(57)【要約】  塩形または双性イオン形の式（Ｉ）【化１】2008518890.tif 000020［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は本明細書に記載のとおりの意味を有する。］の化合物は、ムスカリンＭ３受容体が介在する状態、とりわけ炎症性気道疾患または閉塞性気道疾患を処置するために有用である。該化合物を含む医薬組成物および該化合物の製造法をまた記載する。
2008518890.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩形または双性イオン形の式Ｉ
【化１】
2008518890.tif 000015
［式中、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立してフェニルであって、Ｒ１およびＲ２の一方または両方がハロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシにより１個、２個または３個の位置で置換されており、そしてＲ３は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシまたはＣ１−Ｃ８−アルキルチオであるか；
またはＲ１およびＲ２はそれぞれ非置換フェニルであり、そしてＲ３は水素、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシまたはＣ１−Ｃ８−アルキルチオであるか；
またはＲ１はＣ３−Ｃ８−シクロアルキルまたは窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む４−から６−員ヘテロ環式基であり、Ｒ２は所望によりハロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシにより１個、２個または３個の位置で置換されているフェニルであるか、またはＲ２は窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む４−から６−員ヘテロ環式基であり、そしてＲ３は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシまたはＣ１−Ｃ８−アルキルチオであるか；
または−ＣＲ１Ｒ２Ｒ３は９Ｈ−フルオレン−９−イル、９，１０−ジヒドロアントラセニル−９−イル、９−ヒドロキシ−９，１０−ジヒドロアントラセニル−９−イル、９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−イル、９Ｈ−キサンテン−９−イル、９−ヒドロキシ−９Ｈ−キサンテン−９−イル、５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イルまたは５−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イルを示し；
そしてＲ４は−ＣＯ−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６（Ｒ５は水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、そしてＲ６は窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む４−から６−員ヘテロ環式基である）により１個、２個または３個の位置で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルであるか；
またはＲ１およびＲ２はそれぞれ非置換フェニルであり、Ｒ３はヒドロキシであり、そしてＲ４は−ＣＯ−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６（Ｒ５は水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、そしてＲ６は５−メチル−３−イソオキサゾリルである）により１個、２個または３個の位置で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルであるか；
またはＲ１およびＲ２はそれぞれ非置換フェニルであり、Ｒ３はヒドロキシであり、そしてＲ４は−ＣＯ−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６（Ｒ５は水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、そしてＲ６は窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む４−から６−員ヘテロ環式基である）により１個、２個または３個の位置で置換されている１−エチルである；
ただし、式Ｉの化合物は、（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−アセトキシ）−１−（ピラジン−２−イルカルバモイル−メチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン、（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−アセトキシ）−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイドまたは（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−アセトキシ）−１−（ピリミジン−４−イルカルバモイル−メチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイドではない。］の化合物。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立してフェニルであって、Ｒ１およびＲ２の一方または両方がハロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシにより置換されており、そしてＲ３がヒドロキシであるか；
またはＲ１およびＲ２がそれぞれ非置換フェニルであり、そしてＲ３が水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ１−Ｃ４−アルキルチオであるか；
またはＲ１がＣ３−Ｃ６−シクロアルキルであり、Ｒ２がチオフェニル、フラニルまたはフェニルであり、そしてＲ３がヒドロキシであるか；
または−ＣＲ１Ｒ２Ｒ３が９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−イルであり；
そしてＲ４が−ＣＯ−ＮＨＲ６（Ｒ６が所望によりフェニルにより置換されているイソオキサゾリルであるか、またはＲ６はピラジニルまたはピリミジニルである）により１個、２個または３個の位置で置換されているＣ１−Ｃ４−アルキルであるか；
またはＲ１およびＲ２がそれぞれ非置換フェニルであり、Ｒ３がヒドロキシであり、そしてＲ４が−ＣＯ−ＮＨＲ６（Ｒ６が５−メチル−３−イソオキサゾリルである）により１個、２個または３個の位置で置換されているＣ１−Ｃ４−アルキルであるか；
またはＲ１およびＲ２がそれぞれ非置換フェニルであり、Ｒ３がヒドロキシであり、そしてＲ４が−ＣＯ−ＮＨＲ６（Ｒ６がイソオキサゾリルである）により１個、２個または３個の位置で置換されている１−エチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立してフェニルであって、Ｒ１およびＲ２の一方または両方がｏ−ハロフェニル、ｏ−もしくはｐ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルフェニルまたはｏ−、ｍ−もしくはｐ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシフェニルであり、そしてＲ３がヒドロキシであるか；
またはＲ１およびＲ２がそれぞれ非置換フェニルであり、そしてＲ３が水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ１−Ｃ４−アルキルチオであるか；
またはＲ１がＣ５−Ｃ６−シクロアルキルであり、Ｒ２がチオフェニル、フラニルまたはフェニルであり、そしてＲ３がヒドロキシであるか；
または−ＣＲ１Ｒ２Ｒ３が９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−イルであり；
そしてＲ４が−ＣＯ−ＮＨＲ６（Ｒ６が所望によりフェニルにより置換されているイソキサゾール−３−イルであるか、またはＲ６がピラジン−２−イルまたはピリミジン−４−イルである）により置換されているメチルもしくは１−エチルであるか；
またはＲ１およびＲ２がそれぞれ非置換フェニルであり、Ｒ３がヒドロキシであり、そしてＲ４が−ＣＯ−ＮＨＲ６（Ｒ６が５−メチル−イソキサゾール−３−イルである）により置換されているメチルであるか；
またはＲ１およびＲ２がそれぞれ非置換フェニルであり、Ｒ３がヒドロキシであり、そしてＲ４が−ＣＯ−ＮＨＲ６（Ｒ６がイソキサゾール−３−イルである）により置換されている１−エチルである請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
（Ｒ）−３−［２，２−ビス−（２−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセトキシ］−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイル−メチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジ−ｐ−トリル−アセトキシ）−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ−［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−［２−ヒドロキシ−２，２−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−アセトキシ］−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２，２−ジフェニル−プロピオニルオキシ）−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］−オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−ジフェニルアセトキシ−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−３−（２−メトキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−アゾニア−ビシクロ−［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−エチルスルファニル−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−アセトキシ）−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−アセトキシ）−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイル−メチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−（Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