(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）2008531493.tif 000024の新規生成物であって、Ａ１およびＡ２がＣＨもしくはＮを表し；ＸがＣｒａもしくはＮを表し；ＹがＣＲｂもしくはＮを表し；同一もしくは異なるＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、特に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ＯＲ５、ＳＲ５、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルもしくはヘテロアラルキル基を表し、全ては場合により置換され；Ｒａが、特に、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロを表し；Ｒｂが、特に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ｍ−Ｒ５を表し；Ｒ５およびＲ６が、特に、場合により置換されるアルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルを表し；前記生成物は全て異性体の形態にある生成物並びにこれらの医薬としての使用に関する。
2008531493.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の生成物：
【化１】
2008531493.tif 000022
（式中：
Ａ１およびＡ２は、同一であっても異なっていてもよいが、ＣＨもしくはＮを表し；
Ｘは、ＣＲａもしくはＮを表し；
Ｙは、ＣＲｂもしくはＮを表し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一であっても異なっていてもよいが、水素もしくはハロゲン原子、またはシアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ＯＲ５、ＳＲ５、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルもしくはヘテロアラルキル基から選択され；該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルもしくはヘテロアラルキル基は置換されていてもよいと理解され；
Ｒａは、Ｒｂが水素原子であるとき、ハロゲン原子、ヒドロキシル基もしくはニトロ基を表し；Ｒａは、Ｒｂが水素原子とは異なるとき、水素もしくはハロゲン原子、またはヒドロキシル、メチル、エチル、アルコキシ、ヒドロキシメチル、ニトロ、カルボキシルもしくはシアノ基を表し；
Ｒｂは、水素もしくはハロゲン原子、シアノ、ニトロもしくはトリフルオロメチル基または（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ｎ−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ｍ−Ｒ５基を表し；
Ｒ５およびＲ６は、水素原子またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルもしくはヘテロアラルキル基から独立して選択され；該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルもしくはヘテロアラルキル基は置換されていてもよいと理解され；
ｎおよびｍは、０および１から独立して選択され；
Ｗは、単結合、酸素もしくはイオウ原子、およびＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルケニル、Ｃ１−Ｃ３アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＮＨ、−ＣＨ＝Ｎ−、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−Ｏ、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｏ−Ｃ（Ｏ）、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｃ（Ｏ）、ＮＨ−Ｏ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｏ、Ｓ（Ｏ）−ＮＨ、Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ、Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｓ（Ｏ）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｓ（Ｏ）２、Ｏ−Ｓ（Ｏ）、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）−Ｏ、Ｓ（Ｏ）２−Ｏ、Ｏ−Ｐ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（Ｏ）、Ｏ−Ｐ（Ｏ）２、ＮＨ−Ｐ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（Ｏ）、ＮＨ−Ｐ（Ｏ）２、Ｐ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（Ｏ）−ＮＨもしくはＰ（Ｏ）２−ＮＨ基によって形成される群から選択され、
以下の生成物：４−（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）ベンゼン−１，３−ジオール、は除外され
前記式（Ｉ）の生成物は可能なラセミ、鏡像異性およびジアステレオ異性異性体形態のいずれかをとり、並びに、前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸もしくは無機および有機塩基との付加塩でもある。）。
【請求項２】
請求項１に記載の式（Ｉ）の生成物
【化２】
2008531493.tif 000023
（式中：
Ａ１およびＡ２は、同一であっても異なっていてもよいが、ＣＨもしくはＮを表し；
Ｘは、ＣＲａもしくはＮを表し；
Ｙは、ＣＲｂもしくはＮを表し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一であっても異なっていてもよいが、水素もしくはハロゲン原子、またはシアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ＯＲ５、ＳＲ５、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルもしくはヘテロアラルキル基から選択され；該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルもしくはヘテロアラルキル基は置換されていてもよいと理解され；
Ｒａは、Ｒｂが水素原子であるとき、ハロゲン原子、ヒドロキシル基もしくはニトロ基を表し；Ｒａは、Ｒｂが水素原子とは異なるとき、水素もしくはハロゲン原子、またはヒドロキシル、メチル、エチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、ニトロ、カルボキシルもしくはシアノ基を表し；
Ｒｂは、水素もしくはハロゲン原子、シアノ、ニトロもしくはトリフルオロメチル基または（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ｎ−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ｍ−Ｒ５基を表し；
Ｒ５およびＲ６は、水素原子またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルもしくはヘテロアラルキル基から独立して選択され；該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルもしくはヘテロアラルキル基は置換されていてもよいと理解され；
ｎおよびｍは、０および１から独立して選択され；
Ｗは、単結合、酸素もしくはイオウ原子、およびＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＮＨ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−Ｏ、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｏ−Ｃ（Ｏ）、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｃ（Ｏ）、ＮＨ−Ｏ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｏ、Ｓ（Ｏ）−ＮＨ、Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ、Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｓ（Ｏ）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｓ（Ｏ）２、Ｏ−Ｓ（Ｏ）、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）−Ｏ、Ｓ（Ｏ）２−Ｏ、Ｏ−Ｐ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（Ｏ）、Ｏ−Ｐ（Ｏ）２、ＮＨ−Ｐ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（Ｏ）、ＮＨ−Ｐ（Ｏ）２、Ｐ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（Ｏ）−ＮＨもしくはＰ（Ｏ）２−ＮＨ基によって形成される群から選択され；
前記式（Ｉ）の生成物は可能なラセミ、鏡像異性およびジアステレオ異性異性体形態のいずれかをとり、並びに、前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸もしくは無機および有機塩基との付加塩でもある。）。
【請求項３】
請求項１に記載の式（Ｉ）の生成物であり、
式中、
Ａ１およびＡ２は、同一であっても異なっていてもよいが、ＣＨもしくはＮを表し；
Ｘは、ＣＲａもしくはＮを表し；
Ｙは、ＣＲｂもしくはＮを表し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一であっても異なっていてもよいが、水素もしくはハロゲン原子、またはシアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ＯＲ５、ＳＲ５、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルもしくはヘテロアラルキル基から選択され；該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルもしくはヘテロアラルキル基は場合により置換されると理解され；
Ｒａは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基もしくはアルコキシ基もしくはニトロ基を表し；
Ｒｂは、水素もしくはハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ｎ−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ｍ−Ｒ５基を表し；
Ｒ５およびＲ６は、水素原子またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルもしくはヘテロアラルキル基から独立して選択され；該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルもしくはヘテロアラルキル基は場合により置換されると理解され；
ｎおよびｍは、０および１から独立して選択され；
Ｗは、単結合、酸素原子およびＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルケニル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＮＨ、−ＣＨ＝Ｎ−、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−Ｏ、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｏ−Ｃ（Ｏ）、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｃ（Ｏ）、ＮＨ−Ｏ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｏ、Ｓ（Ｏ）−ＮＨ、Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ、Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｓ（Ｏ）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｓ（Ｏ）２、Ｏ−Ｓ（Ｏ）、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）−ＯもしくはＳ（Ｏ）２−Ｏ基によって形成される群から選択され、
前記式（Ｉ）の生成物は可能なラセミ、鏡像異性およびジアステレオ異性異性体形態のいずれかをとり、並びに、前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸もしくは無機および有機塩基との付加塩でもある、生成物。
【請求項４】
請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物であり、
式中、
Ａ１およびＡ２は、同一であっても異なっていてもよいが、ＣＨもしくはＮを表し；
Ｘは、ＣＲａもしくはＮを表し；
Ｙは、ＣＲｂもしくはＮを表し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一であっても異なっていてもよいが、水素もしくはハロゲン原子、またはシアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ＯＲ５、ＳＲ５、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルもしくはヘテロアラルキル基から選択され；該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルもしくはヘテロアラルキル基は場合により置換されると理解され；
Ｒａは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基もしくはニトロ基を表し；
Ｒｂは、水素もしくはハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ｎ−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ｍ−Ｒ５基を表し；
Ｒ５およびＲ６は、水素原子またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルもしくはヘテロアラルキル基から独立して選択され；該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルもしくはヘテロアラルキル基は場合により置換されると理解され；
ｎおよびｍは、０および１から独立して選択され；
Ｗは、単結合、酸素原子およびＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＮＨ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−Ｏ、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｏ−Ｃ（Ｏ）、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｃ（Ｏ）、ＮＨ−Ｏ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｏ、Ｓ（Ｏ）−ＮＨ、Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ、Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｓ（Ｏ）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｓ（Ｏ）２、Ｏ−Ｓ（Ｏ）、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）−ＯもしくはＳ（Ｏ）２−Ｏ基によって形成される群から選択され；
前記式（Ｉ）の生成物は可能なラセミ、鏡像異性およびジアステレオ異性異性体形態のいずれかをとり、並びに、前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸もしくは無機および有機塩基との付加塩でもある、生成物。
【請求項５】
請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物であり、
式中、
Ａ１およびＡ２は、同一であっても異なっていてもよいが、ＣＨもしくはＮを表し；
Ｘは、ＣＲａもしくはＮを表し；
Ｙは、ＣＲｂもしくはＮを表し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一であっても異なっていてもよいが、水素およびハロゲン原子並びに−ＯＲ５基から選択され；
Ｒａは、ハロゲン原子またはヒドロキシルもしくはアルコキシ基を表し；
Ｒｂは、水素もしくはハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ｎ−Ｗ−Ｒ５基を表し；
Ｒ５は、アルキル、アラルキル、アリールもしくはヘテロアラルキル基から選択され、全ては場合により置換され；
Ｗは、単結合、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−ＯもしくはＣ（Ｏ）−ＮＨ；ＮＨもしくは−ＣＨ＝Ｎ−を表し；
ｎは、０もしくは１を表し；
前記式（Ｉ）の生成物は可能なラセミ、鏡像異性およびジアステレオ異性異性体形態のいずれかをとり、並びに、前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸もしくは無機および有機塩基との付加塩でもある、生成物。
【請求項６】
、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物であり、
式中、
Ａ１およびＡ２は、同一であっても異なっていてもよいが、ＣＨもしくはＮを表し；
Ｘは、ＣＲａもしくはＮを表し；
Ｙは、ＣＲｂもしくはＮを表し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一であっても異なっていてもよいが、水素およびハロゲン原子並びに−ＯＲ５基から選択され；
Ｒａは、ハロゲン原子もしくはヒドロキシル基を表し；
Ｒｂは、水素もしくはハロゲン原子またはＷ−Ｒ５基を表し；
Ｒ５は、アルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキル基から選択され、全ては場合により置換され；
Ｗは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−ＯもしくはＣ（Ｏ）−ＮＨを表し；
前記式（Ｉ）の生成物は可能なラセミ、鏡像異性およびジアステレオ異性異性体形態のいずれかをとり、並びに、前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸もしくは無機および有機塩基との付加塩でもある生成物。
【請求項７】
請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物であり、
式中、Ａ１およびＡ２はＣＨを表し、前記式（Ｉ）の生成物の他の置換基Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は請求項１から６のいずれか一項に記載の値を有し、
前記式（Ｉ）の生成物は可能なラセミ、鏡像異性およびジアステレオ異性異性体形態のいずれかをとり、並びに、前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸もしくは無機および有機塩基との付加塩でもある、生成物。
【請求項８】
請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物であり、
式中、ＸがＣＲａを表し、Ｒａはヒドロキシル基を表し、前記式（Ｉ）の生成物の他の置換基Ａ１、Ａ２、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が上記定義のうちのいずれか１つから選択され、
前記式（Ｉ）の生成物が可能なラセミ、鏡像異性およびジアステレオ異性異性体形態のいずれかをとり、並びに、式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸もしくは無機および有機塩基との付加塩でもある、生成物。
【請求項９】
請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物であり、
