(57)【要約】本発明は、動物におけるコレステロール代謝のコンピュータ・モデルを作成するための新規な方法を包含する。詳しくは、このモデルは、脂質の流れおよびリポタンパク質粒子の両者に関係する生物学的プロセスの表現を含んでいる。さらに本発明は、コレステロール代謝のコンピュータ・モデル、コレステロール代謝をシミュレートする方法、およびコレステロール代謝をシミュレートするためのコンピュータ・システムを包含する。脂質の流れに関係する生物学的プロセスは、とりわけ、肝臓組織からリポタンパク質粒子への脂質の流れ、リポタンパク質粒子から肝臓組織への脂質の流れ、或るリポタンパク質粒子から同じまたは異なるクラスまたはサブクラスの他のリポタンパク質粒子への脂質の流れ、末梢組織からリポタンパク質粒子への脂質の流れ、またはリポタンパク質粒子から末梢組織への脂質の流れに関係し得る。
2008524718.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
動物におけるコレステロール代謝のコンピュータ・モデルを作成するための方法であって、
リポタンパク質粒子に関係する１つ以上の生物学的プロセスを特定すること、
脂質の流れに関係する１つ以上の生物学的プロセスを特定すること、
それぞれの生物学的プロセスを数学的に表現して、リポタンパク質粒子に関係する生物学的プロセスの１つ以上の表現および脂質の流れに関係する生物学的プロセスの１つ以上の表現を生成すること、および
該生物学的プロセスの表現を組み合わせて、コレステロール代謝のコンピュータ・モデルを形成すること
を含んでいる方法。
【請求項２】
前記脂質の流れに関係する１つ以上の生物学的プロセスが、肝臓組織からリポタンパク質粒子への脂質の流れ、リポタンパク質粒子から肝臓組織への脂質の流れ、或るリポタンパク質粒子から同じまたは異なるクラスまたはサブクラスの他のリポタンパク質粒子への脂質の流れ、末梢組織からリポタンパク質粒子への脂質の流れ、またはリポタンパク質粒子から末梢組織への脂質の流れの１つ以上を含んでいる生物学的プロセスである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記脂質の流れに関係する生物学的プロセスの表現が、総コレステロール、総トリグリセリド、粒子クラスおよび／またはサブクラス当たりのコレステロール・エステル（ＣＥ）、粒子クラスおよび／またはサブクラス当たりのトリグリセリド（ＴＧ）含有量、肝酵素、末梢酵素、肝受容体、末梢受容体、または治療薬を表わしている変数の１つ以上を含んでいる、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記リポタンパク質粒子に関係する生物学的プロセスが、リポタンパク質粒子の合成、再分類、または異化に関係する生物学的プロセスである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記リポタンパク質粒子に関係する生物学的プロセスの表現が、リポタンパク質粒子のクラス、リポタンパク質粒子のサブクラス、リポタンパク質粒子の数、リポタンパク質粒子のアポリポタンパク質組成、リポタンパク質粒子のコレステリルエステル（ＣＥ）含有量、リポタンパク質粒子のトリグリセリド（ＴＧ）含有量、リポタンパク質粒子の遊離コレステロール（ＦＣ）含有量、肝酵素、肝受容体、または治療薬を表わしている変数の１つ以上を含んでいる、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記１つ以上の生物学的プロセスが、肝臓の区画からのリポタンパク質粒子の分泌に関係している、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
生物学的プロセスを数学的に表現することが、
リポタンパク質粒子および／または脂質の流れに関係する生物学的プロセスの１つ以上からの第１の生物学的プロセスに関する変数の間の第１の数学的関係を形成すること、ならびに
第１の生物学的プロセスならびにリポタンパク質粒子および／または脂質の流れに関係する生物学的プロセスの１つ以上からの第２の生物学的プロセスに関する変数の間の第２の数学的関係を形成すること
を含んでいる、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記第１の数学的関係および前記第２の数学的関係における一式のパラメータ変化を生成すること、ならびに
該一式のパラメータ変化からの少なくとも１つのパラメータ変化にもとづいて、シミュレーションによる生物学的属性を生成すること
をさらに含んでおり、
該シミュレーションによる生物学的属性が、第１のコレステロール代謝の定常状態の基準パターンに関係する少なくとも１つの生物学的属性に実質的に一致している、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
ａ）前記第１の数学的関係および前記第２の数学的関係からの少なくとも１つに関係しているパラメータを変換し、動物におけるコレステロール恒常性の変動によって値が変化する変換済み生物学的変数とすること、ならびに
ｂ）該変換済み生物学的変数にもとづいて、シミュレーションによる一連の生物学的属性を生成すること
をさらに含んでおり、
該シミュレーションによる一連の生物学的属性が、動物の基準パターンに関係する対応する生物学的属性に実質的に一致し、第２のコレステロール代謝の定常状態を表わしている、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
プロセッサによって実行されたときに動物におけるコレステロール代謝をプロセッサにシミュレートさせるコンピュータ読み取り可能なインストラクションを保存してなるコンピュータ読み取り可能な媒体であって、さらに
該インストラクションが、
ａ）リポタンパク質粒子に関係する１つ以上の生物学的プロセスの数学的表現を定めること、
ｂ）脂質の流れに関係する１つ以上の生物学的プロセスの数学的表現を定めること、および
ｃ）生物学的プロセスの該表現の間の一式の数学的関係を定め、コレステロール代謝のモデルを形成すること
を含んでいる、コンピュータ読み取り可能な媒体。
【請求項１１】
前記インストラクションが、
１つ以上のパラメータを指定するユーザの入力、または前記数学的表現の１つ以上に関係するユーザの入力を受け入れること
をさらに含んでいる、請求項１０に記載のコンピュータ読み取り可能な媒体。
【請求項１２】
前記インストラクションが、
仮想のプロトコルを前記コレステロール代謝のモデルへと適用すること
をさらに含んでいる、請求項１０に記載のコンピュータ読み取り可能な媒体。
【請求項１３】
前記仮想のプロトコルが、治療計画、診断手順、時間の経過、または食事の変化を表わしている、請求項１２に記載のコンピュータ読み取り可能な媒体。
【請求項１４】
前記インストラクションが、
１つ以上の仮想の患者を定めること
をさらに含んでいる、請求項１０に記載のコンピュータ読み取り可能な媒体。
【請求項１５】
動物におけるコレステロール代謝をシミュレートする方法であって、
請求項１０によるコンピュータ・モデルを実行することを含んでいる方法。
【請求項１６】
仮想のプロトコルを前記コンピュータ・モデルへと適用して、生体系の表現型を表わす一式の出力を生成することをさらに含んでいる、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記仮想のプロトコルが、治療計画、診断手順、時間の経過、または食事の変化を含んでいる、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記表現型が、疾病状態を表わしている、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記コンピュータ・モデルの実行に先立って、１つ以上の数学的表現に関係する１つ以上のパラメータまたは変数を指定するユーザの入力を受け入れること
をさらに含んでいる、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
ａ）プロセッサによって実行されたときに動物におけるコレステロール代謝をプロセッサにシミュレートさせるコンピュータ読み取り可能なインストラクションであって、
ｉ）リポタンパク質粒子に関係する１つ以上の生物学的プロセスを数学的に表現すること、
ｉｉ）脂質の流れに関係する１つ以上の生物学的プロセスを数学的に表現すること、
ｉｉｉ）リポタンパク質粒子に関係する生物学的プロセスの表現および脂質の流れに関係する生物学的プロセスの表現の間の一式の数学的関係を定めること、および
ｉｖ）該一式の数学的関係へと仮想のプロトコルを適用して、一式の出力を生成すること
を含んでいるインストラクションを備える、プロセッサと
ｂ）該コンピュータ読み取り可能なインストラクションによって定められる１つ以上の数学的表現に関して、１つ以上のパラメータを指定するユーザの入力を受信するように動作できる第１のユーザ端末と、
ｃ）前記一式の出力を第２のユーザへと提供するように動作できる第２のユーザ端末と
を含むシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
Ｉ．はじめに
Ａ．関連出願への相互参照
本願は、２００４年１２月１６日付の米国特許仮出願第６０／６３７，１０６号の利益を主張する。
【０００２】
Ｂ．分野
本開示は、コレステロール代謝の数学的モデルおよびコンピュータ・モデルに関する。
【背景技術】
【０００３】
Ｃ．背景
コレステロール代謝のモデル化は、粒子の領域および脂質分子の領域のダイナミクスを定量化するための２つの方法に集中している。一方の方法は、ＶＬＤＬ、ＩＤＬ、およびＬＤＬの粒子クラスの合成、代謝回転、および異化を定めるためにアポＢ−１００粒子のトレーサの研究を使用して、リポタンパク質粒子の領域をモデル化している（非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３）。他方の方法は、組織および血管の区画の間の脂質の流れを測定するために標識付けしたコレステリルエステルおよびトリグリセリド分子を使用して脂質分子の領域をモデル化している（非特許文献４；非特許文献５）。これらのモデルは、それぞれの領域を別個に研究しているため、いずれもリポタンパク質粒子、脂質分子、血管区画、肝臓、および末梢組織の間の相互作用を正確には捉えていない。
【０００４】
本明細書において、動物における血中コレステロールの仮想のプロファイルを生成するため、ＶＬＤＬ、ＩＤＬ、ＬＤＬ、およびＨＤＬ粒子のリポタンパク質粒子の組成および数、リポタンパク質および組織関連の酵素および受容体の活性、ならびに肝臓のリポタンパク質粒子の合成について公に入手可能なデータを統合してなるコレステロール輸送の予測コンピュータ・モデルが提供される。これらのモデルは、コレステロールの合成および排出ならびに酵素活性および組織受容体発現を左右する食事性の変動および薬理学的変動に完全に応答性である。
【非特許文献１】Ｐｒｉｎｓｅｎら、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．（２００３年）４４：１３４１〜４８
【非特許文献２】Ｄｅｍａｎｔら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．（１９９１年）８８：１４９０〜１５０１
【非特許文献３】Ｐａｃｋａｒｄら、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．（２０００年）４１：３０５〜８
【非特許文献４】Ｓｃｈｗａｒｔｚら、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．（２００４年）４５：１５９４〜１６０７
【非特許文献５】ＧｒｕｎｄｙおよびＡｈｒｅｎｓ、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．（１９６９年）１０：９１〜１０７
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
Ｄ．発明の概要
本発明の一態様は、動物におけるコレステロール代謝のコンピュータ・モデルを作成するための方法であって、リポタンパク質粒子に関係する１つ以上の生物学的プロセスを特定すること；脂質の流れに関係する１つ以上の生物学的プロセスを特定すること；それぞれの生物学的プロセスを数学的に表現して、リポタンパク質粒子に関係する生物学的プロセスの１つ以上の表現および脂質の流れに関係する生物学的プロセスの１つ以上の表現を生成すること；および生物学的プロセスの表現を組み合わせて、コレステロール代謝のコンピュータ・モデルを形成すること；を含んでいる方法を提供する。
【０００６】
脂質の流れに関係する生物学的プロセスは、とりわけ、肝臓組織からリポタンパク質粒子への脂質の流れ、リポタンパク質粒子から肝臓組織への脂質の流れ、或るリポタンパク質粒子から同じまたは異なるクラスまたはサブクラスの他のリポタンパク質粒子への脂質の流れ、末梢組織からリポタンパク質粒子への脂質の流れ、またはリポタンパク質粒子から末梢組織への脂質の流れに関係し得る。本発明の特定の実現においては、脂質の流れに関係する生物学的プロセスの数学的表現が、総コレステロール、総トリグリセリド、粒子クラスおよび／またはサブクラス当たりのコレステロール・エステル（ＣＥ）、粒子クラスおよび／またはサブクラス当たりのトリグリセリド（ＴＧ）含有量、肝酵素、末梢酵素、肝受容体、末梢受容体、または治療薬を表わす変数を含んでいる。
【０００７】
リポタンパク質粒子に関係する生物学的プロセスは、リポタンパク質粒子の合成、再分類、または異化に関係する生物学的プロセスであってよい。１つ以上の生物学的プロセスは、肝臓の区画からのリポタンパク質粒子の分泌に関係することができる。本発明の好ましい実現においては、リポタンパク質粒子に関係する生物学的プロセスの数学的表現が、リポタンパク質粒子のクラス、リポタンパク質粒子のサブクラス、リポタンパク質粒子の数、リポタンパク質粒子のアポリポタンパク質組成、リポタンパク質粒子のコレステリルエステル（ＣＥ）含有量、リポタンパク質粒子のトリグリセリド（ＴＧ）含有量、リポタンパク質粒子の遊離コレステロール（ＦＣ）含有量、肝酵素、肝受容体、または治療薬を表わす変数を含んでいる。
【０００８】
特定の実現においては、コレステロール代謝のモデルの作成方法が、生物学的プロセスを数学的に表現することを含んでおり、生物学的プロセスを数学的に表現することが、リポタンパク質粒子および／または脂質の流れに関係する生物学的プロセスの１つ以上からの第１の生物学的プロセスに関する変数の間の第１の数学的関係を形成すること；および第１の生物学的プロセスならびにリポタンパク質粒子および／または脂質の流れに関係する生物学的プロセスの１つ以上からの第２の生物学的プロセスに関する変数の間の第２の数学的関係を形成すること；を含んでいる。この方法は、第１の数学的関係および第２の数学的関係における一式のパラメータ変化を生成すること；および前記一式のパラメータ変化からの少なくとも１つのパラメータ変化にもとづいて、シミュレーションによる生物学的属性を生成すること；をさらに含むことができ、このシミュレーションによる生物学的属性が、第１のコレステロール代謝の定常状態の基準パターンに関係する少なくとも１つの生物学的属性に実質的に一致している。また、この方法は、第１の数学的関係および第２の数学的関係からの少なくとも１つに関係しているパラメータを変換し、動物におけるコレステロール恒常性の変動によって値が変化する変換済み生物学的変数とすること；および前記変換済み生物学的変数にもとづいて、シミュレーションによる一連の生物学的属性を生成すること；をさらに含むことができ、このシミュレーションによる一連の生物学的属性が、動物の基準パターンに関係する対応する生物学的属性に実質的に一致し、第２のコレステロール代謝の定常状態を表わしている。
【０００９】
