(57)【要約】【化１】2008518012.tif 000135  本発明は、式(I)の新規な化合物並びにそれらの形態および製薬学的組成物、並びに因子Xaの阻害剤としてのそれらの使用に関する。
2008518012.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
その製薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、およびそのプロドラッグを包含する、式I
【化１】
2008518012.tif 000121
［式中、XはCH、COH、COCH3、N、CFまたはNOから選択され;
ZはCHまたはNから選択され;
A およびBはエテニル、エチニル、アリール、ヘテロアリール、3-8員の炭素環または5-8員のヘテロ環から独立して選択され、それらの各々は場合により1、2、3または4個のR基で置換されていてもよく;
Kは結合、エテニル、エチニル、NR’、O、S、SO2またはCOから選択され;
Y、P1、P2またはP3の１つは結合であり;
環Pは:
【化２】
2008518012.tif 000122
から選択され、
ここでpは0、1または2から独立して選択され;
P4は
【化３】
2008518012.tif 000123
から選択され、
ここでP4は場合により1、2、3または4個のR基で置換されていてもよく;
R1、R2、およびR3は水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、NCH2R、OCH2R、SCH2R、S(O)pCH2R、C(O)NR、OC(O)NR、NRaC(O)NRaCH2R、NRaC(O)OCH2R、NRaC(O)CH2R、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルまたは-CO2Rから独立して選択され;
但しR1はN-ハロ、N-N、N-S、N-O、またはN-CN結合以外を形成し;
Rは水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、
トリフルオロメチル、-CO2Rx,-CH2ORxまたは-ORxから選択され、
Rxは水素、C1-6アルキル;場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、場合により置換されていてもよいアリールまたは場合により置換されていてもよいヘテロアリールから選択され、
ここで場合により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは各々場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、エステル、酸またはエーテルから選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよく;
R’は水素、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアルケニル、場合により置換されていてもよいアルキニル、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、場合により置換されていてもよいC6-10アリール、場合により置換されていてもよいC6-10アリールアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールまたは場合により置換されていてもよいヘテロアリール-アルキルから選択され、
ここで場合により置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、C6-10アリール、C6-10アリールアルキルのC6-10アリール部分、ヘテロアリールおよびヘテロアリール-アルキルのヘテロアリール部分は各々場合によりハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、エステル、酸またはエーテルから選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよく;そして
Raは水素、C1-4アルキルまたはC6-10アリールから選択される］
を有する化合物。
【請求項２】
環P が
【化４】
2008518012.tif 000124
であり、そして
R1がアルキル、ハロアルキル、C(O)NRまたはヒドロキシアルキルから選択される請求項１の化合物。
【請求項３】
環Pが
【化５】
2008518012.tif 000125
であり、そして
P4が
【化６】
2008518012.tif 000126
から選択される請求項１の化合物。
【請求項４】
Aがアリール、ヘテロアリール、3-8員の炭素環または5-8員のヘテロ環から選択される請求項１の化合物。
【請求項５】
Aが
【化７】
2008518012.tif 000127
から選択される請求項４の化合物。
【請求項６】
Kが結合、エチニルまたはNR'から選択される請求項１の化合物。
【請求項７】
Bがアリール、ヘテロアリール、3-8員の炭素環または5-8員のヘテロ環から選択される請求項１の化合物。
【請求項８】
Bが
【化８】
2008518012.tif 000128
から選択される請求項７の化合物。
【請求項９】
化合物がその単離された形態である請求項１〜８のいずれかの化合物。
【請求項１０】
該化合物の形態が有効量の１種もしくはそれ以上の該化合物を含んでなる製薬学的組成物または薬品である請求項１〜９のいずれかの化合物。
【請求項１１】
組成物が有効量の化合物および製薬学的に許容可能な担体をさらに含んでなる請求項１０の製薬学的組成物。
【請求項１２】
請求項１〜９のいずれかの化合物および製薬学的に許容可能な担体を混合する段階を含んでなる製薬学的組成物の製造方法。
【請求項１３】
化合物の有効量が１日当たり約0.001 mg/kg〜約300 mg/kg体重の範囲内にある請求項１０〜１１のいずれかの製薬学的組成物。
【請求項１４】
患者に有効量の請求項１〜９のいずれかの化合物を投与することを含んでなる、それを必要とする患者における因子Xa関連疾病、疾患または症状の処置、予防または緩和方法。
【請求項１５】
因子Xa関連疾病、疾患または症状が心筋梗塞、不安定性アンギナおよび非−Q波MI、血栓塞栓発作、静脈血栓症、肺塞栓症、手術の末梢閉塞性後遺症、介在性心臓病または不動状態、人工表面上の血栓症の進行、アテローム硬化性脈管疾病および／またはアテローム
硬化性斑破壊の血栓性後遺症、散在性脈管間凝固を包含する凝固障害、並びに栓友病の血栓塞栓性後遺症から選択される急性冠状症候群である請求項１４の方法。
【請求項１６】
化合物の有効量が約0.001 mg/kg/日〜約300 mg/kg/日である請求項１４の方法。
【請求項１７】
方法が患者に１種もしくはそれ以上の化合物および少なくとも１種の他の治療剤を含んでなる組み合わせ製品の有効量を投与することをさらに含んでなる請求項１４の方法。
【請求項１８】
治療剤が抗−不整脈剤、抗−高血圧症剤、抗−血小板剤、抗−血栓症剤、抗−血栓崩壊剤、カルシウムチャネルブロッカー、強心性グルコシド類、利尿剤、鉱質コルチコイド受容体拮抗物質、ホスホジエステラーゼ阻害剤、脂質低下剤および脂質プロフィール療法剤、抗−糖尿病剤、抗−鬱剤、抗−炎症剤、抗−骨粗鬆症剤、ホルモン代償療法、および経口避妊薬から選択される請求項１７の方法。
【請求項１９】
追加の治療剤がソタロール(sotalol)、ドフェチリド(dofetilide)、アミオダロン(amiodarone)、アジミリド(azimilide)、イブチリド(ibutilide)、ジルチアゼム(diltiazem)およびベラパミル(verapamil)から選択される抗−不整脈剤；K+チャネル開放剤；ACE阻害剤、AT-1受容体拮抗物質、ET受容体拮抗物質、二重ET/AII受容体拮抗物質、およびバソペプチダーゼ阻害剤から選択される抗−高血圧症剤；GPIIb/IIIa遮断剤、P2Y12拮抗物質、スロンボキサン受容体拮抗物質、およびアスピリンから選択される抗血小板剤；トロンビン阻害剤、アルファ2-抗プラスミン阻害剤、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、およびプロウロキナーゼから選択される抗−血栓症または抗−血栓崩壊剤；ビグアニド類(biguanides)、スルホニルウレア類、ビグアニド／グリブリド(glyburide)組み合わせ、aP2阻害剤、およびDP4阻害剤から選択される抗−糖尿病剤；またはシクロオキシゲナーゼ阻害剤およびアスピリンから選択される抗−炎症剤である請求項１８の方法。
【請求項２０】
【化９】
2008518012.tif 000129
(a)化合物1を酸および適当な溶媒の存在下に1,2-ジヒドロキシエタンと反応させて化合物2を与え;
【化１０】
2008518012.tif 000130
(b)化合物2を添加剤の存在下に適当な溶媒中で塩基と反応させ、次に臭素を加えて化合物3を与え;
【化１１】
2008518012.tif 000131
(c)化合物3を酸性条件下に適当な溶媒中で反応させて脱保護された化合物4を与え;
【化１２】
2008518012.tif 000132
(d)化合物4を酸触媒の存在下に適当な溶媒中で化合物5(ここでZは環化に適する試薬との反応に従う反応性部分である)と反応させて化合物6を与え;
【化１３】
2008518012.tif 000133
(e)化合物6を塩基性条件下に適当な溶媒中で反応させて化合物7を与え;
【化１４】
2008518012.tif 000134
(f)化合物7を塩基性条件下で場合により金属触媒(例えばパラジウムまたはセシウム触媒など)の存在下に適当な溶媒中で反応させて化合物8の式を有する式（I）の化合物を与える
段階を含んでなる請求項１〜９のいずれかの化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願のクロスリファレンス】
【０００１】
本出願は、全ての目的のために引用することにより本発明の内容となる２００４年１０月２６日に出願された米国特許暫定出願第６０／６２２，１５６号の権利を主張する。
【技術分野】
【０００２】
発明の分野
本発明は、酵素阻害剤として機能する新規な化合物に、そして特に因子Xaの有効で且つ選択的な阻害剤の新種に関する。本発明は、また、哺乳動物における血液凝固の有効で且つ選択的な阻害剤として有用である新規化合物、それらの製薬学的に許容可能な塩類、およびそれらの製薬学的に許容可能な組成物、並びに凝固疾患により特徴づけられる哺乳動物における疾病状態の治療剤としてこれらの阻害剤を使用する方法にも関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
プロテアーゼ類は、特異的ペプチド単結合のところで蛋白質を分解する酵素である。プロテアーゼ類は４種の包括種であるセリン、チオールまたはシステイニル、酸またはアスパルチル、およびメタロプロテアーゼ類に分類できる。（非特許文献１）。プロテアーゼ類は種々の生物学的作用、例えば消化、血餅の形成および溶解、再生、並びに異物細胞および有機体に対する免疫反応、にとって必須である。異常な蛋白分解は人間および他の哺乳動物における多くの疾病状態に関連する。ヒト好中球プロテアーゼ類であるエラスターゼおよびカセプシンGは組織破壊により特徴づけられる疾病状態に寄与するとして関連がある。これらの疾病状態は気腫、慢性関節リウマチ、角膜潰瘍および糸球体腎炎を包含する。（非特許文献２）。別のプロテアーゼ類、例えばプラスミン、C-1エステラーゼ、C-3コンベルターゼ、ウロキナーゼ、プラスミノーゲン活性化剤、アクロシン、およびカリクレイン類、は哺乳動物の正常な生物学的機能において重要な役割を演ずる。多くの場合、哺乳動物の治療処置過程中に１種もしくはそれ以上の蛋白分解構想の機能を遮断することが有益である。
【０００４】
セリンプロテアーゼ類は、エラスターザ（ヒト白血球）、カテプシンG、プラスミン、C-1エステラーゼ、C-3コンベルターゼ、ウロキナーゼ、プラスミノーゲン活性化剤、アクロシン、キモトリプシン、トリプシン、トロンビン、因子Ｘａおよびカリクレイン類の如き酵素を包含する。
【０００５】
セリンプロテアーゼトロンビンは止血および血栓症において中心的役割を占め、そして多要素蛋白質として血小板、内皮細胞、平滑筋細胞、白血球、心臓、およびニューロンに対する多くの影響を誘発する。（非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５）。内因性経路（接触活性化）または外因性経路（非内皮表面への血漿の露呈、血管壁に対する損傷もしくは組織因子放出による活性化）のいずれかによる凝固カスケードの活性化がトロンビン上に集中する一連の生化学的事象をもたらす。トロンビンはフィブリノーゲンを分解して、最終的に止血栓（塊形成）を生じ、細胞表面トロンビン受容体の独自の蛋白分解により血小板を活性化し（非特許文献６）、そしてそれ自体の生成をフィードバック機構により自己増殖させる。それ故、トロンビン機能の阻害剤は心筋梗塞；不安定性アンギナ；発作；再狭窄；深部静脈血栓症；外傷、敗血症または腫瘍転移により引き起こされる散在性脈管間凝固；血液透析；心肺バイパス手術；成人呼吸困難症候群；内毒素ショック；慢性関節リウマチ；潰瘍性大腸炎；硬化；転移；化学療法中の過剰凝固；アルツハイマー病；ダウン症候群；眼内のフィブリン生成；および創傷を包含する心臓血管および非−心臓血管疾病の宿主における治療上の可能性を有する。他の使用は、採血、血液循環および血
液貯蔵で使用される装置、例えばカテーテル、血液透析機械、採血注射器および管、血液管(blood lines)並びにステント、の製造で使用される材料内に埋められるかまたは物理的に連結される抗凝固剤としての該トロンビン阻害剤の使用を包含する。
【０００６】
因子Xaは凝固経路における別のセリンプロテアーゼである。因子Xaは燐脂質膜上の因子Vaおよびカルシウムと関連しており、それによりプロトロンビナーゼ複合体を生成する。このプロトロンビナーゼ複合体は次にプロトロンビンをトロンビンに転換させる。（非特許文献７、非特許文献８）。因子Ｘａの阻害剤はトロンビンを直接阻害する剤と比べて、直接的なトロンビン阻害剤は新しいトロンビン生成を依然として有意に可能にするため、利点を与えると思われ（非特許文献４、非特許文献８）、その理由は因子Ｘａの１個の分子が１３８個までのトロンビンの分子を生成しうるからである（非特許文献９）。
【０００７】
因子Ｘａの数種の特異的阻害剤が報告されてきた。因子Ｘａの合成性および蛋白質性の阻害剤の両方が同定されており、そしてこれらは例えばアンチスタチン（「ATS」）およびマダニ抗凝固剤ペプチド（「TAP」）を包含する。ヒルであるヘメンテリン・オフィシナリス(Haementerinofficinalis)から単離されるATSは１１９個のアミノ酸類を含有しそして因子Ｘａに関して０．０５ｎＭのＫｉを有する。マダニであるオルニトドロス・モウバタ(Ornithodorosmoubata)から単離されるTAPは６０個のアミノ酸類を含有しそして因子Ｘａに関して約０．５ｎＭのＫｉを有する。
【０００８】
ATSおよびTAPは臨床的には開発されていなかった。これらの２種の阻害剤の１つの主な欠点は、必要な繰り返される服用量の投与が抗体の中和の発生を引き起こし、それによりそれらの可能な臨床的使用を制限することである。さらに、ATSおよびTAPの寸法が経口投与を不可能にさせ、多くの患者がこれらの剤から利点を得ることをさらに制限する。
【０００９】
因子Ｘａの特異的阻害剤は実際の薬品中でかなりの実用的価値を有するであろう。特に、因子Ｘａ阻害剤は現存の薬品選択肢であるヘパリンおよび関連する硫酸処理された多糖類が有効でないかまたは少ししか有効でない環境下で有効であろう。それ故、有効であるが望ましくない副作用を引き起こさない低分子量の因子Ｘａ−特異的血液凝固抑制剤に関する要望が存在する。
【００１０】
低分子量の因子Ｘａ−特異的血液凝固抑制剤は国際出願である特許文献１に記載されている。低分子量の因子Ｘａ−特異的血液凝固抑制剤としてのインドール誘導体は国際出願である特許文献２に記載されている。
【００１１】
特許文献３は置換された窒素−含有ヘテロ二環類および因子Ｘａ阻害剤としてのそれらの使用を開示している。
【００１２】
特許文献４は因子Ｘａ阻害剤としてのイミダゾール誘導体を開示している。
【００１３】
特許文献５は因子Ｘａ阻害剤としてのピラゾール誘導体を開示している。
【００１４】
特許文献６は因子Ｘａ阻害剤としてのインドール-2カルボキサミド類を開示している。
【００１５】
特許文献７は因子Ｘａ阻害剤としてのオキシベンズアミド誘導体を開示している。
【００１６】
特許文献８は因子Ｘａ阻害剤としてのグアニジンおよびアミジン誘導体を開示している。
【００１７】
特許文献９は因子Ｘａ阻害剤としての2-(フェニル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸-N-4-
(チオキソ-ヘテロシクリル)-フェニル-アミド誘導体および対応するイミノ-ヘテロシクリル誘導体を開示している。
【００１８】
特許文献１０は因子Ｘａ阻害剤としてのアミノ−二環式ピラジノン類およびピリジノン類を開示している。
【００１９】
しかしながら、そのような阻害剤は有利な薬理学的性質、例えば血漿中の高い安定性および他のセリンプロテアーゼ類に対する高い選択性を有することが望ましい。有効で且つ選択的なプロテアーゼ阻害剤でありそして現在入手可能なプロテアーゼ阻害剤より大きいバイオアベイラビリティーおよびより少ない副作用を有する非−ペプチド化合物に関する要望が依然としてある。従って、有効な阻害能力および低い哺乳動物毒性により特徴づけられる有効な新種のプロテアーゼ阻害剤は、多くの哺乳動物の蛋白分解疾病状態の処置を包含する種々の症状のための有効な価値ある治療剤である。特に、因子Ｘａを選択的に阻害する化合物に関する要望が依然としてある。
【００２０】
【特許文献１】国際公開第9529189号パンフレット
【特許文献２】国際公開第99338000号パンフレット
【特許文献３】国際公開第2004058743号パンフレット
【特許文献４】国際公開第2004050636号パンフレット
【特許文献５】国際公開第2004056815号パンフレット
【特許文献６】国際公開第2003044014号パンフレット
【特許文献７】国際公開第2002051831号パンフレット
【特許文献８】国際公開第2002046159号パンフレット
【特許文献９】国際公開第2004002477号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第2004002405号パンフレット
【非特許文献１】Cuypers et al., J. Biol. Chem. 257:7086 (1982)
【非特許文献２】Barret, in Enzyme Inhibitors as Drugs, Sandler, ed., University ParkPress, Baltimore, (1980)
【非特許文献３】Tapparelli et al., Trends in Pharmacological Sciences 14:366-376(1993)
【非特許文献４】Lefkovits and Topol, Circulation 90(3):1522-1536 (1994)
【非特許文献５】Harker, Blood Coagulation and Fibrinolysis 5 (Suppl 1):S47-S58(1994)
【非特許文献６】Coughlin, Seminars in Hematology 31(4):270-277 (1994)
【非特許文献７】Claeson, Blood Coagulation and Fibrinolysis 5:411-436 (1994)
【非特許文献８】Harker, Blood Coagulation and Fibrinolysis 5 (Suppl 1):S47-S58(1994)
【非特許文献９】Elodi et al., Thromb. Res. 15 (617-619 (1979)
【発明の開示】
【００２１】
発明の簡単な記述
本発明によると、酵素因子Ｘａの阻害剤である新規な誘導体が提供される。
【００２２】
さらに、本発明によると、本発明の新規な誘導体が因子Ｘａを阻害するために治療的に有効な量で投与される血栓症に関連する心臓血管疾病の予防、抑制または処置方法が提供される。
【００２３】
発明の要旨
本発明の第一面は、式Ｉの新規な化合物に関する。
【００２４】
【化１】
2008518012.tif 000003
［式中、XはCH、COH、COCH3、N、CFまたはNOから選択され; 
ZはCHまたはNから選択され;
A およびBはエテニル、エチニル、アリール、ヘテロアリール、3-8員の炭素環または5-8員のヘテロ環から独立して選択され、それらの各々は場合により1、2、3または4個のR基で置換されていてもよく;
Kは結合、エテニル、エチニル、NR’、O、S、SO2またはCOから選択され;
Y、P1、P2またはP3の１つは結合であり;
環Pは:
【００２５】
【化２】
2008518012.tif 000004
から選択され、
ここでpは0、1または2から独立して選択され;
P4は
【００２６】
【化３】
2008518012.tif 000005
から選択され、
ここでP4は場合により1、2、3または4個のR基で置換されていてもよく;
R1、R2、およびR3は水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、NCH2R、OCH2R、SCH2R、S(O)pCH2R、C(O)NR、OC(O)NR、NRaC(O)NRaCH2R、NRaC(O)OCH2R、NRaC(O)CH2R、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルまたは-CO2Rから独立して選択され;
但しR1はN-ハロ、N-N、N-S、N-O、またはN-CN結合以外を形成し;
Rは水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、
トリフルオロメチル、-CO2Rx,-CH2ORxまたは-ORxから選択され、
Rxは水素、C1-6アルキル;場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、場合により置換されていてもよいアリールまたは場合により置換されていてもよいヘテロアリールから選択され、
ここで場合により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは各々場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、エステル、酸またはエーテルから選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよく;
R’は水素、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアルケニル、場合により置換されていてもよいアルキニル、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、場合により置換されていてもよいC6-10アリール、場合により置換されていてもよいC6-10アリールアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールまたは場合により置換されていてもよいヘテロアリール-アルキルから選択され、
ここで場合により置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、C6-10アリール、C6-10アリールアルキルのC6-10アリール部分、ヘテロアリールおよびヘテロアリール-アルキルのヘテロアリール部分は各々場合によりハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、エステル、酸またはエーテルから選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよく;そして
Raは水素、C1-4アルキルまたはC6-10アリールから選択される］。
【００２７】
本発明の一例は、環P が
【００２８】
【化４】
2008518012.tif 000006
であり、そして
R1がアルキル、ハロアルキル、C(O)NRまたはヒドロキシアルキルから選択される式（Ｉ）の化合物を包含する。
【００２９】
本発明の別の例は、環Pが
【００３０】
【化５】
2008518012.tif 000007
であり、そして
P4が
【００３１】
【化６】
2008518012.tif 000008
から選択される式（Ｉ）の化合物を包含する。
【００３２】
本発明の一例は、Aがアリール、ヘテロアリール、3-8員の炭素環または5-8員のヘテロ環から選択される式（Ｉ）の化合物を包含する。
【００３３】
本発明の別の例は、Aが
【００３４】
【化７】
2008518012.tif 000009
から選択される式（Ｉ）の化合物を包含する。
【００３５】
本発明の一例は、Kが結合、エチニルまたはNR'から選択される式（Ｉ）の化合物を包含する。
【００３６】
本発明の一例は、Bがアリール、ヘテロアリール、3-8員の炭素環または5-8員のヘテロ環から選択される式（Ｉ）の化合物を包含する。
【００３７】
本発明の別の例は、Bが
【００３８】
【化８】
2008518012.tif 000010
から選択される式（Ｉ）の化合物を包含する。
【００３９】
本発明の第二面は、少なくとも１種の式Ｉの化合物、またはその製薬学的に許容可能な形態、および１種もしくはそれ以上の製薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる製薬学的組成物に関する。
【００４０】
本発明の第三面は、因子Ｘａを１種もしくはそれ以上の式Ｉの化合物と接触させることを含んでなる、因子Ｘａを阻害する方法に関する。
【００４１】
本発明の第四面は、動物を製薬学的に有効な量の少なくとも１種の式Ｉの化合物、またはその製薬学的に許容可能な形態、および１種もしくはそれ以上の製薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる組成物と接触させることを含んでなる、因子Ｘａの影響を抑制する方法に関する。
【００４２】
本発明の第五面は、因子Ｘａ関連疾病を処置する方法に関する。この方法は動物を製薬学的に有効な量の少なくとも１種の式Ｉの化合物、またはその製薬学的に許容可能な形態、および１種もしくはそれ以上の製薬学的に許容可能な賦形剤に接触させることを含んでなる。
【００４３】
本発明の第六面は、因子Ｘａの阻害剤として因子Ｘａ化合物を記述することに関する。
【００４４】
本発明の第七面は、因子Ｘａの阻害剤として低薬用量で有用である因子Ｘａ化合物を記述することに関する。これは従って極端に低い細胞毒性を有する化合物の別の面をもたら
す。
【００４５】
本発明の第八面は、式Ｉの化合物を合成する方法に関する。
【００４６】
以下の詳細な記述に照らして明らかになるであろう本発明のこれらのおよび他の面並びに利点は本発明の化合物の使用により得られる。
【００４７】
発明の詳細な記述
本発明は、式I
【００４８】
【化９】
2008518012.tif 000011
［式中、XはCH、COH、COCH3、N、CFまたはNOから選択され; 
ZはCHまたはNから選択され;
A およびBはエテニル、エチニル、アリール、ヘテロアリール、3-8員の炭素環または5-8員のヘテロ環から独立して選択され、それらの各々は場合により1、2、3または4個のR基で置換されていてもよく;
Kは結合、エテニル、エチニル、NR’、O、S、SO2またはCOから選択され;
Y、P1、P2またはP3の１つは結合であり;
環Pは:
【００４９】
【化１０】
2008518012.tif 000012
から選択され、
ここでpは0、1または2から独立して選択され;
P4は
【００５０】
【化１１】
2008518012.tif 000013
から選択され、
