(57)【要約】  ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートスクシネート、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、セルロースアセテートスクシネートブチレート、セルロースアセテートスクシネートプロピオネート、カルボキシメチルセルロースナトリウム、セルロースブチレート及びそれらの混合物からなる群から選ばれたセルロース系ポリマー材料並びに脂溶性ビタミンの水溶性製剤から選ばれた可塑剤を含む、固体医薬担体又は基材用の腸溶コーティング。好ましい可塑剤は、ビタミンＥポリエチレングリコール１０００スクシネートである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
セルロース系ポリマー材料と脂溶性ビタミンの水溶性製剤から選ばれた可塑剤とを含んでなる固体基材用の腸溶コーティング。
【請求項２】
前記セルロース系ポリマー材料がヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートスクシネート、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、セルロースアセテートスクシネートブチレート、セルロースアセテートスクシネートプロピオネート、カルボキシメチルセルロースナトリウム、セルロースブチレート又はそれらの混合物である請求項１に記載の腸溶コーティング。
【請求項３】
前記可塑剤がポリエチレングリコールでエステル化されたトコフェリル酸である請求項１に記載の腸溶コーティング。
【請求項４】
前記ポリエチレングリコールが２００〜２０，０００の分子量を有する請求項３に記載の腸溶コーティング。
【請求項５】
前記ポリエチレングリコールが４００〜１０，０００の分子量を有する請求項３に記載の腸溶コーティング。
【請求項６】
前記ポリエチレングリコールが４００〜１０００の分子量を有する請求項３に記載の腸溶コーティング。
【請求項７】
前記可塑剤がビタミンＥポリエチレングリコール１０００スクシネートである請求項３に記載の腸溶コーティング。
【請求項８】
前記可塑剤が、セルロース系ポリマー材料及び可塑剤の総重量に基づき、５〜８０重量％で存在する請求項７に記載の腸溶コーティング。
【請求項９】
前記可塑剤が、セルロース系ポリマー材料及び可塑剤の総重量に基づき、１０〜６０重量％で存在する請求項７に記載の腸溶コーティング。
【請求項１０】
前記可塑剤が、セルロース系ポリマー材料及び可塑剤の総重量に基づき、１５〜５０重量％で存在する請求項７に記載の腸溶コーティング。
【請求項１１】
前記可塑剤が、セルロース系ポリマー材料及び可塑剤の総重量に基づき、２５〜５０重量％で存在する請求項７に記載の腸溶コーティング。
【請求項１２】
基材と基材上の腸溶コーティングを含んでなり、前記腸溶コーティングがセルロース系ポリマー材料と脂溶性ビタミンの水溶性製剤から選ばれた可塑剤とを含む固体医薬組成物。
【請求項１３】
前記基材が医薬活性物質及び担体を含み、前記医薬活性物質が鎮痛薬、抗炎症薬、駆虫薬、抗不整脈薬、抗細菌薬、抗ウイルス薬、抗凝血薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、抗てんかん薬、抗真菌薬、抗痛風薬、抗高血圧薬、抗マラリア薬、抗片頭痛薬、ムスカリン性受容体拮抗薬、抗新生物薬、勃起不全改善薬、免疫抑制薬、抗原虫薬、抗甲状腺薬、抗不安薬、鎮静薬、睡眠薬、神経弛緩薬、β遮断薬、心臓変力作用薬、副腎皮質ステロイド薬、利尿薬、パーキンソン症候群治療薬、胃腸薬、ヒスタミン受容体拮抗薬、角質溶解薬、脂質調整薬、抗狭心症薬、ｃｏｘ−２阻害薬、ロイコトリエン阻害薬、マクロライド類、筋肉弛緩薬、栄養剤、オピオイド鎮痛薬、プロテアーゼ阻害薬、性ホルモン、興奮薬、筋肉弛緩薬、抗骨粗鬆症薬、抗肥満薬、認知改善薬、抗尿失禁薬、栄養オイル、良性前立腺肥大症治療薬、必須脂肪酸、非必須脂肪酸、サイトカイン、ペプチド模倣薬、ペプチド、タンパク質、トキソイド、血清、抗体、ワクチン、ヌクレオシド、ヌクレオチド、遺伝物質の一部、核酸及びそれらの混合物からなる群から選ばれる請求項１２に記載の固体医薬組成物。
【請求項１４】
前記セルロース系ポリマー材料がヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートスクシネート、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、セルロースアセテートスクシネートブチレート、セルロースアセテートスクシネートプロピオネート、カルボキシメチルセルロースナトリウム、セルロースブチレート又はそれらの混合物である請求項１２に記載の固体医薬組成物。
