(57)【要約】本発明は、オキサプロジンもしくは密接に関連する化合物またはその塩を皮膚に対して局所投与または被験体に対して全身投与することによる、一般的なそう痒の治療のための、または基礎疾患の治療を含む皮膚科学的疾患によって引き起こされるもしくは該皮膚科学的疾患に関連するそう痒の治療のための方法および医用薬剤を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
オキサプロジンもしくは密接に関連する化合物またはその薬学的に許容される塩の、被験体の皮膚におけるそう痒の治療または予防のための皮膚への局所適用のために製剤化される医用薬剤の調製のための使用であって、
密接に関連する化合物が一般式Iによって定義される、使用：
2008534527.tif 000007
式中、
RはC1-3-アルキル、C2-3-アルケニル、およびC2-3-アルキニルより選択され、Rは水素原子の一つをCN、ハロゲンOH、NH2、およびNO2で置換することによって誘導体化されてもよく；
R1およびR2は、独立に、ヒドリド、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-アルコキシル、CO、CHO、CO-Me、CO-Et、CN、ハロゲン、OH、OR'、NH2、NHR'、NR'R''、NO2、HSO2、およびR7-SO2より選択されるラジカルを示し；
R3およびR4は、独立に、ヒドリド、C1-6-アルキル、およびC2-6-アルケニルより選択されるラジカルを示し；
R5はOH、OR6、NH2、NHR'、NR'R''、SH、およびSR6より選択されるラジカルを示し；
R6はC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、およびアリールより選択されるラジカルを示し；
R7はC1-6-アルキル、アリール、NH2、NHR'、およびNR'R''より選択されるラジカルを示し；
R'およびR''はC1-6-アルキルおよびC2-6-アルケニルより選択される同一または異なる基を示し；かつ
「アリール」は、フェニルか、または一個の水素がC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C1-6-アルコキシル、CO、CHO、CN、ハロゲン、OH、NH2、およびNO2より選択される置換基によって置換されている一置換フェニルを意味し；
オキサゾール環の酸素は、チアゾール環を提供するために硫黄（S）で置換されてもよい。
【請求項２】
オキサプロジンもしくは密接に関連する化合物またはその薬学的に許容される塩の、被験体の皮膚におけるそう痒の治療のための全身投与のために製剤化される医用薬剤の調製のための使用であって、密接に関連する化合物が請求項1記載の一般式Iによって定義され、かつR、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R'、R''、アリール、および生物学的等価体（bioisoster）が請求項1に定義される、使用。
【請求項３】
そう痒が皮膚科学的疾患に関連する、または該皮膚科学的疾患によって引き起こされる、請求項1または2のいずれか一項記載の使用。
【請求項４】
そう痒が皮膚における過敏感反応によって引き起こされる、または該過敏感反応に関連する、請求項1または2のいずれか一項記載の使用。
【請求項５】
そう痒が皮膚におけるIV型アレルギー反応によって引き起こされる、または該アレルギー反応に関連する、請求項1または2のいずれか一項記載の使用。
【請求項６】
そう痒が皮膚におけるI型アレルギー反応によって引き起こされる、または該アレルギー反応に関連する、請求項1または2のいずれか一項記載の使用。
【請求項７】
そう痒が、昆虫咬傷による炎症、水疱性類天疱瘡、皮膚T細胞性リンパ腫、疱疹状皮膚炎、毛包炎、扁平苔癬、慢性単純性苔癬、シラミ症、結節性痒疹、疥癬、日焼け、および蕁麻疹からなる群より選択される皮膚科学的疾患に関連する、または該皮膚科学的疾患によって引き起こされる、請求項1または2のいずれか一項記載の使用。
【請求項８】
そう痒が皮脂欠乏性湿疹、老人性そう痒、うっ滞性皮膚炎、乾癬、脂漏性皮膚炎、および脂漏に関連する、請求項1または2のいずれか一項記載の使用。
【請求項９】
そう痒が全身薬物療法に関連する、請求項1または2のいずれか一項記載の使用。
【請求項１０】
そう痒が水への曝露に関連する、請求項1または2のいずれか一項記載の使用。
【請求項１１】
そう痒が、糖尿病、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、甲状腺機能低下症、副甲状腺障害、カルチノイド症候群、肝疾患、妊娠、肝内胆汁うっ滞、閉塞性黄疸、原発性胆汁性肝硬変、薬物誘発性胆汁うっ滞、慢性腎不全、尿毒症、真正赤血球増加症、鉄欠乏、ホジキン病、菌状息肉症、リンパ肉腫、慢性白血病、骨髄腫症、パラプロテイン血症（Paraproteinaemia）、肥満細胞症、HIV、T細胞性リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、ワルデンストレーム・マクログロブリン血症、菌状息肉症、良性免疫グロブリン異常症（benign gammopathy）、全身性肥満細胞症、血液学的およびリンパ増殖性の障害、癌腫症、各種臓器の腺癌および扁平上皮癌、脳の腫瘍、多発性硬化症、ならびに脳腫瘍からなる群より選択される全身性疾患に関連する、請求項1または2のいずれか一項記載の使用。
【請求項１２】
オキサプロジンもしくは密接に関連する化合物またはその薬学的に許容される塩の、皮膚科学的疾患を有する被験体におけるそう痒、紅斑、浮腫、および鱗屑(scaling)からなる群より選択される一つまたは複数の症状の治療または予防のための皮膚への局所投与のために製剤化される医用薬剤の調製のための使用。
【請求項１３】
オキサプロジンもしくは密接に関連する化合物またはその薬学的に許容される塩の、皮膚科学的疾患を有する被験体におけるそう痒、紅斑、浮腫、および鱗屑からなる群より選択される一つまたは複数の症状の治療または予防のための全身投与のために製剤化される医用薬剤の調製のための使用。
【請求項１４】
皮膚科学的疾患が乾癬である、請求項12または13のいずれか一項記載の使用。
【請求項１５】
皮膚への局所投与のために製剤化される医用薬剤が、0.5重量％から10重量％の範囲の量のオキサプロジンもしくは密接に関連する化合物またはその塩を含む、前記請求項のいずれか一項記載の使用。
【請求項１６】
医用薬剤が、約2.5重量％の量のオキサプロジンもしくは密接に関連する化合物またはその塩を含む、請求項1〜14のいずれか一項記載の使用。
【請求項１７】
医用薬剤が、約5重量％の量のオキサプロジンもしくは密接に関連する化合物またはその塩を含む、請求項1〜14のいずれか一項記載の使用。
【請求項１８】
オキサプロジンまたは密接に関連する化合物が水溶性の塩の形態で提供される、前記請求項のいずれか一項記載の使用。
【請求項１９】
密接に関連する化合物が以下からなる群より選択される、前記請求項のいずれか一項記載の使用：
4,5-ジフェニルチアゾール-2-イル-プロピオン酸、そのエチルエステルまたはメチルエステルの形態でもよい；
4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル-アクリル酸；
4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル-酢酸；
4,5-ジ-(4'-クロロフェニル)-オキサゾール-2-イル-プロピオン酸；
4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-プロピオンアミド（propionamide）；
4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-アクリル酸エチルエステル；
4-(4'-ブロモフェニル)-5-フェニルオキサゾール-2-イル-プロピオン酸、そのメチルエステルの形態でもよい；
4-(4-ヒドロキシフェニル-5-フェニル-2-オキサゾールプロパン酸、そのエチルエステルまたはメチルエステルの形態でもよい；
4-(4-フルオロフェニル)-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-オキサゾールプロピオン酸、そのメチルエステルの形態でもよい；
4-(4-フルオロフェニル)-5-[4-(メチルスルホニル)-フェニル]-2-オキサゾール酢酸、そのエチルエステルの形態でもよい；
4-(4-フルオロフェニル)-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-オキサゾールブタン酸、そのメチルエステルの形態でもよい；
4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2-オキサゾールプロピオン酸アミド（oxazolepropionic amide）；
[4-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-(3,4-ジクロロフェニル)]-2-オキサゾール酢酸、そのエチルエステルまたはメチルエステルの形態でもよい；
[4-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)]-2-オキサゾール酢酸、そのエチルエステルまたはメチルエステルの形態でもよい；
[4-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)]-2-オキサゾール酢酸、そのエチルエステルまたはメチルエステルの形態でもよい；
[4-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-(4-クロロフェニル)]-2-オキサゾール酢酸、そのエチルエステルまたはメチルエステルの形態でもよい；
[4-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-フェニル]-2-オキサゾールブタン酸、そのエチルエステルまたはメチルエステルの形態でもよい；
[4-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-フェニル]-2-オキサゾールプロパン酸、そのエチルエステルまたはメチルエステルの形態でもよい；
[4-(4-アミノスルホニルフェニル-5-(3,4-ジフルオロフェニル)]-2-オキサゾール酢酸、そのエチルエステルまたはメチルエステルの形態でもよい；
[4-(4-メチルスルホニルフェニル)-5-フェニル]-2-オキサゾール酢酸、そのエチルエステルまたはメチルエステルの形態でもよい；
[4-(4-メチルスルホニルフェニル)-5-フェニル]-2-オキサゾールブタン酸、そのエチルエステルまたはメチルエステルの形態でもよい；
[4-(4-メチルスルホニルフェニル)-5-フェニル]-2-オキサゾールプロパン酸、そのエチルエステルまたはメチルエステルの形態でもよい；
4-[4-アミノスルホニルフェニル)-5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2-オキサゾリル]α-ブロモ酢酸、そのエチルエステルまたはメチルエステルの形態でもよい；
5-(4-ニトロフェニル-4-フェニル-2-オキサゾール-2-イルプロピオン酸、そのエチルエステルまたはメチルエステルの形態でもよい；
5-(4'-フルオロフェニル)-4-フェニルオキサゾール-2-イル-プロピオン酸、そのメチルエステルの形態でもよい；
5-(4-ヒドロキシフェニル-4-フェニル-2-オキサゾールプロパン酸、そのエチルエステルまたはメチルエステルの形態でもよい；
5-(4-フルオロフェニル)-4-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-オキサゾールプロピオン酸、そのエチルエステルまたはメチルエステルの形態でもよい；
[5-(4-アミノスルホニルフェニル)-4-(4-クロロフェニル)]-2-オキサゾール酢酸、そのエチルエステルまたはメチルエステルの形態でもよい；
[5-(4-アミノスルホニルフェニル)-4-フェニル]-2-オキサゾール酢酸、そのエチルエステルまたはメチルエステルの形態でもよい；
[5-(4-アミノスルホニルフェニル)-4-フェニル]-2-オキサゾールブタン酸、そのエチルエステルまたはメチルエステルの形態でもよい；
[5-(4-アミノスルホニルフェニル)-4-フェニル]-2-オキサゾールプロパン酸、そのエチルエステルまたはメチルエステルの形態でもよい；
[5-(4-アミノスルホニルフェニル)-4-フェニル]-2-オキサゾールプロピオン酸、そのエチルエステルまたはメチルエステルの形態でもよい；
エチル[4-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)]-2-オキサゾールアセテート；
エチル[4-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-フェニル]-2-オキサゾールアセテート；
エチル[4-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-フェニル]-2-オキサゾールブタノエート；
エチル[4-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-フェニル]-2-オキサゾールプロパノエート；
エチル[4-(4-メチルスルホニルフェニル)-5-フェニル]-2-オキサゾールアセテート；
エチル[4-(4-メチルスルホニルフェニル)-5-フェニル]-2-オキサゾールブタノエート；
エチル[4-(4-メチルスルホニルフェニル)-5-フェニル]-2-オキサゾールプロパノエート；
エチル[5-(4-クロロフェニル)-4-フェニルチアゾール]2-イルプロピオン酸；
エチル[5-(4-アミノスルホニルフェニル)-4-フェニル]-2-オキサゾールアセテート；
エチル[5-(4-アミノスルホニルフェニル)-4-フェニル]-2-オキサゾールブタノエート；
エチル[5-(4-アミノスルホニルフェニル)-4-フェニル]-2-オキサゾールプロパノエート；
メチル[4-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-フェニル]-2-オキサゾールアセテート；
メチル[4-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-フェニル]-2-オキサゾールブタノエート；
メチル[4-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-フェニル]-2-オキサゾールプロパノエート；
メチル[4-(4-メチルスルホニルフェニル)-5-フェニル]-2-オキサゾールアセテート；
メチル[4-(4-メチルスルホニルフェニル)-5-フェニル]-2-オキサゾールブタノエート；
メチル[4-(4-メチルスルホニルフェニル)-5-フェニル]-2-オキサゾールプロパノエート；
メチル[5-(4-アミノスルホニルフェニル)-4-フェニル]-2-オキサゾールアセテート；
メチル[5-(4-アミノスルホニルフェニル)-4-フェニル]-2-オキサゾールブタノエート；
メチル[5-(4-アミノスルホニルフェニル)-4-フェニル]-2-オキサゾールプロパノエート。
【請求項２０】
被験体がヒト、イヌ、ネコ、またはウマである、前記請求項のいずれか一項記載の使用。
【請求項２１】
オキサプロジンもしくは密接に関連する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量をそれを必要とする被験体に対して皮膚に局所投与する段階を含む、皮膚におけるそう痒の治療または予防のための方法であって、
密接に関連する化合物が一般式Iによって定義される、方法：
2008534527.tif 000008
式中、
RはC1-3-アルキル、C2-3-アルケニル、およびC2-3-アルキニルより選択され、Rは水素原子の一つをCN、ハロゲンOH、NH2、およびNO2で置換することによって誘導体化されてもよく；
R1およびR2は、独立に、ヒドリド、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-アルコキシル、CO、CHO、CO-Me、CO-Et、CN、ハロゲン、OH、OR'、NH2、NHR'、NR'R''、NO2、HSO2、およびR7-SO2より選択されるラジカルを示し；
R3およびR4は、独立に、ヒドリド、C1-6-アルキル、およびC2-6-アルケニルより選択されるラジカルを示し；
R5はOH、OR6、NH2、NHR'、NR'R''、SH、およびSR6より選択されるラジカルを示し；
R6はC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、およびアリールより選択されるラジカルを示し；
R7はC1-6-アルキル、アリール、NH2、NHR'、およびNR'R''より選択されるラジカルを示し；
R'およびR''はC1-6-アルキルおよびC2-6-アルケニルより選択される同一または異なる基を示し；かつ
