ｍｇのＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド処方物を皮下注射したウサギにおける血漿オクトレオチド濃度を示す図である。黒塗り円・・・ウサギ１：ＩＤ番号３５１６；灰色の円・・・ウサギ２：ＩＤ番号３５１７；灰色の逆三角形・・・ウサギ３：ＩＤ番号３５１８；灰色の逆三角形・・・ウサギ４：ＩＤ番号３５１９；灰色の四角形・・・ウサギ５：ＩＤ番号３５２０；および黒塗り菱形・・・平均血漿レベル。
【図８】図８：９０ｍｇのＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド処方物を皮下注射したウサギにおける血漿ＩＧＦ−１レベルを示す図である。灰色の四角形・・・ウサギ１：ＩＤ番号３５１６；灰色の円・・・ウサギ２：ＩＤ番号３５１７；灰色の逆三角形・・・ウサギ３：ＩＤ番号３５１８；灰色の四角形・・・ウサギ４：ＩＤ番号３５１９；灰色の三角形・・・ウサギ５：ＩＤ番号３５２０；および黒塗り円・・・平均ＩＧＦ−１レベル。
【図９】図９：９０ｍｇのＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド処方物を皮下注射したウサギにおけるＰＫとＰＤとの間の相関関係を示す図である。黒塗り円・・・ウサギ平均オクトレオチドレベルおよび灰色の四角形・・・ウサギ平均ＩＧＦ−１レベル。
【図１０】図１０：ラットにおける皮下注射後のＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド処方物の放出プロフィールを示す図である。黒塗り円・・・群Ｉ：１５％ＯＣＴＡを含む５０Ａｌｋｅｒｍｅｓ修飾ポリマープロセス８５／１５ＰＬＧＨ（ＩｎＶ０．２５）；白抜き円・・・群ＩＩ：１５％ＯＣＴＡを含む５０％  ８５／１５ＰＬＧＨ（ＩｎＶ０．２５）Ａｌｋｅｒｍｅｓ＋１．４％ＣＨ２Ｃｌ２；黒塗り逆三角形・・・群ＩＩＩ：１５％ＯＣＴＡを含む５０％  ８５／１５ＰＬＧＨ（ＩｎＶ０．２８）、Ａｌｋｅｒｍｅｓ；白抜き逆三角形・・・群ＩＶ：１５％ＯＣＴＡを含む５０％  ８５／１５ＰＬＧＨ（ＩｎＶ０．２７）、ＡＴＰ；および黒塗り四角形・・・群Ｖ：１５％ＯＣＴＡを含む５０％  ８５／１５ＰＬＧＨ（ＩｎＶ０．２５）、Ａｌｋｅｒｍｅｓ；。
【図１１】図１１：本研究に参加した被験体の性質を示す図である。
【図１２】図１２：単回皮下用量のＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇおよび単回筋肉内用量のＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇの個別の被験体群への投与後の平均（＋ＳＥ）ＴＳＨ濃度−時間プロフィールを示す図である。
【図１３】図１３：単回皮下用量のＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇおよび単回筋肉内用量のＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇの個別の被験体群への投与後の平均（＋ＳＥ）総Ｔ４濃度−時間プロフィールを示す図である。
【図１４】図１４：単回皮下用量のＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇおよび単回筋肉内用量のＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇの個別の被験体群への投与後の平均（＋ＳＥ）遊離Ｔ４濃度−時間プロフィールを示す図である。
【図１５】図１５：単回皮下用量のＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇおよび単回筋肉内用量のＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇの個別の被験体群への投与後の平均（＋ＳＤ）線形（０〜４８時間）（図１５（ａ））および（０〜３５日）（図１５（ｂ））血漿オクトレオチド濃度−時間プロフィールを示す図である。
【図１６】図１６：単回皮下用量のＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇおよび筋肉内用量のＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇの個別の被験体群への投与後の平均（＋ＳＤ）線形血清ＩＧＦ−１濃度−時間プロフィール（０〜１４日）（図１６（ａ））および（１４〜７０日）（図１６（ｂ））血漿オクトレオチドを示す図である；薬力学データ。
【図１７】図１７：単回皮下用量のＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇおよび筋肉内用量のＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇの投与後の平均線形（図１７（ａ））および対数−線形（図１７（ｂ））（＋ＳＤ）血漿オクトレオチド（０〜４８時間）プロフィールを示す図である；薬力学データ。
【図１８】図１８：単回皮下用量のＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）／オクトレオチド２０ｍｇおよび筋肉内用量のＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＬＡＲ（登録商標）２０ｍｇの投与後の平均線形（図１８（ａ））および対数−線形（図１８（ｂ））（＋ＳＤ）血漿オクトレオチドプロフィールを示す図である。
【図１９】図１９：ＡＣＦ０５−０４９オクトレオチドＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）皮下注射の重量分布を示す図である。
【図２０】皮下埋没物からのオクトレオチドＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）放出の拡大を示す図である。
【図２１】ＡＣＦ０５−０３６およびＢＴＣ（ＮＰ０５０８１２）由来の結果：ＩＶＴおよびＳＴ埋没物からのオクトレオチドＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）の放出を示す図である。
【図１】
2008524235.tif 000097
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【国際調査報告】
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