式中：
Ａ１およびＡ２がＣＨを表し、
ＸがＣＲａを表し、Ｒａはヒドロキシルもしくはメトキシ基を表し、
ＹがＣＲｂを表し、Ｒｂは水素もしくは臭素原子または−（ＣＨ３）ｎ−Ｗ−Ｒ５基を表し、Ｒ５はハロゲン原子およびアルキル基から選択される１つ以上の基で場合により置換されたアルキル、フェニルもしくはフェニルアルキル基から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素原子を表し、
Ｗが単結合、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−Ｏ、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ；ＮＨもしくは−ＣＨ＝Ｎ−を表し、
ｎが０もしくは１を表し；
前記式（Ｉ）の生成物が可能なラセミ、鏡像異性およびジアステレオ異性異性体形態のいずれかをとり、並びに、式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸もしくは無機および有機塩基との付加塩でもある、生成物。
【請求項１０】
請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物であり、
式中：
Ａ１およびＡ２がＣＨを表し、
ＸがＣＲａを表し、Ｒａはヒドロキシル基を表し、
ＹがＣＲｂを表し、Ｒｂは水素もしくは臭素原子または−Ｗ−Ｒ５基を表し、Ｒ５は場合により置換されたアルキルもしくはフェニルアルキル基から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素原子を表し、
前記式（Ｉ）の生成物が可能なラセミ、鏡像異性およびジアステレオ異性異性体形態のいずれかをとり、並びに、式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸もしくは無機および有機塩基との付加塩でもある、生成物。
【請求項１１】
請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物であり、
式中、ＹがＣＲｂを表し、Ｒｂは水素もしくは臭素原子を表し、前記式（Ｉ）の生成物の他の置換基Ａ１、Ａ２、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が上記定義のうちのいずれか１つから選択され、
前記式（Ｉ）の生成物が可能なラセミ、鏡像異性およびジアステレオ異性異性体形態のいずれかをとり、並びに、前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸もしくは無機および有機塩基との付加塩でもある、生成物。
【請求項１２】
請求項１から１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物であり、
式中、
Ａ１およびＡ２がＣＨを表し、
ＸがＣＲａを表し、Ｒａはヒドロキシル基を表し、
ＹがＣＲｂを表し、Ｒｂは水素もしくは臭素原子を表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素原子を表し、
前記式（Ｉ）の生成物が可能なラセミ、鏡像異性およびジアステレオ異性異性体形態のいずれかをとり、並びに、前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸もしくは無機および有機塩基との付加塩でもある、生成物。
【請求項１３】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物であり、
以下の名称：
・４−（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）ベンゼン−１，３−ジオール
・４−（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）−６−ブロモベンゼン−１，３−ジオール
・５−（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）−２，４−ジヒドロキシベンゼンカルボン酸メチルエステル
・Ｎ１−フェニルメチル−５−（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）−２，４−ジヒドロキシベンゼン−カルボキサミド
・１−｛４−［（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）−（１，３−ジヒドロキシフェニル］｝−２−フェニルエタノン
・４−（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）−６−エチルベンゼン−１，３−ジオール
・４−（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）−６−（２−フェニルエチル）ベンゼン−１，３−ジオール
・４−（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）−６−（フェニルアミノ）メチルベンゼン−１，３−ジオール
・４−（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）−６−（３，４−ジメチルフェニルアミノ）メチルベンゼン−１，３−ジオール
・４−（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）−６−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）メチルベンゼン−１，３−ジオール
・４−（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）−６−（３，４−ジクロロフェニル）イミノメチルベンゼン−１，３−ジオール
のうちの１つを有し、前記式（Ｉ）の生成物は可能なラセミ、鏡像異性およびジアステレオ異性異性体形態のいずれかをとり、並びに、前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸もしくは無機および有機塩基との付加塩でもある、生成物。
【請求項１４】
請求項１から１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物であり、
以下の名称：
・４−（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）ベンゼン−１，３−ジオール
・４−（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）−６−ブロモベンゼン−１，３−ジオール
・５−（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）−２，４−ジヒドロキシベンゼンカルボン酸メチルエステル
・Ｎ１−フェニルメチル−５−（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）−２，４−ジヒドロキシベンゼン−カルボキサミド
・１−｛４−［（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）−（１，３−ジヒドロキシフェニル）］−２−フェニルエタノン
のうちの１つを有し、前記式（Ｉ）の生成物は可能なラセミ、鏡像異性およびジアステレオ異性異性体形態のいずれかをとり、並びに、前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸もしくは無機および有機塩基との付加塩でもある、生成物。
【請求項１５】
請求項１から１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物であり、
以下の名称：
・４−（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）ベンゼン−１，３−ジオール
・４−（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）−６−ブロモベンゼン−１，３−ジオール
のうちの１つを有し、前記式（Ｉ）の生成物は可能なラセミ、鏡像異性およびジアステレオ異性異性体形態のいずれかをとり、並びに、前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸もしくは無機および有機塩基との付加塩でもある、生成物。
【請求項１６】
請求項１から１５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物であり、
以下の名称：
４−（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）−６−（３，４−ジメチルフェニルアミノ）メチルベンゼン−１，３−ジオール
を有し、前記式（Ｉ）の生成物は可能なラセミ、鏡像異性およびジアステレオ異性異性体形態のいずれかをとり、並びに、前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸もしくは無機および有機塩基との付加塩でもある、生成物。
【請求項１７】
薬用製品としての、請求項１から１６に記載の式（Ｉ）の生成物、およびそのプロドラッグ（前記式（Ｉ）の生成物は可能なラセミ、鏡像異性およびジアステレオ異性異性体形態のいずれかをとり、並びに、前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸もしくは無機および有機塩基との医薬的に許容される付加塩でもある）。
【請求項１８】
薬用製品としての、請求項１３から１６に記載の式（Ｉ）の生成物、およびそのプロドラッグ（前記式（Ｉ）の生成物は可能なラセミ、鏡像異性およびジアステレオ異性異性体形態のいずれかをとり、並びに、前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸もしくは無機および有機塩基との医薬的に許容される付加塩でもある）。
【請求項１９】
薬用製品としての、請求項１に記載の生成物４−（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）ベンゼン−１，３−ジオールおよび、そのプロドラッグ（前記式（Ｉ）の生成物は可能なラセミ、鏡像異性およびジアステレオ異性異性体形態のいずれかをとり、並びに、前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸もしくは無機および有機塩基との医薬的に許容される付加塩でもある）。
【請求項２０】
活性成分として請求項１７から１９に記載の薬用製品の少なくとも１種類を含有する医薬組成物。
【請求項２１】
特に癌化学療法のための、薬用製品として用いられることを特徴とする請求項１から２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
癌化学療法のための他の薬用製品の活性成分をも含む、請求項１から２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
請求項１から２２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物もしくは前記式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の、Ｈｓｐ９０タンパク質活性の混乱を特徴とする疾患の予防もしくは治療において用いるための薬用製品の調製への使用。
【請求項２４】
請求項１から２３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物もしくは前記式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の、Ｈｓｐ９０タンパク質活性の阻害において用いるための薬用製品の調製への使用。
【請求項２５】
予防もしくは治療しようとする疾患が哺乳動物におけるものである、請求項１から２４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物の使用。
【請求項２６】
請求項１から２５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物もしくは前記式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の、癌の治療において用いるための薬用製品の調製への使用。
【請求項２７】
治療しようとする疾患が固形もしくは液状腫瘍癌である、請求項１から２６に記載の式（Ｉ）の生成物の使用。
【請求項２８】
治療しようとする疾患が細胞毒性剤に耐性の癌である、請求項１から２７に記載の式（Ｉ）の生成物の使用。
【請求項２９】
請求項１から２８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物もしくは前記式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の、肺癌、乳癌および卵巣癌、グリア芽細胞腫、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、前立腺癌、膵臓癌および大腸癌、転移性メラノーマ、甲状腺癌および腎臓癌である癌の治療において用いようとする薬用製品の調製への使用。
【請求項３０】
請求項１から２９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物もしくは前記式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の、単独で、もしくは組み合わせて用いられる、癌化学療法において用いるための薬用製品の調製への使用。
【請求項３１】
請求項１から３０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物もしくは前記式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の、単独で、または化学療法もしくは放射線療法との組み合わせで、または、他の治療薬との組み合わせで用いようとする薬用製品の調製への使用。
【請求項３２】
治療薬が通常用いられる抗癌剤であり得る、請求項１から３１に記載の式（Ｉ）の生成物の使用。
【請求項３３】
請求項１に記載の生成物４−（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）ベンゼン−１，３−ジオールもしくはこの生成物の医薬的に許容される塩の、請求項２３から３２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３４】
Ｈｓｐ９０阻害剤としての、請求項１から１６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物であって、前記式（Ｉ）の生成物は可能なラセミ、鏡像異性およびジアステレオ異性異性体形態のいずれかをとり、並びに、前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸もしくは無機および有機塩基との医薬的に許容される付加塩並びに、これらのプロドラッグでもある生成物。
【請求項３５】
Ｈｓｐ９０阻害剤としての、請求項１に記載の生成物４−（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）ベンゼン−１，３−ジオールであって、前記生成物は可能なラセミ、鏡像異性およびジアステレオ異性異性体形態のいずれかをとり、並びに、前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸もしくは無機および有機塩基との医薬的に許容される付加塩並びに、これらのプロドラッグでもある生成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規化合物、特に、新規３−アリール−１，２−ベンゾイソオキサゾール誘導体、これらを含有する組成物、および薬用製品としてのこれらの使用に関する。
【０００２】
特に、第１態様によると、本発明は抗癌活性、特に、Ｈｓｐ９０シャペロンタンパク質に対する阻害活性を、とりわけＨｓｐ９０シャペロンタンパク質のＡＴＰアーゼ型触媒活性の阻害により示す新規ベンゾイソオキサゾール誘導体に関する。
【背景技術】
【０００３】
これらの分子量に従って分類される（Ｈｓｐ２７、Ｈｓｐ７０、Ｈｓｐ９０等）、「熱ショックタンパク質」ファミリー（ＨＳＰ）の分子シャペロンは、正しいタンパク質折り畳みの原因となる細胞タンパク質の合成と分解との均衡における鍵要素である。これらは細胞ストレスに対する応答において必須の役割を果たす。ＨＳＰ、特に、Ｈｓｐ９０は、細胞増殖もしくはアポトーシスに関与する様々なクライアントタンパク質とのこれらの会合により、様々な主要細胞機能の調節にも関与する（Ｊｏｌｌｙ  Ｃ．ａｎｄ  Ｍｏｒｉｍｏｔｏ  Ｒ．Ｉ．，Ｊ．Ｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，（２０００），９２，１５６４−７２；Ｓｍｉｔｈ  Ｄ．Ｆ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖ．（１９９８），５０，４９３−５１３；Ｓｍｉｔｈ  Ｄ．Ｆ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｈａｐｅｒｏｎｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｃｅｌｌ，１６５−１７８，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ  ２００１）。
【０００４】
様々なヒトの病状が鍵タンパク質の不正確な折り畳みの結果であり、これは、特に、例えばアルツハイマー病およびハンチントン病もしくはプリオン関連疾患において、特定のタンパク質の凝集に続いて神経変性疾患を生じる（Ｔｙｔｅｌｌ  Ｍ．ａｎｄ  Ｈｏｏｐｅｒ  Ｐ．Ｌ．，Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ（２００１），５，３７８８−３７９６）。これらの病状においては、シャペロンの機能の混乱もしくは攪乱を目的とするアプローチが有益であり得る。
【０００５】
細胞のタンパク質含量の１から２％に相当するＨｓｐ９０シャペロンは、近年、抗癌治療において特に将来有望な標的として示されている（総説には以下を参照：Ｍｏｌｏｎｅｙ  Ａ．ａｎｄ  Ｗｏｒｋｍａｎ  Ｐ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．（２００２），２（１），３−２４；Ｃｈｏｉｓｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ（２００４），９，８８１−８８８）。この関心は、特に、Ｈｓｐ９０とＨｓｐ９０の主要クライアントタンパク質との細胞質内相互作用に由来するものであり、これらのタンパク質は、Ｈａｎａｈａｎ  Ｄ．およびＷｅｉｎｂｅｒｇ  Ｒ．Ａ．（Ｃｅｌｌ（２００２），１００，５７−７０）によって定義される、腫瘍発達の６つの機構、すなわち：
・成長因子の不在下で増殖する能力：ＥＧＦＲ−Ｒ／ＨＥＲ２、Ｓｒｃ、Ａｋｔ、Ｒａｆ、ＭＥＫ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、Ｆｌｔ−３等；
・アポトーシスを回避する能力：ｐ５３の突然変異形態、Ａｋｔ、サバイビン等；
・増殖停止信号に対する非感受性：Ｃｄｋ４、Ｐｌｋ、Ｗｅｅ１等；
・血管形成を活性化する能力：ＶＥＧＦ−Ｒ、ＦＡＫ、ＨＩＦ−１、Ａｋｔ等；
・いかなる複製制限もなしに増殖する能力：ｈＴｅｒｔ等；
・新たな組織を回避する能力および転移する能力：ｃ−Ｍｅｔ
に関与する。
【０００６】
Ｈｓｐ９０の他のクライアントタンパク質のうち、ステロイドホルモン受容体、例えば、エストロゲン受容体もしくはアンドロゲン受容体も抗癌治療の脈絡においてかなり関心の高いものである。
【０００７】
近年、Ｈｓｐ９０のアルファ形態が、それ自体腫瘍浸潤に関与するＭＭＰ−２メタロプロテアーゼとの相互作用により、細胞外の役割を有することも示されている（Ｅｕｓｔａｃｅ  Ｂ．Ｋ．ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（２００４），６，５０７−５１４）。
【０００８】
Ｈｓｐ９０は、高度に荷電した領域によって分離される、２つのＮ−およびＣ末端ドメインからなる。ヌクレオチドおよびコシャペロン（ｃｏ−ｃｈａｐｅｒｏｎｅｓ）の結合による配位を受ける、これら２つのドメイン間の動的相互作用がこのシャペロンの立体配座およびこの活性化状態を決定する。クライアントタンパク質の会合は、主として、コシャペロンＨｓｐ７０／Ｈｓｐ４０、Ｈｏｐ６０等の性質およびＨｓｐ９０のＮ末端ドメインに結合するＡＤＰもしくはＡＴＰヌクレオチドの性質に依存する。したがって、ＡＴＰのＡＤＰへの加水分解およびＡＤＰ／ＡＴＰ交換因子（ｅｘｃｈａｎｇｅ  ｆａｃｔｏｒ）が全てのシャペロン「機構」を制御し、クライアントタンパク質を細胞質内に放出し、次にこれがプロテアソーム内で分解されるためには、ＡＴＰのＡＤＰへの加水分解−Ｈｓｐ９０のＡＴＰアーゼ活性−を妨げることで十分であることが示されている（Ｎｅｃｋｅｒｓ  Ｌ  ａｎｄ  Ｎｅｃｋｅｒｓ  Ｋ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ（２００２），７，２７７−２８８；Ｎｅｃｋｅｒｓ  Ｌ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（２００３），１０，７３３−７３９；Ｐｉｐｅｒ  Ｐ．Ｗ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ（２００１），２，１６０６−１６１０）。
