(57)【要約】  本発明は、式Ｉで示される一連の二環式ヘテロ環化合物に関し、該化合物はＨＩＶインテグラーゼ阻害剤であって、ヒトＤＮＡへのウイルスの組込みを阻害する。この作用により、該化合物はＨＩＶ感染症及びＡＩＤＳの治療に有用である。本発明はＨＩＶ感染者の治療のための医薬組成物及び治療方法をも包含する。2008501022.tif 000065
2008501022.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008501022.tif 000061
（式中、
Ｒ１はＣ１−６（Ａｒ１）アルキルを表し；
Ｒ２は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシを表し；
Ｒ３は水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ＣＯＮ（Ｒ６）（Ｒ６）又はＡｒ２を表し
Ｒ４は水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル又はＣ１−６ハロアルコキシを表し；
Ｒ５は水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル又はＣ１−６ハロアルコキシを表し；
Ｒ６は水素又はＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ７はＣ１−６アルキルを表し；
Ａｒ１は、基：
【化２】
2008501022.tif 000062
を表し；
Ａｒ２はアミノ、オキソ、ハロ及びＣ１−６アルキルからなる群から選択される０〜２個の置換基で置換された、テトラゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル又はジキソチアジニルを表し；
Ａｒ３はハロ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される０〜２個の置換基で置換された、フェニル又はピリジニルを表し；
Ｘ−Ｙ−ＺはＣ（Ｒ７）２ＣＨ２ＣＨ２、Ｃ（Ｒ７）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、Ｃ（Ｒ７）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、Ｃ（Ａｒ３）＝ＣＨＣＨ２、Ｃ（Ａｒ３）＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２又はＣ（Ａｒ３）＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２を表す）
で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が、式：
【化３】
2008501022.tif 000063
で表される基である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、式：
【化４】
2008501022.tif 000064
で表される基である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が水素、クロロ、フルオロ、メチル又はＮＨＣＯＲ６；Ｒ４が水素、クロロ、フルオロ又はメチル；そしてＲ５が水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が０又は１個のメチル基で置換されたトリアジニル；Ｒ４が水素、クロロ、フルオロ又はメチル；そしてＲ５が水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６が水素又はメチルである、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ７がメチルである、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ−Ｙ−ＺがＣ（Ｒ７）２ＣＨ２ＣＨ２、Ｃ（Ｒ７）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２又はＣ（Ｒ７）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２である、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ−Ｙ−ＺがＣ（Ａｒ３）＝ＣＨＣＨ２、Ｃ（Ａｒ３）＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２又はＣ（Ａｒ３）＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２である、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
以下の群から選択される請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−８，８−ジメチル−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−２−（メチルカルバモイル）ベンジル）−３−ヒドロキシ−８，８−ジメチル−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−３−ヒドロキシ−８，８−ジメチル−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸  ４−フルオロ−ベンジルアミド；
Ｎ−（４−フルオロ−２−（メチルカルバモイル）ベンジル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３，４−ジヒドロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−９−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−９−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−２−（メチルカルバモイル）ベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−９−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−９−（ピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−２−（メチルカルバモイル）ベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−９−（ピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−１０，１０−ジメチル−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド；及び
Ｎ−（４−フルオロ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−３−ヒドロキシ−１０，１０−ジメチル−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド。
【請求項１２】
治療有効量の請求項１記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含有する組成物。
【請求項１３】
ＨＩＶ感染症の治療方法であって、治療有効量の請求項１記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩又はその溶媒和物を、治療を必要としている患者に投与することからなる方法。
【請求項１４】
さらに、治療有効量の１又はそれ以上の、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶ非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、免疫賦活剤、又はそれらの組み合わせからなる他のＨＩＶ治療剤をも投与する、請求項１３記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願に関する相互参照
本出願は米国仮出願第60/603,371号（2004年8月20日出願）及び第60/575,513号（2004年5月28日出願）の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）は、免疫系の破壊と命を脅かす日和見感染撃退不能を特徴とする、致死的な疾患である後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の病因物質として同定された。最近の統計資料(UNAIDS: Report on the Global HIV/AIDS Epidemic, December 1998)によると、世界で3,300万人がウイルスに感染している。多数の既感染者に加えて、ウイルスは広がり続けている。１９９８年の時点で、その年だけで600万人の新しい感染が見積もられている。同年、約250万がHIV及びAIDSに関連して死亡した。
【０００３】
現在、感染症に対して利用可能な多くの抗ウイルス剤がある。これらの薬物は、標的とするウイルスタンパクとその作用様式に基づいて３つに分類することができる。特に、サキナビル（saquinavir）、インディナビル（indinavir）、リトナビル（ritonavir）、ネルフィナビル（nelfinavir）及びアンプレナビル（amprenavir）はHIVが発現するアスパラギン酸プロテアーゼの競合的阻害剤である。ジゾプジン（zidovudine)、ジアザノシン（didanosine）、スタブジン（stavudine）、ラミブジン（lamivudine）、ザルシタビン（zalcitabine）及びアブカビル（abacavir）は基質類似（substrate mimics)のヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬であり、ウイルスｃＤＮＡ合成を阻害する。非ヌクレオシド系逆転写阻害剤、ネバリピン（nevaripine）、デラビルジン（delavirdine）及びエファビレン（efavirenz）は非競合的なメカニズムでウイルスｃＤＮＡの合成を阻害する。これらの薬物の単独使用はウイルスの複製を減少するのに有効である。ウイルスは既知の薬物に対する耐性を容易に得るので効果は、一時的にすぎない。しかしながら、併用治療は、多くの患者において、ウイルス減少と、ウイルス耐性の発現の抑制に非常に有効であることが分かっている。併用治療が広く行われている米国では、HIV-関連の死亡数が減少している(Palella, F. J.; Delany, K. M.; Moorman, A. C.; Loveless, M. O.; Furher, J.; Satten, G. A.; Aschman, D. J.; Holmberg, S. D. N. Engl. J. Med. 1998, 338, 853-860)。
