(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩（式中、ｍ、ｐ、ｑ、Ａｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、本明細書に記載のとおりである）。同じく、式（Ｉ）の化合物の製造方法、それを含む組成物、及びそれを使用する方法が提供される。
2008524275.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008524275.tif 000066
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩
（式中、
ｍは、０〜３であり；
ｐは、１〜３であり；
ｑは、０、１又は２であり；
Ａｒは、場合により置換されているアリール又は場合により置換されている５員若しくは６員のヘテロアリールであり；
各々のＲ1は、独立に、ハロ、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-12ハロアルキル、Ｃ1-12ヘテロアルキル、シアノ、−Ｓ（Ｏ）t−Ｒa、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲbＲc、−ＳＯ2−ＮＲbＲc、−Ｎ（Ｒd）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒe、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒd）−、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒe（ここで、ｔは、０〜２であり、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びＲeは、各々独立に、水素又はＣ1-12アルキルである）であり；
Ｒ2は、
【化２】
2008524275.tif 000067
であり；
ｎは、１〜３であり；
Ｒ3及びＲ4は、各々独立に、水素又はＣ1-12アルキルであり；
Ｒ5及びＲ6は、各々独立に、水素又はＣ1-12アルキルであるか、あるいはＲ5及びＲ6は、一緒になって、＝ＮＲf（ここで、Ｒfは水素又はＣ1-12アルキルである）を形成してもよく；
Ｒ7及びＲ8は、各々独立に、水素又はＣ1-12アルキルであるか、あるいはＲ7及びＲ8の一方が水素であり、他方が１個若しくは２個の窒素を含有する場合により置換されている５員若しくは６員のヘテロアリール又は５員若しくは６員のヘテロシクリルであるか、あるいはＲ7及びＲ8は、それらが結合している窒素と一緒になって、アミジニル基、ウレア基、グアニジニル基、又はＯ、Ｎ及びＳより選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含み、アミノ基で場合により置換されている５員若しくは６員のヘテロ環を形成するか、あるいはＲ7及びＲ8の一方とＲ5及びＲ6の一方は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳより選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含む５員若しくは６員のヘテロ環を形成する）。
【請求項２】
ｐが２である、請求項１の化合物。
【請求項３】
ｑが２である、請求項２の化合物。
【請求項４】
ｍが０又は１である、請求項３の化合物。
【請求項５】
Ａｒが、場合により置換されているフェニルである、請求項４の化合物。
【請求項６】
ｎが１である、請求項５の化合物。
【請求項７】
Ｒ5及びＲ6が水素である、請求項６の化合物。
【請求項８】
Ｒ7及びＲ8が水素である、請求項７の化合物。
【請求項９】
Ｒ7及びＲ8の一方が水素であり、他方がＣ1-12アルキルである、請求項７の化合物。
【請求項１０】
Ｒ7及びＲ8の一方が水素であり、他方がピロリジニルである、請求項７の化合物。
【請求項１１】
Ｒ7及びＲ8が、それらが結合している窒素と一緒になって、アミジニル基を形成する、請求項７の化合物。
【請求項１２】
Ｒ7及びＲ8が、それらが結合している窒素と一緒になって、グアニジニル基を形成する、請求項７の化合物。
【請求項１３】
Ｒ7及びＲ8が、それらが結合している窒素と一緒になって、ウレア基を形成する、請求項７の化合物。
【請求項１４】
ｎが２である、請求項５の化合物。
【請求項１５】
Ｒ5及びＲ6が水素である、請求項１４の化合物。
【請求項１６】
Ｒ7及びＲ8が水素である、請求項１５の化合物。
【請求項１７】
Ｒ7及びＲ8の一方が水素であり、他方がＣ1-12アルキルである、請求項１５の化合物。
【請求項１８】
Ｒ7及びＲ8の一方が水素であり、他方が場合により置換されているピロリジニルである、請求項１５の化合物。
【請求項１９】
Ｒ7及びＲ8が、それらが結合している窒素と一緒になって、アミジニル基を形成する、請求項１５の化合物。
【請求項２０】
Ｒ7及びＲ8が、それらが結合している窒素と一緒になって、グアニジニル基を形成する、請求項１５の化合物。
【請求項２１】
化合物が、式ＩＩ：
【化３】
2008524275.tif 000068
（式中、ｍ、Ａｒ、Ｒ1及びＲ2は、請求項１に記載のとおりである）
のものである、請求項１の化合物。
【請求項２２】
化合物が、式ＩＩＩ：
【化４】
2008524275.tif 000069
（式中、
ｓは、０〜４であり；
各々のＲ9は、独立に、ハロ、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-12アルコキシ、Ｃ1-12ハロアルキル、Ｃ1-12ヘテロアルキル、シアノ、−Ｓ（Ｏ）t−Ｒa、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲbＲc、−ＳＯ2−ＮＲbＲc、−Ｎ（Ｒd）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒe、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒe（ここで、ｒは、０〜２であり、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びＲeは、各々独立に、水素又はＣ1-12アルキルである）であり；
ｎ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、請求項１に記載のとおりである）
のものである、請求項１の化合物。
【請求項２３】
化合物が、式ＩＶ：
【化５】
2008524275.tif 000070
（式中、
ｎは、１又は２であり；
ｓは、０又は１であり；
Ｒ9は、ハロ、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-12アルコキシ、又はＣ1-12ハロアルキルであり；
Ｒ5及びＲ6は、各々独立に、水素又はＣ1-12アルキルであるか、あるいはＲ5及びＲ6は、それらが結合している窒素と一緒になって、アミジニル基又はグアニジニル基を形成する）
のものである、請求項１の化合物。
【請求項２４】
薬学的に許容しうる担体と混合した請求項１〜２３のいずれか一項の化合物の有効量を含む、医薬組成物。
【請求項２５】
精神病、統合失調症、躁うつ病、神経障害、記憶障害、注意欠陥障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、摂食障害、及びハンチントン病から選択される、中枢神経系疾患状態の処置に有用な医薬の製造のための、請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２６】
胃腸管障害の処置に有用な医薬の製造のための、請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２７】
本明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉの化合物、ＣＮＳ及び胃腸障害を処置するのに有用な医薬の製造のためのそれらの使用、ならびにそれらを含有する医薬組成物：
【０００２】
【化６】
2008524275.tif 000003
【０００３】
又はその薬学的に許容しうる塩
（式中、
ｍは、０〜３であり；
ｐは、１〜３であり；
ｑは、０、１又は２であり；
Ａｒは、場合により置換されているアリール又は場合により置換されている５員若しくは６員のヘテロアリールであり；
各々のＲ1は、独立に、ハロ、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-12ハロアルキル、Ｃ1-12ヘテロアルキル、シアノ、−Ｓ（Ｏ）t−Ｒa、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲbＲc、−ＳＯ2−ＮＲbＲc、−Ｎ（Ｒd）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒe、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒd）−、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒe（ここで、ｔは、０〜２であり、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びＲeは、各々独立に、水素又はＣ1-12アルキルである）であり；
Ｒ2は、
【０００４】
【化７】
2008524275.tif 000004
【０００５】
であり；
ｎは、１〜３であり；
Ｒ3及びＲ4は、各々独立に、水素又はＣ1-12アルキルであり；
Ｒ5及びＲ6は、各々独立に、水素又はＣ1-12アルキルであるか、あるいはＲ5及びＲ6は、一緒になって、＝ＮＲf（ここで、Ｒfは水素又はＣ1-12アルキルである）を形成してもよく；
Ｒ7及びＲ8は、各々独立に、水素又はＣ1-12アルキルであるか、あるいはＲ7及びＲ8の一方が水素であり、他方が１個若しくは２個の窒素を含有する場合により置換されている５員若しくは６員のヘテロアリール又は５員若しくは６員のヘテロシクリル環であるか、あるいはＲ7及びＲ8は、それらが結合している窒素と一緒になって、アミジニル基、ウレア基、グアニジニル基、又はＯ、Ｎ及びＳより選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含み、アミノ基で場合により置換されている５員若しくは６員のヘテロ環を形成するか、あるいはＲ7及びＲ8の一方とＲ5及びＲ6の一方は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳより選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含む５員若しくは６員のヘテロ環を形成する）
に関する。
【０００６】
本発明の化合物は、５−ＨＴ6、５−ＨＴ2Aレセプター又は双方を包含する５−ＨＴレセプターに対する選択的親和性を有し、従って、ある種のＣＮＳ疾患、例えばパーキンソン病、ハンチントン病、不安症、うつ病、躁うつ病、精神病、てんかん、強迫性障害、気分障害、片頭痛、アルツハイマー病（認知記憶の亢進）、睡眠障害、摂食障害、例えば食欲不振、過食症、及び肥満、パニック発作、静座不能、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、コカイン、エタノール、ニコチン及びベンゾジアゼピンなどの薬物乱用からの退薬、統合失調症、さらに脊髄外傷及び／又は頭部損傷に関連する障害、例えば水頭症の処置に有用であることが期待される。このような化合物は、ある種のＧＩ（胃腸）障害、例えば機能性腸障害及び過敏性腸症候群の処置においても有用であることが期待される。
【０００７】
脳における主要な調節性神経伝達物質としての５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）の作用は、５−ＨＴ１、５−ＨＴ２、５−ＨＴ３、５−ＨＴ４、５−ＨＴ５、５−ＨＴ６、及び５−ＨＴ７と呼ばれる多数のレセプターファミリーを通して仲介される。脳において５−ＨＴ６レセプターｍＲＮＡが高レベルであることに基づいて、中枢神経系疾患の病理及び処置において５−ＨＴ６レセプターが役割を果たす可能性があることが指摘されている。特に、５−ＨＴ２選択的リガンド及び５−ＨＴ６選択的リガンドは、ある種のＣＮＳ疾患、例えばパーキンソン病、ハンチントン病、不安症、うつ病、躁うつ病、精神病、てんかん、強迫性障害、気分障害、片頭痛、アルツハイマー病（認知記憶の亢進）、睡眠障害、摂食障害、例えば食欲不振、過食症、及び肥満、パニック発作、静座不能、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、コカイン、エタノール、ニコチン及びベンゾジアゼピンなどの薬物乱用からの退薬、統合失調症、さらに脊髄外傷及び／又は頭部損傷に関連する障害、例えば水頭症の処置に潜在的に有用であるとして確認されている。このような化合物は、ある種の胃腸（ＧＩ）障害、例えば機能性腸障害の処置に有用であることも期待されている。例えば、B.L. Rothら、J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, 1403-14120頁、D.R. Sibleyら、Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320-327, A.J. Sleightら、Neurotransmission, 1995, 11, 1-5、及びA.J. Sleightら、Serotonin ID Research Alert, 1997, 2(3), 115-8を参照。
【０００８】
いくつかの５−ＨＴ６、５−ＨＴ２Ａモジュレーターが開示されているが、５−ＨＴ６レセプター、５−ＨＴ２Ａレセプター又は双方を調節するのに有用である化合物が引き続き必要とされている。
【０００９】
本発明は、置換キノリノン化合物、関連組成物、治療剤としての使用方法、及びその製造方法を提供する。特別の実施態様において、本発明は、ピペラジニル置換キノリノン化合物及び関連医薬組成物、ならびに中枢神経系（ＣＮＳ）疾患及び胃腸管障害の処置におけるその使用方法を提供する。
【００１０】
この開示中に記載のすべての刊行物は、それらの全体が参照して本明細書に組み入れられる。
【００１１】
特記しない限り、明細書及び特許請求の範囲を含む本出願で使用する以下の用語は、以下に与える定義を有する。明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されるように、文脈が明確に別途規定しない限り、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は複数形の指示対象を含むことに注意する必要がある。
【００１２】
「アゴニスト」は、別の化合物又はレセプター部位の活性を増強する化合物を指す。
【００１３】
