(57)【要約】  本発明は、遊離塩基またはその塩としての一般式IVのベンゾ[b]フランおよびベンゾ[b]チオフェン誘導体、ならびにその使用方法に関する。
2008546680.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本発明は、遊離塩基またはその塩としての一般式IV
【化１】
2008546680.tif 000032
で表される化合物であって、
式中、Uが酸素または硫黄であり；
R1〜R2が水素、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）およびC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）からなる群から独立して選択されるか；またはR1およびR2がこれらが連結する窒素と一緒に、0または1個の二重結合を含む4〜7員環であって、場合により前記窒素の他に1個以上のヘテロ原子（酸素および硫黄から選択される）を含む前記4〜7員環を形成し； 
R3〜R6が水素、ハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）およびハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）からなる群から独立して選択され； 
R7が水素、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）およびC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）からなる群から選択され；
R8〜R11が水素、ハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ニトロ、アミノ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）アミノ、ジ-(C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）)アミノ、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）アミノ、 C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）アミノ、ヒドロキシ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）オキシ、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）スルファニル、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）スルファニルおよびC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）スルファニルからなる群から独立して選択され；
m、n、oおよびpが独立して0または1であり；
XがCH2、CHR12およびCR13R14からなる群から選択され；
YがCH2、CHR15およびCR16R17からなる群から選択され；
ZがCH2、CHR18およびCR19R20からなる群から選択され；そして
QがCH2、CHR21およびCR22R23からなる群から選択され；
式中、R12〜R23がC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）およびC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）からなる群から独立して選択される、
前記の化合物に関する。
【請求項２】
Uが酸素である、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
Uが硫黄である、請求項1記載の化合物。
【請求項４】
R1およびR2が水素およびC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）からなる群から独立して選択されるか；またはR1およびR2が窒素と一緒に、0または1個の二重結合を含む4〜7員環であって、場合により前記窒素の他に1個以上のヘテロ原子（酸素および硫黄から選択される）を含む前記4〜7員環を形成する、請求項1〜3のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項５】
R3〜R6が水素、ハロゲンまたはC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）から独立して選択される、請求項1〜4のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項６】
R7が水素またはC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）から選択される、請求項1〜5のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項７】
R8〜R12が水素、ハロゲン、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ジ-(C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）)アミノ、ヒドロキシまたはC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシから独立して選択される、請求項1〜6のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項８】
X、Y、ZおよびQがCH2である、請求項1〜7のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項９】
以下の遊離塩基またはその塩としての化合物リスト：
【表１】
2008546680.tif 000033
から選択される、請求項1〜8のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項１０】
請求項1〜9のいずれか1つに記載の化合物および少なくとも1種の薬学的に許容されるキャリアーまたは希釈剤を含む医薬調合物。
【請求項１１】
セロトニントランスポーターを阻害するために請求項10記載の医薬調合物を使用する方法。
【請求項１２】
セロトニン再取り込み阻害剤が有効である疾患または障害の治療のための、請求項11記載の使用方法。
【請求項１３】
セロトニンおよびノルアドレナリントランスポーターを阻害するために請求項10記載の医薬調合物を使用する方法。
【請求項１４】
セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤の組み合わせが有効である疾患または障害の治療のための、請求項13記載の使用方法。
【請求項１５】
セロトニンおよびドーパミントランスポーターを阻害するために請求項10記載の医薬調合物を使用する方法。
【請求項１６】
セロトニンおよびドーパミン再取り込み阻害剤の組み合わせが有効である疾患または障害の治療のための、請求項15記載の使用方法。
【請求項１７】
セロトニン、ノルアドレナリンおよびドーパミントランスポーターを阻害するために請求項10記載の医薬調合物を使用する方法。
【請求項１８】
セロトニン、ノルエピネフリンおよびドーパミン再取り込み阻害剤の組み合わせが有効である疾患または障害の治療のための、請求項17記載の使用方法。
【請求項１９】
前記障害または疾患が情動障害である、請求項12、14、16または18のいずれか1つに記載の使用方法。
【請求項２０】
情動障害が抑うつ障害、例えば大うつ病性障害、産後うつ病、気分変調または双極性障害、アルツハイマー病、精神病もしくはパーキンソン病に伴ううつ病である、請求項19記載の使用方法。
【請求項２１】
情動障害が不安障害、例えば全般性不安障害、社会不安障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、パニック障害、パニック発作、特定恐怖症、対人恐怖症または広場恐怖症である、請求項19記載の使用方法。
【請求項２２】
前記障害または疾患が疼痛性障害、例えば線維筋痛症候群、全身疼痛、背痛、肩痛、頭痛、ならびに覚醒中および生活活動中の疼痛である、請求項14または18のいずれか1つに記載の使用方法。
【請求項２３】
前記障害または疾患が注意欠陥多動性障害である、請求項14または18のいずれか1つに記載の使用方法。
【請求項２４】
前記障害または疾患が腹圧性尿失禁である、請求項14または18のいずれか1つに記載の使用方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式IVの化合物、ならびに、その例えば情動障害、疼痛性障害、注意欠陥多動性障害 (ADHD)および腹圧性尿失禁の治療における医学的使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在利用可能である主要な抗うつ薬は、3つのクラスに分類することができる：
1．モノアミンオキシダーゼ阻害剤（MAOIs）、
2．生体アミン神経伝達物質[セロトニン（5-HT）、ノルエピネフリン（NE）およびドーパミン（DA）]トランスポーター再取り込み遮断薬、および
3．モジュレーター、特に5-HTおよび／またはNE受容体のうちの1つまたはそれ以上の遮断薬。
【０００３】
うつ病は生体アミンの相対的な不足に関連するので、5-HTおよび／またはNE受容体遮断薬（すなわち5-HTおよび／またはNEアンタゴニスト）の使用によっては、うつ病および不安の治療において大きな成功は示されておらず、好ましく、そして現在最も有効な治療は、シナプス間隙からの再取り込みの遮断による、5-HTおよび／またはNE神経伝達の増強に基づいている（非特許文献1；非特許文献2）。
【０００４】
選択的セロトニン再取り込み阻害剤（以下SSRIと呼ぶ）は、うつ病、特定の形態の不安および対人恐怖症の治療における第一選択の治療になっており、なぜならこれらは該して効果的で、良く許容され、そして古典的な三環系抗うつ剤と比較して良好かつ安全なプロファイルを有するからである。SSRIとされる薬物は、例えばフルオキセチン、セルトラリンおよびパロキセチンである。
【０００５】
しかし、うつ病の臨床研究においては、公知のSSRIに対する非応答が30%に至るほどの相当な数であることが示されている。うつ病の治療においてしばしば軽視されてしまうもう1つの要素は、SSRIの治療効果の発現における遅延である。時折、治療の第一週の間でも症状が悪化することさえある。さらに、性機能障害が概してSSRIに共通の副作用である。従って、うつ病およびセロトニンの機能不全が関連する他の疾患の治療を改善することができる化合物の開発が切望されている。  
【０００６】
うつ病における、5-HTHTHT再取り込み阻害およびNE（ノルエピネフリンはノルアドレナリン、NAとも呼ばれる）再取り込み阻害の組み合わせ効果が得られる二重の（dual）再取り込み阻害剤が、デュロキセチン（非特許文献3）およびベンラファクシン（非特許文献4）のような化合物の臨床試験において探究されている。このような二重の効果を有する化合物はSNRI「セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤」またはNSRI「ノルアドレナリンおよびセロトニン再取り込み阻害剤」とも呼ばれる。
【０００７】
選択的NE再取り込み阻害剤レボキセチンを用いる治療は、5-HTニューロンを刺激し、脳における5-HTの遊離を調節することが示されているので（非特許文献5）、うつ病または不安の治療においてSNRIを用いることは相乗的な利点を有し得る。
【０００８】
SNRIの使用は、疼痛（例えば線維筋肉痛症候群、全身疼痛（overall pain）、背痛、肩痛、頭痛、覚醒中および生活活動中の疼痛（pain while awake and during daily activities））および特にうつ病に伴う疼痛において有益な効果を有することが臨床試験において示されている（非特許文献6；非特許文献7）。
【０００９】
SNRIはまた、注意欠陥多動性障害 (ADHD)において有益な効果を有することが臨床試験において示されている（非特許文献8）。
【００１０】
さらに、SNRIは腹圧性尿失禁の治療に有効であることが示されている（非特許文献9）。
【００１１】
非特許文献10には、中間皮質辺縁系（mesocorticolimbic system）における細胞外ドーパミンの欠失とうつ病の主な症状の1つである無性感症との間の関連性に関する臨床および前臨床の知見が開示されている。  
【００１２】
インビトロおよびインビボでDA再取り込み活性を有するウェルブトリン（ブプロピオン）は、抗うつ薬効果を示す。その他の組み合わせの研究により、DA取り込み部位でのいくらかの親和性の追加がいくらかの臨床的利点を有することが示されている（非特許文献11、非特許文献12、非特許文献13）。
【００１３】
Axford L等（非特許文献14）はうつ病の治療のための、3重の5-HT、NEおよびDA再取り込み阻害剤の開発について記載している。SSRI、およびノルエピネフリンおよびドーパミン再取り込み阻害剤の組み合わせは、SSRI非応答者において良好な効果を有することが示されている（非特許文献15）。
【００１４】
SSRI、およびノルエピネフリンおよびドーパミン再取り込み阻害剤の組み合わせが、SSRI単独での治療よりも性機能障害をほとんど誘導しないことを示す臨床上の証拠も存在する（非特許文献16）。
【００１５】
式Iのジフェニルスルフィドおよびそのバリエーションが、セロトニン再取り込み阻害剤として開示されており、そしてうつ病の治療における使用が提唱されている（例えば、特許文献1参照）。
【００１６】
【化１】
2008546680.tif 000003
【００１７】
式IIのジフェニルスルフィドおよびそのバリエーションが、セロトニン再取り込み阻害剤として開示されており、そしてうつ病の治療における使用が提唱されている（例えば、特許文献2、特許文献3、特許文献4および特許文献5参照）。特許文献6には、うつ病の治療のための選択的セロトニン阻害剤であるとして特許請求されている、ハロゲンで置換されたジフェニルスルフィドが記載されている。同様に、特許文献7には、選択的セロトニントランスポート阻害剤であるとして特許請求されている、N,N-ジメチル-2-(アリールチオ)ベンジルアミンの誘導体が開示されており、それらの抗うつ薬としての使用が提唱されている。非特許文献17にはまた、抗うつ薬としてのジフェニルスルフィド「フェニル-チオ-ベンジルアミン」の種々の誘導体が開示されている。さらに、ジフェニルスルフィドはまた特許文献8に開示されており、抗うつ薬として有用であるとして特許請求されている。
【００１８】
【化２】
2008546680.tif 000004
【００１９】
非特許文献18は、抗うつ薬として使用するための、式IIIの化合物を、それぞれ5-HT再取り込み阻害剤およびNA再取り込み阻害剤としての選択性に関する試験とともに開示している。
【００２０】
【化３】
2008546680.tif 000005
【００２１】
上述の参照文献では、本発明の化合物のようなベンゾ[b]フランまたはベンゾ[b]チオフェン基を含有する化合物は開示されていない。
【特許文献１】国際公開第03029232号パンフレット
【特許文献２】米国特許第5095039号明細書
【特許文献３】米国特許出願第4056632号明細書
【特許文献４】欧州特許出願第396827号明細書
【特許文献５】国際公開第9312080号パンフレット
【特許文献６】欧州特許出願第402097号明細書
【特許文献７】国際公開第9717325号パンフレット
【特許文献８】米国特許第3803143号明細書
【非特許文献１】Slattery, D.A. et al., “The evolution of antidepressant mechanisms”, fundamental and Clinical pharmacology, 2004, 18, 1-21
【非特許文献２】Schloss, P. et al, “new insights into the mechanism of antidepressant therapy”, Pharmacology and therapeutics, 2004, 102, 47-60
【非特許文献３】Wong,“Duloxetine (LY-248686): an inhibitor of serotonin and noradrenaline uptake and an antidepressant drug candidate”, Expert Opinion on Investigational Drugs, 1998, 7, 10, 1691-1699
【非特許文献４】Khan-A et al, 30 “Venlafaxine in depressed outpatients”, Psychopharmacology Bulletin, 1991, 27, 141-144
【非特許文献５】Svensson,T. et al, J. Neural. Transmission, 2004, 111, 127
【非特許文献６】Berk, M. Expert Rev. Neurotherapeutics 2003, 3, 47-451
【非特許文献７】Fishbain, D.A., et al. “Evidence-based data from animal and human experimental studies on pain relief with antidepressants: A structured review” Pain Medicine 2000 1:310-316
【非特許文献８】N. M. Mukaddes; Venlafaxine in attention deficit hyperactivity disorder, European Neuropsychopharmacology, Volume 12, Supplement 3, October 2002, Page 421
【非特許文献９】Dmochowski R.R. et al. “Duloxetine versus placebo for the treatment of North American women with stress uridary incontinence”, Journal of Urology  2003, 170:4, 1259-1263.
