(57)【要約】  本発明は、有益な特性を備える、下記一般式(I)【化１】2008546741.tif 000132（式中、Ｄ、Ｍ、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は明細書の定義どおり）の新規な置換グリシンアミド、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物、及び塩、特にその無機若しくは有機酸又は塩基との生理学的に許容しうる塩に関する。【選択図】なし
2008546741.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式(I)の化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物又は塩。
【化１】
2008546741.tif 000119
（式中、
Dは下記式(II)の置換二環式環系を表し、
【化２】
2008546741.tif 000120
（式中、
K1及びK4は、それぞれ相互独立に-CH2、-CHR7a、-CR7bR7c又は-C(O)基を表し、かつ
R7a/R7b/R7cは、それぞれ相互独立にフッ素原子、ヒドロキシ、C1-5-アルキルオキシ、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、アミノ、C1-5-アルキルアミノ、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ、C3-5-シクロアルキレンイミノ若しくはC1-5-アルキルカルボニルアミノ基、
C1-5-アルキル基（1〜3個のフッ素原子で置換されていてもよい）、ヒドロキシ-C1-5-アルキル、C1-5-アルキルオキシ-C1-5-アルキル、アミノ-C1-5-アルキル、C1-5-アルキルアミノ-C1-5-アルキル、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ-C1-5-アルキル、C4-7-シクロアルキレンイミノ-C1-5-アルキル、カルボキシ-C0-5-アルキル、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C0-5-アルキル、アミノカルボニル-C0-5-アルキル、C1-5-アルキルアミノカルボニル-C0-5-アルキル、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル-C0-5-アルキル、C4-7-シクロアルキレンイミノカルボニル-C0-5-アルキル-基、
フェニル基又は5-若しくは6-員ヘテロアリール基（ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、メトキシ、シアノ、C1-5-アルキル基又はフッ素、塩素若しくは臭素原子の中から選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい）を表し
（このとき-C(R7bR7c)-が-CF2基に相当する場合を除き、2個の基R7b/R7cが両方同時に、ヘテロ原子を介して環の炭素原子に結合することはない）、
或いは
2個の基R7b/R7cが、環の炭素原子と一緒に3、4、5-、6-若しくは7-員の飽和炭素環式基又はシクロペンテン、シクロヘキセン、オキセタン、アゼチジン、チエタン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、ペンタメチレンスルフィド、ヘキサメチレンイミン、1,3-ジオキソラン、1,4-ジオキサン、ヘキサヒドロピリダジン、ピペラジン、チオモルフォリン、モルフォリン、2-イミダゾリジノン、2-オキサゾリジノン、テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン、[1,3]オキサジナン-2-オン環を形成していてもよく
（このとき、そのメチレン基は、1〜2個のC1-3-アルキル若しくはCF3-基で置換されていてもよく、及び/又は
そのメチレン基は、それらがヘテロ原子に結合していない場合、1〜2個のフッ素原子で置換されていてもよく、及び/又は
N原子に隣接する-CH2基が-CO基と置き換わっていてもよく、及び/又は
そのイミノ基は、各場合C1-3-アルキル若しくはC1-3-アルキルカルボニル基で置換されていてもよく、及び/又は
該イオウ原子が酸化されてスルホキシド若しくはスルホン基を形成していてもよい）、
K2及びK3は、それぞれ相互独立に-CH2、-CHR8a、-CR8bR8c若しくは-C(O)-基を表し、かつ
R8a/R8b/R8cは、それぞれ相互独立にC1-5-アルキル基（1〜3個のフッ素原子で置換されていてもよい）、ヒドロキシ-C1-5-アルキル、C1-5-アルキルオキシ-C1-5-アルキル、アミノ-C1-5-アルキル、C1-5-アルキルアミノ-C1-5-アルキル、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ-C1-5-アルキル、C4-7-シクロアルキレンイミノ-C1-5-アルキル、カルボキシ-C0-5-アルキル、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C0-5-アルキル、アミノカルボニル-C0-5-アルキル、C1-5-アルキルアミノカルボニル-C0-5-アルキル、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル-C0-5-アルキル、C4-7-シクロアルキレンイミノカルボニル-C0-5-アルキル基を表し、
或いは2個のR8b/R8cが、環の炭素原子と一緒に3、4、5-、6-若しくは7-員の飽和炭素環式基又はシクロペンテン、シクロヘキセン、オキセタン、アゼチジン、チエタン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、ペンタメチレンスルフィド、ヘキサメチレンイミン、ヘキサヒドロピリダジン、テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン、[1,3]オキサジナン-2-オン環を形成していてもよく
（このとき、そのメチレン基は、1〜2個のC1-3-アルキル若しくはCF3-基で置換されていてもよく、及び/又は
そのメチレン基は、それらがヘテロ原子に結合していない場合、1〜2個のフッ素原子で置換されていてもよく、及び/又は
窒素原子の隣の-CH2基が-CO基と置き換わっていてもよく、及び/又は
そのイミノ基は、各場合C1-3-アルキル若しくはC1-3-アルキルカルボニル基で置換されていてもよく、及び/又は
該イオウ原子が酸化されてスルホキシド若しくはスルホン基を形成していてもよく、
但し、R8b又はR8cによって導入されたヘテロ原子は、式(I)中のXから1個だけの炭素原子によって隔てられていることはない）、かつ
式(II)中には、全部で、R7a、R7b、R7c、R8a、R8b及びR8cの中から選択される最高4個の基があるはずであり、かつ
Xは、酸素若しくはイオウ原子、スルフェン、スルホン又はNR1基を表し、このとき
R1は水素原子又はヒドロキシ、C1-3-アルキルオキシ、アミノ、C1-3-アルキルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、C1-5-アルキル、C2-5-アルケニル-CH2、C2-5-アルキニル-CH2、C3-6-シクロアルキル、C4-6-シクロアルケニル、オキセタン-3-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、ベンジル、C1-5-アルキル-カルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、C3-6-シクロアルキル-カルボニル、C1-5-アルキル-スルホニル、C3-6-シクロアルキル-スルホニル、アミノカルボニル、C1-5-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル、C1-5-アルキルオキシカルボニル、C4-7-シクロアルキレンイミノカルボニル基を表し
（このとき前記基に存在するメチレン及びメチル基は、さらにC1-3-アルキル、カルボキシ、C1-5-アルコキシカルボニル基又はヒドロキシ、C1-5-アルキルオキシ、アミノ、C1-5-アルキルアミノ、C1-5-ジアルキルアミノ若しくはC4-7-シクロアルキレンイミノ基で置換されていてもよく（該メチレン又はメチル基がO、N又はSの中から選択されるヘテロ原子に直接結合していないことを条件とする）、及び/又は
1〜3個の水素原子がフッ素原子と置き換わっていてもよい（該メチレン又はメチル基がO、N又はSの中から選択されるヘテロ原子に直接結合していないことを条件とする））、 
かつ
A1はN又はCR10を表し、
A2はN又はCR11を表し、
A3はN又はCR12を表し
（このときR10、R11及びR12は、それぞれ相互独立に水素、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、又はC1-5-アルキル、CF3、C2-5-アルケニル、C2-5-アルキニル、シアノ、カルボキシ、C1-5-アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシ、C1-3-アルキルオキシ、CF3O、CHF2O、CH2FO、アミノ、C1-5-アルキルアミノ、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ若しくはC4-7-シクロアルキレンイミノ基を表す）、
或いは
Dは下記4つの基(II-1)、(II-2)、(II-3)又は(II-4)の1つを表し
【化３】
2008546741.tif 000121
（式中、基A1、A2、A3、K1、K2、K3、K4は、前記定義どおりであり、かつ
式(II-4)のアニオンは、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、硫酸水素、リン酸、リン酸水素、安息香酸、サリチル酸、コハク酸、クエン酸又は酒石酸イオンを表す）、
R3が水素原子又はC1-3-アルキル基を表し、かつ
R4及びR5が、それぞれ相互独立に
水素原子、
直鎖若しくは分岐C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル又はC2-6-アルキニル基
（ここで、前記直鎖若しくは分岐C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル又はC2-6-アルキニル基のメチレン及び/又はメチルフラグメントの水素原子は、任意に、全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよく、及び/又は
前記直鎖若しくは分岐C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル又はC2-6-アルキニル基のメチレン及び/又はメチルフラグメント中の1又は2個の水素原子は、任意に、それぞれ相互独立に、C3-7-シクロアルキル基、ニトリル、ヒドロキシ若しくはC1-5-アルキルオキシ基（ここで、前記C1-5-アルキルオキシ基の水素原子は、任意に、全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよい）、
アリルオキシ、プロパルギルオキシ、フェニルメチルオキシ、フェネチルオキシ、C1-5-アルキルカルボニルオキシ、C1-5-アルキルオキシカルボニルオキシ、カルボキシ-C1-5-アルキルオキシ、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキルオキシ、C1-5-アルキルオキシ-C2-5-アルキルオキシ、メルカプト、C1-5-アルキルスルファニル、C1-5-アルキルスルフィニル、C1-5-アルキルスルホニル、カルボキシ、C1-5-アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-5-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル、C1-5-アルキル-アミノカルボニルオキシ、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニルオキシ、C4-7-シクロアルキレンイミノカルボニル、アミノスルホニル、C1-5-アルキルアミノスルホニル、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノスルホニル、C4-7-シクロアルキレンイミノスルホニル、ジ-( C1-5-アルキル)-ホスホリル、アミノ、C1-5-アルキルアミノ、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ、C1-5-アルキルカルボニルアミノ、トリフルオロアセチルアミノ、C1-5-アルキルオキシ-C1-5-アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、C1-5-アルキルアミノカルボニルアミノ、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニルアミノ、C1-5-アルキルオキシ-カルボニルアミノ、フェニルメチルオキシ-カルボニルアミノ、C1-5-アルキルオキシ-C2-5-アルキルオキシ-C1-2-アルキルカルボニルアミノ、C1-5-アルキルスルホニルアミノ、N-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ、C3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ基、4-モルフォリノカルボニルアミノ、又はモルフォリニル、チオモルフォリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル基
（ここで、前記環中の炭素環及びヘテロ環は、それぞれ1〜4個のC1-3-アルキル若しくはC1-3-アルキルカルボニル基で置換されていてもよく、又はそれぞれ1若しくは2個のオキソ基で置換されていてもよく、及び/又は
前記フェニル及びヘテロアリール基は、フッ素、塩素、臭素、メチル、メトキシ、アミノ若しくはトリフルオロメチルの中から選択される1若しくは2個の置換基で置換されていてもよく、又はフェニル環の2個の隣接炭素原子が-CH2-O-CH2基で置換されていてもよく、及び/又は
前記アルキル基は、シアノ-C1-5-アルキルオキシカルボニル若しくはカルボキシ基で置換されていてもよく、このとき前記カルボン酸アミド若しくはスルホン酸アミドは、任意に、該窒素のところでさらにC1-5-アルキル基で置換されていてもよい）
と置き換わっていてもよく、
及び/又は前記直鎖若しくは分岐C2-6-アルケニル基のsp2-混成炭素原子の水素原子は、任意に、全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよい）、
カルボキシ、アミノカルボニル、C1-5-アルキルアミノカルボニル、C3-6-シクロアルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル、C1-5-アルキルオキシカルボニル、C4-7-シクロアルキレンイミノカルボニル基、
フェニル、単環式若しくは二環式 ヘテロアリール、フェニル-C1-5-アルキル又は単環式若しくは二環式ヘテロアリール-C1-5-アルキル基
（任意に、該フェニル又はヘテロアリール部分で、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子、並びにC1-5-アルキル、トリフルオロメチル、ベンジル、アミノ、ニトロ、C1-5-アルキル-アミノ、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ、ヒドロキシ、C1-5-アルキルオキシ、モノ-、ジ-若しくはトリフルオロメトキシ、カルボキシ-及びC1-5-アルキルオキシカルボニル基の中から選択される同一若しくは異なる置換基で一置換〜三置換されていてもよく、
又はフェニル環の2個の隣接炭素原子が-CH2-O-CH2基で置換されていてもよい）、
又は
C3-7シクロアルキル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル基
（任意に、C1-3-アルキル、アセチル、C1-5-アルキルオキシカルボニル、及びヒドロキシカルボニルの中から相互独立に選択される1〜2個の基で置換されていてもよい）
を表し、或いは
R4とR5が、それらが結合している炭素原子と一緒にC3-7-シクロアルキル又はC5-7-シクロアルケニル基を形成し、
（このとき、C4-7-シクロアルキル基のメチレン基の1個が、酸素若しくはイオウ原子又は-NH、-N(C1-5-アルキル)、-N(C1-4-アルキルカルボニル)、-N(C1-4-アルキルオキシカルボニル)-若しくはカルボニル、スルフィニル若しくはスルホニル基と置き換わっていてもよく、及び/又は
C4-7-シクロアルキル基の2個の直接隣接するメチレン基が一緒に-C(O)NH、-C(O)N(C1-5-アルキル)、-S(O)2NH、若しくは-S(O)2N(C1-5-アルキル)基と置き換わっていてもよく、及び/又は
C3-7-シクロアルキル基の1〜3個の炭素原子は、それぞれ任意に、相互独立に1若しくは2個のフッ素原子又は1若しくは2個のC1-5-アルキル基又は1個のヒドロキシ、C1-5-アルキルオキシ、ホルミルオキシ、C1-5-アルキルカルボニルオキシ、C1-5-アルキルスルファニル、C1-5-アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1-5-アルキルアミノスルホニル、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノスルホニル、C4-7-シクロアルキレンイミノスルホニル、アミノ、C1-5-アルキルアミノ、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ、C1-5-アルキルカルボニルアミノ、C1-5-アルキルスルホニルアミノ、N-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ、C3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ、ニトリル、カルボキシ-C1-5-アルキル、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキル、カルボキシ、C1-5-アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-5-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル若しくはC4-7-シクロアルキレンイミノカルボニル基で置換されていてもよく、及び/又は
C5-7-シクロアルケニル基の1〜2個の炭素原子は、任意に、相互独立に、各場合1個のC1-5-アルキル、ニトリル、カルボキシ-C1-5-アルキル、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキル、カルボキシ、C1-5-アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-5-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル、C3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル、アミノスルホニル、C1-5-アルキルアミノスルホニル、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノスルホニル、C3-6-シクロアルキレンイミノスルホニル基又は1〜2個のフッ素原子で置換されていてもよく、及び/又は
別の炭素原子に二重結合で結合していないC4-7-シクロアルケニル基の1〜2個の炭素原子は、任意に、相互独立にヒドロキシ、C1-5-アルキルオキシ、C1-5-アルキルカルボニルオキシ、C1-5-アルキルスルファニル、C1-5-アルキルスルホニル、アミノ、C1-5-アルキルアミノ、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ、C1-5-アルキルカルボニルアミノ、C1-5-アルキルスルホニルアミノ、N-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ又はC3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ基で置換されていてもよく、
但し、R4とR5から形成されるこの種のC3-7-シクロアルキル又はC5-7-シクロアルケニル基であって、
該環式基中の、酸素及び窒素の中から選択される2個のヘテロ原子が、ちょうど1個の任意に置換されていてもよい-CH2基で相互に隔てられているか、及び/又は
該基R4及びR5が結合している炭素原子に直接結合している、該環式基のメチレン基の一方又は両方が、酸素、窒素及びイオウの中から選択されるヘテロ原子と置き換わっているか、及び/又は
酸素、窒素、イオウ及びフッ素の中から選択されるヘテロ原子が該環式基に直接結合していることを特徴とする、該環式基に結合している置換基が、酸素、窒素及びイオウ（スルホン基を除く）の中から選択される1個の他のヘテロ原子から、ちょうど1個の任意に置換されていてもよいメチレン基によって隔てられているか、及び/又は
環中の2個の原子が-O-O若しくは-S-O-結合を形成している、C3-7-シクロアルキル又はC5-7-シクロアルケニル基は除外される）、
Mは、下記式(III)のチオフェン環を表し、
【化４】
2008546741.tif 000122
（このチオフェン環は、式(I)中のカルボニル基に2-位で結合しており、かつ
5-位でR2にて置換され、任意にさらにR6で置換されていてもよく、ここで、
R2は、水素、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子又はメトキシ、C1-2-アルキル、ホルミル、NH2CO若しくはエチニル基を表し、
R6は、水素、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子又はC1-2-アルキル若しくはアミノ基を表す）、
ここで、特に断らない限り、前記定義で前述した用語“ヘテロアリール基”は、単環式の5-若しくは6-員ヘテロアリール基を意味し（ここで、
該6-員ヘテロアリール基は1、2又は3個の窒素原子を含み、かつ
該5-員ヘテロアリール基は、任意にC1-3-アルキル基、又は酸素若しくはイオウ原子で置換されていてもよいイミノ基を含み、或いは
任意にC1-3-アルキル基、又は酸素若しくはイオウ原子で置換されていてもよいイミノ基と、さらに1若しくは2個の窒素原子を含み、或いは
任意にC1-3-アルキル基で置換されていてもよいイミノ基と、3個の窒素原子を含み、
かつさらに、任意にフッ素、塩素若しくは臭素原子、C1-3-アルキル、ヒドロキシ、C1-3-アルキルオキシ基、アミノ、C1-3-アルキルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ若しくはC3-6-シクロアルキレンイミノ基で置換されていてもよいフェニル環は、2個の隣接炭素原子を介して前記単環式ヘテロアリール基に縮合していてもよく、
かつ該結合は、前記ヘテロ環式部分又は縮合しているフェニル環の窒素原子又は炭素原子によって達成されている）、
かつ特に断らない限り、前記定義で前述した用語“ヘテロ原子”は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選択される原子を意味し、
かつ2個より多くの炭素原子を有する、前記定義に含まれる前記アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルキルオキシ基は、特に断らない限り、直鎖又は分岐していてよく、前記ジアルキル化基、例えばジアルキルアミノ基中のアルキル基は、同一又は異なってよく、
かつ前記定義に含まれる前記メチル又はエチル基の水素原子は、特に断らない限り、全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよい。）
【請求項２】
式中、
Dが下記式(II)の置換二環式環系を表し、
【化５】
2008546741.tif 000123
（式中、
K1及びK4はそれぞれ相互独立に-CH2、-CHR7a、-CR7bR7c又は-C(O)基を表し、このとき、
R7a/R7b/R7cはそれぞれ相互独立にフッ素原子、ヒドロキシ、C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキル基（1〜3個のフッ素原子で置換されていてもよい）、ヒドロキシ-C1-5-アルキル、C1-5-アルキルオキシ-C1-5-アルキル基、又はフェニル基（ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、メトキシ、シアノ、C1-5-アルキル基又はフッ素、塩素若しくは臭素原子の中から選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい）、又は5-若しくは6-員ヘテロアリール基を表し（このとき-C(R7bR7c)-が-CF2基に相当する場合を除き、2個の基R7b/R7cが両方同時に、ヘテロ原子を介して環の炭素原子に結合することはない）、
或いは
2個の基R7b/R7cが、環の炭素原子と一緒に、3-、4-、5-、6-若しくは7-員の飽和炭素環式基又はシクロペンテン、シクロヘキセン、オキセタン、テトラヒドロフラン若しくはテトラヒドロピラン環を形成していてもよく、
（このとき、そのメチレン基は、1〜2個のC1-3-アルキル若しくはCF3-基で置換されていてもよく、及び/又は
そのメチレン基は、それらがヘテロ原子に結合していない場合、1〜2個のフッ素原子で置換されていてもよい）、かつ
K2及びK3は、それぞれ相互独立に-CH2、-CHR8a、-CR8bR8c又は-C(O)-基を表し、かつ
R8a/R8b/R8cは、それぞれ相互独立にC1-5-アルキル基（1〜3個のフッ素原子で置換されていてもよい）、ヒドロキシ-C1-5-アルキル、C1-5-アルキルオキシ-C1-5-アルキル基を表し、
或いは2個の基R8b/R8cが、環の炭素原子と一緒に、3-、4-、5-、6-若しくは7-員炭素環式基又はシクロペンテン、シクロヘキセン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン環を表し、
（このとき、そのメチレン基は、1〜2個のC1-3-アルキル若しくはCF3-基で置換されていてもよく、及び/又は
そのメチレン基は、それらがヘテロ原子に結合していない場合、1〜2個のフッ素原子で置換されていてもよく、
但し、R8b又はR8cによって導入されたヘテロ原子は、式(I)中のXから1個だけの炭素原子によって隔てられることはない）、かつ
式(II)中には、全部で、R7a、R7b、R7c、R8a、R8b及びR8cの中から選択される最高4個の基があるはずであり、かつ
Xは、酸素若しくはイオウ原子、スルフェン、スルホン又はNR1基を表し、このとき
R1は、水素原子又は
C1-5-アルキル、C2-5-アルケニル-CH2、C2-5-アルキニル-CH2、C3-6-シクロアルキル、C4-6-シクロアルケニル、オキセタン-3-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、ベンジル、C1-5-アルキル-カルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、C3-6-シクロアルキル-カルボニル、C1-5-アルキル-スルホニル、C3-6-シクロアルキル-スルホニル、アミノカルボニル、C1-5-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル、C1-5-アルキルオキシカルボニル、C4-7-シクロアルキレンイミノカルボニル基を表し、
（このとき前記基に存在するメチレン及びメチル基は、さらにC1-3-アルキル、カルボキシ、C1-5-アルコキシカルボニル基又はヒドロキシ、C1-5-アルキルオキシ、アミノ、C1-5-アルキルアミノ、C1-5-ジアルキルアミノ若しくはC4-7-シクロアルキレンイミノ基で置換されていてもよく（該メチレン又はメチル基がO、N又はSの中から選択されるヘテロ原子に直接結合していないことを条件とする）、及び/又は
1〜3個の水素原子がフッ素原子と置き換わっていてもよい（該メチレン又はメチル基がO、N又はSの中から選択されるヘテロ原子に直接結合していないことを条件とする））、
かつ
A1、A2、及びA3は、それぞれ請求項１で述べたとおりに定義される）、
或いは
Dが下記4つの基(II-1a)、(II-2a)、(II-3)又は(II-4)の1つを表し
【化６】
2008546741.tif 000124
（式中、基A1、A2、A3、K1、K2、K3、K4は、前記定義どおりであり、かつ
式(II-4)のアニオンは、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、硫酸水素、リン酸、リン酸水素、安息香酸、サリチル酸、コハク酸、クエン酸又は酒石酸イオンを表す）、
かつ
R3が水素原子を表し、かつ
R4、R5及びMは、それぞれ請求項１で述べたとおりに定義される、
請求項１に記載の一般式(I)の化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物又は塩。
【請求項３】
式中、
Dが下記式(II)の置換二環式環系を表し、
【化７】
2008546741.tif 000125
（式中、
K1、K2、K3及びK4は、請求項１又は２で述べたとおりに定義され、かつ
Xは、NR1基を表し、このとき
R1は、水素原子又は
C1-5-アルキル、C2-5-アルケニル-CH2、C2-5-アルキニル-CH2、C3-6-シクロアルキル、C4-6-シクロアルケニル基を表し、
（このとき前記基に存在するメチレン及びメチル基は、さらにC1-3-アルキル、カルボキシ、C1-5-アルコキシカルボニル基又はヒドロキシ、C1-5-アルキルオキシ、アミノ、C1-5-アルキルアミノ、C1-5-ジアルキルアミノ若しくはC4-7-シクロアルキレンイミノ基で置換されていてもよく（該メチレン又はメチル基がO、N又はSの中から選択されるヘテロ原子に直接結合していないことを条件とする）、及び/又は
該メチレン又はメチル基が窒素原子に直接結合していない限り、1〜3個の水素原子がフッ素原子と置き換わっていてもよい）、
かつ
A1はN又はCR10を表し、
A2はN又はCR11を表し、
A3はN又はCR12を表し、
（このとき、R10、R11及びR12は、それぞれ相互独立に水素、フッ素、塩素、臭素原子、又はC1-5-アルキル、CF3、シアノ、カルボキシ、C1-5-アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシ、C1-3-アルキルオキシ、CF3O、CHF2O、CH2FO-基を表す）、
或いは
Dが下記4つの基(II-1a)、(II-2a)、(II-3)又は(II-4)の1つを表し
【化８】
2008546741.tif 000126
（式中、基A1、A2、A3、K1、K2、K3、K4は、前記定義どおりであり、かつ
式(II-4)のアニオンは、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、リン酸、安息香酸、サリチル酸、コハク酸、クエン酸及び酒石酸イオンの中から選択されうる）、
かつ
R3、R4、R5及びMは、それぞれ請求項１又は２で述べたとおりに定義され、かつR6が水素原子を表す、
請求項１又は２に記載の一般式(I)の化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物又は塩。
【請求項４】
式中、
D、R3及びMは、それぞれ請求項１〜３のいずれか１項の定義どおりであり、かつ
R4は直鎖若しくは分岐C3-6-アルケニル又はC3-6-アルキニル基、
直鎖若しくは分岐C1-6-アルキル基（ここで、
該直鎖若しくは分岐C1-6-アルキル基の水素原子は任意に、全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよく、かつ
任意に、1〜2個の水素原子が相互独立にC3-7-シクロアルキル、ヒドロキシ、C1-5-アルキルオキシ、フェニルメチルオキシ、フェネチルオキシ、カルボキシ-C1-5-アルキルオキシ、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキルオキシ、C1-5-アルキルオキシ-C2-5-アルキルオキシ、C1-5-アルキルスルファニル、C1-5-アルキルスルフィニル、C1-5-アルキルスルホニル、カルボキシ、C1-5-アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-5-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル、C1-5-アルキル-アミノカルボニルオキシ、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニルオキシ、C4-7-シクロアルキレンイミノカルボニル、アミノ、C1-5-アルキルアミノ若しくはジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ、トリフルオロアセチルアミノ、C1-5-アルキルオキシ-C1-5-アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、C1-5-アルキルアミノカルボニルアミノ、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニルアミノ、C1-5-アルキルオキシ-カルボニルアミノ、フェニルメチルオキシ-カルボニルアミノ、C1-5-アルキルオキシ-C2-5-アルキルオキシ-C1-2-アルキルカルボニルアミノ、C1-5-アルキルスルホニルアミノ、C3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ基、4-モルフォリノカルボニルアミノ-基と置き換わっていてもよく、
