(57)【要約】  式（II）の中間体と式（III）の化合物をカップリングし、そのアルカリ性塩を水性媒質中で中和し、得られた粗生成物を再結晶することによる少ない合成工程でイルベサルタン多形体Ａを得る方法を提供する。上記方法を用いると、テトラゾール環の保護および脱保護が不要になるので、大きな工業的規模でイルベサルタンを得る上でかなり興味深い。本発明はまた、式(II）の合成中間体に関する。2008531642.tif 000026
2008531642.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬学活性化合物であるイルベルサルタン（Irbesartran）またはその薬学上許容可能な塩を得る方法であって、
（ａ）  下式（II）の化合物と下式（III）の２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルボロン酸のカップリング反応を
【化１】
2008531642.tif 000015
有機極性溶媒もしくは水性溶媒、水と水混和性溶媒との混合物、または二相系から選択される溶媒媒質中において、式（III）の化合物のテトラゾール環と塩を形成することができる有機塩基または無機塩基の存在下にて、２５〜１５０℃の温度で、パラジウム触媒と必要に応じてリガンドを用いて行って、有機塩基塩もしくは無機塩基塩の水溶液の形態の下式（Ｉ）のイルベルサルタンを得：
【化２】
2008531642.tif 000016
（ｂ）  上記アルカリ性水溶液をｐＨ４．８〜５．２の酸性にして、得られる沈澱を濾過し、
（ｃ）  段階（ｂ）の生成物を、有機溶媒またはそれと水との混合物の存在下にて再結晶させ、下記のＸ線回折スペクトルを有するイルベサルタン多形体Ａを得る：
【化３】
2008531642.tif 000017
ことを含んでなる、方法。
【請求項２】
段階（ａ）において、カップリング反応を５０℃〜１２０℃の温度で行う、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
温度が７０℃〜９０℃である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
段階（ａ）において、溶媒媒質が、溶媒ＴＨＦ、ＤＭＥ、ＤＥＭ、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール、プロパノール、デカリンおよび水、またはそれらの混合物から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
段階（ａ）において、有機塩基が、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ＤＡＢＣＯ、モルホリン、および１個以上の水素がアルキルまたはアリール基で置換されている他のアンモニア誘導体から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
アルキルまたはアリール基が、エチル、イソプロピル、ベンジルまたはフェニルから選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
段階（ａ）において、無機塩基が、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、フッ化カリウムまたはリン酸カリウムから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
段階（ａ）において、カップリングを、パラジウム化合物が反応媒質に可溶性であるときには均一相で行い、またはパラジウム化合物が反応媒質に不溶性であるときには不均一相で行う、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
パラジウム化合物が反応媒質に可溶性である場合、パラジウム化合物が、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）4、Ｐｄ（ＡｃＯ）2またはＰｄＣｌ2から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
パラジウム化合物が反応媒質に不溶性である場合、パラジウム化合物が、パラジウム化合物が、Ｐｄ／Ｃ、または、ポリマー内もしくは他の種類の機能化繊維内に支持または固定された別の種類のパラジウム化合物から選択され、かつ、カップリング反応が触媒量のリガンドの存在下にて行われる、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
リガンドが、ホスフィン型であり、好ましくはトリフェニルホスフィンまたは水に可溶性のホスフィンである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
水に可溶性のホスフィンが、３，３’，３’’−ホスフィニジントリス（ベンゼンスルホン酸）の三ナトリウム塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
段階（ｃ）において、有機溶媒が、少なくともアルコール、エステル、エーテル、ケトン、または炭化水素から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
アルコールが、メタノール、エタノール、プロパノール、またはイソプロパノールから選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
エステルが、酢酸エチル、または酢酸イソプロピルから選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
エーテルが、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、またはジイソプロピルエーテルから選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
ケトンが、ブタノン、メチルイソプロピルケト、またはメチルイソブチルケトンから選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
