(57)【要約】  本発明は、Ｒｈｏ−キナーゼの新規阻害剤に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008503492.tif 000047
［式中、Ｒ８は、アリール（Ｃ１−６アルコキシ、アリールオキシ、ＮＲａＲｂ、Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６チオアルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキルおよびＣＯＮＲａＲｂからなる群から選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい）；ＮＲａＲｂ；ヘテロアリール（Ｃ１−６アルキル、ＮＲａＲｂ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールオキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキルおよびＣＯＮＲａＲｂおよびＣ１−６チオアルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい）；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアリールオキシ；Ｃ１−６アルキルアリールおよびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ９は、存在しないか；水素；またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ１０は、存在しないか；水素；またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ１は、アリール（ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキルおよびＳＯ２ＮＲｃＲｄからなる群から選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい）；Ｃ１−６アルキルアリール（ここに、該アルキル部は、チオフェニルにより置換されていてもよい）；アシルアリール；ヘテロアリール（ハロゲン、Ｃ１−３アルキルおよびアリールからなる群から選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい）；Ｃ１−６アルキル；およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ６は水素であり；
Ｒ４は水素；Ｃ１−３アルキル；またはハロゲンであり；
Ｒ５は水素；Ｃ１−３アルキル；またはハロゲンであり；
Ｒ７は水素；ハロゲン；またはＣ１−３アルキルであり；
ＲａおよびＲｂは、各々独立して、水素；Ｃ１−６アルキル；アリールからなる群から選択されるか；あるいは、一緒になって、５〜７個の骨格原子を含有する環を意味し、ここに、該環は、Ｃ１−３アルキル；ハロゲン；アミノから選択されるか；あるいはＣ１−３アルコキシから選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく；環原子の１つは、付加的なヘテロ原子であってもよく、該ヘテロ原子は、Ｎ、ＯまたはＳからなる群から選択される）；
ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、からなる群から選択される水素およびＣ１−３アルキル］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ８が置換されていてもよいピリジルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ８が置換されていてもよい４−ピリジルである、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ８が置換されていてもよいフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ８が４−置換フェニルを含有する、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が水素またはフッ素である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５が水素またはフッ素である、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ７が、水素、メチルまたは塩素である、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が置換フェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ９およびＲ１０が、各々独立して、水素であるか、あるいは存在しない、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
化合物が：
ａ）４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−２−［２−（メチルオキシ）−４−ピリジニル］−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ｂ）２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ｃ）４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ｄ）４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−２−（フェニルアミノ）−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ｅ）２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ｆ）４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−２−フェニル−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ｇ）Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−２−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキサミド；
ｈ）４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−２−（３−メチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ｉ）４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ｊ）４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ｋ）２−（４−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ｌ）Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−２−（３−メチルフェニル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ｍ）Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−２，６−ｂｉｓ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ｎ）Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ｏ）２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ｐ）２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ｑ）４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ｒ）２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ｓ）Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−２−（４−メチルフェニル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ｔ）２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−６−（２−フェニルエチル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ｕ）２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−６−（２−フェニルエチル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ｖ）Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−６−（２−フェニルエチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ｗ）Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−６−（２−フェニルエチル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ｘ）Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−２−（３−メチルフェニル）−６−（２−フェニルエチル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ｙ）Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−２−（４−メチルフェニル）−６−（２−フェニルエチル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ｚ）２−［４−（アミノカルボニル）フェニル］−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−６−（２−フェニルエチル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ａａ）４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−２−（２−ピリジニル）−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ａｂ）４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−２−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ａｃ）４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−２−（２−ピラジニル）−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ａｄ）４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−２−（２−チエニル）−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ａｅ）４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−２−（３−ピリジニル）−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ａｆ）４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ａｇ）２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ａｈ）４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−２−［（フェニルオキシ）メチル］−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ａｉ）４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−２−（４−ピリジニル）−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ａｊ）４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−２−（１−オキシド−２−ピリジニル）−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ａｋ）２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−６−（フェニルカルボニル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ａｌ）Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−６−フェニル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ａｍ）Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−２−［３−（メチルオキシ）フェニル］−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ａｎ）４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ａｏ）４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ａｐ）Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−６−（５−フェニル−２−チエニル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ａｑ）Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−２−（４−ピリジニル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ａｒ）Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−６−（５−フェニル−２−チエニル）−２−（４−ピリジニル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ａｓ）Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４，６−ジメチル−２−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ａｔ）４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−２−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ａｕ）４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−２−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ａｖ）Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−２−［４−（メチルオキシ）フェニル］−６−（５−フェニル−２−チエニル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ａｗ）４−（１−ベンゾフラン−２−イル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−２−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ａｘ）Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−６−［２−フェニル−２−（フェニルチオ）エチル