(57)【要約】  処置を必要とするヒトを含む哺乳動物における再発性性器ヘルペスの処置法であって、該哺乳動物に有効量のペンシクロビルまたはファムシクロビル、または薬学的に許容されるそれらの塩を１日の処置期間投与することを含む、方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
処置を必要とするヒトにおける再発性性器ヘルペスの処置法であって、該ヒトに有効量の化合物９−(４−アセトキシ−３−アセトキシメチルブト−１−イル)−２−アミノプリン(ファムシクロビル)、または薬学的に許容されるその塩を１日の処置期間投与することを含む、方法。
【請求項２】
１日処置を発疹発症４８時間以内に開始する、請求項１記載の方法。
【請求項３】
処置を発疹発症６時間以内に開始する、請求項２記載の方法。
【請求項４】
ファムシクロビルを２,０００mgの用量で投与する、請求項１記載の方法。
【請求項５】
ファムシクロビルを１日に１,０００mgの用量で２回投与する、請求項１記載の方法。
【請求項６】
ファムシクロビルを１日に５００mgの用量で４回投与する、請求項１記載の方法。
【請求項７】
ファムシクロビルを１日に２５０mgの用量で８回投与する、請求項１記載の方法。
【請求項８】
ファムシクロビルを経口で投与する、請求項１記載の方法。
【請求項９】
化合物がペンシクロビルのナトリウム塩である、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
化合物を非経腸的に投与する、請求項１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１日適用を使用した再発性性器ヘルペスの処置およびその状態の１日処置レジメンに使用するための薬剤の製造における化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
抗ウイルス剤ペンシクロビルのプロドラッグであるFamvir(登録商標)(ファムシクロビル)は、複製中のウイルスＤＮＡ合成を妨害することによりヘルペスウイルスに働く合成非環式グアニン誘導体である。ＥＰ−Ａ−１４１９２７(Beecham Group p.l.c.)(Beecham Group p.l.c.)は、式(Ａ)：
【化１】
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の化合物であるペンシクロビル、およびその塩、そのリン酸エステルおよびアシル誘導体を、抗ウイルス剤として開示している。ペンシクロビルのナトリウム塩水和物はＥＰ−Ａ−２１６４５９(Beecham Group p.l.c.)に開示されている。ペンシクロビルおよびその抗ウイルス活性はまた、Abstract P. V11-5, p.193 of Abstracts of 14th Int. Congress of Microbiology, Manchester, England, Sep. 7-13, 1986(Boyd et. al.)に開示されている。
【０００３】
式(Ａ)の経口で活性な生物学的前駆体は式(Ｂ)：
【化２】
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〔式中、ＸがＣ１−６アルコキシ、ＮＨ２または水素である。〕
の化合物、および式(Ａ)の下に定義の通りのその塩および誘導体である。ＸがＣ１−６アルコキシまたはＮＨ２である式(Ｂ)の化合物はＥＰ−Ａ−１４１９２７に開示され、ＥＰ−Ａ−１８２０２４(Beecham Group p.l.c.)に開示のＸが水素である式(Ｂ)の化合物は好ましいプロドラッグである。特に好ましい式(Ｂ)の化合物の例は、Ｘが水素であるもの、およびＥＰ−Ａ−１８２０２４の実施例２に記載の２個のＯＨ基がアセチル誘導体であるもの(以後ファムシクロビルと呼ぶ)である。
【０００４】
式(Ａ)および(Ｂ)の化合物、ならびにそれらの塩および誘導体は、単純ヘルペスウイルス1型(ＨＳＶ−１)、単純ヘルペスウイルス２型(ＨＳＶ−２)、水痘帯状疱疹ウイルスおよびエプスタイン・バーウイルスのようなヘルペスウイルスが原因の感染症の処置に有効であることが記載されている。
【０００５】
米国の青年および成人の５人に１人はＨＳＶ−２について血清陽性であり、そのほとんどが感染に気づかない。ＨＳＶ−２血清陽性率は男性より女性が高く、白人およびメキシコ系アメリカ人より黒人で高い(Smith 2002)。さらに、感染した人は、無症候性であるときでさえ、ウイルスを放出する。ＨＳＶ−２感染は性器ヘルペスの再発症例の大多数の原因である。