炭化水素がヘプタン、トルエン、またはキシレンから選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
段階（ｃ）において、段階（ｂ）からの生成物を、有機溶媒の混合物またはそれと水との混合物の存在下にて、好ましくは水の比率が１容積％〜２０容積％の混合物の存在下にて、再結晶させる、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
式（II）の合成中間体：
【化４】
2008531642.tif 000018
。
【請求項２１】
請求項２０に記載の式（II）の合成中間体を得る方法であって、
ａ）  下式（IV）の２−ブチル−１，３−ジアゾスピロ［４，４］ノン−１−エン−４−オン塩酸塩と、４−ヨードベンジルブロミドとを、
【化５】
2008531642.tif 000019
トルエン／水、ベンゼン／水、シクロヘキサン／水、メチルシクロヘキサン／水、または他の脂肪族または芳香族炭化水素の二相系において、無機塩基と相間移動触媒の存在下にて、激しく攪拌しながら、７０〜１２０℃の温度で、相間移動条件下にて反応させ、
ｂ）  次いで、相を分離して、有機相を蒸発させて粗生成物を得て、これを、有機溶媒および当量の濃塩酸に溶解すると、濾過後に下式（II）の化合物を塩酸塩として提供する
【化６】
2008531642.tif 000020
ことを含んでなる、方法。
【請求項２２】
段階ａ）において、無機塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、または炭酸カリウムから選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
段階ａ）において、温度が、８０℃〜１０５℃、好ましくは９０℃である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
段階ｂ）において、有機溶媒が、アセトン、２−プロパノール、またはアルキルエステル、好ましくは酢酸エチルまたは酢酸イソプロピルから選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
請求項２０に記載の式（II）の合成中間体を得る方法であって、
有機溶媒と縮合剤の存在下にて、４−ヨードベンジルアミンを用いて、第三ブトキシカルボニルアミンとして、ベンジルオキシカルボニルアミンとして、またはペンタノイルアミンとして保護された１−アミノ−シクロペンタノカルボン酸をアミド化して、ジアミドを提供し、
ａ）  酸により触媒される反応または熱的に触媒される反応における環化により、式（II）の化合物を提供し、または
ｂ）  酸性条件下でまたは水素と白金触媒の存在下にて保護基を脱保護して、下式（ＩＸ）の１−アミノ−１−シクロペンタノカルボン酸の４−ヨードベンジルアミドを提供し：
【化７】
2008531642.tif 000021
次いで、これを１％〜５％の量のギ酸、酢酸、メタンスルホン酸またはトルエンスルホン酸の存在下にてトリメチルオルトバレレートと反応させて、下式（II）の化合物を提供する
【化８】
2008531642.tif 000022
ことを含んでなる、方法。
【請求項２６】
４−ヨードベンジルアミンを用いた式（Ｖ）の１−ペンタノイルアミン−シクロペンタノカルボン酸のアミド化が、有機溶媒中で縮合剤の存在下にて起こって、下式（VI）のジアミドを提供し
【化９】
2008531642.tif 000023
これを段階ａ）に従って環化した後、式（II）の化合物を提供する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
酸により触媒される反応を、酸触媒なしで１１０℃または１５０℃で行う、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
４−ヨードベンジルアミンを用いた式（VII）の１−第三ブトキシカルボニルアミン−シクロペンタノカルボン酸のアミド化が、有機溶媒中で縮合剤の存在下にて起こって、下式（VIII）のジアミドを提供し
【化１０】
2008531642.tif 000024
これを段階ｂ）に従って式（IX）の化合物を提供し、次いで式（II）の化合物を提供する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
有機溶媒が、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリジノン、Ｎ−エチルピロリジノン、ＤＭＡ、ＤＭＦ、好ましくはＤＭＦから選択される、請求項２５〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
縮合剤が、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジメチルアミノプロピルカルボジイミド（ＷＳＣ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、ジエチルホスホリルシアニド（ＤＥＰＣ）、ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス（ジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、好ましくはＢＯＰから選択される、請求項２５〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
トリメチルオルトバレレートによる反応を、１％〜５％の量のギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、またはトルエンスルホン酸の存在下で行う、請求項２５に記載の方法。
【請求項３２】
請求項２０に記載の式（II）の合成中間体を得る方法であって、
二相反応系中で相間移動触媒の存在下において、下式（Ｘ）の１−ペンタノイルアミン−シクロペンタノカルボキサミドと、４−ヨードベンジルブロミドを反応させる
【化１１】
2008531642.tif 000025
を含んでなる、方法。
【請求項３３】