本発明の他の態様は、プロセッサによって実行されたときに動物におけるコレステロール代謝をプロセッサにシミュレートさせるコンピュータ読み取り可能なインストラクションを保存してなるコンピュータ読み取り可能な媒体であって、前記インストラクションが、ａ）リポタンパク質粒子に関係する１つ以上の生物学的プロセスの数学的表現を定めること、ｂ）脂質の流れに関係する１つ以上の生物学的プロセスの数学的表現を定めること、およびｃ）生物学的プロセスの前記表現の間の一式の数学的関係を定め、コレステロール代謝のモデルを形成すること、を含んでいるコンピュータ読み取り可能な媒体を提供する。好ましい実現においては、インストラクションが、１つ以上のパラメータを指定するユーザの入力、または数学的表現の１つ以上に関係するユーザの入力を受け入れることをさらに含んでいる。これに代え、あるいはこれに加えて、インストラクションは、仮想のプロトコルをコレステロール代謝のモデルへと適用することを含むことができる。好ましくは、仮想のプロトコルが、治療計画、診断手順、時間の経過、または食事の変化を表わしている。インストラクションは、必要に応じて、１つ以上の仮想の患者を定めることを含み得る。
【００１０】
本発明のさらなる態様は、動物におけるコレステロール代謝をシミュレートする方法であって、上述のコンピュータ・モデルを実行することを含んでいる方法を提供する。本発明のモデルは、粒子のダイナミクスのみまたは脂質のダイナミクスのみを含んでいるのではなく、脂質および粒子のダイナミクスを含んでいるため、長期の治療の応答をモデル化することができ、脂質の質量平衡を維持することができる。好ましくは、この方法は、仮想のプロトコルをコンピュータ・モデルへと適用して、生体系の表現型を表わす一式の出力を生成することを含んでいる。仮想のプロトコルは、とりわけ、治療計画、診断手順、時間の経過、または食事の変化を表わすことができる。特定の実現においては、前記一式の出力が、疾病状態（例えば、異常脂質血症）を表わしている。さらに、コレステロール代謝をシミュレートする方法は、コンピュータ・モデルの実行に先立って、１つ以上の数学的表現に関係する１つ以上のパラメータまたは変数を指定するユーザの入力を受け入れることを含むことができる。
【００１１】
本発明の一態様は、ａ）プロセッサによって実行されたときに動物におけるコレステロール代謝をプロセッサにシミュレートさせるコンピュータ読み取り可能なインストラクションを保存しているプロセッサ、ｂ）前記コンピュータ読み取り可能なインストラクションによって定められる１つ以上の数学的表現に関して、１つ以上のパラメータを指定するユーザの入力を受信するように動作できる第１のユーザ端末、およびｃ）一式の出力を第２のユーザへと提供するように動作できる第２のユーザ端末、を含んでいるシステムを提供する。コンピュータ読み取り可能なインストラクションは、好ましくは、ｉ）リポタンパク質粒子に関係する１つ以上の生物学的プロセスを数学的に表現すること、ｉｉ）脂質の流れに関係する１つ以上の生物学的プロセスを数学的に表現すること、ｉｉｉ）リポタンパク質粒子に関係する生物学的プロセスの表現および脂質の流れに関係する生物学的プロセスの表現の間の一式の数学的関係を定めること、およびｉｖ）前記一式の数学的関係へと仮想のプロトコルを適用して、一式の出力を生成すること、を含んでいる。
【００１２】
以上概説した実施形態を任意の適切な組み合わせにてまとめて使用して、明示的には上述されていないさらなる実施形態を生成できること、およびそのような実施形態が本発明の一部であると考えられることを、当業者であれば理解できるであろう。
【００１３】
ＩＩ．図面の簡単な説明
当業者であれば、後述の図面があくまで説明を目的とするものであることを、理解できるであろう。図面は、決して本発明の教示の範囲を限定しようとするものではない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
ＩＩＩ．詳細な説明
Ａ．概要
本発明は、動物におけるコレステロール代謝のコンピュータ・モデルを作成するための新規な方法を包含する。詳しくは、モデルが、脂質の流れおよびリポタンパク質粒子の両者に関する生物学的プロセスの表現を含んでいる。さらに本発明は、コレステロール代謝のコンピュータ・モデル、コレステロール代謝をシミュレートするための方法、およびコレステロール代謝をシミュレートするためのコンピュータ・システムを包含する。
【００１５】
Ｂ．定義
「生体系」は、例えば、個々の細胞、細胞培養のような細胞の集まり、器官、組織、個々のヒト患者のような多細胞生物、多細胞生物の細胞のサブセット、または一群のヒト患者または全体的な一般の人間の集団のような多細胞生物の集団を含むことができる。さらに、生体系は、例えば、神経系、免疫系、または心臓血管系などの多組織系も含むことができる。
【００１６】
「生物学的コンポーネント」という用語は、生体系の一部を指す。生体系の一部である生物学的コンポーネントは、例えば、細胞外成分、細胞成分、細胞下成分、またはこれらの組み合わせを含むことができる。適切な生物学的コンポーネントの例としては、これらに限られるわけではないが、代謝産物；ＤＮＡ；ＲＮＡ；タンパク質；表面および細胞内受容体；酵素；脂質分子（すなわち、遊離コレステロール、コレステロール・エステル、トリグリセリド、およびリン脂質）；ホルモン；細胞；器官；組織；細胞、組織、または器官の一部；細胞内小器官；Ｈ＋などの化学反応性分子；過酸化物；ＡＴＰ；ならびにこれらの種類の生物学的コンポーネントの組み合わせまたは集合表現が挙げられる。さらに、生物学的コンポーネントとして、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えば、スタチン）、コレステロール吸収阻害剤（例えば、エゼチミブ）、ＭＴＰ阻害剤（例えば、ガーリック）、ＣＥＴＰ阻害剤（例えば、トルセトラピブ）、ならびに併用療法（例えば、バイトリン）などといった治療薬を挙げることができる。
【００１７】
本明細書において、「生物学的プロセス」という用語は、生物学的コンポーネントの間の相互作用または一連の相互作用を意味して使用される。適切な生物学的プロセスの例としては、これらに限られるわけではないが、リポタンパク質粒子の合成、リポタンパク質粒子のアポリポタンパク質組成、リポタンパク質粒子の脂質合成、リポタンパク質粒子の異化、リポタンパク質粒子の種々のクラスまたはサブクラスへの再構成、肝臓および末梢組織への脂質分子の貯蔵、ならびに肝臓、血管、および末梢組織の間の脂質分子の輸送が挙げられる。さらに、「生物学的プロセス」という用語は、例えば細胞メディエータへの治療薬の結合のプロセスなど、１つ以上の治療薬からなるプロセスを含むことができる。生物学的プロセスのそれぞれの生物学的変数は、例えば、必ずしも特定されている必要はなく、理解されている必要すらない何らかの生物学的機構による生物学的プロセスの少なくとも１つの他の生物学的変数によって影響を受ける可能性がある。
【００１８】
本明細書において、用語「パラメータ」は、２つ以上の生物学的コンポーネントの間の相互作用を特徴付ける値を意味して使用される。パラメータの例としては、親和定数Ｋｍ、Ｋｄ、ｋｃａｔ、コレステロール・エステル（ＣＥ）およびトリグリセリド（ＴＧ）などといった脂質分子のそれぞれの粒子クラスから肝臓または末梢の貯蔵への正味の流れ、コレステロールの合成の速度、トリグリセリドの合成の速度、アポＢ−１００粒子クラスの合成の速度、およびＨＤＬ粒子の形成の速度が挙げられる。
【００１９】
本明細書において使用されるとき、用語「変数」は、生物学的コンポーネントを特徴付ける値を指す。変数の例としては、リポタンパク質粒子の総数、特定のクラスまたはサブクラスのリポタンパク質粒子の数、リポタンパク質粒子のアポリポタンパク質組成、リポタンパク質粒子のコレステリルエステル（ＣＥ）含有量、リポタンパク質粒子のトリグリセリド（ＴＧ）含有量、リポタンパク質粒子の遊離タンパク質（ＦＣ）含有量、ＣＥの血漿濃度、またはＴＧの血漿濃度が挙げられる。
【００２０】
本明細書において、用語「表現型」は、一連の生物学的プロセスの発生の結果を意味して使用される。生物学的プロセスはお互いに対して変化するため、表現型も変化にさらされる。表現型の１つの測定は、特定の時点および特定の実験または環境条件のもとでの変数、パラメータ、および／または生物学的プロセスの活性のレベルである。
【００２１】
表現型としては、例えば、個々の細胞、器官、組織、および／または多細胞生物の状態を挙げることができる。本明細書に開示される方法およびモデルにおいて有用な生物は、動物である。本明細書において使用されるとき、用語「動物」は、哺乳類およびヒトを含む。表現型は、これらに限られるわけではないが、動物に存在する総トリグリセリド、総血漿コレステロール、ＬＤＬコレステロール、および／またはＨＤＬコレステロールをさらに含むことができる。これらの状態を、実験的に与えることができ、あるいはこれらの状態が、患者タイプに存在する状態であってよい。例えば、系全体のコレステロールおよび／または系全体のトリグリセリドの表現型が、健康な血中脂質が正常な患者において種々のリポタンパク質クラスに存在するリポタンパク質粒子の数を含むことができる。他の例では、系全体のコレステロールおよび／または系全体のトリグリセリドの表現型が、異常脂質血症の患者において種々のリポタンパク質クラスに存在するリポタンパク質粒子の数を含むことができる。さらに他の例では、系全体のコレステロールおよび／または系全体のトリグリセリドの表現型が、上述の１つ以上の治療薬によって処置されている患者において種々のリポタンパク質クラスに存在するリポタンパク質粒子の数を含むことができる。
【００２２】
本明細書において、用語「疾病状態」は、１つ以上の生物学的プロセスが疾病の原因または臨床的徴候に関係している表現型を意味して使用される。例えば、疾病状態は、病んだ細胞、病んだ器官、病んだ組織、または病んだ多細胞生物の状態であってよい。モデル化できる疾病の例としては、高トリグリセリド血症および高脂血症などといった遺伝性疾患、非インスリン依存の糖尿病などといった代謝性疾患、メタボリック症候群、脂肪肝、およびアテローム性動脈硬化などの１つ以上のリポタンパク質粒子の蓄積に関係する病状が挙げられる。病んだ多細胞生物は、例えば、個々のヒト患者、一群のヒト患者、または全体としてのヒト集団であってよい。さらに、疾病状態として、例えば、ＣＥＴＰの不足またはＶＬＤＬの蓄積など、種々の器官および／または組織において生じうる酵素不全または或るクラスまたはサブクラスのリポタンパク質粒子の蓄積を挙げることができる。
【００２３】
本明細書において、用語「シミュレーション」は、数学的モデルの数値積分または解析積分を意味して使用される。例えば、シミュレーションは、上述の式、すなわちｄｘ／ｄｔ＝ｆ（ｘ，ｐ，ｔ）によって定められる表現型の数学的モデルの数値積分を意味することができる。
【００２４】
本明細書において、用語「生物学的属性」は、疾病状態を含む表現型の生物学的特徴を意味して使用される。例えば、特定の疾病状態の生物学的属性として、疾病に関する臨床的徴候および診断基準が挙げられる。疾病状態を含む表現型の生物学的属性は、生物学的変数、パラメータ、および／またはプロセスについての測定値であってよい。異常脂質血症の疾病状態に関係する生物学的属性の適切な例として、これらに限られるわけではないが、総血漿コレステロール、総トリグリセリド、ＬＤＬコレステロール、およびＨＤＬコレステロールについての測定値が挙げられる。
【００２５】
本明細書において、用語「基準パターン」は、正常または病んだ生体系において測定された一式の生物学的属性を意味して使用される。例えば、測定を、正常または病んだヒトまたは動物に由来する血液サンプル、生検サンプル、または細胞培養について実行することができる。病んだ生体系の例として、異常脂質血症の表現型の細胞または動物モデル、および関節硬化症が挙げられる。
【００２６】
本明細書において、用語「シミュレーション」は、数学的モデルの数値積分または解析積分を意味して使用される。例えば、シミュレーションは、上述の式、すなわちｄｘ／ｄｔ＝ｆ（ｘ，ｐ，ｔ）によって定められる表現型の数学的モデルの数値積分を意味することができる。
【００２７】
本明細書において使用されるとき、用語「生物学的特徴」は、生体系の特定の表現型の特性、特質、または性質を指す。例えば、特定の疾病状態の生物学的特徴として、疾病に関する臨床的徴候および診断基準が挙げられる。生体系の生物学的特徴は、生物学的変数、パラメータ、および／またはプロセスについての測定値であってよい。コレステロール代謝の表現型に関係する生物学的特徴の適切な例として、これらに限られるわけではないが、総血漿コレステロール、総トリグリセリド、ＬＤＬコレステロール、およびＨＤＬコレステロールについての測定値が挙げられる。
【００２８】
本明細書において使用されるとき、用語「コンピュータ読み取り可能な媒体」は、本明細書において説明される方法を実行するための一連のインストラクションを保存またはエンコードできる任意の媒体を含み、これらに限られるわけではないが、光学式および／または磁気式の記憶装置および／またはディスク、ならびに搬送波信号を含むことができる。
【００２９】
Ｃ．コレステロール代謝のモデルの作成方法
コンピュータ・モデルを、１つ以上の生物学的プロセスまたは機能をモデル化するために設計することができる。コンピュータ・モデルは、生物学的状態（例えば、疾病）を表わしている一般的な１組の挙動を定義することから開始する「トップダウン」方式を使用して作成することができる。次いで、それらの挙動がシステムについての制約として使用され、１組の入れ子にされたサブシステムが、内在する詳細の次のレベルを定義するために作成される。例えば、血漿コレステロール濃度の上昇などといった挙動を考えると、この挙動を引き起こす具体的機構のそれぞれをモデル化して、１組のサブシステムを得ることができ、それらのサブシステムを分解し、詳しくモデル化することができる。したがって、これらサブシステムの制御および文脈が、全体としてシステムのダイナミクスを特徴付ける挙動によって前もって定められる。分解のプロセスは、所与の生物学的挙動を再現するために充分な詳細が存在するまで、上から下へと、さらに生物学のモデル化を続ける。具体的には、モデルは、薬剤または他の治療剤によって操作できる生物学的プロセスをモデル化することができる。
【００３０】
コレステロール代謝のコンピュータ・モデルを作成するために使用される方法の概要が、図１Ａに示されている。これらの方法は、典型的には、動物におけるコレステロール代謝に関するデータを特定することから開始される。これらの方法は、次に、脂質の流れに関係する１つ以上の生物学的プロセスおよびリポタンパク質粒子に関係する１つ以上の生物学的プロセスの特定に進む。次に、この方法は、特定したそれぞれの生物学的プロセスを数学的に表現するステップを含んでいる。生物学的プロセスは、さまざまなやり方のいずれかにて数学的に表現することができる。典型的には、生物学的プロセスが、後述のように式によって、すなわちｄｘ／ｄｔ＝ｆ（ｘ，ｐ，ｔ）によって定義される。２つの領域に関係するプロセスの表現が組み合わせられ、動物について仮想の血中コレステロール・プロファイルを生成するため、例えばＶＬＤＬ、ＩＤＬ、ＬＤＬ、およびＨＤＬ粒子、リポタンパク質ならびに組織関連の酵素および受容体の活性、ならびに肝臓のリポタンパク質粒子の合成についてのデータを統合してなるコレステロール代謝についての予測モデルが形成される。
【００３１】
図３が、動物におけるコレステロール代謝に関係する種々の生物学的プロセスを示している。２つの主たる領域、すなわちリポタンパク質粒子の領域および脂質分子の領域が、コレステロール代謝を左右している。これらの領域のそれぞれが、環境および被験者の表現型の変化に動的に応答する。
【００３２】
好ましい実施形態においては、リポタンパク質粒子の領域に関係する生物学的プロセスの特定が、リポタンパク質粒子の合成、再分類、または異化に関係する生物学的プロセスの特定を含んでいる。１つ以上の生物学的プロセスが、肝臓の区画からのリポタンパク質粒子の分泌に関係することができる。本発明の好ましい実現においては、リポタンパク質粒子に関係する生物学的プロセスの数学的表現としては、リポタンパク質粒子のクラス、リポタンパク質粒子のサブクラス、リポタンパク質粒子の数、リポタンパク質粒子のアポリポタンパク質組成、リポタンパク質粒子のコレステリルエステル（ＣＥ）含有量、リポタンパク質粒子のトリグリセリド（ＴＧ）含有量、リポタンパク質粒子の遊離コレステロール（ＦＧ）含有量、肝酵素、肝受容体、または治療薬を表わす変数が挙げられる。
【００３３】