【０００９】
Ｈｓｐ９０阻害剤
最初に知られたＨｓｐ９０阻害剤はアムサマイシンファミリーの化合物、特に、ゲルダナマイシン（１）およびハービマイシンＡである。Ｘ線研究は、ゲルダナマイシンがＨｓｐ９０のＮ末端ドメインのＡＴＰ部位に結合し、シャペロンのＡＴＰアーゼ活性を阻害することを示している（Ｐｒｏｄｒｏｍｏｕ  Ｃ．ｅｔ  ａｌ，Ｃｅｌｌ（１９９７），９０，６５−７５）。
【００１０】
現在、ＮＩＨおよびＫｏｓａｎ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓは１７ＡＡＧ（２）の臨床開発を行っており、これはゲルダナマイシン（１）誘導Ｈｓｐ９０阻害剤であって、Ｎ末端ＡＴＰ認識部位に結合することによってＨｓｐ９０のＡＴＰアーゼ活性をブロックする。１７ＡＡＧ（１）のフェーズＩ臨床試験の結果は、今日、フェーズＩＩ試験の開始につながっているが、より可溶性の誘導体、例えば、メトキシ残基の代わりにジメチルアミノ鎖を坦持する類似体３（Ｋｏｓａｎ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓからの１７ＤＭＡＧ）および１７ＡＡＧの最適化配合物（Ｃｏｎｆｏｒｍａ  ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓからのＣＮＦ１０１０）に関する研究にも向けられている。
【００１１】
【化３】
2008531493.tif 000003
【００１２】
ラディシコール（４）も天然由来のＨｓｐ９０阻害剤である（Ｒｏｅ  Ｓ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．（１９９９），４２，２６０−６６）。しかしながら、後者がはるかに最良のインビトロＨｓｐ９０阻害剤であるにもかかわらず、イオウ含有求核試薬に関するこの代謝的不安定性がインビボでの使用を困難なものとしている。より安定であるオキシム誘導体、例えば、ＫＦ  ５５８２３（５）もしくはＫＦ  ２５７０６がＫｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  Ｋｏｇｙｏ社によって開発されている（Ｓｏｇａ  ｅｔ  ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９９），５９，２９３１−２９３８）。
【００１３】
【化４】
2008531493.tif 000004
【００１４】
ラディシコールに関連する天然由来の構造、例えば、Ｃｏｎｆｏｒｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ社（ＷＯ  ０３０４１６４３）によるゼアラレノン（６）もしくは化合物（７−９）も近年記述されている。
【００１５】
【化５】
2008531493.tif 000005
【００１６】
天然由来のＨｓｐ９０阻害剤の１つ、ノボビオシン（１０）は、タンパク質のＣ末端ドメインに位置する異なるＡＴＰ部位に結合する（Ｉｔｏｈ  Ｈ．ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．（１９９９），３４３，６９７−７０３）。
【００１７】
【化６】
2008531493.tif 000006
【００１８】
ピパラマイシンもしくはＩＣＩ１０１と呼ばれるデプシペプチドが、まさに近年、Ｈｓｐ９０のＡＴＰ部位の非競合性阻害剤として記述されている（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．（２００４），３１０，１２８８−１２９５）。
【００１９】
プリン類、例えば、化合物ＰＵ３（１１）（Ｃｈｉｏｓｉｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．（２００１），８，２８９−２９９）およびＰＵ２４ＦＣｌ（１２）（Ｃｈｉｏｓｉｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｕｒｒ．Ｃａｎｃ．Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ（２００３），３，３７１−３７６）もＨｓｐ９０阻害剤として記述されている。
【００２０】
【化７】
2008531493.tif 000007
【００２１】
特許出願ＷＯ  ２００４／０７２０８０（Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ）は、８−ヘテロアリール−６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンのファミリーをＨｓｐ９０活性の調節剤として主張する。
【００２２】
特許出願ＷＯ  ２００４／０５００８７（Ｒｉｂｏｔａｒｇｅｔ／Ｖｅｒｎａｌｉｓ）は、熱ショックタンパク質、例えば、Ｈｓｐ９０シャペロンの阻害に関連する病理の治療に有用であるピラゾールのファミリーを主張する。
【００２３】
特許出願ＷＯ  ２００４／０５６７８２（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）は、熱ショックタンパク質、例えば、Ｈｓｐ９０シャペロンの阻害に関連する病理の治療に有用であるピラゾールの新規ファミリーを主張する。
【００２４】
特許出願ＷＯ  ２００４／０７０５１（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）は、熱ショックタンパク質、例えば、Ｈｓｐ９０シャペロンの阻害に関連する病理の治療に有用であるアリールイソオキサゾール誘導体を主張する。
【００２５】
特許出願ＷＯ  ２００４／０９６２１２（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）は、熱ショックタンパク質、例えば、Ｈｓｐ９０シャペロンの阻害に関連する病理の治療に有用であるピラゾールの第３のファミリーを主張する。
【００２６】
特許出願ＷＯ  ２００５／００３００（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）は、より一般的には、熱ショックタンパク質、例えば、Ｈｓｐ９０シャペロンの阻害に関連する病理の治療に有用である、アリール基で置換された、５個の環構成要素を有する複素環を主張する。
【００２７】
最後に、特許出願ＷＯ  ２００５／００７７８（Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  Ｋｏｇｙｏ）は、腫瘍の治療に有用である、Ｈｓｐ９０阻害剤としてのベンゾフェノン誘導体のファミリーを主張する。
【発明の開示】
【００２８】
したがって、本発明は、以下の式（Ｉ）に相当する３−アリール−１，２−ベンゾイソオキサゾール誘導体に関する。
【００２９】
【化８】
2008531493.tif 000008
（式中：
Ａ１およびＡ２は、同一であっても異なっていてもよいが、ＣＨもしくはＮを表し；
Ｘは、ＣＲａもしくはＮを表し；
Ｙは、ＣＲｂもしくはＮを表し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一であっても異なっていてもよいが、水素もしくはハロゲン原子、またはシアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ＯＲ５、ＳＲ５、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルもしくはヘテロアラルキル基から選択され；該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルもしくはヘテロアラルキル基は置換されていてもよいと理解され；
Ｒａは、Ｒｂが水素原子であるとき、ハロゲン原子、ヒドロキシル基もしくはニトロ基を表し；Ｒａは、Ｒｂが水素原子とは異なるとき、水素もしくはハロゲン原子、またはヒドロキシル、メチル、エチル、アルコキシ、ヒドロキシメチル、ニトロ、カルボキシルもしくはシアノ基を表し；
Ｒｂは、水素もしくはハロゲン原子、シアノ、ニトロもしくはトリフルオロメチル基または（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ｎ−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ｍ−Ｒ５基を表し；
Ｒ５およびＲ６は、水素原子またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルもしくはヘテロアラルキル基から独立して選択され；該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルもしくはヘテロアラルキル基は置換されていてもよいと理解され；
ｎおよびｍは、０および１から独立して選択され；
Ｗは、単結合、酸素もしくはイオウ原子、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルケニル、Ｃ１−Ｃ３アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＮＨ、−ＣＨ＝Ｎ−、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−Ｏ、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｏ−Ｃ（Ｏ）、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｃ（Ｏ）、ＮＨ−Ｏ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｏ、Ｓ（Ｏ）−ＮＨ、Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ、Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｓ（Ｏ）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｓ（Ｏ）２、Ｏ−Ｓ（Ｏ）、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）−Ｏ、Ｓ（Ｏ）２−Ｏ、Ｏ−Ｐ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（Ｏ）、Ｏ−Ｐ（Ｏ）２、ＮＨ−Ｐ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（Ｏ）、ＮＨ−Ｐ（Ｏ）２、Ｐ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（Ｏ）−ＮＨもしくはＰ（Ｏ）２−ＮＨ基によって形成される群から選択され、
以下の生成物：４−（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）ベンゼン−１，３−ジオールは除外され、
前記式（Ｉ）の生成物は可能なラセミ、鏡像異性およびジアステレオ異性異性体形態のいずれかをとり、並びに、その上、前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸もしくは無機および有機塩基との付加塩でもある。）
【００３０】
したがって、本発明は、以下の式（Ｉ）に相当する３−アリール−１，２−ベンゾイソオキサゾール誘導体に関する。
【００３１】
【化９】
2008531493.tif 000009
（式中：
Ａ１およびＡ２は、同一であっても異なっていてもよいが、ＣＨもしくはＮを表し；
Ｘは、ＣＲａもしくはＮを表し；
Ｙは、ＣＲｂもしくはＮを表し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一であっても異なっていてもよいが、水素もしくはハロゲン原子、またはシアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ＯＲ５、ＳＲ５、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルもしくはヘテロアラルキル基から選択され；該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルもしくはヘテロアラルキル基は置換されていてもよいと理解され；
Ｒａは、Ｒｂが水素原子であるとき、ハロゲン原子、ヒドロキシル基もしくはニトロ基を表し；Ｒａは、Ｒｂが水素原子とは異なるとき、水素もしくはハロゲン原子、またはヒドロキシル、メチル、エチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、ニトロ、カルボキシルもしくはシアノ基を表し；
Ｒｂは、水素もしくはハロゲン原子、シアノ、ニトロもしくはトリフルオロメチル基または（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ｎ−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ｍ−Ｒ５基を表し；
Ｒ５およびＲ６は、水素原子またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルもしくはヘテロアラルキル基から独立して選択され；該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルもしくはヘテロアラルキル基は置換されていてもよいと理解され；
ｎおよびｍは、０および１から独立して選択され；
Ｗは、単結合、酸素もしくはイオウ原子、およびＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＮＨ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−Ｏ、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｏ−Ｃ（Ｏ）、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｃ（Ｏ）、ＮＨ−Ｏ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｏ、Ｓ（Ｏ）−ＮＨ、Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ、Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｓ（Ｏ）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｓ（Ｏ）２、Ｏ−Ｓ（Ｏ）、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）−Ｏ、Ｓ（Ｏ）２−Ｏ、Ｏ−Ｐ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（Ｏ）、Ｏ−Ｐ（Ｏ）２、ＮＨ−Ｐ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（Ｏ）、ＮＨ−Ｐ（Ｏ）２、Ｐ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（Ｏ）−ＮＨもしくはＰ（Ｏ）２−ＮＨ基によって形成される群から選択され；
前記式（Ｉ）の生成物は可能なラセミ、鏡像異性およびジアステレオ異性異性体形態のいずれかをとり、並びに、その上、前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸もしくは無機および有機塩基との付加塩でもある。）
【００３２】
本発明は以下にあたる式（Ｉ）の生成物に関するものではない。
１．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４基のいずれか１つがヒドロキシル基を表す；このような化合物は、特許ＵＳ  ２００３  ２０７９２７において抗新生物活性を有する抗エストロゲン剤として、もしくはＪ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２００４，４７（２１），５０２１−４０においてＥＲβエストロゲン受容体について選択的なリガンドとして記述される；
２．または、Ｒ３基が４（３Ｈ）−ピリミジノンもしくはチオン誘導体を表す；このような化合物は、ＥＰ  ９０８４５７を含む様々な特許において除草剤として記述される；
３．または、Ｒ３基が−Ｚ−ＣＲｘＲｙ−ＣＯＯＨ基を表し、Ｚ＝ＯもしくはＳ、およびＲｘ、Ｒｙ＝Ｈ、Ｆ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニルもしくはハロアルキニルであるか、さもなくばＣＲｘＲｙ＝シクロアルキルである；このような化合物は、特許ＵＳ  ２００２  １７３６６３において、糖尿病および他の脂質障害の治療において用いられる薬剤として記述される。
【００３３】
化合物［８６０１３−７４−３］の合成はＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ  １９８３，４８（１５），２６１３−１５にいかなる生物学的活性の言及もなしに記述された。化合物［１７３７３６−１４−６］の合成は、除草剤の調製において用いられる中間生成物として、特許ＵＳ  ５４８４７６３にいかなる生物学的活性の言及もなしに記述された。最後に、化合物［７８５７８−９５−２］の合成はＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ  ２００４，４７（２１），５０２１−４０に記述され、この生成物がＥＲβエストロゲン受容体の選択的リガンドとして挙動することが言及されている。
【００３４】
【表１】
2008531493.tif 000010
【００３５】
式（Ｉ）の生成物および以下の本文において、指示される用語は以下の意味を有する。
【００３６】
・「ハロゲン」という用語はフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、好ましくは、塩素もしくは臭素原子を意味する。
【００３７】
・「アルキル基」という用語は多くとも１２個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖基を意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、ｔｅｒｔ−ヘキシル並びに、その上、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシルおよびドデシル基並びに、その上、これらの直鎖もしくは分岐鎖位置的異性体から選択される。多くとも６個の炭素原子を有するアルキル基、特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、直鎖もしくは分岐鎖ペンチルまたは直鎖もしくは分岐鎖ヘキシル基が特に言及される。
【００３８】
・「アルケニル基」という用語は多くとも１２個の炭素原子、好ましくは４個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖基を意味し、例えば、以下の値から選択される。エテニルもしくはビニル、プロペニルもしくはアリル、１−プロペニル、ｎ−ブテニル、１−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、シクロヘキシルブテニルおよびデセニル並びに、その上、これらの直鎖もしくは分岐鎖位置的異性体。これらのアルケニル値のうち、アリルもしくはブテニル値が特に言及される。
【００３９】
・「アルキニル基」という用語は多くとも１２個の炭素原子、好ましくは４個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖基を意味し、例えば、以下の値から選択される。エチニル、プロピニルもしくはプロパルギル、ブチニル、ｎ−ブチニル、１−ブチニル、３−メチルブト−２−イニル、ペンチニルもしくはヘキシニル並びに、その上、これらの直鎖もしくは分岐鎖位置的異性体。これらのアルキニル値のうち、プロパルギル値が特に言及される。
【００４０】
・「アルコキシ基」という用語は、例えばＯＲ５と表すことができるが、多くとも１２個の炭素原子、好ましくは６個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、直鎖ブトキシ（これは二級であっても三級であってもよい）、ペントキシ、ヘキソキシおよびヘプトキシ基並びに、その上、これらの直鎖もしくは分岐鎖位置的異性体から選択される。
【００４１】
・「アルキルチオ」もしくは「アルキル−Ｓ−」という用語は、例えばＳＲ５と表すことができるが、多くとも１２個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖基を意味し、特に、メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオおよびヘプチルチオ基を表す。イオウ原子を含む基において、このイオウ原子はＳＯもしくはＳ（Ｏ）２基に酸化されていてもよい。
