(57)【要約】  本発明は、アトルバスタチンヘミカルシウム塩［(３R,５R)-７-[３-フェニル-４-(フェニルカルバモイル)-２-(４-フルオロフェニル)-５-(１-メチルエチル)-１H-ピロール-１-イル]-３,５-ジヒドロキシ-ヘプタン酸カルシウム塩（２：１）］の新規な結晶性の多形相B-52、この新規な多形相を含有する医薬調製物、その製法及び医薬品の製造における新規な多形相の使用に関する。
2008534669.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
図１に示すものと本質的に同一であり、Ｘ線回折データ
【表１−１】
2008534669.tif 000008
【表１−２】
2008534669.tif 000009
によって特徴付けられるＸ線回折像を有する、結晶性のアトルバスタチンヘミカルシウム塩［(βR,δR)-２-(４-フルオロフェニル)-β,δ-ジヒドロキシ-５-(１-メチルエチル)-３-フェニル-４-{(フェニルアミノ)-カルボニル}-１H-ピロール-１-ヘプタン酸ヘミカルシウム塩］の多形相B-52又はその溶媒化合物。
【請求項２】
請求項１記載の結晶性のアトルバスタチンヘミカルシウム塩の多形相B-52を、非晶質のアトルバスタチンヘミカルシウム塩又はその結晶相において多形相B-52とは異なる各種の結晶性のアトルバスタチンヘミカルシウム塩との混合物として含有する、アトルバスタチンヘミカルシウム塩［(βR,δR)-２-(４-フルオロフェニル)-β,δ-ジヒドロキシ-５-(１-メチルエチル)-３-フェニル-４-{(フェニルアミノ)-カルボニル}-１H-ピロール-１-ヘプタン酸ヘミカルシウム塩］又はその溶媒化合物。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の結晶性のアトルバスタチンヘミカルシウム多形相B-52を製造する方法であって、粗製、非晶質又は結晶性のアトルバスタチンヘミカルシウム塩、その溶媒化合物又はその混合物を、プロトン性溶媒又はプロトン性溶媒混合物（任意に、非プロトン性溶媒を含有できる）に溶解し；濾過し；任意に、アトルバスタチンヘミカルシウム塩の多形相B-52の結晶を、透明な溶液に添加し；混合物を室温で冷却し；任意に、一定温度において、前記混合物を定温放置し；及び結晶性のアトルバスタチンヘミカルシウム塩の多形相B-52を分離することを特徴とする、アトルバスタチンヘミカルシウム多形相B-52の製法。
【請求項４】
請求項１又は２に記載の結晶性のアトルバスタチンヘミカルシウム多形相B-52を製造する方法であって、粗製のアトルバスタチンヘミカルシウム塩又はその溶媒化合物を、プロトン性溶媒又はプロトン性溶媒混合物（任意に、非プロトン性溶媒を含有できる）に溶解し；濾過し；任意に、アトルバスタチンヘミカルシウム塩の多形相B-52の結晶を、透明な溶液に添加し；混合物を室温で冷却し；任意に、一定温度において、前記混合物を定温放置し；及び結晶性のアトルバスタチンヘミカルシウム塩の多形相B-52を分離することを特徴とする、アトルバスタチンヘミカルシウム多形相B-52の製法。
【請求項５】
請求項１又は２に記載の結晶性のアトルバスタチンヘミカルシウム多形相B-52を製造する方法であって、非晶質のアトルバスタチンヘミカルシウム塩又はその溶媒化合物を、プロトン性溶媒又はプロトン性溶媒混合物（任意に、非プロトン性溶媒を含有できる）に溶解し；濾過し；任意に、アトルバスタチンヘミカルシウム塩の多形相B-52の結晶を、透明な溶液に添加し；混合物を室温で冷却し；任意に、一定温度において、前記混合物を定温放置し；及び結晶性のアトルバスタチンヘミカルシウム塩の多形相B-52を分離することを特徴とする、アトルバスタチンヘミカルシウム多形相B-52の製法。
【請求項６】
請求項１又は２に記載の結晶性のアトルバスタチンヘミカルシウム多形相B-52を製造する方法であって、結晶性のアトルバスタチンヘミカルシウム塩又はその溶媒化合物を、プロトン性溶媒又はプロトン性溶媒混合物（任意に、非プロトン性溶媒を含有できる）に溶解し；濾過し；任意に、アトルバスタチンヘミカルシウム塩の多形相B-52の結晶を、透明な溶液に添加し；混合物を室温で冷却し；任意に、一定温度において、前記混合物を定温放置し；及び結晶性のアトルバスタチンヘミカルシウム塩の多形相B-52を分離することを特徴とする、アトルバスタチンヘミカルシウム多形相B-52の製法。
