(57)【要約】本発明は、イオンバランス異常の治療のための方法および組成物を提供する。具体的には、本発明は、架橋アミンポリマーを含むポリマー組成物および医薬組成物を提供する。治療的利点および／または予防的利点のためのポリマー組成物および医薬組成物の使用方法が本明細書に開示されている。これらの方法の例としては、腎疾患および高リン血症の治療が挙げられる。高リン血症を有する患者の副作用が軽減された良好なリン酸結合療法が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＶＩＩ）のアミンが架橋剤により架橋された架橋アミンポリマーを含むポリマー組成物：但し、該アミンは式（Ｖ）のアミン並びに式（Ｖ’）のアミンであることはない；
【化１】
2008531751.tif 000078
【化２】
2008531751.tif 000079
【化３】
2008531751.tif 000080
（式中、各々のｎが、独立して、３以上であり、各々のｒが、独立して、０、１、または２であり、各々のＲ１が、独立して、Ｈまたは置換されていてもよいアルキルもしくはアリールであるか、または隣接するＲ１と結合して、置換されていてもよい脂環式、芳香族、もしくは複素環式基を形成する）。
【請求項２】
式（ＶＩＩ）のアミンが架橋剤により架橋された架橋アミンポリマーを含むポリマー組成物：但し、該アミンは式（Ｖ’’）のアミン並びに式（Ｖ’）のアミンであることはない：
【化４】
2008531751.tif 000081
【化５】
2008531751.tif 000082
【化６】
2008531751.tif 000083
（式中、各々のｎが、独立して、３以上であり、各々のｒが、独立して、０、１、または２であり、各々のＲ１が、独立して、Ｈまたは置換されていてもよいアルキルもしくはアリールであるか、または隣接するＲ１と結合して、置換されていてもよい脂環式、芳香族、または複素環式基を形成する）。
【請求項３】
式（ＶＩＩ）のアミンが架橋剤により架橋された架橋アミンポリマーを含むポリマー組成物：但し、該アミンは式（Ｖ’）のアミンであることはない；
【化７】
2008531751.tif 000084
【化８】
2008531751.tif 000085
（式中、各々のｎが、独立して、３以上であり、各々のｒが、独立して、０、１、または２であり、各々のＲ１が、独立して、Ｈまたは置換されていてもよいアルキルもしくはアリールであるか、または隣接するＲ１と結合して、置換されていてもよい脂環式、芳香族、または複素環式基を形成する）。
【請求項４】
式（Ｖ’’’）のアミンが架橋剤により架橋された架橋アミンポリマーを含むポリマー組成物：
【化９】
2008531751.tif 000086
（式中、ｎ’が６以上である）。
【請求項５】
前記架橋剤が１，３−ジクロロプロパンまたはエピクロロヒドリンである、請求項１、２、３、または４に記載のポリマー組成物。
【請求項６】
請求項１、２、３、または４に記載のポリマー組成物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項７】
前記組成物が消化管からリン酸を除去することができる請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記組成物がリン酸バランス異常障害を有する動物における治療的利点および／または予防的利点を発生させる請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項９】
請求項１、２、３、または４に記載のポリマー組成物の有効量を投与することを含む動物からリン酸を除去する方法。
【請求項１０】
前記動物が、高リン血症、低カルシウム血症、甲状腺機能亢進症、腎臓におけるカルシトリオールの合成低下、低カルシウム血症によるテタニー、腎不全、軟組織における異所性石灰化、および末期腎疾患（ＥＳＲＤ）から選択される少なくとも１つの疾患を有する請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記動物がヒトである請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記架橋アミンポリマーが約１〜約６ｍｍｏｌ／ｇｒのリン酸結合能を有する請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記リン酸が消化管から除去される請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
前記投与が経口投与である請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
前記ポリマー組成物がプロトンポンプ阻害薬、カルシウム擬態薬、ビタミンＤおよびそれの類似体、またはリン酸結合剤の少なくとも１つと同時投与される請求項９に記載の方法。
【請求項１６】
リン酸結合剤が炭酸アルミニウム、炭酸カルシウム、酢酸カルシウム、炭酸ランタン、または塩酸セベラマーの少なくとも１つである請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
請求項１、２、３、または４に記載のポリマー組成物とポリマーシェル成分を含むコア−シェル粒子を含む、組成物。
【請求項１８】
前記ポリマーシェル成分が酸性シェルポリマーを含む請求項１７に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
引用
本出願は、２００４年３月２２日出願の「架橋アミンポリマー」と題された第１０／８０６，４９５号、２００４年１０月１３日出願の「アニオン結合ポリマーおよびそれの使用」と題された第１０／９６５，０４４号、２００４年１１月３日出願の「アニオン結合ポリマーおよびそれの使用」と題された第１０／７０１，３８５号、２００５年３月２２日出願の「架橋アミンポリマー」と題された第１１／０８８，２７１号、２００４年１１月３日出願の「アニオン結合ポリマーおよびそれの使用」と題された第ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３６７４５号、２００５年３月２２日出願の「架橋アミンポリマー」と題された第ＰＣＴ／ＵＳ２００５／００９３９４号の一部継続出願であり、これらは参照によりその全体が本明細書で援用され、その出願に対して、本出願人らは３５ＵＳＣ１２０条の下に優先権を請求する。
【背景技術】
【０００２】
正常腎臓機能を有する患者においては、カルシウムとリンとのバランスは副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）とビタミンＤの活性代謝物であるカルシトリオールの相互作用により維持される。ＰＴＨは、腸再吸収、腎排泄、および細胞外液と骨との間のこれらイオンの交換を調節することによって細胞外カルシウムおよびリン酸濃度を制御するための機構を提供する。
【０００３】
しかし、進行性腎不全とともに、腎不全によるリン保持の増加が認められる。リンバランスを修復するために、ＰＴＨレベルの代償性上昇が誘発され、これによりカルシウムの腎吸収が増大すると同時に、リンの管吸収を減少させる。腎疾患のこの早期段階における代償性副甲状腺機能亢進症の正味の影響は、血清リンレベルが正常範囲内で維持されることである。
【０００４】
ろ過リン酸を排泄する疾患腎臓の能力低下の結果としてのリンの保持は、血清遊離カルシウムの減少をもたらし、次いでより多くのＰＴＨの分泌を刺激する。腎臓機能における進行性減少ごとに、血清リン酸がＰＴＨの持続的な高レベルを犠牲にして正常に修復される新しい定常状態が達成される。持続的かつ重篤な副甲状腺機能亢進症が存在するまでは腎機能の低下とともに周期は繰り返され、最終的に代償性機構は上昇する血清リンレベルを制御することができない。糸球体ろ過率が正常の２０％未満に減少すると、明白な高リン血症が明らかとなる。末期腎疾患患者（ＰＴＨによって媒介される代償性機構がもはや有効ではない）においては、血漿リン酸の増加は、ＰＴＨの排泄の減少だけではなく、ＰＴＨの連続的な高レベルにも起因するが、これはさらに骨からカルシウムおよびリン酸を放出することによって問題を悪化させる。
【０００５】
高リン血症の臨床状態は多様であり、相当な死亡率のリスクを有する。重篤な高リン血症は低カルシウム血症を誘発しうるが、これは、さらにこのホルモンの産生を増大させることによってＰＴＨレベルのバランス異常を悪化させる。高リン血症は腎臓におけるカルシトリオールの合成を抑制し、これは低カルシウム血症状態の悪化をもたらす。テタニーおよび異所性石灰化による重篤な低カルシウム血症の発生は、高リン血症の最も重篤な徴候である。石灰化は関節、軟組織、肺、腎臓、および結膜においても発生しうる。軟組織石灰化は心血管リスクに関連しており、心血管疾患が全透析患者の４５％超における死亡原因である。骨および筋に対する影響を有する腎性骨ジストロフィーは、末期腎疾患（ＥＳＲＤ）患者、および重篤な掻痒症において一般的である。発症中および重篤な腎疾患と関連した高いＰＴＨレベルは、中枢および末梢神経系、および心筋組織に対する間接的な作用を有し、高脂症、筋成長遅延、動脈硬化、骨喪失、および免疫不全などのさらなる障害を引き起こす。
【０００６】
高リン血症の予防および治療は、リン摂取の食事調節、透析、および経口リン酸結合剤を含むさまざまな手段によって達成される。しかし、透析は、細胞内リンと細胞外リンとの間の緩徐な平衡により血清から十分にリン酸イオンを除去することはない。その代わりに、選択すべき治療は、リンコントロール食および食事で摂取されるリン酸結合剤の投与が焦点となる。しかし、低リン食は長期の選択肢ではないが、それは患者コンプライアンスが困難であり、さらに血液透析患者に推奨される１．２ｇ／ｋｇ／日超のタンパク質のタンパク質摂取を制限することなく、毎日の食事によるリン摂取を約１０００ｍｇ／日未満に低下させることができないためである。
【０００７】
経口リン酸結合剤は、２つの主要なクラスを含む。すなわち、無機金属塩とポリマー樹脂であり、これはしばしば金属フリー結合剤と呼ばれる。前者のカテゴリーの例としては、炭酸アルミニウム、炭酸カルシウム、酢酸カルシウム（ＰｈｏｓＬｏ）、および炭酸ランタン（Ｆｏｒｅｎｏｌ）などの化合物が挙げられる。アルミニウム塩およびカルシウム塩は何年も選択すべき治療であったが、それらは胃腸膜を横断し、血流に入り、毒性作用をもたらす可溶性金属イオンを生成する。例えば、炭酸アルミニウム塩は、脳障害およびアルミニウム骨吸収によるアルミニウム骨症の症例に関与することが証明されている。カルシウム結合剤は大量の可溶性カルシウムカチオンも生成し、その吸収は高カルシウム血症を誘発しうる。さらに、原因となる効果は完全には明らかにされていないが、高いカルシウム×リン酸の積が、軟組織石灰化および心血管疾患の原因とされている。炭酸ランタンは金属吸収をほとんどもたらさないように見えるが、ランタンの骨蓄積は確立されており、ヒトにおけるかかる蓄積の長期の効果は依然として不明である。
【０００８】
金属フリー結合剤としては、イオン交換樹脂および架橋ポリアリルアミン樹脂が挙げられる。イオン交換樹脂としては、コレスチルアミン、コレスチポール塩酸、およびＤｏｗｅｘが挙げられる。これらの樹脂は、金属塩の代替として提案されているが、それらの低い能力およびおいしさの欠如は、それらの臨床における広範な使用を不可能にした。塩酸セベラマー（ｓｅｖｅｌａｍｅｒ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（Ｒｅｎａｇｅｌ）のような架橋ポリアリルアミンは、次世代の金属フリーリン酸結合剤樹脂として導入された。しかし健康なボランティアで行われた第１相治験では、Ｒｅｎａｇｅｌのインビボ結合能がインビトロ試験から予想されるよりもはるかに低いことが示されている。結果として、ＥＳＲＤ患者は依然として、臨床的エンドポイントに合致するために、Ｒｅｎａｇｅｌの高い投与量が必要であるが、これは、胃腸の不快感および患者コンプライアンスの問題など副作用をもたらす。
【０００９】
したがって、高リン血症を有する患者の副作用が軽減された良好なリン酸結合療法を開発する必要がある。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
１つの第１の態様において、本発明は、架橋アミン部分を含むポリマーおよびポリマー組成物に関する。ポリマーは、架橋アミンポリマーであり得る。ポリマー組成物は、１つもしくはそれ以上の架橋アミンポリマーを含みうる。本発明の本態様を含む本発明の一部の実施形態は以下の通りさらに詳細に記載されている。一般に、これらの実施形態の各々がさまざまなかつ特定の組合せ、および各々の順列で、本明細書の上記または下記の各々の他の態様および実施形態とともに使用されうる。
【００１１】
第１の実施形態において、本発明は、式(I)のアミンを架橋剤で架橋した架橋アミンポリマー、またはこれを含む組成物である。
【化１】
2008531751.tif 000002
式中、各々のｎは、独立して、３以上であり、ｍは、１以上であり、各々のＲ１は、独立して、Ｈまたは置換されていてもよいアルキルもしくはアリールであるか、または隣接するＲ１と結合して、置換されていてもよい脂環式、芳香族、もしくは複素環式基を形成する。好ましくは、各々のｎおよび各々のｍは、独立して、３〜２０であり、さらにより好ましくは、各々のｎおよび各々のｍは、独立して、３〜１０である。一部の実施形態において、ｍは１または２に相当する。好ましくは、各々のＲ１は、独立して、Ｈまたは置換されていてもよい低級アルキルである。好ましくは置換されていてもよい低級アルキルは、非置換Ｃ２−６アルキルおよびアミン置換Ｃ２−６アルキルを含む。好ましい架橋剤は１，３−ジクロロプロパンまたはエピクロロヒドリンである。好ましいアミンに対する架橋剤のモル比は約０．２〜約１０、より好ましくは約０．５〜約５、最も好ましくは約０．５〜約２を含む。
