(57)【要約】本明細書中には、哺乳動物（好ましくは、ヒト）におけるＳＣＤ媒介疾患または病態を治療する方法が開示されており、ここで、この方法は、それを必要とする哺乳動物に、式（Ｉ）の化合物を投与する工程を包含する：2008513514.tif 000020ここで、ｘ、ｙ、Ｇ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８およびＲ８ａは、本明細書中で定義されている。式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物もまた、本明細書中に開示されている。
2008513514.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトステアロイル−ＣｏＡ不飽和化酵素（ｈＳＣＤ）活性を阻害する方法であって、ｈＳＣＤ源と式（Ｉ）の化合物とを、それらの立体異性体、鏡像異性体または互変異性体として、立体異性体の混合物として、それらの薬学的に受容可能な塩として、あるいはそれらのプロドラッグとして、接触させる工程を包含する、方法：
【化１】
2008513514.tif 000015
ここで：
ｘおよびｙは、それぞれ別個に、０、１、２または３である；
Ｇは、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−（ここで、ｔは、０、１または２である）、−Ｃ（Ｒ４）＝または−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−である；
ＪおよびＫは、それぞれ別個に、ＮまたはＣ（Ｒ１０）である；
ＬおよびＭは、それぞれ別個に、−Ｎ＝または−Ｃ（Ｒ４）＝であるが、但し、Ｇが−Ｃ（Ｒ４）＝または−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−であるとき、ＬおよびＭは、両方とも−Ｃ（Ｒ４）＝にはなり得ない；
Ｖは、直接結合、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ここで、ｐは、１または２である）、または−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ１）−（ここで、ｐは、１または２である）である；
各Ｒ１は、別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキルおよびＣ７〜Ｃ１９アラルキルからなる群から選択される；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル、アリール、Ｃ７〜Ｃ１９アラルキル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアリール、およびＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルからなる群から選択される；
あるいはＲ２は、２個〜４個の環を有する多環構造であり、ここで、該環は、別個に、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、該環の一部または全部は、互いに縮合され得る；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル、アリール、Ｃ７〜Ｃ１９アラルキル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアリールおよびＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルからなる群から選択される；
あるいはＲ３は、２個〜４個の環を有する多環構造であり、ここで、該環は、は、別個に、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、該環の一部または全部は、互いに縮合され得る；
各Ｒ４は、別個に、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロまたは−Ｎ（Ｒ９）２から選択される；
あるいは２個の隣接Ｒ４基は、それらが結合する炭素と一緒になって、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環系を形成し得る；
Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８およびＲ８ａは、それぞれ別個に、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される；
あるいはＲ５およびＲ５ａは、一緒になって、Ｒ６およびＲ６ａは、一緒になって、またはＲ７およびＲ７ａは、一緒になって、またはＲ８およびＲ８ａは、一緒になって、オキソ基であるが、但し、Ｖが−Ｃ（Ｏ）−であるとき、Ｒ６およびＲ６ａは、一緒になって、またはＲ８およびＲ８ａは、一緒になって、オキソ基を形成しないのに対して、残りのＲ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８およびＲ８ａは、それぞれ別個に、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される；
あるいはＲ５、Ｒ５ａ、Ｒ６およびＲ６ａの１個は、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８およびＲ８ａの１個と一緒になって、直接結合またはアルキレン架橋を形成するのに対して、残りのＲ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、およびＲ８ａは、それぞれ別個に、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される；
各Ｒ９は、別個に、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される；そして
Ｒ１０は、別個に、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルまたはＣ１〜Ｃ１２アルコキシから選択される、
方法。
【請求項２】
哺乳動物におけるステアロイル−ＣｏＡ不飽和化酵素（ＳＣＤ）により媒介される疾患または病態を治療する方法であって、ここで、該方法は、それを必要とする該哺乳動物に、式（Ｉ）の化合物の治療有効量を、それらの立体異性体、鏡像異性体または互変異性体として、立体異性体の混合物として、それらの薬学的に受容可能な塩として、あるいはそれらのプロドラッグとして、投与する工程を包含する：
【化２】
2008513514.tif 000016
ここで：
ｘおよびｙは、それぞれ別個に、０、１、２または３である；
Ｇは、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−（ここで、ｔは、０、１または２である）、−Ｃ（Ｒ４）＝または−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−である；
ＪおよびＫは、それぞれ別個に、ＮまたはＣ（Ｒ１０）である；
ＬおよびＭは、それぞれ別個に、−Ｎ＝または−Ｃ（Ｒ４）＝であるが、但し、Ｇが−Ｃ（Ｒ４）＝または−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−であるとき、ＬおよびＭは、両方とも−Ｃ（Ｒ４）＝にはなり得ない；
Ｖは、直接結合、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ここで、ｐは、１または２である）、または−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ１）−（ここで、ｐは、１または２である）である；
各Ｒ１は、別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキルおよびＣ７〜Ｃ１９アラルキルからなる群から選択される；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル、アリール、Ｃ７〜Ｃ１９アラルキル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアリール、およびＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルからなる群から選択される；
あるいはＲ２は、２個〜４個の環を有する多環構造であり、ここで、該環は、別個に、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、該環の一部または全部は、互いに縮合され得る；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル、アリール、Ｃ７〜Ｃ１９アラルキル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアリールおよびＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルからなる群から選択される；
あるいはＲ３は、２個〜４個の環を有する多環構造であり、ここで、該環は、は、別個に、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、該環の一部または全部は、互いに縮合され得る；
各Ｒ４は、別個に、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロまたは−Ｎ（Ｒ９）２から選択される；
あるいは２個の隣接Ｒ４基は、それらが結合する炭素と一緒になって、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環系を形成し得る；
Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８およびＲ８ａは、それぞれ別個に、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される；
あるいはＲ５およびＲ５ａは、一緒になって、Ｒ６およびＲ６ａは、一緒になって、またはＲ７およびＲ７ａは、一緒になって、またはＲ８およびＲ８ａは、一緒になって、オキソ基であるが、但し、Ｖが−Ｃ（Ｏ）−であるとき、Ｒ６およびＲ６ａは、一緒になって、またはＲ８およびＲ８ａは、一緒になって、オキソ基を形成しないのに対して、残りのＲ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８およびＲ８ａは、それぞれ別個に、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される；
あるいはＲ５、Ｒ５ａ、Ｒ６およびＲ６ａの１個は、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８およびＲ８ａの１個と一緒になって、直接結合またはアルキレン架橋を形成するのに対して、残りのＲ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、およびＲ８ａは、それぞれ別個に、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される；
各Ｒ９は、別個に、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される；そして
Ｒ１０は、別個に、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルまたはＣ１〜Ｃ１２アルコキシから選択される、
方法。
【請求項３】
前記哺乳動物が、ヒトである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記疾患または病態が、ＩＩ型糖尿病、糖耐性障害、インシュリン耐性、肥満、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝、異脂肪血症およびメタボリックシンドロームならびにそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記疾患または病態が、ＩＩ型糖尿病である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記疾患または病態が、肥満である、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記疾患または病態が、メタボリックシンドロームである、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
前記疾患または病態が、脂肪肝である、請求項４に記載の方法。
【請求項９】
前記疾患または病態が、非アルコール性脂肪肝である、請求項４に記載の方法。
【請求項１０】
それらの立体異性体、鏡像異性体または互変異性体として、立体異性体の混合物として、それらの薬学的に受容可能な塩として、あるいはそれらのプロドラッグとしての、式（Ｉ）の化合物：
【化３】
2008513514.tif 000017
ここで：
ｘおよびｙは、それぞれ別個に、０、１、２または３である；
Ｇは、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−（ここで、ｔは、０、１または２である）、−Ｃ（Ｒ４）＝または−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−である；
ＪおよびＫは、それぞれ別個に、ＮまたはＣ（Ｒ１０）である；
ＬおよびＭは、それぞれ別個に、−Ｎ＝または−Ｃ（Ｒ４）＝であるが、但し、Ｇが−Ｃ（Ｒ４）＝または−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−であるとき、ＬおよびＭは、両方とも−Ｃ（Ｒ４）＝にはなり得ない；
Ｖは、直接結合、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ここで、ｐは、１または２である）、または−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ１）−（ここで、ｐは、１または２である）である；
各Ｒ１は、別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキルおよびＣ７〜Ｃ１９アラルキルからなる群から選択される；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル、アリール、Ｃ７〜Ｃ１９アラルキル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアリール、およびＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルからなる群から選択される；
あるいはＲ２は、２個〜４個の環を有する多環構造であり、ここで、該環は、別個に、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、該環の一部または全部は、互いに縮合され得る；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル、アリール、Ｃ７〜Ｃ１９アラルキル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアリールおよびＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルからなる群から選択される；
あるいはＲ３は、２個〜４個の環を有する多環構造であり、ここで、該環は、は、別個に、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、該環の一部または全部は、互いに縮合され得る；
各Ｒ４は、別個に、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロまたは−Ｎ（Ｒ９）２から選択される；
あるいは２個の隣接Ｒ４基は、それらが結合する炭素と一緒になって、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環系を形成し得る；
Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８およびＲ８ａは、それぞれ別個に、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される；
あるいはＲ５およびＲ５ａは、一緒になって、Ｒ６およびＲ６ａは、一緒になって、またはＲ７およびＲ７ａは、一緒になって、またはＲ８およびＲ８ａは、一緒になって、オキソ基であるが、但し、Ｖが−Ｃ（Ｏ）−であるとき、Ｒ６およびＲ６ａは、一緒になって、またはＲ８およびＲ８ａは、一緒になって、オキソ基を形成しないのに対して、残りのＲ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８およびＲ８ａは、それぞれ別個に、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される；
あるいはＲ５、Ｒ５ａ、Ｒ６およびＲ６ａの１個は、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８およびＲ８ａの１個と一緒になって、直接結合またはアルキレン架橋を形成するのに対して、残りのＲ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、およびＲ８ａは、それぞれ別個に、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される；
各Ｒ９は、別個に、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される；そして
Ｒ１０は、別個に、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルまたはＣ１〜Ｃ１２アルコキシから選択される、
化合物。
【請求項１１】
ＪおよびＫが、両方とも、Ｎである、すなわち、次式（Ｉａ）を有する化合物である、請求項１０に記載の化合物：
【化４】
2008513514.tif 000018
【請求項１２】
請求項１１に記載の化合物であって、ここで：
ｘおよびｙは、それぞれ、１である；
Ｇは、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−である；
ＬおよびＭは、両方とも、−Ｎ＝である；
あるいはＬは、−Ｃ（Ｒ４）＝であり、そしてＭは、−Ｎ＝であるか、あるいは、Ｌは、−Ｎ＝であり、そしてＭは、−Ｃ（Ｒ４）＝である；
Ｖは、−Ｃ（Ｏ）−である；
Ｒ２は、アリール、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリルおよびＣ１〜Ｃ１２ヘテロアリールからなる群から選択される；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル、アリール、Ｃ７〜Ｃ１９アラルキル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアリールおよびＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルからなる群から選択される；
各Ｒ４は、別個に、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロまたは−Ｎ（Ｒ９）２から選択される；そして
Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８およびＲ８ａは、それぞれ別個に、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される、
化合物。
【請求項１３】
ＬおよびＭが、両方とも、−Ｎ＝である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が、アリールである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
以下からなる群から選択される、請求項１４に記載の化合物：
［４−（６−フェニルピリダジン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−トリフルオロメチルフェニル）−メタノン。
【請求項１６】
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアリールである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１７】
以下からなる群から選択される、請求項１６に記載の化合物：
｛４−［６−（３−ペンチル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピリダジン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝−（２−トリフルオロメチルフェニル）メタノン；
｛４−［６−（３−プロピル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピリダジン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝−（２−トリフルオロメチルフェニル）メタノン；
（４−｛６−［３−（３−メチル−ブチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピリダジン−３−イル｝−ピペラジン−１−イル）−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン；
｛４−［６−（５−ブチル［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピリダジン−３−イル｝ピペラジン−１−イル）（２−トリフルオロメチル−フェニル）メタノン；
｛４−［６−（５−エチル［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピリダジン−３−イル｝ピペラジン−１−イル）（２−トリフルオロメチル−フェニル）メタノン；
［４−（６−ピリジン−２−イル−ピリダジン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン；
｛４−［６−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−ピペラジン−１−イル｝−（２−トリフルオロメチルフェニル）−メタノン；
｛４−［６−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−ピペラジン−１−イル｝−（２−トリフルオロメチルフェニル）−メタノン；
｛４−［６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリダジン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝（２−トリフルオロメチルフェニル）メタノン；
（５−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−｛４−［６−（５−フェニルオキサゾール−２−イル）ピリダジン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝メタノン；
（５−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−｛４−［６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリダジン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝メタノン；
（５−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−｛４−［６−（４−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリダジン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝メタノン；および
｛４−［６−（４−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリダジン−３−イル］−ピペラジン−１−イル｝−（２−トリフルオロメチルフェニル）メタノン。
【請求項１８】
Ｒ２が、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１９】
以下からなる群から選択される、請求項１８に記載の化合物：
｛４−［６−（４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリダジン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝（２−トリフルオロメチルフェニル）メタノン；
１−｛６−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ピリダジン−３−イル｝−イミダゾリジン−２−オン；
１−（３−メチル−ブチル）−３−｛６−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ピリダジン−３−イル｝−イミダゾリジン−２−オン；
１−ペンチル−３−｛６−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ピリダジン−３−イル｝−イミダゾリジン−２−オン；
１−エチル−３−｛６−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ピリダジン−３−イル｝−イミダゾリジン−２−オン；および
１−メチル−３−｛６−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ピリダジン−３−イル｝−イミダゾリジン−２−オン。
【請求項２０】
Ｌが、−Ｃ（Ｒ４）＝であり、そしてＭが、−Ｎ＝であるか、あるいは、Ｌが、−Ｎ＝であり、そしてＭが、−Ｃ（Ｒ４）＝である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアリールまたはＣ３〜Ｃ１２ヘテロシクリルである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
以下からなる群から選択される、請求項２１に記載の化合物：
（４−［２，３’］ビピリジニル−６’−イル−ピペラジン−１−イル）−（２−トリフルオロメチルフェニル）−メタノン；
｛４−［５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン；
（５−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−｛４−［５−（５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝メタノン；
（５−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−｛４−［５−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝メタノン；および
（５−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−｛４−［５−（５−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝メタノン。
【請求項２３】
薬学的に受容可能な賦形剤または担体と、式（Ｉ）の化合物とを、それらの立体異性体、鏡像異性体または互変異性体として、立体異性体の混合物として、それらの薬学的に受容可能な塩として、あるいはそれらのプロドラッグとして、含有する医薬組成物：
【化５】
2008513514.tif 000019
ここで：
ｘおよびｙは、それぞれ別個に、０、１、２または３である；
Ｇは、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−（ここで、ｔは、０、１または２である）、−Ｃ（Ｒ４）＝または−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−である；
ＪおよびＫは、それぞれ別個に、ＮまたはＣ（Ｒ１０）である；
ＬおよびＭは、それぞれ別個に、−Ｎ＝または−Ｃ（Ｒ４）＝であるが、但し、Ｇが−Ｃ（Ｒ４）＝または−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−であるとき、ＬおよびＭは、両方とも−Ｃ（Ｒ４）＝にはなり得ない；
Ｖは、直接結合、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ここで、ｐは、１または２である）、または−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ１）−（ここで、ｐは、１または２である）である；
各Ｒ１は、別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキルおよびＣ７〜Ｃ１９アラルキルからなる群から選択される；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル、アリール、Ｃ７〜Ｃ１９アラルキル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアリール、およびＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルからなる群から選択される；
あるいはＲ２は、２個〜４個の環を有する多環構造であり、ここで、該環は、別個に、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、該環の一部または全部は、互いに縮合され得る；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル、アリール、Ｃ７〜Ｃ１９アラルキル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアリールおよびＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルからなる群から選択される；
あるいはＲ３は、２個〜４個の環を有する多環構造であり、ここで、該環は、は、別個に、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、該環の一部または全部は、互いに縮合され得る；
各Ｒ４は、別個に、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロまたは−Ｎ（Ｒ９）２から選択される；
あるいは２個の隣接Ｒ４基は、それらが結合する炭素と一緒になって、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環系を形成し得る；
Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８およびＲ８ａは、それぞれ別個に、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される；
あるいはＲ５およびＲ５ａは、一緒になって、Ｒ６およびＲ６ａは、一緒になって、またはＲ７およびＲ７ａは、一緒になって、またはＲ８およびＲ８ａは、一緒になって、オキソ基であるが、但し、Ｖが−Ｃ（Ｏ）−であるとき、Ｒ６およびＲ６ａは、一緒になって、またはＲ８およびＲ８ａは、一緒になって、オキソ基を形成しないのに対して、残りのＲ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８およびＲ８ａは、それぞれ別個に、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される；
あるいはＲ５、Ｒ５ａ、Ｒ６およびＲ６ａの１個は、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８およびＲ８ａの１個と一緒になって、直接結合またはアルキレン架橋を形成するのに対して、残りのＲ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、およびＲ８ａは、それぞれ別個に、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される；
