(57)【要約】  本発明は、セロトニン受容体、特に５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体およびドーパミン受容体、特にドーパミンＤ２受容体に結合親和性を示しかつノルエピネフリン再吸収阻害特性を有する新規な置換不飽和四環式テトラヒドロフラン誘導体、本発明に従う化合物を含有させた薬剤組成物、それらを薬剤、特にある範囲の精神および神経疾患、特に特定の精神病、心臓血管および胃運動障害を予防および／または治療する薬剤として用いること、そしてそれらの製造方法に関する。本発明に従う化合物は一般式（Ｉ）【化１】2008503544.tif 000115［式中、置換基は全部請求項１に定義する如くである］で描写可能であり、これらにはまたこれらの薬学的に受け入れられる酸もしくは塩基付加塩、立体化学異性体形態、Ｎ−オキサイド形態およびプロドラッグも含まれる。
2008503544.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2008503544.tif 000109
［式中、
ｎは、ゼロ、１、２、３、４、５または６に等しい整数であり、
ｉ、ｊは、互いに独立して、ゼロ、１、２、３または４に等しい整数であり、
ｒは、ゼロ、１、２または３に等しい整数であり、
Ｒ１およびＲ２は、各々互いに独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アルキルオキシアルキル、アリールカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニルアルキルカルボニル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（アリール）アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（アリールアルキル）アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、モノ−もしくはジ（アルキルオキシカルボニルアルキル）アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニルアルキル、モノ−もしくはジ（アリール）アミノカルボニルアルキル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニルアルケニル、モノ−もしくはジ（アルキルスルホニル）アミノカルボニルアルキル、モノ−もしくはジ（アリールスルホニル）アミノカルボニルアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノチオカルボニル、モノ−もしくはジ（アリール）アミノチオカルボニル、モノ−もしくはジ（アリールアルキル）アミノチオカルボニル、モノ−、ジ−もしくはトリ（アルキル）アミジノ、モノ−、ジ−もしくはトリ（アルキル）アミジノアルキル、モノ−、ジ−もしくはトリ（アリール）アミジノおよびモノ−、ジ−もしくはトリ（アリールアルキル）アミジノ、場合により１個以上のオキソ部分で置換されていてもよいピロリジニル、テトラゾリルアルキルの群から選択されるか、或は
Ｒ１とＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、式（ａ−１）から（ａ−７）：
【化２】
2008503544.tif 000110
で表される基を形成していてもよく、ここで、
ｐは、ゼロ、１、２、３または４に等しい整数であり、
ｑは、１または２に等しい整数であり、
ｍは、ゼロ、１、２または３に等しい整数であり、
Ｒ３は、各々互いに独立して、ハロ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アリールオキシ、アルキル、アリール、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニルおよびモノ−もしくはジ（アルキル）アミノの群から選択されるか、或は
２個のＲ３基が一緒になって式
【化３】
2008503544.tif 000111
で表される二価の基を形成していてもよく、ここで、
Ｒ５は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびアルキルの群から選択され、
Ｒ４は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニルアルキルカルボニル、アリールアルキル、アルキルオキシアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルキルオキシカルボニルアルキル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（アリール）アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（アリールアルキル）アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（アルキルオキシカルボニルアルキル）アミノカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノチオカルボニル、モノ−もしくはジ（アリール）アミノチオカルボニル、モノ−もしくはジ（アリールアルキル）アミノチオカルボニル、モノ−、ジ−もしくはトリ（アルキル）アミジノ、モノ−、ジ−もしくはトリ（アリール）アミジノおよびモノ−、ジ−もしくはトリ（アリールアルキル）アミジノの群から選択され、
ＡおよびＢは、各々互いに独立して、アリール、またはフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、クロメニル、ナフチリジニルおよびナフタレニルの群から選択されるヘテロアリール基であり、
Ｒ９は、各々互いに独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノ、アルキルカルボニルアミノ、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノスルホニル、アルキル、アルケニル、アルキルオキシ、アルキルカルボニルおよびアルキルオキシカルボニルの群から選択され、Ｒ１０は、水素、アルキル、ハロおよびシアノの群から選択され、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２またはＮＲ８であり、
Ｘは、ＣＲ６Ｒ７、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２またはＮＲ８であり、ここで、
Ｒ６およびＲ７は、各々互いに独立して、水素、ヒドロキシ、アルキルおよびアルキルオキシの群から選択されるか、或は
Ｒ６とＲ７が一緒になってメチレン（＝ＣＨ２）、モノ−もしくはジ（シアノ）メチレン、式−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）３Ｏ−で表される二価の基の群から選択される基を形成していてもよいか、或はこれらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニルを形成していてもよく、
Ｒ８は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニルおよびアリールアルキルスルホニルの群から選択され、
アリールは、場合によりハロ、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびアルキルの群から互いに独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
アルキルは、炭素原子数が１から６の直鎖もしくは分枝飽和炭化水素基または炭素原子数が３から６の環式飽和炭化水素基であり、ここで、各基は場合によりハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシルおよびアミノの群から選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
アルケニルは、炭素原子数が１から６の直鎖もしくは分枝不飽和炭化水素基または炭素原子数が３から６の環式不飽和炭化水素基であり、ここで、各基は場合によりハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシルまたはアミノ基の群から選択される１個以上の基で置換されていてもよく、そして
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである］
で表される化合物、これの薬学的に受け入れられる酸もしくは塩基付加塩、立体化学異性体形態物、Ｎ−オキサイド形態物およびプロドラッグ。
【請求項２】
ｎが１または２に等しく、
ｉ、ｊが互いに独立してゼロまたは１に等しく、
ｒが０または１に等しく、
Ｒ１およびＲ２が各々互いに独立して水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルケニル、アリールカルボニルアルキル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニルアルキルカルボニル、アミノカルボニルアルキル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニルアルキル、モノ−もしくはジ（アリール）アミノカルボニルアルキル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニルアルケニル、モノ−もしくはジ（アルキルスルホニル）アミノカルボニルアルキル、モノ−もしくはジ（アリールスルホニル）アミノカルボニルアルキル、アルキルスルホニル、モノ−、ジ−もしくはトリ（アルキル）アミジノアルキル、場合により１個以上のオキソ部分で置換されていてもよいピロリジニル、テトラゾリルアルキルであるか、或は
Ｒ１とＲ２がこれらが結合している窒素原子と一緒になって、式（ａ−１）、（ａ−３）、（ａ−５）、（ａ−６）または（ａ−７）で表される基を形成していてもよく、ここで、
ｐがゼロ、１または２に等しく、
ｑが１に等しく、
ｍが１または２に等しく、
Ｒ３が各々互いに独立してヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルおよびモノ−もしくはジ（アルキル）アミノの群から選択されるか、或は２個のＲ３基が一緒になって式（ｂ−３）で表される二価の基を形成していてもよく、ここで、
Ｒ５が水素であり、
Ｒ４がアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニルアルキルカルボニル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（アリール）アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（アリールアルキル）アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（アルキルオキシカルボニルアルキル）アミノカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニルおよびアリールアルキルスルホニルの群から選択され、
ＡおよびＢが各々互いに独立してアリール、またはチエニル、ピリジニルおよびインドリルの群から選択されるヘテロアリール基であり、
Ｒ９が各々互いに独立して水素、ハロ、シアノ、アルキルおよびアルケニルの群から選択され、
Ｒ１０が水素であり、
ＹがＯであり、
ＸがＣＲ６Ｒ７、Ｏ、ＳまたはＮＲ８であり、ここで、
Ｒ６およびＲ７が各々互いに独立して水素およびアルキルの群から選択されるか、或は
Ｒ６とＲ７が一緒になってメチレン基（＝ＣＨ２）を形成していてもよいか、或はこれらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニルを形成していてもよく、
Ｒ８がアルキルおよびアリールアルキルの群から選択され、
アリールが場合によりハロ、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびアルキルの群から選択される１個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
アルキルが場合により１個以上のヒドロキシ、シアノまたはカルボキシル基で置換されていてもよ炭素原子数が１から６の直鎖飽和炭化水素基であり、
アルケニルが炭素原子数が１から６の直鎖不飽和炭化水素基であり、そして
ハロがフルオロ、クロロまたはブロモである、
ことを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ｎが１に等しく、
ｉが０に等しく、
ｊが１に等しく、
ｒが０に等しく、
Ｒ１およびＲ２が各々互いに独立して水素またはメチルであり、
ＡおよびＢがフェニルであり、
Ｒ９がハロであり、
Ｒ１０が水素であり、
ＹがＯであり、
ＸがＣＨ２であり、そして
ハロがフルオロ、クロロまたはブロモである、
ことを特徴とする請求項１から２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４】
医薬として使用するための請求項１から３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
５−ＨＴ２およびＤ２受容体を介して媒介されるばかりでなくノルエピネフリン再吸収阻害を介しても媒介される病気を予防もしくは治療または両方で処置する医薬を製造するための請求項１から３のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項６】
不安、鬱病および軽度鬱病、双極性障害、睡眠および性的障害、精神病、境界型精神病、統合失調症、片頭痛、人格障害もしくは強迫神経症、社会的恐怖症もしくはパニック発作、器質性精神障害、子供における精神障害、攻撃性、高齢者における記憶障害および姿勢障害、依存症、肥満、過食症および同様な疾患の如き中枢神経系疾患の治療および／または予防用医薬を製造するための請求項５記載の化合物の使用。
【請求項７】
不安、鬱病、精神病、統合失調症、片頭痛および薬物乱用依存性の治療および／または予防用医薬を製造するための請求項６記載の化合物の使用。
【請求項８】
薬学的に受け入れられる担体および請求項１−３のいずれか１項記載の化合物を活性材料として治療的に有効な量で含んで成る薬剤組成物。
【請求項９】
請求項８記載の組成物を製造する方法であって、薬学的に受け入れられる担体と治療的に有効な量の請求項１−３のいずれか１項記載化合物を密に混合することを特徴とする方法。
【請求項１０】
式（ＩＩ）：
【化４】
2008503544.tif 000112
［式中、Ｒ９、ｉ、ｊ、環Ａ、環ＢおよびＸは、全部、この上に式（Ｉ）で表される最終的化合物に関して記述した如き意味を有し、そしてＷは、適切な脱離基、好適にはハロ、アルキル−もしくはアリールスルホニルオキシ−、特に４−（メチルフェニル）スルホニルオキシ−またはヨードである］
に従う中間体化合物。
【請求項１１】
式（ＶＩＩ）：
【化５】
2008503544.tif 000113
［式中、Ｒ９、ｉ、ｊ、環Ａ、環ＢおよびＸは、全部、この上に式（Ｉ）で表される最終的化合物に関して記述した如き意味を有する］
に従う中間体化合物。
【請求項１２】
式（ＶＩＩＩ）：
【化６】
2008503544.tif 000114
［式中、Ｒ９、ｉ、ｊ、環Ａ、環ＢおよびＸは、全部、この上に式（Ｉ）で表される最終的化合物に関して記述した如き意味を有する］
に従う中間体化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はセロトニン受容体、特に５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体およびドーパミン受容体、特にドーパミンＤ２受容体に結合親和性を示しかつノルエピネフリン再吸収阻害特性を有する新規な置換不飽和四環式テトラヒドロフラン誘導体、本発明に従う化合物を含有させた薬剤組成物、それらを薬剤、特にある範囲の精神および神経疾患、特に特定の精神病、心臓血管および胃運動障害を予防および／または治療する薬剤として用いること、そしてそれらの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＣＮＳ疾患、心臓血管疾患または胃腸疾患の治療または予防で治療薬として使用可能な置換四環式テトラヒドロフラン誘導体が特許文献１に開示されている。そのような化合物は特にセロトニン５−ＨＴ２受容体、特に５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体に親和性を示す。
【０００３】
ジベンゾアゼピン、ジベンゾオキセピン、ジベンゾチエピンまたはジベンゾスベラン環上に特定のハロゲン置換パターンを有する置換四環式テトラヒドロフラン誘導体が特許文献２に開示されている。そのような化合物はＣＮＳ疾患、心臓血管疾患または胃腸疾患の治療または予防で用いるに有用であり、それが作用を示し始める速度は特許文献１に開示されている如き化合物のそれよりも速い。
【０００４】
シスとトランスのそれぞれで縮合した３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］フラン誘導体の４種類のジアステレオマーの各々を１種類の鏡像異性体的に高純度の前駆体から立体化学的に高純度の形態で生じさせる方法が特許文献３および４の両方に開示されている。そのような化合物はセロトニン５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｃおよび５−ＨＴ７受容体およびＨ１受容体（ｐＩＣ５０＝７．１５−７．８９）、Ｄ２および／またはＤ３受容体およびノルエピネフリン再吸収トランスポータ（ｐＩＣ５０＝６．０１−７．３４）に親和性を示す。