【０００４】
不運なことに、全患者がこの治療法に反応するわけでなく多数の失敗がある。実際、約30-50%の患者で、最終的に併用治療が失敗する。治療の不成功は、多くの場合、ウイルス耐性の発現による。ウイルス耐性の原因は、感染の経過中のウイルスの高い変異率とＨＩＶ−１のターンオーバーとが相まって起こる。このような状況下、薬効が十分でないことにより引き起こされる不完全なウイルス抑制、複雑な処方薬に対する低いコンプライアンス、並びに暴露に対する固有の薬理学的バリアが、ウイルス耐性発現の温床となっている。さらに、最近の発見によると、たとえ血漿中のウイルスレベルが検出可能な濃度以下に低下(<50 copies/mL)しても低レベルの複製が続くという問題がある(Carpenter, C. C.; Cooper, D. A.; Fischl, M. A.; Gatell, J. M.; Gazzard, B. G.; Hammer, S. M.; Hirsch, M. S.; Jacobsen, D. M.; Katzenstein, D. A.; Montaner, J. S.; Richman, D. D.; Saag, M. S.; Schechter, M.; Schooley, R. T.; Thompson, M. A.; Vella, S.; Yeni, P. G.; Volberding, P. A. JAMA 2000, 283, 381-390)。明らかに、耐性の速度を減じ、さらなるウイルス複製を抑制するための、新しい抗ウイルス剤、好ましくは、他のウイルス酵素を標的とした抗ウイルス剤が必要である。
【０００５】
ＨＩＶは３つの酵素、逆転写酵素、アスパラギン酸プロテアーゼ、及びインテグラーゼを発現している。これら３つの酵素は全てAIDS及びHIV感染の標的である。HIVインテグラーゼはウイルスのライフサイクルにおいて重要なステップである、ウイルスｃDNAの宿主細胞ゲノムへの挿入を触媒する。ジケト酸化合物群（diketo acid compounds）に属するHIVインテグラーゼ阻害剤はウイルスの統合（組込）を阻止し、細胞内でのHIV-1複製を阻害した(Hazuda et al. Science 2000, 287, 646)。また、最近、HIVインテグラーゼ阻害剤のAIDS及びHIV感染の治療のための臨床試験が許可された（Neamati Expert. Opin. Ther. Patents 2002, 12, 709, Pais and Burke Drugs Fut. 2002, 27, 1101)。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は式Iで示される化合物、その製薬的に許容される塩及び溶媒和物に関し、さらに、それらの医薬組成物、HIVインテグラーゼを阻害する方法及びHIV感染者を治療する方法を含む。
【０００７】
一つの側面において、本発明は、式I：
【化１】
2008501022.tif 000003
（式中、
Ｒ１はＣ１−６（Ａｒ１）アルキルを表し；
Ｒ２は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシを表し；
Ｒ３は水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ＣＯＮ（Ｒ６）（Ｒ６）又はＡｒ２を表し
Ｒ４は水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル又はＣ１−６ハロアルコキシを表し；
Ｒ５は水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル又はＣ１−６ハロアルコキシを表し；
Ｒ６は水素又はＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ７はＣ１−６アルキルを表し；
Ａｒ１は、基：
【化２】
2008501022.tif 000004
を表し；
Ａｒ２はアミノ、オキソ、ハロ及びＣ１−６アルキルからなる群から選択される０〜２個の置換基で置換された、テトラゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル又はジキソチアジニル（ｄｉｘｏｔｈｉａｚｉｎｙｌ）を表し；
Ａｒ３はハロ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される０〜２個の置換基で置換された、フェニル又はピリジニルを表し；
Ｘ−Ｙ−ＺはＣ（Ｒ７）２ＣＨ２ＣＨ２、Ｃ（Ｒ７）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、Ｃ（Ｒ７）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、Ｃ（Ａｒ３）＝ＣＨＣＨ２、Ｃ（Ａｒ３）＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２又はＣ（Ａｒ３）＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２を表す）
で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物を提供する。
【０００８】
他の側面では、本発明は、式I中、Ｒ１が式：
【化３】
2008501022.tif 000005
で表される基である化合物に関する。
【０００９】
他の側面では、本発明は、式I中、Ｒ１が式：
【化４】
2008501022.tif 000006
で表される基である化合物に関する。
【００１０】
他の側面では、本発明は、式I中、Ｒ２が水素である化合物に関する。
【００１１】
他の側面では、本発明は、式I中、Ｒ３が水素、クロロ、フルオロ、メチル又はＮＨＣＯＲ６；Ｒ４が水素、クロロ、フルオロ又はメチル；そしてＲ５が水素である化合物に関する。
【００１２】
他の側面では、本発明は、式I中、Ｒ３が０又は１個のメチル基で置換されたトリアジニル；Ｒ４が水素、クロロ、フルオロ又はメチル；そしてＲ５が水素である化合物に関する。
【００１３】
他の側面では、本発明は、式I中、Ｒ６が水素又はメチルである化合物に関する。
【００１４】
他の側面では、本発明は、式I中、Ｒ７がメチルである化合物に関する。
【００１５】
他の側面では、本発明は、式I中、Ｘ−Ｙ−ＺがＣ（Ｒ７）２ＣＨ２ＣＨ２、Ｃ（Ｒ７）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２又はＣ（Ｒ７）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２である化合物に関する。
【００１６】
他の側面では、本発明は、式：
【化５】
2008501022.tif 000007
で示される化合物に関する。
【００１７】
他の側面では、本発明は、式I中、Ｘ−Ｙ−ＺがＣ（Ａｒ３）＝ＣＨＣＨ２、Ｃ（Ａｒ３）＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２又はＣ（Ａｒ３）＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２である化合物に関する。
【００１８】
他の側面では、本発明は、式：
【化６】
2008501022.tif 000008
で示される化合物に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
式Iの化合物に関し、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Ar1、Ar2、Ar3、及びX-Y-Zは独立して、任意の範囲で、任意の置換基を有するものを使用することができる。
「アルキル」、「アルコキシ」、「ハロアルキル」及びアルキル部分に関連する用語は、直鎖及び分岐鎖構造であってよい。「C1-6(R)アルキル」のような用語は、置換基Rで置換された炭素数１−６の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を意味する。「ハロアルキル」はモノハロゲン化から過ハロゲン化（perhalo)までを含む全てのハロゲン化アルキル基の組み合わせを包含する。「アリール」は芳香環系を指し炭素環及びヘテロ環系を含む。X-Y-Zのように、ある置換基は二価である。非対称性二価置換基は２つの配置のいずれに結合していても良い。
【００２０】
「ジオキソチアジニル」とは、式
【化７】
2008501022.tif 000009
で表される基を意味する。
【００２１】
本発明は任意の製薬上許容される塩の形の化合物を含む。製薬上許容される塩とは、対イオンが化合物の生理学的活性又は毒性に有意には寄与していず、従って薬理学的に同等な物質として機能するものを指す。これらの塩は市販されている試薬を用い、通常の有機化学手法で作成することができる。陰イオンの形の塩として、酢酸塩、アシストラート（acistrate)、ベシラート（besylate）、臭化物、塩化物、クエン酸塩、フマル酸塩、グルクロン酸塩、臭化水素酸塩、塩化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヨウ化物、乳酸塩、マレイン酸塩、メシラート、硝酸塩、パモエート、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシラート、及びキシノフォエート（xinofoate）が挙げられる。陽イオンの形の塩として、アンモニウム、アルミニウム、ベンザチン、ビスマス、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、リチウム、マグネシウム、メグルミン、４−フェニルシクロヘキシルアミン、ピペラジン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、及び亜鉛の塩等が挙げられる。
【００２２】
本発明はまた化合物の全ての溶媒和物形、特に水和物形を包含する。溶媒和物は化合物の生理学的活性や毒性には有意に関与しないので、薬理学的な同等（等価）物として機能する。溶媒和物は化学量論的に形成されるか、偶発的に溶媒で形成されるか、これらの両方である。溶媒和物の１つのタイプは水和物であり、溶媒和物形には一水和物、半水和物、及び二水和物が含まれる。