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ａｙ）４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−２−（４−ピリジニル）−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ａｚ）４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−２−（４−ピリジニル）−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ｂａ）４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−２−（４−ピリジニル）−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ｂｂ）Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−２−［４−（メチルチオ）フェニル］−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ｂｃ）２−（２，３−ジメチルフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ｂｄ）２−（２，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ｂｅ）２−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ｂｆ）２−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ｂｇ）２−［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ｂｈ）Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ｂｉ）２−［２，３−ビス（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ｂｊ）２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ｂｋ）２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ｂｌ）４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ｂｍ）２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ｂｎ）２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ｂｏ）４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−２−（４−モルホリニル）−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ｂｐ）４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ｂｑ）４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−２−（２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ｂｒ）２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４，６−ジメチル−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ｂｓ）４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ｂｔ）４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−２−［６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ｂｕ）４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（２，６−ジクロロ−４−ピリジニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ｂｖ）Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−２−［４−（メチルオキシ）フェニル］−６−フェニル−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ｂｗ）４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−｛２−［（４−クロロフェニル）オキシ］−４−ピリジニル｝−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ｂｙ）４−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−２−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ｂｚ）Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−２−［４−（メチルオキシ）フェニル］−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ｃａ）４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ｃｂ）４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−２−（メチルスルホニル）−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ｃｃ）２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ｃｄ）４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ｃｅ）２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−６−（２−メチルプロピル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ｃｆ）２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−４−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ｃｇ）２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−４−シクロプロピル−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ｃｈ）２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−６−（フェニルメチル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ｃｉ）２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−６−（２−フェニルエチル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ｃｊ）２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−４−エチル−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ｃｋ）２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−６−プロピル−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ｃｌ）２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−４−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ｃｍ）４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−メチル−２−［２−（メチルオキシ）−４−ピリジニル］−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ｃｎ）Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−メチル−２−［２−（メチルオキシ）−４−ピリジニル］−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ｃｏ）Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−２−［２−（メチルオキシ）−４−ピリジニル］−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ｃｐ）４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−メチル−２−［２−（メチルオキシ）−４−ピリジニル］−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ｃｑ）Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−［２−（メチルオキシ）−４−ピリジニル］−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ｃｒ）Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−［６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ｃｓ）４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，６−ジメチル−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ｃｔ）４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−メチル−２−［６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ｃｕ）Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−メチル−２−［６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ｃｖ）Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−２−［６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ｃｗ）４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−メチル−２−［６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ｃｚ）４−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ｄａ）４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−メチル−２−［２−（メチルオキシ）−４−ピリジニル］−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ｄｂ）４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−メチル−２−［６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ｄｃ）Ｎ−（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ｄｄ）Ｎ−（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メチル−２−［２−（メチルオキシ）−４−ピリジニル］−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ｄｅ）４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−２−［４−（メチルオキシ）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ｄｆ）２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ｄｇ）４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ｄｈ）４−（４−クロロフェニル）−２−［２−（エチルオキシ）−４−ピリジニル］−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ｄｉ）２−［２−（エチルオキシ）−４−ピリジニル］−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ｄｊ）４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−［２−（エチルオキシ）−４−ピリジニル］−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ｄｋ）４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−メチル−２−（２−メチル−４−ピリジニル）−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ｄｌ）Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−２−（２−メチル−４−ピリジニル）−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ｄｍ）４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−メチル−２−（２−メチル−４−ピリジニル）−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ｄｎ）４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−メチル−２’−（メチルチオ）−１，４−ジヒドロ−２，４’−ビピリミジン−５−カルボキサミド；
ｄｏ）４−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−６−メチル−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ｄｐ）４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−６−メチル−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ｄｑ）２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ｄｒ）Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ｄｓ）４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ｄｔ）４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−２−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
ｄｕ）６−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−１，４−ジメチル−２−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
【請求項１２】
請求項１記載の化合物および医薬上許容される賦形剤を含む組成物。
【請求項１３】
過剰のＲｈｏ−キナーゼ活性に付随する疾患の治療方法であって、請求項１記載の化合物を該治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項１４】
