(57)【要約】  一般式（Ｉ）（式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ、Ｘ、Ｚ、およびｎの意味は請求項１に記載したとおりである）で示される化合物はレニン阻害性を有し、医薬として使用できる。
2008534556.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
2008534556.tif 000021
（式中、
（Ａ）Ｒ２が、テトラゾリルまたはイミダゾリル（各々はＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、アリールオキシ−Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクリルオキシ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）であるとき、Ｒ１はアリールであるか；または、
（Ｂ）Ｘが−Ｏ−ＣＨ−Ｒ５−ＣＯＮＲ６−のとき、Ｒ１はアリールであるか；または、
（Ｃ）Ｚが−ａｌｋ−ＮＲ６−（式中、ａｌｋはＣ１−６アルキレンである）であり、ｎが１であるとき、Ｒ１はアリールであるか；または、
（Ｄ）Ｒ１は、アリール（１〜４個の、アセトアミジニル−Ｃ１−６アルキル、アシル−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、（Ｎ−アシル）−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、（Ｎ−Ｃ１−６アルコキシ）−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ、（Ｎ−Ｃ１−６アルコキシ）−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、１−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルイミダゾール−２−イル、２−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル−４−オキソイミダゾール−１−イル、１−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルテトラゾール−５−イル、５−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルテトラゾール−１−イル、６−アルコキシアミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、（Ｎ−Ｃ１−６アルキル）−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル、（Ｎ−Ｃ１−６アルキル）−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、（Ｎ−Ｃ１−６アルキル）−Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、（Ｎ−Ｃ１−６アルキル）−Ｃ０−６アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルコキシ、（Ｎ−Ｃ１−６アルキル）−Ｃ０−６アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル、（Ｎ−Ｃ１−６アルキル）−Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−６アルコキシ、（Ｎ−Ｃ１−６アルキル）−Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミジニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ２−６アルコキシ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ２−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｃ０−６アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ０−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ０−６アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−６アルキル、カルバモイル、カルバモイル−Ｃ１−６アルコキシ、カルバモイル−Ｃ１−６アルキル、カルボキシ−Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、カルボキシ−Ｃ１−６アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１−６アルコキシ、シアノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル、シクロプロピル−Ｃ１−６アルキル、Ｏ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ−Ｃ２−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ２−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、（Ｎ−ヒドロキシ）−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ、（Ｎ−ヒドロキシ）−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、（Ｎ−ヒドロキシ）アミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ、（Ｎ−ヒドロキシ）アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、２−オキソオキサゾリジニル−Ｃ１−６アルコキシ、２−オキソオキサゾリジニル−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−メチルオキシミル−Ｃ１−６アルキル、またはトリフルオロメチルで置換されている）であるか；または、
（Ｅ）Ｒ１は、アリール（３−アセトアミドメチルピロリジニル、３−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルピロリジニル、３，４−ジヒドロキシピロリジニル、２，６−ジメチルモルホリニル、３，５−ジメチルモルホリニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、４，４−ジオキソチオモルホリニル、ジチアニル、ジチオラニル、２−ヒドロキシメチルピロリジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、３−ヒドロキシピロリジニル、イミダゾリルアルコキシ、イミダゾリルアルキル、２−メチルイミダゾリルアルコキシ、２−メチルイミダゾリルアルキル、３−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イルアルコキシ、５−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イルアルコキシ、３−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イルアルキル、５−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イルアルキル、４−メチルピペラジニル、５−メチルテトラゾール−１−イルアルコキシ、５−メチルテトラゾール−１−イルアルキル、モルホリニル、［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イルアルコキシ、［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イルアルキル、オキサゾール−４−イルアルコキシ、オキサゾール−４−イルアルキル、２−オキソ−［１，３］オキサジニル、２−オキソオキサゾリジニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−オキソピロリジニル、４−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニルアルコキシ、２−オキソピロリジニルアルキル、２−オキソテトラヒドロピリミジニル、４−オキソチオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリル、［１，２，４］−トリアゾール−１−イルアルコキシ、［１，２，４］−トリアゾール−４−イルアルコキシ、［１，２，４］−トリアゾール−１−イルアルキル、［１，２，４］−トリアゾール−４−イルアルキル、テトラゾール−１−イルアルコキシ、テトラゾール−２−イルアルコキシ、テトラゾール−５−イルアルコキシ、テトラゾール−１−イルアルキル、テトラゾール−２−イルアルキル、テトラゾール−５−イルアルキル、チアゾール−４−イルアルコキシ、チアゾール−４−イルアルキル、チオモルホリニルで置換されている）であるか；または、
（Ｆ）Ｒ１は、（Ｄ）または（Ｅ）に記載されているように場合により置換されているヘテロシクリル、特に、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジニル、２，３−ジヒドロインドリル、ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニル、１，１−ジオキソジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジニル、インダゾリル、インドリル、［１，５］ナフチリジル、オキサゾリル、２−オキソアゼパニル、３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、２−オキソベンゾオキサゾリル、３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジニル、２−オキソジヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、２−オキソジヒドロベンゾ−［ｄ］［１，３］オキサジニル、２−オキソジヒドロ−１Ｈ−キナゾリニル、４−オキソジヒドロイミダゾリル、２−オキソ−１，３−ジヒドロインドリル、１−オキソ−３Ｈ−イソベンゾフラニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニル、１−オキソピリジル、２−オキソテトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、４−オキソ−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５−オキソ−４Ｈ−［１，２，４］トリアジニル、フタラジニル、ピラゾリル、１Ｈ−ピロリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、ピロリル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロピラニル、トリアジニル、または１，１，３−トリオキソジヒドロ−２Ｈ−１λ＊６＊−ベンゾ［１，４］チアジニルであり；
Ｒ２は、フェニル、またはＣ原子を介して結合するヘテロシクリルであり、各々の基は、１〜４個の、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ０−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキレンジオキシ、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル化されたアミノ、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル化されたカルバモイル、場合によりエステル化されたカルボキシ、シアノ、シアノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ニトロ、オキシド、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、または場合によりＮ−Ｃ１−６アルキル化されたピペラジニル−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ２−６アルケニルオキシであり；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル化されたアミノ−Ｃ１−６アルコキシ、場合によりＮ−Ｃ１−６アルキル化されたＣ１−６アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルコキシ、場合によりＮ−Ｃ１−６アルキル化されたＣ１−６アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ−Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ２−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ２−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロシクリルＣ１−６アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシ−Ｃ１−６アルコキシ、またはオキソであり；
Ｒ５は、アシル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−６アルキル、アリール−Ｃ１−６アルキル、または水素であり；
Ｒ６は、アシル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、アリール−Ｃ１−６アルキル、または水素であり；
Ｒ７は、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、カルボキシ−Ｃ１−６アルキル、または水素であり；
Ｗは、酸素、メチレン、またはジフルオロメチレンであり；
Ｘは、結合、酸素もしくは硫黄（酸素または硫黄原子から発する結合は、基Ｚの飽和Ｃ原子またはＲ１に至る）であるか、または基＞ＣＨ−Ｒ５、＞ＣＨＯＲ６、−Ｏ−ＣＯ−、＞ＣＯ、＞Ｃ＝ＮＯＲ７、−Ｏ−ＣＨＲ５−、もしくは−Ｏ−ＣＨＲ５−ＣＯ−ＮＲ６−であり；
Ｚは、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−８アルケニレン、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキリデン、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｏ−ａｌｋ−、−Ｓ−ａｌｋ−、−ａｌｋ−Ｏ−、−ａｌｋ−Ｓ−、または−ａｌｋ−ＮＲ６−（式中、ａｌｋは、Ｃ１−６アルキレンである）であり；
（ａ）Ｚが−Ｏ−ａｌｋ−または−Ｓ−ａｌｋ−の場合、Ｘは−ＣＨＲ５−であり；
（ｂ）Ｘが結合の場合、ＺはＣ２−８アルケニレン、−ａｌｋ−Ｏ−、または−ａｌｋ−Ｓ−であり；
ｎは、１であるか、あるいはＸが−Ｏ−ＣＯ−または−Ｏ−ＣＨＲ５−ＣＯ−ＮＲ６−の場合、０または１である）
の化合物およびその塩、プロドラッグ、または１個以上の原子がその安定な非放射性同位体に置き換えられている化合物、特に薬学的に許容されうる塩。
【請求項２】
一般式（ＩＡ）
【化２】
2008534556.tif 000022
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ、Ｘ、Ｚ、およびｎが、請求項１の式（Ｉ）の化合物に記載の意味を有する）に対応する、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、請求項１の（Ｄ）または（Ｅ）に記載のように置換されているヘテロシクリル（ヘテロシクリルは、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジニル、２，３−ジヒドロインドリル、ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニル、１，１−ジオキソ−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジニル、インダゾリル、インドリル、［１，５］ナフチリジル、オキサゾリル、２−オキソアゼパニル、３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、２−オキソベンゾオキサゾリル、３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジニル、２−オキソジヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、２−オキソ−ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジニル、２−オキソジヒドロ−１Ｈ−キナゾリニル、４−オキソジヒドロイミダゾリル、２−オキソ−１，３−ジヒドロインドリル、１−オキソ−３Ｈ−イソベンゾフラニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニル、１−オキソピリジル、２−オキソテトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、４−オキソ−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５−オキソ−４Ｈ−［１，２，４］トリアジニル、フタラジニル、ピラゾリル、１Ｈ−ピロリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、ピロリル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロピラニル、トリアジニル、および１，１，３−トリオキソジヒドロ−２Ｈ−１λ＊６＊−ベンゾ［１，４］チアジニルより選択される）である、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが、酸素、硫黄、−Ｏ−ＣＨＲ５−、−Ｏ−ＣＨＲ５−ＣＯ−ＮＲ６−、または−ＣＯ−であり、Ｚが、メチレンまたは−ａｌｋ−Ｏ−である、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ｃ原子を介して結合するヘテロシクリルを意味するＲ２が、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、インドリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、およびベンゾフラニルより選択される基である、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
薬剤製造のための、請求項１〜５のいずれか一項記載の一般式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物の使用。
【請求項７】
高血圧、心不全、緑内障、心筋梗塞、腎不全、再狭窄、または脳卒中を予防し、進行を遅らせ、または治療するためのヒト用薬剤製造のための、請求項１〜５のいずれか一項記載の一般式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物の使用。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれか一項記載の一般式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物の治療上有効量を使用する、高血圧、心不全、緑内障、心筋梗塞、腎不全、再狭窄、または脳卒中を予防し、進行を遅らせ、または治療するための方法。
【請求項９】
請求項１〜５のいずれか一項記載の一般式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物、および通常の賦形剤を含む医薬品。
【請求項１０】
ａ）請求項１〜５のいずれか一項記載の一般式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物と、ｂ）活性成分が心血管系作用を有する少なくとも１つの医薬形態とからなる個々の成分からなる、製品またはキットの形態での医薬の組み合わせ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、新規な置換ピペリジン、それらの製造方法、および薬剤、特にレニン阻害剤としてのその化合物の使用に関する。
【０００２】
発明の背景
薬剤として使用するピペリジン誘導体は、例えばWO 97/09311に開示されている。しかし、特にレニン阻害に関しては、極めて強力な活性成分の必要性が引き続き存在する。このことに関連する優先事項は、薬物動態特性の改善である。これらの特性は、より良い生物学的利用能を目的としており、例えば、吸収、代謝安定性、溶解性、または脂溶性である。
【０００３】
本発明の詳細な説明