「アリール」は、フェニルか、または一個の水素がC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C1-6-アルコキシル、CO、CHO、CN、ハロゲン、OH、NH2、およびNO2より選択される置換基によって置換されている一置換フェニルを意味し；
オキサゾール環の酸素は、チアゾール環を提供するために硫黄（S）で置換されてもよい。
【請求項２２】
オキサプロジンもしくは密接に関連する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量をそれを必要とする被験体に対して皮膚に全身投与する段階を含む、皮膚におけるそう痒の治療または予防のための方法であって、密接に関連する化合物が請求項21記載の一般式Iによって定義され、かつR、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R'、R''、アリール、および生物学的等価体が請求項21に定義される、方法。
【請求項２３】
そう痒が皮膚科学的疾患に関連する、または該皮膚科学的疾患によって引き起こされる、請求項21または22のいずれか一項記載の方法。
【請求項２４】
そう痒が皮膚における過敏感反応によって引き起こされる、または該過敏感反応に関連する、請求項21または22のいずれか一項記載の方法。
【請求項２５】
そう痒が皮膚におけるIV型アレルギー反応によって引き起こされる、または該アレルギー反応に関連する、請求項21または22のいずれか一項記載の方法。
【請求項２６】
そう痒が皮膚におけるI型アレルギー反応によって引き起こされる、または該アレルギー反応に関連する、請求項21または22のいずれか一項記載の方法。
【請求項２７】
そう痒が、昆虫咬傷による炎症、水疱性類天疱瘡、皮膚T細胞性リンパ腫、疱疹状皮膚炎、毛包炎、扁平苔癬、慢性単純性苔癬、シラミ症、結節性痒疹、疥癬、日焼け、および蕁麻疹からなる群より選択される皮膚科学的疾患に関連する、または該皮膚科学的疾患によって引き起こされる、請求項21または22のいずれか一項記載の方法。
【請求項２８】
そう痒が皮脂欠乏性湿疹、老人性そう痒、うっ滞性皮膚炎、乾癬、脂漏性皮膚炎、および脂漏に関連する、請求項21または22のいずれか一項記載の方法。
【請求項２９】
そう痒が全身薬物療法に関連する、請求項21または22のいずれか一項記載の方法。
【請求項３０】
そう痒が水への曝露に関連する、請求項21または22のいずれか一項記載の方法。
【請求項３１】
そう痒が、糖尿病、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、甲状腺機能低下症、副甲状腺障害、カルチノイド症候群、肝疾患、妊娠、肝内胆汁うっ滞、閉塞性黄疸、原発性胆汁性肝硬変、薬物誘発性胆汁うっ滞、慢性腎不全、尿毒症、真正赤血球増加症、鉄欠乏、ホジキン病、菌状息肉症、リンパ肉腫、慢性白血病、骨髄腫症、パラプロテイン血症、肥満細胞症、HIV、T細胞性リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、ワルデンストレーム・マクログロブリン血症、菌状息肉症、良性免疫グロブリン異常症、全身性肥満細胞症、血液学的およびリンパ増殖性の障害、癌腫症、各種臓器の腺癌および扁平上皮癌、脳の腫瘍、多発性硬化症、ならびに脳腫瘍からなる群より選択される全身性疾患に関連する、請求項21または22のいずれか一項記載の方法。
【請求項３２】
オキサプロジンもしくは密接に関連する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量をそれを必要とする被験体に対して皮膚に局所投与する段階を含む、皮膚科学的疾患を有する被験体におけるそう痒、紅斑、浮腫、および鱗屑からなる群より選択される一つまたは複数の皮膚の症状を治療または予防するための方法であって、密接に関連する化合物が請求項21記載の一般式Iによって定義され、かつR、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R'、R''、アリール、および生物学的等価体が請求項21に定義される、方法。
【請求項３３】
オキサプロジンもしくは密接に関連する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量をそれを必要とする被験体に対して皮膚に全身投与する段階を含む、皮膚科学的疾患を有する被験体におけるそう痒、紅斑、浮腫、および鱗屑からなる群より選択される一つまたは複数の皮膚の症状を治療または予防するための方法であって、密接に関連する化合物が請求項21記載の一般式Iによって定義され、かつR、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R'、R''、アリール、および生物学的等価体が請求項21に定義される、方法。
【請求項３４】
皮膚科学的疾患が乾癬である、請求項32または33のいずれか一項記載の方法。
【請求項３５】
皮膚への局所投与が、0.5重量％から10重量％の範囲の量のオキサプロジンもしくは密接に関連する化合物またはその塩を投与することを含む、請求項21、22、32、または33のいずれか一項記載の方法。
【請求項３６】
皮膚への局所投与が、約2.5重量％の量のオキサプロジンもしくは密接に関連する化合物またはその塩を投与することを含む、請求項21、22、32、または33のいずれか一項記載の方法。
【請求項３７】
皮膚への局所投与が、約5重量％の量のオキサプロジンもしくは密接に関連する化合物またはその塩を投与することを含む、請求項21、22、32、または33のいずれか一項記載の方法。
【請求項３８】
オキサプロジンまたは密接に関連する化合物が水溶性の塩の形態で提供される、請求項21、22、32、または33のいずれか一項記載の方法。
【請求項３９】
密接に関連する化合物が以下からなる群より選択される、請求項21、22、32、または33のいずれか一項記載の方法：
4,5-ジフェニルチアゾール-2-イル-プロピオン酸、そのエチルエステルまたはメチルエステルの形態でもよい；
4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル-アクリル酸；
4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル-酢酸；
4,5-ジ-(4'-クロロフェニル)-オキサゾール-2-イル-プロピオン酸；
4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-プロピオンアミド；
4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-アクリル酸エチルエステル；
4-(4'-ブロモフェニル)-5-フェニルオキサゾール-2-イル-プロピオン酸、そのメチルエステルの形態でもよい；
4-(4-ヒドロキシフェニル-5-フェニル-2-オキサゾールプロパン酸、そのエチルエステルまたはメチルエステルの形態でもよい；
4-(4-フルオロフェニル)-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-オキサゾールプロピオン酸、そのメチルエステルの形態でもよい；
4-(4-フルオロフェニル)-5-[4-(メチルスルホニル)-フェニル]-2-オキサゾール酢酸、そのエチルエステルの形態でもよい；
4-(4-フルオロフェニル)-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-オキサゾールブタン酸、そのメチルエステルの形態でもよい；
4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2-オキサゾールプロピオン酸アミド；
[4-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-(3,4-ジクロロフェニル)]-2-オキサゾール酢酸、そのエチルエステルまたはメチルエステルの形態でもよい；
[4-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)]-2-オキサゾール酢酸、そのエチルエステルまたはメチルエステルの形態でもよい；
[4-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)]-2-オキサゾール酢酸、そのエチルエステルまたはメチルエステルの形態でもよい；
[4-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-(4-クロロフェニル)]-2-オキサゾール酢酸、そのエチルエステルまたはメチルエステルの形態でもよい；
[4-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-フェニル]-2-オキサゾールブタン酸、そのエチルエステルまたはメチルエステルの形態でもよい；
[4-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-フェニル]-2-オキサゾールプロパン酸、そのエチルエステルまたはメチルエステルの形態でもよい；
[4-(4-アミノスルホニルフェニル-5-(3,4-ジフルオロフェニル)]-2-オキサゾール酢酸、そのエチルエステルまたはメチルエステルの形態でもよい；
[4-(4-メチルスルホニルフェニル)-5-フェニル]-2-オキサゾール酢酸、そのエチルエステルまたはメチルエステルの形態でもよい；
[4-(4-メチルスルホニルフェニル)-5-フェニル]-2-オキサゾールブタン酸、そのエチルエステルまたはメチルエステルの形態でもよい；
[4-(4-メチルスルホニルフェニル)-5-フェニル]-2-オキサゾールプロパン酸、そのエチルエステルまたはメチルエステルの形態でもよい；
4-[4-アミノスルホニルフェニル)-5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2-オキサゾリル]α-ブロモ酢酸、そのエチルエステルまたはメチルエステルの形態でもよい；
5-(4-ニトロフェニル-4-フェニル-2-オキサゾール-2-イルプロピオン酸、そのエチルエステルまたはメチルエステルの形態でもよい；
5-(4'-フルオロフェニル)-4-フェニルオキサゾール-2-イル-プロピオン酸、そのメチルエステルの形態でもよい；
5-(4-ヒドロキシフェニル-4-フェニル-2-オキサゾールプロパン酸、そのエチルエステルまたはメチルエステルの形態でもよい；
5-(4-フルオロフェニル)-4-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-オキサゾールプロピオン酸、そのエチルエステルまたはメチルエステルの形態でもよい；
[5-(4-アミノスルホニルフェニル)-4-(4-クロロフェニル)]-2-オキサゾール酢酸、そのエチルエステルまたはメチルエステルの形態でもよい；
[5-(4-アミノスルホニルフェニル)-4-フェニル]-2-オキサゾール酢酸、そのエチルエステルまたはメチルエステルの形態でもよい；
[5-(4-アミノスルホニルフェニル)-4-フェニル]-2-オキサゾールブタン酸、そのエチルエステルまたはメチルエステルの形態でもよい；
[5-(4-アミノスルホニルフェニル)-4-フェニル]-2-オキサゾールプロパン酸、そのエチルエステルまたはメチルエステルの形態でもよい；
[5-(4-アミノスルホニルフェニル)-4-フェニル]-2-オキサゾールプロピオン酸、そのエチルエステルまたはメチルエステルの形態でもよい；
エチル[4-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)]-2-オキサゾールアセテート；
エチル[4-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-フェニル]-2-オキサゾールアセテート；
エチル[4-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-フェニル]-2-オキサゾールブタノエート；
エチル[4-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-フェニル]-2-オキサゾールプロパノエート；
エチル[4-(4-メチルスルホニルフェニル)-5-フェニル]-2-オキサゾールアセテート；
エチル[4-(4-メチルスルホニルフェニル)-5-フェニル]-2-オキサゾールブタノエート；
エチル[4-(4-メチルスルホニルフェニル)-5-フェニル]-2-オキサゾールプロパノエート；
エチル[5-(4-クロロフェニル)-4-フェニルチアゾール]2-イルプロピオン酸；
エチル[5-(4-アミノスルホニルフェニル)-4-フェニル]-2-オキサゾールアセテート；
エチル[5-(4-アミノスルホニルフェニル)-4-フェニル]-2-オキサゾールブタノエート；
エチル[5-(4-アミノスルホニルフェニル)-4-フェニル]-2-オキサゾールプロパノエート；
メチル[4-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-フェニル]-2-オキサゾールアセテート；
メチル[4-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-フェニル]-2-オキサゾールブタノエート；
メチル[4-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-フェニル]-2-オキサゾールプロパノエート；
メチル[4-(4-メチルスルホニルフェニル)-5-フェニル]-2-オキサゾールアセテート；
メチル[4-(4-メチルスルホニルフェニル)-5-フェニル]-2-オキサゾールブタノエート；
メチル[4-(4-メチルスルホニルフェニル)-5-フェニル]-2-オキサゾールプロパノエート；
メチル[5-(4-アミノスルホニルフェニル)-4-フェニル]-2-オキサゾールアセテート；
メチル[5-(4-アミノスルホニルフェニル)-4-フェニル]-2-オキサゾールブタノエート；
メチル[5-(4-アミノスルホニルフェニル)-4-フェニル]-2-オキサゾールプロパノエート。
【請求項４０】
被験体がヒト、イヌ、ネコ、またはウマである、請求項21、22、32、または33のいずれか一項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の技術分野
本発明は薬学的発明に関する。本発明は、一般的なそう痒または皮膚科学的疾患などの様々な事象によって引き起こされるもしくは該事象に関連するそう痒の治療のための方法および医用薬剤を提供する。オキサプロジンもしくは密接に関連する化合物またはその塩の個体への全身投与または局所投与を含む、個体におけるそう痒の治療または予防に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
そう痒（痒み）は多くの皮膚疾患に関連するひときわ目立つ症状であるが、閉塞性黄疸、慢性腎疾患、内分泌疾患、一部の悪性腫瘍のような全身性の原因によって引き起こされる場合もあれば、薬剤過敏感反応である場合もある。そう痒は主観的には限局性、非適応性の、通常は不快な皮膚感覚として定義され、ひっかき願望を生じる生理学的反応を惹起する。痒みの感覚は、灼熱感から刺痛感、皮膚全体の蟻走感まで実に様々である。持続性のそう痒は皮膚の保護バリアとしての有効性を損ない、生活の質の深刻な低下を引き起こす可能性がある。さらに、ひっかき行動は社会的に支障を来たす。
【０００３】
痒みの感覚は、ヒスタミンならびに血管作用性ペプチド、エンケファリン、サブスタンスP、およびプロスタグランジンなどのその他の介在物質の限局性の放出に起因する刺激などの異なる炎症介在物質による皮膚-表皮接合部に分布する自由神経終末の活性化に起因し得ると考えられている。さらに、痒みの知覚にはCNSも関与すると考えられている。従って、そう痒の緩和には末梢および中枢性の双方のメカニズムが関与すると思われる。
【０００４】
このように、単一の薬学的メカニズムでそう痒のすべての原因を説明することはできない。蕁麻疹およびその他のアレルギー性反応の患者では、肥満細胞より放出されるヒスタミンがそう痒を引き起こし得る。セロトニンは、真正赤血球増加症、尿毒症、胆汁うっ滞、およびリンパ腫を含む複数の疾患に伴って起こるそう痒、ならびにモルフィン関連そう痒の重要な要素と思われる。シプロヘプタジン（ペリアクチン(Periactin)）、ピゾチフェン、パロキセチン（パキシル(Paxil)）、およびオンダンセトロン（ゾフラン(Zofran)）などのセロトニン阻害剤は、これらの複数のそう痒状態の治療に効果を上げている。オピオイドは麻酔薬の脊髄内注入を受けている患者においてそう痒の引き金となる。オピオイドの静脈内および皮内注入も痒みを誘発し得る。胆汁うっ滞の見られる患者におけるそう痒の緩和には、麻酔薬拮抗剤が効果的に用いられている。アトピー性皮膚炎は、サイトカインおよびその他の炎症誘発物質の免疫介在性放出を伴うと思われる。
【０００５】
