(57)【要約】  本発明は、新規ピロロピリジン誘導体、これらの化合物を含有する医薬組成物、およびカンナビノイド受容体の活性の増大または低下によって直接にまたは間接的に引き起こされる疾患（特に、疼痛）の治療におけるそれらの使用に関する。2008501758.tif 000233
2008501758.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008501758.tif 000229
［式中、
Ｘ1はＮＲ12であり、Ｘ2およびＸ3は一緒になって−ＣＲ13＝ＣＲ11−基を形成するか、または、Ｘ3はＮＲ12であり、Ｘ2およびＸ1は一緒になって−ＣＲ13＝ＣＲ11−基を形成し；
Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルおよびハロ置換Ｃ1-6アルキルから選択され；
Ｒ2は、水素または(ＣＨ2)mＲ3（ここで、ｍは０または１である）であるか；または
Ｒ1およびＲ2はそれらが結合しているＮと一緒になって、置換されていてもよい４員〜８員非芳香族ヘテロサイクリル環を形成し；
Ｒ3は、４員〜８員非芳香族ヘテロサイクリル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、直鎖または分枝鎖Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ3-8シクロアルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキニルまたはフェニル基（いずれも非置換であっても置換されていてもよい）またはＲ5であり；
Ｒ4は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、ハロ置換Ｃ1-6アルキル、ＣＯＣＨ3およびＳＯ2Ｍｅから選択され；
Ｒ5は、
【化２】
2008501758.tif 000230
（ここで、ｐは、０、１または２であり、Ｘは、ＣＨ2、Ｏ、ＳまたはＳＯ2である）
であり；
Ｒ6は、非置換もしくは置換フェニル、非置換もしくは置換Ｃ3-6シクロアルキル、または非置換もしくは置換４員〜８員非芳香族ヘテロサイクリル環であるか；または
Ｒ4およびＲ6はそれらが結合しているＮと一緒になって、置換されていてもよい４員〜８員非芳香族ヘテロサイクリル環を形成し；
Ｒ7は、ＯＨ、Ｃ1-6アルコキシ、ＮＲ8aＲ8b、ＮＨＣＯＲ9、ＮＨＳＯ2Ｒ9またはＳＯｑＲ9であり；
Ｒ8aは、ＨまたはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ8bは、ＨまたはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ9は、Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ10は、水素、置換もしくは非置換(Ｃ1-6)アルキルまたはクロロであり；
Ｒ11は、水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ12は、水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ13は、水素またはＣ1-6アルキルであり；
ｑは、０、１または２である］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体（ここで、化合物は、３−メチル−７−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−アミドまたは３−メチル−７−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル)−アミドではない）。
【請求項２】
化合物が式（Ｉａ）または（Ｉｂ）：
【化３】
2008501758.tif 000231
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は、式（Ｉ）の化合物についての定義と同じである］
で示されるものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が水素である、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ13が水素である、請求項１〜３いずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ3が非置換もしくは置換４員〜８員非芳香族ヘテロサイクリル基、または非置換もしくは置換Ｃ3-8シクロアルキル基である、請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ4がメチルまたは水素である、請求項１〜５いずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している窒素と一緒になって、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、アザピンまたはチオモルホリニル−ｓ,ｓ−ジオキシド環を形成する請求項１、２、４および６いずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ6が置換されたフェニル基、シクロヘキシルまたはテトラヒドロフラニルである、請求項１〜７いずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ10が水素である、請求項１、３〜８いずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ11がメチルまたは水素である、請求項１〜９いずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
式（Ｉｃ）または（Ｉｄ）：
【化４】
2008501758.tif 000232
［式中、
Ｒ1は、水素から選択され；
Ｒ2は、(ＣＨ2)mＲ3（ここで、ｍは、０または１である）であるか；または
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合しているＮと一緒になって、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、チオモルホリン−ｓ,ｓ−ジオキシド、アゼチジニルまたはアザピン環（いずれも非置換であっても置換されていてもよい）を形成し；
Ｒ3は、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、Ｃ3-6シクロアルキル基、直鎖または分枝鎖Ｃ1-6アルキルまたはフェニル基（いずれも非置換であっても置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ4は、水素またはメチルであり；
Ｒ6は、フェニル基、Ｃ3-6シクロアルキル、テトラヒドロピラン（いずれも非置換であっても置換されていてもよい）であり；
Ｒ11は、水素またはメチルであり；
Ｒ12は、水素またはメチルである］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項１２】
実施例１〜２１および２４〜２４６から選択される化合物。
【請求項１３】
以下のものから選択された化合物：
１−[７−[(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−イル]−１−モルホリン−４−イル−メタノン、
１−[４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−イル]−１−ピペリジン−１−イル−メタノン、
１−[４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−イル]−１−モルホリン−４−イル−メタノン、
１−[４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−イル]−１−ピロリジン−１−イル−メタノン、
−(３−ブロモフェニル)−１−メチル−７−(４−モルホリニルカルボニル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−４−アミン・塩酸塩、
Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−１−メチル−７−(４−モルホリニルカルボニル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−４−アミン、
１−メチル−７−(４−モルホリニルカルボニル)−Ｎ−｛３−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−４−アミン、
Ｎ−(３−フルオロフェニル)−１−メチル−７−(４−モルホリニルカルボニル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−４−アミン、
Ｎ−(４−ブロモ−３−クロロフェニル)−１−メチル−７−(４−モルホリニルカルボニル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−４−アミン、
Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−１−メチル−７−(１−ピペリジニルカルボニル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−４−アミン、
１−メチル−７−(１−ピペリジニルカルボニル)−Ｎ−｛３−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−４−アミン、
Ｎ−(３−クロロフェニル)−１−エチル−７−(４−モルホリニルカルボニル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−４−アミン、または
Ｎ−(３,５−ジフルオロフェニル)−１−メチル−７−(４−モルホリニルカルボニル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−４−アミン、および
その医薬上許容される誘導体。
【請求項１４】
請求項１〜１３いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体を含む医薬組成物。
【請求項１５】
さらに医薬担体または希釈剤を含む、請求項１４記載の医薬組成物。
【請求項１６】
さらに第２の治療薬を含む、請求項１４〜１５記載の医薬組成物。
【請求項１７】
カンナビノイド２受容体の活性により媒介される疾患に罹患している哺乳動物（例えば、ヒト）の治療方法であって、該対象体に請求項１〜１３いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の治療上有効量を投与することを含む方法。
【請求項１８】
カンナビノイド２受容体の活性により媒介される疾患が、免疫障害、炎症性障害、疼痛、関節リウマチ、多発性硬化症、変形性関節症または骨粗鬆症である、請求項１８記載の治療方法。
【請求項１９】
疼痛が、炎症性疼痛、内臓痛、癌疼痛、神経障害性疼痛、腰痛、筋骨格痛、術後痛、急性疼痛および片頭痛から選択される、請求項１８に記載の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なピロロピリジン誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物、およびカンナビノイド受容体の活性の増大または低下によって直接または間接的に引き起こされる疾患（特に、疼痛）の治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
カンナビノイドはインド麻（Indian cannabis）（大麻（Cannabis sativa））に含まれる特定のクラスの精神活性化合物であり、約６０種類の分子を含んでおり、最も代表的なものはカンナビノール、カンナビジオール、およびテトラヒドロカンナビノールのいくつかの異性体である。カンナビスの治療活性についての知識は古代中国王朝にさかのぼり、５,０００年前、カンナビスは喘息、片頭痛および一部の婦人科障害の治療に使用されていた。これらの用途は後に確立されて、１８５０頃にはカンナビス抽出物は米国薬局方に記載され、１９４７年まで記載されていた。
【０００３】
カンナビノイドは種々の系および／または器官に様々な作用を及ぼすことが知られており、中枢神経系および心血管系に対するものが最も重要である。これらの作用は、記憶および認知の変化、多幸感ならびに鎮静を含む。カンナビノイドはまた、心拍数を増加させ、全身血圧を変化させる。気管支収縮、免疫調節および炎症に関連した末梢作用も観察された。カンナビノイドが眼内圧を低下させる能力ならびに呼吸系および内分泌系に作用する能力も文書で十分に裏付けられている。例えば、非特許文献１を参照。さらに最近では、カンナビノイドが細胞性および体液性免疫応答を抑制し、抗炎症性特性を呈することが判明した。非特許文献２。
【０００４】
上記の利点にもかかわらず、カンナビスの治療的使用には、その関連した精神活性作用（依存症および耽溺を引き起こす）およびまだ完全には明らかにされていない多様な副作用の両方のために議論の余地がある。この分野の研究は１９４０年代から継続されているが、カンナビノイドの末梢作用が直接媒介されており、ＣＮＳ作用に対して二次的ではないことを示している証拠は、受容体特徴付けがないこと、内因性カンナビノイドリガンドに関する情報の不足、および、最近までは受容体サブタイプ選択的化合物がなかったことにより制限されてきた。
【０００５】
第１のカンナビノイド受容体は、主に、脳に、神経細胞株に、そして、ほんの僅かではあるが末梢レベルに位置することが判明した。その位置からみて、それは、中枢受容体（「ＣＢ１」）と呼ばれた。非特許文献３を参照。第２のカンナビノイド受容体（「ＣＢ２」）は、脾臓において確認され、カンナビノイドの非精神活性作用を調節すると考えられた。非特許文献４を参照。
【０００６】
最近、両方のカンナビノイド受容体に対してアゴニストとして作用する能力を有するいくつかの化合物が調製された。例えば、緑内障の治療におけるジヒドロキシピロール−(１,２,３−ｄ,ｅ)−１,４−ベンゾオキサジンの誘導体の使用、および種々の神経病態、片頭痛、癲癇、緑内障などの治療における免疫調節薬または向精神薬としての１,５−ジフェニル−ピラゾールの誘導体の使用が知られている。それぞれ、特許文献１および特許文献２を参照。しかしながら、これらの化合物はＣＢ１およびＣＢ２受容体の両方に対して活性であるので、それらは深刻な精神活性作用をもたらす可能性がある。
【０００７】
上記指摘および免疫系におけるＣＢ２受容体の選択的局在は、様々な原因による刺激に対する免疫および抗炎症性反応の調節におけるＣＢ２の特異的役割を裏付ける。
【０００８】
背痛、変形性関節症疼痛および術後痛が優位を占める疼痛に苦しむ患者集団の総規模は膨大である（ほぼ３億人）。癌疼痛と同様に、神経障害性疼痛（糖尿病、ＨＩＶ、ヘルペス感染または脳卒中によって引き起こされるもののような神経病変と関係している）は低いが実質的な有病率で発生する。
【０００９】
疼痛症状を引き起こす発症機序は、２つの主要カテゴリーに分類され得る：
−  炎症組織反応の構成要素であるもの（炎症性疼痛）、
−  ある種の神経病変の結果として生じるもの（神経障害性疼痛）。
【００１０】
慢性炎症性疼痛は、主に、変形性関節症、慢性腰痛症および関節リウマチから成る。疼痛は、急性および進行中の損傷および／または炎症に由来する。自発性疼痛および誘発性疼痛の両方があり得る。
【００１１】
生理的過剰興奮性およびこの過剰興奮性をさらに増強する炎症伝達物質の放出の結果として、基礎病理学的過敏性がある。ＣＢ２受容体は、炎症細胞（Ｔ細胞、Ｂ細胞、マクロファージ、マスト細胞）上に発現され、細胞間相互作用／炎症性メディエーター放出の阻害による免疫抑制を媒介する。ＣＢ２受容体は、感覚神経終末上に発現されることもあり、したがって、痛覚過敏症を直接阻害することもある。
【００１２】
さらに最近では、データは、ＣＮＳにおけるＣＢ２受容体活性化の役割を示唆する。最近まではＣＢ２受容体は末梢に制限されると考えられていたが、しかしながら、新たなデータは、活性化ミクログリアの外観と一致するラット脊髄内での炎症性疼痛媒介性ＣＢ２受容体発現誘発を示唆する（非特許文献５）。さらにまた、ＣＢ２受容体アゴニストは、炎症性疼痛の動物モデルの脊髄後角における広範なダイナミックレンジニューロンの機械的誘発反応およびワインドアップを減少させることが示された（非特許文献６、非特許文献７、非特許文献８）。
【特許文献１】米国特許番号5,112,820
【特許文献２】EP 576357
【非特許文献１】L.E. Hollister, Health Aspects of Cannabis, Pharmacological Reviews, Vol. 38, pp. 1-20, (1986)
【非特許文献２】Wirth et al., Antiinflammatory Properties of Cannabichrome, Life Science, Vol. 26, pp. 1991-1995, (1980)
【非特許文献３】Matsuda et al., “Structure of a Cannabinoid Receptor and Functional Expression of the Cloned cDNA,” Nature, Vol. 346, pp. 561-564 (1990)
【非特許文献４】Munro et el., “Molecular Characterization of a Peripheral Receptor for Cannabinoids,” Nature, Vol. 365, pp. 61-65 (1993)
【非特許文献５】Zhang et. al., 2003
【非特許文献６】Zhang et. al., 2003, Eur J. Neurosci. 17: 2750-2754
【非特許文献７】Nackley et. al., 2004, J. Neurophys. 92: 3562-3574
【非特許文献８】Elmes et. al., 2004, Eur. J. Neurosci. 20: 2311-2320
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
免疫調節、炎症、骨粗鬆症、心臓血管疾患、腎疾患および他の疾患におけるＣＢ２の役割は現在検討されている。
【００１４】
上記に基づいて、ＣＢ２受容体に対して活性を有する化合物が必要とされている。このように、ＣＢ２モジュレーターは、免疫障害、炎症、骨粗鬆症、腎虚血および他の病態生理学的症状の薬物療法に対する固有のアプローチを提供すると考えられる。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、式（Ｉ）で示される新規ピロロピリジン誘導体およびその医薬上許容される誘導体、これらの化合物または誘導体を含む医薬組成物、ならびに、様々な障害の治療に有用なＣＢ２受容体モジュレーターとしてのそれらの使用を提供する。
【００１６】
本発明は、さらに、ヒトを含む動物におけるＣＢ２受容体により媒介される疾患の治療方法であって、かかる治療を必要とする動物に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の有効量を投与することを含む方法を含む。
【００１７】
カンナビノイドが種々の機能的効果を調節する能力を有する受容体に対して作用するという事実を考慮して、そして、ＣＢ２とＣＢ１との間の相同性の低さを考慮して、特異的な受容体サブタイプに対して選択的な薬物の種類が望ましい。現在入手可能な天然または合成カンナビノイドは、それらが両方の受容体に対して活性であるのでこの機能を果たさない。
【００１８】
一の実施態様では、本発明は、カンナビノイドに関する受容体を選択的に調節する能力を有する、したがって、かかる受容体と関連した病態を選択的に調節する能力を有する化合物を含む。
【００１９】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2008501758.tif 000003
［式中、
Ｘ1はＮＲ12であり、Ｘ2およびＸ3は一緒になって−ＣＲ13＝ＣＲ11−基を形成するか、または、Ｘ3はＮＲ12であり、Ｘ2およびＸ1は一緒になって−ＣＲ13＝ＣＲ11−基を形成し；
Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルおよびハロ置換Ｃ1-6アルキルから選択され；
Ｒ2は、水素または(ＣＨ2)mＲ3（ここで、ｍは０または１である）であるか；または
Ｒ1およびＲ2はそれらが結合しているＮと一緒になって、置換されていてもよい４員〜８員非芳香族ヘテロサイクリル環を形成し；
Ｒ3は、４員〜８員非芳香族ヘテロサイクリル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、直鎖または分枝鎖Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ3-8シクロアルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキニルまたはフェニル基（いずれも非置換であっても置換されていてもよい）、またはＲ5であり；
Ｒ4は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、ハロ置換Ｃ1-6アルキル、ＣＯＣＨ3およびＳＯ2Ｍｅから選択され；
Ｒ5は、
【化２】
2008501758.tif 000004
（ここで、ｐは、０、１または２であり、Ｘは、ＣＨ2、Ｏ、ＳまたはＳＯ2である）
であり；
Ｒ6は、非置換もしくは置換フェニル、非置換もしくは置換Ｃ3-6シクロアルキル、または非置換もしくは置換４員〜８員非芳香族ヘテロサイクリル環であるか；または
Ｒ4およびＲ6はそれらが結合しているＮと一緒になって、置換されていてもよい４員〜８員非芳香族ヘテロサイクリル環を形成し；
Ｒ7は、ＯＨ、Ｃ1-6アルコキシ、ＮＲ8aＲ8b、ＮＨＣＯＲ9、ＮＨＳＯ2Ｒ9またはＳＯｑＲ9であり；
Ｒ8aは、ＨまたはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ8bは、ＨまたはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ9は、Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ10は、水素、置換もしくは非置換(Ｃ1-6)アルキルまたはクロロであり；
Ｒ11は、水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ12は、水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ13は、水素またはＣ1-6アルキルであり；
ｑは、０、１または２である］
で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体（ここで、該化合物は、３−メチル−７−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−アミドまたは３−メチル−７−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル)−アミドではない）を提供する。
【００２０】
化合物３−メチル−７−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−アミドまたは３−メチル−７−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル)−アミド（実施例２２および２３）は、使用したアッセイでは、ＣＢ２活性を有するとは考えられなかった。
【００２１】
一の実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）：
【化３】
2008501758.tif 000005
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は、式（Ｉ）で示される化合物についての定義と同じである］
で示される化合物ある。
【００２２】
一の実施態様では、Ｒ1は、水素である。
【００２３】
一の実施態様では、Ｒ13は、水素である。
【００２４】
一の実施態様では、Ｒ2は、(ＣＨ2)mＲ3（ここで、ｍが０または１である）である。
【００２５】
Ｒ3またはＲ6が独立して非芳香族ヘテロサイクリル基から選択される場合、環は１、２、３または４個のヘテロ原子を含むことができる。一の実施態様では、ヘテロ原子は、酸素、窒素または硫黄から選択される。４員基の例は、２−または３−アゼチジニル、オキセタニル、チオキセタニル、チオキセタニル−ｓ−オキシドおよびチオキセタニル−ｓ,ｓ−ジオキシドである。この場合、５員ヘテロサイクリル基の例としては、ジオキソラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニルおよびテトラヒドロチオフェニル−ｓ,ｓ−ジオキシドが挙げられる。さらなる例は、テトラヒドロチオフェニル−ｓ−オキシドである。６員ヘテロサイクリル基の例は、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラニル−ｓ,ｓ−ジオキシド、チオモルホリニル、チオモルホリニル−ｓ,ｓ−ジオキシド、テトラヒドロピリジニル、ジオキサニルおよびテトラヒドロチオピラン−１,１−ジオキシドである。さらなる例は、テトラヒドロチオピラン−１−オキシドである。７員ヘテロサイクリル環の例は、アザピンまたはオキサピンである。８員基の例は、アザシクロオクタニル、アザオキサシクロオクタニルまたはアザチアシクロオクタニル、オキサシクロオクタニルまたはチアシクロオクタニルである。８員基のさらなる例は、アザチアシクロオクタニル−ｓ−オキシド、アザチアシクロオクタニル−ｓ,ｓ−ジオキシド、チアシクロオクタニル−ｓ,ｓ−ジオキシドおよびチアシクロオクタニル−ｓ−オキシドである。
【００２６】
一の実施態様では、Ｒ3は、４員〜８員非芳香族ヘテロサイクリル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ3-8シクロアルケニル、Ｃ2-10アルキニルまたはＣ3-8シクロアルキニル（いずれも非置換であっても置換されていてもよい）、またはＲ5である。
【００２７】
一の実施態様では、Ｒ3は、非置換もしくは置換４員〜８員非芳香族ヘテロサイクリル基、非置換もしくは置換Ｃ3-8シクロアルキル基、または非置換もしくは置換Ｃ1-6アルキルである。
【００２８】
一の実施態様では、Ｒ3は、非置換もしくは置換４員〜８員非芳香族ヘテロサイクリル基、または非置換もしくは置換Ｃ3-8シクロアルキル基である。
【００２９】
一の実施態様では、Ｒ3が非置換もしくは置換４員〜８員非芳香族ヘテロサイクリル基である場合、該基はテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニルまたはモルホリニルから選択される。
【００３０】
一の実施態様では、Ｒ3は、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、Ｃ3-6シクロアルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1-6アルキルまたはフェニル基（いずれも非置換であっても置換されていてもよい）から選択される。
【００３１】
一の実施態様では、Ｒ3は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、またはＣ3-6シクロアルキル、例えば、シクロブチルまたはシクロプロピルである。
【００３２】
一の実施態様では、Ｒ3は、テトラヒドロフラニルまたはＣ3-6シクロアルキル、例えば、シクロブチルまたはシクロプロピルである。
【００３３】
一の実施態様では、Ｒ4は、Ｃ1-6アルキルまたは水素、例えば、メチルまたは水素である。
【００３４】
一の実施態様では、Ｒ4は、水素である。
【００３５】
Ｒ1およびＲ2がそれらが結合しているＮと一緒になって置換されていてもよい非芳香族ヘテロサイクリル環を形成する場合、または、Ｒ4およびＲ6がそれらが結合しているＮと一緒になって置換されていてもよい非芳香族ヘテロサイクリル環を形成する場合、環は１、２、３または４個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい。環は、飽和していても、不飽和であってもよい。一の実施態様では、さらなるヘテロ原子は、酸素、窒素または硫黄から選択される。４員ヘテロサイクリル環の例は、アゼチジニルである。５員ヘテロサイクリル環の例は、ピロリジニルおよびピラゾリジニルである。６員ヘテロサイクリル環の例は、モルホリニル、ピペラジニルまたはピペリジニルである。さらなる例はテトラヒドロピリジニル、チオモルホリン−ｓ,ｓ−ジオキシドである。さらなる例はチオモルホリニルおよびチオモルホリニル−ｓ−オキシドである。７員ヘテロサイクリル環の例は、アザピンまたはオキサピンである。８員ヘテロサイクリル環の例は、アザシクロオクタニル、アザオキサシクロオクタニルまたはアザチアシクロオクタニルである。
【００３６】
一の実施態様では、Ｒ1およびＲ2はそれらが結合している窒素と一緒になって、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、アザピンまたはチオモルホリニル−ｓ,ｓ−ジオキシド環を形成する。
【００３７】
一の実施態様では、Ｒ1およびＲ2はそれらが結合している窒素と一緒になって、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニルまたはアザピン環を形成する。
【００３８】
一の実施態様では、Ｒ1およびＲ2はそれらが結合している窒素と一緒になって、モルホリニル、ピロリジニルまたはピペリジニル環を形成する。
【００３９】
一の実施態様では、Ｒ6はフェニル、Ｃ3-6シクロアルキル、テトラヒドロピラニル（いずれも非置換であっても置換されていてもよい）である。
【００４０】
一の実施態様では、Ｒ6は、置換フェニル、シクロヘキシルまたはテトラヒドロピラニルである。
【００４１】
一の実施態様では、Ｒ6は、置換フェニルである。
【００４２】
一の実施態様では、Ｒ4およびＲ6はそれらが結合している窒素と一緒になって、モルホリニル、ピロリジニルまたはピペリジニル環を形成する。
【００４３】
一の実施態様では、Ｒ7は、ＯＨである。
【００４４】
一の実施態様では、Ｒ10は、水素である。
【００４５】
一の実施態様では、Ｒ11は、メチルまたは水素である。
【００４６】
一の実施態様では、Ｒ12は、メチルまたは水素である。
【００４７】
一の実施態様では、Ｒ13は、メチルまたは水素である。
【００４８】
一の実施態様では、Ｘは、ＣＨ2である。
【００４９】
Ｒ6が置換されている場合、それは１、２または３個の置換基により置換されることができ、該置換基は以下のものから選択され得る：Ｃ1-6アルキル、ハロ置換Ｃ1-6アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ基、シアノ基、ハロ、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、−ＣＯＮＨ2、−ＮＨＣＯＣＨ3、−ＣＯＯＨ、ハロ置換Ｃ1-6アルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ）およびＳＯ2ＮＲ8aＲ8b（ここで、Ｒ8aおよびＲ8bは上記定義と同じである）。
【００５０】
一の実施態様では、Ｒ6は、１または２個の置換基により置換されている。
【００５１】
一の実施態様では、Ｒ6は、ハロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシにより置換されている。
【００５２】
Ｒ1およびＲ2またはＲ4およびＲ6がそれらが結合しているＮと一緒になって置換されている４員〜８員非芳香族ヘテロサイクリル環を形成する場合、または、Ｒ3が置換されている場合、置換基は以下のものから選択され得る：Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ基、ハロ置換Ｃ1-6アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ハロ置換Ｃ1-6アルコキシ（例えば、トリフルオロメチルオキシ）、シアノ基、ハロまたはスルホニル基、メチルスルホニル、ＮＲ8aＲ8b、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＣＨ3、(＝Ｏ)、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＣＨ3、ＣＯＮ(ＣＨ3)2およびＮＨＳＯ2ＣＨ3（ここで、Ｒ8aおよびＲ8bは上記のとおりである）。
【００５３】
Ｒ1およびＲ2またはＲ4およびＲ6がそれらが結合しているＮと一緒になって置換されている４員〜８員非芳香族ヘテロサイクリル環を形成する場合、またはＲ3が置換されている場合、１、２または３個の置換基がありえる。
【００５４】
Ｒ10が置換されている場合、置換基はハロゲンから選択され得る。
【００５５】
一の実施態様では、本発明は、式（Ｉｃ）または（Ｉｄ）：
【化４】
2008501758.tif 000006
［式中、
Ｒ1は、水素であり；
Ｒ2は、(ＣＨ2)mＲ3（ここで、ｍは０または１である）であるか；または
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合しているＮと一緒になって、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、チオモルホリン−ｓ,ｓ−ジオキシド、アゼチジニルまたはアザピン環（いずれも非置換であっても置換されていてもよい）を形成し；
Ｒ3は、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、Ｃ3-6シクロアルキル基、直鎖または分枝鎖Ｃ1-6アルキルおよびフェニル基（いずれも非置換であっても置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ4は水素またはメチルであり；
Ｒ6はフェニル、Ｃ3-6シクロアルキルまたはテトラヒドロピラニル（いずれも非置換であっても置換されていてもよい）であり；
Ｒ11は、水素またはメチルであり；
Ｒ12は、水素またはメチルである］
で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体である。
【００５６】
一の実施態様では、当該化合物は、以下から選択される：
１−[７−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−イル]−１−モルホリン−４−イル−メタノン、
１−[４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−イル]−１−ピペリジン−１−イル−メタノン、
１−[４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−イル]−１−モルホリン−４−イル−メタノン、
１−[４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−イル]−１−ピロリジン−１−イル−メタノン、
Ｎ−(３−ブロモフェニル)−１−メチル−７−(４−モルホリニルカルボニル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−４−アミン・塩酸塩、
Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−１−メチル−７−(４−モルホリニルカルボニル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−４−アミン、
１−メチル−７−(４−モルホリニルカルボニル)−Ｎ−｛３−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−４−アミン、
Ｎ−(３−フルオロフェニル)−１−メチル−７−(４−モルホリニルカルボニル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−４−アミン、
Ｎ−(４−ブロモ−３−クロロフェニル)−１−メチル−７−(４−モルホリニルカルボニル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−４−アミン、
Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−１−メチル−７−(１−ピペリジニルカルボニル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−４−アミン、
１−メチル−７−(１−ピペリジニルカルボニル)−Ｎ−｛３−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−４−アミン、
Ｎ−(３−クロロフェニル)−１−エチル−７−(４−モルホリニルカルボニル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−４−アミン、
Ｎ−(３,５−ジフルオロフェニル)−１−メチル−７−(４−モルホリニルカルボニル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−４−アミンおよび
その医薬上許容される誘導体。
【００５７】
特定の実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、ＣＢ１よりもＣＢ２に対して選択性を示す。
【００５８】
一の実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、クローンヒトカンナビノイドＣＢ１受容体でのＥＣ５０値の少なくとも５０倍のクローンヒトカンナビノイドＣＢ２受容体でのＥＣ５０値を有し、および／またはＣＢ１受容体では１０％未満の有効性しか有しない。
【００５９】
式（Ｉ）で示される化合物は、当該化合物を哺乳動物に経口投与した場合、ＣＢ２のアゴニストである以前公開された化合物よりも、強力で、および／または、可溶性で、および／または、生物利用可能であってもよく、および／または、曝露の線形増加を生じてもよい。
【００６０】
本発明は、特に明記しない限り以下の定義を使用して記載される。
【００６１】
「医薬上許容される誘導体」なる用語は、式（Ｉ）で示される化合物のいずれもの医薬上許容される塩、エステル、かかるエステルの塩、もしくは溶媒和物、またはレシピエントへの投与後に式（Ｉ）で示される化合物またはその活性代謝物もしくは残基を（直接または間接的に）提供することができる他のいずれもの化合物を意味する。一の実施態様では、医薬上許容される誘導体は、式（Ｉ）で示される化合物の塩または溶媒和物である。
【００６２】
式（Ｉ）で示される化合物が、該化合物のいずれかの官能基の位置で医薬上許容される誘導体が得られるように変更され得ること、および、式（Ｉ）で示される化合物が２つ以上の位置で誘導体化され得ることは、当業者には理解されるであろう。
【００６３】
医薬用途について、上記に関する塩は、医薬上許容される塩であるが、他の塩は、例えば、式（Ｉ）で示される化合物およびその生理学的に許容される塩の製造における使用を提供できることは、いうまでもない。医薬上許容される塩としては、Berge, Bighley and Monkhouse , J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19により記載されているものが挙げられる。「医薬上許容される塩」なる用語は、無機塩基および有機塩基を含む医薬上許容される無毒性塩基から調製される塩を含む。無機塩基に由来する塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガンの塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、および亜鉛などが挙げられる。医薬上許容される有機無毒性塩基に由来する塩としては、第１級、第２級および第３級アミンの塩、天然置換アミンを包含する置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン（hydrabamine）、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリスヒドロキシメチルアミノメタン、トリプロピルアミン、およびトロメタミンなどが挙げられる。本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機酸および有機酸を含む医薬上許容される無毒性酸から調製され得る。かかる酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、およびｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。
【００６４】
医薬上許容される塩の例としては、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩、ならびに、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、パモン酸、コハク酸、塩酸、硫酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、リン酸および硝酸から形成されたものが挙げられる。
【００６５】
「ハロゲンまたはハロ」なる用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表すために使用される。
【００６６】
基または基の一部としての「アルキル」なる用語は、直鎖または分枝鎖アルキル基またはそれらの組み合わせ、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、１,１−ジメチルエチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルまたはそれらの組み合わせを意味する。
【００６７】
基または基の一部としての「アルコキシ」なる用語は、酸素原子を結合して有する直鎖、分枝鎖、または環状鎖のアルキル基、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシ基、シクロペントキシまたはシクロヘキシルオキシ基を意味する。
【００６８】
「シクロアルキル」なる用語は、閉鎖飽和環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルまたはシクロオクチルを意味する。
【００６９】
基または基の一部としての「アルケニル」なる用語は、１つまたはそれ以上の二重結合を含んでいる直鎖または分枝鎖炭素鎖またはそれらの組み合わせ、例えば、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルまたはヘプテニルまたはオクテニルを意味する。
【００７０】
「シクロアルケニル」なる用語は、１つまたはそれ以上の二重結合を含んでいる閉鎖非芳香族炭素環、例えば、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルまたはシクロヘプテニルまたはシクロオクテニルを意味する。
【００７１】
基または基の一部としての「アルキニル」なる用語は、１つまたはそれ以上の三重炭素結合を含んでいる直鎖または分枝鎖炭素鎖または組合せ、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルまたはそれらの組み合わせを意味する。
【００７２】
「シクロアルキニル」なる用語は、１つまたはそれ以上の三重炭素結合を含んでいる閉鎖非芳香族炭素環、例えば、シクプロピニル、シクロブチニル、シクロペンチニル、シクロヘキシニルまたはそれらの組み合わせを意味する。
【００７３】
「アリール」なる用語は、５員もしくは６員芳香環（例えば、フェニル）、または環の少なくとも１つが芳香族である７員〜１２員二環式環系（例えば、ナフチル）を意味する。
【００７４】
Ｘ1がＮＲ12である式（Ｉ）で示される化合物は、スキーム１にて説明するように調製され得る：
スキーム１：
【化５】
2008501758.tif 000007
ここで、ＬＧ1は離脱基、例えば、ハロ、例えば、クロロであり、ＬＧ2は離脱基、例えば、ハロ、例えば、クロロ、ブロモまたはヨードであり、ＰＧ1はｔ−ブチルジメチルシラニルまたはｔ−ブチルエステルのような保護基またはＲ12であり、ＰＧ2はエチルのような保護基であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は式（Ｉ）で示される化合物についての定義と同じである。
【００７５】
Ｘ3がＮＲ12である式（Ｉ）で示される化合物は、スキーム２にて説明するように調製され得る：
スキーム２：
【化６】
2008501758.tif 000008
ここで、ＬＧは離脱基、例えば、ハロであり、ＬＧ2は離脱基、例えば、ハロまたはＯＳＯ2Ｗ（ここで、Ｗはトリフルオロメチル、メチルまたはフェニルであり得る）であり、ＰＧは水素またはエチルであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は式（Ｉ）で示される化合物についての定義と同じである。
【００７６】
Ｘ3がＮＲ12である式（Ｉ）で示される化合物は、スキーム３にて説明するように調製され得る：
スキーム３：
【化７】
2008501758.tif 000009
ここで、ＬＧは離脱基、例えば、ハロであり、ＰＧは水素またはＣ1-6アルキル、例えば、メチルであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は式（Ｉ）で示される化合物についての定義と同じである。上記スキームにおいて、Ｒ12がメチルである場合、Ｒ12−ＮＨ2の代わりにメチルアミンおよび２−クロロプロピオンアルデヒドを使用できる。
【００７７】
別法として、Ｘ3がＮＲ12である式（Ｉ）で示される化合物は、スキーム４にて説明するように調製され得る：
スキーム４
【化８】
2008501758.tif 000010
ここで、ＰＧはＣ1-6アルキル、例えば、メチルまたはエチルであり、ＰＧ1はパラメトキシベンジルであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は式（Ｉ）で示される化合物についての定義と同じである。
【００７８】
本発明が式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医薬上許容される誘導体の、全ての幾何異性体、互変異性体および光学形態およびそれらの混合物（例えば、ラセミ混合物）を含む全ての異性体を含むことは理解されるべきである。さらなるキラル中心が式（Ｉ）で示される化合物に存在する場合、本発明は、全ての起こり得るジアステレオ異性体（その混合物を含む）をその範囲内に含む。異なる異性体形態は、慣用の方法により互いに分離または分割され得るか、または、いずれかの所定の異性体は、慣用の合成法または立体特異的合成法もしくは不斉合成法によって得ることができる。
【００７９】
主題発明はまた、１個またはそれ以上の原子が、自然界で通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子と置換されたこと以外は式（Ｉ）およびそれに伴う式において列挙されたものと同一である同位元素で標識された化合物を含む。本発明の化合物に組み込むことができる同位元素の例としては、3Ｈ、11Ｃ、14Ｃ、18Ｆ、123Ｉおよび125Ｉのような水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素および塩素の同位元素が挙げられる。
【００８０】
上記同位元素および／または他の原子の他の同位元素を含む本発明の化合物および該化合物の医薬上許容される塩は、本発明の範囲内である。本発明の同位元素標識化合物、例えば、3Ｈ、14Ｃのような放射性同位元素が組み込まれたものは、薬物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化（すなわち、3Ｈ）および、炭素１４（すなわち、14Ｃ）同位元素は、それらの調製の容易さおよび検出能のために特に好ましい。11Ｃおよび8Ｆ同位元素は、ＰＥＴ（ポジトロン放射型断層撮影法）に特に有用であり、125Ｉ同位元素は、ＳＰＥＣＴ（単一光子放射型コンピューター断層撮影法）に特に有用である（全て、脳の画像診断に有用である）。また、重水素（すなわち、2Ｈ）のようなより重い同位元素との置換は、より大きな代謝安定性により生じるある種の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増加または必要用量の減少をもたらすことができ、それ故、状況次第では好ましいことがある。本発明の式（Ｉ）およびそれに伴う式で示される同位元素標識化合物は、一般に、非同位元素標識試薬を容易に入手可能な同位元素標識試薬と取り換えることによって、スキームおよび／または下記実施例に記載された方法を行うことによって、調製できる。
【００８１】
式（Ｉ）で示される化合物は、結晶形または非結晶形で調製することができ、結晶質の場合、水和化または溶媒和化していてもよい。本発明は、その範囲内に化学量論的水和物または溶媒和物ならびに可変量の水および／または溶媒を含んでいる化合物を含む。
【００８２】
それらがＣＢ２受容体と結合する能力を考慮すると、本発明の化合物は、以下の障害の治療に有用であると考えられる。かくして、式（Ｉ）で示される化合物は、鎮痛剤として有用であり得る。例えば、それらは、疾患修飾および関節構造保存の特性を含んでいる慢性炎症性疼痛（例えば、関節リウマチ、変形性関節症、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎および若年性関節炎と関連した疼痛）；筋骨格系疼痛；腰および頸部痛；捻挫および挫傷；神経障害性疼痛；交感神経依存性疼痛；筋炎；癌および線維筋痛と関連した疼痛；片頭痛と関連した疼痛；インフルエンザまたは他のウイルス性感染症（例えば、風邪）と関連した疼痛；リウマチ熱；非潰瘍性消化不良のような機能性腸疾患と関連した疼痛、非心臓性胸痛および過敏性腸症候群；心筋虚血と関連した疼痛；術後痛；頭痛；歯痛；および月経困難症の治療に有用であり得る。
【００８３】
本発明の化合物は、多発性硬化症、関節リウマチ、変形性関節症、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎および若年性関節炎における疾患改善または関節構造保存特性を有することもできる。
【００８４】
本発明の化合物は、神経障害性疼痛の治療に特に有用であり得る。神経障害性疼痛症候群は、ニューロン損傷に続いて生じることがあり、結果として生じた疼痛は、最初の損傷が治った後でさえ数ヶ月間または数年間持続することがある。ニューロン損傷は、末梢神経、後根、脊髄、または脳の特定の領域に起こリ得る。神経障害性疼痛症候群は、伝統的に、それらを引き起こした疾患または事象により分類される。神経障害性疼痛症候群としては、糖尿病性ニューロパシー；座骨神経痛；非特異的腰痛；多発性硬化症疼痛；線維筋痛症；ＨＩＶ関連ニューロパシー；ヘルペス後神経痛；三叉神経痛；および身体外傷、切断、癌、毒素または慢性炎症性症状により生じる疼痛が挙げられる。これらの症状は治療するのが困難であり、限られた効果を有するいくつかの薬物が知られているが、完全な疼痛管理が得られることはほとんどない。神経障害性疼痛の症状は、極めて不均一であり、自発性の疼くような電撃痛または継続的な灼熱痛としばしば言われる。加えて、「しびれてピリピリする感覚」のような通常痛みを伴わない感覚（知覚異常および感覚異常）と関連した疼痛、接触に対する感受性の亢進（知覚過敏）、非侵害性の刺激後の痛い感覚（動的、静的または温熱性異痛）、侵害刺激に対する感受性の亢進（温熱性、冷感性、機械的痛覚過敏症）、刺激除去後の継続痛覚（痛覚過敏）または選択的感覚経路の欠如または欠損（痛覚鈍麻）がある。
