(57)【要約】  本明細書に開示された発明は、例えば、カテーテルのような医療装置の流体導管中の閉鎖の防止および/または浄化のために使用することができる微小電気機械システムを用いる方法および装置を提供する。2008539965.tif 000004
2008539965.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
オリフィスを有する流体導管；および
流体導管のオリフィスへ連結されたアクチュエータを含む、移植可能な医療装置であり、
該アクチュエータが、流体導管のオリフィスでの物質の蓄積を阻害するかまたは物質を除去するように、シグナルに反応して第一の位置および第二の位置の間を行き来する、移植可能な医療装置。
【請求項２】
流体導管が、シャントとしての使用に適合されている、請求項1記載の移植可能な医療装置。
【請求項３】
シャントが、水頭症の処置における使用に適合されている、請求項2記載の移植可能な医療装置。
【請求項４】
オリフィスを有する流体導管が、カテーテルを含む、請求項1記載の移植可能な医療装置。
【請求項５】
流体導管のオリフィスでの物質の蓄積を阻害するコーティング組成物を更に含む、請求項1記載の移植可能な医療装置。
【請求項６】
アクチュエータの組成物が、MRIのような強力な磁界と適合性があるように選択される、請求項1記載の移植可能な医療装置。
【請求項７】
シグナルが遠隔シグナルである、請求項1記載の移植可能な医療装置。
【請求項８】
シグナルが磁気シグナルを含む、請求項1記載の移植可能な医療装置。
【請求項９】
磁気シグナルが外部振動磁界を含む、請求項8記載の移植可能な医療装置。
【請求項１０】
流体導管のオリフィスで作動可能な部材が、該流体導管のオリフィスの閉塞を防止または低下するような様式で移動する、請求項1記載の移植可能な医療装置。
【請求項１１】
アクチュエータが、流体導管を通る流体流れを制限する、請求項1記載の移植可能な医療装置。
【請求項１２】
移植可能な医療装置の流体導管のオリフィスで蓄積する物質を除去するかまたは物質を減少させる方法であり、
流体導管のオリフィスに配置された作動可能な部材を作動するために外部シグナルを使用する工程を含み；
該作動可能な部材が、流体導管のオリフィスで、物質が除去されるか、または物質の蓄積が減少するように、外部シグナルに反応して第一の位置および第二の位置の間を行き来する、方法。
【請求項１３】
オリフィスを有する流体導管が、シャントとしての使用に適合されている、請求項12記載の方法。
【請求項１４】
水頭症の処置のための流体導管の使用に適合する工程を更に含む、請求項13記載の方法。
【請求項１５】
シグナルが外部磁気シグナルを含む、請求項12記載の方法。
【請求項１６】
シグナルを発生する装置が、患者の頭部近傍に配置される、請求項12記載の方法。
【請求項１７】
流体導管のオリフィスでの物質の蓄積を阻害する組成物により、流体導管をコーティングする工程を更に含む、請求項12記載の方法。
【請求項１８】
アクチュエータが、掃引、振動、または回転運動を含む様式で行き来する、請求項12記載の方法。
【請求項１９】
移植可能な医療装置において使用するためのアクチュエータを有する流体導管を製造する方法であり、
流体導管のベース基板を提供する工程；
流体導管の基板をアクチュエータへ連結する工程を含み、
医療装置がインビボに移植された場合に、アクチュエータが、流体導管のオリフィスでの物質の蓄積を阻害するかまたは物質を除去する様式で、シグナルに反応して第一の位置および第二の位置の間を行き来することができるように、該アクチュエータが流体導管へ連結される、方法。
【請求項２０】
アクチュエータが、微小電気機械システム(MEMS)技術を用いて製造される、請求項19記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
政府の支援に関する陳述
本発明は、米国立科学財団(National Science Foundation：NSF)のNSF-DGE-997280からの米国政府の支援により行われた。米国政府は、本発明に一定の権利を有するものである。
【０００２】
関連出願
本願は、2005年5月10日に出願された米国特許仮出願第60/679,350号の、35USC §119(e)の下での恩恵を主張するものであり、この出願の内容は参照として組入れられている。
【０００３】
発明の技術分野
本発明は、カテーテルのような、流体導管を有する医療装置と共に使用される方法および装置に関する。
【背景技術】
【０００４】
発明の背景
多種多様な移植可能な医療装置は、最適に機能するために適切な流体流れを必要とするカテーテルのような流体導管(例えば、開放を維持する流体導管)を備える。流体流れを阻害するカテーテル閉塞は、装置の故障につながり得、および患者に生命の危機的状況をもたらし得る。正常に機能しない装置は、最終的には、患者の感染症および手術合併症のリスクを上昇する典型的要因である、インプラント交換を必要とする。閉塞の回避および/または防止に努める多くのカテーテルデザインが、数十年にわたり試験されているが、カテーテル閉塞は依然、臨床実践における重大な問題点である。
【０００５】
流体導管を有する移植可能な医療装置により治療される状態の一例は、水頭症である。脳の液腔内の脳脊髄液(CSF)の異常な蓄積を特徴とするこの疾患には、新生児500名当たり1名が罹患すると推定される。水頭症治療の中心となるのは、シャントと称される移植可能な装置であり、これはCSFを体の別の部位へ迂回させる。CSFシャントは典型的には、3つの部品を有する：CSFアクセスカテーテル(一般に「脳室」カテーテル)、流体流れを調節するバルブ機構、およびCSFが貯蔵される体の一部に配置された遠位カテーテル。
【０００６】
米国だけで毎年、25,000例を超えるCSFシャント手術が行われる。移植されたシャントを受け取った患者は、適切に機能するその装置に依存する。残念なことにこの装置は、水頭症を管理するには余りにも危険であり、かなりの故障率がある。正常に機能しない(例えば閉鎖された)シャントは、生命を脅かす状態となり得る。最も一般的な閉鎖し始めるシャント部分は、近位(脳室)カテーテルである。シャントを受けた患者の平均85％が、一生のうちに少なくとも2回のシャント−修復手術を受ける。少数の患者は、再発するシャント閉鎖に苦しめられ、100回を超えるシャント修復を受けることがある。シャント−交換手術は、一時的、時には重大な病的状態を引き起こし得る。連続するシャント修復の各々は、脳損傷を引き起こすことがあり、シャント感染症のリスクを増大する。
【０００７】
CSFシャントのような医療装置の流体導管中の閉鎖を防止および/または浄化するようにデザインされた多くの方法が、当該技術分野において考察されている。例えば水頭症に関して、様々な脳室カテーテルのデザインが使用されている(例えば、スロット、フランジ、小型対大型の側孔など)。加えてこれらの問題点に対処するように適合された様々なデザインおよび/または材料を使用する方法も、当該技術分野において公知である。閉鎖されたカテーテルを浄化するための皮下挿入されたレーザー光ファイバー導線の使用も、臨床的に使用されている。カテーテルは、例えば、抗生物質の溶液を吸収しおよびカテーテルへのタンパク質接着を防ぐために、1個または複数の親水性表面層を使用することもできる。当業者は、静脈内カテーテルによる、ヘパリン−被覆されたカテーテルおよび/またはヘパリン処理された液体の間欠的点滴も考察している。
【発明の開示】
【０００８】
発明の概要
本明細書において開示された発明は、医療装置の流体導管を通る流体の流れを促進および/または変更することが望ましい医療装置と共に使用するためにデザインされている。本明細書に開示された発明は、様々な態様を有する。例証的態様は、オリフィスを有する流体導管；および、流体導管のオリフィスに連結されたアクチュエータを備え；ここで、アクチュエータは、物質の蓄積を阻害しおよび/または流体導管のオリフィスの閉鎖を防止するために、シグナルに反応して第一の位置および第二の位置の間を行き来する(alternate)、移植可能な医療装置である。
【０００９】
本発明の一部の態様において、流体導管は、水頭症治療使用のためにシャントとして使用するように適合されている。本発明の具体的例証的態様において、現存する移植可能な医療装置と容易に一体化することができるカテーテルへの容易な一体化を可能にするように、磁気アクチュエータが使用される。そのような態様のひとつにおいて、アクチュエータ装置は、磁気アクチュエータを特定の物理的位置に維持するよう導く外部磁界により活性化される。一部の態様において、この装置のデザインは、磁気共鳴画像診断(MRI)のような強力な磁界における使用に関して安全であるようなものである。
【００１０】
本発明の例証的態様は、オリフィスを有する流体導管、および、流体導管のオリフィスに連結されたアクチュエータを備え、ここで、アクチュエータは、物質の蓄積を阻害するか、または流体導管のオリフィスで物質を除去するために、シグナルに反応して第一の位置および第二の位置の間を行き来する、移植可能な医療装置である。典型的には、この作動可能な部材は、流体導管のオリフィスで、流体導管のオリフィスの閉塞を防止または減少する様式で移動する。本発明のある態様において、このアクチュエータは、流体導管を通る流体流れを制限する。シャントが、水頭症治療における使用に適合されるように、流体導管は、任意にシャントとしての使用に適合される。本発明のある態様において、医療装置は、更に流体導管のオリフィスでの物質の蓄積を阻害する組成物により被覆される。任意に、アクチュエータの組成物は、MRIのような強力な磁界と適合性があるように選択される。本発明のある態様において、シグナルは、遠隔シグナルであり、例えば、遠隔磁気シグナルは、外部振動磁界を含む。