各Ｒ９は、別個に、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される；そして
Ｒ１０は、別個に、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルまたはＣ１〜Ｃ１２アルコキシから選択される、
組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、一般的に、複素環誘導体のようなステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼのインヒビター、ならびにステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）酵素（好ましくは、ＳＣＤ１）によって媒介される疾患（特に、高い脂質レベルに関連する疾患、心臓血管疾患、糖尿病、肥満症、代謝症候群など）を含む、種々のヒトの疾患の処置および／または予防におけるこのような化合物の使用の分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
アシルデサチュラーゼ酵素（ａｃｙｌ  ｄｅｓａｔｕｒａｓｅ  ｅｎｚｙｍｅｓ）は、食事性の供給源または肝臓におけるデノボ合成に由来する脂肪酸の二重結合の形成を触媒する。哺乳動物は、Δ−９位、Δ−６位およびΔ−５位における二重結合の付加を触媒する鎖長特異性が異なる少なくとも３つの脂肪酸デサチュラーゼを合成する。ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）は、飽和脂肪酸のＣ９−Ｃ１０位にて二重結合を導入する。好ましい基質は、パルミトイル−ＣｏＡ（１６：０）およびステアロイル−ＣｏＡ（１８：０）であり、それらは、それぞれ、パルミトレオイル−ＣｏＡ（１６：１）およびオレオイル−ＣｏＡ（１８：１）に変換される。生じるモノ不飽和脂肪酸は、リン脂質、トリグリセリド、およびコレステリルエステルへの組み込みのための基質である。
【０００３】
多くの哺乳動物のＳＣＤ遺伝子が、クローニングされている。例えば、２種の遺伝子（ＳＣＤ１、ＳＣＤ２）が、ラットからクローニングされており、そして４種のＳＣＤ遺伝子（ＳＣＤ１、ＳＣＤ２、ＳＣＤ３、およびＳＣＤ４）が、マウスから単離されている。ＳＣＤの基本的な生化学的役割は、１９７０年代以来、ラットとマウスにおいて公知であった（非特許文献１；非特許文献２）が、つい最近、それはヒトの疾患プロセスに直接関与しているとされた。
【０００４】
単一のＳＣＤ遺伝子であるＳＣＤ１は、ヒトにおいて特徴付けられてきた。ＳＣＤ１は、Ｂｒｏｗｎｌｉｅら、特許文献１（その開示は、その全体が本明細書中参考として援用される）に記載される。最近、第２のヒトＳＣＤのアイソフォームが、同定され、そしてそれは、マウスのアイソフォームまたはラットのアイソフォームのどちらか一方に対して配列相同性をほとんど有さないので、ヒトＳＣＤ５すなわちｈＳＣＤ５と命名された（特許文献２（その全体が、本明細書中に参考として援用される））。
【０００５】
現在まで、ＳＣＤ活性を特異的に阻害するかまたは調節する、非低分子の、薬物のような化合物は、知られていない。特定の長鎖の炭化水素は、歴史的にＳＣＤ活性を研究するために使用されてきた。公知の例としては、チア脂肪酸、シクロプロペノイド脂肪酸および特定の共役リノール酸異性体が挙げられる。具体的には、シス−１２，トランス−１０共役リノール酸は、ＳＣＤ酵素活性を阻害し、多量のＳＣＤ１  ｍＲＮＡを減少させると考えられる一方で、シス−９，トランス−１１共役リノール酸にはこうした作用はない。ステルクリア（ｓｔｅｒｃｕｌａ）および綿実に見出されるようなシクロプロペノイド脂肪酸もまた、ＳＣＤ活性を阻害することが公知である。例えば、ステルクリン酸（８−（２−オクチルシクロプロペニル）オクタン酸）およびマルバル酸（７−（２−オクチルシクロプロペニル）ヘプタン酸）は、ステルクロイル脂肪酸（ｓｔｅｒｃｕｌｏｙｌ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ）のＣ１８誘導体およびマルバロイル脂肪酸（ｍａｌｖａｌｏｙｌ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ）のＣ１６誘導体であり、それぞれ、それらのＣ９−Ｃ１０位にシクロプロペン環を有する。これらの因子は、上記酵素との直接相互作用によってＳＣＤ酵素活性を阻害し、それによってΔ−９不飽和化を阻害すると考えられる。ＳＣＤ活性を阻害し得る他の因子としては、９−チアステアリン酸（８−ノニルチオオクタン酸とも称される）およびスルホキシ部分を有する他の脂肪酸のようなチア脂肪酸が挙げられる。
【０００６】
Δ−９デサチュラーゼ活性のこれらの公知の調節因子は、ＳＣＤ１の生物学的活性に関連している疾患および障害を処置するのに有効ではない。公知のＳＣＤインヒビター化合物のいずれもが、ＳＣＤまたはΔ−９デサチュラーゼに選択的ではない。なぜならそれらの化合物はまた、他のデサチュラーゼおよび酵素を阻害するからである。チア脂肪酸、共役リノール酸およびシクロプロペン脂肪酸（マルバル酸およびステルクリン酸）は、適度の生理学的用量において有用ではなく、それらはＳＣＤ１の生物学的活性の特異的インヒビターでもなく、むしろそれらは他のデサチュラーゼ（特に、Δ−５デサチュラーゼおよびΔ−６デサチュラーゼ）の、シクロプロペン脂肪酸による交差阻害を示す。
【０００７】
現在、ＳＣＤ活性が一般的なヒトの疾患プロセスに直接かかわっているという証拠に、説得力があるので、ＳＣＤ酵素活性の低分子インヒビターが存在しないことは、大きな科学的および医学的な失望である：例えば、非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５を参照のこと。
【特許文献１】国際公開第ＷＯ０１／６２９５４号パンフレット
【特許文献２】国際公開第ＷＯ０２／２６９４４号パンフレット
【非特許文献１】Ｊｅｆｆｃｏａｔ，Ｒら、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９８４年、第４巻、ｐ．８５−１１２
【非特許文献２】ｄｅ  Ａｎｔｕｅｎｏ，ＲＪ、Ｌｉｐｉｄｓ、１９９３年、第２８巻、第４号、ｐ．２８５−２９０
【非特許文献３】Ａｔｔｉｅ，Ａ．Ｄ．ら、「Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｓｔｅａｒｏｙｌ−ＣｏＡ  ｄｅｓａｔｕｒａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｐｌａｓｍａ  ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ａｎｄ  ｍｏｕｓｅ  ｈｙｐｅｒｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｍｉａ」、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．、２００２年、第４３巻、第１１号、ｐ．１８９９−９０７
【非特許文献４】Ｃｏｈｅｎ，Ｐ．ら、「Ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ｓｔｅａｒｏｙｌ−ＣｏＡ  ｄｅｓａｔｕｒａｓｅ−１  ｉｎ  ｌｅｐｔｉｎ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｗｅｉｇｈｔ  ｌｏｓｓ」、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００２年、第２９７巻、第５５７９号、ｐ．２４０−３
【非特許文献５】Ｎｔａｍｂｉ，Ｊ．Ｍ．ら、「Ｌｏｓｓ  ｏｆ  ｓｔｅａｒｏｙｌ−ＣｏＡ  ｄｅｓａｔｕｒａｓｅ−１  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｐｒｏｔｅｃｔｓ  ｍｉｃｅ  ａｇａｉｎｓｔ  ａｄｉｐｏｓｉｔｙ」、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．、２００２年、第９９巻、第７号、ｐ．１１４８２−６
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、ＳＣＤ活性を調節すること、および脂質レベル（特に、血漿脂質レベル）を制御することにおいて有用であり、かつＳＣＤ媒介性疾患（例えば、異脂肪血症および脂質の代謝に関する疾患（特に脂質レベルの上昇に関する疾患）、心血管疾患、糖尿病、肥満、メタボリックシンドロームなど）の処置において有用な、新しい種類の化合物を提示することによって、上記課題を解決する。
【０００９】
（発明の要旨）
本発明は、ステアロイル−ＣｏＡ不飽和化酵素の活性を調節する複素環誘導体を提供する。このような誘導体を使用してステアロイル−ＣｏＡ不飽和化酵素の活性を調節する方法およびこのような誘導体を含有する医薬組成物もまた、包含される。
【００１０】
従って、１局面では、本発明は、それらの立体異性体、鏡像異性体または互変異性体として、立体異性体の混合物として、それらの薬学的に受容可能な塩として、あるいはそれらのプロドラッグとしての式（Ｉ）の化合物を提供する：
【００１１】
【化６】
2008513514.tif 000003
ここで：
ｘおよびｙは、それぞれ別個に、０、１、２または３である；
Ｇは、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−（ここで、ｔは、０、１または２である）、−Ｃ（Ｒ４）＝または−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−である；
ＪおよびＫは、それぞれ別個に、ＮまたはＣ（Ｒ１０）である；
ＬおよびＭは、それぞれ別個に、−Ｎ＝または−Ｃ（Ｒ４）＝であるが、但し、Ｇが−Ｃ（Ｒ４）＝または−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−であるとき、ＬおよびＭは、両方とも−Ｃ（Ｒ４）＝にはなり得ない；
Ｖは、直接結合、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ここで、ｐは、１または２である）、または−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ１）−（ここで、ｐは、１または２である）である；
各Ｒ１は、別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキルおよびＣ７〜Ｃ１９アラルキルからなる群から選択される；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル、アリール、Ｃ７〜Ｃ１９アラルキル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアリール、およびＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルからなる群から選択される；
あるいはＲ２は、２個〜４個の環を有する多環構造であり、ここで、該環は、別個に、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、該環の一部または全部は、互いに縮合され得る；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル、アリール、Ｃ７〜Ｃ１９アラルキル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアリールおよびＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルからなる群から選択される；
あるいはＲ３は、２個〜４個の環を有する多環構造であり、ここで、該環は、は、別個に、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、該環の一部または全部は、互いに縮合され得る；
各Ｒ４は、別個に、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロまたは−Ｎ（Ｒ９）２から選択される；
あるいは２個の隣接Ｒ４基は、それらが結合する炭素と一緒になって、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環系を形成し得る；
Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８およびＲ８ａは、それぞれ別個に、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される；
あるいはＲ５およびＲ５ａは、一緒になって、Ｒ６およびＲ６ａは、一緒になって、またはＲ７およびＲ７ａは、一緒になって、またはＲ８およびＲ８ａは、一緒になって、オキソ基であるが、但し、Ｖが−Ｃ（Ｏ）−であるとき、Ｒ６およびＲ６ａは、一緒になって、またはＲ８およびＲ８ａは、一緒になって、オキソ基を形成しないのに対して、残りのＲ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８およびＲ８ａは、それぞれ別個に、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される；
あるいはＲ５、Ｒ５ａ、Ｒ６およびＲ６ａの１個は、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８およびＲ８ａの１個と一緒になって、直接結合またはアルキレン架橋を形成するのに対して、残りのＲ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、およびＲ８ａは、それぞれ別個に、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される；
各Ｒ９は、別個に、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される；そして
Ｒ１０は、別個に、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルまたはＣ１〜Ｃ１２アルコキシから選択される。
【００１２】
上記のように、式（Ｉ）の化合物または組成物に関連した本発明の範囲は、先の刊行物において具体的に開示および／または請求された化合物または組成物（これには、以下の刊行物で具体的に開示された化合物が挙げられるが、これらに限定されない）を包含するとは解釈されないことが分かる：
ＰＣＴ公開特許出願、ＷＯ  ２００５／０４０１３６
ＰＣＴ公開特許出願、ＷＯ  ２００５／００９９７６
ＰＣＴ公開特許出願、ＷＯ  ２００５／００３０８７
ＰＣＴ公開特許出願、ＷＯ  ０４／０９５８７
ＰＣＴ公開特許出願、ＷＯ  ０３／９１２４７
ＰＣＴ公開特許出願、ＷＯ  ９６／０１８２２
ＰＣＴ公開特許出願、ＷＯ  ９６／０１８１８
ＰＣＴ公開特許出願、ＷＯ  ９４／２６７２０
ドイツ特許第４４２３０４４号
日本特許第１０００７５７２号
別の局面では、本発明は、哺乳動物（好ましくは、ヒト）におけるＳＣＤ媒介疾患または病態を治療する方法であって、ここで、該方法は、それを必要とする哺乳動物に、上述のような本発明の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【００１３】
別の局面では、本発明は、ＳＣＤ生物活性に関連した疾患または病態（例えば、心血管障害および／またはメタボリックシンドローム（異脂肪血症、インシュリン耐性および肥満を含めて）を包含する疾患）を治療、予防および／または診断際に有用な化合物または医薬組成物を提供する。
【００１４】
別の局面では、本発明は、上昇した脂質レベル（例えば、血漿脂質レベル（特に、上昇したトリグリセリドまたはコレステロールレベル））に苦しむ患者における患者において、このような上昇したレベルに関連した疾患または病態を予防または治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、本明細書中で開示した組成物の治療または予防有効量を投与する工程を包含する。本発明はまた、動物における脂質レベル（特に、トリグリセリドまたはコレステロールレベル）を低下させる治療性能を有する新規化合物に関する。
【００１５】
別の局面では、本発明は、上述のような本発明の化合物と薬学的に受容可能な賦形剤とを含有する医薬組成物を提供する。１実施態様では、本発明は、動物（好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒト）患者に投与したとき、薬学的に受容可能な担体中にて、トリグリセリドレベルを調節するか異脂肪血症に関連した疾患および脂質代謝障害を治療するのに有効な量で、本発明の化合物を含有する医薬組成物に関する。このような組成物の実施態様では、該患者は、該化合物の投与前に、上昇した脂質レベル（例えば、上昇した血漿トリグリセリドまたはコレステロール）を有し、そして該化合物は、該脂質レベルを低下させるのに有効な量で、存在している。
【００１６】
別の局面では、本発明は、ステアロイル−ＣｏＡ不飽和化酵素（ＳＣＤ）により媒介される疾患または病態に対して患者を治療するか、これらの発症から患者を保護する方法を提供し、該方法は、このような疾患または病態に苦しむ患者、あるいはこのような疾患または病態を発症するリスクがある患者に、そこに投与したときに患者におけるＳＣＤの活性を阻害する化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【００１７】
別の局面では、本発明は、本明細書中で開示された方法により同定された化合物を利用して、脂質代謝が関与している一定範囲の疾患を治療する方法を提供する。それに従って、本明細書中では、試験化合物のライブラリから、該ＳＣＤの生物活性を調節し脂質（例えば、トリグリセリド、ＶＬＤＬ、ＨＤＬ、ＬＤＬ、および／または全コレステロール）の血清レベルに関連したヒトの障害または病態を治療する際に有用な治療薬を同定するスクリーニングアッセイに基づいて、該活性を有する一定範囲の化合物が開示されている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
（発明の詳細な説明）
（定義）
本明細書中で命名された特定の化学基の前には、略記表示があり、これは、指定された化学基に存在している炭素原子の全数を示す。例えば；Ｃ７〜Ｃ１２アルキルは、以下で定義するように、全体で７個〜１２個の炭素原子を有するアルキル基を記述し、そしてＣ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキルは、以下で定義するように、全体で４個〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基を記述する。この略記表示における炭素の全数には、記述した基の置換基に存在し得る炭素を含まない。
【００１９】
従って、本明細書および添付の請求の範囲で使用する以下の用語は、特に明記しない限り、以下で示した意味を有する：
「メトキシ」とは、−ＯＣＨ３ラジカルを意味する。
【００２０】
「シアノ」とは、−ＣＮラジカルを意味する。
【００２１】
「ニトロ」とは、−ＮＯ２ラジカルを意味する。
【００２２】
「トリフルオロメチル」とは、−ＣＦ３ラジカルを意味する。
【００２３】
「オキソ」とは、＝Ｏ置換基を意味する。
【００２４】
「チオキソ」とは、＝Ｓ置換基を意味する。
【００２５】
「アルキル」とは、炭素原子および水素原子だけからなり、不飽和を含まず、１個〜１２個の炭素原子、好ましくは、１個〜８個の炭素原子または１個〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝炭化水素鎖ラジカルを意味し、これは、単結合により、分子の残りに結合されている（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）など）。本明細書中にて具体的に述べられていなければ、アルキル基は、必要に応じて、以下の基の１個で置換され得る：アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６）（ここで、ｔは、１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１６（ここで、ｔは、１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（ここで、ｔは、０〜２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２（ここで、ｔは、１〜２である）であって、ここで、各Ｒ１４は、別個に、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（これは、必要に応じて、ハロまたはハロアルキルから選択される１個またはそれ以上の基で置換されている）、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである；そして各Ｒ１６は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、ここで、上記置換基の各々は、特に明記しない限り、非置換である。
【００２６】
「Ｃ１〜Ｃ３アルキル」とは、１個〜３個の炭素原子を含有するアルキルラジカル（これは、上で定義した）を意味する。このＣ１〜Ｃ３アルキルラジカルは、必要に応じて、アルキル基について定義したように、置換され得る。
【００２７】
「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」とは、１個〜６個の炭素原子を含有するアルキルラジカル（これは、上で定義した）を意味する。このＣ１〜Ｃ６アルキルラジカルは、必要に応じて、アルキル基について定義したように、置換され得る。
【００２８】
「Ｃ１〜Ｃ１２アルキル」とは、１個〜１２個の炭素原子を含有するアルキルラジカル（これは、上で定義した）を意味する。このＣ１〜Ｃ１２アルキルラジカルは、必要に応じて、アルキル基について定義したように、置換され得る。
【００２９】
「Ｃ２〜Ｃ６アルキル」とは、２個〜６個の炭素原子を含有するアルキルラジカル（これは、上で定義した）を意味する。このＣ２〜Ｃ６アルキルラジカルは、必要に応じて、アルキル基について定義したように、置換され得る。
【００３０】
「Ｃ３〜Ｃ６アルキル」とは、３個〜６個の炭素原子を含有するアルキルラジカル（これは、上で定義した）を意味する。このＣ３〜Ｃ６アルキルラジカルは、必要に応じて、アルキル基について定義したように、置換され得る。
【００３１】
「Ｃ３〜Ｃ１２アルキル」とは、３個〜１２個の炭素原子を含有するアルキルラジカル（これは、上で定義した）を意味する。このＣ３〜Ｃ１２アルキルラジカルは、必要に応じて、アルキル基について定義したように、置換され得る。
【００３２】
「Ｃ６〜Ｃ１２アルキル」とは、６個〜１２個の炭素原子を含有するアルキルラジカル（これは、上で定義した）を意味する。このＣ６〜Ｃ１２アルキルラジカルは、必要に応じて、アルキル基について定義したように、置換され得る。
【００３３】
「Ｃ７〜Ｃ１２アルキル」とは、７個〜１２個の炭素原子を含有するアルキルラジカル（これは、上で定義した）を意味する。このＣ７〜Ｃ１２アルキルラジカルは、必要に応じて、アルキル基について定義したように、置換され得る。
【００３４】
「アルケニル」とは、炭素原子および水素原子だけからなり、少なくとも１個の二重結合を含有し、２個〜１２個の炭素原子、好ましくは、１個〜８個の炭素原子を有する直鎖または分枝炭化水素鎖ラジカルを意味し、これは、単結合により、分子の残りに結合されている（例えば、エテニル、プロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ペンタ−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニルなど）。本明細書中にて具体的に述べられていなければ、アルケニル基は、必要に応じて、以下の基の１個で置換され得る：アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６）（ここで、ｔは、１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１６（ここで、ｔは、１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（ここで、ｔは、０〜２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２（ここで、ｔは、１〜２である）であって、ここで、各Ｒ１４は、別個に、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである；そして各Ｒ１６は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、ここで、上記置換基の各々は、非置換である。
【００３５】
「Ｃ３〜Ｃ１２アルケニル」とは、３個〜１２個の炭素原子を含有するアルケニルラジカル（これは、上で定義した）を意味する。このＣ３〜Ｃ１２アルケニルラジカルは、必要に応じて、アルケニル基について定義したように、置換され得る。
【００３６】
「Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル」とは、２個〜１２個の炭素原子を含有するアルケニルラジカル（これは、上で定義した）を意味する。このＣ２〜Ｃ１２アルケニルラジカルは、必要に応じて、アルケニル基について上で定義したように、置換され得る。
【００３７】
「アルキレン」および「アルキレン鎖」とは、分子の残りをラジカル基に連結し、炭素および水素だけからなり、不飽和および１個〜１２個の炭素原子、好ましくは、１個〜８個の炭素を含有する直鎖または分枝二価炭化水素鎖を意味する（例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなど）。このアルキレン鎖は、鎖内の１個の炭素または鎖内の任意の２個の炭素を介して、分子の残りをラジカル基に結合し得る。このアルキレン鎖は、必要に応じて、以下の基の１個で置換され得る：アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６）（ここで、ｔは、１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１６（ここで、ｔは、１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（ここで、ｔは、０〜２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２（ここで、ｔは、１〜２である）であって、ここで、各Ｒ１４は、別個に、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（これは、必要に応じて、ハロまたはハロアルキルから選択される１個またはそれ以上の基で置換されている）、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである；そして各Ｒ１６は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、ここで、上記置換基の各々は、特に明記しない限り、非置換である。
【００３８】
「アルケニレン」および「アルケニレン鎖」とは、分子の残りをラジカル基に連結し、炭素および水素だけからなり、少なくとも１個の二重結合を含有し、そして２個〜１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝二価炭化水素鎖を意味する（例えば、エテニレン、プロペニレン、ｎ−ブテニレンなど）。このアルケニレン鎖は、単結合を介して、分子の残りに結合され、そして二重結合または単結合を介して、このラジカルに結合されている。このアルケニレン鎖が分子の残りおよびラジカルに結合する点は、鎖内の１個の炭素または任意の２個の炭素を介し得る。このアルケニレン鎖は、必要に応じて、以下の基の１個で置換され得る：アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６）（ここで、ｔは、１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１６（ここで、ｔは、１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（ここで、ｔは、０〜２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２（ここで、ｔは、１〜２である）であって、ここで、各Ｒ１４は、別個に、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（これは、必要に応じて、ハロまたはハロアルキルから選択される１個またはそれ以上の基で置換されている）、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである；そして各Ｒ１６は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、ここで、上記置換基の各々は、特に明記しない限り、非置換である。
【００３９】
「アルキレン架橋」とは、同じ環構造の２個の炭素を連結し、炭素および水素だけからなり、不飽和を含有せず、そして１個〜１２個の炭素原子、好ましくは、１個〜８個の炭素を有する直鎖または分枝二価炭化水素架橋を意味する（例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなど）。このアルキレン架橋は、環構造内の任意の２個の炭素を連結し得る。
【００４０】
「アルコキシ」とは、式−ＯＲａのラジカルを意味し、ここで、Ｒａは、アルキルラジカル（これは、上で定義した）である。このアルコキシラジカルのアルキル部分は、必要に応じて、アルキルラジカルについて上で定義したように、置換され得る。
【００４１】
「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」とは、１個〜６個の炭素原子を含有するアルコキシラジカル（これは、上で定義した）を意味する。このＣ１〜Ｃ６アルコキシラジカルのアルキル部分は、必要に応じて、アルキル基について上で定義したように、置換され得る。
【００４２】
「Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ」とは、１個〜１２個の炭素原子を含有するアルコキシラジカル（これは、上で定義した）を意味する。このＣ１〜Ｃ１２アルコキシラジカルのアルキル部分は、必要に応じて、アルキル基について上で定義したように、置換され得る。
【００４３】
「Ｃ３〜Ｃ１２アルコキシ」とは、３個〜１２個の炭素原子を含有するアルコキシラジカル（これは、上で定義した）を意味する。このＣ３〜Ｃ１２アルコキシラジカルのアルキル部分は、必要に応じて、アルキル基について上で定義したように、置換され得る。
【００４４】
「アルコキシアルキル」とは、式−Ｒａ−Ｏ−Ｒａのラジカルを意味し、ここで、各Ｒａは、別個に、アルキルラジカル（これは、上で定義した）である。この酸素原子は、いずれかのアルキルラジカル中の任意の炭素に結合され得る。このアルコキシアルキルラジカルの各アルキル部分は、必要に応じて、アルキル基について上で定義したように、置換され得る。
【００４５】
「Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシアルキル」とは、２個〜１２個の炭素原子を含有するアルコキシアルキルラジカル（これは、上で定義した）を意味する。このＣ２〜Ｃ１２アルコキシアルキルラジカルの各アルキル部分は、必要に応じて、アルキル基について上で定義したように、置換され得る。
【００４６】
「Ｃ３アルコキシアルキル」とは、３個の炭素原子を含有するアルコキシアルキルラジカル（これは、上で定義した）を意味する。このＣ３アルコキシアルキルラジカルの各アルキル部分は、必要に応じて、アルキル基について上で定義したように、置換され得る。
【００４７】
