(57)【要約】  本発明は、薬物送達媒体の一部としての血管調節性薬品が組み込まれ又は使用されている薬品製剤と組み合わせて種々の装置を使用する、治療薬又は診断薬の同時又は逐次の投与を記載する。方法は、器具又は装置の使用によって身体へと送達される治療薬又は診断薬の、全身又は局所の組織送達を強化するための、多様な血管拡張薬及び血管収縮薬の追加を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
角質層を貫通するが皮下層は貫通しない装置を用いて活性成分を皮膚内に送達する方法において、送達部位に血管拡張剤を適用することによって、前記活性成分の前記皮下層を通した送達を強化するステップを含む、方法。
【請求項２】
前記活性成分を送達する前に前記血管拡張剤を適用する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記活性成分の送達と同時に前記血管拡張剤を適用する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記活性成分の送達後に前記血管拡張剤を適用する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記活性成分を微細針によって送達する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記活性成分をシリンジと針によって送達する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記送達部位に浸透性改善剤を適用することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記浸透性改善剤が、リポソーム、脂質ベースのエマルション、及び脂質に結合したヒドロゲルからなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記血管拡張剤が、前記活性成分を含む製剤に加えられる、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イオントフォレーシス、超音波導入法、シリンジと針、並びに微細針状装置を含めて、送達を補助する器具又は装置を使用する、治療又は診断用物質の経皮的な送達に関する。特に、本発明は、薬物が適用された組織領域（たとえば、注射部位）で血管拡張又は血管収縮のいずれかの反応を誘発するために、血管調節性薬品を含むように製剤した場合の、原体の送達プロフィールの向上について記載する。
【背景技術】
【０００２】
全身に循環させるため、又は局所的な送達のための皮膚からの原体の投与は、多年の間シリンジと針の使用によって行われてきた。しかし、皮膚に針を導入する物理的な行為は、痛み及び不快感を含むある種の明らかなマイナスの反応だけでなく、皮膚を貫通する相対的に大きな針による身体的な破壊という外傷の結果である、局所組織に対する潜在的なマイナスの副作用を伴う。
【０００３】
超音波導入法及びイオントフォレーシスを含む経皮的な薬物送達の効率をよくする他の装置も開発されている。これらの方法は、皮膚を傷つけないことによって、シリンジと針の方法に優るある種の利点を有するが、接着剤に随伴する若干の皮膚刺激作用及び送達に関わるエネルギーによる組織破壊を含む、これらの技術に固有の不利益もある。さらに、これらの技術には、薬物投与の速度に関して制限があり、投与の間外部の器具に取り付けられたままである必要が付随する。
【０００４】