【００１２】
本発明の第２の実施形態は、式(II)のアミンを架橋剤で架橋した架橋アミンポリマー、またはこれを含む組成物である。
【化２】
2008531751.tif 000003
式中、ｐは１、２、３、または４であり、各々のＲ１は、独立して、Ｈまたは置換されていてもよいアルキルもしくはアリールであるか、または隣接するＲ１と結合して、置換されていてもよい脂環式、芳香族、もしくは複素環式基を形成し、Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、Ｈもしくは置換されていてもよいアルキルもしくはアリールであるが、但し、ｐ＝１のとき、Ｒ２およびＲ３の両方がＨであることはなく、ｐ＝２、３または４のとき、Ｒ２およびＲ３はＨ、アルキルまたは−Ｃ（Ｒ１）２−Ｒ４−Ｎ（Ｒ１）２であり、ここでＲ４は結合またはメチレンのいずれかである。一部の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、アミンでありうる。好ましくは、各々のＲ１は、独立して、Ｈまたは置換されていてもよい低級アルキルである。好ましくは、各々のＲ２およびＲ３は、独立して、Ｈまたは置換されていてもよい低級アルキルである。好ましくは置換されていてもよい低級アルキルは、非置換Ｃ２−６アルキルおよびアミン置換Ｃ２−６アルキルを含む。好ましい架橋剤は１，３−ジクロロプロパンまたはエピクロロヒドリンである。好ましいアミンに対する架橋剤のモル比は約０．２〜約１０、より好ましくは約０．５〜約５、最も好ましくは約０．５〜約２を含む。
【００１３】
本発明の第３の実施形態は、式ＩＩＩのアミンを架橋剤で架橋した架橋アミンポリマー、またはこれを含む組成物である。
【化３】
2008531751.tif 000004
式中、ｑは０、１、または２であり、各々のＲ１は、独立して、Ｈまたは置換されていてもよいアルキルもしくはアリールであるか、または隣接するＲ１と結合して、置換されていてもよい脂環式、芳香族、または複素環式基を形成する。好ましくは、各々のＲ１は、独立して、Ｈまたは置換されていてもよい低級アルキルである。好ましくは置換されていてもよい低級アルキルは、非置換Ｃ２−６アルキルおよびアミン置換Ｃ２−６アルキルを含む。好ましい架橋剤は１，３−ジクロロプロパンまたはエピクロロヒドリンである。好ましいアミンに対する架橋剤のモル比は約０．２〜約１０、より好ましくは約０．５〜約５、最も好ましくは約０．５〜約２を含む。
【００１４】
本発明の第４の実施形態は、式ＩＶのアミンを架橋剤で架橋した架橋アミンポリマー、またはこれを含む組成物である。
【化４】
2008531751.tif 000005
式中、各々のｎは、独立して、３以上であり、各々のｒは、独立して、０、１、または２であり、各々のＲ１は、独立して、Ｈまたは置換されていてもよいアルキルまたはアリールであるか、または隣接するＲ１と結合して、置換されていてもよい脂環式、芳香族、または複素環式基を形成する。好ましくは、各々のｎは、独立して、３〜２０であり、さらにより好ましくは、各々ｎは、独立して、３〜１０である。好ましくは、各々のＲ１は、独立して、Ｈまたは置換されていてもよい低級アルキルである。好ましくは置換されていてもよい低級アルキルは、非置換Ｃ２−６アルキルおよびアミン置換Ｃ２−６アルキルを含む。好ましい架橋剤は１，３−ジクロロプロパンまたはエピクロロヒドリンである。好ましいアミンに対する架橋剤のモル比は約０．２〜約１０、より好ましくは約０．５〜約５、最も好ましくは約０．５〜約２を含む。
【００１５】
本発明の別の実施形態は式（ＩＶ）’のアミンを架橋剤で架橋した架橋アミンポリマー、またはこれを含む組成物である。
【化５】
2008531751.tif 000006
式中、各々のｎは、独立して、３以上であり、各々のｒは、独立して、０、１、または２であり、各々のＲ１は、独立して、Ｈもしくは置換されていてもよいアルキルもしくはアリールであるか、または隣接するＲ１と結合され、置換されていてもよい脂環式、芳香族、または複素環式基を形成する。好ましくは、各々のｎは、独立して、３〜２０であり、さらにより好ましくは、各々のｎは、独立して、３〜１０である。好ましくは、各々のＲ１は、独立して、Ｈまたは置換されていてもよい低級アルキルである。好ましくは置換されていてもよい低級アルキルは、非置換Ｃ２−６アルキルおよびアミン置換Ｃ２−６アルキルを含む。好ましい架橋剤は１，３−ジクロロプロパンまたはエピクロロヒドリンである。好ましいアミンに対する架橋剤のモル比は約０．２〜約１０、より好ましくは約０．５〜約５、最も好ましくは約０．５〜約２を含む。
【００１６】
本発明の第５の実施形態は、式（Ｖ）のアミンを架橋剤で架橋した架橋アミンポリマー、またはこれを含む組成物である。
【化６】
2008531751.tif 000007
式中、各々のｎは、独立して、３以上であり、各々のｒは、独立して、０、１、または２であり、各々のＲ１は、独立して、Ｈもしくは置換されていてもよいアルキルもしくはアリールであるか、または隣接するＲ１と結合され、置換されていてもよい脂環式、芳香族、または複素環式基を形成する。好ましい架橋剤は１，３−ジクロロプロパンまたはエピクロロヒドリンである。好ましいアミンに対する架橋剤のモル比は約０．２〜約１０、より好ましくは約０．５〜約５、最も好ましくは約０．５〜約２を含む。
【００１７】
本発明の別の実施形態は、式（ＶＩＩ）のアミンを架橋剤で架橋した架橋アミンポリマー、またはこれを含む組成物であり、但し、該アミンは式（Ｖ）のアミン並びに式（Ｖ’）のアミンであることはない。
【化７】
2008531751.tif 000008
【化８】
2008531751.tif 000009
【化９】
2008531751.tif 000010
式中、各々のｎは、独立して、３以上であり、各々のｒは、独立して、０、１、または２であり、各々のＲ１は、独立して、Ｈもしくは置換されていてもよいアルキルもしくはアリールであるか、または隣接するＲ１と結合され、置換されていてもよい脂環式、芳香族、または複素環式基を形成する。好ましくは、各々のｎは、独立して、３〜１０であり、さらにより好ましくは、各々のｎは、独立して、６〜１０である。好ましくは、各々のＲ１は、独立して、Ｈまたは置換されていてもよい低級アルキルである。好ましくは置換されていてもよい低級アルキルは、非置換Ｃ２−６アルキルおよびアミン置換Ｃ２−６アルキルを含む。好ましい架橋剤は１，３−ジクロロプロパンまたはエピクロロヒドリンである。好ましいアミンに対する架橋剤のモル比は約０．２〜約１０、より好ましくは約０．５〜約５、最も好ましくは約０．５〜約２を含む。
【００１８】
本発明の別の実施形態は、式（ＶＩＩ）のアミンが架橋剤により架橋された架橋アミンポリマー、またはこれを含む組成物であり、但し、該アミンは式（Ｖ’’）のアミン並びに式（Ｖ’）のアミンであることはない。
【化１０】
2008531751.tif 000011
【化１１】
2008531751.tif 000012
【化１２】
2008531751.tif 000013
式中、各々のｎは、独立して、３以上であり、各々のｒは、独立して、０、１、または２であり、各々のＲ１は、独立して、Ｈもしくは置換されていてもよいアルキルもしくはアリールであり、または隣接するＲ１と結合して、置換されていてもよい脂環式、芳香族、または複素環式基を形成する。好ましくは、各々のｎは、独立して、３〜１０であり、さらにより好ましくは、各々のｎは、独立して、６〜１０である。好ましくは、各々のＲ１は、独立して、Ｈまたは置換されていてもよい低級アルキルである。好ましくは置換されていてもよい低級アルキルは、非置換Ｃ２−６アルキルおよびアミン置換Ｃ２−６アルキルを含む。好ましい架橋剤は１，３−ジクロロプロパンまたはエピクロロヒドリンである。好ましいアミンに対する架橋剤のモル比は約０．２〜約１０、より好ましくは約０．５〜約５、かつ最も好ましくは約０．５〜約２を含む。
【００１９】
本発明の別の実施形態は、式（ＶＩＩ）のアミンが架橋剤により架橋された架橋アミンポリマー、またはこれを含む組成物であり、但し、該アミンは式（Ｖ）のアミン、式（Ｖ’’）のアミン並びに式（Ｖ’）のアミンであることはない。
【化１３】
2008531751.tif 000014
【化１４】
2008531751.tif 000015
【化１５】
2008531751.tif 000016
【化１６】
2008531751.tif 000017
式中、各々のｎは、独立して、３以上であり、各々のｒは、独立して、０、１、または２であり、各々のＲ１は、独立して、Ｈもしくは置換されていてもよいアルキルもしくはアリールであり、または隣接するＲ１と結合され、置換されていてもよい脂環式、芳香族、または複素環式基を形成する。好ましくは、各々のｎは、独立して、３〜１０であり、さらにより好ましくは、各々のｎは、独立して、６〜１０である。好ましくは、各々のＲ１は、独立して、Ｈまたは置換されていてもよい低級アルキルである。好ましくは置換されていてもよい低級アルキルは、非置換Ｃ２−６アルキルおよびアミン置換Ｃ２−６アルキルを含む。好ましい架橋剤は１，３−ジクロロプロパンまたはエピクロロヒドリンである。好ましいアミンに対する架橋剤のモル比は約０．２〜約１０、より好ましくは約０．５〜約５、かつ最も好ましくは約０．５〜約２を含む。
【００２０】
本発明の別の実施形態は、式（ＶＩＩ）のアミンが架橋剤により架橋された架橋アミンポリマー、またはこれを含む組成物であり、但し、該アミンは式（Ｖ’）のアミンであることはない。
【化１７】
2008531751.tif 000018
【化１８】
2008531751.tif 000019
式中、各々のｎは、独立して、３以上であり、各々のｒは、独立して、０、１、または２であり、各々のＲ１は、独立して、Ｈもしくは置換されていてもよいアルキルもしくはアリールであり、または隣接するＲ１と結合され、置換されていてもよい脂環式、芳香族、または複素環式基を形成する。好ましくは、各々のｎは、独立して、３〜１０であり、さらにより好ましくは、各々のｎは、独立して、６〜１０である。好ましくは、各々のＲ１は、独立して、Ｈまたは置換されていてもよい低級アルキルである。好ましくは置換されていてもよい低級アルキルは、非置換Ｃ２−６アルキルおよびアミン置換Ｃ２−６アルキルを含む。好ましい架橋剤は１，３−ジクロロプロパンまたはエピクロロヒドリンである。好ましいアミンに対する架橋剤のモル比は約０．２〜約１０、より好ましくは約０．５〜約５、かつ最も好ましくは約０．５〜約２を含む。
【００２１】
本発明の好ましい実施形態は、以下の式（ＶＩＩＩ）のアミンが架橋剤により架橋された架橋アミンポリマー、またはこれを含む組成物であり、但し、該アミンは式（Ｖ’）のアミンであることはない。
【化１９】
2008531751.tif 000020
【化２０】
2008531751.tif 000021
式中、各々のｎは、独立して、３以上であり、各々のＲ１は、独立して、Ｈもしくは置換されていてもよいアルキルもしくはアリールであり、または隣接するＲ１とけ結合され、置換されていてもよい脂環式、芳香族、または複素環式基を形成する。好ましくは、各々のｎは、独立して、３〜１０であり、さらにより好ましくは、各々のｎは、独立して、６〜１０である。式中異なる「ｎ」は同じでありうるか；式中異なる「ｎ」は異なりうるか；または式中「ｎ」の一部は同じであり、かつその他は異なりうる。好ましくは、各々のＲ１は、独立して、Ｈまたは置換されていてもよい低級アルキルである。好ましくは置換されていてもよい低級アルキルは、非置換Ｃ２−６アルキルおよびアミン置換Ｃ２−６アルキルを含む。好ましい架橋剤は１，３−ジクロロプロパンまたはエピクロロヒドリンである。好ましいアミンに対する架橋剤のモル比は約０．２〜約１０、より好ましくは約０．５〜約５、最も好ましくは約０．５〜約２を含む。
【００２２】
本発明の別の好ましい実施形態は、式（ＩＸ）のアミンが架橋剤により架橋された、以下の式（ＩＸ）のアミンを含む架橋アミンポリマー、またはこれを含む組成物であり、但し、該アミンは式（Ｖ’）のアミンであることはない。
【化２１】
2008531751.tif 000022
【化２２】
2008531751.tif 000023
式中、各々のｎは、独立して、３以上であり、各々のＲ１は、独立して、Ｈもしくは置換されていてもよいアルキルもしくはアリールであり、または隣接するＲ１と結合され、置換されていてもよい脂環式、芳香族、または複素環式基を形成する。好ましくは、各々のｎは、独立して、３〜１０であり、さらにより好ましくは、各々のｎは、独立して、６〜１０である。式中異なる「ｎ」は同じでありうるか；式中異なる「ｎ」は異なりうるか；または式中「ｎ」の一部は同じであり、かつその他は異なりうる。好ましくは、各々のＲ１は、独立して、Ｈまたは置換されていてもよい低級アルキルである。好ましくは置換されていてもよい低級アルキルは、非置換Ｃ２−６アルキルおよびアミン置換Ｃ２−６アルキルを含む。好ましい架橋剤は１，３−ジクロロプロパンまたはエピクロロヒドリンである。好ましいアミンに対する架橋剤のモル比は約０．２〜約１０、より好ましくは約０．５〜約５、最も好ましくは約０．５〜約２を含む。
【００２３】
本発明の別の好ましい実施形態は、式（Ｘ）のアミンが架橋剤により架橋された、以下の式（Ｘ）のアミンを含む架橋アミンポリマー、またはこれを含む組成物であり、但し、該アミンは式（Ｖ’）のアミンであることはない。
【化２３】
2008531751.tif 000024
【化２４】
2008531751.tif 000025