【００２３】
本発明の化合物は、立体異性形として存在する。本発明は鏡像異性体（エナンチオマー）及びジアステレオマー等、化合物の全立体異性形を含む。立体異性体の製造及び分離の方法は当該技術分野で既知である。
【化８】
2008501022.tif 000010
【００２４】
本発明は、化合物の全互変異性体形を包含する。互変異性体の例を以下に示す。
【化９】
2008501022.tif 000011
【００２５】
合成方法
本発明の化合物は、以下のスキームに記載の方法、具体的な実施態様の項に記載の方法を含む、当該技術分野で既知の種々の方法により製造することができる。合成模式図（スキーム）中の変数は、特許請求の範囲や、明細書の他の箇所に記載されている変数とは別異であり、これらを混同してはならない。スキーム中の変数は、単に、ある種の本発明化合物の作成方法を例示するためのものである。
ある種の化合物は適当な置換ヘテロ環化合物I-1からスキームＩ（式中、Ｒａ及びＰは保護基である）に従って合成することができる。(Greene, T. W. and Wutz, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, 1991, John Wiley and Sons, New York参照)。Ｐがベンジル又は置換ベンジルである場合、水素化分解(H2-Pd/C)又は酸加水分解（トリフルオロ酢酸）により除去し、中間体I−2を得る。I−2アミンI−3と反応させてアミノ基転移に供し、I−4とする。多くの場合、この反応はI-3とI-2とを塩基の存在下で加熱することにより行うことができる。あるいは、アミド結合を形成するために、標準的なアミドカップリング試薬を用いてもよい。Ｒａが低級アルキル基である場合、ＲａはNaOH、LiOH又はKOH処理のようなエステル加水分解条件下で除去し、対応するカルボン酸Ｉ−５を得ることができる。あるいは、Ｒａは、NaIを用いる求核置換によって除去してもよい。Ｒａがベンジルや置換ベンジルである場合、Ｒａは 水素化分解により除去できる。中間体I−5は、BOP、DCC、EDCI、PyBrop、PyBop又は他の試薬などのアミド結合形成試薬を用いてカップリングさせることができる。March, J. Advanced Organic Chemistry, Fourth Edition 1992 John Wiley & Sons, New York参照。得られた中間体I−６の脱保護は、中間体Ｉ−１に関して記載した方法により行うことができる。
【００２６】
スキームＩ
【化１０】
2008501022.tif 000012
【００２７】
スキームIIにおいて、中間体II-3は文献（Sunderland, J. S.; Botta, M.; Aime, S.; Raymond, K. N. Inorg. Chem. (2001), 40, 6756-6756）に記載されている方法と同様の方法で調製することができる、II-1とII-2とを縮合させて中間体II-3を調製する。この反応は通常、水素化ナトリウム(NaH)、ナトリウム・エトキシド（EtONa)又はリチウム・ヘキサメチルジシラジド(LiHMDS)等の塩基の存在下で行われる。この文献に記載の方法を用いて、II-3を適当に置換されたアミジンII-4と縮合させてII-5を形成する。置換基Ｂはハロ(Cl、Br又はI)等の脱離基であるか、適当な条件下、例えば、対応するメチルスルホン酸エステルを形成することにより、脱離基に変換することができる。置換基Ｂがメチルスルフィド基である場合、これをヨウ化メチルで処理してジメチルスルホニウム中間体を得、これは、求核攻撃により活性化されて環化する。
【００２８】
スキームＩＩ
【化１１】
2008501022.tif 000013
【００２９】
スキームIIIにおいて、中間体II-3を、既知の方法で環状アミジンと縮合させて中間体I-1を調製する（Patai, S. and Rappoport, Z. The Chemistry of Amidines and Imidates, Volume 2, 1991, John Wiley & Sons, New York)。
【００３０】
スキームIII
【化１２】
2008501022.tif 000014
【００３１】
スキームIVにおいて、潜在的な脱離基Ｂを有するニトリルIV-1をヒドロキシルアミンと反応させ、中間体IV-2を形成することができる。文献記載の方法に従い、この中間体を適切に保護されたアルキンと反応させてIV-3を形成し、これを転移させて中間体IV-4を形成する(Culbertson, T. P. Journal of Heterocyclic Chemistry, 1979, 16, 1423-1424)。
【００３２】
スキームIV
【化１３】
2008501022.tif 000015
【００３３】
本発明化合物のさらなる合成法をスキームV-VIIIに例示する。
スキームV
【化１４】
2008501022.tif 000016
【００３４】
スキームVI
【化１５】
2008501022.tif 000017
【００３５】
スキームVII
【化１６】
2008501022.tif 000018
【００３６】
スキームVIII
【化１７】
2008501022.tif 000019
【００３７】
生物学的な方法
本発明の他の側面は、式Ｉの化合物とHIVインテグラーゼを接触させることを含む、HIVインテグラーゼを阻害する方法に関する。
本発明の他の側面は、有効量の式Ｉの化合物をHIVに感染したヒト細胞に投与することを含む、ヒトDNAへのHIVウイルスDNAの組み込みを阻害する方法に関する。
【００３８】
HIV-インテグラーゼ阻害活性
HIVインテグラーゼに対するインビトロ活性を評価するために、5 pmoleのビオチン−標識化基質DNAを100μgのストレプトアビジン被覆（コート）PVT SPAビーズ(Amersham Pharmacia Biotech)と結合させた。組換えインテグラーゼ(0.26 ng)をビーズと共に、37℃で90分間インキュベートした。コンプレックスを洗浄して非結合酵素を除去し、インヒビターと0.1 fmolのP33標
識化標的DNAを加えた。EDTAを終濃度10 mMで加えて反応を止めた。サンプルをTopCountNXT (Packard)で計数し、組込みの指標としてCPMを用いた。反応条件は文献記載の通りである（A. Engelman and R. Craigie , J. Virol. 69, 5908-5911 (1995)）。基質及び標的DNAの配列は文献に記載されている（Nucleic Acid Research 22,1121-1122 (1994)）。結果を表１に示す。活性がＡであるということは、化合物が活性（ＩＣ50＝0.002〜0.009μＭ）を有することを意味し、活性がＢ及びＣであるということは、化合物が、それぞれ活性（ＩＣ50＝0.010〜0.49μＭ）、及び活性（ＩＣ50 ＞ 0.05μＭ）を有することを意味する。
【００３９】
【表１】
2008501022.tif 000020
【００４０】
HIV複製の阻害
NL4-3由来のnef遺伝子のあるセクションがウミシイタケルシフェラーゼ（Renilla Luciferase）遺伝子で置換されている組換えNL-Rluc ウイルスを構築した。NL-RLucウイルスは、２つのプラスミド、pNLRLucとpVSVenvを用いる同時形質導入（コトランスフェクション）で調製した。pNLRLucはpUC18のPvuII部位にクローンされたNL-Rluc DNAを含有し pVSVenvはLTRプロモーターに結合したVSVGタンパクの遺伝子を含有している。トランスフェクションは比率1:3のpNLRLucとpVSVenvと293T細胞を用い、LipofectAMINE PLUSキット（Invitrogen、Carlsbad, CA)によって、業者の指示に従って行いた。生成した偽型ウイルスをMT-2細胞中で滴定した。
【００４１】
ウイルスの化合物に対する感受性を、系列希釈した化合物の存在下でインキュベートすることにより決定した。半有効濃度（Fa)の指数関数形を用いて50%有効濃度(EC50)を計算した
(Fa)= 1/[1+ (ED50/薬物濃度)m]
(Johnson VA, Byington RT. Infectivity Assay. In Techniques in HIV Research. ed. Aldovini A, Walker BD. 71-76. New York: Stockton Press.1990)
化合物の抗ウイルス活性を、３つの血清条件下[10% FBS、15mg/mlヒト血清アルブミン/10% FBS、又は40%ヒト血清/5%FBS]で評価し、少なくとも２つの実験結果を用いてEC50値を計算した。結果を表２に示す。活性Ａは、化合物のEC50値が、EC50= 0.001−0.009 μMであることを意味し、活性Ｂ及びＣは、それぞれ、化合物のEC50値が、EC50 = 0.01−0.02μM及びEC50 ＞ 0.021μMであることを意味する。
【００４２】
【表２】
2008501022.tif 000021
【００４３】
医薬組成物及び使用方法
本発明の組成物はHIVインテグラーゼを阻害する。ジケト酸化合物に属するHIVインテグラーゼ阻害剤は、細胞内へのウイルス組込と内部でのHIV−１複製を阻害した(Hazuda et al. Science 2000, 287, 646)。近年、HIVインテグラーゼ阻害剤の、AIDS及びHIV感染症のための臨床試験が許可された(Neamati Expert. Opin. Ther. Patents 2002, 12, 709, Pais and Burke Drugs Fut. 2002, 27, 1101)。
【００４４】
従って、本発明の他の側面はヒト患者におけるHIV感染を治療する方法であって、治療有効量の式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物を、薬学的に許容される担体と一緒に投与することからなる方法である。
【００４５】
本発明の他の側面はヒト患者におけるHIV感染を治療する方法であって、治療有効量の式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物を、少なくとも１つの、AIDS又はHIV感染症の治療に用いるための他の薬剤と一緒に投与することからなる方法である。適当な薬剤として、ヌクレオシド系HIV逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド系HIV逆転写酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、HIV融合阻害剤、HIV付着阻害剤、CCR5阻害剤、CXCR4 阻害剤、HIV出芽又は成熟阻害剤、及びHIVインテグラーゼ阻害剤が挙げられる。
