(57)【要約】  四環系化合物を投与することによる、皮膚透過性を亢進する方法、ならびに四環系化合物および薬学的活性化合物を投与することによる、障害の改善された処置法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
皮膚透過性の亢進に使用するための、四環系化合物。
【請求項２】
本発明の四環系化合物以外の薬学的活性化合物の皮膚透過性の亢進において使用するための、四環系化合物。
【請求項３】
使用が局所使用である、請求項１または２のいずれかに従い使用するための、四環系化合物。
【請求項４】
皮膚を四環系化合物で処理し、そして薬学的活性化合物を投与することを含む、
薬学的活性化合物の皮膚透過性を亢進させる方法。
【請求項５】
四環系化合物および薬学的活性化合物の両方を局所的に投与する、請求項４記載の方法。
【請求項６】
Ｔ細胞が疾患の病態生理学に関与している障害の処置法であって、そのような処置を必要とする対象に、有効量の四環系化合物および有効量のＴ細胞モジュレーターを投与することを含む、方法。
【請求項７】
有効量の四環系化合物および有効量のＴ細胞モジュレーターを組み合わせることを含む、Ｔ細胞が疾患の病態生理学に関与している障害の処置用薬剤の製造法。
【請求項８】
処置が局所処置である、請求項６または７記載の方法。
【請求項９】
障害が、炎症性障害が乾癬、アトピー性湿疹、脂漏性皮膚炎、間擦疹、硬貨状湿疹、刺激性またはアレルギー性接触性皮膚炎、蕁麻疹、類乾癬、慢性単純性苔癬、急性／慢性発汗異常性湿疹、エリテマトーデス、天疱瘡、扁平苔癬、紅色苔癬、環状肉芽腫、アクネ、円形脱毛症、皮膚移植片対宿主反応、脈管炎および壊疽性膿皮症から成る群から選択され、そしてＴ細胞モジュレーターが抗炎症剤である、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
障害が、乾癬、Ｔ細胞リンパ腫、偽リンパ腫、光線性角化症、疣贅、前癌性病巣、良性上皮性腫瘍、角化棘細胞腫、扁平細胞癌腫、基底細胞癌腫から成る群から選択される過増殖性障害であり、そしてＴ細胞モジュレーターが抗過増殖剤である、請求項８記載の方法。
【請求項１１】
Ｔ細胞モジュレーター、抗炎症剤、または抗過増殖剤がカルシニューリン阻害剤である、請求項６から１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
カルシニューリン阻害剤が式
【化１】
2008506656.tif 000027
〔式中、Ｒはメチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたは−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３であり、好ましくはＲはエチルである(シクロスポリンＡ)。〕
の化合物である、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
カルシニューリン阻害剤が、式
【化２】
2008506656.tif 000028
〔式中、
Ｒ１はヒドロキシまたは被保護ヒドロキシであり、
Ｒ２は水素、ヒドロキシルまたは被保護ヒドロキシルであり、
Ｒ３はメチル、エチル、プロピルまたはアリルであり、
ｎは１または２であり、そして点線は結合であるか、または結合がなく、好ましくは式
【化３】
2008506656.tif 000029
(タクロリムス、ＦＫ５０６)
の化合物である。〕
の化合物である、請求項１１記載の方法。
【請求項１４】
カルシニューリン阻害剤が、式
【化４】
2008506656.tif 000030
〔式中、
Ｒ１は式
【化５】
2008506656.tif 000031
(式中、Ｒ５はクロロ、ブロモ、ヨードまたはアジドであり、
Ｒ６はヒドロキシまたはメトキシである)
の基(ａ)であり、そして
Ｒ４はヒドロキシであり、かつ１０,１１位に一重結合が存在するか；もしくは存在せず、かつ１０,１１位に二重結合が存在するか、
または
Ｒ１は式
【化６】
2008506656.tif 000032
(式中、Ｒ６は上記で定義の通りである)
の基(ｂ)または(ｃ)であり、そして
Ｒ４はヒドロキシであり、かつ１０,１１位に一重結合が存在し、
Ｒ２はオキソであり、かつ２３,２４位に一重結合が存在するか；ヒドロキシであり、かつ２３,２４位に一重または二重結合が存在するか；または存在せず、かつ２３,２４位に二重結合が存在し；そして
Ｒ３はメチル、エチル、プロピルまたはアリルである。
例えば、式
【化７】
2008506656.tif 000033
(ピメクロリムス)
のようなピメクロリムスである。〕
の化合物である、請求項１１記載の方法。
【請求項１５】
炎症性障害、アクネ、微生物病、過増殖性障害、光毒性状態(日光皮膚炎)、脱毛、または鎮痛剤、老化防止剤、制汗剤、鎮痒剤もしくは収斂剤が役立つ状態の局所処置法であって、有効量の四環系化合物、および抗炎症剤、抗アクネ剤、抗微生物剤、抗過増殖剤、抗光毒性剤、抗脱毛剤、鎮痛剤、老化防止剤、制汗剤、鎮痒剤および収斂剤から成る群から選択される薬学的活性化合物を、このような処置を必要とする対象に局所投与することを含む、方法。
【請求項１６】
炎症性障害、アクネ、微生物病、過増殖性障害、光毒性状態(日光皮膚炎)、脱毛、または鎮痛剤、老化防止剤、制汗剤、鎮痒剤もしくは収斂剤が役立つ状態の局所処置用医薬の製造法であって、有効量の四環系化合物、および抗炎症剤、抗アクネ剤、抗微生物剤、抗過増殖剤、抗光毒性剤、抗脱毛剤、鎮痛剤、老化防止剤、制汗剤、鎮痒剤および収斂剤局所的から成る群から選択される薬学的活性化合物を組み合わせることを含む、方法。
【請求項１７】
請求項１４に記載の式ＩまたはＩｐの化合物の皮膚透過性の亢進において使用するための、四環系化合物。
【請求項１８】
ステロイドである、請求項１から１７のいずれかに記載の使用または方法において使用するための、四環系化合物。
【請求項１９】
その化学構造の一部として、式
【化８】
2008506656.tif 000034
〔式中、各環Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、５〜７環員を有する。〕
の基を有する、請求項１８記載の四環系化合物。
【請求項２０】
コルチコイドである、請求項１８または１９記載の四環系化合物。
【請求項２１】
アクロメタゾン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、クロベタゾール、ヒドロコルチゾン、デキサメサゾン、ジフルオロコルトレン、フルチカゾン、ハロベタゾール、ハロメタゾン、モメタゾンおよびトリアムシノロンから成る群から選択される、請求項１８から２０のいずれかに記載の四環系化合物。
【請求項２２】
第一段階で四環系化合物を、そして第二段階で薬学的活性化合物を投与する、請求項４から２１のいずれかに記載の方法または使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ステロイドのような四環系化合物の、皮膚透過性の亢進、例えば、治療的使用のための化合物のような薬学的活性化合物の皮膚透過性の亢進において使用するための、使用に関する。
【発明の開示】
【０００２】
例えばコルチコイドを含む、ステロイドのような四環系化合物は、多くの薬剤活性を示し得る。我々は、本発明により、このような四環系化合物の未知の使用を、驚くべきことに発見した。
【０００３】
一つの局面において、本発明は、皮膚透過性の亢進、例えば改善において使用するための、四環系化合物を提供する。
【０００４】
本発明に従い、皮膚透過性を亢進するために、四環系化合物を好ましくは局所的(皮膚上)に投与する。
【０００５】
他の局面において、本発明は、皮膚透過性の亢進、例えば改善において局所(皮膚上)使用するための、四環系化合物を提供する。
【０００６】
ここで使用する亢進された皮膚透過性は、本発明の四環系化合物の薬学的活性化合物の皮膚および皮下組織への浸潤が、例えば局所的(皮膚上)に投与したとき、皮膚を四環系化合物で処置したとき、未処置皮膚(例えば本発明の四環系化合物で処置していない皮膚)への薬学的化合物の透過性と比較して亢進する、例えば加速のように改善されることを意味する。処置は同時処置および前処置、好ましくは前処置を含む。