このとき前記環中の炭素環及びヘテロ環は、それぞれ1〜4個のC1-3-アルキル若しくはC1-3-アルキルカルボニル基で置換されていてもよく、又はそれぞれ1若しくは2個のオキソ基で置換されていてもよく、及び/又は
前記フェニル及びヘテロアリール基がフッ素、塩素、臭素、メチル、メトキシ、若しくはトリフルオロメチルの中から選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、又はフェニル環の2個の隣接炭素原子が-CH2-O-CH2基で置換されていてもよく、及び/又は
前記アルキル基は、シアノ-C1-5-アルキルオキシカルボニル若しくはカルボキシ基で置換されていてもよく、
このとき前記カルボン酸又はスルホン酸アミドは、任意に該窒素のところでさらにC1-5-アルキル基で置換されていてもよい）、
フェニル、フェニル-C1-2-アルキル、ヘテロアリール-C1-2-アルキル又はC-連結ヘテロアリール基（このとき該ヘテロアリール基は、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、1,2,4-トリアゾリル及びピリジニルの中から選択され、かつ任意に、該フェニル又はヘテロアリール部分内で、塩素若しくはフッ素原子又はC1-3-アルキル、ベンジル、ヒドロキシ、アミノ、CF3、CH3O-若しくはCHF2O-基の中から選択される同一若しくは異なる置換基で一置換〜二置換されていてもよい）を表し、
R5は、水素原子、直鎖若しくは分岐C1-4-アルキル基（このとき該直鎖若しくは分岐C1-4-アルキル基の水素原子は、任意に全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよい）、又はプロパルギル若しくはC1-3アルキルオキシ-C1-3-アルキル基を表し、或いは
R4とR5が、それらが結合している炭素原子と一緒にC5-6-シクロアルケニル又はC3-7-シクロアルキル基を形成している
（このとき、C4-7-シクロアルキル基のメチレン基の1個が、酸素若しくはイオウ原子又は-NH、-N(C1-5-アルキル)、-N(C1-4-アルキルカルボニル)、カルボニル、スルフィニル若しくはスルホニル基と置き換わっていてもよく、又はC4-7-シクロアルキル基の2個の直接隣接するメチレン基が一緒に-C(O)NH、-C(O)N(C1-5-アルキル)、-S(O)2NH若しくは-S(O)2N(C1-5-アルキル)基と置き換わっていてもよく、及び/又は
C3-7-シクロアルキル基の1〜2個の炭素原子は、任意に、相互独立に各場合1若しくは2個のフッ素原子又は1若しくは2個のC1-5-アルキル基又は1個のヒドロキシ、C1-5-アルキルオキシ、ホルミルオキシ、アミノ、C1-5-アルキルアミノ、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ、C1-5-アルキルカルボニルアミノ、C3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ、ニトリル、カルボキシ、C1-5-アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-5-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル若しくはC4-7-シクロアルキレンイミノカルボニル基で置換されていてもよく、
但し、R4とR5から形成されるこの種のC3-7-シクロアルキル基であって、
該環式基中の、酸素及び窒素の中から選択される2個のヘテロ原子が、ちょうど1個の任意に置換されていてもよい-CH2基で相互に隔てられているか、及び/又は
該基R4及びR5が結合している炭素原子に直接結合している、該環式基のメチレン基の一方又は両方が、酸素、窒素及びイオウの中から選択されるヘテロ原子と置き換わっているか、及び/又は
酸素、窒素、イオウ及びフッ素原子の中から選択されるヘテロ原子が該環式基に直接結合していることを特徴とする、該環式基に結合している置換基が、酸素、窒素及びイオウの中から選択される別のヘテロ原子から、ちょうど1個の任意に置換されていてもよいメチレン基によって隔てられているか、及び/又は
環中の2個の原子が-O-O若しくは-S-O-結合を形成している、C3-7-シクロアルキル基は除外される）、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の一般式(I)の化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物又は塩。
【請求項５】
式中、
Dが下記式(II)の置換二環式環系を表し、
【化９】
2008546741.tif 000127
（式中、
K1及びK4はそれぞれ相互独立に-CH2、-CHR7a又は-CR7bR7c-基を表し、このとき、
R7a/R7b/R7cは、それぞれ相互独立にC1-2-アルキル基又はフェニル基（ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、メトキシ、シアノ、C1-5-アルキル基又はフッ素、塩素若しくは臭素原子の中から選択される1若しくは2個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
K2及びK3は、それぞれ-CH2基を表し、
Xは、NR1基を表し、このとき
R1は、水素原子又は
C1-5-アルキル、C2-5-アルケニル-CH2、C2-5-アルキニル-CH2若しくはC3-6-シクロアルキルを表し、
（このとき前記C2-5-アルキル基に存在するメチレン及びメチル基は、該メチレン又はメチル基が窒素原子に直接結合していない限り、1〜3個のフッ素原子で置換されていてもよい）、かつ
A1はN又はCR10を表し、
A2はN又はCR11を表し、
A3はN又はCR12を表し
（このとき、R10、R11及びR12はそれぞれ相互独立に水素、フッ素若しくは塩素原子又はC1-3-アルキル、CF3、ヒドロキシ若しくはCH3O-基を表す））、
或いは
Dが下記基(II-3)又は(II-4)の1つを表し、
【化１０】
2008546741.tif 000128
（式中、基A1、A2、A3、K1、K2、K3、K4は、前記定義どおりであり、かつ
式(II-4)のアニオンは、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、リン酸、安息香酸、サリチル酸、コハク酸、クエン酸又は酒石酸イオンの中から選択されうる）、
かつ
R3は水素原子を表し、
R4は、直鎖若しくは分岐C3-6-アルケニル又はC3-6-アルキニル基、
直鎖若しくは分岐C1-4-アルキル基
（ここで、該直鎖若しくは分岐C1-4-アルキル基の水素原子は、任意に部分的に4個までのフッ素原子と置き換わっていてもよく、
かつ任意に、1〜2個の水素原子が相互独立にC3-7-シクロアルキル、ヒドロキシ、C1-5-アルキルオキシ、フェニルメチルオキシ、C1-5-アルキルスルファニル、C1-5-アルキルスルフィニル、C1-5-アルキルスルホニル、カルボキシ、C1-5-アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-5-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル、C4-7-シクロアルキレンイミノカルボニル、アミノ、C1-5-アルキルアミノ若しくはジ-(C1-5-アルキル)-アミノ、C1-5-アルキルカルボニルアミノ、カルボキシ-C1-5-アルキルカルボニルアミノ又はC1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキルカルボニルアミノ基と置き換わっていてもよく、
このとき前記フェニル基は、フッ素、塩素、臭素、メチル、メトキシ、又はトリフルオロメチルから選択される1若しくは2個の置換基で置換されていてもよく、或いは前記カルボン酸アミドは、任意に、該窒素のところでさらにC1-5-アルキル基で置換されていてもよい）、
フェニル、フェニル-C1-2-アルキル、ヘテロアリール-C1-2-アルキル又はC-連結ヘテロアリール基（ここで、該ヘテロアリール基は、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、及びピリジニルの中から選択され、かつ任意に、該フェニル又はヘテロアリール部分内で塩素若しくはフッ素原子又はC1-3-アルキル、CF3、HO、CH3O若しくはCHF2O-基の中から選択される同一若しくは異なる置換基にて一置換〜二置換されていてもよい）を表し、
R5は、水素原子、直鎖若しくは分岐C1-4-アルキル基、プロパルギル又はC1-3-アルキルオキシ-C1-3-アルキル基を表し、或いは
R4とR5が、それらが結合している炭素原子と一緒にC5-6-シクロアルケニル又はC3-7-シクロアルキル基を形成し、
（このときC4-7-シクロアルキル基のメチレン基の1つが酸素若しくはイオウ原子又はスルホニル基と置き換わっていてもよく、或いは
C3-7-シクロアルキル基の1〜2個の炭素原子が任意に相互独立に各場合1若しくは2個のフッ素原子、又は1若しくは2個のC1-5-アルキル基、又は1個のヒドロキシ、C1-5-アルキルオキシ、ホルミルオキシ、ニトリル、カルボキシ、C1-5-アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-5-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル若しくはC4-7-シクロアルキレンイミノカルボニル基で置換されていてもよく、
但し、R4とR5から形成されるこの種のC3-7-シクロアルキル基であって、
該基R4及びR5が結合している炭素原子に直接結合している、該環式基のメチレン基の1つが、酸素又はイオウ原子と置き換わっているC3-7-シクロアルキル基は除外される）、かつ
Mが、下記式(III)のチオフェン環を表し、
【化１１】
2008546741.tif 000129
（このチオフェン環は、式(I)中のカルボニル基に2-位で結合しており、かつ
5-位でR2にて置換され、ここで、
R2は、塩素若しくは臭素原子又はエチニル基を表し、かつ
R6は、水素原子を表す）、
ここで、2個より多くの炭素原子を有する、前記定義に含まれる前記アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルキルオキシ基は、特に断らない限り、直鎖又は分岐していてよく、前記ジアルキル化基、例えばジアルキルアミノ基中のアルキル基は、同一又は異なってよい、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の一般式(I)の化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物又は塩。
【請求項６】
式中、
基Dが、下記式(II)の置換二環式環系を表し、
【化１２】
2008546741.tif 000130
（式中、
K1及びK4は、それぞれ相互独立に-CH2、-CHR7a又は-CR7bR7c-基を表し、ここで、
R7a/R7b/R7cは、それぞれ相互独立にC1-2-アルキル基を表し、
K2及びK3は、それぞれ-CH2基を表し、
Xは、NR1基を表し、このとき
R1は水素原子又は
C1-5-アルキル若しくはC3-6-シクロアルキル基を表し
（ここで、前記基中に存在するメチレン及びメチル基において、該メチレン又はメチル基が直接窒素原子に結合していないことを条件に、1〜3個の水素原子がフッ素原子と置き換わっていてもよい）、
かつ
A1がCR10を表し、
A2がCR11を表し、
A3がCR12を表し
（このときR10、R11及びR12はそれぞれ相互独立に水素、フッ素若しくは塩素原子、又はC1-3-アルキル、CF3、HO、CH3O-基を表す））、
或いは
Dが、下記基(II-4)
【化１３】
2008546741.tif 000131
（式中、基A1、A2、A3、K1、K2、K3、K4は前記定義どおりであり、 かつ(II-4)のアニオンは、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、リン酸、安息香酸、サリチル酸、コハク酸、クエン酸又は酒石酸イオンの中から選択されうる）を表す、
請求項１〜５のいずれか１項に記載の一般式(I)化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物又は塩。
【請求項７】
式中、
R4とR5のいずれも水素原子を意味しない、
請求項１〜６のいずれか１項に記載の一般式(I)の化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物又は塩。
【請求項８】
式中、
R4とR5が、それらが結合している炭素原子と一緒にC5-6-シクロアルケニル又はC3-7-シクロアルキル基
（このときC4-7-シクロアルキル基のメチレン基の1つが酸素若しくはイオウ原子と置き換わっていてもよく、
但し、R4とR5から形成されるこの種のC3-7-シクロアルキル基であって、
該基R4及びR5が結合している炭素原子に直接結合している、該環式基のメチレン基の1つが、酸素又はイオウ原子と置き換わっているC3-7-シクロアルキル基は除外される）を形成している、
請求項１〜６のいずれか１項に記載の一般式(I)の化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物又は塩。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の生理学的に許容しうる塩。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又は請求項９に記載の生理学的に許容しうる塩を含み、任意に１又は２以上の不活性な担体及び/又は希釈剤を一緒に含んでよい、医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又は請求項９に記載の生理学的に許容しうる塩の、因子Xaに対する阻害作用及び/又は関連セリンプロテアーゼに対する阻害作用を有する医薬組成物の調製のための使用。
【請求項１２】
請求項１０に記載の医薬組成物の調製方法であって、非化学的方法で、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又は請求項９に記載の生理学的に許容しうる塩を１又は２以上の不活性な担体及び/又は希釈剤に組み入れることを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、有益な特性を有する、下記一般式(I)の新規な置換グリシンアミド、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及び塩、特にその無機若しくは有機酸又は塩基との生理学的に許容しうる塩に関する。
【化１】
2008546741.tif 000003
【０００２】
上記一般式(I)の化合物、並びにその互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及び塩、特にその無機若しくは有機酸又は塩基との生理学的に許容しうる塩、並びにその立体異性体は、有益な薬理学的特性、特に抗血栓活性及び因子Xa-阻害活性を有する。
本出願は、上記一般式(I)の新規化合物、その製法、該薬理学的に有効な化合物を含有する医薬組成物、その製法及び使用に関する。
本発明の第1実施形態は、一般式(I)の化合物であって、式中、
Dが下記式(II)の置換二環式環系を表し、
【化２】
2008546741.tif 000004
【０００３】
（式中、
K1及びK4は、それぞれ相互独立に-CH2、-CHR7a、-CR7bR7c又は-C(O)基を表し、かつ
R7a/R7b/R7cは、それぞれ相互独立にフッ素原子、ヒドロキシ、C1-5-アルキルオキシ、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、アミノ、C1-5-アルキルアミノ、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ、C3-5-シクロアルキレンイミノ若しくはC1-5-アルキルカルボニルアミノ基、
C1-5-アルキル基（1〜3個のフッ素原子で置換されていてもよい）、ヒドロキシ-C1-5-アルキル、C1-5-アルキルオキシ-C1-5-アルキル、アミノ-C1-5-アルキル、C1-5-アルキルアミノ-C1-5-アルキル、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ-C1-5-アルキル、C4-7-シクロアルキレンイミノ-C1-5-アルキル、カルボキシ-C0-5-アルキル、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C0-5-アルキル、アミノカルボニル-C0-5-アルキル、C1-5-アルキルアミノカルボニル-C0-5-アルキル、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル-C0-5-アルキル、C4-7-シクロアルキレンイミノカルボニル-C0-5-アルキル-基、
フェニル基又は5-若しくは6-員ヘテロアリール基（ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、メトキシ、シアノ、C1-5-アルキル基又はフッ素、塩素若しくは臭素原子の中から選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい）を表し
（このとき-C(R7bR7c)-が-CF2基に相当する場合を除き、2個の基R7b/R7cが両方同時に、ヘテロ原子を介して環の炭素原子に結合することはない）、
或いは
2個の基R7b/R7cが、環の炭素原子と一緒に3、4、5-、6-若しくは7-員の飽和炭素環式基又はシクロペンテン、シクロヘキセン、オキセタン、アゼチジン、チエタン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、ペンタメチレンスルフィド、ヘキサメチレンイミン、1,3-ジオキソラン、1,4-ジオキサン、ヘキサヒドロピリダジン、ピペラジン、チオモルフォリン、モルフォリン、2-イミダゾリジノン、2-オキサゾリジノン、テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン、[1,3]オキサジナン-2-オン環を形成していてもよく
（このとき、そのメチレン基は、1〜2個のC1-3-アルキル若しくはCF3-基で置換されていてもよく、及び/又は
そのメチレン基は、それらがヘテロ原子に結合していない場合、1〜2個のフッ素原子で置換されていてもよく、及び/又は
N原子に隣接する-CH2基が-CO基と置き換わっていてもよく、及び/又は
そのイミノ基は、各場合C1-3-アルキル若しくはC1-3-アルキルカルボニル基で置換されていてもよく、及び/又は
該イオウ原子が酸化されてスルホキシド若しくはスルホン基を形成していてもよい）、
【０００４】
K2及びK3は、それぞれ相互独立に-CH2、-CHR8a、-CR8bR8c若しくは-C(O)-基を表し、かつ
R8a/R8b/R8cは、それぞれ相互独立にC1-5-アルキル基（1〜3個のフッ素原子で置換されていてもよい）、ヒドロキシ-C1-5-アルキル、C1-5-アルキルオキシ-C1-5-アルキル、アミノ-C1-5-アルキル、C1-5-アルキルアミノ-C1-5-アルキル、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ-C1-5-アルキル、C4-7-シクロアルキレンイミノ-C1-5-アルキル、カルボキシ-C0-5-アルキル、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C0-5-アルキル、アミノカルボニル-C0-5-アルキル、C1-5-アルキルアミノカルボニル-C0-5-アルキル、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル-C0-5-アルキル、C4-7-シクロアルキレンイミノカルボニル-C0-5-アルキル基を表し、
或いは2個のR8b/R8cが、環の炭素原子と一緒に3、4、5-、6-若しくは7-員の飽和炭素環式基又はシクロペンテン、シクロヘキセン、オキセタン、アゼチジン、チエタン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、ペンタメチレンスルフィド、ヘキサメチレンイミン、ヘキサヒドロピリダジン、テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン、[1,3]オキサジナン-2-オン環を形成していてもよく
（このとき、そのメチレン基は、1〜2個のC1-3-アルキル若しくはCF3-基で置換されていてもよく、及び/又は
そのメチレン基は、それらがヘテロ原子に結合していない場合、1〜2個のフッ素原子で置換されていてもよく、及び/又は
窒素原子の隣の-CH2基が-CO基と置き換わっていてもよく、及び/又は
そのイミノ基は、各場合C1-3-アルキル若しくはC1-3-アルキルカルボニル基で置換されていてもよく、及び/又は
該イオウ原子が酸化されてスルホキシド若しくはスルホン基を形成していてもよく、
但し、R8b又はR8cによって導入されたヘテロ原子は、式(I)中のXから1個だけの炭素原子によって隔てられていることはない）、かつ
式(II)中には、全部で、R7a、R7b、R7c、R8a、R8b及びR8cの中から選択される最高4個の基があるはずであり、かつ
【０００５】
Xは、酸素若しくはイオウ原子、スルフェン(sulphene)、スルホン又はNR1基を表し、このとき
R1は水素原子又はヒドロキシ、C1-3-アルキルオキシ、アミノ、C1-3-アルキルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、C1-5-アルキル、C2-5-アルケニル-CH2、C2-5-アルキニル-CH2、C3-6-シクロアルキル、C4-6-シクロアルケニル、オキセタン-3-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、ベンジル、C1-5-アルキル-カルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、C3-6-シクロアルキル-カルボニル、C1-5-アルキル-スルホニル、C3-6-シクロアルキル-スルホニル、アミノカルボニル、C1-5-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル、C1-5-アルキルオキシカルボニル、C4-7-シクロアルキレンイミノカルボニル基を表し
（このとき前記基に存在するメチレン及びメチル基は、さらにC1-3-アルキル、カルボキシ、C1-5-アルコキシカルボニル基又はヒドロキシ、C1-5-アルキルオキシ、アミノ、C1-5-アルキルアミノ、C1-5-ジアルキルアミノ若しくはC4-7-シクロアルキレンイミノ基で置換されていてもよく（該メチレン又はメチル基がO、N又はSの中から選択されるヘテロ原子に直接結合していないことを条件とする）、及び/又は
1〜3個の水素原子がフッ素原子と置き換わっていてもよい（該メチレン又はメチル基がO、N又はSの中から選択されるヘテロ原子に直接結合していないことを条件とする））、 
かつ
A1はN又はCR10を表し、
A2はN又はCR11を表し、
A3はN又はCR12を表し
（このときR10、R11及びR12は、それぞれ相互独立に水素、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、又はC1-5-アルキル、CF3、C2-5-アルケニル、C2-5-アルキニル、シアノ、カルボキシ、C1-5-アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシ、C1-3-アルキルオキシ、CF3O、CHF2O、CH2FO、アミノ、C1-5-アルキルアミノ、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ若しくはC4-7-シクロアルキレンイミノ基を表す）、
或いは
Dが下記4つの基(II-1)、(II-2)、(II-3)又は(II-4)の1つを表し
【０００６】
【化３】
2008546741.tif 000005
【０００７】
（式中、基A1、A2、A3、K1、K2、K3、K4は、前記定義どおりであり、かつ
式(II-4)のアニオンは、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、硫酸水素、リン酸、リン酸水素、安息香酸、サリチル酸、コハク酸、クエン酸又は酒石酸イオンを表す）、
R3が水素原子又はC1-3-アルキル基を表し、かつ
R4及びR5が、それぞれ相互独立に
水素原子、
直鎖若しくは分岐C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル又はC2-6-アルキニル基
（ここで、前記直鎖若しくは分岐C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル又はC2-6-アルキニル基のメチレン及び/又はメチルフラグメントの水素原子は、任意に、全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよく、及び/又は
前記直鎖若しくは分岐C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル又はC2-6-アルキニル基のメチレン及び/又はメチルフラグメント中の1又は2個の水素原子は、任意に、それぞれ相互独立に、C3-7-シクロアルキル基、ニトリル、ヒドロキシ若しくはC1-5-アルキルオキシ基（ここで、前記C1-5-アルキルオキシ基の水素原子は、任意に、全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよい）、
アリルオキシ、プロパルギルオキシ、フェニルメチルオキシ、フェネチルオキシ、C1-5-アルキルカルボニルオキシ、C1-5-アルキルオキシカルボニルオキシ、カルボキシ-C1-5-アルキルオキシ、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキルオキシ、C1-5-アルキルオキシ-C2-5-アルキルオキシ、メルカプト、C1-5-アルキルスルファニル、C1-5-アルキルスルフィニル、C1-5-アルキルスルホニル、カルボキシ、C1-5-アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-5-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル、C1-5-アルキル-アミノカルボニルオキシ、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニルオキシ、C4-7-シクロアルキレンイミノカルボニル、アミノスルホニル、C1-5-アルキルアミノスルホニル、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノスルホニル、C4-7-シクロアルキレンイミノスルホニル、ジ-( C1-5-アルキル)-ホスホリル、アミノ、C1-5-アルキルアミノ、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ、C1-5-アルキルカルボニルアミノ、トリフルオロアセチルアミノ、C1-5-アルキルオキシ-C1-5-アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、C1-5-アルキルアミノカルボニルアミノ、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニルアミノ、C1-5-アルキルオキシ-カルボニルアミノ、フェニルメチルオキシ-カルボニルアミノ、C1-5-アルキルオキシ-C2-5-アルキルオキシ-C1-2-アルキルカルボニルアミノ、C1-5-アルキルスルホニルアミノ、N-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ、C3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ基、4-モルフォリノカルボニルアミノ、又はモルフォリニル、チオモルフォリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル基
（ここで、前記環中の炭素環及びヘテロ環は、それぞれ1〜4個のC1-3-アルキル若しくはC1-3-アルキルカルボニル基で置換されていてもよく、又はそれぞれ1若しくは2個のオキソ基で置換されていてもよく、及び/又は
【０００８】
前記フェニル及びヘテロアリール基は、フッ素、塩素、臭素、メチル、メトキシ、アミノ若しくはトリフルオロメチルの中から選択される1若しくは2個の置換基で置換されていてもよく、又はフェニル環の2個の隣接炭素原子が-CH2-O-CH2基で置換されていてもよく、及び/又は
前記アルキル基は、シアノ-C1-5-アルキルオキシカルボニル若しくはカルボキシ基で置換されていてもよく、このとき前記カルボン酸アミド若しくはスルホン酸アミドは、任意に、該窒素のところでさらにC1-5-アルキル基で置換されていてもよい）
と置き換わっていてもよく、
及び/又は前記直鎖若しくは分岐C2-6-アルケニル基のsp2-混成炭素原子の水素原子は、任意に、全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよい）、
カルボキシ、アミノカルボニル、C1-5-アルキルアミノカルボニル、C3-6-シクロアルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル、C1-5-アルキルオキシカルボニル、C4-7-シクロアルキレンイミノカルボニル基、
フェニル、単環式若しくは二環式 ヘテロアリール、フェニル-C1-5-アルキル又は単環式若しくは二環式ヘテロアリール-C1-5-アルキル基
（任意に、該フェニル又はヘテロアリール部分で、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子、並びにC1-5-アルキル、トリフルオロメチル、ベンジル、アミノ、ニトロ、C1-5-アルキル-アミノ、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ、ヒドロキシ、C1-5-アルキルオキシ、モノ-、ジ-若しくはトリフルオロメトキシ、カルボキシ-及びC1-5-アルキルオキシカルボニル基の中から選択される同一若しくは異なる置換基で一置換〜三置換されていてもよく、
又はフェニル環の2個の隣接炭素原子が-CH2-O-CH2基で置換されていてもよい）、
又は
C3-7シクロアルキル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル基
（任意に、C1-3-アルキル、アセチル、C1-5-アルキルオキシカルボニル、及びヒドロキシカルボニルの中から相互独立に選択される1〜2個の基で置換されていてもよい）
を表し、或いは
R4とR5が、それらが結合している炭素原子と一緒にC3-7-シクロアルキル又はC5-7-シクロアルケニル基を形成し、
（このとき、C4-7-シクロアルキル基のメチレン基の1個が、酸素若しくはイオウ原子又は-NH、-N(C1-5-アルキル)、-N(C1-4-アルキルカルボニル)、-N(C1-4-アルキルオキシカルボニル)-若しくはカルボニル、スルフィニル若しくはスルホニル基と置き換わっていてもよく、及び/又は
【０００９】
C4-7-シクロアルキル基の2個の直接隣接するメチレン基が一緒に-C(O)NH、-C(O)N(C1-5-アルキル)、-S(O)2NH、若しくは-S(O)2N(C1-5-アルキル)基と置き換わっていてもよく、及び/又は
C3-7-シクロアルキル基の1〜3個の炭素原子は、それぞれ任意に、相互独立に1若しくは2個のフッ素原子又は1若しくは2個のC1-5-アルキル基又は1個のヒドロキシ、C1-5-アルキルオキシ、ホルミルオキシ、C1-5-アルキルカルボニルオキシ、C1-5-アルキルスルファニル、C1-5-アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1-5-アルキルアミノスルホニル、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノスルホニル、C4-7-シクロアルキレンイミノスルホニル、アミノ、C1-5-アルキルアミノ、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ、C1-5-アルキルカルボニルアミノ、C1-5-アルキルスルホニルアミノ、N-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ、C3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ、ニトリル、カルボキシ-C1-5-アルキル、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキル、カルボキシ、C1-5-アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-5-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル若しくはC4-7-シクロアルキレンイミノカルボニル基で置換されていてもよく、及び/又は