【００８５】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、発熱の治療にも有用であり得る。
【００８６】
式（Ｉ）の化合物はまた、炎症の治療において、例えば、皮膚症状（例えば、日焼け、火傷、湿疹、皮膚炎、乾癬）；緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎のような眼の疾患および眼組織に対する急性損傷（例えば、結膜炎）：肺障害（例えば、喘息、気管支炎、肺気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、ハト愛好家病、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））；胃腸管障害（例えば、アフタ性潰瘍、クローン病、アトピー性胃炎、痘瘡状胃炎（gastritis varialoforme）、潰瘍性大腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、胃食道逆流症）；臓器移植；血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、スクレロドーマ（sclerodoma）、重症筋無力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、心筋虚血、発熱、全身性エリテマトーデス、腱炎、滑液包炎およびシェーグレン症候群のような炎症性の構成要素を有する他の症状の治療において、有用であり得る。
【００８７】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、膀胱炎症に続く膀胱過反射（bladder hyperrelexia）の治療に有用であり得る。
【００８８】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、自己免疫疾患、免疫不全疾患または臓器移植のような免疫学的疾患の治療に有用であり得る。式（Ｉ）で示される化合物はまた、ＨＩＶ感染症の潜伏期間の延長に有効であり得る。
【００８９】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、血小板機能異常の疾患（例えば、閉塞性血管疾患）の治療に有用であり得る。
【００９０】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、神経炎、胸やけ、嚥下障害、骨盤過敏性、尿失禁、膀胱炎または掻痒（pruritis）の治療に有用であり得る。
【００９１】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、利尿作用を有する薬物の調製に有用であり得る。
【００９２】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、インポテンスまたは勃起不全の治療に有用であり得る。
【００９３】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）およびシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤の血行力学的副作用を弱めることに有用であり得る。
【００９４】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、認知症、特に、変性認知症（老年認知症、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病およびクロイツフェルトヤコブ病、運動ニューロン疾患を含む）；血管性認知症（多発脳梗塞性認知症を含む）；ならびに頭蓋内占拠性病変と関連した認知症；外傷；感染症および関連症状（ＨＩＶ感染症を含む）；パーキンソン病における認知症；代謝；毒素；酸素欠乏症およびビタミン欠乏症；および加齢による軽度認知障害、特に、加齢関連記憶障害のような神経変性疾患および神経変性の治療に有用であり得る。当該化合物はまた、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）および神経炎症の治療に有用であり得る。
【００９５】
式（Ｉ）の化合物はまた、神経保護において、そして、脳卒中、心停止、肺バイパス、外傷性脳障害または脊髄損傷などの後の神経変性の治療において、有用であり得る。
【００９６】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、耳鳴の治療に有用であり得る。
【００９７】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、精神病、例えば、統合失調症、うつ病（この用語は、双極性うつ病、単極性うつ病、単発性または再発性大うつ病エピソード（精神病性特徴、緊張性特徴、憂鬱性特徴、非定型特徴または産後発症型を有するかまたは有しない）、季節性情動障害、早期発症型または晩期発症型で非定型特徴を有するか有しない気分変調性障害、神経症性うつ病および対人恐怖症、認知症（例えば、アルツハイマー型の認知症）に伴ううつ病、統合失調性情動障害または抑圧された型、および心筋梗塞、糖尿病、流産または中絶などを含むがこれらに限定されない一般的な医学的症状から生じる抑うつ障害を含ませるために使用される）、不安障害（全般性不安障害および社会不安障害を含む）、パニック障害、広場恐怖症、対人恐怖症、強迫神経症および心的外傷後ストレス障害、記憶障害（認知症、健忘障害および加齢関連記憶障害を含む）、拒食症および神経性大食症を含む摂食行動の障害、性機能障害、睡眠障害（概日リズムの障害、睡眠異常、不眠症、睡眠時無呼吸およびナルコレプシーを含む）、薬物（例えば、コカイン、エタノール、ニコチン、ベンゾジアゼピン、アルコール、カフェイン、フェンシクリジン（フェンシクリジン様化合物）、アヘン剤（例えば、カンナビス、ヘロイン、モルヒネ）、アンフェタミンまたはアンフェタミン関連薬物（例えば、デキストロアンフェタミン、メチルアンフェタミン）またはそれらの組み合わせ）による禁断症状の治療において、有用である。
【００９８】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、依存症誘発薬物への依存の予防または軽減、または該薬物に対する耐性または逆耐性の予防または軽減に有用であり得る。依存症誘発薬剤の例としては、オピオイド（例えば、モルヒネ）、ＣＮＳ抑制薬（例えば、エタノール）、精神刺激薬（例えば、コカイン）およびニコチンが挙げられる。
【００９９】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、腎臓機能障害（腎炎、特に、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、腎炎症候群）、肝機能障害（肝炎、肝硬変）、胃腸障害（下痢）および大腸癌の治療に有用であり得る。
【０１００】
本発明の化合物は、ＣＢ２受容体と選択的に結合できる；かかる化合物は、特に、ＣＢ２受容体媒介疾患の治療に有用であり得る。
【０１０１】
本明細書で使用する場合、「治療」または「治療すること」なる用語は、確立した障害の治療を含み、また、その予防を含む。「予防」なる用語は、すでに罹患した対象体における症状の予防または罹患した対象体における症状の再発の予防を意味するために使用され、罹患の完全な予防に限定されるものではない。
【０１０２】
本発明の別の態様に従い、本発明者らは、ヒトまたは獣医学に使用するための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
【０１０３】
本発明の別の態様に従い、本発明者らは、カンナビノイド２受容体の活性により媒介される症状の治療に使用するための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
【０１０４】
本発明の別の態様に従い、本発明者らは、カンナビノイド２受容体の活性により媒介される症状に罹患している哺乳動物（例えば、ヒト）の治療方法であって、該対象体に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の治療上有効量を投与することを含む方法を提供する。
【０１０５】
本発明の別の態様に従い、本発明者らは、免疫障害、炎症性障害、疼痛、関節リウマチ、多発性硬化症、変形性関節症または骨粗鬆症に罹患している哺乳動物（例えば、ヒト）の治療方法であって、該対象体に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の有効量を投与することを含む方法を提供する。
【０１０６】
一の実施態様では、疼痛は、炎症性疼痛、内臓痛、癌性疼痛、神経障害性疼痛、腰痛、筋骨格系疼痛、術後疼痛、急性疼痛および片頭痛から選択される。例えば、炎症性疼痛は、関節リウマチまたは変形性関節症に関連した疼痛である。
【０１０７】
本発明の別の態様に従い、設けられている使用する状態（例えば免疫障害、炎症性障害、疼痛、関節リウマチ、多発性硬化症、変形性関節症または骨粗鬆症のような症状の治療用または予防用治療薬の製造のための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用が提供される。
【０１０８】
ヒトおよび他の哺乳動物の治療に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を使用するためには、それは、通常、標準薬務に従って医薬組成物として製剤化される。したがって、本発明の別の態様では、ヒトまたは獣医学における使用に適した式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を含む医薬組成物が提供される。
【０１０９】
本明細書で使用する場合、「モジュレーター」とは、アンタゴニスト、または部分的もしくは完全なアゴニストおよびインバースアゴニストの両方を意味する。一の実施態様では、本発明のモジュレーターはアゴニストである。
【０１１０】
式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医薬上許容される誘導体は、所定の疾患の治療にとって標準的な方法で、例えば、経口的に、非経口的に、舌下的に、皮膚に、鼻腔内に、経皮的に、直腸に、吸入により、または、口腔投与により投与され得る。
【０１１１】
経口投与された場合に活性な式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医薬上許容される誘導体は、液剤、錠剤、カプセル剤およびロゼンジ剤として製剤化され得る。液体製剤は、一般に、フレーバー、懸濁化剤または着色料と一緒に液体担体（例えば、エタノール、オリーブ油、グリセリン、グルコース（シロップ）または水）中の当該化合物または塩の懸濁液または溶液から成る。当該組成物が錠剤の剤形である場合、固体製剤を調製するために一般的に使用されるいずれもの医薬担体も使用され得る。かかる担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、白土、タルク、ゼラチン、アカシア、ステアリン酸、デンプン、ラクトースおよびシュークロースが挙げられる。当該組成物がカプセル剤の剤形である場合、いずれもの通常のカプセル化が適切であり、例えば、上記担体または半固体、例えば、カプリン酸のモノジ−グリセリド、ＧｅｌｕｃｉｒｅTMおよびＬａｂｒａｓｏｌTM、またはハードカプセルシェル、例えば、ゼラチンを使用する。当該組成物がソフトシェルカプセル（例えば、ゼラチン）の剤形である場合、分散液または懸濁液を調製するために一般的に使用されるいずれもの医薬担体が考えられ（例えば、水性ガムまたは油）、ソフトカプセルシェルに取り入れられる。
【０１１２】
典型的非経口組成物は、非経口的に許容される油（例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油）を含有していてもよい滅菌水性または非水性担体中の化合物または誘導体の溶液または懸濁液からなる。
【０１１３】
典型的な吸入用組成物は、乾燥粉末として、または、ジクロロジフルオロメタンまたはトリクロロフルオロメタンのような慣用的な噴霧剤を使用してエアゾールの形態で投与され得る液剤、懸濁剤または乳剤の剤形である。
【０１１４】
典型的坐剤製剤は、結合剤および／または滑沢剤（例えば、高分子のグリコール、ゼラチン、カカオ脂または低融点植物ロウまたは脂肪またはそれらの合成類似体と一緒に、このようにして投与した場合に活性な式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を含む。
【０１１５】
典型的皮膚および経皮製剤は、慣用の水性または非水性ビヒクル、例えば、クリーム、軟膏、ローションまたはペーストを含むか、または、薬用プラスター剤、パッチ剤または膜剤の剤形である。
【０１１６】
一の実施態様では、当該組成物は、患者が単回投与できるように、単位投薬形態、例えば、錠剤、カプセル剤または定量型エアゾール剤である。
【０１１７】
経口投与用の各用量単位は、適当には、遊離酸として算出した式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体０.００１ｍｇ〜５００ｍｇ、例えば、０.０１ｍｇ〜５００ｍｇ、例えば、０.０１ｍｇ〜１００ｍｇを含有し、非経口投与用の各用量単位は、適当には、０.００１ｍｇ〜１００ｍｇを含有する。坐剤投与用の各用量単位は、適当には、０.００１ｍｇ〜５００ｍｇ、例えば、０.０１ｍｇ〜５００ｍｇ、例えば、０.０１ｍｇ〜１００ｍｇを含有する。鼻腔内投与用の各用量単位は、適当には、１人あたり１〜４００ｍｇ、適当には、１０〜２００ｍｇを含有する。局所製剤は、適当には、式（Ｉ）で示される化合物を０.０１〜５.０％含有する。
【０１１８】
経口投与のための一日投与量は、適当には、遊離酸として算出した式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体約０.０１ｍｇ／Ｋｇ〜１０００ｍｇ／Ｋｇである。非経口投与のための一日投与量は、適当には、遊離酸として算出した式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体約０.００１ｍｇ／Ｋｇ〜２００ｍｇ／Ｋｇである。坐薬投与のための一日投与量は、適当には、遊離酸として算出した式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体約０.０１ｍｇ／Ｋｇ〜１０００ｍｇ／Ｋｇである。鼻腔内投与および経口吸入のための１日投与量は、適当には、約１０〜約５００ｍｇ／人である。有効成分は、所望の活性を呈するのに十分な1日に１〜６回投与され得る。
【０１１９】
本発明の化合物をナノ粒子として調製することは、有利であり得る。これは、化合物の経口バイオアベイラビリティを改善できる。本発明のために、「ナノ粒子」とは、１μｍ未満（例えば、０.７５μｍ未満）の粒度を有する粒子を５０％有する固体粒子として定義される。
【０１２０】
化合物（Ｉ）の固体粒子の粒度は、レーザー回折で測定され得る。レーザー回折で粒度を測定するための適当な機械は、ＱＵＩＸＥＬ分散装置を装着しているＨＥＬＯＳ光学台を使用するＬｅｃｏｔｒａｃレーザー粒度分析装置である。
【０１２１】
ナノ粒子形態の固体粒子の合成のための方法は数多く知られている。典型的には、これらの方法は、粉砕工程、例えば、ナノ粒子が生じるとすぐにその凝集および／または結晶成長を阻害する表面修飾剤の存在下での湿式粉砕工程を含む。別法として、これらの工程は、沈殿工程、例えば、薬物の非水性溶媒中溶液からの水性媒体中での沈殿の工程を含むことができる。
【０１２２】
したがって、さらなる態様では、本発明は、粉砕または沈殿を含む、上記にて定義したナノ粒子形態の化合物（Ｉ）の調製方法を提供する。
【０１２３】
ナノ粒子形態の固体粒子の調製のための代表的な方法は、下記に挙げられる特許および刊行物に記載されている。
米国特許番号4,826,689（Violanto & Fischer）、米国特許番号5,145,684（Liversidge et al）, 米国特許番号5,298,262（Na & Rajagopalan）、米国特許番号5,302,401（Liversidge et al）、米国特許番号5,336,507（Na & Rajagopalan）、米国特許番号5,340,564（Illig & Sarpotdar）、米国特許番号5,346,702（Na Rajagopalan）、米国特許番号5,352,459（Hollister et al）、米国特許番号5,354,560（Lovrecich）、米国特許番号5,384,124（Courteille et al）、米国特許番号5,429,824（June）、米国特許番号5,503,723（Ruddy et al）、米国特許番号5,510,118（Bosch et al）、米国特許番号5,518（Bruno et al）、米国特許番号5,518,738（Eickhoff et al）、米国特許番号5,534,270（De Castro）、米国特許番号5,536,508（Canal et al）、米国特許番号5,552,160（Liversidge et al）、米国特許番号5,560,931（Eickhoff et al）、米国特許番号5,560,932（Bagchi et al）、米国特許番号5,565,188（Wong et al）、米国特許番号5,571,536（Eickhoff et al）、米国特許番号5,573,783（Desieno & Stetsko）、米国特許番号 5,580,579（Ruddy et al）、米国特許番号5,585,108（Ruddy et al）、米国特許番号5,587,143（Wong）、米国特許番号5,591,456（Franson et al）、米国特許番号5,622,938（Wong）、米国特許番号5,662,883（Bagchi et al）、米国特許番号5,665,331（Bagchi et al）、米国特許番号 5,718,919（Ruddy et al）、米国特許番号5,747,001（Wiedmann et al）、WO93/25190、WO96/24336、WO 97/14407、WO 98/35666、WO 99/65469、WO 00/18374、WO 00/27369、WO 00/30615およびWO 01/41760。
【０１２４】
かかる方法は、ナノ粒子形態の化合物（Ｉ）の調製に容易に適応させることができる。かかる方法は、本発明のさらなる態様を形成する。
【０１２５】
本発明の方法は、化合物のナノ粒子形態を生成するために、分散粉砕器のような粉砕器にて行われる湿式粉砕工程を用いることができる。本発明は、Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Chapter 2, “Milling” p.45 (1986)に記載されているような、慣用の湿式粉砕技法を用いて実施できる。
【０１２６】
さらなる改良では、WO02/00196（SmithKline Beecham plc）には、ナノ粒子形態の薬物の固体粒子の調製に用いるための、表面の少なくとも一部が１つまたはそれ以上の内部潤滑剤を含むナイロン（ポリアミド）でできている粉砕器を使用する湿式粉砕法が記載されている。
【０１２７】
別の態様では、本発明は、少なくとも１つのチャンバーおよび撹拌手段を有する粉砕器にて化合物の懸濁液を湿式粉砕することを含むナノ粒子形態の本発明の化合物の製造方法であって、該チャンバーおよび／または該撹拌手段がWO02/00196に記載されるように潤滑ナイロンを含む、方法を提供する。
【０１２８】
湿式粉砕に用いるための本発明の化合物の懸濁液は、典型的には、粗化合物の液体媒体中液体懸濁液である。「懸濁液」とは、化合物が液体媒体に本質的に溶けないことを意味する。代表的な液体媒体としては、水性媒体が挙げられる。本発明の方法を用いて、本発明の粗化合物の平均粒度は、直径が最大１ｍｍであり得る。これにより、有利には、化合物を前処理する必要がない。
【０１２９】
本発明のさらなる態様では、粉砕を受ける水性媒体は、約１％〜約４０％ｗ／ｗ、適当には、約１０％〜約３０％ｗ／ｗ、例えば、約２０％ｗ／ｗで存在する化合物（Ｉ）を含む。
【０１３０】
水性媒体は、さらに、立体安定化、およびスプレー乾燥によるような粉砕後の化合物（Ｉ）を医薬組成物に処理する次工程に適している１種またはそれ以上の医薬上許容される水溶性担体を含むことができる。立体安定化およびスプレー乾燥に最も適している医薬上許容される賦形剤は、ポロキサマー、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベートなどのような界面活性剤；セルロース（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）のような安定剤；および、炭水化物（例えば、マンニトール）のような担体である。
【０１３１】
本発明のさらなる態様では、粉砕を受ける水性媒体は、さらに、約０.１〜約１０％ｗ／ｗ存在するヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含むことができる。
【０１３２】
本発明の方法は、粉末を得るために本発明の化合物を乾燥する次工程を含むことができる。
【０１３３】
したがって、さらなる態様では、本発明は、ナノ粒子形態の式（Ｉ）の化合物を生成すること、次に粉を得るために乾燥してもよいことを含む、本発明の化合物を含む医薬組成物を調製する方法を提供する。
【０１３４】
本発明のさらなる態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体がナノ粒子形態の固体粒子で存在する、１つまたはそれ以上の医薬上許容される担体または賦形剤と混合して式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を含む医薬組成物である。
【０１３５】
「乾燥」とは、式（Ｉ）で示される化合物を液体懸濁液または溶液中に保持するために該方法の間に使用されるいずれもの水または他の液状ビヒクルの除去を意味する。この乾燥工程は、凍結乾燥、スプレー造粒またはスプレー乾燥を含む当該技術分野で知られている乾燥のためのいかなる方法でもあってもよい。これらの方法のうち、スプレー乾燥が特に好ましい。これらの技術は全て当該技術分野で周知である。粉砕組成物のスプレー乾燥／流動床造粒は、最も適当には、Ｍｏｂｉｌｅ Ｍｉｎｏｒ Ｓｐｒａｙ Ｄｒｙｅｒ［Niro、デンマーク］のようなスプレー乾燥器、または、ドイツのGlattにより製造されるもののような流動床乾燥器を使用して実施される。
【０１３６】
さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の固体粒子を湿式粉砕し、次いで、得られた懸濁液をスプレー乾燥することによって得ることができる、乾燥粉末の形態の上記医薬組成物を提供する。
【０１３７】
一の実施態様では、上記にて定義した医薬組成物は、さらに、１５％ｗ／ｗ未満、例えば、０.１〜１０％ｗ／ｗの範囲で存在するＨＰＭＣを含む。
【０１３８】
本発明に用いられるＣＢ２受容体化合物は、他の治療薬、例えば、セレコキシブ、デラコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブまたはＣＯＸ−１８９のようなＣＯＸ−２阻害剤；５−リポキシゲナーゼ阻害剤；アスピリン、ジクロフェナク、インドメタシン、ナブメトンまたはイブプロフェンのようなＮＳＡＩＤ；ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、メトトレキセートのようなＤＭＡＲＤ；アデノシンＡ１受容体アゴニスト；ラモトリジンのようなナトリウムチャネルブロッカー；グリシン受容体アンタゴニストのようなＮＭＤＡ受容体モジュレーター；ギャバペンチンおよび関連化合物；アミトリプチリンのような三環系抗うつ薬；ニューロン安定化抗てんかん薬；ベンラファキシンのようなモノアミン作動性吸収阻害剤；オピオイド鎮痛薬；局部麻酔薬；トリプタン（例えば、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、アルモトリプタンまたはリザトリプタン）のような５ＨＴ1アゴニスト、ＥＰ1受容体リガンド、ＥＰ4受容体リガンド；ＥＰ2受容体リガンド；ＥＰ3受容体リガンド；ＥＰ4アンタゴニスト；ＥＰ2アンタゴニストおよびＥＰ3アンタゴニスト；ブラジキニン受容体リガンドおよびバニロイド受容体リガンド、抗関節リウマチ薬、例えば、抗ＴＮＦ薬、例えば、エンブレル、レミケード、抗ＩＬ−１薬、ＤＭＡＲＤＳ、例えば、レフルナミド（leflunamide）または５ＨＴ6化合物と組み合わせて使用され得る。化合物が他の治療薬と組み合わせて使用される場合、当該化合物は、いずれもの好都合の経路によって、連続的または同時のいずれかで投与され得る。
【０１３９】
さらなるＣＯＸ−２阻害剤は、米国特許番号5,474,995、米国特許番号5,633,272、米国特許番号5,466,823、米国特許番号6,310,099および米国特許番号6,291,523、ならびにWO 96/25405、WO 97/38986、WO 98/03484、WO 97/14691、WO99/12930、WO00/26216、WO00/52008、WO00/38311、WO01/58881およびWO02/18374に開示されている。
【０１４０】
例えば、アルツハイマー病の治療または認識増強に適している組合せに適当な５ＨＴ６化合物は、ＳＧＳ５１８（Saegis）、ＢＧＣ２０ ７６１（WO00/34242に記載されているＢＴＧ）、ＷＡＹ４６６（Wyeth）、ＰＯ４３６８５５４（Hoffman le Roche）、ＢＶＴ５１８２（Biovitron）およびＬＹ４８３５１８（Lily）、ＳＢ７４２４５７（GSK）および／またはWO03/080580の実施例１〜５０に記載されているような化合物から選択され得る。
【０１４１】
本発明の化合物は、５ＨＴ３アンタゴニスト、ＮＫ−１アンタゴニスト、セロトニンアゴニスト、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再取込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、三環系抗うつ薬および／またはドーパミン作動性抗うつ薬のような他の作用物質と組み合わせて投与され得る。
【０１４２】
本発明の化合物の組合せにおいて、使用され得る適当な５ＨＴ３アンタゴニストとしては、例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン、メトクロプラミドが挙げられる。
【０１４３】
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る適当なセロトニンアゴニストとしては、スマトリプタン、ラウオルシン、ヨヒンビン、メトクロプラミドが挙げられる。
【０１４４】
本発明の化合物と組み合わせて使用されることができる適当なＳＳＲＩは、フルオキセチン、シタロプラム、フェモキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、インダルピン、セルトラリン、ジメルジンが挙げられる。
【０１４５】
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る適当なＳＮＲＩとしては、ベンラファキシンおよびレボキセチンが挙げられる。
【０１４６】
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る適当な三環系抗うつ薬としては、イミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミンおよびノルトリプチリンが挙げられる。
【０１４７】
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る適当なドーパミン作動性抗うつ薬としては、ブプロピオンおよびアミネプチンが挙げられる。
【０１４８】
本発明の化合物は、ＰＤＥ４阻害剤と組み合わせて使用され得る。本発明において、有用なＰＤＥ４阻害剤は、ＰＤＥ４酵素を阻害することが知られているかまたはＰＤＥ４阻害剤として作用することが発見され、ＰＤＥ４阻害剤だけであるかまたは本質的にＰＤＥ４阻害剤だけであるいずれもの化合物であり得、治療効果を呈する程度にＰＤＥ４だけではなくＰＤＥファミリーの他のメンバーも阻害する化合物ではない。一般に、高親和性でロリプラムを結合するＰＤＥ４触媒形態についてのＩＣ50を低親和性でロリプラムを結合するＰＤＥ４触媒形態についてのＩＣ50で割った値に関して約０.１またはそれ以上のＩＣ50比率を有するＰＤＥ４アンタゴニストを使用することが好ましい。本発明の化合物またはＰＤＥ４との組合せは、炎症の治療において、および、気管支拡張薬として使用され得る。
【０１４９】
阻害剤が結合するヒト単球組換え体ＰＤＥ ４（ｈＰＤＥ ４）には少なくとも２つの結合形態がある。ｈＰＤＥ ４が２つの異なる形態で存在するということがこれらの観察結果の１つの解釈である。一方は高親和性でロリプラムおよびデンブフィリンを結合するが、他方は低親和性でこれらの化合物を結合する。本発明に用いられる好ましＰＤＥ４阻害剤は、有益な治療可能比を有するそれらの化合物、すなわち、酵素が低親和性でロリプラムを結合する形態であるｃＡＭＰ触媒活性を優先的に阻害し、それによって、高親和性でロリプラムを結合する形態を阻害することと、明らかに関係している副作用を減らす化合物である。言い換えると、好ましい化合物は、高親和性でロリプラムを結合するＰＤＥ ４触媒形態についてのＩＣ50を低親和性でロリプラムを結合するＰＤＥ ４触媒形態についてＩＣ50で割った値に関して約０.１またはそれ以上のＩＣ50比率を有する。
【０１５０】
これらの方法をより詳細に記載する米国特許5,998,428を参照する。それがあたかも本明細書に記載されているかのようにその全体を本明細書の記載とする。
【０１５１】
適当には、ＰＤＥ４阻害剤は、０.５を超えるＩＣ50比率を有するこれらのＰＤＥ４阻害剤であり、特に、１.０を超える比率を有しているこれらの化合物である。
【０１５２】
本発明のさらなる態様は、ＰＤＥ４阻害剤と組み合わせたＣＢ２モジュレーターおよび該組み合わせを含む医薬組成物である。
【０１５３】
本発明のさらなる態様は、肺疾患、例えば、喘息、気管支炎、気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、ハト愛好家病、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および咳、または、ヒトを含む哺乳動物にＣＢモジュレーターまたは医薬上許容される誘導体の有効量およびＰＤＥ４阻害剤またはその医薬上許容される誘導体の有効量を投与することを含む、気管支拡張薬で治療できる障害を治療する方法である。
【０１５４】
本発明のさらなる態様は、肺疾患、例えば、喘息、気管支炎、肺気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、ハト愛好家病、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および咳の治療における医薬の製造において、または、気管支拡張薬の製造のための、そうである使用する従って、ＣＢ２モジュレーターまたはその医薬上許容される誘導体の有効量およびＰＤＥ４阻害剤またはその医薬上許容される誘導体の有効量の使用である。
【０１５５】
本明細書において、使用する場合、咳は、多数の形態を有することができ、喀痰を伴う咳、乾性咳嗽、過反応性の咳、喘息およびＣＯＰＤ関連の咳が挙げられる。
【０１５６】
本発明のさらなる態様は、ＣＢ２モジュレーターまたはその医薬上許容される誘導体の有効量およびＰＤＥ４阻害剤または医薬上許容される誘導体の有効量を含む患者用パックである。
【０１５７】
可能なＰＤＥ４化合物は、シロミラストまたはＡｒｉｆｌｏ（登録商標）としても知られているシス[シアノ−４−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)シクロヘキサン−１−カルボキシレート]、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−(３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン−１−オンおよびシス[４−シアノ−４−(３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン−１−オール]である。それらは、米国特許5,449,686および5,552,438に記載されている方法により製造できる。本発明において、使用できる特異的阻害剤である他のＰＤＥ４阻害剤は、ASTA MEDICAからのＡＷＤ−１２−２８１（Hofgen, N. et al. 15th EFMC Int Symp Med Chem (Sept 6-10, Edinburgh) 1998, Abst P.98）、ＮＣ−６１３（INSERM）が指名される９−ベンジルアデニン誘導体、Chiroscience and Schering-PloughからのＤ−４４１８、ＣＩ−−１０１８として同定されるベンゾジアゼピンＰＤＥ４阻害剤（ＰＤ−１６８７８７、Parke-Davis/Warner-Lambert）、WO 9916766に開示されているベンゾジオキソール誘導体（協和醗酵）、NappからのＶ−１１２９４Ａ（Landells, L.J. et al. Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (Sept 19-23, Geneva) 1998] 1998, 12(Suppl. 28): Abst P2393）、ロフルミラスト（ＣＡＳ参照番号１６２４０１−３２−３）およびByk-Gulden（現在、Altana）からのフタラジノン（WO 99/47505）、またはＴ−４４０として同定された化合物（Tanabe Seiyaku, Fuji, K. et al. J Pharmacol Exp Ther, 1998, 284(1): 162）である。
【０１５８】
さらなるＰＤＥ４阻害剤は、WO01/13953の第２〜１５頁に開示される。特に選択されるのは、アロフィリン、アチゾラム、ＢＡＹ−１９−８００４、ベナフェントリン、ＢＹＫ−３３０４３、ＣＣ−３０５２、ＣＤＰ−８４０、シパムフィリン、ＣＰ−２２０６２９、ＣＰ−２９３１２１、Ｄ−２２８８８、Ｄ−４３９６、デンブフィリン、フィラミナスト、ＧＷ−３６００、ＫＦ−１７６２５、ＫＳ−５０６−Ｇ、ラプラフィリン（laprafylline）、ＮＡ−０２２６Ａ、ＮＡ−２３０６３Ａ、ＯＲＧ−２０２４１、ＯＲＧ−３００２９、ＰＤＢ−０９３、ペントキシフィリン、ピクラミラスト、ロリプラム、ＲＰＲ−１１７６５８、ＲＰＲ−１２２８１８、ＲＰＲ−１３２２９４、ＲＰＲ−１３２７０３、ＲＳ−１７５９７、ＲＳ−２５３４４−０００、ＳＢ−２０７４９９、ＳＢ２１０６６７、ＳＢ２１１５７２、ＳＢ−２１１６００、ＳＢ２１２０６６、ＳＢ２１２１７９、ＳＤＺ−ＩＳＱ−８４４、ＳＤＺ−ＭＮＳ−９４９、ＳＫＦ−１０７８０６、ＳＱ−２０００６、Ｔ−２５８５、チベネラスト、トラフェントリン、ＵＣＢ−２９６４６、Ｖ−１１２９４Ａ、ＹＭ−５８９９７、ＹＭ−９７６およびザルダベリンである。
【０１５９】
一の実施態様では、ＰＤＥ４阻害剤は、シロミラスト、ＡＷＤ−１２−２８１、ＮＣＳ−６１３、Ｄ−４４１８、ＣＩ−１０１８、Ｖ−１１２９４Ａ、ロフルミラストまたはＴ−４４０から選択される。
【０１６０】
本発明の化合物はまた、抗高脂血症薬、抗アテローム性動脈硬化薬、抗糖尿病薬、抗狭心症薬、抗高血圧薬、またはＬｐ（ａ）を低下させるための薬剤と組み合わせてアテローム性動脈硬化症の治療に有用であり得る。上記の例としては、コレステロール合成阻害剤、例えば、スタチン、抗酸化剤、例えば、プロブコール、インシュリン感受性改善薬、カルシウムチャンネルアンタゴニストが挙げられる。Ｌｐ（ａ）を低下させるための剤の例は、WO 97/02037、WO 98/28310、WO 98/28311およびWO 98/28312（Symphar SAおよびSmithKline Beecham）に記載されているアミノホスホネート類が挙げられる。抗高血圧薬の例は、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤、−遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、ＰＤＥ阻害剤、アルドステロン遮断薬である。
【０１６１】
好ましい併用療法は、本発明の化合物およびスタチンの使用である。スタチンは、周知の種類のコレステロール低下薬であり、アトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フラバスタチン、ロバスタチンおよびＺＤ  ４５２２（Ｓ−４５２２（Astra Zeneca）とも称される）が挙げられる。２つの薬剤は、医師の裁量に従って、実質的に同時に、または、異なる時間に投与され得る。
【０１６２】
さらに好ましい併用療法は、本発明の化合物および抗糖尿病薬またはインシュリン感受性改善薬の使用である。このクラス内で、本発明の化合物との使用に好ましい化合物としては、ＰＰＡＲガンマアクチベーター、例えば、Ｇ１２６２５７０（Glaxo Wellcome）、ならびにロシグリタゾン（Ａｖａｎｄｉａ、SmithKline Beecham）、トログリタゾンおよびピオグリタゾンのようなグリタゾン類化合物が挙げられる。
【０１６３】
当然のことながら、上記の組合せまたは組成物のいずれかの化合物が同時に（同一または異なる医薬組成物において、）、別に、または、連続的に投与され得る。
【０１６４】
かくして、さらなる態様では、本発明は、さらに治療的な剤または剤と共に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体をさらなる治療剤と一緒に含む組合せを提供する。
【０１６５】
上記組合せは、好都合には、医薬製剤の剤形で使用するために提供され得、かくして、便利に示されることができる。そして、このように、上記記載の通り医薬上許容される担体または賦形剤と一緒に上記定義の組み合わせを含む医薬組成物は本発明のさらなる態様を構成する。かかる組合せの個々の成分は、別々のまたは組み合わせた医薬組成物で連続的にまたは同時に投与され得る。
【０１６６】
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体が同じ病態に対して活性な別の治療薬と組み合わせて使用される場合、各化合物の用量は、該化合物が単独で使用される場合の用量とは異なってもよい。適当な用量は、当業者によって、容易に理解されよう。
【０１６７】
カンナビノイドＣＢ１受容体アゴニスト活性の測定
式（Ｉ）で示される化合物のカンナビノイドＣＢ１受容体アゴニスト活性は、以下の実験法に従って測定された。
【０１６８】
実験法
酵母株ＭＭＹ２３のｕｒａ３染色体座への発現カセットの組込みによって、ヒトカンナビノイドＣＢ１受容体を発現している酵母（サッカロミセス・セレビシエ（Saccharomyces cerevisiae））細胞を得た。このカセットは、ＣＢ１の５’端への酵母ＧＰＤプロモーターおよびＣＢ１の３’端への酵母転写性ターミネーター配列が隣接しているヒトＣＢ１受容体をコードしているＤＮＡ配列から成っていた。ＭＭＹ２３は、（Brown et al. (2000), Yeast 16:11-22に記載されているように）Ｇｐａ１のＣ末端の５つのアミノ酸がヒトＧαｉ３のＣ末端の５つのアミノ酸と置き換えられている酵母／哺乳動物キメラＧタンパク質αサブユニットを発現する。細胞を、ウラシル、トリプトファン、アデニンおよびロイシンを欠いている液体合成完全（ＳＣ）酵母培地（Guthrie and Fink (1991), Methods in Enzymology, Vol. 194）中にて３０℃で増殖させて対数期を遅延させた（ほぼ６ ＯＤ600／ｍｌ）。
【０１６９】
アゴニストをＤＭＳＯ中１０ｍＭ貯蔵液として調製した。ＤＭＳＯによる３〜５倍の希釈液（ＢｉｏｍｅｋＦＸ、Beckman）を使用して、ＥＣ50値（５０％最大応答を生じるために必要な濃度）を推定した。ＤＭＳＯ中のアゴニスト溶液（１％の最終アッセイ容量）をNUNCからの黒くて透明な底のマイクロタイタープレート（９６ウェルまたは３８４ウェル）に移した。ヒスチジン、ウラシル、トリプトファン、アデニンおよびロイシンを欠いており、１０ｍＭの３−アミノトリアゾール、０.１Ｍのリン酸ナトリウムｐＨ７.０および２０μＭフルオレセインジ−β−Ｄ−グルコピラノシド（ＦＤＧｌｕ）を追加したＳＣ培地中にて０.２ ＯＤ600／ｍｌの密度で細胞を懸濁した。アッセイプレート（Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ  ３８４、Labsystems）中のアゴニストにこの混合物（３８４ウェルプレートについては１ウェルにつき５０ｕｌ、９６ウェルプレートについては１ウェルにつき２００ｕｌ）を加えた。３０℃で２４時間のインキュベーションの後、アゴニスト誘発性細胞増殖の間に生じた内因性酵母酵素であるエキソグルカナーゼによるＦＤＧｌｕのフルオレセインへの分解により生じている蛍光を、Ｓｐｅｃｔｒｏｆｌｕｏｒマイクロタイタープレートリーダーを使用して測定した（Ｔｅｃａｎ、励起波長：４８５ｎｍ、発光波長：５３５ｎｍ）。蛍光を化合物濃度に対してプロットし、四パラメータフィットを用いて曲線のあてはめを繰り返し行って濃度効果値を得た。有効性（Ｅmax）を下記方程式から算出した：
Ｅmax＝Ｍａｘ[化合物X]−Ｍｉｎ[化合物X]／Ｍａｘ[HU210]−Ｍｉｎ[HU210]×１００％
ここで、Ｍａｘ[化合物X]およびＭｉｎ[化合物X]は、それぞれ、化合物Ｘに関する濃度効果曲線からのあてはめられた最大値および最小値であり、Ｍａｘ[HU210]およびＭｉｎ[HU210]は、それぞれ、（６ａＲ,１０ａＲ)−３−(１，１’−ジメチルヘプチル)−６ａ,７,１０,１０ａ−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−６,６−ジメチル−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｄ］ピラン−９−メタノール（ＨＵ２１０、Tocrisから入手可能）に関する濃度効果曲線からのあてはめられた最大値および最小値である。等有効モル比（equieffective molar ratio）（ＥＭＲ）値を下記方程式から算出した：
ＥＭＲ＝ＥＣ50[化合物X]／ＥＣ50[HU210]
ここで、ＥＣ50[化合物X]は、化合物ＸのＥＣ50であり、ＥＣ50[HU210]は、ＨＵ２１０のＥＣ50である。
【０１７０】
この方法に従ってテストした実施例の化合物は、実施例１２４（５０８ｎＭ、７５％）、実施例１３０（８９７ｎＭ、３０％）、実施例２３７（７３８ｎＭ、９２％）および実施例１６２（８０１ｎＭ、３３％）以外は、クローンヒトカンナビノイドＣＢ１受容体でのＥＣ50値＞１,０００ｎＭおよび／または効力＜３０％を有した。
【０１７１】
カンナビノイドＣＢ２受容体アゴニスト活性の測定
【０１７２】
以下の実験法に従って、式（Ｉ）で示される化合物のカンナビノイドＣＢ２受容体アゴニスト活性を測定した。
【０１７３】
実験法
【０１７４】
酵母株ＭＭＹ２３のｕｒａ３染色体座への発現カセットの組込みによって、ヒトカンナビノイドＣＢ２受容体を発現している酵母（サッカロミセス・セレビシエ）細胞を得た。このカセットは、ＣＢ２の５’端への酵母ＧＰＤプロモーターおよびＣＢ２の３’端への酵母転写性ターミネーター配列が隣接しているヒトＣＢ２受容体をコードしているＤＮＡ配列から成っていた。ＭＭＹ２３は、（Brown et al. (2000), Yeast 16:11-22に記載されているように）Ｇｐａ１のＣ末端の５つのアミノ酸がヒトＧαｉ３のＣ末端の５つのアミノ酸と置き換えられている酵母／哺乳動物キメラＧタンパク質αサブユニットを発現する。細胞を、ウラシル、トリプトファン、アデニンおよびロイシンを欠いている液体合成完全（ＳＣ）酵母培地（Guthrie and Fink (1991), Methods in Enzymology, Vol. 194）中にて３０℃で増殖させて対数期を遅延させた（ほぼ６ ＯＤ600／ｍｌ）。
【０１７５】
アゴニストをＤＭＳＯ中１０ｍＭ溶液として調製した。ＤＭＳＯによる３〜５倍の希釈液（ＢｉｏｍｅｋＦＸ、Beckman）を使用して、ＥＣ50値（５０％最大応答を生じるために必要な濃度）を推定した。ＤＭＳＯ中のアゴニスト溶液（１％の最終アッセイ容量）をNUNCからの黒いマイクロタイタープレート（３８４ウェル）に移した。ヒスチジン、ウラシル、トリプトファン、アデニンおよびロイシンを欠いており、１０ｍＭの３−アミノトリアゾール、０.１Ｍのリン酸ナトリウムｐＨ７.０および２０Ｍフルオレセインジ−β−Ｄ−グルコピラノシド（ＦＤＧｌｕ）を追加したＳＣ培地中にて０.２ ＯＤ600／ｍｌの密度で細胞を懸濁した。アッセイプレート（Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ ３８４、Labsystems）中のアゴニストにこの混合物（１ウェルにつき５０ｕｌ）を加えた。３０℃で２４時間のインキュベーションの後、アゴニスト誘発性細胞増殖の間に生じた内因性酵母酵素であるエキソグルカナーゼによるＦＤＧｌｕのフルオレセインへの分解により生じている蛍光を、蛍光マイクロタイタープレートリーダーを使用して測定した（Ｔｅｃａｎ ＳｐｅｃｔｒｏｆｌｕｏｒまたはＬＪＬ Ａｎａｌｙｓｔ、励起波長：４８５ｎｍ、発光波長：５３５ｎｍ）。蛍光を化合物濃度に対してプロットし、四パラメータフィットを用いて曲線のあてはめを繰り返し行って濃度効果値を得た。有効性（Ｅmax）を下記方程式から算出した：
Ｅmax＝Ｍａｘ[化合物X]−Ｍｉｎ[化合物X]／Ｍａｘ[HU210]−Ｍｉｎ[HU210]×１００％
ここで、Ｍａｘ[化合物X]およびＭｉｎ[化合物X]は、それぞれ、化合物Ｘに関する濃度効果曲線からのあてはめられた最大値および最小値であり、Ｍａｘ[HU210]およびＭｉｎ[HU210]は、それぞれ、(６ａＲ,１０ａＲ)−３−(１,１’−ジメチルヘプチル)−６ａ,７,１０,１０ａ−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−６,６−ジメチル−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｄ]ピラン−９−メタノール（ＨＵ２１０、Tocrisから入手可能）に関する濃度効果曲線からのあてはめられた最大値および最小値である。等有効モル比（ＥＭＲ）値を下記方程式から算出した：
ＥＭＲ＝ＥＣ50[化合物X]／ＥＣ50[HU210]
ここで、ＥＣ50[化合物X]は、化合物ＸのＥＣ50であり、ＥＣ50[HU210]は、ＨＵ２１０のＥＣ50である。
【０１７６】
この方法に従ってテストした実施例１〜６、２４〜３６および５１〜６２、６４〜６６、７３〜８７、１０１〜１８２、１８８〜２０５および２２２〜２４６の化合物は、クローンヒトカンナビノイドＣＢ２受容体でのＥＣ50値＜３００ｎＭおよび効力値＞５０％を有した。
この方法に従ってテストした実施例７〜９、３７〜４０、６７および７２、８８〜９２、１８３、１８４、２０６〜２１４の化合物は、クローンヒトカンナビノイドＣＢ２受容体でのＥＣ50値３００ｎＭ〜１０００ｎＭおよび効力値＞５０％を有した。
この方法に従ってテストした実施例１０〜２１、４１〜５０、６３、６８〜７１、９３〜１００、１８５〜１８７、２１５〜２２１の化合物は、クローンヒトカンナビノイドＣＢ２受容体でのＥＣ50値＞１０００ｎＭおよび／または効力値＜５０％を有した。
実施例２２および２３の化合物は、クローンヒトカンナビノイドＣＢ２受容体で不活性であった。
【０１７７】
実験法
リポーター遺伝子アッセイにおけるＣＢ２アゴニスト効果の測定
リポーター遺伝子アッセイを使用してＣＢ２アゴニスト効果を測定した。これらの研究は、ヒト組換えＣＢ２受容体（ＣＨＯ−Ｋ１ ＣＢ２ ＣＲＥ−ＬＵＣ細胞）を発現しているＣＨＯ−Ｋ１細胞系を使用して行った。これらの細胞は、加えて、複数のｃＡＭＰ応答配列結合タンパク質プロモーターの制御下でルシフェラーゼの遺伝子を含む「ＣＲＥ−ＬＵＣ」リポータ遺伝子構築体を発現する。これらの細胞において、細胞内のｃＡＭＰレベルの増加は、ルシフェラーゼ遺伝子の転写および次なるルシフェラーゼの生産をもたらす。ルシフェラーゼの発現は、ルシフェラーゼに対する基質であるルシフェリンを含んでいる専売混合物（Luclite, Perkin Elmer, Cat No. 6016919）を該細胞に添加することにより測定される。結果として生じる反応は、ＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーション計数器において、測定される発光をもたらす。ＣＨＯ−Ｋ１ ＣＢ２ ＣＲＥ−ＬＵＣ細胞において、ホルスコリンは、ルシフェラーゼ発現の著しい増加をもたらし、ＣＢ２アゴニストはこの反応を阻害する。ＣＨＯ−Ｋ１ ＣＢ２ ＣＲＥ−ＬＵＣ細胞は、通常、高レベルの恒常的ＣＢ２受容体活性を発現する。これは、これらの実験では、使用前に３０〜６０分間、細胞をインバースアゴニスト、ＳＲ１４４５２８で前処理することにより克服された。この処理は、恒常的ＣＢ２受容体活性を排除することが示された（Bouaboula et al., 1999）。
【０１７８】
方法
ＣＨＯ−Ｋ１ ＣＢ２ ＣＲＥ−ＬＵＣ細胞を、９％のＦＢＳ（Gibco、Cat. No. 16000-040）および０.５ｍｇ.ｍｌ-1のＧ４１８（Gibco、Cat. No. 10131-027）および０.５ｍｇ.ｍｌ-1のハイグロマイシン（Invitrogen、Cat. No. 10687-010）を加えたＤＭＥＭ／Ｆ１２ ｐｌｕｓ ｇｌｕｔａｍａｘ Ｉ培地（Gibco、Cat. No. 31331-028）中にて増殖させた。細胞を、１６２ｃｍ2の通気口付きＮｕｎｃｌｏｎフラスコ（NUNC、Cat. No. 178883）中、３７℃で加湿した９５％の空気および５％のＣＯ2の雰囲気下で培地２７.５ｍｌ中にて単層培養物として増殖させた。集密的になった場合、増殖培地を、１００ｎＭのＣＢ２インバースアゴニスト、ＳＲ１４４５２８を含むＤＭＥＭ／Ｆ１２培地（Gibco, Cat. No. 31331-028）と交換し、細胞を３７℃で３０〜６０分間インキュベートした。フラスコをダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ、Gibco、Cat. No. 14190-094）２５ｍｌで２回すすぎ、次いで、Ｖｅｒｓｅｎｅ（Gibco、Cat. No. 15040-033）１０ｍｌ中にて１０分間インキュベートすることにより収集した。フラスコに一撃を加えることにより細胞を剥離させ、ＰＢＳを用いて細胞懸濁液５０ｍｌに調製し、２５０ｘｇで５分間遠心分離した。該細胞ペレットをフェノールレッド不含ＤＭＥＭ／Ｆ１２アッセイ緩衝液（Gibco, Cat. No. 11039-021）２４ｍｌに再懸濁し、細胞懸濁液５０μｌ（約５０，０００細胞）を、２μＭホルスコリン（１μＭ ＦＳＫの最終アッセイ濃度）中に試験アゴニスト５０μｌを含有する９６ウェルプレート（Costar、Cat. No. 3904 − 透明な底の黒色ウェルプレート）に加えた。試験アゴニストをＤＭＳＯ中１０ｍＭ溶液として調製し、２μＭホルスコリンを含有するフェノールレッド含有ＤＭＥＭ／Ｆ１２アッセイ緩衝液で希釈し、試験アゴニストの２０μＭ溶液を得た。ホルスコリンを含有するアッセイ緩衝液中にて次なる試験アゴニストの連続希釈液を調製し、各試験アゴニストを１０μＭ〜１０ｎＭ（または必要に応じてそれ以下）の最終アッセイ濃度範囲にわたって日常的に試験した。該プレートをプレート振盪器（８００〜１０００ｒｐｍ）にて５分間混合させ、次いで、２５０ｘｇで短時間（５〜１０秒）遠心分離し、蓋のないＢｉｏｐｌａｔｅに置き、３７℃で加湿した９５％の空気および５％のＣＯ2の雰囲気下にて４〜５時間インキュベートした。インキュベーターから９６ウェルプレートを取り出し、室温で１０〜１５分間放置した後、製造者の説明書に従って調製したＬｕｃｌｉｔｅ溶液２５μｌを添加した。該プレートをＴｏｐｓｅａｌ Ａ（Perkin Elmer、Cat. No. 6005185）で密閉し、プレート振盪器にて５分間（８００〜１０００ｒｐｍ）混合し、次いで、２５０ｘｇで短時間（５〜１０秒）遠心分離した。最後に、Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーション計数器を使用して発光を測定した。