皮膚の角質層は、経皮的な薬物送達の成功をはばむ、速度を制限する障壁であることが確認されている。上で挙げた技術は、この障壁の向こう側からの薬物分子のエネルギー補助的な運動によって、この障壁に対処している。他の技術は、局所又は全身送達向けの、薬物分子の最適化された送達を補助するための、異なる血管作用性薬品の使用を含むものであった（米国特許第５３０２１７２号）。経皮送達媒体への血管拡張物質の封入は、経皮的な薬物送達において効率を上げるために有用であると記載されている（米国特許第５４６０８２１号、同第５６４５８５４号、同第５８５３７５１号、及び同第６６３５２７４）。
【０００５】
しかし、これらのシステムのいくつかが、血管作用性薬品を使用し、又は使用せずに経皮的な薬物送達を成功させる能力には、角質層によってもたらされる重要な障壁のために限界がある。これらの薬物分子には、物理的なサイズがより大きい分子、イオン電荷が顕著な分子、及び複雑な四次構造を有する分子が含まれる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、血管作用性薬品を、送達媒体中に又は送達媒体と協調して使用する、経皮的な薬物送達の効率をよりよくするために用いられる方法を特定するものである。特に、送達効率の向上では、角質層の通過を補助するように設計された装置による、血管作用性薬品の封入及び使用に重点が置かれる。これらの装置には、その限りでないが、３０ゲージ以上のサイズで針の直径がより小さいシリンジと針、及び微細針装置を含めることができる。これには、皮膚の角質層及び／又は他の層を突破するのに使用される物理的な装置を使用し、次いで活性薬物分子と、さらに血管作用性薬品物質とを含む医薬製剤によって、注射された領域を同時、後、又は前に処置する任意の装置を含めることができる。血管作用性薬品は、活性薬物分子を導入する前、それと同時、又はその後に、注射された領域に導入することができる。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明で記載する方法は、最適化された血管拡張又は血管収縮を所望のレベルで実現するのに十分な、また活性薬物分子の所望の薬理学的送達を実現するのにも十分な薬学的に許容できる製剤に関連した典型的な形態の、薬物及び血管作用性薬品物質からなる組成物を含む。
【０００８】
本発明は、その限りでないが針及び微細針、並びにその付属装置を含む、任意の物理的な皮膚又は角質層貫通装置と協調して、経皮的な薬物送達製剤の一部としての血管作用性薬品を封入するのに必要な方法を記載する
【０００９】
使用の適用の効率及び幅、及び従来技術の成果は、本発明によって拡大されて、経皮的に送達することのできるより広い範囲の薬物及び薬剤が含まれるようになった。これらのクラスの薬物及び薬剤には、以前にはその化学的特性が、経皮的な薬物送達の目的のために従来技術の製剤又は立体配置に組み込まれていなかった高分子化合物及び薬剤、又は他の薬物分子が含まれる。より詳細には、本発明は、複数の機能的能力で作動し得る、経皮的な薬物送達系の機能的要素を組み合わせて、薬物、治療薬、又は診断薬を、皮膚を通し、体液へと送達する成果を実現するものである。送達系の一部として多機能分子を確立すると、送達系に高度な柔軟性が導入される。送達複合体の分子サイズは縮小することができ、送達複合体の化学的特性は変更することができる。対応する送達複合体のサイズの縮小によって、分子量のより大きい活性薬物分子又は薬剤の導入が考えられるようになる。活性薬物分子の分子量のこの拡大は、高分子（たとえば、タンパク質やペプチド断片）にまで広がり得る。従来技術に優る本発明の有利な点は、ペプチド及びタンパク質（たとえば、インスリン、エリスロポイエチン、インターフェロン、成長ホルモン）を含む大きな有機分子などの活性薬物及び薬剤の送達にとって潜在的重要性を有する。さらに、活性薬物分子と組み合わせた血管拡張性物質の、皮膚の真皮又は皮下層への取込みにも有利であり、生物学的利用能指標、及び薬物を血流中に導入することのできる速度に関しても改善される。化学的な血管拡張剤を加えれば、有意に両方の効率を上げ、また薬物取込みの動態をも向上させることができるはずである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明は、その限りでないが、針とシリンジや、微細針型装置などの装置の力を借りて経皮的に送達される治療又は診断用薬物製剤への血管作用性薬品物質の混合について記載する。皮膚の中及び皮膚に近接する局所の組織、又は体循環への血流のいずれかを所望のターゲットとする、薬物及び原体の皮膚への適用が、本出願及び発明の目的である。