【０００７】
他の局面において、本発明は、本発明の四環系化合物以外の薬学的活性化合物の皮膚透過性の亢進、例えば加速のような改善のための、例えば局所(皮膚上)使用のための四環系化合物を提供する。
【０００８】
我々は、局所的(皮膚上)したときのピメクロリムスの皮膚透過性が、皮膚を四環系化合物で処置、例えば前処置したならば、亢進され得ることも発見した。
【０００９】
他の局面において、本発明は、式Ｉｐの化合物のような式Ｉの化合物の皮膚透過性の亢進、例えば加速のような改善において使用するための、例えば局所(皮膚上)用四環系化合物を提供する。
【００１０】
皮膚のバリア機能は、皮膚上に適用された薬剤の経皮吸収において中枢的役割を有する。並列比較において、我々は、非処置およびコルチコステロイド(ＣＳ)処置(前処置)ブタ皮膚におけるピメクロリムスおよびタクロリムス[ここで、ピメクロリムスおよびタクロリムスを、市販製剤(Elidel  １％クリーム、Protopic  ０.１％軟膏)として皮膚上に適用する]の透過(表皮および真皮上層への浸潤)および浸透(表層を超えて真皮深層への浸潤)を評価した。我々は、ピメクロリムスおよびタクロリムスの皮膚透過性が、ＣＳで皮膚を前処置したとき、亢進されることを発見した；例えば我々は、正常非処置皮膚と比較して、皮膚透過性が３.６倍(ピメクロリムス)および１.７倍(タクロリムス)増加することを発見した。これらの倍率は、作用強度が弱いヒドロコルチゾンと高い作用強度のクロベタゾールの場合で同等な浸透率であるため、使用したＣＳの薬剤活性、例えば治療活性(作用強度)とは事実上無関係であることが判明した。我々は、故に、例えば、下記に定義の通りの四環系化合物の化学構造が、高い皮膚浸透の原因であり得ると推定した。高い皮膚浸透は、影響を受けた表皮および真皮層における活性化合物の有効濃度をもたらし得る。
【００１１】
本発明は、病原性Ｔ細胞が浸潤した皮膚層、例えば真皮層における病原性Ｔ細胞に対して有効である例えばＴ細胞モジュレーターの皮膚透過性を促進する。
【００１２】
言い換えると、四環系化合物を薬学的活性化合物投与の前または同時、好ましくは前に投与したとき、非処置皮膚の皮膚透過性と比較して、このような薬学的活性化合物の皮膚透過性を促進し得、薬学的活性化合物が式Ｉｐの化合物のような式Ｉの化合物であるならば、またこのような化合物による皮膚透過が亢進され得る。本発明に従い、薬学的活性化合物は本発明の四環系化合物以外である。局所的(皮膚上)に投与するならば、四環系化合物を、薬学的活性化合物を投与することを意図する皮膚の部分に投与する。
【００１３】
四環系化合物でのこのような(前)処置の結果は、該薬学的活性化合物を非処置皮膚に投与したとき、すなわち本発明の四環系化合物で処置していない皮膚に投与したときと比較して下記の通りであり得る：
−  薬学的活性化合物の皮膚への浸潤が亢進、例えば加速される、および
−  薬学的活性化合物が皮膚の深部、例えば真皮層まで深く浸潤し得る。
【００１４】
他の局面において、本発明は、薬学的活性化合物の皮膚透過性を亢進する方法であって、皮膚を四環系化合物で処置し、そして薬学的活性化合物を投与する、
例えば有効量の四環系化合物および有効量の薬学的活性化合物を使用して、
例えば四環系化合物および薬学的活性化合物の局所(皮膚上)投与により、
例えば薬学的活性化合物を投与することを意図する皮膚の一部を処置し、そして
薬学的活性化合物、例えば式Ｉｐの化合物のような式Ｉの化合物を投与する
ことを含む、方法を提供する。
【００１５】
本発明の薬学的活性化合物は、局所的(皮膚上)に有効に投与でき、かつ、インビボで作用するために皮膚を浸透する、薬学的活性化合物を含む。このような化合物は、例えば本発明の四環系化合物以外、例えばステロイド性Ｔ細胞モジュレーター以外のＴ細胞モジュレーターを含む。
【００１６】
他の局面において、本発明は、本発明の
−  使用のための、または
−  方法における
四環系化合物を提供し、ここで、薬学的活性化合物は非ステロイド性Ｔ細胞モジュレーターである。
【００１７】
本発明の好ましい局面において、薬学的に活性なＴ細胞モジュレーターは、カルシニューリン阻害剤である。
【００１８】
他の局面において、本発明は、本発明の
−  使用のための、または
−  方法における
四環系化合物を提供し、ここで、薬学的活性化合物はカルシニューリン阻害剤である。
【００１９】
カルシニューリンは細胞内シグナル伝達に含まれるカルシウム／カルモジュリン調節タンパク質ホスファターゼである。カルシニューリンのレビューのために、例えばRusnak and Mertz, Physiol.Rev.80, 1483-1521(2000)およびFeske et al., Biochem.Biophys.Commun. 311, 1117-1132(2003)を参照のこと。
カルシニューリン阻害剤は、適当な基質のカルシニューリン脱リン酸化を遮断する物質である。
本発明のカルシニューリン阻害剤は、好ましくはカルシニューリン阻害活性を有するイムノフィリン結合性化合物である。
【００２０】
イムノフィリン結合性カルシニューリン阻害剤は、イムノフィリン、例えばシクロフィリンおよびマクロフィリンとカルシニューリン阻害性複合体を形成する化合物である。
シクロフィリン結合性カルシニューリン阻害剤の例は、例えばシクロスポリンまたはシクロスポリン誘導体(以後シクロスポリン)を含む。シクロスポリンおよびそれらの製造法は、例えばＵＳ４１１７１１８に開示され、ここで、式Ｉの化合物において好ましい置換基が示されており、その好ましい置換基はまた本発明における好ましい置換基である；例えば式Ｉの化合物において、各単独の定義された置換基が、例えば、定義された他の置換基と独立して、好ましい置換基である。元々土壌真菌Potypaciadium infilatumから抽出されたシクロスポリンは、環状１１−アミノ酸構造を有し、そして例えばシクロスポリンＡ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＧのようなシクロスポリンＡからＩ、好ましくはシクロスポリンＡを含む。
【００２１】
他の局面において、本発明は、本発明の
−  使用のための、または
−  方法における
四環系化合物を提供し、ここで、薬学的活性化合物は、例えば式
【化１】
2008506656.tif 000002
〔式中、Ｒはメチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたは−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３であり、好ましくはＲはエチル(シクロスポリンＡ)である。〕
の化合物を含む、シクロスポリンである。
【００２２】
マクロフィリン結合性カルシニューリン阻害剤は、アスコマイシンおよびアスコマイシン誘導体(以後アスコマイシン)(例えばLiu et al., Cell 66, 807-815(1991)およびDumont et al., J.Exp.Med., 176, 751-780(1992)参照)ならびにタクロリムス(ＦＫ５０６)を含む。
【００２３】
アスコマイシンおよびそれらの製造法は既知である。アスコマイシン(ＦＲ５２０)は例えばＵＳ３２４４５９２およびＥＰ３４９０６１に開示のマクロライド系抗生物質であり、ここで、式Ｉの化合物において好ましい置換基が示されており、その好ましい置換基はまた本発明における好ましい置換基である；例えば式Ｉの化合物において、各単独の定義された置換基が、例えば、定義された他の置換基と独立して、好ましい置換基である。広範囲にわたるアスコマイシン誘導体が既知であり、それらは、真菌種に共通して天然に存在するか、または、発酵過程の操作によりもしくは化学誘導体化により得られるかのいずれかである。
【００２４】
他の局面において、本発明は、本発明の
−  使用のための、または
−  方法における