【０００５】
特許文献１および特許文献２に従う化合物のマンデル酸塩が特許文献５に開示されている。驚くべきことに、前記塩が高い温度および高い相対湿度下で示す安定性の方が特許文献１および２に開示された化合物が示すそれよりも高いことが確認された。
【０００６】
特許文献１および２の化合物は８種類の立体異性体として存在していて各々が異なる薬理学的プロファイルを示すことから、それらの製造方法の収率は非常に低い。
【特許文献１】１９９７年１０月２３日付けで公開されたＷＯ  ９７／３８９９１（Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  Ｎ．Ｖ．）
【特許文献２】１９９９年４月２２日付けで公開されたＷＯ  ９９／１９３１７（Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  Ｎ．Ｖ．）
【特許文献３】２００３年６月１２日付けで公開されたＷＯ  ０３／０４８１４６（Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  Ｎ．Ｖ．）
【特許文献４】２００３年６月１２日付けで公開されたＷＯ  ０３／０４８１４７（Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  Ｎ．Ｖ．）
【特許文献５】２００３年５月１５日付けで公開されたＷＯ  ０３／０４０１２２（Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  Ｎ．Ｖ．）
【発明の開示】
【０００７】
発明の説明
本発明の目的は、特許文献１および特許文献２の四環式テトラヒドロフラン誘導体の新規な類似物を提供することにあり、これらは合成がより容易でありかつこれらの合成の収率もより高いが、それにも拘らず、それらが示すプロファイルは、特許文献１および特許文献２に開示した化合物が示すそれと同様であるか或はそれよりも良好でさえある。
【０００８】
式（Ｉ）
【０００９】
【化１】
2008503544.tif 000003
【００１０】
［式中、
ｎは、ゼロ、１、２、３、４、５または６に等しい整数であり、
ｉ、ｊは、互いに独立して、ゼロ、１、２、３または４に等しい整数であり、
ｒは、ゼロ、１、２または３に等しい整数であり、
Ｒ１およびＲ２は、各々互いに独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アルキルオキシアルキル、アリールカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニルアルキルカルボニル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（アリール）アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（アリールアルキル）アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、モノ−もしくはジ（アルキルオキシカルボニルアルキル）アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニルアルキル、モノ−もしくはジ（アリール）アミノカルボニルアルキル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニルアルケニル、モノ−もしくはジ（アルキルスルホニル）アミノカルボニルアルキル、モノ−もしくはジ（アリールスルホニル）アミノカルボニルアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノチオカルボニル、モノ−もしくはジ（アリール）アミノチオカルボニル、モノ−もしくはジ（アリールアルキル）アミノチオカルボニル、モノ−、ジ−もしくはトリ（アルキル）アミジノ、モノ−、ジ−もしくはトリ（アルキル）アミジノアルキル、モノ−、ジ−もしくはトリ（アリール）アミジノおよびモノ−、ジ−もしくはトリ（アリールアルキル）アミジノ、場合によりオキソで置換されていてもよいピロリジニル、テトラゾリルアルキルの群から選択されるか、或は
Ｒ１とＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、式（ａ−１）から（ａ−７）：
【００１１】
【化２】
2008503544.tif 000004
【００１２】
で表される基を形成していてもよく、ここで、
ｐは、ゼロ、１、２、３または４に等しい整数であり、
ｑは、１または２に等しい整数であり、
ｍは、ゼロ、１、２または３に等しい整数であり、
Ｒ３は、各々互いに独立して、ハロ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アリールオキシ、アルキル、アリール、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニルおよびモノ−もしくはジ（アルキル）アミノの群から選択されるか、或は
２個のＲ３基が一緒になって式
【００１３】
【化３】
2008503544.tif 000005
【００１４】
で表される二価の基を形成していてもよく、ここで、
Ｒ５は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびアルキルの群から選択され、
Ｒ４は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニルアルキルカルボニル、アリールアルキル、アルキルオキシアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルキルオキシカルボニルアルキル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（アリール）アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（アリールアルキル）アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（アルキルオキシカルボニルアルキル）アミノカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノチオカルボニル、モノ−もしくはジ（アリール）アミノチオカルボニル、モノ−もしくはジ（アリールアルキル）アミノチオカルボニル、モノ−、ジ−もしくはトリ（アルキル）アミジノ、モノ−、ジ−もしくはトリ（アリール）アミジノおよびモノ−、ジ−もしくはトリ（アリールアルキル）アミジノの群から選択され、
ＡおよびＢは、各々互いに独立して、アリール、またはフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、クロメニル、ナフチリジニルおよびナフタレニルの群から選択されるヘテロアリール基であり、
Ｒ９は、各々互いに独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノ、アルキルカルボニルアミノ、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノスルホニル、アルキル、アルケニル、アルキルオキシ、アルキルカルボニルおよびアルキルオキシカルボニルの群から選択され、Ｒ１０は、水素、アルキル、ハロおよびシアノの群から選択され、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２またはＮＲ８であり、
Ｘは、ＣＲ６Ｒ７、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２またはＮＲ８であり、ここで、
Ｒ６およびＲ７は、各々互いに独立して、水素、ヒドロキシ、アルキルおよびアルキルオキシの群から選択されるか、或は
Ｒ６とＲ７が一緒になってメチレン（＝ＣＨ２）、モノ−もしくはジ（シアノ）メチレン、式−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）３Ｏ−で表される二価の基の群から選択される基を形成していてもよいか、或はこれらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニルを形成していてもよく、
Ｒ８は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニルおよびアリールアルキルスルホニルの群から選択され、
アリールは、場合によりハロ、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびアルキルの群から互いに独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
アルキルは、炭素原子数が１から６の直鎖もしくは分枝飽和炭化水素基または炭素原子数が３から６の環式飽和炭化水素基であり、ここで、各基は場合によりハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシルおよびアミノの群から選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
アルケニルは、炭素原子数が１から６の直鎖もしくは分枝不飽和炭化水素基または炭素原子数が３から６の環式不飽和炭化水素基であり、ここで、各基は場合によりハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシルまたはアミノ基の群から選択される１個以上の基で置換されていてもよく、そして
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである］
に従う新規な本化合物、これの薬学的に受け入れられる酸もしくは塩基付加塩、立体化学異性体形態、Ｎ−オキサイド形態およびプロドラッグを用いることで本目的を達成する。
【００１５】
本化合物は、とりわけ炭素原子３ａと１２ｂの間に二重結合が存在することで特許文献１および特許文献２の化合物とは構造的に異なり、それによって、不斉中心の数が３から１に減少し、従って、可能な鏡像異性体の数も８から２に減少する。従って、本発明の化合物の構造の方が従来技術の化合物のそれよりもずっと簡単であることから、化学的合成が非常に容易である。
【００１６】
より詳細には、本発明は、
ｎが１または２に等しく、
ｉ、ｊが互いに独立してゼロまたは１に等しく、
ｒが０または１に等しく、
Ｒ１およびＲ２が各々互いに独立して水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルケニル、アリールカルボニルアルキル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニルアルキルカルボニル、アミノカルボニルアルキル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニルアルキル、モノ−もしくはジ（アリール）アミノカルボニルアルキル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニルアルケニル、モノ−もしくはジ（アルキルスルホニル）アミノカルボニルアルキル、モノ−もしくはジ（アリールスルホニル）アミノカルボニルアルキル、アルキルスルホニル、モノ−、ジ−もしくはトリ（アルキル）アミジノアルキル、場合によりオキソで置換されていてもよいピロリジニル、テトラゾリルアルキルであるか、或は
Ｒ１とＲ２がこれらが結合している窒素原子と一緒になって、式（ａ−１）、（ａ−３）、（ａ−５）、（ａ−６）または（ａ−７）で表される基を形成していてもよく、ここで、
ｐがゼロ、１または２に等しく、
ｑが１に等しく、
ｍが１または２に等しく、
Ｒ３が各々互いに独立してヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルおよびモノ−もしくはジ（アルキル）アミノの群から選択されるか、或は２個のＲ３基が一緒になって式（ｂ−３）で表される二価の基を形成していてもよく、ここで、
Ｒ５が水素であり、
Ｒ４がアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニルアルキルカルボニル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（アリール）アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（アリールアルキル）アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（アルキルオキシカルボニルアルキル）アミノカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニルおよびアリールアルキルスルホニルの群から選択され、
ＡおよびＢが各々互いに独立してアリール、またはチエニル、ピリジニルおよびインドリルの群から選択されるヘテロアリール基であり、
Ｒ９が各々互いに独立して水素、ハロ、シアノ、アルキルおよびアルケニルの群から選択され、
Ｒ１０が水素であり、
ＹがＯであり、
ＸがＣＲ６Ｒ７、Ｏ、ＳまたはＮＲ８であり、ここで、
Ｒ６およびＲ７が各々互いに独立して水素およびアルキルの群から選択されるか、或は
Ｒ６とＲ７が一緒になってメチレン基（＝ＣＨ２）を形成していてもよいか、或はこれらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニルを形成していてもよく、
Ｒ８がアルキルおよびアリールアルキルの群から選択され、
アリールが場合によりハロ、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびアルキルの群から選択される１個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
アルキルが場合により１個以上のヒドロキシ、シアノまたはカルボキシル基で置換されていてもよ炭素原子数が１から６の直鎖飽和炭化水素基であり、
アルケニルが炭素原子数が１から６の直鎖不飽和炭化水素基であり、そして
ハロがフルオロ、クロロまたはブロモである、
一般式（Ｉ）に従う化合物、これの薬学的に受け入れられる酸もしくは塩基付加塩、立体化学異性体形態物、Ｎ−オキサイド形態物およびプロドラッグに関する。
【００１７】
より詳細には、本発明は、
ｎが１に等しく、
ｉが０に等しく、
ｊが１に等しく、
ｒが０に等しく、
Ｒ１およびＲ２が各々互いに独立して水素またはメチルであり、
ＡおよびＢがフェニルであり、
Ｒ９がハロであり、
Ｒ１０が水素であり、
ＹがＯであり、
ＸがＣＨ２であり、そして
ハロがフルオロ、クロロまたはブロモである、
一般式（Ｉ）に従う化合物、これの薬学的に受け入れられる酸もしくは塩基付加塩、立体化学異性体形態物、Ｎ−オキサイド形態物およびプロドラッグに関する。
【００１８】
発明の詳細な記述
本出願の構成において、アルキルは炭素原子数が１から６の一価の直鎖もしくは分枝飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、ヘキシルなどであると定義し、更に、アルキルは、炭素原子数が３から６の一価の環式飽和炭化水素基、例えばシクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなども定義するものである。アルキルの定義には、また、場合により１個以上の炭素原子が１個以上のフェニル、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ホルミルおよびアミノ基で置換されていてもよいアルキル基、例えばヒドロキシアルキル、特にヒドロキシメチルおよびヒドロキシエチルなど、およびポリハロアルキル、特にジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルなども含まれる。
【００１９】
本出願の構成において、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称である。
【００２０】
本出願の構成において、「本発明に従う化合物」は、一般式（Ｉ）に従う化合物、これの薬学的に受け入れられる酸もしくは塩基付加塩、立体化学異性体形態、Ｎ−オキサイド形態およびプロドラッグを意味する。
【００２１】
薬学的に受け入れられる塩には式（Ｉ）に従う化合物が形成し得る治療的に活性のある無毒の酸付加塩形態が含まれると定義する。前記塩は、塩基形態の式（Ｉ）に従う化合物の塩基形態を適切な酸、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、特に塩酸、臭化水素酸など、硫酸、硝酸および燐酸など、有機酸、例えば酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロピオン酸、乳酸、ピルビン酸、しゅう酸、マロン酸、こはく酸、マレイン酸、マンデル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸お
よびパモ酸などで処理することで得ることができる。
【００２２】