そう痒は、近年、Twycrossら（Quart. J. Med. 2003；96:7-26）によって再分類され、そう痒感応性（pruritoceptive）（疥癬および真菌に対する曝露といった皮膚科学的状態に起因する）、神経因性（例えば、末梢神経炎、脳腫瘍、多発性硬化症などの神経系の求心性経路の病変に起因する）、神経原性（オピオイドの投与などの中枢性に作用する介在物質に起因する）、および心因性と称される4つの異なる分類が含まれる。
【０００６】
例えば、強力なステロイドを使用してもアトピー性皮膚炎および接触性皮膚炎のような多くの皮膚疾患に関連するそう痒は効果的には緩和されず、現在、有効な抗そう痒薬は得られていない。そう痒に対して唯一使用できる有効な治療は抗ヒスタミンであり、これはヒスタミンに誘発されるアレルギー性そう痒のみを緩和し、加えて、鎮静の副作用を持つ。大半のそう痒患者は別の原因を持っており、抗ヒスタミンには反応しない。大半のそう痒患者に対して有効な治療がないことから、この適用についてはまだ対処されていない大きな需要がある。
【０００７】
現在では、これまで非ステロイド系抗炎症薬（NSAID）として認識されてきたオキサプロジンが薬学的に関連する用量においてタンパク質チロシンキナーゼSyk、タンパク質チロシンキナーゼZAP-70、およびホスホジエステラーゼIV（PDE-IV）の酵素を効果的に阻害し、接触性皮膚炎の動物モデルにおいて症状および炎症を効果的に軽減することが見出されている。
【０００８】
「非ステロイド系抗炎症薬」という用語は置換フェノールまたはベンゼン環に基づく分子式を有する化合物を表すために用いられ、その薬学的作用は主として酵素であるシクロオキシゲナーゼ-1（Cox-1）の阻害およびある程度はシクロオキシゲナーゼ-2（Cox-2）の阻害にも関連するということは一般的に認識されている（Greaves MW. Pharmacology and significance of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the treatment of skin diseases. J Am Acad Dermatol 1987 April；16(4):751-64を参照されたい）。Cox-1由来プロスタグランジンは皮膚では産生されないが、Cox-2酵素は炎症部位においてプロスタグランジンを産生し、そのため、過去の薬学的抗炎症療法はCox-2由来プロスタグランジンを阻害することが目的とされてきた。
【０００９】
しかしながら、本発明者によって見出された通り、オキサプロジンはその他の公知のNSAIDと比較して、全く異なる薬力学的および安全性特性を持つ。
【００１０】
タンパク質チロシンキナーゼSyk、タンパク質チロシンキナーゼZAP-70、およびホスホジエステラーゼIV（PDR-IV）の各酵素の酵素活性は炎症プロセスにおいて重要な段階であり、シクロオキシゲナーゼ経路よりもはるかに高い階層レベルで作用する。従って、オキサプロジンは炎症カスケードの多くの重要な経路に干渉し、このことがこの薬剤を抗炎症候補化合物として、特に湿疹のような炎症性の皮膚科学的疾患の治療に関してこれまでの期待を上回る大きな将来性を付与している。
【００１１】
タンパク質チロシンキナーゼSykおよびZAP-70は、ATPからタンパク質基質上に分布するチロシン残基へのリン酸基の転移を触媒する酵素群である。それらは、肥満細胞、T細胞、およびB細胞の活性化を受けての多くの炎症誘発性反応のカスケードに至る炎症プロセスの最も早期の検出可能なシグナリング反応を介在する。タンパク質チロシンキナーゼSykは炎症細胞における脱顆粒、脂質介在物質の合成、およびサイトカイン産生に対する細胞性反応に関与し、タンパク質チロシンキナーゼSkyは肥満細胞、好塩基球、および好酸球の機能の制御を介してアレルギーまたは炎症反応に関与することが期待される。タンパク質チロシンキナーゼZAP-70はT細胞の発達およびT細胞抗原レセプターの機能に必要である。
【００１２】
PDE-IV酵素は、細胞内のサイクリックアデノシンおよびグアノシン一リン酸（それぞれ、cAMPおよびcGMP）の加水分解を司るホスホジエステラーゼ（PDE）ファミリーに属する。ホスホジエステラーゼIVは、気道平滑筋細胞ならびに免疫および炎症細胞に分布するcAMP特異的酵素である。このIV型酵素は、肥満細胞、好塩基球、好酸球、単球、およびリンパ球でのcAMPの加水分解において重要な酵素である。
【００１３】
さらに、本発明者によって認識された酵素系に加えて、オキサプロジンは神経細胞におけるアナンダミド加水分解酵素（脂肪酸アミド加水分解酵素）および炎症細胞におけるNF-κB活性化の双方を阻害する。さらにオキサプロジンは、活性化された単球のアポトーシスを用量依存性に誘発する（Dallegri, Franco. A review of the emerging profile of the anti-inflammatory drug oxaprozin. (Expert Opin Pharmacother 2005 May;6(5);777-85）。
【００１４】
明らかに、本発明者は少なくとも皮膚科学的疾患の治療に関してオキサプロジンの非常に優れた薬学的可能性を認識しており、この点でこの単一の化合物はインビボにおける免疫学的反応の重要かつ主要な経路のいくつかを変化させることができ、この同一の効果を得るために通常は複数の化合物の投与が必要とされる。
【００１５】
オキサプロジンおよびNSAIDは長い間、骨関節炎および慢性関節リウマチのような全身性の炎症性疾患の治療に用いられてきたが、湿疹などの炎症性皮膚科学的疾患の治療におけるオキサプロジンの有用性についてはこれまで強調または実証されていなかった。
【００１６】
一部のNSAIDは特定の皮膚科学的疾患の治療のために提案および開発されてきた。長い間、皮膚科学的疾患の治療に用いられてきたアセチルサリチル酸、インドメタシン、およびパルフェナク（parfenac）（ブフェキサマク(bufexamac)(登録商標)として販売）について言及すべきである。アセチルサリチル酸はアトピー性湿疹におけるそう痒の治療に用いられてきた；インドメタシンは日焼けした皮膚の治療に用いられたきた；パルフェナクは湿疹、皮膚炎、および肛門周囲性そう痒の治療に用いられてきた（Greaves MW. Pharmacology and significance of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the treatment of skin diseases, J Am Acad Dermatol 1987 April;16(4):75l-64）。
【００１７】
サリチル酸は乾癬の治療（Going SM, Guyer BM, Jarvie DR, Hunter JA, Salicylic acid gel for scalp psoriasis. Clin Exp Dermatol 1986 May;11(3)：260-2）およびそう痒の治療（Thomsen JS, Simonsen L, Benfeldt E, Jensen SB, Serup J. The effect of topically applied salicylic compounds on serotonin-induced scratching behaviour in hairless rats. Exp Dermatol 2002 August;11(4)：370-5）に用いられてきた。
【００１８】
局所性に適用されるインドメタシンは接触性皮膚炎の動物モデルにおいて応答することが示されており（Lowe NJ, Virgadamo F, Stoughton RB. Anti-inflammatory properties of a prostaglandin antagonist, a corticosteroid and indomethacin in experimental contact dermatitis. Br J Dermatol 1977 April;96(4):433-8）、またフルビプロフェンの局所投与はヒト皮膚の炎症を抑制する（Black AK, Hensby CN, Greaves MW. The effect of topical flurbiprofen on human skin inflammation [proceedings]. Br J Clin Pharmacol 1980 January;9(1):125P）。
【００１９】
しかし、一部のNSAIDは特定の皮膚疾患の炎症を治療するための明白な能力を示すことができていない。例えば、一つの試験では、局所適用されたインドメタシンが寒冷療法を用いた治療後の中等度ないし重度の炎症における紅斑および浮腫の緩和にほとんど効果がないことが実証されている。これと比較して、ステロイドであるプロピオン酸クロベタゾールの局所適用は効果があることが証明された（Humphreys F, Spiro J. The effects of topical indomethacin and clobetasol propionate on post-cryotherapy inflammation. Br J Dermatol 1995 May;132(5)：762-5）。GreenおよびShusterは、局所1％インドメタシンがヒト試験において長期安定プラーク乾癬に対して効果がないことを実証している（Green CA, Shuster S. Lack of effect of topical indomethacin on psoriasis. Br J Clin Pharmacol 1987 September;24(3):381-4）。
【００２０】
残念なことに、様々なNSAIDの局所使用は重大な皮膚の副作用を伴う。例えば、ブフェキサマクはそう痒および接触性アレルギーの治療のために販売されているが、この化合物自体が接触性アレルギーを引き起こすことが報告されている。さらに、アスピリンおよびインドメタシンは蕁麻疹様反応を引き起こす場合があり、ピロキシカムは光毒性または光線過敏性皮膚炎を起こすことがある。ケトプロフェンおよびブフェキサマクは主な接触性アレルゲンとして認識されている（Gebhardt M and Wollina U. Cutaneous side-effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAID) in Z Rheumatol 1995 November；54(6)：405-12）。ジクロフェナクは局所適用した際に皮膚副作用を伴う別のNSAIDであり、刺激性の接触性皮膚炎を発生させることがある（Rivers JK and McLean DI. An open study to assess the efficacy and safety of topical 3% diclofenac in a 2.5% hyaluronic acid gel for the treatment of actinic keratoses. Arch Dermatol 1997 October；133(10)：1239-42）。
【００２１】
このように、用いられているその他のNSAIDとは異なりオキサプロジンが皮膚科学的疾患の治療において非常に有効かつ安全であることから、本発明者の知見は極めて驚くべきことである。本発明および皮膚の炎症組織の治療について検討する場合、オキサプロジンは炎症を起こした皮膚に関連するその主たる薬力学的特性がシクロオキシゲナーゼ（Cox-1/Cox-2）阻害を含まないことから、もやは典型的なNSAIDと見なされるべきではない。実際、オキサプロジンは、Cox-2阻害に関してCox-2阻害活性および選択性が極めて低いNSAIDの一つである（Kawai S. Cyclooxygenase selectivity and the risk of gastrointestinal complications of various non-steroidal anti-inflammatory drugs. A clinical consideration. In Inflamma. Res. Supplement 2 (1998) S102-S106）。従って、本発明者はオキサプロジンはCox-2阻害剤のグループには属さないと考えている。
【００２２】
US2005014729およびWO05009342（いずれも製薬企業）の特許出願はCox-2阻害剤の投与による皮膚科学的疾患、好ましくはざ瘡の治療のための方法に関する。本明細書に記載される技術的内容はCox-2阻害剤の投与による皮膚疾患の治療に関する。さらに、Cox-2阻害を示す任意の化合物が使用可能であり、このような化合物は好ましくは選択的Cox-2阻害剤であるが、NSAIDも適用可能であることが開示されている。NSAIDの包括的リストがUS2005014729およびWO05009342に示されており、オキサプロジンが含まれる。しかし、US2005014729およびWO05009342の開示は本質的に曖昧かつ不明確であり、これらの出願は皮膚疾患の治療におけるオキサプロジンの具体的な有用性を示していない。さらに、US2005014729およびWO05009342に定義される発明は極めて広範囲に定義されており、実質的というよりは概念的であり、皮膚科学的疾患の治療のために既に市販されているものもあれば、皮膚科学的疾患の治療において効果を示すことができていないものもあるにも関わらず、Cox-2阻害を持つすべての物質がすべての皮膚疾患の治療に有効であると主張している。
【００２３】
さらに、US2005014729およびWO05009342の出願に定義される発明は極めて広範囲に定義されており、しかも実質的というよりは概念的であり、皮膚科学的疾患の治療のために既に市販されているものもあれば、そう痒の治療において効果を示すことができていないものもあるという事実にも関わらず、Cox-2阻害を持つすべての物質がすべての皮膚疾患の治療に有効であると主張している。
【００２４】
下記の許出願も様々なNSAIDの投与による皮膚科学的疾患の治療に関するが、これらはいずれもそう痒の治療におけるオキサプロジンの使用を直接的および明確には開示していない。
【００２５】
JP7316075A2（POLA CHEM IND INC)の特許出願は、消炎鎮静剤および10〜20％の保水物質を含む皮膚科学的製剤を開示する。これらの製剤は、皮膚乾燥の治療またはアトピー性皮膚炎などの皮膚疾患に関連する皮膚乾燥の治療のために意図される。消炎鎮静剤として、パルフェナク（ブフェキサマク）、インドメタシン、イブプロフェン、およびテノキシカムに重点を置くオキサプロジンを含む一般的なNSAID；デキサメタゾン、クロベタゾン、プレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなどのステロイド；ならびにトコレチナート（tocoretinate）などのビタミンA誘導体が示唆されている。従って、J7316075A2の発明によると、それらの薬学的特性は本質的に非常に異なっており無関係であるという事実にも関わらず、実に大きな群の消炎鎮静薬が示唆されている。これらの出願は、皮膚疾患における炎症の治療のためのオキサプロジンの使用に対して当業者を明確には導いていない。
【００２６】
Katz KのUS2005232957A1（2005年10月20日公開）は、アトピー性皮膚炎および接触性皮膚炎を患う被験体におけるような、皮膚乾燥の治療のための薬学的組成物に関する。この組成物は（ロフェコキシブのように）特異的または非特異的Cox阻害剤を含む（オキサプロジンを含むCox阻害剤の包括的リストが記載されている）。本発明の薬学的原理は、Cox阻害剤が汗中の塩化ナトリウム濃度および/または表皮中のケラチンの水結合能を高めて、これによって皮膚の水分を保つという予想に基づく。
【００２７】
WO9735573A2（THE BOOTS COMPANY PLC）は、ベンダザック、ベンジダミン、ジクロフェナク、フェンブフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム、およびスリンダクから選択される一つまたは複数のNSAIDの投与によるそう痒の治療に関する。
【００２８】
WO9511017A1（THE BOOTS COMPANY PLC）は、イブプロフェンまたはフルルビプロフェンの投与によるそう痒の治療に関する。
【００２９】
WO02074290（AGIS INDUSTRIES (1983) LTD）は、非ステロイド系抗炎症剤（NSAID）の局所投与による、皮膚疾患である酒さの治療方法に関する。
【００３０】
このように、本発明は、そう痒を引き起こす基礎疾患の治療を含む、一般的なそう痒、ならびに炎症性またはアレルギー性の皮膚科学的疾患に関連するそう痒の有効かつ安全な治療を提供する。ある期間にわたって皮膚科学的疾患およびそう痒の治療においてNSAIDを適用する多くの試みが行われてきたが、これまでは極めて効果が低く皮膚刺激性が顕著であったために成功が限定的であったことから、これは非常に驚くべきことである。
【発明の開示】
【００３１】
発明の概要