従って、本発明は、一般式
【０００４】
【化３】
2008534556.tif 000003
【０００５】
（式中、
（Ａ）Ｒ２がテトラゾリルまたはイミダゾリル（各々は、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、アリールオキシ−Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクリルオキシ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）のとき、Ｒ１はアリールであるか；または、
（Ｂ）Ｘが−Ｏ−ＣＨＲ５−ＣＯ−ＮＲ６−のとき、Ｒ１はアリールであるか；または、
（Ｃ）Ｚが−ａｌｋ−ＮＲ６−（式中、ａｌｋはＣ１−６アルキレンである）であり、ｎが１であるとき、Ｒ１はアリールであるか；または、
（Ｄ）Ｒ１は、アリール（１〜４個の、アセトアミジニル−Ｃ１−６アルキル、アシル−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、（Ｎ−アシル）−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、（Ｎ−Ｃ１−６アルコキシ）−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ、（Ｎ−Ｃ１−６アルコキシ）−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、１−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルイミダゾール−２−イル、２−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル−４−オキソイミダゾール−１−イル、１−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルテトラゾール−５−イル、５−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルテトラゾール−１−イル、６−アルコキシアミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、（Ｎ−Ｃ１−６アルキル）−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル、（Ｎ−Ｃ１−６アルキル）−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、（Ｎ−Ｃ１−６アルキル）−Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、（Ｎ−Ｃ１−６アルキル）−Ｃ０−６アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルコキシ、（Ｎ−Ｃ１−６アルキル）−Ｃ０−６アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル、（Ｎ−Ｃ１−６アルキル）−Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−６アルコキシ、（Ｎ−Ｃ１−６アルキル）−Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミジニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ２−６アルコキシ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ２−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｃ０−６アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ０−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ０−６アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−６アルキル、カルバモイル、カルバモイル−Ｃ１−６アルコキシ、カルバモイル−Ｃ１−６アルキル、カルボキシ−Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、カルボキシ−Ｃ１−６アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１−６アルコキシ、シアノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル、シクロプロピル−Ｃ１−６アルキル、Ｏ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ−Ｃ２−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ２−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、（Ｎ−ヒドロキシ）−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ、（Ｎ−ヒドロキシ）−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、（Ｎ−ヒドロキシ）アミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ、（Ｎ−ヒドロキシ）アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、２−オキソオキサゾリジニル−Ｃ１−６アルコキシ、２−オキソオキサゾリジニル−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−メチルオキシミル−Ｃ１−６アルキル、またはトリフルオロメチルで置換されている）であるか；または、
（Ｅ）Ｒ１は、アリール（３−アセトアミドメチルピロリジニル、３−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルピロリジニル、３，４−ジヒドロキシピロリジニル、２，６−ジメチルモルホリニル、３，５−ジメチルモルホリニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、４，４−ジオキソチオモルホリニル、ジチアニル、ジチオラニル、２−ヒドロキシメチルピロリジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、３−ヒドロキシピロリジニル、イミダゾリルアルコキシ、イミダゾリルアルキル、２−メチルイミダゾリルアルコキシ、２−メチルイミダゾリルアルキル、３−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イルアルコキシ、５−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イルアルコキシ、３−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イルアルキル、５−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イルアルキル、４−メチルピペラジニル、５−メチルテトラゾール−１−イルアルコキシ、５−メチルテトラゾール−１−イルアルキル、モルホリニル、［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イルアルコキシ、［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イルアルキル、オキサゾール−４−イルアルコキシ、オキサゾール−４−イルアルキル、２−オキソ−［１，３］オキサジニル、２−オキソオキサゾリジニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−オキソピロリジニル、４−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニルアルコキシ、２−オキソピロリジニルアルキル、２−オキソテトラヒドロピリミジニル、４−オキソチオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリル、［１，２，４］−トリアゾール−１−イルアルコキシ、［１，２，４］−トリアゾール−４−イルアルコキシ、［１，２，４］−トリアゾール−１−イルアルキル、［１，２，４］−トリアゾール−４−イルアルキル、テトラゾール−１−イルアルコキシ、テトラゾール−２−イルアルコキシ、テトラゾール−５−イルアルコキシ、テトラゾール−１−イルアルキル、テトラゾール−２−イルアルキル、テトラゾール−５−イルアルキル、チアゾール−４−イルアルコキシ、チアゾール−４−イルアルキル、チオモルホリニルで置換されている）であるか；または、
（Ｆ）Ｒ１は、（Ｄ）または（Ｅ）に記載されているように場合により置換されているヘテロシクリル、特に、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジニル、２，３−ジヒドロインドリル、ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニル、１，１−ジオキソジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジニル、インダゾリル、インドリル、［１，５］ナフチリジル、オキサゾリル、２−オキソアゼパニル、３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、２−オキソベンゾオキサゾリル、３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジニル、２−オキソジヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、２−オキソジヒドロベンゾ−［ｄ］［１，３］オキサジニル、２−オキソジヒドロ−１Ｈ−キナゾリニル、４−オキソジヒドロイミダゾリル、２−オキソ−１，３−ジヒドロインドリル、１−オキソ−３Ｈ−イソベンゾフラニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニル、１−オキソピリジル、２−オキソテトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、４−オキソ−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５−オキソ−４Ｈ−［１，２，４］トリアジニル、フタラジニル、ピラゾリル、１Ｈ−ピロリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、ピロリル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロピラニル、トリアジニル、または１，１，３−トリオキソジヒドロ−２Ｈ−１λ＊６＊−ベンゾ［１，４］チアジニルであり；
Ｒ２は、フェニル、またはＣ原子を介して結合するヘテロシクリルであり、各々の基は、１〜４個の、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ０−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキレンジオキシ、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル化されたアミノ、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル化されたカルバモイル、場合によりエステル化されたカルボキシ、シアノ、シアノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ニトロ、オキシド、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、または場合によりＮ−Ｃ１−６アルキル化されたピペラジニル−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ２−６アルケニルオキシであり；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル化されたアミノ−Ｃ１−６アルコキシ、場合によりＮ−Ｃ１−６アルキル化されたＣ１−６アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルコキシ、場合によりＮ−Ｃ１−６アルキル化されたＣ１−６アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ−Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ２−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ２−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロシクリルＣ１−６アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシ−Ｃ１−６アルコキシ、またはオキソであり；
Ｒ５は、アシル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−６アルキル、アリール−Ｃ１−６アルキル、または水素であり；
Ｒ６は、アシル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、またはアリール−Ｃ１−６アルキル、あるいは水素であり；
Ｒ７は、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、カルボキシ−Ｃ１−６アルキル、または水素であり；
Ｗは、酸素、メチレン、またはジフルオロメチレンであり；
Ｘは、結合、酸素もしくは硫黄（酸素または硫黄原子から発する結合は、基Ｚの飽和Ｃ原子またはＲ１に至る）であるか、または基＞ＣＨ−Ｒ５、＞ＣＨＯＲ６、−Ｏ−ＣＯ−、＞ＣＯ、＞Ｃ＝ＮＯＲ７、−Ｏ−ＣＨＲ５−、もしくは−Ｏ−ＣＨＲ５−ＣＯ−ＮＲ６−であり；
Ｚは、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−８アルケニレン、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキリデン、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｏ−ａｌｋ−、−Ｓ−ａｌｋ−、−ａｌｋ−Ｏ−、−ａｌｋ−Ｓ−、または−ａｌｋ−ＮＲ６−（式中、ａｌｋはＣ１−６アルキレンである）であり、かつ、
（ａ）Ｚが−Ｏ−ａｌｋ−または−Ｓ−ａｌｋ−の場合、Ｘは−ＣＨＲ５−であり；
（ｂ）Ｘが結合の場合、ＺはＣ２−８アルケニレン、−ａｌｋ−Ｏ−または−ａｌｋ−Ｓ−であり；
ｎは、１であるか、あるいはＸが−Ｏ−ＣＯ−または−Ｏ−ＣＨＲ５−ＣＯ−ＮＲ６−の場合、０または１である）
の置換ピペリジンおよびその塩、好ましくはその薬学的に許容されうる塩に関する。
【０００６】
Ｃ１−６アルキルおよびアルコキシ基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ならびにtert−ブトキシである。Ｃ１−６アルキレンジオキシ基は、好ましくはメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、およびプロピレンジオキシである。Ｃ１−６アルカノイル基の例は、アセチル、プロピオニルおよびブチリルである。シクロアルキルは、３〜１２個の炭素原子を有する飽和環状炭化水素基であり、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、およびアダマンチルである。Ｃ１−８アルキレン基は、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、テトラ−、ペンタ−およびヘキサメチレンであり；Ｃ２−８アルケニレン基は、例えば、ビニレンおよびプロペニレンであり；Ｃ２−８アルキニレン基は、例えば、エチニレンであり；アシル基は、アルカノイル基、好ましくはＣ１−６アルカノイル基、またはベンゾイルのようなアロイル基である。アリールは、例えば、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、テトラヒドロナフチルまたは置換テトラヒドロナフチルのような、１回以上置換されていてもよい単核または多核芳香族基を意味する。このようなアリール基上の置換基の例は、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルバモイル、カルボキシおよびＣ１−６アルキレンジオキシ、ならびに、場合によりハロゲン−、Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルコキシ−、またはジヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−で置換されているフェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニル−Ｃ１−６アルキル、またはフェニル−Ｃ１−６アルコキシである。更に、アリールまたはヘテロシクリル基上の置換基の例は、Ｃ１−６アルコキシカルボニルフェニル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルフェニル、ベンジルオキシ、ピリジルカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、メトキシベンジルオキシ、ヒドロキシベンジルオキシ、フェネチルオキシ、メチレンジオキシベンジルオキシ、ジオキソラニル−Ｃ１−６アルコキシ、シクロプロピル−Ｃ１−６アルキル、シクロプロピル−Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ２−６アルコキシ、カルバモイルオキシ−Ｃ１−６アルコキシ、ピリジルカルバモイルオキシ−Ｃ１−６アルコキシ、ベンゾイルオキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ０−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ０−６アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ０−６アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルコキシ、（Ｎ−Ｃ１−６アルキル）−Ｃ０−６アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル、（Ｎ−Ｃ１−６アルキル）−Ｃ０���６アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルコキシ、シアノ−Ｃ１−６アルキル、シアノ−Ｃ１−６アルコキシ、２−オキソオキサゾリジニル−Ｃ１−６アルキル、２−オキソオキサゾリジニル−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−６アルコキシ、（Ｎ−Ｃ１−６アルキル）−Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−６アルキル、（Ｎ−Ｃ１−６アルキル）−Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ２−６アルコキシ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ２−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−６アルキル、カルボキシ−Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルカルボニル、アシル−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、（Ｎ−Ｃ１−６アルキル）−Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、（Ｎ−ヒドロキシ）−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、（Ｎ−ヒドロキシ）−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ、（Ｎ−ヒドロキシ）アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、（Ｎ−ヒドロキシ）アミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、６−アルコキシアミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ、（Ｎ−Ｃ１−６アルコキシ）−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、（Ｎ−Ｃ１−６アルコキシ）−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ、（Ｎ−アシル）−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル、（Ｎ−Ｃ１−６アルキル）−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｃ１���６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、（Ｎ−Ｃ１−６アルキル）−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、１−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルイミダゾール−２−イル、１−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルテトラゾール−５−イル、５−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルテトラゾール−１−イル、２−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル−４−オキソイミダゾール−１−イル、カルバモイル−Ｃ１−６アルキル、カルバモイル−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミジニル、アセトアミジニル−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−メチルオキシミル−Ｃ１−６アルキル、Ｏ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルカノイル、アリール−Ｃ１−６アルカノイル、ヘテロシクリルＣ１−６アルカノイル；および、場合によりハロゲン−、Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルコキシ−、またはジヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−で置換されているピリジル、ピリジルオキシ、ピリジルチオ、ピリジルアミノ、ピリジル−Ｃ１−６アルキル、ピリジル−Ｃ１−６アルコキシ、ピリミジニル、ピリミジニルオキシ、ピリミジニルチオ、ピリミジニルアミノ、ピリミジニル−Ｃ１−６アルキル、ピリミジニル−Ｃ１−６アルコキシ、チエニル、チエニル−Ｃ１−６アルキル、チエニル−Ｃ１−６アルコキシ、フリル、フリル−Ｃ１−６アルキル、フリル−Ｃ１−６アルコキシである。