【００４６】
本発明の別の側面は、ヒトHIV感染症を治療するための組成物であって、治療有効量の式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物と、薬学的に許容される担体とを投与することからなる。
【００４７】
式Ｉの化合物と少なくとも１つの抗−HIV剤の投与を指す「併用（組合せ）」、「同時投与」、「同時的な」、及び類似の用語は、AIDS及びHIV感染症の分野における医師が理解しているように、これら成分が抗レトロウイルス併用療法又は高活性の抗レトロウイルス療法（HAART)の部分であることを意味する。
【００４８】
「治療有効量」とは、AIDS及びHIV感染症の分野における医師が理解しているように、患者が有意な利益を得る量を指す。一般に、治療の目的は、ウイルス負荷の抑制、免疫機能の回復と維持、生活の質（QOL)の向上、及びHIV-関連罹患率と死亡率の低下である。
【００４９】
「患者」とは、AIDS及びHIV感染症の分野における医師が理解しているように、HIVウイルスに感染しており治療に適合している患者を指す。
【００５０】
「処置」、「治療」、「療法」、「HIV感染」、「ARC」、「AIDS」及び関連の用語は、AIDS及びHIV感染症の分野における医師が理解しているようにな意味で用いられている。
【００５１】
本発明の化合物は一般に治療有効量の式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体からなる医薬組成物として提供され、それは通常の賦形剤を含有していても良い。治療有効量とは、患者に有意な利益を与えるのに必要な量を意味する。薬学的に許容される担体は、容認された安全性プロフィールを有する通常の担体である。組成物は全ての一般的な固形及び液体の剤形を包含し、それには、カプセル、錠剤、トローチ、粉末、並びに液体懸濁剤、シロップ、エリキシル剤、及び液剤が挙げられる。組成物は一般的な製剤化技術で作成され、慣習的な賦形剤（結合剤、湿潤剤など）及びビヒクル(水、アルコールなど)が、組成物に通常用いられる。
【００５２】
固形組成物は、通常、投薬単位の形で製剤化され、組成物は、一回分あたり約1〜1000 mgの活性成分を提供することが好ましい。投薬量の例として、1 mg、10 mg、100 mg、250 mg、500 mg及び1000 mgを挙げることができる。一般に、他の抗レトロウイルス剤は、臨床上使用される同クラスの剤と同様の単位範囲で存在する。通常、それは0.25-1000 mg/単位（unit）である。
【００５３】
液体組成物は、通常、投薬単位の範囲である。一般に、液体組成物の投薬単位の範囲は1-100 mg/mLである。投薬量の例として、1 mg/mL、10 mg/mL、25 mg/mL、50 mg/mL及び100 mg/mLが挙げられる。一般に、他の抗レトロウイルス剤は、臨床上使用される同クラスの剤と同様の単位範囲で存在する。通常、それは1-100 mg/mLである。
【００５４】
本発明は、全ての慣習的な投与様式を包含し、経口及び非経口法が好ましい。一般に投与様式は、臨床に用いられている、他の抗レトロウイルス剤と同様である。通常、日用量は1-100 mg/kg体重である。一般に、経口的にはより多量の化合物が、非経口的にはより少量の化合物が必要である。しかしながら、具体的な投薬計画は、診断的医学評価を用いて、医師が決定することになる。
【００５５】
本発明はまた、併用療法で化合物を使用することを含む方法に関する。即ち、化合物は、AIDS及びHIV感染の治療に有用な他の薬剤（類）と合同で（但し分離した剤形で）用いることができる。これらの薬剤にはHIV付着阻害剤、CCR5阻害剤、CXCR4阻害剤、HIV 細胞融合阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、HIVヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、HIV非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、発芽及び成熟阻害剤、免疫賦活剤、及び抗感染薬が含まれる。これらの併用法では、式Iの化合物は、一般に日用量1-100 mg/kg （体重）で、他の薬剤と一緒に、毎日投与される。他の薬剤は、通常、治療に用いられている量で投与される。しかしながら、具体的な投薬計画は、診断的医学評価を用いて、医師が決定することになる。
本発明にとって適切な、ＡＩＤＳ及びＨＩＶ感染の治療に有用な薬剤を表３に示す。
【００５６】
【表３−１】
2008501022.tif 000022
【００５７】
【表３−２】
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【００５８】
【表３−３】
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【００５９】
【表３−４】
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【００６０】
【表３−５】
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【００６１】
【表３−６】
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【００６２】
【表３−７】
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【００６３】
【表３−８】
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【００６４】
【表３−９】
2008501022.tif 000030
【００６５】
具体的な態様の説明
方法Ａ  アミド結合を形成する一般的な方法
無水エチルアルコール(5 ml)及びN,N-ジメチルホルムアミド(2 ml)中、中間体エステル(0.15 mmol)とベンジルアミン(0.87 mmol)を18時間加熱環流する。次いで溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルと0.1 N塩酸で分液する。有機相を水及びブラインで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去して得られる粗生成物はエタノールまたはメタノールで再結晶することにより、精製することができる。
【００６６】
方法Ｂ  アミド結合を形成する一般的な方法
中間体カルボン酸(0.54 mmol)とベンジルアミン(0.60 mmol)をジクロロメタン(10 ml)中、22℃でトリエチルアミン(0.17 ml、1.22 mmol)、次いで、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(PyBOP) (0.340 g、0.65 mmol)で処理する。3時間後、反応混合物を酢酸エチルで処理し、飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインで洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、純粋な生成物を得る。
方法Ｃ  ベンジル基の水素添加分解の一般的な方法
酢酸エチル(25 ml)とエタノール(25 ml)混合物中、ベンジル化中間体(0.56 mmol)を、１atmの水素存在下、10%パラジウム/活性炭素(0.09 g)上、2.5時間、25℃で水素添加分解する。反応混合物をセライト濾過し、溶媒を留去することにより生成物を得る。
【００６７】
方法Ｄ  ベンジル基の酸加水分解のための一般的な方法
トリフルオロ酢酸(2 mL)中、ベンジル化中間体(0.32 mmol)を室温で2.5時間撹拌し、次いで混合物を減圧濃縮し乾固する。残留油状物質は95%エタノールから結晶化し純粋な生成物を得ることができる。
【００６８】
中間体１
【化１８】
2008501022.tif 000031
4-フルオロ-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ベンゾニトリル
THF(20 mL)及びDMF(40 mL)に溶解した2,4-ジフルオロベンゾニトリル(10 g, 72 mmol)の溶液に1,2,4-トリアゾール  ナトリウム塩(6.3 g, 70 mmol)を加え、得られた混合物を90℃で3時間撹拌した後、ろ過し濃縮した。残渣をシリカゲルに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーに供し0%-30%酢酸エチル/ヘキサンで溶出し、精製し、表題の化合物を無職の針状晶(2.46 g、収率18%)得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.89 (1H, s), 8.19 (1H, s), 7.85 (1H, dd, J = 8.7, 5.6 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.28-7.24 (1H, m)。
LCMS (M+H)：C9H6N4F、計算値：189.05;実測値: 189.13
【００６９】
中間体２
【化１９】
2008501022.tif 000032
(4-フルオロ-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル)メタンアミン  塩酸塩
中間体１、4-フルオロ-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ベンゾニトリル(2.46 g, 13.13 mmol)を熱エタノール(150 mL)に溶解した。水性1N HCl(15 mL)、次いで10% Pd/C (200 mg)を加えた。混合物をH2(55 psi)下、4時間振盪した後、セライトろ過し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルと水に分液した。水層を単離し凍結乾燥して表題の化合物を白色粉末(2.96 g、収率99%)として得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm:  9.51 (1H, s), 8.63 (1H, s), 7.85 (1H, dd, J = 8.5, 5.8 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.49 (1H, td, J = 8.3, 2.4 Hz), 4.20 (2H, s)。
