(57)【要約】  本発明は一般式(I)【化１】2008534541.tif 000418（式中、基R1〜R15、Ａ、Ｂ、Ｌ、ｉ並びにX1-X4は明細書及び特許請求の範囲に定義されたとおりである）の置換1,2-エチレンジアミン並びにアルツハイマー病(AD)及び同様の疾患の治療のためのこれらの使用に関する。
2008534541.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(I)
【化１】
2008534541.tif 000405
の化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、これらの混合物又はこれらの塩。
〔式中、
Ａはアリール又はヘテロアリールを表わし、
基Ａは基Ｌに加えて必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよく、
Ｌは夫々の場合に互いに独立に水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、シアノ、ニトロ、F3C、HF2C、FH2C、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-アルキル-S、C1-6-アルキル-S-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルケニル、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルケニル、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルケニル-C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルケニル-C2-6-アルケニル、C3-7-シクロアルケニル-C2-6-アルキニル、アリール、アリール-C1-6-アルキル、アリール-C2-6-アルケニル、アリール-C2-6-アルキニル、複素環、複素環-C1-6-アルキル、複素環-C2-6-アルケニル、複素環-C2-6-アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C2-6-アルケニル、ヘテロアリール-C2-6-アルキニル、R15-O、R15-O-C1-3-アルキル、(R14)2N、(R14)2N-CO、R14-CO-(R14)N、(R14)2N-CO-(R14)N、R14-SO2-(R14)N、(R14)2N-SO2又はR14-SO2を表わし、上記基は必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、シアノ、ニトロ、F3C、HF2C、FH2C、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、C1-3-アルキル、C1-6-アルコキシ、(R14)2N、(R14)2N-C1-3-アルキル、(R14)2N-CO及びHOSO2-の中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよく、
ｉは０、１、２又は３を表わし、
ＢはC1-4-アルキレンブリッジを表わし、
C3-4-アルキレンブリッジの場合には、そのC3-4-アルキレンブリッジ（これは基Ａに結合されている）のCH2基は-O-により置換されていてもよく、また
そのC1-4-アルキレンブリッジは必要によりフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、F3C、HF2C、FH2C、C1-4-アルキル、C1-6-アルキル-S-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、複素環、複素環-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル、R15-O、(R14)2N-SO2、(R14)2N、(R14)2N-C1-3-アルキル、(R14)2N-CO、R14-SO2、R14-CO-(R14)N、R14-SO2(R14)N、(R14)2N-SO2、R14-CO-及びR14-SO-の中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよく、またそのC1-4-アルキレンブリッジの同じ炭素原子に結合された二つのC1-4-アルキル基が一緒に結合されてC3-7-シクロアルキル基を形成してもよく、また上記基及びそのC1-4-アルキル基から形成されたC3-7-シクロアルキル基が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、シアノ、ニトロ、F3C、HF2C、FH2C、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、R15-O-C1-3-アルキル、R14-CO(R14)N、R14-SO2(R14)N、(R14)2N、(R14)2N-C1-3-アルキル、(R14)2N-CO、(R14)2N-SO2-及びHOSO2-の中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよく、
R1は水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルケニル、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルケニル、C3-7-シクロアルケニル-C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルケニル-C2-6-アルケニル、C3-7-シクロアルケニル-C2-6-アルキニル、アリール、アリール-C1-6-アルキル、アリール-C2-6-アルケニル、アリール-C2-6-アルキニル、複素環、複素環-C1-6-アルキル、複素環-C2-6-アルケニル、複素環-C2-6-アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C2-6-アルケニル又はヘテロアリール-C2-6-アルキニルを表わし、
上記基は必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、シアノ、ニトロ、F3C、HF2C、FH2C、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、(R14)2N、(R14)2N-C1-3-アルキル、(R14)2N-CO、(R14)2N-SO2、R14-CO-(R14)N、R14-SO2-(R14)N及びHOSO2-の中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよく、
X1は窒素又はC(R10)を表わし、
X2、X3、X4は夫々互いに独立に窒素又はC(R11)を表わし、但し、基X1、X2、X3及びX4の０個、１個、２個又は３個が窒素であってもよいことを条件とし、
R2はC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、R15-O-C1-3-アルキル、C1-6-アルキル-S-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルケニル、C3-7-シクロアルケニル-C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルケニル-C2-6-アルケニル、C3-7-シクロアルケニル-C2-6-アルキニル、複素環、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、複素環-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキル-C2-3-アルケニル、複素環-C2-3-アルケニル、複素環-C2-3-アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール-C1-3-アルキル、アリール-C2-3-アルケニル、アリール-C2-3-アルキニル、ヘテロアリール-C2-3-アルケニル又はヘテロアリール-C2-3-アルキニルを表わし、
上記基は必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、F3C、HF2C、FH2C、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、シアノ、ニトロ、(R14)2N、HOSO2-、C1-3-アルキル、C1-6-アルキル-S-C1-3-アルキル、(R14)2N-SO2-、R14-CO-(R14)N、R14-SO2-(R14)N、(R14)2N-C1-3-アルキル、(R14)2N-CO、R15-O及びR15-O-C1-3-アルキルの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよく、
R3、R4は夫々互いに独立に水素、C1-6-アルキル、フッ素、F3C、HF2C又はFH2Cを表わし、
R5、R7は夫々互いに独立に水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、複素環、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルキニル、複素環-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキル-C2-4-アルケニル、複素環-C2-4-アルケニル、複素環-C2-4-アルキニル、C3-7-シクロアルケニル、C3-7-シクロアルケニル-C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルケニル-C2-6-アルケニル、C3-7-シクロアルケニル-C2-6-アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール-C1-3-アルキル、アリール-C2-3-アルケニル、ヘテロアリール-C2-3-アルケニル、アリール-C2-3-アルキニル又はヘテロアリール-C2-3-アルキニルを表わし、
上記基は必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、シアノ、ニトロ、C1-3-アルキル、R15-O、C1-3-アルキル-S、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル、アリール-C1-6-アルキル、R14-CO-(R14)N、R14-SO2-(R14)N、(R14)2N-SO2-、(R14)2N、(R14)2N-C1-3-アルキル、(R14)2N-CO及びHOSO2-の中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよく、
R6、R9は夫々互いに独立に水素、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C2-6-アルケニル、複素環-C1-3-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル又はC2-6-アルキニルを表わし、
上記基は必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、C1-3-アルキル、C1-6-アルコキシ及び(R14)2Nの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよく、
R8は水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキル-C2-4-アルケニル、C3-7-シクロアルキル-C2-4-アルキニル、C3-7-シクロアルケニル、C3-7-シクロアルケニル-C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルケニル-C2-6-アルケニル、C3-7-シクロアルケニル-C2-6-アルキニル、複素環、複素環-C1-3-アルキル、複素環-C2-4-アルケニル、複素環-C2-4-アルキニル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、アリール-C2-4-アルケニル、アリール-C2-4-アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール-C2-4-アルケニル又はヘテロアリール-C2-4-アルキニルを表わし、
上記基は必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、シアノ、ニトロ、C1-3-アルキル、複素環、複素環-C1-3-アルキル、R15-O、R15-O-C1-3-アルキル、R15-S、R15-S-C1-3-アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル、アリール-C1-6-アルキル、(R14)2N、(R14)2N-C1-3-アルキル、(R14)2N-CO、(R14)2N-CO-N(R14)-、(R14)2N-SO2-及びHOSO2-の中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよく、
R10は水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルキニル、複素環、複素環-C1-6-アルキル、複素環-C2-6-アルケニル、複素環-C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルケニル、複素環-C2-4-アルケニル、C3-7-シクロアルケニル、C3-7-シクロアルケニル-C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルケニル-C2-6-アルケニル、C3-7-シクロアルケニル-C2-6-アルキニル、アリール、アリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、アリール-C2-6-アルケニル、ヘテロアリール-C2-6-アルケニル、アリール-C2-6-アルキニルもしくはヘテロアリール-C2-6-アルキニル、R15-O、R15-O-C1-3-アルキル、R12-SO2-(R13)N又はR12-CO-(R13)Nを表わし、
上記基は必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、シアノ、ニトロ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-アルキル-S、C1-6-アルキル-S-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル、アリール、アリール-C1-6-アルキル、複素環、複素環-C1-6-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、R15-O、R15-O-CO、R15-CO、R15-O-CO-(R14)N、(R14)2N-CO-O、R15-O-C1-3-アルキル、(R14)2N、(R14)2N-CO、R14-CO-(R14)N、(R14)2N-CO-(R14)N、(R14)2N-SO2-、(R14)2N-SO2-(R14)N、R14-SO2-、F3C、HF2C、FH2C、F3C-O、HF2C-O、FH2C-O及びR14-SO2-(R14)Nの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよく、
R11は夫々互いに独立に水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、R15-O、(R14)2N又はC1-3-アルキルを表わし、
そのC1-3-アルキル基は必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよく、
R12はC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルケニル、アリール-C2-3-アルケニル、ヘテロアリール-C2-4-アルケニル、複素環-C2-4-アルケニル、アリール-C2-3-アルキニル、C3-7-シクロアルキル-C2-4-アルキニル、複素環-C2-4-アルキニル、ヘテロアリール-C2-3-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル、複素環、複素環-C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルケニル、C3-7-シクロアルケニル-C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルケニル-C2-6-アルケニル、C3-7-シクロアルケニル-C2-6-アルキニル、アリール、アリール-C1-4-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル又は(R14)2Nを表わし、
上記基は必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、シアノ、ニトロ、C1-3-アルキル、複素環、複素環-C1-3-アルキル、R15-O、R15-O-C1-3-アルキル、R14-CO-(R14)N、(R14)2N-SO2-(R14)N、(R14)2N-SO2-、R14-SO2-、R14-SO、R14-S、(R14)2N、(R14)2N-C1-3-アルキル及び(R14)2N-COの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよく、
R13は水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、複素環、複素環-C1-3-アルキル、複素環-C2-3-アルケニル、複素環-C2-3-アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C2-3-アルケニル、ヘテロアリール-C2-3-アルキニル又はヘテロアリール-C1-3-アルキルを表わし、
上記基は必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、シアノ、ニトロ、C1-3-アルキル、複素環、複素環-C1-3-アルキル、R15-O、R15-O-C1-3-アルキル、(R14)2N、(R14)2N-C1-3-アルキル及びR14COの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよく、又は
R12及びR13は一緒になってC2-6-アルキレンブリッジを形成し、その結果、R13に結合された窒素原子及びR12に結合されたSO2-基又はCO基の包含とともに複素環が形成され、
そのC2-6-アルキレンブリッジの１個又は２個のCH2基は夫々の場合に２個のＯ原子もしくはＳ原子又はＯ原子とＳ原子が一緒に直接結合されない様式で互いに独立にＯ、Ｓ、SO、SO2又はN(R14)により置換されていてもよく、また
上記C2-6-アルキレンブリッジのＣ原子は必要によりフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、シアノ、F3C、HF2C、FH2C、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、オキソ及びニトロの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよく、
R14は夫々互いに独立に水素、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ-C1-3-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル、アリールもしくはアリール-C1-3-アルキル、複素環、複素環-C1-3-アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール-C1-3-アルキルを表わし、
その同じ窒素原子に一緒に結合された二つのC1-6-アルキル基はC2-6-アルキレンブリッジを形成してもよく、その結果、基R14に結合された窒素原子の包含とともに複素環が形成され、
そのC2-6-アルキレンブリッジのCH2基はＯ、Ｓ又はN(R14)により置換されていてもよく、また
上記基及び複素環は必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、シアノ、ニトロ、C1-3-アルキル、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、(R15)2N-CO又は(R15)2Nの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよく、かつ
R15は夫々互いに独立に水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、複素環、複素環-C1-3-アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール-C1-3-アルキルを表わし、
上記基は必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、シアノ、ニトロ、C1-3-アルキル及びC1-3-アルコキシの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよい〕
【請求項２】
Ａがフェニル基、ビフェニル基、ナフチル基又は５員、６員、７員、８員、９員もしくは10員芳香族単環式もしくは二環式ヘテロアリール基（これはＮ、Ｏ及びＳから選ばれた1-4個のヘテロ原子を含む）を表わすことを特徴とする、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
基
【化２】
2008534541.tif 000406
が
【化３】
2008534541.tif 000407
の中から選ばれることを特徴とする、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ａがフェニル、チエニル、チアゾリル又はピリジルを表わすことを特徴とする、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｌが夫々の場合に互いに独立に水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、F3C、HF2C、FH2C、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、複素環、複素環-C1-3-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル、R15-O、R15-O-C1-3-アルキル、(R14)2N、(R14)2N-CO、R14-CO-(R14)N、(R14)2N-CO-(R14)N、(R14)2N-SO2-、R14-SO2-(R14)N又はC1-3-アルキル-SO2-を表わし、
上記基が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、F3C、HF2C、FH2C、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、(R14)2N、(R14)2N-C1-3-アルキル及び(R14)2N-COの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよく、かつ
ｉが０、１又は２を表わすことを特徴とする、請求項１から４の一つ以上に記載の化合物。
【請求項６】
Ｌが夫々の場合に互いに独立に水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ヒドロキシ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、フェニル、(R14)2N、(R14)2N-CO、R14-CO-(R14)N、(R14)2N-CO-(R14)N、R14-SO2-(R14)N又は(R14)2N-SO2-を表わし、
上記基が必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよく、かつ
ｉが０、１又は２を表わすことを特徴とする、請求項１から４の一つ以上に記載の化合物。
【請求項７】
Ｌが夫々の場合に互いに独立に水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、C1-4-アルキル又はC1-4-アルコキシを表わし、
上記基が必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよく、かつ
ｉが０、１又は２を表わすことを特徴とする、請求項１から４の一つ以上に記載の化合物。
【請求項８】
ＢがC1-4-アルキレンブリッジを表わし、
そのC1-4-アルキレンブリッジが必要によりフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、F3C、HF2C、FH2C、C1-4-アルキル、C1-6-アルキル-S-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、複素環、複素環-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル、R15-O、(R14)2N-SO2-、(R14)2N、(R14)2N-C1-3-アルキル、(R14)2N-CO、R14-SO2-、R14-CO-(R14)N、R14-SO2(R14)N、(R14)2N-SO2-、R14-CO及びR14-SOの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよく、また
そのC1-4-アルキレンブリッジの同じ炭素原子に結合された二つのC1-4-アルキル基が一緒に結合されてC3-7-シクロアルキル基を形成してもよく、また
上記基及びそのC1-4-アルキル基から形成されたC3-7-シクロアルキル基が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、シアノ、ニトロ、F3C、HF2C、FH2C、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、R15-O-C1-3-アルキル、R14-CO(R14)N、R14-SO2(R14)N、(R14)2N、(R14)2N-C1-3-アルキル、(R14)2N-CO、(R14)2N-SO2-及びHOSO2-の中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよいことを特徴とする、請求項１から７の一つ以上に記載の化合物。
【請求項９】
ＢがC1-4-アルキレンブリッジを表わし、
そのC1-4-アルキレンブリッジが必要により互いに独立にフッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、F3C、HF2C、FH2C、C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、複素環、複素環-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル、R15-O、(R14)2N-SO2-及び(R14)2Nの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよく、また
そのC1-4-アルキレンブリッジの同じ炭素原子に結合された二つのC1-4-アルキル基が一緒に結合されてC3-7-シクロアルキル基を形成してもよく、また
上記基及びそのC1-4-アルキル基から形成されたC3-7-シクロアルキル基が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、F3C、HF2C、FH2C、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ及びR15-O-C1-3-アルキルの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよいことを特徴とする、請求項１から７の一つ以上に記載の化合物。
【請求項１０】
ＢがC1-4-アルキレンブリッジを表わし、
そのC1-4-アルキレンブリッジが必要により互いに独立にC1-4-アルキル、フェニル又はベンジルの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよく、また
そのC1-4-アルキレンブリッジの同じ炭素原子に結合された二つのC1-4-アルキル基が一緒に結合されてC3-6-シクロアルキル基を形成してもよく、また
上記基及びそのC1-4-アルキル基から形成されたC3-6-シクロアルキル基が必要により互いに独立にフッ素、ヒドロキシ及びC1-3-アルコキシの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよいことを特徴とする、請求項１から７の一つ以上に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｂが
【化４】
2008534541.tif 000408
（式中、１個以上の水素原子が必要によりフッ素により置換されていてもよい）
の中から選ばれることを特徴とする、請求項１から７の一つ以上に記載の化合物。
【請求項１２】
ＢがC1-2-アルキレンブリッジを表わし、
そのC1-2-アルキレンブリッジが必要により一つ以上のC1-4-アルキル基により置換されていてもよく、また
そのC1-2-アルキレンブリッジの同じ炭素原子に結合された二つのC1-4-アルキル基が一緒に結合されてシクロプロピル基を形成してもよく、また
上記C1-2-アルキレンブリッジ及び／又はそのC1-4-アルキル基及び／又はそれから形成されたシクロプロピル基の１個以上の水素原子が必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよいことを特徴とする、請求項１から７の一つ以上に記載の化合物。
【請求項１３】
部分式(II)
【化５】
2008534541.tif 000409
が
【化６】
2008534541.tif 000410
【化７】
2008534541.tif 000411
【化８】
2008534541.tif 000412
【化９】
2008534541.tif 000413
【化１０】
2008534541.tif 000414
の中から選ばれることを特徴とする、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
R1が水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、複素環、複素環-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール-C1-3-アルキルを表わし、
上記基が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、F3C、HF2C、FH2C、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ及びヒドロキシ-C1-3-アルキルの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよいことを特徴とする、請求項１から１３の一つ以上に記載の化合物。
【請求項１５】
R1が水素、C1-4-アルキル、C3-4-アルケニル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキルを表わし、
上記基が必要により互いに独立にフッ素、ヒドロキシ及びC1-3-アルコキシの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよいことを特徴とする、請求項１から１３の一つ以上に記載の化合物。
【請求項１６】
R2がC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-アルコキシ-C1-3-アルキル、C1-6-アルキル-S-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、複素環、複素環-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール-C1-3-アルキルを表わし、
上記基が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、F3C、HF2C、FH2C、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1-3-アルキル、(R14)2N-SO2-、(R14)2N、R14-CO-(R14)N、R14-SO2-(R14)N、(R14)2N-C1-3-アルキル、(R14)2N-CO、R15-O及びR15-O-C1-3-アルキルの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよいことを特徴とする、請求項１から１５の一つ以上に記載の化合物。
【請求項１７】
R2がC1-6-アルキル、C2-6-アルキニル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル、複素環-C1-3-アルキル、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール-C1-3-アルキルを表わし、上記ヘテロアリール基がＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含む５員又は６員芳香族ヘテロアリール基を意味し、また
上記基が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ヒドロキシ、C1-3-アルキル、F3C、HF2C、FH2C、C1-3-アルコキシ及び(R14)2Nの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよいことを特徴とする、請求項１から１５の一つ以上に記載の化合物。
【請求項１８】
R2がn-プロピル、n-ブチル、2-プロピニル、2-ブチニル、ベンジル、2-フェニルエチル、ピリジルメチル、フラニルメチル、チエニルメチル又はチアゾリルメチルを表わし、
上記プロピル基、ブチル基、プロピニル基及びブチニル基が必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよく、またベンジル基、2-フェニルエチル基、フラニルメチル基、チエニルメチル基又はチアゾリルメチル基が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、メチル、F3C、HF2C、FH2C及びH2Nの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよいことを特徴とする、請求項１から１５の一つ以上に記載の化合物。
【請求項１９】
R3が水素、C1-6-アルキル、フッ素、F3C、HF2C又はFH2Cを表わし、かつ
R4が水素を表すことを特徴とする、請求項１から１８の一つ以上に記載の化合物。
【請求項２０】
R8が水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルケニル、C3-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキル、複素環、複素環-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール-C1-3-アルキルを表わし、
上記基が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1-3-アルキル、複素環、複素環-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル、(R14)2N、(R14)2N-C1-3-アルキル、(R14)2N-CO、(R14)2N-CO-N(R14)-、(R14)2N-SO2-、R15-O、R15-O-C1-3-アルキル、R15-S及びR15-S-C1-3-アルキルの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよいことを特徴とする、請求項１から１９の一つ以上に記載の化合物。
【請求項２１】
R8が水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル、複素環、複素環-C1-3-アルキル、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール-C1-3-アルキルを表わし、
上記ヘテロアリール基がＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含む５員又は６員芳香族ヘテロアリール基を意味し、また
上記基が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、カルボキシ、ヒドロキシ、シアノ、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルコキシ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキル-S、C1-3-アルキル-S-C1-3-アルキル、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、複素環、複素環-C1-3-アルキル、(R14)2N、(R14)2N-C1-3-アルキル、(R14)2N-CO-N(R14)-及び(R14)2N-SO2-の中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよいことを特徴とする、請求項１から１９の一つ以上に記載の化合物。
【請求項２２】
R8が水素、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル、フェニル-C1-3-アルキル又はテトラヒドロピラニル-C1-3-アルキルを表わし、
上記基が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、ピロリジン-1-イルメチル、ヒドロキシ、シアノ、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル-S、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、(R14)2N、(R14)2N-C1-3-アルキル、(R14)2N-CO-N(R14)-及び(R14)2N-SO2-の中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよいことを特徴とする、請求項１から１９の一つ以上に記載の化合物。
【請求項２３】
R5、R7が夫々互いに独立に水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、複素環、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、複素環-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルケニル、C3-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-3-アルキル又はヘテロアリール-C1-3-アルキルを表わし、
上記基が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル-S、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル、アリール-C1-3-アルキル、(R14)2N-SO2-、(R14)2N、(R14)2N-C1-3-アルキル及び(R14)2N-COの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよいことを特徴とする、請求項１から２２の一つ以上に記載の化合物。
【請求項２４】
R5がC1-6-アルキル、シクロプロピル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル又はフェニル-C1-3-アルキルを表わし、