ここでP4は場合により1、2、3または4個のR基で置換されていてもよく;
R1、R2、およびR3は水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、NCH2R、OCH2R、SCH2R、S(O)pCH2R、C(O)NR、OC(O)NR、NRaC(O)NRaCH2R、NRaC(O)OCH2R、NRaC(O)CH2R、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルまたは-CO2Rから独立して選択され;
但しR1はN-ハロ、N-N、N-S、N-O、またはN-CN結合以外を形成し;
Rは水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、
トリフルオロメチル、-CO2Rx,-CH2ORxまたは-ORxから選択され、
Rxは水素、C1-6アルキル;場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、場合により置換されていてもよいアリールまたは場合により置換されていてもよいヘテロアリールから選択され、
ここで場合により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは各々場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、エステル、酸またはエーテルから選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよく;
R’は水素、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアルケニル、場合により置換されていてもよいアルキニル、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、場合により置換されていてもよいC6-10アリール、場合により置換されていてもよいC6-10アリールアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールまたは場合により置換されていてもよいヘテロアリール-アルキルから選択され、
ここで場合により置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、C6-10アリール、C6-10アリールアルキルのC6-10アリール部分、ヘテロアリールおよびヘテロアリール-アルキルのヘテロアリール部分は各々場合によりハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、エステル、酸またはエーテルから選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよく;そして
Raは水素、C1-4アルキルまたはC6-10アリールから選択される］
の化合物およびその製薬学的に許容可能な形態を提供する。
【００５１】
化学的定義
下記の定義は、特別な場合に別のやり方で制限されない限り、この明細書全体を通して使用される用語に適用される。
【００５２】
ここで単独で使用されるかまたは別の基の一部としての用語「アルキル」または「アルク(alk)」は、直鎖中に１〜２０個の炭素、好ましくは１〜１２個の炭素、より好ましくは１〜８個の炭素、を含有する直鎖状および分枝鎖状の両方の炭化水素類を包含する。
【００５３】
例はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、4,4-ジメチルペンチル、オクチル、2,2,4-トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、およびそれらの種々の別の分枝鎖状異性体を包含する。
【００５４】
用語「低級アルキル」は、１〜４個の炭素を含有する直鎖状および分枝鎖状の両方の炭化水素類を包含する。
【００５５】
ここで単独で使用されるかまたは別の基の一部としての用語「アルケニル」は、１個もしくはそれ以上の、好ましくは１もしくは２個の、二重結合を有し、直鎖中に２〜２０個の炭素、好ましくは２〜１２個の炭素、より好ましくは２〜８個の炭素、を含有する直鎖状および分枝鎖状の両方の炭化水素類を包含する。例はエテニル、プロペニルなどを包含する。
【００５６】
ここで単独で使用されるかまたは別の基の一部としての用語「アルキニル」は、１個もしくはそれ以上の、好ましくは１もしくは２個の、三重結合を有し、直鎖中に２〜２０個の炭素、好ましくは２〜１２個の炭素、より好ましくは２〜８個の炭素、を含有する直鎖状および分枝鎖状の両方の炭化水素類を包含する。例はエチニル、プロピニルなどを包含する。
【００５７】
ここで単独で使用されるかまたは別の基の一部としての用語「アルコキシ」は、式-O-アルキルの、酸素に結合された以上で定義された「アルキル」を意味する。
【００５８】
ここで単独で使用されるかまたは別の基の一部としての用語「アルキルチオ」は、式-S-アルキルの、硫黄に結合された以上で定義された「アルキル」を意味する。
【００５９】
用語「置換されたアルキル」、「置換された低級アルキル」、「置換されたアルケニル」または「置換されたアルキニル」は、利用可能な原子価により許容されるいずれかの数の置換基を有する以上で定義されたそのような基をさす。
【００６０】
ここで単独で使用されるかまたは別の基の一部としての用語「アミノ」は、式-NH2の基を意味する。ここで単独で使用されるかまたは別の基の一部としての用語「モノもしくはジアルキルアミノ」、「モノアルキルアミノ」または「ジアルキルアミノ」は、式-NH-アルキルまたは-N(アルキル)2の基を意味する。
【００６１】
ここで単独で使用されるかまたは別の基の一部としての用語「エステル」、「酸」または「エーテル」は、それぞれ、式-C(O)O-アルキル、-C(O)OHまたは-O-アルキル、或いは式-C(O)O-または-O-の基をさす。同様に、ここで単独で使用されるかまたは別の基の一部としての用語「アルコキシカルボニル」は、式-C(O)O-アルキルのエステル基をさす。
【００６２】
用語「ハロ」はクロロ、ブロモ、フルオロおよびヨードをさす。
【００６３】
用語「ハロアルキル」または「ハロアルコキシ」は、利用可能な原子価により許容されるいずれかの数のハロ置換基で置換された以上で定義された、それぞれ、アルキルまたはアルコキシ基をさす。典型的には、例えばトリフルオロメチルのように、アルキルまたはアルコキシ基は１、２または３個のハロ置換基を有する。
【００６４】
用語「ヒドロキシアルキル」または「ヒドロキシアルコキシ」は、利用可能な原子価により許容されるいずれかの数のヒドロキシ置換基で置換された以上で定義された、それぞれ、アルキルまたはアルコキシ基をさす。
【００６５】
ここで単独で使用されるかまたは別の基の一部としての用語「シクロアルキル」または「炭素環」は、環を形成する合計３〜２０個の炭素、好ましくは環を形成する４〜１２個の炭素、を含有する単環式アルキル、二環式アルキルおよび三鑑識アルキルを包含する飽和または部分的不飽和の（１もしくは２個の二重結合および／または１もしくは２個の三重結合を含有する）環式炭化水素基をさす。
【００６６】
例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタジエニルなどを包含する。
【００６７】
アリール、シクロヘテロアルキルまたはヘテロアリール環に縮合されたそのような環並びに５〜２０個の炭素、好ましくは６〜１２個の炭素、および１もしくは２個の架橋を含有する架橋結合された多環式環も「シクロアルキル」の定義に包含される。
【００６８】
アルキル、置換されたアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択される１、２または３個の置換基を有するそのような基も「シクロアルキル」の定義に包含される。
【００６９】
ここで単独で使用されるかまたは別の基の一部としての用語「アリール」は、不飽和環式環基、例えばフェニル、インデニル、アズレニル、1-ナフチル、2-ナフチル、アンスラセニルなどをさす。特に、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチルなどから選択されるC6-10アリールがこの用語に包含される。
【００７０】
単独で使用されるかまたは別の基の一部としてのいずれかの用語「ヘテロシクリル」、「複素環」または「シクロヘテロアルキル」は、環系の１個の炭素原子からの１個の水素原子の除去により誘導されそして１個もしくはそれ以上の環炭素原子がN、O、S、SOまたはSO2から選択されるヘテロ原子である飽和または部分的不飽和の環式環基を意味する。態様例は、環の１、２、３もしくは４員が窒素原子であるかまたは環の０、１、２もしくは３員が窒素原子であり且つ１員が酸素もしくは硫黄原子である単環式または二環式環を包含する。
【００７１】
代表的なヘテロシクリル基はジヒドロ-1H-ピロール(2-ピロリニルもしくは3-ピロリニルを包含する)、ピロリジニル、1,3-ジオキソラニル、2-イミダゾリニル(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾリルとも称する)、イミダゾリジニル、2-ピラゾリニル、ピラゾリジニル、テトラゾリル、ピラン、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、1,4-ジオキサニル、モルホリニル、1,4-ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼチジニル、アゼパニル、ヘキサヒドロ-1,4-ジアゼピニル、ヘキサヒドロ-1,4-オキサゼパニル、テトラヒドロ-フリル、テトラヒドロ-チエニル、テトラヒドロ-ピラニル、テトラヒドロ-ピリダジニル、1,3-ベンゾジオキソール-5-イル、2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルなどを包含するが、それらに限定されない。
【００７２】
単独でまたは置換基の一部として使用される用語「ヘテロアリール」は、環系の１個の炭素原子からの１個の水素原子の除去により誘導されそして１個もしくはそれ以上の環炭素原子がN、O、S、SOまたはSO2から選択されるヘテロ原子である不飽和の環式環基を意味する。
【００７３】
代表的なヘテロアリール基はフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾ[b]フリル、ベンゾ[b]チエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、4H-キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタルジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、1,8-ナフチリジニル、プテリジニルなどを包含するが、それらに限定されない。
【００７４】
単独でまたは置換基の一部として使用される用語「ヘテロアリール−アルキル」は、利用可能な原子価により許容されるいずれかの数のヘテロアリール置換基で置換された以上で定義されたアルキル基をさす。典型的には、アルキル基は１個のヘテロアリール置換基を有する。
【００７５】
化合物形態
用語「形態」および「その形態」は、本発明の化合物が種々の塩、立体異性体、結晶、溶媒和物、エステル、プロドラッグまたは活性代謝物質形態で存在しうることを意味する。本発明は、本質的に純粋なエナンチオマー類、ラセミ混合物および互変異性体の形態の活性化合物を包含する全てのそのような化合物形態を包括する。
【００７６】
本発明の化合物は製薬学的に許容可能な塩類の形態で存在しうる。薬品中での使用のた
めには、本発明の化合物の「製薬学的に許容可能な塩類」は無毒な酸性／アニオン性または塩基性／カチオン性塩形態をさす。
【００７７】
式Iの化合物を塩として、特に製薬学的に許容可能な塩として、製造することができる。
【００７８】
式Iの化合物が、例えば、少なくとも１個の塩基性中心を有する場合には、それらは酸付加塩を形成しうる。これらは、例えば、強無機酸類、例えば鋼酸類、例えば硫酸、燐酸または塩酸、を用いて、強有機カルボン酸類、例えば未置換のもしくは例えばハロゲンにより置換された炭素数１〜４のアルカンカルボン酸類、例えば酢酸、飽和もしくは不飽和のジカルボン酸類、例えばシュウ酸、マロン酸、琥珀酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸もしくはテレフタル酸、ヒドロキシカルボン酸類、例えばアスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸もしくはクエン酸を用いて、アミノ酸類（例えばアスパラギン酸もしくはグルタミン酸またはリシンもしくはアルギニン）、もしくは安息香酸を用いて、または未置換もしくは例えばハロゲンにより置換された有機スルホン酸類、例えば(C1-C4)-アルキル-もしくはアリール-スルホン酸類、例えばメタン-もしくはp-トルエンスルホン酸を用いて製造される。
【００７９】
式Iの化合物が追加の塩基性中心を有する場合には、対応するトルエンスルホン酸を製造することもできる。少なくとも１個の酸基(例えばCOOH)を有する式Iの化合物も塩基を用いて製造することができる。適する塩基との塩類は、例えば、金属塩、例えばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩類、例えばナトリウム、カリウムもしくはマグネシウム塩類、或いはアンモニアまたは有機アミン類、例えばモルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ-、ジ-もしくはトリ-低級アルキルアミン、例えばエチル-、tert-ブチル-、ジエチル-、ジイソプロピル-、トリエチル-、トリブチル-もしくはジメチル-プロピルアミン、またはモノ-、ジ-もしくはトリヒドロキシ低級アルキルアミン、例えばモノ-、ジ-もしくはトリエタノールアミンとの塩類である。対応する内塩類をさらに製造することもできる。製薬学的使用に適さないが、例えば、式Iの遊離化合物またはそれらの製薬学的に許容可能な塩類の単離のために使用できる塩類も包含される。
【００８０】
式Iの化合物の好ましい塩類は一塩酸塩、硫酸水素酸塩、メタンスルホン酸塩、燐酸塩または硝酸塩を包含する。
【００８１】
本発明の化合物の製造工程のいずれかの間に、関与する分子のいずれかの上の敏感性または反応性基を保護することが必要でありおよび／または望ましいことがある。これは普遍的な保護基、例えばProtective Groups in Organic Chemistry,ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973;およびT.W. Greene & P.G.M. Wuts, ProtectiveGroups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons,1999に記載されたもの、により行うことができる。保護基はその後の好都合な段階において当該技術で既知の方法を用いて除去することができる。
【００８２】
本発明の化合物の全ての立体異性体が、混合物状でまたは純粋なもしくは実質的に純粋な形態のいずれでも、意図される。本発明の化合物はR置換基のいずれか１つを包含する炭素原子のいずれのところでも非対称性中心を有しうる。従って、式Iの化合物はエナンチオマーもしくはジアステレオマー形態またはそれらの混合物状で存在しうる。製造方法は出発物質としてラセミ体、エナンチオマー類またはジアステレオマー類を使用することができる。エナンチオマーまたはジアステレオマー生成物が製造される場合には、それらを普遍的な方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶化、により製造することができる。
【００８３】
さらに、本発明の化合物は１種もしくはそれ以上の多形または非晶質結晶形態を有することもできる。該形態は本発明の範囲内に包含される。さらに、化合物のあるものは水との溶媒和物（すなわち、水和物）または普遍的な有機溶媒との溶媒和物を生成しうる。該溶媒和物は本発明の範囲内である。
【００８４】
治療用途
本発明は１種もしくはそれ以上の式(I)の化合物を用いる因子Xa活性を阻害する方法を包含する。
【００８５】
本発明の化合物は因子Xaとして知られる活性化された凝固セリンプロテアーゼの阻害剤であり、そしてそのため血液の流動性を維持するために有用である。さらに、本発明の化合物は因子Xa関連疾患の処置または予防に有用である。
【００８６】
ここで使用される用語「因子Xa疾病、疾患または症状」は因子Xa阻害剤の投与により予防、部分的に緩和または治癒されうるいずれかの疾病、疾患または症状をさす。
【００８７】
本発明の一例は、患者に有効量の１種もしくはそれ以上の式(I)の化合物またはそれらの製薬学的組成物を投与することを含んでなるそれを必要とする患者において因子Xa関連疾病、疾患または症状を処置、予防または緩和するための治療剤としての１種もしくはそれ以上の式(I)の化合物の使用方法である。
【００８８】
本発明の別の例は、ここに開示された方法のいずれかにおける疾病、疾患または症状のいずれかを処置するための薬品の製造のための式(I)の化合物の使用を包含する。
【００８９】
従って、本発明は患者に有効量の１種もしくはそれ以上の式(I)の化合物またはそれらの製薬学的組成物を投与することを含んでなるそれを必要とする患者において因子Xa関連疾病、疾患または症状を処置、予防または緩和する方法に関する。
【００９０】
この方法は患者に有効量の式(I)の化合物またはそれらの組成物を薬品の形態で投与することを包含する。
【００９１】
用語「処置、予防または緩和する」は、因子Xa関連疾患の根絶を促進させ、その進行を抑制しまたはその状態を強化することを包含するが、それらに限定されない。
【００９２】
用語「投与する」は、本発明の方法に関すると、具体的に開示された化合物またはある種の本化合物に関して具体的に開示されていないが本発明の範囲内に明らかに包含されるであろうそのプロドラッグを用いてここに記載されている疾病、疾患または症状を処置、緩和または予防するための手段をさす。
【００９３】
そのような方法は、有効量の式(I)の化合物またはその組成物もしくは薬品を組み合わせ形態で治療過程中の異なる時期にまたは同時に予防的にまたは治療的に投与することを包含する。予防投与は疾病または疾患の特徴的な徴候の前に行って、疾病または疾患が予防するか、或いは、その進行を遅らせることができる。本発明は従って全てのそのような同時もしくは交互処置処方を包括すると理解すべきであり、そして用語「投与する」はそれに応じて解釈すべきである。
【００９４】
用語「プロドラッグ」は、式(I)の化合物またはその製薬学的に許容可能な形態の代謝前駆体をさす。一般的に、プロドラッグは患者に投与される時には不活性であるがインビボで活性な代謝化合物に容易に転化可能な化合物の機能性誘導体である。
【００９５】
用語「活性な代謝物質」は、製薬学的に許容可能であり且つ有効である化合物の代謝生成物をさす。適するプロドラッグ誘導体の選択および製造に関する普遍的な工程は、例えば、“Design of Prodrugs”, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985に記載されている。
【００９６】
ここで使用される用語「患者」は、処置、観察または実験の対象であり且つ因子Xa関連疾病、疾患もしくは症状を進行させる危険性がある（もしくは疑いがある）かまたは因子Xa関連疾病、疾患もしくは症状を有する患者、例えば動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくは人間をさす。
【００９７】
用語「有効量」は、処置される疾病、疾患または症状の徴候の処置、予防または緩和を包含する研究者、獣医師、医師、または他の臨床士により求められる組織系統、動物または人間における生物学的または医学的応答（例えば因子Xa活性の阻害）を誘発する活性化合物または薬剤の量をさす。
【００９８】
そのような方法で例示される式(I)の化合物の有効量は約0.001 mg/kg/日〜約300 mg/kg/日であり、または約25μMもしくはそれ以下の、約10μMもしくはそれ以下の、約0.5μMもしくはそれ以下の、または約0.1μMもしくはそれ以下の範囲内の因子Xa活性に対するIC50(50%阻害濃度)を有する。
【００９９】
用語「組成物」は、本発明の化合物を含有する生成物（例えば具体的な量の具体的な成分を含んでなる生成物、並びに具体的な量の具体的な成分のそのような組み合わせから直接的または間接的に生ずるいずれかの生成物）をさす。
【０１００】
用語「薬品」は、因子Xa関連疾病、疾患または症状を処置、予防または緩和する際の使用のための生成物をさす。
【０１０１】
用語「製薬学的に許容可能な」は、本発明の組成物または薬品の調合物中での使用にとって充分な純度および品質を有し且つ動物または人間に適切に投与される時に悪い、アレルギー性または他の不都合な反応を生じない分子状物体および組成物をさす。人間使用（臨床用および店頭販売用）並びに獣医学的使用の両者が本発明の範囲内に同等に包含され、製薬学的に許容可能な調合物は人間または獣医学的使用のいずれかのための組成物または薬品を包含するであろう。
【０１０２】
本発明の方法は、患者に有効量の１種もしくはそれ以上の式(I)の化合物またはその組成物もしくは薬品および少なくとも１種の他の治療剤を含んでなる組み合わせ生成物を療法の過程中の異なる時期にまたは同時に組み合わせ生成物として投与することをさらに包含する。
【０１０３】
そのような組み合わせ生成物は、他のものの不存在下で与えられるであろう量と比べて一方もしくは両方が減じられた量の剤または式(I)の化合物の患者への投与を有利なことに容易にすることができる。
【０１０４】
従って、特定の治療剤を投与する前、最中または後に、本発明の化合物を患者に投与することができる。
【０１０５】
それ故、本発明の化合物は血栓もしくは血栓塞栓症状；急性冠状症候群（例えば冠状動脈疾病、心筋梗塞(MI)、不安定性アンギナおよび非−Q波MI）；血栓塞栓発作（例えば、動脈細動もしくは心室壁血栓症（低収縮期心拍出率）から生ずるもの）；静脈血栓症（深部静脈血栓症を包含する）；動脈血栓症；脳血栓症；肺塞栓症；脳塞栓症；末梢閉塞性動脈疾病（例えば、末梢動脈疾病、間欠性跛行、臨界的な脚部虚血、切断の予防、例えばMI
、発作もしくは死亡の如き心臓血管罹病の予防）；手術の閉塞性後遺症；介在性心臓病または不動状態、投薬の閉塞性後遺症（例えば、経口避妊薬、ホルモン代償およびヘパリン）；組織虚血をもたらすアテローム硬化性脈管疾病およびアテローム硬化性斑破壊の血栓性後遺症；アテローム硬化性斑形成の予防；移植アテローム硬化症；流産を包含する妊娠の血栓塞栓性合併症；栓友病の血栓塞栓性後遺症（例えば、因子Vレイデン、およびホモシステイン症）；癌のプロトロンビン後遺症および／または合併症；人工表面（例えばステント、血液酸素供給器、シャント、血管到達口、血管移植片、人工弁など）上の血栓症の予防；凝固障害（例えば、散在性脈管間凝固(DIC)）；凝固症候群；脈管再形成アテローム硬化症、再狭窄および全身的感染症；転移および腫瘍移植の予防；網膜症、腎障害および神経障害を包含する糖尿病性合併症；炎症；虚血（例えば、脈管閉塞、脳梗塞、発作および関連する脳脈管疾病から生ずるもの）；カサバッバ−メリット症候群；心房細動；心室拡大（拡張心臓ミオパシーおよび心不全を包含する）；再狭窄（例えば、動脈損傷後に内因的にもしくは外因的に誘発されたもの）を包含する種々の因子Xa関連疾患の処置または予防において有用である。
【０１０６】
本発明の化合物はさらに診断剤および助剤としても有用でありうる。例えば、本化合物は例えば分析および生物学的試験に必要なもののように全血および分画血液を流体相で維持する際に有用でありうる。さらに、本発明の化合物はバイパス移植、動脈再構成、アセレクトミー、脈管移植およびステント開通、器官、組織および細胞埋め込み並びに移植に関連する血管開通性を維持するためにも有用でありうる。さらに、本発明の化合物はバイパス移植、動脈再構成、アスレクトミー、脈管移植およびステント開通、器官、組織および細胞埋め込み並びに移植を包含する関与する心臓病または脈管手術に関連する血管開通性を維持するためにも有用でありうる。
【０１０７】
本発明の化合物は互いにまたは他の因子Xa阻害剤と組み合わせて使用することができる。さらに、本化合物は抗−不整脈剤、抗−高血圧症剤、抗−血小板剤、抗−血栓症剤および／または抗−血栓崩壊剤、カルシウムチャネルブロッカー(L-タイプおよびT-タイプ)、強心性グルコシド類、利尿剤、鉱質コルチコイド受容体拮抗物質、ホスホジエステラーゼ阻害剤、コレステロール／脂質低下剤および脂質プロフィール療法剤、抗−糖尿病剤、抗−鬱剤、抗−炎症剤（ステロイド系および非−ステロイド系）、抗−骨粗鬆症剤、ホルモン代償療法、経口避妊薬、抗−凝固剤、抗−肥満症剤、抗−不安症剤、抗−増殖剤、抗−腫瘍剤、抗−潰瘍および胃食道還流疾病剤、成長ホルモンおよび／または成長ホルモン分泌促進剤；甲状腺擬態（甲状腺受容体拮抗物質を包含する）、抗−炎症剤、抗−ウイルス剤、抗−細菌剤、および抗−真菌剤を包含する１種もしくはそれ以上の種々の他の治療剤と組み合わせて使用することができる。
【０１０８】
本化合物との組み合わせ使用に適する抗−不整脈剤の例は、クラスI剤(例えばプロパフェノン(propafenone);クラスII剤(例えばカルバジオール(carvadiol)およびプロパノロール(propranolol));クラスIII剤(例えばソタロール(sotalol)、ドフェチリド(dofetilide)、アミダロン(amiodarone)、アジミリド(azimilide)およびイブチリド(ibutilide);クラスIV剤(例えばジチゼム(ditiazem)およびベラパミル(verapamil));K+チャネル開放剤、例えばIAch阻害剤、およびIKur 阻害剤を包含する。
【０１０９】
本発明の化合物との組み合わせ使用に適する抗−高血圧症剤の例は、アルファアドレナリン作用遮断剤;ベータアドレナリン作用遮断剤;カルシウムチャネルブロッカー(例えばジルチアゼム(diltiazem)、ベラパミル(verapamil)、ニフェジピン(nifedipine)、アムロジピン(amlodipine)およびミベフラジル(mybefradil));利尿剤(例えば、クロロチアジド(chlorothiazide)、ヒドロクロロチアジド(hydrochlorothiazide)、フルメチアジド(flumethiazide)、ヒドロフルメチアジド(hydroflumethiazide)、ベンドロフルメチアジド(bendroflumethiazide)、メチルクロロチアジド(methylchlorothiazide)、トリクロロメチアジ
ド(trichloromethiazide)、ポリチアジド(polythiazide)、ベンズチアジド(benzthiazide)、エタクリル酸トリクリナフェン(ethacrynicacid tricrynafen)、クロルタリドン(chlorthalidone)、フロセミド(furosemide)、ムソリミン(musolimine)、ブメタニド(bumetanide)、トリアムトレネン(triamtrenene)、アミロリド(amiloride)およびスピロノラクトン(spironolactone));レニン阻害剤;ACE阻害剤(例えば、カプトプリル(captopril)、ゾフェノプリル(zofenopril)、フォシノプリル(fosinopril)、エナラプリル(enalapril)、セラノプリル(ceranopril)、シラゾプリル(cilazopril)、デラプリル(delapril)、ペントプリル(pentopril)、キナプリル(quinapril)、ラミプリル(ramipril)およびリシノプリル(lisinopril));AT-1受容体拮抗物質(例えば、ロサルタン(losartan)、イルベサルタン(irbesartan)およびバルサルタン(valsartan));ET受容体拮抗物質(例えば、シタクセンタン(sitaxsentan)、アトルセンタン(atrsentan)並びに米国特許第5,612,359号明細書および第6,043,265号明細書に開示された化合物);二重ET/AII拮抗物質(例えば、国際公開第00/01389号パンフレットに開示された化合物);中性エンドペプチダーゼ(NEP)阻害剤;バソペプシダーゼ阻害剤(二重NEP-ACE阻害剤)(例えば、オマパトリラト(omapatrilat)およびゲモパトリラト(gemopatrilat));並びにナイトレート類を包含する。
