(57)【要約】  本発明は、非侵襲的光コヒーレンストモグラフィー（ＯＣＴ）が基になった血糖モニターを用いて血糖値を推定する方法に関する。１つのアルゴリズムを用いてＯＣＴが基になった推定血糖データと侵襲的方法で測定した実際の血糖データを相互に関係付ける。その相互関係が最良になるようにＯＣＴが基になったデータをその得た血糖測定値と適合させる。前記アルゴリズムを用いて数組の推定血糖値を生じさせた後、１種以上の数学的フィルターを適用することで前記数の組に微調整を受けさせてもよい。強度差プロットまたはピアソン積率相関方法を用いて前記ＯＣＴが基になった血糖モニターに較正を受けさせる。
2008537903.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
センサーと少なくとも１種のアルゴリズムを含んで成る光コヒーレンストモグラフィーが基になった血糖モニターを用いて被験体の生物学的組織中の推定血糖値を測定する非侵襲的方法であって、下記の段階：
（ａ）選択する光の波長で前記生物学的組織が示す吸収係数μａの方が前記組織が示す散乱係数μｓより小さい光波長を選択し、
（ｂ）前記光を用いてある期間に渡って前記生物学的組織の二次元表面領域を連続的に走査しかつ前記生物学的組織の二次元表面領域を深さ寸法で干渉的に走査し、
（ｃ）前記光を用いて前記期間中に前記生物学的組織の二次元表面領域を深さ寸法で干渉的に走査することで得たデータの平均を取ることで多数の光コヒーレンストモグラフィースキャンデータラインを生じさせるが、ここで、光コヒーレンストモグラフィースキャンデータライン各々のｘ軸が深さでありかつ光コヒーレンストモグラフィースキャンデータライン各々のｙ軸が強度であり、
（ｄ）前記光コヒーレンストモグラフィーが基になったセンサーに較正を前記期間中に取った少なくとも２つの侵襲的に得た血糖測定値に対して受けさせ、そして
（ｅ）前記較正を受けさせた光コヒーレンストモグラフィーが基になったセンサーおよび前記少なくとも１種のアルゴリズムを用いて前記生物学的組織中の推定血糖値を決定する、
段階を含んで成る方法。
【請求項２】
段階（ａ）における光の波長を約７７０ｎｍから約１４００ｎｍの範囲内にする請求項１記載の方法。
【請求項３】
較正段階（ｃ）が更に下記の段階：
（ｉ）推定血糖値の較正セットを生じさせ、そして
（ｉｉ）前記較正セットを適用することで前記光コヒーレンストモグラフィーが基になった血糖モニターに較正を受けさせる、
段階も含んで成る請求項１記載の方法。
【請求項４】
段階（ｃ）において前記光コヒーレンストモグラフィーが基になった血糖モニターに較正をプログラム可能コンピューターを用いて受けさせる請求項１記載の方法。
【請求項５】
段階（ｉ）が更に下記の段階：
ａ．  ある期間に渡って得た少なくとも２つの侵襲的に得た血糖測定値を選択するが、ここで、前記少なくとも２つの測定値が少なくとも約４０ｍｇ／ｄＬの濃度値離れた値であるようにし、
ｂ．  ２つの光コヒーレンストモグラフィースキャンデータラインを選択するが、ここで、スキャンデータラインの各々が前記期間またはほぼ前記期間に得たものであり、
ｃ．  前記選択した２つの光コヒーレンストモグラフィースキャンデータラインに沿った全てのデータ点で１番目のベースラインスキャンデータライン（ｎ）を２番目の次の光コヒーレンストモグラフィースキャンデータライン（ｎ＋１）から差し引いて前記選択した２つの光コヒーレンストモグラフィースキャンデータライン間の強度差を計算することで強度差プロットを作成し、
ｄ．  前記強度差プロットを用いて多数のオフセットおよび多数のインターバルを決定することでオフセットとインターバルの対を多数含んで成るグルコースベクトルグリッドを構築する、
段階も含んで成る請求項３記載の方法。
【請求項６】
段階（ｄ）における前記グルコースベクトルグリッドが更にオフセットとインターバル
の各対に相当するパーセント変化値も含んで成る請求項５記載の方法。
【請求項７】
オフセットとインターバルの各対毎のパーセント変化値を得る方法が下記の段階：
（ｉ）潜在的オフセットとインターバルの各対毎に前記１番目のベースラインスキャンデータラインからラインセグメント当たりの１番目のスロープ値および前記２番目の次の光コヒーレンストモグラフィースキャンデータラインからラインセグメント当たりの２番目のスロープ値を計算し、そして
（ｉｉ）潜在的オフセットとインターバルの各対毎に前記１番目のスロープ値と前記２番目のスロープ値の間の差を計算することで潜在的オフセットとインターバルの各対毎のパーセント変化値を得る、
段階を含んで成る請求項６記載の方法。
【請求項８】
更に下記の段階：
（ｅ）潜在的オフセットとインターバルの各対毎に光コヒーレンストモグラフィースキャンデータライン各々のスロープに比例する散乱係数を決定し、
（ｆ）回帰分析を実施することで散乱係数と血糖値を相互に関係付ける較正曲線を作成するが、ここで、各ｘ値が侵襲的に得た血糖測定値の散乱係数に相当する散乱係数を含んで成りかつ各ｙ値が侵襲的に得た血糖測定値の各々から測定した血糖値を含んで成り、
（ｇ）潜在的オフセットとインターバルの各対毎に散乱係数から一組の推定血糖値を計算し、
（ｈ）前記組の推定血糖値を微調整し、
（ｉ）各時間点毎の組の推定血糖値の平均を取ることで較正セットを生じさせ、そして
（ｊ）選択したオフセットとインターバルの対と前記較正セットを含んで成る較正を受けたセンサーを次のあらゆる光コヒーレンストモグラフィースキャンに適用する、
段階も含んで成る請求項５記載の方法。
【請求項９】
段階（ｄ）が更に下記の段階：
（ｉ）強度差プロットの中の強度が０の少なくとも１つのデータ点、前記強度が０の少なくとも１つのデータ点周辺の最大強度を有する少なくとも１つのデータ点、および前記強度が０の少なくとも１つのデータ点周辺の最小強度を有する少なくとも１つのデータ点を同定し、そして
（ｉｉ）潜在的オフセット範囲を同定するが、ここで、前記潜在的オフセット範囲の１番目の境界が前記強度が０の少なくとも１つのデータ点周辺の最大強度を有する前記少なくとも１つのデータ点でありそして前記潜在的オフセット範囲の２番目の境界が前記強度が０の少なくとも１つのデータ点周辺の最小強度を有する前記少なくとも１つのデータ点である、
段階も含んで成る請求項５記載の方法。
【請求項１０】
前記期間が血糖変化イベントを包含する請求項５記載の方法。
【請求項１１】
前記血糖変化イベントがインスリンを投与することである請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
前記血糖変化イベントが食事を取ることである請求項１０記載の方法。
【請求項１３】
前記血糖変化イベントが糖が入っている飲料を飲むことである請求項１０記載の方法。
【請求項１４】
微調整段階（ｈ）が更に下記の段階：
（ｉ）少なくとも１種の統計フィルターを適用する、
段階も含んで成る請求項８記載の方法。
【請求項１５】
前記統計フィルターによっていずれかの時間点における前記組の平均推定血糖値の１つの標準偏差の外側にある組の推定血糖値を無視することで潜在的オフセットとインターバルの各対から一組の平均推定血糖値を微調整する請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
前記統計フィルターによっていずれかの時間点における前記組の推定血糖値中央値の１つの標準偏差の外側にある組の推定血糖値を無視することで一組の推定血糖値中央値を微調整する請求項１４記載の方法。
【請求項１７】
前記推定血糖値の較正セットを生じさせる前に、前記少なくとも１種の統計フィルターによって負の推定血糖値を消去しておく請求項１４記載の方法。
【請求項１８】
前記推定血糖値の較正セットを生じさせる前に、前記少なくとも１種の統計フィルターによって約１０ｍｇ／ｄＬ未満の推定血糖値を消去しておく請求項１４記載の方法。
【請求項１９】
前記推定血糖値の較正セットを生じさせる前に、前記少なくとも１種の統計フィルターによって高い推定血糖値を消去しておく請求項１４記載の方法。
【請求項２０】
前記推定血糖値の較正セットを生じさせる前に、前記少なくとも１種の統計フィルターを式（１）
ＢＧAvg−Ａ*ＢＧAvg.S.D.≦ＢＧ≦ＢＧAvg.＋Ａ*ＢＧAvg.S.D.      （１）
［式中、
ＢＧＡｖｇ．は、ある時間点における計算された平均予測血糖値であり、
ＢＧＡｖｇ．Ｓ．Ｄ．は、一組の平均予測血糖値の計算された標準偏差であり、
ＢＧは、いずれかの時点における個々の予測血糖値であり、そして
Ａは、約０．ｌから約１の範囲で変化するフィルターである］
に従って機能させておく請求項１４記載の方法。
【請求項２１】
前記推定血糖値の較正セットを生じさせる前に、前記少なくとも１種の統計フィルターを式（２）
ＢＧMedian−Ａ*ＢＧMedian S.D.≦ＢＧ≦ＢＧMedian.＋Ａ*ＢＧMedian S.D.
（２）［式中、
ＢＧＭｅｄｉａｎ．は、ある時間点における計算された予測血糖値中央値であり、
ＢＧＭｅｄｉａｎ．Ｓ．Ｄ．は、一組の予測血糖値中央値の計算された標準偏差であり、ＢＧは、いずれかの時点における個々の予測血糖値であり、そして
Ａは、約０．ｌから約１の範囲で変化するフィルターである］
に従って機能させておく請求項１４記載の方法。
【請求項２２】
更に下記の段階：
（ｅ）選択した光コヒーレンストモグラフィースキャンデータライン各々における少なくとも１種の不連続さを向上させ、
（ｆ）前記少なくとも１種の不連続さを用いてオフセットとインターバルの多数の対の潜在的オフセットを生じさせる、
段階も含んで成る請求項５記載の方法。
【請求項２３】
段階（ｅ）が更に下記の段階：
（ｉ）前記光コヒーレンストモグラフィースキャンデータラインの二次導関数プロットを作成する、
段階も含んで成る請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
更に前記少なくとも１種の不連続さを用いて潜在的オフセットを同定する段階も含んで成る請求項２０記載の方法。
【請求項２５】
前記少なくとも１種の不連続さが組織接触面転移の場所と密に相互に関係している潜在的オフセットを示す請求項２１記載の方法。
【請求項２６】
前記組織接触面転移が血管である請求項２２記載の方法。
【請求項２７】
前記不連続さが血糖値の変化に相当する請求項２０記載の方法。
【請求項２８】
較正段階（ｃ）が更に下記の段階：
（ｉ）ピアソンプロットを用いて前記光コヒーレンストモグラフィーが基になったセンサーに較正を前記期間の間に取った少なくとも２つの侵襲的に得た血糖測定値に対して受けさせ、そして
（ｉｉ）ピアソン相関を用いて光コヒーレンストモグラフィーが基になったグルコースモニターから受け取ったデータと侵襲的に得たグルコース測定値の間の相互関係を最大限にする、
段階も含んで成る請求項１記載の方法。
【請求項２９】
段階（ｉ）におけるピアソンプロットが前記期間に渡って侵襲的に得た少なくとも７個の血糖測定値を要する請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
推定血糖値を必要としている被験体にそれを与える非侵襲的方法であって、下記の段階：
（ａ）それを必要としている被験体を同定し、
（ｂ）センサーと少なくとも１種のアルゴリズムを含んで成る光コヒーレンストモグラフィー血糖モニターに較正をある期間中に取った少なくとも２つの侵襲的に得た血糖測定値に対して受けさせ、
（ｃ）前記較正を受けさせた光コヒーレンストモグラフィー血糖モニターを用いた走査を受けさせるべき前記被験体の生物学的組織を同定し、
（ｄ）前記光を用いて前記期間中に前記生物学的組織の二次元表面領域を連続的に走査しかつ前記生物学的組織の二次元表面領域を深さ寸法で干渉的に走査し、
（ｅ）前記光を用いて前記期間中に前記生物学的組織の二次元表面領域を深さ寸法で干渉的に走査することで得たデータの平均を取ることで多数の光コヒーレンストモグラフィースキャンデータラインを生じさせるが、ここで、光コヒーレンストモグラフィースキャンデータライン各々のｘ軸が深さでありかつ光コヒーレンストモグラフィースキャンデータライン各々のｙ軸が強度であり、
（ｆ）前記少なくとも１種のアルゴリズムを用いて前記多数の光コヒーレンストモグラフィースキャンデータラインから前記生物学的組織中の推定血糖値を決定する、
段階を含んで成る方法。
【請求項３１】
較正段階（ｂ）が更に下記の段階：
（ｉ）推定血糖値の較正セットを生じさせ、そして
（ｉｉ）前記較正セットを適用することで前記光コヒーレンストモグラフィーが基になった血糖モニターに較正を受けさせる、
段階も含んで成る請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
段階（ｂ）において前記光コヒーレンストモグラフィーが基になった血糖モニターに較正をプログラム可能コンピューターを用いて受けさせる請求項３０記載の方法。
【請求項３３】
段階（ｉ）が更に下記の段階：
（ａ）前記期間の間に得た少なくとも２つの侵襲的に得た血糖測定値を選択するが、ここで、前記少なくとも２つの測定値が少なくとも約４０ｍｇ／ｄＬの重量値離れた値であるようにし、
（ｂ）２つの光コヒーレンストモグラフィースキャンデータラインを選択するが、ここで、スキャンデータラインの各々が前記期間またはほぼ前記期間に得たものであり、
（ｃ）前記選択した２つの光コヒーレンストモグラフィースキャンデータラインに沿った全てのデータ点で１番目のベースラインスキャンデータライン（ｎ）を２番目の次の光コヒーレンストモグラフィースキャンデータライン（ｎ＋１）から差し引いて前記選択した２つの光コヒーレンストモグラフィースキャンデータライン間の強度差を計算することで強度差プロットを作成し、そして
（ｄ）前記強度差プロットを用いて多数のオフセットおよび多数のインターバルを決定することでオフセットとインターバルの対を多数含んで成るグルコースベクトルグリッドを構築する、
段階も含んで成る請求項３１記載の方法。
【請求項３４】
