(57)【要約】  オルト置換ハロゲン化アリールのビスアミノ化を利用した、1,3-及び1,4-ジアミノ-フェニル中間体の生成手法の開示である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）又は（III）の化合物を生成する方法であり、
【化１】
2008540526.tif 000016
式中、R1は、C1-6アルキル、C1-4アシル、アロイル、C1-4アルコキシ、C1-6アルコキシカルボニルによってそれぞれ任意に置換した水素、C1-6アルキル、アリール又はC3-7シクロアルキルから選択され、上記はそれぞれ部分的又は完全にハロゲン化した、カルボサイクルスルホニル及び-SO2-CF3でもよく、
R2は、C1-6アルキル、C1-4アシル、アロイル、C1-4アルコキシ、C1-6アルコキシカルボニルによって任意に置換した水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキルから選択され、上記はそれぞれ部分的又は完全にハロゲン化した、カルボサイクルスルホニル、ハロゲン及び-SO2-CF3でもよく、
式II中、R3及びR2は任意に融合してベンゼン環を形成し、
前記方法が、1ポット反応で
（１）式（Ｉ）を生成するため、式（II）のハロゲン化アリールを提供し、又は式（III）を生成するため、式（IV）のハロゲン化アリールを提供する工程、
【化２】
2008540526.tif 000017
式中R1、R2、R3は上記に定義したとおりであり、各Xは独立してI及びBrから選択されるハロゲンである；
（２）好適な中性溶媒に、
アンモニア含有化合物、
パラジウム含有化合物、
ホスフィン含有化合物、
及びLiHMDS（リチウムビス-トリメチルシロアミド）を、約80〜120℃の温度で加える工程；及び
（３）式（Ｉ）又は（III）の製品化合物を単離する工程、
を含むこと特徴とする方法。
【請求項２】
前記方法が式（Ｉ）を生成するためのものであり、
方法が式（II）の化合物の提供を含み、
R1は、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシによって任意に置換したC1-6アルキル、フェニル又はC3-6シクロアルキルから選択され、上記はそれぞれ部分的又は完全にハロゲン化してもよく、
R2は、C1-4アルキルによって任意に置換したC1-6アルキル、C3-6シクロアルキルから選択され、上記はそれぞれ部分的又は完全にハロゲン化及びクロロ化してもよく、
中性溶媒はトルエン、THF又はジオクサンであり、
アンモニア含有化合物がトリフェニルシリルアミン、トリ-n-ヘキシルシリルアミン、トリメチルシリルアミン、t-ブチルカルバメート又はベンジルカルバメートであり、
パラジウム含有化合物がPd2(dba)3、Pd(dba)2、Pd(OAc)2PdCl2、又は[(アリル)PdCl]2であり、
ホスフィン含有化合物が2-（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、トリフェニルホスフィン、トリ-t-ブチルホスフィン、BINAP又はDPPFであり、
及び
温度が約100℃である、請求項1記載の方法。
【請求項３】
中性溶媒がトルエンであり、
アンモニア含有化合物がトリフェニルシリルアミンであり、
パラジウム含有化合物がPd2(dba)3であり、
及び
ホスフィン含有化合物が2-（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニルである、請求項2記載の方法。
【請求項４】
R1が、任意に部分的又は完全にハロゲン化したC1-3アルコキシであり、
R2が、C1-3アルキルによって任意に置換したC1-6アルキル、C3-6シクロアルキルから選択され、上記はそれぞれ部分的又は完全にハロゲン化及びクロロ化してもよい、請求項3記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（出願データ）
本出願は、2005年5月12日提出の米国仮出願番号60/680,404に対して優先権を主張する。
（発明の背景）
１．技術分野
本発明は、ビスアミノ化反応を用いた1,3-及び1,4-ジアミノ-フェニル中間体の生成方法に関する。
【０００２】
２．背景情報
アリール及びヘテロアリール置換尿素は、サイトカイン産生阻害剤として、又炎症性及び自己免疫疾患を含むサイトカイン媒介疾病における有効な療法として説明されてきた。前述の化合物の例は、アリール又はヘテロアリール置換尿素を含め、米国特許番号6,080,763及び6,319,921及びWO00/55139に報告されている。
米国公開番号US2004-102492は、サイトカイン阻害剤と同じくらい有用であるとしてヘテロアリールアミド化合物を開示している。公報で開示されている特定の化合物は、N-[3-アミノ-2-メトキシ-5-（1-メチル-シクロプロピル）-フェニル]-メタンスルホンアミドのようなアリールアミン中間体化合物から合成される。これらのアリールアミン中間体は、下記のスキームIに示すように、1,3-ジアミノ-フェニル中間体の合成を要する多段式方法により生産される。
【化１】
2008540526.tif 000002
スキームＩ
【０００３】
