(57)【要約】  本発明は、化学式１で表されるフタロイル基で保護されたグルタミン酸誘導体とエチルアミンを反応させて、アミド化及び脱保護反応を同一な反応条件下で順次に起きるようにした後、特別な精製工程なしに経済的に、Ｎ（５）−エチルグルタミンを製造する方法に関するものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式１で表される化合物とエチルアミンを反応させて、アミド化及び脱保護反応を同一な反応条件下で順次に起きるようにして、下記の化学式２で表されるＮ（５）−エチルグルタミンを製造する方法。
【化１】
2008540640.tif 000008
【化２】
2008540640.tif 000009
（前記化学式１で、Ｒは、炭素数１〜５のアルキル基またはベンジル基で、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４はお互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子及びニトロ基からなる群から選択されるいずれか一つである）
【請求項２】
前記化学式１または化学式２で表される化合物が、ラセミ混合物またはキラル化合物であることを特徴とする請求項１に記載のＮ（５）−エチルグルタミンの製造方法。
【請求項３】
Ｒはメチル基またはエチル基で；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は水素原子であることを特徴とする請求項１に記載のＮ（５）−エチルグルタミンの製造方法。
【請求項４】
下記スキーム１のように、化学式１で表される化合物とエチルアミンを反応させて、下記化学式３で表される化合物と下記化学式４で表される化合物を経由することを特徴とするＮ（５）−エチルグルタミンの製造方法。
【化３】
2008540640.tif 000010
（式中、Ｒ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、請求項１の化学式１で定義したのと同じである）
【請求項５】
前記化学式１、化学式２、化学式３及び化学式４で表される化合物は、ラセミ混合物またはキラル化合物中のいずれかひとつであることを特徴とする請求項４に記載のＮ（５）−エチルグルタミンの製造方法。
【請求項６】
Ｒはメチル基またはエチル基で；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は水素原子であることを特徴とする請求項４に記載のＮ（５）−エチルグルタミンの製造方法。
【請求項７】
下記化学式３で表される化合物：
【化４】
2008540640.tif 000011
（式中、Ｒ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、請求項１の化学式１で定義したのと同じである）
【請求項８】
下記化学式４で表される化合物：
【化５】
2008540640.tif 000012
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、請求項１の化学式１で定義したのと同じである）
【請求項９】
前記化学式３または化学式４で表される化合物が、それぞれラセミ混合物またはキラル化合物であることを特徴とする請求項７または請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
前記Ｒはメチル基またはエチル基で；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は水素原子であることを特徴とする請求項７または請求項８に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、テアニンとして知られている、Ｎ（５）−エチル−Ｌ−グルタミンの新しい製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
テアニンは、緑茶の主要成分として緑茶の味を決定することが知られている。テアニンは、神経系を安定化させてストレスを減少させ、学習能力を高め、カフェインによる睡眠妨害作用を抑制して、生体免疫機能を強化し、痴呆症を予防して脳梗塞による細胞死を抑制して、女性の月経前症侯群を改善して、抗癌剤の効能増加及び副作用を減少させて、コレステロ−ルを低下させる生理活性作用をすることが知られている。そのため、テアニンは、食品添加物や医薬用物質として多様に使用され得る。
【０００３】