驚いたことに、本発明者はオキサプロジンがそう痒の全般的な管理およびそう痒を引き起こす基礎疾患の一部の治療において、強力な治療可能性を持つことを見出した。本明細書に示される臨床データは、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、および昆虫咬傷による炎症を患う患者においてそう痒の極めて迅速かつ完全な軽減を明確に実証している。さらに、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、および乾癬の治療開始直後の1〜2週間に紅斑および鱗屑(scaling)も改善し、そう痒を引き起こす基礎疾患に対する治療効果が示された。オキサプロジンは、強力なステロイドである17-吉草酸ベタメタゾンの臨床的に関連する用量での効果と同等の極めて強力な阻害効果を示した。
【００３２】
本発明者は、オキサプロジンに観察された確証的な抗そう痒作用はそのプロスタグランジン合成に対する阻害作用ではなくその他の薬力学的効果に関連するという仮説を提唱している。
【００３３】
本発明者は、オキサプロジンに観察された確証的な効果は、オキサプロジンの優れた薬学的特性、即ち、酵素であるタンパク質チロシンキナーゼSyk、タンパク質チロシンキナーゼZAP-70、およびPDE-IV酵素の一つまたは複数のマイクロモル濃度における阻害に関連するという仮説を提唱する。このようなオキサプロジンのマイクロモル濃度は局所投与後に皮膚細胞に存在することが期待されるが、全身投与後にも薬学的に活性な用量が存在することが期待される。
【００３４】
湿疹のような炎症性皮膚科学的疾患の治療のために用いられる既存の治療用物質とは対照的に、本発明の治療は、薬学的に関連する用量においてオキサプロジンが安全であり生体により十分に耐用されることが示されていることから、いかなる重篤な副作用も伴わない可能性が高いという利点を持つ。例えば、オキサプロジン（モノエタノールアミン塩の形態で）は感作性、光毒性反応または急性皮膚刺激性の形のいかなる皮膚の副作用も誘発しない。
【００３５】
従って、最初の局面において本発明は、有効量のオキサプロジンもしくは密接に関連する化合物またはその薬学的に許容可能な塩をそれを必要とする被験体に全身投与する段階または局所投与する段階を含む、皮膚におけるそう痒を治療または予防するための方法を提供する。
【００３６】
二番目の局面において、本発明は、皮膚におけるそう痒の治療または予防のための全身投与または局所投与のために製剤化される医用薬剤の調製のための、オキサプロジンもしくは密接に関連する化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００３７】
本発明の様々な局面において、そう痒は以下に関連する：
・炎症性またはアレルギー性皮膚科学的疾患などの皮膚科学的疾患、
・過敏感反応、
・皮膚におけるIV型アレルギー反応、
・皮膚におけるI型アレルギー反応、
・昆虫咬傷による炎症、水疱性類天疱瘡、皮膚T細胞性リンパ腫、疱疹状皮膚炎、毛包炎、扁平苔癬、慢性単純性苔癬、シラミ症、結節性痒疹、疥癬、日焼け、および蕁麻疹、
・皮脂欠乏性湿疹、老人性そう痒、うっ滞性皮膚炎、乾癬、脂漏性皮膚炎、および脂漏、
・全身薬物療法、
・水への曝露、または
・全身性疾患または臓器不全。
【００３８】
さらなる局面において、本発明は、オキサプロジンもしくは密接に関連する化合物、またはその薬学的に許容される塩を全身投与または局所投与する段階を含む、そう痒が皮膚の症状である皮膚科学的疾患の治療または予防のための方法を提供する。
【００３９】
さらなる局面において、本発明は、そう痒が皮膚の症状である皮膚科学的疾患の治療または予防のための全身投与または皮膚への局所投与のために製剤化される医用薬剤の調製のための、オキサプロジンもしくは密接に関連する化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００４０】
それらの様々な局面において、治療または予防は、皮膚科学的疾患を有する被験体におけるそう痒、紅斑、浮腫、および鱗屑からなる群より選択される症状の一つまたは複数の治療または予防に関する。
【００４１】
発明の詳細な説明
本発明は、一般的なそう痒または疾患に関連するそう痒の治療または予防に関する。
【００４２】
本発明の一つの局面は、皮膚におけるそう痒を治療するための方法に関する。この方法は、オキサプロジンもしくは密接に関連する化合物、またはその薬学的に許容される塩の有効量をそれを必要とする被験体に投与する段階を含む。
【００４３】
別の局面において、本発明は、皮膚におけるそう痒の治療または予防のための全身投与または皮膚への局所投与のために製剤化される医用薬剤の調製のための、オキサプロジンもしくは密接に関連する化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００４４】
本発明の状況において、「そう痒」という用語は「痒み」という用語と互換的であることを意味し、ひっかき願望を伴う周知の感覚状態を定義する。そう痒を伴う感覚状態は疼痛のそれとは異なるが、そう痒および疼痛は様々な化学的、機械的、温度、または電気的刺激によって引き起こされ得る。痒みおよび疼痛は、（1）痒みは疼痛とは異なり皮膚、粘膜、および結膜の表在性の層のみから惹起され得る、および（2）痒みおよび疼痛は同一の皮膚領域から同時には生じないという点で異なる。例えば、ヒスタミンの皮膚への適用は痒みは引き起こすが疼痛は引き起こさない。さらに、痒みおよび疼痛は異なる薬学的な原理によって治療され、痒みは、疼痛の治療においてはいずれも有効なオピエートおよび非ステロイド系抗炎症剤（NSAID）の投与に対して非感受性であると思われる。最後に、痒みは皮膚においてのみ発生する；疼痛はより深部の構造からも生じる。そう痒は、足根関節、手首、口唇、手、胸などの皮膚の明瞭に限定された様々な領域に局在化することがあり、または皮膚の特定の部分に局在せずに全身性のそう痒である場合もある。
【００４５】
オキサプロジンまたは密接に関連する化合物は、例えばTwycrossら（Quart. J. Med. 2003；96:7-26）によって分類されたように、つまりそう痒感応性（例えば、疥癬などの皮膚の）、神経因性（例えば、末梢神経炎、脳腫瘍などの神経系の求心性経路の病変に起因）、神経原性（例えば、胆汁うっ滞のオピオイドペプチドなどの中枢系を傷害しない中枢性に作用する介在物質に起因）の多くの種類のそう痒に関連する多くの状態によって引き起こされるそう痒の治療において有効であり得る。
【００４６】
特に、オキサプロジンまたは密接に関連する化合物は、皮膚科学的疾患、全身性障害；臓器不全；または様々な薬剤の使用に関連するおよび/またはこれらに引き起こされるそう痒の治療に有効である。
【００４７】
一つの特定の局面において、そう痒は炎症性皮膚科学的疾患またはアレルギー性の皮膚科学的疾患に伴う。
【００４８】
本明細書では以下の定義が用いられる。
【００４９】
「密接に関連する化合物」という語句は、その分子構造においてオキサプロジンに類似した化合物を定義することを意味し、さらに下記に定義される。
【００５０】
本発明の状況において、「皮膚科学的疾患に関連するおよび/または引き起こされるそう痒の治療」という用語は、タンパク質チロシンキナーゼSyk；タンパク質チロシンキナーゼZAP-70、およびPDE-IVの酵素からなる群より選択される酵素の少なくとも一つが皮膚科学的疾患の介在に関与する、皮膚科学的疾患におけるそう痒の治療を定義することを意味する。
【００５１】
「タンパク質チロシンキナーゼSyk；タンパク質チロシンキナーゼZAP-70および、PDE-IV酵素からなる群より選択される酵素の少なくとも一つが皮膚科学的疾患の介在に関与する」という語句は、これらの酵素の過剰発現または過剰な量が関与する様々な皮膚科学的疾患を定義することを意味する。以下の皮膚科学的疾患はこのような疾患の非限定的な例として示される：尋常性ざ瘡、成人湿疹、脱毛症、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性接触性湿疹、皮脂欠乏性湿疹、アトピー性湿疹、手の湿疹、アトピー性皮膚炎、癌、小児湿疹、手または足の慢性皮膚炎、接触性皮膚炎、接触性湿疹、円板状湿疹、昆虫咬傷による炎症、薬剤誘発性皮膚反応、疱疹状皮膚炎、円板状エリテマトーデス、湿疹、表皮水疱症、紅皮症、結節性紅斑、多形紅斑、手の湿疹、手足の皮膚炎、尋常性魚鱗癬、乳児湿疹、円錐角膜、毛孔性角化症慢性単純性苔癬、扁平苔癬、貨幣状皮膚炎、黒色腫、過剰処置の皮膚炎、天疱瘡、類天疱瘡、光線性皮膚症、ばら色粃糠疹、壊疽性膿皮症、汗疱、乾癬、結節性痒疹、酒さ、疥癬、脂漏性皮膚炎、脂漏、強皮症、シェーグレン病、うっ滞性皮膚炎、亜急性皮膚エリテマトーデス、日焼け、全身性エリテマトーデスの皮膚症状、尋常性白斑、蕁麻疹、および乾燥性湿疹。
【００５２】
「皮膚細胞」という用語は、角質層、真皮、および表皮に存在する細胞を網羅するために示される。炎症性皮膚科学的疾患について検討する場合、このような細胞はT細胞、マクロファージ、肥満細胞、ランゲルハンス細胞、および好中球などの皮膚において炎症を構成する細胞を含み得る。
【００５３】
「皮膚」という用語は、頭皮、前頭部、頭部、腕、下肢、胸部などを含む全身の皮膚を含むことを意味する。「皮膚」という用語は、角質層、表皮、および真皮などの皮膚の様々な層を含むことも意味する。
【００５４】
治療目的のための「被験体」という用語は任意の被験体を含むが、好ましくは炎症性皮膚科学的疾患の治療を必要とする被験体である。予防目的において、被験体は任意の被験体であり、好ましくは炎症性皮膚科学的疾患を発生するリスクがある、または素因を有する被験体である。被験体は、典型的には動物であり、より典型的には哺乳動物である。本明細書で用いられるように「哺乳動物」とは、ヒト、家畜および畜産動物、動物園の動物、競技用（sports）動物、またはペット動物を含むイヌ、ウマ、ネコ、ウシなどの哺乳動物として分類される任意の動物を指す。好ましくは、哺乳動物はヒトである。典型的には、被験体は接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、および手の湿疹のような様々な種類の湿疹と診断されたヒトまたは患っているヒトである。好ましい態様において、被験体はヒト、イヌ、ネコ、またはウマである。
【００５５】
本明細書で用いられる「治療する（treat）」、「治療すること（treating）」、および「治療（treatment）」という用語は、炎症性皮膚科学的疾患またはその付随症状を緩和または抑制する段階、および疾患そのものの原因を緩和または根絶する段階を含むことを意味する。
【００５６】
本明細書で用いられるように「予防する（prevent）」、「予防すること（preventing）」、および「予防（prevention）」という用語は、炎症またはそう痒の再発の予防などの、炎症性皮膚科学的疾患の症状の発症を遅延または防止する方法を指す。
【００５７】
「治療上有効量」という用語は、研究者、獣医師、医師、またはその他の臨床家によって探求されている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的反応を惹起するオキサプロジンまたは関連する化合物の量を指す。「治療上有効量」という用語は、投与された際に治療しようとするそう痒の発生を予防またはある程度緩和するために十分な化合物の量を含む。治療上有効量は、化合物、疾患およびその重症度、治療しようとする哺乳動物の齢期、体重などに応じて異なると考えられる。オキサプロジンもしくは密接に関連する化合物またはその塩の有効量の皮膚に対する局所投与に関して、オキサプロジンもしくは密接に関連する化合物またはその塩を0.1重量％〜10重量％含む皮膚科学的製剤を症状の見られる皮膚領域に対して1日1〜4回適用することが検討される。オキサプロジンまたはその誘導体が全身投与される本発明の方法または使用において、治療の期間、治療しようとする状態、製剤およびバイオアベイラビリティーに応じて1〜200mg/（体重kg）の1日投与量が適用される。本発明の好ましい態様において、1日投与量は5〜100mg/（体重kg）である。本発明のより好ましい態様において、1日投与量は10〜50mg/（体重kg）である。
【００５８】
「皮膚への局所投与のために製剤化される」および局所投与という語句は、本発明の活性成分（オキサプロジンまたは密接に関連する化合物）の、被験体の皮膚に適用可能であり、その結果、活性成分が皮膚に限局性に存在する投与剤形への製剤化を含む互換可能な用語を定義することを意味する。「皮膚における活性成分の限局性の存在」という語句は、活性成分の全身性の取り込みが限定的または皆無であると仮定して、活性成分の皮膚への局所投与を含むことを意味する。従って、局所投与される活性成分の25重量％未満、例えば10重量％、8重量％、5重量％、および3重量％未満、例えば15重量％未満、例えば20重量％未満が血流に入るか、または尿および糞中に回収されることを意図する。皮膚に対する局所適用のための投与剤形は、乳剤（クリーム）、軟膏、ゲル、リニメント剤、粉剤、および液剤を含む。
【００５９】
「全身投与のために製剤化される」という語句は、本発明の活性成分（オキサプロジンまたは密接に関連する化合物）の、被験体に投与された際に活性成分の血液中への全身性の取り込みが起こる投与剤形への製剤化を定義することを意味する。「活性成分の全身性の取り込み」または「全身投与」という語句は互換可能な用語であり、活性成分の血流への進入が起こる活性成分の任意の投与剤形を含むことを意味する。従って、活性成分は経口、経皮、経粘膜、または非経口的な経路、好ましくは経口経路によって投与してよい。
【００６０】
一般的に呼ばれるそう痒は、それらの特徴または炎症もしくは過敏感反応がどの程度、病理学の一部であるかに関わらず、多くの皮膚科学的疾患に関連し得る。このような皮膚科学的疾患の非限定的な例は、尋常性ざ瘡、脱毛症、皮脂欠乏性湿疹、黒色腫、昆虫咬傷による炎症、薬剤誘発性皮膚反応、疱疹状皮膚炎、円板状エリテマトーデス、表皮水疱症、紅皮症、結節性紅斑、多形紅斑、慢性単純性苔癬、扁平苔癬、天疱瘡、類天疱瘡、光線性皮膚症、ばら色粃糠疹、壊疽性膿皮症、汗疱、乾癬、結節性痒疹、酒さ、疥癬、脂漏性皮膚炎、脂漏、強皮症、シェーグレン病、うっ滞性皮膚炎、亜急性皮膚エリテマトーデス、日焼け、全身性エリテマトーデスの皮膚症状、尋常性白斑、および蕁麻疹である。
【００６１】
さらなる例は、様々な型を含むアトピー性皮膚炎および様々な型を含む接触性皮膚炎に関連する疾患である。
【００６２】
そう痒の皮膚科学的原因は、時に、皮膚の過敏感反応または皮膚におけるI型もしくはIV型アレルギー反応のようなアレルギー反応に関連する。このように、そう痒はアトピー性皮膚炎およびそれらの様々なタイプ（アトピー性皮膚炎、手の湿疹、乳児湿疹、小児湿疹、成人の湿疹、毛孔性角化症、尋常性魚鱗癬、手足の皮膚炎、円錐角膜、汗疱、円板状湿疹、貨幣状湿疹）、ならびに接触性皮膚炎、およびその様々なタイプ（アレルギー性接触性皮膚炎、刺激性接触性皮膚炎、および過剰処置による皮膚炎）のようなアレルギー性接触性反応に関連し得る。
【００６３】
典型的には、そう痒は、昆虫咬傷および刺傷、水疱性類天疱瘡、皮膚T細胞性リンパ腫、疱疹状皮膚炎、毛包炎、扁平苔癬、慢性単純性苔癬、シラミ症（シラミ寄生）、結節性痒疹、乾癬、疥癬、日焼け、蕁麻疹、および乾燥性湿疹の不快な症状である。
【００６４】
湿疹におけるそう痒の治療は本発明者の別の特許出願の目的の一つであり、本発明の一つの好ましい態様は、湿疹に直接は関連しないが下記に記載するようなその他の皮膚科学的疾患に関連するそう痒の治療に関する。
【００６５】
従って、本発明の一つの好ましい態様において、皮膚におけるそう痒の治療は、（昆虫咬傷による炎症などの）昆虫咬傷、昆虫刺傷、水疱性類天疱瘡、皮膚T細胞性リンパ腫、疱疹状皮膚炎、毛包炎、扁平苔癬、慢性単純性苔癬、シラミ症（シラミ寄生）、結節性痒疹、疥癬、日焼け、および蕁麻疹に関連する、またはそれらによって引き起こされる。
【００６６】
昆虫咬傷による炎症とは、例えば、蚊、スナバエ、ノミなどが起こす皮膚の昆虫咬傷によって引き起こされる炎症および/またはアレルギー反応を指す。
【００６７】
水疱性類天疱瘡は、最初にそう痒性の蕁麻疹性病変を示す皮膚科学的疾患である。蕁麻疹の後には硬い水疱を生じる。
【００６８】
皮膚T細胞性リンパ腫（菌状息肉症）は、太陽光曝露を伴わない皮膚（例えば、臀部）に卵形状の湿疹性斑点を示す皮膚科学的疾患である。高齢者における新しい湿疹性皮膚炎として提示される可能性がある。紅皮症（剥脱性皮膚炎）として提示される可能性がある。
【００６９】
疱疹状皮膚炎は、腰仙椎、肘、または膝に見られる皮膚科学的疾患である。
【００７０】
毛包炎は、皮膚炎の出現に対して不釣り合いにそう痒を示す皮膚科学的疾患である。
【００７１】
扁平苔癬は、しばしば手首の屈側側に生じる病変を示す皮膚科学的疾患である。
【００７２】
慢性単純性苔癬とは、一箇所の皮膚における反復してのひっかきまたは摩擦に対する反応である湿疹を指す。神経性のひっかき習慣は、手首、足首、鼠径部、または頚背部の皮膚の肥厚、変色を起こし得る。皮膚をつつくことにより、結節性痒疹と呼ばれる同じタイプの発疹の小さめの小腫瘤が生じ得る。
【００７３】
シラミ症（シラミ寄生）はシラミによって引き起こされる皮膚科学的疾患である。
【００７４】
結節性痒疹とは、痒みが強く、時には一晩中、非常に強い痒みを示す硬い皮殻質の塊りを皮膚に形成する皮膚状態を指す。
【００７５】
疥癬は、手指の間、腋窩、および生殖器における瘻孔、過角化性のプラークまたは鱗屑を生じる皮膚科学的疾患である。