四環系化合物を提供し、ここで、薬学的活性化合物は、式
【化２】
2008506656.tif 000003
〔式中、
Ｒ１はヒドロキシまたは被保護ヒドロキシであり、
Ｒ２は水素、ヒドロキシルまたは被保護ヒドロキシルであり、
Ｒ３はメチル、エチル、プロピルまたはアリルであり、
ｎは１または２の整数であり、そして点線は結合であるか、または結合がない。〕
の化合物、好ましくは式
【化３】
2008506656.tif 000004
(タクロリムス、ＦＫ５０６)
の化合物である。
【００２５】
式IIの化合物において、点線と共に結合が示されている場所で、点線が結合であるならば、二重結合が存在し、点線が結合でないならば、一重結合が存在する。
【００２６】
他の局面において、本発明は、本発明の
−  使用のための、または
−  方法における
四環系化合物を提供し、ここで、薬学的活性化合物は、式
【化４】
2008506656.tif 000005
〔式中、
Ｒ１は式
【化５】
2008506656.tif 000006
(式中、Ｒ５はクロロ、ブロモ、ヨードまたはアジドであり、
Ｒ６はヒドロキシまたはメトキシである)
の基(ａ)であり、そして
Ｒ４はヒドロキシであり、かつ１０,１１位に一重結合が存在するか；もしくは存在せず、かつ１０,１１位に二重結合が存在するか、
または
Ｒ１は式
【化６】
2008506656.tif 000007
(式中、Ｒ６は上記で定義の通りである)
の基(ｂ)または(ｃ)であり、そして
Ｒ４はヒドロキシであり、かつ１０,１１位に一重結合が存在し、
Ｒ２はオキソであり、かつ２３,２４位に一重結合が存在するか；ヒドロキシであり、かつ２３,２４位に一重または二重結合が存在するか；または存在せず、かつ２３,２４位に二重結合が存在し；そして
Ｒ３はメチル、エチル、プロピルまたはアリルである。〕
の化合物、例えば、式
【化７】
2008506656.tif 000008
(ピメクロリムス、ＡＳＭ９８１)
の化合物である。
【００２７】
式Ｉの化合物は、例えばＥＰ−Ｂ−０４２７６８０に開示され、ここで、式Ｉの化合物において好ましい置換基が示されており、その好ましい置換基はまた本発明における好ましい置換基である；例えば式Ｉの化合物において、各単独の定義された置換基が、例えば、定義された他の置換基と独立して、好ましい置換基である；例えば“ＡＳＭ９８１”としても既知の、ＥＰ−Ｂ−０４２７６８０の実施例６６ａに“３３−エピ−３３−クロロ−ＦＲ５２０”として開示のような式ＩＰの化合物を含む。
【００２８】
本明細書で使用する四環系化合物は、その化学構造内に、基
【化８】
2008506656.tif 000009
〔式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの各々は、５〜７環員を有し、
例えば環Ａは５または６環員を有し、
例えば環Ｂは６または７環員を有し、
例えば環Ｄは５または６環員を有し、
例えば環Ｅは５または６環員を有する。〕
を有する化合物のようなステロイドを含む。
【００２９】
式ＴＥＴＲの化合物は、好ましくはその化学構造の一部として下記を有する化合物を含む
ａ.式
【化９】
2008506656.tif 000010
〔式中、環Ａ、ＢおよびＤは各々６環員を有し、そしてＥは５環員を有する〕
の基、
ｂ.式
【化１０】
2008506656.tif 000011
〔式中、環Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは各々６環員を有する〕
の基、
【００３０】
ｃ.式
【化１１】
2008506656.tif 000012
〔式中、環Ａ、ＢおよびＥは各々６環員を有し、そしてＤは５環員を有する〕
の基、および
ｄ.式
【化１２】
2008506656.tif 000013
〔式中、環ＡおよびＤの各々は６環員を有し、Ｂは７環員を有し、そしてＥは５環員を有する〕
の基；
より好ましくは、式ＳＴＥＲＡ、ＳＴＥＲＢまたはＳＴＥＲＣの基、およびさらにより好ましくは式
【化１３】
2008506656.tif 000014
の基。
【００３１】
環員は炭素原子、および、好ましくは環Ａ、ＢおよびＥにおいて、Ｎ、Ｏ、Ｓから、好ましくはＮまたはＯから選択される付加的ヘテロ原子を含む。例えば環Ａにおいて、環員は、炭素原子およびＮまたはＯから選択されるヘテロ原子を含み、例えばデュタステリン(dutasterin)、サマンダリン(samandarine)を参照のこと。例えば環Ｂにおいて、環員は炭素原子およびＯから選択されるヘテロ原子を含み、例えばブラシノリド(brassinolide)を参照のこと。例えば環Ｅにおいて、環員は炭素原子およびＯから選択されるヘテロ原子を含み、例えばシミゲノール(cimigenol)を参照のこと。例えば環Ｄにおいて、全環員が炭素原子である。
【００３２】
好ましくは環Ａ、Ｂ、ＤおよびＥの環員全てが炭素原子である。
環Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、飽和および部分的にまたは芳香族のように完全に不飽和の環を含む。
【００３３】
好ましくは
環ＡおよびＢは、飽和および部分的にまたは芳香族のように完全に不飽和の環、好ましくは
−  (Ｃ５−７)シクロアルキル、(Ｃ５−７)シクロアルキレン、(Ｃ５−７)シクロアルキルジエン(ここで、シクロアルキルは好ましくはヘキシルである)；またはフェニルを含み；そして
環ＤおよびＥは、飽和および部分的不飽和環、好ましくは
−  (Ｃ５−７)シクロアルキル、(Ｃ５−７)シクロアルキレン、(Ｃ５−７)シクロアルキルジエン(ここで、シクロアルキルは好ましくはシクロペンチルまたはシクロヘキシルである)
を含む。
【００３４】
式ＴＥＴＲの化合物の環Ａ、Ｂ、ＤおよびＥの各々は、３〜８、好ましくは３〜６環員を有する環を含むさらなる環と縮環(anellated)してよく、そのさらなる環は、３〜８、好ましくは３〜６環員を有する環とさらに縮環し、環系を作り得る。縮環した環(環系)は、スピロ−縮環した環を含む。縮環した環はまた架橋環、例えば適当であるような、例えば慣用であるような、例えば架橋として
−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−(例えばバトラコトキシン参照)
を含むものを含む。
【００３５】
このような縮環した環(系)は、所望により、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含む、飽和および部分的におよび完全に不飽和の環(系)、例えば上記の通りの環(環系)を含む。
【００３６】
式ＴＥＴＲの環系と縮環した環は、例えば、
−  例えば式
【化１４】
2008506656.tif 000015
のような、例えばシクロプロパン、オキシラン、チイランのようなヘテロ環式環を含む、３員環、
−  例えばヘテロ環式環を含む５員環、例えば
−  シクロペンタン、例えばさらなる環とスピロ−縮環した、例えば式
【化１５】
2008506656.tif 000016
のような、環員として炭素原子を含む５員環、
−  オクタヒドロインドリジン、例えば式
【化１６】
2008506656.tif 000017
のような、ジヒドロピラゾール、インドリジンを含む、ピロリジン、ピラゾールのようなヘテロ原子として１個以上、例えば２個の窒素原子を含む５員ヘテロ環式環(その環は、さらなる環と縮環してよい)、
−  例えばフラン、例えば式
【化１７】
2008506656.tif 000018
のような、ジ−またはテトラヒドロフラン、または１,３−ジオキソランのような、１個または２個の酸素原子を含む５員ヘテロ環式環、
−  例えばオキサゾール、例えばジヒドロオキサゾール、イソキサゾール(ジヒドロイソキサゾールを含む)、またはフラザン、例えば式
【化１８】
2008506656.tif 000019
のような、酸素原子および窒素原子をヘテロ原子として含む、５員ヘテロ環式環、
【００３７】
