(57)【要約】本発明は、眼内血管新生、血管形成、網膜浮腫、糖尿病網膜症及び／又は網膜虚血に伴う視力低下を防ぐために、こうした障害を処置するための組成物及び方法に関する。より具体的には、本発明は、固有の結合特性を有する受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害物質を含有する組成物、及び眼の障害の処置におけるその使用に関する。本発明により、眼内血管新生及び網膜浮腫を阻害する方法が提供され、この方法は、ＶＥＧＦ受容体１、ＶＥＧＦ受容体２、ＶＥＧＦ受容体３、Ｔｉｅ−２、ＰＤＧＦＲ、ｃ−ＫＩＴ、Ｆｌｔ−３及びＣＳＦ−１Ｒのチロシン自己リン酸化を遮断する治療有効量の受容体チロシンキナーゼ阻害物質を含む組成物を、これを必要とする患者に投与することを包含する。
2008531593.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼内血管新生及び網膜浮腫を阻害する方法であって、ＶＥＧＦ受容体１、ＶＥＧＦ受容体２、ＶＥＧＦ受容体３、Ｔｉｅ−２、ＰＤＧＦＲ、ｃ−ＫＩＴ、Ｆｌｔ−３及びＣＳＦ−１Ｒのチロシン自己リン酸化を遮断する治療有効量の受容体チロシンキナーゼ阻害物質を含む組成物を、これを必要とする患者に投与することを包含する方法。
【請求項２】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質において、請求項１に記載の受容体の各々のＩＣ５０値が０．１〜２５０ｎＭの範囲にある、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質がＴｉｅ−２、ＰＤＧＦＲ及びＶＥＧＦ受容体２のチロシン自己リン酸化を遮断し、各受容体のＩＣ５０値が０．１〜２００ｎＭの範囲にある、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質において、請求項１に記載の受容体の少なくとも６つのＩＣ５０値が０．１〜１００ｎＭの範囲にある、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質において、請求項１に記載の受容体の少なくとも４つのＩＣ５０値が０．１〜１０ｎＭの範囲にある、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質がＶＥＧＦ受容体２、ＶＥＧＦ受容体１、ＰＤＧＦＲ及びＴｉｅ−２のチロシン自己リン酸化を遮断する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質において、請求項６に記載の受容体の各々のＩＣ５０値が０．１〜２００ｎＭの範囲にある、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質がＶＥＧＦ受容体２、ＶＥＧＦ受容体１及びＴｉｅ−２のチロシン自己リン酸化を遮断する、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質において、請求項８に記載の受容体の各々のＩＣ５０値が０．１〜２００ｎＭの範囲にある、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質がＶＥＧＦ受容体２、ＶＥＧＦ受容体１及びＰＤＧＦＲのチロシン自己リン酸化を遮断する、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質において、請求項１０に記載の受容体の各々のＩＣ５０値が０．１〜１００ｎＭの範囲にある、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質がＶＥＧＦ受容体２及びＴｉｅ−２のチロシン自己リン酸化を遮断する、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質において、請求項１２に記載の受容体の各々のＩＣ５０値が０．１〜２００ｎＭの範囲にある、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質において、請求項１２に記載の受容体の少なくとも１つのＩＣ５０値が１０ｎＭ未満である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質がＶＥＧＦ受容体２及びＰＤＧＦＲのチロシン自己リン酸化を遮断する、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質において、請求項１５に記載の受容体の各々のＩＣ５０値が０．１〜１００ｎＭの範囲にある、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質において、請求項１５に記載の受容体の少なくとも１つのＩＣ５０値が１０ｎＭ未満である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質がＶＥＧＦ受容体２、Ｔｉｅ−２及びＰＤＧＦＲのチロシン自己リン酸化を遮断する、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質において、請求項１８に記載の受容体の各々のＩＣ５０値が０．１〜２００ｎＭの範囲にある、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質において、請求項１８に記載の受容体の少なくとも１つのＩＣ５０値が１０ｎＭ未満である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質が、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−クロロフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−７−（４−モルホリニルメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−７−（４−モルホリニルメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−７−（４−モルホリニルメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３−クロロフェニル）ウレア；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−７−（４−モルホリニルメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−７−（４−モルホリニルメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−７−（４−モルホリニルメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３，５−ジメチルフェニル）ウレア；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−７−（４−モルホリニルメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３−フェノキシフェニル）ウレア；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−７−（４−モルホリニルメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３−ブロモフェニル）ウレア；
Ｎ−（４−｛３−アミノ−７−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル｝フェニル）−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−（４−｛３−アミノ−７−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル｝フェニル）−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−（４−｛３−アミノ−７−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル｝フェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−（４−｛３−アミノ−７−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３，５−ジメチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−フェニルウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（４−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−シアノフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−ブロモフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−クロロフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−エチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３，５−ジフルオロフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メトキシフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（４−メトキシフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−ニトロフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−クロロ−４−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メトキシフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３，５−ジフルオロフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（４−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−ブロモフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３，５−ジメチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−クロロフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３，５−ジメチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−エチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（４−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メトキシフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−フェニルウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフロオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−ブロモフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロ−３−メチルフェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−クロロフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−７−（トリフルオロメトキシ）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−７−（トリフルオロメトキシ）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−７−（トリフルオロメトキシ）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−７−（トリフルオロメトキシ）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３−クロロフェニル）ウレア；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−７−（トリフルオロメトキシ）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３−ブロモフェニル）ウレア；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−７−（トリフルオロメトキシ）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ’−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；及び
Ｎ−｛４−［３−アミノ−７−（トリフルオロメトキシ）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ウレア
からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記化合物がＮ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレアである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記組成物が、局所、結膜下、眼周囲、球後、テノン嚢下、前房内、硝子体内、眼内、網膜下、後傍強膜及び脈絡膜上の投与からなる群から選択される方法を介して投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
前記組成物が、溶液又は懸濁液の硝子体内又はテノン嚢下注射を介して投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記組成物が、デバイスの硝子体内又はテノン嚢下挿置を介して投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記組成物が、溶液又は懸濁液の局所点眼を介して投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
前記組成物が、ゲルの後傍強膜投与を介して投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
前記化合物が、生分解性インプラントの硝子体内投与を介して投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２９】
血管新生の退行を起こす方法であって、ＶＥＧＦ受容体１、ＶＥＧＦ受容体２、ＶＥＧＦ受容体３、Ｔｉｅ−２、ＰＤＧＦＲ、ｃ−ＫＩＴ、Ｆｌｔ−３及びＣＳＦ−１Ｒのチロシン自己リン酸化を遮断する治療有効量の受容体チロシンキナーゼ阻害物質を含む組成物を、これを必要とする患者に投与することを包含する方法。
【請求項３０】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質において、請求項２９に記載の受容体の各々のＩＣ５０値が０．１〜２５０ｎＭの範囲にある、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質がＴｉｅ−２、ＰＤＧＦＲ及びＶＥＧＦ受容体２のチロシン自己リン酸化を遮断し、各受容体のＩＣ５０値が０．１〜２００ｎＭの範囲にある、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質において、請求項２９に記載の受容体の少なくとも６つのＩＣ５０値が０．１〜１００ｎＭの範囲にある、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質において、請求項２９に記載の受容体の少なくとも４つのＩＣ５０値が０．１〜１０ｎＭの範囲にある、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質がＶＥＧＦ受容体２、ＶＥＧＦ受容体１、ＰＤＧＦＲ及びＴｉｅ−２のチロシン自己リン酸化を遮断する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３５】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質において、請求項３４に記載の受容体の各々のＩＣ５０値が０．１〜２００ｎＭの範囲にある、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質がＶＥＧＦ受容体２、ＶＥＧＦ受容体１及びＴｉｅ−２のチロシン自己リン酸化を遮断する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３７】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質において、請求項３６に記載の受容体の各々のＩＣ５０値が０．１〜２００ｎＭの範囲にある、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質がＶＥＧＦ受容体２、ＶＥＧＦ受容体１及びＰＤＧＦＲのチロシン自己リン酸化を遮断する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３９】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質において、請求項３８に記載の受容体の各々のＩＣ５０値が０．１〜１００ｎＭの範囲にある、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質がＶＥＧＦ受容体２及びＴｉｅ−２のチロシン自己リン酸化を遮断する、請求項２９に記載の方法。