【００４２】
・「アシル基」もしくは「Ｒ−ＣＯ−」という用語は多くとも１２個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖基を意味し、ここで、ｒ基は水素原子、またはアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくはアリール基を表し、これらの基は上で指示される値を有し、および指示される通りに場合により置換される。例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリルもしくはベンゾイル、さもなくばバレリル、ヘキサノイル、アクリロイル、クロトノイルもしくはカルバモイル基が言及される。
【００４３】
・「シクロアルキル基」という用語は３から１０個の環構成要素を含む単環式もしくは二環式炭素環基を意味し、特に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基を意味する。
【００４４】
・「シクロアルキルアルキル」基という用語は、シクロアルキルおよびアルキルが上で指示される値から選択される基を意味する。したがって、この基は、例えば、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルおよびシクロヘプチルメチル基を意味する。
【００４５】
・「アシルオキシ基」という用語は、アシルが上で指示される意味を有する、アシル−Ｏ−基を意味しようとするものである。例えば、アセトキシもしくはプロピオニルオキシ基が言及される。
【００４６】
・「アシルアミノ基」という用語は、アシルが上で指示される意味を有する、アシル−Ｎ−基を意味しようとするものである。
【００４７】
・「アリール基」という用語は、単環式であるか、もしくは縮合環からなる、不飽和炭素環基を意味する。このようなアリール基の例として、フェニルもしくはナフチル基に言及することができる。フェニル基が特に言及される。
【００４８】
・「アリールアルキル」という用語は、場合により置換される、上で言及されるアルキル基および場合により置換される、これも上で言及されるアリール基の組み合わせから生じる基を意味しようとするものである。例えば、ベンジル、フェニルエチル、２−フェネチル、トリフェニルメチルもしくはナフタレンメチル基が言及される。
【００４９】
・「複素環基」という用語は、酸素、窒素もしくはイオウ原子から選択される、同一であっても異なっていてもよい、１個以上のヘテロ原子が割り込む、多くとも６個の環構成要素からなる飽和（ヘテロシクロアルキル）もしくは不飽和（ヘテロアリール）炭素環基を意味する。
【００５０】
ヘテロシクロアルキル基として、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、チオオキソラン、チオオキサン、オキシラニル、オキソラニル、ジオキソラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、さもなくばテトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、クロマニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ピペリジニル、ペルヒドロピラニル、ピリンドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルもしくはチオアゾリジニル基に特に言及することができ、これらの基全ては場合により置換される。
【００５１】
ヘテロシクロアルキル基のうち、場合により置換されたピペラジニル、場合により置換されたピペリジニル、場合により置換されたピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニルもしくはチオアゾリジニル基に特に言及することができる。
【００５２】
・「ヘテロシクロアルキルアルキル基」という用語は、ヘテロシクロアルキルおよびアルキル残基が上述の意味を有する基を意味しようとするものである。
【００５３】
・５個の環構成要素を有するヘテロアリール基のうち、フリル、例えば、２−フリル、チエニル、例えば、２−チエニルおよび３−チエニル、ピロリル、ジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアトリアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、３−もしくは４−イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびイソオキサゾリル基に言及することができる。
【００５４】
・６個の環構成要素を有するヘテロアリール基のうち、ピリジル、例えば、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジル、ピリミジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル並びにテトラゾリル基に特に言及することができる。
【００５５】
・イオウ、窒素および酸素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む縮合ヘテロアリール基として、例えば、ベンゾチエニル、例えば、３−ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンゾフラニル、ベンゾピロリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、チオナフチル、インドリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニルおよびナフチリジニルに言及することができる。
【００５６】
縮合ヘテロアリール基のうち、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、フリル、イミダゾリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、１，３，４−チアジアゾリル、チアゾリルおよびチエニル基並びにトリアゾリル基に特に言及することができ、これらの基は、ヘテロアリール基について指示されるように、場合により置換される。
【００５７】
・「環状アミン」という用語は、例えばＮＲ５Ｒ６と表すことができるが、１個の炭素原子が１個の窒素原子で置換されている、３から８個の環構成要素を含むシクロアルキル基を意味し、前記シクロアルキル基は上で指示される意味を有し、および、おそらくは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮもしくはＮＲ７から選択される１個以上の他のヘテロ原子をも含み、Ｒ７は上で定義される通りである；このような環状アミンの例として、例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピリンドリニルもしくはテトラヒドロキノリニル基に言及することができる。
【００５８】
・「患者」という用語はヒトを意味するものであるが、他の哺乳動物をも意味する。
【００５９】
・「プロドラッグ」という用語は、インビボで、代謝機構（例えば、加水分解）によって式（Ｉ）の生成物に変換され得る生成物を意味する。例えば、ヒドロキシル基を含む式（Ｉ）の生成物のエステルは、加水分解により、インビボで、この親分子に変換することができる。その代わりに、カルボキシル基を含む式（Ｉ）の生成物のエステルは、加水分解により、インビボで、この親分子に変換することができる。
【００６０】
例として、ヒドロキシル基を含む式（Ｉ）の生成物のエステル、例えば、アセテート、シトレート、ラクテート、タートレート、マロネート、オキザレート、サリチレート、プロピオネート、サクシネート、フマレート、マレエート、メチレンビス−ｂ−ヒドロキシナフトエート、ゲンチセート、イセチオネート、ジ−ｐ−トリルタートレート、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、シクロヘキシルスルファメートおよびキネートに言及することができる。
【００６１】
ヒドロキシル基を含む、特に有用である式（Ｉ）の生成物のエステルは、酸残基、例えば、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，３２，ｐａｇｅ  ２５０３−２５０７によって記述されるものから調製することができる。これらのエステルには、特に、置換（アミノメチル）ベンゾエート、２つのアルキル基が共に連結していてもよく、または酸素原子もしくは場合により置換される窒素原子、すなわち、アルキル化窒素原子が割り込んでいてもよい、ジアルキルアミノ−メチルベンゾエート、または、その代わりに、（モルホリノ−メチル）ベンゾエート、例えば、３−もしくは４−（モルホリノメチル）ベンゾエート、および（４−アルキル−ピペラジン−１−イル）ベンゾエート、例えば、３−もしくは４−（４−アルキルピペラジン−１−イル）ベンゾエートが含まれる。
【００６２】
式（Ｉ）の生成物のカルボキシル基は当業者に公知の様々な基で塩化もしくはエステル化することができ、このうち、非限定的な例として、以下の化合物に言及することができる。
【００６３】
・塩化化合物のうち、無機塩基、例えば、当量のナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウムもしくはアンモニウム、または有機塩基、例えば、メチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン、ベンジルアミン、プロカン、リジン、アルギニン、ヒスチジンもしくはＮ−メチルグルカミン、
・エステル化化合物のうち、アルコキシカルボニル基を形成するためのアルキル基、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニルもしくはベンジルオキシカルボニル（これらの基は、おそらくは、例えば、例えばクロロメチル、ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、メチルチオメチル、ジメチルアミノエチル、ベンジルもしくはフェネチル基における、ハロゲン原子およびヒドロキシル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルチオ、アミノもしくはアリール基から選択される基で置換される。）
【００６４】
「エステル化カルボキシル」という用語は、例えば、アルキルオキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニルまたはシクロヘキシルオキシカルボニルのような基を意味しようとするものである。
【００６５】
容易に開裂可能なエステル残基で形成される基、例えば、メトキシメチルもしくはエトキシメチル基；アシルオキシアルキル基、例えば、ピバロイルオキシメチル、ピバロイルオキシエチル、アセトキシメチルもしくはアセトキシエチル；アルキルオキシカルボニルオキシアルキル基、例えば、メトキシカルボニルオキシメチルもしくはエチル基およびイソプロピルオキシカルボニルオキシメチルもしくはエチル基に言及することもできる。
【００６６】
このようなエステル基のリストは、例えば、欧州特許ＥＰ  ００３４５３６に見出すことができる。
【００６７】
「アミド化カルボキシル」という用語は、Ｒ５およびＲ６が上で指示される意味を有する、−ＣＯＮＲ５Ｒ６型の基を意味しようとするものである。
【００６８】
「アルキルアミノ基」という用語は、アルキル基が上で言及されるアルキル基から選択される基を意味しようとするものである。多くとも４個の炭素原子を有するアルキル基が好ましく、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基もしくはブチルアミノ基に言及することができ、これらは直鎖であっても分岐鎖であってもよい。
【００６９】
「ジアルキルアミノ基」という用語は、アルキル基が、同一であっても異なっていてもよいが、上で言及されるアルキル基から選択される基を意味しようとするものである。前述のように、多くとも４個の炭素原子を有するアルキル基が好ましく、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基もしくはメチルエチルアミノ基に言及することができ、これらは直鎖であっても分岐鎖であってもよい。
【００７０】
ＮＲ５Ｒ６基は、さらなるヘテロ原子を含んでいてもいなくてもよい、複素環をも表すことができる。ピロリル、イミダゾリル、インドリル、ピペリジニル、モルホリニルおよびピペラジニル基に言及することができる。ピペリジニル、モルホリニルもしくはピペラジニル基が好ましい。
【００７１】
「塩化カルボキシル」という用語は、例えば、１当量のナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウムもしくはアンモニウムで形成された塩を意味しようとするものである。有機塩基、例えば、メチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミンもしくはトリエチルアミンで形成された塩に言及することもできる。ナトリウム塩が好ましい。
【００７２】
式（Ｉ）の生成物が酸で塩化することができるアミノ基を含むとき、これらの酸塩も本発明の一部を形成することは明瞭に理解される。例えば、塩酸もしくはメタンスルホン酸で得られた塩に言及することができる。
【００７３】
式（Ｉ）の生成物の無機もしくは有機酸との付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、プロピオン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、シュウ酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、アルキルモノスルホン酸、例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸もしくはプロパンスルホン酸、アルキルジスルホン酸、例えば、メタンジスルホン酸もしくはα，β−エタンジスルホン酸、アリールモノスルホン酸、例えば、ベンゼンスルホン酸およびアリールジスルホン酸で形成された塩であり得る。
【００７４】
立体異性を、この広範な意味で、例えば、特に、置換基が軸位置にあっても赤道位置にあってもよく、およびエタン誘導体の様々な、おそらくは回転性の立体配座をとり得る一置換シクロヘキサンにおける、同じ構造式を有するがこの様々な基が空間内で異なって配置される化合物の異性と定義できることを思い出すことができる。しかしながら、二重結合もしくは環上のいずれかの固定された置換基の異なる立体配置ため、別のタイプの立体異性が存在し、これは、しばしば、幾何異性もしくはシス−トランス異性と呼ばれる。「立体異性」という用語は、本出願においてはこの最も広範な意味で用いられ、したがって、上で指示される全ての化合物に関係する。
【００７５】
したがって、本発明は、特に、上で定義される式（Ｉ）の生成物に関し、式中、
Ａ１およびＡ２は、同一であっても異なっていてもよいが、ＣＨもしくはＮを表し；
Ｘは、ＣＲａもしくはＮを表し；
Ｙは、ＣＲｂもしくはＮを表し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一であっても異なっていてもよいが、水素もしくはハロゲン原子、またはシアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ＯＲ５、ＳＲ５、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルもしくはヘテロアラルキル基から選択され；該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルもしくはヘテロアラルキル基は場合により置換されると理解され；
Ｒａは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基もしくはアルコキシ基もしくはニトロ基を表し；
Ｒｂは、水素もしくはハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ｎ−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ｍ−Ｒ５基を表し；
Ｒ５およびＲ６は、水素原子またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルもしくはヘテロアラルキル基から独立して選択され；該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルもしくはヘテロアラルキル基は場合により置換されると理解され；
ｎおよびｍは、０および１から独立して選択され；
Ｗは、単結合、酸素原子およびＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルケニル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＮＨ、−ＣＨ＝Ｎ−、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−Ｏ、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｏ−Ｃ（Ｏ）、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｃ（Ｏ）、ＮＨ−Ｏ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｏ、Ｓ（Ｏ）−ＮＨ、Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ、Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｓ（Ｏ）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｓ（Ｏ）２、Ｏ−Ｓ（Ｏ）、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）−Ｏ、またはＳ（Ｏ）２−Ｏ基によって形成される群から選択され、
前記式（Ｉ）の生成物は可能なラセミ、鏡像異性およびジアステレオ異性異性体形態のいずれかをとり、並びに、その上、前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸もしくは無機および有機塩基との付加塩でもある。
【００７６】
したがって、本発明は、特に、上で定義される式（Ｉ）の生成物に関し、式中、
Ａ１およびＡ２は、同一であっても異なっていてもよいが、ＣＨもしくはＮを表し；
Ｘは、ＣＲａもしくはＮを表し；
Ｙは、ＣＲｂもしくはＮを表し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一であっても異なっていてもよいが、水素もしくはハロゲン原子、またはシアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ＯＲ５、ＳＲ５、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルもしくはヘテロアラルキル基から選択され；該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルもしくはヘテロアラルキル基は場合により置換されると理解され；
Ｒａは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基もしくはニトロ基を表し；
Ｒｂは、水素もしくはハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ｎ−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ｍ−Ｒ５基を表し；
Ｒ５およびＲ６は、水素原子またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルもしくはヘテロアラルキル基から独立して選択され；該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルもしくはヘテロアラルキル基は場合により置換されると理解され；
ｎおよびｍは、０および１から独立して選択され；
Ｗは、単結合、酸素原子およびＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＮＨ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−Ｏ、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｏ−Ｃ（Ｏ）、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｃ（Ｏ）、ＮＨ−Ｏ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｏ、Ｓ（Ｏ）−ＮＨ、Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ、Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｓ（Ｏ）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｓ（Ｏ）２、Ｏ−Ｓ（Ｏ）、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）−ＯもしくはＳ（Ｏ）２−Ｏ基によって形成される群から選択され；
