(57)【要約】  本発明は、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）（黄体形成ホルモン放出ホルモンとしても知られる）受容体アンタゴニストを製造する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩ：
【化１】
2008503470.tif 000052
［式中、
Ｂは（ＣＲ１３Ｒ１４）ｋ−Ｄであり、
Ｄは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、置換されていてもよく；
ｋは、０、１、２または３であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、各事象にて、Ｈまたは置換されていてもよいアルキルであり、
Ａは、各々、置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈまたは置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、各アルキル、アルケニルまたはアルキニルは置換されていてもよい］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を製造する方法であって、式Ｉ：
【化２】
2008503470.tif 000053
［式中、ＡおよびＲ１−Ｒ１２は上記のとおりである］
で示される化合物と式：
Ｌｇ−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｋ−Ｄ
［式中、Ｄ、ｋおよびＲ１３およびＲ１４は、上記のとおりであり、Ｌｇは、ハロゲンまたはＯＳＯ２Ｒ３２であり、ここに、Ｒ３２は、各々、置換されていてもよいアルキル、アリールまたはフルオロアルキルである］
で示される化合物を有機溶媒中、塩基の存在下で反応させ、次いで、式ＩＩの化合物を医薬上許容される塩に変換してもよいことを特徴とする方法。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アルケニルまたはアルキニルである請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２がＨであり、Ｒ９がＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである請求項１記載の方法。
【請求項５】
式Ｉの化合物が式：
【化３】
2008503470.tif 000054
［式中、Ａは、置換されていてもよいアリールであり、Ｒ９は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである］
で示される請求項１記載の方法。
【請求項６】
式Ｉの化合物が式：
【化４】
2008503470.tif 000055
［式中、Ｌｇは請求項５に記載のとおりである］
で示される化合物を式：
【化５】
2008503470.tif 000056
［式中、Ｒ９は請求項５に記載のとおりであり、Ｂｏｃは第３ブチルオキシカルボニルである］
で示される化合物と反応させ、次いで、Ｂｏｃ保護基を除去することを特徴とする請求項５記載の方法。
【請求項７】
ＬｇがＢｒまたはトリフラートである請求項６記載の方法。
【請求項８】
式ＶおよびＶＩの化合物の反応がトルエン−ＴＨＦ中、Ｐｄ２（ｄｂａ）３およびＣｙＭＡＰリガンドの存在下、固体リチウムヘキサメチルジシラジドを用いて行われる請求項６または７記載の方法。
【請求項９】
式
【化６】
2008503470.tif 000057
で示される化合物が式
【化７】
2008503470.tif 000058
で示される化合物をメタノール中、Ｎ−クロロスクシンイミドを用いて塩素化し、次いで、得られたＮ−クロリドを炭酸カリウムと反応させることを特徴とする方法によって調製される請求項６〜８のいずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
式
【化８】
2008503470.tif 000059
で示される化合物が式
【化９】
2008503470.tif 000060
で示される化合物を塩化チオニルと反応させて塩化イミドイルを形成させ、次いで、該塩化イミドイルを水性アンモニアと反応させることを特徴とする方法によって調製される請求項９記載の方法。
【請求項１１】
式
【化１０】
2008503470.tif 000061
で示される化合物が式
【化１１】
2008503470.tif 000062
で示される化合物を式
【化１２】
2008503470.tif 000063
［式中、Ｌｇ’はハロゲンである］
で示される化合物と反応させることを特徴とする方法によって調製される請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
Ｌｇ’がＢｒである請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
式
【化１３】
2008503470.tif 000064
および
【化１４】
2008503470.tif 000065
で示される化合物の反応がＮａＨＣＯ３を用いるショッテン−バウマン条件下で行われる請求項１１または１２記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ１３およびＲ１４が独立して、各事象にて、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである請求項１〜１３のいずれか１項記載の方法。
【請求項１５】
Ａが置換されていてもよいアリールである請求項１〜１４のいずれか１項記載の方法。
【請求項１６】
ＡがＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＮＲ２２Ｒ２３、ＣＲ２４（ＣＦ３）２、ＪＲ２２またはＣ（＝Ｏ）Ｒ２２で置換されたアリール、例えば、フェニルであり、ここに、ＪがＯまたはＳＯｍであり、ｍが０、１または２であり；
Ｒ２２およびＲ２３が独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、アリールまたはヘテロアルキルであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアルキルは置換されていてもよく、あるいは、
Ｒ２２およびＲ２３は、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい環式または置換されていてもよい複素環式基を形成し、該基はＲ２０−Ｅ−Ｒ２１で置換されていてもよく、ここに、ＥはＯ、Ｎ、ＮＲ２１またはＳＯｍであり、
Ｒ２０およびＲ２１が独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはヘテロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ２０およびＲ２１は、それらが結合している原子と一緒になって、環式または複素環式基を形成し； 
Ｒ２４がＨまたはＯＨである請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
Ａがパラｔ−ブチルフェニルである請求項１〜１５のいずれか１項記載の方法。
【請求項１８】
Ｄが置換されていてもよいヘテロアリールである請求項１〜１７のいずれか１項記載の方法。
【請求項１９】
Ｄが置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである請求項１〜１７のいずれか１項記載の方法。
【請求項２０】
Ｄが（キノキサリン−６−イル）メチルである請求項１〜１７のいずれか１項記載の方法。
【請求項２１】
ＬｇがＢｒである請求項１〜２０のいずれか１項記載の方法。
【請求項２２】
Ｌｇ−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｋ−Ｄが６−ブロモメチル−キノキサリンである請求項１〜１７のいずれか１項記載の方法。
【請求項２３】
６−ブロモメチル−キノキサリンが６−メチルキノキサリンを臭素化することを特徴とする方法によって調製される請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
臭素化が四塩化炭素中、還流下、Ｎ−ブロモスクシンイミドおよびアゾビスイソブチロニトリルを用いて達成される請求項２２記載の方法。
【請求項２５】
６−メチルキノキサリンが４−メチルフェニレン−１，２−ジアミンをグリオキサールと反応させることを特徴とする方法によって調製される請求項２３または２４記載の方法。
【請求項２６】
溶媒がアセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシドおよびテトラヒドロフランのうち少なくとも１つを含む請求項１〜２５のいずれか１項記載の方法。
【請求項２７】
塩基が炭酸カリウムまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを含む請求項１〜２６のいずれか１項記載の方法。
【請求項２８】
塩基が炭酸カリウムを含み、溶媒がアセトンを含む請求項１〜２７のいずれか１項記載の方法。
【請求項２９】
２当量の炭酸カリウムが使用される請求項２７または２８記載の方法。
【請求項３０】
１当量のＬｇ−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｋ−Ｄが使用される請求項１〜２９のいずれか１項記載の方法。
【請求項３１】
式ＩＶ：
【化１５】
2008503470.tif 000066
［式中、
Ｒ１はＨまたはアルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、各アルキル、アルケニルまたはアルキニルは置換されていてもよく；
Ｒ３１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＮＲ２２Ｒ２３、ＣＲ２４（ＣＦ３）２、ＪＲ２２またはＣ（＝Ｏ）Ｒ２２であり、ここに、ＪはＯまたはＳＯｍであり、ここに、ｍは０、１または２であり；
Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、アリールまたはヘテロアルキルであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアルキルは置換されていてもよく、あるいは
Ｒ２２およびＲ２３は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｒ２０−Ｅ−Ｒ２１で置換されていてもよい環式または複素環式基を形成し、ここに、ＥはＯ、Ｎ、ＮＲ２１、またはＳＯｍであり、
Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはヘテロアルキルであり、あるいは
Ｒ２０およびＲ２１は、それらが結合している原子と一緒になって、環式または複素環式基を形成し；
Ｒ２４は、ＨまたはＯＨであり；
Ｄは、各々、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり；
Ｌｇは、ハロゲンまたはＯＳＯ２Ｒ３２であり、ここに、Ｒ３２は、各々、置換されていてもよいアルキル、アリールまたはフルオロアルキルであり；
ｋは、０、１、２または３であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、各事象にて、Ｈまたは置換されていてもよいアルキルである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を製造する方法であって、式ＩＩＩ：
【化１６】
2008503470.tif 000067
で示される化合物と式：
Ｌｇ−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｋ−Ｄ
［式中、Ｌｇ、Ｒ１３、Ｒ１４、ｋおよびＤは上記のとおりである］
で示される化合物を有機溶媒中、塩基の存在下で反応させ、次いで、式ＩＶの化合物を医薬上許容される塩に変換してもよいことを特徴とする方法。
【請求項３２】
Ｄが置換されていてもよいヘテロアリールである請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
Ｒ１がＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである請求項３１または３２記載の方法。
【請求項３４】
Ｒ９およびＲ１０が独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アルケニルまたはアルキニルである請求項３１〜３３のいずれか１項記載の方法。
【請求項３５】
Ｒ１３およびＲ１４が独立して、各事象にて、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである請求項３１〜３４のいずれか１項記載の方法。
【請求項３６】
Ｌｇ−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｋ−Ｄが６−ブロモメチル−キノキサリンである請求項３１〜３５のいずれか１項記載の方法。
【請求項３７】
ＬｇがＢｒである請求項３１〜３５のいずれか１項記載の方法。
【請求項３８】
６−ブロモメチル−キノキサリンが６−メチルキノキサリンを臭素化することを特徴とする方法によって調製される請求項３６記載の方法。
【請求項３９】
臭素化が四塩化炭素中、還流下、Ｎ−ブロモスクシンイミドおよびアゾビスイソブチロニトリルを用いて達成される請求項３８記載の方法。
【請求項４０】
６−メチルキノキサリンが４−メチルフェニレン−１，２−ジアミンをグリオキサールと反応させることを特徴とする方法によって調製される請求項３８または３９記載の方法。