また、酸性プロトンを含有する式（Ｉ）に従う化合物を適切な有機および無機塩基で処理することで治療的に活性のある無毒の金属もしくはアミン付加塩形態に変化させることも可能である。適切な塩基塩形態には、例えばアンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、特にリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウム塩など、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒブラミンなどとの塩、およびアミノ酸との塩、例えばアルギニンおよびリシンなどとの塩が含まれる。
【００２３】
逆に、前記塩形態を適切な塩基もしくは酸で処理することで遊離形態に変化させることも可能である。
【００２４】
本出願の構成で用いる如き用語「付加塩」には、また、式（Ｉ）に従う化合物ばかりでなくこれらの塩が形成し得る溶媒和物も含まれる。そのような溶媒和物は、例えば水化物およびアルコラートなどである。
【００２５】
式（Ｉ）に従う化合物のＮ−オキサイド形態に１個もしくは数個の窒素原子が酸化されていわゆるＮ−オキサイドになっている式（Ｉ）で表される化合物、特に１個以上の第三級窒素（例えばピペラジニルまたはピペリジニル基の）がＮ−オキサイドになっているＮ−オキサイドを包含させることを意味する。本分野の技術者はそのようなＮ−オキサイドを独創的な技術を全く用いることなく容易に得ることができ、かつそれらは式（Ｉ）に従う化合物の明らかな代替品である、と言うのは、そのような化合物は人の体の中に吸収された後に酸化されることで生じる代謝産物であるからである。一般に公知のように、酸化は一般に薬剤の代謝に伴う１番目の段階である（Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９７７、７０−７５頁）。また、一般に公知のように、また、ある化合物の代謝形態をその化合物の代わりに人に投与することも本質的に可能であり、その結果としてもたらされる効果もほとんど同じである。
【００２６】
本発明に従う化合物は被酸化性窒素（第三級アミン部分）を少なくとも１個持つ。従って、ヒト代謝でＮ−オキサイドが生じる可能性は非常に高い。
【００２７】
三価窒素をＮ−オキサイド形態に変化させるに適することが本技術分野で公知の手順に従って式（Ｉ）で表される化合物を等しいＮ−オキサイド形態に変化させることができる。前記Ｎ−オキサイド化反応は一般に前記式（Ｉ）で表される出発材料を適切な有機もしくは無機過酸化物と反応させることで実施可能である。適切な無機過酸化物には、例えば過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムなどが含まれ、適切な有機過酸化物にはペルオキシ酸、例えばベンゼンカルボペルオキソ酸またはハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸など、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸など、アルキルヒドロパーオキサイド、例えばｔ−ブチルヒドロパーオキサイドなどが含まれ得る。適切な溶媒は、例えば水、低級アルカノール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエンなど、ケトン、例えば２−ブタノンなど、ハロゲン置換炭化水素、例えばジクロロメタンなど、およびそのような溶媒の混合物である。
【００２８】
本明細書の上で用いた如き用語「立体化学異性体形態」は、式（Ｉ）で表される化合物が取り得る可能なあらゆる異性体形態を定義するものである。特に明記しない限り、ある化合物の化学的表示は可能なあらゆる立体化学異性体形態の混合物を表し、前記混合物は基本的分子構造を有するあらゆるジアステレオマーおよび鏡像異性体を含有する。より詳細には、立体中心はＲ配置もしくはＳ配置を取り得、二価環式（部分）飽和基上の置換基
はシス配置またはトランス配置のいずれかを取り得る。二重結合を含有する化合物は前記二重結合の所にＥ立体化学またはＺ立体化学を取り得る。式（Ｉ）で表される化合物の立体化学的異性体形態は明らかに本発明の範囲内に包含されることを意図する。
【００２９】
ＣＡＳ命名慣例に従い、１個の分子の中に既知絶対配置を有する立体中心が２個存在する場合、番号が最も小さいキラル中心、即ち基準中心にＲもしくはＳ記述子を割り当てる（Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ配列規則を基に）。Ｒ＊およびＳ＊は各々絶対配置が決まっていない光学的に高純度の立体中心を示す。「α」および「β」を用いる場合、環員数が最も少ない環系の中の不斉炭素原子上の重要度が最も高い置換基の位置が適宜常にその環系によって決まる平均面の「α」位である。前記基準原子上の重要度が最も高い置換基の位置を基準にした当該環系の中の他の不斉炭素原子上の重要度が最も高い置換基の位置［式（Ｉ）に従う化合物の中の水素原子］がその環系によって決まる平均面の同じ側に存在する場合、それを「α」と命名し、或は、それがその環系によって決まる平均面の他の側に存在する場合、それを「β」と命名する。
【００３０】
ＡおよびＢがフェニルである式（Ｉ）で表される化合物に存在する四環式環系の番号付けをケミカル  アブストラクツ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ）の命名法で定義した時のそれを以下に示す。
【００３１】
【化４】
2008503544.tif 000006
【００３２】
式（Ｉ）で表される化合物は炭素原子２の所の不斉中心を少なくとも１個有する。前記不斉中心および存在する可能性のある他のいずれかの不斉中心（例えば原子８の所）を記述子ＲおよびＳで示す。例えば、式（Ｉ）で表される化合物の中の８位の所にモノシアノメチレン部分が存在する場合、前記部分はＥ配置またはＺ配置を取り得る。
【００３３】
本発明は、また、本発明に従う薬理学的に活性のある化合物の誘導体化合物［生体内で減成を起こして本発明に従う化合物をもたらす］（通常は「プロドラッグ」と呼ぶ）も包含する。プロドラッグが標的受容体の所で示す効力は一般に（必ずしもではないが）それらが減成を起こすことで生じる化合物が示すそれよりも低い。特に、所望化合物が投与が困難であるか或は有効でない化学的もしくは物理的特性を有する場合にプロドラッグが有用である。例えば、所望化合物が示す溶解度が僅かのみである可能性があるか、粘膜上皮を通り抜ける輸送が劣る可能性があるか、或は血漿中の半減期が望ましくなく短い可能性がある。プロドラッグに関するさらなる考察をＳｔｅｌｌａ，Ｖ．Ｊ．他、「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、１９８５、１１２−１７６頁およびＤｒｕｇｓ、１９８５、２９、４５５−４７３頁に見ることができる。
【００３４】
本発明に従う薬理学的に活性のある化合物のプロドラッグ形態は、一般に、エステル化もしくはアミド化された酸基を有する式（Ｉ）に従う化合物、これの薬学的に受け入れられる酸もしくは塩基付加塩、立体化学異性体形態物およびＮ−オキサイド形態物であろう
。そのようなエステル化された酸基には式−ＣＯＯＲｘ［式中、ＲｘはＣ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、または下記の基：
【００３５】
【化５】
2008503544.tif 000007
【００３６】
の中の一方である］で表される基が含まれる。アミド化された基には、式−ＣＯＮＲｙＲｚ［式中、ＲｙはＨ、Ｃ１−６アルキル、フェニルまたはベンジルであり、そしてＲｚは−ＯＨ、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニルまたはベンジルである］で表される基が含まれる。アミノ基を有する本発明に従う化合物に誘導体化をケトンまたはアルデヒド、例えばホルムアルデヒドなどを用いて受けさせることでマンニッヒ塩基を生じさせることができる。この塩基は水溶液中で加水分解を一次速度式で起こすであろう。
【００３７】
以下に記述する方法で調製可能な如き式（Ｉ）で表される化合物は鏡像異性体のラセミ混合物の形態で合成される可能性があるが、これは本技術分野で公知の分割手順に従って互いに分離可能である。式（Ｉ）で表される化合物のラセミ化合物を適切なキラル酸と反応させることで等しいジアステレオマー塩形態に変化させることができる。次に、前記ジアステレオマー塩形態を例えば選択的もしくは分別結晶化などで分離した後、アルカリを用いて鏡像異性体をそれから遊離させる。式（Ｉ）で表される化合物の鏡像異性体形態を分離する代替様式は、キラル固定相を用いた液クロの使用を伴う。また、適切な出発材料の等しい立体化学的に高純度の異性体形態を用いて前記立体化学的に高純度の異性体形態を生じさせることも可能であるが、その反応が立体特異的に起こることを条件とする。特定の立体異性体が望まれる場合、好適には、立体特異的調製方法を用いて前記化合物の合成を行うことになるであろう。そのような方法では有利に立体化学的に高純度の出発原料を用いる。
【００３８】
薬理学
本発明の化合物は５−ＨＴ２受容体、特に５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体［Ｍ．Ｄ．Ｆｅｒｒａｒｉ編集してＢｏｅｒｈａａｖｅ  Ｃｏｍｍｉｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ
Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｅｉｄｅｎが１９９４年に出版した「Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ（５−ＨＴ）  ｉｎ  ｎｕｅｒｏｌｏｇｉｃ  ａｎｄ  ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」の中でＤ．Ｈｏｙｅｒが記述した如き命名法］に親和性を示しかつＤ２受容体に親和性を示すばかりでなくノルエピネフリン再吸収阻害活性も示す。本化合物がセロトニン拮抗特性を示すことの立証は、それが「ラットを用いた５−ヒドロキシトリプトファン試験」［これはＤｒｕｇ．Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．、１３、２３７−２４４（１９８８）に記述されている］で阻害効果を示すことで実施可能である。
【００３９】
本発明の化合物はまた好ましい物理化学特性も有する。例えば、それらは化学的に安定な化合物である。
【００４０】
本発明に従う化合物は、５−ＨＴ２受容体、特に５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体ばかりでなくＤ２受容体を阻害する能力を有しかつまたノルエピネフリン再吸収阻害活性を示すことを考慮して、薬剤、特にそのような受容体のいずれかが媒介する病気の予防および治療処置する時の薬剤として用いるに有用である。
【００４１】
従って、本発明は、一般式（Ｉ）に従う化合物、これの薬学的に受け入れられる酸もしくは塩基付加塩、立体化学異性体形態、Ｎ−オキサイド形態およびプロドラッグを薬剤として用いることに関する。
【００４２】
本発明は、また、５−ＨＴ２およびＤ２受容体ばかりでなくノルエピネフリン再吸収阻害が媒介する病気を治療する薬剤を製造する目的で一般式（Ｉ）に従う化合物、これの薬学的に受け入れられる酸もしくは塩基付加塩、立体化学異性体形態、Ｎ−オキサイド形態およびプロドラッグを用いることにも関する。
【００４３】
式（Ｉ）で表される化合物は、そのような薬理学的および物理化学的特性を有することを考慮して、不安、鬱病および軽度鬱病、双極性障害、睡眠および性的障害、精神病、境界型精神病、統合失調症、片頭痛、人格障害もしくは強迫神経症、社会的恐怖症もしくはパニック発作、器質性精神障害、子供における精神障害、例えばＡＤＨＤなど、攻撃性、高齢者における記憶障害および姿勢障害、依存症、肥満、過食症および同様な疾患の如き中枢神経系疾患を治療または予防する時の治療薬として用いるに有用である。特に、本化合物は、抗不安薬、抗鬱病薬、抗精神病薬、抗統合失調症薬、抗片頭痛薬および薬物乱用依存性を封じる効力を有する薬剤として使用可能である。
【００４４】
式（Ｉ）で表される化合物は、また、運動障害を治療する時の治療薬としても使用可能である。本化合物をそのような障害用の古典的な治療薬と組み合わせて用いるのが有利であり得る。
【００４５】
式（Ｉ）で表される化合物は、また、外傷、卒中、神経変性病などによって引き起こされる神経系の損傷、高血圧、血栓症、発作などの如き心臓血管疾患、および胃腸系などの運動機能障害の如き胃腸疾患を治療または予防しようとする時にも使用可能である。
【００４６】
この上に示した式（Ｉ）で表される化合物の用途を鑑み、当然の結果として、本発明は、また、そのような病気に苦しんでいる温血動物を治療する方法も提供し、この方法は、式（Ｉ）で表される化合物をこの上に記述した疾患の治療、特に不安、精神病、鬱病、片頭痛および薬物乱用依存性の治療に有効な治療的量で全身投与することを含んで成る。
【００４７】
従って、本発明は、また、本明細書の上で定義した如き式（Ｉ）で表される化合物を薬剤として用いることにも関し、特に、式（Ｉ）で表される化合物は不安、精神病、鬱病、片頭痛および薬物乱用依存性を治療する薬剤を製造する目的で使用可能である。
【００４８】
そのような病気の治療に関する技術を有する技術者は、本明細書の以下に示す試験結果から１日当たりに有効な治療量を決定することができるであろう。１日当たりの有効な治療量は体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇから約１０ｍｇ、より好適には体重１ｋｇ当たり約０．０５ｍｇから約１ｍｇであろう。
【００４９】
本発明は、また、薬学的に受け入れられる担体および本発明に従う化合物、特に式（Ｉ）に従う化合物、これの薬学的に受け入れられる酸もしくは塩基付加塩、立体化学異性体形態物、Ｎ−オキサイド形態物およびプロドラッグを活性材料として治療的に有効な量で含んで成る薬剤組成物にも関する。
【００５０】
本発明に従う化合物、特に式（Ｉ）に従う化合物、これの薬学的に受け入れられる酸もしくは塩基付加塩、立体化学異性体形態、Ｎ−オキサイド形態およびプロドラッグ、またはこれらのサブグループまたは組み合わせのいずれも投与の目的でいろいろな薬剤形態に調製可能である。適切な組成物として、全身投与用薬剤として通常用いられる組成物の全部を挙げることができる。本発明の薬剤組成物を調製する時、有効量の個々の化合物を場
合により付加塩形態の状態で活性材料として薬学的に受け入れられる担体と密な混合物の状態に組み合わせるが、そのような担体は、投与に望まれる製剤の形態に応じて幅広く多様な形態を取り得る。そのような薬剤組成物を特に経口、直腸、経皮、非経口注射または吸入による投与に適した単位投薬形態にするのが望ましい。例えば、本組成物を経口投薬形態に調製する時、通常の薬学的媒体のいずれも使用可能であり、例えば液状の経口製剤、例えば懸濁液、シロップ、エリキシル、乳液および溶液などの場合には水、グリコール、油、アルコールなどを用いるか、或は粉末、ピル、カプセルおよび錠剤の場合には固体状担体、例えば澱粉、糖、カオリン、希釈剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などを用いることができる。投与が容易なことから錠剤およびカプセルが最も有利な経口投薬単位形態物に等しく、この場合には明らかに固体状の薬学的担体を用いる。非経口組成物の場合の担体は一般に無菌水を少なくとも主に含有するが、他の材料、例えば溶解性を補助する材料などを含有させることも可能であろう。例えば、注射可能な溶液を調製することも可能であり、その場合の担体には食塩溶液、グルコース溶液または食塩溶液とグルコース溶液の混合物が含まれる。また、注射可能な懸濁液を調製することも可能であり、この場合にも適切な液状担体、懸濁剤などを用いることができる。また、使用直前に液状形態の製剤に変化させることを意図する固体形態の製剤も含まれる。経皮投与に適した組成物の場合には、担体に場合により浸透促進剤および／または適切な湿潤剤を場合によりある性質を有する適切な添加剤と低い比率で組み合わせて含めてもよく、そのような添加剤は、皮膚に有害な影響を有意にはもたらさない添加剤である。前記添加剤は皮膚への投与を容易にしそして／または所望組成物の調製に役立つ可能性がある。そのような組成物はいろいろな様式で投与可能であり、例えば経皮パッチ、スポットオン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）、軟膏などとして投与可能である。
【００５１】
上述した薬剤組成物を投与を容易にしかつ投薬を均一にする単位投薬形態に調製するのが特に有利である。本明細書で用いる如き単位投薬形態物は、各単位に所望の治療効果をもたらすように計算して前以て決めておいた量の活性材料が必要な薬学的担体と一緒に入っている単位投薬物として用いるに適した物理的に個別の単位を指す。そのような単位投薬形態物の例は錠剤（刻み目付きまたは被覆錠剤を包含）、カプセル、ピル、粉末パケット、ウエハース、座薬、注射可能な溶液もしくは懸濁液など、そしてこれらを複数に分割した物である。
【００５２】
本発明に従う化合物は経口投与可能な効力のある化合物であることから、経口投与に適した前記化合物を含有させた薬剤組成物が特に有利である。
【００５３】
式（Ｉ）で表される化合物が薬剤組成物中で示す溶解性および／または安定性を高める目的でα−、β−またはγ−シクロデキストリンまたはこれらの誘導体、特にヒドロキシアルキル置換シクロデキストリン、例えば２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンなどを用いるのが有利であり得る。また、アルコールの如き共溶媒も本発明に従う化合物が薬剤組成物中で示す溶解性および／または安定性を向上させ得る。
【００５４】