上記基が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ及び(R14)2Nの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよく、かつ
R7がC1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル、フェニル又はフェニル-C1-3-アルキルを表わし、
上記基が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ及び(R14)2Nの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよいことを特徴とする、請求項１から２２の一つ以上に記載の化合物。
【請求項２５】
R5、R7が夫々互いに独立にC1-4-アルキル又はシクロプロピルを表わし、
上記基の１個以上の水素原子が必要によりフッ素原子により置換されていてもよいことを特徴とする、請求項１から２２の一つ以上に記載の化合物。
【請求項２６】
R6が水素を表わし、かつ
R9が水素又はC1-4-アルキルを表わし、
そのC1-4-アルキル基の１個以上の水素原子がフッ素により置換されていてもよいことを特徴とする、請求項１から２５の一つ以上に記載の化合物。
【請求項２７】
R10が水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル、複素環、複素環-C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルケニル、アリール、アリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、R15-O、R15-O-C1-3-アルキル、R12-SO2-(R13)N又はR12-CO-(R13)Nを表わし、
上記基が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、シアノ、ニトロ、C3-7-シクロアルキル、複素環、(R14)2N、(R14)2N-CO、R15-CO、R15-O-CO、R14-CO-(R14)N、(R14)2N-CO-(R14)N、(R14)2N-SO2-、(R14)2N-SO2-(R14)N、R14-SO2-、C1-4-アルキル、R15-O、C1-4-アルキル-S、F3C、HF2C、FH2C、F3C-O、HF2C-O、FH2C-O及びR14-SO2-(R14)Nの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよく、かつ
R11が夫々互いに独立に水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メチル又はF3Cを表わすことを特徴とする、請求項１から２６の一つ以上に記載の化合物。
【請求項２８】
R10が水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-オキシ、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルコキシ、1,3-ジアザシクロヘキサン-2-オン-1-イル、2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル、3-オキソモルホリノ、1,1-ジオキソ-〔1,2,6〕チアジアジナン-2-イル、フェニル、ピリジル、チエニル、フリル、R12-CO-(R13)N又はR12-SO2-(R13)Nを表わし、
上記基が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、カルボキシ、シアノ、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、C1-4-アルキル-S、R15-CO、R15-O-CO、R14-SO2-、F3C、HF2C、FH2C、F3C-O、HF2C-O、FH2C-O及び(R14)2N-COの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよく、かつ
R11が夫々互いに独立に水素、フッ素、塩素又は臭素を表わすことを特徴とする、請求項１から２６の一つ以上に記載の化合物。
【請求項２９】
R10がR12-CO-(R13)N、R12-SO2-(R13)N、シアノフェニル又はシアノチエニルを表わし、
上記シアノフェニル基及びシアノチエニル基が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、F3C、HF2C、FH2C、F3C-O、HF2C-O及びFH2C-Oの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよく、かつ
R11が夫々互いに独立に水素、フッ素、塩素又は臭素を表わすことを特徴とする、請求項１から２６の一つ以上に記載の化合物。
【請求項３０】
R12がC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、複素環、複素環-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルケニル、C3-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル又は(R14)2Nを表わし、
上記基が必要によりフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1-3-アルキル、複素環、複素環-C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、R14-CO-(R14)N、R14-SO2(R14)N、(R14)2N-SO2-、R14-SO2-、R14-SO、R14-S、(R14)2N、(R14)2N-C1-3-アルキル及び(R14)2N-COの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよく、かつ
R13が水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、複素環、複素環-C1-3-アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール-C1-3-アルキルを表わし、
上記基が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、シアノ、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、複素環、複素環-C1-3-アルキル、(R14)2N-及び(R14)2N-C1-3-アルキルの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよく、又は
R12及びR13が一緒になってC2-6-アルキレンブリッジを形成し、その結果、R13に結合された窒素原子及びR12に結合されたSO2-基又はCO基の包含とともに複素環が形成され、
そのC2-6-アルキレンブリッジの１個又は２個のCH2基が夫々の場合に２個のＯ原子もしくはＳ原子又は１個のＯ原子とＳ原子が一緒に直接結合されない様式で互いに独立にＯ、Ｓ、SO、SO2又はN(R14)により置換されていてもよく、また
上記C2-6-アルキレンブリッジのＣ原子が必要により互いに独立にフッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、F3C、HF2C、FH2C、C1-3-アルキル及びC1-3-アルコキシの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよいことを特徴とする、請求項１から２９の一つ以上に記載の化合物。
【請求項３１】
R12がC1-6-アルキル、複素環、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル又は(R14)2Nを表わし、
上記ヘテロアリール基がＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１個又は２個のヘテロ原子を含む５員又は６員芳香族ヘテロアリール基を意味し、最大１個のＯ又はＳ原子が存在してもよく、また
上記基が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、シアノ、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、複素環、複素環-C1-3-アルキル、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、(R14)2N及び(R14)2N-C1-3-アルキルの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよく、かつ
R13が水素、C1-6-アルキル、複素環、複素環-C1-3-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール-C1-3-アルキルを表わし、
上記ヘテロアリール基がＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１個又は２個のヘテロ原子を含む５員又は６員芳香族ヘテロアリール基を意味し、最大１個のＯ又はＳ原子が存在してもよく、また
上記基が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、シアノ、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、複素環、複素環-C1-3-アルキル、(R14)2N-及び(R14)2N-C1-3-アルキルの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよく、又は
R12及びR13が一緒になってC2-6-アルキレンブリッジを形成し、その結果、R13に結合された窒素原子及びR12に結合されたSO2基又はCO基の包含とともに複素環が形成され、
そのC2-6-アルキレンブリッジの１個又は２個のCH2基が夫々の場合に２個のＯ原子もしくはＳ原子又はＯ原子とＳ原子が一緒に直接結合されない様式で互いに独立にＯ、Ｓ、SO、SO2又はN(R14)により置換されていてもよく、また
上記C2-6-アルキレンブリッジのＣ原子が必要により互いに独立にフッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、F3C、HF2C、FH2C、C1-3-アルキル及びC1-3-アルコキシの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよいことを特徴とする、請求項１から２９の一つ以上に記載の化合物。
【請求項３２】
R12がC1-4-アルキル、モルホリニル、フェニル、ベンジル、ピリジル又は(CH3)2Nを表わし、
上記基が必要により互いに独立にフッ素、塩素及び臭素の中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよく、
R13が水素、メチル、エチル、フェニル又は4-フルオロフェニルを表わし、
上記基が必要により互いに独立にフッ素、塩素及び臭素の中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよく、又は
R12及びR13がR13に結合された窒素原子及びR12に結合されたSO2基又はCO基の包含とともに一緒になって式(IIa)、(IIb)、(IIc)又は(IId)
【化１１】
2008534541.tif 000415
の複素環を形成することを特徴とする、請求項１から２９の一つ以上に記載の化合物。
【請求項３３】
R12及びR13が一緒になってC2-6-アルキレンブリッジを形成し、その結果、R13に結合された窒素原子及びR12に結合されたSO2基又はCO基の包含とともに複素環が形成され、
そのC2-6-アルキレンブリッジの１個又は２個のCH2基が夫々の場合に２個のＯ原子もしくはＳ原子又はＯ原子とＳ原子が一緒に直接結合されない様式で互いに独立にＯ、Ｓ、SO、SO2又はN(R14)により置換されていてもよく、また
上記C2-6-アルキレンブリッジのＣ原子が必要により互いに独立にフッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、F3C、HF2C、FH2C、C1-3-アルキル及びC1-3-アルコキシの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよいことを特徴とする、請求項１から２９の一つ以上に記載の化合物。
【請求項３４】
R12及びR13がR13に結合された窒素原子及びR12に結合されたSO2基又はCO基の包含とともに一緒になって式(IIa)、(IIb)、(IIc)又は(IId)
【化１２】
2008534541.tif 000416
の複素環を形成することを特徴とする、請求項１から２９の一つ以上に記載の化合物。
【請求項３５】
R14が水素又はC1-6-アルキルを表わし、
そのC1-6-アルキル基の１個以上の水素原子がフッ素により置換されていてもよいことを特徴とする、請求項１から３４の一つ以上に記載の化合物。
【請求項３６】
R15が水素又はC1-3-アルキルを表わすことを特徴とする、請求項１から３５の一つ以上に記載の化合物。
【請求項３７】
式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)又は(Ie)
【化１３】
2008534541.tif 000417
（式中、Ａ、Ｂ、Ｌ、x2、x3、x4、ｉ、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14及びR15は先の請求項に示された意味を有する）
の中から選ばれた請求項１から３６の一つ以上に記載の化合物。
【請求項３８】
請求項１から３７の一つ以上に記載の化合物の生理学上許される塩。
【請求項３９】
薬物としての請求項１から３８の一つ以上に記載の化合物の使用。
【請求項４０】
必要により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に請求項１から３８の一つ以上に記載の化合物を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項４１】
ベータ-セクレターゼインヒビター、ガンマ-セクレターゼインヒビター、アミロイド凝集インヒビター、直接又は間接に作用する神経保護物質；酸化防止剤、Coxインヒビター、Ａβ低下特性を付加的に、又は専ら有するNSAID、HMG-CoAレダクターゼインヒビター、アセチルコリンステラーゼインヒビター、NMDA受容体アンタゴニスト、AMPAアゴニスト；神経伝達物質の濃度又は放出を変調する物質；成長ホルモンの分泌を誘発する物質、CB-1受容体アンタゴニスト又は逆アゴニスト、抗生物質、PDE-IVインヒビター、PDE-IXインヒビター、GABAA逆アゴニスト、ニコチンアゴニスト、ヒスタミンH3アンタゴニスト、5HAT-4アゴニスト又は部分アゴニスト、5HT-6アンタゴニスト、a2-アドレノレセプターアンタゴニスト、ムスカリン様M1アゴニスト、ムスカリン様M2アンタゴニスト及び代謝調節型グルタメート受容体５陽性モジュレーターの中から選ばれた一種以上の医療有効活性物質を含む、請求項４０記載の医薬組成物。
【請求項４２】
アルツヘメド、ビタミンＥ、ギンコリド、ドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ガランタミン、メマンチン、NS-2330、イブタモレンメシレート、カプロモレリン、ミノサイクリン及びリファムピシンの中から選ばれた一種以上の医療有効活性物質を含む、請求項４０又は４１記載の医薬組成物。
【請求項４３】
β-セクレターゼインヒビターとしての請求項１から３８の一つ以上に記載の少なくとも一種の化合物の使用。
【請求項４４】
アミロイド前駆体タンパク質(APP)の異常なプロセシング又はＡベータペプチドの凝集と関連する疾患又は症状の治療又は予防に適している薬物を調製するための請求項１から３８の一つ以上に記載の少なくとも一種の化合物又は請求項４０から４２の一つ以上に記載の医薬組成物の使用。
【請求項４５】
β-セクレターゼ活性を抑制することにより影響し得る疾患又は症状の治療又は予防に適している薬物を調製するための請求項１から３８の一つ以上に記載の少なくとも一種の化合物又は請求項４０から４２の一つ以上に記載の医薬組成物の使用。
【請求項４６】
アスパルチルプロテアーゼカテプシンＤを抑制することにより影響し得る疾患又は症状の治療又は予防に適している薬物を調製するための請求項１から３８の一つ以上に記載の少なくとも一種の化合物又は請求項４０から４２の一つ以上に記載の医薬組成物の使用。
【請求項４７】
腫瘍細胞の転移を予防するための薬物を調製するための請求項１から３８の一つ以上に記載の少なくとも一種の化合物又は請求項４０から４２の一つ以上に記載の医薬組成物の使用。
【請求項４８】
アルツハイマー病(AD)、MCI（“軽度の認知障害”）、トリソミー21（ダウン症候群）、脳アミロイド血管障害、変性痴呆、アミロイドーシスによる遺伝性脳出血、ダッチタイプ(HCHWA-D)、レービー体によるアルツハイマー痴呆、トラウマ、卒中、膵臓炎、封入体筋炎(IBM)、及びその他の末梢アミロイドーシス、糖尿病又は動脈硬化の治療又は予防のための薬物を調製するための請求項１から３８の一つ以上に記載の少なくとも一種の化合物又は請求項４０から４２の一つ以上に記載の医薬組成物の使用。
【請求項４９】
アルツハイマー病(AD)の治療又は予防のための薬物を調製するための請求項１から３８の一つ以上に記載の少なくとも一種の化合物又は請求項４０から４２の一つ以上に記載の医薬組成物の使用。
【請求項５０】
β-セクレターゼを有効抑制量の請求項１から３８の一つ以上に記載の化合物と接触させることを特徴とする、β-セクレターゼ活性の抑制方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般式(I)
【０００２】
【化１】
2008534541.tif 000003
【０００３】
（式中、基R1〜R15、Ａ、Ｂ、Ｌ、ｉ及びX1-X4は以下に定義される）
の置換1,2-エチレンジアミン（これらの互変異性体、立体異性体、これらの混合物及びこれらの塩を含む）に関する。本発明の更なる対象は本発明の式(I)の化合物を含む医薬組成物並びにアルツハイマー病(AD)及びアミロイド前駆体タンパク質(APP)の異常なプロセシング又はＡベータペプチドの凝集と関連するその他の疾患だけでなく、β-セクレターゼの抑制により治療又は予防し得る疾患の治療及び／又は予防のための医薬組成物を調製するための本発明の化合物の使用に関する。このような疾患として、MCI（“軽度の認知障害”）、トリソミー21（ダウン症候群）、脳アミロイド血管障害、変性痴呆、アミロイドーシスによる遺伝性脳出血、ダッチタイプ(HCHWA-D)、レービー体によるアルツハイマー痴呆、トラウマ、卒中、膵臓炎、封入体筋炎(IBM)、及びその他の末梢アミロイドーシス、糖尿病及び動脈硬化が挙げられる。
本発明の化合物はまたアスパルチルプロテアーゼカテプシンＤを抑制し、それ故、腫瘍細胞の転移を抑制するのに適している。
更に、本発明は本発明の医薬組成物及び化合物の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
EP 652 009 A1は細胞培養及び生体内でベータ-アミロイドペプチドの生成を抑制するアスパルテートプロテアーゼのインヒビターを記載している。
WO 00/69262はベータ-セクレターゼ及びADの治療のための潜在的な活性物質を見出すためのアッセイにおけるその使用を開示している。
WO 01/00663はメマプシン２（ヒトベータ-セクレターゼ）だけでなく、組換え触媒活性酵素を開示している。また、メマプシン２のインヒビターを同定する方法が記載されている。
WO 01/00665はADの治療のためのメマプシン２のインヒビターを開示している。
WO 03/057721はADの治療のための置換アミノカルボキサミドを開示している。
現在、ADを予防、停止又は反転することができる有効な治療方法はない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
それ故、本発明の課題はβ-セクレターゼにより媒介されるAPP（アミロイド前駆体タンパク質）の開裂を抑制する新規置換1,2-エチレンジアミンを提供することである。
本発明の更なる課題は無機酸又は有機酸との本発明の化合物の生理学上許される塩を提供することである。
本発明の別の課題は、必要により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に、本発明の少なくとも一種の化合物又は本発明の生理学上許される塩を含む医薬組成物を提供することである。
更に、本発明は必要により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に本発明の化合物及び／又は相当する塩から選ばれる、一種以上、好ましくは一種の活性物質だけでなく、一種以上、好ましくは一種の付加的な活性物質を含む医薬組成物に関する。
更に、本発明はβ-セクレターゼを抑制するための本発明の化合物の少なくとも一種の使用に関する。
また、本発明はアミロイド前駆体タンパク質(APP)の異常なプロセシング又はＡベータペプチドの凝集と関連する疾患又は症状の治療又は予防に適している新規医薬組成物を提供しようとする。
また、本発明はβ-セクレターゼ活性を抑制することにより影響し得る疾患又は症状の治療又は予防に適している新規医薬組成物を提供しようとする。
また、本発明はアルツハイマー病(AD)並びにAPPの異常なプロセシング又はＡベータペプチドの凝集と関連するその他の疾患だけでなく、β-セクレターゼの抑制により治療又は予防し得る疾患、特にADの治療及び／又は予防に適している新規医薬組成物を提供しようとする。
また、本発明はβ-セクレターゼ活性の抑制方法に関する。
本発明の更なる目的は以上の言及及び以下になされる言及から直ちに当業者に明らかであろう。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
第一の局面において、本発明は一般式(I)
【０００７】
【化２】
2008534541.tif 000004
【０００８】
の置換1,2-エチレンジアミン、これらの互変異性体、立体異性体、これらの混合物及びこれらの塩、特にこれらの生理学上許される塩に関する。
式中、
Ａはアリール又はヘテロアリールを表わし、
基Ａは基Ｌに加えて必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよく、
Ｌは夫々の場合に互いに独立に水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、シアノ、ニトロ、F3C、HF2C、FH2C、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-アルキル-S、C1-6-アルキル-S-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルケニル、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルケニル、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルケニル-C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルケニル-C2-6-アルケニル、C3-7-シクロアルケニル-C2-6-アルキニル、アリール、アリール-C1-6-アルキル、アリール-C2-6-アルケニル、アリール-C2-6-アルキニル、複素環、複素環-C1-6-アルキル、複素環-C2-6-アルケニル、複素環-C2-6-アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C2-6-アルケニル、ヘテロアリール-C2-6-アルキニル、R15-O、R15-O-C1-3-アルキル、(R14)2N、(R14)2N-CO、R14-CO-(R14)N、(R14)2N-CO-(R14)N、R14-SO2-(R14)N、(R14)2N-SO2又はR14-SO2を表わし、上記基は必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、シアノ、ニトロ、F3C、HF2C、FH2C、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、C1-3-アルキル、C1-6-アルコキシ、(R14)2N、(R14)2N-C1-3-アルキル、(R14)2N-CO及びHOSO2-の中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよく、
ｉは０、１、２又は３を表わし、
ＢはC1-4-アルキレンブリッジを表わし、
【０００９】
C3-4-アルキレンブリッジの場合には、そのC3-4-アルキレンブリッジ（これは基Ａに結合されている）のCH2基は-O-により置換されていてもよく、また
そのC1-4-アルキレンブリッジは必要によりフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、F3C、HF2C、FH2C、C1-4-アルキル、C1-6-アルキル-S-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、複素環、複素環-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル、R15-O、(R14)2N-SO2、(R14)2N、(R14)2N-C1-3-アルキル、(R14)2N-CO、R14-SO2、R14-CO-(R14)N、R14-SO2(R14)N、(R14)2N-SO2、R14-CO-及びR14-SO-の中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよく、またそのC1-4-アルキレンブリッジの同じ炭素原子に結合された二つのC1-4-アルキル基が一緒に結合されてC3-7-シクロアルキル基を形成してもよく、また上記基及びそのC1-4-アルキル基から形成されたC3-7-シクロアルキル基が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、シアノ、ニトロ、F3C、HF2C、FH2C、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、R15-O-C1-3-アルキル、R14-CO(R14)N、R14-SO2(R14)N、(R14)2N、(R14)2N-C1-3-アルキル、(R14)2N-CO、(R14)2N-SO2-及びHOSO2-の中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよく、
【００１０】
R1は水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルケニル、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルケニル、C3-7-シクロアルケニル-C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルケニル-C2-6-アルケニル、C3-7-シクロアルケニル-C2-6-アルキニル、アリール、アリール-C1-6-アルキル、アリール-C2-6-アルケニル、アリール-C2-6-アルキニル、複素環、複素環-C1-6-アルキル、複素環-C2-6-アルケニル、複素環-C2-6-アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C2-6-アルケニル又はヘテロアリール-C2-6-アルキニルを表わし、
上記基は必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、シアノ、ニトロ、F3C、HF2C、FH2C、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、(R14)2N、(R14)2N-C1-3-アルキル、(R14)2N-CO、(R14)2N-SO2、R14-CO-(R14)N、R14-SO2-(R14)N及びHOSO2-の中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよく、
X1は窒素又はC(R10)を表わし、
X2、X3、X4は夫々互いに独立に窒素又はC(R11)を表わし、但し、基X1、X2、X3及びX4の０個、１個、２個又は３個が窒素であってもよいことを条件とし、
【００１１】
R2はC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、R15-O-C1-3-アルキル、C1-6-アルキル-S-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルケニル、C3-7-シクロアルケニル-C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルケニル-C2-6-アルケニル、C3-7-シクロアルケニル-C2-6-アルキニル、複素環、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、複素環-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキル-C2-3-アルケニル、複素環-C2-3-アルケニル、複素環-C2-3-アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール-C1-3-アルキル、アリール-C2-3-アルケニル、アリール-C2-3-アルキニル、ヘテロアリール-C2-3-アルケニル又はヘテロアリール-C2-3-アルキニルを表わし、
上記基は必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、F3C、HF2C、FH2C、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、シアノ、ニトロ、(R14)2N、HOSO2-、C1-3-アルキル、C1-6-アルキル-S-C1-3-アルキル、(R14)2N-SO2-、R14-CO-(R14)N、R14-SO2-(R14)N、(R14)2N-C1-3-アルキル、(R14)2N-CO、R15-O及びR15-O-C1-3-アルキルの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよく、
R3、R4は夫々互いに独立に水素、C1-6-アルキル、フッ素、F3C、HF2C又はFH2Cを表わし、
R5、R7は夫々互いに独立に水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、複素環、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルキニル、複素環-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキル-C2-4-アルケニル、複素環-C2-4-アルケニル、複素環-C2-4-アルキニル、C3-7-シクロアルケニル、C3-7-シクロアルケニル-C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルケニル-C2-6-アルケニル、C3-7-シクロアルケニル-C2-6-アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール-C1-3-アルキル、アリール-C2-3-アルケニル、ヘテロアリール-C2-3-アルケニル、アリール-C2-3-アルキニル又はヘテロアリール-C2-3-アルキニルを表わし、
上記基は必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、シアノ、ニトロ、C1-3-アルキル、R15-O、C1-3-アルキル-S、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル、アリール-C1-6-アルキル、R14-CO-(R14)N、R14-SO2-(R14)N、(R14)2N-SO2-、(R14)2N、(R14)2N-C1-3-アルキル、(R14)2N-CO及びHOSO2-の中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよく、
R6、R9は夫々互いに独立に水素、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C2-6-アルケニル、複素環-C1-3-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル又はC2-6-アルキニルを表わし、
上記基は必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、C1-3-アルキル、C1-6-アルコキシ及び(R14)2Nの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよく、
【００１２】
R8は水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキル-C2-4-アルケニル、C3-7-シクロアルキル-C2-4-アルキニル、C3-7-シクロアルケニル、C3-7-シクロアルケニル-C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルケニル-C2-6-アルケニル、C3-7-シクロアルケニル-C2-6-アルキニル、複素環、複素環-C1-3-アルキル、複素環-C2-4-アルケニル、複素環-C2-4-アルキニル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、アリール-C2-4-アルケニル、アリール-C2-4-アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール-C2-4-アルケニル又はヘテロアリール-C2-4-アルキニルを表わし、
上記基は必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、シアノ、ニトロ、C1-3-アルキル、複素環、複素環-C1-3-アルキル、R15-O、R15-O-C1-3-アルキル、R15-S、R15-S-C1-3-アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル、アリール-C1-6-アルキル、(R14)2N、(R14)2N-C1-3-アルキル、(R14)2N-CO、(R14)2N-CO-N(R14)-、(R14)2N-SO2-及びHOSO2-の中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよく、
R10は水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルキニル、複素環、複素環-C1-6-アルキル、複素環-C2-6-アルケニル、複素環-C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルケニル、複素環-C2-4-アルケニル、C3-7-シクロアルケニル、C3-7-シクロアルケニル-C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルケニル-C2-6-アルケニル、C3-7-シクロアルケニル-C2-6-アルキニル、アリール、アリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、アリール-C2-6-アルケニル、ヘテロアリール-C2-6-アルケニル、アリール-C2-6-アルキニルもしくはヘテロアリール-C2-6-アルキニル、R15-O、R15-O-C1-3-アルキル、R12-SO2-(R13)N又はR12-CO-(R13)Nを表わし、
上記基は必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、シアノ、ニトロ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-アルキル-S、C1-6-アルキル-S-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル、アリール、アリール-C1-6-アルキル、複素環、複素環-C1-6-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、R15-O、R15-O-CO、R15-CO、R15-O-CO-(R14)N、(R14)2N-CO-O、R15-O-C1-3-アルキル、(R14)2N、(R14)2N-CO、R14-CO-(R14)N、(R14)2N-CO-(R14)N、(R14)2N-SO2-、(R14)2N-SO2-(R14)N、R14-SO2-、F3C、HF2C、FH2C、F3C-O、HF2C-O、FH2C-O及びR14-SO2-(R14)Nの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよく、
【００１３】
R11は夫々互いに独立に水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、R15-O、(R14)2N又はC1-3-アルキルを表わし、
そのC1-3-アルキル基は必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよく、
R12はC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルケニル、アリール-C2-3-アルケニル、ヘテロアリール-C2-4-アルケニル、複素環-C2-4-アルケニル、アリール-C2-3-アルキニル、C3-7-シクロアルキル-C2-4-アルキニル、複素環-C2-4-アルキニル、ヘテロアリール-C2-3-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル、複素環、複素環-C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルケニル、C3-7-シクロアルケニル-C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルケニル-C2-6-アルケニル、C3-7-シクロアルケニル-C2-6-アルキニル、アリール、アリール-C1-4-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル又は(R14)2Nを表わし、
上記基は必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、シアノ、ニトロ、C1-3-アルキル、複素環、複素環-C1-3-アルキル、R15-O、R15-O-C1-3-アルキル、R14-CO(R14)N、(R14)2N-SO2(R14)N、(R14)2N-SO2-、R14-SO2-、R14-SO、R14-S、(R14)2N、(R14)2N-C1-3-アルキル及び(R14)2N-COの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよく、
【００１４】
R13は水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、複素環、複素環-C1-3-アルキル、複素環-C2-3-アルケニル、複素環-C2-3-アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C2-3-アルケニル、ヘテロアリール-C2-3-アルキニル又はヘテロアリール-C1-3-アルキルを表わし、
上記基は必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、シアノ、ニトロ、C1-3-アルキル、複素環、複素環-C1-3-アルキル、R15-O、R15-O-C1-3-アルキル、(R14)2N、(R14)2N-C1-3-アルキル及びR14COの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよく、又は