【請求項１５】
前記可塑剤がポリエチレングリコールでエステル化されたトコフェリル酸であり、且つ前記ポリエチレングリコールが２００〜２０，０００の分子量を有する請求項１２に記載の固体医薬組成物。
【請求項１６】
前記ポリエチレングリコールが４００〜１０００の分子量を有する請求項１５に記載の固体医薬組成物。
【請求項１７】
前記可塑剤がビタミンＥポリエチレングリコール１０００スクシネートである請求項１５に記載の固体医薬組成物。
【請求項１８】
前記可塑剤が、セルロース系ポリマー材料及び可塑剤の総重量に基づき、１０〜６０重量％で存在する請求項１２に記載の固体医薬組成物。
【請求項１９】
前記可塑剤が、セルロース系ポリマー材料及び可塑剤の総重量に基づき、２５〜５０重量％で存在する請求項１８に記載の固体医薬組成物。
【請求項２０】
ａ．ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートスクシネート、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、セルロースアセテートスクシネートブチレート、セルロースアセテートスクシネートプロピオネート、カルボキシメチルセルロースナトリウム、セルロースブチレート及びそれらの混合物からなる群から選ばれたセルロース系ポリマー材料；並びに
ｂ．脂溶性ビタミンの水溶性製剤から選ばれた可塑剤
を含んでなる固体基材用の腸溶コーティング。
【請求項２１】
前記可塑剤がビタミンＥポリエチレングリコール１０００スクシネートである請求項２０に記載の腸溶コーティング。
【請求項２２】
前記可塑剤が、セルロース系ポリマー材料及び可塑剤の総重量に基づき、５〜８０重量％で存在する請求項２１に記載の腸溶コーティング。
【請求項２３】
前記可塑剤が、セルロース系ポリマー材料及び可塑剤の総重量に基づき、２５〜５０重量％で存在する請求項２１に記載の腸溶コーティング。
【請求項２４】
前記セルロース系ポリマー材料がセルロースアセテート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートプロピオネート及びそれらの混合物からなる群から選ばれる請求項２１に記載の腸溶コーティング。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物送達（ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ）に関し、より具体的には医薬品の経口投与用医薬剤形のための腸溶コーティング（ｅｎｔｅｒｉｃ  ｃｏａｔｉｎｇ）に関する。より詳しくは、本発明の腸溶コーティングは、可塑剤としてトコフェリル誘導体が内部に組み込まれたセルロースエステルを含む。
【背景技術】
【０００２】
セルロースエステルはセルロースエステルの製造と同様に当業界でよく知られている（非特許文献１（その開示を引用することによって本明細書中に組み入れる）を参照）。セルロースエステルは様々な商業的用途において広範に使用されている。例えば、特許文献１は、写真用基材へのセルロースエステルの使用を開示し；特許文献２は、液晶ディスプレイへのセルロースエステルの使用を開示し；特許文献３は、磁気記録媒体へのセルロールエステルの使用を開示している。
【０００３】
医薬の領域においては、医薬活性物質の腸溶コーティングは新規ではない。腸溶コーティングは、腸溶コーティングがない場合に薬物が放出されるであろう点よりも下方の下部消化管の予測可能な位置において薬物放出を達成できるように、医薬活性物質の制御放出（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）を実現する。腸溶コーティングはまた、口腔、咽頭、食道及び胃の上皮及び粘膜組織並びにこれらの組織に関連する酵素への医薬活性物質及び賦形剤又は担体の暴露を防ぐ。従って、腸溶コーティングは、目的送達部位における薬物放出前の全ての有害事象から医薬活性物質及び患者内部組織を保護するのに役立つ。消化管下部の種々の部位における医薬活性物質の放出を狙うためには多重腸溶コーティングを使用できることが示唆されている。
【０００４】