前記二相系が、２つの液相、または１つの液相と１つの固相を含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記液相の一つが、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジエトキシメタン（ＤＥＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）または脂肪族もしくは芳香族炭化水素であるか、または水を包含する、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記相の一つとして水を用い、該水が無機塩基の溶液を含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
固相が固形無機塩基である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
４−ヨードベンジルブロミドとの反応の前に、式（Ｘ）の１−ペンタノイルアミン−シクロペンタノカルボキサミドが無機塩基を含む水溶液中にある、請求項３２または３５に記載の方法。
【請求項３８】
無機塩基がＫＯＨである、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
式（Ｘ）の１−ペンタノイルアミン−シクロペンタノカルボキサミドとの反応の前に、４−ヨードベンジルブロミドが脂肪族もしくは芳香族炭化水素を含む溶液中にある、請求項３２に記載の方法。
【請求項４０】
炭化水素がトルエンである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
相間移動触媒がアンモニウムまたは第四ホスホニウム塩、ポリエチレングリコール誘導体、クラウンエーテルまたはクリプタンド（cryptands）から選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項４２】
相間移動触媒がテトラブチルアンモニウムの酸性硫酸塩である、請求項４１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
発明の分野
本発明は、薬学活性化合物を得る方法に関する。本発明はまた、該薬学活性化合物を得るのに有用な合成中間体、および該中間体を得るのに有用な方法に関する。
【０００２】
詳細には、本発明は、動脈性高血圧または心不全の治療のための薬剤の製造に有用なイルベサルタン多形体Ａ（Irbesartran polymorph A）を得る方法に関する。
【０００３】
背景技術
イルベサルタン（Irbesartran）は、アンギオテンシン変換酵素の作用によって産生されかつ血圧にかなりの影響を与えるオクタペプチドである既知のアンギオテンシンII受容体拮抗薬である。イルベサルタンの構造を、下記式（I）に示す：
【化１】
2008531642.tif 000003
【０００４】
イルベサルタンの合成は、特に米国特許第５２７０３１７号明細書および米国特許第５５５９２３３号明細書に記載されている。終わりから三番目の反応段階は、ビフェニル環のシアノ基とアジ化トリブチルスズのようなアジドとの反応である。米国特許第５２７０３１７号明細書には、２１０時間までの反応時間が開示されている。
【０００５】
米国特許第５６２９３３１号明細書には、非プロトン性双極性溶媒中前駆体２−ｎ−ブチル−３−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−１，３−ジアザ−［４，４］ノン−１−エン−４−オンとアジ化ナトリウムおよびトリエチルアミン塩酸塩からイルベサルタンの合成、水性媒質におけるそのアルカリ性塩の一つの中和、およびそれに続く再結晶によるＡ体の入手も記載されている。Ｎ−メチルピロリドンのような非プロトン性双極性溶媒は沸点が比較的高く、除去が困難であることがあるが、アジドの利用は安全上の危険を包含している。
【０００６】
ＷＯ２００４／０６５３８３号にはまた、スズキのカップリング条件下で、２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルボロン酸と、２−ブチル−３−（４’−ブロモベンジル）−１，３−ジアゾスピロ［４，４］ノン−１−エン−４−オンを反応させることによるイルベサルタントリチレートの合成が記載されている。このようにして得られた生成物を次に酸性条件に暴露することによってテトラゾール環のトリチル基を加水分解して、最終的にイルベサルタンを得る。上記手法の一つのネガティブな様相はトリチルのような嵩張った保護基の使用であり、これにより最後の合成中間体の分子量が極めて増加し、次にこの最後の合成中間体の分子量がイルベサルタンを提供する最終的加水分解で劇的に減少することにより、工程の原子効率が低くなる。これにより、更にかなりの量の残渣生成物が生じ、工程における合成段階数が増加する。
【０００７】
ドイツ国特許第４３１３７４７号明細書、ドイツ国特許第４４０７４８８号明細書、米国特許第５５９６００６号明細書、欧州特許第５９４０２２号明細書およびＷＯ９６０９３０１号には、パラジウム触媒の存在下でハロゲン化アリールと２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルボロン酸を反応させることによる他のビフェニル化合物の合成が記載されている。
【０００８】
従って、合成段階の少ないイルベサルタンを得るための安全で環境に留意した高収率の方法が、必要とされ続けている。更に、上記方法を産業的規模で応用することが可能でなければならない。
【発明の概要】
【０００９】
本発明の第一の態様は、速やかにかつ高収率で得ることができるイルベサルタン多形体Ａを得る方法を提供することである。
【００１０】
この方法は、環境上の観点からクリーンな方法でもあり、アジドまたはＮ−メチルピロリドンのような沸点が比較的高くかつ除去し難い可能性がある非プロトン性双極性溶媒を用いる必要がない点で一層安全である。
【００１１】
更に一層有利なことには、本発明の第一の態様によって定義される方法は、式（III）の化合物のテトラゾール環の保護基を使用しない。このことは、最後の合成段階が接触反応であるという事実と相まって、工程の原子効率であると理解されているものに好都合であり、すなわち、所望な生成物に組込まれるそれぞれの出発試薬からの原子の比率が最適であり、これはこれ自体処理を行う残渣の量がかなり減少することを示している。