しかし、多様な用途による需要の急増にもかかわらずテアニンは、乾燥したお茶の葉に０．５〜２％程度しか含まれていないので、高価な緑茶から抽出して使用することは、非経済的である。したがって、大量生産が可能な化学的合成法開発の必要性が高まってきた。
【０００４】
従来から知られた合成法として、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸無水物を使用した特許文献１の方法と、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ピロリドンカルボキシル酸を使用した特許文献２の方法は、Ｎ−保護基の離脱過程に高価な触媒と引火性が強い水素を使用するという短所がある。そして、ｔ−ブトキシカルボニル基で保護されたＬ−グルタミン酸誘導体を使用した特許文献３の方法とトリチル基で保護されたＬ−グルタミン酸誘導体を使用した特許文献４の方法は、酸性条件下で保護基を離脱させるので、イオン交換樹脂を使用する精製工程を付加しなければならないし、使用する保護基が高価であるという短所がある。また、２−ニトロフェニルスルフェニル基で保護されたＬ−グルタミン酸誘導体を使用する特許文献５の方法は、精製方法が簡単であるという長所があるが、使用する保護基が高価であるという短所がある。特許文献６には、過量のＬ−グルタミン酸からＮ−フタロイル−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−フタロイル−Ｌ−グルタミン酸無水物を順次に製造してエチルアミン水溶液を使用してＮ（５）−エチル−Ｎ’−フタロイル−Ｌ−グルタミンを製造した後、ハイドラジン水溶液を使用して保護基を除去してテアニンを製造する方法が記載されている。しかし、この方法は、多くの短所を有していて、第一に、Ｎ−フタロイル−Ｌ−グルタミン酸を製造時に反応温度が高温で過糧のＬ−グルタミン酸を使用しなければならないという短所があり、第二に、Ｎ−フタロイル−Ｌ−グルタミン酸無水物をエチルアミン水溶液と反応させると所望するＮ（５）−エチル−Ｎ’−フタロイル−Ｌ−グルタミンとともにＮ−フタロイル−Ｌ−グルタミン酸が生成され、精製の難しさがあるということは、一般的な化学の知識を有する人なら誰もが認知することができる。第三に、ハイドラジン水溶液を使用して保護基を離脱させる方法は、反応時間が長いだけではなく、ハイドラジンが発ガン物質として知られていて、ヒトが服用する物質を製造する方法の最後の段階では、残留量の問題のため使用を抑制するのが、産業的製造においては一般的である。この方法を改善して、ハイニング  グー（Ｈａｉｎｉｎｇ  Ｇｕ）などによって報告されたＮ−フタロイル−Ｌ−グルタミン酸無水物を使用する方法（非特許文献１）は、無水条件で中間体であるＮ（５）−エチル−Ｎ’−フタロイル−Ｌ−グルタミンを製造しなければならないので、無水のアセト酸無水物とテトラヒドロフラン、そしてガス状態のエチルアミンを使用しなければならないので産業的に実施することが難しい方法である。また、先に言及した方法は、すべて３段階以上の反応工程が必要になるという共通した短所もまた有している。固定化酵素を使用する特許文献７の方法は、今までの製造方法の中で一番優秀な方法であるが、Ｌ−グルタミンとエチルアミンを出発物質にしながら、固定化酵素としてグルタミナーゼを使用するため、グルタミン酸の生成を防ぐことができない。したがって、精製工程としてイオン交換樹脂を必ず使用しなければならず、水を蒸留して除去しなければならないなどの工程が必要になり、工程費用が多く必要となる短所がある。
【０００５】
したがって、反応工程が簡単で経済的なテアニンの製造方法を開発しなければならないという必要性が高まっている。
【０００６】
以上のことに鑑みて、本発明者等は、テアニンを製造する前記の公知方法の問題点を解決しようと研究中、フタロイル基で保護されたＬ−グルタミン酸誘導体を使用することによって、従来方法の短所を克服して反応工程が簡単で安全であり、特別な精製工程なしに経済的にテアニンを製造する方法を見出して本発明を完成した。
【特許文献１】特開２００１−２７８８４８号公報
【特許文献２】特開平１１−１１６５４２号公報
【特許文献３】特開２０００−２６３８３号公報
【特許文献４】特開平５−７０４１９号公報
【特許文献５】特開２００４−２０３８２２号公報
【特許文献６】中国特許出願番号第１５６００２５号
【特許文献７】韓国特許公開番号第２００５−００２６５３１号
【非特許文献１】Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，２００４年，１８２−１８５頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、テアニンの新規な製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