式中、各々のｎは、独立して、３以上であり、各々のＲ１は、独立して、Ｈもしくは置換されていてもよいアルキルもしくはアリールであり、または隣接するＲ１と結合され、置換されていてもよい脂環式、芳香族、または複素環式基を形成する。好ましくは、各々のｎは、独立して、３〜１０であり、さらにより好ましくは、各々のｎは、独立して、６〜１０である。式中異なる「ｎ」は同じでありうるか；式中異なる「ｎ」は異なりうるか；または式中「ｎ」の一部は同じであり、かつその他は異なりうる。好ましくは、各々のＲ１は、独立して、Ｈまたは置換されていてもよい低級アルキルである。好ましくは置換されていてもよい低級アルキルは、非置換Ｃ２−６アルキルおよびアミン置換Ｃ２−６アルキルを含む。好ましい架橋剤は１，３−ジクロロプロパンまたはエピクロロヒドリンである。好ましいアミンに対する架橋剤のモル比は約０．２〜約１０、より好ましくは約０．５〜約５、かつ最も好ましくは約０．５〜約２を含む。
【００２４】
本発明の別の実施形態は、以下の式（Ｖ’’’）のアミンを架橋剤で架橋した架橋アミンポリマー、またはこれを含む組成物である。
【化２５】
2008531751.tif 000026
式中、ｎ’は６以上である。好ましくは、ｎ’は６〜２０であり、さらにより好ましくは、ｎ’は６〜１０に等しく、かつ最も好ましくは、ｎ’は６〜８に等しい。好ましい架橋剤は１，３−ジクロロプロパンまたはエピクロロヒドリンである。好ましいアミンに対する架橋剤のモル比は約０．２〜約１０、より好ましくは約０．５〜約５、かつ最も好ましくは約０．５〜約２を含む。
【００２５】
別の第２の態様において、本発明は、ヒトを含む動物（の例えば状態）を治療する方法を提供する。この方法は一般に、本明細書に記載されたポリマーまたはポリマー組成物の有効量を投与することを含み、ここに該ポリマーまたはポリマー組成物は、個々に本明細書に記載されている、架橋アミンポリマー、または該架橋アミンポリマーから基本的になるもしくはこれを含む組成物である。本発明のそれぞれの実施形態は、本発明のこの態様とのさまざまな特定の組合せで、また各々の順列で使用することができる。更にまた、本発明のこの態様は、本明細書の前後に記載される各々の他の態様および実施形態と組み合わせられうる。
【００２６】
第３の態様において、本発明は、ヒトを含む動物の状態を治療するための医薬として使用するための薬剤を製造するための、本明細書中に記載されるポリマー、ポリマー組成物または医薬組成物の使用を包含する方法に関し、ここに、該ポリマー、ポリマー組成物または医薬組成物は個々に本明細書に記載されている、架橋アミンポリマー、または架橋アミンポリマーから基本的になるもしくはこれを含む組成物である。本発明のそれぞれの実施形態は、本発明のこの態様とのさまざまな特定の組合せで、また各々の順列で使用することができる。更にまた、本発明のこの態様は、本明細書の前後に記載される各々の他の態様および実施形態と組み合わせられうる。
【００２７】
本発明の別の第４の態様は、本発明の１つ以上のポリマー、すなわち架橋アミンポリマーと、少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物である。本明細書に記載されているポリマーおよび／またはポリマー組成物はいくつかの治療用途を有し、かかる治療用途は、本発明の第１、第２、第３、または第４の態様を含む本発明の各々の態様に関連させて考慮される。例えば、架橋アミンポリマー（およびそれを含む組成物）などであるところの本発明のポリマーは、消化管からのリン酸の除去に有用である。したがって、架橋アミンポリマー（およびそれを含む組成物）などである本発明のポリマーは、高リン血症などの状態を治療するために有用でありうる。一部の実施形態において、架橋アミンポリマーは、リン酸バランス異常障害および腎疾患（を伴うまたはこれらに起因する、例えば状態）の治療において使用される。本発明のそれぞれの実施形態は、本発明のこの態様とのさまざまな特定の組合せで、また各々の順列で使用することができる。更にまた、本発明のこの態様は、本明細書の前後に記載される各々の他の態様および実施形態と組み合わせられうる。
【００２８】
本発明のさらに別の第５の態様において、架橋アミンポリマーまたは該ポリマーを含む組成物は、塩化物イオン、重炭酸イオン、および／またはシュウ酸イオンなど他のアニオン溶質を除去するために有用である。したがって、１つの方法において、本発明の態様は、アニオン溶質を除去するための、特に、塩化物イオン、重炭酸イオン、および／またはシュウ酸イオンなどアニオン溶質を除去するための方法を目的としうる。シュウ酸イオンを除去するポリマーは、シュウ酸バランス異常障害の治療において使用される。塩化物イオンを除去するポリマーは、例えば、アシドーシスの治療に使用される。一部の実施形態において、架橋アミンポリマーは胆汁酸および関連化合物を除去するために有用である。
【００２９】
本発明はさらに、別の第６の態様において、アニオン結合ポリマー（例えばリン酸結合ポリマー、更に好ましくは架橋アミンポリマーを含む前記ポリマー並びに本明細書に開示の他のポリマーであって、該ポリマーが外殻で覆われたポリマー粒子の形態である）を含む組成物を提供する。本発明のそれぞれの実施形態は、本発明のこの態様とのさまざまな特定の組合せで、また各々の順列で使用することができる。更にまた、本発明のこの態様は、本明細書の前後に記載される各々の他の態様および実施形態と組み合わせられうる。
【００３０】
本発明の別の第７の態様において、本発明は医薬組成物を提供する。本発明のこの態様の１つの実施形態において、該医薬組成物は、アニオン結合ポリマー、例えばリン酸結合ポリマー、好ましくは本発明に記載される架橋アミンポリマーを含むポリマーと、薬学的に許容される賦形剤を含む。本発明の本態様の一部の追加の実施形態において、該医薬組成物は、ポリマーが水および適切な賦形剤の液体溶媒中に分散している液体製剤である。本発明の本態様の一部の別の実施形態において、本発明は、標的アニオンに結合するアニオン結合ポリマー、好ましくはリン酸結合ポリマーと、１つ以上の適切な医薬賦形剤を含む医薬組成物を提供し、ここで組成物はチュアブル錠または口腔内崩壊錠の形態である。本実施形態のいくつかの実施形態において、チュアブル錠は、ショ糖、マンニトール、キシリトール、マルトデキストリン、フルクトース、ソルビトール、およびそれの組合せより成る群から選択される１つもしくはそれ以上の医薬賦形剤を含有しうる。本実施形態のいくつかの実施形態において、チュアブル錠は、ポリマーが賦形剤と予備処方されて固溶体を形成する工程によって製造されうる。一部の実施形態において、ポリマーの標的アニオンはリン酸である。一部の実施形態において、アニオン結合ポリマーは錠剤の重量の約５０％より多い。一部の実施形態において、錠剤は直径が約２２ｍｍ、高さが約４ｍｍの円筒形であり、アニオン結合ポリマーは、錠剤の総重量の約１．６ｇｍより多い。本発明のチュアブル錠のいくつかにおいて、賦形剤は甘味剤、結合剤、滑沢剤、および崩壊剤より成る群から選択される。場合により、ポリマーは平均径が約４０μｍ未満の粒子として存在する。これらの実施形態の一部において、甘味剤はショ糖、マンニトール、キシリトール、マルトデキストリン、フルクトース、ソルビトール、およびそれの組合せより成る群から選択される。本発明の本態様の一部のさらに別の実施形態において、本発明は、標的アニオンに結合するアニオン結合ポリマー、好ましくはリン酸結合ポリマーと、１以上の適切な医薬賦形剤を含む医薬組成物を提供し、ここで組成物は、例えばヒトなど動物患者への投与後、望ましくない副作用、例えば生じうる膨潤が関連する副作用をもたらさないか、実質的にもたらさないか若しくはその程度を最小限に抑えるものである。本発明の態様のさらに一部の追加の実施形態において、本発明は、標的アニオンに結合するアニオン結合ポリマー、好ましくはリン酸結合ポリマーと、１以上の適切な医薬賦形剤を含む医薬組成物を提供し、ここで組成物は、例えばヒトなど動物患者への投与後の便秘、消化不良、鼓腸、およびそれの組合せの１つもしくはそれ以上をもたらさないか、実質的にもたらさないか若しくはその程度を最小限に抑えるものである。本発明のそれぞれの実施形態は、本発明のこの局面とのさまざまな特定の組合せで、また各々の順列で使用することができる。更にまた、本発明のこの局面は、本明細書の前後に記載される各々の他の態様および実施形態と組み合わせられうる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３１】
架橋アミンポリマー
１つの態様において、本発明は、架橋アミン部分を含有するポリマーを含む組成物の使用方法を提供する。繰り返し架橋アミン単位を有するホモポリマーおよびコポリマーを含むポリマーは、本明細書では架橋アミンポリマーと呼ばれる。ポリマーにおける繰り返しアミン単位は、同じ長さまたは異なる長さの繰り返しリンカー（または介在）単位によって分離されうる。一部の実施形態において、ポリマーはアミンの繰り返し単位＋介在リンカー単位から成る。他の実施形態において、多重アミン単位は、１つもしくはそれ以上のリンカー単位によって分離される。
【００３２】
第１の実施形態において、本発明は、有効量の架橋アミンポリマーを投与することによって動物の消化管からリン酸を除去するための方法であり、前記ポリマーは式（Ｉ）のアミンを架橋剤で架橋したものを含む。
【化２６】
2008531751.tif 000027
式中、各々のｎは、独立して、３以上であり、ｍは１以上であり、各々のＲ１は、独立して、Ｈもしくは置換されていてもよいアルキルもしくはアリールであるか、または、隣接するもうひとつのＲ１と結合して、置換されていてもよい脂環式、芳香族もしくは複素環式基を形成する。好ましくは、各々のｎおよび各々のｍは、独立して、３〜２０であり、さらにより好ましくは、各々のｎおよび各々のｍは、独立して、３〜１０である。一部の実施形態において、ｍは１または２に相当する。好ましくは、各々のＲ１は、独立して、Ｈまたは置換されていてもよい低級アルキルである。好ましくは置換されていてもよい低級アルキルは、非置換Ｃ２−６アルキルおよびアミン置換Ｃ２−６アルキルを含む。好ましい架橋剤は１，３−ジクロロプロパンまたはエピクロロヒドリンである。好ましいアミンに対する架橋剤のモル比は約０．２〜約１０、より好ましくは約０．５〜約５、最も好ましくは約０．５〜約２である。
【００３３】
本発明における好ましいアミンは以下を含み、
【化２７】
2008531751.tif 000028
好ましくは、ｎは３〜２０であり、より好ましくは、ｎは３〜１５であり、最も好ましくは、ｎは３〜８である。
【００３４】
本発明の第２の実施形態は、有効量の架橋アミンポリマーを投与することによって動物患者の消化管からリン酸を除去する方法であり、前記ポリマーは式（ＩＩ）のアミンを架橋剤で架橋したものを含む。
【化２８】
2008531751.tif 000029
式中、ｐは１、２、３、または４であり、各々のＲ１は、独立して、Ｈもしくは置換されていてもよいアルキルもしくはアリールであるか、または、隣接するもうひとつのＲ１と結合して、置換されていてもよい脂環式、芳香族もしくは複素環式基を形成し、Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、Ｈもしくは置換されていてもよいアルキルもしくはアリールであり、但し、ｐ＝１のとき、Ｒ２およびＲ３が共に両方がＨであることはなく、ｐ＝２、３または４のとき、Ｒ２およびＲ３はＨ、アルキルまたは−Ｃ（Ｒ１）２−Ｒ４−Ｎ（Ｒ１）２であり、ここでＲ４は結合またはメチレンのいずれかである。一部の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、アミンでありうる。好ましくは、各々のＲ１は、独立して、Ｈまたは置換されていてもよい低級アルキルである。好ましくは、各々のＲ２およびＲ３は、独立して、Ｈまたは置換されていてもよい低級アルキルである。好ましくは置換されていてもよい低級アルキルは、非置換Ｃ２−６アルキルおよびアミン置換Ｃ２−６アルキルを含む。好ましい架橋剤は１，３−ジクロロプロパンまたはエピクロロヒドリンである。好ましいアミンに対する架橋剤のモル比は約０．２〜約１０、より好ましくは約０．５〜約５、最も好ましくは約０．５〜約２である。
【００３５】
本発明において好ましいアミンは以下を含む。
【化２９】
2008531751.tif 000030
【００３６】
本発明の第３の実施形態は、有効量の架橋アミンポリマーを投与することによって動物の消化管からリン酸を除去する方法であり、前記ポリマーは式（ＩＩＩ）のアミンを架橋剤で架橋したものを含む。
【化３０】
2008531751.tif 000031
式中、ｑは０、１、または２であり、各々のＲ１は、独立して、Ｈまたは置換されていてもよいアルキルもしくはアリールであるか、または、隣接するもうひとつのＲ１と結合して、置換されていてもよい脂環式、芳香族もしくは複素環式基を形成する。好ましくは、各々のＲ１は、独立して、Ｈまたは置換されていてもよい低級アルキルである。好ましくは置換されていてもよい低級アルキルは、非置換Ｃ２−６アルキルおよびアミン置換Ｃ２−６アルキルを含む。好ましい架橋剤は１，３−ジクロロプロパンまたはエピクロロヒドリンである。好ましいアミンに対する架橋剤のモル比は約０．２〜約１０、より好ましくは約０．５〜約５、最も好ましくは約０．５〜約２である。
【００３７】
本発明において好ましいアミンは以下を含む。
【化３１】
2008531751.tif 000032
【００３８】
本発明の第４の実施形態は、有効量の架橋アミンポリマーを投与することによって動物の消化管からリン酸を除去する方法であり、前記ポリマーは式（ＩＶ）のアミンを架橋剤で架橋したものを含む。
【化３２】
2008531751.tif 000033
