(57)【要約】陰茎の神経血管束がその中に走っている小骨盤の損傷または医原性損傷が存在するあらゆる状態による勃起不全の治療のための医薬および/または栄養製品の製造のための、プロピオニル L-カルニチンおよびシルデナフィルと組み合わせてのアセチル L-カルニチンの使用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アセチル L-カルニチンおよびプロピオニル L-カルニチン、またはそれらの医薬上許容される塩のいずれか、および１以上の勃起不全の治療に有用な薬物からなる組合せ。
【請求項２】
該有用な薬物が、様々な医薬調製物における、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、アポモルヒネ、プロスタグランジン E1、フェントラミンおよびパパベリンからなる群から選択される、請求項 1の組合せ。
【請求項３】
医薬上許容される塩が、塩化物、臭化物、オロチン酸塩、アスパラギン酸塩、酸アスパラギン酸塩、クエン酸塩、酸クエン酸塩、マグネシウムクエン酸塩、リン酸塩、酸リン酸塩、フマル酸塩、酸フマル酸塩、マグネシウムフマル酸塩、グリセロリン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩および酸マレイン酸塩、ムケート、シュウ酸塩、酸シュウ酸塩、パモ酸塩、酸パモ酸塩、硫酸塩、酸硫酸塩、グルコースリン酸塩、酒石酸塩、酸酒石酸塩、マグネシウム酒石酸塩、2-アミノエタンスルホン酸塩、マグネシウム 2-アミノエタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、コリン酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、およびトリフルオロ酢酸塩からなる群から選択される、請求項 1の組合せ。
【請求項４】
請求項1-3のいずれかの組合せを活性成分として含有し、かつ少なくとも１つの医薬上許容される賦形剤および/または希釈剤を含有する、医薬および/または栄養組成物。
【請求項５】
１以上のビタミンおよび/または親油性および/または親水性抗酸化剤をさらに含有する請求項 4の組成物。
【請求項６】
勃起不全の治療のための医薬および/または栄養製品の調製のための、アセチルL-カルニチンおよびプロピオニル L-カルニチン、またはそれらの医薬上許容される塩のいずれかの使用。
【請求項７】
勃起不全の治療のための医薬および/または栄養製品の調製のための請求項 1-3のいずれかの組合せの使用。
【請求項８】
その中に陰茎の神経血管束が走っている小骨盤の損傷、医原性損傷または外傷が存在するあらゆる状態による勃起不全の治療のための医薬および/または栄養製品の調製のための、請求項 6または7の使用。
【請求項９】
その中に陰茎の神経血管束が走っている小骨盤の該損傷または医原性損傷が、両側神経温存性根治的恥骨後前立腺摘除術、癌のための前立腺照射および直腸手術からなる群から選択される請求項 8の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、陰茎の神経血管束がその中に走っている小骨盤の損傷または医原性損傷または外傷が存在するあらゆる状態による勃起不全 (ED)の治療用医薬の調製のためのアセチル L-カルニチンおよびシルデナフィルの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
陰茎の神経血管束がその中に走っている小骨盤に対する障害は、例えば、神経血管束の両側温存(bilateral sparing)を行わない根治的恥骨後前立腺摘除術 (rrp)、両側神経温存性(bilateral nerve-sparing)根治的恥骨後前立腺摘除術 (bnsrrp);癌のための前立腺照射; または直腸手術によって起こりうる。
【０００３】
癌のための根治的恥骨後前立腺摘除術による勃起不全患者のパーセンテージは両側神経温存の非存在下ではおよそ100%であり、bnsrrp の後ではおよそ50%である。
【０００４】
