(57)【要約】  式（Ｉ）を有する光学的に純粋な化合物、その薬学的に許容される塩、およびその薬学的に許容される溶媒和物、ならびに医薬品および医薬組成物の製造におけるそれらの使用が開示される。ここに定められる化合物を調製するための方法も提供される。式（Ｉ）。
2008534446.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの光学的に純粋な化合物、その薬学的に許容される塩、およびその薬学的に許容される溶媒和物。
【化１】
2008534446.tif 000015
【請求項２】
医薬品または医薬組成物の製造における式Ｉの光学的に純粋な化合物、その薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物の使用。
【化２】
2008534446.tif 000016
【請求項３】
前記医薬品または医薬組成物は、胃酸過多を伴う疾患の治療に有効である請求項２に記載の使用。
【請求項４】
前記疾患は、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃食道逆流症またはゾリンジャー−エリソン症候群を含む請求項３に記載の使用。
【請求項５】
治療有効量の式Ｉの光学的に純粋な化合物、その薬学的に許容される塩、その薬学的に許容される溶媒和物、またはそれらの混合物、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【化３】
2008534446.tif 000017
【請求項６】
カプセル、錠剤、粉末、溶液、懸濁液、シロップ、丸剤、顆粒、エリキシル、チンキ剤、植込錠(implant)、エマルジョンまたは注射薬の形態で処方された請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
式ＩＩＩを有する化合物。
【化４】
2008534446.tif 000018
【請求項８】
式ＩＩＩを有する化合物を調製するための方法であって、式Ｖの化合物を式ＶＩの化合物と反応させることを含む方法。
【化５】
2008534446.tif 000019
【請求項９】
式Ｉの光学的に純粋な化合物を調製するための方法であって、酸化剤の存在下でクロロホルム中にて式ＩＩのプロキラル硫化物を酸化することを含む方法。
【化６】
2008534446.tif 000020
【請求項１０】
４Åモレキュラーシーブを添加することをさらに含む請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記４Åモレキュラーシーブは、４〜８メッシュの粒度を有する請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記方法を、室温から約１１０℃の温度で実施する請求項９から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記方法を、約３０℃から約８０℃の温度で実施する請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記方法を、約３１℃の温度で実施する請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記酸化剤は、ヒドロペルオキシドであり、前記方法を、塩基およびキラルチタン錯体の存在下で実施する請求項９から１４のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、その全体が参照により本明細書に明確に組み込まれている、２００５年３月２５日に出願された同じ題名の中国特許出願第２００５１００５８９６２．３号の利益を主張するものである。
【０００２】
発明の背景
1.発明の技術分野
本発明は、置換スルホキシド化合物、特に「プラゾール」化合物の光学異性体に関する。本発明は、また、「プラゾール」化合物の光学異性体を調製するための方法、および医薬品の製造におけるその使用に向けられる。
【背景技術】
【０００３】
2.先行技術の記載
概して、その９０％が胃潰瘍または十二指腸潰瘍である消化性潰瘍は、胃酸、ヘリコバクターピロリ（Ｈｐ）、ペプシンおよび非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）等の胃粘膜傷害因子の増強、ならびに／または体内における胃粘膜障壁、粘膜血流、プロスタグランジン、再上皮化、および重炭酸塩の分泌等の胃粘膜防護因子の低下によって引き起こされる。
【０００４】
一般に、潰瘍の直接的な原因としては、異常な食習慣、過度の飲酒、精神的負担および様々なストレス、Ｈｐ感染、ならびにＮＳＡＩＤの投与が挙げられる。通常、Ｈｐ感染は、潰瘍の発症、重症度、進行、難治性および早期再発に寄与し、胃酸は、胃粘膜の傷害および潰瘍の悪化において重要な役割を果たす。したがって、「胃酸の抑制」および（Ｈｐ陽性患者の）「Ｈｐ除菌」は、消化性潰瘍の現行の臨床治療の２つの重要な側面になった。
【０００５】
オメプラゾールなどのベンゾイミダゾール構造を有する多くの化合物は、胃壁細胞からのあらゆる刺激酸分泌を抑制、すなわち胃壁細胞から胃腔への胃酸の送達の最終段階を抑制することができるため、潰瘍を治療するのに非常に効果的である。最終段階は、Ｈ＋、Ｋ＋輸送ＡＴＰアーゼと呼ばれる酵素によって誘発されるＨ＋およびＫ＋の交換および輸送を含むため、Ｈ＋、Ｋ＋／ＡＴＰアーゼの活性を抑制することができるこのクラスの化合物は、プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）として知られている。このような化合物は、オメプラゾールの他に、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾールおよびエソメプラゾール（２００１年に市場導入された光学的に純粋なオメプラゾール）の一般名で現在市販されている。
【０００６】
「プラゾール」（すなわちＰＰＩ）を単独で使用して、ガストリンによって引き起こされる多発性潰瘍、ＮＳＡＩＤによって引き起こされる薬物誘発潰瘍、および（シメチジンおよびラニチジンなどの）Ｈ２受容体アンタゴニスト耐性難治性潰瘍を含む様々な消化性潰瘍を治療することができる。「プラゾール」で治療した潰瘍の回復率は、２週間で８０％まで、４週間で１００％までであり、その再発率は、有意に低下している。Ｈｐ陽性患者については、「プラゾール」を２つの抗菌剤と併用することができ、その場合、ＰＰＩが抗菌剤の活性を高めることができ、結果としてＨｐの９０％以上のクリアランスを２週間で達成し得る。現在、ＰＰＩおよび２つの抗菌剤の三剤療法が、Ｈｐ陽性消化性潰瘍の主たる治療になった。ＰＰＩを使用して、消化性潰瘍の他に、胃食道逆流症（ＧＯＲＤ）、ゾリンジャー−エリソン症候群（ＺＥＳ）、および胃酸過多に伴う他の疾患を治療することもできる。
【０００７】
Ｉｌ−Ｙａｎｇ  Ｐｈａｒｍ．Ｃｏ．，Ｌｔｄ．（韓国）は、ＧＯＲＤ、胃潰瘍および十二指腸潰瘍（ＫＲ１７９，４０１およびＵＳ５，７０３，０９７）の治療においてオメプラゾールと比較して優れた抗潰瘍効果を示す新規のＰＰＩ、すなわちラセミ体５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−［［（３−メチル−４−メトキシ−２−ピリジル）−メチル］スルフィニル］−ベンゾイミダゾールを開発した。
【０００８】
抗潰瘍薬としての上記のベンゾイミダゾールは、硫黄原子に立体中心を有する置換スルホキシドであるため、２つの光学異性体、すなわち鏡像異性体として存在する。分子中に他の立体中心がある場合は、これらの化合物は、鏡像異性体の対として存在することができる。立体中心を既に含むこのような化合物の対応するスルフィドは、プロキラル化合物ではなく、キラル化合物である。しかし、これらの化合物における硫黄原子は、対称性を有していないため、本発明に関してはプロキラルスルフィドと称する。（その全体が参照により本明細書に組み込まれている）ＳＥ９，５００，８１８、ＤＥ４，０３５，４５５、ＷＯ９４／２７９８８およびＺＬ９８１２４０２９．１などの、オメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾールおよびラベプラゾールのようなこのようなベンゾイミダゾールの単一鏡像異性体を調製するための方法を開示した特許および特許出願を含む多くの刊行物がある。光学的に純粋なレボ−オメプラゾール（すなわちエソメプラゾール）は、オメプラゾールのラセミ体と比較して、高い生理活性および薬物動態、ならびにより低い毒性を示すことが実証されている（Ｌｉｎｄｂｅｒｇ，Ｐ．；Ｗｅｉｄｏｌｆ，Ｌ．米国特許第５，８７７，１９２号、１９９９年）。
【０００９】
５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−［［（３−メチル−４−メトキシ−２−ピリジル）−メチル］スルフィニル−ベンゾイミダゾールに関する我々の研究により、そのレボ−鏡像異性体およびデキストロ−鏡像異性体の双方は、そのラセミ体より強力な胃酸抑制剤であることが実証された。しかし、このようなレボ−鏡像異性体およびデキストロ−鏡像異性体の合成は、当該技術分野で報告されたことがない。よって、我々は、５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−［［（３−メチル−４−メトキシ−２−ピリジル）−メチル］スルフィニル］−ベンゾイミダゾールの単一鏡像異性体を合成するための方法、ならびに消化性潰瘍および胃酸過多に伴う他の疾患の治療のための医薬品におけるそれらの使用に関する研究に多大な労力を費やしてきた。