−  例えばシクロヘキサンおよび、Ｎ、ＯまたはＳ、好ましくはＮまたはＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含む、６員ヘテロ環式環を含む、炭素原子を環員として含む６員環およびヘテロ環式環を含む、６員環、例えば
−  シクロヘキサン、例えば、式
【化１９】
2008506656.tif 000020
−  例えば式
【化２０】
2008506656.tif 000021
のような、例えば６,８−ジオキサビシクロ[３.２.１]オクタンのような架橋ピランおよびオクタヒドロ−ピラノ[３.２.ｂ]ピリジンのようなさらなる環と縮環したピランのような、テトラヒドロピランのようなピラン、
−  例えば、式
【化２１】
2008506656.tif 000022
のような、他の環と縮環した１,４−ジオキサンのような、１,４−ジオキサン、
−  例えば式
【化２２】
2008506656.tif 000023
のような、オクタヒドロキノリジンのような、他の環と縮環したピペリジン、例えばキノリジンのような、ピペリジン
〔式中、ＴＥＴＲは、ＴＥＴＲが結合している２個の炭素原子と一体となって、上記で定義の通りの四環系式ＴＥＴＲの化合物である。〕
を含む。
【００３８】
環Ａ、Ｂ、ＤおよびＥの各々は、置換されていない環および置換された環、例えば非置換であるか、または１個以上置換された環を含む。縮環した環は、置換または非置換であり得る。
【００３９】
環置換基は、例えばステロイドにおいて慣用の、例えば下記の１個以上を含む、適当な置換基を含む：
−  ハロゲン、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、
−  非置換アミノおよび置換アミノを含む、アミノ、例えばアミノ、例えばジ(Ｃ１−６)アルキルアミノ−ジ(Ｃ１−６)アルキルアミノを含む、ジ(Ｃ１−６)アルキルアミノ、
−  ヒドロキシイミノ、
−  ヒドロキシ、
−  ケト基、
−  ホルミル、
−  非置換アルキル、および置換アルキル、例えば
−  スルホニル、
−  例えば(ジ(Ｃ１−４)アルキルアミノ、アミノ(Ｃ１−６)アルキルアミノ(Ｃ１−６)アルキルアミノを含むアミノ、
−  ヒドロキシ、
−  例えば(Ｃ１−４)アルキルカルボニルオキシ(Ｃ２−６)アルケニルカルボニルを含む、(Ｃ２−６)アルケニルカルボニル、
−  シアノ、
−  ５〜６環員および１個から４個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を有するヘテロシクリル、例えば(Ｃ１−４)アルキル、ケト基で置換された、例えばジヒドロフラン、ジヒドロピラン、ピペリジニル、
−  例えばヒドロキシカルボニル(Ｃ１−４)アルキルカルボニルオキシを含む、(Ｃ１−４)アルキルカルボニルオキシ、
−  ヘテロシクリルカルボニルオキシ(ここで、ヘテロシクリルは５または６環員および１個から４個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を有し、そして、非置換ヘテロシクリルおよび置換、例えば１個以上の(Ｃ１−４)アルキルで置換されたヘテロシクリルを含む)、
−  例えばヒドロキシカルボニル(Ｃ１−４)アルキルアミノカルボニル、スルホニル(Ｃ１−４)アルキル−ジ(Ｃ１−４)アルキルアンモニウム(Ｃ１−４)アルキルアミノカルボニルを含む、(Ｃ１−６)アルキルアミノカルボニル、
−  (Ｃ６−１８)アリールアミノカルボニル、例えばジ−トリフルオロメチルフェニル−アミノカルボニルを含む、例えばフェニルアミノカルボニル、
−  ヒドロキシカルボニル
で置換されたアルキルを含む、(Ｃ１−１２)アルキル、
【００４０】
−  ハロ(Ｃ１−４)アルキル、例えばトリフルオロメチル、
−  基＝ＣＨ２、または＝ＣＨ−ＯＨ、
−  例えば非置換および置換、例えばヒドロキシカルボニルで置換された(Ｃ２−１２)アルケニルを含む、(Ｃ２−１２)アルケニル、
−  (Ｃ２−６)アルキニル、
−  (Ｃ６−１８)アリール、例えばフェニル、例えばジ(Ｃ１−４)アルキルアミノフェニル、
−  例えば非置換アルコキシおよび置換アルコキシ、例えば
−  ヒドロキシ、ハロゲン、(Ｃ１−４)ハロアルキル、例えばＣＣｌ３(例えばクロキソテストステロン(cloxotestosterone)参照)
で置換されたアルコキシを含む、(Ｃ１−４)アルコキシ、
−  (Ｃ１−４)アルキルチオ、
−  (Ｃ３−８)シクロアルキルオキシ、例えばシクロペンチルオキシ、
−  (Ｃ３−８)シクロアルケニルオキシ、例えばシクロペンテニルオキシ、
−  ヒドロキシカルボニル、
−  (Ｃ１−６)アルコキシカルボニル、
−  (Ｃ１−４)アルキルチオカルボニル、
−  (Ｃ１−４)アルコキシカルボニルオキシ、
−  例えばフェニルがヒドロキシおよび(Ｃ１−４)アルコキシで置換されている、例えばフェニル(Ｃ２−４)アルケニルオキシカルボニルオキシを含む、(Ｃ２−４)アルケニルオキシカルボニルオキシ、
−  例えばフルオロ(Ｃ１−４)アルキルチオカルボニルを含む、(Ｃ１−４)アルキルチオカルボニル、
−  例えばハロ(Ｃ１−４)アルキルカルボニル、ヒドロキシ(Ｃ１−４)アルキルカルボニル、(Ｃ１−４)アルキルカルボニル(Ｃ１−４)アルキルカルボニル、(Ｃ１−４)アルキルカルボニルオキシ(Ｃ１−４)アルキルカルボニル、ジ(Ｃ１−４)アルキルアミノ(Ｃ１−４)アルキルカルボニルオキシ(Ｃ１−４)アルキルカルボニル、ヒドロキシカルボニル(Ｃ１−４)アルキルカルボニルオキシ(Ｃ１−４)アルキルカルボニル、メルカプト(Ｃ１−４)アルキルカルボニル、ヘテロシクリル(Ｃ１−４)アルキルカルボニル(ここで、ヘテロシクリルは、１個から４個のＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子および５〜６環員を有する、例えばピペラジニルである)を含む、(Ｃ１−４)アルキルカルボニル、
【００４１】
−  (Ｃ１−８)アルキルカルボニルオキシ、
−  (Ｃ１−４)アルキルカルボニルチオ、
−  (Ｃ２−８)アルケニルカルボニルオキシ、
−  ヘテロシクリルカルボニルオキシ(ここで、ヘテロシクリルは１個から４個のＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子および５〜６環員を有し、例えばフランを含む)、
−  例えばジ(Ｃ１−４)アルキルアミノカルボニルオキシ、例えばジクロロエチルアミノカルボニルオキシを含む、アミノカルボニルオキシ、
−  シアノ、
−  非置換ヘテロシクリルおよび置換、例えば(Ｃ１−４)アルキル、ヒドロキシまたはケト基で置換されたヘテロシクリル、例えばピペリジニル、モルホリノを含む、５または６環員および１個から４個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を有する、ヘテロシクリル、
−  例えば、式ＴＥＴＲの化合物に酸素原子を介して結合した糖残基(該糖残基それ自体、酸素原子を介して、さらなる糖残基により１個以上置換されていてよい)を含む、ヘテロシクリルオキシ(ここで、ヘテロシクリルは５または６環員および１個から４個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を有し、非置換ヘテロシクリルおよび置換、例えばヒドロキシ、(Ｃ１−４)アルキル、または(Ｃ１−４)アルコキシで置換されたヘテロシクリルを含む)。
【００４２】
置換ヘテロシクリルの意味における置換基および式ＴＥＴＲの化合物中の環に縮環した環の置換基は、例えば式ＴＥＴＲの化合物について上記の通りのものを含む。
【００４３】
式ＴＥＴＲの化合物はステロイドである。ステロイドは、薬学的に活性なコルチコイドおよびその誘導体のような、天然および化学的に修飾されたコルチコイド、例えばグルココルチコイド(すなわちグルココルチコイド様活性を有する)のようなコルチコステロイドを含み、例えばそれは、薬剤活性を示し、
例えば遊離形および
−  例えばモノおよびジエステルを含むエステルの形、例えば塩、例えばナトリウム塩の形、
−  アセタールおよびケタール、例えばアセトニドの形、
例えば適当であれば、塩および溶媒和物の形の