【００７６】
日焼けは、光感作性（例えば、非ステロイド系抗炎症薬および化粧品）によって引き起こされる可能性のある皮膚科学的疾患である。
【００７７】
さらにその他の態様は、老人性そう痒、うっ滞性皮膚炎、乾癬、脂漏性皮膚炎、および脂漏を含む皮脂欠乏性湿疹のように、典型的には過敏感反応を伴わない湿疹および皮膚炎の治療または予防を指す。
【００７８】
皮脂欠乏性湿疹（乾燥性湿疹）とは、皮膚に細かいひび割れを起こし、通常は脂腺の少ない下腿に最初に影響を与える皮膚を乾燥させる湿疹を指す。一般的には、高齢者において、特に湿度の低い環境で室内で過ごす冬季に発生する。高齢者は老人性そう痒と呼ばれる状態を発症することがある。
【００７９】
うっ滞性皮膚炎とは、静脈瘤または下腿の血液循環不良に至るその他の状態を有するヒトのふくらはぎ、足首、および足に生じる湿疹を指し、この種類の皮膚炎は痒み、小さくて赤い小腫瘤、皮膚の暗色化、および時に足首の痛みを生じる下肢の腫脹を指す。
【００８０】
乾癬とは、表皮の過剰増殖を特徴とする慢性炎症性皮膚疾患を指す。この疾患は、皮膚から剥離する白色の薄片（鱗屑）によって覆われた赤色のプラーク（紅斑）によって顕在化し、そう痒は深刻で不快な最も際立った症状である。
【００８１】
脂漏性皮膚炎は湿疹の一種と考えられ得るが、これは通常の湿疹よりも油脂分の多い発疹を生じる。この落屑性の皮膚炎は、乳児の頭皮（乳痂として）に、または成人において頭部粃糠疹として広く見られる。恐らく皮膚真菌であるピチロスポルム・オバーレ（Pityrosporum ovale）によって引き起こされるが、一般に顔面または頚部の鼻周辺および頭皮線に見られる。
【００８２】
脂漏は皮膚、特に頭皮および顔面の過剰な油分を特徴とする状態であるが、脂漏性皮膚炎に特徴的な発赤または鱗屑は見られない。
【００８３】
本発明のさらなる態様において、そう痒は以下の症状である：
1）コリン性蕁麻疹（熱い風呂、発熱、運動に対する反応）および紅色汗疹（汗疹）を起こすような熱への曝露；
2）ガラス繊維、グリセリルモノチオグリコレート、メチルメタクリレート（例えば、プレキシグラス）、セメントおよび染料中の二クロム酸カリウム、接着剤およびゴム中のロジンまたはエポキシ樹脂によって引き起こされるような職業上の曝露；
3）フルコナゾール（ダイフルカン(Diflucan)）、イトラコナゾール（スポラノックス(Sporanox)）、ケトコナゾール（ニゾラール(Nizoral)）、アスピリン、ナイアシンアミドを含むビタミンBのような抗真菌物質などの全身薬物療法、リファンピン（リファジン(Rifadin)）、バンコマイシン（バンコシン(Vancocin)）、ナイトレート（食品保存料）、キニジンおよび脊髄麻酔薬（顔面、頚部、および上胸部に生じるそう痒）に対する薬物過敏性；
4）水原性そう痒（任意の水への接触15分以内における真正赤血球増加症に伴う）、コリン性蕁麻疹（温水に対する反応）、真正赤血球増加症、水泳性痒疹（淡水での水泳後7日間の皮疹）を起こすような水への曝露。
【００８４】
このように、本発明のその他の関連する態様において、そう痒は全身薬物療法および水への曝露に関連する。
【００８５】
さらに、そう痒は全身性基礎疾患によっても引き起こされ得る。幅広い様々な全身性疾患が、診断上の皮膚病変を伴うことなく全般性のそう痒を引き起こし得る。そう痒を引き起こす全身性疾患の典型例は以下の通りである：
・細菌、ウイルス、真菌、ならびに局所および腸内寄生虫のような寄生虫による感染（風疹、水痘、旋毛虫症、オンコセルカ症、住血吸虫症）、
・糖尿病、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、副甲状腺障害、カルチノイド症候群、肝疾患、妊娠、肝内胆汁うっ滞、閉塞性黄疸（胆管内または肝外)、原発性胆汁性肝硬変、薬物誘発性胆汁うっ滞などの内分泌疾患、
・慢性腎不全および尿毒症などの腎疾患、
・真正赤血球増加症、鉄欠乏、ホジキン病、菌状息肉症、リンパ肉腫、慢性白血病、骨髄腫症、パラプロテイン血症（Paraproteinaemia）、肥満細胞症、HIV、セザリー症候群（T細胞性リンパ腫）、白血病、多発性骨髄腫、ワルデンストレーム・マクログロブリン血症、菌状息肉症、良性免疫グロブリン異常症（benign gammopathy）、全身性肥満細胞症などの血液の疾患、
・血液学的およびリンパ増殖性の障害、癌腫症、腺癌、ならびに各種臓器の扁平上皮癌、脳腫瘍などの潜血悪性腫瘍、
・多発性硬化症、脳腫瘍などの神経学的疾患、
・感情的ストレスおよび心的外傷などの精神医学的/心因性の原因、
・アヘンアルカロイド、CNS刺激薬/抑制薬、ナイアシンアミド、シメチジン、アスピリン、キニジン、クロロキニンなどの薬剤。
【００８６】
本発明の態様であるそう痒を引き起こす全身性疾患の典型例は以下の通りである：糖尿病、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、副甲状腺機能低下症、副甲状腺障害、カルチノイド症候群、肝疾患、妊娠、肝内胆汁うっ滞、閉塞性黄疸（胆管内または肝外)、原発性胆汁性肝硬変、薬物誘発性胆汁うっ滞、慢性腎不全、尿毒症、真正赤血球増加症、鉄欠乏、ホジキン病、菌状息肉症、リンパ肉腫、慢性白血病、骨髄腫症、パラプロテイン血症、肥満細胞症、HIV、セザリー症候群（T細胞性リンパ腫）、白血病、多発性骨髄腫、ワルデンストレーム・マクログロブリン血症、菌状息肉症、良性免疫グロブリン異常症、全身性肥満細胞症、血液学的およびリンパ増殖性の障害、癌腫症、各種臓器の腺癌および扁平上皮癌、脳の腫瘍、多発性硬化症、ならびに脳腫瘍。
【００８７】
本発明のいくつかの態様において、オキサプロジンもしくは密接に関連する化合物、またはその薬学的に許容される塩が、被験体におけるそう痒、紅斑、浮腫、および鱗屑からなる群より選択される一つまたは複数の症状を治療または予防するなど、皮膚科学的疾患の一つよりも多い症状を効果的に治療することが理解されるべきである。つまり、基礎疾患も治療される。
【００８８】
従って、本発明の別の局面は、そう痒が症状である皮膚科学的疾患の治療のための全身投与または皮膚への局所投与のために製剤化される医用薬剤の調製のための、オキサプロジンもしくは密接に関連する化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００８９】
このように、本発明は、オキサプロジンもしくは密接に関連する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量をそれを必要とする被験体に対して皮膚に局所投与または全身投与する段階を含む、そう痒を症状とする皮膚科学的疾患の治療または予防のための方法にも関する。
【００９０】
非限定的な例は、尋常性ざ瘡、成人湿疹、脱毛症、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性接触性湿疹、皮脂欠乏性湿疹、アトピー性湿疹、手の湿疹、アトピー性皮膚炎、癌、小児湿疹、手または足の慢性皮膚炎、接触性皮膚炎、接触性湿疹、円板状湿疹、昆虫咬傷による炎症、薬剤誘発性皮膚反応、疱疹状皮膚炎、円板状エリテマトーデス、湿疹、表皮水疱症、紅皮症、結節性紅斑、多形紅斑、手の湿疹、手足の皮膚炎、尋常性魚鱗癬、乳児湿疹、円錐角膜、毛孔性角化症慢性単純性苔癬、扁平苔癬、貨幣状皮膚炎、黒色腫、過剰処置の皮膚炎、天疱瘡、類天疱瘡、光線性皮膚症、ばら色粃糠疹、壊疽性膿皮症、汗疱、乾癬、結節性痒疹、酒さ、疥癬、脂漏性皮膚炎、脂漏、強皮症、シェーグレン病、うっ滞性皮膚炎、亜急性皮膚エリテマトーデス、日焼け、全身性エリテマトーデスの皮膚症状、尋常性白斑、および蕁麻疹である。
【００９１】
一つのさらなる局面において、本発明は、オキサプロジンもしくは密接に関連する化合物またはその薬学的に許容される塩の、乾癬または脂漏性皮膚炎などの皮膚科学的疾患を有する被験体におけるそう痒、紅斑、浮腫、および鱗屑からなる群より選択される一つまたは複数の症状の治療または予防のための全身投与または皮膚への局所投与のために製剤化される医用薬剤の調製のための使用に関する。
【００９２】
従って、本発明は、オキサプロジンもしくは密接に関連する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量をそれを必要とする被験体に対して皮膚に局所投与する段階または皮膚に全身投与する段階を含む、皮膚科学的疾患を有する被験体におけるそう痒、紅斑、浮腫、および鱗屑からなる群より選択される一つまたは複数の皮膚の症状を治療または予防するための方法にも関する。
【００９３】
オキサプロジンまたは密接に関連する化合物
上記のように、本発明の現在関心対象とされる態様において、タンパク質キナーゼSYKおよびタンパク質キナーゼZAP-70ならびに/またはPDE-IV酵素の阻害剤はオキサプロジンまたはその塩である。
【００９４】
オキサプロジンは化学的には4,5-ジフェニル-2-オキサゾールプロピオン酸と称され、下記の化学構造を有する。
2008534527.tif 000002
【００９５】
本発明の好ましい態様において、オキサプロジンは未誘導体型もしくはその薬学的に許容される塩、または加水分解可能なエステルもしくはアミドとして適用されることが理解されるべきである。
【００９６】
オキサプロジンの新しい薬力学的効果はオキサプロジンの構造的に密接に関連する化合物および生物学的等価体（bioisoster）によっても示されることが期待される。抗炎症作用を持つこのような化合物のいくつかは特許文献に開示されている。一般的な誘導体およびそれらの製造段階についてはUS 3,578,671に開示されている。具体的な誘導体およびそれらの製造段階については、US 5,380,738（4-フルオロフェニルおよび4-メチルスルホニルフェニル）、US 4,659,728 （ヒドロキシ置換誘導体）、US 6,090,834（スルホニル誘導体）、US 3,506679（4,5-ジアリールチアゾール誘導体）に開示されている。
【００９７】
従って、本明細書で用いられるように、「密接に関連する化合物」という用語は一般式Iを有する化合物およびその生物学的等価体を含む。
2008534527.tif 000003
【００９８】
オキサプロジンの誘導体は、オキサプロジン分子のプロピオン酸が酢酸または酪酸で置換されていることを意味する様々な長さのR炭素鎖を含む。酸性基は、アミドおよびエステル、好ましくはヒトまたは動物に投与された際に、本明細書に記載する通り（直接的または間接的に）オキサプロジンまたはその活性な代謝物もしくは残基またはオキサプロジンの誘導体を提供することができる加水分解可能なアミドおよびエステルに誘導体化されてもよい。さらに、R鎖および二つのフェニル環は一つまたは複数の水素が本明細書に定義される置換基で置き換わることによって置換されてもよい。最後に、「その誘導体」という用語は、チアゾール環を提供するためにオキサゾール環の酸素が硫黄（S）で置換された生物学的等価体を含む。生物学的等価体は、カルボン酸基のチオ酸による置換によって提供されてもよく、R5の適切な選択によるチオエステルの形態で提供されてもよい。
【００９９】
本明細書で用いられるように、R基は主として、オキサゾール環の2位の一方の端およびCOR5の他方の端に接続する二個の炭素原子を含む直鎖または分枝、飽和または不飽和脂肪族炭素鎖を定義する。このように、COR5基と組み合わされたR鎖はn-プロピオン酸、イソプロピオン酸、およびプロピオネニック酸（propionenic acid）、それらのエステルおよびアミドを形成する。密接に関連する態様において、R基は1個または3個の炭素原子を含む直鎖または分枝、飽和または不飽和脂肪族ラジカルを定義する。このように、酢酸、アクリル酸、および酪酸、それらのエステルおよびアミドも期待される。
【０１００】
このように、RはC1-3-アルキル、C2-3-アルケニル、およびC2-3-アルキニルより選択され得る。C1-3-アルキル、C2-3-アルケニル、およびC2-3-アルキニルの基は任意で水素原子の一つをシアノ（CN）、ハロゲン（Br、Cl、F、I）、ヒドロキシ（OH）、アミノ（NH2)、またはニトロ（NO2）で置換することによって誘導体化されてもよい。
【０１０１】
好ましい態様において、R基は、COR5と共に、それらの不飽和異性体、幾何異性体、および立体異性体を含む酢酸、アクリル酸、プロピオン酸、酪酸の形態などの遊離酸の側鎖（R5はヒドロキシ（OH）またはスルフヒドリル（SH）を構成する。しかし、その他の態様において、遊離酸（R5はOHまたはSH）は適切なエステル（R5はOR6またはSR6）またはアミド（R5はアミノ（NH2）、一次アミノ（NHR'）、もしくは二次アミノ（NR'R''））に転換される。
【０１０２】
このように、R5はOH、OR6、NH2、NHR'、NR'R''、SH、またはSR6より選択され得る。
【０１０３】
R6はC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、およびアリールより選択されるラジカルを示す。
【０１０４】
R'およびR''はC1-6-アルキルおよびC2-6-アルケニルより選択される同一または異なる基を示す。
【０１０５】
「アリール」という用語は、フェニル、一置換または二置換フェニル（ここで、一個または二個の水素はC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-アルコキシル、カルボキシ（CO）、カルボキシ誘導体（COR'）、カルボキシアルデヒド（CHO）、カルボン酸（COOH）、カルボキシル誘導体（COOR'）、シアノ（CN）、ハロゲン（BR、Cl、F、I）、ヒドロキシ（OH）、アミノ（NH2）、一次アミノ（NHR'）、二次アミノ（NR'R''）、およびニトロ（NO2）より選択される置換基によって置換されている）を意味する。好ましくは、「アリール」という用語は、フェニルか、または一個の水素がC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C1-6-アルコキシル、CO、CHO、CN、ハロゲン、OH、NH2、およびNO2より選択される置換基によって置換されている一置換フェニルを意味する。
【０１０６】
「R1、R2、R3、およびR4」という用語は非置換、一置換、または二置換フェニル環を定義するために式Iのフェニル環の置換基を定義することを意味し、R1、R2、R3、およびR4が同一または異なってよい。「一置換および二置換フェニルラジカル」という語句は、各フェニル環の一個または二個の水素の一つの環内のR1および/またはR3での置換、ならびに二番目のフェニル環内のR2および/またはR4での独立した置換を示す。
【０１０７】
R1およびR2は、独立に、ヒドリド、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-アルコキシル、カルボキシ（CO）、カルボキシアルデヒド（CHO）、カルボン酸（COOH）、およびその誘導体（CO-Me、CO-Et）、シアノ（CN）、ハロゲン（Br、Cl、F、I）、ヒドロキシ（OH）、ヒドロキシ誘導体（OR'）、アミノ（NH2）、一次アミノ（NHR'）、二次アミノ（NR'R''）、ニトロ（NO2）、スルホニル（HSO2）、スルホニル誘導体（R7-SO2）より選択されるラジカルを示し、R5、R6、R'、およびR''は上記の通りである。R7は、C1-6-アルキル、アリール、NH2、NHR'、NR'R''より選択される置換基を示し、アリールならびにR'およびR''は上記の通りである。
【０１０８】
R3およびR4は、独立に、ヒドリド、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-アルコキシル、CO、CHO、CO-Me、CO-Et、CN、COR5、ハロゲン、OH、OR'、NH2、NHR'、NR'R''、およびNO2より選択されるラジカルを示し、R5、R6、R'、およびR''は上記の通りである。好ましい態様において、R3およびR4は独立にヒドリド、C1-6-アルキル、およびC2-6-アルケニルより選択されるラジカルを示す。さらに好ましい態様において、R3およびR4はそれぞれヒドリドを示す。
【０１０９】
この状況において、C1-3-アルキルは、その異性体を含めて-CH2-、-CH2CH2-、および-CH2CH2CH2-のように炭素鎖がオキサゾール環およびCOOR5基の間に位置する、1〜3個の炭素原子を有する直鎖または分枝炭素鎖を示す。同様に、C2-3-アルケニルおよびC2-3-アルキニルは、その異性体を含めて-CHCH-、-CC-、-CHCHCH2-、-CCCH2-のように、2個または3個の炭素原子を含む不飽和脂肪族炭素鎖を意味する。
【０１１０】
C1-6-アルキルは、記載された数の炭素原子を含む飽和、直鎖または分枝アルキルラジカルを定義することを意味し、例えば、「1-6」は、例えばイソブテニルといったそれらのすべての異性体を含む、メチルからヘキシルまでのすべてのアルキルラジカルを意味する。該当する場合は、アルキルはシクロヘキサンのように環状であってもよい。
【０１１１】
C2-6-アルケニルは、例えば、1-または2-プロペニル、1-、2-、または3-ブテニル、およびそれらの異性体など、記載する数の炭素原子を含む不飽和直鎖または分枝アルキレンラジカルを示す。
