(57)【要約】  本発明は、親水性コーティングを有する医療機器の滅菌、そしてより具体的には、放射線を用いた湿式の親水性コーティングを有する医療機器の滅菌に関する。本発明に従って滅菌した医療機器は、放射線を用いて滅菌した後に、水はけ時間が長くなり、そして摩擦力が減少する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の各段階を含む親水性コーティングを有する医療機器の滅菌方法；
Ａ）親水性コーティングを有する医療機器を準備する段階；
Ｂ）前記親水性コーティングを水性液中に浸漬する段階；
Ｃ）一又は複数の親水性ポリマーを前記水性液中に溶解する段階：
Ｄ）十分な量の放射線を適用して、前記機器を滅菌する段階。
【請求項２】
段階Ａ）における医療機器が、一又は複数の非共有性の結合をした親水性ポリマーを含む層を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記親水性コーティングをポリマー溶液に浸漬させ、次いで、前記親水性コーティング上の層として十分大量の非共有性の結合をした親水性ポリマーが残る速度で前記親水性コーティングを抜き取ることにより、前記親水性ポリマーの溶液が、前記親水性コーティングに適用される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記一又は複数の親水性ポリマーを前記水性液中に溶解させることが、受動的な工程である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
溶解すべき前記一又は複数の親水性ポリマーが粉末状である、請求項１及び４に記載の方法。
【請求項６】
溶解すべき前記一又は複数の親水性ポリマーがタブレットである、請求項１及び４に記載の方法。
【請求項７】
段階Ｂにおける水性液が、顧客に納入されるパッケージ内にあり、そして前記機器が、前記パッケージ中に梱包されている間に滅菌される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
次の各段階を含む親水性コーティングを有する医療機器の滅菌方法；
Ｉａ）親水性コーティングを有する医療機器を準備する段階、当該コーティングは、一又は複数の非共有性の結合をした親水性ポリマーを含む層を有する；
Ｉｂ）前記親水性コーティングに水性液を適用する段階；
Ｉｃ）一又は複数の非共有性の結合をした親水性ポリマーを前記水性液中に溶解させる段階：そして
Ｉｄ）十分な量の放射線を適用して前記機器を滅菌する段階、
又は
ＩＩａ）親水性コーティングを有する医療機器を準備する段階；
ＩＩｂ）前記親水性コーティングを水性液に浸漬する段階；
ＩＩｃ）一又は複数の親水性ポリマーを前記水性液に溶解する段階：そして
ＩＩｄ）十分な量の放射線を適用することにより、前記機器を滅菌する段階。
【請求項９】
一又は複数の非共有性の結合をした親水性ポリマーを含む層を有する前記医療機器が、下記段階；
ＩＩＩａ）親水性コーティングを有する医療機器を準備する段階；
ＩＩＩｂ）少なくとも一種の親水性ポリマー及び少なくとも一種の溶媒を含むポリマー溶液を準備する段階；
ＩＩＩｃ）前記親水性コーティングに前記ポリマー溶液を適用する段階；
ＩＩＩｄ）所望により、前記親水性コーティング上に存在する前記ポリマー溶液から、一又は複数の溶媒の少なくとも一部を蒸発させる段階：
から得られる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医療機器の滅菌方法。
【請求項１０】
前記親水性ポリマーが合成ポリマーである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記親水性ポリマーが、ポリビニルピロリドン又はＮ−ビニルピロリドンを含有するコポリマー、ポリ（メタ）アクリル酸又は（メタ）アクリル酸若しくは（メタ）アクリル酸エステルを含有するコポリマー、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール及び部分的にけん化したビニルアセテートコポリマーのコポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルメチルエーテル、ポリビニルメチルエーテルマレイン酸無水物、及び無水マレイン酸又はマレイン酸エステルを含有するコポリマー、あるいはビニルメチルエーテル含有コポリマーから成る群から選択されることを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記親水性ポリマーが、ポリビニルピロリドン又はそのコポリマーであることを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記親水性ポリマーが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）又はそのコポリマーであることを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記親水性ポリマーが多糖類である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記親水性ポリマーが、水溶性多糖類、例えば、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）又はヒドロキシエチルセルロース及びキサンタン又はその誘導体から成る群から選択されることを特徴とする、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記親水性ポリマーが、ＣＭＣ又はその誘導体であることを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、親水性コーティングを有する医療機器の滅菌、及びより具体的には、放射線を用いた湿潤した親水性コーティングを有する医療機器の滅菌に関する。本発明に従って滅菌した医療機器は、放射線を用いた滅菌の後、水切り時間（ｗａｔｅｒ  ｄｒａｉｎ  ｏｆｆ  ｔｉｍｅ）が長くなり、そして摩擦力が減少する。