【０００６】
性器ヘルペスは性病である。それは通常生命を脅かすとは見なされない。それらは処置可能であるが、治癒可能ではない。一次感染後、ウイルスは神経節に、一般に骨盤を刺激する仙骨神経の神経節に引きこもる。次いで、本ウイルスは再発まで潜伏する。性器ヘルペスは１年に数回再発し得る。再発は、通常一次エピソードよりも解消にかかる時間が短く、処置しないときでさえ、病変は６−１０日間で治癒する。さらに、性器ヘルペスは、古典的第一感染を有するほとんど全ての患者で再発し、１／３を超える人々が最初の１年に６回以上の再発を経験する(Benedetti 1994)。
【０００７】
間欠性(episodic)または急性の抗ウイルス治療は、再発が頻繁ではなく、そして患者のライフスタイルを大きく妨害しない患者に通常適する。エピソードの治療は治癒、症状の解消、およびウイルス放出の中止を加速することが示されている。患者が前駆症状を認識しそしてそれらが最初に観察されると直ぐに治療を自分が開始することを教育されたときに最も成功する。患者が最初に発生の症状を検出してから数時間以内に開始する速い処置がまた水疱病巣発症の進行を停止させる、すなわち、進展が止まった病変(aborted lesions)とすることもできる(Wald 2002)。
【０００８】
性器ヘルペスは、顕著な罹病率および患者の生活への影響を有する。さらに、ＨＩＶを含む他の性病を獲得する危険性を非常に増大させるため、大きな公衆衛生問題である(Corey 2004)。数年間、経口抗ウイルス治療の５日間コースが標準であった。より最近、２日高投与量アシクロビル(８００mg  ｔ.ｉ.ｄ.)(Wald 2002)または３日バラシクロビル(５００mg  ｂ.ｉ.ｄ.)レジメン(Leone 2002)が有効であることが開示されている。しかしながら、性器ヘルペスに関連する症状を軽減するまたは期間を短くする治療の必要性が残っている。このような処置の利点はまた、医療費の負担を減らすだけでなく、処置コンプライアンスを増加させ得る。
【発明の開示】
【０００９】
発明の要約
本発明は、１日処置レジメンを使用した再発性性器ヘルペス処置のための、ここに記載の式(Ａ)および(Ｂ)の化合物、好ましくはファムシクロビルまたはペンシクロビルの使用に関する。
【００１０】
発明の詳細な記載
本発明により、上記化合物が、高投与量１日処置レジメンとして投与したとき、性器ヘルペス病巣持続期間の短縮に特に有効であることが判明した。免疫適格性患者における全ての進行が止まっていない再発性性器ヘルペス病巣のプラセボと比較した患者が開始するファムシクロビル  １,０００mg  １日２回での１日処置レジメンの治癒時間(再上皮化)の効果を試験するために行った試験において、ファムシクロビルはプラセボと比較して再発性性器ヘルペス病巣の中央治癒時間を２日短縮させ(ハザード比でｐ＜０.００１)、進展が止まった病巣を有する患者の割合を増加させる(ｐ＜０.００３)。
【００１１】
したがって、本発明はヒトにおける再発性性器ヘルペスの処置法であって、そのような処置を必要とするヒトに１日の処置期間、有効量の式(Ａ)：
【化３】
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の化合物または生物学的前駆体、または前記いずれかの薬学的に許容される塩、リン酸エステルおよび／またはアシル誘導体を投与することを含む、方法を提供する。
【００１２】
用語“アシル誘導体”は、ここでは、１個以上のアシル基が存在する式(Ａ)の化合物のすべ絵の誘導体を含むために使用する。このような誘導体は、それ自体生物学的に活性である誘導体に加えて、式(Ａ)の化合物の生物学的前駆体として含まれる。
【００１３】
式(Ａ)の化合物はＥＰ−Ａ−２１６４５９(Beecham Group p.l.c.)に開示の形態の一つであり得る。
【００１４】
生物学的前駆体、薬学的に許容される塩および誘導体の例は、前記の欧州特許参考文献に記載されている通りであり、その対象を引用により本明細書に包含させる。
【００１５】
興味のある特定の式(Ｂ)の化合物は、ペンシクロビル(ＰＣＶ)の良く吸収される経口形であるファムシクロビル(ＦＣＶ)として既知の９−(４−アセトキシ−３−アセトキシメチルブト−１−イル)−２−アミノプリンである。
【００１６】
