(57)【要約】本発明は、式(I)の化合物に関し、式中、R1〜9、Z、n、X、A、およびRbは説明および特許請求の範囲で引用した意味を有する。前記化合物はDPP-IV阻害剤として有益である。本発明はまた、そのような化合物の調製ならびに2型糖尿病、肥満および脂質障害の治療のための薬剤としてのその製造および使用に関する。2008501756.tif 000105
2008501756.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩:
2008501756.tif 000100
式中、
点線が任意で存在する二重結合を示し、
式中、
Zが下記からなる群より選択され:フェニル;ナフチル;インデニル;C3〜7シクロアルキル;インダニル;テトラリニル;デカリニル;複素環;および複素二環、ここで、Zが1つまたは複数のR10により置換されてもよく、ここで、R10が、下記からなる群より独立して選択され:ハロゲン;CN;OH;NH2;オキソ(=O)、ここで環が少なくとも部分的に飽和される;R11;およびR12;
R11が下記からなる群より選択され:C1〜6アルキル;O-C1〜6アルキル;およびS-C1〜6アルキル、ここで、R11が任意で酸素により割り込まれ、ここで、R11がFおよびClからなる群より独立して選択される1つまたは複数のハロゲンにより置換されてもよく;
R12が下記からなる群より選択され:フェニル;複素環;およびC3〜7シクロアルキル、ここで、R12が1つまたは複数のR13により置換されてもよく、ここで、R13が下記からなる群より独立して選択され:ハロゲン;CN;OH;NH2;オキソ(=O)、ここで環が少なくとも部分的に飽和される;C1〜6アルキル;O-C1〜6アルキル;およびS-C1〜6アルキル;
R1、R4が下記からなる群より独立して選択され:H;F;およびR14;
R2、R5、R6、R7が下記からなる群より独立して選択され:H;F;およびR15;
R14が下記からなる群より独立して選択され：C1〜6アルキル；O-C1〜6アルキル；N(R14a)-C1〜6アルキル；S-C1〜6アルキル；C3〜7シクロアルキル；O-C3〜7シクロアルキル；N(R14a)-C3〜7シクロアルキル；S-C3〜7シクロアルキル；-C1〜6アルキル-C3〜7シクロアルキル；O-C1〜6アルキル-C3〜7シクロアルキル；N(R14a)-C1〜6アルキル-C3〜7シクロアルキル；S-C1〜6アルキル-C3〜7シクロアルキル；複素環；O-複素環；N(R14a)-複素環；S-複素環；C1〜6アルキル-複素環；O-C1〜6アルキル-複素環；N(R14a)-C1〜6アルキル-複素環；S-C1〜6アルキル-複素環；ここで、R14がFおよびClからなる群より独立して選択される1つまたは複数のハロゲンにより置換されてもよく;
R14aがHおよびC1〜6アルキルからなる群より選択され;
任意で、R6が下記からなる群より選択され：-C(R6aR6b)-O-C1〜6アルキル；-C(R6aR6b)-O-C3〜7シクロアルキル；-C(R6aR6b)-S-C1〜6アルキル；-C(R6aR6b)-S-C3〜7シクロアルキル；-C(R6aR6b)-N(R6c)-C1〜6アルキル；および-C(R6aR6b)-N(R6c)-C3〜7シクロアルキル、ここで、C1〜6アルキルおよびC3〜7シクロアルキルがそれぞれ、1つまたは複数のR6dにより置換されてもよく、ここで、R6dが下記からなる群より独立して選択され：ハロゲン；C1〜6アルキル；およびC3〜7シクロアルキル；
R6a、R6b、R6cがHおよびC1〜6アルキルからなる群より選択され;
R15が下記からなる群より独立して選択され：C1〜6アルキル；C3〜7シクロアルキル；および-C1〜6アルキル-C3〜7シクロアルキル、ここで、R15が1つまたは複数のR15aにより置換されてもよく、ここで、R15aがF、Cl、およびOHからなる群より独立して選択され;
R3がHおよびC1〜6アルキルからなる群より選択され；
任意で、R1/R2；R2/R3；R3/R4；R4/R5；R5/R6；R6a/R6bおよびR6/R7からなる群より独立して選択されるR1、R2、R3、R4、R5、R6、R6a、R6b、R7の1つまたは複数の対が、C3〜7シクロアルキル環を形成し、これが1つまたは複数のR15bにより置換されてもよく、ここで、R15bがF、ClおよびOHからなる群より独立して選択され;
nが0、1、2または3であり；
Xが下記からなる群より選択され：-C(R16Rc)-；-C(Ra)=CRc-；-C(R16Ra)-CRc=；-C(R16Ra)-O-；-C(R16Ra)-S-；-C(R16Ra)-S(O)-；-C(R16Ra)-S(O)2-；-C(R16Ra)-NRc-；および-C(R16Ra)-CR17Rc-；
R8が下記からなる群より選択され：H;F;OH;ならびに、FおよびClからなる群より選択される1つまたは複数のハロゲンにより置換されてもよいC1〜6アルキル;
R9、R16、R17が下記からなる群より独立して選択され：H;F;ならびに、FおよびClからなる群より選択される1つまたは複数のハロゲンにより置換されてもよいC1〜6アルキル;
Ra、Rb、Rcが下記からなる群より独立して選択され：H；F；Cl；CN；-Y-H；および-Y-T、
Aが-Y-Hおよび-Y-Tからなる群より選択され、
ただし、Ra、Rb、Rc、Aのせいぜい2つが独立して-Y-Tであることを条件とし；
任意で、Rcが下記からなる群より選択され：-O-C1〜6アルキル；-O-C3〜7シクロアルキル；-S-C1〜6アルキル；-S-C3〜7シクロアルキル；-N(R18)-C1〜6アルキル；および-N(R18)-C3〜7シクロアルキル、ここで、C1〜6アルキルおよびC3〜7シクロアルキルがそれぞれ、1つまたは複数のR18aにより置換されてもよく、ここで、R18aが下記からなる群より独立して選択され：ハロゲン；C1〜6アルキル；およびC3〜7シクロアルキル、ただしnが1であることを条件とし；
R18がHおよびC1〜6アルキルからなる群より独立して選択され;
任意で、Ra/RcおよびRb/Rcからなる群より選択されるRa、Rb、Rcの対が環Z1を形成し；
Z1がZ2およびZ3からなる群より選択され；
Z2が下記からなる群より選択され:フェニル;ナフチル;およびインデニル、ここでZ2が1つまたは複数のR19により置換されてもよく；ここで、R19が、下記からなる群より独立して選択され:ハロゲン;CN;COOR20;OR20；C(O)N(R20R20a);S(O)2N(R20R20a)；C1〜6アルキル；O-C1〜6アルキル；S-C1〜6アルキル；COO-C1〜6アルキル；OC(O)-C1〜6アルキル；C(O)N(R20)-C1〜6アルキル；S(O)2N(R20)-C1〜6アルキル；S(O)N(R20)-C1〜6アルキル；S(O)2-C1〜6アルキル；S(O)-C1〜6アルキル；N(R20)S(O)2-C1〜6アルキル；およびN(R20)S(O)-C1〜6アルキル；ここで、C1〜6アルキルがそれぞれ、FおよびClからなる群より選択される1つまたは複数のハロゲンにより置換されてもよく；
Z3が下記からなる群より選択され:C3〜7シクロアルキル；インダニル；テトラリニル；デカリニル；複素環；および複素二環；ここで、Z3が1つまたは複数のR21により置換されてもよく、ここで、R21が、下記からなる群より独立して選択され:ハロゲン;CN;OR22;オキソ(=O)、ここで、環が少なくとも部分的に飽和される；N(R22R22a)；COOR22;C(O)N(R22R22a)；S(O)2N(R22R22a)；S(O)N(R22R22a)；C1〜6アルキル;O-C1〜6アルキル；S-C1〜6アルキル；N(R22)-C1〜6アルキル；COO-C1〜6アルキル；OC(O)-C1〜6アルキル；C(O)N(R22)-C1〜6アルキル；N(R22)-C(O)-C1〜6アルキル；S(O)2N(R22)-C1〜6アルキル；S(O)N(R22)-C1〜6アルキル；S(O)2-C1〜6アルキル；S(O)-C1〜6アルキル；N(R22)S(O)2-C1〜6アルキル；およびN(R22)S(O)-C1〜6アルキル；ここで、C1〜6アルキルがそれぞれ、FおよびClからなる群より選択される1つまたは複数のハロゲンにより置換されてもよく；
任意で、R21がC(O)R22であり、ただし、C(O)R22が、複素環または複素二環の環原子である窒素に結合されることを条件とし；
R20、R20a、R22、R22aが下記からなる群より独立して選択され：H；C1〜6アルキル；C3〜7シクロアルキル；および-C1〜6アルキル-C3〜7シクロアルキル；
Yが下記からなる群より選択され:共有結合；-C1〜6アルキル-T0-;-C1〜6アルキル-O-T0-;-C1〜6アルキル-S-T0-;-C1〜6アルキル-S(O)-T0-;-C1〜6アルキル-S(O)2-T0-;-C1〜6アルキル-N(R23)-T0-;-C(O)-O-;-C(O)O-C1〜6アルキル-T0-;-C1〜6アルキル-C(O)O-;-C1〜6アルキル-C(O)O-C1〜6アルキル-T0-;-C(O)N(R23)-；-C(O)N(R23)-C1〜6アルキル-T0-；-C1〜6アルキル-C(O)N(R23)-；および-C1〜6アルキル-C(O)N(R23)-C1〜6アルキル-T0-;ここで、C1〜6アルキルがそれぞれ1つまたは複数のFにより置換されてもよく;
T0が下記からなる群より選択され:共有結合；-C1〜6アルキル-;-C1〜6アルキル-O-;-C1〜6アルキル-N(R23)-;-C(O)-;-C(O)-C1〜6アルキル-;-C(O)-C1〜6アルキル-O-;-C(O)-C1〜6アルキル-N(R23)-;-C(O)O-;-C(O)O-C1〜6アルキル-;-C(O)O-C1〜6アルキル-O-;-C(O)O-C1〜6アルキル-N(R23)-;-C(O)N(R23)-；-C(O)N(R23)-C1〜6アルキル-；-C(O)N(R23)-C1〜6アルキル-O-；-C(O)N(R23)-C1〜6アルキル-N(R24)-；-S(O)2-；-S(O)2-C1〜6アルキル-；-S(O)2-C1〜6アルキル-O-；および-S(O)2-C1〜6アルキル-N(R23)-;ここで、C1〜6アルキルがそれぞれ1つまたは複数のFにより置換されてもよく;
R23、R24がHおよびC1〜6アルキルからなる群より独立して選択され;
TがT1およびT2からなる群より選択され；
T1が下記からなる群より選択され:フェニル;ナフチル;およびインデニル、ここでT1が1つまたは複数のR25により置換されてもよく；ここで、R25が、下記からなる群より独立して選択され:ハロゲン;CN；R26；COOH；OH；C(O)NH2；S(O)2NH2；S(O)NH2；COOT3；OT3；ST3；C(O)N(R27)T3；S(O)2N(R27)T3；S(O)N(R27)T3；およびT3；
T2が下記からなる群より選択され:C3〜7シクロアルキル；インダニル；テトラリニル；デカリニル；複素環；および複素二環；ここで、T2が1つまたは複数のR28により置換されてもよく、ここで、R28が、下記からなる群より独立して選択され:ハロゲン;CN;R29;OH；オキソ(=O)、ここで、環が少なくとも部分的に飽和される；NH2；COOH；C(O)NH2；S(O)2NH2；S(O)NH2；COOT3；OT3；C(O)N(R30)T3；S(O)2N(R30)T3；S(O)N(R30)T3；N(R30)T3；およびT3；
任意で、R28がC(O)R30であり、ただし、C(O)R30が、複素環または複素二環の環原子である窒素に結合されることを条件とし；
R26が、下記からなる群より選択され:C1〜6アルキル;O-C1〜6アルキル；S-C1〜6アルキル；COO-C1〜6アルキル；OC(O)-C1〜6アルキル；C(O)N(R31)-C1〜6アルキル；S(O)2N(R31)-C1〜6アルキル；S(O)N(R31)-C1〜6アルキル；S(O)-C1〜6アルキル；S(O)2-C1〜6アルキル；N(R31)S(O)2-C1〜6アルキル；およびN(R31)S(O)-C1〜6アルキル；ここで、C1〜6アルキルがそれぞれ、1つまたは複数のR32により置換されてもよく；ここで、R32が下記からなる群より独立して選択され：F；COOR33;C(O)N(R33R34)；S(O)2N(R33R34)；OR33;N(R33R34)；T3；O-T3；およびN(R33)-T3；
R29が、下記からなる群より選択され:C1〜6アルキル;O-C1〜6アルキル；S-C1〜6アルキル；N(R35)-C1〜6アルキル；COO-C1〜6アルキル；OC(O)-C1〜6アルキル；C(O)N(R35)-C1〜6アルキル；N(R35)-C(O)-C1〜6アルキル；S(O)2N(R35)-C1〜6アルキル；S(O)N(R35)-C1〜6アルキル；S(O)-C1〜6アルキル；S(O)2-C1〜6アルキル；-N(R35)S(O)2-C1〜6アルキル；および-N(R35)S(O)-C1〜6アルキル；ここで、C1〜6アルキルがそれぞれ、1つまたは複数のR32aにより置換されてもよく、ここで、R32が下記からなる群より独立して選択され：F；COOR36;C(O)N(R36R37)；S(O)2N(R36R37)；S(O)N(R36R37)；OR36;N(R36R37)；T3；O-T3；およびN(R36)-T3；
R27、R30、R31、R33、R34、R35、R36、R37がHおよびC1〜6アルキルからなる群より独立して選択され;
T3がT4およびT5からなる群より選択され；
T4が下記からなる群より選択され:フェニル;ナフチル;およびインデニル、ここでT4が1つまたは複数のR38により置換されてもよく、ここで、R38が、下記からなる群より独立して選択され:ハロゲン；CN；COOR39；OR39；C(O)N(R39R40)；S(O)2N(R39R40)；C1〜6アルキル;O-C1〜6アルキル；S-C1〜6アルキル；COO-C1〜6アルキル；OC(O)-C1〜6アルキル；C(O)N(R39)-C1〜6アルキル；S(O)2N(R39)-C1〜6アルキル；S(O)N(R39)-C1〜6アルキル；S(O)2-C1〜6アルキル；S(O)-C1〜6アルキル；N(R39)S(O)2-C1〜6アルキル；およびN(R39)S(O)-C1〜6アルキル；ここで、C1〜6アルキルがそれぞれFおよびClからなる群より選択される1つまたは複数のハロゲンにより置換されてもよく；
T5が下記からなる群より選択され:複素環；複素二環；C3〜7シクロアルキル；インダニル；テトラリニル；およびデカリニル；ここで、T5が1つまたは複数のR41により置換されてもよく、ここで、R41が、下記からなる群より独立して選択され:ハロゲン;CN;OR42;オキソ(=O)、ここで、環が少なくとも部分的に飽和される；N(R42R43)；COOR42；C(O)N(R42R43)；S(O)2N(R42R43)；S(O)N(R42R43)；C1〜6アルキル;O-C1〜6アルキル；S-C1〜6アルキル；N(R42)-C1〜6アルキル；COO-C1〜6アルキル；OC(O)-C1〜6アルキル；C(O)N(R42)-C1〜6アルキル；N(R42)-C(O)-C1〜6アルキル；S(O)2N(R42)-C1〜6アルキル；S(O)N(R42)-C1〜6アルキル；S(O)2-C1〜6アルキル；S(O)-C1〜6アルキル；N(R42)S(O)2-C1〜6アルキル；およびN(R42)S(O)-C1〜6アルキル；ここで、C1〜6アルキルがそれぞれFおよびClからなる群より選択される1つまたは複数のハロゲンにより置換されてもよく；
任意で、R41がC(O)R42であり、ただし、C(O)R42が、複素環または複素二環の環原子である窒素に結合されることを条件とし；
R39、R40、R42、R43が下記からなる群より独立して選択され：H；C1〜6アルキル；C3〜7シクロアルキル；および-C1〜6アルキル-C3〜7シクロアルキル；
ただし、Zがフェニルであり、R1〜R9が水素であり、nが1であり、XがCH2であり、Rbが水素である場合、Aが-C(O)-NH2または-C(O)-NH(t-ブチル)ではないことを条件とする。
【請求項２】
式(Ia)の請求項1記載の化合物または薬学的に許容されるその塩：
2008501756.tif 000101
式中、Z、R1〜9、X、n、RbおよびAが請求項1で示した意味を有する。
【請求項３】
Zがフェニルおよび複素環からなる群より選択され、Zが2つまでのR10により置換されてもよく、R10が同じかまたは異なる、請求項1または2記載の化合物。
【請求項４】
R10が下記からなる群より選択される、前記請求項のいずれか一項記載の化合物：F；Cl；CN；およびC1〜6アルキル。
【請求項５】
R1、R2、R4、R5、R6、R7がH、F、およびC1〜6アルキルからなる群より独立して選択される、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
R3がHである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
nが0または1である、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Xが下記からなる群より選択される、前記請求項のいずれか一項記載の化合物：-CH(Rc)-；-CH(Ra)-N(Rc)-；および-C(Ra)=C(Rc)-。
【請求項９】
R8、R9がHおよびFからなる群より独立して選択される、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Ra、Rb、RcがHである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