【背景技術】
【０００２】
通常は、医療機器の挿入の際に、粘膜等に挿入されるか又は粘膜等と接触する医療機器の表面部分に最小の適用がなされるように、ヒトの腔（例えば、血管、消化器管、泌尿器管）に挿入するための医療機器（例えば、カテーテル）を親水性コーティングでコーティングすることが知られている。上記コーティングは、乾燥すると、特に滑らかではなくなる一方、水で膨潤させる（好ましくは、ヒトの身体に挿入する直前に）と極端に滑りやすくなり、そのようにして組織に対するダメージが最小である実質的に無痛の挿入を確保している。
【０００３】
Ｇｏｒｄｏｎの米国特許第３，９６７，７２８号明細書には、堆積用の滅菌した潤滑剤と、未コーティングのカテーテルを使用前に潤滑することとが開示されている。
国際公開第８６／０６２８４号パンフレット（Ａｓｔｒａ  Ｍｅｄｉｔｅｃｈ  Ａｋｔｉｅｂｏｌａｇ）には、コーティングしたカテーテル向けの湿式の貯蔵用機器が開示されており、そこでは、コーティングを、水又は通常の塩、そして場合によっては滅菌性化合物又は他の添加剤を含む水を用いて湿潤することができる。
英国特許出願第２  ２８４  ７６４号明細書（ＭＭＧ（Ｅｕｒｏｐｅ  Ｌｔｄ））には、尿道に挿入する前に、未コーティングのカテーテルの先端に水性ゼリー等の滑らかな物質を適用することが開示されている。
【０００４】
米国特許第３，６４８，７０４号明細書（Ｊａｃｋｓｏｎ）には、使い捨てのカテーテル器具が開示され、そこでは、カテーテル法の前に、カテーテルの先端に潤滑剤を適用することができる。カテーテル又は他の医療機器の滑りをよくするための親水性表面コーティングを生成するための数多くの方法が知られている。これらの方法は、乾燥及び硬化手段を用いた１又は２以上の処理段階の過程において、親水性表面コーティングを用いて準備すべき基材が、１層又は２層以上（大部分は２層）でコーティングされているという事実に基づくことがほとんどであり、当該層は、種々の方法（例えば、照射、紫外線、グラフト重合、共重合網目構造の形成、又は直接の化学反応）により開始された重合によりお互いに反応する。公知の親水性コーティング及びそれらを適用するための方法は、例えば、デンマーク特許第１５９，０１８号明細書、欧州特許出願第０  ３８９  ６３２号明細書、同第０  ３７９  １５６号明細書、及び同第０  ４５４  ２９３号明細書、欧州特許第０  ０９３  ０９３号明細書、英国特許第１，６００，９６３号明細書、米国特許第４，１１９，０９４号明細書、同第４，３７３，００９号明細書、同第４，７９２，９１４号明細書、同第５，０４１，１００号明細書、及び同第５，１２０，８１６号明細書において開示され、そして国際公開第９０／０５１６２号パンフレット及び同第９１／１９７５６号パンフレットに開示されている。
【０００５】
米国特許第５，００１，００９号明細書中に開示される方法によると、親水性表面コーティングは、２つの段階又は１つの結合段階において、基材に当該基材と反応性を有するか又は粘着性を有する下塗りを適用し、次いで、実際の親水性表面層（この場合、活性な成分としてポリビニルピロリドンを含む）を適用することより調製される。この方法により、適用された２つの層の成分の間で化学反応は生じない。ほんの短い時間の間、当該生成物が身体内部に残る場合、親水性表面コーティングから水が抽出され、そして組織のより高い浸透ポテンシャルのために、それらが周囲の粘膜等の組織に入り込むリスクが生じうる。同時に、挿入の際には、上記コーティングを摩損させるリスクがある。水が抽出されるか、又はコーティングが損失した結果、上記親水性表面コーティングは、より滑りにくくなり、そして周囲の組織に粘着する傾向を有し、そして身体から上記医療機器を取り除くと、痛みが生ずるか又は組織が傷つく場合がある。これは、カテーテルによる尿力学検査法を実施する場合に、特に問題となる。
【０００６】
欧州特許第０  ２１７  ７７１号明細書は、長期間の使用における滑りを維持するために、非反応性親水性ポリマー表面層を基材に適用し、浸透圧モル濃度増加化合物がトリハロゲン化物、例えば、ＫＩ３（ＫＩ／Ｉ２）ではないという条件の下で、溶媒と、単糖類及び二糖類、糖アルコール並びに無毒の有機及び無機塩から成る群から選択される、２％（体積あたりの重量）超の浸透圧モル濃度増加化合物とを、非反応性親水性表面ポリマーに適用し、そして溶媒を蒸発させることによる親水性コーティングの生成方法が記載されている。欧州特許第０  ２１７  ７７１号明細書には、乾燥後にカテーテルを湿潤させると、無毒の、浸透圧モル濃度増加化合物を含むコーティングを有するカテーテルは、対応する未処理の表面よりも長期間、滑性を保持する、すなわち、コーティングされたカテーテルは、さらにゆっくり乾燥することが記載されている。しかし、欧州特許第０  ２１７  ７７１号明細書には、コーティングされたカテーテルを湿潤状態に保存すること、もしくは滅菌方法又はこれらに関連する問題について記載されていない。
【０００７】
国際公開第９４／１６７４７号パンフレットには、親水性コーティングを生成させるために混合する成分の溶液少なくとも１つを、１回又は２回以上の方法の段階で表面に適用して調製された、表面（特に、尿道カテーテル等の医療機器の表面）の保水性を改良した親水性コーティングが記載されている。最終段階の際に、親水性コーティングを生成させる際に適用すべき最終溶液又は溶液中に溶解又は乳化されている浸透圧モル濃度促進剤で、上記表面をコーティングする。国際公開第９４／１６７４７号パンフレットには、架橋したコーティングは開示されていない。
【０００８】
国際公開第８９／０９２４６号パンフレットには、架橋した親水性ポリマーでコーティングした表面を有する固体の成形構造体が開示され、当該コーティングは、湿潤時に耐久性があり、そして摩擦係数が低い。架橋度は重要であり、そして過剰に架橋させると、低摩擦表面特性が減少するか又は完全になくなり、そして架橋が少なすぎるとコーティングの耐久性にマイナスに作用するので、架橋度は、選択される操作条件により制御すべきことが提案されている。国際公開第８９／０９２４６号パンフレットには、コーティング中の水性性化合物又は浸透圧モル濃度増加化合物の存在が開示されていない。