【０００７】
用語ヘテロシクリルは、特に、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、またはハロゲン（不飽和ヘテロシクリル基の場合）により、またはアリール基についての上記定義のような置換基で１回以上置換されていてもよいか、あるいはアルキルまたはアルコキシ（飽和ヘテロシクリル基の場合）で置換されていてもよい、１〜４個の窒素および／または１または２個の硫黄または酸素原子を有する一環、二環、または三環式の、飽和および不飽和ヘテロ環式基を意味する。ヘテロシクリル基の例は、ピリジル、チエニル、ピラジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、フリル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピリミジニル、モルホリニル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、イソキノリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、イソベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、２−オキソベンズイミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、２−オキソジヒドロベンゾ−［ｄ］［１，３］オキサジニル、４−オキソジヒドロイミダゾリル、５−オキソ−４Ｈ−［１，２，４］トリアジニル、３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジニル、テトラヒドロキノキサリニル、２−オキソジヒドロ−１Ｈ−キナゾリニル、１，１，３−トリオキソジヒドロ−２Ｈ−１λ＊６＊−ベンゾ［１，４］チアジニル、１−オキソピリジル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、２−オキソテトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、２−オキソジヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、１Ｈ−ピロリジニル、フタラジニル、１−オキソ−３Ｈ−イソベンゾフラニル、４−オキソ−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、［１，５］ナフチリジル、［１，７］ナフチリジル、［１，８］ナフチリジル、ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジニル、１，１−ジオキソジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジニル、２−オキソ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニル、ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、２−オキソベンゾオキサゾリル、２−オキソ−１，３−ジヒドロインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、スピロ［シクロプロピル−１，３’−（２−オキソ−１，３−ジヒドロインドリル）、インダゾリル、またはベンゾフラニルである。置換ヘテロシクリル基の例は、ニトロベンゾチアゾリル、フェニルテトラゾリル、フェニルオキサジアゾリル、フェニルピペリジニル、フェニルピペラジニル、フェニルピロリジニル、チエニルオキサジアゾリル、フラニルオキサジアゾリル、ベンジルオキサジアゾリル、またはフェニルオキサゾリルである。飽和ヘテロシクリル基の例は、ジオキソラニル、ジオキサニル、ジチオラニル、ジチアニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、２−ヒドロキシメチルピロリジニル、３−ヒドロキシピロリジニ���、３，４−ジヒドロオキシピロリジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、４−オキソピペリジニル、３，５−ジメチルモルホリニル、４，４−ジオキソチオモルホリニル、４−オキソチオモルホリニル、２，６−ジメチルモルホリニル、テトラヒドロピラニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−オキソオキサゾリジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソ−［１，３］オキサジニル、２−オキソアゼパニル、２−オキソテトラヒドロピリミジニルなどである。
【０００８】
Ｒ１の場合、アリール、アロイル、およびヘテロシクリル基は、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシアルキルまたはヘテロシクリル、例えば、ピペリジノアルキル、ピペリジノアルコキシ、ピペリジノアルコキシアルキル、モルホリノアルキル、モルホリノアルコキシ、モルホリノアルコキシアルキル、ピペラジノアルキル、ピペラジノアルコキシ、ピペラジノアルコキシアルキル、［１，２，４］−トリアゾール−１−イルアルキル、［１，２，４］−トリアゾール−１−イルアルコキシ、［１，２，４］−トリアゾール−４−イルアルキル、［１，２，４］−トリアゾール−４−イルアルコキシ、［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イルアルキル、［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イルアルコキシ、３−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イルアルキル、３−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イルアルコキシ、５−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イルアルキル、５−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イルアルコキシ、テトラゾール−１−イルアルキル、テトラゾール−１−イルアルコキシ、テトラゾール−２−イルアルキル、テトラゾール−２−イルアルコキシ、テトラゾール−５−イルアルキル、テトラゾール−５−イルアルコキシ、５−メチル−テトラゾール−１−イルアルキル、５−メチルテトラゾール−１−イルアルコキシ、チアゾール−４−イルアルキル、チアゾール−４−イルアルコキシ、オキサゾール−４−イルアルキル、オキサゾール−４−イルアルコキシ、２−オキソピロリジニルアルキル、２−オキソピロリジニルアルコキシ、イミダゾリルアルキル、イミダゾリルアルコキシ、２−メチルイミダゾリルアルキル、２−メチルイミダゾリルアルコキシ、またはＮ−メチルピペラジノ−アルキル、Ｎ−メチルピペラジノアルコキシ、Ｎ−メチルピペラジノアルコキシアルキル、およびアルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシアルキル、モノ−およびポリヒドロキシアルキル、−アルコキシ、−アルコキシアルキル、および−アルコキシアルコキシ、カルバモイルアルキルオキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ−Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ２−６アルコキシ、ジオキソラニル、ジオキサニル、ジチオラニル、ジチアニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、４−メチルピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、２−ヒドロキシメチルピロリジニル、３−ヒドロキシピロリジニル、３，４−ジヒドロオキシピロリジニル、３−アセトアミドメチルピロリジニル、３−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルピロリジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、４−オキソピペリジニル、３，５−ジメチルモルホリニル、４，４−ジオキソチオモルホリニル、４−オキソチオモルホリニル、２，６−ジメチルモルホリニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−オキソオキサゾリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソ−［１，３］オキサジニル、２−オキソテトラヒドロピリミジニルなどで、あるいは基−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＲｘ（式中、ＮＲｘはモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、またはＮ−メチルピペラジノ基である）でさらに置換されていてもよい。
【０００９】
用語ポリヒドロキシアルキルは、２〜６個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−７アルキル基、例えば、グリセリル、アラビチル、ソルビチルなどを意味する。
【００１０】
式（Ｉ）の化合物は、少なくとも２個の非対称の炭素原子を有し、これにより、光学的に純粋なジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ化合物、ジアステレオマーラセミ化合物の混合物の形態で、またはメソ化合物として存在しうる。本発明は、これらの形態全てを包含する。
【００１１】
ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ化合物、またはジアステレオマーラセミ化合物の混合物は、従来の方法により、例えば、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、ＨＰＬＣなどにより分画できる。
【００１２】
塩形成基を有する化合物の塩は、特に、酸付加塩、塩基を有する塩であり、または、複数の塩形成基が存在するとき、場合により混合塩または分子内塩であってもよい。
【００１３】
塩は、主に式（Ｉ）の化合物の、薬学的に許容されうる塩または非毒性塩である。
【００１４】
このような塩は、例えば、カルボキシまたはスルホ基などの酸性基を有する式（Ｉ）の化合物で形成され、その例は、元素の周期表Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａおよびＩＩｂの金属由来の非毒性金属塩のような適切な塩基を有する塩であり、例えばアルカリ金属（特に、リチウム、ナトリウム、またはカリウムの塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウムまたはカルシウムの塩、さらに亜鉛塩またはアンモニウムの塩）、また、有機アミン類、例えば、場合によりヒドロキシルで置換されているモノ−、ジ−またはトリアルキルアミン類、特にモノ−、ジ−またはトリ−低級−アルキルアミン類など、または第四級アンモニウム塩基類、例えば、メチル−、エチル−、ジエチル−またはトリエチルアミン、モノ−、ビス−またはトリス（２−ヒドロキシ−低級−アルキル）アミン類、例えば、エタノール−、ジエタノール−、またはトリエタノールアミンなど、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、または２−ヒドロキシ−tert−ブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ−低級−アルキル−Ｎ−（ヒドロキシル−低級−アルキル）アミン、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、またはＮ−メチル−Ｄ−グルカミン、または第四級水酸化アンモニウム類、例えば、テトラブチル水酸化アンモニウムなどと形成した塩である。塩基性基、例えばアミノ基を有する式Ｉの化合物は、例えば適切な無機酸［例えば、塩酸、臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸、一方または両方のプロトンが置き換えられている硫酸、１個以上のプロトンが置き換えられているリン酸（例えばオルトリン酸またはメタリン酸）、または１個以上のプロトンが置き換えられているピロリン酸］との、または、有機カルボン、スルホンまたはホスホン酸、あるいはＮ置換されているスルファミン酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコン酸、グルカル酸、グルクロン酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、エンボン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、更に、アミノ酸（例えば、下記記載のα−アミノ酸など）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、２−または３−ホスホグリセリン酸、グルコース６−リン酸塩、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸（チクロ形成のため）との、またはアスコルビン酸のようなその他の酸性有機化合物との酸付加塩を形成しうる。酸性および塩基性基を有する式（Ｉ）の化合物はまた、分子内塩を形成してもよい。
【００１５】
薬学的に適切ではない塩もまた、単離および精製に使用してもよい。
【００１６】
これが可能である場合、下記の化合物の基は、閉ざされているものとはみなされず；むしろ、例えば更に特定の定義により全体的に置き換えるような有意な方法で、これら化合物の基の部分を交換するか、上記定義により置き換えるか、または除外しうる。
【００１７】
本発明の好ましい化合物は、一般式（ＩＡ）
【００１８】
【化４】
2008534556.tif 000004
【００１９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ、Ｘ、Ｚ、およびｎが、式（Ｉ）の化合物における上記の意味を有する）の化合物である。
【００２０】
更に好ましい式（Ｉ）の化合物の群、または特に好ましくは式（ＩＡ）の化合物の群は、
Ｒ１が、（Ａ），（Ｂ）または（Ｃ）で示される条件下のアリールであるか、あるいは（Ｄ）または（Ｅ）に記載のように置換されているヘテロシクリルであり、ここでヘテロシクリルは、特に好ましくは、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジニル、２，３−ジヒドロインドリル、ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニル、１，１−ジオキソジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジニル、インダゾリル、インドリル、［１，５］ナフチリジル、オキサゾリル、２−オキソアゼパニル、３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、２−オキソベンゾオキサゾリル、３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジニル、２−オキソジヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、２−オキソジヒドロベンゾ−［ｄ］［１，３］オキサジニル、２−オキソジヒドロ−１Ｈ−キナゾリニル、４−オキソジヒドロイミダゾリル、２−オキソ−１，３−ジヒドロインドリル、１−オキソ−３Ｈ−イソベンゾフラニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニル、１−オキソピリジル、２−オキソテトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、４−オキソ−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５−オキソ−４Ｈ−［１，２，４］トリアジニル、フタラジニル、ピラゾリル、１Ｈ−ピロリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、ピロリル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロピラニル、トリアジニル、および１，１，３−トリオキソジヒドロ−２Ｈ−１λ＊６＊−ベンゾ［１，４］チアジニルより選択される
化合物である。
【００２１】
更に好ましい式（Ｉ）の化合物の群、または特に好ましくは式（ＩＡ）の化合物の群は、
Ｒ１が、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）または（Ｆ）に示す意味、特に好ましくは（Ｂ）、（Ｄ）、（Ｅ）または（Ｆ）に示す意味を有し；
Ｒ２が、フェニル、またはＣ原子を介して結合するヘテロシクリルであり、各々の基が、１〜４個の、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ０−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキレンジオキシ、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル化されたアミノ、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル化されたカルバモイル、場合によりエステル化されたカルボキシ、シアノ、シアノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ニトロ、オキシド、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、または場合によりＮ−Ｃ１−６アルキル化されたピペラジニル−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ３が、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ２−６アルケニルオキシであり；