【００１１】
標準の針での皮下投与は、物理的なサイズ又は形状にかかわらず、実質的にすべて薬物分子の生物学的利用能の実現に関して有効である。しかし、この方法には、痛み、不快感、感染、及び不慮の出血を含む不利益がある。この標準的かつ受け入れられている方法のこうした制限にもかかわらず、身体へのいかなる物質の経皮的流入をもはばむ主要な障壁として役立つ皮膚の角質層を免れるなどの利点はある。結果として、この方法が望まれ、受け入れられていることにはあるレベルの一貫性があり、主要な問題は、シリンジと針を使用することの痛み及び不便さである。
【００１２】
皮下の層深くには貫通せずに皮膚の角質層を通過するのに役立つ、原体送達のための微細針が開発されている。この方法は、注射の不快感又は痛みの低減を伴う利点も提供し、また本来の意図以外の目的での装置の互い違いの使用又は２回目の使用の心配がほとんどなく、安全性という利点も提供する。この微細針装置及びこの装置の変形形態の制限は、全身又は局所の組織への送達で、原体が表皮及び上部真皮層に集積した後、一部の薬物の身体への送達の効率が悪いことである。
【００１３】
本発明は、微細針技術の進歩を独自に組み込んだものであり、微細針を補助手段とする方法の効率を臨床上の使用に有効なレベルにまで上げるために、それを、皮下又は真皮の薬物送達の技術での使用向けに、装置を含まない経皮的な薬物送達技術の進歩と結びつけた。
【００１４】
特に、目的が、その限りでないがタンパク質、ペプチド、ＤＮＡ、又はＲＮＡなどの分子量の大きな物質を送達することであるとき、微細針の使用は、治療又は診断の分野でいくつかの注目される利点を提供する。これらの分子は、大きく、通常は水溶性の分子であり、角質層を通過することができないので、経皮送達に好適な候補でない。両方の特性のために、これらが、化学及び皮膚の角質層との物理的な適合性に反するものになる。
【００１５】
身体にこれらを導入するための方法として、注射手段によって皮膚及び皮膚を取り巻く組織に送達される分子クラスの例はいくつか挙げられる。多くの場合、このことは受け入れられているが、しかし、ワクチン投与の場合、又は一部の遺伝子治療適応症でさえも手順書では何回かの注射が要求される。しかし、インスリン依存性糖尿病の例においてなど、多くの場合では、医学的状態及び疾患の治療のために、タンパク質及びペプチドを含む薬物分子を身体に導入する必要が毎日数回訪れ、このために、患者又は医師は、それに伴う痛み及び不快感のすべてを伴って薬物を皮膚の皮下層に注射する必要がある。
【００１６】
血管作用性物質の薬物製剤中への混合は、全身又は局所の組織分布としての送達効率を向上させることが示されている。微細針を補助手段とする薬物の注射は、標準の針注射のマイナスの側面の多くを回避してきたが、多くの場合では、送達の効率が十分でない。本発明は、その組織中に集積した原体の送達を向上させる目的及び意図で、血管作用性薬品物質を角質層の下の表皮に送達すべく薬物製剤中に混合するのに使用される方法を記載する。
【００１７】
血管作用性薬品を、皮膚組織へと送達される医薬製剤に、原体と共に同じ製剤中に入れて、又は原体注射の前若しくは後に別々に導入することは、血流中、さらにまた皮膚組織へのより深い薬物の送達を向上させる。
【００１８】