【０００９】
上記全てのコーティングは、コーティングが適用されている医療機器の使用の直前に、すぐに膨潤するよう開発されている。
しかし、上記コーティングを長期間水中に保管し、そして／又は特に、照射若しくは高圧蒸気滅菌方法を用いて滅菌した後に、大部分の親水性コーティングは、それらの保水性を失い、そして摩擦係数が増加することが見出されている。
【００１０】
欧州特許第１  １３１  １１２号明細書には、上記保水性を劇的に増加することができ、そして親水性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン、又はＮ−ビニルピロリドン、ポリ（メタ）アクリル酸含有コポリマー、又は（メタ）アクリル酸若しくは（メタ）アクリル酸エステルを含むコポリマー、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール及び部分的にけん化したビニルアセテートコポリマーのコポリマー、ポリエチレングリコール，ポリビニルメチルエーテル、ポリビニルメチルエーテルマレイン酸無水物、及び無水マレイン酸若しくはマレイン酸エステルを含むコポリマー、又はビニルメチルエーテル含有コポリマー、又はそれらのコポリマー、あるいは水溶性多糖類又はそれらの誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）若しくはヒドロキシエチルセルロース、若しくはキサンタン又はそれらの誘導体を含む水性溶液と接触させながら、親水性コーティングを有する医療機器の滅菌を行うことにより、初期摩擦係数を低く保つことができることが記載されている。従って、親水性ポリマーは、ポリマー溶液等を用いて湿潤させると、放射線を用いた滅菌に暴露した際、上述の特性を保護するように思われる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
親水性コーティングを有する滅菌した医療機器を提供するための方法に対する必要性がさらにある。同様に、保水性及びコーティングの初期摩擦への悪影響がなく、実施される滅菌のために十分な量の水性湿潤液の状態で、親水性ポリマーを提供するための新しい方法に対する必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本出願には、放射線による滅菌の際の、親水性コーティングを保護するための種々の方法が開示されている。提供される保護は、水中で保管した親水性コーティングを有する医療機器に、高い保水率及び摩擦の低さを維持する。上記保護は、滅菌前に貯蔵媒体（水性液）に、一又は複数の親水性ポリマーを添加することにより提供される。一又は複数の親水性ポリマーが、医療機器（当該一又は複数のポリマーを溶解可能な状態で当該医療機器に添加することで提案される）と共に添加されるか、又は粉末若しくはタブレットとして添加されるかどうかは、保護の効果に影響を及ぼさない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明の態様の１つは、下記の各段階；
Ａ）親水性コーティングを有する医療機器を準備する段階；
Ｂ）親水性コーティングを有する上記医療機器を水性液中に浸漬する段階；
Ｃ）上記水性液中に一又は複数の親水性ポリマーを溶解させる段階；そして
Ｄ）十分な量の放射線を適用することにより上記機器を滅菌する段階：
を含む親水性コーティングを有する医療機器を滅菌する方法に関する。
通常は、コーティングされたカテーテルの保水性能の損失は、水中に貯蔵した際にコーティングから未架橋かつ未結合のポリマー鎖が失われるか、又は水中で照射する際のコーティングがさらに架橋されることにより観察されるであろう。
【００１４】
第一のケースとして、上記機器を貯水器から取り出すと、上記コーティングが崩壊し、保水性が下がり、そして使用の際に摩擦が大きくなるであろう。第二のケースとして、さらなる架橋により、コーティング中の含水率が減少し、それにより、上記コーティングは保水性が下がり、そして摩擦係数が増加するであろう。
【００１５】
本発明を用いて、非常に高い水切り時間、及び低い初期摩擦力を得て、そして維持することの可能性が証明された。驚くべきことに、本発明の滅菌方法を用いることにより、常時湿潤しておりすぐに使用することができ、そして照射又は高圧蒸気滅菌方法により滅菌することができ、そして保水性能、ひいては上記コーティングを長時間水中に保管した場合に摩擦係数の小ささを保持できる医療機器（カテーテル等）を提供することができる。
【００１６】
本発明の実施形態の１つでは、医療機器、好適にはカテーテルが、顧客へ提供されるべきパッケージ内の水性液中に浸漬しながら、上記滅菌を実施する。本発明の方法は、一又は複数の親水性ポリマーを用いて膨潤媒体を特別に調製する必要性を排除する。この膨潤媒体の調製法は、概して、特別な混合反応機器を必要とする。上記膨潤媒体の安定性は、むしろ限られたものであり、そして非常に容積が大きい。
【００１７】
本発明の方法は、医療機器を水性液中に浸漬した後に、一又は複数の親水性ポリマーを水性液に溶解させることによる、上記医療機器を放射する際に親水性コーティングを有する医療機器を保護するための別の方法を提供する。
本発明の方法の優位性の１つは、水性媒体と一又は複数の親水性ポリマーとを別々に保管することができ、そして必要に応じて単に混合できることである。これにより、各製品の貯蔵寿命が延び、そして生産プラントにおけるロジスティックスが簡素化される。
【００１８】
本発明の方法の別の優位性は、ポリマーの分解の水準を最小限に抑えることである。一又は複数の親水性ポリマーが少量溶解することは、通常のバッグの取り扱いの際、密封（ｃｌｏｓｉｎｇ）及び輸送の際−ただ倉庫に入っているだけでさえ生ずる。従って、例えば、攪拌、発熱及び酸化による分解は回避される。
【００１９】
上記医療機器は、カテーテル、内視鏡、喉頭鏡、栄養補給用チューブ、廃液用チューブ、ガイドワイヤー、コンドーム、ウリシース（ｕｒｉｓｈｅａｔｈ）、バリアコーティング、ステント及び他のインプラント、体外の血液導管（ｅｘｔｒａ  ｃｏｒｐｏｒｅａｌ  ｂｌｏｏｄ  ｃｏｎｄｕｉｔ）、膜、血液フィルタ、循環補助用機器、創部ケア用包帯及びストーマバッグから成る群から選択されうる。現在は、適切な大部分の医療機器又は医療機器要素は、カテーテル及びカテーテル要素である。