LCMS (M+H)：C9H10N4F、計算値: 193.08;実測値: 193.16
【００７０】
中間体３
【化２０】
2008501022.tif 000033
2-アミノメチル-5-フルオロ-N-メチル-ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩
CH2Cl2 (100 mL)中、tert-ブチル 4-フルオロ-2-(メチルカルバモイル)ベンジルカルバマート(7.70 g, 27.3 mmol; 2-ブロモ-5-フルオロ安息香酸を用いて文献記載の方法で調製）溶液にCF3CO2H(25 mL)を加え、混合物を室温で15分間撹拌した。次いで、減圧濃縮し残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし表題の化合物を8.0 g(収率99%)、白色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, D2O) δ ppm: 2.93 (3 H, s), 4.20 (2 H, s), 7.35 (1 H, dt, J=8.5, 3 Hz), 7.42 (1 H, dd, J=9.0, 2.7 Hz), 7.57 (1 H, dd, J=8.4, 5.5 Hz)
LC/MS m/z 183 (M+H)。
【００７１】
実施例1-3
中間体４
【化２１】
2008501022.tif 000034
3-(ベンジルオキシ)-8,8-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,8-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピリミジン-2-カルボン酸エチル
ベンジルオキシ酢酸エチル(3.88 g, 0.02 mol)とシュウ酸ジエチル(2.92g, 0.02mol)のテトラヒドロフラン（30 mL）中撹拌混合物に、60% NaH (800 mg, 0.02 mol)をN2下、室温で滴下して処理した。エタノール数滴を加え、7日間撹拌を続けた後、混合物を減圧濃縮した。残渣をエタノール（30mL）に溶解し、そこへ、3,3-ジメチルピロリジン-2-イミン(1.12 g, 0.01 mol, 文献記載の方法で調製)を加えた。混合物をNaH(400 mg, 0.01 mol; 60 % 油中分散液) とトリエチルアミン(2 g)で処理し、16時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をCH2Cl2に溶解し、H2Oで洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮して暗色オイルを得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液、9:1 CH2Cl2:エーテル）により精製し表題の化合物（1.3 g）を無色オイルとして得た。これは放置すると結晶化した（収率 = 38%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:7.39-7.48 (2 H, m), 7.25-7.37 (3 H, m), 5.21 (2 H, s), 4.30 (2 H, q, J=7.3 Hz), 3.99-4.11 (2 H, m), 2.03-2.15 (2 H, m), 1.34 (6 H, s), 1.26 (3 H, t, J=7.1 Hz)。
LC/MS m/z 343 (M+H).
【００７２】
中間体５
【化２２】
2008501022.tif 000035
3-ヒドロキシ-8,8-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,8-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピリミジン-2-カルボン酸エチル
中間体４、3-(ベンジルオキシ)-8,8-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,8-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(650mg, 1.9mmol)をトリフルオロ酢酸（6 mL）で16時間処理した後、減圧濃縮した。残渣をCH2Cl2に溶解しH2Oで洗浄した。CH2Cl2層を濃縮し、固体（430 mg、収率 = 90 %)を得た。これは、さらにジエチルエーテルでトリチュレートして精製することができた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 10.81 (1 H, s) 4.45 (2 H, q, J=7.0 Hz) 3.97-4.12 (2 H, m) 1.95-2.15 (2 H, m) 1.41 (3 H, t, J=7.1 Hz) 1.33 (6 H, s)。
LC/MS m/z 253 (M+H)。
【００７３】
中間体６
【化２３】
2008501022.tif 000036
3-(ベンジルオキシ)-8,8-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,8-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピリミジン-2-カルボン酸
中間体４、3-(ベンジルオキシ)-8,8-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,8-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(342 mg, 1 mmol)をメタノール（5 mL）に懸濁し、LiOH(48 mg, 2 mmol)のH2O（5 mL)溶液で処理した後、室温で1時間撹拌した。反応を1N HCl（2 mL）でクエンチした。得られた沈殿をろ過して収集し乾燥して表題の化合物（260 mg）を結晶状固体として得た(収率 = 83%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.46-7.59 (2 H, m), 7.25-7.40 (3 H, m), 5.44 (2 H, s), 3.98-4.15 (2 H, m), 2.04-2.19 (2 H, m), 1.34 (6 H, s)。
LC/MS m/z 315 (M+H)。
【００７４】
実施例１
【化２４】
2008501022.tif 000037
N-(4-フルオロベンジル)-3-ヒドロキシ-8,8-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,8-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピリミジン-2-カルボキサミド
表題の化合物は中間体５と4-フルオロベンジルアミンから、方法Ａを用いて調製した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 12.12 (1H, s), 7.93 (1H, br), 7.26-7.33 (2H, m), 6.98-7.07 (2H, m), 4.56 (2H, d, J=6.2 Hz), 4.00-4.08 (2H, m), 2.00-2.09 (2H, m), 1.28 (6H, s)。
HRMS (ESI)  C17H19FN3O3(M+H)、計算値：332.1410；実測値：332.1394。
【００７５】
中間体７
【化２５】
2008501022.tif 000038
N-(4-フルオロ-2-(メチルカルバモイル)ベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-8,8-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,8-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピリミジン-2-カルボキサミド
DMF（2 mL）中、N2下、中間体６、3-(ベンジルオキシ)-8,8-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,8-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピリミジン-2-カルボン酸(79 mg, 0.25 mmol)とO-(7-アゾベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、HATU (114 mg, 0.3 mmol)とを共存させ、20分間撹拌した。4-(ジメチルアミノ)ピリジン、DMAP(100 mg, 0.8 mmol)及び中間体３，2-アミノメチル-5-フルオロ-N-メチルベンズアミドトリフルオロ酢酸塩(89 mg, 0.3 mmol)のDMF（1 mL）中溶液を加え、さらに20分間撹拌し続けた。反応混合物を濃縮し残渣をCH2Cl2に溶解しH2Oで洗浄した。CH2Cl2 層を分離し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮して表題の化合物（118 mg）を固体として得た(収率 = 95%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.31-8.46 (1 H, m), 7.24-7.46 (5 H, m), 6.95-7.15 (3 H, m), 6.88 (1 H, s), 5.23 (2 H, s), 4.48 (2 H, d, J=6.6 Hz), 3.95-4.10 (2 H, m), 2.93 (3 H, t, J=5.1 Hz), 2.00-2.16 (2 H, m), 1.34 (6 H, s)。
LC/MS m/z 479 (M+H)。
【００７６】
実施例２
【化２６】
2008501022.tif 000039
N-(4-フルオロ-2-(メチルカルバモイル)ベンジル)-3-ヒドロキシ-8,8-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,8-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピリミジン-2-カルボキサミド