ステロイドを含む。
【００４４】
式ＴＥＴＲの化合物の例は、例えば２１−アセトキシプレグネノロン、アドニトキシン、アドレノステロン、アルクロメタゾン、(例えば−ジプロピオネート)、アルドステロン、アルファドロンアセテート、アルファキサロン、アルゲストン(例えばアセトフェニド)、アロコレステロール、アロプレグナン(例えば、そしてその−オールおよび−オン)、アロテトラヒドロコルチゾン、アリルエステレノール、アルトレノジスト、アムシノニド、アナゲストン(anagestone)、アンドロイソキサゾール、アンドロスタン(例えばオールおよびオン)、アンドロステンジオール(例えばアセテート、ジアセテート、ベンゾエート、ジプロピオネート)、アンドロステンジオン、アンドロステ−１６−エン−３−オール、アンドロステロン、アンセリジオール、アルファ−アンチアリン、アザコステロール(azacosterol)、バトラコトキシン、ベクロメタゾン(フルドロキシコルチド)(例えば−ジプロピオネート)、ベタメタゾン(例えば−アセテート、−ベンゾエート、−ジプロピオネート、ナトリウムホスフェート、−バレラート)、ボランジオール、ボラステロン、ボルデノン、ブデソニド、ブファリン、ブホゲニンＢ、ブホタリン、ブフォトキシン、カロトロピン(calotropin)、カルステロン、カンペステロール、カンレノン、セファロスポリンＰ１、ＣＨＡＰＳ、ケノジオール、クロルマジノン(例えばアセテート)、クロロゲニン、キノプレドニゾン(chinoprednisone)、コラン、コラン酸、５アルファ−コレスタン、コレスタノール、コレステロール、コール酸、コンドリラステロール(chondrillasterol)、シクレソニド、シミゲノール、シノブホタリン、クロベタゾール(例えばプロピオネート)、クロベタゾン(例えばブチレート)、クロコルトロン(例えば−アセテート、−ピバレート)、クロメストロン(clomestrone)、クロプレンドノール(cloprednol)、クロステボル、クロキソテストステロン(cloxotestosterone)、コルポルノン(colpornon)、コネッシン、コンバラマロゲニン(convallamarogenine)、コンバラトキシン、コプロエルゴスタン(coproergostane)、コプロスタン、コプロステロール、コルチコステロン、コルチゾール(ヒドロコルチゾン)、コルチゾン(例えば−アセテート)、コルチバゾール、コルトール、コルトロン、ククルビタシン(例えばＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｆ、Ｐ、Ｒ)、シクロブキシン(cyclobuxine)Ｄ、シアンコゲニン(cynanchogenin)、シプロテロン、ダナゾール、デフラザコート、３−ベータ−７−デヒドロコレステロール、デヒドロコール酸、１１−デヒドロコルチコステロン、デヒドロエルゴステロール、７−デヒドロシトステロール、デルマジノン(delmadinone)(例えばアセテート)、デメゲストン(demegestone)、デオキシコール酸、デオキシコルチコステロン(例えば−アセテート)、デスシノロン(例えば−アセトニド)、デスラノシド、デスモステロール、デソゲストロール(desogestrol)、デソニド、デスオキシメタゾン、１１−デスオキシ−１７−ヒドロキシコルチコステロン、デキサメサゾン(例えばナトリウムホスフェート、−アセテート、−イソミコチネート)、
【００４５】
ジクロリゾン(dichlorisone)、ジエノゲスト、ジフロラゾン(例えばジアセテート)、ジフルオコルトロン(difluocortolone)(例えば−ピバレート、バレラート)、ジフルプレドナート、ジガロゲニン(digalogenin)、ジギナチゲニン(diginatigenin)、ジギニン、ジギタリン、ジギトゲニン、ジギトキシゲニン、ジゴキシゲニン、ジヒドロエクイリン(dihydroequiline)、ジメチステロン、ジノステロール、ジオスゲニン、ドロモスタノロン(dromostanolone)(マステロン)、ドロスピレノン、デュタステライド、ジドロゲステロン、エクジステロイド(エクジソン、２０−ヒドロキシエクジソン)、エピアンドロステロン、エピコレスタノール、エピコレステロール、１６−エピエストリオール、エピネストロール(epinestrol)、エピチオスタノール、エポスタン、エプリステリド、エキレニン、エキリン、エルゴスタン、エルゴスタノール、アルファ−、ベータ−およびガンマ−エルゴステノール、エルゴステロール、(アルファ−)エストラジオール、エストラムスチン、エストリオール、エストロン、エチニルエストラジオール、エチステロン、エチルエストレノール、エチノジオール、エチオコラン、エチオコラン酸、エトノゲストレル(etonogestrel)、エキセメスタン、フィナステリド、フルアザコート(fluazacort)、フルクロロニド(flucloronide)、フルドロコルチゾン、フルメドロキソンアセテート、フルメタゾン(例えば−ピバレート)、フルニソリド、フルオシノロン(例えば−アセトニド)、フルオシノニド、フルオコルチン(fluocortin)ブチル、フルオコルトロン(例えば−カプロエート)、フルオロメトロン、フルオキシメステロン(ハロテスチン)、フルペロロン(fluperolone)(例えば−アセテート)、フルプレドニデン(fluprednidene)(例えば−２１−アセタール、−アセテート)、フルプレドニゾロン(fluprednisolone)(例えば−バレラート)、フルランドレノリド、フルロゲストン(flurogestone)(例えばアセテート)、フルチカゾン(例えば−プロピオネート、バレラート)、フォルメボロン、フォルメスタン、フォルモコルタール(formocortal）、フコステロール、フンギステロール(fungisterol)、フントミン(funtumine)、フラザボール、フシジン酸、フシジン酸、ガマブタホタリン(gamabufotaline)、ガナキソロン(ganaxolone)、ゲントロゲニン(gentrogenin)、ゲストデン、ゲストノロン(例えばカプロエート)、ゲストリノン(テトラヒドロゲストリノンを含む)、ギトゲニン、Ｆ−ギトニン、ギトキシゲニン、ギトキシン、アルファ−およびベータ−アセチルギトキシン、グリココール酸、グラチオゲニン(gratiogenin)、ハルシノニド、ハロベタゾール(例えば−プロピオネート)、ハロメタゾン(例えば一水和物)、ハロプレドン(例えばアセテート)、ヘコゲニン、ヘレブリン、ヘルボル酸、ホラルヘニン(holarrhenine)、ヒドラロスタン(hydrallostane)、ヒドロコルタメート(hydrocortamate)、ヒドロコルチゾン(例えば−アセテート、−ブテプラート(buteprat)、−ブチレート、シピオネート、−ナトリウムホスフェート、−ナトリウムスクシネート、−ヘミスクシネート、−バレラート)、２４−および２５−ヒドロキシコレステロール、ヒドロキシジオン(ナトリウム)、１７−ヒドロキシ−１６−メチレン−Δ６−プロゲステロン、１７アルファ−ヒドロキシプロゲステロン、ヒオデオキシコール酸、
【００４６】
イソエストラジオール、８−イソエストロン、イソフルプレドン、イソピロカルシフェロール、イソルビジェルビン、１１−ケトプロゲステロン、クルチェッシン(kurchessine)、クロコレッシン(kurcholessine)、ラノステロール、リトコール酸、ロテプレドノール(例えばエタボネート)、ルミステロール、リネストレノール、