以下の実施例は本発明を例示することを意図するものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものでない。
【００５５】
製造
本発明の化合物の適切な製造スキームは以下である：
【００５６】
【化６】
2008503544.tif 000008
【００５７】
段階１：式（ＩＶ）で表される中間体化合物と式（Ｖ）で表される反応体の反応
この反応は、ケトンのα位にアルキル置換を酸性もしくは塩基性反応条件下で受けさせるに適することが本技術分野で公知の手順のいずれか１つを用いて実施可能であり［例えば、この反応は有機溶媒、例えばジクロロメタンなど中で塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミンなどを用いかつ臭化アルキルをアルキル化剤として用いて実施可能であり］、それによって、Ｒ９、ｉ、ｊ、環Ａ、環ＢおよびＸの全部がこの上に式（Ｉ）で表される最終的化合物に関して記述した如き意味を有する式（ＩＩＩ）で表される中間体化合物を生じさせる。式（Ｖ）で表される化合物の場合のＭは、アルキル置換反応に適切な基、例えばハロ、ヒドロキシまたはアセトキシなどである。
【００５８】
別法として、式（ＩＩＩａ）で表される中間体を有機溶媒、例えばトルエンなど中で加熱、例えば２２０℃に加熱することによるクライゼン（Ｃｌａｉｓｅｎ）転位で式（ＩＩＩ）で表される中間体を得ることも可能である。式（ＩＩＩａ）で表される中間体の調製は、式（ＩＶ）で表される中間体に臭化アリルを用いたＯ−アリル化反応を有機溶媒、例えばＤＭＦなど中で適切な塩基、例えば炭酸カリウムなどを存在させて受けさせることで実施可能である。この反応を高温、例えば６０℃で最良に実施する。
【００５９】
【化７】
2008503544.tif 000009
【００６０】
段階２：
式（ＩＩＩ）で表される中間体化合物と環化剤、例えばテトラフルオロホウ酸ビス（ピリジン）ヨードニウム（Ｉ）などの反応を有機溶媒、例えばジクロロメタンなど中で起こさせることで、Ｗが適切な脱離基、好適にはハロ、アルキル−もしくはアリールスルホニ
ルオキシ−、特に４−（メチルフェニル）スルホニルオキシ−またはヨードを表す式（ＩＩ）で表される中間体化合物を得る。Ｒ９、ｉ、ｊ、環Ａ、環ＢおよびＸの全部がこの上に式（Ｉ）で表される最終的化合物に関して記述した如き意味を有しそしてＷが前記脱離基を表す式（ＩＩ）で表される中間体化合物は新規である。
【００６１】
段階３：
本技術分野で公知の手順のいずれかを用いて式（ＩＩ）で表される中間体化合物に式ＨＮＲ１Ｒ２［式中、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）で定義した通りである］で表されるアミンを用いたＮ−アルキル置換を受けさせることで式（Ｉ）で表される最終的化合物を得る。前記Ｎ−アルキル置換は例えば便利にＷＯ  ９７／３８９９１に記述されているようにして反応に不活性な溶媒、例えばメタノール、メチルイソブチルケトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキサイドなど中で場合により適切な塩基を存在させて実施可能である。撹拌を行いかつ温度を高くする、例えば還流温度にすることで反応速度を速めることができる。典型的な反応条件は１３０℃で８時間である。
【００６２】
別法として、また、前記Ｎ−アルキル置換をＭｏｎｋｏｖｉｃ他［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９７３）、１６（４）、４０３−４０７頁］が記述した手順を用いて実施することも可能であり、このような手順は加圧反応槽の使用を伴う。
【００６３】
別法として、また、前記Ｎ−アルキル置換を式（ＩＩ）で表される中間体と式ＨＮＲ１Ｒ２で表されるアミンと塩基、例えば酸化カルシウムなどを加圧反応槽に入れて有機溶媒、例えばＴＨＦなど中で高温、例えば１２０℃に加熱することで実施することも可能である。
【００６４】
【化８】
2008503544.tif 000010
【００６５】
段階１：
式（ＶＩ）で表される中間体化合物（これの調製はＷＯ  ０３／０４８１４６およびＷＯ  ０３／０４８１４７に従って実施可能である）の環化を酸性反応媒体、例えば塩酸などを用いてイソプロピルアルコール中で起こさせることで、Ｒ９、ｉ、ｊ、環Ａ、環ＢおよびＸの全部がこの上に式（Ｉ）で表される最終的化合物に関して記述した如き意味を有する式（ＶＩＩ）で表される中間体化合物を得る。
【００６６】
段階２：
式（ＶＩＩ）で表される中間体化合物に適切なアルキル化剤、例えば４−（メチルフェニル）スルホニルクロライドなどを用いたＯ−アルキル置換を本技術分野で公知の手順のいずれかを用いて受けさせることで式（ＩＩ）で表される中間体化合物を得るが、この化合物は新規である。この中間体化合物に処理を例えば経路Ａの段階（３）に示した如く受けさせることで式（Ｉ）で表される最終的化合物を得ることができる。
【００６７】
【化９】
2008503544.tif 000011
【００６８】
段階１：
式（ＩＩＩ）で表される中間体化合物が有する二重結合にエポキシ化を本技術分野で公知の手順のいずれかを用いて受けさせる、例えば３−クロロ過安息香酸を不活性な溶媒、例えばジクロロメタンなどに入れて用いることなどで受けさせることで、式（ＶＩＩＩ）で表される中間体化合物を得る。典型的な反応条件は室温で８時間の撹拌である。Ｒ９、ｉ、ｊ、環Ａ、環ＢおよびＸの全部がこの上に式（Ｉ）で表される最終的化合物に関して記述した如き意味を有する式（ＶＩＩＩ）で表される中間体化合物は新規である。
【００６９】
段階２：
式（ＶＩＩＩ）で表される中間体化合物に転位を酸性条件、例えばＡｍｂｅｒｌｙｓｔ
１５を用いた条件下で不活性溶媒、例えばジクロロメタンなど中で受けさせることで式（ＶＩＩ）で表される中間体化合物を得る。この中間体化合物に処理を例えば経路Ｂの段階（２）に示したようにして受けさせることで式（ＩＩ）で表される最終的化合物を得ることができ、これに処理を例えば経路Ａの段階（３）に示した如く受けさせることで式（Ｉ）で表される化合物を得ることができる。
【００７０】
【化１０】
2008503544.tif 000012
【００７１】
Ｒ９、ｉ、ｊ、環Ａ、環Ｂ、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、ｐおよびｑの全部がこの上に記述した如き意味を有する式（Ｉｂ）で表される最終的化合物の調製は、式（Ｉａ）で表される化合物［この上に記述した如き製造経路Ａ、Ｂ、Ｃのいずれかを用いて調製］と適切なアルキル化剤、例えば酸ハライド誘導体、イソシアネート誘導体、スルホニルクロライド誘導体などを本技術分野で公知の手順のいずれか（例えば適切な塩基、例えば重合体と結合している担持型ジイソプロピルエチルアミンなどの存在下の不活性な溶媒、例えばジクロロメ
タンなど中）で反応させることで実施可能である。
【００７２】
【化１１】
2008503544.tif 000013
【００７３】
式（Ｉａ）で表される化合物３の製造経路をこの上のスキームに示す。中間体（ＶＩａ）の合成はＷＯ  ０３／０４８１４６  Ａ１（これは引用することによって本明細書に含まれる）に記述されている。
【００７４】
段階１：
経路Ｂの段階１に記述した手順と同じ。式（ＶＩａ）で表される中間体の環化を酸性反応媒体、例えば塩酸などを用いて室温のイソプロピルアルコール中で起こさせることで式（ＶＩＩａ）で表される中間体化合物を得るが、この化合物は新規である。
【００７５】
段階２：
経路Ｂの段階２に記述した手順と同じ。式（ＶＩＩａ）で表される中間体化合物に適切なアルキル化剤、例えば４−（メチルフェニル）スルホニルクロライドなどを用いたＯ−アルキル置換を本技術分野で公知の手順のいずれかを用いて受けさせることで式（ＩＩａ）で表される中間体化合物を得るが、この化合物は新規である。
【００７６】
段階３：
前記式（ＩＩａ）で表される中間体にアミン、例えばメチルアミンなどおよび塩基、例えばＣａＯなどを用いた処理を、例えば経路Ａの段階３に示したようにして、加圧反応槽内で高温、例えば１２０℃の有機溶媒、例えばＴＨＦなど中で８時間受けさせることなどで式（Ｉａ）で表される最終的化合物を得ることができるが、この化合物は新規である。
【００７７】
本技術分野で公知の手順を適用することで式（Ｉ）で表される化合物の立体化学的に高純度の異性体形態を得ることができる。ジアステレオマーの分離は物理的方法、例えば選択的結晶化およびクロマトグラフィー技術、例えば向流分配液クロなどを用いて実施可能である。
【００７８】
本明細書の上に記述した方法で調製した如き式（Ｉ）で表される化合物は一般に鏡像異
性体のラセミ混合物であり、これは本技術分野で公知の分割手順に従って互いに分離可能である。充分に塩基性または酸性である式（Ｉ）で表される化合物のラセミ化合物をそれぞれ適切なキラル酸または適切なキラル塩基と反応させることで等しいジアステレオマー塩形態に変化させることができる。その後、前記ジアステレオマー塩形態を例えば選択的もしくは分別結晶化などで分離した後、アルカリまたは酸を用いて鏡像異性体をそれから遊離させる。式（Ｉ）で表される化合物の鏡像異性体形態を分離する代替様式は、キラル固定相を用いた液クロの使用を伴う。また、適切な出発材料の等しい立体化学的に高純度の異性体形態を用いて前記立体化学的に高純度の異性体形態を生じさせることも可能であるが、その反応が立体特異的に起こることを条件とする。特定の立体異性体が望まれる場合、好適には、立体特異的調製方法を用いて前記化合物の合成を行う。そのような方法では有利に立体化学的に高純度の出発材料を用いる。
【００７９】
実験部分
Ａ．  中間体化合物の製造
本明細書では以降、「ＲＴ」は室温を意味し、「ＨＡＴＵ」は１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］ヘキサフルオロ燐酸１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキサイドを意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＭＴＢＥ」はｔ−ブチルメチルエステルを意味し、「ＤＭＡＰ」は４−ジメチルアミノピリジンを意味し、「ＤＩＰＥＡ」はジイソプロピルエチルアミンを意味し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し、そして「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する。
【００８０】
実施例Ａ１
ａ１．  中間体化合物１９の製造
【００８１】
【化１２】
2008503544.tif 000014
【００８２】
［ＷＯ  ０３／０４８１４６  Ａ１（これの内容は本明細書に含まれる）の中の教示に従って調製］
【００８３】
【化１３】
2008503544.tif 000015
【００８４】
（８．７ｇ、０．０３８モル）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液をＮ２流下２０℃で撹拌しながらこれに２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−カルボキサルデヒド（６．５ｇ、０．０５０モル）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液をゆっくり加えた。その後、無水ＭｇＣｌ２（４．９４ｇ）およびカリウムｔ−ブトキサド（０．７５ｇ）を２０℃で加えた。撹拌を２０−２５℃で２２時間実施した後、温度を２０から２５℃の範囲に維持しながらＨＣｌ  ｃｐ（１．３ｍＬ）をＨ２Ｏ（６９ｍＬ）に入れて滴下した。撹拌を１０分間実施した後、有機層を分離し、溶媒を蒸発さ
せることで中間体化合物１９を６．６ｇ（９２％）得た。
【００８５】
ａ２．  中間体化合物２０の製造
【００８６】
【化１４】
2008503544.tif 000016
【００８７】
中間体化合物１９（１５ｇ、０．０４４モル）と１０％のＰｄ／Ｃ（１ｇ）とＭｅＯＨ（１００ｍＬ）の混合物に水添を４０ｐｓｉ下室温で１６時間受けさせた。次に、触媒をセライトを用いた濾過で除去した。その濾液を集めた後、溶媒を減圧下で蒸発させることで中間体化合物２０を１３ｇ（８６％）得た。
【００８８】
ａ３．  中間体化合物１の製造
【００８９】
【化１５】
2008503544.tif 000017
【００９０】
［ＷＯ  ０３／０４８１４６  Ａ１（これの内容は本明細書に含まれる）の中の教示に従って調製］
【００９１】
【化１６】
2008503544.tif 000018
【００９２】
（３５０ｇ、１．０２８モル）とＨＣｌ（３４０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１．８３Ｌ）とＴＨＦ（１．８３Ｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。その後、その反応混合物にトルエンを用いた抽出（２ｘ２Ｌ）を受けさせ、その有機層を一緒にして１ＮのＮａＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ溶液（４Ｌ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させた後、その残留物をＤＩＰＥ（９８０ｍＬ）に溶解させて、透明な溶液が得られるまで還流させた。その溶液を４０℃に冷却し、種晶を添加した後、撹拌しながら室温になるまで一晩かけて更に冷却した。沈澱物を濾別した後、減圧下４５℃で一晩乾燥させた。
収量：中間体化合物１を１９８ｇ（６８％）。
【００９３】
ａ４．  中間体化合物１１の製造
【００９４】
【化１７】
2008503544.tif 000019
【００９５】
中間体化合物２０（０．０４９９モル）をＨＣｌ／２−プロパノール（１００ｍＬ）と２−プロパノール（２５０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）に溶解させた。その有機溶液をＮａＨＣＯ３水溶液（３ｘ２００ｍＬ）、水（２ｘ２００ｍＬ）そして食塩水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。収量：中間体化合物１１を１４ｇ（９９％）。
【００９６】
ｂ１．  中間体化合物２の製造
【００９７】
【化１８】
2008503544.tif 000020
【００９８】
中間体化合物１（３２０ｇ、１．１３４モル）とＥｔ３Ｎ（２５３ｇ、２．５モル）とＣＨ２Ｃｌ２（４．８Ｌ）の混合物を撹拌しながらこれにＤＭＡＰ（１４４ｇ、１．１８モル）および塩化４−（メチルフェニル）スルホニル（４８０ｇ、２．５モル）を室温で加えた。撹拌を室温で一晩実施した後の反応混合物を３ＬのＨ２Ｏで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。その残留物を２．３ＬのｉＰｒＯＨと１．４Ｌのトルエンに再溶解させた後、透明な溶液が得られるまで還流させた。その溶液を３０℃に冷却し、種晶を添加した後、撹拌しながら室温になるまで一晩かけて冷却した。沈澱物を濾別した後、減圧下４５℃で一晩乾燥させた。収量：中間体化合物２を３１２ｇ（６３％）。
【００９９】
ｂ２．  中間体化合物１２の製造
【０１００】
【化１９】
2008503544.tif 000021
【０１０１】
中間体化合物１１（Ａｌ．ａ４に従って調製）（０．０４９６モル）とＥｔ３Ｎ（０．０４９６モル）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を室温で１５分間撹拌した。この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｘ１００ｍＬ）、１ＮのＨＣｌ（２ｘ２００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ２００ｍＬ）そして食塩水（２ｘ２００ｍＬ）で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲルを用いた短い開放型カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン／ＥｔＯＡｃを６／４）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：中間体化合物１２を１６．４ｇ。
【０１０２】
実施例Ａ２
ａ．  中間体化合物３の製造
【０１０３】
【化２０】
2008503544.tif 000022
【０１０４】
Ｎ２下の反応：ＮａＨ（鉱油中６０％）（０．０３７１モル）を無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液に２−フルオロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−１１−（１０Ｈ）−オン（０．０３４７モル）を無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を滴下した。この反応混合物を氷浴で冷却した後、室温に到達させ、次に、その混合物を１時間撹拌した後、３−ブロモ−１−プロペン（０．０３４７モル）を無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を滴下した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応を消滅させ、そしてＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を実施した。その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、溶媒を蒸発させた。その残留物を短い開放型カラムクロマトグラフィーで精製し、生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：中間体化合物３を７．５７ｇ（７７％）。
