(57)【要約】２位にヒドロキシメチル置換基またはヒドロキシエチル置換基を有するある種のイミダゾナフチリジン、これらの化合物を含む医薬組成物、これらの化合物の中間体、これらの化合物の作製方法、ならびに動物においてＩＦＮ−α生合成を優先的に誘発するための免疫調節剤としてのこれらの化合物の使用方法、ならびにウイルス性疾患および腫瘍性疾患を含む疾患の治療における、これらの化合物の使用方法を開示する。好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物は、治療有効量の本発明の化合物または塩および薬学的に受容可能な担体を含む。
2008531568.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2008531568.tif 000061
または薬学的に受容可能なその塩であって、式中、
ｎは、１または２であり；
Ｒ１は、
−Ｒ４、
−Ｘ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、および
−Ｘ−Ｒ５からなる群から選択され；
Ｘは、必要に応じてアリーレンが割り込んでいてもまたは末端を形成していてもよく、かつ１個の−Ｏ−基が必要に応じて割り込んでいてもよい、直鎖または分枝鎖のアルキレンであり；
Ｙは、
【化２】
2008531568.tif 000062
からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、直鎖または分枝鎖のアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、およびヘテロシクリルアルキレニルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキレニル基は、非置換であっても、またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ならびに（アルキルおよびアルケニルの場合）オキソからなる群からそれぞれ独立に選択される１個もしくは複数個の置換基で置換されていてもよく、ヘテロシクリルアルキレニルは、非置換であっても、または１個もしくは複数個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよく；
但し、Ｒ１が−Ｘ−Ｙ−Ｒ４である場合、Ｒ４はシクロアルキルでもよく；但し、Ｒ１が−Ｒ４または−Ｘ−Ｒ４である場合、Ｒ４は、イソオキサゾリル、イソオキサゾリルアルキレニル、オキサジアゾリル、オキサジアゾリルアルキレニル、ジヒドロイソオキサゾリル、またはジヒドロイソオキサゾリルアルキレニル以外であり；
Ｒ５は、
【化３】
2008531568.tif 000063
からなる群から選択され；
Ｒ６は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され；
Ｒ７は、Ｃ２〜７アルキレンであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、およびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され；
Ｒ１０は、Ｃ３〜８アルキレンであり；
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、および−Ｎ（Ｑ−Ｒ４）−からなる群から選択され；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、および−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−からなる群から選択され；
ａおよびｂは、それぞれ独立に、１〜６の整数であり、但し、ａ＋ｂは≦７であり；
但し、Ｙが−Ｓ（Ｏ）０〜２−である場合、Ｘは、−Ｏ−基を含まない、化合物または薬学的に受容可能なその塩。
【請求項２】
式ＩＩの化合物：
【化４】
2008531568.tif 000064
または薬学的に受容可能なその塩であって、式中、
Ｇ１は、
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、
α−アミノアシル、
α−アミノアシル−α−アミノアシル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’’）Ｒ’、
−Ｃ（＝ＮＹ’）−Ｒ’、
−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＹ’、
−ＣＨ（ＯＣ１〜４アルキル）Ｙ０、
−ＣＨ２Ｙ１、および
−ＣＨ（ＣＨ３）Ｙ１からなる群から選択され；
Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立に、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、および２−フェニルエチルからなる群から選択され、これらはそれぞれ、非置換であっても、またはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜４アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレニル、ハロ−Ｃ１〜４アルキレニル、ハロ−Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ２、および−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２からなる群からそれぞれ独立に選択される１個もしくは複数個の置換基で置換されていてもよく、但し、Ｒ’’は水素でもよく；
α−アミノアシルは、ラセミ、Ｄ−アミノ酸、およびＬ−アミノ酸からなる群から選択されるα−アミノ酸由来のα−アミノアシル基であり；
Ｙ’は、水素、Ｃ１〜６アルキル、およびベンジルからなる群から選択され；
Ｙ０は、Ｃ１〜６アルキル、カルボキシ−Ｃ１〜６アルキレニル、アミノ−Ｃ１〜４アルキレニル、モノ−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ１〜４アルキレニル、およびジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ１〜４アルキレニルからなる群から選択され；
Ｙ１は、モノ−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、および４−Ｃ１〜４アルキルピペラジン−１−イルからなる群から選択され；
ｎは、１または２であり；
Ｒ１は、
−Ｒ４、
−Ｘ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、および
−Ｘ−Ｒ５からなる群から選択され；
Ｘは、必要に応じてアリーレンが割り込んでいてもまたは末端を形成していてもよく、かつ１個の−Ｏ−基が必要に応じて割り込んでいてもよい、直鎖または分枝鎖のアルキレンであり；
Ｙは、
【化５】
2008531568.tif 000065
からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、直鎖または分枝鎖のアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、およびヘテロシクリルアルキレニルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキレニル基は、非置換であっても、またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ならびに（アルキルおよびアルケニルの場合）オキソからなる群からそれぞれ独立に選択される１個もしくは複数個の置換基で置換されていてもよく、ヘテロシクリルアルキレニルは、非置換であっても、または１個もしくは複数個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよく；
但し、Ｒ１が−Ｘ−Ｙ−Ｒ４である場合、Ｒ４はシクロアルキルでもよく；但し、Ｒ１が−Ｒ４または−Ｘ−Ｒ４である場合、Ｒ４は、イソオキサゾリル、イソオキサゾリルアルキレニル、オキサジアゾリル、オキサジアゾリルアルキレニル、ジヒドロイソオキサゾリル、またはジヒドロイソオキサゾリルアルキレニル以外であり；
Ｒ５は、
【化６】
2008531568.tif 000066
からなる群から選択され；
Ｒ６は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され；
Ｒ７は、Ｃ２〜７アルキレンであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、およびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され；
Ｒ１０は、Ｃ３〜８アルキレンであり；
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、および−Ｎ（Ｑ−Ｒ４）−からなる群から選択され；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、および−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−からなる群から選択され；
ａおよびｂは、それぞれ独立に、１から６の整数であり、但し、ａ＋ｂは≦７であり  
但し、Ｙが−Ｓ（Ｏ）０〜２−である場合、Ｘは、−Ｏ−基を含まない、化合物または薬学的に受容可能なその塩。
【請求項３】
式ＩＩＩの化合物：
【化７】
2008531568.tif 000067
または薬学的に受容可能なその塩であって、式中、
Ｇ２は、
−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、
α−アミノアシル、
α−アミノアシル−α−アミノアシル、
−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’、および
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’’）Ｒ’からなる群から選択され；
Ｘ２は、結合、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−、および（−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’の場合）−ＣＨ２−ＮＨ−からなる群から選択され；
Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立に、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、および２−フェニルエチルからなる群から選択され、これらはそれぞれ、非置換であっても、またはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜４アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレニル、ハロ−Ｃ１〜４アルキレニル、ハロ−Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ２、および−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２からなる群からそれぞれ独立に選択される１個もしくは複数個の置換基で置換されていてもよく、但し、Ｒ’’は水素でもよく；
α−アミノアシルは、ラセミ、Ｄ−アミノ酸、およびＬ−アミノ酸からなる群から選択されるα−アミノ酸由来のα−アミノアシル基であり；
ｎは、１または２であり；
Ｒ１は、
−Ｒ４、
−Ｘ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、および
−Ｘ−Ｒ５からなる群から選択され；
Ｘは、必要に応じてアリーレンが割り込んでいてもまたは末端を形成していてもよく、かつ１個の−Ｏ−基が必要に応じて割り込んでいてもよい、直鎖または分枝鎖のアルキレンであり；
Ｙは、
【化８】
2008531568.tif 000068
からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、直鎖または分枝鎖のアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、およびヘテロシクリルアルキレニルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキレニル基は、非置換であっても、またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ならびに（アルキルおよびアルケニルの場合）オキソからなる群からそれぞれ独立に選択される１個もしくは複数個の置換基で置換されていてもよく、ヘテロシクリルアルキレニルは、非置換であっても、または１個もしくは複数個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよく；
但し、Ｒ１が−Ｘ−Ｙ−Ｒ４である場合、Ｒ４はシクロアルキルでもよく；但し、Ｒ１が−Ｒ４または−Ｘ−Ｒ４である場合、Ｒ４は、イソオキサゾリル、イソオキサゾリルアルキレニル、オキサジアゾリル、オキサジアゾリルアルキレニル、ジヒドロイソオキサゾリル、またはジヒドロイソオキサゾリルアルキレニル以外であり；
Ｒ５は、
【化９】
2008531568.tif 000069
からなる群から選択され；
Ｒ６は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され；
Ｒ７は、Ｃ２〜７アルキレンであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、およびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され；
Ｒ１０は、Ｃ３〜８アルキレンであり；
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、および−Ｎ（Ｑ−Ｒ４）−からなる群から選択され；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、および−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−からなる群から選択され；
ａおよびｂは、それぞれ独立に、１から６の整数であり、但し、ａ＋ｂは≦７であり；
但し、Ｙが−Ｓ（Ｏ）０〜２−である場合、Ｘは、−Ｏ−基を含まない）
または薬学的に受容可能なその塩。
【請求項４】
ｎが１である、請求項１、２、および３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項５】
ｎが２である、請求項１、２、および３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項６】
Ｒ１が、アルキル、アミノアルキル、ジヒドロキシアルキル、ハロアルキル、およびヒドロキシアルキルからなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項７】
Ｒ１が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、２−メチルプロピル、２−アミノ−２−メチルプロピル、３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−フルオロ−２−メチルプロピル、および２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルからなる群から選択される、請求項６に記載の化合物または塩。
【請求項８】
Ｒ１が、非置換であっても、または１個もしくは複数個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよいヘテロシクリルアルキレニルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項９】
ヘテロシクリルが、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、およびモルホリニルからなる群から選択され、アルキレニルが、Ｃ１〜４アルキレニルである、請求項８に記載の化合物または塩。
【請求項１０】
Ｒ１が、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチルおよび（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルからなる群から選択される、請求項８に記載の化合物または塩。
【請求項１１】
Ｒ１が、−Ｘ−Ｙ−Ｒ４であり、式中、Ｘは、１個の−Ｏ−基が割り込んでいてもよい、直鎖または分枝鎖のＣ１〜６アルキレンであり；Ｙが、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、式中、Ｒ８は、水素およびメチルから選択され；Ｒ４が、Ｃ１〜６アルキル、イソキノリニル、Ｎ−メチルイミダゾリル、ピリジニル、キノリニル、フェニル、ならびにクロロ、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、およびメチルからなる群から選択される置換基で置換されたフェニルからなる群から選択され；但し、Ｙが−Ｓ（Ｏ）２−である場合、Ｘは−Ｏ−基を含まない、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１２】
Ｒ１が、２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］エチル、４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］ブチル、２−［（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル、２−｛［（１−メチルエチル）カルボニル］アミノ｝エチル、４−｛［（１−メチルエチル）カルボニル］アミノ｝ブチル、２−メチル−２−｛［（１−メチルエチル）カルボニル］アミノ｝プロピル、２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル、４−［（メチルスルホニル）アミノ］ブチル、２−メチル−２−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル、２−メチル−２−（｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）プロピル、および２，２−ジメチル−３−（メチルスルホニル）プロピルからなる群から選択される、請求項１〜５および１１のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１３】
Ｒ１が、−Ｘ−Ｙ−Ｒ４であり、式中、Ｘは、１個の−Ｏ−基が割り込んでいてもよい、直鎖または分枝鎖のＣ１〜６アルキレンであり；Ｙが、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、式中、Ｒ８は、水素およびメチルから選択され；Ｒ４が、Ｃ１〜６アルキル、アリール、アリールアルキレニル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、ヘテロアリールは、非置換であるかまたはメチルで置換され、ここで、アリールおよびアリールアルキレニルは、非置換であるか、またはクロロ、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、およびメチルからなる群から選択される置換基で置換されており；但し、Ｙが−Ｓ（Ｏ）２−である場合、Ｘは−Ｏ−基を含まない、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１４】
Ｒ１が、−Ｘ−Ｒ５であり、式中、Ｘは、直鎖または分枝鎖のＣ１〜６アルキレンであり、Ｒ５が、
【化１０】
2008531568.tif 000070
である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１５】
Ｒ１が、４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ブチル、４−［（４−モルホリンカルボニル）アミノ］ブチル、および２−［（４−モルホリンカルボニル）アミノ］エチルからなる群から選択される、請求項１〜５および１４のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１６】
２−ヒドロキシメチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンまたは薬学的に受容可能なその塩。
【請求項１７】
１−（４−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オールおよび１−［４−アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オールからなる群から選択される化合物、または薬学的に受容可能なその塩。
【請求項１８】
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミドおよびＮ−｛４−［４−アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリン−１−イル］ブチル］｝メタンスルホンアミドからなる群から選択される化合物、または薬学的に受容可能なその塩。
【請求項１９】
治療有効量の請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物または塩、および薬学的に受容可能な担体を含む、医薬組成物。
【請求項２０】
有効量の請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物もしくは塩または請求項１９に記載の医薬組成物を動物に投与することを含む、動物においてＩＦＮ−αの生合成を優先的に誘発する方法。
【請求項２１】
治療有効量の請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物もしくは塩または請求項１９に記載の医薬組成物を動物に投与することを含む、治療を必要とする該動物においてウイルス性疾患を治療する方法。
【請求項２２】
治療有効量の請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物もしくは塩または請求項１９に記載の医薬組成物を動物に投与することを含む、治療を必要とする該動物において腫瘍性疾患を治療する方法。
【請求項２３】
前記化合物もしくは塩または医薬組成物を、全身的に投与する、請求項２０、２１、および２２のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の引用）
本発明は、参照により本明細書に組み込まれる２００５年２月２３日出願の米国仮特許出願第６０／６５５５０８号に対する優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
（背景）
ある種の化合物は、免疫応答調整剤（ＩＲＭ）として有用であることが見い出され、したがってこれらの化合物は様々な障害の治療に役立つようになった。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
しかし、サイトカイン生合成の誘発または他の手段によって免疫応答を調節することができる化合物への関心および必要性は依然として続いている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（要旨）
本発明は、動物においてインターフェロン（α）（ＩＦＮ−α）の生合成を優先的に誘発する新しいクラスの化合物を提供する。こうした化合物は、次の式Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩのものである。
【０００５】
【化１１】
2008531568.tif 000003
式中、Ｒ１、Ｇ１、Ｇ２、およびｎは、以下に定義する通りである。
【０００６】
驚くべきことに、本発明の２−（ヒドロキシアルキル）置換化合物によって誘発されるＴＮＦ−αの量は、２位にアルキルまたはアルキルエーテル置換基を有する密接に関連した類似体によって誘発されるＴＮＦ−αの量より実質的に少ないこと、および本発明の化合物はまだ、ＩＦＮ−αの生合成を誘発する能力を保持していることを発見した。例えば、下記の図１および２を参照されたい。誘発されたＴＮＦ−αの量の減少が、広範囲の試験濃度に関して見られる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物によって誘発されるＴＮＦ−αの量は、２位にアルキルまたはアルキルエーテルの置換基を有する類似体によって誘発されるＴＮＦ−αの量の多くとも２分の１である。他の実施形態では、本発明の化合物によって誘発されるＴＮＦ−αの量は、２位にアルキルまたはアルキルエーテルの置換基を有する類似体によって誘発されるＴＮＦ−αの量の多くとも３分の１である。さらに別の実施形態では、本発明の化合物によって誘発されるＴＮＦ−αの量は、２位にアルキルまたはアルキルエーテルの置換基を有する類似体によって誘発されるＴＮＦ−αの量の多くとも４分の１である。
【０００７】
本明細書では、「ＴＮＦ−αの量より実質的に少ない」は、本明細書に記載の試験方法を使用して決定される最大ＴＮＦ−α応答において少なくとも２分の１の減少があることを意味する。
【０００８】
式Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩの化合物または塩は、特に、インターフェロン−αを優先的に誘発するこれらの能力のために免疫応答調整剤として有用であり、したがって、炎症誘発性サイトカイン（例えばＴＮＦ−α）も誘発する、またはより高レベルの炎症誘発性サイトカインを誘発する化合物に勝る利益が提供される。
【０００９】
化合物は、本明細書に記載の試験方法に従って試験したときにＩＦＮ−α誘発に有効な最小濃度がＴＮＦ−α誘発に有効な最小濃度より低い場合、ＩＦＮ−αを優先的に誘発すると言われる。いくつかの実施形態では、ＩＦＮ−α誘発に有効な最小濃度は、ＴＮＦ−α誘発に有効な最小濃度の多くとも３分の１である。いくつかの実施形態では、ＩＦＮ−α誘発に有効な最小濃度は、ＴＮＦ−α誘発に有効な最小の濃度の多くとも６分の１である。他の実施形態では、ＩＦＮ−α誘発に有効な最小濃度は、ＴＮＦ−α誘発に有効な最小の濃度の多くとも９分の１である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の試験方法に従って試験したとき、本発明の化合物によって誘発されるＴＮＦ−αの量は、その試験方法でのＴＮＦ−αのバックグラウンドレベルであるか、またはそれ未満である。
【００１０】
本発明はさらに、有効量の式Ｉ、ＩＩ、および／またはＩＩＩの化合物または塩を含む医薬組成物と、動物に有効量の式Ｉ、ＩＩ、および／もしくはＩＩＩの化合物もしくは塩、または有効量の式Ｉ、ＩＩ、および／もしくはＩＩＩの化合物もしくは塩を含む医薬組成物を投与することによって、動物においてＩＦＮ−αの生合成を優先的に誘発させ、動物においてウイルス感染もしくは疾患を治療し、かつ／または腫瘍疾患を治療する方法とを提供する。
【００１１】