「アルキル」は、炭素及び水素原子のみからなり、１〜１２個の炭素原子を有する１価の直鎖状又は分岐状の飽和炭化水素部分を意味する。「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子（つまり、「Ｃ1-6アルキル」）のアルキル基を指す。アルキル基の例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシル、及びさらに、以下の本発明の化合物の例で示されるそれらの基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１４】
「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の直鎖状飽和２価炭化水素基又は３〜６個の炭素原子の分岐状飽和２価炭化水素基、例えばメチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレン、及びさらに、以下の本発明の化合物の例で示されるそれらの基を意味する。
【００１５】
「アルケニレン」は、２〜６個の炭素原子の直鎖状不飽和２価炭化水素基又は３〜６個の炭素原子の分岐状不飽和２価炭化水素基、例えばエテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、２，２−ジメチルエテニレン、プロペニレン、２−メチルプロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、及びさらに、以下の本発明の化合物の例で示されるそれらの基を意味する。
【００１６】
「アルコキシ」は、基−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書で定義されたとおりのアルキルである）を意味する。アルコキシ部分の例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、及びさらに、以下の本発明の化合物の例で示されるそれらの基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１７】
「アミジニル」は、式：
【００１８】
【化８】
2008524275.tif 000005
【００１９】
（式中、各々のＲは、独立に、水素又は本明細書で定義されたとおりのアルキルである）
の基を意味する。
【００２０】
「アミジニルアルキル」は、基−Ｒ−Ｒ’（ここで、Ｒ’は、本明細書で定義されたとおりのアミジニルであり、Ｒは、アルキレンである）を意味する。
【００２１】
「アミノアルキル」は、基−Ｒ−Ｒ’（ここで、Ｒ’は、アミノであり、Ｒは、本明細書で定義されたとおりのアルキレンである）を意味する。「アミノアルキル」としては、アミノメチル、アミノエチル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピルなどが挙げられる。「アミノアルキル」のアミノ部分は、アルキルで１回又は２回置換されて、それぞれ「アルキルアミノアルキル」及び「ジアルキルアミノアルキル」を提供しうる。「アルキルアミノアルキル」としては、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノエチルなどが挙げられる。「ジアルキルアミノアルキル」としては、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエチル、及びさらに、以下の本発明の化合物の例で示されるそれらの基が挙げられる。
【００２２】
「アンタゴニスト」は、別の化合物又はレセプター部位の作用を低減又は妨げる化合物を指す。
【００２３】
「アリール」は、単環式、二環式、又は三環式芳香環からなる１価の環状芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は場合により、本明細書で定義されるように置換されていることができる。アリール部分の例としては、フェニル、ナフチル、ナフタレニル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル、及びさらに、以下の本発明の化合物の例で示されるそれらの基が、その部分的に水素化された誘導体を含めて挙げられるが、これらに限定されない。
【００２４】
「アリーレン」は、２価のアリール基（ここで、アリールは、本明細書で定義されたとおりである）を意味する。「アリーレン」としては、例えば、オルト−、メタ−及びパラ−フェニレン（それぞれ、１，２−フェニレン、１，３−フェニレン及び１，４−フェニレン）が挙げられ、それらは、場合により、本明細書で定義されたとおりに置換されていてもよい。
【００２５】
互換的に使用しうる「アリールアルキル」及び「アラルキル」は、基−Ｒ−Ｒ’（ここで、Ｒは、アルキレン基であり、Ｒ’は、本明細書で定義されたとおりのアリール基である）を意味し；例えば、ベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチル、及びさらに、以下の本発明の化合物の例で示されるそれらの基が、アリールアルキルの例である。
【００２６】
「シクロアルキル」は、単環式又は二環式環からなる飽和炭素環部分を意味する。シクロアルキルは、別に特記しない限り、場合により１以上の置換基で置換されていることができ、ここで、各々の置換基は、独立に、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノである。シクロアルキル部分の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが、シクロヘキセニル、シクロペンテニル等の部分的に不飽和なその誘導体を含んで挙げられ、さらに、以下の本発明の化合物の例で示されるそれらの基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
「シクロアルキルアルキル」は、式−Ｒ−Ｒ’（ここで、Ｒは、アルキレンであり、Ｒ’は、本明細書で定義されたとおりのシクロアルキルである）の部分を意味する。
【００２８】
「グアニジニル」は、式：
【００２９】
【化９】
2008524275.tif 000006
【００３０】
（式中、各々のＲは、独立に、水素又はアルキルであり、Ｒ’は、水素、アルキル、又はフェニルである）
の基を意味する。「グアニジニル」のフェニル部分は、場合により、本明細書で定義されたとおりに置換されていてもよい。
【００３１】
「グアニジニルアルキル」は、基−Ｒ−Ｒ’（ここで、Ｒ’は、本明細書で定義されたとおりのグアニジニルであり、Ｒは、アルキレンである）である。
【００３２】
「ヘテロアルキル」は、１、２、又は３個の水素原子が、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、及び−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎは０〜２の整数である）から独立に選択される置換基で置き換えられた、本明細書で定義されたようなアルキル基を意味し、ヘテロアルキル基の結合点は炭素原子を介してであると理解される（式中、Ｒａは、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；Ｒｂ及びＲｃは、各々独立に、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；ｎが０である場合、Ｒｄは、水素、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり、ｎが１又は２である場合、Ｒｄは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノである）。代表的な例としては、メトキシ、エトキシ、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピル、及びさらに、以下の本発明の化合物の例で示されるそれらの基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３３】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである、少なくとも１つの芳香環を有する、５〜１２個の環原子、好ましくは５又は６個の環原子の単環式又は二環式基を意味し、ヘテロアリール基の結合点は芳香環上にあると理解される。ヘテロアリール環は場合により、本明細書で定義されるように置換されていてもよい。ヘテロアリール部分の例としては、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル、ベンゾチエニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジル、ピリジニル、ピリダジル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニルなどが、その部分的に水素化された誘導体を含めて挙げられるが、これらに限定されない。前記のヘテロアリール部分は、部分的に飽和されていてもよい。したがって、「ヘテロアリール」として、「イミダゾリニル」、「テトラヒドロピリミジニル」及びさらに、以下の本発明の化合物の例で示されるそれらの基が挙げられる。
【００３４】
「ヘテロアリーレン」は、２価のヘテロアリール基（ここで、ヘテロアリールは本明細書で定義されたとおりである）を意味する。「ヘテロアリーレン」は、場合により、本明細書で定義されたとおりに置換されていてもよい。「ヘテロアリーレン」としては、例えば、インドリレン、ピリミジニレン、及びさらに、以下の本発明の化合物の例で示されるそれらの基が挙げられる。
【００３５】
「ハロ」及び「ハロゲン」という用語は、互換的に使用することができ、置換基のフルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを指す。
【００３６】
「ハロアルキル」は、１個以上の水素が、同じ又は異なるハロゲンで置き換えられた本明細書で定義されたとおりのアルキルを意味する。例示的なハロアルキルとしては、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３、ペルフルオロアルキル（例えば−ＣＦ３）などが挙げられる。
【００３７】
「ヘテロシクロアミノ」は、飽和環（ここで、少なくとも１つの環原子は、Ｎ、ＮＨ又はＮ−アルキルであり、残りの環原子はアルキレン基を形成する）を意味する。
【００３８】
「ヘテロシクリル」は、１、２、３又は４個のヘテロ原子（窒素、酸素又は硫黄から選択される）を含む、１〜３個の環からなる１価の飽和部分を意味する。ヘテロシクリル環は、場合により、本明細書で定義されるように置換されていてもよい。ヘテロシクリル部分の例としては、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キヌクリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリジニル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾアゾリリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、及びさらに、部分的に不飽和のその誘導体を含む、以下の本発明の化合物の例で示されるそれらの基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３９】
「イミダゾリニル」は、式：
【００４０】
【化１０】
2008524275.tif 000007
【００４１】
（式中、Ｒは、水素又はアルキルである）
の基を意味する。「イミダゾリニル」は、「４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル」と互換的に使用しうる。
【００４２】
「イミダゾリニルアルキル」は、基−Ｒ−Ｒ’（ここで、Ｒ’は、本明細書で定義されたとおりのイミダゾリニルであり、Ｒは、アルキレンである）を意味する。
【００４３】
「イミダゾリニルアミノアルキル」は、基−Ｒ−Ｒ’−Ｒ”（ここで、Ｒ”は、本明細書で定義されたとおりのイミダゾリニルであり、Ｒ’はアミノであり、Ｒはアルキレンである）を意味する。「イミダゾリニルアミノアルキル」のアミノ部分は、場合によりアルキルで置換されていてもよい。
【００４４】
「ピリミジニルアミノアルキル」は、基−Ｒ−Ｒ’−Ｒ”（ここで、Ｒ”は、ピリミジニル（好ましくは、ピリミジン−２−イル）であり、Ｒ’はアミノであり、Ｒはアルキレンである）を意味する。「ピリミジニルアミノアルキル」のピリミジニル部分は、場合により、本明細書で定義されたとおりに置換されていてもよく、「ピリミジニルアミノアルキル」のアミノ部分は、場合によりアルキルで置換されていてもよい。
【００４５】
「テトラヒドロピリミジニル」は、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、好ましくは１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルを意味し、場合により、本明細書で定義されたとおりに置換されていてもよい。「テトラヒドロピリミジニル」として、５，５−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルが挙げられる。
【００４６】
「テトラヒドロピリミジニルアミノアルキル」は、基−Ｒ−Ｒ’−Ｒ”（ここで、Ｒ”は、テトラヒドロピリミジニルであり、Ｒ’はアミノであり、Ｒはアルキレンである）を意味する。「テトラヒドロピリミジニルアミノアルキル」のアミノ部分は、場合によりアルキルで置換されていてもよい。
【００４７】
「ウレア」は、式：
【００４８】
【化１１】
2008524275.tif 000008
【００４９】
（式中、Ｒg、Ｒh及びＲiは、各々独立に、水素又はアルキルである）
の基を意味する。
【００５０】
「ウレアアルキル」は、基−Ｒ−Ｒ’（ここで、Ｒ’は、ウレアであり、Ｒは、アルキレンである）を意味する。
【００５１】
「場合により置換された」は、「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」、シクロアルキル又は「ヘテロシクリル」に関連して使用される場合、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−ＣＯＲ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、フェニル、又はフェニルアルキルである）、−（ＣＲ’Ｒ”）ｎ−ＣＯＯＲ（ここで、ｎは０〜５の整数であり、Ｒ’及びＲ”は、独立に、水素又はアルキルであり、Ｒは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、又はフェニルアルキルである）、又は−（ＣＲ’Ｒ”）ｎ−ＣＯＮＲａＲｂ（ここで、ｎは０〜５の整数であり、Ｒ’及びＲ”は、独立に、水素又はアルキルであり、Ｒａ及びＲｂは、互いに独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、又はフェニルアルキルである）から選択される１〜４個の置換基、好ましくは１個又は２個の置換基で独立に、場合により置換されているアリール、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルを意味する。
【００５２】