式(Ａ)の化合物、生物学的前駆体、塩および誘導体は、上記欧州特許参考文献に記載の通り製造できる。
【００１７】
本化合物、特に、ファムシクロビルは、ヒトに経口経路で投与でき、そして、シロップ、錠剤またはカプセルの形に配合できる。錠剤の形のとき、このような固体組成物の製剤に適当な医薬担体、例えば、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、グルコース、コメ、小麦およびチョークの形でもあり得る。本化合物はまた、化合物を含むための例えばゼラチン製の摂取可能なカプセルの形でもあり得化合物、またはシロップ、溶液または懸濁液の形であり得る。適当な液体医薬担体は、エチルアルコール、グリセリン、塩水および水を含み、それにシロップを形成するために香味剤または着色剤を添加し得る。持続放出製剤、例えば腸溶性コーティングを含む錠剤もまた意図され得る。
【００１８】
非経腸投与のために、本化合物および滅菌媒体を含む流体単位投与形を製造する。本化合物は、媒体および濃度に依存して、懸濁していても溶解していてもよい。非経腸溶液は、通常化合物を媒体に溶解し、濾過滅菌して、その後適当なバイアルまたはアンプルに充填し、密封する。有利なことに、局所麻酔、防腐剤および緩衝剤のようなアジュバントも媒体に溶解させる。安定性を増加させるために、本組成物をバイアル充填後に凍結し、真空下で水を除去し得る。
【００１９】
非経腸懸濁液は、化合物を溶解する代わりに懸濁し、滅菌媒体に懸濁させる前に酸化エチレンに暴露することにより滅菌する以外、実質的に同じ方法で製造する。有利なことに、界面活性剤または湿潤剤を本組成物中に含め、本発明の化合物の均一な分散を促進する。
【００２０】
好ましい非経腸製剤は、滅菌水または通常の塩水を、約７.４またはそれより高いｐＨで使用する、特に、ペンシクロビルナトリウム塩水和物を含む、水性製剤を含む。
【００２１】
通常実施されている通り、本組成物は、通常、意図される医学的処置において使用するための手書きのまたは印刷された指示書を伴う。
【００２２】
適当な投与単位は５０−２,０００mg、例えば、２５０−１,０００mgの活性成分を含むはずである。このような投与量は、２５０mgを１日４回、１,５００mgを１日１回または１,０００mgを１日２回のような１日処置レジメンとして投与できる。
【００２３】
本発明の１日処置レジメンは、好ましくは、症状／徴候出現後できるだけ直ぐに、通常性器ヘルペス病巣の前駆症状および／または再発の４８時間以内、好ましくは１２時間以内およびより好ましくは６時間以内に行う。本処置は、免疫適格性であるかまたは１年に多回の性器ヘルペスのエピソードを経験している患者の場合に特に有効であるが、免疫適格性ではないかまたは再発性性器ヘルペスを有しない患者にも適し得る。
【００２４】
処置期間は１日である。
【００２５】
種々のタイプの障害が性器ヘルペスで起こる。治癒のために再上皮化を必要とする病巣は、水疱、潰瘍／軟痂皮および／または硬痂皮形成が進行している病巣である。進展が止まった病巣は、丘疹の段階を超えて進行しない病巣である。前駆症状のみを、下記試験において使用する進展が止まった病巣の徴候と考慮し得る。ここに記載の試験の目的で、決定が来院がなかったため、またはフォローアップの消失のためにできなかったとき、該患者は、観察されなかった期間は再上皮化が必要な病巣を有すると見なす。
【００２６】
性器ヘルペス障害における試験し得る感染の段階は、丘疹、水疱／膿疱、潰瘍／軟痂皮または硬痂皮を含む。丘疹は、流体のない皮膚の何らかの腫脹または固体の表面の隆起を意味する。水疱／膿疱は、透明な(水疱)または濁った(膿疱)流体、小さい赤い隆起または発疹を含む皮膚の何らかの水疱様隆起の存在を意味する。水疱は、数時間から数日で皮がなくなり、潰瘍へと進行する。“潰瘍／軟痂皮”は、水疱がつぶれ、または破裂して潰瘍を形成する状態を指す。潰瘍の底は湿っているかもしれない。潰瘍は水疱の発生なしに出現し得る。硬痂皮形成は、潰瘍の乾燥が続き、顕著に硬く、強固で、曲げにくい塊、または瘡蓋、焼痂が形成されていることを意味する。これは治癒工程の開始の印である。ウイルスは潰瘍が完全に治癒し、そして瘡蓋が落ちるまで存在する可能性がある。
【００２７】
性器ヘルペス障害の段階と関連する症状は圧痛、疼痛、掻痒、熱感(burning)および刺痛を含む。
【００２８】