中間体７，N-(4-フルオロ-2-(メチルカルバモイル)ベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-8,8-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,8-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピリミジン-2-カルボキサミドを方法Ｄに従ってトリフルオロ酢酸で処理し表題の化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 12.12 (1H, br), 8.71 (1H, br), 7.47 (1H, dd, J=8.1, 5.5 Hz), 7.05  7.2 (2H, m), 6.26 (1H, br), 4.59 (2H, d, J=6.6 Hz), 3.95-4.06 (2H, m), 3.00 (3H, d, J=4.8 Hz), 1.99-2.08 (2H, m), 1.31 (6H, s)。
HRMS (ESI) C19H22FN4O4 (M+H)、計算値：389.1625；実測値：389.1625。
【００７７】
実施例３
【化２７】
2008501022.tif 000040
N-(4-フルオロ-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ベンジル)-3-ヒドロキシ-8,8-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,8-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピリミジン-2-カルボキサミド
中間体５と中間体２から、方法Ａを用いて表題の化合物を調製した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 12.02 (1H, s), 8.70 (1H, t, J=6.2 Hz), 8.41 (1H, s), 8.18 (1H, s), 7.65 (1H, dd, J=8.8, 5.9 Hz), 7.18 (1H, dt, J=8.1, 2.7 Hz), 7.08 (1H, dd, J=8.4, 2.6 Hz), 4.47 (2H, d, J=6.6 Hz), 3.97-4.09 (2H, m), 2.01-2.09 (2H, m), 1.30 (6H, s)。
HRMS (ESI) C19H20FN6O6 (M+H)、計算値：399.1581；実測値：399.1599。
【００７８】
実施例４−６
中間体８
【化２８】
2008501022.tif 000041
5-クロロ-2,2-ジメチルペンタンニトリル
イソブチロニトリル(13.8 g, 0.2 mol; Aldrich)のヘキサン(200 mL)溶液に2M リチウム  ジイソプロピルアミド(100 mL, 0.2 mol; Aldrich)溶液を加え、混合物を窒素雰囲気下、2時間撹拌した。この混合物を1-ブロモ-3-クロロプロパン(34.6 g, 0.22 mol; Aldrich)の溶液に加え、1時間撹拌した。注意深く水を加えて反応をクエンチし、ヘキサン層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2, 20-50 % CH2Cl2/ヘキサン)で精製し表題の化合物（10 g、68.7 mmol、収率 = 34%)を琥珀色の油状物質として得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm: 1.35 (6H, s, gem-Me), 1.67 (2H, m, CH2), 1.95 (2H, m, CH2), 3.57 (2H, t, J = 6.5 Hz, Cl-CH2)。
13C NMR (CDCl3, 125.8 Hz) δ ppm 26.73, 28.50, 32.08, 38.47, 44.58, 124.72。
【００７９】
中間体９
【化２９】
2008501022.tif 000042
2-イミノ-3,3-ジメチル-ピペリジン-1-オール
中間体８、5-クロロ-2,2-ジメチルペンタンニトリル(725 mg, 5.0 mmol)と50 % 水性NH2OH (1.0 g, 15 mmol; Aldrich)のエタノール (1.5 mL)溶液を室温で5日間撹拌した後、Na2CO3 (265 mg, 2.5 mmol)で処理した。混合物を室温で1時間撹拌し減圧濃縮して表題の化合物（1.0 g）を粗製の褐色油状固形物として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm: 1.29 (6H, s, Me), 1.59 (2H, m, CH2), 1.85 (2H, m, CH2), 3.62 (2H, t, J = 6 Hz, NCH2)。
13C NMR (CDCl3, 125.8 Hz) δ ppm: 18.23, 26.63, 33.57, 35.09, 51.85, 162.76。
【００８０】
中間体１０
【化３０】
2008501022.tif 000043
2-エトキシカルボニルメチル-8,8-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2H-[1,2,4]オキサジアゾロ[2,3-a]ピリジン-2-カルボン酸 エチルエステル
中間体９、2-イミノ-3,3-ジメチル-ピペリジン-1-オール(1.0 g)のエタノール(5 mL)と水(5 mL)中溶液にジエチル アセチレンジカルボキシラート(935 mg, 5.5 mmol; Avocado organics)を加え、混合物を室温で40分間撹拌した。混合物を酢酸エチル（ethylcacetate）(20 mL)で抽出し、抽出液をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧濃縮した。暗色油状残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2, 10% 酢酸エチル/CH2Cl2)で精製し、表題の化合物（816 mg、収率52 % （2工程を通して）を清澄な油状物質として得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm: 1.17 (3H, t, J = 7 Hz, Me), 1.19 (3H, s, Me), 1.20 (3H, s, Me), 1.22 (3H, t, J =  7 Hz, Me), 1.49 (2H, t, J = 6 Hz, CH2), 1.88 (2H, m, CH2), 2.79-2.85-3.22-3.27 (2H, ABq, CH2), 3.26-3.43 (2H, m, NCH2), 4.06 (2H, q, J = 7 Hz, OCH2), 4.1-4.3 (2H, m, OCH2)。
13C NMR (CDCl3, 125.8 Hz) δ ppm: 13.86, 13.98, 20.29, 26.73, 26.76, 35.47, 37.25, 42.11, 56.07, 60.50, 61.74, 103.27, 168.39, 168.65, 171.82。
HRMS (ESI) C15H25N2O5 (M+H)、計算値：313.1763；実測値：313.1754。
【００８１】
中間体１１
【化３１】
2008501022.tif 000044
3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-2-カルボン酸 エチルエステル
中間体１０，2-エトキシカルボニルメチル-8,8-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2H-[1,2,4]オキサジアゾロ[2,3-a]ピリジン-2-カルボン酸 エチルエステル(600 mg, 1.92 mmol)の1,2,4-トリメチルベンゼン(30 mL)溶液を油浴中、180℃で20時間加熱した。溶媒を減圧留去し油状残渣を酢酸エチル(20 mL)に溶解し1M 炭酸ナトリウム水溶液(5 mL)と一緒に撹拌した。得られた沈殿をろ過し、水とエーテルで洗浄した後、真空乾燥し表題の化合物（213 mg、0.74 mmol、収率 = 39%)を黄色粉末として得た。ナトリウム塩の一部は遊離形にも変換された。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm: 1.34 (6H, s, gem-Me), 1.38 (3H, t, J = 7 Hz, Me), 1.72 (2H, t, J =  6 Hz, CH2), 1.94 (2H, qt, J =  6.5 Hz, CH2), 3.95 (2H, t, J = 6.5 Hz, NCH2), 4.39 (2H, q, J = 7 Hz, OCH2), 10.3 (1H, s, OH)。
13C NMR (CDCl3, 125.8 Hz) δ ppm: 14.16, 15.34, 29.79, 35.01, 37.63, 45.03, 62.44, 125.21, 147.23, 155.28, 158.89, 169.55。
HRMS (ESI) C13H19N2O4 (M+H)、計算値：267.1345；実測値：267.1352。
【００８２】
実施例４
【化３２】
2008501022.tif 000045
3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-2-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
表題の化合物は、中間体１１と4-フルオロベンジルアミンから方法Ａに従い調製した。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm: 1.31 (6H, s, CH3), 1.70-1.74 (2H, m, CH2), 1.91-1.99 (2H, m, CH2), 3.96 (2H, t, J = 6.3 Hz, NCH2), 4.56 (2H, d, J = 6.2 Hz, CH2), 7.02 (2H, t, J = 8.6 Hz, Ar-H), 7.29 (2H, dd, J = 5 Hz, 8.7 Hz, Ar-H), 7.87 (1H, brt, J =  〜5 Hz, NH), 11.7 (1H, s, OH)。