生物学的プロセスは、それらの生物学的プロセスの表現が組み合わせられた場合に、肝臓および末梢組織におけるリポタンパク質粒子および脂質分子の間の相互作用を統合できるように選択される。例えば、リポタンパク質粒子のサイズ、数、分類、再分類、および組成を左右する相互作用を統合し、健康および病んだ動物の血中コレステロールのプロファイルをシミュレートするコンピュータ・モデルを形成できる。モデル化可能な疾病としては、遺伝性疾患、代謝性疾患、およびコレステロール恒常性における変動に関係する病理状態が挙げられる。
【００３４】
いくつかの実施形態において、コレステロール代謝をシミュレートするコンピュータ・モデルを作成するための方法は、種々の組織および粒子の間の脂質の流れに関係する生物学的プロセスを特定することを含んでいる。それらの方法は、肝臓の貯蔵および末梢組織の貯蔵の間の脂質の流れを左右する生物学的プロセスの特定を含んでいる。本明細書に記載の方法において使用される他の生物学的プロセスとして、リポタンパク質粒子の間の脂質の流れに関係する生物学的プロセスが挙げられる。例えば、リポタンパク質粒子の合成、異化、および再分類に関与する生物学的プロセスが、生体系に存在する種々の粒子の間の脂質の流れを左右する可能性がある。これらの生物学的プロセスは、組み合わせられた場合に、リポタンパク質粒子の領域および脂質分子の領域の間の脂質の流れを左右する相互作用を統合できるように選択される。
【００３５】
いくつかの実施形態において、コレステロール代謝をシミュレートするコンピュータ・モデルを作成するための方法は、リポタンパク質粒子の合成、再分類、または異化に関係する生物学的プロセスを特定することを含んでいる。そのような生物学的プロセスとしては、新たに合成されたリポタンパク質粒子と既存のリポタンパク質粒子との間のコレステリルエステル（ＣＥ）の流れ、リポタンパク質粒子の間のトリグリセリド（ＴＧ）の流れ、ベースライン・アポＢ−１００の合成、肝臓の貯蔵から新たに合成されたＬＤＬ粒子への脂質の取り込み、脂質を肝臓または末梢の脂質貯蔵へと放出する既存の粒子の異化、ならびに酵素（例えば、ＣＥＴＰ、ＨＬ、ＬＰＬ）または受容体（例えば、ＳＲ−Ｂ１）の介在による粒子からの脂質の除去または粒子への脂質の付加が挙げられる。例えば、末梢および肝臓組織における酵素および受容体の活性を左右する生物学的プロセスを特定し、リポタンパク質粒子間のＣＥおよびＴＧの流れにおけるこれらの酵素の役割を記述するコンピュータ・モデルを形成することができる。これらの生物学的プロセスは、組み合わせられた場合に、粒子の再分類に寄与するリポタンパク質粒子への脂質の付加ならびにリポタンパク質粒子からの脂質の喪失を左右する相互作用を統合できるように選択される。
【００３６】
いくつかの実施形態においては、コレステロール代謝を、リポタンパク質粒子の領域および脂質分子の領域の間、およびリポタンパク質粒子の領域および脂質分子の領域における脂質の流れに関係するコレステロールの輸送経路を特定することによって、モデル化することができる。他の実施形態においては、コレステロール代謝を、所与のクラスまたはサブクラスのリポタンパク質粒子の数および脂質の組成を特定することによって、モデル化することができる。さらに他の実施形態においては、コレステロール代謝を、リポタンパク質粒子の合成、およびその後のこれら粒子の種々のリポタンパク質クラスへの再分類（粒子の脂質組成の変化に起因する）を特定することによって、モデル化することができる。特定の実現においては、コレステロール代謝をモデル化するためのこれらの種々の方法が、コレステロール恒常性における変動に対する定常応答を予測するが、食事の変化や治療薬の投与などといった刺激から２４時間以内に生じるコレステロール恒常性の一時的変化は予測しない。すなわち、数日または数週間にわたって生じる定常応答を、本明細書に記載の方法を使用してモデル化することができる。他の実現においては、コレステロール代謝のモデルが、食物の摂取に続いて生じるダイナミクス（食事後の動態）など、コレステロール代謝に関する過渡的ダイナミクスをシミュレートできる。
【００３７】
いくつかの実現においては、これらの方法が、特定のクラスまたはサブクラスに割り当てられているリポタンパク質粒子に関係する生物学的プロセスを特定することを含んでいる。図１Ｂが、粒子を特定のクラスまたはサブクラスへと区分けする典型的な方法を説明している。この実現においては、粒子のクラスまたはサブクラスが、当該クラス内の粒子のサイズによって定められている。粒子サイズは、粒子に含まれているコレステロールおよびトリグリセリドの体積を定量化することによって割り出される。したがって、特定のクラスに含まれる粒子は、全て同じサイズを有しており、すなわち、当該クラス内の粒子ごとにコレステロールまたはトリグリセリドの量はさまざまであっても、脂質の総量は同じである。モデルの１つの実現においては、粒子の脂質含有量が、その粒子クラスの同サイズの制約を満足する最大脂質含有量を超える場合、その粒子は、他のより大きな粒子クラスへと再分類される。同様に、粒子の総脂質含有量が、その粒子クラスの同サイズの制約を満足するために必要な最小脂質含有量を下回る場合、その粒子は、より小さなクラスへと再分類され、粒子クラスまたはサブクラスにおいて一定の粒子サイズが維持される。
【００３８】
特定の実現においては、コレステロール代謝のモデルが、コレステロールの合成、堆積、および摂取がすべて平衡している恒常状態の生体系をシミュレートすることができる。恒常状態の生体系の例は、夜間絶食後のヒト被験者である。図１Ｃが、恒常状態のコレステロール代謝のモデルを作成する上で好ましく考慮されるいくつかの生物学的コンポーネントを示している。すなわち、粒子と肝臓との間、末梢組織（ヒトの図によって示されている）と粒子との間、および種々のクラスの粒子の間の脂質の流れが、好ましくはモデル化される。さらに、種々のリポタンパク質サブクラスにおけるＣＥおよびＴＧ含有量が、モデル化されることが好ましい。図１Ｃに示され、さらに詳しく後述されるように、所与のリポタンパク質クラスまたはサブクラスのＣＥおよびＴＧ含有量は、末梢および肝臓組織に位置する特定の酵素（例えば、ＣＥＴＰ、ＬＣＡＴ、ＨＬ、ＬＰＬ）およびスカベンジャー受容体（例えば、ＳＲ−Ｂ１）の活性によって左右され、肝組織区画における新たなＬＤＬ粒子の合成、または末梢組織からのコレステロール摂取による新たなＨＤＬ粒子の形成によって左右され、さらにはこれらの区画によるＬＤＬまたはＨＤＬ粒子の異化によって左右される。恒常状態において、コレステロールの流れは平衡している。モデルの何らかのパラメータまたはコンポーネントを変化させる仮想のプロトコル（例えば、長期仮想治療）の適用は、変化の後の粒子の数および分布、ならびに粒子、肝臓、および末梢区画のコレステロール含有量によって特徴付けられる新たな恒常状態に向かって、システムを変動させると予想される。
【００３９】
図１Ｄは、本発明の１つの実現におけるリポタンパク質粒子の１つのサブクラスの挙動を示している。リポタンパク質粒子のサブクラスにおいて、粒子の脂質成分が、いくつかの酵素の活性にさらされる。典型的には、粒子の正味のコレステロール含有量が、ＣＥＴＰおよびＳＲ−Ｂ１の組み合わせの作用ゆえに増加する一方で、粒子の正味のトリグリセリド含有量は、ＣＥＴＰ、ＨＬ、およびＬＰＬの組み合わせの作用ゆえに減少する。したがって、図示のように、クラス内の粒子の全体的な移動は、特定のクラスの粒子の平均のＴＧおよびＣＥ含有量への追加の寄与が存在しない場合、サイズの等圧線（ｉｓｏｂａｒ）を下る。粒子クラス内でのＴＧおよびＣＥ含有量の平衡状態は、高いトリグリセリド含有量および低いコレステロール含有量を有する粒子の追加によってのみ、維持することができる。この要件は、文献からの報告に一致し、肝臓または末梢の組織においてそのような高ＴＧ、低ＣＥの粒子が新たに合成されることによって満足される。さらに、図１は、正味のトリグリセリドの流れが、サイズの等圧線に沿った移動に貢献するだけでなく、定められたサブクラスの境界を下回って粒子の総脂質含有量を少なくするほどに充分にトリグリセリドが除かれることによって、粒子の再分類にも貢献することを示している。したがって、トリグリセリドの流れは、より小さな粒子クラスまたはサブクラスへの粒子の再分類に重要である。再分類は、もっぱらより小さなクラスへと行われるが、正味のＣＥおよびＴＧの流れ、ならびに所与のリポタンパク質粒子のＣＥおよびＴＧ含有量を左右する種々の酵素の正味の作用などの要因に応じて、粒子のサイズは「上」または「下」へと再分類されうる。
【００４０】
図１Ｄは、本発明の１つの実現におけるリポタンパク質粒子の１つのサブクラスの挙動を示している。リポタンパク質粒子のサブクラスにおいて、粒子の脂質成分が、いくつかの酵素の活性にさらされる。典型的には、正味のコレステロール含有量が、ＣＥＴＰおよびＳＲ−Ｂ１の活性ゆえに増加する一方で、正味のトリグリセリド含有量は、ＣＥＴＰ、ＨＬ、およびＬＰＬの活性ゆえに減少する。したがって、図示のように、クラス内の粒子の全体的な移動は、サイズの等圧線を下る。粒子クラスの質量の平衡は、高いトリグリセリド含有量および低いコレステロール含有量を有する粒子の追加によってのみ、維持することができる。この要件は、肝臓または末梢の組織によってそのような高ＴＧ、低ＣＥの粒子が新たに合成されることによって満足される。さらに、図１Ｄは、正味のトリグリセリドの流れが、サイズの等圧線に沿った移動に貢献するだけでなく、粒子の総脂質含有量が定められたサブクラスの境界よりも少なくなるほどにトリグリセリドが除かれることによって、粒子の再分類にも貢献することを示している。したがって、トリグリセリドの流れは、より小さな粒子クラスまたはサブクラスへの粒子の再分類に重要である。再分類は、もっぱらより小さなクラスへと行われるが、正味のＣＥおよびＴＧの流れ、ならびに所与のリポタンパク質粒子のＣＥおよびＴＧ含有量を左右する種々の酵素の正味の作用などの要因に応じて、粒子のサイズは「上」または「下」へと再分類されうる。
【００４１】
本発明の方法の文脈においてひとたび１つ以上の生物学的プロセスが特定されると、それぞれの生物学的プロセスが数学的に表現される。例えば、コンピュータ・モデルが、第１の数学的関係を使用して第１の生物学的プロセスを表現でき、第２の数学的関係を使用して第２の生物学的プロセスを表現できる。数学的関係は、典型的には、その挙動（例えば、時間変化）をコンピュータ・モデルによってシミュレートできる１つ以上の変数を含むことができる。さらに詳しくは、コンピュータ・モデルの数学的関係が、生体系の種々の生物学的コンポーネントのレベルおよび活性、ならびに種々の生物学的コンポーネントの組み合わせまたは集合表現のレベルまたは活性を記述する変数の間の相互作用を定めることができる。さらに、変数は、生体系へと加えることができる種々の刺激を表わすことができる。コンピュータによって実行できるソフトウェア・コードからなる数学的モデルが、コレステロール代謝に関する動的な生物学的プロセスを表現する。使用される数式の形態として、例えば偏微分方程式、確率微分方程式、微分代数方程式、差分方程式、セルオートマトン、結合マップ、ブーリアン・ネットワークの方程式、またはファジー論理ネットワークなどを挙げることができる。
【００４２】
いくつかの実施形態において、モデルにおいて使用される数式は、
ｄｘ／ｄｔ＝ｆ（ｘ，ｐ，ｔ）
という形式の常微分方程式であり、
ここでｘは、その成分が系の生物学的コンポーネントの特徴を表わしているＮ次元のベクトルであり、ｔは時間であり、ｄｘ／ｄｔはｘの変化率であり、ｐは系のパラメータのＭ次元の組であり、ｆは生物学的変数の間の複合の相互作用を表わす関数である。１つの実現においては、パラメータが、生体系について固有の特性（例えば、遺伝因子）ならびに外的特徴（例えば、環境因子）を表わすために使用される。
【００４３】
いくつかの実施形態においては、表現型を、所与の時点におけるｘおよびｐの値によって数学的に定めることができる。ひとたびモデルの表現型が数学的に指定されると、コンピュータを使用する上述の方程式の数値積分によって、例えば生物学的変数ｘ（ｔ）の時間変化、すなわち表現型の経時変化が割り出される。
【００４４】
生物学的プロセスの表現が、コレステロール代謝のモデルを生成するために組み合わせられる。生体系のモデルの生成は、例えば「Ｈｉｅｒａｒｃｈｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｏｄｅｌｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ」という標題の米国特許第５，６５７，２５５号および第５，８０８，９１８号、「Ｓｙｓｔｅｍ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｓｉｍｕｌａｔｉｎｇ  Ｏｐｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」という標題の米国特許第５，９１４，８９１号、「Ｃｏｍｐｕｔｅｒ−ｂａｓｅｄ  Ｓｙｓｔｅｍ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｓｔｏｒａｇｅ，Ｍｏｄｅｌｉｎｇ  ａｎｄ  Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｏｍｐｌｅｘ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｏｒｇａｎｉｚｅｄ  ｉｎ  Ｄｉｓｃｒｅｔｅ  Ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｔｉｍｅ  ａｎｄ  Ｓｐａｃｅ」という標題の米国特許第５，９３０，１５４号、「Ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｎｇ  ａ  Ｄｉｓｐｌａｙ  ｆｏｒ  ａ  Ｄｙｎａｍｉｃ  Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ  Ｍｏｄｅｌ  Ｕｔｉｌｉｚｉｎｇ  Ｎｏｄｅ  ａｎｄ  Ｌｉｎｋ  Ｒｅｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎｓ」という標題の米国特許第６，０５１，０２９号、「Ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  Ｐｒｏｖｉｄｉｎｇ  Ａｃｃｅｓｓ  ｔｏ  Ｏｂｊｅｃｔ  Ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ  Ｗｉｔｈｉｎ  ａ  Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ  Ｍｏｄｅｌ」という標題の米国特許第６，０６９，６２９号、「Ａ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  Ｍａｎａｇｉｎｇ  Ｏｂｊｅｃｔｓ  ａｎｄ  Ｐａｒａｍｅｔｅｒ  Ｖａｌｕｅｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  Ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  Ｏｂｊｅｃｔｓ  Ｗｉｔｈｉｎ  ａ  Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ  Ｍｏｄｅｌ」という標題の米国特許第６，０７８，７３９号、「Ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｎｇ  ａ  Ｄｉｓｐｌａｙ  Ｆｏｒ  ａ  Ｄｙｎａｍｉｃ  Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ  Ｍｏｄｅｌ  Ｕｔｉｌｉｚｉｎｇ  Ｎｏｄｅ  ａｎｄ  Ｌｉｎｋ  Ｒｅｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎｓ」という標題の米国特許第６，５３９，３４７号、「Ｍｅｔｈｏｄ  ａｎｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ｆｏｒ  Ｃｏｎｄｕｃｔｉｎｇ  Ｌｉｎｋｅｄ  Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ  Ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ  Ｕｔｉｌｉｚｉｎｇ  ａ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ−Ｂａｓｅｄ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｍｏｄｅｌ」という標題の米国特許出願公開第２００１００３２０６８号、「Ａ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  Ｖａｌｕｅｓ  ｗｉｔｈｉｎ  ａ  Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ  Ｍｏｄｅｌ」という標題のＰＣＴ公開第ＷＯ９９／２７４４３号に記載されている。これらの表現が、組み合わせられたときに、それぞれの生物学的プロセスによって記述される相互作用を統合して、モデルに粒子のダイナミクスおよび脂質の流れの両者を含めることによってコレステロール代謝のシミュレートを可能にするモデルを形成し、このモデルが、実際の被験者において見られる脂質の平衡をシミュレートすることができる。