【０１７９】
データ解析
化合物ごとに、ホルスコリン反応の最大阻害およびこの効果に関するＥＣ５０を決定した。各実験において、参照アゴニストＨＵ２１０が含まれ、各試験アゴニストの最大効果をＨＵ２１０によって得られた最大効果と比較して表し、内因性活性の推定値を得た。加えて、各化合物のＥＣ５０をＨＵ２１０に関するＥＣ５０で割って、試験化合物に関する等効力モル比（ＥＭＲ）を算出した。
【０１８０】
この方法に従って試験した実施例１および２４の化合物は、平均ｐＥＣ50値＞７．４を有した。試験した他の実施例の化合物は、実施例２２および２３の化合物を除いて、活性であることが判明した。
【０１８１】
参考
Bouaboula M.Dussossoy D.Casellas P. Regulation of peripheral cannabinoid receptor CB2 phosphorylation by the inverse agonist SR 144528. Implications for receptor biological resposes. Journal of Biological Chemistry. 274(29): 20397-405, 1999
【０１８２】
以下の例は例示的であり、本発明の実施態様を限定するものではない。
【実施例】
【０１８３】
略語：
ＡｃＯＨ（酢酸）、Ｂｎ（ベンジル）、Ｂｕ、Ｐｒ、Ｍｅ、Ｅｔ（ブチル、プロピル、メチル、エチル）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）、ＤＭＦ（Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＥＤＣ（１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、ＬＣ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析）、ＭＤＡＰ（Ｍａｓｓ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ ＡｕｔｏＰｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ）、ＭｅＣＮ（アセトニトリル）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＮＭＲ（核磁気共鳴（スペクトル））、ＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリドン）、ＳＰＥ（固相抽出法）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ｓ、ｄ、ｔ、ｑ、ｍ、ｂｒ（一重項、二重項、三重項、四重項、多重項、幅広い）。
【０１８４】
実施例１〜２４ルート１に使用するＭａｓｓ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎで使用する条件、ハードウェアおよびソフトウェア
【０１８５】
ハードウェア
Ｗａｔｅｒｓ ６００グラジエントポンプ、Ｗａｔｅｒｓ ２７００サンプルマネージャ、Ｗａｔｅｒｓ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｍａｎａｇｅｒ、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＭＤ質量分析計、Ｇｉｌｓｏｎ ２０２−フラクションコレクター、Ｇｉｌｓｏｎ Ａｓｐｅｃ−廃棄物コレクター。
【０１８６】
ソフトウェア
Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｍａｓｓｌｙｎｘ ｖｅｒｓｉｏｎ ３.５
【０１８７】
カラム
使用されるカラムは、典型的には、内径１０ｍｍ×長さ１００ｍｍの寸法のＳｕｐｅｌｃｏ ＡＢＺ＋カラムである。固定相粒度は５μｍである。
【０１８８】
溶媒
Ａ．水性溶媒＝水＋０．１％ギ酸
Ｂ．有機溶媒＝ＭｅＣＮ：水（９５：５）＋０.０５％ギ酸
調製溶媒＝ＭｅＯＨ：水（８０：２０）＋５０ｍＭｏｌ酢酸アンモニウム
ニードルリンス溶媒＝ＭｅＯＨ：水：ＤＭＳＯ（８０：１０：１０）
【０１８９】
方法
目的の化合物の分析保持時間に応じて５つの方法を使用する。
それらは全て、流速２０ｍｌ／分で、１０分のグラジエント、次いで、５分のカラムフラッシュおよび再平衡化工程からなる１５分の実行時間を有する。
方法１  ＭＤＰ  １.５〜２.２＝０〜３０％Ｂ
方法２  ＭＤＰ  ２.０〜２.８＝５〜３０％Ｂ
方法３  ＭＤＰ  ２.５〜３.０＝１５〜５５％Ｂ
方法４  ＭＤＰ  ２.８〜４.０＝３０〜８０％Ｂ
方法５  ＭＤＰ  ３.８〜５.５＝５０〜９０％Ｂ
【０１９０】
分析ＬＣＭシステムのために使用される条件
ハードウェア
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００グラジエントポンプ
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ＰＤＡ Ｄｅｃｔｅｃｔｏｒ
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｄｅｇａｓｓｅｒ
Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ質量分析計
ＰＬ−ＥＬＳ １０００
ソフトウェア
Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｍａｓｓｌｙｎｘ ｖｅｒｓｉｏｎ ３.５／４.０
カラム
使用されるカラムは、４.６ｍｍ×３３ｍｍの寸法のＳｕｐｅｌｃｏｓｉｌ ＡＢＺ＋ＰＬＵＳである。固定相粒度は３ｍｍである。
溶媒
Ａ：水性溶媒＝１０ｍＭｏｌ酢酸アンモニウム＋０.１％ギ酸
Ｂ：有機溶媒＝９５％アセトニトリル＋０.０５％ギ酸
方法
使用される一般的な方法は、４.７分のグラジエント（０〜１００％Ｂ）、次いで、０.６分のカラムフラッシュおよび０.２分の再平衡化工程からなる５.５分の実行時間を有する。
流速
上記の方法は３ｍｌ／分の流速を有する
【０１９１】
ＮＭＲのために使用される条件
ハードウェア
Ｂｒｕｋｅｒ ４００ＭＨｚ Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ
Ｂｒｕｋｅｒ Ｂ−ＡＣＳ６０ Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ
Ｂｒｕｋｅｒ Ａｄｖａｎｃｅｄ ４００ Ｃｏｎｓｏｌｅ
ソフトウェア
ユーザーインターフェース−ＮＭＲ Ｋｉｏｓｋ
制御ソフトウェア−ＸＷｉｎ ＮＭＲ ｖｅｒｓｉｏｎ ３.０
Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎのために使用される条件
カラム：Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃ１８ＨＳ ２５＋Ｓ
フラクション量：９ｍｌ        ＵＶ閾値：０.０３ＡＵ
溶媒Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル
勾配：
【表１】
2008501758.tif 000011
【０１９２】
マイクロ波のために使用される条件
ハードウェア
Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＣｒｅａｔｏｒまたはＰｅｒｓｏｎａ；Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｏｐｔｉｍｉｓｅｒ装置を使用した。
明細
温度を２５０℃まで加熱する。
２.４５ＧＨｚでのマイクロ波照射５０〜３００Ｗ
【０１９３】
実施例１および１ａ：  １−[７−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−イル]−１−モルホリン−４−イル−メタノンおよびその塩酸塩
【化９】
2008501758.tif 000012
【０１９４】
方法１
（ａ）  ５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロ−ピリジン
【化１０】
2008501758.tif 000013
５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−ニトロ−ピリジン（１０ｇ；例えば、Maybridge）のオキシ塩化リン（１０ｍｌ）中懸濁液を１３０℃で加熱して、赤色溶液を得た。該溶液を１３０℃で２.５の間加熱した。該反応混合物を氷水に注ぎ、次いで、固体炭酸水素ナトリウムの滴下により中和した。水性物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、黄色固体として標記化合物（１０.２８ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ８.９３（２Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２.６分、［ＭＨ+］＋アセトニトリル：２７９：分子式Ｃ5Ｈ281Ｂｒ35ＣｌＮ2Ｏ2と一致。
【０１９５】
（ｂ）  ４−ブロモ−７−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン
【化１１】
2008501758.tif 000014
窒素雰囲気下にて−７８℃での５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロ−ピリジン（１０.２８ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（４５０ｍｌ）中溶液に臭化１−プロペニルマグネシウムの溶液（テトラヒドロフラン中０.５Ｍ；３０５ｍｌ）を、内部温度を−７０℃以下に維持しながら滴下した。該溶液を１時間にわたって−４０℃に温め、次いで、飽和塩化アンモニウム（３５０ｍｌ）でクエンチした。水性物を酢酸エチルで２回抽出し（２×２００ｍｌ）、合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、茶色の油状物を得た。該混合物をエーテルに溶解し、固体を濾過し、次いで、蒸発させた。残留物をエーテルに溶解し、４つのＢｉｏｔａｇｅシリカ試料に負荷し、シリカゲル（４×１００ｇ）でＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー処理し、１０％酢酸エチル／イソヘキサン（１Ｌ）で溶離し、次いで、１５％酢酸エチル／イソヘキサン（１Ｌ）で溶離することにより精製した。４つのカラムからの生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、橙色の固体を得た。該橙色固体をイソヘキサンでトリチュレートし、濾過し、イソヘキサンで洗浄し、乾燥させて、オフホワイト色の固体として標記化合物（１.０７ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ２.４５（３Ｈ，ｓ）、７.５８（１Ｈ，ｄ）、７.９７（１Ｈ，ｓ）、１２.１０（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３.１分、［ＭＨ+］：２４７：分子式 Ｃ8Ｈ681Ｂｒ35ＣｌＮ2と一致。
【０１９６】
（ｃ）  ４−ブロモ−１−(tert−ブチル−ジメチル−シラニル)−７−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン
【化１２】
2008501758.tif 000015
窒素雰囲気下にて０℃での４−ブロモ−７−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン（１.０７ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中溶液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散体、３８４ｍｇ）を滴下した。添加後、該溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで、該溶液を０℃に再冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸tert−ブチルジメチルシリル（２ｍｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中溶液を滴下した。該溶液を５℃で一夜貯蔵した。該溶液を酢酸エチルと水との間で分配させ、水で２回洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、茶色の油状物（２ｇ）を得た。残留物をそれ以上精製せずに次工程（ｄ）で使用した。
【０１９７】
（ｄ）  ７−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−カルボン酸エチルエステル
【化１３】
2008501758.tif 000016
粗４−ブロモ−１−(tert−ブチル−ジメチル−シラニル)−７−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン（２ｇ）およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)（１５５ｍｇ）のエタノール（２０ｍｌ）およびトリエチルアミン（７.５ｍｌ）中混合物に一酸化炭素ガスを１５分間通気した。一酸化炭素ガスのバルーン付き還流冷却器を装着し、該混合物を８０℃で一夜撹拌した。さらに触媒１６０ｍｇを添加し、一酸化炭素ガス中にて再飽和させ、８０℃で一夜撹拌した。該混合物を蒸発乾固させ、次いで、酢酸エチルに再溶解し、該溶液をシリカゲルに吸着させた。残留物をシリカゲル（１００ｇ）でＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー処理し、１０％酢酸エチル／イソヘキサン（２Ｌ）で溶離し、次いで、１５％酢酸エチル／イソヘキサンで溶離することにより精製した。純粋なフラクションを蒸発させ、乾燥させて、薄黄色固体として標記化合物（１８５ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １.３５（３Ｈ，ｔ）、２.３５（３Ｈ，ｓ）、４.３８（２Ｈ，ｑ）、７.６５（１Ｈ，ｄ）、８.３２（１Ｈ，ｓ）、１２.１０（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２.７分、［ＭＨ+］：２３９：分子式Ｃ11Ｈ1135ＣｌＮ2Ｏ2と一致。
【０１９８】
（ｅ）  ７−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−カルボン酸
【化１４】
2008501758.tif 000017
７−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−カルボン酸エチルエステル（１８０ｍｇ）、３−クロロアニリン（１６０μｌ）およびメタンスルホン酸（９８μｌ）の１,４−ジオキサン（５ｍｌ）中混合物をマイクロ波条件下にて１８０℃で３０分間加熱した。得られた固体塊をエタノール（６ｍｌ）に懸濁させ、水酸化カリウム（１７０ｍｇ）のエタノール（２ｍｌ）中溶液で処理し、次いで、一夜還流させた。エタノールを蒸発させ、メタノール（８ｍｌ）と取り換え、水酸化カリウム（５６ｍｇ）を添加し、次いで、該混合物を一夜還流させた。該混合物を蒸発乾固させ、残留物を水に溶解し、ジエチルエーテルで２回洗浄した。次いで、水性物を濃塩酸で酸性化して、沈澱物を得た。該沈澱物を濾過し、水で洗浄した。次いで、該固体を吸引乾燥させ、次いで、乾燥させて、標記化合物（１７８ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ２.４０（３Ｈ，ｓ）、７.３２（１Ｈ，ｄ）、７.５０−７.５７（３Ｈ，ｍ）、７.７４（１Ｈ，ｓ）、７.８３（１Ｈ，ｓ）、８.００（１Ｈ，ｓ）、１１.００（１Ｈ，ｓ）、１２.５５（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２.６分、［ＭＨ+］：３０２：分子式Ｃ15Ｈ1235ＣｌＮ3Ｏ2と一致。
【０１９９】
（ｆ）  １−[７−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−イル]−１−モルホリン−４−イル−メタノン
７−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−カルボン酸（３４ｍｇ）のジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中溶液に４−エチルモルホリン（５７μｌ）、モルホリン（１９μｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（２４ｍｇ）および１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（２６ｍｇ）を添加し、該溶液を室温で一夜撹拌した。ジメチルホルムアミドを蒸発させ、残留物を５％炭酸水素ナトリウムでトリチュレートして、オフホワイト色の固体を得た。該固体を濾過し、水で十分に洗浄し、５０℃にて水酸化ナトリウムで乾燥させて、１−[７−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−イル]−１−モルホリン−４−イル−メタノン（２２ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ２.１４（３Ｈ，ｓ）、３.２５−３.６７（８Ｈ，ｂｒｍ）、６.９６（１Ｈ，ｄｄ）、７.３２（１Ｈ，ｔ）、７.３９（１Ｈ，ｓ）、７.５８（１Ｈ，ｄｄ）、７.６４（１Ｈ，ｓ）、８.２３（１Ｈ，ｔ）、８.９９（１Ｈ，ｓ）、１１.１５（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２.３分、［ＭＨ+］：３７１：分子式Ｃ19Ｈ1935ＣｌＮ4Ｏ2と一致。
【０２００】
方法２：  １−[７−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−イル]−１−モルホリン−４−イル−メタノン・塩酸塩
（ａ）  ５−ヨード−３−ニトロ−ピリジン−２−オール
【化１５】
2008501758.tif 000018
２−ヒドロキシ−３−ニトロピリジン（Aldrichから購入することができる）（５１.４ｇ）の酢酸（２３０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、濃硫酸（７ｍｌ）および過ヨウ素酸（１７.６ｇ）中懸濁液を９０℃で１５分間撹拌して溶液を得た。ヨウ素結晶（３８.２５ｇ）を滴下し、２０分後、濃い黄色沈澱物が形成していた。該混合物を冷却し、飽和チオ硫酸ナトリウム（２５０ｍｌ）を添加した。該固体を濾過し、飽和チオ硫酸ナトリウム（２５０ｍｌ）で洗浄し、次いで、水で洗浄した。該固体を吸引乾燥させ、次いで、真空下にて５０℃で水酸化ナトリウムで乾燥させて、標記化合物（９１.４ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ８.１４（１Ｈ，ｄ）、８.５３（１Ｈ，ｄ）、１３.１０（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝１.６分、［ＭＨ+］：２６７：分子式Ｃ5Ｈ3127ＩＮ2Ｏ3と一致。
【０２０１】
（ｂ）  ２−クロロ−５−ヨード−３−ニトロ−ピリジン
【化１６】
2008501758.tif 000019
５−ヨード−３−ニトロ−ピリジン−２−オール（２０ｇ）のジクロロリン酸フェニル（６０ｍｌ）中懸濁液を１８０℃で３０分間加熱して茶色の溶液を得た。該溶液を冷却し、次いで、氷／水上に注ぎ、固体炭酸水素ナトリウムを滴下することにより中和し、酢酸エチル（３００ｍｌ）で抽出し、次いで、５％炭酸水素ナトリウム溶液（２５０ｍｌ）で２回洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、薄茶色の固体を得た。該固体をイソヘキサン中にて２時間撹拌し、濾過し、イソヘキサンで洗浄し、乾燥させて標記化合物（１８.４ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ８.４９（１Ｈ，ｄ）、８.８１（１Ｈ，ｄ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２.８分、［Ｍ−Ｉ-］：１５８：分子式Ｃ5Ｈ235Ｃｌ127ＩＮ2Ｏ2と一致。
【０２０２】
（ｃ）  ７−クロロ−４−ヨード−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン
【化１７】
2008501758.tif 000020
窒素下にて０℃での臭化１−プロペニルマグネシウムの溶液（テトラヒドロフラン中０.５Ｍ溶液、２６４ｍｌ）に２−クロロ−５−ヨード−３−ニトロ−ピリジン（１１ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（２２５ｍｌ）中溶液を４５分間にわたって滴下した。０℃で１０分後、該反応物を飽和塩化アンモニウム（３００ｍｌ）でクエンチした。次いで、該混合物を酢酸エチル（３００ｍｌ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、赤色の油状固体を得た。該残留物をジエチルエーテルでトリチュレートし、一夜冷蔵した。次いで、該固体をシンター上に濾過し、吸引乾燥させ、次いで、６０℃で真空乾燥させて、標記化合物（３.２７ｇ）を得た。濾液を蒸発させ、最少量のジエチルエーテルに溶解し、上記のものを播種し、一夜冷蔵し、濾過し、６０℃で真空乾燥させて、さらなる生成物（３４５ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ２.４４（３Ｈ，ｓ）、７.５８（１Ｈ，ｄ）、８.１２（１Ｈ，ｓ）、１２.００（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３.４分、［ＭＨ+］：２９３：分子式Ｃ8Ｈ635ＣｌＩＮ2と一致。
【０２０３】
（ｄ）  ７−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−カルボン酸エチルエステル
【化１８】
2008501758.tif 000021
７−クロロ−４−ヨード−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン（１ｇ）およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)（２５０ｍｇ）のエタノール（４０ｍｌ）およびトリエチルアミン（１５ｍｌ）中混合物に一酸化炭素ガスを２０分間通気した。一酸化炭素ガスのバルーン付き還流冷却器を装着し、該混合物を８０℃で一夜撹拌した。該混合物を蒸発乾固させ、次いで、酢酸エチルに再溶解し、該溶液をシリカゲルに吸着させた。残留物をシリカゲル（１００ｇ）でＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー処理し、１０％酢酸エチル／イソヘキサン（２Ｌ）で溶離し、次いで、１５％酢酸エチル／イソヘキサンで溶離することにより精製して、オフホワイト色の固体として標記化合物（１５８ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １.３５（３Ｈ，ｔ）２.３５（３Ｈ，ｓ）、４.３８（２Ｈ，ｑ）、７.６５（１Ｈ，ｄ）、８.３２（１Ｈ，ｓ）、１２.１０（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２.９分、［ＭＨ+］：２３９：分子式Ｃ11Ｈ1135ＣｌＮ2Ｏ2と一致。
【０２０４】
（ｅ）  ７−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−カルボン酸
【化１９】
2008501758.tif 000022
７−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−カルボン酸エチルエステル（１５０ｍｇ）、３−クロロアニリン（１３３μｌ）およびメタンスルホン酸（８１μｌ）の１,４−ジオキサン中混合物をマイクロ波条件下にて１８０℃で３０分間加熱した。得られた固体塊をメタノール（６ｍｌ）に溶解し、水酸化カリウム（２１２ｍｇ）のメタノール（２ｍｌ）中溶液で処理し、次いで、一夜還流させた。水酸化カリウム（１０６ｍｇ）のメタノール（１ｍｌ）中溶液を添加した。さらに水酸化カリウム（２１２ｍｇ）のメタノール（２ｍｌ）中溶液を添加し、次いで、一夜還流させた。該混合物を蒸発乾固させ、残留物を水に溶解し、ジエチルエーテルで２回洗浄した。次いで、水性物を濃塩酸でｐＨ１に酸性化して、沈澱物を得た。該沈澱物を濾過し、水で洗浄した。次いで、固体を吸引乾燥させ、５０℃にて水酸化ナトリウムで乾燥させて、標記化合物（１５４ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ２.４０（３Ｈ，ｓ）、７.３２（１Ｈ，ｄ）、７.５０−７.５７（３Ｈ，ｍ）、７.７４（１Ｈ，ｓ）、７.８３（１Ｈ，ｓ）、８.００（１Ｈ，ｓ）、１１.００（１Ｈ，ｓ）、１２.５５（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２.６分、［ＭＨ+］：３０２：分子式Ｃ15Ｈ1235ＣｌＮ3Ｏ2と一致。
【０２０５】
（ｆ）  １−[７−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−イル]−１−モルホリン−４−イル−メタノン・塩酸塩
７−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−カルボン酸（１５０ｍｇ）のジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中溶液に４−エチルモルホリン（２５３μｌ）、モルホリン（８８μｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（１０５ｍｇ）および１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（１１５ｍｇ）を添加し、該溶液を室温で一夜撹拌した。ジメチルホルムアミドを蒸発させ、残留物を酢酸エチル（４０ｍｌ）に溶解した。次いで、有機層を５％炭酸水素ナトリウム溶液（２５ｍｌ）で洗浄し、水（２×２５ｍｌ）で２回洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、橙色の油状物を得た。残留物をシリカゲル（５０ｇ）でＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー処理し、２％メタノール／ジクロロメタンで溶離することにより精製し、次いで、ジエチルエーテルでトリチュレートして白色固体を得、次いで、濾過し、吸引乾燥させ、次いで、乾燥させて遊離塩基（１０７ｍｇ）を得た。該遊離塩基の試料（５０ｍｇ）を温酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解し、ジエチルエーテル中１Ｍ塩酸溶液（１０滴）で処理した。次いで、生じた固体沈澱物をシンター上に濾過し、吸引乾燥させ、次いで、乾燥させて、標記化合物（４２ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ  ２.１６（３Ｈ，ｓ）、３.３０（４Ｈ，ｂｒｓ）、３.６９（４Ｈ，ｂｒｓ）、７.３４（１Ｈ，ｄ）、７.４９（３Ｈ，ｍ）、７.７４（２Ｈ，ｓ）、１１.００（１Ｈ，ｂｒｓ）、１２.５５（１Ｈ，ｂｒｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２.８分、［ＭＨ+］：３７１：分子式Ｃ19Ｈ1935ＣｌＮ4Ｏ2と一致。
【０２０６】
実施例２：  １−[７−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−イル]−１−ピロリジン−１−イル−メタノン
【化２０】
2008501758.tif 000023
モルホリンの代わりにピロリジン（１８μｌ）を使用して実施例１の方法１（ｆ）と同様の方法で製造した。Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎを使用して標記化合物をさらに精製して、オフホワイト色の固体（２０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １.７９（２Ｈ，ｍ）、１.８８（２Ｈ，ｍ）、２.１０（３Ｈ，ｓ）、３.１２（２Ｈ，ｔ）、３.５０（２Ｈ，ｔ）、６.９６（１Ｈ，ｄｄ）、７.３２（１Ｈ，ｔ）、７.３７（１Ｈ，ｓ）、７.５９（１Ｈ，ｄｄ）、７.６６（１Ｈ，ｓ）、８.２１（１Ｈ，ｔ）、８.９６（１Ｈ，ｓ）、１１.１０（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２.５分、［ＭＨ+］：３５５：分子式Ｃ19Ｈ1935ＣｌＮ4Ｏと一致。
【０２０７】
実施例３ａおよび３ｂ：  ７−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−カルボン酸シクロプロピルメチルアミドおよびその塩酸塩
【化２１】
2008501758.tif 000024
【０２０８】
ａ）  モルホリンの代わりにシクロプロピルメチルアミン（１９μｌ）を使用して実施例１の方法１（ｆ）と同様の方法で製造した。Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎを使用して標記化合物をさらに精製して、オフホワイト色の固体を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ０.２５（２Ｈ，ｍ）、０.４３（２Ｈ，ｍ）、１.０５（１Ｈ，ｍ）、２.２４（３Ｈ，ｓ）、３.３３（２Ｈ，ｔ）、６.９６（１Ｈ，ｄｄ）、７.３２（１Ｈ，ｔ）、７.３７（１Ｈ，ｄ）、７.５８（１Ｈ，ｄｄ）、７.８４（１Ｈ，ｓ）、８.２４（１Ｈ，ｔ）、８.３４（１Ｈ，ｔ）、８.９９（１Ｈ，ｓ）、１１.１０（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２.７分、［ＭＨ+］：３５５：分子式Ｃ19Ｈ1935ＣｌＮ4Ｏと一致。
【０２０９】
ｂ）  さらにまた、実施例３ａの化合物（１２ｍｇ）のエタノール（２ｍｌ）中溶液を濃塩酸２滴で処理して白色沈澱物を得ることにより実施例３ａの塩酸塩を製造した。該溶液を蒸発乾固させて、７−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−カルボン酸シクロプロピルメチルアミド・塩酸塩.（１２ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ０.２５（２Ｈ，ｍ）、０.４３（２Ｈ，ｍ）、１.０３（１Ｈ，ｍ）、２.２５（３Ｈ，ｓ）、３.１６（２Ｈ，ｔ）、７.３４（１Ｈ，ｂｒｓ）、７.５０（３Ｈ，ｍ）、７.７３（２Ｈ，ｂｒｓ）、８.６４（１Ｈ，ｓ）、１１.１０（１Ｈ，ｓ）、１２.４０（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２.９分、［ＭＨ+］：３５５：分子式Ｃ19Ｈ1935ＣｌＮ4Ｏと一致。
【０２１０】
実施例４：  １−[７−(３−ブロモ−フェニルアミノ)−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−イル]−１−モルホリン−４−イル−メタノン・塩酸塩
【化２２】
2008501758.tif 000025
【０２１１】
（ａ）  ７−クロロ−４−ヨード−３−メチル−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化２３】
2008501758.tif 000026
窒素雰囲気下にて０℃での７−クロロ−４−ヨード−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン（２ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中溶液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散体、６００ｍｇ）を滴下した。添加後、該溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで、該溶液を０℃に再冷却し、ジ炭酸ジ−tert−ブチル（１.８ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中溶液を滴下した。該溶液を１時間撹拌して室温に温め、乾燥テトラヒドロフラン（４ｍｌ）中のジ炭酸ジ−tert−ブチル（３７５ｍｇ）をさらに滴下した。該溶液を１時間撹拌して室温に温め、次いで、酢酸エチルと水との間で分配させ、水性層のｐＨが中性になるまで水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、茶色の油状物を得、固化させた。該固体をイソヘキサンでトリチュレートし、濾過し、吸引乾燥させ、次いで、４０℃で真空乾燥させて、標記化合物（１.２７ｇ）を得た。濾液を蒸発させ、シリカゲル（１００ｇ）でＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー処理し、イソヘキサンで溶離し、次いで、５％酢酸エチル／イソヘキサンで溶離することにより精製して、薄黄色固体としてさらに標記化合物（８９０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １.６０（９Ｈ，ｓ）、２.５０（３Ｈ，ｔ）、７.９１（１Ｈ，ｄ）、８.４４（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝４.１分、［Ｍ−tＢｕ］：３３７：分子式Ｃ13Ｈ1435ＣｌＩＮ2Ｏ2と一致。
【０２１２】
（ｂ）  ７−クロロ−３−メチル−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１,４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル
【化２４】
2008501758.tif 000027
窒素雰囲気下にて−４０℃での７−クロロ−４−ヨード−３−メチル−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２００ｍｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（４ｍｌ）中溶液に、塩化イソプロピルマグネシウムの溶液（テトラヒドロフラン中２Ｍ、６００ｕｌ）を滴下し、該溶液を−４０℃で１５分間撹拌した。該溶液を二酸化炭素ガス流で飽和させ、次いで、酢酸エチルで希釈した。有機物を飽和塩化アンモニウムで抽出し、次いで、１Ｎ水酸化ナトリウムで抽出した。次いで、合わせた水性層を濃塩酸でｐＨ１に酸性化して、沈澱物を得た。該沈澱物を濾過し、中性になるまで水で洗浄した。次いで、固体を吸引乾燥させ、５０℃にて水酸化ナトリウムで乾燥させて、標記化合物（８６ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １.６１（９Ｈ，ｓ）、２.５０（３Ｈ，ｔ）、７.９２（１Ｈ，ｄ）、８.５０（１Ｈ，ｓ）、１３.６０（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２.９分、［Ｍ−tＢｕ］：２５５：分子式Ｃ14Ｈ1535ＣｌＮ2Ｏ4と一致。
【０２１３】
（ｃ）  ７−クロロ−３−メチル−４−(１−モルホリン−４−イル−メタノイル)−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化２５】
2008501758.tif 000028
７−クロロ−３−メチル−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１,４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（８０ｍｇ）のジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中溶液に４−エチルモルホリン（１３１μｌ）、モルホリン（４６μｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（５４ｍｇ）および１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（６０ｍｇ）を添加し、該溶液を室温で一夜撹拌した。ジメチルホルムアミドを蒸発させ、残留物を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解した。次いで、有機層を５％炭酸水素ナトリウム溶液（２×４ｍｌ）および水（２×１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、黄色油状物（１０７ｍｇ）を得、これをそれ以上精製せずに使用した。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２.８分、［ＭＨ+］：３８０：分子式Ｃ18Ｈ1935ＣｌＮ3Ｏ4と一致。
【０２１４】
（ｄ）  １−[７−(３−ブロモ−フェニルアミノ)−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−イル]−１−モルホリン−４−イル−メタノン・塩酸塩
７−クロロ−３−メチル−４−(１−モルホリン−４−イル−メタノイル)−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、３−ブロモアニリン（５６μｌ）、およびメタンスルホン酸（３３μｌ）の１,４−ジオキサン（２ｍｌ）中混合物をマイクロ波条件下にて１８０℃で３０分間加熱した。得られた固体塊をメタノールに溶解し、丸底フラスコに移し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解し、５％炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、オフホワイト色の固体を得た。該固体をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、吸引乾燥させた。次いで、固体を温酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解し、ジエチルエーテル中１Ｍ塩酸溶液（１０滴）で処理した。次いで、生じた固体沈澱物を濾過し、吸引乾燥させ、次いで、４０℃で真空乾燥させて、標記化合物（５８ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ  ２.１６（３Ｈ，ｓ）、３.３０−３.６９（８Ｈ、ｂ）、７.４２−７.５５（４Ｈ，ｍ）、７.７３（１Ｈ，ｓ）、７.８６（１Ｈ，ｓ）、１１.００（１Ｈ，ｂｒｓ）、１２.５５（１Ｈ，ｂｒｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２.８分、［ＭＨ+］：４１７：分子式Ｃ19Ｈ1981ＢｒＮ4Ｏ2と一致。
【０２１５】
実施例５：  ７−(３−ブロモ−フェニルアミノ)−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−カルボン酸(テトラヒドロピラン−４−イルメチル)−アミド・塩酸塩
【化２６】
2008501758.tif 000029
７−クロロ−３−メチル−４−[(テトラヒドロピラン−４−イルメチル)−カルバモイル)]−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例８ａ）および３−ブロモアニリンから実施例４（ｄ）と同様の方法で製造を行い、白色固体として標記化合物（４３ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １.２０（２Ｈ，ｍ）、１.６２（２Ｈ，ｄ）、１.７９（１Ｈ，ｍ）、２.２２（３Ｈ，ｓ）、３.１７（２Ｈ，ｔ）、３.２７（２Ｈ、t）、３.８５（２Ｈ，ｄｄ）、７.４６−７.５５（４Ｈ，ｂｒｍ）、７.７３−７.８３（２Ｈ，ｄ）、８.５９（１Ｈ，ｓ）、１１.１０（１Ｈ，ｂｒｓ）、１２.５５（１Ｈ，ｂｒｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２.９分、［ＭＨ+］：４４５：分子式Ｃ21Ｈ2381ＢｒＮ4Ｏ2と一致。
【０２１６】
実施例６：  ７−(３−ブロモ−フェニルアミノ)−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド・塩酸塩
【化２７】
2008501758.tif 000030
実施例１７（ａ）の化合物および３−ブロモアニリンから実施例４（ｄ）と同様の方法で製造を行った。粗固体塊を最少量のメタノールに溶解し、シリカゲルに吸着させた。残留物をシリカゲル（５０ｇ）でＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー処理し、２％メタノール／ジクロロメタンで溶離し、次いで、５％メタノール／ジクロロメタンで溶離することにより精製した。残留物を温酢酸エチルに溶解し、ジエチルエーテル中１Ｍ塩酸溶液（１０滴）で処理した。該溶液を蒸発させ、ジエチルエーテルでトリチュレートし、次いで、生じた固体を濾過し、吸引乾燥させ、次いで、４０℃で真空乾燥させて、標記化合物（３０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ０.２５（２Ｈ，ｍ）、０.４３（２Ｈ，ｍ）、１.０５（１Ｈ，ｍ）、２.２４（３Ｈ，ｓ）、３.１６（２Ｈ，ｔ）、７.４８（４Ｈ，ｍ）、７.７６（２Ｈ，ｄ）、８.６８（１Ｈ，ｔ）、１１.１０（１Ｈ，ｓ）、１２.７０（２Ｈ，ｂｒｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３.３分、［ＭＨ+］：４０１：分子式Ｃ19Ｈ1981ＢｒＮ4Ｏと一致。
【０２１７】
実施例７：  ７−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド
【化２８】
2008501758.tif 000031
モルホリンの代わりにシクロプロピルアミン（１６μｌ）を使用して実施例１の方法１（ｆ）と同様の方法で製造を行った。Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎを使用して標記化合物をさらに精製して、オフホワイト色の固体（１８ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ０.５５（２Ｈ，ｍ）、０.６８（２Ｈ，ｍ）、２.２２（３Ｈ，ｓ）、２.８５（１Ｈ，ｍ）、６.９６（１Ｈ，ｄｄ）、７.３２（１Ｈ，ｔ）、７.３７（１Ｈ，ｄ）、７.５５（１Ｈ，ｄｄ）、７.８０（１Ｈ，ｓ）、８.２４（１Ｈ，ｔ）、８.２８（１Ｈ，ｄ）、８.９８（１Ｈ，ｓ）、１１.１０（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２.４分、［ＭＨ+］：３４１：分子式Ｃ18Ｈ1735ＣｌＮ4Ｏと一致。
【０２１８】
実施例８：  ７−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−カルボン酸(テトラヒドロピラン−４−イルメチル)−アミド・塩酸塩
【化２９】
2008501758.tif 000032
【０２１９】
（ａ）  ７−クロロ−３−メチル−４−[(テトラヒドロピラン−４−イルメチル)−カルバモイル)]−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化３０】
2008501758.tif 000033
モルホリンの代わりにテトラヒドロピラン−４−イルメチルアミン（２２２ｍｇ）を使用して実施例１１（ｂ）と同様の方法で製造を行い、オフホワイト色の泡沫体として標記化合物（４１３ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １.２０（２Ｈ，ｍ）、１.６０（９Ｈ，ｓ）、１.６５（２Ｈ，ｓ）、１.７９（１Ｈ，ｍ）、２.１６（３Ｈ，ｓ）、３.１９（２Ｈ，ｔ）、３.２７（２Ｈ，ｔ）、３.８５（２Ｈ，ｄｄ）、７.８４（１Ｈ，ｓ）、８.１６（１Ｈ，ｓ）、８.７１（１Ｈ，ｔ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２.９分、［ＭＨ+］：４０８：分子式Ｃ20Ｈ2635ＣｌＮ3Ｏ4と一致。
【０２２０】
（ｂ）  ７−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−カルボン酸(テトラヒドロピラン−４−イルメチル)−アミド・塩酸塩
モルホリンの代わりに３−クロロアニリン（４２ｕｌ）を使用して７−クロロ−３−メチル−４−[(テトラヒドロピラン−４−イルメチル)−カルバモイル)]−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから実施例１１（ｃ）と同様の方法で製造を行い、実施例１４（ｂ）に記載したように単離して、標記化合物（５７ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ  １.２０（２Ｈ，ｍ）、１.６２（２Ｈ，ｄ）、１.７９（１Ｈ，ｍ）、２.２２（３Ｈ，ｓ）、３.１６（２Ｈ，ｔ）、３.２７（２Ｈ，ｔ）、３.８５（２Ｈ，ｄｄ）、７.３３（１Ｈ，ｂｒｓ）、７.４９−７.５４（３Ｈ，ｂｄ）、７.７３（２Ｈ，ｓ）、８.６１（１Ｈ，ｓ）、１１.５０（１Ｈ，ｂｒｓ）、１２.８５（１Ｈ，ｂｒｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２.７分、［ＭＨ+］：３９９：分子式Ｃ21Ｈ2335ＣｌＮ4Ｏ2と一致。
【０２２１】
実施例９：  １−[７−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−イル]−１−モルホリン−４−イル−メタノン
【化３１】
2008501758.tif 000034
【０２２２】
（ａ）  １−(７−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−イル)−１−モルホリン−４−イル−メタノン
【化３２】
2008501758.tif 000035
テトラヒドロピラン−４−イルメチルアミンの代わりにモルホリンを使用して７−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−カルボン酸から実施例１９（ｅ）と同様の方法で製造を行って、標記化合物（３２ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ  ３.３３−３.６７（８Ｈ，ｂ）、６.６２（１Ｈ，ｄ）、７.７８（１Ｈ，ｄ）、７.９４（１Ｈ，ｓ）、１２.３５（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝１.７分、［ＭＨ+］：２６６：分子式Ｃ12Ｈ1235ＣｌＮ3Ｏ2と一致。
【０２２３】
（ｂ）  １−[７−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−イル]−１−モルホリン−４−イル−メタノン
精製がＭＤＡＰによる以外は実施例１９（ｆ）と同様の方法で製造を行って、標記化合物（１７ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ  ３.５１（４Ｈ，ｂｒｓ）、３.６１（４Ｈ，ｂｒｓ）、６.５５（１Ｈ，ｓ）、７.１０（１Ｈ，ｓ）、７.４０（１Ｈ，ｔ）、７.６５（１Ｈ，ｄ）、７.７５（２Ｈ，ｄ）、８.１３（１Ｈ，ｓ）、９.８０（１Ｈ，ｂｒｓ）、１１.８５（１Ｈ，ｂｒｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２.６分、［ＭＨ+］：３５７：分子式Ｃ18Ｈ1735ＣｌＮ4Ｏ2と一致。
【０２２４】
実施例１０：  ７−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−カルボン酸ジメチルアミド
【化３３】
2008501758.tif 000036
モルホリンの代わりにジメチルアミン・塩酸塩（１８ｍｇ）を使用して実施例１の方法１（ｆ）と同様の方法で製造を行った。Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎを使用して標記化合物をさらに精製して、オフホワイト色の固体（１８ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ２.０８（３Ｈ，ｓ）、２.８１（３Ｈ，ｓ）、３.０４（３Ｈ，ｓ）、６.９７（１Ｈ，ｄｄ）、７.３２（１Ｈ，ｔ）、７.３８（１Ｈ，ｓ）、７.５９（１Ｈ，ｓ）、７.６０（１Ｈ，ｓ）、８.２１（１Ｈ，ｔ）、８.９７（１Ｈ，ｓ）、１１.１０（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２.３２分、［ＭＨ+］：３２９：分子式Ｃ17Ｈ1735ＣｌＮ4Ｏと一致。
【０２２５】
実施例１１：  １−(３−メチル−７−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−イル)−１−モルホリン−４−イル−メタノン・塩酸塩
【化３４】
2008501758.tif 000037
【０２２６】
（ａ）  ７−クロロ−３−メチル−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１,４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル
【化３５】
2008501758.tif 000038
７−クロロ−４−ヨード−３−メチル−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中溶液に４Ａモレキュラーシーブを添加した。該溶液を室温で１５分間撹拌し、次いで、−４０℃に冷却した。窒素雰囲気下にて塩化イソプロピルマグネシウムの溶液（テトラヒドロフラン中２Ｍ、５.４ｍｌ）を滴下し、該溶液を−４０℃で１０分間撹拌した。該溶液を二酸化炭素ガス流で飽和させ、これをＤｒｉｅｒｉｔｅのカラムに通し、次いで、酢酸エチルで希釈した。有機物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で抽出して抽出を完了させ、次いで、合わせた水性層を濃塩酸でｐＨ１に酸性化した。酸性水性層を酢酸エチルで２回抽出し、これを合わせ、中性になるまで水で洗浄した。次いで、酢酸エチル層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、固体を得た。該固体をイソヘキサンでトリチュレートし、濾過し、イソヘキサンで洗浄した。固体を吸引乾燥させ、次いで、５０℃で真空乾燥させて、標記化合物（１.２２ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １.６１（９Ｈ，ｓ）、２.５０（３Ｈ，ｔ）、７.９２（１Ｈ，ｄ）、８.５０（１Ｈ，ｓ）、１３.６０（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３.０分、［Ｍ−tＢｕ］：２５５：分子式Ｃ14Ｈ1535ＣｌＮ2Ｏ4と一致。