【００１１】
本発明の別の態様は、流体導管のオリフィスに配置された作動可能な部材を作動するために外部シグナルを使用することにより、移植可能な医療装置の流体導管のオリフィスで蓄積する物質を除去するかまたは物質を減少させる方法であり、ここで作動可能な部材は、外部シグナルに反応して第一の位置および第二の位置の間を行き来し、その結果これらの物質が除去されるか、または流体導管のオリフィスでの物質の蓄積が減少される。典型的にはアクチュエータは、掃引、振動、または回転運動を含む様式で行き来する。本発明の例証的方法において、シグナルは、外部磁気シグナルを含む。本発明のある態様において、シグナルを発生する装置は、患者の頭部近傍に配置される。
【００１２】
更に別の本発明の態様は、移植可能な医療装置において使用するためのアクチュエータを有する流体導管を製造する方法であり、これは、流体導管のベース基板を提供する工程、流体導管の基板へアクチュエータを連結する工程；を含む。この方法において、アクチュエータは、医療装置がインビボに移植された場合に、アクチュエータが流体導管のオリフィスでの物質の蓄積を阻害するかまたは物質を除去する様式で、シグナルに反応して第一の位置および第二の位置の間を行き来することができるように、流体導管へ連結されている。ある方法において、アクチュエータは、微小電気機械システム(microelectromechanical system：MEMS)技術を用い製造される。
【００１３】
本発明の態様は、例えば、本発明の方法を促進するようにデザインされた製品および/またはキットも含む。典型的にはそのようなキットは、本発明の方法に従うキット内の移植可能な医療装置および/またはアクチュエータ構成要素の使用に関する説明書を含む。そのようなキットは、バイアル、チューブなどの、1種または複数の容器手段を厳重な封印状態で受け取るようにコンパートメント化されている運搬手段を備えることができ、この容器手段の各々は、本発明の方法に使用される個別の構成要素のひとつを含む。
【００１４】
発明の詳細な説明
本明細書に説明または言及された技術および手順は一般に周知であり、かつ当業者により、従来の方法を用い通常利用されている。適当ならば、市販のキットおよび試薬の使用に関連した手順は、特に記さない限りは、一般に製造業者の指定したプロトコールおよび/またはパラメータに従い実行される。特に指定しない限りは、本明細書において使用される全ての技術用語、表記および他の科学的専門用語は、本発明が関連する技術分野の業者により通常理解される意味を有することが意図されている。場合によっては、通常理解される意味を持つ用語が、明確性および/または即時参照のために、本明細書において定義されており、本明細書におけるそのような定義の包含は、必ずしも一般的に当該技術分野において理解されるものとの実質的差異を表すために構築されるものではない。
【００１５】
用語「移植可能な医療装置」は、それらの技術分野において許容される意味に従い本明細書において使用され、ならびに、シャント、静脈カテーテルおよび/または動脈カテーテル、薬物投与装置、例えば注入ポンプなどの、当該技術分野において公知の様々な移植可能な医療装置を含む。このような移植可能な医療装置は、典型的にはインビボでの流体のシャント形成、薬物送達；透析；排尿障害のような、多くの状況において使用される(例えば、米国特許第6,470,211号、第6,997,899号、第7,008,395号、第7,018,373号、第7,011,646号、第7,018,362号、第7,020,516号および第7,022,109号を参照し、それらの内容は参照として組入れられている)。移植可能な医療装置は、流体流れ、圧力、および/または温度を指示しおよび/または維持するために使用することができる。例えば心臓の問題点、腹水(腹腔内の流体の異常な蓄積)、眼の問題点(例えば、緑内障および涙液増成(build-up))、水頭症、排尿障害、滑液、および肝性高血圧の治療のために、シャントおよび関連したカテーテルを使用することができる。移植された医療装置は、対流が増強された(convection-enhanced)送達により、脳実質への薬剤の送達のために使用することもできる。別の例として、適切に機能する場合、シャントシステムは、水頭症患者におけるCSF調節の有効な方式を提供する。移植可能な医療装置は、例えば、心臓のモニタリングのために血管または心房・心室内にセンサーを配置することにより、体からの重要な生理的データの獲得を提供するためにも使用することができる(例えば、米国特許第7,031,772号および米国特許第7,031,771号を参照し、それらの内容は参照として組入れられている)。移植可能な医療装置は、全体が体内に移植されるか、または医療装置の一部が、一時的もしくは永久的のいずれかで移植される。
【００１６】
用語「流体導管」は、その最も広い意味において使用され、およびそれを通り流体が運搬されるチャネル、トンネル、管腔などを単純に意味する。当該技術分野において公知であるように、流体導管は、バルブなどのような追加の構成要素を備えることができる。流体導管の具体例は、医療用チューブ、シャント、カテーテルなどを含むが、これらに限定されるものではない。カテーテルは典型的には、体腔への排液および/または注入のために使用される、中空の、通常柔軟性のあるチューブを備える。カテーテルは、単独または複数の管腔カテーテルであることができ、短期または長期使用に適合されている。当該技術分野において公知のように、移植可能な医療装置の流体導管は、特定の寸法に限定されず、それらの望ましい機能に応じ様々な形状およびサイズとなる。例えば、シャントおよびカテーテルのような流体導管は、直径および厚さが変動し、ならびに変動するサイズの1個または複数のオリフィスを有することができる(例えば、米国特許出願第20050256510号および米国特許出願第20040199109号を参照し、それらの内容は参照として組入れられている)。当業者は、本発明のアクチュエータは結果的に、それらが構築されるための移植可能な医療装置に応じ、様々な形状およびサイズとなることができることを理解する。
【００１７】
用語「シャント」は、その最も広い意味において使用され、および詳細な態様において、CSFを、脳または脊柱管から、体の別の部位または脳もしくは脊柱管の別の領域へ迂回させる、単独の導管または導管の組合せとバルブ機構を合わせたものを意味する。シャントの例は、中でも特に、脳室腹腔(VP)シャント、脳室心房(VA)シャント、または腰椎腹腔(LP)シャントを含むが、これらに限定されるものではない(同じく例えば、米国特許出願第20060020239号を参照し、その内容は参照として組入れられている)。
【００１８】
「シグナル」は、その技術分野おいて許容される意味に従い使用され、作用を刺激するものを意味する。本発明の状況において、シグナルの例は、静磁場、磁界、磁力、電磁界、または電磁力を含むが、これらに限定されるものではない。磁界は、電荷の動き、または電流により生じることができ、および磁石に関連する磁力を引き起こす。磁界または磁力は、例えば、当該技術分野において公知の多くの異なる手段により生じることができる。磁界または磁力は、磁石、典型的には永久磁石により生じることができる。磁界は、一般には導電性コイルまたは超伝導コイルの形の、電磁石によっても生じることができる。更にバッテリー、マイクロトランスポンダ(例えば、米国特許第6,315,72号を参照し、その内容は参照として組入れられている)、リラクタンス変調器(例えば、米国特許第3,240,051号を参照し、その内容は参照として組入れられている)、または回転磁気システムを、単独でまたは他の構成要素と組合せて、磁界を生じるために使用することができる。
【００１９】
本明細書において使用される用語「アクチュエータ」は、ひとつの対象から別のものへ動きを移すために運動を介し(例えば、回転、振動、または直線運動を介し)作動するか、または何かを移動するもしくは制御する装置を意味する。典型的態様において、アクチュエータ運動は、流体導管内の流体へ動きを移すように機能する。このアクチュエータの物理的運動は、カテーテル表面から細胞およびデブリを払い落とす。
【００２０】
物質の蓄積を阻害するコーティングのように、本明細書において使用される「コーティング」は、流体導管材料上へ付着またはそれへ混合され得る抗微生物薬および/または抗凝固薬を含むことができる。抗菌薬、防腐薬などのようないずれかの抗微生物薬は、感染症を予防するために使用することができる(例えば米国特許出願第20050008763号および米国特許第6,719,991号を参照し、それらの内容は参照として組入れられている)。更に光触媒剤を、カテーテル材料に混合することができることも当該技術分野において公知である(例えば米国特許第6,719,991号も参照し、その内容は参照として組入れられている)。
【００２１】
本発明により開示された移植可能な医療装置は、水頭症に加え、多種多様な他の状態を治療するために使用することができる。理解できるように、このアクチュエータの物理的寸法は、この装置を選択された医療装置システムへ一体化するように適合されるであろう(例えば、円形対正方形、様々な直径、厚さなど)。加えて、機械的特性、磁気特性および表面特性は、例えば、最適なカテーテル浄化を実現するために、各医療装置システムのパラメータに適合することができる。本発明を内装することができる例証的追加のシステムは、以下である：Ommaya貯蔵システム；外部脳室ドレナージシステム；外部腰椎CSFドレナージシステム；膀胱ドレナージシステム；腎嚢胞カテーテル；膵嚢胞カテーテル；眼のシャント(例えば緑内障のため)；耳内シャント；肝胆汁シャント；胸膜ドレナージカテーテル；心膜ドレナージシステム；リンパドレナージシステムなど。流体導管は、貯蔵庫に末端を持つカテーテルにより、CSF脳室大槽空間、または嚢腫空洞へのアクセスを得ることもできる。