【００４５】
これらの方法は、さらに、本明細書に記載されるコンピュータ・モデルを検証するための方法を含むことができる。例えば、これらの方法は、動物におけるコレステロール代謝に関してシミュレーションによる生物学的属性を生成し、このシミュレーションによる生物学的属性を、正常または病んだ動物において測定された対応する基準の生物学的属性と比較することを含むことができる。この比較の結果を、既知の動的な制約と組み合わせることで、モデルの或る部分を確認することができ、あるいはモデルの全体の忠実度を改善するモデル内の数学的関係の変更を、ユーザに指摘することができる。
【００４６】
Ｄ．コレステロール代謝のコンピュータ・モデル
ここに、動物におけるコレステロール代謝の経路のモデル化にとくに有用であるモデルを提示する。いくつかの実施形態においては、モデルは、動物におけるコレステロール代謝をシミュレートするコンピュータ・モデルである。他の実施形態においては、コレステロール代謝を左右するプロセスを記述するために、数学的モデルが使用される。例えば、コンピュータ・モデルを、動物におけるコレステロール代謝を左右する異なる生物学的領域（例えば、リポタンパク質粒子の領域および脂質分子の領域）に関係する生物学的プロセスを組み合わせることによって、形成することができる。数学的モデルを、リポタンパク質粒子の領域および／または脂質分子の領域に関係する１つ以上の生物学的プロセスに関係する生物学的変数の間の数学的関係を特定し、これらの値を統合してコレステロール代謝に関する表現型を定めることによって形成することができる。
【００４７】
コレステロール代謝のモデルを作成する上述の方法は、数百または数千ものオブジェクト（そのそれぞれが、複数のパラメータを含みうる）を含みうるモデルの生成に使用することが可能である。シミュレーション・モデルを使用して有効な「仮説」の分析を実行するためには、シミュレーション作業に先立って、特定の重要なパラメータの入力値にアクセスして観察することが有用であり、おそらくはそのような作業の終わりにおいて、これら重要なパラメータの出力値を観察することが有用である。多数のパラメータが、２つのオブジェクトの間の関係の表現に含まれ、２つのオブジェクトの間の関係によって左右されるため、モデル作成者は、そのような関係の片側において特定のパラメータを調べる必要もある。例えば、モデル作成者は、特定のオブジェクトがいくつかの他のオブジェクトに対して有する影響を特定するパラメータ、ならびに当該特定のオブジェクトに対するこれら他のオブジェクトの影響を特定するパラメータを調査したいと望むかもしれない。また、複雑なモデルは、ソフトウェアの特徴を使用し、あるいは単にモデル作成者の慣習によって、サブモデルからなるシステムへとしばしば分解される。したがって、特定のサブモデルに含まれる選択されたパラメータを同時に眺めることが、モデル作成者にとって有用であることが多い。このニーズの満足は、サブモデルの境界がパラメータに関して相互に排他的ではなく、すなわち１つのパラメータが多数のサブモデルに出現する可能性があるという事実により、困難である。さらには、モデルの発展につれてサブモデルの境界が変化することもしばしばである。
【００４８】
生成されたコンピュータ・モデルは、多数のレベルにおける生物学的プロセスを表わしており、したがって、すべてのレベルにまたがって生物学的プロセスの生物学的プロセスに対する影響を評価する。すなわち、生成されたコンピュータ・モデルが、生体系について多変数の眺めをもたらす。また、生成されたコンピュータ・モデルは、２つ以上の分野からの情報をただ１つのコンピュータ・モデルへと合成することによって、あるいは異なる分野を表わしている２つのコンピュータ・モデルをリンクさせることによって、学際的な観察をもたらす。
【００４９】
典型的なコンピュータ・モデルは、特定の生体系、ならびにコンピュータ・モデルによって探索されるべき問題に関する解剖学的要因を反映している。モデルへと取り入れられた細部のレベルは、そのコンピュータ・モデルについて意図される特定の用途によって決定されることが多い。例えば、評価対象の生物学的コンポーネント（例えば、酵素ＣＥＴＰ）は、細胞内のレベルで機能することがしばしばであり、したがって細胞内のレベルが、モデルにおいて表現される細部の最低のレベルをしめることができる。細胞内のレベルとしては、例えば、ＤＮＡ、ｍＲＮＡ、タンパク質、化学的に反応性である分子、および細胞内小器官などの生物学的コンポーネントが挙げられる。同様に、モデルを、多細胞のレベル（例えば、肝組織）において評価でき、あるいは生物全体のレベルにおいてさえも評価可能である。個々の生体系（例えば、１人のヒト）が、生物学的コンポーネントの最終的な効果に関して興味の対象である一般的な実体であるため、個々の生体系（例えば、臨床転帰の形態で表現される）が、システムにおいて表現される最高のレベルである。疾病のプロセスおよび治療の介入が、下位レベルのパラメータの変化によってモデルへと導入され、臨床転帰の変数を直接変更することによって疾病の影響を表現するのと対照的に、これら下位レベルの変化の結果として臨床転帰が変化する。
【００５０】
１つの実現においては、例えば１９９７年８月１２日に発行された「Ｈｉｅｒａｒｃｈｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｏｄｅｌｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ」という標題の米国特許第５，６５７，２５５号、１９９８年９月１５日に発行された「Ｈｉｅｒａｒｃｈｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｏｄｅｌｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ」という標題の米国特許第５，８０８，９１８号、２０００年４月１８日に発行された「Ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｎｇ  ａ  Ｄｉｓｐｌａｙ  ｆｏｒ  ａ  Ｄｙｎａｍｉｃ  Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ  Ｍｏｄｅｌ  Ｕｔｉｌｉｚｉｎｇ  Ｎｏｄｅ  ａｎｄ  Ｌｉｎｋ  Ｒｅｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎｓ」という標題の米国特許第６，０５１，０２９号、２００３年３月２５日に発行された「Ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｎｇ  ａ  Ｄｉｓｐｌａｙ  Ｆｏｒ  ａ  Ｄｙｎａｍｉｃ  Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ  Ｍｏｄｅｌ  Ｕｔｉｌｉｚｉｎｇ  Ｎｏｄｅ  ａｎｄ  Ｌｉｎｋ  Ｒｅｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎｓ」という標題の米国特許第６，５３９，３４７号、２０００年１月２５日に発行された「Ａ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  Ｍａｎａｇｉｎｇ  Ｏｂｊｅｃｔｓ  ａｎｄ  Ｐａｒａｍｅｔｅｒ  Ｖａｌｕｅｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  Ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  Ｏｂｊｅｃｔｓ  Ｗｉｔｈｉｎ  ａ  Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ  Ｍｏｄｅｌ」という標題の米国特許第６，０７８，７３９号、および２０００年５月３０日に発行された「Ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  Ｐｒｏｖｉｄｉｎｇ  Ａｃｃｅｓｓ  ｔｏ  Ｏｂｊｅｃｔ  Ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ  Ｗｉｔｈｉｎ  ａ  Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ  Ｍｏｄｅｌ」という標題の米国特許第６，０６９，６２９号に記載されているように、シミュレーション・モデル化ソフトウェアが、コンピュータ・モデルをもたらすために使用される。シミュレーション・モデル化ソフトウェアの例は、米国特許第６，０７８，７３９号に見ることができる。
【００５１】
表現型の要素間の動的関係を示すために、種々のダイアグラムを使用することができる。適切なダイアグラムの例として、エフェクトおよびサマリー・ダイアグラムが挙げられる。例えば「Ｍｅｔｈｏｄ  ａｎｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ｆｏｒ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｍｏｄｅｌｉｎｇ  ａ  Ｊｏｉｎｔ」という標題の米国特許第６，８６２，５６１号を参照されたい。この米国特許の開示は、ここでの言及によって本明細書に取り入れられたものとする。
【００５２】
エフェクト・ダイアグラムは、モデル方程式の視覚的表現であってよく、表現型の要素の間の動的な関係を説明することができる。図２が、エフェクト・ダイアグラムの例を示しており、それぞれの粒子クラスのコレステロール・エステル（ＣＥ）およびトリグリセリド（ＴＧ）が計算され、シミュレーションの最中のそれぞれの時点においてプロットされている。エフェクト・ダイアグラムは、モジュールまたは機能領域へと組織化され、一体にまとめられたときに、モデル化対象の表現型の大きくて複雑な生理学を表現する。
【００５３】
サマリー・ダイアグラムは、本明細書に記載の方法およびモデルにおいてモデル化される種々の経路の概要を提供することができる。例えば、図３に示したサマリー・ダイアグラムは、コレステロール代謝を左右しうるコレステロール輸送経路の概要を提供している。また、サマリー・ダイアグラムは、モデルの個々のモジュールへのリンクを提供することができる。モジュールは、その関係が図式的な矢印記号を使用して定義される「状態」および「機能」のノードを使用することによって、表現型の該当のコンポーネントをモデル化している。このようにして、表現型の種々の要素の複雑かつ動的な数学的関係が、ユーザ・フレンドリーな様相で容易に表現される。このやり方で、通常の表現型を表わすことができる。
【００５４】
図２は、図３に示したモジュール・ダイアグラムのうちの１つの例を示している。図２に示したモジュール・ダイアグラムは、アポＢ−１００粒子に関する種々の合成、異化、および再分類のプロセスを開示している。アポＢ−１００粒子に関する該当の生物学的変数および生物学的プロセスが、その関係が図式的な矢印記号を使用して定義される状態および機能のノードを使用することによって、表現されている。状態ノード、機能ノード、および矢印を使用することで、ユーザ・フレンドリーな様相で表示されるべき生理学的システムの種々の要素について、複雑かつ動的な数学的関係を表現することができる。
【００５５】
状態および機能ノードが、それらが表現する変数の名称およびモデルにおけるそれらの位置を示している。矢印および修飾因子が、モデルにおける状態および機能ノードの他のノードに対する関係を示している。さらに、状態および機能ノードは、それが表現している変数の値を計算するためにシミュレートされた実験において使用されるパラメータおよび方程式を含んでいる。いくつかの実施形態においては、状態および機能ノードが、どちらも「Ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  ｇｅｎｅｒａｔｉｎｇ  ａ  ｄｉｓｐｌａｙ  ｆｏｒ  ａ  ｄｙｎａｍｉｃ  ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｍｏｄｅｌ  ｕｔｉｌｉｚｉｎｇ  ｎｏｄｅ  ａｎｄ  ｌｉｎｋ  ｒｅｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎｓ」という標題であって、ここでの言及によって本明細書に取り入れられたものとする米国特許第６，０５１，０２９号および米国特許出願第０９／５８８，８５５号（本件出願と同時に係属中である）に記載の方法に従って表現される。状態および機能ノードのさらなる例を、以下でさらに検討する。
【００５６】
状態ノードは、一重の縁取りの楕円によって表現され、システムにおける変数であって、その値が経時的な入力の累積効果によって決定される変数を表わしている（例えば、図３を参照）。「入力」は、状態ノードによってモデル化される変数を左右しうる任意のパラメータを指す。例えば、ＣＥ／粒子を表わしている状態ノードの入力は、ＣＥＴＰ酵素活性またはＳＲ−Ｂ１受容体活性であってよい。状態ノードの値は、微分方程式によって定められる。状態ノードのための所定のパラメータは、その初期値（Ｓ０）およびその状態を含んでいる。いくつかの実施形態においては、状態ノードが半減期を有することができる。それらの実施形態においては、「Ｈ」を含んでいる円が、半減期を有するノードに付される。
【００５７】
機能ノードは、二重の縁取りの楕円によって表現され、システムにおける変数であって、任意の時点における値がその同じ時点における入力によって決定される変数を表わしている。機能ノードは、それらの入力の代数関数によって定められる。機能ノードのための所定のパラメータは、その初期値（Ｆ０）およびその状態を含んでいる。ノードの状態の設定が、どのようにノードの値が決定されるのかに影響する。状態および機能ノードの状態は、１）計算される（値が、その入力の結果として計算される）、２）指定かつ固定される（値が、時間に対して一定に保たれる）、および３）指定されたデータである（値が、所定のデータ点に従って時間とともに変化する）ことができる。機能ノードの方程式は、その機能ノードへと向いた矢印（引数）を有しているノードの値についての指定の関数を評価することによって、計算される。例えば、「Ｍｅｔｈｏｄ  ａｎｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ｆｏｒ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｍｏｄｅｌｉｎｇ  ａ  Ｊｏｉｎｔ」という標題の米国特許第６，８６２，５６１号を参照されたい。この米国特許の開示は、機能ノード方程式の計算の検討について、ここでの言及によって本明細書に取り入れられたものとする。
【００５８】