「脱離基」は、合成有機化学において従来それと関連する意味を持つ基、すなわち置換反応条件下で置換可能な原子又は基を意味する。脱離基の例としては、ハロゲン、アルカン−又はアリーレンスルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ、及びチエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されているベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシ、及びさらに、以下の本発明の化合物の例で示されるそれらの基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５３】
「モジュレーター」は、標的と相互作用する分子を意味する。相互作用としては、本明細書で定義されるような、アゴニスト、アンタゴニストなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５４】
「場合による」又は「場合により」は、続いて述べられる現象又は状況が発生してもよいが、ただしその必要はないこと、及びその記述が現象又は状況が発生する例及び発生しない例を含むことを意味する。
【００５５】
「疾患状態」は、いずれかの疾患、病状、症状、又は兆候を意味する。
【００５６】
「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」は、溶媒がそれと共に述べられている反応の条件下で不活性であることを意味し、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレン又はジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジオキサン、ピリジンなどが挙げられる。反対に規定しない限り、本発明の反応で使用される溶媒は不活性溶媒である。
【００５７】
「薬学的に許容しうる」は、一般に安全で、非毒性であり、生物学的にもその他においても望ましくないものではない医薬組成物の調製に有用であることを意味し、ヒトへの医薬的使用と同様に動物にも許容しうるものを含む。
【００５８】
化合物の「薬学的に許容しうる塩」は、本明細書で定義されたように薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。このような塩としては：
無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などと形成される；又は有機酸、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフト酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸などと形成される、酸付加塩；あるいは
親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、又はアルミニウムイオンで置換された場合か；又は有機若しくは無機塩基で配位された場合に形成される塩が挙げられる。許容しうる有機塩基としては、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどが挙げられる。許容しうる無機塩基としては、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムが挙げられる。
【００５９】
好ましい薬学的に許容しうる塩は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、及びマグネシウムから形成される塩である。
【００６０】
薬学的に許容しうる塩への言及はすべて、本明細書で定義されるような、同じ酸付加塩の溶媒付加形態（溶媒和物）又は結晶形態（多形体）を包含することが理解されるべきである。
【００６１】
「プロ−ドラッグ」及び「プロドラッグ」という用語は、本明細書で互換的に使用され、このようなプロドラッグが哺乳類対象に投与されたときに、式Ｉに係る活性な親薬剤をインビボで放出する任意の化合物を指す。式Ｉの化合物のプロドラッグは、修飾物がインビボで開裂して親化合物を放出するように、式Ｉの化合物中に存在する１つ以上の官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグとしては、式Ｉの化合物のヒドロキシ、アミノ、又はスルフヒドリル基が、インビボで開裂して、遊離のヒドロキシル、アミノ、又はスルフヒドリル基をそれぞれ再生成する任意の基と結合している式Ｉの化合物が挙げられる。プロドラッグの例として、式Ｉの化合物中のヒドロキシ官能基のエステル（例えばアセテート、ホルメート、及びベンゾエート誘導体）、カルバメート（例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）、アミノ官能基のＮ−アシル誘導体（例えばＮ−アセチル）Ｎ−マンニッヒ（Ｍａｎｎｉｃｈ）塩基、シッフ（Ｓｃｈｉｆｆ）塩基及びエナミノン、式Ｉの化合物中のケトン及びアルデヒド官能基のオキシム、アセタール、ケタール、及びエノールエステルなどが挙げられ、Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" 1-92頁、Elesevier, New York-Oxford (1985)などを参照されたい。
【００６２】
「保護基（Protective group）」又は「保護基（protecting group）」は、合成化学において従来それと関連する意味において、化学反応が別の非保護反応部位にて選択的に実施できるように、多官能性化合物の１つの反応性部位を選択的にブロックする基を意味する。本発明のあるプロセスは、反応物中に存在する反応性の窒素及び／又は酸素原子をブロックする保護基に依存している。例えば「アミノ保護基」及び「窒素保護基」という用語は、本明細書で互換的に使用され、合成手順中の望ましくない反応から窒素原子を保護することを目的とするそれらの有機基を指す。例示的な窒素保護基としては、トリフルオロアセチル、アセトアミド、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）などが挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、除去の容易さについてそして続く反応に耐える能力について、基を選択する方法を知っている。
【００６３】
「溶媒和物」は、溶媒の化学量論量又は非化学量論量のいずれかを含有する溶媒付加物形態を意味する。いくつかの化合物は、結晶性固体状態において定まったモル比の溶媒分子を捕捉する傾向を有し、従って、溶媒和物を形成する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合は、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、水の１個以上の分子と物質（その中で水がＨ２Ｏとしてその分子状態を維持する）の１個との組合せによって形成され、このような組合せは１個以上の水和物を形成することができる。
【００６４】
「対象」は、哺乳類及び非哺乳類を意味する。哺乳類は、これに限定されるわけではないが、ヒト；非ヒト霊長類、例えばチンパンジー及び他の類人猿及びサル種；農場動物、例えばウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、及びブタ；家畜、例えばウサギ、イヌ、及びネコ；げっ歯類を含む実験動物、例えばラット、マウス、及びモルモット；などを含む、哺乳類の任意のものを意味する。非哺乳類の例としては、鳥類などが挙げられるが、これらに限定されない。「対象」という用語は、特定の年齢又は性を表さない。
【００６５】
「治療的有効量」は、疾患状態を処置するために対象に投与されたときに、疾患状態に対してこのような処置を行うのに十分である化合物の量を意味する。「治療的有効量」は、化合物、処置される疾患状態、処置される疾患の重症度、対象の年齢及び相対的健康状態、投与の経路及び形式、担当の医師又は獣医の判断、その他の因子によって変化する。
【００６６】
「上で定義されたもの」及び「本明細書で定義されたもの」という用語には、変数を参照する場合、変数の広い定義ならびに、存在する場合には、好ましい、より好ましい、及び最も好ましい定義が含まれる。
【００６７】
疾患状態を「処置する」又は疾患状態の「処置」は下記を含む：
（ｉ）疾患状態の予防、すなわち疾患状態に暴露されている又は罹患しやすくなっているが、まだ疾患状態の症状を経験又は示していない対象において、疾患状態の臨床症状を発現させないこと、
（ｉｉ）疾患状態の阻害、すなわち疾患状態又はその臨床症状の進展を制止すること、あるいは
（ｉｉｉ）疾患状態の緩和、すなわち疾患状態又はその臨床症状を一時的に又は永久的に後退させること。
【００６８】
化学反応を指す場合、「処理する」、「接触させる」及び「反応させる」という用語は、２つ以上の試薬を、適切な条件下で加えるか又は混合して、指示された及び／又は所望の生成物を製造することを意味する。指示された及び／又は所望の生成物を製造する反応が、最初に加えられた２つの試薬を組み合わせた直接の結果である必要はないこと、すなわち混合物中に製造された１つ以上の中間体が存在してよく、最終的に指示された及び／又は所望の生成物の形成につながることを理解すべきである。
【００６９】
一般に、本出願で使用する命名法は、ＩＵＰＡＣ系統的命名法を生み出すBeilstein InstituteコンピュータシステムであるＡＵＴＯＮＯＭ（商標）ｖ．４．０に基づく。
【００７０】
本明細書中に示される化学構造は、ＩＳＩＳ（登録商標）ｖ．２．２を使用して作成した。本明細書中の化学構造における炭素、酸素又は窒素原子でのあらゆる空原子価（open valency）は、水素の存在を示す。
【００７１】
本発明の範囲は、存在しうる種々の異性体のみならず、形成されうる異性体の種々の混合物をも包含することが理解されるべきである。さらに本発明の範囲は、また、式Ｉ：
【００７２】
【化１２】
2008524275.tif 000009
【００７３】
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、
（式中、
ｍは、０〜３であり；
ｐは、１〜３であり；
ｑは、０、１又は２であり；
Ａｒは、場合により置換されているアリール又は場合により置換されている５員若しくは６員のヘテロアリールであり；
各々のＲ1は、独立に、ハロ、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-12ハロアルキル、Ｃ1-12ヘテロアルキル、シアノ、−Ｓ（Ｏ）t−Ｒa、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲbＲc、−ＳＯ2−ＮＲbＲc、−Ｎ（Ｒd）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒe、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒd）−、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒe（ここで、ｔは、０〜２であり、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びＲeは、各々独立に、水素又はＣ1-12アルキルである）であり；
Ｒ2は、
【００７４】
【化１３】
2008524275.tif 000010
【００７５】
であり；
ｎは、１〜３であり；
Ｒ3及びＲ4は、各々独立に、水素又はＣ1-12アルキルであり；
Ｒ5及びＲ6は、各々独立に、水素又はＣ1-12アルキルであるか、あるいはＲ5及びＲ6は、一緒になって、＝ＮＲf（ここで、Ｒfは水素又はＣ1-12アルキルである）を形成してもよく；
Ｒ7及びＲ8は、各々独立に、水素又はＣ1-12アルキルであるか、あるいはＲ7及びＲ8の一方が水素であり、他方が１個若しくは２個の窒素を含有する場合により置換されている５員若しくは６員のヘテロアリール又は５員若しくは６員のヘテロシクリルであるか、あるいはＲ7及びＲ8は、それらが結合している窒素と一緒になって、アミジニル基、ウレア基、グアニジニル基、又はＯ、Ｎ及びＳより選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含み、アミノ基で場合により置換されている５員若しくは６員のヘテロ環を形成するか、あるいはＲ7及びＲ8の一方とＲ5及びＲ6の一方は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳより選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含む５員若しくは６員のヘテロ環を形成する）
の溶媒和物及び塩をも包含する。
【００７６】
式Ｉの特定の実施態様において、ｐは１又は２であり、具体的な実施態様において、ｐは２である。多くの実施態様において、ｑは２である。
式Ｉの多くの実施態様において、Ｒ3及びＲ4は水素である。
特定の実施態様において、本発明の化合物は、式ＩＩ：
【００７７】
【化１４】
2008524275.tif 000011
【００７８】
（式中、ｍ、Ａｒ、Ｒ1及びＲ2は、本明細書で定義されたとおりである）
のものである。
【００７９】
式Ｉ又は式ＩＩのある実施態様において、ｍは０又は１であり、Ｒ1は、好ましくはハロである。特定の実施態様において、Ａｒは、場合により置換されているアリール、例えば、各々場合により置換されているフェニル又はナフチルである。他の実施態様において、Ａｒは、場合により置換されている５員又は６員のヘテロアリール、例えば、各々場合により置換されているチエニル、ピリジル又はピリミジルである。
本発明の特定の実施態様において、式Ｉ又は式ＩＩの化合物は、ｎが１である。そのような実施態様において、Ｒ7及びＲ8は双方とも水素である。あるいは、Ｒ7及びＲ8の一方は水素であり、他方はＣ1-12アルキル、好ましくはメチルである。
ｎが１である、式Ｉ又は式ＩＩの多くの実施態様において、Ｒ5及びＲ6は、水素である。
ｎが１である、式Ｉ又は式ＩＩの他の実施態様において、Ｒ7及びＲ8の一方が水素であり、他方が場合により置換されている５員若しくは６員のヘテロアリール、例えば、場合により置換されているイミダゾリニル、場合により置換されているピリミジニル、場合により置換されているピロリル、場合により置換されているイミダゾリル、又は場合により置換されているテトラヒドロピリミジニルである。
ｎが１である、式Ｉ又は式ＩＩのさらに他の実施態様において、Ｒ7及びＲ8は、それらが結合している窒素と一緒になって、アミジニル基を形成してもよい。
また他の実施態様において、Ｒ7及びＲ8は、それらが結合している窒素と一緒になって、グアニジル基を形成してもよい。
さらに他の実施態様において、Ｒ7及びＲ8は、それらが結合している窒素と一緒になって、ウレア基を形成してもよい。
ｎが１である、式Ｉ又は式ＩＩの別の実施態様において、Ｒ5及びＲ6は、それらが結合している窒素と一緒になって、＝ＮＲf（ここで、Ｒfは水素である）を形成してもよく、またＲ5及びＲ6は、水素である。
ｎが１である、式Ｉ又は式ＩＩのさらに別の実施態様において、Ｒ7及びＲ8の一方とＲ5及びＲ6の一方は、それらが結合している原子と一緒になって、イミダゾリニル環を形成してもよい。