【００１２】
本発明の第一の態様によれば、式（II）の中間体を式（III）の化合物とカップリングし、そのアルカリ性塩の一つを水性媒質中で中和し、得られた粗生成物を再結晶することによって少ない合成段階でイルベサルタン多形体Ａを得る方法が提供される。上記方法をもちいるとテトラゾール環の保護および脱保護が不必要であり、従って、産業上大規模でイルベサルタンを得る上でかなり有利である。
【００１３】
上記方法はまた、生成物を単離し精製する工程を極めて簡略化する。この方法により、Ｎ−メチルピロリドンと他の有機不純物を生成物のアルカリ性塩の水溶液から除去するのに必要なトルエンによる抽出が不要になる。この方法では、酢酸エチルのような水と不混和性の単一有機溶媒を用いることにより、環境上の改善が行われる。粗生成物の中間結晶化も、所望な多形体Aを得るための最終の結晶化の前には削除される。
【００１４】
本発明の第二の態様は、式（II）によって定義される合成中間体である。
【００１５】
本発明の第三の態様は、式（II）の合成中間体を得る方法を提供することである。
【００１６】
本発明の第四の態様は、式（II）の合成中間体を得るための別途法を提供することである。
【００１７】
本発明の第五の態様は、式（II）の合成中間体を得るための更にもう一つの改良法を提供することである。
【００１８】
定義
「有機塩基」という用語は、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、モルホリン、および他のアンモニア誘導体であって、１個以上の水素がアルキルまたはアリール基によって置換されているものを意味するものと解される。
【００１９】
「無機塩基」という用語は、第Ｉ族または第ＩＩ族金属の水酸化物または炭酸塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、またはフッ化カリウムまたはリン酸カリウムを意味するものと解される。
【００２０】
「二相系」という用語は、互いに不混和性の第一および第二の溶媒によって形成される２つの液相を含んでなる反応媒質、または液相と固相によって形成される系を意味するものと解される。第一のものは、有機溶媒である。好ましいがそれらに限定されない例は、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジエトキシメタン（ＤＥＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、炭化水素（例えば、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、トルエン、キシレン、テトラリン、またはデカリン）、またはそれらの混合物である。第二の溶媒は、水であり、好ましくは無機塩基を含むものであることができる。もう一つの二相系は、上記の第一および第二の溶媒から選択される少なくとも１種類の溶媒と、固形状の無機塩基の一つの利用にある。
【００２１】
「パラジウム触媒」という用語は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＡｃＯ）２のような反応媒質中で均質または可溶性となり得る、またはＰｄ／Ｃのような反応媒質中で不均一または不溶性となり得るパラジウムの化合物を意味するものと解される。
【００２２】
「配位子」という用語は、所望な反応を触媒するパラジウム種に配位して活性化することができるホスフィンまたはアミン型の有機化合物、例えば、トリフェニルホスフィン、ジフェニルホスフィンエチレン（ＤＰＰＥ）、ビス−ジフェニルホスフィンフェロセン（ＤＰＰＦ）、トリ−（ｔ−ブチル）ホスフィン、トリ−（ｏ−トリル）ホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、3,3',3''-ホスフィニジントリス（ベンゼンスルホン酸）［3,3',3"-phosphinidinatris(benzene-sulphonate)］の三ナトリウム塩（ＴＰＰＴＳ）を意味するものと解される。
【発明の詳しい説明】
【００２３】
本発明は、下式（Ｉ）のイルベサルタンを良好な収率で得ることができかつ安全性または環境上の側面から問題のない新規な方法を提供する目的を有する：
【化２】
2008531642.tif 000004
【００２４】
本発明の第一の態様によるイルベサルタンまたは薬学上許容可能なその塩を得る方法は、
（ａ）  下式（II）の化合物と下式（III）の２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルボロン酸のカップリング反応を
【化３】
2008531642.tif 000005
有機極性溶媒もしくは水性溶媒、水と水混和性溶媒との混合物、または二相系から選択される溶媒媒質中において、式（III）の化合物のテトラゾール環と塩を形成することができる有機塩基または無機塩基の存在下にて、２５〜１５０℃の温度で、パラジウム触媒と必要に応じてリガンドを用いて行って、有機塩基塩もしくは無機塩基塩の水溶液の形態の下式（Ｉ）のイルベルサルタンを得、
（ｂ）  上記アルカリ性水溶液をｐＨ４．８〜５．２の酸性にして、得られる沈澱を濾過し、
（ｃ）  段階（ｂ）の生成物を、有機溶媒またはそれと水との混合物の存在下にて再結晶させ、下記のＸ線回折スペクトルを有するイルベサルタン多形体Ａを得る
ことを特徴とする。
【００２５】
【表１】
2008531642.tif 000006
【００２６】
有利なことには、このカップリングは、式（III）の化合物のテトラゾール環についての保護基を用いる必要なしに行われる。反応は、テトラゾール環と塩を形成することができる有機または無機塩基の存在下にておよび触媒量のパラジウム化合物の存在下にて行われる。反応は、有機極性または水性溶媒、または水と水混和性溶媒との混合物、または二相系で２５℃〜１５０℃、好ましくは５０℃〜１２０℃、更に一層好ましくは７０℃〜９０℃の温度で行うことができる。
【００２７】
