(57)【要約】  本発明は、治療有効量のレニン阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を、単独または（１）ＡＣＥ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩；（２）アンギオテンシンＩＩ受容体ブロッカー、またはその薬学的に許容される塩；（３）利尿剤、またはその薬学的に許容される塩；（４）カルシウムチャネルブロッカー（ＣＣＢ）、またはその薬学的に許容される塩；（５）βブロッカー、またはその薬学的に許容される塩；（６）血小板凝集阻害剤、またはその薬学的に許容される塩；（７）コレステロール吸収モジュレーター、またはその薬学的に許容される塩；（８）ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩；および（９）高比重リポタンパク質（ＨＤＬ）を増加させる化合物、またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種の治療剤と組合せて、処置を必要とする温血動物に投与することを含む、アテローム性動脈硬化症の予防、発症の遅延および処置のための方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療有効量のレニン阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を処置を必要とする患者に投与することを含む、アテローム性動脈硬化症の予防、発症の遅延または処置のための方法。
【請求項２】
レニン阻害剤、またはその薬学的に許容される塩からなる治療有効量の治療剤を処置を必要とする患者に投与することを含む、アテローム性動脈硬化症の予防、発症の遅延または処置のための方法。
【請求項３】
レニン阻害剤がＲＯ  ６６−１１３２、ＲＯ  ６６−１１６８ならびに式（ＩＩＩ）
【化１】
2008539250.tif 000021
〔式中、Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ２はハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり；Ｒ３およびＲ４は独立して分岐Ｃ３−６アルキルであり；そしてＲ５はシクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ＨＯ（Ｏ）Ｃ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−（Ｏ）Ｃ−Ｃ１−６アルキル、Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＨＮ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルまたは（Ｃ１−６アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルである〕の化合物またはそれぞれの場合においてそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
レニン阻害剤が式
【化２】
2008539250.tif 000022
〔式中、Ｒ１は３−メトキシプロピルオキシであり；Ｒ２はメトキシであり；そしてＲ３およびＲ４はイソプロピルである〕を有する式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
式（ＩＶ）の化合物がそのヘミフマル酸塩の形態である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
アテローム性動脈硬化症の予防、発症の遅延または処置のための薬剤を製造するためのレニン阻害剤の使用。
【請求項７】
アテローム性動脈硬化症の予防、発症の遅延または処置のための薬剤を製造するためのレニン阻害剤からなる治療剤の使用。
【請求項８】
レニン阻害剤がＲＯ  ６６−１１３２、ＲＯ  ６６−１１６８ならびに式（ＩＩＩ）
【化３】
2008539250.tif 000023
〔式中、Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ２はハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり；Ｒ３およびＲ４は独立して分岐Ｃ３−６アルキルであり；そしてＲ５はシクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ＨＯ（Ｏ）Ｃ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−（Ｏ）Ｃ−Ｃ１−６アルキル、Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＨＮ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルまたは（Ｃ１−６アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルである〕の化合物またはそれぞれの場合においてそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項６または７に記載の使用。
【請求項９】
レニン阻害剤が式
【化４】
2008539250.tif 000024
〔式中、Ｒ１は３−メトキシプロピルオキシであり；Ｒ２はメトキシであり；そしてＲ３およびＲ４はイソプロピルである〕を有する式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
式（ＩＶ）の化合物がそのヘミフマル酸塩の形態である、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
アテローム性動脈硬化症の予防、発症の遅延または処置のための医薬組成物を製造するためのレニン阻害剤の使用。
【請求項１２】
アテローム性動脈硬化症の予防、発症の遅延または処置のための医薬組成物を製造するためのレニン阻害剤からなる治療剤の使用。
【請求項１３】
レニン阻害剤がＲＯ  ６６−１１３２、ＲＯ  ６６−１１６８ならびに式（ＩＩＩ）
【化５】
2008539250.tif 000025
〔式中、Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ２はハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり；Ｒ３およびＲ４は独立して分岐Ｃ３−６アルキルであり；そしてＲ５はシクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ＨＯ（Ｏ）Ｃ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−（Ｏ）Ｃ−Ｃ１−６アルキル、Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＨＮ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルまたは（Ｃ１−６アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルである〕の化合物またはそれぞれの場合においてそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１１または１２に記載の使用。
【請求項１４】
レニン阻害剤が式
【化６】
2008539250.tif 000026
〔式中、Ｒ１は３−メトキシプロピルオキシであり；Ｒ２はメトキシであり；そしてＲ３およびＲ４はイソプロピルである〕を有する式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
式（ＩＶ）の化合物がそのヘミフマル酸塩の形態である、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
治療有効量のレニン阻害剤、または薬学的に許容される塩と
（１）ＡＣＥ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩；
（２）アンギオテンシンＩＩ受容体ブロッカー、またはその薬学的に許容される塩；
（３）利尿剤、またはその薬学的に許容される塩；
（４）カルシウムチャネルブロッカー（ＣＣＢ）、またはその薬学的に許容される塩；
（５）βブロッカー、またはその薬学的に許容される塩；
（６）血小板凝集阻害剤、またはその薬学的に許容される塩；
（７）コレステロール吸収モジュレーター、またはその薬学的に許容される塩；
（８）ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩；および
（９）高比重リポタンパク質（ＨＤＬ）を増加させる化合物、またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種の治療剤の組合せを、処置を必要とする患者に投与することを含む、アテローム性動脈硬化症の予防、発症の遅延または処置のための方法。
【請求項１７】
治療有効量のレニン阻害剤または薬学的に許容される塩と
（１）血小板凝集阻害剤、またはその薬学的に許容される塩；
（２）コレステロール吸収モジュレーター、またはその薬学的に許容される塩；および
（３）高比重リポタンパク質（ＨＤＬ）を増加させる化合物、またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種の治療剤の組合せを処置を必要とする患者に投与することを含む、アテローム性動脈硬化症の予防、発症の遅延または処置のための方法。
【請求項１８】
レニン阻害剤がＲＯ  ６６−１１３２、ＲＯ  ６６−１１６８ならびに式（ＩＩＩ）
【化７】
2008539250.tif 000027