【非特許文献１０】Naranjo, C. et al. ” The role of the brain reward system in depression” Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiatry 2001, 25, 781- 823
【非特許文献１１】Nelson, J. C. J. Clin. Psychiatry 1998, 59, 65
【非特許文献１２】Masand, P. S. et al. Depression Anxiety 1998, 7, 89
【非特許文献１３】Bodkin, J. A et al. J. Clin. Psychiatry 1997, 58, 137
【非特許文献１４】2003, Bioorganic & Medical Chemistry Letters, 13, 3277-3280: “Bicyclo[2.2.1.]heptanes as novel triple re-uptake inhibitors for the treatment of depression”
【非特許文献１５】Lam R. W. et al. ”Citalopram and Bupropion-SR: Combining Versus Switching in Patients With Treatment-Resistant Depression.” J. Clin. Psychiatry  2004, 65, 337-340
【非特許文献１６】Kennedy S. H. et al. ” Combining Bupropion SR With Venlafaxine, Paroxetine, or Duloxetine: A Preliminary Report on Pharmacokinetic, Therapeutic, and Sexual Dysfunction Effects” J. Clin. Psychiatry 2002, 63, 181-186
【非特許文献１７】J. Jilek et al., Collect. Czeck Chem. Commun., 1989, 54, 3294-3338
【非特許文献１８】K. Sindelar et al.,(Collection of Czechoslovak Chemical Communications, (1991), 56(2), 449-58)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
本発明は、セロトニン再取り込み阻害剤である式IVのベンゾ[b]フランおよびベンゾ[b]チオフェン誘導体を提供する。本発明の特定の態様は、セロトニン再取り込み阻害およびノルエピネフリン再取り込み阻害の組み合わせ効果を有する化合物を提供する。本発明のもう1つの特定の態様は、セロトニン再取り込み阻害およびドーパミン再取り込み阻害の組み合わせ効果を有する化合物を提供する。さらに、一部の化合物はまた、3重の5-HT、NEおよびDA再取り込み阻害剤である。
【００２３】
【化４】
2008546680.tif 000006
【００２４】
本発明の目的の1つは、セロトニン再取り込み阻害剤である化合物を提供することにある。本発明のもう1つの目的は、セロトニン再取り込み阻害剤およびノルアドレナリン再取り込み阻害剤の両方である化合物を提供することにある。本発明のさらにもう1つの目的は、セロトニン再取り込み阻害剤およびドーパミン再取り込み阻害剤の両方である化合物を提供することにある。本発明のさらにもう1つの目的は、セロトニン再取り込み阻害剤、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤およびドーパミン再取り込み阻害剤である化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
本発明の化合物は、遊離塩基またはその塩としての一般式IVの置換されたベンゾ[b]フランおよびベンゾ[b]チオフェン誘導体である。
【００２６】
本発明は、薬剤として使用するための上述の化合物を提供する。
本発明は、上述の化合物、および少なくとも1種の薬学的に許容されるキャリアーまたは希釈剤を含む医薬調合物を提供する。
【００２７】
本発明は、情動障害、疼痛性障害、ADHDおよび腹圧性尿失禁の治療のための医薬調合物の製造に、上述の化合物を使用する方法を提供する。
【００２８】
本発明はさらに、情動障害、疼痛性障害、ADHDおよび腹圧性尿失禁の治療方法において、上述の化合物を使用する方法に関する。
【００２９】
＜置換基の定義＞
ヘテロ原子という語句は、窒素、酸素または硫黄原子を表す。
【００３０】
ハロはハロゲンを意味する。ハロゲンという語句は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００３１】
「C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）」という表現は、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニルまたはC2-6-アルキニル基を意味する。「C1-6-アルキル」という語句は、1〜6個の炭素原子を含む分岐または非分岐のアルキル基を表し、メチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、1-ブチル、2-ブチル、2-メチル-2-プロピルおよび2-メチル-1-プロピルを含むがそれらに限定はされない。「C2-6-アルケニル」という語句は、2〜6個の炭素原子を有し、1つの二重結合を含む分岐または非分岐のアルケニル基を表し、エテニル、プロペニルおよびブテニルを含むがこれらに限定はされない。「C2-6-アルキニル」という語句は、2〜6個の炭素原子を有し、1つの三重結合を含む分岐または非分岐のアルキニル基を表し、エチニル、プロピニルおよびブチニルを含むがこれらに限定はされない。
【００３２】
「C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）」という表現はC3-8-シクロアルキルまたはC3-8-シクロアルケニル基を意味する。「C3-8-シクロアルキル」という語句は、3〜8個のC原子を有し、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含むがそれらに限定されない、単環式または二環式の炭素環を表す。「C3-8-シクロアルケニル」という語句は、3〜8個のC原子および1つの二重結合を有し、シクロプロペニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルを含むがそれらに限定されない、単環式または二環式の炭素環を表す。
【００３３】
「C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）」、「C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）アミノ」、「ジ-(C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）)アミノ」、「C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）アミノ」、「C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）アミノ」、「C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ」、「C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）オキシ」、「C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ」、「C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）スルファニル」、「C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）スルファニル」、「C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）スルファニル」、「ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）」、「ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）」、「ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）」という表現における、「アミノ」、「C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）」、「C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）」、「C1-6-アルキル（アルケニル）」および「ハロ」という語句は前記の定義のとおりである。
【００３４】
「R1およびR2が窒素と一緒に、0または1個の二重結合を含む4〜7員環であって、場合により前記窒素の他に1個以上のヘテロ原子（酸素および硫黄から選択される）を含む前記4〜7員環を形成する」という語句は、R1およびR2が連結する窒素、および3〜6個の原子（2〜6個の炭素原子および0〜1個のヘテロ原子（硫黄および酸素から選択される）から選択される）により環が形成され、環が0または1個の二重結合を含む環系を表す。R1、R2およびこれらが連結する窒素によって形成される環の例としては、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンおよびチオモルホリンが挙げられる。
【００３５】
＜本発明の説明＞
本発明は、遊離塩基またはその塩としての一般式IV
【００３６】
【化５】
2008546680.tif 000007
【００３７】
で表される化合物であって、
式中、Uが酸素または硫黄であり；
R1〜R2が水素、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）およびC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）からなる群から独立して選択されるか；またはR1およびR2がこれらが連結する窒素と一緒に、0または1個の二重結合を含む4〜7員環であって、場合により前記窒素の他に1個以上のヘテロ原子（酸素および硫黄から選択される）を含む前記4〜7員環を形成し； 
R3〜R6が水素、ハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）およびハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）からなる群から独立して選択され； 
R7が水素、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）およびC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）からなる群から選択され； 
R8〜R11が水素、ハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ニトロ、アミノ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）アミノ、ジ-(C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）)アミノ、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）アミノ、 C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）アミノ、ヒドロキシ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）オキシ、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）スルファニル、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）スルファニルおよびC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）スルファニルからなる群から独立して選択され；
m、n、oおよびpが独立して0または1であり；
XがCH2、CHR12およびCR13R14からなる群から選択され；
YがCH2、CHR15およびCR16R17からなる群から選択され；
ZがCH2、CHR18およびCR19R20からなる群から選択され；そして
QがCH2、CHR21およびCR22R23からなる群から選択され；
式中、R12〜R23がC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）およびC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）からなる群から独立して選択される、
前記の化合物の遊離塩基またはその塩に関する。
【００３８】
式IVの化合物の1つの実施態様において、Uは酸素であり；式IVの化合物の別の実施態様において、Uは硫黄である。
【００３９】
式IVの化合物の1つの実施態様において、R1およびR2はC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）およびC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）からなる群から独立して選択される。
【００４０】
式IVの化合物の別の実施態様において、R1およびR2は水素およびC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）からなる群から独立して選択されるか；またはR1およびR2は窒素と一緒に、0または1個の二重結合を含む4〜7員環であって、場合により前記窒素の他に1個以上のヘテロ原子（酸素および硫黄から選択される）を含む前記4〜7員環を形成する。
【００４１】
本発明を限定することなくさらに例証すると、R1の1つの実施態様は水素であり；R1の別の実施態様はC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、例えばメチルである。
【００４２】
本発明を限定することなくさらに例証すると、R2の1つの実施態様は水素であり；R2の別の実施態様はC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、例えばメチルである。
【００４３】