【０１１０】
本発明の化合物との組み合わせ使用に適する抗−血小板剤の例は、GPIIb/IIIa遮断剤(例えば、アブシキシマブ(abciximab)、ロキシフィバン(roxifiban)、エプチフィバチド(eptifibatide)、チロフィバン(tirofiban);P2Y12拮抗物質(例えば、シクロピドグレル(clopidogrel)、チクロピジン(ticlopidine)、CS-747);トロンボキサン受容体拮抗物質(例えば、イフェトロバン(ifetroban));アスピリン;並びにアスピリンと一緒のまたはそれなしのPDE-III阻害剤(例えば、ジピリダモール(dipyridamole))を包含する。
【０１１１】
本発明の化合物との組み合わせ使用に適する抗−血栓症および／または抗−血栓崩壊症剤の例は、組織プラスミノーゲン活性化剤(天然または組み換え体)、テネクテプラーゼ(tenecteplase)(TNK)、およびラノテプラーゼ(lanoteplase)(nPA);因子VIIa阻害剤;因子Xa阻害剤;トロンビン阻害剤(例えばヒルジン(hirudin)およびアルガトロバン(argatroban));PAI-l阻害剤(すなわち、組織活性化剤阻害剤の不活性化剤);アルファ2-抗プラスミン阻害剤;ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼおよびプロウロキナーゼ;並びにアニソイル化されたプラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化剤複合体を包含する。
【０１１２】
本発明の化合物との組み合わせ使用に適するカルシウムチャネルブロッカー(L-タイプまたはT-タイプ)の例は、ジルチアゼム(diltiazem)、ベラパミル(verapamil)、ニフェジピン(nifedipine)、アムロジピン(amlodipine)およびミベフラジル(mybefradil)を包含する。
【０１１３】
本発明の化合物との組み合わせ使用に適する強心性グリコシド類の例は、ジジタリス(digitalis)およびオウアバイン(ouabain)を包含する。
【０１１４】
本発明の化合物との組み合わせ使用に適する利尿剤の例は、クロロチアジド(chlorothiazide)、ヒドロクロロチアジド(hydrochlorothiazide)、フルメチアジド(flumethiazide)、ヒドロフルメチアジド(hydroflumethiazide)、ベンドロフルメチアジド(bendroflumethiazide)、メチルクロロチアジド(methylchlorothiazide)、トリクロロメチアジド(trichloromethiazide)、ポリチアジド(polythiazide)、ベンズチアジド(benzthiazide)、エタクリル酸トリクリナフェン(ethacrynicacid tricrynafen)、クロルタリドン(chlorthalidone)、フロセミド(furosemide)、ムソリミン(musolimine)、ブメタニド(bumetanide)、トリアントレネン(triamtrenene)、アミロリド(amiloride)およびスピロノラクトン(spironolactone)を包含する。
【０１１５】
本発明の化合物との組み合わせ使用に適する鉱質コルチコイド受容体拮抗物質の例は、
スピロノラクトン(spironolactone)およびエプリリノン(eplirinone)を包含する。
【０１１６】
本発明の化合物との組み合わせ使用に適するホスホジエステラーゼ阻害剤の例は、PDE III阻害剤(例えばシロスタゾール(cilostazol))およびPDE V阻害剤(例えばシルデナフィル(sildenafil))を包含する。
【０１１７】
本発明の化合物との組み合わせ使用に適するコレステロール／脂質低下剤および脂質プロフィール療法剤の例は、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤(例えば、プラバスタチン(pravastatin)、ロバスタチン(lovastatin)、アトルバスタチン(atorvastatin)、シンバスタチン(simvastatin)、NK-104(別名イタバスタチン(itavastatin)、またはニスバスタチン(nisvastatin)もしくはニスバスタチン(nisbastatin))およびZD-4522(別名ロスバスタチン(rosuvastatin)、またはアタバスタチン(atavastatin)もしくはビサスタチン(visastatin)));スクアレンシンセターゼ阻害剤;フィブレート類;胆汁酸金属イオン封鎖剤(例えばクエストラン(questran));ACAT阻害剤;MTP阻害剤;リポオキシゲナーゼ阻害剤;コレステロール吸収阻害剤;およびコレステロールエステル伝達蛋白質阻害剤(例えば、CP-529414)を包含する。
【０１１８】
本発明の化合物との組み合わせ使用に適する抗−糖尿病剤の例は、ビアグニド類(例えばメトホルミン(metformin));グルコシダーゼ阻害剤(例えばアカルボース(acarbose));インスリン類(インスリン分泌促進剤またはインスリン感作剤を包含する);メグリチニド類(例えばレパグリニド(repaglinide));スルホニルウレア類(例えば、グリメピリド(glimepiride)、グリブリド(glyburide)およびグリピジド(glipizide));ビグアニド/グリブリド組み合わせ(例えば、グルコバンス(Glucovance))、チオゾリジンジオン類(例えば、トログリタゾン(troglitazone)、ロシグリタゾン(rosiglitazone)およびピオグリタゾン(pioglitazone))、PPAR-アルファ作用物質、PPAR-ガンマ作用物質、PPARアルファ/ガンマ二重作用物質、SGLT2阻害剤、例えば2000年3月6日に出願された米国特許出願番号第09/519,079号（代理人整理番号LA27）に開示されたもののような脂肪酸結合蛋白質(aP2)の阻害剤、グルカゴン-類似ペプチド-l(GLP-1)、およびジペプチジルペプチダーゼIV(DP4)阻害剤を包含する。
【０１１９】
本発明の化合物との組み合わせ使用に適する抗−鬱剤の例は、ネファゾドン(nefazodone)およびセルトラリン(sertraline)を包含する。
【０１２０】
本発明の化合物との組み合わせ使用に適する抗−炎症剤の例は、プレドニソン(prednisone);デキサメタソン(dexamethasone);エンブレル(enbrel);蛋白質チロシンキナーゼ(PTK)阻害剤;シクロオキシゲナーゼ阻害剤(NSAID類、並びにCOX-1および／またはCOX-2阻害剤を包含する);アスピリン;インドメタシン(indomethacin);イブプロフェン(ibuprofen);プリオキシカム(prioxicam);ナプロキセン(naproxen);セレコキシブ(celecoxib);並びに/或いはロフェコキシブ(rofecoxib)を包含する。
【０１２１】
本発明の化合物との組み合わせ使用に適する抗−骨粗鬆症剤の例は、アレンドロネート(alendronate)およびラロキシフェン(raloxifene)を包含する。
【０１２２】
本発明の化合物との組み合わせ使用に適する、ホルモン代償療法の例は、エストロゲン(例えば、共役エストロゲン類)およびエストラジオール(estradiol)を包含する。
【０１２３】
本発明の化合物との組み合わせ使用に適する抗−凝固剤の例は、ヘパリン類(例えば、分画されていない低分子量ヘパリン類、例えばエノキサパリン(enoxaparin)およびダルテパリン(dalteparin))を包含する。
【０１２４】
本発明の化合物との組み合わせ使用に適する抗−不安症剤の例は、ジアゼパム(diazepam)、ロラゼパム(lorazepam)、ブスピロン(buspirone)、およびパモ酸ヒドロキシジン(hydroxyzinepamoate)を包含する。
【０１２５】
本発明の化合物との組み合わせ使用に適する抗−増殖剤の例は、シクロスポリン(cyclosporine)A、パクリタキセル(paclitaxel)、FK 506、およびアドリアマイシン(adriamycin)を包含する。
【０１２６】
本発明の化合物との組み合わせ使用に適する抗−腫瘍剤の例は、パクリタキセル(paclitaxel)、アドリアマイシン(adriamycin)、エピチロンズ(epithilones)、シスプラチン(cisplatin)、およびカルボプラチン(carboplatin)を包含する。
【０１２７】
本発明の化合物との組み合わせ使用に適する抗−潰瘍および胃食道還流疾病剤の例は、ファモチジン(famotidine)、ラニチジン(ranitidine)、およびオメプラゾール(omeprazole)を包含する。
【０１２８】
上記の種々の他の治療剤は式Iの化合物と同じ薬用量形態でまたは異なる薬用量形態で、当該技術およびPDRにおいて一般的に知られている薬用量および処方で使用することができる。
【０１２９】
本発明の化合物は１種もしくはそれ以上の上記の剤と相乗方式で作用して成功を収めた血栓崩壊療法後の再閉塞を予防しおよび／または再灌流時間を短縮することができる。本発明の化合物はまた使用される血栓崩壊剤の服用量を減らしそしてその結果として起きうる出血副作用を最少にすることもできる。
【０１３０】
本発明の化合物はまた他のセリンプロテアーゼ類、例えば、トロンビン、因子VIIa、ウロキナーゼ-タイプのプラスミノーゲン活性化剤(ウロキナーゼ)、トリプターゼおよび／またはトリプシン、も阻害しうる。その結果、これらの化合物はさらに癌の処置における脈管形成阻害剤として、特に慢性喘息の処置並びにアレルギー性鼻炎、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾病、乾癬、および結膜炎の処置並びに膵臓炎の処置または予防における抗−炎症剤としても有用でありうる。
【０１３１】
製薬学的組成物
本発明の一例は、１種もしくはそれ以上の式(I)の化合物および／または１種もしくはそれ以上のそれらの製薬学的に許容可能な形態並びに１種もしくはそれ以上の製薬学的に許容可能な賦形剤の混合物を含んでなる製薬学的組成物を包含する。
【０１３２】
式(I)の化合物に関する製薬学的に許容可能な形態は式(I)の化合物の製薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグまたは活性代謝物質を包含する。
【０１３３】
本発明に従う製薬学的組成物は、択一的にまたは式Iの化合物に加えて、活性成分として式Iの化合物の製薬学的に許容可能な塩またはそのような化合物もしくは塩のプロドラッグもしくは製薬学的に許容可能な代謝物質を含んでなりうる。
【０１３４】
本発明は１種もしくはそれ以上の本化合物および場合により存在する製薬学的に許容可能な担体を混合する組成物または薬品の製造方法の使用もさらに含んでなり、そして、そのような方法から生ずる組成物または薬品を包含する。意図する方法は普遍的なおよび普遍的でない製薬学的技術の両者を包含する。
【０１３５】
投与方式を実行するために組成物または薬品は静脈内（大型丸剤および注入の両者）、
経口的、鼻内、経皮、吸蔵ありもしくはなしの局所的、並びに腹腔内、皮下、筋肉内、腫瘍内または非経口的注射を包含するがそれらに限定されない広範囲の形態をとることができる。組成物または薬品は、経口的、非経口的、鼻内、舌下もしくは直腸内、または吸入もしくは通気による投与のためには、薬用量単位、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、粒剤、殺菌性非経口的液剤もしくは懸濁剤、計量エアロゾルもしくは液体噴霧剤、滴下剤、アンプル在、自動−注射装置または坐剤でありうる。
【０１３６】
経口投与に適する組成物または薬品は、固体形態、例えば丸剤、錠剤、カプレット剤、カプセル剤（各々は即時放出、時間差放出および持続放出調合物を包含する）、粒剤および散剤、並びに液体形態、例えば液剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および懸濁剤を包含する。非経口投与に有用な組成物形態は、殺菌性液剤、乳剤および懸濁剤を包含する。さらに、組成物または薬品を鼻内形態で、適当な鼻内賦形剤の局所的使用によりまたは例えば当業者に既知である経皮パッチ剤の形態を使用する経皮方式により投与することもできる。
【０１３７】
有利には、式(I)の化合物を単一の１日服用量で投与することができ、または合計１日薬用量を１日２回、３回もしくは４回の分割服用量で投与することができる。或いは、組成物または薬品を週１回または月１回投与に適する形態にすることもでき、例えば、筋肉内注射用のデポ調剤を与えるために活性成分の不溶性塩、例えばデカン酸塩を調節することもできる。
【０１３８】
組成物または薬品を含有する薬用量形態（錠剤、カプセル剤、散剤、注射剤、坐剤、小さじ１杯分など）は上記のように治療的にまたは予防的に有効であるのに必要な有効量の活性成分を含有する。
【０１３９】
本発明の化合物またはそれらの組成物もしくは薬品は、経口的もしくは非経口的（例えば皮下もしくは静脈内）に並びに鼻適用により、直腸にまたは舌下で、そのような病気にかかることが知られる種々の哺乳動物種、例えば、人間、猫、犬などに、約0.1〜約100 mg/kg、好ましくは約0.2〜約50 mg/kgそしてより好ましくは約0.5〜約25 mg/kg(または約1〜約2500mg、好ましくは約5〜約2000mg)の薬用量範囲内の有効量で１回のまたは２〜４回の分割１日服用量での処方で投与することができる。
【０１４０】
活性物質は、組成物、例えば錠剤、カプセル剤、液剤もしくは懸濁剤、の中で、または他のタイプの担持材料、例えば経皮装置、イオン泳動装置、直腸坐剤、吸入装置など、の中で使用することができる。組成物または担体は薬用量単位当たり約5〜約500mgの化合物または化合物の混合物を含有するであろう。認可された製薬学的実施法により要求される際には、それらを普遍的なこととして生理学的に許容可能なビヒクルまたは担体、賦形剤、結合剤、防腐剤、安定剤、香味剤などと混和することができる。
【０１４１】
経口投与のためには、処置される患者に対する薬用量の徴候調節用には、組成物または薬品は好ましくは、例えば、0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250および500ミリグラムの活性成分を含有する錠剤またはカプセル剤の形態である。
【０１４２】
最適な薬用量は、処置する特定の患者に関連する因子（例えば、年令、体重、食事および投与時間）、処置する症状の重篤度、使用する化合物、投与方式、並びに調合物の強度に依存して変動するであろう。１日投与または周期後投与のいずれかの使用を用いることができる。
【０１４３】
一般的合成方法
スキームI〜IIIは式Iの化合物を製造する合成段階を概略記述する。このスキームは実施例1-95の化合物に製造を説明するがそれらに限定されない。
【０１４４】
【化１２】
2008518012.tif 000014
2,3-ジフルオロアセトフェン化合物1を最初に例えばp-トルエンスルホン酸ピリジニウム(PPTS)の如き酸の存在下でそして例えばトルエンの如き適当な溶媒中で1,2-ジヒドロキシエタンで保護して、化合物2を与えた。化合物2を次に例えば2,2,6,6-テトラメチルピペリジンの如き添加剤の存在下で例えばテトラヒドロフラン(THF)の如き溶媒中で-78℃において例えばn-ブチルリチウムの如き塩基を用いてリチオ化しそして次に臭素を加えて臭素化された化合物3に転化した。 
【０１４５】
【化１３】
2008518012.tif 000015
保護基を次に例えばHClの添加によるような酸性条件下で例えばTHFの如き適当な溶媒中で除去して化合物4を製造した。
【０１４６】
【化１４】
2008518012.tif 000016
例えばp-トルエンスルホン酸の如き酸により触媒作用を受ける例えばエタノールの如き溶媒中でのヒドラジン5を用いる4の処置が化合物6を与え、それを次に例えば炭酸カリウムの如き塩基性条件下でそして例えばジメチルホルムアミド(DMF)の如き溶媒中で環化して7にした。
【０１４７】
【化１５】
2008518012.tif 000017
7からボロネート8への転化は酢酸カリウムの存在下におけるジオキサン中でのビス（ピナコラト）ジボロンを用いる処理により行われた。
【０１４８】
【化１６】
2008518012.tif 000018
4-ブロモ-2-フルオロベンゼン9を、例えばテトラヒドロフラン(THF)の如き適当な溶媒中で、例えば臭化メチルマグネシウムの如きメチル化剤で処理してアルコール10を製造し、それを次に例えば二クロム酸ピリジニウムの如き酸化剤および例えば塩化メチレンの如き溶媒の存在下で酸化してケトン11にした。
【０１４９】
【化１７】
2008518012.tif 000019
例えばエタノールの如き溶媒中で例えばp-トルエンスルホン酸の如き酸により触媒作用を受けるヒドラジン5を用いる11の処置が化合物12を与え、それを次に例えば炭酸化カリウムの如き塩基性条件および例えばジメチルホルムアミドの如き溶媒中で環化して13とした。
【０１５０】
【化１８】
2008518012.tif 000020
13からボロネート14への転化は酢酸カリウムの存在下におけるジオキサン中のビス(ピナコラト)ジボロンを用いる処理により行われた。
【０１５１】
【化１９】
2008518012.tif 000021
化合物15(ここでX = CH、COMeまたはCFである)を例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の如き触媒、例えば炭酸ナトリウムの如き塩基の存在下で例えばトルエンおよびエタノールの如き適当な溶媒または溶媒系中で置換されたアリールボロネート類16で処理してインダゾドール17を与えた。
【０１５２】
或いは、ボロネート14を例えば炭酸ナトリウムの存在下におけるエタノールまたはトルエン中のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、または炭酸セシウムの存在下におけるジメチルホルムアミド中のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、または炭酸カリウムの存在下におけるジメチルホルムアミド中のジクロロ[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)の如き触媒系および溶媒系の中で、置換されたアリールハライド類22で処理してインダゾール17を生成した。
【０１５３】
インダゾール17(ここでZは水素である)を、例えばカリウムt-ブトキシドの如き塩基の存在下で例えばTHFの如き適当な溶媒中でアセトンオキシムで処理しそして次に例えばテトラヒドロフランの如き適当な溶媒中で例えば塩酸の如き酸で処理してアミノベンゾイソキサゾール18を与えることができた。
【０１５４】
インダゾール17(ここでZは水素である)を、例えば水酸化アンモニウムの如き塩基の存在下で例えばエタノールの如き適当な溶媒中で水素雰囲気下で例えばラネーニッケルの如き触媒で処理してアミン１９を生成することができた。
【０１５５】
或いは、インダゾール17を例えば硫酸の如き酸で処理してアミド20を製造することもできた。
【０１５６】
さらに、インダゾール17を例えばエタノールの如き適当な溶媒中で例えば塩化水素の如き酸で処理しそして次に例えばエタノールの如き適当な溶媒中で例えば炭酸アンモニウムの如きアンモニア源で処理してアミジン21を与えることもできた。
【０１５７】
具体的な合成方法
以下の操作実施例は本発明の好ましい態様を示す。
【実施例】
【０１５８】
実施例1
1-{4-[1-(3-アミノ-ベンゾ[a]イソキサゾール-5-イル)-7-フルオロ-3-メチル-1H-インダゾール-6-イル]-3-フルオロ-フェニル}-1H-ピリジン-2-オン
【０１５９】
【化２０】
2008518012.tif 000022
1. 2-フルオロ-5-ヒドラジノ-ベンゾニトリルの合成: 磁気スタラーを備えた200ml丸底フラスコに5-アミノ-2-フルオロベンゾニトリル(5.50g、40ミリモル)、濃HCl(30ml)、および水(30ml)を加えた。混合物を摂氏0度に冷却した。温度を摂氏5度以下に保ちながらH2O(20ml)中のNaNO2(4.80g、70ミリモル)を滴下した。混合物を摂氏0度において30分間にわたり撹拌した。500mlエルレンマイヤーフラスコ中で撹拌されているSnCl2X2H2O(22.5g、100ミリモル)のH2O(40ml)およびHCl(10ml)中溶液に、生じたジアゾニウム塩を摂氏0度において加えた。反応混合物を摂氏0度において2時間にわたり撹拌した。固体を濾過しそして水(50ml)で洗浄した。生じた水層をpH8に塩基性化し、そしてCH2Cl2(3X200ml)で抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、そして濾過した。溶媒を真空下で除去して橙色固体を与えた。固体をヘキサン類/EtOAc(1/1)溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して黄色固体(1.80g、38%収率) を与えた。 1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 3.64(br s,2H)、5.31(br s, 1H)、7.02-7.06(m, 2H)、7.01(dd, J= 5.14Hz, 2.57Hz, 1H).
【０１６０】
2. 1-(4-ブロモ-3-フルオロ-フェニル)-1H-ピリジン-2-オンの合成:磁気スタラーおよびアルゴン入口を装備した15ml丸底フラスコに、2-ヒドロキシ-ピリジン(100mg、1ミリモル)、4-ブロモ-3-フルオロ-ヨードベンゼン(430mg、1.47ミリモル)、CuI(31mg、0.016ミリモル)、Cs2CO3(0.653mg、2ミリモル)を加えた。反応フラスコにアルゴン15分間にわたり流した。MF(2ml)を加えた。反応混合物を次に摂氏125度に18時間にわたり加熱した。反応物をEtOAc(20ml)で分配し、そしてセライトを通して濾過した。溶媒を次に真空下で除去して半固体を与えた。ヘキサン類/EtOAc(7/3)を溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより所望する生成物(100mg、37%収率)を単離した。 1H-NMR(400 MHz,CDCl3): δ 6.28(dt, J=6.94Hz, 1.22Hz, 1H)、6.68-6.70(m, 1H)、7.09-7.12(m,1H)、7.22-7.31(m, 2H)、7.40-7.43(m, 1H)、7.70(dd, J= 8.36Hz, 7.34Hz, 1H).
【０１６１】
3. 2-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-2-メチル-[1,3]ジオキソランの合成: 撹拌棒、ディーン-スタークトラップ、およびアルゴン入口を装備した300ml丸底フラスコに、それぞれ、(2,3-ジジフルオロフェニル)エタノン(10.00g、64ミリモル)、ベンゼン(100ml)、エチレングリコール(10ml)、およびp-トルエンスルホン酸(2.00g、10.5ミリモル)を加えた。混合物を24時間にわたり加熱還流した。ベンゼンを次に真空下で除去した。生じた油をEtOAc(500ml)の中に溶解し、そしてNaHCO3で、次に食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過しそしてストリッピングして12.20gの油(95%収率)を与えた。 1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 3.82-3.92(m, 2H)、4.06-4.16(m,2H)、7.01-7.08(m, 1H)、7.09-7.17(m, 1H)、7.24-7.30(m, 1H).
【０１６２】
4. 1-(2,3-ジフルオロ-4-ヨード-フェニル)エタノンの合成: 磁気スタラー、添加漏斗およびアルゴン入口を装備した三つ首丸底フラスコに、2.5Mn-BuLi(20ml、50ミリモル)およびTHF(60ml)を加えた。混合物を摂氏-78度に冷却した。THF(20ml)中の2,2,6,6-テトラメチルピペリジン(7.13g、50ミリモル)を滴下した。反応物を半時間にわたり撹拌した。THF(20ml)中の2-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-2-メチル-[1,3]ジオキソラン(10.00g、50ミリモル)を反応混合物に滴下すると摂氏-70度へのわずかな発熱があった。反応物を1時間にわたり摂氏-78度において撹拌した。THF(30ml)中のヨウ素(30.00g/118ミリモル)を摂氏-78度において滴下した。反応物を自然に室温に暖めた。飽和Na2SO3(50ml)を加えた。反応混合物をEtOAc(3X100ml)で抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、そして濾過した。生じたEtOAcを真空下で除去して14.8gの油を与えた。油をTHF(20ml)および3MHCl(40ml)の中に溶解した。混合物を摂氏50度に3時間にわたり加熱し、そして室温において一晩にわたり撹拌した。有機層を分離した。水層をCH2Cl2(3X100ml)で抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、そして濾過した。CH2Cl2を真空下で除去して粘着性固体を与えた。粘着性固体をヘキサン類(3X50ml)で洗浄して黄色固体(9.04g、64%収率)を与えた。1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 2.65(d, J= 4.93Hz, 3H)、7.38-7.45(m,1H)、7.57-7.63(m, 1H).
【０１６３】
5. 2-フルオロ-5-(7-フルオロ-6-ヨード-3-メチル-インダゾール-1-イル)-ベンゾニトリルの合成:磁気スタラー、コンデンサー、およびアルゴン入口を装備した100ml丸底フラスコに、1-(2,3-ジフルオロ-4-ヨード-フェニル)エタノン(600mg、2.1ミリモル)、2-フルオロ-5-ヒドラジノ-ベンゾニトリル(320mg、2.1ミリモル)、p-トルエンスルホン酸(20mg、0.1ミリモル)およびEtOH(20ml)を加えた。溶液を3時間にわたり加熱還流した。EtOHを真空下で除去して固体を与えた。固体をヘキサン類/Et2O(95/5)と共に粉砕した。生じた固体を濾過して黄色固体(830mg、2ミリモル) を与えた。固体を次にK2CO3(2.78g、2ミリモル)およびMF(3ml)で処理した。反応物を摂氏100度に2時間にわたり加熱した。反応物をEtOAc(150ml)およびH2O(30ml)で分配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、そして濾過した。溶媒を次に真空下で除去して固体を与えた。ヘキサン類/EtOAc(8/2)を溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより固体をさらに精製して黄色固体(320mg、38%収率)を与えた。1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 2.62(s, 3H)、7.30-7.42(m, 3H)、7.80-7.91(m,2H).