状態および機能ノードは、エイリアス・ノードとしてモジュール・ダイアグラムにおいて２回以上出現することができる。エイリアス・ノードは、１つ以上の点によって示されている（例えば、図３の状態ノードＶＬＤＬ１粒子を参照）。また、状態および機能ノードは、矢印および他のノードに対する位置によって、ソース・ノード（Ｓ）またはターゲット・ノード（Ｔ）として定められる。ソース・ノードは、矢印の尻尾に位置しており、ターゲット・ノードは、矢印の先端に位置している。ノードは、有効または無効であってよい。例えば、「Ｍｅｔｈｏｄ  ａｎｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ｆｏｒ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｍｏｄｅｌｉｎｇ  ａ  Ｊｏｉｎｔ」という標題の米国特許第６，８６２，５６１号を参照されたい。この米国特許の開示は、状態ノードの計算状態の検討について、ここでの言及によって本明細書に取り入れられたものとする。
【００５９】
矢印が、ソース・ノードをターゲット・ノードへと結びつけており、ノード間の数学的関係を表現している。矢印に、矢印の活性を示す円を付すことができる。円内の注記についての鍵が、それぞれのエフェクト・ダイアグラムの左上の角に位置している。矢じりが黒塗りである場合、効果は正である。矢じりが白抜きである場合、効果は負である。矢印の種類、矢印の特徴、および矢印の方程式のさらなる説明については、例えば「Ｍｅｔｈｏｄ  ａｎｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ｆｏｒ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｍｏｄｅｌｉｎｇ  ａ  Ｊｏｉｎｔ」という標題の米国特許第６，８６２，５６１号を参照されたい。この米国特許の開示は、ここでの言及によって本明細書に取り入れられたものとする。
【００６０】
コレステロールの代謝には、２つの別個の領域が関係する。すなわち、肝臓および末梢組織の間の疎水性の脂質の血管内の輸送を促進するリポタンパク質粒子、ならびに脂質分子そのものである。リポタンパク質粒子は、２つの主要なクラスで構成されている。すなわち、肝臓によって合成および分泌され、超低比重リポタンパク質粒（ＶＬＤＬ）、中間比重リポタンパク質（ＩＤＬ）、および低比重リポタンパク質（ＬＤＬ）を含んでいるアポＢ−１００粒子、ならびに高比重リポタンパク質（ＨＤＬ）とも称されるアポＡ粒子である。脂質分子は、肝臓によってリポタンパク質粒子へとパッケージされる遊離コレステロールおよびエステル型コレステロール（それぞれ、ＦＣおよびＣＥ）ならびにトリグリセリド（ＴＧ）を含んでいる。リポタンパク質粒子は、肝臓によって血流へと分泌され、ひとたび血流に入ると、ＴＧおよびＣＥを取り出す末梢組織の酵素の作用を受けることができる。次いで、粒子の残部は、典型的には肝臓において、特異受容体によって異化され、分解される。これらの酵素および受容体の介在による変化が、粒子の数、サイズ、および分類、ならびに血管内および組織内の脂質の濃度を左右する。
【００６１】
脂質分子の領域は、種々の生物学的区画およびリポタンパク質粒子の間の脂質の流れに関係している。脂質分子は、３つの区画、すなわち肝臓（肝臓の脂質の貯蔵）、リポタンパク質粒子、または循環を含む体の残りの部分（末梢の脂質の貯蔵）のうちの１つに、主として存在しているとして記述することができる。コレステロールの摂取または分泌に関係している他の区画（例えば、腸の区画）も、モデルに含めることができる。
【００６２】
リポタンパク質粒子の領域および脂質分子の領域の間の複雑な相互作用を効果的に捉えるため、本発明の方法は、両領域において生じる生物学的プロセスを組み合わせることを含んでいる。これらの生物学的プロセスは、リポタンパク質粒子数および脂質組成の基礎をなす体内経路内のコア・コンポーネント、すなわちリポタンパク質粒子の領域または区画を、肝臓および末梢組織の間の脂質分子の輸送の基礎をなす体内経路内のコア・コンポーネント、すなわち脂質分子の領域または区画とともに取り入れている。得られるコンピュータ・モデルは、健康および／または病んだ動物のコレステロール代謝の予測的表現をもたらすことができる。モデルは、健康および病んだ動物における食事の変更、治療薬、代謝異常などに応答してのコレステロール代謝の変動をシミュレートすることができる。モデル間の比較を、例えば、健康な動物および病んだ動物の対比において、リポタンパク質粒子のプロファイルおよび血漿中脂質のプロファイルを予測するために使用することができる。他の用途としては、これらに限られるわけではないが、リポタンパク質粒子のプロファイルおよび血漿中脂質のプロファイルに対する種々の治療薬の効果の健康な動物および病んだ動物の対比における比較が挙げられる。臨床データとの比較を、コンピュータ・モデルのコア・コンポーネントの微妙な調節に使用することが可能である。
【００６３】
コレステロール代謝に関係する任意の数の生物学的プロセスを、本明細書に記載の方法およびモデルへと取り入れることが可能である。さらには、追加のプロセスを、既存のモデルへと取り入れることが可能である。図３が、コレステロール代謝を左右しうる生物学的変数およびプロセス、すなわち、１）食事性コレステロールの輸送（コレステロールの摂取）、２）肝臓の脂質貯蔵、３）アポＢ−１００粒子、４）肝臓の酵素および受容体、５）アポＢ−１００粒子の再構成、６）ＣＥＴＰ活性、７）ＨＤＬ粒子の再構成、８）ＨＤＬ粒子、９）末梢の酵素および受容体、１０）末梢の脂質貯蔵、および１１）臨床的手段をモデル化しているモジュールへとつながるいくつかの「状態」ノードを示している。上述の状態ノードのそれぞれについてモデル化されたプロセスを示しているモジュールが、図４〜１４に示されている。
【００６４】
図３に示されているように、一般的に、これらの方法は、食物の遊離コレステロール（ＦＣ）の摂取によって始まる。食物のＦＣが吸収され、肝臓区画へと運ばれる。ＦＣを、胆汁へと不可逆に変換でき、あるいはコレステロール・エステル（ＣＥ）へとエステル化して、トリグリセリド（ＴＧ）と一緒にアポＢ−１００リポタンパク質粒子へとパッケージし、末梢の組織への輸送のために血流へと分泌することができる。末梢の組織から肝臓区画へのコレステロール逆輸送は、末梢組織のコレステロールのＨＤＬ粒子の摂取によって生じ得るか、あるいは末梢組織の酵素活性の後に残されたアポＢ−１００粒子の残余の受容体の介在による摂取によって生じ得る。
【００６５】
図４は、アポＢ−１００粒子についてコアな生物学的コンポーネントをモデル化するモジュールのうちの１つを示している。アポＢ−１００粒子は、リポタンパク質粒子の２つの主要なクラスのうちの一方を構成している。アポＢ−１００粒子は、さまざまな比のトリグリセリド（ＴＧ）、コレステロール・エステル（ＣＥ）、遊離コレステロール（ＦＣ）、およびリン脂質（ＰＬ）で構成されている。図６Ａに示されているように、アポＢ−１００粒子は、肝臓において合成され、パッケージされ、血流へと分泌される。図７に示されているモジュールが、肝臓および末梢組織の両方の区画におけるこれらの粒子の異化に関係する種々のプロセスを説明している。
【００６６】
図４に示されているように、ＶＬＤＬ、ＩＤＬ、およびＬＤＬ粒子は、一連の小さな脂肪分解ステップにおいて脂質（主として、トリグリセリド）を追加または喪失することができる連続的な代謝のカスケードに結びつけられている。ＶＬＤＬ、ＩＤＬ、およびＬＤＬは、肝臓によって連続的に合成および分泌される。リポタンパク質のアセンブリが、疎面小胞体の成長しているアポＢ鎖へと脂質を加えることによって開始される。さらなる脂質（主として、トリグリセリド）が、分泌経路に沿って通過する新生粒子へと加えられる（例えば、上記のＰａｃｋａｒｄ  ａｎｄ  Ｓｈｅｐｈｅｒｄ，１９９７年、およびその引用文献を参照）。ＶＬＤＬ、ＩＤＬ、およびＬＤＬ粒子の合成、異化、および再構成を左右するさらなる生物学的変数およびプロセスが、図５Ａ〜５Ｃに示されている。
【００６７】
アポＢ−１００粒子は、３つの主要なクラス、すなわちＶＬＤＬ、ＩＤＬ、およびＬＤＬへと分画できる。この３つの主要なクラスを、それらのサイズによって定められるさらなるクラスへと分画できる。ＶＬＤＬ粒子のサイズは、約３５０オングストローム〜７００オングストロームの直径までさまざまである。サイズの相違の大部分は、トリグリセリドのコアに起因する。３５０オングストローム〜７００オングストロームの直径の範囲において、２つまたは３つのさらなるサブ部分が特定されている。Ｓｆ６０〜４００のＶＬＤＬ１およびＳｆ２０〜６０のＶＬＤＬ２、あるいはＳｆ１００〜４００のＶＬＤＬ１、Ｓｆ６０〜１００のＶＬＤＬ２、およびＳｆ２０〜６０のＶＬＤＬ３である。ＩＤＬ粒子のサイズは、２７０〜３００オングストロームまでさまざまである。２つのサブ部分を識別できるが、それらのサイズおよび比重が似通っているため、容易には分離することができない。ＬＤＬ粒子のサイズは、２００〜２７０オングストロームまでさまざまである。直径２００〜２７０オングストロームの範囲において、３つのさらなるサブ部分が特定されている。すなわち、比重が（ｄ）＝１．０２５ｇ／ｍｌ〜１．０３４ｇ／ｍｌのＬＤＬ−Ｉ、Ｄ＝１．０３４ｇ／ｍｌ〜１．０４４ｇ／ｍｌのＬＤＬ−ＩＩ、ｄ＝１．０４４ｇ／ｍｌ〜１．０６０ｇ／ｍｌのＬＤＬ−ＩＩＩである（例えば、上述のＰａｃｋａｒｄ  ａｎｄ  Ｓｈｅｐｈｅｒｄ，１９９７年を参照）。本発明の１つの実現においては、粒子のサイズが、粒子の体積の指標である。粒子の直径および体積が、それぞれの粒子が球であるとして計算される。したがって、総体積が、粒子内のＣＥおよびＴＧの平均密度、ＣＥおよびＴＧの総質量、および粒子ごとの平均のタンパク質含有量にもとづいて計算される。このようにして、粒子のサイズが、脂質ならびにタンパク質の含有量に相関付けられる。図８Ａ〜Ｃに示したモジュールが、種々の粒子間の脂質の流れに対する種々の酵素活性の影響、および脂質含有量の変化がそれらの粒子の再分類をどのように左右するのかを示している。
【００６８】
アポＢ−１００粒子の再分類および再構成は、ＬＰＬ、ＨＬ、およびＳＲ−Ｂ１の作用によって行われる。これらの酵素が、それぞれの粒子のＴＧおよびＣＥ成分を変化させ、すでに述べたように粒子サイズの変化に寄与する。全体としての酵素の作用が各粒子の分類を左右する正味のＣＥおよび正味のＴＧの流れへと組み合わせられるモジュールが、別個に図８Ａ〜８Ｃに示されている（「正味ＣＥ流れ」および「正味ＴＧ流れ」）。これらの流れが、それぞれの粒子クラスの平均のＣＥおよびＴＧ含有量を平衡の値から左右する（平均ＣＥの調節−再構成）。このように、大きな粒子が小さな粒子へと再分類され、その逆も然りである（「平均ＣＥの調節−上への再分類」および「平均ＣＥの調節−下への再分類」）。
【００６９】
基準の仮想の患者についてのアポＢ−１００粒子のリポタンパク質組成を、文献報告または実験プロトコルからのデータを分析および統合することによって決定できる。値が、それぞれの粒子クラスに関して以下のパラメータについて集められる。すなわち、１）粒子当たりのＣＥおよびＴＧ、２）肝臓の合成および異化の速度、３）粒子の数である。恒常状態において、例えば夜間絶食の後で、ＣＥおよびＦＣは、相互交換のダイナミクスが比較的高速であるため平衡にあると考えられる。さらに、状態変数ＣＥ／粒子が、それぞれの粒子クラスについて追跡される（例えば、図５Ａ〜５Ｃを参照されたい）。ＴＧ／粒子が、特定のクラスの粒子が文献中の報告から決定される特定の「平均」サイズにとどまるという制約にもとづいて計算される。粒子サイズを変化させる粒子組成の変化が、他のクラスへの粒子の再分類をもたらす。粒子サイズは、密度勾配遠心分離法、電気泳動法、親和性クロマトグラフィ、およびＮＭＲなど、いくつかの異なる方法によって割り出すことができる。一般に、ＮＭＲが粒子数を割り出すために使用される。粒子数を割り出す他の手段として、放射性の標識を付けたトレーサの研究と遠心分離との組み合わせの使用が挙げられる。当業者であれば容易に理解できるとおり、異なる方法を使用して異なる粒子の数が得られるであろう。
【００７０】
図１０Ａ〜１０Ｄは、他の主要なリポタンパク質粒子の部分集合、すなわち高比重リポタンパク質（ＨＤＬ）粒子についての生物学的変数およびプロセスを表現するモジュールを示している。ＨＤＬ粒子は、粒子当たりに１つ以上のアポＡ分子が存在することによって定義される。アポＢ−１００粒子と同様、ＨＤＬ粒子は、さまざまな比のＴＧ、ＣＥ、ＦＣ、およびＰＬで構成されるが、末梢組織から得られたＦＣを新生の「脂質不足」のＨＤＬへと取り入れられるＣＥへとエステル化する血漿酵素のレシチン・コレステロール・アセチル転移酵素の作用によって形成される。ＨＤＬ粒子は、脂質不足（最小）、ＨＤＬ−３、ＨＤＬ−２、およびＨＤＬ−１（最大）として分類される。ＨＤＬ形成のプロセスが、図２に示されている。モデルは、アポＢ−１００粒子と同様のやり方で、ＨＤＬクラスについて状態変数ＣＥ／粒子を追跡する。ＨＤＬ粒子の組成、異化速度、および数についての平衡値を、文献からの報告を統合することによって得ることができる。
【００７１】
図６Ａが、肝臓のフィードバック機構に関する脂質の流れを左右する生物学的プロセスおよび変数を示している。図６Ａは、肝臓のリポタンパク質粒子の合成、分泌、および異化を調節するフィードバック・システムを示している。図６Ａに示した実施形態において、新たに合成される粒子の脂質含有量は、粒子の平均の脂質含有量と異なっている可能性がある。肝臓のＴＧ合成のセンサが、アポＢ−１００粒子の合成速度および粒子クラスの間の分布を直接調節する。肝内のコレステロール貯蔵のセンサが、肝臓のＬＤＬ受容体（ＬＤＬ−Ｒ）の発現を調節することによって、アポＢ−１００粒子の合成ならびにアポＢ−１００およびＨＤＬ粒子の異化を調節する。結果として、ＬＤＬ−Ｒによる粒子の異化が、肝臓のコレステロールの合成（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼによる）およびトリグリセリドの合成の両者を左右して、フィードバックループを完成させる（例えば、図９Ｄを参照）。
【００７２】
図６Ｂは、末梢のコレステロール貯蔵の独立の調節を示している。正味の末梢のコレステロール合成は、末梢のコレステロール貯蔵が減少すると増加する。末梢のコレステロール貯蔵は、ＬＣＡＴの介在のＣＥの流れによって消費される。
【００７３】
末梢および肝臓の酵素活性によって左右される生物学的プロセスを説明するエフェクト・ダイアグラムが、図９Ａ〜９Ｄに示されている。図９Ａに示されているモジュールは、アポＢ−１００およびＨＤＬ粒子の脱脂の原因である酵素の概要を提示している。図９Ｂに示されているモジュールは、末梢組織において発現されるリポタンパク質リパーゼ（ＬＰＬ）、および肝臓において発現される肝性リパーゼ（ＨＬ）の活性を示している。図９Ｃに示されているモジュールは、末梢組織において発現されるスカベンジャー受容体Ｂ−１（ＳＲ−Ｂ１）の活性を示している。２つのモジュールが一体となって、トリグリセリドを取り去るＬＰＬまたはＨＬの作用、あるいはＣＥを取り去るＳＲ−Ｂ１の作用を表わしている。酵素の作用を、機能ノード（「末梢ＴＧ流れの増減」、「肝臓ＴＧ流れの増減」、「肝臓ＣＥ流れの増減」、および「末梢ＣＥ流れの増減」）の値を調節することによって変化させることができる。それぞれの粒子クラスから肝臓または末梢の貯蔵へのＴＧまたはＣＥの正味の流れ（図９Ａ）が、それぞれの粒子クラスについて合計され（図９Ｂおよび９Ｃ）、これに応じてＴＧおよびＣＥの末梢または肝臓の貯蔵が調節される。
【００７４】
図１１Ａおよび１１Ｂが、コレステロール・エステル転送タンパク（ＣＥＴＰ）の活性をモデル化するモジュールを示している。ＣＥＴＰは、末梢から肝臓の区画への「コレステロール逆輸送」に重要な血漿酵素である。ＣＥＴＰは、ＨＤＬ粒子のＣＥのアポＢ−１００粒子のＴＧへの正味の交換を促進する。次いで、アポＢ−１００粒子の肝臓での異化が、血流からのコレステロールの除去をもたらす。この実施形態においては、ＣＥＴＰが、ＨＤＬ−１およびＨＤＬ−２粒子からのみＣＥを取り去ると考えられる。固定のモル交換比が、ＣＥＴＰの仲介による各サブクラスのアポＢ−１００粒子との交換について確立される。ＨＤＬからアポＢ−１００粒子クラスへのＣＥの正味の流れが割り出され、対応するＴＧの流れが、指定のモル交換が達成されるように計算される。
【００７５】