Rcが-Y-Tである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
RcがC1〜6アルキル-Tである、請求項11記載の化合物。
【請求項１３】
Tがフェニルである、請求項11または12記載の化合物。
【請求項１４】
RaおよびRcの対が環Z1を形成する、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
Z1がフェニル、C3〜7シクロアルキルおよび複素環からなる群より選択される、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
Yが下記からなる群より選択される、前記請求項のいずれか一項記載の化合物：-C(O)NH-；-C(O)NH-C1〜6アルキル-；-C1〜6アルキル-NHC(O)-C1〜6アルキル-；-C1〜6アルキル-NHC(O)；C1〜6アルキル-NHS(O)2-C1〜6アルキル；-C1〜6アルキル-O-；および-C1〜6アルキル-O-C1〜6アルキル-。
【請求項１７】
Yが下記からなる群より選択される、請求項16記載の化合物：-C(O)NH-CH2-；-CH2-NHC(O)-CH2-；-CH2-NHC(O)-；-CH2-NHS(O)2-CH2-；-CH2-O-；および-CH2-O-CH2-。
【請求項１８】
Tがフェニル、C3〜7シクロアルキルからなる群より選択され、Tが1つまたは複数のFにより置換されてもよい、請求項16記載の化合物。
【請求項１９】
C3〜7シクロアルキルがシクロプロピルである、請求項18記載の化合物。
【請求項２０】
下記からなる群より選択される、請求項1記載の化合物：
2008501756.tif 000102
2008501756.tif 000103
2008501756.tif 000104
。
【請求項２１】
請求項1〜20のいずれか一項記載の化合物のプロドラッグ化合物。
【請求項２２】
請求項1〜21のいずれか一項記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される担体と共に含む、薬学的組成物。
【請求項２３】
下記からなる群より選択される1つまたは複数の追加の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩を含む、請求項22記載の薬学的組成物：請求項1〜21のいずれか一項記載の別の化合物；別のDPP-IV阻害剤；インスリン増感剤；PPAR作用薬；ビグアニド；タンパク質チロシンホスファターゼ-IB(PTP-1B)阻害剤；インスリンおよびインスリン模倣薬；スルホニル尿素および他のインスリン分泌促進薬；α-グルコシダーゼ阻害剤；グルカゴン受容体拮抗薬；GLP-1、GLP-1模倣薬、およびGLP-1受容体作用薬；GIP、GIP模倣薬、およびGIP受容体作用薬；PACAP、PACAP模倣薬、およびPACAP受容体3作用薬；コレステロール低下剤；HMG-CoAリダクターゼ阻害剤；捕捉剤；ニコチニルアルコール；ニコチン酸またはその塩；PPARa作用薬；PPARoly二重作用薬；コレステロール吸収阻害剤；アシルCoA；コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤；抗酸化剤；PPARo作用薬；抗肥満化合物；回腸胆汁酸輸送体阻害剤；および抗炎症剤。
【請求項２４】
薬剤として使用するための請求項1〜21のいずれか一項記載の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項２５】
下記の治療または予防のための薬剤を製造するための、請求項1〜21のいずれか一項記載の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩の使用法：非インスリン依存性(II型)糖尿病；高血糖；肥満；インスリン耐性；脂質障害；異脂質血症；高脂血症；高トリグリセリド血症；高コレステロール血症；低HDL；高LDL；アテローム性動脈硬化症；成長ホルモン欠乏症；免疫応答関連疾患；HIV感染；好中球減少症；神経障害；腫瘍転移；良性前立腺過形成；歯肉炎；高血圧；骨粗鬆症；精子の運動性に関連する疾患；低グルコース耐性；インスリン耐性；インスリンショック療法続発症；血管再狭窄；過敏性腸症候群；炎症性大腸炎；クローン病および潰瘍性大腸炎を含む；他の炎症性状態；膵炎；腹部肥満；神経変性疾患；網膜症；腎症；神経症；X症候群；卵巣アンドロゲン過剰症(多嚢胞性卵巣症候群)；n型糖尿病；または成長ホルモン欠乏症。
【請求項２６】
DPP-IV阻害剤としての請求項1〜21のいずれか一項記載の化合物の使用法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、それらの薬学的に許容される塩およびプロドラッグを含む、新規クラスのジペプチジルペプチダーゼ阻害剤に関し、これらは特に、しばしば非インスリン依存性糖尿病(NIDDM)と呼ばれる2型糖尿病、ならびにしばしばこの疾患と関連する状態、例えば肥満および脂質障害の治療において治療化合物として有益である。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、複数の病因に由来し、空腹時または経口的ブドウ糖負荷試験中のブドウ糖投与後の高い血漿グルコース値または高血糖により特徴づけられる疾病過程を示す。持続的な、または制御されていない高血糖は、罹病率および致死率の増加および早発性に関連する。しばしば、異常なグルコース恒常性は、直接的および間接的に、脂質、リポ蛋白質およびアポリポ蛋白質代謝の変化ならびに他の代謝および血行動態疾患と関連する。そのため、2型糖尿病患者では、冠状動脈性心臓病、脳卒中、末梢血管障害、高血圧、腎症、神経症、および網膜症を含む大血管および微小血管合併症の危険が増大する。そのため、グルコース恒常性、脂質代謝および高血圧の治療的制御が、糖尿病の臨床管理および治療では非常に重要である。
【０００３】
糖尿病には2つの一般に認識される型がある。1型、またはインスリン依存性糖尿病(IDDM)では、患者はグルコース利用を調節するホルモンであるインスリンをほとんどまたは全く産生しない。2型、または非インスリン依存性糖尿病(NIDDM)では、患者はしばしば、糖尿病ではない被験者と比べ、同じかまたは高い血漿インスリンレベルを有する。これらの患者は、主なインスリン感受性組織、すなわち、筋肉、肝臓および脂肪組織におけるグルコースおよび脂質代謝に対する効果を刺激するインスリンに対する耐性を発現する。さらに、血漿インスリンレベルは、上昇している間でも、顕著なインスリン耐性を克服するには不十分である。
【０００４】
インスリン耐性は、主にインスリン受容体の数が減少するためではなく、インスリン受容体結合後欠陥（post-insulin receptor binding defect）によるものであり、これはまだ理解されていない。このインスリン応答性に対する耐性により、筋肉でのグルコース取り込み、酸化および貯蔵のインスリン活性化が不十分になり、ならびに脂肪組織での脂肪分解ならびに肝臓でのグルコース産生および分泌のインスリン阻止が不十分なものとなる。
【０００５】
2型糖尿病に対し有効な治療は、何年も実質的には変わっていないが、限界があると認識されている。運動および食事のカロリー摂取量の減少により、糖尿病状態は著しく改善されるが、この治療の遵守は非常に悪い。デスクワーク中心の生活が定着し、食品、特に飽和脂肪量の高い食品の消費が過剰であるためである。膵臓β細胞を刺激しより多くのインスリンを分泌させるスルホニル尿素(例えば、トルブタミドおよびグリピジド)またはメグリチナイドの投与により、および/またはスルホニル尿素またはメグリチナイドが無効な場合インスリン注入により、インスリンの血漿レベルを増加させると、まさにインスリン耐性組織を刺激するのに十分高いインスリン濃度が得られる。しかしながら、インスリンまたはインスリン分泌促進薬(スルホニル尿素またはメグリチナイド)の投与により危険なほど低いレベルの血漿グルコースとなることがあり、さらに血漿インスリンレベルが高くなると、インスリン耐性レベルが高くなることがある。ビグアニドはインスリン感受性を増加させ、高血糖をある程度是正する。しかしながら、2つのビグアニド、フェンホルミンおよびメトホルミンは乳酸アシドーシスおよび吐き気/下痢を誘発することがある。メトホルミンはフェンホルミンよりも副作用が少なく、しばしば2型糖尿病の治療のために処方される。
【０００６】
グリタゾン(すなわち、5-ベンジルチアゾリジン-2,4-ジオン)は、2型糖尿病の多くの症状を寛解させる可能性を有する化合物のクラスとして最近説明されている。これらの薬剤は実質的に、2型糖尿病のいくつかの動物モデルにおける筋肉、肝臓および脂肪組織でのインスリン感受性を増加させ、低血糖を起こさずに、グルコースの上昇した血漿レベルを一部、または完全に是正する。現在市販されているグリタゾンは、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)、主にPPAR-γサブタイプの作用薬である。PPAR-γアゴニズムは一般に、グリタゾンを用いると観察されるインスリン感受性の改善の一因であると考えられる。2型糖尿病の治療に対し試験した新規PPAR作用薬は、α、γまたはδサブタイプの作用薬、またはこれらの組み合わせであり、多くの場合、グリタゾンとは化学的に異なる(すなわち、チアゾリジンジオンではない)。トログリタゾンなどのグリタゾンの幾つかを用いると、重篤な副作用(例えば、肝臓毒性)が、起きている。
【０００７】
疾患を治療する別の方法はまだ、開発中である。最近導入され、またはまだ開発中である新規生物化学アプローチには、α-グルコシダーゼ阻害剤(例えば、アカルボース)および蛋白質チロシンホスファターゼ-IB(PTP-1B)阻害剤による治療が含まれる。
【０００８】
ジペプチジルペプチダーゼ-IV(DPP-IV)酵素の阻害剤である化合物もまた、糖尿病、特に2型糖尿病の治療に有益である可能性のある薬物として開発中である。例えば、WO-A-97/40832（特許文献１）、WO-A-98/19998（特許文献２）、WO-A-03/180（特許文献３）、WO-A-03/181（特許文献４）およびWO-A-2004/007468（特許文献５）を参照されたい。DPP-IV阻害剤の2型糖尿病の治療における実用性は、DPP-IVがペプチド-1(GLP-1)および胃抑制ペプチド(GIP)のようにグルカゴンをインビボで容易に不活性化するという事実に基づく。GLP-1およびGIPはインクレチンであり、食物が消費されると産生される。インクレチンはインスリンの産生を刺激する。DPP-IVの阻害により、インレチンの不活性化が減少し、このため、膵臓によるインスリンの産生を刺激する際のインクレチンの効果が増大する。そのため、DPP-IV阻害により、血清インスリンのレベルが増加する。好都合なことに、インクレチンは、食物が消費された時にのみ身体により産生されるので、DPP-IV阻害は、過剰に低い血糖(低血糖)に至る可能性のある不適な時に、例えば、食間に、インスリンレベルを増大させるとは考えられない。そのため、DPP-IVの阻害は、インスリン分泌促進薬の使用と関連する危険な副作用である低血糖の危険性を増大させずにインスリンを増加させると期待される。
【０００９】
DPP-IV阻害剤はまた、他の治療的有用性を有してもよく、本願のいずれかのかの箇所において記述する。DPP-IV阻害剤については、今日まで、特に糖尿病以外の有用性については広く研究されていない。糖尿病治療、潜在的には他の疾患および状態の治療ために改善されたDPP-IV阻害剤を見いだすことができる新規化合物が必要である。
【００１０】
【特許文献１】WO-A-97/40832
【特許文献２】WO-A-98/19998
【特許文献３】WO-A-03/180
【特許文献４】WO-A-03/181
【特許文献５】WO-A-2004/007468
【発明の開示】
【００１１】
このように、本発明の目的は、2型糖尿病および他のDPP-IVによって調節される疾患の治療に効果的である可能性のある新規クラスのDPP-IV阻害剤を提供することである。
【００１２】
したがって、本発明は式(I)の新規化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し:
2008501756.tif 000003
式中、
点線は任意で存在する二重結合を示し、
式中、
Zは下記からなる群より選択され:フェニル;ナフチル;インデニル;C3〜7シクロアルキル;インダニル;テトラリニル;デカリニル;複素環;および複素二環、ここで、Zは1つまたは複数のR10により置換されてもよく、ここで、R10は、下記からなる群より独立して選択され:ハロゲン;CN;OH;NH2;オキソ(=O)、ここで環は少なくとも部分的に飽和される;R11;およびR12;
R11は下記からなる群より選択され:C1〜6アルキル;O-C1〜6アルキル;およびS-C1〜6アルキル、ここで、R11は任意で酸素により割り込まれ、ここで、R11はFおよびClからなる群より独立して選択される1つまたは複数のハロゲンにより置換されてもよく;
R12は下記からなる群より選択され:フェニル;複素環;およびC3〜7シクロアルキル、ここで、R12は1つまたは複数のR13により置換されてもよく、ここで、R13は下記からなる群より独立して選択され:ハロゲン;CN;OH;NH2;オキソ(=O)、ここで環は少なくとも部分的に飽和される;C1〜6アルキル;O-C1〜6アルキル;およびS-C1〜6アルキル;
R1、R4は下記からなる群より独立して選択され:H;F;OH;およびR14;
R2、R5、R6、R7は下記からなる群より独立して選択され:H;F;およびR15;
R14は下記からなる群より独立して選択され：C1〜6アルキル；O-C1〜6アルキル；N(R14)-C1〜6アルキル；S-C1〜6アルキル；C3〜7シクロアルキル；O-C3〜7シクロアルキル；N(R14)-C3〜7シクロアルキル；S-C3〜7シクロアルキル；-C1〜6アルキル-C3〜7シクロアルキル；O-C1〜6アルキル-C3〜7シクロアルキル；N(R14)-C1〜6アルキル-C3〜7シクロアルキル；S-C1〜6アルキル-C3〜7シクロアルキル；複素環；O-複素環；N(R14)-複素環；S-複素環；C1〜6アルキル-複素環；O-C1〜6アルキル-複素環；N(R14)-C1〜6アルキル-複素環；S-C1〜6アルキル-複素環；ここで、R14はFおよびClからなる群より独立して選択される1つまたは複数のハロゲンにより置換されてもよく;
R14aはHおよびC1〜6アルキルからなる群より選択され;
任意で、R6は下記からなる群より選択され：-C(R6aR6b)-O-C1〜6アルキル；-C(R6aR6b)-O-C3〜7シクロアルキル；-C(R6aR6b)-S-C1〜6アルキル；-C(R6aR6b)-S-C3〜7シクロアルキル；-C(R6aR6b)-N(R6c)-C1〜6アルキル；および-C(R6aR6b)-N(R6c)-C3〜7シクロアルキル、ここで、C1〜6アルキルおよびC3〜7シクロアルキルはそれぞれ、1つまたは複数のR6dにより置換されてもよく、ここで、R6dは下記からなる群より独立して選択され：ハロゲン；C1〜6アルキル；およびC3〜7シクロアルキル；
R6a、R6b、R6cはHおよびC1〜6アルキルからなる群より選択され;
R15は下記からなる群より独立して選択され：C1〜6アルキル；C3〜7シクロアルキル；および-C1〜6アルキル-C3〜7シクロアルキル、ここで、R15は1つまたは複数のR15aにより置換されてもよく、ここで、R15aはF、Cl、およびOHからなる群より独立して選択され;
R3はHおよびC1〜6アルキルからなる群より選択され；
任意で、R1/R2；R2/R3；R3/R4；R4/R5；R5/R6；R6a/R6bおよびR6/R7からなる群より独立して選択されるR1、R2、R3、R4、R5、R6、R6a、R6b、R7の1つまたは複数の対は、C3〜7シクロアルキル環を形成し、これは1つまたは複数のR15bにより置換されてもよく、ここで、R15bはF、ClおよびOHからなる群より独立して選択され;
nは0、1、2または3であり；
Xは下記からなる群より選択され：-C(R16Rc)-；-C(Ra)=CRc-；-C(R16Ra)-CRc=；-C(R16Ra)-O-；-C(R16Ra)-S-；-C(R16Ra)-S(O)-；-C(R16Ra)-S(O)2-；-C(R16Ra)-NRc-；および-C(R16Ra)-CR17Rc-；
R8は下記からなる群より選択され：H;F;OH;ならびに、FおよびClからなる群より選択される1つまたは複数のハロゲンにより置換されてもよいC1〜6アルキル;
R9、R16、R17は下記からなる群より独立して選択され：H;F;ならびに、FおよびClからなる群より選択される1つまたは複数のハロゲンにより置換されてもよいC1〜6アルキル;
Ra、Rb、Rc、Aは下記からなる群より独立して選択され：H；F；Cl；CN；-Y-H；および-Y-T、ただし、Ra、Rb、Rc、Aのせいぜい2つが独立して-Y-Tであることを条件とし；
任意で、Rcは下記からなる群より選択され：-O-C1〜6アルキル；-O-C3〜7シクロアルキル；-S-C1〜6アルキル；-S-C3〜7シクロアルキル；-N(R18)-C1〜6アルキル；および-N(R18)-C3〜7シクロアルキル、ここで、C1〜6アルキルおよびC3〜7シクロアルキルはそれぞれ、1つまたは複数のR18aにより置換されてもよく、ここで、R18aは下記からなる群より独立して選択され：ハロゲン；C1〜6アルキル；およびC3〜7シクロアルキル、ただしnは1であることを条件とし；