〔式中、Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ２はハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり；Ｒ３およびＲ４は独立して分岐Ｃ３−６アルキルであり；そしてＲ５はシクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ＨＯ（Ｏ）Ｃ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−（Ｏ）Ｃ−Ｃ１−６アルキル、Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＨＮ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルまたは（Ｃ１−６アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルである〕の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項１９】
レニン阻害剤が式
【化８】
2008539250.tif 000028
〔式中、Ｒ１は３−メトキシプロピルオキシであり；Ｒ２はメトキシであり；そしてＲ３およびＲ４はイソプロピルである〕を有する式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
式（ＩＶ）の化合物がそのヘミフマル酸塩の形態である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
ＡＣＥ阻害剤がベナゼプリルおよびエナラプリル、またはそれぞれの場合において、それらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１６および１８から２０のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
アンギオテンシンＩＩアンタゴニストがバルサルタンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１６および１８から２１のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
利尿剤がヒドロクロロチアジドまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１６および１８から２２のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤がアトルバスタチン、ピタバスタチンおよびシンバスタチン、またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１６および１８から２３のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】
カルシウムチャネルブロッカーがアムロジピン、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１６および１８から２４のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
βブロッカーがアセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルテオロール、カルベジロール、エスモロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ペンブトロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロール、またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１６および１８から２５のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
血小板凝集阻害剤がクロピドグレルおよびアスピリン、またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１６から２６のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤がアトルバスタチン、ピタバスタチンおよびシンバスタチン、またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１６および１８から２７のいずれかに記載の方法。
【請求項２９】
アテローム性動脈硬化症の予防、発症の遅延または処置のための、レニン阻害剤、またはその薬学的に許容される塩および
（１）ＡＣＥ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩；
（２）アンギオテンシンＩＩ受容体ブロッカー、またはその薬学的に許容される塩；
（３）利尿剤、またはその薬学的に許容される塩；
（４）カルシウムチャネルブロッカー（ＣＣＢ）、またはその薬学的に許容される塩；
（５）βブロッカー、またはその薬学的に許容される塩；
（６）血小板凝集阻害剤、またはその薬学的に許容される塩；
（７）コレステロール吸収モジュレーター、またはその薬学的に許容される塩；
（８）ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩；および
（９）高比重リポタンパク質（ＨＤＬ）を増加させる化合物、またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種の治療剤
ならびに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項３０】
アテローム性動脈硬化症の予防、発症の遅延または処置のための、レニン阻害剤、またはその薬学的に許容される塩および
（１）血小板凝集阻害剤、またはその薬学的に許容される塩；
（２）コレステロール吸収モジュレーター、またはその薬学的に許容される塩；および
（３）高比重リポタンパク質（ＨＤＬ）を増加させる化合物、またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種の治療剤
ならびに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項３１】
レニン阻害剤がＲＯ  ６６−１１３２、ＲＯ  ６６−１１６８ならびに式（ＩＩＩ）
【化９】
2008539250.tif 000029
〔式中、Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ２はハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり；Ｒ３およびＲ４は独立して分岐Ｃ３−６アルキルであり；そしてＲ５はシクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ＨＯ（Ｏ）Ｃ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−（Ｏ）Ｃ−Ｃ１−６アルキル、Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＨＮ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルまたは（Ｃ１−６アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルである〕の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項２９または３０に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
レニン阻害剤が式
【化１０】
2008539250.tif 000030
〔式中、Ｒ１は３−メトキシプロピルオキシであり；Ｒ２はメトキシであり；そしてＲ３およびＲ４はイソプロピルである〕を有する式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
式（ＩＶ）の化合物がそのヘミフマル酸塩の形態である、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
ＡＣＥ阻害剤がベナゼプリルおよびエナラプリル、またはそれぞれの場合において、それらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項２９および３１から３３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３５】
アンギオテンシンＩＩアンタゴニストがバルサルタンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項２９および３１から３４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３６】
利尿剤がヒドロクロロチアジドまたはその薬学的に許容される塩である、請求項２９および３１から３５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３７】
ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤がアトルバスタチン、ピタバスタチンおよびシンバスタチン、またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項２９および３１から３６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３８】
カルシウムチャネルブロッカーがアムロジピン、またはその薬学的に許容される塩である、請求項２９および３１から３７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３９】
βブロッカーがアセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルテオロール、カルベジロール、エスモロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ペンブトロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロール、またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項２９および３１から３８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項４０】
血小板凝集阻害剤がクロピドグレルおよびアスピリン、またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項２９から３９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項４１】
ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤がアトルバスタチン、ピタバスタチンおよびシンバスタチン、またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項２９および３１から４０のいずれかに記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
心血管疾患は、特に米国および西欧諸国の罹病および死亡の主な原因である。最も一般的な心血管疾患であるアテローム性動脈硬化症は、心臓発作、卒中および血管循環問題の主な原因である。アテローム性動脈硬化症は多数の細胞型、生化学的な事象および分子的因子が関与する複合疾患である。本疾患に対する遺伝的素因、性別、生活要因、例えば、喫煙および食事、年齢、高血圧、および高コレステロール血症を含む脂質異常症を含む、いくつかの原因因子は心疾患の発症に関わる。これらの要素のいくつか、特に脂質異常症および高コレステロール血症（高い血中コレステロール濃度）はアテローム性動脈硬化症と関連する有意な危険因子を提供する。
【０００２】
コレステロールは、遊離コレステロールとして、ならびにカイロミクロン、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、および高比重リポタンパク質（ＨＤＬ）として一般に既知であるリポタンパク質粒子内のエステル化コレステロールとして血中に存在する。血中の全コレステロール濃度は（１）消化管からのコレステロールの吸収（２）食品成分、例えば、炭水化物、タンパク質、脂肪およびエタノールからのコレステロールの合成、ならびに（３）組織、とりわけ肝臓による血液からのコレステロールの除去、およびその後のコレステロールの胆汁酸、ステロイドホルモン、および胆汁性コレステロールへの変換により影響される。
【０００３】
血中コレステロール濃度の保持は遺伝要因および環境要因両方により影響される。遺伝要因はコレステロール生合成における律速酵素の濃度、肝臓における低密度リポタンパク質に対する受容体の濃度、コレステロール胆汁酸の変換に対する律速酵素の濃度、リポタンパク質の合成および分泌の速度ならびにヒトの性別を含む。ヒトの血中コレステロール濃度の恒常性（hemostasis）に影響する環境要因は食品構成、喫煙率、身体活動、および様々な医薬の使用を含む。食事に関する変数は脂肪（飽和およびポリ不飽和脂肪酸）の量および型、コレステロールの量、食物繊維の量および型、ならびにあるいはビタミン、例えば、ビタミンＣおよびＤおよびミネラル、例えば、カルシウムの量を含む。
【０００４】
臨床試験はＬＤＬの上昇した血漿濃度は加速されたアテローム発生、すなわち、動脈硬化病変の形成と関連することを確証している。
【０００５】
高血圧は心血管疾患、例えば、卒中、心臓発作、心不全および不整脈の主な原因であることが理解されている。高血圧は血管内の血液の圧力が、それが身体中を循環するとき正常よりも高い状態である。長時間収縮期圧が１５０ｍｍＨｇを超えるか、または拡張期圧が９０ｍｍＨｇを超えるとき、身体は損傷を受ける。例えば、過剰な収縮期圧はどこでも血管を破裂させ得、そしてそれが脳で起こるとき、卒中が起こる。高血圧はまた血管の肥厚および狭窄を引き起こし得て、それが最後にアテローム性動脈硬化症に至り得る。
【０００６】
しかし、高い血圧の低下は冠動脈疾患死亡率および罹患率に対して予測よりも小さい影響しか有しない。可能である説明の１つは抗高血圧剤の異なる抗動脈硬化能力である。高い血圧の低下は、それ自体抗動脈硬化効果を有するが、ある抗高血圧剤に関して、血圧低下以上の抗動脈硬化特性の実験的および臨床的証拠があり、例えば、カルシウムアンタゴニスト実験データについて大動脈脂質沈着の減少および動脈血増殖の減少を示す報告が公開されている。
【０００７】
レニンアンギオテンシン系（ＲＡＳ）の阻害剤は血圧を低下させることが既知の薬剤であり、例えば、N Eng. J. Med. 316: 1429-1435, 1987に記載されているとおり高血圧および鬱血心不全に対して有利な作用を発揮する。天然酵素レニンは腎臓から放出され、循環中にアンギオテンシノーゲンを開裂し、デカペプチドアンギオテンシンＩを形成する。これは次に肺、腎臓および他の臓器でアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）により開裂され、オクタペプチドアンギオテンシンＩＩを形成する。このオクタペプチドは動脈血管収縮により直接的におよび細胞外液量の増加を伴うナトリウムイオン保持ホルモンアルドステロンを副腎から放出することにより間接的に両方で血圧を上昇させる。レニンの酵素活性の阻害剤はアンギオテンシンＩの形成の減少を引き起こす。結果として少量のアンギオテンシンＩＩが製造される。活性ペプチドホルモンの減少した濃度はレニン阻害剤の抗高血圧効果の直接の原因である。
【０００８】
しかし、アテローム性動脈硬化症におけるレニンアンギオテンシン系の役割はわかっていない。Campbell-Boswell & Robertson Exp. and Mol. Pathol. 35: 265, 1981がアンギオテンシンＩＩが、単離されたヒト血管平滑筋細胞の増殖を刺激することを示したが、一方Geisterfer et al. Circ. Res. 62: 749-756, 1988が、単離されたラット血管平滑筋細胞は増殖しないことを示した。さらに、Overturf et al. Atherosclerosis, 59: 383-399, 1986がコレステロール飼育ウサギにおけるＡＣＥ阻害剤での試験はアテローム性動脈硬化症の発症において有意な効果を示さないことを開示する。
【発明の開示】
【０００９】
今回驚くべきことにレニン阻害剤がレニン阻害剤の抗高血圧効果と無関係に、アテローム性動脈硬化症の予防、発症の遅延および処置のために使用され得ることを発見した。
【００１０】
さらに、本発明は、各単剤療法成分単独より有益なまたは相乗的な治療効果を提供する、レニン阻害剤と（１）ＡＣＥ阻害剤；（２）アンギオテンシンＩＩ受容体ブロッカー；（３）利尿剤；（４）カルシウムチャネルブロッカー（ＣＣＢ）；（５）βブロッカー；（６）血小板凝集阻害剤；（７）コレステロール吸収モジュレーター；（８）ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤；および（９）高比重リポタンパク質（ＨＤＬ）を増加させる化合物からなる群から選択される他の治療剤を投与する組合せ療法に関する。
【００１１】
したがって、本発明はさらに、治療有効量のレニン阻害剤、または薬学的に許容される塩と
（１）ＡＣＥ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩；
（２）アンギオテンシンＩＩ受容体ブロッカー、またはその薬学的に許容される塩；
（３）利尿剤、またはその薬学的に許容される塩；
（４）カルシウムチャネルブロッカー（ＣＣＢ）、またはその薬学的に許容される塩；
（５）βブロッカー、またはその薬学的に許容される塩；
（６）血小板凝集阻害剤、またはその薬学的に許容される塩；
（７）コレステロール吸収モジュレーター、またはその薬学的に許容される塩；
（８）ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩；および
（９）高比重リポタンパク質（ＨＤＬ）を増加させる化合物、またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種の治療剤の組合せを処置を必要とする患者に投与することを含む、アテローム性動脈硬化症の予防、発症の遅延または処置のための方法を提供する。
【００１２】
本発明の他の目的、特徴、利点および局面は下記記載および添付の請求項から当業者に明白であろう。しかし、下記説明、特許請求の範囲、および実施例は、本発明の好ましい態様を記載しているが、例のみを挙げたものであると理解されるべきである。本発明に記載されている精神および範囲内の様々な変化および改良は下記から当業者には容易に理解されるであろう。略語は一般に当分野で既知のものである。
【００１３】
本発明はある局面を説明するために本明細書で使用されている様々な用語のいくつかの定義を下記に記載している。しかし、本明細書で使用される定義は、当分野で一般に既知であり、特定の例において他に限定されていない限り、本明細書を通して使用されている用語に対して適用される。
【００１４】
“予防”なる用語は、本明細書に記載の状態の発症を予防するための健康な患者への予防的投与を意味する。さらに、“予防”なる用語は処置すべき状態の前段階である患者への予防的投与を意味する。
【００１５】
本明細書で使用される“発症の遅延”なる用語は、処置すべき状態の前形態に罹患していると診断された、処置すべき状態の前段階である患者への投与を意味する。
【００１６】
“処置”なる用語は、疾患、状態または障害に対抗することを目的とした患者の管理および治療と理解される。
【００１７】
“治療有効量の”なる用語は、研究者または臨床医により探求されている組織、系または動物（ヒトを含む）の望ましい生物学的または医学的応答を誘発する薬剤または治療剤の量を意味する。
【００１８】
本明細書で使用される“相乗的”なる用語は、本発明の方法、組合せおよび医薬組成物で達成される効果が、本発明の活性成分を別々に含む個々の方法および組成物から得られる効果の合計よりも大きいことを意味する。
【００１９】
“温血動物または患者”なる用語は、本明細書で互換的に使用され、限定はしないが、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ブタ、ウシ、サル、ウサギ、マウスおよび実験動物を含む。好ましい哺乳動物はヒトである。
【００２０】
“薬学的に許容される塩”なる用語は医薬分野で既知である方法で製造され得る、医薬産業において通常使用される非毒性塩を意味する。
【００２１】