R12及びR13は一緒になってC2-6-アルキレンブリッジを形成し、その結果、R13に結合された窒素原子及びR12に結合されたSO2-基又はCO基の包含とともに複素環が形成され、
そのC2-6-アルキレンブリッジの１個又は２個のCH2基は夫々の場合に２個のＯ原子もしくはＳ原子又はＯ原子とＳ原子が一緒に直接結合されない様式で互いに独立にＯ、Ｓ、SO、SO2又はN(R14)により置換されていてもよく、また
上記C2-6-アルキレンブリッジのＣ原子は必要によりフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、シアノ、F3C、HF2C、FH2C、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、オキソ及びニトロの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよく、
R14は夫々互いに独立に水素、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ-C1-3-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル、アリールもしくはアリール-C1-3-アルキル、複素環、複素環-C1-3-アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール-C1-3-アルキルを表わし、
その同じ窒素原子に一緒に結合された二つのC1-6-アルキル基はC2-6-アルキレンブリッジを形成してもよく、その結果、基R14に結合された窒素原子の包含とともに複素環が形成され、
そのC2-6-アルキレンブリッジのCH2基はＯ、Ｓ又はN(R14)により置換されていてもよく、また
上記基及び複素環は必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、シアノ、ニトロ、C1-3-アルキル、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、(R15)2N-CO-又は(R15)2N-の中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよく、かつ
R15は夫々互いに独立に水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、複素環、複素環-C1-3-アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール-C1-3-アルキルを表わし、
上記基は必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、シアノ、ニトロ、C1-3-アルキル及びC1-3-アルコキシの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよい。
【００１５】
一般式(I)の本発明の化合物及びこれらの生理学上許される塩は有益な薬理学的性質、特にβ-セクレターゼ活性、特にAPPのβ-セクレターゼ媒介開裂に対する抑制効果を有する。加えて、本発明の化合物は驚く程良好な細胞活性を特徴とする。
カテプシンＤ活性に対する本発明の化合物の抑制特性に鑑みて、これらの化合物はまた腫瘍細胞の転移を抑制するのに適している。
本発明はまた無機酸又は有機酸との本発明の化合物の生理学上許される塩に関する。
それ故、本発明はまた薬物としての本発明の化合物（生理学上許される塩を含む）の使用に関する。
更に、本発明は必要により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に本発明の少なくとも一種の化合物又は本発明の生理学上許される塩を含む医薬組成物に関する。
【００１６】
更に、本発明は必要により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に、一種以上、好ましくは一種の活性物質（これは本発明の化合物及び／又は相当する塩から選ばれる）だけでなく、例えば、ベータ-セクレターゼインヒビター；ガンマ-セクレターゼインヒビター；アミロイド凝集インヒビター、例えば、アルツヘメド；直接又は間接に作用する神経保護物質；酸化防止剤、例えば、ビタミンＥ又はギンコリド；坑炎症性物質、例えば、Coxインヒビター、Ａβ低下特性を付加的に、又は専ら有するNSAID；HMG-CoAレダクターゼインヒビター（スタチン）；アセチルコリンステラーゼインヒビター、例えば、ドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ガランタミン；NMDA受容体アンタゴニスト、例えば、メマンチン；AMPAアゴニスト；神経伝達物質の濃度又は放出を変調する物質、例えば、NS-2330；成長ホルモンの分泌を誘発する物質、例えば、イブタモレンメシレート及びカプロモレリン；CB-1受容体アンタゴニスト又は逆アゴニスト；抗生物質、例えば、ミノサイクリン又はリファムピシン；PDE-IVインヒビター及びPDE-IXインヒビター、GABAA逆アゴニスト、ニコチンアゴニスト、ヒスタミンH3アンタゴニスト、5HAT-4アゴニスト又は部分アゴニスト、5HT-6アンタゴニスト、a2-アドレノレセプターアンタゴニスト、ムスカリン様M1アゴニスト、ムスカリン様M2アンタゴニスト、代謝調節型グルタメート受容体５陽性モジュレーター、並びに本発明の化合物の効力及び／又は安全性が増大され、かつ／又は望ましくない副作用が軽減されるような様式で受容体又は酵素を変調するその他の物質の中から選ばれた、一種以上、好ましくは一種の活性物質を含む医薬組成物に関する。
更に、本発明は必要により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に、一種以上、好ましくは一種の活性物質（これは本発明の化合物及び／又は相当する塩から選ばれる）だけでなく、アルツヘメド、ビタミンＥ、ギンコリド、ドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ガランタミン、メマンチン、NS-2330、イブタモレンメシレート、カプロモレリン、ミノサイクリン及び／又はリファムピシンの中から選ばれた一種以上、好ましくは一種の活性物質を含む医薬組成物に関する。
【００１７】
更に、本発明はβ-セクレターゼを抑制するための本発明の化合物の少なくとも一種の使用に関する。
また、本発明はアミロイド前駆体タンパク質(APP)の異常なプロセシング又はＡベータペプチドの凝集と関連する疾患又は症状の治療又は予防に適している医薬組成物を調製するための本発明の少なくとも一種の化合物又はこのような化合物の生理学上許される塩の使用に関する。
また、本発明はβ-セクレターゼ活性を抑制することにより影響し得る疾患又は症状の治療又は予防に適している医薬組成物を調製するための本発明の少なくとも一種の化合物又はこのような化合物の生理学上許される塩の使用に関する。
また、本発明はアルツハイマー病(AD)及びAPPの異常なプロセシング又はＡベータペプチドの凝集と関連するその他の疾患だけでなく、β-セクレターゼの抑制により治療又は予防し得る疾患、特にADの治療及び／又は予防に適している薬物を調製するための本発明の少なくとも一種の化合物又は本発明の医薬組成物の使用に関する。このような疾患として、MCI（“軽度の認知障害”）、トリソミー21（ダウン症候群）、脳アミロイド血管障害、変性痴呆、アミロイドーシスによる遺伝性脳出血、ダッチタイプ(HCHWA-D)、レービー体によるアルツハイマー痴呆、トラウマ、卒中、膵臓炎、封入体筋炎(IBM)、並びにその他の末梢アミロイドーシス、糖尿病及び動脈硬化が挙げられる。
更に、本発明はβ-セクレターゼを抑制量の本発明の化合物の一種と接触させることを特徴とする、β-セクレターゼ活性の抑制方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
特にことわらない限り、基、残基及び置換基R1〜R15、Ａ、Ｂ、Ｌ、ｉ及びX1-X4は先に、また以下に示される意味を有する。
残基、置換基又は基が化合物中に１回より多く現れる場合、それらは同じ意味又は異なる意味を有してもよい。
本発明の化合物の好ましい実施態様において、基
【００１９】
【化３】
2008534541.tif 000005
【００２０】
がフェニル基、ビフェニル基、ナフチル基又は５員、６員、７員、８員、９員もしくは10員芳香族単環式もしくは二環式ヘテロアリール基（これはＮ、Ｏ及びＳから選ばれた1-4個のヘテロ原子を含む）を表わす。
本発明の化合物の別の好ましい実施態様において、基
【００２１】
【化４】
2008534541.tif 000006
【００２２】
がフェニル環又はＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１個もしくは２個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員芳香族ヘテロアリール基（最大１個のＯ原子又はＳ原子が存在してもよい）を表わす。
別の好ましい実施態様において、基
【００２３】
【化５】
2008534541.tif 000007
【００２４】
が下記の意味を有する。
【００２５】
【化６】
2008534541.tif 000008
【００２６】
特に好ましい実施態様において、基
【００２７】
【化７】
2008534541.tif 000009
【００２８】
がフェニル基、チエニル基、チアゾリル基、特に2-チアゾリル基、又はピリジルを表わし、フェニル基、チエニル基、特に3-チエニル基、及びピリジル基、特に2-ピリジル基が特に好ましいと考えられる。
置換基Ｌが夫々の場合に互いに独立に水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、F3C、HF2C、FH2C、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、複素環、複素環-C1-3-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル、R15-O、R15-O-C1-3-アルキル、(R14)2N、(R14)2N-CO、R14-CO-(R14)N、(R14)2N-CO-(R14)N、(R14)2N-SO2-、R14-SO2-(R14)N又はC1-3-アルキル-SO2-を表わすことが好ましく、上記基が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、F3C、HF2C、FH2C、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、(R14)2N、(R14)2N-C1-3-アルキル及び(R14)2N-COの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよい。
置換基Ｌが夫々の場合に互いに独立に水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ヒドロキシ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、フェニル、(R14)2N、(R14)2N-CO、R14-CO-(R14)N、(R14)2N-CO-(R14)N、R14-SO2-(R14)N又は(R14)2N-SO2-を表わすことが特に好ましく、上記基が必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい。
置換基Ｌの最も特に好ましい意味は、夫々の場合に互いに独立に、水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、C1-4-アルキル又はC1-4-アルコキシであり、上記基が必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい。
置換基Ｌの特に好ましい意味は、夫々の場合に互いに独立に、水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル及びメトキシである。
【００２９】
指数ｉは値０、１又は２をとってもよいことが好ましい。特に好ましい実施態様において、指数ｉの値が０又は１である。
本発明の化合物の好ましい実施態様において、基ＢがC1-4-アルキレンブリッジを表わし、これがが必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、F3C、HF2C、FH2C、C1-4-アルキル、C1-6-アルキル-S-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、複素環、複素環-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル、R15-O、(R14)2N-SO2-、(R14)2N、(R14)2N-C1-3-アルキル、(R14)2N-CO、R14-SO2-、R14-CO-(R14)N、R14-SO2(R14)N、(R14)2N-SO2-、R14-CO及びR14-SOの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよく、またそのC1-4-アルキレンブリッジの同じ炭素原子に結合された二つのC1-4-アルキル基が一緒に結合されてC3-7-シクロアルキル基を形成してもよく、また上記基及びそのC1-4-アルキル基から形成されたC3-7-シクロアルキル基が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、シアノ、ニトロ、F3C、HF2C、FH2C、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、R15-O-C1-3-アルキル、R14-CO(R14)N、R14-SO2(R14)N、(R14)2N、(R14)2N-C1-3-アルキル、(R14)2N-CO、(R14)2N-SO2-及びHOSO2-の中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよい。
本発明の化合物の別の好ましい実施態様において、基ＢがC1-4-アルキレンブリッジを表わし、これが必要により互いに独立にフッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、F3C、HF2C、FH2C、C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、複素環、複素環-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル、R15-O、(R14)2N-SO2-及び(R14)2Nの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよく、またそのC1-4-アルキレンブリッジの同じ炭素原子に結合された二つのC1-4-アルキル基が一緒に結合されてC3-7-シクロアルキル基を形成してもよく、また上記基及びそのC1-4-アルキル基から形成されたC3-7-シクロアルキル基が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、F3C、HF2C、FH2C、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ及びR15-O-C1-3-アルキルの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよい。
特に好ましくは、基ＢがC1-4-アルキレンブリッジを表わし、そのC1-4-アルキレンブリッジが必要により互いに独立にC1-4-アルキル、フェニル及びベンジルの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよく、またそのC1-4-アルキレンブリッジの同じ炭素原子に結合された二つのC1-4-アルキル基が一緒に結合されてC3-6-シクロアルキル基を形成してもよく、また上記基及びそのC1-4-アルキル基から形成されたC3-7-シクロアルキル基が必要により互いに独立にフッ素、ヒドロキシ及びC1-3-アルコキシの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよい。
基Ｂが
【００３０】
【化８】
2008534541.tif 000010
【００３１】
（式中、１個以上の水素原子が必要によりフッ素により置換されていてもよい）
の中から選ばれる本発明の化合物が最も特に好ましい。
別の最も特に好ましい実施態様において、ＢがC1-2-アルキレンブリッジであり、これが必要により一つ以上のC1-4-アルキル基により置換されていてもよく、またそのC1-2-アルキレンブリッジの同じ炭素原子に結合された二つのC1-4-アルキル基が一緒に結合されてシクロプロピル基を形成してもよく、また上記C1-2-アルキレンブリッジ及び／又はそのC1-4-アルキル基及び／又はそれから形成されたシクロプロピル基の１個以上の水素原子が必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい。
基Ｂが
【００３２】
【化９】
2008534541.tif 000011
【００３３】
（式中、１個以上の水素原子が必要によりフッ素により置換されていてもよい）
の中から選ばれる本発明のこれらの化合物が特に好ましい。
別の好ましい実施態様は部分式(II)
【００３４】
【化１０】
2008534541.tif 000012
【００３５】
が
【００３６】
【化１１】
2008534541.tif 000013
【００３７】
【化１２】
2008534541.tif 000014
【００３８】
【化１３】
2008534541.tif 000015
【００３９】
【化１４】
2008534541.tif 000016
【００４０】
【化１５】
2008534541.tif 000017
【００４１】
の中から選ばれる本発明のこれらの化合物を含む。
基R1が水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、複素環、複素環-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-3-アルキルの中から選ばれることが好ましく、上記基が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、F3C、HF2C、FH2C、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ及びヒドロキシ-C1-3-アルキルの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよい。
水素、C1-4-アルキル、C3-4-アルケニル、C3-6-シクロアルキル及びC3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキルの中から選ばれたこれらの基R1が特に好ましく、上記基が必要により互いに独立にフッ素、ヒドロキシ及びC1-3-アルコキシの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよい。
水素及びC1-4-アルキルの中から選ばれた基R1が最も特に好ましく、そのC1-4-アルキル基が１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい。
R1が水素である本発明のこれらの化合物が特に好ましい。
好ましい実施態様において、X1がC(R10)であり、かつX2、X3、X4が夫々互いに独立にC(R11)を表わし、基R11が夫々互いに独立に先に、また以下にR11について示される定義から選ばれてもよい。
特に好ましい実施態様において、X1がC(R10)であり、かつX2、X3、X4が夫々の場合に=CH-基を表す。
【００４２】
好ましい基R2はC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-アルコキシ-C1-3-アルキル、C1-6-アルキル-S-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、複素環、複素環-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-3-アルキルの中から選ばれた基であり、上記基が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、F3C、HF2C、FH2C、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1-3-アルキル、(R14)2N-SO2-、(R14)2N、R14-CO-(R14)N、R14-SO2(R14)N、(R14)2N-C1-3-アルキル、(R14)2N-CO、R15-O及びR15-O-C1-3-アルキルの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよい。
特に好ましい基R2はC1-6-アルキル、C2-6-アルキニル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル、複素環-C1-3-アルキル、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-3-アルキルの中から選ばれた基であり、上記ヘテロアリール基がＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含む５員又は６員芳香族ヘテロアリール基を意味し、また上記基が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ヒドロキシ、C1-3-アルキル、F3C、HF2C、FH2C、C1-3-アルコキシ及び(R14)2Nの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよい。
その他の特に好ましい基R2はC1-6-アルキル、C2-6-アルキニル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル、複素環-C1-3-アルキル、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-3-アルキルの中から選ばれた基であり、上記ヘテロアリール基がＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１個又は２個のヘテロ原子を含む５員又は６員芳香族ヘテロアリール基を意味し（最大１個のＯ原子又はＳ原子が存在してもよい）、また上記基が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ヒドロキシ、C1-3-アルキル、F3C、HF2C、FH2C、C1-3-アルコキシ及び(R14)2Nの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよい。
【００４３】
n-プロピル、n-ブチル、2-プロピニル、2-ブチニル、ベンジル、2-フェニルエチル、ピリジルメチル、特に3-ピリジルメチル、フラニルメチル、チエニルメチル及びチアゾリルメチルの中から選ばれるこれらの基R2が最も特に好ましく、上記プロピル基、ブチル基、プロピニル基及びブチニル基が必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよく、またベンジル基、2-フェニルエチル基、フラニルメチル基、チエニルメチル基又はチアゾリルメチル基が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、メチル、F3C、HF2C、FH2C及びH2Nの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよい。
n-ブチル、ベンジル、2-フェニルエチル、ピリジルメチル、特に3-ピリジルメチル、チエニルメチル及びチアゾリルメチルの中から選ばれるこれらの基R2がまた最も特に好ましく、上記ベンジル基及び2-フェニルエチル基のフェニル基が必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい。
ベンジル、3,5-ジフルオロベンジル、チエニルメチル、特に3-チエニルメチル及びn-ブチルの中から選ばれるこれらの基R2が特に好ましく、ベンジル基が最も好ましい基である。
好ましくは、基R3が水素、C1-6-アルキル、フッ素、F3C、HF2C又はFH2Cを表わし、特に好ましくはR3が水素である。
基R4が水素であることが好ましい。
本発明の化合物の特に好ましい実施態様において、基R3が水素、C1-6-アルキル、フッ素、F3C、HF2C又はFH2Cの中から選ばれ、かつ基R4が水素である。
本発明の化合物の最も特に好ましい実施態様において、基R3及びR4が水素である。
【００４４】
好ましい基R8は水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルケニル、C3-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキル、複素環、複素環-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-3-アルキルの中から選ばれた基であり、上記基が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1-3-アルキル、複素環、複素環-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル、(R14)2N、(R14)2N-C1-3-アルキル、(R14)2N-CO、(R14)2N-CO-N(R14)-、(R14)2N-SO2、R15-O、R15-O-C1-3-アルキル、R15-S及びR15-S-C1-3-アルキルの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよい。
特に好ましい基R8は水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル、複素環、複素環-C1-3-アルキル、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-3-アルキルの中から選ばれた基であり、上記ヘテロアリール基がＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含む５員又は６員芳香族ヘテロアリール基を意味し、また上記基が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、カルボキシ、ヒドロキシ、シアノ、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルコキシ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキル-S、C1-3-アルキル-S-C1-3-アルキル、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、複素環、複素環-C1-3-アルキル、(R14)2N、(R14)2N-C1-3-アルキル、(R14)2N-CO-N(R14)-及び(R14)2N-SO2-の中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよい。
【００４５】
その他の特に好ましい基R8は水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル、複素環、複素環-C1-3-アルキル、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-3-アルキルの中から選ばれた基であり、上記ヘテロアリール基がＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１個又は２個のヘテロ原子を含む５員又は６員芳香族ヘテロアリール基を意味し（最大１個のＯ原子又はＳ原子が存在してもよい）、また上記基が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、カルボキシ、ヒドロキシ、シアノ、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルコキシ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキル-S、C1-3-アルキル-S-C1-3-アルキル、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、複素環、複素環-C1-3-アルキル、(R14)2N、(R14)2N-C1-3-アルキル、(R14)2N-CO-N(R14)-及び(R14)2N-SO2-の中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよい。
水素、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル、フェニル-C1-3-アルキル又はテトラヒドロピラニル-C1-3-アルキル、特に4-テトラヒドロピラニル-C1-3-アルキルの中から選ばれるこれらの基R8が最も特に好ましく、上記基が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、ピロリジン-1-イルメチル、ヒドロキシ、シアノ、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル-S、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、(R14)2N、(R14)2N-C1-3-アルキル、(R14)2N-CO-N(R14)-及び(R14)2N-SO2-の中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよい。
基R8として、C1-6-アルキル、特にC1-4-アルキル、C3-5-シクロアルキル-C1-2-アルキルが特に好ましく、R8がその最も好ましい実施態様においてメチル基又はエチル基を表わす。
【００４６】
好ましい基R5及びR7は夫々互いに独立に水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、複素環、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、複素環-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルケニル、C3-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-3-アルキル及びヘテロアリール-C1-3-アルキルの中から選ばれ、上記基が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル-S、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル、アリール-C1-3-アルキル、(R14)2N-SO2-、(R14)2N、(R14)2N-C1-3-アルキル及び(R14)2N-COの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよい。
特に好ましい基R5がC1-6-アルキル、シクロプロピル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル及びフェニル-C1-3-アルキルの中から選ばれ、上記基が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ及び(R14)2Nの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよい。
特に好ましい基R7がC1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル、フェニル及びフェニル-C1-3-アルキルの中から選ばれ、上記基が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ及び(R14)2Nの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよい。
本発明の化合物の最も特に好ましい実施態様において、R5がC1-6-アルキル、シクロプロピル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル及びフェニル-C1-3-アルキルの中から選ばれ、上記基が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ及び(R14)2Nの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよく、かつR7がC1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル、フェニル及びフェニル-C1-3-アルキルの中から選ばれ、上記基が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ及び(R14)2Nの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよい。
【００４７】
特に好ましい化合物はR5及びR7が夫々互いに独立にC1-4-アルキル又はシクロプロピルを表わす化合物であり、上記基の１個以上の水素原子が必要によりフッ素原子により置換されていてもよい。
特に好ましい化合物はR5及びR7が夫々互いに独立にC1-4-アルキルを表わす化合物であり、そのC1-4-アルキル基の１個以上の水素原子が必要によりフッ素原子により置換されていてもよく、R5がメチル基であることが最も好ましく、またR7がエチル基又はイソプロピル基であることが最も好ましい。
好ましい基R6及びR9は夫々の場合に互いに独立に水素、C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C2-6-アルケニル及びC2-6-アルキニルの中から選ばれ、上記基の１個以上の水素原子がフッ素により置換されていてもよい。
本発明の化合物の特に好ましい実施態様において、R6が水素であり、かつR9が水素及びC1-4-アルキルの中から選ばれ、そのC1-4-アルキル基の１個以上の水素原子がフッ素により置換されていてもよい。
本発明の化合物の最も特に好ましい実施態様において、基R6及びR9が水素である。
好ましい基R10は水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル、複素環、複素環-C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルケニル、アリール、アリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、R15-O、R15-O-C1-3-アルキル、R12-SO2-(R13)N及びR12-CO-(R13)Nの中から選ばれた基であり、上記基が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、シアノ、ニトロ、C3-7-シクロアルキル、複素環、(R14)2N、(R14)2N-CO、R15-CO、R15-O-CO、R14-CO-(R14)N、(R14)2N-CO-(R14)N、(R14)2N-SO2-、(R14)2N-SO2-(R14)N、R14-SO2-、C1-4-アルキル、R15-O、C1-4-アルキル-S、F3C、HF2C、FH2C、F3C-O、HF2C-O、FH2C-O及びR14-SO2-(R14)Nの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよい。
特に好ましい基R10は水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-オキシ、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルコキシ、1,3-ジアザシクロヘキサン-2-オン-1-イル、2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル、3-オキソモルホリノ、1,1-ジオキソ-〔1,2,6〕チアジアジナン-2-イル、フェニル、ピリジル、チエニル、フリル、R12-CO-(R13)N及びR12-SO2-(R13)Nの中から選ばれた基であり、上記基が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、カルボキシ、シアノ、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、C1-4-アルキル-S、R15-CO、R15-O-CO、R14-SO2-、F3C、HF2C、FH2C、F3C-O、HF2C-O、FH2C-O及び(R14)2N-COの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよい。
【００４８】
その他の特に好ましい基R10はR12-CO-(R13)N、R12-SO2-(R13)N、シアノフェニル、特にo-シアノフェニル、及びシアノチエニル、特にo-シアノチエニルの中から選ばれた基であり、上記シアノフェニル基及びシアノチエニル基が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、F3C、HF2C、FH2C、F3C-O、HF2C-O及びFH2C-Oの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよい。
本発明の化合物の別の最も特に好ましい実施態様において、基R10がR12-SO2-(R13)N又はo-シアノフェニルを表わし、そのo-シアノフェニル基が必要によりC1-4-アルキル基又はC1-4-アルコキシ基により置換されていてもよい。
好ましい基R11は夫々の場合に互いに独立に水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メチル及びF3Cの中から選ばれ、基水素、フッ素、塩素及び臭素が特に好ましく、基水素が最も好ましい。
また本発明によれば、R10が水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル、複素環、複素環-C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルケニル、アリール、アリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、R15-O、R15-O-C1-3-アルキル、R12-SO2-(R13)N又はR12-CO-(R13)Nを表わし、上記基が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、シアノ、ニトロ、C3-7-シクロアルキル、複素環、(R14)2N、(R14)2N-CO、R15-CO、R15-O-CO、R14-CO-(R14)N、(R14)2N-CO-(R14)N、(R14)2N-SO2-、(R14)2N-SO2-(R14)N、R14-SO2-、C1-4-アルキル、R15-O、C1-4-アルキル-S、F3C、HF2C、FH2C、F3C-O、HF2C-O、FH2C-O及びR14-SO2-(R14)Nの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよく、かつR11が夫々互いに独立に水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メチル又はF3Cを表わすこれらの化合物が好ましい。
【００４９】