bnsrrpによる勃起不全は、主な海綿体動脈として作用する副陰部動脈(accessory pudendal arteries)の切除または神経の不完全な保護に起因する。
【０００５】
アルプロスタジルの初期の海綿体注入はbnsrrpの後の勃起機能の回復をかなり促進する。選択的 5-ホスホジエステラーゼ阻害剤の使用が最近、rrpまたはbnsrrpによる勃起不全の治療に導入された。
【０００６】
バルデナフィル、タダラフィルおよびシルデナフィル (Urology 2000; 55: 241-245)により、rrpを経た患者のおよそ 15%またはbnsrrpを経た患者のおよそ 45%における生殖機能の回復が可能となる。
【０００７】
医薬分野ではアセチル L-カルニチンおよびプロピオニル L-カルニチンの使用は既に知られている。
【０００８】
WO03047563は、プロピオニル L-カルニチンの、単独で、またはシルデナフィルと組み合わせての、勃起不全の治療のための使用を記載している。
【０００９】
EP0539336 は、L-カルニチンおよび多数のアルカノイル L-カルニチンの、突発性精子減少無力症(oligoasthenospermia)の治療のための使用を記載している。
【００１０】
US 5,863,940は、L-カルニチンのアセチル L-カルニチンと組み合わせての、突発性精子減少無力症の治療のための使用を記載している。
【００１１】
WO03084526は、L-カルニチン、アセチル L-カルニチンおよびプロピオニル L-カルニチンの、精子減少無力症の治療のための併用を記載している。
【００１２】
US 6,653,349は、アセチル L-カルニチンのプロピオニル L-カルニチンと組み合わせての腎障害の治療のための使用を記載している。
【００１３】
多数のその他の特許および刊行物が治療上および/または栄養上の目的のアセチル L-カルニチンおよびプロピオニル L-カルニチンの使用を記載しているが、上記の文献のいずれも、かかる化合物を、その中に陰茎の神経血管束が走っている小骨盤の損傷または医原性損傷が存在するあらゆる状態による勃起不全の治療における、例えば、シルデナフィルの有効性を増強するために有用な医薬としては記載していない。
【００１４】
勃起不全の治療に有用なその他の化合物もまた知られている。
【００１５】
例えば、Int. Urol. Nephrol 2001; 32 (3)、403-7においては、勃起不全の治療のためのシルデナフィルの使用が記載されている。
【００１６】
06/11/2001付けでSalute Europaは、British Journal of Urologyにて、舌下アポモルヒネを勃起不全の治療のために用いたイタリアおよびヨーロッパでの実験に関する最初の公表データを提供している。
【００１７】
多数のその他の刊行物が、勃起不全の治療に有用な化合物の使用を記載しているが、それらのいずれも、本発明による勃起不全の治療におけるシルデナフィルの効力の増強に有用な医薬としてのアセチル L-カルニチンおよびプロピオニル L-カルニチンの使用については記載していない。
【００１８】
E.D.の治療に有用であることが知られている薬物はいずれも欠点を有する。
【００１９】
例えば、Eur. Urol. 2001 Aug; 40 (2) : 176-80において、あらゆる患者がシルデナフィルによる治療に応答するわけではないことが報告されている。
【００２０】
06/11/2001付けの Salute Europaでは、あらゆる患者がアポモルヒネによる治療に応答するわけではないことが報告されている。
【００２１】
Hosp. Med. 1998 Oct; 59 (10): 777および Br. J. Urol. 1996 Oct; 78(4): 628-31 においては、プロスタグランジン E1およびパパベリンの投与がそれぞれ、海綿体(intracavernous)経路を介して行われたことが報告されているが、かかる投与によりもたらされる不快感は周知である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
それゆえ上記の既存の薬物の欠点を示さない勃起不全の治療のための新規薬剤の入手が未だに強く望まれている。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