「Ｃ３〜Ｃ１２アルコキシアルキル」とは、３個〜１２個の炭素原子を含有するアルコキシアルキルラジカル（これは、上で定義した）を意味する。このＣ３〜Ｃ１２アルコキシアルキルラジカルの各アルキル部分は、必要に応じて、アルキル基について上で定義したように、置換され得る。
【００４８】
「アルキルスルホニル」とは、式−Ｓ（Ｏ）２Ｒａのラジカルを意味し、ここで、Ｒａは、アルキル基（これは、上で定義した）である。このアルキルスルホニルラジカルのアルキル部分は、必要に応じて、アルキル基について上で定義したように、置換され得る。
【００４９】
「Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル」とは、１個〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルラジカル（これは、上で定義した）を意味する。このＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基は、必要に応じて、アルキルスルホニル基について上で定義したように、置換され得る。
【００５０】
「アリール」とは、水素および炭素だけからなり、６個〜１９個の炭素原子、好ましくは、６個〜１０個の炭素原子を含有する芳香族単環式または多環式炭化水素環系を意味し、ここで、この環系は、部分的または完全に飽和であり得る。アリール基には、フルオレニル、フェニルおよびナフチルのような基が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中にて具体的に述べられていなければ、「アリール」との用語または「アラ−」との接頭辞（例えば、「アラルキル」のもの）は、アリールラジカルを含むことを意味し、これらは、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、これらの置換基は、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ１５−ＯＲ１４、−Ｒ１５−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）（Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６）（ここで、ｔは、１〜２である）、−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１６（ここで、ｔは、１〜２である）、−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（ここで、ｔは、０〜２である）、および−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２（ここで、ｔは、１〜２である）からなる群から選択され、ここで、各Ｒ１４は、別個に、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである；各Ｒ１５は、別個に、直接結合あるいは直鎖または分枝アルキレンまたはアルケニレン鎖である；そして各Ｒ１６は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、ここで、上記置換基の各々は、非置換である。
【００５１】
「アラルキル」とは、式−ＲａＲｂのラジカルを意味し、ここで、Ｒａは、アルキルラジカル（これは、上で定義した）であり、そしてＲｂは、１個またはそれ以上のアリールラジカル（これは、上で定義した）である（例えば、ベンジル、ジフェニルメチルなど）。このアラルキルラジカルのアリール部分は、必要に応じて、アリール基について上記のように、置換され得る。このアラルキルラジカルのアルキル部分は、必要に応じて、アルキル基について上で定義したように、置換され得る。
【００５２】
「Ｃ７〜Ｃ１２アラルキル」とは、７個〜１２個の炭素原子を含有するアラルキル基（これは、上で定義した）を意味する。Ｃ７〜Ｃ１２アラルキルラジカルのアリール部分は、必要に応じて、アリール基について上記のように、置換され得る。このＣ７〜Ｃ１２アラルキルラジカルのアルキル部分は、必要に応じて、アルキル基について上で定義したように、置換され得る。
【００５３】
「Ｃ７〜Ｃ１９アラルキル」とは、７個〜１９個の炭素原子を含有するアラルキル基（これは、上で定義した）を意味する。Ｃ７〜Ｃ１９アラルキルラジカルのアリール部分は、必要に応じて、アリール基について上記のように、置換され得る。このＣ７〜Ｃ１９アラルキルラジカルのアルキル部分は、必要に応じて、アルキル基について上で定義したように、置換され得る。
【００５４】
「Ｃ１３〜Ｃ１９アラルキル」とは、１３個〜１９個の炭素原子を含有するアラルキル基（これは、上で定義した）を意味する。Ｃ１３〜Ｃ１９アラルキルラジカルのアリール部分は、必要に応じて、アリール基について上記のように、置換され得る。このＣ１３〜Ｃ１９アラルキルラジカルのアルキル部分は、必要に応じて、アルキル基について上で定義したように、置換され得る。
【００５５】
「アラルケニル」とは、式−ＲｃＲｂのラジカルを意味し、ここで、Ｒｃは、アルケニルラジカル（これは、上で定義した）であり、そしてＲｂは、１個またはそれ以上のアリールラジカル（これは、上で定義した）であり、これは、必要に応じて、上記のように置換され得る。このアラルケニルラジカルのアリール部分は、必要に応じて、アリール基について上記のように、置換され得る。アラルケニルラジカルのアルケニル部分は、必要に応じて、アルケニル基について上で定義したように、置換され得る。
【００５６】
「アリールオキシ」とは、式−ＯＲｂのラジカルを意味し、ここで、Ｒｂは、アリール基（これは、上で定義した）である。このアリールオキシラジカルのアリール部分は、必要に応じて、上で定義したように、置換され得る。
【００５７】
「アリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキル」とは、式−Ｒｈ−Ｒｉのラジカルを意味し、ここで、Ｒｈは、１個〜６個の炭素を有する非分枝アルキルラジカルであり、そしてＲｉは、このアルキルラジカルの末端炭素に結合されたアリール基である。
【００５８】
「シクロアルキル」とは、炭素原子および水素原子だけからなり、３個〜１５個の炭素原子、好ましくは、３個〜１２個の炭素原子を有する安定な非芳香族単環式または二環式炭化水素ラジカルを意味し、これは、飽和または不飽和であり、そして単結合により、分子の残りに結合されている（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカニルなど）。本明細書中にて具体的に述べられていなければ、「シクロアルキル」との用語は、シクロアルキルラジカルを含むことを意味し、これらは、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、これらの置換基は、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ１５−ＯＲ１４、−Ｒ１５−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）（Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６）（ここで、ｔは、１〜２である）、−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１６（ここで、ｔは、１〜２である）、−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（ここで、ｔは、０〜２である）、および−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２（ここで、ｔは、１〜２である）からなる群から選択され、ここで、各Ｒ１４は、別個に、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである；各Ｒ１５は、別個に、直接結合あるいは直鎖または分枝アルキレンまたはアルケニレン鎖である；そして各Ｒ１６は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、ここで、上記置換基の各々は、非置換である。
【００５９】
「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」とは、３個〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルラジカル（これは、上で定義した）を意味する。このＣ３〜Ｃ６シクロアルキルラジカルは、必要に応じて、シクロアルキル基について上で定義したように、置換され得る。
【００６０】
「Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル」とは、３個〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルラジカル（これは、上で定義した）を意味する。このＣ３〜Ｃ１２シクロアルキルラジカルは、必要に応じて、シクロアルキル基について上で定義したように、置換され得る。
【００６１】
「シクロアルキルアルキル」とは、式−ＲａＲｄのラジカルを意味し、ここで、Ｒａは、アルキルラジカル（これは、上で定義した）であり、そしてＲｄは、シクロアルキルラジカル（これは、上で定義した）である。このシクロアルキルラジカルのシクロアルキル部分は、必要に応じて、シクロアルキルラジカルについて上で定義したように、置換され得る。このシクロアルキルラジカルのアルキル部分は、必要に応じて、アルキルラジカルについて上で定義したように、置換され得る。
【００６２】
「Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル」とは、４個〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキルラジカル（これは、上で定義した）を意味する。このＣ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキルラジカルは、必要に応じて、シクロアルキルアルキル基について上で定義したように、置換され得る。
【００６３】
「ハロ」とは、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードを意味する。
【００６４】
「ハロアルキル」とは、１個またはそれ以上のハロラジカル（これは、上で定義した）で置換されたアルキルラジカル（これは、上で定義した）を意味する（例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１−ブロモメチル−２−ブロモエチルなど）。このハロアルキルラジカルのアルキル部分は、必要に応じて、アルキル基について上で定義したように、置換され得る。
【００６５】
「ハロアルケニル」とは、１個またはそれ以上のハロラジカル（これは、上で定義した）で置換されたアルケニルラジカル（これは、上で定義した）を意味する（例えば、２−ブロモエテニル、３−ブロモプロパ−１−エニルなど）。このハロアルケニルラジカルのアルケニル部分は、必要に応じて、アルキル基について上で定義したように、置換され得る。
【００６６】
「ヘテロシクリル」とは、安定な３員〜１８員非芳香環ラジカルを意味し、これは、炭素原子と１個〜５個のヘテロ原子とからなり、このヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される。本発明の目的のために、このヘテロシクリルラジカルは、単環式、二環式、三環式または四環式の環系であり得、これは、縮合または架橋環系を含み得る；このヘテロシクリルラジカル中の窒素原子、炭素原子またはイオウ原子は、必要に応じて、酸化され得る；この窒素原子は、必要に応じて、四級化され得る；このヘテロシクリルラジカルは、部分的または完全に飽和であり得る。このようなヘテロシクリルラジカルの例には、ジオキソラニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、および１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中にて具体的に述べられていなければ、「ヘテロシクリル」との用語は、ヘテロシクリルラジカル（これは、上で定義した）を含むことを意味し、これらは、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、これらの置換基は、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、オキソ、チオキソ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ１５−ＯＲ１４、−Ｒ１５−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）（Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６）（ここで、ｔは、１〜２である）、−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１６（ここで、ｔは、１〜２である）、−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（ここで、ｔは、０〜２である）、および−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２（ここで、ｔは、１〜２である）からなる群から選択され、ここで、各Ｒ１４は、別個に、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである；各Ｒ１５は、別個に、直接結合あるいは直鎖または分枝アルキレンまたはアルケニレン鎖である；そして各Ｒ１６は、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、そして、ここで、上記置換基の各々は、非置換である。
【００６７】
「Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリル」とは、３個〜１２個の炭素を有するヘテロシクリルラジカル（これは、上で定義した）を意味する。このＣ３〜Ｃ１２ヘテロシクリルは、必要に応じて、ヘテロシクリル基について上で定義したように、置換され得る。
【００６８】
「ヘテロシクリルアルキル」とは、式−ＲａＲｅのラジカルを意味し、ここで、Ｒａは、アルキルラジカル（これは、上で定義した）であり、そしてＲｅは、ヘテロシクリルラジカル（これは、上で定義した）であり、もし、このヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルであるなら、このヘテロシクリルは、その窒素原子において、このアルキルラジカルに結合され得る。このヘテロシクリルアルキルラジカルのアルキル部分は、必要に応じて、アルキル基について上で定義したように、置換され得る。このヘテロシクリルアルキルラジカルのヘテロシクリル部分は、必要に応じて、ヘテロシクリル基について上で定義したように、置換され得る。
【００６９】
「Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル」とは、３個〜１２個の炭素を有するヘテロシクリルアルキルラジカル（これは、上で定義した）を意味する。このＣ３〜Ｃ１２ヘテロシクリルアルキルラジカルは、必要に応じて、ヘテロシクリルアルキル基について上で定義したように、置換され得る。
【００７０】
「ヘテロアリール」とは、５員〜１８員芳香環ラジカルを意味し、これは、炭素原子と、１個〜５個のヘテロ原子とからなり、このヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される。本発明の目的のために、このヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式または四環式の環系であり得、これは、縮合または架橋環系を含み得る；このヘテロアリールラジカル中の窒素原子、炭素原子またはイオウ原子は、必要に応じて、酸化され得る；この窒素原子は、必要に応じて、四級化され得る。例には、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾインドリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、インドリジニル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、およびチオフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中にて具体的に述べられていなければ、「ヘテロアリール」との用語は、ヘテロアリールラジカル（これは、上で定義した）を含みことを意味し、これらは、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、これらの置換基は、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、オキソ、チオキソ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ１５−ＯＲ１４、−Ｒ１５−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）（Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６）（ここで、ｔは、１〜２である）、−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１６（ここで、ｔは、１〜２である）、−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（ここで、ｔは、０〜２である）、および−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２（ここで、ｔは、１〜２である）からなる群から選択され、ここで、各Ｒ１４は、別個に、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである；各Ｒ１５は、別個に、直接結合あるいは直鎖または分枝アルキレンまたはアルケニレン鎖である；そして各Ｒ１６は、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、そして、ここで、上記置換基の各々は、非置換である。
【００７１】
「Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアリール」とは、１個〜１２個の炭素原子を有するヘテロアリールラジカル（これは、上で定義した）を意味する。このＣ１〜Ｃ１２ヘテロアリール基は、必要に応じて、ヘテロアリール基について上で定義したように、置換され得る。
【００７２】
「Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール」とは、５個〜１２個の炭素原子を有するヘテロアリールラジカル（これは、上で定義した）を意味する。このＣ５〜Ｃ１２ヘテロアリール基は、必要に応じて、ヘテロアリール基について上で定義したように、置換され得る。
【００７３】
「ヘテロアリールアルキル」とは、式−ＲａＲｆのラジカルであり、ここで、Ｒａは、アルキルラジカル（これは、上で定義した）であり、そしてＲｆは、ヘテロアリールラジカル（これは、上で定義した）である。このヘテロアリールアルキルラジカルのヘテロアリール部分は、必要に応じて、ヘテロアリール基について上で定義したように、置換され得る。このヘテロアリールアルキルラジカルのアルキル部分は、必要に応じて、アルキル基について上で定義したように、置換され得る。
【００７４】
「Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキル」とは、３個〜１２個の炭素原子を有するヘテロアリールアルキルラジカル（これは、上で定義した）を意味する。このＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキル基は、必要に応じて、ヘテロアリールアルキル基について上で定義したように、置換され得る。
【００７５】
「ヘテロアリールシクロアルキル」とは、式−ＲｄＲｆのラジカルを意味し、ここで、Ｒｄは、シクロアルキルラジカル（これは、上で定義した）であり、そしてＲｆは、ヘテロアリールラジカル（これは、上で定義した）である。このヘテロアリールシクロアルキルラジカルのシクロアルキル部分は、必要に応じて、シクロアルキル基について上で定義したように、置換され得る。このヘテロアリールシクロアルキルラジカルのヘテロアリール部分は、必要に応じて、ヘテロアリール基について上で定義したように、置換され得る。
【００７６】
「ヘテロアリールアルケニル」とは、式−ＲｂＲｆのラジカルを意味し、ここで、Ｒｂは、アルケニルラジカル（これは、上で定義した）であり、そしてＲｆは、ヘテロアリールラジカル（これは、上で定義した）である。このヘテロアリールアルケニルラジカルのヘテロアリール部分は、必要に応じて、ヘテロアリール基について上で定義したように、置換され得る。このヘテロアリールアルケニルラジカルのアルケニル部分は、必要に応じて、アルケニル基について上で定義したように、置換され得る。
【００７７】
「ヒドロキシアルキル」とは、式−Ｒａ−ＯＨのラジカルを意味し、ここで、Ｒａは、アルキルラジカル（これは、上で定義した）である。このヒドロキシ基は、このアルキルラジカル内の任意の炭素上のアルキルラジカルに結合され得る。このヒドロキシアルキル基のアルキル部分は、必要に応じて、アルキル基について上で定義したように、置換され得る。
【００７８】
「Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル」とは、２個〜１２個の炭素原子を含有するヒドロキシアルキルラジカル（これは、上で定義した）を意味する。このＣ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルキルラジカルのアルキル部分は、必要に応じて、アルキル基について上で定義したように、置換され得る。
【００７９】
「Ｃ３〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル」とは、３個〜１２個の炭素原子を含有するヒドロキシアルキルラジカル（これは、上で定義した）を意味する。このＣ３〜Ｃ１２ヒドロキシアルキルラジカルのアルキル部分は、必要に応じて、アルキル基について上で定義したように、置換され得る。
【００８０】
「Ｃ７〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル」とは、７個〜１２個の炭素原子を含有するヒドロキシアルキルラジカル（これは、上で定義した）を意味する。このＣ７〜Ｃ１２ヒドロキシアルキルラジカルのアルキル部分は、必要に応じて、アルキル基について上で定義したように、置換され得る。
【００８１】
「ヒドロキシアルケニル」とは、式−Ｒｃ−ＯＨのラジカルを意味し、ここで、Ｒｃは、アルケニルラジカル（これは、上で定義した）である。このヒドロキシ基は、このアルケニルラジカル内の任意の炭素上のアルケニルラジカルに結合され得る。このヒドロキシアルケニル基のアルケニル部分は、必要に応じて、アルケニル基について上で定義したように、置換され得る。
【００８２】
「Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルケニル」とは、２個〜１２個の炭素原子を含有するヒドロキシアルケニルラジカル（これは、上で定義した）を意味する。このＣ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルケニルラジカルのアルケニル部分は、必要に応じて、アルケニル基について上で定義したように、置換され得る。
【００８３】
「Ｃ３〜Ｃ１２ヒドロキシアルケニル」とは、３個〜１２個の炭素原子を含有するヒドロキシアルケニルラジカル（これは、上で定義した）を意味する。このＣ３〜Ｃ１２ヒドロキシアルケニルラジカルのアルケニル部分は、必要に応じて、アルケニル基について上で定義したように、置換され得る。
【００８４】
「ヒドロキシル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル」とは、式−Ｒｈ−ＯＨのラジカルを意味し、ここで、Ｒｈは、１個〜６個の炭素を有する非分枝アルキルラジカルであり、このヒドロキシラジカルは、末端炭素に結合されている。
【００８５】
「トリハロアルキル」とは、３個のハロラジカル（これは、上で定義した）で置換されたアルキルラジカル（これは、上で定義した）を意味する（例えば、トリフルオロメチル）。このトリハロアルキルラジカルのアルキル部分は、必要に応じて、アルキル基について上で定義したように、置換され得る。
【００８６】
「Ｃ１〜Ｃ６トリハロアルキル」とは、１個〜６個の炭素原子を有するトリハロアルキルラジカル（これは、上で定義した）を意味する。このＣ１〜Ｃ６トリハロアルキルは、必要に応じて、トリハロアルキル基について上で定義したように、置換され得る。
【００８７】
「トリハロアルコキシ」とは、式−ＯＲｇのラジカルを意味し、ここで、Ｒｇは、トリハロアルキル基（これは、上で定義した）である。このトリハロアルコキシ基のトリハロアルキル部分は、必要に応じて、トリハロアルキル基について上で定義したように、置換され得る。
【００８８】
「Ｃ１〜Ｃ６トリハロアルコキシ」とは、１個〜６個の炭素原子を有するトリハロアルコキシラジカル（これは、上で定義した）を意味する。このＣ１〜Ｃ６トリハロアルコキシ基は、必要に応じて、トリハロアルコキシ基について上で定義したように、置換され得る。
【００８９】
「多環構造」とは、２個〜４個の環から構成される多環式環系であり、ここで、該環は、別個に、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（これは、上で定義した）から選択される。各シクロアルキルは、必要に応じて、シクロアルキル基について上で定義したように、置換され得る。各アリールは、必要に応じて、アリール基について上で定義したように、置換され得る。各ヘテロシクリルは、必要に応じて、ヘテロシクリル基について上で定義したように、置換され得る。各ヘテロアリールは、必要に応じて、ヘテロアリール基について上で定義したように、置換され得る。これらの環は、直接結合を介して、他のものに結合され得るか、あるいはこれらの環の一部または全部は、互いに縮合され得る。例には、アリール基で置換されたシクロアルキルラジカル；アリール基で置換されたシクロアルキル基（これは、順に、別のアリール基で置換されている）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９０】
「プロドラッグ」とは、生理的条件下にて、または加溶媒分解により、本発明の生物学的に活性な化合物に変換され得る化合物を示すことを意味する。それゆえ、「プロドラッグ」との用語は、薬学的に受容可能である本発明の化合物の代謝前駆物質を意味する。プロドラッグは、それを必要とする被験体に投与したとき、不活性であり得るが、インビボで、本発明の活性化合物に変換される。プロドラッグは、典型的には、例えば、血液中の加水分解により、インビボで、急速に変換して、本発明の親化合物を生じる。このプロドラッグ化合物は、哺乳動物生物体において、溶解度、組織相溶性または徐放という利点を与える（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５），ｐｐ．７−９，２１−２４（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍを参照のこと）。
【００９１】
プロドラッグの論述は、Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｔ．ら、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌ．１４、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７で提供されており、これらの内容は、本明細書中で参考として詳細に援用されている。
【００９２】
「プロドラッグ」との用語はまた、このようなプロドラッグを哺乳動物被験体に投与したとき、インビボで、本発明の活性化合物を放出する任意の共有結合した単体を含むことを意味する。本発明の化合物のプロドラッグは、常套的な操作またはインビボのいずれかで本発明の親化合物に開裂するような様式で、本発明の化合物に存在している官能基を変性することにより、調製され得る。プロドラッグには、ヒドロキシ基、アミノ基またはメルカプト基が、本発明のプロドラッグを哺乳動物被験体に投与したとき、開裂して、それぞれ、遊離のヒドロキシ基、遊離のアミノ基または遊離のメルカプト基を形成する任意の基に結合された本発明の化合物が挙げられる。プロドラッグの例には、本発明の化合物中のアルコールまたはアミン官能基の酢酸塩、ギ酸塩および安息香酸誘導体などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９３】
「安定な化合物」および「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な純度までの単離および有効な治療剤への処方に耐えるのに十分に頑丈である化合物を示すことを意味する。
【００９４】
「哺乳動物」には、ヒトおよび家畜（例えば、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギなど）が挙げられる。
【００９５】
「任意の」または「必要に応じて」とは、引き続いて記述された事象または状況が起こり得るかまたは起こり得ないこと、およびこの記述が、該事象が起こる場合および該事象が起こらない場合を含むことを意味する。例えば、「必要に応じて置換したアリール」とは、そのアリールラジカルがが置換され得るか置換され得ないこと、およびその記述は、置換アリールラジカルおよび置換を有しないアリールラジカルの両方を含むことを意味する。
【００９６】
「薬学的に受容可能な担体、希釈液または賦形剤」には、米国食品医薬品局により、ヒトまたは家畜において使用するのに許容されると認可された任意の補助剤、担体、賦形剤、グライダント、甘味剤、希釈液、防腐剤、染料／着色剤、調味料、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶媒、または乳化剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９７】
「薬学的に受容可能な塩」には、酸付加塩および塩基付加塩の両方が挙げられる。
【００９８】
「薬学的に受容可能な酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持する塩を意味し、これらは、生物学的あるいはそれ以外で有害ではなく、そして無機酸（これらには、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などがあるが、これらに限定されない）、および有機酸（これらには、例えば、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ショウノウ酸、カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタリン（ｇａｌａｃｔａｒｉｃ）酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸などがあるが、これらに限定されない）を使って形成される。
【００９９】
「薬学的に受容可能な塩基付加塩」とは、遊離酸の生物学的有効性および特性を保持する塩を意味し、これらは、生物学的あるいはそれ以外で有害ではない。これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に付加することから調製される。無機塩基から誘導される塩には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩などが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい無機塩には、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩がある。有機塩基から誘導された塩には、以下の塩が挙げられるが、これらに限定されない：第一級、第二級および第三級アミン、置換アミン（これには、天然に存在する置換アミンが挙げられる）、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂（例えば、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などが。特に好ましい有機塩基には、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインがある。