本発明はまた、有効量の式(Ａ)の化合物または生物学的前駆体、または前記のいずれかの薬学的に許容される塩、リン酸エステルおよび／またはアシル誘導体の、再発性ヘルペスの処置および特に性器ヘルペス病巣の持続期間の短縮に使用するための薬剤の製造における使用も提供する。このような処置はここに記載の方法で行い得る。
【００２９】
本発明はさらに、有効量の式(Ａ)の化合物または生物学的前駆体、または前記のいずれかの薬学的に許容される塩、リン酸エステルおよび／またはアシル誘導体、および薬学的に許容される担体を含む、再発性性器ヘルペスの処置に、および特に性器ヘルペス病巣の存在期間の短縮に使用するための、医薬組成物も提供する。このような組成物は、以下に記載の方法により製造できる。
【００３０】
式(Ａ)の化合物およびそのプロドラッグはインターフェロンと併用して相乗的抗ウイルス効果を示し；そして、これら２成分を含む、同じまたは異なる経路での連続的または同時投与のための組み合わせ製品は、故に、本発明の範囲内である。このような製品はＥＰ−Ａ−２７１２７０(Beecham Group p.l.c.)に記載されている。
【００３１】
下記臨床データは本発明を説明する。
【実施例】
【００３２】
臨床データ
本試験設計は、ヘルペスエピソードの処置は症状の発症後できるだけ直ぐに開始すべきであるとの国際ガイドライン推奨と一致する、患者が開始する治療を含む[CDC(MMWR2002);およびDrake 2000]。間欠性抗ウイルス治療の最大利点を確実にするために、患者に、投薬を自分が行い、再発が疑われると直ぐに処置コースを開始するよう指導することが示唆されている(Raj Patel, The Journal of Infectious Disease)。
【００３３】
設計
多施設、多国、無作為化、二重盲検並行群、プラセボ対照試験を、再発性性器ヘルペスを有する患者において、ファムシクロビル(Famvir)  １,０００mg、１日２回の患者が開始する１日処置の効果および安全性を評価するために行う。
【００３４】
約４５０名の適格患者を、ファムシクロビル(１,０００mg、１日２回)または適合するプラセボのいずれかを１日受けるために１：１比で無作為化する。患者からウイルスサンプルを採取すること、および処置を性器ヘルペス病巣の前駆症状および／または再発の６時間以内に開始することを指示する。全患者は、２日目および３日目に病巣の観察のために病院に戻ることが必要である。病巣を有する患者は４日目および５日目も来院を続け、その後、病巣の治癒が起こったと考えられるまで１日おきに来院するが、１４日目を超えない。下記表１は試験設計を示す。
【表１】
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＊  二重盲検１日処置治験薬は適格患者に分配
＊＊  前駆症状および／または性器ヘルペス障害の発症で、患者はウイルスサンプルを得て、６時間以内に治験薬での処置を開始し、その後、治験薬開始２４時間以内に来院する
＊＊＊  最初の薬を０日目の午後に摂取するならば、２回目は１日目の午前中に摂取する
†  障害を有する患者は、１日おき(ＥＯＤ)の来院で、病巣の完全な再上皮化が起こるまで追跡する(紅斑は存在してもよい)
‡  最終来院は１４日目を超えない
【００３５】
各患者はファムシクロビル  ２,０００mg  [１,０００mg(４×２５０mg  カプセル)]を経口でまたはプラセボ(４×２５０mg  適合プラセボカプセル)を経口で１日２回受ける。治験薬は１日に２回投与すべきである(通常の起きている時間の間に)。１日は２４時間と等しく、患者が最初の投薬を午後に開始するならば、２回目は起床してから午前中に摂取すべきである。最初の薬は、前駆症状および／または性器ヘルペス障害発生６時間以内に摂取する。
【００３６】
測定
性器ヘルペス症状発症および／または障害のいずれかの再発６時間以内に、そして治療開始前に、患者は、来院１のときにＰＣＲ用のウイルスサンプルを採取する。サンプルを来院２のときに病院に提出する。患者は病巣の見かけ／段階および位置を評価および記録するための日記を続ける。来院２以降、ヘルペス障害の性器を検査する医師により検診を行う。障害を有する患者は、４日目(来院５)および５日目(来院６)も来院を続け、その後、病巣の治癒が起こったと考えられるまで１日おきに来院するが、１４日目を超えない。患者はヘルペス病巣の形成なしに症状のみを経験しているのであれば、これらの患者は症状が解消するまで通院する。
【００３７】