典型的には、腸溶コーティングはポリマー材料である。更に、腸溶コーティングは通常、胃液を浸透させるであろう細孔及び亀裂の形成を防ぐために可塑剤を含む。例えば、特許文献４は、医薬として許容され得る液体又は半固体担体中の治療有効量のビスホスホン酸並びに薬理学的に許容される得るそれらの塩、水和物及び他の誘導体から選ばれた活性物質を収容する、腸溶コーティングを施されたカプセル剤を開示している。この腸溶コーティングは、セルロース系ポリマー、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート及びカルボキシメチルセルロースナトリウム；アクリル酸ポリマー及びコポリマー、好ましくはアクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸メチル、アンモニオメチルアクリレート、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル及び／又はメタクリル酸エチルから形成されたもの；ビニルポリマー及びコポリマー、例えばポリビニルピロリドン、ポリビニルアセテート、ポリビニルアセテートフタレート、ビニルアセテートクロトン酸コポリマー及びエチレン−ビニルアセテートコポリマー；並びにシェラックから選ばれる。この特許は、適当な可塑剤としてクエン酸トリエチル、三酢酸グリセリル、クエン酸アセチルトリエチル、ポリエチレングリコール４００、フタル酸ジエチル、クエン酸トリブチル、アセチル化モノグリセリド、グリセロール、脂肪酸エステル、プロピレングリコール及びフタル酸ジブチルが挙げられることを開示している。
【０００５】
トコフェリル誘導体は当業界でよく知られている。例えば特許文献５（その開示全体を引用することによって本明細書中に組み入れる）は、脂溶性ビタミンの水溶性製剤を開示している。一般に、水溶性トコフェロール誘導体は、トコフェリル酸エステルをポリエチレングリコールでエステル化することによって製造される。脂溶性ビタミンの好ましい水溶性製剤は、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｏｐａｎｙから商品名ビタミンＥ  １０００  ＴＰＧＳ（登録商標）として入手可能なビタミンＥスクシネート・ポリエチレングリコール１０００である。トコフェリル誘導体は、特許文献６又は７に開示されたような可溶化乳化剤として；特許文献８に開示されたような可溶化界面活性剤としてこれまで使用されてきた。これらの特許の開示全体を引用することによって本明細書中に組み入れる。
【０００６】
【特許文献１】米国特許第６，８２８，０８９号
【特許文献２】米国特許第６，８２８，００６号
【特許文献３】米国特許第６，８２１，６０２号
【特許文献４】米国特許第６，４６８，５５９号（２００２年１０月２２日にＣｈｅｎらに対して発行）
【特許文献５】米国特許第２，６８０，７４９号
【特許文献６】米国特許第６，４１６，７９３号（２００２年７月９日にＺｅｌｉｇｓらに対して発行）
【特許文献７】米国特許出願第２００２０１７６８９４号明細書（２００２年１１月２８日公開）
【特許文献８】米国特許第６，５６９，４６３号（２００３年５月２７日にＰａｔｅｌらに対して発行）
【非特許文献１】Ｋｉｒｋ−Ｏｔｈｍｅｒ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，ｖｏｌ．５，４９６〜５２９頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
これまで知られている腸溶ポリマーコーティング用の可塑剤に伴う問題は、活性物質の放出時に可塑剤が活性物質の崩壊又は吸収を妨げる可能性があることである。従って、活性物質の放出時に活性物質の崩壊も吸収も妨げないであろう可塑剤を含む腸溶コーティングが必要とされている。
【０００８】
本発明の目的は、活性物質の放出時に活性物質の崩壊も吸収も妨げない可塑剤を含むセルロース系腸溶コーティング又はカプセル化コーティングを提供することにある。
【０００９】
本発明のこれら及びその他の目的及び利点は、以下の説明を考慮すれば、当業者にはより明白になるであろう。本発明の概念は、本明細書中に開示した構成に限定されると考えるべきではなく、添付した「特許請求の範囲」によって限定されると考えるべきであることを理解されたい。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、簡潔には、医薬投与量又は活性物質の経口投与用腸溶コーティングである。この腸溶コーティングはセルロース系ポリマー材料と脂溶性ビタミンの水溶性製剤から選ばれた可塑剤とを含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明によれば、活性物質を含む固体医薬投与量から形成された基材に腸溶コーティングを施す。本発明において使用する基材は、粉体又は多粒子（ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ）、例えば顆粒、ペレット、ビーズ、小球、ビーズレット、マイクロカプセル、ミリスフェア、ナノカプセル、ナノスフェア、ミクロスフェア、小板、ミニ錠剤、錠剤又はカプセルであることができる。粉体は、微粉化された（微粉砕された、超微粉砕された、ナノサイズの、沈殿された）形態の活性成分又は添加剤、多成分の分子集合体若しくは化合物集合体又は活性成分及び／若しくは添加剤の集合体の物理的混合物を構成する。基材は固体材料である必要はないが、多くの場合は固体であることを強調しなくてはならない。
【００１２】
基材は一般に医薬活性物質、担体を含み、更に、固体医薬投与量の形成を容易にする１種又はそれ以上の添加剤を含むことができる。本発明への使用に適当な医薬活性物質は特には限定しない。活性成分は親水性、親油性、両親媒性又は疎水性であることができ、適当な医薬担体又は賦形剤中に可溶化し、分散し、又は部分的に可溶化及び分散させることができる。このような活性成分は、動物、特に哺乳類に投与された場合に治療的価値又はその他の価値を有する任意の化合物又は化合物の混合物、例えば薬物、栄養素、薬用化粧品、診断用薬、栄養剤などであることができる。活性成分の親水性又は疎水性物質としての分類は、使用する個々の塩、異性体、類似体及び誘導体によって変わることを理解すべきである。
【００１３】
本発明に関しては、疎水性活性成分は、水溶性がほとんど又は全くない化合物である。疎水性活性成分の水への固有溶解度（即ちイオン化されていない形態の水への溶解度）は１重量％未満、好ましくは０．１重量％未満、より好ましくは０．０１重量％未満である。
【００１４】
別の実施態様においては、活性成分は親水性であることができる。両親媒性化合物も、親水性活性成分の類に含める。親水性活性成分の水への見掛溶解度は０．１重量％より大きく、好ましくは１重量％より大きい。当業者には理解されるように、疎水性活性成分及び親水性活性成分は薬効分類によっては限定されず、それらの例としては以下のものが挙げられるが、これらに限定するものではない：鎮痛薬、抗炎症薬、駆虫薬、抗不整脈薬、抗細菌薬、抗ウイルス薬、抗凝血薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、抗てんかん薬、抗真菌薬、抗痛風薬、抗高血圧薬、抗マラリア薬、抗片頭痛薬、ムスカリン性受容体拮抗薬、抗新生物薬、勃起不全改善薬、免疫抑制薬、抗原虫薬、抗甲状腺薬、抗不安薬、鎮静薬、睡眠薬、神経弛緩薬、β遮断薬、心臓変力作用薬（ｃａｒｄｉａｃ  ｉｎｏｔｏｒｏｐｉｃ  ａｇｅｎｔ）、副腎皮質ステロイド薬、利尿薬、パーキンソン症候群治療薬、胃腸薬、ヒスタミン受容体拮抗薬、角質溶解薬、脂質調整薬、抗狭心症薬、ｃｏｘ−２阻害薬、ロイコトリエン阻害薬、マクロライド類、筋肉弛緩薬、栄養剤、オピオイド鎮痛薬、プロテアーゼ阻害薬、性ホルモン、興奮薬、筋肉弛緩薬、抗骨粗鬆症薬、抗肥満薬、認知改善薬、抗尿失禁薬、栄養オイル、良性前立腺肥大症治療薬、必須脂肪酸、非必須脂肪酸、及びそれらの混合物。前述の他に、親水性活性成分は、サイトカイン、ペプチド模倣薬、ペプチド、タンパク質、トキソイド、血清、抗体、ワクチン、ヌクレオシド、ヌクレオチド、遺伝物質の一部、核酸及びそれらの混合物であることができる。
【００１５】
製剤は更に、追加の医薬として許容され得る担体又は賦形剤、例えば増粘剤、香味剤、希釈剤、乳化剤、分散助剤、担体物質、滑沢剤又は結合剤を適宜含むことができる。本明細書中で使用する用語「医薬担体」又は「賦形剤」は、１種又はそれ以上の活性物質の送達のための、医薬製剤中の医薬として許容され得る溶剤、懸濁化剤、又は任意の他の薬理学的に不活性なビヒクルを意味するのに同義で使用する。賦形剤は液体又は固体であることができる。賦形剤は、計画的な投与方法を想定して、所定の医薬組成物の活性成分及び任意の他の成分と一緒にした場合に所望の嵩、コンシステンシー及び送達効果を実現するように選択する。典型的な医薬担体としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定するものではない：結合剤（例えばアルファ化トウモロコシ澱粉、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）；充填剤（例えば乳糖及び多の糖類、微結晶性セルロース、ペクチン、ゼラチン、硫酸カルシウム、エチルセルロース、ポリアクリレート又はリン酸水素カルシウムなど）；滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ、コロイド状二酸化珪素、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、硬化植物油、コーンスターチ、ポリエチレングリコール類、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなど）；崩壊剤（例えば、澱粉及び澱粉グリコール酸ナトリウム）；湿潤剤；希釈剤；着色剤；乳化剤；ｐＨ緩衝剤；保存剤；及びそれらの混合物。