【００２２】
ここで詳細な図面かつ最初に図1および図2に関し、現時点で好ましいアクチュエータの態様は、一般に数字20により示され、これは、橋渡し構成要素50により、周囲フレーム40に接続されている、移動可能な作動可能な部材30を備える。カテーテル装置は、1個または複数のアクチュエータ20で作製されてもよい。
【００２３】
図4に示されたように、作動可能な部材20は、移動可能な構成要素が、外部の移動する磁界に反応して第一位置110と第二位置120の間を行き来することを引き起こす、一体型磁気部品を内装する。作動可能な部材の運動は、流体導管10のオリフィス60での閉塞物質の形成を阻害するであろう。作動可能な部材の運動も、付着された細胞、細胞デブリ、タンパク質蓄積、および流体導管のオリフィスを閉塞することがあるその他の生物学的プロセスを遊離することができる。作動可能な部材は、シグナルに反応して第一の位置および第二位置の間を行き来して移動する構成要素を備える。この行き来は、例えば、流体導管の内側、外側、先端または内部などで生じる、回転、振動、または直線運動であることができるが、これらに限定されるものではない。アクチュエータ/作動可能な部材の物理的寸法は、選択された移植可能な医療装置へ一体化するように適合することができる。作動可能な部材は、流体導管のオリフィスでの物質の蓄積を阻害するために、第一の位置および第二の位置の間を行き来するその能力を最適化する物理的パラメータを有するように構築することもできる。例えば作動可能な部材は、流体導管のオリフィスでの物質の蓄積を阻害するために、オリフィスを一掃するその能力を最適化する物理的パラメータを有するように構築することもできる。作動可能な部材は、例えば、非限定的にアーム、レバー、ベース、ディスク、フランジなどである、その性能を最適化する特定の構造に加え、追加の単純な機械的手段、例えば滑車または支点などの内包物(inclusion)を有する。移植可能な医療装置は、例えば、1つよりも多い型の作動可能な部材構造を有することができる。更に作動可能な部材は、典型的にはシグナルに反応する物質で構成される。例えば作動可能な部材は、磁気シグナルに反応する物質で構成されるか、または作動可能な部材は、電磁気シグナルに反応する1種または複数の物質で構成されることができる。
【００２４】
本発明により開示される移植可能な医療装置は、水頭症のような多種多様な状態を治療するために使用することができる。本発明の様々な態様に従い治療することができる疾患の非限定的例は、痴呆、脳障害、脳炎；髄膜炎；CNS感染症などを含む。
【００２５】
図2および図3に示されたように、橋渡し構成要素50は、移動可能な構成要素30と周囲フレーム40の間の機械的連結である。橋渡し構成要素の特徴は、1)移動可能な構成要素30の周囲フレーム40への取付点を提供すること、2)移動可能な構成要素30を、外部磁力により偏向されない場合に、その静止基準位置へ戻すこと、3)生物学的/化学的閉塞物質を遊離または抑止する必要要件を満たすために、移動可能な構成要素30の十分な運動を可能にすること、および、4)移動可能な構成要素30の通常の使用におけるまたは巨大な磁界(MRIなど)に供された場合の、その過剰な運動を防止することである。図4に含まれる好ましい形状での移動可能な構成要素30は、捻れ構成要素として作用するが、図2の片持ち梁のような他の形状も、製造および企図することができる。
【００２６】
図2および図3に示された周囲フレーム40の形状は、事実上概略であり、そのデザインは、示されたものに限定されない。このデザインは、流体導管10が、周囲フレーム40と、移動可能な構成要素30および橋渡し構成要素50の組合せの間に形成されるようなものであり、これは、1)流体導管10を通るCSFおよびCSF内の細胞要素の運動を可能にし、2)移動可能な構成要素の運動が、生物学的/化学的閉塞物質の妨げおよび/または除去を生じるよう、最適寸法であり、ならびに、3)そのため一緒にされたチャネル面積は、特定の流体流れ抵抗値を予め設定することができる。本発明の態様において、流体チャネルは、それを通り流体が流れる小さい側孔または開放口を意味する、「オリフィス」を作る。当該技術分野において説明されるオリフィスの例は、細孔、フロー孔、入口孔、または出口孔などを含むが、これらに限定されるものではない。当該技術分野において公知であるように、オリフィスは、流体導管上のいずれか適当な位置、例えば流体導管の上、内部、外側、または上部などに配置することができる。例えばオリフィスは、脳室カテーテルの近位端に備えることができ、カテーテル外面とカテーテル管腔の間に流体連絡路を提供する。同じく当該技術分野において公知であるように、オリフィスは、例えば、脳に存在する過剰なCSFを、シャントへおよび体の別の位置へと前方へ排液させるために、特定の目的またはインビボ環境に適合することができる。例えばドレナージカテーテルの外面とドレナージカテーテル管腔の間に流体連絡路を提供するためには、オリフィスを、ドレナージカテーテルの遠位端部分に提供することができる。オリフィスは、シャント内のCSFを、患者の体の別の部位へ、例えば腹腔へ排液することができるように適合することができる。
【００２７】
図1に可能性のある形状として示されたカテーテル装置は、1個または複数のアクチュエータ20で作製することができる。アクチュエータ20は、カテーテル材料内に個別に一体化されるか、または図1に示されたように、アクチュエータ複合体と称される複数のアクチュエータが、単独の面上に共存することができるように、隣接する形状で製造されてもよい。アクチュエータ20またはアクチュエータ複合体は、カテーテルの末端にもしくはその近傍に、または単独または複数のユニットおよび/または複合体として、流体導管の経路に沿ったどこかに、据付けることができる。
【００２８】
従ってこのアクチュエータ装置は、磁気で作動可能な部材が特定の物理的位置を維持するように導く外部磁界により、始動することができる。磁界は行き来されるので、作動可能な部材は、新たな位置を呈し(assume)、ならびにそのプロセスにおいて、カテーテル表面を機械的に一掃し、およびあらゆる細胞付着物を浄化する。カテーテル内の頻繁な作動は、細胞蓄積に起因した閉塞に対する予防的処理を提供する。外部磁力が存在しないと、作動可能な部材は、カテーテル内に受動的に位置し、流体が利用可能な全領域を通り流れることを可能にする。カテーテル表面を定期的に一掃することにより、この装置は、完全な閉塞の形成以前に、あらゆる小さい細胞の形成を除去するであろう。患者は、患者の日常活動を危険にさらすことなく、患者の自宅の私室においてこの装置を始動することができる。この態様の一例において、例えば、患者の就寝時に枕の下に外部磁界発生装置を配置することにより、作動可能な部材が夜間を通じ、脳室カテーテル表面を清新にすると同時に、患者は快適に休息することができる。これにより本明細書に開示された本発明は、現存の技術に勝る多くの利点および改善点を提供する。
【００２９】
本発明のアクチュエータは、様々な異なる材料から作成することができる。本発明のひとつの態様において、アクチュエータは、微小電気機械システム(MEMS)技術を用い加工される。本発明の態様において、アクチュエータは、流体導管のオリフィスに据付られ、外部シグナルまたは力に反応して第一の位置および第二の位置の間を行き来することができる。任意に本発明は、MEMS装置またはMEMS作動可能な構成要素を備えることができる。「MEMS装置」は一般に、マイクロメーターサイズであり、および様々な形状寸法(geometry)の小さい3D特長を備えることができる装置を意味する。これらは典型的には、表面微小機械加工および/またはバルク微小機械加工のような半導体プロセスに類似した平面加工を用いて製造される。これらの装置および構成要素のサイズは一般に、マイクロメーター(メーターの100万分の1)からミリメーター(メーターの1000分の1)の範囲である。これらは典型的には、改変されたケイ素加工技術(電子機器の作製に使用される)、成形およびめっき、湿式蝕刻(KOH, TMAH)および乾式蝕刻(RIEおよびDRIE)、放電加工(EDM)、ならびに非常に小型の装置の製造が可能であるその他の技術を用いて加工される。微細加工法を使用する装置は、作動のようなプロセスのための電気部品にリンクされた可動部を備えるように作製することができる。MEMS技術は、時にはマイクロメカニックス、マイクロマシンまたはマイクロシステム技術(MST)と称される。先の態様に説明されたように、アクチュエータの製造は、MEMS技術に限定されない。同じく本明細書に開示されたように「MEMS作動可能な構成要素」は、MEMSアクチュエータアレイを備えることができる。MEMSアクチュエータアレイは、例えば非限定的にポリイミドを含む、アレイの物理的、化学的または電気的特性を改善する物質の薄膜で被覆することができる。MEMSアクチュエータアレイは、小型の物体(object)および流体のセンサレス操作を促進することができる(例えば米国特許出願第20060069425号を参照し、その内容は本明細書に参照として組入れられている)。
【００３０】