高血圧、アルツハイマー病、慢性および鬱血性心不全および虚血性狭心症の治療方法であって、請求項１記載の化合物を、該治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項１５】
哺乳動物がヒトである、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
請求項１記載の化合物の製造方法であって：
式（ＩＩ）で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化２】
2008503492.tif 000048
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、請求項１の式（Ｉ）の記載と同意義であるか、またはそれに容易に変換可能な基であり、
ｘは、ＯＨ、ハロゲン、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキルまたはイミダゾールである］
で示されるインダゾールとカップリングさせることを含む方法。
【請求項１７】
請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって：
塩基の存在下、式（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）：
【化３】
2008503492.tif 000049
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々、請求項１の式（Ｉ）の記載と同意義であるか、またはそれに容易に変換可能な基である］
で示される化合物間で反応させることを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はＲｈｏ−キナーゼ阻害に有用な新規化合物および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
重要な酵素のラージファミリーが蛋白キナーゼ酵素ファミリーである。現在、約５００種の既知の蛋白キナーゼがある。蛋白キナーゼはＡＴＰ−Ｍｇ２＋複合体のγ−ホスフェートをアミノ酸側鎖に移行することにより種々の蛋白のアミノ酸側鎖のリン酸化を触媒するのに役立つ。これらの酵素は細胞内のシグナル化プロセスの大部分を制御し、それにより蛋白のセリン、トレオニンおよびチロシン残基のヒドロキシル基の可逆的リン酸化を介して細胞の機能、成長、分化および破壊（アポトーシス）を管理する。実験により、蛋白キナーゼが、情報伝達、転写制御、細胞運動および細胞分割を含む、多くの細胞機能の重要な制御物質であることがわかった。数種の癌遺伝子もまた、蛋白キナーゼをコードすることが知られており、このことはキナーゼが腫瘍形成にて一の役割を果たすことを示唆する。これらの工程は、各キナーゼそれ自身が１またはそれ以上のキナーゼにより制御されるであろう、しばしば複雑な互いにかみ合う経路により、高度に制御されている。その結果、異常なまたは不適当な蛋白キナーゼ活性はかかる異常なキナーゼ活性と関連する病態の発症に寄与しうる。その生理的関連性、多様性および偏在性のため、蛋白キナーゼは、生化学および医学研究における最も重要かつ広く試験される酵素のファミリーの一つとなった。
【０００３】
酵素の蛋白キナーゼファミリーは、典型的には、該キナーゼがリン酸化するアミノ酸残基に基づいて、蛋白チロシンキナーゼと蛋白セリン／トレオニンキナーゼの、２つの主たるサブファミリーに分類される。該セリン／トレオニンキナーゼ（ＰＳＴＫ）は、サイクリックＡＭＰ−およびサイクリックＧＭＰ−依存性キナーゼ、カルシウム−およびリン脂質−依存性蛋白キナーゼ、カルシウム−およびカルモズリン−依存性蛋白キナーゼ、カゼインキナーゼ、細胞分裂サイクル蛋白キナーゼなどを包含する。これらのキナーゼは、通常、細胞質性であるか、あるいはおそらく、アンカリング蛋白により細胞の顆粒画分と関連付けられる。異常蛋白セリン／トレオニンキナーゼ活性は、関節リウマチ、乾癬、敗血性ショック、骨喪失、多種の癌および他の増殖性疾患などの病状と関連付けられており、あるいはそれら病状との関係が疑われている。したがって、セリン／トレオニンキナーゼおよびそれらがその一部である信号変換経路は薬物設計のための重要な標的である。チロシンキナーゼはチロシン残基をリン酸化する。チロシンキナーゼは細胞調整において等しく重要な役割を果たす。これらのキナーゼとして、成長因子およびホルモンなどの分子のための数種の受容体、例えば、皮膚成長因子受容体、インスリン受容体、血小板誘導成長因子受容体などが挙げられる。研究により、多数のチロシンキナーゼがその受容体ドメインを細胞の外側に位置させ、そしてそのキナーゼドメインをその内側に位置させる膜貫通蛋白であることが分かった。多数の研究もまた、同様にチロシンキナーゼのモジュレータを同定する進歩の過程にある。
【０００４】
細胞により利用される主たる情報変換システムはＲｈｏＡ−シグナル化経路である。ＲｈｏＡは、成長因子、ホルモン、機械的ストレス、浸透圧の変化ならびにグルコースなどの高濃度の代謝物のような数種の細胞外刺激物により活性化されうる、小さなＧＴＰ結合蛋白である。ＲｈｏＡの活性化として、ＧＴＰ結合、構造変換、翻訳後修飾（geranylgeranyllizationおよびfarnesylation）およびその固有のＧＴＰａｓｅ活性の活性化が挙げられる。活性化されたＲｈｏＡはＲｈｏ−キナーゼ（ＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２、以下、「ＲＯＣＫ」または「ＲＯＣＫｓ」という）を含む、数種のエフェクター蛋白と相互作用し、情報を細胞質および核中に伝達する能力を有する。
【０００５】
ＲＯＣＫ１および２は物理結合を介してＲｈｏＡ−ＧＴＰ複合体により活性化されうる一連のキナーゼを構成する。活性化されたＲＯＣＫは多くの基質をリン酸化し、回転性細胞機能にて重要な役割を果たす。ＲＯＣＫについての基質としては、ミオシン軽鎖ホスファターゼのミオシン結合サブユニット（ＭＢＳ、ＭＹＰＴ１ともいう）、アダシン、モエシン、ミオシン軽鎖（ＭＬＣ）、ＬＩＭキナーゼ、ならびに転写因子ＦＨＬが挙げられる。これら基質のリン酸化は該蛋白の生物活性を制御し、かくして外部刺激に対する細胞応答を改変する手段を提供する。一の記載されている例が平滑筋収縮におけるＲＯＣＫの関与である。フェニレフリンにより刺激されると、血管からの平滑筋は収縮する。研究はフェニレフリンがβ−アドレナリン作動性受容体を刺激し、ＲｈｏＡの活性化をもたらすことを示した。活性化されたＲｈｏＡは、順次、ＲＯＣＫ１のキナーゼ活性を刺激し、順次、ＭＢＳをリン酸化する。かかるリン酸化はミオシン軽鎖ホスファターゼの酵素活性を阻害し、カルシウム依存性ミオシン軽鎖キナーゼ（ＭＬＣＫ）によりミオシン軽鎖そのもののリン酸化が増大し、その結果として、ミオシン−アクリンの束の収縮性が増大する。この現象はまた、カルシウム感作化と呼ばれることも多い。平滑筋の収縮に加えて、ＲＯＣＫはまた、アポトーシス、細胞移動、転写活性化、線維形成、細胞質分裂、炎症および細胞増殖を含む細胞の機能に関与していることも分かった。その上、ニューロン中のＲＯＣＫはミエリン関連糖蛋白（ＭＡＧ）などのミエリン関連阻害因子による軸索成長の阻害にて臨界的役割を果たす。ＲＯＣＫ活性はまた、発生中のニューロンでの成長円錐の崩壊を媒介する。両方のプロセスは、ＬＩＭキナーゼおよびミオシン軽鎖ホスファターゼなどの基質のＲＯＣＫ誘発のリン酸化により媒介され、ニューロン性アクチン−ミオシン系の収縮性の増大が得られるものと考えられる。
【０００６】
本発明は、ＲＯＣＫ活性の阻害剤であり、他の蛋白キナーゼよりも興味のある選択性を示す、新規なインダゾール化合物を見出した。かかる誘導体は不当なＲＯＣＫ活性に伴う障害の治療にて有用である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
発明の概要
本発明は、Ｒｈｏ−キナーゼの阻害用の化合物および化合物の使用方法を記載する。また、本発明は、Ｒｈｏ−キナーゼ阻害化合物の製造方法ならびにＲｈｏ−キナーゼの阻害に有用な医薬の製造における該化合物の使用を記載する。さらに、本発明は、少なくとも１種の賦形剤を含む組成物におけるこれらの化合物の使用を詳述する。特に、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2008503492.tif 000002
［式中、Ｒ８は、アリール（Ｃ１−６アルコキシ、アリールオキシ、ＮＲａＲｂ、Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６チオアルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキルおよびＣＯＮＲａＲｂからなる群から選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい）；ＮＲａＲｂ；ヘテロアリール（Ｃ１−６アルキル、ＮＲａＲｂ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールオキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキルおよびＣＯＮＲａＲｂおよびＣ１−６チオアルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい）；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアリールオキシ；Ｃ１−６アルキルアリールおよびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ９は、存在しないか；水素；またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ１０は、存在しないか；水素；またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ１は、アリール（ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキルおよびＳＯ２ＮＲｃＲｄからなる群から選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい）；Ｃ１−６アルキルアリール（ここに、該アルキル部は、チオフェニルにより置換されていてもよい）；アシルアリール；ヘテロアリール（ハロゲン、Ｃ１−３アルキルおよびアリールからなる群から選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい）；Ｃ１−６アルキル；およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ６は水素であり；
Ｒ４は水素；Ｃ１−３アルキル；またはハロゲンであり；
Ｒ５は水素；Ｃ１−３アルキル；またはハロゲンであり；
Ｒ７は水素；ハロゲン；またはＣ１−３アルキルであり；
ＲａおよびＲｂは、各々独立して、水素；Ｃ１−６アルキル；アリールからなる群から選択されるか；あるいは、一緒になって、５〜７個の骨格原子を含有する環を意味し、ここに、該環は、Ｃ１−３アルキル；ハロゲン；アミノから選択されるか；あるいはＣ１−３アルコキシから選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく；環原子の１つは、付加的なヘテロ原子であってもよく、該ヘテロ原子は、Ｎ、ＯまたはＳからなる群から選択される）；
ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、からなる群から選択される水素およびＣ１−３アルキル］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を記載する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の詳細な記載
本発明は、下記する化合物を含む。
かくして、本発明は、一般式（Ｉ）：
【化２】
2008503492.tif 000003
［式中、Ｒ８は、アリール（Ｃ１−６アルコキシ、アリールオキシ、ＮＲａＲｂ、Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６チオアルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキルおよびＣＯＮＲａＲｂからなる群から選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい）；ＮＲａＲｂ；ヘテロアリール（Ｃ１−６アルキル、ＮＲａＲｂ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールオキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキルおよびＣＯＮＲａＲｂおよびＣ１−６チオアルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい）；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアリールオキシ；Ｃ１−６アルキルアリールおよびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ９は、存在しないか；水素；またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ１０は、存在しないか；水素；またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ１は、アリール（ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキルおよびＳＯ２ＮＲｃＲｄからなる群から選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい）；Ｃ１−６アルキルアリール（ここに、該アルキル部は、チオフェニルにより置換されていてもよい）；アシルアリール；ヘテロアリール（ハロゲン、Ｃ１−３アルキルおよびアリールからなる群から選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい）；Ｃ１−６アルキル；およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ６は水素であり；
Ｒ４は水素；Ｃ１−３アルキル；またはハロゲンであり；
Ｒ５は水素；Ｃ１−３アルキル；またはハロゲンであり；
Ｒ７は水素；ハロゲン；またはＣ１−３アルキルであり；
ＲａおよびＲｂは、各々独立して、水素；Ｃ１−６アルキル；アリールからなる群から選択されるか；あるいは、一緒になって、５〜７個の骨格原子を含有する環を意味し、ここに、該環は、Ｃ１−３アルキル；ハロゲン；アミノから選択されるか；あるいはＣ１−３アルコキシから選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく；環原子の１つは、付加的なヘテロ原子であってもよく、該ヘテロ原子は、Ｎ、ＯまたはＳからなる群から選択される）；
ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、からなる群から選択される水素およびＣ１−３アルキル］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を記載する。
【０００９】
いくつかの具体例において、本発明は、Ｒ８が置換されていてもよいピリジルである式（Ｉ）で示される化合物を記載する。
いくつかの具体例において、本発明は、Ｒ８が置換されていてもよい４−ピリジルである式（Ｉ）で示される化合物を記載する。
いくつかの具体例において、本発明は、Ｒ８が置換されていてもよいフェニルである式（Ｉ）で示される化合物を記載する。
いくつかの具体例において、本発明は、Ｒ８が４位で置換されていてもよいフェニルである式（Ｉ）で示される化合物を記載する。
いくつかの具体例において、本発明は、Ｒ４が水素またはフッ素である式（Ｉ）で示される化合物を記載する。
いくつかの具体例において、本発明は、Ｒ５が水素である式（Ｉ）で示される化合物を記載する。
いくつかの具体例において、本発明は、Ｒ７が水素である式（Ｉ）で示される化合物を記載する。
いくつかの具体例において、本発明は、Ｒ７がメチルである式（Ｉ）で示される化合物を記載する。
いくつかの具体例において、本発明は、Ｒ７が塩素である式（Ｉ）で示される化合物を記載する。