本発明を限定することなくさらに例証すると、式IVの化合物の1つの実施態様は、R1およびR2が窒素と一緒に、0または1個の二重結合を含む4〜7員環であって、場合により前記窒素の他に1個以上のヘテロ原子（酸素および硫黄から選択される）を含む前記4〜7員環を形成する化合物に関する。1つの実施態様において、前記の4〜7員環は二重結合を含まない；別の実施態様において、前記の4〜7員環は1個の二重結合を含む。1つの実施態様において、前記の4〜7員環に含まれる唯一のヘテロ原子がR1およびR2が連結する窒素である。別の実施態様において、前記の4〜7員環は、R1およびR2が連結する窒素の他に1個のヘテロ原子を含む；別の実施態様において、前記のヘテロ原子は硫黄である；別の実施態様において、前記のヘテロ原子は酸素である。通常、前記の4〜7員環は、モルホリンおよびチオモルホリンからなる群から選択される。
【００４４】
式IVの化合物の別の実施態様において、R3〜R6はシアノ、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）およびハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）からなる群から独立して選択される。
【００４５】
式IVの化合物の別の実施態様において、R3〜R6は水素、ハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）およびC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）からなる群から独立して選択される。
【００４６】
典型的には、R3〜R6は水素、ハロゲンおよびC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）からなる群から独立して選択される。
【００４７】
本発明を限定することなくさらに例証すると、R3の1つの実施態様は水素である。
典型的には、R4は水素およびC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）からなる群から選択される。本発明を限定することなくさらに例証すると、R4の1つの実施態様は水素であり、R4の別の実施態様はC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、例えばメチルである。
【００４８】
典型的には、R5は水素およびハロゲンからなる群から選択される。本発明を限定することなくさらに例証すると、R5の1つの実施態様は水素であり；R5の別の実施態様はハロゲン、例えばクロロである。
【００４９】
本発明を限定することなくさらに例証すると、R6の1つの実施態様は水素である。
【００５０】
式IVの化合物の別の実施態様において、R7はC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）およびC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）からなる群から選択される。
【００５１】
典型的には、R7は水素およびC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）からなる群から選択される。本発明を限定することなくさらに例証すると、R7の1つの実施態様は水素であり；R7の別の実施態様はC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、例えばメチルである。
【００５２】
式IVの別の実施態様において、R8〜R11 はシアノ、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ニトロ、アミノ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）アミノ、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）アミノ、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）アミノ、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）オキシ、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）スルファニル、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）スルファニルおよびC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）スルファニルからなる群から独立して選択される。
【００５３】
式IVの化合物の別の実施態様において、R8〜R11は水素、ハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アミノ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）アミノ、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）アミノ、 C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）アミノ、ジ-(C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）)アミノ、ヒドロキシ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）オキシおよびC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシからなる群から独立して選択される。
【００５４】
典型的には、R8〜R11は水素、ハロゲン、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ジ-(C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）)アミノ、ヒドロキシおよびC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシからなる群から独立して選択される。
【００５５】
典型的には、R8は水素、ハロゲンおよびC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）からなる群から選択される。本発明を限定することなくさらに例証すると、R8の1つの実施態様は水素であり；R8の別の実施態様はハロゲン、例えばフルオロであり；R8の別の実施態様はC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、例えばメチルである。
【００５６】
典型的には、R9は水素、ハロゲン、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ジ-(C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）)アミノおよびヒドロキシからなる群から選択される。本発明を限定することなくさらに例証すると、R9の1つの実施態様は水素であり；R9の別の実施態様はハロゲン、例えばフルオロまたはクロロであり；R9の別の実施態様はC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、例えばメチルであり；R9の別の実施態様はジ-(C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）)アミノ、例えばジメチルアミノであり；R9の別の実施態様はヒドロキシである。
【００５７】
典型的には、R10は水素およびC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）からなる群から選択される。本発明を限定することなくさらに例証すると、R10の1つの実施態様は水素であり；R10の別の実施態様はC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、例えばメチルである。
【００５８】
典型的には、R11は水素、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシからなる群から選択される。本発明を限定することなくさらに例証すると、R11の1つの実施態様は水素であり；R11の別の実施態様はC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、例えばメチルであり；R11の別の実施態様はC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、例えばメトキシである。
【００５９】
式IVの化合物の別の実施態様において、XはCHR12およびCR13R14からなる群から選択され、YはCHR15およびCR16R17からなる群から選択され、ZはCHR18およびCR19R20からなる群から選択され、そしてQはCHR21およびCR22R23からなる群から選択される。
【００６０】
式IVの化合物の別の実施態様において、X、Y、ZおよびQはCH2である。
【００６１】
式IVの化合物の別の実施態様において、m+ n + o + pは1、2、3または4であり；式IVの別の実施態様において、m+ n + o + pは1であり；式IVの別の実施態様において、m+ n + o + pは2であり；式IVの別の実施態様において、m+ n + o + pは3であり；式IVの別の実施態様において、m+ n + o + pは4である。
【００６２】
式IVの化合物のさらなる実施態様において、前記化合物は、遊離塩基またはその塩としての化合物の以下のリストから選択される。
【００６３】
【表１】
2008546680.tif 000008
【００６４】
これらの化合物はそれぞれ特定の実施態様であり、個々に特許請求の範囲に含まれ得る。
本発明は、本発明化合物の遊離塩基および塩、典型的には薬学的に許容される塩を含む。本発明の塩には、酸付加塩、金属塩、アンモニウムおよびアルキルアンモニウム塩が含まれる。
【００６５】
本発明の塩は、好ましくは酸付加塩である。本発明の酸付加塩は、好ましくは非毒性の酸で形成する本発明化合物の薬学的に許容される塩である。酸付加塩には無機酸ならびに有機酸の塩が含まれる。適当な無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸等が含まれる。適当な有機酸の例には、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、イタコン酸、乳酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモン酸（pamoic）、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、EDTA、グリコール酸、p-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、テオフィリン酢酸ならびに8-ハロテオフィリン、例えば8-ブロモテオフィリン等が含まれる。薬学的に許容される無機または有機酸付加塩のさらなる例には、参照することにより本明細書に組み込まれる「J. Pharm. Sci. 1977,66,2」に記載される薬学的に許容される塩が含まれる。
酸付加塩としては、本発明化合物が形成することができる水和物もまた考えられる。
【００６６】
金属塩の例としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム塩等が含まれる。
【００６７】
アンモニウムおよびアルキルアンモニウム塩の例には、アンモニウム、メチル-、ジメチル-、トリメチル-、エチル-、ヒドロキシエチル-、ジエチル-、n-ブチル-、sec-ブチル-、tert-ブチル-、テトラメチルアンモニウム塩等が含まれる。
【００６８】
さらに、本発明の化合物は、例えば水、エタノールなどの薬学的に許容される溶剤に溶媒和された状態ならびに非溶媒和の状態で存在し得る。該して、本発明の目的においては溶媒和型は非溶媒型と同等であると考えられる。
【００６９】
本発明の化合物は1つまたはそれ以上の不斉中心を有していてもよく、分離された、純粋な、または一部精製された光学異性体のような光学異性体（すなわち、エナンチオマーまたはジアステレオマー）およびラセミ混合物、すなわち立体異性体の混合物を含むそれらの混合物はいずれも本発明の範囲内に含まれる。
【００７０】
ラセミ体は公知の方法、例えば、光学活性な酸でそのジアステレオマー塩を分離し、塩基処理で光学活性なアミン化合物を遊離させることにより光学対掌体に分割できる。ラセミ体を光学対掌体に分割するもう一つの方法は光学活性基質でのクロマトグラフィーに基づくものである。本発明のラセミ化合物は、例えば分別結晶（fractional crystallization）によってもその光学対掌体に分割することができる。本発明の化合物は、ジアステレオマー誘導体の形成によっても分割することができる。当業者に公知である光学異性体を分割する別の方法を使用することもできる。前記方法には「”Enantiomers, Racemates, and Resolutions”, John Wiley and Sons, New York (1981)」でJ. Jaques、A. ColletおよびS. Wilenにより論じられたものが含まれる。光学活性化合物は、光学活性な開始物質から、または立体選択的合成により製造することもできる。
【００７１】
さらに、二重結合または、完全にまたは部分的に飽和した環系が分子内に存在する場合には、幾何異性体が形成され得る。分離された、純粋な、または一部精製された幾何異性体またはそれらの混合物のいずれも本発明の範囲内に含まれる。同様に、回転の制限された結合を有する分子は幾何異性体を形成し得る。これらも本発明の範囲内である。
【００７２】
さらに、本発明の一部の化合物は異なる互変異性型で存在していてもよく、前記化合物が形成できるいずれの互変異性型も本発明の範囲内に含まれる。
【００７３】
本発明はまた、投与において薬理的に活性な物質になる前に代謝過程による化学的変換を受ける、本発明化合物のプロドラッグも包含する。概して、前記プロドラッグは、式IVの所望の化合物にインビボで容易に変換できる一般式IVの化合物の機能的誘導体である。適当なプロドラッグ誘導体を選択し、製造するための慣用の方法は、例えば、「”Design of Prodrugs”, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985」に記載されている。
【００７４】
本発明は本発明化合物の活性代謝産物も包含する。
【００７５】
本発明の一部の化合物は、セロトニントランスポーターを阻害し、従ってセロトニン再取り込み阻害剤である。典型的には、前記化合物は、好ましくは実施例20 −「ラット皮質シナプトソームへの[3H]-5-HT取り込み」の測定に記載される方法により測定された場合に、5μM以下、典型的には１μM以下、好ましくは500 nM未満、または100 nM未満または50 nM未満のインビトロ取り込み阻害（IC50）を有する。