R18はHおよびC1〜6アルキルからなる群より独立して選択され;
任意で、Ra/RcおよびRb/Rcからなる群より選択されるRa、Rb、Rcの対は環Z1を形成し；
Z1はZ2およびZ3からなる群より選択され；
Z2は下記からなる群より選択され:フェニル;ナフチル;およびインデニル、ここでZ2は1つまたは複数のR19により置換されてもよく；ここで、R19は、下記からなる群より独立して選択され:ハロゲン;CN;COOR20;OR20；C(O)N(R20R20a);S(O)2N(R20R20a)；C1〜6アルキル；O-C1〜6アルキル；S-C1〜6アルキル；COO-C1〜6アルキル；OC(O)-C1〜6アルキル；C(O)N(R20)-C1〜6アルキル；S(O)2N(R20)-C1〜6アルキル；S(O)N(R20)-C1〜6アルキル；S(O)2-C1〜6アルキル；S(O)-C1〜6アルキル；N(R20)S(O)2-C1〜6アルキル；およびN(R20)S(O)-C1〜6アルキル；ここで、C1〜6アルキルはそれぞれ、FおよびClからなる群より選択される1つまたは複数のハロゲンにより置換されてもよく；
Z3は下記からなる群より選択され:C3〜7シクロアルキル；インダニル；テトラリニル；デカリニル；複素環；および複素二環；ここで、Z3は1つまたは複数のR21により置換されてもよく、ここで、R21は、下記からなる群より独立して選択され:ハロゲン;CN;OR22;オキソ(=O)、ここで、環は少なくとも部分的に飽和される；N(R22R22a)；COOR22;C(O)N(R22R22a)；S(O)2N(R22R22a)；S(O)N(R22R22a)；C1〜6アルキル;O-C1〜6アルキル；S-C1〜6アルキル；N(R22)-C1〜6アルキル；COO-C1〜6アルキル；OC(O)-C1〜6アルキル；C(O)N(R22)-C1〜6アルキル；N(R22)-C(O)-C1〜6アルキル；S(O)2N(R22)-C1〜6アルキル；S(O)N(R22)-C1〜6アルキル；S(O)2-C1〜6アルキル；S(O)-C1〜6アルキル；N(R22)S(O)2-C1〜6アルキル；およびN(R22)S(O)-C1〜6アルキル；ここで、C1〜6アルキルはそれぞれ、FおよびClからなる群より選択される1つまたは複数のハロゲンにより置換されてもよく；
任意で、R21はC(O)R22であり、ただし、C(O)R22は、複素環または複素二環の環原子である窒素に結合されることを条件とし；
R20、R20a、R22、R22aは下記からなる群より独立して選択され：H；C1〜6アルキル；C3〜7シクロアルキル；および-C1〜6アルキル-C3〜7シクロアルキル；
Yは下記からなる群より選択され:共有結合；-C1〜6アルキル-T0-;-C1〜6アルキル-O-T0-;-C1〜6アルキル-S-T0-;-C1〜6アルキル-S(O)-T0-;-C1〜6アルキル-S(O)2-T0-;-C1〜6アルキル-N(R23)-T0-;-C(O)-O-;-C(O)O-C1〜6アルキル-T0-;-C1〜6アルキル-C(O)O-;-C1〜6アルキル-C(O)O-C1〜6アルキル-T0-;-C(O)N(R23)-；-C(O)N(R23)-C1〜6アルキル-T0-；-C1〜6アルキル-C(O)N(R23)-；および-C1〜6アルキル-C(O)N(R23)-C1〜6アルキル-T0-;ここで、C1〜6アルキルはそれぞれ1つまたは複数のFにより置換されてもよく;
T0は下記からなる群より選択され:共有結合；-C1〜6アルキル-;-C1〜6アルキル-O-;-C1〜6アルキル-N(R23)-;-C(O)-;-C(O)-C1〜6アルキル-;-C(O)-C1〜6アルキル-O-;-C(O)-C1〜6アルキル-N(R23)-;-C(O)O-;-C(O)O-C1〜6アルキル-;-C(O)O-C1〜6アルキル-O-;-C(O)O-C1〜6アルキル-N(R23)-;-C(O)N(R23)-；-C(O)N(R23)-C1〜6アルキル-；-C(O)N(R23)-C1〜6アルキル-O-；-C(O)N(R23)-C1〜6アルキル-N(R24)-；-S(O)2-；-S(O)2-C1〜6アルキル-；-S(O)2-C1〜6アルキル-O-；および-S(O)2-C1〜6アルキル-N(R23)-;ここで、C1〜6アルキルはそれぞれ1つまたは複数のFにより置換されてもよく;
R23、R24はHおよびC1〜6アルキルからなる群より独立して選択され;
TはT1およびT2からなる群より選択され；
T1は下記からなる群より選択され:フェニル;ナフチル;およびインデニル、ここでT1は1つまたは複数のR25により置換されてもよく；ここで、R25は、下記からなる群より独立して選択され:ハロゲン;CN；R26；COOH；OH；C(O)NH2；S(O)2NH2；S(O)NH2；COOT3；OT3；ST3；C(O)N(R27)T3；S(O)2N(R27)T3；S(O)N(R27)T3；およびT3；
T2は下記からなる群より選択され:C3〜7シクロアルキル；インダニル；テトラリニル；デカリニル；複素環；および複素二環；ここで、T2は1つまたは複数のR28により置換されてもよく、ここで、R28は、下記からなる群より独立して選択され:ハロゲン;CN;R29;OH；オキソ(=O)、ここで、環は少なくとも部分的に飽和される；NH2；COOH；C(O)NH2；S(O)2NH2；S(O)NH2；COOT3；OT3；C(O)N(R30)T3；S(O)2N(R30)T3；S(O)N(R30)T3；N(R30)T3；およびT3；
任意で、R28はC(O)R30であり、ただし、C(O)R30は、複素環または複素二環の環原子である窒素に結合されることを条件とし；
R26は、下記からなる群より選択され:C1〜6アルキル;O-C1〜6アルキル；S-C1〜6アルキル；COO-C1〜6アルキル；OC(O)-C1〜6アルキル；C(O)N(R31)-C1〜6アルキル；S(O)2N(R31)-C1〜6アルキル；S(O)N(R31)-C1〜6アルキル；S(O)-C1〜6アルキル；S(O)2-C1〜6アルキル；N(R31)S(O)2-C1〜6アルキル；およびN(R31)S(O)-C1〜6アルキル；ここで、C1〜6アルキルはそれぞれ、1つまたは複数のR32により置換されてもよく、ここで、R32は下記からなる群より独立して選択され：F；COOR33;C(O)N(R33R34)；S(O)2N(R33R34)；OR33;N(R33R34)；T3；O-T3；およびN(R33)-T3；
R29は、下記からなる群より選択され:C1〜6アルキル;O-C1〜6アルキル；S-C1〜6アルキル；N(R35)-C1〜6アルキル；COO-C1〜6アルキル；OC(O)-C1〜6アルキル；C(O)N(R35)-C1〜6アルキル；N(R35)-C(O)-C1〜6アルキル；S(O)2N(R35)-C1〜6アルキル；S(O)N(R35)-C1〜6アルキル；S(O)-C1〜6アルキル；S(O)2-C1〜6アルキル；-N(R35)S(O)2-C1〜6アルキル；および-N(R35)S(O)-C1〜6アルキル；ここで、C1〜6アルキルはそれぞれ、1つまたは複数のR32aにより置換されてもよく、ここで、R32は下記からなる群より独立して選択され：F；COOR36;C(O)N(R36R37)；S(O)2N(R36R37)；S(O)N(R36R37)；OR36;N(R36R37)；T3；O-T3；およびN(R36)-T3；
R27、R30、R31、R33、R34、R35、R36、R37はHおよびC1〜6アルキルからなる群より独立して選択され;
T3はT4およびT5からなる群より選択され；
T4は下記からなる群より選択され:フェニル;ナフチル;およびインデニル、ここでT4は1つまたは複数のR38により置換されてもよく、ここで、R38は、下記からなる群より独立して選択され:ハロゲン；CN；COOR39；OR39；C(O)N(R39R40)；S(O)2N(R39R40)；C1〜6アルキル;O-C1〜6アルキル；S-C1〜6アルキル；COO-C1〜6アルキル；OC(O)-C1〜6アルキル；C(O)N(R39)-C1〜6アルキル；S(O)2N(R39)-C1〜6アルキル；S(O)N(R39)-C1〜6アルキル；S(O)2-C1〜6アルキル；S(O)-C1〜6アルキル；N(R39)S(O)2-C1〜6アルキル；およびN(R39)S(O)-C1〜6アルキル；ここで、C1〜6アルキルはそれぞれFおよびClからなる群より選択される1つまたは複数のハロゲンにより置換されてもよく；
T5は下記からなる群より選択され:複素環；複素二環；C3〜7シクロアルキル；インダニル；テトラリニル；およびデカリニル；ここで、T5は1つまたは複数のR41により置換されてもよく、ここで、R41は、下記からなる群より独立して選択され:ハロゲン;CN;OR42;オキソ(=O)、ここで、環は少なくとも部分的に飽和される；N(R42R43)；COOR42；C(O)N(R42R43)；S(O)2N(R42R43)；S(O)N(R42R43)；C1〜6アルキル;O-C1〜6アルキル；S-C1〜6アルキル；N(R42)-C1〜6アルキル；COO-C1〜6アルキル；OC(O)-C1〜6アルキル；C(O)N(R42)-C1〜6アルキル；N(R42)-C(O)-C1〜6アルキル；S(O)2N(R42)-C1〜6アルキル；S(O)N(R42)-C1〜6アルキル；S(O)2-C1〜6アルキル；S(O)-C1〜6アルキル；N(R42)S(O)2-C1〜6アルキル；およびN(R42)S(O)-C1〜6アルキル；ここで、C1〜6アルキルはそれぞれFおよびClからなる群より選択される1つまたは複数のハロゲンにより置換されてもよく；
任意で、R41はC(O)R42であり、ただし、C(O)R42は、複素環または複素二環の環原子である窒素に結合されることを条件とし；
R39、R40、R42、R43は下記からなる群より独立して選択され：H；およびC1〜6アルキル；C3〜7シクロアルキル；ならびに-C1〜6アルキル-C3〜7シクロアルキル。
【００１３】
本発明はさらに式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩に関し:
2008501756.tif 000004
式中、
点線は任意で存在する二重結合を示し、
式中、
Zは下記からなる群より選択され:フェニル;ナフチル;インデニル;C3〜7シクロアルキル;インダニル;テトラリニル;デカリニル;複素環;および複素二環、ここで、Zは1つまたは複数のR10により置換されてもよく、ここで、R10は、下記からなる群より独立して選択され:ハロゲン;CN;OH;NH2;オキソ(=O)、ここで環は少なくとも部分的に飽和される;R11;およびR12;
R11は下記からなる群より選択され:C1〜6アルキル;O-C1〜6アルキル;およびS-C1〜6アルキル、ここで、R11は任意で酸素により割り込まれ、ここで、R11はFおよびClからなる群より独立して選択される1つまたは複数のハロゲンにより置換されてもよく;
R12は下記からなる群より選択され:フェニル;複素環;およびC3〜7シクロアルキル、ここで、R12は1つまたは複数のR13により置換されてもよく、ここで、R13は下記からなる群より独立して選択され:ハロゲン;CN;OH;NH2;オキソ(=O)、ここで環は少なくとも部分的に飽和される;C1〜6アルキル;O-C1〜6アルキル;およびS-C1〜6アルキル;
R1、R4は下記からなる群より独立して選択され:H;F;およびR14;
R2、R5、R6、R7は下記からなる群より独立して選択され:H;F;およびR15;
R14は下記からなる群より独立して選択され：C1〜6アルキル；O-C1〜6アルキル；N(R14a)-C1〜6アルキル；S-C1〜6アルキル；C3〜7シクロアルキル；O-C3〜7シクロアルキル；N(R14a)-C3〜7シクロアルキル；S-C3〜7シクロアルキル；-C1〜6アルキル-C3〜7シクロアルキル；O-C1〜6アルキル-C3〜7シクロアルキル；N(R14a)-C1〜6アルキル-C3〜7シクロアルキル；S-C1〜6アルキル-C3〜7シクロアルキル；複素環；O-複素環；N(R14a)-複素環；S-複素環；C1〜6アルキル-複素環；O-C1〜6アルキル-複素環；N(R14a)-C1〜6アルキル-複素環；S-C1〜6アルキル-複素環；ここで、R14はFおよびClからなる群より独立して選択される1つまたは複数のハロゲンにより置換されてもよく;
R14aはHおよびC1〜6アルキルからなる群より選択され;
任意で、R6は下記からなる群より選択され：-C(R6aR6b)-O-C1〜6アルキル；-C(R6aR6b)-O-C3〜7シクロアルキル；-C(R6aR6b)-S-C1〜6アルキル；-C(R6aR6b)-S-C3〜7シクロアルキル；-C(R6aR6b)-N(R6c)-C1〜6アルキル；および-C(R6aR6b)-N(R6c)-C3〜7シクロアルキル、ここで、C1〜6アルキルおよびC3〜7シクロアルキルはそれぞれ、1つまたは複数のR6dにより置換されてもよく、ここで、R6dは下記からなる群より独立して選択され：ハロゲン；C1〜6アルキル；およびC3〜7シクロアルキル；
R6a、R6b、R6cはHおよびC1〜6アルキルからなる群より選択され;
R15は下記からなる群より独立して選択され：C1〜6アルキル；C3〜7シクロアルキル；および-C1〜6アルキル-C3〜7シクロアルキル、ここで、R15は1つまたは複数のR15aにより置換されてもよく、ここで、R15aはF、Cl、およびOHからなる群より独立して選択され;
R3はHおよびC1〜6アルキルからなる群より選択され；
任意で、R1/R2；R2/R3；R3/R4；R4/R5；R5/R6；R6a/R6bおよびR6/R7からなる群より独立して選択されるR1、R2、R3、R4、R5、R6、R6a、R6b、R7の1つまたは複数の対は、C3〜7シクロアルキル環を形成し、これは1つまたは複数のR15bにより置換されてもよく、ここで、R15bはF、ClおよびOHからなる群より独立して選択され;
nは0、1、2または3であり；
Xは下記からなる群より選択され：-C(R16Rc)-；-C(Ra)=CRc-；-C(R16Ra)-CRc=；-C(R16Ra)-O-；-C(R16Ra)-S-；-C(R16Ra)-S(O)-；-C(R16Ra)-S(O)2-；-C(R16Ra)-NRc-；および-C(R16Ra)-CR17Rc-；
R8は下記からなる群より選択され：H;F;OH;ならびに、FおよびClからなる群より選択される1つまたは複数のハロゲンにより置換されてもよいC1〜6アルキル;
R9、R16、R17は下記からなる群より独立して選択され：H;F;ならびに、FおよびClからなる群より選択される1つまたは複数のハロゲンにより置換されてもよいC1〜6アルキル;
Ra、Rb、Rcは下記からなる群より独立して選択され：H；F；Cl；CN；-Y-H；および-Y-T、
AはY-Hおよび-Y-Tからなる群より選択され、
ただし、Ra、Rb、Rc、Aのせいぜい2つが独立して-Y-Tであることを条件とし；
任意で、Rcは下記からなる群より選択され：-O-C1〜6アルキル；-O-C3〜7シクロアルキル；-S-C1〜6アルキル；-S-C3〜7シクロアルキル；-N(R18)-C1〜6アルキル；および-N(R18)-C3〜7シクロアルキル、ここで、C1〜6アルキルおよびC3〜7シクロアルキルはそれぞれ、1つまたは複数のR18aにより置換されてもよく、ここで、R18aは下記からなる群より独立して選択され：ハロゲン；C1〜6アルキル；およびC3〜7シクロアルキル、ただしnは1であることを条件とし；
R18はHおよびC1〜6アルキルからなる群より独立して選択され;
任意で、Ra/RcおよびRb/Rcからなる群より選択されるRa、Rb、Rcの対は環Z1を形成し；
Z1はZ2およびZ3からなる群より選択され；
Z2は下記からなる群より選択され:フェニル;ナフチル;およびインデニル、ここでZ2は1つまたは複数のR19により置換されてもよく；ここで、R19は、下記からなる群より独立して選択され:ハロゲン;CN;COOR20;OR20；C(O)N(R20R20a);S(O)2N(R20R20a)；C1〜6アルキル；O-C1〜6アルキル；S-C1〜6アルキル；COO-C1〜6アルキル；OC(O)-C1〜6アルキル；C(O)N(R20)-C1〜6アルキル；S(O)2N(R20)-C1〜6アルキル；S(O)N(R20)-C1〜6アルキル；S(O)2-C1〜6アルキル；S(O)-C1〜6アルキル；N(R20)S(O)2-C1〜6アルキル；およびN(R20)S(O)-C1〜6アルキル；ここで、C1〜6アルキルはそれぞれ、FおよびClからなる群より選択される1つまたは複数のハロゲンにより置換されてもよく；
Z3は下記からなる群より選択され:C3〜7シクロアルキル；インダニル；テトラリニル；デカリニル；複素環；および複素二環；ここで、Z3は1つまたは複数のR21により置換されてもよく、ここで、R21は、下記からなる群より独立して選択され:ハロゲン;CN;OR22;オキソ(=O)、ここで、環は少なくとも部分的に飽和される；N(R22R22a)；COOR22;C(O)N(R22R22a)；S(O)2N(R22R22a)；S(O)N(R22R22a)；C1〜6アルキル;O-C1〜6アルキル；S-C1〜6アルキル；N(R22)-C1〜6アルキル；COO-C1〜6アルキル；OC(O)-C1〜6アルキル；C(O)N(R22)-C1〜6アルキル；N(R22)-C(O)-C1〜6アルキル；S(O)2N(R22)-C1〜6アルキル；S(O)N(R22)-C1〜6アルキル；S(O)2-C1〜6アルキル；S(O)-C1〜6アルキル；N(R22)S(O)2-C1〜6アルキル；およびN(R22)S(O)-C1〜6アルキル；ここで、C1〜6アルキルはそれぞれ、FおよびClからなる群より選択される1つまたは複数のハロゲンにより置換されてもよく；