前記式（Ｉ）の生成物は可能なラセミ、鏡像異性およびジアステレオ異性異性体形態のいずれかをとり、並びに、その上、前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸もしくは無機および有機塩基との付加塩でもある。
【００７７】
したがって、本発明は、特に、上で定義される式（Ｉ）の生成物に関し、式中、
Ａ１およびＡ２は、同一であっても異なっていてもよいが、ＣＨもしくはＮを表し；
Ｘは、ＣＲａもしくはＮを表し；
Ｙは、ＣＲｂもしくはＮを表し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一であっても異なっていてもよいが、水素およびハロゲン原子並びに−ＯＲ５基から選択され；
Ｒａは、ハロゲン原子またはヒドロキシルもしくはアルコキシ基を表し；
Ｒｂは、水素もしくはハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ｎ−Ｗ−Ｒ５基を表し；
Ｒ５は、アルキル、アラルキル、アリールもしくはヘテロアラルキル基から選択され、全ては場合により置換され；
Ｗは、単結合、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−ＯもしくはＣ（Ｏ）−ＮＨ；ＮＨもしくは−ＣＨ＝Ｎ−を表し；
ｎは、０もしくは１を表し；
前記式（Ｉ）の生成物は可能なラセミ、鏡像異性およびジアステレオ異性異性体形態のいずれかをとり、並びに、その上、前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸もしくは無機および有機塩基との付加塩でもある。
【００７８】
したがって、本発明は、特に、上で定義される式（Ｉ）の生成物に関し、式中、
Ａ１およびＡ２は、同一であっても異なっていてもよいが、ＣＨもしくはＮを表し；
Ｘは、ＣＲａもしくはＮを表し；
Ｙは、ＣＲｂもしくはＮを表し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一であっても異なっていてもよいが、水素およびハロゲン原子並びに−ＯＲ５基から選択され；
Ｒａは、ハロゲン原子もしくはヒドロキシル基を表し；
Ｒｂは、水素もしくはハロゲン原子またはＷ−Ｒ５基を表し；
Ｒ５は、アルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキル基から選択され、全ては場合により置換され；
Ｗは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−ＯもしくはＣ（Ｏ）−ＮＨを表し；
前記式（Ｉ）の生成物は可能なラセミ、鏡像異性およびジアステレオ異性異性体形態のいずれかをとり、並びに、その上、前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸もしくは無機および有機塩基との付加塩でもある。
【００７９】
したがって、本発明は、特に、上で定義される式（Ｉ）の生成物に関し、式中、Ａ１およびＡ２はＣＨを表し、前記式（Ｉ）の生成物の他の置換基Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は先行する請求項のいずれか一項において定義される値を有し、前記式（Ｉ）の生成物は可能なラセミ、鏡像異性およびジアステレオ異性異性体形態のいずれかをとり、並びに、その上、前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸もしくは無機および有機塩基との付加塩でもある。
【００８０】
上および下で定義される式（Ｉ）の生成物において、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルもしくはヘテロアラルキル基は、ハロゲン原子；および基：ヒドロキシル；多くとも６個の環構成要素を含むシクロアルキル；多くとも７個の炭素原子を含むアシル；シアノ；ニトロ；フリーの塩化もしくはエステル化カルボキシル；テトラゾリル；−ＮＨ２、−ＮＨ（ａｌｋ）、−Ｎ（ａｌｋ）（ａｌｋ）；ＳＯ２−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アルキル；ＳＯ２−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−フェニル；−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（ａｌｋ）；−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ａｌｋ）（ａｌｋ）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ａｌｋ）、−Ｎ（ａｌｋ）−Ｃ（Ｏ）−（ａｌｋ）；チエニル；フェニル、アルキル、アルキルチオ、アルコキシおよびフェノキシから選択される、同一であっても異なっていてもよい１つ以上の基で場合により置換されていてもよく、これら自体もハロゲン原子並びにヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（ａｌｋ）および−Ｎ（ａｌｋ）（ａｌｋ）基から選択される１つ以上の基で場合により置換される。
【００８１】
特に、上および下で定義される式（Ｉ）の生成物において、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルもしくはヘテロアラルキル基は、ハロゲン原子；並びに基：ヒドロキシル；フリーの塩化もしくはエステル化カルボキシル；−ＮＨ２、−ＮＨ（ａｌｋ）、−Ｎ（ａｌｋ）（ａｌｋ）；フェニル、アルキルおよびアルコキシから選択される、同一であっても異なっていてもよい１つ以上の基で場合により置換されていてもよく、これら自体もハロゲン原子並びにヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（ａｌｋ）および−Ｎ（ａｌｋ）（ａｌｋ）基から選択される１つ以上の基で場合により置換される。
【００８２】
とりわけ、上および下で定義される式（Ｉ）の生成物において、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルもしくはヘテロアラルキル基は、ハロゲン原子並びにヒドロキシルおよびアルコキシ基から選択される、同一であっても異なっていてもよい１つ以上の基で場合により置換され得る。
【００８３】
本発明の主題は、特に、式（Ｉ）の生成物であって、式中、ＸがＣＲａを表し、Ｒａはヒドロキシルもしくはメトキシ基を表し、前記式（Ｉ）の生成物の他の置換基Ａ１、Ａ２、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が上記定義のうちのいずれか１つから選択され、前記式（Ｉ）の生成物が可能なラセミ、鏡像異性およびジアステレオ異性異性体形態のいずれかをとり、並びに、その上、式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸もしくは無機および有機塩基との付加塩でもある生成物である。
【００８４】
本発明の主題は、特に、上記式（Ｉ）の生成物であって、式中、ＸがＣＲａを表し、Ｒａはヒドロキシル基を表し、前記式（Ｉ）の生成物の他の置換基Ａ１、Ａ２、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が上記定義のうちのいずれか１つから選択され、前記式（Ｉ）の生成物が可能なラセミ、鏡像異性およびジアステレオ異性異性体形態のいずれかをとり、並びに、その上、式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸もしくは無機および有機塩基との付加塩でもある生成物である。
【００８５】
先行する請求項のいずれか一項において定義される式（Ｉ）の生成物であって、式中：
Ａ１およびＡ２がＣＨを表し、
ＸがＣＲａを表し、Ｒａはヒドロキシルもしくはメトキシ基を表し、
ＹがＣＲｂを表し、Ｒｂは水素もしくは臭素原子または−（ＣＨ３）ｎ−Ｗ−Ｒ５基を表し、Ｒ５はアルキル、フェニルもしくはフェニルアルキル基から選択され、これらはハロゲン原子およびアルキル基から選択される１つ以上の基で場合により置換され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素原子を表し、
Ｗが単結合、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−Ｏ、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ；ＮＨもしくは−ＣＨ＝Ｎ−を表し、
ｎが０もしくは１を表し；
前記式（Ｉ）の生成物が可能なラセミ、鏡像異性およびジアステレオ異性異性体形態のいずれかをとり、並びに、その上、式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸もしくは無機および有機塩基との付加塩でもある生成物。
【００８６】
先行する請求項のいずれか一項において定義される式（Ｉ）の生成物であって、式中：
Ａ１およびＡ２がＣＨを表し、
ＸがＣＲａを表し、Ｒａはヒドロキシル基を表し、
ＹがＣＲｂを表し、Ｒｂは水素もしくは臭素原子または−Ｗ−Ｒ５基を表し、Ｒ５は場合により置換されたアルキルもしくはフェニルアルキル基から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素原子を表し；
Ｗが上で指示される意味を有し、
前記式（Ｉ）の生成物が可能なラセミ、鏡像異性およびジアステレオ異性異性体形態のいずれかをとり、並びに、その上、式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸もしくは無機および有機塩基との付加塩でもある生成物。
【００８７】
本発明の主題は、特に、上記式（Ｉ）の生成物であって、式中、ＹがＣＲｂを表し、Ｒｂは水素もしくは臭素原子を表し、前記式（Ｉ）の生成物の他の置換基Ａ１、Ａ２、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が上記定義のうちのいずれか１つから選択され、前記式（Ｉ）の生成物が可能なラセミ、鏡像異性およびジアステレオ異性異性体形態のいずれかをとり、並びに、その上、前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸もしくは無機および有機塩基との付加塩でもある生成物である。
【００８８】
本発明の主題は、特に、上記式（Ｉ）の生成物であって、式中、Ａ１およびＡ２がＣＨを表し、ＸがＣＲａを表し、Ｒａはヒドロキシル基を表し、ＹがＣＲｂを表し、Ｒｂは水素もしくは臭素原子を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素原子を表し、前記式（Ｉ）の生成物が可能なラセミ、鏡像異性およびジアステレオ異性異性体形態のいずれかをとり、並びに、その上、前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸もしくは無機および有機塩基との付加塩でもある生成物である。
【００８９】
上で定義される式（Ｉ）に相当する生成物のうち、以下の名称：
・４−（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）ベンゼン−１，３−ジオール
・４−（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）−６−ブロモベンゼン−１，３−ジオール
・５−（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）−２，４−ジヒドロキシベンゼンカルボン酸メチルエステル
・Ｎ１−フェニルメチル−５−（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）−２，４−ジヒドロキシベンゼン−カルボキサミド
・１−｛４−［（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）−（１，３−ジヒドロキシフェニル］｝−２−フェニルエタノン
・４−（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）−６−エチルベンゼン−１，３−ジオール
・４−（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）−６−（２−フェニルエチル）ベンゼン−１，３−ジオール
・４−（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）−６−（フェニルアミノ）メチルベンゼン−１，３−ジオール
・４−（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）−６−（３，４−ジメチルフェニルアミノ）メチルベンゼン−１，３−ジオール
・４−（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）−６−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）メチルベンゼン−１，３−ジオール
・４−（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）−６−（３，４−ジクロロフェニル）イミノメチルベンゼン−１，３−ジオール
を有する生成物に言及することができ、前記式（Ｉ）の生成物は可能なラセミ、鏡像異性およびジアステレオ異性異性体形態のいずれかをとり、並びに、その上、前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸もしくは無機および有機塩基との付加塩でもある。
【００９０】
式（Ｉ）に相当する化合物のうち、以下の生成物：
・４−（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）ベンゼン−１，３−ジオール
・４−（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）−６−ブロモベンゼン−１，３−ジオール
・５−（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）−２，４−ジヒドロキシベンゼンカルボン酸メチルエステル
・Ｎ１−フェニルメチル−５−（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）−２，４−ジヒドロキシベンゼン−カルボキサミド
・１−｛４−［（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）−（１，３−ジヒドロキシフェニル］｝−２−フェニルエタノン
に言及することができ、前記式（Ｉ）の生成物は可能なラセミ、鏡像異性およびジアステレオ異性異性体形態のいずれかをとり、並びに、その上、前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸もしくは無機および有機塩基との付加塩でもある。
【００９１】
式（Ｉ）に相当する化合物のうち、特に、以下の生成物：
・４−（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）ベンゼン−１，３−ジオール
・４−（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）−６−ブロモベンゼン−１，３−ジオール
に言及することができ、前記式（Ｉ）の生成物は可能なラセミ、鏡像異性およびジアステレオ異性異性体形態のいずれかをとり、並びに、その上、前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸もしくは無機および有機塩基との付加塩でもある。
【００９２】
特に、以下の名称：
４−（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）−６−（３，４−ジメチルフェニルアミノ）メチルベンゼン−１，３−ジオール
を有する、上で定義される式（Ｉ）の生成物に言及することができ、前記式（Ｉ）の生成物は可能なラセミ、鏡像異性およびジアステレオ異性異性体形態のいずれかをとり、並びに、その上、前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸もしくは無機および有機塩基との付加塩でもある。
【００９３】
本発明の主題は、上で定義される式（Ｉ）の生成物の調製方法でもある。
【００９４】
一般には、本発明による式（Ｉ）の生成物はＫ．Ｈ．ＷｕｅｎｓｃｈおよびＡ．Ｊ．ＢｏｕｌｔｏｎによってＡｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｖｏｌ．８，２７７−３０２に記載される様々な方法に従って調製することができる。
【００９５】
一般には、本発明による式（Ｉ）の生成物は、以下の６つの一般合成法のうちの少なくとも１つによって有利に調製することができる。
【００９６】
第１の一般合成法は、鍵となる工程として、酸素原子１および炭素原子７ａ間の閉鎖による；特に、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９８２），２５，３６に記載される方法を用いる、一般スキーム１によるオルト−ハロもしくはオルト−ニトロベンゾイルオキシムの環化による、１，２−ベンゾイソオキサゾール環の形成を含む。
【００９７】
【化１０】
2008531493.tif 000011
【００９８】
【化１１】
2008531493.tif 000012
【００９９】
第２の一般合成法は、鍵となる工程として、１位の酸素原子および２位の窒素原子間の閉鎖による；特には、特にＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９８２），２５，３６に記載される方法を用いる、一般スキーム２による活性化オルト−ヒドロキシベンゾイルオキシム誘導体、例えば、アセテートもしくはスルホネートの環化による、１，２−ベンゾイソオキサゾール環の形成を含む。
【０１００】
【化１２】
2008531493.tif 000013
【０１０１】
【化１３】
2008531493.tif 000014
【０１０２】
第３の一般合成法は、鍵となる工程として、第１に酸素原子１および炭素原子７ａ間の、並びに、第２に炭素原子３および３ａ間の、結合の同時創出による；特に、Ａｄｖ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９６７，８，２７７もしくはＡｄｖ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９８１，２９，１に記載される方法を用いる、一般スキーム３によるベンジンと酸化ニトリルとの反応による、１，２−ベンゾイソオキサゾール環の形成を含む。
【０１０３】
【化１４】
2008531493.tif 000015
【０１０４】
第４の一般合成法は、鍵となる工程として、２位の窒素原子および３位の炭素原子間の閉鎖による；特に、特にＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８４，４９，１８０に記載される方法を用いる、一般スキーム４によるトランスオキシム化とこれに続く２−［（イソプロピリデンアミノ）オキシ］ベンゾフェノンの環化による、１，２−ベンゾイソオキサゾール環の形成を含む。
【０１０５】
【化１５】
2008531493.tif 000016
【０１０６】
第５の一般合成法は、鍵となる工程として、３−ハロ−１，２−ベンゾイソオキサゾールと「有機金属」アリールもしくはヘテロアリール誘導体とのカップリング反応；特に、一般スキーム５により、例えばＳｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８１，１１，５１３に従ってこの手順を実施する、パラジウム（０）錯体によって触媒される、３−ブロモ−１，２−ベンゾイソオキサゾールと適切に選択されるアリールボロン酸とのスズキ型カップリング反応を含む。
【０１０７】
【化１６】
2008531493.tif 000017
【０１０８】
アリール−もしくはヘテロアリール芳香族化合物の有機金属誘導体は市販品であるか、もしくは文献に記載されるように調製されるか、もしくは当業者に公知の一般法に従って調製される。３−ハロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール化合物は市販品であるか、もしくは文献に記載されるように調製されるか、もしくは当業者に公知の一般法に従って調製される。
【０１０９】
本発明の脈絡において特に有利である第６の一般合成法は、アリール環もしくは１，２−ベンゾイソオキサゾール環のいずれかを適切に選択される３−アリール−１，２−ベンゾイソオキサゾール化合物の形成後に置換すること、またはアリール環もしくは１，２−ベンゾイソオキサゾール環のいずれかのこれらの置換基の性質を当業者に公知の一般法、特に、
Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｙ  Ａ．Ｋａｔｒｉｔｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ）
Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｙ  Ｄ．Ｂａｒｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ）；
Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｙ  Ｊ．Ｍａｒｓｈ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）
に記載されるものに従って改変することからなる。
【０１１０】
例として、Ｘ＝Ｃ−ＯＨおよびＡ＝ＣＨである本発明の好ましい化合物を調製するため、一般スキーム６に従って手順を実施することが特に有利である。
【０１１１】
【化１７】
2008531493.tif 000018
【０１１２】
この方法は、本発明の脈絡において、以下の場合に特に適切である。
【０１１３】
・Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４基が全て水素原子を表す；
・Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４基のうち、フリーデル・クラフツによる芳香族求電子性置換型の反応に関して、ベンゾイソオキサゾールのベンゾ環を活性化できる基、例えば、非限定的な観点で、アルキルもしくはアルコキシ基を表すものがない；
・Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４基のうち、オルト金属化反応とこれに続くベンゾイソオキサゾールのベンゾ環上での求電子性捕捉を促進することができる基、例えば、非限定的な観点で、アルコキシ基、トリフルオロアセトアミド基もしくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基を表すものがない；
・Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうち、金属と交換可能であるハロゲン原子を表すものがない。
【０１１４】
本発明の主題である生成物は有利な薬学的特性を有する。これらが、特に、タンパク質阻害特性を有することが注目されている。これらのタンパク質のうち、特に、Ｈｓｐ９０への言及がなされる。
【０１１５】
したがって、本発明の主題は、一般式（Ｉ）の医薬的に許容される生成物の薬用製品としての適用である。
【０１１６】
本発明の主題は、特に、以下の名称：
・４−（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）ベンゼン−１，３−ジオール
・４−（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）−６−ブロモベンゼン−１，３−ジオール
・５−（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）−２，４−ジヒドロキシベンゼンカルボン酸メチルエスエル
・Ｎ１−フェニルメチル−５−（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）−２，４−ジヒドロキシベンゼン−カルボキサミド
・１−｛４−［（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）−（１，３−ジヒドロキシフェニル］｝−２−フェニルエタノン
・４−（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）−６−エチルベンゼン−１，３−ジオール
・４−（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）−６−（２−フェニルエチル）ベンゼン−１，３−ジオール
・４−（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）−６−（フェニルアミノ）メチルベンゼン−１，３−ジオール
・４−（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）−６−（３，４−ジメチルフェニルアミノ）メチルベンゼン−１，３−ジオール
・４−（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）−６−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）メチルベンゼン−１，３−ジオール
・４−（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）−６−（３，４−ジクロロフェニル）イミノメチルベンゼン−１，３−ジオール
を有する生成物および、その上、これらのプロドラッグの薬用製品としての適用であり、前記式（Ｉ）の生成物は可能なラセミ、鏡像異性およびジアステレオ異性異性体形態のいずれかをとり、並びに、その上、前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸もしくは無機および有機塩基との医薬的に許容される付加塩でもある。
【０１１７】
本発明の主題は、特に、以下の名称：
・４−（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）ベンゼン−１，３−ジオール
・４−（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）−６−ブロモベンゼン−１，３−ジオール
・５−（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）−２，４−ジヒドロキシベンゼンカルボン酸メチルエステル
・Ｎ１−フェニルメチル−５−（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）−２，４−ジヒドロキシベンゼン−カルボキサミド
・１−｛４−［（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）−（１，３−ジヒドロキシフェニル］｝−２−フェニルエタノン
を有する生成物および、その上、これらのプロドラッグの薬用製品としての適用であり、前記式（Ｉ）の生成物は可能なラセミ、鏡像異性およびジアステレオ異性異性体形態のいずれかをとり、並びに、その上、前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸もしくは無機および有機塩基との医薬的に許容される付加塩でもある。
【０１１８】
本発明の主題は、とりわけ、以下の名称：
・４−（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）ベンゼン−１，３−ジオール
・４−（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）−６−ブロモベンゼン−１，３−ジオール
を有する生成物および、その上、これらのプロドラッグの薬用製品としての適用であり、前記式（Ｉ）の生成物は可能なラセミ、鏡像異性およびジアステレオ異性異性体形態のいずれかをとり、並びに、その上、前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸もしくは無機および有機塩基との医薬的に許容される付加塩でもある。
【０１１９】
本発明の主題は、特に、上で定義される生成物４−（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）ベンゼン−１，３−ジオールおよび、その上、これらのプロドラッグの薬用製品としての適用であり、前記式（Ｉ）の生成物は可能なラセミ、鏡像異性およびジアステレオ異性異性体形態のいずれかをとり、並びに、その上、前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸もしくは無機および有機塩基との医薬的に許容される付加塩でもある。
【０１２０】
これらの生成物は、非経口、経頬、経舌（ｐｅｒｌｉｎｇｕａｌｌｙ）、経直腸で、もしくは局所的に投与することができる。
【０１２１】
本発明の主題は、活性成分として、式（Ｉ）の薬用製品の少なくとも１種類を含有することを特徴とする医薬組成物でもある。
【０１２２】
したがって、本発明の主題は、特に癌化学療法に、薬用製品として用いられることを特徴とする、上で定義される医薬組成物である。
【０１２３】
したがって、本発明の主題は、癌化学療法用の他の薬用製品の活性成分をも含有する、上で定義される医薬組成物である。
【０１２４】
これらの組成物は注射用溶液もしくは懸濁液、錠剤、コート錠、カプセル、シロップ、座剤、クリーム、軟膏およびローションの形態であり得る。これらの医薬形態は通常の方法に従って調製される。活性成分は、これらの組成物において通常用いられる賦形剤、例えば、水性もしくは非水性坦体、タルク、アラビアゴム、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、カカオ脂、動物もしくは植物起源の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール、様々な加湿剤、分散剤もしくは乳化剤または保存剤に組み込むことができる。
【０１２５】
通常の用量は、治療を受ける個体および問題の状態に従って変化し得るが、例えば、ヒトにおいて経口で、毎日１０ｍｇから５００ｍｇであり得る。
【０１２６】
したがって、上で定義される一般式（Ｉ）に対応する生成物は、実質的なＨｓｐ９０シャペロン阻害活性を示す。
【０１２７】
したがって、本発明の主題は、上で定義される式（Ｉ）の生成物もしくは前記式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の、Ｈｓｐ９０タンパク質活性の混乱を特徴とする疾患の予防もしくは治療において用いるための薬用製品の調製への使用でもある。
【０１２８】
したがって、本発明の主題は、上で定義される式（Ｉ）の生成物もしくは前記式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の、Ｈｓｐ９０タンパク質活性の阻害において用いるための薬用製品の調製への使用である。
【０１２９】
したがって、本発明の主題は、上で定義される式（Ｉ）の生成物もしくは前記式（Ｉ）の生成物の医薬上許容可能な塩の使用であって、予防もしくは治療しようとする疾患が哺乳動物におけるものである使用である。
【０１３０】
下記の実験の項に示される試験は、このようなタンパク質に関する、本発明の生成物の阻害活性を説明する。
【０１３１】
したがって、本発明の主題は、上で定義される式（Ｉ）の生成物もしくは前記式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の、癌の治療において用いるための薬用製品の調製への使用でもある。
【０１３２】
したがって、本発明の主題は、上で定義される式（Ｉ）の生成物もしくは前記式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の使用であって、治療しようとする疾患が固形もしくは液状腫瘍癌である使用でもある。
【０１３３】
したがって、本発明の式（Ｉ）の生成物の特性は、これらを、特に悪性腫瘍を治療するための、薬用製品として使用可能なものとする。
【０１３４】
これらの癌のうち、本発明は、とりわけ、固形腫瘍の治療および細胞毒性剤に耐性である癌の治療に関心が寄せられる。
【０１３５】
したがって、本発明の主題は、上で定義される式（Ｉ）の生成物もしくは前記式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の使用であって、治療しようとする疾患が細胞毒性剤に耐性である癌である使用でもある。
【０１３６】
したがって、本発明の主題は、上で定義される式（Ｉ）の生成物もしくは前記式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の、癌の治療において用いるための薬用製品の調製への使用であって、肺癌、乳癌および卵巣癌、グリア芽細胞腫、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、前立腺癌、膵臓癌および大腸癌、転移性メラノーマ、甲状腺癌および腎臓癌がこの癌のうちにある使用でもある。
【０１３７】
したがって、Ｈｓｐ９０阻害剤の主な潜在的効能のうち、非限定的な潜在能力として、以下に言及することができる。
【０１３８】
・ＥＧＦ−ＲもしくはＨＥＲ２を過剰発現する「非小細胞」肺癌、乳癌、卵巣癌およびグリア芽細胞腫；
・Ｂｃｒ−Ａｂｌを過剰発現する慢性骨髄性白血病；
・Ｆｌｔ−３を過剰発現する急性リンパ球性白血病；
・Ａｋｔを過剰発現する乳癌、前立腺癌、肺癌、膵臓癌、大腸癌もしくは卵巣癌；
・Ｂ−Ｒａｆタンパク質の突然変異形態を過剰発現する転移性メラノーマおよび甲状腺癌；
・アンドロゲン依存性およびアンドロゲン非依存性前立腺癌；
・エストロゲン依存性およびエストロゲン非依存性乳癌；
・ＨＩＦ−１ａもしくは突然変異ｃ−ｍｅｔタンパク質等を過剰発現する腎臓癌。
【０１３９】
本発明は、上で定義される式（Ｉ）の生成物もしくは前記式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の、癌化学療法において用いるための薬用製品の調製への使用にも関する。
【０１４０】
癌化学療法において用いるための本発明による薬用製品として、本発明による式（Ｉ）の生成物は単独で、または化学療法もしくは放射線療法との組み合わせで、または、その代わりに、他の治療薬との組み合わせで用いることができる。
【０１４１】
したがって、本発明の主題は、上で定義される式（Ｉ）の生成物もしくは前記式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の、単独で、もしくは組み合わせて用いられる、癌化学療法において用いるための薬用製品の調製への使用でもある。
【０１４２】
したがって、本発明は、特に、癌化学療法用の他の薬用製品の活性成分をも含有する、上で定義される医薬組成物に関する。
【０１４３】
このような治療薬は一般に用いられる抗癌剤であり得る。
【０１４４】
したがって、本発明の主題は、上で定義される式（Ｉ）の生成物もしくは前記式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の、単独で、または化学療法もしくは放射線療法との組み合わせで、または他の治療薬との組み合わせで用いようとする薬用製品の調製への使用でもある。
【０１４５】
したがって、本発明の主題は、上で定義される式（Ｉ）の生成物もしくは前記式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の使用であって、治療薬が通常用いられる抗癌剤であり得る使用でもある。
【０１４６】
本発明の主題は、特に、上で定義される生成物４−（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）ベンゼン−１，３−ジオールもしくはこの生成物の医薬的に許容される塩の、上で定義される使用のいずれか１つによる使用である。
【０１４７】
プロテインキナーゼの公知阻害剤の例として、特に、ブチロラクトン、フラボピリドール、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−ベンジルアミノ−９−メチルプリン、オロムチン、ＧｌｉｖｅｃおよびＩｒｅｓｓａに言及することができる。
【０１４８】
したがって、本発明による式（Ｉ）の生成物は抗増殖剤との組み合わせで有利に用いることもできる。このような抗増殖剤の例として、しかしながらこのリストに限定されることなしに、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管に対して活性である薬剤、アルキル化剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ファーネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、抗新生物代謝拮抗剤、白金化合物、プロテインキナーゼ活性を低下させる化合物および、その上、抗血管形成性化合物、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン剤、ベンガミド、ビホスホネートおよびトラスツズマブに言及することができる。
【０１４９】
したがって、例として、抗微小管剤、例えば、タキソイド、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、例えば、シクロホスファミド、ＤＮＡ挿入剤、例えば、シス−白金、トポイソメラーゼに対して相互作用する薬剤、例えば、カンプトテシンおよび誘導体、アントラサイクリン、例えば、アドリアマイシン並びに代謝拮抗剤、例えば、５−フルオロウラシルおよび誘導体および類似体に言及することができる。
【０１５０】
したがって、本発明は、プロテインキナーゼ阻害剤としての式（Ｉ）の生成物に関し、前記式（Ｉ）の生成物は可能なラセミ、鏡像異性およびジアステレオ異性異性体形態のいずれかをとり、並びに、その上、前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸もしくは無機および有機塩基との医薬的に許容される付加塩並びに、その上、これらのプロドラッグでもある。
【０１５１】
本発明は、特に、Ｈｓｐ９０阻害剤としての上で定義される式（Ｉ）の生成物に関し、前記式（Ｉ）の生成物は可能なラセミ、鏡像異性およびジアステレオ異性異性体形態のいずれかをとり、並びに、その上、前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸もしくは無機および有機塩基との医薬的に許容される付加塩並びに、その上、これらのプロドラッグでもある。
【０１５２】
本発明は、特に、Ｈｓｐ９０阻害剤としての生成物４−（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）ベンゼン−１，３−ジオールに関し、前記生成物は可能なラセミ、鏡像異性およびジアステレオ異性異性体形態のいずれかをとり、並びに、その上、前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸もしくは無機および有機塩基との医薬的に許容される付加塩並びに、その上、これらのプロドラッグでもある。
【０１５３】
本発明による式（Ｉ）の生成物は公知法、特に、文献に記載される方法、例えば、Ｒ．Ｃ．ＬａｒｏｃｋによりＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９に記載されるものを適用もしくは適合させることによって調製することができる。
【０１５４】
以下に記述される反応において、反応性官能基、例えば、ヒドロキシル、アミノ、イミノ、チオもしくはカルボキシル基を保護することが、後者が最終生成物において望ましいが、これらの関与が式（Ｉ）の生成物を合成するための反応において望ましくないとき、必要となり得る。通常の保護基を通常の標準的な実務、例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓによって「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１に記載されるものに従って用いることができる。
【実施例】
【０１５５】
調製が以下に示される例は、これを限定することなく本発明を説明する。
本発明を説明する実施例：
（実施例１）
４−（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）ベンゼン−１，３−ジオール
４００ｍｇの２−（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）−５−メトキシフェノールを１５ｍｌのジクロロメタンに溶解した後、４．９７ｍｌの、ジクロロメタン中の三臭化ホウ素のモル溶液を滴下により周囲温度で添加する。周囲温度で２時間攪拌した後、１．６６ｍｌの１Ｍ三臭化ホウ素溶液を再度滴下により添加し、この混合物を２時間還流温度にする。冷却後、５０ｍｌの水を注ぎ入れ、ジクロロメタンを濃縮した後、残滓を水中で攪拌する。このようにして形成された沈殿を濾過・乾燥させ、水、次いで石油エーテルで連続的に洗浄し、フードの下、開放空気中で乾燥させる。２７０ｍｇの４−（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）ベンゼン−１，３−ジオールが非晶質白色固体の形態で得られ、この特徴は以下の通りである。
【０１５６】
・融点（コフラー・ベンチ）＝１２４℃
・１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ）−ｐｐｍでのδ−ＤＭＳＯ−ｄ６中：
６．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．５および８．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．５４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３９（ｍ，２Ｈ）；７．６５（ｄｔ，Ｊ＝１．０および８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．７５（広いｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．８７（広いｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；９．５５から１０．１（非常に広いｍ，２Ｈ）。