C5-7-シクロアルケニル基の1〜2個の炭素原子は、任意に、相互独立に、各場合1個のC1-5-アルキル、ニトリル、カルボキシ-C1-5-アルキル、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキル、カルボキシ、C1-5-アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-5-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル、C3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル、アミノスルホニル、C1-5-アルキルアミノスルホニル、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノスルホニル、C3-6-シクロアルキレンイミノスルホニル基又は1〜2個のフッ素原子で置換されていてもよく、及び/又は
別の炭素原子に二重結合で結合していないC4-7-シクロアルケニル基の1〜2個の炭素原子は、任意に、相互独立にヒドロキシ、C1-5-アルキルオキシ、C1-5-アルキルカルボニルオキシ、C1-5-アルキルスルファニル、C1-5-アルキルスルホニル、アミノ、C1-5-アルキルアミノ、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ、C1-5-アルキルカルボニルアミノ、C1-5-アルキルスルホニルアミノ、N-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ又はC3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ基で置換されていてもよく、
但し、R4とR5から形成されるこの種のC3-7-シクロアルキル又はC5-7-シクロアルケニル基であって、
該環式基中の、酸素及び窒素の中から選択される2個のヘテロ原子が、ちょうど1個の任意に置換されていてもよい-CH2基で相互に隔てられているか、及び/又は
該基R4及びR5が結合している炭素原子に直接結合している、該環式基のメチレン基の一方又は両方が、酸素、窒素及びイオウの中から選択されるヘテロ原子と置き換わっているか、及び/又は
酸素、窒素、イオウ及びフッ素の中から選択されるヘテロ原子が該環式基に直接結合していることを特徴とする、該環式基に結合している置換基が、酸素、窒素及びイオウ（スルホン基を除く）の中から選択される1個の他のヘテロ原子から、ちょうど1個の任意に置換されていてもよいメチレン基によって隔てられているか、及び/又は
環中の2個の原子が-O-O若しくは-S-O-結合を形成している、C3-7-シクロアルキル又はC5-7-シクロアルケニル基は除外される）、
Mが、下記式(III)のチオフェン環を表し、
【００１０】
【化４】
2008546741.tif 000006
（このチオフェン環は、式(I)中のカルボニル基に2-位で結合しており、かつ
5-位でR2にて置換され、任意にさらにR6で置換されていてもよく、ここで、
R2は、水素、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子又はメトキシ、C1-2-アルキル、ホルミル、NH2CO若しくはエチニル基を表し、
R6は、水素、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子又はC1-2-アルキル若しくはアミノ基を表す）、
ここで、特に断らない限り、前記定義で前述した用語“ヘテロアリール基”は、単環式の5-若しくは6-員ヘテロアリール基を意味し（ここで、
該6-員ヘテロアリール基は1、2又は3個の窒素原子を含み、かつ
該5-員ヘテロアリール基は、任意にC1-3-アルキル基、又は酸素若しくはイオウ原子で置換されていてもよいイミノ基を含み、或いは
任意にC1-3-アルキル基、又は酸素若しくはイオウ原子で置換されていてもよいイミノ基と、さらに1若しくは2個の窒素原子を含み、或いは
任意にC1-3-アルキル基で置換されていてもよいイミノ基と、3個の窒素原子を含み、
かつさらに、任意にフッ素、塩素若しくは臭素原子、C1-3-アルキル、ヒドロキシ、C1-3-アルキルオキシ基、アミノ、C1-3-アルキルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ若しくはC3-6-シクロアルキレンイミノ基で置換されていてもよいフェニル環は、2個の隣接炭素原子を介して前記単環式ヘテロアリール基に縮合していてもよく、
かつ該結合は、前記ヘテロ環式部分又は縮合しているフェニル環の窒素原子又は炭素原子によって達成されている）、
かつ特に断らない限り、前記定義で前述した用語“ヘテロ原子”は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選択される原子を意味し、
かつ2個より多くの炭素原子を有する、前記定義に含まれる前記アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルキルオキシ基は、特に断らない限り、直鎖又は分岐していてよく、前記ジアルキル化基、例えばジアルキルアミノ基中のアルキル基は、同一又は異なってよく、
かつ前記定義に含まれる前記メチル又はエチル基の水素原子は、特に断らない限り、全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよい、当該化合物、
その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及び塩を包含する。
【００１１】
単環式ヘテロアリール基の例は、ピリジル、N-オキシ-ピリジル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、[1,2,3]トリアジニル、[1,3,5]トリアジニル、[1,2,4]トリアジニル、ピロリル、イミダゾリル、[1,2,4]トリアゾリル、[1,2,3]トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、[1,2,3]オキサジアゾリル、[1,2,4]オキサジアゾリル、フラザニル(furazanyl)、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、[1,2,3]チアジアゾリル、[1,2,4]チアジアゾリル又は[1,2,5]チアジアゾリル基である。
二環式ヘテロアリール基の例は、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾ[c]フラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾ[c]チオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ[c]イソチアゾリル、ベンゾ[d]イソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ[c]イソキサゾリル、ベンゾ[d]イソキサゾリル、ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾリル、ベンゾ[1,2,5]チアジアゾリル、ベンゾ[1,2,3]チアジアゾリル、ベンゾ[d][1,2,3]トリアジニル、ベンゾ[1,2,4]トリアジニル、ベンゾチアゾリル、シンノリニル、キノリニル、N-オキシ-キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、N-オキシ-キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、インドリル、イソインドリル又は1-オキサ-2,3-ジアザ-インデニル基である。
前記定義で言及したC1-6-アルキル基の例は、メチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、1-ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、neo-ペンチル、3-メチル-2-ブチル、1-ヘキシル、2-ヘキシル、3-ヘキシル、3-メチル-2-ペンチル、4-メチル-2-ペンチル、3-メチル-3-ペンチル、2-メチル-3-ペンチル、2,2-ジメチル-3-ブチル又は2,3-ジメチル-2-ブチル基である。
前記定義で言及したC1-5-アルキルオキシ基の例は、メチルオキシ、エチルオキシ、1-プロピルオキシ、2-プロピルオキシ、n-ブチルオキシ、sec-ブチルオキシ、tert-ブチルオキシ、1-ペンチルオキシ、2-ペンチルオキシ、3-ペンチルオキシ又はneo-ペンチルオキシ基である。
前記定義で言及したC2-5-アルケニル基の例は、エテニル、1-プロペン-1-イル、2-プロペン-1-イル、1-ブテン-1-イル、2-ブテン-1-イル、3-ブテン-1-イル、1-ペンテン-1-イル、2-ペンテン-1-イル、3-ペンテン-1-イル、4-ペンテン-1-イル、1-ヘキセン-1-イル、2-ヘキセン-1-イル、3-ヘキセン-1-イル、4-ヘキセン-1-イル、5-ヘキセン-1-イル、ブタ-1-エン-2-イル、ブタ-2-エン-2-イル、ブタ-1-エン-3-イル、2-メチル-プロパ-2-エン-1-イル、ペンタ-1-エン-2-イル、ペンタ-2-エン-2-イル、ペンタ-3-エン-2-イル、ペンタ-4-エン-2-イル、ペンタ-1-エン-3-イル、ペンタ-2-エン-3-イル、2-メチル-ブタ-1-エン-1-イル、2-メチル-ブタ-2-エン-1-イル、2-メチル-ブタ-3-エン-1-イル又は2-エチル-プロパ-2-エン-1-イル基である。
前記定義で言及したC2-5-アルキニル基の例は、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチン-1-イル、1-ブチン-3-イル、2-ブチン-1-イル、3-ブチン-1-イル、1-ペンチン-1-イル、1-ペンチン-3-イル、1-ペンチン-4-イル、2-ペンチン-1-イル、2-ペンチン-3-イル、3-ペンチン-1-イル、4-ペンチン-1-イル、2-メチル-1-ブチン-4-イル、3-メチル-1-ブチン-1-イル又は3-メチル-1-ブチン-3-イル基である。
【００１２】
本発明の第2実施形態は、一般式(I)の化合物であって、式中、
Dが下記式(II)の置換二環式環系を表し、
【化５】
2008546741.tif 000007
（式中、
K1及びK4はそれぞれ相互独立に-CH2、-CHR7a、-CR7bR7c又は-C(O)基を表し、このとき、
R7a/R7b/R7cはそれぞれ相互独立にフッ素原子、ヒドロキシ、C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキル基（1〜3個のフッ素原子で置換されていてもよい）、ヒドロキシ-C1-5-アルキル、C1-5-アルキルオキシ-C1-5-アルキル基、又はフェニル基（ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、メトキシ、シアノ、C1-5-アルキル基又はフッ素、塩素若しくは臭素原子の中から選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい）、又は5-若しくは6-員ヘテロアリール基を表し（このとき-C(R7bR7c)-が-CF2基に相当する場合を除き、2個の基R7b/R7cが両方同時に、ヘテロ原子を介して環の炭素原子に結合することはない）、
或いは
2個の基R7b/R7cが、環の炭素原子と一緒に、3-、4-、5-、6-若しくは7-員の飽和炭素環式基又はシクロペンテン、シクロヘキセン、オキセタン、テトラヒドロフラン若しくはテトラヒドロピラン環を形成していてもよく、
（このとき、そのメチレン基は、1〜2個のC1-3-アルキル若しくはCF3-基で置換されていてもよく、及び/又は
そのメチレン基は、それらがヘテロ原子に結合していない場合、1〜2個のフッ素原子で置換されていてもよい）、かつ
K2及びK3は、それぞれ相互独立に-CH2、-CHR8a、-CR8bR8c又は-C(O)-基を表し、かつ
R8a/R8b/R8cは、それぞれ相互独立にC1-5-アルキル基（1〜3個のフッ素原子で置換されていてもよい）、ヒドロキシ-C1-5-アルキル、C1-5-アルキルオキシ-C1-5-アルキル基を表し、
或いは2個の基R8b/R8cが、環の炭素原子と一緒に、3-、4-、5-、6-若しくは7-員炭素環式基又はシクロペンテン、シクロヘキセン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン環を表し、
（このとき、そのメチレン基は、1〜2個のC1-3-アルキル若しくはCF3-基で置換されていてもよく、及び/又は
そのメチレン基は、それらがヘテロ原子に結合していない場合、1〜2個のフッ素原子で置換されていてもよく、
但し、R8b又はR8cによって導入されたヘテロ原子は、式(I)中のXから1個だけの炭素原子によって隔てられることはない）、かつ
【００１３】
式(II)中には、全部で、R7a、R7b、R7c、R8a、R8b及びR8cの中から選択される最高4個の基があるはずであり、かつ
Xは、酸素若しくはイオウ原子、スルフェン、スルホン又はNR1基を表し、このとき
R1は、水素原子又は
C1-5-アルキル、C2-5-アルケニル-CH2、C2-5-アルキニル-CH2、C3-6-シクロアルキル、C4-6-シクロアルケニル、オキセタン-3-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、ベンジル、C1-5-アルキル-カルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、C3-6-シクロアルキル-カルボニル、C1-5-アルキル-スルホニル、C3-6-シクロアルキル-スルホニル、アミノカルボニル、C1-5-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル、C1-5-アルキルオキシカルボニル、C4-7-シクロアルキレンイミノカルボニル基を表し、
（このとき前記基に存在するメチレン及びメチル基は、さらにC1-3-アルキル、カルボキシ、C1-5-アルコキシカルボニル基又はヒドロキシ、C1-5-アルキルオキシ、アミノ、C1-5-アルキルアミノ、C1-5-ジアルキルアミノ若しくはC4-7-シクロアルキレンイミノ基で置換されていてもよく（該メチレン又はメチル基がO、N又はSの中から選択されるヘテロ原子に直接結合していないことを条件とする）、及び/又は
1〜3個の水素原子がフッ素原子と置き換わっていてもよい（該メチレン又はメチル基がO、N又はSの中から選択されるヘテロ原子に直接結合していないことを条件とする））、
かつ
A1、A2、及びA3は、それぞれ前記第1実施形態で述べたとおりに定義される）、
或いは
Dが下記4つの基(II-1a)、(II-2a)、(II-3)又は(II-4)の1つを表し
【００１４】
【化６】
2008546741.tif 000008
【００１５】
（式中、基A1、A2、A3、K1、K2、K3、K4は、前記定義どおりであり、かつ
式(II-4)のアニオンは、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、硫酸水素、リン酸、リン酸水素、安息香酸、サリチル酸、コハク酸、クエン酸又は酒石酸イオンを表す）、
かつ
R3が水素原子を表し、かつ
R4、R5及びMは、それぞれ前記第1実施形態で述べたとおりに定義される、当該化合物、
その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及び塩を包含する。
本発明の第3実施形態は、一般式(I)の化合物であって、式中、
Dが下記式(II)の置換二環式環系を表し、
【化７】
2008546741.tif 000009
【００１６】
（式中、
K1、K2、K3及びK4は、前記第1又は第2実施形態で述べたとおりに定義され、かつ
Xは、NR1基を表し、このとき
R1は、水素原子又は
C1-5-アルキル、C2-5-アルケニル-CH2、C2-5-アルキニル-CH2、C3-6-シクロアルキル、C4-6-シクロアルケニル基を表し、
（このとき前記基に存在するメチレン及びメチル基は、さらにC1-3-アルキル、カルボキシ、C1-5-アルコキシカルボニル基又はヒドロキシ、C1-5-アルキルオキシ、アミノ、C1-5-アルキルアミノ、C1-5-ジアルキルアミノ若しくはC4-7-シクロアルキレンイミノ基で置換されていてもよく（該メチレン又はメチル基がO、N又はSの中から選択されるヘテロ原子に直接結合していないことを条件とする）、及び/又は
該メチレン又はメチル基が窒素原子に直接結合していない限り、1〜3個の水素原子がフッ素原子と置き換わっていてもよい）、
かつ
A1はN又はCR10を表し、
A2はN又はCR11を表し、
A3はN又はCR12を表し、
（このとき、R10、R11及びR12は、それぞれ相互独立に水素、フッ素、塩素、臭素原子、又はC1-5-アルキル、CF3、シアノ、カルボキシ、C1-5-アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシ、C1-3-アルキルオキシ、CF3O、CHF2O、CH2FO-基を表す）、
或いは
Dが下記4つの基(II-1a)、(II-2a)、(II-3)又は(II-4)の1つを表し
【００１７】
【化８】
2008546741.tif 000010
【００１８】
（式中、基A1、A2、A3、K1、K2、K3、K4は、前記定義どおりであり、かつ
式(II-4)のアニオンは、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、リン酸、安息香酸、サリチル酸、コハク酸、クエン酸及び酒石酸イオンの中から選択されうる）、
かつ
R3、R4、R5及びMは、それぞれ前記第1又は第2実施形態で述べたとおりに定義され、かつR6が水素原子を表す、当該化合物、
その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及び塩を包含する。
【００１９】
本発明の第4実施形態は、一般式(I)の化合物であって、式中、
D、R3及びMは、それぞれ前記第1、第2又は第3実施形態の定義どおりであり、かつ
R4は直鎖若しくは分岐C3-6-アルケニル又はC3-6-アルキニル基、
直鎖若しくは分岐C1-6-アルキル基（ここで、
該直鎖若しくは分岐C1-6-アルキル基の水素原子は任意に、全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよく、かつ
任意に、1〜2個の水素原子が相互独立にC3-7-シクロアルキル、ヒドロキシ、C1-5-アルキルオキシ、フェニルメチルオキシ、フェネチルオキシ、カルボキシ-C1-5-アルキルオキシ、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキルオキシ、C1-5-アルキルオキシ-C2-5-アルキルオキシ、C1-5-アルキルスルファニル、C1-5-アルキルスルフィニル、C1-5-アルキルスルホニル、カルボキシ、C1-5-アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-5-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル、C1-5-アルキル-アミノカルボニルオキシ、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニルオキシ、C4-7-シクロアルキレンイミノカルボニル、アミノ、C1-5-アルキルアミノ若しくはジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ、トリフルオロアセチルアミノ、C1-5-アルキルオキシ-C1-5-アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、C1-5-アルキルアミノカルボニルアミノ、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニルアミノ、C1-5-アルキルオキシ-カルボニルアミノ、フェニルメチルオキシ-カルボニルアミノ、C1-5-アルキルオキシ-C2-5-アルキルオキシ-C1-2-アルキルカルボニルアミノ、C1-5-アルキルスルホニルアミノ、C3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ基、4-モルフォリノカルボニルアミノ-基と置き換わっていてもよく、
このとき前記環中の炭素環及びヘテロ環は、それぞれ1〜4個のC1-3-アルキル若しくはC1-3-アルキルカルボニル基で置換されていてもよく、又はそれぞれ1若しくは2個のオキソ基で置換されていてもよく、及び/又は
前記フェニル及びヘテロアリール基がフッ素、塩素、臭素、メチル、メトキシ、若しくはトリフルオロメチルの中から選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、又はフェニル環の2個の隣接炭素原子が-CH2-O-CH2基で置換されていてもよく、及び/又は
前記アルキル基は、シアノ-C1-5-アルキルオキシカルボニル若しくはカルボキシ基で置換されていてもよく、
【００２０】
このとき前記カルボン酸又はスルホン酸アミドは、任意に該窒素のところでさらにC1-5-アルキル基で置換されていてもよい）、
フェニル、フェニル-C1-2-アルキル、ヘテロアリール-C1-2-アルキル又はC-連結ヘテロアリール基（このとき該ヘテロアリール基は、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、1,2,4-トリアゾリル及びピリジニルの中から選択され、かつ任意に、該フェニル又はヘテロアリール部分内で、塩素若しくはフッ素原子又はC1-3-アルキル、ベンジル、ヒドロキシ、アミノ、CF3、CH3O-若しくはCHF2O-基の中から選択される同一若しくは異なる置換基で一置換〜二置換されていてもよい）を表し、
R5は、水素原子、直鎖若しくは分岐C1-4-アルキル基（このとき該直鎖若しくは分岐C1-4-アルキル基の水素原子は、任意に全体的若しくは部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよい）、又はプロパルギル若しくはC1-3アルキルオキシ-C1-3-アルキル基を表し、或いは
R4とR5が、それらが結合している炭素原子と一緒にC5-6-シクロアルケニル又はC3-7-シクロアルキル基を形成している
（このとき、C4-7-シクロアルキル基のメチレン基の1個が、酸素若しくはイオウ原子又は-NH、-N(C1-5-アルキル)、-N(C1-4-アルキルカルボニル)、カルボニル、スルフィニル若しくはスルホニル基と置き換わっていてもよく、又はC4-7-シクロアルキル基の2個の直接隣接するメチレン基が一緒に-C(O)NH、-C(O)N(C1-5-アルキル)、-S(O)2NH若しくは-S(O)2N(C1-5-アルキル)基と置き換わっていてもよく、及び/又は
C3-7-シクロアルキル基の1〜2個の炭素原子は、任意に、相互独立に各場合1若しくは2個のフッ素原子又は1若しくは2個のC1-5-アルキル基又は1個のヒドロキシ、C1-5-アルキルオキシ、ホルミルオキシ、アミノ、C1-5-アルキルアミノ、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ、C1-5-アルキルカルボニルアミノ、C3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ、ニトリル、カルボキシ、C1-5-アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-5-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル若しくはC4-7-シクロアルキレンイミノカルボニル基で置換されていてもよく、
但し、R4とR5から形成されるこの種のC3-7-シクロアルキル基であって、
該環式基中の、酸素及び窒素の中から選択される2個のヘテロ原子が、ちょうど1個の任意に置換されていてもよい-CH2基で相互に隔てられているか、及び/又は
該基R4及びR5が結合している炭素原子に直接結合している、該環式基のメチレン基の一方又は両方が、酸素、窒素及びイオウの中から選択されるヘテロ原子と置き換わっているか、及び/又は
酸素、窒素、イオウ及びフッ素原子の中から選択されるヘテロ原子が該環式基に直接結合していることを特徴とする、該環式基に結合している置換基が、酸素、窒素及びイオウの中から選択される別のヘテロ原子から、ちょうど1個の任意に置換されていてもよいメチレン基によって隔てられているか、及び/又は
環中の2個の原子が-O-O若しくは-S-O-結合を形成している、C3-7-シクロアルキル基は除外される）、当該化合物、
その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及び塩を包含する。
【００２１】
本発明の第5実施形態は、一般式(I)の化合物であって、式中、
Dが下記式(II)の置換二環式環系を表し、
【化９】
2008546741.tif 000011
（式中、
K1及びK4はそれぞれ相互独立に-CH2、-CHR7a又は-CR7bR7c-基を表し、このとき、
R7a/R7b/R7cは、それぞれ相互独立にC1-2-アルキル基又はフェニル基（ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、メトキシ、シアノ、C1-5-アルキル基又はフッ素、塩素若しくは臭素原子の中から選択される1若しくは2個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
K2及びK3は、それぞれ-CH2基を表し、
Xは、NR1基を表し、このとき
R1は、水素原子又は
C1-5-アルキル、C2-5-アルケニル-CH2、C2-5-アルキニル-CH2若しくはC3-6-シクロアルキルを表し、
（このとき前記C2-5-アルキル基に存在するメチレン及びメチル基は、該メチレン又はメチル基が窒素原子に直接結合していない限り、1〜3個のフッ素原子で置換されていてもよい）、かつ
A1はN又はCR10を表し、
A2はN又はCR11を表し、
A3はN又はCR12を表し
（このとき、R10、R11及びR12はそれぞれ相互独立に水素、フッ素若しくは塩素原子又はC1-3-アルキル、CF3、ヒドロキシ若しくはCH3O-基を表す））、
或いは
Dが下記基(II-3)又は(II-4)の1つを表し、
【００２２】
【化１０】
2008546741.tif 000012
【００２３】
（式中、基A1、A2、A3、K1、K2、K3、K4は、前記定義どおりであり、かつ
式(II-4)のアニオンは、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、リン酸、安息香酸、サリチル酸、コハク酸、クエン酸又は酒石酸イオンの中から選択されうる）、
かつ
R3は水素原子を表し、
R4は、直鎖若しくは分岐C3-6-アルケニル又はC3-6-アルキニル基、
直鎖若しくは分岐C1-4-アルキル基
（ここで、該直鎖若しくは分岐C1-4-アルキル基の水素原子は、任意に部分的に4個までのフッ素原子と置き換わっていてもよく、
かつ任意に、1〜2個の水素原子が相互独立にC3-7-シクロアルキル、ヒドロキシ、C1-5-アルキルオキシ、フェニルメチルオキシ、C1-5-アルキルスルファニル、C1-5-アルキルスルフィニル、C1-5-アルキルスルホニル、カルボキシ、C1-5-アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-5-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル、C4-7-シクロアルキレンイミノカルボニル、アミノ、C1-5-アルキルアミノ若しくはジ-(C1-5-アルキル)-アミノ、C1-5-アルキルカルボニルアミノ、カルボキシ-C1-5-アルキルカルボニルアミノ又はC1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキルカルボニルアミノ基と置き換わっていてもよく、
このとき前記フェニル基は、フッ素、塩素、臭素、メチル、メトキシ、又はトリフルオロメチルから選択される1若しくは2個の置換基で置換されていてもよく、或いは前記カルボン酸アミドは、任意に、該窒素のところでさらにC1-5-アルキル基で置換されていてもよい）、
フェニル、フェニル-C1-2-アルキル、ヘテロアリール-C1-2-アルキル又はC-連結ヘテロアリール基（ここで、該ヘテロアリール基は、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、及びピリジニルの中から選択され、かつ任意に、該フェニル又はヘテロアリール部分内で塩素若しくはフッ素原子又はC1-3-アルキル、CF3、HO、CH3O若しくはCHF2O-基の中から選択される同一若しくは異なる置換基にて一置換〜二置換されていてもよい）を表し、
R5は、水素原子、直鎖若しくは分岐C1-4-アルキル基、プロパルギル又はC1-3-アルキルオキシ-C1-3-アルキル基を表し、或いは
R4とR5が、それらが結合している炭素原子と一緒にC5-6-シクロアルケニル又はC3-7-シクロアルキル基を形成し、
（このときC4-7-シクロアルキル基のメチレン基の1つが酸素若しくはイオウ原子又はスルホニル基と置き換わっていてもよく、或いは
【００２４】
C3-7-シクロアルキル基の1〜2個の炭素原子が任意に相互独立に各場合1若しくは2個のフッ素原子、又は1若しくは2個のC1-5-アルキル基、又は1個のヒドロキシ、C1-5-アルキルオキシ、ホルミルオキシ、ニトリル、カルボキシ、C1-5-アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-5-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル若しくはC4-7-シクロアルキレンイミノカルボニル基で置換されていてもよく、
但し、R4とR5から形成されるこの種のC3-7-シクロアルキル基であって、
該基R4及びR5が結合している炭素原子に直接結合している、該環式基のメチレン基の1つが、酸素又はイオウ原子と置き換わっているC3-7-シクロアルキル基は除外される）、かつ
Mが、下記式(III)のチオフェン環を表し、
【化１１】
2008546741.tif 000013
【００２５】
（このチオフェン環は、式(I)中のカルボニル基に2-位で結合しており、かつ
5-位でR2にて置換され、ここで、
R2は、塩素若しくは臭素原子又はエチニル基を表し、かつ
R6は、水素原子を表す）、
ここで、2個より多くの炭素原子を有する、前記定義に含まれる前記アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルキルオキシ基は、特に断らない限り、直鎖又は分岐していてよく、前記ジアルキル化基、例えばジアルキルアミノ基中のアルキル基は、同一又は異なってよい、当該化合物、
その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及び塩を包含する。
【００２６】
本発明の第6実施形態は、実施形態1、2、3、4又は5に相当する、一般式(I)の化合物であって、式中、
基Dが、下記式(II)の置換二環式環系を表し、
【００２７】
【化１２】
2008546741.tif 000014
（式中、
K1及びK4は、それぞれ相互独立に-CH2、-CHR7a又は-CR7bR7c-基を表し、ここで、
R7a/R7b/R7cは、それぞれ相互独立にC1-2-アルキル基を表し、
K2及びK3は、それぞれ-CH2基を表し、
Xは、NR1基を表し、このとき
R1は水素原子又は
C1-5-アルキル若しくはC3-6-シクロアルキル基を表し
（ここで、前記基中に存在するメチレン及びメチル基において、該メチレン又はメチル基が直接窒素原子に結合していないことを条件に、1〜3個の水素原子がフッ素原子と置き換わっていてもよい）、
かつ
A1がCR10を表し、
A2がCR11を表し、
A3がCR12を表し
（このときR10、R11及びR12はそれぞれ相互独立に水素、フッ素若しくは塩素原子、又はC1-3-アルキル、CF3、HO、CH3O-基を表す））、
或いは
Dが、下記基(II-4)
【００２８】
【化１３】
2008546741.tif 000015
（式中、基A1、A2、A3、K1、K2、K3、K4は前記定義どおりであり、かつ(II-4)のアニオンは、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、リン酸、安息香酸、サリチル酸、コハク酸、クエン酸又は酒石酸イオンの中から選択されうる）を表す、当該化合物、
その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及び塩を包含する。
【００２９】
本発明の第7実施形態は、実施形態1、2、3、4、5又は5に相当する、一般式(I)の化合物であって、式中、
R4とR5のいずれも水素原子を意味しない、当該化合物、
その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及び塩を包含する。
【００３０】
本発明の第8実施形態は、実施形態1、2、3、4、5又は5に相当する、一般式(I)の化合物であって、式中、
R4とR5が、それらが結合している炭素原子と一緒にC5-6-シクロアルケニル又はC3-7-シクロアルキル基
（このときC4-7-シクロアルキル基のメチレン基の1つが酸素若しくはイオウ原子と置き換わっていてもよく、
但し、R4とR5から形成されるこの種のC3-7-シクロアルキル基であって、
該基R4及びR5が結合している炭素原子に直接結合している、該環式基のメチレン基の1つが、酸素又はイオウ原子と置き換わっているC3-7-シクロアルキル基は除外される）を形成している、当該化合物、
その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及び塩を包含する。
R4/R5と、それらが結合している炭素原子とから形成されうる環式基の特に好ましい例として以下の環系が挙げられる。
【００３１】
【化１４】
2008546741.tif 000016