このたび、プロピオニル L-カルニチンと組み合わせてのアセチル L-カルニチン、またはそれらの医薬上許容される塩のいずれかの使用により、その中に陰茎の神経血管束が走っている小骨盤の損傷または医原性損傷が存在するあらゆる状態による勃起不全の治療に有用であることが知られている薬剤の効力が増強されることが見いだされた。
【００２４】
アセチル L-カルニチンおよびプロピオニル L-カルニチンの医薬上許容される塩の意味するところは、アセチル L-カルニチンまたはプロピオニル L-カルニチン 分子内塩に対する酸の付加によって調製されるあらゆる塩であって、望ましくない毒性または副作用を引き起こさないものである。酸の付加による塩の形成は医薬技術における周知の慣行である。
【００２５】
かかる塩の非限定的な例を以下に挙げる: 塩化物、臭化物、オロチン酸塩、アスパラギン酸塩、酸アスパラギン酸塩、クエン酸塩、酸クエン酸塩、マグネシウムクエン酸塩、リン酸塩、酸リン酸塩、フマル酸塩、酸フマル酸塩、マグネシウムフマル酸塩、グリセロリン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩および酸マレイン酸塩、ムケート(mucate)、シュウ酸塩、酸シュウ酸塩、パモ酸塩、酸パモ酸塩、硫酸塩、酸硫酸塩、グルコースリン酸塩、酒石酸塩、酸酒石酸塩、マグネシウム酒石酸塩、2-アミノエタンスルホン酸塩、マグネシウム2-アミノエタンスルホン酸塩、メタン-スルホン酸塩、コリン酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、およびトリフルオロ酢酸塩。
【００２６】
本発明の一つの目的はそれゆえ、アセチル L-カルニチン、プロピオニル L-カルニチン、またはそれらの医薬上許容される塩のいずれかと、勃起不全の治療に有用な１以上の薬物との組合せである。勃起不全の治療に有用な該薬物の非限定的な例を以下に挙げる:それらの様々な医薬調製物における、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、アポモルヒネ、プロスタグランジン E1、フェントラミン、およびパパベリン。
【００２７】
本発明のさらなる目的は、その活性成分として、アセチル L-カルニチン、プロピオニル L-カルニチン、またはそれらの医薬上許容される塩のいずれかを、勃起不全の治療に有用な１以上の該薬物と組み合わせて含有し、また、少なくとも１つの医薬上許容される賦形剤および/または希釈剤を含有する医薬および/または栄養組成物にある。
【００２８】
本発明のさらなる目的は、アセチル L-カルニチンおよびプロピオニル L-カルニチン、またはそれらの医薬上許容される塩のいずれかの、勃起不全の治療のための医薬および/または栄養製品の調製のための使用である。
【００２９】
本発明のさらなる目的は、アセチル L-カルニチンおよびプロピオニル L-カルニチン、またはそれらの医薬上許容される塩のいずれかの、１以上の該有用な薬物と組み合わせての、勃起不全の治療のための医薬および/または栄養製品の調製のための使用である。
【００３０】
本発明のさらなる目的は、アセチル L-カルニチンおよびプロピオニル L-カルニチンの、単独でまたは１以上の該有用な薬物と組み合わせての、その中に陰茎の神経血管束が走っている小骨盤の損傷、医原性損傷または外傷が存在するあらゆる状態による勃起不全の治療のための医薬および/または栄養製品の調製のための使用であり、ここで該障害は、例えば、神経血管束の両側保護(bilateral saving)を伴わない根治的恥骨後前立腺摘除術;両側神経保護(bilateral nerve-saving)根治的恥骨後前立腺摘除術; 癌のための前立腺照射;または直腸手術によりもたらされる。
【００３１】
以下の実施例により本発明を説明する。
【実施例１】
【００３２】
勃起不全の治療のための本発明による組合せの活性を評価するために、無作為二重盲検プラセボ対照臨床試験を行った。
【００３３】
試験に含める患者は以下の試験対象患者基準を満たす必要があった:
-臨床試験に入る少なくとも 6 ヶ月〜2年前に前立腺摘除術が行われた患者であって、神経血管束の両側温存を伴うかまたは伴わない根治的恥骨後前立腺摘除術による勃起不全を有すること;
-前立腺摘除術の前は完全な勃起機能を有すること(この情報はパートナーにより確認されるか、または患者の病院の書類に記録されていなければならない);
-前立腺癌のための薬物療法を行っていないこと;
-前立腺摘除術の前後に勃起不全のための治療を行っていないこと;
-総前立腺抗原値および遊離前立腺抗原値が正常であること;
-手術の前少なくとも 6 ヶ月異性関係を行っていること。
【００３４】
以下の特徴を示す患者は試験に含めなかった:
- ホルモンの不均衡;
-被験化合物と有意に相互作用する薬物を摂取している患者;
- 以前6 ヶ月の脳または心臓虚血の発症;
-アルコールまたはタバコの過剰消費;
- 慢性肝疾患;
- 異常な肝機能 (アスパラギン酸およびアラニントランスアミナーゼの変化);
- 糖尿病;
- 非代償性高血圧および低血圧;
- 前立腺癌。
【００３５】
試験に含めた患者を両側神経温存性手術を受けたか否かに基づいて２つの主な群に分けた (rrpおよびbnsrrp)。
【００３６】
これら２群をさらに以下の亜群に分けた: 
a)プラセボ;
b)シルデナフィル 100 mg;
c)シルデナフィル 100 mg + プロピオニル L-カルニチン 2 g + アセチル L-カルニチン 2 g;
d)プロピオニル L-カルニチン 2 g;
e)アセチル L-カルニチン 2 g;
f)プロピオニル L-カルニチン 2 g + アセチル L-カルニチン 2 g;
g)シルデナフィル 100 mg + プロピオニル L-カルニチン 2 g;
h)シルデナフィル 100 mg + アセチル L-カルニチン 2 g。
【００３７】
カルニチン(アセチル L-カルニチンおよびプロピオニル L-カルニチン) は経口で１日２回投与した(1 g x 2/日)。
【００３８】
シルデナフィルは(必要な場合)投与し、性交の1-2 時間前に用量 100 mgにて服用させた。
【００３９】
プラセボは、アセチル L-カルニチンおよび/またはプロピオニル L-カルニチンおよび/またはシルデナフィルの代わりに投与した。
【００４０】
4 ヶ月の治療後、以下の変数を分析した:  
1.勃起機能 (「IIEF-15」 スコアにより評価した: IIEF = International Index of Erectile Function); 
2.性交の満足度 (IIEF-15); 
3.オルガズム (IIEF-15); 
4.全般的性的満足度 (IIEF-15);
5.夜間陰茎勃起 (NPT)の記録 [RigiScan (Dacomed-Minnesota)により評価した]。ベースラインと比較して、70%を超える陰茎の基部の堅さの向上および60%を超える陰茎の先端での堅さの向上、2 cmを超える陰茎の先端の周径の上昇および3 cmを超える陰茎の基部の周径の上昇を「完全な勃起」とみなした。３夜の記録期間での総持続時間 (分)を評価した。
【００４１】
ANOVA検定を用いて統計的に評価した、得られた結果を、以下の表に示す。
【００４２】
表 1
両側神経温存性根治的恥骨後前立腺摘除術(bnsrrp)を受けた患者 
【表１】
2008531466.tif 000002
【００４３】
表 2
両側神経温存性根治的恥骨後前立腺摘除術(bnsrrp)を受けた患者 
【表２】
2008531466.tif 000003
【００４４】
表 3
両側神経温存性根治的恥骨後前立腺摘除術(bnsrrp)を受けた患者 
【表３】
2008531466.tif 000004
【００４５】
表 4
両側神経温存性根治的恥骨後前立腺摘除術(bnsrrp)を受けた患者 
【表４】
2008531466.tif 000005
【００４６】
表 5
両側神経温存性根治的恥骨後前立腺摘除術(bnsrrp)を受けた患者 
【表５】
2008531466.tif 000006
【００４７】
表 6
神経血管束の両側温存を行わずに根治的恥骨後前立腺摘除術 (rrp)を受けた患者
【表６】
2008531466.tif 000007