式中、各々のｎは、独立して、３以上であり、各々のｒは、独立して、０、１、または２であり、各々のＲ１は、独立して、Ｈまたは置換されていてもよいアルキルまたはアリールであるか、または、隣接するもうひとつのＲ１と結合して、置換されていてもよい脂環式、芳香族もしくは複素環式基を形成する。好ましくは、各々のｎは、独立して、３〜２０であり、さらにより好ましくは、各々ｎは、独立して、３〜１０である。好ましくは、各々のＲ１は、独立して、Ｈまたは置換されていてもよい低級アルキルである。好ましくは置換されていてもよい低級アルキルは、非置換Ｃ２−６アルキルおよびアミン置換Ｃ２−６アルキルを含む。好ましい架橋剤は１，３−ジクロロプロパンまたはエピクロロヒドリンである。好ましいアミンに対する架橋剤のモル比は約０．２〜約１０、より好ましくは約０．５〜約５、最も好ましくは約０．５〜約２である。
【００３９】
本発明の別の実施形態は、有効量の架橋アミンポリマーを投与することによって動物象の消化管からリン酸を除去する方法であり、前記ポリマーは式（ＩＶ）’のアミンを架橋剤で架橋したものを含む。
【化３３】
2008531751.tif 000034
式中、各々のｎは、独立して、３以上であり、各々のｒは、独立して、０、１、または２であり、各々のＲ１は、独立して、Ｈまたは置換されていてもよいアルキルまたはアリールであるか、または、隣接するもうひとつのＲ１と結合して、置換されていてもよい脂環式、芳香族もしくは複素環式基を形成する。好ましくは、各々のｎは、独立して、３〜２０であり、さらにより好ましくは、各々ｎは、独立して、３〜１０である。好ましくは、各々のＲ１は、独立して、Ｈまたは置換されていてもよい低級アルキルである。好ましくは置換されていてもよい低級アルキルは、非置換Ｃ２−６アルキルおよびアミン置換Ｃ２−６アルキルを含む。好ましい架橋剤は１，３−ジクロロプロパンまたはエピクロロヒドリンである。好ましいアミンに対する架橋剤のモル比は約０．２〜約１０、より好ましくは約０．５〜約５、最も好ましくは約０．５〜約２である。
【００４０】
本発明において好ましいアミンは以下を含み、
【化３４】
2008531751.tif 000035
好ましくは、各々のｎは、独立して、３〜２０であり、さらにより好ましくは、各々のｎは、独立して、３〜１０である。
【００４１】
本発明の第５の実施形態は、有効量の架橋アミンポリマーを投与することによって動物の消化管からリン酸を除去する方法であり、前記ポリマーは式（Ｖ）のアミンを架橋剤で架橋したものを含む。
【化３５】
2008531751.tif 000036
式中、各々のｎは、独立して、３以上であり、各々のｒは、独立して、０、１、または２であり、各々のＲ１は、独立して、Ｈもしくは置換されていてもよいアルキルもしくはアリールであるか、または、隣接するもうひとつのＲ１と結合して、置換されていてもよい脂環式、芳香族もしくは複素環式基を形成する。好ましい架橋剤は１，３−ジクロロプロパンまたはエピクロロヒドリンである。好ましいアミンに対する架橋剤のモル比は約０．２〜約１０、より好ましくは約０．５〜約５、最も好ましくは約０．５〜約２である。
【００４２】
本発明において好ましいアミンは以下を含む。
【化３６】
2008531751.tif 000037
【００４３】
本発明の別の実施形態は、式（ＶＩＩ）のアミンを架橋剤で架橋した有効量の架橋アミンポリマーを投与することによって動物患者の消化管からリン酸を除去する方法であり、但し前記アミンは式（Ｖ）の化合物並びに式（Ｖ’）のアミンであることはない。
【化３７】
2008531751.tif 000038
【化３８】
2008531751.tif 000039
【化３９】
2008531751.tif 000040
式中、各々のｎは、独立して、３以上であり、各々のｒは、独立して、０、１、または２であり、各々のＲ１は、独立して、Ｈもしくは置換されていてもよいアルキルもしくはアリールであるか、または、隣接するもうひとつのＲ１と結合して、置換されていてもよい脂環式、芳香族もしくは複素環式基を形成する。好ましくは、各々のｎは、独立して、３〜１０であり、さらにより好ましくは、各々のｎは、独立して、６〜１０である。好ましくは、各々のＲ１は、独立して、Ｈまたは置換されていてもよい低級アルキルである。好ましくは置換されていてもよい低級アルキルは、非置換Ｃ２−６アルキルおよびアミン置換Ｃ２−６アルキルを含む。好ましい架橋剤は１，３−ジクロロプロパンまたはエピクロロヒドリンである。好ましいアミンに対する架橋剤のモル比は約０．２〜約１０、より好ましくは約０．５〜約５、最も好ましくは約０．５〜約２である。
【００４４】
本発明のさらに別の実施形態は、式（ＶＩＩ）のアミンを架橋剤で架橋した有効量の架橋アミンポリマーを投与することによって動物の消化管からリン酸を除去する方法であり、但し前記アミンは式（Ｖ’’）の化合物並びに式（Ｖ’）のアミンであることはない。
【化４０】
2008531751.tif 000041
【化４１】
2008531751.tif 000042
【化４２】
2008531751.tif 000043
式中、各々のｎは、独立して、３以上であり、各々のｒは、独立して、０、１、または２であり、各々のＲ１は、独立して、Ｈもしくは置換されていてもよいアルキルもしくはアリールであるか、または、隣接するもうひとつのＲ１と結合して、置換されていてもよい脂環式、芳香族もしくは複素環式基を形成する。好ましくは、各々のｎは、独立して、３〜１０であり、さらにより好ましくは、各々のｎは、独立して、６〜１０である。好ましくは、各々のＲ１は、独立して、Ｈまたは置換されていてもよい低級アルキルである。好ましくは置換されていてもよい低級アルキルは、非置換Ｃ２−６アルキルおよびアミン置換Ｃ２−６アルキルを含む。好ましい架橋剤は１，３−ジクロロプロパンまたはエピクロロヒドリンである。好ましいアミンに対する架橋剤のモル比は約０．２〜約１０、より好ましくは約０．５〜約５、最も好ましくは約０．５〜約２である。
【００４５】
本発明のさらに別の実施形態は、式（ＶＩＩ）のアミンを架橋剤で架橋した有効量の架橋アミンポリマーを投与することによって動物の消化管からリン酸を除去する方法であり、但し前記アミンは式（Ｖ）の化合物、式（Ｖ’’）の化合物並びに式（Ｖ’）のアミンであることはない。
【化４３】
2008531751.tif 000044
【化４４】
2008531751.tif 000045
【化４５】
2008531751.tif 000046
【化４６】
2008531751.tif 000047
式中、各々のｎは、独立して、３以上であり、各々のｒは、独立して、０、１、または２であり、各々のＲ１は、独立して、Ｈもしくは置換されていてもよいアルキルもしくはアリールであるか、または、隣接するもうひとつのＲ１と結合して、置換されていてもよい脂環式、芳香族もしくは複素環式基を形成する。好ましくは、各々のｎは、独立して、３〜１０であり、さらにより好ましくは、各々のｎは、独立して、６〜１０である。好ましくは、各々のＲ１は、独立して、Ｈまたは置換されていてもよい低級アルキルである。好ましくは置換されていてもよい低級アルキルは、非置換Ｃ２−６アルキルおよびアミン置換Ｃ２−６アルキルを含む。好ましい架橋剤は１，３−ジクロロプロパンまたはエピクロロヒドリンである。好ましいアミンに対する架橋剤のモル比は約０．２〜約１０、より好ましくは約０．５〜約５、最も好ましくは約０．５〜約２である。
【００４６】
本発明の１つの実施形態は、式（ＶＩＩ）のアミンを架橋剤で架橋した有効量の架橋アミンポリマーを投与することによって動物の消化管からリン酸を除去する方法であり、但し前記アミンは式（Ｖ’）のアミンであることはない。
【化４７】
2008531751.tif 000048
【化４８】
2008531751.tif 000049
式中、各々のｎは、独立して、３以上であり、各々のｒは、独立して、０、１、または２であり、各々のＲ１は、独立して、Ｈもしくは置換されていてもよいアルキルもしくはアリールであるか、または、隣接するもうひとつのＲ１と結合して、置換されていてもよい脂環式、芳香族もしくは複素環式基を形成する。好ましくは、各々のｎは、独立して、３〜１０であり、さらにより好ましくは、各々のｎは、独立して、６〜１０である。好ましくは、各々のＲ１は、独立して、Ｈまたは置換されていてもよい低級アルキルである。好ましくは置換されていてもよい低級アルキルは、非置換Ｃ２−６アルキルおよびアミン置換Ｃ２−６アルキルを含む。好ましい架橋剤は１，３−ジクロロプロパンまたはエピクロロヒドリンである。好ましいアミンに対する架橋剤のモル比は約０．２〜約１０、より好ましくは約０．５〜約５、最も好ましくは約０．５〜約２である。
【００４７】
本発明の別の方法は、以下の式（ＶＩＩＩ）のアミンを架橋剤で架橋した有効量の架橋アミンポリマーを投与することによって動物の消化管からリン酸を除去する方法であり、但し前記アミンは式（Ｖ’）のアミンを含むことはない。
【化４９】
2008531751.tif 000050
【化５０】
2008531751.tif 000051
式中、各々のｎは、独立して、３以上であり、各々のＲ１は、独立して、Ｈもしくは置換されていてもよいアルキルもしくはアリールであるか、または、隣接するもうひとつのＲ１と結合して、置換されていてもよい脂環式、芳香族もしくは複素環式基を形成する。好ましくは、各々のｎは、独立して、３〜１０であり、さらにより好ましくは、各々のｎは、独立して、６〜１０である。式中それぞれの「ｎ」は同一でも異なっていてよく、または式中の「ｎ」の一部が同一で他は異なっていてもよい。好ましくは、各々のＲ１は、独立して、Ｈまたは置換されていてもよい低級アルキルである。好ましくは置換されていてもよい低級アルキルは、非置換Ｃ２−６アルキルおよびアミン置換Ｃ２−６アルキルを含む。好ましい架橋剤は１，３−ジクロロプロパンまたはエピクロロヒドリンである。好ましいアミンに対する架橋剤のモル比は約０．２〜約１０、より好ましくは約０．５〜約５、最も好ましくは約０．５〜約２である。
【００４８】
本発明の別の方法は、以下の式（ＩＸ）のアミンを架橋剤で架橋した有効量の架橋アミンポリマーを投与することによって動物の消化管からリン酸を除去する方法であり、但し前記アミンは式（Ｖ’）のアミンであることはない。
【化５１】
2008531751.tif 000052
【化５２】
2008531751.tif 000053
式中、各々のｎは、独立して、３以上であり、各々のＲ１は、独立して、Ｈもしくは置換されていてもよいアルキルもしくはアリールであるか、または、隣接するもうひとつのＲ１と結合して、置換されていてもよい脂環式、芳香族もしくは複素環式基を形成する。好ましくは、各々のｎは、独立して、３〜１０であり、さらにより好ましくは、各々のｎは、独立して、６〜１０である。式中それぞれの「ｎ」は同一でも異なっていてよく、または式中の「ｎ」の一部が同一で他は異なっていてもよい。好ましくは、各々のＲ１は、独立して、Ｈまたは置換されていてもよい低級アルキルである。好ましくは置換されていてもよい低級アルキルは、非置換Ｃ２−６アルキルおよびアミン置換Ｃ２−６アルキルを含む。好ましい架橋剤は１，３−ジクロロプロパンまたはエピクロロヒドリンである。好ましいアミンに対する架橋剤のモル比は約０．２〜約１０、より好ましくは約０．５〜約５、最も好ましくは約０．５〜約２である。
【００４９】
本発明のさらに別の方法は、以下の式（Ｘ）のアミンを架橋剤で架橋した有効量の架橋アミンポリマーを投与することによって動物の消化管からリン酸を除去する方法であり、但し前記アミンは式（Ｖ’）のアミンであることはない。
【化５３】
2008531751.tif 000054
【化５４】
2008531751.tif 000055
式中、各々のｎは、独立して、３以上であり、各々のＲ１は、独立して、Ｈもしくは置換されていてもよいアルキルもしくはアリールであるか、または、隣接するもうひとつのＲ１と結合して、置換されていてもよい脂環式、芳香族もしくは複素環式基を形成する。好ましくは、各々のｎは、独立して、３〜１０であり、さらにより好ましくは、各々のｎは、独立して、６〜１０である。式中それぞれの「ｎ」は同一でも異なっていてよく、または式中の「ｎ」の一部が同一で他は異なっていてもよい。好ましくは、各々のＲ１は、独立して、Ｈまたは置換されていてもよい低級アルキルである。好ましくは置換されていてもよい低級アルキルは、非置換Ｃ２−６アルキルおよびアミン置換Ｃ２−６アルキルを含む。好ましい架橋剤は１，３−ジクロロプロパンまたはエピクロロヒドリンである。好ましいアミンに対する架橋剤のモル比は約０．２〜約１０、より好ましくは約０．５〜約５、最も好ましくは約０．５〜約２である。
【００５０】
本発明の好ましい方法は、以下の式（Ｖ’’’）のアミンを架橋剤で架橋した有効量の架橋アミンポリマーを投与することによって動物の消化管からリン酸を除去する方法であり、
【化５５】
2008531751.tif 000056
式中、ｎ’は６以上である。好ましくは、ｎ’は６〜２０であり、さらにより好ましくは、ｎ’は６〜１０に等しく、最も好ましくは、ｎ’は６〜８に等しい。好ましい架橋剤は１，３−ジクロロプロパンまたはエピクロロヒドリンである。好ましいアミンに対する架橋剤のモル比は約０．２〜約１０、より好ましくは約０．５〜約５、最も好ましくは約０．５〜約２である。
【００５１】
別の態様において、本発明は、架橋アミン部分を含有するポリマーを含む組成物を提供する。ホモポリマーおよびコポリマーを含むこれらのポリマーは、繰り返し架橋アミン単位から成る。
【００５２】