本発明によれば、R10が水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-オキシ、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルコキシ、1,3-ジアザシクロヘキサン-2-オン-1-イル、2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル、3-オキソモルホリノ、1,1-ジオキソ-〔1,2,6〕チアジアジナン-2-イル、フェニル、ピリジル、チエニル、フリル、R12-CO-(R13)N又はR12-SO2-(R13)Nを表わし、上記基が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、カルボキシ、シアノ、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、C1-4-アルキル-S、R15-CO、R15-O-CO、R14-SO2-、F3C、HF2C、FH2C、F3C-O、HF2C-O、FH2C-O及び(R14)2N-COの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよく、かつR11が夫々互いに独立に水素、フッ素、塩素又は臭素を表わすこれらの化合物が特に好ましい。
本発明によれば、R10が基R12-CO-(R13)N、R12-SO2-(R13)N、シアノフェニル、特にo-シアノフェニル、又はシアノチエニル、特にo-シアノチエニルを表わし、上記シアノフェニル基及びシアノチエニル基が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、F3C、HF2C、FH2C、F3C-O、HF2C-O及びFH2C-Oの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよく、かつR11が夫々互いに独立に水素、フッ素、塩素又は臭素、特に水素を表わすこれらの化合物が最も特に好ましい。
本発明によれば、R10が基R12-SO2-(R13)N又はo-シアノフェニルを表わし、そのo-シアノフェニル基が必要によりC1-4-アルキル基又はC1-4-アルコキシ基により置換されていてもよく、かつR11が夫々互いに独立に水素、フッ素、塩素又は臭素、特に水素を表わすこれらの化合物が最も特に好ましい。
【００５０】
好ましい基R12はC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、複素環、複素環-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルケニル、C3-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル及び(R14)2Nの中から選ばれた基であり、上記基が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1-3-アルキル、複素環、複素環-C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、R14-CO(R14)N、(R14)2N-SO2(R14)N、(R14)2N-SO2-、R14-SO2-、R14-SO、R14-S、(R14)2N、(R14)2N-C1-3-アルキル及び(R14)2N-COの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよい。
特に好ましい基R12はC1-6-アルキル、複素環、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル及び(R14)2Nの中から選ばれた基であり、上記ヘテロアリール基はＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１個又は２個のヘテロ原子を含む５員又は６員芳香族ヘテロアリール基を意味し（最大１個のＯ原子又はＳ原子が存在してもよい）、上記基が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、シアノ、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、複素環、複素環-C1-3-アルキル、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、(R14)2N及び(R14)2N-C1-3-アルキルの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよい。
最も特に好ましい基R12はC1-4-アルキル、特にメチル又はエチル、モルホリニル、フェニル、ベンジル、ピリジル、特に3-ピリジル及び(CH3)2Nの中から選ばれた基であり、上記基が必要により互いに独立にフッ素、塩素及び臭素の中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよい。
【００５１】
好ましい基R13は水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、複素環、複素環-C1-3-アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-3-アルキルの中から選ばれた基であり、上記基が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、シアノ、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、複素環、複素環-C1-3-アルキル、(R14)2N及び(R14)2N-C1-3-アルキルの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよい。
特に好ましい基R13は水素、C1-6-アルキル、複素環、複素環-C1-3-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-3-アルキルの中から選ばれた基であり、上記ヘテロアリール基はＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１個又は２個のヘテロ原子を含む５員又は６員芳香族ヘテロアリール基を意味し（最大１個のＯ原子又はＳ原子が存在してもよい）、上記基が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、シアノ、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、複素環、複素環-C1-3-アルキル、(R14)2N及び(R14)2N-C1-3-アルキルの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよい。
最も特に好ましい基R13は水素、メチル、エチル、フェニル及び4-フルオロフェニルの中から選ばれた基であり、上記基が必要により互いに独立にフッ素、塩素及び臭素の中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよい。
【００５２】
また本発明によれば、R12がC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、複素環、複素環-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルケニル、C3-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル及び(R14)2Nの中から選ばれ、上記基が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1-3-アルキル、複素環、複素環-C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、R14-CO(R14)N、(R14)2N-SO2(R14)N、(R14)2N-SO2-、R14-SO2-、R14-SO、R14-S、(R14)2N、(R14)2N-C1-3-アルキル及び(R14)2N-COの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよく、かつR13が水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、複素環、複素環-C1-3-アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-3-アルキルの中から選ばれ、上記基が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、シアノ、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、複素環、複素環-C1-3-アルキル、(R14)2N及び(R14)2N-C1-3-アルキルの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよいこれらの化合物が好ましい。
また、R12がC1-6-アルキル、複素環、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル及び(R14)2Nの中から選ばれ、上記ヘテロアリール基がＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１個又は２個のヘテロ原子を含む５員又は６員芳香族ヘテロアリール基を意味し、最大１個のＯ又はＳ原子が存在してもよく、また上記基が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、シアノ、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、複素環、複素環-C1-3-アルキル、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、(R14)2N及び(R14)2N-C1-3-アルキルの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよく、かつ
R13が水素、C1-6-アルキル、複素環、複素環-C1-3-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-3-アルキルの中から選ばれ、上記ヘテロアリール基がＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１個又は２個のヘテロ原子を含む５員又は６員芳香族ヘテロアリール基を意味し、最大１個のＯ又はＳ原子が存在してもよく、また
上記基が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、シアノ、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、複素環、複素環-C1-3-アルキル、(R14)2N及び(R14)2N-C1-3-アルキルの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよいこれらの化合物が特に好ましい。
【００５３】
また、R12がC1-4-アルキル、特にメチル又はエチル、モルホリニル、フェニル、ベンジル、ピリジル、特に3-ピリジル、及び(CH3)2Nを表わし、上記基が必要により互いに独立にフッ素、塩素及び臭素の中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよく、かつR13が水素、メチル、エチル、フェニル及び4-フルオロフェニルを表わし、上記基が必要により互いに独立にフッ素、塩素及び臭素の中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよい請求項１記載のこれらの化合物が特に好ましい。
R12及びR13が一緒になってアルキレンブリッジを形成する場合、C2-6-アルキレンブリッジが好ましく、その結果、R13に結合された窒素原子及びR12に結合されたSO2基又はCO基の包含とともに複素環が形成され、そのC2-6-アルキレンブリッジの１個又は２個のCH2基が夫々の場合に２個のＯ原子もしくはＳ原子又はＯ原子とＳ原子が一緒に直接結合されない様式で互いに独立にＯ、Ｓ、SO、SO2又はN(R14)により置換されていてもよく、また
上記C2-6-アルキレンブリッジのＣ原子が必要により互いに独立にフッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、F3C、HF2C、FH2C、C1-3-アルキル及びC1-3-アルコキシの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよい。
R12及びR13が一緒になってアルキレンブリッジを形成する場合、C2-4-アルキレンブリッジが特に好ましく、その結果、R13に結合された窒素原子及びR12に結合されたSO2-基又はCO基の包含とともに複素環が形成され、そのC2-4-アルキレンブリッジの１個又は２個のCH2基が夫々の場合に２個のＯ原子、Ｓ原子もしくはＮ原子又はＯ原子とＳ原子が一緒に直接結合されない様式で互いに独立にＯ、Ｓ又はN(R14)により置換されていてもよく、また上記C2-4-アルキレンブリッジのＣ原子が必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい。
R12及びR13が一緒になって式(IIa)、(IIb)、(IIc)又は(IId)
【００５４】
【化１６】
2008534541.tif 000018
【００５５】
の複素環を形成する、これらの化合物が特に好ましい。
好ましい基R14は夫々の場合に水素、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、複素環、複素環-C1-3-アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-3-アルキルの中から選ばれる基であり、上記基が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1-3-アルキル、ヒドロキシ-C1-3-アルキル及びC1-3-アルコキシの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよい。
また、同じ窒素原子に結合された二つの基R14が夫々C2-6-アルキレンブリッジを一緒になって形成するC1-6-アルキル基を表わし、その結果、基R14に結合された窒素原子の包含とともに複素環が形成され、そのC2-6-アルキレンブリッジのCH2基が互いに独立にＯ、Ｓ又はN(R14)により置換されていてもよく、またその複素環が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1-3-アルキル、ヒドロキシ-C1-3-アルキル及びC1-3-アルコキシの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよい、一般式(I)のこれらの化合物が好ましい。
特に好ましい基R14は互いに独立に水素又はC1-6-アルキル基、特に水素又はメチル基であり、そのC1-6-アルキル基の１個以上の水素原子がフッ素により置換されていてもよい。
夫々の場合に、R15が互いに独立に水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、複素環、複素環-C1-3-アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-3-アルキルの中から選ばれることが好ましく、上記基が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1-3-アルキル及びC1-3-アルコキシの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよい。
特に好ましい基R15は互いに独立に水素又はC1-3-アルキル、特に水素又はメチル基である。
本発明の特に好ましい化合物が下記の式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)及び(Ie)
【００５６】
【化１７】
2008534541.tif 000019
【００５７】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｌ、x2、x3、x4、ｉ、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14及びR15は先に示された意味を有する）
のグループにリストされる。
本発明の式(Ia)の化合物が特に好ましい。
【００５８】
【化１８】
2008534541.tif 000020
【００５９】
式中、
Ａはアリール又はヘテロアリールを表わし、
基Ａは基Ｌに加えて必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよく、
Ｌは夫々の場合に互いに独立に水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、F3C、HF2C、FH2C、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、複素環、複素環-C1-3-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル、R15-O、R15-O-C1-3-アルキル、(R14)2N、(R14)2N-CO、R14-CO-(R14)N、(R14)2N-CO-(R14)N、(R14)2N-SO2-、R14-SO2(R14)N又はC1-3-アルキル-SO2-を表わし、
上記基は必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、F3C、HF2C、FH2C、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、(R14)2N、(R14)2N-C1-3-アルキル及び(R14)2N-COの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよく、かつ
ｉは０、１又は２を表わし、
ＢはC1-4-アルキレンブリッジを表わし、
そのC1-4-アルキレンブリッジは必要によりフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、F3C、HF2C、FH2C、C1-4-アルキル、C1-6-アルキル-S-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、複素環、複素環-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル、R15-O、(R14)2N-SO2-、(R14)2N、(R14)2N-C1-3-アルキル、(R14)2N-CO、R14-SO2-、R14-CO-(R14)N、R14-SO2(R14)N、(R14)2N-SO2-、R14-CO及びR14-SOの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよく、また
そのC1-4-アルキレンブリッジの同じ炭素原子に結合された二つのC1-4-アルキル基が一緒に結合されてC3-7-シクロアルキル基を形成してもよく、また
上記基及びそのC1-4-アルキル基から形成されたC3-7-シクロアルキル基が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、シアノ、ニトロ、F3C、HF2C、FH2C、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、R15-O-C1-3-アルキル、R14-CO(R14)N、R14-SO2(R14)N、(R14)2N、(R14)2N-C1-3-アルキル、(R14)2N-CO、(R14)2N-SO2-及びHOSO2-の中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよく、
【００６０】
R1は水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、複素環、複素環-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール-C1-3-アルキルを表わし、
上記基は必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、F3C、HF2C、FH2C、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ及びヒドロキシ-C1-3-アルキルの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよく、
X2、X3、X4は夫々互いに独立に窒素又はC(R11)、好ましくはC(R11)を表わし、
R2はC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-アルコキシ-C1-3-アルキル、C1-6-アルキル-S-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、複素環、複素環-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール-C1-3-アルキルを表わし、
上記基は必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、F3C、HF2C、FH2C、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1-3-アルキル、(R14)2N-SO2-、(R14)2N、R14-CO-(R14)N、R14-SO2(R14)N、(R14)2N-C1-3-アルキル、(R14)2N-CO、R15-O及びR15-O-C1-3-アルキルの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよく、
R3は水素、C1-6-アルキル、フッ素、F3C、HF2C又はFH2Cを表わし、
R8は水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルケニル、C3-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキル、複素環、複素環-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-3-アルキルを表わし、
上記基は必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1-3-アルキル、複素環、複素環-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル、(R14)2N、(R14)2N-C1-3-アルキル、(R14)2N-CO、(R14)2N-CO-N(R14)、(R14)2N-SO2-、R15-O、R15-O-C1-3-アルキル、R15-S及びR15-S-C1-3-アルキルの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよく、
【００６１】
R5、R7は夫々互いに独立に水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、複素環、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、複素環-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルケニル、C3-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-3-アルキル又はヘテロアリール-C1-3-アルキルを表わし、
上記基は必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル-S、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル、アリール-C1-3-アルキル、(R14)2N-SO2-、(R14)2N、(R14)2N-C1-3-アルキル及び(R14)2N-COの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよく、
R6、R9は夫々互いに独立に水素、C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C2-6-アルケニル又はC2-6-アルキニルを表わし、
上記基の１個以上の水素原子がフッ素により置換されていてもよく、
R10は水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル、複素環、複素環-C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルケニル、アリール、アリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、R15-O、R15-O-C1-3-アルキル、R12-SO2-(R13)N又はR12-CO-(R13)Nを表わし、
上記基は必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、シアノ、ニトロ、C3-7-シクロアルキル、複素環、(R14)2N、(R14)2N-CO、R15-CO、R15-O-CO、R14-CO-(R14)N、(R14)2N-CO-(R14)N、(R14)2N-SO2-、(R14)2N-SO2-(R14)N、R14-SO2-、C1-4-アルキル、R15-O、C1-4-アルキル-S、F3C、HF2C、FH2C、F3C-O、HF2C-O、FH2C-O及びR14-SO2-(R14)Nの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよく、かつ
【００６２】
R11は夫々互いに独立に水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メチル又はF3Cを表わし、
R12はC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、複素環、複素環-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルケニル、C3-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル又は(R14)2Nを表わし、
上記基は必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1-3-アルキル、複素環、複素環-C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、R14-CO(R14)N、(R14)2N-SO2(R14)N、(R14)2N-SO2-、R14-SO2-、R14-SO、R14-S、(R14)2N、(R14)2N-C1-3-アルキル及び(R14)2N-COの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよく、かつ
R13は水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、複素環、複素環-C1-3-アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール-C1-3-アルキルを表わし、
上記基は必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、シアノ、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、複素環、複素環-C1-3-アルキル、(R14)2N及び(R14)2N-C1-3-アルキルの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよく、又は
R12及びR13は一緒になってC2-6-アルキレンブリッジを形成し、その結果、R13に結合された窒素原子及びR12に結合されたSO2-基又はCO基の包含とともに複素環が形成され、
そのC2-6-アルキレンブリッジの１個又は２個のCH2基は夫々の場合に２個のＯ原子もしくはＳ原子又はＯ原子とＳ原子が一緒に直接結合されない様式で互いに独立にＯ、Ｓ、SO、SO2又はN(R14)により置換されていてもよく、また
上記C2-6-アルキレンブリッジのＣ原子は必要により互いに独立にフッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、F3C、HF2C、FH2C、C1-3-アルキル及びC1-3-アルコキシの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよく、
【００６３】
R14は夫々互いに独立に水素、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、複素環、複素環-C1-3-アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール-C1-3-アルキルを表わし、又は
その同じ窒素原子に結合された二つのC1-6-アルキル基は一緒にC2-6-アルキレンブリッジを形成してもよく、その結果、基R14に結合された窒素原子の包含とともに複素環が形成され、
そのC2-6-アルキレンブリッジのCH2基は互いに独立にＯ、Ｓ又はN(R14)により置換されていてもよく、また
上記基及び複素環は必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、C1-3-アルキル、ヒドロキシ-C1-3-アルキル及びC1-3-アルコキシの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよく、かつ
R15は夫々互いに独立に水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、複素環、複素環-C1-3-アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール-C1-3-アルキルを表わし、上記基は必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1-3-アルキル及びC1-3-アルコキシの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよい。
また、本発明の式(Ib)のこれらの化合物が特に好ましい。
【００６４】
【化１９】
2008534541.tif 000021
【００６５】
式中、
Ａはフェニル、ビフェニル、ナフチル又はＮ、Ｏ及びＳから選ばれた1-4個のヘテロ原子を含む５員、６員、７員、８員、９員もしくは10員芳香族単環式もしくは二環式ヘテロアリール基、又は
フェニル基もしくはＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１個もしくは２個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員芳香族ヘテロアリール基（最大１個のＯ原子又はＳ原子が存在してもよい）を表わし、
Ｌは夫々の場合に互いに独立に水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ヒドロキシ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、フェニル、(R14)2N、(R14)2N-CO、R14-CO-(R14)N、(R14)2N-CO-(R14)N、R14-SO2-(R14)N又は(R14)2N-SO2-を表わし、上記基は必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよく、かつ
ｉは０、１又は２を表わし、
ＢはC1-4-アルキレンブリッジを表わし、
そのC1-4-アルキレンブリッジは必要により互いに独立にフッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、F3C、HF2C、FH2C、C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、複素環、複素環-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル、R15-O、(R14)2N-SO2-及び(R14)2Nの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよく、また
そのC1-4-アルキレンブリッジの同じ炭素原子に結合された二つのC1-4-アルキル基が一緒に結合されてC3-7-シクロアルキル基を形成してもよく、また
上記基及びそのC1-4-アルキル基から形成されたC3-7-シクロアルキル基が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、F3C、HF2C、FH2C、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ及びR15-O-C1-3-アルキルの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよく、
【００６６】
R1は水素、C1-4-アルキル、C3-4-アルケニル、C3-6-シクロアルキル又はC3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキルを表わし、
上記基は必要により互いに独立にフッ素、ヒドロキシ及びC1-3-アルコキシの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよく、
R2はC1-6-アルキル、C2-6-アルキニル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル、複素環-C1-3-アルキル、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール-C1-3-アルキルを表わし、上記ヘテロアリール基はＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含む、５員又は６員芳香族ヘテロアリール基を意味し、また
上記基は必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ヒドロキシ、C1-3-アルキル、F3C、HF2C、FH2C、C1-3-アルコキシ及び(R14)2Nの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよく、
R8は水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル、複素環、複素環-C1-3-アルキル、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-3-アルキルを表わし、上記ヘテロアリール基はＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含む、５員又は６員芳香族ヘテロアリール基を意味し、また
上記基は必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、カルボキシ、ヒドロキシ、シアノ、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルコキシ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキル-S、C1-3-アルキル-S-C1-3-アルキル、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、複素環、複素環-C1-3-アルキル、(R14)2N、(R14)2N-C1-3-アルキル、(R14)2N-CO-N(R14)-及び(R14)2N-SO2-の中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよく、
R5はC1-6-アルキル、シクロプロピル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル又はフェニル-C1-3-アルキルを表わし、上記基は必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ及び(R14)2Nの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよく、かつ
R7はC1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル、フェニル及びフェニル-C1-3-アルキルを表わし、
上記基は必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ及び(R14)2Nの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよく、
【００６７】
R9は水素又はC1-4-アルキルを表わし、
そのC1-4-アルキル基の１個以上の水素原子がフッ素により置換されていてもよく、
R10は水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-オキシ、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルコキシ、1,3-ジアザシクロヘキサン-2-オン-1-イル、2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル、3-オキソモルホリノ、1,1-ジオキソ-〔1,2,6〕チアジアジナン-2-イル、フェニル、ピリジル、チエニル、フリル、R12-CO-(R13)N又はR12-SO2-(R13)Nを表わし、
上記基は必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、カルボキシ、シアノ、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、C1-4-アルキル-S、R15-CO、R15-O-CO、R14-SO2-、F3C、HF2C、FH2C、F3C-O、HF2C-O、FH2C-O及び(R14)2N-COの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよく、
R11は夫々互いに独立に水素、フッ素、塩素又は臭素を表わし、
R12はC1-6-アルキル、複素環、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル又は(R14)2Nを表わし、
上記ヘテロアリール基はＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１個又は２個のヘテロ原子を含む５員又は６員芳香族ヘテロアリール基を意味し、最大１個のＯ原子又はＳ原子が存在してもよく、また
上記基は必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、シアノ、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、複素環、複素環-C1-3-アルキル、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、(R14)2N及び(R14)2N-C1-3-アルキルの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよく、
【００６８】
R13は水素、C1-6-アルキル、複素環、複素環-C1-3-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-3-アルキルを表わし、
上記ヘテロアリール基はＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１個又は２個のヘテロ原子を含む５員又は６員芳香族ヘテロアリール基を意味し、最大１個のＯ原子又はＳ原子が存在してもよく、また
上記基は必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、シアノ、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、複素環、複素環-C1-3-アルキル、(R14)2N及び(R14)2N-C1-3-アルキルの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよく、又は