段階（ｄ）における前記グルコースベクトルグリッドが更にオフセットとインターバルの各対に相当するパーセント変化値も含んで成る請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
オフセットとインターバルの各対毎のパーセント変化値を得る方法が下記の段階：
ｉ．  潜在的オフセットとインターバルの各対毎に前記１番目のベースラインスキャンデータラインからラインセグメント当たりの１番目のスロープ値および前記２番目の次の光コヒーレンストモグラフィースキャンデータラインからラインセグメント当たりの２番目のスロープ値を計算し、そして
ｉｉ．  潜在的オフセットとインターバルの各対毎に前記１番目のスロープ値と前記２番目のスロープ値の間の差を計算することで潜在的オフセットとインターバルの各対毎のパーセント変化値を得る、
段階を含んで成る請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
更に下記の段階：
（ｅ）潜在的オフセットとインターバルの各対毎に光コヒーレンストモグラフィースキャンデータライン各々のスロープに比例する散乱係数を決定し、
（ｆ）回帰分析を実施することで散乱係数と血糖値を相互に関係付ける較正曲線を作成するが、ここで、各ｘ値が侵襲的に得た血糖測定値の散乱係数に相当する散乱係数を含んで成りかつ各ｙ値が侵襲的に得た血糖測定値の各々から測定した血糖値を含んで成り、
（ｇ）潜在的オフセットとインターバルの各対毎に散乱係数から一組の推定血糖値を計算し、
（ｈ）前記組の推定血糖値を微調整し、
（ｉ）各時間点毎の組の推定血糖値の平均を取ることで較正セットを生じさせ、そして
（ｊ）選択したオフセットとインターバルの対と前記較正セットを含んで成る較正を受けたセンサーを次のあらゆる光コヒーレンストモグラフィースキャンに適用する、
段階も含んで成る請求項３２記載の方法。
【請求項３７】
段階（ｄ）が更に下記の段階：
ｉ．  強度差プロットの中の強度が０の少なくとも１つのデータ点、前記強度が０の少なくとも１つのデータ点周辺の最大強度を有する少なくとも１つのデータ点、および前記強度が０の少なくとも１つのデータ点周辺の最小強度を有する少なくとも１つのデータ点を同定し、そして
ｉｉ．  潜在的オフセット範囲を同定するが、ここで、前記潜在的オフセット範囲の１番目の境界が前記強度が０の少なくとも１つのデータ点周辺の最大強度を有する前記少なく
とも１つのデータ点でありそして前記潜在的オフセット範囲の２番目の境界が前記強度が０の少なくとも１つのデータ点周辺の最小強度を有する前記少なくとも１つのデータ点である、
段階も含んで成る請求項３３記載の方法。
【請求項３８】
前記期間が血糖変化イベントを包含する請求項３０記載の方法。
【請求項３９】
前記血糖変化イベントがインスリンを投与することである請求項３８記載の方法。
【請求項４０】
前記血糖変化イベントが食事を取ることである請求項３８記載の方法。
【請求項４１】
前記血糖変化イベントが糖が入っている飲料を飲むことである請求項３８記載の方法。
【請求項４２】
微調整段階（ｈ）が更に下記の段階：
（ｉ）少なくとも１種の統計フィルターを適用する、
段階も含んで成る請求項３６記載の方法。
【請求項４３】
前記統計フィルターによっていずれかの時間点における前記組の平均推定血糖値の１つの標準偏差の外側にある組の推定血糖値を無視することで一組の平均推定血糖値を微調整する請求項４２記載の方法。
【請求項４４】
前記統計フィルターによっていずれかの時間点における前記組の推定血糖値中央値の１つの標準偏差の外側にある組の推定血糖値を無視することで一組の推定血糖値中央値を微調整する請求項４２記載の方法。
【請求項４５】
前記推定血糖値の較正セットを生じさせる前に、前記少なくとも１種の統計フィルターによって負の推定血糖値を消去しておく請求項４２記載の方法。
【請求項４６】
前記推定血糖値の較正セットを生じさせる前に、前記少なくとも１種の統計フィルターによって約１０ｍｇ／ｄＬ未満の推定血糖値を消去しておく請求項４２記載の方法。
【請求項４７】
前記推定血糖値の較正セットを生じさせる前に、前記少なくとも１種の統計フィルターによって高い推定血糖値を消去しておく請求項４２記載の方法。
【請求項４８】
前記推定血糖値の較正セットを生じさせる前に、前記少なくとも１種の統計フィルターを式（１）
ＢＧAvg−Ａ*ＢＧAvg.S.D.≦ＢＧ≦ＢＧAvg.＋Ａ*ＢＧAvg.S.D.      （１）
［式中、
ＢＧＡｖｇ．は、ある時間点における計算された平均予測血糖値であり、
ＢＧＡｖｇ．Ｓ．Ｄ．は、一組の平均予測血糖値の計算された標準偏差であり、
ＢＧは、いずれかの時点における個々の予測血糖値であり、そして
Ａは、約０．ｌから約１の範囲で変化するフィルターである］
に従って機能させておく請求項４２記載の方法。
【請求項４９】
前記推定血糖値の較正セットを生じさせる前に、前記少なくとも１種の統計フィルターを式（２）
ＢＧMedian−Ａ*ＢＧMedian S.D.≦ＢＧ≦ＢＧMedian.＋Ａ*ＢＧMedian S.D.
（２）［式中、
ＢＧＭｅｄｉａｎ．は、ある時間点における計算された予測血糖値中央値であり、
ＢＧＭｅｄｉａｎ．Ｓ．Ｄ．は、一組の予測血糖値中央値の計算された標準偏差であり、ＢＧは、いずれかの時点における個々の予測血糖値であり、そして
Ａは、約０．ｌから約１の範囲で変化するフィルターである］
に従って機能させておく請求項４２記載の方法。
【請求項５０】
更に下記の段階：
ｅ）選択した光コヒーレンストモグラフィースキャンデータライン各々における少なくとも１種の不連続さを向上させ、そして
（ｆ）前記少なくとも１種の不連続さを用いてオフセットとインターバルの多数の対の潜在的オフセットを生じさせる、
段階も含んで成る請求項３３記載の方法。
【請求項５１】
段階（ｅ）が更に下記の段階：
（ｉ）前記光コヒーレンストモグラフィースキャンデータラインの二次導関数プロットを作成する、
段階も含んで成る請求項５０記載の方法。
【請求項５２】
更に前記少なくとも１種の不連続さを用いて潜在的オフセットを同定する段階も含んで成る請求項５０記載の方法。
【請求項５３】
前記少なくとも１種の不連続さが組織接触面転移の場所と密に相互に関係している潜在的オフセットを示す請求項５２記載の方法。
【請求項５４】
前記組織接触面転移が血管である請求項５３記載の方法。
【請求項５５】
前記不連続さが血糖値の変化に相当する請求項５０記載の方法。
【請求項５６】
較正段階（ｂ）が更に下記の段階：
（ｉ）ピアソンプロットを用いて前記光コヒーレンストモグラフィーが基になったセンサーに較正を前記期間の間に取った少なくとも２つの侵襲的に得た血糖測定値に対して受けさせ、そして
（ｉｉ）ピアソン相関を用いて光コヒーレンストモグラフィーが基になったグルコースモニターから受け取ったデータと侵襲的に得たグルコース測定値の間の相互関係を最大限にする、
段階も含んで成る請求項３０記載の方法。
【請求項５７】
段階（ｉ）におけるピアソンプロットが前記期間に渡って侵襲的に得た少なくとも７個の血糖測定値を要する請求項５６記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願に対する相互参照
本出願は、２００５年４月１３日付けで出願した米国仮出願連続番号６０／６７１，００７および２００５年４月１４日付けで出願した６０／６７１，２８５および２００４年８月１１日付けで出願した米国出願番号１０／９１６，２３６（本出願はそれの一部継続出願であり、各々、引用することによって全体が本明細書に組み入れられる）の優先利益を請求するものである。
【０００２】
本発明は非侵襲的光コヒーレンストモグラフィー（ｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅ  ｏｐｔｉｃａｌ  ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）（ＯＣＴ）が基になった血糖モニター（ｂｌｏｏｄ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｍｏｎｉｔｏｒ）を用いて血糖値を推定する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
血糖［即ち、血糖（ｂｌｏｏｄ  ｓｕｇａｒ）］値を監視することは長年に渡ってヒトにおける糖尿病治療にとって重要事項である。現在の血糖モニターは血清と試験片の間の化学反応を伴うことから、指をランセットまたはピンで刺すことで血液を侵襲的に抽出する必要がある。患者が如何なる場所でも如何なる時点でもそのような手順を実施することを可能にする小型の携帯用モニターが開発された。そのような手順、具体的には血液を抽出しかつ試験片が必要であることに伴う不便さが理由で糖尿病患者が受け入れる度合は低い。そのように受け入れる度合が低いと結果として糖尿病合併症になる可能性がある。従って、血糖を監視するに適した非侵襲的方法が求められている。
【０００４】
研究により、血糖値の変化に関連して生物学的組織が起こす光散乱の小さな変化を検出する光学的方法を用いることができることが示された。生物学的組織が反射する単色光の強度の関係は非常に複雑ではあるが、それの一次近似は下記の簡単な式で描写可能である：
ＩR＝Ｉ0ｅｘｐ［−（μa＋μs）Ｌ］
ここで、ＩＲは皮膚から反射してくる光の強度であり、Ｉ０は皮膚に照射する光の強度であり、μａは光の特定波長における皮膚の吸収係数であり、μｓは光の特定波長における皮膚の散乱係数であり、そしてＬは光が通る路全体である。この関係から皮膚から反射して来る光の強度は当該組織による吸収または散乱のいずれかの度合が高くなるにつれて指数関数的に減衰することが分かるであろう。
【０００５】
血清／間質液（ＩＦ）と細胞膜（例えば血液細胞および皮膚細胞の膜）の間に屈折率の差があることは充分に確立されている（非特許文献１を参照）。この差によって透過光の特徴的な散乱がもたらされ得る。グルコースはこれのいろいろな形態において血液およびＩＦの主要な構成要素である。血液またはＩＦ中のグルコース濃度が変化するとそれの屈折率も変化し、従って、血液が流れている組織は特徴的な散乱をもたらす。血糖が近赤外（ＮＩＲ）波長範囲内（即ち、光源の中心波長が約７７０ｎｍから約１４００ｎｍ）の光の散乱係数μｓを変える度合の方がそれが前記範囲内の光の吸収係数μａを変える度合よりも大きい。従って、血液／ＩＦと細胞の組み合わせが示す光散乱は血糖値が変化すると変化する。従って、血糖値を非侵襲的に測定する可能性が存在する。
【０００６】
血糖用途の目的で探求されている非侵襲的光学技術には、偏光分析法、ラマン分光法、近赤外吸収、散乱分光法、光音響（ｐｈｏｔｏａｃｏｕｓｔｉｃｓ）および光音響（ｏｐｔｏａｃｏｕｓｔｉｃｓ）が含まれる。多大な研究が成されてきたにも拘らず、そのよう
な技術は欠点を有し、例えば感度が低いこと、精度が低い（現在の侵襲的家庭用モニターのそれよりも低い）こと、そして約４ｍＭ／Ｌから約３０ｍＭ／Ｌまたは約７２から約５４０（ｍｇ／ｄＬ）の関連生理学的範囲内の血糖測定特異性が充分ではないことなどの欠点を有する。従って、血中のグルコース濃度を便利かつ正確に非侵襲的に監視する方法が求められている。
【０００７】
光コヒーレンストモグラフィー、即ちＯＣＴは、生物学的組織の高解像度画像をもたらす目的で光波が用いられる光学的画像形成技術である。ＯＣＴでは、直線的に連続して存在する点を深さで干渉的に走査しそして各連続点の所のいろいろな深さの所で起こる吸収および／または散乱を測定することで画像を生じさせる。次に、そのデータを処理することで線形断面の画像を提示する。ＯＣＴは血糖の測定に有用であり得ることが提案されてはいるが、そのような技術に関連した困難さは、患者の血糖値と密に相互に関係している患者のＯＣＴシグナルがそれのどの部分であるかを同定しそして次に患者のＯＣＴシグナルの変化を用いてその患者の血糖値の変化を予測することができるようにその同定したＯＣＴシグナル部分１つまたは２つ以上の変化に較正を患者の血糖値の変化に対して受けさせることが困難なことにある。しかしながら、ここに、患者の血糖値を非侵襲的に正確かつ鋭敏に予測することができるように、ＯＣＴが基になった血糖モニターの如きデバイスに較正を受けさせる手段を与えることで、患者の皮膚に由来するＯＣＴシグナルと患者の血糖値の間の相互関係を最大限にする方法を見いだした。本発明はそのような方法および他の関連した満たされていない要求に向けたものである。
【０００８】
【非特許文献１】Ｒ．Ｃ．Ｗｅａｓｔ編集、ＣＲＣ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７０版（ＣＲＣ  Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ、Ｏｈｉｏ  １９８９）
【発明の開示】
【０００９】
発明の要約
本発明は、センサーと少なくとも１種のアルゴリズムを含んで成る光コヒーレンストモグラフィーが基になった血糖モニターを用いて被験体の生物学的組織中の推定血糖値を測定する非侵襲的方法を提供し、この方法は、下記の段階：（ａ）選択する光の波長で前記生物学的組織が示す吸収係数μａの方が前記組織が示す散乱係数μｓより小さい光波長を選択し、（ｂ）前記光を用いてある期間に渡って前記生物学的組織の二次元表面領域を連続的に走査しかつ前記生物学的組織の二次元表面領域を深さ寸法で干渉的に走査し、（ｃ）前記光を用いて前記期間中に前記生物学的組織の二次元表面領域を深さ寸法で干渉的に走査することで得たデータの平均を取ることで多数の光コヒーレンストモグラフィースキャンデータライン（ｓｃａｎ  ｄａｔａ  ｌｉｎｅ）（ここで、光コヒーレンストモグラフィースキャンデータライン各々のｘ軸は深さでありかつ光コヒーレンストモグラフィースキャンデータライン各々のｙ軸は強度である）を生じさせ、（ｄ）前記光コヒーレンストモグラフィーが基になったセンサーに較正を前記期間中に取った少なくとも２つの侵襲的に得た血糖測定値に対して受けさせ、そして（ｅ）前記較正を受けさせた光コヒーレンストモグラフィーが基になったセンサーおよび前記少なくとも１種のアルゴリズムを用いて前記生物学的組織中の推定血糖値を決定する段階を含んで成る。１つの態様では、本方法の段階（ａ）における光の波長を約７７０ｎｍから約１４００ｎｍの範囲内にする。別の態様では、本方法の較正段階（ｃ）に更に下記の段階：（ｉ）推定血糖値の較正セット（ｃａｌｉｂｒａｔｉｏｎ  ｓｅｔ）を生じさせ、そして（ｉｉ）前記較正セットを適用することで前記光コヒーレンストモグラフィーが基になった血糖モニターに較正を受けさせる段階も含める。別の態様では、本方法の段階（ｃ）において前記光コヒーレンストモグラフィーが基になった血糖モニターに較正をプログラム可能コンピューターを用いて受けさせる。別の態様では、本方法の較正段階（ｃ）の副次的段階（ｉ）に更に下記の段階：（ａ）ある期間に渡って得た少なくとも２つの侵襲的に得た血糖測定値（ここで、前記