マジプレドノン(maziprednone)、メドロゲストン(medrogestone)、メドロキシプロゲステロン、メドリソン(medrysone)、メゲストロール(アセテート)、メレンゲステロール、メピチオスタン、メプレドニゾン、メスタノロン、メステロロン、メストラノール、メタンドリオール、メタンドロステノロン(ダイナボール(dianabol))、メテノロン、メチルプレドニゾロン(例えば−アセテート、−ナトリウムホスフェート、−ナトリウムスクシネート、アセポナート(aceponate))、１７−メチルテストステロン、１７アルファ−メチルテストステロン３−シクロペンチレノールエーテル、メチルトリエノロン、ミボレロン、モメタゾン(例えばフロエート(fuorate）)、モキセストロール(moxestrol)、ミタトリエンジオール(mytatrienediol)、ナンドロロン、ネオエルゴステロール、ネリフォリン、ニバゾール(nivazol)、ノルボレトン、ノルコラン酸、ノルエタンドロロン、ノルエチンドロン、ノルエチノドレル、ノルゲステロン、ノルゲスティメート、ノルゲストレル、ノルゲストリエノン(norgestrienone)、ノルメタンドロン(normethandrone)、ノルビニステロン(norvinisterone）、オレアンドリン、オナプリストン(onapristone)、ガンマ−オリザノール、オサテロン、ウアバゲニン、ウアバイン、オキサボロン、オキサンドロロン、オキセンドロン、オキシメステロン、オキシメトロン、パンクロニウムハロゲニド(ブロマイド)、パラメタゾン(例えば−アセテート)、パボニニン(pavoninin)−５、ペンタゲストロン、ペリプロゲニン(periplogenin)、ペルボサイド(peruvoside)、フェネステリン(phenesterine)、ピペクリオム(pipecuriom)ハロゲニド(ブロマイド)、ポナステロンＡ、プラステロン、プレドニカルベート(prednicarbate)、プレドニマスチン(prednimustine)、プレドニゾロン(例えば−アセテート、−ヘミスクシネート、−ナトリウムホスフェート、−ナトリウムスクシネート、−テブタート(tebutate)、２１−ジエチルアミノアセテートを含む)、プレドニゾン、プレドニバル(prednival)、プレドニリデン(prednylidene)、プレグナン、プレグナンジオール、３,２０−プレグナンジオン、プレグナン−３アルファ−オール−２０−オン、４−プレグネン−２０,２１−ジオール−３,１１−ジオン、４−プレグネン−１１ベータ,１７アルファ,２０ベータ,２１−テトロール−３−オン、４−プレグネン−１７アルファ,２０ベータ,２１−トリオール−３,１１−ジオン、４−プレグネン−１７アルファ,２０ベータ,２１−トリオール−３−オン、プレグネノロン、プロゲステロン、プロメゲストン(promegestone)、プロスシラリジン、ピロカルシフェロール、
【００４７】
キンボロン、キネストラジオール(quinestradiol)、キネストロール(quinestrol)、ラパクロニウムハロゲニド(ブロマイド)、レシブフォゲニン(resibufogenin)、リメキソロン、ロクロクリウムハロゲニド(ブロマイド)、ロフレポニド(rofleponide)(例えばパルミテート)、ルビジェルビン、サマンデリン(samanderine)、サルメントゲニン(sarmentogenin)、サルササポゲニン、サルベロゲニン(sarverogenin)、シラレン(scillaren)(ＡおよびＢ)、シラレニン(scillarenin)、シリロシド、アルファ−,ベータ−およびガンマ−シトステロール、ソラニジン、ソラノカプシン(solanocapsine)、ソラソジン、アルファ−スピナステロール、スピロノラクトン、スクアラミンハロゲニド(トリヒドロクロライド)、スタノロン(stanolone)、スタノゾロール、ステンボロン、スチグマスタノール、スチグマステロール、ストファンチジン(stophanthidin)、タングヒニゲニン(tanghinigenin)、タウロコール酸、テストステロン、テトラヒドロコルチゾン、テベチン(thevetin)Ａ、チボロン、チカベゾン(ticabesone)(例えば−プロピオネート)、チゴゲニン、チオメステロン(tiomesterone)、チプレダン(tipredane)、チリラザド、チキソコルトール(tixocortol)、トマチジン、トラロニド(tralonide)、トレンボロン、トレンゲストン(trengestone)、トリアムシノロン(例えば−アセトニド、−アセトニドナトリウムホスフェート、−ジアセテート、ベネトニド(benetonide)、ヘキサアセトニド(hexacetonide)、トリロスタン、ウルソジオール、ウシャリジン(uscharidin)、ウザリゲニン(uzarigenin)、ウザリン(uzarin)、ベルクロニウム(vercuronium)ハロゲニド(ブロマイド)、ベラルカミン(veralkamine)、ウィザフェリンＡ、例えば、そしてそれらの薬力学的等価体、好ましくはアクロメタゾン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、クロベタゾール、ヒドロコルチゾン、デキサメサゾン、ジフルオロコルトレン、フルチカゾン、ハロベタゾール、ハロメタゾンおよびモメタゾン、例えば、ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン、例えばベタメタゾン１７−バレラート、デキサメサゾン、モメタゾン、例えばモメタゾンフロエート、またはクロベタゾール、例えばクロベタゾール−１７−ブチレート、より好ましくはヒドロコルチゾン、モメタゾン、クロベタゾールおよびトリアムシノロンを含む、The Merck Index、１２版および１３版に記載の化合物を含む。
【００４８】
他の局面において、本発明は、本発明の
−  使用のための、または
−  方法における
四環系化合物を提供し、ここで、四環系化合物は式ＴＥＴＲの化合物のようなステロイド、例えばヒドロコルチゾン、ベタメタゾン、例えばコルチコイド、例えばベタメタゾン１７−バレラート、デキサメサゾン、モメタゾン、例えばモメタゾンフロエート、およびクロベタゾール、例えばクロベタゾール−１７−ブチレート、より好ましくはヒドロコルチゾン、モメタゾン、トリアムシノロンおよびクロベタゾールから成る群から選択されるようなコルチコイドである。
【００４９】
薬力学的等価体は、ここに挙げた具体的コルチコイドと類似の薬剤活性を示すコルチコイドを意味する。
【００５０】
本発明の方法は、例えば皮膚障害を含む疾患のような障害の治療の改善のために使用でき、例えばここで、障害は、Ｔ細胞介在急性または慢性炎症性障害または自己免疫性障害のようなＴリンパ球(Ｔ細胞)が障害の病態生理学に関与している障害である。
【００５１】
他の局面において、本発明は、Ｔ細胞(すなわちＴリンパ球)が障害の病態生理学に関与している障害の処置、例えば局所(皮膚上)処置であって、このような処置を必要とする対象に、有効量の四環系化合物を、例えば局所的(皮膚上)に投与し、そして、例えば同時にまたは連続して(in consequence)、例えば連続して、有効量のＴ細胞モジュレーター、好ましくはカルシニューリン阻害剤、より好ましくは式Ｉ、IIまたはIIIの化合物を投与することを含む、方法を提供する。
【００５２】
四環系化合物および本発明の薬学的活性化合物での局所(皮膚上)処置の原則は、例えば−  抗炎症性、例えばアクネを含む、処置、
−  過増殖性障害の処置、
−  光毒性状態(日光皮膚炎)の処置、
−  老化防止処置、
−  局所鎮痛処置、
−  抗脱毛処置、
−  制汗処置、
−  鎮痒処置、および
−  収斂
のために適用できる。
【００５３】
処置は、防止的、予防的、薬物療法および／または治療を含む。
【００５４】
他の局面において、本発明は、
−  例えばアクネを含む、炎症性障害、
−  微生物病、
−  過増殖性障害、
−  例えば日光皮膚炎、脱毛を含む、光毒性状態、または
−  鎮痛剤、老化防止剤、制汗剤、鎮痒剤または収斂剤が役立つ状態、
の局所(皮膚上)処置法であって、有効量の
−  四環系化合物、および
−  例えば抗アクネ剤を含む、抗炎症剤、
−  抗微生物剤、
−  抗過増殖剤、
−  抗光毒性剤、
−  抗脱毛剤、
−  鎮痛剤、
−  老化防止剤、
−  制汗剤、および
−  鎮痒剤
から成る群から選択される
−  薬学的活性化合物
をこのような処置を必要とする対象に、局所的(皮膚上)に投与することを含む、方法を提供する；
例えば、ここで、四環系化合物を薬学的活性化合物の前にまたは同時に、好ましくは前に投与する。
【００５５】