さらに、式Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩの化合物、ならびにこれらの化合物の合成に有用な中間体を合成する方法を提供する。
【００１２】
本明細書では、「１つの（ａ、ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」、「少なくとも１つの」、および「１つまたは複数の」は、互換的に使用される。
【００１３】
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という用語およびその変形は、これらの用語が説明および特許請求の範囲にある場合、制限的な意味を有するものではない。
【００１４】
上記の本発明の開示は、開示する本発明の実施形態またはすべての実装形態（ｉｍｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ）の各々を説明することを意図するものではない。より詳細には、以下の説明は、実例となる実施形態を例示するものである。説明を通じてのいくつかの箇所では、ガイダンスを実施例の列挙によって提供し、それによってこれらの実施例を様々な組合せで使用することができる。各実例では、列挙するリストは、代表的なグループとしてのみ使用され、排他的リストとして解釈するべきではない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
（発明の例示的な実施形態の詳細な説明）
本発明は、次式Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩの化合物
【００１６】
【化１２】
2008531568.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｇ１、Ｇ２、およびｎは、以下に定義する通りである）ならびに薬学的に受容可能なその塩を提供する。
【００１７】
一実施形態では、本発明は、次式Ｉの化合物
【００１８】
【化１３】
2008531568.tif 000005
（式中、
ｎは、１または２であり；
Ｒ１は、
−Ｒ４、
−Ｘ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、および
−Ｘ−Ｒ５からなる群から選択され；
Ｘは、必要に応じてアリーレンが割り込んでいてもまたは末端を形成していてもよく、かつ１個の−Ｏ−基が必要に応じて割り込んでいてもよい、直鎖または分枝鎖のアルキレンであり；
Ｙは、
【００１９】
【化１４】
2008531568.tif 000006
からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、直鎖または分枝鎖アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、およびヘテロシクリルアルキレニルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキレニル基は、非置換でも、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ならびに（アルキルおよびアルケニルの場合）オキソからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよく、ヘテロシクリルアルキレニルは、非置換でも、１個または複数個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよく；
但し、Ｒ１が−Ｘ−Ｙ−Ｒ４である場合、Ｒ４はまたシクロアルキルでもよく；但し、Ｒ１が−Ｒ４または−Ｘ−Ｒ４である場合、Ｒ４は、イソオキサゾリル、イソオキサゾリルアルキレニル、オキサジアゾリル、オキサジアゾリルアルキレニル、ジヒドロイソオキサゾリル、またはジヒドロイソオキサゾリルアルキレニル以外であり；
Ｒ５は、
【００２０】
【化１５】
2008531568.tif 000007
からなる群から選択され；
Ｒ６は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され；
Ｒ７は、Ｃ２〜７アルキレンであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、およびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され；
Ｒ１０は、Ｃ３〜８アルキレンであり；
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、および−Ｎ（Ｑ−Ｒ４）−からなる群から選択され；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、および−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−からなる群から選択され；
ａおよびｂは、それぞれ独立に、１〜６の整数であり、但し、ａ＋ｂは≦７であり；
但し、Ｙが−Ｓ（Ｏ）０〜２−である場合、Ｘは、−Ｏ−基を含まない）
または薬学的に受容可能なその塩を提供する。
【００２１】
別の実施形態では、本発明は、プロドラッグである次式ＩＩの化合物
【００２２】
【化１６】
2008531568.tif 000008
（式中、
Ｇ１は、
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、
α−アミノアシル、
α−アミノアシル−α−アミノアシル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’’）Ｒ’、
−Ｃ（＝ＮＹ’）−Ｒ’、
−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＹ’、
−ＣＨ（ＯＣ１〜４アルキル）Ｙ０、
−ＣＨ２Ｙ１、および
−ＣＨ（ＣＨ３）Ｙ１からなる群から選択され；
Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立に、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、および２−フェニルエチルからなる群から選択され、これらはそれぞれ、非置換でも、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜４アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレニル、ハロ−Ｃ１〜４アルキレニル、ハロ−Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ２、および−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２からなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよく、但し、Ｒ’’は水素でもよく；
α−アミノアシルは、ラセミ、Ｄ−アミノ酸、およびＬ−アミノ酸からなる群から選択されるα−アミノ酸由来のα−アミノアシルであり；
Ｙ’は、水素、Ｃ１〜６アルキル、およびベンジルからなる群から選択され；
Ｙ０は、Ｃ１〜６アルキル、カルボキシ−Ｃ１〜６アルキレニル、アミノ−Ｃ１〜４アルキレニル、モノ−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ１〜４アルキレニル、およびジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ１〜４アルキレニルからなる群から選択され；
Ｙ１は、モノ−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、および４−Ｃ１〜４アルキルピペラジン−１−イルからなる群から選択され；
ｎは、１または２であり；
Ｒ１は、
−Ｒ４、
−Ｘ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、および
−Ｘ−Ｒ５からなる群から選択され；
Ｘは、必要に応じてアリーレンが割り込んでいてもまたは末端を形成していてもよく、かつ１個の−Ｏ−基が必要に応じて割り込んでいてもよい、直鎖または分枝鎖のアルキレンであり；
Ｙは、
【００２３】
【化１７】
2008531568.tif 000009
からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、直鎖または分枝鎖アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、およびヘテロシクリルアルキレニルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキレニル基は、非置換でも、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ならびに（アルキルおよびアルケニルの場合）オキソからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよく、ヘテロシクリルアルキレニルは、非置換でも、１個または複数個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよく；
但し、Ｒ１が−Ｘ−Ｙ−Ｒ４である場合、Ｒ４はまたシクロアルキルでもよく；但し、Ｒ１が−Ｒ４または−Ｘ−Ｒ４である場合、Ｒ４は、イソオキサゾリル、イソオキサゾリルアルキレニル、オキサジアゾリル、オキサジアゾリルアルキレニル、ジヒドロイソオキサゾリル、またはジヒドロイソオキサゾリルアルキレニル以外であり；
Ｒ５は、
【００２４】
【化１８】
2008531568.tif 000010
からなる群から選択され；
Ｒ６は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され；
Ｒ７は、Ｃ２〜７アルキレンであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、およびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され；
Ｒ１０は、Ｃ３〜８アルキレンであり；
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、および−Ｎ（Ｑ−Ｒ４）−からなる群から選択され；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、および−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−からなる群から選択され；
ａおよびｂは、それぞれ独立に、１〜６の整数であり、但し、ａ＋ｂは≦７であり；  
但し、Ｙが−Ｓ（Ｏ）０〜２−である場合、Ｘは、−Ｏ−基を含まない）
または薬学的に受容可能なその塩を提供する。
【００２５】
別の実施形態では、本発明は、プロドラッグである次式ＩＩＩの化合物
【００２６】
【化１９】
2008531568.tif 000011
（式中、
Ｇ２は、
−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、
α−アミノアシル、
α−アミノアシル−α−アミノアシル、
−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’、および
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’’）Ｒ’からなる群から選択され；
Ｘ２は、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−、および（−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’の場合）−ＣＨ２−ＮＨ−からなる群から選択され；
Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立に、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、および２−フェニルエチルからなる群から選択され、これらはそれぞれ、非置換でも、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜４アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレニル、ハロ−Ｃ１〜４アルキレニル、ハロ−Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ２、および−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２からなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよく、但し、Ｒ’’は水素でもよく；
α−アミノアシルは、ラセミ、Ｄ−アミノ酸、およびＬ−アミノ酸からなる群から選択されるα−アミノ酸由来のα−アミノアシルであり；
ｎは、１または２であり；
Ｒ１は、
−Ｒ４、
−Ｘ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、および
−Ｘ−Ｒ５からなる群から選択され；
Ｘは、必要に応じてアリーレンが割り込んでいてもまたは末端を形成していてもよく、かつ１個の−Ｏ−基が必要に応じて割り込んでいてもよい、直鎖または分枝鎖のアルキレンであり；
Ｙは、
【００２７】
【化２０】
2008531568.tif 000012
からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、直鎖または分枝鎖アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、およびヘテロシクリルアルキレニルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキレニル基は、非置換でも、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ならびに（アルキルおよびアルケニルの場合）オキソからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよく、ヘテロシクリルアルキレニルは、非置換でも、１個または複数個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよく；
但し、Ｒ１が−Ｘ−Ｙ−Ｒ４である場合、Ｒ４はまたシクロアルキルでもよく；但し、Ｒ１が−Ｒ４または−Ｘ−Ｒ４である場合、Ｒ４は、イソオキサゾリル、イソオキサゾリルアルキレニル、オキサジアゾリル、オキサジアゾリルアルキレニル、ジヒドロイソオキサゾリル、またはジヒドロイソオキサゾリルアルキレニル以外であり；
Ｒ５は、
【００２８】
【化２１】
2008531568.tif 000013
からなる群から選択され；
Ｒ６は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され；
Ｒ７は、Ｃ２〜７アルキレンであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、およびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され；
Ｒ１０は、Ｃ３〜８アルキレンであり；
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、および−Ｎ（Ｑ−Ｒ４）−からなる群から選択され；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、および−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−からなる群から選択され；
ａおよびｂは、それぞれ独立に、１〜６の整数であり、但し、ａ＋ｂは≦７であり；
但し、Ｙが−Ｓ（Ｏ）０〜２−である場合、Ｘは、−Ｏ−基を含まない）
または薬学的に受容可能なその塩を提供する。
【００２９】
別段の指定がない限り、本明細書で使用する用語「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、および接頭辞「ａｌｋ−」は、直鎖および分枝鎖基、ならびに環状基、例えばシクロアルキルおよびシクロアルケニルを含む。別段の指定がない限り、これらの基は、炭素原子を１〜２０個含み、アルケニル基は、炭素原子を２〜２０個含み、アルキニル基は、炭素原子を２〜２０個含む。いくつかの実施形態では、これらの基は、合計で炭素原子を最高１０個、炭素原子を最高８個、炭素原子を最高６個、または炭素原子を最高４個有する。環状基は、単環でも多環でもよく、好ましくは、環上炭素原子を３〜１０個有する。代表的な環状基としては、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロへキシル、アダマンチル、ならびに置換および非置換のボルニル、ノルボルニル、およびノルボルネニルが挙げられる。
【００３０】
別段の指定がない限り、「アルキレン」、「アルケニレン」、および「アルキニレン」は、上で定義した「アルキル」、「アルケニル」、および「アルキニル」基の二価の形態である。「アルキレニル」、「アルケニレニル」、および「アルキニレニル」という用語は、「アルキレン」、「アルケニレン」、および「アルキニレン」それぞれが置換されたときに使用される。例えば、アリールアルキレニル基は、アリール基が結合されたアルキレン部分を含む。
【００３１】
「ハロアルキル」という用語は、過フッ化基を含めた、１個または複数個のハロゲン原子で置換されている基を含む。これはまた、接頭辞「ハロ−」を有する他の基も該当する。適切なハロアルキル基の例は、クロロメチル、トリフルオロメチルなどである。
【００３２】
本明細書で使用する「アリール」という用語には、炭素環式芳香族環または環系が含まれる。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオレニル、およびインデニルが挙げられる。
【００３３】
別段の指示がない限り、「ヘテロ原子」という用語は、原子Ｏ、Ｓ、またはＮを指す。
【００３４】
別段の指示がない限り、「ヘテロアリール」という用語には、少なくとも１個の環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、Ｎ）を含む芳香族環または環系が含まれる。いくつかの実施形態では、「ヘテロアリール」という用語には、炭素原子を２〜１２個、環を１〜３個、ヘテロ原子を１〜４個、ヘテロ原子としてＯ、Ｓ、およびＮを含む環または環系が含まれる。代表的なヘテロアリール基としては、フリル、チエニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、ピロリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、プリニル、キナゾリニル、ピラジニル、１−オキシドピリジル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルなどが挙げられる。
【００３５】
別段の指示がない限り、「ヘテロシクリル」という用語には、少なくとも１個の環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、Ｎ）を有する非芳香族環または環系が含まれており、前述のヘテロアリール基の完全に飽和した誘導体および部分的に不飽和な誘導体のすべてが含まれる。いくつかの実施形態では、「ヘテロシクリル」という用語には、炭素原子を２〜１２個、環を１〜３個、ヘテロ原子を１〜４個、ヘテロ原子としてＯ、Ｓ、およびＮを含む環または環系が含まれる。代表的なヘテロシクリル基としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルフォリニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピベラジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、キヌクリジニル、ホモピペリジニル（アゼパニル）、１，４−オキサゼパニル、ホモピベラジニル（ジアゼパニル）、１，３−ジオキソラニル、アジリジニル、アゼチジニル、ジヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、オクタヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、ジヒドロキノリン−（２Ｈ）−イル、オクタヒドロキノリン−（２Ｈ）−イル、ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、３−アザビシクロ［３．２．２］ノナ−３−イルなどが挙げられる。
【００３６】
別段の指示がない限り、「ヘテロシクリル」という用語には、二環式および三環式の複素環系が含まれる。こうした環系としては、縮合および／または架橋環、ならびにスピロ環が挙げられる。縮合環としては、飽和または部分的飽和の環に加えて、芳香族環、例えばベンゼン環を挙げることができる。スピロ環としては、１個のスピロ原子で結合された２個の環、および２個のスピロ原子で結合された３個の環が挙げられる。
【００３７】
「ヘテロシクリル」が窒素原子を含む場合、ヘテロシクリル基の結合点は、窒素原子となり得る。
【００３８】
「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」、および「ヘテロシクリレン」という用語は、上で定義した「アリール」、「ヘテロアリール」、および「ヘテロシクリル」基の二価の形態である。「アリーレニル」、「ヘテロアリーレニル」、および「ヘテロシクリレニル」という用語は、「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」、および「ヘテロシクリレン」それぞれが置換されたときに使用される。例えば、アルキルアリーレニル基は、アルキル基が結合されたアリーレン部分を含む。
【００３９】
本明細書に記載の任意の式において基（または置換基または変数）が１回より多く存在する場合、各基（または置換基または変数）は、具体的に述べられているかどうかに関わらず、それぞれ独立に選択される。例えば、式−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−では、各Ｒ８基は、それぞれ独立に選択される。別の実施例では、Ｒ１０基が２個存在する場合、各Ｒ１０基は、それぞれ独立に選択される。
【００４０】
本発明は、本明細書に記載の化合物を、異性体（例えば、ジアステレオマーおよびエナンチオマー）、塩、溶媒和物、多形体などを含めた、それらの薬学的に受容可能ないずれかの形態で含む。具体的には、化合物が光学活性な場合、本発明は、特に、化合物のエナンチオマーの各々、ならびにそのエナンチオマーのラセミ混合物を含む。「化合物」という用語には、具体的に述べられているかどうかに関わらず（時には「塩」は具体的に述べられているが）、こうした形態のいずれかまたはすべてが含まれることを理解されたい。
【００４１】
「プロドラッグ」という用語は、前述の塩、溶媒和形態、多形性形態、または異性体形態のいずれかを含めた免疫応答調整化合物を生じるようにｉｎ  ｖｉｖｏで転換することができる化合物を意味する。プロドラック自体は、前述の塩、溶媒和形態、多形性形態、または異性体形態のいずれかを含めた免疫応答調整化合物となり得る。転換は、化学的（例えば、血液中での加溶媒分解または加水分解）または酵素的生体内変化によってなど様々な機序によって起こり得る。プロドラッグの使用は、Ｔ．  ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．  Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ａ．  Ｃ．  Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、第１４巻、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、編集Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年で議論されている。
【００４２】
本明細書に示す任意の化合物に関して、いずれの実施形態における以下の変数（例えば、Ｙ、Ｘ、Ｒ１、Ｑ、Ｇ１、Ｇ２、ｎなど）の各々を、当業者なら理解するように、いずれの実施形態における他の変数の任意の１個または複数と組み合わせることができ、本明細書に記載の式のいずれか１個と関連付けることができる。得られた変数の組合せの各々は、本発明の実施形態となる。
【００４３】
式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのある種の実施形態では、ｎは１である。
【００４４】
式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのある種の実施形態では、ｎは２である。
【００４５】
上記実施形態のいずれか１種を含めた式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのある種の実施形態では、Ｒ１は、アルキル、アミノアルキル、ジヒドロキシアルキル、ハロアルキル、およびヒドロキシアルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルは、直鎖または分枝鎖である。これらの実施形態のある種では、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、２−メチルプロピル、２−アミノ−２−メチルプロピル、３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−フルオロ−２−メチルプロピル、および２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルからなる群から選択される。
【００４６】
上記実施形態のいずれか１種を含めた式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのある種の実施形態では、Ｒ１は、定義されるＲ１がこの定義を含まない場合を除いて、非置換の、または１個もしくは複数のＣ１〜４アルキル基で置換されたヘテロシクリルアルキレニルである。これらの実施形態のある種では、Ｃ１〜４アルキルは、メチルである。これらの実施形態のある種では、ヘテロシクリルは、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、およびモルホリニルからなる群から選択され、アルキレニルは、Ｃ１〜４アルキレニルである。これらの実施形態のある種、ならびにこの定義を除外しない上記実施形態のいずれか１種では、Ｒ１は、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチルおよび（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルからなる群から選択される。
【００４７】
