(57)【要約】  本発明は、抗マラリア及び抗リーシュマニア特性を含む抗がん又は抗がん転移剤及び抗原虫としての活性を有するジヒドロアーテミシニン及びジヒドロアーテミシテンダイマーを含む組成物を含む。本発明はまた、これらの組成物の調製方法、及びマラリア又はリーシュマニア症を含む原注感染症の治療、がんの治療又はがん転移の予防のためのこれらの組成物の使用方法を記載する。本発明の化合物は、抗腫瘍剤又は抗転移剤として可能性のある新規なクラス（固形腫瘍に対し有望な活性を示したクラス）の典型となるものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式のひとつの化合物の有効量をがんに罹患した患者に投与することを含む、がんの治療方法又はがん転移の予防方法：
【化１】
2008503582.tif 000018
式中、Rは以下の基であり、
【化２】
2008503582.tif 000019
ここで、R1は、H又は多様な官能基、例えばCOOH、OH、NH又はそれらの誘導体のひとつを含まないか又は含んでいるアルキル部分、シクロアルキル部分又はアリール部分であり、
R2は、H又は多様な官能基、例えばCOOH、OH、NH又はそれらの誘導体のひとつを含まないか又は含んでいるアルキル部分、シクロアルキル部分、又はアリール部分であり、
R3は、酸性の官能基（例えばCOOH、SO3H）又は塩基性の官能基（例えば、１級、２級、３級アミン）を有する置換基であり、且つR4がHであり；又は、R3がHであり、且つR4が、酸性又は塩基性の官能基を有するアルキル、シクロアルキル、又はアリール残基であり；又は、R4がHであり、且つR3が、エステル又はカルバメート残基であり、該残基が官能基、例えばCOOH、OH、アミノ、又は糖部分を含んでもよく、
又は、以下の式の化合物
【化３】
2008503582.tif 000020
式中、R5は、先に説明したRの置換基のひとつから選択される。
【請求項２】
以下の式の少なくともひとつの化合物の有効量を感染症に罹患した患者に投与することを含む、原虫感染の治療方法：
【化４】
2008503582.tif 000021
式中、Rは以下の基であり、
【化５】
2008503582.tif 000022
ここで、R1は、H又は多様な官能基、例えばCOOH、OH、NH又はそれらの誘導体のひとつを含まないか又は含んでいるアルキル部分、シクロアルキル部分又はアリール部分であり、
R2は、H又は多様な官能基、例えばCOOH、OH、NH又はそれらの誘導体のひとつを含まないか又は含んでいるアルキル部分、シクロアルキル部分、又はアリール部分であり、
R3は、酸性の官能基（例えばCOOH、SO3H）又は塩基性の官能基（例えば、１級、２級、３級アミン）を有する置換基であり、且つR4がHであり；又は、R3がHであり、且つR4が、酸性又は塩基性の官能基を有するアルキル、シクロアルキル又はアリール残基であり；又は、R4がHであり、且つR3が、エステル又はカルバメート残基であり、該残基が、官能基、例えばCOOH、OH、アミノ、又は糖部分を含んでもよく
又は以下の式の化合物： 
【化６】
2008503582.tif 000023
式中、R5は、先に説明したRの置換基のひとつから選択される。
【請求項３】
以下の式の化合物
【化７】
2008503582.tif 000024
式中、Rは以下の基であり、
【化８】
2008503582.tif 000025
ここで、R1は、H又は多様な官能基、例えばCOOH、OH、NH又はそれらの誘導体のひとつを含まないか又は含んでいるアルキル部分、シクロアルキル部分又はアリール部分であり、
R2は、H又は多様な官能基、例えばCOOH、OH、NH又はそれらの誘導体のひとつを含まないか又は含んでいるアルキル部分、シクロアルキル部分、又はアリール部分であり、
R3は、酸性の官能基（例えばCOOH、SO3H）又は塩基性の官能基（例えば、１級、２級、３級アミン）を有する置換基であり、且つR4がHであり；又は、R3がHであり、且つR4が、酸性又は塩基性の官能基を有するアルキル、シクロアルキル、又はアリール残基であり；又は、R4がHであり、且つR3が、エステル又はカルバメート残基であり、該残基が官能基、例えばCOOH、OH、アミノ、又は糖部分を含んでいてもよく
又は以下の式の化合物
【化９】
2008503582.tif 000026
式中、R5は、先に説明したRの置換基のひとつから選択される。
【請求項４】
請求項３に記載の少なくともひとつの化合物と薬学的に許容可能な担体及び／又は賦形剤とを含む薬品組成物。
【請求項５】
酸性条件下、例えば三フッ化ホウ素エチルエーテル下でジヒドロアーテミシニン又はジヒドロアーテミシテンをジヒドロキシアセトンと反応させ、次いで、得られたケトンダイマーをさらに官能化させることを含む、請求項３に記載の式の化合物群の調製方法。
【請求項６】
Rが以下の残基であり、
【化１０】
2008503582.tif 000027
R1がH、又は多様な官能基、例えばCOOH、OH、NH又はそれらの誘導体のひとつを含まないか又は含んでいるアルキル基、シクロアルキル基、又はアリール基から選択される請求項５に記載の方法であって、請求項５に記載のケトンダイマーを、NH2-O-R1（ここで、R1は適切な置換基である）と、塩基性の条件下で反応させ、次いで、反応混合物を精製し、精製オキシムを分離することを含む、前記方法。
【請求項７】
Rが以下の残基であり、
【化１１】
2008503582.tif 000028
R2がH、又は多様な置換基、例えばCOOH、OH若しくはNH又はそれらの誘導体のひとつを含まないか又は含んでいるアルキル基、シクロアルキル基、又はアリール基から選択される請求項５に記載の方法であって、請求項５に記載のケトンダイマーを、NH2-R2 （ここで、R2は適切な置換基である）及びナトリウムシアノボロヒドリド又はナトリウムトリアセトキシボロヒドリドと反応させ、次いで、反応混合物を精製し、精製アミンを分離することを含む、前記方法。
【請求項８】
Rが以下の残基であり、
【化１２】
2008503582.tif 000029
R3が、酸性の官能基（例えばCOOH、SO3H）又は塩基性の官能基（例えば、１級、２級、３級アミン）を有する置換基であり、且つR4がHであり；又は、R3がHであり、且つR4が、酸性又は塩基性の官能基を有するアルキル、シクロアルキル、又はアリール残基であり；又は、R4がHであり、且つR3が、エステル又はカルバメート残基であり、該残基が、官能基、例えばCOOH、OH、アミノ、又は糖部分を含んでもよい請求項５に記載の方法であって、請求項５に記載のケトンダイマーを、適切な求核剤と反応させること、又は、請求項５に記載のケトンをまず水素化ほう素ナトリウムで還元し、次いで、得られたアルコールを適切な試薬と反応させ、所望の生成物を製造することを含む、前記方法。
【請求項９】
R5が以下の残基であり、
【化１３】
2008503582.tif 000030
R1がH、又は多様な官能基、例えばCOOH、OH若しくはNH又はそれらの誘導体のひとつを含まないか又は含んでいるアルキル基、シクロアルキル基、又はアリール基から選択される請求項５に記載の方法であって、請求項５に記載のケトンダイマーを、NH2-O-R1 （ここで、R1は適切な置換基である）と、塩基性の条件下で反応させ、次いで、反応混合物を精製し、精製オキシムを分離することを含む、前記方法。
【請求項１０】
R5が以下の残基であり、
【化１４】
2008503582.tif 000031
R2がH、又は多様な官能基、例えばCOOH、OH若しくはNH又はそれらの誘導体のひとつを含まないか又は含んでいるアルキル基、シクロアルキル基、又はアリール基から選択される請求項５に記載の方法であって、請求項５に記載のケトンダイマーを、NH2-R2 （ここで、R2は適切な置換基である）及びナトリウムシアノボロヒドリド又はナトリウムトリアセトキシボロヒドリドと反応させ、次いで、反応混合物を精製し、精製アミンを分離することを含む、前記方法。
【請求項１１】
R5が以下の残基であり、
【化１５】
2008503582.tif 000032