任意で、R21はC(O)R22であり、ただし、C(O)R22は、複素環または複素二環の環原子である窒素に結合されることを条件とし；
R20、R20a、R22、R22aは下記からなる群より独立して選択され：H；C1〜6アルキル；C3〜7シクロアルキル；および-C1〜6アルキル-C3〜7シクロアルキル；
Yは下記からなる群より選択され:共有結合；-C1〜6アルキル-T0-;-C1〜6アルキル-O-T0-;-C1〜6アルキル-S-T0-;-C1〜6アルキル-S(O)-T0-;-C1〜6アルキル-S(O)2-T0-;-C1〜6アルキル-N(R23)-T0-;-C(O)-O-;-C(O)O-C1〜6アルキル-T0-;-C1〜6アルキル-C(O)O-;-C1〜6アルキル-C(O)O-C1〜6アルキル-T0-;-C(O)N(R23)-；-C(O)N(R23)-C1〜6アルキル-T0-；-C1〜6アルキル-C(O)N(R23)-；および-C1〜6アルキル-C(O)N(R23)-C1〜6アルキル-T0-;ここで、C1〜6アルキルはそれぞれ1つまたは複数のFにより置換されてもよく;
T0は下記からなる群より選択され:共有結合；-C1〜6アルキル-;-C1〜6アルキル-O-;-C1〜6アルキル-N(R23)-;-C(O)-;-C(O)-C1〜6アルキル-;-C(O)-C1〜6アルキル-O-;-C(O)-C1〜6アルキル-N(R23)-;-C(O)O-;-C(O)O-C1〜6アルキル-;-C(O)O-C1〜6アルキル-O-;-C(O)O-C1〜6アルキル-N(R23)-;-C(O)N(R23)-；-C(O)N(R23)-C1〜6アルキル-；-C(O)N(R23)-C1〜6アルキル-O-；-C(O)N(R23)-C1〜6アルキル-N(R24)-；-S(O)2-；-S(O)2-C1〜6アルキル-；-S(O)2-C1〜6アルキル-O-；および-S(O)2-C1〜6アルキル-N(R23)-;ここで、C1〜6アルキルはそれぞれ1つまたは複数のFにより置換されてもよく;
R23、R24はHおよびC1〜6アルキルからなる群より独立して選択され;
TはT1およびT2からなる群より選択され；
T1は下記からなる群より選択され:フェニル;ナフチル;およびインデニル、ここでT1は1つまたは複数のR25により置換されてもよく；ここで、R25は、下記からなる群より独立して選択され:ハロゲン;CN；R26；COOH；OH；C(O)NH2；S(O)2NH2；S(O)NH2；COOT3；OT3；ST3；C(O)N(R27)T3；S(O)2N(R27)T3；S(O)N(R27)T3；およびT3；
T2は下記からなる群より選択され:C3〜7シクロアルキル；インダニル；テトラリニル；デカリニル；複素環；および複素二環；ここで、T2は1つまたは複数のR28により置換されてもよく、ここで、R28は、下記からなる群より独立して選択され:ハロゲン;CN;R29;OH；オキソ(=O)、ここで、環は少なくとも部分的に飽和される；NH2；COOH；C(O)NH2；S(O)2NH2；S(O)NH2；COOT3；OT3；C(O)N(R30)T3；S(O)2N(R30)T3；S(O)N(R30)T3；N(R30)T3；およびT3；
任意で、R28はC(O)R30であり、ただし、C(O)R30は、複素環または複素二環の環原子である窒素に結合されることを条件とし；
R26は、下記からなる群より選択され:C1〜6アルキル;O-C1〜6アルキル；S-C1〜6アルキル；COO-C1〜6アルキル；OC(O)-C1〜6アルキル；C(O)N(R31)-C1〜6アルキル；S(O)2N(R31)-C1〜6アルキル；S(O)N(R31)-C1〜6アルキル；S(O)-C1〜6アルキル；S(O)2-C1〜6アルキル；N(R31)S(O)2-C1〜6アルキル；およびN(R31)S(O)-C1〜6アルキル；ここで、C1〜6アルキルはそれぞれ、1つまたは複数のR32により置換されてもよく；ここで、R32は下記からなる群より独立して選択され：F；COOR33;C(O)N(R33R34)；S(O)2N(R33R34)；OR33;N(R33R34)；T3；O-T3；およびN(R33)-T3；
R29は、下記からなる群より選択され:C1〜6アルキル;O-C1〜6アルキル；S-C1〜6アルキル；N(R35)-C1〜6アルキル；COO-C1〜6アルキル；OC(O)-C1〜6アルキル；C(O)N(R35)-C1〜6アルキル；N(R35)-C(O)-C1〜6アルキル；S(O)2N(R35)-C1〜6アルキル；S(O)N(R35)-C1〜6アルキル；S(O)-C1〜6アルキル；S(O)2-C1〜6アルキル；-N(R35)S(O)2-C1〜6アルキル；および-N(R35)S(O)-C1〜6アルキル；ここで、C1〜6アルキルはそれぞれ、1つまたは複数のR32aにより置換されてもよく、ここで、R32は下記からなる群より独立して選択され：F；COOR36;C(O)N(R36R37)；S(O)2N(R36R37)；S(O)N(R36R37)；OR36;N(R36R37)；T3；O-T3；およびN(R36)-T3；
R27、R30、R31、R33、R34、R35、R36、R37はHおよびC1〜6アルキルからなる群より独立して選択され;
T3はT4およびT5からなる群より選択され；
T4は下記からなる群より選択され:フェニル;ナフチル;およびインデニル、ここでT4は1つまたは複数のR38により置換されてもよく、ここで、R38は、下記からなる群より独立して選択され:ハロゲン；CN；COOR39；OR39；C(O)N(R39R40)；S(O)2N(R39R40)；C1〜6アルキル;O-C1〜6アルキル；S-C1〜6アルキル；COO-C1〜6アルキル；OC(O)-C1〜6アルキル；C(O)N(R39)-C1〜6アルキル；S(O)2N(R39)-C1〜6アルキル；S(O)N(R39)-C1〜6アルキル；S(O)2-C1〜6アルキル；S(O)-C1〜6アルキル；N(R39)S(O)2-C1〜6アルキル；およびN(R39)S(O)-C1〜6アルキル；ここで、C1〜6アルキルはそれぞれFおよびClからなる群より選択される1つまたは複数のハロゲンにより置換されてもよく；
T5は下記からなる群より選択され:複素環；複素二環；C3〜7シクロアルキル；インダニル；テトラリニル；およびデカリニル；ここで、T5は1つまたは複数のR41により置換されてもよく、ここで、R41は、下記からなる群より独立して選択され:ハロゲン;CN;OR42;オキソ(=O)、ここで、環は少なくとも部分的に飽和される；N(R42R43)；COOR42；C(O)N(R42R43)；S(O)2N(R42R43)；S(O)N(R42R43)；C1〜6アルキル;O-C1〜6アルキル；S-C1〜6アルキル；N(R42)-C1〜6アルキル；COO-C1〜6アルキル；OC(O)-C1〜6アルキル；C(O)N(R42)-C1〜6アルキル；N(R42)-C(O)-C1〜6アルキル；S(O)2N(R42)-C1〜6アルキル；S(O)N(R42)-C1〜6アルキル；S(O)2-C1〜6アルキル；S(O)-C1〜6アルキル；N(R42)S(O)2-C1〜6アルキル；およびN(R42)S(O)-C1〜6アルキル；ここで、C1〜6アルキルはそれぞれFおよびClからなる群より選択される1つまたは複数のハロゲンにより置換されてもよく；
任意で、R41はC(O)R42であり、ただし、C(O)R42は、複素環または複素二環の環原子である窒素に結合されることを条件とし；
R39、R40、R42、R43は下記からなる群より独立して選択され：H；C1〜6アルキル；C3〜7シクロアルキル；および-C1〜6アルキル-C3〜7シクロアルキル；
ただし、Zがフェニルであり、R1〜R9が水素であり、nが1であり、XがCH2であり、Rbが水素である場合、Aは-C(O)-NH2または-C(O)-NH(t-ブチル)ではないことを条件とする。
【００１４】
本発明の意味の範囲内で、用語は下記のように使用される。
【００１５】
変数または置換基が異なる変形の群から選択することができ、そのような変数または置換基が1回より多く現れる場合、個々の変形は同じかまたは異なるものとすることができる。
【００１６】
「アルキル」は、二重結合または三重結合を含んでもよい直鎖または分枝炭素鎖を意味する。アルキルは二重結合または三重結合を含まないことが一般に好ましい。「C1〜4アルキル」は1〜4の炭素原子を有するアルキル鎖、例えば、分子末端のメチル、エチル、-CH=CH2、-C≡CH、n-プロピル、イソプロピル、-CH=CH-CH3、-CH2-CH=CH2、n-ブチル、イソブチル、-CH=CH-CH2-CH3、-CH=CH-CH=CH2、sec-ブチルtert-ブチルまたはアミド、例えば、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-CH(CH3)-、-C(CH2)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(C2H5)-、-CH(CH3)2-を意味する。
【００１７】
「C1〜6アルキル」は1〜6の炭素原子を有するアルキル鎖、例えば、C1〜4アルキル、メチル、エチル、-CH=CH2、-C≡CH、n-プロピル、イソプロピル、-CH=CH-CH3、-CH2-CH=CH2、n-ブチル、イソブチル、-CH=CH-CH2-CH3、-CH=CH-CH=CH2、sec-ブチルtert-ブチル、n-ペンタン、n-ヘキサン、またはアミド、例えば、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-CH(CH3)-、-C(CH2)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(C2H5)-、-CH(CH3)2-を意味する。C1〜6アルキル炭素の各水素は置換基により置換されてもよい。
【００１８】
「C3〜7シクロアルキル」または「C3〜7シクロアルキル環」は3〜7の炭素原子を有する環状アルキル鎖、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルを意味する。シクロアルキル炭素の各水素は置換基により置換されてもよい。
【００１９】
「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。ハロゲンはフルオロまたはクロロであることが一般に好ましい。
【００２０】
「複素環」は、最大数までの二重結合を含んでもよいシクロペンタン、シクロヘキサンまたはシクロヘプタン環(完全に、部分的に飽和されたかもしくは飽和されていない芳香族または非芳香族環)を意味し、ここで、4までの炭素原子の少なくとも1つは、硫黄(-S(O)-、-S(O)2-を含む)、酸素および窒素(=N(O)-を含む)からなる群より選択されるヘテロ原子により置換され、ここで、環は炭素または窒素原子を介して分子の残りに結合される。複素環の例は、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリン、イミダゾール、イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、オキサゾール、オキサゾリン、イソキサゾール、イソキサゾリン、チアゾール、チアゾリン、イソチアゾール、イソチアゾリン、チアジアゾール、チアジアゾリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、チアジアゾリジン、スルホラン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、イミダゾリジン、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、テトラゾール、トリアゾール、トリアゾリジン、テトラゾリジン、アゼピン、またはホモピペラジンである。「複素環」はまたアゼチジンを意味する。
【００２１】
「複素二環」は、フェニルまたは追加の複素環と縮合され、二環構造を形成する複素環を意味する。「縮合され」二環を形成するとは、2つの環が、2つの環原子を共有することにより互いに結合されることを意味する。複素二環の例は、インドール、インドリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾキサゾール、ベンズイソキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ベンズイミダゾール、ベンズイミダゾリン、キノリン、キナゾリン、ジヒドロキナゾリン、ジヒドロキノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロイソキノリン、ベンズアゼピン、プリン、またはプテリジンである。
【００２２】
本発明による化合物または薬学的に許容されるその塩の好ましい立体化学を式(Ia)に示す。
2008501756.tif 000005
式中、Z、R1〜9、n、A、XおよびRbは上記で示した意味を有する。
【００２３】
式(I)または(Ia)の好ましい化合物は、その中に含まれる残基の1つまたは複数が、下記で示した意味を有する化合物であり、好ましい置換基の定義の全ての組み合わせが本発明の対象である。式(I)または(Ia)の全ての好ましい化合物に関して、本発明はまた、全ての互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率のそれらの混合物、ならびに薬学的に許容されるそれらの塩を含む。
【００２４】
本発明の好ましい態様では、式(I)または(Ia)の置換基Z、R1〜9、n、A、XおよびRbは互いに独立して下記意味を有する。このように、置換基Z、R1〜9、n、A、XおよびRbの1つまたは複数は、下記で示した好ましい、またはより好ましい意味を有することができる。
【００２５】
好ましくは、Zはフェニルおよび複素環からなる群より選択され；Zは3つまでのR10により置換されてもよく、それらのR10は同じかまたは異なっている。より好ましくはZは2つまでのR10により置換されたフェニルである。
【００２６】
好ましくは、R10はF；Cl；CN；およびC1〜6アルキルからなる群より選択される。
【００２７】
好ましくは、R1、R2、R4、R5、R6、R7は下記からなる群より独立して選択される：H；F；およびC1〜6アルキル。
【００２８】
好ましくはR3はHである。
【００２９】
好ましくはnは0または1である。より好ましくはnは1である。
【００３０】
好ましくは、Xは下記からなる群より選択される：-C(R16Rc)-；-C(R16Ra)-O-；-C(R16Ra)-NRc-；-C(R16Ra)-CR17Rc；および-C(Ra)=CRc-。
【００３１】
より好ましくは、Xは下記からなる群より選択される：-CH(Rc)-；-CH(Ra)-N(Rc)-；および-C(Ra)=C(Rc)-。
【００３２】
さらに好ましい態様では、Xは-CH(Ra)-CH(Rc)-および-CH2-O-からなる群より選択される。
【００３３】
好ましくは、R8およびR9は下記からなる群より独立して選択される：H；F；およびC1〜6アルキル。より好ましくは、R8およびR9はHおよびFからなる群より独立して選択される。
【００３４】
好ましくは、Ra、Rb、RcはHである。
【００３５】
好ましくは、Rcは-Y-Tであり、Tはフェニルである。より好ましくは、RcはC1〜6アルキル-Tである。
【００３６】
好ましくは、RaおよびRcの対は環Z1を形成する。
【００３７】
好ましくは、Z1はフェニル、C3〜7シクロアルキルおよび複素環からなる群より選択される。より好ましくは、Z1はフェニルである。
【００３８】
好ましくは、Aは-Y-Tおよび-Y-Hからなる群より選択される。
【００３９】
好ましくは、Yは下記からなる群より選択される：-C(O)NH-；-C(O)NH-C1〜6アルキル-；-C1〜6アルキル-NHC(O)-C1〜6アルキル-；-C1〜6アルキル-NHC(O)；C1〜6アルキル-NHS(O)2-C1〜6アルキル；-C1〜6アルキル-O-；および-C1〜6アルキル-O-C1〜6アルキル-。より好ましくは、Yは下記からなる群より選択される：-C(O)NH-CH2-；-CH2-NHC(O)-CH2-；-CH2-NHC(O)-；-CH2-NHS(O)2-CH2-；-CH2-O-；および-CH2-O-CH2-。
【００４０】
さらに好ましい態様では、YはC1〜6アルキル-NHS(O)2-である。
【００４１】
好ましくは、Tはフェニル、C3〜7シクロアルキルおよび複素環からなる群より選択され、ここで、Tは下記からなる群より選択される1つまたは複数のラジカルにより置換されてもよい：ハロゲン；CN；S(O)2-C1〜6アルキル；およびC1〜6アルキル。
【００４２】
好ましくは、Tはフェニル、C3〜7シクロアルキルからなる群より選択され、ここで、Tは1つまたは複数のFにより置換されてもよい。さらに、C3〜7シクロアルキルは好ましくはシクロプロピルである。
【００４３】
上記官能基のいくつかもしくは全てが、好ましいかまたはより好ましい意味を有する式(I)または(Ia)の化合物もまた、本発明の対象である。
【００４４】
本発明による化合物の好ましい態様は下記である。
2008501756.tif 000006
2008501756.tif 000007
2008501756.tif 000008