R12及びR13は一緒になってC2-4-アルキレンブリッジを形成し、その結果、R13に結合された窒素原子及びR12に結合されたSO2-基又はCO基の包含とともに複素環が形成され、
そのC2-4-アルキレンブリッジの１個又は２個のCH2基は夫々の場合に２個のＯ原子、Ｓ原子もしくはＮ原子又はＯ原子とＳ原子が一緒に直接結合されない様式で互いに独立にＯ、Ｓ又はN(R14)により置換されていてもよく、また
上記C2-4-アルキレンブリッジのＣ原子は必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよく、かつ
R14は水素又はC1-6-アルキルを表わし、
そのC1-6-アルキル基の１個以上の水素原子がフッ素により置換されていてもよい。
また、式(Ic)の本発明のこれらの化合物が特に好ましい。
【００６９】
【化２０】
2008534541.tif 000022
【００７０】
式中、
Ａはフェニル、チエニル、チアゾリル又はピリジルを表わし、
Ｌは夫々の場合に互いに独立に水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、C1-4-アルキル又はC1-4-アルコキシを表わし、
上記基は必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよく、かつ
ｉは０、１又は２を表わし、
ＢはC1-2-アルキレンブリッジを表わし、
そのC1-2-アルキレンブリッジは必要により１個以上のC1-4-アルキル基により置換されていてもよく、また
そのC1-2-アルキレンブリッジの同じ炭素原子に結合された二つのC1-4-アルキル基が一緒に結合されてシクロプロピル基を形成してもよく、また
上記C1-2-アルキレンブリッジ基もしくはC1-4-アルキル基又はそれから形成されたシクロプロピル基の１個以上の水素原子が必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよく、
R1は水素又はC1-4-アルキルを表わし、
そのC1-4-アルキル基は必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよく、
R2はn-プロピル、n-ブチル、2-プロピニル、2-ブチニル、ベンジル、2-フェニルエチル、ピリジルメチル、特に3-ピリジルメチル、フラニルメチル、チエニルメチル、特に3-チエニルメチル、又はチアゾリルメチル、特に4-チアゾリルメチルを表わし、チアゾリルメチル及び4-チアゾリルメチルが最も特に好ましく、また
上記プロピル基、ブチル基、プロピニル基及びブチニル基は必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよく、またベンジル基、2-フェニルエチル基、フラニルメチル基、チエニルメチル基又はチアゾリルメチル基は必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、メチル、F3C、HF2C、FH2C及びH2Nの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよく、
【００７１】
R8は水素、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル、フェニル-C1-3-アルキル及びテトラヒドロピラニル-C1-3-アルキル、好ましくは4-テトラヒドロピラニルメチルを表わし、
上記基は必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、ピロリジン-1-イルメチル、ヒドロキシ、シアノ、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル-S、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、(R14)2N、(R14)2N-C1-3-アルキル、(R14)2N-CO-N(R14)-及び(R14)2N-SO2-の中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよく、
R5、R7は夫々互いに独立にC1-4-アルキル又はシクロプロピルを表わし、
上記基の１個以上の水素原子が必要によりフッ素原子により置換されていてもよく、
R12はC1-4-アルキル、特にメチル又はエチル、モルホリニル、フェニル、ベンジル、ピリジル、特に3-ピリジル又は(CH3)2Nを表わし、
上記基は必要により互いに独立にフッ素、塩素及び臭素の中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよく、
R13は水素、メチル、エチル、フェニル又は4-フルオロフェニルを表わし、
上記基は必要により互いに独立にフッ素、塩素及び臭素の中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよく、又は
R12及びR13は一緒になって、R13に結合された窒素原子及びR12に結合されたSO2基又はCO基の包含とともに、式(IIa)、(IIb)、(IIc)又は(IId)
【００７２】
【化２１】
2008534541.tif 000023
【００７３】
の複素環を形成し、かつ
R14は水素又はC1-6-アルキルを表わし、
そのC1-6-アルキル基の１個以上の水素原子がフッ素により置換されていてもよい。
また、式(Id)又は(Ie)の本発明のこれらの化合物が特に好ましい。
【００７４】
【化２２】
2008534541.tif 000024
【００７５】
式中、適用できる場合に、
Ａはフェニル、チエニル、好ましくは3-チエニル、チアゾリル、特に2-チアゾリル、又はピリジル、好ましくは2-ピリジルを表わし、
Ｌは水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル及びメトキシを表わし、
ｉは０又は１を表わし、
Ｂは
【００７６】
【化２３】
2008534541.tif 000025
【００７７】
（式中、１個以上の水素原子が必要によりフッ素により置換されていてもよい）
の中から選ばれ、
R2はn-プロピル、n-ブチル、2-プロピニル、2-ブチニル、ベンジル、3,5-ジフルオロベンジル、2-フェニルエチル、ピリジルメチル、特に3-ピリジルメチル、フラニルメチル、チエニルメチル、特に3-チエニルメチル、又はチアゾリルメチル、特に4-チアゾリルメチルを表わし、チアゾリルメチル又は4-チアゾリルメチルが最も特に好ましく、
上記プロピル基、ブチル基、プロピニル基及びブチニル基は必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよく、またベンジル基、2-フェニルエチル基、フラニルメチル基、チエニルメチル基又はチアゾリルメチル基は必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、メチル、F3C、HF2C、FH2C及びH2Nの中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよく、
R8は水素、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル、フェニル-C1-3-アルキル及びテトラヒドロピラニル-C1-3-アルキル、好ましくは4-テトラヒドロピラニルメチルを表わし、
上記基は必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、ピロリジン-1-イルメチル、ヒドロキシ、シアノ、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル-S、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、(R14)2N、(R14)2N-C1-3-アルキル、(R14)2N-CO-N(R14)-及び(R14)2N-SO2-の中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよく、
【００７８】
R5はC1-4-アルキル又はシクロプロピルを表わし、
上記基の１個以上の水素原子が必要によりフッ素原子により置換されていてもよく、
R7はC1-4-アルキル、好ましくはエチルもしくはイソプロピル、又はシクロプロピルを表わし、
上記基の１個以上の水素原子が必要によりフッ素原子により置換されていてもよく、
R12はC1-4-アルキル、特にメチル又はエチル、モルホリニル、フェニル、ベンジル、ピリジル、特に3-ピリジル又は(CH3)2Nを表わし、
上記基は必要により互いに独立にフッ素、塩素及び臭素の中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよく、
R13は水素、メチル、エチル、フェニル又は4-フルオロフェニルを表わし、
上記基は必要により互いに独立にフッ素、塩素及び臭素の中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよく、又は
R12及びR13は一緒になって、R13に結合された窒素原子及びR12に結合されたSO2基又はCO基の包含とともに、式(IIa)、(IIb)、(IIc)又は(IId)
【００７９】
【化２４】
2008534541.tif 000026
【００８０】
の複素環を形成する。
特に好ましい個々の化合物が下記の化合物の中から選ばれる。
【００８１】
【化２５】
2008534541.tif 000027
【００８２】
【化２６】
2008534541.tif 000028
【００８３】
【化２７】
2008534541.tif 000029
【００８４】
【化２８】
2008534541.tif 000030
【００８５】
【化２９】
2008534541.tif 000031
【００８６】
【化３０】
2008534541.tif 000032
【００８７】
【化３１】
2008534541.tif 000033
【００８８】
【化３２】
2008534541.tif 000034
【００８９】
【化３３】
2008534541.tif 000035
【００９０】
【化３４】
2008534541.tif 000036
【００９１】
【化３５】
2008534541.tif 000037
【００９２】
【化３６】
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【００９３】
【化３７】
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【００９４】
【化３８】
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【００９５】
【化３９】
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【００９６】
【化４０】
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【００９７】
【化４１】
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【００９８】
【化４２】
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【００９９】
【化４３】
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【０１００】
【化４４】
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【０１０１】
【化４５】
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【０１０２】
【化４６】
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【０１０３】
【化４７】
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【０１０４】
【化４８】
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【０１０５】
【化４９】
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【０１０６】
【化５０】
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【０１０７】
【化５１】
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【０１０８】
【化５２】
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【０１０９】
【化５３】
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【０１１０】
【化５４】
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【０１１１】
【化５５】
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【０１１２】
【化５６】
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【０１１３】
【化５７】
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【０１１４】
【化５８】
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【０１１５】
【化５９】
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【０１１６】
【化６０】
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【０１１７】
【化６１】
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【０１１８】
【化６２】
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【０１１９】
【化６３】
2008534541.tif 000065
【０１２０】
【化６４】
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【０１２１】
【化６５】
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【０１２２】
【化６６】
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【０１２３】
【化６７】
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【０１２４】
【化６８】
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【０１２５】
【化６９】
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【０１２６】
【化７０】
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【０１２７】
【化７１】
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【０１２８】
【化７２】
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【０１２９】
【化７３】
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【０１３０】
【化７４】
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【０１３１】
【化７５】
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【０１３２】
【化７６】
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【０１３３】
【化７７】
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【０１３４】
【化７８】
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【０１３５】
【化７９】
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【０１３６】
【化８０】
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【０１３７】
【化８１】
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【０１３８】
【化８２】
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【０１３９】
【化８３】
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【０１４０】
【化８４】
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【０１４１】
【化８５】
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【０１４２】
【化８６】
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【０１４３】
【化８７】
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【０１４４】
【化８８】
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【０１４５】
【化８９】
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【０１４６】
【化９０】
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【０１４７】
【化９１】
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【０１４８】
【化９２】
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【０１４９】
【化９３】
2008534541.tif 000095
【０１５０】
【化９４】
2008534541.tif 000096
【０１５１】
【化９５】
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【０１５２】
【化９６】
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【０１５３】
【化９７】
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【０１５４】
【化９８】
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【０１５５】
【化９９】
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【０１５６】
【化１００】
2008534541.tif 000102
【０１５７】
本発明の化合物を記載するために先に、また以下に使用される幾つかの用語が今更に詳しく定義される。
ハロゲンという用語はＦ、Cl、Br及びＩの中から選ばれた原子を表わす。
C1-n-アルキル（式中、ｎは１から10までの値を有してもよい）という用語は、１〜ｎ個のＣ原子を有する飽和、分岐又は非分岐炭化水素基を表わす。このような基の例として、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソ-ペンチル、ネオ-ペンチル、tert-ペンチル、n-ヘキシル、イソ-ヘキシル等が挙げられる。
C2-n-アルケニル（式中、ｎは３から６までの値を有する）という用語は、２〜ｎ個のＣ原子及びＣ＝Ｃ二重結合を有する分岐又は非分岐炭化水素基を表わす。このような基の例として、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、イソ-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル等が挙げられる。
C2-n-アルキニル（式中、ｎは３から６までの値を有する）という用語は、２〜ｎ個のＣ原子及びC=C三重結合を有する分岐又は非分岐炭化水素基を表わす。このような基の例として、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、5-ヘキシニル等が挙げられる。
【０１５８】
C1-n-アルコキシ又はC1-n-アルキルオキシという用語はC1-n-アルキル-O基（式中、C1-n-アルキルは先に定義されたとおりである）を表わす。このような基の例として、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソ-プロポキシ、n-ブトキシ、イソ-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、n-ペントキシ、イソ-ペントキシ、ネオ-ペントキシ、tert-ペントキシ、n-ヘキソキシ、イソ-ヘキソキシ等が挙げられる。
C3-n-シクロアルキルという用語は３〜ｎ個のＣ原子を有する飽和単環式基を表わす。このような基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。
C3-n-シクロアルキルオキシという用語はC3-n-シクロアルキル-O基（式中、C3-n-シクロアルキルは先に定義されたとおりである）を表わす。このような基の例として、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ等が挙げられる。
C3-n-シクロアルキル-C1-n-アルコキシという用語はC3-n-シクロアルキル基（C3-n-シクロアルキルは先に定義されたとおりであり、またこれはC1-n-アルコキシの炭素原子によりC1-n-アルコキシ基に結合されている）を表わす。このような基の例として、シクロプロピルメチルオキシ、シクロブチルエチルオキシ、シクロペンチルメチルオキシ、シクロヘキシルメチルオキシ、シクロヘキシルエチルオキシ等が挙げられる。
C3-n-シクロアルケニルという用語はC3-n-シクロアルキル基（これは先に定義されたとおりであり、更に少なくとも一つのC=C二重結合を有するが、その性質が芳香族ではない）を表わす。
【０１５９】
この出願に使用される複素環という用語はＮ、Ｏ及び／又はＳから選ばれた、１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を含む飽和５員、６員もしくは７員環系又は5-12員二環式環系、例えば、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、チオモルホリニル基、オキサチアニル基、ジチアニル基、ジオキサニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、ジオキソラニル基、オキサチオラニル基、イミダゾリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリニル基、テトラヒドロチエニル基、オキサゾリジニル基、ホモピペラジニル基、ホモピペリジニル基、ホモモルホリニル基、ホモチオモルホリニル基、アゼチジニル基、1,3-ジアザシクロヘキサニル基又はピラゾリジニル基を表わす。
この出願に使用されるアリールという用語はフェニル基、ビフェニル基、インダニル基、インデニル基、6,7,8,9-テトラヒドロベンゾシクロヘプテニル基、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル基又はナフチル基を表わす。
この出願に使用されるヘテロアリールという用語は少なくとも１個のＣ原子に加えてＮ、Ｏ及び／又はＳから選ばれた１個以上のヘテロ原子を含む複素環式、単環式又は二環式芳香族環系を表わし、ヘテロアリールという用語はまた部分水素化複素環式、芳香族環系を含む。このような基の例はピロリル基、フラニル基、チエニル基、ピリジル-N-オキサイド基、チアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、トリアジニル基、トリアゾリル基、1,2,4-オキサジアゾイル基、1,3,4-オキサジアゾイル基、1,2,5-オキサジアゾイル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、1,2,4-チアジアゾリル基、1,3,4-チアジアゾリル基、1,2,5-チアジアゾリル基、ピラゾリル基、ピリミジル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、テトラゾリル基、ピリジル基、インドリル基、イソインドイル基、インドリジニル基、イミダゾピリジニル基、イミダゾ〔1,2-a〕ピリジニル基、ピロロピリミジニル基、プリニル基、ピリドピリミジニル基、プテリジニル基、ピリミドピリミジニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、シノリニル基、フタラジニル基、イソベンゾフラニル基、イソベンゾチエニル基、チエノ〔3,2-b〕チオフェニル基、チエノ〔3,2-b〕ピロリル基、チエノ〔2,3-d〕イミダゾリル基、ナフチリジニル基、インダゾリル基、ピロロピリジニル基、オキサゾロピリジニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、1,3-ベンゾジオキソリル基、2,3-ジヒドロベンゾフラニル基、1,3-ジヒドロイソベンゾフラニル基、2,3-ジヒドロベンゾ〔1,4〕ジオキシニル基、3,4-ジヒドロベンゾ〔1,4〕オキサジニル基、ベンゾ〔1,4〕オキサジニル基、2,3-ジヒドロインドリル基、2,3-ジヒドロイソインドリル基、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル基、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル基、2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾイミダゾリル基、2-オキソ-2,3-ジヒドロインドリル基、ピラゾロ〔1,5-a〕ピリジニル基、ピラゾロ〔1,5-a〕ピリミジニル基、クロマニル基、クロメニル基、クロモニル基、イソクロメニル基、イソクロマニル基、ジヒドロキノリン-4-オンイル基、ジヒドロキノリン-2-オンイル基、キノリン-4-オンイル基、イソキノリン-2-オンイル基、イミダゾ〔1,2-a〕ピラジニル基、1-オキソインダニル基、ベンゾオキサゾール-2-オンイル基、イミダゾ〔4,5-d〕チアゾリル基又は6,7-ジヒドロピロリジニル基である。
【０１６０】
好ましいヘテロアリール基はフラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、1,3-ベンゾジオキソリル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル及び2,3-ジヒドロベンゾ〔1,4〕ジオキシニルである。
ピラゾールという定義は異性体1H-ピラゾール、3H-ピラゾール及び4H-ピラゾールを含む。ピラゾリルは1H-ピラゾリルを表わすことが好ましい。
イミダゾールという定義は異性体1H-イミダゾール、2H-イミダゾール及び4H-イミダゾールを含む。イミダゾリルの好ましい定義は1H-イミダゾリルである。
トリアゾールという定義は異性体1H-〔1,2,4〕-トリアゾール、3H-〔1,2,4〕-トリアゾール及び4H-〔1,2,4〕-トリアゾールだけでなく、1H-〔1,2,3〕-トリアゾール、2H-〔1,2,3〕-トリアゾール及び4H-〔1,2,3〕-トリアゾールを含む。それ故、トリアゾリルという定義は1H-〔1,2,4〕-トリアゾール-1-、-3-及び-5-イル、3H-〔1,2,4〕-トリアゾール-3-及び-5-イル、4H-〔1,2,4〕-トリアゾール-3-、-4-及び-5-イル、1H-〔1,2,3〕-トリアゾール-1-、-4-及び-5-イル、2H-〔1,2,3〕-トリアゾール-2-、-4-及び-5-イルだけでなく、4H-〔1,2,3〕-トリアゾール-4-及び-5-イルを含む。
テトラゾールという定義は異性体1H-テトラゾール、2H-テトラゾール及び5H-テトラゾールを含む。それ故、テトラゾリルという定義は1H-テトラゾール-1-及び-5-イル、2H-テトラゾール-2-及び-5-イル並びに5H-テトラゾール-5-イルを含む。
インドールという定義は異性体1H-インドール及び3H-インドールを含む。インドリルという用語は1H-インドール-1-イルを表わすことが好ましい。
イソインドールという用語は異性体1H-イソインドール及び2H-イソインドールを含む。
一般に、上記複素環基又はヘテロ芳香族基の一つへの結合はＣ原子又は必要によりＮ原子を介して行なわれてもよい。
この出願の範囲内で、可能な置換基の定義において、これらはまた構造式の形態で表わされてもよい。置換基の構造式中のアステリスク（*）はその分子の残部への結合位置であると理解されるべきである。こうして、例えば、基N-ピペリジニル(a)、4-ピペリジニル(b)、2-トリル(c)、3-トリル(d)及び4-トリル(e)が以下のように表わされる。
【０１６１】
【化１０１】
2008534541.tif 000103
【０１６２】
置換基の構造式中にアステリスク（*）がない場合、夫々の水素原子が置換基から除去されてもよく、こうして自由にされた原子価が分子の残部への結合位置として使用し得る。こうして、例えば、(f)
【０１６３】
【化１０２】
2008534541.tif 000104
【０１６４】
は2-トリル、3-トリル、4-トリル及びベンジルを表わし得る。
基
【０１６５】
【化１０３】
2008534541.tif 000105
【０１６６】
中で、置換基の結合が基Ａの中心に向かって示されている使用される記載のスタイルは、特にことわらない限り、この置換基がＨ原子を有する基Ａのあらゆる自由な位置に結合されてもよいことを表わす。
この出願に使用される“必要により置換されていてもよい”という用語はこうして言及された基が置換されておらず、又は明記された置換基で一置換又は多置換されていることを表わす。当該基が多置換されている場合、置換基が同じであってもよく、また異なっていてもよい。
前記基及び置換基は記載された様式でフッ素により一置換又は多置換されていてもよい。好ましいフッ素化アルキル基はフルオロメチル、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチルである。好ましいフッ素化アルコキシ基はフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシである。好ましいフッ素化アルキルスルフィニル基及びアルキルスルホニル基はトリフルオロメチルスルフィニル及びトリフルオロメチルスルホニルである。
本発明の一般式(I)の化合物は酸基、主としてカルボキシル基、及び／又は塩基性基、例えば、アミノ官能基を有していてもよい。それ故、一般式(I)の化合物は内部塩、医薬上使用できる無機酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、スルホン酸又は有機酸（例えば、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸又は酢酸）との塩、或いは医薬上使用できる塩基、例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物もしくは炭酸塩、亜鉛もしくはアンモニウムの水酸化物又は有機アミン、例えば、とりわけ、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミンとの塩として存在し得る。
本発明の化合物は当業者に知られている出発化合物から一般に知られている合成の方法を使用して得られてもよい（例えば、Houben Weyl-Methods of Organic Chemistry, E22巻, Synthesis of Peptides and Peptidomimetics, M. Goodman, A. Felix, L. Moroder, C. Toniolo編集, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New Yorkを参照のこと）。本発明の化合物の構造を知る当業者は更に情報がなくても既知の出発物質からそれらを合成することができるであろう。こうして、これらの化合物は以下に記載される調製の方法により得られてもよい。
ダイアグラムＡ：
【０１６７】
【化１０４】
2008534541.tif 000106
【０１６８】
ダイアグラムＡは例として本発明の化合物の合成を説明する。Boc保護アミノ酸から出発して、アミドが通常のカップリング方法により調製される。脱保護後に、カップリングが別のBoc保護アミノ酸を用いて行なわれる。反復脱保護後に得られたアミンがBoc保護アミノアルデヒドで還元アミン化される。反復脱保護後に得られたアミンがイソフタル酸モノアミド成分とカップリングされて最終生成物を生じる。
ダイアグラムＢ：
【０１６９】
【化１０５】
2008534541.tif 000107
【０１７０】
ダイアグラムＢは例として式19の化合物の固相合成を説明する。その合成は文献（Houben Weyl-Methods of Organic Chemistry, E22巻, Synthesis of Peptides and Peptidomimetics, M. Goodman, A. Felix, L. Moroder, C. Toniolo編集, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York）に記載された通常の標準方法に従って行なわれる。
固相合成のために、商業上得られる（ホルミルインドリル）アセトアミド-メチルポリスチレン樹脂が使用される。最初の反応で、還元アルキル化がアルデヒド基と4-クロロ-ベンジルアミンの間で行なわれる。次いで生成された二級アミンが第一アミノ酸（Fmoc-Val）でアシル化される。そのアシル化はペプチド化学の通常の方法に従って、例えば、カップリング試薬としてHATUを用いて行なわれる。DMF中のピペリジンによるFmoc基の開裂後に、第二Fmocアミノ酸（Fmoc-Ala）がカップリング試薬としてのTBTU/HOBtの存在下でカップリングされる。Fmoc基の反復開裂後に、２回目の還元アルキル化がFmocアミノ酸アルデヒド、この場合にはFmoc-フェニルアラニナールを用いて行なわれる。次いで得られる二級アミンがBoc-酸無水物で保護される。Fmoc基の開裂後に、アシル化がTBTU/HOBt及びDipeaの存在下でイソフタル酸を用いて行なわれる。固相からの生成物の開裂が酸性条件下でトリフルオロ酢酸を用いて行なわれる。
ダイアグラムＣ：
【０１７１】
【化１０６】
2008534541.tif 000108
【０１７２】
ダイアグラムＣは例としてアリール置換イソフタル酸をベースとする本発明の化合物の合成を説明する。必要とされるアリール置換イソフタル酸モノアミドはスズキカップリング、続いてモノケン化、アミドカップリング及び反復ケン化により得られる。それがアミン成分（ダイアグラムＡを参照のこと）とカップリングされて最終生成物を生じる。
前記したように、式(I)の化合物はそれらの塩、特に医薬上の使用のためにそれらの生理学上かつ薬理学上許される塩に変換されてもよい。一方で、これらの塩は無機酸又は有機酸との式(I)の化合物の生理学上かつ薬理学上許される酸付加塩として存在してもよい。他方で、酸性結合された水素の場合には、式(I)の化合物はまた無機塩基との反応により対イオンとしてのアルカリ金属陽イオン又はアルカリ土類金属陽イオンを含む生理学上かつ薬理学上許される塩に変換されてもよい。酸付加塩を調製するのに使用し得る酸として、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸が挙げられる。上記酸の混合物がまた使用されてもよい。酸性結合された水素を有する式(I)の化合物のアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩を調製するために、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物及び水素化物を使用することが好ましく、これらの中でアルカリ金属、特にナトリウム及びカリウムの水酸化物及び水素化物が好ましく、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムが特に好ましい。
一般式(I)の化合物及びこれらの相当する医薬上許される塩はβ-アミロイドペプチド、例えば、β-アミロイドプラークの病因形態を特徴とし、又はβ-セクレターゼの抑制により影響し得るあらゆるこれらの症状又は病気の治療及び／又は予防に主として適している。例えば、本発明の化合物はアルツハイマー病(AD)及びアミロイド前駆体(APP)の異常なプロセシング又はＡベータペプチドの凝集と関連しているその他の疾患だけでなく、β-セクレターゼ又はカテプシンＤの抑制により治療又は予防し得る疾患の如き疾患の予防、治療又はその進行の遅延化に特に適している。このような疾患として、MCI（“軽度の認知障害”）、トリソミー21（ダウン症候群）、脳アミロイド血管障害、変性痴呆、アミロイドーシスによる遺伝性脳出血、ダッチタイプ(HCHWA-D)、レービー体によるアルツハイマー痴呆、トラウマ、卒中、膵臓炎、封入体筋炎(IBM)、及びその他の末梢アミロイドーシス、糖尿病及び動脈硬化が挙げられる。
これらの化合物はアルツハイマー病の予防及び治療に適していることが好ましい。本発明の化合物は単一療法として、そしてまた上記疾患の治療のために投与し得るその他の化合物と組み合わせて使用し得る。
本発明の化合物は上記症状及び疾患の治療及び／又は予防のための哺乳類、好ましくは霊長類、特に好ましくはヒトへの投与に特に適している。
本発明の化合物は経口経路、非経口経路（静脈内、筋肉内等）、鼻内経路、舌下経路、吸入経路、鞘内経路、局所経路又は直腸経路により投与し得る。
好ましいように、経口投与される場合、本発明の化合物は本発明の化合物が酸性胃液と接触しないように製剤化し得る。好適な経口製剤は、例えば、小腸に達すると活性物質のみを放出する胃液耐性被覆物を有してもよい。このような錠剤被覆物が当業界で知られている。
【０１７３】
本発明の化合物を投与するのに適している医薬製剤は、例えば、錠剤、ペレット、被覆錠剤、カプセル、粉末、座薬、溶液、エリキシル剤、活性物質プラスター、エアロゾル及び懸濁液である。
本発明の化合物の一種又はこれらの化合物の幾つかの混合物約0.1〜1000mgが当業者に知られている様式でそれ自体で、又は医薬上通常の賦形剤、例えば、担体、希釈剤、結合剤、安定剤、防腐剤、分散剤等と一緒に製剤化されて投薬単位を形成する。
投薬単位（例えば、錠剤）は好ましくは本発明の化合物２〜250mg、特に好ましくは10〜100mgを含む。
医薬製剤は１日好ましくは１回、２回、３回又は４回、特に好ましくは1-2回、最も好ましくは１回投与される。
治療又は予防で相当する効果を得るのに必要とされる用量は通常投与すべき化合物、患者、疾患又は症状の性質及び重さ並びに投与の方法及び頻度に依存し、治療を規定する医師が決めるためである。
適当に、投与される本発明の化合物の量は、経口投与される場合、0.1〜1000mg/日、好ましくは２〜250mg/日、特に好ましくは５〜100mg/日の範囲である。この目的のために、本発明に従って調製された式(I)の化合物は、必要によりその他の活性物質と組み合わせて、一種以上の通常の不活性担体及び／又は希釈剤、例えば、トウモロコシ澱粉、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪物質、例えば、硬質脂肪又はこれらの好適な混合物と一緒に通常のガレン製剤、例えば、錠剤、ペレット、被覆錠剤、カプセル、粉末、座薬、溶液、エリキシル剤、活性物質プラスター、エアロゾル及び懸濁液に製剤化し得る。