R3が、酸性の官能基（例えばCOOH、SO3H）又は塩基性の官能基（例えば、１級、２級、３級アミン）を有する置換基であり、且つR4がHであり；又は、R3がHであり、且つR4が、酸性又は塩基性の官能基を有するアルキル、シクロアルキル、又はアリール残基であり；又は、R4がHであり、且つR3が、エステル又はカルバメート残基であり、該残基が官能基、例えばCOOH、OH、アミノ、又は糖部分であってよい、請求項５に記載の方法であって、請求項５に記載のケトンダイマーを、適切な求核剤と反応させるか、又は、請求項５に記載のケトンダイマーをまず水素化ほう素ナトリウムで還元し、次いで、得られたアルコールを適切な試薬と反応させ、所望の生成物を製造することを含む、前記方法。
【請求項１２】
R及びR1が構造６に示すものである、請求項３に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１２に記載の化合物と薬学的に許容可能な担体及び／又は賦形剤を含む薬品組成物。
【請求項１４】
請求項１３に記載の組成物の有効な投与量を、がんに罹患した患者に投与することを含む、がんの治療方法又はがん転移の予防方法。
【請求項１５】
請求項１３に記載の組成物の有効な投与量を、感染症に罹患した患者に投与することを含む、原虫感染症の治療方法。
【請求項１６】
ケトンダイマー４をアミノキシ酢酸と、酢酸ナトリウムの存在下で反応させ、次いで、反応混合物を仕上げ処理し精製することを含む、請求項１２に記載の化合物の調製方法。
【請求項１７】
R及びR1が構造７に示したものである、請求項３に記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１７に記載の化合物と薬学的に許容可能な担体及び／又は賦形剤とを含む薬品組成物。
【請求項１９】
請求項１８に記載の組成物の有効量を、がんに罹患した患者に投与することを含む、がんの治療方法又はがん転移の予防方法。
【請求項２０】
請求項１８に記載の組成物の有効量を、感染症に罹患した患者に投与することを含む、原虫感染症の治療方法。
【請求項２１】
ケトンダイマー４を塩酸ヒドロキシルアミンと、酢酸ナトリウムの存在下で反応させ、次いで、反応混合物を仕上げ処理し精製することを含む、請求項１７に記載の化合物の調製方法。
【請求項２２】
R及びR1が構造８に示すものである、請求項３に記載の化合物。
【請求項２３】
請求項２２に記載の化合物と薬学的に許容可能な担体及び／又は賦形剤とを含む薬品組成物。
【請求項２４】
請求項２３に記載の組成物の有効量を、がんに罹患した患者に投与することを含む、がんの治療方法又はがん転移の予防方法。
【請求項２５】
請求項２３に記載の組成物の有効量を、感染症に罹患した患者に投与することを含む、原虫感染症の治療方法。
【請求項２６】
ケトンダイマー４をO-ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロライドと、酢酸ナトリウムの存在下で反応させ、次いで、反応混合物を仕上げ処理し精製することを含む、請求項２２に記載の化合物の調製方法。
【請求項２７】
R及びR1が構造９に示されたものである、請求項３に記載の化合物。
【請求項２８】
請求項２７に記載の化合物と薬学的に許容可能な担体及び／又は賦形剤とを含む薬品組成物。
【請求項２９】
請求項２８に記載の組成物の有効量を、がんに罹患した患者に投与することを含む、がんの治療方法又はがん転移の予防方法。
【請求項３０】
請求項２８に記載の組成物の有効量を、感染症に罹患した患者に投与することを含む、原虫感染症の治療方法。
【請求項３１】
ケトンダイマー４をO-エチルヒドロキシルアミンヒドロクロライドと、酢酸ナトリウムの存在下で反応させ、次いで、反応混合物を仕上げ処理し精製することを含む、請求項２７に記載の化合物の調製方法。
【請求項３２】
R及びR1が構造１０に示されているものである、請求項３に記載の化合物。
【請求項３３】
請求項３２に記載の化合物と薬学的に許容可能な担体及び／又は賦形剤とを含む薬品組成物。
【請求項３４】
請求項３３に記載の組成物の有効量を、がんに罹患した患者に投与することを含む、がんの治療方法又はがん転移の予防方法。
【請求項３５】
請求項３３に記載の組成物の有効量を、感染症に罹患した患者に投与することを含む、原虫感染症の治療方法。
【請求項３６】
グリセロールダイマー５をクロロスルホン酸と、ピリジンの存在下で反応させ、次いで、反応混合物を仕上げ処理し精製することを含む、請求項３２に記載の化合物の調製方法。
【請求項３７】
R及びR1が構造１１に示されたものである、請求項３に記載の化合物。
【請求項３８】
請求項３７に記載の化合物と薬学的に許容可能な担体及び／又は賦形剤とを含む薬品組成物。
【請求項３９】
請求項３８に記載の組成物の有効量を、がんに罹患した患者に投与することを含む、がんの治療方法又はがん転移の予防方法。
【請求項４０】
請求項３８に記載の組成物の有効量を、感染症に罹患した患者に投与することを含む、原虫感染症の治療方法。
【請求項４１】
グリセロールダイマー５を4−フェニル＝クロロホルマートと反応させ、4-アミノ酪酸アリルエステルを加え、次いで、得られたカルバメートを脱保護し、反応混合物を仕上げ処理し精製することを含む、請求項３７に記載の化合物の調製方法。
【請求項４２】
R及びR1が構造１２に示されたものである、請求項３に記載の化合物。
【請求項４３】
請求項４２に記載の化合物と薬学的に許容可能な担体及び／又は賦形剤とを含む薬品組成物。
【請求項４４】
請求項４３に記載の組成物の有効量を、がんに罹患した患者に投与することを含む、がんの治療方法又はがん転移の予防方法。
【請求項４５】
請求項４３に記載の組成物の有効量を、感染症に罹患した患者に投与することを含む、原虫感染症の治療方法。
【請求項４６】
ケトンダイマー４をベンジルアミン、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、及び酢酸と反応させ、次いで、反応混合物を仕上げ処理し精製することを含む、請求項４２に記載の化合物の調製方法。
【請求項４７】
R及びR1が構造１３に示されたものである、請求項３に記載の化合物。
【請求項４８】
請求項４７に記載の化合物と薬学的に許容可能な担体及び／又は賦形剤とを含む薬品組成物。
【請求項４９】
請求項４８に記載の組成物の有効量を、がんに罹患した患者に投与することを含む、がんの治療方法又はがん転移の予防方法。
【請求項５０】
請求項４８に記載の組成物の有効量を、感染症に罹患した患者に投与することを含む、原虫感染症の治療方法。
【請求項５１】
ケトンダイマー４を6-アミノヘキサン酸、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、及び酢酸と反応させ、次いで、反応混合物を仕上げ処理し精製することを含む、請求項４７に記載の化合物の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、ジヒドロアーテミシニン及びジヒドロアーテミシテンのダイマー並びにがんの治療における及び抗原虫剤としてのその使用に関する。
【０００２】
（発明の背景）
がんによる死亡件数は、アメリカ合衆国だけで２００１年に５００，０００件以上に上り、あらゆる進歩にもかかわらず、がんは依然として最も死亡率が高い疾患のひとつである（１）。新規の抗がん剤、特に、新規且つ選択的な作用機序を有する抗がん剤を開発する大きな要望がある。非細胞傷害性の治療法の有望なものがいくつか実現されつつあるが（例えば免疫賦活剤、成長因子アンタゴニスト、アンチセンス治療）、ほとんどのがんに対する治療法において頼みの綱は依然として細胞傷害性の薬剤である。成功率が限られていること、毒性率、さらにそのような薬剤に対する耐性が発生することから考え、これらの薬剤の新たなクラス、特に、新規の機序により作用し又は有利に利用できる選択性を呈示するものに対する差し迫った必要性がある。治療プロトコールを最適化するために、投薬、投薬の予定、さらに併用治療につき理解を深める必要性もまたある。
【０００３】
天然物は、歴史的に、類似体が開発されるリード化合物の新規な、成功が期待できるプロトタイプクラスの豊富な源であった。最近の総説によると、臨床にまで成功裏に達した抗感染剤又は抗がん剤の６０％が、天然物から誘導されている（２）。現在使われている抗がん剤の中で天然物に由来するものには、アントラサイクリン系（例えば、ドキソルビシン）、カサランサス（ビンカ）アルカロイド類、パクリタキセル、及びポドフィロトキシン及びカンプトテシンの誘導体類が含まれる。最近公開された天然物由来の抗腫瘍剤の表には、現在治験の第１相あるいは第２相に入っている２５以上の薬剤が示されている（３）。この総説及びその他の最近の総説、新規な抗腫瘍剤を発見できる供給源として、天然物の役割が重要であることを改めて注意喚起するものである（４、５）。