【００１０】
その全体が参照により本明細書に組み込まれている中国特許第ＣＮ１０７０４８９Ｃ号には、オメプラゾールをエナンチオ選択的に合成するための方法であって、有機塩基、ヒドロペルオキシド、ならびにチタン化合物およびキラルアルコールから調製することができるキラルチタン錯体の存在下で、有機溶媒（好ましくはトルエンおよび酢酸エチル）中にて対応するプロキラルスルフィドを非対称的に酸化することを含む方法が開示されている。しかし、この方法は、エナンチオ選択性がより低く、収率が不十分であるために、鏡像異性的に濃縮された形態の５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−［［（３−メチル−４−メトキシ−２−ピリジル）−メチル］スルフィニル］−ベンゾイミダゾールの合成に適していない。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の第１の態様において、式Ｉの光学的に純粋な化合物（ＩＵＰＡＣ名：５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−［［（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）−メチル］スルフィニル］−１−ヒドロ−ベンゾイミダゾール）、その薬学的に許容される塩、およびその薬学的に許容される溶媒和物が提供される。
【００１２】
【化１】
2008534446.tif 000003
【００１３】
第２の態様において、本発明は、医薬品または医薬組成物の製造における式Ｉの光学的に純粋な化合物、その薬学的に許容される塩、その薬学的に許容される溶媒和物、またはそれらの混合物の使用に関する。
【００１４】
本発明の好ましい実施形態によれば、医薬品および医薬組成物は、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、ＧＯＲＤおよびゾリンジャー−エリソン症候群などの胃酸過多を伴う疾患の治療に使用される。
【００１５】
第３の態様において、本発明は、治療有効量の式Ｉの光学的に純粋な化合物、その薬学的に許容される塩、その薬学的に許容される溶媒和物、またはそれらの混合物、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【００１６】
第４の態様において、本発明は、被験体における胃潰瘍、十二指腸潰瘍、ＧＯＲＤおよびゾリンジャー−エリソン症候群などの胃酸過多を伴う疾患を治療するための方法であって、治療有効量の式Ｉの光学的に純粋な化合物、その薬学的に許容される塩、その薬学的に許容される溶媒和物、またはそれらの混合物を被験体に投与することを含む方法に関する。
【００１７】
第５の態様において、本発明は、式Ｉの光学的に純粋な化合物を調製するための方法であって、（反応１に示されるように）酸化剤の存在下でクロロホルム中にて式ＩＩのプロキラルスルフィドを酸化することを含む方法を提供する。
［反応１］
【００１８】
【化２】
2008534446.tif 000004
【００１９】
本発明の方法は、プロキラルスルフィドを非対称的に酸化して、対応するスルホキシドの単一鏡像異性体または鏡像異性的に濃縮された形態にすることを特徴とする。この方法は、他の溶媒を使用する方法と比較して、クロロホルム中でよりエナンチオ選択的である。
【００２０】
本発明の特定の実施形態によれば、方法は、ヒドロペルオキシドを酸化剤として使用して、塩基およびキラルチタン錯体の存在下で実施される。
【００２１】
本発明の好ましい実施形態によれば、４Åモレキュラーシーブを反応系に添加することによって、式Ｉの光学的に純粋な化合物の収率を高める。好ましくは、４Åモレキュラーシーブの粒度は、約４〜８メッシュである。
【００２２】
本発明のさらなる好ましい実施形態によれば、方法は、室温から約１１０℃、好ましくは約３０℃から約８０℃の範囲、より好ましくは約３１℃の温度で実施される。
【００２３】
第６の態様において、本発明は、式ＩＩＩを有する中間体化合物（ＩＵＰＡＣ名：５−アミノ−２−［（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）−メチルチオ］−１−ヒドロ−ベンゾイミダゾール）に関する。
【００２４】
【化３】
2008534446.tif 000005
【００２５】
本発明の好ましい実施形態によれば、（反応２に示されるように）酸の存在下で式ＩＩＩの化合物を式ＩＶの化合物と反応させることによって、式ＩＩのプロキラルスルフィド（ＩＵＰＡＣ名：５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−［（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）−メチルチオ］−１−ヒドロ−ベンゾイミダゾール）を調製することができる。
［反応２］
【００２６】
【化４】
2008534446.tif 000006
【００２７】
第７の態様において、本発明は、式ＩＩＩの中間体を調製するための方法であって、（反応３に示されるように）式Ｖの化合物を式ＶＩの化合物と反応させることを含む方法に関する。
［反応３］
【００２８】
【化５】
2008534446.tif 000007
【００２９】
動物を使用して実施された試験により、本発明の光学的に純粋な化合物はいずれも、胃酸過多に伴う疾患の治療においてそれらのラセミ体より効果的であることが実証された。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３０】
本発明の一態様は、式Ｉの光学的に純粋な化合物、その薬学的に許容される塩、およびその薬学的に許容される溶媒和物、ならびに医薬品および医薬組成物の製造におけるそれらの使用に関する。
【００３１】
【化６】
2008534446.tif 000008
【００３２】
特に指定がなければ、本明細書に用いられている「式Ｉの光学的に純粋な化合物」または「有効成分」という表現は、（−）−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−［［（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）−メチル］スルフィニル］−１−ヒドロ−ベンゾイミダゾールまたは（＋）−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−［［（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）−メチル］スルフィニル］−１−ヒドロ−ベンゾイミダゾールを指す。
【００３３】
本明細書に用いられている「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明による化合物の、所望の薬理活性を有する任意の薬学的に許容される塩を意味する。このような塩としては、（１）無機酸の例としては、ハロゲン化水素酸（塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸およびヨウ化水素酸等）、硫酸、硝酸、リン酸、過塩素酸およびホウ酸等が挙げられるが、それらに限定されず、有機酸の例としては、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、サリチル酸、マレイン酸、クエン酸、パルミチン酸、桂皮酸、乳酸、アスコルビン酸、ヒドロキシナフトエ酸、グルコン酸、グルタミン酸、酢酸、プロピオン酸、プロパン二酸、ブタン二酸、グリコール酸、ケト酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、２−ナフタレンスルホン酸、カンファースルホン酸、ラウリルスルホン酸、安息香酸、グリセロリン酸、ケトグルタル酸、ステアリン酸、および当該技術分野でよく知られている他の有機酸が挙げられるが、それらに限定されない無機酸および有機酸などの好適な酸で処理することによって調製される該当する限りの酸付加塩、あるいは（２）化合物のベンゾイミダゾール部分上の酸性プロトンを金属原子（Ｌｉ、ＮａおよびＫのようなアルカリ金属、ＭｇおよびＣａのようなアルカリ土類金属、ＺｎまたはＡｌ等）で置換する、またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンおよびＮ−メチルグルカミンなどの有機塩基と反応させることによって調製される該当する限りの塩を挙げることができるが、それらに限定されない。
【００３４】
本明細書に用いられている「薬学的に許容される溶媒和物」という用語は、アルコールなどの他の結晶化溶媒を含む１つまたは複数の化合物の水和物を意味する。
【００３５】
本発明の他の態様は、治療有効量の式Ｉの光学的に純粋な化合物、その薬学的に許容される塩、もしくはその薬学的に許容される溶媒和物、またはそれらの混合物、および薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物に向けられる。
【００３６】