いくつかの具体例において、本発明は、Ｒ１が置換フェニルである式（Ｉ）で示される化合物を記載する。
いくつかの具体例において、本発明は、Ｒ９およびＲ１０が、各々独立して、存在しないか、または水素である式（Ｉ）で示される化合物を記載する。
【００１０】
いくつかの具体例において、本発明は、４−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アミド；６−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−１，４−ジメチル−２−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−２−［２−（メチルオキシ）−４−ピリジニル］−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−２−（フェニルアミノ）−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−２−フェニル−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−２−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキサミド；４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−２−（３−メチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；２−（４−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−２−（３−メチルフェニル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−２，６−ビス［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−２−（４−メチルフェニル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−６−（２−フェニルエチル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−６−（２−フェニルエチル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−６−（２−フェニルエチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−６−（２−フェニルエチル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−２−（３−メチルフェニル）−６−（２−フェニルエチル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−２−（４−メチルフェニル）−６−（２−フェニルエチル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；２−［４−（アミノカルボニル）フェニル］−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−６−（２−フェニルエチル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−２−（２−ピリジニル）−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−２−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−２−（２−ピラジニル）−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−２−（２−チエニル）−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−２−（３−ピリジニル）−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−２−［（フェニルオキシ）メチル］−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−２−（４−ピリジニル）−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−２−（１−オキシド−２−ピリジニル）−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−６−（フェニルカルボニル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−６−フェニル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−２−［３−（メチルオキシ）フェニル］−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−６−（５−フェニル−２−チエニル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−２−（４−ピリジニル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−６−（５−フェニル−２−チエニル）−２−（４−ピリジニル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４，６−ジメチル−２−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−２−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−２−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−２−［４−（メチルオキシ）フェニル］−６−（５−フェニル−２−チエニル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；４−（１−ベンゾフラン−２−イル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−２−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−６−［２−フェニル−２−（フェニルチオ）エチル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−２−（４−ピリジニル）−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−２−（４−ピリジニル）−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−２−（４−ピリジニル）−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−２−［４−（メチルチオ）フェニル］−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；２−（２，３−ジメチルフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；２−（２，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；２−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；２−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；２−［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；２−［２，３−ビス（メチルオ
キシ）フェニル］−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−２−（４−モルホリニル）−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−２−（２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４，６−ジメチル−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−２−［６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（２，６−ジクロロ−４−ピリジニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−２−［４−（メチルオキシ）フェニル］−６−フェニル−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−｛２−［（４−クロロフェニル）オキシ］−４−ピリジニル｝−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；４−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−２−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−２−［４−（メチルオキシ）フェニル］−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−２−（メチルスルホニル）−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−６−（２−メチルプロピル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−４−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−４−シクロプロピル−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−６−（フェニルメチル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−６−（２−フェニルエチル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−４−エチル−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−６−プロピル−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−４−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−メチル−２−［２−（メチルオキシ）−４−ピリジニル］−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−メチル−２−［２−（メチルオキシ）−４−ピリジニル］−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−２−［２−（メチルオキシ）−４−ピリジニル］−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−メチル−２−［２−（メチルオキシ）−４−ピリジニル］−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−［２−（メチルオキシ）−４−ピリジニル］−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−［６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，６−ジメチル−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−メチル−２−［６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−メチル−２−［６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−２−［６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−メチル−２−［６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；４−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−メチル−２−［２−（メチルオキシ）−４−ピリジニル］−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−メチル−２−［６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；Ｎ−（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；Ｎ−（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メチル−２−［２−（メチルオキシ）−４−ピリジニル］−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−２−［４−（メチルオキシ）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；４−（４−クロロフェニル）−２−［２−（エチルオキシ）−４−ピリジニル］−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；２−［２−（エチルオキシ）−４−ピリジニル］−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−［２−（エチルオキシ）−４−ピリジニル］−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−メチル−２−（２−メチル−４−ピリジニル）−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−２−（２−メチル−４−ピリジニル）−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−メチル−２−（２−メチル−４−ピリジニル）−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−メチル−２’−（メチルチオ）−１，４−ジヒドロ−２，４’−ビピリミジン−５−カルボキサミド；４−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−６−メチル−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−６−メチル−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；２
−（２−クロロ−４−ピリジニル）−４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミドで示される式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を記載する。
【００１１】
いくつかの具体例において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物および医薬上許容される賦形剤を含有する組成物を記載する。
いくつかの具体例において、本発明は、高血圧、アルツハイマー病、慢性および鬱血性心不全および虚血性狭心症の治療用の医薬の製造における、式（Ｉ）で示される化合物の使用を提供する。
【００１２】
いくつかの具体例において、本発明は、過剰のＲｈｏ−キナーゼ活性に付随する疾患の治療方法であって、式（Ｉ）で示される化合物を該治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
いくつかの具体例において、本発明は、高血圧、アルツハイマー病、慢性および鬱血性心不全および虚血性狭心症の治療方法であって、式（Ｉ）で示される化合物を該治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
いくつかの具体例において、本発明の治療方法は、それを必要とするヒトに適用することができる。
【００１３】
ある具体例において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって：