血管作用性薬品を含む製剤は、受動的な浸透性改善薬品も含み、それらは、リポソーム、脂質ベースのエマルション、及び脂質に結合したヒドロゲルを含めて、脂質並びに脂質様分子又は脂質から派生する分子のクラスから選択されるものでよい。さらに、皮膚組織の構造を乱し、又は組織崩壊させ、皮膚を通しての原体の侵入を促進するように設計された他の薬品が存在してもよい。
【００１９】
異なる薬物の送達では、本発明を使用する様式は、その薬物に所望の薬理学プロフィールに応じて、さらにまた薬物と送達強化製剤の他の構成成分との相互作用に応じて異なる。薬物が、血管拡張薬品の存在下、さらにまた製剤の他の構成成分存在下で安定である一例では、薬物を単一製剤として調製することができる。組み合わされた薬物、血管拡張剤、浸透性改善剤、及び他の製剤用薬品は、適用する前に微細針装置の貯蔵器の中に調製し、次いで微細針を皮膚に適用し、薬物を注射することによって投与できる。
【００２０】
対照的に、血管拡張剤又は送達製剤の他の構成成分薬品の存在下で調製したとき、その化学的性質が、室温又は低下した貯蔵温度での標準的な薬物製剤の実地期間のあいだ安定でない場合があることを示す他の薬物分子も存在し得る。そこで、この例では、薬物分子の完全性が保たれていることが証明されている薬物分子を標準液中に調製し、これを微細針装置の貯蔵器に単独で導入する。血管拡張剤、浸透性改善薬品、及び他の製剤用補助薬品を含む薬物送達強化型製剤は、記載のとおりに調製し、微細針装用置用の別々の貯蔵器に導入する。薬物分子の投与は、最初に装置を用いて皮膚に薬物分子を導入した後、別々の微細針装置を使用して皮膚の同じ区域に薬物送達強化型製剤を適用することによって実施される。どちらの製剤を最初に送達するかという順序は、実験によって経験的に決定される。或いは、微細針及び２種の製剤のための２個の別々の貯蔵器から構成される新規な装置ならば、適用時まで製剤を互いに、さらに装置の微細針部分からも隔離する、装置の分割構成を使用して、同じ微細針による１回の適用で同時に適用できるはずである。
【００２１】
この技術に似ているが異なる適用例では、血管拡張剤及び浸透性改善薬品を含む製剤を、イオントフォレーシス及び超音波導入法を使用する装置に導入することができた。これらの例では、薬物の薬物動態学的及び薬力学的プロフィールが、血管拡張剤や浸透性改善剤などの強化用薬品の使用濃度を決定して、電流又は音波の効果が血管拡張強化型製剤の存在によって確実に増強されるようにした。
【００２２】
活性薬物分子は、血管作用性薬品物質の送達用に構成された同じ製剤中に含めることができるが、しかし、考えられる化学的又はミクロ環境上の不安定性、並びに原体の安定性を含むいくつかの要因に応じて、原体は、生理食塩水中に調製してもよいし、或いは針とシリンジ、及び／又は微細針装置、若しくは原体を生きた皮膚組織に集積する目的で角質層及び／又は皮膚組織の他の層を物理的に貫通するように構成された他の装置を使用するその後の身体への注射と適合性があるはずの他の製剤された薬品媒体中に調製することができる。
【００２３】
薬品製剤中に含まれる血管作用性の原体としては、その限りでないが、アムリノン、Ｌ−アルギニン、硫酸バメタン、フマル酸ベンシクラン、ヘミコハク酸ベンフロジル（ｂｅｎｆｕｒｏｄｉｌ）、ニコチン酸ベンジル、塩酸ブフロメジル、塩酸ブフェニン、塩酸ブタラミン、クエン酸セチエジル、シクロニカート、マレイン酸シネパジド、シクランデラート、ジクロロ酢酸ジイソプロピルアンモニウム、ニコチン酸エチル、ヘプロニカート、ニコチン酸ヘキシル、酒石酸イフェンプロジル、ニコチン酸イノシトール、塩酸イソクスプリン、カリジノゲナーゼ、ニコチン酸メチル、シュウ酸ナフチドロフリル、クエン酸ニカメタート、ニセリトロール、ニコボキシル、ニコフラノース、ニコチニルアルコール、酒石酸ニコチニルアルコール、一酸化窒素、ノニバミド、オキスペンチフィリン（ｏｘｐｅｎｔｉｆｙｌｌｉｎｅ）、パパベリン、パパベロリン、ペンチフィリン（ｐｅｎｔｉｆｙｌｌｉｎｅ）、ペルオキシナイトライト、ピナシジル、ピプラテコール、プロペントフィリン、ラウバシン、スロクチジル、テアスプリン（ｔｅａｓｕｐｒｉｎｅ）、塩酸チモキサミン（ｔｈｙｍｏｘａｍｉｎｅ）、ニコチン酸トコフェロール、トラゾリン、ニコチン酸キサンチノール、ジアゾキシド、ヒドララジン、ミノキシジル、及びニトロプルシドナトリウムを挙げることができる。