【００３２】
一般式(I)の好ましい化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及び塩の例として以下の化合物が挙げられる：
3-[(5-ブロモ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミド,
3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミド,
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-[1-(3-エチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルカルバモイル)-1-メチル-エチル]-アミド,
5-エチニル-N-[1-メチル-1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルカルバモイル)-エチル]-チオフェン-2-カルボン酸アミド,
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-[1-メチル-1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルカルバモイル]-エチル}-アミド,
5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-[1-メチル-1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルカルバモイル]-エチル}-アミド,
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-[2-メトキシ-1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルカルバモイル)-エチル]-アミド,
1-[(5-ブロモ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-シクロペンタン-1-カルボン酸アミド,
1-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-シクロペンタン-1-カルボン酸アミド,
3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロチオフェン-3-カルボン酸アミド,
1-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)カルボニルアミノ]-N-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-シクロブタン-1-カルボン酸アミド,
1-[(5-ブロモ-チオフェン-2-イル)カルボニルアミノ]-N-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-シクロペンタ-3-エン-1-カルボン酸アミド,
1-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)カルボニルアミノ]-N-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-シクロヘキサン-1-カルボン酸アミド,
(R)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-[2-ベンジルオキシ-1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルカルバモイル)-エチル]-アミド,
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-[2-ベンジルオキシ-1-メチル-1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルカルバモイル)-エチル]-アミド,
(R)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-[2-ヒドロキシ-1-メチル-1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルカルバモイル)-エチル]-アミド,
【００３３】
5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N- [3-ヒドロキシ-1-メチル-1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルカルバモイル)-プロピル]-アミド,
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-[1-メチル-3-ジメチルアミノカルボニル-1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルカルバモイル)-プロピル]-アミド,
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N- [2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1-メチル-1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルカルバモイル)-エチル]-アミド,
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-[1-メチル-1-(3,5-ジメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルカルバモイル)-エチル]-アミド,
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-[3-メチル-5-(4-アミノフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルカルバモイル]-エチル}-アミド,
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-[2-エトキシ-1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルカルバモイル)-エチル]-アミド,
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-[3-メトキシ-1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルカルバモイル)-プロピル]-アミド,
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-[2-イソプロピルオキシ-1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルカルバモイル)-エチル]-アミド,
(R)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-[3-ベンジルオキシ-1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルカルバモイル)-プロピル]-アミド,
1-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-3,4-ジメトキシ-N-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-シクロペンタン-1-カルボン酸アミド,
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-[C-(1-メチル-ピラゾール-3-イル)-C-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H- ベンゾ[d]アゼピン-7-イルカルバモイル)-メチル]-アミド,
(R)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N- [2-フェニル-1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルカルバモイル)-エチル]-アミド,
(R)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-[2-(フラン-2-イル)-1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルカルバモイル)-エチル]-アミド,
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-[2-(4-メトキシフェニル)-1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルカルバモイル)-エチル]-アミド,
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-[2-(4-ヒドロキシ-3-ニトロ-フェニル)-1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルカルバモイル)-エチル]-アミド,
(R)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-[2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルカルバモイル)-エチル]-アミド,
(R)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-[2-シクロヘキシル-1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルカルバモイル)-エチル]-アミド,
(R)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-[3-アミノカルボニル-1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルカルバモイル)-プロピル]-アミド,
【００３４】
(R)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-[2-アセチルアミノ-1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルカルバモイル)-エチル]-アミド,
(R)-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-[2-ベンゾylアミノ-1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルカルバモイル)-エチル]-アミド,
(R)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-[2-(2-ヒドロキシカルボニル-エチル)カルボニルアミノ-1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルカルバモイル)-エチル]-アミド,
(R)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-[2-(2-ヒドロキシカルボニル-エチル)カルボニルアミノ-1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルカルバモイル)-エチル]-アミド,
(R)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-[2-(4-メトキシカルボニル-ブチル)カルボニルアミノ-1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルカルバモイル)-エチル]-アミド,
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-[1-メチル-1-(3.3-ジメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピニウム-7-イルカルバモイル]-エチル}-アミドヨウ化物,
3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-(3,5-ジメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミド。
【００３５】
本発明は、上で定義した実施形態及び実施例の化合物の生理学的に許容しうる塩にも関する。
本発明は、上で定義した実施形態及び実施例の化合物又は化合物の生理学的に許容しうる塩を含み、任意に1又は2以上の不活性な担体及び/又は希釈剤を含んでよい、医薬組成物にも関する。
本発明は、上で定義した実施形態及び実施例の化合物又は化合物の生理学的に許容しうる塩の、因子Xaに対する阻害作用及び/又は関連セリンプロテアーゼに対する阻害作用を有する医薬組成物を調製するための使用にも関する。
本発明は、非化学的方法で、上で定義した実施形態及び実施例の化合物又は化合物の生理学的に許容しうる塩を1又は2以上の不活性な担体及び/又は希釈剤に組み入れることを特徴とする、医薬組成物の調製方法にも関する。
本発明により、一般式(I)の化合物は、それ自体既知の方法、例えば以下の方法によって得られる。
(a)下記一般式(Ia)
【００３６】
【化１５】
2008546741.tif 000017
（式中、A1〜A3、K1〜K4、X及びR1〜R6は前記実施形態の定義どおりであり、
かつ任意に、存在するいずれのアミノ、ヒドロキシ、カルボキシ又はチオール基も、通常の保護基、例えばT.W. Greene, P.G.M. Wutsによって“Protective Groups in Organic Synthesis”に記載されている当該保護基及び文献公知の方法で切断しうる保護基等で保護されていてもよい）の化合物の製法は、例示実施形態で記載され、或いは例えば以下の処方スキーム1及び2の1つによって実施される。
〔スキーム1〕
【００３７】
【化１６】
2008546741.tif 000018
【００３８】
【化１７】
2008546741.tif 000019
【００３９】
ここで、
Qは、ヒドロキシ若しくはC1-4-アルキルオキシ基、ハロゲン原子又はアルキルオキシカルボニルオキシ若しくはアシルオキシ基を表し、かつ
PGは、水素原子、又は文献公知のアミノ官能用保護基、例えばtert.-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル又はトリフルオロアセチル基を表す。
スキーム1及びに記載の反応工程i)〜iii)は、例えば、実施例の記載どおり、又は以下のような文献公知の条件下で行われる。
i)アミン(IV)又は(VII)の、任意に活性化されていてもよいカルボン酸(V)又は(VI)又は(VIII)によるアシル化
アシル化は、便宜上、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、水酸化ナトリウム溶液又はスルホラン等の溶媒中、任意的に無機又は有機塩基の存在下で、-20〜200℃の温度、好ましくは-10〜160℃の温度にて、対応するハロゲン化物又は無水物で行われる。
しかし、任意的に酸活性化剤又は脱水剤の存在下、例えばクロロギ酸イソブチル、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、塩化水素、硫酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、三塩化リン、五酸化リン、2-エトキシ-1-エトキシカルボニル-1.2-ジヒドロキノリン(EEDQ)、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド/樟脳スルホン酸、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド/N-ヒドロキシスクシンイミド又は1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール、N,N'-カルボニルジイミダゾール、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチル-ウロニウムテトラフルオロボレート/N-メチルモルフォリン、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート/N-エチルジイソプロピルアミン、O-ペンタフルオロフェニル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスフェート/トリエチルアミン、N,N'-チオニルジイミダゾール又はトリフェニルホスフィン/四塩化炭素の存在下、-20〜200℃の温度、好ましくは-10〜160℃の温度にて、遊離酸でアシル化を行うこともできる。
カルボン酸エステル(V)又は(VI)とアミン(IV)で、トリメチルアルミニウムによる活性化によってアシル化を行うこともできる。
しかし、一般式(IV)の化合物のアシル化を下記一般式(IX)の反応性カルボン酸誘導体で行うこともできる。
【００４０】
【化１８】
2008546741.tif 000020
（式中、R4〜R6及びR2は実施形態1の定義どおりである。）便宜上、例えばトルエン、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミド等の溶媒中、酢酸又は樟脳スルホン酸等の酸を添加し、或いは任意に塩化亜鉛又は塩化銅(II)等のルイス酸の存在下で、かつ任意に例えばジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン又はN-メチルモルフォリン等のアミン塩基を添加して、-10〜100℃の温度で、例えばマイクロ波オーブンを用い、或いはP.Wipf et al., Helvetica Chimica Acta, 69, 1986, 1153に記載されているように、アシル化を行う。
一般式(IX)の化合物は、一般式(V)の化合物から、便宜上、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサメチルジシロキサン、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ピリジン等の溶媒又は溶媒混合物中、任意にN,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド/N-ヒドロキシスクシンイミド又は1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール、N,N'-カルボニルジイミダゾール、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチル-ウロニウムテトラフルオロボレート/N-メチルモルフォリン、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート/N-エチルジイソプロピルアミンの存在下、又は無水酢酸中、-20〜200℃の温度、好ましくは-10〜100℃の温度で調製される。
アミドカップリングの他の方法は、例えば、P.D. Bailey, I.D. Collier, K.M. Morgan in "Comprehensive Functional Group Interconversions", Vol. 5, page 257ff., Pergamon 1995 or in Supplementary Volume 22 to Houben-Weyl, Thieme Verlag, 2003及びこの中の引用文献に記載されている。
【００４１】
ii)又はiii)保護基の切断
【００４２】
その後の任意の何れかの保護基の切断は、例えば水性溶媒中、例えば水、イソプロパノール/水、テトラヒドロフラン/水若しくはジオキサン/水中、トリフルオロ酢酸、塩酸若しくは硫酸等の酸の存在下、又は水酸化リチウム、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム等のアルカリ金属塩基の存在下で加水分解によって、或いはヨードトリメチルシランの存在下でエーテル分解によって、0〜100℃の温度、好ましくは10〜50℃の温度で行われる。
しかし、例えばパラジウム/木炭等の触媒の存在下、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド/アセトン又は氷酢酸等の溶媒中、任意に塩酸等の酸を添加して、0〜50℃の温度、好ましくは室温及び1〜7バール、好ましくは1〜5バールの水素圧にて、水素による水素化分解によって、ベンジル、メトキシベンジル若しくはベンジルオキシカルボニル基を切断することもできる。
しかし、T.W. Greene, P.G.M. Wuts in “Protective Groups in Organic Synthesis”に記載されている方法で保護基を切断することもできる。
(b)下記一般式                  (IV)
【００４３】
【化１９】
2008546741.tif 000021
（式中、A1、A2、A3、K1、K2、K3、K4、X及びR3は実施形態1の定義どおりであり、かつ
任意に、存在するいずれのアミノ、ヒドロキシ、カルボキシ又はチオール基も、通常の保護基、例えばT.W. Greene, P.G.M. Wuts in “Protective Groups in Organic Synthesis”に記載されている当該保護基及び式(I)の化合物を形成するための合成シーケンスの過程で文献公知の方法で切断されうる保護基によって保護されていてよい）
の成分は文献公知であり、或いはその合成は、例示実施形態に記載されており、或いは例えばDE4429079、US4490369、DE3515864、US5175157、DE1921861、WO85/00808又はG. Bobowski et al., J.Heterocyclic Chem. 16, 1525, 1979又はP.D. Johnson et al., Bioorg. Med.  Chem. Lett 2003, 4197に記載されているような文献公知の合成法を用い、又は文献公知の方法と同様に前記成分を調製することができる。式II-1又はII-2に示されるようなアゼピン部分内で架橋されているフラグメントは、例えば、J.W.  Coe et al. J. Med. Chem., 2005, 48, 3474又はJ.W. Coe et al., 米国特許出願US2005/0020616と同様に調製される。
式II-3又はII-4中のベンゾアゼピンの変形は、例えば、メタ-クロロ過安息香酸を用いる酸化によって、又は実験セクションで述べるような適切なベンゾアゼピン前駆体からハロゲン化アルキルによるアルキル化によって調製される。
例えば、一般式(IV)（式中、R3は水素原子を表し、かつA1、A2、A3、K1、K2、K3、K4及びXは実施形態1の定義どおり）の化合物は、以下のように、下記一般式(III)の化合物のニトロ基の還元によって調製される。
【００４４】
【化２０】
2008546741.tif 000022
（式中、A1、A2、A3、K1、K2、K3、K4及びXは実施形態1の定義どおりである。）
ニトロ基の還元は、便利には、水、塩化アンモニウム水溶液、塩酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸、無水酢酸等の溶媒又は溶媒混合物中、鉄、亜鉛、スズ等の塩基性金属又は硫化アンモニウム、硫化ナトリウム若しくは亜ジチオン酸ナトリウム等のイオウ化合物によって、或いは例えば0.5〜100バール、好ましくは1〜50バールの圧力下で水素による接触水素化によって、或いは好都合には例えばラネーニッケル、パラジウム木炭、酸化白金、鉱物繊維上白金又はロジウム等の触媒の存在下で、還元剤としてヒドラジンを用いて、或いは好都合には水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、プロピオン酸メチル、グリコール、グリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、N-メチルピロリジノン、又はN-エチル-ジイソプロピルアミン、N-C1-5-アルキルモルフォリン、N-C1-5-アルキルピペリジン、N-C1-5-アルキルピロリジン、トリエチルアミン、ピリジン等の溶媒又は溶媒混合物中、例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素シアノナトリウム、水素化アルミニウムジイソブチル等の複合水素化物を用いて、例えば-30〜250℃の温度、好ましくは0〜150℃の温度で行われる。
(c)下記一般式                    (V)
【００４５】
【化２１】
2008546741.tif 000023
（式中、R4、R5、R6及びR2は実施形態1の定義どおりであり、かつ
Qはヒドロキシ若しくはC1-4-アルキルオキシ基、ハロゲン原子又はアルキルオキシカルボニルオキシ若しくはアシルオキシ基を表し、
任意に、存在するいずれのアミノ、ヒドロキシ、カルボキシ又はチオール基も通常の保護基、例えばT.W. Greene, P.G.M. Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis"に記載の当該保護基及び式(I)の化合物を形成するための合成シーケンスの過程で、文献公知の方法で切断されうる保護基で保護されていてもよい）
の成分は文献公知であり、或いはその合成は、例示実施形態に記載されており、或いは例えばWO04/46138に記載されているような文献公知の合成法を用い、又は文献公知の方法と同様に前記成分を調製することができる。
〔スキーム3〕
【００４６】
【化２２】
2008546741.tif 000024
【００４７】
例えば、スキーム3に従い、化合物(VIII)をアミン(VI-1)と反応させることによって（式中、Qはヒドロキシ若しくはC1-4-アルキルオキシ基、ハロゲン原子又はアルキルオキシカルボニルオキシ若しくはアシルオキシ基を表し、かつQ-Iはヒドロキシ又はC1-4-アルキルオキシ基を表し、任意に、上述したように、該アシル化工程後、鹸化及び活性化によってQに変換されうる）、前記成分を調製することもできる。上記アシル化条件によって、アシル化を行うことができる。
アミノ酸誘導体(VI-1)は文献公知であり、或いは実施例で述べるような文献公知の方法と同様に、例えば、商業的に入手可能なアミノ酸誘導体から調製される。
【００４８】
前述した反応において、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基等の存在するいずれの反応性基も、反応の間、反応後に再び切断される通常の保護基で保護されていてよい。
例えば、ヒドロキシ基の保護基は、メトキシ、ベンジルオキシ、トリメチルシリル、アセチル、ベンゾイル、tert.-ブチル、トリチル、ベンジル又はテトラヒドロピラニル基でよい。
カルボキシル基の保護基は、トリメチルシリル、メチル、エチル、tert.-ブチル、ベンジル又はテトラヒドロピラニル基でよい。
アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基の保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、エトキシカルボニル、tert.-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、メトキシベンジル又は2,4-ジメトキシベンジル基でよく、アミノ基の場合、さらにフタリル基でよい。
例えば、エチニル基の保護基は、トリメチルシリル、ジフェニルメチルシリル、tert.ブチルジメチルシリル又は1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル基でよい。
使用しうる他の保護基とその除去についてはT.W. Greene、P.G.M. Wuts、"Protective Groups in Organic Synthesis"、Wiley、1991 and 1999に記載されている。
使用したいずれの保護基も、任意に引き続き、例えば水性溶媒中、例えば水、イソプロパノール/水、テトラヒドロフラン/水若しくはジオキサン/水中、トリフルオロ酢酸、塩酸若しくは硫酸等の酸の存在下、又は水酸化リチウム、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム等のアルカリ金属塩基の存在下で加水分解によって、或いは例えばヨードトリメチルシランの存在下でエーテルストリッピングによって、0〜100℃の温度、好ましくは10〜50℃の温度で切断される。
しかし、ベンジル、メトキシベンジル又はベンジルオキシカルボニル基は、例えば、パラジウム/木炭等の触媒の存在下、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド/アセトン若しくは氷酢酸等の溶媒中、任意に塩酸等の酸を添加して、0〜50℃の温度、好ましくは室温及び1〜7バール、好ましくは1〜5バールの水素圧で水素によって、水素化分解によって切断される。
硝酸アンモニウムセリウム(IV)等の酸化剤の存在下、塩化メチレン、アセトニトリル又はアセトニトリル/水等の溶媒中、0〜50℃の温度、好ましくは室温でメトキシベンジル基を切断することもできる。
メトキシ基は、便利には、三臭化ホウ素の存在下、塩化メチレン等の溶媒中、-35〜-25℃の温度で切断される。
【００４９】
しかし、2,4-ジメトキシベンジル基は、好ましくはトリフルオロ酢酸中、アニソールの存在下で切断される。
tert.-ブチル又はtert.-ブチルオキシカルボニル基は、好ましくは、任意に塩化メチレン、ジオキサン又はエーテル等の溶媒を用いて、トリフルオロ酢酸又は塩酸等の酸による処理で切断される。
フタリル基は、好ましくはヒドラジン又はメチルアミン、エチルアミン若しくはn-ブチルアミン等の一級アミンの存在下、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン/水又はジオキサン等の溶媒中、20〜50℃の温度で切断される。
アリルオキシカルボニル基は、好ましくはテトラヒドロフラン等の溶媒中、かつ好ましくはモルフォリン又は1,3-ジメドン(dimedone)等の過剰の塩基の存在下、0〜100℃の温度、好ましくは室温かつ不活性ガス下にて触媒量のテトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)による処理で、或いは水性エタノール等の溶媒中、かつ任意に1,4-ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン等の塩基の存在下、20〜70℃の温度にて触媒量のトリス-(トリフェニルホスフィン)-ロジウム(I)による処理で切断される。
【００５０】
さらに、得られた一般式Iの化合物をそのエナンチオマー及び/又はジアステレオマーに分割することができる。
従って、例えば、ラセミ体として存在する、得られた一般式Iの化合物は、それ自体既知の方法（Allinger N. L.  And Eliel E. L. In "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971参照)でその光学エナンチオマーに分離される。また、少なくとも2個の不斉炭素原子を有する一般式Iの化合物は、それ自体既知の方法、例えばクロマトグラフィー及び/又は分別結晶によって、その物理化学的差異に基づいてそのジアステレオマーに分割され、かつこれら化合物がラセミ形態で得られる場合、引き続き上述したようにそのエナンチオマーに分割されうる。
エナンチオマーは、好ましくはキラル相上のカラム分離によって、或いは光学的に活性な溶媒からの再結晶によって、或いは該ラセミ化合物とエステル又はアミド等の塩又は誘導体を形成する光学的に活性な物質、特に酸及びその活性化誘導体又はアルコールと反応させ、かつこのようにして得られた塩又は誘導体のジアステレオマー混合物を例えばその溶解度の差異に基づいて分離する（さらに適切な薬剤の作用によって、その純粋なジアステレオマー塩又は誘導体からフリーな対掌体が遊離されうる）ことによって分離される。通常用途の光学的に活性な酸は、例えば、D-及びL-形態の酒石酸又はジベンゾイル酒石酸、ジ-o-トリル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、樟脳スルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸又はキナ酸である。光学的に活性なアルコールは、例えば、(+)又は(-)-メントールでよく、アミド中の光学的に活性なアシル基は、例えば、(+)-又は(-)-メンチルオキシカルボニルでよい。
【００５１】
さらに、得られた式(I)の化合物をその塩、特に医薬用途のため、無機又は有機酸との生理学的に許容しうる塩に変換することができる。この目的で使用しうる酸として、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸が挙げられる。
さらに、式(I)の新規化合物がカルボキシ基を含む場合、所望により、引き続きそれらをその無機又は有機塩基との塩、特に医薬用途のため、その生理学的に許容しうる塩に変換することができる。この目的に好適な塩基として、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミンが挙げられる。
既に前述したように、一般式(I)の化合物、並びにその互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー及び生理学的に許容しうる塩は、有益な薬理学的特性、特に、好ましくはトロンビン又は因子Xaに対する作用、例えば、トロンビン阻害若しくは因子Xa阻害活性、PTT時間に対する延長効果及び例えばウロキナーゼ、因子VIIa、因子IX、因子XI及び因子XII等の関連セリンプロテアーゼに対する阻害作用に基づいた抗トロンビン活性を有する。