【０１０５】
ｂ．  中間体化合物４の製造
【０１０６】
【化２１】
2008503544.tif 000023
【０１０７】
Ｎ２下の反応：中間体化合物３（Ａ２．ａに従って調製）（０．００１４５モル）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた室温の溶液にテトラフルオロホウ酸ビス（ピリジン）ヨウ素（Ｉ）（０．００１５モル）を加えた後、この反応混合物にチオ硫酸ナトリウム水溶液を用いた反応消滅を受けさせた。有機層を分離し、食塩水そして水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、溶媒を蒸発させた（真空）。その残留物を短い開放型カラムクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：中間体化合物４を０．３ｇ（５０％）。
【０１０８】
実施例Ａ３
ａ．  中間体化合物５の製造
【０１０９】
【化２２】
2008503544.tif 000024
【０１１０】
２−フルオロ−５，１０−ジヒドロ−１１Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−オン（０．３０２７モル）と３−ブロモ−１１−プロペン（０．３０３モル）とＫ２ＣＯ３（０．６０５モル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を混合しながら６０℃に一晩加熱した。水およびトルエンを加え、有機層を分離した後、水層にトルエンを用いた抽出を２回受けさせた。その有機層を一緒にし、水で２回そして食塩水で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、そして溶媒を蒸発させた（真空）。その残留物を高性能液クロで精製し、生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：中間体化合物５を４０ｇ（４９．６％）。
【０１１１】
ｂ．  中間体化合物６の製造
【０１１２】
【化２３】
2008503544.tif 000025
【０１１３】
中間体化合物５（Ａ３．ａに従って調製）（０．１５０モル）をトルエン（２００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を高圧のＰａｒｒ反応槽の中で２２０℃（反応温度）に１０時間加熱した後、その反応混合物を室温に冷却し、そして溶媒を蒸発させた（真空）。その残留物をシリカゲルを用いた短い開放型カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：中間体化合物６を２０ｇ（５０％）。
【０１１４】
ｃ．  中間体化合物７の製造
【０１１５】
【化２４】
2008503544.tif 000026
【０１１６】
Ｎ２下の反応：中間体化合物６（Ａ３．ｂに従って調製）（０．０７５１５モル）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（適量）に入れることで生じさせた室温の溶液にテトラフルオロホウ酸ビス（ピリジン）ヨウ素（Ｉ）（０．０８２６モル）を加え、この反応混合物を０．５時間撹拌した後、この反応混合物にチオ硫酸ナトリウム水溶液を用いた反応消滅を受けさせた。その有機層を分離し、食塩水そして水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、溶媒を蒸発させた（真空）。その残留物を短い開放型カラムクロマトグラフィーで精製した後、生成物画分を集めて、溶媒を蒸発させることで中間体化合物７を得た（９２％）。
【０１１７】
ｄ．  中間体化合物１８の製造
【０１１８】
【化２５】
2008503544.tif 000027
【０１１９】
中間体化合物７（Ａ３．ｃに従って調製）（０．００５１モル）とＫＣＮ（０．０１０２モル）をＤＭＦ（５ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を密封型管に入れて６０℃で４時間撹拌した。その結果として得た混合物を水で希釈した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を分離し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物をシリカゲルを用いた短いカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：中間体化合物１８を０．９８ｇ（６６％）。
【０１２０】
実施例Ａ４
ａ．  中間体化合物８の製造
【０１２１】
【化２６】
2008503544.tif 000028
【０１２２】
ＮａＨ（鉱油中６０％）（０．００７４６モル）をＴＨＦ（適量）に入れることで生じさせた混合物をＮ２下室温で撹拌しながらこれに６Ｈ−［１］ベンゾチエピノ［２，３−ｂ］インドール−１１（１２Ｈ）−オン（０．００６７８モル）をＴＨＦ（適量）に入れることで生じさせた混合物を加えた後、その結果として生じた懸濁液を３時間撹拌し、そして３−ブロモ−１−プロペン（０．００７４６モル）をＴＨＦ（適量）に入れることで生じさせた混合物を滴下した。その結果として生じた溶液は次第に懸濁液になり、その反応混合物を１６時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えた。その有機層を分離し、水そして食塩水で洗浄し、乾燥させ、濾別した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を短い開放型カラムクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：中間体化合物８を１．８ｇ。
【０１２３】
ｂ．  中間体化合物９の製造
【０１２４】
【化２７】
2008503544.tif 000029
【０１２５】
ＮａＨ（６０％）（０．００４６モル）をＴＨＦ（適量）に入れることで生じさせた混合物をＮ２下で撹拌しながらこれに中間体化合物８（０．００４１８モル）をＴＨＦ（適量）に入れることで生じさせた混合物を加えた後、その結果として得た混合物を室温で４時間撹拌し、そして３−ブロモ−１−プロペン（０．００４６モ）をＴＨＦ（適量）に入れることで生じさせた混合物を滴下した。この反応混合物を１６時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えた。その有機層を分離し、乾燥させ、濾別した後、溶媒を蒸発させた。収量：中間体化合物９を０．８４８ｇ（さらなる精製無しにそのまま次の反応段階で使用）。
【０１２６】
ｃ．  中間体化合物１０の製造
【０１２７】
【化２８】
2008503544.tif 000030
【０１２８】
中間体化合物９（０．０００２９モル）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物をＮ２下室温で撹拌しながらこれにテトラフルオロホウ酸ビス（ピリジン）ヨウ素（Ｉ）（０．０００３５モル）を加えた後、この反応混合物を３０分間撹拌し、そして飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液を加えた。その有機層を分離し、乾燥させた後、溶媒を蒸発させた。その残留物を短い開放型カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを１／４）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：中間体化合物１０を０．１ｇ。
【０１２９】
実施例Ａ５
ａ．  中間体化合物１３の製造
【０１３０】
【化２９】
2008503544.tif 000031
【０１３１】
２−フルオロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン［ＷＯ  ０３／０４０１２２およびＷＯ  ９９／１９３１７（これの内容は本明細書に含まれる）の中の教示に従って調製］（０．０４６モル）とヒドロキノン（触媒量）とＮａＨＣＯ３（０．０９３モル）をＣＨ２Ｃｌ２（適量）に入れることで生じさせた混合物を還流下で撹拌しながらこれに３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（前以て乾燥、０．０７モル）をＣＨ２Ｃｌ２（適量）に入れて滴下した。この反応混合物を撹拌しながら３時間還流させた後、冷却し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液で３回洗浄した。その有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。収量：中間体化合物１３を１０．０５ｇ。
【０１３２】
ｂ．  中間体化合物１４の製造
【０１３３】
【化３０】
2008503544.tif 000032
【０１３４】
中間体化合物１３（Ａ５．ａに従って調製）（０．０４４モル）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液をＮ２下氷水浴で冷却した後、ブロモ−２−プロペニルマグネシウム（０．０５７４５モル、１．０Ｍ）を滴下した。この反応混合物を撹拌しながら２時間還流させた。この混合物を冷却した後、ＮＨ４Ｃｌ溶液で注意深く処理し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾別した後、溶媒を蒸発させた。その乾燥した残留物を短い開放型カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン／ＥｔＯＡｃを８５／１５）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：中間体化合物１４を６ｇ（１４％）。
【０１３５】
ｃ．  中間体化合物１５および１６の製造
【０１３６】
【化３１】
2008503544.tif 000033
【０１３７】
中間体化合物１４（Ａ５．ｂに従って調製）（０．００４７３モル）とクロロクロム酸ピリジニウム（０．００７１モル）とＮａＯＡｃ（０．０１２３モル）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を室温で２時間撹拌した後、その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、シリカゲルの上に置いて濾過した。その有機層に濃縮を受けさせることで溶媒を減圧下で蒸発させた。その得た残留物（１ｇ）を短い開放型カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン／ＥｔＯＡｃを９５／５）で精製した。２生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。画分１の収量：中間体化合物１５を０．２１ｇ、および画分２の収量：中間体化合物１６を０．３ｇ。
【０１３８】
ｄ．  中間体化合物１７の製造
【０１３９】
【化３２】
2008503544.tif 000034
【０１４０】
中間体化合物１６（Ａ５．ｃに従って調製）（０．００１１２６５モル）とテトラフルオロホウ酸ビス（ピリジン）ヨウ素（Ｉ）（０．００１３５１８モル）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物をＮ２下室温で１時間撹拌した後、この反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３、１ＮのＨＣｌ、Ｈ２Ｏそして食塩水で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾別した後、溶媒を蒸発させた。残存する油を短い開放型カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン／ＥｔＯＡｃを９／１）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：中間体化合物１７を０．３３０ｇ（７５％）。
【０１４１】
実施例Ａ６
ａ．  中間体化合物２７、２８の製造
【０１４２】
【化３３】
2008503544.tif 000035
【０１４３】
２−ブロモ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン（５．３８ｇ、０．０２モル）をＴＨＦ（２５０ｍＬ）に入れることで生じさせた室温の混合物にＮａＢＨ４（３ｇ、０．０７９モル）を分割して加えた。ホウ素トリフルオレート（ｔｒｉｆｌｕｏｒａｔｅ）エーテラート（１２．９３ｍＬ、０．１０５モル）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。その結果として得た混合物を室温で２４時間撹拌した。水（３０ｍＬ）およびメタノール（３０ｍＬ）を注意深く加えた。ＮａＯＨ（３Ｍ、１００ｍＬ）に続いて１５ｍＬのＨ２Ｏ２（３０％体積／体積）を加えた。その結果として得た混合物を室温で４時間撹拌した。Ｅｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた。層分離を起こさせた後、その有機層を食塩水そして水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で濃縮することで中間体化合物２７と２８の混合物を得た。
【０１４４】
ｂ．  中間体化合物２９、３０の製造
【０１４５】
【化３４】
2008503544.tif 000036
【０１４６】
中間体化合物２７と２８（２ｇ、６．９２ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物にクロロクロム酸ピリジニウム（２．８４ｇ、１３．１４ミリモル）を加えた後、その結果として得た混合物を３時間撹拌した。その混合物をシリカゲルの上に置いて濾過した後、その濾液に真空濃縮を受けさせた。そのようにして得た残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２を４：１）で精製することで中間体化合物２９と中間体化合物３０を得た。
【０１４７】
ｃ．  中間体化合物２１の製造
【０１４８】
【化３５】
2008503544.tif 000037
【０１４９】
中間体化合物２９（０．００２１モル）とＺｎ（ＣＮ）２（０．００１３６モル）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０００２１モル）をＤＭＦ（５ｍｌ；前以て酸素を除去しておいた）に入れることで生じさせた混合物を室温で撹拌した後、この反応混合物をマイクロ波条件下で１２０℃に１５分間加熱した。この混合物を濾過した後、溶媒（ＤＭＦ）を蒸発させた。その得た残留物をＥｔＯＡｃで希釈した後、Ｈ２Ｏそして食塩水で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾別した後、溶媒を蒸発させた。残存する油をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン／ＥｔＯＡｃを８５／１５）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：中間体化合物２１を０．３５０ｇ（５８％）。
【０１５０】
ｄ．  中間体化合物２２の製造
【０１５１】
【化３６】
2008503544.tif 000038
【０１５２】
中間体化合物２１（Ａ６．ｃに従って調製）（０．００１５モル）と３−ブロモ−１−プロペン（０．００１６５モル）とＫ２ＣＯ３（０．００３モル）をＤＭＦ（１５ｍＬ）
に入れることで生じさせた混合物を６０℃で１６時間撹拌した後、Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃを加えた。その有機層を分離した後、その水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。その有機層を一緒にして食塩水で２回そして水で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。収量：中間体化合物２２を０．３３０ｇ（８０％）。
【０１５３】
ｅ．  中間体化合物２３の製造
【０１５４】
【化３７】
2008503544.tif 000039
【０１５５】
中間体化合物２２（Ａ６．ｄに従って調製）（０．００１モル）をトルエン（２５ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を１９０℃で１６時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。収量：中間体化合物２３を０．１ｇ（３３％）。
【０１５６】
ｆ．  中間体化合物２４の製造
【０１５７】
【化３８】
2008503544.tif 000040
【０１５８】
中間体化合物２３（Ａ６．ｅに従って調製）（０．０００３６６モル）とビス（ピリジン）ヨウ素（１＋）のテトラフルオレート（１−）（０．０００４３９モル）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物をＮ２下室温で１時間撹拌した後、この反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３、Ｈ２Ｏそして食塩水で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾別した後、溶媒を蒸発させた。残存する油をシリカゲルを用いた短い開放型カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン／ＥｔＯＡｃを９／１）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：中間体化合物２４を０．０４ｇ（２７％）。