前記目的を達成するために、本発明はテアニンを製造する方法において、下記化学式１で表されるフタロイル基で保護されたＬ−グルタミン酸誘導体とエチルアミンを反応させて、アミド化及び脱保護反応を同じ反応条件下で順次に起きるようにした後、反応液に適当な有機溶媒を添加して下記化学式２で表されるテアニンを反応器内で析出させてろ過することにより、反応工程が簡単で安全であり特別な精製工程なしに経済的にテアニンを製造する方法を提供する。
【０００９】
【化１】
2008540640.tif 000002
【００１０】
【化２】
2008540640.tif 000003
【発明の効果】
【００１１】
本発明による製造方法によると、従来技術に比べてフタロイル保護基がまったく離脱されない中間状態でアミド化を脱保護反応のような反応条件下で成り立つようにすることで、一反応内でアミド化及び脱保護反応が同時に起きるようにできる。したがって、本発明による製造方法は、従来方法に比べて簡単で安全なだけではなく、特別な精製工程なしに経済的にテアニンを製造することに有用に使用することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明は、テアニンを製造する方法において、下記化学式１で表されるフタロイル基で保護されたＬ−グルタミン酸誘導体とエチルアミンを反応させてアミド化及び脱保護反応を同一な反応条件下で順次に起きるようにした後、反応液に適当な有機溶媒を添加してテアニンを反応器内で析出させてろ過することにより、下記化学式２で表されるテアニンを製造する方法をその特徴とする。
【００１３】
【化３】
2008540640.tif 000004
【００１４】
【化４】
2008540640.tif 000005
【００１５】
前記化学式１でＲは、炭素数１〜５のアルキル基またはベンジル基を示し、好ましくはメチル基またはエチル基で；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、お互いに独立して水素原子かハロゲン原子またはニトロ基であり、好ましくは水素原子である。
【００１６】
一般的にフタロイル基で保護されたアミノ化合物は、アルキルアミンを使用して保護基を離脱させることができる（参照：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８９年，３８４−３８７頁；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９７９年，４０１３−４０１６頁）。ここで、保護基が離脱する過程は、化学反応でみると、二段階の過程を経ることになる。
【００１７】
まず、温和な条件で一番目イミド結合が切れてから、時間をさらに与えたり温度を高めたりして二番目イミド結合が切れるようにする。このようにフタロイル基を離脱させることに、化学的に二段階の過程を経ることに着眼して、前記化学式１で表されるフタロイル基で保護されたＬ−グルタミン酸誘導体にエチルアミンを反応させて、アミド化及び脱保護反応を同一な反応条件下で順次に起きるようにする。すなわち、反応速度の差を使用して所望する反応が一反応内で成り立つようにする。これを下記スキーム１によって具体的に説明すると、次のようになる。
【００１８】
まず、下記化学式１で表されるフタロイル基で保護されたＬ−グルタミン酸誘導体は、一番目のエチルアミンと反応して下記化学式３で表される化合物を生成するようになる。
【００１９】
次に、二番目エチルアミンと反応して下記化学式４で表される化合物が生成される。この反応は、ほとんど同時に起きるから下記化学式３で表される化合物よりは、反応中に生成される下記化学式４で表される化合物を検出することがさらに容易である。このように生成された下記化学式４で表される化合物は、時間が経ったり温度を高めたりしてやると三番目エチルアミンと反応して下記化学式２で表されるテアニンにすべて転換される。すなわち、アミド化をさせるためには保護基が必要だが、保護基がまったく離脱しない中間状態でアミド化を脱保護反応と同一反応条件下で成り立つようにした後、最後に完全な脱保護反応が成り立つようにすることで、一反応内でアミド化及び脱保護反応が同時に起きるようにすることで、従来技術に比べて反応工程を短縮することができる。
【００２０】