【００５２】
以下のように、実験セクションで列挙する化合物をその因子Xaの阻害に関する効果について調べた。
方法：
色原性基質による酵素-反応速度測定。無色の色原性基質からヒト因子Xaによって遊離されるp-ニトロアニリン(pNA)の量を405nmにて測光的に決定する。この量は、使用酵素の活性に比例する。試験物質による酵素活性の阻害（溶媒コントロールの関係で）を試験物質の種々濃度にて決定し、これから、使用した因子Xaを50%まで阻害する濃度としてIC50を計算する。
材料：
トリス(ヒドロキシメチル)-アミノメタン緩衝液(100mMol)及び塩化ナトリウム(150mMol)、pH 8.0プラス1mg/mlのヒトアルブミンフラクションV、プロテアーゼ無し
因子Xa(Calbiochem)、比活性：217IU/mg、最終濃度：7IU/ml（各反応混合物について）
基質S 2765(Chromogenix)、最終濃度：0.3mM/l(1KM)（各反応混合物について）
試験物質：最終濃度100、30、10、3、1、0.3、0.1、0.03、0.01、0.003、0.001μMol/l
手順：
試験物質の23.5倍濃縮出発溶液又は溶媒(コントロール)10μl、175μlのTRIS/HSA緩衝液及び25μlの65.8U/L 因子Xa作用溶液を10分間37℃でインキュベートする。25μlのS 2765作用溶液(2.82mMol/l)の添加後、サンプルを光度計(SpectraMax 250)で405nmにて600秒間37℃で測定する。
評価：
１．21の測定点にわたって最大増加（デルタOD/分）を決定する。
２．溶媒コントロールに対する阻害%を決定する。
３．用量/活性曲線（阻害%対物質濃度）をプロットする。
４．Y=50%阻害における用量/活性曲線のX値（物質濃度）を内挿してIC50を決定する。
試験したすべての化合物は、100μmol/L未満のIC50値を有した。
本発明により調製した化合物は、一般的によく耐性である。
【００５３】
薬理学的特性に鑑み、本発明の新規化合物及びその生理学的に許容しうる塩は静脈及び動脈の血栓性疾患の予防及び治療、例えば下肢深部静脈血栓症の予防及び治療のため、バイパス術又は血管形成術(PT(C)A)後の再閉塞、及び末梢動脈疾患における閉塞を予防するため、並びに肺塞栓症、播種性血管内凝固症及び重症な敗血症を予防及び治療するため、悪化したCOPD患者のDVTを予防及び治療するため、潰瘍性大腸炎を治療するため、冠状動脈血栓症を予防及び治療するため、脳卒中及びシャントの閉塞を予防するために適する。
さらに、本発明の化合物は、例えばアルテプラーゼ、レテプラーゼ、テネクテプラーゼ、スタフィロキナーゼ又はストレプトキナーゼ等による血栓溶解治療における抗トロンビン補助のため、全形態の冠動脈心疾患患者の虚血事象の予防及び治療のため、例えば肺線維症の治療において腫瘍及び炎症プロセスの転移及び成長を予防するため、リウマチ性関節炎を予防及び治療するためフィブリン依存性組織癒着及び/又は瘢痕組織を予防及び治療するため、並びに創傷治癒プロセスを促すために適する。
その薬理学的特性に鑑み、本発明の新規化合物及びその生理学的に許容しうる塩は、アルツハイマー病及びパーキンソン病の治療にも適する。これについての１つの解釈は、例えば、以下の知見に起因する：すなわちトロンビンインヒビター又は因子Xaインヒビターは、トロンビン形成又はトロンビン活性を阻害することによって、アルツハイマー病及びパーキンソン病の治療に有用な薬物でありうることが推論される。臨床研究及び実験による研究は、神経毒性メカニズム、例えば、凝固カスケードというプロテアーゼの活性化に関連する炎症が、脳損傷後のニューロンの死亡に関与することを示している。種々の研究が、例えば脳卒中、反復バイパス術又は外傷性脳損傷後の神経変性プロセスにおけるトロンビンの関与を指摘している。例えば、末梢神経の損傷後、いずれそのうちにトロンビン活性が増加することが実証されている。トロンビンは神経突起の退縮のみならず、グリア増殖、及びニューロン及びニューロブラストーマ細胞の一次培養におけるアポトーシスを引き起こすことも分かっている（概要について以下の文献参照：Neurobiol.  Aging 2004, 25(6), 783-793）。さらに、アルツハイマー病患者の脳に関する種々のin vitro研究はトロンビンがこの病気の病因に役割を果たすことを示した（Neurosci. Lett. 1992, 146, 152-54）。アルツハイマー患者の脳内の神経突起プラーク中で免疫-反応性トロンビンが検出された。“アミロイド前駆タンパク質”(APP)の生産の調節と刺激においてのみならず、アルツハイマー患者の脳内で検出されうるフラグメントへの該APPの分解においてもトロンビンが役割を果たすことがin vitroで実証されている。さらに、トロンビンによって誘発される小グリア細胞の活性化が、黒質のドーパミン作動性ニューロンのin vivo変性をもたらすことが実証された。これらの知見により、例えば、トロンビンのような内因性物質によって誘発される小グリア細胞の活性化が、パーキンソン病の患者に存在する種類のドーパミン作動性ニューロンの細胞死の神経病理学的プロセスに関与すると推論することができる（J. Neurosci. 2003, 23, 5877-86）。
このような効果を達成するために必要な用量は、それぞれ1日1〜4回投与する場合、静脈内経路では約0.01〜3mg/kg、好ましくは0.03〜1.0mg/kg、経口では0.03〜30mg/kg、好ましくは0.1〜10mg/kgである。
【００５４】
この目的のため、本発明により調製される式Iの化合物を、任意に他の活性物質と共に、1又は2以上の不活性な通常の担体及び/又は希釈と、例えばトウモロコシデンプン、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水/エタノール、水/グリセロール、水/ソルビトール、水/ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース若しくは脂肪物質、例えば硬質脂肪又はこれらの混合物と製剤化して、通常のガレヌス製剤、例えばプレーン若しくはコーティング錠剤、カプセル剤、散剤、懸濁剤又は座剤を製造することができる。
本発明の新規化合物及びその生理学的に許容しうる塩は、治療的に、アセチルサリチル酸、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト(例えばアブシキマブ、エプチフィバチド、チロフィバン、ロキシフィバン)等の血小板凝集のインヒビター、凝固系の生理学的アクチベーターとインヒビター及びその組換え類似体(例えばProtein C、TFPI、抗トロンビン)、ADP-誘発凝集のインヒビター(例えばクロピドグレル、チクロピジン)、P2T受容体アンタゴニスト(例えばカングレロール(Cangrelor))、又は混合型トロンボキサン受容体アンタゴニスト/シンセターゼインヒビター(例えばテルボグレル)と併用することができる。
【００５５】
〔実験セクション〕
以下の実施例は本発明を説明することを意図しており、本発明の範囲を限定するものではない。
原則として、調製した化合物について融点及び/又はIR、UV、1H-NMR及び/又は質量スペクトルを得た。特に断らない限り、Rf値は既製のシリカゲル60 F254 TLCプレート(E. Merck, Darmstadt, 品番1.05714)を用いてチャンバー飽和なしで決定された。表題Alox下に与えられたRf値は、既製の酸化アルミニウム60 F254 TLCプレート(E. Merck, Darmstadt, 品番1.05713)を用いてチャンバー飽和なしで決定された。表題逆相-8(RP-8)の下に与えられたRf値は、既製のRP-8 F254s TLCプレート(E. Merck, Darmstadt, 品番1.15684)を用いてチャンバー飽和なしで決定された。溶出液について与えられた割合は、問題の溶媒の体積単位を意味する。クロマトグラフ精製では、Messrs Millipore製のシリカゲル(MATREXTM,35〜70μm)を用いた。コンフィギュレーションについて、より詳細な情報が与えられない限り、該生成物は純粋な立体異性体であるか、又はエナンチオマー及びジアステレオマーの混合物であるか明白でない。
下記試験の説明では、以下の略語を使用する：
BOC  tert.-ブトキシカルボニル
DIPEA  N-エチル-ジイソプロピルアミン
DMF  N,N-ジメチルホルムアミド
sat.  飽和した
h  時間
HATU  O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスフェート
NaHMDS  ナトリウムヘキサメチルジシラジド
i. vac.  真空中
conc.  濃縮した
min  分
NMM  N-メチル-モルフォリン
Rf  保持係数(retention factor)
Rt  保持時間
TBTU  O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
TEA  トリエチルアミン
TFA  トリフルオロ酢酸
THF  テトラヒドロフラン。
用語“チオフェン-2-イル”又は“チエン-2-イル”は、下記ボックス内に示される基を表す。
【００５６】
【化２３】
2008546741.tif 000025
以下の条件下でHPLC-MSデータを得た。
方法1：
Waters ZQ2000質量分析計、Gilson G215 Autosampler、HP1100 HPLC及びダイオードアレイ検出器。
以下の移動相を用いた：
A：水と0.10%のTFA
B：アセトニトリルと0.10%のTFA
時間(分)      %A      %B      流速(ml/分)
0.00          95      5        1.00
0.40          95      5        1.00
4.00          2       98       1.00
4.35          2       98       1.00
4.50          95      5        1.00
使用した固定相は、X-Terra MS C18カラム、3.5μm、4.6mm×50mmだった。
210〜500nmの波長範囲でダイオードアレイ検出を行った。
方法2：
Waters Alliance 2695、PDA Detector 2996、ZQ 2002
以下の固定相を用いた：
A：水と0.10%のTFA
B：アセトニトリルと0.10%のTFA
時間(分)      %A      %B      流速(ml/分)
0.00          95      5        1.00
0.10          95      5        1.00
3.10          2       98       1.00
4.50          2       98       1.00
5.00          95      5        1.00
使用した固定相は、Waters X-Terra MS C18カラム、2.5μm、4.6mm×30mmだった。
方法3：
Waters Alliance 2695、PDA Detector 2996
【００５７】
以下の固定相を用いた：
A：水と0.13%のTFA
B：アセトニトリルと0.10%のTFA
時間(分)      %A      %B      流速(ml/分)
0.00          95      5        1.00
0.75          95      5        1.00
5.25          2       98       1.00
5.75          2       98       1.00
6.05          95      5        1.00
6.55          95      5        1.00
使用した固定相は、Varian Microsorb 100 C18カラム；3.5μm；4.6mm×50mmだった。
方法3a：
Waters Alliance 2695、PDA Detector 2996
以下の固定相を用いた：
A：水と0.1%のTFA
B：アセトニトリルと0.1%のTFA
時間(分)      %A      %B      流速(ml/分)
0.00          95      5        1.00
0.1           95      5        1.00
3.1           2       98       1.00
4.5           2       98       1.00
5.0           95      5        1.00
使用した固定相は、Varian Microsorb 100 C18カラム；2.5μm；4.6mm×30mmだった。
方法4：
Agilent 1100
以下の移動相を用いた：
A：水と0.10%のギ酸
B：アセトニトリルと0.10%のギ酸
時間(分)      %A      %B      流速(ml/分)
0.00          95      5        1.60
4.50          10      90       1.60
5.00          10      90       1.60
5.50          90      10       1.60
使用した固定相は、Zorbax StableBond C18カラム；3.5μm；4.6mm×75mmだった。
方法5：
Waters Alliance 2695、PDA Detector 2996
【００５８】
以下の固定相を用いた：
A：水と0.1%のTFA
B：アセトニトリルと0.1%のTFA
時間(分)      %A      %B      流速(ml/分)
0.00          95      5        5.00
0.20          95      5        5.00
1.35          2       98       5.00
1.55          2       98       5.00
1.65          95      5        5.00
1.85          95      5        5.00
使用した固定相はInterchim HS Strategy 5 C18-2カラム；5μm；4.6mm×50mmだった。
方法6：
Waters Alliance 26905、PDA Detector 996
以下の固定相を用いた：
A：水と0.1%のTFA
B：アセトニトリルと0.1%のTFA
時間(分)      %A      %B      流速(ml/分)
0.00          95      5        2.00
0.10          95      5        2.00
2.10          2       98       2.00
3.00          2       98       2.00
3.25          95      5        2.00
使用した固定相はMerckChromolith SpeedRod RP-18eカラム；4.6mm×50mmだった。
【００５９】
〔実施例1〕
3-[(5-ブロモ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミド
【化２４】
2008546741.tif 000026
【００６０】
(a)7-ニトロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d][アゼピン
8.4g(29.0mmol)の3-トリフルオロアセチル-7-ニトロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピンを窒素雰囲気下で80mlのメタノールに懸濁させ、5mlのNaOH溶液(50%)と混ぜ合わせて70℃で2時間撹拌する。
回転式エバポレーターを用いてメタノールを蒸留して除き、残留物を水と混ぜ合わせてtert.-ブチルエチルエーテルで抽出する。有機相をNaOH溶液(50%)と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発乾固させる。
収量：5.1g(91%)
Rf値：0.28(酸化アルミニウム；ジクロロメタン/エタノール=95:5)
C10H12N2O2(192.22)
質量スペクトル：(M+H)+=193
(b)3-メチル-7-ニトロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン
5.0g(26.0mmol)の7-ニトロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d][アゼピンを9.8ml(260.1mol)のギ酸中で15.5ml(208.1mmol)のホルマリン水溶液(37%)と撹拌しながら室温で混合し、70℃で一晩撹拌する。反応混合物を氷浴で冷却しながらNaOH溶液(50%)でアルカリ性にし、tert.-ブチルメチルエーテルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発乾固させる。
収量：4.8g(90%)
Rf値：0.65(酸化アルミニウム；ジクロロメタン/エタノール=95:5)
C11H14N2O2(206.24)
質量スペクトル：(M+H)+=207
(c)3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルアミン
4.8g(23.2mmol)の3-メチル-7-ニトロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピンを45mlのメタノールに溶かして400mgのPd/C 10%と混ぜ合わせる。混合物をParr装置内室温で3バールの水素圧にて5時間水素化する。次に、触媒をろ別し、ろ液を真空中でエバポレートする。
収量：3.9g(96%)
Rf値：0.36(酸化アルミニウム；ジクロロメタン/エタノール=98:2)
C11H16N2(176.26)
質量スペクトル：(M+H)+=177
(d)3-アミノ-テトラヒドロ-フラン-3-カルボン酸-塩酸塩
3.5g(15.1mmol)の3-tert.-ブトキシカルボニルアミノ-テトラヒドロ-フラン-3-カルボン酸を150mlの1モル濃度の塩酸に溶かして室温で1時間撹拌する。次に、反応混合物を凍結乾燥させる。
収量：2.5g(100%)
C5H9NO3*HCl(167.59)
質量スペクトル：(M+H)+=132
【００６１】
(e)3-[(5-ブロモ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-テトラヒドロ-フラン-3-カルボン酸
50mlのジクロロメタン中の3.1g(14.9mmol)の5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸を室温で撹拌しながら5.4ml(74.6mmol)の塩化チオニルと混ぜ合わせ、還流温度で3.5時間撹拌する。次に、反応混合物を蒸発乾固させる。
2.5g(14.9mmol)の3-アミノ-テトラヒドロ-フラン-3-カルボン酸-塩酸塩を2.0ml(14.9mmol)のTEAと150mlのアセトニトリルに溶かし、撹拌しながら5.9ml(22.4mmol)のN,O-ビス-(トリメチルシリル)-トリフルオロ-アセトアミドと混ぜ合わせ、撹拌しながら4時間還流させる。反応混合物を、4.1ml(29.8mmol)のTEA及び前記調製された酸塩化物の50mlのアセトニトリル中の溶液と混ぜ合わせ、還流温度で15分間撹拌してからゆっくり室温に戻す。次に、混合物を真空中で蒸発乾固させ、残留物を水及び2モル濃度の炭酸ナトリウム溶液と混ぜ合わせて、ジエチルエーテルで洗浄する。20mlの濃塩酸で水相をpH 1に調整し、沈殿物を吸引ろ過し、真空乾燥戸棚内で50℃にて乾燥させる。
収量：3.6g(75%)
C10H10BrNO4S(320.16)
質量スペクトル：(M-H)-=318/320(臭素同位元素)
(f)3-[(5-ブロモ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミド
700.0mg(2.19mmol)の3-[(5-ブロモ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-テトラヒドロ-フラン-3-カルボン酸を、10mlのDMF中の890.0mg(2.34mmol)のHATU及び601.0μl(5.47mmol)のNMMと室温で撹拌しながら混合し、10分間撹拌する。次に、385.0mg(2.19mmol)の3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルアミンを加え、混合物を一晩65℃で撹拌する。反応混合物を水及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液と混ぜ合わせ、沈殿物をろ別して酸化アルミニウム上クロマトグラフィー(溶出液：ジクロロメタン/エタノール 100:0→98:2)で精製する。
収量：850.0mg(81 %)
Rf値：0.62(酸化アルミニウム；ジクロロメタン/エタノール=95:5)
C21H24BrN3O3S(478.40)
質量スペクトル：(M+H)+=478/480(臭素同位元素)
【００６２】
〔実施例2〕
3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミド
【００６３】
【化２５】
2008546741.tif 000027
(a)3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-テトラヒドロ-フラン-3-カルボン酸ベンジル
1.59g(9.8mmol)の5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸を30mlのDMFに溶かして3.61g(10.7mmol)の3-アミノ-テトラヒドロ-フラン-3-カルボン酸ベンジルと3.46g(10.8mmol)のTBTUと4.3ml(39mmol)のNMMと室温で20時間撹拌する。次に、混合物をエバポレートし、シリカゲル上クロマトグラフィー(溶出液：ジクロロメタン/エタノール 100:0→94:6)で精製する。
収量：定量的
Rf値：0.59(シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール=9:1)
C17H16ClNO4S(365.83)
質量スペクトル：(M+H)+=366/368(塩素同位元素)
(b)3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-テトラヒドロ-フラン-3-カルボン酸
3.6g(9.8mmol)の3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-テトラヒドロ-フラン-3-カルボン酸ベンジルを60mlのエタノールに溶かし、39.1ml(39.1mmol)の1モル濃度の水酸化ナトリウム水溶液と混ぜ合わせて室温で6時間撹拌する。真空中でエバポレーション後、氷浴で冷却しながら残留物を1モル濃度の塩酸水溶液と混合し、沈殿物を吸引ろ過し、真空乾燥戸棚内で60℃にて乾燥させる。
収量：2.5g(91%)
Rf値：0.13(シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール 9:1)
C10H10ClNO4S(275.71)
質量スペクトル：(M-H)-=274/276(塩素同位元素)
(c)3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミド
3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-テトラヒドロ-フラン-3-カルボン酸及び3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルアミンとTBTU及びTEAから、THF中、室温にて実施例2(a)と同様に調製後、酸化アルミニウム(溶出液：ジクロロメタン/エタノール 100:0→97:3)を用いてクロマトグラフィーで精製する。
収量：67%
Rf値：0.63(酸化アルミニウム；ジクロロメタン/エタノール=95:5)
C21H24ClN3O3S(433.95)
質量スペクトル：(M+H)+=434/436(塩素同位元素)
〔実施例3〕
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-[1-(3-シクロプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルカルバモイル)-1-メチル-エチル]-アミド
【００６４】
【化２６】
2008546741.tif 000028
(a)2-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-4.4-ジメチル-4H-オキサゾール-5-オン
30mlの無水酢酸中の1.0g(4.0mmol)の2-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-2-メチル-プロピオン酸を85℃で1時間撹拌する。次に、反応混合物を蒸発乾固させる。
収量：927.3mg(100%)
C9H8ClNO2S(229.68)
質量スペクトル：(M+H)+=230
(b)5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-[1-(3-シクロプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルカルバモイル)-1-メチル-エチル]-アミド
200.0μl(10.0μmol)の0.05モル濃度の2-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-4,4-ジメチル-4H-オキサゾール-5-オン溶液(トルエン/酢酸 9:1中)を200.0μl(10.0μmol)の0.05モル濃度の3-シクロプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルアミン溶液(DMF中)及び1.7μl(10.0μmol)のDIPEAを混合し、一晩80℃に加熱し、2日間室温で放置する。反応溶液を塩基性酸化アルミニウムでろ過し、ろ液を真空中でエバポレートする。
収量：定量的
Rt値：3.31分(HPLC-MS,方法1)
C22H26ClN3O2S(431.99)
質量スペクトル：(M+H)+=432/434(塩素同位元素)
〔実施例4〕
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-[3-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルカルバモイル]-エチル}-アミド
【００６５】
【化２７】
2008546741.tif 000029
(a)2-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-2-メチル-プロピオン酸
4.5g(27.7mmol)の5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸を250mlのジクロロメタン中の8.0ml(110.7mmol)の塩化チオニルと室温で撹拌しながら混ぜ合わせ、還流温度で3時間撹拌する。次に、反応混合物を蒸発乾固させる。
2.9g(27.7mmol)の2-アミノ-イソ酪酸を300mlのアセトニトリル中の8.0ml(30.4mmol)のN,O-ビス-(トリメチルシリル)-トリフルオロ-アセトアミドと撹拌しながら混合し、還流温度で3.5時間撹拌する。反応混合物を、8.5ml(60.9mmol)のTEA及び前記調製された酸塩化物の75mlのアセトニトリル中の溶液と混ぜ合わせ、還流温度で15分間撹拌してからゆっくり室温に戻す。反応混合物を真空中で蒸発乾固させ、残留物を水及び2モル濃度の炭酸ナトリウム溶液と混合し、ジエチルエーテルで洗浄する。20mlの濃塩酸で水相をpH 1に調整し、沈殿物を吸引ろ過して真空乾燥戸棚内で50℃にて乾燥させる。
収量：5.9g(86%)
C9H10ClNO3S(247.70)
質量スペクトル：(M+H)+=248/250(塩素同位元素)
(b)5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-[3-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルカルバモイル]-エチル}-アミド
2-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-2-メチル-プロピオン酸及び3-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-アミンTBTU及びNMMから、DMF中、室温にて実施例2-cと同様に調製後、酸化アルミニウムでろ過する。
収量：(95%)
Rf値：0.65(シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール=9:1)
C21H21ClF3N3O3S(487.92)
質量スペクトル：(M-H)-=486/488(塩素同位元素)
〔実施例5〕
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-[1-メチル-1-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルカルバモイル)-エチル]-アミド
【００６６】
【化２８】
2008546741.tif 000030
500.0mg(1.03mmol)の5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-[3-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルカルバモイル]-エチル}-アミドを、15mlのメタノールと10mlの水中の637.0mg(4.61mmol)の炭酸カリウムと撹拌しながら室温で混ぜ合わせ、還流温度で3時間撹拌する。反応混合物を真空中でエバポレートし、残留物を水と混ぜ合わせ、沈殿物をろ別して真空乾燥戸棚内で50℃にて乾燥させる。
収量：340.0mg(85%)
Rf値：0.20(シリカゲル; ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア溶液=80:20:2)
C19H22ClN3O2S(391.92)
質量スペクトル：(M+H)-=390/392(塩素同位元素)
〔実施例6〕
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-[1-(3-アセチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルカルバモイル)-1-メチル-エチル]-アミド
【００６７】
【化２９】
2008546741.tif 000031
100.0mg(0.26mmol)の5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-[1-メチル-1-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルカルバモイル)-エチル]-アミドを、撹拌しながら5mlのTHF中43.0μl(0.31mmol)のTEA及び27.0μl(0.29mmol)の無水酢酸と室温で混合し、室温で2時間撹拌する。反応混合物を水と混合し、沈殿物をろ別して真空乾燥戸棚内50℃にて乾燥させる。
収量：80.0mg(72%)
Rf値：0.90(シリカゲル;ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア溶液=80:20:2)
C21H24ClN3O3S(433.95)
質量スペクトル：(M+H)+= 434/436(塩素同位元素)
〔実施例7〕
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-[1-(3-エチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルカルバモイル)-1-メチル-エチル]-アミド
【００６８】
【化３０】
2008546741.tif 000032
5mlのアセトン中の100.0mg(0.26mmol)の5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-[1-メチル-1-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルカルバモイル)-エチル]-アミドを、室温で撹拌しながら74.0mg(0.54mmol)の炭酸カリウム及び21.0μl(0.26mmol)のヨードエタンと混合し、還流温度で3時間撹拌する。反応混合物を室温で水と混合し、沈殿物をろ別して真空乾燥戸棚内50℃にて乾燥させる。
収量：60.0mg(56%)
Rf値：0.30(シリカゲル;ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア溶液=80:20:2)
C21H26ClN3O2S(419.97)
質量スペクトル：(M+H)+=420/422(塩素同位元素)
〔実施例8〕
5-エチニル-N-[1-メチル-1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルカルバモイル)-エチル]-チオフェン-2-カルボン酸アミド
【００６９】
【化３１】
2008546741.tif 000033
(a)5-トリメチルシリルエチニル-チオフェン-2-カルボン酸エチル