式（ＩＩ）で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2008503492.tif 000004
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、式（Ｉ）の記載と同意義であるか、あるいはそれに容易に変換可能な基であり；
ｘは、ＯＨ、ハロゲン、ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、またはイミダゾールである］
で示されるインダゾールとカップリングさせることを含む方法を記載する。
【００１４】
さらなる別の態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって：
塩基の存在下、式（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）：
【化４】
2008503492.tif 000005
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々、式（Ｉ）の記載と同意義であるか、あるいはそれに変換可能な基である］
で示される化合物間での反応を含む方法を記載する。
【００１５】
Ｒ９およびＲ１０が「存在しない」と定義されている場合、該「存在しない」なる語は、窒素原子が置換基を有しないことを意味する。窒素原子がアミジン型の部として存在している場合に考えられるだろう。このことは窒素原子がアミジン基として存在する場合に、非置換でなければならないというわけではないが、非置換であってもよい。アミジン窒素のプロトン化または四級化もまた、本発明の範囲内に含まれる。
【００１６】
一の基または基の一部としての「アルキル」なる語、例えば、アルコキシ、チオアルキル、アルキルアリール等は、アルキルラジカル基（Ｃ１−３またはＣ１−６）に特定の長さの炭素原子を含有しており、ここに、該アルキルラジカル基は、直鎖であっても、分枝鎖であってもよい。例えば、Ｃ１−３アルキル置換基は、以下のラジカル：ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ（ＣＨ３）２を含みうる。また、該アルキル基は、ハロゲン原子により置換されていてもよい。例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ（ＣＦ３）２、ＣＨＣｌＣＦ３、ＣＨ２Ｂｒは、Ｃ１−３アルキルラジカルの定義に当てはまる。また、該アルキルは、１つまたはそれ以上のヒドロキシル基により置換されていてもよい、ただし、２つのヒドロキシル基は、同じ炭素原子上には存在しない。例えば、Ｃ１−３アルキルは、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＯＨ、およびＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）（ＣＨ３）を含みうる。
【００１７】
「ハロゲン」なる語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を含む。
一の基または基の部（例えば、アリールオキシおよびアラルキル）としての「アリール」なる語は、フェニル、ナフチル、インダンまたはテトラリンを意味し、ここに、該アリール基は、特記しない限り、ハロゲン、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキル、シアノおよびニトロからなる群から選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい。
【００１８】
「ヘテロアリール」なる語は、５〜１４個の骨格原子を含有する単環、二環または三環系を意味し、ここに、１〜５個の骨格原子はヘテロ原子であってもよい。ヘテロ原子は、Ｎ、ＯまたはＳからなる群から選択され、ここに、該ヘテロアリール基は、特記しない限り、ハロゲン、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキル、シアノおよびニトロからなる群から選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい。該系の環の少なくとも１つは、芳香族でなければならないが、多環式化合物は縮合していてもよく、環の１つだけが芳香環であればよい。また、本定義に用いられる場合、１つまたはそれ以上のヘテロ原子は、多環式ヘテロ芳香環系の非芳香環上に位置していてもよい。さらに、ヘテロ原子が多環式芳香族ヘテロアリール系の非芳香環上に位置している場合、該系は、本発明で用いられる場合、「ヘテロアリール」として考えられるだろう。ヘテロアリール置換基が、その骨格にＳ原子をを含む場合、該Ｓ原子は、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２として存在してもよく、ヘテロアリール骨格がＮ原子を含有する場合、該Ｎ原子は、Ｎ−オキシドとして存在してもよい。本明細書に用いられるヘテロアリールが少なくとも１つの非芳香環を含む場合、ヘテロアリール環系の２つまでの炭素原子は、Ｃ（＝Ｏ）−またはＣ（＝Ｓ）−として存在してもよい。ヘテロアリール環系のいくつかの非限定的例としては、メチレンジオキシベンゼン、エチレンジオキシベンゼン、ピリジン、ピリミジン、キノリン、ジヒドロキノリン、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−チオン、チオフェン、チアゾール、インドールおよびベンゾフランが挙げられる。
【００１９】
式（Ｉ）で示される化合物は、無機および有機酸と塩を形成し、本発明は、医薬上許容される無機および有機酸と形成された塩を含む。
【００２０】
ＲＯＣＫの阻害剤は、種々の疾患の治療において用いられることが示唆されている。これらは、心血管疾患、例えば高血圧、慢性および鬱血性心不全、虚血性狭心症、心臓肥大および線維症、再狭窄、慢性腎不全およびアテローム性動脈硬化症を含む。加えて、その筋弛緩特性から、喘息、男性勃起不全、女性の性機能障害および過活動膀胱症候群に適している。ＲＯＣＫ阻害剤は、抗炎症特性を有することが示されている。かくして、これらは、神経炎症性疾患、例えば卒中、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症および炎症性の痛み、ならびに多の炎症疾患、例えば関節リウマチ、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、およびクローン病の治療に用いることができる。加えて、その神経突起伸長誘発効果に基づいて、ＲＯＣＫ阻害剤は、新規軸索成長およびＣＮＳ内の病巣に軸索を再生することを含む、神経再生用薬剤として有用でありうる。したがって、ＲＯＣＫ阻害剤は、ＣＮＳ障害、例えば脊髄損傷、急性神経傷害（卒中、外傷性脳損傷）、パーキンソン病、アルツハイマー病および他の神経変性障害の再生（回復）治療に有用であるだろう。ＲＯＣＫ阻害剤は、細胞増殖および細胞移動を減少させるので、癌および腫瘍転移の治療に有用でありうる。さらに、ＲＯＣＫ阻害剤は、ウイルスの侵入に対して細胞骨格再構成を抑制することを示唆する証拠があり、かくして、抗ウイルスおよび抗菌の用途で治療価値がある可能性を有する。また、ＲＯＣＫ阻害剤は、インスリン耐性および糖尿病の治療有用である。
【００２１】
好ましくは、ＲＯＣＫ阻害剤は、高血圧、慢性および鬱血性心不全、虚血性狭心症、喘息、アルツハイマー病、男性勃起不全、女性の性機能障害、卒中、炎症性腸疾患、脊髄損傷、緑内障および腫瘍転移の治療に有用である。
より好ましくは、ＲＯＣＫ阻害剤は、高血圧、慢性および鬱血性心不全、アルツハイマーおよび虚血性狭心症の治療に有用である。
【００２２】
本発明の目的に関して、「治療」なる語は、病状の防止または予防を含むことは理解されるべきである。
【００２３】
本明細書中で使用する場合の、「有効量」なる語は、例えば、研究者または臨床医により研究されている、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を惹起するであろう薬物または医薬の量を意味する。さらには、「治療上有効な量」なる語は、かかる量を投与されていない対応する対象と比較した場合に、疾患、障害または副作用の改良された治療、治癒、防護、または改善、あるいは疾患または障害の進行速度の減少が得られる量を意味する。該語はまた、その範囲内に、正常な生理学的機能を強化するのに効果的な量を包含する。
【００２４】
本明細書中で使用する場合の、「してもよい」なる語は、それに続いて記載される事象が生じても、または生じなくてもよいことをを意味し、生じた事象および生じなかった事象の両方を含む。
【００２５】
本明細書中で使用する場合の、「生理学上機能的な誘導体」なる語は、本発明の化合物の医薬上許容される誘導体、例えば、哺乳動物に投与すると、本発明の化合物またはその活性な代謝物を（直接または間接的に）提供することのできる、エステルまたはアミドをいう。かかる誘導体は、過度の実験を行うことなく、生理学上機能的な誘導体を教示する程度まで、出典明示により本明細書の一部とする、Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1: Principles and Practiceの教示を参考にすることで当業者に明らかである。
【００２６】
本明細書中で使用する場合の、「溶媒和物」なる語は、溶質（本発明においては、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは生理学上機能的な誘導体）と溶媒とで形成される可変的な化学量論量の複合体をいう。本発明の目的のためのかかる溶媒は溶質の生化学活性の邪魔をしない。適当な溶媒の例として、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられるが、これに限定されるものではない。好ましくは、使用される溶媒は医薬上許容される溶媒である。適当な医薬上許容される溶媒の例として、水、エタノールおよび酢酸が挙げられるが、これに限定されるものではない。使用される溶媒は水であることが最も好ましい。
本明細書中で使用する場合の、「置換されている」なる語は、指定されている置換基または複数の置換基での置換をいう。特記しない限り、多重度の置換も可能である。
【００２７】
本明細書に記載されている特定の化合物は１個またはそれ以上のキラル原子を含有してもよく、あるいはまた２種のエナンチオマーとして存在することもできる。本発明の化合物はエナンチオマーの混合物ならびに純粋なエナンチオマーまたはエナンチオマーに富む混合物を包含する。上記した式（Ｉ）で示される化合物の個々の異性体ならびにその全体的または部分的に平衡な混合物も本発明の範囲内に含まれる。本発明はまた、１個またはそれ以上のキラル中心が反転したその異性体との混合物として上記の式で示される化合物の個々の異性体にも及ぶものである。式（Ｉ）の化合物の互変異性体および互変異性体の混合物も式（Ｉ）の化合物の範囲内に含まれることが理解される。特に、式（Ｉ）で示されるジヒドロ−ピリミジンのアミジニン部は、互変異性体の１つまたは混合物として存在することができ、その構造を、式に特定の互変異性体を割り当てることにより命名しているが、化合物がその互変異性体からなることを意味するのではなく、むしろ、互変異性体の混合物または主としてもしくは単独の他の互変異性体でありうることは明らかだろう。
【００２８】
典型的には、本発明の塩は医薬上許容される塩である。「医薬上許容される塩」なる語に含まれる塩は、本発明の化合物の非毒性の塩をいう。本発明の化合物の塩は式（Ｉ）の化合物の置換基にある窒素より誘導される酸付加塩を含む。代表的な塩は以下の塩を包含する：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトレート、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、マレイン酸一カリウム、ムカート（mucate）、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、シュウ酸塩、パモ酸（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロネート（polygalacturonate）、カリウム、サリチル酸塩、ナトリウム、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート（teoclate）、トシレート、トリエチオダイド（triethiodide）、トリメチルアンモニウムおよび吉草酸塩。 医薬上許容されない他の塩も本発明の化合物の調製において有用であり、これらの塩も本発明のさらなる態様を形成する。
【００２９】
治療に用いる場合、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理学上機能的な誘導体を原料として投与することも可能であるが、その有効成分を医薬組成物として投与することもできる。従って、本発明はさらには、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理学上機能的な誘導体と、１種またはそれ以上の医薬上許容される担体、希釈体または賦形剤とを含む、医薬組成物を提供する。式（Ｉ）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理学上機能的な誘導体は上記したとおりである。担体、希釈体または賦形剤は処方における他の成分と適合し、その受容者に有害でない、という意味で許容されなければならない。本発明の他の態様によれば、式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物および生理学上機能的な誘導体と、１種またはそれ以上の医薬上許容される担体、希釈体または賦形剤とを混合することを含む、医薬処方の調製方法も提供される。
【００３０】
医薬処方は単位用量当たり所定量の有効成分を含有する単位投与形にて投与されてもよい。かかる単位は、治療される症状、投与形路、および患者の年齢、体重および状態に応じて、例えば、０．５ｍｇないし１ｇ、好ましくは１ｍｇないし７００ｍｇ、より好ましくは５ｍｇないし１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含有してもよく、あるいは医薬処方は単位用量当たり所定量の活性成分を含有する単位投与形態にて投与されてもよい。好ましい単位投与処方は上記したように一日の用量または細分割の用量、あるいはその適当なフラクションの活性成分を含有する処方である。さらには、かかる医薬処方は製薬学の分野にて周知の方法により調製されてもよい。
【００３１】
医薬処方は、いずれか適当な経路により、例えば、経口（バッカルまたは舌下を含む）、経直腸、経鼻、局所（バッカル、舌下または経皮を含む）、経膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む）による投与に適するものであってもよい。かかる処方は、製薬学の分野にて公知の方法により、例えば、活性成分を担体または賦形剤と接触させることにより調製されてもよい。
【００３２】
経口投与に適する医薬処方は、カプセルまたは錠剤；散剤または顆粒；水性または非水性液体中の液剤または懸濁液；可食性フォームまたはホイップ；あるいは水中油型の液体エマルジョンまたは油中水型の液体エマルジョンなどの個別単位として服用されてもよい。
例えば、錠剤またはカプセルの形態にて経口投与する場合、活性な薬物成分は、エタノール、グリセロール、水などの経口用の非毒性の医薬上許容される不活性担体と組み合わせることができる。散剤は化合物を細かな適当な大きさに粉砕し、同様に粉砕した、例えば澱粉またはマンニトールのような食用の炭水化物などの医薬担体と混合することにより調製される。矯味矯臭剤、保存剤、分散剤および着色剤も配合することができる。
【００３３】
カプセルは、上記したように、散剤の混合物を調製し、形成されたゼラチン製シースに充填することで製造される。コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固形ポリエチレングリコールなどの流動促進剤および滑沢剤が充填操作の前にその散剤の混合物に添加されうる。寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤を加え、カプセルが摂取される時の医薬の利用可能性を改善することもできる。
【００３４】