【００１６】
基材は更に界面活性剤を含むことができる。界面活性剤は親水性又は親油性であることができる。用語「親水性」と「親油性」又は「疎水性」とは、相対語である。界面活性剤として働くためには、化合物は極性又は荷電部分と無極性親油性（疎水性）部分とを必ず含まなければならず；即ち、界面活性剤化合物は両親媒性でなければならない。非イオン性両親媒性化合物の相対的親水性及び疎水性を特徴付けるのに一般に用いられる実験的パラメーターは、親水性−親油性バランス又は「ＨＬＢ」値である。ＨＬＢ値が低い界面活性剤ほど、親油性又は疎水性が大きく、油への溶解度が大きい。また、ＨＬＢ値が高い界面活性剤ほど親水性が大きく、水溶液中への溶解度が大きい。親水性界面活性剤は一般に、ＨＬＢ値が１０より大きい化合物と、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤又はＨＬＢスケールが一般的には適用できない化合物であると考えられる。同様に、疎水性界面活性剤は、ＨＬＢ値が１０より小さい化合物である。界面活性剤のＨＬＢ値は、工業用、医薬用及び化粧品用乳剤の配合を可能にするのに一般に使用される大まかな指針にすぎないことを理解すべきである。更に、市販の界面活性剤製品は一般的に純粋な化合物ではなく、化合物の複雑な混合物である。特定の化合物に関して報告されたＨＬＢ値はより正確には、その化合物が主成分である市販製品の特性である可能性がある。同一の界面活性剤主成分を含む異なる市販製品は異なるＨＬＢ値を有する可能性があり、典型的には異なるＨＬＢ値を有する。更に、単一の市販の界面活性剤製品であっても、一定量のロット間変動が予想される。これらの特有の問題に留意し且つＨＬＢ値を指針として用いれば、当業者ならば、本発明の腸溶コーティングに適当な基材の製造への使用に適当な親水性又は疎水性を有する界面活性剤を容易に特定できる。
【００１７】
基材中に存在する個々に添加剤の型及び量は典型的には、固体担体、カプセル化コーティング又は医薬剤形の製造に関与する方法によって異なるであろう。これらの方法としては、凝集、空中浮遊冷却（ａｉｒ  ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ  ｃｈｉｌｌｉｎｇ）、空中浮遊乾燥（ａｉｒ  ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ  ｄｒｙｉｎｇ）、丸剤形成（ｂａｌｌｉｎｇ）、液滴形成、微粉砕、圧縮、ペレット化、凍結ペレット化、押出、造粒、ホモジナイズ、包接複合体形成、凍結乾燥、ナノカプセル化、溶融、混合、成形、パンコーティング、溶剤脱水、超音波処理、球形化、噴霧冷却、噴霧凝結、噴霧乾燥、又は当業界で知られた他の方法が挙げられる。活性物質との混合前に、添加剤に予めコーティングを施す又は添加剤をカプセル化することも考えられる。
【００１８】
圧縮錠は、場合によっては結合剤（例えばトラガカントゴム、アラビアゴム、カラギーナンのようなゴム）、滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸塩）、流動促進剤（例えばタルク、コロイド状二酸化珪素）、不活性希釈剤、保存剤、及び／又は界面活性又は分散剤のような他の材料と混合された、粉体又は顆粒のようなさらさらした形態の活性成分を適当な機械中で圧縮することによって製造できる。好ましい結合剤／崩壊剤としては、ＥＭＤＥＸ（デキストレート）、ＰＲＥＣＩＲＯＬ（トリグリセリド）、ＰＥＧ及びＡＶＩＣＥＬ（セルロース）が挙げられる。錠剤は場合によってはコーティング又は割線を施すことができ、錠剤に含まれる活性成分を持続放出又は制御放出するように製剤化できる。
【００１９】
経口投与用の剤形としては、散剤、顆粒剤、懸濁剤、液剤（水溶液及び非水溶液）、カプセル剤、分包、トローチ剤、錠剤及び軟カプセル剤又は「カプレット」が挙げられる。基材組成物は、公知の方法を用いて常法に従って配合できる。基材組成物は次に、周知の方法を用いて従来の単位投与量形態の剤形、例えば錠剤、コーティング錠、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、乳剤、懸濁剤及び液剤に加工できる。例えば成形錠剤は、活性成分と液体担体若しくは微粉化固体担体又は両者とを均一且つ密に結合させ、次いで必要ならば適当な機械中で生成物を造形することによって製造できる。