【請求項４１】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質において、請求項４０に記載の受容体の各々のＩＣ５０値が０．１〜２００ｎＭの範囲にある、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質において、請求項４０に記載の受容体の少なくとも１つのＩＣ５０値が１０ｎＭ未満である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質がＶＥＧＦ受容体２及びＰＤＧＦＲのチロシン自己リン酸化を遮断する、請求項２９に記載の方法。
【請求項４４】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質において、請求項４３に記載の受容体の各々のＩＣ５０値が０．１〜１００ｎＭの範囲にある、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質において、請求項４３に記載の受容体の少なくとも１つのＩＣ５０値が１０ｎＭ未満である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質がＶＥＧＦ受容体２、Ｔｉｅ−２及びＰＤＧＦＲのチロシン自己リン酸化を遮断する、請求項２９に記載の方法。
【請求項４７】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質において、請求項４６に記載の受容体の各々のＩＣ５０値が０．１〜２００ｎＭの範囲にある、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質において、請求項４６に記載の受容体の少なくとも１つのＩＣ５０値が１０ｎＭ未満である、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質が、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−クロロフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−７−（４−モルホリニルメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−７−（４−モルホリニルメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−７−（４−モルホリニルメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３−クロロフェニル）ウレア；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−７−（４−モルホリニルメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−７−（４−モルホリニルメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−７−（４−モルホリニルメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３，５−ジメチルフェニル）ウレア；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−７−（４−モルホリニルメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３−フェノキシフェニル）ウレア；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−７−（４−モルホリニルメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３−ブロモフェニル）ウレア；
Ｎ−（４−｛３−アミノ−７−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル｝フェニル）−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−（４−｛３−アミノ−７−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル｝フェニル）−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−（４−｛３−アミノ−７−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル｝フェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−（４−｛３−アミノ−７−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３，５−ジメチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−フェニルウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（４−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−シアノフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−ブロモフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−クロロフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−エチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３，５−ジフルオロフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メトキシフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（４−メトキシフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−ニトロフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−クロロ−４−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メトキシフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３，５−ジフルオロフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（４−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−ブロモフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３，５−ジメチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−クロロフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３，５−ジメチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−エチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（４−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メトキシフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−フェニルウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフロオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−ブロモフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロ−３−メチルフェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−クロロフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−７−（トリフルオロメトキシ）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−７−（トリフルオロメトキシ）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−７−（トリフルオロメトキシ）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−７−（トリフルオロメトキシ）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３−クロロフェニル）ウレア；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−７−（トリフルオロメトキシ）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３−ブロモフェニル）ウレア；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−７−（トリフルオロメトキシ）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ’−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；及び
Ｎ−｛４−［３−アミノ−７−（トリフルオロメトキシ）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ウレア
からなる群から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項５０】
前記化合物がＮ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレアである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記組成物が、局所、結膜下、眼周囲、球後、テノン嚢下、前房内、硝子体内、眼内、網膜下、後傍強膜及び脈絡膜上の投与からなる群から選択される方法を介して投与される、請求項２９に記載の方法。
【請求項５２】
前記組成物が、溶液又は懸濁液の硝子体内又はテノン嚢下注射を介して投与される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記組成物が、デバイスの硝子体内又はテノン嚢下挿置を介して投与される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５４】
前記組成物が、溶液又は懸濁液の局所点眼を介して投与される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５５】
前記組成物が、ゲルの後傍強膜投与を介して投与される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５６】
前記組成物が、生分解性インプラントの硝子体内投与を介して投与される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５７】
網膜浮腫を阻害する方法であって、ＶＥＧＦ受容体１、ＶＥＧＦ受容体２、ＶＥＧＦ受容体３、Ｔｉｅ−２、ＰＤＧＦＲ、ｃ−ＫＩＴ、Ｆｌｔ−３及びＣＳＦ−１Ｒのチロシン自己リン酸化を遮断する治療有効量の受容体チロシンキナーゼ阻害物質を含む組成物を、これを必要とする患者に投与することを包含する方法。
【請求項５８】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質において、請求項５７に記載の受容体の各々のＩＣ５０値が０．１〜２５０ｎＭの範囲にある、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質がＴｉｅ−２、ＰＤＧＦＲ及びＶＥＧＦ受容体２のチロシン自己リン酸化を遮断し、各受容体のＩＣ５０値が０．１〜２００ｎＭの範囲にある、請求項５７に記載の方法。
【請求項６０】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質において、請求項５７に記載の受容体の少なくとも６つのＩＣ５０値が０．１〜１００ｎＭの範囲にある、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質において、請求項５７に記載の受容体の少なくとも４つのＩＣ５０値が０．１〜１０ｎＭの範囲にある、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質がＶＥＧＦ受容体２、ＶＥＧＦ受容体１、ＰＤＧＦＲ及びＴｉｅ−２のチロシン自己リン酸化を遮断する、請求項５７に記載の方法。
【請求項６３】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質において、請求項６２に記載の受容体の各々のＩＣ５０値が０．１〜２００ｎＭの範囲にある、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質がＶＥＧＦ受容体２、ＶＥＧＦ受容体１及びＴｉｅ−２のチロシン自己リン酸化を遮断する、請求項５７に記載の方法。
【請求項６５】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質において、請求項６４に記載の受容体の各々のＩＣ５０値が０．１〜２００ｎＭの範囲にある、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質がＶＥＧＦ受容体２、ＶＥＧＦ受容体１及びＰＤＧＦＲのチロシン自己リン酸化を遮断する、請求項５７に記載の方法。
【請求項６７】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質において、請求項６６に記載の受容体の各々のＩＣ５０値が０．１〜１００ｎＭの範囲にある、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質がＶＥＧＦ受容体２及びＴｉｅ−２のチロシン自己リン酸化を遮断する、請求項５７に記載の方法。
【請求項６９】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質において、請求項６８に記載の受容体の各々のＩＣ５０値が０．１〜２００ｎＭの範囲にある、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質において、請求項６８に記載の受容体の少なくとも１つのＩＣ５０値が１０ｎＭ未満である、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質がＶＥＧＦ受容体２及びＰＤＧＦＲのチロシン自己リン酸化を遮断する、請求項５７に記載の方法。
【請求項７２】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質において、請求項７１に記載の受容体の各々のＩＣ５０値が０．１〜１００ｎＭの範囲にある、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質において、請求項７１に記載の受容体の少なくとも１つのＩＣ５０値が１０ｎＭ未満である、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質がＶＥＧＦ受容体２、Ｔｉｅ−２及びＰＤＧＦＲのチロシン自己リン酸化を遮断する、請求項５７に記載の方法。
【請求項７５】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質において、請求項７４に記載の受容体の各々のＩＣ５０値が０．１〜２００ｎＭの範囲にある、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質において、請求項７４に記載の受容体の少なくとも１つのＩＣ５０値が１０ｎＭ未満である、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質が、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−クロロフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−７−（４−モルホリニルメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−７−（４−モルホリニルメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−７−（４−モルホリニルメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３−クロロフェニル）ウレア；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−７−（４−モルホリニルメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−７−（４−モルホリニルメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−７−（４−モルホリニルメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３，５−ジメチルフェニル）ウレア；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−７−（４−モルホリニルメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３−フェノキシフェニル）ウレア；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−７−（４−モルホリニルメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３−ブロモフェニル）ウレア；