図１３に記載されているモジュールは、食事性コレステロールの処理をモデル化する１つの方法を示している、この実施形態においては、腸コレステロールの総量の一部分が腸細胞によって吸収され、残りの部分が直接排泄される。吸収されるコレステロール分は、食物繊維または治療的介入などといった外的要因によって調整される。腸コレステロールの総プールへの寄与者として、（１）細胞の流れ（ｃｅｌｌ  ｓｈｅｄｄｉｎｇ）によって失われる腸細胞の細胞内および細胞膜コレステロール、および（２）食事性コレステロールの源が挙げられる。吸収された腸コレステロール分は、全体の細胞内腸細胞コレステロール・プールに寄与する。このプールからのコレステロールが、カイロミクラによって肝臓区画へと運ばれる。特定の実現においては、食後状態の過渡的なカイロミクロンのダイナミクスを明示的に表現する代わりに、腸細胞によるカイロミクロンの分泌の時間平均の表現を含ませることができる。コレステロールは、（１）リポタンパク質粒子のパッケージングおよび合成、（２）胆汁への変換および腸管への分泌による排泄、または（３）胆汁中に捕捉された未変換のコレステロールの腸管への輸送によって、肝臓のプールから取り出すことができる。
【００７６】
本明細書に開示の方法は、患者の表現型をシミュレートできるコンピュータ・モデルを形成するために使用可能であり、新規なコンポーネントの追加を取り入れることができ、さらにはすでにモデル化済みのコンポーネントにさらなる詳しさを取り入れることができる。例えば、種々の遺伝的機能障害を有する異常脂質血症の患者における定常コレステロール平衡の変化を予測するコンピュータ・モデルを、モデル化することができる。遺伝的機能障害は、コレステリルエステル転送タンパク質の不足などの既知の遺伝的機能障害であってよい（例えば、Ｂａｒｔｅｒら、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｖａｓｅ  Ｂｉｏｌ、２３：１６０〜１６７、２００３年を参照）。当業者であれば理解できるとおり、コレステロール代謝において新規に発見される遺伝的欠陥も、本明細書に記載の方法を使用してモデル化することができる。同様に、これらのコンピュータ・モデルは、リポタンパク質粒子の分類、再分類、合成、および異化に関係する生物学的特徴を取り入れることが可能である。
【００７７】
他の実施形態においては、コレステロール代謝のコンピュータ・モデルが、本明細書において説明される。例えば、コンピュータ読み取り可能なインストラクションを保存してなるコンピュータ読み取り可能な媒体にエンコードされたコンピュータ・モデルであって、プロセッサによって実行されたときにコレステロール代謝のシミュレートをプロセッサに実行せしめ、前記インストラクションが、リポタンパク質粒子および脂質の流れに関する一式の生物学的プロセスを含んでおり、生物学的プロセスの生物学的コンポーネント間の相互関係を表わす一式の数学的関係を定めているコンピュータ・モデルが開示される。少なくとも２つの生物学的プロセスが、数学的関係によって表わされている。
【００７８】
他の実施形態においては、コレステロール代謝のコンピュータ・モデルが、コードを保存することができるコンピュータ読み取り可能なメモリと、このコンピュータ読み取り可能なメモリに接続されたプロセッサとを有しており、プロセッサが前記コードを実行するように構成されている。メモリが、リポタンパク質粒子および脂質の流れに関係する生物学的プロセスに関する一式の生物学的プロセスを定めるためのコードと、生物学的プロセスの生物学的コンポーネントの間の相互作用を表現する数学的関係を定めるためのコードとを含んでいる。生物学的プロセスからの少なくとも２つの生物学的プロセスが、数学的関係に組み合わせられている。
【００７９】
本発明は、複数の目的に機能するただ１つのコンピュータ・モデルを含むことができる。あるいは、このレイヤーが、生体系の広い範囲をカバーする一式の大型のコンピュータ・モデルを含むことができる。コレステロール代謝のモデルを備える他に、システムは、例えば疫学的なコンピュータ・モデルおよび病原体のコンピュータ・モデルなど、対をなすコンピュータ・モデルを備えることができる。医療における使用のために、コンピュータ・モデルを、多数の被験者および治療を分析するように設計することができる。或る場合には、コンピュータ・モデルを、多数の検証済みの仮想の患者を生成して、多数の治療に対するそれらの応答をシミュレートするために使用することができる。
【００８０】
本発明および本明細書に記載される機能的動作のすべてを、デジタル電子回路に実現することが可能であり、本明細書に開示の構造的手段およびそれらの構造的均等物を含むコンピュータ・ソフトウェア、ファームウェア、またはハードウェアに実現することが可能であり、あるいはこれらの組み合わせに実現することが可能である。本発明は、データ処理装置（例えば、プログラマブルなプロセッサ、コンピュータ、または複数のコンピュータ）によって実行され、あるいはデータ処理装置の動作を制御する１つ以上のコンピュータ・プログラム製品として、すなわち情報担体（例えば、機械読み取り可能な記憶装置または伝搬信号）に実体的に具現化された１つ以上のコンピュータ・プログラムとして、実現可能である。コンピュータ・プログラム（プログラム、ソフトウェア、ソフトウェア・アプリケーション、またはコードとしても知られる）は、コンパイルまたは翻訳された言語を含む任意の形式のプログラミング言語で記述することができ、スタンドアロンのプログラムとして、あるいはモジュール、コンポーネント、サブルーチン、またはコンピュータ環境における使用に適した他のユニットとして、任意の形式で展開することができる。コンピュータ・プログラムは、必ずしもファイルに相当する必要はない。プログラムを、他のプログラムまたはデータを保持しているファイルの一部分に保存することができ、当該プログラムに専用の１つのファイルに保存することができ、あるいは協調する複数のファイル（例えば、１つ以上のモジュール、サブプログラム、またはコードの一部を保存するファイル）に保存することができる。コンピュータ・プログラムは、１つのコンピュータ、１つの場所の複数のコンピュータ、あるいは複数の場所にまたがって分散して通信ネットワークによって相互に接続されている複数のコンピュータによって実行されるように展開できる。
【００８１】
本発明の方法の各ステップなど、本明細書に記載のプロセスおよび論理の流れは、入力データに働きかけて出力データを生成することで本発明の機能を実行すべく、１つ以上のコンピュータ・プログラムを実行する１つ以上のプログラマブルなプロセッサによって実行可能である。また、プロセスおよび論理の流れを、例えばＦＰＣＧ（フィールド・プログラマブル・ゲート・アレイ）またはＡＳＩＣ（特定用途向け集積回路）などといった専用目的の論理回路によって実行することも可能であり、本発明の装置を、そのような専用目的の論理回路として実現することが可能である。
【００８２】
コンピュータ・プログラムの実行に適したプロセッサとしては、例えば、汎用および専用の両方のマイクロプロセッサ、ならびに任意の種類のデジタル・コンピュータの任意の１つ以上のプロセッサが挙げられる。一般に、プロセッサは、読み出し専用メモリまたはランダム・アクセス・メモリあるいは両者から、インストラクションおよびデータを受信する。コンピュータの基本的な要素は、インストラクションを実行するためのプロセッサ、ならびにインストラクションおよびデータを保存するための１つ以上のメモリ装置である。一般に、コンピュータは、例えば磁気、光磁気、または光ディスクなど、データを保存するための大容量記憶装置をさらに含んでおり、あるいはデータの受信、データの送信、または両方のために、そのような大容量記憶装置に作用可能に接続されている。コンピュータ・プログラム・インストラクションおよびデータを具現化するための情報担体として、例えばＥＰＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭ、およびフラッシュ・メモリ・デバイスなどといった半導体メモリ・デバイスを含むあらゆる形式の不揮発メモリ、例えば内蔵ハードディスクまたはリムーバブル・ディスクなどの磁気ディスク、光磁気ディスク、ならびにＣＤ  ＲＯＭおよびＤＶＤ−ＲＯＭディスクが挙げられる。プロセッサおよびメモリを、専用目的の論理回路によって補うことができ、あるいは専用目的の論理回路へと取り入れることができる。
【００８３】
ユーザとのやりとりを提供するために、本発明を、ユーザへと情報を表示するための表示装置（例えば、ＣＲＴ（冷陰極管）またはＬＣＤ（液晶表示）モニタ）と、ユーザによってコンピュータへと入力をもたらすことができるキーボードおよびポインティング・デバイス（例えば、マウスまたはトラックボール）とを有しているコンピュータ上に実現することができる。ほかの種類の装置も、やはりユーザとのやりとりを提供するために使用することが可能であり、例えばユーザへともたらされるフィードバックが、例えば視覚によるフィードバック、聴覚によるフィードバック、または触覚によるフィードバックなど、任意の形式の感覚によるフィードバックであってよく、ユーザからの入力を、音響、発語、または触覚による入力など、任意の形式で受け取ることができる。
【００８４】
本発明を、例えばデータ・サーバとしてのバックエンド・コンポーネントを含んでおり、例えばアプリケーション・サーバなどのミドルウェア・コンポーネントを含んでおり、例えばクライアント・コンピュータ（グラフィカル・ユーザ・インターフェイスまたはウェブ・ブラウザを有しており、これを通じてユーザが本発明の実現とやりとりできる）などのフロントエンド・コンポーネントを含んでおり、あるいはこのようなバックエンド、ミドルウェア、またはフロントエンドのコンポーネントの組み合わせを含んでいるコンピュータ・システムに実現することができる。システムのコンポーネントを、例えば通信ネットワークなど、デジタル・データ通信の任意の形式または媒体によって相互に接続することができる。通信ネットワークの例としては、構内通信網（「ＬＡＮ」）およびインターネットなどの広域通信網（「ＷＡＮ」）が挙げられる。
【００８５】
コンピュータ・システムは、クライアントおよびサーバを含むことができる。クライアントおよびサーバは、通常は互いに離れており、典型的には通信ネットワークによってやりとりを行う。クライアントおよびサーバの関係は、それぞれのコンピュータ上で動作し、互いにクライアント−サーバの関係を有しているコンピュータ・プログラムによって生じる。
【００８６】
Ｅ．コレステロール代謝のシミュレート
さらに、本発明は、動物におけるコレステロール代謝をシミュレートする方法であって、上述したようなコレステロール代謝のコンピュータ・モデルを実行することからなる方法を提供する。コレステロール代謝をシミュレートする方法は、生体系の表現型を表わす一式の出力を生成するために、コンピュータ・モデルへと仮想のプロトコルを適用することを、さらに含むことができる。表現型は、正常な状態または病んだ状態を表現することができる。特定の実現においては、これらの方法が、コンピュータ・モデルの実行に先立って、１つ以上の数学的表現に関係する１つ以上のパラメータまたは変数を指定するユーザの入力を受け付けることを、さらに含むことができる。好ましくは、ユーザの入力は、仮想の患者の定義または仮想のプロトコルの定義を含んでいる。
【００８７】
コンピュータ・モデルを実行すると、コンピュータ・モデルによって表現された生体系について一式の出力が生み出される。この一式の出力が、生体系、すなわちシミュレート対象の被験者の１つ以上の表現型を表わしており、特定の時点および特定の実行シナリオについての変数およびパラメータに関する値または他のしるしを含んでいる。例えば、表現型は、特定の時点における値によって表現される。変数の挙動が、例えば１つ以上の数学的関係の数値積分または解析積分によってシミュレートされ、種々の時点における変数の値、したがって表現型の経時的な変化が生成される。
【００８８】
コンピュータによって実行できるソフトウェア・コードが、シミュレートされる種々の実験状況のもとで、モデルの数式を数値的に解く。さらに、コンピュータによって実行できるソフトウェア・コードは、種々の刺激が加えられる種々の患者をシミュレートするために、モデルの方程式およびそれらの関連のパラメータについて、視覚化および操作を容易にすることができる。例えば、ここでの言及によってその開示が本明細書に取り入れられたものとする「Ｍａｎａｇｉｎｇ  ｏｂｊｅｃｔｓ  ａｎｄ  ｐａｒａｍｅｔｅｒ  ｖａｌｕｅｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ｏｂｊｅｃｔｓ  ｗｉｔｈｉｎ  ａ  ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｍｏｄｅｌ」という標題の米国特許第６，０７８，７３９号を参照されたい。すなわち。コンピュータ・モデルを、仮説を迅速に試験して、考えられる薬剤標的または治療方針を吟味するために使用することができる。
【００８９】
ユーザへと報告される詳しさのレベルは、対象ユーザの知識のレベルに応じてさまざまであってよい。健康管理の場面において、とくには一般人によって使用される場合には、コンピュータ・モデルの上部に、より高度な抽象化を含ませることが望ましいと考えられる。この高度な抽象化は、例えば主要な生理学的サブシステムおよびそれらの相互接続を見せることができるが、コンピュータ・モデルの特定の詳しい要素については、少なくともユーザがそのような詳しい要素を眺めることを明示的に決定しない限りは、報告する必要がない。この高度な抽象化は、仮想の患者の表現型および基礎にある生理学的特徴についての記載を提示できるが、コンピュータ・モデルにおいて当該仮想の患者を生成するために使用した特定のパラメータ設定を含む必要はない。治療を表現する場合、この高度の抽象化は、治療が何を行うのかを記述することができるが、コンピュータ・モデルにおいて当該治療をシミュレートするために使用した特定のパラメータ設定を含む必要はない。コンピュータ・モデルの出力のうち、被験者および医師にとってとくに関係がある一部分のみを、容易にアクセスできるようにすることが可能である。
【００９０】
１つの実現においては、コンピュータ・モデルが、数学的関係、ならびに変数、パラメータ、および生物学的プロセスの間の相互関係について、視覚的表現を可能にするように構成される。この視覚的表現は、一体にまとめられたときに生体系の大きくて複雑なモデルを表現する複数のモジュールまたは機能領域を含んでいる。
【００９１】
１つの実現においては、コンピュータ・モデルが、生体系について、正常な状態ならびに異常な状態（例えば、病んだ状態、または中毒の状態）を表現することができる。例えば、コンピュータ・モデルは、健康な血中脂質が正常な動物の表現型によって表わされるような正常な表現型で開始することができる。正常な表現型を、モデル化対象の表現型の生物学的変数および生物学的プロセスなどといった要素を定義する一連のユーザ・インターフェイス画面によってモデル化できる。コンピュータ・モデルは、異常な状態または異常な状態へと向かう進行をシミュレートすべく変更されるパラメータを含んでいる。病んだ状態を表現するためのパラメータ変化は、典型的には、例えば基礎をなす生理学への疾病の遺伝的影響または環境効果を表わすための病んだ状態に関する基礎をなす生物学的プロセスの変更である。１つ以上のパラメータを選択して変更することで、ユーザは、正常な状態を変更して、興味の対象である病んだ状態を引き起こす。一実現においては、１つ以上のパラメータの選択および変更が、自動的に行われる。コレステロール代謝の疾病の例としては、高トリグリセリド血症および高脂血症などの遺伝性疾患、非インスリン依存の糖尿病などの代謝性疾患、メタボリック症候群、脂肪肝、およびアテローム性動脈硬化などの１つ以上のリポタンパク質粒子の蓄積に関係する病状が挙げられる。
【００９２】
例えば、いくつかの実施形態において、仮想の患者の血中コレステロールのプロファイルを生成することによって、健康な個人のコレステロール代謝をシミュレートするコンピュータ・モデルを形成することができる。プロファイルは、アポＢ−１００粒子の数およびクラス、ＨＤＬ粒子の数およびクラス、ならびに総血漿コレステロールおよびトリグリセリドを含むことができる。例えば、食事性コレステロールの追加など、モデルを構成している変数の１つ以上に変化を加えることができ、変化の影響を、新たな仮想の患者血中コレステロール・プロファイルを生成することによって予測することができる。
【００９３】