【００７６】
本発明の一部の化合物は、ノルエピネフリントランスポーターを阻害し、従ってノルエピネフリン再取り込み阻害剤である。典型的には、前記化合物は、好ましくは実施例20 −「ラット皮質シナプトソームへの[3H]ノルアドレナリン取り込み」の測定に記載される方法により測定された場合に、5μM以下、典型的には１μM以下、好ましくは500 nM未満、または100 nM未満または50 nM未満のインビトロ取り込み阻害（IC50）を有する。
【００７７】
本発明の一部の化合物は、ドーパミントランスポーターを阻害し、従ってドーパミン再取り込み阻害剤である。典型的には、前記化合物は、好ましくは実施例20 −「ラット皮質シナプトソームへの[3H]ドーパミン取り込みの測定」に記載される方法により測定された場合に、5μM以下、典型的には１μM以下、好ましくは500 nM未満、または100 nM未満または50 nM未満のインビトロ取り込み阻害（IC50）を有する。
【００７８】
上述のように、本発明化合物はセロトニン再取り込み阻害剤であり、従って、1種またはそれ以上の以下の疾患および障害：情動障害、疼痛性障害、ADHDおよび腹圧性尿失禁の治療に適当できると考えれらる。
【００７９】
1つの実施態様は、同時にセロトニン再取り込み阻害剤およびノルエピネフリン再取り込み阻害剤であり、二重（dual）の作用を有する本発明化合物に関する。典型的には、このような化合物は、実施例20 −「ラット皮質シナプトソームへの[3H]-5-HT取り込みの測定」および「ラット皮質シナプトソームへの[3H]ノルアドレナリン取り込みの測定」に記載される方法により測定された場合に、ノルエピネフリントランスポーターのインビトロ取り込み阻害よりも、少なくとも1、好ましくは少なくとも5またはより好ましくは少なくとも10、20もしくは30倍高いセロトニントランスポーターのインビトロ取り込み阻害を有する。
【００８０】
1つの実施態様は、同時にセロトニン再取り込み阻害剤およびドーパミン再取り込み阻害剤であり、二重の作用を有する本発明化合物に関する。典型的には、このような化合物は、実施例20 −「ラット皮質シナプトソームへの[3H]-5-HT取り込みの測定」および「ラット皮質シナプトソームへの[3H]ドーパミン取り込みの測定」に記載される方法により測定された場合に、ドーパミントランスポーターのインビトロ取り込み阻害よりも、少なくとも1、好ましくは少なくとも5またはより好ましくは少なくとも10、20もしくは30倍高いセロトニントランスポーターのインビトロ取り込み阻害を有する。
【００８１】
さらなる実施態様は、三重の作用を有し、従って、セロトニン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤およびドーパミン再取り込み阻害剤である本発明化合物に関する。
【００８２】
さらなる態様において、本発明は、薬剤として使用するための、遊離塩基またはその塩としての式IVの化合物、を提供する。
【００８３】
本発明の1つの実施態様は、遊離塩基またはその塩としての式IVの化合物、および少なくとも1種の薬学的に許容されるキャリアーまたは希釈剤を含む医薬調合物を提供する。該調合物は、上述のような式IVの実施態様のいずれか1つを含むことができる。
【００８４】
本発明のさらなる実施態様は、セロトニン再取り込み阻害剤が有益である疾患または障害の治療用医薬調合物の製造に、遊離塩基またはその塩としての式IVの化合物を使用する方法に関する。このような医薬調合物は、上述の式IVの実施態様のいずれか1つを含むことができる。
【００８５】
本発明のさらなる実施態様は、セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤の組み合わせが有益である疾患または障害の治療用医薬調合物の製造に、遊離塩基またはその塩としての式IVの化合物を使用する方法に関する。このような医薬調合物は、上述の式IVの実施態様のいずれか1つを含むことができる。
【００８６】
本発明のさらなる実施態様は、セロトニンおよびドーパミン再取り込み阻害剤の組み合わせが有益である疾患または障害の治療用医薬調合物の製造に、遊離塩基またはその塩としての式IVの化合物を使用する方法に関する。このような医薬調合物は、上述の式IVの実施態様のいずれか1つを含むことができる。
【００８７】
本発明のさらなる実施態様は、セロトニン、ノルエピネフリンおよびドーパミン再取り込み阻害剤の組み合わせが有益である疾患または障害の治療用医薬調合物の製造に、遊離塩基またはその塩としての式IVの化合物を使用する方法に関する。このような医薬調合物は、上述の式IVの実施態様のいずれか1つを含むことができる。
【００８８】
本発明のさらなる実施態様は、情動障害、疼痛性障害、ADHDおよび腹圧性尿失禁の治療用医薬調合物の製造に、遊離塩基またはその塩としての式IVの化合物を使用する方法に関する。
【００８９】
さらなる実施態様において、本発明は、情動障害の治療用医薬調合物の製造に、遊離塩基またはその塩としての式IVの化合物を使用する方法に関する。本発明を限定することなくさらに例証すると、治療される情動障害は抑うつ障害および不安障害からなる群から選択される。
【００９０】
さらなる実施態様は、抑うつ障害の治療用医薬調合物の製造に、遊離塩基またはその塩としての式IVの化合物を使用する方法に関する。典型的には、治療される抑うつ障害は、大うつ病性障害、産後うつ病、気分変調、および双極性障害、アルツハイマー病、精神病またはパーキンソン病に伴ううつ病からなる群から選択される。
【００９１】
さらなる実施態様はまた、不安障害の治療用医薬調合物の製造に、遊離塩基またはその塩としての式IVの化合物を使用する方法に関する。典型的には、治療される不安障害は全般性不安障害、社会不安障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、パニック障害、パニック発作、特定恐怖症、対人恐怖症または広場恐怖症からなる群から選択される。
【００９２】
さらなる実施態様において、本発明は、疼痛性障害の治療用医薬調合物の製造に、遊離塩基またはその塩としての式IVの化合物を使用する方法に関する。本発明を限定することなくさらに例証すると、治療される疼痛性障害は、線維筋痛症候群(FMS)、全身疼痛、背痛、肩痛、頭痛、ならびに覚醒中および生活活動中の疼痛からなる群から選択される。
【００９３】
さらなる実施態様において、本発明は、注意欠陥多動性障害の治療用医薬調合物の製造に、遊離塩基またはその塩としての式IVの化合物を使用する方法に関する。
【００９４】
さらなる実施態様において、本発明は、腹圧性尿失禁の治療用医薬調合物の製造に、遊離塩基またはその塩としての式IVの化合物を使用する方法に関する。
【００９５】
さらなる態様において、本発明は、適当に置換されたベンゾ[b]フランもしくはベンゾ[b]チオフェン、および適当なルイス酸によって活性化され、適当に置換されたベンゼンスルフェニルクロリドの求核置換反応を含む、式IVの化合物を製造する方法に関する。
【００９６】
本明細書において疾患または障害と関連させて使用される場合に、「治療」という語句には、場合により予防もまた含まれる。
【００９７】
＜医薬調合物＞
本発明はまた、医薬調合物にも関する。本発明化合物は、単回または複数回の投与において、単独でまたは薬学的に許容されるキャリアーまたは希釈剤と組み合わせて投与することができる。本発明の医薬調合物は、薬学的に許容されるキャリアーまたは希釈剤、およびその他の公知の佐剤および賦形剤とともに、「Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19 Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995」に開示されているような慣用の技術に従って製剤化することができる。
【００９８】
前記医薬調合物は具体的には、経口、直腸、経鼻、肺、局所（口腔内および舌下腺（sublingual）を含む）、経皮、嚢内（intracisternal）、腹腔内、膣および非経口（皮下、筋肉内、髄腔内、静脈および皮内を含む）経路、好ましくは経口経路のような適当な経路による投与用に製剤化することができる。好ましい経路が、治療される対象の一般的な状態および年齢、治療される状態の性質および選択される有効成分に依存することは認識されるだろう。
【００９９】
そして、本発明化合物および薬学的に許容されるキャリアーの組み合わせにより形成される医薬調合物は、開示される投与経路に適した種々の剤形で容易に投与される。調合物は、都合よくは、当業者に公知の方法により単位投薬形態（unit dosage form）で存在する。
【０１００】
本発明化合物は、概して、遊離物質（塩基）としてまたはその薬学的に許容される塩として利用される。1つの例は、遊離塩基が有用性を有する化合物の酸付加塩である。本発明化合物が遊離塩基を含む場合には、前記塩は、本発明の遊離塩基の溶液または懸濁液を、化学的に当量の薬学的に許容される酸で処理することにより、慣用の方法で製造される。代表的な例については上述したとおりである。
【０１０１】
経口投与用の医薬調合物は、固体または液体でよい。経口投与用の固体剤形には、例えばカプセル剤、錠剤、糖衣剤（dragees）、丸剤（pills）、ロゼンジ（lozenges）、散剤、顆粒剤、および例えば散剤またはペレット（pellet）の形態で硬ゼラチンカプセルに収納される錠剤、またはトローチ剤もしくはロゼンジの形態である錠剤が含まれる。適当な場合には、当業者に公知の方法により、経口投与用の医薬調合物は腸溶コーティング（enteric coatings）のようなコーティングを施して製造することができ、またはそれらは有効成分を徐放もしくは持続放出のような制御放出をするように製剤化することもできる。経口投与のための液体の剤形には、例えば液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。
【０１０２】
経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれが所定の量の活性成分を含み、適当な賦形剤を含む、個別の単位、例えばカプセル剤または錠剤として存在することができる。さらに、経口に利用できる製剤は、散剤または顆粒剤、水系または非水系液体における液剤または懸濁剤、または水中油もしくは油中水型の液体乳剤の形態でよい。
【０１０３】
適当な薬学的なキャリアーには、不活性な固体の希釈剤または増量剤、滅菌水溶液および種々の有機溶剤が含まれる。固体キャリアーの例としては、乳糖、石膏、ショ糖、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア（acacia）、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、セルロースの低級アルキルエーテル、コーンスターチ、ポテトスターチ、増粘剤（gums）等が挙げられる。液体のキャリアーの例としては、シロップ剤、ピーナッツ油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレンおよび水が挙げられる。
【０１０４】
前記キャリアーまたは希釈剤には、単独のまたはワックスと混合したモノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンのような当業者に公知の除放性の物質が含まれる。
【０１０５】
前記目的のために通常使用される、着色剤（colourings）、フレーバー（flavourings）、防腐剤等のような佐剤または添加剤はいずれも、活性成分と適合することを条件として使用することができる。
【０１０６】
固体のキャリアーの量は、通常約25 mgから約1 gまで広く変化する。液体のキャリアーが使用される場合には、前記調合物は、シロップ剤、乳剤、軟ゼラチンカプセルまたは水系もしくは非水系液体の懸濁剤もしくは液剤のような滅菌された注射用液剤の形態でよい。
【０１０７】
錠剤は、活性成分を通常の佐剤および／または希釈剤と混合して、引き続き慣用の打錠機において該混合物を圧縮することにより製造することができる。
【０１０８】
非経口投与のための医薬調合物としては、使用する前に滅菌注射用溶液または分散剤で再構成される滅菌散剤と同様に、水系および非水系の滅菌された注射用溶液、分散剤、懸濁剤または乳剤が含まれる。デポー注射（Depot injectable）製剤もまた本発明の範囲に含まれる。
【０１０９】
非経口投与においては、滅菌水溶液、プロピレングリコール水溶液、ビタミンE水溶液またはゴマもしくはピーナッツ油における本発明化合物の溶液を用いることができる。前記水溶液は必要な場合には適当に緩衝され、そして十分な生理食塩水またはグルコースを用いて液体の希釈剤により、まず等張化される。前記水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与のために特に適している。利用される滅菌水系媒体は、当業者に公知の標準的な技術により、すべて容易に利用することができる。
【０１１０】
注射用溶液は、活性成分および可能な添加剤を、注射用溶剤、好ましくは滅菌水の一部に溶解し、該溶液を所望の容積に調節し、該溶液を滅菌し、そして適当なアンプルまたはバイアルに充填することにより製造することができる。等張化剤、防腐剤、酸化防止剤等のような、本技術分野において通常使用されるいずれの適当な添加剤も添加することができる。
【０１１１】
その他の適当な投与形態には、坐剤、スプレー剤、軟膏、クリーム剤、ゲル剤、吸入剤、皮膚パッチ（dermal patches）、インプラント等が含まれる。
【０１１２】
典型的な経口用量は、1日につき体重1 kgあたり約0.001〜約100 mgの範囲内、好ましくは1日につき体重1 kgあたり約0.01〜約50 mgの範囲内で、1回またはそれ以上の投薬、例えば1、2または3回の投薬によって投与される。正確な用量は、投与の頻度や形態、治療される対象の性別、年齢、体重および一般的な状態、治療される状態の性質および重篤度および治療されるべき付随した疾患および当業者にとって明らかなその他の因子に依存する。
【０１１３】
製剤は、都合よくは、当業者に公知の方法により単位投薬形態で存在する。1日あたり1、2または3回といったような1日あたり1回またはそれ以上の経口投与のための典型的な単位投薬形態には、0.01〜約1000 mg、例えば約0.01〜100 mg、好ましくは約0.05〜約500 mg、そしてさらに好ましくは、約0.5 mg〜約200 mgが含まれる。
【０１１４】
静脈内、髄腔内、筋肉内および類似の投与のような非経口経路のための用量は典型的には、経口投与で必要とされる用量のほぼ約半分である。
【０１１５】
本発明の製剤のための処方の典型的な例は以下のとおりである：