好ましくは、段階（ａ）において、溶媒媒質は溶媒ＴＨＦ、ＤＭＥ、ＤＥＭ、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール、プロパノール、デカリンおよび水、またはそれらの混合物から選択され、上記有機塩基はＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ＤＡＢＣＯ、モルホリンおよび他のアンモニア誘導体であって、１個以上の水素がエチル、イソプロピル、ベンジルまたはフェニルのようなアルキルまたはアリール基によって置換されているものから選択され、上記無機塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、フッ化カリウムまたはリン酸カリウムから選択される。
【００２８】
このカップリングは、パラジウム化合物がＰｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＡｃＯ）２のように反応媒質に可溶性であるときには均一相で行うことができ、パラジウム化合物がＰｄ／Ｃの場合のように反応媒質に不溶性であるときには不均一相で行うことができる。Ｐｄ／Ｃを用いるときには、カップリング反応には触媒量の配位子、好ましくはホスフィン型、特にトリフェニルホスフィンまたは水に可溶性のホスフィン、例えば、３，３’，３”−ホスフィニジントリス（ベンゼンスルホン酸）[3,3',3"-phosphinidinatris(benzene-sulphonate)]の三ナトリウム塩またはジフェニルホスフィンベンゼン−３−スルホン酸のナトリウム塩の存在が必要とされる。これらの最後のものは、水を溶媒として用いる反応を行うことができるという利点を提供する。
【００２９】
好ましくは、段階（ｃ）において、有機溶媒はメタノール、エタノール、プロパノールまたはイソプロパノールのような少なくとも１種類のアルコール、酢酸エチルまたは酢酸イソプロピルのような１種類のエステル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンまたはジイソプロピルエーテルのような１種類のエーテル、ブタノン、メチルイソプロピルケトンまたはメチルイソブチルケトンのようなケトン、またはヘプタン、トルエン、キシレンのような炭化水素から選択される。
【００３０】
好ましくは、段階（ｃ）で選択される溶媒はイソプロパノールであり、これにより生成物の純度が高くなりかつ回収率が向上するからである。
【００３１】
本発明の第二の態様は、下式（II）の合成中間体を提供することである：
【化４】
2008531642.tif 000007
【００３２】
イルベサルタンを得るのに式（II）の合成中間体を用いることにより、驚くほど高収率でそれを得ることができ、反応の粗生成物が一層純粋になり、式（III）の化合物の分解を防止するのであり、このことは式（II）の合成中間体を用いる反応が出発生成物が使い果たされてしまうまで継続することを意味している。
【００３３】
式（II）の合成中間体２−ブチル−３−（４’−ヨードベンジル）−１，３−ジアゾスピロ［４，４］ノン−１−エン−４−オンは、相間移動条件下で、下式（IV）の２−ブチル−１，３−ジアゾスピロ［４，４］ノン−１−エン−４−オン塩酸塩と４−ヨードベンジルブロミドとの反応によって調製することができる。：
【化５】
2008531642.tif 000008
【００３４】
式（IV）の化合物２−ブチル−１，３−ジアゾスピロ［４，４］ノン−１−エン−４−オンは、市販されている化合物である。上記反応は、二相系で、無機塩基の存在下および相間移動触媒の存在下にて５０℃〜１２０℃の温度で１時間激しく攪拌することにより起こる。反応が完了したならば、系を放冷し、相を分離して、有機相を蒸発させて粗生成物を得る。その粗生成物を酢酸エチルまたは酢酸イソプロピルのような適当な溶媒に溶解させ、当量の濃塩酸をこれに加えて、濾過後に式（II）の化合物を高純度の塩酸塩として極めて高収率で得る。
【００３５】
式（II）の化合物２−ブチル−３−（４’−ヨードベンジル）−１，３−ジアゾスピロ［４，４］ノン−１−エン−４−オンは、有機溶媒および縮合剤の存在下にて４−ヨードベンジルアミンを用いて、第三ブトキシカルボニルアミンとして、ベンジルオキシカルボニルアミンとしてまたはペンタノイルアミンとして、保護された１−アミノ−シクロペンタノカルボン酸をアミド化してジアミドを提供し、
ａ）  スキーム１に準じて酸を用いてまたは熱的に触媒した反応における環化により、式（II）の化合物を提供し、または
ｂ）  酸性条件下でまたは水素と白金触媒の存在下にて保護基を脱保護して、下式（IX）の１−アミノ−１−シクロペンタノカルボン酸の４−ヨードベンジルアミドを提供し
【化６】
2008531642.tif 000009
次いで、これを触媒量（１％〜５％）の酢酸、ギ酸、メタンスルホン酸またはトルエンスルホン酸のようなスルホン酸の存在下にてトリメチルオルトバレレートと反応させて、スキーム２に準じて、式（II）の合成中間体を提供する
ことによって得ることもできる。
【００３６】
一方、式（II）の化合物２−ブチル−３−（４’−ヨードベンジル）−１，３−ジアゾスピロ［４，４］ノン−１−エン−４−オンは、下記のスキーム１に準じて得ることができる。
【００３７】
【化７】
2008531642.tif 000010
スキーム１
【００３８】
上記スキーム１において、１−ペンタノイルアミン−シクロペンタノカルボン酸（Ｖ）（G. Winters et al., Il Farmaco, Ed. Sc. 1966, 21, 624に記載の化合物）を無極性溶媒中で縮合剤の存在下にて４−ヨードベンジルアミンを用いてアミド化することによって、式（VI）のジアミドが提供される。この反応に適当な溶媒は、ジクロロメタン、アセトニトリル、ＴＨＦ、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセタミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、特にＤＭＦである。縮合剤は、カルボン酸とアミンとの反応を促進してアミドを形成する薬剤である。用いられるものとしては、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジメチルアミノプロピルカルボジイミド（ＷＳＣ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、ジエチルホスホリルシアニド（ＤＥＰＣ）、ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス（ジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、特にＢＯＰが挙げられる。式（VI）のこの化合物は、酸または熱的に触媒される反応で環化して、式（II）の化合物を得ることができる。