上記実施形態のいずれか１種を含めた式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのある種の実施形態では、Ｒ１は、定義されるＲ１がこの定義を含まない場合を除いて、−Ｘ−Ｙ−Ｒ４であり、式中、Ｘは、１個の−Ｏ−基が割り込んでいてもよい、直鎖または分枝鎖のＣ１〜６アルキレンであり；Ｙは、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、ここでは、Ｒ８は、水素およびメチルから選択され；Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、イソキノリニル、Ｎ−メチルイミダゾリル、ピリジニル、キノリニル、フェニル、ならびにクロロ、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、およびメチルからなる群から選択される置換基で置換されたフェニルからなる群から選択され；但し、Ｙが−Ｓ（Ｏ）２−である場合、Ｘは−Ｏ−基を含まない。これらの実施形態のある種、ならびに上記実施形態のいずれか１種では、Ｒ１は、定義されるＲ１がこの定義を含まない場合を除いて、２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］エチル、４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］ブチル、２−［（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル、２−｛［（１−メチルエチル）カルボニル］アミノ｝エチル、４−｛［（１−メチルエチル）カルボニル］アミノ｝ブチル、２−メチル−２−｛［（１−メチルエチル）カルボニル］アミノ｝プロピル、２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル、４−［（メチルスルホニル）アミノ］ブチル、２−メチル−２−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル、２−メチル−２−（｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）プロピル、および２，２−ジメチル−３−（メチルスルホニル）プロピルからなる群から選択される。
【００４８】
上記実施形態のいずれか１種を含めた式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのある種の実施形態では、定義されるＲ１がこの定義を含まない場合を除いて、Ｒ１は、−Ｘ−Ｙ−Ｒ４であり、式中、Ｘは、１個の−Ｏ−基が割り込んでいてもよい、直鎖または分枝鎖のＣ１〜６アルキレンであり；Ｙは、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、ここでは、Ｒ８は、水素およびメチルから選択され；Ｒ４は、非置換またはメチルで置換されたＣ１〜６アルキル、アリール、アリールアルキレニル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アリールおよびアリールアルキレニルは、非置換であるか、またはクロロ、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、およびメチルからなる群から選択される置換基で置換されており；但し、Ｙが−Ｓ（Ｏ）２−である場合、Ｘは−Ｏ−基を含まない。これらの実施形態のある種では、Ｒ４は、ヘテロアリールである。これらの実施形態のある種では、ヘテロアリールは、イソキノリニル、Ｎ−メチルイミダゾリル、ピリジニル、またはキノリニルである。あるいは、これらの実施形態のある種では、Ｒ４は、非置換の、またはクロロ、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、およびメチルからなる群から選択される置換基で置換されたアリールである。これらの実施形態のある種では、アリールは、非置換の、またはクロロ、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、およびメチルからなる群から選択される置換基で置換されたフェニルである。あるいは、これらの実施形態のある種では、Ｒ４は、非置換の、またはクロロ、シアン、フルオロ、ヒドロキシ、およびメチルからなる群から選択される置換基で置換されたアリールアルキレニルである。これらの実施形態のある種では、アリールアルキレニルは、フェニル−Ｃ１〜４アルキレニルである。これらの実施形態のある種では、Ｃ１〜４アルキレニルは、メチレン、エチレン、またはシクロプロピレンである。あるいは、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキルである。
【００４９】
上記実施形態のいずれか１種を含めた、式Ｉのある種の実施形態では、Ｒ１は、定義されるＲ１がこの定義を含まない場合を除いて、−Ｘ−Ｒ５であり、式中、Ｘは、直鎖または分枝鎖のＣ１〜６アルキレンであり、Ｒ５は、
【００５０】
【化２２】
2008531568.tif 000014
である。これらの実施形態のある種では、Ｒ５は、
【００５１】
【化２３】
2008531568.tif 000015
である。これらの実施形態のある種、ならびに上記実施形態のいずれか１種では、Ｒ１は、定義されるＲ１がこの定義を含まない場合を除いて、４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ブチル、４−［（４−モルホリンカルボニル）アミノ］ブチル、および２−［（４−モルホリンカルボニル）アミノ］エチルである。
【００５２】
ある種の実施形態、例えば、式Ｉの実施形態では、本発明は、化合物２−ヒドロキシメチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン、または薬学的に受容可能なその塩を提供する。これらはまた、上記実施形態がこの化合物またはその塩を含まない場合を除いて、上記実施形態のいずれか１種の実施形態である。
【００５３】
ある種の実施形態、例えば、式Ｉの実施形態では、本発明は、１−（４−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール、および１−［４−アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、または薬学的に受容可能なそれらの塩からなる群から選択される化合物を提供する。これらはまた、上記実施形態がこれらの化合物または塩を含まない場合を除いて、上記実施形態のいずれか１種の実施形態である。
【００５４】
ある種の実施形態、例えば、式Ｉの実施形態では、本発明は、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド、およびＮ−｛４−［４−アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリン−１−イル］ブチル］｝メタンスルホンアミド、または薬学的に受容可能なそれらの塩からなる群から選択される化合物を提供する。これらはまた、上記実施形態がこれらの化合物または塩を含まない場合を除いて、上記実施形態のいずれか１種の実施形態である。
【００５５】
ある種の実施形態では、本発明は、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、または上記実施形態のいずれか１種の化合物または塩、および薬学的に受容可能な担体を含む医薬組成物を提供する。
【００５６】
ある種の実施形態では、本発明は、有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、もしくは上記実施形態のいずれか１種の化合物もしくは塩、または上記医薬組成物を動物に投与することを含む、動物においてＩＦＮ−αの生合成を優先的に誘発する方法を提供する。
【００５７】
ある種の実施形態では、本発明は、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、もしくは上記実施形態のいずれか１種の化合物もしくは塩、または上記医薬組成物を動物に投与することを含む、治療を必要とする動物においてウイルス性疾患を治療する方法を提供する。これらの実施形態のある種では、この方法は、ＩＦＮ−αの生合成を優先的に誘発することを含む。
【００５８】
ある種の実施形態では、本発明は、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、もしくは上記実施形態のいずれか１種の化合物もしくは塩、または上記医薬組成物を動物に投与することを含む、治療を必要とする動物において腫瘍性疾患を治療する方法を提供する。これらの実施形態のある種では、方法には、ＩＦＮ−αの生合成を優先的に誘発することが含まれる。
【００５９】
上記方法のある種の実施形態では、化合物または塩または医薬組成物を全身的に投与する。
【００６０】
ある種の実施形態では、Ｒ１は、−Ｒ４、−Ｘ−Ｒ４、−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、および−Ｘ−Ｒ５からなる群から選択される。
【００６１】
ある種の実施形態では、Ｒ１は、−Ｒ４である。
【００６２】
ある種の実施形態では、Ｒ１は、アルキル、アミノアルキル、ジヒドロキシアルキル、ハロアルキル、およびヒドロキシアルキルからなる群から選択され；ここでは、アルキルは、直鎖または分枝鎖である。
【００６３】
ある種の実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、２−メチルプロピル、２−アミノ−２−メチルプロピル、３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−フルオロ−２−メチルプロピル、および２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルからなる群から選択される。
【００６４】
ある種の実施形態では、Ｒ１は、非置換であっても、または１個もしくは複数個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよいヘテロシクリルアルキレニルである。
【００６５】
ある種の実施形態では、Ｒ１は、ヘテロシクリルアルキレニルであり、ここでは、ヘテロシクリルは、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、およびモルホリニルからなる群から選択され、アルキレニルは、Ｃ１〜４アルキレニルである。
【００６６】
ある種の実施形態では、Ｒ１は、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチルおよび（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルからなる群から選択される。
【００６７】
ある種の実施形態では、Ｒ１は、−Ｘ−Ｙ−Ｒ４である。
【００６８】
ある種の実施形態では、Ｒ１は、−Ｘ−Ｙ−Ｒ４であり、式中、Ｘは、１個の−Ｏ−基が割り込んでいてもよい、直鎖または分枝鎖のＣ１〜６アルキレンであり；Ｙは、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、ここでは、Ｒ８は、水素およびメチルから選択され；Ｒ４は、非置換またはメチルで置換されたＣ１〜６アルキル、アリール、アリールアルキレニル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アリールおよびアリールアルキレニルは、非置換であるか、またはクロロ、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、およびメチルからなる群から選択される置換基で置換されており；但し、Ｙが−Ｓ（Ｏ）２−である場合、Ｘは−Ｏ−基を含まない。これらの実施形態のある種では、Ｒ４は、ヘテロアリールである。これらの実施形態のある種では、ヘテロアリールは、イソキノリニル、Ｎ−メチルイミダゾリル、ピリジニル、またはキノリニルである。あるいは、これらの実施形態のある種では、Ｒ４は、非置換の、またはクロロ、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、およびメチルからなる群から選択される置換基で置換されたアリールである。これらの実施形態のある種では、アリールは、非置換の、またはクロロ、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、およびメチルからなる群から選択される置換基で置換されたフェニルである。あるいは、これらの実施形態のある種では、Ｒ４は、非置換の、またはクロロ、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、およびメチルからなる群から選択される置換基で置換されたアリールアルキレニルである。これらの実施形態のある種では、アリールアルキレニルは、フェニル−Ｃ１〜４アルキレニルである。あるいは、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキルである。
【００６９】
ある種の実施形態では、Ｒ１は、−Ｘ−Ｙ−Ｒ４であり、式中、Ｘは、１個の−Ｏ−基が割り込んでいてもよい、直鎖または分枝鎖のＣ１〜６アルキレンであり；Ｙは、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、ここでは、Ｒ８は、水素およびメチルから選択され；Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、イソキノリニル、Ｎ−メチルイミダゾリル、ピリジニル、キノリニル、フェニル、ならびにクロロ、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、およびメチルからなる群から選択される置換基で置換されたフェニルからなる群から選択され；但し、Ｙが−Ｓ（Ｏ）２−である場合、Ｘは、−Ｏ−基を含まない。
【００７０】
ある種の実施形態では、Ｒ１は、２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］エチル、４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］ブチル、２−［（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル、２−｛［（１−メチルエチル）カルボニル］アミノ｝エチル、４−｛［（１−メチルエチル）カルボニル］アミノ｝ブチル、２−メチル−２−｛［（１−メチルエチル）カルボニル］アミノ｝プロピル、２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル、４−［（メチルスルホニル）アミノ］ブチル、２−メチル−２−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル、２−メチル−２−（｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）プロピル、および２，２−ジメチル−３−（メチルスルホニル）プロピルからなる群から選択される。
【００７１】
ある種の実施形態では、除外した場合を除いて、Ｒ１は、−Ｘ−Ｙ−Ｒ４であり、式中、Ｘは、１個の−Ｏ−基が割り込んでいてもよい、直鎖または分枝鎖のＣ１〜６アルキレンであり；Ｙは、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、ここでは、Ｒ８は、水素およびメチルから選択され；Ｒ４は、アリールアルキレニルであり、ここでは、アリールは、非置換であるか、またはクロロ、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、およびメチルからなる群から選択される置換基で置換されており；但し、Ｙが−Ｓ（Ｏ）２−である場合、Ｘは−Ｏ−基を含まない。これらの実施形態のある種では、アリールアルキレニルは、フェニル−Ｃ１〜４アルキレニルである。これらの実施形態のある種では、Ｃ１〜４アルキレニルは、メチレン、エチレン、またはシクロプロピレンである。
【００７２】
ある種の実施形態では、Ｒ１は、−Ｘ−Ｒ５である。
【００７３】
ある種の実施形態では、Ｒ１は、−Ｘ−Ｒ５であり、式中、Ｘは、直鎖あるいは分枝鎖Ｃ１〜６アルキレンであり、Ｒ５は、
【００７４】
【化２４】
2008531568.tif 000016
である。これらの実施形態のある種では、Ｒ５は、
【００７５】
【化２５】
2008531568.tif 000017
である。これらの実施形態のある種では、Ａは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、または−Ｎ（Ｑ−Ｒ４）−である。これらの実施形態のある種では、ａおよびｂは、各々２である。これらの実施形態のある種では、Ａは、−Ｏ−である。あるいは、これらの実施形態のある種では、Ａは、−ＣＨ２−である。あるいは、これらの実施形態のある種では、Ａは、−Ｎ（Ｑ−Ｒ４）−である。これらの実施形態のある種では、Ｑは、結合であり、Ｒ４は、アルキルである。これらの実施形態のある種では、Ｒ４は、メチルである。
【００７６】
ある種の実施形態では、Ｒ１は、４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ブチル、４−［（４−モルホリンカルボニル）アミノ］ブチル、および２−［（４−モルホリンカルボニル）アミノ］エチルからなる群から選択される。
【００７７】
ある種の実施形態では、Ｒ４は、水素、直鎖または分枝鎖アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、およびヘテロシクリルアルキレニルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキレニル基は、非置換であっても、またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ならびに（アルキルおよびアルケニルの場合）オキソからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよく、ヘテロシクリルアルキレニルは、非置換であっても、または１個もしくは複数個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよく；但し、Ｒ１が−Ｘ−Ｙ−Ｒ４である場合、Ｒ４はまたシクロアルキルでもよく；但し、Ｒ１が−Ｒ４または−Ｘ−Ｒ４である場合、Ｒ４は、イソオキサゾリル、イソオキサゾリルアルキレニル、オキサジアゾリル、オキサジアゾリルアルキレニル、ジヒドロイソオキサゾリル、またはジヒドロイソオキサゾリルアルキレニル以外である。
【００７８】
ある種の実施形態では、Ｒ４は、水素、直鎖または分枝鎖アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキレニル基は、非置換であっても、またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ならびに（アルキルおよびアルケニルの場合）オキソからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよく；但し、Ｒ１が−Ｘ−Ｙ−Ｒ４である場合、Ｒ４はシクロアルキルでもよく；但し、Ｒ１が−Ｒ４または−Ｘ−Ｒ４である場合、Ｒ４は、イソオキサゾリル、イソオキサゾリルアルキレニル、オキサジアゾリル、オキサジアゾリルアルキレニル、ジヒドロイソオキサゾリル、またはジヒドロイソオキサゾリルアルキレニル以外である。
【００７９】
ある種の実施形態では、−Ｘ−Ｙ−Ｒ４のＲ４は、アリールアルキレニルであり、ここでは、アリールは、非置換であるか、またはクロロ、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、およびメチルからなる群から選択される置換基で置換されている。これらの実施形態のある種では、アリールアルキレニルは、フェニル−Ｃ１〜４アルキレニルである。これらの実施形態のある種では、Ｃ１〜４アルキレニルは、メチレン、エチレン、またはシクロプロピレンである。
【００８０】
ある種の実施形態では、−Ｘ−Ｙ−Ｒ４のＲ４は、Ｃ１〜６アルキル、イソキノリニル、Ｎ−メチルイミダゾリル、ピリジニル、キノリニル、フェニル、ならびにクロロ、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、およびメチルからなる群から選択される置換基で置換されたフェニルからなる群から選択される。
【００８１】
ある種の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキルである。
【００８２】
ある種の実施形態では、Ｒ４は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロへキシルである。
【００８３】
ある種の実施形態では、Ｒ４は、メチルである。
【００８４】
ある種の実施形態では、Ｒ４は、アリールである。
【００８５】
ある種の実施形態では、Ｒ４は、フェニルである。
【００８６】
ある種の実施形態では、Ｒ４は、クロロ、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、およびメチルからなる群から選択される置換基で置換されたフェニルである。
【００８７】
ある種の実施形態では、Ｒ４は、アリールアルキレニルである。
【００８８】
ある種の実施形態では、Ｒ４は、フェニル−Ｃ１〜４アルキレニルである。
【００８９】
ある種の実施形態では、Ｒ４は、ヘテロアリールである。
【００９０】
ある種の実施形態では、Ｒ４は、イソキノリニル、Ｎ−メチルイミダゾリル、ピリジニル、またはキノリニルである。
【００９１】
ある種の実施形態では、Ｒ４は、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルである。
【００９２】
ある種の実施形態では、Ｒ５は、
【００９３】
【化２６】
2008531568.tif 000018
からなる群から選択される。
【００９４】
ある種の実施形態では、Ｒ５は、
【００９５】
【化２７】
2008531568.tif 000019
である。
【００９６】
ある種の実施形態では、Ｒ５は、
【００９７】
【化２８】
2008531568.tif 000020
である。
【００９８】
ある種の実施形態では、Ｒ６は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択される。
【００９９】
ある種の実施形態では、Ｒ６は、＝Ｏである。
【０１００】
ある種の実施形態では、Ｒ６は、＝Ｓである。
【０１０１】
ある種の実施形態では、Ｒ７は、Ｃ２〜７アルキレンである。
【０１０２】
ある種の実施形態では、Ｒ７は、Ｃ２〜４アルキレンである。
【０１０３】
ある種の実施形態では、Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、およびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択される。
【０１０４】
ある種の実施形態では、Ｒ８は、水素、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキレニルからなる群から選択される。
【０１０５】
ある種の実施形態では、Ｒ８は、水素またはＣ１〜４アルキルである。
【０１０６】
ある種の実施形態では、Ｒ８は、水素およびメチルから選択される。
【０１０７】
ある種の実施形態では、Ｒ８は、メチルである。
【０１０８】
ある種の実施形態では、Ｒ８は、水素である。
【０１０９】
ある種の実施形態では、Ｒ１０は、Ｃ３〜８アルキレンである。
【０１１０】
ある種の実施形態では、Ｒ１０は、Ｃ４〜６アルキレンである。
【０１１１】
ある種の実施形態では、Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、および−Ｎ（Ｑ−Ｒ４）−からなる群から選択される。
【０１１２】
ある種の実施形態では、Ａは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、または−Ｓ（Ｏ）２−である。
【０１１３】
ある種の実施形態では、Ａは、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−である。
【０１１４】
ある種の実施形態では、Ａは、−Ｏ−である。
【０１１５】
ある種の実施形態では、Ａは、−ＣＨ２−である。
【０１１６】
ある種の実施形態では、Ａは、−Ｎ（Ｑ−Ｒ４）−である。
【０１１７】
式ＩＩの上記実施形態のいずれか１種を含めたある種の実施形態では、Ｇ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、α−アミノアシル、α−アミノアシル−α−アミノアシル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’’）Ｒ’、−Ｃ（＝ＮＹ’）−Ｒ’、−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＹ’、−ＣＨ（ＯＣ１〜４アルキル）Ｙ０、−ＣＨ２Ｙ１、および−ＣＨ（ＣＨ３）Ｙ１からなる群から選択され；Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立に、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、および２−フェニルエチルからなる群から選択され、これらはそれぞれ、非置換でも、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜４アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレニル、ハロ−Ｃ１〜４アルキレニル、ハロ−Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ２、および−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２からなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよく、但し、Ｒ’’は水素でもよく；α−アミノアシルは、ラセミ、Ｄ−アミノ酸、およびＬ−アミノ酸からなる群から選択されるα−アミノ酸由来のα−アミノアシル基であり；Ｙ’は、水素、Ｃ１〜６アルキル、およびベンジルからなる群から選択され；Ｙ０は、Ｃ１〜６アルキル、カルボキシ−Ｃ１〜６アルキレニル、アミノ−Ｃ１〜４アルキレニル、モノ−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ１〜４アルキレニル、およびジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ１〜４アルキレニルからなる群から選択され；Ｙ１は、モノ−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、および４−Ｃ１〜４アルキルピペラジン−１−イルからなる群から選択される。
【０１１８】
式ＩＩの上記実施形態のいずれか１種を含めたある種の実施形態では、Ｇ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、α−アミノアシル、および−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’からなる群から選択される。これらの実施形態のある種では、Ｒ’は、炭素原子を１〜１０個含む。これらの実施形態のある種では、α−アミノアシルは、合計で少なくとも２個の炭素原子および合計で最高１１個の炭素原子を有するラセミ、Ｄ−アミノ酸、およびＬ−アミノ酸  からなる群から選択されるα−アミノ酸由来のα−Ｃ２〜１１アミノアシル基であり、また、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群から選択される１個または複数個のヘテロ原子を含むこともできる。