【００２０】
治療活性物質は総混合物の０．５〜９５重量％の濃度で存在できるが、一般には活性物質の治療有効量を提供するように製剤化される。本明細書中で使用する用語「治療有効量」は、不所望の副作用（例えば毒性、炎症又はアレルギー反応）を回避するか又は最小限に抑えながら、初期の目的を達成するのに有効な活性物質の量を意味する。一般に、有効量の活性物質を提供するのに必要な投与量は、受容者の年齢、健康状態、体調、体重、疾病又は疾患の型及び程度、治療頻度、併用療法（もしあれば）の性質並びに目的とする効果の性質及び範囲によって異なるであろう。
【００２１】
本発明によれば、基材には腸溶コーティングをコーティングする。腸溶コーティングは典型的には（必ずしもそうではないが）ポリマー材料である。腸溶性材料は、剤形内に混和することもできるし、或いは錠剤、カプセル剤又はカプレットの全表面を実質的に被覆するコーティングであることもできる。好ましい腸溶性コーティング材料は、生分解性又は生体内分解性の、徐々に加水分解できるポリマーを含む。「コーティング重量」、又はカプセル当たりのコーティング材料の相対量は一般に、摂取と薬物放出との時間間隔、即ち、遅延放出を決定する。本明細書中で使用する用語「遅延放出」は、遅延放出変化がなかったとしたら行われるであろう活性物質の放出よりも末梢の位置で活性物質の放出を行えるような、下部消化管中の一般に予測可能なある位置への活性成分の送達を意味する。コーティング全体がｐＨ５の胃腸液中では溶解しないが、ｐＨ５及びそれ以上では溶解するように、いずれのコーティングも充分な厚さで基材に適用すべきである。好ましいポリマーは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートスクシネート、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、セルロースアセテートスクシネートブチレート、セルロースアセテートスクシネートプロピオネート、カルボキシメチルセルロースナトリウム、セルロースブチレート及びそれらの混合物から選ばれたセルロース系ポリマーである。好ましくは、セルロース系ポリマーは、セルロースアセテート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレート及びそれらの混合物から選ばれる。
【００２２】
セルロース系腸溶コーティングは、また、例えば錠剤の硬化又は経年劣化時に破損を受けにくくするために、材料に柔軟な弾力性を与える可塑剤を含む。本発明によれば、可塑剤はトコフェリル誘導体であり、好ましくは、米国特許第２，６８０，７４９号に開示されたような脂溶性ビタミンの水溶性製剤である。一般に、本発明において有用な水溶性トコフェロール誘導体は、任意のトコフェリル酸エステルをポリエチレングリコールでエステル化することによって製造される。ポリオキシエチレングリコール部分は、２００〜２０，０００、好ましくは４００〜１０，０００、より好ましくは４００〜１０００の範囲の分子量を有し、そして最も好ましくは、脂溶性ビタミンの水溶性製剤は、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから商品名ビタミンＥ  １０００  ＴＰＧＳ（登録商標）として入手可能なビタミンＥポリエチレングリコール１０００スクシネートである。腸溶コーティング中に組み入れる水溶性トコフェロール誘導体の量は５〜８０重量％、好ましくは１０〜６０重量％、より好ましくは１５〜５０重量％、そして最も好ましくは２５〜５０重量％であり、前記重量百分率はポリマーセルロース系材料及び可塑剤の総重量に基づく。
【００２３】
腸溶性コーティングの製造には、溶剤溶解法を用いることができる。一般に、本発明の成分が溶剤中に可溶化及び／又は分散される場合には溶剤型コーティングを使用し；好ましくは水溶性トコフェロール誘導体及びセルロース系材料に共通の溶剤を使用する。水よりも融点が低く且つ蒸発数（ｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ  ｎｕｍｂｅｒ）がより大きい溶剤が好ましい。材料は別々に溶解させて別個の溶液を形成した後に合して、或いは同一容器中で溶解させて、最終溶液を形成することができる。成分の溶解は、激しい撹拌又は加熱によって促進する。必要に応じて、着色剤及びスティッキング防止剤を使用できる。カプセル化は、パンコーティング、空中浮遊及び流動床法のような従来の方法を用いて実施できる。空気供給、温度、噴霧速度、噴霧システム、粉体供給及び自然減のようないくつかの製剤化因子が最終製品の品質を決定し、当業者ならば、必要に応じてこのようなパラメーターを容易に調節できる。