13C NMR (CDCl3, 125.8 Hz) δ ppm: 18.54, 30.05, 34.87, 37.43, 42.41, 44.97, 115.77, 115.94, 125.38, 129.36, 129.43, 133.35, 145.90, 155.46, 158.85, 161.46, 163.42, 168.58。
HRMS (ESI) C18H21FN3O3 (M+H)、計算値：346.1567；実測値：346.1552。
【００８３】
中間体１２
【化３３】
2008501022.tif 000046
N-(4-フルオロ-2-(メチルカルバモイル)ベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-2-カルボキサミド
表題の化合物は3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリド[1,2a]ピリミジン-2-カルボン酸（中間体１１から調製）と中間体3, 2-アミノメチル-5-フルオロ-N-メチル-ベンズアミド トリフルオロ酢酸から、方法Ｂに従って調製した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.38 (6 H, s) 1.70-1.78 (2 H, m) 1.90-2.00 (2 H, m) 2.95 (3 H, d, J=4.8 Hz) 3.92 (2 H, t, J=6.2 Hz) 4.51 (2 H, d, J=6.6 Hz) 5.20 (2 H, s) 6.80 (1 H, s) 6.97-7.07 (1 H, m) 7.11 (1 H, dd, J=9.0, 2.7 Hz) 7.25-7.31 (3 H, m) 7.38 (1 H, dd, J=8.6, 5.3 Hz) 7.48 (2 H, dd, J=7.3, 2.2 Hz) 8.50 (1 H, t, J=6.8 Hz)。
LC/MS m/z 493 (M+H)。
【００８４】
実施例５
【化３４】
2008501022.tif 000047
N-(4-フルオロ-2-(メチルカルバモイル)ベンジル)-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-2-カルボキサミド
中間体１２、N-(4-フルオロ-2-(メチルカルバモイル)ベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-2-カルボキサミドを、方法Ｄに従ってトリフルオロ酢酸で処理し表題の化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 11.76 (1 H, br), 8.84 (1 H, t, J=5.9 Hz), 7.46 (1 H, dd, J=8.4, 5.5 Hz), 7.04-7.18 (2 H, m), 6.22 (1 H, s), 4.57 (2 H, d, J=6.6 Hz), 3.93 (2 H, t, J=6.4 Hz), 3.00 (3 H, d, J=4.8 Hz), 1.88-2.00 (2 H, m), 1.67-1.74 (2 H, m), 1.33-1.39 (6 H, m)。
HRMS (ESI) C20H24FN4O4 (M+H)、計算値：403.1782；実測値：403.1783。
【００８５】
中間体１３
【化３５】
2008501022.tif 000048
N-(4-フルオロ-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-2-カルボキサミド
表題の化合物は、3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリド[1,2a]ピリミジン-2-カルボン酸(中間体１１から調製した)と中間体２、(4-フルオロ-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル)メタンアミン塩酸塩)から、方法Ｂに従って調製した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.39 (13 H, s), 1.91-2.03 (2 H, m), 3.92 (2 H, t, J=6.4 Hz), 4.40 (2 H, d, J=6.6 Hz), 5.23 (2 H, s), 7.04 (1 H, dd, J=8.8, 2.6 Hz), 7.09-7.19 (1 H, m), 7.24-7.34 (3 H, m), 7.52 (2 H, dd, J=7.9, 1.7 Hz), 7.71 (1 H, dd, J=8.6, 6.0 Hz), 8.06 (1 H, s), 8.37 (1 H, s), 8.60 (1 H, t, J=6.8 Hz)。
LC/MS m/z 503 (M+H)。
【００８６】
実施例６
【化３６】
2008501022.tif 000049
N-(4-フルオロ-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ベンジル)-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-2-カルボキサミド
中間体１３，N-(4-フルオロ-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-2-カルボキサミドを、方法Ｄに従ってトリフルオロ酢酸で処理し、表題の化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 11.66 (1H, br), 8.88 (1H, t, J=6.2 Hz), 8.44 (1H, s), 8.18 (1H, s), 7.67 (1H, dd, J=8.4, 5.9 Hz), 7.18 (1H, dt, J=8.2, 2.6 Hz), 7.09 (1H, dd, J=8.4, 2.6 Hz), 4.43 (2H, d, J=7.0 Hz), 3.95 (2H, t, J=6.4 Hz), 1.88-2.00 (2H, m), 1.69 -1.76 (2H, m), 1.37 (6H, s)。
HRMS (ESI) C20H22FN6O3 (M+H)、計算値：413.1737；実測値：413.1719。
【００８７】
実施例７−１０
中間体１４
【化３７】
2008501022.tif 000050
3-ベンジルオキシ-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-2-カルボン酸エチル
ジエチルオキサラート(7.66 g, 52.4 mmol)及びベンジルオキシ酢酸エチル(10.2 g, 52.5 mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(70 ml)中、22℃で水素化ナトリウム(2.31 gの60 %鉱油中分散液、57.7 mmol)とエタノール (40 μl)で処理した。次いで、テトラヒドロフランを減圧留去し、残渣をナトリウムエトキシド(26.0 mmol、ナトリウム0.60 gから調製)のエタノール (70 ml)溶液中の2-イミノピペリジン塩酸塩(7.05 g, 52.2 mmol)の混合物で処理し、得られた混合物を60℃で4時間加熱した。酢酸(2 ml)を加えエタノールを減圧留去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液：トルエン/酢酸エチル、1:1)により、表題の化合物（2.37 g、収率＝14%)を、白色結晶として得た。mp 97-99℃(酢酸エチルヘキサン）。
1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.33 (3H, t, J = 7.1 Hz, CH3), 1.92 (2H, m, CH2), 2.0 (2H, m, CH2), 2.97 (2H, t, J = 6.8 Hz, CH2), 4.02 (2H, t, J = 6.3 Hz, NCH2), 4.36 (2H, q, J = 7.1 Hz, OCH2), 5.27 (2H, s, OCH2), 7.37.51 (5H, m, 芳香族)。
元素分析（C18H20N2O4として）、計算値：C 65.84, H 6.14, N 8.53；実測値: C 65.72, H 6.33, N 8.41。
【００８８】
中間体１５
【化３８】
2008501022.tif 000051
3-(ベンジルオキシ)-9-ブロモ-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-2-カルボン酸エチル
中間体１４，3-ベンジルオキシ-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(1.00 g, 3.05 mmol)と、酢酸ナトリウム(1.50 g)の酢酸(20 ml)中混合物を120℃で加熱した後、臭素(1.5 g, 9.2 mmol)の酢酸(5 ml)溶液で処理した。120℃で１時間経過後、反応混合物を冷却して減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液：ヘキサン中酢酸エチルグラディエント)、表題の物質（0.531 g、収率43 %)を、白色固形物として得た。
1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz, CH3), 2.60 (2H, m, CH2), 4.28 (2H, t, J = 7.3 Hz, CH2), 4.38 (2H, q, J = 7.1 Hz, OCH2), 5.34 (2H, s, OCH2), 7.05 (1H, t, J = 4.8 Hz, CH), 7.3  7.52 (5H, m, 芳香族)。
【００８９】
中間体１６
【化３９】
2008501022.tif 000052
3-(ベンジルオキシ)-4-オキソ-9-フェニル-6,7-ジヒドロ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-2-カルボン酸エチル