少なくとも２つの測定値は少なくとも約４０ｍｇ／ｄＬの濃度値離れた値である）を選択し、（ｂ）２つの光コヒーレンストモグラフィースキャンデータライン（ここで、スキャンデータラインは各々前記期間またはほぼ前記期間に得たものである）を選択し、（ｃ）前記選択した２つの光コヒーレンストモグラフィースキャンデータラインに沿った全てのデータ点で１番目のベースラインスキャンデータライン（ｎ）を２番目の次の光コヒーレンストモグラフィースキャンデータライン（ｎ＋１）から差し引いて前記選択した２つの光コヒーレンストモグラフィースキャンデータライン間の強度差を計算することで強度差プロットを作成し、そして（ｄ）前記強度差プロットを用いて多数のオフセット（ｏｆｆｓｅｔ）および多数のインターバル（ｉｎｔｅｒｖａｌ）を決定することでオフセットとインターバルの対を多数含んで成るグルコースベクトルグリッド（ｖｅｃｔｏｒ  ｇｒｉｄ）を構築する段階も含める。別の態様では、本方法の段階（ｄ）における前記グルコースベクトルグリッドに更にオフセットとインターバルの各対に相当するパーセント変化値も含める。別の態様では、オフセットとインターバルの各対毎のパーセント変化値を得る方法に下記の段階：（ｉ）潜在的オフセットとインターバルの各対毎に前記１番目のベースラインスキャンデータラインからラインセグメント当たりの１番目のスロープ（ｓｌｏｐｅ）値および前記２番目の次の光コヒーレンストモグラフィースキャンデータラインからラインセグメント当たりの２番目のスロープ値を計算し、そして（ｉｉ）潜在的オフセットとインターバルの各対毎に前記１番目のスロープ値と前記２番目のスロープ値の間の差を計算することで潜在的オフセットとインターバルの各対毎のパーセント変化値を得る段階を含める。
【００１０】
別の態様では、本方法に更に下記の段階：（ｅ）潜在的オフセットとインターバルの各対毎に光コヒーレンストモグラフィースキャンデータライン各々のスロープに比例する散乱係数を決定し、（ｆ）回帰分析を実施することで散乱係数と血糖値を相互に関係付ける較正曲線（ここで、各ｘ値は侵襲的に得た血糖測定値の散乱係数に相当する散乱係数を含んで成りかつ各ｙ値は侵襲的に得た血糖測定値の各々から測定した血糖値を含んで成る）を作成し、（ｇ）潜在的オフセットとインターバルの各対毎に散乱係数から一組の推定血糖値を計算し、（ｈ）前記組の推定血糖値を微調整し、（ｉ）各時間点毎の組の推定血糖値の平均を取ることで較正セットを生じさせ、そして（ｊ）選択したオフセットとインターバルの対と前記較正セットを含んで成る較正を受けたセンサーを次のあらゆる光コヒーレンストモグラフィースキャンに適用する段階も含める。別の態様では、本方法の段階（ｄ）に更に下記の段階：（ｉ）強度差プロットの中の強度が０の少なくとも１つのデータ点、前記強度が０の少なくとも１つのデータ点周辺の最大強度を有する少なくとも１つのデータ点、および前記強度が０の少なくとも１つのデータ点周辺の最小強度を有する少なくとも１つのデータ点を同定し、そして（ｉｉ）潜在的オフセット範囲（ここで、前記潜在的オフセット範囲の１番目の境界は前記強度が０の少なくとも１つのデータ点周辺の最大強度を有する前記少なくとも１つのデータ点でありそして前記潜在的オフセット範囲の２番目の境界は前記強度が０の少なくとも１つのデータ点周辺の最小強度を有する前記少なくとも１つのデータ点である）を同定する段階も含める。別の態様では、前記期間に血糖変化イベントを包含させる。別の態様において、前記血糖変化イベントはインスリンを投与することである。別の態様において、前記血糖変化イベントは食事を取ることである。別の態様において、前記血糖変化イベントは糖が入っている飲料を飲むことである。
【００１１】
別の態様では、本方法の微調整段階（ｈ）に更に少なくとも１種の統計フィルターを適用する段階も含める。別の態様では、前記統計フィルターによっていずれかの時間点における前記組の平均推定血糖値の１つの標準偏差の外側にある組の推定血糖値を無視することで潜在的オフセットとインターバルの各対から一組の平均推定血糖値を微調整する。別の態様では、前記統計フィルターによっていずれかの時間点における前記組の推定血糖値中央値の１つの標準偏差の外側にある組の推定血糖値を無視することで一組の推定血糖値中央値を微調整する。別の態様では、前記推定血糖値の較正セットを生じさせる前に、前
記少なくとも１種の統計フィルターによって負の推定血糖値を消去しておく。別の態様では、前記推定血糖値の較正セットを生じさせる前に、前記少なくとも１種の統計フィルターによって約１０ｍｇ／ｄＬ未満の推定血糖値を消去しておく。別の態様では、前記推定血糖値の較正セットを生じさせる前に、前記少なくとも１種の統計フィルターによって高い推定血糖値を消去しておく。別の態様では、前記推定血糖値の較正セットを生じさせる前に、前記少なくとも１種の統計フィルターを式（１）に従って機能させておく。別の態様では、推定血糖値の較正セットを生じさせる前に、前記少なくとも１種の統計フィルターを式（２）に従って機能させておく。
【００１２】
別の態様では、本方法に更に下記の段階：（ｅ）選択した光コヒーレンストモグラフィースキャンデータライン各々における少なくとも１種の不連続さを向上させ、そして（ｆ）前記少なくとも１種の不連続さを用いてオフセットとインターバルの多数の対の潜在的オフセットを生じさせる段階も含める。別の態様では、本方法の段階（ｅ）に更に下記の段階：前記光コヒーレンストモグラフィースキャンデータラインの二次導関数プロットを作成する段階も含める。別の態様では、本方法に更に前記少なくとも１種の不連続さを用いて潜在的オフセットを同定する段階も含める。別の態様において、前記少なくとも１種の不連続さは組織接触面転移（ｔｉｓｓｕｅ  ｉｎｔｅｒｆａｃｅ  ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ）の場所と密に相互に関係している潜在的オフセットを示す。別の態様において、前記組織接触面転移は血管である。別の態様において、前記不連続さは血糖値の変化に相当する。
【００１３】
別の態様では、本方法の較正段階（ｃ）に更に下記の段階：（ｉ）ピアソンプロットを用いて前記光コヒーレンストモグラフィーが基になったセンサーに較正を前記期間の間に取った少なくとも２つの侵襲的に得た血糖測定値に対して受けさせ、そして（ｉｉ）ピアソン相関を用いて光コヒーレンストモグラフィーが基になったグルコースモニターから受け取ったデータと侵襲的に得たグルコース測定値の間の相互関係を最大限にする段階も含める。別の態様では、段階（ｉ）におけるピアソンプロットは前記期間に渡って侵襲的に得た少なくとも７個の血糖測定値を要する。
【００１４】
本発明は、更に、推定血糖値を必要としている被験体にそれを与える非侵襲的方法も提供し、この方法は、下記の段階：（ａ）それを必要としている被験体を同定し、（ｂ）センサーと少なくとも１種のアルゴリズムを含んで成る光コヒーレンストモグラフィー血糖モニターに較正をある期間中に取った少なくとも２つの侵襲的に得た血糖測定値に対して受けさせ、（ｃ）前記較正を受けさせた光コヒーレンストモグラフィー血糖モニターを用いた走査を受けさせるべき前記被験体の生物学的組織を同定し、（ｄ）前記光を用いて前記期間中に前記生物学的組織の二次元表面領域を連続的に走査しかつ前記生物学的組織の二次元表面領域を深さ寸法で干渉的に走査し、（ｅ）前記光を用いて前記期間中に前記生物学的組織の二次元表面領域を深さ寸法で干渉的に走査することで得たデータの平均を取ることで多数の光コヒーレンストモグラフィースキャンデータライン（ここで、光コヒーレンストモグラフィースキャンデータライン各々のｘ軸は深さでありかつ光コヒーレンストモグラフィースキャンデータライン各々のｙ軸は強度である）を生じさせ、そして（ｆ）前記少なくとも１種のアルゴリズムを用いて前記多数の光コヒーレンストモグラフィースキャンデータラインから前記生物学的組織中の推定血糖値を決定する段階を含んで成る。１つの態様では、本方法の較正段階（ｂ）に更に下記の段階：（ｉ）推定血糖値の較正セットを生じさせ、そして（ｉｉ）前記較正セットを適用することで前記光コヒーレンストモグラフィーが基になった血糖モニターに較正を受けさせる段階も含める。別の態様では、本方法の段階（ｂ）において、前記光コヒーレンストモグラフィーが基になった血糖モニターに較正をプログラム可能コンピューターを用いて受けさせる。別の態様では、本方法の較正段階（ｃ）の副次的段階（ｉ）に更に下記の段階：（ａ）前記期間の間に得た少なくとも２つの侵襲的に得た血糖測定値（ここで、前記少なくとも２つの測定値は少な
くとも約４０ｍｇ／ｄＬの濃度値離れた値である）を選択し、（ｂ）２つの光コヒーレンストモグラフィースキャンデータライン（ここで、スキャンデータラインは各々前記期間またはほぼ前記期間に得たものである）を選択し、（ｃ）前記選択した２つの光コヒーレンストモグラフィースキャンデータラインに沿った全てのデータ点で１番目のベースラインスキャンデータライン（ｎ）を２番目の次の光コヒーレンストモグラフィースキャンデータライン（ｎ＋１）から差し引いて前記選択した２つの光コヒーレンストモグラフィースキャンデータライン間の強度差を計算することで強度差プロットを作成し、そして（ｄ）前記強度差プロットを用いて多数のオフセットおよび多数のインターバルを決定することでオフセットとインターバルの対を多数含んで成るグルコースベクトルグリッドを構築する段階も含める。別の態様では、本方法の段階（ｄ）における前記グルコースベクトルグリッドに更にオフセットとインターバルの各対に相当するパーセント変化値も含める。別の態様では、オフセットとインターバルの各対毎のパーセント変化値を得る方法に下記の段階：（ｉ）潜在的オフセットとインターバルの各対毎に前記１番目のベースラインスキャンデータラインからラインセグメント当たりの１番目のスロープ値および前記２番目の次の光コヒーレンストモグラフィースキャンデータラインからラインセグメント当たりの２番目のスロープ値を計算し、そして（ｉｉ）潜在的オフセットとインターバルの各対毎に前記１番目のスロープ値と前記２番目のスロープ値の間の差を計算することで潜在的オフセットとインターバルの各対毎のパーセント変化値を得る段階を含める。
【００１５】
別の態様では、本方法に更に下記の段階：（ｅ）潜在的オフセットとインターバルの各対毎に光コヒーレンストモグラフィースキャンデータライン各々のスロープに比例する散乱係数を決定し、（ｆ）回帰分析を実施することで散乱係数と血糖値を相互に関係付ける較正曲線（ここで、各ｘ値は侵襲的に得た血糖測定値の散乱係数に相当する散乱係数を含んで成りかつ各ｙ値は侵襲的に得た血糖測定値の各々から測定した血糖値を含んで成る）を作成し、（ｇ）潜在的オフセットとインターバルの各対毎に散乱係数から一組の推定血糖値を計算し、（ｈ）前記組の推定血糖値を微調整し、（ｉ）各時間点毎の組の推定血糖値の平均を取ることで較正セットを生じさせ、そして（ｊ）選択したオフセットとインターバルの対と前記較正セットを含んで成る較正を受けたセンサーを次のあらゆる光コヒーレンストモグラフィースキャンに適用する段階も含める。別の態様では、本方法の段階（ｄ）に更に下記の段階：（ｉ）強度差プロットの中の強度が０の少なくとも１つのデータ点、前記強度が０の少なくとも１つのデータ点周辺の最大強度を有する少なくとも１つのデータ点、および前記強度が０の少なくとも１つのデータ点周辺の最小強度を有する少なくとも１つのデータ点を同定し、そして（ｉｉ）潜在的オフセット範囲（ここで、前記潜在的オフセット範囲の１番目の境界は前記強度が０の少なくとも１つのデータ点周辺の最大強度を有する前記少なくとも１つのデータ点でありそして前記潜在的オフセット範囲の２番目の境界は前記強度が０の少なくとも１つのデータ点周辺の最小強度を有する前記少なくとも１つのデータ点である）を同定する段階も含める。別の態様では、前記期間に血糖変化イベントを包含させる。別の態様において、前記血糖変化イベントはインスリンを投与することである。別の態様において、前記血糖変化イベントは食事を取ることである。別の態様において、前記血糖変化イベントは糖が入っている飲料を飲むことである。
【００１６】
別の態様では、本方法の微調整段階（ｈ）に更に少なくとも１種の統計フィルターを適用する段階も含める。別の態様では、前記統計フィルターによっていずれかの時間点における前記組の平均推定血糖値の１つの標準偏差の外側にある組の推定血糖値を無視することで潜在的オフセットとインターバルの各対から一組の平均推定血糖値を微調整する。別の態様では、前記統計フィルターによっていずれかの時間点における前記組の推定血糖値中央値の１つの標準偏差の外側にある組の推定血糖値を無視することで一組の推定血糖値中央値を微調整する。別の態様では、前記推定血糖値の較正セットを生じさせる前に、前記少なくとも１種の統計フィルターによって負の推定血糖値を消去しておく。別の態様では、前記推定血糖値の較正セットを生じさせる前に、前記少なくとも１種の統計フィルタ
ーによって約１０ｍｇ／ｄＬ未満の推定血糖値を消去しておく。別の態様では、前記推定血糖値の較正セットを生じさせる前に、前記少なくとも１種の統計フィルターによって高い推定血糖値を消去しておく。別の態様では、前記推定血糖値の較正セットを生じさせる前に、前記少なくとも１種の統計フィルターを式（１）に従って機能させておく。別の態様では、推定血糖値の較正セットを生じさせる前に、前記少なくとも１種の統計フィルターを式（２）に従って機能させておく。