【０１５７】
２−（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）−５−メトキシフェノールは、２，２’−ジヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノンから、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８３，４８，２６１３−１５に記載される条件の下でプロセスを実施することによって調製することができる。
【０１５８】
（実施例２）
４−（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）−６−ブロモベンゼン−１，３−ジオール
工程１：２．１６３ｇのアセトンオキシムを２５０ｍｌ三首フラスコ内で７５ｍｌのＤＭＦに溶解し、３．３１７ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブタノラートを添加する。次に、７ｇの（２，４−ジメトキシフェニル）−（２−フルオロフェニル）メタノンを約２時間で徐々に添加した後、この混合物を周囲温度で３日間攪拌する。減圧下で濃縮した後、反応残滓を１００ｍｌのジエチルエーテルにとり、５０ｍｌの水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で乾燥するまで濃縮する。このようにして得られるオレンジ−褐色油を、溶出を酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合液（体積基準で２０／８０）で行う、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。７．８５ｇの（２，４−ジメトキシフェニル）−｛２−［（イソプロピリデン）アミノ］オキシフェニル｝メタノンがオレンジ油の形態で得られ、これをそのまま次の工程で用いる。
【０１５９】
（２，４−ジメトキシフェニル）−（２−フルオロフェニル）メタノンは、ＷＯ  ９４２０８６９に従ってプロセスを実施することによって調製することができる。
【０１６０】
工程２：７．８３４ｇの（２，４−ジメトキシフェニル）−｛２−［（イソプロピリデン）アミノ］オキシフェニル｝−メタノンを、２５０ｍｌ三首フラスコ内、アルゴン雰囲気下で１５０ｍｌのアセトニトリルに溶解した後、この混合物を約５℃に冷却し、１２７ｍｌの１．４Ｍ塩酸水溶液を徐々に添加する。次に、この混合物を８０℃で３時間加熱する。減圧下で濃縮した後、反応媒体を１００ｍｌの酢酸エチルおよび２０ｍｌの水にとる。沈降させることによって有機相を分離し、水、次いで飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で乾燥するまで濃縮する。溶出をシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合液（体積基準で９０／１０）で行う、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した後、４．５ｇの３−（２，４−ジメトキシフェニル）−１，２−ベンゾイソオキサゾールがオフホワイトの非晶質固体の形態で得られ、この特徴は以下の通りである。
・質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２５５（Ｍ＋）
【０１６１】
工程３：１ｇの３−（２，４−ジメトキシフェニル）−１，２−ベンゾイソオキサゾールを、１００ｍｌ三首フラスコ内、アルコン雰囲気下で４０ｍｌのクロロホルムに溶解する。０℃に冷却した後、５ｍｌのクロロホルム中に０．６９ｇの臭素の溶液を滴下により添加し、攪拌を０℃で１時間行う。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、沈降によって有機相を分離し、水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で乾燥するまで濃縮した。１．３ｇの３−（５−ブロモ−２，４−ジメトキシフェニル）−１，２−ベンゾイソオキサゾールがベージュの粉末の形態で得られ、この特徴は以下の通りである。
・質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３３４（Ｍ＋）
【０１６２】
工程４：実施例１におけるように、しかしながら３３４ｍｇの３−（５−ブロモ−２，４−ジメトキシフェニル）−１，２−ベンゾイソオキサゾールおよび５ｍｌの、２０ｍｌのジクロロメタン中の三臭素ホウ素のモル溶液を用いてプロセスを行う。溶出をシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合液（体積基準で９０／１０）で行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製並びに流出した第２画分の回収により、７０ｍｇの４−（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）−６−ブロモベンゼン−１，３−ジオールがオフホワイトの固体の形態で得られ、この特徴は以下の通りである。
・質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３０６（Ｍ＋）
【０１６３】
（実施例３）
５−（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）−２，４−ジヒドロキシベンゼンカルボン酸メチルエステル
工程１：３３４ｍｇの、実施例１の工程３において得られる３−（６−ブロモ−２，４−ジメトキシフェニル）−１，２−ベンゾイソオキサゾールを、５０ｍｌ三首フラスコ内、アルゴン雰囲気下で１０ｍｌの無水ＴＨＦに溶解した後、この溶液を−７０°に冷却し、０．６９ｍｌのｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍヘキサン溶液を滴下により添加する。この混合物を−７０℃で３０分間攪拌した後、０．２３４ｍｌのメチルクロロホルメートをゆっくりと流し、最後に、周囲温度に戻しながら、混合物を２時間攪拌する。次に、この混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加することによってｐＨ＝６とし、２０ｍｌの酢酸エチルを添加する。沈降によって有機相を分離し、水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で乾燥するまで濃縮する。溶出をシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合液（体積基準で８０／２０）で行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した後、１８０ｍｇの５−（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）−２，４−ジメトキシベンゼンカルボン酸メチルエステルが非晶質ベージュ固体の形態で得られ、この特徴は以下の通りである。
・質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３１３（Ｍ＋）
【０１６４】
工程２：実施例１におけるように、しかしながら１５０ｍｇの５−（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）−２，４−ジメトキシベンゼンカルボン酸メチルエステルおよび１．１９８ｍｌの、５ｍｌのジクロロメタン中の三臭化ホウ素のモル溶液を用いてプロセスを行う。溶出をシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合液（体積基準で９０／１０）で行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製並びに溶出した第２画分の回収により、２ｍｌのジイソプロピルエーテルからの結晶化で、７５ｍｇの５−（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）−２，４−ジヒドロキシベンゼンカルボン酸メチルエステルがオフホワイトの固体の形態で得られ、この特徴は以下の通りである。
・質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２８５（Ｍ＋）
【０１６５】
（実施例４）
Ｎ１−フェニルメチル−５−（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）−２，４−ジヒドロキシ−ベンゼンカルボキサミド
工程１：２６０ｍｇの、実施例３の工程１において得られる５−（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）−２，４−ジメトキシベンゼンカルボン酸メチルエステルを、２５ｍｌ三首フラスコ内、アルゴン雰囲気下で４ｍｌのメタノールおよび１．５ｍｌの水に溶解した後、４１．７ｍｇの水酸化リチウムを添加し、この混合物を周囲温度で一晩攪拌した。減圧下で濃縮した後、反応媒体を２５ｍｌの水にとり、１０ｍｌのジエチルエーテルで洗浄する。水相を、１Ｎ塩酸水溶液を添加することによってｐＨ＝１に酸性化する。形成される沈殿を濾過・乾燥させ、水で洗浄し、オーブン内、５０℃で乾燥させる。２１０ｍｇの５−（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）−２，４−ジメトキシベンゼンカルボン酸が淡褐色固体の形態で得られ、この特徴は以下の通りである。
・質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２９９（Ｍ＋）
【０１６６】
工程２：１０ｍｌのジクロロメタン中に１７５ｍｇの５−（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）−２，４−ジメトキシベンゼンカルボン酸および１３６ｍｇのＮ−ベンジルアミンの溶液を、１２３ｍｇのＥＤＣＩおよび８７ｍｇのＨＯＢＴの存在下、２５ｍｌ三首フラスコ内において、周囲温度で一晩攪拌する。２５ｍｌの水および２５ｍｌのジクロロメタンを添加した後、沈降によって有機相を分離し、水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。溶出をシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合液（体積基準で９０／１０）で行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製することにより、２２０ｍｇのＮ１−フェニルメチル−５−（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）−２，４−ジメトキシベンゼンカルボキサミドがベージュ色の固体の形態で得られ、この特徴は以下の通りである。
・質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３８８（Ｍ＋）
【０１６７】
工程３：実施例１におけるように、しかしながら１８５ｍｇのＮ１−フェニルメチル−５−（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）−２，４−ジメトキシベンゼンカルボキサミドおよび１．１９ｍｌの、５ｍｌのジクロロメタン中の三臭化ホウ素のモル溶液を用いてプロセスを行う。溶出をシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合液（体積基準で９０／１０）で行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製並びに溶出する第１画分の回収により、２ｍｌのメタノールから結晶化することで、２５ｍｇのＮ１−フェニルメチル−５−（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）−２，４−ジヒドロキシベンゼンカルボキサミドメチルエステルが明るいベージュ色の固体の形態で得られ、この特徴は以下の通りである。
【０１６８】
・４００ＭＨｚでの１Ｈ  ＮＭＲスペクトル−ｐｐｍでのδ−ＤＭＳＯ−Ｄ６：４．５３（広いｓ，２Ｈ）；６．７０（ｓ，１Ｈ）；７．２１（ｍ，２Ｈ）；７．２９（ｍ，３Ｈ）；７．３１（部分的にマスクされたｍ，１Ｈ）；７．４６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．７１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．５０（ｓ，１Ｈ）；１１．４５（広いｓ，１Ｈ）；１１．９５（広いｓ，１Ｈ）。
・質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３６０（Ｍ＋）
【０１６９】
（実施例５）
１−｛４−［（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）−（１，３−ジヒドロキシフェニル］｝−２−フェニル−エタノン
５１１ｍｇの、実施例２の工程２において得られる３−（２，４−ジメトキシフェニル）−１，２−ベンゾイソオキサゾールを、１００ｍｌ三首フラスコ内、アルゴン雰囲気下で２０ｍｌの１，２−ジクロロエタンに溶解した後、３０９ｍｇの塩化フェニル酢酸および４０４ｍｇの塩化アルミニウムを連続的に添加する。次に、この反応媒体を８０℃で８時間加熱する。冷却後、反応媒体を１００ｍｌの水および１０ｍｌの５Ｎ塩酸に流した後、１０分間攪拌する。沈降によって有機相を分離した後、５０ｍｌジクロロメタンで抽出を３回行う。合わせた有機相を水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。この反応媒体を、溶出をシクロヘキサンおよびジクロロメタンの混合液（体積基準で６／１）で行ってシリカゲルで精製する。溶出する第２画分を回収し、続いて３ｍｌのジイソプロピルエーテルから結晶化することで６０ｍｇの１−｛４−［（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）−（１，３−ジヒドロキシフェニル］｝−２−フェニルエタノンが明灰色固体の形態で得られ、この特徴は以下の通りである。
【０１７０】
・４００ＭＨｚでの１Ｈ  ＮＭＲスペクトル−ｐｐｍでのδ−ＤＭＳＯ−Ｄ６：４．８８（ｓ，２Ｈ）；６．５５（ｓ，１Ｈ）；７．１８から７．３５（ｍ，５Ｈ）；７．３９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．２２（ｓ，１Ｈ）；１１．６から１２．８（非常に広いｍ，２Ｈ）。
・質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３４５（Ｍ＋）
【０１７１】
（実施例６）
４−（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）−６−エチルベンゼン−１，３−ジオール
工程１：１．０３ｇの３−（５−ブロモ−２，４−ジメトキシフェニル）−１，２−ベンゾイソオキサゾールを、１００ｍｌ三首フラスコ内、アルゴン雰囲気下で３５ｍｌのＴＨＦに溶解した後、この溶液を−７８℃に冷却する。次に、２．０６３ｍｌのｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍヘキサン溶液を−７８℃で徐々に添加し、−７８℃で１時間攪拌した後、５ｍｌのＴＨＦ中に１．４０４ｇのヨードエタンの溶液を−７８℃のままで添加する。この混合物を周囲温度に戻し、攪拌を２０時間行う。続いて、反応媒体を１００ｍｌの飽和塩化アンモニウム水溶液に流し入れ、２５ｍｌの酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて減圧下で濃縮する。溶出をシクロヘキサンおよびジイソプロピルエーテルの混合液（体積基準で９０／１０）で行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後、ＮＭＲによると３−（５−エチル−２，４−ジメトキシフェニル）−１，２−ベンゾイソオキサゾールを主として含有する、７００ｍｇのオレンジ色の油が得られ、この油をそのまま次の工程において用いる。
【０１７２】
工程２：実施例１におけるように、しかしながら１ｇの３−（５−エチル−２，４−ジメトキシフェニル）−１，２−ベンゾイソオキサゾールおよび８．８３ｍｌの、４０ｍｌのジクロロメタン中の三臭化ホウ素のモル溶液を用いてプロセスを行う。溶出をシクロヘキサンおよびジイソプロピルエーテルの混合液（体積基準で９０／１０）で行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、溶出した第３画分を回収した後、これをペンタンから結晶化することにより、２７０ｍｇの４−（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）−６−エチルベンゼン−１，３−ジオールがオフホワイトの固体の形態で得られ、この特徴は以下の通りである。
【０１７３】
・４００ＭＨｚでの１Ｈ  ＮＭＲスペクトル−ｐｐｍでのδ  −ＤＭＳＯ−Ｄ６：１．１３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；２．４４から２．５４（マスクされたｍ，２Ｈ）；６．５８（ｓ，１Ｈ）；７．２３（ｓ，１Ｈ）；７．３６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．６２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；９．７１（広いｓ，２Ｈ）。
・質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２５５（Ｍ＋）
【０１７４】
（実施例７）
４−（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）−６−（２−フェニルエチル）ベンゼン−１，３−ジオール
工程１：１．５１ｇの３−（５−ブロモ−２，４−ジメトキシフェニル）−１，２−ベンゾイソオキサゾールを、１００ｍｌ三首フラスコ内、アルゴン雰囲気下で７５ｍｌのＤＭＦに溶解した後、１．１０ｇの（２Ｅ−フェニルエテニル）ボロン酸、５７８ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび１．２６ｇの炭酸水素ナトリウムを連続的に添加する。反応媒体を２０時間８０℃とする。減圧下で濃縮した後、残滓を５０ｍｌの水および５０ｍｌの酢酸エチルにとる。不溶性物質を濾過した後、これを２０ｍｌの酢酸エチルで２回洗浄し、濾液を沈降によって分離する；次に、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて減圧下で濃縮する。溶出をシクロヘキサンおよびジイソプロピルエーテルの混合液で行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後、７００ｍｇの３−［５−（２Ｅ−フェニルエテニル）−２，４−ジメトキシフェニル］−１，２−ベンゾイソオキサゾールが黄色油の形態で得られ、これをそのまま次の工程において用いるが、この特徴は以下の通りである。
・質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３５７（Ｍ＋）
【０１７５】
工程２：４４ｍｌのエタノール中に７００ｍｇの、前工程において得られた３−［５−（２Ｅ−フェニルエテニル）−２，４−ジメトキシフェニル］−１，２−ベンゾイソオキサゾールの溶液を、１バールの水素圧の下、１００ｍｌ  Ｔｏｐ４５オートクレーブ内、２０ｍｇの５％パラジウム付着木炭の存在下で６時間攪拌する。触媒を濾過した後、溶媒を減圧下で濃縮し、残滓を、溶出をシクロヘキサンおよびジイソプロピルエーテルの混合液で行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。次工程においてそのまま用いられ、ＮＭＲによると３−［５−（２−フェニル−エチル）−２，４−ジメトキシフェニル］−１，２−ベンゾイソオキサゾールを主として含有する、５００ｍｇの黄色油が所定の形態で得られ、この特徴は以下の通りである。
【０１７６】
工程３：実施例１におけるように、しかしながら５００ｍｇの３−［５−（２−フェニルエチル）−２，４−ジメトキシフェニル］−１，２−ベンゾイソオキサゾールおよび３．４８ｍｌの、１５ｍｌのジクロロメタン中の三臭化ホウ素のモル溶液を用いてプロセスを行う。溶出をシクロヘキサンおよびジイソプロピルエーテルの混合液（体積基準で９０／１０）で行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、溶出する第２画分を回収した後、これをジイソプロピルエーテルから結晶化することにより、２５ｍｇの４−（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）−６−（２−フェニルエチル）ベンゼン−１，３−ジオールが白色固体の形態で得られ、この特徴は以下の通りである。