本発明において、式Ｉの光学的に純粋な化合物および／またはその薬学的に許容される塩および／またはその薬学的に許容される溶媒和物の混合物を意味する場合は、式Ｉの化合物のラセミ体、その薬学的に許容される塩、その薬学的に許容される溶媒和物、またはそれらの混合物は除外される。
【００３７】
本発明に好適に使用される担体としては、有効成分に悪影響を及ぼさない、非経口および腸（経口）投与に好適な薬学的に許容される有機または無機担体が挙げられる。好適な担体としては、水、生理食塩水溶液、アルコール、アカシア、植物油、ベンズアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、糖（ラクトース等）、アミロースまたはデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、珪酸、粘性パラフィン、揮発油、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリオキシレート、フタル酸ヒプロメロースならびに類縁化合物が挙げられるが、それらに限定されない。
【００３８】
本発明による組成物における活性化合物の濃度は、インビボでのその吸収、分布、代謝および排泄速度、ならびに当該技術分野でよく知られている他の要因に応じて異なり得る。組成物の用量は、治療すべき状態の重症度に応じて異なっていてもよく、投与スキームは、具体的な被験体に対する専門家の判断に応じて時間の経過とともに変更できることが理解されるであろう。
【００３９】
本発明の組成物は、好適な薬学的に許容される担体を使用できる様々な薬学的に許容される投与形態に処方できる。このような投与形態としては、カプセル（徐放性または遅延性投与形態を含む）、錠剤、散剤、液剤、懸濁液、シロップ剤、丸剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、植込錠（坐薬を含む）、エマルジョンおよび注射薬、好ましくは胃抵抗性カプセルまたは錠剤が挙げられるが、それらに限定されない。
【００４０】
非経口投与では、好適な投与形態としては、注射可能無菌溶液、凍結乾燥製剤、懸濁液およびエマルジョン等が挙げられる。
【００４１】
腸投与では、好適な投与形態としては、錠剤、糖衣丸(dragee)、水剤、ドロップ剤、カプセル剤、シロップ剤およびチンキ剤等が挙げられる。
【００４２】
本発明の製剤を単独、または抗菌剤などの他の活性剤と組み合わせて投与することができる。
【００４３】
本発明の他の態様は、被験体における胃潰瘍、十二指腸潰瘍、ＧＯＲＤおよびゾリンジャー−エリソン症候群などの胃酸過多を伴う疾患を治療するための方法であって、治療有効量の式Ｉの光学的に純粋な化合物、その薬学的に許容される塩、その薬学的に許容される溶媒和物、またはそれらの混合物を被験体に投与することを含む方法に関する。
【００４４】
本明細書に用いられている「被験体」という用語は、治療、観察または実験の目的である動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを指す。
【００４５】
上記の任意の疾患を治療するために、式Ｉの光学的に純粋な化合物を、例えば、（様々な従来の薬学的に許容される担体を必要に応じて含む）好適な製剤で有効量経口または非経口的に投与することができる。また、式Ｉの光学的に純粋な化合物を単独、または抗菌剤などの他の活性剤と組み合わせて単一用量または多用量で投与することができる。
【００４６】
経口投与のための固体投与形態としては、錠剤、丸剤、顆粒剤およびカプセル剤等が挙げられる。固体投与形態は、微結晶セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カリウムおよびグリシンなどの賦形剤；デンプン、より好ましくはトウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、炭酸ナトリウムおよび特定の複合珪酸塩などの崩壊剤；ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアカシアのような結合剤；例えばグリセロールなどの湿潤剤；例えばパラフィンなどの溶解抑制剤；例えば四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールのような湿潤剤；カオリンおよびベントナイト粘土のような吸収剤；ペパーミント、サリチル酸メチルおよびオレンジフレーバリングなどのフレーバリングの成分のいずれか、または同様の特性を有する任意の化合物を含むことができる。また、錠剤化の目的で、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、ステアリン酸カルシウム、固体ポリエチレングリコール、およびそれらの混合物が、潤滑剤としてしばしば添加される。上記成分の他に脂肪酸などの液体担体をカプセルに使用することもできる。固体投与形態である、錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤および顆粒剤を、腸溶コーティング、徐放コーティング、および製剤技術の分野でよく知られている他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合は、投与形態は、緩衝剤を含むこともできる。それらを、腸管の特定の部分のみで、またはその部分で優先的に有効成分を場合によって遅延放出するように処方することもできる。活性化合物を、上記の賦形剤の１種または複数種を使用したマイクロカプセル形態とすることもできる。
【００４７】
経口投与のための液体投与形態としては、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁液、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。希釈剤は水、エタノール、プロピレングリコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、例えば綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ひまし油およびゴマ油等、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンのような脂肪酸のエステル、ならびにそれらの様々な組合せから選択することができる。このような経口摂取では、要望に応じて、有効成分を様々な甘味剤もしくはフレーバリング剤、着色物または染料と組み合わせることが望ましい。
【００４８】
液剤および懸濁液などの非経口投与のための投与形態は、注射用水、生理食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセロール、プロパンジオールおよび他の合成溶媒などの希釈剤；ベンズアルコールおよびｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルなどの抗菌剤；アスコルビン酸および亜硫酸水素ナトリウムなどの酸化防止剤；ＥＤＴＡなどの錯化剤；酢酸塩、クエン酸塩およびリン酸塩などの緩衝剤、ならびに塩化ナトリウムおよびグルコースなどの張力調節剤のいずれかの成分を含有することができる。静脈内投与では、好ましい担体としては、生理食塩水、ＰＢＳ、ならびにこれらに限定されないがミョウバン、リン酸アルミニウム、および他の油または水エマルジョン助剤を含む助剤が挙げられる。
【００４９】
ヒトに対する本発明による化合物の好適な用量は、このような治療を必要とする被験体の体重および性別、治療すべき疾患およびその状態、ならびに投与経路に応じて異なっていてもよい。典型的には、成人患者における胃潰瘍および十二指腸潰瘍の予防または治療のための好ましい用量は、約１〜１０００ｍｇ／日、より好ましくは３〜１０００ｍｇ／日である。
【００５０】
本発明の他の態様は、式Ｉの光学的に純粋な化合物を調製するための方法であって、酸化剤の存在下でクロロホルム中にて式ＩＩのプロキラルスルフィド、すなわち５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−［（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）−メチルチオ］−１−ヒドロ−ベンゾイミダゾールを非対称的に酸化することを含む方法に関する。
［反応１］
【００５１】
【化７】
2008534446.tif 000009
【００５２】
ＣＮ１０７０４８９Ｃに記載されているように、式ＩＩのスルフィドの非対称的酸化に使用される好適な溶媒を、トルエン、ｐ−キシレン、酢酸エチル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、炭酸ジエチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフランおよび塩化メチレン等からなる群から選択することができる。しかし、意外にも、クロロホルムを溶媒として使用すると、上記の他の溶媒と比較して、非対称的酸化のエナンチオ選択性が大いに向上したことが見出されている。
【００５３】
本発明の好ましい実施形態において、４Åモレキュラーシーブを反応系に添加し、その結果、鏡像異性的に濃縮された生成物の収率を向上させることができる。好ましくは、添加するモレキュラーシーブの量は、基質の重量の約１０倍以下、より好ましくは約１〜５倍である。モレキュラーシーブの好ましい粒度は、約４〜８メッシュである。