ｎが１である、式Ｉ又は式ＩＩのさらに他の実施態様において、Ｒ7及びＲ8の一方は水素であり、他方はピロリジニルである。
【００８０】
本発明の特定の実施態様において、式Ｉ又は式ＩＩの化合物は、ｎが２である。そのような実施態様において、Ｒ7及びＲ8は双方とも水素であるか、あるいは、Ｒ5及びＲ6の一方は水素であり、他方はＣ1-12アルキル、好ましくはメチルである。
ｎが２である、式Ｉ又は式ＩＩの多くの実施態様において、Ｒ5及びＲ6は、水素である。
ｎが２である、式Ｉ又は式ＩＩの他の実施態様において、Ｒ7及びＲ8の一方は水素であり、他方は場合により置換されている５員若しくは６員のヘテロアリール、例えば、場合により置換されているイミダゾリニル、場合により置換されているピリミジニル、場合により置換されているピロリル、場合により置換されているイミダゾリル、場合により置換されているベンゾチアゾリル、又は場合により置換されているテトラヒドロピリミジニルである。
ｎが２である、式Ｉ又は式ＩＩのさらに他の実施態様において、Ｒ7及びＲ8は、それらが結合している窒素と一緒になって、アミジニル基を形成してもよく、一方、また他の実施態様において、Ｒ7及びＲ8は、それらが結合している窒素と一緒になって、グアニジル基を形成してもよい。
ｎが２である、式Ｉ又は式ＩＩの別の実施態様において、Ｒ5及びＲ6は、それらが結合している窒素と一緒になって、＝ＮＲf（ここで、Ｒfは水素である）を形成してもよく、またＲ7及びＲ8は、水素である。
ｎが２である、式Ｉ又は式ＩＩのさらに別の実施態様において、Ｒ7及びＲ8の一方とＲ5及びＲ6の一方は、それらが結合している原子と一緒になって、イミダゾリニル基を形成する。
【００８１】
本発明の特定の実施態様において、式Ｉ又は式ＩＩの化合物は、ｎが３である。そのような実施態様において、Ｒ7及びＲ8は双方とも水素であるか、あるいは、Ｒ7及びＲ8の一方は水素であり、他方はＣ1-12アルキル、好ましくはメチルである。
ｎが３である、式Ｉ又は式ＩＩの多くの実施態様において、Ｒ5及びＲ6は、水素である。
ｎが３である、式Ｉ又は式ＩＩの他の実施態様において、Ｒ7及びＲ8の一方は水素であり、他方は場合により置換されている５員若しくは６員のヘテロアリール、例えば、場合により置換されているイミダゾリニル、場合により置換されているピリミジニル、場合により置換されているピロリル、場合により置換されているイミダゾリル、場合により置換されているベンゾチアゾリル、又は場合により置換されているテトラヒドロピリミジニルである。
ｎが３である、式Ｉ又は式ＩＩのさらに他の実施態様において、Ｒ7及びＲ8は、それらが結合している窒素と一緒になって、アミジニル基を形成してもよく、一方、また他の実施態様において、Ｒ7及びＲ8は、それらが結合している窒素と一緒になって、グアニジル基を形成してもよい。
ｎが３である、式Ｉ又は式ＩＩの別の実施態様において、Ｒ3及びＲ4は、それらが結合している窒素と一緒になって、＝ＮＲf（ここで、Ｒfは水素である）を形成してもよく、またＲ5及びＲ6は水素である。ｎが２である、式Ｉ又は式ＩＩのさらに別の実施態様において、Ｒ7及びＲ8の一方とＲ5及びＲ6の一方は、それらが結合している原子と一緒になって、イミダゾリニル基を形成してもよい。
【００８２】
式Ｉ又は式ＩＩの特定の実施態様において、Ｒ2は、アミノ−Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-12アルキルアミノ−Ｃ1-12アルキル、ジ（Ｃ1-12）−アルキルアミノアルキル、イミダゾリニルアミノ−Ｃ1-12アルキル、イミダゾリニル−Ｃ1-12アルキル、グアニジニル−Ｃ1-12アルキル、テトラヒドロピリミジニルアミノ−Ｃ1-12アルキル、アミジニル−Ｃ1-12アルキル、ウレ−Ｃ1-12アルキル又はピリミジニルアミノ−Ｃ1-12アルキルである。
式Ｉ又は式ＩＩの特定の実施態様において、Ｒ2は、
【００８３】
【化１５】
2008524275.tif 000012
【００８４】
（式中、Ｒgは、水素、Ｃ1-12アルキル、場合により置換されているフェニル又は場合により置換されているピリミジニルであり、そして各々の独立の出現において、Ｒh、Ｒi、Ｒj及びＲkは、水素又はＣ1-12アルキルである）である。より具体的な実施態様において、Ｒg、Ｒh、Ｒi及びＲjは水素であり、Ｒkはメチルである。さらにより具体的な実施態様において、Ｒ2は、
【００８５】
【化１６】
2008524275.tif 000013
【００８６】
（式中、Ｒg、Ｒh、Ｒi及びＲjは、水素又はメチルである）である。より好ましくは、Ｒ2は、
【００８７】
【化１７】
2008524275.tif 000014
【００８８】
（式中、Ｒg及びＲhは、本明細書で定義されたとおりである）である。
【００８９】
本発明の特定の実施態様において、対象化合物は、式ＩＩＩ：
【００９０】
【化１８】
2008524275.tif 000015
【００９１】
（式中、
ｓは、０〜４であり；
各々のＲ9は、独立に、ハロ、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-12アルコキシ、Ｃ1-12ハロアルキル、Ｃ1-12ヘテロアルキル、シアノ、−Ｓ（Ｏ）r−Ｒa、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲbＲc、−ＳＯ2−ＮＲbＲc、−Ｎ（Ｒd）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒe、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒe（ここで、ｒは、０〜２であり、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びＲeは、各々独立に、水素又はアルキルである）であり；
ｎ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、請求項１に記載のとおりである）
のものである。
【００９２】
式ＩＩＩの多くの実施態様において、ｓは０〜２であり、各々のＲ9は、独立に、ハロ、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-12アルコキシ、又はＣ1-12ハロアルキルである。式ＩＩＩの特定の実施態様において、ｎは１又は２であり、好ましくはｎは１である。式ＩＩＩの特定の実施態様において、Ｒ5及びＲ6は水素である。Ｒ5及びＲ6が水素である、式ＩＩＩのある実施態様において、Ｒ7及びＲ8は水素である。Ｒ5及びＲ6が水素である、式ＩＩＩの他の実施態様において、Ｒ7及びＲ8の一方は水素であり、他方はＣ1-12アルキル、好ましくはメチルである。Ｒ5及びＲ6が水素である、式ＩＩＩのさらに他の実施態様において、Ｒ7及びＲ8は、双方とも、Ｃ1-12アルキル、好ましくはメチルである。
本発明の特定の実施態様において、対象化合物は、より特定的には、式ＩＶ：
【００９３】
【化１９】
2008524275.tif 000016
【００９４】
（式中、
ｎは、１又は２であり；
ｓは、０又は１であり；
Ｒ9は、ハロ、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-12アルコキシ、又はＣ1-12ハロアルキルであり；
Ｒ5及びＲ6は、各々独立に、水素又はＣ1-12アルキルであるか、あるいはＲ5及びＲ6は、それらが結合している窒素と一緒になって、アミジニル基又はグアニジニル基を形成してもよい）
のものである。
【００９５】
式ＩＶの多くの実施態様において、ｓは０〜２であり、各々のＲ9は、独立に、ハロ、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-12アルコキシ、又はＣ1-12ハロアルキルである。式ＩＶの特定の実施態様において、ｎは１又は２であり、好ましくはｎは１である。式ＩＶの特定の実施態様において、Ｒ7及びＲ8は水素である。式ＩＶの他の実施態様において、Ｒ7及びＲ8の一方は水素であり、他方はＣ1-12アルキル、好ましくはメチルである。式ＩＶのさらに他の実施態様において、Ｒ7及びＲ8は、双方とも、Ｃ1-12アルキル、好ましくはメチルである。
【００９６】
本明細書中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg、Ｒh、Ｒi、Ｒj及びＲkのいずれかがＣ1-12アルキルであるか、又はＣ1-12アルキル部分を含む場合、そのＣ1-12アルキルは、好ましくは低級アルキル、すなわち、Ｃ1-6アルキル、より好ましくはＣ1-4アルキルである。
【００９７】
Ｒ7及びＲ8が、それらが結合している窒素と一緒になって、アミジニル基を形成する、本発明の実施態様において、そのアミジニルは、式：
【００９８】
【化２０】
2008524275.tif 000017
【００９９】
（式中、各々のＲは、独立に、水素又は本明細書で定義されたようなアルキルである）
である。
【０１００】
本発明に係る代表的な化合物を、下記の実験項に示す。
【０１０１】
本発明の他の態様は、治療有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容しうる担体とを含む組成物を提供する。
【０１０２】
本発明のまた他の態様は、対象における中枢神経系（ＣＮＳ）疾患状態の処置に有用な医薬を製造するための本発明の化合物の使用を提供する。疾患状態は、例えば、精神病、統合失調症、躁うつ病、神経障害、記憶障害、注意欠陥障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病又はハンチントン病を含む。
【０１０３】
本発明のさらに他の態様は、対象における胃腸管障害の処置に有用な医薬を製造するための本発明の化合物の使用を提供する。
【０１０４】
本発明の他の態様は、式（Ｉ）の化合物を製造する方法を提供する。
【０１０５】
本発明に係る代表的な化合物を、下記の表１に示す。
【０１０６】
【表１】
2008524275.tif 000018
2008524275.tif 000019
【０１０７】
本発明は、また、上記の化合物を製造する方法、それを使用する方法、及びそれを含む医薬組成物を提供する。１つのそのような方法は、式ｃ：
【０１０８】
【化２１】
2008524275.tif 000020
【０１０９】
（式中、ｍ、ｐ、ｑ、Ａｒ、Ｒ1、Ｒ3及びＲ4は、請求項１に記載のとおりである）
の化合物を製造する方法であって：
式ｂ：
【０１１０】
【化２２】
2008524275.tif 000021
【０１１１】
の化合物を還元して、式ｃの化合物を形成することを含む方法である。
【０１１２】
本発明の化合物は、また、下に示し、かつ記載した例示の合成反応スキームに記述されている種々の方法によって調製することができる。
【０１１３】
これらの化合物の調製に使用される出発物質及び試薬は、一般的に、Aldrich Chemical Co.のような商業供給者から入手可能であるか、又はFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals、及びOrganic Reactions. Wiley & Sons: New York, 2004, Volumes 1-56のような参考文献に記載の手順に従って当業者に公知の方法により調製されるかのいずれかである。下記の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成することができるいくつかの方法を例示しているに過ぎず、これらの合成反応スキームに対して種々の変更を行うことができ、本出願に含まれる開示内容を参考として当業者に示唆されることになる。
【０１１４】
合成反応スキームの出発材料及び中間体を、所望であれば、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含むが、それらには限定されない従来の技術を使用して、単離及び精製することができる。そのような材料を、物理定数やスペクトルデータを含む従来の手段を使用して特徴付けすることができる。
【０１１５】
別に特記しない限り、本明細書に記載される反応は、好ましくは不活性雰囲気下、大気圧で、約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは約０℃〜約１２５℃の反応温度範囲、最も好ましく、かつ好都合には約室温（周囲温度）、例えば約２０℃で実施される。
【０１１６】
下記のスキームＡは、本発明の化合物（式中、Ａｒ、ｍ、ｐ、ｑ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、本明細書で定義されたとおりである）の製造に使用しうる１つの合成手法を例示する。本発明のクロマン及びジヒドロベンゾフラン化合物への数多くの合成経路が可能であり、スキームＡの手順は、単なる例示である。スキームＡの手順の具体例が、以下の実験項に示されている。
【０１１７】
【化２３】
2008524275.tif 000022
【０１１８】
スキームＡの工程１ａにおいて、ケトン化合物ａは、シアノホスホン酸ジエチルで処理することによりシアニル化反応されて、アリールスルホニルニトリル化合物ｂを与える。ケトン化合物は、例えば、本発明に係るアリールスルホニルジヒドロベンゾフラノン（ここで、ｑは２であり、ｐは１である）、アリールスルホニルクロマノン（ここで、ｑは２であり、ｐは２である）、又は同様のケトンを包含しうる。対応するアリールスルファニル（ｑ＝０）及びアリールスルフィニル（ｑ＝１）ケトン化合物は、この工程で使用しうるものであり、所望により、その後の硫黄原子の酸化に付される。ケトン化合物ａは、当技術分野で公知の多くの技術により製造することができ、そのような化合物の製造の具体例は、この開示の実験項に下記されている。
【０１１９】
工程２ａにおいて、アリールスルホニルニトリル化合物ｂは、還元に付すと、アリールスルホニルアミノメチル化合物ｃを与える。この還元は、工程１から得られる残余の不飽和を取り除き、極性プロトン性溶媒条件下に、ボランを用いて実施しうる。化合物ｂは、本発明に係る式Ｉの化合物である。
【０１２０】
代わりの手順において、工程１ｂを、工程１ａの代わりに実施しうる。工程１ｂにおいて、ケトン化合物ａは、シアノメチルホスホン酸ジエチルで処理して、ニトリル化合物ｄを与える。引き続く工程２ｂにおいて、ニトリル化合物ｄの還元は、水素の存在下に白金触媒又はパラジウム触媒を用いて実施され、化合物ｄのニトリル基に対してα位の不飽和を取り除くことにより化合物ｅを与える。化合物ｅを、次いで、工程３ｂでボラン還元に付し、アリールスルホニルアミノエチル化合物ｆが得られる。化合物ｆは、本発明に係る式Ｉの化合物である。
【０１２１】
スキームＡの手順において多くの変形が可能であり、当業者に明らかである。一つのそのような変形において、化合物ｂ又はｅのニトリル基を、酸加水分解に付し、続いてアンモニアで処理すると、ニトリル基の代わりにアミジン官能性を有する対応する化合物が得られる。
【０１２２】
スキームＢを参照すると、Ｘが脱離基であり、各々の出現ごとに同一又は異なり、Ｒは、任意の低級アルキルであり、各々の出現ごとに同一又は異なり、かつＡｒ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が本明細書で定義されたとおりである、対象化合物についての他の合成経路が示されている。