1)  遊離塩基として計算した場合に5.0mgの本発明化合物を含む錠剤：
本発明化合物  5.0 mg
乳糖  60 mg
メイズスターチ  30 mg
ヒドロキシプロピルセルロース  2.4 mg
微結晶性セルロース  19.2 mg
クロスカルメロースナトリウムタイプA    2.4 mg
ステアリン酸マグネシウム  0.84 mg
2)  遊離塩基として計算した場合に0.5mgの本発明化合物を含む錠剤：
本発明化合物  0.5 mg
乳糖  46.9 mg
メイズスターチ  23.5 mg
ポビドン  1.8 mg
微結晶性セルロース  14.4 mg
クロスカルメロースナトリウムタイプA    1.8 mg
ステアリン酸マグネシウム  0.63 mg
3)  1ミリリットルあたりに以下を含むシロップ剤：
本発明化合物  25 mg
ソルビトール  500 mg
ヒドロキシプロピルセルロース  15 mg
グリセロール  50 mg
メチル-パラベン  1 mg
プロピル-パラベン  0.1 mg
エタノール  0.005 mL
フレイバー  0.05 mg
サッカリンナトリウム  0.5 mg
水で 1 mLに
4)  1ミリリットルあたりに以下を含む注射溶液：
本発明化合物  0.5 mg
ソルビトール  5.1 mg
酢酸  0.05 mg
サッカリンナトリウム  0.5 mg
水で1 mLに
本発明の化合物は、本明細書において記載されるような式IVの実施態様のうちのいずれか1つを意味する。
【０１１６】
さらなる態様において、本発明は、以下に記載されるような本発明化合物の製造方法に関する。
【０１１７】
＜本発明化合物の製造方法＞
本発明化合物は以下の方法に記載されるような一般的な合成技術によって製造することができる。
【０１１８】
＜方法1＞
R1 = Hである式IVの化合物の製造に関して。式Vの化合物は、「Protective Groups in Organic Synthesis Greene and Wuts, Wiley Interscience, (1999), ISBN 0471160199」に詳細が記載される標準的な方法によって脱保護することができる。式IVの生成物が遊離塩基またはその塩として単離される。
【０１１９】
【化６】
2008546680.tif 000009
【０１２０】
式中、R2〜R11、U、X、Y、Z、Q、m、n、o、p は本明細書において定義されるとおりであり、PGは窒素保護基、例えばtert-ブトキシカルボニル基である。
【０１２１】
＜方法2＞
式IVの化合物（p = 1、Q = CH2）の製造に関して：式VIの化合物を還元剤、例えばLiAlH4またはAlH3で処理する。式IVの生成物が遊離塩基またはその塩として単離される。
【０１２２】
【化７】
2008546680.tif 000010
【０１２３】
式中、R1〜R11、U、X、Y、Z、m、n、oは本明細書において定義されるとおりである。
【０１２４】
＜方法3＞
式IVの化合物（p = 1、Q = CH2）の製造に関して：式VIIの化合物のアルコール部分の脱離基、例えばクロリド、ブロミド、メシレートまたはトシレートへの変換、それに続く、適当な塩基、例えばトリエチルアミンもしくは過剰量の式VIIIのアミンの存在下における、式VIIIのアミンとの反応。
【０１２５】
【化８】
2008546680.tif 000011
【０１２６】
式中、R1〜R11、U、X、Y、Z、m、n、oは本明細書において定義されるとおりである。式VIIIのアミンは市販のものを利用するか、または標準的な研究（例えば、Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc. New York）において記載される方法によって、すなわち、例えば前記のような反応に好適なものとして公知な条件の反応条件下で製造することができる。
【０１２７】
＜本発明化合物合成用の中間体の製造方法＞
本発明化合物合成用の中間体は、以下の方法に記載されるような一般的な合成技術によって製造することができる。
【０１２８】
＜方法4＞
式Vの化合物の製造に関して：式IXの適当なベンゾ[b]フランまたはベンゾ[b]チオフェンを、パラジウム触媒および適当な塩基の存在下において、「Arnould, J. C. et al. Tetrahedron Letters, 1996, 37, 4523」および「Winn M. et al. J. Med. Chem., 2001, 44, 4393」に記載される方法と同様に、式Xの適当なチオールと結合させる。
【０１２９】
【化９】
2008546680.tif 000012
【０１３０】
式中、R2〜R11、U、X、Y、Z、Q、m、n、o、pは本明細書において定義されるとおりであり、PGは窒素保護基、例えばtert-ブトキシカルボニル基であり、R24はハロゲン、例えばヨウ素もしくは臭素であるか、またはR24は偽ハロゲン、例えばトリフルオロメチルスルホニル基もしくはノナフルオロブチルスルホニル基である。式IXのベンゾ[b]フランまたはベンゾ[b]チオフェンは市販のものを利用することができ、または方法22に従って製造することができる。
【０１３１】
＜方法5＞
式Xの化合物の製造に関して：式XIの保護されたチオールのチオール部分の、例えばフロリド供与体、例えばトリエチルアミントリス(フッ化水素)を用いることによる脱保護。
【０１３２】
【化１０】
2008546680.tif 000013
【０１３３】
式中、R2〜R6、X、Y、Z、Q、m、n、o、pは本明細書において定義されるとおりであり、PGは窒素保護基、例えばtert-ブトキシカルボニル基であり、SPGはチオール保護基、例えばトリ-イソプロピルシリル基である。
【０１３４】
＜方法6＞
式XIの化合物の製造に関して：式XIIの化合物を、パラジウム触媒および適当な塩基の存在下において、「Arnould, J. C. et al. Tetrahedron Letters, 1996, 37, 4523」および「Winn M. et al. J. Med. Chem., 2001, 44, 4393」に記載される方法と同様に、式XIIIの保護されたチオールと反応させる。
【０１３５】
【化１１】
2008546680.tif 000014
【０１３６】
式中、R2〜R6、X、Y、Z、Q、m、n、o、pは本明細書において定義されるとおりであり、PGは窒素保護基、例えばtert-ブトキシカルボニル基であり、SPGはチオール保護基、例えばトリ-イソプロピルシリル基であり、R24はハロゲン、例えばヨウ素もしくは臭素であるか、またはR24は偽ハロゲン、例えばトリフルオロメチルスルホニル基もしくはノナフルオロブチルスルホニル基である。
【０１３７】
＜方法7＞
式XIIの化合物（Q = CH2）の製造に関して：式XIVのアミドの還元、それに続く、窒素保護基、例えばtert-ブトキシカルボニル基を用いる窒素部分の保護。
【０１３８】
【化１２】
2008546680.tif 000015
【０１３９】
式中、R2〜R6、X、Y、Z、m、n、oは本明細書において定義されるとおりであり、R24はハロゲン、例えばヨウ素もしくは臭素であるか、またはR24は偽ハロゲン、例えばトリフルオロメチルスルホニル基もしくはノナフルオロブチルスルホニル基である。
【０１４０】
＜方法8＞
式XIVの化合物の製造に関して：活性化剤、例えば塩化チオニルもしくはカルボニルジイミダゾールを用いる式XVのカルボン酸の活性化、それに続く、式XVIのアミンとの反応。
【０１４１】
【化１３】
2008546680.tif 000016
【０１４２】
式中、R2〜R6、X、Y、Z、m、n、oは本明細書において定義されるとおりであり、R24はハロゲン、例えばヨウ素もしくは臭素であるか、またはR24は偽ハロゲン、例えばトリフルオロメチルスルホニル基もしくはノナフルオロブチルスルホニル基である。式XVのカルボン酸および式XVIのアミンは市販のものを利用するか、または標準的な研究（例えば、Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc. New York）において記載される方法によって、すなわち、例えば前記のような反応に好適なものとして公知な条件の反応条件下で製造することができる。
【０１４３】
＜方法9＞
式VIの化合物の製造に関して：活性化剤、例えばカルボニルジイミダゾールもしくはN,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミドを用いる式XVIIのカルボン酸の活性化、それに続く、式VIIIのアミンとの反応。
【０１４４】
【化１４】
2008546680.tif 000017
【０１４５】
式中、R3〜R11、U、X、Y、Z、m、n、oは本明細書において定義されるとおりである。
【０１４６】
＜方法10＞
式XVIIの化合物の製造に関して：式XVIIIのカルボン酸エステルの加水分解。
【０１４７】
【化１５】
2008546680.tif 000018
【０１４８】
式中、R3〜R11、U、X、Y、Z、m、n、oは本明細書において定義されるとおりである。
【０１４９】
＜方法11＞
式VIIの化合物の製造に関して：還元剤、例えばLiAlH4、AlH3、BH3またはLiBH4での式XVIIのカルボン酸または式XVIIIのカルボン酸エステルの還元。
【０１５０】
【化１６】
2008546680.tif 000019
【０１５１】
式中、R3〜R11、U、X、Y、Z、m、n、oは本明細書において定義されるとおりである。
【０１５２】
＜方法12＞
式XVIIIの化合物の製造に関して：式XIXの適当な ベンゾ[b]フランまたはベンゾ[b]チオフェンを、ルイス酸、例えばAlCl3、TiCl4またはSiCl4の存在下において、適当な式XXのスルフェニルクロリドを結合させることによって、式XVIIIの所望の生成物を得る。
【０１５３】
【化１７】
2008546680.tif 000020
【０１５４】
式中、R3〜R11、U、X、Y、Z、m、n、oは本明細書において定義されるとおりである。式XIXのベンゾ[b]フランまたはベンゾ[b]チオフェンは市販のものを利用するか、または標準的な研究（例えば、Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc. New York）において記載される方法によって、すなわち、例えば前記のような反応に好適なものとして公知な条件の反応条件下で製造することができる。
【０１５５】
＜方法13＞
式XXの化合物の製造に関して：式XXIのチオフェノールと塩素化剤、例えばN-クロロスクシンイミドとの反応。
【０１５６】
【化１８】
2008546680.tif 000021
【０１５７】
式中、R3〜R6、X、Y、Z、m、n、oは本明細書において定義されるとおりである。
【０１５８】
＜方法14＞
式XXIの化合物の製造に関して：式XXIIの保護されたチオールのチオール部分の脱保護。
【０１５９】
【化１９】
2008546680.tif 000022
【０１６０】
式中、R3〜R6、X、Y、Z、m、n、oは本明細書において定義されるとおりであり、SPGはチオール保護基、例えばトリ-イソプロピルシリル基である。
【０１６１】
＜方法15＞
式XXIIの化合物の製造に関して：「Arnould, J. C. et al. Tetrahedron Letters, 1996, 37, 4523 and Winn M. et al. J. Med. Chem., 2001, 44, 4393」に従う、パラジウム触媒および適当な塩基の存在下における、式XXIIの化合物の式XIIIの保護されたチオールとの反応。
【０１６２】
【化２０】
2008546680.tif 000023
【０１６３】
式中、R3〜R6、X、Y、Z、m、n、oは本明細書において定義されるとおりであり、R24はハロゲン、例えばヨウ素もしくは臭素であるか、またはR24は偽ハロゲン、例えばトリフルオロメチルスルホニル基もしくはノナフルオロブチルスルホニル基である。
【０１６４】
＜方法16＞
式XXIIIの化合物の製造に関して：式XVのカルボン酸のFischerエステル化。
【０１６５】
＜方法17＞
式XXの化合物の製造に関して：式XXIVのジスルフィドの塩素化剤、例えば塩化スルフリルとの反応。
【０１６６】
【化２１】
2008546680.tif 000024
【０１６７】
式中、R1〜R6、X、Y、Z、m、n、oは本明細書において定義されるとおりである。
【０１６８】
＜方法18＞
式XXIVの化合物の製造に関して：式XXVのカルボン酸のFischerエステル化。
【０１６９】
【化２２】
2008546680.tif 000025
【０１７０】
式中、R1〜R6、X、Y、Z、m、n、oは本明細書において定義されるとおりである。
【０１７１】
＜方法19＞
式XXVの化合物の製造に関して：式XXVIのアニリンのジアゾニウム塩形成試薬、例えば亜硝酸ナトリウムとの反応、およびそれに続く「Allen C. F. H. et al. Organic Synthesis, coll. vol. 2, 580」に記載されるようなナトリウムジスルフィドとの反応。
【０１７２】
【化２３】
2008546680.tif 000026
【０１７３】
式中、R1〜R6、X、Y、Z、m、n、oは本明細書において定義されるとおりである。式XXVIのアニリンは市販のものを利用するか、または標準的な研究（例えば、Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc. New York）において記載される方法によって、すなわち、例えば前記のような反応に好適なものとして公知な条件の反応条件下で製造することができる。
【０１７４】
＜方法20＞
式XIIの化合物（Q = CH2またはCHR21）の製造に関して：還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いる式XXVIIのアルデヒドまたは式XXVIIIのケトンの式XVIのアミンでの還元アミノ化、それに続く、窒素保護基、例えば、tert-ブトキシカルボニル基での窒素部分の保護。
【０１７５】
【化２４】
2008546680.tif 000027
【０１７６】
式中、R2〜R6、R21、X、Y、Z、m、n、oは本明細書において定義されるとおりであり、R24はハロゲン、例えばヨウ素もしくは臭素であるか、またはR24は偽ハロゲン、例えばトリフルオロメチルスルホニル基もしくはノナフルオロブチルスルホニル基である。
【０１７７】
＜方法21＞
式XXVIIの化合物（m、n = 1、X = CH2、Y = CH2、CHR16、R24 = Br）の製造、および式XXVIIIの化合物（m、n = 1、X = CH2、Y = CH2、CHR16、R24 = Br）の製造に関して：「Gibson et al. Synlett 1999, 954」および「Qadir et al. Tetrahedron Letters, 44, 2003, 3675」に従う、式XXIXの1-ブロモ-2-ヨードベンゼン化合物および式XXXもしくは式XXXIのオレフィンのタンデム型Heck異性化反応。