Ｒ４が、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル化されたアミノ−Ｃ１−６アルコキシ、場合によりＮ−Ｃ１−６アルキル化されたＣ１−６アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルコキシ、場合によりＮ−Ｃ１−６アルキル化されたＣ１−６アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ−Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ２−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ２−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロシクリルＣ１−６アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシ−Ｃ１−６アルコキシ、またはオキソであり；
Ｒ５が、アシル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−６アルキル、アリール−Ｃ１−６アルキル、または水素であり；
Ｒ６が、アシル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、またはアリール−Ｃ１−６アルキル、あるいは水素であり；
Ｒ７が、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、カルボキシ−Ｃ１−６アルキル、または水素であり；
Ｘが、結合、酸素もしくは硫黄（酸素または硫黄原子から発する結合は、基Ｚの飽和Ｃ原子またはＲ１に至る）であるか、または基＞ＣＨ−Ｒ５、＞ＣＨＯＲ６、−Ｏ−ＣＯ−、＞ＣＯ、＞Ｃ＝ＮＯＲ７、−Ｏ−ＣＨＲ５−、もしくは−Ｏ−ＣＨＲ５−ＣＯ−ＮＲ６−であり；
Ｚが、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−８アルケニレン、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキリデン、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｏ−ａｌｋ−、−Ｓ−ａｌｋ−、−ａｌｋ−Ｏ−、−ａｌｋ−Ｓ−、または−ａｌｋ−ＮＲ６−（式中、ａｌｋはＣ１−６アルキレンである）であり、かつ、
（ａ）Ｚが−Ｏ−ａｌｋ−または−Ｓ−ａｌｋ−の場合、Ｘは−ＣＨＲ５−であり、
（ｂ）Ｘが結合の場合、ＺはＣ２−８アルケニレン、−ａｌｋ−Ｏ−、または−ａｌｋ−Ｓ−であり；
ｎが、１であるか、あるいはＸが−Ｏ−ＣＯ−または−Ｏ−ＣＨＲ５−ＣＯ−ＮＲ６−の場合、０または１である、
化合物、および薬学的に許容されるその塩である。
【００２２】
さらに好ましい式（Ｉ）および（ＩＡ）の化合物は、Ｘが、好ましくは酸素、硫黄、−Ｏ−ＣＨＲ５−、−Ｏ−ＣＨＲ５−ＣＯ−ＮＲ６−、または−ＣＯ−であり；Ｚが、好ましくはメチレンまたは−ａｌｋ−Ｏ−である化合物である。
【００２３】
さらに好ましい式（Ｉ）および（ＩＡ）の化合物は、Ｗが酸素である化合物である。
【００２４】
さらに好ましい式（Ｉ）および（ＩＡ）の化合物は、Ｒ３が水素である化合物である。
【００２５】
さらに好ましい式（Ｉ）および（ＩＡ）の化合物は、Ｒ４が場合によりＮ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル化されたアミノ−Ｃ１−６アルコキシあるいはヒドロキシルである化合物である。
【００２６】
好ましい基Ｒ１の群は、上記記載の置換フェニルおよびナフチル基、ならびにテトラヒドロナフチルおよびメチル置換テトラヒドロナフチルを含む。
【００２７】
同様に、好ましい基Ｒ１は、ピリジル、ベンゾイミダゾリル、ピリミジニル、２−および５−ベンゾ［ｂ］チエニル、６−および７−キノリル、６−および７−イソキノリル、６−および７−テトラヒドロキノリル、６−および７−テトラヒドロイソキノリル、６−キノキサリニル、６−および７−キナゾリニル、インドリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ベンゾオキサゾリル、２，３−ジヒドロインドリル、インダゾリル、またはベンゾフラニル、およびハロゲン−、オキシド−、オキソ−，Ｃ１−６アルコキシ−、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ−、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルコキシ−、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルキル−、Ｃ０−６アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルコキシ−、Ｃ０−６アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル−、シアノ−Ｃ１−６アルコキシ−、シアノ−Ｃ１−６アルキル−、またはトリフルオロメチル−で置換されている、６−および７−キノリル、６−および７−イソキノリル、６−および７−テトラヒドロキノリル、６−および７−テトラヒドロイソキノリル、６−キノキサリニル、６−および７−キナゾリニル、インドリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ベンゾオキサゾリル、２，３−ジヒドロインドリル、インダゾリル、またはベンゾフラニルである。
【００２８】
Ｒ１は、非常に特に好ましくは、置換３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニルである。
【００２９】
Ｃ原子を介して結合するヘテロシクリルを意味する好ましい基Ｒ２は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、インドリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、またはベンゾフラニルである。
【００３０】
好ましい基Ｒ２は、フェニル、またはＣ原子を介して結合するヘテロシクリルであり、これらの基は、１〜４個の、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ０−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキレンジオキシ、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル化されたアミノ、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル化されたカルバモイル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、オキシド、またはトリフルオロメチルで置換されていてもよい。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物は、文献に開示された製造手順と同様の方法で製造できる。同様の製造方法は、例えば、WO 97/09311に開示されている。特定の製造変形の詳細は、実施例中に見い出すことができる。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物は、光学的に純粋な形態で調製できる。対掌体への分離は、それ自体公知の方法で、好ましくは合成の初期段階において、例えば（＋）−または（−）−マンデル酸のような光学的に活性な酸との塩形成、および分別結晶によるジアステレオマー塩の分離によるか、または、好ましくは幾分後期の段階において、例えば（＋）−または（−）−カンファノイルクロリドのようなキラル補助成分で誘導し、ジアステレオマー生成物をクロマトグラフィーおよび／または結晶化により分離し、続いてキラル補助基への結合を切断することで起こりうる。純粋なジアステレオマー塩および誘導体を、従来の分光法により、特に適切な方法を表わす単一結晶に対するＸ線スペクトル分析を用いて分析することで、含有ピペリジンの絶対配置を測定できる。
【００３３】
式（Ｉ）および（ＩＡ）の化合物はまた、１個またはそれ以上の原子が安定な非放射性の同位体；例えば、水素原子を重水素に置き換えた化合物を含む。
【００３４】
本明細書に記載の化合物のプロドラッグ誘導体は、インビボでの使用において、元の化合物を化学的または生理学的方法により遊離させる誘導体である。プロドラッグは、例えば、生理pHに達したときまたは酵素による変換で、元の化合物に変換してもよい。考えられるプロドラッグ誘導体の例は、自由に利用可能なカルボン酸のエステル類；チオール類、アルコール類、またはフェノール類のＳ−およびＯ−アシル誘導体、上記と同義のアシル基である。好ましい誘導体は、加溶媒分解により生理的媒体中で元のカルボン酸に変換される薬学的に許容されうるエステル類、例えば、低級アルキルエステル類、シクロアルキルエステル類、低級アルケニルエステル類、ベンジルエステル類、モノ−もしくはジ置換低級アルキルエステル類、例えば、低級ω−（アミノ、モノ−またはジアルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル）−アルキルエステル類または低級α−（アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニル）−アルキルエステル類などであり；従来、ピバロイルオキシメチルエステル類および類似のエステル類がそのようなものとして使用されている。
【００３５】
遊離化合物、プロドラッグ誘導体、および塩化合物が密接に関連するため、本発明の特定の化合物はまた、適切で考えられうるそのプロドラッグ誘導体および塩形態を含む。上記定義を、例えば通常の原子価のような一般の化学原理の範囲内で適用する。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物、式（ＩＡ）の化合物、およびそれらの薬学的に許容されうる塩は、天然の酵素レニンに対して阻害作用を有する。後者は腎臓から血液へと流れ、アンジオテンシノゲンの切断をもたらし、デカペプチドアンジオテンシンＩを形成し、これは次に肺、腎臓および他の器官でオクタペプチドアンジオテンシンＩＩに切断される。アンジオテンシンＩＩは、動脈収縮により直接的に、またナトリウムイオンを保持するアルドステロンホルモン（これは細胞外液量の増加に関連する）を副腎から放出することにより間接的に血圧を上げる。この上昇は、アンジオテンシンＩＩそれ自体またはそこから切断生成物として形成されたヘプタペプチドアンジオテンシンＩＩＩの効果に起因する。レニンの酵素活性の阻害剤は、アンジオテンシンＩ形成の減少をもたらし、その結果として、さらに少量のアンジオテンシンＩＩ形成をもたらす。この活性ペプチドホルモンの濃度低減が、レニン阻害剤の血圧降下作用の直接の原因である。
【００３７】
レニン阻害剤の効果は、とりわけ実験に基づき、アンジオテンシンＩ形成の減少が種々の系（ヒト血漿、合成または天然レニン基質とで精製したヒトレニン）で測定されるインビトロ試験によって認められる。以下のNussbergerら(1987) J.Cardiovascular Pharmacol., Vol.9, p.39-44のインビトロ試験がとりわけ使用される。この試験では、ヒト血漿におけるアンジオテンシンＩ形成を測定する。形成したアンジオテンシンＩの量を、続くラジオイムノアッセイで測定する。アンジオテンシンＩ形成における阻害剤の効果を、系内にこの物質を種々の濃度で加えて試験する。ＩＣ５０を、アンジオテンシンＩ形成を５０％減少させる特定の阻害剤の濃度として定義する。本発明の化合物は、インビトロ系において最低濃度約１０−６〜１０−１０mol／ｌの阻害効果を示す。
【００３８】
レニン阻害剤は、塩枯渇動物において血圧低下をもたらす。ヒトレニンは、他の種のレニンとは異なる。ヒトレニンおよび霊長類レニンは酵素活性領域が実質的に同一であるため、ヒトレニンの阻害剤は、霊長類（マーモセット、コモンマーモセット）を用いて試験する。以下のインビボ試験をとりわけ採用する：試験化合物を、意識があり、通常のケージ内を自由に運動できる、体重約３５０ｇの正常血圧の雌雄のマーモセットで試験した。血圧および心拍数を下行大動脈内でカテーテルを用いて測定し、放射分析で記録した。１週間の低塩分食を、フロセミド（５−（アミノスルホニル）−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸）（５mg／kg）の単回筋肉注射と組合わせることにより、レニンの内因性放出を刺激した。フロセミド注射の１６時間後、試験物質を皮下注射針により大腿動脈に直接投与するか、あるいは懸濁液または溶液として胃に強制投与し、血圧および心拍数に対する効果を評価した。本発明の化合物は、記載したインビボ試験において、静脈注射用量約０．００３〜約０．３mg／kgおよび経口用量約０．３〜約３０mg／kgで血圧降下作用を有する。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物、および好ましくは式（ＩＡ）の化合物、ならびにその薬学的に許容されうる塩は、薬剤として、例えば医薬製品の形態で使用できる。医薬製品は、経腸的に、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬および軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤または懸濁剤の形態で経口で、例えば鼻腔スプレーの形態で経鼻で、例えば坐剤の形態で直腸的に、または例えば軟膏剤もしくはパッチ剤の形態で経皮的に投与できる。しかし、投与は、例えば注射剤の形態で筋肉内または静脈内に非経口的であってもよい。
【００４０】
錠剤、コーティング錠、糖衣錠、および硬ゼラチンカプセル剤は、式（Ｉ）の化合物、または好ましくは式（ＩＡ）の化合物、およびその薬学的に許容されうる塩を薬学的に不活性な無機または有機賦形剤と処理して製造できる。例えば、錠剤、糖衣錠、および硬ゼラチンカプセル剤に使用できるこのタイプの賦形剤は、乳糖、トウモロコシデンプンまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などである。
【００４１】
軟ゼラチンカプセル剤に適した賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体および液体ポリオールなどである。
【００４２】
液剤およびシロップ剤を製造するのに適した賦形剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコースなどである。
【００４３】
注射剤に適した賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油、胆汁酸、レシチンなどである。
【００４４】
坐剤に適した賦形剤は、例えば、天然油または硬化油、ロウ、脂肪、半液体または液体ポリオールなどである。
【００４５】
医薬製品は、加えて、防腐剤、可溶化剤、粘度増加物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、コーティング剤または酸化防止剤を含んでもよい。これらはまた、治療上有用な他の物質を含んでもよい。
【００４６】
本発明は更に、高血圧、心不全、緑内障、心筋梗塞、腎不全、再狭窄および脳卒中の治療または予防における、式（Ｉ）の化合物、または好ましくは式（ＩＡ）の化合物、およびその薬学的に許容されうる塩の使用を提供する。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物、および好ましくは式（ＩＡ）の化合物、ならびにその薬学的に許容されうる塩は、心血管活性を有する薬剤、例えば、フェントラミン、フェノキシベンズアミン、プラゾシン、テラゾシン、トラジン、アテノロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、チモロール、カルテオロールなどのようなα−およびβ−ブロッカー；ヒドララジン、ミノキシジル、ジアゾキシド、ニトロプルシド、フロセキナンなどのような血管拡張剤；アムリノン、ベンシクラン、ジルチアゼム、フェンジリン、フルナリジン、ニカルジピン、ニモジピン、パーヘキシレン、ベラパミル、ガロパミル、ニフェジピンなどのようなカルシウムアンタゴニスト；シラザプリル、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリルなどのようなＡＣＥ阻害剤；ピナシジルのようなカリウム活性化剤；ケタンセリンのような抗セロトニン作動薬；トロンボキサン合成酵素阻害剤；中性エンドペプチダーゼ阻害剤（ＮＥＰ阻害剤）；アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト；および、ヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、アセタゾラミド、アミロリド、ブメタニド、ベンズチアジド、エタクリン酸、フロセミド、インダクリノン、メトラゾン、スピロノラクトン、トリアムテレン、クロロタリドンなどのような利尿薬；メチルドパ、クロニジン、グアナベンズ、レセルピンのような交感神経遮断剤；ならびにヒトおよび動物における急性または慢性腎不全のような糖尿病または腎臓疾患に関連する高血圧、心不全または血管疾患を処置するのに適切な他の薬剤を１種以上組み合わせて投与できる。このような組み合わせを、別々に、または複数の成分を含む製剤として使用できる。
【００４８】
更に、式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物との組み合わせで使用できる物質は、WO 02/40007の１ページ目の化合物種類（ｉ）〜（ｉｘ）（ならびに明細書に更に記載の好ましい例および実施例）およびWO 03/027091の２０、２１ページ目に記載の物質である。
【００４９】
用量は広い範囲内で変えてもよく、当然、各症例の各状況に適応させなければならない。一般に、経口投与では、成人（７０kg）あたり、１日用量約３mg〜約３ｇ、好ましくは約１０mg〜約１ｇ、例えば約３００mgを、好ましくは１〜３回の単回用量に分ける（例えば等量であってもよい）ことが適切であろうが、必要と分かれば、上記の上限を超えてもよく、小児には通常、年齢および体重に応じてより低い用量が投与される。
【００５０】
実施例
以下の実施例において本発明を説明する。全ての温度を摂氏で、圧力をmbarで表わす。特記のない限り、反応は室温で行う。略語「Ｒｆ＝ｘｘ（Ａ）」は、例えば、Ｒｆが溶媒系Ａ中ｘｘで測定されることを意味する。互いの溶媒量の比率は、常に体積比で表わす。最終生成物および中間体の化学名は、AutoNom 2000(Automatic Nomenclature)プログラムを用いて生成する。特記のない限り、３，４，５−トリ置換ピペリジン単位の絶対立体化学は、（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）であり、４−置換基の絶対立体化学は３−および５−置換基の相対的優先順位によって定まる。
【００５１】
【化５】
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【００５２】
【表１】
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薄層クロマトグラフィー溶離系：
Ａ  ジクロロメタン／メタノール＝９５：５
Ｂ  ジクロロメタン／メタノール＝９：１
Ｃ  ジクロロメタン／メタノール／２５％濃アンモニア＝２００：２０：１
Ｄ  ジクロロメタン／メタノール／２５％濃アンモニア＝２００：１０：１
Ｅ  ジクロロメタン／メタノール／２５％濃アンモニア＝９０：１０：１
Ｆ  ジクロロメタン／メタノール／２５％濃アンモニア＝２００：４０：１Ｇ  ジクロロメタン／メタノール／２５％濃アンモニア＝９７：３：１
【００５３】
Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＢＤＳ  Ｃ−１８（５um）；カラム：４×１２５mmでのＨＰＬＣ勾配
Ｉ    ９０％水＊／１０％アセトニトリル＊〜０％水＊／１００％アセトニトリル＊、５分間＋２．５分間（１．５ml/min）
ＩＩ  ９５％水＊／５％アセトニトリル＊〜０％水＊／１００％アセトニトリル＊、４０分間（０．８ml/min）
＊  ０．１％トリフルオロ酢酸含有
【００５４】
以下の略語を使用する：
Ｍ．ｐ．  融点（温度）
Ｒｆ  薄層クロマトグラフィーにおいて、開始点から溶媒の最前線までに対する物質が移動した距離の比
Ｒｔ  ＨＰＬＣ中での物質の保持時間（分）
【００５５】
一般方法Ａ：（Ｎ−Ｃｂｚ脱保護Ｉ）
テトラヒドロフラン５mlおよびメタノール５０ml中の「Ｎ−Ｃｂｚ誘導体」１mmolの溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ  １００〜２００mgの存在下で、０〜２０℃で０．５〜５時間水素化した。反応混合物を濾過により清澄にし、濾液を蒸発させた。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。
【００５６】
一般方法Ｂ：（アルコール脱シリル化）
テトラヒドロフラン５ml中の「シリルエーテル」１mmolの溶液を、フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１M溶液）２．０〜４．０mmolに混合し、溶液を室温で１〜５時間撹拌した。次に反応溶液を水で希釈し、tert−ブチルメチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。
【００５７】
一般方法Ｃ：（フェノールアリール化Ｉ）