【０１１９】
式ＩＩＩの上記実施形態のいずれか１種を含めたある種の実施形態では、Ｇ２は、−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、α−アミノアシル、α−アミノアシル−α−アミノアシル、−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’、および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’’）Ｒ’からなる群から選択される。これらの実施形態のある種では、Ｘ２は、結合、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−、および（−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’の場合）−ＣＨ２−ＮＨ−からなる群から選択され；Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立に、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、および２−フェニルエチルからなる群から選択され、これらはそれぞれ、非置換でも、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜４アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレニル、ハロ−Ｃ１〜４アルキレニル、ハロ−Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ２、および−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２からなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよく、但し、Ｒ’’は水素でもよく；α−アミノアシルは、ラセミ、Ｄ−アミノ酸、およびＬ−アミノ酸からなる群から選択されるα−アミノ酸由来のα−アミノアシル基である。
【０１２０】
式ＩＩＩの上記実施形態のいずれか１種を含めたある種の実施形態では、Ｇ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’およびα−アミノアシルからなる群から選択され、ここでは、Ｒ’は、非置換の、またはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜４アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレニル、ハロ−Ｃ１〜４アルキレニル、ハロ−Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ２、および−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２からなる群からそれぞれ独立に選択される１個もしくは複数の置換基で置換されたＣ１〜６アルキルまたはフェニルである。
【０１２１】
式ＩＩＩの上記実施形態のいずれか１種を含めたある種の実施形態では、Ｇ２は、α−アミノ−Ｃ２〜５アルカノイル、Ｃ２〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、およびＣ１〜６アルキルカルバモイルからなる群から選択される。
【０１２２】
α−アミノアシル基を含む上記実施形態のいずれか１種を含めたある種の実施形態では、α−アミノアシルは、ラセミ、Ｄ−アミノ酸、およびＬ−アミノ酸からなる群から選択される天然のα−アミノ酸由来のα−アミノアシル基である。
【０１２３】
α−アミノアシル基を含む上記実施形態のいずれか１種を含めたある種の実施形態では、α−アミノアシルは、タンパク質に見られるα−アミノ酸由来のα−アミノアシル基であり、ここでは、アミノ酸は、ラセミ、Ｄ−アミノ酸、およびＬ−アミノ酸からなる群から選択される。
【０１２４】
ある種の実施形態では、式ＩＩ（その実施形態のいずれか１種を含む）のヒドロキシ基の水素原子は、Ｇ２で置換され、ここでは、Ｇ２は、Ｇ２の上記実施形態のいずれか１種でのように定義されている。
【０１２５】
ある種の実施形態では、Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、および−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−からなる群から選択される。
【０１２６】
ある種の実施形態では、Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、および−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−からなる群から選択される。
【０１２７】
ある種の実施形態では、Ｑは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−からなる群から選択される。これらの実施形態のある種では、Ｒ８は、水素またはメチルである。
【０１２８】
ある種の実施形態では、Ｑは、−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１２９】
ある種の実施形態では、Ｑは、−Ｓ（Ｏ）２−である。
【０１３０】
ある種の実施形態では、Ｑは、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−である。
【０１３１】
ある種の実施形態では、Ｑは、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−であり、式中、Ｒ８は、水素またはメチルである。
【０１３２】
ある種の実施形態では、Ｑは結合である。
【０１３３】
ある種の実施形態では、Ｘは、必要に応じてアリーレンが割り込んでいてもまたは末端を形成していてもよく、かつ１個の−Ｏ−基が必要に応じて割り込んでいてもよい、直鎖または分枝鎖のアルキレンである。
【０１３４】
ある種の実施形態では、Ｘは、１個の−Ｏ−基が割り込んでいてもよい、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜６アルキレンである。
【０１３５】
ある種の実施形態では、Ｘは、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜６アルキレンである。
【０１３６】
ある種の実施形態では、Ｘは、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−である。
【０１３７】
ある種の実施形態では、Ｘは、メチレンである。
【０１３８】
ある種の実施形態では、Ｘは、エチレンである。
【０１３９】
ある種の実施形態では、Ｘは、プロピレンである。
【０１４０】
ある種の実施形態では、Ｘは、ブチレンである。
【０１４１】
ある種の実施形態では、Ｙは、
【０１４２】
【化２９】
2008531568.tif 000021
からなる群から選択され、但し、Ｙが−Ｓ（Ｏ）０〜２−である場合、Ｘは−Ｏ−基を含まない。
【０１４３】
ある種の実施形態では、Ｙは、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、ここでは、Ｒ８は、水素およびメチルから選択され、但し、Ｙが−Ｓ（Ｏ）２−である場合、Ｘは−Ｏ−基を含まない。
【０１４４】
ある種の実施形態では、Ｙは、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、但し、Ｙが−Ｓ（Ｏ）２−である場合、Ｘは−Ｏ−基を含まない。これらの実施形態のある種では、Ｒ８は、水素およびメチルから選択される。
【０１４５】
ある種の実施形態では、Ｙは、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−である。これらの実施形態のある種では、Ｘは、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜４アルキレンであり、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ８は、水素である。
【０１４６】
ある種の実施形態では、Ｙは、−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−である。これらの実施形態のある種では、Ｘは、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜４アルキレンであり、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ８は、水素である。
【０１４７】
ある種の実施形態では、Ｙは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−である。これらの実施形態のある種では、Ｒ８は、水素である。あるいは、これらの実施形態のある種では、Ｒ８は、メチルである。これらの実施形態のある種では、Ｘは、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜４アルキレンである。これらの実施形態のある種では、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキルである。
【０１４８】
ある種の実施形態では、Ｙは、−Ｓ（Ｏ）２−であり、但し、Ｙが−Ｓ（Ｏ）２−である場合、Ｘは、−Ｏ−基を含まない。これらの実施形態のある種では、Ｘは、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜４アルキレンであり、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキルである。
【０１４９】
ある種の実施形態では、ａおよびｂは、それぞれ独立に、１〜６の整数であり、但し、ａ＋ｂは≦７である。
【０１５０】
ある種の実施形態では、ａおよびｂは、それぞれ独立に１〜３である。
【０１５１】
ある種の実施形態では、ａおよびｂは、各々２である。
【０１５２】
ある種の実施形態では、ａは、１、２、または３であり、ｂは、２である。
【０１５３】
ある種の実施形態では、ｎは、１または２である。
【０１５４】
ある種の実施形態では、ｎは、１である。
【０１５５】
ある種の実施形態では、ｎは、２である。
【０１５６】
（化合物の調製）
本発明の化合物を、特に本明細書に含まれる説明を考慮して、化学技術分野で周知の方法に類似した方法を含む合成経路によって合成することができる。出発材料は、一般に、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（ミルウォーキー、ウィスコンシン州、米国）などの商業的供給元から市販されており、または当業者に周知の方法（例えば、Ｌｏｕｉｓ  Ｆ．  ＦｉｅｓｅｒおよびＭａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ、Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第１〜１９巻、Ｗｉｌｅｙ、ニューヨーク州、（１９６７〜１９９９年版）に一般に記載される方法で調製）；Ａｌａｎ  Ｒ．  Ｋａｔｒｉｔｓｋｙ、Ｏｔｔｏ  Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｗ．  Ｒｅｅｓ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、第１〜６巻、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、オクスフォード、英国、（１９９５年）；Ｂａｒｒｙ  Ｍ．  ＴｒｏｓｔおよびＩａｎ  Ｆｌｅｍｉｎｇ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第１〜８巻、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、オクスフォード、英国、（１９９１年）；もしくは補足（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースからも入手可能）を含めたＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ、第４版、Ａｕｆｌ．  ＥＤ，  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、ベルリン、独国を使用して容易に調製される。
【０１５７】
例示のために、以下に示す反応スキームは、本発明の化合物ならびに鍵となる中間体を合成するための可能な経路を提供する。個々の反応工程のより詳細な説明に関しては、下記の実施例の項目を参照されたい。当業者なら、本発明の化合物の合成に使用することができる他の合成経路を理解するであろう。特定の出発材料および試薬を反応スキームに示し、以下に説明しているが、様々な誘導体および／または反応条件を提供するために、その他の出発材料および試薬と容易に交換することができる。また、下記の方法で調製される化合物の多くはさらに、本開示を考慮して、当業者に周知の従来法を使用して変更することができる。
【０１５８】
本発明の化合物の調製では、時に、中間体上の他の官能基を反応させる間、特定の官能基を保護する必要がある可能性がある。こうした保護の必要性は、特定の官能基の性質および反応工程の条件に応じて変わる。適切なアミノ保護基としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル、および９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。適切なヒドロキシ保護基としては、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基など、アセチルおよびシリル基が挙げられる。保護基の一般的な説明およびそれらの使用に関しては、Ｔ．  Ｗ．  ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ニューヨーク州、米国、１９９１年を参照されたい。
【０１５９】
従来の分離および精製の方法および技術を、本発明の化合物、ならびにそれに関連する様々な中間体の単離に使用することができる。こうした技術としては、例えば、すべてのタイプのクロマトグラフィー（高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、シリカゲルなどの通常の吸収材を使用するカラムクロマトグラフィー、および薄層クロマトグラフィー）、再結晶、および微分（すなわち、液−液）抽出技術が挙げられる。
【０１６０】
本発明の化合物は、反応スキームＩに従って調製することができ、ここでは、Ｒ１およびｎは、上で定義した通りであり、アルキルは、メチルまたはエチルである。
【０１６１】
反応スキームＩでは、式Ｘのエーテル置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンを切断して、式Ｉのヒドロキシアルキル置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンを得る。この反応は、好都合には、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中の三臭化ホウ素溶液を、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中の式Ｘの化合物の溶液または懸濁液に、周囲温度または周囲以下の温度、例えば０℃で添加することによって行われる。生成物または薬学的に受容可能なその塩は、従来法を使用して単離することができる。
【０１６２】
式Ｘの化合物がいくつか知られており、他のものは、周知の合成法を使用して調製することができる。例えば、米国特許第６，１９４，４２５号および国際公開ＷＯ２００５／０７６７８３号を参照されたい。式Ｘの多数の化合物はまた、米国特許第６，７５６，３８２号、同第６，６７７，３４９号、同第６，５７３，２７３号、同第６，６６４，２６５号、同第６，６７０，３７２号、同第６，６７７，３４７号、同第６，６６０，７３５号、および同第６，６６７，３１２号に記載の合成経路において４−クロロ−３−ニトロキノリンの代わりに４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンを使用して調製することもできる。
【０１６３】
（反応スキームＩ）
【０１６４】
【化３０】
2008531568.tif 000022
いくつかの実施形態では、本発明の化合物を、反応スキームＩＩに従って調製することができ、ここでは、ｎは、１または２であり、Ｒ１ａは、上で定義するような、当業者がステップ（３）の酸化条件、例えば、窒素含有ヘテロアリール基、またはステップ（５）の水素化分解条件、例えば、ベンジルオキシもしくはベンジルアミノ基と互換性がないと認識するはずであるそれらの置換基を含まないＲ１の一部（ｓｕｂｓｅｔ）である。
【０１６５】
反応スキームＩＩのステップ（１）では、式ＸＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミンを、塩化ベンジルオキシアセチルまたは塩化３−（ベンジルオキシ）プロパノイルと反応させて、式ＸＩＩのＮ−［１，５］ナフチリジン−３−イルアミドを得る。この反応は、トリエチルアミンなどの第三級アミンの存在下で、酸塩化物をジクロロメタンなどの適切な溶媒中の式ＸＩの化合物の溶液に添加することにより実施できる。この反応は、０℃などの周囲以下の温度で実施できる。式ＸＩの化合物がいくつか知られており、他のものは、周知の合成法を使用して調製することができる。例えば、米国特許第６，１９４，４２５号および国際公開ＷＯ２００５／０７６７８３号を参照されたい。式ＸＩの多数の化合物はまた、米国特許第６，７５６，３８２号、同第６，６７７，３４９号、同第６，５７３，２７３号、同第６，６６４，２６５号、同第６，６７０，３７２号、同第６，６７７，３４７号、同第６，６６０，７３５号、および同第６，６６７，３１２号に記載の合成経路において４−クロロ−３−ニトロキノリンの代わりに４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンを使用して調製することもできる。
【０１６６】
反応スキームＩＩのステップ（２）では、式ＸＩＩのＮ−［１，５］ナフチリジン−３−イルアミドを環化して、式ＸＩＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンを得る。この反応は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、エタノールやメタノールなどの適切な溶媒中の式ＸＩＩの化合物の溶液を加熱することにより実施できる。
【０１６７】
反応スキームＩＩのステップ（３）では、Ｎ−オキシドを形成することができる従来の酸化剤を使用して式ＸＩＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンを酸化すると、式ＸＩＶの５Ｎ−酸化物が得られる。この反応は、ジクロロメタンやクロロホルムなどの適切な溶媒中の式ＸＩＩＩの化合物の溶液を、３−クロロペルオキシ安息香酸で処理することにより行うことができる。この反応は、周囲温度で実施できる。
【０１６８】
反応スキームＩＩのステップ（４）では、式ＸＩＶの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−５Ｎ−酸化物をアミノ化して、式ＸＶの１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンを得る。このアミノ化は、エステルに転換して、次いでそのエステルをアミノ化剤と反応させて、式ＸＩＶの５Ｎ−酸化物を活性化させることで実施できる。適切な活性化剤としては、塩化ベンゼンスルホニル、塩化メタンスルホニル、または塩化ｐ−トルエンスルホニルなど、塩化アルキルまたはアリールスルホニルが挙げられる。適切なアミノ化剤としては、水酸化アンモニウム、例えば、および、炭酸アンモニウム、重炭酸アンモニウム、リン酸アンモニウムなどのアンモニウム塩の形のアンモニアが挙げられる。この反応は、好都合には、クロロホルムやジクロロメタンなどの適切な溶媒中の式ＸＩＶの５Ｎ−酸化物の溶液に、水酸化アンモニウム、続いて塩化ｐ−トルエンスルホニルを周囲温度で添加することにより実施できる。
【０１６９】
反応スキームＩＩのステップ（５）では、式ＸＶのベンジルオキシアルキル置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンのベンジル基を切断して、式Ｉの下位群（ｓｕｂｇｅｎｕｓ）である式Ｉｃのヒドロキシアルキル置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンを得る。この切断は、好都合には、エタノールなどの溶媒中で炭素担持パラジウムなどの適切な不均一系触媒を使用して、水素化分解条件下にてＰａｒｒ装置上で行われる。この反応は、周囲温度で実施できる。
【０１７０】
（反応スキームＩＩ）
【０１７１】
【化３１】
2008531568.tif 000023
いくつかの実施形態では、本発明の化合物を、反応スキームＩＩＩに従って調製することができ、ここでは、Ｒ１、Ｇ１、およびｎは、上で定義した通りである。式Ｉの化合物は、前述の方法に従って調製され得る。式Ｉの化合物のアミノ基を、従来法によって、アミド、カルバメート、尿素、アミジン、別の加水分解性基などの官能基に変換することができる。このタイプの化合物は、アミノ基中の水素原子を、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、α−アミノアシル、α−アミノアシル−α−アミノアシル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’’）Ｒ’、−Ｃ（＝ＮＹ’）−Ｒ’、−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＹ’、−ＣＨ（ＯＣ１〜４  アルキル）Ｙ０、−ＣＨ２Ｙ１、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｙ１などの基と置換することにより作製することができ；ここでは、Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立に、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、および２−フェニルエチルからなる群から選択され、これらはそれぞれ、非置換でも、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜４アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレニル、ハロ−Ｃ１〜４アルキレニル、ハロ−Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ２、および−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２からなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよく、但し、Ｒ’’は水素でもよく；各α−アミノアシルは、ラセミ、Ｄ−アミノ酸、およびＬ−アミノ酸からなる群から選択されるα−アミノ酸由来のα−アミノアシル基であり；Ｙ’は、水素、Ｃ１〜６アルキル、およびベンジルからなる群から選択され；Ｙ０は、Ｃ１〜６アルキル、カルボキシ−Ｃ１〜６アルキレニル、アミノ−Ｃ１〜４アルキレニル、モノ−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ１〜４アルキレニル、およびジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ１〜４アルキレニルからなる群から選択され；Ｙ１は、モノ−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、および４−Ｃ１〜４アルキルピペラジン−１−イルからなる群から選択される。式ＩＩの特に有用な化合物は、炭素原子を１〜１０個含むカルボン酸由来のアミド、アミノ酸由来のアミド、および炭素原子を１〜１０個含むカルバメートである。この反応は、例えば、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中のトリエチルアミンなどの塩基の存在下で、式Ｉの化合物を、クロロギ酸エチルまたは塩化アセチルなどのクロロホルメートまたは酸塩化物と周囲温度で組み合わせることで実施できる。
【０１７２】
あるいは、式Ｉの化合物上のヒドロキシ基を、従来法を使用して、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルなどの適切なシリル基を使用して保護することができる。次いで、従来法を使用してＧ１基を結合（ｉｎｓｔａｌｌ）させ、続いて酸性条件下でヒドロキシ保護基を除去して、式ＩＩの化合物を得る。
【０１７３】
（反応スキームＩＩＩ）
【０１７４】
【化３２】
2008531568.tif 000024
いくつかの実施形態では、本発明の化合物を、反応スキームＩＶに従って調製することができ、ここでは、Ｒ１、Ｇ２、およびｎは、上で定義した通りである。式Ｉの化合物を、前述の方法に従って調製することができる。式Ｉの化合物のアルコール基の水素原子を、従来法を使用して、Ｘ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、α−アミノアシル、α−アミノアシル−α−アミノアシル、−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’’）Ｒ’などの基で置換することができ、ここでは、Ｘ２は、結合、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−、および（−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’の場合）−ＣＨ２−ＮＨ−からなる群から選択され；Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立に、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、および２−フェニルエチルからなる群から選択され、これらはそれぞれ、非置換でも、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜４アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレニル、ハロ−Ｃ１〜４アルキレニル、ハロ−Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ２、および−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２からなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよく、但し、Ｒ’’は水素でもよく；各α−アミノアシルは、ラセミ、Ｄ−アミノ酸、およびＬ−アミノ酸からなる群から選択されるα−アミノ酸由来のα−アミノアシル基である。式ＩＩＩの特に有用な化合物は、炭素原子を１〜６個含むカルボン酸から作製されたエステル、非置換もしくは置換された安息香酸エステル、または天然アミノ酸から作製されたエステルである。例えば、この反応は、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応条件下で、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中の式Ｉの化合物の溶液または懸濁液にトリフェニルホスフィンおよびカルボン酸を添加し、次いでアゾジカルボン酸ジイソプロピルをゆっくり添加して、式Ｉの化合物をカルボン酸またはアミノ酸で処理することにより実施できる。この反応は、０℃などの周囲以下の温度で実施できる。