【０１７８】
【化２５】
2008546680.tif 000028
【０１７９】
式中、R1〜R6、R21、Y、Z、oは本明細書において定義されるとおりである。式XXIXの1-ブロモ-2-ヨードベンゼン化合物または式XXXもしくは式XXXIのオレフィンは市販のものを利用するか、または標準的な研究（例えば、Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc. New York）において記載される方法によって、すなわち、例えば前記のような反応に好適なものとして公知な条件の反応条件下で製造することができる。
【０１８０】
＜方法22＞
式IXのベンゾ[b]フランまたはベンゾ[b]チオフェン（R24  = Br）の製造に関して：式XIXの適当なベンゾ[b]フランまたはベンゾ[b]チオフェンをBr2で臭素化することにより式XXXIIの化合物を得、適当な塩基での後処理により式IXの3-ブロモ-ベンゾ[b]フランまたは3-ブロモ-ベンゾ[b]チオフェン（R24  = Br）を得る。
【０１８１】
【化２６】
2008546680.tif 000029
【０１８２】
式中、R7〜R11、Uは本明細書において定義されるとおりであり、R24はBrである。
【実施例】
【０１８３】
分析LC-MSデータ（方法A）は、大気圧光イオン化を装備したPE Sciex API 150EX 装置およびShimadzu LC-8A/SLC-10A LCシステムにより得た。カラム：粒子径3.5μmを有する30 X 4.6 mm Waters Symmetry C18カラム；溶剤系：A = 水／トリフルオロ酢酸（100:0.05）およびB = 水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（5:95:0.03）；方法：4分間で90% Aから100% Bへ、2 mL／分の流速での直線勾配溶出。純度は、UV (254 nm) およびELSDトレース（trace）の積分（integration）により決定した。保持時間（tR）は分で表す。
【０１８４】
分取LC-MS-精製（Preparative LC-MS-purification）は、大気圧光イオン化を有する同一の装置で行った。カラム：5μmの粒子径を有する50 X 20 mm YMC ODS-A；方法：7分間で80% Aから100% Bへ、22.7 mL／分の流速での直線勾配溶出。留分の回収は、スプリットフロー型MS 検出（split-flow MS detection）により行った。
【０１８５】
分析LC-MS-TOF（TOF＝飛行時間）データ（方法B）は、Waters社製2488／Sedex 754検出システムを装備したMicromass社製LCT 4-ways MUX 装置で得た。カラム：3.5μmの粒子径を有する30 X 4.6 mm Waters Symmetry C18カラム；溶剤系：A = 水／トリフルオロ酢酸（100:0.05）およびB = 水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（5:95:0.03）； 方法：4分間で90% Aから100% Bへ、2 mL／分の流速での直線勾配溶出。純度はUV（254 nm）およびELSDトレースの積分により決定した。保持時間（tR）は分で表す。
【０１８６】
本発明を以下の実施例によりさらに説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【０１８７】
＜本発明化合物の製造＞
＜実施例1＞
1. [2-(ベンゾ[b]フラン-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミンの合成（方法1）
[2-(ベンゾ[b]フラン-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル（9.2 g、24.9 mmol）をメタノール（75 mL）に溶解し、塩酸（75 mL）で飽和したジエチルエーテルを添加する。混合物を常温で1時間撹拌し、その後に減圧下で濃縮する。水（50 mL）を残渣に添加し、混合物を水性アンモニア（濃）の添加によって塩基性化する。水性留分を酢酸エチルで抽出する（3 x 100mL）。合わせた有機留分を乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮する。生成物を分取HPLCにより、または酢酸エチル-トリエチルアミン（25:1）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することによって、表題化合物を油状物として得る。この油状物は酢酸エチル（75 mL）に溶解することができる。塩酸で飽和したジエチルエーテルをpHが2になるまでそこに添加する。その後、沈殿した物質をろ過し、減圧下で乾燥することにより、6.9 g（91%）の[2-(ベンゾ[b]フラン-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミンヒドロクロリドを白色の結晶質物質として得る。
【０１８８】
分析データを表2に示す。
【０１８９】
以下の化合物を同様に製造する：
18. {2-[2-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イルスルファニル)-フェニル]-エチル}-メチル-アミン
19. {2-[2-(ベンゾ[b]フラン-3-イルスルファニル)-フェニル]-エチル}-メチル-アミン
20. {3-[2-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イルスルファニル)-フェニル]-プロピル}-メチル-アミン
21. {3-[2-(ベンゾ[b]フラン-3-イルスルファニル)-フェニル]-プロピル}-メチル-アミン
22. {4-[2-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イルスルファニル)-フェニル]-ブチル}-メチル-アミン
23. {4-[2-(ベンゾ[b]フラン-3-イルスルファニル)-フェニル]-ブチル}-メチル-アミン。
【０１９０】
＜実施例2＞
9. [2-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イルスルファニル)-5-メチル-ベンジル]-メチル-アミンの合成（方法2）
リチウムアルミニウム水素化物（250 g、6.6 mmol）を乾燥ジエチルエーテル（50 mL）に懸濁し、0℃に冷却する。乾燥ジエチルエーテル（50 mL）に溶解した塩化アルミニウム（295 mg、2.2 mmol）を0〜5℃で滴加する。冷却浴を取り外し、混合物を常温で1時間撹拌する。得られたアルミニウム水素化物試薬溶液を0℃に冷却し、続いて、10 mLの乾燥THFにおける2-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イルスルファニル)-5,N-ジメチル-ベンズアミド（327 mg、2.0 mmol）を滴加する。添加の完了後に、溶液を常温に加熱し、撹拌を16時間継続する。混合物を10℃に冷却し、引き続いて水（0.5 mL）を滴加し、引き続いて2M水酸化ナトリウム（0.5 mL）および水（2.5 mL）を添加することにより過剰な還元剤をクエンチする。混合物をろ過し、減圧下で濃縮する。残渣を酢酸エチル（100 mL）に再溶解し、乾燥し、そして減圧下で濃縮する。生成物を分取HPLCにより、または酢酸エチル-トリエチルアミンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することによって、表題化合物を得る。
【０１９１】
以下の化合物を同様に製造する：
10. [2-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イルスルファニル)-4-クロロ-ベンジル]-メチル-アミン
24. 2-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イルスルファニル)-ベンジルアミン。
【０１９２】
＜実施例3＞
3. メチル-[2-(2-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イルスルファニル)-ベンジル]-アミンの合成（方法3）
10 mLの乾燥THFにおける[2-(2-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イルスルファニル)-フェニル]-メタノール（590 mg、2.1 mmol）およびトリエチルアミン（350μL, 2.5 mmol）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（170μL、2.2 mmol）を、アルゴン雰囲気下において0℃で添加する。反応混合物を室温で1時間撹拌し、0℃に冷却する。THF中の2 M メチルアミンを添加し、反応を室温で3時間撹拌する。飽和NaHCO3水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣を、溶離剤として酢酸エチルを使用し、その後酢酸エチル-メタノール-トリエチルアミン（3:1:1）を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。これにより460 mg（75%）の表題化合物を油状物として得る。
【０１９３】
以下の化合物を同様に製造した：
2. [2-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イルスルファニル)-ベンジル] -メチル -アミン
4. [2-(5-フルオロ-ベンゾ[b]チオフェン-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン
5. メチル-[2-(2-メチル-ベンゾ[b]フラン-3-イルスルファニル)-ベンジル]-アミン
6. メチル-[2-(5-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イルスルファニル)-ベンジル]-アミン
7. [2-(5-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン。
【０１９４】
分析データを表2に示す。
【０１９５】
以下の化合物を同様に製造する：
8. [2-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イルスルファニル)-ベンジル]-ジメチル-アミン
11. [2-(4-フルオロ-ベンゾ[b]チオフェン-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン
12. ジメチル-[3-(2-メチルアミノメチル-フェニルスルファニル)-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル]-アミン
13. メチル-[2-(7-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イルスルファニル)-ベンジル]-アミン
14. [2-(4,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン
16. メチル-[2-(6-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イルスルファニル)-ベンジル]-アミン
17. [2-(7-メトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン
25. 4-[2-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イルスルファニル)-ベンジル]-モルホリン
26. 4-[2-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イルスルファニル)-ベンジル]-チオモルホリン。
【０１９６】
＜中間体の製造＞
＜実施例4＞
[2-(ベンゾ[b]フラン-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルの合成（方法4、方法5）
メチル-(2-トリイソプロピルシラニルスルファニル-ベンジル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル（11.7 g、28.6 mmol）をエタノール（150 mL）に溶解し、フッ化アンモニウム（1.10 g、28.6 mmol）を添加する。得られた混合物を常温で30分間撹拌し、その後減圧下で濃縮する。残渣を乾燥トルエン（175 mL）に再溶解する。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（0.65 g、0.71 mmol）、ビス(2-ジフェニルホスフィノフェニル)エーテル（0.77 g、1.43 mmol）、ナトリウムtert-ブトキシド（5.50 g、57.1 mmol）および3-ブロモ-ベンゾ[b]フラン（5.60g、28.6 mmol）をここに添加し、得られた混合物を100℃で1時間撹拌する。冷却しながら混合物をセライトによってろ過し、ろ液をシリカプラグに加える。非極性副生成物を酢酸エチル-ヘプタン（1:20）で洗浄する。生成物をその後酢酸エチル-ヘプタン（1:9）で溶出する。これにより9.2 g（88%）の表題化合物を油状物として得、これをさらに精製することなく次の段階に使用する。
【０１９７】
以下の中間体を同様に製造する：
{2-[2-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イルスルファニル)-フェニル]-エチル}-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
{2-[2-(ベンゾ[b]フラン-3-イルスルファニル)-フェニル]-エチル}-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
{3-[2-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イルスルファニル)-フェニル]-プロピル}-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
{3-[2-(ベンゾ[b]フラン-3-イルスルファニル)-フェニル]-プロピル}-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