【０１６４】
6. 2-フルオロ-5-(7-フルオロ-3-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-インダゾール-1-イル]-ベンゾニトリルの合成:磁気スタラー、コンデンサー、およびアルゴン入口を装備した50ml丸底フラスコに、2-フルオロ-5-(7-フルオロ-6-ヨード-3-メチル-インダゾール-1-イル)-ベンゾニトリル(200mg、0.5ミリモル)、ビス(ピナコラト)ジボロン(190mg、0.75ミリモル)、ジクロロ[1,1’]-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(41mg、0.05ミリモル)、およびKOAc
(147mg、1.5ミリモル)を加えた。丸底フラスコにアルゴンを15分間にわたり流した。無水ジオキサン(15ml)を加えた。反応混合物を摂氏120度に24時間にわたり加熱した。反応物を室温に放冷した。固体を濾過しそして無水メタノールで洗浄した。有機溶媒を真空下で除去して濃色固体を与えた。ヘキサン類/EtOAc(8/2)溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより所望する生成物(180mg、90%収率)を単離した。1H-NMR(400 MHz, CDCl3/CD3OD): δ 1.50(s, 12H)、2.74(s,3H)、7.23-8.08(m, 5H).
【０１６５】
7. 2-フルオロ-5-{7-フルオロ-6-[2-フルオロ-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-3-メチル-インダゾール-1-イル}-ベンゾニトリルの合成:磁気スタラー、コンデンサー、およびアルゴン入口を装備した5ml丸底フラスコに、1-(4-ブロモ-3-フルオロ-フェニル)-1H-ピリジン-2-オン(17mg、0.06ミリモル)、2-フルオロ-5-(7-フルオロ-3-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-インダゾール-1-イル]-ベンゾニトリル(25mg、0.063ミリモル)、ジクロロ[1,1’]-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(5.4mg、0.0066ミリモル)、K2CO3(35mg、0.25ミリモル)を加えた。反応混合物にアルゴンを10分間にわたり流した。MF(2ml)を加えた。反応物を摂氏100度に16時間にわたり加熱した。反応物をEtOAc(15ml)で分配し、そしてセライトを通して濾過した。溶媒を次に真空下で除去して半固体を与えた。ヘキサン類/EtOAc(3/7)を溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより所望する生成物(4.2mg)を単離した。1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 2.68(s, 3H)、6.32-6.41(m, 1H)、6.61-6.67(m, 1H)、7.03-7.22(m,5H)、7.28-7.40 9m, 3H)、7.50-7.56(m, 2H).
【０１６６】
8. 1-{4-[1-(3-アミノ-ベンゾ[a]イソキサゾール-5-イル)-7-フルオロ-3-メチル-1H-インダゾール-6-イル]-3-フルオロ-フェニル}-1H-ピリジン-2-オン(TDP-677561-0-1)の合成: 磁気スタラー、およびアルゴン入口を装備した5ml丸底フラスコに、オキシムアセトン(1mg、0.013ミリモル)、および無水THF(1ml)を加えた。KO-t-Bu(1.7mg、0.013ミリモル)を次に反応混合物に加え、そして室温において10分間にわたり撹拌した。無水THF(0.5ml)中の2-フルオロ-5-{7-フルオロ-6-[2-フルオロ-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-3-メチル-インダゾール-1-イル}-ベンゾニトリル(4.2mg、0.01ミリモル)を反応混合物に加え、そして摂氏50度に2時間にわたり加熱した。反応物を室温に冷却した。THFを真空下で除去して固体を与えた。固体をEtOH(2ml)および3MHCl(1ml)で分配した。混合物を次に摂氏80度に2時間にわたり加熱した。反応混合物を高真空下で濃縮乾固した。逆相高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)により所望する生成物(1.4mg、24%収率)が得られた。1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 2.69(s, 3H)、6.37(dt, J= 6.73Hz, 1.43Hz, 1H)、6.75-6.80(m, 1H)、7.20-7.33(m,2H)、7.27-7.33(m, 2H)、7.39-7.42(m, 1H)、7.46-7.62(m, 4H)、7.76(t, J= 2.24Hz, 1H)、7.78-7.83(m,1H); 質量スペクトル(LCMS, ESI pos.) C-26H17F2N5O2に関する計算値:  470.4(M+H).  実測値:  470.1
【０１６７】
実施例2
3-[7-フルオロ-3-メチル-6-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-インダゾール-1-イル]-ベンジルアミン
【０１６８】
【化２１】
2008518012.tif 000023
【０１６９】
1. 3-ヒドラジノ-ベンゾニトリル: 磁気スタラーを備えた1L 丸底フラスコに、3-アミノベンゾニトリル(16.11g、135ミリモル)、濃HCl(210ml)、水(210ml)を加えた。混合物を摂氏0度に冷却した。温度を摂氏5度以下に保ちながら、H2O(60ml)中のNaNO2(16.75g、240ミリモル)を滴下した。混合物を30分間にわたり摂氏0度において撹拌した。2Lエルレンマイヤーフラスコ中の撹拌されているSnCl2X2H2O(63.10g、280ミリモル)のH2O(150ml)およびHCl(50ml)中溶液に、生じたジアゾニウム塩を摂氏0度において加えた。反応混合物を摂氏0度において2時間にわたり撹拌した。固体を濾過しそして水(50ml)で洗浄した。生じた水層をpH9に塩基性化し、そしてCH2Cl2(3X200ml) で抽出した。一緒にした有機層を食塩水,
で洗浄し、Na2SO4上で乾燥しそして濾過した。溶媒を真空下で除去して橙色固体を与えた。ヘキサン類/EtOAc(1/1)溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより固体を精製して黄色固体(8.84g、49%収率) を与えた。 1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 3.62(br s,2H)、5.40(br s, 1H)、7.01-7.05(m, 1H)、7.66-7.101(m, 1H)、7.14-7.16(m, 1H)、7.27-7.32(m,1H).
【０１７０】
2. 1-ピリジン-2-イルピペラジン: 磁気スタラー、コンデンサー、およびアルゴン入口を装備した5ml丸底フラスコに、2-ブロモピリジン(320mg、2.0ミリモル)、ピペラジン(520mg、6.0ミリモル)、Pd2(dba)3(46mg、0.050ミリモル)、BINAP(31mg、0.10ミリモル)、NaO-t-Bu(277mg、2.8ミリモル)を加えた。反応混合物にアルゴンを10分間にわたり流した。トルエン(2.0ml)を加えた。反応混合物を18時間にわたり加熱還流した。反応物をEtOAcで分配し、そしてセライトを通して濾過した。溶媒を次に真空下で除去した。NH3(9/1)を飽和させたCH2Cl2/MeOHを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより所望する生成物(74mg、36%収率)を単離した。  1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 3.30-3.09(m, 4H)、3.51-3.59(m, 4H)、6.64-6.71(m,2H)、7.50-7.55(m,1H)、8.22-8.27(m, 1H).
【０１７１】
3. 3-(7-フルオロ-6-ヨード-3-メチル-インダゾール-1-イル)-ベンゾニトリル: 磁気スタラー、コンデンサー、およびアルゴン入口を装備した100ml丸底フラスコに、1-(2,3-ジフルオロ-4-ヨード-フェニル)エタノン(4.50g、16ミリモル)、3-ヒドラジノ-ベンゾニトリル(2.23g、16.7ミリモル)、p-トルエンスルホン酸(310mg、16.3ミリモル)およびEtOH(50ml)を加えた。溶液を3時間にわたり加熱還流した。EtOHを真空下で除去して固体を与えた。固体をヘキサン類/Et2O(95/5)と共に粉砕した。生じた固体を濾過して黄色固体(6.40g、16ミリモル) を与えた。固体を次にK2CO3(2.23g、16ミリモル)およびMF(16ml)で処理した。反応物を摂氏100度に16時間にわたり加熱した。反応物をH2O(30ml)で分配した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、そして高真空下で乾燥して黄色固体(3.70g、61%収率)を与えた。1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 2.62(s, 3H)、7.27(d, J=8.35Hz,1H)、7.52(dd, J=8.36Hz,
4.71Hz, 1H)、7.52-7.67(m, 2H)、7.80-7.86(m, 1H)、7.91(br s,1H).
【０１７２】
4. 3-[7-フルオロ-3-メチル-6-(3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-2’H-[2,4’]ビピリジニル-1’-イル)-インダゾール-1-イル-ベンゾニトリル:磁気スタラー、コンデンサー、およびアルゴン入口を装備した5ml丸底フラスコに、3-(7-フルオロ-6-ヨード-3-メチル-インダゾール-1-イル)-ベンゾニトリル(189mg、0.5ミリモル)、1-ピリジン-2-イルピペラジン(180mg、1.1ミリモル)、Pd2(dba)3(23mg、0.025ミリモル)、BINAP(31mg、0.050ミリモル)、NaO-t-Bu(69mg、0.70ミリモル)を加えた。反応混合物にアルゴンを10分間にわたり流した。トルエン(0.5ml)を加えた。反応混合物を18時間にわたり加熱還流した。反応物をEtOAcで分配し、そしてセライトを通して濾過した。溶媒を次に真空下で除去した。ヘキサン類/EtOAc(7/3)を溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより所望する生成物(74mg、36%収率)を単離した。.1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 2.62(s, 3H)、3.33(t, J= 4.93Hz,4H)、3.77(t, J= 4.93Hz, 4H)、6.67-6.71(m, 1Hz)、6.74(d, J= 8.79Hz, 1H)、7.03(dd, J=8.36Hz, 6.64Hz, 1H)、7.44(d, J= 8.57Hz, 1H)、7.52-7.57(m, 1H)、7.58-7.65(m, 2H)、7.86-7.91(m,1H)、7.93-7.96(m, 1H)、8.24-8.26(m, 1H).
【０１７３】
5. 3-[7-フルオロ-3-メチル-6-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-インダゾール-1-イル]-ベンジルアミン:500mlパル瓶に、3-[7-フルオロ-3-メチル-6(3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-2’H-[2,4’]ビピリジニル-1’-イル)-インダゾール-1-イル-ベンゾニトリル(74mg、0.18ミリモル)、NH4OH(0.2ml、5.1ミリモル)、ラネーニッケル(10mg)、EtOH(10ml)を加えた。反応混合物を真空にしそして水素を３回流した。反応物を水素雰囲気下で50Psiにおいて4時間にわたり振った。反応物をセライトを通して濾過し、そしてEtOHで洗浄した。溶媒を真空下で除去した。CH2Cl2/MeOH(9/1)を溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより所望する生成物(40mg、54%収率)が得られた。 1H-NMR(400MHz, CDCl3):
δ 2.60(s, 3H)、3.27(t, J= 4.93Hz, 4H)、3.72(t, J= 4.93Hz,4H)、3.96(br s, 2H)、6.66(dd, J= 6.86Hz, 4.93Hz, 1H)、6.70(d, J= 8.57Hz, 1H)、6.97(dd,J= 8.79Hz, 6.43Hz, 1H)、7.30-7.35(m, 1H)、7.37-7.47(m, 3H)、7.50-7.58(m, 2H)、8.22(dd,J= 4.71Hz, 1.71Hz, 1H). 質量スペクトル(LCMS, ESI pos.) C24H25FN6に関する計算値:  417.4(M+H).  実測値:  417.4.
【０１７４】
実施例3
1-(3-アミノ-ベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル)-6-(2'-ジメチルアミノメチル-3-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-7-フルオロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸アミド
【０１７５】
【化２２】
2008518012.tif 000024
【０１７６】
1. 2-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-[1,3]ジオキソラン: 10g(70.4ミリモル)のエチレングリコールの2,3-ジフルオロ-ベンズアルデヒド(5.1ml、91.5ミリモル)の60mlのベンゼン中溶液に1.77g(7ミリモル)のp-トルエンスルホン酸ピリジニウムを加えた。生じた混合物を一晩にわたりディーン-スターク装置を用いて還流した。混合物を室温に放冷した。冷水を混合物に加えた。二層を分離しそして水層をヘキサン類で３回抽出した。有機層を一緒にしそして食塩水で洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥しそして濾過した。溶媒を減圧下で除去して12.9g(99%)の無色液体を所望する生成物として生じた。1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.28(m, 1H)、7.23-7.08(m,2H)、6.12(s, 1H)、4.21-4.13(m, 2H)、4.12-4.04(m, 2H).
【０１７７】
2. 2-(2,3-ジフルオロ-4-ヨード-フェニル)-[1,3]ジオキソラン: 90mlの無水THFに-78 ℃においてアルゴン下で35mlの2.17Mn-BuLiをそして次に14ml(83.2ミリモル)の2,2,6,6-テトラメチルピペリジンをゆっくり加えた。生じた混合物を同じ温度において0.5時間にわたり撹拌した。次に未希釈の2-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-[1,3]ジオキソランを溶液に-78℃において滴下した。混合物を同じ温度においてさらに2時間にわたり撹拌した。21g(83ミリモル)のヨウ素の50mlの無水THF中溶液を製造しそして-78 ℃に冷却した。リチオ化されたジフルオロベンゼン溶液を次にヨウ素溶液に-78℃においてカニューレを用いて移した。生じた混合物を自然に室温まで約1.5時間にわたり暖めた。混合物を次に室温においてさらに0.5時間にわたり撹拌した。褐色溶液をNa2S2O3の希釈溶液に注入することによりクエンチした。二層を分離しそして水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を一緒にしそして食塩水で洗浄した。溶液を次に無水硫酸ナトリウムで乾燥しそして濾過した。溶
媒を減圧下で除去して薄橙色液体を生じた。1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.49(ddd, J= 1.91, 5.31, 8.22Hz, 1H)、7.05(ddd, J= 1.66, 6.43, 8.15 Hz, 1H)、6.02(s, 1H)、4.14-4.07(m, 2H)、4.06-3.99(m,2H).
【０１７８】
3. 2,3-ジフルオロ-4-ヨード-ベンズアルデヒド: 2-(2,3-ジフルオロ-4-ヨード-フェニル)-[1,3]ジオキソランの60mlのTHF中溶液に60mlの3.6N HClを加えそして混合物を一晩にわたり還流した。混合物を次に放冷して室温にした。THFを回転蒸発器の中で減圧下で除去した。残存する水溶液中で黄色沈澱が生成した。沈殿を次に濾過しそして冷水ですすぎそして真空下で乾燥した。乾燥した固体を次に100mlのヘキサン類と共に15分間にわたり粉砕した。黄色固体を濾過しそして真空下で乾燥した。14.7gの黄色固体が所望する生成物として得られた。1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 10.33(s, 1H)、7.69(dddd, J= 0.60, 1.82,
5.04, 8.97 Hz,1H)、7.42(ddd, J= 1.73, 6.07, 8.40 Hz, 1H).
【０１７９】
4. (2,3-ジフルオロ-4-ヨード-フェニル)-トリメチルシラニルオキシ-アセトニトリル: 5g( 18.7ミリモル)の2,3-ジフルオロ-4-ヨード-ベンズアルデヒドの30mlの無水THF中溶液に0℃において3ml(22.3ミリモル)のトリメチルシリルシアニドを溶液にゆっくり加えた。添加が完了した後に、50mgの弗化テトラブチルアンモニウム水和物を溶液に加えた。混合物を自然に暖かい温度まで2時間で暖めそしてTLCは出発物質が残らなかったことを示した。溶媒を減圧下で除去した。橙色油が得られた。1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.63(ddd, J= 2.06, 5.33, 8.44 Hz, 1H)、7.22(ddd, J=1.84, 6.41, 8.30 Hz, 1H)、5.72(s, 1H)、0.28(s, 9H).
【０１８０】
5. (2,3-ジフルオロ-4-ヨード-フェニル)-ヒドロキシ-アセトニトリル: 前の段階で得られた(2,3-ジフルオロ-4-ヨード-フェニル)-トリメチルシラニルオキシ-アセトニトリルの15mlのTHF中溶液に9mlの3NHCl溶液を加えた。混合物を次に65 ℃(油浴温度) に1時間にわたり加熱した。混合物を放冷して室温にしそして10mlの水で希釈した。二層を分離しそして水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を一緒にしそして食塩水で洗浄した。溶液を次に無水硫酸ナトリウムで乾燥しそして濾過した。溶媒を減圧下で除去して黄褐色固体(5.76g、定量的、二段階)を生成した。1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.66(ddd, J= 2.04, 5.31, 8.35Hz, 1H)、7.23(ddd, J= 1.75, 6.43, 8.39 Hz, 1H)、5.81(s, 1H)、3.03(br s, 1H).
【０１８１】
6. 2-(2,3-ジフルオロ-4-ヨード-フェニル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド: 5.12g(17.4ミリモル)の(2,3-ジフルオロ-4-ヨード-フェニル)-ヒドロキシ-アセトニトリルの35mlの無水1,4-ジオキサン中溶液に0℃において3.5mlの予め冷却した濃HCl(1ミリモルのアセトニトリルに対して0.2mlの濃HCl)を加えた。無水塩化水素気体を次に溶液に0 ℃において30分間にわたり泡立たせた。混合物を次に撹拌せずに放置しそして室温に一晩にわたり暖めた(註:溶液が暖めるにつれて圧力が増加するであろう!)。橙色溶液を次に氷中に注ぎそして冷たい5 N NaOH 溶液を溶液のpH が8となるまでゆっくり0 ℃において混合物に加えた。ピンク色溶液を次に酢酸エチルで３回抽出した。有機層を一緒にしそして食塩水で洗浄した。溶液を次に無水硫酸ナトリウムで乾燥しそして濾過した。溶媒を減圧下で除去して1.95gのピンク色固体を所望する生成物として生じた。1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.65(ddd, J= 1.61, 5.76, 8.29Hz, 1H)、7.52(br s, 1H)、7.42(br s, 1H)、7.07(ddd, J= 1.38, 6.63, 8.29 Hz, 1H)、6.42(d,J= 5.15 Hz, 1H)、5.11(d, J= 5.12 Hz, 1H).
【０１８２】
7. 2-(2,3-ジフルオロ-4-ヨード-フェニル)-2-オキソ-アセトアミド: 5.15g(16.4ミリモル)の2-(2,3-ジフルオロ-4-ヨード-フェニル)-2-ヒドロキシ-アセトアミドの300mlの無水アセトニトリル中溶液に20g(230ミリモル)の活性化された酸化マンガン(IV)を一回で加えた。混合物を室温において1時間にわたり撹拌した。混合物を次にセライトの良く充填されたパッドを通して濾過して黒色固体のほとんどを除去した。濾液を次にもう一度PTFE膜
フィルター上で濾過して全ての黒色固体を除去した。薄黄色濾液の溶媒を減圧下で除去して3.43g(67%)の薄黄色固体を所望する生成物として生じた。1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.65(ddd, J= 1.86, 5.10, 8.44Hz, 1H)、7.50(ddd, J= 1.80, 6.02, 8.43, 1H)、6.84(br s, 1H)、5.75(br s, 1H).
【０１８３】
8. 2-フルオロ-5-ヒドラジノ-ベンゾニトリル: 4.94g( 36ミリモル)の2-アミノ-5-フルオロベンゾニトリルの60mlの濃HCl中懸濁液に-10℃(塩/氷/水浴)において、3.8g(55ミリモル)の亜硝酸ナトリウムの20mlの水中溶液を懸濁液に滴下した。反応混合物の温度を-5 ℃以下に保つべきであった。添加が完了した後に、混合物をそのまま-10℃においてさらに0.5時間にわたり撹拌した。この時点で、懸濁液中の固体のほとんどは溶解したはずである。次に22g(97ミリモル)の塩化錫(II)二水和物の10mlの濃HClおよび10mlの水中懸濁液を反応混合物に-10℃においてゆっくり加えた。反応混合物が濃くなった。反応物を同じ温度においてさらに0.5時間にわたり撹拌し続けた。次に反応物を冷たい6.7N NaOH溶液で0 ℃において中和した。塩基の添加後に、「濃厚な」褐色懸濁液が生成していることがあるであろう。濾過は完了までに長い時間を必要とするため、生成した無機錫化合物を濾過することは随意である。或いは、水性混合物をジクロロメタンで４回抽出した(註:無機錫化合物が除去されていない場合には乳化液がこの時点で生成することもあろう)。有機層を一緒にしそして食塩水で洗浄した。溶液を次に無水硫酸ナトリウムで乾燥しそして濾過した。減圧下における溶媒の除去後に、3.08gの黄色固体が粗製生成物として得られた。固体を次にシリカゲルカラム上でジクロロメタン中酢酸エチル(0%〜25%)を溶離剤として用いるクロマトグラフィーにかけた。所望するヒドラジンとしての2.12g(39%)の黄色固体。1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.23(t, J= 9.04 Hz, 1H)、7.12(brs, 1H)、7.09-7.04(m, 2H)、4.13(br s, 2H).
【０１８４】
9. 2-[(3-シアノ-4-フルオロ-フェニル)-ヒドラゾノ]-2-(2,3-ジフルオロ-4-ヨード-フェニル)-アセトアミド:3.43g(11.1ミリモル)の2-(2,3-ジフルオロ-4-ヨード-フェニル)-2-オキソ-アセトアミドの100mlの無水エタノール中溶液に、1.67g(11.1ミリモル)の2-フルオロ-5-ヒドラジノ-ベンゾニトリルおよび110mg(0.55ミリモル)のp-トルエンスルホン酸一水和物を加えた。生じた混合物を4時間にわたり還流した(90 ℃の油温度)。黄色沈澱が生成しそして混合物を放冷して室温にした。橙色懸濁液を次に水/氷浴を用いて0℃に冷却した。混合物を濾過しそして薄黄色固体を冷たいエタノールですすいだ。濾液の溶媒を除去しそして残渣を冷たいエタノールと共に粉砕した。混合物を濾過しそして得られた黄色固体を第一回収分の固体と一緒にして3.63g(74%)の薄黄色固体を所望する生成物とした。NMRは、黄色固体が1:2の割合のシス／トランス異性体の混合物であることを示した。トランス-異性体:1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.35(s, 1H)、7.92(br s, 1H)、7.72-7.62(m,4H)、7.44(t, J= 9.07 Hz, 1H)、7.25(ddd, J= 1.52, 6.82, 8.34 Hz, 1H);(cis+trans): 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.35(s)、9.98(s)、8.11(dd, J= 2.87, 5.55 Hz))、8.02(brs)、7.92(br s)、7.77-7.58(m)、7.44(t, J= 9.10 Hz)、7.40(t, J= 9.10 Hz)、7.31(br s)、7.25(ddd,J= 1.59, 7.07, 8.42 Hz)、6.95(ddd, J= 1.56, 6.09, 8.14 Hz).
【０１８５】
10. 1-(3-シアノ-4-フルオロ-フェニル)-7-フルオロ-6-ヨード-1H-インダゾール-3-カルボン酸アミド :3.63g(8.2ミリモル)のヒドラゾン(10)の60mlの無水MF中溶液に1.3g( 9.4ミリモル)の炭酸カリウムを加えた。混合物を次に100 ℃に2時間にわたり加熱した。混合物を放冷して室温にしそして次にセライトのパッドを通して濾過した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタンと共に一晩にわたり粉砕しそして濾過して2.92gの淡褐色固体を生成した。赤色濾液の溶媒を減圧下で除去した。残渣を次に冷たい酢酸エチルと共に1時間にわたり粉砕しそして濾過して別の0.37gの薄黄色固体を生成した。固体を一緒にして3.28g(95%)の薄黄色固体を所望する生成物として与えた。 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ8.47(dt, J= 5.62, 2.67 Hz, 1H)、8.22(ddt, J= 4.70, 9.04, 2.87 Hz, 1H)、8.09(br s,1H)、7.90(d, J= 8.45 Hz, 1H)、7.81(t, J= 9.01 Hz, 1H)、7.72(dd, J= 5.00, 8.
50 Hz,1H)、7.70(br s, 1H).
【０１８６】
11. 1-(3-シアノ-4-フルオロ-フェニル)-7-フルオロ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸アミド:105mg(0.24ミリモル)の1-(3-シアノ-4-フルオロ-フェニル)-7-フルオロ-6-ヨード-1H-インダゾール-3-カルボン酸アミド、20mg(0.024ミリモル)のPd(dppf)2Cl2、90mg(0.35ミリモル)のビス(ピナコラト)ジボロン、70mg(0.71ミリモル)の酢酸カリウムの混合物にアルゴン下で5mlの無水1,4-ジオキサンを加えた。混合物を次に110℃(還流)に2日間にわたり加熱した。混合物を次に冷却して室温にしそしてセライトのパッドを通して濾過した。濾液の溶媒を減圧下で除去した。残渣を次にシリカゲルカラム上でジクロロメタン中50%酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーにかけて92mg(88%)の淡黄色固体を所望する生成物として生じた(固体ヲジエチルエーテルと共に粉砕することによりさらに精製することができる)。1H-NMR(400 MHz,
DMSO-d6) δ 8.47(dt, J= 5.59, 2.49Hz, 1H)、8.21(ddt,J= 4.70, 9.06, 2.70 Hz, 1H)、8.10(d, J= 8.16 Hz, 1H)、8.07(br s, 1H)、7.81(t, J= 9.01Hz, 1H)、7.69(br s, 1H)、7.54(dd, J= 4.33, 8.15 Hz, 1H)、1.32(s, 12H).