【０２２７】
（ｂ）  ７−クロロ−３−メチル−４−(１−モルホリン−４−イル−メタノイル)−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化３６】
2008501758.tif 000039
７−クロロ−３−メチル−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１,４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（３００ｍｇ）のジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中溶液に４−エチルモルホリン（４９２ｕｌ）、モルホリン（１７２ｕｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（２０４ｍｇ）および１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（２２３ｍｇ）を添加し、該溶液を室温で一夜撹拌した。該溶液を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。次いで、有機層を５％炭酸水素ナトリウム溶液（２×１０ｍｌ）および水（２×２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、オフホワイト色の泡沫体（１０７ｍｇ）を得、これをそれ以上精製せずに使用した。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２.８分、［ＭＨ+］：３８０：分子式Ｃ18Ｈ1935ＣｌＮ3Ｏ4と一致。
【０２２８】
（ｃ）  １−(３−メチル−７−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−イル)−１−モルホリン−４−イル−メタノン・塩酸塩
【化３７】
2008501758.tif 000040
７−クロロ−３−メチル−４−(１−モルホリン−４−イル−メタノイル)−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（７０ｍｇ）、モルホリン（６４μｌ）およびメタンスルホン酸（４８μｌ）の１,４−ジオキサン（１ｍｌ）中混合物をマイクロ波条件下にて１８０℃で３０分間加熱した。得られた固体塊をメタノールに溶解し、丸底フラスコに移し、蒸発させた。残留物をジクロロメタン（４０ｍｌ）に溶解し、５％炭酸水素ナトリウム溶液（４ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、薄茶色の泡沫体を得た。残留物をシリカゲル（５０ｇ）でＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー処理し、２％メタノール／ジクロロメタンで溶離し、次いで、５％メタノール／ジクロロメタンで溶離することにより精製した。残留物をジクロロメタンに溶解し、ジエチルエーテル中１Ｍ塩酸溶液（１０滴）で処理した。該溶液を蒸発させ、ジエチルエーテルでトリチュレートし、次いで、生じた固体を濾過し、吸引乾燥させ、次いで、４０℃で真空乾燥させて、標記化合物（３６ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ２.１５（３Ｈ，ｓ）、３.２３−３.８３（１６Ｈ、ｂ）、７.６２（１Ｈ，ｓ）、７.７０（１Ｈ，ｓ）、１２.３０（１Ｈ，ｂｒｓ）、１３.４０（１Ｈ，ｂｒｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝１.５分、［ＭＨ+］：３３１：分子式Ｃ17Ｈ22Ｎ4Ｏ3と一致。
【０２２９】
実施例１２：  １−(７−シクロヘキシルアミノ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−イル)−１−モルホリン−４−イル−メタノン・塩酸塩
【化３８】
2008501758.tif 000041
７−クロロ−３−メチル−４−(１−モルホリン−４−イル−メタノイル)−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（６６ｍｇ）、シクロヘキシルアミン（８０ｕｌ）、およびメタンスルホン酸（４５ｕｌ）の１,４−ジオキサン（１ｍｌ）中混合物をマイクロ波条件下にて１８０℃で３０分間加熱した。シクロヘキシルアミン（合計６００ｕｌ）を添加し、該混合物をマイクロ波条件下にて１８０℃で２.５時間加熱した。得られた固体塊を実施例１１（ｃ）に記載したように精製して、標記化合物（３１ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １.２３−１.３９（５Ｈ，ｍ）、１.６５（１Ｈ，ｄ）、１.７７（２Ｈ，ｍ）、２.００（２Ｈ，ｍ）、２.１０（３Ｈ，ｓ）、３.３９−３.９２（９Ｈ、ｂ）、７.４０（１Ｈ，ｓ）、７.４５（１Ｈ，ｓ）、１２.００（１Ｈ，ｂｒｓ）、１２.６５（１Ｈ，ｂｒｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝１.８分、［ＭＨ+］：３４３：分子式Ｃ19Ｈ26Ｎ4Ｏ2と一致。
【０２３０】
実施例１３：  １−[３−メチル−７−(テトラヒドロピラン−４−イルアミノ)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−イル]−１−モルホリン−４−イル−メタノン・塩酸塩
【化３９】
2008501758.tif 000042
シクロヘキシルアミンの代わりにテトラヒドロピラン−４−イルアミン（２７０ｍｇ）を使用して実施例１２と同様の方法で製造を行って、白色固体として標記化合物（８ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝１.５分、［ＭＨ+］：３４５：分子式Ｃ18Ｈ24Ｎ4Ｏ3と一致。
【０２３１】
実施例１４：  ７−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−カルボン酸(テトラヒドロピラン−４−イル)−アミド・塩酸塩
【化４０】
2008501758.tif 000043
【０２３２】
（ａ）  ７−クロロ−３−メチル−４−(テトラヒドロピラン−４−イルカルバモイル)−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化４１】
2008501758.tif 000044
モルホリンの代わりにテトラヒドロピラン−４−イルアミン（１９５ｍｇ）を使用して７−クロロ−３−メチル−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１,４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルから実施例１１（ｂ）と同様の方法で製造を行った。エーテル／イソヘキサンでトリチュレートすることにより標記化合物をさらに精製して、オフホワイト色の固体（３２４ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １.４９−１.５６（２Ｈ，ｍ）、１.６０（９Ｈ，ｓ）、１.８４（２Ｈ，ｄ）、２.１８（３Ｈ，ｓ）、３.４１（２Ｈ，ｔ）、３.８６（２Ｈ，ｄ）、４.０３（１Ｈ，ｍ）、７.８４（１Ｈ，ｓ）、８.１４（１Ｈ，ｓ）、８.６６（１Ｈ，ｄ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２.８分、［ＭＨ+］：３９４：分子式Ｃ19Ｈ2435ＣｌＮ3Ｏ4と一致。
【０２３３】
（ｂ）  ７−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−カルボン酸(テトラヒドロピラン−４−イル)−アミド・塩酸塩
モルホリンの代わりに３−クロロアニリン（４３μｌ）を使用して、５％炭酸水素ナトリウム溶液とジクロロメタンとの間で分配させた時にその界面に標記化合物が固体として残る以外は実施例１１（ｃ）と同様の方法で製造を行った。固体を濾過し、上記固体をメタノールに溶解し、１Ｎ ＨＣｌ（数滴）で処理し、蒸発させ、ジエチルエーテルでトリチュレートすることにより塩酸塩を形成させて、標記化合物（３７ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １.４９−１.５８（２Ｈ，ｍ）、１.８３（２Ｈ，ｄ）、２.２３（３Ｈ，ｓ）、３.４１（２Ｈ，ｔ）、３.８７（２Ｈ，ｄ）、４.０１（１Ｈ，ｍ）、７.３５−７.７４（６Ｈ、ｂ）、８.５５（１Ｈ，ｄ）、１１.１０（１Ｈ，ｂｒｓ）、１２.６０（１Ｈ，ｂｒｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２.７１分、［ＭＨ+］：３８５：分子式Ｃ20Ｈ2135ＣｌＮ4Ｏ2と一致。
【０２３４】
実施例１５：  ７−シクロヘキシルアミノ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−カルボン酸(テトラヒドロピラン−４−イル)−アミド・塩酸塩
【化４２】
2008501758.tif 000045
７−クロロ−３−メチル−４−(テトラヒドロピラン−４−イルカルバモイル)−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、メタンスルホン酸を使用しなかった以外は実施例１２と同様の方法で製造を行った。シクロヘキシルアミン（９００ｕｌ）を使用し、反応時間は、１５時間であった。後処理において溶媒としてジクロロメタンの代わりに酢酸エチルを使用し、クロマトグラフィー処理を必要とせず、塩形成においてジクロロメタンの代わり酢酸エチルを使用して、標記化合物（１３ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １.２３−１.４５（５Ｈ，ｍ）、１.４５−１.７０（３Ｈ，ｍ）、１.７９（４Ｈ，ｍ）、２.００（２Ｈ，ｍ）、２.１７（３Ｈ，ｓ）、３.３９（２Ｈ，ｔ）、３.８５−３.８８（４Ｈ，ｍ）、７.４８（２Ｈ，ｓ）、８.３５（１Ｈ，ｓ）、１２.７０（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝１.９分、［ＭＨ+］：３５７：分子式Ｃ20Ｈ28Ｎ4Ｏ2と一致。
【０２３５】
実施例１６：  ７−シクロヘキシルアミノ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−カルボン酸(テトラヒドロピラン−４−イルメチル)−アミド・塩酸塩
【化４３】
2008501758.tif 000046
７−クロロ−３−メチル−４−[(テトラヒドロピラン−４−イルメチル)−カルバモイル)]−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、メタンスルホン酸を使用しなかった以外は実施例１２と同様の方法で製造を行った。シクロヘキシルアミン（１.５ｍｌ）を使用し、反応時間は１０時間であった。固体塊を最少量のメタノールに溶解し、シリカゲルに吸着させた。残留物を実施例６に記載したように精製して、標記化合物（２８ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １.１７−１.３０（３Ｈ，ｍ）、１.３３−１５０（４Ｈ，ｍ）、１.６０−１.７０（３Ｈ，ｍ）、１.８（３Ｈ，ｍ）、２.００（２Ｈ，ｓ）、２.１７（３Ｈ，ｓ）、３.１６（２Ｈ，ｔ）、３.２４（２Ｈ，ｔ）、３.８４−３.８７（３Ｈ，ｍ）、７.４０（１Ｈ，ｓ）、７.６１（１Ｈ，ｓ）、８.５８（１Ｈ，ｔ）、９.００（１Ｈ，ｓ）、１２.７０（２Ｈ，ｄ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝１.９分、［ＭＨ+］：３７１：分子式Ｃ21Ｈ30Ｎ4Ｏ2と一致。
【０２３６】
実施例１７：  ７−シクロヘキシルアミノ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド・塩酸塩
【化４４】
2008501758.tif 000047
【０２３７】
（ａ）  ７−クロロ−４−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−３−メチル−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化４５】
2008501758.tif 000048
モルホリンの代わりにシクロプロピルメチルアミン（１６７μｌ）を使用して７−クロロ−３−メチル−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１,４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルから実施例１１（ｂ）と同様の方法で製造を行って、薄茶色の泡沫体として標記化合物（３８９ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ０.２５（２Ｈ，ｍ）、０.４５（２Ｈ，ｍ）、０.９８（１Ｈ，ｍ）、１.６１（９Ｈ，ｓ）、２.１９（３Ｈ，ｓ）、３.１７（２Ｈ，ｔ）、７.８４（１Ｈ，ｓ）、８.１４（１Ｈ，ｓ）、８.７９（１Ｈ，ｔ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３.２分、［ＭＨ+］：３６４：分子式Ｃ18Ｈ2235ＣｌＮ3Ｏ3と一致。
【０２３８】
（ｂ）  ７−シクロヘキシルアミノ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド・塩酸塩
メタンスルホン酸を使用しなかった以外は実施例１２と同様の方法で製造を行った。シクロヘキシルアミン（１.５ｍｌ）を使用し、反応時間は１０時間であった。固体塊を最少量のメタノールに溶解し、シリカゲルに吸着させた。残留物を実施例６に記載したように精製して、標記化合物（５８ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ０.２４（２Ｈ，ｍ）、０.４５（２Ｈ，ｍ）、１.０１（１Ｈ，ｍ）、１.２３（１Ｈ，ｍ）、１.４２（４Ｈ，ｍ）、１.６４（１Ｈ，ｄ）、１.８０（２Ｈ，ｍ）、１.９９（２Ｈ，ｍ）、２.１９（３Ｈ，ｓ）、３.１４（２Ｈ，ｔ）、３.１９（１Ｈ，ｂｒｓ）、７.３９（１Ｈ，ｄ）、７.６３（１Ｈ，ｄ）、８.６６（１Ｈ，ｔ）、９.１１（１Ｈ，ｄ）、１２.８０（２Ｈ，ｔ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２.１分、［ＭＨ+］：３２７：分子式Ｃ19Ｈ26Ｎ4Ｏと一致。
【０２３９】
実施例１８：  ３−メチル−７−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド・塩酸塩
【化４６】
2008501758.tif 000049
７−クロロ−４−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−３−メチル−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから実施例１１（ｃ）と同様の方法で製造を行った。固体塊を最少量のメタノールに溶解し、シリカゲルに吸着させた。残留物を実施例６に記載したようにＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー処理により精製して、標記化合物（１４ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ０.２５（２Ｈ，ｍ）、０.４３（２Ｈ，ｍ）、１.０５（１Ｈ，ｍ）、２.２１（３Ｈ，ｓ）、３.１６（２Ｈ，ｔ）、３.７４（４Ｈ，ｂｒｓ）、３.８４（４Ｈ，ｍ）、７.６０（１Ｈ，ｓ）、７.７６（１Ｈ，ｓ）、８.７６（１Ｈ，ｔ）、１２.５０（１Ｈ，ｓ）、１３.７５（１Ｈ，ｂｒｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝１.７分、［ＭＨ+］：３１５：分子式Ｃ17Ｈ22Ｎ4Ｏ2と一致。
【０２４０】
実施例１９：  ７−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−カルボン酸(テトラヒドロピラン−４−イルメチル)−アミド
【化４７】
2008501758.tif 000050
【０２４１】
（ａ）  ５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロ−ピリジン
【化４８】
2008501758.tif 000051
５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−ニトロ−ピリジン（１９.２ｇ；例えば、Maybridge）のジクロロリン酸フェニル（４０ｍｌ）中懸濁液を１８０℃で３０分間加熱して、赤色油状物を得た。次いで、該反応混合物を実施例１の方法１（ａ）に記載したように精製して、薄黄色固体として標記化合物（２０.４ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ８.３６（１Ｈ，ｄ）、８.６９（１Ｈ，ｄ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２.６分、［ＭＨ+］：２３９：分子式Ｃ5Ｈ281Ｂｒ35ＣｌＮ2Ｏ2と一致。
【０２４２】
（ｂ）  ４−ブロモ−７−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン
【化４９】
2008501758.tif 000052
窒素雰囲気下にて−７０℃での５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロ−ピリジン（７ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中溶液に臭化ビニルマグネシウムの溶液（テトラヒドロフラン中１.０Ｍ；９４.５ｍｌ）を１時間にわたって滴下した。該溶液を−７０℃で１時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム（１５０ｍｌ）でクエンチし、水性物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、濃い赤色の油状物を得た。該残留物をジエチルエーテル（１００ｍｌ）でトリチュレートし、次いで、固体を濾過し、吸引乾燥させ、次いで、４０℃で真空乾燥させて、標記化合物（１.７５ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ６.６１（１Ｈ，ｄ）、７.８２（１Ｈ，ｄ）、８.０７（１Ｈ，ｓ）、１２.５０（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２.９分、［ＭＨ+］：２３３：分子式Ｃ7Ｈ481Ｂｒ35ＣｌＮ2と一致。
【０２４３】
（ｃ）  ４−ブロモ−１−(tert−ブチル−ジメチル−シラニル)−７−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン
【化５０】
2008501758.tif 000053
窒素雰囲気下にて０℃での４−ブロモ−７−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン（１.６４ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（８０ｍｌ）中溶液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散体、６２５ｍｇ）を滴下した。添加後、該溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで、該溶液を０℃に再冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸tert−ブチルジメチルシリル（３.７５ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中溶液を滴下した。該溶液を酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）との間で分配させ、水性物のｐＨが中性になるまで水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、茶色の油状物を得た。残留物をシリカゲル（１００ｇ）でＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー処理し、１０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶離することにより精製して、赤色油状物として標記化合物（１.６３ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ０.６２（６Ｈ，ｓ）、０.８７（９Ｈ，ｓ）、６.６４（１Ｈ，ｄ）、７.４５（１Ｈ，ｄ）、８.０３（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝４.０分、［ＭＨ+］：３４７：分子式Ｃ13Ｈ1881Ｂｒ35ＣｌＮ2Ｓｉと一致。
【０２４４】
（ｄ）  ７−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−カルボン酸
【化５１】
2008501758.tif 000054
窒素雰囲気下にて−７８℃での４−ブロモ−１−(tert−ブチル−ジメチル−シラニル)−７−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン（５００ｍｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中溶液にtert−ブチルリチウム（ペンタン中１.７Ｍ、１.８８ｍｌ）を添加した。添加後、反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次いで、二酸化炭素の破砕ペレット上に注いだ。該混合物を室温に加温し、次いで、蒸発させた。残留物を水に溶解し、水性物をジエチルエーテルで２回洗浄した。次いで、水性物を２Ｍ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、黄色固体として標記化合物（１２０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ０.６２（６Ｈ，ｓ）、０.８７（９Ｈ，ｓ）、６.６４（１Ｈ，ｄ）、７.４５（１Ｈ，ｄ）、８.０３（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝１.８分、［ＭＨ+］：１９７：分子式Ｃ8Ｈ535ＣｌＮ2Ｏ2と一致。
【０２４５】
（ｅ）  ７−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−カルボン酸(テトラヒドロピラン−４−イルメチル)−アミド
【化５２】
2008501758.tif 000055
７−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−カルボン酸（１１０ｍｇ）のジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中溶液に４−エチルモルホリン（１８７μｌ）、テトラヒドロピラン−４−イルメチルアミン（９７ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（１１８ｍｇ）および１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（１２９ｍｇ）を添加し、該溶液を室温で一夜撹拌した。ジメチルホルムアミドを蒸発させ、残留物を酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解した。次いで、有機層を５％炭酸水素ナトリウム溶液（４ｍｌ）およびブライン（４ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、薄橙色の固体を得た。該固体をジエチルエーテルでトリチュレートし、次いで、濾過し、吸引乾燥させ、次いで、４０℃で真空乾燥させて、標記化合物（９３ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １.２１（２Ｈ，ｍ）、１.６３（２Ｈ，ｄ）、１.８３（１Ｈ，ｍ）、３.２１（２Ｈ，ｔ）、３.２７（２Ｈ，ｔ）、３.８５（２Ｈ，ｄｄ）、６.９２（１Ｈ，ｄ）、７.７６（１Ｈ，ｄ）、８.２９（１Ｈ，ｓ）、８.５３（１Ｈ，ｔ）、１２.２０（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝１.９分、［ＭＨ+］：２９４：分子式Ｃ14Ｈ1635ＣｌＮ3Ｏ2と一致。
【０２４６】
（ｆ）  ７−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−カルボン酸(テトラヒドロピラン−４−イルメチル)−アミド
【化５３】
2008501758.tif 000056
７−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−カルボン酸(テトラヒドロピラン−４−イルメチル)−アミド（２０ｍｇ）、３−クロロアニリン（１５ｕｌ）、およびメタンスルホン酸（９ｕｌ）の１,４−ジオキサン（０.５ｍｌ）中混合物をマイクロ波条件下にて１８０℃で３０分間加熱した。得られた固体塊をメタノールに溶解し、丸底フラスコに移し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルと５％炭酸水素ナトリウム溶液との間で分配させ、これにより標記化合物が固体として界面に残った。該固体を濾過し、５％炭酸水素ナトリウム溶液、水およびジエチルエーテルで洗浄し、次いで、吸引乾燥させ、６０℃で真空乾燥させて、標記化合物（１７ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １.２１（２Ｈ，ｍ）、１.６２（２Ｈ，ｄ）、１.８０（１Ｈ，ｍ）、３.１９（２Ｈ，ｔ）、３.２７（２Ｈ，ｔ）、３.８５（２Ｈ，ｄｄ）、７.１０（１Ｈ，ｓ）、７.３２（１Ｈ，ｓ）、７.５１（２Ｈ，ｄ）、７.８５（１Ｈ，ｓ）、７.９１（１Ｈ，ｓ）、７.９８（１Ｈ，ｓ）、８.５０（１Ｈ，ｓ）、１１.８５（１Ｈ，ｂｒｓ）、１２.４５（１Ｈ，ｂｒｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２.７分、［ＭＨ+］：３８５：分子式Ｃ20Ｈ2135ＣｌＮ4Ｏ2と一致。
【０２４７】
実施例２０：  ７−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−カルボン酸シクロブチルメチル−アミド
【化５４】
2008501758.tif 000057
【０２４８】
（ａ）  ７−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−カルボン酸シクロブチルメチル−アミド
【化５５】
2008501758.tif 000058
テトラヒドロピラン−４−イルメチルアミンの代わりにシクロブチルメチルアミン・塩酸塩（４６ｍｇ）を使用して７−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−カルボン酸から実施例１９（ｅ）と同様の方法で製造を行って、標記化合物（３９ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １.７２−１.８８（４Ｈ，ｍ）、１.９９（２Ｈ，ｍ）、２.５６（１Ｈ，ｍ）、３.３３（２Ｈ，ｔ）、６.９１（１Ｈ，ｓ）、７.７６（１Ｈ，ｔ）、８.２７（１Ｈ，ｓ）、８.４８（１Ｈ，ｔ）、１２.２５（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２.４分、［ＭＨ+］：２６４：分子式Ｃ13Ｈ1435ＣｌＮ3Ｏと一致。
【０２４９】
（ｂ）  ７−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−カルボン酸シクロブチルメチル−アミド
標記化合物を５％炭酸水素ナトリウム溶液でトリチュレートし、次いで、水およびジエチルエーテルで洗浄することにより単離した以外は実施例１９（ｆ）と同様の方法で製造を行って、標記化合物（２９ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １.７２−１.８６（４Ｈ，ｍ）、２.０１（２Ｈ，ｍ）、２.５５（１Ｈ，ｍ）、３.３０（２Ｈ，ｔ）、６.９０（１Ｈ，ｓ）、７.０８（１Ｈ，ｂｒｓ）、７.３８（１Ｈ，ｔ）、７.５８（１Ｈ，ｄ）、７.６８（１Ｈ，ｓ）、８.１９（３Ｈ，ｄ）、９.６０（１Ｈ，ｂｒｓ）、１１.７０（１Ｈ，ｂｒｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３.５分、［ＭＨ+］：３５５：分子式Ｃ19Ｈ1935ＣｌＮ4Ｏと一致。
【０２５０】
実施例２１：  ７−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−カルボン酸イソブチル−アミド
【化５６】
2008501758.tif 000059
【０２５１】
（ａ）  ７−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−カルボン酸イソブチル−アミド
【化５７】
2008501758.tif 000060
テトラヒドロピラン−４−イルメチルアミンの代わりにイソブチルアミン（２８ｍｇ）を使用して７−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−カルボン酸から実施例１９（ｅ）と同様の方法で製造を行って、標記化合物（３８ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ０.９２（６Ｈ，ｄ）、１.８７（１Ｈ，ｍ）、３.１２（２Ｈ，ｔ）、６.９１（１Ｈ，ｄ）、７.７６（１Ｈ，ｔ）、８.２９（１Ｈ，ｓ）、８.５０（１Ｈ，ｔ）、１２.２５（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２.３分、［ＭＨ+］：２５２：分子式Ｃ12Ｈ1435ＣｌＮ3Ｏと一致。
【０２５２】
（ｂ）  ７−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−カルボン酸イソブチル−アミド
標記化合物を５％炭酸水素ナトリウム溶液でトリチュレートし、次いで、水およびジエチルエーテルで洗浄することにより単離した以外は実施例１９（ｆ）と同様の方法で製造を行って、標記化合物（３４ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ０.９１（６Ｈ，ｍ）、１.８５（１Ｈ，ｍ）、３.１１（２Ｈ，ｔ）、７.００（１Ｈ，ｓ）、７.３０（１Ｈ，ｂｒｓ）、７.５１（２Ｈ，ｓ）、７.８８（２Ｈ，ｓ）、８.００（１Ｈ，ｓ）、８.４５（１Ｈ，ｓ）、１２.２０（１Ｈ，ｂｒｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３.３分、［ＭＨ+］：３４３：分子式Ｃ18Ｈ19ＣｌＮ4Ｏと一致。
【０２５３】
実施例２２：  ３−メチル−７−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−カルボン酸(テトラヒドロピラン−４−イル)−アミド・塩酸塩
【化５８】
2008501758.tif 000061
７−クロロ−３−メチル−４−(テトラヒドロピラン−４−イルカルバモイル)−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルおよびモルホリン（７１ｍｇ）から、溶媒としてジクロロメタンの代わりにメタノールを使用して塩酸塩を形成した以外は実施例１１（ｃ）と同様の方法で製造を行って、標記化合物（４０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １.４８−１.５７（２Ｈ，ｍ）、１.８１（２Ｈ，ｄ）、２.２０（３Ｈ，ｓ）、３.４０−３.５１（６Ｈ，ｍ）、３.８１−３.８８（６Ｈ，ｍ）、４.００（１Ｈ，ｍ）、７.５５（１Ｈ，ｓ）、７.６７（１Ｈ，ｓ）、８.４５（１Ｈ，ｓ）、１１.８０（１Ｈ，ｂｒｓ）、１３.４０（１Ｈ，ｂｒｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝１.５分、［ＭＨ+］：３４５：分子式Ｃ18Ｈ24Ｎ4Ｏ3と一致。
【０２５４】
実施例２３：  ３−メチル−７−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−カルボン酸(テトラヒドロピラン−４−イルメチル)−アミド・塩酸塩
【化５９】
2008501758.tif 000062
７−クロロ−３−メチル−４−[(テトラヒドロピラン−４−イルメチル)−カルバモイル)]−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルおよびモルヒネ（６８ｍｇ）から実施例１１（ｃ）と同様の方法で製造を行って、標記化合物（３３ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １.２３（２Ｈ，ｍ）、１.６２（２Ｈ，ｄ）、１.７９（１Ｈ，ｍ）、２.１９（３Ｈ，ｓ）、３.１７（２Ｈ，ｔ）、３.２７（２Ｈ，ｔ）、３.６６（４Ｈ，ｂｒｓ）、３.８２−３.８７（６Ｈ，ｍ）、７.６３（１Ｈ，ｓ）、７.７１（１Ｈ，ｂｒｓ）、８.６４（１Ｈ，ｂｒｓ）、１２.３０（１Ｈ，ｂｒｓ）、１３.５０（１Ｈ，ｂｒｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝１.６分、［ＭＨ+］：３５９：分子式Ｃ19Ｈ26Ｎ4Ｏ3と一致。
【０２５５】
実施例２４：  １−[４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−イル]−１−モルホリン−４−イル−メタノン・塩酸塩
【化６０】
2008501758.tif 000063
【０２５６】
ａ）  ４,７−ジブロモ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン
【化６１】
2008501758.tif 000064
臭化ビニルマグネシウム（４４ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を乾燥ＴＨＦ（４０ｍｌ）に添加し、該溶液を窒素雰囲気下にて０℃に冷却した。２,５−ジブロモ−４−ニトロピリジン（Lee, Bang-Lin; Yamamoto, Takakazu, Macromolecules (1999), 32(5), 1375-1382の方法により製造した）（３.５３ｇ）のＴＨＦ（８０ｍｌ）中溶液を０℃にて４０分間にわたって滴下した。該混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、０℃に冷却し、塩化アンモニウムの飽和溶液（６０ｍｌ）を添加した。該混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで、酢酸エチル（２００ｍｌ）および水（２００ｍｌ）の混合液に添加した。有機層を水で洗浄し、蒸発させた。残留物をメタノール（２０ｍｌ）および濃塩酸（０.５ｍｌ）の混合液に溶解した。室温で３０分間放置した後、該溶液を蒸発させ、残留物を酢酸エチル（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）に添加し、水酸化ナトリウムで塩基性にした。有機層を水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。残留物をエーテル（２０ｍｌ）でトリチュレートして、固体を得、これを濾過した。濾液を蒸発させ、エーテルでトリチュレートして、第２の生成物を得、これを上記生成物と合わせて、標記化合物（０.９７ｇ）を得た。濾液を蒸発させ、ＤＣＭに溶解し、Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー処理し、ＤＣＭ／Ｅｔ2Ｏ（２０：１）で溶離することにより精製し、蒸発させて、白色固体（０.３８ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ６.６０（１Ｈ，ｄ）、７.６６（１Ｈ，ｄ）、８.１３（１Ｈ，ｓ）、１２.３（１Ｈ，ｓ）。
【０２５７】
ｂ）  ４,７−ジブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン
【化６２】
2008501758.tif 000065
４,７−ジブロモ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン（１.３５ｇ）、ヨードメタン（６０９ｕｌ）および無水炭酸カリウム（１.３５ｇ）の乾燥アセトン（９０ｍｌ）中混合物を一夜還流させた。該混合物を蒸発させ、残留物を酢酸エチル（６０ｍｌ）および水（６０ｍｌ）に添加した。有機層を水で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー処理し、ジクロロメタンで溶離することにより精製して、標記化合物（０.９９ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ４.１３（３Ｈ，ｓ）、６.５４（１Ｈ，ｄ）、７.６４（１Ｈ，ｄ）、８.１０（１Ｈ，ｓ）。
【０２５８】
ｃ）  (７−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−４−イル)−(３−クロロ−フェニル)−アミン
【化６３】
2008501758.tif 000066
４,７−ジブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン（２９０ｍｇ）、３−クロロアニリン（１５３ｍｇ）、炭酸セシウム（６５２ｍｇ）、トリス(ジベンジリジンアセトン)ジパラジウム(０)（１０ｍｇ）および４,５−ビス(ジフェニルホスフィノ)−９,９−ジメチルキサンテン（６ｍｇ）のジオキサン（５ｍｌ）中混合物を窒素下にて還流させながら一夜加熱した。さらにトリス(ジベンジリジンアセトン)ジパラジウム(０)（１０ｍｇ）および４,５−ビス(ジフェニルホスフィノ)−９,９−ジメチルキサンテン（６ｍｇ）を添加し、該混合物を４時間還流させ、次いで、添加を繰り返し、還流を２時間続けた。該混合物を酢酸エチル（５ｍｌ）で希釈し、酢酸エチルを使用してＣｅｌｉｔｅで濾過し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解し、シリカゲルに通し、酢酸エチルで溶離し、蒸発させた。残留物をＢｉｏｔａｇｅでクロマトグラフィー処理し、イソヘキサン／ジクロロメタン（１：１）で溶離することにより精製し、蒸発させて、標記化合物（１９９ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ４.０８（３Ｈ，ｓ）、６.９４（１Ｈ，ｄ of ｄ）、６.９８（１Ｈ，ｄ）、７.３０（１Ｈ，ｔ）、７.３４（１Ｈ，ｄ）、７.７７（１Ｈ，ｄ of ｄ）、７.８９（１Ｈ，ｓ）、８.１３（１Ｈ，ｔ）、８.９９（１Ｈ，ｓ）。
【０２５９】
ｄ）  ４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸
【化６４】
2008501758.tif 000067
(７−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−４−イル)−(３−クロロ−フェニル)−アミン（９６ｍｇ）を乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、該溶液を窒素雰囲気下でドライアイス／アセトン浴中にて約−７０℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（４５０μｌ、ヘキサン中１.６Ｍ）を１分間にわたって添加し、次いで、該混合物に二酸化炭素を５分間通気した。該混合物を約−７０℃で１０分間撹拌し、次いで、１時間にわたって室温に加温した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）に添加し、層を分取した。水性層を酢酸エチル（１０ｍｌ）で洗浄し、次いで、塩酸でｐＨ約５.５に酸性化した。酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出し、抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発させて、ガム状物として標記化合物（２３ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ３.９４（３Ｈ，ｓ）、７.０１（２Ｈ，ｍ）、７.３０（２Ｈ，ｍ）、７.８３（１Ｈ，ｍ）、８.１７（１Ｈ，ｓ）、８.３４（１Ｈ，ｓ）、９.２０（１Ｈ，ｓ）、１２.６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
【０２６０】
ｅ）  １−[４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−イル]−１−モルホリン−４−イル−メタノン・塩酸塩
４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸（２９ｍｇ）、モルホリン（３６ｕｌ）、１−(３−ジメチルアミノ−プロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（７６ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（５４ｍｇ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４０ｕｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中混合物を一夜撹拌し、次いで、酢酸エチル（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍｌ）の混合液に添加した。層を分取し、有機層を水で３回洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、ガム状物を得た。ＭＤＡＰで精製し、生成物を２つのフラクションに分けた。第１のフラクションを蒸発させ、酢酸エチルに溶解し、上記のように洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、固体を得た。これをエーテルでトリチュレートし、ＭＤＡＰおよびシリカゲルクロマトグラフィー処理し、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）で溶離することにより精製して、遊離塩基を得、これをＤＣＭに溶解し、エーテル性ＨＣｌで処理し、蒸発させ、エーテルでトリチュレートして、固体として標記化合物（１１ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ３.４−３.９（１１Ｈ，ｍ）、７.２１（１Ｈ，ｄ）、７.３８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７.５−７.６（３Ｈ，ｍ）、７.６４（１Ｈ，ｓ）、７.７５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７.８９（１Ｈ，ｓ）、１０.９（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、１３.０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２.１４分、観察された分子イオン（ＭＨ＋）＝３７１：分子式Ｃ19Ｈ1935ＣｌＮ4Ｏ2と一致。
【０２６１】
ルート２：  １−[４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−イル]−１−モルホリン−４−イル−メタノン・塩酸塩
ａ）  ２−(カルボキシメチル)−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
【化６５】
2008501758.tif 000068
メチルアミン（水中４０ｗｔ％、４９６ｍｌ）の水（２００ｍｌ）中溶液を１０℃に冷却し、温度を１５℃以下に維持しながら１,３−アセトンジカルボン酸（９０ｇ）を滴下した。添加完了後、該反応物を１０℃に冷却した後、温度を１８℃以下に維持しながらクロロアセトアルデヒド（水中５０％、１３５ｍｌ）を滴下した。次いで、反応物を室温に加温し、１７時間撹拌した。該溶液を冷却し、５Ｎ塩酸（５００ｍｌ）で酸性化し、次いで、溶液がｐＨ１になるまで濃塩酸で酸性化した。該懸濁液を濾過した。次いで、固体を氷酢酸（４００ｍｌ）中にて加熱還流させ、１０分間撹拌し、室温に冷却した後、懸濁液を濾過し、固体を最少量の酢酸で洗浄した。固体を真空乾燥させて、粗標記化合物（６３.７ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ３.５３（３Ｈ，ｓ）、４.０２（２Ｈ，ｓ）、６.３２（１Ｈ，ｄ）、６.７０（１Ｈ，ｄ）、１２.０３（２Ｈ，ｓ，broad）。
真空下にて濾液を約２分の１に減少させ、再濾過した。回収した固体を真空乾燥させて、粗標記化合物（７.５５ｇ）を得た。
【０２６２】
ｂ）  １−メチル−２−[２−(メチルオキシ)−２−オキソエチル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル
【化６６】
2008501758.tif 000069
２−(カルボキシメチル)−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（６３.７ｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸（３３.０９ｇ）の無水メタノール（６００ｍｌ）中溶液を還流させながら４４時間加熱した。冷却後、溶媒を真空除去した。残留物を酢酸エチル（６００ｍｌ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム（２×２５０ｍｌ）で洗浄した。水性層を合わせ、酢酸エチル（２５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を除去して、淡い茶色の固体として標記化合物（６５.６ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ+］：２１２：分子式Ｃ10Ｈ13ＮＯ4と一致。
出発物質７.５５ｇを使用して上記のように（３５時間還流させて）さらに標記化合物５.８４ｇを製造した。
２日間還流させて上記のようにして標記化合物のさらなるバッチ（出発物質４０.４ｇ）を製造した。冷却後、該混合物を真空蒸発させ、炭酸水素ナトリウム水溶液（４００ｍｌ）で処理し、酢酸エチル（５×２００ｍｌ）で抽出した。合わせて乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）有機物を抽出して、白色結晶を得た。この結晶２.４ｇをさらに使用した。（ａ）についてと同様であるが１,３−アセトンジカルボン酸の最初の添加をアルゴン下にて１０〜１５℃で行って、２−(カルボキシメチル)−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸出発物質を製造した。温度を１０℃以下に維持しながらクロロアセトアルデヒドを添加し、撹拌を１５時間続けた。沈澱物を濾過した後、６０℃で２時間真空乾燥させた。熱酢酸と一緒に還流を２０分間行い、次いで、冷却した。固体を濾過した。
【０２６３】
ｃ）  ２−｛２−ヒドロキシ−１−[(メチルオキシ)カルボニル]エテニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル
【化６７】
2008501758.tif 000070
１−メチル−２−[２−(メチルオキシ)−２−オキソエチル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルの３つの調製物からこの反応工程のための出発物質（３７.９ｇおよび３５.５ｇ）を得た。
アルゴン下での１−メチル−２−[２−(メチルオキシ)−２−オキソエチル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル（３７.９ｇ）のＴＨＦ（無水物、３００ｍｌ）中懸濁液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散体、３７.９ｇ）を滴下した。添加完了後、反応物を２２℃で１５分間撹拌した後、ギ酸メチル（１６.６ｍｌ）を滴下した。反応物を１８℃で５０分間撹拌した。この期間中、温度が約２１.５℃に上昇した後、ガスの発生と共に温度が急激に上昇した。該フラスコの外側を冷却した（固体二酸化炭素）。温度は最高３０℃に達した後、２０℃に下がった。冷却剤を取り除き、反応物をさらに１７時間撹拌した。該反応混合物を氷／水浴により冷却した後、メタノール（１００ｍｌ）を注意深く添加した。次いで、該反応混合物を同様の方法で（１−メチル−２−[２−(メチルオキシ)−２−オキソエチル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルの出発重量は３５.５ｇであった）製造したさらなる混合物と合わせた。該溶液を真空濃縮した。残留物を塩化アンモニウム飽和溶液（６００ｍｌ）で処理し、次いで、濃塩酸を注意深く添加することによりｐＨ１に酸性化した。氷を添加して該溶液を冷却し、次いで、酢酸エチル（３×４００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を除去して、黒色の油状固体を得た。油状物をデカントし、残留物をヘキサン（２×２００ｍｌ）、ジエチルエーテル（２００ｍｌ）およびヘキサン（２００ｍｌ）でトリチュレートした。これにより茶色の固体として標記化合物（６５.２ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ-］：２３８：分子式Ｃ11Ｈ13ＮＯ5と一致。
【０２６４】
ｄ）  ２−｛(Ｚ)−２−アミノ−１−[(メチルオキシ)カルボニル]エテニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル
【化６８】
2008501758.tif 000071
２−｛２−ヒドロキシ−１−[(メチルオキシ)カルボニル]エテニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル（６５.２ｇ）および酢酸アンモニウム（１０５ｇ）のメタノール（８００ｍｌ）中溶液を還流させながら７時間加熱した。反応物を冷却し、メタノールを除去した。残留物を酢酸エチルと水との間で分配させた。多量（＞２Ｌ）の酢酸エチルを使用して残留物を溶解した。有機溶液を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を除去して、茶色の固体として標記化合物（５８.４ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ+］：２３９：分子式Ｃ11Ｈ14Ｎ2Ｏ4と一致。
【０２６５】