【００５４】
本発明の特定の実施形態において、本発明の方法は、塩基およびキラルチタン錯体の存在下で実施される。
【００５５】
本発明による方法に好適に使用される塩基は、アルカリ金属の水酸化物および重炭酸塩を含む（ただし、それらに限定されない）無機塩基、またはグアニジンおよびアミジンをも含むアミドまたはアミンを含む（ただし、それらに限定されない）有機塩基であってもよい。好ましくは、使用する塩基は、有機塩基、より好ましくはアミン、最も好ましくはトリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。添加する塩基の量は、反応混合物の状態に応じて異なっていてもよく、好ましくは約０．１〜１．０当量である。
【００５６】
本発明の方法を触媒するのに好適なチタン錯体をキラル剤およびチタン化合物から必要に応じて水の存在下で調製することができる。好ましいチタン化合物は、チタンイソ−プロポキシドまたは−プロポキシドなどのチタンアルコキシドであり、より好ましくはチタンテトライソプロポキシドである。
【００５７】
チタン錯体の調製に使用されるキラル剤は、好ましくは、キラルジオールなどのキラルアルコールである。ジオールは、分枝もしくは直鎖状アルキルジオール、または芳香族ジオールであってもよい。好ましいキラルジオールは、酒石酸のエステルであり、酒石酸（＋）−ジエチルまたは酒石酸（−）−ジエチルがより好ましい。
【００５８】
キラルチタン錯体の量は、重要ではない。通常使用する量は、１当量以下であり、好ましい量は、約０．０５から約１当量であり、より好ましい量は、約０．５から１当量である。
【００５９】
好ましい実施形態において、キラルチタン錯体を式ＩＩのプロキラルスルフィドの存在下で活性化することができる。すなわち、プロキラルスルフィドは、キラルチタン錯体の添加前に反応容器に添加される。活性化のための好適な温度は、室温から約１１５℃の範囲であり、好適な活性化時間は、約１〜１０時間である。
【００６０】
本発明による他の好ましい実施形態において、キラルチタン錯体の調製および活性化は、式ＩＩのプロキラルスルフィドの存在下で同時に実施され、プロキラルスルフィドは、キラルチタン錯体を調製するのに必要な化合物の添加前に反応容器に添加する。調製および活性化のための好適な温度は、室温から約１１５℃の範囲であり、好適な時間は、約１〜１０時間である。
【００６１】
非対称的酸化に好適な酸化剤は、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドまたはクメンヒドロペルオキシドなどのヒドロペルオキシドであってもよく、好ましくはクメンヒドロペルオキシドである。好適な酸化剤の添加量は、約１〜１．２当量である。
【００６２】
典型的には、酸化は、約−４０℃から約１１５℃、好ましくは室温から約１１５℃、より好ましくは３０℃から約８０℃の範囲、最も好ましくは約３１℃の温度で実施される。
【００６３】
本発明の好ましい実施形態において、酸化の後に、得られた反応混合物を抽出し、乾燥させ、蒸発させて、未精製生成物を得、次いでそれを、酢酸エチルを溶出液として使用したシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、鏡像異性体過剰率（ｅｅ）が７６〜９８％の生成物を生成させる。
【００６４】
本発明のさらなる好ましい実施形態において、７６〜９８％ｅｅの生成物を、酢酸エチル、アセトン、ブタノン、エチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、塩化メチレン、クロロホルム、およびそれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒でさらに再結晶して、９９％（ｅｅ）までのより高い鏡像異性体過剰率を有する生成物を生成させる。
【００６５】
本発明のさらに他の態様によれば、（反応２に示されるように）酸の存在下で式ＩＶの化合物、すなわち２，５−ジメトキシ−テトラヒドロフランと反応して、式ＩＩのスルフィドを生成することができる式ＩＩＩの新規の化合物、すなわち５−アミノ−２−［（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）−メチルチオ］−１−ヒドロ−ベンゾイミダゾールが提供される。
［反応２］
【００６６】
【化８】
2008534446.tif 000010
【００６７】
反応２に好適に使用される好ましい酸は、有機酸、より好ましくは氷酢酸である。そして、反応は、好ましくは、約８０〜１５０℃の温度、または使用する溶媒の還流温度で実施される。式ＩＩＩの化合物の式ＩＶの化合物に対するモル比は、好ましくは約１：１である。
【００６８】
好ましい実施形態において、反応から得られた混合物を抽出し、乾燥させ、蒸発させて、未精製生成物を生成させ、次いでそれをエチルエーテルまたはメタノールで再結晶させて、式ＩＩの化合物を得る。
【００６９】
さらに他の態様において、本発明は、式ＩＩＩの化合物を調製するための方法であって、（反応３に示されるように）溶媒および塩基の存在下で式Ｖの化合物を式ＶＩの化合物と反応させることを含む方法に関する。
［反応３］
【００７０】
【化９】
2008534446.tif 000011
【００７１】
反応３に好適に使用される好ましい溶媒は、極性溶媒であり、より好ましくは、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、および水とそれらの混合溶媒からなる群から選択される極性溶媒である。反応に好適に使用される塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメチラート、重炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ピリジン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン等、およびそれらの混合物などの有機塩基または無機塩基であってもよい。添加する塩基の好ましい量は、約１〜２当量であり、反応の好ましい温度は、約０℃から約２００℃である。好ましくは、式Ｖの化合物の式ＶＩの化合物に対するモル比は、約１：１である。
【００７２】
好ましい実施形態において、反応から得られた混合物を濾過して、固体沈殿物を除去し、濾液を真空下で蒸発させて、式ＩＩＩの未精製生成物を生成させ、それを精製することなく式ＩＩの化合物の調製にそのまま使用することができる。
【００７３】
本発明の特定の実施形態において、（反応４に示されるように）従来の方法を用い、当該技術分野でよく知られている条件下で、式ＶＩＩの化合物、すなわち５−ニトロ−２−メルカプト−１−ヒドロ−ベンゾイミダゾールを還元することによって、式Ｖの化合物、すなわち５−アミノ−２−メルカプト−１−ヒドロ−ベンゾイミダゾールを調製することができる。
［反応４］
【００７４】
【化１０】
2008534446.tif 000012
【００７５】
本発明の好ましい実施形態において、式ＶＩＩの化合物をメタノール、エタノール、塩化メチレン、クロロホルムまたはテトラヒドロフランに溶解させ、次いで５〜２０当量の亜鉛粉末を少しずつ添加する。混合物に対して、混合物が無色になるまで濃クロルヒドリン酸(chlorhydric acid)を徐々に添加する。反応が完了した後に、不溶沈殿物を濾別し、炭酸カリウムの飽和溶液を添加することによって濾液をｐＨ９〜１０に調節する。混合物を活性炭で脱色し、加熱して、０．５〜２時間還流させ、珪質土で濾過し、乾燥させて、式Ｖの化合物を得る。
【００７６】
以降、本発明の様々な態様および利点をより深く理解するために、以下の実施例によって本発明をより詳細に説明する。しかし、以下の実施例は、非限定的であり、本発明の実施例のいくつかを例示しているにすぎないことを理解すべきである。
[実施例]
【００７７】
調製
５−アミノ−２−メルカプト−１−ヒドロ−ベンゾイミダゾール（Ｖ）の合成
方法１：
０．５ｇ（２．５７ｍｍｏｌ）の５−ニトロ−２−メルカプト−１−ヒドロ−ベンゾイミダゾール（ＶＩＩ）を５０ｍＬのメタノールに溶解させた撹拌溶液に３ｇ（４５．８ｍｍｏｌ）の亜鉛粉末を少しずつ添加した。次いで、混合物に対して、それが脱色されるまで５ｍＬの濃塩酸を滴下し、室温で０．５時間攪拌した。反応が完了した後に、不溶物質を濾別し、５０ｍＬのメタノールを濾液に添加し、炭酸カリウムの飽和溶液を添加することによって、それをｐＨ９〜１０に調節した。次いで、反応混合物を加熱して、０．５時間還流させ、濾過し、蒸発乾固させて、０．２７ｇの表題化合物を黄色の固体として得た（収率６５．０％）。
【００７８】
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 4.96 (s, 2H)、6.37 (s, 1H)、6.39 (d, J=9Hz, 1H)、6.81 (d, J=9Hz, 1H)。
方法２：