アルゴン雰囲気下、320mlのアセトニトリルと640mlのTHF中の32.5g(138.0mmol)の5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸エチルの溶液を1.3g(7.0mmol)のヨウ化銅(I)及び39.0g(276.0mmol)のトリメチル-シリルアセチレンと撹拌しながら混合し、混合物を5分間撹拌してから5.6g(7.0mmol)の1,1-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン-ジクロロパラジウム(II))-PdCl2のCH2Cl2との複合体(1/1)と57.4ml(414.0mmol)のTEAを加える。反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空中でエバポレートし、残留物を酢酸エチルと混ぜ合わせてアンモニア溶液(5%)と水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発乾固させる。残留物をジエチルエーテルと混ぜ合わせ、沈殿物を吸引ろ過して乾燥させる。
収量：定量的
Rf値：0.71(シリカゲル;石油エーテル/酢酸エチル=8:2)
C12H16O2SSi(252.41)
質量スペクトル：(M+H)+=253
(b)5-エチニル-チオフェン-2-カルボン酸
185mlのエタノール中の36.2g(114.0mmol)の5-トリメチルシラニルエチニル-チオフェン-2-カルボン酸エチルの溶液を730.0ml(1.46mol)の2モル濃度の水酸化ナトリウム水溶液と混ぜ合わせて50℃で一晩撹拌する。反応混合物を真空中でエバポレートし、水と混ぜ合わせてジクロロメタンで洗浄する。氷浴で冷却しながら水相を6モル濃度の塩酸水溶液で酸性にし、沈殿物をろ別して真空乾燥戸棚内で50℃にて乾燥させる。
収量：8.9g(41%)
Rf値：0.64(RP-8;メタノール/NaCl溶液(5%)=6:4)
C7H4O2S(152.17)
質量スペクトル：(M-H)-=151
(c)2-[(5-エチニル-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-2-メチル-プロピオン酸メチル
180mlのTHF中の6.0g(39.4mmol)の5-エチニル-チオフェン-2-カルボン酸の溶液を20.6ml(118.3mmol)のDIPEA及び13.9g(43.3mmol)のTBTUと撹拌しながら混ぜ合わせて10分間撹拌する。次に、6.1g(39.4mmol)の2-アミノ-イソ酪酸メチル塩酸塩を加え、混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物を真空中で蒸発乾固させ、酢酸エチルと混ぜ合わせて水と炭酸水素ナトリウム溶液(5%)で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中でエバポレートする。
収量：9.3g(94%)
Rf値：0.71(シリカゲル;ジクロロメタン/エタノール=9:1)
C12H13NO3S(251.30)
質量スペクトル：(M+H)+=252
【００７０】
(d)2-[(5-エチニル-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-2-メチル-プロピオン酸
9.3g(37.1mmol)の2-[(5-エチニル-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-2-メチル-プロピオン酸メチルを550mlの水と370mlのTHFに溶かして74.2ml(74.2mmol)の1モル濃度の水酸化リチウム水溶液と混ぜ合わせて室温で2時間撹拌する。THFを減圧蒸留で除き、残留物をジクロロメタンで抽出する。水相を3モル濃度の塩酸水溶液で酸性にし、沈殿物をろ別して真空乾燥戸棚内で50℃にて乾燥させる。
収量：8.4g(95%)
Rf値：0.20(シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール=9:1)
C11H11NO3S(237.28)
質量スペクトル：(M+H)+=238
e)2-(5-エチニル-チオフェン-2-イル)-4,4-ジメチル-4H-オキサゾール-5-オン
2-[(5-エチニル-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-2-メチル-プロピオン酸から無水酢酸中で65℃にて実施例3-aと同様に調製後、溶出液(石油エーテル/酢酸エチル=2:1)を用いてシリカゲル上クロマトグラフィーで精製する。
収量：3.1g(84%)
Rf値：0.67(シリカゲル; 石油エーテル/酢酸エチル=7:3) 
C11H9NO2S(219.26)
質量スペクトル：(M+H)+=220
f)5-エチニル-N-[1-メチル-1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルカルバモイル)-エチル]-チオフェン-2-カルボン酸アミド
7.5mlのトルエンと850.0μlの酢酸中の150.0mg(0.7mmol)の2-(5-エチニル-チオフェン-2-イル)-4,4-ジメチル-4H-オキサゾール-5-オンの溶液を、8.5mlのDMF中の134.2 mg(0.8mmol)の3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルアミンの溶液と撹拌しながら混ぜ合わせて65℃で一晩撹拌する。反応混合物を真空中で蒸発乾固させ、ジクロロメタンとエタノールに溶かして酸化アルミニウムでろ過する。ろ液を水と混ぜ合わせ、沈殿物を吸引ろ過して真空乾燥戸棚内で55℃にて乾燥させる。
収量：260.0mg(96%)
Rf値：0.43(RP-8; メタノール/NaCl溶液(5%)=6:4)
C22H25N3O2S(395.52)
質量スペクトル：(M+H)+=396
【００７１】
〔実施例9〕
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-[1-メチル-1-(4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルカルバモイル)-1-メチル-エチル]-アミド/
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-[1-メチル-1-(2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルカルバモイル)-1-メチル-エチル]-アミド
【化３２】
2008546741.tif 000034
【００７２】
(a)3-トリフルオロアセチル-7-ニトロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン
30mlの無水酢酸中の12.5g(51.39mmol)の3-トリフルオロアセチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピンを18.9ml(352.0mmol)の硫酸(濃縮)に溶かし、-5℃〜0℃でゆっくり3.6ml(51.39mmol)の硝酸(65%)と混ぜ合わせて0℃で1時間撹拌する。反応混合物を水に加えて酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させる。残留物をエタノールから再結晶させる。
収量：10.4g(70%)
Rf値：0.78(シリカゲル;ジクロロメタン/エタノール=95:5)
C12H11F3N2O3(288.22)
質量スペクトル：(M+H)+=289
(b)7-ニトロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d]アゼピン-3-カルボン酸tert.ブチル
50mlのTHF中の5.0g(17.34mmol)の3-トリフルオロアセチル-7-ニトロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピンを10.4ml(20.81mmol)の2モル濃度の水酸化ナトリウム溶液と混ぜ合わせて室温で30分間撹拌する。反応溶液を1.88g(17.69mmol)の炭酸ナトリウム及び5.0mlの水と混ぜ合わせ、その中に、氷浴で冷却しながら15mlのTHF中の3.98g(18.21mmol)の二炭酸ジ-tert.-ブチルの溶液を計り入れて混合物を室温で1時間撹拌する。次に、不溶性物質をろ別し、ろ液を酢酸エチルと混ぜ合わせて飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ液を真空中で蒸発乾固させる。
収量：定量的
Rf値：0.81(シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール=95:5)
C15H20N2O4(292.33)
質量スペクトル：(M-イソブテン+H)+=237
(c)8-ニトロ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d]アゼピン-2-オン/
7-ニトロ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d]アゼピン-2-オン
50mlの酢酸エチルと70mlの水中の5.1g(17.3mmol)の7-ニトロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d]アゼピン-3-カルボン酸tert.ブチルを8.9g(41.63mmol)のメタ過ヨウ素酸ナトリウム、0.54g(2.60mmol)の塩化ルテニウム*H2Oと激しく撹拌しながら混ぜ合わせて室温で3.5時間撹拌する。次に、不溶性物質をろ別し、ろ液を酢酸エチルと混ぜ合わせて亜硫酸水素ナトリウム溶液(10%)及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ液を真空中で蒸発乾固させる。残留物を60mlのジクロロメタンに溶かし、6.0mlのTFAを加え、混合物を一晩撹拌する。反応溶液を真空中で蒸発乾固させ、ジクロロメタンと混ぜ合わせ、水と飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて真空中で蒸発乾固させる。
収量：2.3g(65%)
Rf値：0.52(シリカゲル;ジクロロメタン/エタノール=9:1)
C10H10N2O3(206.20)
質量スペクトル：(M+H)+=207
【００７３】
(d)8-アミノ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d]アゼピン-2-オン/
7-アミノ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d]アゼピン-2-オン
2.3g(11.2mmol)の8-ニトロ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d]アゼピン-2-オン/7-ニトロ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d]アゼピン-2-オンを40mlのメタノールに溶かし、300mgのPd/C 10%と混ぜ合わせる。Parr装置内、室温にて3バールの水素圧で17時間混合物を水素化する。次に、触媒をろ別し、ろ液を真空中で蒸発乾固させる。
収量：1.51g(77%)
Rf値：0.10(シリカゲル;ジクロロメタン/エタノール=95:5)
C10H12N2O(176.22)
質量スペクトル：(M+H)+=177
(e)5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-[1-メチル-1-(4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルカルバモイル)-1-メチル-エチル]-アミド/
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-[1-メチル-1-(2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルカルバモイル)-1-メチル-エチル]-アミド
2-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ-2-メチル-プロピオン酸とHATU、NMM及び8-アミノ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d]アゼピン-2-オン/7-アミノ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d]アゼピン-2-オンから、DMF中で実施例1と同様に調製後、溶出液(ジクロロメタン/エタノール 100:0→92:8)を用いてシリカゲル上クロマトグラフィーで精製する。
収量：定量的
Rf値：0.40(シリカゲル;ジクロロメタン/エタノール=9:1)
C19H20ClN3O3S(405.90)
質量スペクトル：(M+H)+=406/408(塩素同位元素)
実施例1と同様に以下の化合物を調製することができる。
【００７４】
【化３３】
2008546741.tif 000035
【００７５】
【化３４】
2008546741.tif 000036
【００７６】
【化３５】
2008546741.tif 000037
【００７７】
【化３６】
2008546741.tif 000038
【００７８】
【化３７】
2008546741.tif 000039
【００７９】
実施例2と同様に以下の化合物を調製することができる。
【化３８】
2008546741.tif 000040
【００８０】
【化３９】
2008546741.tif 000041
【００８１】
実施例8と同様に以下の化合物を調製することができる。
【化４０】
2008546741.tif 000042
【００８２】
〔実施例35〕
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-[3-ヒドロキシカルボニル-1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルカルバモイル]プロピル-アミド
【化４１】
2008546741.tif 000043
【００８３】
93mg(0.15mmol)の5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-[3-tert.-ブトキシカルボニル-1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルカルバモイル]-プロピル}-アミドを、RTで撹拌しながら1mlのジクロロメタン中の1mlのトリフルオロ酢酸と混ぜ合わせて室温で1.5時間撹拌し、エバポレーションによって濃縮する。
収量：78.0mg(92%)
C21H24ClN3O4S(449.959)
質量スペクトル：(M+H)+=450/52(塩素同位元素)
〔実施例36〕
(R)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)-1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルカルバモイル)-プロピル]-アミド
【化４２】
2008546741.tif 000044
【００８４】
(a)(R)-2-tert.-ブトキシカルボニルアミノ-4-シアノ-酪酸
5.0g(20.3mmol)の(R)-N-α-(tert.-ブトキシカルボニル)-D-グルタミンを55mlのピリジン中の2.30ml(24.3mmol)の無水酢酸と室温で撹拌しながら混ぜ合わせて20時間撹拌する。反応混合物を真空中でエバポレートし、残留物を酢酸エチルと混ぜ合わせて5%のクエン酸で3回及び飽和NaCl溶液で3回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中のエバポレーションによって濃縮する。次に、これをシリカゲル上クロマトグラフィー(溶出液：ジクロロメタン/メタノール 90:10)で精製する。
収量：3.16g(68%)
Rf値：0.3(シリカゲル;ジクロロメタン/メタノール = 9:1)
C10H16N2O4(228.25)
質量スペクトル：(M-H)-=227
(b)(R)-[3-シアノ-1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルカルバモイル)-プロピル]-カルバミン酸tert.ブチル
1.0g(4.0mmol)の(R)-2-tert.-ブトキシカルボニルアミノ-4-シアノ-酪酸を10mlのDMFに溶かし、1.29g(4.03mmol)のTBTU及び2.79ml(20.1mmol)のTEAと室温で30分間撹拌する。次に、1.0g(4.01mmol)の3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルアミンを加え、混合物を35℃で一晩撹拌する。反応混合物を真空中で蒸発乾固させ、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中でエバポレートする。次に、これをシリカゲル上クロマトグラフィー(溶出液：ジクロロメタン/メタノール 95:5)で精製する。
収量：450mg(29%)
Rf値：0.15(シリカゲル; ジクロロメタン/メタノール = 95:5)
C21H30N4O3 (386.49)
質量スペクトル：(M+H)+=387
(c)(R)-[1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルカルバモイル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-プロピル]-カルバミン酸tert.ブチル
200mg(0.52mmol)の(R)-[3-シアノ-1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルカルバモイル)-プロピル]カルバミン酸tert.ブチルを1mlのDMFに入れ、80mg(1.23mmol)のナトリウムアジド及び66mg(1.23mmol)の塩化アンモニウムと混ぜ合わせる。反応混合物を100℃で一晩撹拌してからTFAで酸性にし、RP材(溶出液：水/アセトニトリル 95:5→5:95)を用いて分離する。
収量：49.8mg(18%)
C21H31N7O3(429.53)
質量スペクトル：(M+H)+=430
【００８５】
(d)(R)-2-アミノ-N-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-4-(1H-テトラゾール-5-イル)-ブチルアミド
49.8mg(90μmol)の(R)-[1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルカルバモイル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-プロピル]-カルバミン酸tert.ブチルを1mlの2モル濃度の塩酸水溶液中50℃にて2.5時間撹拌してから蒸発乾固させる。
収量：32.7mg(89%)
C16H23N7O(329.41)
質量スペクトル：(M+H)+=330
(e)(R)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)-1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H- ベンゾ[d]アゼピン-7-イルカルバモイル)-プロピル]-アミド
13mg(0.08mmol)の5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸を0.5mlのDMFに溶かし、室温で26mg(0.08mmol)のTBTU及び50μl(0.45mmol)のNMMと混合し、15分間撹拌する。反応混合物に1mlのDMF中の32mg(0.08mmol)の(R)-2-アミノ-N-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-4-(1H-テトラゾール-5-イル)-ブチルアミドの溶液を加え、混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物をTFAで酸性にし、RP材(溶出液：水/アセトニトリル 95:5→5:95)に通してクロマトグラフィーで分離してから凍結乾燥させる。
収量：18.8mg(40%)
Rt値：2.29分(HPLC-MS; 方法2) 
C21H24ClN7O2S(473.99)
質量スペクトル：(M+H)+=474/6(塩素同位元素)
〔実施例37〕
(R)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-[2-ベンジルオキシ-1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルカルバモイル)-エチル]-アミド
【００８６】
【化４３】
2008546741.tif 000045
(a)(R) 2-アミノ-3-ベンジルオキシ-N-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-プロピオンアミド
0.117g(0.60mmol)の(R)-3-ベンジルオキシ-2-tert.-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸を実施例2(a)と同様に0.116g(0.66mmol)の3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルアミン、TBTU、DIPEAとTHFで反応させる。次に、実施例1(d)と同様にBOC保護基を切断し、水酸化ナトリウムで塩基性にして酢酸エチルで抽出する。
収量：定量的
Rf値：0.48(RP-8;メタノール/5%NaCl溶液=6:4)
C21H27N3O2(353.46)
質量スペクトル：(M+H)+=354
(b)(R)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-[2-ベンジルオキシ-1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルカルバモイル)-エチル]-アミド
0.117g(0.72mmol)の5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸を、15mlのジクロロメタン中、室温で撹拌しながら0.26ml(3.60mmol)の塩化チオニル及び0.01mlのDMFと混ぜ合わせ、2時間撹拌しながら還流させる。次に、反応混合物を真空中でエバポレートする。
10mlのTHF中の0.230g(0.65mmol)の(R)-2-アミノ-3-ベンジルオキシ-N-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-プロピオンアミドを、0.27ml(1.95mmol)のTEA及び前記調製された酸塩化物の10mlのTHF中の溶液と室温で撹拌しながら混ぜ合わせ、15時間撹拌する。次に、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中のエバポレーションによって濃縮する。酸化アルミニウム(溶出液：ジクロロメタン/エタノール 100:0→98.5:1.5)に通すクロマトグラフィーによって精製を行う。
収量：0.14g(43%)
Rf値：0.81(酸化アルミニウム；ジクロロメタン/エタノール=95:5)
C26H28ClN3O2S(498.04)
質量スペクトル：(M+H)+=498/00(塩素同位元素)
〔実施例38〕
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-[1-(3-イソプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルカルバモイル)-1-メチル-エチル]-アミド
【００８７】
【化４４】
2008546741.tif 000046
(a)3-イソプロピル-7-ニトロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン
0.96g(5.00mmol)の7-ニトロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン及び0.404ml(5.50mmol)のアセトンを20mlのTHFに溶かしてから0.414ml(7.50mmol)の酢酸と0.10gのp-トルエンスルホン酸を加え、混合物を30分間室温で撹拌する。室温にて1.378g(6.50mmol)の水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムを加えて23時間撹拌する。次に、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でアルカリ性にして酢酸エチルで抽出してから有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中のエバポレーションによって濃縮する。
収量：定量的
C13H18N2O2(234.29)
質量スペクトル：(M+H)+=235
(b)3-イソプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルアミン
メタノール中の3-イソプロピル-7-ニトロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピンとPd/C 10%から室温にて実施例1(c)と同様に調製する。次に、生成物をエバポレーションによって濃縮する。
収量：0.920g(89%)
Rf値：0.14(シリカゲル;ジクロロメタン/エタノール = 9:1)
C13H20N2(204.31)
質量スペクトル：(M+H)+=205
(c)5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-[1-(3-イソプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルカルバモイル)-1-メチル-エチル]-アミド
3-イソプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルアミン及び2-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-2-メチル-プロピオン酸とHATU及びNMMから、DMF中で室温にて実施例1(f)と同様に調製後、酸化アルミニウム(溶出液：ジクロロメタン/ エタノール 98:2)及びRP材(Zorbax StableBond C18;7μm 220g；溶出液：水/アセトニトリル/ギ酸=95:5:0.1→10:90:0.1)によるクロマトグラフィー及び凍結乾燥。
収量：0.386g(40%)
Rf値：0.70(酸化アルミニウム；ジクロロメタン/エタノール = 95:5)
C22H28ClN3O2S(434.0)
質量スペクトル：(M+H)+=434/6(塩素同位元素)
〔実施例39〕
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-[1-(8-メトキシ-3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルカルバモイル)-1-メチル-エチル]-アミド
【００８８】
【化４５】
2008546741.tif 000047
(a)2,2,2-トリフルオロ-1-(7-メトキシ-8-ニトロ-1,2,4.5-テトラヒドロ-ベンゾ[d]アゼピン-3-イル)-エタノン
1.30g(4.27mmol)の2,2,2-トリフルオロ-1-(7-ヒドロキシ-8-ニトロ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d]アゼピン-3-イル)-エタノンを20mlのDMFに溶かす。室温で0.59g(4.27mmol)の炭酸カリウムと0.26ml(4.27mmol)のヨウ化メチルを加え、混合物を一晩撹拌する。次に、混合物をろ過し、ろ液を真空中のエバポレーションによって濃縮し、残留物を水と摩砕し、循環空気乾燥器内で45℃にて乾燥させる。
収量：1.30g(96%)
Rf値：0.59(シリカゲル;石油エーテル/酢酸エチル=1:1)
C13H13F3N2O4(318.25)
質量スペクトル：(M+H)+=319
(b)7-メトキシ-8-ニトロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン
1.30g(4.08mmol)の2,2,2-トリフルオロ-1-(7-メトキシ-8-ニトロ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d]アゼピン-3-イル)-エタノン及び3.06ml(6.13mmol)の2モル濃度の水酸化ナトリウム溶液を20mlのTHFに室温で溶かして3時間撹拌する。次に、混合物を真空中のエバポレーションによって濃縮し、水で希釈してtert.-ブチル-メチルエーテルで抽出する。有機相を50%の水酸化ナトリウム溶液及び飽和NaCl溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中のエバポレーションによって濃縮する。
収量：0.87g(96%)
Rf値：0.15(シリカゲル; 石油エーテル/酢酸エチル = 1:1)
C11H14N2O3(222.24)
質量スペクトル：(M+H)+=223
(c)7-メトキシ-3-メチル-8-ニトロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン
ギ酸中、7-メトキシ-8-ニトロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピンとホルマリン水溶液から実施例1(b)と同様に調製する。
収量：0.80g(86%)
Rf値：0.59(酸化アルミニウム；ジクロロメタン/エタノール = 95:5)
C12H16N2O3(236.27)
質量スペクトル：(M+H)+=237
(d)8-メトキシ-3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルアミン
メタノール中、7-メトキシ-3-メチル-8-ニトロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピンとPd/C 10%から実施例1(c)と同様に調製する。
収量：0.67g(96%)
Rf値：0.63(酸化アルミニウム；ジクロロメタン/エタノール = 95:5)
C12H18N2O(236.27)
質量スペクトル：(M+H)+=207
(e)5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-[1-(8-メトキシ-3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルカルバモイル)-1-メチル-エチル]-アミド
8-メトキシ-3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルアミン及び2-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-2-メチル-プロピオン酸とHATU及びNMMから、DMF中、室温にて実施例1(f)と同様に調製する。次に、混合物を真空中のエバポレーションによって濃縮し、シリカゲル(溶出液：ジクロロメタン/エタノール 100:0→98:2)に通してクロマトグラフィーで精製する。
収量：0.55g(63%)
Rf値：0.61(酸化アルミニウム；ジクロロメタン/エタノール = 95:5)
C21H26ClN3O3S(435.97)
質量スペクトル：(M+H)+=436/8 (塩素同位元素)
〔実施例40〕
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-[1-(8-ヒドロキシ-3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルカルバモイル)-1-メチル-エチル]-アミド
【００８９】
【化４６】
2008546741.tif 000048
(a)1-(7-ベンジルオキシ-8-ニトロ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d]アゼピン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロ-エタノン
1.30g(4.27mmol)の2,2,2-トリフルオロ-1-(7-ヒドロキシ-8-ニトロ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d]アゼピン-3-イル)-エタノンを20mlのDMFに入れ、室温で0.65g(4.70mmol)の炭酸カリウムと0.508ml(4.27mmol)の臭化ベンジルを加え、混合物を3時間撹拌する。次に、混合物をろ過し、ろ液を真空中のエバポレーションによって濃縮し、残留物を水と摩砕し、吸引ろ過し、循環空気乾燥器内で45℃にて乾燥させる。
収量：1.67g(99%)
Rf値：0.64(シリカゲル; 石油エーテル/酢酸エチル=7:3)
C19H17F3N2O4(394.34)
質量スペクトル：(M+NH4)+=412
(b)7-ベンジルオキシ-8-ニトロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン
1-(7-ベンジルオキシ-8-ニトロ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d]アゼピン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロ-エタノンから実施例39(b)と同様に調製する。
収量：1.04g(83%)
Rf値：0.46(シリカゲル; 石油エーテル/酢酸エチル = 3:7)
C17H18N2O3(298.34)
質量スペクトル：(M+H)+=299
(c)7-ベンジルオキシ-3-メチル-8-ニトロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン
ギ酸中、7-ベンジルオキシ-8-ニトロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピンとホルマリン水溶液から実施例1(b)と同様に調製する。