レニン阻害剤、特に、アリスキレン、および上記の他の治療剤（複数を含む）、またはそれぞれの場合において、それらの薬学的に許容される塩の“組合せ”なる用語は、成分が医薬組成物として、または同じ単位投与形の一部として投与され得ることを意味する。組合せはまた、レニン阻害剤、特に、アリスキレン、またはその医薬上許容される塩、および上記の他の治療剤（複数を含む）、またはそれぞれの場合において、それらの薬学的に許容される塩を、各々別々ではあるが、同じ治療レジメンの一部として投与することを含む。複数成分が別々に投与される場合、必ずしも本質的に同じ時間に投与される必要はないが、所望される場合には可能である。したがって、組合せはまた、例えば、レニン阻害剤、特に、アリスキレン、またはそれらの薬学的に許容される塩、および他の治療剤（複数を含む）、またはそれぞれの場合において、それらの薬学的に許容される塩を、同じ時間ではあるが別々の用量または投薬形として投与することを意味する。組合せはまた、異なる時点でのおよび任意の順での別々の投与を含む。
【００２２】
本発明が適用されるレニン阻害剤は、インビボでレニン阻害活性を有する、したがって、例えば、アテローム性動脈硬化症の予防、発症の遅延または処置のための治療剤として医薬的に有用である、すべてのものである。
【００２３】
特に、本発明は、米国特許第５，５５９，１１１号；第６，１９７，９５９号および第６，３７６，６７２号に記載されているレニン阻害剤に関し、これらの全ての内容を出典明示により本明細書に包含させる。
【００２４】
レニン阻害剤は異なる構造的特徴を有する化合物を含む。例えば、ジテキレン（化学名：［１Ｓ−［１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊（１Ｒ＊，２Ｒ＊）］］−１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−メチル−１−（２−メチルプロピル）−４−［［［２−メチル−１−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］カルボニル］ブチル］アミノ］カルボニル］ヘキシル］−Ｎ−α−メチル−Ｌ−ヒスチジンアミド）；テルラキレン（化学名：［Ｒ−（Ｒ＊，Ｓ＊）］−Ｎ−（４−モルホリニルカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−３−（１−メチルエトキシ）−３−オキソプロピル］−Ｓ−メチル−Ｌ−システインアミド）；およびザンキレン（化学名：［１Ｓ−［１Ｒ＊［Ｒ＊（Ｒ＊）］，２Ｓ＊，３Ｒ＊］］−Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）−２，３−ジヒドロキシ−５−ｍ−エチルヘキシル］−α−［［２−［［（４−メチル−１−ピペラジニル）スルホニル］メチル］−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−アミノ］−４−チアゾールプロパンアミド）、好ましくはそれぞれの場合において、それらの塩酸塩からなる群から選択される化合物を特記し得る。
【００２５】
本発明の好ましいレニン阻害剤は、各々式（Ｉ）および（ＩＩ）
【化１】
2008539250.tif 000002
のＲＯ  ６６−１１３２およびＲＯ  ６６−１１６８またはそれらの薬学的に許容される塩を含む。
【００２６】
特に、本発明は、式（ＩＩＩ）
【化２】
2008539250.tif 000003
〔式中、Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ２はハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり；Ｒ３およびＲ４は独立して分岐Ｃ３−６アルキルであり；そしてＲ５はシクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ＨＯ（Ｏ）Ｃ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−（Ｏ）Ｃ−Ｃ１−６アルキル、Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＨＮ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルまたは（Ｃ１−６アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルである〕のδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミド誘導体またはそれらの薬学的に許容される塩であるレニン阻害剤に関する。
【００２７】
アルキルとして、Ｒ１は直鎖または分岐鎖であり、好ましくは１から６個のＣ原子、とりわけ１または４個のＣ原子を含み得る。例はメチル、エチル、ｎ−およびｉ−プロピル、ｎ−、ｉ−およびｔ−ブチル、ペンチルならびにヘキシルである。
【００２８】
ハロゲンアルキルとして、Ｒ１は直鎖または分岐鎖であり、好ましくは１から４個のＣ原子、とりわけ１または２個のＣ原子を含み得る。例はフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、２−クロロエチルおよび２，２，２−トリフルオロエチルである。
【００２９】
アルコキシとして、Ｒ１およびＲ２は直鎖または分岐鎖であり、好ましくは１から４個のＣ原子を含み得る。例はメトキシ、エトキシ、ｎ−およびｉ−プロピルオキシ、ｎ−、ｉ−およびｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシならびにヘキシルオキシである。
【００３０】
アルコキシアルキルとして、Ｒ１は直鎖または分岐鎖であり得る。アルコキシ基は好ましくは１から４個のとりわけ１または２個のＣ原子を含み、そしてアルキル基は好ましくは１から４個のＣ原子を含む。例はメトキシメチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、４−メトキシブチル、５−メトキシペンチル、６−メトキシヘキシル、エトキシメチル、２エトキシエチル、３−エトキシプロピル、４−エトキシブチル、５−エトキシペンチル、６−エトキシヘキシル、プロピルオキシメチル、ブチルオキシメチル、２−プロピルオキシエチルおよび２−ブチルオキシエチルである。
【００３１】
Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシとして、Ｒ１は直鎖または分岐鎖であり得る。アルコキシ基は好ましくは１から４個のとりわけ１または２個のＣ原子を含み、アルキルオキシ基は好ましくは１から４個のＣ原子を含む。例はメトキシメチルオキシ、２−メトキシエチルオキシ、３−メトキシプロピルオキシ、４−メトキシブチルオキシ、５−メトキシペンチルオキシ、６−メトキシヘキシルオキシ、エトキシメチルオキシ、２−エトキシエチルオキシ、３−エトキシプロピルオキシ、４−エトキシブチルオキシ、５−エトキシペンチルオキシ、６−エトキシヘキシルオキシ、プロピルオキシメチルオキシ、ブチルオキシメチルオキシ、２−プロピルオキシエチルオキシおよび２−ブチルオキシエチルオキシである。
【００３２】
好ましい態様において、Ｒ１はメトキシ−またはエトキシ−Ｃ１−４アルキルオキシであり、そしてＲ２は好ましくはメトキシまたはエトキシである。特にＲ１が３−メトキシプロピルオキシであり、そしてＲ２がメトキシである式（Ａ）の化合物が好ましい。
【００３３】
分岐アルキルとして、Ｒ３およびＲ４は好ましくは３から６個のＣ原子を含む。例はｉ−プロピル、ｉ−およびｔ−ブチル、ならびにペンチルおよびヘキシルの分岐異性体である。好ましい態様において、式（Ａ）の化合物のＲ３およびＲ４はそれぞれの場合においてｉ−プロピルである。
【００３４】
シクロアルキルとして、Ｒ５は好ましくは３から８個の環炭素原子、とりわけ好ましくは３または５個含み得る。いくつかの例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロオクチルである。シクロアルキルは所望により１個またはそれ以上の置換基、例えば、アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、ニトロ、シアノ、ヘテロシクリルなどにより置換されていてもよい。
【００３５】
アルキルとして、Ｒ５はアルキルの形態で直鎖または分岐鎖であり、好ましくは１から６個のＣ原子を含む。アルキルの例は上記に記載されている。メチル、エチル、ｎ−およびｉ−プロピル、ｎ−、ｉ−およびｔ−ブチルが好ましい。
【００３６】
Ｃ１−６ヒドロキシアルキルとして、Ｒ５は直鎖または分岐鎖であり、好ましくは２から６個のＣ原子を含み得る。いくつかの例は２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、２−、３−または４−ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチルおよびヒドロキシヘキシルである。
【００３７】
Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルとして、Ｒ５は直鎖または分岐鎖であり得る。アルコキシ基は好ましくは１から４個のＣ原子を含み、アルキル基は好ましくは２から４個のＣ原子を含む。いくつかの例は２−メトキシエチル、２−メトキシプロピル、３−メトキシプロピル、２−、３−または４−メトキシブチル、２−エトキシエチル、２−エトキシプロピル、３−エトキシプロピル、および２−、３−または４−エトキシブチルである。
【００３８】
Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキルとして、Ｒ５は直鎖または分岐鎖であり得る。アルカノイルオキシ基は好ましくは１から４個のＣ原子を含み、アルキル基は好ましくは２から４個のＣ原子を含む。いくつかの例はホルミルオキシメチル、ホルミルオキシエチル、アセチルオキシエチル、プロピオニルオキシエチルおよびブチルオキシオキシエチルである。
【００３９】
Ｃ１−６アミノアルキルとして、Ｒ５は直鎖または分岐鎖であり、好ましくは２から４個のＣ原子を含み得る。いくつかの例は２−アミノエチル、２−または３−アミノプロピルおよび２−、３−または４−アミノブチルである。
【００４０】
Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ジアルキルアミノ−Ｃ１−６アルキルとして、Ｒ５は直鎖または分岐鎖であり得る。アルキルアミノ基は好ましくはＣ１−４アルキル基を含み、アルキル基は好ましくは２から４個のＣ原子を含む。いくつかの例は２−メチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、２−エチルアミノエチル、２−エチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、３−ジメチルアミノプロピル、４−メチルアミノブチルおよび４−ジメチルアミノブチルである。