Ｎ−（４−｛３−アミノ−７−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル｝フェニル）−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−（４−｛３−アミノ−７−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル｝フェニル）−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−（４−｛３−アミノ−７−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル｝フェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−（４−｛３−アミノ−７−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３，５−ジメチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−フェニルウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（４−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−シアノフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−ブロモフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−クロロフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−エチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３，５−ジフルオロフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メトキシフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（４−メトキシフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−ニトロフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−クロロ−４−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メトキシフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３，５−ジフルオロフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（４−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−ブロモフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３，５−ジメチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−クロロフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３，５−ジメチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−エチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（４−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メトキシフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−フェニルウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフロオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−ブロモフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロ−３−メチルフェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−クロロフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−７−（トリフルオロメトキシ）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−７−（トリフルオロメトキシ）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−７−（トリフルオロメトキシ）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−７−（トリフルオロメトキシ）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３−クロロフェニル）ウレア；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−７−（トリフルオロメトキシ）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３−ブロモフェニル）ウレア；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−７−（トリフルオロメトキシ）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ’−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；及び
Ｎ−｛４−［３−アミノ−７−（トリフルオロメトキシ）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ウレア
からなる群から選択される、請求項５７に記載の方法。
【請求項７８】
前記化合物がＮ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレアである、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
前記組成物が、局所、結膜下、眼周囲、球後、テノン嚢下、前房内、硝子体内、眼内、網膜下、後傍強膜及び脈絡膜上の投与からなる群から選択される方法を介して投与される、請求項５７に記載の方法。
【請求項８０】
前記組成物が、溶液又は懸濁液の硝子体内又はテノン嚢下注射を介して投与される、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
前記組成物が、デバイスの硝子体内又はテノン嚢下挿置を介して投与される、請求項７９に記載の方法。
【請求項８２】
前記組成物が、溶液又は懸濁液の局所点眼を介して投与される、請求項７９に記載の方法。
【請求項８３】
前記組成物が、ゲルの後傍強膜投与を介して投与される、請求項７９に記載の方法。
【請求項８４】
前記組成物が、生分解性インプラントの硝子体内投与を介して投与される、請求項７９に記載の方法。
【請求項８５】
糖尿病網膜症を阻害する方法であって、ＶＥＧＦ受容体１、ＶＥＧＦ受容体２、ＶＥＧＦ受容体３、Ｔｉｅ−２、ＰＤＧＦＲ、ｃ−ＫＩＴ、Ｆｌｔ−３及びＣＳＦ−１Ｒのチロシン自己リン酸化を遮断する治療有効量の受容体チロシンキナーゼ阻害物質を含む組成物を、これを必要とする患者に投与することを包含する方法。
【請求項８６】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質において、請求項８５に記載の受容体の各々のＩＣ５０値が０．１〜２５０ｎＭの範囲にある、請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質がＴｉｅ−２、ＰＤＧＦＲ及びＶＥＧＦ受容体２のチロシン自己リン酸化を遮断し、各受容体のＩＣ５０値が０．１〜２００ｎＭの範囲にある、請求項８５に記載の方法。
【請求項８８】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質において、請求項８５に記載の受容体の少なくとも６つのＩＣ５０値が０．１〜１００ｎＭの範囲にある、請求項８５に記載の方法。
【請求項８９】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質において、請求項８５に記載の受容体の少なくとも４つのＩＣ５０値が０．１〜１０ｎＭの範囲にある、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質がＶＥＧＦ受容体２、ＶＥＧＦ受容体１、ＰＤＧＦＲ及びＴｉｅ−２のチロシン自己リン酸化を遮断する、請求項８５に記載の方法。
【請求項９１】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質において、請求項９０に記載の受容体の各々のＩＣ５０値が０．１〜２００ｎＭの範囲にある、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質がＶＥＧＦ受容体２、ＶＥＧＦ受容体１及びＴｉｅ−２のチロシン自己リン酸化を遮断する、請求項８５に記載の方法。
【請求項９３】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質において、請求項９２に記載の受容体の各々のＩＣ５０値が０．１〜２００ｎＭの範囲にある、請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質がＶＥＧＦ受容体２、ＶＥＧＦ受容体１及びＰＤＧＦＲのチロシン自己リン酸化を遮断する、請求項８５に記載の方法。
【請求項９５】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質において、請求項９４に記載の受容体の各々のＩＣ５０値が０．１〜１００ｎＭの範囲にある、請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質がＶＥＧＦ受容体２及びＴｉｅ−２のチロシン自己リン酸化を遮断する、請求項８５に記載の方法。
【請求項９７】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質において、請求項９６に記載の受容体の各々のＩＣ５０値が０．１〜２００ｎＭの範囲にある、請求項９６に記載の方法。
【請求項９８】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質において、請求項９６に記載の受容体の少なくとも１つのＩＣ５０値が１０ｎＭ未満である、請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質がＶＥＧＦ受容体２及びＰＤＧＦＲのチロシン自己リン酸化を遮断する、請求項８５に記載の方法。
【請求項１００】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質において、請求項９９に記載の受容体の各々のＩＣ５０値が０．１〜１００ｎＭの範囲にある、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質において、請求項９９に記載の受容体の少なくとも１つのＩＣ５０値が１０ｎＭ未満である、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０２】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質がＶＥＧＦ受容体２、Ｔｉｅ−２及びＰＤＧＦＲのチロシン自己リン酸化を遮断する、請求項８５に記載の方法。
【請求項１０３】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質において、請求項１０２に記載の受容体の各々のＩＣ５０値が０．１〜２００ｎＭの範囲にある、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０４】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質において、請求項１０２に記載の受容体の少なくとも１つのＩＣ５０値が１０ｎＭ未満である、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質が、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−クロロフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−７−（４−モルホリニルメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−７−（４−モルホリニルメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−７−（４−モルホリニルメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３−クロロフェニル）ウレア；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−７−（４−モルホリニルメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−７−（４−モルホリニルメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−７−（４−モルホリニルメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３，５−ジメチルフェニル）ウレア；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−７−（４−モルホリニルメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３−フェノキシフェニル）ウレア；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−７−（４−モルホリニルメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３−ブロモフェニル）ウレア；
Ｎ−（４−｛３−アミノ−７−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル｝フェニル）−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−（４−｛３−アミノ−７−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル｝フェニル）−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−（４−｛３−アミノ−７−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル｝フェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−（４−｛３−アミノ−７−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３，５−ジメチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−フェニルウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（４−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−シアノフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−ブロモフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−クロロフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−エチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３，５−ジフルオロフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メトキシフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（４−メトキシフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−ニトロフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−クロロ−４−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メトキシフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３，５−ジフルオロフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（４−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−ブロモフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３，５−ジメチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−クロロフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３，５−ジメチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−エチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（４−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メトキシフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−フェニルウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフロオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−ブロモフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロ−３−メチルフェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−クロロフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−７−（トリフルオロメトキシ）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−７−（トリフルオロメトキシ）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−７−（トリフルオロメトキシ）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−７−（トリフルオロメトキシ）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３−クロロフェニル）ウレア；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−７−（トリフルオロメトキシ）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３−ブロモフェニル）ウレア；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−７−（トリフルオロメトキシ）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ’−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；及び