ｅ）  １−メチル−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸メチル
【化６９】
2008501758.tif 000072
２−｛２−アミノ−１−[(メチルオキシ)カルボニル]エテニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル（２ｇ）およびナトリウムｔ−ブトキシド（１６０ｍｇ）のジメチルホルムアミド（１８ｍｌ）中混合物にマイクロ波反応器内にて１６０℃で２０分間照射した。該反応を２８回繰り返した。反応混合物を合わせ（５６.４ｇ）、冷却後、沈澱物が形成し、これを濾過し、水で洗浄し、真空乾燥させて、標記化合物（１７.１ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ３.８２（３Ｈ，ｓ）、３.８６（３Ｈ，ｓ）、６.５７（１Ｈ，ｄ）、７.１２（１Ｈ，ｄ）、７.６８（１Ｈ，ｄ）、１１.４１（１Ｈ，ｓ，broad）。
真空中にて濾液を減少させ、残留物を水（１００ｍｌ）および２Ｎ ＨＣｌ（１５０ｍｌ）でトリチュレートした。固体を濾過し、水およびジエチルエーテルで洗浄して、茶色の固体（１８.３８ｇ）を得た。これをジエチルエーテル（１００ｍｌ）中にて１５分間撹拌し、再濾過し、真空乾燥させて、標記化合物（１６.２９ｇ）を得た。合計３３.３９ｇを得た。
同様の方法でさらなるバッチを製造し、次工程で使用した。
【０２６６】
ｆ）  ４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸メチル
【化７０】
2008501758.tif 000073
１−メチル−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸メチル（４７.４ｇ）のオキシ塩化リン（６４.４ｍｌ）中懸濁液を加熱還流し、５０分間撹拌し、次いで、冷却した。オキシ塩化リンを真空除去し、残留物をジクロロメタン（６００ｍｌ）と飽和炭酸ナトリウム（６００ｍｌ）との間で分配させた。水性層を分取し、さらにジクロロメタン（６００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を除去した。残留物をＢｉｏｔａｇｅシリカカラム（８００ｇ）でカラムクロマトグラフィー処理し、ジクロロメタンで溶離することにより精製して、白色固体として標記化合物（４２.７ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ３.９１（３Ｈ，ｓ）、３.９３（３Ｈ，ｓ）、６.７２（１Ｈ，ｄ）、７.６５（１Ｈ，ｄ）、８.３９（１Ｈ，ｓ）。
【０２６７】
ｇ）４−[(３−クロロフェニル)アミノ]−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸
【化７１】
2008501758.tif 000074
４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸メチル（２３.１ｇ）の１,４−ジオキサン（３００ｍｌ）中懸濁液に３−クロロアニリン（２７ｍｌ）を添加した。反応物を１１０℃で１７時間加熱し、その間、加熱により急速に溶液が形成され、次いで、固体が沈殿した。反応物を冷却し、次いで、ジクロロメタン（７００ｍｌ）と飽和炭酸ナトリウム（５００ｍｌ）との間で分配させた。水性層を分取し、さらにジクロロメタン（３００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。次いで、これを上記のように行った反応（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸メチルの重量は２２.９ｇであった）のさらなるジクロロメタン抽出物と合わせた。溶媒を除去して、橙色／茶色の固体を得た。これをメタノール（６５０ｍｌ）および２Ｎ水酸化ナトリウム （３５０ｍｌ）中にて８０℃に加熱し、３時間撹拌した。反応物を冷却し、次いで、真空下にて減少させた。残留物をジエチルエーテル（４００ｍｌ）と一緒に１５分間撹拌した。橙色の液体をデカントし、固体残留物をジエチルエーテル（４００ｍｌ）でトリチュレートした。該固体を濾過し、次いで、水（４００ｍｌ）に添加した。５Ｎ塩酸を用いて溶液のｐＨを約７にした。沈澱物を濾過したが、粘着性のガムの形態であった。メタノールを入れたフラスコに全ての物質を移した（合計＞１Ｌ）。該溶液を真空下にて減少させた。メタノールの大部分を除去した後、沈澱物を形態した。これを濾過し、真空乾燥させて、標記化合物（６０.２３ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ３.９７（３Ｈ，ｓ）、７.０２−７.０９（２Ｈ，ｍ）、７.３２−７.４０（２Ｈ，ｍ）、７.８０（１Ｈ，ｄ）、８.１１（１Ｈ，ｓ）、８.３１（１Ｈ，ｓ）、９.４２（１Ｈ，ｓ，broad）、１２.７９（１Ｈ，ｓ，broad）。
【０２６８】
ｈ）  Ｎ−(３−クロロフェニル)−１−メチル−７−(４−モルホリニルカルボニル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−４−アミン
【化７２】
2008501758.tif 000075
４−[(３−クロロフェニル)アミノ]−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸（２５.０ｇ）の乾燥ジメチルホルムアミド（３００ｍｌ）中溶液をアルゴン下にて２３℃で撹拌しながら１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１４.００ｇ）、Ｎ−エチルモルホリン（４２ｍｌ）、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩（１９.０３ｇ）およびモルホリン（１４.４ｍｌ）で処理した。２４時間後、該溶液を真空蒸発させ、炭酸ナトリウム飽和水溶液（２００ｍｌ）および水（３００ｍｌ）で処理した。該混合物を酢酸エチル（５×２００ｍｌ）で抽出し、合わせて乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）有機抽出物を真空蒸発させた。残留物をＢｉｏｔａｇｅシリカカラム（８００ｇ）でカラムクロマトグラフィー処理し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１〜７：３）で溶離することにより精製して、標記化合物の遊離塩基（２６.９ｇ）を得た。メタノール（２５０ｍｌ）中の該遊離塩基の一部（２１.９ｇ）をジエチルエーテル中１.０Ｍ塩酸で処理してｐＨ１にし、次いで、真空蒸発させた。残留物をエーテルでトリチュレートし、次いで、濾過して、標記化合物（２２.７５ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ+］：３７１：分子式Ｃ19Ｈ1935ＣｌＮ4Ｏ2と一致。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ３.４９−３.５９（２Ｈ，ｍ）、３.５９−３.７４（２Ｈ，ｍ）、３.７３−３.９２（７Ｈ，ｍ）、７.１（１Ｈ，ｄ）、７.４０−７.６０（６Ｈ，ｍ）。
【０２６９】
実施例２４のルート２、２５〜２４５で使用するＭａｓｓ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ａｕｔｏ−Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓで使用する条件、ハードウェアおよびソフトウェア
ハードウェア
Ｗａｔｅｒｓ ２５２５ Ｂｉｎａｒｙ Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｍｏｄｕｌｅ、Ｗａｔｅｒｓ ５１５ Ｍａｋｅｕｐ Ｐｕｍｐ、Ｗａｔｅｒｓ Ｐｕｍｐ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｍｏｄｕｌｅ
Ｗａｔｅｒｓ ２７６７ Ｉｎｊｅｃｔ Ｃｏｌｌｅｃｔ、Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｌｕｍｎ Ｆｌｕｉｄｉｃｓ Ｍａｎａｇｅｒ、Ｗａｔｅｒｓ ２９９６ Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｃｔｅｃｔｏｒ、Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ、Ｇｉｌｓｏｎ ２０２ フラクションコレクター、Ｇｉｌｓｏｎ Ａｓｐｅｃ廃棄物コレクター
【０２７０】
ソフトウェア
Ｗａｔｅｒｓ Ｍａｓｓｌｙｎｘ ｖｅｒｓｉｏｎ ４
【０２７１】
カラム
使用されるカラムは、１９ｍｍ×１００ｍｍ（小さいスケール）および３０ｍｍ×１００ｍｍ（大きいスケール）の寸法のＷａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓである。固定相粒度は５μｍである。
【０２７２】
溶媒
Ａ：水性溶媒＝水＋０.１％ギ酸
Ｂ：有機溶媒＝アセトニトリル＋０.１％ギ酸
調製溶媒＝メタノール：水（８０：２０）
ニードルリンス溶媒＝メタノール
【０２７３】
方法
目的の化合物の分析保持時間に応じて４つの方法を使用する。それらは全て、１０分のグラジエント、次いで、１３.５分のカラムフラッシュおよび再平衡化工程からなる１３.５分の実行時間を有する。
大きい／小さいスケール １.０〜１.６＝０〜２０％Ｂ
大きい／小さいスケール １.５〜２.１＝１５〜５５％Ｂ
大きい／小さいスケール ２.０〜２.７＝３０〜８５％Ｂ
大きい／小さいスケール ２.６〜４.０＝５０〜９９％Ｂ
【０２７４】
流速
上記の方法は全て、２０ｍｌ／分（小さいスケール）または４０ｍｌ／分（大きいスケール）のいずれかの流速を有する。
【０２７５】
実施例２４のルート２、２５〜２４５のＬＣＭＳは、以下のシステムのうちの１つで行われる：ＭＳ３−２、ＭＳ３−１、ＭＳ２−２、ＭＳ２−１、ＭＳ１−３、ＭＳ１−２またはＭＳ１−１。
【０２７６】
ハードウェア
ＭＳ３−２
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｐｕｍｐ、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ＤＡＤ Ｄｅｃｔｅｃｔｏｒ、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｄｅｇａｓｓｅｒ、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｏｖｅｎ、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒ、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ＡＬＳＴｈｅｒｍ、Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ、Ｓｅｄｅｒｅ Ｓｅｄｅｘ ８５
【０２７７】
ＭＳ３−１
Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２７９５、Ｗａｔｅｒｓ ２９９６ Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ、Ｓｅｄｅｒｅ Ｓｅｄｅｘ ７５
【０２７８】
ＭＳ２−２
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｐｕｍｐ、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ＤＡＤ Ｄｅｃｔｅｃｔｏｒ、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｄｅｇａｓｓｅｒ、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｏｖｅｎ、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒ、Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ、Ｗａｔｅｒｓ ２７７７ Ｓａｍｐｌｅ Ｍａｎａｇｅｒ、Ｓｅｄｅｒｅ Ｓｅｄｅｘ ７５
【０２７９】
ＭＳ２−１
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｐｕｍｐ，Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ＤＡＤ Ｄｅｃｔｅｃｔｏｒ、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｄｅｇａｓｓｅｒ、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｏｖｅｎ、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒ、Ｗａｔｅｒｓ ＺＭＤ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ、Ｇｉｌｓｏｎ ４０２ Ｓｙｒｉｎｇｅ Ｐｕｍｐ、Ｇｉｌｓｏｎ ２３３ＸＬ Ｓａｍｐｌｅ Ｒａｃｋ、Ｓｅｄｅｒｅ Ｓｅｄｅｘ ７５
【０２８０】
ＭＳ１−３
Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２７９５、Ｗａｔｅｒｓ ９９６ Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ、Ｓｅｄｅｒｅ Ｓｅｄｅｘ ７５
【０２８１】
ＭＳ１−２
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｐｕｍｐ、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ＤＡＤ Ｄｅｃｔｅｃｔｏｒ、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｄｅｇａｓｓｅｒ、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｏｖｅｎ、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒ、Ｗａｔｅｒｓ ＺＭＤ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ、Ｇｉｌｓｏｎ ４０２ Ｓｙｒｉｎｇｅ Ｐｕｍｐ Ｇｉｌｓｏｎ ２３３ＸＬ Ｓａｍｐｌｅ Ｒａｃｋ、Ｓｅｄｅｒｅ Ｓｅｄｅｘ ７５
【０２８２】
ＭＳ１−１
Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２７９５、Ｗａｔｅｒｓ ９９６ Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ、Ｓｅｄｅｒｅ Ｓｅｄｅｘ ７５
【０２８３】
上記システムにて使用されるソフトウェア、カラムおよび溶媒は同一であり、以下に記載した。
【０２８４】
ソフトウェア
Ｗａｔｅｒｓ Ｍａｓｓｌｙｎｘ ｖｅｒｓｉｏｎｓ ４.０
【０２８５】
カラム
使用したカラムは、４.６ｍｍ×５０ｍｍの寸法のＷａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓである。固定相粒度は３μｍである。
【０２８６】
溶媒
Ａ：水性溶媒＝水＋０.０５％ギ酸
Ｂ：有機溶媒＝アセトニトリル＋０.０５％ギ酸
【０２８７】
方法
使用される一般的な方法は、３分のグラジエント（０〜１００％Ｂ）、次いで、１分のカラムフラッシュからなる４分の実行時間を有する。
【０２８８】
流速
上記の方法は、１.５ｍｌ／分の流速を有する。
【０２８９】
実施例２５ａおよび２５ｂ：  １−[７−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−イル]−１−ピペリジン−１−イル−メタノンおよびその塩酸塩
【化７３】
2008501758.tif 000076
【０２９０】
ｉ）  ７−クロロ−３−メチル−４−(１−ピペリジン−１−イル−メタノイル)−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化７４】
2008501758.tif 000077
モルホリンの代わりにピペリジン（１９１ｕｌ）を使用して実施例１１（ａ）から実施例１１（ｂ）と同様の方法で製造を行って、白色泡沫体として標記化合物（３６６ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １.３６−１.４５（６Ｈ，ｍ）、１.６１（９Ｈ，ｓ）、２.１２（３Ｈ，ｓ）、３.１５（２Ｈ，ｍ）、３.５６（１Ｈ，ｍ）、３.７５（１Ｈ，ｍ）、７.８４（１Ｈ，ｓ）、８.０８（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ+］：３７８：分子式Ｃ19Ｈ2435ＣｌＮ3Ｏ3と一致。
【０２９１】
（ａ）  １−[７−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−イル]−１−ピペリジン−１−イル−メタノン
３−ブロモアニリンの代わりに３−クロロアニリン（５０ｕｌ）を使用し、３０分間ではなく１５分間加熱して、７−クロロ−３−メチル−４−(１−ピペリジン−１−イル−メタノイル)−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（９０ｍｇ）から実施例４（ｄ）と同様の方法で製造を行った。ジエチルエーテルでのトリチュレーションではなくＭＤＡＰによって単離して、標記化合物（６７ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １.３８（２Ｈ，ｂｒｓ）、１.６０（４Ｈ，ｂｒｓ）、２.１３（３Ｈ，ｓ）、３.２２（１Ｈ，ｂｒｓ）、３.６７（２Ｈ，ｂｒｄ）、４.０５（１Ｈ，ｂｒｓ）、６.９５（１Ｈ，ｍ）、７.３４（２Ｈ，ｍ）、７.６０（２Ｈ，ｍ）、８.２０（１Ｈ，ｍ）８.９７（１Ｈ，ｓ）、１１.１（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ+］：３６９：分子式Ｃ20Ｈ2135ＣｌＮ4Ｏと一致。
【０２９２】
ｂ）  １−[７−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−イル]−１−ピペリジン−１−イル−メタノン・塩酸塩
１−[７−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−イル]−１−ピペリジン−１−イル−メタノン（６０ｍｇ）を温酢酸エチル（１０ｍｌ）に懸濁させ、ジエチルエーテル中１Ｍ塩酸溶液（１０滴）で処理した。該混合物を蒸発させ、４０℃で真空乾燥させて、標記化合物（５６ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １.４１（２Ｈ，ｂｒｓ）、１.６１（４Ｈ，ｂｒｓ）、２.１５（３Ｈ，ｓ）、３.２６（２Ｈ，ｂｒｓ）、３.６７（２Ｈ，ｂｒｓ）、７.３６（１Ｈ，ｄ）、７.４０（１Ｈ，ｓ）、７.５２（２Ｈ，ｍ）、７.７３（２Ｈ，ｄ）、１１.１（１Ｈ，ｓ）、１２.６８（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ+］：３６９：分子式Ｃ20Ｈ2135ＣｌＮ4Ｏと一致。
【０２９３】
実施例２６：  １−[７−(３−フルオロ−フェニルアミノ)−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−イル]−１−ピペリジン−１−イル−メタノン・塩酸塩
【化７５】
2008501758.tif 000078
３−ブロモアニリンの代わりに３−フルオロアニリン（４６ｕｌ）を使用し、３０分間ではなく１５分間加熱して、７−クロロ−３−メチル−４−(１−ピペリジン−１−イル−メタノイル)−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（９０ｍｇ）から実施例４（ｄ）と同様の方法で製造を行った。ジエチルエーテルでのトリチュレーションではなくＭＤＡＰにより単離し、次いで、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）に溶解し、ジエチルエーテル中１Ｍ塩酸溶液（１０滴）で処理した。混合物を蒸発させ、４０℃で真空乾燥させて、標記化合物（１７ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １.３９（２Ｈ，ｂｒｓ）、１.６０（４Ｈ，ｂｒｓ）、２.１４（３Ｈ，ｓ）、３.２４（２Ｈ，ｂｒｓ）、３.６６（２Ｈ，ｂｒｄ）、６.９５（１Ｈ，ｓ）、７.４１（２Ｈ，ｍ）、７.５０（１Ｈ，ｓ）、７.５５（１Ｈ，ｓ）、７.８２（１Ｈ，ｂｒｓ）、１０.０（１Ｈ，ｂｒｓ）、１１.８５（１Ｈ，ｂｒｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ+］：３５３：分子式Ｃ20Ｈ21ＦＮ4Ｏと一致。
【０２９４】
実施例２７ａおよび２７ｂ：  １−[７−(３−メトキシ−フェニルアミノ)−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−イル]−１−ピペリジン−１−イル−メタノンおよびその塩酸塩
【化７６】
2008501758.tif 000079
【０２９５】
ａ）  ３−ブロモアニリンの代わりに３−メトキシアニリン（５４ｕｌ）を使用し、３０分間ではなく１５分間加熱して、７−クロロ−３−メチル−４−(１−ピペリジン−１−イル−メタノイル)−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（９０ｍｇ）から実施例４（ｄ）と同様の方法で製造を行った。ジエチルエーテルでのトリチュレーションではなくＭＤＡＰにより単離して、１−[７−(３−メトキシ−フェニルアミノ)−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−イル]−１−ピペリジン−１−イル−メタノン（６５ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １.３７（２Ｈ，ｂｒｓ）、１.６０（４Ｈ，ｂｒｓ）、２.１２（３Ｈ，ｓ）、３.２３（２Ｈ，ｂｒｓ）、３.６１（２Ｈ，ｂｒｄ）、３.７６（３Ｈ，ｓ）、６.５２（１Ｈ，ｄｄ）、７.２０（１Ｈ，ｔ）、７.３６（２Ｈ，ｄ）、７.５５（１Ｈ，ｓ）、７.６２（１Ｈ，ｔ）、８.７２（１Ｈ，ｓ）、１１.１（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ+］：３６５：分子式Ｃ21Ｈ24Ｎ4Ｏ2と一致。
【０２９６】
ｂ）  １−[７−(３−メトキシ−フェニルアミノ)−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−イル]−１−ピペリジン−１−イル−メタノン・塩酸塩
１−[７−(３−メトキシ−フェニルアミノ)−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−イル]−１−ピペリジン−１−イル−メタノン（５０ｍｇ）を温酢酸エチル（１０ｍｌ）に懸濁し、ジエチルエーテル中１Ｍ塩酸溶液（１０滴）で処理し、混合物を蒸発させ、４０℃で真空乾燥させて、標記化合物（４７ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １.３９（２Ｈ，ｂｒｓ）、１.６１（４Ｈ，ｂｒｓ）、２.１５（３Ｈ，ｓ）、３.２６（２Ｈ，ｂｒｓ）、３.６６（２Ｈ，ｂｒｓ）、３.７６（３Ｈ，ｓ）、６.８７（１Ｈ，ｄ）、７.１２（１Ｈ，ｄ）、７.２２（１Ｈ，ｓ）、７.３５（１Ｈ，ｓ）、７.３９（１Ｈ，ｔ）、７.６９（１Ｈ，ｓ）、１０.７５（１Ｈ，ｓ）、１２.５０（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ+］：３６５：分子式Ｃ21Ｈ24Ｎ4Ｏ2と一致。
【０２９７】
実施例２８：  １−[７−(３−シアノ−フェニルアミノ)−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−イル]−１−ピペリジン−１−イル−メタノン・塩酸塩
【化７７】
2008501758.tif 000080
３−ブロモアニリンの代わりに３−シアノアニリン（５６ｍｇ）を使用し、３０分間ではなく１５分間加熱して、７−クロロ−３−メチル−４−(１−ピペリジン−１−イル−メタノイル)−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（９０ｍｇ）から実施例４（ｄ）と同様の方法で製造を行った。ジエチルエーテルでのトリチュレーションではなくＭＤＡＰにより単離し、次いで、酢酸エチル（１０ｍｌ）に懸濁し、ジエチルエーテル中１Ｍ塩酸溶液（１０滴）で処理した。混合物を蒸発させ、４０℃で真空乾燥させて、標記化合物（２５ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １.３９（２Ｈ，ｂｒｓ）、１.６０（４Ｈ，ｂｒｓ）、２.１５（３Ｈ，ｓ）、３.２４（２Ｈ，ｂｒｓ）、３.６６（２Ｈ，ｂｒｄ）、７.５３−７.６２（４Ｈ，ｍ）、７.９１（１Ｈ，ｄ）、８.３３（１Ｈ，ｓ）、１０.０（１Ｈ，ｂｒｓ）、１１.９０（１Ｈ，ｂｒｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ+］：３５９：分子式Ｃ21Ｈ21Ｎ5Ｏと一致。
【０２９８】
実施例２９ａおよび２９ｂ：  １−[７−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−イル]−１−(１,１−ジオキソ−１ｌ6−チオモルホリン−４−イル)−メタノンおよびその塩酸塩
【化７８】
2008501758.tif 000081
【０２９９】
ｉ）  ７−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−カルボン酸
【化７９】
2008501758.tif 000082
７−クロロ−３−メチル−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１,４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（２００ｍｇ）および３−クロロアニリン（０.６８ｍｌ）の１,４−ジオキサン（３ｍｌ）中混合物を１１０℃で１６時間加熱した。該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ ＮaＯＨで塩基性化し、水性層を抽出し、１Ｍ ＨＣｌを使用してｐＨ１に酸性化して、沈澱物を得た。該沈澱物を濾過し、中性になるまで水で洗浄した。次いで、固体を吸引乾燥させ、５０℃にて水酸化ナトリウムで真空乾燥させて、標記化合物（１９７ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ２.３８（３Ｈ，ｓ）、７.０２（１Ｈ，ｄ）、７.３７（１Ｈ，ｔ）、７.４３（１Ｈ，ｓ）、７.４４（１Ｈ，ｄ）、８.１９（１Ｈ，ｓ）、８.３２（１Ｈ，ｓ）、９.１８（１Ｈ，ｓ）、１１.３０（１Ｈ，ｂｒｓ）、１２.３３（１Ｈ，ｂｒｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ+］：３０２：分子式Ｃ15Ｈ1235ＣｌＮ3Ｏ2と一致。
【０３００】
（ａ）  １−[７−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−イル]−１−(１,１−ジオキソ−１ｌ6−チオモルホリン−４−イル)−メタノン
７−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−カルボン酸（１５０ｍｇ）のジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中溶液に４−エチルモルホリン（２５３μｌ）、チオモルホリン１,１−ジオキシド・塩酸塩（９０.ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（１０５ｍｇ）および１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（１１５ｍｇ）を添加し、該溶液を室温で一夜撹拌した。ジメチルホルムアミドを蒸発させ、残留物を酢酸エチル（４０ｍｌ）に溶解し、５％炭酸水素ナトリウム溶液（２５ｍｌ）および水（２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、橙色の油状物を得た。残留物をジエチルエーテルでトリチュレートして、白色固体を得、次いで、これを濾過し、吸引乾燥させ、次いで、４０℃で真空乾燥させて、標記化合物（７５ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ２.１１（３Ｈ，ｓ）、２.４９−２.５７（８Ｈ，ｍ）、６.９４（１Ｈ，ｄ）、７.３１（１Ｈ，ｔ）、７.３８（１Ｈ，ｓ）、７.７３（１Ｈ，ｄ）、７.８２（１Ｈ，ｓ）、８.３２（１Ｈ，ｓ）、９.４５（１Ｈ，ｓ）、１１.６５（１Ｈ，ｂｒｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ+］：４１９：分子式Ｃ19Ｈ1935ＣｌＮ4Ｏ3Ｓと一致。
【０３０１】
ｂ）  １−[７−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−イル]−１−(１,１−ジオキソ−１ｌ6−チオモルホリン−４−イル)−メタノン・塩酸塩
遊離塩基の試料（７０ｍｇ）を温酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解し、ジエチルエーテル中１Ｍ塩酸溶液（１０滴）で処理した。次いで、得られた固体沈殿物をシンター上に濾過し、吸引乾燥させ、次いで、４０℃で真空乾燥させて、標記化合物（５２ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ ２.２４（３Ｈ，ｓ）、２.９７−３.９３（８Ｈ，ｍ）、７.４２−７.７１（６Ｈ，ｍ）。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ+］：４１９：分子式Ｃ19Ｈ1935ＣｌＮ4Ｏ3Ｓと一致。
【０３０２】
実施例３０ａおよび３０ｂ：  ７−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−カルボン酸シクロブチルメチル−アミドおよびその塩酸塩
【化８０】
2008501758.tif 000083
【０３０３】
ａ）  チオモルホリン１,１−ジオキシド・塩酸塩の代わりにシクロブチルメチルアミン・塩酸塩（６３.８ｍｇ）を使用して実施例２９（ｉ）の化合物から実施例２９（ａ）と同様の方法で製造を行って、７−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−カルボン酸シクロブチルメチル−アミド（６９ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １.７３−１.８４（４Ｈ，ｍ）、１.９９−２.０３（２Ｈ，ｍ）、２.２１（３Ｈ，ｓ）、２.５０−２.５５（１Ｈ，ｍ）、３.２９（２Ｈ，ｔ）、６.９５（１Ｈ，ｄ）、７.３１（１Ｈ，ｔ）、７.３４（１Ｈ，ｓ）、７.７０（１Ｈ，ｄ）、７.８２（１Ｈ，ｓ）、７.８５（１Ｈ，ｔ）、８.２６（１Ｈ，ｓ）、９.３３（１Ｈ，ｂｒｓ）、１１.５１（１Ｈ，ｂｒｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ+］：３６９：分子式Ｃ20Ｈ2135ＣｌＮ4Ｏと一致。
【０３０４】
ｂ）  ７−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−カルボン酸シクロブチルメチル−アミド・塩酸塩
実施例２９（ｂ）と同様の方法で製造を行った。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １.７２−３.５４（１２Ｈ，ｍ）、７.２９−８.５１（９Ｈ，ｍ）。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ+］：３６９：分子式Ｃ20Ｈ2135ＣｌＮ4Ｏと一致。
【０３０５】
実施例３１ａおよび３１ｂ：  ７−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−カルボン酸シクロブチルアミドおよびその塩酸塩
【化８１】
2008501758.tif 000084
【０３０６】
ａ）  チオモルホリン１,１−ジオキシド・塩酸塩の代わりにシクロブチルアミン（３７.３ｍｇ）を使用して実施例２９（ｉ）の化合物から実施例２９（ａ）と同様の方法で製造を行い、Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュ２５Ｍを使用し、溶離液としてメタノール：ジクロロメタン中２％アンモニアを用いて粗生成物を精製した後、例のようにトリチュレートして、７−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−カルボン酸シクロブチルアミド（３６ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １.６６−１.６７（２Ｈ，ｍ）、２.０１−２.０７（２Ｈ，ｍ）、２.２１−２.２４（５Ｈ，ｍ）、４.４２（１Ｈ，ｍ）、６.９６（１Ｈ，ｄ）、７.３２（１Ｈ，ｔ）、７.３７（１Ｈ，ｓ）、７.５５（１Ｈ，ｄ）、７.８３（１Ｈ，ｓ）、８.２４（１Ｈ，ｓ）、８.４８（１Ｈ，ｄ）、８.９８（１Ｈ，ｓ）、１１.１１（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ+］：３５５：分子式Ｃ19Ｈ1935ＣｌＮ4Ｏと一致。
【０３０７】
ｂ）  ７−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−カルボン酸シクロブチルアミド・塩酸塩
実施例２９（ｂ）と同様の方法で製造を行った。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １.６８−２.２２（９Ｈ，ｍ）、４.４２（１Ｈ，ｍ）、７.４７−７.７２（７Ｈ，ｍ）、８.７９（１Ｈ，ｓ）、１２.４０（１Ｈ，ｂｒｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ+］：３５５：分子式Ｃ19Ｈ1935ＣｌＮ4Ｏと一致。
【０３０８】
実施例３２ａおよび３２ｂ：  ７−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミドおよびその塩酸塩
【化８２】
2008501758.tif 000085
【０３０９】
ａ）  チオモルホリン１,１−ジオキシド・塩酸塩の代わりに４−フルオロアニリン（５８.３ｍｇ）を使用して実施例２９（ａ）と同様の方法で製造を行って、標記化合物（３２ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ ２.３１（３Ｈ，ｓ）、７.０１（１Ｈ，ｄ）、７.１３（２Ｈ，ｔ）、７.２８（２Ｈ，ｔ）、７.４９（１Ｈ，ｄ）、７.７０−７.７２（２Ｈ，ｍ）、７.９４（１Ｈ，ｓ）、８.０２（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ+］：３９５：分子式Ｃ21Ｈ1635ＣｌＦＮ4Ｏと一致。
【０３１０】
ｂ）  ７−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミド・塩酸塩
実施例２９（ｂ）と同様の方法で製造を行った。
ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ ２.３４（３Ｈ，ｓ）、７.１１−７.７３（１０Ｈ，ｍ）。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ+］：３９５：分子式Ｃ21Ｈ1635ＣｌＦＮ4Ｏと一致。
【０３１１】
実施例３３：  ７−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−カルボン酸イソブチル−メチル−アミド・塩酸塩
【化８３】
2008501758.tif 000086
モルホリンの代わりにＮ−メチルイソブチルアミン（４５.７ｍｇ）を使用して実施例２（ｅ）の化合物から実施例１の方法２（ｆ）と同様の方法で製造を行って、標記化合物（１６ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ０.７１−３.６２（１５Ｈ，ｍ）、７.２９−７.８３（６Ｈ，ｍ）、１０.７２（１Ｈ，ｂｒｓ）、１２.２８（１Ｈ，ｂｒｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ+］：３７１：分子式Ｃ20Ｈ2335ＣｌＮ4Ｏと一致。
【０３１２】
実施例３４：  １−アゼパン−１−イル−１−[７−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−メチル−Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−イル]−メタノン・塩酸塩
【化８４】
2008501758.tif 000087
モルホリンの代わりにホモピペリジン（５２ｍｇ）を使用して、反応時間を２４時間延長した以外は実施例１の方法２（ｆ）と同様の方法で製造を行った。最初に１６時間撹拌した後、過剰のホモピペリジン５２ｍｇを添加し、該混合物を１１０℃に加熱して、標記化合物（１８ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １.５２−３.６１（１５Ｈ，ｍ）、７.３３−７.７３（６Ｈ，ｍ）、１１.２８（１Ｈ，ｂｒｓ）、１２.７８（１Ｈ，ｂｒｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ+］：３８３：分子式Ｃ21Ｈ2335ＣｌＮ4Ｏと一致。
【０３１３】
実施例３５：  ７−(３−ブロモ−フェニルアミノ)−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−カルボン酸メチル−(テトラヒドロピラン−４−イルメチル)−アミド・塩酸塩
【化８５】
2008501758.tif 000088
【０３１４】
（ａ）  ７−クロロ−３−メチル−４−[メチル−(テトラヒドロピラン−４−イルメチル)−カルバモイル]−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−カルボン酸ジメチル−エチルエステル
【化８６】
2008501758.tif 000089
モルホリンの代わりにメチル−(テトラヒドロピラン−４−イルメチル)−アミン・塩酸塩（２８０ｍｇ）を使用して実施例１１（ｂ）と同様の方法で製造を行って、黄色油状物として標記化合物（５４０ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ+］：４２２：分子式Ｃ21Ｈ2835ＣｌＮ3Ｏ4と一致。
【０３１５】
（ｂ）  ７−(３−ブロモ−フェニルアミノ)−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−カルボン酸メチル−(テトラヒドロピラン−４−イルメチル)−アミド・塩酸塩
７−クロロ−３−メチル−４−[メチル−(テトラヒドロピラン−４−イルメチル)−カルバモイル]−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−カルボン酸ジメチル−エチルエステル（１２０ｍｇ）および３−ブロモアニリンから実施例４（ｄ）と同様の方法で製造を行った。ジエチルエーテルでのトリチュレーションではなく、シリカゲルでＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー処理し、酢酸エチルで溶離することにより精製した。実施例４（ｄ）のようにして塩形成を行って、標記化合物（６６ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ０.９４（１Ｈ，ｍ）、１.３０（１Ｈ，ｍ）、１.４２（１Ｈ，ｂｒｓ）、１.６２（１Ｈ，ｄ）、１.８５−２.０４（１Ｈ，ｍ）、２.１１（３Ｈ，ｄ）、２.８７−３.０４（３Ｈ，ｄ）、３.２０（２Ｈ，ｔ）、３.３４（２Ｈ，ｔ）、３.７３−３.９０（２Ｈ，ｍ）、７.３８−７.５７（４Ｈ，ｍ）、７.７４−７.８５（２Ｈ，ｄ）、１１.１５（１Ｈ，ｂｒｓ）、１２.６５（１Ｈ，ｂｒｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ+］：４５９：分子式Ｃ22Ｈ2581ＢｒＮ4Ｏ2と一致。
【０３１６】
実施例３６：  ７−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−カルボン酸メチル−(テトラヒドロピラン−４−イルメチル)−アミド・塩酸塩
【化８７】
2008501758.tif 000090
３−ブロモアニリンの代わりに３−クロロアニリンを使用して７−クロロ−３−メチル−４−[メチル−(テトラヒドロピラン−４−イルメチル)−カルバモイル]−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−カルボン酸ジメチル−エチルエステル（１２０ｍｇ）から実施例４（ｄ）と同様の方法で製造を行った。ジエチルエーテルでのトリチュレーションではなく、シリカゲルでＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー処理し、酢酸エチルで溶離することにより精製した。実施例４（ｄ）のようにして塩形成を行って、標記化合物（７０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ０.９２（１Ｈ，ｍ）、１.３３（１Ｈ，ｍ）、１.４２（１Ｈ，ｂｒｓ）、１.６２（１Ｈ，ｄ）、１.８５−２.０４（１Ｈ，ｍ）、２.１１（３Ｈ，ｄ）、２.８７−３.０４（３Ｈ，ｄ）、３.２０（２Ｈ，ｔ）、３.３４（２Ｈ，ｔ）、３.７３−３.９０（２Ｈ，ｍ）、７.２８（１Ｈ，ｂｒｓ）、７.４２−７.５６（３Ｈ，ｍ）、７.６７−７.８３（２Ｈ，ｄ）、１０.８０（１Ｈ，ｂｒｓ）、１２.４０（１Ｈ，ｂｒｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ+］：４１３：分子式Ｃ22Ｈ2535ＣｌＮ4Ｏ2と一致。
【０３１７】
実施例３７ａ）および３７ｂ）：  ７−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−カルボン酸(２−メトキシ−エチル)−メチル−アミドおよびその塩酸塩
【化８８】
2008501758.tif 000091
【０３１８】
ａ）  チオモルホリン１,１−ジオキシド・塩酸塩の代わりに(２−メトキシ−エチル)−メチル−アミン（４５.７ｍｇ）を使用して実施例２９（ａ）と同様の方法で製造を行って、７−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−カルボン酸(２−メトキシ−エチル)−メチル−アミド（３６ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １.９９−４.１１（１３Ｈ，ｍ）、６.９７（１Ｈ，ｄ）、７.３２（１Ｈ，ｔ）、７.３８（１Ｈ，ｓ）、７.６０（１Ｈ，ｄ）、７.６２（１Ｈ，ｓ）、８.１９（１Ｈ，ｄ）、８.９７（１Ｈ，ｓ）、１１.１２（１Ｈ，ｂｒｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ+］：３７３：分子式Ｃ19Ｈ2135ＣｌＮ4Ｏ2と一致。
【０３１９】
ｂ）  ７−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−カルボン酸(２−メトキシ−エチル)−メチル−アミド・塩酸塩
実施例２９（ｂ）と同様の方法で製造を行った。
ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ １.９０−４.６０（１３Ｈ，ｍ）、７.１３−８.１０（６Ｈ，ｍ）。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ+］：３７３：分子式Ｃ19Ｈ2135ＣｌＮ4Ｏ2と一致。
【０３２０】
実施例３８：  １−アゼチジン−１−イル−１−[７−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−イル]−メタノン
【化８９】
2008501758.tif 000092
チオモルホリン１,１−ジオキシド・塩酸塩の代わりにアゼチジン（２９.９ｍｇ）を使用して、反応時間を２４時間延長した以外は実施例２９（ａ）と同様の方法で製造を行った。最初に１６時間撹拌した後、過剰のアゼチジン５２ｍｇを添加し、該混合物を１１０℃で加熱して、標記化合物（２０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １.３８（３Ｈ，ｓ）、１.４０−１.５０（２Ｈ，ｍ）、３.１６（２Ｈ，ｔ）、３.３２（２Ｈ，ｔ）、６.０５（１Ｈ，ｄ）、６.３５（２Ｈ，ｔ）、６.５６,（１Ｈ，ｄ）、６.８５,（１Ｈ，ｓ）、７.０３（１Ｈ，ｄ）。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ+］：３４１：分子式Ｃ18Ｈ1735ＣｌＮ4Ｏと一致。
【０３２１】
実施例３９ａおよび３９ｂ：  ７−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミドおよびその塩酸塩
【化９０】
2008501758.tif 000093
【０３２２】
ａ）  チオモルホリン１,１−ジオキシド・塩酸塩の代わりに４−フルオロ−ベンジルアミン（６５.６ｍｇ）を使用して実施例２９（ａ）と同様の方法で製造を行って、７−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド（７４ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ２.１７（３Ｈ，ｓ）、４.４７（２Ｈ，ｄ）、６.９６（１Ｈ，ｄ）、７.１５−７.３２（６Ｈ，ｍ）、７.８１（１Ｈ，ｄ）、７.９２（１Ｈ，ｓ）、８.３６（１Ｈ，ｓ）、８.８３（１Ｈ，ｔ）、９.６７（１Ｈ，ｓ）、１１.８８（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ+］：４０９：分子式Ｃ22Ｈ1835ＣｌＦＮ4Ｏと一致。
【０３２３】
ｂ）  ７−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド・塩酸塩
実施例２９（ｂ）と同様の方法で製造を行った。
ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ ２.２３（３Ｈ，ｓ）、４.５７（２Ｈ，ｓ）、７.０６−７.６９（１０Ｈ，ｍ）。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ+］：４０９：分子式Ｃ22Ｈ1835ＣｌＦＮ4Ｏと一致。
【０３２４】
実施例４０ａおよび４０ｂ：  ７−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−カルボン酸(２,２−ジメチル−プロピル)−アミドおよびその塩酸塩
【化９１】
2008501758.tif 000094
【０３２５】
ａ）  チオモルホリン１,１−ジオキシド・塩酸塩の代わりにネオペンチルアミン・塩酸塩（４５.７ｍｇ）を使用して実施例２９（ａ）と同様の方法で製造を行って、７−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−カルボン酸(２,２−ジメチル−プロピル)−アミド（６４ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ０.９４（９Ｈ，ｓ）、２.２１（３Ｈ，ｓ）、３.１１（２Ｈ，ｄ）、６.９３（１Ｈ，ｄ）、７.２９（１Ｈ，ｔ）、７.３４、１Ｈ，ｓ）、７.６９（１Ｈ，ｄ）、７.８８（１Ｈ，ｓ）、８.２２（１Ｈ，ｔ）、８.３３（１Ｈ，ｓ）、９.３４（１Ｈ，ｓ）、１１.５１（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ+］：３７１：分子式Ｃ20Ｈ2335ＣｌＮ4Ｏと一致。
【０３２６】
ｂ）  ７−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−カルボン酸(２,２−ジメチル−プロピル)−アミド・塩酸塩
実施例２９（ｂ）と同様の方法で製造を行った。
ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ １.００９（９Ｈ，ｓ）、２.３２（３Ｈ，ｓ）、３.２５（２Ｈ，ｄ）、７.３９−７.７１（６Ｈ，ｍ）、８.６３,（１Ｈ，ｔ）。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ+］：３７１：分子式Ｃ20Ｈ2335ＣｌＮ4Ｏと一致。
【０３２７】
実施例４１：  ７−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−カルボン酸tert−ブチルアミド
【化９２】
2008501758.tif 000095
【０３２８】
（ａ）  ４−tert−ブチルカルバモイル−７−クロロ−３−メチル−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化９３】
2008501758.tif 000096
モルホリンの代わりにtブチルアミン（２０３ｕｌ）を使用して実施例１１（ｂ）と同様の方法で製造を行った。ジクロロメタンを負荷してシリカゲルでＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー処理し、１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離し、次いで、２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離することによって精製して、白色泡沫体として標記化合物（２０３ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １.３９（９Ｈ，ｓ）、１.６０（９Ｈ，ｓ）、２.２０（３Ｈ，ｓ）、７.８１（１Ｈ，ｄ）、８.０８（１Ｈ，ｓ）、８.２８（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ+］：３６６：分子式Ｃ18Ｈ2435ＣｌＮ3Ｏ3と一致。
【０３２９】
（ｂ）  ７−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−カルボン酸tert−ブチルアミド
３−ブロモアニリンの代わりに３−クロロアニリン（３９ｕｌ）を使用して４−tert−ブチルカルバモイル−７−クロロ−３−メチル−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（６８ｍｇ）から実施例４（ｄ）と同様の方法で製造を行った。ジエチルエーテルでのトリチュレーションではなくＭＤＡＰにより単離して、標記化合物（３４ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １.３９（９Ｈ，ｓ）、２.２３（３Ｈ，ｓ）、６.９５（１Ｈ，ｄｄ）、７.３２（２Ｈ，ｍ）、７.５７（１Ｈ，ｄ）、７.７８（２Ｈ，ｄ）、８.２５（１Ｈ，ｓ）、８.９８（１Ｈ，ｓ）、１１.０５（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ+］：３５７：分子式Ｃ19Ｈ2135ＣｌＮ4Ｏと一致。