【００４１】
ＨＯ（Ｏ）Ｃ−Ｃ１−６アルキルとして、Ｒ５は直鎖または分岐鎖であり、アルキル基は好ましくは２から４個のＣ原子を含み得る。いくつかの例はカルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピルおよびカルボキシブチルである。
【００４２】
Ｃ１−６アルキル−Ｏ−（Ｏ）Ｃ−Ｃ１−６アルキルとして、Ｒ５は直鎖または分岐鎖であり、アルキル基は好ましくは独立して１つの他の１から４個のＣ原子を含む。いくつかの例はメトキシカルボニルメチル、２−メトキシカルボニルエチル、３−メトキシカルボニルプロピル、４−メトキシ−カルボニルブチル、エトキシカルボニルメチル、２−エトキシカルボニルエチル、３−エトキシカルボニルプロピル、および４−エトキシカルボニルブチルである。
【００４３】
Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルとして、Ｒ５は直鎖または分岐鎖であり、アルキル基は好ましくは２から６個のＣ原子を含み得る。いくつかの例はカルボアミドメチル、２−カルボアミドエチル、２−カルボアミド−２，２−ジメチルエチル、２−または３−カルボアミドプロピル、２−、３−または４−カルボアミドブチル、３−カルボアミド−２−メチルプロピル、３−カルボアミド−１，２−ジメチルプロピル、３−カルボアミド−３−エチルプロピル、３−カルボアミド−２，２−ジメチルプロピル、２−、３−、４−または５−カルボアミドペンチル、４−カルボアミド−３，３−または−２，２−ジメチルブチルである。好ましくは、Ｒ５は２−カルボアミド−２，２−ジメチルエチルである。
【００４４】
したがって、２（Ｓ），４（Ｓ），５（Ｓ），７（Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）−２，７−ジ（１−メチルエチル）−４−ヒドロキシ−５−アミノ−８−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）フェニル］−オクタンアミドとして化学的に定義され、アリスキレンとしても既知である、式
【化３】
2008539250.tif 000004
〔式中、Ｒ１は３−メトキシプロピルオキシであり；Ｒ２はメトキシであり；そしてＲ３およびＲ４はイソプロピルである〕を有する式（ＩＶ）のδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミド誘導体またはその薬学的に許容される塩が好ましい。
【００４５】
具体的に定義のないとき、“アリスキレン”なる用語は、その遊離塩基および塩の両方、とりわけその薬学的に許容される塩、もっとも好ましくはそのヘミフマル酸塩と理解されるべきである。
【００４６】
アンギオテンシンＩＩ受容体ブロッカーはアンギオテンシンＩＩ受容体のＡＴ１受容体サブタイプに結合するが、該受容体の活性化をもたらさないそれらの活性剤と理解されるべきである。ＡＴ１受容体の阻害の結果として、これらのアンタゴニストは、例えば、抗高血圧剤として使用できる。
【００４７】
本発明の組合せで使用され得る適当なアンギオテンシンＩＩ受容体ブロッカーは異なる構造的特徴を有するＡＴ１受容体アンタゴニスト、好ましくは非ペプチド構造のものを含む。例えば、バルサルタン（ＥＰ  ４４３９８３）、ロサルタン（ＥＰ  ２５３３１０）、カンデサルタン（ＥＰ  ４５９１３６）、エプロサルタン（ＥＰ  ４０３１５９）、イルベサルタン（ＥＰ  ４５４５１１）、オルメサルタン（ＥＰ  ５０３７８５）、タゾサルタン（ＥＰ  ５３９０８６）、テルミサルタン（ＥＰ  ５２２３１４）、式
【化４】
2008539250.tif 000005
の名称Ｅ−４１７７を有する化合物、下記式
【化５】
2008539250.tif 000006
の名称ＳＣ−５２４５８を有する化合物、および式
【化６】
2008539250.tif 000007
の名称化合物ＺＤ−８７３１を有する化合物、または、それぞれの場合において、それらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される化合物を特記し得る。
【００４８】
好ましいＡＴ１−受容体アンタゴニストは市販されている剤、最も好ましくはバルサルタン、またはその薬学的に許容される塩である。
【００４９】
ＡＣＥ阻害剤でのアンギオテンシンＩからアンギオテンシンＩＩへの酵素分解の阻害は血圧の調節のための成功した変法であり、したがってまた高血圧の処置のための治療方法を利用可能とする。
【００５０】
本発明の組合せで使用される適当なＡＣＥ阻害剤は、例えば、アラセプリル、ベナゼプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリル、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モベルトプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリルおよびトランドラプリル、またはそれぞれの場合において、それらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される化合物である。
【００５１】
好ましいＡＣＥ阻害剤は市販されているこのような薬剤、最も好ましくはベナゼプリルおよびエナラプリルである。
【００５２】
利尿剤は、例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、メチルクロロチアジド、およびクロロサリドンからなる群から選択されるチアジド誘導体である。もっとも好ましい利尿剤はヒドロクロロチアジドである。さらなる利尿剤はカリウム保持性利尿剤、例えばアミロリドもしくはトリアムテレン、またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００５３】
ＣＣＢのクラスは本質的にジヒドロピリジン（ＤＨＰ）および非ＤＨＰ、例えば、ジルチアゼム型およびベラパミル型ＣＣＢを含む。
【００５４】
該組合せで有用であるＣＣＢは、好ましくは、アムロジピン、フェロジピン、リヨシジン、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピンおよびニバルジピンからなる群から選択される代表的なＤＨＰであり、そして、好ましくはフルナリジン、プレニルアミン、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、アニパミル、チアパミルおよびベラパミル、ならびにそれぞれの場合において、それらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される代表的な非ＤＨＰである。これらのＣＣＢすべては、例えば、抗高血圧剤、抗狭心剤または抗不整脈剤として治療的に使用される。
【００５５】
好ましいＣＣＢはアムロジピン、ジルチアゼム、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピンおよびベラパミルまたは、例えば、特定のＣＣＢに依存して、それらの薬学的に許容される塩を含む。ＤＨＰとしてとりわけ好ましいものはアムロジピンまたは薬学的に許容される塩、とりわけそのベシル酸塩である。非ＤＨＰのとりわけ好ましい代表はベラパミルまたは薬学的に許容される塩、とりわけその塩酸塩である。
【００５６】
本発明で使用するための適当なβブロッカーは、βアドレナリン受容体に対してエピネフリンと競合し、そしてエピネフリンの作用を妨げるβアドレナリン遮断薬（βブロッカー）を含む。好ましくは、βブロッカーはαアドレナリン受容体と比較してβアドレナリン受容体に対して選択的であり、そして明白なα遮断効果を有さない。適当なβブロッカーはアセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルテオロール、カルベジロール、エスモロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ペンブトロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロールから選択される化合物を含む。βブロッカーが酸もしくは塩基または薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを形成することができる他のものであるとき、これらの形態は本明細書に包含されると考慮し、そして化合物は遊離形または薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの形態、例えば、生理学的に加水分解でき、許容されるエステルで投与され得ると理解される。例えば、メトプロロールはその酒石酸塩として適当に投与され、プロプラノロールはその塩酸塩などとして適当に投与される。
【００５７】
血小板凝集阻害剤はＰＬＡＶＩＸ（登録商標）（硫酸クロピドグレル）、ＰＬＥＴＡＬ（登録商標）（シロスタゾール）およびアスピリンを含む。
【００５８】
コレステロール吸収モジュレーターはＺＥＴＩＡ（登録商標）（エゼチミブ）およびＫＴ６−９７１（Kotobuki Pharmaceutical Co. Japan）を含む。
【００５９】
ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤（β−ヒドロキシ−β−メチルグルタリル−コエンザイム−Ａレダクターゼ阻害剤またはスタチンとも呼ばれる）は血中のコレステロールを含む脂肪レベルを下げるために使用され得る活性剤であると理解されている。
【００６０】
ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤のクラスは異なる構造的特徴を有する化合物を含む。例えば、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンおよびシンバスタチン、またはそれぞれの場合において、それらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される化合物を特記し得る。