【００１７】
別の態様では、本方法に更に下記の段階：（ｅ）選択した光コヒーレンストモグラフィースキャンデータライン各々における少なくとも１種の不連続さを向上させ、そして（ｆ）前記少なくとも１種の不連続さを用いてオフセットとインターバルの多数の対の潜在的オフセットを生じさせる段階も含める。別の態様では、本方法の段階（ｅ）に更に下記の段階：前記光コヒーレンストモグラフィースキャンデータラインの二次導関数プロットを作成する段階も含める。別の態様では、本方法に更に前記少なくとも１種の不連続さを用いて潜在的オフセットを同定する段階も含める。別の態様において、前記少なくとも１種の不連続さは組織接触面転移の場所と密に相互に関係している潜在的オフセットを示す。別の態様において、前記組織接触面転移は血管である。別の態様において、前記不連続さは血糖値の変化に相当する。
【００１８】
別の態様では、本方法の較正段階（ｃ）に更に下記の段階：（ｉ）ピアソンプロットを用いて前記光コヒーレンストモグラフィーが基になったセンサーに較正を前記期間の間に取った少なくとも２つの侵襲的に得た血糖測定値に対して受けさせ、そして（ｉｉ）ピアソン相関を用いて光コヒーレンストモグラフィーが基になったグルコースモニターから受け取ったデータと侵襲的に得たグルコース測定値の間の相互関係を最大限にする段階も含める。別の態様では、段階（ｉ）におけるピアソンプロットは前記期間に渡って侵襲的に得た少なくとも７個の血糖測定値を要する。
【００１９】
本明細書の以下に示す態様の詳細な説明を本明細書に示す図と関連させて考察することで本発明がより容易に理解されるであろう。
【００２０】
発明の詳細な説明
生物学的組織中の血糖値または濃度（また「血清グルコース値」または「血糖値」としても知られる）を測定する目的でＯＣＴが基になった血糖モニターを用いる時、前記ＯＣＴが基になった血糖モニターが発する光が生物学的組織全体に渡って散乱する。その光の散乱は血糖値の変動に反応して変化する。具体的には、光が生物学的組織によって散乱することが理由で起こる光の減衰を表す散乱係数μｓは血糖値の変動に関連して上昇および下降する。本発明に従い、光の波長をそのような減衰が主に散乱の影響によって生じる［吸収（即ち、例えば水またはヘモグロビンによる吸収など）の影響によって生じるのではなく］ような波長にしそしてその光を生物学的組織の二次元領域全体に渡って連続的に走査すると同時に前記生物学的組織を深さ寸法（ｄｅｐｔｈ  ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ）で干渉的に走査することで、生物学的組織中の血糖濃度または血糖値を監視する。ｘ−ｙ軸が皮膚表面の面を構成しそしてｚ軸が皮膚の中に入りかつ座標系の光軸と平行になるように限定した座標系を用いるが、用語「深さ寸法」は、皮膚の表面に垂直でありかつ座標系の光軸に平行な寸法を指す。走査した生物学的組織から反射して来る光を集めて解析することで当該生物学的組織中のグルコース濃度を決定する。
【００２１】
本発明は、ＯＣＴが基になった血糖モニターがもたらすデータと測定した血糖濃度もしくは血糖値の間の相互関係を最大限にすることでＯＣＴが基になった血糖モニターに較正を受けさせる方法に関する。本発明の１つの面では、ＯＣＴスキャンデータラインを用いて、前記ＯＣＴが基になった血糖モニターから受け取ったデータと測定した血糖値の間の相互関係を最大限にすることができる。本明細書で用いる如き用語「スキャンデータライ
ン」は、多数のＯＣＴスキャンの平均を取ることで得たデータから生じさせた線を指し、このデータのプロットは、干渉強度を深さと対比させたプロットである。スキャンデータライン（これはある領域に渡るいろいろなｘ−ｙ場所の所の多数の深さスキャンの平均である）は、走査を受けさせた組織体積の散乱係数（深さの関数として）のアンサンブル平均である。
【００２２】
本発明の別の面では、ピアソン積率相関方法（ピアソン相関）を用いて、前記ＯＣＴが基になった血糖モニターから受け取ったデータと測定した血糖値の間の相互関係を最大限にする。相互関係の結果を用いて前記ＯＣＴが基になった血糖モニターに較正を受けさせ、次にそれを用いて推定血糖値を得ることができる。現在の侵襲的方法を用いて血糖値を測定する代わりに本発明に従って得る血糖値は推定値である。その上、技術的に言って、本発明に従う較正を受けさせたＯＣＴグルコースモニターは、較正された予測が基になった血糖値を与える。従って、血糖値を監視する血糖モニターの使用者、例えば糖尿病被験体、または高血糖症（血糖値が高い、例えば≧１２６ｍｇ／ｄＬであることを意味する）にかかっている被験体または低血糖症（血糖値が低い、例えば≦７０ｍｇ／ｄｌであることを意味する）にかかっている被験体などは、本ＯＣＴが基になった血糖モニターを用いることで推定血糖値を得ることができる。
【００２３】
本発明の１つの態様に従い、ＯＣＴが基になった血糖モニターのデータと測定血糖値を相互に関係付ける方法に、使用者が標準的な侵襲的方法を用いて指定期間（好適には、この期間中の食事を包含）の間に多数の血糖測定値を取ることを含める。本ＯＣＴが基になった血糖モニターでは、光散乱の変動が主に生物学的組織による散乱がグルコースによって誘発されて変化することで起こるようにする目的で、光が当該使用者の生物学的組織内で示す吸収係数μａの方が光が前記生物学的組織内で示す散乱係数μｓよりも低いような特定の光波長を用いる。１血糖測定当たりに少なくとも１個のＯＣＴスキャンラインが存在するように血糖測定を行う期間と同じ期間もしくはその期間付近で多数のＯＣＴスキャンを得る。スキャンデータラインを生じさせる目的で一緒に平均を取る多数のＯＣＴ深さスキャンを、血糖値を測定した時点から約５分以内に蓄積すべきである。各ＯＣＴスキャンによるデータは、ＯＣＴが基になったモニター自身によって生じるコヒーレント雑音もスペックルも減少するように、ＯＣＴが基になった血糖モニターが自動的に行う多数のＯＣＴスキャンで得られるデータの平均値である。そのデータをＯＣＴが基になった血糖モニターの中に記憶させてもよいか、或は別法として、プログラム可能なコンピューターに記憶させてもよい。平均を取ったＯＣＴスキャン各々によってもたらされたＯＣＴデータを干渉強度として生物学的組織の深さと対比させてか或は生物学的組織の一組の深さと対比させてプロットしてもよい。
【００２４】
生物学的組織は固有の不均一さを有しかつ生物学的組織の真皮層（即ち、表皮の下に位置する皮膚層）（これが血管が位置するに好適な皮膚層である）の中に血管が不均一に分布していることから、実際の血糖値と相互に関係するのはＯＣＴスキャンデータラインの特定セグメントもしくは部分のみである。加うるに、選択した光の特定波長は既知であることから、ＯＣＴが基になった血糖モニターがもたらすデータを用いて生物学的組織の（例えば皮膚の）真皮領域（この領域に大部分の血管が存在する）を容易に決定することができる。
【００２５】
最良の相互関係が達成されるように前記得たＯＣＴデータを前記得た血糖測定値に適合させることに関係した変項またはパラメーターは２つ存在する。この変項はオフセットとインターバルである。本明細書で用いる如き用語「オフセット」は、ＯＣＴスキャンデータライン／データ曲線の深さ、好適には生物学的組織の（例えば皮膚の）真皮領域の中の深さを指し、この深さの所でＯＣＴデータと血糖測定値が相互に関係し始める。この深さは皮膚／光学的ウインドウ（ｏｐｔｉｃａｌ  ｗｉｎｄｏｗ）接触面の所に位置する皮膚
の表面に関係している。本明細書で用いる如き用語「インターバル」は、前記オフセットから測定されるＯＣＴスキャンデータラインの特定部分もしくはセグメントを指す。いずれかのラインセグメント（ｌｉｎｅ  ｓｅｇｍｅｎｔ）のスロープを決定しようとする時、一般に、線形最小二乗適合計算を用いてラインのスロープを求める。別法として、いろいろなアルゴリズムの中のいずれかを用いたラインの導関数を採用することも可能であり、それの一例は有限差分であるが、これは、１つの隣接点を別の隣接点から差し引いた値であると定義される。各ＯＣＴスキャンデータライン毎に潜在的オフセットとインターバルの数多くの組み合わせまたは対が存在する。本発明は、その数多くの潜在的オフセットとインターバルの対の数を少なくして測定血糖値と密に相互に関係している対に変形させるものである。
【００２６】
血糖は典型的に１デシリットル当たりのミリグラム（ｍｇ／ｄｌ）による単位体積当たりの重量としてか或は１リットル当たりのミリモル（ｍＭ／Ｌ）で表されるモル濃度として表される。１ｍＭ／Ｌの血糖値は１８ｍｇ／ｄＬの血糖値に相当する。本発明の１つの面に従い、本発明のアルゴリズムを用いて少なくとも約４０ｍｇ／ｄＬの重量値、即ち約２ｍＭ／Ｌ離れた値を有する２つの侵襲的に測定した血糖値もしくは血糖点を選択する。本アルゴリズムでは、約４０ｍｇ／ｄＬ以上離れた値を有する２つの血糖値を確認するやいなや、較正過程が始まり、これを図３ｂの中の囲み番号１（Ｓ３０１）として示す。次に、そのアルゴリズムを用いて、その選択した血糖点と同じ時点またはほぼ同じ時点で取った２つのＯＣＴスキャンを選択する。その選択したＯＣＴスキャンを用いて、ＯＣＴが基になった血糖モニターによってもたらされたデータの数を少なくして血糖測定値と密に相互に関係しているデータに変形させる。場合により、ＯＣＴが基になった血糖モニターに関連したスペックルを更に減少させる目的で、本アルゴリズムを用いて、時間的にその選択した血糖値付近に位置する数個の（平均を取った）ＯＣＴスキャンを選択しかつその選択したＯＣＴスキャンからデータの平均を取ることも可能である。
【００２７】
用語「強度差プロット（「ＩＤＰ」）」は、ベースラインＯＣＴスキャン（スキャンｎ）を次のＯＣＴスキャン［スキャン（ｎ＋１）］から差し引いたプロットを指し、それによって、スキャンｎからスキャン（ｎ＋１）までにスキャンラインのどの領域が変化したかに関する情報を得る。本発明に従い、２つの選択したＯＣＴスキャンの強度データ差を計算することで強度差プロットを作成する。その選択した２つのＯＣＴスキャンの強度データにおける強度差（「強度差」）を試験を受けさせた生物学的組織の深さと対比させてプロットする。ここに、本発明を用いた場合、血糖値が変化するとＯＣＴスキャンデータラインの特定部分が劇的に変化する一方で血糖値が変化してもＯＣＴスキャンデータラインの他の特定部分は静止したままであることを観察した。その強度差プロットを用いて、その選択したＯＣＴスキャンデータラインの中で最も高い強度変化を起こした領域を同定する。そのような強度変化は血糖値変化と密に相互に関係している（即ち＞９５％の信頼限界）。そのような劇的な強度変化は、また、試験を受けさせた生物学的組織の深さがＯＣＴシグナル強度の変化に相当することを基にして、組織転移接触面（ｔｉｓｓｕｅ  ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  ｉｎｔｅｒｆａｃｅ）の場所とも密に相互に関係している（即ち信頼限界が＞９５％以内）。そのような組織転移接触面の一例は皮膚の中の血管であるが、皮膚の中の血管以外の構造物もまた血糖値と一緒に変化する可能性がある。皮膚の中の血管は一般に巨視的および顕微的にかなり無作為に分布している。しかしながら、真皮−皮下接合部により近い所に毛細管（真皮と表皮の接合部の所に見られる）、小静脈および小動脈が存在する。本発明のＯＣＴ相関が起こる場所は、皮膚の中の血管が存在すると妥当に予測され得る深さの所である。本アルゴリズムを用いて、その選択した血糖点と密に相互に関係している潜在的オフセットを決定するための強度差プロットを作成する。
【００２８】
強度差プロットは、１つ以上の特定の深さの所でゼロと交差する特徴的な頂と谷のパターンを有する。強度差プロットの中で最大の変化が起こる場所は、データラインの中のゼ
ロ交差点１個または２個以上の付近の深さの所である。本アルゴリズムを用いてゼロ交差点１個または２個以上を同定しかつゼロ交差点１個または２個以上のいずれかの側に局在する極値（即ち局在する最小データ点および最大データ点）を同定する。そのゼロ交差点１個または２個以上の付近に局在する極値の範囲内に入るデータ範囲がＯＣＴスキャンによってもたらされるデータの中で最大の変化を起こした点に相当することから、その選択した血糖点と密に相互に関係している潜在的オフセットはそのデータ範囲内に位置する。本アルゴリズムを用いてそのゼロ交差点１個または２個以上に関連した局在極値を同定した後、潜在的オフセットを決定する。場合により、本アルゴリズムに局在極値の特定の分散の範囲内のオフセットを含めることも可能である。
【００２９】
血糖値の所定変化当たりのＯＣＴシグナルスロープのパーセント変化はセンサーのデザインに依存する。一般に個々の被験体は小さいパーセント範囲内で適合し、その範囲は一桁の範囲内である。センサーのデザインが決まっている場合、その範囲の平均を見つけだしかつその平均値の標準偏差を決定する必要がある。そのような値を較正サブセットを用いて実験的に決定する。典型的には、センサーのデザインが決まっている場合、いろいろな年齢および人種層全体に渡って約３０から約４０人の被験体を得る。本アルゴリズムを用いて、そのグループの平均を基にしてフィルターパーセント（ｆｉｌｔｅｒ  ｐｅｒｃｅｎｔａｇｅ）および前記平均値の標準偏差を引き出すことができるであろう。そのフィルターパーセントが本アルゴリズムのグルコースベクトルグリッド（ｖｅｃｔｏｒ  ｇｒｉｄ）部分のベクトルを構成する。そのベクトルグリッドフィルターで用いる最終的数はセンサーのデザインに依存するであろう。１つの特定のデザインでは、パーセント変化の関連した生理学的範囲は１８ｍｇ／ｄＬ当たり約２％から１８ｍｇ／ｄＬ当たり約２０％である。別のセンサーデザインの場合、その平均値はより高い可能性がある。
【００３０】