適格性の要求に加えて、研究室での確認を使用した性器ヘルペスの正確な診断を得る。一つの局面において、糖タンパク質アッセイに基づいたタイプ特異的血清学的試験は、ＨＳＶ２陽性の検査値書面を欠く患者においてＨＳＶ−１をＨＳＶ−２感染から区別するのに適する[Tetrault 2000;およびCDC(MMWR2002)]。
【００３８】
他の局面において、ＰＣＲを生殖器部位にウイルスＤＮＡが存在することを確認するために、標準培養サンプルで選択する。得られたデータは、再発性エピソードを測定する他の方法である、症候的ウイルス放出の実験室確認を提供する。
【００３９】
統計学的解析
全ての統計学的試験は、α＝０.０５を使用した両側である。
【００４０】
一次効果変数
一次効果変数は、全ての進行が止まっていない性器ヘルペス病巣の、治験医が評価する最初の治験薬投薬からの治癒時間(再上皮化、紅斑は存在していてもよい)である。進展が止まっていない病巣は、再上皮化が必要な全病巣：水疱、潰瘍／軟痂皮、硬痂皮の形成が行われている病巣を意味する。進展が止まった病巣は、丘疹の段階を超えて進展しなかった病巣を意味し、治癒時間０とする。
【００４１】
一次効果変数を、修飾ＩＴＴ集団の患者について、説明変数として処置、性別および試験施設と共に比例ハザードモデルを使用して解析する。エフロン擬似尤度法を関係の解明に使用する。ハザード比および中央治癒時間の９５％信頼区間を計算する。
【００４２】
進行が止まっていない性器ヘルペス病巣の治癒時間の分布を、カプラン−マイヤー法を使用して概算し、修飾ＩＴＴ集団について、性別、および性器ヘルペス感染期間(二分)によりプロットする。
【００４３】
感受性および予備解析
一次予備解析を、感受性の目的でパー・プロトコール集団にわたり繰り返す。比例ハザードの仮定を、処置および性別についてｌｏｇ−ｌｏｇ生存プロットを使用して別々に評価する。性別について著しい非比例が判明したら、一次効果の変数を層形成(stratifying)因子として性別を使用して再解析する。種々の期間の処置レジメンの効果は、適当に比例するとして文献に一貫して示されている。しかしながら、例えば、処置効果が最初の２−３日間に大きくその後小さいときのような、著しい非比例が判明したら、データの時間軸に沿った分割による提示が考慮される。共変数および相互作用を、それらの各項を別々に一次効果解析モデルに付加することにより評価する。
【００４４】
二次効果変数
二次効果変数は、一次効果変数における治験医が評価する治癒時間を意味し、そしてまた：最初の治験薬投与から全症状の解消が確認されるまでの時間、疼痛、圧痛、掻痒、熱感および刺痛を有する患者の割合、疼痛、圧痛、掻痒、熱感および刺痛の解消が確認されるまでの時間、ならびに進展が止まった病巣の割合を含む。
【００４５】
二次効果変数の解析は、多様性について調節せずに、０.０５の名目αレベル上で行う。
【００４６】
治験医の評価に基づく治癒時間(進展が止まった静止病巣は時間０とする)を、ＰＣＲ陽性およびＩＴＴ集団で解析する。説明変数としての処置、性別、および試験施設と共に比例ハザードモデルを使用して分析に使用する。エフロン擬似尤度法を関係の解明に使用する。ハザード比および中央治癒時間の９５％信頼区間を計算する。一次効果変数について記載した共変数および相互作用を、それらの各項を別々に比例ハザードモデルに付加することにより評価する。
【００４７】
各症状の解消までの時間、ならびに全症状の解消までの時間を、ＩＴＴ集団にわたり、説明変数としての処置、性別、および試験施設と共に比例ハザードモデルを使用して解析する。各症状を報告する患者の割合を文書で提示し、そしてＩＴＴ集団にわたり性別および試験施設により層を成すコクラン−マンテル−ヘンツェル(ＣＨＭ)検定を使用して処置間を比較する。進展が止まった病巣の割合を文書で提示し、そしてＩＴＴおよびＰＣＲ陽性集団にわたり性別および試験施設により層を成すＣＭＨ検定を使用して処置間を比較する。
【００４８】
下記表はファムシクロビルの一次および二次効果解析の結果を要約する。
【表２】
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１。丘疹の段階を超えて進展しなかった病巣は進展が止まった病巣と見なし、治癒時間０を割り当てた。進展が止まった病巣の治癒時間は、一次評価項目の決定に含まなかった。
【００４９】
安全性評価
安全性の評価は、主に有害事象の報告に基づく。有害事象は、各処置群について、何らかの有害事象を有する、各体組織に有害事象を有するおよび各個々の有害事象を有する患者の数および割合の提示により要約する。回収した何らかの他の情報(例えば、重症度または治験薬への関係性)を適宜列記する。