2008501756.tif 000009
【００４５】
さらに、本発明は、上記本発明の化合物のプロドラッグ化合物を提供する。
【００４６】
「プロドラッグ化合物」は、生体中で生理学的条件下、酵素、胃酸などとの反応により、例えば、それぞれ、酵素的に実施される酸化、還元、加水分解などにより本発明による化合物に変換される誘導体を意味する。プロドラッグの例は、本発明の化合物中のアミノ基がアシル化、アルキル化またはホスホリル化され、例えば、エイコサノイルアミノ、アラニルアミノ、ピバロイルオキシメチルアミノが形成された化合物、またはヒドロキシル基がアシル化、アルキル化、ホスホリル化され、またはボラートに変換された、例えばアセチルオキシ、パルミトイルオキシ、ピバロイルオキシ、サクシニルオキシ、フマリルオキシ、アラニルオキシとされた化合物、またはカルボキシル基がエステル化もしくはアミド化された化合物である。これらの化合物は、本発明の化合物から周知の方法により生成することができる。
【００４７】
式(I)または(Ia)の化合物の代謝産物もまた、本発明の範囲内に含まれる。
【００４８】
一般式(I)または(Ia)の化合物またはそれらのプロドラッグの例えば、ケト-エノール互変異性のような互変異性が生じる可能性がある場合、例えばケトおよびエノール型のような個々の形態は、別個に、および共に任意の比率の混合物として特許請求される。同じことが、立体異性体、例えば鏡像異性体、シス/トランス異性体、配座異性体などにも当てはまる。所望であれば、異性体は当技術分野で周知の方法により、例えば液体クロマトグラフィーにより分離することができる。同じことが、例えば、キラル固定相を使用することにより鏡像異性体にもあてはまる。さらに、鏡像異性体は、ジアステレオマーに変換させることにより、すなわち、鏡像異性的に純粋な補助化合物とカップリングさせ、その後得られたジアステレオマーを分離し、補助残基を開裂させることにより分離してもよい。また、式(I)または(Ia)の化合物の任意の鏡像異性体は、光学的に純粋な開始材料を用いた立体選択的合成から得てもよい。
【００４９】
式(I)または(Ia)による化合物が、1つもしくは複数の酸性または塩基性基を含む場合、本発明はまた、対応する薬学的または毒物学的に許容される塩、特にそれらの薬学的に有用な塩を含む。このように、酸性基を含む式(I)または(Ia)による化合物は、これらの官能基上で本発明により、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩またはアンモニウム塩として存在し、使用することができる。そのような塩のより正確な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、またはアンモニアもしくは有機アミン、例えば、エチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミンまたはアミノ酸との塩が挙げられる。1つまたは複数の塩基性基、すなわち、プロトン化することができる官能基を含む式(I)または(Ia)による化合物は、本発明により、それらの無機または有機酸付加塩の形態で存在し、使用することができる。適した酸の例としては、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸、および当業者に公知の他の酸が挙げられる。式(I)または(Ia)の化合物が分子中に同時に酸性基および塩基性基を含む場合、本発明はまた、記述した塩形態の他に、分子内塩またはベタイン(両性イオン)を含む。式(I)または(Ia)による個々の塩は、当業者などに公知の慣習的な方法により、例えば、これらを有機または無機酸もしくは塩基と溶媒または分散剤中で接触させることにより、または他の塩とのアニオン交換もしくはカチオン交換により得ることができる。本発明はまた、生理学的適合性が低いために、薬剤中で使用するには直接的には適していないが、例えば、化学反応または薬学的に許容される塩の調製のための中間体として使用することができる、式(I)または(Ia)の化合物の塩を全て含む。
【００５０】
本発明は、DPP-IV阻害剤として一般式(I)または(Ia)の化合物またはそれらのプロドラッグを提供する。DPP-IVは広範囲にわたる生物学的機能に関与する細胞表面タンパク質である。広い組織分布(腸、腎臓、肝臓、膵臓、胎盤、胸腺、脾臓、上皮細胞、血管内皮、リンパ球および骨髄細胞、血清)、ならびに特徴的な組織および細胞型発現レベルを有する。DPP-IVはT細胞活性化マーカーCD26と同一であり、多くの免疫調節性、内分泌性および神経ペプチドをインビトロで開裂させることができる。これにより、様々な疾患過程でのこのペプチダーゼに対する潜在的な役割が示唆されている。
【００５１】
DPP-IV関連疾患については、WO-A-03/181において「利用性」の段落でより詳細に記述されており、これは参照により本明細書に組み入れられる。
【００５２】
したがって、本発明は薬剤として使用するための、式(I)または(Ia)の化合物またはそれらのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩を提供する。
【００５３】
さらに、本発明は下記の治療または予防のための薬剤を製造するための、式(I)または(Ia)の化合物またはそれらのプロドラッグもしくはそれらの薬学的に許容される塩の使用を提供する：非インスリン依存性(II型)糖尿病；高血糖；肥満；インスリン耐性；脂質障害；異脂質血症；高脂血症；高トリグリセリド血症；高コレステロール血症；低HDL；高LDL；アテローム性動脈硬化症；成長ホルモン欠乏症；免疫応答関連疾患；HIV感染；好中球減少症；神経障害；腫瘍転移；良性前立腺過形成；歯肉炎；高血圧；骨粗鬆症；精子の運動性に関連する疾患；低グルコース耐性；インスリン耐性；インスリンショック療法(ist)続発症；血管再狭窄；過敏性腸症候群；炎症性大腸炎；クローン病および潰瘍性大腸炎を含む；他の炎症性状態；膵炎；腹部肥満；神経変性疾患；網膜症；腎症；神経症；X症候群；卵巣アンドロゲン過剰症(多嚢胞性卵巣症候群)；n型糖尿病；または成長ホルモン欠乏症。非インスリン依存性(II型)糖尿病および肥満が好ましい。
【００５４】
本発明は、式(I)または(Ia)の化合物またはそれらのプロドラッグもしくはそれらの薬学的に許容される塩を活性成分として、薬学的に許容される担体と共に含む薬学的組成物を提供する。
【００５５】
「薬学的組成物」は1つまたは複数の活性成分、および担体を形成する1つまたは複数の不活性成分、ならびに、直接的または間接的に、任意の2つもしくはそれ以上の成分の組み合わせ、複合体化もしくは凝集により、または1つもしくは複数の成分の溶解により、または1つもしくは複数の成分の反応もしくは相互作用の別の型により、得られる任意の生成物を意味する。したがって、本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を混合することにより生成される任意の組成物を含む。
【００５６】
本発明の薬学的組成物はさらに、1つまたは複数の他の化合物を、式(I)または(Ia)の1つまたは複数の追加の化合物、またはプロドラッグ化合物または他のDPP-IV阻害剤のような活性成分として含んでもよい。他の活性成分はWO-A-03/181において「併用療法」の段落で開示されており、これは参照により本明細書に組み入れられる。したがって、他の活性成分は下記としてもよい：インスリン増感剤；PPAR作用薬；ビグアナイド；タンパク質チロシンホスファターゼ-IB(PTP-1B)阻害剤；インスリンおよびインスリン模倣薬；スルホニル尿素および他のインスリン分泌促進薬；α-グルコシダーゼ阻害剤；グルカゴン受容体拮抗薬；GLP-1、GLP-1模倣薬、およびGLP-1受容体作用薬；GIP、GIP模倣薬およびGIP受容体作用薬；PACAP、PACAP模倣薬およびPACAP受容体3作用薬；コレステロール低下薬；HMG-CoAレダクターゼ阻害剤；捕捉剤；ニコチニルアルコール；ニコチン酸またはその塩；PPARα作用薬；PPAR-α/γ二重作用薬；コレステロール吸収阻害剤；アシルCoA；コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤；抗酸化剤；PPAR-γ作用薬；抗肥満化合物；回腸胆汁酸輸送体阻害剤；もしくは抗炎症薬またはこれらの活性化合物の薬学的に許容される塩。
【００５７】
「薬学的に許容される塩」という用語は、無機塩基または酸および有機塩基または酸を含む、薬学的に許容される非毒性塩基または酸から調製される塩を示す。
【００５８】
組成物は、経口投与、直腸投与、局所投与、非経口投与(皮下、筋内、および静脈内を含む)、眼内投与(眼)、肺投与(鼻内または口腔内吸入)、または鼻内投与のために適した組成物を含むが、任意の一定の場合の最も適した経路は、治療する状態の性質および重篤度、ならびに活性成分の性質に依存する。組成物は単位剤形で提供されると好都合であり、薬学分野で周知の任意の方法により調製してもよい。
【００５９】
実際の使用では、式(I)または(Ia)の化合物は、完全混合物中の活性成分として薬学的担体と共に、従来の薬学的配合技術に従い混合することができる。担体は、投与、例えば経口投与または非経口投与(静脈内を含む)に対し所望の調製形態により、様々な形態をとってもよい。経口投与形態のための組成物の調製では、一般的な薬学的媒質、例えば、下記のいずれを使用してもよい：経口用液体調製物、例えば懸濁液、エリキシルおよび溶液の場合、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤など；または、経口用固体調製物、例えば、粉末、ハードおよびソフトカプセルおよび錠剤の場合、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体。固体経口用調製物が液体調製物よりも好ましい。
【００６０】
投与の容易さのために、錠剤およびカプセルが最も好都合な経口投与単位形態を示し、この場合、固体の薬学的担体が当然使用される。所望であれば、錠剤は標準水性または非水性技術によりコートしてもよい。そのような組成物および調製物は、少なくとも0.1%の活性化合物を含むべきである。当然、これらの組成物中の活性化合物の割合は、変動してもよく、単位の約2重量%〜約60重量%の間が好都合である。そのような治療的に有益な組成物中の活性成分の量は、有効用量が得られるようなものである。活性化合物はまた、例えば液滴または噴霧として鼻内投与することができる。錠剤、ピル、カプセルなどはまた、下記を含んでもよい：トラガカントゴム、アカシアゴム、トウモロコシデンプンまたはゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギニン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；およびショ糖、乳糖またはサッカリンなどの甘味剤。投与単位形態がカプセルである場合、上記の型の材料の他に、脂肪油などの液体担体を含んでもよい。
【００６１】
様々な他の材料をコーティングとして存在させてもよく、または投与単位の物理形態を修飾するように存在させてもよい。例えば、錠剤はシェラック、糖またはその両方でコートしてもよい。シロップまたはエリキシルは、活性成分の他に、甘味剤としてショ糖、保存剤としてメチルおよびプロピルパラベン、染料、およびサクランボまたはオレンジフレーバーなどの香味剤を含んでもよい。
【００６２】
式(I)または(Ia)の化合物はまた、非経口投与してもよい。これらの活性化合物の溶液または懸濁液は、ヒドロキシ-プロピルセルロースなどの界面活性剤と適当に混合させた水中で調製することができる。分散物はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物中、油中で調製することができる。貯蔵および使用の普通の条件下では、これらの調製物は微生物の増殖を阻止するための保存剤を含む。
【００６３】
注入用途に適した薬学的形態としては、滅菌水溶液または分散物および滅菌注入用溶液または分散物の即時調製のための滅菌粉末が挙げられる。全ての場合において、形態は滅菌状態でなければならず、良好な注入性が存在する程度まで流体でなければならない。製造および貯蔵条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対抗して保存されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール)、これらの適当な混合物、および植物油を含む溶媒または分散媒質とすることができる。任意の投与経路を使用して、哺乳類、特にヒトに、有効量の本発明の化合物を提供してもよい。例えば、経口投与、直腸投与、局所投与、非経口投与、眼内投与、肺投与、鼻内投与などを使用してもよい。剤形としては、錠剤、トローチ、分散物、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどが挙げられる。好ましくは、式(I)または(Ia)の化合物は経口投与される。使用した活性成分の有効用量は、使用した特別な化合物、投与様式、治療する状態および治療する状態の重篤度によって変動してもよい。そのような用量は当業者であれば容易に確認される可能性がある。
【００６４】
糖尿病および/または高血糖または高トリグリセリド血症または式Iの化合物が必要とされる他の疾患を治療または予防する場合、本発明の化合物を約0.1mg〜約100mg/kgの動物の体重の一日量で、好ましくは単回投与により、または1日につき2〜6回の分割投与により、または持続放出形態により、投与すると、一般に満足のいく結果が得られる。最も大きな哺乳類では、一日の総量は約1.0mg〜約1000mg、好ましくは約1mg〜約50mgである。70kgの大人のヒトの場合、一日の総量は一般に約7mg〜約350mgである。この投与計画を調整して、最適治療反応を提供してもよい。
【００６５】
本発明の式(I)を有する化合物の好ましい態様は、式(VI)などのβアミノ酸中間体から調製することができる。これらの中間体の調製は下記スキームにおいて説明する。
【００６６】
本願において見られることがあるいくつかの略語は以下の通りである。
略語
記号表示
Boc(またはBOC)      tert-ブトキシカルボニル
Bn                  ベンジル-
tBuOH               tert-ブタノール
bs                  ブロードな一重項
CDI                 1,1’-カルボニルジイミダゾール
DCM                 ジクロロメタン
DEAD                ジエチルアゾジカルボキシレート
DIEA                ジイソプロピルエチルアミン
DMF                 N,N-ジメチルホルムアミド
DPPA                ジフェニルホスホリルアジド
EDC                 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
Et3N                トリエチルアミン
h                   時間
HATU                O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOBt                1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC                高圧液体クロマトグラフィー
LiAlH4               水素化アルミニウムリチウム
NaBH4                水素化ホウ素ナトリウム
NaH                 水素化ナトリウム
NaHB(AcO)3           ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
PG                  保護基
PPh3                 トリフェニルホスフィン
PS-NMeHCO3            (ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウム重炭酸塩
rt                  保持時間
TEOF                オルソギ酸トリエチル
TFA                 トリフルオロ酢酸
THF                 テトラヒドロフラン
Ti(O/Pr)4            チタンテトライソプロポキシド
TMOF                オルソギ酸トリメチル
【００６７】
利用可能な開始材料は、式(II)または(III)のアミンおよび式(IV)のアルコールとしてもよい。
2008501756.tif 000010
これらは、ABCR、Array、Astatech、Sigma-Aldrich、Flukaなどの市販供給元から購入してもよく、または適した脱離基を含む化合物と求核剤との間の一般的な求核置換反応を使用して合成してもよい(例えば、アミンと反応するハロゲン化物、メシラートまたはトシラート)。いくつかの官能基の変換により(例えば、エステルの酸、アルコールまたはアミドへの変換；アルコールのメシラート、トシラートまたはアジドへの変換)、様々な中間体の調製が可能となり、これらはさらに修飾されてアミンとなる可能性がある(例えば、アミド、ニトリル、またはアジドの還元により)。適した官能化開始材料を用いた新規炭素-窒素パラジウム触媒カップリング反応によっても、有益な中間体が得られる場合がある。窒素原子に結合された炭素鎖中に変化を導入するために、または多様な(ヘテロ)アリール誘導体を合成するために、多様な炭素-炭素カップリング反応、例えば、遷移金属触媒反応、閉環のための従来技術、(ヘテロ)アリールのホルミル化を使用することが可能である場合がある。スキームA〜Fはアミンおよびアルコールへの示唆した合成経路に対する、およびより特定的には下記化合物のいくつかの合成のためのいくつかの一般手順を示す。