【０１５９】
この中間体化合物２４をＢ２．ｂに従って生じさせる最終的化合物１３３の出発材料として用いる。
【０１６０】
実施例Ａ７
ａ．  中間体化合物２５の製造
【０１６１】
【化３９】
2008503544.tif 000041
【０１６２】
ＮａＨ（６０％）（０．０５９モル）をＴＨＦ（適量）に入れることで生じさせた混合物をＮ２下−３０℃で撹拌しながらこれに５，１０−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフェン−４−オン（０．０５６モル）をＴＨＦ（適量）に入れることで生じさせた混合物を３０分かけて滴下した後、その結果として得た混合物を室温になるまで徐々に温めて、１時間撹拌した。３−ブロモ−１−プロペン（０．０５６モル）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を３０分かけて滴下した後、その反応混合物を１６時間撹拌した。１０％のＮＨ４Ｃｌ溶液を加えた後の混合物を１５分間撹拌し、水を加えた後、その水溶液にＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を受けさせた。その有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾別した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物を短い開放型カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：中間体化合物２５を９．８２ｇ（６８％）。
【０１６３】
ｂ．  中間体化合物２６の製造
【０１６４】
【化４０】
2008503544.tif 000042
【０１６５】
中間体化合物２５（Ａ７．ａに従って調製）（０．００１モル）をＴＨＦ（４ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＩ２（０．００５モル）を加えた後、その結果として得た反応混合物を室温で一晩撹拌した。飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２ｍＬ）を加えた後の混合物を激しく撹拌した。次に、その混合物にＥｔＯＡｃを用いた抽出（３ｘ５ｍＬ）を受けさせた。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを５／９５）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：中間体化合物２６を０．０８３ｇ（３９％）。
【０１６６】
ｃ．  中間体化合物３１の製造
【０１６７】
【化４１】
2008503544.tif 000043
【０１６８】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の中間体化合物
【０１６９】
【化４２】
2008503544.tif 000044
【０１７０】
（１．６ｇ、４．０８ミリモル、Ａ５．ｄに従って調製）とＮａＮ３（０．５６ｇ、８．５７モル）の混合物を８５℃（オイルバス温度）に１６時間加熱した。溶媒を真空下で蒸発させた後、その結果として得た残留物をＣＨ２Ｃｌ２で取り上げ、水そして食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、真空下で濃縮することで中間体化合物３１を１．１３ｇ（収率：９０％）得た。
【０１７１】
Ｂ．最終的化合物の製造
本明細書の以下で製造する化合物は全部が特に明記しない限り異性体形態の混合物である。
【０１７２】
実施例Ｂ１
ａ）最終的化合物３の製造
【０１７３】
【化４３】
2008503544.tif 000045
【０１７４】
中間体化合物２（Ａ１．ｂ１に従って調製）（２９０ｇ、０．６６４モル）とＮ−メチルアミンの４０％水溶液（１．２Ｌ）を７００ｍＬのトルエンに入れることで生じさせた溶液を高圧Ｐａｒｒ装置に入れて９０℃で１６時間撹拌した。次に、層分離を起こさせた後、その有機層にトルエンを１Ｌ加えた。その有機層を水で３回（３ｘ１．５Ｌ）で洗浄した後、１０％のＣＨ３ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏを１．５Ｌ加えることで層分離を起こさせた。その水層を飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液でｐＨ＝１０になるまで中和した後、２Ｌのトルエンで抽出した。そのトルエン層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、真空下で濃縮した。そ
の後、その残留物を１．１ＬのＭＴＢＥに入れて還流させながらこれに８５ｍＬの６Ｎ  ＨＣｌ／ｉＰｒＯＨを３０分かけて加えた後、その溶液を更に１時間還流させた。沈澱物を濾別した後、減圧下４５℃で乾燥させた。収量：最終的化合物３を１３２ｇ（６０％）
【０１７５】
ｂ）最終的化合物１３９の製造
【０１７６】
【化４４】
2008503544.tif 000046
【０１７７】
中間体化合物２（Ａ１．ｂ１に従って調製）（０．００２３モル）とＣａＯ（適量）をＣＨ３ＮＨ２（４０ｍＬ、２．０Ｍ）とＴＨＦ（３０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を高圧Ｐａｒｒ反応槽に入れて１２０℃で１６時間撹拌した後、その結果として生じた懸濁液をセライトの上に置いて濾過し、そしてその濾液に蒸発を減圧下で受けさせた。その得た残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、その溶液をＮａＨＣＯ３、食塩水そして水で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾別した後、溶媒を蒸発させた。残存する油を短い開放型カラムクロマトグラフィー［溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）を９７／３］で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：最終的化合物１３９を０．４６ｇ（６８％）
【０１７８】
ｃ）最終的化合物１０３の製造
【０１７９】
【化４５】
2008503544.tif 000047
【０１８０】
中間体化合物１２（Ａ１．ｂ１に従って調製）（０．０００３４３モル）とフェニルアミン（０．００１０３モル）とＫＩ（０．０００３４３モル）をＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物をマイクロ波オーブンに入れて１９５℃で４５分間撹拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）で希釈した後、水で数回そして食塩水で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（油）をシリカゲルを用いた短い開放型カラムクロマトグラフィー［溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタンを１／１］で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで最終的化合物１０３を得た。
【０１８１】
実施例Ｂ２
ａ．  最終的化合物１８の製造
【０１８２】
【化４６】
2008503544.tif 000048
【０１８３】
中間体化合物４（Ａ２．ｂに従って調製）（０．０００８５モル）とエチルアミン（０．００８５モル）とＣａＯ（０．００８５モル）をＴＨＦ（適量）に入れることで生じさせた混合物を１４０℃に１６時間加熱した後、その懸濁液をセライトに通して濾過し、そしてその濾液に蒸発を受けさせた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、１０％のＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させた後、その残留物を短い開放型カラムクロマトグラフィー［溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／飽和ＮＨ３）を９７／３］で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その油状残留物をエタン二酸塩に変化させた後、所望生成物を濾過で集めて、真空下で乾燥させた。収量：最終的化合物１８を０．１４０ｇ（融点：２４０．７℃）
【０１８４】
ｂ．  最終的化合物１３４の製造
【０１８５】
【化４７】
2008503544.tif 000049
【０１８６】
中間体化合物１７（Ａ５．ｄに従って調製）（０．０００８４モル）とＣａＯ（１ｇ）をＣＨ３ＮＨ２（１５ｍＬ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）とＴＨＦ（１５ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を高圧Ｐａｒｒ反応槽に入れて１２０℃で１６時間撹拌した。その反応混合物をセライトの上に置いて濾過した後、その濾液に蒸発を減圧下で受けさせた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解させた後、その溶液をＮａＨＣＯ３（３ｘ５０ｍＬ）、水（３ｘ５０ｍＬ）そして食塩水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾別した後、溶媒を蒸発させた。残存する油を短い開放型カラムクロマトグラフィー［溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）を９５／５］で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をエタン二酸塩に変化させた後、その結果として生じた固体を集めて、真空下で乾燥させた。収量：最終的化合物１３４を０．１７０ｇ（６８％）。
【０１８７】
ｃ．最終的化合物１００と２７（しゅう酸塩）の製造
【０１８８】
【化４８】
2008503544.tif 000050
【０１８９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（１０ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ）とＴＨＦ（１５ｍＬ）中の
【０１９０】
【化４９】
2008503544.tif 000051
【０１９１】
（Ａ２．ｂに従って調製）（０．００１７６モル）とＣａＯ（０．３００ｇ）の混合物をＰａｒｒ反応槽に入れて混合しながら１３０℃（オイルバス温度）に８時間加熱した後、その反応混合物を室温に冷却して、固体を濾別した。溶媒を蒸発させた後、その残留物を短い開放型カラムクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：最終的化合物１００を０．６０５ｇ（９２．５％）。その残留物の一部をＥｔＯ２に入れてしゅう酸で処理することでエタン二酸塩に変化させた。結果として生じた沈澱物を集めた後、真空下で乾燥させた。収量：最終的化合物２７を５７．２ｍｇ。
【０１９２】
実施例Ｂ３
最終的化合物９３および９４の製造
【０１９３】
【化５０】
2008503544.tif 000052
【０１９４】
メタノール（１５ｍＬ）中の
【０１９５】
【化５１】
2008503544.tif 000053
【０１９６】
（Ａ４．ｃに従って調製）（０．０００１９モル）の混合物に水添をＰｄ／Ｃ（０．０５０ｇ）を触媒として用いて受けさせた。Ｈ２（１当量）の吸収が起こった後、触媒を濾別し、その濾液に蒸発を受けさせた後、減圧下の蒸発を受けさせた。その残留物をシリカゲルを用いた短い開放型カラムクロマトグラフィー［溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを９８／２］で精製した。２生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。画分１の収量：最終的化合物９３を０．０１７ｇ。画分２の収量：最終的化合物９４を０．０１４３ｇ。
【０１９７】
実施例Ｂ４
最終的化合物３１の製造
【０１９８】
【化５２】
2008503544.tif 000054
【０１９９】
化合物３１、３３、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１および４３の手順：（反応をマイクロ波オーブン内で実施）
中間体化合物７（Ａ３．ｃに従って調製）（０．０００４３モル）と２−（メチルアミノ）エタノール（０．００１７２モル）をＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物をマイクロ波条件下で混合しながら１３０℃［室温から５分かけて１３０℃にし、Ｐ（最大）：６００Ｗ］に２０分間加熱した。溶媒であるＣＨ３ＣＮを蒸発させた後、その結果として得た濃縮液をＣＨ２Ｃｌ２で取り上げた後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、溶媒を蒸発させた（真空）。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）で取り上げた後、ＰＳ−イソシアネート（求核剤捕捉剤）（０．００３４４モル）を加えた。その結果として得た混合物をＢｏｈｄａｎ装置に入れて一晩振とうした後、前記樹脂を濾別した。その溶液にＰＳ−ＴｓＯＨ（重合体と結合している酸）（０．００３４４モル）を加えた後、その混合物を３時間振とうした。溶媒を濾過で除去した後、その残留物にＣＨ３ＯＨを加えた。その結果としてまた混合物を３０分間振とうした後、溶媒を再び濾過で除去した。液体を廃棄した。その残留物に飽和ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３溶液を加え、その混合物を１時間振とうした後、その樹脂を濾過で除去し、そして溶媒を蒸発させた。そのようにして得た残留物をＥｔＯ２に入れてしゅう酸で処理することでエタン二酸塩に変化させた。その結果として生じた沈澱物を集めた後、真空下で乾燥させることで最終的化合物３１を得た。
【０２００】
実施例Ｂ５
最終的化合物２２の製造
【０２０１】
【化５３】
2008503544.tif 000055
【０２０２】
最終的化合物２１（化合物を塩に変化させる最終段階を除いてＢ２．ａに従って調製）（０．００２４３モル）をメタノール（３０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物に水添を１０％のＰｄ／Ｃ（触媒量）を触媒として用いて６０ｐｓｉで１２時間受けさせた。Ｈ２（１当量）の吸収が起こった後、触媒を濾別し、その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物をＥｔ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２から結晶化させた後、結果として生じた沈澱物を集めた。収量：最終的化合物２２を０．４５０ｇ（融点：１７２．８℃）。
【０２０３】
ｂ．  最終的化合物１０１および２５の製造
【０２０４】
【化５４】
2008503544.tif 000056
【０２０５】
Ｎ２下の反応：最終的化合物１００（Ｂ２．ｂに従って調製）（０．００１５８モル）を無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を−７８℃に冷却した後、ヘキサン中１．６Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（０．００１６モル）を滴下した。この反応混合物をゆっくりと室温に到達させ、水を加えた後、有機溶媒（ＴＨＦ）を蒸発させた。その水性濃縮液にＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を２回受けさせ、その有機層を一緒にした後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を蒸発（真空）させた後、その残留物をシリカゲルを用いた短い開放型カラムクロマトグラフィー［溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）を１００／０、９８／２］で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：最終的化合物１０１を７０ｍｇ。その残留物をＥｔＯ２に入れてしゅう酸で処理することでエタン二酸塩に変化させた。その結果として生じた沈澱物を集めた後、乾燥させた。収量：最終的化合物２５を６９ｍｇ。
【０２０６】
中間体化合物７（Ａ３．ｃに従って調製）（１当量）をＣＨ２Ｃｌ２（適量）に溶解させた後、ブチルイソシアネート（１当量）を一度に加えた。その瓶をＢｏｈｄａｎ装置に入れて一晩振とうした。その反応体を捕捉させる目的で、前記瓶にＰＳ−トリアミン（３当量、親電子剤捕捉剤）およびＰＳ−イソシアネート（３当量、求核剤捕捉剤）を加えた