その上、所望により、あるいは必要ならば、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤を該混合物に配合することもできる。適当な結合剤は澱粉、ゼラチン、グルコースまたはベータラクトースなどの天然糖、コーン甘味剤、アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ガム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等を包含する。これらの投与形態に使用される滑沢剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等を包含する。崩壊剤は、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等を包含するが、限定されるものではない。錠剤は、例えば、散剤の混合物を調製し、顆粒化またはスラグ化し、滑沢剤および崩壊剤を添加し、打錠することにより処方される。散剤の混合物は、適宜粉砕した化合物を、上記したように希釈剤または基剤と、所望により、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの溶解遅延剤、四級塩などの吸収促進剤および／またはベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムなどの吸収剤と混合することで調製される。散剤の混合物は、シロップ、澱粉ペースト、アカディア粘液またはセルロース系もしくはポリマー系材料の溶液などの結合剤で湿らせ、スクリーンに強引に通すことで顆粒化させることができる。別の顆粒化法として、散剤の混合物を打錠装置に通し、形成不完全なスラグを得、それを粉砕して顆粒とすることができる。その顆粒をステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を添加することで滑らかにし、錠剤形成ダイスに対する粘性を防止することができる。ついでその滑沢剤で処理された混合物が打錠される。本発明の化合物はまた、易流動性の不活性な担体と組み合わされ、顆粒化またはスラグ化工程を介することなく、直接打錠されうる。セラックニスのシールコート、ショ糖またはポリマー系材料のコートおよびワックスの研磨コートからなる透明または不透明な保護コートが提供されうる。これらのコーティングに染料を加え、種々の単位投与形と区別することができる。
【００３５】
液剤、シロップおよびエリキシルなどの経口用流体物は、一定の量で所定量の化合物を含有するような、投与単位形態にて調製されうる。エリキシルが非毒性のアルコール性ビヒクルを介して調製されるのに対して、シロップは該化合物を適宜フレーバー処理された水溶液に溶かすことで調製されうる。懸濁液は該化合物を非毒性のビヒクルに分散させることで処方されうる。エトキシル化されたイソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエステルなどの可溶化剤および乳化剤、保存剤、ペパーミント油または天然甘味剤あるいはサッカリンまたは他の人工甘味剤等を添加することもできる。
【００３６】
適当な場合、経口投与用の投与単位処方はマイクロカプセル化されうる。該処方はまた、粒子材料をポリマーまたはワックスでコーティングするか、あるいはそこに埋め込むことで、その放出を長期化または持続するように調製されうる。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物、およびその塩、溶媒和物および生理学上機能的な誘導体はまた、スモール単層ベシクル、ラージ単層ベシクルおよび多層ベシクルなどのリポソームデリバリー系の形態にて投与されうる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの種々のリン脂質から形成されうる。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物、およびその塩、溶媒和物および生理学上機能的な誘導体はまた、その化合物分子とカップリングする個々の担体としてのモノクローナル抗体を用いることでデリバリーされてもよい。該化合物はまた、標的可能な薬物担体としての可溶性ポリマーとカップリングされてもよい。適当なポリマーとして、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノールまたはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンを挙げることができる。さらには、該化合物を、薬物の放出制御を達成するのに有用な一連の生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポレプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーとカップリングさせてもよい。
【００３９】
経皮投与に適する医薬処方は、受容者の表皮との親密な接触を長期間にわたって維持することを意図とする個別のパッチとして提供されうる。例えば、Pharmaceutical Research、３（６）、３１８（１９８６）に記載されるように、活性成分がイオントフォレシスによりパッチよりデリバリーされてもよい。
局所投与に適する医薬処方が、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、散剤、液剤、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾルまたはオイルとして処方されてもよい。
眼または他の外部組織、例えば口および皮膚を処理する場合、処方は局所用軟膏またはクリームとして適用されることが好ましい。軟膏に処方される場合、活性成分はパラフィンまたは水混和性軟膏基剤と一緒に用いられてもよい。また、活性成分は水中油型クリーム基剤または油中水型基剤と一緒にクリームに処方されてもよい。
【００４０】
眼への局所投与に適する医薬処方は、活性成分が適当な担体、特に水性溶媒に溶解または懸濁されているところの点眼剤を包含する。
口中における局所投与に適する医薬処方は、ロゼンジ、トローチおよびマウスウォッシュを包含する。
経直腸投与に適する医薬処方は、坐剤または浣腸剤として提供されうる。
担体が固体であるところの、経鼻投与に適する医薬処方は、粒径が、例えば２０ないし５００ミクロンの範囲にある粗末を包含し、それは嗅ぎタバコを吸うように、すなわち、鼻に近づけた散剤の容器から鼻孔を介して速やかに吸引することで投与される。担体が液体であるところの、鼻スプレーまたは点鼻剤としての適当な処方は、活性成分の水溶液または油剤を包含する。
【００４１】
吸入投与に適する医薬処方は、種々の型の計量される加圧エアロゾルの噴霧器または吸入器を用いて生成される細粒の粉末または噴霧を包含する。
経膣投与に適する医薬処方は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー処方として提供されうる。
【００４２】
非経口投与に適する医薬処方は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、および該処方を意図する受容者の血液と等張にする溶質を含有していてもよい水性および非水性滅菌注射液；懸濁化剤および増粘剤を含みうる水性および非水性滅菌懸濁液を包含する。該処方は単位用量または複数回用量の容器、例えば、密封アンプルおよびバイアルで提供されてもよく、使用直前に滅菌液体担体、例えば注射用水を添加することだけを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態にて貯蔵されてもよい。即時注射溶液および懸濁液は滅菌散剤、顆粒および錠剤から調製されてもよい。
【００４３】
特に上記した成分に加えて、該処方は問題の処方の型を考慮して当該分野にて慣用的な他の物質を含んでもよいことを理解すべきであり、例えば、経口投与に適する物質として、矯味矯臭剤を挙げることができる。
【００４４】
本発明の化合物の治療上有効量は、例えば、ヒトまたは他の動物の年齢および体重、処理を必要とする正確な状態およびその重篤度、処方の性質、および投与形路を含む、多くのファクターにより変化するであろうし、最終的に顧問医または獣医の裁量によるであろう。しかしながら、新生物の増殖、例えば結腸癌または乳癌の治療のための式（Ｉ）の化合物の有効量は、一般に、受容者（哺乳動物）の体重１ｋｇ当たり一日に０．１ないし１００ｍｇの範囲に、より一般的には体重１ｋｇ当たり一日に１ないし１０ｍｇの範囲にある。かくして、７０ｋｇの成人の場合、一日当たりの実際の量は、通常、７０ないし７００ｍｇであり、この量は一日当たりの単回量にて、またはより一般的には全体の一日量が同じであるように一日に付き細分割の用量を複数回（２回、３回、４回、５回または６回など）にて投与されてもよい。その塩、溶媒和物、または生理学上機能的な誘導体の有効量は、式（Ｉ）の化合物それ自体の有効量の割合として決定されうる。同様の用量が上記した他の症状の治療に適することが予想される。
【００４５】
本発明の化合物は、標準的な化学的方法を含む、種々の方法により製造されうる。上記した可変基は、特記しない限り、依然として前に定義したと同じ意義を有するであろう。事例的な一般的合成方法を以下に示す。本発明の化合物は実施例にて調製される。
【００４６】
一般式（Ｉ）の化合物は、以下の合成スキームにより、その一部が記載されるように、有機合成の分野にて公知の方法により調製されうる。以下に記載のすべてのスキームにおいて、化学の一般的原理に従って、必要ならば、官能基または反応基の保護基を利用することが十分に理解される。保護基は有機合成の標準的方法に従って操作される（T. W. GreenおよびP. G. M. Wuts (1999) Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons）。これらの基は当業者に容易想到である方法を用いて化合物を合成する都合のよい段階にて除去される。該方法の選択ならびに反応条件およびその遂行の順序は式（Ｉ）の化合物の製造と合致すべきものである。
【００４７】
一般構造式１０有する化合物は、スキーム１に記載の方法に従って調製することができる。適当な置換ニトリル１をＭｅ３Ａｌ／ＮＨ４Ｃｌで処理して、置換フェニルアミジン３を得る。一般構造式５で示される化合物を、一般構造式３で示される化合物から、適当な置換ＤＭＳＯ中のアルデヒド４，β−ケトエステル２およびＫＯＡｃで処理することにより合成することができる。望ましい場合、一般構造式５で示される化合物は、ＮａＨのような適当塩基および適当な求電子試薬で処理することによりさらに誘導体化することができる。いくつかの方法によりエステル５または６をカルボン酸７に変換することができる。この変換は用いるエステルに依存し、個々のエステルの型に対して種々の条件で行うことができ、例えば文献、特にGreeneおよびWutsの「Protective Groups on Organic Synthesis」において見ることができる。当業者に公知の方法（例えば、ＥＤＣ、ＤＭＡＰ）を用いて、一般構造式７で示される酸を一般構造式８で示されるアミノインダゾールとカップリングさせて、置換インダゾールアミド１０を得ることができる。別法として、一般構造式１０を有する化合物は、ケトアミド９を適当な置換アミジン３およびアルデヒド４と反応させることにより、直接得ることもできる。
【００４８】
【化５】
2008503492.tif 000006
【００４９】
本発明の適当な化合物の例としては、下記に示す化合物および実施例１〜２に記載の化合物が挙げられる。また、本発明の実施例は、１つまたはそれ以上のＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８に容易に変換することができる基により１つまたはそれ以上の置換された出発物質から調製することもできる。
【００５０】
以下の実施例は、本発明を説明するものであって、なんら限定するものではない：
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−２−［２−（メチルオキシ）−４−ピリジニル］−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−２−（フェニルアミノ）−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−２−フェニル−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−２−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−２−（３−メチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
２−（４−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−２−（３−メチルフェニル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−２，６−ビス［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−２−（４−メチルフェニル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−６−（２−フェニルエチル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−６−（２−フェニルエチル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−６−（２−フェニルエチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−６−（２−フェニルエチル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−２−（３−メチルフェニル）−６−（２−フェニルエチル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−２−（４−メチルフェニル）−６−（２−フェニルエチル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
２−［４−（アミノカルボニル）フェニル］−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−６−（２−フェニルエチル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−２−（２−ピリジニル）−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−２−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−２−（２−ピラジニル）−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−２−（２−チエニル）−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−２−（３−ピリジニル）−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−２−［（フェニルオキシ）メチル］−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−２−（４−ピリジニル）−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−２−（１−オキシド−２−ピリジニル）−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−６−（フェニルカルボニル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−６−フェニル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−２−［３−（メチルオキシ）フェニル］−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−６−（５−フェニル−２−チエニル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−２−（４−ピリジニル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−６−（５−フェニル−２−チエニル）−２−（４−ピリジニル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４，６−ジメチル−２−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−２−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−２−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−２−［４−（メチルオキシ）フェニル］−６−（５−フェニル−２−チエニル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