【００６８】
スキームで特に記載がなければ、変数は上記と同じ意味を有する。
2008501756.tif 000011
2008501756.tif 000012
【００６９】
保護基は、Protective Groups in Organic Synthesis 3rd ed., Ed. Wiley-VCH、New York；1999で記述されているように、例えば、Fmocの場合はジクロロメタンに溶解したジエチルアミンを用いて、またはBocの場合は酸性条件(例えばジクロロメタンに溶解したトリフルオロ酢酸またはジオキサンに溶解した塩酸)を用いて、除去してもよい。
【００７０】
利用可能な開始材料は、式(V)を有するアミンとしてもよい。
2008501756.tif 000013
これらは、Array、Sigma-Aldrich、Fluka、ABCRなどの市販供給元から購入してもよく、または当業者により合成してもよい。アミノ基(例えば、スキームA〜Fに従い調製される)およびカルボキシル、スルホニルまたはイソシアネート官能基を含む化合物間の一般的な反応を、適した官能化開始材料を用いたそれらの合成のために使用してもよい。適した脱離基(例えば、ハロゲン化物、メシラート、トシラート)を含む化合物と求核試薬(例えば、アミン、アルコラート)の間の求核置換反応を使用してもよい。様々な官能基(例えばエステル、アルコール、アミド、ニトリル、アジド)の変換により、いくつかの中間体または最終化合物を合成することが可能となる場合がある。
【００７１】
スキームG〜Lにより、下記のいくつかの化合物の合成のための一般手順の概略を示す。スキームで特に記載がなければ、変数は上記と同じ意味を有する。
2008501756.tif 000014
2008501756.tif 000015
【００７２】
下記式(VI)を有する鏡像異性的に純粋なβアミノ酸：
2008501756.tif 000016
は市販され、文献で公知である可能性があり、または例えば、Cole, Tetrahedron, 32, 9517(1994), Juaristi et al., Aldrichimica Acta, 27, 3, 1994, またはJuaristi, Enantioselective Synthesis of β-Amino Acids, Ed. Wiley-VCH, New York, 1997においてすでに公開され、概説されている方法の1つを使用して都合良く合成してもよい。特に3-アミノ-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-酪酸は、特許出願WO2004069162、WO2004064778、WO2004037169、WO2004032836および論文JACS, 126, 3048(2004)およびJACS, 126, 9918(2004)において報告されているような様々な方法により合成してもよい。
【００７３】
式(VII)：
2008501756.tif 000017
を有するアミドは、スキームMにおいて示されるように、式(VI)を有するβアミノ酸と適したアミン(例えば、スキームA〜EおよびG〜Lに従い調製)との間のアミドカップリングにより調製してもよい。例えば、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC)を1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)および塩基(トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン)またはO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)と共に、塩基の存在下、ジクロロメタンまたはN,N-ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で使用することにより、式(VII)の化合物を合成することが可能な場合がある。
2008501756.tif 000018
【００７４】
下記式(VIII)を有する鏡像異性的に純粋なβアミノアルデヒド：
2008501756.tif 000019
は市販されている可能性があり、または当業者により、開始材料として、都合良く置換させた酸、例えば(VI)を使用して、ジイソブチルアルミニウムヒドリドを用いた直接還元により、またはスキームNに示されるように、Weinrebアミドを形成させた後、水素化アルミニウムリチウムによりさらに還元することにより、合成してもよい。
2008501756.tif 000020
【００７５】
下記式(IX)を有する鏡像異性的に純粋なβアミノケトン：
2008501756.tif 000021
は市販されている可能性があり、または当業者により、開始材料として、都合良く置換させた酸を使用して、例えば、スキームOに示されるように、Weinrebアミドを形成させ、アルキルリチウムまたはアルキル臭化マグネシウム試薬を添加することにより、合成してもよい。
2008501756.tif 000022
【００７６】
特に記載がなければ、全ての非水反応は、アルゴン雰囲気下、市販の乾燥溶媒を使用して実施した。化合物はフラッシュカラムクロマトグラフィーによりMerckシリカゲル60(230-400メッシュ)を使用し、または逆相分取HPLCによりReprosil-Pur ODS3、5μm、20×125mmカラムを使用し、Shimadzu LC8A-PumpおよびSPD-10Avp UV/Visダイオードアレイ検出器を用いて精製した。1H-NMRスペクトルをVarian VXR-S(1H-NMRでは300MHz)で溶媒としてd6-ジメチルスルホキシドを使用して記録した。化学シフトをテトラメチルシランに対しppmで報告する。分析LC/MSをReprosil-Pur ODS3、5μM、1×60mmカラムを使用し、5%〜95%のアセトニトリルを含む水(0.1% TFA)の直線勾配、流速250μL/minを用いて実施した。保持時間は分で表す。方法は下記の通りである。(I)ESI+方法のSPD-M10Avp UV/Vis ダイオードアレイ検出器およびQP2010 MS-検出器を備えたLC10Advp-Pump(Shimadzu)で実施、214nm、254nmおよび275nm、10分の直線勾配でのUV検出；(II)同上、しかし5分の直線勾配；(III)ESI+方法のSPD-10Avp二重波長UV検出器およびQP2010 MS-検出器を備えたLC10Advp-Pump(Shimadzu)で実施、214nmおよび254nm、10分の直線勾配でのUV検出；(IV)同上、しかし5分の直線勾配；(V)ESI+方法のSPD-M10Avp UV/Vis ダイオードアレイ検出器およびQP2010 MS-検出器を備えたLC10Advp-Pump(Shimadzu)で実施、214、254nm、および275nm、5%〜95%のアセトニトリルを含む水(0.1% TFA)とは異なる直線勾配でのUV検出。この場合、データは下記のように報告される。
LC/MS(V)(5〜90%、5min)：rt 1.60、m/z 171(M+H)+；(VI)ESI+方法のSPD-M10Avp 二重波長UV検出器およびQP2010 MS-検出器を備えたLC10Advp-Pump(Shimadzu)で実施、214nmおよび254nm、5%〜95%のアセトニトリルを含む水(0.1% TFAまたはギ酸)とは異なる直線勾配でのUV検出。この場合、データは下記のように報告される。
LC/MS(VI)(5〜90%、5min)：rt 1.60、m/z 171(M+H)+
【００７７】
本発明の化合物を製造するための一般手順
一般に、式中、変数が上記意味を有する下記構造(I)：
2008501756.tif 000023
を有する化合物は、適したアミドの(例えば、水素化アルミニウムリチウムを含むテトラヒドロフランを用いた)還元により、都合良く置換させたアルデヒドまたはケトンおよびアミン(例えば、トリアセトキシボロヒドリド塩またはナトリウムボロヒドリドを含むジクロロメタン、メタノールまたはエタノールを有する酸性媒質中)から形成させたイミンを還元する還元的アミノ化により、またはテトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中、チタンテトライソプロポキシドの存在下、アルキルマグネシウムハライドによるKulinkovic反応により調製してもよい。スキームPは、スキームMに従い形成させたアミドを使用して、本発明の態様である化合物を合成するための手順の概略を示したものである。
2008501756.tif 000024
【００７８】
スキームQは、適したアミン(例えば、スキームG〜Lに従い調製)および式(VIII)のアルデヒドまたは式(IX)のケトンを反応させることにより得られたイミンを還元するための手順の概略を示したものである。
2008501756.tif 000025
【００７９】
スキームRはスキームMに従い調製したアミドを用いたKulinkovic反応を使用するための手順の概略を示したものである。
2008501756.tif 000026
【００８０】
中間体または最終生成物の精製のためには、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーが遊離アミンには適している場合があるが、分取HPLCを使用すると対応するトリフルオロ酢酸塩またはギ酸塩が単離される。
【００８１】
しかしながら、化合物は他の手段により調製してもよく、下記で記述した、示唆される開始材料および手順は例示にすぎず、本発明の範囲を限定するものと考えるべきではない。
【００８２】
実施例
本発明をより完全に理解するために下記実施例を提供する。これらの実施例は例示にすぎず、いかなる意味においても本発明を限定するものと考えるべきではない。
【００８３】
調製
実施例1
下記代表的な実施例は、アミド結合を含むアミン抽出物の合成を示したものである。
2008501756.tif 000027
【００８４】
スキームGに従う中間体を製造するための手順
工程1
2008501756.tif 000028
【００８５】
(2S)-(ベンゾイルアミノ-メチル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
N,N-ジメチルホルムアミド2mLに溶解した安息香酸127mg(1.04mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩219mg(1.14mmol)、1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール154mg(1.14mmol)およびジイソプロピルエチルアミン271μL(1.56mmol)の混合物を室温で10分間撹拌し、その後、N,N-ジメチルホルムアミド2mLに溶解した(2S)-アミノメチル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル250mg(1.24mmol)の溶液を添加し、一晩中撹拌し続ける。溶液を酢酸エチル50mLで希釈し、5%クエン酸水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩類溶液で連続して洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0%〜10%の酢酸エチルを含むシクロヘキサン)により精製すると、標題化合物が得られる。
2008501756.tif 000029
LC/MS(IV)rt 2.79, m/z 368[M+Na+CH3CN]+
【００８６】
工程2
2008501756.tif 000030
N-ピロリジン-(2S)-イルメチル-ベンズアミド(TFA塩)
トリフルオロ酢酸0.5mLおよびジクロロメタン1.0mLに溶解した(2S)-(ベンゾイルアミノ-メチル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(工程1)20.0mg(0.07mmol)の溶液を室温で30分間撹拌し、その後、減圧下で蒸発させると標題化合物が得られる。
LCMS(IV)rt 1.94, m/z 205(M+H)+
【００８７】
表1の中間体を実施例1に対して示した手順に従い合成する。
【００８８】
【表１】
2008501756.tif 000031
【００８９】
実施例3
下記代表的な実施例は、スルホンアミド結合を含むアミン抽出物の合成を示したものである。
2008501756.tif 000032
【００９０】
スキームHに従う中間体を製造するための手順
工程1
2008501756.tif 000033
(2S)-(ベンゼンスルホニルアミノ-メチル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
0℃で、ジクロロメタン3mLに溶解した(2S)-アミノメチル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル150mg(0.75mmol)およびトリエチルアミン117μL(0.90mmol)の溶液に、ベンゼンスルホニルクロリド62μL(0.80mmol)を添加する。混合物を1.5時間、室温で撹拌し、その後、減圧下で蒸発させると、約70%の標題化合物を含む粗混合物が得られる。これを直接次の工程で使用する。
LC/MS(I)rt 4.34, m/z 241[M-Boc+H]+
【００９１】
工程2
2008501756.tif 000034
N-ピロリジン-(2S)-イルメチル-ベンゼンスルホンアミド(TFA塩)
トリフルオロ酢酸0.5mLおよびジクロロメタン1.5mLに溶解した(2S)-(ベンゼンスルホニルアミノ-メチル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(工程1)231mg(約70%純度、0.47mmol)の溶液を室温で2時間撹拌し、その後、減圧下で蒸発させる。油性生成物をジクロロメタン5mLで希釈し、酸化アルミニウムを通して濾過し(0%〜10%のメタノールを含むジクロロメタン)、回収した画分を濃縮すると標題化合物が得られる。
2008501756.tif 000035
LC/MS(方法I)rt 2.11, m/z 241[M+H]+
【００９２】
表2の中間体を実施例3に対して示した手順に従い合成する。
【００９３】
【表２】
2008501756.tif 000036
2008501756.tif 000037
【００９４】
実施例14
下記代表的な実施例は、エーテル結合を含むアミン抽出物の合成を示したものである。
2008501756.tif 000038
【００９５】
スキームLに従う中間体を製造するための手順
工程1
2008501756.tif 000039
(2S)-ベンジルオキシメチル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
(合成のために、J. Med. Chem. ;42;4;1999;677-690も参照されたい)
テトラヒドロフラン2mLに溶解した(2S)-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル500mg(2.48mmol)の溶液を、0℃で、テトラヒドロフラン2mLに溶解した水素化ナトリウム119.2mg(60%油中分散物、2.98mmol)のスラリーに滴下し、混合物を5分間撹拌する。臭化ベンジル325μL(119mg、2.73mmol)を溶液に添加し、反応物を室温まで温め、一晩中撹拌する。水および1N塩酸溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を収集し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、塩類溶液および水で連続して洗浄し、その後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させる。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0%〜10%の酢酸エチルを含むシクロヘキサン)により精製すると、標題化合物が得られる。
LC/MS(IV)rt 3.41, m/z 233[M-tBuOH]+
【００９６】
工程2
2008501756.tif 000040
(2S)-ベンジルオキシメチル-ピロリジン(TFA塩)
トリフルオロ酢酸1.5mLおよびジクロロメタン1.5mLに溶解した(2S)-ベンジルオキシメチル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(工程1)300mg(1.03mmol)の溶液を室温で1時間撹拌し、その後、減圧下で蒸発させると標題化合物が得られる。これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
【００９７】
工程3
2008501756.tif 000041
(S)-2-ベンジルオキシメチル-ピロリジン