【０００４】
天然物であるアーテミシニン（１）は、１９７１年に中国の植物クソニンジン（Artemisia annua）から初めて分離されたセスキテルペンエンドペルオキシドである（６）。本明細書で番号を付けた化合物群を、図１に示す。これらの化合物は、熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）のクロロキン感受性の菌株及びクロロキン耐性の菌株の双方に対し、抗マラリア活性を有することが示された。
【０００５】
マラリアを治療する上でのアーテミシニンの臨床効果の重要性のため、最も効果的で最も毒性の低い抗マラリア剤を開発するために多くの誘導体が調製された。最初に単純な誘導体が調製され、その例には、ジヒドロアーテミシニン（ラクトンカルボニルが還元されヘミアセタールになっているDHA）、アーテメター（DHAのメチルエーテル）、及びいくつかのその他のエーテル及びエステル類似体がある。ヘミコハク酸エステルのナトリウム塩（ナトリウムアーテスネート）は、アーテメターと比較してより強い活性及びより低い毒性を示したこれらの誘導体のひとつであり、後者はアーテミシニン自体と比較してより活性が強かった。アーテミシニン及びＤＨＡ類似体の活性に継続して関心が持たれ研究が続けられた結果、後になって、ジヒドロアーテミシニンを三フッ化ホウ素エチルエーテルと反応させることにより、アーテミシニンアセタールダイマーが調製された。
【０００６】
抗マラリア活性に加えて、アーテミシニンは、EN-2腫瘍細胞（７）、P-338、A549、HT-29、 MCF-7及びKB腫瘍細胞（８）に対し、細胞傷害性の効果を有すると報告されていた。より多くの類似体が抗腫瘍活性について評価されるにつれ、非対称ダイマー（２）が強力な細胞傷害性の活性を示し、シスプラチンよりも有望であるということが報告された（９）。対称ダイマー（３）もまた、著しい細胞傷害性の活性を示した（１０）。
【０００７】
この知見は、その他の種類のDHAダイマーに対する興味を引き起こした。Posner et al.（１１）は、ポリエチレングリコールスペーサー（エチレングリコールの３ユニット）、炭素原子が８個あるグリコール、及びジチオ誘導体と連結したダイマーを調製した。著者らはまた、より簡単なトリオキサンダイマーをも調製した。Posner et al.はまた、ジヒドロアーテミシニンの２個の分子間の連結ユニットが異なった種類のジカルボン酸であるいくつかのDHAダイマーをも調製した（１２）。Zhang and Darbie （１３、１４）はまた、異なったカップリング剤で連結されるいくつかのジヒドロアーテミシニンダイマーを提案した。これらのアーテミシニンダイマーのいくつか及び簡単なトリオキサンダイマーのいくつかは、抗マラリア効果、抗がん活性、及び抗増殖効果を示し、そのうちのいくつかの化合物はネズミのケラチノサイトを用いた抗増殖アッセイにおいてカルシトリオールと同様に活性であった。
これより後になって、ElSohly et al （１５）が、1,2-グリコール及び1,3-グリコールを有する一連のDHAダイマーを調製し、これらのDHAダイマーは米国国立がん研究所（NCI）で行われた抗がんスクリーニングにおいて活性であった。これらの化合物は、６０個の細胞ラインをテストした抗がんスクリーニングにおいて有望な選択性を示し、さらに抗マラリアスクリーニング及び抗リーシュマニア症スクリーニングにおいても活性を示した。これらのダイマーは抗がんスクリーニング及び抗原虫スクリーニングにおいて好適な活性を有するが、水溶性に限界があり、そのため製剤に利用するのは困難であった。
【０００８】
（発明の要約）
本発明は、抗マラリア性及び抗リーシュマニア性を含む抗がん剤及び抗原虫剤としての活性を有するジヒドロアーテミシニン及びジヒドロアーテミシテンダイマーを含む組成物を含む。本発明はまた、これらの組成物の調製方法、及びそのような組成物のマラリア又はリーシュマニア症を含む、がん、及び原虫感染の治療への使用方法を説明している。本発明の組成物は、以前に記載されたことがない。
本発明の化合物は、抗腫瘍剤の可能性のある新規なクラス示し、有望な活性を示し、製剤特性を改善する化学的官能性を有するクラスを示す。
【０００９】
（発明の説明）
新規の化学療法剤を開発するために、アーテミシニンダイマーを本発明において、DHAをジヒドロキシアセトンと縮合して構造４に示すダイマーを生成し、このダイマーはDHAに基づくすべてのダイマー及びジヒドロアーテミシテンに基づく対応類似体を調製するための出発物質として使用される。
【００１０】
本発明は、以下の式の化合物群に関する：
【化１】
2008503582.tif 000002
式中、Rは以下の基であり、
【化２】
2008503582.tif 000003
ここで、R1はH又は多様な官能基、例えばCOOH、OH、NH若しくはそれらの誘導体のひとつを含まないか又は含んでいるアルキル部分、シクロアルキル部分又はアリール部分であり、
R2は、H又は多様な官能基、例えばCOOH、OH、NH2若しくはそれらの誘導体のひとつを含まないか又は含んでいるアルキル部分、シクロアルキル部分又はアリール部分であり、
R3は、酸性の官能基（例えばCOOH）、スルフェート（SO3H）、ホスフェート（PO3H2）エステル又は塩基性の官能基（例えば、１級、２級、３級アミン）を有するアルキル、シクロアルキル、又はアリール残基であり、且つR4がHであり；又は、R3がHであり、且つR4が酸性又は塩基性の官能基を有するアルキル、シクロアルキル又はアリール残基であり；又は、R4がHであり、且つR3が、エステル又はカルバメート残基であり、該残基はその他の官能基、例えばCOOH、OH、アミノ、又は糖部分を含んでもよく；
【００１１】
又は以下の式の化合物群：
【化３】
2008503582.tif 000004
式中、R5は、先に説明したRの置換基のひとつから選択される。
【００１２】
さらに、本発明は、上記の構造式による化合物群の少なくともひとつ及び薬学的に許容可能な担体及び／又は賦形剤を含む薬品組成物を含む。
【００１３】
本発明の化合物群は、酸性条件下、例えば三フッ化ホウ素エチルエーテル下でジヒドロアーテミシニン又はジヒドロアーテミシテンをジヒドロキシアセトンと反応させ、次いで、得られたケトンダイマーをさらに官能化させることにより、調製することができる。
Rが
【化４】
2008503582.tif 000005
の残基であり、R1がH、又は多様な官能基、例えばCOOH、OH、NH2若しくはそれらの誘導体のひとつを含まないか又は含んでいるアルキル基、シクロアルキル基又はアリール基から選択される化合物群は、DHAをジヒドロキシアセトンと反応させることにより得られた反応生成物であるケトンダイマーを、NH2-O-R1 （ここで、R1は適切な置換基である）と、塩基性の条件下で反応させ、次いで、反応混合物を精製し、精製オキシムを分離することにより、調製する。
【００１４】
Rが
【化５】
2008503582.tif 000006
の残基であり、R2がH、又は多様な官能基、例えばCOOH、OH若しくはNH2又はそれらの誘導体のひとつを含まないかあるいは含んでいるアルキル基、シクロアルキル基又はアリール基から選択される化合物群は、ジヒドロキシアセトンから得られるケトンダイマーを、NH2-R2 （ここで、R2は適切な置換基である）及びナトリウムシアノボロヒドリド又はナトリウムトリアセトキシボロヒドリドと反応させ、次いで、反応混合物を精製し、精製アミンを分離することにより、調製する。
あるいはまた、Rが
【化６】
2008503582.tif 000007
である化合物群は、酸性触媒、例えば三フッ化ホウ素エチルエーテルの存在下で、DHAを、２位に適切な置換基を含む1,3-ジオールと反応させることにより、直接調製することができる。
【００１５】
Rが、
【化７】
2008503582.tif 000008
残基であり、さらにR3が、酸性の官能基（例えばCOOH）、スルフェート（SO3H）ホスホネート（PO3H2）エステル、又は塩基性の官能基（例えば、１級、２級、３級アミン）を有するアルキル基、シクロアルキル基又はアリール残基であり、且つR4がHであり；又はR3がHであり、且つR4が、酸性又は塩基性の官能基を有するアルキル、シクロアルキル又はアリール残基であり；又はR4がHであり、且つR3がエステル又はカルバメート残基であり、該残基が、官能基、例えばCOOH、OH、アミノ、又は糖部分を含んでいてもよい化合物群は、ジヒドロキシアセトンから得られたケトンダイマーを適切な求核剤と反応させることにより調製するか、又は当該のケトンダイマーをまず水素化ほう素ナトリウムで還元し、次いで得られたアルコールを適切な試薬と反応させて所望の生成物を製造することにより調製する。