【請求項４１】
塩基が炭酸カリウムおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを含む請求項３１〜４０のいずれか１項記載の方法。
【請求項４２】
溶媒がアセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシドおよびテトラヒドロフランのうち少なくとも１つを含む請求項３１〜４１のいずれか１項記載の方法。
【請求項４３】
塩基が炭酸カリウムを含み、溶媒がアセトンを含む請求項３１〜４１のいずれか１項記載の方法。
【請求項４４】
２当量の炭酸カリウムが使用される請求項４１〜４３のいずれか１項記載の方法。
【請求項４５】
１当量のＬｇ−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｋ−Ｄが使用される請求項３１〜４３のいずれか１項記載の方法。
【請求項４６】
式ＩＩＩの化合物が式
【化１７】
2008503470.tif 000068
で示される化合物を式
【化１８】
2008503470.tif 000069
で示される化合物と反応させ、次いで脱保護することを特徴とする方法によって調製される請求項３１〜４５のいずれか１項記載の方法。
【請求項４７】
ＬｇがＢｒである請求項４６記載の方法。
【請求項４８】
反応がトルエン−ＴＨＦ中、Ｐｄ２（ｄｂａ）３およびＣｙＭＡＰリガンドの存在下、固体リチウムヘキサメチルジシラジドを用いて行われる請求項４６または４７記載の方法。
【請求項４９】
式
【化１９】
2008503470.tif 000070
で示される化合物が、式
【化２０】
2008503470.tif 000071
で示される化合物をメタノール中、Ｎ−クロロスクシンイミドを用いて塩素化し、次いで、得られたＮ−クロリドを炭酸カリウムと反応させることを特徴とする方法によって調製される請求項４６〜４８のいずれか１項記載の方法。
【請求項５０】
式
【化２１】
2008503470.tif 000072
で示される化合物が、式
【化２２】
2008503470.tif 000073
で示される化合物を塩化チオニルと反応させて塩化イミドイルを形成させ、次いで、該塩化イミドイルを水性アンモニアと反応させることを特徴とする方法によって調製される請求項４９記載の方法。
【請求項５１】
式
【化２３】
2008503470.tif 000074
で示される化合物が、式
【化２４】
2008503470.tif 000075
で示される化合物を式
【化２５】
2008503470.tif 000076
［式中、Ｌｇ’はハロゲンである］
で示される化合物と反応させることを特徴とする方法によって調製される請求項５０記載の方法。
【請求項５２】
式
【化２６】
2008503470.tif 000077
および
【化２７】
2008503470.tif 000078
で示される化合物を、ＮａＨＣＯ３を用いるショッテン−バウマン条件下で合わせる請求項５１記載の方法。
【請求項５３】
Ｌｇ’がＢｒである請求項５１または５２記載の方法。
【請求項５４】
Ｒ３１がｔ−ブチルである請求項３１〜５３のいずれか１項記載の方法。
【請求項５５】
２当量のエーテル性ＨＣｌを式ＩＩの化合物のエタノール中溶液に加えることを特徴とする方法によって式ＩＩの化合物を塩に変換する請求項１〜３０のいずれか１項記載の方法。
【請求項５６】
２当量のエーテル性ＨＣｌを式ＩＶの化合物のエタノール中溶液に加えることを特徴とする方法によって式ＩＶの化合物を塩に変換する請求項３１〜５４のいずれか１項記載の方法。
【請求項５７】
式ＩＩＩ
【化２８】
2008503470.tif 000079
［式中、
Ｒ１は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、各アルキル、アルケニルまたはアルキニルは置換されていてもよく；
Ｒ３１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＮＲ２２Ｒ２３、ＣＲ２４（ＣＦ３）２、ＪＲ２２、またはＣ（＝Ｏ）Ｒ２２であり、ここに、Ｊは、ＯまたはＳＯｍであり、ｍは、０、１または２であり；
Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、アリールまたはヘテロアルキルであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールは置換されていてもよく、あるいは、
Ｒ２２およびＲ２３は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｒ２０−Ｅ−Ｒ２１で置換されていてもよい環式または複素環式基を形成し、ここに、ＥはＯ、Ｎ、ＮＲ２１またはＳＯｍであり、
Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはヘテロアルキルであり、あるいは
Ｒ２０およびＲ２１は、それらが結合している原子と一緒になって、環式または複素環式基を形成し；
Ｒ２４は、ＨまたはＯＨである］
で示される化合物。
【請求項５８】
Ｒ９がＨまたはＣＨ３である請求項５７記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ３１がＣ１−Ｃ６アルキルである請求項５７または５８記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ３１がｔ−ブチルである請求項５９記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００４年６月１７日に出願された米国仮特許出願第６０／５８０，６４０号（出典明示により全体として本出願の一部とされる）の利益を主張する。
【０００２】
本出願を通して、種々の出版物が引用される。これらの出版物の開示は、本明細書中に記載され、主張される本発明の日付における当業者に既知の当該分野の状況をより完全に記述するために、出典明示により全体として本出願の一部とされる。
【０００３】
本特許の開示は、著作権保護に従う事件を含む。米国特許商標局の特許ファイルまたは記録において見られるので、著作権所有者は、特許書類または特許開示の誰による複製であっても不服はないが、そのほかの点では、どんな著作権も全て保有する。
【０００４】
発明の分野
本発明は、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）（黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）としても知られる）受容体アンタゴニストの製造法に関する。
【背景技術】
【０００５】
ＧｎＲＨは、視床下部から放出される１０量体ペプチドである。脳下垂体前葉において、ＧｎＲＨは、ＧｎＲＨ受容体を活性化する。ＧｎＲＨ受容体の活性化は、濾胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）および黄体形成ホルモン（ＬＨ）の放出を引き起こす。ＦＳＨおよびＬＨは、男女両方の性腺における性ステロイドの生合成および放出を刺激する。
【０００６】
このことは典型的には望ましいが、ＧｎＲＨ受容体の活性化を予防することが有益なある種の性ホルモン依存性病理学的状態が存在する。例えば、ＧｎＲＨ受容体の阻害は、性ステロイド産生の大きな低下をもたらすことができ、次いで、それは、前立腺癌、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮癌、乳癌、卵巣癌、睾丸癌、または原発性多毛症などの性ホルモン依存性病理学的状態を緩和することができる。さらに、例えば、イン・ビボ受精過程のいくつかの時点におけるような、ＧｎＲＨ受容体の活性化の予防、例えば、ＬＨ急増（surge）の予防が有益な他の状況が存在する。
【０００７】
現在市販されているＧｎＲＨ治療薬は、２つの経路のうち１つにおいて受容体拮抗作用を示すペプチドである。１つは、ＧｎＲＨ受容体スーパーアゴニズムによるものである。ＧｎＲＨ受容体は、バーストにおいて刺激される場合、ゴナドトロピン、ＦＳＨおよびＬＨの正常な放出を引き起こす。一定の刺激下で、該受容体は減感し、その包括的な効果はＧｎＲＨ受容体阻害である。スーパーアゴニズム過程を介する阻害は、ヒト患者において生じるのに最高２週間かかるので、該過程は、やや望ましくない。この遅れの間に、しばしば、最初のホルモン刺激段階により疾患症状が増す。該現象をフレア（flare）という。
【０００８】
第２の受容体阻害方法は、ペプチドアンタゴニストを用いるＧｎＲＨ受容体の直接的な拮抗作用によるものである。これは、血漿ＬＨレベルの即時低下を引き起こす。しかしながら、上記したように、ＧｎＲＨ受容体の遮断を引き起こす現在入手可能な医薬品は全てペプチドである。それら自体は、経口投与できず、静脈内、皮下または筋内注射などの非経口手段によって投与されなければならない。かくして、経口で有用なＧｎＲＨアンタゴニストは、非常に有用であろう。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
したがって、上記に基づき、ＧｎＲＨ受容体アンタゴニストが有用であることは明らかであり、新規なＧｎＲＨ受容体アンタゴニストの開発が非常に望ましい。米国特許出願第６０／５８０，６４０号（その開示は、そのまま複写されるかの如く本明細書の一部とされる）は、ＧｎＲＨ受容体アンタゴニストとして有用な本明細書中で定義される式ＩＩおよびＩＶの化合物を教示する。
【００１０】
しかしながら、大量生産に有効なかかる化合物の製造法が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
概要
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2008503470.tif 000002
［式中、
Ａは、各々、置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈまたは置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、各アルキル、アルケニルまたはアルキニルは置換されていてもよい］
で示される化合物と、式：
Ｌｇ−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｋ−Ｄ
［式中、
Ｄは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、置換されていてもよく；
Ｌｇは、ハロゲンまたはＯＳＯ２Ｒ３２であり、ここに、Ｒ３２は、各々、置換されていてもよいアルキル、アリールまたはフルオロアルキルであり；
ｋは、０、１、２または３であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、各事象にて、Ｈまたは置換されていてもよいアルキルである］
で示される化合物を有機溶媒中、塩基の存在下で反応させ、それにより、式ＩＩ
【化２】
2008503470.tif 000003
［式中、Ｂは、（ＣＲ１３Ｒ１４）ｋ−Ｄである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を形成させることを特徴とする方法を提供する。
【００１２】
本発明は、さらに、式ＩＩＩ：
【化３】
2008503470.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、各アルキル、アルケニルまたはアルキニルは置換されていてもよく；
Ｒ３１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＮＲ２２Ｒ２３、ＣＲ２４（ＣＦ３）２、ＪＲ２２、またはＣ（＝Ｏ）Ｒ２２であり、ここに、ＪはＯまたはＳＯｍであり、ｍは０、１、または２であり；
Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、アリールまたはヘテロアルキルであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアルキルは、置換されていてもよく、あるいはＲ２２およびＲ２３は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｒ２０−Ｅ−Ｒ２１で置換されていてもよい環式または複素環式基、例えば、３〜８員環を形成し、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＮおよびＳから選択され、ここに、ＥはＯ、Ｎ、ＮＲ２１またはＳＯｍであり、
Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはヘテロアルキルであり、あるいは、Ｒ２０およびＲ２１は、それらが結合している原子と一緒になって、環式または複素環式基、例えば、３〜８員環を形成し、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＮおよびＳから選択され；
Ｒ２４は、ＨまたはＯＨである］
で示される化合物と式：
Ｌｇ−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｋ−Ｄ
［式中：
Ｄは、各々置換されていてもよいヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり；
Ｌｇは、ハロゲンまたはＯＳＯ２Ｒ３２であり、ここに、Ｒ３２は、各々置換されていてもよいアルキル、アリール、またはフルオロアルキルであり；
ｋは、０、１、２または３であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、各事象にて、Ｈまたは置換されていてもよいアルキルである］