【０１２３】
【化２４】
2008524275.tif 000023
【０１２４】
スキームＢの工程１において、ケトン化合物ａは、ハロアルキルエステル化合物ｇで処理することによりアルキル化反応に付すと、ヒドロキシエステル化合物ｈを与える。ケトン化合物ａは、上記のような種々のアリールスルホニル、アリールスルファニル又はアリールスルフィニルインダノン及びテトラリン化合物のいずれか一つでありうる。工程１におけるアルキル化は、ケトン化合物ａを、亜鉛及びヨウ素で、続いて、ブロモプロピオン酸エチル（ここで、Ｘはブロモであり、ｎは１であり、Ｒ3及びＲ4は水素であり、Ｒはエチルである）などである、ハロアルキルエステル化合物ｇで処理することにより達成することができる。
【０１２５】
工程２において、ヒドロキシエステル化合物ｈを、ｐ−トルエンスルホン酸等の酸で処理することにより脱水すると、不飽和エステル化合物ｉが得られる。特定の実施態様において、工程２の脱水は、工程１の間に自発的に生起し、したがって、工程２を省略することができる。
【０１２６】
還元反応は、工程３において生起し、そこでは、化合物ｉ中の残余の不飽和は、適切な白金触媒又はパラジウム触媒の存在下に水素で処理することにより水素化され、エステル化合物ｊが得られる。
【０１２７】
工程４において、化合物ｊを、還元、続いて、アルキルスルホニル化に付すと、スルホナート化合物ｋが得られる。この工程は、化合物ｊを、還元剤、例えば水素化リチウムアルミニウムで処理することにより実施されて、アルコール（示されていない）が形成され、これは、次いで、ハロゲン化アルキルスルホニル、例えば塩化メタンスルホニルで処理される。
【０１２８】
工程５におけるアリールスルホナート化合物ｋのアミノ化は、アミン化合物ｍを与える。多くの実施態様におけるこのアミノ化は、スルホナート化合物ｋをアミンｌで処理することを含む。Ｒ7及びＲ8が水素である化合物ｍについて、化合物ｋを、アジ化ナトリウムで処理すると、アジド化合物（示されていない）が形成され、これは、次いで、水素化リチウムアルミニウム等の還元剤を用いて還元し、続いて酸で後処理すると、アミンｍが得られる。化合物ｍは、本発明に係る式Ｉの化合物である。
【０１２９】
スキームＡでのように、スキームＢの手順について多くの変形が可能である。そのような変形において、スルホナート化合物ｋをシアニドで処理すると、ニトリル化合物が形成され、これは、次いで、還元されて、アミンを与えうる。
【０１３０】
スキームＣは、Ａｒ、ｍ、ｐ、ｑ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が本明細書で定義されたとおりである、本発明の化合物への他の合成経路が示されている。
【０１３１】
【化２５】
2008524275.tif 000024
【０１３２】
スキームＣの工程１において、ケトンａは、還元に付されて、アルコール化合物ｂが形成される。次いで、化合物ｂを、工程２において２−エトキシカルボニル−マロン酸ジエチルエステルで処理すると、トリエステル化合物ｏが得られる。工程３において、化合物ｏは、トリ酸化合物ｐに加水分解され、これを、次いで工程４において、酢酸で処理すると、アセチル化合物ｑを与える。アセチル化合物は、工程５において、アルコールｒに還元される。工程６において、アルコールｒは、アルキルスルホニル化されて、アルキルスルホニル化合物ｓを与える。次いで、化合物ｓを、アミンｌと反応させると、本発明に係る式Ｉの化合物である、アミノ化合物ｔが得られる。
【０１３３】
対象化合物のアミノ官能性は、さらに反応に付されて、スキームＤに示されているような、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミジニル、グアニジニル、イミダゾリニル、イミダゾリニルアミノ、及び他の官能性を与える。
【０１３４】
【化２６】
2008524275.tif 000025
【０１３５】
スキームＣにおいて、アリールスルホニルアミン化合物ｕは、ホルムアミドに変換され、次いで、還元されて、メチルアミノ化合物ｖを与える。
【０１３６】
化合物ｕを、また、極性非プロトン性溶媒条件下に、アミン触媒の存在下に１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩と反応させると、ウレア化合物ｗを与える。あるいは、化合物ｕを、ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させると、アセトアミジン化合物ｘが得られる。さらに他の変法として、化合物ｕを、２−メチルスルファニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールで処理すると、イミドゾリニルアミノ化合物ｙが得られる。さらに他の変法において、化合物ｕをエチルイミダート（アセトイミド酸エチルエステル）と反応させると、アセトアミジン化合物ｚが得られる。
【０１３７】
式Ｉの化合物を製造する具体的な詳細が、以下の実施例部分に記載されている。
【０１３８】
本発明の化合物は、５−ＨＴ6、５−ＨＴ2Aレセプター又は双方を包含する５−ＨＴレセプターに対する選択的親和性を有し、従って、ある種のＣＮＳ疾患、例えばパーキンソン病、ハンチントン病、不安症、うつ病、躁うつ病、精神病、てんかん、強迫性障害、気分障害、片頭痛、アルツハイマー病（認知記憶の亢進）、睡眠障害、摂食障害、例えば食欲不振、過食症、及び肥満、パニック発作、静座不能、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、コカイン、エタノール、ニコチン及びベンゾジアゼピンなどの薬物乱用からの退薬、統合失調症、さらに脊髄外傷及び／又は頭部損傷に関連する障害、例えば水頭症の処置に有用であることが期待される。このような化合物は、ある種のＧＩ（胃腸）障害、例えば機能性腸障害及び過敏性腸症候群の処置においても有用であることが期待される。
【０１３９】
本発明の化合物の薬理学は、当業界で認識された手順によって決定された。放射性リガンド結合中の５−ＨＴ６レセプター及び５−ＨＴ２Ａレセプターにおける試験化合物の親和性を決定するインビトロ技法、ＦＬＩＰＲ及び機能アッセイは、以下に記載されている。
【０１４０】
本発明は、本発明の少なくとも１つの化合物、あるいは個々の異性体、異性体のラセミ又は非ラセミ混合物あるいはその薬学的に許容しうる塩又は溶媒和物を、少なくとも１つの薬学的に許容しうる担体、ならびに場合により他の治療的及び／又は予防的成分と共に含む医薬組成物を包含する。
【０１４１】
一般に、本発明の化合物は、同様の効用を果たす薬剤の投与の許容される方式のいずれかによって、治療的有効量で投与される。適切な投薬量範囲は、多数の因子、例えば処置される疾患の重症度、対象の年齢及び相対的健康、使用した化合物の効能、投与の経路及び形式、投与が行われる適応症、及び関与する医師の好み及び経験に応じて、通例１日当たり１〜５００mg、好ましくは１日当たり１〜１００mg、及び最も好ましくは１日当たり１〜３０mgである。このような疾患の処置の当業者は、必要以上の実験をせずに、そして個人的知識及び本出願の開示に依拠して、所与の疾患のための、本発明の化合物の治療的有効量を確定できる。
【０１４２】
一般に、本発明の化合物は、経口（頬側及び舌下を含む）、直腸、経鼻、局所、経肺、経膣、又は非経口（筋肉内、動脈内、髄腔内、皮下、及び経静脈を含む）投与に適切なものを含む医薬調合物として、あるいは吸入又は吹入れによる投与に適切な形で投与される。投与の好ましい方法は一般に、苦痛の程度に従って調節できる好都合な１日投薬量計画を使用する経口である。
【０１４３】
本発明の化合物又は複数の化合物は、１以上の従来の補助剤、担体、又は希釈剤と共に、医薬組成物及び単位投薬の剤形にすることができる。医薬組成物及び単位投薬剤形は、追加の活性化合物又は成分を含んで又は含まずに、慣用の比の従来の成分からなり、単位投薬剤形は、採用される目的の１日投薬範囲に相応の活性成分の適切な有効量を含有しうる。医薬組成物は、経口投与用の、固体、例えば錠剤又は充填カプセル、半固体、粉末、持続放出調合物、あるいは液剤、例えば溶液、懸濁剤、エマルジョン、エリキシル、又は充填カプセルとして；あるいは経直腸又は経膣投与用の座薬の形で；あるいは非経口用途のための滅菌注射用溶液の形で利用できる。したがって、錠剤当たり約１ミリグラム、さらに広範には約０．０１〜約１００ミリグラムの活性成分を含有する調合物が、適切な代表的単位投薬剤形である。
【０１４４】
本発明の化合物は、多種多様の経口投与投薬剤形で調合しうる。医薬組成物及び投薬剤形は、本発明の化合物又は複数の化合物あるいはその薬学的に許容しうる塩を活性成分として含むことができる。薬学的に許容しうる担体は、固体でも液体でもよい。固形製剤として、粉末剤、錠剤、丸薬、カプセル剤、カシェ剤、座薬、及び分散性顆粒が挙げられる。固体担体は、希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑剤、懸濁化剤、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤、又はカプセル化材料としても作用する１以上の物質でありうる。粉末剤において、担体は、一般に、微粉化した活性成分との混合物である、微粉化した固体である。錠剤において、活性成分は一般に、必要な結合能力を有する担体と適切な比で混合されて、所望の形状及びサイズに圧縮される。粉末剤及び錠剤は、好ましくは、約１〜約７０パーセントの活性化合物を含有する。適切な担体としては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバターなどが挙げられるが、これらに限定されない。「製剤」という用語は、担体としてのカプセル化材料を用いた活性化合物の調合物を包含するものとし、活性成分が担体の存在下また非存在下で、活性成分と共に担体に包囲されたカプセルが提供される。同様にカシェ剤及び口内錠も包含される。錠剤、粉末剤、カプセル剤、丸薬、カシェ剤、及び口内錠は、経口投与に適切な固体剤形である。
【０１４５】
経口投与に適切な他の剤形は、エマルジョン、シロップ、エリキシル、水性液剤、水性懸濁剤を含む液体形態製剤、又は使用直前に液体形態製剤に変換されるものとする固体形態製剤を含む。エマルジョンは、溶液、例えばプロピレングリコール水溶液で調製されるか、又は乳化剤、例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタン、又はアラビアゴムを含有できる。水性液剤は、活性成分を水に溶解させ、適切な着色料、香料、安定剤、及び増粘剤を添加することによって調製できる。水性懸濁剤は、微粉化した活性成分を、粘性材料、例えば天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他の周知の懸濁化剤などと水に分散することによって調製できる。固体形態製剤は、液剤、懸濁剤、及びエマルジョンを含み、活性成分に加えて、着色料、着香料、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有する。
【０１４６】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば注射、例えばボーラス注射又は連続注入による）用に調合でき、アンプル、事前充填シリンジ、少量輸液での単位用量剤形で、又は添加保存料を含む複数回用量容器で与えられる。組成物は、懸濁剤、液剤、又は油性若しくは水性ビヒクル中のエマルジョン、例えば水性ポリエチレングリコール中の溶液などの剤形を取る。油性若しくは非水性担体、希釈剤、溶媒、又はビヒクルの例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）、及び注射用有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）が挙げられ、保存料、湿潤剤、乳化剤、若しくは懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤などの調合剤を含有しうる。あるいは、活性成分は、滅菌固体の無菌単離によって、又は適切なビヒクル、例えば滅菌された、発熱物質を含まない水で使用前に構成するための、溶液からの凍結乾燥によって得られた粉末形態であってもよい。
【０１４７】
本発明の化合物は、軟膏、クリーム又はローションなどの表皮への局所投与用に、あるいは経皮パッチとして調合しうる。軟膏及びクリームは例えば、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を添加して、水性又は油性基剤を用いて調合できる。ローションは、水性又は油性基剤を用いて調合でき、一般に１種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、又は着色料をも含有する。口内の局所投与に適切な調合物は、活性剤を香味添加基剤、通常はスクロース及びアラビアゴム又はトラガカント中に含む、口内錠；活性成分を、不活性基剤、例えばゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアラビアゴム中に含む香錠；及び活性成分を適切な液体担体中に含むマウスウォッシュを包含する。
【０１４８】
本発明の化合物は、座薬としての投与のために調合できる。低融点ワックス、例えば脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物を最初に溶融させ、活性成分を例えば攪拌によって均一に分散させる。次に、溶融した均質混合物を適切なサイズの型に注入し、放冷して、固化させる。
【０１４９】
本発明の化合物は、経膣投与用に調合できる。活性成分に加えて当業界で公知の担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレーが適切である。
【０１５０】
本発明の化合物は、経鼻投与用に調合できる。液剤又は懸濁剤は、慣用の手段、例えばドロッパー、ピペット又はスプレーによって鼻腔に直接使用される。調合物は、単回又は複数回用量剤形で提供しうる。ドロッパー又はピペットの後者の場合、これは適当な所定量の液剤又は懸濁剤を患者が投与することにより実現できる。スプレーの場合、これは例えば計量噴霧式スプレーポンプによって実現できる。
【０１５１】
本発明の化合物は、鼻内投与を含む、特に呼吸管へのエアゾール投与用に調合できる。化合物は一般に、例えば５ミクロン以下のオーダーの小さい粒径を有する。このような粒径は、当業界で公知の手段、例えば微粉化によって得られる。活性成分は、適切な噴射剤、例えばクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、若しくはジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素又は他の適切なガスと共に加圧パックで提供される。エアゾールは、好都合には、界面活性剤、例えばレシチンをも含有しうる。薬剤の用量は、計量弁によって制御できる。あるいは、活性成分は、適切な粉末基剤、例えばラクトース、デンプン、デンプン誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）中の化合物の乾燥粉末、例えば粉末ミックスの剤形で提供できる。粉末担体は鼻腔中でゲルを形成する。粉末組成物は単位用量剤形で、カプセル又は、例えばゼラチンのカートリッジ若しくはブリスターパックで与えられ、粉末はそこから吸入器によって投与されうる。