本発明のひとつの態様において、本明細書に開示されたようなアクチュエータおよび/または移植可能な医療装置は、MRIおよび他の強力な磁界と高度に適合性がある部品を1個または複数有することができる。いくつかの例証的物質は、超常磁性鉄-酸化物(SPIO)ナノ粒子(例えば米国特許出願第20050261575号を参照し、その内容は本明細書に参照として組入れられている)；硫酸バリウムのような放射線不透過性物質が負荷されたポリマーから形成された放射線不透過性コーティング(例えば米国特許出願第2005028304号を参照し、その内容は本明細書に参照として組入れられている)；カテーテル構築に使用されるポリマー材料内の強磁性粒子のような増強剤(例えば米国特許第5,154,179号を参照し、その内容は本明細書に参照として組入れられている)；カテーテル管腔への常磁性物質を含有する液体またはゲル造影剤(例えば米国特許第5,154,179号を参照し、その内容は本明細書に参照として組入れられている)；非金属物質への常磁性イオン粒子(例えば米国特許第5,817,017号を参照し、その内容は本明細書に参照として組入れられている)；ヒドロゲルポリマーコーティング(例えば米国特許出願第20030100830号を参照し、その内容は本明細書に参照として組入れられている)；白金、チタンまたはそれらの合金などの好適な電極金属により、電気めっき、スパッタリングまたは他の蒸着技術などにより薄く被覆されたセラミック物質(例えば米国特許第6,968,236号を参照し、その内容は本明細書に参照として組入れられている)；または、磁性流体(例えば米国特許第6,120,856号を参照し、その内容は本明細書に参照として組入れられている)を含むが、これらに限定されるものではない。加えて増強された抗微生物抵抗性のために、銀であるかまたは銀-被覆され得る金属部品を、作動可能な部材において使用することができる。作動可能な部材において使用される金属部品は、チタンであるか、またはチタニアで被覆することもできる。機械的手段において使用されるプラスチック部品は、光透過性であるプラスチックであることができる(例えば米国特許出願第20060004317号を参照し、その内容は本明細書に参照として組入れられている)。
【００３１】
本発明の方法の装置は、当該技術分野において公知である多種多様な補完的構成要素のいずれかを備えることができる。例えば、流体導管に連結されたアクチュエータは、1個または複数の繊毛(cilia)、フランジ、スロットまたは他の構成要素を有する医療装置上に配置することができる。流体導管は、粒子を動かす群として運動可能である繊毛を有することができる。流体導管は、カテーテル壁を通るドレナージ穴を物理的に保護することが意図された薄壁のディスクである、フランジを有することができる。流体導管はスロットを有することができる。スロットは、組織が流体導管の近位先端により裂傷される場合に引き起こされる出血を軽減するために使用される。組織がこれらのスロットへと増殖しかつそこを通る流体の流れの閉鎖を生じる場合には、組織は、流体導管を除去するように裂傷されず、流体導管先端は簡単に組織の外側へ滑り出すであろう。
【００３２】
発明の例証的態様
本明細書に開示された発明は、医療装置の流体導管を通る流体の流れを促進および/または変更することが望ましい医療装置と共に使用するようにデザインされる。本明細書に開示された発明は、以下の例証的態様を含む多くの態様を有する。当業者は、本発明はこれらの態様に限定されないこと、およびこれらは本発明を医療装置と共に使用することができるような多種多様な様式の単なる例証的例であることを理解するであろう。
【００３３】
ひとつの例証的態様は、オリフィスを有する流体導管；および、流体導管のオリフィスに連結されたアクチュエータを備え；ここでアクチュエータは、流体導管のオリフィスでの物質の蓄積を阻害および/または閉鎖を防止するようシグナルに反応して第一の位置および第二位置の間を行き来する、移植可能な医療装置である。このような本発明の態様は、流体導管のオリフィスを閉塞し得る物質の増成を阻害または減少することにより、医療装置の流体導管を通る流体流れを促進するように適合される。本発明の例証的態様は、医療装置のカテーテルのような、流体導管に連結されたアクチュエータを有する装置を含む。任意にこのアクチュエータは、微小電気機械システム(MEMS)技術を用い加工される。本発明の態様は、例えば、磁気アクチュエータを用いカテーテルオリフィス表面を定期的に一掃することにより、移植可能な医療装置中の流体導管の閉塞を防止および/または逆行するようにデザインされる。
【００３４】
本発明の他の態様は、体のひとつの領域から別の領域への流体の流れを促進および/または変更するように適合され、ならびに例えば、心臓の流体、腹水流体、眼の流体、脳の流体、尿流体、滑液流体、肝臓の流体などのドレナージを促進するようにデザインされたそのような医療装置と共に使用することができる。本発明の他の態様は、薬剤送達ポンプ(例えばインスリンポンプ)などの医療装置から分配される流体薬剤のような、流体薬剤の流れを促進および/または変更するように適合される。当業者は、前述の装置は単に例証であること、および本発明の態様は、閉塞する傾向がある流体導管を有する医療装置のいずれかと共に使用することができることを理解する。
【００３５】
別の例証的態様は、オリフィスを有する流体導管；および、流体導管のオリフィスに連結されたアクチュエータを備え；ここでアクチュエータは、流体導管のオリフィスでの物質の蓄積を阻害するようシグナルに反応して第一の位置および第二位置の間を行き来する、移植可能な医療装置である。本発明の一部の態様において、流体導管は、シャントとして使用するよう適合される。高度に好ましい本発明の態様において、シャントは、水頭症の治療における使用に適合される。典型的オリフィスを有する流体導管は、カテーテルである。本発明の一部の態様において、アクチュエータは、赤血球細胞、カルシウム沈着、増殖組織、細胞デブリ、または炎症細胞などの、流体導管のオリフィスで蓄積された特定の物質を一掃するように適合される。任意にこの移植可能な医療装置は更に、流体導管のオリフィスでの物質の蓄積を阻害するコーティング組成物を含む。一部の態様において、アクチュエータの組成物は、MRIと適合性があるように選択される。典型的にはこのシグナルは、遠隔シグナルである。一部の態様において、シグナルは、磁気シグナルを含む。高度に好ましい本発明の態様において、磁気シグナルは、外部AC磁界を含む。典型的には、流体導管のオリフィスの近傍のアクチュエータは、掃引する動きで行き来する。本発明の一部の態様において、アクチュエータは、流体導管を通る流体流れを変更するために、シグナルに反応し、第一の位置および第二の位置の間を行き来する。
【００３６】
本発明の具体的な例証的態様において、特定用途向けの(custom-fit)MEMS加工された磁気アクチュエータが、現存する移植可能な医療装置とそれらを容易に一体化することができるように構築される。ひとつのそのような態様において、装置は、磁気アクチュエータを特定の物理的位置を維持するように導く外部磁界により始動される。外部磁力が存在しないと、この磁気アクチュエータは、カテーテル内に受動的に位置し、流体が全利用可能な領域を通り流れることを可能にする。この磁界は行き来されるので、磁気アクチュエータは、新たな位置を呈することができ、ならびにこのプロセスにおいて、カテーテル表面を機械的に掃引し、および細胞付着物などのあらゆる可能性のある閉塞物質を浄化する。カテーテル表面を定期的に掃引することにより、この装置は、完全な閉塞の形成前に、細胞およびタンパク質などのあらゆる蓄積を除去する。磁気アクチュエータの運動は、掃引する動きに制限されず、多種多様な運動を含むことができる。カテーテル内の頻繁な作動は、この方法で、細胞蓄積により生じるもののような、閉塞の増成を防止および/または減少することができる。
【００３７】
別の本発明の態様は、移植された医療装置の流体導管のオリフィスでの閉塞物質の形成を阻害する方法であり、この方法は、流体導管のオリフィスに配置されたアクチュエータを作動するためにシグナルを使用することを含み；ここでこのアクチュエータは、シグナルに反応して第一の位置および第二の位置の間を行き来し、ならびに流体導管のオリフィスでの閉塞物質の形成を阻害する。例証的態様において、オリフィスを有する流体導管は、シャントとしての使用に適合される。本発明の具体的態様において、シャントは、水頭症の治療における使用に適合される。典型的にはこのシグナルは、外部磁気シグナルを含む。一部の態様において、流体導管のオリフィスでの閉塞物質の形成を阻害する方法は更に、流体導管のオリフィスでの物質の蓄積を阻害する組成物による、流体導管のコーティングを含む。典型的には、このアクチュエータは、掃引、振動、または回転する動きを含む様式で、第一の位置および第二の位置の間を行き来する。本発明の一部の態様において、シグナルを発生する装置は、患者の頭部近傍に配置される。
【００３８】
本発明の別の態様は、移植可能な医療装置の流体導管のオリフィスで蓄積された物質の量を減少する方法であり、この方法は、流体導管のオリフィスに配置された作動可能な部材を作動するために外部シグナルを使用することを含み；ここで、作動可能な部材は、流体導管のオリフィスで蓄積された物質の量を減少するために、外部シグナルに反応して第一の位置および第二の位置の間を行き来する。
【００３９】
ひとつの例証的本発明の態様は、微小電気機械システム(MEMS)技術により加工されたアクチュエータを利用する。本発明のアクチュエータは、当該技術分野において公知の様々なその他の周知の製造プロセスのいずれかにより加工することもできる。本発明のいずれか具体的な態様をデザインすることにおいて、1種または複数の装置を簡単に加工し、生物学的組織を用いそれらを試験し、管腔内の閉鎖を浄化する最適な力を決定することができる。理解できるように、この装置をデザインする際には、当業者は、長期間にわたる使用について安全である生体適合性物質を選択(および/または決定)するであろう。