中枢性の薬剤には、クロニジン、クアナベルズ（ｑｕａｎａｂｅｒｚ）、及びメチルドーパが含まれる。α−アドレナリン受容体遮断薬には、インドラミン、フェノキシベンザミン、フェントラミン、及びプラゾシンが含まれる。アドレナリン作動性のニューロン遮断薬には、ベドミジン（ｂｅｄｍｉｄｉｎｅ）、デブリソキン、及びグアネチジンが含まれる。ＡＣＥ阻害剤には、ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、キナプリル、及びラミプリルが含まれる。神経節遮断薬には、ペントリニウム及びトリメタファンが含まれる。カルシウムチャネル拮抗薬には、アムロジピン、ジルチアゼム、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、及びベラパミルが含まれる。プロスタサイクリン、トロンボキサンＡ２、ロイコトリエン、ＰＧＡ、ＰＧＡ１、ＰＧＡ２、ＰＧＥ１、ＰＧＥ２、ＰＧＤ、ＰＧＧ、及びＰＧＨを含むプロスタグランジン。アンジオテンシンＩＩ類似体には、サララシンが含まれる。他の血管拡張剤には、ニトログリセリン、ラベタロール、トラジド（ｔｈｒａｚｉｄｅ）、二硝酸イソソルビド、四硝酸ペンタエリスリトール、ジギタリス、ヒドララジン、ジアゾキシド、及びニトロプルシドナトリウムが含まれる。この要素は、もっぱら血管拡張剤として働くものでもよいし、或いはさらに、浸透、活性薬剤として、又は送達複合体の結合など、送達複合体に別の機能をもたらすものでもよい。１種又は複数の血管拡張剤又は化学的に改変された血管拡張剤は、活性薬物分子又は薬剤を経皮的に送達する目的のために、１種類の製剤について任意の一時点で送達複合体にして使用することができる。通常、製剤中に導入する血管拡張剤の濃度は、約０．０００５％と約５％の間の範囲となり、より特定の濃度は、所望の血管拡張剤���経験的に決定する。
【００２４】
薬物送達媒体の一部としてかつ／又は送達方法の血管作用性成分の一部として使用してよい浸透性改善剤には、例にすぎず、その限りでないが、個々の脂肪酸若しくはリン脂質、又は植物抽出油若しくは植物抽出油／アルコール混合物を含めることができる。適切な脂肪酸には、例として、その限りでないが、リノール酸、リノレン酸、オレイン酸、ステアリン酸、及びミリスチン酸が含まれる。リン脂質には、例として、その限りでないが、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、及びホスファチジルセリンが含まれる。植物抽出物油には、ラッカセイ油、アサ、ボラージ（ｂａｒｒａｇ）、オリーブ油、ヒマワリ油、ダイズ油、モノイ油、及びマカダミアナッツ油が含まれ、オリーブ油が好ましい。植物抽出油／アルコール混合物に適するアルコールには、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、メチルアルコール、及びマンサクが含まれる。イソプロピルアルコールと混合したオリーブ油が好ましい植物油／アルコール混合物である。ユーカリプトールは、植物油／アルコール混合物のさらに適切な例である。植物油：アルコールの適切な比は、約５：１〜約１：１０、好ましくは１：２の範囲である。