【０１５２】
所望の場合、調合物は、活性成分の持続又は制御放出投与に適した腸溶コーティングを用いて調製できる。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下ドラッグデリバリーデバイスに調合できる。これらのデリバリーシステムは、化合物の持続放出が必要な場合に、そして治療計画への患者の服薬順守が重要である場合に有利である。経皮デリバリーシステムでの化合物は、皮膚接着固体支持体にしばしば付着される。当該化合物は、浸透促進剤、例えばＡｚｏｎｅ（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組合せることもできる。持続放出デリバリーシステムは、手術又は注射によって皮下層に皮下挿入される。皮下インプラントは、脂溶性膜、例えばシリコーンゴム、又は生分解性ポリマー、例えばポリ乳酸中に、化合物を封入する。
【０１５３】
医薬製剤は、好ましくは、単位投薬剤形である。このような剤形では、製剤は、活性成分の適切な量を含有する単位用量に細分される。単位投薬剤形は、包装製剤であることができ、包装は個々量の製剤、例えば小包にした錠剤、カプセル、及びバイアル又はアンプル内の粉末を含有する。また、単位投薬剤形は、カプセル、錠剤、カシェ剤、又は口内錠自体であることができ、又は包装形態のこれらのいずれかの適切な数であることもできる。
【０１５４】
他の適切な医薬的担体及びその調合物は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, E.W. Martin編、Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。本発明の化合物を含有する代表的な医薬調合物は、以下の実施例に記載されている。
【０１５５】
実施例
下記の調製例及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるために示されている。これらは、本発明の範囲を制限すると考えられるべきではなく、本発明の例示及び代表例としてのみ考えられるべきである。下記の略語を実施例において使用することがある。
【０１５６】
略語
ＤＣＭ                                ジクロロメタン／塩化メチレン
ＤＭＦ                                Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ                              ４−ジメチルアミノピリジン
ＥｔＯＡｃ                            酢酸エチル
ＥｔＯＨ                              エタノ−ル
ｔＢｕＯＨ                            tert−ブタノール
ｇｃ                                  ガスクロマトグラフィー
ＨＭＰＡ                              ヘキサメチルホスホルアミド
ＨＯＡｃ／ＡｃＯＨ                    酢酸
ｈｐｌｃ                              高速液体クロマトグラフィー
ｍＣＰＢＡ                            ｍ−クロロ過安息香酸
ＭｅＣＮ                              アセトニトリル
ＮＭＰ                                Ｎ−メチルピロリジノン
ＴＥＡ                                トリエチルアミン
ＴＦＡ                                トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                                テトラヒドロフラン
ＬＤＡ                                リチウムジイソプロピルアミン
ＴＬＣ                                薄層クロマトグラフィー
【０１５７】
調製例１
７−ベンゼンスルホニル−クロマン−４−オン
この調製例に記載した合成手順を、スキームＥに示す方法に従って実施した。
【０１５８】
【化２７】
2008524275.tif 000026
【０１５９】
工程１  ３−（３−フルオロ−フェノキシ）−プロピオン酸
【０１６０】
【化２８】
2008524275.tif 000027
【０１６１】
３−フルオロフェノ−ル（８．９g、７９．５mmol）及び３−ブロモプロピオン酸（１２．２４g、８０．０mmol）をフラスコ内に置いた。水２０mL中のＮａＯＨ（６．７g、１６７mmol）の溶液をゆっくりとフラスコに加えた。反応混合物を２時間加熱還流し、次に室温まで冷却し、酢酸エチルと水に分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発して、３−（３−フルオロ−フェノキシ）−プロピオン酸４．５７g（２５mmol、３１．４％）を得た。ＭＳ：１８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６２】
工程２  ７−フルオロ−クロマン−４−オン
【０１６３】
【化２９】
2008524275.tif 000028
【０１６４】
３−（３−フルオロ−フェノキシ）−プロピオン酸（３．３７g、１８．３mmol）をトリフルオロ酢酸２５mL及びメタンスルホン酸９mLの混合物に溶解した。反応混合物を９０℃まで加熱し、９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルと水に分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発した。残渣を、シリカゲル（ヘキサン中、１５％ＥｔＯＡｃ）で溶離し、溶媒を減圧下で除去して、７−フルオロ−クロマン−４−オン１．２４g（７．５mmol、４１％）を得た（ＭＳ：１６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６５】
工程３  ７−フェニルスルファニル−クロマン−４−オン
【０１６６】
【化３０】
2008524275.tif 000029
【０１６７】
７−フルオロ−クロマン−４−オン（１．８７g、１１．２７mmol）及びＫ２ＣＯ３（９．２８g、６７．１２mmol）の溶液を、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２０mLに加えた。ベンゼンチオ−ル（１．３７mL、１３．５２mmol）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に酢酸エチルと水に分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発して、油状物を得て、それを、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１）を使用するシリカゲルで溶離した。溶媒を減圧下で除去して、７−フェニルスルファニル−クロマン−４−オン２．２１g（８．６２mmol、７７％）を得た。ＭＳ：２５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６８】
工程４  ７−ベンゼンスルホニル−クロマン−４−オン
【０１６９】
【化３１】
2008524275.tif 000030
【０１７０】
ＭｅＯＨ２０mL及び水２mL中の７−フェニルスルファニル−クロマン−４−オン（２．２１g、８．６２mmol）の溶液を室温で撹拌した。ＯＸＯＮＥ（商標）（ペルオキシ一硫酸カリウム、６．３５g、１０．３５mmol）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発した。得られた残渣を、ヘキサン中の３５％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルで溶離した。溶媒を減圧下で除去して、７−ベンゼンスルホニル−クロマン−４−オン１．５６g（５．４１mmol、６３％）を得た。ＭＳ：２８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７１】
調製例２
７−ベンゼンスルホニル−２，２−ジメチル−クロマン−４−オン
この調製例に記載した合成手順を、スキ−ムＦに示す方法に従って実施した。
【０１７２】
【化３２】
2008524275.tif 000031
【０１７３】
工程１  ７−フルオロ−２，２−ジメチル−クロマン−４−オン
【０１７４】
【化３３】
2008524275.tif 000032
【０１７５】
１−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−エタノン（５．０g、３２．４４mmol）、アセトン（１１．９２mL、１６２．２mmol）及びピロリジン（２．７mL、３２．４４mmol）をベンゼン２０mLに溶解し、反応混合物を４時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルと１Ｎ  ＨＣｌに分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発した。得られた残渣を、クロマトグラフィー（ヘキサン中の１５％酢酸エチル、シリカで溶離）に付し、溶媒を除去して、７−フルオロ−２，２−ジメチル−クロマン−４−オン３．３３g（１７．１６mg、５３％）を油状物として得た。ＭＳ：１９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７６】
工程２  ７−ベンゼンスルファニル−２，２−ジメチル−クロマン−４−オン
【０１７７】
【化３４】
2008524275.tif 000033
【０１７８】
調製例１の工程３の手順を使用して、７−ベンゼンスルファニル−２，２−ジメチル−クロマン−４−オン１．４９gを得た。ＭＳ：２８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７９】
工程３  ７−ベンゼンスルホニル−２，２−ジメチル−クロマン−４−オン
【０１８０】
【化３５】
2008524275.tif 000034
【０１８１】
調製例１の工程４の手順を使用して、７−ベンゼンスルホニル−２，２−ジメチル−クロマン−４−オン１．１０gを得た。ＭＳ：３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８２】
実施例１
Ｃ−（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−４−イル）−メチルアミン
この実施例に記載した合成手順を、スキ−ムＧに示す方法に従って実施した。
【０１８３】
【化３６】
2008524275.tif 000035
【０１８４】
工程１  ７−ベンゼンスルホニル−クロマン−４−カルボニトリル
【０１８５】
【化３７】
2008524275.tif 000036
【０１８６】
上記調製例１の７−ベンゼンスルホニル−クロマン−４−オン（５００mg、１．７３mmol）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１０mLに溶解した。シアノホスホン酸ジエチル（７８９uL、５．２１mmol）及びシアン化リチウム（１０．４２mL、５．２１mmol）を加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。水（１５０mL）を加え、水性混合物をＥｔＯＡｃ  ２００mLで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発した。残渣をＴＨＦ  ５mLに溶解し、ＭｅＯＨ  ７０mLを加えた。次に、ＳｍＩ２（５２mL、５．２１mmol）を５分間かけて加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌ  ２０mLを加えて反応をクエンチし、得られた水性混合物をＥｔＯＡｃ及び１Ｎ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルで溶離し、溶媒を減圧下で除去して、７−ベンゼンスルホニル−クロマン−４−カルボニトリル３００mg（１mmol、５８％）を得た。ＭＳ：３００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８７】
工程２  Ｃ−（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−４−イル）−メチルアミン
【０１８８】
【化３８】
2008524275.tif 000037
【０１８９】
７−ベンゼンスルホニル−クロマン−４−カルボニトリル（３００mg、１mmol）をＴＨＦ１０mLに溶解し、ＢＨ３・ＤＭＦ２３７ul（２．５mmol）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に８０℃に２０分間加熱した。次に、反応混合物を冷却し、メタノ−ルを加えてクエンチし、水で希釈した。水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、Ｃ−（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−４−イル）−メチルアミン９５mg（３１％）を得た。ＭＳ：３０４（Ｍ＋Ｈ）＋。この生成物を２Ｎ  ＨＣｌ／ＥｔＯＨに溶解し、Ｅｔ２Ｏを加えて再結晶化して、対応する塩酸塩５２mgを得た。融点：２４６．８〜２４９．８℃。
【０１９０】
実施例２
２−（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−４−イル）−エチルアミン
この実施例に記載した合成手順を、スキ−ムＨに示す方法に従って実施した。
【０１９１】
【化３９】
2008524275.tif 000038
【０１９２】
工程１  （７−ベンゼンスルホニル−クロマン−４−イリデン）−アセトニトリル
【０１９３】
【化４０】
2008524275.tif 000039
【０１９４】
水素化ナトリウム（９０mg、３．９１mmol）をＴＨＦ１０mLに加え、０℃で３０分間撹拌した。７−ベンゼンスルホニル−クロマン−４−オン（５６４mg、１．９６mmol）をＴＨＦ５mLに溶解し、得られた溶液を反応混合物に加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、次に水１５０mLを加えてクエンチした。得られた水性混合物をＥｔＯＡｃ  ２００mLで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ヘキサン中の３５％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルでクロマトグラフィーに付し、溶媒を減圧下で除去して、（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−４−イリデン）−アセトニトリル３９５mg（１．２７mmol、６５％）を得た。ＭＳ：３１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９５】