後、その反応混合物を６時間振とうした。前記樹脂を濾別した後、ＣＨ２Ｃｌ２で２回洗浄した。その有機層を一緒にしてＢｏｈｄａｎ装置にＡｍｂｅｒｌｙｓｔ  １５（３当量）と一緒に入れて一晩振とうした（捕捉と放出過程の１番目の段階）。前記樹脂を濾別した後、ＭｅＯＨで２回洗浄した。その液体を廃棄した。前記樹脂をＭｅＯＨ（ＮＨ３）と一緒にして３時間振とうすることを２回実施した後、濾別した（捕捉と放出過程の２番目の段階）。そのメタノール相を一緒にして蒸発させた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２で取り上げた後、トリフルオロ酢酸（２当量）を加え、撹拌を室温で２時間実施し、揮発物を蒸発させた後、その残留物を乾燥させることで最終的化合物７７を得た。
【０２０７】
実施例Ｂ６
ａ．  最終的化合物５１の製造
【０２０８】
【化５５】
2008503544.tif 000057
【０２０９】
化合物４４、４６、４８、４９および５１の反応手順
中間体化合物７（Ａ３．ｃに従って調製）（１当量）をＣＨ２Ｃｌ２（適量）に溶解させた後、室温でＰＳ−ＤＩＥＡ（重合体と結合している塩基）（３当量）を加えた。塩化ベンゼンメタンスルホニル（１当量）を一度に加えた。その瓶をＢｏｈｄａｎ装置に入れて一晩振とうした。前記瓶にＰＳ−トリスアミン（３当量、親電子剤捕捉剤）およびＰＳ−イソシアネート（３当量、求核剤捕捉剤）を加えた後、その反応混合物を６時間振とうした。前記樹脂を濾別した後、ＣＨ２Ｃｌ２で２回洗浄した。その有機層を一緒にしてＢｏｈｄａｎ装置にＡｍｂｅｒｌｙｓｔ  １５（３当量）と一緒に入れて一晩振とうした（捕捉と放出過程の１番目の段階）。前記樹脂を濾別し、ＣＨ３ＯＨ（ＮＨ３）を用いた３時間の洗浄を２回実施した後、濾別した（捕捉と放出過程の２番目の段階）。そのメタノール相を一緒にして蒸発させた後、そのようにして得た残留物をＬＣＭＳで分析した（この化合物が充分な純度でない場合には、トリフルオロ酢酸で処理する前にＨＰＬＣで精製する）。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２で取り上げ、トリフルオロ酢酸（２当量）を加え、撹拌を室温で２時間実施し、揮発物を蒸発させた後、その残留物を乾燥させることで最終的化合物５１を得た。収量（モデル反応）：最終的化合物５１を０．１３７ｇ。
【０２１０】
ｂ．  最終的化合物７７の製造
【０２１１】
【化５６】
2008503544.tif 000058
【０２１２】
化合物７７、７９、８１、８３、８５、８７および８９の反応手順
中間体化合物７（Ａ３．ｃに従って調製）（１当量）をＣＨ２Ｃｌ２（適量）に溶解させた後、ブチルイソシアネート（１当量）を一度に加えた。その瓶をＢｏｈｄａｎ装置に入れて一晩振とうした。その反応体を捕捉させる目的で、前記瓶にＰＳ−トリスアミン（３当量、親電子剤捕捉剤）およびＰＳ−イソシアネート（３当量、求核剤捕捉剤）を加えた後、その反応混合物を６時間振とうした。前記樹脂を濾別した後、ＣＨ２Ｃｌ２で２回洗浄した。その有機層を一緒にしてＢｏｈｄａｎ装置にＡｍｂｅｒｌｙｓｔ  １５（３当量）と一緒に入れて一晩振とうした（捕捉と放出過程の１番目の段階）。前記樹脂を濾別した後、ＣＨ３ＯＨで２回洗浄した。その液体を廃棄した。前記樹脂をＣＨ３ＯＨ（ＮＨ３）と一緒に３時間振とうすることを２回実施した後、濾別した（捕捉と放出過程の２番目の段階）。そのメタノール相を一緒にして蒸発させた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２で取り上げ、トリフルオロ酢酸（２当量）を加え、撹拌を室温で２時間実施し、揮発物を蒸発させた後、その残留物を乾燥させることで最終的化合物７７を得た。
【０２１３】
実施例Ｂ７
ａ．  最終的化合物１４０の製造
【０２１４】
【化５７】
2008503544.tif 000059
【０２１５】
中間体化合物１８（Ａ３．ｄに従って調製）（０．００３３６モル）を飽和ＮＨ３／ＣＨ３ＯＨ（適量）に入れることで生じさせた混合物に水添をラネーニッケルを触媒として用いて４０ｐｓｉの圧力下室温で２時間受けさせた。Ｈ２（２当量）の吸収が起こった後、触媒を濾別し、その濾液に蒸発を減圧下で受けさせた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２で取り上げ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲルを用いた短い開放型カラムクロマトグラフィー［溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）を９６／４］で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：最終的化合物１４０を０．７６０ｇ。
【０２１６】
ｂ．  最終的化合物１３７および１４１の製造
【０２１７】
【化５８】
2008503544.tif 000060
【０２１８】
最終的化合物１４０（Ｂ７．ａに従って調製）（０．０００３３９モル）と水中３７重量％のＨＣＨＯ（０．００１３５モル）と蟻酸（０．００２７１モル）をＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら６時間還流させた。溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２に再溶解させた。その有機溶液を飽和ＮａＨＣ
Ｏ３水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物をシリカゲルを用いた短い開放型カラムクロマトグラフィー［溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）を９７／３］で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：最終的化合物１４１を０．０８１５ｇ（７４．４％）。最終的化合物１４１を塩酸塩（１：１）に変化させ、濾別した後、乾燥させた。収量：最終的化合物１３７を０．０８０ｇ。
【０２１９】
実施例Ｂ８
ａ．  最終的化合物１４２の製造
【０２２０】
【化５９】
2008503544.tif 000061
【０２２１】
最終的化合物１３９（Ｂ１．ｂに従って調製）（０．０１４３９モル）とクロロアセトニトリル（０．０１４３９モル）とＫ２ＣＯ３（０．０３６モル）をＤＭＦ（適量）に入れることで生じさせた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した後、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで最終的化合物１４２を得た。
【０２２２】
ｂ．  最終的化合物１２５の製造
【０２２３】
【化６０】
2008503544.tif 000062
【０２２４】
最終的化合物１４２（Ｂ８．ａに従って調製）（０．０００６０モル）とアジドトリメチルシラン（０．００１８０モル）とジブチルオキシスタナン（０．０００１２モル）をトルエン（３ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を１７０℃に５分間加熱した。溶媒を蒸発させた。その残留物を短い開放型カラムクロマトグラフィー［溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを９６／４に続いて８０／２０］で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させた。収量：最終的化合物１２５を０．１０８ｇ（４８％）。
【０２２５】
ｃ．  最終的化合物１３８の製造
【０２２６】
【化６１】
2008503544.tif 000063
【０２２７】
Ｎ２雰囲気下の反応。メチルアミン（０．００１５モル）を無水トルエン（１ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を０℃で撹拌しながらこれにヘキサン中２ＭのＡｌ（ＣＨ３）３（０．００１５モル）を滴下した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。最終的化合物１４２（Ｂ８．ａに従って調製）（０．０００７５モル）を無水トルエン（１．５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。この反応混合物をマイクロ波オーブンに入れて１５０℃に５分間加熱した。メタノール（１ｍＬ）を加えた。この混合物をＮａＨＣＯ３水溶液およびＣＨ２Ｃｌ２で処理した。その有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を短い開放型カラムクロマトグラフィー［溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを４／１］に続いてＨＰＬＣで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：最終的化合物１３８を０．０１７ｇ。
【０２２８】
実施例Ｂ９
ａ．  最終的化合物１４３および１１３の製造
【０２２９】
【化６２】
2008503544.tif 000064
【０２３０】
最終的化合物１３９（Ｂ１．ｂに従って調製）（０．０２１モル）とブロモ酢酸エチルエステル（０．０２１モル）とＫ２ＣＯ３（０．０５３モル）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を密封型管の中で撹拌しながら１００℃に１６時間加熱した。この反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水（２ｘ）で洗浄し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物をシリカゲルを用いた短い開放型カラムクロマトグラフィー［溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）を１００／０から９９／１］で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：最終的化合物１４３を７．６５ｇ。一定分量の最終的化合物１４３を塩酸塩（１：１）に変化させた。沈澱物を濾別した後、真空下で乾燥させることで最終的化合物１１３を得た。
【０２３１】
ｂ．  最終的化合物１０７の製造
【０２３２】
【化６３】
2008503544.tif 000065
【０２３３】
最終的化合物１４３（Ｂ９．ａに従って調製）（０．０１８１モル）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を室温で撹拌した。ＬｉＯＨ（０．０１９９モル）をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した後、その結果として得た反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物を２ＮのＨＣｌでｐＨが７の値に到達するまで注意深く酸性にした。その結果として得た混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物をジエチルエーテルで処理した後、乾燥させた。収量：最終的化合物１０７を４．５８ｇ（融点：１９４．７℃）。
【０２３４】
ｃ．  最終的化合物１２０の製造
【０２３５】
【化６４】
2008503544.tif 000066
【０２３６】
最終的化合物１２０（Ｂ９．ｂに従って調製）（０．０００４２モル）とＨＡＴＵ（０．０００５１モル）とＥｔ３Ｎ（０．００１０２モル）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を室温で撹拌した。メタンスルホンアミド（０．００１２７モル）を加えた後、その結果として得た反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を調製用ＨＰＬＣで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：最終的化合物１２０を０．０９８２ｇ（融点：８８．５℃）。
【０２３７】
ｄ．  最終的化合物１２３の製造
【０２３８】
【化６５】
2008503544.tif 000067
【０２３９】
最終的化合物１０８（Ｂ９．ｂに従って調製）（０．０００５２７モル）とＨＡＴＵ（０．０００５２７モル）とＥｔ３Ｎ（０．００１２６４８モル）をＣＨ２Ｃｌ２（適量）に入れることで生じさせた混合物を室温で１０分間撹拌した。ＴＨＦ中２．０ＭのＣＨ３ＮＨ２（０．００１５モル）を加えた後の反応混合物を室温で３時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えた。その有機層を分離し、水そして食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲルを用いた短い開放型カラムクロマトグラフィー［溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）を９７／３］で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：最終的化合物１２３を０．０２０ｇ。
【０２４０】
実施例Ｂ１０
最終的化合物１２４の製造
【０２４１】
【化６６】
2008503544.tif 000068
【０２４２】
最終的化合物１３９（Ｂ１．ｂに従って調製）（０．００１モル）と１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（０．０００９２モル）をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を室温で２日間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲルを用いた短い開放型カラムクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：最終的化合物１２４を０．２９２ｇ。
【０２４３】
実施例Ｂ１１
ａ．  最終的化合物１４４および２の製造
【０２４４】
【化６７】
2008503544.tif 000069
【０２４５】
中間体化合物７（Ａ３．ｃに従って調製）（０．０００５８モル）とＣＨ３ＮＨ２（０．００５８６モル）とＣａＯ（０．１００ｇ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を高圧Ｐａｒｒ反応槽の中で撹拌しながら１３０℃（オイルバス温度）に１０時間加熱した後、その反応混合物を室温に冷却し、そして固体を濾別した。有機溶媒（ＴＨＦ）を蒸発させた後、その水性濃縮液をＣＨ２Ｃｌ２で取り上げて、その混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、
溶媒を蒸発させた。その残留物をＳｅｐ−Ｐａｋシリカカートリッジを用いた多岐管（真空）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで最終的化合物１４４を得た。最終的化合物１４４をＥｔＯ２に入れてしゅう酸で処理することでエタン二酸塩に変化させた。結果として生じた沈澱物を集めた後、真空下で乾燥させることで最終的化合物２を得た。
【０２４６】
ｂ．  最終的化合物１２７の製造
【０２４７】
【化６８】
2008503544.tif 000070
【０２４８】
最終的化合物１４４（Ｂ１１．ａに従って調製）（０．００３モル）とエチルスルホニルクロライド（０．００３３モル）とＥｔ３Ｎ（０．００３９モル）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を室温で２時間撹拌した。その結果として得た反応混合物を１０％のＮａＨＣＯ３水溶液そして水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物をシリカゲルを用いた短い開放型カラムクロマトグラフィー［溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンを４／１］で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：最終的化合物１２７を０．４３１ｇ。
【０２４９】
実施例Ｂ１２
最終的化合物１０２の製造
【０２５０】
【化６９】
2008503544.tif 000071
【０２５１】
中間体化合物７（Ａ３．ｃに従って調製）（０．０１９モル）とピペラジン（０．１９３モル）とＣａＯ（８．０ｇ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を高圧Ｐａｒｒ反応槽の中で１２０℃（オイルバス温度）に１６時間加熱した後、その結果として生じた懸濁液をセライトの上に置いて濾過した。その濾液に蒸発を減圧下で受けさせた後、その残留物をＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏの間で分離させた。その水層に抽出を受けさせた後、その有機層をＮａＨＣＯ３、水そして食塩水で洗浄し、次に乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾別した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物を短い開放型カラムクロマトグラフィー［溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）を９５／５］で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：最終的化合物１０２を３．７ｇ。
【０２５２】