５ｇ（２５．７ｍｍｏｌ）の５−ニトロ−２−メルカプト−１−ヒドロ−ベンゾイミダゾール（ＶＩＩ）を３００ｍＬの無水アルコールに溶解させた撹拌溶液に１６．８ｇ（２５７ｍｍｏｌ）の亜鉛粉末を少しずつ添加した。次いで、混合物に対して、それが脱色されるまで３０ｍＬの濃塩酸を滴下し、室温で１時間攪拌した。反応が完了した後に、不溶物質を濾別し、１００ｍＬのエタノールを濾液に添加し、炭酸カリウムの飽和溶液を添加することによって、それをｐＨ９〜１０に調節した。次いで、反応混合物を加熱して、１時間還流させ、濾過し、蒸発させて、２．５ｇの表題化合物を黄色の固体として得た（収率６０．２％）。
方法３：
５０ｇ（２５７ｍｍｏｌ）の５−ニトロ−２−メルカプト−１−ヒドロ−ベンゾイミダゾール（ＶＩＩ）を２０００ｍＬのメタノールに溶解させた撹拌溶液に１６８ｇ（２．５７ｍｏｌ）の亜鉛粉末を少しずつ添加した。次いで、混合物に対して、それが脱色されるまで３２０ｍＬの濃塩酸を滴下し、室温で２時間攪拌した。反応が完了した後に、不溶物質を濾別し、炭酸カリウムの飽和溶液を添加することによって濾液をｐＨ９〜１０に調節した。次いで、反応混合物を加熱して、１時間還流させ、濾過し、蒸発乾固して、２８ｇの表題化合物を黄色の固体として得た（収率６７．４％）。
【００７９】
５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−［（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）−メチルチオ］−１−ヒドロ−ベンゾイミダゾール（ＩＩ）の合成
方法１：
４．９５ｇ（０．０３０ｍｏｌ）の５−アミノ−２−メルカプト−１−ヒドロ−ベンゾイミダゾール（Ｖ）および２．８８ｇ（０．０７２ｍｏｌ）水酸化ナトリウムを室温で３０ｍＬの水に溶解し、次いで、８．０９ｇ（０．０３９ｍｏｌ）の塩酸２−クロロメチル−３−メチル−４−メトキシ−ピリジンを１５０ｍＬのメタノールに含めたものを滴下した。３時間後、反応混合物を濾過し、真空下で蒸発させて、未精製生成物（ＩＩＩ）を得た。
【００８０】
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 2.16 (s, 3H)、3.84 (s, 3H)、4.58 (s, 2H)、6.43 (d, J=7.8Hz, 1H)、6.54 (s, 1H)、6.93 (d, J=5.7Hz, 1H)、7.15 (d, J=7.8Hz, 1H)、8.23 (d, J=5.7Hz, 1H)。
【００８１】
未精製生成物を６０ｍＬの酢酸に溶解し、次いで４．６５ｍＬ（０．０３６ｍｏｌ）の２，５−ジメトキシ−テトラヒドロフラン（ＩＶ）を攪拌しながら添加し、得られた混合物を加熱して、１２０℃で５分間還流させた。反応が完了した後に、反応混合物を２００ｍＬの水に注ぎ、塩化メチレン（１００ｍＬ×３）で抽出した。一緒にした有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて、溶媒を除去した。残渣をエチルエーテルまたはメタノールで再結晶させて、３．４５ｇの表題化合物を得た（収率３８．１％）。融点：１９４．８〜１９６．０℃
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ (ppm): 2.27 (s, 3H)、3.91 (s, 3H)、4.38 (s, 2H)、6.34 (t, J=2.1Hz, 2H)、6.78 (d, J=6.0Hz, 1H)、7.09 (t, J=2.1Hz, 2H)、7.23〜7.27 (m, 1H)、7.53〜7.56 (m, 2H)、8.37 (d, J=6.0Hz, 1H)。
方法２：
２９．７ｇ（０．１８ｍｏｌ）の５−アミノ−２−メルカプト−１−ヒドロ−ベンゾイミダゾール（Ｖ）および１４．４ｇ（０．３６ｍｏｌ）水酸化ナトリウムを２００ｍＬの水と２５０ｍＬのアルコールとの混合物に室温で溶解し、次いで３７．３４ｇ（０．１８ｍｏｌ）の塩酸２−クロロメチル−３−メチル−４−メトキシ−ピリジンを２００ｍＬのエタノールに含めたものを滴下した。３時間後に、反応混合物を濾過し、真空下で蒸発させて、未精製生成物（ＩＩＩ）を得た。未精製生成物を３００ｍＬの酢酸に溶解し、２７．９ｍＬ（０．２１６ｍｏｌ）の２，５−ジメトキシ−テトラヒドロフラン（ＩＶ）を攪拌しながら添加した。得られた混合物を加熱して、１２０℃で５分間還流させた。反応が完了した後に、反応混合物を１０００ｍＬの水に注ぎ、塩化メチレン（５００ｍＬ×３）で抽出した。一緒にした有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて、溶媒を除去した。残渣を３０ｍＬのメタノールで再結晶して、１５．７５ｇの表題化合物を得た（収率２９％）。
非対称的合成
（−）−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−［［（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）−メチル］スルフィニル］−１−ヒドロ−ベンゾイミダゾール
【実施例１】
【００８２】
４９μＬ（０．２８６ｍｍｏｌ）の酒石酸（−）−ジエチルおよび４３μＬ（０．１４３ｍｍｏｌ）のチタンテトライソプロポキシドを、５０ｍｇ（０．１４３ｍｍｏｌ）の５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−［（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）−メチルチオ］−１−ヒドロ−ベンゾイミダゾール（ＩＩ）を１ｍＬのクロロホルムに含めたものに添加し、５分間攪拌した。その溶液に対して２．６μＬ（０．１４３ｍｍｏｌ）の水を添加した。室温で１時間攪拌した後に、２５μＬ（０．１４３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび３１μＬ（０．１７２ｍｍｏｌ）のクメンヒドロペルオキシド（８０％）を連続的に添加した。室温にて１８時間後に反応を終了させた。その後、反応混合物を抽出し、乾燥させ、蒸発させて、未精製生成物を得、次いでそれを、酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、（ＨＰＬＣで同定された）鏡像異性体過剰率が７６．４％の表題化合物を得た（収率３７．７％）。
【００８３】
1H-NMR (300MHz, CDCl3)、δ (ppm): 2.21 (s, 3H)、3.85 (s, 3H)、4.72〜4.91 (AB-系, J=13.5Hz, 2H)、6.37 (t, J=2.1Hz, 2H)、6.72 (d, J=5.7Hz, 1H)、7.10 (t, J=2.1Hz, 2H)、7.38 (d, J=8.7, 1H)、7.56 (s, 1H)、7.66 (d, J=8.7Hz, 1H)、8.29 (d, J=5.7Hz, 1H)。
【００８４】
鏡像異性体過剰率を測定するためのＨＰＬＣ条件：Chiralpak ＯＪ−Ｈカラム、溶出液として３５％イソプロパノール／ｎ−ヘキサン、流量１ｍｌ／分、波長２５４ｎｍ、ＲＴ（＋）＝９．５８８分、ＲＴ（−）＝１８．６１４分
【実施例２】
【００８５】
４９μＬ（０．２８６ｍｍｏｌ）の酒石酸（−）−ジエチルおよび４３μＬ（０．１４３ｍｍｏｌ）のチタンテトライソプロポキシドを、５０ｍｇ（０．１４３ｍｍｏｌ）の５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−［（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）−メチルチオ］−１−ヒドロ−ベンゾイミダゾール（ＩＩ）を１ｍＬのクロロホルムに含めたものに３１℃で添加した。室温で１時間攪拌した後、２５μＬ（０．１４３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび３１μＬ（０．１７２ｍｍｏｌ）のクメンヒドロペルオキシド（８０％）を連続的に添加した。３１℃にて１８時間後に反応を終了させた。その後、反応混合物を抽出し、乾燥させ、蒸発させて、未精製生成物を得、次いでそれを、酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、鏡像異性体過剰率が８８．０％の表題化合物を得た（収率４９．７％）。
【実施例３】
【００８６】
４９μＬ（０．２８６ｍｍｏｌ）の酒石酸（−）−ジエチルおよび４３μＬ（０．１４３ｍｍｏｌ）のチタンテトライソプロポキシドを、５０ｍｇ（０．１４３ｍｍｏｌ）の５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−［（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）−メチルチオ］−１−ヒドロ−ベンゾイミダゾール（ＩＩ）を１ｍＬのクロロホルムに含めたものに３１℃で添加し、５分間攪拌した。その溶液に対して２．６μＬ（０．１４３ｍｍｏｌ）の水を添加した。１時間攪拌した後、２５μＬ（０．１４３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび３１μＬ（０．１７２ｍｍｏｌ）のクメンヒドロペルオキシド（８０％）を連続的に添加した。３１℃にて１８時間後に反応を終了させた。次いで反応混合物を抽出し、乾燥させ、蒸発させて、未精製生成物を得、次いでそれを、酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、鏡像異性体過剰率が９２．１％の表題化合物を得た（収率３２．５％）。