で示される化合物を有機溶媒中、塩基の存在下で反応させ、それにより、式ＩＶ：
【化４】
2008503470.tif 000005
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を形成することを特徴とする方法を含む。
【００１３】
本発明は、さらに、式ＩＩＩ：
【化５】
2008503470.tif 000006
［式中、
Ｒ１は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、各アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、置換されていてもよく；
Ｒ３１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＮＲ２２Ｒ２３、ＣＲ２４（ＣＦ３）２、ＪＲ２２、またはＣ（＝Ｏ）Ｒ２２であり、ここに、Ｊは、ＯまたはＳＯｍであり、ｍは、０、１または２であり；
Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、アリールまたはヘテロアルキルであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアルキルは置換されていてもよく、あるいは、Ｒ２２およびＲ２３は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｒ２０−Ｅ−Ｒ２１で置換されていてもよい環式または複素環式基、例えば、３〜８員環を形成し、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＮおよびＳから選択され、ここに、Ｅは、Ｏ、Ｎ、ＮＲ２１またはＳＯｍであり、
Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはヘテロアルキルであり、あるいは、Ｒ２０およびＲ２１は、それらが結合している原子と一緒になって、環式または複素環式基、例えば、３〜８員環を形成し、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＮおよびＳから選択され；
Ｒ２４は、ＨまたはＯＨである］
で示される化合物を含む。
【００１４】
詳細な記載
一の具体例において、本発明は、式Ｉ：
【化６】
2008503470.tif 000007
［式中、
Ａは、各々置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈまたは置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、各アルキル、アルケニルまたはアルキニルは置換されていてもよい］
で示される化合物と式：
Ｌｇ−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｋ−Ｄ
［式中、
Ｄは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、置換されていてもよく；
Ｌｇは、ハロゲンまたはＯＳＯ２Ｒ３２であり、ここに、Ｒ３２は、各々置換されていてもよいアルキル、アリール、またはフルオロアルキルであり；
ｋは、０、１、２または３であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、各事象にて、Ｈまたは置換されていてもよいアルキルである］
で示される化合物を有機溶媒中、塩基の存在下で反応させ、それにより、式ＩＩ：
【化７】
2008503470.tif 000008
［式中、Ｂは（ＣＲ１３Ｒ１４）ｋ−Ｄである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を形成することを特徴とする方法を含む。
【００１５】
一の具体例において、Ｄは、置換されていてもよいヘテロアリールである、別の具体例において、Ｄは、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００１６】
一の具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである。
【００１７】
一の具体例において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、またはＣ２−Ｃ４アルキニルである。
【００１８】
一の具体例において、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、各事象にて、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである。
【００１９】
一の具体例において、ＬｇはＢｒである。
【００２０】
一の具体例において、Ｌｇ−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｋ−Ｄは、６−ブロモメチル−キノキサリンである。
【００２１】
一の具体例において、該方法は、さらに、６−メチルキノキサリンを臭素化し、それにより、Ｌｇ−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｋ−Ｄを形成させることを含む。一の具体例において、臭素化は、四塩化炭素（ＣＣｌ４）中、還流下で、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（例えば、１．１当量）およびアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）（例えば、２．４ｍｏｌ％）を用いて達成される。
【００２２】
一の具体例において、該方法は、さらに、４−メチルフェニレン−１，２−ジアミンをグリオキサールと反応させ、それにより、該６−メチルキノキサリンを形成させることを含む。
【００２３】
一の具体例において、塩基は、炭酸カリウムまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを含む。
【００２４】
一の具体例において、溶媒は、アセトン、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のうち少なくとも１つを含む。
【００２５】
一の具体例において、塩基は、炭酸カリウムを含み、溶媒はアセトンを含む。一の具体例において、２当量の炭酸カリウムを使用する。
【００２６】
一の具体例において、１当量のＬｇ−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｋ−Ｄを使用する。
【００２７】
一の具体例において、式Ｉの化合物は、式：
【化８】
2008503470.tif 000009
［式中、Ａは、置換されていてもよいアリールであり、Ｒ９はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである］
で示される。
【００２８】
一の具体例において、Ａは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＮＲ２２Ｒ２３、ＣＲ２４（ＣＦ３）２、ＪＲ２２またはＣ（＝Ｏ）Ｒ２２で置換されたフェニルであり、ここに、ＪはＯまたはＳＯｍであり、ｍは０、１または２であり；Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、アリールまたはヘテロアルキルであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアルキルは置換されていてもよく、あるいは、Ｒ２２およびＲ２３は、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい環式または複素環式基、例えば、３〜８員環を形成し、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＮおよびＳから選択され、該基は、Ｒ２０−Ｅ−Ｒ２１で置換されていてもよく、ここに、Ｅは、Ｏ、Ｎ、ＮＲ２１またはＳＯｍであり、Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはヘテロアルキルであり、あるいは、Ｒ２０およびＲ２１は、それらが結合している原子と一緒になって、環式または複素環式基、例えば、３〜８員環を形成し、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＮおよびＳから選択され；Ｒ２４は、ＨまたはＯＨである。
【００２９】
一の具体例において、該方法は、さらに、式
【化９】
2008503470.tif 000010
で示される化合物を式
【化１０】
2008503470.tif 000011
で示される化合物と反応させ、それにより、式ＩＩの化合物を形成することを含む。一の具体例において、ＬｇはＢｒである。一の具体例において、該反応は、トルエン−ＴＨＦ中、５ｍｏｌ％のＰｄ２（ｄｂａ）３および１０ｍｏｌ％のＣｙＭＡＰリガンドの存在下、３当量の固体リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬｉＨＭＤＳ）を用いて行われる。
【００３０】
一の具体例において、該方法は、さらに、式
【化１１】
2008503470.tif 000012
で示される化合物をメタノール中、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）を用いて塩素化し、次いで、得られたＮ−クロリドを炭酸カリウムと反応させ、それにより、式
【化１２】
2008503470.tif 000013
で示される該化合物を形成させることを含む。
【００３１】
一の具体例において、該方法は、さらに、式
【化１３】
2008503470.tif 000014
で示される化合物を塩化チオニルと反応させて塩化イミドイルを形成させ、次いで、該塩化イミドイルを水性アンモニアと反応させ、それにより、式
【化１４】
2008503470.tif 000015
で示される該化合物を形成させることを含む。
【００３２】
一の具体例において、該方法は、さらに、式
【化１５】
2008503470.tif 000016
で示される化合物を式
【化１６】
2008503470.tif 000017
［式中、Ｌｇ’はハロゲンである］
で示される化合物と反応させ、それにより、式
【化１７】
2008503470.tif 000018
で示される該化合物を形成させることを含む。一の具体例において、Ｌｇ’はＢｒである。一の具体例において、式
【化１８】
2008503470.tif 000019
および式
【化１９】
2008503470.tif 000020
で示される化合物を、ＮａＨＣＯ３を用いるショッテン−バウマン（Ｓｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎ）条件下で合わせる。
【００３３】
一の具体例において、Ａは、置換されていてもよいアリールである。
【００３４】
一の具体例において、Ａは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＮＲ２２Ｒ２３、ＣＲ２４（ＣＦ３）２、ＪＲ２２、またはＣ（＝Ｏ）Ｒ２２で置換されたアリールであり、ここに、Ｊは、ＯまたはＳＯｍであり、ｍは、０、１、または２であり；Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、アリールまたはヘテロアルキルであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールは置換されていてもよく、あるいは、Ｒ２２およびＲ２３は、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい環式または複素環式基、例えば、３〜８員環を形成し、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＮおよびＳから選択され、該基は、Ｒ２０−Ｅ−Ｒ２１で置換されていてもよく、ここに、Ｅは、Ｏ、Ｎ、ＮＲ２１またはＳＯｍであり、Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはヘテロアルキルであり、あるいは、Ｒ２０およびＲ２１は、それらが結合している原子と一緒になって、環式または複素環式基、例えば、３〜８員環を形成し、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＮおよびＳから選択され；Ｒ２４は、ＨまたはＯＨである。
【００３５】
一の具体例において、Ａは、パラｔ−ブチルフェニルである。
【００３６】
一の具体例において、該方法は、さらに、２当量のエーテル性ＨＣｌを式ＩＩで示される化合物のエタノール中溶液に加え、それにより、塩を形成させることを含む。
【００３７】
一の具体例において、本発明は、式ＩＩＩ：
【化２０】
2008503470.tif 000021
［式中、
Ｒ１は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、各アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、置換されていてもよく；
Ｒ３１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＮＲ２２Ｒ２３、ＣＲ２４（ＣＦ３）２、ＪＲ２２、またはＣ（＝Ｏ）Ｒ２２であり、ここに、Ｊは、ＯまたはＳＯｍであり、ｍは、０、１または２であり；
Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、アリールまたはヘテロアルキルであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアルキルは、置換されていてもよく、あるいは、Ｒ２２およびＲ２３は、それらが結合している原子と一緒になって、環式または複素環式基、例えば、３〜８員環を形成し、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＮおよびＳから選択され、該基は、Ｒ２０−Ｅ−Ｒ２１で置換されていてもよく、ここに、Ｅは、Ｏ、Ｎ、ＮＲ２１またはＳＯｍであり、
Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはヘテロアルキルであり、あるいは、
Ｒ２０およびＲ２１は、それらが結合している原子と一緒になって、環式または複素環式基、例えば、３〜８員環を形成し、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＮおよびＳから選択され；
Ｒ２４は、ＨまたはＯＨである］
で示される化合物と式：
Ｌｇ−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｋ−Ｄ
［式中、
Ｄは、各々置換されていてもよいヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり；
Ｌｇは、ハロゲンまたはＯＳＯ２Ｒ３２であり、ここに、Ｒ３２は、各々置換されていてもよいアルキル、アリール、またはフルオロアルキルであり；
ｋは、０、１、２または３であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、各事象にて、Ｈまたは置換されていてもよいアルキルである］
で示される化合物を有機溶媒中、塩基の存在下で反応させ、それにより、式ＩＶ：
【化２１】
2008503470.tif 000022
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を形成させることを特徴とする方法を含む。
【００３８】
一の具体例において、Ｄは、置換されていてもよいヘテロアリールである。
【００３９】
一の具体例において、Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである。
【００４０】
一の具体例において、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、またはＣ２−Ｃ４アルキニルである。
【００４１】
一の具体例において、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、各事象にて、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである。
【００４２】
一の具体例において、Ｌｇは、Ｂｒである。
【００４３】
一の具体例において、Ｌｇ−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｋ−Ｄは、６−ブロモメチル−キノキサリンである。
【００４４】
一の具体例において、該方法は、さらに、６−メチルキノキサリンを臭素化し、それにより、Ｌｇ−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｋ−Ｄを形成させることを含む。一の具体例において、臭素化は、四塩化炭素（ＣＣｌ４）中、還流下で、１．１当量のＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）および２．４ｍｏｌ％のアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）を使用して達成される。
【００４５】
一の具体例において、該方法は、さらに、４−メチルフェニレン−１，２−ジアミンをグリオキサールと反応させ、それにより、該６−メチルキノキサリンを形成させることを含む。
【００４６】
一の具体例において、塩基は炭酸カリウムまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。
【００４７】
一の具体例において、溶媒は、アセトン、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のうち少なくとも１つを含む。
【００４８】
一の具体例において、塩基は、炭酸カリウムを含み、溶媒は、アセトンを含む。
【００４９】
一の具体例において、２当量の炭酸カリウムを使用する。
【００５０】
一の具体例において、１当量のＬｇ−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｋ−Ｄを使用する。
【００５１】
一の具体例において、該方法は、さらに、式
【化２２】
2008503470.tif 000023
で示される化合物を式
【化２３】
2008503470.tif 000024
で示される化合物と反応させ、それにより、式ＩＩＩの該化合物を形成させることを含む。一の具体例において、ＬｇはＢｒである。一の具体例において、該反応は、トルエン−ＴＨＦ中、５ｍｏｌ％のＰｄ２（ｄｂａ）３および１０ｍｏｌ％のＣｙＭＡＰリガンドの存在下、３当量の固体リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬｉＨＭＤＳ）を用いて行われる。
【００５２】
一の具体例において、該方法は、さらに、式
【化２４】
2008503470.tif 000025
で示される化合物をメタノール中、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）を用いて塩素化し、次いで、得られたＮ−クロリドを炭酸カリウムと反応させ、それにより、式
【化２５】
2008503470.tif 000026
で示される該化合物を形成させることを含む。
【００５３】
一の具体例において、該方法は、さらに、式
【化２６】
2008503470.tif 000027
で示される化合物を塩化チオニルと反応させて塩化イミドイルを形成させ、次いで、該塩化イミドイルを水性アンモニアと反応させ、それにより、式
【化２７】
2008503470.tif 000028
で示される該化合物を形成させることを含む。
【００５４】
一の具体例において、該方法は、さらに、式
【化２８】
2008503470.tif 000029
で示される化合物を式
【化２９】
2008503470.tif 000030
［式中、Ｌｇ’はハロゲンである］
で示される化合物と反応させ、それにより、式
【化３０】
2008503470.tif 000031
で示される化合物を形成させることを含む。
【００５５】
一の具体例において、Ｌｇ’はＢｒである。一の具体例において、式
【化３１】
2008503470.tif 000032
で示される化合物および式
【化３２】
2008503470.tif 000033
で示される化合物を、ＮａＨＣＯ３を用いるショッテン−バウマン条件下で合わせる。
【００５６】
一の具体例において、Ｒ３１はｔ−ブチルである。
【００５７】
一の具体例において、該方法は、さらに、２当量のエーテル性ＨＣｌを式ＩＶで示される化合物のエタノール中溶液に加え、それにより、塩を形成させることを含む。
【００５８】
一の具体例において、本発明は、式ＩＩＩ：
【化３３】
2008503470.tif 000034
［式中、
Ｒ１は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、各アルキル、アルケニルまたはアルキニルは置換されていてもよく；
Ｒ３１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＮＲ２２Ｒ２３、ＣＲ２４（ＣＦ３）２、ＪＲ２２、またはＣ（＝Ｏ）Ｒ２２であり、ここに、Ｊは、ＯまたはＳＯｍであり、ｍは、０、１または２であり；
Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、アリールまたはヘテロアルキルであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアルキルは置換されていてもよく、あるいは、Ｒ２２およびＲ２３は、それらが結合している原子と一緒になって、環式または複素環式基、例えば、３〜８員環を形成し、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＮおよびＳから選択され、該基は、Ｒ２０−Ｅ−Ｒ２１で置換されていてもよく、ここに、Ｅは、Ｏ、Ｎ、ＮＲ２１またはＳＯｍであり、
Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはヘテロアルキルであり、あるいは、
Ｒ２０およびＲ２１は、それらが結合している原子と一緒になって、環式または複素環式基、例えば、３〜８員環を形成し、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＮおよびＳから選択され；
Ｒ２４は、ＨまたはＯＨである］
で示される化合物を含む。
【００５９】
一の具体例において、Ｒ９は、ＨまたはＣＨ３である。
【００６０】
一の具体例において、Ｒ３１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【００６１】
一の具体例において、Ｒ３１は、ｔ−ブチルである。
【００６２】
定義
アルキルなどの基の詳述は全て、本明細書の目的のために、置換および非置換形態の両方を包含するものと理解される。
【００６３】
本明細書中で使用される場合、「アルキル」なる語は、単独または別の基の一部として使用されても、置換または非置換脂肪族炭化水素鎖をいい、限定するものではないが、特記しない限り、１〜１２個の炭素原子、例えば、１〜６個の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖を包含する。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｉ−ブチルおよびｔ−ブチルが「アルキル」なる語によって包含される。Ｃ１−Ｃ６アルキルは、１〜６個の炭素を有する直鎖および分枝鎖脂肪族基を包含する。特に、「アルキル」なる定義には、置換されていてもよい脂肪族炭化水素鎖が包含される。一の具体例において、アルキルは、１以上の下記の基：−Ｖ−ハロゲン、−Ｖ−Ｎ３、−Ｖ−ＮＯ２、−Ｖ−ＣＮ、−Ｖ−ＯＲ’、−Ｖ−ＳＲ’、−Ｖ−ＳＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｖ−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｖ−ＣＯＲ’、−Ｖ−ＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯＲ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯＮＲ’、−Ｖ−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ３）２、−ＣＨ（ＣＦ３）２または−Ｃ（ＣＦ３）３（ここに、各Ｒ’は独立して、水素また非置換（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、各Ｖは、独立して、結合または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである）で置換されている。
【００６４】
同様に、「ヘテロアルキル」なる語は、本明細書中で使用される場合、炭素骨格内で１〜３個の炭素原子が独立して、Ｏ、ＳまたはＮヘテロ原子で置き換わっているアルキル基（例えば、２〜７個の炭素原子）をいう。例えば、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、エチルチオ、メチルアミン、エチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、メトキシメチル、エトキシメチル、アミノメチルおよびヒドロキシメチルが「ヘテロアルキル」なる語によって包含される。一の具体例において、ヘテロアルキルは、１以上の下記の基：−Ｖ−ハロゲン、−Ｖ−Ｎ３、−Ｖ−ＮＯ２、−Ｖ−ＣＮ、−Ｖ−ＯＲ’、−Ｖ−ＳＲ’、−Ｖ−ＳＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｖ−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｖ−ＣＯＲ’、−Ｖ−ＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯＲ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯＮＲ’、−Ｖ−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ３）２、−ＣＨ（ＣＦ３）２、または−Ｃ（ＣＦ３）３（ここに、各Ｒ’は独立して、水素または非置換（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、各Ｖは独立して、結合または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである）で置換されている。
【００６５】
本明細書中の定義で使用される場合、炭素数は、炭素骨格および炭素分枝鎖をいうが、例えばアルコキシ置換などの置換基の炭素原子を含まない。
【００６６】