無水ジクロロメタン１０ml中の「フェノール」１mmol、「ボロン酸」２〜５mmol、酢酸銅（ＩＩ）２．２mmol、トリエチルアミンまたはピリジン５mmol、およびモレキュラーシーブ（４Ａ、粉末）７００〜８００mgの溶液を、室温で１２〜７２時間撹拌した。反応混合物を濾過により清澄にし、濾液を蒸発させた。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。
【００５８】
一般方法Ｄ：（フェノールアリール化ＩＩ）
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ml中の「フェノール」１mmol、「２−ヘテロアリールハロゲン化物」３〜６mmol、および炭酸カリウム４〜６mmolの溶液を、１２０℃〜１８０℃で１〜１２時間撹拌した。反応混合物を濾過により清澄にし、濾液を蒸発させた。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。
【００５９】
一般方法Ｅ：（Ｎ−Ｃｂｚ脱保護ＩＩ）
メタノール３０ml、ジオキサン１０ml、および４０％の強度の水酸化カリウム水溶液３０ml中の「Ｎ−Ｃｂｚ誘導体」１mmolの溶液を、還流下で２〜５時間撹拌した。水２００mlおよび酢酸エチル２００mlを反応混合物に加え、次に有機相を分離した。水相を酢酸エチル２００mlで１回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。
【００６０】
実施例１：
５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−（４−フェノキシフェニル）−ピペリジン−３−オール
【００６１】
標記化合物を、無色の油状物として方法Ａと同様に、３−ヒドロキシ−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−（４−フェノキシフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル６７．７mgから得た。
【００６２】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）３−ヒドロキシ−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−（４−フェノキシフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
【００６３】
標記化合物を、無色のフィルムとして方法Ｂと同様に、３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−（４−フェノキシフェニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル１０３．４mgから得た。Ｒｆ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：１）＝０．２０；Ｒｔ＝５．３０．
【００６４】
ｂ）３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−（４−フェノキシフェニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
【００６５】
標記化合物を、無色の油状物として方法Ｃと同様に、４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル０．２ｇ、フェニルボロン酸０．１６１ｇ、酢酸銅（ＩＩ）０．１０４ｇ、およびトリエチルアミン０．１８mlから得た。Ｒｆ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：２）＝０．３１．
【００６６】
ｃ）４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
テトラヒドロフラン２５０ml中の４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル１８．５ｇの溶液を、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（テトラヒドロフラン中１M）１２５．４mlと混合し、７０℃で１時間撹拌した（ＨＰＬＣまたはＤＣにより変換を確認）。反応混合物を室温に冷却し、メタノール１３０mlを加えた後、蒸発させた。標記化合物を、無色の油状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：２）＝０．１０．
【００６７】
ｄ）４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
【００６８】
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）２．４２ｇを、メタノール４４０ml中の４−（４−アリルオキシフェニル）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル２２．６ｇの溶液にアルゴン下で加えた。５分後、炭酸カリウム１１．７１ｇを加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した（ＨＰＬＣまたはＤＣにより変換を確認）。次に溶媒を減圧下で除去し、残渣を水５００mlと共に撹拌し、tert−ブチルメチルエーテル各回５００mlで２回抽出した。合わせた有機相を水５００mlおよびブライン５００mlで１回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物（１９．５９ｇ）を、黄色の樹脂として残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：１）＝０．２２．
【００６９】
ｅ）４−（４−アリルオキシフェニル）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
水素化ナトリウム分散体（６０％）１．６１ｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２８５ml中の４−（４−アリルオキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル１９．７６ｇおよび６−クロロメチル−４−（３−メトキシプロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−３−オン９．９５ｇの溶液に加え、反応混合物を−１０℃で１時間、室温で１８時間撹拌した。混合物を１M重炭酸ナトリウム水溶液（７００ml）に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテル（２×８００ml）で抽出した。有機相を水（２×５００ml）およびブライン（１×５００ml）で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ２：３）＝０．３０；Ｒｔ＝７．１５．
【００７０】
ｆ）４−（４−アリルオキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３５０ml中の３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル２５．０ｇの混合物を、炭酸カリウム１３．９ｇおよび臭化アリル７．０mlと共に７０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を濾過により清澄にし、濾液を蒸発させた。残渣を水（７５０ml）と混合し、酢酸エチル（２×７５０ml）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１×７５０ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：２）＝０．２８；Ｒｔ＝６．５４
【００７１】
ｇ）３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
飽和重炭酸ナトリウム水溶液９０mlおよびクロロギ酸ベンジル１．５７mlを、酢酸エチル９０ml中の４−（４−ヒドロキシフェニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−３−オール３．１４０ｇの溶液に加えた。混合物を３０分間激しく撹拌し、次に相を分離した。水相を酢酸エチル１００mlで逆抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を、無色の固体として残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  Ｆ６０）により得た。Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール／２５％濃アンモニア  ２００：２０：１）＝０．４９；Ｒｔ＝５．８９．
【００７２】
ｈ）４−（４−ヒドロキシフェニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−３−オール
メタノール１．５Ｌ中の４−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（１−フェニルエチル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−３−オール１１３．０ｇの溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ  ８．５ｇの存在下で室温で８時間水素化した。反応混合物を濾過により清澄にし、濾液を蒸発させた。標記化合物を、無色の固体として残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール／２５％濃アンモニア  ２００：２０：１）＝０．１９；Ｒｔ＝３．８０．
【００７３】
ｉ）４−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（１−フェニルエチル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−３−オール
ボラン−テトラヒドロフラン錯体（テトラヒドロフラン中１M）１５０mlを、１，２−ジメトキシエタン２８０ml中の４−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（１−フェニルエチル）−３−トリイソプロピルシラニルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン２０．００ｇの溶液に０℃で滴下した。次に反応溶液を、３０℃で３時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、水７０mlで加水分解した。加水分解した溶液を５分間撹拌し、次に過炭酸ナトリウム５６．００ｇを加え、懸濁液を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水６００mlに注ぎ、酢酸エチル２×５００mlで抽出した。合わせた有機相を水およびブライン各４００mlで洗浄し、蒸発させた。標記化合物を、黄色を帯びた油状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  Ｆ６０）により得た。Ｒｆ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：２）＝０．２３；Ｒｔ＝５．７５．
【００７４】
ｊ）４−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（１−フェニルエチル）−３−トリイソプロピルシラニルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン
【００７５】
ジクロロメタン２５０ml中の４−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（１−フェニルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−３−オール［257928-45-3］１４．７０ｇの懸濁液を、２，６−ルチジン６．８０mlと共に撹拌し、０℃に冷却した。トリイソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホナート１２．６０mlを滴下し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応溶液を水４００mlに注ぎ、相を分離した。水相をジクロロメタン２００mlで逆抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を、黄褐色の油状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  Ｆ６０）により得た。Ｒｆ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：２）＝０．６６；Ｒｔ＝５．８３．
【００７６】
ｋ）６−クロロメチル−４−（３−メトキシプロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−３−オン
ピリジン６．４０mlおよびジクロロメタン１００ml中の６−ヒドロキシメチル−４−（３−メトキシプロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン１０．０５ｇの溶液を、あらかじめ冷却したジクロロメタン２０ml中の塩化チオニル７．６５mlの溶液に０〜５℃でゆっくりと滴下した。反応混合物を０℃で、次に室温で各１時間撹拌し、続いて氷水２００mlに注いだ。混合物をジクロロメタン（２×２００ml）で抽出した。有機相を１M重炭酸ナトリウム水溶液（２×２００ml）およびブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を、無色の油状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ２：１）＝０．６０；Ｒｔ＝４．０５．
【００７７】
ｌ）６−ヒドロキシメチル−４−（３−メトキシプロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
アセトニトリル１５０ml中の６−ヒドロキシメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン１．７９ｇ、１−クロロ−３−メトキシプロパン２．２０ml、酸化アルミニウム上のＫＦ  １０ｇ、およびヨウ化カリウム０．０３３ｇの懸濁液を、還流下で７２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過により清澄にし、濾液を蒸発乾固した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）＝０．６０；Ｒｔ＝２．７４．
【００７８】
ｍ）６−ヒドロキシメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
テトラヒドロフラン２３０ml中の３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸メチル６．９ｇの混合物を、−４０℃に冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１．５M）８８．９mlを、−４０℃で３０分間かけて滴下した。反応混合物を−４０℃〜−２０℃で１．５時間撹拌し、次に２N  ＨＣｌ（冷）１５０mlに注意深く注いだ。有機相を分離し、水相をテトラヒドロフラン（５×１００ml）で抽出した。有機相をブライン（１×１００ml）で洗浄し、脱脂綿を通して濾過し、蒸発させた。標記化合物を、ベージュ色の結晶として残渣から（エタノールからの）結晶化により得た。Ｒｆ＝０．１６（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ２：１）；Ｒｔ＝２．２３；ｍ．ｐ．：１８６〜１８７℃．
【００７９】
以下の化合物を、実施例１に記載の方法と同様に調製した：
【００８０】
２  ４−［４−（３−メトキシフェノキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−オール
３  ４−［４−（３−エトキシフェノキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−オール
４  ４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−オール
５  ４−［４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−オール
６  ５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−［４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］ピペリジン−３−オール
７  ５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−［４−（３−プロポキシフェノキシ）フェニル］ピペリジン−３−オール
１１  ５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−（４−ｏ−トリルオキシフェニル）ピペリジン−３−オール
１２  ５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−［４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］ピペリジン−３−オール
１３  ５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−（４−ｍ−トリルオキシフェニル）ピペリジン−３−オール
１５  ４−［４−（３−エチルフェノキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−オール
１６  ５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−（４−ｐ−トリルオキシフェニル）ピペリジン−３−オール
１７  ４−｛４−［３−（２−メトキシエトキシ）フェノキシ］フェニル｝−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−オール
１８  １−［４−（４−｛３−ヒドロキシ−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）フェニル］エタノン
１９  ４−［４−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−オール
２１  ４−［４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−オール
２２  ４−［４−（４−メトキシフェノキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−オール
２３  ４−［４−（３−ジメチルアミノフェノキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−オール
２４  ４−（４−｛３−ヒドロキシ−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）ベンゾニトリル
２５  ４−［４−（４−エチルフェノキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−オール
２６  ４−［４−（４−メトキシ−３−メチルフェノキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−オール
２７  ５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−［４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）フェニル］ピペリジン−３−オール
２８  ４−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルオキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−オール
２９  ４−［４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルオキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−オール
３０  ４−［４−（３，４−ジメチルフェノキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−オール
３２  ４−［４−（ベンゾフラン−５−イルオキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−オール
３３  ４−［４−（３，４−ジメトキシフェノキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−オール
３４  ４−［４−（４−イソプロピルフェノキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−オール