本発明の態様の１つでは、放射線による滅菌は、γ−又はβ−放射線（ベータ−又はガンマ−放射線）により実施される。
【００２０】
本発明の態様の１つでは、段階Ａ）における医療機器は、医療機器を浸漬した際に、一又は複数の非共有性の結合をした（ｎｏｎ−ｃｏｖａｌｅｎｔｌｙ  ｂｏｕｎｄ）親水性ポリマーを水性液中に溶解させるような、一又は複数の非共有性の結合をした親水性ポリマーを含む層を有する。実施形態の１つでは、親水性ポリマーの溶液は、親水性コーティングを有する医療機器をポリマー溶液の中に浸漬し、次いで、親水性コーティングを有する医療機器上に、層として十分大量の非共有性の結合をした親水性ポリマーが残る速度を用いて、親水性コーティングを抜き取ることで適用される。この「追加のディッピング」処理に関しては、医療機器を取り扱いながら実施されるのが好ましい。これにより、一又は複数の親水性ポリマーを水性溶液へ適用する別の段階が、追加のディッピング段階に置換される。処理時間において、個々の取り扱い段階が取り除かれ、処理時間が省略される。
【００２１】
一又は複数の非共有性の結合をした親水性ポリマーを含む層を有する上記医療機器は、下記；
ＩＩＩａ）親水性コーティングを有する医療機器を準備する段階；
ＩＩＩｂ）少なくとも一種の親水性ポリマー及び少なくとも一種の溶媒を含むポリマー溶液を準備する段階；
ＩＩＩｃ）上記親水性コーティングに上記ポリマー溶液を適用する段階；
ＩＩＩｄ）所望により、上記親水性コーティング上に存在する上記ポリマー溶液から、一又は複数の溶媒の少なくとも一部分を蒸発させる段階：
により得ることができる。
【００２２】
段階ＩＩＩｂ）における親水性コーティングに、非共有性の結合をした親水性ポリマーの十分に厚い層を加えるためには、十分濃厚な親水性ポリマーの溶液を有することが必要である。
最適量は、問題となっている特定の一又は複数の親水性ポリマーによって決まり、そして当業者が、上記溶液中の一又は複数の親水性ポリマーの最適量を決定することができるであろう。
【００２３】
一又は複数の親水性ポリマーを含む段階ＩＩＩｂ）で用いられるポリマー溶液に用いられる溶媒は、水、又は好ましくはエタノール若しくは他のアルコール、あるいはそれらの混合物から選択されうる。しかし、原則として任意の溶媒を用いることができる。他の好適な溶媒は、メチルエチルケトン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ヘキサン、ヘプタン、ベンゾール、トルオール、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン及びアセトニトリル、１，３−ジオキソラン及び他のエーテル、アセトン及び他のケトン、ジメチルスルホキシド及び他のスルホキシド、ジメチルホルムアミド及び他のアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン及び他のラクタム、グリコール、グリコールエーテル、グリコールエステル、他のエステル、アミン、複素環化合物、アルキル化したウレア誘導体、液状ニトリル、ニトロアルカン、ハロアルカン、ハロアレーン、トリアルキルホスフェート、ジアルキルアルカンホスホネート及び他の公知の有機溶媒又はそれらの混合物から選択されうる。
【００２４】
段階ＩＩＩｂ）用のポリマー溶液はまた、他の成分、例えば、親水性の表面の浸透圧モル濃度を高くするために有用である化合物を含むことができる。
段階ＩＩＩｃ）において適用されるポリマー溶液を、一般技法（ディッピング、スプレー、インキュベーション、ローリング等）により適用することができ、次に所望により、溶媒の蒸発により乾燥させることができる。
【００２５】
段階ＩＩＩｃ）において、層状となりうる親水性ポリマーの量に対して重要な別の特徴として、親水性コーティングを有する医療機器がポリマー溶液から取り出される速度である。上記最適速度は、特定のポリマー溶液及び親水性コーティングの表面上に必要とされる非共有性の結合をしたポリマーの量によって決まり、そして当業者が決定することができる。本発明の１つの態様では、一又は複数の親水性ポリマーを水性液に溶解させる段階を、受動的な溶解プロセス（すなわち、水性液中で積極的に攪拌しないこと）とすることができる。
【００２６】
実施形態の１つでは、溶解すべき上記一又は複数の親水性ポリマーは、粉末状である。
実施形態の１つでは、上記一又は複数の親水性ポリマーを、固体（例えば、タブレット形態）として、例えば、段階ＩＩｃ）に添加することができる。タブレットを用いることの優位性は、タブレットを用いて作業すると、粉塵で汚染される作業環境のリスクが減少することである。
【００２７】
本発明の１つの態様では、下記の各段階を含む親水性コーティングを有する医療機器を滅菌するための方法に関する；
Ｉａ）親水性コーティングを有する医療機器を準備する段階、当該コーティングは、一又は複数の非共有性の結合をした親水性ポリマーを含む層を有する；
Ｉｂ）上記親水性コーティングに水性液を適用する段階；
Ｉｃ）一又は複数の非共有性の結合をした親水性ポリマーを水性液に溶解させる段階；そして
Ｉｄ）十分な量の放射線を適用することにより、上記機器を滅菌する段階；
又は
ＩＩａ）親水性コーティングを有する医療機器を準備する段階；
ＩＩｂ）上記親水性コーティングを水性液中に浸漬させる段階；
ＩＩｃ）上記水性液中に、一又は複数の親水性ポリマーを溶解する段階：そして
ＩＩｄ）十分な量の放射線を適用することにより、上記機器を滅菌する段階。
【００２８】
上記から明らかであるように、本発明のこの態様は、親水性コーティングを有する医療機器を滅菌するための２つの関連した方法に関する。すなわち、一又は複数の親水性ポリマーが滅菌工程の際に必要とされる、段階Ｉａ）〜段階Ｉｄ）に従う方法は、親水性コーティングの上面の層として実施され、そして一又は複数の親水性ポリマーの少なくとも一部を、滅菌前に水性液中に溶解させる。工程段階ＩＩａ）〜段階ＩＩｄ）に従う他の方法では、親水性コーティングを有する医療機器を水性液中に浸漬した後に、親水性ポリマーを水性液に添加する。