収量：1.08g(99%)
Rf値：0.8(酸化アルミニウム；ジクロロメタン/エタノール=95:5)
C18H20N2O3(312.36)
質量スペクトル：(M+H)+=313
【００９０】
(d)8-アミノ-3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-オール
0.50g(1.60mmol)の7-ベンジルオキシ-3-メチル-8-ニトロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピンを20mlのメタノールに溶かして100mgのPd/C 10%と混ぜ合わせる。Parr装置内室温にて3バールの水素圧で2時間水素化を行う。次に、触媒をろ別し、ろ液を真空中のエバポレーションによって濃縮する。
収量：0.26g(84%)
Rf値：0.1(酸化アルミニウム；ジクロロメタン/エタノール=95:5)
C11H16N2O(192.26)
質量スペクトル：(M+H)+=193
(e)5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-[1-(8-ヒドロキシ-3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルカルバモイル)-1-メチル-エチル]-アミド
8-アミノ-3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-オール及び2-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-2-メチル-プロピオン酸とHATU及びNMMから、DMF中、室温にて実施例1(f)と同様に調製する。次に、混合物を真空中のエバポレーションによって濃縮し、RP材(Zorbax StableBond C18；8μm；溶出液：水と1.5%のギ酸/アセトニトリル=95:5→5:95)に通してクロマトグラフィーで精製する。
収量：0.30g(49%)
Rf値：0.40(酸化アルミニウム；ジクロロメタン/エタノール = 95:5)
C20H24ClN3O3S(421.95)
質量スペクトル：(M+H)+=422/4(塩素同位元素)
任意に保護されたアミノ酸誘導体、ベンゾアゼピン誘導体及びチオフェンカルボン酸誘導体から、前記実施例に記載の合成法と同様に以下の化合物を調製することができる。
【００９１】
【化４７】
2008546741.tif 000049
【００９２】
【化４８】
2008546741.tif 000050
【００９３】
〔実施例52〕
3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)カルボニルアミノ]-N-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-1-オキソ-テトラヒドロ-チオフェン-3-カルボン酸アミド
【化４９】
2008546741.tif 000051
【００９４】
90mg(0.16mmol)の3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロチオフェン-3-カルボン酸アミド(実施例20)を3.4mlのジクロロメタンに溶かし、0.34mlの氷酢酸と39.3mg(0.16mmol)の3-クロロペルオキシ安息香酸を-5℃で加える。次に、混合物を0℃で1時間撹拌してから室温に戻して3時間撹拌する。反応を5%の炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、エバポレーションによって濃縮する。粗生成物をRP材(Zorbax StableBond C18；3.5μm；4.6×75mm；溶出液：水/アセトニトリル/ギ酸=95:5:0.1→10:90:0.1)で精製する。
収量：14.6mg(18%)
Rf値：0.25(シリカゲル;ジクロロメタン/エタノール/アンモニア=8:2:0.2)
C21H24ClN3O3S2 (466.02)
質量スペクトル：(M+H)+=466/468(塩素同位元素)
〔実施例53〕
3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)カルボニルアミノ]-N- (3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-チオフェン-3-カルボン酸アミド
【００９５】
【化５０】
2008546741.tif 000052
実施例52の調製の副生物として表題化合物を単離した。
収量：1.8mg(2%)
Rf値：0.11 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール/アンモニア= 8:2:0.2)
C21H24ClN3O4S2 (482.02)
質量スペクトル：(M+H)+=482/484(塩素同位元素)
〔実施例54〕
3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]N-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-ピロリジン-1-tert.ブトキシカルボニル-3-カルボン酸アミド
【００９６】
【化５１】
2008546741.tif 000053
3-アミノ-ピロリジン-1-tert.ブトキシカルボニル-3-カルボン酸、5-クロロチオフェン-2-カルボン酸塩化物及び3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルアミンから、実施例1e/1fの合成シーケンスと同様に表題化合物を調製した。
収量：15.5mg
Rf値：0.34(RP-8;メタノール/5% NaCl溶液=6:4)
C26H33ClN4O4S(533.09)
質量スペクトル：(M+H)+=533/535(塩素同位元素)
〔実施例55〕
3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-ピロリジン-3-カルボン酸アミド
【００９７】
【化５２】
2008546741.tif 000054
10mg(0.02mmol)の3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]N-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-ピロリジン-1-tert.ブトキシカルボニル-3-カルボン酸アミドを0.25mlのTHFに溶かし、室温で0.3mlの6モル濃度の塩酸を加え、混合物を1時間撹拌する。次に、混合物を真空中のエバポレーションで濃縮する。
収量：10mg(80%)
Rf値：0.44 (RP-8;メタノール/5% NaCl溶液=6:4)
C21H25ClN4O2S(432.98)
質量スペクトル：(M+H)+=433/435(塩素同位元素)
アミノ酸誘導体、ベンゾアゼピン誘導体及びチオフェンカルボン酸誘導体から、前記実施例に記載の合成法又は文献公知の合成法と同様に以下の化合物を調製できる。
【００９８】
【化５３】
2008546741.tif 000055
【００９９】
〔実施例58〕
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-[2-メトキシ-1-メトキシメチル-1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルカルバモイル)-エチル]-アミド
【化５４】
2008546741.tif 000056
【０１００】
(a)5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸(1-ヒドロキシメチル-2-メトキシ-1-メトキシメチル-エチル)-アミド
1.14g(6.16mmol)の2-アミノ-3-メトキシ-2-メトキシメチル-プロパン-1-オールを9mlのTHFに懸濁させ、氷浴で冷却し、2.56ml(18.4mmol)のTEAと混ぜ合わせる。1.12g(6.19mmol)の5-クロロチオフェン-2-カルボン酸塩化物を6mlのTHFに溶かしてから滴加する。1.5時間後、混合物をろ過し、ろ液を真空中のエバポレーションによって濃縮する。次に、混合物をRP材(Microsorb C18 Varian；溶出液：水/アセトニトリル/トリフルオロ酢酸=90:10:0.1→0:100:0.1)に通してクロマトグラフィーで精製する。
収量：0.20g(8%)
Rt値：4.25分(HPLC-MS 方法3)
C11H16ClNO4S(293.77)
質量スペクトル：(M+H)+=294/296(塩素同位元素)
(b)2-[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-3-メトキシ-2-メトキシメチル-プロピオン酸
0.20g(0.49mmol)の5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸(1-ヒドロキシメチル-2-メトキシ-1-メトキシメチル-エチル)-アミドを室温で3mlの水/3mlのアセトニトリルに溶かし、0.08g(0.51mmol)の2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニルオキシラジカル(TEMPO)及び0.13g(1.55mmol)の炭酸水素ナトリウムと混ぜ合わせる。次に、1.5ml(3.14mmol)の13%の次亜塩素酸ナトリウムを滴加し、混合物を2時間撹拌する。反応混合物を真空中のエバポレーションによって濃縮し、RP材(Microsorb C18 Varian；溶出液：水/アセトニトリル/トリフルオロ酢酸=90:10:0.1→0:100:0.1)に通してクロマトグラフィーで精製する。
収量：0.10g(66%)
Rt値：4.16分(HPLC-MS 方法3)
C11H14ClNO5S(307.75)
質量スペクトル：(M+H)+=306/308(塩素同位元素)
(c)5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-[2-メトキシ-1-メトキシメチル-1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルカルバモイル)-エチル]-アミド
0.05g(0.16mmol)の2-[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-3-メトキシ-2-メトキシメチル-プロピオン酸を1.5mlのTHFに溶かし、室温で0.04g(0.16mmol)の2-エトキシ-1-エトキシカルボニル-1.2-ジヒドロキノリン(EEDQ)を加える。30分後、0.029g(0.16mmol)の3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルアミンを加え、混合物を40℃で12時間撹拌する。次に、混合物を真空中のエバポレーションによって濃縮し、RP材(Microsorb C18 Varian；溶出液：水/アセトニトリル/トリフルオロ酢酸=90:10:0.1→0:100:0.1)に通してクロマトグラフィーで精製する。
収量：13.9mg(15%)
Rt値：4.09分(HPLC-MS 方法3)
C22H28ClN3O4S(466.00)
質量スペクトル：(M+H)+=466/468(塩素同位元素)
〔実施例60〕
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-[3-メトキシ-1-メチル-1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルカルバモイル)-プロピル]-アミド
【０１０１】
【化５５】
2008546741.tif 000057
(a)2-ベンズヒドリリデン(benzhydriliden)アミノ-4-メトキシ-ブタン酸エチル
15.0g(56mmol)のN-(ジフェニルメチレン)グリシンエチルエステルを150mlのTHF中で-78℃に冷却し、60mlの1M NaHMDS溶液と混ぜ合わせて1時間撹拌する。次に、11ml(117mmol)の1-ブロモ-2-メトキシエタンを加えて混合物をゆっくり5℃に戻す。ろ過後、クロマトグラフィーを繰返して(シリカゲル,石油エーテル:酢酸エチル 9:1)混合物を精製する。
収量：8.1g
(b)2-ベンズヒドリリデンアミノ-4-メトキシ-2-メチルブタン酸エチル
実施例60(a)と同様に、2-ベンズヒドリリデンアミノ-4-メトキシ-ブタン酸をヨウ化メチルと反応させて表題化合物を生成する。
C21H25NO3(339.43)
質量スペクトル：(M+H)+=340
(c) 5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-(1-エトキシカルボニル-3-メトキシ-1-メチル-プロピル)-アミド
2.5mlのTHF中の0.57gの2-ベンズヒドリリデンアミノ-4-メトキシ-2-メチルブタン酸エチルを0.7mlの4M HClと混ぜ合わせて室温で2時間撹拌する。次に、混合物を酢酸エチル及び1M HClと混ぜ合わせる。水相を酢酸エチルで3回抽出してから凍結乾燥させる。粗生成物を実施例1(e)と同様に5-クロロチオフェンカルボン酸塩化物と反応させて表題化合物を生成する。
C21H25NO3(339.43)
質量スペクトル：(M+H)+=340
(d)5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-[3-メトキシ-1-メチル-1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルカルバモイル)-プロピル]-アミド
トリメチルアルミニウムの2M溶液(トルエン中)0.60mlを、ジクロロメタン中130mg(0.738mmol)の3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルアミンの混合物に加えて15分間撹拌する。次に、混合物を233mg(0.729mmol)の5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-(1-エトキシカルボニル-3-メトキシ-1-メチル-プロピル)-アミドに加えて3日間撹拌する。次に、これを氷水/2N NaOH上に注ぎ、酢酸エチルで数回抽出して硫酸ナトリウムで乾燥させる。粗生成物をクロマトグラフィーで精製する。
Rt値：2.53分(HPLC-MS 方法2)
C22H28ClN3O3S(450)
質量スペクトル：(M+H)+=450/452(塩素同位元素)
〔実施例61〕
(R)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-[2-メトキシ-1-メチル-1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルカルバモイル)-エチル]-アミド
【０１０２】
【化５６】
2008546741.tif 000058
100mlのアセトニトリル中1.5g(6.8mmol)のN-tert.ブトキシカルボニル-α-メチルセリンの混合物を、7.8g(34mmol)の酸化銀及び4.3ml(68mmol)のヨードメタンのそれぞれ1/5ずつと激しく撹拌しながら1時間の間隔で5時間で混ぜ合わせ、混合物を4日間撹拌する。次に、混合物をろ過し、実施例1f、55及び58aに記載の反応条件と同様に粗生成物を3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルアミン及び5-クロロチオフェン-2-カルボン酸塩化物と反応させて表題化合物を得る。
Rf値：0.63(酸化アルミニウム；ジクロロメタン/エタノール=95:5)
C21H26ClN3O3S(435.97)
質量スペクトル：(M+H)+=436/438 (塩素同位元素)
前記実施例に記載の合成法と同様に、アミノ酸誘導体、ベンゾアゼピン誘導体及びチオフェンカルボン酸誘導体から以下の化合物が得られる。
【０１０３】
【化５７】
2008546741.tif 000059
【０１０４】
〔実施例64〕
5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N- [3-ヒドロキシ-1-メチル-1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルカルバモイル)-プロピル]-アミド
【化５８】
2008546741.tif 000060
【０１０５】
(a)2-[(5-ブロモ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸メチル
5.18g(25.30mmol)の5-ブロモチオフェン-2-カルボン酸を20mlの塩化チオニル中で1時間60℃で撹拌してから混合物を真空中でエバポレーションによって濃縮する。
3.52g(25.26mmol)のDL-OMe-Ala-HCLを100mlのジクロロメタンと20ml(142.25mmol)のTEAに入れてから前記酸塩化物を0℃で20mlのジクロロメタンに滴加する。室温で混合物を16時間撹拌し、真空中でエバポレーションによって濃縮する。次に、炭酸水素ナトリウム溶液を加えて混合物を酢酸エチルで3回抽出する。有機相を1モル濃度の塩酸で1回及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。次に、これを真空中のエバポレーションによって濃縮し、シリカゲル(溶出液：酢酸エチル/石油エーテル 1:3→1:2)に通してクロマトグラフィーで精製する。
収量：6.0g(82%)
Rf値：0.17(シリカゲル; 酢酸エチル/石油エーテル=30:70)
C9H10BrNO3S(292.15)
質量スペクトル：(M+H)+=290/292(臭素同位元素)
(b)5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-(3-メチル-2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3-イル)-アミド(J. Org. Chem., 1993, 58, 6966と同様に調製)
1.90ml(22.62mmol)のジイソプロピルアミン及び5.00ml(33.34mmol)のN,N,N,N-テトラメチル-エチレンジアミン(TMEDA)を110mlのTHFに0℃で入れ、ゆっくり14.2ml(22.62mmol)の1.6M n-ブチルリチウム(n-ヘキサン中)と混ぜ合わせる。次に、混合物を20分撹拌し、-78℃に冷却してから、50mlのTHF中の2.12g(7.26mmol)の2-[(5-ブロモ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸メチルをゆっくり滴加し、混合物を1時間撹拌する。
二口フラスコ内で4.0ml(80.91mmol)の酸化エチレンを-78℃で濃縮してからこれを反応混合物に添加する。混合物を室温で20時間撹拌する。次に、反応容器に窒素を通して過剰の酸化エチレンを放出させてから反応混合物を塩化アンモニウム水溶液と混ぜ合わせて真空中のエバポレーションによって濃縮する。残留物を1M 塩酸及びTHFと混ぜ合わせて酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、RP材(溶出液：水/アセトニトリル 90:10→0:100)に通してクロマトグラフィーで精製する。
収量：0.20g(9%)
Rf値：0.52(シリカゲル;酢酸エチル/石油エーテル=30:10)
C10H10BrNO3S(304.16)
質量スペクトル：(M+H)+=304/306(臭素同位元素)
(c)5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-[3-ヒドロキシ-1-メチル-1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルカルバモイル)-プロピル]-アミド
0.16g(0.66mmol)の3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピンを室温で3mlのジクロロメタンに懸濁させ、これに1.30ml(2.60mmol)の2Mのトリメチルアルミニウム溶液(トルエン中)を滴加し、混合物を30分間撹拌する。6mlのTHF中の0.20g(0.66mmol)の5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸(3-メチル-2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3-イル)-アミドを反応混合物に滴加する。これを室温で20時間撹拌する。次に、反応を60mlの2Mの水酸化ナトリウム溶液上に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出する。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、RP材(Microsorb C18 Varian 溶出液：水/アセトニトリル 90:10→0:100)に通してクロマトグラフィーで精製する。
収量：0.14g(38%)
Rt値：2.22分(HPLC-MS；方法3a)
C21H26BrN3O3S(480.43)
質量スペクトル：(M+H)+=480/482(臭素同位元素)
【０１０６】
〔実施例65〕
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-[1-メチル-3-ジメチルアミノカルボニル-1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルカルバモイル)-プロピル]-アミド
【化５９】
2008546741.tif 000061
【０１０７】
5mlのTHF中の0.20g(0.77mmol)のN-BOC-α-メチル-D,L-グルタミン酸を0.24g(0.77mmol)のTBTU及び0.10ml(0.77mmol)のTEAと室温で撹拌しながら混ぜ合わせて5分間撹拌する。次に、0.38ml(0.77mmol)のジメチルアミン(THF中2M)を加えて混合物を室温で15時間撹拌する。反応混合物を真空中のエバポレーションによって濃縮し、前記実施例と同様に反応させて表題化合物を生成する。
Rf値：0.3(シリカゲル;ジクロロメタン/エタノール/アンモニア80:20:2)
C24H31ClN4O3S(491.05)
質量スペクトル：(M+H)+=491/493(塩素同位元素)
アミノ酸誘導体、ベンゾアゼピン誘導体及びチオフェンカルボン酸誘導体から、前記実施例に記載の合成法と同様に以下の化合物を調製することができる。
【０１０８】
【化６０】
2008546741.tif 000062
【０１０９】
〔実施例69〕
(R)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-[2-(3-メトキシカルボニル-プロピルオキシ)-1-メチル-1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルカルバモイル)-エチル]-アミド
【化６１】
2008546741.tif 000063
【０１１０】
(a)(R)-N-[2-(3-メトキシカルボニル-プロパ-2-エニルオキシ)-1-メチル-1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルカルバモイル)-エチル]-カルバミン酸tert.ブチル
塩化メチレン中の120mg(0.226mmol)の(R)-N-[2-(プロパ-2-エニルオキシ)-1-メチル-1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルカルバモイル)エチル]-カルバミン酸tert.ブチル((R)-O-アリル-α-メチル-N-ブトキシカルボニルセリンと3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルアミンから調製)の混合物をアルゴンで30分すすぎ、0.42ml(4.66mmol)のアクリル酸メチル及びグラブス(Grubbs)第一世代触媒と混ぜ合わせ、4時間加熱して沸騰させる。次に、混合物をエバポレーションで濃縮し、クロマトグラフィーで精製する。
Rt値：2.53分(HPLC-MS；方法2)
(b)(R)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-[2-(3-メトキシカルボニル-プロピルオキシ)-1-メチル-1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルカルバモイル)-エチル]-アミド
実施例1(c)、35及び1(f)と同様に3-工程合成シーケンスで(R)-N-[2-(3-メトキシカルボニル-プロパ-2-エニルオキシ)-1-メチル-1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルカルバモイル)-エチル]-カルバミン酸tert.ブチルを反応させて表題化合物を生成する。
Rt値：1.79分(方法6)
C25H32ClN3O5S(522.06)
質量スペクトル：(M+H)+=522/524(塩素同位元素)
【０１１１】
〔実施例70〕
(R)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-[2-(3-ヒドロキシカルボニル-プロピルオキシ)-1-メチル-1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルカルバモイル)-エチル]-アミド
【０１１２】
【化６２】
2008546741.tif 000064
実施例69から、水酸化リチウムによる鹸化によって実施例8(d)と同様に調製する。
Rt値：2.4分(HPLC-MS;方法2)
C24H30ClN3O5S(508.03)
質量スペクトル：(M+H)+=508/510(塩素同位元素)
〔実施例71〕
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-[1-メチル-1-(3,5-ジメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルカルバモイル)-エチル]-アミド
【０１１３】
【化６３】
2008546741.tif 000065
(a)3,5-ジメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルアミン及び3,5-ジメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-8-イルアミン
1-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピンから出発して、実施例1(b)と同様のロイカルト-ワーラッハ(Leuckart-Wallach)反応の合成シーケンス、実施例9(a)と同様の窒素化及び実施例9(d)と同様の還元によって、2つの表題化合物を調製でき、この混合物をクロマトグラフィー(シリカゲル, 塩化メチレン/(エタノール:アンモニア95:5) 99/1→8/2)で精製しうる：
3,5-ジメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルアミン
Rf値：0.70(シリカゲル;塩化メチレン/メタノール/アンモニア80/20/2)
C12H18N2(190.29)
質量スペクトル：(M+H)+=191
3,5-ジメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-8-イルアミン
Rf値：0.75(シリカゲル;塩化メチレン/メタノール/アンモニア80/20/2)
C12H18N2(190.29)
質量スペクトル：(M+H)+=191
(b)5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-[1-メチル-1-(3,5-ジメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルカルバモイル)-エチル]-アミド
3,5-ジメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルアミンを実施例1(f)と同様に反応させて調製する。
Rf値：0.6 (シリカゲル; 塩化メチレン/メタノール/アンモニア80/20/2)
C21H26ClN3O2S(419.97)
質量スペクトル：(M+H)+=420/422(塩素同位元素)
〔実施例72〕
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-[1-メチル-1-(3,5-ジメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-8-イルカルバモイル)-エチル]-アミド
【０１１４】
【化６４】
2008546741.tif 000066
3,5-ジメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-8-イルアミン(実施例71a参照)から実施例1(f)と同様に調製する。
Rf値：0.8(シリカゲル; 塩化メチレン/メタノール/アンモニア80/20/2)
C21H26ClN3O2S(419.97)
質量スペクトル：(M+H)+=420/422(塩素同位元素)
〔実施例73〕
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-[3-メチル-5-(4-アミノフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルカルバモイル]-エチル}-アミド
【０１１５】
【化６５】
2008546741.tif 000067
(a)3-メチル-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン
1.00g(4.48mmol)の1-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピンを1.7mlのギ酸に取り、1.22mlの37%ホルマリン溶液と混ぜ合わせてから2時間70℃に加熱する。反応混合物を濃縮し、10M NaOHで塩基性にし、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させてからろ過かつエバポレートする。
Rf値：0.35(シリカゲル; 塩化メチレン/メタノール/アンモニア95/5/0.5)
C17H19N(237.34)
質量スペクトル：(M+H)+=238
(b)3-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-7-ニトロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン
3-メチル-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピンを実施例9(a)と同様に窒素化し、クロマトグラフィー(シリカゲル:石油エーテル/酢酸エチル 1/1→1/100)で精製する。
Rf値：0.2(シリカゲル;酢酸エチル)
C17H17N3O4(327.33)
質量スペクトル：(M+H)+=328
(c)5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{1-メチル-1-[3-メチル-5-(4-アミノフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルカルバモイル]-エチル}-アミド
実施例1(c)と同様に3-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-7-ニトロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピンの水素化後、実施例1(f)と同様に2-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-2-メチル-プロピオン酸と反応させて調製する。
Rf値：0.6(酸化アルミニウム；塩化メチレン/エタノール 95/5)
C26H29ClN4O2S(497.05)
質量スペクトル：(M+H)+=497/499(塩素同位元素)
前記実施例に記載の合成法又は文献公知の合成法と同様に、アミノ酸誘導体、ベンゾアゼピン誘導体及びチオフェンカルボン酸誘導体から以下の化合物を調製できる。
【０１１６】
【化６６】
2008546741.tif 000068
【０１１７】
【化６７】
2008546741.tif 000069
【０１１８】
〔実施例83〕
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-[2-(2-メトキシエチルオキシ)-1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルカルバモイル)-エチル]-アミド
【化６８】
2008546741.tif 000070
【０１１９】
(a)N-(5-クロロチオフェン-2-イル)カルボニル-アジリジン-2-カルボン酸メチル
30mlの塩化メチレン中の4.40g(43.5mmol)のアジリジン-2-カルボン酸メチルと13.5ml(97.3mmol)のトリエチルアミンの混合物を、30mlの塩化メチレン中の8.80g(48.6mmol)の5-クロロチオフェンカルボン酸塩化物と氷で冷却しながら混ぜ合わせ、冷浴の除去後、室温で3時間撹拌する。次に、混合物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル,石油エーテル/酢酸エチル 80/15→80/20)で精製してわずかに汚染された表題化合物を得る。
Rf値：0.42(シリカゲル;塩化メチレン/メタノール 80/20)
C9H8ClNO3S(245.68)
質量スペクトル：(M+H)+=246/248(塩素同位元素)