【実施例】
【００２４】
本発明を、以下の具体的な実施例によってより詳細に説明する。これらの実施例は本発明の説明に役立つ実例であって、本発明を限定することを目的とせず、添付した「特許請求の範囲」の範囲及び内容において広範に解釈すべきであることを理解されたい。実施例中の全ての部及び百分率は、特に断らない限り、重量基準である。
【００２５】
この研究において調べたポリマーの型は、セルロースアセテート（Ｅａｓｔｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌから商品名セルロースアセテート３９８−１０ＮＦとして入手可能）、粘度５７ポアズ、アセチル２９．５％及び置換度２．０のセルロースアセテートブチレート（Ｅａｓｔｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌから商品名ＣＡＢ  １７１−１５ＰＧとして入手可能）並びに粘度７６ポアズ、アセチル１３．５％及び置換度１．０のセルロースアセテートブチレート（Ｅａｓｔｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌから商品名ＣＡＢ  ３８１−２０として入手可能）である。各ポリマー配合物溶液中に含まれる固形分の総重量％は１５％であった。フィルム配合物溶液中に使用したポリマー：可塑剤の重量百分率比は１００：０、９０：１０、８０：２０及び７０：３０のレベルである。フィルム溶液を製造し、脱気し、Ｇａｒｄｎｅｒ  Ｋｎｉｆｅを用いてガラス板上に流延し、室温及び相対湿度５０％において手で触れるくらいまで乾かした。アセトン／水溶剤系において、重量基準で、アセトン対水の比は９６：４であった。各組成物について少なくとも１０枚のフィルムを流延した。
【００２６】
試験は以下のフィルム特性：機械的性質（％伸び率、引張強さ）、熱安定性、濡れ性及びフィルム透過性について実施した。
【００２７】
引張強さ及びパーセント伸び率に関する試験はＡＳＴＭ  Ｄ８８２に従って実施した。
【００２８】
熱機械的性質は、Ｒｈｏｍｅｔｒｉｃｓ  ＲＳＡ  ＩＩ  Ｓｏｌｉｄｓ  Ａｎａｌｙｚｅｒ（Ｒｈｅｏｍｅｔｒｉｃｓ，Ｉｎｃ．（Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）から入手可能）によって、取扱説明書、Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．９０２−０００１３Ａ，１９９１に記載された方法を用いて測定した。
【００２９】
熱及び酸化安定性は、熱重量分析計モデル２９５０を用い且つＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｔｈｅｒｍａｌ  Ａｎａｌｙｓｔ  ２２００をＴｈｅｒｍａｌ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ  Ｖｅｓｉｏｎ  １．１Ａ及びＵｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｖ３．８Ｂ解析ソフトフェアと共に用いて測定した。一般に、この方法は、制御された加熱速度における加熱環境中の物質の重量を一定の期間にわたって記録する。５０ｃｃ／分のパージ速度の空気又は窒素雰囲気中で一定温度において又は０．１〜１００℃／分の前もってプログラミングされた速度でサンプルを加熱しながら、重量変化を自動的に記録する。各試験には６〜２５ｍｇの材料サンプルが必要であった。
【００３０】
ぬれ性及び接触角は、ＶＣＡ２５００  ＸＥ  Ｖｉｄｅｏ  Ｃｏｎｔａｃｔ  Ａｎｇｌｅ  Ｓｙｓｔｅｍ及びコンピュータ・ソフトウェアＶＣＡ  Ｏｐｔｉｍａ  ＸＥ（いずれもＡＳＴ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．（Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ  ＭＡ  ０１８２１）から入手可能）を用いて測定した。一般に、角度は、固体表面上に置かれた１滴の液体を用いて測定する。液滴側面の写真を用いて、接触角、即ち固液界面において接触点の接線によって形成された平衡角を計算する。接触角は液滴から１組５個のデータ点を用いて求める。各サンプルについて５ｃｍ×７ｃｍ又はそれ以下のフィルムを用いた。
【００３１】
各サンプルのフィルム透過性は、ＡＳＴＭ  Ｅ９６に従って測定した。