コンピュータ・モデルに関連して１つ以上の仮想の患者を、初期のパラメータ値に関連する初期の仮想の患者にもとづいて生成することができる。初期の仮想の患者へと変更を導入することによって、初期の仮想の患者にもとづいて、さまざまな仮想の患者を生成することができる。そのような変更としては、例えばパラメータの変化（例えば、１つ以上の初期のパラメータ値の変更または指定）、１つ以上の変数の挙動の変更または指定、変数間の相互作用を表わしている１つ以上の関数の変更または指定、あるいはこれらの組み合わせを挙げることができる。例えば、ひとたび初期の仮想の患者が定義されると、他の仮想の患者を、初期のパラメータ値から出発して初期のパラメータ値のうちの１つ以上を変更することによって、初期の仮想の患者にもとづいて生成することができる。他のパラメータ値は、例えば米国特許第６，０７８，７３９号に開示のように定めることができる。これら他のパラメータ値を、コンピュータ・モデルの種々の仮想の患者を定義するために使用できる種々のパラメータ値の組へとまとめることができる。特定の用途においては、初期の仮想の患者そのものを、上述のとおりのやり方で他の仮想の患者（例えば、別の初期の仮想の患者）にもとづいて生成することができる。
【００９４】
これに代え、あるいはこれに組み合わせて、コンピュータ・モデルにおける１つ以上の仮想の患者を、例えば以下の刊行物、すなわち「Ｍｅｔｈｏｄ  ａｎｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ｆｏｒ  Ｃｏｎｄｕｃｔｉｎｇ  Ｌｉｎｋｅｄ  Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ  Ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ  Ｕｔｉｌｉｚｉｎｇ  Ａ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ−Ｂａｓｅｄ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｍｏｄｅｌ」（２００１年１０月１８日公開の米国特許出願公開第２００１００３２０６８号）に開示されているようなリンクされたシミュレーション作業を使用し、初期の仮想の患者にもとづいて生成することができる。この刊行物は、初期のシミュレーション作業にもとづいて追加のシミュレーション作業を実行するための方法を開示しており、初期のシミュレーション作業への変更が１つ以上の時点において導入されている。本発明のこの実施形態においては、このような追加のシミュレーション作業を、初期のシミュレーション作業を使用して生成された初期の仮想の患者にもとづいてコンピュータ・モデルの追加の仮想の患者を生成するために、使用することができる。とくには、仮想の患者を、所望であれば特定の被験者を表わすようにカスタマイズでき、１つ以上のシミュレーション作業を、コンピュータ・モデルの１つ以上の「安定な」仮想の患者を生成するために充分な時間にわたって実行することができる。典型的には、「安定な」仮想の患者は、平衡または定常状態にあり、あるいは平衡または定常状態に実質的に接近している１つ以上の変数によって特徴付けられる。
【００９５】
コンピュータ・モデルの種々の仮想の患者が、所与の治療に対する生体系の応答について生体系の多様性がもたらす影響を評価できるよう、充分に異なっている生体系の多様性を表現することができる。詳しくは、コンピュータ・モデルによって表現される１つ以上の生物学的プロセスを、治療に対する生物学的応答を変化させるうえで役割を果たしていると特定することができ、種々の仮想の患者を、この１つ以上の生物学的プロセスの種々の変更を表わすように定義することができる。この１つ以上の生物学的プロセスの特定は、例えば、実験または臨床データ、科学文献、コンピュータ・モデルの結果、あるいはこれらの組み合わせに基づくことができる。ひとたび問題とする１つ以上の生物学的プロセスが特定されると、種々の仮想の患者を、コンピュータ・モデルに含まれる１つ以上の数学的関係（この１つ以上の生物学的プロセスを表現している）に対してさまざまな変更を定めることによって、生成することが可能である。数学的関係に対する変更としては、例えばパラメータの変化（例えば、この数学的関係に関する１つ以上のパラメータ値の変更または指定）、この数学的関係に関する１つ以上の変数の挙動の変更または指定、この数学的関係に関する１つ以上の関数の変更または指定、あるいはこれらの組み合わせを挙げることができる。コンピュータ・モデルを、特定の変更にもとづいて、コンピュータ・モデルの「安定な」構成が生成されるための充分な時間にわたって実行することができる。
【００９６】
特定の実現においては、コレステロール代謝のモデルが、例えば食事の型の変更または薬物の投与を表わしている仮想の刺激またはプロトコルを加えつつ実行される。仮想の刺激を、生体系へと加えることができる刺激または同様に関連付けることができる。種々の仮想の刺激を、互いに何らかの様相で相違している刺激に関連付けることができる。生体系へと加えることができる刺激として、例えば、既存または仮想の治療薬、治療計画、および医学的検査を挙げることができる。刺激の他の例としては、既存または仮想の疾病前駆物質が挙げられる。刺激のさらなる例としては、環境要因（例えば、抗原）への暴露のレベルの変化に関係するような環境変化、および身体活動または運動のレベルの変化が挙げられる。
【００９７】
例えば仮想の治療など、実際の治療を表現している仮想のプロトコルを、仮想の患者の実世界の相当物が治療にどのように反応するのかを予想する試みにおいて、仮想の患者へと加えることができる。生体系へと加えることができる仮想のプロトコルとして、例えば、既存または仮想の治療薬および治療計画、単なる時間の経過、環境有害物質への暴露、運動の増加などを挙げることができる。仮想の患者に仮想のプロトコルを加えることによって、仮想のプロトコルの一式の結果を生成することができ、これが治療のさまざまな効果を知らせることができる。
【００９８】
特定の用途において、仮想のプロトコルを、例えば、モデルに含まれている１つ以上の数学的関係であって、この仮想のプロトコルに関係する状況または効果によって左右される１つ以上の生物学的プロセスを表現できる数学的関係について、変更を定義することによって生成することができる。仮想のプロトコルは、当該仮想のプロトコルに関係する特定の状況および／または効果に応じて、静的、動的、またはこれらの組み合わせにて導入されるべき変更を定めることができる。
【００９９】
いくつかの実施形態においては、コレステロール代謝における遺伝的欠陥または代謝欠陥に関する種々の疾病状態について、そのような疾病状態に関係するリポタンパク質粒子の数および脂質含有量に対する治療薬の作用をシミュレートできるコンピュータ・モデルが形成される。ＩＤＬは、心臓病のリスクの増大に関連付けられている（例えば、上記のＰａｃｋａｒｄ  ａｎｄ  Ｓｈｅｐｈｅｒｄ、１９９７年を参照）。ＬＤＬ粒子は、血漿においてリポタンパク質を運んでいる主要なコレステロールであり、アテロームの発生に強く関与している。さらに、ＬＤＬ粒子のサイズおよび不均一性を、心臓病の予測判断材料として」使用することができる。例えば、正常および高脂血症の被験者において、ＬＤＬの別個の各部分、例えばＬＤＬ−Ｉ、ＬＤＬ−ＩＩ、ＬＤＬ−ＩＩＩ、およびＬＤＬ−ＩＶが存在するが、高脂血症の被験者においては、より小さい部分が支配的になる。さらに。ＬＤＬのサイズとトリグリセリド含有量との間の関連性が観察されている。大きなＬＤＬ、すなわちＬＤＬ−Ｉが、低い血漿トリグリセリド・レベルに関連付けられる一方で、小さなＬＤＬ、すなわちＬＤＬ−ＩＶは、高い血漿トリグリセリド・レベルに関連付けられる（例えば、上記のＰａｃｋａｒｄ  ａｎｄ  Ｓｈｅｐｈｅｒｄ、１９９７年、およびその引用文献を参照）。
【０１００】
図６Ａおよび６Ｂに示したモジュールを、コレステロールの合成および排出の調節についてのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害およびエゼチミブの効果をモデル化するために使用することができる（機能ノード「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ」および「エゼチミブ治療」）。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、機能ノード「肝臓コレステロール合成」を減少させるために指定される。食事性コレステロールの入力および排出が、ゼロ次のプロセスとしてモデル化され、食事性コレステロールのうちの固定の割合が、肝臓のコレステロール貯蔵へと移動する。コレステロールの排出は構成要素であるが、排出を増加または減少させるべく調節することができる。
【０１０１】
同様に、図１１ａおよび１１Ｂに示されているモジュールを、ＣＥＴＰの活性に対する治療薬の影響をモデル化するために使用することができる。この実施形態においては、ＣＥＴＰ阻害の治療が、ＨＤＬ粒子からのＣＥの流れを直接阻害する。結果として、ＣＥと交換されるＴＧの流れが、自動的に少なくなる。
【０１０２】
図２〜１３に示した種々のエフェクト・ダイアグラムおよびサマリー・ダイアグラムならびにモジュールのためのデータを、血中コレステロールのスクリーニングを受けるヒト患者の血液の臨床検査から得ることができる。そのような検査は、典型的には、総トリグリセリド（総ＴＧ）、コレステロール（血漿ＴＣ）、ＬＤＬコレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）、およびＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）についての測定結果をもたらす。図１４のエフェクト・ダイアグラムは、これらの値を指定の機能ノードにおいて、モデルの仮想の患者についてリアルタイムで計算する。さらにモデルは、ＩＤＬコレステロールおよびＶＬＤＬコレステロール（ＩＤＬ−ＣおよびＶＬＤＬ−Ｃ）、ならびに総トリグリセリドの各粒子クラス（ＶＬＤＬ−ＴＧ、ＩＤＬ−ＴＧ、ＬＤＬ−ＴＧ、ＨＤＬ−ＴＧ）への分解など、臨床上の重要性を有すると考えられるさらなる値を提供する。さらに、機能ノードは、総ＬＤＬ粒子のうちのＬＤＬ−ＬおよびＬＤＬ−Ｓである部分を、系全体のコレステロール（系ＴＣ）およびトリグリセリド（系ＴＧ）とともに計算する。
【０１０３】
上述の一般的説明および以下の詳細な説明の両者が、あくまで例示および説明のためのものであり、本明細書に記載の方法およびモデルを限定するものではないことを、理解すべきである。本出願において、単数の使用は、とくにそのようではないと示されない限りは、複数を含んでいる。さらに、「または（ｏｒ）」の使用は、とくにそのようではないと示されない限りは、「および／または（ａｎｄ／ｏｒ）」を意味している。同様に、「・・・を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ、ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ、ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「・・・を含む（ｉｎｃｌｕｄｅ、ｉｎｃｌｕｄｅｓ、ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、限定を意味するものではない。
【実施例】
【０１０４】
ＩＶ．実施例
Ａ．粒子数および脂質含有量にもとづいてコレステロール代謝についてのコンピュータ・モデルを作成するための方法
ここに記載されるモデルを定める重要な方程式は、それぞれのリポタンパク質粒子クラスについて正味のＣＥの流れおよび正味のＴＧの流れを計算する方程式である。次いで、正味のＣＥおよびＴＧの流れを、それぞれのサイズ・クラスにおいて生じうるリポタンパク質粒子の組成および粒子数の動的な変化を割り出すために使用することができる。方程式において使用される変数の説明を、以下に示す。
指数および下付き文字
指数ｉは、以下のアポＢ−１００粒子（５つのクラス）をカバーしている：ＶＬＤＬ−１、ＶＬＤＬ−２、ＩＤＬ、ＬＤＬ−Ｌ、およびＬＤＬ−Ｓ（粒子サイズが小さくなるにつれて指数は大きくなる）。
【０１０５】
指数ｊは、以下のＨＤＬ粒子（２つのクラス）をカバーしている：ＨＤＬ１、ＨＤＬ２（粒子サイズが小さくなるにつれて指数は大きくなる）。
【０１０６】
ＣＥ：コレステロール・エステル
ＴＧ：トリグリセリド。
【０１０７】
（変数）
Ｎｉ：クラスｉの粒子の数
ＳＡｉ：クラスｉの粒子の表面積
ＣＥｉ：クラスｉの粒子の平均ＣＥ含有量
ＣＥｉｓｙｎ：クラスｉの新たに合成された粒子のＣＥ含有量
ＴＧｉ：クラスｉの粒子の平均ＴＧ含有量
Ｒｉ：クラスｉについてのＣＥＴＰ交換モル比
Ｃ．スカラー
ｓｙｎｉ：クラスｉの粒子の合成速度
ｃａｔａｂｉ：クラスｉの粒子の異化速度
Ｖｉ：クラスｉの粒子の特定の体積
ｄＣＥ：ＣＥの比重
ｄＴＧ：ＴＧの比重
ＭＣＥ：ＣＥのモル質量
ＭＴＧ：ＴＧのモル質量
Ａ：粒子クラスｉからの肝臓流れのスカラー
Ｂ：粒子クラスｉからの末梢流れのスカラー
Ｃ：粒子クラスｉから粒子クラスｊへのＣＥＴＰ介在の流れのスカラー
Ｗ１〜Ｗ１０：重み付け指数。
【０１０８】
１．それぞれの粒子クラスについての酵素による作用および受容体の介在による作用にもとづく正味のＣＥの流れおよび正味のＴＧの流れの計算
アポＢ−１００粒子についての流れの方程式の例を、以下に示す。
【０１０９】
粒子クラスｉについての肝臓ＣＥ流れ  対  ＳＲ−Ｂ１
【０１１０】
【数１】
2008524718.tif 000003
粒子クラスｉについての末梢ＣＥ流れ  対  ＳＲ−Ｂ１
【０１１１】
【数２】
2008524718.tif 000004
ＣＥＴＰを介する粒子クラスｉからｊへのＣＥ流れ
【０１１２】
【数３】
2008524718.tif 000005
ＣＥＴＰを介する粒子クラスｉからｊへのＣＥ流れ
【０１１３】
【数４】
2008524718.tif 000006
粒子クラスｉについてのＨＬを介する肝臓ＴＧ流れ
【０１１４】
【数５】
2008524718.tif 000007
粒子クラスｉについてのＬＰＬを介する末梢ＴＧ流れ
【０１１５】
【数６】
2008524718.tif 000008
粒子クラスｉについての正味のＣＥ流れ
【０１１６】
【数７】
2008524718.tif 000009
粒子クラスｉについての正味のＴＧ流れ
【０１１７】
【数８】
2008524718.tif 000010
ＨＤＬ粒子についての流れの方程式は、アポＢ−１００粒子について使用される方程式と同様であるため省略する。
【０１１８】
２．一定の体積として定められる各粒子クラスの流れおよび制約にもとづく各粒子クラスについての再構成および再分類の項の計算
図１Ｄおよび図１５Ａ〜Ｆに示したように、各粒子クラスについて、基礎をなす酵素による作用および受容体の仲介による作用の正味の影響を割り出すために、正味のＣＥの流れおよび正味のＴＧの流れを、ベクトル和に組み合わせることができる。各粒子クラスが、物理的なサイズによって定められているため、粒子クラスの組成は、傾きがＴＧおよびＣＥの相対比重によって決定される斜めの線としてＴＧ−ＣＥ空間に描かれた等体積の輪郭に沿って位置するように制約される。図示のダイアグラムにおいては、２つの正味の流れのベクトル和が、等体積の輪郭に沿っている再構成の項（この場合には、右下への正味の移動について、ＣＥの増加およびＴＧの減少）と、再分類の項（この場合には、この粒子クラスからより小さい粒子クラスへと等ＣＥの輪郭に沿って粒子が再分類されるためのＴＧの負の流れ）という２つの別個の項へとつながっている。
【０１１９】
図１Ｄは、正味のＴＧおよびＣＥの流れのベクトル和について考えられる８つの構成のうちの１つのみを示している。下記の表１が、流れのさまざまな符号および相対的な大きさからもたらされるベクトル和について考えられるすべての構成を挙げている。
【０１２０】
【表１】
2008524718.tif 000011
図１Ｄは、ベクトル和インデックス３の例である。８つのベクトル和インデックスのすべてについてのベクトル図が、図１５Ａ〜１５Ｈに示されている。
【０１２１】
表１の８つのベクトル和インデックスのそれぞれは、粒子の再分類および再構成のダイナミクスを計算するために必要とされる４つの項についての方程式を定める異なる状態の組をもたらす。方程式を定める３つの状態の説明を、下記に示す。
【０１２２】