−（５−メチル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−［１（イソキサゾール−３−イルカルバモイル）−エチル］−１−アゾニア−ビシクロ−［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−（ピラジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−（ピリミジン−４−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−［（４−フェニル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−［２−ヒドロキシ−２，２−ビス−（３−メトキシ−フェニル）−アセトキシ］−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−アセトキシ）−１−（ピラジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−（ピラジン−２−イルカルバモイルメチル）−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−（ピラジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−［２−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−２−フェニル−アセトキシ］−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−２−ｏ−トリル−アセトキシ）−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−［２−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−フェニル）−２−フェニル−アセトキシ］−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−（ピリミジン−４−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−アセトキシ）−１−（ピリミジン−４−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−アセトキシ）−１−（ピリミジン−４−イル−カルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、および
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−フラン−２−イル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイドから選択される請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−アセトキシ）−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンホスフェート、
（Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンホスフェート、
（Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−（イソキサゾール−３−イル−カルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンホスフェート、
（Ｒ）−３−［２−（２−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ］−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−アセトキシ）−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−アセトキシ）−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−３−イル−アセトキシ）−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−３−イル−アセトキシ）−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジ−チオフェン−３−イル−アセトキシ）−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−２−チオフェン−３−イル−アセトキシ）−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−［２−（３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ］−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイル−メチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−［２−（３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−アセトキシ］−１−（イソキサゾール−３−イル−カルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−［２−（３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−３−イル−アセトキシ］−１−（イソキサゾール−３−イル−カルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］−オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（９，１０−ジヒドロ−アントラセン−９−カルボニルオキシ）−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−３−（９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］−オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−フラン−２−イル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−フラン−３−イル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−フラン−３−イル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２，２−ジ−フラン−３−イル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２，２−ジシクロペンチル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２，２−ジシクロヘキシル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ）−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９，１０−ジヒドロ−アントラセン−９−カルボニルオキシ）−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（５−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−カルボニルオキシ）−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイル−メチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−フラン−２−イル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（ピリミジン−４−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−フラン−２−イル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（ピリミジン−４−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−フラン−３−イル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（ピリミジン−４−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（ピリミジン−４−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−フラン−３−イル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−（ピリミジン−４−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２，２−ジ−フラン−３−イル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（ピリミジン−４−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−３−イル−アセトキシ）−１−（ピリミジン−４−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−３−イル−アセトキシ）−１−（ピリミジン−４−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジ−チオフェン−３−イル−アセトキシ）−１−（ピリミジン−４−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−２−チオフェン−３−イル−アセトキシ）−１−（ピリミジン−４−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２，２−ジシクロペンチル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（ピリミジン−４−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２，２−ジシクロヘキシル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（ピリミジン−４−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−［２−（３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ］−１−（ピリミジン−４−イルカルバモイル−メチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−（ピリミジン−４−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−（ピリミジン−４−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ−［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（９，１０−ジヒドロ−アントラセン−９−カルボニルオキシ）−１−（ピリミジン−４−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−１−（ピリミジン−４−イルカルバモイルメチル）−３−（９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ）−１−アゾニア−ビシクロ−［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−［２−（３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−アセトキシ］−１−（ピリミジン−４−イル−カルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−［２−（３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−３−イル−アセトキシ］−１−（ピリミジン−４−イル−カルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ）−１−（ピリミジン−４−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９，１０−ジヒドロ−アントラセン−９−カルボニルオキシ）−１−（ピリミジン−４−イルカルバモイル−メチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（５−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−カルボニルオキシ）−１−（ピリミジン−４−イルカルバモイル−メチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−フラン−２−イル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（ピリミジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−フラン−２−イル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（ピリミジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−フラン−３−イル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（ピリミジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（ピリミジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−フラン−３−イル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−（ピリジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２，２−ジ−フラン−３−イル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（ピリミジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−３−イル−アセトキシ）−１−（ピリミジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−３−イル−アセトキシ）−１−（ピリミジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジ−チオフェン−３−イル−アセトキシ）−１−（ピリミジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−２−チオフェン−３−イル−アセトキシ）−１−（ピリミジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２，２−ジシクロペンチル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（ピリミジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２，２−ジシクロヘキシル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（ピリミジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−［２−（３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ］−１−（ピリミジン−４−イルカルバモイル−メチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−（ピリミジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−（ピリミジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ−［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（９，１０−ジヒドロ−アントラセン−９−カルボニルオキシ）−１−（ピリミジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−１−（ピリミジン−２−イルカルバモイルメチル）−３−（９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ）−１−アゾニア−ビシクロ−［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−［２−（３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−アセトキシ］−１−（ピリミジン−２−イル−カルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−［２−（３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−３−イル−アセトキシ］−１−（ピリミジン−２−イル−カルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−アセトキシ）−１−（ピリミジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−アセトキシ）−１−（ピリミジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−（ピリミジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−（ピリミジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９，１０−ジヒドロ−アントラセン−９−カルボニルオキシ）−１−（ピリジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ）−１−（ピリジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（５−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−カルボニルオキシ）−１−（ピリジン−２−イルカルバモイル−メチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−フラン−２−イル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（ピリダジン−３−イルカルバモイル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−フラン−２−イル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（ピリダジン−３−イルカルバモイル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（ピリダジン−３−イルカルバモイル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−フラン−３−イル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（ピリダジン−３−イルカルバモイル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２，２−ジ−フラン−３−イル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（ピリダジン−３−イルカルバモイル）−１−アゾニア−ビシクロ−［２．２：２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−フラン−３−イル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−（ピリダジン−３−イルカルバモイル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−３−イル−アセトキシ）−１−（ピリダジン−３−イルカルバモイル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−３−イル−アセトキシ）−１−（ピリダジン−３−イルカルバモイル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジ−チオフェン−３−イル−アセトキシ）−１−（ピリダジン−３−イルカルバモイル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−２−チオフェン−３−イル−アセトキシ）−１−（ピリダジン−３−イルカルバモイル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２，２−ジシクロペンチル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（ピリダジン−３−イルカルバモイル）−１−アゾニア−ビシクロ−［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２，２−ジシクロヘキシル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（ピリダジン−３−イルカルバモイル）−１−アゾニア−ビシクロ−［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−アセトキシ）−１−（ピリダジン−３−イルカルバモイル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−アセトキシ）−１−（ピリダジン−３−イルカルバモイル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−［２−（３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ］−１−（ピリダジン−３−イルカルバモイル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−（ピリダジン−３−イルカルバモイル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