【００１６】
R5が、
【化８】
2008503582.tif 000009
残基であり、R1がH、又は多様な官能基、例えばCOOH、OH若しくはNH又はそれらの誘導体のひとつを含まないかあるいは含んでいるアルキル基、シクロアルキル基又はアリール基から選択される化合物群は、ジヒドロキシアセトンとジヒドロアーテミシテンとから得られたケトンダイマーを、NH2-O-R1 （ここで、R1は適切な置換基である）と、塩基性の条件下で反応させ、次いで、反応混合物を精製し、精製オキシムを分離することにより、調製する。
【００１７】
R5が、
【化９】
2008503582.tif 000010
残基であり、R2がH、又は多様な官能基、例えばCOOH、OH若しくはNH2又はそれらの誘導体のひとつを含まないかあるいは含んでいるアルキル基、シクロアルキル基又はアリール基から選択される化合物群は、ジヒドロキシアセトンとジヒドロアーテミシテンとから得られるケトンダイマーを、NH2-R2 （ここで、R2は適切な置換基である）及びナトリウムシアノボロヒドリド又はナトリウムトリアセトキシボロヒドリドと反応させ、次いで、反応混合物を精製し、精製アミンを分離することにより、調製する。
【００１８】
R5が、
【化１０】
2008503582.tif 000011
残基であり、R3が、酸性の官能基、例えばCOOH、スルフェート（SO3H）、ホスフェート（PO3H2）エステル、又は塩基性の官能基（例えば、１級、２級、３級アミン）を有するアルキル、シクロアルキル又はアリール残基であり、且つR4がHであり；又はR3がHであり、且つR4が酸性又は塩基性の官能基を有するアルキル、シクロアルキル又はアリール残基であり；又はR4がHであり、且つR3がエステル又はカルバメート残基であり、該残基が官能基、例えばCOOH、OH、アミノ、又は糖部分を含んでもよい化合物群は、ジヒドロキシアセトンとジヒドロアーテミシテンとから得られたケトンダイマーを、適切な求核剤と反応させることにより調製するか、当該のケトンダイマーをまず水素化ほう素ナトリウムで還元し、次いで得られたアルコールを適切な試薬と反応させて所望の生成物を製造することにより調製する。
【００１９】
本明細書で使用する用語「アルキル」は、１〜１０の炭素原子を有し、任意に適切な置換基で置換されている直鎖又は分岐した炭化水素鎖を意味する。
本明細書で使用する「アルキル」の例は、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソブチル、及びイソプロピルなどを含むが、それらに限定されるものではない。
本明細書で使用する「シクロアルキル」は、任意に一又は複数の不飽和度を有し、任意に適切な置換基で置換された３〜６の炭素原子を有する脂環式炭化水素基を意味する。
「シクロアルキル」は、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルなどを含む。
本明細書で使用する用語「アリール」は、任意に適切な置換基で置換されているベンゼン環を意味する。「アリール」の例は、フェニルを含むが、それに限定されるものではない。
【００２０】
本発明はさらに、がんの治療、がん転移の予防又は制御、又は原虫感染の治療方法を含み、該方法は、がん又は原虫感染に罹患している被験者に、以下の式のひとつを有する少なくとも一つの化合物の有効量を投与することを含む：
【化１１】
2008503582.tif 000012
式中、Rは、
【化１２】
2008503582.tif 000013
であり、ここで、R1は、H又は多様な官能基、例えばCOOH、OH、NH若しくはそれらの誘導体のひとつを含まないか又は含んでいるアルキル部分、シクロアルキル部分又はアリール部分であり、
R2は、H又は多様な官能基、例えばCOOH、OH、NH又はそれらの誘導体のひとつを含まないかあるいは含んでいるアルキル部分、シクロアルキル部分、又はアリール部分であり、
R3が、酸性の官能基、例えばCOOH、スルフェート（SO3H）、ホスフェート（PO3H2）エステル又は塩基性の官能基（例えば、１級、２級、３級アミン）を有するアルキル、シクロアルキル又はアリール残基であり、且つR4がHであり；又はR3がHであり、且つR4が、酸性又は塩基性の官能基を有するアルキル、シクロアルキル又はアリール残基であり；又はR4がHであり、且つR3がエステル又はカルバメート残基であり、該残基は官能基、例えばCOOH、OH、アミノ、又は糖部分を含んでもよく；
【００２１】
又は以下の式の化合物：
【化１３】
2008503582.tif 000014
ここで、R5は、先に説明したRの置換基のひとつから選択される。
【００２２】
本発明のダイマーの投与は、いかなる通常の投与経路、例えば、経口、皮下、腹腔内、筋肉内、静脈内、又は直腸内投与経路によってもよい。好適な態様では、化合物の選択又は投与経路に依存して、固形物又は液状物であってもよい、薬学的に許容可能な担体と組み合わせて、該化合物が投与される。薬学的に許容可能な担体は、デンプン、デキストロース、スクロース、ラクトース、ゼラチン、寒天、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、アカシア及び同様の担体を含むが、それらに限定されるものではない。液状物の例は、生理食塩水、水、緩衝溶液、食用油、例えばピーナツオイル及びコーンオイルを含む。
【００２３】
固形物の形態で投与する場合には、該化合物と希釈用担体は、周知のいずれかの方法により調製された錠剤、カプセル、粉体、又は坐薬の形態であってよい。液状製剤として投与する場合には、活性化合物と液状の希釈用担体は、そのまま投与される懸濁剤、乳剤又は真の溶液の形態であってよい。該化合物を、がんの成長を抑制し及び／又はがんを破壊し又はがん転移を予防し、又は原虫生物、例えばマラリア又はリーシュマニアを破壊するために十分である無毒な投与濃度で、投与する。実際の投与量ユニットは、患者の体重、及び／又は該患者が罹患している疾患の重篤度及び種類として十分に認識されている因子により決定される。これらの点を考慮し、ある特定の患者に対する投与量ユニットは、医療専門家により、医療技術で公知の技法に従って直ちに決定することができる。
【００２４】
本発明の化合物は、乾燥エーテル中の酸性条件下で(三フッ化ホウ素エチルエーテル)、ジヒドロアーテミシニン又はジヒドロアーテミシテンをジヒドロキシアセトンと反応させ、二量体のケトンを製造し、次いで、精製ケトンダイマーを官能化し、所望の生成物を得ることにより、調製された。任意の官能化は、例えば、オキシム、アミン、異なった官能性を有する置換アルコールの調製、又は該ケトンダイマーをジヒドロ誘導体（アルコール）に還元し次いで得られたOH基を官能化し多様なエステル、カルバメート、スルフェート、ホスフェートなどを製造することを含む。出発物質（ジヒドロアーテミシニン）は、天然物であるアーテミシニン（１）を、水素化ほう素ナトリウム還元することにより、調製する。後者の化合物は、先に説明した方法（１６、１７）に従い、クソニンジンの葉から分離される。同様に、ジヒドロアーテミシテンは、同じ植物の構成物質である、アーテミシテンから誘導される。本発明の化合物群は、抗腫瘍活性及び抗マラリアまた抗リーシュマニア症のスクリーニングでテストされた。活性を表１〜３に示す。
【００２５】
例
反応は、オーブンで乾燥させた丸底フラスコ内で行われた。ジエチルエーテル（エーテル）は、ナトリウムベンゾフェノンケチル（ketyl）から、使用前にアルゴンの雰囲気下で蒸留した。すべての化学品は、Sigma-Aldrich社から購入し、さらに精製をせずに使用した。アーテミシニン（１）は、文献に記載されている手順（１６、１７）を用いて、地元で栽培したクソニンジン植物から分離し、先に報告されたように（１８）、ジヒドロアーテミシニンに還元された。