【０１８７】
12. 4'-ブロモ-3'-フルオロ-ビフェニル-2-カルバルデヒド: 500mg(3.3ミリモル)の2-ホルミルフェニルボロン酸、1.1g(3.7ミリモル)の1-ブロモ-2-フルオロ-4-ヨードベンゾン、200mg(0.17ミリモル)のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の混合物にアルゴン下で6mlの無水エタノール、6mlの無水トルエンおよび7mlの2.0M炭酸ナトリウム溶液を加えた。混合物を100℃に16時間にわたり加熱した。混合物を放冷しそして次に酢酸エチルおよび水の間に分配した。水層を次に酢酸エチルで２回抽出した。有機層を一緒にし、食塩水で洗浄しそして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。粗製残渣を次にシリカゲルカラム上でヘキサン類から酢酸エチル/ヘキサン類(10%)の勾配溶離剤を用いるクロマトグラフィーにかけた。溶媒を除去した後に、白色固体(733mg)が得られた。1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 10.00(s, 1H)、8.04(dd, J= 1.24,7.78 Hz, 1H)、7.70-7.64(m, 2H)、7.56(t, J= 7.57, 1H)、7.42(dd, J= 0.69, 7.67 Hz,1H)、7.19(dd, J= 2.01, 9.02 Hz, 1H)、7.06(dd, J= 1.98, 8.15 Hz, 1H).
【０１８８】
13. (4'-ブロモ-3'-フルオロ-ビフェニル-2-イルメチル)-ジメチル-アミン: 100mg(0.36ミリモル)の4'-ブロモ-3'-フルオロ-ビフェニル-2-カルバルデヒド、0.36mlのテトラヒドロフラン溶液中2.0Mジメチルアミンの10mlの無水MF中混合物に、114mg(0.54ミリモル)のナトリウムアセトキシボロハイドライドを加えた。混合物を次に室温において一晩にわたり撹拌した。溶媒を次に除去した。残渣を次に水および酢酸エチルの間に分配した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を一緒にし、食塩水で洗浄しそして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。無色の残渣(113mg)が得られた。混合物をさらなる精製なしに次の段階で使用した。1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.66(dd, J=7.95, 7.57 Hz, 1H)、7.58(dd, J= 7.42, 1.00Hz, 1H)、7.46(ddd, J= 1.52, 7.44, 7.52 Hz, 1H)、7.43-7.39(m, 2H)、7.32(dd, J=1.40, 7.49 Hz, 1H)、7.19(dd, J= 1.84, 8.18 Hz, 1H)、3.38(s, 2H)、2.27(s, 6H).
【０１８９】
14. 1-(3-シアノ-4-フルオロ-フェニル)-6-(2'-ジメチルアミノメチル-3-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-7-フルオロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸アミド:38mg(0.09ミリモル)の1-(3-シアノ-4-フルオロ-フェニル)-7-フルオロ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸アミド、27.6mg(0.09ミリモル)の(4'-ブロモ-3'-フルオロ-ビフェニル-2-イルメチル)-ジメチル-アミン、7mg(0.01ミリモル)のジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)の混合物にアルゴン下で2mlの無水ME、2mlの無水MFおよび0.36mlの2.0炭酸ナトリウム溶液を加えた。混合物を90℃に一晩にわたり加熱した。混合物を次に放冷して室温にしそしてセライトのパッドを通して濾過した。溶媒を次に減圧下で除去した。残渣を次に水および酢酸エチルの間に分配し
た。水層を次に酢酸エチルで２回抽出した。有機層を一緒にし、食塩水で洗浄しそして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣を分取TLC上で酢酸エチル中の0.5%7Nアンモニアのメタノール中溶液を溶離剤として用いるクロマトグラフィーにかけて、27.2mgの所望する生成物を生じた。 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.35(d, J= 8.37 Hz, 1H),(dt, J= 5.31, 2.63 Hz, 1H)、7.94(m,1H)、7.68(d, J= 12.01 Hz, 1H)、7.66(dd, J= 1.43, 11.99 Hz, 1H)、7.54(d, J=7.26 Hz,1H)、7.49-7.44(m, 2H)、7.43-7.29(m, 4H)、6.95(s, 1H)、5.71(s, 1H)、3.38(s, 2H)、2.20(s,6H); 質量スペクトル(LCMS, ESI pos.) C-30H22F3N5Oに関する計算値:  526.2(M+H).  実測値:  526.0.
【０１９０】
15. 1-(3-アミノ-ベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル)-6-(2'-ジメチルアミノメチル-3-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-7-フルオロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸アミド:37.8mg(0.072ミリモル)の1-(3-シアノ-4-フルオロ-フェニル)-6-(2'-ジメチルアミノメチル-3-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-7-フルオロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸アミド、16mg(0.22ミリモル)のアセトヒドロキサム酸、60mg(0.43ミリモル)の炭酸カリウムの混合物に、4.9mlのMFおよび0.7mlの水を加えた。混合物を室温において一晩にわたり撹拌した。反応物を次に水でクエンチした。混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を一緒にし、食塩水で洗浄しそして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣を分取TLC上でメタノール/酢酸エチル/ジクロロメタン(1:5:5)中の7Nアンモニアを溶離剤として用いるクロマトグラフィーにかけて21.6mgの所望する生成物を生じた。1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21(d, J=
8.42 Hz, 1H)、8.20(t, J= 2.00Hz, 1H)、8.05(br s, 1H) 7.93(dt, J= 8.87, 2.16 Hz,
1H)、7.65(d, J= 8.76 Hz, 1H)7.65(br s, 1H)、7.59(t, J= 7.90 Hz, 1H)、7.52(dd, J= 1.44, 11.49 Hz, 1H)、7.48(dd,J= 2.32, 13.89 Hz)、1H)、7.46(d, J= 13.97 Hz, 1H)、7.41-7.31(m, 4H)、6.57(s, 2H)3.32(s, 2H)、2.09(s, 6H); 質量スペクトル(LCMS, ESI pos.) C-30H24F2N6O2に関する計算値:  539.2(M+H).  実測値:  539.1.
【０１９１】
下記の化合物が実施例1または2または3と同様な方法で製造された。
【０１９２】
実施例４
1-{4-[7-フルオロ-1-(3メトキシ-フェニル)-3-メチル-1H-インダゾール-6-イル]-フェニル}-ピペリジン-2-オン
【０１９３】
【化２３】
2008518012.tif 000025
1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ1.90-2.08(m, 4H)、2.60(t, J= 6.21Hz, 2H)、2.66(s, 3H)、3.69(t, J=5.79Hz, 2H)、3.86(s,3H)、6.89-6.94(m, 1H)、7.14-7.25(m, 3H)、7.32-7.39(m, 3H)、7.52(d, J= 8.14Hz, 3H)、7.61(dd,2H). 質量スペクトル(LCMS, ESI pos.) C-26H24FN3O2に関する計算値:  430.4(M+H).  実測値:  430.3
【０１９４】
実施例5
3-{7-フルオロ-3-メチル-6-[4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-インダゾール-1-イル}-ベンゾニトリル
【０１９５】
【化２４】
2008518012.tif 000026
1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ1.90-2.05(m, 4H)、2.60(t, J=6.42Hz, 2H)、2.66(s, 3H)、3.80(t, J=5.78Hz, 2H)、7.30(dd,1H)、7.35-7.41(m, 2H)、7.51-7.66(m, 5H)、7.84-7.91(m, 1H)、7.93-7.98(m, 1H). 質量スペクトル(LCMS,ESI pos.) C-26H21FN4Oに関する計算値:  424.4(M+H).  実測値:  424.3.
【０１９６】
実施例6
1-{4-[1-(3-アミノメチル-フェニル)7-フルオロ-1-3-メチル-1H-インダゾール-6-イル]-フェニル}-ピペリジン-2-オン
【０１９７】
【化２５】
2008518012.tif 000027
1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ1.90-2.08(m, 4H)、2.57(t, J= 6.21Hz, 2H)、2.62(s, 3H)、3.68(t, J =5.78Hz, 2H)、3.90-4.02(brs, 2H) 7.22(dd, 1H)、7.30-7.38(m, 3H)、7.42(t, J= 7.71Hz, 1H)、7.43-7.52(m, 2H)、7.56-7.63(m,3H). 質量スペクトル(LCMS, ESI
pos.) C-26H25FN4Oに関する計算値:  429.2(M+H).  実測値:  429.1
【０１９８】
実施例7
1-{4-[1-(3-アミノメチル-フェニル)-7-フルオロ-1-3-メチル-1H-インダゾール-6-イル]-フェニル}-ピロリジン-2-オン
【０１９９】
【化２６】
2008518012.tif 000028
1H-NMR(400 MHz, CD3OD/CDCl3):δ 2.16-2.30(m, 2H)、2.50-2.80(m, 5H)、3.80-4.10(m,
4H)、7.20-7.38(m, 2H)、7.40-7.80(m,8H). 質量スペクトル(LCMS, ESI pos.) C-25H23FN4Oに関する計算値:  415.5(M+H).  実測値:  415.1.
【０２００】
実施例8
3-[7-フルオロ-3-メチル-6-(2’-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-インダゾール-1-イル]-ベンジルアミン
【０２０１】
【化２７】
2008518012.tif 000029
1H-NMR(400 MHz, CDCl3/CD3OD):δ 2.68(s, 3H)、3.95(br s, 2H)、7.31-7.55(m, 8H)、7.56-7.66(m, 5H)、7.78(d, 1H, J=7.68). 質量スペクトル(LCMS, ESI pos.) C-28H21F4N3に関する計算値:  476.5(M+H).  実測値:  476.0.
【０２０２】
実施例9
1-{4-[1-(3-アミノメチル-フェニル)-7-フルオロ-3-メチル-1H-インダゾール-6-イル]-フェニル}-アゼチジン-2-オン
【０２０３】
【化２８】
2008518012.tif 000030
1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ2.64(s, 3H)、3.16(t, J= 4.42Hz, 2H)、3.67(t, J= 4.42Hz, 2H)、3.96(br s, 2H)、7.21(dd,J= 8.14 Hz, 6.05Hz, 1H)、7.31-736(m, 1H)、7.40-7.60(m, 8H). 質量スペクトル(LCMS, ESIpos.) C-24H21FN4Oに関する計算値:  401.4(M+H).
実測値:  401.0.
【０２０４】
実施例10
3-[7-フルオロ-3-メチル-6-(4-ピリジン-2-イルエチニル-フェニル)-インダゾール-1-イル]-ベンジルアミン
【０２０５】
【化２９】
2008518012.tif 000031
1H-NMR(400 MHz, CDCl3/CD3OD):δ 2.66(s, 3H)、4.23(br s, 2H)、7.45(dd, J= 8.36Hz,
4.93Hz, 1H)、7.51-7.61(m, 3H)、7.65-7.76(m,3H)、7.86-7.91(m, 1H)、8.19-8.25(m, 1H)、8.79-8.85(m, 1H).
【０２０６】
実施例11
3-[7-フルオロ-3-メチル-6-(4-ピリジン-3-イルエチニル-フェニル)-インダゾール-1-イル]-ベンジルアミン
【０２０７】
【化３０】
2008518012.tif 000032
1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ2.66(s, 3H)、3.96(br s, 2H)、7.25-7.38(m, 3H)、7.43-7.51(m, 3H)、7.56-7.61(m, 1H)、7.85(dt,J= 7.93Hz, 1.93Hz, 1H)、8.57(dd, J= 4.93Hz,
1.5Hz, 1H)、8.80(d, J=1.32Hz, 1H).
【０２０８】
実施例12
3-[7-フルオロ-3-メチル-6-(4-キノリン-2-イルエチニル-フェニル)-インダゾール-1-イル]-ベンジルアミン
【０２０９】
【化３１】
2008518012.tif 000033
1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ2.66(s, 3H)、4.22(br s, 2H)、7.20-7.28(m, 6H)、7.31-7.40(m, 1H)、7.50-7.72(m, 5H)、7.80-7.92(m,1H)、8.17(d, J= 8.37Hz, 1H)、8.17(s, 1H)、8.72(d, J= 8.84Hz, 1H)、8.84-8.92(m, 1H).質量スペクトル(LCMS, ESI pos.) C-32H23FN4に関する計算値:  483.5(M+H).  実測値:  483.4.
【０２１０】
実施例13
3-[7-フルオロ-3-メチル-6-(4-ナフタレン-2-イルエチニル-フェニル)-インダゾール-1-イル]-ベンジルアミン
【０２１１】
【化３２】
2008518012.tif 000034
1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ2.66(s, 3H)、4.20(br s, 2H)、7.20-7.28(m, 6H)、7.30-7.40(m, 1H)、7.51-7.65(m, 4H)、7.68-7.73(m,1H)、7.94-8.00(m, 1H)、8.20(m, J= 8.37Hz, 1H)、8.35(s, 1H)、8.72(d, J= 8.83Hz, 1H)、8.84-8.91(m,1H)、9.14-9.21(m, 1H). 質量スペクトル(LCMS, ESI pos.) C-33H24FN3に関する計算値:  482.5(M+H).  実測値:  482.5.
【０２１２】
実施例14
3-[7-フルオロ-3-メチル-6-(4-イミダゾール-1-イル-フェニル)-インダゾール-1-イル]-ベンジルアミン
【０２１３】
【化３３】
2008518012.tif 000035
1H-NMR(400 MHz, CDCl3/CD3OD):δ 2.75(s, 3H)、3.96(br s, 2H)、7.22(s, 1H)、7.26(dd, J= 8.35Hz, 6.00Hz, 1H)、7.33-7.38(m,2H)、7.44-7.52(m, 4H)、7.56-7.60(m, 2H)、7.69-7.73(m, 2H)、7.93(br s, 1H). 質量スペクトル(LCMS,ESI pos.) C-24H20FN5に関する計算値:  398.4(M+H).  実測値:  398.1.
【０２１４】
実施例15
6{4-1-(3-アミノメチル-フェニル)-7-フルオロ-3-メチル-1H-インダゾール]-フェニルエチニル-ベンゾチアゾール-2-イルアミン
【０２１５】
【化３４】
2008518012.tif 000036
1H-NMR(400 MHz, CDCl3/CD3OD):δ 2.68(s, 3H)、3.98(br s, 2H)、7.22(br s, 1H)、7.26(dd, J= 8.36Hz, 5.29Hz, 1H)7.37(m, 2H)、7.44-7.52(m, 4H)、7.56-7.60(m, 2H)、7.69-7.74(m, 2H)、7.93(br s, 1H).
【０２１６】
実施例16
3-[7-フルオロ-3-メチル-6-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-インダゾール-1-イル]-ベンジルアミド
【０２１７】
【化３５】
2008518012.tif 000037
1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ1.90(br s, 2H)、2.62(s, 3H)、3.30-3.44(m, 8H)、7.01(dd, J= 8.57Hz, 6.64Hz, 1H)、7.18-7.28(m,2H)、7.44(d, J= 8.57Hz, 1H)、7.57(t, J= 7.92Hz, 1H)、7.74-7.80(m, 1H)、7.83-7.86(m,1H)、8.04-8.08(m, 1H)、8.13-8.18(m, 1H)
、8.38(d, J=2.36Hz, 1H). 質量スペクトル(LCMS, ESIpos.) C-24H23FN6Oに関する計算値:  431.5(M+H).  実測値:  431.2.
【０２１８】
実施例17
3-[7-フルオロ-3-メチル-6-(4-ピリジン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-インダゾール-1-イル]-ベンジルアミン
【０２１９】
【化３６】
2008518012.tif 000038
1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ2.60(s, 3H)、3.30-3.42(m, 8H)、3.90(br s, 2H)、6.98(dd, J= 8.39Hz, 6.64Hz, 1H)、7.19-7.25(m,2H)、7.30-7.34(m, 1H)、7.40-7.47(m, 3H)、7.49-7.58(m, 1)、8.15(br s, 1H)、8.35(br s,1H). 質量スペクトル(LCMS, ESI pos.) C-24H25FN6に関する計算値:  417.5(M+H).  実測値:  417.1.
【０２２０】
実施例18
3-{7-フルオロ-6-[4-(3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル)-3-メチル-インダゾール-1-イル]-ベンジルアミン
【０２２１】
【化３７】
2008518012.tif 000039
1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ2.58(s, 3H)、3.27-3.37(m, 8H)、3.80(s, 3H)、3.98(br s,
2H)、6.45(dd, J= 8.60Hz,1.86Hz, 1H)、6.52(t, J= 2.33Hz, 1H)、6.59(dd, J= 9.07Hz, 3.02Hz, 1H)、6.97(dd, J=8.60Hz, 6.75Hz, 1H)、7.20(t, J= 8.37Hz, 1H)、7.30-7.35(m, 1H)、7.37-7.46(m, 3H)、7.54-7.58(m,1H). 質量スペクトル(LCMS, ESI pos.) C-26H28FN5Oに関する計算値:  446.5(M+H).  実測値:  446.0.
【０２２２】
実施例19
3-{7-フルオロ-6-[4-(3-フルオロ-ベンジル)-ピペラジン-1-イル)-3-メチル-インダゾール-1-イル]-ベンジルアミン
【０２２３】
【化３８】
2008518012.tif 000040
1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ2.58(s, 3H)、2.64(t, J= 4.90Hz, 4H)、3.18(t, J= 4.90Hz, 4H)、3.57(s, 2H)、3.96(brs, 2H)、6.90-6.99(m, 2H)、7.08-7.13(m, 2H)、7.25-7.33(m, 3H)、7.37(d, J= 8.37Hz,1H)、7.41-7.45(m, 1H)、7.52-7.56(m, 1H). 質量スペクトル(LCMS, ESI pos.) C-26H27F2N5に関する計算値:  448.5(M+H).  実測値:  448.1
【０２２４】
実施例20
3-{7-フルオロ-6-[4-(3-メトキシ-ベンジル)-ピペラジン-1-イル)-3-メチル-インダゾール-1-イル]-ベンジルアミン
【０２２５】
【化３９】
2008518012.tif 000041
1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ2.62(s, 3H)、2.83(t, J=5.58Hz, 2H)、3.37(s, 2H)、3.61(s, 2H)、3.67(t, J= 5.58Hz,2H)、3.82(s, 3H)、3.96(s, 2H)、6.81-6.86(m, 1H)、6.91-6.96(m, 2H)、7.06(dd, J=8.37Hz, 5.81Hz, 1H)、7.30-7.34(m, 1H)、7.40-7.45(m, 4H)、7.69-7.74(m, 1H). 質量スペクトル(LCMS,ESI pos.) C-27H30FN5Oに関する計算値:  460.5(M+H).  実測値:  460.1.
【０２２６】
実施例21
1-[1-(3-アミノメチル-フェニル)-7-フルオロ-3-メチル-1H-インダゾール-6-イル]-4-ピリジン-3-イル-ピペラジン-2-オン
【０２２７】
【化４０】
2008518012.tif 000042
1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ2.66(s, 3H)、3.72(t, J= 4.71Hz, 2H)、3.91(t, J=4.71Hz,
2H)、3.98(s, 2H)、4.14(s,2H)、7.11(dd, J= 8.36Hz, 5.79Hz, 1H)、7.16-7.27(m, 2H)、7.32-7.37(m, 1H)、7.42-7.51(m,2H)、7.53-7.60(m, 2H)、8.20(d, J= 3.86Hz, 1H)、8.34-8.38(m, 1H). 質量スペクトル(LCMS, ESIpos.) C-24H23FN6Oに関する計算値:  431.5(M+H).  実測値:  431.1.
【０２２８】
実施例22
1-[1-(3-アミノメチル-フェニル)-7-フルオロ-3-メチル-1H-インダゾール-6-イル]-4-(2-メチアンスルホニル-フェニル)-ピペラジン-2-オン
【０２２９】
【化４１】
2008518012.tif 000043
1H-NMR(CDCl3): δ 2.66(s,3H)、3.35(s, 3H)、3.57(s, 2H)、3.50-3.57(m, 2H)、3.84-3.93(m, 2H)、3.97-4.03(m, 4H)、7.12(dd,J= 8.37Hz, 5.81Hz, 1H)、7.35-7.39(m, 1H)、7.42-7.52(m, 4H)、7.57(d, J= 8.37Hz, 1H)、7.59-7.62(m,1H)、7.68-7.75(m, 1H)、8.17(dd, J= 7.91Hz, 1.40Hz, 1H). 質量スペクトル(LCMS, ESI pos.) C-26H26FN5O3Sに関する計算値:  508.6(M+H).  実測値:  508.1.
【０２３０】
実施例23
4-[1-(3-アミノベンゾ[a]イソキサゾール-5-イル)-7 -フルオロ-3-メチル-1H-インダゾール-6-イル]-3’-フルオロ-ビフェニル-2-スルホン酸アミド
【０２３１】
【化４２】
2008518012.tif 000044
1H-NMR(400 MHz, CD3OD): δ2.67(s, 3H)、7.29-7.36(m, 3H)、7.39(dd, J= 7.44Hz, 1.16Hz, 1H)、7.48-7.55(m, 3H)、7.57(dd,J= 7.68Hz, 1.63Hz, 1H)、7.64(dt, J=8.80Hz, 1.16Hz, 1H)、7.71(d, J=8.37Hz, 1H)、7.78(td,J= 8.84Hz, 2.32Hz, 1H)、8.00(t, J= 2.33Hz, 1H)、8.13(dd, J=1.16Hz, 1H). 質量スペクトル(LCMS,ESI pos.) C-27H19F2N5O3Sに関する計算値:  532.5(M+H).  実測値:  532.1.
【０２３２】
実施例24
5-{6-[4-(2-ジメチルアミノメチル-イミダゾール-1-イル)-2-ジフルオロフェニル]-7-フルオロ-3-メチル-インダゾール-1-イル}ベンゾ[a]イソキサゾール-3-イルアミン
【０２３３】
【化４３】
2008518012.tif 000045
1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ2.30(s, 6H)、2.69(s, 3H)、3.45(s, 2H)、4.48(br s, 2H)、7.12(d, J= 1.40Hz, 1H)、7.16(d,J= 1.40Hz, 1H)、7.21-7.26(m, 1H)、7.45-7.56(m, 3H)、7.61(d, J= 8.14Hz, 1H)、7.70(dd,J= 8.84Hz, 1.86 Hz, 1H)、7.75-7.81(m, 2H). 質量スペクトル(LCMS, ESI pos.) C-27H23F2N7Oに関する計算値:  500.5(M+H).  実測値:
500.1.
【０２３４】
実施例25
1-{4-[1-(3-アミノ-ベンゾ[a]イソキサゾール-5-イル)-7-フルオロ-3-メチル-1H-インダゾール-6-イル]-3-フルオロ-フェニル}-1H-ピリジン-2-オン
【０２３５】
【化４４】
2008518012.tif 000046
1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 1H-NMR(CDCl3):δ 2.69(s, 3H)、6.37(dt, J= 6.73Hz, 1.43Hz, 1H)、6.75-6.80(m, 1H)、7.20-7.33(m, 2H)、7.27-7.33(m,2H)、7.39-7.42(m, 1H)、7.46-7.62(m, 4H)、7.76(t, J= 2.24Hz, 1H)、7.78-7.83(m, 1H); 質量スペクトル(LCMS,ESI pos.) C-26H17F2N5O2に関する計算値:  470.4(M+H).  実測値:  470.1
【０２３６】
実施例26
1-{4-[1-(3-アミノ-ベンゾ[a]イソキサゾール-5-イル)-7-フルオロ-3-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-6-イル]-3-フルオロ-フェニル}-1H-ピリジン-2-オン
【０２３７】
【化４５】
2008518012.tif 000047
1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ6.59(dt, J= 6.73 Hz, 1.22Hz, 1H)、6.99(d, J= 9.18Hz, 1H)、7.32-7.37(m, 2H)、7.43(dd,J= 5.51Hz, 2.86Hz, 1H)、7.51(dd, J= 5.51Hz, 1.43Hz, 1H)、7.58-7.64(m, 2H)、7.64-7.70(m,1H)、7.82-7.92(m, 3H). 質量スペクトル(LCMS,
ESI pos.) C26H14F5N5O2に関する計算値:  524.4(M+H).  実測値:  524.1.
【０２３８】
実施例27
1-(3-アミノ-ベンゾ[a]イソキサゾール-5-イル)-7-フルオロ-6-[2-フルオロ-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-1H-インダゾール-3-カルボン酸アミド
【０２３９】
【化４６】
2008518012.tif 000048
1H-NMR(400 MHz, DDMSO-d6) δ6.36(dt, J= 6.73 Hz, 1.22Hz, 1H)、6.52(d, J= 9.00Hz,
1H)、6.58(br s, 2H)、7.41-7.49(m,2H)、7.51-7.61(m, 2H)、7.64-7.77(m, 4H)、7.95(dt, J= 9.00Hz, 2.25Hz, 1H)、8.07(brs, 1H)、8.21(t, J= 2.24Hz, 1H)、8.24(d, J= 8.36Hz, 1H). 質量スペクトル(LCMS, ESI pos.) C26H16F2N6O3に関する計算値:  498.4(M+H).  実測値:  499.1.