【００４０】
本発明の例証的態様において、特定用途向けの磁気アクチュエータ(例えばMEMSで製造された磁気アクチュエータ)は、流体がカテーテルを通り流れることができるオリフィスへ一体化することができる。その後この装置は、磁気作動可能な部材を特別な物理的位置を維持するように導く外部磁界により作動することができる。磁界は行き来されるので、作動可能な部材は、新たな位置を呈し、ならびにこのプロセスにおいて、カテーテル表面を機械的に一掃し、およびあらゆる細胞付着物を浄化する。カテーテル内の頻繁な作動は、細胞蓄積に起因した閉塞に対する予防的処置を提供する。外部磁力が存在しないと、作動可能な部材は、カテーテル内に受動的に位置し、流体が利用可能な全領域を通り流れることを可能にする。カテーテル表面を定期的に一掃することにより、この装置は、完全な閉塞の形成以前に、あらゆる小さい細胞の形成を除去するであろう。患者は、患者の日常活動を危険にさらすことなく、患者の自宅の私室において装置を始動することができる。例えば、患者の就寝時に枕の下に外部磁界発生装置を配置することにより、作動可能な部材が夜間を通じ、脳室カテーテル表面を清新にすると同時に、患者は快適に休息することができる。これにより本明細書に開示された本発明は、現存の技術に勝る多くの利点および改善点を提供する。
【００４１】
現在、体液(非限定的に、脳脊髄液、房水、尿、血液を含む)にアクセスする全ての移植された(一過性または永久的)カテーテルは、カテーテル入口で閉鎖する傾向にある。本発明の態様は、患者における体液(または患者へ注入された流体)の移動および/またはドレナージの適用による、内装されたアクチュエータを伴う、改善された移植可能なカテーテルを提供する。本発明のこの態様は、移植可能なカテーテルの閉塞を浄化または防止する新規方法、磁気機械システムを可能にするために使用される一般的種類の物質(複数の物質)組成、および装置の加工を提供する。本発明の態様は、広範な状況において使用することができ、水頭症の治療(脳脊髄液ドレナージ)が、ひとつの例証的態様として提供される。本発明の一部の態様は、そこから体液が採取される近位カテーテルに据付られる。本発明の典型的態様において、カテーテルの入口または出口(例えば体液のドレナージのため)は、アクチュエータを含む。神経外科的障害(例えば水頭症)の治療のためには、カテーテルは、CSF-シャントシステム(これは典型的には、脳室カテーテル、バルブおよび遠位カテーテルを備える)の一部であることができる。その他の適用(例えば、膀胱カテーテルの留置、緑内障のための眼のシャント、静脈カテーテルなど)に関して、閉塞防止成分を、現存するカテーテル装備(setup)に混合することができる(本発明を収容するための近位カテーテルデザインの変更および製造を伴う)。MEMS作動可能な部材は、典型的にはこの装置を作動するために、外部磁界発生装置を必要とするであろう。当業者は、本明細書に明らかにされたアクチュエータの外部始動が、ある状況において好ましい一方で、本発明はそのような態様に限定されないことを理解する。例えばひとつは、ワイヤおよび局所的に配置された磁界によりカテーテルを通じアクチュエータへ動力供給する(power)ことができる。
【００４２】
別の態様は、オリフィスを有する流体導管；および、流体導管のオリフィスに連結されたアクチュエータを備え、ここでアクチュエータは、流体導管のオリフィスでの物質の蓄積を阻害するように、シグナルに反応して第一の位置および第二の位置の間を行き来する、移植可能な医療装置である。本発明の具体的態様は、オリフィスを有する流体導管；および、流体導管のオリフィスの近傍の磁気作動可能な部材を備え、ここで作動可能な部材は、流体導管のオリフィスでの物質の蓄積を阻害するように、磁気シグナルに反応して第一の位置および第二の位置の間を行き来する、CSFシャントである。
【００４３】
更に別の本発明の態様は、移植された医療装置の流体導管のオリフィスでの閉塞物質の形成を阻害する方法であり、これは流体導管のオリフィスに配置されたアクチュエータを作動するために、シグナルを使用することを含み；ここで、アクチュエータは、シグナルに反応して第一の位置および第二の位置の間を行き来し、ならびに流体導管のオリフィスでの閉塞物質の形成を阻害する。関連した態様は、移植された医療装置の流体導管のオリフィスで蓄積される物質の量を減少する方法であり、これは流体導管のオリフィスに配置された作動可能な部材を作動するために、外部シグナルを使用することを含み；ここで、作動可能な部材は、流体導管のオリフィスで蓄積された物質の量を減少するように、外部シグナルに反応して第一の位置および第二の位置の間を行き来する。
【００４４】
別の例証的態様は、医療装置の流体導管内に第一の位置および第二の位置を呈することができる作動可能な部材を備える、流体導管を有する移植可能な医療装置であり、ここで作動可能な部材は、使用者により、第一の位置および第二の位置の間を行き来するように、制御することができる。典型的には、この作動可能な部材は、外部で制御することができる。本発明の一部の態様において、作動可能な部材は、流体導管(例えばカテーテル)の表面上の物質の形成を阻害する様式で、第一の位置および第二の位置の間を行き来する。別の態様において、作動可能な部材は、流体導管のオリフィスで蓄積された物質の量を減少する。別の本発明の態様において、作動可能な部材は、導管を通る流体流れを制御する様式で第一の開放位置および第二の閉鎖位置の間を行き来する。任意にそのような装置において、作動可能な部材は、微小電気機械システム技術を用い加工された、磁気作動可能な部材である。
【００４５】
別の本発明の態様は、医療装置の流体導管を通る流体流れを変更する方法であり、ここで流体導管は、医療装置の流体導管内に第一の位置および第二の位置を呈することができる作動可能な部材を備え、この方法は、医療装置の流体導管を通る流体流れを変更する様式で、第一の位置および第二の位置の間で、作動可能な部材の位置を行き来することを含む。例証的態様において、第一の位置および第二の位置の間の作動可能な部材の位置の行き来は、流体導管の表面上の物質の形成を阻害し、その結果流体導管を通る流体流れが促進される。本発明の具体的態様において、医療装置は、水頭症の治療に使用されるカテーテルである。
【００４６】
本明細書に開示された基本的アクチュエータデザインは、流体の流れを促進および/または変更することが望ましい様々な医療装置での使用に適合することができる。例えば本発明の一部の具体的態様は、カテーテルのような医療装置の流体導管を通る流体流れを促進するように適合される。他の本発明の態様は、心臓の流体、腹水流体、眼の流体、脳の流体、尿流体、滑液流体、肝臓の流体などのドレナージのように、ひとつの領域から別の領域への流体流れを促進するように適合される。作動可能な部材デザインの別の態様は、薬剤送達ポンプ(例えば、インスリンポンプ)からのチューブにより分配される流体薬剤のような、流体薬剤の流れを変更するように適合される。更に本発明の態様は、様々な医療装置へ一体化することができ、および流体ドレナージおよび/または薬剤送達のいずれかを行うために修飾されることは不要である。
【００４７】
理解できるように、アクチュエータの物理的寸法は、これらの装置を、選択された医療装置システムに一体化するように適合されるであろう(例えば、円形対正方形、様々な直径、厚さなど)。加えて、機械的特性、磁気特性および表面特性は、例えば、最適なカテーテル浄化を実現するために、各医療装置システムのパラメータへ適合することができる。本発明を内装することができる例証的追加のシステムは以下である：オマヤ(Ommaya)貯蔵システム；外部脳室ドレナージシステム；外部腰椎CSFドレナージシステム；膀胱ドレナージシステム；腎嚢胞カテーテル；膵嚢胞カテーテル；眼のシャント(例えば緑内障のため)；耳内シャント；肝胆汁シャント；胸膜ドレナージカテーテル；心膜ドレナージシステム；リンパドレナージシステムなど。
【００４８】
作動可能な部材デザインの個別の局面は、作動可能な部材の性能を最適化するために、互いに独立して修飾することができる。作動可能な部材デザインの第一の局面は、構造である。この状況において、アクチュエータの寸法または構造物質のいずれかまたは両方を変更することにより、アクチュエータの機械的特性を変更することができる。閉塞を除去するためにより多くのトルクを必要とする適用に関して、この装置は、より大きい容量の磁気構成要素で加工することができる。より頑強な構造を作製するために、トーションビームの幅および/もしくは厚さを増加するか、または片持ち梁ビームのような、異なる種類の機械的支持を使用することもできる。同様に磁気構成要素の容量は、より少ない力を必要とする適用のために減少することができ、および機械的支持は、より少ない剛性で作製することができる。理解できるように、この装置(例えばカテーテル)の寸法は、作動可能な部材寸法のパラメータを提供するであろう。構造物質に関するように、事実上あらゆる非鉄物質を使用し、機械的に支持する構造物質を加工することができる。閉塞除去に必要な力および柔軟性は、必要とされる機械的物質特性の種類を決定するであろう(すなわち、より柔軟な物質、例えば有機ポリマー、またはより硬質な物質、例えば無機結晶質もしくは多結晶質フィルム、例えば単結晶ケイ素、多結晶ケイ素、窒化ケイ素、炭化ケイ素など)。操作することができる物質のひとつの種類は、磁気物質である。閉塞を除去するためにより多くのトルクを必要とする適用に関して、この装置は、より高い残留(remnant)および飽和の磁化および保磁力を有する物質により加工することができる。操作することができる別の種類の物質は、界面物質である。事実上あらゆる非鉄物質を使用し、この装置を被覆することができる。生体適合性の問題は、何らかの表面修飾を含む、装置を被覆するために使用される物質を導くであろう。この装置の生体適合性を決定する要因は、そこで装置が機能する生物学的環境であろう。加えて、ポリエチレングリコールまたは他の表面修飾は、短期間のタンパク質接着および細胞増殖を損なうよう、作動可能な部材表面上に被覆された物質内に不動化することができる。