工程2から得られたTFA塩を、ジクロロメタン5mLで希釈し、1時間、(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウム重炭酸塩(Separtis、2.73mmol/g)1.43g(4.12mmol)と共に1時間撹拌し、その後、濾過し、減圧下で蒸発させると標題化合物が得られる。
2008501756.tif 000042
LC/MS(III)rt 2.62, m/z 192[M+H]+
【００９８】
表3の中間体を実施例14に対して示した手順に従い合成する。
【００９９】
【表３】
2008501756.tif 000043
【０１００】
実施例16
下記代表的な実施例は、エーテル結合を含むアミン抽出物の合成を示したものである。
2008501756.tif 000044
【０１０１】
スキームKに従う中間体を製造するための手順
工程1
2008501756.tif 000045
(2S)-(3-フルオロ-フェノキシメチル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
ジクロロメタン4mLに溶解したトリフェニルホスフィンポリスチレン1.20g(1.12mmol)の混合物を0℃まで冷却し、この温度でジエチルアゾジカルボキシレート155.7mg(0.89mmol)を滴下し、反応混合物を30分間撹拌する。反応混合物に、ジクロロメタンに溶解した(2S)-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル150.0mg(0.75mmol)、3-フルオロフェノール83.5mg(0.75mmol)およびトリエチルアミン116μL(1.13mmol)を連続して添加する。混合物を一晩中撹拌する。反応が完了しなかったので(TLCにより検出、溶離剤、2%のメタノールを含むジクロロメタン)、再び0℃まで冷却し、さらにジエチルアゾジカルボキシレート50μLおよび3-フルオロフェノール29mgを添加する。反応混合物を48時間撹拌し、ジクロロメタン5mLを添加する。混合物をセライト上で濾過する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜20%の酢酸エチルを含むシクロヘキサン)により精製すると、標題化合物が得られ、これを次の工程でさらに精製せずに直接使用する。
LCMS(II)rt 3.48, m/z 281[M-CH3+H]+
【０１０２】
工程2
2008501756.tif 000046
(2S)-(3-フルオロ-フェノキシメチル)-ピロリジン(TFA塩)
ジクロロメタン1mLに溶解した(2S)-(3-フルオロ-フェノキシメチル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(工程1)20.0mg(0.06mmol)の溶液に、室温でトリフルオロ酢酸0.5mLを添加し、反応が完了するまで(TLCによりモニタ)撹拌する。減圧下で溶媒を除去すると標題化合物が得られる。
LCMS(II)rt 1.78, m/z 196[M+H]+
【０１０３】
表4の中間体を実施例16に対して示した手順に従い合成する。
【０１０４】
【表４】
2008501756.tif 000047
【０１０５】
実施例18
下記代表的な実施例は、テトラヒドロイソキノリンシリーズのアミン抽出物の合成を示したものである。
2008501756.tif 000048
【０１０６】
スキームFおよびEに従う中間体を製造するための手順
工程1
2008501756.tif 000049
(3S)-ヒドロキシメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル
(2S)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2,3-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル437mg(1.58mmol)を無水テトラヒドロフラン20mLに溶解し、その後、1,1’-カルボニルジイミダゾール384mg(2.37mmol)を添加し、混合物を周囲温度で30分間撹拌する。フラスコを氷浴中に移し、水1mLに溶解した水素化ホウ素ナトリウム90mg(2.37mmol)を添加する。10分間0℃で撹拌した後、アセトンを添加し、溶媒を減圧下で除去する。固体残渣を水/酢酸エチルに添加し、層を分離する。有機層を5%クエン酸水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、塩類溶液で連続して洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル2:1)により精製すると、標題化合物が得られる。
2008501756.tif 000050
LCMS(II)rt 2.62, m/z 164[M-Boc+H]+
【０１０７】
工程2
2008501756.tif 000051
(3S)-アジドメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル
Page at el., J. Med. Chem. 44, 2387(2001)による手順に従い、工程1から得られたアルコールを標題化合物に変換した。
LCMS(II)rt 3.35, m/z 230[M-Boc+CH3CN+H]+
【０１０８】
工程3
2008501756.tif 000052
(3S)-アミノメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル
(3S)-アジドメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(工程2)6.02mg(2.09mmol)をメタノール20mLに溶解し、炭素担持10%パラジウムを添加し、反応物を1.5時間水素雰囲気下で撹拌する。混合物をセライト上で濾過し、溶媒を減圧下で除去する。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/3%アンモニアを有するメタノール)により精製すると、標題化合物が得られる。
2008501756.tif 000053
LCMS(II)rt 2.21, m/z 263(M+H)+
【０１０９】
工程4
2008501756.tif 000054
(3S)-[(シクロプロパンカルボニル-アミノ)-メチル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル
N,N-ジメチルホルムアミド2mLに溶解したシクロプロパンカルボン酸12mg(0.14mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩31mg(0.16mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール22mg(0.16mmol)およびジイソプロピルエチルアミン66μL(0.35mmol)の混合物を周囲温度で10分間撹拌し、その後、N,N-ジメチルホルムアミド1mlに溶解した(3S)-アミノメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(工程3)38mg(0.14mmol)を添加し、一晩中撹拌し続ける。溶液を酢酸エチル50mLで希釈し、5%クエン酸水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩類溶液で連続して洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル 2:1)により精製すると、標題化合物が得られる。
LCMS(II)rt 2.71, m/z 394[M+Na+CH3CN+H]+
【０１１０】
工程5
2008501756.tif 000055
シクロプロパンカルボン酸(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-(3S)-イルメチル)-アミド(TFA塩)
(3S)-[(シクロプロパンカルボニル-アミノ)-メチル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(工程4)25mg(0.08mmol)をジクロロメタン1mLに溶解し、トリフルオロ酢酸0.5mLを添加する。溶液を30分間周囲温度で撹拌し、その後、溶媒を減圧下で除去する。粗材料を直接次の合成工程で使用する。
LCMS(II)rt 1.66, m/z 231(M+H)+
【０１１１】
実施例19
下記代表的な実施例は、モルホリンシリーズのアミン抽出物の合成を示したものである。
2008501756.tif 000056
【０１１２】
スキームHに従う中間体を製造するための手順
工程1
2008501756.tif 000057
3-(シクロプロパンスルホニルアミノ-メチル)-モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル
0℃で、ジクロロメタン3mLに溶解した3-アミノメチル-モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル(実施例18、工程1、2および3に従い調製)21mg(0.10mmol)およびトリエチルアミン15μL(0.12mmol)の溶液に、シクロプロパンスルホニルクロリド15mg(0.11mmol)を添加する。1.5時間室温で撹拌した後、ジクロロメタンを添加する。有機溶液を、5%クエン酸水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩類溶液で、連続して洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で溶媒を蒸発させた後、標題化合物が得られた。これを次の工程でさらに精製せずにそのまま使用した。
LC/MS(II)rt 2.26, m/z 384[M+H+CH3CN]+
【０１１３】
工程2
2008501756.tif 000058
シクロプロパンスルホン酸(モルホリン-3-イルメチル)-アミド
3-(シクロプロパンスルホニルアミノ-メチル)-モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル(工程1)19mg(0.06mmol)を30%のTFAを含むジクロロメタン溶液1mLに溶解する。溶液を30分間周囲温度で撹拌し、その後、溶媒を減圧下で除去する。
LCMS(II)rt 1.19, m/z 201(M+H)+
【０１１４】
実施例20
下記代表的な実施例は、アルデヒド抽出物の合成を示したものである。
2008501756.tif 000059
【０１１５】
スキームNに従う中間体を製造するための手順
工程1
2008501756.tif 000060
{(2R)-(2-フルオロ-フェニル)-1-[(メトキシ-メチル-カルバモイル)-メチル]-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル
ジクロロメタン1mLに溶解した(3R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-(2-フルオロ-フェニル)-酪酸29.0mg(0.097mmol)の溶液にアルゴン下、1,1’-カルボニルジイミダゾール17.4mg(0.107mmol)を添加する。溶液を1時間撹拌し、その後、ジイソプロピルエチルアミン19μL(0.107mmol)およびN,O-ジメチル-ヒドロキシアミン塩酸塩10.7mg(0.107mmol)を添加する。得られた混合物を一晩中室温で撹拌し、その後、ジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、5%クエン酸水溶液および塩類溶液で、連続して洗浄する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、標題化合物が得られる。これを直接次の工程でさらに精製せずに使用した。
LC/MS(IV)rt 2.79, m/z 241[M-Boc+H]+
【０１１６】
工程2
2008501756.tif 000061
(1R)-[(2-フルオロ-ベンジル)-3-オキソ-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
テトラヒドロフラン1mLに溶解した{(2R)-(2-フルオロ-フェニル)-1-[(メトキシ-メチル-カルバモイル)-メチル]-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(工程1)23.0mg(0.068mmol)の溶液を-10℃まで冷却し、その後、1Mの四水素化リチウムアルミニウムを含むテトラヒドロフラン溶液34μL(0.034mmol)を添加する。溶液を30分間撹拌し、再び-10℃まで冷却し、飽和硫酸水素ナトリウム水溶液5mLで反応停止する。粗混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機層を分離し、塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させると標題化合物が得られる。
LC/MS(II)rt 2.66, m/z 226[M-CH3H9+H]+
【０１１７】
表5の化合物を実施例20に対して示した手順に従い合成する。
【０１１８】
【表５】
2008501756.tif 000062
【０１１９】
実施例22
下記代表的な実施例は、アルキルケトン抽出物の合成を示したものである。
2008501756.tif 000063
【０１２０】
スキームOに従う中間体を製造するための手順
2008501756.tif 000064
[(1R)-(2-フルオロ-ベンジル)-3-オキソ-ブチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
1.5Mのメチルリチウムを含むエーテル溶液1218μL(1.82mmol)を0℃で、無水テトラヒドロフラン1.3mLに溶解した{(2R)-(2-フルオロ-フェニル)-1-[(メトキシ-メチル-カルバモイル)-メチル]-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例20、工程1)203mg(0.61mmol)の溶液に滴下する。添加が完了した後、反応混合物を1時間室温で撹拌し、再び0℃まで冷却し、メタノール2mLで反応停止する。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶解し、4度塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると標題化合物が黄色固体として得られる。
2008501756.tif 000065
LC/MS(III)rt 4.81, m/z 281[M-CH3+H]+
【０１２１】
下記実施例はスキームQに従い合成した本発明の化合物を取り扱う。
【０１２２】
実施例23
2008501756.tif 000066
工程1
2008501756.tif 000067
{3-[(2S)-2-ベンジルカルバモイル-ピロリジン-1-イル]-(1R)-(2-フルオロ-ベンジル)-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル
10%のオルソギ酸トリメチルおよび3%の酢酸を含むジクロロメタン/メタノール(3:1)の混合物3mLに溶解したピロリジン-(2S)-カルボン酸ベンジルアミン、TFA塩(市販の開始材料を用い、アミドカップリングに対する標準手順、比較例18、工程4、5に従い合成)12.0mg(0.057mmol)の溶液に、[(1R)-(2-フルオロ-ベンジル)-3-オキソ-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例20)19.0mg(0.068mmol)を添加する。溶液を一晩中室温で撹拌し、メタノールで反応停止し、減圧下で濃縮する。粗混合物を酢酸エチルに溶解し、塩類溶液および水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濾過する。粗混合物を分取LC/MS(5%〜95%のアセトニトリルを含む水、0.1%トリフルオロ酢酸)を用いて精製すると標題化合物が得られる。
LC/MS(II)rt 2.55, m/z 470[M+H]+
【０１２３】
工程2
2008501756.tif 000068
1-[(3R)-アミノ-4-(2-フルオロ-フェニル)-ブチル]-ピロリジン-(2R)-カルボン酸ベンジル-アミン(2×TFA塩)
ジクロロメタン/トリフルオロ酢酸(2:1)の混合物2mLに溶解した{3-[(2S)-2-ベンジルカルバモイル-ピロリジン-1-イル]-(1R)-(2-フルオロ-ベンジル)-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(工程1)15.9mg(0.032mmol)の溶液を1時間室温で撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発させると標題化合物が得られる。
LC/MS(IV)rt 1.93, m/z 370[M+H]+
【０１２４】
実施例24
2008501756.tif 000069
工程1
2008501756.tif 000070