カラムクロマトグラフィーは、Merck社より購入したシリカゲル（粒子サイズ２３０〜４００メッシュ）を使ってフラッシュクロマトグラフィーを用いて行われた。薄層クロマトグラフィー（TLC）は、シリカゲル60 F254 プレート（厚さ250μm：Merck社）を用い、n-ヘキサン-EtOAc 又はCH2CL2-EtOAc混合物又は必要に応じてその他の溶媒系を用いて行われた。可視化は、p-アニスアルデヒド噴霧試薬を用いてスプレーし次いでホットエアガンを用いた加熱（１９）を行うことにより、又はEtoH中のH2SO4溶液を用い次いで加熱を行うことにより、達成された。
スペクトルデータは、以下のようにして得た。1D及び2DのNMRスペクトルを、500 MHz （1H）及び125 MHz（13C）において、複数のBruker Avance DRX 500スペクトロメーター及び一台のBruker DRX 400スペクトロメーターを用いて、溶媒ピークの内部標準を用いて、得た。Agilent Time-Of-Flight LCMSを用いて、HREIMSを得た。
【００２６】
例１
ジヒドロキシアセトンを有するβ,β-ジヒドロアーテミシニンダイマーのオキシム（６）の調製
ジヒドロキシアセトンを有するβ,β-ジヒドロアーテミシニンダイマー（４）（50mg、
0.08mmol）、酢酸ナトリウム（40mg、0.48mmol）、及びアミノキシ酢酸（9.1mg、0.10mmol, 1.2当量）を5mlのジクロロメタン（蒸留した直後のもの）中で混合し、得られた混合物をアルゴンガス雰囲気下で４時間還流した。TLCは反応の終了を示した。
得られた反応生成物を、乾燥するまで蒸発させ、残渣を6mlの酢酸エチルに溶解させ、水で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて乾燥した。
その残渣を、シリカゲルカラム（300mg）のクロマトグラフィーにかけ、クロロホルムを用いて溶出させ、クロロホルム対メタノールの極性を90:10に増加させた。分画を回収し、TLCの類似性に従って分画を組み合わせ、所望の生成物（41.1mg）を有し構造（６）と一致するスペクトルデータを有する1つの主要な分画を得た。
CDCL3中400MHzにおける1H-NMR：δ8.23 (1H, br s, OH); 5.41及び5.38 (各1H、各s, H-5及びH-5');  4.85及び4.81 (各1H、各d, 各J=3.2 Hz, H-12及びH-12'); 4.65及び4.38 (各2H, 各br d, それぞれJ=14.8及び 15.6Hz, H-16及びH-16'); 4.62 (2H, s, H-18); 2.63, (2H, br m, H-11及びH-11'); 2.34 及び2.01 (各2H, それぞれbr t 及びbr d, それぞれJ=13.6及び14.4Hz, H-3及びH-3'); 1.85 及び1.50 (各2H, 各m, H-2及びH-2'); 1.73 (4H, br t, J=11.2Hz, H-9及び H-9'); 1.61及び1.46 (各4H, 各m, H-7及びH-7', H-8 及びH-8', 及びH-10 及びH-10'); 1.41 (6H, s, Me-15及びMe-15'); 1.22 (2H, m, H-1及びH-1');  0.94-0.82 (12H, Me-13及びMe-13', 及びMe-14 及びMe-14')。
CDCL3中100MHzにおける13C-NMR：δ174.10 (s, C=O); 156.78 (s, C=N); 104.20及び104.14 (s, C-4及びC-4'); 102.34及び100.73 (d, C-12及びC-12'); 87.97 (d, C-5及びC-5'); 81.04及び80.96 (s, C-6及びC-6'); 70.35 (t, C-18); 64.69及び61.59 (t, C-16及びC-16'); 52.47 (d, C-1及びC-1'); 44.29 (d, C-7及びC-7'): 37.42 (d, C-10及びC-10'); 36.36 (t, C-3及びC-3'); 34.59 (t, C-9及びC-9'); 30.80 (d, C-11及びC-11'); 26.06及び26.03 (q, C-15及びC-15'); 24.46 (t, C-2及びC-2'); 24.41 (t, C-8及びC-8'); 20.36 (q, C-14及びC-14'); 12.96 (q, C-13及びC-13')。
HREIMS: (m/z) 718.3190 [M+Na], (C35H53NO13に対する計算値は695.3517)。
【００２７】
例２
ジヒドロキシアセトンを有するβ,β-ジヒドロアーテミシニンダイマーのオキシム（７）の調製
ジヒドロキシアセトンを有するβ,β-ジヒドロアーテミシニンダイマー（４）（100mg、0.16mmol）、酢酸ナトリウム（80mg、0.48mmol）及び塩酸ヒドロキシルアミン（14mg、0.20mmol, 1.3当量）を、10mlのジクロロメタン（蒸留した直後のもの）中で混合し、アルゴンガス雰囲気下で0.5時間還流した。TLCは反応の終了を示した。
得られた反応生成物を、蒸発させて乾燥させ、残渣を6mlの酢酸エチルに溶解させ、水で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて乾燥させた。
その残渣を、シリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン：酢酸エチル（90:10）を用いて溶出させ、その極性を70:30に増加させた。分画を回収し、TLCの類似性に従って分画を組み合わせ、所望の生成物（76.0mg）を有し構造（７）と一致するスペクトルデータを有する1つの主要な分画を得た。
CDCL3中400MHzにおける1H-NMR：δ5.42 (2H, s, H-5及びH-5'); 4.84及び4.80 (各1H、各d, 各J=2.4 Hz, H-12及びH-12'); 4.65, 4.39, 4.37及び4.16 (各1H、各d, それぞれJ=14.0, 11.6, 14.0及び12.0 Hz, H-16及びH-16'); 2.66(2H, m, H-11及びH-11'); 2.38及び2.03 (各2H, それぞれddd及びbr d, 各J=2.8 Hz, H-3及びH-3'); 1.87及び1.51 (各2H, 各m, H-2及びH-2'); 1.74 (4H, m, H-9及びH-9'); 1.62 及び1.48 (各4H, 各m, H-7及びH-7', H-8 及びH-8', 及びH-10 及びH-10'); 1.43 (6H, s, Me-15及びMe-15'); 1.26 (2H, m, H-1及びH-1'); 0.96-0.89 (12H, Me-13及びMe-13', 及びMe-14 及びMe-14')。
CDCL3中100MHzにおける13C-NMR：δ155.21 (s, C=N); 104.16及び104.13 (s, C-4及びC-4'); 102.48及び101.05 (d, C-12及びC-12'); 87.93 (d, C-5及びC-5'); 81.02及び80.98 (s, C-6及びC-6'); 64.42及び60.24 (t, C-16及びC-16'); 44.38 (d, C-7及びC-7'); 37.44及び37.39 (d, C-10及びC-10'); 36.43 (t, C-3及びC-3'); 34.66 (t, C-9及びC-9'); 30.87及び30.72 (d, C-11及びC-11'); 26.05 (q, C-15及びC-15'); 24.64 (t, C-2及びC-2'); 24.52 (t, C-8及びC-8'); 20.32 (q, C-14及びC-14'); 13.06及び12.96 (q, C-13及びC-13')。
HREIMS: (m/z) 660.3343 [M+Na], 676.3058 [M+K], (C33H51NO11に対する計算値は637.3462)。
【００２８】
例３
ジヒドロキシアセトンを有するβ,β-ジヒドロアーテミシニンダイマーのオキシム（８）の調製
ジヒドロキシアセトンを有するβ,β-ジヒドロアーテミシニンダイマー（４）（100mg、0.16mmol）、酢酸ナトリウム（80mg、0.48mmol）及びO-ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロライド（28.1mg、0.18mmol, 1.1当量）を、5mlのジクロロメタン（蒸留した直後のもの）中で混合し、アルゴンガス雰囲気下で18時間還流した。TLCは反応の終了を示した。