スキームＩに見られるように、既存の方法は、比較的低温で分解し、高価なクラウンエーテル試薬の使用を要する官能化ジ-ニトロベンゼン中間体を使用する。これらの中間体の同様の反応は、US2004-0186114に開示されている。
ハロゲン化アリールのアミノ化は、Lee S,et al., Org.Lett.2001 3, 2729;Huang et al. Org.Lett.2001,3,3417;及びHartwig et al. WO03/006420に開示されている。しかしながら、この場で欠けているのは、オルト置換ハロゲン化アリールのビスアミノ化の手法である。
従って、オルト置換ハロゲン化アリールのビスアミノ化を利用し、1,3-ジアミノ-フェニル中間体のより効率的で経済的な合成を提供することが望ましい。
【０００４】
（発明の簡単な要約）
従って、本発明の目的は、オルト置換ハロゲン化アリールのビスアミノ化により式(Ｉ)の1,3-ジアミノ-フェニル中間体を生成する方法を提供することであり、
【化２】
2008540526.tif 000003
式（Ｉ）のR1、R2及び前述の方法の好適な条件は、以下に記載されている。
【０００５】
（発明の詳細な説明）
最も広範な一般的実施形態では、ビスアミノ化による式（Ｉ）又は（III）の1,3-及び1,4-ジアミノ-フェニル中間体を生成する方法が提供されている。
【化３】
2008540526.tif 000004
好ましくは、式（Ｉ）中、R1は、C1-6アルキル、C1-4アシル、アロイル、C1-4アルコキシ、C1-6アルコキシカルボニルによってそれぞれ任意に置換した水素、C1-6アルキル、アリール又はC3-7シクロアルキルから選択され、上記はそれぞれ部分的又は完全にハロゲン化した、カルボサイクルスルホニル及び-SO2-CF3でもよく、
R2は、C1-6アルキル、C1-4アシル、アロイル、C1-4アルコキシ、C1-6アルコキシカルボニルによって任意に置換した水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキルから選択され、上記はそれぞれ部分的又は完全にハロゲン化した、カルボサイクルスルホニル、ハロゲン及び-SO2-CF3でもよく、
式II中、R3及びR2は任意に融合してベンゼン環を形成する。
該方法は、1ポット反応で、
（１）式（II）又は（IV）のハロゲン化アリールを提供する工程、
【化４】
2008540526.tif 000005
式中R1、R2、R3は上記に定義したとおりであり、各Xは独立してI及びBrから選択されるハロゲンである；
（２）トルエン、THF、ジオクサンに限定されるわけではないが、好ましくはトルエンを含む好適な中性溶媒に、
トリフェニルシリルアミントリ-n-ヘキシルシリルアミン、トリメチルシリルアミン、t-ブチルカルバメート、ベンジルカルバメートに限定されるわけではないが、好ましくはトリフェニルシリルアミンを含むアンモニア含有化合物、
Pd2(dba)3、Pd(dba)2、Pd(OAc)2PdCl2、[(アリル)PdCl]2に限定されるわけではないが、好ましくはPd2(dba)3を含むパラジウム含有化合物、
2-（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、トリフェニルホスフィン、トリ-t-ブチルホスフィン、BINAP、DPPFに限定されるわけではないが、好ましくは2-（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニルを含むホスフィン含有化合物、
及びLiHMDS（リチウムビス-トリメチルシロアミド）を、約80〜120℃の温度で、好ましくは約100℃にて加える工程；及び
（３）式（Ｉ）の製品化合物を単離する工程、
を含む。
【０００６】
本発明のもう一つの実施形態において、直前の実施形態に記載された方法があり、その方法においては、
式（II）のハロゲン化アリールを提供し、
R1は、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシによって任意に置換したC1-6アルキル、フェニル又はC3-6シクロアルキルから選択され、上記はそれぞれ部分的又は完全にハロゲン化してもよく、
R2は、C1-4アルキルによって任意に置換したC1-6アルキル、C3-6シクロアルキルから選択され、上記はそれぞれ部分的又は完全にハロゲン化及びクロロ化してもよい。
【０００７】
本発明のもう一つの実施形態において、直前の実施形態に記載された方法があり、その方法においては、
R1は、任意に部分的又は完全にハロゲン化したC1-3アルコキシであり、
R2は、C1-3アルキルによって任意に置換したC1-6アルキル、C3-6シクロアルキルから選択され、上記はそれぞれ部分的又は完全にハロゲン化及びクロロ化してもよい。
以下は、記載された方法により生成し得る代表的な化合物である。
【化５】
2008540526.tif 000006
【０００８】
（合成実施例）
（実施例1：一般的手順A）