好適には、段階Ｉｂ）における水性液は、親水性コーティングを水性液中に浸漬することにより、段階Ｉａ）における機器の親水性コーティングに適用される。
【００２９】
上記親水性ポリマーは、好適には合成ポリマーである。上記親水性ポリマーは、ポリビニルピロリドン又はＮ−ビニルピロリドンを含有するコポリマー、ポリ（メタ）アクリル酸又は（メタ）アクリル酸を含有するコポリマー、又は（メタ）アクリル酸エステル、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール及び部分けん化ビニルアセーテートコポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルメチルエーテル、ポリビニルメチルエーテルマレイン酸無水物、及び無水マレイン酸又はマレイン酸エステルを含有するコポリマー、あるいはビニルメチルエーテル含有コポリマーから成る群から選択されうる。本発明の特に好ましい実施形態では、上記親水性ポリマーは、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、例えば、ＰＶＰ  Ｋ−２５である。
【００３０】
本発明に従って用いるべきポリビニルピロリドンの量を変えることができ、そして特定のＰＶＰの分子量によって決まる。分子量がより高くなると、ゲル化の傾向を有する。従って、低分子量のＰＶＰをよりたくさん使用することにより、より高分子量のＰＶＰをより少量用いるのと同様の効果が与えられる。用いるべき所与の分子量のＰＶＰの量は、保水性を試験するルーチンの実験により当業者が容易に決定する。
【００３１】
１０００超、そして好ましくは５０００超の比較的低分子量を有するＰＶＰを用いる場合には、滅菌を開始するときの６重量％の量により、長い保持時間、低摩擦及びゲル化の問題がないことが好適に与えられることが証明された。
物理的に結合又は架橋させた親水性コーティングを有する医療機器を操作する場合に、上記コーティングと架橋を生成しない親水性ポリマーを用いることは、本発明の態様とみなされる。
【００３２】
ＰＥＧ  ２０００は、熱可塑性及び特有のタブレット形状のポリマーである。ＰＥＧは、ＰＶＰと比較して非常に安価な材料である。好ましい実施態様では、親水性ポリマーは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）又はそのコポリマーである。あるいは、親水性ポリマーは多糖類である。好適には、上記親水性ポリマーは、水溶性の多糖類、例えば、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）又はヒドロキシエチルセルロース及びキサンタン又はそれらの誘導体から成る群から選択される。
【００３３】
本発明の好ましい実施態様では、上記親水性ポリマーは、ＣＭＣ又はその誘導体である。滅菌を開始する時の水性溶液中のＣＭＣの濃度は、ポリマーの置換度及び分子量によるが、好適には０．０００５〜３．０％、好ましくは、非常に良好な結果を与える約０．５％である。キサンタンを用いた場合は、当該量は、通常は０．００５〜０．１％の範囲、好ましくは約０．１５％である。
【００３４】
実施形態の１つでは、上記親水性ポリマーは、上記好ましい種の混合物である。
上記親水性ポリマーが合成ポリマーであること、そして特に親水性ポリマーが、少なくともコーティングの親水性ポリマーと相溶可能であることが好ましく、そして好ましくは、コーティングの親水性ポリマーと同一種である。
【００３５】
セルロース誘導体及びキサンタンから成る群から選択される多糖類がまた好ましい。多糖類は、放射線を用いた滅菌の際に切断される傾向を示すが、それでもこれらの化合物は、長い保持時間、低摩擦を与えるのに有効であることが証明されている。通常は、上記化合物は、水中で非常に明白な増粘効果を示し、そして比較的少量で用いられる。
【００３６】
十分な量の一又は複数の親水性ポリマーは、滅菌を実施する前に、水性液中に溶解させるべきである。
段階Ｉａ）中の親水性コーティング内に含まれる非共有性の結合をした親水性ポリマーの量、及び段階Ｉｂ）において用いられた水性液の量は、本明細書で記載されるように、標準試験ＡＳＴＭ  Ｄ  １８９４−９３を用いて測定された場合に滅菌後に、保水性が３分超であり、そして初期摩擦が０．０５Ｎ未満であることができるように選択される。
【００３７】
同様に、水性液の量と比較した段階ＩＩｃ）中の水性液に添加した親水性ポリマーの量は、本明細書で記載されるように、標準試験ＡＳＴＭ  Ｄ  １８９４−９３を用いて測定された場合に、保水性が３分超であり、そして初期摩擦が０．０５Ｎ未満であるようなものである。
最適量は、問題となっている特定の一又は複数の親水性ポリマーによって決まり、そして当業者は、滅菌が開始される前に必要となる一又は複数の親水性ポリマーの最適量を決定することができるであろう。
【００３８】
好適には、上記医療機器を、顧客に納入されるパッケージ内の水性液中に浸漬させ、そして上記機器を上記パッケージ中に梱包する間に滅菌する。
従って、本発明は、湿潤した親水性コーティングを有する滅菌された医療機器を含むパッケージを提供する。従って、滅菌され、そして水性液により恒久的に湿潤され、ひいてはすぐ使用できるカテーテルが提供される。上記パッケージは、国際公開第９８／１９７２９号パンフレット中で開示される種に属する。
【００３９】
本発明に従って滅菌された医療機器は、上述の参考文献に記載されるような、物理的に架橋した親水性コーティング、又は共有結合性の架橋をした親水性コーティングを有することができる。
【００４０】
架橋した２層の親水性コーティングを有するカテーテルを、下記の各段階を含む方法により調製することができる；
ａ）エタノール／γ−ブチロラクトン溶媒混合物に溶解させたポリビニルピロリドンの溶液を調製する段階；
ｂ）未処理のカテーテルを浸漬させ、そして室温で、それを乾燥させる段階；
ｃ）得られたカテーテルを、ウレアと、エタノール／γ−ブチロラクトン（８５／１５）溶媒混合物とを含むＰＶＰ溶液中に浸漬させる段階；