第１の実施形態において、本発明は架橋アミンポリマーであり、前記ポリマーは上記のような式（Ｉ）のアミンを含む。本発明の第２の実施形態は架橋アミンポリマーであり、前記ポリマーは上記のような式(ＩＩ)のアミンを含む。本発明の第３の実施形態は架橋アミンポリマーであり、前記ポリマーは上記のような式（ＩＩＩ）のアミンを含む。本発明の第４の実施形態は架橋アミンポリマーであり、前記ポリマーは上記のような式（ＩＶ）のアミンを含む。本発明の第５の実施形態は架橋アミンポリマーであり、前記ポリマーは上記のような式（Ｖ）のアミンを含む。
【００５３】
式(ＩＩ)のアミンから成るポリマーは、ｐ＝１〜４で上記されている。また、実施形態の一部において、式(ＩＩ)のアミンは、ｐが４よりも大きいアミンを含む。さまざまな実施形態において、ｐは８よりも大きく、１２よりも大きく、１６よりも大きく、または２０よりも大きい数でありうる。他の実施形態において、ｐは２５未満、２０未満、１５未満、または１０未満でありうる。本明細書に記載された式において、好ましくは、各々のｎは、独立して、３〜５０であり、さらにより好ましくは、各々のｎは、独立して、６〜２０である。最も好ましくは、各ｎは独立して３〜１０である。一部の実施形態においては、式上の各々のｎは異なる値であること、式上の異なるｎが同一の値であってもよいこと、そして式上のｎのいくつかは同一の値であることも意図される。好ましくは、各々のＲ１は、独立して、Ｈまたは置換されていてもよい低級アルキルである。好ましくは置換されていてもよい低級アルキルは、非置換Ｃ２−６アルキルおよびアミン置換Ｃ２−６アルキルを含む。好ましくは、各々のｍは、独立して、１〜２０であり、さらにより好ましくは、各々のｍは、独立して、２〜１５であり、最も好ましくは、各々のｍは、独立して、５〜１０である。好ましくは、各々のＲ２およびＲ３は、独立して、Ｈまたは置換されていてもよい低級アルキルである。好ましくは置換されていてもよい低級アルキルは、非置換Ｃ２−６アルキルおよびアミン置換Ｃ２−６アルキルを含む。
【００５４】
一般式（Ｉ）〜（ＶＩ）によって表されるアミンは、当業界で周知の方法によって合成されうる。これらの合成法としては、アルコールからの触媒変換、カルボニル化合物の還元的アミノ化、マイケル付加、およびニトリルの水素化が挙げられる（例えば、カールステン・エラー（Ｋａｒｓｔｅｎ  Ｅｌｌｅｒ）ら、Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ２００２年、ワイリー（Ｗｉｌｅｙ）−ＶＣＨフェアラーク（Ｖｅｒｌａｇ）ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧａＡ）。一部の小さなアミンモノマーおよび／またはアミン＋介在リンカー単位も市販されている。
【００５５】
１つの実施形態において、本発明において有用なアミンである、以下に示されているテトラメチレンテトラミンが、市販のジアミノマレオニトリル（ＤＡＭＮ）の接触水素化によって合成される。
【化５６】
2008531751.tif 000057
【００５６】
重合は当業者に公知の方法によって達成されうるが、その例は本明細書に開示された実施例において詳細に示されている。例えば、架橋反応は、バルクの溶液中（すなわち、純アミンおよび純架橋剤化合物を使用）または分散溶剤中のいずれかで行われる。バルク工程が使用される場合、溶媒は、それらが反応物質を共溶解し、アミン架橋反応を損なうことがないように選択される。適切な溶媒としては、水、低沸点アルコール（メタノール、エタノール、ブタノール）、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、メチルエチルケトンなどが挙げられる。
【００５７】
分散媒質中の工程としては、逆懸濁、直接懸濁、およびエアロゾルなどが挙げられる。連続相は、トルエン、ベンゼン、炭化水素、ハロゲン化溶媒、超臨界二酸化炭素などの無極性溶剤から選択されうる。直接懸濁工程により、水が使用されうるが、食塩水もアミンおよび架橋剤試薬を、米国特許第５，４１４，０６８号明細書に記載されている通り、液滴分離相で「塩析する」ために有用である。
【００５８】
アミンに対する架橋剤のモル比は、形成されるゲル材料の範囲およびその架橋密度を制御する。低すぎる比は不完全な架橋および可溶性オリゴマーの形成をもたらしうるが、高すぎる比はわずかな結合特性を有するきわめて密なネットワークを生じうる。アミン成分は、数種のアミノの１つもしくは組合せのいずれかでありうるが、同じことは架橋剤成分に適用される。最適化が、アミンと架橋剤の新しい組合せについて必要とされうるが、それはいずれかの官能性がゲル形成の範囲および膨潤特性に影響しうるためである。一部の実施形態において、アミンに対する架橋剤のモル比は約０．２〜約１０、好ましくは、約０．５〜約５、最も好ましくは、約０．５〜約２である。
【００５９】
架橋反応は、バッチまたは反連続モードで実行される。後者のモードでは、アミンまたは架橋剤のいずれかが初期充填として添加され、次いで共反応物質が所定の期間にわたって計量される。１つの実施形態において、可溶性プレポリマーが最初に全体のアミンモノマー成分を添加し、次いで連続的に架橋剤の一部分を添加し、シロップを形成することによって調製される。次いで、シロップは液滴として油連続相中で乳化され、残りの架橋剤の一部が添加されて架橋ビーズを形成する。架橋剤がハロゲン化アルキル化合物である場合、塩基を使用して反応中に形成される酸を除去することができる。無機塩基または有機塩基が適切である。ＮａＯＨが好ましい。架橋剤に対する塩基の比は、好ましくは、約０．５〜約２である。
【００６０】
本発明のポリマーは架橋された材料であり、それらは溶剤中で溶解することはなく、せいぜい、溶剤中で膨潤することを意味する。膨潤率は、緩衝液中の膨潤ゲル対乾燥架橋ポリマーの重量比として表される。使用環境、すなわち消化管を代表する生理的等張性緩衝液における膨潤率は通常、約１．２〜約１００、好ましくは、約２〜２０である。
【００６１】
本明細書に記載されたポリマーはリン酸結合特性を示す。リン酸結合能は、リン酸結合剤が所定の溶液中で結合しうるリン酸イオンの量の尺度である。例えば、リン酸結合剤の結合能はインビトロ、例えば、水中もしくは生理食塩水中、またはインビボ、例えば、リン酸尿中排泄から、またはエクスビボ、例えば、吸引液、例えば、実験動物、患者、もしくはボランティアから得られた糜粥などの液体を使用して測定される。測定は、リン酸イオンのみを含有する溶液中、またはポリマー樹脂との結合に関してリン酸イオンと競合する他の競合溶質を少なくとも含有しない溶液中で行われうる。これらの場合、非干渉緩衝剤が使用される。あるいは、測定は、他の競合溶質、例えば、樹脂との結合に関してリン酸イオン（標的溶質）と競合する他のイオンまたは代謝物の存在下に行われうる。
【００６２】
ポリマーのリン酸結合能は、ｍｍｏｌ／ｇｒで表されるＶ＊（Ｃｓｔａｒｔ−Ｃｅｑ）／Ｐとして計算されうるが、式中、Ｖは、単位がＬの使用される溶液の固定量であり、Ｃｓｔａｒｔは単位がｍＭの溶液の初期リン酸濃度であり、Ｃｅｑは、単位がグラムの重量Ｐのポリマーが添加され、平衡が可能とされた後の、単位がｍＭの溶液中の平衡リン酸イオン濃度である。
【００６３】
リン酸結合能は、約０．５ｍｍｏｌ／ｇｒ〜約１０ｍｍｏｌ／ｇｒ、好ましくは、約２．５ｍｍｏｌ／ｇｒ〜約８ｍｍｏｌ／ｇｒ、かつさらにより好ましくは、約３ｍｍｏｌ／ｇｒ〜約６ｍｍｏｌ／ｇｒである。リン酸結合を測定するいくつかの方法が当業界で公知である。適切な方法の例は以下の実施例の部に記載されている。
【００６４】
本発明において使用されうるアミンは、限定されないが、通常、重合反応のモノマーまたはモノマー単位の一部として使用される小さなアミンである。本発明のポリマーの合成に適切であるアミンの例としては、表１に示されているアミンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６５】
【表１】
2008531751.tif 000058
【００６６】
架橋剤は通常、ハロゲン基、カルボニル基、エポキシ基、エステル基、酸無水物基、酸ハロゲン化物基、イソシアネート基、ビニル基、およびクロロギ酸基から選択される少なくとも２つの官能基を有する、化合物である。架橋剤は、炭素骨格またはアミンポリマーのペンダント窒素に付着されうる。本発明のポリマーの合成に適切である架橋の例としては、表２に示されている架橋剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６７】
【表２】
2008531751.tif 000059
【００６８】
【表３】
2008531751.tif 000060
【００６９】
【表４】
2008531751.tif 000061
【００７０】
【表５】
2008531751.tif 000062
【００７１】
【表６】
2008531751.tif 000063
【００７２】
【表７】
2008531751.tif 000064
【００７３】
本発明の他の態様は、式ＶＩのアミンを架橋剤で架橋した架橋アミンポリマー、
【化５７】
2008531751.tif 000065
およびそれを使用する方法であり、式中、各々のｍは、独立して、３よりも大きい。
【００７４】
コア−シェル組成物
本発明の１つの態様は、ポリマーのコアおよびシェルを含むコア−シェル組成物である。一部の実施形態において、ポリマーコアは、本明細書に記載されている架橋ポリマーから成る。シェル材料は化学的にコア材料に固定され、または物理的にコーティングされうる。前者の場合、シェルは化学的手段により、例えば、コアポリマーへ固定された活性部位からのリビング重合を使用してシェルポリマーのコアへの化学的グラフト、界面反応、すなわち、界面重縮合などコア粒子表面に位置した化学反応、およびコア粒子合成中の懸濁剤としてブロックコポリマーを使用することによってコア成分上に成長させられうる。
【００７５】
界面反応およびブロックポリマーの使用は、化学的方法が使用される場合に好ましい方法である。界面反応経路においては、通常、コア粒子の周辺がコア界面上の小さな分子または高分子を反応させることによって化学的に修飾される。例えば、アミンを含有するイオン結合コア粒子が、エポキシ、イソシアネート、活性化エステル、ハロゲン化物基などアミン反応基を含有するポリマーと反応され、コア周囲に架橋シェルを形成する。
【００７６】
別の実施形態において、シェルは最初に界面重縮合または溶剤コアセルベーションを使用して調製されカプセルを生成する。次いで、カプセルの内部はコア形成前駆体で充填され、シェルカプセル内にコアを形成する。
【００７７】
一部の実施形態においては、ブロックコポリマー法を使用することにより、両親媒性ブロックコポリマーが懸濁剤として使用され、逆懸濁粒子形成法もしくは直接懸濁粒子形成法においてコア粒子を形成することができる。逆油中水懸濁法が使用される場合、ブロックコポリマーは連続油相において可溶性の第１のブロックを含み、別の親水性ブロックはコアポリマーと反応しうる官能基を含有する。コア形成前駆体とともに、水相、および油相に添加される場合、ブロックコポリマーは油中水界面に位置し、懸濁剤として作用する。親水性ブロックはコア材料と反応し、またはコア形成前駆体と共反応する。粒子が油相から単離された後、ブロックコポリマーはコア表面に共有結合される薄いシェルを形成する。ブロックの化学的性質および長さは変動し、目的とする溶質に向かってシェルの透過特性を変化しうる。
【００７８】
シェル材料が物理的にコア材料で吸着される場合、溶剤コアセルベーション、流動床スプレー塗装機、またはマルチ乳剤法などマイクロカプセル化の周知の方法が使用されうる。マイクロカプセル化の好ましい方法がウルスター（Ｗｕｒｓｔｅｒ）構成での流動床スプレー塗装機である。さらに別の実施形態において、シェル材料はコア粒子の膨潤を遅延させることによって一時的にのみ作用すると同時に、口および食道において、かつ場合により胃および十二指腸において分解する。次いで、シェルは、高疎水性およびきわめて低い液体水透過性の相を生成することによってコア粒子への水の輸送を妨害するために選択される。
【００７９】
１つの実施形態において、シェル材料は優先的に使用環境にあるうちは負電荷を持っている。１つの作用機序に限定されることなく、アニオン結合ビーズでコーティングされた負に帯電したシェル材料が、大きな価数またはサイズを有する競合イオンに対して（リン酸など）低い電荷密度を有する小さな無機イオンの結合を強化することが確認されている。例えば、ポリアニオン系シェルでコーティングされた架橋アミンポリマーコア粒子が、合成ＧＩ環境下で測定される通りリン酸イオンの高い結合能を有することが確認されている。特にクエン酸、胆汁酸、および脂肪酸など競合アニオンは、おそらくその限定されたシェル上の透過性の結果としてアニオン結合コアとのより小さい相対的親和性を有する。
【００８０】
好ましいシェル材料は、腸内に通常存在するｐＨ範囲で負電荷を持っているポリマーである。例としては、カルボキシル、スルホン、ヒドロスルホン、スルファミン、リン、ヒドロリン、ホスホン、ヒドロホスホン、リンアミド、フェノール、ボロン、およびそれの組合せなどのペンダント酸性基を有するポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。ポリマーはプロトン化または非プロトン化されうるが、後者の場合、酸性アニオンは、Ｎａ、Ｋ、Ｌｉ、Ｃａ、Ｍｇ、およびＮＨ４など薬学的に許容されるカチオンで中和されうる。
【００８１】
別の実施形態において、ポリアニオン系は、最終的にポリアニオン系として活性化する前駆体として投与されうるが、例えば、ポリスルホン酸またはポリカルボン酸のいずれかの特定の不安定エステルまたは無水物形態は胃の酸性環境下に加水分解する傾向があり、活性アニオンに変わりうる。
【００８２】