得られた反応生成物を、蒸発させて乾燥させ、残渣を6mlの酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて乾燥させた。
その残渣を、シリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタンを用いて溶出させ、ジクロロメタン対酢酸エチルの極性を90:10に増加させた。分画を回収し、TLCの類似性に従って分画を組み合わせ、所望の生成物（64mg）を有し構造（８）と一致するスペクトルデータを有する1つの主要な分画を得た。
CDCL3中400MHzにおける1H-NMR：δ7.35 (5H, m, H-20〜H-24); 5.43及び5.39 (各1H、各s, H-5及びH-5');5.12 (2H, s, H-18);4.86及び4.80(各1H, 各d, 各J=3.2 Hz, H-12及びH-12'); 4.67, 4.42, 4.35及び4.20 (各1H, 各d, それぞれJ=14.4, 12.0, 14.0及び12.4 Hz, H-16及びH-16'); 2.65 (2H, m, H-11及びH-11'); 2.65 (2H, m, H-11及びH-11');2.38 及び2.05 (各2H, それぞれbr t 及びbr d, それぞれJ=14.0及び11.6 Hz, H-3及びH-3'); 1.86及び1.49 (各2H, 各m, H-2及びH-2'); 1.73 (4H, m, H-9及びH-9'); 1.60及び1.48 (各4H, 各m, H-7及びH-7', H-8及びH-8', H-10及びH-10'); 1.44 (6H, Me-15及びMe-15'); 1.26 (2H, m, H-1及びH-1'); 0.97-0.92 (12H, Me-13及びMe-13', 及びMe-14 及びMe-14')。
CDCL3中100MHzにおける13C-NMR：δ155.00 (s, C=N); 137.66 (s, C-19); 128.31 (d, C-20及びC-24); 127.96 (d, C-21及びC-23); 127.76 (d, C-22); 104.06及び104.03 (s, C-4及びC-4'); 102.49及び100.93 (d, C-12及びC-12'); 87.95及び87.91 (d, C-5及びC-5'); 81.02及び80.94 (s, C-6及びC-6'); 76.23 (t, C-18); 65.27及び60.75 (t, C-16及びC-16'); 52.59及び52.55 (d, C-1及びC-1'); 44.42及び44.41 (d, C-7及びC-7'); 37.39及び37.37 (d, C-10及びC-10'); 36.47及び36.45 (t, C-3及びC-3'); 34.70及び34.65 (t, C-9及びC-9'); 30.87及び30.74 (d, C-11及びC-11'); 26.15及び26.14 (q, C-15及びC-15'); 24.64及び24.63 (t, C-2及びC-2'); 24.49及び24.43 (t, C-8及びC-8'); 20.36 (q, C-14及びC-14'); 13.06及び12.96 (q, C-13及びC-13')。  
HREIMS: (m/z) 750.3841 [M+Na], (C40H57NO11に対する計算値は727.3932)。
【００２９】
例４
ジヒドロキシアセトンを有するβ,β-ジヒドロアーテミシニンダイマーのオキシム（９）の調製
ジヒドロキシアセトンを有するβ,β-ジヒドロアーテミシニンダイマー（４）（100mg、0.16mmol）、酢酸ナトリウム（80mg、0.48mmol）及びO-エチルヒドロキシルアミンヒドロクロライド（17.0mg、0.17mmol, 1.1eq）を、5mlのジクロロメタン（蒸留した直後のもの）中で混合し、アルゴンガス雰囲気下で5.5時間還流した。TLCは反応の終了を示した。
得られた反応生成物を、蒸発させて乾燥させ、残渣を6mlの酢酸エチルに溶解させ、水で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥させ、溶媒を蒸発させて乾燥させた。
その残渣を、シリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタンを用いて溶出させ、ジクロロメタン対酢酸エチルの極性を90:10に増加させた。分画を回収し、TLCの類似性に従って分画を組み合わせ、所望の生成物（51.7mg）を有し構造（９）と一致するスペクトルデータを有する1つの主要な分画を得た。
CDCL3中400MHzにおける1H-NMR：δ5.36 及び5.32 (各1H, 各s, H-5及びH-5'); 4.79及び4.72 (各1H、各d, それぞれJ=3.2及び2.8 Hz, H-12及びH-12'); 4.52, 4.31, 4.23及び4.09 (各1H、各d, それぞれJ=14.4, 12.0, 14.0及び12.0 Hz, H-16及びH-16'); 4.02 (2H, q, J=7.2 Hz, H-18); 2.57 (2H, m, H-11及びH-11'); 2.29 及び1.94 (各2H, br t 及びbr d, それぞれJ=14.0及び10.4 Hz, H-3及びH-3'); 1.78及び1.49 (各2H, 各br m, H-2及びH-2'); 1.78 (4H, H-9及びH-9'); 1.68及び1.40 (各4H, 各m, H-7及びH-7', H-8及びH-8', H-10及びH-10'); 1.35 (6H, Me-15及びMe-15'); 1.26(2H, m, H-1及びH-1'); 1.18 (3H, t, J=6.8 Hz,Me-19); 0.89-0.81 (12H, Me-13及びMe-13', 及びMe-14 及びMe-14')。
CDCL3中100MHzにおける13C-NMR：δ153.94 (s, C=N); 103.94 及び103.89 (s, C-4及びC-4'); 102.37及び100.71 (d, C-12及びC-12'); 87.83及び87.81 (d, C-5及びC-5'); 80.90及び80.83 (s, C-6及びC-6'); 65.22及び62.59 (t, C-16及びC-16'); 69.68 (t, C-18); 52.50及び52.48 (d, C-1及びC-1'); 44.35及び44.31 (d, C-7及びC-7'); 37.37及び37.33 (d, C-10及びC-10'); 36.37及び36.35 (t, C-3及びC-3'); 34.64及び34.60 (t, C-9及びC-9'); 30.79及び30.67 (d, C-11及びC-11'); 26.04 (q, C-15及びC-15'); 26.60 (t, C-2及びC-2'); 24.42及び24.35 (t, C-8及びC-8'); 20.30 (q, C-14及びC-14'); 14.49 (q, C-19); 13.04及び12.95 (q, C-13及びC-13')。
HREIMS: (m/z) 688.3704 [M+Na], (C35H55NO11に対する計算値は665.3775)。
【００３０】
例５
グリセロールを有するβ,β-ジヒドロアーテミシニンダイマーのスルフェート（１０）の調製
グリセロールを有するβ,β-ジヒドロアーテミシニンダイマー（５）（90mg、0.14mmol）を2.5mlのピリジンに溶解した。温度を-18℃に調節し、その時点で10当量のクロロスルホン酸を加えた（反応が激しいので、クロロスルホン酸は一滴ずつ加えた）。クロロスルホン酸を完全に加え終わってから、得られた混合物を室温及びアルゴンガスの雰囲気下で、一晩攪拌した。翌朝、TLCは反応の終了を示した。反応混合物に酢酸を加え、3x30mlのジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させ、蒸発させて乾燥させた。
該残渣を、シリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルを用いて溶出させ、酢酸エチル対メタノールの極性を80:20に増加させた。分画を回収し、TLCの類似性に従って分画を組み合わせ、所望の生成物（39.2mg）を有し構造（１０）と一致するスペクトルデータを有する1つの主要な分画を得た。