【０１００】
しばしば、結晶化により、本発明の化合物の溶媒和物が生成する。本明細書中で使用する「溶媒和物」との用語は、１個またはそれ以上の溶媒分子と共に１個またはそれ以上の本発明の化合物分子を含み凝集体を意味する。この溶媒は、水であり得、この場合、この溶媒和物は、水和物であり得る。あるいは、この溶媒は、有機溶媒であり得る。それゆえ、本発明の化合物は、水和物（一水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物、四水和物などを含めて）だけでなく、対応する溶媒和形状として、存在し得る。本発明の化合物は、真の溶媒和物であり得るのに対して、他の場合には、本発明の化合物は、外来性の水だけを保持し得、あるいは水＋ある程度の外来性の水の混合物であり得る。
【０１０１】
「医薬組成物」とは、本発明の化合物と、生物学的に活性な化合物を哺乳動物（例えば、ヒト）に送達するために当該技術分野で一般的に許容される媒体との処方を意味する。このような媒体には、そのための全ての薬学的に受容可能な担体、希釈剤または賦形剤が挙げられる。
【０１０２】
「治療有効量」とは、哺乳動物（好ましくは、ヒト）に投与したとき、哺乳動物（好ましくは、ヒト）におけるＳＣＤ媒介疾患または病態の治療（これは、以下で定義する）を行うのに十分な本発明の化合物の量を意味する。「治療有効量」を行成する本発明の化合物の量は、この化合物、病態およびその重症度、および治療する哺乳動物の年齢に依存して変わるが、自らの知見および本開示に基づいて、当業者により、常套的に決定できる。
【０１０３】
本明細書中で使用する「治療する」または「治療」とは、対象疾患または障害を有する哺乳動物（好ましくは、ヒト）における対象疾患または障害の治療を包含し、これには、以下が挙げられる：
（ｉ）特に、哺乳動物が病態に感染し易いがまで罹ったとは診断されていないとき、このような哺乳動物において、疾患または病態が起こるのを予防すること；
（ｉｉ）疾患または病態を阻止すること、すなわち、その発症を抑えること；または
（ｉｉｉ）疾患または病態を軽減すること、すなわち、疾患または病態の退行を引き起こすこと。
【０１０４】
本明細書中で使用する「疾患」および「病態」との用語は、交換可能に使用され得るか、あるいは特定の疾患または病態が既知の原因となる物質を有し得ないこと（その結果、病因は、いまだに分かっていないこと）、従って、いまだに疾患とは認識されておらず、望ましくない病態または症候群してのみ認識されている（ここで、多少の特定セットの症候群は、臨床医により確認されている）という点で異なる。
【０１０５】
本発明の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩は、１個またはそれ以上の不斉中心を含み得、それゆえ、鏡像異性体、ジアステレオマー、および他の立体異性形状（これは、アミノ酸について、絶対的な原子の空間的配置の点で、（Ｒ）または（Ｓ）として、あるいは（Ｄ）または（Ｌ）として、定義され得る）を生じ得る。本発明は、全てのこのような可能な異性体だけでなく、それらのラセミ形状および光学活性形状を含むことを意味する。光学活性（＋）および（−）、（Ｒ）および（Ｓ）、または（Ｄ）および（Ｌ）異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製され得るか、あるいは、通常の技術（例えば、キラルカラムを使用するＨＰＬＣ）を使用して、分割され得る。本明細書中で記述した化合物がオレフィン性二重結合または他の幾何学的非対称中心を含みとき、特に明記しない限り、これらの化合物は、ＥおよびＺの両方の幾何異性体を含むと解釈される。同様に、全ての互変異性形状もまた、含まれると解釈される。
【０１０６】
「立体異性体」とは、異なる三次元構造（これらは、交換不可能である）を有すること以外は、同じ結合により結合された同じ原子から構成された化合物を意味する。本発明は、種々の立体異性体およびそれらの混合物を考慮しており、これらには、「鏡像異性体」が挙げられ、これは、分子が互いに重ね合わせ不可能な鏡像である２種の立体異性体を意味する。
【０１０７】
「互変異性体」とは、分子のある原子から同じ分子の他の原子へのプロトンのシフトを意味する。本発明は、任意の該化合物の互変異性体を包含する。
【０１０８】
本明細書中で使用される化学命名プロトコルおよび構造ダイアグラムは、Ｃｈｅｍｄｒａｗ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ７．０．１（これは、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｏｆｔ  Ｃｏｒｐ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡから市販されている）により利用される化学命名機能を使用し、それに依存している。本明細書中で使用される複雑な化学名称については、置換基は、それが結合する基の前に、命名される。例えば、シクロプロピルエチルは、シクロプロピル置換基を備えたエチル骨格を含む。化学構造ダイアグラムでは、全ての結合は、原子価を完成するたのに十分な水素原子に結合していると仮定されるいくつかの炭素原子を除いて、全ての結合が同定されている。
【０１０９】
例えば、ｘおよびｙが、両方とも、１である；ＪおよびＫが、両方とも、Ｎである；ＬおよびＭが、両方とも、−Ｎ＝である；Ｇが、−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−である；Ｖが、−Ｃ（Ｏ）−である；Ｒ３が、２−トリフルオロメチルフェニルである；Ｒ２が、３−メチルブチルイミダゾリジン−２−オニルである；そしてＲ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８およびＲ８ａが、それぞれ、水素である、式（Ｉ）の化合物、すなわち、次式の化合物は、本明細書中では、（１−（３−メチルブチル）−３−｛６−［４−（２−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］ピリダジン−３−イル｝イミダゾリジン−２−オン）と命名されている：
【０１１０】
【化７】
2008513514.tif 000004
本発明の化合物の特定のラジカル基は、本明細書中にて、本発明の化合物の２つの部分の間の連鎖として、描写されている。例えば、次式（Ｉ）では：
【０１１１】
【化８】
2008513514.tif 000005
Ｖは、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｓ）−として、記述される。この記述は、以下のようにＲ３基に結合されたＶ基を記述することを意味する：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、または−Ｃ（Ｓ）−Ｒ３。言い換えれば、Ｖ連鎖基の記述は、上で描写した式（Ｉ）の図において、左から右に読むように、意味する。
【０１１２】
（発明の実施態様）
発明の要旨において上で述べたような式（Ｉ）の化合物のうち、１実施態様には、ＪおよびＫが、両方とも、Ｎである化合物、すなわち、次式（Ｉａ）を有する化合物が挙げられる：
【０１１３】
【化９】
2008513514.tif 000006
この群の化合物のうち、下位群の化合物には、以下である化合物が挙げられる：
ｘおよびｙは、それぞれ、１である；Ｇは、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−である；ＬおよびＭは、両方とも、−Ｎ＝である；あるいは、Ｌは、−Ｃ（Ｒ４）＝であり、そしてＭは、−Ｎ＝であるか、あるいは、Ｌは、−Ｎ＝であり、そしてＭは、−Ｃ（Ｒ４）＝である；Ｖは、−Ｃ（Ｏ）−である；Ｒ２は、アリール、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリルおよびＣ１〜Ｃ１２ヘテロアリールからなる群から選択される；Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル、アリール、Ｃ７〜Ｃ１９アラルキル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアリールおよびＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルからなる群から選択される；各Ｒ４は、別個に、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロまたは−Ｎ（Ｒ９）２から選択される；そしてＲ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８およびＲ８ａは、それぞれ別個に、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される。
【０１１４】
この下位群の化合物のうち、１セットの化合物には、ＬおよびＭが、両方とも、−Ｎ＝である化合物が挙げられる。
【０１１５】
このセットの化合物のうち、１サブセットの化合物には、Ｒ２がアリールである化合物が挙げられる。
【０１１６】
このサブセットの特定の実施態様には、以下の化合物が挙げられる：
［４−（６−フェニルピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］−（２−トリフルオロメチルフェニル）メタノン。
【０１１７】
上で示したセットの化合物のうち、別のサブセットの化合物には、Ｒ２がＣ１〜Ｃ１２ヘテロアリールである化合物が挙げられる。
【０１１８】
このサブセットの特定の実施態様には、以下の化合物が挙げられる：
｛４−［６−（３−ペンチル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピリダジン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝−（２−トリフルオロメチルフェニル）メタノン；
｛４−［６−（３−プロピル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピリダジン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝−（２−トリフルオロメチルフェニル）メタノン；
（４−｛６−［３−（３−メチル−ブチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピリダジン−３−イル｝−ピペラジン−１−イル）−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン；
｛４−［６−（５−ブチル［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピリダジン−３−イル｝ピペラジン−１−イル）（２−トリフルオロメチル−フェニル）メタノン；
｛４−［６−（５−エチル［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピリダジン−３−イル｝ピペラジン−１−イル）（２−トリフルオロメチル−フェニル）メタノン；
［４−（６−ピリジン−２−イル−ピリダジン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン；
｛４−［６−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−ピペラジン−１−イル｝−（２−トリフルオロメチルフェニル）−メタノン；
｛４−［６−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−ピペラジン−１−イル｝−（２−トリフルオロメチルフェニル）−メタノン；
｛４−［６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリダジン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝（２−トリフルオロメチルフェニル）メタノン；
（５−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−｛４−［６−（５−フェニルオキサゾール−２−イル）ピリダジン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝メタノン；
（５−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−｛４−［６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリダジン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝メタノン；
（５−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−｛４−［６−（４−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリダジン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝メタノン；および
｛４−［６−（４−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリダジン−３−イル］−ピペラジン−１−イル｝−（２−トリフルオロメチルフェニル）メタノン。
【０１１９】
上で示したセットの化合物のうち、別のサブセットの化合物には、Ｒ２がＣ３〜Ｃ１２ヘテロシクリルである化合物が挙げられる。
【０１２０】
このサブセットの特定の実施態様には、以下の化合物が挙げられる：
｛４−［６−（４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリダジン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝（２−トリフルオロメチルフェニル）メタノン；
１−｛６−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ピリダジン−３−イル｝−イミダゾリジン−２−オン；
１−（３−メチル−ブチル）−３−｛６−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ピリダジン−３−イル｝−イミダゾリジン−２−オン；
１−ペンチル−３−｛６−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ピリダジン−３−イル｝−イミダゾリジン−２−オン；
１−エチル−３−｛６−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ピリダジン−３−イル｝−イミダゾリジン−２−オン；および
１−メチル−３−｛６−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ピリダジン−３−イル｝−イミダゾリジン−２−オン。
【０１２１】
上で示した下位群の化合物のうち、別のセットの化合物には、Ｌが−Ｃ（Ｒ４）＝であり、そしてＭが−Ｎ＝であるか、あるいは、Ｌが−Ｎ＝であり、そしてＭが−Ｃ（Ｒ４）＝である化合物が挙げられる。
【０１２２】
このセットの化合物のうち、１サブセットの化合物には、Ｒ２がＣ１〜Ｃ１２ヘテロアリールまたはＣ３〜Ｃ１２ヘテロシクリルである化合物が挙げられる。
【０１２３】
このサブセットの特定の実施態様には、以下の化合物が挙げられる：
（４−［２，３’］ビピリジニル−６’−イル−ピペラジン−１−イル）−（２−トリフルオロメチルフェニル）−メタノン；
｛４−［５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン；
（５−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−｛４−［５−（５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝メタノン；
（５−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−｛４−［５−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝メタノン；および
（５−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−｛４−［５−（５−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝メタノン。
【０１２４】
本発明のさらに別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物の１群は、Ｋが、Ｎであり、そしてＶが、直接結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ここで、ｐは、１または２である）または−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ１）−（ここで、ｐは、１または２である）である化合物に関する。
【０１２５】
本発明のさらに別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物の１群は、Ｋが、Ｃ（Ｒ１０）であり、そしてＶが、直接結合、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ここで、ｐは、１または２である）または−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ１）−（ここで、ｐは、１または２である）である化合物に関する。
【０１２６】
式（Ｉ）の化合物の調製および使用は、本明細書中にて、以下で示した反応スキーム、調製および実施例において、開示されている。
【０１２７】
１実施態様では、本発明の方法は、本発明の化合物の有効量を投与することによる、ステアロイル−ＣｏＡ不飽和化酵素（ＳＣＤ）（特に、ヒトＳＣＤ（ｈＳＣＤ））により媒介される疾患、好ましくは、異脂肪血症に関連した疾患および脂質代謝の障害、特に、上昇した血漿脂質レベルに関連した疾患、循環器病、糖尿病、肥満、メタボリックシンドロームなどの治療および／または予防に関する。
【０１２８】
本発明はまた、本発明の化合物を含有する医薬組成物に関する。１実施態様では、本発明は、動物（好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒト患者）に投与したとき、薬学的に受容可能な担体中にて、トリグリセリドレベルを調節するか異脂肪血症に関連した疾患および脂質代謝の障害を治療するのに有効な量で、本発明の化合物を含有する組成物に関する。このような組成物の実施態様では、この患者は、本発明の該化合物の投与前に、上昇した脂質レベル（例えば、上昇したトリグリセリドまたはコレステロール）を有し、そして本発明の化合物は、該脂質レベルを低下させるのに有効な量で、存在している。
【０１２９】
（本発明化合物の有用性および試験）
本発明は、ステアロイル−ＣｏＡ不飽和化酵素（ＳＣＤ）（特に、ヒトＳＣＤ（ｈＳＣＤ））によって媒介される疾患（好ましくは、異脂肪血症に関連する疾患および脂肪代謝障害、および特に、高い血漿高脂質レベルに関連する疾患（特に、心臓血管疾患、糖尿病、肥満、メタボリックシンドロームなど）を、このような処置を必要とする患者に有効量のＳＣＤ調節剤（特に、阻害剤）を投与することによって、処置および／または予防するための化合物、薬剤組成物、ならびにこの化合物および薬剤組成物を使用する方法に関する。
【０１３０】
一般的に、本発明は、異脂肪血症に関連する疾患および／もしくは脂肪代謝障害について患者を処置するか、または異脂肪血症に関連する疾患および／もしくは脂肪代謝障害を発症することから患者を保護するための方法を提供し、ここで動物（特に、ヒト）における脂質レベルは、正常範囲を逸脱しており（すなわち、高い血漿脂質レベルのような異常な脂質レベル）、特に、正常より高いレベルであり、好ましくは、上記脂質が、脂肪酸（例えば、遊離脂肪酸または複合脂肪酸）、トリグリセリド、リン脂質、またはＬＤＬ−コレステロールレベルが上昇しているかもしくはＨＤＬ−コレステロールレベルが減少している場合のようなコレステロール、またはそれらの任意の組み合わせであり、上記脂質に関連する状態または疾患は、ＳＣＤ媒介疾患または状態である。この方法は、哺乳動物（特に、ヒト患者）のような動物に、本発明の化合物または本発明の化合物を含有する薬剤組成物の治療有効量を投与する工程を包含し、本発明の化合物は、ＳＣＤ（好ましくは、ヒトＳＣＤ１）の活性を調節する。
【０１３１】
本発明の化合物は、ヒトＳＣＤ酵素（特に、ヒトＳＣＤ１）の活性を調節する（好ましくは、阻害する）。
【０１３２】
ＳＣＤの活性の調節（特に、阻害）における本発明の化合物の一般的な価値は、下で実施例１３において記載されるアッセイを用いて決定され得る。あるいは、障害および疾患の処置における上記化合物の一般的な価値は、肥満、糖尿病または高いトリグリセリドレベルまたは高いコレステロールレベルの処置における化合物の有効性を示すためか、または耐糖能を改善するための産業用標準動物モデルにおいて確立され得る。このようなモデルとしては、Ｚｕｃｋｅｒ  ｏｂｅｓｅ  ｆａ／ｆａラット（Ｈａｒｌａｎ  Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ，Ｉｎｃ（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、Ｉｎｄｉａｎａ）から入手可能）またはＺｕｃｋｅｒ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｆａｔｔｙラット（ＺＤＦ／ＧｍｉＣｒｌ−ｆａ／ｆａ）（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｍｏｎｔｒｅａｌ、Ｑｕｅｂｅｃ）から入手可能）が挙げられる。
【０１３３】
本発明の化合物は、Δ−９不飽和化酵素インヒビターであり、そしてΔ−９不飽和化酵素の異常な生物活性の結果であるか、またはΔ−９不飽和化酵素の生物活性を調節することによって寛解し得る、ヒトの疾患および障害の全てを含む、ヒトおよび他の生物における疾患および障害を処置するのに有用である。
【０１３４】
本明細書中で定義される場合、ＳＣＤ媒介疾患または状態としては、心臓血管疾患、異脂肪血症（トリグリセリド、高トリグリセリド血症、ＶＬＤＬ、ＨＤＬ、ＬＤＬ、脂肪酸の不飽和指数（ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  Ｄｅｓａｔｕｒａｔｉｏｎ  ｉｎｄｅｘ）（たとえば、本明細書において他のところで定義されるように、比率１８：１／１８：０の脂肪酸、または他の脂肪酸）、コレステロール、および総コレステロールの血清レベルの障害、高コレステロール血症、ならびにコレステロール障害（不完全なコレステロール逆輸送系によって特徴付けられる障害を含む））、家族性複合高脂質血症、冠動脈疾患、アテローム硬化症、心臓病、脳血管疾患（脳卒中、虚血性脳卒中および一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）が挙げられるが、これらに限定されない）、末梢血管疾患、および虚血性網膜症であるか、もしくはそれらに関連する疾患または状態が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態において、本発明の化合物は、患者のＨＤＬレベルを増大させ、そして／またはトリグリセリドレベルを減少させ、そして／またはＬＤＬコレステロールレベルもしくは非ＨＤＬコレステロールレベルを減少させる。
【０１３５】
ＳＣＤ媒介疾患または状態としてはまた、メタボリックシンドローム（異脂肪血症、肥満およびインスリン抵抗性、高血圧、低アルブミン血症、高尿酸血症、および凝固能亢進が挙げられるが、これらに限定されない）、Ｘ症候群、糖尿病、インスリン抵抗性、耐糖能減少、インスリン非依存性糖尿病、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、糖尿病の合併症、体重障害（ｂｏｄｙ  ｗｅｉｇｈｔ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）（肥満、体重超過、悪液質および拒食症が挙げられるが、これらに限定されない）、体重減少、ボディマス指数関連疾患およびレプチン関連疾患が挙げられる。好ましい実施形態において、本発明の化合物は、糖尿病および肥満を処置するために使用される。
【０１３６】
本明細書で使用される場合、用語「メタボリックシンドローム」は、ＩＩ型糖尿病、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高血圧、肥満、増大した腹囲、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬ、高尿酸血症、凝固能亢進および／または低アルブミン血症の組み合わせを含む状態を記載するのに使用される認められた臨床的用語である。
【０１３７】
ＳＣＤ媒介疾患または状態としてはまた、脂肪肝、肝臓脂肪症、肝炎、非アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性肝炎、急性脂肪肝、妊娠性脂肪肝、薬物誘発性肝炎、赤血球肝性プロトポルフィリン症、鉄過剰障害（ｉｒｏｎ  ｏｖｅｒｌｏａｄ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、遺伝性ヘモクロマトーシス、肝線維症、肝硬変、肝臓癌およびそれに関連する状態が挙げられる。
【０１３８】
ＳＣＤ媒介疾患または状態としてはまた、高リポタンパク血症、家族性組織球性網膜症、リポタンパクリパーゼ欠損症、アポリポタンパク欠損症（例えば、ＡｐｏＣＩＩ欠損症またはＡｐｏＥ欠損症）などのような原発性高トリグリセリド血症、または別の障害または疾患に付随する高トリグリセリド血症、または原因が不明であるかもしくは特定されていない高トリグリセリド血症、あるいはこれらに関連する疾患もしくは状態が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３９】
ＳＣＤ媒介疾患または状態はまた、多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）障害（ｐｏｌｙｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ（ＰＵＦＡ）ｄｉｓｏｒｄｅｒ）の障害または皮膚疾患が挙げられ、それらとしては、湿疹、アクネ、乾癬、ケロイド状の瘢痕の形成または阻止、粘膜からの産生物または分泌物（例えば、一価不飽和脂肪酸、ワックスエステルなど）に関連する疾患などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４０】
ＳＣＤ媒介疾患または状態としてはまた、炎症、静脈胴炎（ｓｉｎｕｓｉｔｉｓ）、喘息、膵炎、骨関節炎、関節リウマチ、嚢胞性線維症、および月経前症候群が挙げられる。
【０１４１】
ＳＣＤ媒介疾患または状態としてはまた、癌、腫瘍形成、悪性腫瘍、転移、腫瘍（良性または悪性）、発癌、肝癌など、または関連する疾患もしくは状態をも含むが、それらに限定されない。
【０１４２】
ＳＣＤ媒介疾患または状態としてはまた、筋肉増強を通して成果を高めることにおいて望ましいような、除脂肪体重または除脂肪筋肉量（ｌｅａｎ  ｍｕｓｃｌｅ  ｍａｓｓ）を増加させることが望まれる状態が挙げられる。カルニチンパルミトイル転移酵素欠損症（ＣＰＴ  ＩまたはＣＰＴ  ＩＩ）のようなミオパシーおよび脂質性ミオパシー（ｌｉｐｉｄ  ｍｙｏｐａｔｈｉｅｓ）もまたこの中に含まれる。このような処置は、ウシ、ブタまたは鳥の飼育されている動物または他の任意の動物へ投与し、トリグリセリド産生を減少させ、そして／または脂肪のない肉製品および／もしくはより健康的な動物を提供することを含めて、ヒトおよび飼畜において有用である。
【０１４３】
ＳＣＤ媒介疾患または状態としてはまた、神経系疾患、精神障害、多発性硬化症、眼疾患、および免疫障害であるか、またはそれらに関連する疾患もしくは状態が挙げられる。
【０１４４】
ＳＣＤ媒介疾患または状態としてはまた、ウイルス疾患もしくはウイルス感染、またはそれらに関連する疾患もしくは状態が挙げられ、それらのウイルスとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：全てのプラス鎖ＲＮＡウイルス、コロナウイルス、ＳＡＲＳウイルス、ＳＡＲＳ関連コロナウイルス、トガウイルス、ピコルナウイルス、コクサッキーウイルス、黄熱病ウイルス、フラビウイルス、アルファウイルス（トガウイルス）科（風疹ウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス、西部ウマ脳炎ウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、シンドビスウイルス、セムリキ森林ウイルス、チクングニアウイルス、オニョンニョンウイルス、ロス川ウイルス、マヤロウイルス、アルファウイルスが挙げられる）；アストロウイルス科（アストロウイルス、ヒトアストロウイルスが挙げられる）；カリシウイルス科（ブタ口内発疹ウイルス、ノーウォークウイルス、カリシウイルス、ウシカリシウイルス、ブタカリシウイルス、Ｅ型肝炎が挙げられる）；コロナウイルス科（コロナウイルス、ＳＡＲＳウイルス、ニワトリ伝染性気管支炎ウイルス、ウシコロナウイルス、イヌコロナウイルス、ネコ伝染性腹膜炎ウイルス、ヒトコロナウイルス２９９Ｅ、ヒトコロナウイルスＯＣ４３、マウス肝炎ウイルス、ブタ伝染性下痢ウイルス、ブタ血球凝集性脳脊髄炎ウイルス、ブタ伝播性胃腸炎ウイルス、ラットコロナウイルス、七面鳥コロナウイルス、ウサギコロナウイルス、ベルンウイルス、ブレダウイルス（Ｂｒｅｄａ  ｖｉｒｕｓ）が挙げられる）；フラビウイルス科（Ｃ型肝炎ウイルス、西ナイルウイルス、黄熱病ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、デング熱群（Ｄｅｎｇｕｅ  Ｇｒｏｕｐ）、Ｇ型肝炎ウイルス、日本脳炎Ｂ型ウイルス、マリーバレー脳炎ウイルス、中央ヨーロッパ亜型ダニ媒介脳炎ウイルス、東洋亜型ダニ媒介脳炎ウイルス、キャサヌールフォレストウイルス、跳躍病ウイルス、ポーワッサンウイルス、オムスク出血性熱ウイルス、クミリンゲウイルス（Ｋｕｍｉｌｉｎｇｅ  ｖｉｒｕｓ）、アブセタロブアンザロバハイパーウイルス（Ａｂｓｅｔａｒｏｖ  ａｎｚａｌｏｖａ  ｈｙｐｒ  ｖｉｒｕｓ）、イルヘウスウイルス、ロシオ脳炎ウイルス（Ｒｏｃｉｏ  ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ  ｖｉｒｕｓ）、ランガットウイルス（Ｌａｎｇａｔ  ｖｉｒｕｓ）、ペスチウイルス、ウシウイルス性下痢、ブタコレラウイルス、リオブラボー群（Ｒｉｏ  Ｂｒａｖｏ  Ｇｒｏｕｐ）、チュレニー群（Ｔｙｕｌｅｎｉｙ  Ｇｒｏｕｐ）、ヌタヤ群（Ｎｔａｙａ  Ｇｒｏｕｐ）、ウガンダＳ群、モードック群が挙げられる）；ピコルナウイルス科（コクサッキーＡウイルス、ライノウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、脳心筋炎ウイルス、メンゴウイルス、ＭＥウイルス、ヒトポリオウイルス１、コクサッキーＢが挙げられる）；ポティウイルス（Ｐｏｔｙｖｉｒｕｓ）、ライモウイルス、バイモウイルス（Ｂｙｍｏｖｉｒｕｓ）を含むポティウイルス科（ＰＯＴＹＶＩＲＩＤＡＥ）。さらに、ＳＣＤ媒介疾患または状態は、肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ヒト免疫不全ウイルスなどによって引き起こされるか、それらに関連する疾患もしくは感染症であり得る。処置可能なウイルス感染症としては、ウイル���によって、複製サイクルの一部分としてＲＮＡ中間体が使用されるものが挙げられる（肝炎またはＨＩＶ）；さらに、それは、ＲＮＡマイナス鎖ウイルス（例えば、インフルエンザおよびパラインフルエンザウイルス）によって引き起こされるか、またはそれらに関連する疾患もしくは感染症であり得る。