【０１１２】
C2-3-アルキニルは、例えばエチニル、1-または2-プロピニル、およびそれらの異性体など、記載する数の炭素原子を含む不飽和直鎖または分枝アルキニルラジカルを示す。
【０１１３】
C1-6-アルコキシルは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど、6個まで、好ましくは4個までの炭素原子を含むアルコキシラジカルを意味する。
【０１１４】
C1-6-アルキル、C2-6-アルケニルの基は、任意で、CN、CO、CHO、COR5、ハロゲン、OH、OR'、NH2、NHR'、NR'R''、およびニトロにより一置換されてもよく、R5、R6、R'、およびR''は上記の通りである。
【０１１５】
ハロゲンという用語は、臭素、塩素、フッ素、およびヨウ素を定義する。「ヒドリド」という用語は1個の水素原子（H）を示す。
【０１１６】
本発明のオキサプロジン誘導体は不斉炭素原子を含んでもよく、従って、本発明は当業者に公知の方法によって調製または単離され得る個々のジアステレオマーおよび鏡像異性体も含み得る。
【０１１７】
上記の通り、この関心対象である本発明の態様において、オキサプロジンまたは薬学的に許容される塩は治療上の活性成分である。
【０１１８】
その他の関心対象の態様において、治療上の活性成分は式Iに従う密接に関連する化合物である。Aと命名される態様の一つの基において、Rは-CH2-である。Bと命名される態様の別の基において、Rは、-CH2CH2-、-CHCH-、-CC-などのC2-アルキル、C2-アルケニル、およびC2-アルキニルより選択される。態様のさらに別の基（Cと命名される）において、Rは、-CH2CH2CH2-、-CHCHCH2-、-CCCH2-ならびにそれらの幾何異性体および立体異性体などのC3-アルキル、C3-アルケニル、およびC3-アルキニルより選択される。このようなすべての態様（A、B、およびC）において、Rは、その一つの水素原子がCN、ハロゲン、OH、NH2、NO2、好ましくはOHで置換されてもよい。さらに、このような態様において、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R'、およびR''は上記に定義される通りである。
【０１１９】
A、B、およびCのさらなる関心対象の態様（AA、BA、CAと命名される）において、R2およびR4は、独立にヒドリド、C1-6-アルキル、ハロゲン、OH、およびOR'より選択されるラジカルを示し、R1、R3、R5、R6、R7、R'、およびR''は上記の通りである。
【０１２０】
A、B、およびCのその他のさらなる関心対象の態様（AB、BB、およびCBと命名される）において、R2およびR4はヒドリドであり、R1、R3、R5、R6、R7、R'、およびR''は上記の通りである。
【０１２１】
A、AA、AB、B、BA、BB、C、CA、およびCBのさらなる関心対象の態様において、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R'、およびR''の基は態様のそれぞれの基において定義する通りであるが、「アリール」という用語は、フェニルか、または一つのハロゲンがC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-アルコキシル、CN、CO、CHO、COOH、ハロゲン、OH、NH2、NHR'、NR'R''、およびNO2より選択される置換基で置換されている一置換フェニルを示す。
【０１２２】
A、AA、AB、B、BA、BB、C、CA、およびCBのさらなる関心対象の態様において、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R'、およびR''の基は態様のそれぞれの基において定義する通りであるが、「アリール」という用語は、フェニルか、または一つのハロゲンがC1-6-アルキル、C1-6-アルコキシル、CN、CHO、COOH、ハロゲン、OH、NH2、およびNO2より選択される置換基で置換されている一置換フェニルを示す。
【０１２３】
A、AA、AB、B、BA、BB、C、CA、およびCBのさらなる関心対象の態様において、R2およびR4の基は独立にC1-6-アルキル、C1-6-アルコキシル、CN、COOH、ハロゲン、OH、NH2、NHR、NR'R''、NO2、HSO2、R7-SO2より選択されるラジカルを示し、R1、R3、R5、R6、R7、R'、およびR''の基はそれぞれの態様において定義される通りである。このような態様において、「アリール」という用語は、フェニルか、または一つの水素がC1-6-アルキル、C1-6-アルコキシル、CN、CHO、COOH、ハロゲン、OH、NH2、およびNO2より選択される置換基によって置換されている一置換フェニルを示すことを意味する。
【０１２４】
A、AA、AB、B、BA、BB、C、CA、およびCBのさらなる関心対象の態様において、C1-6-アルキル、C1-9-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-9-アルケニル、C2-6-アルキニル、およびC2-9-アルキニルの基は、CN、ハロゲン、OH、OR'、NH2、NHR'、NR'R''、およびニトロで一置換されてもよく、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7R'、およびR''はそれぞれの態様において定義される通りである。このような態様において、「アリール」という用語は、フェニルか、または一つの水素原子がC1-6-アルキル、C1-6-アルコキシル、CN、CHO、COOH、ハロゲン、OH、NH2、およびNO2より選択される置換基によって置換されている一置換フェニルを示す。
【０１２５】
上記のすべてのさらなる関心対象の態様において、Rは-CH2-またはC2-アルキルもしくはC2-アルケニルであることが理解されるべきである。
【０１２６】
密接に関連する化合物の典型的な例を以下に示す：
4,5-ジフェニルチアゾール-2-イル-プロピオン酸、そのエチルエステルまたはメチルエステルの形態でもよい；
4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル-アクリル酸；
4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル-酢酸；
4,5-ジ-(4'-クロロフェニル)-オキサゾール-2-イル-プロピオン酸；
4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-プロピオンアミド（propionamide）；
4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-アクリル酸エチルエステル；
4-(4'-ブロモフェニル)-5-フェニルオキサゾール-2-イル-プロピオン酸、そのメチルエステルの形態でもよい；
4-(4-ヒドロキシフェニル-5-フェニル-2-オキサゾールプロパン酸、そのエチルエステルまたはメチルエステルの形態でもよい；
4-(4-フルオロフェニル)-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-オキサゾールプロピオン酸、そのメチルエステルの形態でもよい；
4-(4-フルオロフェニル)-5-[4-(メチルスルホニル)-フェニル]-2-オキサゾール酢酸、そのエチルエステルの形態でもよい；
4-(4-フルオロフェニル)-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-オキサゾールブタン酸、そのメチルエステルの形態でもよい；
4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2-オキサゾールプロピオン酸アミド（oxazolepropionic amide）；
[4-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-(3,4-ジクロロフェニル)]-2-オキサゾール酢酸、そのエチルエステルまたはメチルエステルの形態でもよい；
[4-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)]-2-オキサゾール酢酸、そのエチルエステルまたはメチルエステルの形態でもよい；
[4-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)]-2-オキサゾール酢酸、そのエチルエステルまたはメチルエステルの形態でもよい；
[4-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-(4-クロロフェニル)]-2-オキサゾール酢酸、そのエチルエステルまたはメチルエステルの形態でもよい；
[4-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-フェニル]-2-オキサゾールブタン酸、そのエチルエステルまたはメチルエステルの形態でもよい；
[4-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-フェニル]-2-オキサゾールプロパン酸、そのエチルエステルまたはメチルエステルの形態でもよい；
[4-(4-アミノスルホニルフェニル-5-(3,4-ジフルオロフェニル)]-2-オキサゾール酢酸、そのエチルエステルまたはメチルエステルの形態でもよい；
[4-(4-メチルスルホニルフェニル)-5-フェニル]-2-オキサゾール酢酸、そのエチルエステルまたはメチルエステルの形態でもよい；
[4-(4-メチルスルホニルフェニル)-5-フェニル]-2-オキサゾールブタン酸、そのエチルエステルまたはメチルエステルの形態でもよい；
[4-(4-メチルスルホニルフェニル)-5-フェニル]-2-オキサゾールプロパン酸、そのエチルエステルまたはメチルエステルの形態でもよい；
4-[4-アミノスルホニルフェニル)-5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2-オキサゾリル]α-ブロモ酢酸、そのエチルエステルまたはメチルエステルの形態でもよい；
5-(4-ニトロフェニル-4-フェニル-2-オキサゾール-2-イルプロピオン酸、そのエチルエステルまたはメチルエステルの形態でもよい；
5-(4'-フルオロフェニル)-4-フェニルオキサゾール-2-イル-プロピオン酸、そのメチルエステルの形態でもよい；
5-(4-ヒドロキシフェニル-4-フェニル-2-オキサゾールプロパン酸、そのエチルエステルまたはメチルエステルの形態でもよい；
5-(4-フルオロフェニル)-4-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-オキサゾールプロピオン酸、そのエチルエステルまたはメチルエステルの形態でもよい；
[5-(4-アミノスルホニルフェニル)-4-(4-クロロフェニル)]-2-オキサゾール酢酸、そのエチルエステルまたはメチルエステルの形態でもよい；
[5-(4-アミノスルホニルフェニル)-4-フェニル]-2-オキサゾール酢酸、そのエチルエステルまたはメチルエステルの形態でもよい；
[5-(4-アミノスルホニルフェニル)-4-フェニル]-2-オキサゾールブタン酸、そのエチルエステルまたはメチルエステルの形態でもよい；
[5-(4-アミノスルホニルフェニル)-4-フェニル]-2-オキサゾールプロパン酸、そのエチルエステルまたはメチルエステルの形態でもよい；
[5-(4-アミノスルホニルフェニル)-4-フェニル]-2-オキサゾールプロピオン酸、そのエチルエステルまたはメチルエステルの形態でもよい；
エチル[4-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)]-2-オキサゾールアセテート；
エチル[4-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-フェニル]-2-オキサゾールアセテート；
エチル[4-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-フェニル]-2-オキサゾールブタノエート；
エチル[4-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-フェニル]-2-オキサゾールプロパノエート；
エチル[4-(4-メチルスルホニルフェニル)-5-フェニル]-2-オキサゾールアセテート；
エチル[4-(4-メチルスルホニルフェニル)-5-フェニル]-2-オキサゾールブタノエート；
エチル[4-(4-メチルスルホニルフェニル)-5-フェニル]-2-オキサゾールプロパノエート；
エチル[5-(4-クロロフェニル)-4-フェニルチアゾール]2-イルプロピオン酸；
エチル[5-(4-アミノスルホニルフェニル)-4-フェニル]-2-オキサゾールアセテート；
エチル[5-(4-アミノスルホニルフェニル)-4-フェニル]-2-オキサゾールブタノエート；
エチル[5-(4-アミノスルホニルフェニル)-4-フェニル]-2-オキサゾールプロパノエート；
メチル[4-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-フェニル]-2-オキサゾールアセテート；
メチル[4-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-フェニル]-2-オキサゾールブタノエート；
メチル[4-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-フェニル]-2-オキサゾールプロパノエート；
メチル[4-(4-メチルスルホニルフェニル)-5-フェニル]-2-オキサゾールアセテート；
メチル[4-(4-メチルスルホニルフェニル)-5-フェニル]-2-オキサゾールブタノエート；
メチル[4-(4-メチルスルホニルフェニル)-5-フェニル]-2-オキサゾールプロパノエート；
メチル[5-(4-アミノスルホニルフェニル)-4-フェニル]-2-オキサゾールアセテート；
メチル[5-(4-アミノスルホニルフェニル)-4-フェニル]-2-オキサゾールブタノエート；
メチル[5-(4-アミノスルホニルフェニル)-4-フェニル]-2-オキサゾールプロパノエート。
【０１２７】
まとめると、オキサプロジンまたは密接に関連する化合物は式Iに基づく誘導体を含むことを意味し、オキサプロジンの代謝物、ならびにその適切なプロドラッグ、その生物学的等価体、および塩の溶媒和化合物を含むその薬学的に許容される塩が含まれる。適切なエステルの典型的な例は、フォルミエート、アセテート、プロピオネート、アスコルビル、およびベンゾイレートである。オキサプロジンの代謝物の例は、ヒドロキシ置換オキサプロジン、つまりUS 4,659,728に開示される5-(4-ヒドロキシフェニル)-4-フェニル-2-オキサゾールプロパン酸、4-(4-ヒドロキシフェニル)-5-フェニル-2-オキサゾールプロパン酸、および4-(4-ヒドロキシフェニル)-5-(4-ヒドロキシフェニル)-2-オキサゾールプロパン酸である。
【０１２８】
完全に溶解したオキサプロジンまたは密接に関連する化合物を多量に含む皮膚科学的製剤の提供について検討する場合、活性物質の溶解性を向上させる必要がある。一つは、その効果が本明細書に記載されるオキサプロジンまたは密接に関連する化合物の水溶性の塩を形成することによってオキサプロジンの溶解性を向上させることであることを意味する。従って、本発明のいくつかの態様において、任意でR5はヒドロキシ（OH）であってもよく、オキサプロジンそのものまたは密接に関連する化合物は、薬学的に許容される水溶性の塩として提供されてもよい。
【０１２９】
「水溶性」という用語は、オキサプロジンか、または水溶解度がオキサプロジンそのものよりも大幅に、例えば10倍、20倍、25倍、40倍、50倍、75倍、100倍、200倍、250倍、400倍、500倍、750倍、および1000倍高くなるような様式で修飾されたその誘導体を定義することを意味する。オキサプロジンの25℃での水溶解度は約1.7mg/mlである。従って、オキサプロジンまたはその誘導体の水溶性の修飾は、修飾されたオキサプロジンまたは関連する化合物の25℃における水溶解度が、少なくとも50mg/ml、例えば少なくとも75mg/ml、100mg/ml、150mg/ml、200mg/ml、250mg/ml、またはさらに少なくとも300mg/mlとなるような修飾を示すことを意味する。
【０１３０】
「密接に関連する化合物」という用語は、オキサプロジンまたは関連する化合物の薬学的に許容される塩を定義することも意味する。従って、オキサプロジンおよびR5がヒドロキシ（OH）である密接に関連する化合物は、塩基付加塩として、もしくは酸付加塩としてのいずれかの単塩の形態で、または遊離のカルボン酸およびオキサゾール環の窒素がいずれも塩を形成する場合は複塩の形態で提供されてもよい。
【０１３１】
この状況において、「薬学的に許容される塩」という語句は、遊離のプロピオン酸要素の無機塩基（水酸化物）もしくは有機塩基との反応から生じる塩基付加塩、および/または塩基性オキサゾール環窒素の薬学的に許容される酸との反応から生じる酸付加塩を含む。従って、オキサプロジンは酸付加塩もしくは塩基付加塩の形態で、または酸付加塩および塩基付加塩混合物の複塩の形態で提供され得ることが理解されるであろう。