【００５０】
サンプルサイズおよび検出力考察
試験のサンプルサイズは、病巣治癒時間のｌｏｇ−ｒａｎｋ検定に基づく。ファムシクロビルのこの適応における先の試験で、治癒時間に関するファムシクロビルとプラセボの間のハザード比は、１.６７から１.７９の間と概算されているが、一つの例外で低用量での医師が開始する試験(１２５mg  １日２回、５日間)で概算される値は１.４８であった。患者が開始する処置がより一貫した処置を提供することが期待されるため、１.４７の値を、最小の臨床的に意味があるハザード比として選択した。合わせた合計２９２個の病巣治癒が、５％のタイプ１誤差率(type-one error rate)でこのような処置群間の差異の検出において９０％検出力に必要である。治験終了前までに障害を発症しなかったまたは治癒の確認の前に離脱した約３５％の患者を考慮後、２２５名の患者のサンプルサイズが、各処置群への無作為化に必要である。１.４７のハザード比を中央治癒時間の認識に入れるために、さらなる分布仮説を作る。本統計学的試験の検出力は、真のハザード比により決定され、これらの分布仮説により影響されない。
【００５１】
文献中のデータに基づき、再発性性器ヘルペスエピソードを有する患者集団の治癒仮定は、一般的に使用される指数分布により特徴付けできない加速を示す傾向にあり、
Ｓ(ｔ)＝ｅｘｐ(−λｔγ)
の形の生存関数を有し、ワイブル分布によりよく近似され得る。
【００５２】
先の試験の四分位数の試験により、２から３の間のγの形パラメーターが合理的な近似を提供する。１.４７のハザード比および４.５〜６.５日の間のプラセボ中央を用いる上記仮定の下の中央治癒時間の処置間差異を下記表に要約する。
【００５３】
結論
本データは、ファムシクロビルが、進展が止まっていない病巣(中央時間、４.３対６.１日；Ｐ＜.００１)および全病巣(中央時間、３.５対５.０日；Ｐ＜.００１)の治癒時間の減少においてプラセボよりも優位であることを説明する。進展が止まった病巣を有する患者の割合はファムシクロビル群のほうがプラセボ群より有意に多い(２３.３％対１２.７％；Ｐ＝.００３)。ファムシクロビル群における有害事象は全体で稀であり、軽度から中程度の重症度であり、プラセボ群のものと類似である。
【００５４】
ファムシクロビルのバイオアベイラビリティは投与量に関係なく７７％である(Pue 1993)。ファムシクロビル  １２５mg  １日２回、５日処置は、１９９５年から間欠性性器ヘルペスについて承認されている。それ依頼、４００万人を超える患者がファムシクロビルの安全性の何の懸念もなしに世界中で臨床試験に参加している。１日あたり１,５００mg(１,５００mg  ｑｄまたは５００mg  ｔ.ｉ.ｄ.いずれかで)までの用量のファムシクロビルの安全性が、７００名を超える患者が参加した治験において証明されている(Allen et al. 1999, Trepo et al. 2000, De Man et al. 2000, Belgrave et al. 1999およびBeauchamp et al. 1999)。投与された患者で最も一般的に報告される有害事象は頭痛および悪心である。
【００５５】
ファムシクロビルを、臨床的病巣形成前の症状発症６時間以内に摂取したとき、ファムシクロビルの１日、２回処置はプラセボと比較して再発性性器ヘルペス病巣の中央治癒時間を減少させる。これらの結果はより長い処置期間の登録試験と類似である(Famvirおよび競合者両方)。この試験は、ファムシクロビルでの１日処置が再発性性器ヘルペス病巣の治癒時間の短縮において有効で、十分に耐容性で、そして安全な治療代案であることを証明する。
【００５６】
ファムシクロビル処置は、患者が前駆症状を明確に規定し、そして処置を直ぐに開始したときに最も有効である。患者が開始する治療は、それが早く開始されるため、再発性障害のための医師が開始する治療よりも有効であることが示されている。ファムシクロビルの使用が再発性性器ヘルペスにおけるウイルス放出を停止させ、障害治癒を加速し、そして性器ヘルペスの症状を軽減する。
【国際調査報告】
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2008534602.tif 000010
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