(b)2-(5-クロロチオフェン-2-イル)カルボニルアミノ-3-(2-メトキシエチルオキシ)プロピオン酸メチル
4mlの塩化メチレン中の0.30g(約1mmol)のN-(5-クロロチオフェン-2-イル)カルボニル-アジリジン-2-カルボン酸メチルと0.29ml(3.7mmol)の2-メトキシエタノールの混合物をゆっくり0.16mlの三フッ化ホウ素エーテラートと混ぜ合わせて3時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル,石油エーテル/酢酸エチル 80/20→40/60)で精製する。
Rf値：0.05(シリカゲル;塩化メチレン/メタノール 80/20)
C12H16ClNO5S(321.78)
質量スペクトル：(M+H)+=322/324(塩素同位元素)
(c)5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-[2-(2-メトキシエチルオキシ)-1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルカルバモイル)-エチル]-アミド
2-(5-クロロチオフェン-2yl)カルボニルアミノ-3-(2-メトキシエチルオキシ)プロピオン酸メチルから、水酸化リチウムによる鹸化後、実施例58(c)と同様に3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルアミンとEEDQと反応させて表題化合物を調製する。
Rt値：3.98分(方法3)
C22H28ClN3O4S(465.99)
質量スペクトル：(M+H)+=466/468(塩素同位元素)
【０１２０】
〔実施例84及び85〕
1-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-3,4-ジヒドロキシ-N-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-シクロペンタン-1-カルボン酸アミド(84)及び1-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-3-ホルミルオキシ-4-ヒドロキシ-N-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-シクロペンタン-1-カルボン酸アミド(85)
【化６９】
2008546741.tif 000071
【０１２１】
1.5mlのDMF中の0.10g(0.348mmol)の1-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-3,4-エポキシ-シクロペンタン-1-カルボン酸、0.113g(0.352mmol)のTBTU及び0.116ml(1.055mmol)のNMMの混合物を30分間撹拌してから62mg(0.352mmol)の3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルアミンと混ぜ合わせて一晩撹拌する。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、濃縮して残留物をDMFとトリフルオロ酢酸に取り、HPLCによってクロマトグラフィーで精製する。
実施例84
Rt値：3.53分(方法3)
C22H26ClN3O4S(463.98)
質量スペクトル：(M+H)+=464/466(塩素同位元素)
実施例85
Rt値：3.72分(方法3)
C23H26ClN3O5S(491.99)
質量スペクトル：(M+H)+=492/494(塩素同位元素)
〔実施例86〕
1-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-3,4-ジメトキシ-N-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-シクロペンタン-1-カルボン酸アミド
【０１２２】
【化７０】
2008546741.tif 000072
(a)1-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-3,4-エポキシ-シクロペンタン-1-カルボン酸メチル
0.85g(2.9mmol)の1-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]- シクロペンタ-3-エン-1-カルボン酸メチルと20mlの塩化メチレンの混合物を0.92gの70%のメタ-クロロ過安息香酸と0℃で混ぜ合わせて室温で3時間撹拌する。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄して濃縮する。
C12H12ClNO4S(301.75)
質量スペクトル：(M+H)+=302/304(塩素同位元素)
(b)1-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-3,4-ジヒドロキシ-シクロペンタン-1-カルボン酸メチル
0.76g(1.84mmol)の1-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-3,4-エポキシ-シクロペンタン-1-カルボン酸メチル、3.0mlの酢酸及び0.38gの硫酸水素カリウムの混合物を40℃で4時間撹拌する。次に、混合物をエバポレーションで濃縮し、DMFに溶かし、トリフルオロ酢酸で酸性にして分取HPLCで精製する。
C12H14ClNO5S(319.76)
質量スペクトル：(M+H)+=320/322(塩素同位元素)
(c)1-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-3,4-ジメトキシ-N-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-シクロペンタン-1-カルボン酸アミド
1-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-3,4-ジヒドロキシ-シクロペンタン-1-カルボン酸メチルから、実施例61と同様にメチル化後、LiOHで鹸化し、3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルアミンと反応させて表題化合物を調製する。
Rt値：4.09分(HPLC-MS；方法3)
C24H30ClN3O4S(492.04)
質量スペクトル：(M+H)+=492/494(塩素同位元素)
〔実施例87〕
【０１２３】
【化７１】
2008546741.tif 000073
(R)-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-[2-(5-メチル-オキサゾール-2-イル)-1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルカルバモイル)-エチル]-アミド
0.70g(2.5mmol)の(R)-2-tert.ブトキシカルボニルアミノ-3-プロパルギルアミノカルボニル-プロピオン酸メチル、10mgの三塩化金及び9.0mlのアセトニトリルの混合物を50℃で16時間撹拌する。次に、混合物をろ過し、エバポレーションで濃縮し、HPLCで精製する。粗生成物を実施例64(c)と同様にメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルアミンと反応させてからBOCを分解し、実施例1(f)と同様に5-ブロモチオフェンカルボン酸と反応させて表題化合物を生成する。
Rt値：2.52分(HPLC-MS；方法2)
C23H25BrN4O3S(517.45)
質量スペクトル：(M+H)+=517/519(臭素同位元素)
アミノ酸誘導体、ベンゾアゼピン誘導体及びチオフェンカルボン酸誘導体から、前記実施例の合成法又は文献公知の合成法と同様に以下の化合物を調製できる。
【０１２４】
【化７２】
2008546741.tif 000074
【０１２５】
【化７３】
2008546741.tif 000075
【０１２６】
【化７４】
2008546741.tif 000076
【０１２７】
【化７５】
2008546741.tif 000077
【０１２８】
【化７６】
2008546741.tif 000078
【０１２９】
【化７７】
2008546741.tif 000079
【０１３０】
【化７８】
2008546741.tif 000080
【０１３１】
【化７９】
2008546741.tif 000081
【０１３２】
【化８０】
2008546741.tif 000082
【０１３３】
【化８１】
2008546741.tif 000083
【０１３４】
【化８２】
2008546741.tif 000084
【０１３５】
【化８３】
2008546741.tif 000085
【０１３６】
【化８４】
2008546741.tif 000086
【０１３７】
【化８５】
2008546741.tif 000087
【０１３８】
【化８６】
2008546741.tif 000088
【０１３９】
【化８７】
2008546741.tif 000089
【０１４０】
〔実施例157〕
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-[1-メチル-1-(3.3-ジメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピニウム-7-イルカルバモイル]-エチル}-アミドヨウ化物
【化８８】
2008546741.tif 000090
【０１４１】
0.50g(2.43mmol)の3-メチル-7-ニトロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン、0.44ml(7.0mmol)のヨードメタン及び2.0mlのアセトニトリルの混合物を室温で1時間及び沸騰温度で1時間撹拌する。生じた沈殿物を吸引ろ過して乾燥させる。次に、混合物を実施例1(c)と同様に水素化し、実施例1(f)と同様に反応させて表題化合物を生成する。
Rt値：2.7分(HPLC-MS；方法4)
C21H27ClN3O2S I(547.88)
質量スペクトル：(M+H)+=420/422(塩素同位元素)
〔実施例158〕
1-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-(3-メチル-3-オキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-シクロペンタン-1-カルボン酸アミド
【０１４２】
【化８９】
2008546741.tif 000091
0.20g(0.46mmol)の1-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-シクロペンタン-1-カルボン酸アミド、0.12mlの70%のメタ-クロロ過安息香酸及び10.0mlのクロロホルムの混合物を室温で2時間撹拌する。混合物を水及び数滴の2N NaOHと酢酸エチルで希釈する。混合物を冷凍庫内に一晩保ち、解凍後、二相間に見られる結晶性層をろ別して乾燥させる。
Rt値：3.14分(HPLC-MS；方法4)
C22H26ClN3O3S(447.98)
質量スペクトル：(M+H)+=448/450(塩素同位元素)
〔実施例159〕
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-[1-(7-ベンジル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリミド[4.5-d]アゼピン-2-イルカルバモイル)-1-メチル-エチル]-アミド
【０１４３】
【化９０】
2008546741.tif 000092
(a)1-ベンジル-5-クロロ-アゼパン-4-カルバルデヒド
310ml(4mol)のDMFを取り、これに40分間にわたって10〜20℃で273ml(3mol)のオキシ塩化リンを滴加し、混合物を30分間撹拌してから400mlのジクロロメタン及び239.7g(1mol)の1-ベンジル-ヘキサヒドロ-4H-アゼピノンと混ぜ合わせて4時間撹拌する。これを3lの氷水上に注ぎ、30分間撹拌後、ジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥させ、真空中のエバポレーションによって濃縮してから粗生成物をアセトンと摩砕する。
収量：177.8g(62%)
Rf値：0.69 (シリカゲル；ジクロロメタン/酢酸エチル/エタノール=4:2:0.1)
C14H16ClNO(249.74)
(b)7-ベンジル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリミド[4,5-d]アゼピン-2-イルアミン
4.60g(0.20mol)のナトリウムを250mlのエタノールに溶かし、室温で5.90g(0.10mmol)の塩酸グアニジン及び24.97g(0.10mol)の1-ベンジル-5-クロロ-アゼパン-4-カルバルデヒドと混ぜ合わせる。次に、混合物を5時間還流させてから室温で15時間撹拌する。これを真空中のエバポレーションによって濃縮し、500mlのジクロロメタンと混ぜ合わせて400mlの水で3回洗浄する。これをシリカゲル(溶出液：ジクロロメタン/メタノール 95:5)に通してクロマトグラフィーで精製し、真空中のエバポレーションによって濃縮し、エタノールと摩砕する。
収量：1.97g(8%)
C15H18N4(254.33)
質量スペクトル：(M+H)+=255
【０１４４】
(c)5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-[1-(7-ベンジル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリミド[4.5-d]アゼピン-2-イルカルバモイル)-1-メチル-エチル]-アミド
0.63g(2.75mmol)の2-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-4,4-ジメチル-4H-オキサゾール-5-オンと0.70g(2.75mmol)の7-ベンジル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリミド[4.5-d]アゼピン-2-イルアミンを0.350mlの氷酢酸、3.15mlのトルエン及び3.5mlのDMFに懸濁させて110℃で20時間撹拌する。混合物をシリカゲル(溶出液：ジクロロメタン/エタノール 100:0→93:7)に通してクロマトグラフィーで分離する。これを酢酸エチルと混ぜ合わせて5%の炭酸水素ナトリウム溶液と水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中のエバポレーションによって濃縮する。
収量：0.20g(15%)
Rf値：0.5(シリカゲル;ジクロロメタン/エタノール=90:10)
C24H26ClN5O2S(484.01)
質量スペクトル：(M-H)-=482/4(塩素同位元素)
〔実施例160〕
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-[1-メチル-1-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリド[2,3-d]アゼピン-2-イルカルバモイル)-エチル]-アミド
【０１４５】
【化９１】
2008546741.tif 000093
(a)6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリド[2,3-d]アゼピン-2-イルアミン
1.2g(3.68mmol)の7-ベンジル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリド[2,3-d]アゼピン-2-イルアミンを20mlのメタノールに溶かして0.12gの酸化パラジウムと混ぜ合わせる。混合物をParr装置内50℃にて1バールの水素圧で水素化する。次に、触媒をろ別し、ろ液を真空中のエバポレーションによって濃縮する。これをメタノールから再結晶させる。
収量：0.50g(57%)
Rf値：0.21(シリカゲル;ジクロロメタン/メタノール/アンモニア=5:1:0.1)
融点：290℃
C9H13N3(163.22)
(b)2-アミノ-5,6,8,9-テトラヒドロ-ピリド[2,3-d]アゼピン-7-カルボン酸tert.-ブチル
0.38g(1.61mmol)の6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリド[2,3-d]アゼピン-2-イルアミンを10mlのジクロロメタンに懸濁させてから0.667g(4.83mmol)の炭酸カリウムを加え、混合物を室温で10分間撹拌する。次に、10mlのジクロロメタン中の0.369g(1.69mmol)のBOC-無水物を氷冷しながらゆっくり滴加後、混合物を室温で17時間撹拌し、20mlのジクロロメタンで希釈し、水で洗浄する。粗生成物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、エバポレーションで濃縮し、シリカゲル(溶出液：ジクロロメタン/エタノール 98:2=>90:10)に通してクロマトグラフィーで精製する。
収量：0.20g(47%)
Rf値：0.5(シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール=90:10)
C14H21N3O2(263.34)
(c)2-{2-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルバミルアミノ]-2-メチル-プロピオニルアミノ}-5,6,8,9-テトラヒドロ-ピリド[2,3-d]アゼピン-7-カルボン酸tert-ブチル
2-アミノ-5,6,8,9-テトラヒドロ-ピリド[2,3-d]アゼピン-7-カルボン酸tert.-ブチル及び2-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-2-メチル-プロピオン酸とHATU及びNMMから、DMF中で70℃にて実施例1(f)と同様に調製後、シリカゲル(溶出液：ジクロロメタン/エタノール 100:0→97:3)に通して精製する。
収量：0.15g(40%)
Rf値：0.65(シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール=90:10)
C23H29ClN4O4S(493.02)
【０１４６】
(d)5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-[1-メチル-1-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリド[2,3-d]アゼピン-2-イルカルバモイル)-エチル]-アミド
0.150g(0.30mmol)の2-{2-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルバミルアミノ]-2-メチル-プロピオニルアミノ}-5,6,8,9-テトラヒドロ-ピリド[2,3-d]アゼピン-7-カルボン酸tert-ブチルを室温で2mlのジクロロメタンに溶かし、0.40ml(5.23mmol)のトリフルオロ酢酸と混ぜ合わせて2時間撹拌する。次に、混合物を真空中のエバポレーションによって濃縮し、RP材(Zorbax StableBond C18、3.5μm；溶出液：水/アセトニトリル/ギ酸=80:20:0.1→10:90:0.1)に通してクロマトグラフィーで精製する。
収量：0.080g(52%)
Rf値：0.25(シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール/アンモニア=90:10:1)
C18H21ClN4O2S(392.91)
質量スペクトル：(M+H)+=393/5(塩素同位元素)
〔実施例161〕
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-[1-メチル-1-(7-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリド[2,3-d]アゼピン-2-イルカルバモイル)-エチル]-アミド
【０１４７】
【化９２】
2008546741.tif 000094
70mg(0.14mmol)の5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-[1-メチル-1-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリド[2,3-d]アゼピン-2-イルカルバモイル)-エチル]-アミドを1ml(26.50mmol)に溶かしてから15.0μl(0.20mmol)の37%のホルムアルデヒド水溶液を加え、混合物を90℃で3時間撹拌する。次に、これを真空中のエバポレーションによって濃縮する。
収量：40mg(56%)
Rf値：0.25(シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール/アンモニア=80:20:2)
C19H23ClN4O2S(604.94)
質量スペクトル：(M+H)+=407/9(塩素同位元素)
アミノ酸誘導体、ベンゾアゼピン誘導体及びチオフェンカルボン酸誘導体から、前記実施例に記載の合成法又は文献公知の合成法と同様の以下の化合物を調製できる。
【０１４８】
【化９３】
2008546741.tif 000095
【０１４９】
〔実施例164〕
【化９４】
2008546741.tif 000096
1-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-シクロペンタン-3-tert.ブトキシ-1-カルボン酸アミド
【０１５０】
〔実施例165〕
【化９５】
2008546741.tif 000097
1-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-シクロペンタン-3-ヒドロキシ-1-カルボン酸アミド
【０１５１】
〔実施例166〕
【化９６】
2008546741.tif 000098
1-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-シクロペンタン-3-オキソ-1-カルボン酸アミド
【０１５２】
〔実施例167〕
【化９７】
2008546741.tif 000099
3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-(3-メチル-5-ヒドロキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミド
【０１５３】
〔実施例168〕
【化９８】
2008546741.tif 000100
3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-(3-メチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミド
【０１５４】
〔実施例169〕
【化９９】
2008546741.tif 000101
1-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-(7-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリド[2,3-d]アゼピン-3-イル)-シクロペンタン-1-カルボン酸アミド
【０１５５】
〔実施例170〕
【化１００】
2008546741.tif 000102
3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-(3-メチル-1-メトキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミド
【０１５６】
〔実施例171〕
【化１０１】
2008546741.tif 000103
3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-(3-メチル-1-ヒドロキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミド
【０１５７】
〔実施例172〕
【化１０２】
2008546741.tif 000104
3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-(3-メチル-1-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミド
【０１５８】
〔実施例173〕
【化１０３】
2008546741.tif 000105
3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-(3-メチル-5-メトキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミド
【０１５９】
〔実施例174〕
【化１０４】
2008546741.tif 000106
3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-(3-メチル-1-フルオロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミド
【０１６０】
〔実施例175〕
【化１０５】
2008546741.tif 000107
3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-(3-メチル-1,1-ジフルオロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミド
【０１６１】
〔実施例176〕
【化１０６】
2008546741.tif 000108
3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-(3-メチル-5-フルオロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミド
【０１６２】
〔実施例177〕
【化１０７】
2008546741.tif 000109
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-[1-メチル-1-(3-メチル-9-シアノ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルカルバモイル]-エチル}-アミド
【０１６３】
〔実施例178〕
【化１０８】
2008546741.tif 000110
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-[1-メチル-1-(10-メチル-10-アザ-トリシクロ[6,3,2,02,7]トリデカ-2(7),3,5-トリエン-4-イルカルバモイル]-エチル}-アミド
【０１６４】
〔実施例179〕
【化１０９】
2008546741.tif 000111
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-[1-メチル-1-(10-メチル-10-アザ-トリシクロ[6,3,1,02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエン-4-イルカルバモイル]-エチル}-アミド
【０１６５】
〔実施例180〕
【化１１０】
2008546741.tif 000112
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-[4-メチルスルホニルアミノ-1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルカルバモイル)-ブチル]-アミド
【０１６６】
〔実施例181〕
【化１１１】
2008546741.tif 000113
1-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-3-シアノシクロペンタン-1-カルボン酸アミド
【０１６７】
〔実施例182〕
【化１１２】
2008546741.tif 000114
1-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-3-ジメチルアミノカルボニルシクロペンタン-1-カルボン酸アミド
【０１６８】
〔実施例183〕
【化１１３】
2008546741.tif 000115
1-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-3-メトキシカルボニルシクロペンタン-1-カルボン酸アミド
【０１６９】
〔実施例184〕
【化１１４】
2008546741.tif 000116
1-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-3-ヒドロキシカルボニルシクロペンタン-1-カルボン酸アミド
【０１７０】
〔実施例185〕
【化１１５】
2008546741.tif 000117
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-[1-メチル-1-(3-メチル-9-シアノ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルカルバモイル]-エチル}-アミド
【０１７１】
〔実施例186〕
【化１１６】
2008546741.tif 000118
1-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-3-シアノシクロペンタン-1-カルボン酸アミド
【０１７２】
以下の実施例は、一般式Iのいずれかの所望化合物を活性物質として含む医薬製剤の製法を示す。
〔実施例A〕
10ml当たり75mgの活性物質を含む乾燥アンプル
組成：
活性物質              75.0mg
マンニトール          50.0mg
注射用水を加えて      10.0ml
製法：
活性物質とマンニトールを水に溶かす。溶液を包装後、凍結乾燥させる。注射に使える溶液をつくるためには、この製品を水に溶かす。
〔実施例B〕
2ml当たり35mgの活性物質を含む乾燥アンプル
組成：
活性物質              35.0mg
マンニトール         100.0mg
注射用水を加えて       2.0ml
製法：
活性物質とマンニトールを水に溶かす。溶液を包装後、凍結乾燥させる。注射に使える溶液をつくるためには、この製品を水に溶かす。
【０１７３】
〔実施例C〕
50mgｎ活性物質を含む錠剤
組成：
(1)活性物質                     50.0mg
(2)ラクトース                   98.0mg
(3)トウモロコシデンプン         50.0mg
(4)ポリビニルピロリドン         15.0mg
(5)ステアリン酸マグネシウム      2.0mg
215.0mg
製法：
(1)、(2)及び(3)を一緒に混合し、(4)の水溶液と顆粒化する。この乾燥顆粒材料に(5)を加える。この混合物から、二平面の、両面に小面を持ち、一面に分割ノッチがある錠剤をプレス加工する。
錠剤の直径：9mm。
〔実施例D〕
350mgの活性物質を含む錠剤
組成：
(1)活性物質                    350.0mg
(2)ラクトース                  136.0mg
(3)トウモロコシデンプン         80.0mg
(4)ポリビニルピロリドン         30.0mg
(5)ステアリン酸マグネシウム      4.0mg
600.0mg
製法：
(1)、(2)及び(3)を一緒に混合し、(4)の水溶液と顆粒化する。この乾燥顆粒材料に(5)を加える。この混合物から、二平面の、両面に小面を持ち、一面に分割ノッチがある錠剤をプレス加工する。
錠剤の直径：12mm。
【０１７４】
〔実施例E〕
50mgの活性物質を含むカプセル剤
組成：
(1)活性物質                     50.0mg
(2)乾燥トウモロコシデンプン     58.0mg
(3)粉末ラクトース               50.0mg
(4)ステアリン酸マグネシウム      2.0mg
160.0mg
製法：
(1)を(3)と摩砕する。この摩砕物を(2)と(4)の混合物に激しくかき混ぜながら加える。
この粉末混合物をカプセル充填機で3号サイズの硬ゼラチンカプセルに詰める。
〔実施例F〕
350mgの活性物質を含むカプセル剤
組成：
(1)活性物質                    350.0mg
(2)乾燥トウモロコシデンプン     46.0mg
(3)粉末ラクトース               30.0mg
(4)ステアリン酸マグネシウム      4.0mg
430.0mg
製法：
(1)を(3)と摩砕する。この摩砕物を(2)と(4)の混合物に激しくかき混ぜながら加える。
この粉末混合物をカプセル充填機で0号サイズの硬ゼラチンカプセルに詰める。
【０１７５】
〔実施例G〕
100mgの活性物質を含む座剤
1座剤は以下の成分を含む：
活性物質                                    100.0mg
ポリエチレングリコール(M.W. 1500)           600.0mg
ポリエチレングリコール(M.W. 6000)           460.0mg
ポリエチレンソルビタンモノステアレート      840.0mg
2,000.0mg
製法：
ポリエチレングリコールをポリエチレンソルビタンモノステアレートと一緒に融かす。この溶融物に、粉砕した活性物質を40℃で均質に分散させる。これを38℃に冷まし、わずかに冷却した座剤型に注ぐ。
【国際調査報告】
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2008546741.tif 000134
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