{4-[2-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イルスルファニル)-フェニル]-ブチル}-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
{4-[2-(ベンゾ[b]フラン-3-イルスルファニル)-フェニル]-ブチル}-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル。
【０１９８】
＜実施例5＞
メチル-(2-トリイソプロピルシラニルスルファニル-ベンジル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルの合成（方法6）
(2-ヨード-ベンジル)-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル（3.0 g、8.64 mmol）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（79 mg、0.086 mmol）、ビス(2-ジフェニルホスフィノフェニル)エーテル（93 mg、0.17 mmol）、ナトリウムtert-ブトキシド（1.10 g、11.2 mmol）、トリイソプロピルシランチオール（1.73g、9.07 mmol）および乾燥トルエン（15 mL）を全て、Emrys Optimizer EXPの 20 mLマイクロ波反応装置用チューブに入れる。反応容器を密封し、160℃で15分間マイクロ波による加熱に付す。冷却し、混合物をシリカプラグに加え、生成物を酢酸エチル-ヘプタン（1:4）で溶出する。この工程をさらに3回繰り返すことにより、13.7 g（97%）の表題化合物が油状物として得られ、これをさらなる精製なしに次の段階に使用する。
【０１９９】
以下の化合物を同様に製造した：
メチル-[2-(2-トリイソプロピルシラニルスルファニル-フェニル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル 
メチル-[3-(2-トリイソプロピルシラニルスルファニル-フェニル)-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
メチル-[4-(2-トリイソプロピルシラニルスルファニル-フェニル)-ブチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル。
【０２００】
＜実施例6＞
(2-ヨード-ベンジル)-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルの合成（方法7）
リチウムアルミニウム水素化物（14.8 g、390 mmol）を乾燥ジエチルエーテル（250 mL）に懸濁し、0℃に冷却する。乾燥ジエチルエーテル（250 mL）に溶解した塩化アルミニウム（16.0g、121 mmol）を0〜5℃で滴加する。冷却浴を取り外し、混合物を常温で1時間撹拌する。得られたアルミニウム水素化物試薬溶液を0℃に冷却し、続いて、乾燥THF（500 mL）に溶解した2-ヨード-N-メチル-ベンズアミド（50.8 g, 195 mmol）を滴加する。添加の完了後に、溶液を常温に加熱し、撹拌を16時間継続する。混合物を10℃に冷却し、引き続いて水（30 mL）をゆっくりと滴加し、引き続いて2M水酸化ナトリウム（30 mL）および水（150 mL）を添加する。MgSO4を添加し、混合物を10分間撹拌し、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣を酢酸エチル（500 mL）に再溶解し、乾燥し（MgSO4）、再度濃縮することにより、45.2 g（94%）の(2-ヨード-ベンジル)-メチル-アミンを油状物として得る。(2-ヨード-ベンジル)-メチル-アミン（20.0 g、80.9 mmol）を乾燥THF（300 mL）に溶解し、ジ-tert-ブチルジカルボネート（18.5 g、85.0 mmol）を添加する。混合物を常温で1時間撹拌する。揮発性物質を蒸発により除去し、粗製混合物を酢酸エチル-ヘプタン（1:4）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することによって、28.5 g（quant.）の表題化合物を油状物として得る。
【０２０１】
以下の中間体を同様に製造した：
[2-(2-ヨード-フェニル)-エチル]-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
[4-(2-ブロモ-フェニル)-ブチル]-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル。
【０２０２】
＜実施例7＞
2-ヨード-N-メチル-ベンズアミドの合成（方法8）
塩化チオニル（29.4 mL、404 mmol）を乾燥トルエン（600mL）における2-ヨード-安息香酸（50.0 g、202 mmol）の溶液に添加する。混合物を4時間還流加熱し、溶剤を減圧下で除去する。残渣を乾燥トルエン（600 mL）に再溶解し、0℃に冷却する。40%メチルアミン（水溶液）（94.1 mL、1.21 mmol）を30分の間に0〜5℃で滴加する。その後、混合物を常温で16時間撹拌し、水（300 mL）に加え、酢酸エチルで抽出する（3 x 300 mL）。合わせた有機留分を飽和重炭酸ナトリウム溶液（250 mL）およびブライン（250 mL）で順次洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮する。これにより50.8 g（96%）の結晶質2-ヨード-N-メチル-ベンズアミドを得る。
【０２０３】
以下の中間体を同様に製造した：
2-(2-ヨード-フェニル)-N-メチル-アセトアミド
4-(2-ブロモ-フェニル)-N-メチル-ブチルアミド。
【０２０４】
＜実施例8＞
[3-(2-ブロモ-フェニル)-プロピル]-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルの合成（方法20）
メチルアミン（エタノール中8M、38 mL、304 mmol）を、メタノール中の3-(2-ブロモ-フェニル)-プロピオンアルデヒド（6.32 g、29.7 mmol）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（2.24 g、35.6 mmol）に添加する。反応混合物を0℃に冷却し、酢酸をpHが7未満になるまでゆっくりと添加する。反応混合物を0.5時間撹拌し、水酸化ナトリウムで中和する。メタノールを減圧下で除去し、酢酸エチルおよびブラインを添加する。水性相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣をTHF（150 mL）に溶解し、ジ-tert-ブチルジカルボネート（7.2 g、33 mmol）およびトリエチルアミン（5.2 mL、37.1 mmol）を添加する。反応混合物を2時間撹拌し、シリカゲルを通してろ過し、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン）によって精製することにより、3.23 g（33%）の表題化合物を得る。
【０２０５】
＜実施例9＞
3-ブロモ-ベンゾ[b]フランの合成（方法22）
クロロホルム（50 mL）に溶解した臭素（13.1 mL、250 mmol）を、クロロホルム（200 mL）におけるベンゾ[b]フラン（25 g、210 mmol）の溶液に-10℃で20分かけて滴加する。その後、混合物を0℃で1時間撹拌し、揮発性物質を蒸発させる。残渣をエタノール（50 mL）とともに撹拌し、その後ろ過する。固体物質をフィルター上でジエチルエーテル（100 mL）で洗浄する。これにより23.0 g（39%）の2,3-ジブロモ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フランを白色結晶質物質として得る。水酸化カリウムペレット（9.3 g、165 mmol）をエタノール（40 mL）に溶解し、0℃に冷却する。エタノール（90 mL）に溶解した2,3-ジブロモ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラン（23.0 g、82.7 mmol）を0℃の一定温度でここに滴加する。添加の完了後、混合物を2時間加熱還流する。混合物を減圧下で濃縮し、水（100 mL）を添加する。水性層を酢酸エチルで抽出する（3 x 100 mL）。合わせた有機留分をブライン（100 mL）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濃縮することにより、14.7g（90%）の所望の生成物を油状物として得る。
【０２０６】
＜実施例10＞
[2-(2-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イルスルファニル)-フェニル]-メタノールの合成（方法11）
リチウムアルミニウム水素化物（250 mg、6.6 mmol）を、10 mLの乾燥THFにおける2-(2-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イルスルファニル)-安息香酸メチルエステル（651 mg、2.07 mmol）の溶液に0℃で添加する。反応混合物を室温で16時間撹拌する。反応を0.5 mLの水でクエンチする。反応混合物を0.5時間撹拌し、0.25 mLの15% NaOH（水溶液）を添加する。反応混合物を1時間撹拌し、その後、1 mLの水を添加し、撹拌をさらに1時間継続する。混合物をろ過し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮することにより表題化合物を得、これはさらに精製することなく使用される。
【０２０７】
以下の中間体を同様に製造した：
[2-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イルスルファニル)-フェニル]-メタノール
[2-(5-フルオロ-ベンゾ[b]チオフェン-3-イルスルファニル)-フェニル]-メタノール
[2-(2-メチル-ベンゾ[b]フラン-3-イルスルファニル)-フェニル]-メタノール
[2-(5-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イルスルファニル)-フェニル]-メタノール
[2-(5-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-3-イルスルファニル)-フェニル]-メタノール
3-(2-ブロモ-フェニル)-プロパン-1-オール。
以下の中間体を同様に製造する：
[2-(4-フルオロ-ベンゾ[b]チオフェン-3-イルスルファニル)-フェニル]-メタノール
[2-(5-ジメチルアミノ-ベンゾ[b]チオフェン-3-イルスルファニル)-フェニル]-メタノール
[2-(7-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イルスルファニル)-フェニル]-メタノール
[2-(4,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イルスルファニル)-フェニル]-メタノール
[2-(6-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イルスルファニル)-フェニル]-メタノール
[2-(7-メトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-3-イルスルファニル)-フェニル]-メタノール。
【０２０８】
＜実施例11＞
2-(メトキシカルボニル)フェニルスルフェニルクロリドの合成（方法17） 
塩化スルフリル（0.88 mL、11 mmol）を、75 mlの乾燥1,2-ジクロロ-エタンにおけるメチル 2-[[2-(メトキシカルボニル)フェニル]ジチオ]ベンゾエートに添加する。反応混合物を室温で1時間撹拌することにより、2-(メトキシカルボニル)フェニルスルフェニルクロリドの0.29 M溶液を得る。
【０２０９】
＜実施例12＞
2-(2-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イルスルファニル)-安息香酸メチルエステルの合成（方法12）
2-(メトキシカルボニル)フェニルスルフェニルクロリド（1,2-ジクロロエタンにおける0.29 M溶液10 mL、2.9 mmol）を、5 mLの1,2-ジクロロエタンにおける2-メチル-ベンゾ[b]チオフェン（445 mg、3mmol）の溶液に添加する。反応混合物を0℃に冷却する。塩化アルミニウム（400 mg、3 mmol）を添加し、反応混合物を室温で4時間撹拌する。反応を水でクエンチする。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣を酢酸エチル-ヘプタンを溶離剤として用いるシルカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。これにより651 mg（69%）の表題化合物を油状物として得る。
【０２１０】
以下の中間体を同様に製造した：
2-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イルスルファニル)-安息香酸メチルエステル
2-(5-フルオロ-ベンゾ[b]チオフェン-3-イルスルファニル)-安息香酸メチルエステル
2-(2-メチル-ベンゾ[b]フラン-3-イルスルファニル)-安息香酸メチルエステル
2-(5-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イルスルファニル)-安息香酸メチルエステル
2-(5-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-3-イルスルファニル)-安息香酸メチルエステル。
【０２１１】
以下の中間体を同様に製造する：
2-(4-フルオロ-ベンゾ[b]チオフェン-3-イルスルファニル)-安息香酸メチルエステル
2-(5-ジメチルアミノ-ベンゾ[b]チオフェン-3-イルスルファニル)-安息香酸メチルエステル
2-(7-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イルスルファニル)-安息香酸メチルエステル
2-(4,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イルスルファニル)-安息香酸メチルエステル
2-(6-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イルスルファニル)-安息香酸メチルエステル
2-(7-メトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-3-イルスルファニル)-安息香酸メチルエステル