【０１４５】
本明細書で特定化される化合物は、ステアロイル−ＣｏＡ不飽和化酵素１（ＳＣＤ１）のようなΔ−９不飽和化酵素によって達成される種々の脂肪酸の不飽和化（例えば、ステアロイル−ＣｏＡのＣ９−Ｃ１０不飽和化）を阻害する。このような化合物は、それ自体、種々の脂肪酸およびその下流の代謝産物の形成を阻害する。これによってステアロイル−ＣｏＡまたはパルミトイル−ＣｏＡおよび種々の脂肪酸の他の上流の前駆物質が蓄積する；これは、おそらく脂肪酸代謝おける全体的な変化を引き起こす負のフィードバックループを生じ得る。このような結果のいずれもが、最終的に、これらの化合物によってもたらされる治療的利益全体を担い得る。
【０１４６】
代表的に、首尾良いＳＣＤ阻害性治療剤は、以下の判定基準の一部または全部を満たし得る。経口での利用能は、２０％かまたはそれ以上である。動物モデルでの有効性は、約２ｍｇ／Ｋｇ、１ｍｇ／Ｋｇ、または０．５ｍｇ／Ｋｇ未満であり、そして、標的がヒトの用量は、５０ｍｇ／７０Ｋｇと２５０ｍｇ／７０Ｋｇの間であるが、この範囲の外にある用量も許容され得る（「ｍｇ／Ｋｇ」は、投与されている被験体の体重、１キログラムあたりの化合物のミリグラムを意味する）。治療指数（すなわち、治療用量に対する毒性用量の比）は、１００より大きいはずである。効力（ＩＣ５０値で表される）は、１０μＭ未満、好ましくは１μＭ未満、最も好ましくは５０ｎＭ未満であるべきである。このＩＣ５０（「５０％阻害濃度」）は、ＳＣＤの生物活性のアッセイにおいて一定の期間にわたってＳＣＤの活性を５０％阻害を達成するのに必要とされる化合物の量の程度である。ＳＣＤ酵素（好ましくは、マウスＳＣＤ酵素またはヒトＳＣＤ酵素）の活性を測定するための任意のプロセスは、本発明の方法において、上記のＳＣＤ活性を阻害するのに有用な化合物の活性をアッセイするために利用され得る。本発明の化合物は、１５分間のミクロソームアッセイ（ｍｉｃｒｏｓｏｍａｌ  ａｓｓａｙ）において、好ましくは、１０μＭ未満、５μＭ未満、２．５μＭ未満、１μＭ未満、７５０ｎＭ未満、５００ｎＭ未満、２５０ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、そして最も好ましくは、２０ｎＭ未満のＩＣ５０を示す。本発明の化合物は、可逆的阻害（すなわち、競合的阻害）を示し得、そして好ましくは他の鉄結合タンパクを阻害しない。必要な投薬は、好ましくは、多くても一日に約一回もしくは二回、または食事時であるべきである。
【０１４７】
ＳＣＤインヒビターとしての本発明の化合物を同定は、ＳＣＤ酵素、およびＢｒｏｗｎｌｉｅら（前出）に記載されるミクロソームアッセイ手順を用いて、容易に行われた。このアッセイにおいて試験される場合、本発明の化合物は、試験化合物の１０μＭの濃度にて５０％以下の残存ＳＣＤ活性、好ましくは、試験化合物の１０μＭの濃度にて４０％以下の残存ＳＣＤ活性、より好ましくは、試験化合物の１０μＭの濃度にて３０％以下の残存ＳＣＤ活性、そしてさらに好ましくは、試験化合物の１０μＭの濃度にて２０％以下の残存ＳＣＤ活性を有し、それによって本発明の化合物がＳＣＤ活性の強力なインヒビターであることを示した。
【０１４８】
これらの結果は、試験化合物とＳＣＤとの間の構造活性相関（ＳＡＲ）の分析についての基礎を提供する。特定のＲ基は、より強力な阻害性化合物を提供する傾向にある。ＳＡＲ分析は、現在、当業者が治療剤として使用するための本発明の化合物の好ましい実施形態を同定するために使用し得る一つの手段であり。
【０１４９】
本明細書中に開示される化合物を試験する他の方法もまた、当業者にとって容易に利用可能である。従って、さらに、上記の接触（ｃｏｎｔａｃｔｉｎｇ）は、インビボで達成され得る。１つのこのような実施形態において、工程（ａ）中での上記の接触は、上記の化学的薬剤を、トリグリセリド（ＴＧ）関連障害または超低密度リポタンパク（ＶＬＤＬ）関連異常に冒される動物に投与し、次いで上記動物の血漿トリグリセリドレベルの変化を検出し、それによって、トリグリセリド（ＴＧ）関連障害または超低密度リポタンパク（ＶＬＤＬ）関連障害を処置するのに有用な治療剤を同定することによって達成される。このような実施形態において、動物は、ヒト（例えば、このような障害を罹患し、その障害の処置を必要とするヒト患者）であり得る。
【０１５０】
このようなインビボのプロセスの特定の実施形態において、上記動物におけるＳＣＤ１活性の上記変化は、活性の低下であり、好ましくは、上記のＳＣＤ１調節剤は、Δ−５不飽和化酵素、Δ−６不飽和化酵素または脂肪酸シンテターゼの生物活性を実質的に阻害しない。
【０１５１】
化合物評価に有用なモデル系としては、例えば、高炭水化物食で継続的に管理されているマウスからか、または肥満を罹患しているヒトを含むヒトドナーからの肝臓ミクロソームの使用が挙げられ得るが、これらに限定されない。ＨｅｐＧ２（ヒト肝臓由来）、ＭＣＦ−７（ヒト乳癌由来）および３Ｔ３−Ｌ１（マウス脂肪細胞由来）のような不死化細胞株もまた、使用され得る。マウス初代肝細胞のような初代細胞株もまた、本発明の化合物を試験するのに有用である。そのままの動物（ｗｈｏｌｅ  ａｎｉｍａｌｓ）が使用される場合、初代肝細胞の供給源として使用されるマウスがまた、使用され、ここでそのマウスは、ミクロソーム中のＳＣＤ活性を増加させるためおよび／または血漿トリグリセリドレベル（すなわち、１８：１／１８：０比率）を上昇させるために、高炭水化物飼料で継続して管理される；あるいは、普通食のマウスまたは正常のトリグリセリドレベルを有するマウスが、使用され得る。マウスフェノムデータベース（ｍｏｕｓｅ  ｐｈｅｎｏｍｅ  ｄａｔａｂａｓｅ）にあるような、高トリグリセリド血症について設計されたトランスジェニックマウスを用いるマウスモデルもまた、利用可能である。ウサギおよびハムスターもまた、動物モデルとして有用であり、特に、ＣＥＴＰ（コレステリルエステル輸送タンパク質）を発現するものが有用である。
【０１５２】
本発明の化合物のインビボ有効性を決定するための別の適切な方法は、化合物投与後の被験体の不飽和指数を測定することによって、ＳＣＤ酵素の阻害に対する化合物の影響を間接的に測定することである。本明細書で使用される場合、「不飽和指数」は、所与の組織サンプルから測定される、ＳＣＤ酵素についての基質に対する生成物の比を意味する。これは、３つの異なった式、１８：１ｎ−９／１８：０（ステアリン酸に対するオレイン酸）；１６：１ｎ−７／１６：０（パルミチン酸に対するパルミトレイン酸）；および／または１６：１ｎ−７＋１８：１ｎ−７／１６：０（１６：０基質に対する１６：０不飽和化のすべての反応生成物を測定する）、を用いて算出され得る。不飽和指数は、肝臓のトリグリセリドまたは血漿トリグリセリドにおいて最初に測定されるが、また、種々の組織から選択される別の脂質分画において測定され得る。不飽和指数は、一般的にいえば、血漿脂質の概要決定（ｐｌａｓｍａ  ｌｉｐｉｄ  ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ）のための手段である。
【０１５３】
多くのヒトの疾患および障害は、異常なＳＣＤ１生物活性の結果であり、そして本発明の治療剤を用いてＳＣＤ１生物活性を調節することによって寛解し得る。
【０１５４】
ＳＣＤ発現の阻害はまた、膜リン脂質の脂肪酸組成、トリグリセリドおよびコレステロールエステルの生成またはレベルに影響を与え得る。リン脂質の脂肪酸組成は、究極的には膜流動性を決定し、一方、トリグリセリドおよびコレステロールエステルの組成に対する作用は、リポタンパク質代謝および脂肪過多に影響を与え得る。
【０１５５】
本発明の手順の実施において、特定の緩衝液、媒体、試薬、細胞、培養条件などへの言及は、限定する意図ではなく、当業者が、考察が提供される特定の状況において有益であり価値があるものとして認識するであろう関連のある物のすべてを包含するように判断されるべきであることが当然に理解されるべきである。例えば、１つの緩衝液系または培地を他のものの代わりに用い、同一でないとしてもなお同様な結果を得ることはしばしば可能である。当業者は、本明細書中に開示される方法および手順を使用する際に、過度の実験をすることなく最適に目的にかなうような置換をすることを可能にするような、このような系および方法論の十分な知識を有するであろう。
【０１５６】
（本発明の薬学的組成物および投与）
本発明はまた、本明細書中に開示される本発明の化合物を含む薬学的組成物に関する。１つの実施形態において、本発明は、本発明の化合物を、薬学的に受容可能なキャリア中に、動物（好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒト患者）に投与される場合にトリグリセリドレベルを調節するか、または異脂肪血症に関連する疾患および脂質代謝障害を処置するのに有効な量で含有する組成物に関する。このような組成物の１つの実施形態において、患者は、本発明の上記化合物を投与する前に、高いトリグリセリドまたは高いコレステロールのような高い脂質レベルを有し、そして本発明の化合物は、上記脂質レベルを減少させるのに有効な量で存在する。
【０１５７】
本明細書中の有用な薬学的組成物はまた、それ自体、この組成物を受容する個体に有害な抗体の生成を誘導しない任意の薬学的因子を含み、かつ過度の毒性を伴わずに投与され得る薬学的に受容可能なキャリア（任意の適切な希釈剤または賦形剤が挙げられる）を含む。薬学的に受容可能なキャリアとしては、水、生理食塩水、グリセロールおよびエタノールなどのような液体が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤、および他の賦形剤の完全な考察は、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｎ．Ｊ．ｃｕｒｒｅｎｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ）に提示される。
【０１５８】
当業者は、本明細書で意図されている疾患および障害を処置するのに使用するための化合物の適切な用量を決定する方法を理解している。治療用量は、一般に、動物研究から得られる予備的な証拠に基づいて、ヒトにおける用量範囲探索試験（ｄｏｓｅ  ｒａｎｇｉｎｇ  ｓｔｕｄｙ）によって特定化される。用量は、患者に対し好ましくない副作用を引き起こすことなく所望の治療的利益をもたらすのに十分でなければならない。動物に対する好ましい投与量範囲は、０．５ｍｇ／Ｋｇ、１．０ｍｇ／Ｋｇおよび２．０ｍｇ／Ｋｇを含む０．００１ｍｇ／Ｋｇ〜１０，０００ｍｇ／Ｋｇであるが、この範囲外の投与量が、受容可能であり得る。投薬計画は、一日あたり一回または二回であり得るが、これより多くても少なくても十分であり得る。
【０１５９】
当業者はまた、それを必要とする被験体への投与方法（経口、静脈内、吸入、皮下など）、投与形態、適切な薬学的賦形剤および上記化合物の送達に関連する他の物質を決定することに精通している。
【０１６０】
本発明の代替的な使用において、本発明の化合物は、本明細書中に開示される種々の疾患の処置またはそれらの疾患からの保護にまた有用である他の化合物を見出すための比較目的のための例示的な薬剤として、インビトロ研究またはインビボ研究において使用され得る。
【０１６１】
（本発明の化合物の調製）
以下の記述において、描写した式の置換基および／または変数の組み合わせは、このような寄与が安定な化合物を生じる場合に限り、許容できることが分かる。
【０１６２】
当業者は、下記のプロセスにおいて、中間体化合物の官能基が適当な保護基で保護される必要があり得ることを理解する。このような官能基には、ヒドロキシ、アミノ、メルカプトおよびカルボン酸が挙げられる。ヒドロキシに適当な保護基には、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルまたぱトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、ベンジルなどが挙げられる。アミノ、アミジノおよびグアニジノに適当な保護基には、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。メルカプトに適当な保護基には、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ”（ここで、Ｒ”は、アルキル、アリールまたはアリールアルキルである）、ｐ−メトキシベンジル、トリチルなどが挙げられる。カルボン酸に適当な保護基には、アルキル、アリールまたはアリールアルキルエステルが挙げられる。
【０１６３】
保護基は、標準的な技術（これらは、当業者に周知であり、本明細書中で記述されている）に従って、付加または除去され得る。
【０１６４】
保護基の使用は、Ｇｒｅｅｎ、Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９９），３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙで詳細に記載されている。この保護基はまた、高分子樹脂（例えば、Ｗａｎｇ樹脂または２−クロロトリチル−クロライド樹脂）であり得る。
【０１６５】
当業者はまた、本発明の化合物のこのような保護誘導体が、それだけでは薬理活性を有し得ないものの、哺乳動物に投与され得、その後、体内で代謝されて、薬理活性を有する本発明の化合物を形成し得ることを理解する。従って、このような誘導体は、「プロドラッグ」として、記述され得る。本発明の化合物の全てのプロドラッグは、本発明の範囲内に入る。
【０１６６】
以下の反応スキームは、本発明の化合物を製造する方法を図示している。当業者は、当業者に公知の方法または類似の方法により、これらの化合物を製造できることが分かる。一般に、出発成分は、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＴＣＩ、およびＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍ  ＵＳＡなどのような業者から得られるか、または当業者に公知の原料（例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｗｉｌｅｙ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ２０００）を参照のこと）に従って合成され得るか、あるいは本発明で記述したようにして調製され得る。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８およびＲ８ａは、特に定義しない限り、以下の反応スキームにおいて、本明細書中で定義したとおりである。ＰＧは、保護基（例えば、ＢＯＣ、ベンジル基など）を表わす。
【０１６７】
本発明の化合物はまた、以下の刊行物で記載された方法と類似の方法により、当業者により調製され得る：
ＰＣＴ公開特許出願、ＷＯ  ０４／０９５８７
ＰＣＴ公開特許出願、ＷＯ  ０３／９１２４７
ＰＣＴ公開特許出願、ＷＯ  ９６／０１８２２
ＰＣＴ公開特許出願、ＷＯ  ９６／０１８１８
ＰＣＴ公開特許出願、ＷＯ  ９４／２６７２０
ドイツ特許第４４２３０４４号
日本特許第１０００７５７２号
一般に、本発明の式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｇは、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−である；ＪおよびＫは、それぞれ、Ｎである；Ｍは、−Ｎ＝である；Ｖは、−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＲ２は、イミダゾリジノン基である）は、反応スキーム１で記述した一般手順に従って、合成できる：
（反応スキーム１）
【０１６８】
【化１０】
2008513514.tif 000007
保護ピペラジン１０１は、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミンがあるが、これに限定されない）の存在下にて、溶媒（例えば、ジクロロメタンがあるが、これに限定されない）中で、適当な塩化アシルと反応でき、アミド生成物１０２が得られる。化合物１０２中のの保護基（これは、一般に、ｔ−ブチルオキシカルボニル基である）は、Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９９），３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙで記載された酸性条件を使用することにより、除去でき、所望生成物１０３が得られる。１０３とクロロアミノピリダジン１０４との混合物は、共に加熱でき、カップリング生成物１０５が提供される。エタノールおよびジクロロメタンの溶媒系にて、１０５とイソシアン酸２−クロロエチルとを反応させると、尿素化合物１０６が得られ、これは、溶媒（例えば、ブタノールがあるが、これに限定されない）中で、塩基（例えば、水酸化カリウム）で処理でき、イミダゾリジノン化合物１０７が形成される。塩基（例えば、水素化ナトリウムがあるが、これに限定されない）の存在下にて、溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中で、１０７を適当なハロゲン化アルキルでアルキル化すると、最終生成物１０８が得られる。
【０１６９】
一般に、本発明の式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｇは、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−である；ＪおよびＫは、両方とも、Ｎである；Ｍは、−Ｎ＝である；Ｖは、−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＲ２は、複素環（例えば、オキサジアゾール、ピリドイミダゾールまたはジヒドロイミダゾール）である）は、反応スキーム２で記述した一般手順に従って、合成できる。
【０１７０】
（反応スキーム２）
【０１７１】
【化１１】
2008513514.tif 000008
上記反応スキームのための出発物質は、市販されているか、あるいは、当業者に公知の方法または本明細書中で開示された方法に従って、調製できる。一般に、本発明の化合物は、以下のようにして、上記反応スキームにおいて、調製される：
エステル１１０（これは、当業者に公知の方法により、対応する酸１０９から得られる）は、オキシ塩化リンで処理することにより、クロロ化合物１１１に変換できる。還流している溶媒（例えば、１，４−ジオキサンがあるが、これに限定されない）中で、塩基（例えば、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エンまたは炭酸カリウム）および触媒量のヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムの存在下にて、クロロピリダジン化合物１１１と環状アミン１０３とを反応させると、化合物１１２が得られる。１１２を適当なジアミンで処理し、次いで、オキシ塩化リンで処理すると、ジヒドロイミダゾール化合物１１３が得られる。化合物１１２は、当業者に公知の方法により、酸１１４に加水分解できる。当業者に公知の方法により、酸１１４と適当なＮ−ヒドロキシアミジン（これは、ニトリル化合物から得られる）とを反応させると、オキサジアゾール化合物１１５が形成される。オキシ塩化リンの存在下にて、酸１１４と５−ブロモピリジン−２，３−ジアミンとを反応させると、化合物１１６が得られる。
【０１７２】
一般に、本発明の式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｇは、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−である；ＪおよびＫは、両方とも、Ｎである；Ｍは、−Ｎ＝である；Ｖは、−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＲ２は、複素環（例えば、オキサジアゾール）である）は、反応スキーム３で記述した一般手順に従って、合成できる。
【０１７３】
（反応スキーム３）
【０１７４】
【化１２】
2008513514.tif 000009
上記反応スキームのための出発物質は、市販されているか、あるいは、当業者に公知の方法または本明細書中で開示された方法に従って、調製できる。一般に、本発明の化合物は、以下のようにして、上記反応スキームにおいて、調製される：
化合物１１７中の保護基（これは、一般に、ｔ−ブチルオキシカルボニル基）は、Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９９），３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙで記載された酸性条件を使用して、除去でき、所望生成物１１８が得られる。化合物１１８は、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミンがあるが、これに限定されない）の存在下にて、溶媒（例えば、ジクロロメタンがあるが、これに限定されない）中で、適当な塩化アシルと反応でき、アミド生成物１１９が得られる。化合物１１９中のクロロ基は、パラジウム触媒（例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０））、配位子（例えば、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）、Ｚｎ粉末およびＺｎ（ＣＮ）２との反応により、シアノ基に変換できる。塩基（例えば、ナトリウムエトキシドがあるが、これに限定されない）の存在下にて、エタノール中で、シアノ化合物１２０をヒドロキシルアミンで処理すると、ヒドロキシルアミジン化合物１２１が得られる。塩基（例えば、トリエチルアミンがあるが、これに限定されない）の存在下にて、溶媒（例えば、ジクロロメタンがあるが、これに限定されない）中で、１２１と適当な塩化アシルとを反応させると、オキサジアゾール化合物１２２が形成される。
【０１７５】
一般に、本発明の式（Ｉ）の化合物を合成するための中間体は、反応スキーム４で記述した一般手順に従って、合成できる。
【０１７６】
（反応スキーム４）
【０１７７】
【化１３】
2008513514.tif 000010
上記反応スキームのための出発物質は、市販されているか、あるいは、当業者に公知の方法または本明細書中で開示された方法に従って、調製できる。一般に、本発明の化合物は、以下のようにして、上記反応スキームにおいて、調製される：
適当なメチルケトン１２３とグリオキサル酸エチルとを反応させると、化合物１２５が得られ、これは、溶媒（例えば、ブタノールがあるが、これに限定されない）中で、ヒドラジンと共に、ホルムピリダジノン１２６に環化でき、引き続いて、オキシ塩化リンで処理することにより、クロロピリダジン１２７に環化できる。
【０１７８】
一般に、本発明の式（Ｉ）の化合物を合成するための中間体は、反応スキーム５で記述した一般手順に従って、合成できる。
【０１７９】
（反応スキーム５）
【０１８０】
【化１４】
2008513514.tif 000011
上記反応スキームのための出発物質は、市販されているか、あるいは、当業者に公知の方法または本明細書中で開示された方法に従って、調製できる。一般に、本発明の化合物は、以下のようにして、上記反応スキームにおいて、調製される：
溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、低温（例えば、−７８℃）で、ブロモ化合物１２８をリチウム試薬（例えば、ブチルリチウムがあるが、これに限定されない）で処理することに続いて、ホウ酸エステル（例えば、ホウ酸トリメチルまたはホウ酸トリイソプロピル）を加えると、酸性ワークアップ後、ボロン酸１２９が得られる。パラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）またはトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０））、塩基（例えば、炭酸ナトリウム）の存在下にて、溶媒（例えば、トルエン、ジメトキシエタンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中で、１２９と適当なハロゲン化物とをスズキ反応させると、化合物１３０が得られる。
【０１８１】
一般に、本発明の式（Ｉ）の化合物を合成するための中間体は、反応スキーム６で記述した一般手順に従って、合成できる。
【０１８２】
（反応スキーム６）
【０１８３】
【化１５】
2008513514.tif 000012
上記反応スキームのための出発物質は、市販されているか、あるいは、当業者に公知の方法または本明細書中で開示された方法に従って、調製できる。一般に、本発明の化合物は、以下のようにして、上記反応スキームにおいて、調製される：
ポリリン酸の存在下にて、ジアミン１３１と酸１３２とを反応させると、ベンゾイミダゾール化合物１３３が得られる。
【０１８４】
一般に、本発明の式（Ｉ）の化合物を合成するための中間体は、反応スキーム７で記述した一般手順に従って、合成できる。
【０１８５】
（反応スキーム７）
【０１８６】
【化１６】
2008513514.tif 000013
上記反応スキームのための出発物質は、市販されているか、あるいは、当業者に公知の方法または本明細書中で開示された方法に従って、調製できる。一般に、本発明の化合物は、以下のようにして、上記反応スキームにおいて、調製される：
ポリリン酸の存在下にて、ジアミン１３４とピリダジノン酸１３５とを反応させると、ベンゾイミダゾール化合物１３６が得られる。ピリダジノン１３６は、溶媒（例えば、クロロホルムがあるが、これに限定されない）中で、オキシ塩化リンおよび五塩化リンで処理することにより、クロロピリダジン化合物１３７に変換できる。
【０１８７】
一般に、本発明の式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｇは、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−である；ＪおよびＫは、両方とも、Ｎである；Ｍは、−Ｎ＝である；Ｖは、−Ｃ（Ｏ）−である）は、反応スキーム８で記述した一般手順に従って、合成できる。
【０１８８】
（反応スキーム８）
【０１８９】
【化１７】
2008513514.tif 000014
上記反応スキームのための出発物質は、市販されているか、あるいは、当業者に公知の方法または本明細書中で開示された方法に従って、調製できる。一般に、本発明の化合物は、以下のようにして、上記反応スキームにおいて、調製される：
溶媒（例えば、Ｎ−メチルピロリジノンがあるが、これに限定されない）中で、上で得た中間体１３８（スキーム４〜７）とピペラジン１３９とを反応させると、カップリング生成物１４０が得られ、これは、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミンがあるが、これに限定されない）の存在下にて、溶媒（例えば、ジクロロメタンがあるが、これに限定されない）中で、適当な塩化アシルと反応でき、アミド生成物１４１が得られる。
【０１９０】
当業者は、上で開示した一般的な技術に従って、本発明の化合物を調製できるものの、本発明の化合物の合成技術に関するさらに具体的な詳細は、便宜上、本明細書中の他の箇所で提供されている。この場合もやはり、合成において使用される全ての試薬および反応条件は、当業者に公知であり、通常の業者から入手できる。
【０１９１】
（調製１）
（［４−（６−アミノピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］−（２−トリフルオロメチルフェニル）メタノンの合成）
Ａ．１−Ｂｏｃ−ピペラジン（１．９６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）撹拌溶液に、トリエチルアミン（３ｍｌ）の存在下にて、０℃で、ジクロロメタン溶液として、塩化２−トリフルオロメチルベンゾイル（２．０９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、周囲温度で、１８時間撹拌し、次いで、水（２５ｍｌ）でクエンチした。有機相を、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで、真空中で濃縮して、淡黄色固形物として、所望生成物を得、これを、さらに精製することなく、次の工程の反応に使用した。
【０１９２】
Ｂ．トリフルオロ酢酸およびジクロロメタンの１：４混合物５０ｍＬ中の上で得た化合物（１０ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で、５時間撹拌した。真空中で濃縮した後、残渣をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、そして１Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍｌ）、水、ブラインで順次洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、淡黄色油状物として、ピペラジン−１−イル−（２−トリフルオロメチルフェニル）メタノンを得た。この化合物のジクロロメタン１０ｍＬ溶液にエーテル中の２Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えることにより、この油状物をＨＣｌ塩に変換した。形成された白色固形物を濾過し、そして乾燥して、このＨＣｌ塩を得た。
【０１９３】
Ｃ．３−アミノ−６−クロロピリダジン（０．６４８ｇ、５．００ｍｍｏｌ）と上で得たＨＣｌ塩（７．５ｍｍｏｌ）との混合物を、１５０℃で、２４時間加熱した。その反応混合物に、１Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）およびジクロロメタン１００ｍＬを加え、そして水層をジクロロメタン１００ｍＬで２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、乾燥状態まで蒸発させた。粗化合物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、黄色固形物として、表題化合物を得た。
【０１９４】
（調製２）
（Ｎ−ヒドロキシ−４−メチルペンタンアミジンの合成）
ＥｔＯＨ（２１ｍｌ）および水（５ｍｌ）中のイソカプロニトリル（１．００ｇ、１０．３０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．７８６ｇ、１１．３２ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（０．４５３ｇ、１１．３２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、４８時間撹拌した。その反応混合物を真空中で濃縮して、白色固形物を得、これを、ジクロロメタン（１００ｍｌ）に再溶解した。濾過により、不溶な塩を除去した。有機層を真空中で乾燥状態まで濃縮した。白色固形物として、収率５５％（０．７３０ｇ）で、表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.6(br., s, 1H), 4.5 (br., s, 2H), 2.2 (m, 2H), 1.50 (m, 1H), 1.4 (m, 2H), 0.85(m, 6H)。
【０１９５】
（調製３）
（６−［４−（２−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボン酸の合成）
Ａ．６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸一水和物のメタノール溶液（５．００ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）に、塩化チオニル（０．３６ｍｌ、０．５９ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、８０℃で、１６時間にわたって、還流状態まで加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却した後、生成物が結晶化した。結晶を集め、そしてメタノールで洗浄し、母液を濃縮し、そして再度結晶化した。単離した生成物の全量は、４．９５４ｇ（収率１００％）であった。
【０１９６】