【０１７４】
本発明の化合物はまた特に前記疾患及び症状の治療及び／又は予防のために、その他の活性物質と組み合わせて使用し得る。このような組み合わせに使用し得るその他の活性物質として、特に、例えば、記載された指示の一つに関して本発明の治療効果を強化し、かつ／又は本発明の化合物の用量が減少されることを可能にするものが挙げられる。このような組み合わせに適した治療薬として、例えば、ベータ-セクレターゼインヒビター；ガンマ-セクレターゼインヒビター；アミロイド凝集インヒビター、例えば、アルツヘメド；直接又は間接に作用する神経保護物質；酸化防止剤、例えば、ビタミンＥ又はギンコリド；坑炎症性物質、例えば、Coxインヒビター、Ａβ低下特性を付加的に、又は専ら有する“NSAID”；HMG-CoAレダクターゼインヒビター（スタチン）；アセチルコリンステラーゼインヒビター、例えば、ドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ガランタミン；NMDA受容体アンタゴニスト、例えば、メマンチン；AMPAアゴニスト；神経伝達物質の濃度又は放出を変調する物質、例えば、NS-2330；成長ホルモンの分泌を誘発する物質、例えば、イブタモレンメシレート及びカプロモレリン；CB-1受容体アンタゴニスト又は逆アゴニスト；抗生物質、例えば、ミノサイクリン又はリファムピシン；PDE-IVインヒビター及びPDE-IXインヒビター、GABAA逆アゴニスト、ニコチンアゴニスト、ヒスタミンH3アンタゴニスト、5HAT-4アゴニスト又は部分アゴニスト、5HT-6アンタゴニスト、a2-アドレノレセプターアンタゴニスト、ムスカリン様M1アゴニスト、ムスカリン様M2アンタゴニスト、代謝調節型グルタメート受容体５陽性モジュレーター、並びに本発明の化合物の効力及び／又は安全性が増大され、かつ／又は望ましくない副作用が軽減されるような様式で受容体又は酵素を変調するその他の物質が挙げられる。
本発明の一種以上の化合物とアルツヘメド、ビタミンＥ、ギンコリド、ドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ガランタミン、メマンチン、NS-2330、イブタモレンメシレート、カプロモレリン、ミノサイクリン及び／又はリファムピシンの中から選ばれた一種以上の物質からなるこれらの組み合わせが好ましい。
【０１７５】
本発明の化合物、又はこれらの生理学上許される塩、及びそれらと組み合わされるその他の活性物質は投薬単位、例えば、錠剤もしくはカプセル中に一緒に含まれてもよく、又は二つの同じもしくは異なる投薬単位中に、例えば、所謂パーツのキットとして別々に含まれてもよい。
本発明の化合物はまた上記疾患及び症状の治療のために免疫療法、例えば、Ａベータもしくはその部分による活性免疫化又はヒト化坑Ａベータ抗体による受動免疫化と組み合わせて使用されてもよい。
上記組み合わせパートナーに関する用量は通常推奨される最低用量の1/5〜通常推奨される用量の1/1までであることが適当である。
それ故、別の局面において、本発明はβ-セクレターゼの抑制により影響し得る疾患又は症状の治療又は予防に適している医薬組成物を調製するための組み合わせパートナーとして上記された活性物質の少なくとも一種と組み合わされた本発明の化合物又はこのような化合物の生理学上許される塩の使用に関する。
別の活性物質と組み合わせての、本発明の化合物又はその生理学上許される塩は同時に、又はずらされた時間、特に時間の近くに一緒に使用されてもよい。同時に投与される場合、２種の活性物質が患者に一緒に与えられ、ずらされた時間に投与される場合、２種の活性物質が12時間以下、特に６時間以下の期間内に連続して患者に与えられる。
従って、別の局面において、本発明は必要により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に、本発明の化合物又はこのような化合物の生理学上許される塩及び組み合わせパートナーとして前記された活性物質の少なくとも一種を含む医薬組成物に関する。
こうして、例えば、本発明の医薬組成物は必要により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に式(I)の本発明の化合物又はこのような化合物の生理学上許される塩だけでなく、少なくとも一種のその他の上記活性物質の組み合わせを含む。
【０１７６】
本発明の化合物はアミノ酸Met595とAsp596（そのナンバリングはAPP695イソ型に関する）の間のAPPタンパク質のタンパク質分解又はその他のAPPイソ型、例えば、APP751及びAPP770又は相当する部位（これはまたβ-セクレターゼ開裂部位と称される）で突然変異されたAPPのタンパク質分解を抑制する。それ故、β-セクレターゼの抑制はβ-アミロイドペプチド（Ａβ）の減少された生成をもたらすべきである。
β-セクレターゼの活性は異なる検出技術に基づくアッセイで研究し得る。試験セットアップにおいて、β-セクレターゼの触媒活性形態が好適な緩衝液中で潜在的基質とともにインキュベートされる。基質濃度の低下又は生成物濃度の増大が種々の技術を使用して使用される基質の関数として監視し得る：HPLS-MS分析、蛍光分析、蛍光消光アッセイ、ルミネセンスアッセイが種々の可能性の非代表的選択である。化合物の有効性が実証し得るアッセイシステムが、例えば、米国特許第5,942,400号及び同第5,744,346号に、また以下に記載される。オールタナチブアッセイフォーマットは既知のβ-セクレターゼリガンドを試験物質で置換することを含む（米国特許第2003/0125257号）。
基質として、APPタンパク質もしくはその部分又はβ-セクレターゼにより加水分解し得るあらゆるアミノ酸配列が使用されてもよい。このような配列の選択が、例えば、Tomasselliらの2003年のJ. Neurochem 84: 1006に見られる。この種のペプチド配列はタンパク質分解を間接的に検出することを可能にする好適な色素にカップリングされてもよい。
使用される酵素源は全β-セクレターゼ酵素もしくは触媒活性を有する変異体又は触媒活性ドメインを依然として含むβ-セクレターゼの部分であってもよい。β-セクレターゼの種々の形態が知られており、入手でき、相当する試験セットアップで酵素源として使用し得る。これは天然酵素だけでなく、組換え酵素又は合成酵素を含む。ヒトβ-セクレターゼが名称ベータ部位APP開裂酵素(BACE)、Asp2及びメマプシン２により知られており、例えば、米国特許第5,744,346号並びに特許出願WO 98/22597、WO 00/03819、WO 01/23533、及びWO 00/17369だけでなく、科学文献（Hussainら, 1999, Mol. Cell. Neurosci. 14:419-427; Vasserら, 1999, Science 286:735-741; Yanら, 1999, Nature 402:533-537; Sinhaら, 1999, Nature 40:537-540;及びLinら, 2000, PNAS USA 97:1456-1460）に記載されている。酵素の合成形態がまた記載されていた（WO 98/22597及びWO 00/17369）。β-セクレターゼは、例えば、ヒト脳組織から抽出され、精製されてもよく、又は哺乳類細胞培養物、昆虫細胞培養物、酵母又は細菌中で組換え生成されてもよい。
【０１７７】
物質のIC50値を計算するために、異なる量の物質がアッセイでβ-セクレターゼとともにインキュベートされる。化合物のIC50値は試験化合物を含まない混合物と較べて、検出されるシグナルの50％の減少が測定される物質の濃度と定義される。これらの条件下で、それらのIC50値が50μＭ未満、好ましくは10μＭ未満、特に好ましくは１μＭ未満、最も特に好ましくは100nM未満である場合に、物質がβ-セクレターゼを抑制すると評価される。
詳しくは、β-セクレターゼ活性を検出するためのアッセイは以下のとおりであってもよい。坑Myc抗体の認識配列及びポリ-ヒスチジンに融合されたBACE（アミノ酸1-454）のエクトドメインがOptiMEM（登録商標）（インビトロゲン）中でHEK293/APP/BACEect.細胞により一夜分泌される。この細胞培養上澄みの10μlのアリコートが酵素源として使用される。その酵素はOptiMEM（登録商標）中で４℃又は-20℃で３ヶ月以上の貯蔵にわたって安定である。使用される基質はアミノ酸配列SEVNLDAEFKを有するペプチドであり、これにCy3蛍光体（アメーシャム）がＮ末端連結され、Cy5Q蛍光体（アメーシャム）がＣ末端連結されている。基質が1mg/mlの濃度でDMSOに溶解され、１μＭの濃度で実験に使用される。その試験混合物はまた20mM NaOAc、pH4.4及び最大１％のDMSOを含む。その試験は200μlの全容積で30分間にわたって30℃で96ウェルプレート中で行なわれる。基質の開裂がフルオリメーター中で動的に記録される（ex: 530nm、em: 590nm）。そのアッセイは基質を添加することにより開始される。
酵素又はインヒビターを含まない混合物が対照として夫々のプレートに含まれる。試験化合物に関するIC50値が異なる試験濃度における物質の抑制％から通常のソフトウェア（例えば、グラフパッド・プリズム（登録商標））を使用して計算される。相対抑制が物質を用いないシグナル強さと較べて、物質の存在下のシグナル強さの低下から計算される。
先の表にリストされた化合物(1)-(458)は、前記試験を使用して測定して、30μＭ未満のIC50値を有する。
【０１７８】
β-セクレターゼの活性はまた細胞系中で研究し得る。APPはβ-セクレターゼの基質であり、Ａβはβ-セクレターゼによるAPPのプロセシングが起こった後に細胞により分泌されるので、β-セクレターゼ活性を検出するための細胞試験系は特定期間にわたって生成されたＡβの量の検出に基づいている。
好適な細胞の選択はヒト胚腎臓繊維芽細胞293（HEK293）、チャイニーズハムスター卵巣細胞(CHO)、ヒトH4神経膠腫細胞、ヒトU373MG星状細胞腫グリア芽細胞腫細胞、マウス神経芽細胞腫N2a細胞を含むが、これらに限定されず、これらはAPP又はAPPの突然変異形態、例えば、スウェーデンもしくはロンドン又はインディアナ突然変異を安定に、又は一時的に発現する。細胞のトランスフェクションは、例えば、ヒトAPPからのcDNAを発現ベクター、例えば、pcDNA3（インビトロゲン）にクローニングし、それを製造業者の指示に従ってトランスフェクション試薬、例えば、リポフェクタミン（インビトロゲン）とともに細胞に加えることにより行なわれる。
Ａβの分泌はまた好適に感受性のＡβ検出アッセイ、例えば、ELISA又はHTRFにより遺伝子修飾を用いないで細胞から測定し得る。これに使用し得る細胞は種々のその他の細胞以外に、例えば、ヒトIMR32神経芽細胞腫細胞であってもよい。
Ａβの分泌はまたAPPトランスジェニックマウス、例えば、Hsiaoら, 1996 Science 274:99-102のそれら中の胎児もしくは幼児の脳、又はその他の生物、例えば、モルモットもしくはラットから得られた細胞中で研究し得る。これらの条件下で、それらのIC50値が50μＭ未満、好ましくは10μＭ未満、特に好ましくは１μＭ未満、最も特に好ましくは100nM未満である場合に、物質がβ-セクレターゼを抑制すると評価される。
【０１７９】
細胞アッセイを行なうのに使用される方法の例が以下に記載される。APP（イソ型751）を安定に発現するU373-MG細胞が培地、例えば、DMEM＋グルコース、ピルビン酸ナトリウム、グルタミン及び10％のFCS中で37℃でスチーム飽和雰囲気（５％のCO2を含む）中で培養される。物質のβ-セクレターゼ抑制活性を研究するために、細胞が50μＭ〜50pMの異なる濃度の化合物とともに12-24時間にわたってインキュベートされる。物質がDMSOに溶解され、DMSO濃度が0.5％を超えないように培地中でアッセイのために希釈される。この期間中のＡβの生成がミクロタイタ・プレートに結合される捕捉抗体としての抗体6E10（セネンテク）及びSGY3160（C. Eckman, Mayo Clinic, Jacksonville, Florida, USA）並びに検出抗体としてのアルカリ性ホスファターゼに結合された、Ａβ40及びＡβ42特異性抗体（ナノツールズ、ドイツ）を使用するELISAを使用して測定される。ミクロタイタ・プレートへのタンパク質の非特異的結合はＡβ含有培養上澄みの添加の前にブロック・エース（セロテク）でブロックすることにより阻止される。細胞上澄みに含まれるＡβの量がアルカリ性ホスファターゼCSPD/サップハイアーII（アプライド・バイオシステムズ）の基質を製造業者の指示に従って添加することにより定量される。細胞の活力度に関する試験化合物の可能な非特異的効果が60分の期間にわたってこれをアラマーブルー（レサズリン）還元により測定することにより除外される。
無毒性物質の効力が未処理細胞との比較により分泌されるＡβの量の50％減少を生じる濃度を計算することにより測定される。
【０１８０】
加えて、種々の動物モデルがβ-セクレターゼ活性及び／又はAPPプロセシング及びＡβの放出を研究するのに使用し得る。こうして、例えば、APP及び／又はβ-セクレターゼを発現するトランスジェニック動物が本発明の化合物の抑制活性を試験するのに使用される。相当するトランスジェニック動物が、例えば、米国特許第5,877,399号、同第5,612,486号、同第5,387,742号、同第5,720,936号、同第5,850,003号、同第5,877,015号及び同第5,811,633号、並びにGamesら, 1995, Nature 373:523に記載されている。AD病の特徴の幾つかを示す動物モデルを使用することが好ましい。本発明のβ-セクレターゼインヒビターの添加及びその後の動物の病気の研究が化合物によるβ-セクレターゼ抑制を実証するための別法である。化合物はそれらが医薬上有効な形態及び量でそれらの活性の部位に達することができるような方法で投与される。
カテプシンＤ（EC:3.4.23.5）抑制を検出するための試験を以下のように行なった。５μＭの基質ペプチド及び種々の濃度の試験物質を含む20mM酢酸ナトリウム緩衝液、pH4.5中の20mUの組換えカテプシンＤ（カルビオケム、カタログNo.219401）を96ウェルの皿中で37℃でインキュベートし、転化率を蛍光測定装置（発光：535nm、消光：340nm）中で60分間にわたって記録する。使用したペプチド基質は下記の配列を有する：NH2-Arg-Glu（エダンス）-Glu-Val-Asn-Leu-Asp-Ala-Glu-Phe-Lys（ダブシル）-Arg-COOH（ビーチャム）。しかしながら、カテプシンＤによりタンパク質分解的に開裂し得る配列を有するペプチド又はタンパク質基質を使用することがまた可能である。試験物質をDMSOに溶解し、最大１％のDMSOに希釈した後にアッセイに使用する。基質を添加することによりアッセイを開始する。
酵素を含まない混合物又はインヒビターを含まない混合物を対照として夫々のプレートに含める。通常のソフトウェア（例えば、グラフパッド・プリズム（登録商標））を使用して異なる試験濃度における抑制％から試験化合物のIC50値を計算する。相対的抑制を試験物質を用いないシグナル強さと較べて、物質の存在下のシグナル強さの減少から計算する。
先の表にリストされた化合物(1)-(458)はここに記載された試験でカテプシンＤに対する抑制効果を有していた。
以下の実施例は本発明を説明することを目的とするが、本発明をそれに限定しない。
【実施例】
【０１８１】
下記の略号を試験記載に使用する。
BOC         tert.-ブトキシカルボニル
DIPEA       N-エチル-ジイソプロピルアミン
DMF         ジメチルホルムアミド
ES-MS       電子噴霧質量分光分析法
HPLC        高圧液体クロマトグラフィー
HPLC-MS     高圧液体クロマトグラフィーと質量検出
sat.        飽和
HOBt        1-ヒドロキシ-ベンゾトチアゾール水和物
i.vac.      真空で
conc.       濃
MPLC        中間圧力液体クロマトグラフィー
RF          保持係数
RT          保持時間
TBTU        O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
TEA         トリエチルアミン
TFA         トリフルオロ酢酸
THF         テトラヒドロフラン
→*         基の結合部位を示す
−*         基の結合部位を示す
【０１８２】
HPLC1-データを下記の条件下で生じた：
ウォーターズ・アライアンス2695HPLC、ウォーターズ2700オートサンプラー、ウォーターズ2996ダイオードアレイ検出器
使用した移動相は以下のとおりである：
Ａ：0.13％のTFAを含む水
Ｂ：0.10％のTFAを含むアセトニトリル
時間（分）  ％Ａ  ％Ｂ  流量（ml/分）
0.0         95    5     1.00
0.7         95    5     1.00
5.2         2     98    1.00
5.7         2     98    1.00
6.0         95    5     1.00
6.5         95    5     1.00
使用した静止相はバリアンカラム、ミクロソーブ100C18３μｍ、4.6mm x 50mm、バッチno.2231108（カラム温度：25℃で一定）であった。
ダイオードアレイ検出は210-300nmの波長範囲で行なった。
【０１８３】
HPLC2-データを下記の条件下で生じた：
使用した移動相は以下のとおりである：
Ａ：水
Ｂ：アセトニトリル
時間（分）  ％Ａ  ％Ｂ  流量（ml/分）
0.0         95    5     1.50
5.0         0     100   1.50
6.0         0     100   1.50
6.2         95    5     1.50
使用した静止相はデベロシルRPAq.カラム、4.6mm x 50mmであった。
検出は254nmの波長で行なった。
HPLC3-データを下記の条件下で生じた：
ウォーターズ・アライアンス2795HPLCと一体化オートサンプラー、ウォーターズ2996PDA、ウォーターズZQ質量スペクトロメーター
使用した移動相は以下のとおりである：
Ａ：0.10％のTFAを含む水
Ｂ：0.08％のTFAを含むアセトニトリル
時間（分）  ％Ａ  ％Ｂ  流量（ml/分）
0.00        95    5     0.80
2.75        2     98    0.80
3.50        2     98    0.80
3.80        95    5     0.80
5.00        95    5     0.80
6.5         95    5     1.00
使用した静止相はウォーターズカラム、ＸテラMSC18、3.5μｍ、2.1mm x 50mm（カラム温度：40℃で一定）であった。
ダイオードアレイ検出は210-500nmの波長範囲で行なった。
【０１８４】
HPLC4-データを下記の条件下で生じた：
アビメド・ギルソン、オートインジェクター231XL、フラクションコレクター202C、検出器118UV/Vis
使用した移動相は以下のとおりである：
Ａ：0.10％のTFAを含む水
Ｂ：0.10％のTFAを含むアセトニトリル
時間（分）  ％Ａ  ％Ｂ  流量（ml/分）
0           90    10    20.00
5           90    10    20.00
16          50    50    20.00
25          50    50    20.00
31          0     100   20.00
32          90    10    20.00
37          90    10    20.00
使用した静止相はバリアンカラム、ミクロソーブC18８μｍ、21.2mm x 250mmであった。ダイオードアレイ検出は210-300nmの波長範囲で行なった。
HPLC5-データを下記の条件下で生じた：
・カラム：ウオーターズＸテラMS.C18、4.6x50mm、3.5μｍ
・カラム温度40℃
・流量1ml/分
・緩衝液Ａ：水＋0.1％のTFA
・緩衝液Ｂ：MeCN＋0.08％のTFA
・勾配：4.50分で95％のＡから２％のＡまで
【０１８５】
HPLC6-データを下記の条件下で生じた：
ウォーターズZQ2000質量スペクトロメーター、HP1100HPLC＋DAD、ギルソン215
使用した移動相は以下のとおりである：
Ａ：0.10％のTFAを含む水
Ｂ：0.10％のTFAを含むアセトニトリル
時間（分）  ％Ａ  ％Ｂ  流量（ml/分）
0.0         95    5     1.00
0.4         95    5     1.00
4.0         2     98    1.00
4.35        2     98    1.00
4.50        95    5     1.00
使用した静止相はカラムX-テラMSC18、3.5μｍ、4.6mm x 50mm（カラム温度：40℃で一定）であった。
ダイオードアレイ検出は210-500nmの波長範囲で行なった。
HPLC-MS-データを下記の条件下で生じた：
ウォーターズZMD、ウォーターズ・アライアンス2690HPLC、ウォーターズ2700オートサンプラー、ウォーターズ996ダイオードアレイ検出器
使用した移動相は以下のとおりである：
Ａ：0.13％のTFAを含む水
Ｂ：0.10％のTFAを含むアセトニトリル
時間（分）  ％Ａ  ％Ｂ  流量（ml/分）
0.0         95    5     1.00
0.1         95    5     1.00
3.1         2     98    1.00
4.5         2     98    1.00
5.0         95    5     1.00
使用した静止相はウォーターズカラム、ＸテラMSC182.5μｍ、4.6mm x 30mm（カラム温度：25℃で一定）であった。
ダイオードアレイ検出は210-500nmの波長範囲で行なった。
実施例１：
【０１８６】
【化１０７】
2008534541.tif 000109
【０１８７】
a)1-aの調製
【０１８８】
【化１０８】
2008534541.tif 000110
【０１８９】
ジメチル5-アミノ-イソフタレート2.0g（9.6ミリモル）をジクロロメタン19mlに溶解し、ピリジン1.5ml（19.1ミリモル）と合わせた。その反応溶液を０℃に冷却し、この温度でメタンスルホニルクロリド0.8ml（10.5ミリモル）を計量して入れ、その混合物を周囲温度で２時間撹拌した。次いでその反応溶液を真空で蒸発、乾燥させた。残渣を酢酸エチルと混合し、濾過し、真空乾燥カップボード中で乾燥させた。
収量2.5g（91％）白色の結晶1-a
ES-MS (M+H)+=288
b)1-bの調製
【０１９０】
【化１０９】
2008534541.tif 000111
【０１９１】
最初に1-a 2.5g（8.7ミリモル）次いでヨウ化メチル1.3ml（17.4ミリモル）をDMF10ml中の水素化ナトリウム（鉱油中60％）0.7g（17.4ミリモル）の溶液に添加した。その反応溶液を周囲温度で１時間撹拌し、水100mlと合わせ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して蒸発、乾燥させた。黄色の油としての定量的な収率の1-b。
ES-MS (M+NH4)+=319
c)1-cの調製
【０１９２】
【化１１０】
2008534541.tif 000112
【０１９３】
1-b 2.9g（8.7ミリモル）をメタノール25ml及びTHF25mlに溶解し、０℃で1N NaOH8.7ml（8.7ミリモル）を添加し、その反応溶液を周囲温度で７時間撹拌した。次いでロータリーエバポレーターを使用して溶媒を除き、残渣を1N HCl 30mlに溶解し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、溶離剤（ジクロロメタン／メタノール95:5）を用いてシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製した。
収量1.2g（46％）白色の結晶1-c
ES-MS (M+H)+=288
d)1-dの調製
【０１９４】
【化１１１】
2008534541.tif 000113
【０１９５】
ジクロロメタン10ml中の1-c 500mg（1.7ミリモル）をTBTU615mg（1.9ミリモル）及びDIPEA1.2ml（7.0ミリモル）と合わせ、次いで(R)-1-フェニル-エチルアミン226μl（1.7ミリモル）を添加し、その混合物を周囲温度で１時間撹拌した。その反応溶液を20％のKHCO3溶液及び水で抽出した。相分離カートリッジを使用して有機相を分離し、真空で蒸発、乾燥させた。溶離剤（酢酸エチル／ヘプタン9:1）を用いて残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製した。収量580mg（85％）ベージュ色の結晶1-d
ES-MS (M+H)+=391
e)1-eの調製
【０１９６】
【化１１２】
2008534541.tif 000114
【０１９７】
1-d 580mg（1.5ミリモル）をメタノール5ml及びTHF5mlに溶解し、2N NaOH 1.5ml（3.0ミリモル）を添加し、その反応溶液を50℃で１時間撹拌した。次いで溶媒を真空で除き、残渣を1N HCl 20mlと合わせ、沈殿を濾過し、真空乾燥カップボード中で50℃で乾燥させた。
収量270.0mg（48％）白色の結晶1-e
ES-MS (M+H)+=377
f)1-fの調製
【０１９８】
【化１１３】
2008534541.tif 000115
【０１９９】
ジクロロメタン250ml中のBoc-L-バリン25.9g（119.2ミリモル）を、氷浴で冷却しながら、TBTU38.3g（119ミリモル）及びDIPEA63.0ml（371ミリモル）と合わせ、次いでエチルアミン塩酸塩10.7g（131ミリモル）を添加した。その反応溶液を周囲温度で５時間撹拌し、次いで20％のKHCO3溶液及び水で抽出した。相セパレーターカートリッジを使用して有機相を分離し、真空で蒸発、乾燥させた。溶離剤（酢酸エチル／ヘプタン7:3）を用いて残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製した。白色の結晶としての1-fの定量的収率
ES-MS (M+H)+=245
g)1-gの調製
【０２００】
【化１１４】
2008534541.tif 000116
【０２０１】
1-f 29.0g（0.1モル）をジクロロメタン130mlに溶解し、トリフルオロ酢酸100ml（1.3モル）と合わせた。その反応溶液を周囲温度で１時間撹拌し、ロータリーエバポレーターを使用して蒸発、乾燥させた。黄色の油としての1-gの定量的収率
h)1-hの調製
【０２０２】
【化１１５】
2008534541.tif 000117
【０２０３】
1-dと同様にして、1-hをBoc-Ala-OH及び1-gから調製した。
ES-MS (M+H)+=316
i)1-iの調製
【０２０４】
【化１１６】
2008534541.tif 000118
【０２０５】
1-h 40.0g（0.1モル）を酢酸エチル800ml中で懸濁させ、ジオキサン中の4N HCl 100ml（0.4モル）と合わせた。その反応溶液を周囲温度で一夜撹拌した。沈殿を吸引濾過し、ジエチルエーテル中で懸濁させ、再度吸引濾過し、次いで真空乾燥カップボード中で50℃で乾燥させた。
収量27.1g（85％）白色の結晶1-i
ES(-)-MS (M-H)-=250
j)1-jの調製
【０２０６】
【化１１７】
2008534541.tif 000119
【０２０７】
デス-マーチンペルヨージナン29.7g（70.0ミリモル）をジクロロメタン150ml中で懸濁させ、次いで40分以内にジクロロメタン150ml中のBoc-フェニル-アラニノール16.0g（63.7ミリモル）の溶液を計量して入れた。その反応溶液を周囲温度で２時間撹拌し、次いで20％のKHCO3溶液200ml及び10％のNa2S2O3溶液200mlと合わせた。その混合物を周囲温度で20分間撹拌し、相を分離し、有機相を20％のKHCO3溶液及び水で洗浄した。有機相を乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して蒸発、乾燥させた。白色の結晶としての1-jの定量的収率
k)1-kの調製
【０２０８】
【化１１８】
2008534541.tif 000120
【０２０９】
1-i 15.4g（61.2ミリモル）をアセトニトリル200mlに溶解し、DIPEA10.5ml（61.2ミリモル）と合わせた。その混合物を周囲温度で10分間撹拌し、1-j 15.3g（61.2ミリモル）を添加し、その混合物を０℃に冷却した。次いでその反応溶液を酢酸7.0ml（122ミリモル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム20.5g（91.8ミリモル）と合わせ、周囲温度で一夜撹拌した。ロータリーエバポレーターを使用してその反応溶液を蒸発、乾燥させ、残渣をジクロロメタン及び1N NaHCO3溶液と合わせた。相を分離し、有機相を乾燥させ、真空で蒸発、乾燥させた。溶離剤（酢酸エチル／ヘプタン7:3→酢酸エチル／ヘプタン1:0）を用いて残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製した。収量13.1g（43％）明黄色の結晶1-k
ES-MS (M+H)+=449
l)1-lの調製
【０２１０】
【化１１９】
2008534541.tif 000121
【０２１１】
実施例1-gと同様にして1-lを1-kから調製した。
ES-MS (M+H)+=349
m)1-mの調製
【０２１２】
【化１２０】
2008534541.tif 000122
【０２１３】
1-dと同様にして1-mを1-e及び1-lから調製した。
ES-MS (M+H)+=707
実施例１と同様にして、下記の化合物を1-c及び相当する量のアミンから調製した。
【０２１４】
【化１２１】
2008534541.tif 000123
【０２１５】
【化１２２】
2008534541.tif 000124
【０２１６】
【化１２３】
2008534541.tif 000125
【０２１７】
【化１２４】
2008534541.tif 000126
【０２１８】
【化１２５】
2008534541.tif 000127
【０２１９】
【化１２６】
2008534541.tif 000128
【０２２０】
【化１２７】
2008534541.tif 000129
【０２２１】
実施例１と同様にして、下記の化合物をジメチル5-アミノ-イソプタレート及び相当する量のスルホニルクロリドから調製した。
【０２２２】
【化１２８】
2008534541.tif 000130
【０２２３】
１と同様にして、下記の化合物を相当する遊離体から調製した。
【０２２４】
【化１２９】
2008534541.tif 000131
【０２２５】
【化１３０】
2008534541.tif 000132
【０２２６】
【化１３１】
2008534541.tif 000133
【０２２７】
【化１３２】
2008534541.tif 000134
【０２２８】
実施例1.35
【０２２９】
【化１３３】
2008534541.tif 000135
【０２３０】
ヨウ化メチルに代えてヨードエタンを使用した以外は、実施例1.35を実施例１と同様にして調製した。
ES-MS (M+H)+=721
RT(HPLC 1)=4.57分
実施例1.36
【０２３１】
【化１３４】
2008534541.tif 000136
【０２３２】
実施例１と同様にして、実施例1.36を1-e及び(S)-2-{(S)-2-〔(S)-2-アミノ-3-(1H-イミダゾール-4-イル)-プロピルアミノ〕-プロピオニルアミノ}-N-エチル-3-メチル-ブチルアミドから調製した。
ES-MS (M+H)+=697
実施例1.37
【０２３３】
【化１３５】
2008534541.tif 000137
【０２３４】
実施例１と同様にして、実施例1.37を1-e及び相当するアミン成分から、工程1k)でBoc-(S)-フェニルアラニナールに代えてBoc-(S)-シクロヘキシルアラニナールを使用することにより調製した。
ES-MS (M+H)+=713
RT(HPLC 1)=4.90分
RT(HPLC-MS)=2.87分
実施例1.38
【０２３５】
【化１３６】
2008534541.tif 000138
【０２３６】
実施例１と同様にして、実施例1.38を1-e及び相当するアミン成分から、工程1k)でBoc-(S)-フェニルアラニナールに代えてBoc-(S)-ノルロイシナールを使用することにより調製した。
ES-MS (M+H)+=673
RT(HPLC 1)=5.55分
RT(HPLC-MS)=2.76分
実施例1.39
【０２３７】
【化１３７】
2008534541.tif 000139
【０２３８】
実施例１と同様にして、実施例1.39を1-e及び相当するアミン成分から、工程1k)でBoc-(S)-フェニルアラニナールに代えてBoc-(S)-2-アミノ-4-シクロヘキシル-ブチルアルデヒドを使用することにより調製した。
ES-MS (M+H)+=727
RT(HPLC 1)=5.06分
RT(HPLC-MS)=2.97分
実施例1.40
【０２３９】
【化１３８】
2008534541.tif 000140
【０２４０】
実施例１と同様にして、実施例1.40を1-e及び相当するアミン成分から、工程1k)でBoc-(S)-フェニルアラニナールに代えてBoc-(S)-シクロペンチルアラニナールを使用することにより調製した。
ES-MS (M+H)+=699
RT(HPLC 1)=4.74分
RT(HPLC-MS)=2.88分
実施例1.41
【０２４１】
【化１３９】
2008534541.tif 000141
【０２４２】
実施例１と同様にして、実施例1.41を1-e及び相当するアミン成分から、工程1k)でBoc-(S)-フェニルアラニナールに代えてBoc-(S)-2-アミノ-3-ベンジルオキシ-プロピオンアルデヒドを使用することにより調製した。
ES-MS (M+H)+=737
RT(HPLC 1)=4.67分
RT(HPLC-MS)=2.83分
実施例1.42
【０２４３】
【化１４０】
2008534541.tif 000142
【０２４４】
実施例１と同様にして、実施例1.42を1-e及び相当するアミン成分から、工程1k)でBoc-(S)-フェニルアラニナールに代えてBoc-(S)-2-アミノ-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)-プロピオンアルデヒドを使用することにより調製した。
ES-MS (M+H)+=775
RT(HPLC 1)=4.81分
RT(HPLC-MS)=2.95分
実施例１と同様にして、下記の化合物を1fの調製と同様にしてエチルアミンに代えて相当するアミンを使用して調製した。
【０２４５】
【化１４１】
2008534541.tif 000143
【０２４６】
実施例1.45
【０２４７】
【化１４２】
2008534541.tif 000144
【０２４８】
実施例１と同様にして、実施例1.45を1-e及び相当するアミン成分から、工程1f)でBoc-L-バリンに代えて2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4,4,4-トリフルオロ-酪酸を使用することにより調製した。
ES-MS (M+H)+=747
RT(HPLC-MS)=2.86分
実施例1.46
【０２４９】
【化１４３】
2008534541.tif 000145
【０２５０】
実施例１と同様にして、実施例1.46を1-e及び相当するアミン成分から、工程1h)でBoc-アラニンに代えてBoc-(S)-2-アミノ酪酸を使用することにより調製した。
ES-MS (M+H)+=747
RT(HPLC-MS)=2.86分
実施例1.47
【０２５１】
【化１４４】
2008534541.tif 000146
【０２５２】
実施例1.46と同様にして、実施例1.47を、工程1k)と同様にしてBoc-(S)-フェニルアラニナールに代えてBoc-(S)-2-アミノヘキサナールを使用することにより調製した。粗生成物をRP-HPLCにより精製した。
ES-MS (M+H)+=687
RT(HPLC 1)=4.61分
実施例1.48
【０２５３】
【化１４５】
2008534541.tif 000147
【０２５４】
実施例1.38と同様にして、実施例1.48を1-eから、工程1h)で1iに代えてAla-Val-アミド（ビーチャムAG）を使用することにより調製した。粗生成物をRP-HPLCにより精製した。
ES-MS (M+H)+=645
RT(HPLC 1)=4.34分
RT(HPLC-MS)=2.71分
実施例1.49
【０２５５】
【化１４６】
2008534541.tif 000148
【０２５６】
実施例1.19と同様にして、実施例1.49を、工程1h)で1iに代えてAla-Val-アミド（ビーチャムAG）を使用することにより調製した。粗生成物をRP-HPLCにより精製した。
ES-MS (M+H)+=757/759(Br)
RT(HPLC 1)=4.67分
RT(HPLC-MS)=1.93分
実施例1.50
【０２５７】
【化１４７】
2008534541.tif 000149
【０２５８】
実施例1.19と同様にして、実施例1.50を、工程1-f)でエチルアミンに代えて2,2,2-トリフルオロエチルアミンを使用することにより調製した。粗生成物をRP-HPLCにより調製した。
ES-MS (M+H)+=839/841(Br)
RT(HPLC 1)=5.00分
実施例1.51
【０２５９】
【化１４８】
2008534541.tif 000150
【０２６０】
実施例1.38と同様にして、実施例1.51を、工程1-f)でエチルアミンに代えてメチルアミンを使用することにより調製した。粗生成物をRP-HPLCにより精製した。
ES-MS (M+H)+=659
RT(HPLC 1)=4.26分
RT(HPLC-MS)=2.69分
実施例1.52
【０２６１】
【化１４９】
2008534541.tif 000151
【０２６２】
a)1.52-aの調製
【０２６３】
【化１５０】
2008534541.tif 000152
【０２６４】
ピリジン5mlに溶解した18.6-b 101mg（0.34ミリモル）をダンシルクロリド92mg（0.34ミリモル）と回分式で合わせ、その混合物を周囲温度で14時間撹拌した。次いでそれを水に注ぎ、塩酸と混合し、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥させ、蒸発させた。エーテルですり砕くことにより、1.52-a 132mgをベージュ色の固体として得た。
ES-MS (M+H)+=532
b)1.52-bの調製
【０２６５】
【化１５１】
2008534541.tif 000153
【０２６６】
1.52-aから1.52-bへのケン化を工程18.6-dと同様にしてメタノール中で水酸化ナトリウム溶液を用いて行なった。
ES-MS (M+H)+=518
c)1.52の調製
【０２６７】
【化１５２】
2008534541.tif 000154
【０２６８】
実施例1.38と同様にして、1.52を1.52-bから、工程1-h)で1iに代えてAla-Val-アミド（ビーチャムAG）を使用することにより調製した。最初に生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール95:5）にかけ、次いでRP-HPLCにより精製した。
ES-MS (M+H)+=786
RT(HPLC 1)=4.55分
実施例1.53
【０２６９】
【化１５３】
2008534541.tif 000155
【０２７０】
実施例１と同様にして、実施例1.53を1-e及び相当するアミン成分から、工程1h)でBoc-アラニンに代えてBoc-L-シクロプロピルグリシンを使用することにより調製した。
ES-MS (M+H)+=733
RT(HPLC 1)=4.66分
実施例1.54
【０２７１】
【化１５４】
2008534541.tif 000156