中間体１５、3-(ベンジルオキシ)-9-ブロモ-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(0.477 g, 1.18 mmol)をアセトニトリル(15 ml)及び水(15 ml)中でフェニルボロン酸(0.190 g, 1.53 mmol)、炭酸ナトリウム (0.275 g, 2.6 mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.200 g)で処理した。反応混合物を脱気しアルゴン気流でフラッシュし、90℃で30分間加熱した。次いで反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中酢酸エチルグラディエント)、表題の物質（0.325 g、収率68%)を清澄なオイルとして得た。
1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz, CH3), 2.68 (2H, m, CH2), 4.27 (2H, q, J = 7.1 Hz, OCH2), 4.32 (2H, t, J = 7.6 Hz, CH2), 5.34 (2H, s, OCH2), 6.73 (1H, t, J = 4.8 Hz, CH), 7.3  7.55 (10H, m, 芳香族)。
HRMS (ESI+) C24H23N2O4 [M+H +]、計算値: 403.1658；実測値: 403.1659。
【００９０】
中間体１７
【化４０】
2008501022.tif 000053
3-ヒドロキシ-4-オキソ-9-フェニル-6,7-ジヒドロ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-2-カルボン酸エチル
中間体１６、3-(ベンジルオキシ)-4-オキソ-9-フェニル-6,7-ジヒドロ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(0.320 g, 0.80 mmol)のジクロロメタン(5 ml)溶液をトリフルオロ酢酸 (5 ml)で処理し、残留混合物を25℃で16時間攪拌した。次いで、反応混合物を減圧濃縮し、残渣をエーテルでトリチュレートして表題の物質（0.189 g、収率76%)を白色固形物として得た。mp 151℃。
1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.37 (3H, t, J = 7.1 Hz, CH3), 2.67 (2H, m, CH2), 4.34 (2H, t, J = 7.1 Hz, CH2), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz, OCH2), 6.70 (1H, t, J = 4.8 Hz, CH), 7.38 (3H, m, 芳香族), 7.55 (2H, m, 芳香族), 10.70 (1H, s, OH)。
HRMS (ESI+) C17H17N2O4 [M+H +]、計算値：313.1188; 実測値: 313.1181。
【００９１】
実施例７
【化４１】
2008501022.tif 000054
N-(3,4-ジクロロベンジル)-3-ヒドロキシ-4-オキソ-9-フェニル-6,7-ジヒドロ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-2-カルボキサミド
表題の化合物は、中間体１７と3,4-ジクロロベンジルアミンから、方法Ａを用いて調製した。
1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 2.69 (2H, m, CH2), 4.34 (2H, t, J = 7.1 Hz, CH2), 4.45 (2H, d, J = 6.6 Hz, CH2), 6.67 (1H, t, J = 4.8 Hz, CH), 7.06 (1H,dd, J = 2.0 Hz and J = 8.1 Hz, 芳香族), 7.31 (1H, d, J = 2.0 Hz, 芳香族), 7.32  7.39 (5H, m, 芳香族), 7.43 (1H, d, J = 8.1 Hz, 芳香族), 7.58 (1H, broad, NH), 11.86 (1H, s, OH)。
HRMS (ESI+) C22H18Cl2N3O3 [M+H +]、計算値:442.0725; 実測値: 442.0714。
【００９２】
実施例８
【化４２】
2008501022.tif 000055
N-(4-フルオロベンジル)-3-ヒドロキシ-4-オキソ-9-フェニル-6,7-ジヒドロ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-2-カルボキサミド
表題の化合物は、中間体１７と4-フルオロベンジルアミンから、方法Ａを用いて調製した。
1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm) : 2.68 (2H, m, CH2), 4.33 (2H, t, J = 7.1 Hz, CH2), 4.46 (2H, d, J = 6.1 Hz, CH2), 6.65 (1H, t, J = 4.8 Hz, CH), 7.05 (2H, m, 芳香族), 7.19 (2H, m, 芳香族), 7.27  7.38 (5H, m, 芳香族), 7.56 (1H, broad, NH),11.98 (1H, s, OH)。
HRMS (ESI+) C22H19FN3O3 [M+H +]、計算値:392.1410;実測値: 392.1399。
【００９３】
実施例９
【化４３】
2008501022.tif 000056
N-(4-フルオロ-2-(メチルカルバモイル)ベンジル)-3-ヒドロキシ-4-オキソ-9-フェニル-6,7-ジヒドロ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-2-カルボキサミド
表題の化合物は、中間体１６と中間体３から、上記の方法を用いて調製した。
1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 2.66 (2H, m, CH2), 2.94 (3H, d, J = 5.1 Hz, CH3), 4.32 (2H, t, J = 7.1 Hz, CH2), 4.53 (2H, d, J = 6.6 Hz, CH2), 6.17 (1H, broad q, NH), 6.64 (1H, t, J = 4.8 Hz, CH), 7.11 (1H,dd, J = 2.5 Hz and J = 8.0 Hz, 芳香族), 7.15 (1H, dd, J = 2.5 Hz and J = 8.8 Hz, 芳香族), 7.36  7.48 (6H, m, 芳香族), 8.31 (1H, broad t, NH), 12.21 (1H, s, OH)。
HRMS (ESI+) C24H22FN4O4 [M+H +]、計算値: 449.1625;実測値: 449.1618。
【００９４】
実施例１０
【化４４】
2008501022.tif 000057
N-(4-フルオロベンジル)-3-ヒドロキシ-4-オキソ-9-(ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-2-カルボキサミド
1HNMR 400 MHz (DMSO-d6) δ (ppm): 2.69 (2H, m, CH2), 4.14 (2H, t, J = 6.8 Hz, CH2), 4.41 (2H, d, J = 6.1 Hz, CH2), 7.01 (1H, t, J = 4.8 Hz, CH), 7.17 (2H, m, 芳香族), 7.29 (2H, m, 芳香族), 7.74 (1H, dd, J = 5.0 Hz and J = 8.1 Hz, 芳香族), 8.28 (1H, d, J = 8.1 Hz, 芳香族), 8.49 (1H, broad t, NH), 8.73 (1H, d, J = 5.0 Hz, 芳香族), 8.84 (1H, s, 芳香族), 12.34 (1H, s, OH)。
HRMS (ESI+)  C21H18FN4O3 [M+H +]、計算値:393.1363;実測値: 393.1366。
【００９５】
実施例１１
【化４５】
2008501022.tif 000058
N-(4-フルオロ-2-(メチルカルバモイル)ベンジル)-3-ヒドロキシ-4-オキソ-9-(ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-2-カルボキサミド
1HNMR 400 MHz (DMSO-d6) δ (ppm): 2.60 (2H, m, CH2), 2.74 (3H, d, J = 4.5 Hz, CH3), 4.12 (2H, t, J = 7.0 Hz, CH2), 4.44 (2H, d, J = 6.5 Hz, CH2), 6.75 (1H, broad, NH), 7.2  7.4 (4H,m, 芳香族), 7.92 (1H, m, 芳香族), 8.51 (2H, m, 芳香族), 8.59 (1H, s, 芳香族), 12.33 (1H, s, OH)。
HRMS (ESI+) C23H21FN5O4 [M+H +]、計算値:450.1578;実測値: 450.1566。
【００９６】
実施例１２
【化４６】
2008501022.tif 000059
N-(4-フルオロベンジル)-3-ヒドロキシ-10,10-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロピリミド[1,2-a]アゼピン-2-カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.39 (s, 6), 1.72 (br m, 6), 4.49 (br s, 2), 4.57 (d, 2), 7.05 (m, 2), 7.31 (m, 2), 7.86 (br m, 1), 11.75 (s, 1)。
【００９７】
実施例１３
【化４７】
2008501022.tif 000060
N-(4-フルオロ-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ベンジル)-3-ヒドロキシ-10,10-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロピリミド[1,2-a]アゼピン-2-カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.47 (s, 6), 1.73 (br m, 6), 4.44 (br m, 4), 7.11 (m, 1), 7.20 (m, 1), 7.71 (m, 1), 8.15 (s, 1), 8.45 (s, 1), 8.91 (br m, 1), 11.78 (s, 1)。
【国際調査報告】
2008501022.tif 000066