−（ピリダジン−３−イルカルバモイル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−（ピリダジン−３−イルカルバモイル）−１−アゾニア−ビシクロ−［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−（ピリダジン−３−イルカルバモイル）−１−アゾニア−ビシクロ−［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ）−１−（ピリダジン−３−イルカルバモイル）−１−アゾニア−ビシクロ−［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９，１０−ジヒドロ−アントラセン−９−カルボニルオキシ）−１−（ピリダジン−３−イルカルバモイル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（５−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−カルボニルオキシ）−１−（ピリダジン−３−イルカルバモイル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−［２−（３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−アセトキシ］−１−（ピリダジン−３−イル−カルバモイル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−［２−（３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−３−イル−アセトキシ］−１−（ピリダジン−３−イル−カルバモイル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−（ピリダジン−３−イルカルバモイル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（９，１０−ジヒドロ−アントラセン−９−カルボニルオキシ）−１−（ピリダジン−３−イルカルバモイル）−１−アゾニア−ビシクロ−［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−１−（ピリダジン−３−イルカルバモイル）−３−（９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−アセトキシ）−１−（［１，３，５］トリアジン−２−イルカルバモイル−メチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−アセトキシ）−１−（［１，３，５］トリアジン−２−イルカルバモイル−メチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−［２−（３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ］−１−（［１，３，５］トリアジン−２−イル−カルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−（［１，３，５］トリアジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−（［１，３，５］トリアジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−（［１，３，５］トリアジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−フラン−２−イル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（［１，３，５］トリアジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−フラン−２−イル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（［１，３，５］トリアジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（［１，３，５］トリアジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−フラン−３−イル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（［１，３，５］トリアジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−フラン−３−イル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−（［１，３，５］トリアジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２，２−ジ−フラン−３−イル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（［１，３，５］トリアジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−３−イル−アセトキシ）−１−（［１，３，５］トリアジン−２−イルカルバモイル−メチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−３−イル−アセトキシ）−１−（［１，３，５］トリアジン−２−イルカルバモイル−メチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジ−チオフェン−３−イル−アセトキシ）−１−（［１，３，５］トリアジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−２−チオフェン−３−イル−アセトキシ）−１−（［１，３，５］トリアジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２，２−ジシクロペンチル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（［１，３，５］トリアジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２，２−ジシクロヘキシル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（［１，３，５］トリアジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−（［１，３，５］トリアジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ）−１−（［１，３，５］トリアジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９，１０−ジヒドロ−アントラセン−９−カルボニルオキシ）−１−（［１，３，５］トリアジン−２−イルカルバモイル−メチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（５−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−カルボニルオキシ）−１−（［１，３，５］トリアジン−２−イル−カルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−［２−（３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−アセトキシ］−１−（［１，３，５］トリアジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−［２−（３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−３−イル−アセトキシ］−１−（［１，３，５］トリアジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−（［１，３，５］トリアジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（９，１０−ジヒドロ−アントラセン−９−カルボニルオキシ）−１−（［１，３，５］トリアジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−１−（［１，３，５］トリアジン−２−イルカルバモイルメチル）−３−（９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−アセトキシ）−１−（ピリミジン−５−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−アセトキシ）−１−（ピリミジン−５−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−［２−（３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ］−１−（ピリミジン−５−イルカルバモイル−メチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−（ピリミジン−５−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−（ピリミジン−５−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−（ピリミジン−５−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−フラン−２−イル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（ピリミジン−５−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−フラン−２−イル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（ピリミジン−５−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（ピリミジン−５−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−フラン−３−イル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（ピリミジン−５−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−フラン−３−イル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−（ピリミジン−５−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２，２−ジ−フラン−３−イル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（ピリミジン−５−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−３−イル−アセトキシ）−１−（ピリミジン−５−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−３−イル−アセトキシ）−１−（ピリミジン−５−