本発明のいくつかの態様において、選択した血糖点と密に相互に関係する潜在的オフセットとインターバルの組み合わせまたは対を同定する目的で、本アルゴリズムでは、強度差プロットから同定した潜在的オフセットを利用してグルコースベクトルグリッドを作成するが、そのパーセント変化の関連した生理学的範囲は生理学的要因ばかりでなく試験を受けさせる生物学的組織の領域の大きさおよび深さにも依存する。そのグルコースベクトルグリッドは、ｘ座標がオフセット値でありそしてＹ座標がインターバル値である表である。オフセットとインターバルの各対毎にその計算した正のパーセント変化を入れることでグリッドを生じさせる。そのグリッドの各（ｘ，ｙ）座標に、グルコース１８ｍｇ／ｄＬ当たりを基にしたシグナルパーセント変化を含める。本発明のいくつかの態様において、そのようなグルコースベクトルグリッドを生じさせる目的で、本アルゴリズムでは、一般的スロープ計算、例えば線形最小二乗適合計算などを用いて、その選択した２つのＯＣＴスキャンのインターバルと潜在的オフセットの多数の組み合わせのスロープ値を決定する。次に、本アルゴリズムを用いて、その選択した２つのＯＣＴスキャンの間のオフセットとインターバルの組み合わせ／対の各々のスロープ値差を決定しそしてそのスロープ差をその選択した２つのＯＣＴスキャンの間のパーセント変化として表す。
【００３１】
潜在的オフセットとインターバルの各対毎に散乱係数μｓを決定することができる。より具体的には、本発明のいくつかの態様では、潜在的オフセットとインターバルの対を選択してもよく、そしてその選択したオフセットとインターバルの対に相当するＯＣＴスキャンデータラインセグメントのスロープを一般的スロープ計算、例えば線形最小二乗適合計算などで計算する。その散乱係数μｓは、その選択したオフセットとインターバルの対に相当するＯＣＴスキャンデータラインセグメントのスロープに比例し、そしてその選択したオフセットとインターバルの対が多数のＯＣＴスキャンの数に相当する多数の関連した散乱係数μｓを持つように、それをＯＣＴスキャンの各々に関して計算し、それの平均を取る。次に、この過程を潜在的オフセットとインターバルの各々に関して繰り返す。
【００３２】
オフセットとインターバルの対に相当する散乱係数μｓは関連したスロープ値に比例する。以下に考察するようにＯＣＴが基になったセンサーに較正を受けさせる時に用いる推定血糖値は散乱係数μｓと正比例または逆比例的に関係している。従って、ＯＣＴシグナルのスロープの変化（従って、散乱係数μｓの変化）と血糖値の変化は相互に関係している。血糖値が高くなると散乱係数μｓが小さくなる（即ち、ＯＣＴシグナルのスロープが小さくなる）、と言うのは、生物学的組織による光の散乱が減少するからである。このことは、血糖値が高いとパーセント変化値が負であると解釈される。従って、血糖値が低くなると生物学的組織による光の散乱が大きくなり、従って、散乱係数μｓ（即ちＯＣＴシグナルのスロープ）が高くなる。このことは血糖値が低いとパーセント変化値が正であると解釈される。
【００３３】
本アルゴリズムを用いて一連の推定血糖値を生じさせた後、１種以上の統計フィルターを適用することでその一連の推定血糖値に微調整を受けさせることができる。統計フィルターを適用する順を変えることも可能である。センサーの形態が決まっている場合に大きな集団の被験体から得たデータから決定した範囲を基にしたグリッドの中の所定のオフセットとインターバルの対が受け入れられるか否かの決定を行うように本アルゴリズムを決め打ちする。従って、例えば、ＯＣＴスキャンラインの前記セグメントのスロープの約４％から約８％のパーセント変化値の範囲を選択するように本アルゴリズムを決め打ちしてもよい。そのアルゴリズムを用い、指定期間中に取ったＯＣＴスキャンの全部を用いてパーセント変化値が約４％から約８％の範囲のオフセットとインターバルの各対毎にＯＣＴスキャンラインの前記セグメントのスロープおよび一組の推定血糖値を生じさせる。
【００３４】
１つのフィルター処理任意選択では、負または異常に低い（約１０ｍｇ／ｄＬ未満の）推定血糖値を含む組の推定血糖値を消去する。従って、所定のオフセットとインターバルの対の計算したパーセント変化が確立した低値よりも低い場合には、その対を廃棄する。別のフィルター処理任意選択では、異常に高い推定血糖値（即ち約５００ｍｇ／ｄＬ以上）を含む組の推定血糖値を消去する。従って、所定のオフセットとインターバルの対の計算したパーセント変化が異常に高い場合には、その対を廃棄する。それによって妥当なオフセットとインターバルの対が後に残る。
【００３５】
少なくとも１種のフィルターを適用した後、本アルゴリズムでは、ＯＣＴが基になった血糖モニターに較正を受けさせる目的で残りの組１組または２組以上の推定血糖値を用いる。次に、そのアルゴリズムを用いて推定血糖値の平均を取ることで、その新しく平均を取ったＯＣＴスキャンと関連した１つの平均推定血糖値を生じさせかつＯＣＴが基になった血糖モニターにその平均を取った推定血糖値を用いた較正を受けさせる。
【００３６】
パーセント変化値が正の場合の推定血糖値は、相当するオフセットとインターバルの対に関連したスロープ値が負の値を有することに相当する。パーセント変化値が負の場合の推定血糖値は、相当するオフセットとインターバルの対に関連したスロープ値が負の逆数を有することに相当する。オフセットとインターバルの各対は各ＯＣＴスキャン毎に１つの関連したスロープ値を有することから、オフセットとインターバルの各対は１組の散乱係数をもたらし、それの数は指定期間中に取った（平均）ＯＣＴスキャンの数に相当するであろう。場合により、試験を受けさせた生物学的組織の領域に応じて、本アルゴリズムでは、いろいろな組の潜在的オフセットとインターバルの対がもたらされるように、パーセント変化値の範囲を変えることも可能である。
【００３７】
本アルゴリズムでは、回帰分析を実施することで、散乱係数と血糖値を相互に関係付ける較正曲線を生じさせるが、ここで、各ｘ値は侵襲的に得た血糖測定値の散乱係数に相当する散乱係数を含んで成りかつ各ｙ値は侵襲的に得た血糖測定値の各々から測定した血糖値を含んで成る。そのＯＣＴデータを較正を受けた血糖値に変化させた後、そのデータの
「生物学的関連」（これらに限定するものでないが、推定血糖値の変化があまりにも速いことで現実的ではないか否か、推定血糖値が負であるか否か、或は推定血糖値があまりにも高いか否かを包含）をその対の血糖／ＯＣＴ点の簡単な線形回帰で決定することができる。例えば、本発明の１つの態様は、推定血糖値が決して＞約５００ｍｇ／ｄＬには到達しないであろうホームモニターを包含する。典型的な血糖試験片はそのように高い血糖値を読み取るものでない。
【００３８】
本発明の別の面は、試験期間に関連した各時間点毎の平均推定血糖値を計算することで推定血糖値に微調整を受けさせることを包含する。アルゴリズムを用いて１番目の時間点を選択しそしてオフセットとインターバルの各対毎に１番目の（平均）ＯＣＴスキャンを取った１番目の時間点に相当する推定血糖値の平均を取る。次に、そのアルゴリズムを用いて、各時間点毎に前記過程を繰り返すことで、その取った平均ＯＣＴスキャンの数に相当する一組の平均推定血糖値を生じさせる。そのアルゴリズムにグルコース要求を特定の間隔で繰り返し入れることも可能である。例えば、本アルゴリズムは全ての推定ＯＣＴグルコース点と同じ頻度の１時間毎または１２時間毎に新しいグルコース値を要求し得る。本発明のＯＣＴが基になった血糖モニターにさらなる較正を受けさせる必要は一般にないであろう。しかしながら、代替態様では、本ＯＣＴが基になった血糖モニターに再較正を受けさせる目的で前記アルゴリズムを特定の間隔で再適用する。
【００３９】
本アルゴリズムを用いて各平均推定血糖値毎に標準偏差を計算するが、本アルゴリズムでは、１番目の時間点における推定平均血糖値および相当する標準偏差を用いて、その１番目の時間点における各組の推定血糖値から各推定血糖値を比較する。その１番目の時間点における推定血糖値が平均推定血糖値の１つの標準偏差の外側にある場合、その組全体の推定血糖値、従って相当するオフセットとインターバルを無視する。本のアルゴリズムでは、前記過程を各時間点毎および相当する各平均推定血糖値および関連した標準偏差毎に繰り返す。残りの組１組または２組以上の推定血糖値が較正データセットを構成する、即ち平均推定血糖値の１つの標準偏差の範囲内に入る推定血糖値がＯＣＴが基になった血糖モニターに較正を受けさせる較正データセットを構成する。２組以上残った場合には、残りの組の推定血糖値を各時間点毎に平均を取ることで推定血糖値の最終的較正データセットを計算する。
【００４０】
場合により、本アルゴリズムを用いて、各時間点毎の推定血糖値中央値を計算してもよくかつ相当する標準偏差値を計算してもよい。その場合のアルゴリズムでは、１番目の時間点における推定血糖値中央値および相当する標準偏差を用いて、その１番目の時間点における各組の推定血糖値から各推定血糖値を比較する。この上に記述した方法と同様に、その１番目の時間点における推定血糖値が推定血糖値中央値の１つの標準偏差の外側にある場合、その組全体の推定血糖値、従って相当するオフセットとインターバルを無視する。本アルゴリズムでは、前記過程を各時間点毎および相当する各推定血糖値中央値および関連した標準偏差毎に繰り返す。残りの組１組または２組以上の推定血糖値が較正データセットを構成する。２組以上残った場合には、残りの組の推定血糖値を各時間点毎に平均を取ることで推定血糖値の最終的較正データセットを計算する。
【００４１】
場合により、本アルゴリズムを用いて、各時間点における平均推定血糖値と推定血糖値中央値の両方および標準偏差を計算することも可能であり、その場合には、各々に関して上述した如き組の推定血糖値を微調整する目的で平均推定血糖値と推定血糖値中央値の両方を用いる。
【００４２】
その推定血糖値の較正セットをＯＣＴが基になった血糖モニターに適用する目的で、本アルゴリズムでは、新しい時間における新しいＯＣＴスキャンを実施する。その後、本アルゴリズムでは、前記推定血糖値の較正セットおよび相当するオフセットとインターバル
の対を用いて、その新しいＯＣＴスキャンの新しい推定血糖値を計算する。そのような較正セットを生じさせる時に２つ以上の組の推定血糖値を用いる場合のアルゴリズムでは、相当する新しい推定血糖値、即ちオフセットとインターバルの対毎に新しい推定血糖値を計算する目的で、各組の推定血糖値および関連したオフセットとインターバルの対を用いてもよい。その後、本アルゴリズムでは、その新しい推定血糖値の平均を取ることで、その新しい時間点の新しい１つの推定血糖値を生じさせる。
【００４３】
本発明の別の態様に従い、ＯＣＴスキャンデータラインのスロープの変化を生物学的組織の深さの関数として用いることで、血糖値と密に相互に関係する潜在的オフセットを決定することができる。生物学的組織内の特定の構造物、例えば血管などがＯＣＴスキャンの光を散乱させる様式はそれを取り巻く組織および媒体のそれとは異なる可能性があることから、血糖値が変化しなくてもＯＣＴスキャンデータの中に不連続さがもたらされる可能性がある。本明細書では、皮膚の中の比較的均一な構造物を記述する目的で用語「媒体」を用い、それには、これらに限定するものでないが、皮膚の細胞、コラーゲン／エラスチン繊維マトリクス、間質液などが含まれる。ある物（これらに限定するものでないが、血管を包含）が示す散乱プロファイルはそのような媒体が示すそれとは非常に異なる。そのように散乱プロファイルが異なることで、その散乱とグルコースが相互に関係する組織の深さを同定しようとする時に用いることができる特徴的なシグナルがもたらされる。
【００４４】
本明細書で用いる如き用語「不連続さ」は、ＯＣＴスキャンラインの中の同定可能な激変を指し、これは組織接触面転移を示す。最も簡単に述べると、不連続さは、それ以外は直線のスロープに存在する「バンプ」として現れる。例えば、図１では、深さスケールで約２．９の所にバンプが存在し、これが直線の中の不連続さであり、これは血管に関係している。従って、組織接触面転移、例えば血管などが存在していると、強度に激変が生じ、本アルゴリズムでは、そのような不連続さによって血管と密（信頼レベルが＞９５％）に相互に関係する潜在的オフセットを同定することができる。
【００４５】
本発明の１つの面に従い、本アルゴリズムでは、ＯＣＴスキャンデータの二次導関数を計算した後に前記二次導関数の平方値を計算することでＯＣＴスキャンデータラインの中の不連続さを同定することができる。ＯＣＴスキャンデータの二次導関数を計算することで、その不連続さ（これは強度プロットの中に最初は見えない可能性がある）を向上させる。その二次導関数計算のデータ結果を二乗することで、その結果として得たデータの結果が正であることを確保する。そのように不連続さを向上させたことから、その不連続さを新しいＯＣＴスキャンデータラインに沿って存在する「スパイク」またはバンプとして見ることが可能になる。その不連続さに相当するオフセットは、血管と密に相互に関係している点（ＯＣＴスキャンデータラインに沿って存在する）に相当する。本アルゴリズムでは、その不連続さに相当するオフセットを同定しかつこの上で考察した如きグルコースベクトルグリッドを作成する。場合により、本アルゴリズムでは、潜在的オフセットを同定する目的で強度差プロットと二次導関数プロットの両方を用いることも可能である。
【００４６】
本アルゴリズムでは、受け入れられるオフセットとインターバルの対を同定しそして適切な較正係数を生じさせた後、本アルゴリズムを用いて、その較正を受けさせたＯＣＴが基になった血糖モニターを用いて新しいＯＣＴスキャンを生じさせる毎にその受け入れられるオフセットとインターバルの対および較正係数を次のスキャンに適用する。
【００４７】
本発明のいくつかの態様では、ピアソン相関方法（即ち「ピアソン積率相関」方法、これはしばしば「ピアソン相関係数」と呼ばれる）を用いて、散乱係数μｓと測定血糖値の間の直線関係度を決定する。ＯＣＴスキャンデータラインのスロープの変化、即ち散乱係数μｓの変化は、血糖値の変化と正比例関係または逆比例関係のいずれかにある。本アルゴリズムでは、どの散乱係数μｓが測定血糖値と密な相互関係を示すかを決定する目的で