【０２４０】
実施例28
1-(3-アミノ-ベンゾ[a]イソキサゾール-5-イル)-7-フルオロ-6-(2-オキソ-2H[1,3’]-ビピリジニル-6’-イル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸アミド
【０２４１】
【化４７】
2008518012.tif 000049
1H-NMR(DMSO): δ 6.36(dt, J= 6.73 Hz,1.22Hz, 1H)、6.52(d, J= 9.00Hz, 1H)、6.58(br s, 2H)、7.41-7.49(m, 2H)、7.51-7.61(m,2H)、7.64-7.77(m, 4H)、7.94(dt, J= 9.00Hz, 2.45Hz, 1H)、8.07(br s, 1H)、8.20(t, J=2.24Hz, 1H)、8.24(d, J= 8.36Hz, 1H). 質量スペクトル(LCMS, ESI pos.) C25H16FN7O3に関する計算値:  482.4(M+H).  実測値:
482.1.
【０２４２】
実施例29
6’-[1-(3-アミノ-ベンゾ[a]イソキサゾール-5-イル)-7-フルオロ-3-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-6-イル]-[1,3’]ビピリジニル-2-オン
【０２４３】
【化４８】
2008518012.tif 000050
1H-NMR(400 MHz, DDMSO-d6) δ6.40(dt, J= 6.94Hz, 1.22Hz, 1H)、6.52-6.57(m, 1H)、6
.62(br s, 2H)、7.54-7.60(m,1H)、7.69(d, J= 8.98Hz, 1H)、7.80(dd, J= 4.90Hz, 2.04Hz, 1H)、7.92(d, J= 8.36Hz,1H)、7.94-8.10(m, 4H)、8.27(t, J= 1.63Hz, 1H)、8.85(d, J= 2.45Hz, 1H). 質量スペクトル(LCMS,ESI pos.) C25H14F4N6O2に関する計算値:  507.4(M+H).  実測値:  507.1.
【０２４４】
実施例30
6-{6- [1-(3-アミノ-ベンゾ[a]イソキサゾール-5-イル)-7-フルオロ-3-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-6-イル]-ピリジン-3-イル}-3-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリミジン-4-オン
【０２４５】
【化４９】
2008518012.tif 000051
1H-NMR(400 MHz, DDMSO-d6) δ3.35-3.42(m, 5H)、6.60(br s, 2H)、7.18(br s, 1H)、7.68(d, J= 9.00Hz, 1H)、7.88(dd,J= 7.75Hz, 1.02Hz, 1H)、7.98-8.06(m, 3H)、8.25(t, J= 2.04Hz, 1H)、8.53(dd, J=6.12Hz, 2.24Hz, 1H)、8.61(br s, 1H)、9.39(dd, J= 1.63Hz, 0.82Hz, 1H). 質量スペクトル(LCMS,ESI pos.) C25H17F4N7O2に関する計算値:  524.4(M+H).  実測値:  524.1.
【０２４６】
実施例31
(1-{4-[1-(3-アミノメチル-フェニル)-7-フルオロ-3-メチル-1H-インダゾール-6-イル]-3-フルオロ-フェニル}-ピロリジン-3-イル)-ジメチル-アミン
【０２４７】
【化５０】
2008518012.tif 000052
1H-NMR(400 MHz, DDMSO-d6) δ7.67(d, J = 8.2 Hz, 1H)、7.58(br s, 1H)、7.41(m, 2H)、7.35(d, J = 6.9 Hz, 1H)、7.28(m,1H)、7.17(dd, J = 8.1 Hz, 5.5 Hz, 1H)、6.46(m,
2H)、3.78(s, 2H)、3.48(dd, J = 9.2Hz, 7.6 Hz, 1H)、3.41(m, 1H)、3.27(m, 1H)、3.06(t, J = 8.7 Hz, 1H)、2.79(m, 1H)、2.59(s,3H)、2.20(s, 6H)、2.16(m, 1H)、1.81(m, 1H).  質量スペクトル(LCMS, ESI pos.) C-27H30F2N5に関する計算値:  462.2(M+H).  実測値:  462.1.
【０２４８】
実施例32
{4-[1-(3-アミノメチル-フェニル)-7-フルオロ-3-メチル-1H-インダゾール-6-イル]-3-フルオロ-フェニル}-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-ピリジン-3-イル-アミン
【０２４９】
【化５１】
2008518012.tif 000053
1H-NMR(400 MHz, CDCl3/CD-3OD)δ 8.36(m, 1H)、8.29(m, 1H)、7.86(m, 1H)、7.54(m, 7H)、7.18(m, 1H)、6.86(m, 3H)、4.97(s,2H)、3.94(s, 2H)、3.61(s, 3H)、2.66(s, 3H).
質量スペクトル(LCMS, ESI pos.) C-31H28F2N7に関する計算値:  536.2(M+H).  実測値:  536.1.
【０２５０】
実施例33
1-{4-[1-(3-アミノメチル-フェニル)-7-フルオロ-3-メチル-1H-インダゾール-6-イル]-3-フルオロ-フェニル}-ピペラジン-2-オン
【０２５１】
【化５２】
2008518012.tif 000054
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ7.76(m, 1H)、7.61(m, 1H)、7.56(t, J = 8.3 Hz, 1H)、7.42(m, 3H)、7.36(m, 2H)、7.26(m,1H)、3.80(s, 2H)、3.68(t, J = 5.0 Hz, 2H)、3.39(m, 2H)、3.03(t, J = 5.2 Hz, 2H)、2.62(s,3H).  質量スペクトル(LCMS, ESI pos.) C-25H24F2N5Oに関する計算値:  448.2(M+H).  実測値:  448.1.
【０２５２】
実施例34
3-{6-[4-(1,1-ジオキソ-1λ6-[1,2]チアジナン-2-イル)-フェニル]-7-フルオロ-3-メチル-インダゾール-1-イル}-ベンジルアミン
【０２５３】
【化５３】
2008518012.tif 000055
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ7.74(d, J = 8.3 Hz, 1H)、7.63(m, 2H)、7.57(br s, 1H)、7.43(m, 3H)、7.37(m, 2H)、3.79(s,2H)、3.70(m, 2H)、2.60(s, 3H)、2.17(m, 2H)、1.83(m, 2H)、1.27(m, 2H)H)HHHH. 質量スペクトル(LCMS, ESI pos.) C25H26FN4O2Sに関する計算値:  487.2(M+Na).  実測値:  487.7.
【０２５４】
実施例35
{4-[1-(3-アミノメチル-フェニル)-7-フルオロ-3-メチル-1H-インダゾール-6-イル]-3-フ
ルオロ-フェニル}-メチル-ピリジン-4-イル-アミン
【０２５５】
【化５４】
2008518012.tif 000056
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ8.23(d, J = 5.7 Hz, 1H)、8.19(m, 1H)、7.82(m, 1H)、7.67(m, 1H)、7.59(m, 2H)、7.51(m,1H)、7.32(m, 3H)、7.19(m, 1H)、6.82(m, 1H)、6.65(m, 1H)、4.14(s, 2H)、3.37(s, 3H)、2.63(s,2H).  質量スペクトル(LCMS, ESI pos.) C-27H24F2N5に関する計算値:  456.2(M+H).  実測値:  456.2.
【０２５６】
実施例36
3-[7-フルオロ-6-(2-フルオロ-4-ピリジン-2-イル-フェニル)-3-メチル-インダゾール-1-イル]-ベンジルアミン
【０２５７】
【化５５】
2008518012.tif 000057
1H-NMR(400 MHz, CDCl3/CD-3OD)δ 8.70(m, 1H)、7.85(m, 4H)、7.60(m, 5H)、7.45(m, 1H)、7.29(m, 1H)、4.06(s, 2H)、2.71(brs, 3H)、2.01(s, 3H).  質量スペクトル(LCMS, ESI pos.) C-26H21F2N4に関する計算値:  427.2(M+H).  実測値:  427.0.
【０２５８】
実施例37
5-{6-[4-(2-クロロ-ピリジン-3-イル)-2-フルオロ-フェニル]-7-フルオロ-3-トリフルオロメチル-インダゾール-1-イル}-ベンゾ[d]イソキサゾール-3-イルアミン
【０２５９】
【化５６】
2008518012.tif 000058
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ8.48(dd, J = 4.8 Hz, 2.0 Hz, 1H)、7.84(m, 3H)、7.73(dd,
J = 7.5 Hz, 2.0 Hz, 1H)、7.57(m,2H)、7.46(m, 1H)、7.38(m, 3H)、4.46(s, 2H).  質量スペクトル(LCMS, ESI pos.) C26H14ClF5N5Oに関する計算値:  542.1(M+H).  実測値:
542.2.
【０２６０】
実施例38
5-{7-フルオロ-6-[2-フルオロ-4-(1-オキシ-ピリジン-2-イル)-フェニル]-3-トリフルオロメチル-インダゾール-1-イル}-ベンゾ[d]イソキサゾール-3-イルアミン
【０２６１】
【化５７】
2008518012.tif 000059
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ8.37(dd, J = 6.4 Hz, 1.0 Hz, 1H)、7.81(m, 4H)、7.71(dd,
J = 8.0 Hz, 1.7 Hz, 1H)、7.55(m,2H)、7.49(dd, J = 7.9 Hz, 2.0 Hz, 1H)、7.41(dd,
J=8.2 Hz, 5.4 Hz, 1H)、7.36(td, J= 7.7 Hz, 1.3 Hz, 1H)、7.30(m, 1H)、4.49(s, 2H).  質量スペクトル(LCMS, ESI pos.) C26H15F5N5O2に関する計算値:  524.1(M+H).  実測値:  524.1.
【０２６２】
実施例39
5-(7-フルオロ-6-{2-フルオロ-4-[メチル-(1-メチル-ピロリジン-3-イル)-アミノ]-フェニル}-3-トリフルオロメチル-インダゾール-1-イル)-ベンゾ[d]イソキサゾール-3-イルアミン
【０２６３】
【化５８】
2008518012.tif 000060
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ7.80(m, 2H)、7.71(dd, J = 8.3 Hz, 1.2 Hz, 1H)、7.55(d, J = 9.5 Hz, 1H)、7.36(m,2H)、6.64(m, 1H)、6.57(m, 1H)、4.43(s, 2H)、2.96(s, 3H)、2.88(m, 1H)、2.47(m, 2H)、2.05(m,2H)、1.25(m, 5H).  質量スペクトル(LCMS, ESI pos.) C27H24F5N6Oに関する計算値:  543.2(M+H).  実測値:  543.0.
【０２６４】
実施例40
1-{6-[1-(3-アミノ-ベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル)-7-フルオロ-3-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-6-イル]-ピリジン-3-イル}-4-メチル-ピペラジン-2-オン
【０２６５】
【化５９】
2008518012.tif 000061
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ8.81(s, 1H)、8.25(s, 1H)、7.96(m, 3H)、7.87(d, J = 8.2 Hz, 1H)、7.68(d, J = 8.9 Hz,1H)、6.60(s, 2H)、3.78(m, 2H)、3.17(m, 2H)、2.77(m, 2H)、2.30(s, 3H).  質量スペクトル(LCMS,ESI pos.) C25H20F4N7O2に関する計算値:  526.2(M+H).  実測値:  526.1.
【０２６６】
実施例41
1-(3-アミノ-ベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル)-7-フルオロ-6-[2-フルオロ-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-フェニル]-1H-インダゾール-3-カルボン酸アミド
【０２６７】
【化６０】
2008518012.tif 000062
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ8.20(m, 2H)、8.05(m, 1H)、7.86(m, 1H)、7.74(m, 1H)、7.66(m, 1H)、7.56(m, 1H)、7.46(m,1H)、7.24(s, 1H)、6.57(m, 1H)、6.34(m, 1H)、3.53(m, 1H).  質量スペクトル(LCMS, ESI pos.) C26H17F2N6O3に関する計算値:  499.1(M+H).  実測値:  499.1.
【０２６８】
実施例42
1-{4-[1-(3-アミノ-ベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル)-7-フルオロ-3-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-6-イル]-3-フルオロ-フェニル}-テトラヒドロ-ピリミジン-2-オン
【０２６９】
【化６１】
2008518012.tif 000063
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ  8.23(s,1H)、7.94(m, 1H)、7.86(d, J = 8.4 Hz, 1H)、7.66(d, J = 8.8 Hz, 1H)、7.49(m, 2H)、7.40(dd,J = 12.7 Hz, 2.0 Hz, 1H)、7.31(dd, J = 8.3 Hz, 2.0 Hz, 1H)、6.84(s, 2H)、6.60(m,1H)、3.69(m, 2H)、3.23(m, 2H)、1.97(m, 2H).  質量スペクトル(LCMS, ESI pos.) C25H18F5N6O2に関する計算値:  529.1(M+H).  実測値:  529.1.
【０２７０】
実施例43
1-(3-アミノ-ベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル)-7-フルオロ-6-[5-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-ピリジン-2-イル]-1H-インダゾール-3-カルボン酸アミド;メタンスルホン酸塩
【０２７１】
【化６２】
2008518012.tif 000064
1H-NMR(400 MHz, DMSO) δ8.85(d, J = 2.5 Hz, 1H)、8.22-8.19(m, 2H)、8.06(br s, 1H)、8.02-7.86(m, 4H)、7.69-7.66(m,2H)、4.27(s, 2H)、4.03-4.01(m, 2H)、3.87-3.85(m, 2H)、2.32(s, 3H). 質量スペクトル(LCMS,ESI pos.) C24H19FN7O4に関する計算値: 488.1(M+H).  実測値:488.2. 
【０２７２】
実施例44
1-(3-アミノ-ベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル)-7-フルオロ-6-(2-オキソ-1'-オキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル-6'-イル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸アミド,メタンスルホン酸塩
【０２７３】
【化６３】
2008518012.tif 000065
1H-NMR(400 MHz, DMSO)  δ8.51(d, J = 1.4 Hz, 1H)、8.20-7.65(m, 7H)、7.51-7.44(m,
2H)、3.69(t, J = 5.9 Hz,2H)、2.44(t, J = 6.5 Hz, 2H)、2.31(s, 3H)、1.86-1.83(m,
4H). 質量スペクトル(LCMS, ESIpos.) C25H21FN7O4に関する計算値: 502.1(M+H).  実測値:502.1.
【０２７４】
実施例45
1-(3-アミノ-ベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル)-7-フルオロ-6-[2-フルオロ-4-(メチル-ピリジン-2-イル-アミノ)-フェニル]-1H-インダゾール-3-カルボン酸アミド
【０２７５】
【化６４】
2008518012.tif 000066
1H-NMR(400 MHz, CDCl3 /dropof CD3OD) δ 8.22-8.10(m, 2H)、7.87-7.72(m, 2H)、7.43
-7.28(m, 4H)、7.09-6.69(m,4H)、3.48(s, 3H). 質量スペクトル(LCMS, ESI pos.) C27H20F2N7O4に関する計算値:512.1(M+H).  実測値: 512.2.
【０２７６】
実施例46
1-[1-(3-アミノ-ベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル)-7-フルオロ-3-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-6-イル]-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-ピペラジン-2-オン;メタンスルホン酸塩
【０２７７】
【化６５】
2008518012.tif 000067
1H-NMR(400 MHz, CDCl3 /dropof CD3OD)  δ 7.91-7.90(m, 1H)、7.79-7.76(m, 1H)、7.74-7.71(m, 1H)、7.67-7.64(m,1H)、7.52-7.06(m, 2H)、6.89(d, J = 7.4 Hz, 1H)、6.38-6.35(m, 1H)、3.90(s, 2H)、3.82-3.80(m,2H)、3.71-3.68(m, 2H)、2.82(s, 3H).
質量スペクトル(LCMS, ESI pos.) C24H18F4N7O3に関する計算値:528.1(M+H).  実測値: 527.9.
【０２７８】
実施例47
1-{4-[1-(3-アミノベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル)-7-フルオロ-3-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-6-イル]-3-ジフルオロフェニル}-ピペリジン-2-オン
【０２７９】
【化６６】
2008518012.tif 000068
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.84(t, J= 2.2 Hz, 1H)、7.82-7.78(m, 1H)、7.77(dd, J= 0.8, 8.6 Hz, 1H)、7.54(d, J=8.9 Hz, 1H)、7.41(t, J= 8.3 Hz, 1H)、7.36(dd, J= 5.6, 8.4 Hz, 1H)、7.21-7.14(m,2H)、4.56(br s, 2H)、3.69(t, J= 5.5 Hz, 2H)、2.59(t, J= 6.4 Hz, 2H)、2.04-1.94(m,4H). 質量スペクトル(LCMS, ESI, pos.) C26H19F5N5O2に関する計算値:528.15(M+H). 実測値: 528.2.
【０２８０】
実施例48
1-{4-[1-(3-アミノ-6-フルオロベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル)-7-フルオロ-3-メチル-1H-インダゾール-6-イル]-3-ジフルオロフェニル}-ピペリジン-2-オン
【０２８１】
【化６７】
2008518012.tif 000069
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.76(d, J= 6.9 Hz, 1H)、7.56(d, J= 8.3 Hz, 1H)、7.42(t, J= 8.3 Hz, 1H)、7.30(d, J=9.2, Hz, 1H)、7.20(dd, J= 5.7, 7.8 Hz, 1H)、7.18-7.11(m, 2H)、4.45(br s, 2H)、3.68(t,J= 5.6 Hz, 2H)、2.67(s, 3H)、2.59(t, J= 6.3 Hz, 2H)、2.01-1.91(m, 4H). 質量スペクトル(LCMS,ESI, pos.) C26H21F3N5O2に関する計算値:492.16(M+H). 実測値: 492.2.
【０２８２】
実施例49
1-{4-[1-(3-アミノ-6-フルオロベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル)-7-フルオロ-3-トリフルオロ メチル-1H-インダゾール-6-イル]-3-ジフルオロフェニル}-ピペリジン-2-オン
【０２８３】
【化６８】
2008518012.tif 000070
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.84(d, J= 6.8 Hz, 1H)、7.76(dq, J= 0.93, 8.5 Hz, 1H)、7.42(t, J= 8.0 Hz, 1H)、7.37(ddd,J= 0.6, 5.8, 8.5 Hz, 1H)、7.35(d, J= 9.1 Hz, 1H)、7.21-7.14(m, 2H)、4.46(br s, 2H)、3.69(t,J= 5.5 Hz, 2H)、2.59(t, J= 6.1 Hz, 2H)、2.01-1.89(m, 4H). 質量スペクトル(LCMS, ESI,pos.) C26H18F6N5O2に関する計算値:546.14(M+H). 実測値: 546.2.
【０２８４】
実施例50
1-{4-[1-(3-アミノ-6-メトキシベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル)-7-フルオロ-3-トリフルオロ メチル-1H-インダゾール-6-イル]-3-ジフルオロフェニル}-ピペリジン-2-オン
【０２８５】
【化６９】
2008518012.tif 000071
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.73(d, J= 8.8 Hz, 1H)、7.71(s, 1H)、7.37(t, J= 8.3 Hz, 1H)、7.31(dd, J= 5.5, 8.3Hz, 1H)、7.18-7.12(m, 2H)、7.02(s, 1H)、4.44(br s, 2H)、3.83(s, 3H)、3.68(t, J= 5.8Hz, 2H)、2.59(t, J= 6.3 Hz, 2H)、2.02-1.91(m, 4H). 質量スペクトル(LCMS, ESI, pos.) C27H21F5N5O3に関する計算値:558.16(M+H). 実測値: 55
8.0.
【０２８６】
実施例51
1-(3-アミノベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル)-7-フルオロ-6-[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-1H-インダゾール-3-カルボキサミド
【０２８７】
【化７０】
2008518012.tif 000072
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):8.31(d, J= 8.4 Hz, 1H)、7.84-7.78(m, 2H)、7.57(d, J= 8.8 Hz, 1H)、7.43(t, J= 8.3Hz, 1H)、7.34(dd, J= 5.8, 8.4 Hz, 1H)、7.21-7.14(m, 2H)、6.96(br s, 1H)、5.55(br s,1H)、4.49(br s, 2H)、3.69(t, J= 5.4 Hz, 2H)、2.59(t, J=6.3 Hz, 2H)、2.02-1.92(m,4H). 質量スペクトル(LCMS, ESI, pos.) C26H21F2N6O3に関する計算値:503.16(M+H). 実測値: 503.1.
【０２８８】
実施例52
1-{4-[1-(3-アミノ-6-ヒドロキシベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル)-7-フルオロ-3-トリフルオロ メチル-1H-インダゾール-6-イル]-3-ジフルオロフェニル}-ピペリジン-2-オン
【０２８９】
【化７１】
2008518012.tif 000073
1H-NMR(400 MHz, CDCl3/d4-MeOH):7.70(d, J= 8.4 Hz, 1H)、7.58(s, 1H)、7.45(t, J= 8.3 Hz, 1H)、7.29(dd, J= 5.6, 8.4Hz, 1H)、7.15-6.95(m, 2H)、6.75(s, 1H)、3.69(t, J= 5.5 Hz, 2H)、2.57(t, J= 6.3 Hz,2H)、2.03-1.93(m, 4H). 質量スペクトル(LCMS, ESI, pos.) C26H19F5N5O3に関する計算値:544.14(M+H). 実測値: 544.1.
【０２９０】
実施例53
1-(3-アミノベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル)-7-フルオロ-6-[2-フルオロ-4-(メチル-ピリジン-4-イル-アミノ)-フェニル]-1H-インダゾール-3-カルボキサミド
【０２９１】
【化７２】
2008518012.tif 000074
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):8.24-8.19(m, 4H)、8.07(br s, 1H)、7.94(dt, J= 2.2, 8.9 Hz, 1H)、7.69-7.65(m, 2H)、7.60(t,J= 8.4 Hz, 1H)、7.44(dd, J= 5.6, 8.0 Hz, 1H)、7.34(dd, J= 2.1, 11.7 Hz, 1H)、7.26(dd,J= 2.2, 8.3 Hz, 1H)、6.83-6.80(m, 2H)、6.59(br s, 2H)、3.36(s, 3H). 質量スペクトル(LCMS,ESI, pos.) C27H20F2N7O2に関する計算値:512.16(M+H). 実測値: 512.2.
【０２９２】
実施例54
1-(3-アミノベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル)-7-フルオロ-6-(2-オキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル-6'-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド
【０２９３】
【化７３】
2008518012.tif 000075
1H-NMR(400 MHz, d6-DDMSO):8.72(dd, J= 0.8, 2.3 Hz, 1H)、8.22(t, J= 2.4 Hz, 1H)、8.20(d, J= 8.6 Hz, 1H)、8.06(brs, 1H)、8.00(dt, J= 2.2, 8.9 Hz, 1H)、7.92-7.84(m, 3H)、7.68(d, J= 8.7 Hz, 1H)、7.67(brs, 1H)、6.60(s, 2H)、3.71(t, J= 5.5 Hz, 2H)、2.45(t, J= 6.3 Hz, 2H)、1.94-1.83(m,4H). 質量スペクトル(LCMS, ESI, pos.) C25H21FN7O3に関する計算値:486.17(M+H). 実測値: 486.2.
【０２９４】
実施例55
1-(3-アミノ-6-メトキシベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル)-7-フルオロ-6-[4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-1H-インダゾール-3-カルボキサミド
【０２９５】
【化７４】
2008518012.tif 000076
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):8.14(d, J= 8.4 Hz, 1H)、8.08(s, 1H)、8.00(br s, 1H)、7.59
(br s, 1H)、7.58(d, J= 8.6Hz, 2H)、7.46(dd, J= 6.4, 8.4 Hz, 1H)、7.38(d, J= 8.7 Hz, 2H)、7.37(s, 1H)、6.46(s,2H)、3.81(s, 3H)、3.64(t, J= 5.4 Hz, 2H)、2.41(t, J= 6.3 Hz, 2H)、1.92-1.80(m, 4H).質量スペクトル(LCMS, ESI, pos.) C27H24FN6O4に関する計算値:515.18(M+H). 実測値: 515.1.