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジ−チオフェン−３−イル−アセトキシ）−１−（ピリミジン−５−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−２−チオフェン−３−イル−アセトキシ）−１−（ピリミジン−５−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２，２−ジシクロペンチル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（ピリミジン−５−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２，２−ジシクロヘキシル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（ピリミジン−５−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−（ピリミジン−５−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ）−１−（ピリミジン−５−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９，１０−ジヒドロ−アントラセン−９−カルボニルオキシ）−１−（ピリミジン−５−イルカルバモイル−メチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（５−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−カルボニルオキシ）−１−（ピリミジン−５−イルカルバモイル−メチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−［２−（３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−アセトキシ］−１−（ピリミジン−５−イル−カルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−［２−（３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−３−イル−アセトキシ］−１−（ピリミジン−５−イル−カルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−（ピリミジン−５−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ−［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（９，１０−ジヒドロ−アントラセン−９−カルボニルオキシ）−１−（ピリミジン−５−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−１−（ピリミジン−５−イルカルバモイルメチル）−３−（９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ）−１−アゾニア−ビシクロ−［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−フラン−２−イル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（ピラジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−フラン−２−イル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（ピラジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（ピラジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−フラン−３−イル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（ピラジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−フラン−３−イル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−（ピラジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２，２−ジ−フラン−３−イル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（ピラジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−３−イル−アセトキシ）−１−（ピラジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−３−イル−アセトキシ）−１−（ピラジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−２−チオフェン−３−イル−アセトキシ）−１−（ピラジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジ−チオフェン−３−イル−アセトキシ）−１−（ピラジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２，２−ジシクロペンチル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（ピラジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２，２−ジシクロヘキシル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（ピラジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−アセトキシ）−１−（ピラジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−アセトキシ）−１−（ピラジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−［２−（３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ］−１−（ピラジン−２−イルカルバモイル−メチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−（ピラジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−（ピラジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ）−１−（ピラジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９，１０−ジヒドロ−アントラセン−９−カルボニルオキシ）−１−（ピラジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（５−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−カルボニルオキシ）−１−（ピラジン−２−イルカルバモイル−メチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−［２−（３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−アセトキシ］−１−（ピラジン−２−イル−カルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−［２−（３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−３−イル−アセトキシ］−１−（ピラジン−２−イル−カルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−（ピラジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］−オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（９，１０−ジヒドロ−アントラセン−９−カルボニルオキシ）−１−（ピラジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−１−（ピラジン−２−イルカルバモイルメチル）−３−（９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−［２−（２−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ］−１−［（５−メチル−イソキサゾール−３−イル−カルバモイル）−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−アセトキシ）−１−［（５−メチル−イソキサゾール−３−イル−カルバモイル）−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−アセトキシ）−１−［（５−メチル−イソキサゾール−３−イル−カルバモイル）−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−３−イル−アセトキシ）−１−［（５−メチル−イソキサゾール−３−イル−カルバモイル）−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−３−イル−アセトキシ）−１−［（５−メチル−イソキサゾール−３−イル−カルバモイル）−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジ−チオフェン−３−イル−アセトキシ）−１−［（５−メチル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−２−チオフェン−３−イル−アセトキシ）−１−［（５−メチル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−［２−（３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ］−１−［（５−メチル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−［２−（３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−アセトキシ］−１−［（５−メチル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−［２−（３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−３−イル−アセトキシ］−１−［（５−メチル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−［（５−メチル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（９，１０−ジヒドロ−アントラセン−９−カルボニルオキシ）−１−［（５−メチル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−１−［（５−メチル