【００３９】
更に、式（II）の化合物２−ブチル−３−（４’−ヨードベンジル）−１，３−ジアゾスピロ［４，４］ノン−１−エン−４−オンは、下記のスキーム２に準じて得ることができる。
【００４０】
１−第三ブトキシカルボニルアミン−シクロペンタノカルボン酸（VII）（E.P. Johnson et al., Org. Proc. Res. & Dev. 1998, 2, 238に記載の化合物）を上記条件下で４−ヨードベンジルアミンを用いてアミド化することによって、ジアミド（VIII）が提供される。酸性条件下で保護基ＢＯＣを脱保護すると、式（IX）の１−アミノ−ｌ−シクロペンタノカルボン酸の４−ヨードベンジルアミドが得られる。式（IX）のこの化合物は、触媒量の酸の存在下にてトリメチルオルトバレレートと反応して、式（II）の化合物を生成する。
【００４１】
【化８】
2008531642.tif 000011
スキーム２
【００４２】
本発明は、更に入手が困難な極めて高価な試薬である４−ヨードベンジルアミンを必要としない式（II）の合成中間体を得る別途法も提供する。
【００４３】
本発明者らは、相応な価格で産業的に入手し得る試薬である化合物４−ヨードベンジルブロミドを用いることによって式（II）の合成中間体を調製することができることを見出した。
【００４４】
上記別途法（下記のスキーム３参照）は、下式(II)の合成中間体を
【化９】
2008531642.tif 000012
二相反応系で相間移動触媒の存在下にて、下式（Ｘ）の１−ペンタノイルアミン−シクロペンタノカルボキサミドと４−ヨードベンジルブロミドとの反応によって、得る
【化１０】
2008531642.tif 000013
ことを包含する。
【００４５】
有利なことには、上記相の一方は、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジエトキシメタン（ＤＥＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）または脂肪族または芳香族炭化水素を含み、上記の他の相は無機塩基を含むことができる水であるか、または上記の他の相は固形状の無機塩基であることができる。
【００４６】
また、有利なことには、４−ヨードベンジルブロミドとの反応の前に、式（Ｘ）の１−ペンタノイルアミン−シクロペンタノカルボキサミドは無機塩基を含むことができる水性懸濁液になっている。
【００４７】
好ましくは、上記無機塩基はＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３およびＫ２ＣＯ３から選択される。更に一層好ましくは、上記無機塩基はＫＯＨである。
【００４８】
有利なことには、式（Ｘ）の１−ペンタノイルアミン−シクロペンタノカルボキサミドとの反応の前に、４−ヨードベンジルブロミドは、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジエトキシメタン（ＤＥＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、またはヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンのような脂肪族炭化水素、またはトルエン、キシレン、デカリンまたはテトラリンのような芳香族炭化水素を含む溶液になっている。好ましくは、上記芳香族炭化水素はトルエンである。
【００４９】
式（Ｘ）の１−ペンタノイルアミン−シクロペンタノカルボキサミドと４−ヨードベンジルブロミドとの反応は、アンモニウムまたは第四ホスホニウムの塩、ポリエチレングリコール誘導体、クラウンエーテルまたはクリプタンド（cryptands）のような相間移動触媒、好ましくはテトラブチルアンモニウムの酸性硫酸塩の存在下にて行われる。
【００５０】
本発明によるスキーム３を、下記に示す。
【００５１】
【化１１】
2008531642.tif 000014
スキーム３
【００５２】
有利なことには、本発明によれば、イルベサルタンは、産業的規模で応用可能であり、環境上の観点から一層純粋でありかつまた一層安全な方法によって良好な化学的収率および高い光学的純度で得られる。
【００５３】
本発明の非制限的実例によって本発明の様々な側面の好ましい態様を示す幾つかの実施例を示す。
【実施例】
【００５４】
実施例１：  ２−ブチル−３−（４’−ヨードベンジル）−１，３−ジアゾスピロ［４，４］ノン−１−エン−４−オン（II）の入手
２−ブチル−１，３−ジアゾスピロ［４，４］ノン−１−エン−４−オンの塩酸塩２３．０７ｇ（１００ミリモル）および水酸化カリウム１９．８ｇを水１００ｍｌに溶解したものを４−ヨードベンジルブロミド２９．７ｇ（１００ミリモル）および重硫酸テトラブチルアンモニウム３．４ｇ（１０ミリモル）をトルエン３０ｍｌに溶解したものに加え、混合物を１時間加熱還流する。２５℃に冷却した後、水１００ｍｌを加えて、相を分離する。有機相に濃塩酸１０ｍｌを加え、１００ｍｌを減圧で蒸発させ、酢酸エチル３００ｍｌを加え、生成する固形物を濾過し、標記化合物３９．６ｇ（８８％）を塩酸塩の形態で得ている。
【００５５】
DSC (分): 82℃
IR (KBr, cm-1): 3500, 3420, 2940, 1770, 1630, 1500.
1H NMR (CDCl3), [δ](ppm): 0.80 (t, 3H, CH3), 1.30-1.50 (m, 2H, -CH2-CH3), 1.55-1.80 (m, 2H, -CH2-CH2-CH3), 1.80-2.40 (m, 8H, シクロペンタン), 2.95 (t, 2H, CH2-C-N), 4.85 (s, 2H, CH2-Ar), 6.95 (d, 2H, H-Ar), 7.75 (d, 2H, H-Ar).