【０１３２】
塩基付加塩の例は、Na、K、Ca、Mg、Cu、Zn、およびMnの塩を含む。塩基付加塩の調製における使用のための典型的な有機塩基は、アルキルフェニルアミン、アンモニア、2-アミノエタノール、アミノピリミジン、アミノピリジン、アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、ベタイン、カフェイン、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エチレンジアミン、N-エチルモルフォリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、グリシノール、ヒドラバミン、イミダゾール、イソプロピルアミン、メグルミン、メチルグルカミン、モルフォリン、ピペラジン、ピペリジン、プロカイン、プリン、ピロリジン、テオブロミン、チアミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン、スペルミジンなど）を含む一級、二級、または三級アミンである。さらに、塩基付加塩は、天然アミノ酸、例えばグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、チロシン、シスチン、システイン、メチオニン、プロリン、ヒドロキシプロリン、ヒスチジン、オルニチン、リジン、アルギニン、セリン、スレオニン、およびフェニルアラニン、ならびに非天然アミノ酸、例えばD-異性体または置換アミノ酸；グアニジン、置換基がニトロ、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アンモニウムまたは置換アンモニウム塩、およびアルミニウム塩から選択される置換グアニジンとの反応からも誘導され得る。
【０１３３】
酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などの無機酸から誘導される塩、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの比較的無毒な有機酸から誘導される塩が含まれる。アルギネートなどのアミノ酸の塩、およびグルクロン酸、またはガラクツロン酸などの有機酸の塩も含まれる。
【０１３４】
オキサプロジンまたは密接に関連する化合物が塩の形態で提供される場合、それは、薬学的に許容される溶媒和化合物を含むことを意味し、水和物（塩1モル当たりH2O 0.5モルからH2O約10モルまでを含む）であってもよく、またはアルコールなどの結晶体のその他の溶媒を含んでもよい。
【０１３５】
既述の通り、本発明の活性成分は、アゴニストの皮膚における局在または全身性の取り込みのいずれかを生じる任意の投与経路を介して被験体に投与してよい。
【０１３６】
本発明のこの関心対象の態様において、オキサプロジンまたは密接に関連する化合物は被験体の皮膚に局所投与される。つまり、オキサプロジンまたはその医用薬剤は、好ましくは液体または半固体の剤形（例えば、軟膏、ミクロエマルジョンおよびリポソームを含む乳剤、ゲル、リニメント剤、粉末、またはスプレーを含む）に製剤化されるなど皮膚への局所適用のために製剤化され、または例えばパッチ、バイオ接着剤、包帯、または絆創膏を含むその形を留める例えば非拡散性の材料などの「限定的な」担体と組み合わせて提供されてもよい。オキサプロジンまたは密接に関連する化合物は、液剤、乳剤、分散剤、懸濁剤、または軟膏などの水性または非水性の剤形に製剤化され得る。
【０１３７】
局所投与とは、オキサプロジンまたは密接に関連する化合物を0.01〜50.0％（w/w）の濃度で含む皮膚科学的組成物の適用を指す。適用される皮膚科学的組成物の量は、投与経路、治療しようとする状態、および製剤に依存する。本発明の好ましい態様において、皮膚科学的組成物中のオキサプロジンまたは密接に関連する化合物の濃度は0.1〜20.0％（w/w）である。本発明のさらにより好ましい態様において、製剤中の濃度は0.5〜10.0％（w/w）である。
【０１３８】
本発明の活性化合物のより有効な量の適用について検討する場合、皮膚科学的製剤のような医用薬剤、および治療上有効な量の局所投与の方法は、オキサプロジンまたは密接に関連する化合物を少なくとも0.5重量％、より好ましくは少なくとも1重量％、さらにより好ましくは少なくとも1.5重量％、さらにより好ましくは少なくとも2重量％、例えば約2.5重量％、約3重量％、約3.5重量％、約4重量％、約4.5重量％、約5重量％、約5.5重量％、約6重量％、または約7重量％の量で含むべきである。
【０１３９】
オキサプロジンまたは密接に関連する化合物は皮膚において十分に耐容性であるが、安全な治療が確保される活性物質の量を適用することが検討される場合もある。従って、皮膚科学的製剤のような医用薬剤、および治療上有効な量の局所投与の方法は、オキサプロジンまたは密接に関連する化合物を7重量％よりも少ない量、より好ましくは6.5重量％よりも少ない量、さらにより好ましくは6重量％よりも少ない量、一層より好ましくは5.5重量％よりも少ない量、さらにより好ましくは5重量％よりも少ない量、例えば4.5重量％よりも少ない量、例えば4重量％よりも少ない量、または例えば3.5重量％よりも少ない量で含むべきである。
【０１４０】
従って、本発明の好ましい態様において、皮膚科学的製剤のような医用薬剤、および治療上有効な量の局所投与のための方法は、オキサプロジンもしくは密接に関連する化合物またはその塩を0.5〜10重量％、例えば0.5〜8重量％、好ましくは0.5〜7重量％、例えば0.5〜6重量％、0.5〜5.5重量％、0.5〜5重量％、0.5〜4.5重量％、0.5〜4重量％、0.5〜3.5重量％、例えば0.5〜3重量％の範囲の量で含むべきである。本発明のさらにより好ましい態様において、皮膚科学的製剤のような医用薬剤、および治療上有効な量の局所投与のための方法は、オキサプロジンもしくは密接に関連する化合物またはその塩を1〜7重量％、好ましくは1〜6.5重量％、例えば1〜6重量％、1〜5.5重量％、1〜5重量％、1〜4.5重量％、1〜4重量％、1〜3.5重量％、例えば1〜3重量％の範囲の量で含むべきである。本発明のさらにより好ましい態様において、皮膚科学的製剤のような医用薬剤、および治療上有効な量の局所投与のための方法は、オキサプロジンもしくは密接に関連する化合物またはその塩を1.5〜7重量％、好ましくは1.5〜6.5重量％、例えば1.5〜6重量％、1.5〜5.5重量％、1.5〜5重量％、1.5〜4.5重量％、1.5〜4重量％、1.5〜3.5重量％、例えば1.5〜3重量％の範囲の量で含むべきである。
【０１４１】
本発明のこの関心対象の態様において、皮膚科学的製剤のような医用薬剤、および治療上有効な量の局所投与の方法は、オキサプロジンまたは密接に関連する化合物を約1重量％、約1.5重量％、約2重量％、約2.5重量％、約3重量％、約3.5重量％、約4重量％、約4.5重量％、約5重量％、または約6重量％、好ましくは2.5重量％；3重量％、3.5重量％、もしくは4重量％の量で含むべきである。
【０１４２】
本発明の好ましい用途および方法において、オキサプロジンまたは密接に関連する化合物は唯一の治療上活性な成分であることが理解されるべきである。
【０１４３】
但し、その他の用途および方法においては、オキサプロジンもしくは密接に関連する化合物またはその塩は皮膚科学的治療物質と組み合わせて投与される。これは皮膚科学的疾患において有効な治療であり得、好ましい態様において、2つの物質を組み合わせた使用は、いずれかの物質単独の使用に基づいて期待される結果よりも優れている。例えば、併用療法は単独療法として通常処方される従来の皮膚科学的物質の投与量の減量に有効である。従来の治療物質のより低用量の投与は、このような従来の物質に対応する副作用の抑制を提供する。
【０１４４】
従って、本発明の用途および方法は皮膚科学的治療物質の投与をさらに含む。
【０１４５】
皮膚科学的治療物質の典型的な例は、抗ヒスタミン、抗菌剤、抗真菌剤、抗そう痒剤、抗ウイルス剤、寄生虫を駆除するための物質、ステロイド系抗炎症剤、非ステロイド系抗炎症剤、麻酔物質、角質溶解剤、フリーラジカルを除去するための物質、金属キレート化物質、抗フケ物質、抗尋常性ざ瘡剤、サブスタンスPもしくはブラジキニンアンタゴニスト、またはNO合成酵素阻害剤である。
【０１４６】
本発明は実施例によってさらに詳細に説明される。
【０１４７】
実施例1は、水溶性の塩（モノエタノールアミン塩）の形態のオキサプロジンの皮膚科学的組成物の典型的な製剤およびオキサプロジンの水溶性の塩の形成について説明する。
【０１４８】
実施例2、3、および4は、それぞれ、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、昆虫咬傷による炎症、および乾癬に関連するそう痒の治療におけるオキサプロジン（水溶性の塩として）の局所適用の有益な効果を示す。
【０１４９】
実施例5は、PDE-IV酵素のみを阻害するブフェキサマクでは実証できなかったオキサプロジンの新しい薬学的特性について示す。
【０１５０】
実施例6は、実験的な接触性皮膚炎の予防および治療における、17-吉草酸ベタメタゾンに見られるよりも強力な効果を示すオキサプロジンの用量関連性の顕著な効果について示す。
【０１５１】
実施例7は、オキサプロジンは実験的な接触性皮膚炎モデルにおいて耳の浮腫の形成を阻害し得るがブフェキサマクでは効果が観察できなかったことを示す。
【０１５２】
実施例8は、皮膚へ局所適用した際にオキサプロジンは安全であり、高用量を適用した場合であっても感作性反応、光毒性または急性皮膚刺激性を引き起こさないことを示す。
【０１５３】
実施例9は、オキサプロジンの乳濁液（実施例1）が5％の濃度で28日間にわたって連続的に適用された場合であっても良好な皮膚耐容性を示すことを示す。
【０１５４】
実施例10および11は、それぞれ、手の湿疹および接触性皮膚炎の治療におけるオキサプロジンの効果に関する臨床評価について示す。
【０１５５】
実施例
実施例1
本発明の局所性の薬学的組成物は、オキサプロジンのモノエタノールアミン塩の2.5％または5.0％を下記の組成（w/w）を有する局所性乳濁液の水相に溶解することによって調製した。
【０１５６】
疎水相
Tween 80(商標)（モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン)  1％
Span 60(商標)（ソルビタンエステル型の乳化剤）  2％
中鎖トリグリセリド（MCT）  20％
白色ワセリン  10％
軽ワセリン  10％
セタノール  4％
【０１５７】
親水相
オキサプロジンモノエタノールアミン塩  2.5％
水  42.5％
キサンタンガム  0.5％
グリセロール  2％
プロピレングリセロール  2％
ベンジルアルコール  0.5％
【０１５８】
この乳濁液は、先ず親油相および親水相の一部（キサンタンガムおよび水）を摂氏70度まで加熱して、それらを混合することによって調製した。残りの親水相は50℃まで加熱して加え、その後、撹拌しながら冷却する。
【０１５９】
モノエタノールアミン塩は下記の便利な方法に従って調製した。
【０１６０】
オキサプロジン10.0gを軽く加温しながら酢酸エチル230mlに溶解した。モノエタノールアミン2.3gを酢酸エチル30mlに溶解して、撹拌しながらオキサプロジン溶液に加えた。数秒後に顕著な沈殿が観察できた。この溶液を60分間冷却して、濾過によって塩を回収して乾燥させた。
【０１６１】
実施例2
71歳の男性被験体が5年よりも長い期間、刺激性接触性皮膚炎を患っていた。皮膚炎は通常は脚に発症していた。皮膚炎の症状は、紅斑、鱗屑、および顕著なそう痒であった。最終の5年間、この被験体は強力な局所ステロイドで定期的に治療されており、紅斑に対しては比較的良好な治療効果があったが、そう痒に対する短期効果がなかった。強い痒みを伴う皮膚炎の増悪期に、被験体はオキサプロジンのモノエタノールアミン塩5.0％を含有する実施例1の乳剤を用いた治療を開始した。被験体は、実施例1の乳剤の適用後20分にそう痒の迅速かつ完全な緩和を経験した。有用性のこのレベルを維持するために、被験体に、最初の日はこの乳剤を1日3回、次の2週間は1日2回、繰り返し適用し、紅斑および鱗屑は次第に軽減した。14日間治療後、紅斑は完全に消失し、治療を停止した。2週間後、紅斑は依然、再発していなかった。このことは、そう痒に対してばかりでなく基礎疾患に対しても驚くほど良好な治療効果を示している。
【０１６２】
3.5歳の女児が少なくとも2年間にわたってアトピー性皮膚炎を患っていた。皮膚炎は顔面および身体の30％よりも多くに見られ、紅斑および顕著なそう痒を特徴とした。被験体はヒドロコルチゾン軟膏またはピメクロリムスクリームで定期的に治療されており、紅斑に対してはある程度効果があったが、そう痒に対する短期効果がなかった。顕著なそう痒を伴う皮膚炎の増悪期に、被験体はオキサプロジンのモノエタノールアミン塩2.5％を含有する実施例1の乳剤を用いて治療を受けた。乳剤の適用15分後、被験体は8時間持続したそう痒の完全な緩解を経験した。次の1週間は、必要な時に1日1〜3回、繰り返し投与を行い、毎回、そう痒の完全な回復が見られた。投与週の期間中、紅斑の顕著な改善も認められ、そう痒に対してばかりでなく基礎疾患に対しても驚くほど良好な治療効果が示された。
【０１６３】
実施例3
以前からそう痒および浮腫を主な症状とする昆虫咬傷による炎症を経験していた37歳の女性を、蚊による昆虫咬傷後、オキサプロジンのモノエタノールアミン塩2.5％を含有する実施例1の乳剤で治療した。この治療により、乳剤の適用20分後にはそう痒が完全に緩解し、浮腫は一晩で消失した。
【０１６４】
これに対して、ヒドロコルチゾン軟膏を用いたこれまでの蚊による攻撃の治療はそう痒および浮腫をそれほど十分には軽減しなかった。
【０１６５】
実施例4
32歳の男性被験体が2年よりも長い期間、プラーク乾癬を患っていた。この疾患は、肘に紅斑、鱗屑、および顕著なそう痒を伴って見られた。症状の増悪期に、被験体はオキサプロジンのモノエタノールアミン塩5.0％を含有する請求項1記載の乳剤を用いて1日2回、1週間の治療を開始した。被験体は、初回治療後に迅速かつ顕著なそう痒の軽減を経験した。有用性のこのレベルは治療の週全体を通して維持された。さらに紅斑および鱗屑の顕著な軽減が認められた。この場合も、このことは、そう痒に対してばかりでなく基礎疾患に対しても驚くほど良好な治療効果を示している。
【０１６６】
実施例5
オキサプロジンの抗炎症性は、ホスホジエステラーゼPDEIV、タンパク質チロシンキナーゼSYK、およびタンパク質チロシンキナーゼZA70（ZAP-70）の酵素に対するオキサプロジンの阻害活性を評価することによって調べた。酵素アッセイはMSD Pharma Servicesが実施した。
【０１６７】
オキサプロジン（モノエタノールアミン塩として）の下記の濃度が下記の酵素の50％阻害（IC50)を示した。
2008534527.tif 000004
【０１６８】
これと比較して、ブフェキサマクはPDE-IV酵素に対してのみ阻害作用を示す。
【０１６９】
実施例6
オキサゾロン誘発性マウス耳浮腫アッセイにおける抗炎症作用に関するスクリーニング
オキサプロジンの抗炎症活性は、マウスにおけるオキサゾロン誘発性の耳の炎症に対してオキサプロジンを局所投与することによって評価した。このスクリーニング方法は、抗炎症薬のスクリーニングおよび評価において、特に接触性皮膚炎に見られる炎症に関して広く用いられる。17-吉草酸ベタメタゾンを陽性対照として用いた。
【０１７０】
モノエタノールアミン塩の形態のオキサプロジンをアセトンを用いた希釈液として250〜1000μg/耳の量で局所投与した。ベタメタゾンは20μg/耳の量で局所投与した。ベタメタゾンは市販のCeleston valerate(登録商標)0.1％として適用した。
【０１７１】
試験手順
0日目
すべての群について、左右の耳にエタノール96％（w/v）中1.6％オキサゾロン20μlで免疫した。
【０１７２】
7日目
電子測定ゲージを用いて、すべてのマウスの左右両側の耳の厚さを測定した。すべての群について、左右の耳にオキサゾロン 20μl（エタノール96％（w/v）中1.6％）で刺激した。オキサゾロン刺激の20分前および20分後に媒体（アセトン）または被験物質の溶液を投与した。
【０１７３】
8日目
オキサゾロン刺激の24時間後に電子測定ゲージを用いてすべてのマウスの耳の厚さを測定した。
【０１７４】
群、用量、および動物の番号は以下の通りである。
2008534527.tif 000005
【０１７５】
耳の厚さ平均値および標準偏差を算出した。耳の腫脹は7日目および8日目の耳の厚さの差として算出した。耳の腫脹の阻害パーセントは、群1の耳の腫脹平均値と群2〜5の耳の腫脹平均値の差として評価して、パーセントで表した。
【０１７６】
統計
媒体投与群およびその他の群における耳の腫脹の差は、ノンパラメトリックな統計分析方法であるマン-ホイットニーのU検定を用いて有意性を調べた。要求される有意水準はp＜0.05であった。
【０１７７】
結果