３５  ４−［４−（４−イソプロポキシフェノキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−オール
３８  ４−［４−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−オール
３９  ３−（４−｛３−ヒドロキシ−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）ベンゾニトリル
４０  Ｎ−［４−（４−｛３−ヒドロキシ−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）フェニル］アセトアミド
４６  ４−［４−（４−エトキシフェノキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−オール
４７  ４−（４−｛３−ヒドロキシ−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
４８  ４−（４−｛３−ヒドロキシ−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）−Ｎ−メチルベンズアミド
４９  ４−（４−｛３−ヒドロキシ−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）ベンズアミド
５０  ５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］ピペリジン−３−オール
５１  ４−［４−（４−メトキシメチルフェノキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−オール
５２  ４−［４−（４−ジメチルアミノフェノキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−オール
５３  ５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ピペリジン−３−オール
５４  ４−［４−（４−メタンスルホニルフェノキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−オール
５５  ４−｛４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェノキシ］フェニル｝−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−オール
５７  ４−｛４−［４−（２−メトキシエトキシ）フェノキシ］フェニル｝−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−オール
５８  ５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−［４−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イルオキシ）フェニル］ピペリジン−３−オール
７９  ４−（４−｛３−ヒドロキシ−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）−２−メトキシベンゾニトリル
【００８１】
実施例９：
４−｛４−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェノキシ］フェニル｝−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−オール
【００８２】
標記化合物を、無色のフィルムとして方法Ａと同様に、３−ヒドロキシ−４−｛４−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェノキシ］フェニル｝−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル２２．６mgから得た。
【００８３】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）３−ヒドロキシ−４−｛４−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェノキシ］フェニル｝−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
臭化メチルマグネシウム溶液（ジエチルエーテル中３M溶液）０．０６mlを、テトラヒドロフラン０．３ml中の４−［４−（４−アセチルフェノキシ）フェニル］−３−ヒドロキシ−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル４９mgの溶液にアルゴン下で室温で滴下し、２時間撹拌した。０．５M  ＨＣｌ水溶液３mlを反応混合物に加え、それを酢酸エチル１５mlで抽出した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ３：１）＝０．２２；Ｒｔ＝４．８４．
【００８４】
ｂ）４−［４−（４−アセチルフェノキシ）フェニル］−３−ヒドロキシ−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
標記化合物を、無色のフィルムとして方法Ｂと同様に、４−［４−（４−アセチルフェノキシ）フェニル］−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル１８７．３mgから得た。Ｒｆ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ３：１）＝０．２４；Ｒｔ＝４．９７．
【００８５】
ｃ）４−［４−（４−アセチルフェノキシ）フェニル］−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
標記化合物を、無色の油状物として方法Ｃと同様に、４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（実施例１ｃ）０．２ｇ、４−アセチルフェニルボロン酸０．２３５ｇ、酢酸銅（ＩＩ）０．１１３ｇ、およびトリエチルアミン０．１９mlから得た。Ｒｆ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：２）＝０．１６．
【００８６】
以下の化合物を、実施例９に記載の方法と同様に調製した：
【００８７】
１０  ４−｛４−［４−（１−メトキシ−１−メチルエチル）フェノキシ］フェニル｝−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−オール
【００８８】
実施例１４：
４−｛４−［３−（３−メトキシプロポキシ）フェノキシ］フェニル｝−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−オール
【００８９】
標記化合物を、無色の油状物として実施例１の３工程（方法Ａ、Ｂ、およびＣ）と同様に、４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル０．２ｇ（実施例１ｃ）、３−（３−メトキシプロポキシ）フェニルボロン酸０．３２５４ｇ、酢酸銅（ＩＩ）０．１１３４ｇ、およびトリエチルアミン０．１９mlから得た。
【００９０】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）３−（３−メトキシプロポキシ）フェニルボロン酸
ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中１．６M）６．７１mlを、無水テトラヒドロフラン１４ml中の１−ブロモ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンゼン２．５ｇの溶液に−７８℃で滴下した。この温度で１５分間撹拌した後、ホウ酸トリイソプロピル２．７８mlを加え、次に混合物をゆっくりと室温に温めた。１N  ＨＣｌ  ２０mlおよび濃ＨＣｌ  ５mlを反応混合物に加え、有機溶媒を減圧下で蒸発させた。分離した沈殿物を吸引して濾別し、氷水で２回洗浄した。高真空下で乾燥させて、標記化合物０．９８７ｇを、黄色を帯びた褐色の固体として得た。Ｒｔ＝３．０４．
【００９１】
ｂ）１−ブロモ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンゼン
ジメチルホルムアミド９０ml中の３−ブロモフェノール５．０ｇ、炭酸カリウム７．９９ｇ、および１−クロロ−３−メトキシプロパン３．７７ｇの混合物を、１００℃で４．５時間撹拌した。反応混合物を濾過により清澄にし、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をtert−ブチルメチルエーテル１００mlに取り、有機相を、１N  ＮａＯＨ  ５０ml、水５０ml、およびブライン５０mlで各１回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。標記化合物７．０８ｇを、橙色の油状物として得た。Ｒｔ＝４．９１．
【００９２】
実施例５９：
５−（４−｛３−ヒドロキシ−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）−２−メトキシベンゾニトリル
標記化合物を、黄色を帯びた泡状物として実施例１の３工程（方法Ａ、Ｂ、およびＣ）と同様に、４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル０．２ｇ（実施例１ｃ）、３−シアノ−４−メトキシフェニルボロン酸０．２６０４ｇ、酢酸銅（ＩＩ）０．１１３４ｇ、およびトリエチルアミン０．１９mlから得た。
【００９３】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）３−シアノ−４−メトキシフェニルボロン酸
ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中１．６M）１６．２３mlを、無水テトラヒドロフラン９０ml中の５−ブロモ−２−メトキシベンゾニトリル５．００ｇの溶液に−７８℃で滴下した。この温度で４５分間撹拌した後、ホウ酸トリイソプロピル６．７１mlを加え、次に混合物をゆっくりと−２０℃に温めた。１N  ＨＣｌ  ５０mlを反応混合物に加えた。相を分離し、水相をジエチルエーテル各１００mlでさらに３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残った油状物をペンタンと混合し、分離した沈殿物を吸引して濾別し、少量のジクロロメタンで１回洗浄した。高真空下で乾燥させて、標記化合物を白色の固体として得た。Ｒｔ＝２．７４．
【００９４】
実施例６１：
５−（４−｛３−ヒドロキシ−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）−２−メチルベンゾニトリル
【００９５】
標記化合物を、黄色の泡状物として実施例１の３工程（方法Ａ、Ｂ、およびＣ）と同様に、４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（実施例１ｃ）０．２ｇ、３−シアノ−４−メチルフェニルボロン酸０．２２９３ｇ、酢酸銅（ＩＩ）０．１１３４ｇ、およびトリエチルアミン０．１９mlから得た。
【００９６】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）３−シアノ−４−メチルフェニルボロン酸
ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中１．６M）１７．５mlを、無水テトラヒドロフラン８０ml中の５−ブロモ−２−メチルベンゾニトリル５ｇの溶液に−７８℃で滴下した。この温度で３５分間撹拌した後、ホウ酸トリイソプロピル７．３mlを加えた。１時間後、１N  ＨＣｌ  ５０mlを反応混合物に−７８℃で加え、混合物を室温に温めた。相を分離し、水相をジエチルエーテル各回１００mlでさらに３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を５mlに濃縮した。残渣をペンタン１５０mlと混合した。分離した沈殿物を吸引して濾別し、ペンタンで２回洗浄した。高真空下で乾燥させて、標記化合物２．８５ｇを淡黄色の固体として得た。Ｒｔ＝２．９８．
【００９７】
実施例６２：
４−（４−｛３−ヒドロキシ−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）−２−メチルベンゾニトリル
【００９８】
標記化合物を、無色の油状物として実施例１の３工程（方法Ａ、Ｂ、およびＣ）と同様に、４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（実施例１ｃ）０．２ｇ、４−シアノ−３−メチルフェニルボロン酸０．０９２３ｇ、酢酸銅（ＩＩ）０．１１３４ｇ、およびピリジン０．１２mlから得た。
【００９９】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）４−シアノ−３−メチルフェニルボロン酸
ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中１．６M）１０．２１mlを、無水テトラヒドロフラン５０ml中の４−ブロモ−２−メチルベンゾニトリル３．００ｇの溶液に−７８℃で滴下した。この温度で３０分間撹拌した後、ホウ酸トリイソプロピル４．２２mlを加え、次に混合物を−７８℃でさらに４５分間撹拌した。１N  ＨＣｌ  ３０mlを反応混合物に加えた。相を分離し、水相をジエチルエーテル／テトラヒドロフラン（１：１）各回１００mlでさらに３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で４mlに濃縮した。残った油状物をペンタン１００mlと混合し、分離した沈殿物を吸引して濾別し、ペンタンで２回洗浄した。高真空下で乾燥させて、標記化合物１．８２ｇを白色の固体として得た。Ｒｔ＝２．９３．
【０１００】
実施例６３：
２−エチル−５−（４−｛３−ヒドロキシ−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）ベンゾニトリル
【０１０１】
標記化合物を、白色の泡状物として実施例１の３工程（方法Ａ、Ｂ、およびＣ）と同様に、４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（実施例１ｃ）０．２ｇ、３−シアノ−４−エチルフェニルボロン酸０．１００３ｇ、酢酸銅（ＩＩ）０．１１３４ｇ、およびピリジン０．１２mlから得た。
【０１０２】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）３−シアノ−４−エチルフェニルボロン酸
ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中１．６M）９．１３mlを、無水テトラヒドロフラン５０ml中の５−ブロモ−２−エチルベンゾニトリル３．００ｇの溶液に−７８℃で滴下した。この温度で２０分間撹拌した後、ホウ酸トリイソプロピル３．７８mlを滴下した。反応混合物を−７８℃で４５分間撹拌し、次に１N  ＨＣｌ  ３０mlを加えた。室温に温めた後、相を分離し、水相をジエチルエーテル／テトラヒドロフラン（１：１）各回１００mlでさらに３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で４mlに濃縮した。残った油状物をペンタン１００mlと混合し、分離した沈殿物を吸引して濾別し、少量のペンタンで２回洗浄した。高真空下で乾燥させて、標記化合物１．２７ｇをベージュ色の固体として得た。Ｒｔ＝３．３４．
【０１０３】
ｂ）５−ブロモ−２−エチルベンゾニトリル
２−エチルベンゾニトリル９．７４mlを、Ｎａ−Ｘゼオライト（Linde13X,STREM）１００ｇに激しく撹拌しながら滴下した。発熱反応後、臭素５．６mlを５５℃で滴下し、混合物を激しく撹拌し続けた。温度を氷浴により４５〜５０℃に維持した。添加が完了した後、氷浴を取り外し、混合物を５０℃で２０時間撹拌した。メタノール３００mlを反応混合物に撹拌しながら加え、懸濁液をHyflowに通して濾過により清澄にした。濾液を蒸発させ、残渣を酢酸エチル１００mlと飽和重炭酸ナトリウム溶液５０mlに分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。標記化合物を、ベージュ色の結晶質固体として残渣からフラッシュクロマトグラフィーにより得た。Ｒｔ＝４．８７．
【０１０４】
実施例７３：
２−エチル−４−（４−｛３−ヒドロキシ−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）ベンゾニトリル
【０１０５】
標記化合物を、白色の泡状物として実施例１の３工程（方法Ａ、Ｂ、およびＣ）と同様に、４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（実施例１ｃ）０．２ｇ、４−シアノ−３−エチルフェニルボロン酸０．１０７１ｇ、酢酸銅（ＩＩ）０．１１３４ｇ、およびピリジン０．１２mlから得た。
【０１０６】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）４−シアノ−３−エチルフェニルボロン酸
ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中１．６M）３．６６mlを、無水テトラヒドロフラン２０ml中の４−ブロモ−２−エチルベンゾニトリル１．１４ｇの溶液に−７８℃で滴下した。この温度で２０分間撹拌した後、ホウ酸トリイソプロピル１．５１mlを加えた。４５分後、１N  ＨＣｌ  １２mlを反応混合物に加え、それを室温に温めた。相を分離し、水相をジエチルエーテル／テトラヒドロフラン（１：１）各回１００mlでさらに３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で４mlに濃縮した。残った油状物をペンタン４０mlと混合し、分離した沈殿物を吸引して濾別し、ペンタンで２回洗浄した。高真空下で乾燥させて、標記化合物を黄色の固体として得た。Ｒｔ＝３．２７．
【０１０７】
実施例７４：
４−（４−｛３−ヒドロキシ−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）−２，６−ジメチルベンゾニトリル
【０１０８】
標記化合物を、白色の泡状物として実施例１の３工程（方法Ａ、Ｂ、およびＣ）と同様に、４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（実施例１ｃ）０．２ｇ、４−シアノ−３，５−ジメチルフェニルボロン酸０．１１７２ｇ、酢酸銅（ＩＩ）０．１１３４ｇ、およびピリジン０．１２mlから得た。
【０１０９】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）４−シアノ−３，５−ジメチルフェニルボロン酸
【０１１０】
ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中１．６M）４．５５mlを、無水テトラヒドロフラン２５ml中の４−ブロモ−２，６−ジメチルベンゾニトリル１．３９ｇの溶液に−７８℃で滴下した。この温度で２０分間撹拌した後、ホウ酸トリイソプロピル１．８８mlを加えた。４５分後、１N  ＨＣｌ水溶液１５mlを反応混合物に加え、それを室温に温めた。相を分離し、水相をジエチルエーテル／テトラヒドロフラン（１：１）各回１００mlでさらに３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で４mlに濃縮した。残った油状物をペンタン５０mlと混合し、分離した沈殿物を吸引して濾別し、ペンタンで２回洗浄した。高真空下で乾燥させて、標記化合物をベージュ色の固体として得た。Ｒｔ＝３．２０．
【０１１１】
実施例８：
４−［４−（３−クロロフェノキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−オール
標記化合物を、無色のフィルムとして方法Ｅと同様に、４−［４−（３−クロロフェノキシ）フェニル］−３−ヒドロキシ−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル９３．９mgから得た。
【０１１２】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）４−［４−（３−クロロフェノキシ）フェニル］−３−ヒドロキシ−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
標記化合物を、無色の油状物として方法Ｂと同様に、４−［４−（３−クロロフェノキシ）フェニル］−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル１３１．７mgから得た。Ｒｆ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：１）＝０．１７；Ｒｔ＝５．５５．
【０１１３】
ｂ）４−［４−（３−クロロフェノキシ）フェニル］−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
【０１１４】