【００６１】
好ましいＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤は市販されているこれらの薬剤であり、アトルバスタチン、ピタバスタチンもしくはシンバスタチン、またはそれらの薬学的に許容される塩が最も好ましい。
【００６２】
ＨＤＬを増加させる化合物は、限定はしないが、コレステロールエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤を含む。ＣＥＴＰ阻害剤の例は２００２年７月３０日発行の米国特許第６，４２６，３６５号、実施例２６に記載されているＪＴＴ７０５およびその薬学的に許容される塩を含む。
【００６３】
好ましくは、本発明の組合せはとりわけヘミフマル酸塩の形態のレニン阻害剤、例えば、アリスキレン、およびアンギオテンシンＩＩアンタゴニスト、例えば、バルサルタン、もしくはそれらの薬学的に許容される塩、および所望により、利尿剤、例えば、ヒドロクロロチアジド、もしくはそれらの薬学的に許容される塩、ならびに／またはＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、例えば、アトルバスタチン、ピタバスタチンおよびシンバスタチン、もしくはそれらの薬学的に許容される塩を含む。
【００６４】
好ましいのはまたとりわけヘミフマル酸塩の形態のレニン阻害剤、例えば、アリスキレン、およびＡＣＥ阻害剤、例えば、ベナゼプリルもしくはエナラプリル、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む本発明の組合せである。
【００６５】
好ましいのはまたとりわけヘミフマル酸塩の形態のレニン阻害剤、例えば、アリスキレンおよび利尿剤、例えば、ヒドロクロロチアジド、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む本発明の組合せである。
【００６６】
好ましいのはまたとりわけヘミフマル酸塩の形態のレニン阻害剤、例えば、アリスキレン、およびＣＣＢ、例えば、アムロジピン、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む本発明の組合せである。
【００６７】
好ましいのはまたとりわけヘミフマル酸塩の形態のレニン阻害剤、例えば、アリスキレン、ならびにβブロッカー、例えば、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルテオロール、カルベジロール、エスモロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ペンブトロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロール、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む本発明の組合せである。
【００６８】
好ましいのはまたとりわけヘミフマル酸塩の形態のレニン阻害剤、例えば、アリスキレン、および血小板凝集阻害剤、例えば、クロピドグレルもしくはアスピリン、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む本発明の組合せである。
【００６９】
好ましいのはまたとりわけヘミフマル酸塩の形態のレニン阻害剤、例えば、アリスキレン、ならびにＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、例えば、アトルバスタチン、ピタバスタチンおよびシンバスタチン、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む本発明の組合せである。
【００７０】
一般名または商品名により特定される活性剤の構造は、標準概論“The Merck Index”の現行版から、またはPhysician's Desk Referenceまたはデータベース、例えばPatents International（例えば、IMS World Publications）またはCurrent Drugsから入手され得る。対応するそれらの内容は出典明示により本明細書に包含させる。当業者は、これらの参考文献に基づいて、十分に活性剤を同定し、同様にそれらを製造し、インビトロおよびインビボの両方での標準試験モデルにおいて医薬的適応および特性について試験できる。
【００７１】
本明細書で上記のとおり、本発明のレニン阻害剤およびその組合せパートナーは、その薬学的に許容される塩として存在し得る。これらの化合物が、例えば、少なくとも１個の塩基性中心、例えば、アミノ基を有するとき、それらはそれらの酸付加塩を形成できる。同様に、少なくとも１個の酸基（例えば、ＣＯＯＨ）を有する化合物は塩基と塩を形成できる。化合物が、例えば、カルボキシおよびアミノ基両方を含むとき、対応する分子内塩がさらに形成され得る。
【００７２】
対応する活性成分または薬学的に許容される塩はまた例えば、それらの結晶化で使用される他の溶媒を含む、溶媒和物、例えば、水和物の形態で使用され得る。
【００７３】
他の局面において、本発明は、アテローム性動脈硬化症の予防、発症の遅延および処置のための、レニン阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、好ましくはヘミフマル酸塩の形態のアリスキレン、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【００７４】
さらに、本発明は、アテローム性動脈硬化症の予防、発症の遅延および処置のための、レニン阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、好ましくはヘミフマル酸塩の形態のアリスキレン、および：
（１）ＡＣＥ阻害剤、好ましくはベナゼプリルもしくはエナラプリル、またはそれぞれの場合において、それらの薬学的に許容される塩；
（２）アンギオテンシンＩＩ受容体ブロッカー、好ましくはバルサルタン、またはそれらの薬学的に許容される塩；
（３）利尿剤、好ましくはヒドロクロロチアジド、またはそれらの薬学的に許容される塩；
（４）カルシウムチャネルブロッカー（ＣＣＢ）、好ましくはアムロジピン、またはそれらの薬学的に許容される塩；
（５）βブロッカー、またはその薬学的に許容される塩；
（６）血小板凝集阻害剤、またはその薬学的に許容される塩；
（７）コレステロール吸収モジュレーター、またはその薬学的に許容される塩；
（８）ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、好ましくはアトルバスタチン、ピタバスタチンもしくはシンバスタチン、またはそれぞれの場合において、それらの薬学的に許容される塩；および
（９）高比重リポタンパク質（ＨＤＬ）を増加させる化合物、またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種の治療剤ならびに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００７５】
本明細書で上記のとおり、好ましくはヘミフマル酸塩の形態のレニン阻害剤、特に、アリスキレン、単独または（１）ＡＣＥ阻害剤、例えば、ベナゼプリルもしくはエナラプリル；（２）アンギオテンシンＩＩ受容体ブロッカー、例えば、バルサルタン；（３）利尿剤、例えば、ヒドロクロロチアジド；（４）カルシウムチャネルブロッカー（ＣＣＢ）、例えば、アムロジピン；（５）βブロッカー、例えば、メトプロロール；（６）血小板凝集阻害剤；（７）コレステロール吸収モジュレーター；（８）ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、例えば、アトルバスタチン、ピタバスタチンもしくはシンバスタチン；または（９）高比重リポタンパク質（ＨＤＬ）を増加させる化合物との組合せは医薬組成物として共投与され得る。これらの成分は、通常はまた薬学的に許容される担体または希釈剤と一緒に、任意の慣用の投与形で一緒に投与され得る。
【００７６】
本発明の方法の実施において、本発明のレニン阻害剤またはその組合せパートナーは、ヒトを含む哺乳類に、様々な経路、例えば、経口または経直腸、経皮および非経腸投与を介する投与のために適当である医薬組成物に調剤され得る。経口投与に関して、好ましくはヘミフマル酸塩の形態のレニン阻害剤、特に、アリスキレン、またはその組合せパートナーを含む医薬組成物は、溶液、懸濁液、錠剤、丸薬、カプセル、粉末、マイクロエマルジョン、単位用量包装などの形態をとり得る。活性成分と：ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；ｂ）滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；また錠剤のためにｃ）結合剤、例えば、マグネシウムアルミニウムシリケート、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン；所望によりｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または起沸性混合物；および／またはｅ）吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤を含む錠剤およびゼラチンカプセルが好ましい。注射用組成物は好ましくは等張水溶液または懸濁液であり、坐薬は脂肪性エマルジョンまたは懸濁液から有利に製造される。
【００７７】
該組成物は滅菌され得、そして／またはアジュバント、例えば、保存剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶液促進剤、浸透圧を調節するための塩および／またはバッファーを含む。加えて、それらはまた他の治療的に有効な物質を含み得る。該構成物は慣用の混合、造粒または被覆方法各々にしたがって製造され、約０．１−９０％、好ましくは約１−８０％の活性成分を含む。
【００７８】
活性成分の用量は様々な因子、例えば、投与経路、恒温動物の種、年齢および／または個々の状態に依存し得る。
【００７９】
本発明の医薬的組合せの活性成分に関する好ましい用量は、治療有効量、とりわけ市販されている量である。
【００８０】
通常、経口投与の場合、例えば、体重約７５ｋｇの患者に対して約１ｍｇから約３６０ｍｇのおよその１日用量が見積もられる。