オキサゾロン刺激は耳に炎症を引き起こし、これは耳が腫脹および明赤色を示してから24時間後に媒体投与群において顕著であった。被験物質は反応をある程度予防した。いずれの被験物質に対しても有害な反応は観察されなかった。
【０１７８】
耳の腫脹
下表に示すように、被験物質の様々な濃度が耳の腫脹を阻害した。
2008534527.tif 000006
【０１７９】
結論
本発明のオキサプロジンモノエタノールアミン塩は用量依存性かつ極めて顕著な耳の腫脹の阻害を示した。最も高い用量で認められた阻害は、臨床的に用いられる用量の17-吉草酸ベタメタゾンに見られる阻害よりも著しく強力であった。このデータは、本発明のオキサプロジンモノエタノールアミン塩が接触性皮膚炎に対して強い抑制効果を有することを示す。
【０１８０】
実施例7
オキサゾロン誘発性マウス耳浮腫アッセイにおけるオキサプロジンおよびブフェキサマクの比較
ブフェキサマクと比較したオキサプロジンの抗炎症活性を、実施例6と同一の試験方法を用いて評価した。双方の被験物質は、96％エタノールに溶解して500μg/耳の用量で適用した。陽性対照であるベタメタゾンは20μg/耳の量で局所投与した。
【０１８１】
結果
オキサプロジンは統計学的に有意な耳の浮腫の形成阻害を示したが、ブフェキサマクは耳の浮腫の形成を全く阻害しなかった。
【０１８２】
実施例8
急性皮膚刺激性
オキサプロジンのモノエタノールアミン塩としての試料は、水で希釈することによって2つの濃度（2.5重量％および5重量％）で調製し、急性皮膚刺激性に関して試験を行った。
【０１８３】
手順
各動物の右腹側部の非損傷皮膚部分に0.5mLの用量で試料を適用した。外科用粘着絆創膏を用いてパッチを固定した。左腹側部の未処置部分は対照とした。下記の判定評価尺度に従って、パッチ除去後1時間、ならびに24、48、および72時間後に皮膚反応を評価した。
【０１８４】
判定評価尺度
紅斑（0：紅斑なし、1：軽度の紅斑（かろうじて識別できる）、2：はっきりした紅斑、3：中等度ないし重度の紅斑、4：痂皮形成（紅斑の判定を妨げる（深部病変））を伴う重度の紅斑（深紅色）。
【０１８５】
浮腫（0：浮腫なし、1：極めて軽度の浮腫（かろうじて識別できる）、2：軽度の浮腫（明確な縁が識別できる）、3：中等度の浮腫（膨隆）、4：重度の浮腫（1mmを超える膨隆と適用範囲を超えた広がり）。
【０１８６】
結果
オキサプロジン（2.5重量％）に関しては、検査時期に関わらず皮膚反応（紅斑および浮腫）は認められなかった。
【０１８７】
オキサプロジン（5重量％）に関しては、1時間の判定時に適用部分にごく軽度の紅斑のみが認められた。この反応は試験2日目から3日目に完全に回復可能であった。
【０１８８】
光毒性
モルモットの紫外線照射暴露後の皮膚反応のリスクについて検討するために、光毒性に関する試験を実施する。
【０１８９】
手順
オキサプロジン塩を2.5重量％または5重量％含有する溶液を作成するために、オキサプロジン（モノエタノールアミン塩として供給された）を水で希釈した。この溶液を、各モルモットの右腹側部全体に0.5mLの用量で適用した。適用30分後に動物に紫外線（先ずUV-B、続いてUV-A）を照射した。
【０１９０】
動物は、光源VLX 3W（Biotronic, Vilbert Lourmat）を用いてUV-Aに関しては7000J/cm2、UV-Bに関しては150mJ/cm2の最大非紅斑用量（M.N.E.D）で照射を行った。
【０１９１】
結果
照射後24および48時間に皮膚反応（紅斑および浮腫）の肉眼による評価を実施した。対照部分（8-メトキシソラレン：陽性対照、および製剤単独：陰性対照）に認められた反応と比較して、光刺激性に繋がる肉眼的皮膚反応はなかった。従って、オキサプロジンは光毒性ではない。
【０１９２】
皮膚感作性
皮膚感作性に関する試験は、MagnussonおよびKligmanの方法（J. Invest. Dermatol. 1969. 52, 268-276）、ならびにO.E.C.D.ガイドライン、1992年7月17日付けNo.406、および96/54 E.E.C指令の試験法B.6に従って実施する。
【０１９３】
手順
オキサプロジン塩を2.5重量％含有する溶液を作成するために、オキサプロジン（モノエタノールアミン塩として供給）を水で希釈した。
【０１９４】
少なくとも5日間の馴化期間後、Dunkin-Hartley系のアルビノモルモットを被験物質に曝露した。
【０１９５】
最大非壊死濃度（M.N.N.C.）は、下記の濃度を皮内経路により注入して測定した：生理食塩液で希釈した2.5％、1.25％、0.625％、0.3125％、0.1562％、および0.078％。
【０１９６】
前最大非刺激性濃度（pre-M.N.I.C.）は、下記の濃度において24時間の閉塞被覆下での被験物質の適用により調べた：生理食塩液で希釈した2.5％、1.25％、0.625％、0.3125％。
【０１９７】
最大非刺激性濃度（M.N.I.C.）は、先ず、生理食塩液を用いた皮内注入による感作期間、および蒸留水の局所適用とその後の18日間の休薬期間により調べた。被験物質を24時間、閉塞被覆下とする惹起期間中、アルビノモルモットの皮膚に対して被験物質を下記の濃度で適用した：生理食塩液で希釈した2.5％、1.25％、0.625％、0.3125％。
【０１９８】
結果
適用群の動物からの閉塞包帯除去後の検査期間中（惹起期間）、アレルギーを原因とする肉眼的皮膚反応は記録されなかった。陰性対照群の動物に、皮膚の不耐性反応は記録されなかった。従って、オキサプロジンモノエタノールアミン塩は感作性反応を引き起こさないことが明らかである。
【０１９９】
実施例9
オキサプロジン（モノエタノールアミン塩として）を、それぞれ、2.5重量％および5重量％含有する乳濁液（実施例1）の皮膚耐容性は、ウサギの無傷皮膚に対して1日1個体当たり2mlの用量を連続28日間、毎日適用することによって調べた。
【０２００】
28日間の期間中毎日、1日1回の乳濁液の適用直前に肉眼的な皮膚検査を行った。皮膚の紅斑、浮腫、乾燥、弾性、および皮膚の皺襞の厚さを評価した。
【０２０１】
得られた結果は、数日間適用後に軽度の紅斑および浮腫を示したが、それぞれ、19日目および10日目には完全に回復していた。適用開始前に乾燥も認められ、軽度の皮膚皺襞の肥厚も認められた。本発明者は、乳剤が2.5％および5％の濃度のいずれも、28日間の反復適用後に良好な皮膚の経皮耐容性を示すと結論づけた。
【０２０２】
実施例10
手の湿疹を治療および予防するためのオキサプロジンまたは関連する化合物の効果は、手の慢性皮膚炎の見られる2治療群における1日2回、4週間の試験調製物または媒体の盲検的投与において調べることができる。半数の患者はオキサプロジンのクリーム製剤、例えば、2.5％の濃度のオキサプロジンモノエタノールアミン塩で治療し、残りの半数はクリーム媒体で治療した。臨床的評価は、初回治療前の1日目（ベースライン）、ならびに1、2、3、および4週間治療後に実施する。さらに、患者は、患者の総合評価が実施される皮膚科学ライフクオリティー指数の調査のためのアンケートに回答する。適用される投与量は1日当たり約25mgであり、総投与量は約700mgである。
【０２０３】
臨床的評価は、手の湿疹の重症度に関する客観的かつ正確な評価であるHECSIスコアリング法に従って実施することができる。これには疾患の規模および強度の双方が反映される。それぞれの手を5つの部分（指先、指（先端部を除く）、手掌、手の甲、および手首）に区分する。これらの各部分について、臨床徴候である、紅斑、硬化/丘疹形成、小水疱、亀裂、鱗屑、および浮腫の各々の強度を下記の4段階評価尺度に基づいて等級分けする：0＝皮膚変化なし、1＝軽度の疾患、2＝中等度、3＝重度。
【０２０４】
各部位（双方の手の全体）について、疾患部分のパーセントに関して臨床症状の程度に対して0〜4のスコアを与える：0＝0％、1＝1〜25％、2＝26〜50％、3＝51〜75％、4＝76〜100％。
【０２０５】
最後に、各部位の程度に対して与えられたスコアに各臨床像（紅斑（E）、浸潤/丘疹形成（I）、小水疱（V）、亀裂（F）、鱗屑（S）、浮腫（O）の強度の合計を掛ける。
【０２０６】
実施例11
オキサプロジンまたは関連する化合物の接触性皮膚炎を治療および予防するための効果は、公知のニッケルアレルギーおよび試験部分の皮膚が健常である被験者を用いてヒトを対象とした無作為化による管理された二重盲検試験として臨床的に評価することができる。標準的な手順に従って、各被験者に対して、背部に位置する少なくとも3区画の健常皮膚を割り付けて、硫酸ニッケルIIワセリンを適用してこの区画のアレルギーを誘発し、試験医用薬剤を適用して有効性を調べる。試験医用薬剤は、試験区画への1日適用量が、それぞれ、約15mgおよび40mgである2.5％または5％の濃度のオキサプロジン、例えばオキサプロジンモノエタノールアミンのクリーム製剤であってよい。陽性対照として17-吉草酸ベタメタゾンクリーム0.1％を用いることができ、1日適用量は約0.6mgベタメタゾン/日である。さらに、活性成分を含まない媒体についても試験を行う。1日目に、試験医用薬剤、陽性対照、および媒体を試験区画に適用し（前処理）、例えば、特別な試験チャンバー（Finn Chambers(登録商標)、 Epitest Ltd. Oy, Finland、内径 18mm）を使用するなど、各試験調製物の約200μlをそれぞれの試験区画に適用する。翌日、アレルギー反応を誘発するために二段階の濃度の硫酸ニッケルIIワセリンまたはワセリンを1時間、適用する。硫酸ニッケルIIワセリンの異なる濃度を用いた適用は、例えば、Finn Chambers(登録商標)、Epitest Ltd. Oy, Finland、内径 12mmの小さめの試験チャンバーを用いて限定された前処理試験区画の中央部のより狭い部分に実施する。硫酸ニッケルIIワセリンまたはワセリンの約30μlを使用する。この誘発後、試験調製物を用いた予防的治療の有効性を評価する。試験4日〜7日目に、接触性皮膚炎の治療における有効性について評価するため、1日目について記載した通り、1日1回、試験調製物を適用する。TEWLにより測定される表皮バリア損傷の程度、クロマメトリー（chromametry）により測定される皮膚の発赤、およびスコアリングによって評価される臨床的な皮膚の状態を調べる。さらに、写真記録法を実施する。臨床的評価は下記のスコアに従って実施する：
0＝反応なし、1＝紅斑、但し、硬化は見られない、2＝紅斑、硬化、離散性の丘疹の可能性あり、3＝紅斑、硬化、丘疹、小水疱、4＝紅斑、硬化、周密な小水疱。
【０２０７】
表皮からの水分消失（蒸発計測法）は、皮膚損傷の評価のために広く用いられる非侵襲性の方法である。健常な無傷皮膚の表皮は、外部への水分消失を最小限に抑えるバリアである。このバリアの任意の損傷は水の透過性を高めて、これに対応してTEWLが増大する。硫酸ニッケルIIワセリン処理によって誘発されたアレルギー反応の見られる被験体の損傷性試験区画では、高いTEWL値が期待される。
【手続補正書】
【提出日】平成19年1月30日(2007.1.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
オキサプロジンまたはその薬学的に許容される塩の、被験体の皮膚におけるそう痒の治療のための医用薬剤の調製のための使用であって、医用薬剤が皮膚への局所投与のために製剤化される、使用。
【請求項２】
そう痒が皮膚科学的疾患に関連する、または該皮膚科学的疾患によって引き起こされる、請求項1記載の使用。
【請求項３】
そう痒が皮膚における過敏感反応によって引き起こされる、または該過敏感反応に関連する、請求項1記載の使用。
【請求項４】
そう痒が皮膚におけるIV型アレルギー反応によって引き起こされる、または該アレルギー反応に関連する、請求項1記載の使用。
【請求項５】
そう痒が皮膚におけるI型アレルギー反応によって引き起こされる、または該アレルギー反応に関連する、請求項1記載の使用。
【請求項６】
そう痒が、昆虫咬傷による炎症、水疱性類天疱瘡、皮膚T細胞性リンパ腫、疱疹状皮膚炎、毛包炎、扁平苔癬、慢性単純性苔癬、シラミ症、結節性痒疹、疥癬、日焼け、および蕁麻疹からなる群より選択される皮膚科学的疾患に関連する、または該皮膚科学的疾患によって引き起こされる、請求項1記載の使用。
【請求項７】
そう痒が皮脂欠乏性湿疹、老人性そう痒、うっ滞性皮膚炎、乾癬、脂漏性皮膚炎、および脂漏に関連する、請求項1記載の使用。
【請求項８】
そう痒が全身薬物療法に関連する、請求項1記載の使用。
【請求項９】
そう痒が水への曝露に関連する、請求項1記載の使用。
【請求項１０】
そう痒が、糖尿病、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、甲状腺機能低下症、副甲状腺障害、カルチノイド症候群、肝疾患、妊娠、肝内胆汁うっ滞、閉塞性黄疸、原発性胆汁性肝硬変、薬物誘発性胆汁うっ滞、慢性腎不全、尿毒症、真正赤血球増加症、鉄欠乏、ホジキン病、菌状息肉症、リンパ肉腫、慢性白血病、骨髄腫症、パラプロテイン血症（Paraproteinaemia）、肥満細胞症、HIV、T細胞性リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、ワルデンストレーム・マクログロブリン血症、菌状息肉症、良性免疫グロブリン異常症（benign gammopathy）、全身性肥満細胞症、血液学的およびリンパ増殖性の障害、癌腫症、各種臓器の腺癌および扁平上皮癌、脳の腫瘍、多発性硬化症、ならびに脳腫瘍からなる群より選択される全身性疾患に関連する、請求項1記載の使用。
【請求項１１】
医用薬剤が、2.5重量％の量のオキサプロジンまたはその薬学的に許容される塩を含む、前記請求項のいずれか一項記載の使用。
【請求項１２】
医用薬剤が、6重量％の量のオキサプロジンまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項1〜10のいずれか一項記載の使用。
【請求項１３】
医用薬剤が、7重量％の量のオキサプロジンまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項1〜10のいずれか一項記載の使用。
【請求項１４】
オキサプロジンまたはその薬学的に許容される塩を被験体の皮膚に局所投与する段階を含む、皮膚におけるそう痒を治療するための方法。
【請求項１５】
そう痒が皮膚科学的疾患に関連する、または該皮膚科学的疾患によって引き起こされる、請求項14記載の方法。
【請求項１６】
そう痒が皮膚における過敏感反応によって引き起こされる、または該過敏感反応に関連する、請求項14記載の方法。
【請求項１７】
そう痒が皮膚におけるIV型アレルギー反応によって引き起こされる、または該アレルギー反応に関連する、請求項14記載の方法。
【請求項１８】
そう痒が皮膚におけるI型アレルギー反応によって引き起こされる、または該アレルギー反応に関連する、請求項14記載の方法。
【請求項１９】
そう痒が、昆虫咬傷による炎症、水疱性類天疱瘡、皮膚T細胞性リンパ腫、疱疹状皮膚炎、毛包炎、扁平苔癬、慢性単純性苔癬、シラミ症、結節性痒疹、疥癬、日焼け、および蕁麻疹からなる群より選択される皮膚科学的疾患に関連する、または該皮膚科学的疾患によって引き起こされる、請求項14記載の方法。
【請求項２０】
そう痒が皮脂欠乏性湿疹、老人性そう痒、うっ滞性皮膚炎、乾癬、脂漏性皮膚炎、および脂漏に関連する、請求項14記載の方法。
【請求項２１】
そう痒が全身薬物療法に関連する、請求項14記載の方法。
【請求項２２】
そう痒が水への曝露に関連する、請求項14記載の方法。
【請求項２３】
そう痒が、糖尿病、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、甲状腺機能低下症、副甲状腺障害、カルチノイド症候群、肝疾患、妊娠、肝内胆汁うっ滞、閉塞性黄疸、原発性胆汁性肝硬変、薬物誘発性胆汁うっ滞、慢性腎不全、尿毒症、真正赤血球増加症、鉄欠乏、ホジキン病、菌状息肉症、リンパ肉腫、慢性白血病、骨髄腫症、パラプロテイン血症、肥満細胞症、HIV、T細胞性リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、ワルデンストレーム・マクログロブリン血症、菌状息肉症、良性免疫グロブリン異常症、全身性肥満細胞症、血液学的およびリンパ増殖性の障害、癌腫症、各種臓器の腺癌および扁平上皮癌、脳の腫瘍、多発性硬化症、ならびに脳腫瘍からなる群より選択される全身性疾患に関連する、請求項14記載の方法。
【請求項２４】
医用薬剤が、2.5重量％の量のオキサプロジンまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項14記載の方法。
【請求項２５】
医用薬剤が、6重量％の量のオキサプロジンまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項14記載の方法。
【請求項２６】
医用薬剤が、7重量％の量のオキサプロジンまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項14記載の方法。
【国際調査報告】
2008534527.tif 000009
2008534527.tif 000010
2008534527.tif 000011