【実施例４】
【００８７】
４９μＬ（０．２８６ｍｍｏｌ）の酒石酸（−）−ジエチルおよび４３μＬ（０．１４３ｍｍｏｌ）のチタンテトライソプロポキシドを、５０ｍｇ（０．１４３ｍｍｏｌ）の５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−［（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）−メチルチオ］−１−ヒドロ−ベンゾイミダゾール（ＩＩ）を１ｍＬのクロロホルムに含めたものに８０℃で添加し、５分間攪拌した。その溶液に対して２．６μＬ（０．１４３ｍｍｏｌ）の水を添加した。１時間攪拌した後、２５μＬ（０．１４３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび３１μＬ（０．１７２ｍｍｏｌ）のクメンヒドロペルオキシド（８０％）を連続的に添加した。８０℃にて１８時間後に反応を終了させた。次いで反応混合物を抽出し、乾燥させ、蒸発させて、未精製生成物を得、次いでそれを、酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、鏡像異性体過剰率が９３．７％の表題化合物を得た（収率２４．７％）。
【実施例５】
【００８８】
４９μＬ（０．２８６ｍｍｏｌ）の酒石酸（−）−ジエチルおよび４３μＬ（０．１４３ｍｍｏｌ）のチタンテトライソプロポキシドを、５０ｍｇ（０．１４３ｍｍｏｌ）の５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−［（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）−メチルチオ］−１−ヒドロ−ベンゾイミダゾール（ＩＩ）を１ｍＬのクロロホルムに含めたものに添加し、５分間攪拌した。その溶液に対して２．６μＬ（０．１４３ｍｍｏｌ）の水を添加した。室温で１時間攪拌した後、２５μＬ（０．１４３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび３１μＬ（０．１７２ｍｍｏｌ）のクメンヒドロペルオキシド（８０％）を連続的に添加した。３０℃にて１時間後に反応を終了させた。次いで反応混合物を抽出し、乾燥させ、蒸発させて、未精製生成物を得、次いでそれを、酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、鏡像異性体過剰率が６４．１％の表題化合物を得た（収率３２．７％）。
【実施例６】
【００８９】
１００ｍｇの４Åモレキュラーシーブ（４〜８メッシュ）、４９μＬ（０．２８６ｍｍｏｌ）の酒石酸（−）−ジエチルおよび４３μＬ（０．１４３ｍｍｏｌ）のチタンテトライソプロポキシドを、５０ｍｇ（０．１４３ｍｍｏｌ）の５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−［（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）−メチルチオ］−１−ヒドロ−ベンゾイミダゾール（ＩＩ）を１ｍＬのクロロホルムに含めたものに室温で添加し、５分間攪拌した。その溶液に対して２．６μＬ（０．１４３ｍｍｏｌ）の水を添加した。１時間攪拌した後、２５μＬ（０．１４３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび３１μＬ（０．１７２ｍｍｏｌ）のクメンヒドロペルオキシド（８０％）を連続的に添加した。室温にて１６時間後に反応を終了させた。次いで反応混合物を抽出し、乾燥させ、蒸発させて、未精製生成物を得、次いでそれを、酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、鏡像異性体過剰率が８９．４％の表題化合物を得た（収率３９．９％）。
【実施例７】
【００９０】
１００ｍｇの４Åモレキュラーシーブ（４〜８メッシュ）、４９μＬ（０．２８６ｍｍｏｌ）の酒石酸（−）−ジエチルおよび４３μＬ（０．１４３ｍｍｏｌ）のチタンテトライソプロポキシドを、５０ｍｇ（０．１４３ｍｍｏｌ）の５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−［（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）−メチルチオ］−１−ヒドロ−ベンゾイミダゾール（ＩＩ）を１ｍＬのクロロホルムに含めたものに３１℃で添加し、５分間攪拌した。その溶液に対して２．６μＬ（０．１４３ｍｍｏｌ）の水を添加した。１時間攪拌した後、２５μＬ（０．１４３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび３１μＬ（０．１７２ｍｍｏｌ）のクメンヒドロペルオキシド（８０％）を連続的に添加した。３１℃にて１８時間後に反応を終了させた。次いで反応混合物を抽出し、乾燥させ、蒸発させて、未精製生成物を得、次いでそれを、酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、鏡像異性体過剰率が９２．８％の表題化合物を得た（収率７６．５％）。
【実施例８】
【００９１】
２００ｍｇの４Åモレキュラーシーブ（４〜８メッシュ）、４９μＬ（０．２８６ｍｍｏｌ）の酒石酸（−）−ジエチルおよび４３μＬ（０．１４３ｍｍｏｌ）のチタンテトライソプロポキシドを、５０ｍｇ（０．１４３ｍｍｏｌ）の５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−［（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）−メチルチオ］−１−ヒドロ−ベンゾイミダゾール（ＩＩ）を１ｍＬのクロロホルムに含めたものに８０℃で添加し、５分間攪拌した。その溶液に対して２．６μＬ（０．１４３ｍｍｏｌ）の水を添加した。１時間攪拌した後、２５μＬ（０．１４３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび３１μＬ（０．１７２ｍｍｏｌ）のクメンヒドロペルオキシド（８０％）を連続的に添加した。８０℃にて１８時間後に反応を終了させた。次いで反応混合物を抽出し、乾燥させ、蒸発させて、未精製生成物を得、次いでそれを、酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、鏡像異性体過剰率が９６．２％の表題化合物を得た（収率３５．５％）。
【比較例】
【００９２】
以下の比較例において、中国特許第ＣＮ１０７０４８９Ｃ号に開示されている方法に従って、鏡像異性的に濃縮された形態の（−）−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−［［（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）−メチル］スルフィニル］−１−ヒドロ−ベンゾイミダゾールを調製した。
【比較例１】
【００９３】
１９．６μＬ（０．１１４ｍｍｏｌ）の酒石酸（−）−ジエチルおよび１７．２μＬ（０．０５７ｍｍｏｌ）のチタンテトライソプロポキシドを、２０ｍｇ（０．０５７ｍｍｏｌ）の５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−［（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）−メチルチオ］−１−ヒドロ−ベンゾイミダゾール（ＩＩ）を１ｍＬの塩化メチレンに含めたものに添加し、５分間攪拌した。その溶液に対して１．０μＬ（０．０５７ｍｍｏｌ）の水を添加した。室温で１時間攪拌した後、１０．０μＬ（０．０５７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび１２．４μＬ（０．０６９ｍｍｏｌ）のクメンヒドロペルオキシド（８０％）を連続的に添加した。室温にて２２時間後に反応を終了させた。次いで反応混合物を抽出し、乾燥させ、蒸発させて、未精製生成物を得、それを酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、鏡像異性体過剰率が１１．１％の表題化合物を得た（収率３７．７％）。
【比較例２】
【００９４】
１９．６μＬ（０．１１４ｍｍｏｌ）の酒石酸（−）−ジエチルおよび１７．２μＬ（０．０５７ｍｍｏｌ）のチタンテトライソプロポキシドを、２０ｍｇ（０．０５７ｍｍｏｌ）の５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−［（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）−メチルチオ］−１−ヒドロ−ベンゾイミダゾール（ＩＩ）を１ｍＬのトルエンに含めたものに添加し、５分間攪拌した。その溶液に対して１．０μＬ（０．０５７ｍｍｏｌ）の水を添加した。室温で１時間攪拌した後、１０．０μＬ（０．０５７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび１２．４μＬ（０．０６９ｍｍｏｌ）のクメンヒドロペルオキシド（８０％）を連続的に添加した。室温にて１６時間後に反応を終了させた。次いで反応混合物を抽出し、乾燥させ、蒸発させて、未精製生成物を得、それを酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、鏡像異性体過剰率が２３．３％の表題化合物を得た（収率５．２％）。