標記化合物を、黄色の油状物として方法Ｃと同様に、４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（実施例１ｃ）０．２ｇ、３−クロロフェニル−ボロン酸０．２２４１ｇ、酢酸銅（ＩＩ）０．１１３ｇ、およびトリエチルアミン０．１９mlから得た。Ｒｆ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：２）＝０．２６．
【０１１５】
以下の化合物を、実施例８に記載の方法と同様に調製した：
２０  ４−［４−（４−クロロフェノキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−オール
３１  ５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−［４−（３−メチルスルファニルフェノキシ）フェニル］ピペリジン−３−オール
３６  ５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−［４−（４−メチルスルファニルフェノキシ）フェニル］ピペリジン−３−オール
３７  ４−［４−（３−クロロ−４−メチルフェノキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−オール
４１  ４−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−オール
４２  ４−［４−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−オール
４３  ４−［４−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェノキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−オール
４４  ４−［４−（３−クロロ−４−メトキシフェノキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−オール
４５  ４−［４−（３−クロロ−４−エトキシフェノキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−オール
【０１１６】
実施例５６：
４−［４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルオキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−オール
【０１１７】
標記化合物を、無色の泡状物として実施例８の３工程（方法Ｃ、Ｂ、およびＥ）と同様に、４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（実施例１ｃ）０．２ｇ、ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−ボロン酸０．２５０２ｇ、酢酸銅（ＩＩ）０．１１３４ｇ、およびトリエチルアミン０．１９mlから得た。
【０１１８】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−ボロン酸
ジクロロメタン２．５ml中の２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン０．６ｇの溶液を、ジクロロメタン（１M、１４．３ml）中の三塩化ホウ素の溶液に−７８℃で滴下した。１５分後、反応混合物を室温に温め、メタノール８mlを滴下した。次にそれを蒸発乾固し、高真空下で一晩乾燥させた。標記化合物０．３５０ｇを、灰色の粉末として得た。Ｒｔ＝３．３３．
【０１１９】
実施例６０：
５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−フェニル］ピペリジン−３−オール
【０１２０】
標記化合物を、無色の油状物として方法Ａと同様に、３−ヒドロキシ−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル６８．８mgから得た。
【０１２１】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）３−ヒドロキシ−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
【０１２２】
標記化合物を、無色のフィルムとして方法Ｂと同様に、３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル１８０mgから得た。Ｒｆ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ３：１）＝０．１２；Ｒｔ＝４．７６．
【０１２３】
ｂ）３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
標記化合物を、黄色を帯びた油状物として方法Ｄと同様に、４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（実施例１ｃ）０．２ｇ、２−ブロモピリジン０．１３３ｇ、および炭酸カリウム０．１５７ｇから得た。Ｒｆ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ２：３）＝０．２０．
【０１２４】
以下の化合物を、実施例６０に記載の方法と同様に調製した：
【０１２５】
６４  ５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−［４−（５−メチルピリジン−２−イルオキシ）フェニル］ピペリジン−３−オール
６５  ４−［４−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−オール
６７  ５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−［４−（４−メトキシピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］ピペリジン−３−オール
６８  ４−［４−（５−エチルピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−オール
６９  ５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−［４−（６−メチルピリジン−２−イルオキシ）フェニル］ピペリジン−３−オール
７０  ５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−［４−（４−メチルピリジン−２−イルオキシ）フェニル］ピペリジン−３−オール
７１  ５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−［４−（４−メチルピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］ピペリジン−３−オール
７２  ５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−［４−（キノリン−２−イルオキシ）フェニル］ピペリジン−３−オール
７５  ４−［４−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イルオキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−オール
７６  ４−［４−（４，６−ジメチルピリジン−２−イルオキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−オール
７７  ５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−［４−（キノキサリン−２−イルオキシ）フェニル］ピペリジン−３−オール
７８  ４−［４−（３，６−ジメチルピラジン−２−イルオキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−オール
８１  ４−［４−（イソキノリン−３−イルオキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−オール
８２  ６−（４−｛３−ヒドロキシ−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）ピリジン−２−カルボニトリル
【０１２６】
実施例６６：
４−［４−（５−ブロモピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−オール
ジクロロメタン０．５ml中の４−［４−（５−ブロモピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］−３−ヒドロキシ−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル１３９．８mgの溶液を、三フッ化ホウ素エーテラート０．２３２mlおよびエタンチオール０．４mlの混合物に加えた。反応混合物をアルゴン下、室温で２０時間撹拌した。次に溶媒を蒸発させ、水２mlを残渣に加えた。水相を酢酸エチル各回５mlで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。標記化合物を、ベージュ色のろう状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。
【０１２７】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）４−［４−（５−ブロモピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］−３−ヒドロキシ−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
標記化合物を、黄色の油状物として方法Ｂと同様に、４−［４−（５−ブロモピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル３９９．７mgから得た。Ｒｆ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ２：１）＝０．２４；Ｒｔ＝４．９２．
【０１２８】
ｂ）４−［４−（５−ブロモピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
標記化合物を、黄色の油状物として方法Ｄと同様に、４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（実施例１ｃ）０．２ｇ、５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン０．３２９２ｇ、および炭酸カリウム０．２４２７ｇから得た。Ｒｆ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：２）＝０．２７．
【０１２９】
実施例８０：
５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−［４−（１−オキシピリジン−２−イルオキシ）フェニル］ピペリジン−３−オール
標記化合物を、無色のフィルムとして方法Ａと同様に、３−ヒドロキシ−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−［４−（１−オキシピリジン−２−イルオキシ）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル２７．１mgから得た。
【０１３０】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）３−ヒドロキシ−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−［４−（１−オキシピリジン−２−イルオキシ）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
標記化合物を、白色の泡状物として方法Ｂと同様に、３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−［４−（１−オキシピリジン−２−イルオキシ）フェニル］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル３８．６mgから得た。Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール／２５％濃アンモニア  ２００：２０：１）＝０．２７；Ｒｔ＝３．９３．
【０１３１】
ｂ）３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−［４−（１−オキシピリジン−２−イルオキシ）フェニル］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
ボロン−テトラヒドロフラン錯体溶液（テトラヒドロフラン中１M）０．６mlを、テトラヒドロフラン２ml中の３−［４−（３−メトキシプロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−［４−（１−オキシピリジン−２−イルオキシ）フェニル］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル１３４．８mgの溶液に０℃で滴下した。５時間後、メタノール２mlを０℃でゆっくりと加え、得られた混合物を蒸発させた。標記化合物を、白色のフィルムとして残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール／２５％濃アンモニア  ２００：１０：１）＝０．１７．
【０１３２】
ｃ）３−［４−（３−メトキシプロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−［４−（１−オキシピリジン−２−イルオキシ）フェニル］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
ｍ−クロロ過安息香酸１４４mgを、ジクロロメタン５ml中の３−［４−（３−メトキシプロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−フェニル］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル１６２．９mgの溶液に加え、混合物を室温で９０分間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、標記化合物を、白色の固体として残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール／２５％濃アンモニア  ２００：１０：１）＝０．２２．
【０１３３】
ｄ）３−［４−（３−メトキシプロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
標記化合物を、黄色の油状物として方法Ｄと同様に、４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（実施例１ｄ）０．２ｇ、２−クロロピリジン０．１９ｇ、および炭酸カリウム０．２３１ｇから得た。Ｒｆ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ２：３）＝０．１６．
【０１３４】
実施例８３：
５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−［４−（１−オキシピリジン−３−イルオキシ）フェニル］ピペリジン−３−オール
標記化合物を、無色のフィルムとして方法Ａと同様に、３−ヒドロキシ−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−［４−（１−オキシピリジン−３−イルオキシ）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル２５．４mgから得た。
【０１３５】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）３−ヒドロキシ−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−［４−（１−オキシピリジン−３−イルオキシ）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
【０１３６】
標記化合物を、白色の泡状物として方法Ｂと同様に、３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−［４−（１−オキシピリジン−３−イルオキシ）フェニル］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル４８．３mgから得た。Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール／２５％濃アンモニア  ２００：２０：１）＝０．２９；Ｒｔ＝４．０５．
【０１３７】
ｂ）３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−［４−（１−オキシピリジン−３−イルオキシ）フェニル］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
ボラン−テトラヒドロフラン錯体溶液（テトラヒドロフラン中１M）０．９５mlを、テトラヒドロフラン２ml中の３−［４−（３−メトキシプロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−［４−（１−オキシピリジン−３−イルオキシ）フェニル］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル１９４．５mgの溶液に０℃で滴下した。３０分後、メタノール０．９mlを０℃でゆっくりと加え、得られた混合物を濃縮した。標記化合物を、白色の泡状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール／２５％濃アンモニア  ２００：１０：１）＝０．１４．
【０１３８】
ｃ）３−［４−（３−メトキシプロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−［４−（１−オキシピリジン−３−イルオキシ）フェニル］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
ｍ−クロロ過安息香酸２４１．１mgを、ジクロロメタン３．３ml中の３−［４−（３−メトキシプロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル２６３．８mgの溶液に加え、室温で１５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、標記化合物を、白色の泡状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール／２５％濃アンモニア  ２００：１０：１）＝０．１７．
【０１３９】
ｄ）３−［４−（３−メトキシプロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
標記化合物を、黄色の油状物として方法Ｃと同様に、４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（実施例１ｄ）０．８１ｇ、３−ピリジンボロン酸０．５６０１ｇ、酢酸銅（ＩＩ）０．４５０６ｇ、およびトリエチルアミン０．７７mlから得た。Ｒｆ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：１）＝０．１０．
【０１４０】
実施例８４：
５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−［４−（１−オキシピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ピペリジン−３−オール
【０１４１】
標記化合物を、無色のフィルムとして方法Ａと同様に、３−ヒドロキシ−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−［４−（１−オキシピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル１５０mgから得た。
【０１４２】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）３−ヒドロキシ−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−［４−（１−オキシピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
標記化合物を、褐色を帯びた樹脂として方法Ｂと同様に、３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−［４−（１−オキシピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル１７１mgから得た。Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５）＝０．２８；Ｒｔ＝４．０６．