Ｂ．上で得た６−ヒドロキシピリダジン−３−カルボン酸メチルエステルとオキシ塩化リンとの混合物を、還流状態まで慎重に加熱し、そこで、２．５時間維持した。次いで、この反応混合物を冷却し、そして真空中で蒸発させて、過剰の塩化ホスホリルを除去し、次いで、残渣を氷水に注いだ。沈殿物を濾過により集め、飽和ＮａＨＣＯ３および水で洗浄し、そして真空乾燥して、黄色固形物（４．３５９ｇ、収率７９％）として、生成物を得た。
【０１９７】
Ｃ．Ｋ２ＣＯ３（１０．１４ｇ、７３．４ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０．０７１ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）の存在下にて、上で得た６−クロロピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル（４．３５９ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１４５ｍｌ）溶液を、１−（２−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペラジン塩酸塩（７．８０ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、２４時間にわたって、還流状態まで加熱し、そして蒸発させて、ジオキサンを除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、所望生成物（８．６６６ｇ、収率８７％）を得た。
【０１９８】
Ｄ．６−［４−（２−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル（４．４３６ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）および水（２５ｍｌ）溶液に、水酸化リチウム一水和物（２．３０ｇ、５４．８１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、周囲温度で、２３時間撹拌し、その溶液のｐＨを、０℃で、濃塩酸（５．３ｍｌ）で、約３に調節した。この混合物を濃縮した。残渣に酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、そして生成物を沈殿させた。固形物を濾過により集め、酢酸エチルで洗浄し、そして真空乾燥して、表題化合物（３．６０ｇ）を得た。水層を酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、表題化合物の第二部分（０．４６３ｇ）を得た。生成物の全量は、４．０６３ｇ（収率９５％）であった。
【０１９９】
（調製４）
（Ｎ−ヒドロキシ−６−［４−（２−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボキサミジンの合成）
Ａ．４−（６−クロロピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（２．００ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）氷冷溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を慎重に加えた。その混合物を、室温で、４５分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮して、粗３−クロロ−６−ピペラジン−１−イルピリダジン（約１．０ｇ）を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  １９９．１（Ｍ＋１）。
【０２００】
Ｂ．３−クロロ−６−ピペラジン−１−イルピリダジン（１．００ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）氷冷溶液に、トリエチルアミン（２．０ｍｌ）を加え、続いて、塩化２−トリフルオロメチルベンゾイル（２．１０ｇ、１０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温まで温め、次いで、３０分間撹拌した。真空中で溶媒を除去し、そして粗混合物を酢酸エチル（１５ｍｌ）に溶解し、水で洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。カラムクロマトグラフィーで精製した後、収率７９％（１．９６ｇ）で、濃厚液状物として、［４−（６−クロロピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］−（２−トリフルオロメチルフェニル）メタノンを得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.71(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.63-7.50 (m, 2H), 7.32 (d, J = 7.3 Hz, 1H),7.21 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.20-3.92 (m,1H), 3.92-3.80 (m, 1H), 3.70-3.55 (m, 4H), 3.30 (t, J = 5.3 Hz, 1H). 13CNMR (75 MHz, CDCl3) δ 167.6, 158.7, 147.7, 134.2, 134.2, 132.3,129.5, 129.1, 127.2, 126.8, 126.8, 115.6, 46.3, 45.2, 44.7, 41.2. MS (ES+) m/z371.1および373.1 (M+1)。
【０２０１】
Ｃ．オーブン乾燥した丸底フラスコにて、窒素雰囲気下にて、［４−（６−クロロピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］−（２−トリフルオロメチルフェニル）メタノン（１．８０ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１３０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．１６１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｚｎ粉末（０．３１７ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）およびＺｎ（ＣＮ）２（０．５６９ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）を入れた。ジメチルアセトアミド（１０ｍｌ）を加え、その懸濁液を窒素でパージした。次いで、その混合物を、１１０℃で、一晩加熱し、次いで、室温まで冷却し、次いで、真空中で濃縮した。褐色残渣を酢酸エチル（１５ｍｌ）に溶解し、そして水（２×１０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーを使用して精製して、淡黄色シロップとして、収率５９％（１．０３ｇ）で、６−［４−（２−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボニトリルを得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.71(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63-7.50 (m, 2H), 7.48 (d, J = 9.6 Hz, 1H),7.32 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.12-3.98 (m,1H), 3.92-3.70 (m, 5H), 3.31 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 167.7, 158.4, 132.4, 130.8, 130.0, 129.6, 127.1,126.9, 126.8, 116.5, 110.2, 46.2, 44.2, 43.9, 41.1. MS (ES+) m/z 362.3(M+H)。
【０２０２】
Ｄ．氷冷エタノール（１０ｍｌ）に、ナトリウム金属（０．１１６ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）を加えた。全てのナトリウム金属が溶解した後、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．３４６ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）を一度に導入した。その懸濁液を、室温で、１５分間撹拌し、次いで、６−［４−（２−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボニトリル（０．９００ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍｌ）を加えた。この混合物を、さらに、室温で、一晩撹拌した。真空中で溶媒を除去し、そして残渣を酢酸エチル（１０ｍｌ）に懸濁し、そしてセライトで濾過した。濾液を濃縮し、そして生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。淡黄色シロップとして、収率５５％（０．５４ｇ）で、表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.82(d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70-7.52 (m, 2H),7.35 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H),4.10-3.95 (m, 1H), 3.98-3.82 (m, 1H), 3.82-3.60 (m, 4H), 3.32 (t, J =5.1 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 157.5, 147.5,142.1, 132.2, 130.2, 127.3, 125.1, 123.2, 110.8, 44.2, 42.6, 42.3, 39.1.MS(ES+) m/z 395.3 (M+H)。
【０２０３】
（調製５）
（６−［４−（２−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボン酸の合成）
テトラヒドロフラン−水（１：１、５ｍｌ）混合物中の６−［４−（２−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル（１．０００ｇ、２．５３５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．１０６ｇ、２．５３５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。その混合物を、室温で、一晩撹拌した。次いで、この透明溶液を０℃まで冷却し、そして１Ｎ  ＨＣｌ溶液で、ｐＨ４〜５までクエンチした。分離した固形物を濾過した。残渣を冷水で洗浄し、そして真空乾燥して、淡黄色固形物として、６−［４−（２−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボン酸（０．７７１ｇ、２．０２７ｍｍｏｌ、８０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.82(t, J = 9.6 Hz, 2H), 7.74 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.64 (t, J =7.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 9.6 Hz, 1H),3.87-3.60 (m, 6H), 3.31-3.10 (m, 2H), 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6)δ 166.8, 165.7, 160.0, 143.7, 134.9, 134.9, 133.4, 130.1, 129.0, 128.0, 127.1,127.0, 127.0, 126.0, 125.9, 125.5, 122.4, 112.5, 46.3, 44.3, 44.1. MS (ES+) m/z381.2 (M+1)。
【０２０４】
（調製６）
（Ｎ−ヒドロキシブチルアミジンの合成）
９５％エタノール（１５ｍｌ）および水（２ｍｌ）中のブチロニトリル（４．０００ｇ、５７．８７８ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（２．３１５ｇ、５７．８７８ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（４．０２２ｇ、５７．８７８ｍｍｏｌ）の混合物を、還流状態で、１２時間加熱した。真空中で溶媒を除去し、油状残渣をクロロホルム（３０ｍｌ）に溶解し、そして濾過して、不溶なＮａＣｌを除去した。濾液を真空中で濃縮して、無色油状物（２．９５０ｇ、２８．８８４ｍｍｏｌ、５０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.10(br., s, 1H), 4.61 (br., s, 2H), 2.12 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.64-1.51 (m,2H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS (ES+) m/z 103.0 (M+1)。
【０２０５】
（調製７）
（Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミジンの合成）
ヘキサンニトリル（４．０００ｇ、４１．１６９ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（１．６４６ｇ、４１．１６９ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（２．８６１ｇ、４１．１６９ｍｍｏｌ）の９５％エタノール（１５ｍｌ）および水（２ｍＬ）溶液を、還流状態で、１２時間加熱した。真空中で溶媒を除去し、油状残渣をクロロホルム（３０ｍｌ）に溶解し、そして濾過して、不溶なＮａＣｌを除去した。濾液を真空中で濃縮して、無色シロップ（２．９５０ｇ、２２．６６０ｍｍｏｌ、５５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.11(br., s, 1H), 4.63 (br., s, 2H), 2.12 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.70-1.55 (m,2H), 1.49-1.23 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS (ES+) m/z131.1 (M+1)。
【０２０６】
（調製８）
（１−（２−クロロエチル）−３−｛６−［４−（２−トリフルオロメチルベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］ピリダジン−３−イル｝尿素の合成）
エタノールおよびジクロロメタン（１：１、１５ｍｌ）の混合物中の［４−（６−アミノピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］−（２−トリフルオロメチルフェニル）メタノン（０．０７０ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、イソシアン酸２−クロロエチル（８０．０μＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。次いで、その混合物を、室温で、１０分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、５％ＨＣｌ溶液、水で洗浄し、そして乾燥した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、収率３０％（０．０２８ｇ）で、表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.98(b., s, 1H), 7.75 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.0 Hz, 1H),7.56 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 4.99 (m, 1H), 4.06-3.89 (m, 2H), 3.69-3.59 (m, 6H), 3.56-3.53(m, 2H), 3.47-3.44 (m, 2H), 3.35-3.33 (m, 2H)。
【０２０７】
（調製９）
（３−ピペラジン−１−イル−６−ピリジン−２−イル−ピリダジンの合成）
Ａ．グリオキサル酸エチル（３．０６０ｇ、３０．０００ｍｍｏｌ）（５０％トルエン溶液６．２ｍＬ）および２−アセチルピリジン（３．６３０ｇ、３０．０００ｍｍｏｌ）の混合物を、油浴中にて、１３５℃で、１６時間加熱した。トルエンを除去した後、粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した。収率４４％（２．９１０ｇ、１３．０００ｍｍｏｌ）で、純粋な２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−ピリジン−２−イル酪酸エチルエステルを単離した。
【０２０８】
Ｂ．２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−ピリジン−２−イル酪酸エチルエステル（２．９１０ｇ、１３．０００ｍｍｏｌ）の１−ブタノール２０ｍＬ溶液を、ヒドラジン水和物０．６５ｍＬ（１：１の比）で処理し、その混合物を一晩還流した。溶媒を乾燥状態まで蒸発させて、黒色固形物として、２．０００ｇ（１１．５００ｍｍｏｌ）の６−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０２０９】
Ｃ．固形６−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（０．５００ｇ、２．９００ｍｍｏｌ）に、ＰＯＣｌ３（２０ｍＬ）を加え、その混合物を、還流状態で、４時間撹拌した。真空中で過剰のＰＯＣｌ３を除去した。残渣を氷に注ぎ、そしてＮａＨＣＯ３を使用して中和した。生成物をエーテルおよび酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をＭａＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、収率４５％（０．２５０ｇ）で、３−クロロ−６−ピリジン−２−イルピリダジンを得た。
【０２１０】
Ｄ．３−クロロ−６−ピリジン−２−イルピリダジン（０．２５０ｇ、１．３００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍｌ）溶液に、ピペラジン（０．３３５ｇ、３．９００ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、還流状態で、４時間撹拌した。真空中で溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、収率７７％（０．２４０ｇ）で、表題化合物を得た。
【０２１１】
（調製１０）
（３−フェニル−６−ピペラジン−１−イル−ピリダジンの合成）
３−クロロ−６−フェニルピリダジン（０．９６０ｇ、５．０００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍｌ）溶液に、ピペラジン（２．５８０ｇ、３０．００ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、還流状態で、１６時間撹拌した。真空中で溶媒を除去し、そして残渣をジクロロメタンに溶解した。得られた溶液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。収率９９％（１．２００ｇ）で、表題化合物が得られた。
【０２１２】
（調製１１）
（６’−ピペラジン−１−イル−［２，３’］ビピリジニルの合成）
Ａ．５−ブロモ−２−クロロピリジン（０．７７０ｇ、４．０００ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中で１．６Ｍ、２．５ｍｌ、４ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物を、−７８℃で、３０分間撹拌し、次いで、ホウ酸トリイソプロピル（１．８ｍｌ、７．８００ｍｍｏｌ）を迅速に加えた。その反応物を、−７８℃で、さらに３０分間撹拌し、次いで、水でクエンチし、そして２日間撹拌しつつ、室温まで温めた。真空中で有機溶媒を除去し、そして水層を、５％ＮａＯＨ溶液で、ｐＨ１０に吸収させ、次いで、エーテルで洗浄した。水層を、濃ＨＣｌ溶液で、ｐＨ１に酸性化して、ホウ酸を沈殿させ、これを、濾過により除き、そして捨てた。その水溶液をｐＨ６に中和し、そして乾燥状態まで蒸発させた。残渣にメタノールを加えて、生成物である２−クロロピリジニル−５−ボロン酸を得た。溶媒を除去した後、白色固形物（０．６２８ｇ、４．０００ｍｍｏｌ）として、生成物を得た。それを、精製することなく、次の工程で使用した。
【０２１３】
Ｂ．脱気したＤＭＦ（１５ｍｌ）に、上で得たボロン酸（０．６２８ｇ、４．０００ｍｍｏｌ）、２−ブロモピリジン（０．７００ｇ、４．４００ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（約５ｍｏｌ％、０．２６０ｇ）を加え、その混合物を、室温で、１時間撹拌した。脱気したＮａ２ＣＯ３水溶液を加え、この反応混合物を、窒素下にて、８０℃で、４８時間加熱した。真空中で溶媒を除去し、次いで、残渣に、酢酸エチルを加えた。有機層をブラインで洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、収率６１％（０．４６３ｇ、２．４４０ｍｍｏｌ）で、６’−クロロ−［２，３’］ビピリジニルを得た。
【０２１４】
Ｃ．６’−クロロ−［２，３’］ビピリジニル（０．２７５ｇ、１．４４０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）溶液に、ピペラジン（０．３１０ｇ、３．６００ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、還流状態で、３２時間撹拌した。真空中で溶媒を除去した。残渣をジクロロメタンに溶解し、そしてＮａＨＣＯ３飽和溶液（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。生成物を単離することなく、濾液を次の工程で使用した。
【０２１５】
（調製１２）
（２−（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの合成）
Ａ．予め加熱した（１５０°Ｃ）ポリリン酸（５ｇ）に、撹拌しながら、６−クロロニコチン酸（０．７８５ｇ、５．０００ｍｍｏｌ）およびｏ−フェニレンジアミン（０．５４０ｇ、５．０００ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。撹拌を、１５０℃で、一晩継続した。その反応混合物に水を加え、得られた溶液をＮａＨＣＯ３で中和し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し、そして蒸発させて、収率４０％（０．４６８ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）で、２−（６−クロロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを得た。
【０２１６】
Ｂ．１−メチル−２−ピロリドン中の２−（６−クロロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．４６８ｇ、２．０４０ｍｍｏｌ）およびピペラジン（０．５１６ｇ、６．０００ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間にわたって、撹拌しながら、１４０℃まで加熱した。真空中で溶媒を除去した。残渣を水（１００ｍｌ）で希釈し、そして１５分間撹拌した。白色沈殿物が形成され、これを、濾過により集め、そして乾燥して、収率９３％（０．５２９ｇ、１．９００ｍｍｏｌ）で、表題化合物を得た。
【０２１７】
（調製１３）
（２−（６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの合成）
Ａ．６−クロロピリダジン−３−カルボン酸（０．８００ｇ、５．０６０ｍｍｏｌ）、ｏ−フェニレンジアミン（０．５５０ｇ、５．０８０ｍｍｏｌ）およびポリリン酸（２５ｇ）の混合物を、１５０〜１７０℃で、撹拌しながら、３時間加熱した。その反応混合物に水を加え、得られた溶液をＮａＨＣＯ３で中和し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し、そして蒸発させて、６−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピリダジン−３−オールを得、これを、収率３１％（０．３２２ｇ、１．５７０ｍｍｏｌ）で、白色固形物として、単離した。
【０２１８】
Ｂ．６−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピリダジン−３−ｏｌ（０．３２２ｇ、１．５７０ｍｍｏｌ）を二塩化エチレン（１０ｍｌ）に懸濁した。オキシ塩化リン（１５ｍｌ）を加え、その混合物を、還流状態で、４８時間撹拌した。全ての溶媒を除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、そして酢酸エチルで抽出した。有機溶液を乾燥し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーで精製して、０．０７５ｇの２−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．３２ｍｍｏｌ、収率２０％）を得た。
【０２１９】
Ｃ．１−メチル−２−ピロリドン（３５ｍｌ）中の２−（６−クロロピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．２８０ｇ、２．０４０ｍｍｏｌ）およびピペラジン（０．５１６ｇ、６．０００ｍｍｏｌ）の混合物を、３０分間にわたって、撹拌しながら、１４０℃まで加熱した。真空中で溶媒を蒸発させ、残渣を水（１００ｍｌ）で希釈し、そして１５分間撹拌した。白色沈殿物が形成され、これを、濾過により集め、そして乾燥して、表題化合物を得た。
【０２２０】
（調製１４）
（６−クロロ−２−（６−ピペラジン−１−イルピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの合成）
Ａ．予め加熱した（１５０℃）ポリリン酸（５ｇ）に、撹拌しながら、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸（０．７９０ｇ、５．０００ｍｍｏｌ）および４−クロロベンゼン−１，２−ジアミン（０．７２０ｇ、５．０００ｍｍｏｌ）の混合物を加え。その反応物を、１５０℃で、２時間撹拌した。この反応混合物に水を加え、得られた溶液をＮａＨＣＯ３で中和し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し、そして蒸発させて、黒色固形物（０．２１０ｇ、０．８５ｍｍｏｌ、収率１７％）として、６−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを得た。
【０２２１】
Ｂ．６−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（０．２１０ｇ、０．８５０ｍｍｏｌ）の黒色固形物をクロロホルム（１０ｍｌ）に懸濁させた。オキシ塩化リン（１．５ｍｌ）および五塩化リン（１．０ｇ）を加え、その混合物を、還流状態で、１６時間撹拌した。真空中で全ての溶媒を蒸発させ、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、そして酢酸エチルで抽出した。有機溶液を乾燥し、濃縮し、そして精製することなく、次の工程で使用した。
【０２２２】
Ｃ．１−メチル−２−ピロリドン（１５ｍｌ）中の６−クロロ−２−（６−クロロピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．２１２ｇ、０．８００ｍｍｏｌ）およびピペラジン（０．２６０ｇ、３．０００ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃で加熱し、そして３０分間撹拌した。真空中で溶媒を蒸発させ、残渣を水（１００ｍｌ）で希釈し、そして１５分間撹拌した。白色沈殿物が形成され、これを、濾過により集め、そして乾燥して、表題化合物を得た。
【０２２３】
（調製１５）
（１，２−ジアミノペンタンの合成）
ＮａＣＮ（５．５０ｇ、１１２ｍｍｏｌ）の水（２２ｍｌ）撹拌溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（６．５９ｇ、１２３ｍｍｏｌ）を加えた。全てのＮＨ４Ｃｌが溶解したとき、ブチルアルデヒド（８．０５ｇ、１１２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２２ｍｌ）溶液を加えた。得られた反応混合物を３時間撹拌し、次いで、水でクエンチした。水相を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、黄色がかった油状物（５．００ｇ、４５％）として、所望化合物である２−アミノペンタンニトリルを得た。粗生成物を、さらに精製することなく、次の工程の反応で使用した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.86-3.64 (m, 1H), 1.84-1.68 (m, 2H), 1.65-1.45 (m,2H), 1.04-0.91 (m, 3H)。
【０２２４】
ＬｉＡｌＨ４（５．３０ｇ、１４０ｍｍｏｌ）の激しく撹拌したＴＨＦ（５０ｍｌ）懸濁液に、０℃で、窒素下にて、濃Ｈ２ＳＯ４（７．３６ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を、周囲温度で、１時間撹拌し、次いで、２−アミノペンタンニトリル（５．００ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を滴下した。その反応混合物を２時間還流し、次いで、周囲温度まで冷却した。それを、０℃で、水に次いで２．９Ｍ  ＮａＯＨでクエンチした。酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え、有機相をデカントし、そして固形物を酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、褐色油状物（３．５０ｇ、６７％）として、表題化合物を得た。粗生成物を、さらに精製することなく、次の工程の反応で使用した。
【０２２５】
（調製１６）
（５−フェニルオキサゾリジンの合成）
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の２−アミノ−１−フェニルエタノール（１．０００ｇ、０．００７ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（３７％、０．９２ｍｌ、０．０１２ｍｍｏｌ）の混合物を、３時間にわたって、還流状態まで加熱し、そして撹拌しながら、周囲温度まで冷却した。この混合物を濃縮し、そして残渣をジクロロメタンに溶解した。得られた溶液を水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。黄色がかった残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、収率９１％（０．９９０ｇ）で、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４１９．２（Ｍ＋１）。