ｄ）高温でさらに乾燥させる段階：
ｅ）コーティングされたカテーテルを、２００〜３００ｎｍの波長範囲を有する紫外線に、１／２〜１５分間暴露して上記ポリビニルピロリドンを架橋させる段階。
【００４１】
不飽和のポリ（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸）／ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）プレポリマーを用いた、架橋された親水性コーティングカテーテルは、次の各段階を含む方法により調製することができる；
ａ）スターラーを備える反応容器中で、アセトン中にポリ（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸）の溶液を調製し、３０分間、触媒として１−メチルイミダゾール及びヒドロキシエチルメタクリレートを攪拌したポリマー溶液に滴下しながら、反応混合物を室温に保持する段階；
ｂ）室温で、数分〜１０時間の間、上記混合物を攪拌する段階；
ｃ）医療グレードのポリウレタン及びポリ（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸）ＨＥＭＡ不飽和プレポリマーを、ＴＨＦとアセトンとの混合物中に溶解することによる下塗り混合物を調製する段階；
ｄ）それ自体公知の様式で、生じた溶液中に浸漬することによる、下塗りで未処理のカテーテルをコーティングする段階；
ｅ）上塗りを適用するため、得られたカテーテルを、アセトン中のポリ（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸）ＨＥＭＡ不飽和プレポリマー溶液中に浸漬させる段階；
ｆ）得られたカテーテルを乾燥する段階：
ｇ）コーティングしたカテーテルを高エネルギー電子ビーム源に由来する５Ｍラドに暴露することにより、ポリ（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸）ＨＥＭＡ不飽和プレポリマーを架橋させる段階。
【００４２】
親水性コーティングの架橋した単一層を有するカテーテルは、次の各段階を含む方法により調製することができる；
ａ）エタノール／γ−ブチロラクトン溶媒混合物中に溶解したポリビニルピロリドン溶液を調製する段階；
ｂ）未処理のカテーテルを溶液中で浸漬し、そしてそれを高温で乾燥させる段階：
ｃ）コーティングされたカテーテルを、２００〜３００ｎｍの波長範囲を有する紫外線に１／２〜１５分間暴露して、上記ポリビニルピロリドンを架橋させる段階。
【００４３】
本発明に従って、親水性コーティングを有する上述のカテーテルは、滅菌された医療機器を得るために、方法段階ＩＩＩａ）〜方法段階ＩＩＩｄ）の方法、そして続く上述の方法段階Ｉａ）〜方法段階Ｉｄ）又は上述の方法段階ＩＩａ）〜方法段階ＩＩｄ）を受ける。
【００４４】
本発明に従って用いられる水性液及び／又は親水性ポリマーを含む溶液は、抗菌物質、例えば、銀塩、例えば、スルファジン銀、許容可能なヨウ素源、例えば、ポピドンヨード（ポリビニルピロリドンヨウ素とも呼ばれる）、クロルヘキシジン塩、例えば、グルコン酸塩、酢酸塩、塩酸塩若しくは同種の塩、又は第４級抗菌物質、例えば、塩化ベンザルコニウム、又は他の防腐剤若しくは抗生物質を含むことができる。抗菌物質は、感染、特に尿力学検査を実施する際のリスクを減少させる。
【００４５】
本発明に従って用いられる、水性液及び／又は一若しくは複数の親水性ポリマーの溶液はまた、浸透圧モル濃度増加剤、例えば、ウレア、塩化ナトリウム及び／又は任意の塩、あるいはおおよそ生理学的範囲までコーティングのイオン強度を調整する場合に刺激がなく且つ生理学的に許容できる有機低分子量化合物を含むことができる。
【００４６】
親水性表面の浸透圧モル濃度を高くするために有用な化合物は、グルコース、ソルビトール、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、塩化カルシウム、塩化カリウム、ヨウ化カリウム、硝酸カリウム、ウレアから選択することができる。
生理食塩水又は別の無毒の浸透圧モル濃度増加剤は、好ましくは上記参考文献に示唆される量で存在する。従って、生理食塩水は０．９％の量で存在することが好ましい。
【００４７】
ウレアを用いる場合、添加される量は、非常に広範な範囲で変えることができる。
本発明に従って用いられる水性液及び／又は一若しくは複数の親水性ポリマーの溶液は、必要に応じて、親水性コーティング用の可塑剤、例えば、ジエチレングリコール、グリセロール、フタレート、ソルビトール等を含むこともできる。
【００４８】
ｐＨに対する指示薬若しくは緩衝剤、又は抗体、例えば、特異たんぱく質に対するモノクローナル抗体をまた、一若しくは複数の親水性ポリマー溶液及び／又は水性液中に含ませることができる。医薬的に活性な化合物、例えば、酸化防止剤又は保存料、例えば、抗微生物薬又は抗血栓薬を、本発明に従って用いられる水性液及び／又は親水性ポリマーの溶液に加えることができる。
上記添加剤又は上記他の材料を、本発明の範囲内の方法の際の任意の時間に水性液及び／又は親水性ポリマーの溶液に加えることができる。
【実施例】
【００４９】
材料及び方法
ポリビニルピロリドン：ＩＳＰに従うと分子量１，３００，０００を有する、ＩＳＰ  Ｉｎｃ．より入手できるＰＶＰ  Ｋ  ９０。
ポリビニルピロリドン：ＩＳＰに従うと子量３４，０００を有する、ＩＳＰ  Ｉｎｃ．より入手できるＰｌａｓｄｏｎｅ  Ｋ−２５（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ、ＵＳＰ）。
ポリ（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸）は、ＩＳＰからＧａｎｔｒｅｚ  ＡＮシリーズのコポリマーとして入手できるものである。
エタノール：無水アルコール。
γ−ブチロラクトン：Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｐｅｃｉａｌｉｔｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓに由来するγ−ブチロラクトン。