Ｎ−｛４−［３−アミノ−７−（トリフルオロメトキシ）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ウレア
からなる群から選択される、請求項８５に記載の方法。
【請求項１０６】
前記化合物がＮ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレアである、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０７】
前記組成物が、局所、結膜下、眼周囲、球後、テノン嚢下、前房内、硝子体内、眼内、網膜下、後傍強膜及び脈絡膜上の投与なる群から選択される方法を介して投与される、請求項８５に記載の方法。
【請求項１０８】
前記組成物が、溶液又は懸濁液の硝子体内又はテノン嚢下注射を介して投与される、請求項１０７に記載の方法。
【請求項１０９】
前記組成物が、デバイスの硝子体内又はテノン嚢下挿置を介して投与される、請求項１０７に記載の方法。
【請求項１１０】
前記組成物が、溶液又は懸濁液の局所点眼を介して投与される、請求項１０７に記載の方法。
【請求項１１１】
前記組成物が、ゲルの後傍強膜投与を介して投与される、請求項１０７に記載の方法。
【請求項１１２】
前記組成物が、生分解性インプラントの硝子体内投与を介して投与される、請求項１０７に記載の方法。
【請求項１１３】
網膜虚血に伴う続発症を阻害する方法であって、ＶＥＧＦ受容体１、ＶＥＧＦ受容体２、ＶＥＧＦ受容体３、Ｔｉｅ−２、ＰＤＧＦＲ、ｃ−ＫＩＴ、Ｆｌｔ−３及びＣＳＦ−１Ｒのチロシン自己リン酸化を遮断する治療有効量の受容体チロシンキナーゼ阻害物質を含む組成物を、これを必要とする患者に投与することを包含する方法。
【請求項１１４】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質において、請求項１１３に記載の受容体の各々のＩＣ５０値が０．１〜２５０ｎＭの範囲にある、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１５】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質がＴｉｅ−２、ＰＤＧＦＲ及びＶＥＧＦ受容体２のチロシン自己リン酸化を遮断し、各受容体のＩＣ５０値が０．１〜２００ｎＭの範囲にある、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１６】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質において、請求項１１３に記載の受容体の少なくとも６つのＩＣ５０値が０．１〜１００ｎＭの範囲にある、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１７】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質において、請求項１１６に記載の受容体の少なくとも４つのＩＣ５０値が０．１〜１０ｎＭの範囲にある、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１１８】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質がＶＥＧＦ受容体２、ＶＥＧＦ受容体１、ＰＤＧＦＲ及びＴｉｅ−２のチロシン自己リン酸化を遮断する、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１９】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質において、請求項１１８に記載の受容体の各々のＩＣ５０値が０．１〜２００ｎＭの範囲にある、請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２０】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質がＶＥＧＦ受容体２、ＶＥＧＦ受容体１及びＴｉｅ−２のチロシン自己リン酸化を遮断する、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１２１】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質において、請求項１２０に記載の受容体の各々のＩＣ５０値が０．１〜２００ｎＭの範囲にある、請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２２】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質がＶＥＧＦ受容体２、ＶＥＧＦ受容体１及びＰＤＧＦＲのチロシン自己リン酸化を遮断する、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１２３】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質において、請求項１２２に記載の受容体の各々のＩＣ５０値が０．１〜１００ｎＭの範囲にある、請求項１２２に記載の方法。
【請求項１２４】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質がＶＥＧＦ受容体２及びＴｉｅ−２のチロシン自己リン酸化を遮断する、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１２５】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質において、請求項１２４に記載の受容体の各々のＩＣ５０値が０．１〜２００ｎＭの範囲にある、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１２６】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質において、請求項１２４に記載の受容体の少なくとも１つのＩＣ５０値が１０ｎＭ未満である、請求項１２５に記載の方法。
【請求項１２７】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質がＶＥＧＦ受容体２及びＰＤＧＦＲのチロシン自己リン酸化を遮断する、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１２８】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質において、請求項１２７に記載の受容体の各々のＩＣ５０値が０．１〜１００ｎＭの範囲にある、請求項１２７に記載の方法。
【請求項１２９】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質において、請求項１２７に記載の受容体の少なくとも１つのＩＣ５０値が１０ｎＭ未満である、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３０】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質がＶＥＧＦ受容体２、Ｔｉｅ−２及びＰＤＧＦＲのチロシン自己リン酸化を遮断する、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１３１】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質において、請求項１３０に記載の受容体の各々のＩＣ５０値が０．１〜２００ｎＭの範囲にある、請求項１３０に記載の方法。
【請求項１３２】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質において、請求項１３０に記載の受容体の少なくとも１つのＩＣ５０値が１０ｎＭ未満である、請求項１３１に記載の方法。
【請求項１３３】
前記受容体チロシンキナーゼ阻害物質が、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−クロロフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−７−（４−モルホリニルメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−７−（４−モルホリニルメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−７−（４−モルホリニルメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３−クロロフェニル）ウレア；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−７−（４−モルホリニルメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−７−（４−モルホリニルメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−７−（４−モルホリニルメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３，５−ジメチルフェニル）ウレア；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−７−（４−モルホリニルメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３−フェノキシフェニル）ウレア；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−７−（４−モルホリニルメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３−ブロモフェニル）ウレア；
Ｎ−（４−｛３−アミノ−７−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル｝フェニル）−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−（４−｛３−アミノ−７−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル｝フェニル）−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−（４−｛３−アミノ−７−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル｝フェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−（４−｛３−アミノ−７−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３，５−ジメチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−フェニルウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（４−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−シアノフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−ブロモフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−クロロフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−エチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３，５−ジフルオロフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メトキシフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（４−メトキシフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−ニトロフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メトキシフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３，５−ジフルオロフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（４−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−ブロモフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３，５−ジメチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−クロロフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３，５−ジメチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−エチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（４−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メトキシフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−フェニルウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフロオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−ブロモフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロ−３−メチルフェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−クロロフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−７−（トリフルオロメトキシ）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−７−（トリフルオロメトキシ）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−７−（トリフルオロメトキシ）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−７−（トリフルオロメトキシ）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３−クロロフェニル）ウレア；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−７−（トリフルオロメトキシ）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３−ブロモフェニル）ウレア；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−７−（トリフルオロメトキシ）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ’−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；及び
Ｎ−｛４−［３−アミノ−７−（トリフルオロメトキシ）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ウレア
からなる群から選択される、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１３４】
前記化合物がＮ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレアである、請求項１３３に記載の方法。
【請求項１３５】
前記組成物が、局所、結膜下、眼周囲、球後、テノン嚢下、前房内、硝子体内、眼内、網膜下、後傍強膜及び脈絡膜上の投与からなる群から選択される方法を介して投与される、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１３６】
前記組成物が、溶液又は懸濁液の硝子体内又はテノン嚢下注射を介して投与される、請求項１３５に記載の方法。
【請求項１３７】
前記組成物が、デバイスの硝子体内又はテノン嚢下挿置を介して投与される、請求項１３５に記載の方法。
【請求項１３８】
前記組成物が、溶液又は懸濁液の局所点眼を介して投与される、請求項１３５に記載の方法。
【請求項１３９】
前記組成物が、ゲルの後傍強膜投与を介して投与される、請求項１３５に記載の方法。
【請求項１４０】