万一、ここで、下記化学式３で表される化合物が、二番目エチルアミンと反応して下記化学式４で表される化合物が生成されるより、下記化学式５で表される化合物が生成される速度がさらに早ければ、この反応条件では、下記化学式６で表されるＬ−ピロリドンカルボキシル酸が生成されて、所望する目的物を効率的に得ることができなくなる。ゆえに、下記スキーム１のように反応速度の差が著しく現れる適当な反応条件でのみ、所望するテアニンを得ることができる。
【００２１】
【化５】
2008540640.tif 000006
【００２２】
（式中、Ｒ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、前記化学式１で定義したのと同じである。）
また、本発明において、保護基に使用されるフタロイル基誘導体は、従来技術で使用される保護基に比べて低価であり、離脱した保護基は一般溶媒に易しく溶解させて除去することができるので、イオン交換樹脂を使用しなければならないなどの特別な精製工程なしに、経済的にテアニンを製造することが可能になる。
【００２３】
以下、本発明をさらに詳しく説明する。
【００２４】
本発明の製造方法によると、前記化学式１で表される化合物を３ないし３０モル比のエチルアミンと−２０℃ないし１００℃の温度下で反応させて、いわゆるワンポット（ｏｎｅ  ｐｏｔ）反応で前記化学式２で表されるテアニンを得ることができる。
【００２５】
ここで、反応物質に使用するエチルアミンは、１００％無水エチルアミンを溶媒下で反応させても構わないが、常温で気体状態で存在する無水エチルアミンを取り扱うのには難しい点があるので、３０％ないし７０％のエチルアミン水溶液を使用することが好ましい。
【００２６】
また、本発明による反応溶媒の例としては、水、メタノール、エチルアルコール、イソプロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどを単独で使用できるだけではなく、これらの中で２つ以上の溶媒を混合して使用することもできる。さらに、反応物質に使用される前記３０％ないし７０％のエチルアミン水溶液を反応原料兼、溶媒として使用することができる。
【００２７】
前記反応終了後に、過剰に存在するエチルアミンを減圧装置を使用して除去したりまたはそのまま存在する状態で適当な有機溶媒を添加することで、テアニンを析出することができる。ここで、有機溶媒では、アセトン、メチルエチルケトン、ｔ−ブチルメチルケトン、メタノール、エチルアルコール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチルアセテート、メチレンクロライド、エチレンクロライドなどを単独で使用できるだけではなく、これらの中で２つ以上の溶媒を混合して使用することもできる。
【００２８】
本発明で使用される前記化学式１で表される化合物は、アジェイケーボーズ（Ａｊａｙ  Ｋ．Ｂｏｓｅ）などによって報告された方法（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９５８年 ，１３３５−１３３８頁）を応用して、下記スキーム２のように、公知の化合物である下記化学式５で表される化合物をフタロイル基誘導体と保護化反応させて製造することができる。
【００２９】
【化６】
2008540640.tif 000007
【００３０】
前記スキーム２で、Ｒ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は化学式１で定義したのと同じである。
【００３１】
本発明による製造方法は、上述したように簡単な工程で成り立つことにより、製造経費が安く高収率でテアニンを製造することができる、充分に進歩した効果を有している。
【実施例】
【００３２】
以下、本発明を下記の実施例によってさらに詳しく説明する。ただし、下記の実施例は、本発明を例示するだけのものであり、本発明の内容が下記の実施例によって限定されるものではない。
【００３３】
製造例１：Ｎ−フタロイル−Ｌ−グルタミン酸５−メチルエステル（化学式１：Ｒ＝Ｍｅ、Ｘ１＝Ｘ２＝Ｘ３＝Ｘ４＝Ｈ）の製造
８．１ｇのＬ−グルタミン酸５−メチルエステルと７．４ｇのフタル酸無水物に１６０ｇのトルエンを添加した。ここに、２．５ｇのトリエチルアミンを添加した後、昇温して６時間撹拌還流した。ここで、水分除去器を使用して生成された水を除去した。トルエンを減圧蒸留除去して、１００ｍｌのエチルアセテートと５０ｍｌの１Ｎ塩酸水溶液を添加した。前記溶液を層分離して有機層を水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧蒸留除去して定量的に目的化合物を白い固体状で得た。
【００３４】