【０３３０】
実施例４２：  ７−(２,４−ジフルオロ−フェニルアミノ)−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−カルボン酸tert−ブチルアミド
【化９４】
2008501758.tif 000097
３−ブロモアニリンの代わりに２,４−ジフルオロアニリン（３８ｕｌ）を使用して４−tert−ブチルカルバモイル−７−クロロ−３−メチル−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（６８ｍｇ）から実施例４（ｄ）と同様の方法で製造を行った。ジエチルエーテルでのトリチュレーションではなくメタノールでのトリチュレーションによって単離して、標記化合物（２８ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １.３８（９Ｈ，ｓ）、２.２３（３Ｈ，ｓ）、７.０５（１Ｈ，ｔ）、７.３２（２Ｈ，ｍ）、７.６５（１Ｈ，ｓ）、７.７６（１Ｈ，ｓ）、８.２５（１Ｈ，ｍ）、８.３５（１Ｈ，ｓ）、１１.３０（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ+］：３５９：分子式Ｃ19Ｈ20Ｆ2Ｎ4Ｏと一致。
【０３３１】
実施例４３：  ７−(３,５−ジフルオロ−フェニルアミノ)−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−カルボン酸tert−ブチルアミド
【化９５】
2008501758.tif 000098
３−ブロモアニリンの代わりに３,５−ジフルオロアニリン（３８ｕｌ）を使用して４−tert−ブチルカルバモイル−７−クロロ−３−メチル−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（６８ｍｇ）から実施例４（ｄ）と同様の方法で製造を行った。ジエチルエーテルでのトリチュレーションではなくＭＤＡＰにより単離して、標記化合物（２８ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １.３９（９Ｈ，ｓ）、２.２３（３Ｈ，ｓ）、６.７０（１Ｈ，ｔ）、７.３７（１Ｈ，ｓ）、７.５９（２Ｈ，ｄ）、７.７８（１Ｈ，ｓ）、７.８３（１Ｈ，ｓ）、９.２５（１Ｈ，ｓ）、１１.１０（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ+］：３５９：分子式Ｃ19Ｈ20Ｆ2Ｎ4Ｏと一致。
【０３３２】
実施例４４ｄおよび４４ｅ：  １−[７−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１,３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−イル]−１−モルホリン−４−イル−メタノンおよびその塩酸塩
【化９６】
2008501758.tif 000099
【０３３３】
（ａ）  ７−クロロ−４−ヨード−１,３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン
【化９７】
2008501758.tif 000100
アルゴン下にて０℃での７−クロロ−４−ヨード−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン（２ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中溶液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散体、６０３ｍｇ）を滴下した。添加後、氷浴を取り外し、該溶液を室温で３０分間撹拌した。該溶液を０℃に再冷却し、ヨウ化メチル（３.４１ｍｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中溶液を滴下した。該溶液を室温に加温し、一夜撹拌した。該溶液を蒸発させ、残留物を酢酸エチル（２００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）との間で分配させた。水（２×１００ｍｌ、ｐＨ７）で洗浄し、次いで、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、橙色／黄色の固体を得た。該固体をヘキサン中にて２時間撹拌し、次いで、濾過し、乾燥させて、標記化合物（１.１９ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ２.４３（３Ｈ，ｓ）、４.０５（３Ｈ，ｓ）、７.５４（１Ｈ，ｄ）、８.１１（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ+］：３０７：分子式Ｃ9Ｈ835ＣｌＩＮ2と一致。
【０３３４】
（ｂ）  ７−クロロ−１,３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−カルボン酸
【化９８】
2008501758.tif 000101
アルゴン雰囲気下にて室温での７−クロロ−４−ヨード−１,３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン（１.１９ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中溶液に４Ａモレキュラーシーブを添加した。１５分間撹拌し、次いで、−４０℃（内部温度）に冷却した。次いで、臭化イソプロピルマグネシウムの溶液（テトラヒドロフラン中２Ｍ、４.１ｍｌ）を滴下し、該溶液を−４０℃で５分間撹拌した。該溶液を二酸化炭素ガス流（Ｄｒｉｅｒｉｔｅに通した）で飽和させ、次いで、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。有機物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２×１００ｍｌ）で抽出した。次いで、合わせた水性物を濃塩酸でｐＨ１に酸性化し、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２×１００ｍｌ）で洗浄し、次いで、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、オフホワイト色の固体として標記化合物（７３８ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ２.３０（３Ｈ，ｓ）、４.０９（３Ｈ，ｓ）、７.５７（１Ｈ，ｄ）、８.２３（１Ｈ，ｓ）、１３.２（１Ｈ，ｂｒｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ+］：２２５：分子式Ｃ10Ｈ935ＣｌＮ2Ｏ2と一致。
（ｃ）  １−(７−クロロ−１,３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−イル)−１−モルホリン−４−イル−メタノン
【化９９】
2008501758.tif 000102
７−クロロ−１,３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−カルボン酸（７３０ｍｇ）を使用して、標記化合物をジエチルエーテルでトリチュレートすることにより精製する以外は実施例１１（ｂ）と同様の方法で製造を行って、白色固体として標記化合物（４６３ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ２.１２（３Ｈ，ｓ）、３.１０（２Ｈ，ｂｒｄ）、３.４５（２Ｈ，ｂｒｄ）、３.６７（３Ｈ，ｂｒｓ）、３.７５（１Ｈ，ｄｂ）、４.０８（３Ｈ，ｓ）、７.５０（１Ｈ，ｄ）、７.７８（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ+］：２９４：分子式Ｃ14Ｈ1635ＣｌＮ3Ｏ2と一致。
【０３３５】
（ｄ）  １−[７−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１,３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−イル]−１−モルホリン−４−イル−メタノン
３−ブロモアニリンの代わりに３−クロロアニリン（７２ｕｌ）を使用して１−(７−クロロ−１,３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−イル)−１−モルホリン−４−イル−メタノン（１００ｍｇ）から実施例４（ｄ）と同様の方法で製造を行った。ジエチルエーテルでのトリチュレーションではなくＭＤＡＰにより単離して、１−[７−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１,３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−イル]−１−モルホリン−４−イル−メタノン（６９ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ２.１５（３Ｈ，ｓ）、３.１６−３.６７（８Ｈ，ｂｑ）、４.０２（３Ｈ，ｓ）、６.８８（１Ｈ，ｄｄ）、７.２６（３Ｈ，ｍ）、７.４７（１Ｈ，ｓ）、７.６２（１Ｈ，ｓ）、８.４９（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ+］：３８５：分子式Ｃ20Ｈ2135ＣｌＮ4Ｏ2と一致。
【０３３６】
ｅ）  １−[７−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１,３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−イル]−１−モルホリン−４−イル−メタノン・塩酸塩
１−[７−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１,３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−イル]−１−モルホリン−４−イル−メタノン（５５ｍｇ）を温エタノール（１０ｍｌ）に溶解し、ジエチルエーテル中１Ｍ塩酸溶液（１０滴）で処理した。混合物を蒸発させ、ジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、次いで、４０℃で真空乾燥させて、標記化合物（５４ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ２.１５（３Ｈ，ｓ）、３.２５−３.６７（８Ｈ，ｂｑ）、４.１４（３Ｈ，ｓ）、７.１９（１Ｈ，ｄｄ）、７.３４（１Ｈ，ｄｄ）、７.４２（１Ｈ，ｔ）、７.５０（１Ｈ，ｔ）、７.６１（１Ｈ，ｓ）、７.７２（１Ｈ，ｓ）、９.８０（１Ｈ，ｂｒｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ+］：３８５：分子式Ｃ20Ｈ2135ＣｌＮ4Ｏ2と一致。
【０３３７】
実施例４５ａおよび４５ｂ：  １−[７−(３−フルオロ−フェニルアミノ)−１,３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−イル]−１−モルホリン−４−イル−メタノンおよびその塩酸塩
【化１００】
2008501758.tif 000103
【０３３８】
ａ）  ３−ブロモアニリンの代わりに３−フルオロアニリン（１３０ｕｌ）を使用し、３０分間ではなく１５分間加熱して、１−(７−クロロ−１,３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−イル)−１−モルホリン−４−イル−メタノン（１００ｍｇ）から実施例４（ｄ）と同様の方法で製造を行って、１−[７−(３−フルオロ−フェニルアミノ)−１,３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−イル]−１−モルホリン−４−イル−メタノン（８９ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ２.１０（３Ｈ，ｓ）、３.２２（２Ｈ，ｂｒｓ）、３.５０（２Ｈ，ｂｒｓ）、３.６７（４Ｈ，ｂｒｓ）、４.０２（３Ｈ，ｓ）、６.６５（１Ｈ，ｄt）、７.１３（１Ｈ，ｄｄ）、７.２４（３Ｈ，ｍ）、７.６２（１Ｈ，ｓ）、８.５２（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ+］：３６９：分子式Ｃ20Ｈ21ＦＮ4Ｏ2と一致。
【０３３９】
ｂ）  １−[７−(３−フルオロ−フェニルアミノ)−１,３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−イル]−１−モルホリン−４−イル−メタノン・塩酸塩
１−[７−(３−フルオロ−フェニルアミノ)−１,３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−イル]−１−モルホリン−４−イル−メタノン（７３ｍｇ）を温エタノール（１２ｍｌ）に溶解し、ジエチルエーテル中１Ｍ塩酸溶液（１０滴）で処理した。混合物を蒸発させ、ジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、次いで、４０℃で真空乾燥させて、標記化合物（６５ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ２.１５（３Ｈ，ｓ）、３.２５−３.７０（８Ｈ、brt）、４.１４（３Ｈ，ｓ）、６.９６（１Ｈ，ｔ）、７.２４（１Ｈ，ｄｄ）、７.２９（１Ｈ，ｄt）、７.４５（１Ｈ，ｑ）、７.６２（１Ｈ，ｓ）、７.７５（１Ｈ，ｓ）、９.９０（１Ｈ，ｂｒｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ+］：３６９：分子式Ｃ20Ｈ21ＦＮ4Ｏ2と一致。
【０３４０】
実施例４６ａおよび４６ｂ：  １−[７−(３−ブロモ−フェニルアミノ)−１,３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−イル]−１−モルホリン−４−イル−メタノンおよびその塩酸塩
【化１０１】
2008501758.tif 000104
【０３４１】
ａ）  １−(７−クロロ−１,３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−イル)−１−モルホリン−４−イル−メタノン（１００ｍｇ）および３−ブロモアニリン（７４ｕｌ）から実施例４（ｄ）と同様の方法で製造を行って、１−[７−(３−ブロモ−フェニルアミノ)−１,３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−イル]−１−モルホリン−４−イル−メタノン（９３ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ２.１０（３Ｈ，ｓ）、３.２５（２Ｈ，ｂｒｓ）、３.５０（２Ｈ，ｂｒｓ）、３.６７（４Ｈ，ｂｒｓ）、４.０２（３Ｈ，ｓ）、７.０３（１Ｈ，ｄ）、７.１８（１Ｈ，ｔ）、７.２７（１Ｈ，ｔ）、７.３３（１Ｈ，ｄ）、７.６１（２Ｈ，ｔ）、８.４７（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ+］：４２９：分子式Ｃ20Ｈ2179ＢｒＮ4Ｏ2と一致。
【０３４２】
ｂ）  １−[７−(３−ブロモ−フェニルアミノ)−１,３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−イル]−１−モルホリン−４−イル−メタノン・塩酸塩
１−[７−(３−ブロモ−フェニルアミノ)−１,３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−イル]−１−モルホリン−４−イル−メタノン（７８ｍｇ）を温エタノール（１２ｍｌ）に溶解し、ジエチルエーテル中１Ｍ塩酸溶液（１０滴）で処理した。混合物を蒸発させ、ジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、次いで、４０℃で真空乾燥させて、標記化合物（６５ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ２.１５（３Ｈ，ｓ）、３.２５−３.７０（８Ｈ，ｂｒｔ）、４.１５（３Ｈ，ｓ）、７.４０（３Ｈ，ｍ）、７.６１（１Ｈ，ｓ）、７.６５（１Ｈ，ｓ）、７.７４（１Ｈ，ｓ）、９.９０（１Ｈ，ｂｒｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ+］：３６９：分子式Ｃ20Ｈ2179ＢｒＮ4Ｏ2と一致。
【０３４３】
実施例４７ａおよび４７ｂ：  １−[７−(３,５−ジフルオロ−フェニルアミノ)−１,３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−イル]−１−モルホリン−４−イル−メタノンおよびその塩酸塩
【化１０２】
2008501758.tif 000105
【０３４４】
ａ）  ３−ブロモアニリンの代わりに３,５−ジフルオロアニリン（８８ｍｇ）を使用し、３０分間ではなく１５分間加熱して、１−(７−クロロ−１,３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−イル)−１−モルホリン−４−イル−メタノン（１００ｍｇ）から実施例４（ｄ）と同様の方法で製造を行って、１−[７−(３,５−ジフルオロ−フェニルアミノ)−１,３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−イル]−１−モルホリン−４−イル−メタノン（３３ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ２.１０（３Ｈ，ｓ）、３.２５（２Ｈ，ｂｒｓ）、３.５０（２Ｈ，ｂｒｓ）、３.６７（４Ｈ，ｂｒｓ）、４.０１（３Ｈ，ｓ）、６.６２（１Ｈ，ｍ）、７.０５（２Ｈ，ｄｄ）、７.３０（１Ｈ，ｄ）、７.６７（１Ｈ，ｓ）、８.７６（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ+］：３８７：分子式Ｃ20Ｈ20Ｆ2Ｎ4Ｏ2と一致。
【０３４５】
ｂ）  １−[７−(３,５−ジフルオロ−フェニルアミノ)−１,３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−イル]−１−モルホリン−４−イル−メタノン・塩酸塩
１−[７−(３,５−ジフルオロ−フェニルアミノ)−１,３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−イル]−１−モルホリン−４−イル−メタノン（２４ｍｇ）を温エタノール（５ｍｌ）に溶解し、ジエチルエーテル中１Ｍ塩酸溶液（１０滴）で処理した。混合物を蒸発させ、ジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、次いで、４０℃で真空乾燥させて、標記化合物（２０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ２.１５（３Ｈ，ｓ）、３.２５−３.７０（８Ｈ，ｂｒｔ）、４.１１（３Ｈ，ｓ）、６.８７（１Ｈ，ｔ）、７.１０（２Ｈ，ｔ）、７.７５（２Ｈ，ｄ）、１０.００（１Ｈ，ｂｒｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ+］：３８７：分子式Ｃ20Ｈ20Ｆ2Ｎ4Ｏ2と一致。
【０３４６】
実施例４８：  ７−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−カルボン酸[４,４,４−トリフルオロ−２−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−ブチル]−アミド
【化１０３】
2008501758.tif 000106
チオモルホリン１,１−ジオキシド・塩酸塩の代わりにビス(２,２,２−トリフルオロエチル)アミン（１１０ｍｇ）を使用して実施例２９（ａ）と同様の方法で製造を行って、標記化合物（５ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ２.３８（３Ｈ，ｓ）、３.３２（７Ｈ，ｓ）、７.１０（１Ｈ，ｄ）、７.４０（１Ｈ，ｔ）、７.５３（１Ｈ，ｄ）、７.５８（１Ｈ，ｓ）、７.６８（１Ｈ,t）、７.９３（１Ｈ，ｄ）、８.１９（１Ｈ，ｄ）、８.３８（１Ｈ，ｓ）、８.９１（１Ｈ，ｓ）。
【０３４７】
実施例４９：  ７−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−カルボン酸[(Ｒ)−１−(テトラヒドロフラン−２−イル)メチル]−アミド・塩酸塩
【化１０４】
2008501758.tif 000107
モルホリンの代わりに(Ｒ)−１−(テトラヒドロフラン−２−イル)メチルアミン（５３.０ｍｇ）を使用して実施例１の方法２（ｆ）と同様の方法で製造を行って、標記化合物（１８ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １.６２−１.９３（４Ｈ，ｍ）、２.２３（３Ｈ，ｓ）、３.３２−４.０１（５Ｈ，ｍ）、７.００−８.５４（９Ｈ，ｍ）。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ+］：３８５：分子式Ｃ20Ｈ2135ＣｌＮ4Ｏ2と一致。
【０３４８】
実施例５０：  ７−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−カルボン酸メチル−(テトラヒドロピラン−４−イルメチル)−アミド・塩酸塩
【化１０５】
2008501758.tif 000108
７−クロロ−３−メチル−４−[(テトラヒドロピラン−４−イルメチル)−カルバモイル)]−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１００ｍｇ）のＮＭＰ（１ｍｌ）および３−クロロ−Ｎ−メチルアニリン（０.５ｍｌ）中溶液をマイクロ波条件下にて１８０℃で１０時間加熱した。カラムに反応混合物を直接負荷してシリカゲルでＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー処理し、ヘキサンで溶離し、次いで、２〜５％メタノール／ジクロロメタンで溶離することによって精製した。さらに、シリカゲルでＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー処理し、３％メタノール／ジクロロメタンで溶離することによって精製した。ジクロロメタンに溶解し、次いで、ジエチルエーテル中１Ｍ塩酸溶液（１０滴）で処理することにより塩酸塩を形成した。蒸発させて、オフホワイト色の固体として標記化合物（３１ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １.２５（２Ｈ，ｍ）、１.６５（２Ｈ，ｄｄ）、１.８１（１Ｈ，ｍ）、２.２１（３Ｈ，ｓ）、３.２０（２Ｈ，ｔ）、３.２８（２Ｈ，ｔ）、３.６１（３Ｈ，ｓ）、３.８７（２Ｈ，ｄｄ）、７.００（１Ｈ，ｄ）、７.２３（２Ｈ，ｔ）、７.３８（１Ｈ，ｔ）、７.６１（１Ｈ，ｓ）、７.８４（１Ｈ，ｓ）、８.６９（１Ｈ，ｔ）、１１.３５（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ+］：４１３：分子式Ｃ22Ｈ2535ＣｌＮ4Ｏ2と一致。
【０３４９】
実施例５１ｈおよび５１ｉ：  ４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１−メチル−Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸イソブチル−アミドおよびその塩酸塩
【化１０６】
2008501758.tif 000109
【０３５０】
ａ）  ２−メトキシカルボニルメチル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステル
【化１０７】
2008501758.tif 000110
Bottaccio, Giorgio; Campolmi, Stefano; Carletti, Vittorio; Marchi, MarcelloのEP105664に記載されているように製造した２−カルボキシメチル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１７.６７ｇ）、パラ−トルエンスルホン酸（９.１７ｇ）およびメタノール（２５０ｍｌ）をアルゴン下にて４８時間還流させた。溶媒を蒸発させ、残留物をエタノールで洗浄して、白色固体として標記化合物（１５.７５ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ３.５５（３Ｈ，ｓ）、３.６５（３Ｈ，ｓ）、３.６８（３Ｈ，ｓ）、４.１１（２Ｈ，ｓ）、６.３７（１Ｈ，ｄ）、６.７７（１Ｈ，ｄ）。
【０３５１】
ｂ）  ２−(２−ヒドロキシ−１−メトキシカルボニル−ビニル)−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステル
【化１０８】
2008501758.tif 000111
乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の２−メトキシカルボニルメチル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステル（５.７ｇ）をアルゴン下にて室温で撹拌した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散体、７.１３ｇ）を滴下し、次いで、ギ酸メチル（２.５ｍｌ）を滴下し、該混合物を一夜撹拌した。該反応物を氷中にて冷却し、最少量のメタノールの添加によりクエンチした。該溶液を再度冷却し、５Ｎ塩酸水溶液でｐＨ１に酸性化した。該反応物を酢酸エチルおよび水で希釈し、水性物を分取し、酢酸エチルで３回抽出した。次いで、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過した。溶媒を蒸発させて、２つの層からなる油状物を得た。上層を廃棄し、下層を放置して固化させて、茶色の固体として粗標記化合物（８.６２ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｎａ］：２６２：分子式Ｃ11Ｈ13ＮＯ5の異性体と一致。
【０３５２】
ｃ）  ２−(２−アミノ−１−メトキシカルボニル−ビニル)−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステル
【化１０９】
2008501758.tif 000112
２−(２−ヒドロキシ−１−メトキシカルボニル−ビニル)−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステル（１２.４６ｇ）、酢酸アンモニウム（２０.０９ｇ）およびメタノール（２００ｍｌ）をアルゴン下にて５時間還流させた。冷却後、溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、水性物を分取し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機物をブライン飽和溶液で洗浄し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。次いで、残留物を最少量の酢酸エチルに溶解し、沈殿物が生じ、これを濾過して、オフホワイト色の固体として標記化合物（３.３ｇ）を得た。濾液を蒸発させて、茶色の固体として標記化合物（６.３６ｇ）を得た。両者をそれ以上精製せずに用いた。
ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｎａ］：２６１：分子式Ｃ11Ｈ14Ｎ2Ｏ4の異性体と一致。
【０３５３】
ｄ）  １−メチル−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸メチルエステル
【化１１０】
2008501758.tif 000113
２−(２−アミノ−１−メトキシカルボニル−ビニル)−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステル（３.３ｇ）、ナトリウムtert−ブトキシド（０.２６７ｇ）およびジメチルホルムアミド（２２ｍｌ）の混合物を２つの２０ｍｌ密閉容器に等分し、１６０℃で５分間マイクロ波を照射した。冷却した溶液を合わせ、氷水にゆっくりと添加し、１０分間撹拌した。沈殿物が生じ、これを濾過し、乾燥させて、白色固体として標記化合物（１.１２ｇ）を得た。水性濾液を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機物をブライン飽和溶液で洗浄した。乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）有機層を蒸発させて、黄色油状物を得、これを温イソプロピルアルコールでトリチュレートして、白色固体として標記化合物（０.６６ｇ）を得た。生成物の合計重量（１.７８ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ+］：２０７：分子式Ｃ10Ｈ10Ｎ2Ｏ3と一致。
【０３５４】
ｅ）  ４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸メチルエステル
【化１１１】
2008501758.tif 000114
１−メチル−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸メチルエステル（１.２５ｇ）およびジクロロリン酸フェニル（１２ｍｌ）をアルゴン下にて１８０℃で３０分間加熱した。該反応物を冷却し、この時点で沈殿物が生じた。これを濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、灰色の固体として標記化合物（１.２ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ+］：２２５：分子式Ｃ10Ｈ935ＣｌＮ2Ｏ2と一致。
【０３５５】
ｆ）  ４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸メチルエステル
【化１１２】
2008501758.tif 000115
１,４−ジオキサン（１０ｍｌ）中の４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸メチルエステル（１.０４ｇ）、３−クロロアニリン（０.９７ｍｌ）およびメタンスルホン酸（０.６０ｍｌ）に１８０℃で３０分間マイクロ波を照射した。得られた固体塊をメタノールに溶解し、溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、次いで、ブライン飽和溶液で洗浄し、次いで、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、茶色の油状物（１.６ｇ）を得た。この茶色の油状物をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）４０Ｍカラムでカラムクロマトグラフィー処理し、２０％酢酸エチル／イソ−ヘキサンで溶離することによって精製して、オフホワイト色の固体として標記化合物（０.６２ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］：３１６：分子式Ｃ16Ｈ1435ＣｌＮ3Ｏ2と一致。
【０３５６】
ｇ）  ４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸
【化１１３】
2008501758.tif 000116
メタノール中の４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸メチルエステル（０.６ｇ）および２Ｎ水酸化ナトリウム（２ｍｌ）に１２０℃で３分間マイクロ波を照射した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルと水との間で分配させた。有機層を希クエン酸溶液およびブライン飽和溶液で洗浄し、次いで、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、オフホワイト色の固体として標記化合物（０.４８ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］：３０２：分子式Ｃ15Ｈ1235ＣｌＮ3Ｏ2と一致。
【０３５７】
ｈ）  ４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１−メチル−Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸イソブチル−アミド
ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸（１００ｍｇ）、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩（１２７ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（８９ｍｇ）、イソ−ブチルアミン（６７ｕｌ）およびＮ−エチルモルホリン（８５ｕｌ）をアルゴン下にて７２時間にわたって撹拌した。該反応物を酢酸エチルで希釈し、水で３回およびブライン飽和溶液で１回洗浄し、次いで、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、茶色の固体（１４０ｍｇ）を得た。これをＭＤＡＰで精製して、白色固体として標記化合物（８６ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］：３５７：分子式Ｃ19Ｈ2135ＣｌＮ4Ｏと一致。
【０３５８】
ｉ）  ４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１−メチル−Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸イソブチル−アミド・塩酸塩
４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１−メチル−Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸イソブチル−アミド（６０ｍｇ）を酢酸エチルに溶解し、ジエチルエーテル中１.０Ｍ塩酸を数滴添加し、溶媒を蒸発させて、白色固体として標記化合物（６０ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ １.００（６Ｈ，ｄ）、１.９２−２.００（１Ｈ，ｍ）、３.２３（２Ｈ，ｄ）、３.８６（３Ｈ，ｓ）、６.９２（１Ｈ，ｄ）、７.１３（１Ｈ，ｄ）、７.２６（１Ｈ，ｄ）、７.３５（１Ｈ，ｔ）、７.５０（１Ｈ，ｄ）、７.７６（２Ｈ，ｄ）。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］：３５７：分子式Ｃ19Ｈ2135ＣｌＮ4Ｏと一致。
【０３５９】
実施例５２ａおよび５２ｂ：  ４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸シクロブチルメチル−アミドおよびその塩酸塩
【化１１４】
2008501758.tif 000117
【０３６０】
ａ）  シクロブチルメチルアミン・塩酸塩を使用して実施例５１（ｈ）と同様の方法で製造を行って、白色固体として４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸シクロブチルメチル−アミド（７９ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］：３６９：分子式Ｃ20Ｈ2135ＣｌＮ4Ｏと一致。
【０３６１】
ｂ）  ４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸シクロブチルメチル−アミド・塩酸塩
実施例５１（ｉ）と同様の方法で製造を行って、白色固体として標記化合物（６０ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）１.８０−１.８７（２Ｈ，ｍ）、１.９０−１.９５（２Ｈ，ｍ）、２.１１−２.１６（２Ｈ，ｍ）、２.６３−２.６７（１Ｈ，ｍ）、３.４３（２Ｈ，ｄ）、３.９０（３Ｈ，ｓ）、７.０３（１Ｈ，ｄ）、７.３５−７.５２（４Ｈ，ｍ）、７.６０−７.６２（２Ｈ，ｍ）。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］：３６９：分子式Ｃ20Ｈ2135ＣｌＮ4Ｏと一致。
【０３６２】
実施例５３ａおよび５３ｂ：  ４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸シクロプロピルメチルアミドおよびその塩酸塩
【化１１５】
2008501758.tif 000118
【０３６３】
ａ）  アミノメチルシクロプロパンを使用して実施例５１（ｈ）と同様の方法で製造を行って、白色固体として４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸シクロプロピルメチルアミド（７０ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］：３５５：分子式Ｃ19Ｈ1935ＣｌＮ4Ｏと一致。
【０３６４】
ｂ）  ４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸シクロプロピルメチルアミド・塩酸塩
実施例５１（ｉ）と同様の方法で製造を行って、白色固体として標記化合物（４４ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ０.２５−０.２８（２Ｈ，ｍ）、０.４５−０.４８（２Ｈ，ｍ）、１.０４−１.０８（１Ｈ，ｍ）、３.１６（２Ｈ，ｄ）、３.８４（３Ｈ，ｓ）、７.１９−７.２６（２Ｈ，ｍ）、７.４４−７.４８（２Ｈ，ｍ）、７.６０（１Ｈ，ｔ）、７.７２−７.７３（１Ｈ，ｍ）、７.８７−７.９１（１Ｈ，ｍ）、８.８８（１Ｈ，ｂｒｓ）。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］：３５５：分子式Ｃ19Ｈ1935ＣｌＮ4Ｏと一致。
【０３６５】
実施例５４ａおよび５４ｂ：  ４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸(テトラヒドロピラン−４−イルメチル)−アミドおよびその塩酸塩
【化１１６】
2008501758.tif 000119
【０３６６】
ａ）  ４−アミノメチルテトラヒドロピラン・塩酸塩を使用して実施例５１（ｈ）と同様の方法で製造を行い、ジクロロメタンでトリチュレートして、白色固体として４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸(テトラヒドロピラン−４−イルメチル)−アミド（５６ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ-］ ３９７：分子式Ｃ21Ｈ2335ＣｌＮ4Ｏ2と一致。
【０３６７】
ｂ）  ４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸(テトラヒドロピラン−４−イルメチル)−アミド・塩酸塩
使用した溶媒がメタノールであった以外は実施例５１（ｉ）と同様の方法で製造を行って、白色固体として標記化合物（６１ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ １.２９−１.４２（２Ｈ，ｍ）、１.７１−１.７４（２Ｈ，ｍ）、１.８９−１.９５（１Ｈ，ｍ）、３.３−３.３４（２Ｈ，ｍ）、３.４０−３.４５（２Ｈ，ｔ）、３.９３−３.９８（５Ｈ，ｍ）、７.０９（１Ｈ，ｄ）、７.４０（１Ｈ，ｄ）、７.４７−７.４９（２Ｈ，ｍ）、７.５４−７.５９（３Ｈ，ｍ）。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ-］ ３９７：分子式Ｃ21Ｈ2335ＣｌＮ4Ｏ2と一致。
【０３６８】
実施例５５ａおよび５５ｂ：  ４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸シクロペンチルアミドおよびその塩酸塩
【化１１７】
2008501758.tif 000120
【０３６９】
ａ）  シクロペンチルアミンを使用して実施例５１（ｈ）と同様の方法で製造を行い、Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ ＩＩでカラムクロマトグラフィー処理し、２０％〜７０％勾配の酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで２０分間にわたって溶離することによって精製して、薄橙色の固体として４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸シクロペンチルアミド（９０ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］：３６９：分子式Ｃ20Ｈ2135ＣｌＮ4Ｏと一致。
【０３７０】
ｂ）  ４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸シクロペンチルアミド・塩酸塩
実施例５１（ｉ）と同様の方法で製造を行って、白色固体として標記化合物（９５ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ １.５９−１.６７（４Ｈ，ｍ）、１.６９−１.７９（２Ｈ，ｍ）、２.０２−２.０９（２Ｈ，ｍ）、３.９０（３Ｈ，ｓ）、４.３２−４.３５（１Ｈ，ｍ）、７.０１−７.０２（１Ｈ，ｄ）、７.３２−７.３４（１Ｈ，ｍ）、７.３８（１Ｈ，ｄ）、７.４２−７.５０（２Ｈ，ｍ）、７.６０−７.６２（２Ｈ，ｍ）。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］：３６９：分子式Ｃ20Ｈ2135ＣｌＮ4Ｏと一致。
【０３７１】
実施例５６ａおよび５６ｂ：  ４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸シクロブチルアミド
【化１１８】
2008501758.tif 000121
【０３７２】
ａ）  シクロブチルアミンを使用して実施例５１（ｈ）と同様の方法で製造を行い、Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ ＩＩでカラムクロマトグラフィー処理し、２０％〜７０％勾配の酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで２０分間にわたって溶離することによって精製して、オフホワイト色の固体として４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸シクロブチルアミド（７３ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］：３５５：分子式Ｃ19Ｈ1935ＣｌＮ4Ｏと一致。
【０３７３】
ｂ）  ４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸シクロブチルアミド・塩酸塩
実施例５１（ｉ）と同様の方法で製造を行って、白色固体として標記化合物（８９ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ １.７８−１.８６（２Ｈ，ｍ）、２.０６−２.１６（２Ｈ，ｍ）、２.３６−２.４４（２Ｈ，ｍ）、３.９１（３Ｈ，ｓ）、４.４８−４.５２（１Ｈ，ｍ）、７.０７（１Ｈ，ｄ）、７.４０−７.４２（１Ｈ，ｍ）、７.４８（２Ｈ，ｍ）、７.４９−７.５９（３Ｈ，ｍ）。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］：３５５：分子式Ｃ19Ｈ1935ＣｌＮ4Ｏと一致。
【０３７４】
実施例５７ａおよび５７ｂ：  ４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸シクロヘキシルアミドおよびその塩酸塩
【化１１９】
2008501758.tif 000122
【０３７５】
ａ）  シクロヘキシルアミンを使用して実施例５１（ｈ）と同様の方法で製造を行って、白色固体として標記化合物（７３ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］：３８３：分子式Ｃ21Ｈ2335ＣｌＮ4Ｏと一致。
【０３７６】
ｂ）  ４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸シクロヘキシルアミド・塩酸塩
使用した溶媒がメタノールであった以外は実施例５１（ｉ）と同様の方法で製造を行って、白色固体として標記化合物（９０ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ １.１９−１.４５（５Ｈ，ｍ）、１.６８−１.７１（１Ｈ，ｍ）、１.８１−１.８４（２Ｈ，ｍ）、２.０１−２.０４（２Ｈ，ｍ）、３.８５−３.９１（１Ｈ，ｍ）、３.９３（３Ｈ，ｓ）、７.０７（１Ｈ，ｄ）、７.４０−７.４２（１Ｈ，ｍ）、７.４７−７.５７（５Ｈ，ｍ）。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ-］ ３８１：分子式Ｃ21Ｈ2335ＣｌＮ4Ｏと一致。
【０３７７】
実施例５８ａおよび５８ｂ：  ４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸シクロヘキシルメチルアミンおよびその塩酸塩
【化１２０】
2008501758.tif 000123
シクロヘキシルメチルアミンを使用して実施例５１（ｈ）と同様の方法で製造を行い、Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ ＩＩでカラムクロマトグラフィー処理し、０％〜５０％勾配の酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで２０分間にわたって溶離することによって精製して、白色固体として標記化合物（８４ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ-］ ３９５：分子式Ｃ22Ｈ2535ＣｌＮ4Ｏと一致。
【０３７８】
ｂ）  ４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸シクロヘキシルメチルアミン・塩酸塩
実施例５１（ｉ）と同様の方法で製造を行って、白色固体として標記化合物（９３ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ １.０２−１.０８（２Ｈ，ｍ）、１.２２−１.３２（３Ｈ，ｍ）、１.６３−１.８５（６Ｈ，ｍ）、３.２５（２Ｈ，ｄ）、３.９０（３Ｈ，ｓ）、７.０１（１Ｈ，ｄ）、７.３３−７.３５（１Ｈ，ｍ）、７.３９（１Ｈ，ｄ）、７.４３−７.５０（２Ｈ，ｍ）、７.６３（２Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］：３９７：分子式Ｃ22Ｈ2535ＣｌＮ4Ｏと一致。
【０３７９】
実施例５９ａおよび５９ｂ：  １−[４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−イル]−１−ピロリジン−１−イル−メタノンおよびその塩酸塩
【化１２１】
2008501758.tif 000124
【０３８０】
ａ）  ピロリジンを使用して実施例５１（ｈ）と同様の方法で製造を行い、Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ ＩＩでカラムクロマトグラフィー処理し、３０％〜８０％勾配の酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで２０分間にわたって溶離することによって精製して、白色固体として１−[４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−イル]−１−ピロリジン−１−イル−メタノン（８９ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］：３５５：分子式Ｃ19Ｈ1935ＣｌＮ4Ｏと一致。
【０３８１】
ｂ）  １−[４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−イル]−１−ピロリジン−１−イル−メタノン・塩酸塩
使用した溶媒がメタノールであった以外は実施例５１ｉと同様の方法で製造を行って、白色固体として標記化合物（７８ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ １.９６−２.０６（４Ｈ，ｍ）、３.４２（２Ｈ，ｔ）、３.６７（２Ｈ，ｔ）、３.８５（３Ｈ，ｓ）、７.０８（１Ｈ，ｄ）、７.４２−７.４４（１Ｈ，ｍ）、７.４８−７.５０（２Ｈ，ｍ）、７.５６−７.５９（３Ｈ，ｍ）。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ-］：３５３：分子式Ｃ19Ｈ1935ＣｌＮ4Ｏと一致。
【０３８２】
実施例６０ａおよび６０ｂ：  １−[４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−イル]−１−ピペリジン−１−イル−メタノンおよびその塩酸塩
【化１２２】
2008501758.tif 000125
【０３８３】
ａ）  ピペリジンを使用して実施例５１（ｈ）と同様の方法で製造を行い、Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ ＩＩでカラムクロマトグラフィー処理し、５０％〜１００％勾配の酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで２０分間にわたっ溶離することによって精製して、白色固体として１−[４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−イル]−１−ピペリジン−１−イル−メタノン（８９ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］：３６９：分子式Ｃ20Ｈ2135ＣｌＮ4Ｏと一致。
【０３８４】
ｂ）  １−[４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−イル]−１−ピペリジン−１−イル−メタノン・塩酸塩
使用した溶媒がメタノールであった以外は実施例５１（ｉ）と同様の方法で製造を行って、白色固体として標記化合物（９２ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ １.５６−１.５９（２Ｈ，ｍ）、１.７２−１.７８（４Ｈ，ｍ）、３.４４−３.４８（２Ｈ，ｍ）、３.７２−３.７６（１Ｈ，ｍ）、３.８６（３Ｈ，ｓ）、３.８７−３.９１（１Ｈ，ｍ）、７.０８（１Ｈ，ｄ）、７.４２−７.４４（１Ｈ，ｍ）、７.４７（１Ｈ，ｓ）、７.４８−７.５０（２Ｈ，ｍ）、７.５５−７.５９（２Ｈ，ｍ）。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ-］ ３６７：分子式Ｃ20Ｈ2135ＣｌＮ4Ｏと一致。
【０３８５】
実施例６１ａおよび６１ｂ：  １−[４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−イル]−１−(１,１−ジオキソ−１ｌ6−チオモルホリン−４−イル)−メタノン