前記組成物が、生分解性インプラントの硝子体内投与を介して投与される、請求項１３５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、仮特許出願である米国出願第６０／６５５，６７６号（２００５年２月２３日出願）の優先権を主張する。
【０００２】
（発明の背景）
（１．発明の分野）
本発明は、眼の血管新生、血管形成、網膜浮腫、糖尿病網膜症、並びに網膜虚血に伴う続発症の予防及び処置に関する。特に、本発明は、こうした障害の処置のための選択的受容体チロシンキナーゼ阻害物質（ＲＴＫｉ）の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
（２．関連技術の記載）
滲出型加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）及び増殖性糖尿病網膜症（ＰＤＲ）は、先進国において後天性盲の主要な原因となっており、後眼部の病的血管新生を特徴とする。滲出型ＡＭＤに見られる後眼部血管新生（ＰＳＮＶ）は病的脈絡膜血管新生を特徴とするが、ＰＤＲは網膜前血管新生を示す。ＰＳＮＶをはじめとする眼の病的血管形成は、刺激の開始から異常な新規毛細管の形成に至る事象のカスケードとして発生する。滲出型ＡＭＤ及びＰＤＲの何れも発生原因は未だ不明であるが、種々の血管形成誘導因子の同化が共通の刺激因子であると見られる。病的な眼内血管新生の患者から採取した組織及び体液中には、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ又はＦＧＦ−２）、インスリン様増殖因子１（ＩＧＦ−１）、アンギオポイエチン等のような可溶性増殖因子が認められている。血管形成カスケードの開始後、毛細管基底膜及び細胞外マトリックスが破壊され、毛細管内皮細胞の増殖及び遊走が発生する。内皮の新芽が吻合して管を形成し、続いて管腔が形成される。新しい毛細管は、バリア機能が未熟であるため、一般的に血管の透過性又は漏出性が高く、組織浮腫を招きやすい。成熟毛細管への分化は、基底膜の連続並びに他の内皮細胞と血管周囲細胞との正常な内皮接合の存在によって示されるが、この分化過程は病的状態では阻害されることが多い。
【０００４】
ＰＳＮＶは視力にかかわる疾患であり、後天性盲の２つの主原因を引き起こすが、処置法はほとんどなく、緩和療法が関の山である。滲出型ＡＭＤのＰＳＮＶの承認されている処置法には、レーザー光凝固術、及びＶｉｓｕｄｙｎｅ（登録商標）による光線力学療法があるが、何れの治療法も異常血管をレーザーで閉塞するものであり、レーザーによる網膜の限局性損傷を伴う。ＰＤＲ患者では、格子状又は汎網膜光凝固術のほか、硝子体切除術及び網膜前膜の除去のような外科的インターベンションがあるが、現在利用できる治療オプションはこれ以外にない。現在、数種の組成物がＰＳＮＶの薬理学的処置用として臨床評価されており、これには、例えばＲＥＴＡＡＮＥ（登録商標）（Ａｌｃｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  Ｌｔｄ．）、Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ａｄＰＥＤＦ（ＧｅｎＶｅｃ）、スクアラミン（Ｇｅｎａｅｒａ）、ＣＡ４Ｐ（ＯｘｉＧＥＮＥ）、ＶＥＧＦトラップ（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、抗ＶＥＧＦ又はＶＥＧＦＲ  ＲＮＡＩ（それぞれＡｃｕｉｔｙ及びＳＩＲＮＡ）、及びＬＹ３３３５３１（Ｌｉｌｌｙ）が含まれる。最近では、静注用抗ＶＥＧＦアプタマーであるＭａｃｕｇｅｎ（登録商標）（Ｅｙｅｔｅｃｈ／Ｐｆｉｚｅｒ）がこの用途での承認を受けたところである。
【０００５】
黄斑浮腫は糖尿病患者における視力低下の主要な原因であり、網膜前血管新生（ＰＤＲ）は法的盲の主要な原因である。糖尿病は持続性の高血糖を特徴とし、種々の臓器の微小血管内に可逆性及び不可逆性の病理学的変化を引き起こす。従って、糖尿病網膜症（ＤＲ）は網膜微小血管の疾患であり、重症化及び視力関連予後の悪化を伴う病期のカスケードとして現れる。糖尿病網膜症の発現の主な危険因子としては、糖尿病の罹患期間、血糖コントロールの質、及び高血圧の存在が報告されている。このＤＲは、非増殖性糖尿病網膜症（ＮＰＤＲ）及び増殖性糖尿病網膜症（ＰＤＲ）という２つの主要な臨床的病期に大きく分類される（この場合の「増殖性」とは、上述の網膜前血管新生の存在を指す）。
【０００６】
非増殖性糖尿病網膜症（ＮＰＤＲ）とそれに続く黄斑浮腫は、持続性の高血糖を原因とする網膜微小血管障害による網膜虚血が部分的に関与している。ＮＰＤＲには、網膜に多発性の小さな病変（例えば、細動脈瘤、「点−斑状」出血、及び神経線維層の梗塞）が観察される初期の「背景的」ＤＲから、ＰＮＶ発症直前の前増殖性糖尿病網膜症までを含む、幅広い臨床的下位分類が包含される。ＮＰＤＲの特徴的な病理組織学的所見には、網膜細動脈瘤、毛細管基底膜の肥厚化、内皮細胞及び血管周囲細胞の減少、並びに局所虚血に至る最終的な毛細管閉塞がある。動物モデル及び実験的臨床試験から蓄積したデータによると、網膜虚血は、プロスタグランジンＥ２、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、インスリン様増殖因子−１（ＩＧＦ−１）、アンギオポイエチン２等の炎症誘発及び／又は血管形成誘導増殖因子及びサイトカインの局所濃度の上昇を伴うことが多い。糖尿病性黄斑浮腫はＮＰＤＲにもＰＤＲにも見られるが、ＮＰＤＲの後期に観察されることが多く、最も重篤な病期であるＰＤＲへの進行を示す予後的指標である。
【０００７】
現在のところ、ＮＰＤＲ及び／又は黄斑浮腫の処置用として承認されている薬物療法はない。現在の標準的な治療法はレーザー光凝固術であり、黄斑浮腫を安定化又は消退し、ＰＤＲへの進行を遅らせることを目的として使用されている。レーザー光凝固術は健康な組織を破壊し、それによって代謝要求を低下させることで、網膜虚血を減らす場合がある他、更に種々のサイトカイン及び栄養因子の発現及び産生を調節する場合もある。滲出型ＡＭＤの処置と同じく、糖尿病患者のレーザー光凝固術も細胞を破壊する手技であり、処置する眼の視野が不可逆的に縮小する。糖尿病性黄斑浮腫以外の網膜浮腫は、後部ぶどう膜炎、網膜静脈分枝閉塞症、手術による炎症、眼内炎（無菌性及び非無菌性）、強膜炎、上強膜炎等といった、その他の種々の後眼部疾患に認められる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
眼の病的血管新生、網膜浮腫、ＤＲ及び網膜虚血の有効な薬物療法があれば、侵襲的な外科手術や損傷性のレーザー照射法を回避できるため、患者にとって大きなメリットになる。こうした疾患の有効な処置法が利用できれば、患者のクオリティ・オブ・ライフが改善され、社会における生産性も向上する。更に、視力障害者への介助及び保健医療の提供に伴う社会的費用も劇的に削減することが可能になる。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の要旨）
本発明は、眼内血管新生、網膜浮腫、糖尿病網膜症、並びに網膜虚血に伴う続発症を強力且つ有効に予防し、後眼部血管新生及び／又は血管形成の退行を誘導することによって、先行技術の上記及びその他の欠点を解消する。一態様において、本発明の方法には、ＶＥＧＦ受容体１（Ｆｌｔ−１）、ＶＥＧＦ受容体２（ＫＤＲ）、ＶＥＧＦ受容体３（Ｆｌｔ−４）、Ｔｉｅ−２、ＰＤＧＦＲ、ｃ−ＫＩＴ、Ｆｌｔ−３及びＣＳＦ−１Ｒのチロシン自己リン酸化を遮断する治療有効量の受容体チロシンキナーゼ阻害剤を含む組成物を、これを必要とする患者に投与することによってこうした障害を処置することが含まれる。好ましくは、本発明の方法で使用する組成物は、これらの受容体の各々のＩＣ５０値が０．１〜２５０ｎＭである。更に好ましくは、これらの受容体の少なくとも６つのＩＣ５０値が０．１〜１００ｎＭであり、最も好ましくは、これらの受容体の少なくとも４つのＩＣ５０値が１０ｎＭ未満である。
【００１０】
本明細書で使用される「これらの受容体の各々」、「請求項ｎに記載の受容体の各々」、「これらの受容体の少なくとも６つ（４つ）」及び「請求項ｎに記載の少なくとも６つ（４つ）の受容体」という語句は、参考一覧に示す各受容体のＩＣ５０値に関する。例えば、上の段落における「これらの受容体の各々の（ＩＣ５０値が）０．１〜２５０ｎＭ」という語句は、ＶＥＧＦ受容体１のＩＣ５０値が０．１〜２５０ｎＭであり、ＶＥＧＦ受容体２（ＫＤＲ）のＩＣ５０値が０．１〜２５０ｎＭであり、ＶＥＧＦ受容体３（Ｆｌｔ−４）のＩＣ５０値が０．１〜２５０ｎＭであり、Ｔｉｅ−２のＩＣ５０値が０．１〜２５０ｎＭであり、ＰＤＧＦＲのＩＣ５０値が０．１〜２５０ｎＭであり、ｃ−ＫＩＴのＩＣ５０値が０．１〜２５０ｎＭであり、Ｆｌｔ−３のＩＣ５０値が０．１〜２５０ｎＭであり、ＣＳＦ−１ＲのＩＣ５０値が０．１〜２５０ｎＭでなければならないことを示す。同じく、「これらの受容体の少なくとも６つの（ＩＣ５０値が）０．１〜１００ｎＭ」とは、参考一覧の８つの受容体の内の６つのＩＣ５０値がそれぞれ０．１〜１００ｎＭでなければならないことを意味する。
【００１１】
「チロシン自己リン酸化を同時に遮断する」という語句は、本発明の方法で使用する好ましい化合物の受容体結合活性を表す際に使用される。この語句の使用は、好ましい化合物が複数のチロシンキナーゼ受容体サブタイプにおいて拮抗作用を発揮することを指す。即ち、好ましい化合物は１つの受容体に選択的であるのではなく、複数のチロシンキナーゼ受容体の極めて強力な拮抗物質である。
【００１２】
本発明の方法で使用する組成物は、ＲＴＫファミリーの複数の受容体を単独で遮断する受容体結合特性を有することが重要である。チロシン自己リン酸化が阻害される受容体の好ましい一群を上に列挙した。更なる好ましい結合特性には、以下が含まれる：ａ）Ｔｉｅ−２、ＰＤＧＦＲ及びＶＥＧＦ受容体２（ＫＤＲ）；ｂ）ＶＥＧＦ受容体２（ＫＤＲ）、ＶＥＧＦ受容体１（Ｆｌｔ−１）、ＰＤＧＦＲ及びＴｉｅ−２；ｃ）ＶＥＧＦ受容体２（ＫＤＲ）、ＶＥＧＦ受容体１（Ｆｌｔ−１）及びＴｉｅ−２；ｄ）ＶＥＧＦ受容体２（ＫＤＲ）、ＶＥＧＦ受容体１（Ｆｌｔ−１）及びＰＤＧＦＲ；ｅ）ＶＥＧＦ受容体２（ＫＤＲ）及びＴｉｅ−２；ｆ）ＶＥＧＦ受容体２（ＫＤＲ）及びＰＤＧＦＲ；並びにｇ）ＶＥＧＦ受容体２（ＫＤＲ）、Ｔｉｅ−２及びＰＤＧＦＲがある。
【００１３】
好ましい一態様において、上記のａ）〜ｆ）に列挙した受容体の各群では、各群の受容体の各々のＩＣ５０値が０．１〜２００ｎＭになる。別の好ましい態様では、各群の受容体の各々のＩＣ５０値が０．１〜１００ｎＭになる。更に別の好ましい実施例では、上のａ）〜ｆ）に列挙する好ましい各受容体群の少なくとも１つの受容体のＩＣ５０値が１０ｎＭ未満になる。更に別の好ましい実施例では、上のａ）〜ｆ）に列挙する好ましい各受容体群の２つ以上の受容体のＩＣ５０値が１０ｎＭ未満になる。
【００１４】
本発明の方法で使用する好ましい受容体チロシンキナーゼ阻害物質には、以下の化合物が含まれるが、これらに限定されない：
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−クロロフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−７−（４−モルホリニルメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−７−（４−モルホリニルメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−７−（４−モルホリニルメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３−クロロフェニル）ウレア；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−７−（４−モルホリニルメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−７−（４−モルホリニルメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−７−（４−モルホリニルメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３，５−ジメチルフェニル）ウレア；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−７−（４−モルホリニルメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３−フェノキシフェニル）ウレア；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−７−（４−モルホリニルメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３−ブロモフェニル）ウレア；
Ｎ−（４−｛３−アミノ−７−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル｝フェニル）−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−（４−｛３−アミノ−７−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル｝フェニル）−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−（４−｛３−アミノ−７−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル｝フェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−（４−｛３−アミノ−７−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３，５−ジメチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−フェニルウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（４−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−シアノフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−ブロモフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−クロロフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−エチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３，５−ジフルオロフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メトキシフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（４−メトキシフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−ニトロフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−クロロ−４−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メトキシフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３，５−ジフルオロフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（４−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−ブロモフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３，５−ジメチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−クロロフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３，５−ジメチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−エチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（４−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メトキシフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−フェニルウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフロオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−ブロモフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロ−３−メチルフェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−クロロフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−７−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−７−（トリフルオロメトキシ）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−７−（トリフルオロメトキシ）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−７−（トリフルオロメトキシ）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−７−（トリフルオロメトキシ）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３−クロロフェニル）ウレア；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−７−（トリフルオロメトキシ）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３−ブロモフェニル）ウレア；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−７−（トリフルオロメトキシ）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ’−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア；及び