【比較例３】
【００９５】
１９．６μＬ（０．１１４ｍｍｏｌ）の酒石酸（−）−ジエチルおよび１７．２μＬ（０．０５７ｍｍｏｌ）のチタンテトライソプロポキシドを、２０ｍｇ（０．０５７ｍｍｏｌ）の５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−［（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）−メチルチオ］−１−ヒドロ−ベンゾイミダゾール（ＩＩ）を１ｍＬのトルエンに含めたものに５４℃で添加し、５分間攪拌した。その溶液に対して１．０μＬ（０．０５７ｍｍｏｌ）の水を添加した。５４℃で１時間攪拌した後、１０．０μＬ（０．０５７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび１２．４μＬ（０．０６９ｍｍｏｌ）のクメンヒドロペルオキシド（８０％）を連続的に添加した。５４℃にて１時間後に反応を終了させた。次いで反応混合物を抽出し、乾燥させ、蒸発させて、未精製生成物を得、それを酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、鏡像異性体過剰率が３６．５％の表題化合物を得た（収率３３．３％）。
【比較例４】
【００９６】
１９．６μＬ（０．１１４ｍｍｏｌ）の酒石酸（−）−ジエチルおよび１７．２μＬ（０．０５７ｍｍｏｌ）のチタンテトライソプロポキシドを、２０ｍｇ（０．０５７ｍｍｏｌ）の５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−［（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）−メチルチオ］−１−ヒドロ−ベンゾイミダゾール（ＩＩ）を１ｍＬのトルエンに含めたものに１１０℃で添加し、５分間攪拌した。その溶液に対して１．０μＬ（０．０５７ｍｍｏｌ）の水を添加した。１１０℃で１時間攪拌した後、１０．０μＬ（０．０５７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび１２．４μＬ（０．０６９ｍｍｏｌ）のクメンヒドロペルオキシド（８０％）を連続的に添加した。１１０℃にて１時間後に反応を終了させた。次いで反応混合物を抽出し、乾燥させ、蒸発させて、未精製生成物を得、それを酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、鏡像異性体過剰率が５３．１％の表題化合物を得た（収率３５．４％）。
【比較例５】
【００９７】
１９．６μＬ（０．１１４ｍｍｏｌ）の酒石酸（−）−ジエチルおよび１７．２μＬ（０．０５７ｍｍｏｌ）のチタンテトライソプロポキシドを、２０ｍｇ（０．０５７ｍｍｏｌ）の５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−［（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）−メチルチオ］−１−ヒドロ−ベンゾイミダゾール（ＩＩ）を１ｍＬのトルエンに含めたものに１１０℃で添加し、５分間攪拌した。その溶液に対して１．０μＬ（０．０５７ｍｍｏｌ）の水を添加した。１１０℃で１時間攪拌した後、１０．０μＬ（０．０５７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび１２．４μＬ（０．０６９ｍｍｏｌ）のクメンヒドロペルオキシド（８０％）を連続的に添加した。１１０℃にて１６時間後に反応を終了させた。次いで反応混合物を抽出し、乾燥させ、蒸発させて、未精製生成物を得、それを酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、鏡像異性体過剰率が２９．２％の表題化合物を得た（収率２１．４％）。
【００９８】
考察
表１に示されるように、実施例と比較例の条件、収率および鏡像異性体過剰率を互いに比較する。
【００９９】
【表１】
2008534446.tif 000013
【０１００】
表１から、以下のことを見出すことができる。
【０１０１】
１．４Åモレキュラーシーブを添加しなかった場合は、塩化メチレンまたはトルエンを溶媒として使用した方法では、より低い鏡像異性体過剰率（典型的には＜５５％ｅｅ）しか達成されなかったのに対して、クロロホルムを溶媒として使用した方法では、実質的により高い鏡像異性体過剰率（典型的には＞７５％ｅｅ）が達成された。
【０１０２】
２．４Åモレキュラーシーブを添加しなかった場合と比較して、４Åモレキュラーシーブを使用した方法では、それらの鏡像異性体過剰率を維持または向上させながら、より高い収率が達成された。
【０１０３】
（＋）−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−［［（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）−メチル］スルフィニル］−１−ヒドロ−ベンゾイミダゾール
【実施例９】
【０１０４】
４９μＬ（０．２８６ｍｍｏｌ）の酒石酸（＋）−ジエチルおよび４３μＬ（０．１４３ｍｍｏｌ）のチタンテトライソプロポキシドを、５０ｍｇ（０．１４３ｍｍｏｌ）の５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−［（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）−メチルチオ］−１−ヒドロ−ベンゾイミダゾール（ＩＩ）を１ｍＬのクロロホルムに含めたものに３１℃で添加し、５分間攪拌した。その溶液に対して２．６μＬ（０．１４３ｍｍｏｌ）の水を添加した。３１℃で１時間攪拌した後に、２５μＬ（０．１４３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび３１μＬ（０．１７２ｍｍｏｌ）のクメンヒドロペルオキシド（８０％）を連続的に添加した。３１℃にて１８時間後に反応を終了させた。次いで、反応混合物を抽出し、乾燥させ、蒸発させて、未精製生成物を得、それを酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、（ＨＰＬＣで測定された）鏡像異性体過剰率が９４．９％の表題化合物を得た（収率３４．４％）。
【０１０５】
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ (ppm): 2.21 (s, 3H)、3.85 (s, 3H)、4.72〜4.91 (AB-系, J=13.5Hz, 2H)、6.37 (t, J=2.1Hz, 2H)、6.72 (d, J=5.7Hz, 1H)、7.10 (t, J=2.1Hz, 2H)、7.38 (d, J=8.7, 1H)、7.56 (s, 1H)、7.66 (d, J=8.7Hz, 1H)、8.29 (d, J=5.7Hz, 1H)。
【０１０６】
鏡像異性体過剰率を同定するためのＨＰＬＣ条件：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＪ−Ｈカラム、溶出液として３５％イソプロパノール／ｎ−ヘキサン、流量１ｍｌ／分、波長２５４ｎｍ、ＲＴ（＋）＝９．５８８分、ＲＴ（−）＝１８．６１４分
【実施例１０】
【０１０７】
１００ｍｇの４Åモレキュラーシーブ（４〜８メッシュ）、４９μＬ（０．２８６ｍｍｏｌ）の酒石酸（＋）−ジエチルおよび４３μＬ（０．１４３ｍｍｏｌ）のチタンテトライソプロポキシドを、５０ｍｇ（０．１４３ｍｍｏｌ）の５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−［（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）−メチルチオ］−１−ヒドロ−ベンゾイミダゾール（ＩＩ）を１ｍＬのクロロホルムに含めたものに３１℃で添加した。１時間攪拌した後、２５μＬ（０．１４３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび３１μＬ（０．１７２ｍｍｏｌ）のクメンヒドロペルオキシド（８０％）を連続的に添加した。３１℃にて１８時間後に反応を終了させた。次いで反応混合物を抽出し、乾燥させ、蒸発させて、未精製生成物を得、次いでそれを、酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、鏡像異性体過剰率が９２．６％の表題化合物を得た（収率４０．２％）。
非対称的合成物の精製
（−）−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−［［（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）−メチル］スルフィニル］−１−ヒドロ−ベンゾイミダゾールの精製
方法１：