送達複合体中の植物抽出油又は植物抽出油／アルコール混合物の適量は、約１重量％〜約６６重量％、より好ましくは約１０重量％〜約３３．３重量％の範囲である。この成分は、もっぱら浸透性の薬剤として働くものでもよいし、或いはさらに、血管拡張、活性薬剤として、又は送達複合体の結合など、送達複合体に別の機能をもたらすものでもよい。薬物送達複合体中に、１種又は複数の浸透性薬剤又は化学的に改変された浸透性薬剤を、任意の一時に他の構成成分に関して様々な量又は比で使用することができる。浸透性薬剤分子は、活性薬物分子、血管拡張剤、及び／又は結合剤の機能を含む送達系の他の重大な機能のいずれかにおいても役立ち得る。
【００２５】
送達複合体の第三の成分は、活性成分である。用語「活性成分」は、本明細書では、経皮的な送達に所望される任意の材料又は組成物、特に治療薬及び診断薬、特に物理的に大きく、装置の助けなしでは経皮的に送達しにくい原体を示すのに用いる。本発明に従って使用することのできる活性成分の例には、その限りでないが、インスリン、成長ホルモン、エリスロポイエチン、インターフェロン、ペプチド断片、ＲＮＡ、ＤＮＡ、及びＤＮＡ断片、アルブミン、ケラチン、コラーゲン、プラスミド、治療用タンパク質、抗体、抗体の抗原結合性フラグメント、抗体のＦｃ部分、トラゾリン、Ｌ−アルギニン、ニコチン酸トコフェロール、ニコチン酸メチル、ニコチン酸ヘキシル、パパベリン、ニトロプルシドナトリウム、アセチルコリン、リドカイン、テトラカイン、ベンゾカイン、チアベンダゾール、ヒドロコルチゾン、ステロイド、ホルモン、及びアンチセンス分子が含まれる。
【００２６】
経皮送達製剤は、任意選択で、ポリマー又は化学安定剤分子の形で第四の主要な構成成分を含んでもよい。この物質は、製剤中の薬品の残りの組成物と適合するように設計されており、同時に生体適合性でもあり、材料が皮膚中に入れば分解し、又は閉塞性のバリアとして皮膚表面に残存することができる。適切なポリマーの例には、その限りでないが、カルボポル、Ｐｅｍｕｌｅｎ、ヒドロキシエチルセルロース、ｕ−ケアポリマー、及び水溶性のガム（たとえば、寒天、アラビア、イナゴマメ、ＣＭＣ、カラゲナン、ガティ、ガウア、カラヤ、カダヤ（ｋａｄａｙａ）、ローカストビーン、トラガカント、及びキサンタンガム）が含まれる。結合剤は、約１重量％〜約２０重量％、最も好ましくは１〜２％の範囲の量で使用すべきである。ポリマーは、もっぱら結合剤として働くものでもよいし、或いはさらに、送達複合体に血管拡張、浸透などの別の機能をもたらし、又は送達複合体の活性薬剤として役立つものでもよい。
【実施例】
【００２７】
（実施例１）
オレイン酸（５％）、γリノレン酸（５％）、コレステロール（１％）、メントール（５％）、Ｌｉｐｏｍｕｌｓｅ１６５（２％）、及びセチルアルコール（２％）を４０℃で３０分間混合し、均質にブレンドする。Ｐｅｍｕｌｅｎ（１％）及び（１０％）プロピレングリコールを含む別の容器を混合して均質にし、次いで最初の容器に加えて、エマルションを生成する。トラゾリン（ｌ％）、パパベリン（０．５％）からなる第三の混合物を、（５％）プロピレングリコール及び（５６．５％）脱イオン水中に加える。次いで、混合物を室温で約２０分間均質にブレンドする。１００μｇの組換え型ヒト成長ホルモンを（１％）生理食塩水に溶解させる。この成長ホルモンを中心となる送達媒体製剤に加え、均質にブレンドする。１ｇの分量を１ｃｃ容２９ゲージのシリンジ針装置中の貯蔵器に導入し、送達すべく皮下組織に注射する。
【００２８】
（実施例２）