CDCL3中400MHzにおける1H-NMR：δ5.45 (1H, s, H-17); 5.38及び5.27 (各1H, 各s, H-5及びH-5'); 4.86及び4.78 (各1H, 各s, H-12及びH-12'); 4.07(4H, br t, J=6.8 Hz, H-16及びH-16'); 2.56(2H, m, H-11及びH-11'); 2.30及び2.01 (各2H, 各br t, J=12.0 Hz, H-3及びH-3'); 1.82及び1.60 (各2H, 各m, H-2及びH-2'); 1.72 (4H, br t, J=10.2 Hz, H-9及びH-9'); 1.71及び1.62 (各4H, 各m, H-7及びH-7', H-8及びH-8', H-10及びH-10'); 1.39 (6H, s, Me-15及びMe-15'); 1.22 (2H, m, H-1及びH-1'); 0.91-0.86 (12H, Me-13及びMe-13', 及びMe-14 及びMe-14')。
CDCL3中100MHzにおける13C-NMR：δ104.38 及び104.20 (s, C-4及びC-4'); 102.48 及び101.71 (d, C-12及びC-12'); 88.05及び87.94 (d, C-5及びC-5'); 81.04及び80.99 (s, C-6及びC-6'); 76.13 (d, C-17); 65.96及び65.72 (t, C-16及びC-16'); 52.61及び52.56 (d, C-1及びC-1'); 44.46及び44.40 (d, C-7及びC-7'); 37.23 (d, C-10及びC-10'); 36.44及び36.36 (t, C-3及びC-3'); 34.69 (t, C-9及びC-9'); 30.89及び30.82 (d, C-11及びC-11'); 25.97及び25.85 (q, C-15及びC-15'); 24.61 (t, C-2及びC-2'); 24.45 (t, C-8及びC-8'); 20.37 (q, C-14及びC-14'); 12.98 (q, C-13及びC-13')。
HREIMS: (m/z) 703.2942 [M-H], (C35H52SO14に対する計算値は704.3078)。
【００３１】
例６
グリセロールを有するβ,β-ジヒドロアーテミシニンダイマーのカルバメート（１１）の調製
グリセロールを有するβ,β-ジヒドロアーテミシニンダイマー（５）（200mg、0.32mmol）を5.0mlのジクロロメタンに溶解し、4−ニトロフェニル＝クロロホルマート（1.1当量）をそれに加えた。室温及びアルゴンガスの雰囲気下で一晩反応させ、1.1当量の4-アミノ酪酸アリルエステルをそれに加えた。反応生成物を24時間攪拌し、継続したTLCは出発物質がそれ以上保護生成物に変換しないことを示した。溶媒を蒸発させ、保護カルバメートダイマー（135g）をシリカゲルカラムで精製した（10% EtOAc: DCM）。
保護カルバメートダイマーを、5mlのジクロロメタンに溶解し、0.05当量のフェニルシラン及び0.005当量のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムをそれに加えた。室温で3時間反応させ、その時点で、1mlのメタノールを加え、さらに10分間攪拌した。
溶媒を蒸発させ、該残渣を、シリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル対ジクロロメタン（30:70）を用いて溶出させ、酢酸エチル対ジクロロメタンの極性を20:80に増加させた。類似した分画を組み合わせ、所望の生成物（78mg）を有し構造（１１）と一致するスペクトルデータを有する1つの主要な分画を得た。
CDCL3中400MHzにおける1H-NMR：δ5.40及び5.34 (各1H, 各s, H-5及びH-5'); 5.27 (2H, s, H-12及びH-12');4.76 (1H, br dd, J=2.4 Hz, H-17); 3.88及び3.53 (各2H, 各br dd, J=4.4 Hz, H-16及びH-16'); 3.18 (2H, q, J=6.4 Hz, H-19); 2.57 (2H, br s, H-11及びH-11'); 2.35及び1.99 (各2H, 各m, H-3及びH-3'); 2.29 (2H, m, H-21); 1.80及び1.58 (各2H, 各m, H-2及びH-2'); 1.78 (6H, m, H-9及びH-9', 及びH-20); 1.70 及び1.40 (各4H, 各m, H-7及びH-7', H-8及びH-8', 及びH-10及びH-10'); 1.38 (6H, s, Me-15及びMe-15'); 1.20 (2H, m, H-1及びH-1'); 0.92-0.84 (12H, Me-13及びMe-13', 及びMe-14 及びMe-14')。
CDCL3中100MHzにおける13C-NMR：δ177.16 (s, C-22); δ155.90 (s, C-18); 104.16 及び104.08 (s, C-4及びC-4'); 102.62及び102.18 (d, C-12及びC-12'); 87.93及び87.87 (d, C-5及びC-5'); 81.04及び81.00 (s, C-6及びC-6'); 71.90 (d, C-17); 67.71及び66.63 (t, C-16及びC-16'); 52.51 (d, C-1及びC-1'); 44.36 (d, C-7及びC-7'); 40.33 (t, C-19); 37.41及び37.38 (d, C-10及びC-10'); 36.40 (t, C-3及びC-3'); 34.60 (t, C-9及びC-9'); 31.15 (t, C-21); 30.80 (d, C-11及びC-11'); 26.05 (q, C-15及びC-15'); 24.93 (t, C-20); 24.62 (t, C-2及びC-2'); 24.40 (t, C-8及びC-8'); 20.34及び20.30 (q, C-14及びC-14'); 12.90 (q, C-13及びC-13')。
HREIMS: (m/z) 776.3936 [M+Na], (C38H59NO14に対する計算値は753.3936)。
【００３２】
例７
ジヒドロキシアセトンを有するβ,β-ジヒドロアーテミシニンダイマーのベンジルアミン（１２）の調製
ジヒドロキシアセトンを有するβ,β-ジヒドロアーテミシニンダイマー（４）（15mg、
0.02mmol）を1.5mlのジクロロエタンに溶解し、ベンジルアミン（1当量）をそれに加えた。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（1当量）及びAcOH（1当量）を加え、室温及びアルゴンガスの雰囲気下で72時間反応させ、TLCを継続してモニターした。1N NaOHを加えて反応をクエンチし、該混合物をエーテル3X10ml）で振とうした。有機層を硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させ、蒸発させて乾燥させた。
その残渣を、シリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルを用いて溶出させ、酢酸エチル対ジクロロメタンの極性を30:70に増加させた。分画を回収し、類似した分画を組み合わせ、所望の生成物（7.9mg）を有し構造（１２）と一致するスペクトルデータを有する1つの主要な分画を得た。
CDCL3中400MHzにおける1H-NMR：δ7.33 (3H, s, H-20, H-21及びH-23); 7.32 (1H, s, H-24); 7.27 (1H, s, H-22); 5.40及び5.39 (各1H, 各s, H-5及びH-5'); 4.82 (2H, br t, J=4.8 Hz, H-12及びH-12'); 3.86 (2H, d, J=2.4 Hz, H-18); 3.95及び3.45 (各2H, m及び dd, J=4.6 Hz, H-16及びH-16'); 3.01 (1H, m, H-17); 2.66 (2H, m, H-11及びH-11'); 2.38及び2.06 (各2H, ddd及びm, J=3.6 Hz, H-3及びH-3'); 1.89 (4H, m, H-9及びH-9'); 1.88 及び1.62 (各2H, 各m, H-2及びH-2'); 1.74 及び1.48 (各4H, 各m, H-7及びH-7', H-8及びH-8', 及びH-10及びH-10'); 1.45 (6H, s, Me-15及びMe-15'); 1.28 (2H, m, H-1及びH-1'); 0.96-0.91 (12H, Me-13及びMe-13', 及びMe-14 及びMe-14')。