【請求項７】
プロトン性溶媒として、炭素原子１〜４個を含有するアルコール又は水又はその混合物を使用する、請求項３〜６のいずれかに記載の製法。
【請求項８】
非プロトン性溶媒として、無極性溶媒、例えば、炭素原子５〜８個を含有するアルカン又はシクロアルカン、極性に乏しい溶媒、例えば、炭素原子４〜８個を含有するジアルキルエーテル、又は双極性非プロトン性溶媒、例えば、炭素原子３〜８個を含有するエステル又はケトンを使用する、請求項３〜６のいずれかに記載の製法。
【請求項９】
溶媒として、メタノール（任意に、水を含有する）を使用する、請求項３〜６のいずれかに記載の製法。
【請求項１０】
溶媒として、メタノール及びヘキサンの混合物を使用する、請求項３〜６のいずれかに記載の製法。
【請求項１１】
溶媒として、メタノール及びジイソプロピルエーテルの混合物を使用する、請求項３〜６のいずれかに記載の製法。
【請求項１２】
溶媒として、メタノール及びアセトンの混合物を使用する、請求項３〜６のいずれかに記載の製法。
【請求項１３】
プロトン性溶媒２５〜100容量％を含有する溶媒混合物を使用する、請求項３〜６のいずれかに記載の製法。
【請求項１４】
粗製、非晶質又は結晶性のアトルバスタチンヘミカルシウム塩を、プロトン性溶媒又は任意に、プロトン性溶媒及び無極性又は極性に乏しい溶媒の混合物に溶解し；濾過及び溶液を室温に冷却し；任意に、アトルバスタチンヘミカルシウム塩の多形相B-52の結晶を、前記溶液に添加し；任意に、一定温度において、前記混合物を撹拌し；及び結晶性のアトルバスタチンヘミカルシウムの多形相B-52を分離することによって得られる、図１に示すＸ線回折像及び次のＸ線回折データ
【表１−１】
2008534669.tif 000010
【表１−２】
2008534669.tif 000011
によって特徴付けられる、結晶性のアトルバスタチンヘミカルシウム塩［(βR,δR)-２-(４-フルオロフェニル)-β,δ-ジヒドロキシ-５-(１-メチルエチル)-３-フェニル-４-{(フェニルアミノ)-カルボニル}-１H-ピロール-１-ヘプタン酸ヘミカルシウム塩］の多形相B-52又はその溶媒化合物。
【請求項１５】
血しょう中のコレステロール、低密度リポタンパクコレステロール、アポ-β-リポタンパク又はトリグリセリドのレベルの低下、又は高コレステロール血症、異状βリポタンパク血症又は脂質代謝異常の治療に適する医薬調製物であって、請求項1、2又は１４に記載の結晶性のアトルバスタチンヘミカルシウム塩の多形相B-52及び薬学上許容されるビヒクル又は添加剤を含んでなる、医薬調製物。
【請求項１６】
請求項１５に記載の医薬調製物を製造する方法であって、結晶性のアトルバスタチンヘミカルシウム塩の多形相B-52を、薬学上許容されるビヒクル又は添加剤と混合し、及び得られた混合物を製剤することを特徴とする、医薬調製物の製法。
【請求項１７】
請求項1、2又は１４に記載の結晶性のアトルバスタチンヘミカルシウム塩の多形相B-52の、血しょう中のコレステロール、低密度リポタンパクコレステロール、アポ-β-リポタンパク又はトリグリセリドのレベルの低下、又は高コレステロール血症、異状βリポタンパク血症又は脂質代謝異常の治療に適する医薬調製物の製造における使用。
【請求項１８】
請求項１５に記載の医薬調製物の、血しょう中のコレステロール、低密度リポタンパクコレステロール、アポ-β-リポタンパク又はトリグリセリドのレベルの低下、又は高コレステロール血症、異状βリポタンパク血症又は脂質代謝異常の治療における使用。
【請求項１９】
血しょう中のコレステロール、低密度リポタンパクコレステロール、アポ-β-リポタンパク又はトリグリセリドのレベルの低下、又は高コレステロール血症、異状βリポタンパク血症又は脂質代謝異常の治療のための方法であって、このような治療を必要とする患者に、請求項1、2又は１４に記載の結晶性のアトルバスタチンヘミカルシウム塩の多形相B-52を、治療上有効な用量で投与することを特徴とする、治療法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2008534669.tif 000003