実施例Ｂ１３
最終的化合物９５の製造
【０２５３】
【化７０】
2008503544.tif 000072
【０２５４】
中間体化合物１０（Ａ４．ｃに従って調製）（０．０００２１２モル）とＣＨ３ＮＨ２（０．００２１２モル）とＣａＯ（適量）をＴＨＦ（適量）に入れることで生じさせた混合物を高圧Ｐａｒｒ槽の中で１４０℃（オイルバス温度）に１６時間加熱した後、その懸濁液を濾過し、そしてその濾液に蒸発を減圧下で受けさせた。その残留物を短い開放型カラムクロマトグラフィー［溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを９８／２］で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：最終的化合物９５を０．０７２ｇ。
【０２５５】
実施例Ｂ１４
最終的化合物１３１の製造
【０２５６】
【化７１】
2008503544.tif 000073
【０２５７】
中間体化合物２７（Ａ７．ｂに従って調製）（０．００１モル）をＴＨＦ（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にジメチルアミン（０．００１０モル）を加えた後、その結果として得た反応混合物を高圧Ｐａｒｒ反応槽に入れて撹拌しながら１２時間還流させた後、冷却し、そして溶媒を真空下で蒸発させた。その残留物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー［溶離剤：ＥｔＯＡｃ／メタノールを９０／１０］で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：最終的化合物１３１を０．１１ｇ（３９％；融点：１７４−１７６℃）。
【０２５８】
実施例Ｂ１５
最終的化合物１の製造
【０２５９】
【化７２】
2008503544.tif 000074
【０２６０】
中間体化合物３１（１．１３ｇ、０．００３７モル）と１０％のＰｄ／Ｃ（触媒量）をメタノール（１５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物に水添を５０ｐｓｉの水素圧下室温で１時間受けさせた。次に、セライトの詰め物を用いた濾過で触媒を除去した後、その濾液に蒸発を真空下で受けさせた。その結果として得た残留物を短い開放型カラムクロマトグラフィー［溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２に続いてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）を９６：４］で精製した。生成物画分を集めた後、真空下で蒸発させることで最終的化合物１を１ｇ得た（収率：９６％）。
【０２６１】
実施例Ｂ１６
最終的化合物６の製造
【０２６２】
【化７３】
2008503544.tif 000075
【０２６３】
窒素雰囲気下の反応。最終的化合物５（０．２ｇ、０．５６ミリモル）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた−３０℃の溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ）を滴下した。この混合物を室温になるまでゆっくり温めた。水を加えることで層分離を起こさせた。その有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で濃縮することで残留物を得て、それを短い開放型カラムクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を集めた後、真空下で蒸発させることで最終的化合物６を得た（収率：１０％）。
【０２６４】
表１−５に、この上に示した実施例の中の１つに従って調製した式（Ｉ）で表される化合物を挙げる。表５に、選択した組みの化合物が示したＬＣＭＳデータを示す。
【０２６５】
【表１】
2008503544.tif 000076
【０２６６】
【表２】
2008503544.tif 000077
【０２６７】
【表３】
2008503544.tif 000078
【０２６８】
【表４】
2008503544.tif 000079
【０２６９】
【表５】
2008503544.tif 000080
【０２７０】
【表６】
2008503544.tif 000081
【０２７１】
【表７】
2008503544.tif 000082
【０２７２】
【表８】
2008503544.tif 000083
【０２７３】
【表９】
2008503544.tif 000084
【０２７４】
【表１０】
2008503544.tif 000085
【０２７５】
【表１１】
2008503544.tif 000086
【０２７６】
【表１２】
2008503544.tif 000087
【０２７７】
【表１３】
2008503544.tif 000088
【０２７８】
【表１４】
2008503544.tif 000089
【０２７９】
【表１５】
2008503544.tif 000090
【０２８０】
【表１６】
2008503544.tif 000091
【０２８１】
【表１７】
2008503544.tif 000092
【０２８２】
【表１８】
2008503544.tif 000093
【０２８３】
【表１９】
2008503544.tif 000094
【０２８４】
【表２０】
2008503544.tif 000095
【０２８５】
【表２１】
2008503544.tif 000096
【０２８６】
【表２２】
2008503544.tif 000097
【０２８７】
【表２３】
2008503544.tif 000098
【０２８８】
【表２４】
2008503544.tif 000099
【０２８９】
表６に示すＬＣＭＳデータは下記の方法で得たデータである。
【０２９０】
ＡｇｉｌｅｎｔのＨＰ  １１００を用い、カラムのヒーターを４０℃に設定して、ＨＰ
ＬＣ勾配をかけた。前記カラムから出る流れを光ダイオードアレイ（ＰＤＡ）検出器に通した後、分割して光散乱検出器（ＥＬＳＤ）とＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｔｉｍｅ  ｏｆ  Ｆｌｉｇｈｔ（ＴｏＦ）質量分析器（正と負のイオン化モードで同時に作動するエレクトロスプレーイオン化源が備わっている）に送った。
【０２９１】
ＡｇｉｌｅｎｔのＸＤＢ−Ｃ１８カートリッジ（３．５μｍ、４．６ｘ３０ｍｍ）を用い、流量を１ｍｌ／分にすることで逆相ＨＰＬＣを実施した。３種類の可動相（可動相Ａ：０．５ｇ／ｌの酢酸アンモニウム溶液、可動相Ｂ：アセトニトリル、可動相Ｃ：メタノール）を用い、Ａが８０％でＢが１０％でＣが１０％から６．０分かけてＢが５０％でＣが５０％にし、６．５分かけてＢが１００％にして７．０分間保持しそして７．６分かけてＡが８０％でＢが１０％でＣが１０％の平衡状態に再びして９．０分間保持する勾配条件下で流した。５μＬの注入体積を用いた。
【０２９２】
１秒のドウエル時間を用いて１秒間で１００から７５０まで走査することで高解像度の質量スペクトルを取得した。毛細針の電圧を３ｋＶにしそして源の温度を１４０℃に維持した。窒素を噴霧ガスとして用いた。コーン電圧を正と負の両方のイオン化様式とも３０Ｖにした。ロックスプレーで用いた基準はロイシン−エンケファリンであった。Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いてデータの取得を実施した。特に明記しない限り、親ピーク質量は遊離塩基＋Ｈ＋に等しい。
【０２９３】
【表２５】
2008503544.tif 000100
【０２９４】
【表２６】
2008503544.tif 000101
【０２９５】
【表２７】
2008503544.tif 000102
【０２９６】
【表２８】
2008503544.tif 000103
【０２９７】
Ｃ．  薬理学的実施例
実施例Ｃ．１：  ５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体に対するインビトロ結合親和性
式（Ｉ）で表される化合物と５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体の相互作用をインビトロ放射性リガンド結合実験で評価した。一般的には、前記受容体に高い結合親和性を示す放射性リガンドを低濃度で用いて、それを個々の受容体が豊富に存在する組織調製物のサンプル（１から５ｍｇの組織）と一緒に緩衝培地（０．２から５ｍｌ）中でインキュベートする。このインキュベーション中に前記放射性リガンドが前記受容体と結合する。結合が平衡状態に到達した時点で受容体と結合した放射能を結合しなかった放射能から分離し、そして受容体と結合した放射能の計数を実施する。試験化合物と受容体の相互作用を競合結合実験で評価する。前記組織調製物と放射性リガンドが入っている前記インキュベーション混合物に試験化合物をいろいろな濃度で加える。その試験化合物は、これが示す結合親和性および濃度に比例して、前記放射性リガンドの結合を阻害するであろう。本化合物が５−ＨＴ２受容体に対して示す親和性の測定では、（ａ）［１２５Ｉ］Ｒ９１１５０を放射性リガンドとして用いてＬ９２９細胞の中で発現させたヒトクローン化５−ＨＴ２Ａ受容体および（ｂ）［３Ｈ］メスレルジン（ｍｅｓｕｌｅｒｇｉｎｅ）を放射性リガンドとして用いてＣＨＯ細胞の中で発現させたヒトクローン化５−ＨＴ２Ｃ受容体を用いて放射性リガンド結合検定を実施することで測定を行った。
【０２９８】
実施例Ｃ．２：  ＮＥＴ再吸収阻害のインビトロ測定
ラットの脳から皮質を集めた後、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ  Ｔ２５およびＤｕａｌホモジナイザーを用い、ＴｒｉｓとＮａＣｌとＫＣｌ（それぞれ５０ｍＭと１２０ｍＭと５
ｍＭ、ｐＨ７．４）を入れておいた氷冷均一化用緩衝液に入れて均一にした後、特異的結合および非特異的結合に最適な適切な蛋白質濃度になるように希釈した。ＴｒｉｓとＮａＣｌとＫＣｌ（それぞれ５０ｍＭと３００ｍＭと５ｍＭ、ｐＨ７．４）を入れておいた氷冷検定用緩衝液で濃度が２０ｎモル／Ｌになるように希釈しておいた放射性リガンド［３Ｈ］Ｎｉｘｏｓｅｔｉｎｅ（ＮＥＮ、ＮＥＴ−１０８４、比活性〜７０Ｃｉ／ミリモル）を用いて結合を実施した。次に、調製した放射性リガンド（５０μｌ）を前以て適切な蛋白質濃度（４００μｌ）になるように希釈しておいた膜調製物および１０％のＤＭＳＯ対照、Ｍａｚｉｎｄｏｌ（１０−６モル／Ｌの最終濃度）または興味の持たれる化合物のいずれか（５０μｌ）と一緒にしてインキュベートした（６０分間、２５℃）。Ｐａｃｋａｒｄ  Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ収穫装置に通す濾過を実施してＧＦ／Ｂ  Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒｐｌａｔｅｓの上に置き、氷冷Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液［ＮａＣｌとＫＣｌを含有（５０ｍＭと１２０ｍＭと４ｍＭ；ｐＨ７．４；６ｘ０．５ｍｌ］で洗浄することを通して、膜と結合した放射能を検出した。フィルターを２４時間乾燥させた後、シンチレーション流体を加えた。フィルターをシンチレーション流体で２４時間飽和状態にした後、Ｔｏｐｃｏｕｎｔシンチレーションカウンターを用いて計数を実施した。Ｓ−Ｐｌｕｓソフトウエア（Ｉｎｓｉｇｈｔｆｕｌ）を用いて特異的結合パーセントおよび競合結合曲線を計算した。
【０２９９】
実施例Ｃ．３：  ヒトＤ２Ｌ受容体に対するインビトロ結合親和性
ヒトドーパミンＤ２Ｌ受容体を用いたトランスフェクションを受けさせておいたＣＨＯ細胞の凍結膜を解凍させ、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ  Ｔ２５ホモジナイザーを用いて短時間均一にした後、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ検定用緩衝液［ＮａＣｌとＣａＣｌ２とＭｇＣｌ２とＫＣｌを含有（それぞれ５０、１２０、２、１および５ｍＭ）、ＨＣｌを用いてｐＨを７．７に調製］で特異的結合および非特異的結合に最適な適切な蛋白質濃度になるように希釈した。放射性リガンド［３Ｈ］Ｓｐｉｐｅｒｏｎｅ（ＮＥＮ、比活性〜７０Ｃｉ／ミリモル）を検定用緩衝液で濃度が２ｎモル／Ｌになるように希釈した。次に、調製した放射性リガンド（５０μｌ）を４００μｌの調製した膜溶液と一緒に１０％のＤＭＳＯ対照、Ｂｕｔａｃｌａｍｏｌ（１０−６モル／Ｌの最終濃度）または興味の持たれる化合物のいずれか（５０μｌ）と一緒にしてインキュベートした（３０分間、３７℃）。Ｐａｃｋａｒｄ  Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ収穫装置に通す濾過を実施してＧＦ／Ｂ  Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒｐｌａｔｅｓの上に置き、氷冷Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液［５０ｍＭ；ｐＨ７．４；６ｘ０．５ｍｌ］で洗浄することを通して、膜と結合した放射能を検出した。フィルターを乾燥させた後、シンチレーション流体を加えて、Ｔｏｐｃｏｕｎｔシンチレーションカウンターを用いて計数を実施した。Ｓ−Ｐｌｕｓソフトウエア（Ｉｎｓｉｇｈｔｆｕｌ）を用いて特異的結合パーセントおよび競合結合曲線を計算した。
【０３００】
【表２９】
2008503544.tif 000104
【０３０１】
【表３０】
2008503544.tif 000105
【０３０２】
【表３１】
2008503544.tif 000106
【０３０３】
【表３２】
2008503544.tif 000107
【０３０４】
表８に、分子の複雑さが劇的に低下したにも拘らず５−ＨＴ２Ａ／ＣおよびＤ２Ｌに対する活性プロファイルおよびＮＥＴ再吸収阻害は実質的に変わらないことを示す。
【０３０５】
【表３３】
2008503544.tif 000108
【０３０６】
Ｄ．  組成物実施例
本実施例全体に渡って用いる如き「活性材料」（Ａ．Ｉ．）は、式（Ｉ）で表される化合物、これの薬学的に受け入れられる酸付加塩、立体化学異性体形態またはＮ−オキサイド形態に関する。
【０３０７】
実施例Ｄ．１：  経口用溶液
４−ヒドロキシ安息香酸メチル（９ｇ）および４−ヒドロキシ安息香酸プロピル（１ｇ）を沸騰している精製水（４  ｌ）に溶解させた。この溶液（３  ｌ）に最初に２，３−ジヒドロキシブタン二酸（１０ｇ）を溶解させた後、Ａ．Ｉ（２０ｇ）を溶解させた。後者の溶液を前者の溶液の残りと一緒にした後、それに１，２，３−プロパントリオール（１２  ｌ）および７０％のソルビトール溶液（３  ｌ）を加えた。ナトリウムサッカリン（４０ｇ）を水（５００ｍｌ）に溶解させた後、ラズベリーエキス（２ｍｌ）およびグーズベリーエキス（２ｍｌ）を加えた。後者の溶液を前者と一緒にし、水を体積が２０  ｌになるに必要な量で加えることで、活性材料がスプーン１杯（５ｍｌ）当たり５ｍｇ入っている経口用溶液を生じさせた。その結果として得た溶液を適切な容器の中に充填した。
【０３０８】
実施例Ｄ．２：  膜被覆錠剤
錠剤中心部の調製
Ａ．Ｉ．（１００ｇ）とラクトース（５７０ｇ）と澱粉（２００ｇ）の混合物を充分に混合した後、ドデシル硫酸ナトリウム（５ｇ）とポリビニルピロリドン（１０ｇ）を水（２００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液で湿らせた。この湿らせた粉末混合物をふるいにかけ、乾燥させた後、再びふるいにかけた。次に、微結晶性セルロース（１００ｇ）および水添植物油（１５ｇ）を加えた。その全体を充分に混合した後、圧縮して錠剤にすることで、各々が活性材料を１０ｍｇ含有する錠剤を１０，０００個得た。
【０３０９】
被覆
メチルセルロース（１０ｇ）を変性エタノール（７５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に、エチルセルロース（５ｇ）をジクロロメタン（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。次に、ジクロロメタン（７５ｍｌ）および１，２，３−プロパントリオール（２．５ｍｌ）を加えた。ポリエチレングリコール（１０ｇ）を溶融させてジクロロメタン（７５ｍｌ）に溶解させた。後者の溶液を前者に加えた後、オクタデカン酸マグネシウム（２．５ｇ）、ポリビニルピロリドン（５ｇ）および濃カラー懸濁液（ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｄ  ｃｏｌｏｕｒ  ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ）（３０ｍｌ）を加えて、その全体を均一にした。被覆装置を用いて、そのようにして得た混合物で前記錠剤中心部を被覆した。
【０３１０】
実施例Ｄ．３：  注射用溶液
４−ヒドロキシ安息香酸メチル（１．８ｇ）および４−ヒドロキシ安息香酸プロピル（０．２ｇ）を注射用の沸騰している水（５００ｍｌ）に溶解させた。約５０℃に冷却した後、撹拌を行いながら乳酸（４ｇ）、プロピレングリコール（０．０５ｇ）およびＡ．Ｉ（４ｇ）を加えた。その溶液を室温に冷却した後、注射用水を１０００ｍｌになるに必要な量で補充することで、Ａ．Ｉ．が４ｍｇ／ｍｌ入っている溶液を得た。この溶液を濾過で除菌した後、無菌溶液の中に充填した。
【国際調査報告】
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