LiHMDS（803mg, 4.8mmol, 2.4当量）及びトルエン4mLを、ハロゲン化アリール（2.0mmol）、トリフェニルシリルアミン（1.32g, 4.8mmol, 2.4当量）、Pd2(dba)3（74mg, 0.08mmol, 4mol%）及び2-(ジシクロヘキシルホフィノ)ビフェニル（68mg, 0.19mmol, 9.6mol%）に加えた。反応混合物を17時間100℃まで熱した。混合物を25℃まで冷却し、1N HCl(5mL)で急冷した。混合物を5分間攪拌し、1N NaOHでpH12まで塩基性化した。混合物を5分間攪拌し、層が分離し、有機層が濃縮した。残留物をEtOAc10mLへ溶解し、p-トルエンスルホン酸（760mg,4.0mmol,2.0当量）を加えた。沈殿物を濾過し、水10mL及びEtOAc10mL間で分割した。水性層を1N NaOHでpH12まで塩基性化した。層が分離した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。
【０００９】
2,6-ジアミノ-4-メチルアニソール
【化６】
2008540526.tif 000007
一般的手順Aを、2,6-ジブロモ-4-メチルアニソール（5.6g, 20mmol）、トリフェニルシリルアミン（13.2g, 48mmol, 2.4当量）、Pd2(dba)3（740mg, 0.8mmol, 4mol%）、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル（680mg, 1.9mmol, 9.6mol%）、LiHMDS（8g, 48mmol, 2.4当量）及びトルエン40mLを用いて繰り返した。反応混合物を17時間100℃まで熱した。混合物を室温まで冷却し、1N HCl（50mL）で急冷した。混合物を室温で5分間攪拌し、1N NaOHでpH12まで塩基性化した。混合物を5分間攪拌し、層が分離し、有機層が濃縮した。残留物をEtOAc100mLへ溶解し、p-トルエンスルホン酸（7.6g, 40mmol, 2.0当量）を加えた。沈殿物を濾過し、水100mL及びEtOAc100mL間で分割した。水性層を1N NaOHでpH12まで塩基性化し、層が分離した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。生成物を収率70％（2.15g）でオレンジ油として単離した。1H NMR（400MHz, CDCl3）：δ6.02（s,2H）、3.76（br s 重なりs, 4H＋3H）、2.17（s,3 H）；13C NMR（100MHz, CDCl3）: δ139.4、134.4、132.5、106.9、59.0、20.9；HRMS calcd for C8H13N2O（M＋H）153.1022、found 153.1021。
[7142-138]
【００１０】
2,6-ジアミノトルエン
【化７】
2008540526.tif 000008
一般的手順Aを、1,3-ジブロモトルエン（500mg, 2.0mmol）を用いて繰り返した。生成物を褐色固体として収率86％（220mg）で単離した。1H NMR（400MHz, CDCl3）:δ6.84（t,J=7.8, 1H）、6.20（d,J=7.8, 2H）、3.60-3.45（br s, 4H）、2.05（s, 3H）；13C NMR（100MHz, CDCl3）:δ145.1、126.7、107.2、106.6、10.2；HRMS calcd for C7H11N2O（M＋H）123.0916、found 123.0921。
【００１１】
2-クロロ-5-フルオロベンゼン-1,3-ジアミン
【化８】
2008540526.tif 000009
一般的手順Aを、1-クロロ-2,6-ジブロモ-4-フルオロベンゼン（577mg, 2.0mmol）を用いて繰り返した。生成物を赤褐色固体として収率87%（280mg）で単離した。1H NMR（400MHz, CDCl3）:δ5.93（d,J=10.1, 2H）、4.09（br s, 4H）；13C NMR（100MHz, CDCl3）:δ163.6、161.2、144.4、144.3、92.6、92.3；HRMS calcd for C6H7N2FCl（M＋H）161.0276、found 161.0282。
[7142-134]
【００１２】
2,5-ジアミノ-1,4-キシレン
【化９】
2008540526.tif 000010
一般的手順Aを、2,5-ジブロモ-1,4-キシレン（528mg, 2.0mmol）を用いて繰り返した。生成物を赤油(red oil)として収率66%（180mg）で単離した。1H NMR（400MHz, CDCl3）:δ6.40（s, 2H）、3.30-3.05（br s, 4H）、2.10（s, 6H）；13C NMR（100MHz, CDCl3）:δ136.6、121.5、117.9、17.0；HRMS calcd for C8H13N2（M＋H）137.1073、found 137.1069。
【００１３】
1,4-ジアミノナフタレン
【化１０】
2008540526.tif 000011
一般的手順Aを、1,4-ジブロモナフタレン（572mg, 2.0mmol）を用いて繰り返した。生成物を黄色固体として収率76％（240mg）で単離した。1H NMR（400MHz, CDCl3）:δ7.87（m, 2H）、7.49（m, 2H）、6.68（s, 2H）、3.80（br s, 4H）；13C NMR（100MHz, CDCl3）:δ134.8、125.0、121.7、110.9；HRMS calcd for C10H10N2（M＋H）158.0843、found 158.0837。