のアトルバスタチンヘミカルシウム塩［(３R,５R)-７-[３-フェニル４-(フェニルカルバモイル)-２-(４-フルオロフェニル)-５-(１-メチルエチル)-１H-ピロール-１-イル]-３,５-ジヒドロキシ-ヘプタン酸カルシウム塩（２：１）］の新規な結晶性の多形相、この新規な多形相を含有する医薬調製物、その製法及び医薬品の製造における新規な多形相の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（Ｉ）のアトルバスタチンヘミカルシウム塩［(３R,５R)-７-[３-フェニル４-(フェニルカルバモイル)-２-(４-フルオロフェニル)-５-(１-メチルエチル)-１H-ピロール-１-イル]-３,５-ジヒドロキシ-ヘプタン酸カルシウム塩］（本明細書における以下の記載では、アトルバスタチンヘミカルシウム塩と表示する）は、肝臓に存在する酵素３-ヒドロキシ-３-メチル-グルタリル-コエンザイムＡリダクターゼの阻害剤である。前記酵素は、コレステロールの生合成において顕著な役割を果たす。この作用のため、式（Ｉ）のアトルバスタチンヘミカルシウム塩は、血中の脂質及びコレステロールの濃度を低下させるための医薬活性成分として極めて有効に使用される。
【０００３】
アトルバスタチンヘミカルシウム塩の調製については、いくつかの方法が開示されている。このような方法は、ヨーロッパ特許第330,172号、第409,281号、第448,552号、第553,213号及び第687,263号の目的を構成している。本発明の後述の部分では、ヨーロッパ特許第409,281号に従って調製したアトルバスタチンヘミカルシウム塩を、粗製のアトルバスタチンヘミカルシウム塩として参照している。
【０００４】
アトルバスタチンヘミカルシウム塩の結晶性の多形相Ｉ、II及びIVの調製法は、ヨーロッパ特許第848,705号に開示されている。この特許によれば、アトルバスタチンヘミカルシウム塩の多形結晶相Ｉは、アトルバスタチンヘミカルシウム塩の溶液に、多形相Ｉアトルバスタチンヘミカルシウム塩の種晶を添加することによって、又は４０℃において、非晶質及び結晶性の多形相Ｉアトルバスタチンヘミカルシウム塩の混合物を、200倍容量のメタノール／水混合物中に懸濁させ、撹拌し、多形相Ｉのアトルバスタチンヘミカルシウム塩を１７時間で結晶化させることによって得られる。
【０００５】
結晶性の多形相IIのアトルバスタチンヘミカルシウム塩は、非晶質のアトルバスタチンヘミカルシウム塩と結晶性の多形相Ｉアトルバスタチンヘミカルシウム塩との混合物から、原料物質を、２０倍量のメタノール／水混合物（３/２；v/v）中に懸濁し、得られた懸濁液を３日間撹拌することによって調製される。
【０００６】
結晶性の多形相IVアトルバスタチンヘミカルシウムは、アトルバスタチンラクトンから調製される。溶液中で、ラクトンをヘミカルシウム塩に転化し、水性混合物を、少なくとも６５〜７０℃において５分間加熱し、５５〜６５℃に冷却する。結晶を濾取し、メタノール中、５５〜６５℃で撹拌し、懸濁液を２５〜３０℃に冷却し、アトルバスタチンヘミカルシウム塩の多形相IVを濾取する。
【０００７】
結晶性のアトルバスタチンヘミカルシウム塩の多形相IIIは、ヨーロッパ特許第848,704号に開示されている。
【０００８】
上記結晶相以外に、アトルバスタチンヘミカルシウム塩のさらに多数の結晶性の多形相が調製されている。このような結晶相は、ヨーロッパ特許出願第1,235,799号、第1,332,130号、第1,341,785号、第1,363,621号、第1,425,287号、第1,465,865号、第1,480,950号、第1,423,364号、第1,414,796号、第1,472,220号及び国際特許公開WO 02/43732に開示されている。式（Ｉ）のアトルバスタチンヘミカルシウム塩の結晶相は、アトルバスタチンヘミカルシウム塩に加えて、結晶格子内に結合された水１〜９モル（アトルバスタチンヘミカルシウム塩のモル量に基いて算定して）を含有する。