【０２９６】
実施例56
1-(3-アミノ-6-メトキシベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル)-7-フルオロ-6-(2-オキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル-6'-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド
【０２９７】
【化７５】
2008518012.tif 000077
1H-NMR(400 MHz, d6-DDMSO):8.71-8.69(m, 1H)、8.16(d, J= 8.5 Hz, 1H)、8.10(s, 1H)、8.02(br s, 1H)、7.84(dd, J=6.4, 8.5 Hz, 1H)、7.83-7.81(m, 1H)、7.82(br s, 1H)、7.61(br s, 1H)、7.39(s, 1H)、6.46(s,2H)、3.81(s, 3H)、3.70(t, J= 5.5 Hz, 2H)、2.44(t, J= 6.4 Hz, 2H)、1.95-1.80(m, 4H).質量スペクトル(LCMS, ESI, pos.) C26H23FN7O4に関する計算値:516.18(M+H). 実測値: 516.1.
【０２９８】
実施例57
1-(3-アミノ-6-メトキシベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル)-7-フルオロ-6-(2-オキソ-2H-[1,3']ビピリジニル-6'-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド
【０２９９】
【化７６】
2008518012.tif 000078
1H-NMR(400 MHz, d6-DDMSO):8.81(d, J= 2.5 Hz, 1H)、8.20(d, J= 8.5 Hz, 1H)、8.12(s, 1H)、8.03(br s, 1H)、8.01(dd,J= 2.6, 8.6 Hz, 1H)、7.94(dd, J= 1.2, 8.4 Hz, 1H)、7.88(dd, J= 6.3, 8.4 Hz, 1H)、7.79(dd,J=1.9, 6.9 Hz, 1H)、7.63(br s, 1H)、7.56(ddd, J= 2.0, 6.6, 9.0 Hz, 1H)、7.39(s,1H)、6.54(d, J= 9.3 Hz, 1H)、6.47(s, 2H)、6.39(dt, J= 1.1, 6.7 Hz, 1H)、3.82(s,3H). 質量スペクトル(LCMS, ESI, pos.) C26H19FN7O4に関する計算値:512.15(M+H). 実測値: 512.1.
【０３００】
実施例58
1-(3-アミノ-ベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル)-6-{4-[(2-ジメチルアミノ-エチル)-ピリジン-4-イル-アミノ]-2-フルオロ-フェニル}-7-フルオロ-1H-インダゾール-3-カルボキサミドジメシレート塩
【０３０１】
【化７７】
2008518012.tif 000079
1H-NMR(400 MHz, d4-DMeOH):8.27(d, J= 6.9 Hz, 2H)、8.28(d, J= 8.4 Hz, 1H)、8.11(t, J=2.2 Hz, 1H)、7.89(dt, J=2.3, 8.9 Hz, 1H)、7.79(t, J=8.1 Hz, 1H)、7.59(d, J= 8.9 Hz, 1H)、7.49-7.38(m, 3H)、7.09(d,J= 5.9 Hz, 2H)、4.36-4.29(m, 2H)、3.40-3.34(m, 2H)、2.84(br s, 6H)、2.70(s, 6H). 質量スペクトル(LCMS,ESI, pos.) C30H27F2N8O2に関する計算値:569.22(M+H). 実測値: 569.1.
【０３０２】
実施例59
1-(3-アミノ-ベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル)-6-{4-[(3-ジメチルアミノ-プロピル)-ピリジン-4-イル-アミノ]-2-フルオロ-フェニル}-7-フルオロ-1H-インダゾール-3-カルボキサミドジメシレート塩
【０３０３】
【化７８】
2008518012.tif 000080
1H-NMR(400 MHz, d4-MeOH):8.28(d, J= 8.4 Hz, 1H)、8.24(d, J= 7.3 Hz, 2H)、8.11(t,
J=2.2 Hz, 1H)、7.89(dt, J=2.4, 8.9 Hz, 1H)、7.79(t, J=8.1 Hz, 1H)、7.59(d, J= 8.9 Hz, 1H)、7.47(dd, J= 2.2,10.0 Hz, 1H)、7.44-7.38(m, 2H)、7.09(br s, 2H)、4.09-4.03(m, 2H)、3.27-3.21(m, 2H)、2.90(s,6H)、2.70(s, 6H)、2.23-2.13(m, 2H). 質量スペクトル(LCMS, ESI, pos.) C31H29F2N8O2に関する計算値:583.24(M+H). 実測値: 583.2.
【０３０４】
実施例60
1-(3-アミノ-6-ヒドロキシ-ベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル)-6-{4-[(3-ジメチルアミノ-プロピル)-ピリジン-4-イル-アミノ]-2-フルオロ-フェニル}-7-フルオロ-1H-インダゾール-3-カルバミドビス-(トリフルオロ酢酸)塩
【０３０５】
【化７９】
2008518012.tif 000081
1H-NMR(400 MHz, d4-MeOH):8.23(d, J=8.4 Hz, 1H)、8.22(d, J= 7.4 Hz, 2H)、7.91(s, 1H)、7.74(t, J=8.1 Hz, 1H)、7.42(dd,J=2.0, 10.2 Hz, 1H)、7.37(d, J=8.3 Hz, 1H)、7.36(dd, J=4.3, 8.2 Hz, 1H)、7.05(brd, J=6.1 Hz, 2H)、6.94(s, 1H)、4.07-4.01(m, 2H)、3.25-3.20(m, 2H)、2.88(s, 6H)、2.22-2.13(m,2H). 質量スペクトル(LCMS, ESI, pos.) C31H29F2N8O3に関する計算値:599.23(M+H). 実測値: 599.4.
【０３０６】
実施例61
1-(3-アミノ-ベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル)-6-{4-[(2-ジメチルアミノ-エチル)-フェニル-アミノ]-2-フルオロ-フェニル}-7-フルオロ-1H-インダゾール-3-カルボキサミドメシレート塩
【０３０７】
【化８０】
2008518012.tif 000082
1H-NMR(400 MHz, d6-DDMSO):9.48(br s, 1H)、8.19(br s, 1H)、8.17(d, J=8.4 Hz, 1H)、8.03(br s 1H)、7.91(dt, J=2.1, 8.8 Hz, 1H)、7.66(d, J= 8.9 Hz, 1H)、7.64(br s,
1H)、7.50-7.45(m, 2H)、7.38-7.32(m,2H)、7.29(d, J=7.8 Hz, 2H)、7.27(t, J= 7.8 Hz, 1H)、6.81(dd, J= 2.2, 13.3 Hz, 1H)、6.67(dd,J= 2.3, 8.6 Hz, 1H)、6.58(br s, 2H)、4.12-4.05(m, 2H)、3.37-3.31(m, 2H)、2.85(br s,3H)、2.84(br s, 3H)、2.30(s, 3H).質量スペクトル(LCMS, ESI, pos.) C31H28F2N7O2に関する計算値:568.23(M+H). 実測値: 568.1.
【０３０８】
実施例62
1-(3-アミノ-ベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル)-6-{4-[(2-ジメチルアミノ-エチル)-ピリジン-3-イル-アミノ]-2-フルオロ-フェニル}-7-フルオロ-1H-インダゾール-3-カルボキサミドジメシレート塩
【０３０９】
【化８１】
2008518012.tif 000083
1H-NMR(400 MHz, d6-DDMSO):9.64(br s, 1H)、8.55(d, J=2.0 Hz, 1H)、8.43(d, J= 4.8 Hz, 1H)、8.22(d, J= 8.3 Hz,1H)、8.21(br s, 1H)、8.06(br s, 1H)、7.94-7.89(m, 2H)、7.71(dd, J= 5.2, 8.4 Hz, 1H)、7.67(d,J= 8.7 Hz, 1H)、7.66(br s, 1H)、7.56(t, J= 8.5 Hz, 1H)、7.39(dd, J= 6.0, 8.3 Hz,1H)、7.23(d, J= 12.8 Hz, 1H)、7.07(d, J= 8.3 Hz, 1H)、6.58(br s, 2H)、4.22-4.16(m,2H)、3.42-3.36(m, 2H)、2.85(br s, 3H)、2.84(br s, 3H)、2.33(s, 6H). 質量スペクトル(LCMS,ESI, pos.) C30H27F2N8O2に関する計算値:569.22(M+H). 実測値: 569.2.
【０３１０】
実施例63
1-(3-アミノ-ベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル)-6-{4-[(3-シアノ-フェニル)-(2-ジメチルアミノ-エチル)-アミノ]-2-フルオロ-フェニル}-7-フルオロ-1H-インダゾール-3-カルボキサミドメシレート塩
【０３１１】
【化８２】
2008518012.tif 000084
1H-NMR(400 MHz, d6-DDMSO):9.41(br s, 1H)、8.23-8.19(m, 2H)、8.04(br s, 1H)、7.92(d, J= 8.8 Hz, 1H)、7.66(d,J= 8.8 Hz, 2H)、7.66(br s, 1H)、7.55(d, J= 5.1 Hz, 2H)、7.50-7.41(m, 2H)、7.38(dd,J= 6.0, 7.9 Hz, 1H)、7.09(dd, J= 1.6, 12.6 Hz, 1H)、6.92(dd, J=1.8, 8.5 Hz, 1H)、6.57(brs, 2H)、4.17-4.09(m, 2H)、3.36-3.30(m, 2H)、2.85(br s, 3H)、2.84(br s, 3H)、2.29(s,3H). 質量スペクトル(LCMS, ESI, pos.) C32H27F2N8O2:に関する計算値593.22(M+H). 実測値: 593.1.
【０３１２】
実施例64
1-(3-アミノ-ベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル)-6-{4-[(3-カルバモイル-フェニル)-(2-ジメチルアミノ-エチル)-アミノ]-2-フルオロ-フェニル}-7-フルオロ-1H-インダゾール-3-カルボキサミドメシレート塩
【０３１３】
【化８３】
2008518012.tif 000085
1H-NMR(400 MHz, d6-DDMSO):9.45(br s, 1H)、8.19(br s, 1H)、8.17(d, J= 8.7 Hz, 1H)、8.02(br s, 2H)、7.91(d,J=9.0 Hz, 1H)、7.76-7.72(m, 2H)、7.66(d, J=9.0 Hz, 1H)、7.64(br s, 1H)、7.54(t, J=8.0 Hz, 1H)、7.48(br s, 1H)、7.45-7.31(m, 3H)、6.87(d, J=13.4 Hz, 1H)、6.70(d, J=9.5 Hz, 1H)、6.57(br s, 2H)、4.15-4.08(m, 2H)、3.38-3.32(m, 2H)、2.85(br s, 3H)、2.84(brs, 3H)、2.29(s, 3H). 質量スペクトル(LCMS, ESI, pos.) C32H29F2N8O3に関する計算値:611.23(M+H). 実測値: 611.1.
【０３１４】
実施例65
1-(3-アミノ-ベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル)-6-[4-(2-ジメチルアミノメチル-ピリジン-3-イル)-2-フルオロ-フェニル]-7-フルオロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸アミド
【０３１５】
【化８４】
2008518012.tif 000086
1H-NMR(400 MHz, DDMSO-d6) δ8.59(dt, J= 4.75, 1.58 Hz)、8.25-8.20(m, 2H)、8.07(br s, 1H) 7.95(dt, J= 8.84,1.71 Hz, 1H)、7.83(dt J= 7.76, 1.54 Hz, 1H)、7.74(m, J= 11.51 Hz, 1H)、7.69-7.64(m,3H)、7.56(dt, J= 7.94, 1.47 Hz, 1H)、7.50-7.44(m, 2H)、6.59(br s, 2H)、3.44(s, 2H)、2.17(s,6H); 質量スペクトル(LCMS, ESI pos.) C29H23F2N7O2に関する計算値:  540.2(M+H).  実測値:  540.2.
【０３１６】
実施例66
1-(3-アミノ-ベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル)-6-[4-(3-ジメチルアミノメチル-ピリジン-4-イル)-2-フルオロ-フェニル]-7-フルオロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸アミド
【０３１７】
【化８５】
2008518012.tif 000087
1H-NMR(400 MHz, DDMSO-d6) δ 8.64(br s,1H)、8.56(d, J= 5.00 Hz, 1H)、8.24(d, J= 8.39 Hz, 1H)、8.22(m, 1H)、8.07(s, 1H)、7.95(dt,J= 8.92, 2.26 Hz)、7.72-7.66(m, 4H)、7.53(dd, J= 1.52, 7.95 Hz, 2H)、7.48(dd, J=5.81, 8.23 Hz, 1H)、7.41(d, J= 5.03 Hz, 1H)、6.59(br s, 2H)、3.39(s, 2H)、2.13(s,6H); 質量スペクトル(LCMS, ESI pos.) C29H23F2N7O2に関する計算値:  540.2(M+H).  実測値:  540.1.
【０３１８】
実施例67
1-(3-アミノ-ベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル)-6-[4-(5-ジメチルアミノメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-フルオロ-フェニル]-7-フルオロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸アミド
【０３１９】
【化８６】
2008518012.tif 000088
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ8.23-8.20(m, 2H)、8.06(s, 1H)、7.93(m, J= 8.89 Hz, 1H)、7.68-7.66(m, 3H)、7.59-7.53(m,2H)、7.44(dd, J= 6.29, 8.00 Hz, 1H)、7.29(br s,
1H)、6.69(br s, 1H)、6.59(s, 2H)、3.35(s,2H)、1.76(s, 6H); 質量スペクトル(LCMS,
ESI pos.) C27H22F2N8O2に関する計算値:  529.2(M+H).  実測値:  529.1.
【０３２０】
実施例68
1-(3-アミノ-ベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル)-6-[4-(3-ジメチルアミノメチル-ピリジン-2-イル)-2-フルオロ-フェニル]-7-フルオロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸アミド
【０３２１】
【化８７】
2008518012.tif 000089
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59(dd,J=1.6Hz, J=4.7Hz, 1H)、8.22(d, J=8.4Hz, 1H)、8.20(t, J=1.9Hz, 1H)、8.06(br s, 1H)、7.93(dt,J= 8.75, 2.28 Hz, 1H)、7.89(dd, J= 1.53, 7.78 Hz, 1H)、7.75(dd, J= 10.55, 1.29Hz, 1H)、7.66-7.61(m, 4H)、7.47(dd, J= 5.83, 8.23 Hz, 1H)、7.42(dd, J= 4.71, 7.75Hz, 1H)、6.57(s, 2H)、3.40(s, 2H)、2.13(s, 6H); 質量スペクトル(LCMS, ESI pos.) C29H23F2N7O2に関する計算値:  540.2(M+H).  実測値:  540.1.
【０３２２】
実施例69
1-(3-アミノ-ベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル)-6-[4-(4-ジメチルアミノメチル-ピリジン-3-イル)-2-フルオロ-フェニル]-7-フルオロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸アミド
【０３２３】
【化８８】
2008518012.tif 000090
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57(d, J=5.04 Hz, 1H)、8.49(s, 1H)、8.22(d, J= 8.38
Hz, 1H)、8.20(t, J= 1.96 Hz, 1H)、8.06(brs, 1H)、7.93(dt, J= 8.86, 2.28 Hz, 1H)、7.66-7.62(m, 3H)、7.54(m, 2H)、7.47(dd, J=5.80, 8.23 Hz, 1H)、7.42(dd, J= 1.56, 7.91 Hz, 1H)、6.57(s, 2H)、3.40(s, 2H)、2.11(s,6H); 質量スペクトル(LCMS, ESI pos.) C29H23F2N7O2に関する計算値:  540.2(M+H).  実測値:  540.2.
【０３２４】
実施例70
1-{4-[1-(3-アミノ-ベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル)-7-フルオロ-3-ヒドロキシメチル-1H-インダゾール-6-イル]-3-フルオロ-フェニル}-ピペリジン-2-オン
【０３２５】
【化８９】
2008518012.tif 000091
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ7.77-7.73(m, 2H)、7.72(d, J= 8.34 Hz, 1H)、7.48(d, J= 8.67 Hz, 1H)、7.40(t, J=8.27 Hz, 1H)、7.20(dd, J= 5.63, 8.19 Hz, 1H)、7.16(dd, J=
2.07, 5.87 Hz, 1H)、7.14(dd,J= 8.93, 1.93 Hz, 1H)、5.12(s, 2H)、4.67(s, 1H)、4.56(s, 2H)、3.68(t, J= 5.53, 2H)、2.59(t,J= 6.28 Hz, 2H)、2.00-1.92(m, 4H); 質量スペクトル(LCMS, ESI pos.) C26H21F2N5O3に関する計算値:  490.2(M+H).  実測値:  490.1.
【０３２６】
実施例71
1-(3-アミノ-ベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル)-7-フルオロ-6-[2-ヒドロキシ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-1H-インダゾール-3-カルボン酸アミド
【０３２７】
【化９０】
2008518012.tif 000092
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.78(s, 1H)、8.18(t,J= 2.09 Hz, 1H)、8.12(d, J= 8.38
Hz, 1H)、8.02(s, 1H)、7.90(dt, J= 9.20, 2.10 Hz,1H)、7.65(d, J= 8.97 Hz, 1H)、7.63(s, 1H)、7.35(dd, J= 5.76, 8.31 Hz, 1H)、7.26(d,J= 8.25 Hz, 1H)、6.87(d, J= 1.98 Hz, 1H)、6.81(dd,  J= 2.00, 8.11 Hz, 1H)、6.58(s,2H)、3.60(t, J= 5.41 Hz, 2H)、2.40(t, J= 6.02 Hz)、1.85(m, 4H); 質量スペクトル(LCMS, ESIpos.) C26H21FN6O4に関する計算値:  501.2(M+H).  実測値:  501.1.
【０３２８】
実施例72
1-(3-アミノ-ベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル)-6-[4-(2-ジメチルアミノメチル-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-7-フルオロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸アミド
【０３２９】
【化９１】
2008518012.tif 000093
1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ8.28(d, J= 8.40 Hz, 1H)、8.13(t, J= 2.28 Hz, 1H)、7.91(dt, J= 8.89, 2.32 Hz, 1H)、7.74(dd,J= 2.00, 10.78 Hz, 1H)、7.69(t, J= 8.06 Hz, 1H)、7.60(d, J= 8.79 Hz, 1H)、7.57(td,J= 6.44, 1.97 Hz, 1H)、7.44(dd, J= 8.15, 5.46 Hz, 1H)、4.23(s, 1H)、3.52(s, 2H)、2.25(s,6H); 質量スペクトル(LCMS, ESI pos.)
C27H22F2N8O2に関する計算値:  529.2(M+H).  実測値:  529.1.
【０３３０】
実施例73
1-(3-アミノ-ベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル)-7-フルオロ-6-[2-メトキシ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-1H-インダゾール-3-カルボン酸アミド
【０３３１】
【化９２】
2008518012.tif 000094
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17(t, J=2.22 Hz, 1H)、8.13(d, J= 8.35 Hz, 1H)、8.02(br s, 1H)、7.91(dt, J= 8.84, 2.28 Hz,1H)、7.65(d, J= 8.94 Hz, 1H)、7.60(s, 1H)、7.32(dt, J= 8.36, 2.93 Hz, 2H)、7.07(d,J= 1.78 Hz, 1H)、6.96(dd, J= 1.82, 8.07
Hz, 1H)、6.58(s, 2H)、3.66(t, J= 5.58 Hz,2H)、2.41(t, J= 6.35 Hz, 2H)、1.86(m, 4H); 質量スペクトル(LCMS, ESI pos.) C27H23FN6O4に関する計算値:  515.2(M+H).  実測値:  515.1.
【０３３２】
実施例74
1-(3-アミノ-ベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル)-7-フルオロ-6-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-1H-インダゾール-3-カルボン酸アミド
【０３３３】
【化９３】
2008518012.tif 000095
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22(d, J=8.31 Hz, 1H)、8.22(m, 1H)、8.06(br s, 1H)、7.99(dt, J= 8.85, 2.09 Hz, 1H)、7.77(d,J= 7.85 Hz, 2H)、7.72(dd, J= 1.73, 6.89
Hz, 1H)、7.67(d, J= 8.73 Hz, 1H)、7.66(s,1H)、7.57-7.51(m, 4H)、6.60(s, 2H)、6.51(d, J= 9.13 Hz, 1H)、6.35(td, J= 6.75, 1.11Hz, 1H) ; 質量スペクトル(LCMS, ESI pos.) C26H17FN6O3に関する計算値:  481.1(M+H).  実測値:  481.2.
【０３３４】
実施例75
3-{7-フルオロ-6-[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-3-メチル-インダゾール-1-イル}-ベンズアミジン
【０３３５】
【化９４】
2008518012.tif 000096
1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ8.10(m, J= 1.77 Hz, 1H)、7.98(m, J= 7.47 Hz, 1H)、7.84(dt, J= 7.99, 1.00 Hz, 1H)、7.77(d,J= 7.91 Hz, 1H)、7.75(d, J= 8.25 Hz, 1H)、7.56(t, J= 8.28 Hz, 1H)、7.31(dd, J=4.62, 7.20 Hz, 1H)、7.29(s, 1H)、7.28(d, J= 10.47 Hz, 1H)、3.77(t, J= 5.58 Hz, 2H)、2.70(s,3H)、2.57(t, J= 6.33 Hz, 2H)、2.01(m,
4H); 質量スペクトル(LCMS, ESI pos.) C26H23F2N5Oに関する計算値:  460.2(M+H).  実測値:  460.2.
【０３３６】
実施例76
3-{7-フルオロ-6-[4-(2-メタンスルホニル-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-3-メチル-インダゾール-1-イル}-ベンジルアミン
【０３３７】
【化９５】
2008518012.tif 000097
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ8.12(dd, J= 1.49, 7.93 Hz, 1H)、7.67(ddd, J= 1.53, 7.84, 7.81 Hz, 1H)、7.59(s,1H)、7.49-7.34(m, 6H)、7.02(dd, J= 6.75, 8.51 Hz, 1H)、4.00(s, 2H)、3.40(s, 3H)、3.37(brs, 1H)、2.61(s, 3H)、2.27(br s, 4H); 質量スペクトル(LCMS, ESI pos.) C26H28FN5O2Sに関する計算値:  494.2(M+H).  実測値:  494.1.
【０３３８】
実施例77
3-{7-フルオロ-6-[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-3-メチル-インダゾール-1-イル}-ベンズアミド
【０３３９】
【化９６】
2008518012.tif 000098
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.04(dt,J= 3.28, 1.72 Hz, 1H)、7.85(dt, J= 7.74, 1.07 Hz, 1H)、7.81(m, J= 8.03, Hz, 1H)、7.58(d,J= 6.88 Hz, 1H)、7.56(d, J= 8.20 Hz, 1H)、7.45(t, J= 8.28 Hz, 1H)、7.21(dd, J=4.83, 7.44 Hz, 1H)、7.19(d, J= 6.03 Hz, 1H)、7.17(dd, J= 11.07, 1.99 Hz, 1H)、6.34(brs, 1H)、5.82(br s, 1H)、3.71(t, J= 5.54 Hz, 2H)、2.68(s, 3H)、2.61(t, J= 6.29 Hz,2H)、1.99(m, 4H); 質量スペクトル(LCMS, ESI pos.) C26H22F2N4O2に関する計算値:  461.2(M+H).  実測値:  461.1.
【０３４０】
実施例78
6'-[1-(3-アミノ-ベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル)-7-フルオロ-3-メチル-1H-インダゾール-6-イル]-3,4,5,6-テトラヒドロ-[1,3']ビピリジニル-2-オン
【０３４１】
【化９７】
2008518012.tif 000099
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ8.68(d, J= 2.04 Hz, 1H)、7.79-7.74(m, 3H)、7.73-7.68(m,
2H)、7.57(d, J= 8.38 Hz,1H)、7.50(d, J= 8.82 Hz, 1H)、4.53(s, 2H)、3.72(t, J= 5.46 Hz, 2H)、2.66(s, 3H)、2.60(t,J= 6.29 Hz, 2H)、1.99(m, 4H); 質量スペクトル(LCMS, ESI pos.) C25H21FN6O2に関する計算値:  457.2(M+H).  実測値:  457.2.
【０３４２】
実施例79
1-{4-[1-(3-アミノ-ベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル)-7-フルオロ-3-メチル-1H-インダゾール-6-イル]-3-フルオロ-フェニル}-アゼパン-2-オン
【０３４３】
【化９８】
2008518012.tif 000100
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ7.79(dt, J= 8.70, 2.53 Hz, 1H)、7.77(m, 1H)、7.57(d, J=
8.18 Hz, 1H)、7.51(d, J=8.79 Hz, 1H)、7.42(t, J= 8.28 Hz, 1H)、7.20(dd, J= 5.54, 8.15 Hz, 1H)、7.13(dd, J=5.44, 2.13 Hz, 1H)、7.11(d, J= 1.72, 9.08 Hz, 1H)、4.55(s, 2H)、3.81(br s, 2H)、2.73(m,2H)、2.69(s, 3H)、1.85(br s, 6H); 質量スペクトル(LCMS, ESI pos.) C27H23F2N5O2に関する計算値:  488.2(M+H).  実測値:  488.2.