ｉｓｏＴＧ：再分類が、等体積の制約において正味のＣＥの流れが正味のＴＧの流れに対して過剰であることから生じる。結果として、粒子が、元の粒子と同じＴＧ含有量でより小さなクラスまたはより大きなクラスに再分類される。
【０１２３】
ｉｓｏＣＥ：再分類が、等体積の制約において正味のＴＧの流れが正味のＣＥの流れに対して過剰であることから生じる。結果として、粒子が、元の粒子と同じＣＥ含有量でより小さなクラスまたはより大きなクラスに再分類される。
【０１２４】
ｄｉａｇ：再分類が、正味の流れが両方とも正である（粒子が、より大きいクラスに再分類される）こと、または正味の流れが両方とも負である（粒子が、より小さいクラスに再分類される）ことから生じる。
【０１２５】
方程式において使用される項についての定義は、以下のとおりである。
【０１２６】
ｒｅｃｌａｓｓｉｄｏｗｎ：粒子がより小さい粒子クラスへと再分類される速度
ｒｅｃｌａｓｓｉｕｐ：粒子がより大きい粒子クラスへと再分類される速度
ＣＥｉｒｅｃｌａｓｓ：再分類の際の粒子のＣＥ組成
ｒｅｍｏｄｅｌｉ：粒子クラスの平均ＣＥ含有量の変化率
ベクトル和インデックスからもたらされる項および状態についての方程式を、以下の表２に示す。
【０１２７】
【表２】
2008524718.tif 000012
３．最終的な再構成（ＣＥ／粒子）および再分類（クラスごとの粒子の数）の速度の計算
表２に示した方程式を組み合わせ、再分類の速度を計算する最終的な方程式：
【０１２８】
【数９】
2008524718.tif 000013
および、再構成の速度を計算する最終的な方程式：
【０１２９】
【数１０】
2008524718.tif 000014
をもたらすことができる。
【０１３０】
Ｂ．ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害治療によって処置される仮想の患者のコンピュータ・シミュレーションによるリポタンパク質プロファイル
図２に示されているように、治療計画の最中の仮想の患者のリポタンパク質プロファイルの変化をリアルタイムで調べるために、各粒子クラスのＣＥおよびＴＧ含有量をシミュレーションの最中の各時点において計算して、プロットすることができる。基準となる仮想の患者のベースライン（平衡）のリポタンパク質プロファイル、および典型的なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害治療の後に見られるリポタンパク質プロファイルが、図１６Ａおよび１６Ｂならびに１７Ａおよび１７Ｂに示されている。図１８Ａおよび１８Ｂは、基準となる仮想の患者のベースラインの血漿中脂質プロファイル、および典型的なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害治療の後に見られる血漿中脂質プロファイルを示している。
【０１３１】
基準となる仮想の患者について、典型的なアトルバスタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害）治療の直接的効果は、肝臓のコレステロール貯蔵の減少である。この減少に、２つの独立のフィードバックループが応答し、１）合成されるアポＢ−１００粒子の数の減少（図６Ａを参照）、および２）ＬＤＬ−Ｒの上方調節に起因するアポＢ−１００粒子の肝臓での異化の増加（図９Ｄを参照）を引き起こす。これら２つの応答の組み合わせによって、血漿中を循環するアポＢ−１００粒子の総数の正味の減少、および血漿総コレステロールの減少の両者が、同時に生じる（図１８Ａ）。このシミュレーションは、ＬＤＬクラスが粒子の数について最も顕著な減少を示し、したがってＬＤＬ−Ｃも大きく減少することを予測している（図１８Ａ）。シミュレーションによる治療に対するフィードバック応答は、いずれも定常状態のアポＢ−１００のＴＧ／粒子を大きくは左右しておらず、したがってアポＢ−１００粒子の総数の減少によって、総血漿ＴＧも同様に減少する（図１８Ｂ）。また、治療によって誘発されるアポＢ−１００粒子の合成の変化は、アポＢ−１００およびＨＤＬ粒子の組成の変化も生じさせる。例えば、シミュレーションによる治療によって、リポタンパク質のＴＧ／ＣＥ含有量曲線の右方への移動が引き起こされ、治療後のＬＤＬ−Ｌ、ＩＤＬ、ＶＬＤＬ−２、およびＶＬＤＬ−１の粒子クラスについての定常状態の平均ＣＥ／粒子の増加を反映している（図１６ＡおよびＢ）。この挙動は、治療のもとでの新たな平衡状態について、新たに合成される粒子（ＣＥ／粒子が小さい）の寄与が減少することによって説明できる（ベクトル数式を参照）。さらに、血漿アポＢ−１００粒子が少なくなることで、必然的に、ＣＥＴＰの介在によるアポＢ−１００粒子からＨＤＬ−２粒子へのＴＧの流れが減少する。これが、シミュレーションによる治療後に観察されるＨＤＬ−２のＴＧ／粒子の減少に反映されている（図１７ＡおよびＢ）。
【０１３２】
同様に、ＩＩｂ型の異常脂質血症の仮想の患者について、ベースラインのリポタンパク質プロファイルおよび血漿中脂質プロファイルを、モデル化することができる。ＩＩｂ型の異常脂質血症の仮想の患者のベースライン（平衡）のリポタンパク質プロファイル、および典型的なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害治療の後に見られるリポタンパク質プロファイルが、図１６Ｃおよび１６Ｄならびに１７Ｃおよび１７Ｄに示されている。図１８Ｃおよび１８Ｄは、ＩＩｂ型の異常脂質血症の仮想の患者のベースラインの血漿中脂質プロファイル、および典型的なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害治療の後に見られる血漿中脂質プロファイルを示している。
【０１３３】
シミュレートした４０ｍｇ／日のアトルバスタチン治療に対するＩＩｂ型の異常脂質血症の仮想の患者の定量的な応答は、基準の仮想の患者について観察されたアトルバスタチンへの応答と同様である。アポＢ−１００粒子の定常状態の平均ＣＥ／粒子が大きくなり、ＴＧ／ＣＥ含有量曲線の右方への移動をもたらしている（図１６ＣおよびＤ）。ＨＤＬ−２粒子は、ＴＧ／粒子の減少を呈している（図１７ＣおよびＤ）。最後に、血漿ＴＣ、ＬＤＬ−Ｃ、血漿ＴＧ、およびＬＧＬ−ＴＧｇは、上述の機構の結果として顕著に減少する。
【図面の簡単な説明】
【０１３４】
【図１Ａ】動物におけるコレステロール代謝のコンピュータ・モデルを作成するための方法の典型的な実施形態を示すフローチャートを提示している。
【図１Ｂ】総脂質含有量にもとづいて粒子を特定のクラスまたはサブクラスへと区分けする典型的な方法を説明している。
【図１Ｃ】恒常状態のコレステロール代謝のモデルの作成において考慮される典型的な生物学的要素一式を示している。
【図１Ｄ】本発明の１つの実現におけるリポタンパク質粒子の１つのサブクラスの挙動を示している。
【図２】アポＢ−１００およびＨＤＬ粒子の組成モニタを表現するエフェクト・ダイアグラムの典型的な実施形態を示している。
【図３】リポタンパク質粒子の領域および脂質分子の領域のモジュールを結びつけるサマリー・ダイアグラムの典型的な実施形態を示している。
【図４】図３に示したアポＢ−１００粒子モジュールについてのリポタンパク質粒子モジュールの典型的な実施形態を示している。詳しくは、図４は、アポＢ−１００の合成、再分類、および異化を表現するエフェクト・ダイアグラムの典型的な実施形態を示している。
【図５Ａ】図４のＶＬＤＬ１、ＶＬＤＬ２、ＩＤＬ、ＬＤＬ−Ｌ、およびＬＤＬ−Ｓ粒子についてのモジュール・ダイアグラムの典型的な実施形態を示している。図５Ａは、ＶＬＤＬ１およびＶＬＤＬ２粒子の再構成を表現するエフェクト・ダイアグラムを提示している。
【図５Ｂ】図４のＶＬＤＬ１、ＶＬＤＬ２、ＩＤＬ、ＬＤＬ−Ｌ、およびＬＤＬ−Ｓ粒子についてのモジュール・ダイアグラムの典型的な実施形態を示している。図５Ｂは、ＩＤＬ粒子の再構成を表現するエフェクト・ダイアグラムを提示している。
【図５Ｃ】図４のＶＬＤＬ１、ＶＬＤＬ２、ＩＤＬ、ＬＤＬ−Ｌ、およびＬＤＬ−Ｓ粒子についてのモジュール・ダイアグラムの典型的な実施形態を示している。図５Ｃは、ＬＤＬ−ＬおよびＬＤＬ−Ｓ粒子の再構成を表現するエフェクト・ダイアグラムを提示している。
【図６Ａ】図３に示した肝臓組織および末梢組織における脂質分子ドメインの典型的な実施形態を示している。図６Ａは、肝臓の脂質貯蔵を表現するエフェクト・ダイアグラムを提示している。
【図６Ｂ】図３に示した肝臓組織および末梢組織における脂質分子ドメインの典型的な実施形態を示している。図６Ｂは、末梢の脂質貯蔵を表現するエフェクト・ダイアグラムを提示している。
【図７】図２に示したリポタンパク質粒子の領域と脂質分子の領域との間のコレステリルエステルおよびトリグリセリドの流れを表現するモジュールの典型的な実施形態を示している。図７は、コレステロール・エステルおよびトリグリセリドの貯蔵について、アポＢ−１００およびＨＤＬ粒子の合成および異化の影響を表現するエフェクト・ダイアグラムを提示している。
【図８Ａ】図３に示したアポＢ−１００リポタンパク質粒子の組成および数について、酵素活性の影響を表現するモジュールの典型的な実施形態を示している。図８Ａは、ＶＬＤＬ１およびＶＬＤＬ２粒子の正味の酵素活性を表現するエフェクト・ダイアグラムを提示している。
【図８Ｂ】図３に示したアポＢ−１００リポタンパク質粒子の組成および数について、酵素活性の影響を表現するモジュールの典型的な実施形態を示している。図８Ｂは、ＩＤＬ粒子の正味の酵素活性を表現するエフェクト・ダイアグラムを提示している。
【図８Ｃ】図３に示したアポＢ−１００リポタンパク質粒子の組成および数について、酵素活性の影響を表現するモジュールの典型的な実施形態を示している。図８Ｃは、ＬＤＬ−ＬおよびＬＤＬ−Ｓ粒子の正味の酵素活性を表現するエフェクト・ダイアグラムを提示している。
【図９Ａ】図３に示したアポＢ−１００粒子およびＨＤＬ粒子の脱脂について、肝臓および末梢の酵素および受容体の影響を表現するモジュールの典型的な実施形態を示している。図９Ａは、アポＢ−１００およびＨＤＬ粒子の脱脂について、特定の肝臓および末梢の酵素および受容体の影響を表現するエフェクト・ダイアグラムを提示している。
【図９Ｂ】図３に示したアポＢ−１００粒子およびＨＤＬ粒子の脱脂について、肝臓および末梢の酵素および受容体の影響を表現するモジュールの典型的な実施形態を示している。図９Ｂは、肝性リパーゼ（ＨＬ）およびリポタンパク質リパーゼ（ＬＰＬ）の活性ならびにそれらの脂質の流れに対する影響を表現するエフェクト・ダイアグラムを提示している。
【図９Ｃ】図３に示したアポＢ−１００粒子およびＨＤＬ粒子の脱脂について、肝臓および末梢の酵素および受容体の影響を表現するモジュールの典型的な実施形態を示している。図９Ｃは、クラスＢタイプＩスカベンジャー受容体（ＳＲＢ１またはＳＲ−Ｂ１）の活性ならびにその脂質の流れに対する影響を表現するエフェクト・ダイアグラムを提示している。
【図９Ｄ】図３に示したアポＢ−１００粒子およびＨＤＬ粒子の脱脂について、肝臓および末梢の酵素および受容体の影響を表現するモジュールの典型的な実施形態を示している。図９Ｄは、低比重リポタンパク質受容体（ＬＤＬｒ）の活性の影響を表現するエフェクト・ダイアグラムを提示している。
【図１０Ａ】ＨＤＬ粒子の合成、再分類、および異化を左右する生物学的プロセスを表現するモジュールの典型的な実施形態を示している。図１０Ａは、ＨＤＬ粒子の合成、再分類、および異化の全般を表現するエフェクト・ダイアグラムを提示している。
【図１０Ｂ】ＨＤＬ粒子の合成、再分類、および異化を左右する生物学的プロセスを表現するモジュールの典型的な実施形態を示している。図１０Ｂは、ＨＤＬ粒子の再構成を表現するエフェクト・ダイアグラムを提示している。
【図１０Ｃ】ＨＤＬ粒子の合成、再分類、および異化を左右する生物学的プロセスを表現するモジュールの典型的な実施形態を示している。図１０Ｃは、とくにはＨＤＬ１粒子におけるＨＬおよびＣＥＴＰの正味の酵素活性を表現するエフェクト・ダイアグラムを提示している。
【図１０Ｄ】ＨＤＬ粒子の合成、再分類、および異化を左右する生物学的プロセスを表現するモジュールの典型的な実施形態を示している。図１０Ｄは、とくにはＨＤＬ２およびＨＤＬ３粒子におけるＬＣＡＴ、ＨＬ、およびＣＥＴＰの正味の酵素活性を表現するエフェクト・ダイアグラムを提示している。
【図１１Ａ】ＨＤＬおよびアポＢ−１００粒子の脂質の組成  コレステロール・エステル転送タンパク質の活性を表現するモジュールの典型的な実施形態を示している。図１１Ａは、ＨＤＬ１粒子におけるＣＥＴＰ活性を表現するエフェクト・ダイアグラムを提示している。
【図１１Ｂ】ＨＤＬおよびアポＢ−１００粒子の脂質の組成  コレステロール・エステル転送タンパク質の活性を表現するモジュールの典型的な実施形態を示している。図１１Ｂは、ＨＤＬ２粒子におけるＣＥＴＰ活性を表現するエフェクト・ダイアグラムを提示している。
【図１２】アポＢ−１００粒子およびＨＤＬ粒子の合成、異化、および脂質組成を左右しうるさらなる生物学的プロセスを表現するモジュールの典型的な実施形態を示している。
【図１３】食事性コレステロールの輸送を表現するモジュールの典型的な実施形態を示している。
【図１４】モジュールに表現されている生物学的プロセスについてデータを提供するために使用される種々の臨床手段を表現するモジュールの典型的な実施形態を示している。
【図１５−１】図１５Ａ〜１５Dは、正味のＴＧおよびＣＥの流れのベクトル図の種々の構成を示している。
【図１５−２】図１５E〜１５Hは、正味のＴＧおよびＣＥの流れのベクトル図の種々の構成を示している。
【図１６−１】図１６Ａは、基準となる仮想の患者のアポＢ−１００粒子の組成を示している。図１６Ｂは、基準となる仮想の患者のアポＢ−１００粒子の組成に対する治療薬アトルバスタチンの効果を示している。
【図１６−２】図１６Ｃは、ＩＩｂ型の異常脂質血症の仮想の患者のアポＢ−１００粒子の組成を示している。図１６Ｄは、ＩＩｂ型の異常脂質血症の仮想の患者のアポＢ−１００粒子の組成に対する治療薬アトルバスタチンの効果を示している。
【図１７−１】図１７Ａは、基準となる仮想の患者のＨＤＬ粒子の組成を示している。図１７Ｂは、基準となる仮想の患者のＨＤＬ粒子の組成に対する治療薬アトルバスタチンの効果を示している。
【図１７−２】図１７Ｃは、ＩＩｂ型の異常脂質血症の仮想の患者のＨＤＬ粒子の組成を示している。図１７Ｄは、ＩＩｂ型の異常脂質血症の仮想の患者のＨＤＬ粒子の組成に対する治療薬アトルバスタチンの効果を示している。
【図１８−１】図１８Ａおよび１８Ｂは、基準となる仮想の患者の血漿中脂質に対する治療薬アトルバスタチンの効果を示している。
【図１８−２】図１８Ｃおよび１８Ｄは、ＩＩｂ型の異常脂質血症の仮想の患者の血漿中脂質に対する治療薬アトルバスタチンの効果を示している。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図９Ｄ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１０Ｄ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５−１】
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【図１５−２】
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【図１６−１】
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【図１６−２】
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【図１７−１】
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【図１７−２】
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【図１８−１】
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【図１８−２】
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【国際調査報告】
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