【０２７２】
実施例１と同様にして、実施例1.54を1-e及び相当するアミン成分から、工程1h)でBoc-アラニンに代えてBoc-L-ノルバリンを使用することにより調製した。
ES-MS (M+H)+=735
RT(HPLC-MS)=2.91分
実施例１と同様にして、相当する遊離体を使用して下記の実施例を調製した。
【０２７３】
【化１５５】
2008534541.tif 000157
【０２７４】
【化１５６】
2008534541.tif 000158
【０２７５】
実施例１と同様にして、1.61-a及び相当する遊離体を使用して下記の実施例を調製した。
1.61-aの調製
【０２７６】
【化１５７】
2008534541.tif 000159
【０２７７】
1-a 2.00g（6.96ミリモル）をオートクレーブ中のDMF50mlに入れ、KOH粉末1.2gを添加した。次いで５バールのクロロジフルオロメタンを加圧下で添加した。その反応混合物を80℃に加熱し、14時間撹拌した。KOH粉末更に1.0gを添加し、クロロジフルオロメタンを加圧下で添加し、その混合物を80℃で14時間撹拌した。その溶液を冷却し、水を徐々に添加し（激しい発泡）、その混合物を酢酸エチルで抽出した。蒸発後、褐色の結晶が生成され、これをMeOHとともに撹拌し、吸引濾過した。
収量：400mg（17％）褐色の結晶としての1.61-a
RT (HPLC-MS)=3.04分
ES-MS (M)+=337
【０２７８】
【化１５８】
2008534541.tif 000160
【０２７９】
実施例２
【０２８０】
【化１５９】
2008534541.tif 000161
【０２８１】
a)2-aの調製
【０２８２】
【化１６０】
2008534541.tif 000162
【０２８３】
1-dと同様にして、2-aをモノメチルイソフタレート及び1-lから調製した。
b)2-bの調製
【０２８４】
【化１６１】
2008534541.tif 000163
【０２８５】
2-a 450mg（0.88ミリモル）をメタノール5mlに溶解し、次いで2N NaOH 5.0ml（10.0ミリモル）を添加し、その反応溶液を周囲温度で５時間撹拌した。ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を除き、残渣を2N HClと合わせた。次いで水相をデカントして除き、有機相をジエチルエーテルと合わせ、沈殿を濾過した。
収量320.0mg（68％）白色の結晶2-b
ES-MS (M+H)+=497
c)2-cの調製
【０２８６】
【化１６２】
2008534541.tif 000164
【０２８７】
1-dと同様にして、2-cを2-b及びベンジルアミンから調製した。その精製を溶離剤（ジクロロメタン／メタノール9:1）を用いてシリカゲルによるクロマトグラフィーにより行なった。
ES-MS (M+H)+=586
実施例２と同様にして、下記の化合物を2-b及び相当する量のアミンから調製した。
【０２８８】
【化１６３】
2008534541.tif 000165
【０２８９】
【化１６４】
2008534541.tif 000166
【０２９０】
【化１６５】
2008534541.tif 000167
【０２９１】
【化１６６】
2008534541.tif 000168
【０２９２】
【化１６７】
2008534541.tif 000169
【０２９３】
【化１６８】
2008534541.tif 000170
【０２９４】
【化１６９】
2008534541.tif 000171
【０２９５】
【化１７０】
2008534541.tif 000172
【０２９６】
【化１７１】
2008534541.tif 000173
【０２９７】
【化１７２】
2008534541.tif 000174
【０２９８】
実施例2.80
【０２９９】
【化１７３】
2008534541.tif 000175
【０３００】
a)2.80-aの調製
【０３０１】
【化１７４】
2008534541.tif 000176
【０３０２】
1-dと同様にして、2.80-aをモノメチルイソフタレート及び(R)-1-フェニル-エチルアミンから調製した。
b)2.80-bの調製
【０３０３】
【化１７５】
2008534541.tif 000177
【０３０４】
2-bと同様にして、2.80-bを2.80-aから調製した。
ES-MS (M+H)+=270
c)2.80-cの調製
【０３０５】
【化１７６】
2008534541.tif 000178
【０３０６】
1-dと同様にして、2.80-cを2.80-b及び1-lから調製した。
ES-MS (M+H)+=600
実施例2.81
【０３０７】
【化１７７】
2008534541.tif 000179
【０３０８】
(R)-1-フェニル-エチルアミンに代えて(S)-1-フェニル-エチルアミンを使用した以外は、実施例2.80と同様にして、実施例2.81を調製した。
ES-MS (M+H)+=600
実施例2.82
【０３０９】
【化１７８】
2008534541.tif 000180
【０３１０】
1-lと同様の前駆体の合成において、相当するベンジルアミンを工程1-fで使用した以外は、実施例2.80と同様にして、実施例2.82を調製した。
ES-MS (M+H)+=748
RT(HPLC-MS)=2.75分
実施例３
【０３１１】
【化１７９】
2008534541.tif 000181
【０３１２】
a)3-aの調製
【０３１３】
【化１８０】
2008534541.tif 000182
【０３１４】
モノメチルイソフタレート1.0g（5.6ミリモル）をTHF30ml中でTBTU1.8g（5.6ミリモル）及びトリエチルアミン781.0μl（5.6ミリモル）と合わせ、次いでベンジルメチルアミン723μl（5.6ミリモル）を添加し、その混合物を周囲温度で一夜撹拌した。その反応溶液を飽和NaCl溶液及び酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、真空で蒸発、乾燥させた。
3-aの定量的収率
RF=0.64（シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル1:1）
b)3-bの調製
【０３１５】
【化１８１】
2008534541.tif 000183
【０３１６】
3-a 1.6g（5.6ミリモル）をTHF40ml及び水50mlに溶解し、次いで水酸化リチウム1.2g（27.8ミリモル）を添加し、その反応溶液を周囲温度で３時間撹拌した。ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を除き、残渣を1N HCl 30mlと合わせ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、真空で蒸発させ、石油エーテル／酢酸エチルと合わせた。沈殿を吸引濾過し、乾燥させた。
収量1.3g（83％）3-b
RF=0.13（シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル1:1）
c)3-cの調製
【０３１７】
【化１８２】
2008534541.tif 000184
【０３１８】
1-jと同様にして、3-cをBoc-L-ロイシノールから調製した。
d)3-dの調製
【０３１９】
【化１８３】
2008534541.tif 000185
【０３２０】
1-kと同様にして、3-dを3-c及び1-iから調製した。
ES-MS (M+H)+=415
e)3-eの調製
【０３２１】
【化１８４】
2008534541.tif 000186
【０３２２】
1-gと同様にして、3-eを3-dから調製した。
f)3-fの調製
【０３２３】
【化１８５】
2008534541.tif 000187
【０３２４】
1-dと同様にして、3-fを3-b及び3-eから調製した。
RT(HPLC 3)=1.87分
実施例４
【０３２５】
【化１８６】
2008534541.tif 000188
【０３２６】
a)4-aの調製
【０３２７】
【化１８７】
2008534541.tif 000189
【０３２８】
1-dと同様にして、4-aを1-c及びR-1-(3-クロロフェニル)-エチルアミンから調製した。
b)4-bの調製
【０３２９】
【化１８８】
2008534541.tif 000190
【０３３０】
2-bと同様にして、4-bを4-aから調製した。
c)4-cの調製
【０３３１】
【化１８９】
2008534541.tif 000191
【０３３２】
1-dと同様にして、4-cを4-b及び(S)-2-〔(S)-2-((S)-2-アミノ-3-チアゾール-4-イル-プロピルアミノ)-プロピオニルアミノ〕-N-エチル-3-メチル-ブチルアミドから調製した。
ES-MS (M+H)+=748/750（塩素同位元素）
RT(HPLC 1)=4.35分
実施例４と同様にして、下記の化合物を1-c及び相当する量のアミンから調製した。
【０３３３】
【化１９０】
2008534541.tif 000192
【０３３４】
【化１９１】
2008534541.tif 000193
【０３３５】
実施例５
【０３３６】
【化１９２】
2008534541.tif 000194
【０３３７】
a)5-aの調製
【０３３８】
【化１９３】
2008534541.tif 000195
【０３３９】
水素化リチウムアルミニウム945mg（24.9ミリモル）をTHF10ml中で懸濁させ、０℃に冷却し、次いでTHF15mlに溶解したBoc-L-3,5-ジフルオロフェニルアラニン5.0g（16.6ミリモル）を徐々に計量して入れた。その反応溶液を周囲温度で一夜撹拌し、次いで飽和酒石酸二アンモニウム溶液10ml及び硫酸マグネシウムと合わせ、周囲温度で30分間撹拌し、シリカゲルで濾過した。濾液を真空で蒸発、乾燥させ、溶離剤（酢酸エチル／ヘプタン0:100→70:30）を使用してMPLCによるクロマトグラフィーにより分離した。
収量2.8g（58％）白色の結晶5-a
RT(HPLC-MS)=2.92分
b)5-bの調製
【０３４０】
【化１９４】
2008534541.tif 000196
【０３４１】
1-jと同様にして、5-bを5-aから調製した。
RF=0.7（酢酸エチル／ヘプタン70:30）
c)5-cの調製
【０３４２】
【化１９５】
2008534541.tif 000197
【０３４３】
1-kと同様にして、5-cを1-i及び5-bから調製した。
RT(HPLC-MS)=2.65分
d)5-dの調製
【０３４４】
【化１９６】
2008534541.tif 000198
【０３４５】
1-iと同様にして、5-dを5-cから調製した。
ES-MS (M+H)+=385
RT(HPLC-MS)=2.12分
e)5-eの調製
【０３４６】
【化１９７】
2008534541.tif 000199
【０３４７】
1-dと同様にして、5-eを1-e及び5-dから調製した。
ES-MS (M+H)+=743
RT(HPLC 1)=4.58分
5-eと同様にして、下記の化合物を1-e及び相当する量のアミンから調製した。
【０３４８】
【化１９８】
2008534541.tif 000200
【０３４９】
【化１９９】
2008534541.tif 000201
【０３５０】
【化２００】
2008534541.tif 000202
【０３５１】
【化２０１】
2008534541.tif 000203
【０３５２】
【化２０２】
2008534541.tif 000204
【０３５３】
5-eと同様にして、下記の化合物を1-eと同様の相当する酸及び5-dと同様のアミンから調製した。
【０３５４】
【化２０３】
2008534541.tif 000205
【０３５５】
【化２０４】
2008534541.tif 000206
【０３５６】
【化２０５】
2008534541.tif 000207
【０３５７】
実施例６
【０３５８】
【化２０６】
2008534541.tif 000208
【０３５９】
a)6-aの調製
【０３６０】
【化２０７】
2008534541.tif 000209
【０３６１】
3,5-ピリジンジカルボン酸2.0g（12.0ミリモル）を氷浴で冷却しながらメタノール40ml中で塩化チオニル0.9ml（12.0ミリモル）と合わせた。その反応溶液を最初に周囲温度で撹拌し、次いで50℃で一夜撹拌した。次いでその反応溶液を周囲温度で水及び20％のKHCO3溶液と合わせ、酢酸エチルで抽出した。水相を4N HClでpH3に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して蒸発、乾燥させた。溶離剤（ジクロロメタン／メタノール／CH3COOH95:5:0.1）を用いて残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製した。収量1.0g（46％）白色の結晶6-a
ES-MS (M+H)+=182
b)6-bの調製
【０３６２】
【化２０８】
2008534541.tif 000210
【０３６３】
1-dと同様にして、6-bを6-a及び(R)-1-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミンから調製した。
c)6-cの調製
【０３６４】
【化２０９】
2008534541.tif 000211
【０３６５】
2-bと同様にして、6-cを6-bから調製した。
d)6-dの調製
【０３６６】
【化２１０】
2008534541.tif 000212
【０３６７】
1-dと同様にして、6-dを1-l及び6-cから調製した。
ES-MS (M+H)+=619
実施例6.2
【０３６８】
【化２１１】
2008534541.tif 000213
【０３６９】
3,5-ピリジンジカルボン酸に代えてピリジン-2,6-ジカルボン酸を使用した以外は、実施例６と同様にして、実施例6.2を調製した。
ES-MS (M+H)+=619
実施例6.3
【０３７０】
【化２１２】
2008534541.tif 000214
【０３７１】
a)6.3-aの調製
【０３７２】
【化２１３】
2008534541.tif 000215
【０３７３】
モノメチル5-ニトロ-イソフタレート30.0g（133.2ミリモル）をメタノール200mlに溶解し、Pd/C（５％）3.0gと合わせた。その混合物を2.5時間にわたってパール装置中で周囲温度で3.5kg/cm2（50psi）の水素圧の下で水素化した。次いで触媒を濾別し、濾液を真空で蒸発させた。
収量18.4g（71％）6.3-a
RT(HPLC 1)=2.88分
b)6.3-bの調製
【０３７４】
【化２１４】
2008534541.tif 000216
【０３７５】
アセトニトリル300ml中の臭化銅(II)14.0g（62.7ミリモル）及び亜硝酸n-ブチル12.0ml（102.6ミリモル）を氷浴で冷却しながらアセトニトリル300ml中で懸濁された、6.3-a 10.0g（51.2ミリモル）と合わせた。その反応溶液を30℃で1.5時間撹拌し、次いで真空で蒸発、乾燥させた。次いで残渣をジクロロメタンと合わせ、3N HCl及び水で洗浄した。有機相を乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して蒸発、乾燥させた。残渣をジエチルエーテルと合わせ、沈殿を濾過した。
収量4.5g（34％）6.3-b
ES-MS (M+H)+=257/259（臭素同位元素）
RT(HPLC-MS)=2.87分
c)6.3-cの調製
【０３７６】
【化２１５】
2008534541.tif 000217
【０３７７】
1-dと同様にして、6.3-cを6.3-b及び(R)-1-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミンから調製した。
d)6.3-dの調製
【０３７８】
【化２１６】
2008534541.tif 000218
【０３７９】
2-bと同様にして、6.3-dを6.3-cから調製した。
e)6.3-eの調製
【０３８０】
【化２１７】
2008534541.tif 000219
【０３８１】
実施例1-dと同様にして、6.3-eを1-l及び6.3-dから調製した。
ES-MS (M+H)+=696/698（臭素同位元素）
6.3-eと同様にして、下記の化合物を相当する遊離体から調製した。
【０３８２】
【化２１８】
2008534541.tif 000220
【０３８３】
ES-MS (M+H)+=826/828(Br)
RT(HPLC-MS)=2.84分
実施例6.4
【０３８４】
【化２１９】
2008534541.tif 000221
【０３８５】
a)6.4-aの調製
【０３８６】
【化２２０】
2008534541.tif 000222
【０３８７】
1-dと同様にして、6.4-aを2,4,5,6-テトラフルオロ-イソフタル酸及び(R)-1-フェニル-エチルアミンから調製した。
ES-MS (M+H)+=342
RT(HPLC 1)=4.53分
b)6.4-bの調製
【０３８８】
【化２２１】
2008534541.tif 000223
【０３８９】
1-dと同様にして、6.4-bを1-l及び6.4-aから調製した。
ES-MS (M+H)+=672
実施例７
【０３９０】
【化２２２】
2008534541.tif 000224
【０３９１】
a)7-aの調製
【０３９２】
【化２２３】
2008534541.tif 000225
【０３９３】
ジメチル5-アミノ-イソフタレート0.5g（2.4ミリモル）を塩化アセチル10.0ml（127ミリモル）中で２時間還流した。その反応溶液を真空で蒸発、乾燥させ、水と合わせた。沈殿を濾過し、乾燥させた。
収量0.6g（100％）白色の結晶7-a
b)7-bの調製
【０３９４】
【化２２４】
2008534541.tif 000226
【０３９５】
1-eと同様にして、7-bを7-aから調製した。
c)7-cの調製
【０３９６】
【化２２５】
2008534541.tif 000227
【０３９７】
1-dと同様にして、7-cを7-b及び(R)-1-フェニル-エチルアミンから調製した。
d)7-dの調製
【０３９８】
【化２２６】
2008534541.tif 000228
【０３９９】
2-bと同様にして、7-dを7-cから調製した。
e)7-eの調製
【０４００】
【化２２７】
2008534541.tif 000229
【０４０１】
1-dと同様にして、7-eを1-l及び7-dから調製した。
ES-MS (M+H)+=657
実施例７と同様にして、下記の化合物をジメチル5-アミノ-イソフタレート及び相当する量の酸クロリドから調製した。
【０４０２】
【化２２８】
2008534541.tif 000230
【０４０３】
実施例７と同様にして、下記の化合物をジメチル5-メチルアミノ-イソフタレート及び相当する遊離体から調製した。
【０４０４】
【化２２９】
2008534541.tif 000231
【０４０５】
実施例８
【０４０６】
【化２３０】
2008534541.tif 000232
【０４０７】
a)8-aの調製
【０４０８】
【化２３１】
2008534541.tif 000233
【０４０９】
ジクロロメタン10ml中の1-a 300mg（1.0ミリモル）及びフェニルホウ酸255mg（2.1ミリモル）を酢酸銅(II)220mg（1.2ミリモル）、トリエチルアミン290μl（2.1ミリモル）及びモレキュラーシーブ４Å150mgと合わせた。その反応溶液を周囲温度で一夜撹拌し、シリカゲルで濾過した。濾液を最初に2N HCl、次いで飽和NaHCO3溶液で洗浄した。有機相を相分離カートリッジにより分離し、蒸発、乾燥させた。残渣をHPLCにより精製した。収量60mg（16％）8-a
ES-MS (M+NH4)+=381
RT(HPLC 1)=4.84分
b)8-bの調製
【０４１０】
【化２３２】
2008534541.tif 000234
【０４１１】
1-cと同様にして、8-bを8-aから調製した。
RT(HPLC 1)=4.67分
c)8-cの調製
【０４１２】
【化２３３】
2008534541.tif 000235
【０４１３】
1-dと同様にして、8-cを8-b及び(R)-1-フェニル-エチルアミンから調製した。
RT(HPLC 1)=5.03分
d)8-dの調製
【０４１４】
【化２３４】
2008534541.tif 000236
【０４１５】
2-bと同様にして、8-dを8-cから調製した。
RT(HPLC 1)=4.57分
e)8-eの調製
【０４１６】
【化２３５】
2008534541.tif 000237
【０４１７】
1-dと同様にして、8-eを8-d及び1-lから調製した。
ES-MS (M+H)+=769
RT(HPLC 1)=4.73分
実施例8.2
【０４１８】
【化２３６】
2008534541.tif 000238
【０４１９】
フェニルホウ酸に代えて4-フルオロフェニルホウ酸を使用した以外は、実施例8.2を実施例８と同様にして調製した。
ES-MS (M+H)+=787
RT(HPLC 1)=4.87分
実施例8.3
【０４２０】
【化２３７】
2008534541.tif 000239
【０４２１】
実施例8.2と同様にして、相当する遊離体を使用して実施例8.3を調製した。
ES-MS (M+H)+=859
実施例９
【０４２２】
【化２３８】
2008534541.tif 000240
【０４２３】
b)9-aの調製
【０４２４】
【化２３９】
2008534541.tif 000241
【０４２５】
塩化銅(II)2.5g（18.6ミリモル）及び亜硝酸n-ブチル3.6ml（30.8ミリモル）をアセトニトリル50mlに溶解した。氷浴で冷却しながら、アセトニトリル150ml中の6.3-a 3.0g（15.4ミリモル）の懸濁液を徐々に計量して入れ、その反応溶液を周囲温度で２時間撹拌した。その反応が終了した後、その混合物を真空で蒸発させ、残渣をジクロロメタンと合わせ、3N HCl及び水で洗浄した。ロータリーエバポレーターを使用して有機相を蒸発、乾燥させ、残渣をジエチルエーテルと合わせ、沈殿を濾過し、乾燥させた。収量1.6g（47％）ベージュ色の結晶9-a
ES-MS (M+H)+=215
c)9-bの調製
【０４２６】
【化２４０】
2008534541.tif 000242
【０４２７】
1-dと同様にして、9-bを9-a及び(R)-1-フェニル-エチルアミンから調製した。
RT(HPLC 1)=5.17分
d)9-cの調製
【０４２８】
【化２４１】
2008534541.tif 000243
【０４２９】
2-bと同様にして、9-cを9-bから調製した。
RT(HPLC 1)=4.62分
e)9-dの調製
【０４３０】
【化２４２】
2008534541.tif 000244
【０４３１】
1-dと同様にして、9-dを9-c及び1-lから調製した。
ES-MS (M+H)+=634/636（塩素同位元素）
RT(HPLC 1)=4.71分
実施例9.2
【０４３２】
【化２４３】
2008534541.tif 000245
【０４３３】
a)9.2-aの調製
【０４３４】
【化２４４】
2008534541.tif 000246
【０４３５】
1-dと同様にして、9.2-aを9-a及び(R)-1-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミンから調製した。
RT(HPLC 1)=5.16分
b)9.2-bの調製
【０４３６】
【化２４５】
2008534541.tif 000247
【０４３７】
実施例2-bと同様にして、9.2-bを9.2-aから調製した。
RT(HPLC 1)=4.61分
c)9.2-cの調製
【０４３８】
【化２４６】
2008534541.tif 000248
【０４３９】
1-dと同様にして、9.2-cを9.2-b及び1-lから調製した。
ES-MS (M+H)+=652/654（塩素同位元素）
RT(HPLC 1)=4.71分
実施例9.2と同様にして、下記の化合物を9-a及び相当する量のアミンから調製した。
【０４４０】
【化２４７】
2008534541.tif 000249
【０４４１】
実施例9.6
【０４４２】
【化２４８】
2008534541.tif 000250
【０４４３】
a)9.6-aの調製
【０４４４】
【化２４９】
2008534541.tif 000251
【０４４５】
1-dと同様にして、9.6-aを9-a及び1-lから調製した。
RT(HPLC 1)=4.44分
b)9.6-bの調製
【０４４６】
【化２５０】
2008534541.tif 000252
【０４４７】
2-bと同様にして、9.6-bを9.6-aから調製した。
ES-MS (M+H)+=531/533（塩素同位元素）
RT(HPLC 1)=4.14分
c)9.6-cの調製
【０４４８】
【化２５１】
2008534541.tif 000253
【０４４９】
1-dと同様にして、9.6-cを9.6-b及び(R)-1-フェニル-プロピルアミンから調製した。
ES-MS (M+H)+=648/650（塩素同位元素）
RT(HPLC 1)=4.84分
9.6-cと同様にして、下記の化合物を9.6-b及び相当する量のアミンから調製した。
【０４５０】
【化２５２】
2008534541.tif 000254
【０４５１】
実施例10
【０４５２】
【化２５３】
2008534541.tif 000255
【０４５３】
a)10-aの調製
【０４５４】
【化２５４】
2008534541.tif 000256
【０４５５】
ジメチル5-アミノ-イソフタレート1.8g（8.4ミリモル）をTHF15mlに溶解し、1-クロロ-3-イソシアネート-プロパン1.0g（8.4ミリモル）と合わせ、撹拌しながら一夜還流した。次いでその反応溶液を真空で蒸発させた。収量2.7g（69％）白色の結晶10-a
RT(HPLC 1)=4.49分
b)10-bの調製
【０４５６】
【化２５５】
2008534541.tif 000257
【０４５７】
10-a 2.7g（5.8ミリモル）をDMF25mlに溶解し、カリウムtert-ブトキシド1.3g（11.6ミリモル）と合わせ、60℃で一夜撹拌した。次いでその反応溶液を水と合わせ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で蒸発、乾燥させた。溶離剤（酢酸エチル／ヘプタン7:3→純粋なメタノール）を用いて残渣をMPLCにより精製した。収量870mg（52％）白色の結晶としての10-b
ES-MS (M+H)+=293/294
RT(HPLC 1)=3.91分
c)10-cの調製
【０４５８】
【化２５６】
2008534541.tif 000258
【０４５９】
1-cと同様にして、10-cを10-bから調製した。
RT(HPLC 1)=3.44分
d)10-dの調製
【０４６０】
【化２５７】
2008534541.tif 000259
【０４６１】
1-dと同様にして、10-dを10-c及び1-lから調製した。
RT(HPLC 1)=3.96分
e)10-eの調製
【０４６２】
【化２５８】
2008534541.tif 000260
【０４６３】
2-bと同様にして、10-eを10-dから調製した。
ES(-)-MS (M-H)-=593
RT(HPLC 1)=3.74分
f)10-fの調製
【０４６４】
【化２５９】
2008534541.tif 000261
【０４６５】
1-dと同様にして、10-fを10-e及び(R)-1-フェニル-エチルアミンから調製した。
ES-MS (M+H)+=698
RT(HPLC 1)=4.27分
10-fと同様にして、下記の化合物を10-e及び相当する量のアミンから調製した。
【０４６６】
【化２６０】
2008534541.tif 000262
【０４６７】
実施例11
【０４６８】
【化２６１】
2008534541.tif 000263
【０４６９】
a)11-aの調製
【０４７０】
【化２６２】
2008534541.tif 000264
【０４７１】
塩化スルフリル1.3ml（15.4ミリモル）を氷浴で冷却しながらアセトニトリル10ml中の3-クロロ-プロピルアミン塩酸塩1.0g（7.7ミリモル）の溶液に計量して入れ、85℃で一夜撹拌した。次いでその反応溶液を真空で蒸発させた。11-aの定量的収率
b)11-bの調製
【０４７２】
【化２６３】
2008534541.tif 000265
【０４７３】
ジメチル5-アミノ-イソフタレート1.0g（4.8ミリモル）をピリジン10ml中で懸濁させ、11-a 1.5g（7.8ミリモル）と徐々に合わせ、周囲温度で一夜撹拌した。次いでその反応溶液をジクロロメタンと合わせ、1N HCl及び水で洗浄し、相分離カートリッジを使用して有機相を分離し、真空で蒸発させた。
収量1.1g（41％）褐色の結晶11-a
RT(HPLC 1)=4.51分
c)11-cの調製
【０４７４】
【化２６４】
2008534541.tif 000266
【０４７５】
10-bと同様にして、11-cを11-bから調製した。
ES-MS (M+H)+=329
RT(HPLC 1)=4.29分
d)11-dの調製
【０４７６】
【化２６５】
2008534541.tif 000267
【０４７７】
1-cと同様にして、11-dを11-cから調製した。
RT(HPLC 1)=3.79分
e)11-eの調製
【０４７８】
【化２６６】
2008534541.tif 000268
【０４７９】
1-dと同様にして、11-eを11-d及び1-lから調製した。
RT(HPLC 1)=4.16分
f)11-fの調製
【０４８０】
【化２６７】
2008534541.tif 000269
【０４８１】
2-bと同様にして、11-fを11-eから調製した。
ES(-)-MS (M-H)-=629
RT(HPLC 1)=3.86分
g)11-gの調製
【０４８２】
【化２６８】
2008534541.tif 000270
【０４８３】
1-dと同様にして、11-gを11-f及び(R)-1-フェニル-エチルアミンから調製した。
ES-MS (M+H)+=734
RT(HPLC 1)=4.46分
11-gと同様にして、下記の化合物を11-f及び相当する量のアミンから調製した。
【０４８４】
【化２６９】
2008534541.tif 000271
【０４８５】
【化２７０】
2008534541.tif 000272
【０４８６】
11-gと同様にして、下記の化合物を相当する遊離体から調製した。
【０４８７】
【化２７１】
2008534541.tif 000273
【０４８８】
【化２７２】
2008534541.tif 000274
【０４８９】
実施例12
【０４９０】
【化２７３】
2008534541.tif 000275
【０４９１】
a)12-aの調製
【０４９２】
【化２７４】
2008534541.tif 000276
【０４９３】
ジメチル5-アミノ-イソフタレート15.0g（70.3ミリモル）をピリジン150mlに溶解し、N,N-ジメチルアミドスルホン酸クロリド12.0ml（111.7ミリモル）と徐々に合わせ、90℃で一夜撹拌した。次いでその反応溶液を周囲温度で4N HCl 200mlと合わせ、沈殿を濾過した。結晶をジエチルエーテルと合わせ、再度濾過し、真空乾燥カップボード中で40℃で乾燥させた。収量17.9g（64％）ベージュ色の結晶12-a
RT(HPLC 1)=4.14分
b)12-bの調製
【０４９４】
【化２７５】
2008534541.tif 000277
【０４９５】
最初にDMF250ml中の12-a 17.9g（56.6ミリモル）、次いでヨウ化メチル9.3ml（124.5ミリモル）をドライアイスで冷却しながらDMF250ml中の水素化ナトリウム（鉱油中60％）5.0g（125.1ミリモル）の溶液に添加した。その反応溶液を周囲温度で３時間撹拌し、水500mlと合わせ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して蒸発、乾燥させた。残渣をジエチルエーテルと合わせ、沈殿を濾過し、乾燥させた。
収量12.5g（57％）褐色の結晶12-b
RT(HPLC 1)=4.67分
c)12-cの調製
【０４９６】
【化２７６】
2008534541.tif 000278
【０４９７】
1-cと同様にして、12-cを12-bから調製した。
RT(HPLC-MS)=2.58分
d)12-dの調製
【０４９８】
【化２７７】
2008534541.tif 000279
【０４９９】
1-dと同様にして、12-dを12-c及び1-lから調製した。
RT(HPLC 1)=4.37分
e)12-eの調製
【０５００】
【化２７８】
2008534541.tif 000280
【０５０１】
2-bと同様にして、12-eを12-dから調製した。
ES-MS (M+H)+=633
RT(HPLC-MS)=2.50分
f)12-fの調製
【０５０２】
【化２７９】
2008534541.tif 000281
【０５０３】
1-dと同様にして、12-fを12-e及び(R)-1-(3-クロロ-フェニル)-エチルアミンから調製した。
ES-MS (M+H)+=770/772（塩素同位元素）
RT(HPLC 1)=4.77分
12-fと同様にして、下記の化合物を12-e及び相当する量のアミンから調製した。
【０５０４】
【化２８０】
2008534541.tif 000282
【０５０５】
12-fと同様にして、下記の化合物を相当する遊離体から調製した。
【０５０６】
【化２８１】
2008534541.tif 000283
【０５０７】
【化２８２】
2008534541.tif 000284
【０５０８】
【化２８３】
2008534541.tif 000285
【０５０９】
実施例13
【０５１０】
【化２８４】
2008534541.tif 000286
【０５１１】
a)13-aの調製
【０５１２】
【化２８５】
2008534541.tif 000287
【０５１３】
アセトニトリル12ml中のモルホリン8.4ml（96.4ミリモル）を氷浴で冷却しながらアセトニトリル12ml中の塩化スルフリル4.0ml（49.3ミリモル）の溶液に計量して入れ、その混合物を85℃で一夜撹拌した。次いでその反応溶液を真空で蒸発させ、残渣をジエチルエーテルと合わせ、沈殿を濾過し、濾液を１ミリバールの圧力及び95-98℃のヘッド温度で蒸留した。収量3.7g（40％）無色の油13-a
b)13-bの調製
【０５１４】
【化２８６】
2008534541.tif 000288
【０５１５】
ジメチル5-アミノ-イソフタレート2.5g（11.7ミリモル）をピリジン40ml中で懸濁させ、徐々に13-a 3.3g（17.8ミリモル）と合わせ、90℃で一夜撹拌した。次いでその反応溶液を氷浴で冷却しながら4N HCl 50mlと合わせ、沈殿を濾過した。結晶をジクロロメタンに溶解し、相分離カートリッジで濾過し、濾液を真空で蒸発させた。
収量2.7g（64％）褐色の結晶13-b
RT(HPLC 1)=4.30分
c)13-cの調製
【０５１６】
【化２８７】
2008534541.tif 000289
【０５１７】
1-bと同様にして、13-cを13-bから調製した。
RT(HPLC-MS)=2.90分
d)13-dの調製
【０５１８】
【化２８８】
2008534541.tif 000290
【０５１９】
1-cと同様にして、13-dを13-cから調製した。
RT(HPLC 1)=4.01分
e)13-eの調製
【０５２０】
【化２８９】
2008534541.tif 000291
【０５２１】
1-dと同様にして、13-eを13-d及び1-lから調製した。
RT(HPLC 1)=4.30分
f)13-fの調製
【０５２２】
【化２９０】
2008534541.tif 000292
【０５２３】
2-bと同様にして、13-fを13-eから調製した。
ES(-)-MS (M-H)-=675
RT(HPLC 1)=4.05分
g)13-gの調製
【０５２４】
【化２９１】
2008534541.tif 000293
【０５２５】
1-dと同様にして、13-gを13-f及び(R)-1-(3-クロロ-フェニル)-エチルアミンから調製した。
ES-MS (M+H)+=812/814（塩素同位元素）
RT(HPLC-MS)=2.94分
13-gと同様にして、下記の化合物を13-f及び相当する量のアミンから調製した。
【０５２６】
【化２９２】
2008534541.tif 000294
【０５２７】
実施例14
【０５２８】
【化２９３】
2008534541.tif 000295
【０５２９】
a)14-aの調製
【０５３０】
【化２９４】
2008534541.tif 000296
【０５３１】
4-クロロブチルアセテート25.1ml（120.0ミリモル）及び亜硫酸ナトリウム15.9g（120ミリモル）を水40ml中で合わせ、次いで20時間にわたって撹拌しながら還流した。次いでその反応溶液を真空で蒸発、乾燥させ、残渣を濃塩酸30mlと合わせ、更に２時間にわたって撹拌しながら還流した。その混合物を周囲温度に冷却し、濾過して不溶性物質を除去し、濾液を4N NaOHで中和し、ロータリーエバポレーターを使用して蒸発、乾燥させた。14-aの定量的収率
ES(-)-MS (M-H)-=153
b)14-bの調製
【０５３２】
【化２９５】
2008534541.tif 000297
【０５３３】
14-a 6.0g（66％、22.5ミリモル）を氷浴で冷却しながらオキシ塩化リン6mlに回分式で添加した。次いで五塩化リン9.3g（45.0ミリモル）をまた回分式で添加し、その混合物を還流温度で24時間撹拌した。それを真空で蒸発、乾燥させ、残渣をジエチルエーテルと合わせ、濾過して不溶性物質を除去した。濾液を１ミリバールの圧力で130-170℃のボトム温度で蒸留した。
収量2.4g（31％）14-b（純度約54％）
c)14-cの調製
【０５３４】
【化２９６】
2008534541.tif 000298
【０５３５】
11-bと同様にして、14-cを14-a及びジメチル5-アミノ-イソフタレートから調製した。
ES(-)-MS (M-H)-=362/364（塩素同位元素）
d)14-dの調製
【０５３６】
【化２９７】
2008534541.tif 000299
【０５３７】
10-bと同様にして、14-dを14-cから調製した。
ES-MS (M+H)+=328
RT(HPLC-MS)=2.86分
e)14-eの調製
【０５３８】
【化２９８】
2008534541.tif 000300
【０５３９】
1-cと同様にして、14-eを14-dから調製した。
ES-MS (M+H)+=314
f)14-fの調製
【０５４０】
【化２９９】
2008534541.tif 000301
【０５４１】
1-dと同様にして、14-fを14-e及び(R)-1-フェニル-エチルアミンから調製した。
ES-MS (M+H)+=417
g)14-gの調製
【０５４２】
【化３００】
2008534541.tif 000302
【０５４３】
1-cと同様にして、14-gを14-fから調製した。
ES(-)-MS (M-H)-=401
RT(HPLC-MS)=2.76分
h)14-hの調製
【０５４４】
【化３０１】
2008534541.tif 000303
【０５４５】
1-dと同様にして、14-hを14-g及び1-lから調製した。
ES-MS (M+H)+=733
実施例14.2
【０５４６】
【化３０２】
2008534541.tif 000304
【０５４７】
(R)-1-フェニル-エチルアミンに代えて(R)-1-(3-クロロ-フェニル)-エチルアミンを使用した以外は、実施例14と同様にして実施例14.2を調製した。
ES-MS (M+NH4)+=468/470
実施例15
【０５４８】
【化３０３】
2008534541.tif 000305
【０５４９】
a)15-aの調製
【０５５０】
【化３０４】
2008534541.tif 000306
【０５５１】
1-dと同様にして、15-aを1-c及びC-チアゾール-2-イル-メチルアミン塩酸塩から調製した。
b)15-bの調製
【０５５２】
【化３０５】
2008534541.tif 000307
【０５５３】
2-bと同様にして、15-bを15-aから調製した。
c)15-cの調製
【０５５４】
【化３０６】
2008534541.tif 000308
【０５５５】
1-dと同様にして、15-cを15-b及び1-lから調製した。
ES-MS (M+H)+=700
実施例15と同様にして、下記の化合物を1-c及び相当する量のアミンから調製した。
【０５５６】
【化３０７】
2008534541.tif 000309
【０５５７】
実施例16
【０５５８】
【化３０８】
2008534541.tif 000310
【０５５９】
a)16-aの調製
【０５６０】
【化３０９】