「アルケニル」なる語は、本明細書中で使用される場合、単独または他の基の一部として使用されても、置換または非置換炭化水素鎖をいい、限定するものではないが、２〜８個の炭素原子を有し、少なくとも１個の二重結合を有する直鎖および分枝鎖を包含する。一の具体例において、アルケニル基は、１または２個の二重結合を有する。かかるアルケニル基は、ＥまたはＺ配座で存在していてもよく、本発明の化合物は両配座を包含する。Ｃ２−Ｃ６アルケニルは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する２〜６個の炭素直鎖または分枝鎖を包含する。特に、「アルケニル」の定義内には、置換されていてもよい脂肪族炭化水素鎖が包含される。一の具体例において、アルケニルに結合したＯ、ＳまたはＮなどのヘテロ原子は、二重結合に結合した炭素原子に結合しない。一の具体例において、アルケニルは、１以上の下記の基：−Ｖ−ハロゲン、−Ｖ−Ｎ３、−Ｖ−ＮＯ２、−Ｖ−ＣＮ、−Ｖ−ＯＲ’、−Ｖ−ＳＲ’、−Ｖ−ＳＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｖ−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｖ−ＣＯＲ’、−Ｖ−ＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯＲ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯＮＲ’、−Ｖ−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ３）２、−ＣＨ（ＣＦ３）２、または−Ｃ（ＣＦ３）３（ここに、各Ｒ’は独立して、水素または非置換（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、各Ｖは独立して、結合または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである）で置換されている。
【００６７】
「アルキニル」なる語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する炭化水素基をいう。Ｃ２−Ｃ６アルキニルは、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する２〜６個の炭素の直鎖または分枝鎖を包含する。一の具体例において、アルキニルは、１以上の下記の基：−Ｖ−ハロゲン、−Ｖ−Ｎ３、−Ｖ−ＮＯ２、−Ｖ−ＣＮ、−Ｖ−ＯＲ’、−Ｖ−ＳＲ’、−Ｖ−ＳＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｖ−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｖ−ＣＯＲ’、−Ｖ−ＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯＲ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯＮＲ’、−Ｖ−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ３）２、−ＣＨ（ＣＦ３）２、または−Ｃ（ＣＦ３）３（ここに、各Ｒ’は独立して、水素または非置換（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、各Ｖは独立して、結合または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである）で置換されている。
【００６８】
「シクロアルキル」なる語は、単環式、二環式、三環式、縮合、架橋、またはスピロ一価飽和炭化水素基をいい、ここに、炭素原子は、該環系（例えば、３〜１５個の炭素原子からなる）の中または外に配置されている。該シクロアルキル基のいずれか適当な環位置が所定の化学構造に共有結合していてもよい。シクロアルキル基の例は、限定するものではないが、化学基、例えば、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチル、ノルボルニル、アダマンチル、スピロ［４．５］デカニル、およびホモログ、異性体などを包含する。Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルは、３〜６個の炭素からなる単環式飽和環を包含する。一の具体例において、シクロアルキルは、１以上の下記の基：−Ｖ−Ｈ、−Ｖ−ハロゲン、−Ｖ−Ｎ３、−Ｖ−ＮＯ２、−Ｖ−ＣＮ、−Ｖ−ＯＲ’、−Ｖ−ＳＲ’、−Ｖ−ＳＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｖ−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｖ−ＣＯＲ’、−Ｖ−ＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯＲ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯＮＲ’、−Ｖ−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ３）２、−ＣＨ（ＣＦ３）２、または−Ｃ（ＣＦ３）３（ここに、各Ｒ’は独立して、水素または非置換（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、各Ｖは独立して、結合または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである）で置換されている。
【００６９】
「ヘテロアリール」なる語は、酸素、窒素および硫黄原子からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を環内に含有する５〜６員の芳香族複素環基をいい、いずれかの可能な位置で炭素環または複素環と縮合していてもよい（例えば、５−８環原子からなり、該縮合複素環は、酸素、窒素および硫黄原子からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を環内に含有している）。一の具体例において、ヘテロアリールは、１以上の下記の基：−Ｖ−Ｈ、−Ｖ−ハロゲン、−Ｖ−Ｎ３、−Ｖ−ＮＯ２、−Ｖ−ＣＮ、−Ｖ−ＯＲ’、−Ｖ−ＳＲ’、−Ｖ−ＳＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｖ−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｖ−ＣＯＲ’、−Ｖ−ＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯＲ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯＮＲ’、−Ｖ−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ３）２、−ＣＨ（ＣＦ３）２、または−Ｃ（ＣＦ３）３（ここに、各Ｒ’は独立して、水素または非置換（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、各Ｖは独立して、結合または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである）で置換されている。
【００７０】
「ヘロシクロアルキル」なる語は、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する５〜７員の飽和環をいう。一の具体例において、ヘテロシクロアルキルは、１以上の以下の基：＝Ｏ、−Ｖ−Ｈ、−Ｖ−ハロゲン、−Ｖ−Ｎ３、−Ｖ−ＮＯ２、−Ｖ−ＣＮ、−Ｖ−ＯＲ’、−Ｖ−ＳＲ’、−Ｖ−ＳＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｖ−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｖ−ＣＯＲ’、−Ｖ−ＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯＲ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯＮＲ’、−Ｖ−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ３）２、−ＣＨ（ＣＦ３）２、または−Ｃ（ＣＦ３）３（ここに、各Ｒ’は、独立して、水素または非置換（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、各Ｖは独立して、結合または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである）で置換されている。
【００７１】
「アリール」なる語は、基または基の一部として使用される場合、例えば、６〜１４個の炭素原子からなる、芳香族炭素環、例えば、置換されていてもよいフェニルをいう。本明細書中で使用される場合、「フェニル」なる語は、単独または別の基の一部として使用される場合、置換または非置換フェニル基をいう。一の具体例において、フェニルなどのアリール基は、１以上の以下の基：−Ｖ−Ｈ、−Ｖ−ハロゲン、−Ｖ−Ｎ３、−Ｖ−ＮＯ２、−Ｖ−ＣＮ、−Ｖ−ＯＲ’、−Ｖ−ＳＲ’、−Ｖ−ＳＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｖ−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｖ−ＣＯＲ’、−Ｖ−ＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯＲ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯＮＲ’、−Ｖ−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ３）２、−ＣＨ（ＣＦ３）２、または−Ｃ（ＣＦ３）３（ここに、各Ｒ’は、独立して、水素または非置換（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、各Ｖは独立して、結合または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである）で置換されている。アリール上の付加的な置換基は、段落番号００２８においてＡがフェニルである場合に関して記載したとおりである。
【００７２】
置換されていてもよい基は、１以上の置換基（その例は、本明細書に記載のとおりである）で置換されていてもよい。一の具体例において、「置換されていてもよい」基は、１以上の下記の基：＝Ｏ、−Ｖ−Ｈ、−Ｖ−ハロゲン、−Ｖ−Ｎ３、−Ｖ−ＮＯ２、−Ｖ−ＣＮ、−Ｖ−ＯＲ’、−Ｖ−ＳＲ’、−Ｖ−ＳＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｖ−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｖ−ＣＯＲ’、−Ｖ−ＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯＲ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯＮＲ’、−Ｖ−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ３）２、−ＣＨ（ＣＦ３）２、または−Ｃ（ＣＦ３）３（ここに、各Ｒ’は独立して、水素または非置換（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルもしくはフェニルであり、各Ｖは独立して、結合または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである）で置換されている。
【００７３】
かかる基が置換されている場合、例えば、それらは典型的に、一、二、三、または過置換されていてもよい。ハロゲン置換基の例は、１−ブロモビニル、１−フルオロビニル、１，２−ジフルオロビニル、２，２−ジフルオロビニル、１，２，２−トリフルオロビニル、１，２−ジブロモエタン、１，２−ジフルオロエタン、１−フルオロ−２−ブロモエタン、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３などを包含する。
【００７４】
ハロゲンなる語は、臭素、塩素、フッ素、およびヨウ素を包含する。
【００７５】
便宜上、連結点（「−」）は描写しない。原子または化合物が変数を明確にするように記載される場合、原子または化合物の結合価を満足するように該変数が置き換えられるものと理解される。例えば、「Ｘ＊」がＣ（Ｒ＊）＝Ｃ（Ｒ＊）であるならば、両方の炭素原子が環の一部を形成して各結合価を満たす。同様に、二価の置換基が存在する場合、それらは記載順に限定されることはなく、例えば、「ＯＣＨ２」と記載される場合、ＣＨ２ＯおよびＯＣＨ２が含まれると理解される。
【００７６】