工程２  （７−ベンゼンスルホニル−クロマン−４−イル）−アセトニトリル
【０１９６】
【化４１】
2008524275.tif 000040
【０１９７】
（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−４−イリデン）−アセトニトリル（３９５mg、１．２７mmol）をＥｔＯＡｃ  ４mLに溶解し、Ｐｄ  担持炭４０g（１０％wt）を含有するParrフラスコ内に置いた。フラスコを密閉し、水素３．４・１０４Ｐａ（５０psi）下で一晩振とうした。Ｐｄ／Ｃを濾過により除去し、溶媒を減圧下で蒸発して、（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−４−イル）−アセトニトリル３９７mg（１．２６mmol、９９％）を得た。ＭＳ：３１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９８】
工程３  ２−（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−４−イル）−エチルアミン
【０１９９】
【化４２】
2008524275.tif 000041
【０２００】
（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−４−イル）−アセトニトリル（３９７mg、１．２６mmol）をＴＨＦ５mLに溶解し、ＢＨ３・ＤＭＦ１９０ul（１．９mmol）を加えた。反応混合物を１時間加熱還流し、次に室温まで冷却し、メタノ−ルを加えてクエンチし、水で希釈した。水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲル（ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２：ＮＨ４ＯＨ  ８％：９０％：２％）でクロマトグラフィーに付し、溶媒を減圧下で除去して、２−（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−４−イル）−エチルアミン１２０mg（０．３８mmol、３０％）を得た。この生成物を２Ｎ  ＨＣｌ／ＥｔＯＨに溶解し、Ｅｔ２Ｏを加えて再結晶化して、対応する塩酸塩９５mgを得た。融点：２４４．６〜２４５．８℃。
【０２０１】
実施例３
（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−４−イルメチル）−メチル−アミン
【０２０２】
【化４３】
2008524275.tif 000042
【０２０３】
−（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−４−イル）−メチルアミンＨＣｌ塩１１４mg（０．３７６mmol）を過剰のギ酸ブチルに溶解し、１５分間加熱還流した。得られたホルムアミドを室温まで冷却し、濃縮し、残渣をＴＨＦ３mLに溶解し、次に１０Ｍ  ＢＨ３・ＤＭＳ錯体５μL（１．５当量、０．５６３mmol）を加えて還元した。混合物を１．５時間撹拌し、メタノ−ルでクエンチし、酢酸エチルと水に分配し、乾燥し、濃縮し、２Ｎ  ＨＣｌ／ＥｔＯＨ及びエ−テルで処理して、（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−４−イルメチル）−メチル−アミン８０mg（６０％）をＨＣｌ塩として得た。ＭＳ：３１８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０４】
実施例４
Ｎ−（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−４−イルメチル）−グアニジン
【０２０５】
【化４４】
2008524275.tif 000043
【０２０６】
Ｃ−（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−４−イル）−メチルアミンＨＣｌ塩（１２５mg、０．３７８mmol）、１Ｈ−ピラゾ−ル−１−カルボキサミジン塩酸塩（６５mg、０．４４mmol）及びトリエチルアミン６２μL（０．４４mmol）をＥｔＯＨ  ３mLに溶解した。反応混合物を６０℃まで一晩加熱した。次に、混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃと水に分配し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３／ＮＨ４ＯＨ  １０：８９：１）で精製した。ＨＣｌ塩の形成により、Ｎ−（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−４−イルメチル）−グアニジンＨＣｌ  １５mg（１１％）を得た。ＭＳ：３４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０７】
実施例５
（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−４−イルメチル）−ウレア
【０２０８】
【化４５】
2008524275.tif 000044
【０２０９】
Ｃ−（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−４−イル）−メチルアミンＨＣｌ塩（７５mg、０．２２mmol）を水８mLに溶解し、ＫＯＣＮ（３６mg、０．４４mmol）を加えた。反応混合物を１００℃で３０分間撹拌し、次に冷却し、ＥｔＯＡｃと水に分配し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮後、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンから生成物が沈殿した。ＨＣｌ塩の生成後、（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−４−イルメチル）−ウレア２４mg（３２％）を回収した。ＭＳ：３４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１０】
実施例６
Ｎ−（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−４−イルメチル）−アセトアミジン
【０２１１】
【化４６】
2008524275.tif 000045
【０２１２】
Ｃ−（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−４−イル）−メチルアミンＨＣｌ塩（９０mg、０．２６mmol）及びメチルイミダート（アセトイミド酸メチルエステル、５８mg、０．５２９mmol）を無水エタノール３mLに溶解し、トリエチルアミン０．３６２mL（２．６mmol）を加えた。反応混合物を８０℃で２日間撹拌した。次に、それを冷却し、ＥｔＯＡｃと水に分配し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３／ＮＨ４ＯＨ  １０：８９：１）を使用して精製した。ＨＣｌ塩の生成後、Ｎ−（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−４−イルメチル）−アセトアミジン９mg（１０％）を回収した。ＭＳ：３４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１３】
実施例７
（１−｛２−［７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−クロマン−４−イル］−エチル｝−ピロリジン−３−イル｝−メチル−アミン
この実施例に記載した合成手順を、スキ−ムＩに示す方法に従って実施した。
【０２１４】
【化４７】
2008524275.tif 000046
【０２１５】
工程１  ７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−クロマン−４−オ−ル
【０２１６】
【化４８】
2008524275.tif 000047
【０２１７】
出発物質７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−クロマン−４−オンを、チオフェノールの代わりに３−フルオロチオフェノールを使用したことを除いては、実施例１の手順により合成した。
ＴＨＦ（１００ml）中の７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−クロマン−４−オン（３．３１g、１０．８１mmol）の溶液に、ＮａＢＨ４（０．４９g、１２．９mmol）を０℃で加えた。混合物を０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃに分配した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、７−（３−フルオロベンゼン−スルホニル）−クロマン−４−オ−ル２．０gを白色の泡状物として得た。ＭＳ：５９９．２（２Ｍ−ＯＨ）+。
【０２１８】
工程２  ２−エトキシカルボニル−２−［７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−クロマン−４−イル］−マロン酸ジエチルエステル
【０２１９】
【化４９】
2008524275.tif 000048
【０２２０】
ＴＨＦ（４０ml）及びトルエン（４０ml）中の７−（３−フルオロベンゼン−スルホニル）−クロマン−４−オ−ル（３．０g、９．７mmol）の溶液に、ＨＣ（ＣＯＯＥｔ）３（４．５g、１９．５mmol）、次にＰＭｅ３（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液１９．５ml）を加えた。混合物を−７８℃まで冷却した。ＤＩＡＤ（４．０g、１９．５mmol）を滴下した。混合物を−７８℃で１時間、次に室温で一晩撹拌した。翌日、ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、フラッシュカラムで精製して、２−エトキシカルボニル−２−［７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−クロマン−４−イル］−マロン酸ジエチルエステル５．０gを得た。清澄な油状物。ＭＳ：５４５（Ｍ＋Ｎａ）+。
【０２２１】
工程３  ２−カルボキシ−２−［７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−クロマン−４−イル］−マロン酸
【０２２２】
【化５０】
2008524275.tif 000049
【０２２３】
ＭｅＯＨ（５０ml）中の２−エトキシカルボニル−２−［７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−クロマン−４−イル］−マロン酸ジエチルエステル（５．０g、９．６mmol）の溶液に、ＮａＯＨ（２５ml、Ｈ２Ｏ中３Ｎ）を加えた。乳白色の混合物を６５℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発して、粗２−カルボキシ−２−［７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−クロマン−４−イル］−マロン酸を固体として得た。
【０２２４】
工程４  ［７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−クロマン−４−イル］−酢酸
【０２２５】
【化５１】
2008524275.tif 000050
【０２２６】
工程３の粗２−カルボキシ−２−［７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−クロマン−４−イル］−マロン酸をＨＯＡｃ（５０ml）に溶解し、混合物を１００℃に一晩加熱した。ＨＯＡｃを真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、［７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−クロマン−４−イル］−酢酸を無色の油状物として得たが、それは放置することにより白色の固体に変わった。２．５５g。ＭＳ  ３７３（Ｍ＋Ｎａ）+、７２３．３（２Ｍ＋Ｎａ）+。
【０２２７】
工程５  ２−［７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−クロマン−４−イル］−エタノ−ル
【０２２８】
【化５２】
2008524275.tif 000051
【０２２９】
ＴＨＦ（４０ml）中の［７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−クロマン−４−イル］−酢酸（１．５g、４．２８mmol）の溶液に、ＢＨ３Ｍｅ２Ｓ（０．４１ml、４．３２mmol）を０℃で加えた。混合物を氷浴中で３０分間、次に室温で一晩撹拌した。混合物をＭｅＯＨでクエンチし、溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、２−［７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−クロマン−４−イル］−エタノ−ルを清澄なシロップとして得た。：１．３５g。ＭＳ：３３７．２（Ｍ＋Ｈ）+、３７８．２（Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ）+。
【０２３０】
工程６  メタンスルホン酸２−［７−［３−フルオロ−ベンゼンスルホニル］−クロマン−４−イル］−エチルエステル
【０２３１】
【化５３】
2008524275.tif 000052
【０２３２】
ＣＨ２Ｃｌ２（４０ml）中の２−［７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−クロマン−４−イル］−エタノ−ル（１．３５g、４．０１mmol）の溶液を０℃まで冷却した。Ｅｔ３Ｎ（４．０６g、４０．２mmol）を０℃で加え、続いてメタンスルホニルクロリド（０．９１g、８．００mmol）を加えた。反応混合物を氷浴中で２時間撹拌し、次にＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、油状物残渣を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、メタンスルホン酸２−［７−（３−［フルオロ−ベンゼンスルホニル］−クロマン−４−イル）−エチルエステルを清澄な油状物として得た。１．３５g。ＭＳ：４１５．２（Ｍ＋Ｈ）+、８２９．２（２Ｍ＋Ｈ）+。
【０２３３】
工程７  （１−｛２−［７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−クロマン−４−イル］−エチル｝−ピロリジン−３−イル）メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【０２３４】
【化５４】