【化１２３】
2008501758.tif 000126
【０３８６】
ａ）  実施例５１（ｈ）と同様の方法で製造を行い、Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ ＩＩでカラムクロマトグラフィー処理し、３０％〜８０％勾配の酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで２０分間にわたって溶離することによって精製して、白色固体として１−[４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−イル]−１−(１,１−ジオキソ−１ｌ6−チオモルホリン−４−イル)−メタノン（７８ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ-］：４１７：分子式Ｃ19Ｈ1935ＣｌＮ4Ｏ3Ｓと一致。
【０３８７】
ｂ）  １−[４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−イル]−１−(１,１−ジオキソ−１ｌ6−チオモルホリン−４−イル)−メタノン・塩酸塩
使用した溶媒がメタノールであった以外は実施例５１（ｉ）と同様の方法で製造を行って、白色固体として標記化合物（６５ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ ３.０５−３.０８（１Ｈ，ｍ）、３.３０−３.３２（２Ｈ+MeＯＨ，ｍ）、３.４１−３.４４（１Ｈ，ｍ）、３.８５（３Ｈ，ｓ）、３.９０−３.９５（２Ｈ，ｍ）、４.０１−４.０３（１Ｈ，ｍ）、４.６７−４.７０（１Ｈ，ｍ）、７.０９（１Ｈ，ｄ）、７.４２−７.４４（１Ｈ，ｍ）、７.４７−７.５１（２Ｈ，ｍ）、７.５５−７.５９（２Ｈ，ｍ）、７.７３（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ-］ ４１７：分子式Ｃ19Ｈ1935ＣｌＮ4Ｏ3Ｓと一致。
【０３８８】
実施例６２ａおよび６２ｂ：  ４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸(２−メトキシ−エチル)−アミドおよびその塩酸塩
【化１２４】
2008501758.tif 000127
【０３８９】
ａ）  ２−メトキシエチルアミンを使用して実施例５１（ｈ）と同様の方法で製造を行い、Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ ＩＩでカラムクロマトグラフィー処理し、３０％〜８０％勾配の酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで２０分間にわたって溶離し、次いで、８０％〜１００％勾配でさらに５分間にわたって溶離することによって精製を試みたが、化合物は精製されなかった。しかし、ＭＤＡＰで精製して、無色のガム状物として標記化合物（１３８ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］：３５９：分子式Ｃ18Ｈ1935ＣｌＮ4Ｏ2と一致。
【０３９０】
ｂ）  ４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸(２−メトキシ−エチル)−アミド・塩酸塩
使用した溶媒がメタノールであった以外は実施例５１（ｉ）と同様の方法で製造を行って、白色固体として標記化合物（６６ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ３.２９（３Ｈ，ｓ）、３.３５−３.６０（４Ｈ＋ＭｅＯＨ，ｍ）、３.８５（３Ｈ，ｓ）、７.２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈz）、７.４１−７.６５（６Ｈ，ｍ）、８.９６（１Ｈ，broad ｓ）、１１.１１（１Ｈ，broad ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］：３５９：分子式Ｃ18Ｈ1935ＣｌＮ4Ｏ2と一致。
【０３９１】
実施例６３ａおよび６３ｂ：  ４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸−４−フルオロ−ベンジルアミドおよびその塩酸塩
【化１２５】
2008501758.tif 000128
【０３９２】
ａ）  実施例５１（ｈ）と同様の方法で製造を行い、ＭＤＡＰで精製して、白色固体として標記化合物（３３ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］：４０９：分子式Ｃ22Ｈ1835ＣｌＦＮ4Ｏと一致。
【０３９３】
ｂ）  ４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸−４−フルオロ−ベンジルアミド・塩酸塩
使用した溶媒がジクロロメタン／メタノール（１：１）であった以外は実施例５１（ｉ）と同様の方法で製造を行って、白色固体として標記化合物（２８ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ３.７７（３Ｈ，ｓ）、４.４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、７.１７−７.２１（２Ｈ，ｍ）、７.２８（１Ｈ，ｓ）、７.３８−７.５０（４Ｈ，ｍ）、７.５３−７.７２（４Ｈ，ｍ）、９.４９（１Ｈ，broad ｓ）、１１.２１（１Ｈ，broad ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］：４０９：分子式Ｃ22Ｈ1835ＣｌＦＮ4Ｏと一致。
【０３９４】
実施例６４：  ４−｛[(３−クロロ−フェニル)−メチル−アミノ]−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン・塩酸塩
【化１２６】
2008501758.tif 000129
【０３９５】
ａ）  ４−[(３−クロロ−フェニル)−メチル−アミノ]−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸メチルエステル
【化１２７】
2008501758.tif 000130
４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸メチルエステル（０.５ｇ）の１,４−ジオキサン（５ｍｌ）中溶液に３−クロロ−Ｎ−メチル アニリン（０.６２９ｇ）およびメタンスルホン酸（０.２８９ｍｌ）を添加した。該混合物にマイクロ波条件下にて１８０℃で３０分間照射した。１,４−ジオキサンを真空除去し、残留物をＭＤＡＰによって精製して、標記化合物（３５０ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］：３３０：分子式Ｃ17Ｈ1635ＣｌＮ3Ｏ2と一致。
【０３９６】
ｂ）  ４−[(３−クロロ−フェニル)−メチル−アミノ]−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸
【化１２８】
2008501758.tif 000131
４−[(３−クロロ−フェニル)−メチル−アミノ]−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸メチルエステル（３５０ｍｇ）のメタノール（２０ｍｌ）中溶液に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を添加し、該混合物を４時間加熱還流した。メタノールを真空除去し、残留物を水（５０ｍｌ）に溶解し、２Ｍ塩酸水溶液を使用してｐＨ１に酸性化した。固体塩化ナトリウムを添加して水性相を飽和させ、該溶液をテトラヒドロフラン（２×５０ｍｌ）で抽出した。テトラヒドロフラン層を合わせ、真空下にて蒸発させて、標記化合物（３３２ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］：３１６：分子式Ｃ16Ｈ1435ＣｌＮ3Ｏ2と一致。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ３.６４（３Ｈ，ｓ）、３.８７（３Ｈ，ｓ）、５.１１（１Ｈ，ｄ）、７.２１（１Ｈ，ｄ）、７.３７−７.４０（１Ｈ，ｍ）、７.４３−７.６０（３Ｈ，ｍ）、８.２７（１Ｈ，ｓ）、１３.００−１３.８０（１Ｈ，acid proton broad peak）
【０３９７】
ｃ）  ４−｛[(３−クロロ−フェニル)−メチル−アミノ]−１−メチル−１−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン・塩酸塩
【化１２９】
2008501758.tif 000132
４−[(３−クロロ−フェニル)−メチル−アミノ]−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸（５０ｍｇ）のジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中溶液に１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボジイミド（３５ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２６ｍｇ）、Ｎ−エチルモルホリン（２５０μｌ）およびモルホリン（３０μｌ）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌した。ジメチルホルムアミドを蒸発させ、残留物をＭＤＡＰによって精製して、標記化合物を得た。これをジオキサン中４Ｍ ＨＣｌで処理し、次いで、凍結乾燥させて、塩酸塩（２３ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］：３８５：分子式Ｃ20Ｈ21Ｎ435ＣｌＯ2と一致。
ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ ３.４９−３.８８（１４Ｈ，ｍ）、５.３７（１Ｈ，ｄ）、６.９３（１Ｈ，ｄ）、７.１０−７.３１（３Ｈ，ｍ）、７.３４（１Ｈ，ｔ）、７.８１（１Ｈ，ｓ）。
【０３９８】
実施例６５：  ４−｛[(３−クロロ−フェニル)−メチル−アミノ]−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−イル｝−ピペリジン−１−イル−メタノン・塩酸塩
【化１３０】
2008501758.tif 000133
４−[(３−クロロ−フェニル)−メチル−アミノ]−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸（５０ｍｇ）およびピペリジン（３２ｕｌ）を使用して実施例６４（ｃ）と同様の方法で製造を行って、標記化合物（３１ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］：３８３：分子式Ｃ21Ｈ2335ＣｌＮ4Ｏと一致。
ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ １.５６−１.５８（２Ｈ，ｍ）、１.７２−１.７８（４Ｈ，ｍ）、３.４１−３.４８（２Ｈ，ｍ）３.５６（ ３Ｈ，ｓ）、３.７０（４Ｈ，ｍ）、３.７６−３.９１（１Ｈ，ｍ）、５.３９−５.４０（１Ｈ，ｄ）、６.９７−６.９８（１Ｈ，ｄ）、７.１３−７.２３（３Ｈ，ｍ）、７.３３−７.３５（１Ｈ，ｔ）、７.７７（１Ｈ，ｓ）。
【０３９９】
実施例６６：  ４−[(３−クロロ−フェニル)−メチル−アミノ]−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸シクロブチルアミド・塩酸塩
【化１３１】
2008501758.tif 000134
４−[(３−クロロ−フェニル)−メチル−アミノ]−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸（５０ｍｇ）およびシクロブチルアミン（２７ｕｌ）を使用して実施例６４（ｃ）と同様の方法で製造を行って、標記化合物（３８ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］：３６９：分子式Ｃ20Ｈ2135ＣｌＮ4Ｏと一致。
ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ １.８０−１.８３（２Ｈ，ｍ）、２.０８−２.１４（２Ｈ，ｍ）、２.３８２.４１（２Ｈ，ｍ）、３.５６（３Ｈ，ｓ）、３.７５（３Ｈ，ｓ）、４,５０−４.５４（１Ｈ，ｍ）５.４１−５.４２（１Ｈ，ｄ）、６.９６−６.９７（１Ｈ，ｄ）、７.１２−７.２３（３Ｈ，ｍ）、７.３３−７.３７（１Ｈ，ｔ）、７.９２（１Ｈ，ｓ）。
【０４００】
実施例６７：  ４−[(３−クロロ−フェニル)−メチル−アミノ]−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸シクロブチルメチルアミド・塩酸塩
【化１３２】
2008501758.tif 000135
４−[(３−クロロ−フェニル)−メチル−アミノ]−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸（５０ｍｇ）およびシクロブチルメチルアミン（２７ｕｌ）を使用して実施例６４（ｃ）と同様の方法で製造を行って、標記化合物（３８ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］：３８３：分子式Ｃ21Ｈ2335ＣｌＮ4Ｏと一致。
ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ １.８１−１.９５（４Ｈ，ｍ）、２.１１−２.１５（２Ｈ，ｍ）、３.６４−２.６８（１Ｈ，ｍ）、３.４３−３.４５（２Ｈ，ｄ）、３.５４（３Ｈ，ｓ）、３.７６（３Ｈ，ｓ）、５.４１−５.４２（１Ｈ，ｄ）、６.９４−６.９５（１Ｈ，ｄ）、７.０８−７.１９（３Ｈ，ｍ）、７.３１−７.３３（１Ｈ，ｔ）、７.９４（１Ｈ，ｓ）。
【０４０１】
実施例６８：  ４−[(３−クロロ−フェニル)−メチル−アミノ]−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸(テトラヒドロピラン−４−イルメチル)−アミド・塩酸塩
【化１３３】
2008501758.tif 000136
４−[(３−クロロ−フェニル)−メチル−アミノ]−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸（５０ｍｇ）およびテトラヒドロピラン−４−イル−メチルアミン（３７ｍｇ）を使用して実施例６４（ｃ）と同様の方法で製造を行って、標記化合物（３９ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］：４１３：分子式Ｃ22Ｈ2535ＣｌＮ4Ｏ2と一致。
ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ １.３３−１.４３（２Ｈ，ｍ）、１.７２−１.７６（２Ｈ，ｍ）、１.９２−１.９４（１Ｈ，ｍ）、３.２９−３.３３（２Ｈ、ｍ＋ＭｅＯＨ）、３.４０−３.４６（２Ｈ，ｍ）、３.５６（３Ｈ，ｓ）、３.７７（３Ｈ，ｓ）、３.９６−３.９９（２Ｈ，ｍ）、５.４１−５.４２（１Ｈ，ｄ）、６.９６−６.９７（１Ｈ，ｄ）、７.１２−７.１６（３Ｈ，ｍ）、７.３３−７.３７（１Ｈ，ｍ）、７.９５（１Ｈ，ｓ）
【０４０２】
実施例６９：  ４−[(３−クロロ−フェニル)−メチル−アミノ]−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−イル｝−(ジオキソ−１ｌ6−チオモルホリン−４−イル)−メタノン・塩酸塩
【化１３４】
2008501758.tif 000137
４−[(３−クロロ−フェニル)−メチル−アミノ]−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸（５０ｍｇ）およびチオモルホリン１,１−ジオキシド（４３ｍｇ）を使用して実施例６４（ｃ）と同様の方法で製造を行って、標記化合物（２４ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］：４３３：分子式Ｃ20Ｈ2135ＣｌＮ4Ｏ3Ｓと一致。
ＮＭＲ（□6−ＤＭＳＯ）δ ３.６５−３.６７（６Ｈ，ｍ）、３.７５−４.２５（４Ｈ，ｍ）、３.００−３.５０（４Ｈ，ｍ）、５.１２（１Ｈ，ｄ）、７.３１（１Ｈ，ｄ）、７.４６−７.６４（４Ｈ，ｍ）、８.０７（１Ｈ，ｓ）
【０４０３】
実施例７０：  ７−[(３−クロロ−フェニル)(メチル)アミノ]−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−カルボン酸(テトラヒドロピラン−４−イルメチル)−アミド・塩酸塩
【化１３５】
2008501758.tif 000138
７−クロロ−３−メチル−４−[(テトラヒドロピラン−４−イルメチル)−カルバモイル)]−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１００ｍｇ）および３−クロロ−Ｎ−メチルアニリン（０.５ｍｌ）の１,４−ジオキサン（１ｍｌ）中混合物をマイクロ波条件下にて１８０℃で１０時間加熱した。該反応混合物をシリカゲル（４０ｇ）でＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー処理し、ヘキサンで溶離し、次いで、２％メタノール／ジクロロメタンで溶離し、次いで、５％メタノール／ジクロロメタンで溶離することによって精製した。残留物をシリカゲル（５０ｇ）でＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー処理し、３％メタノール／ジクロロメタンで溶離することによって精製した。残留物をジクロロメタンに溶解し、ジエチルエーテル中１Ｍ塩酸溶液（１０滴）で処理した。該溶液を蒸発させて、オフホワイト色の固体として標記化合物（３１ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］：４１３：分子式Ｃ22Ｈ2535ＣｌＮ4Ｏ2と一致。
【０４０４】
実施例７１：  １−[｛７−(３−クロロ−フェニル)(メチル)アミノ｝−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−イル]−１−モルホリン−４−イル−メタノン・塩酸塩
【化１３６】
2008501758.tif 000139
３−クロロ−Ｎ−メチルアニリン（１８７ｍｇ）の１,４−ジオキサン（１ｍｌ）中溶液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散体、５３ｍｇ）を滴下した。発泡が止んだ後、７−クロロ−３−メチル−４−(１−モルホリン−４−イル−メタノイル)−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの１,４−ジオキサン（１ｍｌ）中溶液を添加し、該溶液をマイクロ波条件下にて１８０℃で１時間加熱した。１,４−ジオキサンを蒸発させ、残留物を酢酸エチル（４０ｍｌ）に溶解した。次いで、有機層を５％炭酸水素ナトリウム溶液（２５ｍｌ）および水（２×２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。残留物をシリカゲル（５０ｇ）でＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー処理し、ヘキサンで溶離し、次いで、５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離し、次いで、酢酸エチルで溶離することによって精製した。残留物を酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解し、ジエチルエーテル中１Ｍ塩酸溶液（１０滴）で処理した。該溶液を蒸発させて、薄橙色の固体として標記化合物（９ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［Ｍ−Ｈ］：３８３：分子式Ｃ20Ｈ2135ＣｌＮ4Ｏ2と一致。
【０４０５】
実施例７２：  １−[７−(２−メトキシ−フェニルアミノ)−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−イル]−１−モルホリン−４−イル−メタノン・塩酸塩
【化１３７】
2008501758.tif 000140
７−クロロ−３−メチル−４−(１−モルホリン−４−イル−メタノイル)−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１２０ｍｇ）、ｏ−アニシジン（７１μｌ）およびメタンスルホン酸（４１μｌ）の１,４−ジオキサン（２ｍｌ）中混合物をマイクロ波条件下にて１８０℃で３０分間加熱した。得られた固体塊をメタノールに溶解し、丸底フラスコに移し、蒸発させた。残留物をジクロロメタン（４０ｍｌ）に溶解し、５％炭酸水素ナトリウム溶液（２×１０ｍｌ）および水（２×１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、茶色の油状物を得た。残留物をシリカゲル（９ｇ）でＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー処理し、ヘキサンで溶離し、次いで、２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離し、次いで、５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離することによって精製した。残留物を酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解し、ジエチルエーテル中１Ｍ塩酸溶液（１０滴）で処理した。次いで、得られた固体沈殿物を濾過し、吸引乾燥させ、次いで、４０℃で真空乾燥させて、標記化合物（５６ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］：３６７：分子式Ｃ20Ｈ22Ｎ4Ｏ3と一致。
【０４０６】
実施例７３：  １−[７−(２−クロロ−フェニルアミノ)−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−イル]−１−モルホリン−４−イル−メタノン・塩酸塩
【化１３８】
2008501758.tif 000141
２−クロロアニリンを使用し、１時間加熱して実施例７２と同様の方法で製造を行った。シリカゲル（９ｇ）でＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー処理し、５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離することによって精製した。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］：３７１：分子式Ｃ19Ｈ1935ＣｌＮ4Ｏ2と一致。
【０４０７】
実施例７４：  １−[７−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニルアミノ)−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−イル]−１−モルホリン−４−イル−メタノン・塩酸塩
【化１３９】
2008501758.tif 000142
５−クロロ−２−メトキシアニリンを使用して、精製がジエチルエーテルでのトリチュレーションによるものであり、メタノールに溶解し、ジエチルエーテル中１Ｍ塩酸溶液（１０滴）で処理することによって塩酸塩を製造した以外は実施例７２と同様の方法で製造を行った。混合物を蒸発させ、ジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、次いで、４０℃で真空乾燥させた。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］：４０１：分子式Ｃ20Ｈ2135ＣｌＮ4Ｏ3と一致。
【０４０８】
実施例７５：  １−[７−(３−イソプロピル−フェニルアミノ)−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−イル]−１−モルホリン−４−イル−メタノン・塩酸塩
【化１４０】
2008501758.tif 000143
３−イソプロピルアニリンを使用して実施例７２と同様の方法で製造を行った。シリカゲル（９ｇ）でＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー処理し、酢酸エチルで溶離することによって精製した。。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］：３７９：分子式Ｃ22Ｈ26Ｎ4Ｏ2と一致。
【０４０９】
実施例７６：  １−[７−(３−メトキシ−フェニルアミノ)−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−イル]−１−モルホリン−４−イル−メタノン・塩酸塩
【化１４１】
2008501758.tif 000144
ｍ−アニシジンを使用し、１時間加熱して実施例７２と同様の方法で製造を行った。シリカゲル（９ｇ）でＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー処理し、８０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離することによって精製した。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］：３６７：分子式Ｃ20Ｈ22Ｎ4Ｏ3と一致。
【０４１０】
実施例７７：  １−[７−(３−シアノ−フェニルアミノ)−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−イル]−１−モルホリン−４−イル−メタノン・塩酸塩
【化１４２】
2008501758.tif 000145
３−シアノアニリンを使用し、１時間加熱して実施例７２と同様の方法で製造を行った。シリカゲル（９ｇ）でＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー処理し、８０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離することによって精製した。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］：３６２：分子式Ｃ20Ｈ19Ｎ5Ｏ2と一致。
【０４１１】
実施例７８：  １−[７−(３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−イル]−１−モルホリン−４−イル−メタノン・塩酸塩
【化１４３】
2008501758.tif 000146
３−トリフルオロメチルアニリンを使用して実施例７２と同様の方法で製造を行った。シリカゲル（９ｇ）でＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー処理し、７０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離することによって精製した。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］：４０５：分子式Ｃ20Ｈ19Ｆ3Ｎ4Ｏ2と一致。
【０４１２】
実施例７９：  １−[７−(２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−イル]−１−モルホリン−４−イル−メタノン・塩酸塩
【化１４４】
2008501758.tif 000147
２−メトキシ−５−トリフルオロメチルアニリンを使用して実施例７２と同様の方法で製造を行った。シリカゲル（９ｇ）でＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー処理し、７５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離することによって精製した。実施例７４と同様に塩形成を行った。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］：４３５：分子式Ｃ21Ｈ21Ｆ3Ｎ4Ｏ3と一致。
【０４１３】
実施例８０：  １−[７−(５−フルオロ−２−メトキシ−フェニルアミノ)−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−イル]−１−モルホリン−４−イル−メタノン・塩酸塩
【化１４５】
2008501758.tif 000148
５−フルオロ−２−メトキシアニリンを使用して実施例７２と同様の方法で製造を行った。実施例７４と同様に精製および塩形成を行った。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］：３８５：分子式Ｃ20Ｈ21ＦＮ4Ｏ3と一致。
【０４１４】
実施例８１：  １−[７−(３−クロロ−フェニルアミノ)−２,３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−イル]−１−モルホリン−４−イル−メタノン・塩酸塩
【化１４６】
2008501758.tif 000149
【０４１５】
（ａ）  ７−クロロ−４−ヨード−２,３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン
【化１４７】
2008501758.tif 000150
臭化１−メチル−１−プロペニルマグネシウム（テトラヒドロフラン中０.５Ｍ溶液）（１４２ｍｌ）を使用して実施例１の方法２（ｃ）と同様の方法で製造を行い、Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー処理し、１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離することによって精製した。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］：３０７：分子式Ｃ9Ｈ835ＣｌＩＮ2と一致。
【０４１６】
（ｂ）  ７−クロロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−カルボン酸
【化１４８】
2008501758.tif 000151
３当量の臭化イソプロピルマグネシウムを使用し、反応を０℃で行って実施例４（ｂ）と同様の方法で製造を行った。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］：２２５：分子式Ｃ10Ｈ935ＣｌＮ2Ｏ2と一致。
【０４１７】
（ｃ）  ７−クロロ−２,３−ジメチル−４−(１−モルホリン−４−イル−メタノイル)−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン
【化１４９】
2008501758.tif 000152
実施例４（ｃ）と同様の方法で製造を行った。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］：２９４：分子式Ｃ14Ｈ1635ＣｌＮ3Ｏ2と一致。
【０４１８】
（ｄ）  １−[７−(３−クロロ−フェニルアミノ)−２,３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−イル]−１−モルホリン−４−イル−メタノン・塩酸塩
【化１５０】
2008501758.tif 000153
３−クロロアニリンを使用して実施例４（ｄ）と同様の方法で製造を行った。塩を形成する場合、酢酸エチルの代わりにメタノールを使用した。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］：３８５：分子式Ｃ20Ｈ2135ＣｌＮ4Ｏ2と一致。
【０４１９】
実施例８２：  ７−クロロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−カルボン酸シクロブチルメチル−アミド・塩酸塩
【化１５１】
2008501758.tif 000154
【０４２０】
（ａ）  ７−(３−クロロ−フェニルアミノ)−２,３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−カルボン酸シクロブチルメチル−アミド
【化１５２】
2008501758.tif 000155
７−クロロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−カルボン酸および１−シクロブチルメタンアミンから実施例４（ｃ）と同様の方法で製造を行った。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］：２９２：分子式Ｃ15Ｈ1835ＣｌＮ3Ｏと一致。
【０４２１】
（ｂ）  ７−クロロ−２,３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−カルボン酸シクロブチルメチル−アミド・塩酸塩
【化１５３】
2008501758.tif 000156
３−クロロアニリンを使用して実施例４（ｄ）と同様の方法で製造を行った。塩を形成する場合、酢酸エチルの代わりにメタノールを使用した。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］：３８３：分子式Ｃ21Ｈ2335ＣｌＮ4Ｏと一致。
【０４２２】
４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸および適当なアミンを使用して、酢酸エチル混合物をまず５％炭酸水素ナトリウムで洗浄し、次いで、水で３回洗浄し、ブライン飽和溶液で１回洗浄し、次いで、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた以外は実施例５１（ｈ）と同様の方法で以下の実施例の製造を行った。ジエチルエーテル中１.０Ｍ塩酸で処理する前にメタノールに溶解することにより塩を形成した以外は実施例５１ｉと同様の方法で塩形成を行った。
実施例８４は、ＭＤＡＰに対して非常に不溶性であり、ジエチルエーテルでトリチュレートすることによって精製し、メタノールに懸濁させて塩酸塩を形成した。
実施例８９は、後処理の間に沈殿し、これを濾過し、水および酢酸エチルで洗浄した。
【０４２３】
【表２−１】
2008501758.tif 000157
【０４２４】
【表２−２】
2008501758.tif 000158
【０４２５】
【表２−３】
2008501758.tif 000159
【０４２６】
実施例１０１：  Ｎ−｛３−クロロ−４−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝−１−メチル−７−(４−モルホリニルカルボニル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−４−アミン・塩酸塩
【化１５４】
2008501758.tif 000160
【０４２７】
（ａ）  ４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸
【化１５５】
2008501758.tif 000161
４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸メチルエステル（０.５ｇ）のメタノール（２０ｍｌ）中溶液に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を添加し、該混合物を４時間加熱還流した。メタノールを蒸発させ、残留物を水（５０ｍｌ）に溶解し、２Ｍ塩酸水溶液を使用してｐＨ１に酸性化した。固体塩化ナトリウムを添加して水性相を飽和させ、該溶液をテトラヒドロフラン（２×５０ｍｌ）で抽出した。テトラヒドロフラン層を合わせ、蒸発させて、標記化合物（４６０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ ３.９５（３Ｈ，ｓ）、６.６９（１Ｈ，ｄ）、７.６２（１Ｈ，ｄ）、８.３７（１Ｈ，ｓ）、１３.６０（１Ｈ，ｂｓ）。
【０４２８】
（ｂ）  ４−クロロ−１−メチル−７−(４−モルホリニルカルボニル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン
【化１５６】
2008501758.tif 000162
４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸（６６０ｍｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中溶液に１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボジイミド（１.２１ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.８６ｇ）、Ｎ−エチルモルホリン（０.８ｍｌ）およびモルホリン（０.５５ｍｌ）を添加した。該溶液を室温で一夜撹拌した。該反応物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エチル層を合わせ、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、次いで、蒸発させて、オフホワイト色の固体として標記化合物（７８３ｍｇ）を得た。これをそれ以上精製せずに使用した。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］：２８０：分子式Ｃ13Ｈ1435ＣｌＮ3Ｏ2と一致。
【０４２９】
（ｃ）  Ｎ−｛３−クロロ−４−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝−１−メチル−７−(４−モルホリニルカルボニル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−４−アミン・塩酸塩
【化１５７】
2008501758.tif 000163
４−クロロ−１−メチル−７−(４−モルホリニルカルボニル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン（１００ｍｇ）、３−クロロ−４−(トリフルオロメトキシ)アニリン（１５２ｍｇ）およびメタンスルホン酸（４７μｌ）の１,４−ジオキサン（１.５ｍｌ）中混合物をマイクロ波条件下にて１８０℃で３０分間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。残留物をＭＤＡＰによって精製して、白色固体として遊離塩基（９７ｍｇ）を得た。これをメタノールおよびジエチルエーテル中１.０Ｍ塩酸溶液（０.３ｍｌ）に溶解し、蒸発後、白色固体として標記化合物（１００ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］：４５５：分子式Ｃ20Ｈ1835ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ3と一致。
【０４３０】
４−クロロ−１−メチル−７−(４−モルホリニルカルボニル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジンおよび適当な商業上入手可能なアニリンから実施例１０１（ｃ）と同様の方法で下記表の実施例の製造を行った。マイクロ波反応時間は、３０分または６０分のいずれかであった。水性後処理においてジクロロメタンまたは酢酸エチルを使用することができ、ブラインおよび／または水で洗浄する前および乾燥剤で乾燥する前に飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄することができる。実施例は、該水性後処理なしでＭＤＡＰによって精製することができ、ジエチルエーテル中１.０Ｍ塩酸での処理の前に化合物をメタノール、エタノール、酢酸エチル、メタノール／ジクロロメタンまたはジクロロメタンに溶解することができる。実施例１６２は、Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ ＩＩで逆相カラムクロマトグラフィー処理し、５％〜５５％勾配のアセトニトリル／水で溶離することによって精製した。
【０４３１】
【表３−１】
2008501758.tif 000164
【０４３２】
【表３−２】
2008501758.tif 000165
【０４３３】
【表３−３】
2008501758.tif 000166
【０４３４】
【表３−４】
2008501758.tif 000167
【０４３５】
【表３−５】
2008501758.tif 000168
【０４３６】
【表３−６】
2008501758.tif 000169
【０４３７】
【表３−７】
2008501758.tif 000170
【０４３８】
【表３−８】
2008501758.tif 000171
【０４３９】
【表３−９】
2008501758.tif 000172
【０４４０】
【表３−１０】
2008501758.tif 000173
【０４４１】
【表３−１１】
2008501758.tif 000174
【０４４２】
説明１：  ４−クロロ−１−メチル−７−(１−ピペリジニルカルボニル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン
【化１５８】
2008501758.tif 000175
塩化オキサニル（３.４３ｍｌ）のＤＣＭ（４０ｍｌ）中溶液を０℃に冷却し、４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸（３.７５ｇ）を滴下し、次いで、ＤＭＦ（４滴）を添加した。該反応混合物を０℃で９０分間撹拌し、ＤＣＭ（５ｍｌ）を添加し、撹拌をさらに３０分間続けた。該反応混合物を蒸発させ、残留物をジクロロメタン（２０ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解した。Ｎ−エチルモルホリン（９.０９ｍｌ）を添加し、次いで、ピペリジン（３.５３ｍｌ）を添加し、該混合物を０℃で４５分間撹拌した。該反応混合物を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）に溶解した。有機層を水（１００ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム（３×１００ｍｌ）およびブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、次いで、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、黄色油状物を得た。該油状物をジエチルエーテルでトリチュレートし、固体を濾過し、６０℃で真空乾燥させて、標記化合物（３.９５ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］：２７８：分子式Ｃ14Ｈ1635ＣｌＮ3Ｏと一致。
【０４４３】
説明２：  ４−クロロ−７−[(１,１−ジオキシド−４−チオモルホリニル)カルボニル]−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン
【化１５９】
2008501758.tif 000176
【０４４４】
４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸（７２６ｍｇ）のジメチルホルムアミド（１２ｍｌ）中溶液に１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボジイミド（０.７３ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.５２ｇ）、Ｎ−エチルモルホリン（０.４８ｍｌ）およびチオモルホリン１,１−ジオキシド・塩酸塩（０.６６ｇ）を添加した。該溶液を室温で一夜撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エチル層を合わせ、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、次いで、蒸発させた。残留物をジエチルエーテル／ｎ−ヘキサンでトリチュレートし、濾過して、オフホワイト色の固体として標記化合物（０.９０７ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］：３２８：分子式Ｃ13Ｈ1435ＣｌＮ3Ｏ3Ｓと一致。
【０４４５】
説明３：  ４−クロロ−１−メチル−７−(１−ピロリジニルカルボニル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン
【化１６０】
2008501758.tif 000177
４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸（０.８４ｍｇ）のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中溶液に１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボジイミド（０.９２ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.６５ｇ）、Ｎ−エチルモルホリン（０.６１ｍｌ）およびピロリジン（０.４ｍｌ）を添加した。該溶液を室温で一夜撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エチル層を合わせ、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、次いで、蒸発させた。残留物をＢｉｏｔａｇｅ ２５Ｍシリカカラムでカラムクロマトグラフィー処理し、ジクロロメタン／エタノール／アンモニア（９７：３：０.３）で溶離することにより精製して、薄黄色油状物として標記化合物（０.７２ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］：２６４：分子式Ｃ13Ｈ1435ＣｌＮ3Ｏと一致。
【０４４６】
４−クロロ−１−メチル−７−(１−ピペリジニルカルボニル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジンまたは４−クロロ−７−[(１,１−ジオキシド−４−チオモルホリニル)カルボニル]−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジンまたは４−クロロ−１−メチル−７−(１−ピロリジニルカルボニル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジンおよび適当な商業上入手可能なアニリンから実施例１０１と同様の方法で下記表の実施例の製造を行った。マイクロ波反応時間は、３０分または６０分のいずれかであった。水性後処理においてジクロロメタンまたは酢酸エチルを使用することができる。ジエチルエーテル中１.０Ｍ塩酸での処理の前に化合物をメタノール、酢酸エチル、メタノール／ジクロロメタン、ジクロロメタンまたは酢酸エチル／エタノールに溶解することができる。実施例１９５は、さらに、Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ ＩＩでカラムクロマトグラフィー処理し、５０％〜１００％勾配の酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで溶離することにより精製した。
【０４４７】
【表４−１】
2008501758.tif 000178
【０４４８】
【表４−２】
2008501758.tif 000179
【０４４９】
【表４−３】
2008501758.tif 000180
【０４５０】
【表４−４】
2008501758.tif 000181
【０４５１】
【表４−５】
2008501758.tif 000182
【０４５２】
【表４−６】
2008501758.tif 000183
【０４５３】
【表４−７】
2008501758.tif 000184
【０４５４】
実施例２３７：  Ｎ−(３−クロロフェニル)−１−メチル−７−(４−チオモルホリニルカルボニル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−４−アミン
【化１６１】
2008501758.tif 000185
４−[(３−クロロフェニル)アミノ]−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸（０.２ｇ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中溶液に１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボジイミド（０.１５ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.１４ｇ）、Ｎ−エチルモルホリン（０.３４ｍｌ）およびチオモルホリン（０.１３ｍｌ）を添加した。該溶液を室温で一夜撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エチル層を合わせ、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄し、次いで、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、次いで、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。残留物をＭＤＡＰによって精製して、白色固体として標記化合物（２３６ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］：３８７：分子式Ｃ19Ｈ1935ＣｌＮ4ＯＳと一致。
【０４５５】
実施例２３８：  Ｎ−(３−クロロフェニル)−１−メチル−７−[(１−オキシド−４−チオモルホリニル)カルボニル]−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−４−アミン・塩酸塩
【化１６２】
2008501758.tif 000186
Ｎ−(３−クロロフェニル)−１−メチル−７−(４−チオモルホリニルカルボニル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−４−アミン（１００ｍｇ）のＤＣＭ（３ｍｌ）中溶液を−７８℃に冷却し、メタ−クロロ過安息香酸（５８ｍｇ）を添加し、反応物をアルゴン下にて３０分間撹拌した。反応物をジクロロメタンと水との間で分配させ、有機層を分取した。次いで、有機層を水で３回および亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。残留物をＭＤＡＰによって精製して、白色固体として遊離塩基（８４ｍｇ）を得た。これをメタノールおよびジエチルエーテル中１.０Ｍ塩酸溶液（０.５ｍｌ）に溶解し、蒸発後、白色固体として標記化合物（８５ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］：４０３：分子式Ｃ19Ｈ1935ＣｌＮ4Ｏ2Ｓと一致。
【０４５６】
実施例２３９：  １−メチル−Ｎ−[２−メチル−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−７−(４−モルホリニルカルボニル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−４−アミン
【化１６３】
2008501758.tif 000187