Ｎ−｛４−［３−アミノ−７−（トリフルオロメトキシ）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ウレア。
【００１５】
本発明の方法で使用するのに最も好ましい化合物は、Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレアである。
【００１６】
本明細書に記載の方法で使用するのに好ましいその他の化合物は、本明細書に記載の分析法を使用して同定される場合があり、その実施は熟練技術者には日常的な作業である。
【００１７】
ＲＴＫｉは任意の実行可能な送達方法又は経路を介して投与される場合があるが、局所投与が好ましい。点眼、結膜下、眼周囲、球後、テノン嚢下、前房内、硝子体内、眼内、網膜下及び脈絡膜上の投与等、眼のあらゆる局所投与経路が使用される場合があると考えられる。静注、皮下注及び経口投与が含まれるがこれらに限定されない全身投与又は非経口投与も実行可能である。最も好ましい投与方法は、溶液又は懸濁液の硝子体内又はテノン嚢下注射；生分解性又は非生分解性デバイス（インプラント）の硝子体内又はテノン嚢下挿入；或いは溶液又は懸濁液の点眼である。好ましい一実施形態において、化合物は、溶液、懸濁液又はゲルの後強膜周囲投与によって投与される。別の好ましい実施形態において、化合物は、生分解性インプラントの硝子体内挿入を介して投与される場合がある。特定の好ましい実施形態において、生分解性インプラントは、２００５年８月２２日出願の米国特許出願第６０／７１０，０４６号に記載されているようなデバイスを介して硝子体内に挿入される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
（好ましい実施形態の詳細な説明）
眼血管新生、血管形成、網膜浮腫、糖尿病網膜症及び／又は網膜虚血に伴う視力低下を防ぐため、本発明の方法に従い、表１に示す特性と同様のキナーゼ阻害特性を有する受容体チロシンキナーゼ阻害物質（ＲＴＫｉ）を含む組成物が、こうした疾患を患う患者に投与される。より具体的には、本発明の方法で使用する受容体チロシンキナーゼ阻害物質は、ＶＥＧＦ受容体１（Ｆｌｔ−１）、ＶＥＧＦ受容体２（ＫＤＲ）、ＶＥＧＦ受容体３（Ｆｌｔ−４）、Ｔｉｅ−２、ＰＤＧＦＲ、ｃ−ＫＩＴ、Ｆｌｔ−３及びＣＳＦ−１Ｒのチロシン自己リン酸化を遮断することが好ましい。本発明者は、この固有の結合特性を備えた化合物が眼血管新生、網膜浮腫、糖尿病網膜症及び／又は網膜虚血を阻害又は予防し、その作用はこうした用途で現在知られている化合物よりも有意に強力且つ有効であることを思いがけず発見した。更に驚くべきことに、本明細書に記載の好ましい結合特性を有する、本発明の方法で使用する化合物は、血管新生を退行させる。
【００１９】
（表１）
【００２０】
【表１】
2008531593.tif 000003
タンパク質の可逆的リン酸化は、真核細胞シグナリングを媒介する主要な生化学的機序である。この反応は、標的タンパク質でＡＴＰのγリン酸基をヒドロキシル基に変換するタンパク質キナーゼによって触媒される（Ｈｕｎｔｅｒ，  ２０００）。こうした酵素はヒトゲノムに５１８種存在し、このうちの約９０種がチロシンヒドロキシル基のリン酸化を触媒する（Ｍａｎｎｉｎｇ，  ２００２；  Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，  ２０００）。これらのヒトチロシンキナーゼは、触媒領域の配列相同性に基づき、樹状図形式に整理されている（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｅｌｌｓｉｇｎａｌ．ｃｏｍ／ｒｅｔａｉｌ／）。細胞質チロシンキナーゼは細胞内に存在するが、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は細胞外領域と細胞内領域の両方を持ち、膜貫通細胞表面受容体として機能する。このため、ＲＴＫは環境信号に対する細胞反応を媒介し、増殖、遊走及び生存等の広範囲の細胞反応過程を促進する。
【００２１】
ＲＴＫは細胞外信号を細胞内に伝達するシグナリングネットワークの主要な構成要素の１つであることから、シグナリング経路のＲＴＫ調節異常は、癌や眼疾患をはじめとする様々なヒトの障害に関連する。そのため、眼等の様々な組織の血管新生の阻害に対する、ＲＴＫ阻害物質（ＲＴＫｉ）、特にＶＥＧＦ受容体ファミリーの拮抗物質の有用性は十分に確立されている。しかし本発明者は、１つ以上のＶＥＧＦ受容体と別の種類のチロシンキナーゼ受容体のチロシン自己リン酸化の同時阻害が血管形成を有意に（過去に認められていた以上に）阻害するだけでなく、血管新生を退行させることを初めて示している。
【００２２】
（ＶＥＧＦ受容体ファミリー）
ＶＥＧＦ受容体ファミリーは３種のＲＴＫ、即ちＫＤＲ（キナーゼ挿入ドメイン含有受容体；ＶＥＧＦＲ２とも呼ばれる）、ＦＬＴ１（Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ；ＶＥＧＦＲ１とも呼ばれる）及びＦＬＴ４（ＶＥＧＦＲ３）から構成される（Ｆｅｒｒａｒａ  ２００３）。これらの受容体は、様々な親和性でＶＥＧＦ受容体と結合するホモ二量体糖蛋白ファミリーである血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ−Ａ，−Ｂ，−Ｃ，−Ｄ，−Ｅ及び胎盤成長因子（ＰｌＧＦ））の生物学的機能を媒介する（Ｗｉｅｓｍａｎｎ  １９９７；Ｆｅｒｒａｒａ  １９９７）。ＫＤＲ、ＦＬＴ１及びＦＬＴ４には、以下の３つの構造的領域が存在する：即ち、増殖因子結合部位を含有する７つの免疫グロブリン様モチーフを含む細胞外領域、膜貫通領域、及び信号伝達に必要なチロシンキナーゼ活性を媒介する細胞内分割キナーゼ領域である（ｄｅ  Ｖｒｉｅｓ  １９９２；Ｔｅｒｍａｎ  １９９２）。これらのモチーフは、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｅｌｌｓｉｇｎａｌ．ｃｏｍ／ｒｅｔａｉｌ／に掲載されている樹状図で、ＰＤＧＦ、ＦＧＦ、ＲＥＴ及びＴＩＥファミリーの構造関連ＲＴＫと比較されている。以下で考察する全てのＲＴＫについて、細胞外領域に結合するリガンドは、受容体の二量化及び特異的細胞内チロシン残基の自己リン酸化を誘導する。こうして産生されたリン酸化チロシンは、他のタンパク質のドッキング部位として機能し、最終的に下流シグナリングへと至る（Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ  ２０００）。
【００２３】
ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲ−１及びＶＥＧＦＲ−２：血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）は、高親和性膜貫通チロシンキナーゼ受容体のＶＥＧＦＲ−２（ＫＤＲ、Ｆｌｋ−１）及びＶＥＧＦＲ−１（Ｆｌｔ−１）に結合する。細胞培養及び遺伝子ノックアウトの実験では、受容体が寄与する血管形成の態様はそれぞれ異なることが示されている。
【００２４】
ＫＤＲ：ＫＤＲはＶＥＧＦ−Ａ（以下、ＶＥＧＦと称する）の細胞分裂、血管形成及び透過性増強作用の主要なメディエーターである。数多くの異なる細胞がＶＥＧＦを産生することができるが、その生物学的活性は、主にＫＤＲの内皮細胞選択的発現を介して血管系に限られている（Ｆｅｒｒａｒａ  ２００３；Ｔｅｒｍａｎ  １９９２；Ｍｉｌｌａｕｅｒ  １９９３；Ｑｕｉｎｎ  １９９３）。ＶＥＧＦ／ＫＤＲ系は血管形成の主要なメディエーターであり、これによって既存の血管から新しい血管が形成される（Ｆｅｒｒａｒａ  ２００３；Ｇｒｉｆｆｉｏｅｎ  ２０００；Ｒａｋ  １９９５）。血管形成過程におけるこのシグナリング経路の役割は、ＶＥＧＦ及びＫＤＲの両ヌルマウスに観察される胚の致死率及び異常血管形成と一貫している（Ｓｈａｌａｂｙ  １９９５；Ｃａｒｍｅｌｉｅｔ  １９９６）。
【００２５】
ＦＬＴ１：ＫＤＲとＦＬＴ１はその構造的類似性にもかかわらず、ｉｎ  ｖｉｖｏにて幾分異なる機能を果たす（Ｓｈａｌａｂｙ  １９９５；Ｆｏｎｇ  １９９５）。ＦＬＴ１はＶＥＧＦと高い親和性で結合するが、キナーゼ活性の増強はＫＤＲほど堅固ではない（Ｗａｌｔｅｎｂｅｒｇｅｒ  １９９４）。更にＦＬＴ１は、ＫＤＲが結合しないＶＥＧＦ−Ｂ及び胎盤成長因子とも結合する。ＦＬＴ１は内皮細胞の他に平滑筋細胞、単球及び造血幹細胞の表面に発現される（Ｒａｆｉｉ  ２００２）。ＦＬＴ１シグナリングの活性化により、骨髄由来内皮前駆細胞が腫瘍や場合により罹患網膜／脈絡膜に動員され、これらにおいて新しい血管の形成に寄与する（Ｅｒｉｋｓｏｎ  ２００２；Ｌｙｄｅｎ  ２００１；Ｇｒａｎｔ  ２００２；Ｃｓａｋｙ  ２００４）。
【００２６】
ＦＬＴ４：ＫＤＲとＦＬＴ１は構造的に類似するものの、ＦＬＴ４はＶＥＧＦ−Ｃ及びＶＥＧＦ−Ｄのシグナリングを媒介するものの、ＶＥＧＦ−Ａのシグナリングは媒介しない。ＫＤＲシグナリングの非存在下におけるＦＬＴ４の活性化は、癌動物モデルでリンパ管形成及び転移を誘導する（Ｋｒｉｓｈｎａｎ  ２００３）。
【００２７】
ＶＥＧＦとそのＲＴＫは、新しい血管の成長（血管新生及び／又は血管形成）並びに血管透過性という２つの主要な機序を媒介する能力によって、血管の形態形成及び疾患の進行に寄与する（Ｌｕｅｎｇ  １９８９；Ｋｅｃｋ  １９８９；Ｈａｎａｈａｎ  １９９７；Ｙａｎｃｏｐｏｕｌｏｓ  ２０００）。眼に関して、ＶＥＧＦは後眼部の血管の発生に不可欠な成長因子である（Ｓｔｏｎｅ  １９９５）。更に、ヒト眼組織は低酸素等の種々の刺激に反応し、ＶＥＧＦの誘導によって、後眼部の血管新生及び血液網膜関門の破壊（即ち、微小血管の透過性の増大）が引き起こされる（Ｓｈｉｍａ  １９９５；Ｈａｒｔｎｅｔｔ  ２００３）。ＶＥＧＦ及びＶＥＧＦＲは、糖尿病網膜症及び滲出型ＡＭＤの患者から採取した新生血管組織に局在することが認められており、疾患の重症化に関連している（Ｌｕｔｔｙ  １９９６；Ｃｈｅｎ  １９９７；Ｗｉｔｍｅｒ  ２００２；Ｋｖａｎｔａ  １９９６）。最近の証拠からは、ＶＥＧＦ１６５アイソフォームが眼疾患の主要なメディエーターであることが示唆されているが、他のアイソフォームの役割は未だに不明である（Ｉｓｈｉｄａ  ２００３；Ｉｓｈｉｄａ  ２００３）。
【００２８】
後眼部疾患に果たすＶＥＧＦシグナリングの重要な役割を証明するために、眼内血管新生及び糖尿病網膜症の動物モデルが使用されてきた。こうしたｉｎ  ｖｉｖｏ実験系で実施された有効な薬理学試験の結果は、ヒトにおける種々の処置方法の有用性を裏付けるのに使用される。ＶＥＧＦが病的眼内血管新生に果たす重要な役割は、初期にはヒト以外の霊長類の網膜虚血モデルで実証され、ＶＥＧＦは空間的にも時間的にも血管新生と相関性が見られた（Ｍｉｌｌｅｒ  １９９４；Ｔｏｌｅｎｔｉｎｏ  １９９６）。更に同じ霊長類において、ＶＥＧＦの硝子体内注射による網膜虚血及び微小血管症の発生が認められている（Ｔｏｌｅｎｔｉｎｏ  １９９６）。特にこのモデルに見られる血管新生は、中和抗ＶＥＧＦモノクロナール抗体の硝子体内注射によって阻害され、抗ＶＥＧＦ療法がヒトの疾患の治療に期待できることを裏付ける予備的証拠が得られた（Ａｄａｍｉｓ  １９９６）。酸素性網膜症（ＯＩＲ）モデルは、ヒトの未熟児網膜症及びＰＤＲに認められる病変によく似た網膜前血管新生を誘発し、抗血管形成療法のスクリーニング分析に広く使用されている。齧歯類のＯＩＲモデルでは、網膜のＶＥＧＦ濃度が疾患の発生及び重症度と相関しており、ＶＥＧＦＲを遮断するＲＴＫ阻害物質の硝子体内注射によって、網膜血管新生は有意に低減した（Ｗｅｒｄｉｃｈ  ２００４；Ｕｎｓｏｅｌｄ  ２００４）。レーザーによる脈絡膜血管新生の齧歯類及び霊長類モデルも頻繁に利用される滲出型ＡＭＤの実験的代替モデルであり、ＶＥＧＦに依存していることが示されている（Ｓｈｅｎ  １９９８；Ｋｗａｋ  ２０００；Ｋｒｚｙｓｔｏｌｉｋ  ２００２）。Ｍａｃｕｇｅｎ（抗ＶＥＧＦアプタマー；Ｅｙｅｔｅｃｈ／Ｐｆｉｚｅｒ）及びＬｕｃｅｎｔｉｓ（ＶＥＧＦに対するｒｈＦａｂ；Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）を使用した臨床眼科試験の結果から、ＶＥＧＦシグナリングの阻害は眼科的に有力な標的であることが確認されている（Ｅｙｅｔｅｃｈ  Ｓｔｕｄｙ  Ｇｒｏｕｐ  ２００２；Ｓｏｒｂｅｒａ  ２００３；Ｓａｉｓｈｉｎ  ２００３）。
【００２９】
（アンギオポイエチン受容体）
アンギオポイエチン（Ａｎｇ１〜４）は、血管内皮細胞及び一部の造血細胞によって選択的に発現されるＲＴＫファミリーであるＴｉｅ受容体Ｔｉｅ−１及びＴｉｅ−２のリガンドである（Ｙａｎｃｏｐｏｕｌｏｓ  ２０００）。Ｔｉｅ−２−／−マウスは９．５〜１０．５日目の胚発生期に死亡し、血管は未熟で、器質化が欠けている（Ａｓａｈａｒａ  １９９８）。Ａｎｇ１とＡｎｇ２は一体になって血管新生及び血管形成に関与し、Ｔｉｅ−２受容体を介して作用する。Ａｎｇ２はＶＥＧＦ及び低酸素への曝露によって網膜内皮細胞でアップレギュレートされ、生理的及び病的眼内血管新生の際に発現される（Ｏｈ  １９９９；Ｈａｃｋｅｔｔ  ２０００）。Ｔｉｅ−２によるシグナリングは、ＶＥＧＦシグナリングと協調して網膜血管新生を制御し、非増殖性糖尿病網膜症に不可欠な経路であると思われる（Ｓａｒｌｏｓ  ２００３；Ｈａｍｍｅｓ  ２００４；Ｏｈａｓｈｉ  ２００４；Ｔａｋａｇｉ  ２００３）。滲出型ＡＭＤ患者から採取した血管新生脈絡膜では、Ａｎｇ２とＶＥＧＦが共にアップレギュレートされ、Ｔｉｅ−２が種々の細胞に発現される（Ｏｔａｎｉ  １９９９）。
【００３０】
（ＰＤＧＦ受容体ファミリー）
ＰＤＧＦＲ−α及びＰＤＧＦＲ−β：血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）受容体のαとβアイソフォームは、ホモ二量体又はα／βヘテロ二量体として発生し、線維芽細胞、平滑筋細胞及び血管内皮細胞の表面に最も多く認められる（Ｏｓｔｍａｎ  ２００１；Ｂｅｎｊａｍｉｎ  １９９８）。血管リモデリングは内皮による周細胞の被覆によって境界が定められ、これはＰＤＧＦ−Ｂ及びＶＥＧＦによって制御される（Ｂｅｎｊａｍｉｎ  １９９８）。腫瘍関連線維芽細胞はＶＥＧＦ等の成長因子の発生源であり、そのためこうした癌では、パラ分泌型ＰＤＧＦシグナリングが病態の進行に寄与すると考えられている（Ｐｏｎｔｅｎ  １９９４；Ｓｋｏｂｅ  １９９８；Ｆｕｋｕｍｕｒａ  １９９８）。ＰＤＧＦＲ−βは、未熟血管に伴ってこれを安定化させる血管内皮周囲細胞である周細胞の増殖及び遊走によって、腫瘍の血管形成に寄与する（Ｌｉｎｄａｈｌ  １９９７；Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ  １９９９；Ｒｅｉｎｍｕｔｈ  ２００１；Ｇｅｏｒｇｅ  ２００１；Ｗａｎｇ  １９９９）。線維芽細胞及び周細胞のＰＤＧＦ受容体シグナリングの阻害は、腫瘍の組織間液の圧力を調節することによって、化学療法の抗腫瘍活性を増強することが示されている（Ｐｉｅｔｒａｓ  ２００２）。同じく、ＰＤＧＦ及びＰＤＧＦＲは、網膜のニューロン及び微小血管構造にも重要であり、眼の血管新生を調節すると考えられる（Ｍｕｄｈａｒ  １９９３；Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ  ２００４）。
【００３１】
（造血前駆細胞によって発現されるＲＴＫ）
ＶＥＧＦＲ、ＣＳＦ−１Ｒ、ＫＩＴ及びＦＬＴ３をはじめとする数種のＲＴＫは、造血前駆細胞（ＨＰＣ）によって発現され、病的眼内血管新生に寄与すると考えられる。例えば、ＨＰＣは脈絡膜血管新生の部位にホーニングすることが示されている（Ｅｓｐｉｎｏｓａ  ２００３；Ｃｏｕｓｉｎｓ  ２００４）。しかし、こうしたＲＴＫｉに関連するデータの多くは、腫瘍モデルで生成されたものである。ＣＳＦ−１Ｒはレトロウイルス癌遺伝子ｖ−ｆｉｎｓの細胞同族体によってコードされ、マクロファージ発生の大きな調節因子である（Ｓｈｅｒｒ  １９８５）。ＫＩＴは造血前駆細胞、マスト細胞、生殖細胞及び腸内のペースメーカー細胞（カハール間質細胞）によって発現される（Ｎａｔａｌｉ  １９９２；Ｔｕｒｎｅｒ  １９９２）。これは２つの全体的な機序、即ち、リガンドである幹細胞因子（ＳＣＦ）による自己分泌並びにリガンド非依存性キナーゼ活性を誘導する突然変異によって、腫瘍の進行に寄与する（Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  ２００２；Ｔｉａｎ  １９９９）。ＦＬＴ３は通常、造血幹細胞に発現され、ＦＬＴ３リガンド（ＦＬ）との相互作用によって幹細胞の生存、増殖及び分化が刺激される（Ｒｏｓｎｅｔ  １９９３；Ｒｏｓｎｅｔ  １９９６）。ＦＬＴ３は、種々の白血病細胞に過剰発現される上（Ｄｅｈｍｅｌ  １９９６；Ｋｉｙｏｉ  ２００２）、血液癌で頻回に変異され、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）患者の約１／３に活性化変異が存在する（Ｓｔｉｒｅｗａｌｔ  ２００３；Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ  ２００３；Ｎａｋａｏ  １９９６；Ｓａｗｙｅｒｓ  ２００２；Ｋｏｔｔａｒｉｄｉｓ  ２００３）。
【００３２】
（多標的受容体チロシンキナーゼ阻害物質の根拠）
上記の情報に基づき、癌及び後眼部疾患等の様々なヒト疾患に対する新しい薬物療法を設計する上で、タンパク質キナーゼ及びＲＴＫが標的とされてきた（Ｌａｗｒｅｎｃｅ  １９９８；Ｇｓｃｈｗｉｎｄ  ２００４）。そのため、数多くの製薬会社が選択的ＲＴＫ阻害物質と多標的ＲＴＫ阻害物質を設計するために、薬物化学的研究を重ねてきた（Ｔｒａｘｌｅｒ  ２００１；Ｍｕｒａｋａｔａ  ２００２）。既に、ＶＥＧＦＲ−２、即ちＫＤＲの極めて特異的な阻害物質が設計され、腫瘍による血管形成を強力且つ有効に阻害することが示されている（Ｓｈａｈｅｅｎ  ２００１；Ｂｏｙｅｒ  ２００２；Ｂｉｌｏｄｅａｕ  ２００２；Ｍａｎｌｅｙ  ２００２；及びＣｕｒｔｉｎ  ２００４）。ＲＴＫｉ化合物であるＳＵ１１２４８は現在、癌治療の臨床試験で評価中である。この化合物は、膵島細胞発癌性のトランスジェニックマウスモデルにおいて、キナーゼ選択性の異なる阻害物質の性能に基づき選択された（Ｉｎｏｕｅ  ２００２；ＭｃＭａｈｏｎ  ２００２）。このモデルでは、選択的ＫＤＲ阻害物質（ＳＵ５４１６）とＰＤＧＦＲ及びＫＩＴの阻害物質であるＧｌｅｅｖｅｃとを併用することによって、両剤を個別に投与した場合よりも高い反応が得られた（Ｂｅｒｇｅｒｓ  ２００３）。こうした反応には定着腫瘍の退縮も含まれ、内皮細胞と周細胞間の結合の分断が観察されたことから、これらは内皮細胞のＶＥＧＦシグナリングと周細胞のＰＤＧＦシグナリングの同時阻害に起因するものであった。こうした内皮細胞と周細胞間の結合の分断は、これらの動物の腫瘍以外の血管にも見られた。