【０３４４】
実施例80
1-{4-[1-(3-アミノ-ベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル)-7-フルオロ-3-メチル-1H-インダゾール-6-イル]-3-フルオロ-フェニル}-ピペリジン-2-オン
【０３４５】
【化９９】
2008518012.tif 000101
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ7.81(ddd, J= 2.36, 2.96, 8.92 Hz, 1H)、7.56(t, J= 2.1 Hz, 1H)、7.59(d, J= 8.24Hz, 1H)、7.53(d, J= 8.88 Hz, 1H)、7.46(t, J= 8.27 Hz, 1H)、7.21(ddd, J= 5.44,5.67, 7.79 Hz, 1H)、7.19(s, 1H)、7.18(dd, J= 1.94, 9.34 Hz, 1H)、4.43( s, 2H)、3.72(t,J=5.35 Hz, 2H)、2.70(s, 3H)、2.62(t, J= 6.22 Hz, 2H)、2.00(m, 4H); 質量スペクトル(LCMS,ESI pos.) C26H21F2N5O2に関する計算値:  474.2(M+H).  実測値:  474.2.
【０３４６】
実施例81
5-[7-フルオロ-6-(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-3-メチル-インダゾール-1-イル]-ベンゾ[d]イソキサゾール-3-イルアミン
【０３４７】
【化１００】
2008518012.tif 000102
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ8.26(dd, J= 1.21, 7.92 Hz, 1H)、7.81(ddd, J= 2.17, 3.12, 8.89 Hz, 1H)、7.77(t, J=2.20 Hz, 1H)、7.70(td, J= 7.50, 1.38 Hz, 1H)、7.65-7.59(m, 2H)、7.54-7.50(m, 2H)、7.42(dd,J= 1.36, 7.40 Hz, 1H)、7.38(dd, J= 1.73, 7.91 Hz, 1H)、7.32(dd, J= 1.64, 10.40Hz, 1H)、7.28(d, J= 5.94 Hz, 1H)、4.42(s, 2H)、2.78(s, 3H)、2.70(s, 3H); 質量スペクトル(LCMS,ESI pos.) C28H20F2N4O3Sに関する計算値531.1(M+H).  実測値:  531.1.
【０３４８】
実施例82
3-[7-フルオロ-6-(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-3-メチル-インダゾール-1-イル]-ベンジルアミン
【０３４９】
【化１０１】
2008518012.tif 000103
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ8.26(dd, J= 1.30, 7.92 Hz, 1H)、7.69(td, J= 7.50, 1.40 Hz, 1H)、7.61(dt, J= 7.69,1.38 Hz, 1H)、7.61(br s, 1H)、7.57(d, J= 8.21 Hz, 1H)
、7.52(t, J= 7.69 Hz, 1H)、7.49(m,1H)、7.45(d, J= 7.58 Hz, 1H)、7.41(dd, J= 1.27, 7.45 Hz, 1H)、7.37(dd, J= 1.64,7.85 Hz, 1H)、7.34(m, 1H)、7.31(dd, J= 1.61, 10.41 Hz, 1H)、7.24(dd, J= 5.65, 7.80Hz, 1H)、3.98(s, 2H)、2.77(s, 3H)、2.66(s, 3H). 質量スペクトル(LCMS, ESI pos.) C28H23F2N3O2Sに関する計算値:  504.2(M+H).  実測値:  504.0.
【０３５０】
実施例83
3-[7-フルオロ-6-(2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-3-メチル-インダゾール-1-イル]-ベンジルアミン
【０３５１】
【化１０２】
2008518012.tif 000104
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ8.26(dd, J= 1.33, 7.93 Hz, 1H)、7.70-7.66(m, 3H)、7.61-7.56(m, 4H)、7.57(d, J=8.20 Hz, 1H)、7.50(m, J= 7.90 Hz, 1H)、7.46(d, J= 7.43 Hz, 1H)、7.43(dd, J= 1.38,7.51 Hz, 1H)、7.34(m, J= 7.23 Hz, 1H)、7.32(dd, J= 5.90,
8.20 Hz, 1H)、3.97(s, 2H)、2.71(s,3H)、2.68(s, 3H); 質量スペクトル(LCMS, ESI pos.) C28H24FN3O2Sに関する計算値:  486.2(M+H).  実測値:  486.0
【０３５２】
実施例84
3-{6-[4-(2-ジメチルアミノメチル-イミダゾール-1-イル)-フェニル]-7-フルオロ-3-メチル-インダゾール-1-イル}-ベンジルアミン
【０３５３】
【化１０３】
2008518012.tif 000105
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ7.69(d, J= 8.58 Hz, 2H)、7.64(d, J= 8.61 Hz, 2H)、7.60(br s, 1H)、7.57(d, J= 8.26Hz, 1H)、7.49(m, J= 7.97 Hz, 1H)、7.45(t, J= 7.62 Hz, 2H)、7.35(m, J= 7.31 Hz, 1H)、7.28(dd,J= 5.94, 8.24 Hz, 1H)、7.13(dd, J= 1.22, 6.76 Hz, 1H)、3.98(s, 2H)、3.46(s, 2H)、2.67(s,3H)、2.29(s, 6H); 質量スペクトル(LCMS, ESI pos.) C27H27FN6に関する計算値:  455.2(M+H).  実測値:  455.0.
【０３５４】
実施例85
4'-[1-(3-アミノメチル-フェニル)-7-フルオロ-3-メチル-1H-インダゾール-6-イル]-ビフェニル-2-スルホン酸アミド
【０３５５】
【化１０４】
2008518012.tif 000106
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ8.16(dd, J= 8.00, 0.67 Hz)、7.66-7.48(m, 9H)、7.42(t, J= 7.60 Hz, 1H)、7.37(dd, J=0.60, 7.48 Hz, 1H)、7.34(d, J= 7.57 Hz, 1H)、7.26(dd,
J= 8.35, 5.92 Hz, 1H)、5.61(brs, 1H)、5.48(br s, 1H),3.97(s, 2H)、2.64(s, 3H); 質量スペクトル(LCMS, ESI pos.) C25H21FN6O2に関する計算値:  457.2(M+H).  実測値:
457.2.
【０３５６】
実施例86
1-{4-[1-(3-アミノ-ベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル)-7-フルオロ-3-メチル-1H-インダゾール-6-イル]-フェニル}-ピペリジン-2-オン
【０３５７】
【化１０５】
2008518012.tif 000107
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ7.78(ddd, J= 2.18, 3.00, 8.80 Hz, 1H)、7.59(dd, J= 1.37, 8.38 Hz, 2H)、7.55(d, J=8.27 Hz, 1H)、7.50(d, J= 8.83 Hz, 1H)、7.34(m, J= 8.53
Hz, 2H)、7.26(dd, J= 8.23,6.02 Hz, 1H)、4.50(s, 2H)、3.69(t, J= 5.66 Hz, 2H)、2.67(s, 3H)、2.58(t, J= 6.22Hz, 2H)、1.96(m, 4H); 質量スペクトル(LCMS, ESI pos.) C26H22FN5O2に関する計算値:  456.2(M+H).  実測値:  456.2.
【０３５８】
実施例87
3-[3-メチル-6-(5-ピリジン-2-イル-チオフェン-2-イル)-インダゾール-1-イル]-ベンジルアミン
【０３５９】
【化１０６】
2008518012.tif 000108
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ8.58(dt, J= 3.54, 1.22 Hz, 1H)、7.94(s, 1H)、7.72(d, J=
8.38 Hz, 1H)、7.71(dd, J=1.69, 8.00 Hz, 1H)、7.68-7.66(m, 2H)、7.59(m, J= 7.98 Hz, 1H)、7.55(d, J= 3.80 Hz,1H)、7.53(dd, J= 8.15, 1.37 Hz, 1H)、7.52(t, J= 7.73
Hz, 1H)、7.40(d, J= 3.86 Hz,1H)、7.33(d, J= 7.44 Hz, 1H)、7.16(ddd, J= 2.12, 4.93, 6.76 Hz, 1H)、3.99(s, 2H)、2.66(s,3H). 質量スペクトル(LCMS, ESI pos.) C24H20N4Sに関する計算値:  397.1(M+H).  実測値:  397.1.
【０３６０】
実施例88
1-{4-[1-(3-アミノメチル-フェニル)-3-メチル-1H-インダゾール-6-イル]-フェニル}-ピロリジン-2-オン
【０３６１】
【化１０７】
2008518012.tif 000109
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ7.85(s, 1H)、7.78(d, J= 8.34 Hz, 1H)、7.74(d, J= 8.85 Hz, 1H)、7.75-7.72(m, 2H)、7.67(m,J= 8.80 Hz, 2H)、7.63(m, J= 8.32 Hz, 1H)、7.51(t, J= 7.78 Hz, 1H)、7.46(dd, J=1.33, 8.35 Hz, 1H)、7.33(d, J= 7.57 Hz, 1H)、4.00(s, 2H)、3.94(t, J= 7.03 Hz, 2H)、2.70(s,3H)、2.67(t, J= 8.11 Hz, 2H)、2.22(quintet, J= 7.59 Hz, 2H).  質量スペクトル(LCMS, ESIpos.) C25H24N4Oに関する計算値:  397.2(M+H).  実測値:  397.1.
【０３６２】
実施例89
1-{4-[1-(3-アミノメチル-フェニル)-3-メチル-1H-インダゾール-6-イル]-フェニル}-ピペリジン-2-オン
【０３６３】
【化１０８】
2008518012.tif 000110
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ7.84,(s, 1H)、7.77(d, J= 8.33 Hz, 1H)、7.69(s, 1H)、7.65(d, J= 8.39 Hz, 1H)、7.60(m,J= 8.31 Hz, 1H)、7.50(t, J= 7.76 Hz, 1H)、7.43(dd, J= 1.04, 8.32 Hz, 1H)、7.35(m,J= 8.39 Hz, 1H)、7.31(d, J= 7.58 Hz, 1H)、3.98(s, 2H)、3.70(t, J= 5.30 Hz, 2H)、2.68(s,3H)、2.60(t, J= 6.13 Hz, 2H)、1.98(m, 4H). 質量スペクトル(LCMS, ESI pos.) C26H26N4Oに関する計算値:  411.2(M+H).  実測値:  411.2.
【０３６４】
実施例90
7-フルオロ-1-(4-メトキシ-フェニル)-6-(2-オキソ-2H-[1,3']ビピリジニル-6'-イル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸アミドメシレート
【０３６５】
【化１０９】
2008518012.tif 000111
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84(d, J =2.0Hz, 1H)、8.32(d, J =8.5Hz, 1H) 8.03(dd, J = 1.4, 8.5Hz, 2H)、7.67(m, 1H)、7.57(m,6H)、7.07(d, J= 6.7 Hz, 2H)、6.72(d, J = 9.2 Hz, 1H)、6.46(t, J = 6.8Hz, 1H)、3.92(s,3H)、2.85(s, 3H). 質量スペクトル(LCMS, ESI, pos.) C25H18FN5O3に関する計算値:456.1(M+H); 実測値: 456.2.
【０３６６】
実施例91
1-[4-(3'-アミノ-7-フルオロ-3-メチル-1'H-[1,5']ビインダゾリル-6-イル)-3-フルオロ-フェニル]-ピペリジン-2-オン
【０３６７】
【化１１０】
2008518012.tif 000112
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ9.23(s, 1H)、7.77(t, J = 2.2 Hz, 1H)、7.62(m, 1H)、7.57(d, J = 8.8 Hz, 1H)、7.46(t,J= 8.3 Hz, 1H)、7.38(d, J = 8.8 Hz, 1H)、7.17(m, 3H)、4.15(br s, 2H)、3.70(t, J=5.6 Hz, 2H)、2.73(s, 3H)、2.62(t, J = 6.3 Hz, 2H)、1.99(m, 4H). 質量スペクトル(LCMS, ESI,pos.) C26H22FN6Oに関する計算値: 473.2(M+H);
実測値:473.3.
【０３６８】
実施例92
1-{4-[1-(1-アミノ-イソキノリン-7-イル)-7-フルオロ-3-メチル-1H-インダゾール-6-イル]-3-フルオロ-フェニル}-ピペリジン-2-オン
【０３６９】
【化１１１】
2008518012.tif 000113
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ7.99(m, 3H)、7.83(d, J = 8.7 Hz, 1H)、7.60(d, J= 8.2 Hz, 1H)、7.47(t, J = 8.3 Hz,1H)、7.19(m, 3H)、7.11(d, J = 5.8 Hz, 1H)、5.23(s, 2H)、3.72(t, J= 5.5 Hz, 2H)、2.72(s,3H)、2.62(t, J = 6.3 Hz, 2H)、2.00(m, 4H). 質量
スペクトル(LCMS, ESI, pos.) C28H23F2N5Oに関する計算値:484.2(M+H); 実測値: 484.3.
【０３７０】
実施例93
7-[7-フルオロ-6-(3-フルオロ-2'-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-3-メチル-インダゾール-1-イル]-イソキノリン-1-イルアミン
【０３７１】
【化１１２】
2008518012.tif 000114
1H-NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.28(dd, J =1.2, 8.0 Hz, 1H)、8.04(m, 1H)、8.00(d, J = 5.9 Hz, 1H)、7.96(m, 1H)、7.85,(d, J =8.7 Hz, 1H)、7.72(dt, J = 1.5, 7.5 Hz, 1H)、7.64(m, 2H)、7.55(t, J = 7.6 Hz, 1H)、7.44(dd,J = 1.2, 7.5 Hz, 1H)、7.40(dd, J
= 1.7, 7.8 Hz, 1H)、7.33(m, 2H)、7.13(d, J = 5.9Hz, 1H)、5.2(br s, 2H)、2.80(s,
3H)、2.74(s, 3H). 質量スペクトル(LCMS, ESI, pos.) C30H22F2N5O2Sに関する計算値:541.1(M+H); 実測値: 541.2.
【０３７２】
実施例94
1-{4-[1-(1-アミノ-イソキノリン-7-イル)-7-フルオロ-3-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-6-イル]-3-フルオロ-フェニル}-ピペリジン-2-オン
【０３７３】
【化１１３】
2008518012.tif 000115
1H-NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.70(s, 1H)、8.08(d,J = 8.8 Hz, 1H)、7.97(m, 3H)、7.63(m, 2H)、7.45(d, J = 11.8 Hz, 1H)、7.38(d, J =8.3 Hz, 1H)、7.17(s, 2H)、7.11(d, J
= 5.8 Hz, 1H)、3.74(t, J = 5.5 Hz, 2H)、2.49(t,J= 6.33 Hz, 2H)、1.93(m, 4H). 質量スペクトル(LCMS, ESI, pos.) C28H20F5N5Oに関する計算値:538.2(M+H); 実測値: 538.2.
【０３７４】
実施例95
1-{4-[1-(3-クロロ-フェニル)-7-フルオロ-3-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-6-イル]-3-フルオロ-フェニル}-ピペリジン-2-オン
【０３７５】
【化１１４】
2008518012.tif 000116
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ7.77(d, J = 8.4 Hz, 1H)、7.70(m, 1H)、7.57(m, 1H)、7.46(m, 3H)、7.39(dd, J = 5.3,8.1 Hz, 1H)、7.22(m, 2H)、3.72(t, J = 5.8 Hz, 2H)、2.63(t, J = 6.6 Hz, 2H)、2.00(m,4H). 質量スペクトル(LCMS, ESI, pos.) C25H17ClF5N3Oに関する計算値:506.1(M+H); 実測値: 506.2.
【０３７６】
実施例96
3-[7-フルオロ-3-メチル-6-(4-ピリジン-4-イルフェニル)-インダゾール-1-イル]-ベンジルアミン
【０３７７】
【化１１５】
2008518012.tif 000117
1H NMR(400 MHz, CDCl3): 8.69(d,J= 4.8 Hz, 2H)、7.75-7.73(m, 4H)、7.61-7.53(m, 4H)、7.50-7.42(m, 2H)、7.34(d, J=7.3 Hz, 1H)、7.29(dd, J= 7.3, 6.1 Hz, 1H)、3.96(s, 2H)、2.68(s, 3H). 質量スペクトル(LCMS,ESI, pos.) C26H22FN4に関する計算値: 409.18(M+H). 実測値:409.1.
【０３７８】
実施例97
1-{4-[1-(3-アミノメチル-フェニル)7-メトキシ-3-メチル-1H-インダゾール-6-イル]-フェニル}-ピペリジン-2-オン
【０３７９】
【化１１６】
2008518012.tif 000118
1H-NMR(CDCl3): δ1.93-2.05(m, 4H)、2.61(t, 2H, J= 6.04Hz)、2.67(s, 3H)、3.05(s, 3H)、3.72(t, 2H, J=5.65Hz)、3.97(bs, 2H)、7.22(dd, 1H, J=8.26Hz)、7.31-7.38(m, 3H)、7.45(t, 1H, J=7.82Hz)、7.50-7.55(m, 2H)、7.61-7.66(m, 3H). 質量スペクトル(LCMS, ESI pos.) C-27H28N4O2に関する計算値:  441.22(M+H).  実測値:  441.1
【０３８０】
実施例98
1[1-(3-アミノメチル-フェニル)-7-フルオロ-3-メチル-1H-インダゾール-6-イル]-4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-2-オン
【０３８１】
【化１１７】
2008518012.tif 000119
1H-NMR(CDCl3): δ 2.63(s,3H)、3.86(t, 2H, J=4.84Hz)、3.95(s, 2H)、4.11(t, 2H, J=4.62Hz)、4.31(s, 2H)、6.63(d,1H, J= 8.59Hz)、6.73(dd, 1H, J=7.76Hz, 5.58Hz) 7.09(dd, 1H, J=8.45Hz, 5.80Hz)、7.32-7.60(m,7H). 質量スペクトル(LCMS, ESI pos.) C-24H23FN6Oに関する計算値:  431.19(M+H).  実測値:  431.1
【０３８２】
生物学的検定工程
精製された酵素のインビトロ阻害
試薬：全ての緩衝塩類はシグマ・ケミカル・カンパニー(Sigma Chemical Company）(ミズーリ州、セントルイス)から得られ、そして入手可能な最高純度を有していた。酵素基質であるS-2765(Z-D-Arg-Gly-Arg-p-ニトロアニリド)はダイアファーマ(DiaPharma)(オハイオ州、ウエスト・チェスター)から得られた。N-スクシニル-Ala-Ala-Pro-Arg-p-ニトロアニリド(BACHEML-1720)はバックヘム(BACHEM)(ペンシルバニア州、キングス・オブ・プルシア)から得られた。N-p-トシル-Gly-Pro-Lys-p-ニトロアニリド(Sigma T6140)、N-スクシニル-Ala-Ala-Pro-Phe-p-ニトロアニリド(SigmaS7388)、N-CBZ-Val-Gly-Arg-p-ニトロアニリド(Sigma C7271)はシグマ(Sigma)から得られそしてN-スクシニル-Ala-Ala-Pro-Val-p-ニトロアニリド(BACHEML-1770)はバックヘム(ペンシルバニア州、キングス・オブ・プルシア) から得られた。
【０３８３】
ヒトα-トロンビンおよびヒト因子Xaはエンザイム・リサーチ・ラボラトリーズ(Enzyme
Research Laboratories)(インディアナ州、サウス・ベンド)から得られた。ヒトトリプシンはカルバイオヘム(Calbiochem)(カリフォルニア州、ラヨラ)からが得られた。ヒトプラスミンはエンザイム・リサーチ・ラボラトリーズ(インディアナ州、サウス・ベンド)から得られた。ウシa-キモトリプシン(SigmaC4129)およびヒト腎臓細胞ウロキナーゼ(Sigma
U5004)はシグマから得られた。ヒト白血球エラスターゼはエラスチン・プロダクツ(ElastinProducts)(ミズーリ州、パシフィック)から得られた。
【０３８４】
Ki測定：全ての検定は、ペプチドｐ−ニトロアニリド基質の酵素で触媒作用を受ける加水分解を阻害する試験化合物の能力に基づく。典型的なKi測定では、基質はDMSO中で製造され、そして50mMのHEPES,pH 7.5、200mMのNaCl、0.05%のn-オクチルb-d-グルコピラノシドよりなる検定緩衝液の中に希釈される。各基質に関する最終濃度は以下に挙げられている。一般的に、基質濃度はKmに関して実験的に測定されるものより低い。試験化合物はDMSO中10mM溶液として製造される。希釈物は200倍濃度範囲を包括する７種の最終濃度を生ずるようにDMSOの中で製造される。酵素溶液は検定緩衝液の中で以下に挙げられている濃度で製造される。
【０３８５】
典型的なKi測定では、96ウエルプレートの各ウエルの中に280mlの基質溶液、10mlの試験化合物溶液をピペットで加え、そしてプレートをモレキュラー・デバイセス(MolecularDevices)プレートリーダーの中で15分間にわたり37°Cにおいて熱平衡させた。10mlアリコートの酵素により反応を開始しそして405nmにおける吸収増加を15分間にわたり記録した。全基質加水分解の10%以下に相当するデータを計算で使用した。試験化合物を含有しない試料に関する速度の割合（時間の関数としての吸収における変化の割合）を試験化合
物を含有する試料の速度で割り算し、そして試験化合物濃度の関数としてプロットする。データを線状回帰法に適合させ、そして線の傾斜値を計算する。傾斜の反転が実験的に測定された見掛けKi値(Kiapp)である。KiはKi appから検定に関して特異的なKi因子 を用いて計算され、ここでKi = Ki app x Ki因子であり、すなわちKi = Kiapp x(1/(1 + [S]/Km))である。
【０３８６】
トロンビン：トロンビン活性は基質N-スクシニル-Ala-Ala-Pro-Arg-p-ニトロアニリド(KM=320mM、Ki因子=0.76)を加水分解する能力として評価された。基質溶液は検定緩衝液中107mMの濃度で製造された。最終的なDMSO濃度は4.3%であった。精製されたヒトa-トロンビンを検定緩衝液の中で33nMの濃度に希釈した。最終的な試薬濃度は、[トロンビン]=1.1nM、[基質N-スクシニル-Ala-Ala-Pro-Arg-p-ニトロアニリド]=100mMであった。
【０３８７】
因子X [因子Xa]: 因子Xa活性は基質S-2765(Z-D-Arg-Gly-Arg-p-ニトロアニリド、KM= 260mM、Ki因子=0.72)を加水分解する能力として評価された。基質溶液は検定緩衝液中107mMの濃度で製造された。最終的なDMSO濃度は3.3%であった。精製された活性化されたヒト因子Xを検定緩衝液の中で16nMの濃度に希釈した。最終的な試薬濃度は、[因子Xa]=0.53nM、[S-2765]=100mMであった。
【０３８８】
トリプシン：トリプシン活性は基質S-2765(Z-D-Arg-Gly-Arg-p-ニトロアニリド、KM= 61 mM、Ki因子=0.50) を加水分解する能力として評価された。基質溶液は検定緩衝液中64mMの濃度で製造された。最終的なDMSO濃度は3.3%であった。精製されたヒトトリプシンを検定緩衝液の中で10nMの濃度に希釈した。最終的な試薬濃度は、[トリプシン]=0.33nM、[S-2765]=60mMであった。
【０３８９】
プラスミン：プラスミン活性はN-p-トシル-Gly-Pro-Lys-p-ニトロアニリドを加水分解する能力として評価された。基質溶液は検定緩衝液中37mM(37mM<< KM= 243 mM)の濃度で製造された。最終的なDMSO濃度は4.3%であった。精製されたヒトプラスミンを検定緩衝液の中で240nMの濃度に希釈した。最終的な試薬濃度は、[プラスミン]=8nM、[N-p-トシル-Gly-Pro-Lys-p-ニトロアニリド]=37mMであった。
【０３９０】
キモトリプシン：キモトリプシン活性はN-スクシニル-Ala-Ala-Pro-Phe-p-ニトロアニリドを加水分解する能力として評価された。基質溶液は検定緩衝液中14mM(14 mM<< KM= 62 mM) の濃度で製造された。最終的なDMSO濃度は4.3%であった。精製されたウシキモトリプシンを検定緩衝液の中で81nMの濃度に希釈した。最終的な試薬濃度は、[キモトリプシン]=2.7nM、[N-スクシニル-Ala-Ala-Pro-Phe-p-ニトロアニリド]=14mMであった。
【０３９１】
【表１】
2008518012.tif 000120
【０３９２】
以上の明細書は説明目的のために提示された実施例と共に本発明の原理を教示するが、本発明の実施は特許請求の範囲およびそれらの同等物の範囲内に入る一般的な変動、適合および修正の全てを包括することは理解されよう。
【０３９３】
この出願全体を通して、種々の文献が引用されている。本発明が関係する最新の技術をさらに完全に記述するために、これらの文献の開示は本出願に引用することにより本発明の内容となる。
【国際調査報告】
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