オレイン酸（５％）、γリノレン酸（５％）、コレステロール（１％）、メントール（５％）、Ｌｉｐｏｍｕｌｓｅ１６５（２％）、及びセチルアルコール（２％）を４０℃で３０分間混合し、均質にブレンドする。Ｐｅｍｕｌｅｎ（１％）及び（１０％）プロピレングリコールを含む別の容器を混合して、均質にし、次いで最初の容器に加えて、エマルションを生成する。トラゾリン（１％）、パパベリン（０．５％）からなる第三の混合物を（５％）プロピレングリコール及び（５６．５％）脱イオン水中に加える。次いで、混合物を室温で約２０分間均質にブレンドする。１００μｇの組換え型ヒト成長ホルモンを（１％）生理食塩水に溶解させる。この成長ホルモンを中心となる送達媒体製剤に加え、均質にブレンドする。１ｇの分量を、正確な量の材料を送達するように設計された微細針装置中の貯蔵器に導入する。装置を皮膚と接触させ、薬物と血管作用性薬物送達製剤媒体からなる複合混合物を同時に投与する。
【００２９】
（実施例３）
オレイン酸（５％）、γリノレン酸（５％）、コレステロール（１％）、メントール（５％）、Ｌｉｐｏｍｕｌｓｅ１６５（２％）、及びセチルアルコール（２％）を４０℃で３０分間混合し、均質にブレンドする。Ｐｅｍｕｌｅｎ（１％）及び（１００）プロピレングリコールを含む別の容器を混合して均質にし、次いで最初の容器に加えて、エマルションを生成する。トラゾリン（１％）、パパベリン（０．５％）からなる第三の混合物を（５％）プロピレングリコール及び（５６．５％）脱イオン水に加える。次いで、混合物を室温で約２０分間均質にブレンドする。活性薬物分子（たとえば、０．１％のヒトインスリン）の別の調製物を（１％）生理食塩水に溶解させたものを、送達装置の分かれた別個の貯蔵器中の薬物送達製剤に加える。この医薬製剤（各薬物送達媒体０．１〜２ｇ）を、正確な量の材料を送達するように設計された微細針装置中の貯蔵器に入れる。装置を皮膚と接触させて、両方の貯蔵器を装置の作用によって同時に皮膚組織に付加する。
【００３０】
（実施例４）
オレイン酸（１５％）、γリノレン酸（５％）、コレステロール（２％）、メントール（１０％）、ｌｉｐｏｍｕｌｓｅ１６５（２％）、及びセチルアルコール（２％）を上昇させた温度で混合し、均質にブレンドする。ヒドロキシエチルセルロース（２％）及びプロピレングリコールを含む別の容器を最初の容器に加えて、エマルションを生成する。トラゾリン（０．１％）、パパベリン（０．２％）、及びニコチン酸トコフェロール（０．５％）からなる第三の混合物をプロピレングリコール及び水に加える。次いで、この混合物を室温で約２０分間ブレンドして均質にする。活性薬物分子（たとえば、０．１％のヒト組換え型インスリン）の別の調製物を生理食塩水に溶解させたものを、送達装置の分かれた別個の貯蔵器中の薬物送達製剤に加える。この医薬製剤（各薬物送達媒体０．１〜２ｇ）を、正確な量の材料を送達するように設計された微細針装置中の貯蔵器に入れる。装置を皮膚と接触させて、血管作用性物質を含む貯蔵器の内容物を皮膚組織に付加する。１０分間経過後、インスリンを含む貯蔵器の内容物を皮膚組織の同じ位置に付加する。
【００３１】
（実施例５）
オレイン酸（１５％）、γリノレン酸（５％）、コレステロール（２％）、メントール（１０％）、ｌｉｐｏｍｕｌｓｅ１６５（２％）、及びセチルアルコール（２％）を上昇させた温度で混合し、均質にブレンドする。ヒドロキシエチルセルロース（２％）及びプロピレングリコールを含む別の容器を最初の容器に加えて、エマルションを生成する。トラゾリン（０．１％）、パパベリン（０．２％）、及びニコチン酸トコフェロール（０．５％）からなる第三の混合物をプロピレングリコール及び水に加える。次いで、この混合物を室温で約２０間均質にブレンドし、次いで活性薬物分子（たとえば、０．１％のヒト組換え型インスリン）の調製物を生理食塩水に溶解させたものを薬物送達製剤に加え、再び均質にブレンドする。この医薬製剤（０．１〜２ｇ）を、正確な量の材料を送達するように設計された微細針装置中の貯蔵器に入れる。装置を皮膚と接触させて、薬物と血管作用性薬物送達製剤媒体からなる複合混合物を同時に投与する。
【国際調査報告】
2008513150.tif 000002