【００３３】
眼科的適応症については、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ及びＰＫＣに選択的なＲＴＫｉ（即ち、ＰＫＣ−４１２）の経口投与によってマウスの前網膜ＮＶ及び脈絡膜ＮＶの両方が阻害されることを、Ｃａｍｐｏｃｈｉａｒｏ等が示している（Ｓｅｏ  １９９９）。Ｃａｍｐｏｃｈｉａｒｏは、選択性の異なるＲＴＫｉの経口投与を利用して、ＶＥＧＦＲ−２の阻害により網膜血管新生は完全に予防できるものの、成人の静止期の網膜毛細管には作用しないことを証明した（Ｏｚａｋｉ  ２０００）。こうした前臨床データに基づき、糖尿病性黄斑浮腫患者を対象にＰＫＣ−４１２が評価された（Ｃａｍｐｏｃｈｉａｒｏ  ２００４）。パイロット試験の結果からは、黄斑浮腫の軽減及び視力の改善が示唆されたが、肝毒性が懸念されたために、この臨床試験は中止された。しかし最近になって、ＶＥＧＦＲ−２、ＩＧＦ−１Ｒ、ＦＧＦＲ−１及びＥＧＦＲを遮断するＲＴＫｉの硝子体内注射により、マウスＯＩＲモデルにおいて網膜症スコアの中央値がある程度（２５％）低下することが示された（Ｕｎｓｏｅｌｄ  ２００４）。上記の試験で評価された何れの化合物も、本発明の方法で有用な化合物の特定の受容体結合特性を備えていない。本発明者は、本明細書に記載の受容体結合特性を有する化合物が、血管新生及び／又は血管形成の阻害に関して固有の予想外の結果を示すことを初めて実証した。
【００３４】
本発明者は、血管新生の有効な阻害には、本明細書に示すように治療化合物が複数の受容体で活性を呈することが重要であることを初めて発見した。本明細書で請求するＲＴＫｉは、局所又は全身投与後に、病的眼内血管新生及び血管透過性に対して再現性のある効果を発揮する。更に、本発明の方法で使用する、本明細書に記載のＲＴＫｉは、眼内血管新生及び／又は血管形成を退行させる。意外にも、本明細書で請求するＲＴＫｉは、眼科的使用に関して、公に開示されている他の化合物にはない新しい長所を幾つも備えている。
【００３５】
（好ましい化合物の同定とキナーゼ選択性）
ＶＥＧＦ受容体及びＰＤＧＦ受容体のような特定のＲＴＫの二次構造並びに触媒ドメインの高い相同性から、複数のファミリーメンバーを遮断する化合物を同定する可能性が示唆される。本発明の方法で使用する好ましい組成物は、こうした特性を有する。本発明の方法で使用できる更なる潜在的な化合物の同定には、熟練技術者が精通する被験組成物の受容体結合活性を測定する分析法が使用される場合がある。
【００３６】
以下の実施例に記載のモデルは、本発明の方法に利用できる更なる有効な化合物を同定するか、又は熟練技術者が精通する受容体結合分析法により同定された化合物から好ましい化合物を選択するのに使用することができる。例えば、被験化合物は、実施例１に記載するラットＯＩＲモデル、実施例３に記載するマウスレーザーモデル、実施例６に記載するラットＶＥＧＦモデル、及び実施例７に記載する糖尿病ラットモデルで評価される場合がある。本発明の方法で使用できる潜在的なＲＴＫｉ（被験組成物）は、好ましくは以下が可能であると考えられる。
・  ３％以下の溶液若しくは懸濁液の単回静脈注射、又は３０ｍｇ／ｋｇ／日以下の溶液又は懸濁液の経口投与後に、ラットＯＩＲモデルにおいて網膜前血管新生を７５％超阻害する。
・  ３％以下の溶液若しくは懸濁液の単回静脈注射、又は３０ｍｇ／ｋｇ／日未満の溶液又は懸濁液の経口投与後に、マウスレーザーモデルにおいて脈絡前血管新生を７０％超阻害する。
・  ３％以下の溶液若しくは懸濁液の単回静脈注射、又は３０ｍｇ／ｋｇ／日未満の溶液又は懸濁液の経口投与後に、ラットＶＥＧＦモデルにおいて網膜血管透過性を５０％超阻害する。
・  ３％以下の溶液若しくは懸濁液の単回静脈注射、又は３０ｍｇ／ｋｇ／日未満の溶液又は懸濁液の経口投与後に、ＳＴＺ誘発糖尿病ラットモデルにおいて網膜血管透過性を７５％超阻害する。
【００３７】
上記のカテゴリーに属する活性を達成できる化合物は、潜在的な臨床的有用性を有する好ましい薬剤であると考えられる。更に好ましい薬剤であれば、３％以下の溶液又は懸濁液の単回静脈注射後に、マウスレーザーモデルにおいて脈絡膜血管新生を２５％超退行できるか、３０ｍｇ／ｋｇ／日未満の溶液又は懸濁液の経口投与により５０％退行できると考えられる。
【００３８】
本発明に使用する最も好ましい化合物ＡＬ−３９３２４（Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア）は、ＶＥＧＦ及びＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼの全メンバーと反応する強力なＡＴＰ競合的阻害物質であるが、他のチロシン及びセリン／スレオニンキナーゼには有意な阻害活性を示さない。この化合物のキナーゼ阻害特性を表１に示す。この特性は、何れも熟練技術者には周知の基本的ＶＥＧＦ／ＰＤＧＦ受容体酵素分析法、成長因子刺激細胞分析法、及びエストラジオール誘発子宮浮腫マウスモデルで求めた活性に基づき同定されている。この試験方法を使用して、ＡＬ−３９３２４が属するウレア置換アミノインダゾールをはじめとする、幾つかの系列の最新ＡＴＰ競合的多標的ＲＴＫ阻害物質が同定された。
【００３９】
本発明の方法で使用する好ましいＲＴＫｉ化合物は、ＲＴＫの特定群のＡＴＰ結合部位の強力な競合的阻害物質である。即ち、好ましい薬剤は低ｎＭ濃度でＶＥＧＦ受容体１（Ｆｌｔ−１）、ＶＥＧＦ受容体２（ＫＤＲ）、ＶＥＧＦ受容体３（Ｆｌｔ−４）、ＴＩＥ−２、ＰＤＧＦＲ、ｃ−ＫＩＴ、ＦＬＴ−３及びＣＳＦ−１Ｒ活性のチロシン自己リン酸化を同時に遮断する。好ましくは、本発明の方法で使用する化合物は、これらの受容体の各々のＩＣ５０値が０．１〜２５０ｎｍの範囲である。更に好ましい組成物は、このうち少なくとも６つの受容体のＩＣ５０値が０．１〜１００ｎｍの範囲にあり、最も好ましい組成物は、このうち少なくとも４つの受容体のＩＣ５０値が０．１〜１０ｎｍの範囲にある。
【００４０】
他の実施形態において、本発明の方法で使用するＲＴＫｉは、（ａ）ＫＤＲ、Ｆｌｔ−１、ＰＤＧＦＲ及びＴｉｅ−２；（ｂ）ＫＤＲ、Ｆｌｔ−１及びＴｉｅ−２；（ｃ）ＫＤＲ、Ｆｌｔ−１及びＰＤＧＦＲ；（ｄ）ＫＤＲ、Ｔｉｅ−２及びＰＤＧＦＲ；（ｅ）ＫＤＲ及びＴｉｅ−２；並びに（ｆ）ＫＤＲ及びＰＤＧＦＲのチロシン自己リン酸化を同時に遮断する。上述の好ましい結合特性には特に優先順位はなく、単に本発明の方法に有用な化合物の更なる好ましい結合特性だけであることが理解される。
【００４１】
本発明者は、本明細書に記載の結合特性を有するＲＴＫｉが、網膜（実施例１〜２）及び脈絡膜（実施例３〜５）の血管新生を再現可能に阻害し、退行させると共に、ＶＥＧＦ（実施例６）及び糖尿病（実施例７）による網膜血管透過性を抑制することを示している。既知のＲＴＫｉには、この好ましい結合特性を備えた化合物はなく、網膜及び脈絡膜の血管新生の完全阻害と退行を示し、ＶＥＧＦ及び糖尿病誘発網膜血管透過性を強力又は有効に抑制した化合物もない。
【００４２】
本発明の方法で使用する最も好ましい組成物は、Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア（以下、ＡＬ−３９３２４と称する）であり、以下の構造を有する。
【００４３】
【化１】
2008531593.tif 000004
上述の通り、本発明で請求するＲＴＫｉは、眼に使用した場合、開示されている他のチロシンキナーゼ阻害物質にはない固有の新しい利点を備えている：即ち、１）網膜及び脈絡膜の血管新生の極めて強力且つ有効な阻害、２）定着ＣＮＶの退行、３）ＶＥＧＦ及び糖尿病誘発網膜血管透過性の著明な抑制、並びに４）眼内忍容性（実施例８）。本発明の方法で使用する好ましいＲＴＫｉにより提供される画期的なＲＴＫ選択性が、おそらく既報のＲＴＫｉ及びその他のクラスの化合物と比べて顕著な活性を示す理由である可能性が高い。こうした化合物の選択性と物理化学特性が組み合わさることで、局所投与による新しい送達が可能となる。こうした特徴により、好ましい化合物には、後天盲の主原因の処置に際して、有効性及び安全性の両面で他にはない利点がもたらされる。
【００４４】
特定のＲＴＫｉは抗血管形成作用を有することが知られており、眼科及び眼科以外の適応症について既に請求されている。例えば、種々の米国及び国際特許出願において、タンパク質チロシンキナーゼ阻害物質の抗血管形成薬剤としての使用が請求されている（米国特許第６，１７７，４０１号Ｂ１；第５，７７３，４５９号；第６，４４８，２７７号Ｂ２；第６，７６５，０１２号Ｂ２；米国特許出願第２００４／０００２５０１号Ａ１；ＰＣＴ特許ＷＯ  ０１／８５６９１号Ａ１；ＰＣＴ特許出願ＷＯ  ００／６７７３８号；０３／２２８５２号Ａ２；０３／０６８２２８号；０３０１３４３９／ＪＰ号；０３／０８０６２５号；並びに欧州特許出願第ＥＰ  ０２７８７５９５  ２００２号）。これらの参考文献の何れにも、本明細書に記載の化合物の特定の好ましい結合特性を有するＲＴＫｉを使用して眼の適応症を処置する方法が好ましいことを示したものはない。
【００４５】
本発明の方法で使用する好ましいＲＴＫｉは、何れも２００３年５月２２日出願の仮特許出願第６０／４７２，８１０号に基づく、２００４年５月１０日出願の米国特許出願第２００５００２０６０３号、及び２００４年５月２１日出願のＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ０４／１６１６６号に記載されている化合物である。
【００４６】
本発明の方法で使用するＲＴＫｉは、任意の実行可能な送達方法又は経路を介して投与される場合があるが、局所投与が好ましい。点眼、結膜下、眼周囲、球後、テノン嚢下、前房内、硝子体内、眼内、網膜下及び脈絡膜上の投与等、眼へのあらゆる局所投与経路が使用される場合があると考えられる。全身投与又は非経口投与も実行可能な場合があり、これには静注、皮下注及び経口投与が含まれるが、これらに限定されない。最も好ましい投与方法は、溶液若しくは懸濁液の硝子体内若しくはテノン嚢下注射、生分解性若しくは非生分解性デバイスの硝子体内若しくはテノン嚢下挿入、溶液若しくは懸濁液の眼への局所投与、又はゲル製剤の後強膜周囲投与である。別の好ましい送達方法は、２００５年８月２２日出願の米国特許出願第６０／７１０，０４６号に記載したようなデバイスによる生分解性インプラントの硝子体内挿入である。
【００４７】
一般的に、上記の目的に使用される用量は様々であるが、血管新生又は血管形成の阻害及び退行の誘導に有効な量となる。別の態様において、容量は、ＡＭＲ、ＤＲ、網膜虚血に伴う続発症、及び黄斑及び／又は網膜浮腫の予防又は処置に有効な量となる。本明細書で使用される「薬学的有効量」とは、ヒト患者においてＡＭＤ、ＤＲ及び／又は網膜浮腫を有効に処置するか、或いは血管新生又は血管形成を阻害するか退行させる１つ以上のＲＴＫｉの量を指す。上記の目的の何れかで使用される用量一般的に、１日１〜４回投与される、体重１ｋｇ当たり約０．０１〜１００ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ）の範囲となる。組成物が局所投与される場合は、一般的に０．００１〜約５％ｗ／ｖの濃度範囲となり、１日１〜４回１，２滴が投与される。硝子体内、傍後強膜、テノン嚢下、又はその他の局所送達では、一般的に０．００１〜約１０％ｗ／ｖの濃度範囲となる。インプラントを介して投与する場合には、一般的に０．００１〜約４０％ｗ／ｖの濃度範囲となる。
【００４８】
本発明の好ましい実施形態を実証するために以下の実施例が含められている。以下の実施例に開示される技法は、本発明の実施に際して十分に機能するように発明者が発見した技法を表し、従って好ましい実施様式と見なせることを当業者は認識するはずである。しかし、本開示内容に鑑みて、開示される具体的な実施形態では多くの変更が可能であり、本発明の趣旨及び適用範囲から逸脱することなく同様の結果が得られることを、当業者は理解するはずである。
【実施例】
【００４９】
（実施例１）
（酸素性網膜症ラットモデルにおける、受容体チロシンキナーゼ阻害物質（ＲＴＫｉ）ＡＬ−３９３２４の硝子体内投与後の網膜前血管新生の阻害）
方法：妊娠１４日目のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを使用し、ラットは妊娠２２±１日目に出産した。分娩後、直ちに仔ラットを集めて、各群に無作為に割り付け（１７匹／群）、酸素供給室内の各靴箱型ケージに収容し、生後０〜１４日目に酸素曝露を適用した。続いて生後１４〜２０日目まで室内空気中で飼育した。又、生後１４日目には、各仔ラットを酸素曝露対照群又は種々の処置群の何れかに無作為に割り付けた。注射治療群に割り付けたラットには、片眼に０．１％、０．３％、０．６％又は１％  ＡＬ−３９３２４  ５μｌを硝子体内注射し、対側眼にビヒクル５μｌを硝子体内注射した。そして生後２０日目に両試験の全ラットを安楽死させた。
【００５０】
殺処分後、直ちに全ての仔ラットの網膜を採取し、１０％中性緩衝ホルマリン液で２４時間固定した後、ＡＤＰａｓｅ染色を実施し、全組織標本としてスライドに固定した。適切に調製した網膜ｆｌａｔ組織標本のデジタル画像を撮影した。そしてコンピュータ画像分析により、判読可能な標本から血管新生の時計式スコアを求めた。網膜を１２時に区切り、各時刻の方向ごとに網膜前血管新生の有無を評価した。各処置群の血管新生時計式スコアの中央値を使用した統計比較をノンパラメトリック分析に使用した。非注射群の各仔ラットの血管新生スコアは両眼の平均値とし、各用量群との比較に使用した。仔ラットを無作為に割り付けており、全群の酸素曝露対照ラット間に差が観察されなかったため、全処置群の血管新生スコアを統合した。Ｐ≦０．０５を統計的有意とした。
【００５１】
結果：ＡＬ−３９３２４の局所投与により、網膜前血管新生に対する強力な抗血管形成作用が得られ、０．３〜１．０％懸濁液に網膜前血管新生の１００％の阻害が認められた。処置群間に全体的な統計差が観察された（Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ一元ＡＮＯＶＡ検定：Ｐ＜０．００１）（図１）。０．３〜１．０％のＡＬ−３９３２４を投与した眼は、ビヒクル投与眼や非投与対照眼に比べて網膜前血管新生が有意に阻害された（表２）。０．１％投与眼には治療効果が認められなかった。
【００５２】
（表２）
【００５３】
【表２】
2008531593.tif 000005
（実施例２）
（ラットＯＩＲモデルにおける、ＡＬ−３９３２４（ＲＴＫｉ）全身投与による網膜前血管新生の強力な阻害）
方法：妊娠１４日目のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを使用し、ラットは妊娠２２±１日目に出産した。分娩後、直ちに仔ラットを集めて、各群に無作為に割り付け（１７匹／群）、酸素供給室内の各靴箱型ケージに収容し、生後０〜１４日目に酸素曝露を適用した。続いて生後１４〜２０日目まで室内空気中で飼育した。又、生後１４日目には、各仔ラットを酸素曝露対照群、ビヒクル処置群、或いは１．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ又は１０ｍｇ／ｋｇの１日２回経口投与群の何れかに無作為に割り付けた。そして生後２０日目に両試験の全ラットを安楽死させ、上の実施例１に記載の通りに網膜全組織標本を作製した。
【００５４】
結果：ＲＴＫｉであるＡＬ−３９３２４の全身投与により、ラットＯＩＲモデルで強力な効果が得られ、２０ｍｇ／ｋｇ／日の経口投与では網膜前血管新生の完全な阻害が得られた。処置群と非処置群との間に全体的な統計差が観察された（Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ一元ＡＮＯＶＡ検定：Ｐ＜０．００１）（図２、表３）。１０ｍｇ／ｋｇ／日及び２０ｍｇ／ｋｇ／日を投与した仔ラットでは、ビヒクル投与ラットに比べて網膜前血管新生の有意な阻害が観察され、最大用量では完な阻害が得られた（Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ順位和検定：Ｐ＝０．００５及びＰ＜０．００１）。０．１％投与眼には治療効果は観察されなかった。３ｍｇ／ｋｇ／日を経口投与した仔ラットに血管新生の有意な低下は認められなかった。
【００５５】
（表３）
【００５６】
【表３】
2008531593.tif 000006
（実施例３）
（マウスにおける、受容体チロシンキナーゼ阻害物質（ＲＴＫｉ）ＡＬ−３９３２４の硝子体内投与後のレーザー誘発脈絡膜血管新生の阻害）
方法：レーザーによるブルッフ膜の断裂により脈絡膜血管新生を引き起こした。この方法を要約すると、塩酸ケタミン（１００ｍｇ／ｋｇ）及びキシラジン（５ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内投与によって、４〜５週齢の雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスを麻酔し、１％トロピカミド及び２．５％Ｍｙｄｆｉｎ（登録商標）の局所点眼により両眼の瞳孔を散大させた。セルロース点眼液（Ｇｏｎｉｏｓｃｏｐｉｃ（登録商標））を１滴投与して、角膜を潤滑した。そして手持ち式カバーグラスを角膜に当て、眼底の可視化を助けるコンタクトレンズとして使用した。Ａｌｃｏｎ  ５３２ｍｍ  ＥｙｅＬｉｔｅレーザーと細隙灯システムを使用して、無作為に割り付けた眼の網膜に３〜４個の熱傷を形成した。このレーザー照射により、ブルッフ膜の断裂を形成し、これは眼底鏡で網膜下の気泡の形成として確認された。レーザーを照射し、眼１つに気泡３個を形成したマウスのみを試験に含めた。レーザーは網膜動脈分枝及び静脈分枝を避けて、網膜後極の３時、６時、９時又は１２時の位置に照射した。
【００５７】