ピアソン相関係数を用いて、ＯＣＴが基になったモニターに較正を受けさせるに最適なオフセットとインターバルの対の選択を決定することができる。
【００４８】
ピアソン相関係数の範囲はマイナス１．０（−１．０）からプラス１（＋１．０）である。係数値が＋１．０であることは、２つの変項の間に完全な相互関係が存在することを示す、即ちその２つの変項の間に完全な正直線関係が存在することを示す。そのような直線関係は一般に散布図（１つの変項の数値データを２番目の変項の数値データと対比させて示す画像表示を意味し、この場合の各データ点は水平軸および垂直軸上に座標を有する）で示される。＋１．０の完全な相関係数値であることは、また、１つの変項の値が高くなる、例えばｘ軸に沿って高くなるにつれてもう一方の変項の値が相当して高くなる、例えばｙ軸に沿って高くなりかつあらゆる値が１本の線に沿って存在することも示している。ピアソン相関係数値が−１．０であることは、２つの変項の間に完全な逆直線関係が存在することを示している、即ちｘ軸に沿った値が高くなるにつれてｙ軸に沿った値が相当して低くなることを示している。ピアソン相関係数値が０．０であることは、２つの変項の間に相互関係が存在しないことを示している、即ちそれらの値はその２つの変項の値の間に直線関係が存在することを決定することができないほど分散していることを示している。
【００４９】
本発明のいくつかの態様では、潜在的オフセットとインターバルの各対に関連した散乱係数と測定血糖値を相互に関係付けるピアソン相関係数を生じさせる。一組のピアソン相関係数を生じさせる目的で、潜在的オフセットとインターバルの各対毎に前記過程を繰り返す。次に、そのピアソン相関係数を潜在的オフセットとインターバルの対と対比させた等高線図としてグラフに示すことができる。オフセットとインターバルの対が＋１．０の値またはそれに近いピアソン相関係数（即ち高い正のピアソン相関係数値）をもたらすことは、オフセットとインターバルの対に相当する線形適合から引き出したスロープに関連した散乱係数μｓと測定血糖値が密に相互に関係していることを示している。言い換えれば、ある組の血糖値および関連した組の散乱係数μｓに関して、ピアソン相関係数が高い正の値であることは、２つの組のデータの間に一定した直線関係が存在すること、従って、密な相互関係が存在することを示している。本アルゴリズムでは、ＯＣＴが基になった血糖モニターに較正を受けさせるに適した相当するオフセットとインターバルの対を選択する目的で、ピアソン係数値の好適な範囲を選択してもよい。
【００５０】
加うるに、オフセットとインターバルの対が示すピアソン係数値が−１．０の値またはそれに近い（即ち、ピアソン相関係数が高い負の値である）こともまたオフセットとインターバルの対に関連した散乱係数μｓと測定血糖値が密な相互関係を示す領域が存在することを示している。ピアソン相関係数が高い負の値であることは、オフセットとインターバルの対に相当する線形適合から引き出したスロープに関連した散乱係数μｓが測定血糖値と密な相互関係を示すが、スロープ値、従って散乱係数μｓは負であることを示している。オフセットとインターバルの対が高い負のピアソン相関係数をもたらすことを用いてまたＯＣＴが基になった血糖モニターに較正を受けさせることも可能である。好適なピアソン相関係数の範囲は本アルゴリズムの必要に応じて調整可能である。オフセットとインターバルの対がそのような好適な範囲内のピアソン相関係数をもたらさない場合、そのような他の対を無視する。
【００５１】
ＯＣＴが基になった血糖モニターに較正を受けさせる目的で、本アルゴリズムでは、必要なピアソン相関係数を示すオフセットとインターバルの対を選択しかつその選択したオフセットとインターバルの対に相当する各平均ＯＣＴスキャンデータラインの各部分に関する散乱係数μｓを計算する。その選択したオフセットとインターバルの対に相当する散乱係数μｓを特定期間と対比させて測定血糖値と一緒にプロットすることで、そのＯＣＴが基になった血糖モニターのデータと測定血糖値もしくはレベルがどれくらい密に相互に
関係しているかを示す。本アルゴリズムでは、その相互関係で満たされるならば、それを用いて、ＯＣＴが基になった血糖モニターに較正をその選択したオフセットとインターバルの対に関連した散乱係数μｓに従って受けさせることで、推定血糖値を計算することができる。本明細書では用語「推定」と「予測」を互換的に用いる。その選択したオフセットとインターバルの対が示す散乱係数値の負数を採用することで推定血糖値を計算する。選択したオフセットとインターバルの対が相互に関係しない散乱係数値を示す場合、散乱係数値の負の逆数を採用することで相当する推定血糖値を計算する。
【００５２】
その選択したオフセットとインターバルの対によってもたらされる相関によって本アルゴリズムが満たされない場合には、相当するピアソン相関係数に従う別のオフセットとインターバルの対の選択を所望結果が達成されるまで行ってもよい。本アルゴリズムを用いて受け入れられるオフセットとインターバルの対を同定しかつ適切な較正係数を生じさせた時点で、その較正を受けさせたＯＣＴが基になった血糖モニターを用いて新しいＯＣＴスキャンを生じさせる毎に本アルゴリズムを用いてその受け入れられるオフセットとインターバルの対および較正係数を次のスキャンに適用する。
【００５３】
ある範囲の値がもたらされる場合、本文で特に明記しない限り、下限単位の１／１０に至るまでの中間に位置する値は各々その範囲の上限と下限の間に存在し、かつその示した範囲内の他の如何なる記述値も中間に位置する値も本発明の範囲内に包含されると理解する。そのような小さい方の範囲の下限および上限（これらは独立してその小さい方の範囲内に含まれ得る）も本発明の範囲内に含まれるが、その示した範囲内の具体的に排除した如何なる制限も受ける。その示した範囲に前記限界の片方または両方が含まれる場合、その含めた両方の限界のいずれかを排除した範囲もまた本発明に含まれる。
【００５４】
特に明記しない限り、本明細書で用いる技術的および科学的用語は全部本発明が属する技術分野の通常の技術者が通常に理解する意味と同じ意味を有する。
【００５５】
また、本明細書に記述した方法および材料に類似または相当する方法および材料のいずれも本発明の実施または試験で使用可能である。
【００５６】
本明細書に記述した出版物は全部その引用した出版物に関連した方法および／または材料を開示および記述する目的で引用することによって本明細書に組み入れられる。
【実施例】
【００５７】
本分野の通常の技術者に本発明の製造および使用方法の完全な開示および説明を与える目的で以下の実施例を示すものであり、本発明者らが発明であると見なす発明の範囲を限定することを意図するものでなくかつ以下に示す実験が実施した全てまたは唯一の実験であることを表すことを意図するものでない。使用する数値（例えば量、温度など）に関して正確さを確保する努力を行ったが、実験誤差および偏差がいくらか存在することを考慮に入れるべきである。特に明記しない限り、部は重量部であり、分子量は重量平均分子量であり、温度は摂氏度であり、そして圧力は大気圧またはほぼ大気圧である。
【００５８】
図１に、本発明の１つの態様に従うＯＣＴが基になった血糖モニターを用いて測定した時に生物学的組織（ヒト皮膚）から散乱してくる光の強度プロファイルを示す。生物学的組織による光の吸収係数μａの方が光の散乱係数μｓよりも小さい（例えば、散乱係数が吸収係数の５倍である）ように光の適切な波長を選択（例えば約１３００ナノメートル）すると、ＯＣＴスキャンデータラインのスロープの変化が主に組織による散乱がグルコースに誘発されて変化することで起こるようになるであろう。その選択した光の波長を基にして、そのＯＣＴが基になった血糖モニターのシグナルは生物学的組織の表面の特定領域の所で急上昇した後、皮膚の表皮領域内で劇的に降下する。そのＯＣＴスキャンデータラ
インはその後に上昇しそして真皮領域内で光が生物学的組織（例えば皮膚）の中に入る深さが増すにつれてゆっくりと降下する。大部分の血管は真皮領域内に存在することから、ＯＣＴスキャンデータラインのその部分がＯＣＴが基になったグルコースモニターに較正を受けさせるに適したデータを与える。図１に示すように、ＯＣＴスキャンデータラインのスロープは血糖値に関係して上昇または下降し得る。即ち、ＯＣＴスキャンデータのスロープは血糖値が高くなるにつれて降下し、相応して、血糖値が低くなるにつれてＯＣＴスキャンラインのスロープが上昇する。
【００５９】
図２に、ＯＣＴが基になった血糖モニターデータと測定血糖値の間の相互関係を最大限にする目的で用いる２つのパラメーターを示す。１番目のパラメーターであるオフセットは、ＯＣＴスキャンデータラインと測定血糖値の相互関係の決定が始まる所の深さである。オフセットをＯＣＴスキャンデータラインの中のスパイクを用いて測定するが、それは、生物学的組織（例えば皮膚）の表面から生物学的組織（例えば皮膚）の真皮層内の特定の深さに相当する。２番目のパラメーターであるインターバルは、ＯＣＴデータと測定血糖値を相互の関係付ける目的で用いるＯＣＴスキャンデータラインの一部である。そのインターバルをオフセットの深さから測定し、そしてそれは本アルゴリズムの要求に従ういずれかの長さであり得、例えば、その長さは、ＯＣＴスキャンデータラインの隣接点間の差（これはおおよそ前記ラインの導関数である）にほぼ相当する値から約１ｍｍの範囲であり得る（スロープを見つけだすための線形最小二乗適合計算で用いる）。ＯＣＴシグナル全体の深さが特定されたとして、ＯＣＴデータの相互関係で使用可能なオフセットとインターバルの組み合わせが多数存在する。例えば、オフセットとインターバルの対が３対、即ち約３００ミクロンのオフセットと約５０ミクロンのインターバル、約３００ミクロンのオフセットと約１５０ミクロンのインターバル、および約７００ミクロンのオフセットと約１００ミクロンのインターバルが存在する可能性がある。
【００６０】
本発明のいくつかの態様において、ＯＣＴが基になった血糖モニターに較正を受けさせるに必要なデータの量を少なくする方法は図３に示すフローチャートに要約する通りである。図３ばかりでなく図４および図５のグラフに、ＯＣＴが基になった血糖モニターデータと測定血糖値の間の相互関係を最大限にしかつ本方法の１つの態様に従って前記相互関係を用いてＯＣＴが基になった血糖モニターに較正を受けさせる方法の工程流れを示す。この方法の段階をその示した順にする必要はない。図３ｂに示すように、段階Ｓ３０２と段階Ｓ３０３を同時に実施することも可能である、即ちそれらを図３ａに示すように逐次的に実施する必要はない。使用者は、所定期間、例えば１９０分間に渡る血糖値を測定する目的で、侵襲的に得る多数の血糖測定値をある期間に渡って取る（例えば図３のＳ３０１を参照）。相互に関係付ける目的で血糖値に関するグルコースの変化を通常の血糖化学およびＯＣＴ値の両方で記録する必要があることから、ヒト被験体の血糖が変化し得る最大度合が１分当たり約５ｍｇ／ｄＬ（平均は約２ｍｇ／ｄＬ）であるとすると、値の点で散乱している妥当な血糖を得るには約４分から約１０分要するであろう。
【００６１】
この上に記述した如きＩＤＰ／グルコースベクトルグリッド方策には最低で２つの侵襲的に得る血糖測定値（または点）が必要であるが、より多い測定値を用いることも可能である。ピアソン方策では、統計学的信頼性の目的で最低で７つの侵襲的に得る血糖測定値（または点）が必要である。本発明のいくつか態様では、その期間に血糖変化イベント、例えばこれらに限定するものでないが、被験体が開始するイベント、例えば食事を取ること、インスリンを投与すること、糖が入っている飲料（例えばジュース）を飲むことなどを包含させる。また、１つ以上の血糖変化イベントが自然に起こることもあり得ると理解する。
【００６２】
同じ期間（例えば１９０分間）の間に、ＯＣＴが基になった血糖モニターを用いた多数のＯＣＴスキャン、例えば１９０分間の間の約１００個のＯＣＴスキャンから約１５００
個のＯＣＴスキャンなどを本アルゴリズムに取り込ませる（図３のＳ３０２）。その取るＯＣＴスキャンの数は本アルゴリズムの自由裁量であるが、その取るＯＣＴスキャンの数はその期間の間に取る血糖測定値の数より多くてもよい。各ＯＣＴスキャンは、このＯＣＴが基になった血糖モニターによっていくらか生じる雑音の影響もスペックルの影響も低下するように、数多くのＯＣＴスキャンの平均、例えば約１５００個のＯＣＴスキャンの平均である。
【００６３】
血糖測定値およびＯＣＴスキャンデータを取得（図３のＳ３０１）した後、本アルゴリズムを用いて、値が少なくとも４０ｍｇ／ｄＬ離れている２つの侵襲的に得た測定血糖値または点を選択する。本アルゴリズムでは、また、その選択した血糖点の時間点に相当する２つのＯＣＴスキャンも選択する。本アルゴリズムでは、その選択した２つのＯＣＴスキャンのデータの間の差を計算することで強度差プロット（ＩＤＰ）を作成する（図３のＳ３０２）。図４に、本発明に従う強度差プロットの例を示す。図４では、ＯＣＴが基になった血糖モニターに較正を受けさせる目的で、本アルゴリズムを用いて、侵襲的に得た測定血糖点２（ＢＧ＃２）と侵襲的に得た測定血糖点５（ＢＧ＃５）を選択した。次に、本アルゴリズムでは、ＢＧ＃２とＢＧ＃５の時間点に相当する２つのＯＣＴスキャンを選択しかつその選択した２つのＯＣＴスキャンの間のデータの差を計算する。本アルゴリズムでは、強度差プロットの中のゼロ交差点を１つ以上同定するばかりでなくそのゼロ交差点付近の局在極値もそれぞれ同定する。図４に示した強度差プロットはゼロ交差点を１つ有するが、これは約２２５ミクロンの深さの所に存在する。局在する最大データ点は約２００ミクロンの所に位置しかつ局在する最小点は約３５０ミクロンの所に位置する。その局在極値の領域内の深さがその選択した血糖点と密な相互関係を示す潜在的オフセットに相当し、これを図４の中の陰のある囲いで示す。場合により、本アルゴリズムでは、前記囲いに局在極値の変動量の範囲内の潜在的オフセットが含まれるようにそれを拡大することも可能である。例えば、図４の中の潜在的オフセットの範囲には、約１７５ミクロンから約４００ミクロンのオフセットが含まれる。
【００６４】