CDCL3中100MHzにおける13C-NMR：δ140.57 (s, C-19); 128.96 (d, C-21及びC-23); 128.38 (d, C-20及びC-24); 126.93 (d, C-22); 104.05 (s, C-4及びC-4'); 102.61及び102.38 (d, C-12及びC-12'); 87.91 (d, C-5及びC-5'); 81.02 (s, C-6及びC-6'); 68.17 (t, C-16及びC-16'); 56.61 (d, C-17); 52.59 (d, C-1及びC-1'); 51.50 (d, C-18); 44.41及び44.39 (d, C-7及びC-7'); 37.37及び37.34 (d, C-10及びC-10'); 36.51 (t, C-3及びC-3'); 34.60 (t, C-9及びC-9'); 30.98 及び30.94 (d, C-11及びC-11'); 26.20 (q, C-15及びC-15'); 24.60 (t, C-2及びC-2'); 24.65 (t, C-8及びC-8'); 20.36 (q, C-14及びC-14'); 13.13及び13.11 (q, C-13及びC-13')。
HREIMS: (m/z) 714.5016 [M+H], 736.4081 [M+Na], (C40H59NO10に対する計算値は713.4139)。
【００３３】
例８
ジヒドロキシアセトンを有するβ,β-ジヒドロアーテミシニンダイマーのアミノヘキサン酸誘導体（１３）の調製
ジヒドロキシアセトンを有するβ,β-ジヒドロアーテミシニンダイマー（４）（15mg、
0.02mmol）を1.5mlのTHFに溶解し、6-アミノヘキサン酸（1当量）を加えた。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（1当量）及びAcOH（1当量）を加え、室温及びアルゴンガスの雰囲気下で4時間反応させ、TLCを継続してモニターした。1N NaOHを加えて反応をクエンチし、次いで該混合物をエーテル（3X10ml）及びDCM（3X10ml）で振とうした。有機層群を一緒にし、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させ、蒸発させて乾燥させた。
その残渣を、シリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルを用いて溶出させ、酢酸エチル対ジクロロメタンの極性を30:70に増加させた。分画を回収し、類似した分画を組み合わせ、所望の生成物（7.3mg）を有し構造（１３）と一致するスペクトルデータを有する1つの主要な分画を得た。
CDCL3中400MHzにおける1H-NMR：δ5.41及び5.40 (各1H, 各s, H-5及びH-5'); 4.84 (2H, s, H-12及びH-12'); 4.15 及び3.75 (各2H, 各m, H-16及びH-16'); 3.42 (1H, m, H-17); 2.67 (2H, m, H-11及びH-11'); 2.35 (4H, m, H-3及びH-3'); 1.88及び1.50 (各2H, 各m, H-2及びH-2'); 1.78 (4H, br s, H-8及びH-8'); 1.42 (6H, s, Me-15及びMe-15'); 1.27 (2H, m, H-1及びH-1'); 0.97-0.92 (12H, Me-13及びMe-13', 及びMe-14 及びMe-14')。
CDCL3中100MHzにおける13C-NMR：δ 104.16 (s, C-4及びC-4'); 103.02及び102.63 (d, C-12及びC-12'); 88.02及び87.96 (d, C-5及びC-5'); 80.90 (s, C-6及びC-6'); 65.84及び65.73 (t, C-16及びC-16'); 56.80 (d, C-17); 52.51 (d, C-1及びC-1'); 44.16 (d, C-18); 44.23 (d, C-7及びC-7'); 37.24及び37.19 (d, C-10及びC-10'); 36.46 (t, C-3及びC-3'); 34.59 (t, C-9及びC-9'); 30.78 及び30.71 (d, C-11及びC-11'); 26.05 (q, C-15及びC-15'); 24.56 (t, C-2及びC-2'); 20.39 (q, C-14及びC-14'); 13.03 (q, C-13及びC-13')。
HREIMS: (m/z) 738.4469 [M+H], 770.4274 [M+Na], (C39H63NO12に対する計算値は737.4350)。
【００３４】
例９
化合物６−１３の抗がん活性
化合物６−１３の抗がん活性を、天然物研究国立センター（National Center for Natural Products Research: NCNPR）において、以下の細胞ラインに対し、評価した：
SK（ヒト悪性黒色腫）、KB（ヒト皮膚がん、口内）、BT 549（乳腺がん）、及びSK-0V3（ヒト卵巣がん）。細胞毒性を、二つの細胞ライン、すなわちベロ細胞（サル腎臓線維芽細胞）及びLLC-PK1(ブタ腎臓上皮)で評価した。
テスト結果を表１にまとめた。
【００３５】
【表１】
2008503582.tif 000015
最高テスト濃度＝10μg/ml（化合物）；5μg/ml（ドキソルビシン）；4.25μg/ml（パクリタキセル）
NA/NC: 10μg/mlまでは、活性なし又は細胞毒性なし
細胞ライン 説明
SK-MEL      ヒト悪性黒色腫
KB          ヒト皮膚癌、口内
BT 549      乳腺癌
SK-0V3      ヒト卵巣癌
ベロ        サル腎臓線維芽細胞
PK1         ブタ腎臓上皮
【００３６】
例１０
化合物６−１１の抗マラリア活性
化合物６−１１の抗マラリア活性をNCNPRにおいて行われた抗マラリアスクリーニングにおいて評価した。これらの化合物を、マラリア寄生虫の二つの菌株、すなわちプラスモジウム・フォルシパルム（Plasmodium Folciparum）のD6クローン及びW2クローンに対しテストし、細胞毒性をベロ細胞を使って評価した。これらの化合物の活性を表２に示した。
【００３７】
【表２】
2008503582.tif 000016
*3濃度でテストした：238 ng/ml、79.3 ng/ml及び26.4 ng/ml
**6濃度でテストした：4760 ng/ml、1587 ng/ml、529 ng/ml、176 ng/ml、56 ng/ml及び19.5 ng/ml
**6濃度でテストした：476 ng/ml、159 ng/ml、53 ng/ml、18 ng/ml、6 ng/ml及び1.95 ng/ml
選択性指数 (S.I.)= IC50（ベロ細胞）/ IC50 （P. falciparum）
NA=活性なし、NC=細胞毒性なし
【００３８】
例１１
化合物６−１３の抗リーシュマニア活性
リーシュマニア寄生虫に対する化合物６−１３の活性をNCNPRにおいて評価した。これらの化合物の活性を表３に示した。
【００３９】
【表３】
2008503582.tif 000017
*3濃度でテストした：40 ng/ml、8 ng/ml及び1.6 ng/ml
**6濃度でテストした：40 ng/ml、8 ng/ml、1.6 ng/ml、0.32 ng/ml、0.064 ng/ml及び0.0128 ng/ml 
IC50及びIC90は、溶媒対照に比較し、50％及び90％の細胞を殺す試料の濃度である。
NA=活性なし
【００４０】
引用文献
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【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】図１は、本発明の化合物の構造式を示す。
【図１−１】
2008503582.tif 000033
【図１−２】
2008503582.tif 000034
【図１−３】
2008503582.tif 000035
【国際調査報告】
2008503582.tif 000036