【００８１】
例えば、体重約７５ｋｇのヒトを含む温血動物に投与されるアリスキレンの用量、とりわけ例えば、血圧を低下させるレニン活性の阻害のための有効な用量は、約３ｍｇから約３ｇ、好ましくは約１０ｍｇから約１ｇ、例えば、２０から２００ｍｇ／個体／日であり、例えば、同じサイズであり得る好ましくは１から４回の単位用量に分割される。通常、子供は成体用量のおよそ半分を投与する。各個体に対する必要な用量は、例えば、活性成分の血清濃度を測定することによりモニターされ、最適レベルに調節され得る。単回用量は、例えば、成体患者あたり７５ｍｇ、１５０ｍｇまたは３００ｍｇを含む。
【００８２】
ＡＣＥ阻害剤の場合、ＡＣＥ阻害剤の好ましい投与単位形は、例えば、約５ｍｇから約２０ｍｇ、好ましくは５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇまたは４０ｍｇのベナゼプリル；約６．５ｍｇから１００ｍｇ、好ましくは６．２５ｍｇ、１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇまたは１００ｍｇのカプトプリル；約２．５ｍｇから約２０ｍｇ、好ましくは２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇまたは２０ｍｇのエナラプリル；約１０ｍｇから約２０ｍｇ、好ましくは１０ｍｇまたは２０ｍｇのフォシノプリル；約２．５ｍｇから約４ｍｇ、好ましくは２ｍｇまたは４ｍｇのペリンドプリル；約５ｍｇから約２０ｍｇ、好ましくは５ｍｇ、１０ｍｇまたは２０ｍｇのキナプリル；または約１．２５ｍｇから約５ｍｇ、好ましくは１．２５ｍｇ、２．５ｍｇ、または５ｍｇのラミプリルを含む、例えば、錠剤またはカプセルである。好ましいのはｔ．ｉ．ｄ．投与である。
【００８３】
アンギオテンシンＩＩ受容体ブロッカー、例えば、バルサルタンは適当な投与単位形の形態、例えば、カプセルまたは錠剤で提供され、そして治療有効量のアンギオテンシンＩＩ受容体ブロッカー、例えば、約２０から約３２０ｍｇのバルサルタンを含み、それを患者に適用し得る。活性成分の適用は、例えば、２０ｍｇまたは４０ｍｇのアンギオテンシンＩＩ受容体ブロッカー、例えば、バルサルタンの１日用量で出発して、１日８０ｍｇ、さらに１日１６０ｍｇを介して、最後に１日３２０ｍｇまで増加して１日に３回まで行い得る。好ましくは、アンギオテンシンＩＩ受容体ブロッカー、例えば、バルサルタンは１日に１回または１日に２回、各８０ｍｇまたは１６０ｍｇの用量で各々適用される。対応する用量は、例えば、朝、昼または夜に投与され得る。
【００８４】
利尿剤の場合、好ましい投与単位形は、例えば、約５ｍｇから約５０ｍｇ、好ましくは約６．２５ｍｇから約２５ｍｇを含む、例えば、錠剤またはカプセルである。６．２５ｍｇ、１２．５ｍｇまたは２５ｍｇのヒドロクロロチアジドの１日用量を好ましくは１日１回投与する。
【００８５】
ＣＣＢ、例えば、アムロジピンの場合、好ましい投与単位形は、経口的に投与されるとき、例えば、１日約１ｍｇから約４０ｍｇ、好ましくは２．５から２０ｍｇを含む、例えば、錠剤またはカプセルである。
【００８６】
ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤の場合、ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤の好ましい投与単位形は、例えば、１日１回投与する、例えば、約５ｍｇから約１２０ｍｇ、好ましくは、フルバスタチンを使用するとき、例えば、２０ｍｇ、４０ｍｇまたは８０ｍｇ（遊離酸に対応する量）のフルバスタチンを含む、例えば、錠剤またはカプセルである。
【００８７】
上記用量は本発明の活性成分の治療有効量を包含する。
【００８８】
本発明は、別々に投与され得る化合物の組合せでの予防、発症の遅延および処置のための方法に関するため、本発明はまた別々の医薬組成物をキット形態に組み合わせることに関する。キットは、例えば、２つの別々の医薬組成物：（１）レニン阻害剤、特に、アリスキレン、またはそれらの薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む組成物；ならびに（２）ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体ブロッカー、利尿剤、カルシウムチャネルブロッカー（ＣＣＢ）、βブロッカー、血小板凝集阻害剤、コレステロール吸収モジュレーター、ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤および高比重リポタンパク質（ＨＤＬ）を増加させる化合物、またはそれぞれの場合において、それらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される他の治療剤、ならびに薬学的に許容される担体または希釈剤を含む組成物を含み得る。（１）および（２）の量は、別々に共投与されるとき有利な治療効果が達成されるような量である。キットは別々の成分を含むための容器、例えば、分割されたボトルまたは分割されたホイル包装を含み、ここで、各区画が例えば、（１）または（２）を含む複数の投与形（例えば、錠剤）を含む。あるいは、活性成分含有投与形を分離するよりむしろ、キットは別々の区画を含み得、その各区画が全投与量を含み、それは次に別々の投与形を含む。このタイプのキットの例はブリスターパックであり、ここで、各個々のブリスターは、２種（またはそれ以上）の錠剤、医薬組成物（１）を含む第１（またはそれ以上）の錠剤および医薬組成物（２）を含む第２（またはそれ以上）の錠剤を含む。一般的にキットは別々の成分の投与のための指示書を含む。別々の成分が好ましくは異なる投与形（例えば、経口および非経口）で投与され、異なる投薬間隔で投与されるとき、または処方する医師が組合せの個々の成分の力価測定を所望する場合、キット形態は特に有利である。本発明の場合、したがってキットは下記を含む：
（１）第１の投与形における、治療有効量の好ましくはヘミフマル酸塩の形態のレニン阻害剤、特に、アリスキレン、および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む組成物；
（２）第２の投与形における、投与後に有利な治療効果が達成される量のＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体ブロッカー、利尿剤、カルシウムチャネルブロッカー（ＣＣＢ）、βブロッカー、血小板凝集阻害剤、コレステロール吸収モジュレーター、ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤および高比重リポタンパク質（ＨＤＬ）を増加させる化合物、またはそれぞれの場合において、それらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される他の治療剤、ならびに薬学的に許容される担体または希釈剤を含む組成物；ならびに
（３）該第１および第２の投与形を含むための容器。
【００８９】
レニン阻害剤、例えば、アリスキレン、単独または（１）ＡＣＥ阻害剤；（２）アンギオテンシンＩＩ受容体ブロッカー；（３）利尿剤；（４）カルシウムチャネルブロッカー（ＣＣＢ）；（５）βブロッカー；（６）血小板凝集阻害剤；（７）コレステロール吸収モジュレーター；（８）ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤；または（９）高比重リポタンパク質（ＨＤＬ）を増加させる化合物との組合せの作用は、例えば、様々な組織（合成または天然レニン基質と一緒にヒト血漿、精製ヒトレニン）で測定されるアンギオテンシンＩの形成の減少で、とりわけインビトロ試験の手段により実験的に示され得る。
【００９０】
レニン阻害剤、例えば、アリスキレン、もしくはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せパートナーは、様々な投与経路により投与され得る。各薬剤は最大応答を導き出すため、各治療剤単独、またはそれらの特定の組合せに対する最適薬剤レベルを測定するため広範囲の用量にわたって試験され得る。これらの試験のために、少なくとも動物６匹／群からなる処置群を使用することが好ましい。各試験は、個々の成分を評価するのと同時に組合せ処置群の効果が測定されるような方法で実施されることが最も好ましい。薬剤効果は急性投与で観察され得るが、慢性設定での応答を観察することが好ましい。長期試験は起こる代償性応答の全ての発現を可能にする十分な時間の試験であり、したがって、観察される効果は、持続または永続的効果を示す試験システムが示す実際の応答をおそらく表す。
【００９１】
代表的な試験はアテローム性動脈硬化症の主要なモデルの１つとなっているアポリポタンパク質Ｅノックアウトマウスモデルを使用して、例えば、アリスキレンで実施され得る（Arterioscler Thromb Vasc Biol., 24: 1006-1014, 2004; Trends Cardiovasc Med, 14: 187-190、2004）。該試験はJohnson et al. in Circulation, 111: 1422-1430, 2005に記載されているとおり、またはその変法を使用して実施され得る。
【００９２】
利用可能な結果は、レニン阻害剤がレニン阻害剤の抗高血圧効果と無関係にアテローム性動脈硬化症の予防、発症の遅延および処置のために使用され得ることを示す。
【００９３】
さらに、とりわけヘミフマル酸塩の形態のレニン阻害剤、例えば、アリスキレンと（１）ＡＣＥ阻害剤；（２）アンギオテンシンＩＩ受容体ブロッカー；（３）利尿剤；（４）カルシウムチャネルブロッカー（ＣＣＢ）；（５）βブロッカー；（６）血小板凝集阻害剤；（７）コレステロール吸収モジュレーター；（８）ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤；または（９）高比重リポタンパク質（ＨＤＬ）を増加させる化合物、またはそれぞれの場合において、それらの薬学的に許容される塩の組合せは、レニン阻害剤単独投与より大きな治療効果を達成することを見いだした。より大きな効果はまた作用の長期持続として示され得る。作用の持続は次の投与前に基準値に戻るまでの時間または濃度曲線下面積（ＡＵＣ）のいずれかとしてモニタリングすることができる。
【００９４】