【００５６】
実施例２：  １−ペンタノイルアミン−シクロペンタノカルボン酸の４−ヨードベンジルアミド（VI）の入手
ＢＯＰ  ８．２ｇ（１８．６ミリモル）を１−ペンタノイルアミン−シクロペンタノカルボン酸３．９６ｇ（１８．６ミリモル）、４−ヨードベンジルアミンの塩酸塩５．０ｇ（１８．６ミリモル）およびジイソプロピルアミン６．５ｍｌ（３７，２ミリモル）をジメチルホルムアミド４０ｍｌに懸濁させたものに加え、１０時間攪拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍｌ）と水（４００ｍｌ）の混合物に投入し、３０  分間攪拌する。傾瀉した後、有機相を重炭酸ナトリウムの飽和溶液（２００ｍｌ x ２）、重亜硫酸ナトリウムの５％溶液（２００ｍｌ）、塩化ナトリウムの飽和溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させる。残渣をトルエン６０ｍｌから再結晶させ、白色固形状の標記化合物６．０ｇ（７５％）を得ている。
【００５７】
融点 = 150-152℃
IR (KBr, cm-1): 3340, 3280, 1660, 1650, 1540.
1H NMR (DMSO-d6), [δ](ppm): 0.80 (t, 3H, CH3), 1.10-2.20 (m, 14H), 4.20 (d, 2H, CH2-Ar), 7.05 (d, 2H, H-Ar), 7.60 (d, 2H. H.Ar).
【００５８】
実施例３：  ２−ブチル−３−（４’−ヨードベンジル）−１，３−ジアザ［４，４］ノン−１−エン−４−オン（II）の入手  （スキーム１による）
実施例２の化合物１．０ｇ（２．３３ミリモル）を、窒素気流下にて２５０℃に２時間加熱する。こうして得られた生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ヘプタン／酢酸エチルの１：１混合物で溶出し、無色油状の標記化合物４００ｍｇ（４２％）を得ている。
【００５９】
IR (フィルム, cm-1): 2960, 2860, 1700, 1620, 1460, 1320.
1H NMR (CDCl3), [δ](ppm): 0.90 (t, 3H, CH3), 1.10-2.10 (m, 14H), 2.30 (t, 2H, CH2-C-N), 4.60 (s, 2H, CH2-Ar), 6.90 (d, 2H, H-Ar), 7.65 (d, 2H, H-Ar).
【００６０】
実施例４：  １−第三ブトキシカルボニルアミン−シクロペンタノカルボン酸４−ヨードベンジルアミド（VIII）の入手
実施例２の方法に従って、１−第三ブトキシカルボニルアミン−シクロペンタノカルボン酸１．２６ｇ（５．５ミリモル）から出発して、標記化合物１．８０ｇ（７４％）を白色固形状で得ている。
【００６１】
融点= 185-187℃
IR (KBr, cm-1): 3340, 2980, 1690, 1650, 1520.
1H NMR (DMSO-d6), [δ](ppm): 1.10-2.10 (m, 17H), 4.20 (d, 2H), 6.90-7.10 (m, 3H), 7.60 (d, 2H), 8.10 (sa, H-N).
【００６２】
実施例５：  １−アミノ−シクロペンタノカルボン酸の４−ヨードベンジルアミド（IX）の入手
トリフルオロ酢酸５ｍｌを実施例４の化合物１．４０ｇ（３．１５ミリモル）をジクロロメタン１０ｍｌに溶解したものに加える。１５分後、これを酢酸エチル（２００ｍｌ）、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（２００ｍｌ）および２０％水酸化ナトリウム（２．０ｍｌ）の混合物に投入する。相を分離し、有機相を塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させ、白色固形状の標記化合物１．０ｇ（９２％）を得ている。
【００６３】
融点= 67-69℃
IR (KBr, cm-1): 3400, 2980, 1650, 1510, 1490.
1H NMR (DMSO-d6), [δ](ppm): 1.30-2.20 (m, 8H, シクロペンタン), 4.22 (d, 2H, CH2-Ar), 7.02 (d, 2H, H-Ar), 7.65 (d, 2H, H-Ar), 8.55 (sa, H-N).
【００６４】
実施例６：  ２−ブチル−３−（４’−ヨードベンジル）−１，３−ジアザ［４，４］ノン−１−エン−４−オン（II）の入手（スキーム２による）
実施例５の化合物８５０ｍｇ（２．４７ミリモル）、トリメチルオルトバレレート１．０ｍｌ（５．８０ミリモル）および酢酸０．１ｍｌ（１．７５ミリモル）をジクロロメタン５ｍｌに溶解したものを、９０℃に４５分間加熱する。蒸発させた後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ヘプタン／酢酸エチル２：１で溶出する。正確な画分を蒸発させることによって、実施例３に記載したのと同一分光学的データーを有する標記化合物４００ｍｇ（３９％）が無色油状で得られている。
【００６５】
実施例７：  ２−ブチル−３−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１，３−ジアゾスピロ［４  ，４］ノン−１−エン−４−オン（Ｉ）（イルベサルタン）の入手
２−ブチル−３−（４’−ヨードベンジル）−１，３−ジアゾスピロ［４．４］ノン−１−エン−４−オン（II）２．０ｇ  （４．９ミリモル）、２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルボロン酸（III）１．１０ｇ（４．９ミリモル）、水酸化ナトリウム７８０ｍｇ（１９．６ミリモル）およびパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン２８３ｍｇ（０．２４５ミリモル）をメタノール２０ｍｌに溶解したものに窒素を緩やかに通じて５分間置換し、１時間加熱還流する。
【００６６】
２０℃まで冷却した後、これを酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（５０ｍｌ）で希釈し、クエン酸５．０ｇを加える。相を分離し、有機相を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（溶離剤ジクロロメタン／メタノール／アンモニア５００：５０：５）、白色固形状の化合物（Ｉ）１．８３ｇ  （８６％）を得ている。
【００６７】
1H NMR (CDCl3), [δ](ppm): 0.80 (t, 3H, CH3), 1.10-1.35 (m, 2H, CH2-CH3), 1.35-1.60 (m, 2H, CH2-CH2-CH3), 1.60-1.95 (m, 8H, シクロペンチル), 2.15 (t, 2H, CH2-C-N), 4.60 (s, 2H, CH2-Ar), 7.05 (d, 2H, H-Ar), 7,15 (d, 2H, H-Ar), 7.45 (d, IH, H-Ar), 7.50-7.70 (m, 2H, H-Ar), 7.90 (d, 2H, H-Ar テトラゾールに対してオルト位).