４−（１−ベンゾフラン−２−イル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−２−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−６−［２−フェニル−２−（フェニルチオ）エチル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−２−（４−ピリジニル）−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−２−（４−ピリジニル）−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−２−（４−ピリジニル）−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−２−［４−（メチルチオ）フェニル］−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
２−（２，３−ジメチルフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
２−（２，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
２−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
２−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
２−［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
２−［２，３−ビス（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−２−（４−モルホリニル）−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−２−（２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４，６−ジメチル−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−２−［６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（２，６−ジクロロ−４−ピリジニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−２−［４−（メチルオキシ）フェニル］−６−フェニル−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−｛２−［（４−クロロフェニル）オキシ］−４−ピリジニル｝−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
４−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−２−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−２−［４−（メチルオキシ）フェニル］−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−２−（メチルスルホニル）−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−６−（２−メチルプロピル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−４−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−４−シクロプロピル−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−６−（フェニルメチル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−６−（２−フェニルエチル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−４−エチル−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−４−メチル−６−プロピル−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−４−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−メチル−２−［２−（メチルオキシ）−４−ピリジニル］−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−メチル−２−［２−（メチルオキシ）−４−ピリジニル］−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−２−［２−（メチルオキシ）−４−ピリジニル］−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−メチル−２−［２−（メチルオキシ）−４−ピリジニル］−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−［２−（メチルオキシ）−４−ピリジニル］−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−［６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，６−ジメチル−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−メチル−２−［６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−メチル−２−［６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−２−［６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−メチル−２−［６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
４−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−メチル−２−［２−（メチルオキシ）−４−ピリジニル］−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−メチル−２−［６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メチル−２−［２−（メチルオキシ）−４−ピリジニル］−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−２−［４−（メチルオキシ）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
４−（４−クロロフェニル）−２−［２−（エチルオキシ）−４−ピリジニル］−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
２−［２−（エチルオキシ）−４−ピリジニル］−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−［２−（エチルオキシ）−４−ピリジニル］−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−メチル−２−（２−メチル−４−ピリジニル）−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−２−（２−メチル−４−ピリジニル）−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−メチル−２−（２−メチル−４−ピリジニル）−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−メチル−２’−（メチルチオ）−１，４−ジヒドロ−２，４’−ビピリミジン−５−カルボキサミド；
４−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−６−メチル−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−６−メチル−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド；および
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド。
【００５１】
実施例
以下の実施例は、本発明を説明するものであって、なんら限定するものではない。
【００５２】
実施例１．４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−２−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド
【化６】
2008503492.tif 000007
【００５３】
工程１．４−（メチルオキシ）ベンゼンカルボキシミドアミド
【化７】
2008503492.tif 000008
トルエン（１００ｍＬ）中のＮＨ４Ｃｌ（５．０ｇ、９３．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、撹拌しながら、トルエン（４７ｍＬ、２．０Ｍ）中のＡｌ（ＣＨ３）３を０℃で１０分にわたって加えた。混合物を室温にし、３０分間撹拌し、トルエン（２０ｍＬ）中の４−メトキシベンゾニトリル（１２．６ｇ、９３．５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を８０℃で１６時間加熱し、ついで室温に冷却し、ＣＨＣｌ３（５００ｍＬ）中のシリカゲル（２００ｇ）の溶液に加えた。混合物を５分間撹拌し、シリカゲルを濾過した。濾過ケークをさらにメタノール（３００ｍＬ）で洗浄した。濾液を蒸発させて、生成物（１２．０ｇ、８５％）を白色固体として得た。
【００５４】
工程２．４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−６−メチル−２−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド
【化８】
2008503492.tif 000009
４−（メチルオキシ）ベンゼンカルボキシミドアミド（５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンズアルデヒド（３５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−３−オキソブタンアミド（６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（５５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に撹拌しながら溶解し、１００℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）に注ぎ、沈殿を形成させた。沈殿を濾過し、水で洗浄し、ＨＰＬＣ（ＲＰ、０．０５ＭのＮＨ４ＨＣＯ３を含有する２５〜７５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、所望の生成物（４１ｍｇ、３２％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５６［Ｍ＋Ｈ］＋
【００５５】
実施例２．６−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−１，４−ジメチル−２−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド
【化９】
2008503492.tif 000010
【００５６】
工程１．メチル４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メチル−２−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキシレート
【化１０】
2008503492.tif 000011
４−（メチルオキシ）ベンゼンカルボキシミドアミド（３．０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド（２．２２ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）、アセト酢酸メチル（２．０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．４ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中に撹拌しながら溶解し、８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、残渣をＩＳＣＯシリカカラムにより精製して、緑色固体生成物を得た（２．０ｇ、３６％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３９０［Ｍ＋Ｈ］＋
【００５７】
工程２．メチル６−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−２−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキシレート
【化１１】
2008503492.tif 000012
ＴＨＦ（無水、１ｍＬ）中のＮａＨ（６０％、７６ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で撹拌しながら、ＴＨＦ（無水、１ｍＬ＋１ｍＬ洗浄）中の上記反応から得られた緑色固体（６１２ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。ＣＨ３Ｉ（０．１１ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）を、１５分後、反応混合物に加えた。冷却浴を除去し、反応混合物を室温にて１時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。抽出物を合し、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去して、標題化合物（６１９ｍｇ、９８％）を油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０３［Ｍ＋Ｈ］＋
【００５８】
工程３．６−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−２−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンピリミジンカルボン酸
【化１２】
2008503492.tif 000013
メタノール（５ｍＬ）中の上記反応からの生成物（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、水性ＮａＯＨ（１Ｎ、５ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃で２日間加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を１ＮのＮａＯＨで再び洗浄した。水相を合し、約ｐＨ１に５ＮのＨＣｌにより酸性化した。水溶液を酢酸エチルで２回抽出した。合した有機抽出物を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、ヘキサンと数回共沸させた。得られた固体を５０％のＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンでトリチュレートして、１００ｍｇの酸（６９％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３８９［Ｍ＋Ｈ］＋