【００４９】
本明細書に開示されたアクチュエータは、周知の技術に従い製造することができる。本発明の作動可能な部材の構築に使用される好ましい製造技術/プロセスは、微小電気機械システム(MEMS)プロセスである。MEMSは、個々の細胞または細胞群と同様のサイズスケールのアクチュエータの製造を可能にする。このことは、機械的てこ作用(mechanical leverage)の利点を提供するであろう。第二に、MEMSは、カテーテルの大規模製造に関する経済的スケールを可能にする(これは、流通/販売の利点を提供する)。しかし本発明者らは、製造プロセスをMEMS技術に限定しない。磁気MEMS作動可能な部材を使用する方法は、他の製造技術により達成することができる。
【００５０】
本発明の典型的態様において、磁界発生装置は、遠隔にあり、すなわちシャントシステムと物理的に接続されていない。磁界発生装置は、アクチュエータが機能するために必要な場を提供する。カテーテルは、作動可能な部材を、適切な位置(例えばオリフィス内)に保持する。カテーテルは、この装置については特定されず、ほとんど全ての市販のカテーテルを、この装置と一体化するために使用することができる。同様に、行き来するバルブまたは遠位カテーテルデザインを、このシャントシステムにおいて使用することができる。行き来する磁界を作製することができるいずれかの装置を使用し、装置を作動することができる。カテーテルおよび場の発生装置について、アクチュエータと共に機能する部品をカスタマイズするために、修飾を行うことができる。
【００５１】
これらのアクチュエータは、様々な異なる物質(すなわち、様々な構造物質または磁気物質)により加工することができる。加えてカテーテルは、閉鎖を減少するように修飾された表面を含むようにデザインすることができる。アクチュエータは、他の生物学的カテーテルにおいて生じる目標の閉鎖に対し、より大きいまたはより小さい力を発生するために、様々な異なる物質から加工することができる。加えてこの装置のスケールは、様々なカテーテル寸法に適合するようにカスタマイズすることができる。最後に表面コーティングを、追加の短期間の閉塞抵抗性を提供するために、カテーテル上に追加することができる。外部磁界は現存する装置から発生することができるが、作動可能な部材の機能に関してカスタマイズされた磁界を生じることに特化された装置は、最も有効なカテーテル−浄化特性をもたらすことができる。場のパラメータ(振幅、周波数、波形シグナルなど)は、アクチュエータに特化することができる。理論的には、MRIスキャナーを使用し、この装置を始動することができる。
【００５２】
本発明の態様を作製するために使用される技術は、当該技術分野において周知である。微小機械加工プロセスは例えば、ミリメーターからマイクロメーターの範囲の特長を伴い、および現在ナノメーターである、ソリッドステート集積回路を作製するために、長期間使用されている(例えば、Wolf S et al., (2000) Silicon Processing for the VLSI era Vol 1. ロサンジェルス: Lattice Pressを参照のこと)。1980年代に、微小機械加工プロセスも、同じくマイクロメータースケールの寸法を伴う、片持ち梁およびブリッジのような機械的構成要素を作製するために使用することができることが明らかになり始めた。その時から、マイクロセンサーおよびアクチュエータのような、複雑な一体化された微小電気機械システム(MEMS)を開発しようとする研究および販売の努力が激増している。適切であるならば、集積回路も、完全なマイクロシステムを認めるために、MEMSと一体化される。最初に、MEMS装置の主要な例は、慣性センサー(例えば、加速時計、ジャイロスコープ(gyros)など)および圧力センサー(例えば、Data Sheet: NPC- 107 Series Disposable Medical Pressure Sensor, Lucas NovaSensor, 1055 Mission Court, Fremont, CA 94539を参照のこと)である。しかし現在真に広範囲の装置が、多くの様々な市場において、開発および販売されている：光学MEMS(光学スイッチ、ディスプレイ、およびスキャナー)、BioMEMS(マイクロフルイディクス、細胞操作、遺伝子チップ)、RF MEMS(次世代チップスケールコミュニケーションシステムのためのスイッチおよびフィルター)(例えば、G. T. A. Kovacs, Micromachined Transducers Sourcebook. WCB /McGraw-Hill, 1998, ISBN 0 07-290722-3を参照のこと)。多くの適用は使用される物質の範囲を限定する制限があるので、微小機械加工技術は、多くの異なる物質のセットについてうまく開発されている(例えば、単に従来の剛性のケイ素、酸化物、および金属のみではなく、ガラス、軟質プラスチックおよびポリマーも、更には生物学的化合物および組織でも)。当業者は、生体適合性およびMRI-適合性の両方を確実にする、最も適切な物質を容易に決定することができる。
【００５３】
微小機械加工技術を使用する重要な理由のひとつは、最低の追加費用のみで、大量の同一の精密に機械加工された部品を生じるそれらの能力が甚だしいことである。従って微小機械加工は、多くの高価でない部品を作製するための規模の経済上の利点があるバッチ加工法である。本発明のMEMS装置は、例えば各加工プロセスにより多くのアクチュエータを製造するためにバッチ加工することができる。結果として、この装置は、迅速かつ低コストで製造され得る。加えて本発明者らのデザインは、この装置を浄化するために物理的部品を使用し、現存するデザインに勝る改善された性能を生じる。自浄式MEMSカテーテルを製造することにより、本発明者らは、シャント閉鎖の可能性を大きく低下するであろう。次に、患者は、より少ない交換手術を必要とし、手術に関連したリスクおよびストレスに直面することが減り、ならびに適切に機能するシャントの恩恵を楽しむ時間がかなり増えるであろう。
【００５４】
微小機械加工は、様々な力(例えば、静電気的、圧電的、熱的、静磁気的など)により駆動されるアクチュエータを認めるために使用されている(例えば、G. T. A. Kovacs, Micromachined Transducers Sourcebook. WCB/McGraw-Hill, 1998, ISBN 0 07- 290722-3を参照のこと)。以下は、これらの変換機構により駆動されるアクチュエータの例である：Texas Instrumentsにより開発され、現在会議室および映画館のプロジェクターにおいて使用される、静電気デジタルミラーディスプレイ(DMD)(例えば、Van Kessel PF et al., (1998) Proc. IEEE, (86): 1687-704参照)、圧電インチウォーム(inch-worm)ステッピングモーター(例えば、Judy JW et al., IEEE Transaction on Ultrasonics, Ferroelectrics and Frequency Control, vol. UFFC-37, no.5, 1990年9月, pp.428-437参照)、熱駆動式マイクロフルイディクスバルブ(例えば、Barth PW et al., Technical Digest Solid-State Sensor and MEMS actuatable member Workshop, 1994, pp. 248-250参照)、および磁気駆動式光学交差接続式スイッチ(例えば、Judy JW et al., IEEE Journal of Microelectromechanical Systems, vol.6, no.3, 1997年9月, pp.249-256参照)。前述の作動の各方法は、利点および欠点のそれ独自のセットを有する。
【００５５】
下記表1は、作動の主要な方法に関するある利点および欠点のまとめを提供し、本発明者らは、静電気的作動は、移植された水頭症カテーテルとの併用に適しているように見えることを認めている。静磁気的作動の重要な利点は、これは直接の電気的接続を必要とせず、導電性流体環境内で操作することができ、および磁界の遠隔の給源により駆動することができることである。移植された磁気アクチュエータの運動を制御するために磁界の遠隔の給源を使用する能力は、導線の故障ならびに移植された電源の内装および保守に関する懸念をなくす。
【００５６】
発明に関する生理学的プロセス
本発明の多種多様な態様の理解は、本発明に関する生理学的プロセスの理解により促進される。当該技術分野において公知であるように、シャント閉鎖の多くの原因が提唱されている。流体導管の閉鎖(例えば、脳室カテーテル閉鎖)に貢献するある要因は、過剰なドレナージに起因した脳室虚脱、脈絡叢組織の移動および内方成長、ならびにフロー孔中の細胞の段階的蓄積を含む。この状況において、自浄式移植可能な装置(例えば効果的自浄式脳室カテーテル)のデザインの最初の工程は、閉塞に至るプロセスの理解である。例えばカテーテル閉塞の細胞の組成を分析することにより、閉鎖形成に関与した機序および細胞を理解し始め、これらの問題点に対処する方法を考察することができる。