シェルポリマーは、線状、分岐、超分岐、セグメント化（すなわち、少なくとも１つがペンダント酸性基を含有する隣接ブロックの配列で配置された骨格ポリマー）、くし形、星形、またはネットワーク、完全、および半貫入ネットワーク（ＩＰＮ）で架橋のいずれかでありうる。シェルポリマーは組成物中でランダムまたは塊状のいずれかであり、かつコア材料に共有または物理的に結合されうる。かかる酸性シェルポリマーの例としては、ポリ（アクリル酸）、ポリ（スルホン酸スチレン）、カルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カラゲナン、アルギン酸、またはポリ（メタクリル酸）エステル、アクリル／マレイン酸コポリマー、スチレン／マレイン酸コポリマー、イタコン酸／アクリルコポリマー、およびフマル／アクリル酸コポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８３】
一部の好ましい実施形態において、シェルポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００−５５およびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００（メタクリル酸エステル、デグサ／レーム（Ｄｅｇｕｓｓａ／Ｒｏｅｈｍ））、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９３４（ポリアクリル酸、ノベオン（Ｎｏｖｅｏｎ））、Ｃ−Ａ−ＰＮＦ（酢酸フタル酸セルロース−イーストマン（Ｅａｓｔｍａｎ））、Ｅａｓｔａｃｒｙｌ（メタクリル酸エステル−イーストマン（Ｅａｓｔｍａｎ））、カラゲナンとアルギン酸（ＦＭＣバイオポリマー（Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ））、Ａｎｙｃｏａｔ−Ｐ（サムスン・ファイン・ケミカル社（Ｓａｍｓｕｎｇ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）-ＨＰＭＣフタル酸（Ｐｈｔｈａｌａｔｅ））、またはアクアロン（Ａｑｕａｌｏｎ）（カルボキシメチルセルロース-ヘラクレス（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ））、メチルビニルエーテル／マレイン酸コポリマー（ガントレッツ（Ｇａｎｔｒｅｚ））、およびスチレン／マレイン酸（ＳＭＡ）など薬学的に許容されるポリマーの中から選択される。
【００８４】
シェルはさまざまな方法によってコーティングされうる。１つの実施形態において、シェル材料は活性賦形剤として製剤ステップに添加され、例えば、シェル材料は粉末として固体製剤に含まれうるが、これは物理的にリン酸結合ポリマーおよび他の賦形剤と混合され、場合により粒状化され、圧縮されて錠剤を形成する。したがって、一部の実施形態において、シェル材料は製剤中のコア材料を覆う必要がない。例えば、錠剤、カプセル、ゲル、液体等、ウエハー、押出品の形状で製剤化されるアニオン結合コアポリマーといっしょに酸性シェルポリマーを添加することが有利であることがわかっており、次いでシェルポリマーは溶解し、それ自体、コア周囲のシェルコーティングとして均一に分配されるが、製剤は口内、食道、または最終的に作用部位、すなわちＧＩ管において平衡となる。１つの理論に拘束されることは意図しないが、プラスに帯電したアニオン結合材料はポリアニオン系シェル材料に強い親和性を有し、したがって、電荷中和によってコアシェル構造を自然に形成する傾向があることが仮定される。
【００８５】
一部の実施形態において、シェルはシェルポリマーの薄い層である。この層はコア粒子表面上のポリアニオン系の分子層でありうる。重量対コア比は約０．０００１％〜約３０％でありうるが、好ましくは、約０．１％〜約５％から成りうる。
【００８６】
好ましくは、シェルポリマーは、それらがコア細孔容積内に自由に浸透せず、またはコア表面から溶出することもないように分子量の最小限を低める。好ましくは、シェル酸性ポリマーの分子量Ｍｗは約１０００ｇ／モル、より好ましくは、約５０００ｇ／モル、かつさらにより好ましくは、約２０，０００ｇ／モルである。
【００８７】
シェル材料のアニオン電荷密度（使用環境下に一般的）は通常、０．５ｍＥｑ／ｇｒ〜２２ｍＥｑ／ｇｒ、好ましくは、２ｍＥｑ／ｇｒ〜１５ｍＥｑ／ｇｒである。コーティング工程が使用され、剤形の製造の一環としてポリマー粒子上にシェルを形成する場合には、医薬産業における当業者に公知の方法が適用可能である。好ましい実施形態において、シェルは流動床塗装機（ウルスター（Ｗｕｒｓｔｅｒ）塗装機）で形成される。別の実施形態において、シェルは制御された沈殿またはコアセルベーションにより形成され、ここでポリマー粒子はポリマー溶液中に懸濁され、溶剤特性はポリマーをポリマー粒子上に沈殿させ、またはコーティングさせるためにかかる方法で変化される。
【００８８】
適切なコーティング法としては、医薬産業で通常使用される方法がある。通常、コーティング法の選択は、シェル材料の形態（バルク、溶液、乳剤、懸濁液、溶解物）およびコア材料の形状および性質（球形ビーズ、不規則形状、等）、および沈殿されるシェルの量を含むがこれらに限定されない多くのパラメータによって決定される。
【００８９】
リン酸バランス異常障害および腎疾患の治療
本明細書で使用される「リン酸バランス異常障害」という語は、体内に存在するリンのレベルが異常である状態を指す。リン酸バランス異常障害の１つ例として高リン血症が挙げられる。本明細書で使用される「高リン血症」という語は、リン成分が高レベルで体内に存在する状態を指す。通常、患者は、血中リン酸レベルが、例えば、血液１デシリットルあたり約４．５ミリグラム超であり、かつ／または糸球体ろ過率が、例えば、約２０％を超えて減少している場合には高リン血症と診断される場合が多い。
【００９０】
本発明の方法、組成物、およびキットで治療されうる他の疾患としては、低カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症、腎臓におけるカルシトリオール合成低下、低カルシウム血症によるテタニー、腎不全、関節、肺、腎、結膜、および心筋組織における石灰化を含む軟組織における異所性石灰化が挙げられる。また、本発明は、上記のいずれかの予防的治療を含む末期腎不全および透析患者を治療するために使用されうる。
【００９１】
また、本明細書に記載されたポリマーは、他の療法、例えば、リン摂取、透析無機金属塩、および／または他のポリマー樹脂の食事調節を使用する療法の補助として使用されうる。
【００９２】
本発明の組成物は、消化管からの塩化物、重炭酸、鉄イオン、シュウ酸、および胆汁酸の除去にも有用である。シュウ酸イオンを除去するポリマーは、腎結石形成のリスクを増大させるシュウ酸症または高シュウ酸尿などシュウ酸バランス異常障害の治療に使用される。塩化物イオンを除去するポリマーは、例えば、アシドーシス、胸焼け、酸逆流疾患、胃酸過多、または胃炎の治療に使用される。一部の実施形態において、本発明の組成物は脂肪酸、ビリルビン、および関連化合物を除去するために有用である。一部の実施形態は、タンパク質、核酸、ビタミン、または細胞残屑のような高分子量分子を結合し、除去もしうる。
【００９３】
本発明は、動物の治療のための方法、医薬組成物、およびキットを提供する。本明細書で使用される「動物」または「動物患者」は、ヒトおよび他の哺乳類を含む。本発明の１つの実施形態は、本明細書に記載された架橋アミンポリマーの少なくとも１つの有効量を投与することによって動物の消化管からリン酸を除去する方法である。
【００９４】
本明細書で使用される「治療する」という語およびその文法的相当語句は、治療的利点および／または予防的利点の達成を含む。治療的利点によって、治療される基礎を成す障害の根絶、改善、または予防が意味される。例えば、高リン血症患者において、治療的利点は基礎を成す高リン血症の根絶または改善を含む。また、治療的利点は、患者が依然として基礎を成す障害を伴うにもかかわらず、改善が患者において改善されるように、基礎を成す障害と関連した生理的症状の１つもしくはそれ以上の根絶、改善、または予防で達成される。例えば、本明細書に記載されている架橋アミンポリマーの腎不全および／または高リン血症の患者への投与は、患者の血清リン酸レベルが減少する場合だけではなく、異所性石灰化および腎性骨ジストロフィーのような腎不全および／または高リン血症を伴う他の障害に対して患者における改善が確認される場合にも治療的利点を提供する。例えば、予防的利点のために、架橋アミンポリマーは、高リン血症を発症するリスクにある患者、または高リン血症の診断が行われていないにもかかわらず、高リン血症の１つもしくはそれ以上の生理的症状を報告する患者に投与されうる。
【００９５】
本発明の医薬組成物は、架橋アミンポリマーが有効量で、すなわち治療的および／または予防的利点を達成するのに有効な量で存在する組成物を含む。特定の用途に有効な実際の量は、患者（例えば、年齢、体重）、治療される状態および投与経路によって決まる。有効量の決定は、特に本明細書の開示に照らして、当業者の能力の十分に範囲内である。
【００９６】
ヒトにおける使用の有効量は動物モデルから決定されうる。例えば、ヒトの用量は、動物において有効であることがわかっている循環および／または胃腸濃度を達成するように処方されうる。
【００９７】
動物における架橋アミンポリマーの投与量は、治療される疾患、投与の経路、および治療される動物の物理的特徴によって決まる。一部の実施形態において、治療的および／または予防的使用の架橋アミンポリマーの投与量レベルは、約１ｇｍ／日〜約３０ｇｍ／日でありうる。これらのポリマーは食事といっしょに投与されることが好ましい。ポリマーは１日１回、１日２回、または１日３回投与されうる。好ましい投与範囲は約２ｇｍ／日〜約２０ｇｍ／日であり、さらに好ましい投与範囲は約３ｇｍ／日〜約７ｇｍ／日である。本明細書に記載されたポリマーの用量は約５０ｍｇ／日未満、好ましくは約４０ｇｍ／日未満、より好ましくは約ｇｍ／日未満、さらにより好ましくは約３０ｇｍ／日未満、さらにより好ましくは約２０ｇｍ／日未満、最も好ましくは約１０ｇｍ／日未満である。
【００９８】
好ましくは、治療的および／または予防的利点に使用される架橋アミンポリマーは単独または医薬組成物の形で投与されうる。医薬組成物は、架橋アミンポリマー、１つもしくはそれ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤、および場合により追加の治療薬を含む。例えば、本発明の架橋アミンポリマーは、治療される状態によって決まる他の活性医薬品と同時投与されうる。同時投与されうる医薬品の例としては、プロトンポンプ阻害薬、カルシウム擬態薬（例えば、シナカルセット）、ビタミンＤおよびそれの類似体、およびリン酸結合剤が挙げられるが、これらに限定されない。適切なリン酸結合剤の例としては、炭酸アルミニウム、炭酸カルシウム、酢酸カルシウム（ＰｈｏｓＬｏ）、炭酸ランタン（Ｆｏｓｒｅｎｏｌ）、およびリナジェル（Ｒｅｎａｇｅｌ）が挙げられるが、これらに限定されない。同時投与は、同一剤形での２剤の同時投与、別個剤形での同時投与、および別個投与を含みうる。例えば、高リン血症の治療のために、架橋アミンポリマーは、高リン血症に起因する低カルシウム血症を治療するために使用されるカルシウム塩と同時投与されうる。カルシウム塩およびポリマーは同一の剤形で形成され、同時に投与されうる。あるいは、カルシウム塩およびポリマーは同時投与されうるが、ここで両方の薬剤は別個剤形を示している。別の代替例では、カルシウム塩はポリマーの直後、もしくは逆に投与されうる。別個投与のプロトコルでは、ポリマーおよびカルシウム塩は、数分の間隔、もしくは数時間の間隔、または数日の間隔で投与されうる。
【００９９】
ポリマーは注射によって、局所的、経口的、経皮的、または経直腸的に投与されうる。好ましくは、ポリマーまたはポリマーを含む医薬組成物は経口的に投与される。ポリマーが投与される経口剤形は、粉剤、錠剤、カプセル剤、溶剤、または乳剤を含みうる。有効量は１回量、または数時間など適切な時間間隔によって分離される一連の用量で投与されうる。
【０１００】
本発明に従って使用される医薬組成物は、活性化合物の医薬として使用されうる製剤への加工を促進する賦形剤および助剤を含む１つもしくはそれ以上の生理的に許容される担体を使用して従来の方法で形成されうる。適切な剤形は選択される投与経路によって決まる。アミンの医薬組成物を調製するための適切な方法は当業界で周知である。
【０１０１】
一部の実施形態において、本発明のポリマーはチュアブル錠の形で医薬組成物として提供される。活性成分に加えて、以下の種類の賦形剤が一般的に使用されている。すなわち、必要なおいしさを提供する甘味剤＋結合剤（前者は十分な錠剤硬さを提供することにおいて不十分である場合）、ダイ壁での摩擦効果を最小限に抑え、かつ錠剤放出を促進する滑沢剤、および、一部の剤形では少量の崩壊剤が添加されて咀嚼を促進する。一般に、現在入手可能なチュアブル剤における賦形剤レベルは活性成分の約３−５倍であるが、甘味剤が不活性成分のバルクを構成する。
【０１０２】
本発明は、本発明のポリマー、およびチュアブル錠の形成に適切な１つもしくはそれ以上の医薬組成物を含有するチャアブル錠を提供する。本発明のチュアブル錠に使用されるポリマーは、好ましくは、口腔および食道内を通過する間に約５未満、好ましくは約４未満、より好ましくは約３未満、より好ましくは２．５未満、最も好ましくは約２未満の膨潤比を有する。一部の実施形態において、ポリマーはリン酸またはシュウ酸結合ポリマーなどアニオン結合ポリマーであり、好ましい実施形態において、ポリマーはリン酸結合ポリマーである。適切な賦形剤と結合されたポリマーを含む錠剤は、口に含んだ質感、味、および歯のパッキングなど許容される官能特性を提供し、同時に咀嚼後および唾液との接触後に食道を妨害するリスクを有することがない。