2008524275.tif 000053
【０２３５】
２−［７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−クロマン−４−イル］−エチルエステル（０．１g、０．２４mmol）及び３−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−ピロリジン（１．０ml、４．３mmol）をＴＨＦ（２．０ml）に溶解した。混合物をマイクロ波反応器内に１２０℃で３時間配置した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃに分配した。ＥｔＯＡｃ層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取−ＴＬＣで精製して、（１−｛２−［７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−クロマン−４−イル］−エチル｝−ピロリジン−３−イル）−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．９g）を得た。ＭＳ：５１９．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２３６】
工程８  （１−｛２−［７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−クロマン−４−イル］−エチル｝−ピロリジン−３−イル）−メチルアミン
【０２３７】
【化５５】
2008524275.tif 000054
【０２３８】
（１−｛２−［７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−クロマン−４−イル］−エチル｝−ピロリジン−３−イル）−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．９g）をＥｔＯＨ中の２Ｎ  ＨＣｌ（２ml）に溶解し、混合物を６０℃で４０分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、塩化メチレンで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、分取ＴＬＣ（塩化メチレン中１０％ＭｅＯＨ、１％Ｅｔ３Ｎと共に）で精製して、（１−｛２−［７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−クロマン−４−イル］−エチル｝−ピロリジン−３−イル）−メチル−アミンを得て、それをＥｔＯＨ中の２Ｎ  ＨＣｌ数滴で処理し、減圧下で乾燥して、（１−｛２−［７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−クロマン−４−イル］−エチル｝−ピロリジン−３−イル）−メチル−アミンＨＣｌ塩を得た。６１．８mg。ＭＳ：４１９．５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２３９】
同様にして、工程６のメシラートから、下記を調製した：
（１−｛２−［７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−クロマン−４−イル］−エチル｝−ピロリジン−３−イル）−ジメチル−アミン。６０％収率、ＭＳ：４３３．３（Ｍ＋Ｈ）＋；及び
｛２−［７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−クロマン−４−イル］−エチル｝−ピロリジン−３−イル−アミン。６１％収率、ＭＳ：４０５．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４０】
実施例８
［７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−クロマン−４−イルメチル］−メチル−アミン
この実施例に記載した合成手順を、スキ−ムＪに示す方法に従って実施した。
【０２４１】
【化５６】
2008524275.tif 000055
【０２４２】
工程１  塩化［７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−クロマン−４−イル］−アセチル
【０２４３】
【化５７】
2008524275.tif 000056
【０２４４】
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ml）中の［７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−クロマン−４−イル］−酢酸（１．０g、２．８５mmol）の溶液に、０℃で、塩化オキサリル（２．８５ml、ＣＨ２Ｃｌ２中２Ｍ、５．７１mmol）、続いてＤＭＦ３滴を加えた。反応混合物を氷浴中で３時間撹拌した。溶媒を除去し、トルエン（１０ml）を残渣に加え、真空下で蒸発して、あらゆる残留塩化オキサリルを除去した。粗塩化７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−クロマン−４−イル］−アセチルをシロップとして得た。
【０２４５】
工程２  ７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−イソシアナトメチル−クロマン
【０２４６】
【化５８】
2008524275.tif 000057
【０２４７】
Ｈ２Ｏ（２ml）中のＮａＮ３（０．５６g、８．６１mmol）の溶液を、アセトン（１０ml）中の塩化７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−クロマン−４−イル］−アセチルの溶液に０℃で加えた。混合物を氷浴中で３０分間、次に室温で一晩撹拌した。混合物を水とＥｔＯＡｃに分配した。ＥｔＯＡｃ層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−イソシアナトメチル−クロマンを清澄なロウ状の油状物として得た。０．５５g、ＭＳ：３４８．１（Ｍ＋Ｈ）＋、３８９．２（Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ）＋。
【０２４８】
工程３  ［７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−クロマン−４−イルメチル］−メチル−アミン
【０２４９】
【化５９】
2008524275.tif 000058
【０２５０】
ＴＨＦ（１５ml）中の７−（３−［フルオロ−ベンゼンスルホニル］−４−イソシアナトメチル−クロマン（０．１２g、０．３５mmol）の溶液に、０℃で、ＬｉＡｌＨ４（０．５２ml、ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．５２５mmol）を加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、次にＨ２Ｏ  １滴、２Ｎ  ＮａＯＨ  ３滴、再びＨ２Ｏ  ３滴でクエンチした。沈殿物を濾別した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣで精製して、［７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−クロマン−４−イルメチル］−メチル−アミン遊離塩基を得て、それをＥｔＯＨ中の２Ｎ  ＨＣｌ  数滴でさらに処理し、減圧下で乾燥して、対応するＨＣｌ塩を得た。３３．５mg。ＭＳ：３３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋、３７７．２（Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ）＋、６７１．３（２Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５１】
実施例９
処方
種々の経路で送達される医薬製剤が下記の表で示されるように処方される。表中で使用される「活性成分」又は「活性化合物」は、１つ以上の式Ｉの化合物を意味する。
【０２５２】
【表２】
2008524275.tif 000059
【０２５３】
成分を混合し、それぞれ約１００mgを含有するカプセルに調剤する。１カプセルが１日用量のほぼ全てとなる。
【０２５４】
【表３】
2008524275.tif 000060
【０２５５】
成分を合わせ、メタノールのような溶媒を使用して顆粒状にする。次に配合物を乾燥し、適切な錠剤成形機を用いて錠剤（活性化合物約２０mg含有）を形成する。
【０２５６】
【表４】
2008524275.tif 000061
【０２５７】
成分を混合して、経口投与用の懸濁剤を形成する。
【０２５８】
【表５】
2008524275.tif 000062
【０２５９】
活性成分を注射用水の一部に溶解する。次に塩化ナトリウムの十分な量を撹拌しながら加えて、溶液を等張にする。注射用水の残りで溶液の重量にして、０．２μ膜フィルタを通して濾過し、滅菌条件下で包装する。
【０２６０】
【表６】
2008524275.tif 000063
【０２６１】
成分を一緒に溶融し、蒸気浴で混合し、全重量２．５ｇを含有する型に注ぐ。
【０２６２】
【表７】
2008524275.tif 000064
【０２６３】
水以外の全ての成分を合わせ、撹拌しながら約６０℃に加熱する。次に、十分な量の水を激しく撹拌しながら約６０℃で加え、成分を乳化し、次に、約１００ｇにするのに十分な量の水を加える。
【０２６４】
鼻腔用スプレー用処方
約０．０２５〜０．５パーセントの活性化合物を含有するいくつかの水性懸濁物を、鼻腔用スプレー用処方として調製した。処方には場合により、不活性成分、例えば微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロースなどを含有させた。ｐＨを調整するために塩酸を添加してもよい。鼻腔用スプレー用処方は、通例１回の動作につき処方約５０〜１００マイクロリットルを送達する、鼻腔用スプレー計量ポンプによって送達できる。典型的な投薬スケジュールは、４〜１２時間ごとに、スプレー２〜４回である。
【０２６５】
実施例１０
放射性リガンド結合試験
本実施例は、式Ｉの化合物のインビトロ放射性リガンド結合試験について説明する。
【０２６６】
本発明の化合物のインビトロでの結合活性を次のように決定した。組換えヒト５−ＨＴ６レセプターを安定して発現するＨＥＫ２９３細胞に由来する細胞膜における［３Ｈ］ＬＳＤの結合について競合させることにより、５−ＨＴ６リガンド親和性の二重測定を行った。組換えヒト５−ＨＴ2Aレセプターを安定して発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞に由来する細胞膜における［３Ｈ］ケタンセリン（Ketanserin）（３−（２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジノール）エチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン）の結合について競合させることにより、５−ＨＴ2Aリガンド親和性の二重測定を行った。膜は、Monsmaら、Molecular Pharmacology, Vol. 43 pp. 320-327 (1993)により記載された方法によりＨＥＫ２９３細胞系より、また、Bonhausら、Br. J Pharmacol. Jun; 115(4): 622-8 (1995)により記載されたように、ＣＨＯ−Ｋ１細胞系より、調製された。
【０２６７】
５−ＨＴ６レセプターでの親和性を評価するために、すべての測定は、２５０マイクロリットル反応容量中に５０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１０mM ＭｇＳＯ４、０．５mM ＥＤＴＡ、１mMアスコルビン酸を含有するｐＨ７．４、３７℃のアッセイ緩衝液中で行った。５−ＨＴ2Aレセプターでの親和性を評価するために、すべての測定は、２５０マイクロリットル反応容量中に５０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、５mMアスコルビン酸、４mM ＣａＣｌ2を含有するｐＨ７．４、３２℃のアッセイ緩衝液中で行った。
【０２６８】
［３Ｈ］ＬＳＤ又は［３Ｈ］ケタンセリン（５ｎＭ）、競合リガンド、及び膜を含有するアッセイ管を振とう水浴中、３７℃で７５分間（５−ＨＴ６について）又は３２℃で６０分間（５−ＨＴ2Aについて）インキュベートし、Ｐａｃｋａｒｄ  ９６ウェル細胞採取機を使用してＰａｃｋａｒｄ ＧＦ−Ｂプレート（０．３％ＰＥＩで予備浸漬）で濾過し、氷冷５０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌで３回洗浄した。結合［３Ｈ］ＬＳＤ又は［３Ｈ］ケタンセリンを、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔを使用して、１分間あたりの放射性活性カウントとして測定した。
【０２６９】
結合部位からの［３Ｈ］ＬＳＤ又は［３Ｈ］ケタンセリンの置換は、濃度−結合データを４−パラメータロジスティック式に当てはめることによって定量した：
【０２７０】
【数１】
2008524275.tif 000065
【０２７１】
式中、Ｈｉｌｌはヒル勾配であり、［リガンド］は競合放射性リガンドの濃度であり、ＩＣ５０は放射性リガンドの半値特異的結合を生じる放射性リガンドの濃度である。特異的結合ウィンドウは、Ｂｍａｘと基底値パラメータとの差である。
【０２７２】
本実施例の手順を使用して、式Ｉの化合物を試験し、選択的５−ＨＴ6アンタゴニスト、選択的５−ＨＴ2Aアンタゴニスト、又はその両方であることが見出された。例えば、化合物Ｃ−（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−４−イル）−メチルアミンは、５−ＨＴ6に対して約９．１４のｐＫｉ、また５−ＨＴ2Aに対して約７．６９のｐＫｉを示した。
【０２７３】
実施例１１
認知向上
本発明の化合物の認知向上特性は、動物認知モデル：物体認識タスクモデルにおいてである。４月齢の雄性ウィスターラット（Charles River、オランダ）を使用した。化合物を毎日調製し、生理食塩水に溶解し、３種の用量で試験を行った。投与は常に、Ｔ１の６０分前に腹腔内（注射量１ml／kg）に与えた。スコポラミン臭化水素酸塩は、化合物注射の３０分後に注射した。２つの等しい試験グループは２４匹のラットで構成され、２回の実験により試験を行った。用量の試験順序はランダムに決定した。実験は二重盲検プロトコルを使用して実施した。ラットはすべて各用量条件で１回処置した。物体認識試験は、Ennaceur, A., Delacour, J., 1988, A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats. 1: Behavioral data. Behav. Brain Res. 31, 47-59に記載されているように実施した。
【国際調査報告】
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