【０００９】
当技術の状況によれば、非晶質のアトルバスタチンヘミカルシウム塩も公知であり、ヨーロッパ特許第839,132号又は国際特許公開WO 01/28999に開示された方法によって調製される。
【００１０】
アトルバスタチンヘミカルシウム塩の結晶相の調製を目的とする上記のすべての方法に共通する特徴は、前記方法が、制御された結晶化を使用するものであり、アトルバスタチンヘミカルシウム塩が結晶相で得られるまで、アトルバスタチンヘミカルシウム塩を含有する溶液の極性を、無極性又は極性に乏しい溶媒の添加によって低減させるか、又は原料物質のものとは異なるアトルバスタチンヘミカルシウム塩の結晶相が得られるまで、固体の非晶質又は結晶性のアトルバスタチンヘミカルシウム塩を、溶媒又は溶媒混合物中で撹拌するとの点にある。
【００１１】
しかし、従来の結晶化法では、結晶化されるべき物質に溶媒が添加され、得られた懸濁液を、溶解するまで加熱している。このようにして得られた溶液を濾過して、機械的及び溶解性に乏しい不純物を除去しているが、必要な純度を達成するためには必須である。濾過は、外部から導入された結晶化の核が、時折、このようにしてのみ除去されるため、均一な結晶相の生成において重要な役割を果たす。濾過に続いて、濾液を冷却し、これによって、溶解している物質の結晶化を行う。結晶化を促進するために、懸濁液を、さらに氷水又は他の冷媒にて冷却し、得られた結晶性の生成物を濾過する。
【００１２】
国際特許公開WO 01/28999には、非晶質のアトルバスタチンヘミカルシウム塩の製法が開示されている。この方法は、プロトン性溶媒から、例えば、２-プロパノールからのアトルバスタチンヘミカルシウム塩の析出を含んでなる。この方法の工業的な使用に当たって、発明者らの目的は、より良好な収率を達成することにある。同様のケースにおける一般的な経験によれば、より極性の乏しい又は非プロトン性溶媒の量を増大させることによって、収率を増大できる。非プロトン性溶媒の最大使用量は、生成物の純度要求によって制限される。さらに、アトルバスタチンヘミカルシウム塩が非プロトン性溶媒から非晶質固体として沈殿される際には、当業者であれば、プロトン性溶媒及び極性に乏しい非プロトン性溶媒の混合物を使用することによって、非晶質生成物の形成にとって好適な条件を提供できることが予測できるであろう。
【００１３】
ヨーロッパ特許出願第1,237,864号の発明者らも、同様の結論に達しており、アトルバスタチンを、プロトン性溶媒であるメタノールに溶解し、溶媒の一部蒸発によって溶液を濃縮し、得られた溶液をジエチルエーテルと混合して、非晶質のアトルバスタチンヘミカルシウム塩を形成している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
発明者らの研究によって解決されるべき技術的課題は、医薬品の調製における使用に適する、高純度、安定性、均一性、非吸湿性の結晶性アトルバスタチンヘミカルシウム塩を提供することにあった。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
上記目的は、本発明に従って解決された。
驚くべきことには、発明者らは、粗製、無晶質又は結晶性のアトルバスタチンヘミカルシウム塩、溶媒化合物又はそれらの混合物を、任意に加熱することによって、プロトン性溶媒中に、又は１以上のプロトン性溶媒及び必要であれば非プロトン性溶媒を含んでなる混合物中に溶解し、続いて、濾過又は任意の定温放置、又は必要であれば、種晶の添加を行うことによって、冷却時、アトルバスタチンヘミカルシウム塩の新規な結晶性の多形相が得られるとの知見を得て、本発明に至った。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本明細書において、用語「溶媒化合物」は、真空乾燥条件下において除去されない溶媒残渣を含有する塩を意味する。
【００１７】