４−クロロ−１−メチル−７−(４−モルホリニルカルボニル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン（１００ｍｇ）、２−メチル−４−トリフルオロメチルアニリン（６０μｌ）、炭酸セシウム（１６３ｍｇ）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)（７ｍｇ）および４,５−ビス(ジフェニルホスフィノ)−９,９−ジメチルキサンテン（５ｍｇ）の１,４−ジオキサン（２ｍｌ）中混合物をアルゴン下にて一夜１００℃に加熱した。該反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、次いで、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、次いで、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。精製および塩形成を実施例１０１に記載したように行って、白色固体として標記化合物（５２ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］：４１９：分子式Ｃ21Ｈ21Ｆ3Ｎ4Ｏ2と一致。
【０４５７】
実施例２４０：  ３−メチル−４−｛[１−メチル−７−(４−モルホリニルカルボニル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−４−イル]アミノ｝ベンゾニトリル
【化１６４】
2008501758.tif 000188
４−クロロ−１−メチル−７−(４−モルホリニルカルボニル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン（１００ｍｇ）、４−アミノ−３−メチルベンゾニトリル（５７ｍｇ）、炭酸セシウム（１６３ｍｇ）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)（７ｍｇ）および４,５−ビス(ジフェニルホスフィノ)−９,９−ジメチルキサンテン（５ｍｇ）の１,４−ジオキサン（２ｍｌ）中混合物をアルゴン下にて一夜１００℃に加熱した。該反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、次いで、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、次いで、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。残留物をメタノール／ジメチルスルホキシド／ジエチルエーテル（２：１：１）でトリチュレートして、オフホワイト色の固体を得た。これをメタノール／ジクロロメタン（１：１）およびジエチルエーテル中１.０Ｍ塩酸溶液（１.４ｍｌ）に溶解し、溶媒を蒸発させて、オフホワイト色の固体として標記化合物（３６ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］：３７６：分子式Ｃ21Ｈ21Ｎ5Ｏ2と一致。
【０４５８】
実施例２４１：  Ｎ−[２−クロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１−メチル−７−(４−モルホリニルカルボニル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−４−アミン・塩酸塩
【化１６５】
2008501758.tif 000189
４−クロロ−１−メチル−７−(４−モルホリニルカルボニル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン（１００ｍｇ）、２−クロロ−４−トリフルオロメチルアニリン（８０ｍｇ）、炭酸セシウム（１６８ｍｇ）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)（３.４ｍｇ）および４,５−ビス(ジフェニルホスフィノ)−９,９−ジメチルキサンテン（２.３ｍｇ）の１,４−ジオキサン（２ｍｌ）中混合物を窒素下にて２時間１００℃に加熱した。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)（１０ｍｇ）および４,５−ビス(ジフェニルホスフィノ)−９,９−ジメチルキサンテン（７ｍｇ）を添加し、窒素下にて１００℃で一夜加熱を続けた。該反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、次いで、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。精製および塩形成を実施例１０１に記載したように行って、白色固体として標記化合物（６４ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２.１４分、［ＭＨ+］：４３９：分子式Ｃ20Ｈ1835ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ2と一致。
【０４５９】
実施例２４２：  ３−クロロ−４−｛[１−メチル−７−(４−モルホリニルカルボニル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−４−イル]アミノ｝ベンゾニトリル・塩酸塩
【化１６６】
2008501758.tif 000190
４−クロロ−１−メチル−７−(４−モルホリニルカルボニル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン（１００ｍｇ）、２−クロロ−４−シアノアニリン（６０ｍｇ）、炭酸セシウム（１６８ｍｇ）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)（１５ｍｇ）および４,５−ビス(ジフェニルホスフィノ)−９,９−ジメチルキサンテン（１０ｍｇ）の１,４−ジオキサン（２ｍｌ）中混合物を窒素下にて２時間１００℃に加熱した。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)（１５ｍｇ）および４,５−ビス(ジフェニルホスフィノ)−９,９−ジメチルキサンテン（１０ｍｇ）を添加し、窒素下にて１００℃で一夜加熱を続けた。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)（１５ｍｇ）および４,５−ビス(ジフェニルホスフィノ)−９,９−ジメチルキサンテン（１０ｍｇ）を添加し、窒素下にて１００℃で一夜加熱を続けた。該反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、次いで、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。メタノール：ＤＭＳＯ（１：１）でトリチュレートし、濾過した固体をメタノールで洗浄することによって精製した。塩形成を実施例１０１に記載したように行って、薄黄色固体として標記化合物（２７ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝１.８９分、［ＭＨ+］：３９６：分子式Ｃ20Ｈ1835ＣｌＮ5Ｏ2と一致。
【０４６０】
実施例２４３：  Ｎ−(３−クロロフェニル)−７−(４−モルホリニルカルボニル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−４−アミン・ギ酸塩
【化１６７】
2008501758.tif 000191
【０４６１】
ａ）  ２−[２−(エチルオキシ)−２−オキソエチル]−１−｛[４−(メチルオキシ)フェニル]メチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル
【化１６８】
2008501758.tif 000192
１,３−アセトンジカルボン酸ジエチル（２７.０ｍｌ）の１,４−ジオキサン（６０ｍｌ）中溶液を−１０℃で４−メトキシベンジルアミン（１０４.１ｍｌ）に添加し、反応混合物を５℃に加温した。次いで、温度を１５〜１７℃に維持しながら冷クロロアセトアルデヒド（３２.１ｍｌ）を１.５時間にわたって滴下した。該反応混合物を室温に加温し、一夜撹拌した。該反応混合物を蒸発させ、残留物を酢酸エチルと２Ｍ塩酸水溶液との間で分配させた。水性層を取り出し、酢酸エチルで２回抽出し、次いで、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。該溶液を蒸発させ、残留物を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ ７５Ｌを使用し、２０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで溶離することによって精製して、白色の針状物として標記化合物（９.４４ｇ）を得た。
ＬＣ ＭＳ［ＭＨ+］：３４６：分子式Ｃ19Ｈ23ＮＯ5の異性体と一致。
【０４６２】
ｂ）  ２−｛１−[(エチルオキシ)カルボニル]−２−ヒドロキシエテニル｝−１−｛[４−(メチルオキシ)フェニル]メチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル
【化１６９】
2008501758.tif 000193
乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の２−[２−(エチルオキシ)−２−オキソエチル]−１−｛[４−(メチルオキシ)フェニル]メチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（６.１ｇ）をアルゴン下にて室温で撹拌した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散体、２３.０ｇ）を滴下し、添加完了後、撹拌を２０分間続けた。該反応混合物にギ酸エチル（３ｍｌ）を添加し、４５分間撹拌した後、発熱が観察され、反応混合物を氷浴で室温に冷却することによって制御した。該反応混合物をさらに９０分間撹拌し、次いで、ギ酸エチル（３ｍｌ）を添加し、該混合物を一夜撹拌した。該反応混合物を氷浴中にて冷却し、最少量のエタノールの添加によりクエンチし、次いで、蒸発させた。残留物を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウムとの間で分配させ、水性層を取り出し、２Ｍ塩酸水溶液でｐＨ１に酸性化した。水性層を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発させて、２つの層からなる油状物を得た。上層を廃棄し、下層を単離して、茶色の油状物として標記化合物（６.５９ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］：３７４：分子式Ｃ20Ｈ23ＮＯ6の異性体と一致。
【０４６３】
ｃ）  ２−｛２−アミノ−１−[(エチルオキシ)カルボニル]エテニル｝−１−｛[４−(メチルオキシ)フェニル]メチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル
【化１７０】
2008501758.tif 000194
２−｛１−[(エチルオキシ)カルボニル]−２−ヒドロキシエテニル｝−１−｛[４−(メチルオキシ)フェニル]メチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（６.５９ｇ）、酢酸アンモニウム（６.４７ｇ）およびエタノール（８０ｍｌ）の混合物をアルゴン下にて６０℃で４時間撹拌し、次いで、室温で一夜撹拌し、次いで、６０℃でさらに１時間加熱した。冷却後、溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルと水との間で分配させ、分取した水性層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。残留物をｎ−ヘキサン中にて１時間撹拌し、次いで、混合物を放置した。ｎ−ヘキサンをデカントし、油状物を乾燥させて、茶色の油状物として標記化合物（４.９９ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］：３７３：分子式Ｃ20Ｈ24Ｎ2Ｏ5の異性体と一致。
【０４６４】
ｄ）  １−｛[４−(メチルオキシ)フェニル]メチル｝−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸エチル
【化１７１】
2008501758.tif 000195
２−｛２−アミノ−１−[(エチルオキシ)カルボニル]エテニル｝−１−｛[４−(メチルオキシ)フェニル]メチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（０.２ｇ）、ナトリウムtert−ブトキシド（２６ｍｇ）およびジメチルホルムアミド（２ｍｌ）の混合物に１６０℃で８分間マイクロ波を照射した。２ｇおよび３ｇスケールで該方法を繰り返し、冷却した溶液を合わせ、氷水にゆっくりと添加し、次いで、２５分間撹拌した。沈殿物が生じ、これを酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。水性層を分取し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、白色固体として標記化合物（３.００ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］：３２７：分子式Ｃ18Ｈ18Ｎ2Ｏ4と一致。
【０４６５】
ｅ）  ４−クロロ−１−｛[４−(メチルオキシ)フェニル]メチル｝−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸エチル
【化１７２】
2008501758.tif 000196
１−｛[４−(メチルオキシ)フェニル]メチル｝−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸エチル（２.９０ｇ）およびジクロロリン酸フェニル（１８ｍｌ）をアルゴン下にて１８０℃で３０分間加熱した。該反応混合物を冷却し、氷水上に注ぎ、固体炭酸水素ナトリウムを使用してｐＨ７に中和した。反応混合物に酢酸エチルを添加し、不溶物質を濾過した。水性層を分取し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、透明な油状物として標記化合物（２.０ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］：３４５：分子式Ｃ18Ｈ1735ＣｌＮ2Ｏ3と一致。
【０４６６】
ｆ）  ４−クロロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸エチル
【化１７３】
2008501758.tif 000197
４−クロロ−１−｛[４−(メチルオキシ)フェニル]メチル｝−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸エチル（２.００ｇ）のＴＦＡ（３０ｍｌ）、アニソール（１.８４ｍｌ）および硫酸（１５ｍｌ）中溶液を室温で３０分間撹拌した。該溶液を０℃の炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に添加し、酢酸エチルで抽出した。水性層を分取し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、茶色の固体として標記化合物（０.４９ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］：２２５：分子式Ｃ10Ｈ935ＣｌＮ2Ｏ2と一致。
【０４６７】
ｇ）  ４−[(３−クロロフェニル)アミノ]−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸エチル
【化１７４】
2008501758.tif 000198
４−クロロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸エチル（０.４９ｇ）、３−クロロアニリン（０.４６ｍｌ）およびメタンスルホン酸（０.２８ｍｌ）の１,４−ジオキサン（１０ｍｌ）中混合物に１８０℃で３０分間マイクロ波を照射した。残留物を酢酸エチルと水との間で分配させ、水性層を分取し、２Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、茶色の固体として標記化合物（０.９１ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］：３１６：分子式Ｃ16Ｈ1435ＣｌＮ3Ｏ2と一致。
【０４６８】
ｈ）  ４−[(３−クロロフェニル)アミノ]−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸
【化１７５】
2008501758.tif 000199
４−クロロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸エチル（０.３４ｇ）および２Ｍ水酸化ナトリウム（１ｍｌ）のメタノール（３ｍｌ）中混合物に１２０℃で３分間マイクロ波を照射した。溶媒を蒸発させ、残留物を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、ジエチルエーテルで３回洗浄した。水性層を分取し、２Ｍ塩酸水溶液で酸性化した。水性層をジエチルエーテルで抽出し、次いで、水性層および有機層を合わせ、蒸発させて、茶色の固体として標記化合物（０.１７５ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］：２８８：分子式Ｃ14Ｈ1035ＣｌＮ3Ｏ2と一致。
【０４６９】
ｉ）  Ｎ−(３−クロロフェニル)−７−(４−モルホリニルカルボニル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−４−アミン・ギ酸塩
【化１７６】
2008501758.tif 000200
４−[(３−クロロフェニル)アミノ]−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸（１７５ｍｇ）、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩（１４０ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（１０８ｍｇ）、モルホリン（１０６ｕｌ）およびＮ−エチルモルホリン（３０９ｕｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中溶液をアルゴン下にて一夜撹拌した。該反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、水で洗浄した。水性層を２Ｍ塩酸水溶液で酸性化し、次いで、ジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、茶色の油状物を得た。ＭＤＡＰによって精製して、透明な油状物として標記化合物（８６ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］：３５７：分子式Ｃ18Ｈ1735ＣｌＮ4Ｏ2と一致。
【０４７０】
実施例２４４：  Ｎ−(３−クロロフェニル)−１−エチル−７−(４−モルホリニルカルボニル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−４−アミン・塩酸塩
【化１７７】
2008501758.tif 000201
【０４７１】
ａ）  ２−｛１−[(エチルオキシ)カルボニル]−２−ヒドロキシエテニル｝−１−｛[４−(メチルオキシ)フェニル]メチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル
【化１７８】
2008501758.tif 000202
乾燥テトラヒドロフラン（３００ｍｌ）中の２−[２−(エチルオキシ)−２−オキソエチル]−１−｛[４−(メチルオキシ)フェニル]メチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（１８.５１ｇ）をアルゴン下にて室温で撹拌した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散体、７０.０ｇ）を滴下し、添加完了後、撹拌を１５分間続けた。該反応混合物にギ酸エチル（９.１２ｍｌ）を添加し、３０分間撹拌した後、発熱が観察され、該反応混合物を氷浴で室温に冷却することによって制御した。該反応混合物をさらに３.５時間撹拌した。該反応混合物を氷浴中にて冷却し、最少量のメタノールの添加によりクエンチし、蒸発させた。残留物を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウムとの間で分配させ、水性層を取り出し、２Ｍ塩酸水溶液でｐＨ１に酸性化した。水性層を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発させて、２つの層からなる油状物を得た。上層を廃棄し、下層を単離して、茶色の油状物として標記化合物（１７.６ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］：３７４：分子式Ｃ19Ｈ21ＮＯ6の異性体と一致。
【０４７２】
ｂ）  ２−｛２−アミノ−１−[(エチルオキシ)カルボニル]エテニル｝−１−｛[４−(メチルオキシ)フェニル]メチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル
【化１７９】
2008501758.tif 000203
２−｛１−[(エチルオキシ)カルボニル]−２−ヒドロキシエテニル｝−１−｛[４−(メチルオキシ)フェニル]メチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル（１７.６ｇ）、酢酸アンモニウム（１７.２ｇ）およびエタノール（２００ｍｌ）の混合物をアルゴン下にて６０℃で５時間撹拌し、次いで、室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルと水との間で分配させ、分取した水性層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、茶色の油状物として標記化合物（１７.７ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］：３５９：分子式Ｃ19Ｈ22Ｎ2Ｏ5の異性体と一致。
【０４７３】
ｃ）  １−｛[４−(メチルオキシ)フェニル]メチル｝−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸エチル
【化１８０】
2008501758.tif 000204
２−｛２−アミノ−１−[(エチルオキシ)カルボニル]エテニル｝−１−｛[４−(メチルオキシ)フェニル]メチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル（２.９５ｇ）、ナトリウムtert−ブトキシド（０.３８ｇ）およびジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）の混合物に１８０℃で２.５時間マイクロ波を照射した。この方法を５回繰り返し、冷却した溶液を合わせ、氷水にゆっくりと添加し、次いで、２５分間撹拌した。沈殿物が生じ、これを酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。水性層を分取し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、茶色の固体として標記化合物（１４.４５ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］：３２７：分子式Ｃ18Ｈ18Ｎ2Ｏ4と一致。
【０４７４】
ｄ）  ４−クロロ−１−｛[４−(メチルオキシ)フェニル]メチル｝−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸エチル
【化１８１】
2008501758.tif 000205
１−｛[４−(メチルオキシ)フェニル]メチル｝−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸エチル（１４.４５ｇ）およびジクロロリン酸フェニル（１００ｍｌ）を使用して実施例２４３（ｅ）と同様の方法で製造を行って、黄色油状物として標記化合物（７.２ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］：３４５：分子式Ｃ18Ｈ1735ＣｌＮ2Ｏ3と一致。
【０４７５】
ｅ）  ４−クロロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸エチル
【化１８２】
2008501758.tif 000206
４−クロロ−１−｛[４−(メチルオキシ)フェニル]メチル｝−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸エチル（１.００ｇ）のＴＦＡ（１５ｍｌ）およびアニソール（０.９２ｍｌ）中溶液を室温で２.５時間撹拌した。該反応混合物に硫酸（５滴）を添加し、撹拌を２時間続け、次いで、硫酸（２ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。該溶液を０℃の飽和炭酸水素ナトリウムに添加し、酢酸エチルで抽出した。水性層を分取し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、茶色の固体として標記化合物（０.５０ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］：２２５：分子式Ｃ10Ｈ935ＣｌＮ2Ｏ2と一致。
【０４７６】
ｆ）  ４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸エチル
【化１８３】
2008501758.tif 000207
４−クロロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸エチル（０.１０ｇ）をジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却し、水素化ナトリウム（油中６０％分散体）（０.０２７ｇ）を添加した。該反応混合物を０℃で４５分間撹拌し、室温に加温し、さらに４５分間撹拌した。該反応混合物を０℃に冷却し、ヨウ化エチル（０.０３９ｍｌ）を添加し、該反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。該反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配させ、水性層を分取し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、黄色油状物として標記化合物（０.０９５ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］：２５３：分子式Ｃ12Ｈ1335ＣｌＮ2Ｏ2と一致。
【０４７７】
ｇ）  ４−[(３−クロロフェニル)アミノ]−１−エチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸エチル
【化１８４】
2008501758.tif 000208
４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸エチル（０.０９５ｇ）、３−クロロアニリン（０.０７９ｍｌ）およびメタンスルホン酸（０.０４９ｍｌ）の１,４−ジオキサン（２.５ｍｌ）中混合物に１８０℃で３０分間マイクロ波を照射した。残留物を酢酸エチルと水との間で分配させ、水性層を分取し、２Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、茶色の油状物として標記化合物（０.１６０ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］：３４４：分子式Ｃ18Ｈ1835ＣｌＮ3Ｏ2と一致。
【０４７８】
ｈ）  ４−[(３−クロロフェニル)アミノ]−１−エチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸
【化１８５】
2008501758.tif 000209
４−[(３−クロロフェニル)アミノ]−１−エチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸エチル（０.１６０ｇ）および２Ｍ水酸化ナトリウム（０.５ｍｌ）のメタノール（１.５ｍｌ）中混合物に１２０℃で３分間マイクロ波を照射した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルと水との間で分配させた。水性層を取り出し、ｐＨ１に酸性化し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、白色油状物として標記化合物（０.０２０ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］：３１６：分子式Ｃ16Ｈ1435ＣｌＮ3Ｏ2と一致。
【０４７９】
ｉ）  Ｎ−(３−クロロフェニル)−１−エチル−７−(４−モルホリニルカルボニル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−４−アミン
【化１８６】
2008501758.tif 000210
４−[(３−クロロフェニル)アミノ]−１−エチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸（２０ｍｇ）、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩（１５ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（１１ｍｇ）、モルホリン（１１ｕｌ）およびＮ−エチルモルホリン（３２ｕｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中溶液をアルゴン下にて一夜撹拌した。該反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、水で洗浄した。水性層を２Ｍ塩酸水溶液で酸性化し、次いで、ジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、黄色油状物として標記化合物（１４ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］：３８５：分子式Ｃ20Ｈ2135ＣｌＮ4Ｏ2と一致。
【０４８０】
ｊ）  Ｎ−(３−クロロフェニル)−１−エチル−７−(４−モルホリニルカルボニル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−４−アミン・塩酸塩
【化１８７】
2008501758.tif 000211
Ｎ−(３−クロロフェニル)−１−エチル−７−(４−モルホリニルカルボニル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−４−アミン（１４ｍｇ）をジエチルエーテル（２ｍｌ）に溶解し、ジエチルエーテル中２Ｍ塩酸溶液を添加して、固体沈殿物を得た。ジエチルエーテルをデカントし、固体を蒸発により乾燥させて、白色の粉末として標記化合物（９ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］：３８５：分子式Ｃ20Ｈ2135ＣｌＮ4Ｏ2と一致。
【０４８１】
実施例２４５：  Ｎ−(３−クロロフェニル)−７−(４−モルホリニルカルボニル)−１−プロピル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−４−アミン・塩酸塩
【化１８８】
2008501758.tif 000212
【０４８２】
（ａ）  ４−クロロ−１−プロピル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸プロピル
【化１８９】
2008501758.tif 000213
４−クロロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸エチル（５００ｍｇ）および１−ヨードプロパン（０.４８ｍｌ）を使用して実施例２４４（ｆ）と同様の方法で製造を行った。Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ ＩＩでカラムクロマトグラフィー処理し、３０％〜７０％勾配の酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで溶離することによって精製を行って、黄色油状物として標記化合物（１１０ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］：２８１：分子式Ｃ14Ｈ1735ＣｌＮ2Ｏ2と一致。
【０４８３】
（ｂ）  ４−[(３−クロロフェニル)アミノ]−１−プロピル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸プロピル
【化１９０】
2008501758.tif 000214
４−クロロ−１−プロピル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸プロピル（１１０ｍｇ）を使用して実施例２４４（ｇ）と同様の方法で製造を行って、黄色油状物として標記化合物（２００ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］：３７２：分子式Ｃ20Ｈ2235ＣｌＮ3Ｏ2と一致。
【０４８４】
（ｃ）  ４−[(３−クロロフェニル)アミノ]−１−プロピル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸
【化１９１】
2008501758.tif 000215
４−[(３−クロロフェニル)アミノ]−１−プロピル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸プロピル（２００ｍｇ）を使用して実施例２４４（ｈ）と同様の方法で製造を行った。精製をＭＤＡＰにより行って、白色固体として標記化合物（１６ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］：３３０：分子式Ｃ17Ｈ1635ＣｌＮ3Ｏ2と一致。
【０４８５】
（ｄ）  Ｎ−(３−クロロフェニル)−７−(４−モルホリニルカルボニル)−１−プロピル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−４−アミン
【化１９２】
2008501758.tif 000216
４−[(３−クロロフェニル)アミノ]−１−プロピル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸（１６ｍｇ）を使用して、一夜ではなく週末の間にわたって撹拌して、実施例２４４（ｉ）と同様の方法で製造を行って、白色固体として標記化合物（１１ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］：３９９：分子式Ｃ21Ｈ2335ＣｌＮ4Ｏ2と一致。
【０４８６】
（ｅ）  Ｎ−(３−クロロフェニル)−７−(４−モルホリニルカルボニル)−１−プロピル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−４−アミン・塩酸塩
【化１９３】
2008501758.tif 000217
Ｎ−(３−クロロフェニル)−７−(４−モルホリニルカルボニル)−１−プロピル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−４−アミン（１１ｍｇ）を使用して実施例２４４（ｊ）と同様の方法で製造を行って白色固体として標記化合物（１１ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ ３９９：分子式Ｃ21Ｈ2335ＣｌＮ4Ｏ2と一致。
【０４８７】
実施例２４６：  Ｎ−(３−クロロフェニル)−１,２−ジメチル−７−(４−モルホリニルカルボニル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−４−アミン・塩酸塩
【化１９４】
2008501758.tif 000218
【０４８８】
（ａ）  ２−(カルボキシメチル)−１,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
【化１９５】
2008501758.tif 000219
２−クロロ−１,１−ビス(メチルオキシ)プロパン（３１ｍｌ）、１,４−ジオキサン（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）および濃塩酸（７.２ｍｌ）の混合物を還流下にて３０分間加熱した。氷浴中にて冷却した後、炭酸水素ナトリウム（７.２ｇ）を滴下した。２−クロロプロピオンアルデヒドを含有する混合物をさらに３０分間撹拌した。その間に、メチルアミン（水中４０％、１１０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）を氷浴中にて冷却し、温度を２０℃以下に維持しながら１,３−アセトンジカルボン酸（２０ｇ）を滴下した。１０℃に冷却した後、温度を１５℃以下に維持しながら２−クロロプロピオンアルデヒドを含有する溶液をゆっくりと添加した。該反応混合物を１５℃で１時間撹拌し、次いで、室温で１６時間撹拌した。該反応混合物を冷却し、５Ｎ塩酸の添加によってｐＨ１に酸性化し、生じた固体を濾過により回収した。該固体を冷水で洗浄し、次いで、ジエチルエーテルで洗浄した。乾燥後、該固体をジエチルエーテルで洗浄し、次いで、乾燥させて、淡黄色の固体として標記化合物１１.８５ｇを得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ２.１５（ｓ，３Ｈ）、３.３６（ｓ，３Ｈ）、４.０４（ｓ，２Ｈ）、６.０９（ｓ，１Ｈ）、１１.９８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。
【０４８９】
（ｂ）  １,５−ジメチル−２−[２−(メチルオキシ)−２−オキソエチル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル
【化１９６】
2008501758.tif 000220
２−(カルボキシメチル)−１,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１１.８５ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸・水和物（５.７ｇ）およびメタノール（２００ｍｌ）の混合物を還流下にて３０時間加熱し、次いで、蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムで２回洗浄した。水性層を合わせ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。粗生成物をメチルtert−ブチルエーテルから結晶化して、淡黄色固体として標記化合物２.６３ｇを得た。母液を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー処理（酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、さらに標記化合物３.３８ｇを得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ4）δ ２.１９（ｓ，３Ｈ）、３.４４（ｓ，３Ｈ）、３.６９（ｓ，３Ｈ）、３.７２（ｓ，３Ｈ）、４.１２（ｓ，２Ｈ）、６.２１（ｓ，１Ｈ）。
【０４９０】
（ｃ）  ２−[１−ホルミル−２−(メチルオキシ)−２−オキソエチル]−１,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル
【化１９７】
2008501758.tif 000221
２０℃での１,５−ジメチル−２−[２−(メチルオキシ)−２−オキソエチル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル（２.３７ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中撹拌溶液に水素化ナトリウム（２.２９ｇ、鉱油中６０％分散体）を滴下した。１５分後、該反応混合物を１０℃に冷却し、ギ酸メチル（１.０ｍｌ）を添加した。１０分後、メタノール（０.０５ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１ｍｌ）の混合物を添加した。該反応混合物を室温で１６時間撹拌した。１０℃に冷却した後、メタノール（０.１ｍｌ）を添加し、該混合物を室温で２時間撹拌した。氷浴中にて冷却した後、メタノール（８.４ｍｌ）を滴下し、該混合物をさらに１５分間撹拌し、次いで、蒸発させた。残留物を酢酸エチルと塩化アンモニウム水溶液との間で分配させ、次いで、５Ｎ塩酸の添加により酸性化した。水性相をさらなる酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。固体残留物をヘキサンで洗浄し、次いで、乾燥させて、互変異性体混合物として標記化合物２.５９ｇを得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ4）δ ２.２１、２.２２（ｓ＋ｓ，３Ｈ）、３.３１、３.３４（ｓ＋ｓ，３Ｈ）、３.６５（ｓ，３Ｈ）、３.６７、３.７１（ｓ＋ｓ，３Ｈ）、６.２６、６.２８（ｓ＋ｓ，１Ｈ）、７.２２、７.９２（ｓ＋ｓ，１Ｈ）。
【０４９１】
（ｄ）  ２−｛２−アミノ−１−[(メチルオキシ)カルボニル]エテニル｝−１,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル
【化１９８】
2008501758.tif 000222
２−[１−ホルミル−２−(メチルオキシ)−２−オキソエチル]−１,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル（２.５９ｇ）、酢酸アンモニウム（４.０ｇ）およびメタノール（５０ｍｌ）の混合物を還流下にて４時間加熱した。冷却後、溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルと水との間で分配させた。水性相をさらなる酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、互変異性体混合物として標記化合物２.５ｇを得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ4）δ ２.１８、２.２２（ｓ＋ｓ，３Ｈ）、３.３１（ｓ，３Ｈ）、３.６１（ｓ，３Ｈ）、３.６６（ｓ，３Ｈ）、６.２１、６.３１（ｓ＋ｓ，１Ｈ）、６.８７、７.７８（ｓ＋ｓ，１Ｈ）。
【０４９２】
（ｅ）  １,２−ジメチル−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸メチル
【化１９９】
2008501758.tif 000223
２−｛２−アミノ−１−[(メチルオキシ)カルボニル]エテニル｝−１,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル（１.４２ｇ）、カリウムtert−ブトキシド（０.１３ｇ）およびジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の混合物をマイクロ波条件下にて１６０℃で２０分間加熱した。溶媒を蒸発させ、次いで、残留物を水（２０ｍｌ）に懸濁させた。２Ｎ塩酸（０.５ｍｌ）を添加し、次いで、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１ｍｌ）を添加し、該混合物を１時間撹拌した。固体を濾過により回収し、水で洗浄し、次いで、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、標記化合物０.７８９ｇを得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ２.３２（ｓ，３Ｈ）、３.６７（ｓ，３Ｈ）、３.８１（ｓ，３Ｈ）、６.３８（ｓ，１Ｈ）、７.５９（ｄ，１Ｈ）、１１.３３（ｓ，１Ｈ）。
【０４９３】
（ｆ）  ４−クロロ−１,２−ジメチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−４−カルボン酸メチル
【化２００】
2008501758.tif 000224
１,２−ジメチル−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸メチル（１.３１１ｇ）のオキシ塩化リン（７ｍｌ）中溶液を還流下にて４時間加熱し、次いで、減圧下にて蒸発させた。得られた液体を酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウム飽和水溶液の混合物に添加した。水性層をさらなる酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、次いで、水で洗浄した。水および酢酸エチル混合物を濾過した後、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー処理（酢酸エチル／トルエン）により精製して、薄いクリーム色の固体として標記化合物１.０２７ｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］：２３９：分子式Ｃ11Ｈ1135ＣｌＮ2Ｏ2と一致。
【０４９４】
（ｇ）  ４−クロロ−１,２−ジメチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸・塩酸塩
【化２０１】
2008501758.tif 000225
４−クロロ−１,２−ジメチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸メチル（１.０２７ｇ）の５Ｎ塩酸塩中溶液をマイクロ波条件下にて１２０℃で１時間半加熱し、次いで、蒸発乾固させて、白色固体として標記化合物１.０８７ｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］+：２２５：分子式Ｃ10Ｈ935ＣｌＮ2Ｏ2と一致。
【０４９５】
（ｈ）  ４−クロロ−１,２−ジメチル−７−(４−モルホリニルカルボニル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン
【化２０２】
2008501758.tif 000226
４−クロロ−１,２−ジメチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]−ピリジン−７−カルボン酸・塩酸塩（６０ｍｇ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.２ｍｌ）およびモルホリン（０.０４ｍｌ）の乾燥ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中混合物にＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（１３１ｍｇ）を添加した。該反応混合物を室温で１時間撹拌した。該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムおよび水で２回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、白色泡沫体として標記化合物６８ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］：２９４：分子式Ｃ14Ｈ1635ＣｌＮ3Ｏ2と一致。
【０４９６】
（ｉ）  Ｎ−(３−クロロフェニル)−１,２−ジメチル−７−(４−モルホリニルカルボニル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−４−アミン・塩酸塩
【化２０３】
2008501758.tif 000227
４−クロロ−１,２−ジメチル−７−(４−モルホリニルカルボニル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン（６８ｍｇ）、３−クロロアニリン（０.０５ｍｌ）およびメタンスルホン酸（０.０３ｍｌ）の乾燥１,４−ジオキサン中混合物をマイクロ波条件下にて１８０℃で１５分間加熱した。該反応混合物を丸底フラスコに移し、蒸発させた。残留物を酢酸エチル（１０ｍｌ）と炭酸水素ナトリウム飽和溶液との間で分配させ、炭酸水素ナトリウム飽和溶液および水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、茶色の油状物を得た。該油状物をシリカゲルでＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー処理し、ジクロロメタンを使用して該カラムに負荷し、酢酸エチルのパーセンテージを５％から２０％、５０％および１００％まで増加させながら酢酸エチル／ヘキサン（２００ｍｌ）で溶離することによって精製して、白色泡沫体を得た。該泡沫体を温酢酸エチルに溶解し、ジエチルエーテル中１Ｍ塩酸で処理した。該混合物を蒸発させ、残留物をジエチルエーテルでトリチュレートして、白色固体を得、これを濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、標記化合物（５９ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ+］+：３８５：分子式Ｃ20Ｈ2135ＣｌＮ4Ｏ2と一致。
【０４９７】
本発明の化合物を配合した医薬用途の製剤を様々な形態で多くの賦形剤を用いて調製することができる。かかる製剤の例を以下に記載する。
【０４９８】
実施例２４７：  吸入用製剤
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体（１ｍｇ〜１００ｍｇ）を定量型吸入器からエアゾール化して、１回の使用あたり所望の量の薬物を送達する。
【０４９９】
実施例２４８：  錠剤製剤
【表５】
2008501758.tif 000228
【０５００】
錠剤製剤の製造方法
成分１、２、３および４を適当なミキサー／ブレンダー中にてブレンドする。該ブレンドに十分な水を各添加後に注意して混合しながら、塊がその湿顆粒への変換を可能にするコンシステンシーを有するまで滴下する。該湿塊を、Ｎｏ.８メッシュ（２.３８ｍｍ）スクリーンを使用して振動式造粒器に通して顆粒にする。次いで、該湿顆粒を１４０°Ｆ（６０℃）のオーブン中にて乾燥するまで乾燥させる。該乾燥顆粒を成分Ｎｏ.５で滑沢処理し、滑沢処理した顆粒を適当な打錠器で圧縮する。
【０５０１】
実施例２４９：  非経口製剤
加熱しながら式（Ｉ）で示される化合物の適量をポリエチレングリコールに溶解することによって非経口投与用医薬組成物を調製する。次いで、この溶液を欧州薬局方水で（１００ｍｌに）希釈する。次いで、該溶液を０.２２ミクロン膜フィルターで濾過することにより滅菌し、滅菌容器中に密閉する。
【国際調査報告】
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2008501758.tif 000235
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