ＵＶ触媒：Ｌａｍｂｅｒｔｉ  ＳｐＡに由来するＥＳＡＣＵＲＥ  ＫＩＰ  １５０。
Ｄａｒｏｃｕｒｅ（商標）１１７３：ＣＩＢＡ  ＧＥＩＧＹに由来する。
Ｐｌａｓｄｏｎｅ  Ｋ−２５：ＩＳＰに由来する。
Ｐｌａｓｄｏｎｅ  Ｃ−１５（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ、ＵＳＰ）：ＩＳＰ由来する。
ポリグリコール２０００：Ｃｌａｒｉａｎｔに由来する。
検査装置：ＩＲタブレットプレス機
テクスチャ解析器ＴＡ：ＸＴ  ｐｌｕｓ、摩擦力試験機構を有するＳｔａｂｌｅ  Ｍｉｃｒｏ  Ｓｙｓｔｅｍ。
【００５０】
摩擦の測定方法
プラスチックフィルム及びシーティングの静摩擦係数と動摩擦係数との標準試験法、ＡＳＴＭ  Ｄ  １８９４−９３を、プラスチックチューブ及びカテーテル上の摩擦係数及び磨耗を試験するために改良した。４つの膨潤したカテーテルを、コネクタにより垂直に、すなわち、目分量で下向に向けて掛けた。５番目のカテーテルを、ＴＡ摩擦測定機器に接続しているスチールシリンジに即座に取り付けた。当該カテーテルを研磨されたスチールブロックの上に置き、そして２６６．３ｇの重量の別の研磨されたスチールブロックを当該カテーテルの上部に置いた。報告された摩擦は、各方向において、カテーテルに沿ってスチールブロックの２回の実施に関して評価した平均摩擦力（Ｎ）であった；これは、約１分を要した。ｔ＝２、４、６及び８分において、上記手順を、指定した時間量で、垂直に掛けた新しいカテーテルを用いて繰り返した。各種のカテーテルに関して、１３回の試験を行った。
【００５１】
保水性の測定方法
保水性は、上記液体を水切りさせ、その後コーティングが乾燥する時間を、ストップウォッチを用いて主観的に測定することにより決定された。
【００５２】
例１
架橋した２層の親水性コーティングを有するカテーテルの調製
５部のＰＶＰ  Ｋ  ９０及び０．０５部のＥＳＡＣＵＲＥ  ＫＩＰ  １５０を、９４．９５部のエタノール／γ−ブチロラクトン溶媒混合物中に溶解させた。ＰＶＣ−カテーテルを上記溶液中に浸漬し、そして室温で１分乾燥し、そして次いで、５部のＰＶＰ、１部のウレア及び９４部のエタノール／γ−ブチロラクトン（８５／１５）溶媒混合物を含むＰＶＰ溶液中に浸漬させた。上記カテーテルを、７００Ｃにおいて３０分間さらに乾燥させ、そして２００〜３００ｎｍの波長範囲を有する紫外線に５分間暴露した。
【００５３】
例２
不飽和のポリ（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸）／ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）プレポリマーを用いた、架橋した親水性コーティングを有するカテーテルの調製
２０部のＧａｎｔｒｅｚ（商標）ＡＮ  １１９を、スターラーを備える反応容器中で、２００部のアセトン中に溶解させた。上記反応混合物を室温に保った。溶媒として、一滴の１−メチルイミダゾールを、上記溶液に添加した。無水マレイン酸の含有量に基づいて、５モル％の２−ヒドロキシエチルメタクリレートを、３０分の間、攪拌したポリマー溶液に液滴で添加した。上記混合物を、室温でさらに２時間攪拌した。５％固形分を有する５０：５０下塗り混合物を、ＴＨＦ及びアセトンの５０：５０混合物中に、医療グレードのポリウレタン及びポリ（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸）／ＨＥＭＡ不飽和ポリプレマーを溶解させて調製し、そして、それ自体周知の様式で浸漬させて、下塗りとしてＰＶＣカテーテル上にコーティングした。
【００５４】
上塗りを適用するために、上記カテーテルをアセトン中のポリ（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸）／ＨＥＭＡ不飽和ポリプレマー溶液中に浸漬し、乾燥させ、そしてさらに高エネルギー電子ビーム源から５Ｍラドまで暴露した。
その後、上記架橋したコーティングを加水溶解させ、そして乾燥前に１時間、炭酸水素ナトリウム緩衝液中で中和させた。
【００５５】
例３
上塗り及び下塗り溶液を、例ｂにおけるように調製した。上記溶液に、Ｃｉｂａ  Ｇｅｉｇｙから入手できる固体のＤａｒｏｃｕｒｅ（商標）１１７３、ＵＶ光開始剤を１重量％添加した。
【００５６】
ＰＶＣカテーテルを、上記下塗り溶液中に浸漬し、３０分間乾燥させ、そしてＤａｒｏｃｕｒｅ（商標）１１７３の固体を１重量％含む上塗り溶液中に浸漬し、そしてさらに３０分間乾燥させた。次いで、上記コーティングを、紫外線に暴露して架橋させた。
次いで、上記架橋したコーティングを加水溶解させそして乾燥する前に１時間、炭酸水素ナトリウム緩衝液中で中和させた。
【００５７】
例４
本発明に従って、架橋した単一層の親水性コーティングを有するカテーテルの調製
５部のＰＶＰ  Ｋ  ９０を、９５部のエタノール／γ−ブチロラクトン（８５／１５）溶媒混合物中に溶解させた。ＰＶＣカテーテルを上記溶液中に浸漬し、３０分間、７００Ｃで乾燥させ、そして２００〜３００ｎｍの波長範囲を有する紫外線に６分間暴露した。
【００５８】
例５
上述のように、親水性ポリマーを含む溶液中にカテーテルを浸漬することにより、親水性ポリマーを含む層を、例１〜例４に従って調製されたカテーテルの親水性コーティングに適用することができる。
上記カテーテルは、一又は複数の親水性ポリマー溶液から取り除かれ、そして上記溶液の溶媒を、所望により蒸発させる（少なくとも一定の度合まで）。
【００５９】
次いで、親水性ポリマー層を有する乾燥したカテーテルを、水性液中に浸漬し、そして放射線により滅菌する。
好適には、上記カテーテルを、顧客に納入されるパッケージ内で水性液中に浸漬し、そして上記機器を、上記パッケージ中に梱包しながら滅菌する。
【００６０】
例６：プレコートしたカテーテルを、追加の層でコーティングした。