本明細書中で使用される場合、本発明の化合物は、本発明の化合物の医薬上許容される塩を包含する。「医薬上許容される塩」なる語は、本明細書中で使用される場合、本発明の化合物の酸性および塩基性窒素原子の塩をいう。例示的塩は、限定するものではないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、塩酸塩、臭化物、臭化水素酸塩、ヨウ化物、硝酸塩、重炭酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸エン、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩（glucaronate）、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、リンゴ酸塩、フタル酸塩、およびパモ酸塩（pamoate）を包含する。「医薬上許容される塩」なる語は、また、本明細書中で使用される場合、酸性官能基、例えば、カルボン酸官能基、および塩基を有する本発明の化合物の塩をいう。例えば、限定するものではないが、ナトリウム、カリウム、およびリチウムを包含するアルカリ金属の水酸化物、カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属の水酸化物、アルミニウムおよび亜鉛などの他の金属の水酸化物、アンモニア、有機アミン、例えば、非置換またはヒドロキシル置換されたモノ、ジまたはトリアルキルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチル、Ｎ−エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モノ、ビスまたはトリス−（２−ＯＨ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミン）、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミンまたはトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、およびアミノ酸、例えば、アルギニン、リジンなどが包含される。「医薬上許容される塩」なる語は、また、本発明の化合物の水和物を包含する。
【００７７】
「患者」なる語は、本明細書中で使用される場合、哺乳動物を、一の具体例において、ヒトをいう。
【００７８】
「投与する」、「投与される」または「投与」なる語は、本明細書中で使用される場合、化合物または組成物を患者に直接投与すること、あるいは患者の体内で等価量の活性化合物または物質を形成する化合物のプロドラッグ誘導体またはアナログを患者に投与することのいずれかをいう。
【００７９】
「担体」なる語は、本明細書中で使用される場合、担体、賦形剤、および希釈剤を包含する。
【００８０】
「互変体」なる語は、本明細書中で使用される場合、分枝の１原子のプロトンが別の原子にシフトする現象によって生じる化合物をいう。Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ，  Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ｐａｇｅｓ  ６９−７４  （１９９２）を参照のこと。
【００８１】
本発明の化合物は、不斉炭素原子を含有していてもよく、本発明の化合物のいくつかは、１以上の不斉中心を含有していてもよく、かくして、光学異性体およびジアステレオマーを生じうる。式Ｉの立体化学に関係なく示されるが、本発明は、かかる光学異性体およびジアステレオマー、ならびにラセミ体および分割したエナンチオマー的に純粋なＲおよびＳ立体異性体、ならびにＲおよびＳ立体異性体の他の混合物およびその医薬上許容される塩を包含する。立体異性体が提供される場合、いくつかの具体例において、それは対応するエナンチオマーを実質的に含まない形態で提供されうる。かくして、対応するエナンチオマーを実質的に含まないエナンチオマーは、分離技術によって単離または分離された化合物あるいは対応するエナンチオマーを含まないように調製された化合物をいう。「実質的に含まない」なる語は、本明細書中で使用される場合、該化合物が有意に大きな割合の１立体異性体で構成されることを意味し、一の具体例において、他の立体異性体が約５０％未満であり、別の具体例において、約７５％未満、また別の具体例において、約９０％未満、一の具体例において、約９５％未満、別の具体例において、約９８％未満、また別の具体例において、約９９％未満である。
【００８２】
「有効量」、「治療上有効量」および「有効な投与量」なる語は、本明細書中で使用される場合、患者に投与した場合に、該患者が罹患している疑いのある疾患を少なくとも部分的に緩和する（他の具体例において、治療する）のに有効な化合物の量をいう。
【００８３】
本発明の化合物は、ＧｎＲＨ受容体アンタゴニストとして作用することが見出された。それらは、したがって、前立腺癌、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮癌、乳癌、卵巣癌、睾丸癌、原発性多毛症、またはＬＨ急増の治療に有用である。さらに、それらは、経口避妊薬として有用である。本発明は、かくして、少なくとも１つの本発明の化合物および１以上の医薬上許容される担体、賦形剤または希釈剤を含んでなる医薬組成物を提供する。
【００８４】
かかる担体の例は、当業者によく知られており、許容される製薬手法、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１７版、Ａｌｆｏｎｏｓｏ  Ｒ．    Ｇｅｎｎａｒｏ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡ  （１９８５）（出典明示により、全体として本明細書の一部とされる）に記載の手法にしたがって調製される。医薬上許容される担体は、処方中の他の成分と化学反応を起こさず、かつ、生物学的に許容されるものである。
【００８５】
本発明の化合物は、そのままで、または通常の医薬担体と共に、経口または非経口投与してもよい。適用可能な固形担体は、フレーバー剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、滑剤（glidant）、圧縮助剤、結合剤または錠剤崩壊剤またはカプセル化材料として作用しうる１以上の物質を包含することができる。それらは、通常の方法で、例えば、既知の抗高血圧剤、利尿剤、およびβ−遮断剤のために使用されるのと同様な方法で処方される。本発明の活性化合物を含有する経口処方は、錠剤、カプセル、バッカル形態、トローチ、ロゼンジおよび経口液体、懸濁または溶液を包含するいずれかの通常使用される経口形態を含みうる。粉末において、担体は微粉化固体であり、それを微粉化活性成分と混合する。錠剤において、活性成分は、適当な割合で必要な圧縮特性を有する担体と混合し、次いで、所望の形状および大きさに圧縮する。一の具体例において、粉末および錠剤は、９９％までの活性成分を含有する。
【００８６】
カプセルは、活性化合物と、不活性充填剤および／または希釈剤、例えば、医薬上許容されるデンプン（例えば、トウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカデンプン）、糖類、人工甘味料、粉末状セルロース、例えば、結晶性および微結晶性セルロース、小麦粉、ゼラチン、ゴムなどとの混合物を含有しうる。
【００８７】
有用な錠剤処方は、通常の圧縮、湿式造粒または乾式造粒法によって製造され得、医薬上許容される希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、表面修飾剤（界面活性剤を包含する）、懸濁化または安定化剤を利用してもよく、それらは、限定するものではないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、糖、乳糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリドン、アルギン酸、アラビアゴム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、複合体珪酸塩、炭酸カルシウム、グリシン、シュークロース、ソルビトール、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、乳糖、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、低融点ワックス、およびイオン交換樹脂を包含する。例示的表面修飾剤は、非イオン性およびアニオン性表面修飾剤を包含する。表面修飾剤の代表的な例は、限定するものではないが、ポロキサマー１８８、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアロールアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、およびトリエタノールアミンを包含する。本明細書中における経口処方は、標準的な放出遅延または徐放性処方を利用して、活性化合物の吸収を変化させうる。該経口処方は、また、所望により適当な可溶化剤または乳化剤を含有する水または果汁中における活性成分を投与することからなってもよい。
【００８８】
液体担体は、溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップおよびエリキシルの調製において使用されうる。本発明の活性成分を医薬上許容される液体担体、例えば、水、有機溶媒、その両混合物または医薬上許容される油脂中に溶解または懸濁することができる。液体担体は、他の適当な医薬添加剤、例えば、可溶化剤、乳化剤、バッファー、保存料、甘味料、フレーバー剤、懸濁化剤、濃化剤、着色料、粘度調節剤、安定化剤、または浸透圧調節剤を含有することができる。経口および非経口投与に適当な液体担体の例は、水（特に、上記の添加剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液を包含するセルロース誘導体を含有する）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、例えば、グリコールを包含する）およびそれらの誘導体、および油（例えば、分別ココナツ油および落花生油）を包含する。非経口投与の場合、担体は、また、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルなどの油性エステルであることができる。滅菌液体担体は、非経口投与用の滅菌液体形態の組成物において使用される。加圧組成物のための液体担体は、ハロゲン化炭化水素または他の医薬上許容されるプロペラントであることができる。
【００８９】
滅菌溶液または懸濁液である液体医薬組成物は、例えば、筋内、腹腔内または皮下注射によって利用できる。滅菌溶液は、また、静脈内投与することができる。経口投与用組成物は、液体または固体形態のいずれであってもよい。
【００９０】
一の具体例において、医薬組成物は、単位投与形態、例えば、錠剤、カプセル、粉末、溶液、懸濁液、エマルジョン、顆粒または座剤である。かかる形態において、該組成物は、適量の活性成分を含有する単位投与量に細分し、該単位投与形態は、パックされた組成物、例えば、パックされた粉末、バイアル、アンプル、予め充填されたシリンジまたは液体を含有するサッシェであることができる。単位投与形態は、例えば、カプセルまたは錠剤自体であることができ、またはパッケージ形態中における適当な数のいずれかのかかる組成物であることができる。かかる単位投与形態は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇを含有していてもよく、単回投与量において、または２回以上に分けた投与量において投与してもよい。かかる投与量は、レシピエントの血流に活性化合物を導くのに有用な、経口、インプラント、非経口（静脈内、腹腔内および皮下注射を包含する）、直腸、経膣、および経皮投与を包含するいずれかの方法で投与されうる。かかる投与は、ローション、クリーム、泡沫、パッチ、懸濁液、溶液、および座剤（直腸および膣）中における本発明の化合物またはその医薬上許容される塩を用いて行ってもよい。
【００９１】
特定の病態または障害の治療または抑制のために投与する場合、有効な投与量は、使用される特定の化合物、投与様式、治療される疾患の状態およびその重篤度、ならびに治療される個体に関連する種々の物理的因子によって変えてもよい。治療的応用において、本発明の化合物は、疾患およびその合併症の症状を治療するか、または少なくとも部分的に緩和するのに十分な量で、すでに疾患に罹っている患者に提供される。これを達成するのに十分な量は、「治療上有効量」として定義される。特定の事例の治療において使用されるべき投与量は、担当の医師によって主観的に決定されなければならない。関係する変数は、特定の状態ならびに患者の大きさ、年齢および応答パターンを包含する。
【００９２】
エーロゾルの形態で気道に直接、化合物を投与することが望ましい場合もある。鼻腔内または気管支内吸入による投与のために、本発明の化合物は、水性または部分水性溶液中に処方されうる。
【００９３】
本発明の化合物は、非経口または腹空内投与されうる。遊離の塩基または医薬上許容される塩としてのこれらの活性化合物の溶液または懸濁液は、ヒドロキシル−プロピルセルロースなどの界面活性剤と適当に混合した水中で調製されうる。分散液もまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよび油中におけるその混合物中で調製されうる。通常の貯蔵および使用条件下で、これらの調製物は、微生物の成育を阻害するための保存料を含有する。
【００９４】
注射可能な使用に適当な医薬形態は、滅菌水性溶液または分散液、および滅菌注射溶液または分散液を即時調製するための滅菌粉末を包含する。全ての場合、該形態は、滅菌性でなければならず、容易に注射可能な程度まで流動性でなければならない。それは、製造および貯蔵条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物の混入作用に対して保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール）、その適当な混合物、および植物性油を含有する溶媒または分散媒体であることができる。
【００９５】
本発明の化合物は、経皮パッチの使用によって経皮投与することができる。該開示の目的のために、経皮投与は、表皮および粘膜組織を包含する体表面および肉体通路の内表面を介する全ての投与を包含するものと理解される。かかる投与は、ローション、クリーム、泡沫、パッチ、懸濁液、溶液、および座剤（直腸および膣）中における本発明の化合物またはその医薬上許容される塩を用いて行ってもよい。