本発明の方法による局所投与により処置され得る例えば皮膚障害を含む炎症性障害は、例えば乾癬、アトピー性湿疹、脂漏性皮膚炎、間擦疹、硬貨状湿疹、刺激性またはアレルギー性接触性皮膚炎、蕁麻疹、類乾癬、慢性単純性苔癬、急性／慢性発汗異常性湿疹、エリテマトーデス、天疱瘡、扁平苔癬、環状肉芽腫、アクネ、円形脱毛症、皮膚移植片対宿主反応、脈管炎または壊疽性膿皮症；
好ましくは乾癬、アトピー性湿疹、脂漏性皮膚炎、刺激性またはアレルギー性接触性皮膚炎、扁平苔癬、紅色苔癬(lichen rubber)、円形脱毛症、壊疽性膿皮症を含む。
【００５６】
本発明の方法により処置され得る炎症性障害は、Ｔ細胞モジュレーター、例えばカルシニューリン阻害剤が介在するものを含む。
【００５７】
他の局面において、本発明は、乾癬、アトピー性湿疹、脂漏性皮膚炎、間擦疹、硬貨状湿疹、刺激性またはアレルギー性接触性皮膚炎、蕁麻疹、類乾癬、慢性単純性苔癬、急性／慢性発汗異常性湿疹、エリテマトーデス、天疱瘡、扁平苔癬、環状肉芽腫、アクネ、円形脱毛症、皮膚移植片対宿主反応、脈管炎、および壊疽性膿皮症、例えば乾癬、アトピー性湿疹、脂漏性皮膚炎、刺激性またはアレルギー性接触性皮膚炎、扁平苔癬、紅色苔癬、円形脱毛症、壊疽性膿皮症から成る群から選択される、炎症性障害、例えば皮膚障害の局所(皮膚上)処置のための方法であって、
有効量の四環系化合物、および有効量の局所的(皮膚上)に有効な抗炎症剤、
例えばＴ細胞モジュレーター、
例えばカルシニューリン阻害剤、
例えば式Ｉ、IIまたはIIIの化合物、好ましくは
−  式Ｉｐの化合物(ピメクロリムス)、
−  式IIＦＫの化合物(タクロリムス)、
−  Ｒがエチルである、式IIIの化合物(シクロスポリンＡ)、
より好ましくは式Ｉまたは式IIの化合物；
を、そのような処置を必要とする対象に局所的(皮膚上)に投与することを含む、方法を提供する。
【００５８】
本発明の方法による局所投与により処置され得る、例えば皮膚障害を含む過増殖性障害は、例えば乾癬、Ｔ細胞リンパ腫、偽リンパ腫、光線性角化症、疣贅、前癌性病巣、良性上皮性腫瘍、角化棘細胞腫、扁平細胞癌腫、基底細胞癌腫を含む。
【００５９】
本発明の方法により処置され得る過増殖性障害は、Ｔ細胞モジュレーター、例えばカルシニューリン阻害剤が介在するものを含む。
【００６０】
他の局面において、本発明は、乾癬、光線性角化症、疣贅、前癌性病巣、良性上皮性腫瘍、角化棘細胞腫、扁平細胞癌腫、基底細胞癌腫、例えば光線性角化症、疣贅、前癌性病巣、良性上皮性腫瘍、角化棘細胞腫、扁平細胞癌腫、基底細胞癌腫から選択される、過増殖性障害、例えば皮膚障害の局所(皮膚上)処置の方法であって、
有効量の四環系化合物、および有効量の局所的(皮膚上)に有効な抗過増殖剤、
例えばＴ細胞モジュレーター、
例えばカルシニューリン阻害剤、
例えば式Ｉ、IIまたはIIIの化合物、好ましくは
−  式Ｉｐの化合物(ピメクロリムス)、
−  式IIＦＫの化合物(タクロリムス)、
−  Ｒがエチルである、式IIIの化合物(シクロスポリンＡ)、
より好ましくは式Ｉまたは式IIの化合物；
を、そのような処置を必要とする対象に局所的(皮膚上)に投与することを含む、方法を提供する。
【００６１】
他の局面において、本発明は、障害、Ｔリンパ球が障害の病態生理学に関与している障害の、例えば局所(皮膚上)処置用医薬の製造法であって、有効量の四環系化合物および有効量のＴ細胞モジュレーター、好ましくはカルシニューリン阻害剤、より好ましくは式Ｉ、IIまたはIIIの化合物を、
有効量のこれらの薬剤を、例えば局所的(皮膚上)に、例えば同時にまたは連続して、好ましくは四環系化合物に続いて投与するための指示書と共に組み合わせることを含む、方法を提供する。
【００６２】
他の局面において、本発明は、局所的(皮膚上)炎症性障害、例えばアクネ、微生物病、過増殖性障害、光毒性状態(日光皮膚炎)、脱毛、または鎮痛剤、老化防止剤、制汗剤、鎮痒剤もしくは収斂剤が役立つ状態の処置用医薬の製造法であって、有効量の
−  四環系化合物、および
−  例えば抗アクネ剤を含む抗炎症剤、抗微生物剤、抗過増殖剤、抗光毒性剤、抗脱毛剤、鎮痛剤、老化防止剤、制汗剤、および鎮痒剤および収斂剤から成る群から選択される薬学的活性化合物を、
有効量のこれらの薬剤を、例えば局所的(皮膚上)に、例えば同時にまたは連続して、好ましくは四環系化合物に続いて投与するための指示書と共に組み合わせることを含む、方法を提供する。
【００６３】
他の局面において、本発明は、乾癬、アトピー性湿疹、脂漏性皮膚炎、間擦疹、硬貨状湿疹、刺激性またはアレルギー性接触性皮膚炎、蕁麻疹、類乾癬、慢性単純性苔癬、急性／慢性発汗異常性湿疹、エリテマトーデス、天疱瘡、扁平苔癬、環状肉芽腫、アクネ、円形脱毛症、皮膚移植片対宿主反応、および壊疽性膿皮症、
例えば乾癬、アトピー性湿疹、脂漏性皮膚炎、刺激性またはアレルギー性接触性皮膚炎、扁平苔癬、円形脱毛症、壊疽性膿皮症
から成る群から選択される炎症性障害、例えば皮膚障害の局所(皮膚上)処置法であって、
有効量の四環系化合物、および有効量の抗炎症剤、例えばＴ細胞モジュレーター、例えばカルシニューリン阻害剤、例えば式Ｉ、IIまたはIIIの化合物を、
有効量のこれらの薬剤を、例えば局所的(皮膚上)に、例えば同時にまたは連続して、好ましくは四環系化合物に続いて投与するための指示書と共に組み合わせることを含む、方法を提供する。
【００６４】
他の局面において、本発明は、乾癬、光線性角化症、疣贅、前癌性病巣、良性上皮性腫瘍、角化棘細胞腫、扁平細胞癌腫、基底細胞癌腫；
例えば光線性角化症、疣贅、前癌性病巣、良性上皮性腫瘍、角化棘細胞腫、扁平細胞癌腫、基底細胞癌腫
から成る群から選択される過増殖性障害、例えば皮膚障害の局所(皮膚上)処置法であって、
有効量の四環系化合物、および有効量の抗過増殖剤、例えばＴ細胞モジュレーター、例えばカルシニューリン阻害剤、例えば式Ｉ、IIまたはIIIの化合物を、
有効量のこれらの薬剤を、例えば局所的(皮膚上)に、例えば同時にまたは連続して、好ましくは四環系化合物に続いて投与するための指示書と共に組み合わせることを含む、方法を提供する。
【００６５】
本発明に従う障害の処置法において、四環系化合物は薬学的活性化合物の前に、または同時に、好ましくは前に投与し、例えば薬学的活性化合物を四環系化合物に続いて投与し、例えば、障害は局所的(皮膚上)に四環系化合物で前処置され、続いて薬学的活性化合物で局所的(皮膚上)処置される。
【００６６】
本発明の使用のための、または方法における四環系化合物および／または薬学的活性化合物は、互いに独立して、塩および／または溶媒和物が存在するとき、遊離形、塩形、溶媒和物形または塩の溶媒和物の形であり得る。
【００６７】
他の局面において、本発明は、本発明の
−  使用のための、または
−  方法における
四環系化合物を提供し、ここで、薬学的活性化合物は、塩の形である。
【００６８】
他の局面において、本発明は、本発明の
−  使用のための、または
−  方法における
塩形の四環系化合物を提供し；ここで、薬学的活性化合物は遊離形である。
【００６９】
他の局面において、本発明、本発明の
−  使用のための、または
−  方法における
塩形の四環系化合物を提供し；ここで、薬学的活性化合物は塩形である。
【００７０】
処置は処置、例えば治療、および防止、例えば予防を含む。
【００７１】
このような処置のために、適当な投与量は、もちろん、例えば用いる本発明の化合物の化学的性質および薬物動態学的データ、ここの宿主、投与形態および処置している状態の性質および重症度に依存して変化する。しかしながら、一般に、大型哺乳動物、例えばヒトにおける満足な結果を得るために、薬学的活性化合物を、治療において慣用的に使用される範囲に類似の投与量で、例えばこのような薬学的活性化合物、例えばカルシニューリン阻害剤での処置について既知の通りの投与量範囲で用いてよく、例えばピメクロリムスまたはタクロリムスは、局所的に投与されるとき約０.１％から５％ｗ／ｖまたはｗ／ｗの範囲の溶液またはクリーム(ゲル)として提供してよく、ここで、投与量は処置する疾患に依存して変化し、例えばステロイド、例えばコルチコイドのような四環系化合物は、例えば局所適用の場合は０.５から５％(または、全身に、例えば経口で投与されるときは、０.２５から２５００mg、好ましくは１から５００mg、例えば１から５０mg)のような、標準治療について既知の通りの投与量で与える。