１００ｍｇの（−）−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−［［（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）−メチル］スルフィニル］−１−ヒドロ−ベンゾイミダゾール（９０．２％ｅｅ）を室温で攪拌しながら０．５ｍＬの塩化メチレンに溶解し、活性炭で脱色した。濾過後、１．５ｍＬのエチルエーテルを濾液に添加した。混合物を室温で半時間攪拌し、冷蔵庫に一晩保持し、次いで濾過して、鏡像異性体過剰率が９３．２％の白色固体としての４２ｍｇの表題化合物を得た（収率４２％）。
方法２：
１００ｍｇの（−）−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−［［（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）−メチル］スルフィニル］−１−ヒドロ−ベンゾイミダゾール（９０．２％ｅｅ）を、少量の固体を未溶解のまま残して、１０ｍＬのアセトンに溶解させた。濾過後、濾液を室温にて活性炭で脱色し、濾過し、次いで蒸発させた。残渣を２ｍＬのアセトンに溶解し、溶液を室温で半時間攪拌し、冷蔵庫に一晩保持し、次いで濾過して、鏡像異性体過剰率が９３．７％の白色固体としての３６ｍｇの表題化合物を得た（収率３６％）。
方法３：
１００ｍｇの（−）−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−［［（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）−メチル］スルフィニル］−１−ヒドロ−ベンゾイミダゾール（８７．３％ｅｅ）を、多量の固体を未溶解のまま残して、１０ｍＬのアセトンに溶解させた。濾過後、濾液を室温にて活性炭で脱色し、濾過し、次いで蒸発させた。残渣を２ｍＬのアセトンと４ｍＬの酢酸エチルとの混合物に溶解し、溶液を室温で１日間攪拌し、冷蔵庫に一晩保持し、次いで濾過して、鏡像異性体過剰率が９６．２％の淡黄色固体としての３２ｍｇの表題化合物を得た（収率３２％）。
方法４：
２０ｍｇの（−）−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−［［（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）−メチル］スルフィニル］−１−ヒドロ−ベンゾイミダゾール（９６．２％ｅｅ）を室温で攪拌しながら０．２ｍＬの塩化メチレンに溶解して、透明な溶液を形成した。溶液を活性炭で脱色し、濾過した。１．０ｍＬのエチルエーテルを濾液に添加し、溶液を室温で半時間攪拌し、冷蔵庫に一晩保持し、次いで濾過して、鏡像異性体過剰率が９９％超の白色固体としての１２ｍｇの表題化合物を得た（収率６０％）。
【０１０８】
［α］Ｄ２３＝−２０７．８（ｃ＝１、ピリジン）
（＋）−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−［［（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）−メチル］スルフィニル］−１−ヒドロ−ベンゾイミダゾールの精製
方法１：
１００ｍｇの（＋）−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−［［（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）−メチル］スルフィニル］−１−ヒドロ−ベンゾイミダゾール（８７．３％ｅｅ）を１０ｍＬの塩化メチレンに溶解して、透明な溶液を形成した。溶液を室温にて活性炭で脱色し、濾過し、次いで蒸発させた。残渣を２ｍＬの塩化メチレンと４ｍＬのブタノンとの混合物に溶解し、溶液を室温で２日間攪拌し、冷蔵庫に一晩保持し、次いで濾過して、鏡像異性体過剰率が９６．８％の白色固体としての３５ｍｇの表題化合物を得た（収率３５％）。融点：１６７．１〜１６７．３℃
方法２：
１００ｍｇの（＋）−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−［［（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）−メチル］スルフィニル］−１−ヒドロ−ベンゾイミダゾール（８７．３％ｅｅ）を、多量の固体を未溶解のまま残して、１０ｍＬのアセトンに溶解させた。溶液は、２ｍＬのメチルアミン水溶液を添加すると透明になった。溶液を室温にて活性炭で脱色し、濾過し、次いで蒸発させた。残渣を２ｍＬのアセトンと４ｍＬのブタノンとの混合物に溶解し、溶液を１日間室温で攪拌し、冷蔵庫に一晩保持し、次いで濾過して、鏡像異性体過剰率が９７．７％の白色固体としての４３ｍｇの表題化合物を得た（収率４３％）。
【０１０９】
［α］Ｄ２３＝＋２０７．６（ｃ＝１、ピリジン）
方法３：
１００ｍｇの（＋）−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−［［（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）−メチル］スルフィニル］−１−ヒドロ−ベンゾイミダゾール（９８．３％ｅｅ）を、多量の固体を未溶解のまま残して、１０ｍＬのアセトンに溶解させた。溶液は、２ｍＬのメチルアミン水溶液を添加すると透明になった。溶液を室温にて活性炭で脱色し、濾過し、次いで蒸発させた。残渣を２ｍＬのアセトンと４ｍＬのブタノンとの混合物に溶解し、溶液を１日間室温で攪拌し、冷蔵庫に一晩保持し、次いで濾過して、鏡像異性体過剰率が９９％超の白色固体としての５１ｍｇの表題化合物を得た（収率５１％）。
【０１１０】
薬理学的試験
ラットの急性胃潰瘍に対する効果（幽門結紮法）
手法
幽門結紮法（Ｓｈａｙ法）を用いて、ラットの急性胃潰瘍に対する光学的に純粋な（＋）／（−）−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−［［（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）−メチル］スルフィニル］−１−ヒドロ−ベンゾイミダゾールの効果を調べ、その結果を正常の対照群およびラセミ体群と比較した。具体的な試験方法は、以下の通りであった。
【０１１１】
２６匹の健康な雌のＳＤ成体ラットを無作為に４群に分け、水分を除いて、２４時間にわたって絶食させた。次いで、各ラットに３０ｍｇ／ｋｇのペントバルビタールナトリウムで麻酔をかけ、幽門結紮を施した。その後直ちに、３群のラット（処理群）にそれぞれ３ｍｇ／ｋｇの用量で５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−［［（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）−メチル］スルフィニル］−１−ヒドロ−ベンゾイミダゾールのラセミ体、レボ−鏡像異性体およびデキストロ−鏡像異性体を、十二指腸(dodecadactylon)を介して投与し、他の群（対照群）には同体積の溶媒を投与した。
【０１１２】
次いで、すべてのラットを、水を含めて６時間にわたって絶食させた後に、殺した。噴門(cardiac orifice)結紮後に胃をラットから除去し、胃液を回収した。１０％ホルマリン溶液で固定した後に、胃大彎に沿って切開し、胃壁を開き、胃粘膜の潰瘍の程度および数を目視観察した。各潰瘍の長径の合計を潰瘍の指数と規定した。試験中は、すべてのラットを代謝ケージに収容した。
結果
結果を表２に示す。
【０１１３】
【表２】
2008534446.tif 000014
【０１１４】
注：
１．「＊」対照群と比較して、ｔ−検定を用いてＰ＜０．０５
２．「＊＊」この群では最初は６匹のラットを試験したが、試験中に１匹のラットが死亡し、１匹のラットは、統計的に除外される異常なデータを示した。
【０１１５】
３．胃液抑制率（％）＝｛（対照群の胃液の平均体積−処理群の胃液の平均体積）／対照群の胃液の平均体積｝×１００％
４．潰瘍の指数の抑制率（％）＝｛（対照群の潰瘍の平均指数−処理群の潰瘍の平均指数）／対照群の潰瘍の平均指数｝×１００％
表２から、（１）幽門結紮後に、対照群のラットは、胃液分泌の増加および胃粘膜の潰瘍の出現などの急性胃潰瘍の明確な証拠を示したこと；（２）すべての処理群において、対照群と比較して、胃液の体積が減少し、胃粘膜の潰瘍が緩和されたこと、および（３）５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−［［（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）−メチル］スルフィニル］−１−ヒドロ−ベンゾイミダゾールのレボ−鏡像異性体およびデキストロ−鏡像異性体の双方が、それらのラセミ体と比較して胃液分泌および潰瘍の抑制により効果的であったことがこのパイロット試験によって示唆された。
【０１１６】
本発明を好ましい実施形態および随意の特徴によって具体的に開示したが、本明細書に開示されている概念の修正および変更を当業者が行使できること、ならびに当該修正および変更は、本発明の範囲に含まれるものと考えられることを理解すべきである。
【国際調査報告】
2008534446.tif 000021
2008534446.tif 000022
2008534446.tif 000023
2008534446.tif 000024
2008534446.tif 000025
2008534446.tif 000026
2008534446.tif 000027