【０２２６】
本発明の化合物の合成は、以下の実施例で例示されるが、これらに限定されない。
【実施例】
【０２２７】
（実施例１）
（（１−｛６−［４−（２−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−ピリダジン−３−イル｝イミダゾリジン−２−オン）の合成）
ＢｕＯＨ（２０ｍｌ）中の１−（２−クロロエチル）−３−｛６−［４−（２−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−ピリダジン−３−イル｝尿素（０．２９６ｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．３６４ｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩還流した。この反応混合物を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーで精製した。淡黄色粉末として、収率７１％（０．２１３ｇ）で、表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.43(d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48-1.64 (m, 2H),7.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 9.9 Hz, 1H),4.91-5.12 (br., 1H), 4.22 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.82-4.03 (m, 2H),3.43-3.65 (m, 6H), 3.31 (t, J = 5.7 Hz, 2H)。
【０２２８】
（実施例２）
（（１−（３−メチルブチル）−３−｛６−［４−（２−トリフルオロメチルベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］ピリダジン−３−イル｝イミダゾリジン−２−オン）の合成）
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の１−｛６−［４−（２−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］ピリダジン−３−イル｝イミダゾリジン−２−オン（０．０８０ｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（６０％鉱油（０．００３５ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、３０分間撹拌した。１−ヨード−３−メチルブタン（０．０３７６ｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、６０℃で、２４時間撹拌し、続いて、水５０ｍＬで希釈し、次いで、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製した後、収率３２％（０．０２８ｍｇ）で、淡黄色固形物として、表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.45(d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48-7.65 (m, 2H),7.32 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 9.9 Hz, 1H),3.82-4.12  (m, 4H), 3.42-3.64 (m, 6H), 3.24-3.34 (m, 4H), 1.38-1.66 (m,3H), 0.92 (d, J = 6.5 Hz, 6H).  13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ 167.8, 157.3, 150.5, 134.8, 132.6, 129.7, 127.5, 127.1, 125.8, 122.1, 120.4,116.6, 46.8, 46.3, 45.9, 42.5, 42.1, 41.5, 36.5, 26.1, 22.8.  MS (ES+) m/z 491(M+1)。
【０２２９】
（実施例２．１）
（１−ペンチル−３−｛６−［４−（２−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］ピリダジン−３−イル｝イミダゾリジン−２−オンの合成）
実施例２で記述した手順に従って、必要に応じてのみ、１−ヨード−３−メチルブタンに代えて１−ヨードペンタンを使用するという変更を行って、１−｛６−［４−（２−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］ピリダジン−３−イル｝イミダゾリジン−２−オンと反応させて、白色固形物として、収率１３％（７．４ｍｇ）で、表題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.47-7.64 (m, 2H), 7.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 3.82-4.13  (m, 4H), 3.43-3.65 (m, 6H), 3.23-3.34 (m,4H), 1.48-1.62 (m, 2H), 1.20-1.36 (m, 4H), 0.87 (d, J = 7.5 Hz,3H).  MS (ES+) m/z 491 (M+1)。
【０２３０】
（実施例２．２）
（１−エチル−３−｛６−［４−（２−トリフルオロメチルベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］ピリダジン−３−イル｝−イミダゾリジン−２−オンの合成）
実施例２で記述した手順に従って、必要に応じてのみ、１−ヨード−３−メチルブタンに代えて１−ヨードエタンを使用するという変更を行って、１−｛６−［４−（２−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］ピリダジン−３−イル｝イミダゾリジン−２−オンと反応させて、白色固形物として、収率７２％（０．０６１ｇ）で、表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.44(d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.62-7.49 (m, 2H), 7.34-7.32 (m,1H), 6.99 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 7.8 Hz, 2H),3.95-3.84 (m, 2H), 3.6 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.52-3.47 (m, 4H), 3.38-3.25(m, 4H), 1.16 (t, J = 6.9 Hz, 3H).   13C NMR (75MHz, CDCl3) δ167.4, 156.9, 156.8, 150.03, 134.4, 132.2, 129.3,127.4, 127.2, 127.02, 126.8, 126.6, 126.2, 125.4, 121.7, 119.9, 118.1, 116.2,46.4, 45.9, 45.5, 41.2, 41.1, 41.03, 38.3, 12.5. MS (ES+) m/z 449 (M+1)。
【０２３１】
（実施例２．３）
（１−メチル−３−｛６−［４−（２−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］ピリダジン−３−イル｝イミダゾリジン−２−オンの合成）
実施例２で記述した手順に従って、必要に応じてのみ、１−ヨード−３−メチルブタンに代えて１−ヨードメタンを使用するという変更を行って、１−｛６−［４−（２−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］ピリダジン−３−イル｝イミダゾリジン−２−オンと反応させて、白色固形物として、収率３９％（０．０２０ｇ）で、表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.47-8.44 (m, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62-7.49 (m, 2H), 7.33 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.03-6.99 (m, 1H), 4.08 (t, J = 7.8 Hz, 2H),4.02-3.82 (m, 2H), 3.65-3.42 (m, 6H), 3.31-3.28 (m, 2H), 2.89 (m, 3H).  13CNMR (75 MHz, CD3OD) δ 170.4, 135.4, 133.9, 131.0, 128.8, 127.99,127.91, 127.85, 47.8, 46.7, 46.6, 45.1, 42.5, 42.4, 31,01, 30.8. MS (ES+) m/z435 (M+1)。
【０２３２】
（実施例３）
（（４−｛６−［３−（３−メチルブチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピリダジン−３−イル｝ピペラジン−１−イル）−（２−トリフルオロメチルフェニル）メタノンの合成）
６−［４−（２−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボン酸を塩化チオニル（２ｍｌ）に溶解し、その混合物を４時間還流した。真空中で溶媒を除去し、次いで、高真空下にて１時間乾燥した。得られた褐色油状物をジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解した。この溶液に、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のトリエチルアミンおよびＮ−ヒドロキシ−４−メチルペンタンアミジンの冷（０℃）混合物を滴下し（およそ２０分間）、次いで、温度を室温まで上昇させた。次いで、得られた反応混合物を、窒素下にて、６時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣にピリジン（１５ｍｌ）を加え、その混合物を一晩還流し、次いで、真空中で濃縮し、そして褐色沈殿物が得られ、次いで、これを、ジクロロメタン（２００ｍｌ）に溶解し、そして水（２×１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーで精製した。淡黄色固形物として、収率１１％（０．０１４ｇ）で、表題化合物が得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.97(d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48-7.65 (m, 2H),7.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.70-4.10 (m,6H), 3.25-3.40 (m, 2H), 2.78 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.50-1.70 (m, 3H),0.91 (d, J = 6.5 Hz, 6H).   MS (ES+)m/z 449.7 (M+1)。
【０２３３】
（実施例４）
（｛４−［６−（５−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピリダジン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝−（２−トリフルオロメチルフェニル）メタノンの合成）
Ｎ−ヒドロキシ−６−［４−（２−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボキサミジン（０．２００ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍｌ）氷冷溶液に、トリエチルアミン（０．５ｍｌ）を加え、続いて、次いで、塩化プロピオニル（０．０５ｍｌ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温まで温め、次いで、３０分間撹拌した。真空中で溶媒を除去した。粗残渣および炭酸セシウム（０．２００ｇ）を１，４−ジオキサン／水（１：１、８ｍｌ）の混合物に懸濁し、次いで、一晩にわたって、還流状態まで加熱した。この反応混合物を冷却し、そして濃縮して、１，４−ジオキサンを除去し、そして水（１０ｍｌ）で希釈した。生成物を酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、そして酢酸エチル／ヘキサンから再結晶した。白色結晶として、収率５２％（０．１１３ｇ）で、表題化合物を得た。融点２０４℃。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ7.93 (d, J = 9.6 Hz, 1H),7.90 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.68-7.50 (m, 2H), 7.32 (d, J = 7.6 Hz,1H), 6.97 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.11-3.90 (m, 6H), 3.34 (t, J =5.1 Hz, 2H), 2.95 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.6 Hz, 3H). 13CNMR (75 MHz, CDCl3) δ 181.4, 167.6, 166.5, 142.0, 134.3, 134.2,132.3, 129.4, 127.2, 127.1, 127.1, 126.8, 126.8, 126.7, 111.7, 46.4, 44.6,44.2, 41.2, 20.3, 10.7. MS (ES+) m/z 433.0 (M+1)。
【０２３４】
（実施例４．１）
（｛４−［６−（５−ブチル［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピリダジン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝−（２−トリフルオロメチルフェニル）メタノンの合成）
実施例４で記述した手順に従って、必要に応じてのみ、塩化プロピオニルに代えて、塩化バレリルを使用するという変更を行って、Ｎ−ヒドロキシ−６−［４−（２−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボキサミジンと反応させて、白色結晶として、収率４８％（０．１１０ｇ）で、表題化合物を得た。融点１７５℃。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ7.90 (d, J = 9.3 Hz, 1H),7.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67-7.48 (m, 2H), 7.30 (d, J = 7.5 Hz,1H), 7.00 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.15-3.65 (m, 6H), 3.32 7.30 (t, J= 4.9 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.92-1.75 (m, 2H), 1.48-1.35(m, 2H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ 167.6, 166.5, 142.0, 134.3, 134.3, 132.3, 129.4, 127.3, 127.2, 127.1, 126.9,126.8, 126.8, 111.8, 46.4, 44.6, 44.3, 41.2, 28.5, 26.3, 22.1, 13.5. MS (ES+) m/z461.2 (M+1)。
【０２３５】
（実施例５）
（［４−（６−ピリジン−２−イルピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］−（２−トリフルオロメチルフェニル）メタノンの合成）
ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の３−ピペラジン−１−イル−６−ピリジン−２−イルピリダジン（０．２４０ｇ、１．０００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７ｍｌ）の撹拌混合物に、室温で、塩化２−トリフルオロメチルベンゾイル（０．２１０ｇ、１．０００ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、その混合物をクエン酸およびＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させて、固形残渣を得、これを、エーテルから結晶化して、白色固形物として、収率２３％（０．０９７ｇ）で、表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.6 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.5 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.3 (d, J = 9.5Hz, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.7 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.6 (t, J = 7.3Hz, 1H), 7.5 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.28(m, 1H), 7.0 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.1-3.6 (m, 6H), 3.35-3.31 (m, 2H). 13CNMR (75 MHz, CDCl3) δ 167.6, 159.3, 153.9, 151.4, 148.9, 137.0,134.4, 132.3, 127.3, 126.8, 123.6, 120.3, 113.1, 46.5, 44.9, 44.6, 41.3. MS(ES+) m/z 414.1 (M+1)。
【０２３６】
（実施例５．１）
（［４−（６−フェニルピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］−（２−トリフルオロメチルフェニル）メタノンの合成）
実施例５で記述した手順に従って、必要に応じてのみ、３−ピペラジン−１−イル−６−ピリジン−２−イルピリダジンに代えて、３−フェニル−６−ピペラジン−１−イルピリダジンを使用するという変更を行って、塩化２−トリフルオロメチルベンゾイルと反応させて、灰白色固形物として、収率６７％（０．３１２ｇ）で、表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl-3-) δ7.97-7.95 (m, 2H), 7.73-7.71 (m, 2H), 7.63-7.51 (m, 2H), 7.47-7.39 (m, 3H),7.34 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.10-3.67 (m,6H), 3.35-3.32 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCl-3-) δ167.6, 158.2, 151.7, 135.9, 134.3, 132.4, 129.5, 129.2, 128.9, 127.3, 126.9,126.1, 114.2, 46.5, 45.2, 44.9, 41.3. MS (ES+) m/z 413.0 (M+1)。
【０２３７】
（実施例５．２）
（（４−［２，３’］ビピリジニル−６’−イル−ピペラジン−１−イル）−（２−トリフルオロメチルフェニル）メタノンの合成）
実施例５で記述した手順に従って、必要に応じてのみ、３−ピペラジン−１−イル−６−ピリジン−２−イルピリダジンに代えて、６’−ピペラジン−１−イル−［２，３’］ビピリジンを使用するという変更を行って、塩化２−トリフルオロメチルベンゾイルと反応させて、白色固形物として、２０％（０．１０２ｇ）で、表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.75(m, 1H), 8.62 (m, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.73-7,67 (m, 2H), 7.63-7.58 (m, 2H), 7.53(t, J = 7.4 Hz, 7.39, 1H), 7.35 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.16 (m,1H), 6.73 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.01-3.85 (m, 2H), 3.73-3.69 (m, 2H),3.59-3.56 (m, 2H), 3.31-3.28 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ 167.5, 158.9, 155.1, 149.7, 146.6, 136.7, 136.3, 132.2, 129.3, 127.3, 126.8,126.7, 125.3, 121.5, 119.2, 106.9, 134.6, 46.7, 45.0, 44.9, 41.4. MS (ES+) m/z413.1 (M+1)。
【０２３８】
（実施例６）
（｛４−［５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−（２−トリフルオロメチルフェニル）メタノンの合成）
ＴＨＦ：ジクロロメタン（１：１）の混合物２５ｍＬ中の２−（６−ピペラジン−１−イルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．４０３ｇ、１．４４０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（１ｍｌ）の存在下にて、塩化２−トリフルオロメチルベンゾイル（０．３００ｇ、１．４４０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、１時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、そして酢酸エチルを加えた。この懸濁液を超音波処理し、そして濾過した。濾液を真空中で濃縮し、そして残渣をカラムクロマトグラフィーにかけた。白色固形物として、収率１５％（０．０９７ｇ）で、表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.71(s, 1H), 8.24 (dd, J = 2.4 および 9.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.5 Hz,1H), 7.74 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.5 Hz, 1H),7.52-7.48 (m, 2H), 7.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.14-7.11 (m, 2H), 6.97 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 3.78-3.71 (m, 4H), 3.60-3.46 (m, 2H), 3.29-3.11 (m,2H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ166.8, 159.2,150.4, 146.8, 136.1, 135.1, 135.1, 133.4, 130.1, 128.0, 127.1, 127.0, 126.1,126.0, 125.6, 122.4, 116.2, 107.4, 46.6, 44.6, 44.4, 41.4. MS (ES+) m/z452.3 (M+1)。
【０２３９】
（実施例６．１）
（｛４−［６−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピリダジン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝−（２−トリフルオロメチルフェニル）メタノンの合成）
実施例６で記述した手順に従って、必要に応じてのみ、２−（６−ピペラジン−１−イルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールに代えて、２−（６−ピペラジン−１−イルピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを使用するという変更を行って、塩化２−トリフルオロメチルベンゾイルと反応させて、白色粉末として、収率２７％（０．１２２ｇ）で、表題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 13.25 (s, 1H), 8.16 (d, J = 9.6 Hz, 1H),7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.65 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz,1H), 7.42 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.22-7.13 (m, 2H), 3.87-3.56 (m, 6H),3.26-3.12 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ165.1, 158.2, 148.1, 142.8, 142.5, 133.7, 133.4,131.8, 128.4, 126.4, 125.4, 124.9, 124.4, 124.3, 123.9, 121.8, 120.8, 117.8,112.4, 110.6, 44.8, 42.9, 42.7, 39.6. MS (ES+) m/z453.3 (M+1)。
【０２４０】
（実施例６．２）
（｛４−［６−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピリダジン−３−イル］−ピペラジン−１−イル｝−（２−トリフルオロメチルフェニル）メタノンの合成）
実施例６で記述した手順に従って、必要に応じてのみ、２−（６−ピペラジン−１−イルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールに代えて、６−クロロ−２−（６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを使用するという変更を行って、塩化２−トリフルオロメチルベンゾイルと反応させて、白色粉末として、収率２４％（０．１１８ｇ）で、表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 13.4(m, 1H), 8.15 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.70-7.63 (m, 2H), 7.54 (d, J = 7.5 Hz, 1H),7.48-7.45 (m, 1H), 7.42 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.24-7.16 (m, 1H),3.83-3.59 (m, 6H), 3.30-3.20 (m, 2H). MS (ES+) m/z 487.4 (M+1)。
【０２４１】
（実施例７）
（｛４−［６−（３−プロピル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピリダジン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝−（２−トリフルオロメチルフェニル）メタノンの合成）
６−［４−（２−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボン酸（０．５００ｇ、１．３１４ｍｍｏｌ）のクロロホルム懸濁液に、ＤＭＦ１滴を加え、続いて、塩化チオニル（０．５ｍｌ）を加えた。その混合物を、還流状態で、一晩加熱した。その透明溶液を、真空下にて、乾燥状態まで蒸発させて、淡黄色シロップを得た。次いで、このシロップを無水ジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解し、そして０℃で、ジクロロメタン（５ｍｌ）中にＮ−ヒドロキシブチルアミジン（０．１３４ｇ、１．３１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５ｍｌ）を含有する溶液に移した。その混合物を室温まで温め、さらに３０分間撹拌した。真空中で溶媒を除去した。粗混合物を１，４−ジオキサン−水（１：１、９ｍｌ）（これは、炭酸セシウム（０．３ｇ）を含有する）に懸濁し、そして還流状態で一晩加熱し、冷却し、濃縮し、水（１０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、そして酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。白色固形物として、収率３９％（０．２２８ｇ）で、表題化合物を得た。融点２２６℃。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.98 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.65-7.50 (m, 2H), 7.34 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 4.11-3.98 (m, 1H), 3.96-3.70 (m, 5H), 3.34 (t, J = 5.1Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.90-1.75 (m, 2H), 0.99 (t, J= 7.3 Hz, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 172.6, 171.1,167.7, 159.2, 139.7, 134.1, 132.4, 129.5, 127.8, 127.2, 126.9, 126.8, 111.3,46.3, 44.5, 44.1, 41.2, 27.9, 20.4, 13.7. MS (ES+) m/z 447.0 (M+1)。
【０２４２】
（実施例７．１）
（｛４−［６−（３−ペンチル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピリダジン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝−（２−トリフルオロメチルフェニル）メタノンの合成）