さらなる利点は本発明にしたがって組み合わせられる個々の薬剤の低い用量が、用量を減少するために使用され得、例えば、しばしば必要な用量が少ないだけでなく、少ない頻度で適用され、または副作用の発生を減らすために使用され得ることである。レニン阻害剤、例えば、アリスキレン、またはそれらの薬学的に許容される塩と（１）ＡＣＥ阻害剤；（２）アンギオテンシンＩＩ受容体ブロッカー；（３）利尿剤；（４）カルシウムチャネルブロッカー（ＣＣＢ）；（５）βブロッカー；（６）血小板凝集阻害剤；（７）コレステロール吸収モジュレーター；（８）ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤；または（９）高比重リポタンパク質（ＨＤＬ）を増加させる化合物、またはそれぞれの場合において、それらの薬学的に許容される塩の組合せ投与は、処置される患者のより大きな割合での顕著な応答をもたらし、すなわち、より大きな応答率がもたらされる。
【００９５】
とりわけヘミフマル酸塩の形態のレニン阻害剤、例えば、アリスキレン、および（１）ＡＣＥ阻害剤；（２）アンギオテンシンＩＩ受容体ブロッカー；（３）利尿剤；（４）カルシウムチャネルブロッカー（ＣＣＢ）；（５）βブロッカー；（６）血小板凝集阻害剤；（７）コレステロール吸収モジュレーター；（８）ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤；または（９）高比重リポタンパク質（ＨＤＬ）を増加させる化合物、またはそれぞれの場合において、それらの薬学的に許容される塩での組合せ療法が、アテローム性動脈硬化症の予防、発症の遅延または処置のためのより有効な治療をもたらすことを示すことができる。特に、いっそう驚くべきことは、本発明の組合せが、有利な、とりわけ相乗的な治療効果だけでなく、組合せ処置に由来する利点、例えば、驚くべき効果の延長をもたらすとの実験的発見である。
【００９６】
本発明はさらにアテローム性動脈硬化症の予防、発症の遅延または処置のための薬剤を製造するための、レニン阻害剤、例えば、アリスキレン、単独または（１）ＡＣＥ阻害剤；（２）アンギオテンシンＩＩ受容体ブロッカー；（３）利尿剤；（４）カルシウムチャネルブロッカー（ＣＣＢ）；（５）βブロッカー；（６）血小板凝集阻害剤；（７）コレステロール吸収モジュレーター；（８）ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤；または（９）高比重リポタンパク質（ＨＤＬ）を増加させる化合物、またはそれぞれの場合において、それらの薬学的に許容される塩との組合せの使用に関する。
【００９７】
したがって、本発明の他の態様は、アテローム性動脈硬化症の予防、発症の遅延または処置のための薬剤を製造するための、レニン阻害剤、例えば、アリスキレン、単独または（１）ＡＣＥ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩；（２）アンギオテンシンＩＩ受容体ブロッカー、またはその薬学的に許容される塩；（３）利尿剤、またはその薬学的に許容される塩；（４）カルシウムチャネルブロッカー（ＣＣＢ）、またはその薬学的に許容される塩；（５）βブロッカー、またはその薬学的に許容される塩；（６）血小板凝集阻害剤、またはその薬学的に許容される塩；（７）コレステロール吸収モジュレーター、またはその薬学的に許容される塩；（８）ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩；または（９）高比重リポタンパク質（ＨＤＬ）を増加させる化合物、またはそれぞれの場合において、それらの薬学的に許容される塩との組合せの使用に関する。
【００９８】
上記の記載は、本発明をその好ましい態様を含め十分に開示している。本明細書で具体的に開示されている態様の修正および改良も特許請求の範囲内に含まれる。これ以上詳述せずとも、当業者は、上記内容を使用することにより、本発明を最大限利用できると考えられる。したがって、本明細書の実施例は、本発明のある局面の特徴を単に説明するものとしてみなすべきであり、いかなる点でも本発明の範囲を制限するものではない。
【実施例】
【００９９】
実施例１：
アリスキレン１５０ｍｇ（遊離塩基）のコーティングされていない錠剤の組成、ｍｇ／単位。
【表１】
2008539250.tif 000008
【０１００】
アリスキレン１５０ｍｇ（遊離塩基）のコーティングされていない錠剤の組成、重量％。
【表２】
2008539250.tif 000009
【０１０１】
アリスキレン１５０ｍｇ（遊離塩基）のコーティングされていない錠剤の組成、ｍｇ／単位（内／外相に分割）。
【表３】
2008539250.tif 000010
【０１０２】
アリスキレン１５０ｍｇ（遊離塩基）のコーティングされていない錠剤の組成、重量％（内／外相に分割）。
【表４】
2008539250.tif 000011
【０１０３】
実施例２：
アリスキレン（投与形３）フィルム被覆錠剤の組成、ｍｇ／単位。
【表５】
2008539250.tif 000012
【０１０４】
投与形１、２および３は例えば、下記のとおりに製造できる：
１）活性成分および添加剤を混合し、該成分を造粒液と共に造粒し；
２）得られる造粒物を乾燥し；
３）乾燥造粒物を外相賦形剤と混合し；
４）コア錠剤として固体経口投与形を形成するため得られる混合物を圧縮し；そして
５）所望によりフィルム被覆錠剤を得るため得られるコア錠剤を被覆する。
【０１０５】
造粒液は、エタノール、エタノールおよび水の混合物、エタノール、水およびイソプロパノールの混合物、または前記混合物中のポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）の溶液であり得る。エタノールおよび水の好ましい混合物は、約５０／５０から約９９／１（％ｗ／ｗ）の範囲であり、最も好ましくは約９４／６（％ｗ／ｗ）である。エタノール、水およびイソプロパノールの好ましい混合物は、約４５／４５／５から約９８／１／１（％ｗ／ｗ／ｗ）、最も好ましくは約８８．５／５．５／６．０から約９１．５／４．５／４．０（％ｗ／ｗ／ｗ）の範囲である。上記混合物におけるＰＶＰの好ましい濃度は、約５から約３０重量％、好ましくは約１５から約２５％、さらに好ましくは約１６から約２２％の範囲である。
【０１０６】
当分野で使用される多数の既知の造粒、乾燥および混合方法、例えば流動床での噴霧造粒、高剪断ミキサーでの湿式造粒、溶融造粒、流動床乾燥機での乾燥、自由落下式または回転式ブレンダーでの混合、シングルパンチまたはロータリー錠剤圧縮機での錠剤への圧縮が注目される。
【０１０７】
顆粒の製造は、本質的な造粒方法に適切な標準装置で実施され得る。最終混合物および錠剤の圧縮の製造もまた標準装置で実施され得る。
【０１０８】
例えば、工程（１）は、高剪断式造粒機、例えばＣｏｌｌｅｔｔｅ  Ｇｒａｌにより実施され得る；工程（２）は、流動床乾燥機で実施され得る；工程（３）は、自由落下式ミキサー（例、コンテナブレンダー、回転式ブレンダー）により実施され得る；そして工程（４）は、乾燥圧縮方法、例えばロータリー錠剤圧縮機を用いて実施され得る。
【０１０９】
実施例３（フィルム被覆錠剤）：
【表６】
2008539250.tif 000013
【０１１０】
フィルム被覆錠剤は、例えば下記のとおりに製造され得る：
バルサルタン、微晶性セルロース、クロスポビドン、コロイド状無水シリカ／コロイド状二酸化珪素／アエロジル２００の一部、二酸化珪素およびステアリン酸マグネシウムの混合物を、拡散ミキサーで前混合し、次いでスクリーニングミルによりふるいにかける。得られる混合物を、再び拡散ミキサーで前混合し、ローラー圧縮機で圧縮し、次いでスクリーニングミルによりふるいにかける。得られる混合物に、コロイド状無水シリカ／コロイド状二酸化珪素／アエロジル２００の残りを加え、最終ブレンドを拡散ミキサーで作る。混合物全体をロータリー錠剤製造機で圧縮し、穿孔パンでＤｉｏｌａｃｋ淡赤を用いることにより、錠剤をフィルムで被覆する。
【０１１１】
実施例４（フィルム被覆錠剤）：
【表７】
2008539250.tif 000014
フィルム被覆錠剤は、例えば実施例３に記載のとおりに製造される。
【０１１２】
実施例５（フィルム被覆錠剤）：
【表８】
2008539250.tif 000015
【０１１３】
Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）の組成：
【表９】
2008539250.tif 000016
フィルム被覆錠剤は、例えば、実施例３に記載のとおりに製造される。
【０１１４】
実施例６（カプセル）：
【表１０】
2008539250.tif 000017
【０１１５】
カプセルは、例えば、下記のとおりに製造され得る:
造粒／乾燥：
バルサルタンおよび微晶性セルロースを、精製水に溶かしたポビドンおよびラウリル硫酸ナトリウムからなる造粒液と共に流動床式造粒機で噴霧造粒する。得られた顆粒を流動床式乾燥機で乾燥する。
【０１１６】
粉砕／ブレンド：
乾燥した顆粒をクロスポビドンおよびステアリン酸マグネシウムと一緒に粉砕する。次いで、この塊を円錐スクリュー（ｓｒｅｗ）型ミキサー中で約１０分間ブレンドする。
【０１１７】
カプセル封入：
温度および湿度制御条件下で、ブレンドした顆粒塊を空の硬ゼラチンカプセルに充填する。充填されたカプセルは、脱塵され、視覚的に検査され、重量チェックされ、品質保証機関により検疫される。
【０１１８】
実施例７（カプセル）：
【表１１】
2008539250.tif 000018
カプセルは、例えば、実施例６に記載のとおりに製造される。
【０１１９】
実施例８（硬ゼラチンカプセル）：
【表１２】
2008539250.tif 000019
【０１２０】
実施例９（硬ゼラチンカプセル）：
【表１３】
2008539250.tif 000020
【０１２１】
成分（１）および（２）を、成分（３）および（４）の水溶液で造粒する。成分（５）および（６）を乾燥顆粒に加え、混合物をサイズ１の硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０１２２】
本明細書に記載されている全ての出版物および特許は、本明細書に完全に明示されているかのように、それらの全体を出典明示により本明細書に包含させる。
【国際調査報告】
2008539250.tif 000031
2008539250.tif 000032
2008539250.tif 000033