【００９６】
経皮投与は、活性化合物、および活性化合物に対して不活性で、皮膚に対して非毒性であり、かつ、皮膚を介する血流中への全身的吸収のために該活性成分のデリバリーを可能にする担体を含有する経皮パッチの使用によって達成されてもよい。該担体は、クリームおよび軟膏、ペースト、ゲルおよび閉塞性装置などの多くの形態を取ることができる。クリームおよび軟膏は、粘性液体または水中油型もしくは油中水型のいずれかの半固体エマルジョンであってもよい。活性成分を含有する石油または親水性石油中に分散させた吸収性粉末からなるペーストもまた、適当である場合がある。活性成分を担体と共に、または担体を含まないで含有するリザーバーを覆う半浸透性膜、または活性成分を含有するマトリックスなどの種々の閉塞性装置を、活性成分を血流中に放出するために使用してもよい。他の閉塞性装置は、文献において記載されている。
【００９７】
本発明の化合物は、通常の座剤の形態で直腸または経膣投与されてもよい。座剤処方は、座剤の融点を変化させるためにワックスを添加した、または添加しないココア脂、およびグリセリンを包含する伝統的な材料から製造されうる。水溶性座剤基材、例えば、種々の分子量のポリエチレングリコールもまた、使用されうる。
【００９８】
ある特定の具体例において、本発明は、本発明の化合物のプロドラッグに向けられる。種々の形態のプロドラッグが、例えば、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（編），  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  （１９８５）；  Ｗｉｄｄｅｒら（編），  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，  ｖｏｌ．  ４，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ  （１９８５）；  Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら（編），  ”Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，  １１３−１９１  （１９９１），  Ｂｕｎｄｇａａｒｄら，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｒｅｖｉｅｗｓ，  ８：１−３８  （１９９２），  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｊ．    ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ７７：２８５  ｅｔ  ｓｅｑ．  （１９８８）；およびＨｉｇｕｃｈｉおよびＳｔｅｌｌａ（編）  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  （１９７５）（出典明示により、全体として本明細書の一部とされる）において論じられているように、当該分野で知られている。
【００９９】
これらの化合物の投与量、投与方針および投与様式は、治療される疾患および個体によって変えてもよく、ある具体例において、関与する開業医の判断に任せられる。一の具体例において、１以上の本発明の化合物の投与は、低投与量で開始され、所望の効果が達成されるまで増やされる。
【０１００】
本発明の化合物は、市販の化合物、既知化合物、または既知の方法によって調製された化合物から出発する種々の方法を用いて調製することができる。本発明の化合物の多くに対する一般的な合成経路は、下記のスキームに包含される。スキーム中に示されない保護および脱保護工程がこれらの合成に必要とされる場合があること、および標的分子における官能性を適応させるために工程の順序を変えてもよいことは、当業者によって理解される。
【０１０１】
製造法
スキーム１は、式ＩＩの化合物を製造する方法の概観を提供する。スキーム１において標識される個々の工程は、下記の通りである。
【化３４】
2008503470.tif 000035
工程１．アミド形成
【化３５】
2008503470.tif 000036
【０１０２】
アミドＣは、ＴＨＦ−水混合液中、塩基としてＮａＨＣＯ３を用いて、ショッテン−バウマン条件下で塩化４−ｔ−ブチルベンゾイルおよび２−ブロモアニリンから調製される。単離および再結晶化したアミドの収率は、９０％を超え、最適化は必要ない。
工程２．ベンズアミジンの形成
【化３６】
2008503470.tif 000037
【０１０３】
ベンズアミジンＥは、文献の方法の適用によって調製される（Ａｒｔｍｏｎｏｖａ，  Ｔ．  Ｖ．；  Ｚｈｉｖｉｃｈ，  Ａ．  Ｖ．；  Ｄｕｂｉｎｓｋｉｉ，  Ｍ．  Ｙｕ．；  Ｋｏｌｄｏｂｓｋｉｉ，  Ｇ．  Ｉ．  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９６，  １２，  １４２８．  Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，  Ａ．  Ｒ．；  Ｔａｒｒａｇａ，  Ｔ．Ａ．  ヘテロｃｙｃｌｅｓ  １９８２，  １８，  ２１）。還流下での塩化チオニルでの処理によって、アミドＣを塩化イミドイルＤに変換する。Ｄと水性アンモニアとの反応により、所望のアミジンＥを全収率７０−８５％で得る。
工程３．  ４−ブロモベンゾイミダゾールの調製
【化３７】
2008503470.tif 000038
【０１０４】
アミジンＥをメタノール中、室温にて、ＮＣＳを用いて塩素化する。得られるＮ−クロリドＦを炭酸カリウムで処理し、それにより、閉環を引き起こしてベンゾイミダゾールＧを得る。該反応は、１ｇ未満から約３００ｇまでのいずれの規模においても、一定した収率をもたらす。しかしながら、最大規模においては、炭酸カリウムの添加後、閉環をもたらすために反応混合物を加熱しているときに、予想外の発熱が観察された。該発熱は、より小さな規模では気付かなかった。大規模製造において、もう一つ別の安全の点が我々の目に留まった。Ｂｒｅｔｈｅｒｉｃｋ’ｓによると、ＮＣＳとメタノールの組み合わせは、全く安全ではない。安全性が心配なら、メタノールの代わりにアセトニトリルを用いても、収率および純度に悪影響はない。
工程４．  Ｐｄ−触媒によるピペラジンカップリングおよびＢｏｃ除去
【化３８】
2008503470.tif 000039
【０１０５】
４−ブロモベンゾイミダゾールＧおよびＮ−Ｂｏｃ−ピペラジン間のカップリングは、トルエン−ＴＨＦ混合液中、５ｍｏｌ％のＰｄ２（ｄｂａ）３および１０ｍｏｌ％のＣｙＭＡＰの存在下、塩基として３当量の固体ＬｉＨＭＤＳを用いて行われる。ＬｉＨＭＤＳは、窒素ブランケット下、プラスチックバック中に分注し、一方、試薬の残りを外気の下で負荷する。該反応は、５０℃にて約１時間で完了し、８０％のＮ−Ｂｏｃ−ピペラジノベンゾイミダゾールＩからなる生成物の混合物を提供する。
【０１０６】
該混合物は、水性後処理後、固体として単離する場合、Ｉが豊富になる（９０％純度）。該混合物を直接Ｂｏｃ−除去工程に用いる。該脱保護は、ＴＨＦ−水混合溶媒中、ＨＣｌを用いて行う。該試薬および溶媒比により、脱保護生成物を反応混合物からＨＣｌ塩Ｊとして結晶化させ、それをろ過により分離する。該結晶は、さらに所望の生成物Ｊが豊富になった（９７％純度）。ＨＣｌ塩Ｊをその温かい水性溶液の活性炭素での処理によって精製する。該ろ過溶液から、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液を用いて遊離の塩基を沈殿させ、ＥｔＯＡｃで抽出する。最終固体Ｋを４２％収率で単離し（ブロモベンゾイミダゾールの量に基づく）、９８％純度である。
工程５．  ６−メチルキノキサリンの調製
【化３９】
2008503470.tif 000040
【０１０７】
６−メチルキノキサリンＭを４−メチルフェニレン−１，２−ジアミンＬおよびグリオキサールから調製する。先行文献によると、該反応中のグリオキサールは、４０％水性溶液または結晶性重亜硫酸塩付加物のいずれかとして使用でき、どちらも市販されている。該重亜硫酸付加物は非常に純粋な反応および高収率の生成物をもたらすことがわかった。該反応は、６０℃にて水中で行い、該生成物Ｍをエーテル抽出により単離し、蒸留により精製する。
工程６．  ６−メチルキノキサリンの臭素化
【化４０】
2008503470.tif 000041
【０１０８】
溶媒（ＤＣＥ、ＰｈＣｌ、ＰｈＨ、ＣＣｌ４）、ラジカル開始剤（Ｂｚ２Ｏ２、ＡＩＢＮ）、温度（４５−８５℃）および時間（１−２４時間）のいくつかの異なる組み合わせを、ラジカル臭素化のための最適設定条件を決定するためにスクリーンした。一臭化物 対 二臭化物比ならびに一臭素化生成物の単離収率および純度に関して最良の結果は、ＣＣｌ４中、還流下で１．５時間、１．１当量のＮＢＳ、２．４ｍｏｌ％のＡＩＢＮを用いて観察される。純粋な一臭化物は、反応混合物から結晶化し、ろ過によって分離される。６−ブロモメチルキノキサリンは、バイアル中、室温にて保存時にかなり迅速に分解し次工程に使用する前の少なくとも数日以内に調製しなければならない。
工程７．  ４−ピペラジノベンゾイミダゾールのアルキル化
【化４１】
2008503470.tif 000042
【０１０９】
アルキル化は、アセトン中、室温にて、１．０当量のブロミドＮおよび２当量のＫ２ＣＯ３を塩基として用いて２２時間かけて行う。生成物は、ろ過により単離し、水で複数回洗浄し、真空デシケーター中、ＣａＳＯ４で乾燥させる。
工程８．  塩形態の形成
【化４２】
2008503470.tif 000043
【０１１０】
調製された二塩酸塩は、その結晶性、可溶性、安定性などによって判断したところ、一連の可能な処方の最良のものであることがわかった。該塩は、２当量のエーテル性ＨＣｌを該遊離塩基のエタノール中溶液に加えることによって調製される。該塩は、ろ過によって単離される。
【０１１１】
当業者は、上記のスキームおよび工程を、本発明の化合物の他の化合物および医薬上許容される塩を製造するように適応させることができると理解するであろう。
【実施例】
【０１１２】
実施例１
ＬＣＭＳ分析は、ＵＶおよび質量検出計、５ｃｍ  Ｃ１８カラム、９５％水〜９５％ＭｅＣＮの５分勾配を用いるオープンアクセスＡｇｉｌｅｎｔクロマトグラフで行った。ＨＰＬＣ分析は、Ｗａｔｅｒｓ液体クロマトグラフ（１５ｃｍ  Ｃ１８カラム、２０分ラン、９５％水〜９５％ＭｅＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）の１０分勾配および１ｍＬ／分流速）で行った。
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド
【化４３】
2008503470.tif 000044
【０１１３】
２−ブロモアニリン（９８％，Ｏａｋｗｏｏｄ  ００５３４７，２１４ｇ，１．２５ｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（２７０ｇ，３．２ｍｏｌ）、ＴＨＦ（５００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）を、オーバーヘッドスターラー、温度計および５００−ｍＬ添加漏斗を備えた５−Ｌ丸底フラスコ中に入れた。２５０ｍＬのＴＨＦ中における塩化ｔ−ブチルベンゾイル（＞９８％，Ｆｌｕｋａ  １９６６０，  ２５０ｍＬ，１．３７ｍｏｌ）の溶液を添加漏斗に入れ、ゆっくりと（２５分で）該フラスコ中の該攪拌試薬混合物に加えた。（外部加熱または冷却は管理せず、フラスコ内部温度を３５℃に上昇させるわずかな発熱が観察された。）
【０１１４】
添加完了後、反応混合物を一晩攪拌した（１４時間）。その後のＬＣＭＳ分析は、アミドへの完全な変換を示した（４．３０分にて生成物ピーク，ＭＨ＋３３２Ｂｒ；４．７４分にて副産物ピーク  ２Ｍ＋Ｎａ＋  ６９９はｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル無水物に対応する）。
【０１１５】
該反応フラスコ由来の液体をデカントして沈殿を除去し、分離漏斗に移し、水層を分離し、エーテル（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。反応フラスコ中に残った無機塩をエーテル（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機溶液をさらに２００ｍＬのエーテルで希釈し、５０ｍＬの水、１００ｍＬの水性１Ｍ  ＨＣｌ、５０ｍＬの水性Ｋ２ＣＯ３および５０ｍＬのブラインで洗浄した。得られた溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、綿栓でろ過した。溶媒を真空下で除去し、油性残渣をゆっくりと白色ケークに凝固させた。
【０１１６】
該ケークを約１００ｍＬの熱ヘプタン中に溶解し、室温に冷却し、少量の該アミド結晶を種晶として加えた。生成物を該溶液から白色針状結晶として結晶化した。該混合物を冷凍庫中、１４時間維持した。該結晶をろ紙で迅速にろ過し、冷石油エーテルで洗浄し、風乾した。収量３８４ｇ（９３％）を無色針状結晶として得た。
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミジン
【化４４】
2008503470.tif 000045
【０１１７】