[3-[(2S)-(ベンゾイルアミノ-メチル)-ピロリジン-1-イル]-(1R)-(2-フルオロ-ベンジル)-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
ジクロロエタン/3%酢酸を含むオルソギ酸トリエチル(10:1)に溶解した[(1R)-(2-フルオロ-ベンジル)-3-オキソ-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル23.2mgの溶液に、同じ溶媒混合物に溶解したN-ピロリジン-(2S)-イルメチル-ベンズアミド(TFA塩、実施例1)20.0mg(0.10mmol)および粉末ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド41.5mg(0.20mmol)を添加する。反応混合物を一晩中室温で撹拌し、0℃まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応停止する。粗反応混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し乾燥させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0%〜10%のメタノールを含むジクロロメタン)を用いて精製すると、標題化合物が得られる。
LC/MS(IV)rt 2.58, m/z 470[M+H]+
【０１２５】
工程2
2008501756.tif 000071
N-{1-[(3R)-アミノ-4-(2-フルオロ-フェニル)-ブチル]-ピロリジン-(2S)-イルメチル}-ベンズアミド(2×TFA塩)
ジクロロメタン1mLに溶解した[3-[(2S)-(ベンゾイルアミノ-メチル)-ピロリジン-1-イル]-(1R)-(2-フルオロ-ベンジル)-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(工程1)3.3mg(0.01mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸0.5mLを室温で添加し、反応が完了するまで(TLCでモニタする、溶離剤:ジクロロメタン/メタノール 95/5)撹拌する。減圧下で溶媒を除去した後、メタノール0.5mLを添加し、粗材料を分取HPLCにより、10%〜60%のアセトニトリルを含む水(0.1% TFA)の15分直線勾配を用いて精製すると、標題化合物が得られる。
2008501756.tif 000072
LC/MS(II)rt 1.85, m/z 370[M+H]+
【０１２６】
表6の化合物を、実施例24に対して示した手順に従い合成する。
【０１２７】
【表６】
2008501756.tif 000073
【０１２８】
実施例27
2008501756.tif 000074
工程1
2008501756.tif 000075
[3-{(2S)-[(シクロプロパンカルボニル-アミノ)-メチル]-ピロリジン-1-イル}-(1R)-(2-フルオロ-ベンジル)-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
ジクロロメタン/オルソギ酸トリエチル(10:1)に溶解した[(1R)-(2-フルオロ-ベンジル)-3-オキソ-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例20)26.0mgの溶液に、同じ溶媒混合物に溶解したシクロプロパンカルボン酸(ピロリジン-(2S)-イルメチル)-アミド(実施例2、実施例14、工程3による遊離塩基)25.9mg(0.l5mmol)を添加する。粉末ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド65.3mg(0.31mmol)を添加し、反応混合物を一晩中室温で撹拌する。その後、0℃まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で反応停止する。粗反応混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0%〜10%のメタノールを含むジクロロメタン)により精製すると、標題化合物が得られる。
LC/MS(II)rt 2.29, m/z 434[M+H]+
【０１２９】
工程2
2008501756.tif 000076
シクロプロパンカルボン酸{1-[(3R)-アミノ-4-(2-フルオロ-フェニル)-ブチル]-ピロリジン-(2S)-イルメチル}-アミド(2×TFA塩)
実施例24に対して記述した手順における工程2に従い、[3-{(2S)-[(シクロプロパンカルボニル-アミノ)-メチル]-ピロリジン-1-イル}-(1R)-(2-フルオロ-ベンジル)-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルから得られた。
粗材料を分取HPLCにより、5%〜35%のアセトニトリルを含む水(0.1% TFA)の10分直線勾配を用いて精製すると、標題化合物が得られる。
2008501756.tif 000077
LC/MS(II)rt 1.68, m/z 334[M+H]+
【０１３０】
表7の化合物を実施例27に対して示した手順に従い合成する。
【０１３１】
【表７】
2008501756.tif 000078
2008501756.tif 000079
2008501756.tif 000080
【０１３２】
実施例38
2008501756.tif 000081
工程1
2008501756.tif 000082
{(1R)-(2-フルオロ-ベンジル)-3-[(2S)-(メタンスルホニルアミノ-メチル)-ピロリジン-1-イル]-ブチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル
ジアステレオ異性体混合物として調製
[(1R)-(2-フルオロ-ベンジル)-3-オキソ-ブチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例22)127mg(0.43mmol)、N-ピロリジン-(2S)-イルメチル-メタンスルホンアミド(実施例5)93mg(0.52mmol)、チタンテトライソプロポキシド245μL(0.86mmol)およびトリエチルアミン500μLを含むスラリー混合物を6時間室温で撹拌する。その後、エタノール1.5mLおよび水素化ホウ素ナトリウム66mg(0.86mmol)を添加する。30分室温で撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣を酢酸エチルで溶解し、その後、3度飽和重炭酸ナトリウム溶液で、2度塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル)を用いて精製すると、標題化合物が得られる。
LC/MS(II)rt 2.30, m/z 458[M+H]+
【０１３３】
工程2
2008501756.tif 000083
N-{1-[(3R)-アミノ-4-(2-フルオロ-フェニル)-1-メチル-ブチル]-ピロリジン-(2S)-イルメチル}-メタンスルホンアミド(2×TFA塩)
ジクロロメタンに溶解した{(1R)-(2-フルオロ-ベンジル)-3-[(2S)-(メタンスルホニルアミノ-メチル)-ピロリジン-1-イル]-ブチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(工程1)53mg(0.12mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸300μLを室温で添加し、反応が完了するまで(LCMSによりモニタする)撹拌し続ける。溶媒を減圧下で蒸発させる。ジアステレオマー混合物を、HPLCにより5%〜30%のアセトニトリルを含む水(0.1% TFA)の20分直線勾配を用いて分割する。
2008501756.tif 000084
LC/MS(I)(微量ジアステレオ異性体)rt 2.25, m/z 358[M+H]+、(主ジアステレオ異性体) rt 2.39, m/z 358[M+H]+
【０１３４】
表8の化合物を実施例38に対して示した手順に従い合成する。
【０１３５】
【表８】
2008501756.tif 000085
【０１３６】
下記実施例はスキームPに従い合成した本発明の化合物を取り扱う。
【０１３７】
実施例44
2008501756.tif 000086
工程1
2008501756.tif 000087
{(3R)-[(2S)-ベンジルオキシメチル-ピロリジン-1-イル]-1-(2-フルオロ-ベンジル)-3-オキソ-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル
N,N-ジメチルホルムアミド2.5mLに溶解した(3R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-[2-フルオロ-フェニル]-酪酸44.8mg(0.15mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)28.3mg(0.21mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC)39.9mg(0.21mmol)およびジイソプロピルエチルアミン100μL(98.2mg、0.76mmol)の混合物を5分間撹拌する。N,N-ジメチルホルムアミド0.5mLに溶解した(2S)-ベンジルオキシメチルピロリジン(実施例14)50.0mg(0.17mmol)を添加した後、混合物をさらに16時間撹拌する。溶液を1N塩酸溶液5mLで希釈し、ジクロロメタン10mLで抽出する。有機相を収集し、塩類溶液および水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0%〜10%のメタノールを含むジクロロメタン)を用いて精製すると、標題化合物が得られる。
LC/MS(I)rt 5.68, m/z 471(M+H)+
【０１３８】
工程2
2008501756.tif 000088
(3R)-アミノ-1-[(2S)-ベンジルオキシメチル-ピロリジン-1-イル]-4-(2-フルオロ-フェニル)-ブタン-1-オン(TFA塩)
トリフルオロ酢酸0.5mLおよびジクロロメタン1mLに溶解した{(3R)-[(2S)-ベンジルオキシメチル-ピロリジン-1-イル]-1-(2-フルオロ-ベンジル)-3-オキソ-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(工程1)8.00mg(0.017mmol)の溶液を室温で1時間撹拌する。その後、混合物を減圧下で蒸発させる。粗混合物をHPLC(溶離剤：5%〜95%のアセトニトリルを含む、0.1%トリフルオロ酢酸含有水)を用いて精製すると標題化合物が得られる。
2008501756.tif 000089
LC/MS(I)rt 3.60, m/z 371(M+H)+
【０１３９】
工程3
2008501756.tif 000090
(1R)-3-[(2S)-2-ベンジルオキシメチル-ピロリジン-1-イル]-1-(2-フルオロ-ベンジル)-プロピルアミン(2×TFA塩)
室温で、ジクロロメタン1mLに溶解した(3R)-アミノ-1-[(2S)-2-ベンジルオキシメチル-ピロリジン-1-イル]-4-(2-フルオロ-フェニル)-ブタン-1-オン(工程2)8.20mg(0.017mmol)の撹拌溶液に、(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウム重炭酸塩(Novabiochem、2.64mmol/g)55mg(0.144mmol)を添加する。懸濁液を1時間撹拌し、濾過し、減圧下で蒸発させる。その後、残渣を数μlのテトラヒドロフランに溶解し、1Mの水素化アルミニウムリチウムを含むテトラヒドロフラン溶液63μL(0.063mmol)をアルゴン下で添加する。得られた溶液を5時間、還流させ、その後、メタノールで反応停止する。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗混合物を酢酸エチルに溶解し、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩類溶液で洗浄する。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。分取LC/MS(5%〜95%のアセトニトリルを含む水、0.1%トリフルオロ酢酸)を用いて精製すると、標題化合物が得られる。
LC/MS(IV)rt 2.18, m/z 357[M+H]+
【０１４０】
実施例45
2008501756.tif 000091
(1R)-(3-クロロ-ベンジル)-3-[(2S)-(3-フルオロ-フェノキシメチル)-ピロリジン-1-イル]-プロピルアミン(2×TFA塩)
1Mの四水素化アルミニウムリチウムを含むテトラヒドロフラン溶液131μL(0.13mmol)に、テトラヒドロフランに溶解した(3R)-アミノ-4-(3-クロロ-フェニル)-1-[(2S)-(3-フルオロ-フェノキシメチル)-ピロリジン-1-イル]-ブタン-1-オン(実施例44に従い、アミン成分として実施例16を用いて合成)34.0mg(0.087mmol)の溶液を添加する。反応混合物を2時間還流させ、その後、メタノールで反応停止する。溶液を5N水酸化ナトリウム水溶液でpH11〜14とアルカリ性にし、ジクロロメタンで抽出する。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。
粗材料を分取HPLCにより、10%〜60%のアセトニトリルを含む水(0.1% TFA)の15分直線勾配を用いて精製すると、標題化合物が得られる。
2008501756.tif 000092
LC/MS(II)rt 2.10, m/z 377[M+H]+
【０１４１】
表9の化合物を実施例45に対して示した手順に従い合成する。
【０１４２】
【表９】
2008501756.tif 000093
【０１４３】
実施例48
2008501756.tif 000094
(1R)-(2-フルオロ-ベンジル)-3-(2S)-メトキシメチル-ピロリジン-1-イル)-プロピルアミン(2×TFA塩)
アルゴン下、テトラヒドロフランに溶解した(3R)-アミノ-4-(2-フルオロ-フェニル)-1-(2-メトキシメチル-ピロリジン-1-イル)-ブタン-1-オン(TFA塩)(実施例44、工程1および2に従い、アミン成分として実施例15を用いて合成)19mg(0.05mmol)の溶液に、1.0Mの四水素化アルミニウムリチウムを含むテトラヒドロフラン溶液70μLを添加する。反応混合物を1.5時間還流させ、その後、メタノールで反応停止する。溶液を、水酸化ナトリウム水溶液でpH11〜14とアルカリ性にし、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液および塩類溶液で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、および減圧下で蒸発させる。粗材料を分取HPLCにより、3%〜35%のアセトニトリルを含む水(0.1% TFA)の13分直線勾配を用いて精製すると、標題化合物が得られる。
LC/MS(I、勾配5〜50%)rt 2.63, m/z 281[M+H]+
【０１４４】
表10の化合物を実施例48に対して示した手順に従い合成する。
【０１４５】
【表１０】
2008501756.tif 000095
【０１４６】
このシリーズの別の実施例を下記で例示する。
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【０１４７】
分析
DPP-IVペプチダーゼ活性の阻害を、連続蛍光分析によりモニタした。この分析は、遊離AMCを放出するDPP-IVによる基質Gly-Pro-AMC(Bachem)の開裂に基づく。この分析は96-ウエルマイクロタイタプレートで実施する。総体積100μLで、10mM Hepes、150mM NaCl、0.005% Tween20(pH7.4)を含む緩衝液を用い、化合物を50 pM DPP-IVと共にプレインキュベートする。16μM 基質を添加することにより反応を開始させ、放出されたAMCの蛍光を10分間25℃で、蛍光読み取り機(BMG-Fluostar；BMG-Technologies)により、370nmの励起波長および450nmの発光波長を用いて検出する。DMSOの最終濃度は1%である。化合物の阻害能力を決定した。DPP-IV活性分析を、ヒトおよびブタDPP-IVを用いて実施した(下記を参照されたい)。両方の酵素は同等の活性を示した。
【０１４８】
膜貫通型アンカー(Gly31-Pro766)が欠如した可溶性ヒトDPP-IVを組換えYEAST-株においてPre-Pro-α-接合融合物として発現させた。分泌された産物(rhuDPP-IV-Gly31-Pro766)を発酵ブロスから精製し(>90%純度)、インハウススクリーニングのために使用した。
【０１４９】
表に、上記分析において決定したDPP-IVペプチダーゼ活性の阻害に対するIC50値を列挙する。IC50値を3つのクラスに分類した：a≦100nM；b≧101nMおよび≦1000nM；c≧1001nMおよび≦2000nM；d≧2001nMおよび≦2200nM。
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【国際調査報告】
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