【００５７】
フロー孔中の細胞および他の物質の蓄積に関与した機序および細胞型を説明する研究は、限られている。現在、この問題点は、十分に理解されておらず、この懸念に適切に対処する進展もない。CSFは通常ほとんど細胞を有さないにもかかわらず、シャントの寿命の間に、数百万個の細胞が、これを横断するであろう。慢性髄膜炎のような、髄液細胞増加に関連した水頭症状態は、シャントの半減期を短縮することがわかっている。段階的細胞蓄積の問題点に対処することは、脳室-カテーテル閉鎖の問題点を解決する上で最大の恩恵のひとつを提供することができる。
【００５８】
病理学的研究は、カテーテル閉鎖の細胞組成は、主にカルシウム形成、赤血球細胞、上衣細胞、および炎症組織からなることを示している(例えば、Brydon, HL et al., (1996), Neurosurgery, 38(3):498-504；Del Bigio M.R., (1998), Neurosurgery, 42(2):319-25；Echizenya, K. et al., (1987), J Neurosurg., 67(4):584-91；Gower DJ et al., (1984) J Neurosurg., 61(6):1079-84；Koga H et al., (1992), Neurol Med Chir (Tokyo). 32(11):824-8；Lazareff JA et al., (1998), Childs Nerv. Syst., 14(6):271-5；Schoener WF et al., (1991) pp.452-72 in S. Matsumoto, N. Tamaki (eds.) Hydrocephalus. Pathogenesis and Treatment. New York: Springer-Verlag；Snow RB et al., (1989) Surg. Neurol., 31(3):2O9-14；および、Ventureyra, E.C. et al., (1994). Neurosurgery, 34(5):924-6を参照し、これらの内容は本明細書に参照として組入れられている)。
【００５９】
脳室虚脱後のシャント術も、シャント閉鎖に明らかに関連している。この状況において、デザイン改良の主要な焦点は、過剰なドレナージの制限、その結果の脳室虚脱の予防である。CSF流れの速度を制御する調節可能な開口部の圧力差を伴うバルブの内装は、理想的脳室サイズおよび頭蓋内圧力を維持することを推奨しているが、これらの目標は臨床的には一貫して実現されるものではない。脳室虚脱により閉鎖が生じる機序は、上衣および/または脈絡叢組織を脳室カテーテル先端と直接並置(apposition)することに明らかに関連している。結果として、脳室カテーテルフロー孔の細胞による閉鎖が生じる(例えば、Drake, J.M., (1995) The Shunt Book. Cambridge: Blackwell Science参照)。バルブ技術の進歩にもかかわらず、脳室虚脱は、シャント閉鎖のリスクであり続ける。
【００６０】
脈絡叢組織移動も、カテーテルフロー孔が脈絡叢の近傍で閉じる状況において生じる。多くのシャントデザインに固有の吸引作用は、これらの脈絡膜組織を、カテーテル穴へ直接引っ張ることができる。脈絡膜組織がフロー孔にアクセスすることを防ぐ目的で、フランジ付きカテーテル先端が、何年も前に導入された。しかしこのデザインによる臨床実験は、混同されている。近位カテーテル閉鎖は防止されず、その理由は明らかではない。脈絡膜組織は実際には妨げられたと仮定すると、CSF中で自在に浮遊する細胞が、恐らく閉鎖に繋がるであろう。いくつかの研究は、カテーテル先端の最適な留置は、脈絡叢の到達する外側の位置であることを示唆している。解剖学的に、この留置目標を、現在のカテーテルデザインで実現することは非常に困難である。より良いカテーテルデザインおよび内視鏡の賢明な使用により、この留置の目標は実現することができる。
【００６１】
赤血球細胞は、CSF中には一般に存在しないが、シャント留置の前後いずれかの出血の状況において誘導されることがある(例えば、Brydon, HL et al., (1996), Neurosurgery, 38(3):498-504；Del Bigio M.R., (1998), Neurosurgery, 42(2):319-25参照)。非常に凝固し易い赤血球細胞は、カテーテルを容易に閉鎖する大きい塊を形成することがある。適切な患者選択および良好な手術手技は、このリスクを低下することはできるが、これを排除することはできない。
【００６２】
上衣組織の内方成長は、脳室壁に非常に近くに留置されたカテーテルから生じ得る。脈絡叢の内方成長と同様に、この種の閉塞は、段階的細胞蓄積により形成されず、カテーテル留置のプロトコールを改変するか、または脳室壁に対する静止位置(resting)からカテーテルを制限するように改良された剛性を伴うカテーテルの開発により解決されることがある。水頭症患者は、自身のCSF中に自在に浮遊する上衣細胞デブリを比較的高量を含むことがある。脳室はCSF蓄積の増加により拡大するので、上衣細胞は、拡大および平坦化により代償する。細胞の形態(conformation)のこの変化のすぐ後に、脳室の裏側細胞は剥がれ落ち、上衣細胞デブリ濃度の増大を生じる(例えば、Bruni JE et al., (1985) Brain Res., 356(1):1-19参照)。上衣細胞は、死滅した細胞デブリとして、細胞蓄積を引き起こさず、むしろ先に形成された細胞塊に貢献するであろう。脳室カテーテル閉鎖において(例えば、Lazareff JA et al., (1998), Childs Nerv. Syst., 14(6):271-5、およびVentureyra, E.C. et al., (1994). Neurosurgery, 34(5):924-6参照)、上衣細胞は、ふたつの可能性のある形を有する。炎症細胞型は、文献において、細胞蓄積に起因した閉塞の主な原因として頻繁に確定されている(例えば、Del Bigio M.R., (1998), Neurosurgery, 42(2):319-25；Gower DJ et al., (1984) J Neurosurg., 61(6):1079-84；Koga H et al., (1992), Neurol Med Chir (Tokyo). 32(11):824-8；Lazareff JA et al., (1998), Childs Nerv. Syst., 14(6):271-5；Schoener WF et al., (1991) pp.452-72 in S. Matsumoto, N. Tamaki (eds.) Hydrocephalus. Pathogenesis and Treatment. New York: Springer-Verlag；Snow RB et al., (1989) Surg. Neurol., 31(3):209-14；および、Kossovsky N. et al., (1989) J Biomed Mater Res., 23(Al Suppl):73-86参照)。白血球はCSF中にかなり小さい濃度で存在するが、これらの細胞は、活性があり、細胞接着を含む、精巧な(sophisticated)過敏反応が可能である(例えば、von Recum AF et al., (1995) J Biomater. Sci. Polym. Ed., 7(2):181-98参照)。ほとんど全ての白血球型が言及されている：リンパ球、好中球、単球、および好酸球。加えてマクロファージおよび多核巨細胞のような活性化された単球も、細胞に貢献することが報告されている。
【００６３】
前述の全ての給源の中で、カテーテル閉鎖につながる細胞蓄積の最も可能性のある給源は、炎症細胞である。細胞蓄積に起因したカテーテル閉塞の変動する速度は、遅延型過敏反応における変動の結果であろうと仮定されている(例えば、Gower DJ et al., (1984) J Neurosurg., 61(6):1079-84；Snow RB et al., (1989) Surg. Neurol., 31(3):209-14；および、Kossovsky N. et al., (1989) J Biomed Mater Res., 23(Al Suppl):73-86参照)。この体内のシリコーンインプラント上の細胞蓄積の機序は、病理学者によりよく説明されている(例えば、von Recum AF et al., (1995) J Biomater. Sci. Polym. Ed., 7(2):181-98、およびTakemoto Y et al., (1989) ASAIO Trans., 35(3):354-6参照)が、神経外科インプラントに対する細胞反応に焦点を当てた研究はほとんどない。体内の白血球活性化の機序が、脳室に存在するものと類似しているかどうかは明らかでない。
【００６４】
カルシウム形成は、初期の研究において、近位カテーテル閉鎖の重大な原因として挙げられていた(例えば、Echizenya, K. et al., (1987), J Neurosurg., 67(4): 584-91参照)。カテーテルを印付けするために使用される放射線不透過性物質であるバリウムは、カルシウム形成の標的(交換)であった。体との接触をバリウムで遮蔽する比較的新しいカテーテルデザインは、この現象を大きく排除した。
【００６５】