該アミド（３８０ｇ，１．１４ｍｏｌ）および塩化チオニル（５００ｍＬ）を、ＨＣｌ洗浄（scrub）ラインに取り付けた還流冷却器、および機械的スターラーを備えた２−Ｌ丸底面フラスコ中に入れた。該透明黄色溶液を１４時間熱還流した。過剰なＳＯＣｌ２をロータリーエバポレーター上で除去し、黄色油状残渣（それは、室温に冷却時にケークに凝固した）を１．３ＬのＴＨＦ中に溶解した。得られた溶液に、０．７Ｌの濃縮水性アンモニアを一度に加え（発熱は観察されなかった）、該混合物をオーバーヘッドスターラーで１４時間、迅速に攪拌した。該アミノ分解をＬＣＭＳによってモニターした。不反応性塩化イミドイルは、ＵＶ追跡において、出発時のアミド（ＭＨ＋３３２）および［Ａｒ−Ｃ≡ＮＡｒ’］＋フラグメント（ｍ／ｅ３１４）に対応する質量データを有する２つのピークを与えた。
【０１１８】
有機溶媒をロータリーエバポレーター上で除去した。軽質石油エーテルを該油状物の水中懸濁液に加え、それにより、生成物の結晶化を引き起こした。固体をろ過し、石油エーテルで洗浄し、真空オーブン中４５℃で１８時間乾燥させた。粗固体は、約５％の出発アミドおよび５％の未知不純物を含有した。それを酢酸エチル−ヘキサン１：１混合物から再結晶化した。収量３２０ｇ（８５％）を無色結晶として得た。
４−ブロモ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ベンゾイミダゾール
【化４５】
2008503470.tif 000046
【０１１９】
固体ＮＣＳ（１１．５ｇ，８５ｍｍｏｌ）を該アミジンのメタノール中溶液（約２００ｍＬ）に加え、該混合物を室温で３〜４時間維持した。次いで、固体Ｋ２ＣＯ３（３０ｇ，２１０ｍｍｏｌ）および水（約５ｍＬ）を加え、該混合物を１０〜１５分間熱還流した。次いで、溶媒を真空下で除去し、残渣をエーテルと水との間に分配し、有機層を分離し、水で洗浄した。濃ＨＣｌ水溶液（約１００ｍｍｏｌ）を該エーテル溶液に加え、それにより、該ベンゾイミダゾール塩の白色結晶沈殿の形成を引き起こした。（注意：水は、ここで、固体が形成するために必要である。エーテル性ＨＣｌを該ベンゾイミダゾールの乾燥溶液に加えると、油状物の分離が引き起こされ、水をそれに加えた時にだけ、結晶化した。）該固体をろ過し（やや微細な沈殿および二相混合物−ろ過するのに長時間かかった）、少量の水およびエーテルで洗浄し、真空デシケーター中、Ｐ２Ｏ５で乾燥させた。収量９０％（Ｒ＝Ｍｅ）、９１％（Ｒ＝ｔ−Ｂｕ）。
【０１２０】
ベンゾイミダゾールの遊離塩基を製造するために、該塩（２３ｇ，６４ｍｍｏｌ）を水性ＮａＯＨ（２００ｍＬの水中７０ｍｍｏｌ）およびエーテル（３００ｍＬ）と共に、全てが溶解するまで攪拌した。エーテル層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルのパッドでろ過し、蒸発乾固させた。固体残渣をＴＢＭＥ−ヘキサン１：１混合物から再結晶化して、１８．６ｇ（８８％）の生成物を白色固体として得た。
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化４６】
2008503470.tif 000047
Ｐｄ−触媒によるカップリング
【０１２１】
オーバーヘッドスターラー、窒素引き入れライン、温度プローブ、空気冷却器を備え、加熱マントル中に置かれた３−Ｌの三口丸底フラスコに、固体４−ブロモベンゾイミダゾール（１０３ｇ，０．３１３ｍｏｌ）、固体Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン（９９％，Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  １３３６３，６４．０ｇ，０．３４４ｍｏｌ，１．１当量）、固体２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（ＣｙＭＡＰ）（９８％，Ｓｔｒｅｍ  １５−１１４５，１２．３ｇ，３１．３ｍｍｏｌ，１０ｍｏｌ％）および固体Ｐｄ２（ｄｂａ）３（Ａｌｄｒｉｃｈ  ３２，８７７−４，７．１６ｇ，１５．６ｍｍｏｌ  Ｐｄ，５ｍｏｌ％）を入れた。該フラスコを窒素でパージした。トルエン（１．０Ｌ，ＡＣＳ等級）およびＴＨＦ（２５０ｍＬ，無水物等級）を加えた。スターラーを作動させ、フラスコを窒素でパージした。温度調節器を５０℃に設定し、熱を加えた。
【０１２２】
固体ＬｉＨＭＤＳ（１６０ｇ，０．９５ｍｏｌ，３当量）を窒素下で秤量し、該反応フラスコ中に一度に加えた。該塩基の添加後、反応混合物の温度が２５℃から４６℃に４分で上昇した。反応混合物中に該固体は完全に溶解し、その結果、焦げ茶色の溶液が得られた。この時点で窒素パージを止め、反応物を窒素ブランケット下に置いたまま、５０℃で迅速に攪拌した。
【０１２３】
約２時間後、反応混合物は不均一になった。底の相は、焦げ茶色の油状物であり、最初はシロップのような粘性であったが、４時間後に濃厚になった。より軽い相は、透明な茶色がかった溶液であった。両相のＬＣＭＳを行って反応推移をモニターした。
【０１２４】
５０℃で５時間後、加熱を止めた。反応混合物を４５℃に冷却し、次いで、水（１Ｌ）を加えた。底の油状相が分解し、水層と有機層の間に分配するまで、該混合物を迅速に攪拌した。何らかの黒色固体がエーテル層に不溶性のまま残存し、該混合物をセライトパッドでろ過することによって、それを除去した。次いで、有機層を分離し、５００ｍＬの水で１回洗浄した。有機溶媒をロータリーエバポレーター（浴温６２℃、部分的真空）上で除去した。濃厚なペースト稠度の残渣に、５００ｍＬのトルエンを加え、蒸発を繰り返して、共沸により水を除去した。
【０１２５】
得られたペーストを８００ｍＬのＴＢＭＥでトリチュレートし、その結果、固体の黄色懸濁液を得た。該混合物を氷バケツ中で冷却し、次いで、固体をろ紙によってろ過し、５００ｍＬのＴＢＭＥで洗浄し、風乾した。収量９５．４ｇ。純度９０％（２５４ｎｍにてＨＰＬＣ）。
【０１２６】
Ｂｏｃ加水分解
カップリング工程由来の単離固体（９５ｇ）を、大きなマグネティックスターラーを備えた２−Ｌエルレンマイヤーフラスコ中に入れた。ＴＨＦ（４７５ｍＬ）を加え、次いで、９５ｍＬの６Ｍ  ＨＣｌ（市販の濃ＨＣｌを２倍の容量に希釈することによって調製された）を加えた。得られた暗赤色溶液を穏やかに攪拌しながら５０℃に加熱した。
【０１２７】
５０℃で３時間後、結晶性沈殿が該溶液から分離した。加熱を全部で１９時間続けた。熱源を除去し、ＴＨＦ（３００ｍＬ）をまだ温かい混合物に加えた。該結晶性固体をろ紙上でろ過し、１００ｍＬのＴＨＦ／水の１０：１混合液で洗浄した。得られた灰色固体を風乾した。収量７１．３ｇ。純度９７％（２５４ｎｍにてＨＰＬＣ）。
【０１２８】
遊離塩基の調製
上記工程由来の固体を４−Ｌエルレンマイヤーフラスコ中に入れ、水（１．６Ｌ）およびＴＨＦ（２００ｍＬ）を加え、該混合物を磁石により穏やかに攪拌しながら、ホットプレート上で５０℃に加温した。該固体が完全に溶解し、それにより、暗赤色の濁った溶液が形成した。活性炭（１２ｇ）を加え、５０℃で攪拌を１時間続けた。次いで、約２０ｇのセライトを加え、該温かい混合物をセライトパッドでろ過した。
【０１２９】
ＮａＯＨの１Ｍ水溶液を用いて、ろ液のｐＨを約１３に調整した。生成物を分離し、それにより、乳白色懸濁液が形成した。ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）を加え、混合物を５分間攪拌して、全ての固体を溶解した。水相のほとんどを除去し、残りの液体は、別のセライトパッドによってろ過して、非常に安定なエマルジョンを分解させなければならなかった。水層をＥｔＯＡｃ（各３００ｍＬ）で２回以上抽出し、各抽出の前に水溶液のｐＨを１３に調整した。また、後の方の抽出物をセライトパッドでろ過した。合わせた有機層を２００ｍＬの水で１回洗浄し、次いで、ロータリーエバポレーター上で蒸発乾固した。残留水分を４００ｍＬのトルエンとの共沸蒸留（６５℃にて、わずかに真空）によって除去した。収量４３．６ｇ（ブロモベンゾイミダゾールから４２％）を薄黄色粉末（アモルファス）として得られた。純度９８％（２５４ｎｍにてＨＰＬＣ）、最大の単一不純物０．３％。
６−メチルキノキサリン
【化４７】
2008503470.tif 000048
【０１３０】
６００ｍＬの熱水（温度７０−７５℃）中における３，４−ジアミノトルエン（Ａｌｄｒｉｃｈ，１００ｇ，０．８２ｍｏｌ）の溶液を、４００ｍＬの水中におけるグリオキサール−重亜硫酸ナトリウム付加物（Ａｌｄｒｉｃｈ，  ２３９．５ｇ，０．９ｍｏｌ，１．１当量）の６０℃スラリーに迅速に加えた。得られた焦げ茶色透明溶液を６０℃で１時間加熱し、次いで、５ｇ（０．０２ｍｏｌ）の付加的なグリオキサール付加物を加えた。該混合物を室温に冷却し、ろ紙でろ過した。ろ液を５Ｍ水性ＮａＯＨでｐＨ７．５〜７．８に中和し、次いで、エーテル（４ｘ４００ｍＬ）で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮して、９２ｇの茶色油状物を得、それを真空下で蒸留した（沸点１０ｍｍ  Ｈｇにて１００−１０２℃；  Ｃａｖａｇｎｏｌ，  Ｊ．  Ｃ．；  Ｗｉｓｅｌｏｇｌｅ，  Ｆ．  Ｙ．  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １９４７，  ６９，  ７９５；  １ｍｍ  Ｈｇにて８６℃）。収量８９ｇ（７５％）を薄黄色油として得た。
６−ブロモメチルキノキサリン（１）（Ｄｅ  Ｓｅｌｍｓ，  Ｒ．  Ｃ．；  Ｇｒｅａｖｅｓ，  Ｒ．  Ｊ．，  Ｓｃｈｅｉｇｈ，  Ｗ．  Ｒ．  Ｊ．  Ｈｅｔ．  Ｃｈｅｍ．  １９７４，  １１，  ５９５）
【化４８】
2008503470.tif 000049
【０１３１】
ブロモメチルキノキサリンは、不安定であり、長時間保管すると分解する。それは、調製後１または２日以内に使い切るべきである。
【０１３２】
５５０ｍＬのＣＣｌ４中における６−メチルキノキサリン（６０ｇ，０．４１６ｍｏｌ）の透明溶液に、固体ＮＢＳ（Ａｌｄｒｉｃｈ，  ８１．５ｇ，０．４５８ｍｏｌ，１．１当量）およびＡＩＢＮ（Ａｌｄｒｉｃｈ，  １．６ｇ，９．７ｍｍｏｌ，２．３ｍｏｌ％）を一度に加えた。得られた混合物を２時間熱還流し、室温に冷却した。該スクシンイミド沈殿をろ過によって除去した。ろ液から固体が結晶化し始めるまで、ろ液をロータリーエバポレーター上で蒸発させた。残りの混合物を室温で２時間放置し、次いで、結晶化生成物をろ過し、少量のヘキサン−ＣＣｌ４混合物（約２０：１）で洗浄し、真空下で乾燥させた。該単離固体は、ほんの微量のジ−ブロモ副産物を含有し、さらに精製することなく次工程に用いた。収量３３．３ｇ（３６％）を無色結晶として得た。
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛［４−（６−キノキサリル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾイミダゾール
【化４９】
2008503470.tif 000050
【０１３３】
２−（４−ｔ−ブチルフェニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（４９．５ｇ，０．１４８ｍｏｌ）および炭酸カリウム（４０．０ｇ，０．２９ｍｏｌ）のアセトン（０．８００Ｌ，ＥＭ）中懸濁液に、室温にて、６−ブロモメチルキノキサリン（３３．０ｇ，０．１４８ｍｏｌ）を固体として一度に加えた。反応混合物を周囲温度で２２時間攪拌した。溶液から析出した生成物をろ過によって分離し、該ケークを３０ｍＬのアセトンで洗浄し、次いで、０．８Ｌの水でトリチュレートし、再びろ過した。該トリチュレーション手順を２回以上繰り返した。得られた固体をまず、空気流中で乾燥させ、次いで、真空デシケーター中においてＣａＳＯ４で乾燥させて、７０ｇ（０．１４７ｍｏｌ）の所望の生成物を白色アモルファス固体として得た。純度９８％（２５４ｎｍにてＨＰＬＣ）。
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛［４−（６−キノキサリル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾイミダゾール二塩酸塩二水和物
【化５０】
2008503470.tif 000051
【０１３４】
微量Ｐｄの除去
該遊離塩基（１０３ｇ，０．２１６ｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１．６Ｌ）中懸濁液に、４００ｍＬの水中におけるＬ−システイン（Ａｌｄｒｉｃｈ，  ２．８ｇ，２３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物を５０℃に加熱し、同時に、オーバーヘッドスターラーで迅速に攪拌した。温度が３２℃に達すると、該混合物は透明になった。５０℃で３時間攪拌後、該混合物を室温に冷却した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をヘプタンでトリチュレートし、ろ過し、真空デシケーター中で乾燥させて、１０２ｇ（９９％回収率）の生成物をオフホワイト色固体として得た。
【０１３５】
塩の調製
該遊離塩基（１１０ｇ，０．２３１ｍｏｌ）を無水エタノール（０．８８０Ｌ）と混合し、該スラリーを６０℃に加熱し、その時点で固体が溶解した。得られた透明薄黄色溶液を４０℃に冷却し、次いで、ＨＣｌのエーテル中２Ｍ溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ，  ２３４ｍＬ，０．４６８ｍｏｌ，２．０３当量）をゆっくりと加え、同時に該溶液を攪拌した。得られた混合物は、透明のままであった。攪拌を止め、混合物を室温で一晩放置した。形成された濃厚な沈殿をろ過し、０．６Ｌのエーテルで洗浄し、真空オーブン中５８℃で２４時間乾燥させた。塩の収量は、１０５ｇ（８３％）であった。
【０１３６】
本明細書中の記載に加え、本発明の種々の修飾は、上記の記載から当業者に明らかであろう。かかる修飾もまた、添付の請求の範囲内にあるものとされる。
【国際調査報告】
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