【０１０３】
本発明の一部の態様において、ポリマーは、通常、賦形剤によって行われる機械的および熱的特性を提供し、したがって、製剤に必要なかかる賦形剤の量を減少させる。一部の実施形態において、活性成分（例えば、ポリマー、好ましくは、アニオン結合ポリマー）はチュアブル錠の約３０重量％超、より好ましくは約４０重量％超、さらにより好ましくは約５０重量％超、最も好ましくは約６０重量％超を構成し、残りは適切な賦形剤を含む。一部の実施形態において、ポリマー、例えば、アニオン結合ポリマーは、錠剤の総量の約０．６ｇｍ〜約２．０ｇｍ、好ましくは、約０．８ｇｍ〜約１．６ｇｍを含む。一部の実施形態において、ポリマー、例えば、アニオン結合ポリマーは、錠剤の約０．８ｇｍ超、好ましくは、錠剤の約１．２ｇｍ超、最も好ましくは、錠剤の約１．６ｇｍ超を含む。このポリマーは適切な強度／もろさおよび粒径を有し、例えば、適切な硬さ、好ましい口に含んだ質感、圧縮性など、そのために賦形剤がしばしば使用される同じ品質を提供するように製造される。本発明のチュアブル錠において使用されるポリマーの粒径は、平均径が約８０ミクロン未満、７０ミクロン未満、６０ミクロン未満、５０ミクロン未満、４０ミクロン未満、３０ミクロン未満、または２０ミクロン未満である。好ましい実施形態において、粒径は約８０ミクロン未満、より好ましくは約６０ミクロン未満、最も好ましくは、約４０ミクロン未満である。
【０１０４】
本発明のチュアブル錠において有用な医薬賦形剤としては、微結晶セルロース、コロイド状シリカ、およびそれの組合せ（Ｐｒｏｓｏｌｖ  ９０）、カルボポール、プロビドン、およびキサンタンガムなど結合剤、ショ糖、マンニトール、キシリトール、マルトデキストリン，フルクトース，またはソルビトールなどの香料添加剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、および植物性脂肪酸などの滑沢剤、および場合により、クロスカルメロースナトリウム、ジェランガム、セルロースの低級置換ヒドロキシプロピルエーテル、デンプングリコール酸ナトリウムなどの崩壊剤が挙げられる。他の添加剤は、可塑剤、色素、タルクなどを含みうる。かかる添加剤および他の適切な成分は当業界で周知であり、例えば、ジェナロ（Ｇｅｎｎａｒｏ）ＡＲ（編）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２０版を参照。
【０１０５】
一部の実施形態において、本発明は、本明細書に記載されたポリマーおよび適切な賦形剤を含むチュアブル錠として形成される医薬組成物を提供する。一部の実施形態において、本発明は、本明細書に記載されたポリマー、充填剤、および滑沢剤を含むチュアブル錠として形成される医薬組成物を提供する。一部の実施形態において、本発明は、本明細書に記載されたポリマー、充填剤、および滑沢剤を含むチュアブル錠として形成される医薬組成物を提供するが、ここで充填剤はショ糖、マンニトール、キシリトール、マルトデキストリン、フルクトース、およびソルビトールより成る群から選択され、かつ滑沢剤はステアリン酸マグネシウムなど脂肪酸マグネシウム塩である。
【０１０６】
錠剤は、咀嚼性および口内崩壊に適合するサイズおよび形状であり、好ましくは円筒形で、直径が約１０ｍｍ〜約４０ｍｍ、高さが約２ｍｍ〜約１０ｍｍ、最も好ましくは、直径が約２２ｍｍ、高さが約６ｍｍのものでありうる。
【０１０７】
１つの実施形態において、ポリマーは、ポリマーおよび賦形剤が密接に混合される固溶体を形成するためにマンニトール、ソルボース、ショ糖などの高Ｔｇ／高融点の低分子量賦形剤で予備処方される。押出し、噴霧乾燥、冷凍乾燥、凍結乾燥、または湿式造粒法などの混合方法が有用である。混合のレベルの表示は、示差走査熱量計または動的機械分析など既知の物理的方法によって示される。
【０１０８】
ポリマーを含む医薬成分を含有するチュアブル錠を製造する方法は、当業界で公知である。例えば、参照によりその全体が本明細書で援用される、欧州特許出願第ＥＰ３７３８５２Ａ２号明細書および米国特許第６，４７５，５１０号明細書、およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓを参照。
【０１０９】
一部の実施形態において、本発明のポリマーは液体製剤の形で医薬組成物として提供される。一部の実施形態において、この医薬組成物は適切な液体賦形剤に分散されたイオン結合ポリマーを含有する。適切な液体賦形剤は当業界で公知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓを参照。
【０１１０】
本明細書で言及されたすべての刊行物および特許出願は、各々の個別の刊行物または特許出願が具体的かつ個別に参照により援用されることが示されるように同じ程度に参照により本明細書で援用される。
【０１１１】
添付の特許請求の範囲の精神および範囲を逸脱せずに、多くの変更および修正が本明細書に示された開示に対して行われうることは当業者には明らかであろう。
【実施例】
【０１１２】
実施例１：バルク溶液工程で形成された架橋ポリマーのライブラリーおよびリン酸結合能の測定
ポリマーライブラリーの生成
以下の５つの実施例は各々、２４個までの架橋ポリマーを含むライブラリーを含む。４×６のアレイフォーマットで配置されたバッチ反応器でポリマーを調製した。各々の反応器は３５０マイクロリットルまたは３ｍｌの容積を有し、磁気的に攪拌され、温度調節された。通常の方法では、アミン、架橋剤、溶剤、および場合により塩基を各々の反応器中無人操縦で、場合により攪拌下に分散させた。次いで、反応器を密閉し、指示温度まで１５時間加熱した。次いで、反応器アレイを取外し、架橋ポリマーのプラグをガラスバイアルに移し、砕き、脱イオン化水で繰り返し洗浄し、凍結乾燥させた。５つのライブラリーが、それらの生成で使用された対応する反応条件とともに以下の表３に示されている。
【０１１３】
【表８】
2008531751.tif 000066
【０１１４】
非干渉緩衝液におけるリン酸結合能の測定
リン酸イオンの結合能もライブラリーの各々のポリマーについて測定した。重量Ｐ（ｇｒ）の乾燥樹脂のアリコートを固定量Ｖ（Ｌ）の、ｐＨ６．５で緩衝した濃度Ｃｓｔａｒｔ（ｍＭ）のリン酸イオン溶液と静かに攪拌しながら混合した。この溶液は、ポリマー樹脂との結合のためのリン酸イオンと競合する他の競合溶質を含有しない非干渉緩衝液と呼ぶことができる。樹脂平衡化後、遠心分離によって溶液を傾斜し、イオンクロマトグラフィーによって残留リン酸濃度Ｃｅｑ（ｍＭ）について上清を分析した。結合能を、対応するポリマーについて表中に示されている通り、ｍｍｏｌ／ｇｒで表されるＶ＊（Ｃｓｔａｒｔ−Ｃｅｑ）／Ｐとして計算した。
【０１１５】
結果
表４−８は、形成されるポリマーついて非干渉緩衝液におけるリン酸結合能の測定値とともに、５つのライブラリーの各々のポリマーの形成に使用された材料および量を示す。記入項目は、得られたポリマーゲルのリン酸結合能とともに各々の反応ウェルで使用された化学薬品の量（ｍｇ）に対応する（空欄は特定の反応で形成された架橋ゲルが存在しないことを示す）。
【０１１６】
【表９】
2008531751.tif 000067
【０１１７】
【表１０】
2008531751.tif 000068
【０１１８】
【表１１】
2008531751.tif 000069
【０１１９】
【表１２】
2008531751.tif 000070
【０１２０】
【表１３】
2008531751.tif 000071
【０１２１】
実施例２：懸濁工程で形成された１，３−ジアミノプロパン／エピクロロヒドリン架橋ビーズの合成
４つのサイドバッフルを備えた三口丸底フラスコを含む、３リットルの反応槽を使用した。反応フラスコには油加熱浴、冷水還流冷却器、および３インチプロペラを有する攪拌機が装備された。この反応槽に水９０．２ｇ、界面活性剤（分岐ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム塩、水１００ｇ中に溶解した６．４ｇ）、およびトルエン１Ｋｇに溶解した１，３−ジアミノプロパン（９０．２ｇ、１．２１モル）を導入した。この初期装填物を６００ｒｐｍまで２分間攪拌し、次いで３００ｒｐｍに低下させて１０分間、エピクロロヒドリンを添加する前に攪拌した。３００ｒｐｍの速度を残りの実験の全体を通じて維持した。溶液を８０℃に加熱し、この温度も実験の全体を通じて維持した。
【０１２２】
別の管において、トルエン中エピクロロヒドリンの４０質量％溶液を調製した。シリンジポンプを使用して、１．２当量のエピクロロヒドリン（１３４．７ｇ、（１．４５モル））を３時間にわたって初期装填反応管に添加した。４０重量％溶液中０．７５当量の水酸化ナトリウム（３６．５ｇ（０．９１モル））を添加する前に反応をさらに２時間継続した。水酸化ナトリウム溶液をシリンジポンプによって２．５時間にわたって添加した。反応をさらに８時間８０℃で維持した。
【０１２３】
この時間後、トルエンを除去することによって形成したビーズを精製し、アセトン１０００ｍｌで洗浄後、メタノール、ＮａＯＨの２０％溶液で洗浄し（界面活性剤を除去するため）、次いで２回さらに脱イオン化水で洗浄した。ビーズを３日間凍結乾燥させ、重量１６０ｇ（収率９２％）および平均径９３μｍを有する微細な白色粉末を得た。
【０１２４】
実施例３：１，３−ジアミノプロパン／１，３−ジクロロプロパン架橋ポリマーの合成
溶剤として水を使用し、Ｂ−ＳＭ−２２−ＤＡ  １０００ｍｇをＸ−Ｃｌ−３  １５２４ｍｇおよび水２５２４ｍｇと２０ｍｌシンチレーションバイアル中で混合した。反応物を磁気攪拌にかけ、温度８０℃で一夜、維持した後、温度９０℃でさらに２時間維持した。３４重量％の反応混合物（１７１６ｍｇ）を３つの水中洗浄／遠心分離ステップによって精製し、本実施例のポリマーの粉末１４４．７ｍｇを得た。
【０１２５】
実施例４：１，３−ジアミノプロパン／１，３−ジクロロプロパン架橋ポリマーの合成
溶剤として水を使用し、Ｂ−ＳＭ−２２−ＤＡ  ２０００ｍｇをＸ−Ｃｌ−３  ３０４８ｍｇおよび水５０４８ｍｇと２０ｍｌシンチレーションバイアル中で混合した。反応物を磁気攪拌にかけ、温度８０℃下に一夜、維持した。
【０１２６】
水中３０重量％でのＮａＯＨ溶液３５９７ｍｇを３時間の反応後に添加し、反応中の形成された酸を除去し、使用された架橋剤はアルキルハロゲン化物であった。２０．３重量％の反応混合物（２７７３．５ｍｇ）を３つの水中洗浄／遠心分離ステップによって精製し、本実施例のポリマーの粉末５９１．３ｍｇを得た。
【０１２７】
実施例５：プレポリマー法を使用する１，３−ジアミノプロパン／１，３−ジクロロプロパンで調製された架橋ビーズの合成
プレポリマーの調製
使用した反応管は、冷水還流冷却器、磁気攪拌機を装備した２５０ｍＬの２口丸底フラスコであり、アルゴン雰囲気で実行した。この反応管に水３０．１５ｇ中に溶解した１，３−ジアミノプロパン（３１．１５ｇ、０．４２モル）の溶液を導入した。この初期充填物を３００ｒｐｍで攪拌する。溶液を８０℃に加熱し、この温度で実験の全体を通じて維持した。シリンジポンプを使用し、１当量（４７．４７ｇ、４０．０ｍＬ、０．４２ｍｏｌ）の１，３ジクロロプロパン（Ａｌｄｒｉｃｈ  ９９％）を２時間にわたって添加した。反応をさらに２時間、ＮａＯＨおよび４０重量％までの水溶液で構成された１０モル％（１，３−ジアミノプロパンに対して）の水酸化ナトリウム（１．６８ｇ（０．０４２モル））を添加する前に継続した。水酸化ナトリウム溶液を２分間にわたってピペットによって反応物に添加した。反応をさらに４時間、８０℃下に維持した。８０℃下の溶液は粘性であり、２５℃まで冷却すると容易に水中で可溶性である固体プラグとなる。
【０１２８】
精製
固体プラグに水を添加し、水２００ｍｌおよびＭｅＯＨ  ２００ｍＬで洗浄する。次いで、これを５０／５０のＭｅＯＨ／イソプロピルアルコール溶液を含有する１Ｌビーカーに添加する。白色ポリマーが沈殿する。懸濁液を遠心分離機へ配置後、上清液を除去する。この工程をイソプロピルアルコールを使用してさらに２回繰り返す。次いで、白色沈殿物を室温で減圧下に乾燥させ、イソプロピルアルコールを除去する。単離されたポリマーの重量：Ｍｎ（ポリエチレンイミン標準に対するＧＰＣ）およそ６００。
【０１２９】
架橋粒子の合成
白色プレポリマー（８．７ｇ）を分岐ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム塩１．３ｇ（水中３０重量％溶液）、およびトルエン３４．８ｇを有するフラスコヘ配置した。これによりトルエン中に懸濁した２０重量％のポリマー溶液を得た。ポリマーを粉砕機（ブランド：ＩＫＡ．モデル：Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒａｘ  Ｔ８）でミクロン径の粒子に砕いた。結果として生じる懸濁液２．２ｇを加熱器、攪拌機、およびシリンジポンプを装備した１０ｍＬ反応フラスコへ充填した。反応フラスコにはさらにトルエン３７７９ｍｇを装填した。フラスコを８０℃に加熱し、攪拌機をオンにした（５００ＲＰＭ）。この温度での３時間の攪拌後、エピクロロヒドリン１１２．２ｍｇ（０．００１２モル）を１．５時間にわたって添加した。さらに２時間、２時間にわたって送達される水酸化ナトリウム（４０重量％の水溶液中）２２４．４ｍｇ（０．００５６ｍｏｌ）を添加する前に反応を続行させた。反応物を室温に冷却させ、攪拌を停止した。トルエンを除去し、メタノール、次いでＮａＯＨの２０％溶液で洗浄し（界面活性剤を除去する）、さらに２回脱イオン化水で洗浄してビーズを精製した。ビーズを３日間凍結乾燥させ、微細な白色粉末を得た。非干渉緩衝液中で測定された結合能は３．８５ｍｍｏｌ／ｇｒであった。