本発明の第１の態様によれば、式（Ｉ）のアトルバスタチンヘミカルシウム塩［(βR,δR)-２-(４-フルオロフェニル)-β,δ-ジヒドロキシ-５-(１-メチルエチル)-３-フェニル-４-{(フェニルアミノ)-カルボニル}-１H-ピロール-１-ヘプタン酸ヘミカルシウム塩］の新規な結晶性の多形相B-52（表１及び図１に示すＸ線回折データに相当する）又はその溶媒化合物が提供される。
【００１８】
結晶性のアトルバスタチンヘミカルシウムの多形相B-52は、製薬技術での使用にとって有利な特性を有する、医薬品の製造における使用に適する高純度、安定性、非吸湿性の物質である。
【００１９】
結晶相B-52のアトルバスタチンヘミカルシウム多形相のＸ線回折データを、下記の実験条件下で測定した：
装置：Bruker D8新型粉末回折装置
放射線：CuKα1（λ＝1.54060Å）、CuKα2（λ＝1.54439Å）
電圧：４０kV
プレート電流：３０mA
付属品：ゲーベルミラー
ソーラースリット
【００２０】
Ｘ線回折データの測定に当り、対照物質SRM 640c（ケイ素粉末：ロット番号H-375）を使用した。0.04°ステップにおいて回折角範囲４−３０°（２θ）で、連続して測定を行った。室温で保存したスムースサンプルについて、摩砕することなく、Ｘ線分析を行った。
【００２１】
本発明によるアトルバスタチンヘミカルシウム多形相B-52のＸ線回折パターンを図１に示す。Ｘ線回折シグナルのデータを表１に示した。
【００２２】
本願において、図１及び表１のデータは、当技術分野の状況に従って、公知のＸ線回折測定の再現性を考慮することによって解釈されるべきである。当技術分野の状況から、例えば、薬局方から、Ｘ線回折角の測定の再現性は約±０.２°であることが知られている。さらに、当技術分野の状況によれば、Ｘ線回折ピークの強さは、サンプルの状態又はサンプルの調製法に顕著に影響されることが知られている。本願では、アトルバスタチンヘミカルシウム塩の多形相は、その測定されたＸ線回折角が、上述の再現性内で一致し、所定の回折角で測定した強さが、相対的に約±２０％以上には異ならない場合には、相互に同一であるとみなされる。
【００２３】
本発明の第２の態様によれば、式（Ｉ）のアトルバスタチンヘミカルシウム塩を、多形相B-52で製造する方法であって、粗製、非晶質又は結晶性のアトルバスタチンヘミカルシウム塩又は溶媒化合物又はその混合物を、プロトン性溶媒又はプロトン性溶媒混合物（非プロトン性溶媒をも含有できる）に溶解し；溶液を濾過し；任意に、結晶性のB-52相アトルバスタチンヘミカルシウム塩の種晶を溶液に添加し；混合物を、室温に冷却及び撹拌し；このようにして得られたアトルバスタチンヘミカルシウム多形相B-52の結晶を、濾過、洗浄及び乾燥する工程を含んでなるアトルバスタチンヘミカルシウム多形相B-52の製法が提供される。
【００２４】
プロトン性溶媒として、炭素原子１〜４個を含有する脂肪族アルコール又は炭素原子１〜４個を含有する脂肪族アルコールと水との混合物（この混合物における水の割合は、５容量％未満である）が使用される。
【００２５】
非プロトン性溶媒としては、炭素原子５〜８個を含有するアルカン又はシクロアルカンのような無極性溶媒、極性の乏しい溶媒、例えば、炭素原子４〜8個を含有するジアルキルエーテル、又は炭素原子３〜８個を含有する脂肪族エステル又はケトンが使用される。
【００２６】
使用する溶媒又は溶媒混合物の質量は、溶媒又は溶媒混合物の特性に従って、原料物質の２〜５０倍質量の範囲で選択される。
【００２７】
必要であれば、原料のアトルバスタチンヘミカルシウム塩の溶解を容易にするために加熱を行う。
【００２８】
アトルバスタチンカルシウムを含有する溶液を濾過した後、混合物を室温に冷却し、任意に、種晶を添加し、混合物を、室温において、０.１〜４８時間、好ましくは、４〜２０時間撹拌する。このようにして得られたアトルバスタチンヘミカルシウム塩の多形相B-52の結晶を濾取し、洗浄及び乾燥する。
【００２９】
【表１−１】
2008534669.tif 000004
【表１−２】
2008534669.tif 000005
【００３０】
本発明の他の態様によれば、アトルバスタチンヘミカルシウム塩の多形相B-52及び薬学上許容される１以上のビヒクル又は添加剤を含んでなる医薬調製物が提供される。