NMR(CDCl3)δ(ppm):9.68(broad, 1H), 7.90〜7.72(m, 4H), 5.00(dd, 1H), 3.62(s, 3H), 2.69〜2.44(m, 2H), 2.41(m, 2H)
製造例２：Ｎ−フタロイル−Ｌ−グルタミン酸５−エチルエステル（化学式１：Ｒ＝Ｅｔ、Ｘ１＝Ｘ２＝Ｘ３＝Ｘ４＝Ｈ）の製造
製造例１と同様な方法で実施するが、Ｌ−グルタミン酸５−メチルエステルの代りに８．８ｇのＬ−グルタミン酸５−エチルエステルを使用して、定量的に目的化合物を白いオイル状で得た。
【００３５】
NMR(CDCl3)δ(ppm):10.62(broad, 1H), 7.90〜7.72(m, 4H), 5.00(dd, 1H), 4.04(q, 2H), 2.68〜2.40(m, 2H), 2.41(m, 2H), 1.20(t, 3H)
製造例３：Ｎ−テトラクロロフタロイル−Ｌ−グルタミン酸５−メチルエステル（化学式１：Ｒ＝Ｍｅ、Ｘ１＝Ｘ２＝Ｘ３＝Ｘ４＝Ｃｌ）の製造
製造例１と同様な方法で実施するが、フタル酸無水物の代りに１４．３ｇのテトラクロロフタル酸無水物を使用して、定量的に目的化合物を白い固体状で得た。
【００３６】
NMR(DMSO-d6)δ(ppm):4.86(dd, 1H), 3.56(s, 3H), 2.52〜2.15(m, 4H)
製造例４：Ｎ−フタロイル−Ｌ−グルタミン酸５−ベンジルエステル（化学式１：Ｒ＝ＣＨ２Ｐｈ、Ｘ１＝Ｘ２＝Ｘ３＝Ｘ４＝Ｈ）の製造
製造例１と同様な方法で実施するが、Ｌ−グルタミン酸５−メチルエステルの代りに１１．９ｇのＬ−グルタミン酸５−ベンジルエステルを使用して、目的化合物（１６．９ｇ，９２％）を白いオイル状で得た。
【００３７】
NMR(CDCl3)δ(ppm):10.82(broad, 1H), 7.87〜7.69(m, 4H), 7.31(m, 5H), 5.03(s, 2H), 5.00(dd, 1H), 2.68〜2.40(m, 2H), 2.41(m, 2H)
＜実施例１＞Ｎ（５）−エチル−Ｌ−グルタミン（テアニン）の製造
１２．９ｇのエチルアミン７０％水溶液に５．８ｇのＮ−フタロイル−Ｌ−グルタミン酸５−メチルエステル（化学式１：Ｒ＝Ｍｅ、Ｘ１＝Ｘ２＝Ｘ３＝Ｘ４＝Ｈ）を０℃で添加して１時間撹拌した後、２０℃まで温度を上昇させた。２０℃で２２時間撹拌した後、減圧下で過剰に存在するエチルアミンを除去した。前記反応溶液に、３８．６ｇのアセトンを添加して酢酸を使用してｐＨを５〜６に調節した後、１時間撹拌した。生成された固体をろ過してエチルアルコールで洗浄した。ろ過された白い固体を乾燥して目的化合物（３．１ｇ、８９％）を得た。
【００３８】
NMR(D2O)δ(ppm):3.77(t, 1H), 3.20(q, 2H), 2.40(m, 2H), 2.13(dd, 2H), 1.11(t, 3H)
[α]20 +8.0゜(c=5, H2O)
＜実施例２＞Ｎ−（２−エチルカルバモイルベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸５−メチルエステル（化学式３：Ｒ＝Ｍｅ、Ｘ１＝Ｘ２＝Ｘ３＝Ｘ４＝Ｈ）とＮ（５）−エチル−Ｎ’−（２−エチルカルバモイルベンゾイル）−Ｌ−グルタミン（化学式４：Ｘ１＝Ｘ２＝Ｘ３＝Ｘ４＝Ｈ）の製造
１．３ｇのエチルアミン７０％水溶液に０．６ｇのＮ−フタロイル−Ｌ−グルタミン酸５−メチルエステル（化学式１：Ｒ＝Ｍｅ、Ｘ１＝Ｘ２＝Ｘ３＝Ｘ４＝Ｈ）を０℃で添加して１時間撹拌後、減圧下で過剰に存在するエチルアミンを除去した。前記反応溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーしてＲｆ＝０．２９と０．２０（展開溶媒は、エチルアセテート：メタノール＝６：４）のものを得た。まず、溶出した部分の溶媒を減圧下で除去して、Ｎ−（２−エチルカルバモイルベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸５−メチルエステルを白い固体状で得て、後に溶出した部分の溶媒を減圧下で除去して、Ｎ（５）−エチル−Ｎ’−（２−エチルカルバモイルベンゾイル）−Ｌ−グルタミンを白い固体状で得た。
【００３９】
Ｎ−（２−エチルカルバモイルベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸５−メチルエステル
NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.46(t, 1H), 7.82(d, 1H), 7.49(m, 4H), 4.27(broad, 1H), 3.58(s, 3H), 3.20(m, 2H), 2.40(m, 2H), 2.10(m, 1H),1.89(m, 1H), 1.08(t, 3H)