【０１４３】
ｂ）３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−［４−（１−オキシピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
標記化合物を、褐色の樹脂として方法Ｄと同様に、４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（実施例１ｃ）４００mg、４−クロロピリジンＮ−オキシド９１．９mg、および炭酸カリウム１５６．８mgから得た。Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５）＝０．３８．
【０１４４】
実施例８５：
（２−｛５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−［４−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イルオキシ）フェニル］ピペリジン−３−イルオキシ｝エチル）メチルアミン
【０１４５】
ナトリウム／マーキュリーアマルガム２４６mgを、メタノール４ml中のＮ−｛２−［５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−［４−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イルオキシ）フェニル］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ］エチル｝−４，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド１１０mgおよび無水リン酸二水素ナトリウム８０mgの溶液にアルゴン下で加えた。反応が完全した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を、白色の樹脂として残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。
【０１４６】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）Ｎ−｛２−［５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−［４−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イルオキシ）フェニル］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシ］エチル｝−４，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【０１４７】
水素化ナトリウム分散体（６０％）９５mgを、テトラヒドロフラン５ml中の５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−［４−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イルオキシ）フェニル］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オール１４５mgおよび２−［メチル（トルエン−４−スルホニル）アミノ］エチルトルエン−４−スルホナート７４０mgの溶液に室温で撹拌しながら加えた。反応混合物を４５℃で７２時間撹拌した。混合物を１M重炭酸ナトリウム水溶液（５ml）に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテル（２×５０ml）で抽出した。有機相を水（２×１０ml）およびブライン（１×１０ml）で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ＝０．０８（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：１）；Ｒｔ＝５．８３．
【０１４８】
ｂ）５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−［４−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イルオキシ）フェニル］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オール
酢酸エチル３．３ml中の５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−［４−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イルオキシ）フェニル］ピペリジン−３−オール（実施例５８）１０５．７mgおよび２N炭酸ナトリウム水溶液３．３mlの混合物を、ｐ−トルエンスルホニルクロリド３７．７mgと混合し、１５時間撹拌した。相を分離し、有機相を酢酸エチル各回１０mlでさらに２回抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ml）で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。標記化合物が白色の泡状物として残った。Ｒｔ＝５．０５．
【０１４９】
ｃ）２−［メチル（トルエン−４−スルホニル）アミノ］エチルトルエン−４−スルホナート
ｐ−トルエンスルホニルクロリド１０．５５ｇを、ジクロロメタン２５ml中の２−（メチルアミノ）−エタノール２．１３mlおよびトリエチルアミン８mlの溶液に氷中で冷却しながら加え、混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物をtert−ブチルメチルエーテル１００mlで希釈し、０．１M  ＨＣｌ（５０ml）、水（５０ml）、およびブライン（５０ml）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、標記化合物を白色の固体として結晶化した。Ｒｔ＝４．６７．
【手続補正書】
【提出日】平成19年2月7日(2007.2.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
2008534556.tif 000023
（式中、
（Ｆ）Ｒ１は、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル（１〜４個の、アセトアミジニル−Ｃ１−６アルキル、アシル−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、（Ｎ−アシル）−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、（Ｎ−Ｃ１−６アルコキシ）−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ、（Ｎ−Ｃ１−６アルコキシ）−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、１−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルイミダゾール−２−イル、２−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル−４−オキソイミダゾール−１−イル、１−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルテトラゾール−５−イル、５−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルテトラゾール−１−イル、６−アルコキシアミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、（Ｎ−Ｃ１−６アルキル）−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル、（Ｎ−Ｃ１−６アルキル）−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、（Ｎ−Ｃ１−６アルキル）−Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、（Ｎ−Ｃ１−６アルキル）−Ｃ０−６アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルコキシ、（Ｎ−Ｃ１−６アルキル）−Ｃ０−６アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル、（Ｎ−Ｃ１−６アルキル）−Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−６アルコキシ、（Ｎ−Ｃ１−６アルキル）−Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミジニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ２−６アルコキシ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ２−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｃ０−６アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ０−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ０−６アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−６アルキル、カルバモイル、カルバモイル−Ｃ１−６アルコキシ、カルバモイル−Ｃ１−６アルキル、カルボキシ−Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、カルボキシ−Ｃ１−６アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１−６アルコキシ、シアノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル、シクロプロピル−Ｃ１−６アルキル、Ｏ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ−Ｃ２−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ２−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、（Ｎ−ヒドロキシ）−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ、（Ｎ−ヒドロキシ）−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、（Ｎ−ヒドロキシ）アミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ、（Ｎ−ヒドロキシ）アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、２−オキソオキサゾリジニル−Ｃ１−６アルコキシ、２−オキソオキサゾリジニル−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−メチルオキシミル−Ｃ１−６アルキル、またはトリフルオロメチルで置換されているか；あるいは、
３−アセトアミドメチルピロリジニル、３−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルピロリジニル、３，４−ジヒドロキシピロリジニル、２，６−ジメチルモルホリニル、３，５−ジメチルモルホリニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、４，４−ジオキソチオモルホリニル、ジチアニル、ジチオラニル、２−ヒドロキシメチルピロリジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、３−ヒドロキシピロリジニル、イミダゾリルアルコキシ、イミダゾリルアルキル、２−メチルイミダゾリルアルコキシ、２−メチルイミダゾリルアルキル、３−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イルアルコキシ、５−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イルアルコキシ、３−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イルアルキル、５−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イルアルキル、４−メチルピペラジニル、５−メチルテトラゾール−１−イルアルコキシ、５−メチルテトラゾール−１−イルアルキル、モルホリニル、［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イルアルコキシ、［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イルアルキル、オキサゾール−４−イルアルコキシ、オキサゾール−４−イルアルキル、２−オキソ−［１，３］オキサジニル、２−オキソオキサゾリジニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−オキソピロリジニル、４−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニルアルコキシ、２−オキソピロリジニルアルキル、２−オキソテトラヒドロピリミジニル、４−オキソチオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリル、［１，２，４］−トリアゾール−１−イルアルコキシ、［１，２，４］−トリアゾール−４−イルアルコキシ、［１，２，４］−トリアゾール−１−イルアルキル、［１，２，４］−トリアゾール−４−イルアルキル、テトラゾール−１−イルアルコキシ、テトラゾール−２−イルアルコキシ、テトラゾール−５−イルアルコキシ、テトラゾール−１−イルアルキル、テトラゾール−２−イルアルキル、テトラゾール−５−イルアルキル、チアゾール−４−イルアルコキシ、チアゾール−４−イルアルキル、またはチオモルホリニルで置換されている）であり、
Ｒ２は、フェニル、またはＣ原子を介して結合するヘテロシクリルであり、各々の基は、１〜４個の、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ０−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキレンジオキシ、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル化されたアミノ、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル化されたカルバモイル、場合によりエステル化されたカルボキシ、シアノ、シアノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ニトロ、オキシド、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、または場合によりＮ−Ｃ１−６アルキル化されたピペラジニル−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル化されたアミノ−Ｃ１−６アルコキシ、またはヒドロキシであり；
Ｒ５は、アシル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−６アルキル、アリール−Ｃ１−６アルキル、または水素であり；
Ｒ６は、アシル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、アリール−Ｃ１−６アルキル、または水素であり；
Ｒ７は、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、カルボキシ−Ｃ１−６アルキル、または水素であり；
Ｗは、酸素であり；
Ｘは、結合、酸素もしくは硫黄（酸素または硫黄原子から発する結合は、基Ｚの飽和Ｃ原子またはＲ１に至る）であるか、または基＞ＣＨ−Ｒ５、＞ＣＨＯＲ６、−Ｏ−ＣＯ−、＞ＣＯ、＞Ｃ＝ＮＯＲ７、−Ｏ−ＣＨＲ５−、もしくは−Ｏ−ＣＨＲ５−ＣＯ−ＮＲ６−であり；
Ｚは、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−８アルケニレン、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキリデン、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｏ−ａｌｋ−、−Ｓ−ａｌｋ−、−ａｌｋ−Ｏ−、−ａｌｋ−Ｓ−、または−ａｌｋ−ＮＲ６−（式中、ａｌｋは、Ｃ１−６アルキレンである）であり；
（ａ）Ｚが−Ｏ−ａｌｋ−または−Ｓ−ａｌｋ−の場合、Ｘは−ＣＨＲ５−であり；
（ｂ）Ｘが結合の場合、ＺはＣ２−８アルケニレン、−ａｌｋ−Ｏ−、または−ａｌｋ−Ｓ−であり；
ｎは、１であるか、あるいはＸが−Ｏ−ＣＯ−または−Ｏ−ＣＨＲ５−ＣＯ−ＮＲ６−の場合、０または１である）
の化合物およびその塩、または１個以上の原子がその安定な非放射性同位体に置き換えられている化合物、特に薬学的に許容されうる塩。
【請求項２】
一般式（ＩＡ）
【化２】
2008534556.tif 000024
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ、Ｘ、Ｚ、およびｎが、請求項１の式（Ｉ）の化合物に記載の意味を有する）に対応する、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル（ハロゲン−、オキシド−、オキソ−、Ｃ１−６アルコキシ−、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ−、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルコキシ−、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルキル−、Ｃ０−６アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルコキシ−、Ｃ０−６アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル−、シアノ−Ｃ１−６アルコキシ−、シアノ−Ｃ１−６アルキル−、またはトリフルオロメチルで置換されている）である、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが、酸素、硫黄、−Ｏ−ＣＨＲ５−、−Ｏ−ＣＨＲ５−ＣＯ−ＮＲ６−、または−ＣＯ−であり、Ｚが、メチレンまたは−ａｌｋ−Ｏ−である、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ｃ原子を介して結合するヘテロシクリルを意味するＲ２が、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、インドリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、およびベンゾフラニルより選択される基である、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
薬剤製造のための、請求項１〜５のいずれか一項記載の一般式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物の使用。
【請求項７】
高血圧、心不全、緑内障、心筋梗塞、腎不全、再狭窄、または脳卒中を予防し、進行を遅らせ、または治療するためのヒト用薬剤製造のための、請求項１〜５のいずれか一項記載の一般式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物の使用。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれか一項記載の一般式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物の治療上有効量を使用する、高血圧、心不全、緑内障、心筋梗塞、腎不全、再狭窄、または脳卒中を予防し、進行を遅らせ、または治療するための方法。
【請求項９】
請求項１〜５のいずれか一項記載の一般式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物、および通常の賦形剤を含む医薬品。
【請求項１０】
ａ）請求項１〜５のいずれか一項記載の一般式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物と、ｂ）活性成分が心血管系作用を有する少なくとも１つの医薬形態とからなる個々の成分からなる、製品またはキットの形態での医薬の組み合わせ。
【国際調査報告】
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