（反応スキームＩＶ）
【０１７５】
【化３３】
2008531568.tif 000025
いくつかの実施形態では、本発明の化合物はまた、以下の実施例に記載される合成法を使用して調製され得る。
【０１７６】
（医薬組成物および生物活性）
本発明の医薬組成物は、薬学的に受容可能な担体と組み合わせた前述の治療有効量の化合物または塩を含む。
【０１７７】
「治療有効量」および「有効量」という用語は、サイトカイン誘発、免疫調節、抗腫瘍活性、および／または抗ウイルス活性などの治療的および予防的な効果を誘発するのに十分な化合物または塩の量を意味する。サイトカイン誘発には、ＩＦＮ−αの生合成を優先的に誘発することが含まれ得る。本発明の医薬組成物で使用される化合物または塩の正確な量は、化合物または塩の物理的および化学的性質、担体の性質、所期の投与計画など、当業者に周知の要因に従って変わる。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、対象に、化合物または塩の用量として約１００ナノグラム／キログラム（ｎｇ／ｋｇ）〜約５０ミリグラム／キログラム（ｍｇ／ｋｇ）、好ましくは約１０マイクログラム／キログラム（μｇ／ｋｇ）〜約５ｍｇ／ｋｇを提供するのに十分な有効成分またはプロドラッグを含む。
【０１７９】
他の実施形態では、本発明の組成物は、対象の体表面積（ｍ２）を対象の体重を使用して計算するＤｕｂｏｉｓ法（ｍ２＝（体重ｋｇ０．４２５×身長ｃｍ０．７２５）×０．００７１８４）に従って計算された、例えば、約０．０１ｍｇ／ｍ２〜約５．０ｍｇ／ｍ２の用量を提供するのに十分な有効成分またはプロドラッグを含む。しかし、いくつかの実施形態では、この方法を、化合物または塩または組成物をこの範囲外の用量で投与して実施することもできる。これらの実施形態のいくつかでは、この方法は、対象に、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約２．０ｍｇ／ｍ２の用量、例えば約０．４ｍｇ／ｍ２〜約１．２ｍｇ／ｍ２の用量を提供するのに十分な化合物を投与することを含む。
【０１８０】
様々な剤形、すなわち、錠剤、ロゼンジ、カプセル、非経口製剤（例えば静脈内製剤）、シロップ、クリーム、軟膏、エアロゾル製剤、経皮パッチ、経粘膜パッチなどを使用することができる。これらの剤形は、一般に有効成分を担体と結合させるステップを含む従来法を使用して、従来の薬学的に受容可能な担体および添加剤を用いて調製され得る。
【０１８１】
本発明の化合物または塩は、治療計画において単一治療剤として投与してもよく、あるいは本明細書に記載の化合物または塩は、互いに組み合わせて、または追加の免疫応答調整剤、抗ウイルス剤、抗生物質、抗体、タンパク質、ペプチド、オリゴヌクレオチドなどを含めた他の有効剤と組み合わせて投与してもよい。
【０１８２】
本発明の化合物または塩は、下記の試験に従って実施した実験においてある種のサイトカインの産生を誘発することが示された。これらの結果は、化合物または塩が、いくつかの様々な方法で免疫応答を調節するのに有用であり、それによってこれらが様々な障害の治療に有用となることを示している。本発明の化合物または塩は、特に、インターフェロン−αを優先的に誘発するこれらの能力のために免疫応答調整剤として有用であり、したがって、炎症誘発性サイトカイン（例えばＴＮＦ−α）も誘発するか、またはより高レベルの炎症誘発性サイトカインを誘発する化合物に勝る利益が提供される。インターフェロン−αおよび炎症誘発性サイトカインはいくつかの病態を治療する上で有益であるが、優先的に誘発されたインターフェロン−αは、患者によってより許容されると考えられる。というのは、炎症誘発性サイトカインのレベルが著しく低いと、患者が経験する有害な副作用がより小さく、またはそれほど重くない可能性があるからである。例えば、対象が著しいレベルの炎症誘発性サイトカインを誘発する化合物によって疾患（例えば、Ｃ型肝炎、転移癌）の治療を受ける場合、疾患の治療中、この化合物はまた、重度および／または広範な炎症、組織破壊、嘔吐など、対象が治療を受けることができない、または受けたくなくなる副作用を引き起こす恐れがある。あるいは、対象をインターフェロン−αを優先的に誘発する化合物で治療した場合、この化合物は、ＴＮＦ−αなどの炎症誘発性サイトカインによる有害な副作用の危険をほとんど伴わずに疾患を治療することができる。したがって、病態を治療する能力を維持し、有害な副作用を低減することによって、ＩＦＮ−αを優先的に誘発する化合物は、より高レベルでＴＮＦ−αなどの炎症誘発性サイトカインも誘発する化合物に勝る利点をもたらす。
【０１８３】
ＩＦＮ−αの生合成を優先的に誘発する本発明の化合物または塩の能力は、全身的に投与したとき、例えば広範囲の炎症を含めた有害な副作用を低減し、さらには無くすことができるので、特に有利である可能性がある。本発明の化合物は、経口および静脈内投与を含むがそれだけに限らないいくつかの方法で全身的に投与できる。
【０１８４】
本発明の化合物または塩によって生合成を誘発することができるサイトカインとしては、ＩＦＮ−α、ＩＰ−１０、ＭＣＰ−１、および他の様々なサイトカインが挙げられる。場合によっては、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１２などのサイトカインは、レベルはかなり低下するが、誘発される可能性がある。とりわけ、上記その他のサイトカインは、ウイルス産生および腫瘍細胞増殖を阻害することができ、それによってこの化合物または塩はウイルス性疾患および腫瘍性疾患の治療に有用になる。したがって、本発明は、有効量の本発明の化合物または塩を動物に投与することを含む、動物においてサイトカイン生合成を誘発する方法を提供する。化合物または塩がサイトカイン生合成の誘発のために投与される動物は、以下に記載されるような疾患、例えば、ウイルス性疾患または腫瘍性疾患を有する可能性があり、化合物または塩の投与は、治療的処置を提供することができる。あるいは、化合物または塩の投与が予防的治療を提供することができるように、化合物または塩を、動物が疾患に罹患する前に動物に投与することができる。
【０１８５】
サイトカインの産生を誘発できることに加えて、本発明の化合物または塩は、先天性免疫応答の他の面に影響を及ぼす可能性がある。例えば、化合物または塩は、樹状細胞の成熟またはＢリンパ球の増殖および分化を引き起こす可能性がある。
【０１８６】
疾患の予防または治療的処置のためであろうと、先天性または後天性免疫を生じるためであろうと、化合物または塩または組成物を、単独で投与しても、例えばワクチンアジュバントでのように１種または複数の有効成分と組み合わせて投与してもよい。他の成分と共に投与するとき、化合物または塩または組成物および他の成分（１種または複数）を、別々に投与しても、溶液でのように一緒であるがそれぞれ独立に投与しても、（ａ）共有結合や（ｂ）例えばコロイド懸濁液での非共有結合性会合など一緒にかつ互いに関連させて投与してもよい。
【０１８７】
本明細書で同定される化合物または塩または組成物を治療剤として使用することができる状態としては、
（ａ）ウイルス性疾患、例えば、アデノウイルス、ヘルペスウイルス（例えば、ＨＳＶ−Ｉ、ＨＳＶ−ＩＩ、ＣＭＶ、またはＶＺＶ）、ポックスウイルス（例えば、痘瘡や牛痘などのオルソポックスウイルス、または伝染性軟属腫）、ピコルナウイルス（例えば、ライノウイルスまたはエンテロウイルス）、オルトミクソウイルス（例えば、インフルエンザウイルス）、パラミクソウイルス（例えば、パラインフルエンザウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、麻疹ウイルス、および呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ））、コロナウイルス（例えば、ＳＡＲＳ）、パポバウイルス（例えば、陰部疣贅、尋常性疣贅、または足底疣贅を引き起こすものなどのパピローマウイルス）、ヘパドナウイルス（例えば、Ｂ型肝炎ウイルス）、フラビウイルス（例えば、Ｃ型肝炎ウイルスまたはデング熱ウイルス）、レトロウイルス（例えば、ＨＩＶなどのレンチウイルス）による感染から生じる疾患など；
（ｂ）細菌性疾患、例えば、エシェリキア属、エンテロバクター属、サルモネラ属、ブドウ球菌属、赤痢菌属、リステリア属、アエロバクター属、ヘリコバクター属、クレブシエラ属、プロテウス属、シュードモナス属、連鎖球菌属、クラミジア属、マイコプラズマ属、肺炎球菌属、ナイセリア属、クロストリジウム属、バシラス属、コリネバクテリア属、ミコバクテリウム属、カンピロバクター属、ビブリオ属、セラチア属、プロビデンシア属、クロモバクテリウム属、ブルセラ属、エルシニア属、ヘモフィルス属、またはボルデテラ属の細菌による感染から生じる疾患など；
（ｃ）他の感染性疾患、例えば、クラミジア；カンジダ症、アスペルギルス症、ヒストプラスマ症、クリプトコックス髄膜炎を含むがそれらだけに限らない真菌性疾患；マラリア、ニューモシスティスカリニ肺炎、リーシュマニア症、クリプトスポリジウム症、トキソプラズマ症、およびトリパノソーマ感染症を含むがそれらだけに限らない寄生虫疾患など；
（ｄ）腫瘍性疾患、例えば、上皮内腫瘍形成、子宮頚部異形成、光線性角化症、基底細胞癌、扁平上皮癌、腎細胞癌、カポジ肉腫、メラノーマ；急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、および有毛細胞白血病などを含むがそれらだけに限らない白血病、その他の癌など；
（ｅ）ＴＨ２介在アトピー性疾患、例えば、アトピー性皮膚炎または湿疹、好酸球増加症、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎、オーメン症候群など；
（ｆ）ある種の自己免疫疾患、例えば、全身性エリトマトーデス、本態性血小板血症、多発性硬化症、円板状ループス、円形脱毛症など；ならびに
（ｇ）創傷治癒に関連する疾患、例えば、ケロイド形成の阻害、その他のタイプの瘢痕（例えば、慢性の創傷を含めた創傷治癒の増大）などが挙げられるが、それらだけに限らない。
【０１８８】
さらに、本明細書で同定された化合物または塩は、例えば、ＢＣＧ、コレラ、疫病、腸チフス、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、インフルエンザＡ型、インフルエンザＢ型、パラインフルエンザ、ポリオ、狂犬病、麻疹、流行性耳下腺炎、風疹、黄熱、破傷風、ジフテリア、ヘモフィルスインフルエンザｂ、結核、髄膜炎菌および肺炎球菌ワクチン、アデノウイルス、ＨＩＶ、水痘、サイトメガロウイルス、デング熱、ネコ白血病、鶏ペスト、ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２、豚コレラ、日本脳炎、呼吸器合胞体ウイルス、ロタウイルス、パピローマウイルス、黄熱、ならびにアルツハイマー病に関して使用するために、体液および／または細胞介在性免疫応答をもたらすいずれかの材料、例えば、生ウイルス性、細菌性、または寄生虫性免疫原；不活性化ウイルス性、腫瘍由来性、原生動物性、有機物由来性、真菌性、または細菌性免疫原；トキソイド；毒素；自己抗原；多糖；タンパク質；糖タンパク質；ペプチド；細胞ワクチン；ＤＮＡワクチン；自己ワクチン；組換えタンパク質などと共に使用するためのワクチンアジュバントとして有用である可能性がある。
【０１８９】
本明細書で同定された化合物または塩は、特に、免疫機能が十分に働かない個体において有用である可能性がある。例えば、化合物または塩を、例えば、移植患者、癌患者、およびＨＩＶ患者において細胞媒介性免疫の抑制後に起こる日和見感染および腫物の治療のために使用することができる。
【０１９０】
したがって、上記疾患または疾患のタイプのうちの１種または複数、例えば、ウイルス性疾患または腫瘍性疾患を、治療有効量の本発明の化合物または塩を動物に投与することによって、それを必要とする（疾患を有する）動物において治療することができる。
【０１９１】
また、ワクチンアジュバントとして本明細書に記載の化合物または塩を有効量投与することによって、動物にワクチン接種をすることもできる。一実施形態では、動物にワクチンアジュバントとして本明細書に記載の化合物または塩を有効量投与することを含む、動物にワクチン接種をする方法が提供される。
【０１９２】
サイトカイン生合成を誘発するのに有効な化合物または塩の量は、樹状細胞やＢ細胞などの１種または複数の細胞タイプに、例えば、ＩＦＮ−α、ＩＰ−１０、ＭＣＰ−１などの１種または複数のサイトカインを、こうしたサイトカインのバックグラウンドレベルよりも増大（誘発）された量で産生させるのに十分な量である。正確な量は、当技術分野で周知の要因に従って変わるが、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量であると予想される。他の実施形態では、量は、例えば約０．０１ｍｇ／ｍ２〜約５．０ｍｇ／ｍ２の量（前述のＤｕｂｏｉｓ法に従って計算）であると予想されるが、いくつかの実施形態では、サイトカイン生合成の誘発は、この範囲外の用量の化合物または塩を投与しても実施できる。これらの実施形態のいくつかでは、方法には、対象に約０．１ｍｇ／ｍ２〜約２．０ｍｇ／ｍ２の用量、例えば約０．４ｍｇ／ｍ２〜約１．２ｍｇ／ｍ２の用量を提供するのに十分な化合物または塩または組成物を投与することが含まれる。
【０１９３】
本発明は、動物に本発明の化合物または塩または組成物を有効量投与することを含む、動物においてウイルス感染の治療方法および動物における腫瘍性疾患の治療方法を含めたサイトカイン生合成の誘発、特にＩＦＮ−αの優先的誘発に応答する疾患を治療する方法を提供する。ウイルス感染を治療または阻害するのに有効な量は、未治療の対照動物に比べて、ウイルス性病変、ウイルス負荷、ウイルス産生の速度、死亡率などのウイルス感染の徴候のうちの１種または複数の低下を引き起こす量である。こうした治療に有効な正確な量は、当技術分野で周知の要因に従って変わるが、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量であると予想される。腫瘍性状態の治療に有効な化合物または塩の量は、腫瘍サイズ、または腫瘍巣の数の減少を引き起こす量である。やはり、正確な量は、当技術分野で周知の要因に従って変わるが、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量であると予想される。他の実施形態では、量は、例えば、約０．０１ｍｇ／ｍ２〜約５．０ｍｇ／ｍ２の量（前述のＤｕｂｏｉｓ法に従って計算）であると予想されるが、いくつかの実施形態では、これらの方法のいずれも、この範囲外の用量の化合物または塩を投与しても実施できる。これらの実施形態のいくつかでは、方法には、対象に約０．１ｍｇ／ｍ２〜約２．０ｍｇ／ｍ２の用量、例えば約０．４ｍｇ／ｍ２〜約１．２ｍｇ／ｍ２の用量を提供するのに十分な化合物または塩を投与することが含まれる。
【０１９４】
本明細書に具体的に記載する処方および用途に加えて、本発明の化合物に適したその他の処方、用途、および投与デバイスは、例えば、国際公開ＷＯ０３／０７７９４４号および同ＷＯ０２／０３６５９２号、米国特許第６，２４５，７７６号、米国特許出願公開第２００３／０１３９３６４号、同第２００３／１８５８３５号、同第２００４／０２５８６９８号、同第２００４／０２６５３５１号、同第２００４／０７６６３３号、および同第２００５／０００９８５８号に記載されている。
【０１９５】
本発明の目的および利点はさらに以下の実施例によって例示されるが、これらの実施例に列挙する特定の材料およびその量、ならびに他の条件および詳細は、本発明を必要以上に限定すると解釈すべきではない。
【実施例】
【０１９６】
下記の実施例では、通常の高性能フラッシュクロマトグラフィー（分取ＨＰＬＣ）は、ＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨシステム（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ，  Ｉｎｃ．、リンカーン、ネブラスカ州、米国から市販される自動高性能フラッシュ精製用製品）またはＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム（Ｂｉｏｔａｇｅ，  Ｉｎｃ、シャーロッツビル、ヴァージニア州、米国から市販される自動高性能フラッシュ精製用製品）を使用して行われた。各精製に使用する溶出液は、実施例に示した。いくつかのクロマトグラフ分離では、溶媒混合が８０／１８／２（体積／体積／体積）のクロロホルム／メタノール／濃縮水酸化アンモニウム（ＣＭＡ）を、溶出液の極性成分として使用した。これらの分離では、示した比でＣＭＡをクロロホルムと混合した。
【０１９７】
（実施例１）
Ｎ−［２−（４−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］シクロヘキサンカルボキサミド
【０１９８】
【化３４】
2008531568.tif 000026
（パートＡ）
１，２−ジアミノ−２−メチルプロパン（８．４ｍＬ、８０．０ｍｍｏｌ）を、４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン（１５．２ｇ、７２．７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２０．２ｍＬ、１４５ｍｍｏｌ）とのジクロロメタン（３５０ｍＬ）冷却（０℃）溶液に添加した。反応混合物を一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を水（３００ｍＬ）と合せ、撹拌しながら１時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、ろ過した。単離した固体を水で洗浄し、次いで高真空下で乾燥させて、鮮黄色粉末としてＮ１−（３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−イル）−２−メチルプロパン−１，２−ジアミン１８．５ｇを得た。
【０１９９】
（パートＢ）
窒素雰囲気下で、水酸化ナトリウム（３．１２ｇ、７８．０ｍｍｏｌ）の水（５０ｍＬ）溶液を、パートＡからの材料（１８．５ｇ、７０．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液に添加した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１７．０ｇ、７８．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を、３０分かけて滴下した。２日後、追加のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（２．０ｇ）を添加した。反応混合物をさらに８時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に溶解し、水（×２）およびブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を温酢酸エチル／ヘキサン（１／１）に溶解した。溶液をゆっくりと放冷した。得られた沈殿物をろ過して単離し、ヘキサンで洗浄して、鮮黄色の結晶性固体としてｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛２−［（３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−イル）アミノ］−１，１−ジメチルエチル｝カルバメート１７．７ｇを得た。
【０２００】
（パートＣ）
Ｐａｒｒ容器に、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛２−［（３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−イル）アミノ］−１，１−ジメチルエチル｝カルバメート（１２．６２ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液および５％Ｐｔ／Ｃ（２．００ｇ）を装入した。水素の取り込みが終了するまで、容器を水素圧力（５０ｐｓｉ、３．４×１０５Ｐａ）下に置いた。反応混合物をＣＥＬＩＴＥフィルター助剤の層を通してろ過し、濾滓をアセトニトリルで濯いだ。ろ液を減圧下で濃縮して、鮮黄色の泡としてｔｅｒｔ−ブチルＮ｛２−［（３−アミノ［１，５］ナフチリジン−４−イル）アミノ］−１，１−ジメチルエチル］カルバメート１１．０７ｇを得た。
【０２０１】
（パートＤ）
窒素雰囲気下で、パートＣからの材料（１１．０７ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３３０ｍＬ）溶液を、０℃に冷却した。トリエチルアミン（５．１１ｍＬ、３６．７ｍｍｏｌ）および塩化エトキシアセチル（３．７０ｍＬ、３６．７ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応混合物を周囲温度に温めながら一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をエタノール（３００ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１６ｍＬ）を添加し、溶液を窒素雰囲気下で週末にわたって加熱還流した。反応混合物を周囲温度に放冷し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（２５０ｍＬ）に溶解し、水およびブラインで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（６×１２ｃｍシリカゲルカラムを酢酸エチルで溶出）で精製して、紫色の泡１１．５ｇを得た。この材料をフラッシュクロマトグラフィー（２．５％メタノールを含むクロロホルムで溶出）で精製して、紫色の泡のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］カルバメート１０．０７ｇを得た。
【０２０２】
（パートＥ）
３−クロロペルオキシ安息香酸（５７〜８６％、７．５０ｇ）を、パートＤからの材料のジクロロメタン（２５０ｍＬ）溶液に添加した。２．５時間後、追加の３−クロロペルオキシ安息香酸（２５０ｍｇ）を添加し、反応混合物を１．５時間撹拌した。反応混合物を、１％炭酸ナトリウム（４×７５ｍＬ）、水、およびブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、次いで減圧下で濃縮して、紫色の泡としてｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（２−エトキシメチル−５Ｎ−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］カルバメート１０．３２ｇを得た。
【０２０３】
（パートＦ）
濃縮水酸化アンモニウム（２０ｍＬ）を、パートＥからの材料（１０．３２ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に添加した。塩化トルエンスルホニル（５．０２ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を２分かけて少量ずつ添加した。反応混合物を２時間撹拌し、次いで水で希釈した。層を分離した。有機層を、１％炭酸ナトリウム（×３）、水、およびブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルの６×１５ｃｍカラム、１０％ＣＭＡを含むクロロホルムで溶出）で精製して、紫色の泡約８ｇを得た。泡をエタノールに溶解し、活性炭（２ｇ）と合せ、１５分間加熱還流し、ろ過し、次いで減圧下で濃縮して、紫色の泡としてｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（４−アミノ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］カルバメート７．５９ｇを得た。
【０２０４】
（パートＧ）
塩酸のエタノール溶液（４．３Ｍ、１７ｍＬ）を、パートＦからの材料のエタノール（１００ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を９０℃で２時間加熱し、放冷し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）に溶解し、クロロホルム（２×２５ｍＬ）で抽出した。抽出液を廃棄した。水性液を濃縮水酸化アンモニウムで塩基性にし、次いでクロロホルム（４×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサン（約１００ｍＬ）から結晶化させた。固体をろ過して単離し、冷たい２０％酢酸エチルを含むヘキサンで濯ぎ、真空下で乾燥させた。第２晶を得、第１晶と合せて、灰色の結晶性固体として１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン３．８２ｇを得た。
【０２０５】
（パートＨ）
窒素雰囲気下で、１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン（１．５５２ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を０℃に冷却した。トリエチルアミン（１．３８ｍＬ、９．９２ｍｍｏｌ）および塩化シクロヘキシルカルボニル（６６１μＬ、４．９４ｍｍｏｌ）を順次添加した。２日後、反応混合物を冷却し、追加の塩化シクロヘキシルカルボニル（４０μＬ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウムおよびジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離した。有機層を水（×２）およびブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４×１３ｃｍシリカゲルカラム、３％メタノールを含むクロロホルムで溶出）で精製した。精製した材料を、メタノールを用いて酢酸プロピル（８０ｍＬ）を還流する際に溶解し、メタノールを沸騰させ、溶液をゆっくりと放冷した。得られた沈殿物をろ過で単離し、冷酢酸プロピルで濯ぎ、高真空下で７０℃で乾燥させて、無色の結晶性固体としてＮ−［２−（４−アミノ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］シクロヘキサンカルボキサミド１．３７ｇを得た。融点２１０〜２１１℃。Ｃ２３Ｈ３２Ｎ６Ｏ２の理論値：％Ｃ、６５．０７；％Ｈ、７．６０；％Ｎ、１９．８０；実測値：％Ｃ、６４．９３；％Ｈ、７．７６；％Ｎ、１９．９７。