【００３１】
本発明による医薬調製物は、一般に、活性成分０.１〜９５質量％、有利には、１〜５０質量％、最も好ましくは、５〜３０質量％を含有する。
【００３２】
本発明による医薬調製物は、経口投与（例えば、粉末、錠剤、被覆錠剤、カプセル、マイクロカプセル、丸剤、溶液、エマルジョン、等）、非経口投与（例えば、静脈内、筋肉内、皮下又は腹腔内注射用溶液又は輸液用溶液）、直腸内投与（例えば、座剤）、経皮投与（例えば、パッチ）又はインプラント又は局所投与（例えば、クリーム、軟膏又はパッチ）の形での適用に適している。本発明による固体、半固体、軟質又は液体の医薬調製物は、当業者にとって公知の方法に従って製造される。
【００３３】
本発明によるアトルバスタチンヘミカルシウム塩の多形相B-52を含有する、経口投与に適する固体医薬調製物は、ビヒクル又は賦形剤（例えば、乳糖、乳糖モノ水和物、グルコース、デンプン、リン酸カリウム、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース）、結合剤（例えば、ゼラチン、ソルバイト、ポリビニルピロリドン）、崩壊剤（例えば、クロスカルメローズ、Naカルボキシメチルセルロース、クロスポビドン）、打錠添加剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、二酸化ケイ素）、pH調整添加剤（例えば、クエン酸、リン酸、乳酸及びそのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩；アルカリ金属又はアルカリ土類金属炭酸塩又は炭酸水素塩、アミノ酸又は炭水化物のアミノ誘導体）又は表面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）を含有できる。固体医薬調製物は、コーティング剤、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピル-メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、アクリレート重合体、二酸化チタン又は酸化鉄を含有できる。
【００３４】
経口投与に適するアトルバスタチンヘミカルシウム塩の多形相B-52を含有する液体医薬調製物は、溶液、懸濁液又はエマルジョンであり、懸濁化剤（例えば、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース）、乳化剤（例えば、ソルビタンモノオレエート）、溶媒（例えば、水、オイル、グリセリン、プロピレングリコール、エタノール）、pH調整添加剤（例えば、酢酸塩、リン酸塩、クエン酸塩緩衝剤）及び安定剤（例えば、メチル-４-ヒドロキシ安息香酸）を含有できる。
【００３５】
アトルバスタチンヘミカルシウム塩の多形相B-52を含有する液体医薬調製物は、通常、滅菌の等張溶液であり、溶媒以外に、pH調整剤及び保存料を含有する。
【００３６】
活性成分として、アトルバスタチンヘミカルシウム多形相B-52を含有する軟質医薬調製物、例えば、座剤は、前記調製物のビヒクル（例えば、ポリエチレングリコール又はカカオ脂）に均質に分散された前記活性成分を含有する。
【００３７】
有効成分として、アトルバスタチンヘミカルシウム塩多形相B-52を含有する医薬調製物は、当技術分野の状況から公知の製薬技術の方法によって調製される。活性成分を固体又は液体のビヒクル及び添加剤と混合し、得られた混合物を製剤する。医薬品における使用に適するビヒクル及び添加剤は、文献（Remington's Pharmaceutical Science, Edition 18, Mack Publishing Co., Easton, USA, 1990）に開示されている。
【００３８】
本発明による医薬調製物は、アトルバスタチンヘミカルシウム塩多形相B-52を、用量ユニットの形で含有する。
【００３９】