実施例７で記述した手順に従って、必要に応じてのみ、Ｎ−ヒドロキシブチルアミジンに代えて、Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミジンを使用するという変更を行って、白色固形物として、収率３３％（０．２０５ｇ）で、表題化合物を得た。融点１６４℃。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.71 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.60-7.50 (m, 2H), 7.34 (d, J = 7.4 Hz, 1H),6.97 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.11-3.98 (m, 1H), 3.96-3.70 (m, 5H), 3.34 (t,J = 5.2 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.85-1.70 (m, 2H),1.40-1.30 (m, 4H), 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (75 MHz,CDCl3) δ 172.6, 171.3, 167.6, 159.3, 139.8, 134.1, 134.1, 132.4,129.5, 127.7, 127.2, 127.1, 126.9, 126.8, 111.2, 46.3, 44.4, 44.1, 41.2, 31.2,26.7, 26.0, 22.2, 13.9. MS (ES+) m/z 475.0 (M+1)。
【０２４３】
（実施例８）
（｛４−［６−（４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリダジン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝（２−トリフルオロメチルフェニル）メタノンの合成）
Ａ．６−［４−（２−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル（０．２００ｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）およびプロパン−１，２−ジアミン（２ｍｌ）の混合物を、封管にて、１４０℃で、１２時間加熱した。この混合物を冷却し、そして高真空下にて濃縮して、過剰量のプロパン−１，２−ジアミンを除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、白色発泡体として、６−［４−（２−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボン酸（２−アミノプロピル）アミド（０．１８８ｇ、８５％）を得た。
1H NMR(300 MHz, MeOH-d4) δ 7.92 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.78-7.61 (m, 2H), 7.50 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 4.00-3.82 (m, 4H), 3.72 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.45-3.23(m, 5H), 1.10 (d, J = 6.3 Hz, 3H). MS (ES+) m/z 437.0 (M+1)。
【０２４４】
Ｂ．６−［４−（２−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボン酸（２−アミノプロピル）アミド（０．１００ｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）を、ＰＯＣｌ３（３ｍｌ）中にて、６時間還流した。その混合物を冷却し、濃縮し、そして１Ｎ  ＮａＯＨ（３ｍｌ）でクエンチした。この褐色溶液をジクロロメタンで抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、濃厚シロップとして、収率５５％（０．０５３ｇ）で、表題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, J = 9.6 Hz, 1H),7.71 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.65-7.50 (m, 2H), 7.34 (d, J = 7.4 Hz,1H), 6.94 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.25-4.12 (m, 1H), 4.10-3.60 (m, 7H),3.41 (dd, J = 7.6, 11.8 Hz, 1H), 3.30 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 1.30(d, J = 6.3 Hz, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ167.6,160.9, 159.5, 143.2, 134.2, 134.2, 132.4, 129.5, 127.5, 127.2, 127.1, 126.9,126.9, 126.8, 126.7, 125.4, 121.8, 112.2, 46.3, 44.5, 44.4, 41.2, 21.6. MS(ES+) m/z 419.2 (M+1)。
【０２４５】
（実施例９）
（｛４−［６−（６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝−（２−トリフルオロメチルフェニル）メタノンの合成）
ＰＯＣｌ３（７ｍｌ）中の５−ブロモピリジン−２，３−ジアミン（０．１８８ｇ、１．０００ｍｍｏｌ）および６−［４−（２−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボン酸（０．３８０ｇ、１．０００ｍｍｏｌ）の混合物を、２４時間にわたって、還流状態まで加熱した。真空中で溶媒を蒸発させ、そして黒色残渣を氷冷ＮａＯＨ溶液で中和した。この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そしてシリカゲルのショートパッドで濾過した。濾液を濃縮し、エーテルを加えた。１０〜１５℃まで冷却した後、白色沈殿物が形成され始めた。これを濾過により除き、そして真空乾燥して、収率７４％（０．３９４ｇ、０．８１０ｍｍｏｌ）で、｛４−［６−（６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝−（２−トリフルオロメチルフェニル）メタノンを得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ13.64 (br.,s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.17 (d, J = 9.6 Hz, 1H),8.03 (br, s, 1H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz,1H), 7.76 (t, J = 7.4 Hz,1H), 7.65 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 9.6 Hz, 1H),3.90-3.20 (m, 8H13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 166.8, 159.9, 152.8, 144.9, 143.5, 135.0,133.4, 130.1, 128.0, 127.1, 127.0, 126.9, 126.0, 125.9, 125.6, 122.4, 113.8,46.4, 44.5, 44.3, 41.2. MS (ES+) m/z 532, 534(M+1)。
【０２４６】
（実施例１０）
（（５−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−｛４−［５−（５−プロピル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝メタノンの合成）
６−［４−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］ニコチン酸（０．５０９ｇ、１．２８１ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（１０ｍｌ）の撹拌溶液に、１，２−ジアミノペンタン（３．５０ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を、還流状態で、１６時間撹拌し、次いで、周囲温度まで冷却し、そして濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３に吸収させ、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーで精製して、収率９％（０．０５２ｇ）で、表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.56 (dd, J =2.2, 9.2 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 5.1, 8.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 2.4, 8.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 9.2 Hz,1H), 4.32-3.49 (m, 9H), 1.92-0.75 (m, 9H). MS (ES+) m/z 464 (M+1)。
【０２４７】
（実施例１０．１）
（（５−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−｛４−［５−（５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝メタノンの合成）
実施例１０で記述した手順に従って、必要に応じてのみ、１，２−ジアミノペンタンに代えて、１，２−ジアミノプロパンを使用するという変更を行って、淡黄色固形物として、収率４６％（０．２６０ｇ）で、表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.63 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.98-7.86 (m, 2H),7.48-7.35 (m, 2H), 6.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.55-4.41 (m, 1H),3.98-3.33 (m, 10H), 1.44 (d, J = 6.3 Hz, 3H). MS (ES+) m/z 436(M+1)。
【０２４８】
（実施例１１）
（（５−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−｛４−［５−（５−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝メタノンの合成）
塩化オキサリル（０．０２９ｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍｌ）撹拌溶液に、窒素下にて、−７８℃で、ＤＭＳＯ（０．０２８ｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を１０分間撹拌した。この混合物に、（５−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−｛４−［５−（５−プロピル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝メタノン（０．０５２ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍｌ）を滴下した。得られた混合物を１０分間撹拌し、続いて、トリエチルアミン（０．０５６ｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、−７８℃で、１時間撹拌し、次いで、周囲温度まで温め、そして水でクエンチした。水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで、濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣで精製して、収率１０％（０．００５ｇ）で、表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 1.0, 9.0 Hz, 1H),7.75 (dd, J = 5.1, 8.8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 2.3, 7.9 Hz, 1H),6.81 (s, 1H), 6.67 (d, J = 9.0 Hz, 1H),4.01-3.64 (m, 4H), 3.58-3.51 (m,2H), 3.35-3.27 (m, 2H), 2.64-2.55 (m, 2H), 1.74-1.61 (m, 2 H), 0.96 (t, J= 7.3 Hz, 3H). MS (ES+) m/z 462 (M+1)。
【０２４９】
（実施例１１．１）
（（５−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−｛４−［５−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝メタノンの合成）
実施例１１で記述した手順に従って、必要に応じてのみ、（５−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−｛４−［５−（５−プロピル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝メタノンに代えて、（５−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−｛４−［５−（５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝メタノンを使用するという変更を行って、収率２２％（０．０３３ｇ）で、表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.54 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.03 (dd,J = 2.5, 8.9 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 5.1, 8.8 Hz, 1H), 7.22 (dd, J= 1.8, 8.1 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 2.5, 8.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J =1.0 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.02-3.80 (m, 2H), 3.74-3.64 (m, 2H),3.58-3.51 (m, 2H), 3.34-3.26 (m, 2H), 2.28 (s, 3H). MS (ES+) m/z 434(M+1)。
【０２５０】
（実施例１１．２）
（｛４−［６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリダジン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝（２−トリフルオロメチルフェニル）メタノンの合成）
実施例１１で記述した手順に従って、必要に応じてのみ、（５−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−｛４−［５−（５−プロピル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝メタノンに代えて、（２−トリフルオロメチルフェニル）−｛４−［６−（４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリダジン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝メタノンを使用するという変更を行って、濃厚シロップとして、収率５５％（０．０５３ｇ）で、表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J =7.4 Hz, 1H), 7.65-7.50 (m, 2H), 7.34 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 4.25-4.12 (m, 1H), 4.10-3.60 (m, 7H), 3.41 (m, 1H), 3.30 (t, J= 5.1 Hz, 2H), 1.30 (d, J = 6.3 Hz, 3H). 13C NMR (75 MHz,CDCl3) δ 167.6, 160.9,159.5, 143.2, 134.2, 134.2, 132.4, 129.5, 127.5, 127.2, 127.1, 126.9, 126.9,126.8, 126.7, 125.4, 121.8, 112.2, 46.3, 44.5, 44.4, 41.2, 21.6. MS (ES+) m/z417.1 (M+1)。
【０２５１】
（実施例１１．３）
（（５−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−｛４−［６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリダジン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝メタノンの合成）
実施例１１で記述した手順に従って、必要に応じてのみ、（５−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−｛４−［５−（５−プロピル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝メタノンに代えて、（５−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−｛４−［６−（４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリダジン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝メタノンを使用するという変更を行って、濃厚シロップとして、収率５６％（０．０６２ｇ）で、表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 8.37 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.78-7.73 (m, 1H), 7.28-7.22 (m, 1H),7.16-7.09 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.01 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.23-3.96 (m,4H), 3.63-3.45 (m, 2H), 3.41-3.33 (m, 2H) 2.33 (s, 3H). 13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 169.5, 162.1, 143.8, 141.2, 139.3, 133.8, 132.6,129.1, 119.9, 119.7, 117.8, 117.5, 116.2, 49.2, 47.1, 46.8, 44.2, 12.5. MS (ES+) m/z 435.6 (M+1)。
【０２５２】
（実施例１１．４）
（（５−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−｛４−［６−（４−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリダジン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝メタノンの合成）
実施例１１で記述した手順に従って、必要に応じてのみ、（５−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−｛４−［５−（５−プロピル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝メタノンに代えて、（５−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−｛４−［６−（４−プロピル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリダジン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝メタノンを使用するという変更を行って、濃厚シロップとして、収率６５％（０．１５５ｇ）で、表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 8.46 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.78-7.75 (m, 1H), 7.32-7.22 (m, 2H),7.17-7.01 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.02 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.31-4.02 (m,4H), 3.63-3.35 (m, 4H), 2.64 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 169-1.56 (m, 2H), 0.84(t, J = 7.5 Hz, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ166.3, 166.0, 162.6, 161.7, 161.2, 159.2, 141.0, 138.5, 136.4, 135.8, 129.7,126.5, 125.1, 123.3, 122.8, 121.5, 118.2, 117.1, 116.8, 116.5, 114.9, 114.6,114.3, 112.5, 46.5, 44.5, 44.1, 41.9, 26.5, 21.8, 13.3. MS (ES+) m/z 463 (M+1)。
【０２５３】
（実施例１１．５）
（｛４−［６−（４−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリダジン−３−イル］−ピペラジン−１−イル｝−（２−トリフルオロメチルフェニル）メタノンの合成）
実施例１１で記述した手順に従って、必要に応じてのみ、（５−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−｛４−［５−（５−プロピル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝メタノンに代えて、｛４−［６−（４−プロピル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリダジン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝−（２−トリフルオロメチルフェニル）メタノンを使用するという変更を行って、濃厚シロップとして、収率６８％（０．１６２ｇ）で、表題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.78-7.76 (m,1H), 7.68-7.51 (m, 2H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.01 (d, J =9.6 Hz, 1H), 4.3-4.1 (m, 4H), 3.6-3.35 (m, 4H), 2.62 (t, J = 7.5 Hz,2H), 1.67-1.54 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.5 Hz, 3H). 13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 167.9, 161.7, 167.3, 159.2, 141.1, 138.6, 135.9,133.9, 133.8, 132.6, 129.8, 127.1, 126.9, 116.5, 112.4, 46.6, 44.7, 44.3, 41.9,26.5, 21.8, 13.3. MS (ES+) m/z 445.8 (M+1)。
【０２５４】
（実施例１２）
（（５−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−｛４−［６−（５−フェニルオキサゾール−２−イル）ピリダジン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝メタノンの合成）
６−［４−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボン酸（２−オキソ−２−フェニルエチル）アミド（０．１００ｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）に、数滴の濃硫酸を加えた。この混合物を、周囲温度で、一晩撹拌した。その反応を氷水でクエンチし、続いて、５％アンモニア溶液２ｍＬを加えた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固形物として、収率８２％（０．０７９ｇ）で、表題化合物を得た。融点１２２〜１２５℃。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.80-7.71 (m,3H), 7.49-7.37 (m, 3H), 7.36-7.29 (m, 1H), 7.28-7.19 (m, 1H), 7.1-7.04 (m, 1H),7.01 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.08-3.96 (1H), 3.93-3.71 (m, 5H), 3.4-3.32(m, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 166.1 158.8, 158.4,152.5, 142.3, 129.8, 129.6, 128.9, 128.8, 127.6, 126.8, 125.1, 124.6, 123.4,122.9, 116.8, 116.6, 114.9, 114.7, 112.4, 46.4, 44.7, 44.4, 41.4. MS (ES+) m/z498.1 (M+1)。
【０２５５】
（実施例１３）
（マウス肝臓ミクロソームを使用した、試験化合物のステアロイル−ＣＯＡデサチュラーゼ阻害活性の測定）
ＳＣＤインヒビターとしての本発明の化合物の同定を、ＳＣＤ酵素およびＢｒｏｗｎｌｉｅらの公開されたＰＣＴ特許出願（ＷＯ０１／６２９５４）に記載されるミクロソームアッセイ手順を使用して容易に達成した。
【０２５６】
（マウス肝臓ミクロソームの調製）
オスＩＣＲマウス（高炭水化物の低脂肪食）を、軽いハロタン麻酔（鉱油中の１５％）下で、高い酵素活性の期間の間に瀉血によって屠殺する。肝臓を、０．９％の冷ＮａＣｌ溶液を用いて直ちにリンスし、秤量し、そして鋏によって細かく刻む。特に明記されない限り、全ての手順を、４℃にて行った。肝臓を、Ｐｏｔｔｅｒ−Ｅｌｖｅｈｊｅｍ組織ホモジナイザーの４ストロークを使用して、０．２５Ｍのスクロース、６２ｍＭのリン酸カルシウム緩衝液（ｐＨ７．０）、０．１５ＭのＫＣｌ、１．５ｍＭのＮ−アセチルシステイン（ａｃｅｔｙｌｅｙｓｔｅｉｎｅ）、５ｍＭのＭｇＣｌ２、および０．１ｍＭのＥＤＴＡを含む溶液（１：３  ｗ／ｖ）中でホモジナイズする。このホモジネートを、１０，４００×ｇにて２０分間遠心分離して、ミトコンドリアおよび細胞の破片を除去する。上清を、３層の寒冷紗を通して濾過し、そして１０５，０００×ｇにて６０分間遠心分離する。ミクロソームのペレットを、小さなガラス／テフロン（登録商標）ホモジナイザーを用いて同じホモジナイズ溶液中に穏やかに懸濁し、そして−７０℃にて保存する。ミトコンドリアの混入の非存在を、酵素的に評価する。タンパク質濃度を、標準としてウシ血清アルブミンを使用して測定する。
【０２５７】
（試験化合物とマウス肝臓ミクロソームとのインキュベーション）
反応を、１．５ｍｌのホモジナイズ溶液（４２ｍＭのＮａＦ、０．３３ｍＭのナイアシンアミド、１．６ｍＭのＡＴＰ、１．０ｍＭのＮＡＤＨ、０．１ｍＭの補酵素Ａおよび１０μＭの濃度の試験化合物を含む）中に３３．３μＭの最終濃度にて、０．２０μＣｉの基質の脂肪酸（１−１４Ｃパルミチン酸）を含むプレインキュベートしたチューブに２ｍｇのミクロソームタンパク質を添加することによって開始する。このチューブを、激しくボルテックスし、そして振盪水浴（３７℃）中で１５分間インキュベートした後、この反応を停止し、そして脂肪酸を分析する。
【０２５８】
脂肪酸を、以下の通りに分析する：反応混合物を１０％のＫＯＨによってけん化して、遊離脂肪酸を得る。この遊離脂肪酸を、メタノール中のＢＦ３を使用してさらにメチル化する。この脂肪酸メチルエステルを、２０５ｎｍに設定したダイオードアレイ検出器、固体シンチレーションカートリッジ（１４Ｃ−検出ついて９７％の効率）を有する放射性同位体検出器（Ｍｏｄｅｌ  １７１、Ｂｅｃｋｍａｎ、ＣＡ）、およびμＢｏｎｄａｐａｋ  Ｃ−１８（Ｂｅｃｋｍａｎ）インサートを有するプレカラムに接続された逆相ＯＤＳ（Ｃ−１８）Ｂｅｃｋｍａｎカラム（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ  ｉ．ｄ．；５μｍの粒子サイズ）を取り付けたＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  １０９０，Ｓｅｒｉｅｓ  ＩＩクロマトグラフを使用した、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分析する。脂肪酸メチルエステルを、１ｍＬ／分の流速にてアセトニトリル／水（９５：５  ｖ：ｖ）を用いて定組成的に（ｉｓｏｃｒａｔｉｃａｌｌｙ）分離し、そして確実な標準と比較することによって同定する。あるいは、脂肪酸メチルエステルは、キャピラリーカラムガスクロマトグラフィー（ＧＣ）または薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって分析され得る。
【０２５９】
当業者は、ミクロソームにおけるステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ活性の試験化合物による阻害を測定するのに有用であり得るこのアッセイに対する種々の改変を理解する。
【０２６０】
本発明の代表的な化合物は、このアッセイにおいて試験した場合、ＳＣＤのインヒビターとしての活性を示した。この活性を、上記試験化合物の所望の濃度において残存するＳＣＤ酵素活性の％によって定義した。
【０２６１】
本明細書中に引用され、そして／または出願データシートに記載される全ての米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許刊行物は、その全体が参考として本明細書中に援用される。
【０２６２】
上記のことによって、本発明の特定の実施形態は例示目的で記載されており、種々の改変は本発明の精神および範囲から逸脱することなくなされ得ることが、理解される。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲以外によって限定されることはない。
【国際調査報告】
2008513514.tif 000021
2008513514.tif 000022
2008513514.tif 000023
2008513514.tif 000024
2008513514.tif 000025