【０２０６】
（パートＩ）
三臭化ホウ素（ジクロロメタンにおいて１Ｍ、１．２４ｍＬ）を、Ｎ−［２−（４−アミノ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］シクロヘキサンカルボキサミド（５００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）冷却（氷浴）懸濁液に滴下した。反応混合物を周囲温度にゆっくりと温め、次いで週末にわたって撹拌した。追加の三臭化ホウ素（１ｍＬ）を添加し、反応混合物を２４時間撹拌した。反応をメタノール（１０ｍＬ）でクエンチし、次いで減圧下で濃縮した。残渣を塩酸（６Ｍ、１５ｍＬ）と合せ、５０℃に加熱し、２時間撹拌した。得られた溶液を周囲温度に冷却し、次いで１０％水酸化ナトリウムで中和（ｐＨ７）した。得られたゴム状沈殿物をクロロホルム（３×１５ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出物をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、次いで減圧下で濃縮して、灰色がかった白色固体を得た。この材料を分取ＨＰＬＣ（ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム、勾配１０〜５０％のＣＭＡを含むクロロホルムで溶出）で精製して、白色固体を得た。固体を温アセトニトリルで粉砕し、放冷し、ろ過で単離し、真空下で乾燥させて、純白の固体としてＮ−［２−（４−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］シクロヘキサンカルボキサミド２３３ｍｇを得た。融点２３０〜２３２℃。
【０２０７】
【化３５】
2008531568.tif 000027
（実施例２）
Ｎ−［２−（４−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］メタンスルホンアミド
【０２０８】
【化３６】
2008531568.tif 000028
（パートＡ）
窒素雰囲気下で、１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン（１．５８８ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を０℃に冷却した。トリエチルアミン（１．４１ｍＬ、１０．１２ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（３９２μＬ、５．０６ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応混合物を周囲温度にゆっくりと一晩温めた。追加の塩化メタンスルホニル（４０μＬ）を添加し、反応混合物を周囲温度でさらに５時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、層を分離した。有機層を水およびブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４×１５ｃｍシリカゲルカラム、勾配５〜７．５％のメタノールを含むクロロホルムで溶出）で精製した。精製した材料をメタノールを用いて酢酸プロピル（８０ｍＬ）を還流する際に溶解し、メタノールを沸騰させ、溶液をゆっくりと放冷した。得られた沈殿物をろ過で単離し、冷酢酸プロピルで濯ぎ、高真空下で７０℃で乾燥させて、無色の針状物としてＮ−［２−（４−アミノ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］メタンスルホンアミド１．３５ｇを得た。融点２０９〜２１０℃。Ｃ１７Ｈ２４Ｎ６Ｏ３Ｓの理論値：％Ｃ、５２．０２；％Ｈ、６．１６；％Ｎ、２１．４１；実測値：％Ｃ、５２．０９；％Ｈ、６．３５；％Ｎ、２１．６０。
【０２０９】
（パートＢ）
三臭化ホウ素（ジクロロメタンにおいて１Ｍ、１．３４ｍＬ）を、Ｎ−［２−（４−アミノ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］メタンスルホンアミド（５００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）冷却（氷浴）懸濁液に滴下した。反応混合物を周囲温度にゆっくりと温め、次いで週末にわたって撹拌した。追加の三臭化ホウ素（１．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を４時間撹拌した。追加の三臭化ホウ素（１．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。反応をメタノール（１５ｍＬ）でクエンチし、次いで減圧下で濃縮した。残渣を塩酸（６Ｍ、１５ｍＬ）と合せ、５０℃に加熱し、２時間撹拌した。得られた溶液を周囲温度に冷却し、次いで１０％水酸化ナトリウムで中和（ｐＨ７）した。得られた沈殿物をろ過で単離し、水で濯いで、白色固体を得た。この材料を分取ＨＰＬＣ（ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム、勾配１０〜５０％のＣＭＡを含むクロロホルムで溶出）で精製して、白色固体を得た。この材料をアセトニトリルから再結晶化させ、真空オーブン内で乾燥させて、白色の結晶性固体としてＮ−［２−（４−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］メタンスルホンアミド１０３ｍｇを得た。融点２６８〜２７１℃。
【０２１０】
【化３７】
2008531568.tif 000029
（実施例３）
Ｎ−｛４−｛４−アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル］ブチル｝メタンスルホンアミド
【０２１１】
【化３８】
2008531568.tif 000030
（パートＡ）
３−メトキシプロピオニルクロリド（２．７ｇ、２２ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛４−［（３−アミノ［１，５］ナフチリジン−４−イル）アミノ］ブチル｝カルバメート（６．７ｇ、２０ｍｍｏｌ、米国特許第６，１９４，４２５号、実施例４２）の無水ピリジン（７５ｍＬ）冷却（氷浴）溶液に滴下した。反応混合物を１２０℃で一晩加熱した。反応を同じスケールで繰り返した。反応混合物を一緒にし、減圧下で濃縮して、赤色オイルとして粗製ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（４−｛（［３−（３−メトキシプロピオニル）アミノ［１，５］ナフチリジン−４−イル］アミノ｝ブチル））カルバメート２８ｇを得た。
【０２１２】
（パートＢ）
パートＡからの粗製材料を、ピリジン（１５０ｍＬ）に溶解した。塩酸ピリジン（２．１ｇ）を添加し、反応混合物を一晩加熱還流させた。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄した。水層をジクロロメタン（×４）で抽出した。一緒にした有機液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨシステム、勾配０〜７％のメタノールを含む１％水酸化アンモニウム含有ジクロロメタンで溶出）で精製して、茶色のガラス状固体としてｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛４−［２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル］ブチル｝カルバメート９．７２ｇを得た。
【０２１３】
（パートＣ）
３−クロロペルオキシ安息香酸（７７％、７．８ｇ）を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛４−［２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル］ブチル｝カルバメート（７ｇ）のジクロロエタン（１００ｍＬ）溶液に一度に添加した。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。濃縮水酸化アンモニウム（１００ｍＬ）を添加し、懸濁液が生じるまで反応混合物を撹拌した。塩化ｐ−トルエンスルホニル（３．６ｇ）を一度に添加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いでジクロロメタンおよびブラインで希釈した。有機層を分離し、ブライン（×２）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ＣＥＬＩＴＥフィルター助剤の層を通してろ過し、次いで減圧下で濃縮して、茶色の固体として粗製ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛４−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル］ブチル｝カルバメート８．８３ｇを得た。
【０２１４】
（パートＤ）
パートＣからの材料を少量のジクロロメタンで希釈し、次いでジオキサン中の塩酸（４Ｍ、１２６ｍＬ）をゆっくりと添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨシステム、勾配０〜７％のメタノールを含む１％水酸化アンモニウム含有ジクロロメタンで溶出）で精製して、粗製１−（４−アミノブチル）−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン８ｇを得た。
【０２１５】
（パートＥ）
トリエチルアミン（３．９ｍＬ）を、パートＤからの材料の一部（１．８ｇ）のピリジン（２０ｍＬ）溶液に添加した。塩化メタンスルホニル（４８５μＬ）を滴下した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、水（２５ｍＬ）でクエンチし、一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いでジクロロメタンで希釈した。有機層をブライン（×２）で洗浄し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨシステム、勾配０〜５％のメタノールを含む１％水酸化アンモニウム含有ジクロロメタンで５分間溶出し、次いで５％で維持）で精製して、Ｎ−｛４−｛４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル］ブチル｝メタンスルホンアミド４００ｍｇを得た。
【０２１６】
（パートＦ）
三臭化ホウ素（ジクロロメタンにおいて１Ｍ、２．５５ｍＬ）を、パートＥからの材料の冷却したジクロロメタン（１０ｍＬ）混合液にゆっくりと添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、塩酸（６Ｍ、５０ｍＬ）と合せ、５０℃で２時間加熱し、減圧下で濃縮した。残渣をアンモニアのメタノール溶液（７Ｍ、約５０ｍＬ）と合せ、次いで再度濃縮した。この手順を３回繰り返した。最終濃縮物からの残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨシステム、勾配０〜１０％のメタノールを含む１％水酸化アンモニウム含有ジクロロメタンで１０分間溶出）で精製した。一緒にした分画を濃縮し、次いで固相抽出カートリッジ上に分配した。カートリッジをアンモニアを含むメタノール（７Ｍ）で溶出した。得られた材料を温アセトニトリルで粉砕し、冷却し、単離し、次いで真空オーブン内で乾燥させて、Ｎ−｛４−｛４−アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル］ブチル｝メタンスルホンアミド１１１ｍｇを得た。融点１９４〜１９５℃。Ｃ１６Ｈ２２Ｎ６Ｏ３Ｓの理論値：％Ｃ、５０．７８；％Ｈ、５．８６；％Ｎ、２２．２１；実測値：％Ｃ、５０．８３；％Ｈ、６．１２；％Ｎ、２１．７０。
【０２１７】
（実施例４）
Ｎ−［２−（４−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エチル］メタンスルホンアミド
【０２１８】
【化３９】
2008531568.tif 000031
（パートＡ）
塩化メトキシアセチル（５．９ｇ、５４ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛２−［（３−アミノ［１，５］ナフチリジン−４−イル）アミノ］エチル｝カルバメート（１５．０ｇ、４９．５ｍｍｏｌ、米国特許第６，１９４，４２５号、実施例８７）の無水ピリジン（１００ｍＬ）冷却（氷浴）溶液に滴下した。液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣＭＳ）による分析が反応の完了を示すまで、反応混合物を加熱還流した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をエタノール（１００ｍＬ）で希釈し、炭酸カリウム溶液（２Ｍ、２００ｍＬ）と合せ、４時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を水とジクロロメタンの間で分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、次いで減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（２−メトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エチル］カルバメート１４ｇを得た。
【０２１９】
（パートＢ）
実施例３のパートＣの方法を使用して、パートＡからの材料を酸化し、次いでアミノ化して、粘着性の琥珀色固体として粗製ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（４−アミノ−２−メトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エチル］カルバメート１７ｇを得た。
【０２２０】
（パートＣ）
パートＢからの材料を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）とメタノール（５ｍＬ）との混合物に溶解した。ジオキサン中の塩酸（４Ｍ、２８ｍＬ）を添加した。さらにジクロロメタンを添加して、撹拌を促進した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、オレンジ色の固体として粗製１−（２−アミノエチル）−２−メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンを得た。
【０２２１】
（パートＤ）
トリエチルアミン（３５．６ｍＬ）を、パートＣからの材料とピリジン（１００ｍＬ）との混合物に添加した。反応混合物を氷浴で冷却し、次いで塩化メタンスルホニル（４．３ｍＬ）を滴下した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。２回さらに塩化メタンスルホニル（０．４３ｍＬ）を添加し、反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を水とジクロロメタンの間で分離した。水層をジクロロメタン（×２）で抽出した。一緒にした有機液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ＣＥＬＩＴＥフィルター助剤の層を通してろ過し、次いで減圧下で濃縮して、Ｎ−［２−（４−アミノ−２−メトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エチル］メタンスルホンアミド１４ｇを得た。
【０２２２】
（パートＥ）
三臭化ホウ素（ジクロロメタンにおいて１Ｍ、７１．４ｍＬ）を、パートＤからの材料のジクロロメタン（５０ｍＬ）冷却（氷浴）混合物にゆっくりと添加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。追加の三臭化ホウ素（０．５当量）を添加し、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、塩酸（６Ｍ、５０ｍＬ）と合せ、５０℃で２時間加熱し、減圧下で濃縮した。残渣をアンモニアのメタノール溶液（７Ｍ、約４０ｍＬ）と合せ、次いで再度濃縮した。この手順を３回繰り返した。最終濃縮物からの残渣を分取ＨＰＬＣ（ＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨシステム、勾配が０〜５％のメタノールを含む１％水酸化アンモニウム含有ジクロロメタンを１０分で上昇させ、２０分維持し、次いで、勾配が６〜１０％のメタノールを含む１％水酸化アンモニウム含有ジクロロメタンを１０分で上昇させ、２０分維持し、最後に、勾配が１１〜２０％のメタノールを含む１％水酸化アンモニウム含有ジクロロメタンを１０分で上昇させ、２０分維持して溶出）で精製して、茶色の固体２．４ｇを得た。この材料の少量を、メタノールを少量含む温アセトニトリルと合せ、冷却し、次いでろ過で単離する。この手順を３回行った。最終単離後、材料をエーテルで濯ぎ、真空オーブン内で乾燥させて、ベージュ色の固体としてＮ−［２−（４−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エチル］メタンスルホンアミド７５ｍｇを得た。融点２３９〜２４２℃。Ｃ１３Ｈ１６Ｎ６Ｏ３Ｓの理論値：％Ｃ、４６．４２；％Ｈ、４．７９；％Ｎ、２４．９８；実測値：％Ｃ、４６．３５；％Ｈ、４．７０；％Ｎ、２４．７０。
【０２２３】
（実施例５）
Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル］エチル｝メタンスルホンアミド
【０２２４】
【化４０】
2008531568.tif 000032
（パートＡ）
実施例４のパートＡの一般的な方法を使用して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛２−［（３−アミノ［１，５］ナフチリジン−４−イル）アミノ］エチル｝カルバメート（１７．０ｇ、５６．１ｍｍｏｌ）を塩化３−メトキシプロピオニル（７．５ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）と反応させて、粗製生成物９．０ｇを得た。ＬＣＭＳによる分析から、その粗製生成物が、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛２−［２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル］エチル｝カルバメートと１−（２−アミノエチル）−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンの約１：１混合物であることが示された。
【０２２５】
（パートＢ）
トリエチルアミン（１３．８ｍＬ）を、パートＡからの材料とジクロロメタン（７０ｍＬ）との混合物に添加した。得られた溶液を氷浴で冷却した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（８．６ｇ）を添加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで水でクエンチした。層を分離した。有機層を炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ＣＥＬＩＴＥフィルター助剤の層を通してろ過し、次いで減圧下で濃縮して、黄褐色の固体としてｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛２−［２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル］エチル｝カルバメート１１ｇを得た。
【０２２６】
（パートＣ）
３−クロロペルオキシ安息香酸（７７％、１３．２ｇ）を、パートＢからの材料（１１ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（５０ｍＬ）溶液に一度に添加した。反応混合物を周囲温度で１．５時間撹拌し、次いでジクロロメタンで希釈し、水酸化アンモニウム水溶液（水２５０ｍＬ中に濃縮水酸化アンモニウム２５ｍＬ）で洗浄した。水層をジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロエタン（１００ｍＬ）に溶解した。濃縮水酸化アンモニウム（７０ｍＬ）を添加し、懸濁液が生じるまで反応混合物を撹拌した。塩化ｐ−トルエンスルホニル（６．２ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を周囲温度で１．５時間撹拌し、次いで炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタン（×３）で抽出した。一緒にした有機液を硫酸マグネシウムで乾燥し、ＣＥＬＩＴＥフィルター助剤を通してろ過し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨシステム、勾配が０〜５％のメタノールを含む１％水酸化アンモニウム含有ジクロロメタンで６分間かけて溶出し、次いで５％で維持）で精製して、オレンジ色の固体としてｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル］エチル｝カルバメート３．５ｇを得た。
【０２２７】
（パートＤ）
塩酸のジオキサン溶液（４Ｍ、５８ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル］エチル｝カルバメート（３ｇ）の少量のジクロロメタン／メタノール溶液に添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、粗製１−（２−アミノエチル）−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン塩酸塩３．７ｇを得た。
【０２２８】
（パートＥ）
実施例４のパートＤの一般的な方法を使用して、パートＤからの材料の一部（１．１ｇ）を塩化メタンスルホニル（３２２μＬ）と反応させて、赤色固体としてＮ−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル］エチル｝メタンスルホンアミド１．０ｇを得た。
【０２２９】
（パートＦ）
三臭化ホウ素（ジクロロメタンにおいて１Ｍ、７ｍＬ）を、パートＥからの材料のジクロロメタン（２５ｍＬ）冷却（氷浴）混合物にゆっくりと添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、塩酸（６Ｍ、５０ｍＬ）と合せ、５０℃で２時間加熱し、減圧下で濃縮した。残渣をアンモニアのメタノール溶液（７Ｍ、約３０ｍＬ）と合せ、次いで再度濃縮した。この手順を３回繰り返した。最終濃縮物からの残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨシステム、勾配が０〜１０％のメタノールを含む１％水酸化アンモニウム含有ジクロロメタンで溶出）で精製した。残渣を温アセトニトリルと合せ、冷却し、アセトニトリルをデカント除去した。この手順を３回行った。材料をろ過で単離し、エーテルで濯ぎ、真空オーブン内で乾燥させて、Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル］エチル｝メタンスルホンアミド９５０ｍｇを得た。融点１３６〜１３８℃。Ｃ１４Ｈ１８Ｎ６Ｏ３Ｓの理論値：％Ｃ、４７．９９；％Ｈ、５．１８；％Ｎ、２３．９８；実測値：％Ｃ、４７．６９；％Ｈ、５．３６；％Ｎ、２３．７７。
【０２３０】
（実施例６）
１−（４−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール
【０２３１】
【化４１】
2008531568.tif 000033
（パートＡ）
窒素雰囲気下で、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（２５．５ｇ、０．２８ｍｏｌ）を、４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン（５４．５ｇ、０．２６ｍｏｌ）のジクロロメタン（１Ｌ）溶液に３０分かけて添加した。水浴を使用して発熱を制御し、反応の温度を２７℃以下に維持した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。得られた沈殿物（収集分（ｃｒｏｐ）１）をろ過によって単離した。ろ液を減圧下で濃縮して、収集分２を得た。２個の収集分を別々に脱イオン水で２時間スラリーにし、次いでろ過で単離した。収集分１：黄色固体としての２−メチル−２−［（３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−イル）アミノ］プロパン−２−オール４０．５３ｇ。収集分２：黄褐色固体。収集分２をジクロロメタンに溶解し、アルミナカラムに充填した。カラムを、初めに１％メタノールを含むジクロロメタンで、次いでアセトンで溶出した。一緒にした溶出液を減圧下で濃縮した。残渣をエタノール（１０ｍＬ／ｇ）から再結晶化させて、２−メチル−１−［（３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−イル）アミノ］プロパン−２−オール６．９５ｇを得た。
【０２３２】
（パートＢ）
Ｐａｒｒ容器に、２−メチル−１−［（３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−イル）アミノ］プロパン−２−オール（４４．１２ｇ、０．１７ｍｏｌ）、５％Ｐｔ／Ｃ（４．４ｇ）、およびイソプロピルアルコール（８９０ｍＬ）を装入した。水素の取り込みが終了するまで、容器を水素圧力（３５ｐｓｉ、２．４×１０５Ｐａ）下に置いた。反応混合物を、フィルター助剤の層を通してろ過した。濾滓を追加のイソプロピルアルコールで濯いだ。ろ液を減圧下で濃縮して、濃厚なオイルとして１−［（３−アミノ［１，５］ナフチリジン−４−イル）アミノ］−２−メチルプロパン−２−オールを得た。
【０２３３】
（パートＣ）
窒素雰囲気下で、塩化エトキシアセチル（１９．１ｇ、０．１５６ｍｏｌ）を、１−［（３−アミノ［１，５］ナフチリジン−４−イル）アミノ］−２−メチルプロパン−２−オール（２８．９５ｇ、０．１２５ｍｏｌ）のピリジン（３００ｍＬ）混合物に１２分かけて添加した。反応混合物を周囲温度で４時間、次いで還流温度で４時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に一晩放冷し、次いで高真空下で濃縮した。残渣を５％炭酸カリウム（２００ｍＬ）に溶解し、次いでジクロロメタン（２００ｍＬ）で抽出した。抽出物をろ過して、いくらかの不溶性材料を除去し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、次いで高真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解し、アルミナのショートカラムを通して溶出させた。溶出液を減圧下で濃縮し、空気乾燥させて、１−（２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール３１．９ｇを得た。