【００３２】
例１〜３
これらのサンプルは、ポリマーフィルムの％伸び率がアセトン溶剤系中に可塑剤としてＴＰＧＳを用いることによって改善されたことを示す。セルロースアセテートブチレートフィルムは、可塑剤としてＴＰＧＳを用いることによって強く影響された。伸びは、可塑剤としてＴＰＧＳを特に２０〜３０重量％の範囲で用いることによって増大された。フィルムは、また、ＴＰＧＳを補助可塑剤として用いる場合に改善を示した。試験したセルロースアセテートブチレートポリマーフィルムは、セルロースアセテートポリマーフィルムに比べて％伸び率の増加を示した。結果を以下の表Ｉ〜ＩＩＩに示す。
【００３３】
【表１】
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【００３４】
【表２】
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【００３５】
【表３】
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【００３６】
例４〜６
例４〜６において、可塑剤を用いた場合には、全てのフィルムが引張強さの低下を示した。引張強さの低下は、可塑剤の使用量に直接関連する。結果を以下の表ＩＶ〜ＶＩに示す。
【００３７】
【表４】
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【００３８】
【表５】
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【００３９】
【表６】
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【００４０】
例７〜９
例７〜９は、窒素中におけるフィルムの安定性を示す。フィルムの安定性を、各フィルムサンプルがその重量の１０％を失う温度である熱重量分析によって調べた。セルロースアセテートポリマー（ＣＡ  ３９８−１０ＮＦ）においてはＴＰＧＳはアセトン／水溶剤系中におけるＰＥＧ  １０００よりも全ての濃度レベルにおいてよく機能し且つアセトン溶剤系中のＰＥＧ  １０００の性能に実質的に等しいことが観察された。結果を以下の表ＶＩＩ〜ＩＸに示す。
【００４１】
【表７】
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【００４２】
【表８】
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【００４３】
【表９】
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【００４４】
例１０〜１２
例１０〜１２は、フィルムコーティング上の水の接触角によって実証される濡れ性の改善を示す。接触角が小さいほど、コーティングはぬれ性が大きい。３０重量％のＴＰＧＳはコーティングの接触角を、特にセルロースアセテートフィルムにおいて、劇的に改善することが観察された。結果を以下の表Ｘ〜ＸＩＩに示す。
【００４５】
【表１０】
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【００４６】
【表１１】
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【００４７】
【表１２】
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【００４８】
例１３〜１５
例１３〜１５は、フィルムの水蒸気透過速度（ＷＶＴＲ）に対するビタミンＥ  １０００  ＴＰＧＳ（登録商標）の影響を示す。錠剤のようなフィルムコーティング用途において、水の蒸気透過速度は水が錠剤コーティングを通って錠剤中に浸透する速度の測定である。ＷＶＴＲは、浸透圧ポンプ用途において重要である。ＴＰＧＳ  １０００の使用はＷＶＴＲを、特にセルロースアセテートポリマーにおいて、低下させることが観察された。結果を以下の表ＸＩＩ〜ＸＶに示す。
【００４９】
【表１３】
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【００５０】
【表１４】
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【００５１】
【表１５】
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【国際調査報告】
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