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−３−（９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−フラン−２−イル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−［（５−メチル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−［（５−メチル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−フラン−３−イル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−［（５−メチル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−フラン−３−イル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−［（５−メチル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２，２−ジ−フラン−３−イル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−［（５−メチル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２，２−ジシクロペンチル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−［（５−メチル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２，２−ジシクロヘキシル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−［（５−メチル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ）−１−［（５−メチル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９，１０−ジヒドロ−アントラセン−９−カルボニルオキシ）−１−［（５−メチル−イソキサゾール−３−イル−カルバモイル）−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（５−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−カルボニルオキシ）−１−［（５−メチル−イソキサゾール−３−イル−カルバモイル）−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−［２−（２−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ］−１−［（５−エチル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−アセトキシ）−１−［（５−エチル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−アセトキシ）−１−［（５−エチル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−３−イル−アセトキシ）−１−［（５−エチル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−３−イル−アセトキシ）−１−［（５−エチル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジ−チオフェン−３−イル−アセトキシ）−１−［（５−エチル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−２−チオフェン−３−イル−アセトキシ）−１−［（５−エチル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−［２−（３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ］−１−［（５−エチル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−［２−（３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−アセトキシ］−１−［（５−メチル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−［２−（３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−３−イル−アセトキシ］−１−［（５−エチル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−［（５−エチル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（９，１０−ジヒドロ−アントラセン−９−カルボニルオキシ）−１−［（５−エチル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−１−［（５−エチル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−３−（９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−フラン−２−イル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−［（５−エチル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−［（５−エチル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル）１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−フラン−３−イル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−［（５−エチル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−フラン−３−イル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−［（５−エチル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２，２−ジ−フラン−３−イル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−［（５−エチル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２，２−ジシクロペンチル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−［（５−エチル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２，２−ジシクロヘキシル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−［（５−エチル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ）−１−［（５−エチル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９，１０−ジヒドロ−アントラセン−９−カルボニルオキシ）−１−［（５−エチル−イソキサゾール−３−イル−カルバモイル）−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、および
（Ｒ）−３−（５−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−カルボニルオキシ）−１−［（５−エチル−イソキサゾール−３−イル−カルバモイル）−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイドから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
医薬として使用するための請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
同じまたは異なる医薬組成物中に、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤または鎮咳剤と組み合わせた請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
活性成分として請求項１から５のいずれかに記載の化合物と、所望により薬学的に許容される希釈剤または担体を一緒に含む医薬組成物。
【請求項９】
抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、充血除去剤または鎮咳剤である別の薬剤をさらに含む請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ムスカリンＭ３受容体が介在する状態の処置用薬剤の製造のための請求項１から５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１１】
炎症状態またはアレルギー状態、特に炎症性気道疾患または閉塞性気道疾患の処置用薬剤の製造のための請求項１から５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１２】
（ｉ）（Ａ）式ＩＩ
【化２】
2008518890.tif 000016
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１に定義のとおりである。］の化合物またはその保護されている形と式ＩＩＩ
【化３】
2008518890.tif 000017
［式中、Ｒ４は請求項１に定義のとおりであり、そしてＸはクロロ、ブロモまたはヨードである。］の化合物を反応させるか；または
（Ｂ）式ＩＶ
【化４】
2008518890.tif 000018
［式中、Ｒ４は請求項１に定義のとおりである。］の化合物またはそのナトリウム塩と式Ｖ
【化５】
2008518890.tif 000019
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１に定義のとおりである。］の化合物またはそのエステル形成誘導体を反応させ；そして
（ｉｉ）生成物を塩形または双性イオン形で回収することを含む、請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機化合物、それらの製造およびそれらの医薬としての使用に関する。
【発明の開示】
【０００２】
第１の局面において、本発明は塩形または双性イオン形の式Ｉ
【化１】
2008518890.tif 000003
［式中、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立してフェニルであって、Ｒ１およびＲ２の一方または両方がハロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシにより１個、２個または３個の位置で置換されており、そしてＲ３は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシまたはＣ１−Ｃ８−アルキルチオであるか；