【０２３４】
（パートＤ）
１−（２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（２９．９４ｇ、８３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３００ｍＬ）溶液が入ったフラスコを、アルミニウムフォイルで覆った。３−クロロペルオキシ安息香酸（５０％、２８．６５ｇ）を５０分かけて分割して添加した。反応混合物をさらに４０分間撹拌し、次いで５％炭酸カリウム水溶液で希釈し、撹拌した。有機層を分離し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、次いで減圧下で濃縮して、黄色のペーストを得た。この材料をエーテル（１００ｍＬ）と合せ、一晩撹拌した。得られた固体をろ過で単離して、１−（２−エトキシメチル−５−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール１１．８４ｇを得た。炭酸カリウム水層を部分的に濃縮し、追加の炭酸カリウムで飽和させ、次いでジクロロメタンで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、次いで減圧下で濃縮して、暗色のオイル１５．２３ｇを得た。オイルをエーテル（１００ｍＬ）と合せ、一晩撹拌した。得られた固体をろ過で単離して、１−（２−エトキシメチル−５−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール１１．５１ｇを得た。
【０２３５】
（パートＥ）
濃縮水酸化アンモニウム（２４１ｍＬ）を、１−（２−エトキシメチル−５−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（２３．３５ｇ、７４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３００ｍＬ）溶液に添加した。塩化ｐ−トルエンスルホニル（１５．５２ｇ、８１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を、急速に撹拌しながら２５分かけて添加した。反応混合物を一晩撹拌した。濃縮水酸化アンモニウム（２５ｍＬ）、および塩化ｐ−トルエンスルホニル（２ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を添加し、反応混合物を５時間撹拌した。有機相を分離し、炭酸カリウム（１６ｇ）の水（３００ｍＬ）溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物３０．１７ｇを得た。この材料をアセトニトリル（３００ｍＬ）と合せ、撹拌し、加熱還流し、次いで撹拌しながら周囲温度に放冷した。得られた固体をろ過で単離し、次いで真空下で７５℃で乾燥させて、固体１４．４ｇを得た。この材料を酢酸エチル（１７．５ｍＬ／ｇ）から再結晶化させ、ろ過で単離し、次いで真空下で７５℃で２２時間乾燥させて、灰色がかった白色固体として１−（４−アミノ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール１２．２９ｇを得た。融点１５７〜１５９℃。Ｃ１６Ｈ２１Ｎ５Ｏ２の理論値：％Ｃ、６０．９４；％Ｈ、６．７１；％Ｎ、２２．２１；実測値：％Ｃ、６１．０６；％Ｈ、６．６７；％Ｎ、２２．３７。
【０２３６】
（パートＦ）
三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液（１Ｍ、１１．８ｍＬ）を、１−（４−アミノ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール臭化水素酸塩（１．２４ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）冷却（０℃）懸濁液に添加した。反応混合物を撹拌しながら周囲温度になるまで１６時間放置した。メタノール（１５ｍＬ）および塩酸（６Ｎ、１０ｍＬ）を添加し、反応混合物を２．５時間加熱還流した。反応混合物を水酸化ナトリウムで塩基性にし、層を分離した。水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出物を水およびブラインで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、白色固体を得た。この材料を酢酸エチルから結晶化させ、次いで真空下で９５℃で１６時間乾燥させて、白色粉末として１−（４−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール０．５５ｇを得た。融点２３５〜２３７℃。Ｃ１４Ｈ１７Ｎ５Ｏ２の理論値：％Ｃ、５８．５２；％Ｈ、５．９６；％Ｎ、２４．３７；実測値：％Ｃ、５８．４０；％Ｈ、５．８２；％Ｎ、２４．４５。
【０２３７】
（実施例７）
１−［４−アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール
【０２３８】
【化４２】
2008531568.tif 000034
（パートＡ）
オルトギ酸トリエチル（１０ｍＬ、６０．１ｍｍｏｌ）と２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキサン−４，６−ジオン（４０．９ｇ、０．２３ｍｏｌ）（メルドラム酸）との混合物を、９２℃で９０分間加熱し、次いで１時間かけて７０℃に冷却した。反応温度を６０〜７０℃の間で維持しながら、３−アミノ−５−ブロモピリジン（４０．９ｇ、０．２０ｍｏｌ）をエタノール洗浄液（ｒｉｎｓｅ）と共に１０分かけてゆっくりと添加した。次いで、反応物をさらに２０分間加熱し、室温に放冷した。反応混合物をろ過し、エタノール（１５０ｍＬ）で洗浄して、黄褐色の固体を得た。その固体を真空下で２時間乾燥させて、淡黄色の結晶性固体として５−｛［（５−ブロモピリジン−３−イル）イミノ］メチル｝−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン５９．１４ｇを得た。融点２００〜２０２℃。
【０２３９】
（パートＢ）
５−｛［（５−ブロモピリジン−３−イル）イミノ］メチル｝−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（５９ｇ、０．１８ｍｏｌ）を、２３５〜２３８℃でＤＯＷＴＨＥＲＭ  Ａ熱媒液（２０００ｍＬ）に５分かけてゆっくりと添加した。添加後、反応をさらに５分間維持し、次いで４０℃に放冷した。生じた茶色の沈殿物をろ過し、ヘキサン（１５０ｍＬ）で洗浄した。茶色の固体をエタノール／水混合液（９０：１０、１５００ｍＬ）に懸濁させ、３０分間沸騰加熱し、ろ過で単離し、エタノール（２００ｍＬ）で洗浄して、暗褐色粉末として７−ブロモ［１，５］ナフチリジン−４−オール３０．８ｇを得た。
【０２４０】
（パートＣ）
７−ブロモ［１，５］ナフチリジン−４−オール（３３ｇ、０．１４７ｍｏｌ）と発煙硝酸（３５０ｍＬ）との混合物を、３時間加熱還流した（反応容器の内部温度９０℃）。反応混合物を５０℃に冷却し、氷１Ｌ超を注ぎ、５０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ２〜３に中和した。得られた沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空で３日間乾燥させて、黄色の結晶性固体として７−ブロモ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−オール２５．１ｇを得た。
【０２４１】
（パートＤ）
オキシ塩化リン（１６．７６ｇ、１０．１９ｍＬ、１０９．３ｍｍｏｌ）を、７−ブロモ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−オール（２１．０９ｇ、７８．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）（ＤＭＦ）懸濁液に周囲温度でゆっくりと滴下し、一晩維持した。次いで、反応混合物を、撹拌しながら氷水（４００ｍＬ）に添加した。生じた固体沈殿物を、減圧ろ過で単離し、水で洗浄した。材料を高真空下で周囲温度で一晩乾燥させて、黄褐色の固体として７−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン２０．７９ｇを得た。
【０２４２】
（パートＥ）
トリエチルアミン（３５．９５ｍＬ、２５７．９ｍｍｏｌ）を、７−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン（４９．６ｇ、１７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５００ｍＬ）懸濁液に添加した。１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（１６．８６ｇ、１８９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を水で粉砕し、１時間撹拌した。沈殿した固体をろ過で単離し、水で洗浄し、乾燥させた。この材料をジエチルエーテル（４００ｍＬ）に懸濁させ、超音波処理し、ろ過で単離し、次いで真空オーブン内で４０℃で１６時間乾燥させて、黄色固体として１−［（７−ブロモ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−イル）アミノ］−２−メチルプロパン−２−オール５８．１ｇを得た。融点１８９〜１９０℃。
【０２４３】
（パートＦ）
Ｐａｒｒ容器に、５％Ｐｔ／Ｃ（５．８ｇ）、および１−［（７−ブロモ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−イル）アミノ］−２−メチルプロパン−２−オール（５８．００ｇ）のアセトニトリル（８００ｍＬ）とメタノール（４００ｍＬ）との懸濁液を装入した。容器を水素圧力（３０  ｐｓｉ、２．１×１０５Ｐａ）下に８時間置いた。反応混合物をＣＥＬＩＴＥフィルター助剤の層を通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、黄色の泡として１−［（３−アミノ−７−ブロモ［１，５］ナフチリジン−４−イル）アミノ］−２−メチルプロパン−２−オール５２．７０ｇを得た。
【０２４４】
（パートＧ）
塩化３−メトキシプロピオニル（２４．９０ｇ、２０３ｍｍｏｌ）を、１−［（３−アミノ−７−ブロモ［１，５］ナフチリジン−４−イル）アミノ］−２−メチルプロパン−２−オール（５２．７０ｇ、１６９ｍｍｏｌ）とクロロホルム（１００ｍＬ）とアセトニトリル（５３０ｍＬ）との混合物に５分かけて添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。沈殿した固体をろ過で単離し、アセトニトリルで十分に洗浄し、次いで乾燥させて、茶色固体としてＮ−｛７−ブロモ−４−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］［１，５］ナフチリジン−３−イル｝−３−メトキシプロピオナミド塩酸塩６０．１０ｇを得た。融点２０６〜２０８℃。
【０２４５】
（パートＨ）
Ｎ−｛７−ブロモ−４−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］［１，５］ナフチリジン−３−イル｝−３−メトキシプロピオナミド塩酸塩（６０．００ｇ、１３８ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（６０ｇ）と水（３００ｍＬ）とエタノール（９００ｍＬ）との混合物を、１６時間加熱還流し、次いで減圧下で濃縮した。沈殿した固体をろ過で単離し、水およびメタノールで順次洗浄し、乾燥させて、茶色固体を得た。この材料をクロロホルム／メタノールの３／１混合液に溶解し、活性炭で脱色して、白色固体として１−［７−ブロモ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール３８．５ｇを得た。融点１２５℃。Ｃ１６Ｈ１９ＢｒＮ４Ｏ２の理論値：％Ｃ、５０．６７；％Ｈ、５．０５；％Ｎ、１４．７７；実測値：％Ｃ、５０．８６；％Ｈ、４．９４；％Ｎ、１５．０１。
【０２４６】
（パートＩ）
３−クロロペルオキシ安息香酸（７５％、３４．７７ｇ、１５１ｍｍｏｌ）を、１−［７−ブロモ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール（３８．２ｇ、１０１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４５０ｍＬ）溶液に添加し、反応混合物を３時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、４％炭酸ナトリウム水溶液（２×１５０ｍＬ）およびブライン（１×１５０ｍＬ）で順次洗浄し、減圧下で濃縮して、Ｎ−オキシド誘導体を得た。このＮ−オキシド誘導体をジクロロメタン（４５０ｍＬ）および濃縮水酸化アンモニウム（２００ｍＬ）と合せ、混合物を氷浴中で冷却した。塩化ｐ−トルエンスルホニル（２４ｇ）を分割して添加した。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈した。懸濁した固体をろ過で単離し、水で洗浄し、乾燥させて、灰色がかった白色固体として１−［４−アミノ−７−ブロモ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール７．６０ｇを得た。融点２１０〜２１１℃。Ｃ１６Ｈ２０ＢｒＮ５Ｏ２の理論値：％Ｃ、４８．７４；％Ｈ、５．１１；％Ｎ、１７．７６；実測値：％Ｃ、４８．６３；％Ｈ、５．１０；％Ｎ、１７．８０。
【０２４７】
（パートＪ）
Ｐａｒｒ容器に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．６ｇ）、および１−［４−アミノ−７−ブロモ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール（４．０ｇ）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）とメタノール（５０ｍＬ）との懸濁液を装入した。容器を水素圧力（５０ｐｓｉ、３．４×１０５Ｐａ）下に３時間置いた。反応混合物をクロロホルム／メタノール１／１（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＥＬＩＴＥフィルター助剤の層を通してろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリルで粉砕して、白色粉末として１−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール臭化水素酸塩３．５５ｇを得た。融点２３４〜２３５℃。Ｃ１６Ｈ２２ＢｒＮ５Ｏ２の理論値：％Ｃ、４８．４９；％Ｈ、５．６０；％Ｎ、１７．６７；実測値：％Ｃ、４８．６４；％Ｈ、５．６９；％Ｎ、１７．６２。
【０２４８】
（パートＫ）
三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液（１Ｍ、２２．７１ｍＬ）を、１−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール臭化水素酸塩（３．００ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）冷却（０℃）懸濁液に添加した。反応混合物を撹拌しながら周囲温度になるまで１６時間放置した。メタノール（３０ｍＬ）および塩酸（６Ｎ、３０ｍＬ）を添加し、反応混合物を２．５時間加熱還流した。反応混合物を水酸化ナトリウムで塩基性にし、層を分離した。水層をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。抽出物を水およびブラインで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、ピンク色の固体を得た。この材料をアセトニトリルから結晶化させて、１−［４−アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール０．６８ｇを得た。水層を水とブラインの洗浄液と合せ、一晩放置した。沈殿物をろ過で単離し、水で洗浄し、真空下で９５℃で３時間乾燥させて、ピンク色の結晶性固体として１−［４−アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール１．１６ｇを得た。融点１９４〜１９５℃。Ｃ１５Ｈ１９Ｎ５Ｏ２の理論値：％Ｃ、５９．７９；％Ｈ、６．３６；％Ｎ、２３．２４；実測値：％Ｃ、５９．５１；％Ｈ、６．５９；％Ｎ、２３．３４。
【０２４９】
（実施例８〜１３）
Ｎ−［２−（４−アミノ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］−２−メチルプロピオナミドの調製
【０２５０】
【化４３】
2008531568.tif 000035
トリエチルアミン（５５６μＬ、４．００ｍｍｏｌ）および塩化イソブチリル（２３０μＬ、２．２０ｍｍｏｌ）を、１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン（６２８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）冷却（０℃）溶液に順次添加した。反応混合物を一晩放置してゆっくりと周囲温度に温めた。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水およびブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、次いで減圧下で琥珀色の泡に濃縮した。この材料を温酢酸プロピル（１０ｍＬ）に溶解し、次いで一晩放冷した。ヘキサンを添加し、ここでは濁っている溶液を透明になるまで加熱し、次いで結晶が生じるまで静置した。溶媒をピペットで除去した。結晶を冷酢酸プロピル／ヘキサンで濯ぎ、次いで高真空下で７０℃で乾燥させて、灰色がかった白色の結晶性固体としてＮ−［２−（４−アミノ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］−２−メチルプロピオナミド４６４ｍｇを得た。融点１５４．５〜１５５．５℃。Ｃ２０Ｈ２８Ｎ６Ｏ２の理論値：％Ｃ、６２．４８；％Ｈ、７．３４；％Ｎ、２１．８６；実測値：％Ｃ、６２．１４；％Ｈ、７．６２；％Ｎ、２１．７１。
【０２５１】
１−［２−（４−アミノ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］−３−（１−メチルエチル）尿素の調製
【０２５２】
【化４４】
2008531568.tif 000036
窒素雰囲気下で、イソシアン酸イソプロピル（２０６μＬ、２．１０ｍｍｏｌ）を、１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン（６２８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）冷却（０℃）溶液に添加した。反応混合物を一晩放置してゆっくりと周囲温度に温めた。得られた沈殿物をろ過で単離し、次いで真空下で７０℃で乾燥させて、白色粉末として１−［２−（４−アミノ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］−３−（１−メチルエチル）尿素６６９ｍｇを得た。融点１７２．５〜１７３．５℃。Ｃ２０Ｈ２９Ｎ７Ｏ２の理論値：％Ｃ、６０．１３；％Ｈ、７．３２；％Ｎ、２４．５４；実測値：％Ｃ、５９．８８；％Ｈ、７．５５；％Ｎ、２４．５１。
【０２５３】
三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液（１Ｍ、約４当量）を、式Ｘａの化合物（２５ｍｇ、１当量）のジクロロメタン（１ｍＬ）冷却（０℃）溶液が入った管に添加した。管をボルテックスし、０℃で０．５時間維持し、次いで周囲温度で一晩振盪した。反応混合物をメタノール（１ｍＬ）および塩酸（６Ｎ、５００μＬ）で希釈し、ボルテックスし、次いで、溶媒を真空遠心分離によって除去した。化合物を、Ｗａｔｅｒｓ  ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ自動精製システムを使用して分取高速液体クロマトグラフィー（分取ＨＰＬＣ）で精製した。分取ＨＰＬＣ分画をＷａｔｅｒｓ  ＬＣ／ＴＯＦ−ＭＳを使用して分析し、適切な分画を遠心分離蒸発させて、所望化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。逆相分取液体クロマトグラフィーを、５〜９５％Ｂの非線形勾配溶出法で行った。ここでは、Ａは、０．０５％トリフルオロ酢酸／水であり、Ｂは、０．０５％トリフルオロ酢酸／アセトニトリルである。分画を質量選択トリガー（ｍａｓｓ−ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｔｒｉｇｇｅｒ）で収集した。表１は、出発材料の構造、得られた化合物の構造、および単離したトリフルオロ酢酸塩の観測した正確な質量を示している。
【０２５４】
【表１】
2008531568.tif 000037
（実施例１４）
［４−アミノ−１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−イル］−メタノール
【０２５５】
【化４５】
2008531568.tif 000038
（パートＡ）
ＴＨＦ１５０ｍＬに溶解させた１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（２３．４ｇ、２６３ｍｍｏｌ）の溶液を、１．８ＭのＮａＯＨ水溶液１５０ｍＬで処理し、混合物を氷浴に配置した。次いで、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（５７．３ｇ、２６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を、４５分かけて滴下した。反応混合物を一晩放置して周囲温度に温めた。ＴＨＦを減圧下で除去して、残りの水溶液を、ｐＨが３に達するまで１ＭのＨ２ＳＯ４で処理した。混合物をＥｔＯＡｃ２００ｍＬで抽出した。有機部分をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、放置すると、固化した無色のシロップとしてｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルカルバメート（５０．４ｇ）が得られた。
【０２５６】
（パートＢ）
無水ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）に溶解させたｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルカルバメート（７．８１ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、Ｎ２雰囲気下で−７８℃に冷却した。反応混合物を三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）（６．２ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）で処理し、一晩放置して周囲温度に温めた。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理し、層を分離した。有機部分を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、Ｈ２Ｏ、およびブラインで連続して洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、放置すると、固化した琥珀色オイルとしてｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロ−２−メチルプロピルカルバメート６．２７ｇが得られた。
【０２５７】
（パートＣ）
ｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロ−２−メチルプロピルカルバメート（６．２７ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）を、３．０ＭのＨＣｌを含むエタノール４５ｍＬで処理し、混合物を９０℃に２時間加熱した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して、白色固体として２−フルオロ−２−メチルプロパン−１−アミン塩酸塩４．０２ｇを得た。
【０２５８】
（パートＤ）
２−フルオロ−２−メチルプロパン−１−アミン塩酸塩（４．０２ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）を、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）に溶解した。次いで、トリエチルアミン（１３．１ｍＬ、９４．２ｍｍｏｌ）および４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン（６．５６ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をＮ２下で２日間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して、暗黄色の固体を得た。固体をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で処理し、混合物を急速に撹拌しながら加熱還流した。混合物を冷却し、黄色の固体をろ過で分離した。材料をＨ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させて、黄色粉末としてＮ−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミン（８．３６ｇ）を得た。
【０２５９】
（パートＥ）
アセトニトリル８０ｍＬに溶解させたＮ−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミン（２．６４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液を耐圧瓶に入れた。次いで、炭素担持白金（５％、５００ｍｇ）を添加し、反応混合物を５０ＰＳＩ（３．４×１０５Ｐａ）でＨ２下で振盪した。５時間後、反応混合物をＣＥＬＩＴＥフィルター剤のパッドを通してろ過した。パッドをアセトニトリルで濯ぎ、一緒にしたろ液を減圧下で濃縮して、茶色の泡としてＮ４−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミン２．１２ｇを得た。
【０２６０】
（パートＦ）