本発明のさらに他の態様は、上昇した血中コレステロール、低密度リポタンパクコレステロール、アポ-β-リポタンパク又はトリグリセリドの濃度の低下、又は高コレステロール血症、異状βリポタンパク血症又は脂質代謝異常の治療に適する医薬調製物の製造（結晶性のアトルバスタチンヘミカルシウム塩の多形相B-52を、薬学上好適なビヒクル及び添加剤と混合し、得られた混合物を製剤することを含んでなる）における結晶性のアトルバスタチンヘミカルシウム塩の多形相B-52の使用にある。
【００４０】
本発明のさらに他の態様によれば、上昇した血中コレステロール、低密度リポタンパクコレステロール、アポ-β-リポタンパク又はトリグリセリドのレベルを低下させ、又は高コレステロール血症、異状βリポタンパク血症又は脂質代謝異常を治療する方法であって、患者に、有効な用量の結晶性のアトルバスタチンヘミカルシウム塩の多形相B-52を投与することを特徴とする方法が提供される。
【００４１】
本発明のさらなる詳細については、下記の実施例において提供されるが、これら実施例は保護の範囲を限定するものではない。
【実施例１】
【００４２】
粗製アトルバスタチンヘミカルシウム塩からの、結晶性の(３R,５R)-３,５-ジヒドロキシ-[３-フェニル-４-[(フェニルアミノ)-カルボニル]-２-(４-フルオロフェニル)-５-(１-メチルエチル)-１H-ピロール-１-イル]-ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の多形相B-52の調製
ヨーロッパ特許第409,281号に開示された方法に従って調製した粗製アトルバスタチンヘミカルシウム塩１７ｇを、メタノール100 ml及びヘキサン150 mlの混合物に、この混合物の沸点において、透明な溶液が得られるまで溶解させた。溶液を濾過し、室温に冷却し、続いて、室温において１２時間撹拌した。このようにして生成した結晶を濾過し、ヘキサン及びジエチルエーテルにて洗浄し、乾燥した。
収量：13.7ｇ（８３％）
生成物のＸ線回折分析によって得られた結果を表２に示す。生成物のＸ線回折像を図２に示す。
【００４３】
【表２−１】
2008534669.tif 000006
【表２−２】
2008534669.tif 000007
【実施例２】
【００４４】
非晶質アトルバスタチンヘミカルシウム塩からの、結晶性の(３R,５R)-３,５-ジヒドロキシ-[３-フェニル-４-[(フェニルアミノ)-カルボニル]-２-(４-フルオロフェニル)-５-(１-メチルエチル)-１H-ピロール-１-イル]-ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の多形相B-52の調製
ヨーロッパ特許第1,235,799号の開示に従って調製した非晶質アトルバスタチンヘミカルシウム塩１７ｇを、メタノール100 ml及びヘキサン150 mlの混合物中で、この混合物の沸点において、溶解するまで撹拌した。このようにして、透明な溶液が得られ、この溶液を濾過し、室温に冷却し、室温において、さらに１２時間撹拌した。沈殿した結晶を濾取し、ヘキサン及びジエチルエーテルにて洗浄し、乾燥した。
収量：13.7ｇ（８３％）
【実施例３】
【００４５】
粗製アトルバスタチンヘミカルシウム塩からの、結晶性の(３R,５R)-３,５-ジヒドロキシ-[３-フェニル-４-[(フェニルアミノ)-カルボニル]-２-(４-フルオロフェニル)-５-(１-メチルエチル)-１H-ピロール-１-イル]-ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の多形相B-52の調製
ヨーロッパ特許第409,281号の開示に従って調製した粗製アトルバスタチンヘミカルシウム塩１７ｇを、メタノール100 ml及びジイソプロピルエーテル170 mlの混合物に、この混合物の沸点において、透明な溶液が得られるまで溶解させた。溶液を濾過し、室温に冷却し、室温において、さらに１２時間撹拌した。このようにして得られた結晶を、ヘキサン及びジエチルエーテルにて洗浄し、乾燥した。
収量：14.5ｇ（８５％）
【実施例４】
【００４６】
粗製アトルバスタチンヘミカルシウム塩からの、結晶性の(３R,５R)-３,５-ジヒドロキシ-[３-フェニル-４-[(フェニルアミノ)-カルボニル]-２-(４-フルオロフェニル)-５-(１-メチルエチル)-１H-ピロール-１-イル]-ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の多形相B-52の調製