次の一連の例に記載される研究の目的は、γ線（ｇ−ｒａｄｉａｔｉｏｎ）又はβ線（ｂ−ｒａｄｉａｔｉｏｎ）により滅菌する際にカテーテルのコーティングを保護するための膨潤媒体を調製するための４種の方法を比較することである。一例として、ＳｐｅｅｄｉＣａｔｈ  ｃｏａｔｉｎｇ（Ｃｏｌｏｐｌａｓｔ  Ａ／Ｓ，デンマーク）を用いる。
【００６１】
４種の方法は、下記の通りである。
Ａ．低分子量且つ非共有性の結合をしたＰＶＰの追加の層を浸漬させ、下塗りしたカテーテル上にそれらを適用すること；
Ｂ．ＰＶＰ粉末及び食塩水と共に、コーティングしたカテーテルを梱包すること；
Ｃ．タブレットとしてのＰＶＰ及び食塩水と共に、コーティングしたカテーテルを梱包すること：
Ｄ．食塩水中に溶解させたＰＶＰと共に、コーティングしたカテーテルを梱包すること。
【００６２】
【表１】
2008539840.tif 000002
【００６３】
１．６種のＰＶＰ  Ｋ２５及びＣ−１５の混合物を、表１中に示すように調製する。
２．プレコートし且つ滅菌していないカテーテル８個を、各膨潤媒体／ＰＶＰ溶液中でコーティングする。一定速度２５ｍｍ／ｓ。
３．上記カテーテルを、９０℃で１時間、又は一定重量が得られるまで乾燥する。
４．上記コーティングしたカテーテルを、１０ｍｌの等浸透圧水（食塩水）と共に、個々に、アルミニウム箔パッケージの中に保管する。
５．全ての生成物を、５０ｋＧｙ（２×２５ｋＧｙ）を用いてβ−滅菌する。
６．摩擦力及び保水性を測定する。
【００６４】
例７：プレコートしたカテーテルを、食塩水を用いて保管し、そしてＰＶＰ粉末を加える。
１．プレコートし且つ滅菌していないカテーテル８個を、１０ｍｌの等浸透圧水（食塩水）中に個別に保管し、そして６００ｍｇのＰＶＰ  Ｃ−１５を、各カテーテルに添加する。
２．プレコートし且つ滅菌していないカテーテル８個を、１０ｍｌの等浸透圧水（食塩水）中に個別に保管し、そして６００ｍｇのＰＶＰ  Ｋ−２５を、各カテーテルに添加する。
３．上記ＰＶＰ粉末は、通常は２４時間以内に、又はパッケージを振とうすると５〜１０分以内に透明な溶液を形成する。
４．上記生成物を、５０ｋＧｙ（２×２５ｋＧｙ）を用いてβ−滅菌する。
５．摩擦力及び保水性を測定する。
【００６５】
例８：プレコートしたカテーテルを、食塩水を用いて保管し、そしてＰＶＰ又はＰＥＧタブレットを加える。
１．ＰＶＰ  Ｃ１５、ＰＶＰ  Ｋ２５又はＰＥＧ  ２０００のいずれかを６００ｍｇ含むタブレットを、ＩＲプレスにより調製する。
２．プレコートし且つ滅菌していないカテーテル８個を、１０ｍｌの等浸透圧水（食塩水）中に個別に保管し、そしてＰＶＰ  Ｃ−１５を６００ｍｇ含むタブレットを、各カテーテルに添加する。
３．プレコートし且つ滅菌していないカテーテル８個を、１０ｍｌの等浸透圧水（食塩水）中に個別に保管し、そしてＰＶＰ  Ｋ−２５を６００ｍｇ含むタブレットを、各カテーテルに添加する。
【００６６】
４．プレコートし且つ滅菌していないカテーテル８個を、１０ｍｌの等浸透圧水（食塩水）中に個別に保管し、そしてＰＥＧ  ２０００を６００ｍｇ含むタブレットを、各カテーテルに添加する。
５．上記ＰＶＰ又はＰＥＧ  ２０００タブレットは、通常は２４時間以内に、又はパッケージを振とうすると５〜１０分以内に透明な溶液を形成する。
６．上記生成物を、５０ｋＧｙ（２×２５ｋＧｙ）を用いてβ−滅菌する。
７．摩擦力及び保水性を測定する。
【００６７】
例９：プレコートしたカテーテルを食塩水に溶解させたＰＶＰの混合物中で保管する。
【００６８】
【表２】
2008539840.tif 000003
【００６９】
【表３】
2008539840.tif 000004
【００７０】
結論
上記全ての実験において、単に倉庫に置いた場合、親水性ポリマーを溶解するのに、約２４時間かかった。滅菌の前のバッグの取り扱いは、ＰＶＰ／ＰＥＧを水中に溶解させるのに十分であった。低分子量の親水性ポリマーを含まない、膨潤媒体中に水没した参照カテーテルのβ−照射後の摩擦力及び保水性は、項目Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤ中に記載される方法に従って調製及び保管されたカテーテルと比較して、非常に高い値を示す。一般に、１５０〜２００ｍＮ未満の摩擦力が、カテーテルを挿入するために必要とされる。
【００７１】
さらに、項目Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤ中に記載される方法に従って調製及び保管されたカテーテルの間で、β−照射後に、摩擦力及び保水性のわずかな相違のみが見出された。
【手続補正書】
【提出日】平成19年12月28日(2007.12.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の各段階を含む親水性コーティングを有する医療機器の滅菌方法；
Ａ）親水性コーティングを有する医療機器を準備する段階；
Ｂ）前記医療機器を水性液中に浸漬する段階；
Ｃ）一又は複数の親水性ポリマーを前記水性液中に溶解する段階：
Ｄ）十分な量の放射線を適用して、前記機器を滅菌する段階。
【請求項２】
段階Ａ）における医療機器が一又は複数の非共有性の結合をした親水性ポリマーを含む層を有し、前記医療機器を浸漬する際に当該一又は複数の非共有性の結合をした親水性ポリマーが前記水性液に溶解する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
溶解すべき前記一又は複数の親水性ポリマーが粉末状である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
溶解すべき前記一又は複数の親水性ポリマーがタブレットである、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項５】
段階Ｂにおける水性液が、顧客に納入されるパッケージ内にあり、そして前記機器が、前記パッケージ中に梱包されている間に滅菌される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【国際調査報告】
2008539840.tif 000005
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