【００５９】
工程４．６−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−１，４−ジメチル−２−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド
【化１３】
2008503492.tif 000014
ＤＭＦ（無水、２ｍＬ）中の上記反応から得られた酸（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、５−アミノインダゾール（４０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０２ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１６時間加熱した。生成物をＨＰＬＣ（ＲＰ、０．１％のＴＦＡを含有する１０〜９０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、標題化合物（５ｍｇ、４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０４［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６０】
以下の表の実施例３〜１２２を、実施例１および２と同様の方法で調製した。
【表１】
2008503492.tif 000015
【００６１】
【表２】
2008503492.tif 000016
【００６２】
【表３】
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【００６３】
【表４】
2008503492.tif 000018
【００６４】
【表５】
2008503492.tif 000019
【００６５】
【表６】
2008503492.tif 000020
【００６６】
【表７】
2008503492.tif 000021
【００６７】
【表８】
2008503492.tif 000022
【００６８】
【表９】
2008503492.tif 000023
【００６９】
【表１０】
2008503492.tif 000024
【００７０】
【表１１】
2008503492.tif 000025
【００７１】
【表１２】
2008503492.tif 000026
【００７２】
【表１３】
2008503492.tif 000027
【００７３】
【表１４】
2008503492.tif 000028
【００７４】
【表１５】
2008503492.tif 000029
【００７５】
【表１６】
2008503492.tif 000030
【００７６】
【表１７】
2008503492.tif 000031
【００７７】
【表１８】
2008503492.tif 000032
【００７８】
【表１９】
2008503492.tif 000033
【００７９】
【表２０】
2008503492.tif 000034
【００８０】
【表２１】
2008503492.tif 000035
【００８１】
【表２２】
2008503492.tif 000036
【００８２】
【表２３】
2008503492.tif 000037
【００８３】
選択した中間体の調製
２−（メチルオキシ）−４−ピリジンカルボニトリル
【化１４】
2008503492.tif 000038
ジオキサン（１０ｍＬ）中の２−クロロ−４−シアノピリジン（１．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール中のナトリウムメトキシドの溶液（２５％ｗ、２．２７ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５時間加熱還流し、ついで、室温に冷却し、一晩冷蔵庫に置いた。沈殿物を濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮して、約１０ｍＬとし、水（１００ｍＬ）を加えた。沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄して、標題化合物（１．９３ｇ、７２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１３５［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８４】
２−メチル−４−ピリジンカルボニトリル
【化１５】
2008503492.tif 000039
トルエン（２０ｍＬ）中の４−クロロ−２−メチルピリジン（２．５５ｇ、２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（３４１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、テトラメチルエチレンジアミン（０．６ｍＬ、４ｍｍｏｌ）およびシアン化カリウム（１．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物を、１６０℃で１６時間加熱し、室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、１０〜２０％の酢酸エチル−ヘキサンを用いるシリカゲルで精製して、標題化合物（１．１１ｇ、４７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１１９［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８５】
２−（エチルオキシ）−４−ピリジンカルボニトリル
【化１６】
2008503492.tif 000040
２−クロロ−４−ピリジンカルボニトリル（２．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３０ｍＬ）中のカリウムエトキシド（１．７７ｇ、２１ｍｍｏｌ）の懸濁液にゆっくりと加えた。得られた混合物を２時間室温にて撹拌し、濃縮し、２０％の酢酸エチル−ヘキサンでトリチュレートした。固体を濾過し、濾液を濃縮し、１０％の酢酸エチル−ヘキサンを用いるシリカゲルにより精製して、標題化合物（１．１６ｇ、３９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１４９［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８６】
２−（メチルチオ）−４−ピリミジンカルボニトリル
【化１７】
2008503492.tif 000041
【００８７】
工程１．４−ヨウド−２−（メチルチオ）ピリミジン
【化１８】
2008503492.tif 000042
４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン（１０ｇ、６２ｍｍｏｌ）を、ヨウ化水素酸（４７％、７０ｍＬ）に溶解し、混合物を室温にて２０時間撹拌した。沈殿を濾過し、エーテルで洗浄して、黄色固体を得た（２０．１４ｇ）。黄色固体を水（７５ｍＬ）中に懸濁させ、水酸化アンモニウム（３０％）を懸濁液に加えて、ｐＨを１０に調節した。混合物をエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出し、抽出物を合し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、標題化合物（１４．１４ｇ、９０％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２５３［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８８】
工程２．２−（メチルチオ）−４−ピリミジンカルボニトリル
【化１９】
2008503492.tif 000043
ピリジン（１５０ｍＬ）中の工程１からの化合物（７ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）およびシアン化銅（２．４６ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）の混合物を、４時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、濾過し、エーテルで洗浄した。濾液を水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。残渣を１０％の酢酸エチル−ヘキサンを用いるシリカゲルで精製して、標題化合物（３．２ｇ、７７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１５２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８９】
３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−アミン
【化２０】
2008503492.tif 000044
【００９０】
工程１．３−クロロ−６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール
【化２１】
2008503492.tif 000045
６−フルオロ−５−ニトロインダゾール（８５０ｍｇ、４．６９３ｍｍｏｌ、１．０当量）を、２０ｍＬのＥｔＯＨに溶解し、ＮａＯＣｌ（１０ｍＬ、１６４．２６ｍｍｏｌ、３５当量）を加え、反応混合物を室温にて３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＥｔＯＨを除去し、ついで、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。相を分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３で１回洗浄し、飽和ＮａＣｌで１回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、５８３ｍｇ（５８％）の標題化合物を淡橙色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２１６［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９１】
工程２．３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−アミン
【化２２】
2008503492.tif 000046
工程１の生成物（５７５ｍｇ、２．６６７ｍｍｏｌ、１．０当量）を１５ｍＬのＥｔＯＨ中に溶解し、ＳｎＣｌ２（２．５ｇ、１３．３３７ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。反応混合物を７０℃で４時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび６ＮのＮａＯＨで希釈し、セライトのパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃおよび水で洗浄した。濾液の相を分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３で１回洗浄し、飽和ＮａＣｌで１回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、２５０ｍｇ（５１％）の標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ１８６［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９２】
ＲＯＣＫキナーゼアッセイ：
ＲＯＣＫ阻害剤活性をＳｆ９細胞にて発現させたヒト組換えＲＯＣＫ１キナーゼドメイン（アミノ酸２−５４３）を用いて測定した（ＷＯ９９６７２８３を参照のこと）。該酵素をＨｉｓ−タグＮＴＡカラムおよびソース１５ＨＰＬＣクロマトグラフィーを用いて精製した。ＲＯＣＫ−１活性のアッセイは、ペプチド基質とＡＴＰ３３とを一緒にインキュベートすることを含み、その後、Ｐ３３の該ペプチドへの取り込みがシンチレーションプロキシミティアッセイ（Scintillation Proximity Assay）（SPA-Amersham Pharmacia）により定量された。
【００９３】
ＩＣ５０を測定する場合、典型的には、試験化合物を１０ｍＭで１００％ＤＭＳＯに溶かし、その後、１００％ＤＭＳＯで連続希釈を行う。典型的には、５０μＭから０．８ｎＭの３倍希釈のアッセイにて、一定の濃度の１１点の希釈範囲にわたって化合物をアッセイした。ＩＣ５０値は特製の曲線の当て嵌めソフトウェアにより計算され、ついでｐＩＣ５０に変換された。ある場合には、１０μＭから０．８ｎＭの３倍希釈のアッセイにて、一定の濃度の１１点の希釈範囲にわたって化合物をアッセイした。これらの場合の用量応答曲線に関するデータを正規化し、式：１００＊（（Ｕ−Ｃ１）／（Ｃ２−Ｃ１））（ここで、Ｕは未知数であり、Ｃ１は高信号（０％）コントロールウェルの平均値であって、Ｃ２は低信号（１００％）コントロールウェルの平均値である）を用いて％阻害として表された。曲線の当て嵌めは次の等式を用いて行われた：ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（１０＾ｘ／１０＾Ｃ）＾Ｄ））（ここで、Ａは最小応答であり、Ｂは最大応答であって、Ｃはｌｏｇ１０ＩＣ５０であり、Ｄはヒルスロープである）。各化合物の結果をｐＩＣ５０値（上記の等式におけるＣ）として記録した。分析したすべての実施例は、実施例番号９８の化合物を除いて、ＲＯＣＫキナーゼアッセイにて明瞭な活性を示した。実施例９８の化合物は試験範囲（１０μＭないし０．８ｎＭ）にて活性ではなかった。
【００９４】
アッセイは、２０μｌのアッセイの総容量にて、白濁した３８４ウェルのプレートで行われた。いくつかのケースでは、アッセイの総容量は１０μｌであった。該アッセイは、１ｎＭのｈＲＯＣＫ１；１μＭビオチニル化ペプチド（ビオチン−Ａｈｘ−ＡＫＲＲＲＬＳＳＬＲＡ−ＣＯＮＨ２）；１μＭのＡＴＰ；１．８５ｌＢｑ／ウェルのＡＴＰ（＊−３３Ｐ）；２５ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）；１５ｍＭのＭｇＣｌ２；０．０１５％ＢＳＡを含有した。反応物を２２℃で１２０分間インキュベートし、ついで６０ｍＭのＥＤＴＡおよびストレプトアビジンＰＶＴ  ＳＰＡビーズを含有する５０μｌの溶液を添加して反応を終えた。ＳＰＡビーズは０．１４ｍｇ／ウェルの濃度まで加えられた。いくつかのケースでは、反応物を２２℃で９０分間インキュベートし、ついで６０ｍＭのＥＤＴＡおよび０．０８ｍｇ／ウェルの濃度のストレプトアビジンＰＶＴ  ＳＰＡビーズを含有する５０μｌの溶液を添加して反応を終えた。また、アッセイの総容量が１０μｌのケースにおいては、反応物を２２℃で９０分間インキュベートし、ついで１５０ｍＭのＥＤＴＡおよび０．０３ｍｇ／ウェルの濃度のストレプトアビジン結合のＰＳイメージングビーズを含有する１０μｌの溶液を添加することで反応を終えた。あらゆるケースにおいて、１５００ｒｐｍで１分間遠心分離に付す前にプレートを２２℃で１０分間インキュベートさせた。パッカード・トップ・カウントにてシンチレーションカウントすることでＰ３３を定量した。１０μｌの溶液を添加することで反応を終え、パーキンエルマー・ビュールックス・ウルトラＨＴＳマイクロプレートイメージャーを用いて発光を検出することでＰ３３の取り込みを定量した。
【００９５】
本明細書にて引用されている特許および特許出願を含め、限定されるものではないが、すべての刊行物は出典を明示することで本明細書の一部とする。
上記はその好ましい実施態様を含め本発明を十分に開示するものである。本明細書に具体的に開示されている実施態様の修飾および改良は添付した特許請求の範囲の記載の範囲内にある。さらなる創意工夫をすることなく、当業者であれば、当該記載を用いて、本発明を最大限利用することができると考える。したがって、本明細書における実施例は、単なる例示に過ぎず、何ら本発明の範囲を限定するものではない、と考えられるべきである。排他権または特権を主張する本発明の態様は添付したとおりである。
【国際調査報告】
2008503492.tif 000050