【０１３０】
実施例６：逆懸濁によるＮ，Ｎ’（テトラ−３−アミノプロピル）１，４ジアミノブタンエピクロロヒドリンを含むミクロン径の粒子の架橋ビーズの合成。
材料：
【０１３１】
【表１４】
2008531751.tif 000072
【０１３２】
方法
以下のストックを調製した。すなわち、２モル当量の濃縮ＨＣｌを１モル当量のＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（３−アミノプロピル）−１，４−ブタンジアミンに２時間にわたって添加した。次いで、水および界面活性剤（分岐ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム塩、３０重量％水溶液）を溶液に添加し、結果として得られる溶液が以下の重量％の組成物を達成するようにした。すなわち、Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ’−テトラキス（３−アミノプロピル）−１，４−ブタンジアミン４１．８重量％、ＨＣｌ  ９．４重量％、水４１．１重量％、界面活性剤（３０重量％水溶液）７．７重量％。
【０１３３】
以下は、油加熱浴、内部反応温度を測定するサーモメータ、冷水還流冷却器、および１インチのプロペラを有する攪拌機を装備した４つの側方バッフルを有する３リットル、３口丸底フラスコで行われた反応の選択された実施例である。この反応管に調製ストック溶液３６２．３ｇおよびトルエン１０８６ｇを導入した。この初期装填物を６００ｒｐｍまで２分間攪拌し、次いで２４０ｒｐｍに低下させて１０分間、第１のエピクロロヒドリンの添加前に攪拌した。この速度は実験の全体を通じて維持される。溶液を８０℃に加熱し、この温度で実験の全体を通じて維持した。この反応物を２０分間、エピクロロヒドリンの添加前に窒素で浄化し、反応の進行とともに、窒素のブランケットを維持する。
【０１３４】
別の管へ、トルエン中エピクロロヒドリンの４０質量％のストック溶液を調製した。シリンジポンプを使用し、２．５モル当量のエピクロロヒドリンをストック溶液中に９０分間にわたって添加した。エピクロロヒドリンの添加後６時間で、熱の除去によって反応を終了させ、窒素パージで冷却させた。
【０１３５】
トルエンを除去し、メタノール、次いで、ｐＨ１１が達成されるまで、ＮａＯＨの２０％溶液で洗浄する（界面活性剤を除去する）ことによってビーズを精製した。ビーズをメタノールで洗浄し、次いで排出させた。次いで、窒素パージによりビーズをソックスレー装置ヘ配置し、脱イオン化水で１２時間洗浄した。次いで、ビーズをパンへ配置し、冷凍し、（凍結乾燥機を使用して）３日間凍結乾燥させ、微細な白色粉末を得た。
【０１３６】
実施例に記載された方法は、修正の有無によって使用され、式（Ｖ’’’）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、および（ＩＸ）に関連したアミンなど他のアミンで架橋ポリマーを合成することができる。
【０１３７】
実施例７：消化モデルにおける結合能
この方法は、消化管におけるリン酸結合ポリマーの使用の状態を再現し、他の代謝物（競合溶質）の存在下にリン酸（標的溶質）に対するポリマーの結合特性を測定するために考えられた。液体食事を調製し、実施例２、３、または４の各々のポリマーを食事組成物に添加し、ペプシンおよび膵液の存在下に人工的に消化させた。酵素の添加の順序およびｐＨプロフィールを制御し、消化過程が空腸レベルに至るまでシミュレートした。消化食事模倣体のアリコートを遠心分離し、上清をリン酸について分析した。リン酸結合アッセイは、食事消化模倣体の液体を使用したことを除き、非干渉緩衝液による上記のものと同様であった。食事消化における結合能を上記の通り計算し、結果は以下の表９に報告されている。
【０１３８】
【表１５】
2008531751.tif 000073
【０１３９】
実施例８：水溶性シェルによるミクロン径のポリアミンビーズのコーティング
４ｍＬバイアル＋攪拌棒を使用する２４ウェル重合反応器内で反応を行った。シミックス・テクノロジーズ（ＳｙｍｙｘＴｅｃｈｎｏｌｉｇｉｅｓ）ソフトウェアによって駆動される市販の液体操作ロボットを使用し、試薬をバイアルに送達した。通常の反応手順は以下の通りである。すなわち、各々の４ｍＬバイアルへ実施例６のポリアミンビーズ材料０．３ｇを配置する。水をビーズに添加する。攪拌機をオンにする。２０重量％の水中ポリアクリル酸溶液を調製した。所望量のポリアクリル酸を分注ロボットを使用して室温下にある４ｍＬバイアルに添加した。ポリアミン型ビーズが添加された水およびポリアクリル酸の１２重量％を示すように反応を行った。ポリアクリル酸の水ビーズ溶液への添加後、反応プレートを１２時間、８５℃に加熱した。次いで、４ｍＬバイアル中のビーズを８ｍＬ試験管に移し、およそ６ｍＬ脱イオン化水で洗浄し、過剰なポリアクリル酸を除去した。水洗浄手順をさらに３回繰り返した。ビーズを３日間凍結乾燥させ、微細な白色粉末を得た。実施例７に記載される合成ＧＩ模倣体における、膨潤、リン酸結合、およびクエン酸結合について試料を特徴づけた。
【０１４０】
結果は表１０−１３に示されている。
【０１４１】
【表１６】
2008531751.tif 000074
【０１４２】
【表１７】
2008531751.tif 000075
【０１４３】
【表１８】
2008531751.tif 000076
【０１４４】
【表１９】
2008531751.tif 000077
【０１４５】
これらの実施例は、ポリアニオン系ポリマーがシェル材料として沈殿されると、対照（すなわちシェル非存在）に対して全体的な結合の顕著な増大を示す。
【０１４６】
実施例９：エクスビボ吸引物中の結合能
小腸の内腔に配置された管を使用し、健康な患者には実施例６の消化模倣体のために調製されたものと同じ組成物の食事を与え、次いで糜粥のアリコートをサンプリングする。
【０１４７】
管の端に取り付けた水銀加重バッグを有する二重ルーメンポリビニル管を被験体に挿管し、管の小腸への移動を容易にした。配置を方向づける透視を使用し、二重ルーメン管の一方の吸引開口を胃に配置し、他方の開口をトライツ靭帯（上部空腸）に配置する。
【０１４８】
正確な管配置後、液化試験食事５５０ｍＬ（マーカー、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）−２ｇ／５５０ｍＬを補充）を毎分２２ｍＬの速度で胃開口を通じて胃へ注入する。全体の食事が胃に達し、正常な食事を食べるのに必要な時間をシミュレートするには約２５分必要とする。
【０１４９】
空腸糜粥をその内腔がトライツ靭帯に配置されている管から吸引する。この液体は２時間半の間に３０分の間隔で連続的に採取する。これにより５つの標本が生じ、これらは混合され、計量され、凍結乾燥される。
【０１５０】
リン酸結合アッセイをエクスビボ吸引物で行うことができる。リン酸結合手順は、エクスビボ吸引液体が使用される（適切な量の脱イオン化水中の凍結乾燥材料の再構成後）ことを除き、非干渉緩衝液による上記のものと同様でありうる。エクスビボ吸引物におけるリン酸結合能を同じ方法で計算することができ、食事模倣実験で報告されたものと同様であることが予想される。
【手続補正書】
【提出日】平成20年5月9日(2008.5.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＸ）のアミンが架橋剤により架橋された架橋アミンポリマー：
【化１】
2008531751.tif 000087
（式（ＩＸ）において、
各々のｒが、独立して、０、１、または２であり、
各々のｎが、独立して、３以上であり、
各々のＲ１が、独立して、Ｈまたは置換されていてもよいアルキルもしくはアリールであるか、または隣接するＲ１と結合して、置換されていてもよい脂環式、芳香族、もしくは複素環式基を形成する）；
ここで、該架橋剤が、ハロゲン基、エポキシ基、およびクロロホルメート基から選択される少なくとも２つの官能基を有する化合物である；
但し、該式（ＩＸ）のアミンは、式（Ｖ’）のアミンであることはない；
【化２】
2008531751.tif 000088
（式中、ｎ’は、３、４または５である）。
【請求項２】
式（ＶＩＩＩ）のアミンが架橋剤により架橋された、請求項１に記載の架橋アミンポリマー：
【化３】
2008531751.tif 000089
（式（ＶＩＩＩ）において、
各々のｎが、独立して、３以上であり、
各々のＲ１が、独立して、Ｈまたは置換されていてもよいアルキルもしくはアリールであるか、または隣接するＲ１と結合して、置換されていてもよい脂環式、芳香族、または複素環式基を形成する）
但し、該式（ＩＸ）のアミンは式（Ｖ’）のアミンであることはない：
【化４】
2008531751.tif 000090
（式中、ｎ’は、３、４または５である）。
【請求項３】
前記アミンが、式（Ｘ）のアミンである、請求項１または２に記載のポリマー：
【化５】
2008531751.tif 000091
（式中、各々のｎおよび各々のＲ１は、請求項１に規定される通りである）。
【請求項４】
各々のｎが、独立して、３〜１０である、請求項１〜３のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項５】
各々のｎが、独立して、６〜１０である、請求項１〜４のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項６】
式（ＩＸ）のアミンが架橋剤により架橋された、ビーズ形態の架橋アミンポリマー；
【化６】
2008531751.tif 000092
（式（ＩＸ）において、
各々のｒが、独立して、０、１、または２であり、
各々のｎが、独立して、３以上であり、
各々のＲ１が、独立して、Ｈまたは置換されていてもよいアルキルもしくはアリールであるか、または隣接するＲ１と結合して、置換されていてもよい脂環式、芳香族、もしくは複素環式基を形成する）；
但し、該式（ＩＸ）のアミンは、式（Ｖ’）のアミンであることはない；
【化７】
2008531751.tif 000093
（式中、ｎ’は、３、４または５である）。
【請求項７】
式（ＶＩＩＩ）のアミンが架橋剤により架橋された、請求項６に記載の架橋アミンポリマー：
【化８】
2008531751.tif 000094
（式（ＶＩＩＩ）において、
各々のｎが、独立して、３以上であり、
各々のＲ１が、独立して、Ｈまたは置換されていてもよいアルキルもしくはアリールであるか、または隣接するＲ１と結合して、置換されていてもよい脂環式、芳香族、または複素環式基を形成する）
但し、該式（ＩＸ）のアミンは式（Ｖ’）のアミンであることはない：
【化９】
2008531751.tif 000095
（式中、ｎ’は、３、４または５である）。
【請求項８】
前記アミンが、式（Ｘ）のアミンである、請求項６または７に記載のポリマー：
【化１０】
2008531751.tif 000096
（式中、各々のｎおよび各々のＲ１は、請求項６に規定される通りである）。
【請求項９】
各々のｎが、独立して、３〜１０である、請求項６〜８のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項１０】
各々のｎが、独立して、６〜１０である、請求項６〜９のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項１１】
前記アミンが、式Ｖ’’’のアミンである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のポリマー：
【化１１】
2008531751.tif 000097
（式中、ｎ’は、６以上である）。
【請求項１２】
ｎ’が、６〜２０である、請求項１１に記載のポリマー。
【請求項１３】
ｎ’が、６〜８である、請求項１１に記載のポリマー。
【請求項１４】
前記架橋剤が１，３−ジクロロプロパンまたはエピクロロヒドリンである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項１５】
前記アミンが、４，１７−ビス（３−アミノプロピル）−８，１３−ビス［３−［ビス（３−アミノプロピル）アミノ］プロピル］−４，８，１３，１７−テトラアザエイコサン−１，２０−ジアミン（ＤＡＢ−８）ではない、請求項１〜１４のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載のポリマーおよび一種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１７】
一種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤、および式（ＩＸ）のアミンが架橋剤により架橋された架橋アミンポリマーを含む医薬組成物；
【化１２】
2008531751.tif 000098
（式（ＩＸ）において、
各々のｒが、独立して、０、１、または２であり、
各々のｎが、独立して、３以上であり、
各々のＲ１が、独立して、Ｈまたは置換されていてもよいアルキルもしくはアリールであるか、または隣接するＲ１と結合して、置換されていてもよい脂環式、芳香族、もしくは複素環式基を形成する）；
但し、該式（ＩＸ）のアミンは、式（Ｖ’）のアミンであることはない；
【化１３】
2008531751.tif 000099
（式中、ｎ’は、３、４または５である）。
【請求項１８】
ポリマーコアおよびシェルを含む、コア−シェル組成物であって、該ポリマーコアが、請求項１〜１５のいずれか一項に記載のポリマーから構成される、組成物。
【請求項１９】
治療用途のための請求項１〜１５のいずれか一項に記載のポリマー。
【国際調査報告】
2008531751.tif 000100