移植された装置におけるように、典型的には表面化学および構造は、シャントの生体適合性を決定する上で重要である。宿主由来の細胞は最初に、その表面とのみ相互作用し；その結果、インプラントの表面特性は、インプラント全体に対する体の反応を決定する(例えば、Takemoto Y et al., (1989) ASAIO Trans., 35(3):354-6、およびIkada, Y., (1994). Biomaterials, 15(10):725-736参照)。体内のシリコーンインプラントと脳に移植された脳室カテーテルの間の類似性としてわかっているもののひとつは、シリコーン上のタンパク質コーティングの形成である(例えば、Gower DJ et al., (1984) J Neurosurg., 61(6):1079-84、およびKossovsky N. et al., (1989) J Biomed Mater Res., 23(Al Suppl):73-86参照)。体への移植直後に、体液由来のタンパク質は、インプラント表面に吸着する。インプラント表面は、この時点で事実上生物学的であり、純粋に生物学的反応において体と相互作用することができる(例えば、Takemoto Y et al., (1989) ASAIO Trans., 35(3):354-6参照)。CSF内のタンパク質濃度単独ではカテーテル閉鎖に貢献しないが(例えばBrydon, HL et al., (1996), Neurosurgery, 38(3):498-504参照)、その炎症細胞との相互作用は、吸着につながる反応を開始することができる。脳室内の細胞による閉塞に繋がる工程を十分に理解するためには、タンパク質−インプラント接着、その後タンパク質−細胞相互作用を最初に理解しなければならない。
【００６６】
血液に接触するインプラントにおけるタンパク質接着に影響を及ぼす主な要因は広範に研究され、タンパク質濃度および輸送速度、表面疎水性、タンパク質安定性、および表面電荷であることがわかっている(例えば、Ikada, Y., (1994). Biomaterials, 15 (10):725-736；Ratner, BD et al., (1996) Biomaterials Science. San Diego:Academic Press and Elbert, DL et al., (1996) Annu. Rev. Mater. Sci., 26: 365-94参照)。タンパク質濃度および輸送速度の重要性は、基体表面に生理的に存在しおよび吸着に利用可能なタンパク質の数を簡単に説明している。最大40％がタンパク質からなるCSFは、シリコーンカテーテルを通りおよびその周囲を連続して流れ、カテーテル表面の非常に近傍にタンパク質をもたらす。その表面のタンパク質の物理的存在は別として、疎水性は、タンパク質が吸着するかどうかを決定する支配的要因である(例えば、Elbert, DL et al., (1996) Annu. Rev. Mater. Sci., 26:365-94参照)。脳室カテーテルのようなカテーテルは、典型的には、シリコーンのような疎水性ポリマー材料、ペンダント有機基を持つ無機シロキサン主鎖で構成されたポリマーで構築される。疎水性アミノ酸残基を持つタンパク質は、水と疎水性表面の間の弱い水素結合を容易に交換し、その結果全体の表面エネルギーを低下することができる。タンパク質は表面と接触した後、高次構造を変化し、新たにより低いエネルギーを生じることができる(例えば、Elbert, DL et al., (1996) Annu. Rev. Mater. Sci., 26:365-94参照)。溶液中のタンパク質は、それらの疎水性アミノ-酸側鎖を内部へ折り畳むことにより、それらを遮蔽していると仮定すると、疎水性表面は、タンパク質の変性も引き起こし、および側鎖を露出し、その表面に不可逆的に結合することができる(例えば、Ratner, BD et al., (1996) Biomaterials Science. San Diego:Academic Press and Elbert, DL et al., (1996) Annu. Rev. Mater. Sci., 26: 365-94参照)。加えて帯電した表面は、過剰な表面電荷を消失しおよび表面エネルギーをより低くするよう働き、反対の電荷のタンパク質と接着する可能性が高い。複雑性の追加は、当初表面に吸着するタンパク質を、表面により強力に結合することが可能である他のものと交換することができる。従ってインプラント表面は、動的(dynamic)であり、ならびにタンパク質層は、時間がたつと共により強力に吸着し始める。
【００６７】
タンパク質層の形成後、インプラントは、宿主細胞との生物学的反応を受けることができる生物学的表面を体に対し提示する(例えば、Ratner, BD et al., (1996) Biomaterials Science. San Diego:Academic Press；Elbert, DL et al., (1996) Annu. Rev. Mater. Sci., 26:365-94；および、Norde, W., (1995) Cells and Materials, 5(1):97-112参照)。細胞表面とのタンパク質相互作用により媒介された生物学的認識は、細胞接着につながる。インテグリン受容体クラスは、比較的小さい局在化された部位でタンパク質リガンドと反応することにより、細胞-表面および細胞-細胞の両方の相互作用を媒介する。インテグリン結合配列は、RGD配列の変種である傾向があり、様々なインテグリンは、ある種のタンパク質リガンドに特異的に結合する(例えば、Norde, W., (1995) Cells and Materials, 5(1):97-112参照)。吸着されたタンパク質は、多くの部位を有し、およびインテグリンに加え他の受容体と結合することができる。体内のシリコーンインプラントの病理学的研究は、アルギニン−グリシン−グルタミン酸(RGD)受容体−リガンド結合に起因した、表面タンパク質への白血球接着を説明している(例えば、Takemoto Y et al., (1989) ASAIO Trans., 35(3):354-6参照)。CSFは、全血中に存在する赤血球および他の種類の細胞を欠いているが、細胞およびタンパク質がインプラントに接着する全般的機序の間には、類似性が存在し得る。
【００６８】
本発明は、本明細書に明らかにされた態様により範囲が限定されず、これらは個々の本発明の局面の一つの例証として意図され、および機能的に同等であるもの全てが本発明の範囲内である。本明細書において説明されたものに加え、本発明のモデルおよび方法の様々な変更が、前記説明および内容から、当業者には明らかになり、同様に本発明の範囲内であることが意図されている。このような変更または他の態様は、本発明の範囲および精神を逸脱しない限りは、実践することができる。本出願を通じ、様々な刊行物が参照されている。これらの刊行物の開示は、それらの全体が本明細書に参照として組入れられている。
【００６９】
【表１】
2008539965.tif 000003
【図面の簡単な説明】
【００７０】
【図１】流体導管10のオリフィス内のアクチュエータ20の典型的態様の概略図を提供する。この態様において、アクチュエータ20は、橋渡し構成要素50により、周囲フレーム40に接続された移動可能な作動可能な部材30を備える。この図面に示されるように、移植可能な医療装置は、1個または複数のアクチュエータ20を備えてよい。アクチュエータ複合体と称される、複数のアクチュエータが、単独面上に共存することができるように、アクチュエータ20は、カテーテル物質内で個別に一体化されるか、または隣接する形状で製造されてよい。アクチュエータ20またはアクチュエータ複合体は、カテーテル末端にもしくはその近傍に、または流体導管の経路に沿ったどこかに、単独または複数のユニットおよび/または複合体として、据付けることができる。
【図２】流体導管のオリフィス内のアクチュエータの典型的態様の拡大図を提供する。橋渡し構成要素50は、移動可能な構成要素30および周囲フレーム40の間の機械的連結である。橋渡ししている構成要素の特徴は、1)移動可能な構成要素30の周囲フレーム40への取付点を提供すること、2)外部磁力により偏向しない場合は、移動可能な構成要素30をその静止基準位置に戻すこと、3)生物学的および/または化学的閉塞物質の遊離または抑止の必要要件を満たすために、移動可能な構成要素30の十分な運動を可能にすること、ならびに、4)移動可能な構成要素30の通常の使用におけるか、または巨大な磁界(例えばMRI)に供される場合の、その過剰な運動を防止することである。
【図３】オリフィス内のアクチュエータの代替の態様の拡大図を提供する。本態様において、橋渡し構成要素は、移動可能な構成要素30と周囲フレーム40の間の機械的リンクである単独の片持ち梁70である。作動可能な部材は、長方形ではなく円形である。
【図４】アクチュエータプレートの様々な位置の断面図を提供する。図4において、アクチュエータは、移動可能な構成要素に、外部移動する磁界に反応した第一位置110と第二位置120の間の行き来を引き起こす一体型の磁気部品を内装している。作動可能な部材の移動は、流体導管のオリフィスでの閉塞物質の形成を阻害するであろう。130-150は、磁界ベクトルに反応したアクチュエータの移動を更に示している、本発明の態様の別の断面図を示している。
【図１】
2008539965.tif 000005
【図２】
2008539965.tif 000006
【図３】
2008539965.tif 000007
【図４】
2008539965.tif 000008
【国際調査報告】
2008539965.tif 000009