次に、前記強度差プロットを用いて前記範囲の潜在的オフセットを本アルゴリズムに取り込ませ、かつその選択した血糖点と密な相互関係を示す潜在的オフセットとインターバルの対をもたらすグルコースベクトルグリッドを作成する（図３のＳ３０３を参照）。オフセットとインターバルの対はいずれも各ＯＣＴスキャン毎に関連したスロープ値を有する。そのスロープ値を一般的計算、例えば線形最小二乗適合計算などを用いて決定する。本アルゴリズムでは、その選択した２つのＯＣＴスキャンを用いて、潜在的オフセットとインターバルの各対毎に２つのスロープ値を計算した後、その２つのスロープ値の差を試験期間中の初期に取ったＯＣＴスキャンからその試験中の後期に取ったＯＣＴスキャンへのパーセント変化として計算する。そのパーセント変化値（またはパーセントシグナル変化値）を相当するオフセットとインターバルの対と対比させて表に示す。
【００６５】
図３の段階Ｓ３０４に示すように、本アルゴリズムでは、個々のセンサーデザインの目的で本アルゴリズムで前以て決めておいた特定の生理学的範囲内に入るパーセント変化値を同定する。その範囲を代表的な組の集団で測定した如き当該センサーで測定した反応を基にして設定する。例えば、ある特別なセンサーデザインでは、血糖値が変化する範囲は１８ｍｇ／ｄＬ毎に約２％から約２０％である。このようなセンサーデザインの場合には、本アルゴリズムを用いて、約２％から約２０％の範囲内に入るパーセントシグナル変化値を同定しかつその範囲内に相当しないオフセットとインターバルの対を無視してもよい。別法として、本アルゴリズムを用いて、より少ない数の潜在的オフセットとインターバルの値が孤立するように範囲を小さくすることも可能である。
【００６６】
加うるに、前記強度差プロットを用いて前記範囲の潜在的オフセットを本アルゴリズムに取り込ませかつグルコースベクトルグリッド（図３のＳ３０３）を作成した時点で、パ
ーセント変化値が負のオフセットとインターバルの対のグルコースベクトルグリッドを作成してもよい。本発明のそのような態様において、本アルゴリズムでは、パーセント変化値の代替生理学的範囲、例えば−２０％から−２％などを適用することで、その選択した血糖点と密な相互関係を示す潜在的オフセットとインターバルの対の数を少なくすることも可能である（例えば図３のＳ３０４を参照）。パーセント変化値が負のオフセットとインターバルの対のグルコースベクトルグリッドの例を図５に示す。
【００６７】
その同定したオフセットとインターバルの対のスロープ値を推定血糖値に変換する（図３のＳ３０５）。例えば、侵襲的に得た１番目の測定血糖点ＢＧ＃２の測定値が約１００ｍｇ／ｄＬでありそして本アルゴリズムを用いてパーセント変化値が約マイナス１０．００（−１０．００）から約マイナス１０．２０（−１０．２０）である範囲のオフセットとインターバルの対を選択した場合、図５に示すグルコースベクトルグリッドを用いるならば、その範囲のパーセント変化値はそれぞれ下記のオフセットとインターバルの４つの対に相当するであろう：（１）約１７５ミクロンと約１００ミクロン、（２）約１７５ミクロンと約１２５ミクロン、（３）約２２５ミクロンと約７５ミクロン、および（４）約２５０ミクロンと５０ミクロン。このことは、そのオフセットとインターバルの４つの対毎に一連の推定血糖値を生じさせると解釈される。この例では、そのオフセットとインターバルの４つの対の各々の散乱係数μｓを計算しかつ１番目の時間点でベースラインとして取った約１００ｍｇ／ｄＬの１番目の侵襲的に得た測定血糖点ＢＧ＃２と関連付ける。次に、その１番目の時間点の後に取ったＯＣＴスキャンの全部に関して散乱係数μｓをオフセットとインターバルの各対毎に計算する。オフセットとインターバルの各対毎のパーセント変化値は負であることから、各散乱係数μｓの負の逆数を採用することで推定血糖値を計算する。このような計算によって、ＯＣＴが基になった血糖モニターに較正を受けさせる目的で用いる４組の推定血糖値がもたらされる。更に、本アルゴリズムでは、負の推定血糖値を含む組および／または前以て決めておいたカットオフ値より低いか或は前以て決めておいたカットオフ値より高い推定血糖値を示す組を無視することで、その４組の推定血糖値に微調整を受けさせることも可能である。次に、本アルゴリズムでは、残りの組の推定血糖値を用いて、推定血糖値の較正セットを生じさせてもよい。２つ以上の組が残る場合には、本アルゴリズムを用いて、各時間点における推定血糖値の平均を取ることで推定血糖値の較正セットを生じさせることも可能である。
【００６８】
本発明のいくつかの態様において、本アルゴリズムでは、較正セットを生じさせる前に、例えばこれらに限定するものでないが、統計フィルターを適用することなどで前記組の推定血糖値にさらなる微調整を受けさせてもよい（例えば図３のＳ３０５を参照）。そのような統計フィルターを適用する順は様々であり得る。１つの態様において、本アルゴリズムでは、１番目の時間点に相当する潜在的オフセットとインターバルの対から推定血糖値を選択しかつ平均推定血糖値を計算する。本アルゴリズムでは、また、１番目の時間点に相当する推定血糖値中央値を計算することも可能である。例えば、この上に記述したように、本アルゴリズムを用いて潜在的オフセットとインターバルの対を４対にまで少なくした場合には、本アルゴリズムを用いて、１番目の時間点に関して４つの推定血糖値の平均を取る。次に、本アルゴリズムでは、前記過程を各時間点毎に繰り返すことで１組の平均推定血糖値を生じさせかつその組の平均推定血糖値の標準偏差を計算する。従って、本アルゴリズムでは、１組の推定血糖値中央値と標準偏差を生じさせることができる。次に、本アルゴリズムでは、いずれかの時点における平均推定血糖値の１つの標準偏差および／またはいずれかの時間点における推定血糖値中央値の１つの標準偏差の外側にある組の推定血糖値を無視することで前記組の推定血糖値に微調整を受けさせる。
【００６９】
別法として、別の態様において、較正セットを生じさせる前に前記組の推定血糖値にさらなる微調整を受けさせておく（例えば図３のＳ３０５を参照）目的で、本アルゴリズムでは、下記の式：
ＢＧAvg.−Ａ*ＢＧAvg.S.D.≦ＢＧ≦ＢＧAvg.＋Ａ*ＢＧＡvg.S.D.      （１）
ＢＧMedian−Ａ*ＢＧMedian S.D.≦ＢＧ≦ＢＧMedian＋Ａ*ＢＧMedian S.D.
（２）のいずれかまたは両方を用いて計算した平均推定血糖値および推定血糖値中央値を適用することで、前記組の推定血糖値に微調整を受けさせる。ここで、「ＢＧＡｖｇ．」は、ある時間点における計算された平均推定血糖値であり、「ＢＧＡｖｇ．Ｓ．Ｄ．」は、一組の平均推定血糖値の計算された標準偏差であり、「ＢＧ」は、いずれかの時間点における個々の推定血糖値であり、Ａは、約０．ｌから約１の範囲で変化するフィルターであり、「ＢＧＭｅｄｉａｎ」は、ある時間点における計算された推定血糖値中央値であり、そして「ＢＧＭｅｄｉａｎ  Ｓ．Ｄ．」は、一組の推定測血糖値中央値の計算された標準偏差である。本アルゴリズムでは、前記変化するフィルターＡを用いることで、必要に応じて標準偏差より小さい偏差を採用することができる。本アルゴリズムでは、この上に示した式を用いることで、１つの標準偏差より小さい偏差に相当する範囲の外側にある組の推定血糖値を無視することが可能になる。
【００７０】
本アルゴリズムにＯＣＴが基になったセンサーの較正で用いる１つ以上の組の推定血糖値および相当するオフセットとインターバルの対を残存させる（例えば図３のＳ３０６を参照）。次に、そのアルゴリズムを用いて、各時間点毎の組の推定血糖値の平均を取ることで推定血糖値の較正セットを生じさせ、そしてその較正セットをＯＣＴが基になった血糖モニターの較正に適用する。
【００７１】
図６Ａおよび６Ｂは、ＯＣＴが基になった血糖モニターに較正を受けさせるに必要なデータの数を少なくする本発明の方法を要約するフローチャートであり、そこに示す方法は、図３に示したフローチャートに要約した本発明の方法に修飾を受けさせた方法である。図６Ａおよび６Ｂの両方とも、本アルゴリズムにある期間に渡る数多くの血糖測定値を取り込ませる。そのようないくつか態様では、その期間に食事を含める。本アルゴリズムに、ＯＣＴが基になった血糖モニターを用いて同じ期間の間に取った多数のＯＣＴスキャンを取り込ませる。その血糖測定値およびＯＣＴデータを取得（Ｓ３０１）した後、そのアルゴリズムを用いて、値が少なくとも約４０ｍｇ／ｄＬ離れている２つの測定血糖値または点を選択する。本アルゴリズムでは、また、その選択した血糖点の時間点に相当する２つのＯＣＴスキャンも選択する。
【００７２】
図６ＡのＳ６０１において、本アルゴリズムでは、選択したＯＣＴスキャンデータラインの各々の中の不連続さを向上させる二次導関数プロットを作成する。この上で考察したように、如何なる特別な理論にも固執するものでもないが、そのような不連続さは組織接触面転移、例えばこれらに限定するものでないが、血管などと相互に関係している可能性があり、そしてそのような組織接触面転移を含有して成る生物学的組織の中の領域が血糖値を測定するに好適な生物学的組織領域である。そのような不連続さを強調することによって、そのような組織接触面転移の場所を深さの点で同定することができる。従って、本アルゴリズムでは、血管と密な相互関係を示す潜在的オフセットを同定するための二次導関数プロットを作成する。図６Ａに従う方法は、Ｓ６０１の後に図３に示した方法に従う（即ち、図３に示したＳ３０３−Ｓ３０６を図６Ａに示す方法で用いる）。
【００７３】
図６Ｂに示したフローチャートに要約した方法と図３および図６Ａに示したチャートに要約した方法を組み合わせる。即ち、このアルゴリズムでは、強度差プロット（図３のＳ３０２）および二次導関数プロット（図６ＡのＳ６０１）の両方を生じさせる。次に、このアルゴリズムでは、前記強度差プロットの中のゼロ交差点付近に生じた領域および前記二次導関数プロットの中に同定した不連続さを用いることで潜在的オフセットを同定する（例えば図６ＢのＳ６０２を参照）。それ以外、図６Ｂに従う方法は図３の方法に従う（例えばＳ３０１、Ｓ３０３およびＳ３０５−Ｓ３０６を参照）。
【００７４】
図７Ａおよび７Ｂに、二次導関数プロットを用いてＯＣＴスキャンデータラインの中の不連続さを向上させる方法をグラフで示す（それを散乱プロファイルと呼ぶ）。図７Ａでは、ＯＣＴスキャンデータラインを走査した生物学的組織の深さと対比させてプロットする。ＯＣＴスキャンデータラインの中の不連続さをグラフの中の丸で示すが、しかしながら、そのような不連続さを目で見るのは困難であり得る。図７Ｂでは、ＯＣＴスキャンデータラインの二次導関数の平方根をその走査した生物学的組織の深さと対比させてプロットする。その二次導関数を計算すると同時にその二次導関数の平方値を計算するといくらか存在する負の値が除去されることでＯＣＴスキャンデータラインの中の不連続さが向上する。その不連続さは血糖値の変化に相当しかつ組織接触面転移、例えば血管などと密な相互関係を示す潜在的オフセットを示す。
【００７５】
図８は、図３に示した方法を用いることで生じさせた推定血糖値の較正セットの一例である。この方法では２種類の測定血糖点を用いるが、図８には、推定血糖値と測定血糖点の間の密な相互関係を強調するように、追加的に８個の測定血糖点を含める。
【００７６】
本発明の別の面に従い、ＯＣＴが基になった血糖モニターに較正を受けさせる時に用いるに適したプログラム可能なコンピューターを提供する。このプログラム可能コンピューターには、コンピューターで実行可能なプログラムコードを記憶する少なくとも１つの領域を有する少なくとも１つのメモリーおよびそのメモリーの中に記憶させたプログラムコードを実行するプロセッサが備わっている。そのプログラムコードには、スロープの計算を実施しかつＯＣＴスキャンデータと測定血糖値の間の最大限の相互関係を決定するモジュールが含まれている。スロープの計算はいろいろな方法を用いて実施可能であり、そのような方法には、これらに限定するものでないが、線形回帰が含まれる。個々のスキャンを一緒に加算した後、それをスキャンの数で割ることで、平均ＯＣＴスキャンラインを生じさせる。場合により、そのプログラム可能なコンピューターを用いて光の散乱係数μｓを測定血糖値と対比させてプロットすることも可能である。いくつかの態様では、本発明のプログラム可能コンピューターはＯＣＴが基になった血糖モニターに較正を受けさせる機能を果たす。本明細書で用いる如き用語「メモリー」は、電子コンピューターメモリーを指す。本明細書で用いる如き用語「コンピューターで実行可能なプログラムコード」は、アセンブリコードなどの如きコード、または機械語、例えばＣ言語などに適合する別の高レベルの言語などを指す。本明細書で用いる如き用語「プロセッサ」は、コンピューターマイクロプロセッサ、例えばペンティアムチップなどを指す。用語「モジュール」はモジュラーソフトウエアコンポーネントを指す。用語「計算」は、線形最小二乗適合計算、ＩＤＰ計算などを指す。用語「ファンクション」は、１つの形態の計算、例えば加算、またはある種のより複雑な計算、例えば線形回帰などを実施する個々のソフトウエアコンポーネントを指す。
【００７７】
そのようないくつかの態様では、本発明のグルコースベクトルグリッドを作成するためのアルゴリズムにコンピューターを用いる。例えば、強度差プロットを用いて前記範囲の潜在的オフセットを本アルゴリズムに取り込ませそしてグルコースベクトルグリッドを作成する時（図３ＢのＳ３０３）、本アルゴリズムを用いてＯＣＴスキャンデータをコンピューターの中にダウンロードしかつ測定血糖値を入力するようにしてもよい。それを実施する時、本アルゴリズムを用いて、平均ＯＣＴスキャン各々の強度プロットを経時的に生じさせて結果を見ることができるように前記コンピューターをプログラムするようにしてもよい（例えば図１および２に示したプロットを参照）。次に、手入力で本アルゴリズムを用いて潜在的オフセットとインターバルの対を選択して相互関係および較正過程を継続するようにしてもよいか、或は本アルゴリズムを用いて前記コンピューターをこれが潜在的オフセットとインターバルの対を自動的に選択して前記過程を自動的に行うようにプログラムすることも可能である。図３ＢのＳ３０４において、個々のオフセットとインター