Ｎ（５）−エチル−Ｎ’−（２−エチルカルバモイルベンゾイル）−Ｌ−グルタミン
NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.40(t, 1H), 7.96(d, 1H), 7.84(t, 1H), 7.48(m, 4H), 4.13(m, 1H), 3.22(m, 2H), 3.08(m, 2H), 2.25〜1.95(m, 3H), 1.82(m, 1H), 1.08(t, 3H), 0.99(t, 3H)
＜実施例３＞Ｎ−（２−エチルカルバモイルベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸５−メチルエステル（化学式３：Ｒ＝Ｍｅ、Ｘ１＝Ｘ２＝Ｘ３＝Ｘ４＝Ｈ）の製造
０．２９ｇのＮ−フタロイル−Ｌ−グルタミン酸５−メチルエステル（化学式１：Ｒ＝Ｍｅ、Ｘ１＝Ｘ２＝Ｘ３＝Ｘ４＝Ｈ）に０．１３ｇのエチルアミン７０％水溶液と０．１７ｇの水を添加して、２０℃で２２時間撹拌した。減圧下で過剰に存在するエチルアミンを除去した。前記反応溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーして、Ｒｆ＝０．２９（展開溶媒は、エチルアセテート：メタノール＝６：４）部分を得た後、溶媒を減圧下で除去して目的化合物（０．２ｇ、白い固体）を得た。
【００４０】
NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.46(t, 1H), 7.82(d, 1H), 7.49(m, 4H), 4.27(broad, 1H), 3.58(s, 3H), 3.20(m, 2H), 2.40(m, 2H), 2.10(m, 1H), 1.89(m, 1H), 1.08(t, 3H)
＜実施例４＞Ｎ（５）−エチル−Ｄ−グルタミン（テアニンのＤ−異性体）の製造
１２．９ｇのエチルアミン７０％水溶液に６．１ｇのＮ−フタロイル−Ｄ−グルタミン酸５−エチルエステル（化学式１：Ｒ＝Ｅｔ、Ｘ１＝Ｘ２＝Ｘ３＝Ｘ４＝Ｈ）を０℃で添加して１時間撹拌後、２０℃まで温度を上昇させた。２０℃で２２時間撹拌した後、減圧下で過剰に存在するエチルアミンを除去した。反応液に３０．９ｇのエチルアルコールを添加して酢酸を使用してｐＨを５〜６に調節した。１時間加熱還流して室温まで冷却した後、生成された固体をろ過してエチルアルコールで洗浄した。前記ろ過された白い固体を乾燥して目的化合物（２．８ｇ、８０％）を得た。
【００４１】
NMR(D2O)δ(ppm):3.77(t, 1H), 3.20(q, 2H), 2.40(m, 2H), 2.13(dd, 2H), 1.11(t, 3H)
[α]20 -8.0゜(c=5, H2O)
＜実施例５＞Ｎ（５）−エチル−ＤＬ−グルタミン（テアニンのラセミ混合物）の製造
１２．９ｇのエチルアミン７０％水溶液に７．３ｇのＮ−フタロイル−ＤＬ−グルタミン酸５−ベンジルエステル（化学式１：Ｒ＝ＣＨ２Ｐｈ、Ｘ１＝Ｘ２＝Ｘ３＝Ｘ４＝Ｈ）を０℃で添加して１時間撹拌後、２０℃まで温度を上昇させた。２０℃で２２時間撹拌した後、減圧下で過剰に存在するエチルアミンを除去した。反応液に３０．９ｇのイソプロパノールを添加して酢酸を使用してｐＨを５〜６に調節した。１時間加熱還流して室温まで冷却した後、生成された固体をろ過してエチルアルコールで洗浄した。前記ろ過された白い固体を乾燥して表題の化合物（２．８ｇ、８０％）を得た。
【００４２】
NMR(D2O)δ(ppm):3.77(t, 1H), 3.20(q, 2H), 2.40(m, 2H), 2.13(dd, 2H), 1.11(t, 3H)
[α]20 0.0゜(c=5, H2O)
【手続補正書】
【提出日】平成20年1月11日(2008.1.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項４】
下記スキーム１のように、化学式１で表される化合物とエチルアミンを反応させて、下記化学式３で表される化合物と下記化学式４で表される化合物を経由することを特徴とするＮ（５）−エチルグルタミンの製造方法。
【化３】
2008540640.tif 000013
（式中、Ｒ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、請求項１の化学式１で定義したのと同じである）
【国際調査報告】
2008540640.tif 000014
2008540640.tif 000015