【０１７７】
・４００ＭＨｚでの１Ｈ  ＲＭＮスペクトル  −ｐｐｍでのδ−  ＤＭＳＯ−Ｄ６：２．７３から２．７９（ｍ，４Ｈ）；６．６０（ｓ，１Ｈ）；７．１７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２１から７．３０（ｍ，４Ｈ）；７．２２（ｓ，１Ｈ）；７．３５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．６３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．６から７．９（広いｍ，２Ｈ）。
・質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３３１（Ｍ＋）
【０１７８】
（実施例８）
４−（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）−６−（フェニルアミノ）メチルベンゼン−１，３−ジオール
工程１：１．６７ｇの３−（５−ブロモ−２，４−ジメトキシフェニル）−１，２−ベンゾイソオキサゾールを、１００ｍｌ三首フラスコ内、アルゴン雰囲気下で６６ｍｌのＴＨＦに溶解した後、この溶液を−７０℃に冷却する。次に、３．４４ｍｌのｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍヘキサン溶液を−７０℃で徐々に添加する；−７０℃で１時間攪拌した後、−７０℃のまま３．６５ｇのＤＭＦを添加する。この混合物を周囲温度に戻し、攪拌を２０時間行う。その後、反応媒体を１００ｍｌの飽和塩化アンモニウム水溶液に流し入れ、５０ｍｌ酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて減圧下で濃縮する。溶出をシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合液（体積基準で６０／４０）で行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後、０．８ｇの５−（１，２−ベンゾキサゾル−３−イル）−２，４−ジメトキシベンズアルデヒドが明るいベージュの固体の形態で得られ、この特徴は以下通りである。
・質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２８３（Ｍ＋）
【０１７９】
工程２：１００ｍｇの、前工程において得られた５−（１，２−ベンゾキサゾル−３−イル）−２，４−ジメトキシベンズアルデヒドを、２５ｍｌ三首フラスコ内、アルゴン雰囲気下で２ｍｌのメタノールに溶解した後、３５．４μｌのアニリン、１０６ｍｇの酢酸および１００ｍｇのモレキュラーシーブ３Ａを添加する。この混合物を周囲温度で１５分間攪拌する；次に、４８．８ｍｇの水素化シアノホウ素ナトリウムを添加し、混合物を周囲温度でさらに２０時間攪拌する。５ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した後、混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、２５ｍｌのジクロロメタンで抽出を３回行う。合わせた有機相を水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて減圧下で濃縮する。溶出をシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合液（体積基準で６０／４０）で行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後、１００ｍｇの［５−（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）−２，４−ジメトキシフェニル］メチルフェニルアミンがオレンジ色の油の形態で得られ、この特徴は以下の通りである。
・質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３６０（Ｍ＋）
【０１８０】
工程３：実施例１におけるように、しかしながら２００ｍｇの［５−（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）−２，４−ジメトキシフェニル］メチルフェニルアミンおよび１．３９ｍｌの、６ｍｌのジクロロメタン中の三臭化ホウ素のモル溶液を用いてプロセスを行う。溶出をシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合液（体積基準で８０／２０）で行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、溶出する第２画分を回収した後、これをジイソプロピルエーテルから結晶化することにより、１１ｍｇの４−（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）−６−（フェニルアミノ）メチルベンゼン−１，３−ジオールが黄色固体の形態で得られ、この特徴は以下の通りである。
【０１８１】
・４００ＭＨｚでの１Ｈ  ＮＭＲスペクトル−ｐｐｍでのδ−ＤＭＳＯ−Ｄ６：４．１６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）；５．９６（広いｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．５０（広いｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．５７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；６．６２（ｓ，１Ｈ）；７．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．５および８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．２９（広いｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３９（ｓ，１Ｈ）；７．６１（ｄｔ，Ｊ＝１．０および８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；９．６５から１０．２（広いｍ，２Ｈ）。
・質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３３２（Ｍ＋）
【０１８２】
（実施例９および１０）
４−（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）−６−（３，４−ジメチルフェニルアミノ）−メチルベンゼン−１，３−ジオールおよび２−（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）−４−（３，４−ジメチル−フェニルアミノ）メチル−５−メトキシフェノール
工程１：実施例８の工程２におけるように、しかしながら５６７ｍｇの、実施例８の工程１において得られる５−（１，２−ベンゾキサゾル−３−イル）−２，４−ジメトキシベンズアルデヒド、２６６ｍｇの３，４−ジメチルアニリン、６０１ｍｇの酢酸および１．８６ｇのモレキュラーシーブ３Ａ、次いで１２ｍｌのメタノール中に２７６．５の水素化シアノホウ素ナトリウムを周囲温度で２０時間用いてプロセスを行う。溶出をシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合液（体積基準で８０／２０）で行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した後、ジイソプロピルエーテルから結晶化することにより、７２０ｍｇの［５−（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）−２，４−ジメトキシ−フェニル］メチル−（３，４−ジメチルフェニル）アミンが白色固体の形態で得られ、この特徴は以下の通りである。
【０１８３】
・４００ＭＨｚでの１Ｈ  ＮＭＲスペクトル−ｐｐｍでのδ−ＤＭＳＯ−Ｄ６：２．０３（ｓ，３Ｈ）；２．０６（ｓ，３Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）；３．９９（ｓ，３Ｈ）；４．１９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）；５．７４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．５および８．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．４０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．９０（ｓ，１Ｈ）；７．３１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．４４（ｓ，１Ｈ）；７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．６２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
・質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３８８（Ｍ＋）
【０１８４】
工程２：実施例１におけるように、しかしながら６８０ｍｇの［５−（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）−２，４−ジメトキシフェニル］メチル−（３，４−ジメチルフェニル）アミンおよび８．７５ｍｌの、１２ｍｌのジクロロメタン中の三臭化ホウ素のモル溶液を用いてプロセスを行う。溶出をシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合液（体積基準で９５／５、次いで９０／１０）で行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製を行う。溶出する第１画分を回収した後、これをペンタンから結晶化することにより、２２ｍｇの４−（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）−６−（３，４−ジメチルフェニルアミノ）メチル−ベンゼン−１，３−ジオールが黄色固体の形態で得られ、この特徴は以下の通りである。
【０１８５】
・４００ＭＨｚでの１Ｈ  ＮＭＲスペクトル−ｐｐｍでのδ−ＤＭＳＯ−Ｄ６：２．０４（ｓ，３Ｈ）；２．０７（ｓ，３Ｈ）；４．１３（広いｓ，２Ｈ）；５．６５（広いｓ，１Ｈ）；６．３１（ｄｄ，Ｊ＝３．０および８．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．４３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．６１（ｓ，１Ｈ）；６．７９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３８（ｓ，１Ｈ）；７．６１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；９．６０から１０．２（広いｍ，２Ｈ）。
・質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３６０（Ｍ＋）
【０１８６】
溶出する第２画分を回収した後、これをジイソプロピルエーテルから結晶化することにより、１８５ｍｇの２−（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）−４−（３，４−ジメチルフェニルアミノ）メチル−５−メトキシフェノールが黄色固体の形態で得られ、この特徴は以下の通りである。
【０１８７】
・４００ＭＨｚでの１Ｈ  ＮＭＲスペクトル−ｐｐｍでのδ−ＤＭＳＯ−Ｄ６：４．１６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）；５．９６（広いｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．５０（広いｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．５７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；６．６２（ｓ，１Ｈ）；７．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．５および８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．２９（広いｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３９（ｓ，１Ｈ）；７．６１（ｄｔ，Ｊ＝１．０および８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；９．６５から１０．２（広いｍ，２Ｈ）。
・質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３７４（Ｍ＋）
【０１８８】
（実施例１１および１２）
４−（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）−６−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−メチルベンゼン−１，３−ジオールおよび４−（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）−６−（３，４−ジクロロ−フェニル）イミノメチルベンゼン−１，３−ジオール
工程１：実施例８の工程２におけるように、しかしながら５６７ｍｇの、実施例８の工程１において得られる５−（１，２−ベンゾキサゾル−３−イル）−２，４−ジメトキシベンズアルデヒド、３５６ｍｇの３，４−ジクロロアニリン、６０１ｍｇの酢酸および１．８６ｇのモレキュラーシーブ３Ａ、次いで１２ｍｌのメタノール中に２７６．５の水素化シアノホウ素ナトリウムを周囲温度で２０時間用いてプロセスを行う。溶出をシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合液（体積基準で８０／２０）で行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後、８００ｍｇの［５−（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）−２，４−ジメトキシフェニル］メチル−（３，４−ジクロロフェニル）アミンが白色固体の形態で得られ、この特徴は以下の通りである。
・質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４２９（Ｍ＋）
【０１８９】
工程２：実施例１におけるように、しかしながら４ｇの［５−（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）−２，４−ジメトキシフェニル］メチル−（３，４−ジクロロフェニル）−アミンおよび７８．３ｍｌの、１００ｍｌのジクロロメタン中の三臭化ホウ素のモル溶液を用いてプロセスを行う。溶出をシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合液（体積基準で９５／５、次いで９０／１０）で行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製を行う。溶出する第１画分を回収した後、これをペンタンから結晶化することにより、１．６５ｇの４−（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）−６−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）メチル−ベンゼン−１，３−ジオールが白色固体の形態で得られ、この特徴は以下の通りである。
・質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４０１（Ｍ＋）
【０１９０】
溶出する第２画分を回収した後、これをジイソプロピルエーテルから結晶化することにより、４６５ｍｇの４−（１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）−６−（３，４−ジクロロ−フェニル）イミノメチルベンゼン−１，３−ジオールが淡褐色固体の形態で得られ、この特徴は以下の通りである。
【０１９１】
・４００ＭＨｚでの１Ｈ  ＮＭＲスペクトル−ｐｐｍでのδ−ＤＭＳＯ−Ｄ６：６．６２（ｓ，１Ｈ）；７．３８から７．４４（ｍ，２Ｈ）；７．６５から７．７１（ｍ，２Ｈ）；７．７３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．９２（ｓ，１Ｈ）；９．００（ｓ，１Ｈ）；１１．１５（広いｍ，１Ｈ）；１３．２（広いｓ，１Ｈ）。
・質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３９９（Ｍ＋）
【０１９２】
（実施例１３）
医薬組成物：
以下の配合に相当する錠剤を調製した：
実施例２の生成物            ０．２  ｇ
１ｇの最終質量を有する錠剤のための賦形剤
（賦形剤の詳細：ラクトース、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム）。
【０１９３】
本発明を生物学的に特徴付けるための生物学的アッセイ：
Ｈｓｐ８２のＡＴＰアーゼ活性によるＡＴＰの加水分解の最中に放出される無機リン酸塩をマラカイトグリーン法によって定量する。この試薬の存在下において、無機リン酸塩−モリブデン酸塩−マラカイトグリーン複合体の形成が生じ、この複合体は６２０ｎｍの波長で吸収する。
【０１９４】
評価しようとする生成物を３０μｌの反応体積で、１μＭ  Ｈｓｐ８２および２５０μＭの基質（ＡＴＰ）の存在下、５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ−ＮａＯＨ（ｐＨ７．５）、１ｍＭ  ＤＴＴ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２および５０ｍＭ  ＫＣｌで構成されるバッファ中、３７℃で６０分間インキュベートする。平行して、１から４０μＭの一連の無機リン酸を同じバッファ中に調製する。次に、６０μｌのバイオモル（ｂｉｏｍｏｌ）グリーン試薬（Ｔｅｂｕ）を添加することによってＡＴＰアーゼ活性を可視化する。周囲温度で２０分間インキュベートした後、様々なウェルの吸光度をマイクロプレートリーダーを用いて６２０ｎｍで測定する。次いで、各試料の無機リン酸塩の濃度を標準曲線から算出する。Ｈｓｐ８２のＡＴＰアーゼ活性は６０分で生成した無機リン酸塩の濃度として表す。試験した様々な生成物の効果はＡＴＰアーゼ活性の阻害パーセンテージとして表す。
【０１９５】
Ｈｓｐ８２のＡＴＰアーゼ活性によるＡＤＰの形成を、ピルベートキナーゼ（ＰＫ）およびラクテートでヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）を含む酵素的カップリング系を適用することにより、この酵素の酵素活性を評価するための別の方法の開発に用いた。この動力学型分光光度法において、ＰＫはホスホエノールピルベート（ＰＥＰ）およびＨｓｐ８２によって生成されるＡＤＰからのＡＴＰおよびピルベートの形成を触媒する。次に、ＬＤＨの基質である、形成されたピルベートをＮＡＤＨの存在下でラクテートに変換する。この場合、３４０ｎｍの波長での吸光度の減少によって測定されるＮＡＤＨ濃度の減少がＨｓｐ８２によって生成されるＡＤＰの濃度に比例する。
【０１９６】
試験する生成物を、１００μｌの反応体積の、１００ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ−ＮａＯＨ（ｐＨ７．５）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、１５０ｍＭ  ＫＣｌ、０．３ｍＭ  ＮＡＤＨ、２．５ｍＭ  ＰＥＰおよび２５０μＭ  ＡＴＰで構成されるバッファ中でインキュベートする。この混合物を３７℃で３０分間予備インキュベートした後、３．７７単位のＬＤＨおよび３．７７単位のＰＫを添加する。評価しようとする生物を様々な濃度で、およびＨｓｐ８２を１μＭの濃度で添加することによって反応を開始させる。その後、Ｈｓｐ８２の酵素活性をマイクロプレートリーダーにおいて、３７℃、３４０ｎｍの波長で連続的に測定する。記録された曲線の基点で接線の傾斜を測定することによって反応の初期速度が得られる。酵素活性は分あたりに形成されるＡＤＰのμＭで表す。試験した様々な生成物の効果はＡＴＰアーゼ活性の阻害パーセンテージとして現す。
【０１９７】
Ａ：ＩＣ５０＜１μＭ
Ｂ：１μＭ＜ＩＣ５０＜１０μＭ
Ｃ：１０μＭ＜ＩＣ５０＜１００μＭ
【０１９８】
【表２】
2008531493.tif 000019
2008531493.tif 000020
2008531493.tif 000021
【国際調査報告】
2008531493.tif 000025
2008531493.tif 000026
2008531493.tif 000027
2008531493.tif 000028
2008531493.tif 000029
2008531493.tif 000030