2008534541.tif 000311
【０５６１】
1-aと同様にして、16-aをジメチル5-アミノ-イソフタレート及びエタンスルホニルクロリドから調製した。
ES(-)-MS (M-H)-=300
b)16-bの調製
【０５６２】
【化３１０】
2008534541.tif 000312
【０５６３】
1-bと同様にして、16-bを16-a及びヨウ化メチルから調製した。
ES-MS (M+H)+=316
RT(HPLC 1)=4.56分
c)16-cの調製
【０５６４】
【化３１１】
2008534541.tif 000313
【０５６５】
1-cと同様にして、16-cを16-bから調製した。
RT(HPLC-MS)=2.50分
d)16-dの調製
【０５６６】
【化３１２】
2008534541.tif 000314
【０５６７】
1-dと同様にして、16-dを16-c及び(R)-1-フェニル-エチルアミンから調製した。
RT(HPLC 1)=4.79分
e)16-eの調製
【０５６８】
【化３１３】
2008534541.tif 000315
【０５６９】
2-bと同様にして、16-eを16-dから調製した。
ES-MS (M+H)+=391
RT(HPLC 1)=4.33分
f)16-fの調製
【０５７０】
【化３１４】
2008534541.tif 000316
【０５７１】
1-dと同様にして、16-fを16-e及び(S)-2-〔(S)-2-((S)-2-アミノ-3-チアゾール-4-イル-プロピルアミノ)-プロピオニルアミノ〕-N-エチル-3-メチル-ブチルアミドから調製した。
ES-MS (M+H)+=728
RT(HPLC 1)=4.22分
実施例16.2
【０５７２】
【化３１５】
2008534541.tif 000317
【０５７３】
エタンスルホニルクロリドに代えてベンゼンスルホニルクロリドを使用した以外は、実施例16と同様にして、実施例16.2を調製した。
ES(-)-MS (M-H)-=776
RT(HPLC 1)=4.52分
16-2と同様にして、下記の化合物を相当する遊離体から調製した。
【０５７４】
【化３１６】
2008534541.tif 000318
【０５７５】
【化３１７】
2008534541.tif 000319
【０５７６】
実施例17
【０５７７】
【化３１８】
2008534541.tif 000320
【０５７８】
a)17-aの調製
【０５７９】
【化３１９】
2008534541.tif 000321
【０５８０】
THF5ml中のジメチル5-アミノ-イソフタレート400mg（1.9ミリモル）の溶液をDIPEA680μl（3.8ミリモル）及びメチルイソシアネート164mg（2.9ミリモル）と合わせた。その反応溶液を周囲温度で一夜撹拌し、真空で蒸発、乾燥させた。残渣を水及びジクロロメタンと合わせ、相を相分離カートリッジにより分離し、有機相を真空で蒸発、乾燥させた。溶離剤（酢酸エチル／ヘキサン4:6→酢酸エチル／ヘキサン1:0）を用いて残渣をMPLCにより精製した。
収量310mg（61％）白色の結晶17-a
b)17-bの調製
【０５８１】
【化３２０】
2008534541.tif 000322
【０５８２】
1-eと同様にして、17-bを17-aから調製した。
c)17-cの調製
【０５８３】
【化３２１】
2008534541.tif 000323
【０５８４】
1-dと同様にして、17-cを17-b及び(R)-1-フェニル-エチルアミンから調製した。
d)17-dの調製
【０５８５】
【化３２２】
2008534541.tif 000324
【０５８６】
1-eと同様にして、17-dを17-cから調製した。
e)17-eの調製
【０５８７】
【化３２３】
2008534541.tif 000325
【０５８８】
1-dと同様にして、17-eを17-d及び1-lから調製した。
ES-MS (M-H)+=672
実施例17と同様にして、下記の化合物をジメチル5-アミノ-イソフタレート及び相当する量のイソシアネートから調製した。
【０５８９】
【化３２４】
2008534541.tif 000326
【０５９０】
実施例18
【０５９１】
【化３２５】
2008534541.tif 000327
【０５９２】
a)18-aの調製
【０５９３】
【化３２６】
2008534541.tif 000328
【０５９４】
エチルアミン24.8ml（49.5ミリモル）、DIPEA8.6ml（50.0ミリモル）を５℃でTHF100ml中の(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酪酸10.0g（49.2ミリモル）の溶液に計量して入れ、次いでTBTU16.1g（50.0ミリモル）及びHOBT6.8g（50.0ミリモル）を回分式で添加した。その反応溶液を周囲温度で一夜撹拌し、真空で蒸発、乾燥させ、酢酸エチルと合わせ、NaHCO3溶液及びNaCl溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ、真空で蒸発、乾燥させた。18-aの定量的収率
ES-MS (M+H)+=118
RT(HPLC 1)=2.8分
b)18-bの調製
【０５９５】
【化３２７】
2008534541.tif 000329
【０５９６】
1-iと同様にして、18-bを18-aから調製した。
ES-MS (M+H)+=131
RT(HPLC-MS)=2.38分
c)18-cの調製
【０５９７】
【化３２８】
2008534541.tif 000330
【０５９８】
1-dと同様にして、18-cを18-b及びBoc-L-アラニンから調製した。
ES-MS (M+H)+=302
RT(HPLC-MS)=2.34分
d)18-dの調製
【０５９９】
【化３２９】
2008534541.tif 000331
【０６００】
1-iと同様にして、18-dを18-cから調製した。
ES-MS (M+H)+=202
RT(HPLC-MS)=2.33分
e)18-eの調製
【０６０１】
【化３３０】
2008534541.tif 000332
【０６０２】
1-kと同様にして、18-eを18-d及びtert-ブチル((S)-1-ベンジル-2-オキソ-エチル)-カルバメートから調製した。
RT(HPLC-MS)=2.48分
f)18-fの調製
【０６０３】
【化３３１】
2008534541.tif 000333
【０６０４】
1-gと同様にして、18-fを18-eから調製した。
ES-MS (M+H)+=335
RT(HPLC-MS)=1.93分
g)18-gの調製
【０６０５】
【化３３２】
2008534541.tif 000334
【０６０６】
1-dと同様にして、18-gを18-f及び1-eから調製した。
ES-MS (M+H)+=693
RT(HPLC 4)=19.6分
実施例18.1
【０６０７】
【化３３３】
2008534541.tif 000335
【０６０８】
実施例18と同様にして、実施例18.1を18-f及び(R)-N-〔1-(4-フルオロフェニル)-エチル〕-5-(メタンスルホニルメチルアミノ)-イソフタル酸（これは(R)-1-(4-フルオロフェニル)-エチルアミンを使用して1-eと同様にして得られた）から調製した。
ES-MS (M+H)+=710
RT(HPLC 1)=4.48分
RT(HPLC-MS)=2.79分
実施例18.2
【０６０９】
【化３３４】
2008534541.tif 000336
【０６１０】
実施例18と同様にして、実施例18.2を18-f及び(R)-N-〔1-(3-クロロフェニル)-エチル〕-5-(メタンスルホニルメチルアミノ)-イソフタル酸（これは(R)-1-(3-クロロフェニル)-エチルアミンを使用して1-eと同様にして得られた）から調製した。
ES-MS (M+H)+=727
RT(HPLC-MS)=2.86分
実施例18.3
【０６１１】
【化３３５】
2008534541.tif 000337
【０６１２】
実施例18と同様にして、実施例18.3をアミン成分（これは18-dだけでなくtert-ブチル(S)-(2-オキソ-1-チオフェン-3-イルメチル-エチル)-カルバメートを使用して得られた）、及び(R)-N-〔1-(3-クロロフェニル)-エチル〕-5-(メタンスルホニルメチルアミノ)-イソフタル酸（これは(R)-1-(3-クロロフェニル)-エチルアミンを使用して1-eと同様にして得られた）から調製した。
ES-MS (M+H)+=733/735(Cl)
RT(HPLC-MS)=3.20分
実施例18.4
【０６１３】
【化３３６】
2008534541.tif 000338
【０６１４】
実施例18.3と同様にして、実施例18.4をアミン成分（これは18-d及びtert-ブチル(S)-(2-オキソ-1-チオフェン-3-イルメチル-エチル)-カルバメートを使用して得られた）だけでなく、1-eから調製した。
ES-MS (M+H)+=699
RT(HPLC 1)=4.44分
RT(HPLC-MS)=2.90分
実施例18.5
【０６１５】
【化３３７】
2008534541.tif 000339
【０６１６】
実施例18と同様にして、実施例18.5を18-dを使用して、工程18-e)でtert-ブチル((S)-1-ベンジル-2-オキソ-エチル)-カルバメートに代えて(S)-Boc-2-アミノヘキサナールを使用することにより調製した。
ES-MS (M+H)+=659
RT(HPLC 1)=4.27分
RT(HPLC-MS)=2.65分
実施例18.6
【０６１７】
【化３３８】
2008534541.tif 000340
【０６１８】
a)18.6-aの調製
【０６１９】
【化３３９】
2008534541.tif 000341
【０６２０】
モノメチル5-ニトロ-イソフタレート10g（44.0ミリモル）をジクロロメタン100ml中で懸濁させ、氷で冷却しながらTBTU14.1g（44.0ミリモル）及びDIPEA15ml（88.0ミリモル）と合わせ、周囲温度で30分間撹拌した。次いでR-(+)-1-フェニルエチルアミン5.6ml（44.0ミリモル）を添加し、その混合物を14時間撹拌した。それを水、炭酸水素カリウム溶液で洗浄し、有機相を乾燥させ、蒸発させた。18.6-a 14.1gを得、これを精製しないで次の工程に使用した。
ES(-)-MS (M-H)-=327
b)18.6bの調製
【０６２１】
【化３４０】
2008534541.tif 000342
【０６２２】
18.6-a 14.1g（43.0ミリモル）を3.5kg/cm2（50psi）及び周囲温度でパラジウム木炭（５％）で５時間にわたって水素化した。触媒を分離して除き、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール100:1）により精製した。18.6-b 6.86gをジエチルエーテル及びtert-ブチルメチルエーテルによるすり砕きにより得た。
ES-MS (M+H)+=299
c)18.6-cの調製
【０６２３】
【化３４１】
2008534541.tif 000343
【０６２４】
18.6-b 500mg（1.68ミリモル）をアセトニトリル14mlに溶解し、炭酸カリウム2.36g及びジメチルアミノピリジン2mgと合わせ、周囲温度で３分間撹拌した。次いでアセトニトリル3mlに溶解した5-ブロモバレリルクロリド0.25ml（1.84ミリモル）を冷却しながら滴下して添加し、その混合物を周囲温度で４時間撹拌した。固体を分離し、溶液を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに吸収した。その混合物を水洗し、乾燥させ、蒸発させた。無色の18.6-c 496mgを得、これを更に精製しないで次の工程に使用した。
ES-MS (M+H)+=381
d)18.6-dの調製
【０６２５】
【化３４２】
2008534541.tif 000344
【０６２６】
メタノール10mlに溶解した18.6-c 496mg（1.30ミリモル）を4N水酸化ナトリウム溶液5mlと合わせ、周囲温度で14時間撹拌した。その混合物を塩酸5mlと合わせた。それをジクロロメタン及び酢酸エチルとともに撹拌し、乾燥させ、蒸発後に18.6-d 150mgを固体として得、これを更に精製しないで次の工程に使用した。
ES-MS (M+H)+=367
RT(HPLC-MS)=2.70分
e)18.6の調製
【０６２７】
【化３４３】
2008534541.tif 000345
【０６２８】
18.6-d 54.2mg（0.148ミリモル）をTHF5mlに溶解し、TBTU52mg（0.163ミリモル）及びDIPEA77.3μl（0.444ミリモル）と合わせた。10分後に、(S)-2-((S)-2-((S)-2-アミノヘキシルアミノ)-プロパンアミド)-N-エチルブタンアミド（これは18.5に記載されたように調製された）61.4mg（0.148ミリモル）を添加した。その混合物を14時間撹拌し、蒸発させ、残渣をRP-HPLCにより精製し、この方法で18.6 5mgをTFA塩として得た。
ES-MS (M+H)+=649
RT(HPLC 1)=4.32分
RT(HPLC-MS)=2.62分
実施例18.7
【０６２９】
【化３４４】
2008534541.tif 000346
【０６３０】
実施例18と同様にして、18-dを使用して、工程18-e)でtert-ブチル((S)-1-ベンジル-2-オキソ-エチル)-カルバメートに代えて(S)-Boc-2-アミノヘキサナールを使用することにより、実施例18.7を調製した。
ES-MS (M+H)+=659
RT(HPLC 1)=4.27分
RT(HPLC-MS)=2.65分
実施例18.8
【０６３１】
【化３４５】
2008534541.tif 000347
【０６３２】
実施例18と同様にして、工程18-a)でエチルアミンに代えてシクロプロピルメチルアミンを使用することにより、実施例18.8を調製した。生成物をRP-HPLCにより精製した。
ES-MS (M+H)+=719
RT(HPLC-MS)=3.00分
実施例18.9
【０６３３】
【化３４６】
2008534541.tif 000348
【０６３４】
a)18.9-aの調製
【０６３５】
【化３４７】
2008534541.tif 000349
【０６３６】
18.6-dと同様にして、工程18.6-cと同様にして5-ブロモバレリルクロリドに代えて4-ブロモ酪酸クロリドを使用することにより、18.9-aを白色の固体として得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／酢酸95:5:0.1）により精製した。
ES-MS (M+NH4)+=370
RT(HPLC 1)=4.19分
b)18.9の調製
【０６３７】
【化３４８】
2008534541.tif 000350
【０６３８】
実施例18.6と同様にして、工程18.6-e)で18.dに代えて18.9-aを使用することにより、18.9を調製した。生成物をRP-HPLCにより精製した。17mg（16％）を白色の固体として得た。
ES-MS (M+H)+=297
RT(HPLC 1)=4.58分
実施例19.4
【０６３９】
【化３４９】
2008534541.tif 000351
【０６４０】
実施例19.4を3-(ホルミルインドリル)アセトアミドメチルポリスチレン樹脂（100mg、0.1ミリモル；装填量１ミリモル/g）（ノババイオケム）による通常の固相ペプチド合成により合成した。
最初の還元アルキル化について、樹脂をDMF/TMOF（2:1、2ml）中で懸濁させ、周囲温度で一夜にわたってDMF/TMOF（2:1、2ml）中の4-クロロベンジルアミン（10当量）の溶液及びDMF（1M溶液、1ml）中のNa(OAc)3BH（10当量）と反応させた。次いで樹脂をDMF及びMeOHで慎重に洗浄した。
樹脂を30％のピペリジン/DMF溶液と２回（２分及び20分）反応させることによりFmoc開裂を行なった。次いで樹脂をDMFで慎重に洗浄した。第一アミノ酸のカップリングを溶媒としてのDMF中でHATU（５当量）、HOBt（５当量）、Dipea（15当量）及びFmoc-バリン（５当量）を用いて一夜にわたって行なった。第二Fmoc-アミノ酸のカップリングをDMF中でTBTU（５当量）、HOBt（５当量）、Dipea（15当量）及びFmoc-アラニン（５当量）を用いて行なった。
【０６４１】
最初の２種のアミノ酸のカップリング及びFmoc基の開裂後に、アミノ基の還元アルキル化をDMF/HOAc(99:1ml)中で2.25時間にわたって新たに調製されたFmoc-フェニルアラニナール（3.5当量）及びNaCNBH3（10.5当量）の溶液を用いて行なった。次いで樹脂をDMF/HOAc（99:1）、DMF、DMF中の５％のDipea及びDMFで慎重に洗浄した。次いでそれを16時間にわたってDMF中でBoc2O（10当量）及びDipea（10当量）と反応させた。
Fmoc基の反復開裂及びDMFによる充分な洗浄後に、樹脂をDMF中の相当する酸（1-eと同様にして1-c及び(R)-1-(3-クロロフェニル)-エチルアミンから調製した）（３当量）、TBTU（３当量）及びDipea（９当量）の溶液と反応させた。
生成物を樹脂から開裂し、そしてまた保護基を開裂するために、樹脂をDMF及びジクロロメタンで洗浄し、乾燥させ、次いで１時間にわたって周囲温度でTFA/水（95:5、2ml）と混合した。その溶液を濾過し、樹脂をジクロロメタン（1ml）でもう２回洗浄した。合わせた濾液を真空で蒸発させ、生成物を分取逆相HPLCにより精製した。
実施例19.4と同様にして、下記の実施例を得た。
【０６４２】
【化３５０】
2008534541.tif 000352
【０６４３】
【化３５１】
2008534541.tif 000353
【０６４４】
【化３５２】
2008534541.tif 000354
【０６４５】
【化３５３】
2008534541.tif 000355
【０６４６】
実施例20
【０６４７】
【化３５４】
2008534541.tif 000356
【０６４８】
a)20-aの調製
【０６４９】
【化３５５】
2008534541.tif 000357
【０６５０】
化合物4-b（6.0g；14.6ミリモル）をDMF（60ml）に溶解し、TBTU（4.67g；14.6ミリモル）、HOBt（2.23g；14.6ミリモル）及びDipea（7.5ml；43.6ミリモル）と合わせた。５分間撹拌した後、S-フェニルアラニノール（2.0g；13.2ミリモル）を添加し、その混合物を周囲温度で一夜撹拌した。次いで溶媒を真空で除き、残部を酢酸エチル（200ml）に吸収した。有機相を水、0.5M HCl、水、飽和炭酸ナトリウム溶液、水及び飽和NaCl溶液で夫々２回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相をシリカゲルで濾過し、真空で蒸留した。残渣をジエチルエーテルですり砕いた。
収量6.2g（86％、白色の結晶）
ES-MS (M+H)+=544.6
b)20-bの調製
【０６５１】
【化３５６】
2008534541.tif 000358
【０６５２】
アルコール20-a（6.2g；11.3ミリモル）をジクロロメタンに溶解し、撹拌しながらデス-マーチンペルヨージナン（10.1g；23.8ミリモル）と２回に分けて合わせた。次いで水（0.43ml；23.8ミリモル）を添加し、その混合物を更に２時間撹拌した。それを水（200ml）に溶解した炭酸水素ナトリウム（11.6g；138ミリモル）及びチオ硫酸ナトリウム５水和物（14.1g；56.7ミリモル）の溶液と合わせ、一夜撹拌した。次いで不溶性残渣を濾過し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。残渣をアセトニトリルに吸収し、凍結乾燥した。
収量5.4g
ES-MS (M+H)+=542.5
c)20-cの調製
【０６５３】
【化３５７】
2008534541.tif 000359
【０６５４】
(S)-アラニン-tert.-ブチルエステル塩酸塩（1.44g；８ミリモル）をジメチルアセトアミド（20ml）に溶解し、氷酢酸（0.62ml；10.3ミリモル）及びジメチルアセトアミド（10ml）に溶解した、20-b（5.6g；10.3ミリモル）と合わせた。次いでトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（10.1g；47.7ミリモル）を添加し、その混合物を周囲温度で一夜撹拌した。その混合物を真空で蒸発させ、ジクロロメタン（200ml）に吸収し、有機相を炭酸水素ナトリウム溶液及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。精製を塩基性Aloxによるクロマトグラフィー（溶離剤酢酸エチル／石油エーテル1:1）により行なった。合わせた生成物画分を真空で蒸発させ、エーテル性塩酸と合わせた。２時間の撹拌後に、結晶を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。
収量4.2g（72％）
ES-MS (M+H)+=615.6
d)化合物20-dの調製
【０６５５】
【化３５８】
2008534541.tif 000360
【０６５６】
アミノピラジン（190mg；2.0ミリモル）をDMF（4ml）中のBoc-L-バリン（434.5mg；2.0ミリモル）、HATU（380.2mg；2.0ミリモル）及びDipea（685μl；4.0ミリモル）の溶液と合わせ、周囲温度で一夜振とうした。その混合物を真空で蒸発させ、逆相HPLCにより精製した。
収量87mg（15％）
ES-MS (M+H)+=294.4
e)化合物20-eの調製
【０６５７】
【化３５９】
2008534541.tif 000361
【０６５８】
Boc化合物20-d（37.8mg；0.1ミリモル）をトリフルオロ酢酸／水95:5（3ml）に溶解し、周囲温度で２時間振とうした。次いで溶媒を真空で除き、トルエンと同時蒸留した。粗生成物を精製しないで更に直接反応させた。
f)化合物20の調製
【０６５９】
【化３６０】
2008534541.tif 000362
【０６６０】
アミン化合物20-e（0.1ミリモル）をDMF（1ml）に溶解し、DMF（1.0ml）中の化合物20-c（61.5mg；0.1ミリモル）、TBTU（32.1mg；0.1ミリモル）、HOBtxH2O（15.3mg；0.1ミリモル）及びDipea（85.6μl；0.5ミリモル）の溶液と合わせた。Dipea（200μl）の添加後に、その混合物を周囲温度で72時間振とうした。それを真空で蒸発させ、分取逆相HPLCにより精製した。
収量13.5mg（13.6％）
ES-MS (M+H)+=791.4
RT=3.76分（HPLC 6）
実施例20と同様にして、工程20-dで異なるアミン成分を使用して、下記の化合物を20-c及び異なるアミン20-eから調製した。
【０６６１】
【化３６１】
2008534541.tif 000363
【０６６２】
【化３６２】
2008534541.tif 000364
【０６６３】
【化３６３】
2008534541.tif 000365
【０６６４】
【化３６４】
2008534541.tif 000366
【０６６５】
【化３６５】
2008534541.tif 000367
【０６６６】
【化３６６】
2008534541.tif 000368
【０６６７】
【化３６７】
2008534541.tif 000369
【０６６８】
実施例21
【０６６９】
【化３６８】
2008534541.tif 000370
【０６７０】
a)21-aの調製
【０６７１】
【化３６９】
2008534541.tif 000371
【０６７２】
ジメチル5-ヨード-イソフタレート50g（153ミリモル）を窒素雰囲気下でTHF300mlに溶解した。-10℃で、塩化リチウム7.14g（168ミリモル）及びイソプロピルマグネシウムクロリド（THF中2.0M）168mlを添加した。15分後に、その混合物を-60℃に冷却し、ホウ酸トリメチル79.5ml（765ミリモル）を添加し、その混合物を25℃に徐々に加熱した。12時間後に、HCl水溶液（2.0M）70mlを添加した。その懸濁液を容積の1/4まで蒸発させた。沈殿を吸引濾過し、水及び冷ジクロロメタンで洗浄した。21-a 34.0g（93％）を無色の固体として得た。
RT (HPLC-MS)=2.39分
ES-MS (M+H)+=239.1
b)21-bの調製
【０６７３】
【化３７０】
2008534541.tif 000372
【０６７４】
3-ブロモチオフェン-2-カルボニトリル3.00g（15.5ミリモル）を窒素雰囲気下でトルエン50mlに溶解した。テトラキストリフェニルホスフィン-パラジウム(0)0.54g（0.46ミリモル）、メタノール25ml中の21-a 5.53g（23.2ミリモル）の溶液及び水25ml中の炭酸ナトリウム1.80g（17.0ミリモル）の溶液を連続して添加した。100℃で８時間後に、その混合物を25℃に冷却し、生成した沈殿を濾過し、トルエン、水及び冷メタノールで洗浄した。21-b 4.00g（86％）を無色の固体として得た。
RT (HPLC-MS)=3.26分
ES-MS (M+H)+=302.1
c)21-cの調製
【０６７５】
【化３７１】
2008534541.tif 000373
【０６７６】
1-cと同様にして、21-cを21-bから調製した。
RT (HPLC-MS)=2.82分
d)21-dの調製
【０６７７】
【化３７２】
2008534541.tif 000374
【０６７８】
1-dと同様にして、21-dを21-c及び(R)-1-フェニル-エチルアミンから調製した。
RT (HPLC-MS)=3.35分
ES-MS (M+H)+=391.1
e)21-eの調製
【０６７９】
【化３７３】
2008534541.tif 000375
【０６８０】
1-eと同様にして、21-eを21-dから調製した。
f)21-fの調製
【０６８１】
【化３７４】
2008534541.tif 000376
【０６８２】
1-dと同様にして、21-fを21-e及び1-lから調製した。
RT (HPLC-MS)=2.90分
ES-MS (M+H)+=707.1
g)21-gの調製
【０６８３】
【化３７５】
2008534541.tif 000377
【０６８４】
ジメチル5-ヨード-イソフタレート5.29g（16.5ミリモル）を窒素雰囲気下でDMF80mlに溶解した。2-〔1,3,2〕-ジオキサボリナン-2-イル-ベンゾニトリル4.50g（23.3ミリモル）、トリエチルアミン3.90ml（28.0ミリモル）、水3.0ml、酢酸パラジウム0.10mg（0.45ミリモル）だけでなく、トリ-o-トリルホスフィン0.13g（0.43ミリモル）を連続して添加した。100℃で2.5時間後に、その混合物を25℃に冷却した。溶媒を蒸留して除き、残渣を分取MPLC（SiO2、勾配：シクロヘキサン→シクロヘキサン／酢酸エチル5:95）により精製した。21-g 2.60g（45％）を無色の固体として得た。
RT (HPLC-MS)=3.19分
ES-MS (M-MeOH+H)+=264.1
h)21-hの調製
【０６８５】
【化３７６】
2008534541.tif 000378
【０６８６】
1-cと同様にして、21-hを21-gから調製した。
RT (HPLC-MS)=2.81分
ES-MS (M-H2O+H)+=264.1
i)21-iの調製
【０６８７】
【化３７７】
2008534541.tif 000379
【０６８８】
1-dと同様にして、21-iを21-h及び(R)-1-フェニル-エチルアミンから調製した。
j)21-jの調製
【０６８９】
【化３７８】
2008534541.tif 000380
【０６９０】
1-eと同様にして、21-jを21-iから調製した。
実施例21と同様にして、下記の化合物を1-l及び21-j又は酸（これらは21-eと同様にして相当するアリールハライド（工程21-b）及び好適なアミン（工程21-d）から出発して得られた）から調製した。
【０６９１】
【化３７９】
2008534541.tif 000381
【０６９２】
【化３８０】
2008534541.tif 000382
【０６９３】
【化３８１】
2008534541.tif 000383
【０６９４】
【化３８２】
2008534541.tif 000384
【０６９５】
実施例21と同様にして、下記の化合物を相当するアリールハライド（工程21-b）及び1-lと同様にして好適な遊離体から得られたアミンから出発して21-eと同様にして得られた酸から調製した。
【０６９６】
【化３８３】
2008534541.tif 000385
【０６９７】
実施例22
【０６９８】
【化３８４】
2008534541.tif 000386
【０６９９】
実施例22を〔3-((メチル-fmoc-アミノ)-メチル)-1-インドール-1-イル〕-アセチルAM樹脂（367mg、0.25ミリモル）（ノババイオケム）による通常の固相ペプチド合成により合成した。
樹脂を30％のピペリジン/DMF溶液と2回（２分及び20分）反応させることによりFmoc開裂を行なった。次いで樹脂をDMFで10回洗浄した。第一のアミノ酸のカップリングを溶媒としてのDMF中で５時間にわたってHATU（380mg、1.0ミリモル）、HOBt（0.5モル溶液、2ml、1.0ミリモル）、Dipea（513μl、３ミリモル）及びFmoc-バリン（339mg、１ミリモル）を用いて行なった。第二のFmoc-アミノ酸のカップリングを同様にしてFmoc-セリン-tert.-ブチルエステル（383mg、１ミリモル）を用いて行なった。
第一の２種のアミノ酸のカップリング及びFmoc基の開裂後に、アミノ基の還元アルキル化をDMF/HOAc（99:1、2ml）中で2.5時間にわたって新たに調製したFmoc-フェニルアラニナール（310mg、0.75ミリモル）及びNaBH(OAc)3（530mg、2.5ミリモル）の溶液を用いて行なった。次いで樹脂をDMF/HOAc（99:1）、DMF、DMF中５％のDipea及びDMFで慎重に洗浄した。次いで樹脂を16時間にわたってDMF中でBoc2O（10当量）及びDipea（10当量）と反応させた。
Fmoc基の反復開裂及びDMFによる充分な洗浄後に、樹脂をDMF中の相当する酸4-b（376mg、１ミリモル）、HATU（380mg、1.0ミリモル）、HOAt（0.5モル溶液、2ml、1.0ミリモル）、Dipea（513μl、３ミリモル）の溶液と反応させた。
生成物を樹脂から開裂し、そしてまた保護基を開裂するために、樹脂をDMF及びジクロロメタンで洗浄し、乾燥させ、次いで１時間にわたって周囲温度でTFA/水（95:5、2ml）と混合した。溶液を濾過し、樹脂をジクロロメタン（1ml）で２回洗浄した。合わせた濾液を真空で蒸発させ、生成物を分取逆相HPLCにより精製した。
収量35.1mg
ES-MS (M+H)+=709.5
RT=3.71分（HPLC 6）
実施例23
【０７００】
【化３８５】
2008534541.tif 000387
【０７０１】
実施例１と同様にして、実施例23を23-c及び相当する前駆体から調製した。
ES-MS (M+H)+=700
RT (HPLC-MS): 2.70分
a)23-aの調製
【０７０２】
【化３８６】
2008534541.tif 000388
【０７０３】
ジメチル5-アミノ-イソフタレート10.46g（50ミリモル）をトルエン200mlに溶解し、ジホスゲン7.3ml（60ミリモル）と合わせた。その反応溶液を１時間還流した。次いでその反応溶液を真空で蒸発させ、トルエンと２回合わせ、再度蒸留した。残渣（10.6g）を精製しないで23-bに使用した。
b)23-bの調製
【０７０４】
【化３８７】
2008534541.tif 000389
【０７０５】
23-a 10.6g（45ミリモル）をトルエン450mlに溶解し、3-クロロ-1-プロパノール3.88ml（45ミリモル）と合わせた。その反応溶液を１時間にわたって75℃に加熱した。次いでその反応溶液を真空で蒸発させた。溶離剤（酢酸エチル／ヘプタン7:3）を用いて残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製した。
収量23-a 8.5g（57％）
ES-MS (M+H)+=330
c)23-cの調製
【０７０６】
【化３８８】
2008534541.tif 000390
【０７０７】
23-b 8.49g（25.8ミリモル）をアセトニトリル140mlに溶解し、炭酸カリウム4.27g（30.9ミリモル）と合わせ、２時間還流した。次いで不溶性成分を濾別し、反応溶液を真空で蒸発させ、エーテルとともに撹拌した。生成した結晶を濾過し、エーテルで洗浄した。
収量6.5g 23-c（77％）
ES-MS (M+H)+=294
23と同様にして、下記の化合物を相当する遊離体から調製した。
【０７０８】
【化３８９】
2008534541.tif 000391
【０７０９】
【化３９０】
2008534541.tif 000392
【０７１０】
【化３９１】
2008534541.tif 000393
【０７１１】
【化３９２】
2008534541.tif 000394
【０７１２】
【化３９３】
2008534541.tif 000395
【０７１３】
【化３９４】
2008534541.tif 000396
【０７１４】
【化３９５】
2008534541.tif 000397
【０７１５】
【化３９６】
2008534541.tif 000398
【０７１６】
実施例24
【０７１７】
【化３９７】
2008534541.tif 000399
【０７１８】
実施例１と同様にして、実施例24を24-e及び相当する前駆体から調製した。
ES-MS (M+H)+=700
RT (HPLC-MS): 2.70分
a)24-aの調製
【０７１９】
【化３９８】
2008534541.tif 000400
【０７２０】
2-ジオキサン10.22g（100ミリモル）をエタノール50mlに溶解し、塩化チオニル14.5ml（41.4ミリモル）と合わせ、その間に温度を30℃以下に保った。その反応溶液を４時間還流し、次いで真空で蒸発させた。
収量：無色の液体9.2g（これをその粗状態で更に使用した）
b)24-bの調製
【０７２１】
【化３９９】
2008534541.tif 000401
【０７２２】
24-a 9.2g（41.4ミリモル）をTHF50mlに溶解し、2N NaOH溶液30mlと合わせた。その反応溶液を周囲温度で４時間撹拌した。通常に処理して無色の油6.7gを得た。
c)24-cの調製
【０７２３】
【化４００】
2008534541.tif 000402
【０７２４】
23-c 6.7g（48.4ミリモル）を塩化チオニル25mlと合わせ、60℃で２時間撹拌した。次いでその混合物を真空で蒸発させ、24-dで直ちに更に反応させた。
d)24-dの調製
【０７２５】
【化４０１】
2008534541.tif 000403
【０７２６】
ジメチル5-アミノ-イソフタレート9.3g（44.6ミリモル）をエタノール30mlに溶解し、トリエチルアミン18.5ml（133.4ミリモル）と合わせた。続いてTHF30mlに溶解した24-c 7.7g（448.9ミリモル）を氷で冷却しながら徐々に滴下して添加した。その反応溶液を２時間還流した。通常に処理して24-d 12.6gをベージュ色の固体として得た（86％）。
e)24-eの調製
【０７２７】
【化４０２】
2008534541.tif 000404
【０７２８】
24-d 7g（21.2ミリモル）及びカリウム-tert-ブトキシド7.15gをDMF40mlに溶解し、60℃で２時間撹拌した。その反応溶液を真空で蒸発させ、水と合わせ、酢酸エチルで３回抽出した。4N HCl溶液による水相の酸性化後に、その混合物を再度酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸留した。残渣をMPLC（シリカゲル、塩化メチレン：メタノール=10:1）により精製した。収量：オレンジ色の油としての24-d 1.6g（27％）
RT (HPLC-MS)=2.16分
製剤の幾つかの実施例が今記載され、“活性物質”という用語は本発明の一種以上の化合物（その塩を含む）を表わす。一種以上のその他の活性物質との前記組み合わせの一つの場合、“活性物質”という用語はまた付加的な活性物質を含む。
【０７２９】
実施例Ａ
活性物質100mgを含む錠剤
組成：
１個の錠剤は下記の成分を含む。
活性物質                              100.0mg
ラクトース                             80.0mg
トウモロコシ澱粉                       34.0mg
ポリビニルピロリドン                    4.0mg
ステアリン酸マグネシウム                2.0mg
220.0mg
調製の方法
活性物質、ラクトース及び澱粉を一緒に混合し、ポリビニルピロリドンの水溶液で一様に湿らせる。湿った組成物を篩分け（2.0mmのメッシュサイズ）、ラック型乾燥機中で50℃で乾燥させ、それを再度篩分け（1.5mmのメッシュサイズ）、滑剤を添加する。完成した混合物を圧縮して錠剤を形成する。
錠剤の重量：220mg
直径：      10mm、両面で刻まれ、一面でノッチを付けられた２層(biplanar)
【０７３０】
実施例Ｂ
活性物質150mgを含む錠剤
組成：
１個の錠剤は下記の成分を含む。
活性物質                               50.0mg
粉末ラクトース                         89.0mg
トウモロコシ澱粉                       40.0mg
コロイドシリカ                         10.0mg
ポリビニルピロリドン                   10.0mg
ステアリン酸マグネシウム                1.0mg
300.0mg
調製
ラクトース、トウモロコシ澱粉及びシリカと混合された活性物質を20％のポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、1.5mmのメッシュサイズを有する篩に通す。45℃で乾燥された、顆粒を再度同篩に通し、明記された量のステアリン酸マグネシウムと混合する。錠剤をその混合物から圧縮する。
錠剤の重量：300mg
ダイ：      10mm、平ら
実施例Ｃ
活性物質150mgを含む硬質ゼラチンカプセル
１個のカプセルは下記の成分を含む。
活性物質                              50.0mg
トウモロコシ澱粉（乾燥）            約80.0mg
ラクトース（粉末）                  約87.0mg
ステアリン酸マグネシウム               3.0mg
約 420.0mg
調製
活性物質を賦形剤と混合し、0.75mmのメッシュサイズを有する篩に通し、好適な装置を使用して均一に混合する。完成した混合物をサイズ１硬質ゼラチンカプセルに詰める。
カプセル充填量：約320mg
カプセルシェル：サイズ１硬質ゼラチンカプセル
【０７３１】
実施例Ｄ
活性物質150mgを含む座薬
１個の座薬は下記の成分を含む。
活性物質                                       150.0mg
ポリエチレングリコール1500                     550.0mg
ポリエチレングリコール6000                     460.0mg
ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート   840.0mg
2,000.0mg
調製
座薬塊を融解した後、活性物質をその中に均一に分布させ、融解物を冷却金型に注入する。
実施例Ｅ
活性物質10mgを含むアンプル
組成
活性物質                    10.0mg
0.01N塩酸                  充分な量
２回蒸留水                   2.0ml添加
調製
活性物質を必要な量の0.01N HClに溶解し、食塩で等張にし、無菌濾過し、2mlのアンプルに移す。
実施例Ｆ
活性物質50mgを含むアンプル
組成
活性物質                    50.0mg
0.01N塩酸                  充分な量
２回蒸留水                  10.0ml添加
調製
活性物質を必要な量の0.01N HClに溶解し、食塩で等張にし、無菌濾過し、10mlのアンプルに移す。
【国際調査報告】
2008534541.tif 000419
2008534541.tif 000420
2008534541.tif 000421