【００１４】
2,6-ジアミノ-4-イソプロピルアニソール
【化１１】
2008540526.tif 000012
一般的手順Aを、2,6-ジブロモ-4-イソプロピルアニソール（616mg, 2.0mmol）を用いて繰り返した。生成物をオレンジ油として収率74％（266mg）で単離した。1H NMR（400MHz, CDCl3）:δ6.10（s, 2H）、3.84（br s, 4H）、3.76（s, 3H）、2.68（セプタプレット、J=6.9,1H）、1.17（d, J=6.9, 6H）；13C NMR（100MHz, CDCl3）:δ145.9、139.2、133.1、104.9、58.6、33.8、23.9；HRMS calcd for C10H17N2O（M＋H）181.1335、found 181.1337。
【００１５】
2,6-ジアミノ-4-t-ブチルアニソール
【化１２】
2008540526.tif 000013
一般的手順Aを、2,6-ジブロモ-4-t-ブチルアニソール（644mg, 2.0mmol）を用いて繰り返した。生成物をオレンジ油として収率69％（268mg）で単離した。1H NMR（400MHz, CDCl3）:δ6.23（s, 2H）、3.75（s, 3H オーバーラッピングbr s, 4H）、1.24（s, 9H）；13C NMR（100MHz, CDCl3）:δ148.1、139.1、132.7、103.9、58.4、34.2、31.3；HRMS calcd for C11H19N2O（M＋H）195.1491、found 195.1500。
【００１６】
（実施例2：一般的手順B）
LiHMDS（12.2g, 73.1mmol, 2.6当量）及びトルエン90mLをハロゲン化アリール（28mmol）、トリフェニルシリルアミン（20.1g, 73.1mmol, 2.6当量）、Pd2（dba）3（515mg, 0.6mmol, 2mol%）及び2-（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（475mg, 1.3mmol, 4.8mol%）に加えた。反応混合物を17時間100℃まで熱した。混合物を25℃まで冷却し、1N HCl（30mL）で急冷し、3N NaOHでpH8-9まで中和した。混合物を5分間攪拌し、層が分離し、有機層が減圧下で濃縮した。残留物をMTBE100mLへ溶解し、p-トルエンスルホン酸（10.6g, 60.0mmol, 2.1当量）を加えた。沈殿物を濾過し、水50mL及びMTBE100mLに取り入れた。水性層を3N NaOHでpH10に塩基性化した。層が分離し、有機層がNa2SO4で乾燥し、濃縮した。
【００１７】
2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-ベンゼン-1,3-ジアミン
【化１３】
2008540526.tif 000014
一般的手順Bを、1,3-ジブロモ-2-メトキシ-5-（1-メチルシクロプロピル）-ベンゼン（9.0g, 28.0mmol）を用いて繰り返した。生成物を深紅油(deep red oil)として収率65％（3.6g）及び純度96%で単離した（1H NMRアッセイによる）。1H NMR（400MHz, CDCl3）:δ6.10（s, 2H）、4.08（br s, 4H）、3.68（s, 3H）、1.24（s, 3H）、0.69（m, 2H）、0.54（m, 2H）、C NMR（100MHz, CDCl3）:δ144.1、138.7、133.4、106.0、58.8、25.9、19.5、15.4；HRMS calcd for C11H17N2O（M＋H）193.1335、found 193.1336。
【００１８】
（実施例3：一般的手順C）
ハロゲン化アリール（2.0mmol）、Pd2（dba）3（37mg, 0.04mmol, 2mol%）及び2-（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（34mg, 0.1mmol, 4.8mol%）に、LiHMDS（803mg, 4.8mmol, 2.4当量）及びトルエン4mLを加えた。反応混合物を室温で17時間攪拌した。反応完了時、混合物を1N HCl（5mL）で急冷し、室温で5分間攪拌した。その後、1N NaOHでpH=12に塩基性化し、層が分離した。有機層が濃縮した。
【００１９】
5-クロロベンゼン-1,3-ジアミン
【化１４】
2008540526.tif 000015
一般的手順Cを、5-クロロ-1,3-ジブロモベンゼン（540mg, 2.0mmol）を用いて繰り返した。生成物を褐色油(brown oil)として収率97%で単離した（299mg、質量回収（mass recovery）105%及び純度83%）。1H NMR（400MHz, CDCl3）:δ6.10（s, 2H）、5.87（s, 1H）、3.60（br s, 4H）; 13C NMR（100MHz, CDCl3）:δ148.3、135.5、105.9、99.7；HRMS calcd for C6H8N2Cl（M＋H）143.0370、found 143.0369。
【国際調査報告】
2008540526.tif 000018
2008540526.tif 000019
2008540526.tif 000020