バルの対の散乱係数μｓを各平均ＯＣＴスキャン毎に計算する。例えば、この上に示した例で前記数を決めたならば、オフセットとインターバルの各対を１００個の平均ＯＣＴスキャンと関連、従って１００個の相当する散乱係数μｓと関連付ける。次に、その散乱係数μｓを後で用いる目的でコンピューターで読み取り可能なメモリーの中に記憶させてもよい。
【００７８】
その同定したオフセットとインターバルの対のスロープ値を推定血糖値に変換する時（図３ＢのＳ３０５）、本アルゴリズムは、時間的に血糖測定値付近に位置する平均ＯＣＴスキャンを選択しかつ前記コンピューターが前記ＯＣＴスキャンから取った潜在的オフセットとインターバルの対の各々に関するピアソン相関係数を計算するように指示する。例えば図４に示すように、オフセットとインターバルの各対に関連したピアソン相関係数を見ることを可能にする等高線図を作成する。図４の中のｘ軸は約１００ミクロンから出発する潜在的オフセットを表し、そしてｙ軸は、約５０ミクロンから出発して約５００ミクロンにまで高くなる潜在的インターバルを表す。その生じさせたプロット（図３ＢのＳ３０５）から、最も高い相互関係を示す領域を見つけ出すことができる。本アルゴリズムでは、図４のプロットから、ＯＣＴが基になったセンサーに較正を受けさせるに必要なピアソン相関係数を有するオフセットとインターバルの１つ以上の対を選択することができる（例えば図３ＢのＳ３０６を参照）。
【００７９】
次に、本アルゴリズムを用いて、測定血糖値および時間的に前記測定血糖値近くに位置する平均ＯＣＴスキャンの等高線図を生じさせてもよい。例えば、８個の測定血糖値を決めた後、本アルゴリズムを用いて、その８個の測定血糖値と時間的に相当する８個のＯＣＴスキャンを選択してもよい。本アルゴリズムでは、その選択したＯＣＴスキャン各々のオフセットとインターバルの対に関連したスロープを計算する。このように、本アルゴリズムでは、潜在的オフセットとインターバルの各対毎に８個が組のスロープを生じさせる。本アルゴリズムでは、その８個が組のスロープと前記８個の測定血糖値を相互に関係付けることで、その選択した８個のＯＣＴスキャンと８個の測定血糖値からそのオフセットとインターバルの対に相当するピアソン相関係数の等高線図を作成することで、ＯＣＴが基になった血糖モニターに較正を受けさせるための潜在的オフセットとインターバルの対の数を少なくする。場合により、本アルゴリズムでは、時間的に１つの測定血糖値近くに位置する数個のＯＣＴスキャンを選択し［時間的に近くは例えば５分以内を意味することを定義する必要があるか？］かつオフセットとインターバルの各対毎にＯＣＴスキャンのスロープの平均を取ってもよい。その後、本アルゴリズムでは、その平均を取ったスロープを用いてピアソン相関係数を計算する。例えば、本アルゴリズムを用いて、時間的に１つの測定血糖値付近に位置する３個のＯＣＴスキャンを選択しかつその３個のＯＣＴスキャンのスロープの平均を取ることでオフセットとインターバルの各対毎の平均スロープ値を得てもよい。次に、本アルゴリズムでは、オフセットとインターバルの多数の対の平均を取ったスロープ値および測定血糖値を用いてピアソン相関係数を計算し、そして時間的に各測定血糖値付近に位置する３個のＯＣＴスキャンを用いて前記過程を繰り返す。
【００８０】
本アルゴリズムでは、ピアソン相関方法を用いることで、ＯＣＴスキャンデータと測定血糖値の間の相互関係を最大限にすることができかつ実際の血糖値における変動と非常に類似しているオフセットとインターバルの対および相当する散乱係数μｓを選択することができる（例えば図３ＢのＳ３０６を参照）。例えば、１つのアルゴリズムを用いて、ピアソン相関係数が約０．８から約１．０の範囲および約マイナス０．８（−０．８）から約マイナス１．０（−１．０）の範囲のオフセットとインターバルの対を１つ以上選択してもよい。その相互に関係付けたオフセットとインターバルの対を狭くすることを前記アルゴリズムが要求する場合、前記アルゴリズムによって有効なピアソン相関係数の範囲を狭くすることも可能であり、例えば約０．９から約１．０の範囲および約マイナス０．９（−０．９）から約マイナス１．０（−１．０）の範囲に狭くすることも可能である。こ
の上で考察したように、ピアソン相関係数の負の値が高いことはＯＣＴスキャンデータと測定血糖値の間に密な相互関係が存在することを示しているが、負の値はＯＣＴシグナルのスロープの変化が血糖値の変化が増大するにつれて小さくなることを表す点で正のピアソン相関係数とは異なる。
【００８１】
図３ＢのＳ３０７に示すように、本アルゴリズムでは、その生じさせた等高線図１つまたは２つ以上を用いて最適なオフセットとインターバルの対を選択し、そして試験期間中に取った平均ＯＣＴスキャン全部に関して選択したオフセットとインターバルの対に相当する散乱係数のプロットをその測定血糖値全体に渡って生じさせるようにコンピューターに指示する。図５に、測定血糖値と比較した１つの最適なオフセットとインターバルの対に相当する散乱係数のプロットを示す。図５では、黒四角の各々で示すように、１９個の血糖測定値を１９０分間に渡って取った。血糖ラインの中の上昇および下降は被験体が１９０分間の間に食物を摂取したことによるものである。各丸は、その平均を取ったＯＣＴスキャンに関して選択したオフセットとインターバルの対に関連したスロープから計算した散乱係数μｓに相当する。図５では、約１２５個の平均ＯＣＴスキャンに相当する散乱係数μｓを丸で示す。図５に示すように、その選択したオフセットとインターバルの対に関連した散乱係数は測定血糖値と密に相互に関係している（即ち信頼限界＞９５％）。
【００８２】
従って、本アルゴリズムでは、図３ＢのＳ３０８において、その選択したオフセットとインターバルおよび相当する散乱係数μｓを用いてＯＣＴが基になった血糖モニターに較正を受けさせる。そのＯＣＴが基になった血糖モニターに較正を受けさせる目的で、積極的な相互関係を示す散乱係数μｓに関して散乱係数値の負数を採用することで推定血糖値を計算する。相互関係を示さない散乱係数に関しては、その選択したオフセットとインターバルの対毎に推定血糖値を計算する。
【００８３】
本発明を本発明のいくつかの態様に関して記述してきたが、本発明をその開示した態様に限定するものでないと理解されるべきである。それとは対照的に、本発明に添付請求項の精神および範囲内に含まれるいろいろな修飾形および相当配置を包含させることを意図する。本請求項の範囲はそのような修飾形および相当構造および機能の全部を包含するように最も幅広く解釈されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００８４】
【図１】図１は、ＯＣＴが基になった血糖モニターを用いて測定した時のヒト皮膚部分の典型的な散乱断面のグラフ図である。
【図２】図２に、本発明の１つの態様に従ってオフセットとインターバルをどのように限定するかを示す。
【図３Ａ−３Ｂ】図３Ａおよび３Ｂに、本発明の態様に従ってＯＣＴが基になった血糖モニターに較正を受けさせる方法の工程流れを示す。
【図４】図４に、本発明の１つの態様に従う強度差プロットの一例を示す。
【図５】図５に、本発明の１つの態様に従うグルコースベクトルグリッドの一例を示す。
【図６Ａ−６Ｂ】図６Ａおよび６Ｂに、本発明の態様に従ってＯＣＴが基になった血糖モニターに較正を受けさせる方法の工程流れを示す。
【図７Ａ−７Ｂ】図７Ａおよび７Ｂは、本発明の１つの態様に従って散乱不連続さを同定するグラフ図である。
【図８】図８は、本発明の１つの態様に従ってオフセットとインターバルの多数の対毎に計算したピアソン相関係数を示す等高線図である。
【図９】図９は、本発明の１つの態様に従ってＯＣＴシグナルと測定血糖値の間に高度な相互関係を示す推定血糖値のグラフ図である。
【図１０】図１０は、ＯＣＴシグナルと測定血糖値の間に高度な相互関係が存在することを示すグラフ図である。
【図１】
2008537903.tif 000003
【図２】
2008537903.tif 000004
【図３Ａ】
2008537903.tif 000005
【図３Ｂ】
2008537903.tif 000006
【図４】
2008537903.tif 000007
【図５】
2008537903.tif 000008
【図６Ａ】
2008537903.tif 000009
【図６Ｂ】
2008537903.tif 000010
【図７Ａ−７Ｂ】
2008537903.tif 000011
【図８】
2008537903.tif 000012
【図９】
2008537903.tif 000013
【図１０】
2008537903.tif 000014
【手続補正書】
【提出日】平成20年2月22日(2008.2.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
光コヒーレンストモグラフィー（ＯＣＴ）測定値と血糖測定値を相互に関係付けることでＯＣＴセンサーに較正を受けさせる方法であって、
指定期間に渡ってある被験体由来の生物学的試料から血糖測定値を取り、
少なくとも１つのＯＣＴ測定値が各血糖測定値と関連するように前記被験体由来の生物学的組織からＯＣＴ測定値を得るが、ここで、前記ＯＣＴ測定値の各々を前記生物学的組織の深さと対比させた強度のプロットとして表すことができ、
前記ＯＣＴ測定値の各々から選択する深さを包含する少なくとも一部を選択するが、前記ＯＣＴ測定値のその選択する部分はその関連した血糖測定値と相互に関係しており、そして
前記ＯＣＴ測定値のその選択した部分およびその関連した血糖測定値を用いて前記ＯＣＴセンサーのための較正関係を確立する、
ことを含んで成る方法。
【請求項２】
請求項１記載の方法であって、更に前記較正関係を用いて次のＯＣＴ測定値を推定血糖濃度に変換することも含んで成る、上記方法。
【請求項３】
請求項２記載の方法であって、前記ＯＣＴ測定値を得る段階が、前記生物学的組織の吸収係数の方が前記生物学的組織が示す散乱係数よりも小さいような光波長を選択することを含んで成る、上記方法。
【請求項４】
請求項３記載の方法であって、前記光の波長を約７７０ｎｍから約１４００ｎｍの範囲内にする、上記方法。
【請求項５】
請求項３記載の方法であって、前記ＯＣＴ測定値を得る段階が更に前記生物学的組織の二次元表面領域を走査し、かつある深さ寸法で干渉的に走査することも含んで成る、上記方法。
【請求項６】
請求項５記載の方法であって、前記二次元表面領域を走査する段階が更に前記二次元表面領域を走査することで得たデータの平均を取ることで各血糖測定値に関連した少なくとも１つのＯＣＴ測定値を得ることも含んで成る、上記方法。
【請求項７】
請求項１記載の方法であって、前記血糖測定値を取る段階が濃度値が少なくとも約４０ｍｇ／ｄＬ異なる少なくとも２つの血糖測定値を取ることを含んで成る、上記方法。
【請求項８】
請求項１記載の方法であって、前記ＯＣＴ測定値の各々の少なくとも一部を選択する段階が、相当する深さの所で得た前記ＯＣＴ測定値の中の少なくとも２つの測定値の間の強度差を計算することで強度差プロットを作成し、そして
前記ＯＣＴ測定値の前記選択する部分および前記選択する深さを得る目的で前記強度差プロットを用いることを含んで成る、上記方法。
【請求項９】
請求項８記載の方法の方法であって、前記強度差プロットを用いる段階が前記ＯＣＴ測定値の中の強度が大きく変化する領域を同定することを含んで成る、上記方法。
【請求項１０】
請求項８記載の方法であって、前記強度差プロットを用いる段階が強度差と血糖値の変化が相互に関係する領域を同定することを含んで成る、上記方法。
【請求項１１】
請求項８記載の方法であって、前記強度差プロットを用いる段階が強度差と血管が相互に関係する領域を同定することを含んで成る、上記方法。
【請求項１２】
請求項８記載の方法であって、前記強度差プロットを用いる段階が前記ＯＣＴ測定値の前記選択する部分および前記選択する深さを得る目的で頂と谷のパターンに相当する強度差プロットのデータを用いることを含んで成る、上記方法。
【請求項１３】
請求項８記載の方法であって、前記強度差プロットを用いる段階が前記ＯＣＴ測定値に関して選択する部分および選択する深さを多数同定することを含んで成る、上記方法。
【請求項１４】
請求項１３記載の方法であって、前記選択する部分および選択する深さを多数同定する段階がグルコースベクトルグリッドを構築することを含んで成り、ここで、前記グルコースベクトルグリッドの入力を１つの選択した部分と１つの選択した深さの所の２つのＯＣＴ測定値の間のスロープの変化の尺度と関連させる、上記方法。
【請求項１５】
請求項１記載の方法であって、前記ＯＣＴ測定値の各々の少なくとも一部を選択する段階が、得たＯＣＴ測定値に関連したデータの中の少なくとも１つの不連続さを向上させ、そして
前記選択する深さを同定する目的で前記少なくとも１つの不連続さを用いることを含んで成る、上記方法。
【請求項１６】
請求項１５記載の方法であって、前記少なくとも１つの不連続さを向上させる段階が前記得たＯＣＴ測定値から二次導関数プロットを作成することを含んで成る、上記方法。
【請求項１７】
請求項１５記載の方法であって、前記少なくとも１つの不連続さと組織接触面転移の場所を密に相互に関係付ける、上記方法。
【請求項１８】
請求項１７記載の方法であって、前記組織接触面転移が血管である、上記方法。
【請求項１９】
少なくとも１つの不連続さが血糖値の変化に相当する請求項１５記載の方法。
【請求項２０】
更に少なくとも１つの同定した選択した深さを用いてグルコースベクトルグリッドを構築することも含んで成る請求項１５記載の方法。
【請求項２１】
請求項１記載の方法であって、前記ＯＣＴ測定値の各々の少なくとも一部を選択する段階がＯＣＴ測定値の多数の部分および深さの所の多数のＯＣＴ測定値の間の相互関係を示すピアソンプロットを作成し、そして
前記ＯＣＴ測定値の前記少なくとも一部および選択する深さを選択する目的で前記ピアソンプロットを用いることを含んで成る、上記方法。
【国際調査報告】
2008537903.tif 000015