マウスは、非注射対照群、見せかけ注射対照群、ビヒクル注射群、又は３つのＲＴＫｉ注射群の何れかに無作為に割り付けた。対照マウスには両眼にレーザー光凝固術を施行し、片眼に毛様体扁平部穿刺による見せかけ注射を行った。硝子体内注射マウスには、レーザー照射した片眼に０％、０．３％、１％又は３％  ＡＬ−３９３２４  ５μｌを硝子体内投与した。この硝子体内投与はレーザー光凝固術の終了直後に実施した。レーザー照射後１４日目に全マウスを麻酔し、フルオレセイン標識デキストランで全身潅流した。続いて眼を摘出し、網膜色素上皮側が観察者に向くように、脈絡膜のｆｌａｔ組織標本として調製した。脈絡膜標本は全て、蛍光顕微鏡を使用して検査した。脈絡膜血管新生のデジタル画像を撮影したところ、色素背景内に過蛍光領域として脈絡膜血管新生が同定された。そしてコンピュータ画像分析により、転帰の測定のために、１病変当たりの過蛍光脈絡膜血管新生の２次元面積（μｍ２）を描写し、測定した。データ分布の規定度に応じて、各処置群のマウス１匹当たりの脈絡膜血管新生面積／レーザー痕の中央値、又は各処置群の脈絡膜血管新生面積／レーザー痕の平均値の何れかを統計解析に使用し、Ｐ≦０．０５を有意とみなした。
【００５８】
結果：ＲＴＫｉのＡＬ−３９３２４の局所投与により、レーザー誘発脈絡膜血管新生のマウスモデルで強力な抗血管形成作用が得られた。Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ一元ＡＮＯＶＡにより、処置群間に全体的な統計差が確認された（Ｐ＝０．０１５）（図３）。更に、１％  ＡＬ−３９３２４（８４．１％減）及び３％  ＡＬ−３９３２４（８３．０％減）を注射した眼は、ビヒクル注射眼に比べて脈絡膜血管新生が有意に阻害された（Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ順位和検定；それぞれＰ＝０．００４及びＰ＝０．０１７）。０．３％  ＡＬ−３９３２４注射眼とビヒクル注射眼との間には僅かに統計差が認められた。
【００５９】
非注射対照群の１匹当たりの脈絡膜血管新生面積／レーザー痕の中央値及び平均値±ＳＤは、それぞれ２１，７２１μｍ２及び３２，６１２±２３，１３１μｍ２（マウス４匹）であり、見せかけ注射群はそれぞれ８７，８５４μｍ２及び８３，５２４±４５，１４４μｍ２（４匹）であった。ビヒクル処置マウスの１匹当たりの脈絡膜血管新生面積／レーザー痕の中央値及び平均値±ＳＤは、それぞれ１３３，０１４μｍ２及び１６７，３３０±１４３，２０１μｍ２（６匹）であり、０．３％、１％及び３％  ＡＬ−３９３２４処置群は、それぞれ３８，８９１μｍ２及び４４，２８３±１４３，２０１μｍ２（５匹）、２１，１２２μｍ２及び２１，０３６±３１００μｍ２（５匹）、２２，６６５μｍ２及び２７，２８８±１２，１０９μｍ２（５匹）であった。
【００６０】
（実施例４）
（マウスにおける、ＲＴＫｉ  ＡＬ−３９３２４の硝子体内注射による既存のレーザー誘発脈絡膜血管新生の退行）
方法：上の実施例３に記載の通りに、レーザーによるブルッフ膜の断裂により脈絡膜血管新生を誘発した。各マウスは、非注射対照群、見せかけ注射対照群、ビヒクル注射群、又はＡＬ−３９３２４注射群の何れかに無作為に割り付けた。対照マウスには両眼にレーザー光凝固術を施行し、片眼に毛様体扁平部穿刺による見せかけ注射を行った。硝子体内注射マウスには、レーザー照射した片眼に０％、１％若しくは３％  ＡＬ−３９３２４  ５μｌ、又は１％  ＡＬ−３９３２４  ２μｌを硝子体内投与した。０日目には全マウスにレーザー光凝固術を実施した。注射群に割り付けたマウスには、レーザー照射後７日目に単回投与した。更にレーザー照射後７日目には、非注射マウスを数匹安楽死させ、これらの眼を対照とした。レーザー照射後１４日目には、残る全てのマウスを安楽死させ、フルオレセイン標識デキストランで全身潅流した。次に眼を摘出し、網膜色素上皮側が観察者に向くように、脈絡膜のｆｌａｔ組織標本として調製した。上の実施例３に記載の通りに、この脈絡膜組織標本を分析した。
【００６１】
結果：ＲＴＫｉのＡＬ−３９３２４の局所投与により、成熟マウスで既存のレーザー誘発脈絡膜血管新生の退行が誘導された。Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ一元ＡＮＯＶＡにより、処置群間に全体的な統計差が確認された（Ｐ＝０．００２）（図４）。ブルッフ膜のレーザー断裂後１４日目には、１％  ＡＬ−３９３２４  ２μｌ（４５．４％減）、１％  ＡＬ−３９３２４  ５μｌ（２９．７％減）及び３％  ＡＬ−３９３２４  ５μｌ（４１．０％減）を注射した眼の脈絡膜血管新生面積の中央値は、７日目に見られた血管新生の量に比べて有意に低くなった（Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ順位和検定；それぞれＰ＝０．０２５、Ｐ＝０．０３９及びＰ＝０．０１２）。又、１％  ＡＬ−３９３２４  ２μｌ（５５．９％減）、１％  ＡＬ−３９３２４  ５μｌ（４３．７％減）及び３％  ＡＬ−３９３２４  ５μｌ（５２．３％減）を注射した眼のレーザー照射後１４日目の脈絡膜血管新生は、ビヒクル投与眼に比べて有意な阻害が認められた（Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ順位和検定；それぞれＰ＝０．００９、Ｐ＝０．００６及びＰ＝０．００１）。１％  ＡＬ−３９３２４又は３％  ＡＬ−３９３２４注射眼は、１）レーザー照射後７日目の対照眼、及び２）１４日目のビヒクル投与眼に比べて、レーザー光凝固部の過蛍光面積が小さく、これに基づき脈絡膜血管新生の進展の肉眼的低減が観察された（図５）。
【００６２】
（表４）
【００６３】
【表４】
2008531593.tif 000007
（実施例５）
（マウスにおける、ＲＴＫｉ  ＡＬ−３９３２４の全身投与によるレーザー誘発脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）の用量依存的な阻害及び退行）
方法：上の実施例３に記載の通りに、レーザーによるブルッフ膜の断裂により脈絡膜血管新生を誘発した。マウスは、ＡＬ−３９３２４  ０ｍｇ／ｋｇ／日、３ｍｇ／ｋｇ／日、１０ｍｇ／ｋｇ／日及び２０ｍｇ／ｋｇ／日の経口投与群に無作為に割り付けた。レーザー照射後１４日間にわたり、ＡＬ−３９３２４  ０、１．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ又は１０ｍｇ／ｋｇを１日２回投与した。退行又は介入の評価では、レーザー照射後７日目に、ＡＬ−３９３２４  ０ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ又は１０ｍｇ／ｋｇの１日２回（０ｍｇ／ｋｇ／日、３ｍｇ／ｋｇ／日、１０ｍｇ／ｋｇ／日及び２０ｍｇ／ｋｇ／日）の経口投与群にマウスを無作為に割り付けた。レーザー照射後１４日間、１日２回経口投与を継続した。レーザー照射後７日目にマウス数匹を安楽死させ、対照とした。レーザー照射後１４日目に残る全てのマウスを安楽死させ、フルオレセイン標識デキストランで全身潅流した。次に眼を摘出し、上の実施例３に記載の通りに脈絡膜のｆｌａｔ組織標本として調製した。
【００６４】
結果：ＲＴＫｉのＡＬ−３９３２４の全身投与により、レーザー誘発脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）は強力且つ極めて有効に阻害され、２０ｍｇ／ｋｇ／日処置マウスにはＣＮＶ進展の完全な阻害及び既存ＣＮＶの有意な退行が観察された。予防評価では、Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ一元ＡＮＯＶＡにより、処置群間に全体的な有意差が確認された（Ｐ＜０．００１）（図６、表５ａ）。更に、ＡＬ−３９３２４  ２０ｍｇ／ｋｇ／日の全身投与により、血管新生の完全な阻害が得られ（Ｐ＜０．００９）、１０ｍｇ／ｋｇ／日処置マウスでは血管新生の８４．３％の阻害が認められた（Ｐ＜０．００２）。３ｍｇ／ｋｇ／日処置マウスでは、ビヒクル注射マウスに比べて有意な阻害（Ｐ＜０．５８９）は認められなかった（Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ順位和検定）。
【００６５】
退行評価でも、Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ一元ＡＮＯＶＡにより、処置群間に全体的な有意差が確認された（Ｐ＜０．００１）（図７、表５ｂ）。２０ｍｇ／ｋｇ／日及び１０ｍｇ／ｋｇ／日処置マウスでは、非処置対照に比べて、既存の血管新生がそれぞれ６８．０％及び４１．８％有意に退行した（Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ順位和検定；それぞれＰ＜０．００２及びＰ＜０．０１１）。３ｍｇ／ｋｇ／日処置マウスでは、既存ＣＮＶの有意な退行は認められなかった（Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ順位和検定；Ｐ＞０．０６５）。対照群とビヒクル処置群との間に有意差は見られなかった（Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ順位和検定；Ｐ＝０．７９２）。
【００６６】
（表５ａ）
【００６７】
【表５ａ】
2008531593.tif 000008
（表５ｂ）
【００６８】
【表５ｂ】
2008531593.tif 000009
（実施例６）
（ラットにおける、ＲＴＫｉ  ＡＬ−３９３２４の硝子体内投与によるＶＥＧＦ誘発網膜血管透過性の阻害）
方法：ケタミン／キシラジンの筋注によって成熟Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを麻酔し、調節麻痺点眼薬で瞳孔を散大した。ラットは、０％、０．３％、１．０％及び３．０％  ＡＬ−３９３２４の硝子体内注射群及び陽性対照群の何れかに無作為に割り付けた。各処置眼に各化合物１０μｌを硝子体内注射した（６匹／群）。初回硝子体内投与の３日後に、全ラットの両眼に４００ｎｇ  ｈｒ  ＶＥＧＦ  １０μｌを硝子体内注射した。このＶＥＧＦ注射の２４時間後に、全ラットに３％Ｅｖａｎｓブルー色素を静脈内投与し、全身麻酔時にＥｖａｎｓブルー色素５０ｍｇ／ｋｇを外側尾静脈に注射した。色素を９０分間循環させた後、ラットを安楽死させ、次に緩衝食塩水で全身潅流した後、速やかに各ラットの両眼を摘出し、外科用顕微鏡を使用して網膜を採取した。網膜重量の測定後、ホルムアルデヒド（Ｓｉｇｍａ）０．２ｍｌに網膜を浸漬してＥｖａｎｓブルー色素を抽出し、ホモジナイズした後、超遠心分離を実施した。そして血液試料を遠心分離し、ホルムアルデヒドで血漿を１０倍に希釈した。網膜及び血漿試料の何れも、上清６０μｌを使用して、６２０／７４０ｎｍでＥｖａｎｓブルー色素の吸光度（ＡＢＳ）を測定した。色素の吸光度によって求めた血液網膜関門の破壊とそれに続く網膜血管透過性を、正味ＡＢＳ／正味重量／血漿ＡＢＳの平均±ＳＥＭとして計算した。そして両側スチューデントのｔ検定により、各群の右眼と左眼の一対比較を実施し、一元ＡＮＯＶＡにより、処置群の平均値間の全体的な差を求め、Ｐ≦０．０５を有意とみなした。
【００６９】
結果：ＲＴＫｉのＡＬ−３９３２４の単回硝子体内注射により、ＶＥＧＦ誘発網膜血管透過性は強力且つ有効に阻害された（図８）。処置群とビヒクル対照の間には全体的な統計差が確認された（Ｓｔｕｄｅｎｔ−Ｎｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ一元ＡＮＯＶＡ検定：Ｐ＜０．００１）。ＡＬ−３９３２４処置眼では、ビヒクル注射眼に比べて網膜血管透過性が有意に低くなり、それぞれ０．３％  ＡＬ−３９３２４群では５０％減、１．０％群では６１％減、３％群では５３％減、陽性対照群では６９％減となった。
【００７０】
ビヒクル対照群の平均ＡＢＳ±ＳＥＭは９．９３±１．８２であった。又、０．３％  ＡＬ−３９３２４投薬群では４．８４±０．６４、１．０％群では３．８７±０．６２、３．０％群では４．７５±０．４０、陽性対照群では３．１１±０．４６となり、投薬群間に有意差はなかった。
【００７１】
（実施例７）
（ラットにおける、ＲＴＫｉ  ＡＬ−３９３２４の硝子体内投与によるＶＥＧＦ誘発網膜血管透過性の阻害）
方法：一晩絶食させた雄Ｌｏｎｇ−Ｅｖａｎｓラットにストレプトゾトシン（ＳＴＺ）６５ｍｇ／ｋｇを投与して、糖尿病を誘発した。糖尿病（血糖値２５０ｍｇ／ｄｌ超）が確認されたら、強制経口投与により処置を開始した。非糖尿病（ＮＤＭ）ラットと糖尿病（ＤＭ）ラットにビヒクル又はＡＬ−３９３２４  １．５ｍｇ／ｋｇ／日若しくは５ｍｇ／ｋｇ／日の１日２回の何れかを強制経口投与した。２週間後の実験前日に、指示薬である色素の注入用に頸静脈カテーテルを挿置した。２時間の循環後にＥｖａｎｓブルーアルブミン透過（４５ｍｇ／ｋｇ）を使用して、網膜血管透過性（ＲＶＰ）を測定した。
【００７２】
結果：ＲＴＫｉ経口投与による処置は、ＮＤＭ群及びＤＭ群の何れにおいても良好な忍容性が示され、全身及びＥＲＧの副作用は観察されなかった。血糖値及び体重は、ＤＭ対照群とＤＭ処置群の間に差はなかった。糖尿病ラットのＲＶＰ（３８．１±３３．４μｌ／ｇ／ｈｒ、ｎ＝９）は、ＮＤＭ対照群（７．３±２．５μｌ／ｇ／ｈｒ、ｎ＝５、ｐ＜０．００１）よりも高かった。また、ＡＬ−３９３２４  １．５ｍｇ／ｋｇ／日及び５ｍｇ／ｋｇ／日で処置したＤＭラットのＲＶＰ（それぞれ１１．４±４．１μｌ／ｇ／ｈｒ、ｎ＝６、ｐ＜０．０５及び８．９±３．１μｌ／ｇ／ｈｒ、ｎ＝７、ｐ＜０．０１）は、ＤＭ対照郡に比べて有意に低下した（図９）。５ｍｇ／ｋｇ／日で処置したＮＤＭラットのＲＶＰに変化は見られなかった。
【００７３】
（実施例８）
（成熟ラットにおけるＡＬ−３９３２４の単回硝子体内注射を使用した眼内安全性予備試験）
成熟ラットに０％、０．１％及び１．０％のＡＬ−３９３２４を硝子体内注射して、眼内安全性に関するパイロット試験（ＧＬＰ非適用）を実施した。注射後最長１ヶ月にわたり、転帰パラメータを追跡調査し、臨床検査（眼底撮影及び倒像眼底検査）、機能検査（網膜電図）及び形態検査（病理組織検査）を実施した。ビヒクル注射対照群に比べて、ＡＬ−３９３２４処置ラットに有意な有害事象は観察されなかった。
【００７４】
本明細書に開示し請求する全ての組成物及び／又は方法は、本開示内容に鑑みて、必要以上の実験を行わずに作製し、実施することができる。本発明の組成物及び方法は好ましい実施形態の項目に記載されているが、本発明の構想、趣旨及び適用範囲を逸脱することなく、本明細書に記載の組成物及び／又は方法に、並びに本明細書に記載の方法の各手順又は一連の手順において、変更が適用される場合があることは、当業者に明らかとなる。より具体的には、化学的にも構造的にも関連がある特定の薬剤を本明細書に記載の薬物に代えて、同様の結果が得られる場合があることは明らかとなる。当業者に明らかとなるこうした代用及び変更は全て、添付の特許請求の範囲に定める本発明の趣旨、適用範囲及び構想に含まれるものと見なされる。
【００７５】
（参考文献）
以下の参考文献は、実験手順もしくは本明細書中に示した詳細を補足する他の詳細を提供する範囲で、本明細書中に参照として具体的に援用される。
【００７６】
【化２】
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【００７７】
【化３】
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【００７８】
【化４】
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【００７９】
【化５】
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【００８０】
【化６】
2008531593.tif 000014
【００８１】
【化７】
2008531593.tif 000015
【００８２】
【化８】
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【００８３】
【化９】
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【図面の簡単な説明】
【００８４】
以下の図面は本明細書の一部を構成し、本発明の特定の態様を詳しく実証するために含められている。本明細書に記載される具体的な実施形態の詳細な説明と共にこれらの図面を参照することによって、本発明をより良く理解できる場合がある。
【図１】酸素性網膜症（ＯＩＲ）ラットモデルにおける、選択的ＲＴＫｉ  ＡＬ−３９３２４の単回硝子体内注射後の網膜前血管新生（ＮＶ）の阻害。
【図２】酸素性網膜症（ＯＩＲ）ラットモデルにおける、選択的ＲＴＫｉ  ＡＬ−３９３２４の強制経口投与後の網膜前血管新生（ＮＶ）の予防。
【図３】マウスにおける、選択的ＲＴＫｉ  ＡＬ−３９３２４の単回硝子体内注射後のレーザー誘発性の脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）の阻害。
【図４】マウスにおける、選択的ＲＴＫｉ  ＡＬ−３９３２４の単回硝子体内注射後の既存のレーザー誘発性の脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）の退行。
【図５】マウスのＡＬ−３９３２４投与群間におけるＣＮＶ病変の比較。
【図６】マウスにおける、選択的ＲＴＫｉ  ＡＬ−３９３２４の強制経口投与後のレーザー誘発性の脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）の阻害。
【図７】ラットにおける、選択的ＲＴＫｉ  ＡＬ−３９３２４の単回硝子体内注射後の糖尿病誘発網膜血管透過性の阻害。
【図８】ラットにおける、選択的ＲＴＫｉ  ＡＬ−３９３２４の単回硝子体内注射後のＶＥＧＦによる網膜血管透過性の阻害。
【図９】ＳＴＺラットモデルにおける、選択的ＲＴＫｉ  ＡＬ−３９３２４の強制経口投与後の糖尿病誘発網膜血管透過性の完全予防。
【図１】
2008531593.tif 000018
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
2008531593.tif 000026
【国際調査報告】
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2008531593.tif 000028
2008531593.tif 000029
2008531593.tif 000030
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