2-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イルスルファニル)-5-メチル-安息香酸メチルエステル
2-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イルスルファニル)-4-クロロ-安息香酸メチルエステル。
【０２１２】
＜実施例13＞
メチル 2-[[2-(メトキシカルボニル)フェニル]ジチオ]ベンゾエートの合成（方法18）
6 mLの硫酸を、150 mL メタノール中の2,2'-ジチオジ安息香酸（20g、65.3 mmol）に添加する。反応混合物を3日間還流する。反応混合物を室温に冷却し、飽和NaHCO3水溶液を添加する。メタノールを減圧下で除去する。得られた不均一な混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮することにより、17.8 g（82%）の表題化合物を固体として得、これはさらに精製することなく使用される。
【０２１３】
＜実施例14＞
2-メトキシカルボニル-4-メチル-ベンゼンスルフェニルクロリドの合成（方法13、方法14） 
トリエチルアミントリス(フッ化水素) （500μL、3.1 mmol）を、THF（10 mL）中の(2-トリイソプロピルシラニルスルファニル-フェニル)-酢酸メチルエステルに添加する。得られた混合物を50℃で30分間撹拌し、その後減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルプラグに入れ、(2-メルカプト-フェニル)-酢酸メチルエステルを酢酸エチル-ヘプタン（1:4）で溶出し、減圧下で濃縮する。
【０２１４】
以下の中間体を同様に製造する：
4-クロロ-2-メルカプト-安息香酸メチルエステル
2-メルカプト-5-メチル-安息香酸メチルエステル（上記のように得られる）を15 mLの1,2-ジクロロ-エタンに溶解し、10 mL 1,2-ジクロロ-エタン中のN-クロロスクシンイミド（414 mg, 3.1 mmol）に0℃で添加する。得られた混合物を室温で15分間撹拌することにより、表題化合物の溶液を得、これはさらに精製することなく使用される。
【０２１５】
以下の中間体を同様に製造する：
3-クロロ-6-メトキシカルボニル-ベンゼンスルフェニルクロリド。
【０２１６】
＜実施例15＞
5-メチル-2-トリイソプロピルシラニルスルファニル-安息香酸メチルエステルの合成（方法15）
2-ブロモ-5-メチル-安息香酸メチルエステル（2.06 g、9.00 mmol）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（83 mg、0.09 mmol）、ビス(2-ジフェニルホスフィノフェニル)エーテル（97 mg、0.18 mmol）、ナトリウムtert-ブトキシド（1.00 g、10.4 mmol）、トリイソプロピルシランチオール（1.37g、7.2 mmol）および乾燥トルエン（10 mL）を全て、Emrys Optimizer EXPの 20 mLマイクロ波反応装置用チューブに入れる。反応容器を密封し、150℃で30分間マイクロ波による加熱に付す。冷却し、混合物をシリカプラグに加え、生成物を酢酸エチル-ヘプタン（2:8）で溶出する。これにより表題化合物を油状物として得、これをさらなる精製なしに次の段階に使用する。
【０２１７】
以下の中間体を同様に製造する：
4-クロロ-2-トリイソプロピルシラニルスルファニル-安息香酸メチルエステル。
【０２１８】
＜実施例16＞
2-ブロモ-5-メチル-安息香酸メチルエステル（方法16）
1 mLのH2SO4を、75 mL メタノール中の2-ブロモ-5-メチル-安息香酸（7.5 g、70 mmol）に添加する。反応混合物を16時間還流し、室温に冷却する。100 mLの飽和NaHCO3（水溶液）を添加する。メタノールを減圧下で除去する。得られた混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮することにより表題化合物を得る。以下の中間体を同様に製造する：
2-ブロモ-4-クロロ-安息香酸メチルエステル
メチル 2-[[2-(メトキシカルボニル)フェニル]ジチオ]ベンゾエート。
【０２１９】
＜実施例17＞
2-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イルスルファニル)-5,N-ジメチル-ベンズアミドの合成（方法9）
カルボニルジイミダゾール（324 mg、2 mmol）を、mLの乾燥THFにおける2-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イルスルファニル)-5-メチル-安息香酸（300 mg、1 mmol）に添加し、室温で2時間撹拌する。2.5 mLのメチルアミン（THF中2M、5 mmol）を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌する。酢酸エチルを添加し、有機相を1 N HCl（水溶液）およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮することにより表題化合物を得、これをさらに精製することなく次の段階に使用する。
【０２２０】
以下の中間体を同様に製造する：
2-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イルスルファニル)-4-クロロ-N-メチル-ベンズアミド
2-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イルスルファニル)-ベンズアミド。
【０２２１】
＜実施例18＞
2-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イルスルファニル)-5-メチル-安息香酸の合成（方法10）
LiOH（480 mg、20 mmol）を、16 mLのTHF／水（3:1）混合物中における2-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イルスルファニル)-5-メチル-安息香酸メチルエステル（630 mg、2 mmol）に添加する。反応混合物を2時間還流し、室温に冷却する。水および酢酸エチルを添加し、有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮することによって表題化合物を得、これをさらに精製することなく次の段階に使用する。
【０２２２】
以下の中間体を同様に製造する：
2-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イルスルファニル)-4-クロロ-安息香酸
2-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イルスルファニル)-安息香酸。
【０２２３】
＜実施例19＞
4-(2-ブロモ-フェニル)-酪酸の合成
100 mLの乾燥THFにおける塩化メタンスルホニル（7.7 mL、97 mmol）を、アルゴン雰囲気下で0℃において、200 mLの乾燥THFにおける3-(2-ブロモ-フェニル)-プロパン-1-オール（17.4 g、80.9 mmol）およびトリエチルアミン（14.7 g、146 mmol）の溶液に添加する。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮することにより、23 g（97%）のメタンスルホン酸3-(2-ブロモ-フェニル)-プロピルエステルを油状物として得る。300 mLの乾燥DMF中のメタンスルホン酸3-(2-ブロモ-フェニル)-プロピルエステル（23g、78 mmol）を、乾燥DMFにおけるシアン化カリウム（15.3 g、235 mmol）の懸濁液に添加する。反応混合物を60℃で16時間撹拌する。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出する（3回）。有機相をブラインで洗浄し（2回）、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルプラグに入れ、酢酸エチル／ヘプタン（1:4）で溶出し、減圧下で濃縮することにより、16.0 gの4-(2-ブロモ-フェニル)-ブチロニトリル（91%）を油状物として得る。300 mLの濃HClを、150 mL酢酸中の4-(2-ブロモ-フェニル)-ブチロニトリル（16.0 g、71 mmol）に添加する。反応混合物を60℃で16時間撹拌する。反応混合物を減圧下で部分的に濃縮し、水に加える。混合物を酢酸エチルで抽出する（3回）。有機相をブラインで洗浄し（2回）、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮することにより、表題化合物を結晶質物質として得る。
表1  実施例1〜19の化合物の製造に使用する試薬
【０２２４】
【表２】
2008546680.tif 000030
【０２２５】
表2  測定分子量（M+H+）、測定HPLC保持時間（tR、分）ならびにUVおよびELSD純度（%）
【０２２６】
【表３】
2008546680.tif 000031
【０２２７】
＜実施例20＞
トランスポーター阻害アッセイ
（ラット皮質シナプトソームへの[3H]-5-HT取り込みの測定）
雄ウィスターラット（Wistar rats）（125〜225 g）由来の全脳を、小脳を除いて、ガラス/テフロン・ホモジナイザーを用いて、1mM のニアラミドを加えた0.40 Mショ糖中で均質化（homogenized）した。ホモジネート（homogenate）を4℃ において1000 x gで10分間遠心分離した。ペレット（pellet）を廃棄し、上清を40.000 x g で20分間遠心分離した。最終的に得られたペレットをアッセイ緩衝液中で均質化した（元の組織0.5 mg /ウェル）。試験化合物（または緩衝液）および10 nMの[3H]- 5-HTを96ウェルプレートに添加した。アッセイ緩衝液の組成：123 mM NaCl、4.82 mM KCl、0.973 mM CaCl2、1.12 mM MgSO4、12.66 mM Na2HPO4、2.97 mM NaH2PO4、0.162 mM EDTA、2g/lグルコースおよび0,2g/l アスコルビン酸。緩衝液は、10分間、95% 02/5% C02で処理することにより酸素を包含させた。組織を0.2 mLの最終アッセイ容量に添加することによりインキュベーションを開始した。放射性リガンドとともに37 oCで15分間インキュベーションした後に、サンプルを減圧下、ユニフィルターGF/Cガラスファイバーフィルター（0.1%のポリエチレンイミンで30分浸漬）で直接ろ過し、1 x 0,2 mlのアッセイ緩衝液で直ちに洗浄した。非特異的な取り込みは、シタロプラム（最終濃度10 μM）を用いて測定した。シタロプラムは、用量反応曲線のようなすべての実験において対照基準として含まれる。
【０２２８】
（ラット皮質シナプトソームへの[3H]ノルアドレナリンの取り込みの測定）
雄ウィスターラット（125〜225 g）由来の新鮮な後頭-、側頭-および頭頂葉皮質を、ガラス/テフロン・ホモジナイザーを用いて、0.4 Mショ糖中で均質化した。ホモジネートを4℃ において1000 x gで10分間遠心分離した。ペレットを廃棄し、上清を40.000 x g で20分間遠心分離した。最終的に得られたペレットを今回のアッセイ緩衝液：123 mM NaCl、4.82 mM KCl、0.973 mM CaCl2、1.12 mM MgSO4、12.66 mM Na2HPO4、2.97 mM NaH2PO4、0.162 mM EDTA、2g/lグルコースおよび0,2g/l アスコルビン酸中で均質化した（元の組織7,2mg/mL = 1 mg /140オl）。緩衝液は、10分間、95% 02/5% C02で処理することにより酸素を包含させた。ペレットを140倍容量のアッセイ緩衝液に懸濁した。組織を試験化合物と混合し、そして10分間のプレインキュベーションの後、10 nM [3H]-ノルアドレナリンを0.2 mLの最終容量まで添加して、混合物を37℃で15分間インキュベーションを行った。15分間インキュベーションした後に、サンプルを減圧下、ユニフィルターGF/Cガラスファイバーフィルター（0.1%のポリエチレンイミンで30分浸漬）で直接ろ過し、1 x 0,2 mLのアッセイ緩衝液で直ちに洗浄した。非特異的な取り込みは、タルスプラム（talsupram）（最終濃度10 μM）を用いて測定した。デュロキセチンが、用量反応曲線のようなすべての実験において対照基準として含まれる。
【０２２９】
（ラット皮質シナプトソームへの[3H]ドーパミンの取り込みの測定）
組織の調製：雄ウィスターラット（125〜250 g）を断頭により屠殺し、解剖により線条体を直ちに採取して、氷冷0.40 Mショ糖に入れた。該組織を徐々に均質化し（ガラステフロンホモジナイザー）、P2フラクションを遠心分離（1000 g、10分および40000 g、20分, 4℃）により得て、560容量部の改変Krebs-Ringerリン酸緩衝液（pH 7.4）に懸濁した。
【０２３０】
組織0.25 mg／ウェル（140μl）（初めの組織）を、試験懸濁液と混合した。室温でプレインキュベーションの5分後に、12.5 nMの3H-ドーパミンを添加して、該混合物につき室温（RT）で5分間インキュベーションを行った。最終容量は0.2 mLである。
【０２３１】
該インキュベーションを、サンプルを減圧下において1 x 0,2mlの緩衝液洗浄液を用いてWhatman GF/Cフィルターを通してろ過することにより終了させた。該フィルターを乾燥し、適当なシンチレーション液（Optiphase Supermix）を添加した。暗所で2時間置いた後に、放射活性含量を液体シンチレーション計測により測定した。100μMのベンズトロピンの存在下で測定した非特異的結合および受動輸送を差し引くことにより取り込み量を求めた。取り込み阻害の測定には、6桁の範囲をカバーする10個の濃度の薬物を使用した。
【０２３２】
3H-DA ＝ New England Nuclear社製の3,4-(ring-2,5,6-3H)ドーパミン塩酸塩、比放射能30〜50 Ci/mmol。
Hyttel, Biochem. Pharmacol. 1978, 27, 1063-1068；
Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & bil. Psychiat. 1982, 6, 277-295； 
Hyttel & Larsen, Acta Pharmacol. Tox. 1985, 56, suppl. 1, 146-153。
【国際調査報告】
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