Ｎ４−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミン（２．１２ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（９０ｍＬ）に溶解し、撹拌溶液をＮ２下で０℃に冷却した。次いで、トリエチルアミン（１．３９ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）および塩化アセトキシアセチル（１．０７ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた材料をエタノール９０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン５ｍＬで処理した。混合物を４日間加熱還流した。次いで、反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮して、紫色の固体を得た。紫色の固体をＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）とＨ２Ｏ（７５ｍＬ）の間で分離した。層を分離し、水性部分をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機部分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、紫色の固体を得た。得られた材料をメタノール５０ｍＬに溶解し、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液１ｍＬで処理した。１時間後、混合物を３．５％ＮａＨ２ＰＯ４溶液で処理し、メタノールを減圧下で蒸発させて除去した。茶色の固体が水溶液から沈殿し、ろ過で分離した。茶色の固体をＨ２Ｏで濯ぎ、次いで乾燥させて、［１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−イル］メタノール１．８１ｇを得た。
【０２６１】
（パートＧ）
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解させた［１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−イル］メタノール（１．５３ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（１．５５ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）、無水酢酸（６６３μＬ、６．７０ｍｍｏｌ）、および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）１０ｍｇで処理した。２時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理し、層を分離した。有機部分を、３．５％ＮａＨ２ＰＯ４溶液、Ｈ２Ｏ、およびブラインで連続して洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０〜６０％アセトン／ヘキサン）によって、灰色がかった白色粉末として［１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−イル］メチル酢酸塩１．５９ｇが得られた。
【０２６２】
（パートＨ）
［１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−イル］メチル酢酸塩（１．５９ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解し、３−クロロペルオキシ安息香酸（１．５２ｇ、純度５７〜８６％）で処理した。２時間撹拌した後、反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）および５％Ｎａ２ＣＯ３溶液（２０ｍＬ）で処理し、層を分離した。有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、灰色がかった白色固体として［１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−イル］メチル酢酸塩１．６７ｇを得た。
【０２６３】
（パートＩ）
［１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−イル］メチル酢酸塩（１．６７ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解し、濃縮ＮＨ４ＯＨ水溶液５ｍＬで処理した。混合物を急速に撹拌し、次いで塩化ｐ−トルエンスルホニル（１．０５ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）を注意深く添加した。急速な撹拌を１時間継続した。次いで、反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で処理した。層を分離し、有機部分を５％Ｎａ２ＣＯ３溶液、Ｈ２Ｏ、およびブラインで連続して洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２．５％メタノール／ＣＨＣｌ３）によって、淡黄色固体として［４−アミノ−１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−イル］メチル酢酸塩１．１３ｇが得られた。
【０２６４】
（パートＪ）
メタノール１０ｍＬに溶解させた［４−アミノ−１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−イル］メチル酢酸塩（１．１３ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）の溶液を、メタノール中のアンモニアの７％溶液１０ｍＬで処理した。混合物を２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた固体をＨ２Ｏで処理し、混合物を１５分間加熱還流した。混合物を冷却し、得られた淡黄色固体をろ過で分離した。次いで、淡黄色固体をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で処理し、混合物を急速に数分間撹拌した。混合物をろ過し、得られた白色固体を冷ＣＨ２Ｃｌ２で数回洗浄し、吸引乾燥させた。エタノール／Ｈ２Ｏから結晶化させると、綿毛のようなクリーム色の結晶として［４−アミノ−１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−イル］メタノール４７７ｍｇが得られた。融点２４０〜２４１℃。
【０２６５】
【化４６】
2008531568.tif 000039
（実施例１５）
２−［４−アミノ−１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−イル｝エタノール
【０２６６】
【化４７】
2008531568.tif 000040
（パートＡ）
Ｎ４−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミン（２．３４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）に溶解し、撹拌した溶液をＮ２下で０℃に冷却した。次いで、トリエチルアミン（２．７８ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）、およびＬｉ、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、第４２巻、７０６〜７２１頁の方法で調製した塩化３−（ベンジルオキシ）プロパノイル（２．１３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた材料をエタノール８０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン５ｍＬと合せ、混合物を４日間加熱還流した。次いで、反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）とＨ２Ｏ（７５ｍＬ）の間で分離した。層を分離し、有機部分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、固体を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１〜２％ＣＭＡ／ＣＨＣｌ３）によって、非環式アミド（３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−｛４−［（２−フルオロ−２−メチルプロピル）アミノ］［１，５］ナフチリジン−３−イル｝プロパンアミド）０．８３ｇおよび所望の２−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンが得られた。所望の材料をさらにクロマトグラフィー（１０％メタノール／ＣＨＣｌ３）にかけると、淡いオレンジ色のシロップ１．３９ｇが得られた。単離したアミドを、７％アンモニアを含むメタノール１０ｍＬに材料を溶解させることによって所望のイミダゾールに転換した。混合物をステンレス鋼圧力容器に入れ、この容器を密閉し、一晩１５０℃に加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２％ＣＭＡ／ＣＨＣｌ３）によって、所望の生成物０．５０ｇが得られ、それを次の反応の第１バッチの材料と合せた。
【０２６７】
（パートＢ）
２−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン（１．８９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解し、３−クロロペルオキシ安息香酸（１．５０ｇ、純度５７〜８６％）で処理した。２時間撹拌した後、反応混合物を２％Ｎａ２ＣＯ３溶液５０ｍＬで処理し、層を分離した。水性部分を追加のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を、２％Ｎａ２ＣＯ３、Ｈ２Ｏ、およびブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、灰色がかった白色固体として２−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン５−酸化物１．９７ｇを得た。
【０２６８】
（パートＣ）
２−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン５−酸化物（１．９７ｇ、５．００ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解させ、濃縮ＮＨ４ＯＨ水溶液５ｍＬで処理した。混合物を急速に撹拌し、次いで塩化ｐ−トルエンスルホニル（１．００ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）を注意深く添加した。急速な撹拌を１時間継続した。次いで、反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で処理した。層を分離し、有機部分を、５％Ｎａ２ＣＯ３溶液、Ｈ２Ｏ、およびブラインで連続して洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％ＣＭＡ／ＣＨＣｌ３）によって、黄色固体として２−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン０．９０ｇが得られた。
【０２６９】
（パートＤ）
メタノール２０ｍＬに溶解させた２−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン（０．７８ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の溶液は、１０％炭素担持パラジウム（２００ｍｇ）、および３ＭのＨＣｌを含むエタノール０．６８ｍＬで処理した。混合物を、５０ＰＳＩ（３．４×１０５Ｐａ）でＨ２下で一晩振盪した。追加の１０％炭素担持パラジウム（２００ｍｇ）および３ＭのＨＣｌを含むエタノール（０．３３ｍＬ）を添加し、振盪を２４時間継続した。反応混合物をＣＥＬＩＴＥフィルター剤のパッドを通してろ過した。パッドをメタノールで濯ぎ、一緒にしたろ液を減圧下で濃縮した。得られた材料を、Ｈ２Ｏ２０ｍＬおよび濃縮ＮＨ４ＯＨ溶液２ｍＬで処理し、ＣＨＣｌ３（３×２５ｍＬ）に抽出した。一緒にした有機層を減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１５〜３０％ＣＭＡ／ＣＨＣｌ３）によって、白色粉末が得られた。エタノール／Ｈ２Ｏから結晶化させると、白色の針状物として２−［４−アミノ−１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−イル］エタノール２７６ｍｇが得られた。融点２２４〜２２５℃。
【０２７０】
【化４８】
2008531568.tif 000041
（実施例１６〜５６）
（パートＡ）
１−（２−アミノエチル）−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン（５７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１当量、塩化メトキシアセチルの代わりに塩化メトキシプロピオニルを使用して、実施例４の一般的な方法に従って調製）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８７μＬ）とのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）溶液を、以下の表からの試薬（１．１当量）が入った管に添加した。反応混合物を一晩ボルテックスし、反応物を水（２滴）でクエンチし、溶媒を真空遠心分離で除去した。反応混合物を、以下の手順に従って固体指示型液−液抽出で精製した。サンプルをクロロホルム（１ｍＬ）に溶解し、次いで、２Ｍの炭酸ナトリウム溶液（６００μＬ）と共に約２０分間平衡にした珪藻土上に充填した。１０分後、クロロホルム（５００μＬ）を添加して、珪藻土からの生成物を収集プレートのウェル中に溶出させた。さらに１０分後、クロロホルム（５００μＬ）を追加してプロセスを繰り返した。次いで、溶媒を真空遠心分離で除去した。
【０２７１】
（パートＢ）
パートＡからの材料をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。三臭化ホウ素（ジクロロメタンにおいて１Ｍ、４００μＬ）を添加し、反応混合物を一晩ボルテックスした。メタノール（１ｍＬ）および６Ｎ塩酸（５００μＬ）を添加し、反応混合物を１５分間ボルテックスした。溶媒を真空除去した。化合物を、実施例８〜１３に記載されるように精製した。以下の表は、各実施例に使用した試薬、得られた化合物の構造、および単離したトリフルオロ酢酸塩の観測した正確な質量を示している。
【０２７２】
【化４９】
2008531568.tif 000042
【０２７３】
【化５０】
2008531568.tif 000043
【０２７４】
【化５１】
2008531568.tif 000044
【０２７５】
【化５２】
2008531568.tif 000045
【０２７６】
【化５３】
2008531568.tif 000046
（実施例５７〜９５）
下記の表の化合物を、１−（２−アミノエチル）−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンの代わりに１−（２−アミノエチル）−２−メトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンを使用して、実施例１６〜５６に記載した方法に従って調製し、精製した。以下の表は、各実施例に使用した試薬、得られた化合物の構造、および単離したトリフルオロ酢酸塩の観測した正確な質量を示している。
【０２７７】
【化５４】
2008531568.tif 000047
【０２７８】
【化５５】
2008531568.tif 000048
【０２７９】
【化５６】
2008531568.tif 000049
【０２８０】
【化５７】
2008531568.tif 000050
【０２８１】
【化５８】
2008531568.tif 000051
（実施例９６）
［４−アミノ−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−イル］メタノール
【０２８２】
【化５９】
2008531568.tif 000052
２−（エトキシメチル）−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン（２．０ｇ、６．６９ｍｍｏｌ、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オールの代わりに２−メチルプロパン−１−アミンを使用して、実施例６の一般的な方法に従って調製）のジクロロメタン（５０ｍＬ）冷却溶液（氷浴）に、三臭化ホウ素（２０ｍＬ、ジクロロメタンにおいて１Ｍの溶液）を添加した。混合物は淡い紫色を呈し、周囲温度で４４時間撹拌した。反応をメタノール（２０ｍＬ）および塩酸水溶液（６Ｎ、１０ｍＬ）でクエンチした。４時間撹拌した後、水酸化ナトリウム水溶液（５０％）を添加してｐＨを１０に調整した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）を撹拌しながら添加し、層を分離した。水性分画をクロロホルム（２×２５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機分画を濃縮して、白色粉末として［４−アミノ−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−イル］メタノール１．４ｇを得た。融点２２６〜２２８℃。
【０２８３】
【化６０】
2008531568.tif 000053
（代表的な化合物）
実施例において前述した化合物のいくつかを含めたある代表的な化合物は、次式Ｉｂならびに以下の置換基ｎおよびＲ１を有するものであり、表の各列は、式Ｉｂに適合して、本発明の特定の実施形態を表している。
【０２８４】
【化６１】
2008531568.tif 000054
【０２８５】
【化６２】
2008531568.tif 000055
（ヒト細胞におけるサイトカイン誘発）
インビトロでのヒト血液細胞系を、サイトカイン誘発を評価するのに使用する。活性は、Ｔｅｓｔｅｒｍａｎらの「Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  Ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ  ａｎｄ  Ｓ−２７６０９」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、第５８巻、３６５〜３７２頁（１９９５年９月）に記載されるような培地に分泌されたインターフェロン（α）および腫瘍壊死因子（α）（それぞれＩＦＮ−αおよびＴＮＦ−α）の測定に基づく。
【０２８６】
（培養用の血液細胞調製）
健常人ドナーからの全血を、静脈穿刺によってＥＤＴＡを含むバキュテイナー管またはシリンジ中に採取する。末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、ＨＩＳＴＯＰＡＱＵＥ−１０７７（Ｓｉｇｍａ、セントルイス、ミズーリ州）またはＦｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ  Ｐｌｕｓ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、ピスカタウェイ、ニュージャージー州）を使用して、密度勾配遠心分離によって全血から分離する。血液を、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ＤＰＢＳ）またはハンクス液（ＨＢＳＳ）で１：１に希釈する。あるいは、全血を、密度勾配用培地を含むＡｃｃｕｓｐｉｎ（Ｓｉｇｍａ）またはＬｅｕｃｏＳｅｐ（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，  Ｉｎｃ．、ロングウッド、フロリダ州）の遠心分離フリット管に入れる。ＰＢＭＣ層を採取し、ＤＰＢＳまたはＨＢＳＳで２回洗浄し、ＲＰＭＩ完全培地において４×１０６細胞／ｍＬで再懸濁させる。ＰＢＭＣ懸濁液を、試験化合物を含むＲＰＭＩ完全培地が等量入った９６ウェル平底無菌組織培養プレートに添加する。
【０２８７】
（化合物調製）
化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で可溶化する。ＤＭＳＯの濃度は、培養ウェルに添加する際、最終濃度である１％を超えるべきではない。化合物は、一般に３０〜０．０１４μＭの範囲の濃度で試験する。対照には、培地のみを有する細胞サンプル、ＤＭＳＯのみ（化合物なし）を有する細胞サンプル、および標準化合物を有する細胞サンプルが含まれる。
【０２８８】
（インキュベーション）
試験化合物の溶液を、ＲＰＭＩ完全培地を含む第１ウェルに６０μＭで添加し、連続３倍希釈をウェル中で作製する。次いで、ＰＢＭＣ懸濁液を、試験化合物の濃度を所望の範囲（通常３０〜０．０１４μＭ）にして、各ウェルに等量で添加する。ＰＢＭＣ懸濁液の最終濃度は、２×１０６細胞／ｍＬである。プレートを無菌のプラスチック蓋で覆い、優しく混合し、次いで５％二酸化炭素雰囲気において３７℃で１８〜２４時間インキュベートした。
【０２８９】
（分離）
インキュベーション後、プレートを１０００ｒｐｍ（約２００ｘｇ）で４℃で１０分間遠心分離機にかける。細胞を含まない培養上清を除去し、無菌のポリプロピレン管に移す。分析までサンプルを−３０〜−７０℃に維持する。サンプルを、ＩＦＮ−αはＥＬＩＳＡで、ＴＮＦ−αはＩＧＥＮ／ＢｉｏＶｅｒｉｓアッセイで分析する。
【０２９０】
（インターフェロン（α）および腫瘍壊死因子（α）分析）
ＩＦＮ−α濃度は、ＰＢＬ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、ピスカタウェイ、ニュージャージー州のヒトマルチサブタイプ比色定量サンドイッチＥＬＩＳＡ（カタログ番号４１１０５）で決定される。結果は、ｐｇ／ｍＬで示される。
【０２９１】
ＴＮＦ−α濃度は、ＯＲＩＧＥＮ  Ｍシリーズイムノアッセイで決定され、以前はＩＧＥＮ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、ゲーサーズバーグ、メリーランド州として知られるＢｉｏＶｅｒｉｓ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎのＩＧＥＮ  Ｍ−８アナライザーで読み取られる。イムノアッセイは、Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、カマリロ、カリフォルニア州のヒトＴＮＦ−αキャプチャーと検出抗体のペア（カタログ番号ＡＨＣ３４１９およびＡＨＣ３７１２）を使用する。結果は、ｐｇ／ｍＬで示される。
【０２９２】
（アッセイデータおよび分析）
全体として、アッセイのデータ出力は、化合物濃度（Ｘ軸）の関数としてのＴＮＦ−αおよびＩＦＮ−αの濃度値（Ｙ軸）からなる。
【０２９３】
データの分析には２段階ある。第１に、平均ＤＭＳＯ（ＤＭＳＯ対照ウェル）または実験バックグラウンド（通常、ＩＦＮ−αでは２０ｐｇ／ｍＬ、およびＴＮＦ−αでは４０ｐｇ／ｍＬ）の大きな方は、各読み取り値から減じる。バックグラウンドを減じることによって負の値が生じた場合、読み取り値は、「＊」として報告し、確実には検出不可能であると示す。以下の計算および統計では、「＊」は、ゼロとして処理する。第２に、バックグラウンドを減じたすべての値に単一の調整比を乗じて、実験間のばらつきを減少させる。調整比は、新規な実験の標準化合物の面積を、過去６１回の実験（読み取り未調整）に基づく標準化合物の予想面積で割ったものである。これは、用量応答曲線の形を変えずに新規なデータに関する読み取り（Ｙ軸）のスケーリングをもたらす。使用する標準化合物は、２−［４−アミノ−２−エトキシメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−α，α−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エタノール水和物（米国特許第５，３５２，７８４号、実施例９１）であり、予想面積は、過去６１回の実験からの中央用量値の合計である。
【０２９４】
最小有効濃度は、所与の実験および化合物に関するバックグラウンドを減じた標準調整結果に基づいて計算する。最小有効濃度（μモル濃度）は、試験したサイトカインに関する固定サイトカイン濃度（通常、ＩＦＮ−αでは２０ｐｇ／ｍＬ、およびＴＮＦ−αでは４０ｐｇ／ｍＬ）よりも応答を誘発する試験化合物の最低濃度である。最大応答（ｐｇ／ｍＬ）は、用量応答曲線において達した最大応答である。
【０２９５】
本発明の化合物および密接な類似体を、前述の試験方法を使用して、サイトカイン生合成を誘発するそれらの能力に関して試験した。使用した類似体を下記の表２に示す。
【０２９６】
【表２】
2008531568.tif 000056
実施例６および７の化合物、ならびにいくつかの密接に関連する類似体を、前述の試験方法を使用して試験した。実施例６、実施例７、類似体１、および類似体２に関するＩＦＮ−α用量応答曲線を図１に示す。実施例６、実施例７、類似体１、および類似体２に関するＴＮＦ−α用量応答曲線を図２に示す。ＩＦＮ−αの誘発に関する最小有効濃度、ＴＮＦ−αの誘発に関する最小有効濃度、ＩＦＮ−αに関する最大応答、およびＴＮＦ−αに関する最大応答を下記の表３に示し、＃は、化合物を試験した個々の実験数である。化合物を複数の実験で試験したとき、示した値は中央値である。
【０２９７】
【表３】
2008531568.tif 000057
本発明の化合物および場合によっては密接な類似体（下記の表５）を、前述の試験方法を使用して、サイトカイン生合成を誘発するそれらの能力に関して試験した。ＩＦＮ−αの誘発に関する最小有効濃度、ＴＮＦ−αの誘発に関する最小有効濃度、ＩＦＮ−αに関する最大応答、およびＴＮＦ−αに関する最大応答を下記の表４に示し、＃は、化合物を試験した個々の実験数である。化合物を複数の実験で試験したとき、示す値は中央値である。
【０２９８】
【表４−１】
2008531568.tif 000058
【０２９９】
【表４−２】
2008531568.tif 000059
【０３００】
【表５】
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本明細書に引用される特許、特許文書、および出版物の完全な開示は、各々が個々に組み込まれているかのように参照によりこれらの全体が組み込まれている。本発明に対する様々な修正形態および変更形態は、本発明の範囲および精神から逸脱することなく当業者には明らかになるであろう。本発明が本明細書に記載される例示的な実施形態および実施例によって必要以上に限定されることを意図するものではなく、こうした実施例および実施形態が例としてのみ提示されているにすぎず、本発明の範囲は本明細書に記載される特許請求の範囲によってのみ限定されることを意図していることを理解されたい。
【図面の簡単な説明】
【０３０１】
【図１】図１は、実施例６、実施例７、類似体１、および類似体２に関するＩＦＮ−αの用量応答曲線（下記の表３に示す値に対応）を示す。
【図２】図２は、実施例６、実施例７、類似体１、および類似体２に関するＴＮＦ−αの用量応答曲線（下記の表３に示す値に対応）を示す。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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