ヨーロッパ特許第409,281号の開示に従って調製した粗製アトルバスタチンヘミカルシウム塩１７ｇを、メタノール100 ml及び水２mlの混合物に添加し、４０℃に加熱し、同じ温度において、さらに３０分間撹拌した。熱時、溶液を濾過し、結晶性のアトルバスタチンヘミカルシウム塩の多形相B-52 １ｇを濾液に添加した。得られた混合物を室温において１２時間撹拌した。結晶性固体を濾取し、メタノールにて洗浄し、乾燥した。
収量：13.6ｇ（８０％）
【実施例５】
【００４７】
粗製アトルバスタチンヘミカルシウム塩からの、結晶性の(３R,５R)-３,５-ジヒドロキシ-[３-フェニル-４-[(フェニルアミノ)-カルボニル]-２-(４-フルオロフェニル)-５-(１-メチルエチル)-１H-ピロール-１-イル]-ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の多形相B-52の調製
ヨーロッパ特許第409,281号に開示された方法に従って得られた粗製アトルバスタチンヘミカルシウム塩１７ｇをメタノール100 mlに添加し、混合物を沸点に加熱し、同じ温度において、３０分間撹拌した。熱時、混合物を濾過し、結晶性のアトルバスタチンヘミカルシウム塩の多形相B-52 １ｇを濾液に添加した。続いて、混合物を、室温において１２時間撹拌した。このようにして得られた結晶を濾取し、メタノールにて洗浄し、乾燥した。収量：13.6ｇ（８０％）。生成物のＸ線回折像を図１に示す。生成物のＸ線回折分析データを表１に示す。
【実施例６】
【００４８】
結晶性のアトルバスタチンヘミカルシウム塩の多形相Ｉからの、結晶性の(３R,５R)-３,５-ジヒドロキシ-[３-フェニル-４-[(フェニルアミノ)-カルボニル]-２-(４-フルオロフェニル)-５-(１-メチルエチル)-１H-ピロール-１-イル]-ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の多形相B-52の調製
ヨーロッパ特許第848,705号に開示された方法に従って調製したアトルバスタチンヘミカルシウム塩の多形相Ｉ １７ｇを、メタノール100 mlに添加し、混合物を沸点に加熱し、沸点において３０分間撹拌した。熱時、混合物を濾過し、結晶性のアトルバスタチンヘミカルシウム塩の多形相B-52 １ｇを濾液に添加した。続いて、混合物を室温において１２時間撹拌した。結晶性の固体生成物を濾取し、メタノールにて洗浄し、乾燥した。
収量：13.6ｇ（８０％）
【実施例７】
【００４９】
結晶性のアトルバスタチンヘミカルシウム塩の多形相Ｉからの、結晶性の(３R,５R)-３,５-ジヒドロキシ-[３-フェニル-４-[(フェニルアミノ)-カルボニル]-２-(４-フルオロフェニル)-５-(１-メチルエチル)-１H-ピロール-１-イル]-ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の多形相B-52の調製
ヨーロッパ特許第409,281号に開示された方法に従って調製した粗製アトルバスタチンヘミカルシウム塩１７ｇを、メタノール５０ml及びアセトン125 mlの混合物に添加し、混合物を沸点に加熱し、沸点において、さらに３０分間撹拌した。熱時、混合物を濾過し、結晶性のアトルバスタチンヘミカルシウム塩の多形相B-52 １ｇを濾液に添加した。混合物を、室温において、さらに１２時間撹拌した。結晶性固体を濾取し、メタノールにて洗浄し、乾燥した。
収量：12.6ｇ（７４％）
【図面の簡単な説明】
【００５０】
【図１】本発明の結晶性のアトルバスタチンヘミカルシウム塩の多形相B-52のＸ線回折像を示すスペクトルである。
【図２】実施例1で得られた結晶性のアトルバスタチンヘミカルシウム塩の多形相B-52のＸ線回折像を示すスペクトルである。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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