【００６８】
実施例８：  ２−ブチル−３−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１，３−ジアゾスピロ［４  ，４］ノン−１−エン−４−オン（Ｉ）（イルベサルタン）の入手
２−ブチル−３−（４’−ヨードベンジル）−１，３−ジアゾスピロ［４，４］ノン−１−エン−４−オン（II）２．０５１ｇ（５．０ミリモル）、２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルボロン酸（III）１．１３ｇ  （５．０ミリモル）、水酸化ナトリウム８００ｍｇ（２０．０ミリモル）、トリフェニルホスフィン２６２ｍｇ（１．０ミリモル）および塩化パラジウム４４ｍｇ（０．２５ミリモル）をメタノール２０ｍｌに溶解したものに窒素を緩やかに通じて５分間置換し、１時間加熱還流する。２０℃まで冷却した後、これを酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（５０ｍｌ）で希釈し、クエン酸５．０ｇを加える。相を分離し、有機相を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（溶離剤ジクロロメタン／メタノール／アンモニア５００：５０：５）、白色固形状の化合物（Ｉ）１．７７ｇ（８３％）を得ている。
【００６９】
実施例９：  ２−ブチル−３−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１，３−ジアゾスピロ［４  ，４］ノン−１−エン−４−オン（Ｉ）（イルベサルタン）の入手
２−ブチル−３−（４’−ヨードベンジル）−１，３−ジアゾスピロ［４，４］ノン−１−エン−４−オン（II）２．０ｇ（４．９ミリモル）、２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルボロン酸（III）１．１０ｇ（４．９ミリモル）、水酸化ナトリウム７８０ｍｇ（１９．６ミリモル）、トリフェニルホスフィン５６．５ｍｇ（０．２１６ミリモル）およびペースト状の５％  Ｐｄ／Ｃ  ４２０ｍｇ（パラジウム０．０９８ミリモル）をメタノール２０ｍｌに懸濁したものを、３時間加熱還流する。２０℃まで冷却した後、これを酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（１５０ｍｌ）で希釈し、触媒をろかし、相を分離して、水相に３Ｎ塩酸を加えてｐＨ  ５．０とする。これを濾過して、得られた固形物を２−プロパノールから再結晶し、白色固形状の化合物（Ｉ）のＡ体１．４５ｇ（６９％）を得ている（図１）。
【００７０】
実施例１０：  ２−ブチル−３−（４’−ヨードベンジル）−１，３−ジアゾスピロ［４  ，４］ノン−１−エン−４−オン（II）の入手（スキーム３による）
４−ヨードベンジルブロミド２．９７ｇ（１０．０ミリモル）をトルエン３０ｍｌに溶解したものを、１−ペンタノイルアミン−シクロペンタノカルボキサミド（Ｘ）２．１２ｇ（１０．０ミリモル）、ＫＯＨ  １．７８ｇ（２７．０ミリモル）およびＴＢＡＨＳ  ０．５１ｇ（１．５ミリモル）を水１０ｍｌに懸濁攪拌したものに滴加する。これを２５℃で３０分間攪拌した後、７０℃で３時間加熱する。２５℃まで冷却した後、水３０ｍｌを加え、相を分離する。水相トルエン３０ｍｌで抽出し、合わせた有機相をＮａＣｌの飽和溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、蒸発させる。
【００７１】
残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ヘプタン／酢酸エチル１：１の混合物で溶出し、上記実施例１に記載したのと同一の分光学的データーを有する標記化合物２．８７ｇ（７０％）が無色油状で得られている。
【００７２】
有利なことには、スキーム３の方法によれば、式（II）の合成中間体が一層良好な収率で得られる。
【図面の簡単な説明】
【００７３】
【図１】実施例９に準じて得られる化合物（Ｉ）のＡ体のＸ線回折図。
【図１】
2008531642.tif 000027
【国際調査報告】
2008531642.tif 000028
2008531642.tif 000029
2008531642.tif 000030