【００７２】
本発明に従う薬学的活性化合物対四環系化合物の比率は重要ではない。四環系化合物は、薬学的活性化合物による(炎症した)皮膚の透過／透過性を亢進するのに有効な量で使用し、そして薬学的活性化合物は、それに対して本薬学的活性化合物が有用な対応する疾患の処置に有効な量で使用する。本発明の方法に従って、薬学的活性化合物の量は、例えば良好なおよびより深い皮膚浸透／透過のために、非処置皮膚よりも相当低くてよい。
【００７３】
本発明の使用および方法において、
−  １個以上の四環系化合物を使用でき、好ましくは１個の四環系化合物を使用し；
−  １個以上の薬学的活性化合物を使用でき、好ましくは１個の薬学的活性化合物を使用する。
【００７４】
本発明の四環系化合物および薬学的活性化合物は、遊離形または薬学的に許容される塩、例えば酸付加塩または金属塩の形で；所望により溶媒和物の形で使用、例えば投与できる。四環系化合物は、さらに、エステル、アセトニド、例えばそして、さらに塩の形であり得る。塩／エステル／アセトニド／溶媒和物の形の本発明の四環系および薬学的活性化合物は、本発明において遊離形；所望により溶媒和物の形で該化合物を使用したときと同程度の活性を示す。
【００７５】
例えば式Ｉ、IIおよびIIIの化合物を含む、Ｔ細胞モジュレーター、例えばカルシニューリン阻害剤のような本発明の薬学的活性化合物、および本発明の四環系化合物は既知であるか、または、慣用法に従って、例えば、準じて得ることができる。
【実施例】
【００７６】
下記実施例において、温度は摂氏度(℃)で記載し、未補正である。
【００７７】
参照化合物として使用するＡＳＤ７３２は、式
【化２３】
2008506656.tif 000024
の化合物である。
【００７８】
下記略語を使用する：
【表１】
2008506656.tif 000025
【００７９】
方法
実施例Ａ
ブタ皮膚のインビボ前処置、皮膚サンプルの採取
体重約１５kgの３匹の若い、雄の去勢された家畜ブタを皮膚ドナーとして使用する。動物を地元のブリーダーから得て、標準条件下(２２±１°、５５±５％相対湿度、１時間あたり１０回新鮮な空気に交換、１２時間明／１２時間暗サイクル)に維持する。７日間の準備(setting-in)期間の後、ブタを、試験領域を局所的に、背外側の背中を
−  溶媒としてのＥｔＯＨ／プロピレングリコール(３＋７、ｖ／ｖ)中のＣＳ溶液で、および
−  対側を溶媒単独で、
５日間、１日２回処置する。
【００８０】
１.０％のＨＣ(Sigma)、０.１％のＭＯＭ(Sequoia Research Products)および０.０５％のＣＬＯ(Sigma)をＣＳとして使用する。ＣＳ−サンプルおよび溶媒単独を、５０μlの容量で、各３.５×６.５cmの皮膚領域に適用する。全３種のＣＳおよび溶媒単独を全動物に適用する。最後の投与から１６時間後、動物を殺し、処置皮膚サンプルを切開する。完全な厚さの皮膚サンプルを媒体およびＣＳ処置部位から切開し、そして、デルマトーム(Aesculap(登録商標))で０.４mm  分割厚(split-thickness)皮膚サンプルに切断する。本サンプルは、表皮層および真皮の表面部分を含むが、真皮深層および皮下脂肪は含まない。同じ動物由来のサンプルを、２種の異なる薬学的に活性な試験化合物、すなわち式Ｉｐの化合物(ピメクロリムス)および式IIＦＫの化合物(タクロリムス)を、皮膚透過／浸透アッセイにおいて透過および浸透速度を試験するために使用する、下記実施例Ｂ参照。
【００８１】
実施例Ｂ
皮膚透過／浸透アッセイ
経皮的透過を、静止Franz型拡散細胞を、２.５４cm２の暴露皮膚領域および５.３０から６.０５mlの受容体チャンバー容量で試験する、例えばSchmook FB, Stuetz A, Reinhardt J, Skin Pharmacol 1993;6: 116 - 124参照。ＰＢＳ／ＥｔＯＨ  ３：１を受容体相として使用する。全実験を、３２°でトリプリケートで４８時間行う。試験化合物を、皮膚サンプルの表皮側に、その市販製剤、すなわちElidel(登録商標)１％クリーム(ピメクロリムス)およびProtopic(登録商標)０.１％軟膏(タクロリムス)で、各々３００mgの容量で適用する。１００μlのサンプルを受容体相から、４８時間の実験中、５回の異なる時点で採り、新鮮受容体液に置き換える。内部標準(ＡＳＤ７３２、例えばＥＰ５６９３３７参照)添加後、サンプルを、ＭＳベースの検出を使用したＲＰＬＣで直接分析する。実験終了後、皮膚を拡散細胞から取り出し、角質層を透明粘着テープ(Kores(登録商標))で２０回剥がすことにより剥皮する。剥がした皮膚からの標本を生検穴あけ器で取り、秤量し、次いで０.１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ７に均質化する。内部標準(ＡＳＤ７３２)およびｐＨ１０の緩衝液の本均質物への添加後、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出を行う。得られた各抽出物からの溶媒を蒸発させ、得られた各残渣を再溶解し、ＭＳベースの検出を使用したＲＰＬＣに付す。
【００８２】
実施例Ｃ
受容体液および皮膚サンプルの分析法
受容体液サンプルをＥＳＩ陽モードでのＭＳ検出と共にＲＰ−ＨＰＬＣで行う(ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析)。ＭＳ／ＭＳモードを選択性を高めるために使用する。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析をFinnigan LCQ質量分析計に連結したAgilent 1100 Series Capillary LC Systemで行う。プレカラムを備えたPhenomenex Luna C18(2)カラム(３μm、１００×２mm)を使用し、１００μl／分で６０°でアイソクラティックに溶出する。流出液を、分けずにＥＳＩイオン源に輸送する。使用したクロマトグラフィー条件下で、試験した全化合物は強いナトリウム付加物を産生する。ＭＳ／ＭＳのために、親イオンを選択する。親イオンの定量はフラグメントイオン対内部標準のフラグメントイオンの面積比に基づく。
【００８３】
実施例Ｄ
透過／浸透プロフィール  −  結果
種々の皮膚サンプル中のピメクロリムスおよびタクロリムス濃度(皮膚透過を示す)ならびに浸透速度のデータ(皮膚バリアを通過する化合物の尺度)を下記表１に要約する。
【００８４】
【表２】
2008506656.tif 000026
表１において
−  皮膚濃度はμg／ｇで示す
−  浸透速度はng／ml／時間で示す。
【００８５】
表１から、下記のことが明白である：
−  非処置および前処置皮膚サンプルにおける活性化合物の濃度は、Elidelクリーム１％およびProtopic軟膏０.１％中の異なる薬剤濃度にもかかわらず、同等な範囲である、
−  コルチコステロイド前処置サンプルにおいて、ピメクロリムスの浸透速度は、非処置皮膚と比較して３.８倍(ＨＣ前処置)、２.９倍(ＭＯＭ前処置)および４.１倍(ＣＬＯ前処置)増加する、
−  タクロリムスでは差異があまり明瞭でない(１.３〜１.９倍)、
−  ピメクロリムスと比較したタクロリムスの浸透速度は、非処置皮膚で１１.２倍高く、ＨＣ前処置皮膚で５.９倍高く、ＭＯＭ前処置皮膚で７.１倍高く、そしてＣＬＯ前処置皮膚で３.５倍高い、
−  非処置皮膚と比較して前処置皮膚における皮膚透過(皮膚濃度)は、ピメクロリムスについて亢進されたが(少なくとも約１０％)、タクロリムスでは有意ではない。
【国際調査報告】
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2008506656.tif 000036
2008506656.tif 000037
2008506656.tif 000038