【００４８】
表 7
神経血管束の両側温存を行わずに根治的恥骨後前立腺摘除術 (rrp)を受けた患者
【表７】
2008531466.tif 000008
【００４９】
表 8
神経血管束の両側温存を行わずに根治的恥骨後前立腺摘除術 (rrp)を受けた患者
【表８】
2008531466.tif 000009
【００５０】
表 9
神経血管束の両側温存を行わずに根治的恥骨後前立腺摘除術 (rrp)を受けた患者
【表９】
2008531466.tif 000010
【００５１】
表 10
神経血管束の両側温存を行わずに根治的恥骨後前立腺摘除術 (rrp)を受けた患者
【表１０】
2008531466.tif 000011
【００５２】
表1-10に報告する得られた結果は、様々な群におけるベースライン値には有意差は無く、プラセボの投与はかかる値を有意に変化させなかったことを示す。
【００５３】
表1-10に報告した試験において、本発明による組合せによる治療は、シルデナフィルのみで治療した群と比較して常に統計的に有意に優れた結果をもたらした。 
【００５４】
夜間陰茎勃起を記録する試験において(表5 および10)、シルデナフィルを含まないアセチル L-カルニチンおよびプロピオニル L-カルニチンの組合せで治療した群においてはシルデナフィルのみで治療した群と比較して有意に優れた結果が得られた。さらに、臨床試験の経過において、シルデナフィルを同時に投与されずにアセチル L-カルニチンおよびプロピオニル L-カルニチンの組合せで治療された多数の患者は、改善および満足のいく性交を経験したことが報告された。
【００５５】
単独で、またはシルデナフィルとともに、別々に投与されたアセチル L-カルニチンおよびプロピオニル L-カルニチンは、シルデナフィルのみで治療した群と比較して統計的に有意に優れた活性は示さなかった。
【００５６】
本発明による組合せは、いずれの形態においてもヒト対象への投与に好適であり得るが、好ましい投与経路は経口投与である。 
【００５７】
アセチル L-カルニチンおよびプロピオニル L-カルニチンおよび勃起不全の治療に有用な薬物は、公知方法を用いて、混合物として共に製剤化してもよいし、別々に製剤化(別々に包装)してもよい。
【００５８】
活性成分の濃度や患者の症状などの様々な因子に基づいて、本発明による組合せは、栄養補助食品、栄養補給剤として販売してもよいし、医師による義務的な処方箋を伴うかまたは伴わない医療用製品として販売してもよい。
【００５９】
本発明による組合せは、単位用量形態における場合、50 mg〜4 gのアセチル L-カルニチン分子内塩、および4 g〜50 mgのプロピオニル L-カルニチン分子内塩、または等モル量のそれらの医薬上許容される塩のいずれか、および好適な用量の勃起不全の治療に有用な薬物を含有する。
【００６０】
本発明により推奨される用量は、週に１または２回の、2 g/日のアセチル L-カルニチンおよび2 g/日のプロピオニル L-カルニチン、および100 mgのシルデナフィルである。
【００６１】
１日用量は患者の体重、年齢および症状に基づいてかかりつけの医者の判断にしたがって決められる。より高用量のアセチル L-カルニチンおよびプロピオニル L-カルニチンを投与することも出来る。というのは該活性成分の毒性は非常に低いためである。
【００６２】
本発明による組合せは、活性成分とヒト対象または動物に投与することが出来る医薬および/または栄養組成物の製剤化に好適な賦形剤とを混合することにより調製することが出来る。
【００６３】
医薬分野の専門家であれば該賦形剤に精通している。
【００６４】
本発明による組合せは、１以上のビタミンおよび/または 天然の親油性および/または親水性抗酸化剤、例えば、ビタミン E、ビタミン A、ビタミン C、GSHまたはセレンを更に含有していてもよい。 
【００６５】
アセチル L-カルニチン、プロピオニル L-カルニチンおよびシルデナフィルは薬屋または薬局で作ることが出来る公知の化合物である。
【国際調査報告】
2008531466.tif 000012
2008531466.tif 000013
2008531466.tif 000014