またはＲ１およびＲ２はそれぞれ非置換フェニルであり、そしてＲ３は水素、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシまたはＣ１−Ｃ８−アルキルチオであるか；
またはＲ１はＣ３−Ｃ８−シクロアルキルまたは窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む４−から６−員ヘテロ環式基であり、Ｒ２は所望によりハロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシにより１個、２個または３個の位置で置換されているフェニルであるか、またはＲ２は窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む４−から６−員ヘテロ環式基であり、そしてＲ３は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシまたはＣ１−Ｃ８−アルキルチオであるか；
または−ＣＲ１Ｒ２Ｒ３は９Ｈ−フルオレン−９−イル、９，１０，−ジヒドロアントラセニル−９−イル、９−ヒドロキシ−９，１０−ジヒドロアントラセニル−９−イル、９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−イル、９Ｈ−キサンテン−９−イル、９−ヒドロキシ−９Ｈ−キサンテン−９−イル、５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イルまたは５−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イルを示し；
そしてＲ４は−ＣＯ−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６（Ｒ５は水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、そしてＲ６は窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む４−から６−員ヘテロ環式基である）により１個、２個または３個の位置で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルであるか；
またはＲ１およびＲ２はそれぞれ非置換フェニルであり、Ｒ３はヒドロキシであり、そしてＲ４は−ＣＯ−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６（Ｒ５は水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、そしてＲ６は５−メチル−３−イソオキサゾリルである）により１個、２個または３個の位置で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルであるか；
またはＲ１およびＲ２はそれぞれ非置換フェニルであり、Ｒ３はヒドロキシであり、そしてＲ４は−ＣＯ−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６（Ｒ５は水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、そしてＲ６は窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む４−から６−員ヘテロ環式基である）により１個、２個または３個の位置で置換されている１−エチルである；
ただし、式Ｉの化合物は、（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−アセトキシ）−１−（ピラジン−２−イルカルバモイル−メチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン、（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−アセトキシ）−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイドまたは（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−アセトキシ）−１−（ピリミジン−４−イルカルバモイル−メチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイドではない。］の化合物を提供する。
【０００３】
本明細書で使用される用語は下記の意味を有する：
【０００４】
“所望により１個、２個または３個の位置で置換されている”は、言及されている基が、記載のラジカルのいずれか１個またはいずれかの組合せにより１個、２個または３個の位置で置換され得ることを意味する。
【０００５】
本明細書で使用される“Ｃ１−Ｃ８−アルキル”は、１から８個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキルを示す。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルはＣ１−Ｃ４−アルキル、とりわけメチルまたはエチルである。
【０００６】
本明細書で使用される“Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル”は、３から８個の炭素原子を有するシクロアルキルを示す。好ましくは、“Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル”は“Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル”、とりわけシクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【０００７】
本明細書で使用される“Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ”は、−Ｓ−に結合した上記定義のとおりのＣ１−Ｃ８−アルキルを示す。好ましくは、“Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ”は“Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ”である。
【０００８】
本明細書で使用される“Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ”は、１から８個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルコキシを示す。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシはＣ１−Ｃ４−アルコキシ、とりわけメトキシである。
【０００９】
本明細書で使用される“ハロ”または“ハロゲン”は、元素周期表の１７族（以前はＶＩＩ族）に属する元素を示し、これは、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得る。好ましくはハロまたはハロゲンはフルオロ、クロロまたはブロモである。
【００１０】
本明細書で使用される“窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む４−から６−員ヘテロ環式基”は、飽和または不飽和であり得、４から６個の環原子を有するヘテロ環式基を示す。適当な基は、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、フリル／フラニル、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピペラジニル、モルホリニル、トリアジニル、オキサジニル、チアゾリルまたはテトラヒドロピラニルを含む。好ましい４−から６−員ヘテロ環式基は、不飽和基、例えばフリル、ピロリル、チエニル／チオフェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびトリアジニルを含む。４−から６−員ヘテロ環式基は、非置換またはいずれか１個もしくはいずれかの組合せの置換基により１個もしくはそれ以上の位置、例えば１個、２個もしくは３個の位置で置換され得ていてよい。好ましい置換基は、ハロ（例えばフルオロ、クロロまたはブロモ）、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、フェニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル（例えばメチルまたはエチル）、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル（例えばトリフルオロメチル）、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）スルファモイルおよび所望によりアミノカルボニルにより置換されているＣ１−Ｃ８−アルコキシを含む。Ｒ２が窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む４−から６−員ヘテロ環式基であるとき、好ましくは酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５−員ヘテロ環式基、例えばフラニルおよびチオフェニル、とりわけ２−フラニルまたは２−チオフェニルである。Ｒ６が窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む４−から６−員ヘテロ環式基であるとき、好ましくは酸素および窒素から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５−または６−員ヘテロ環式基、例えば非置換ピラジニル、非置換ピリダジニルもしくは非置換トリアジニル、または所望によりＣ１−Ｃ４−アルキルもしくはフェニルにより１個、２個もしくは３個の位置で置換されているオキサゾリル、とりわけ非置換ピラジニル、非置換ピリダジニル、非置換トリアジニル、または所望によりメチル、エチルもしくはフェニルにより１個の位置で置換されているオキサゾリルである。
【００１１】
本明細書および本特許請求の範囲中、他の記載のない限り、語“含む”、または派生語例えば“含まれる”もしくは“含んでいる”は、規定の整数もしくは段階または整数もしくは段階の群を包含するが、他のいずれかの整数もしくは段階または整数もしくは段階の群を排除しないことを意味すると理解されよう。
【００１２】
塩形または双性イオン形の式Ｉの好ましい化合物がＲ１およびＲ２がそれぞれ独立してフェニルであって、Ｒ１およびＲ２の一方または両方がハロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシにより置換されており、そしてＲ３がヒドロキシであるか；
またはＲ１およびＲ２がそれぞれ非置換フェニルであり、そしてＲ３が水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ１−Ｃ４−アルキルチオであるか；
またはＲ１がＣ３−Ｃ６−シクロアルキルであり、Ｒ２がチオフェニル、フラニルまたはフェニルであり、そしてＲ３がヒドロキシであるか；
または−ＣＲ１Ｒ２Ｒ３が９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−イルであり；
そしてＲ４が−ＣＯ−ＮＨＲ６（Ｒ６が所望によりフェニルにより置換されているイソオキサゾリルであるか、またはＲ６はピラジニルまたはピリミジニルである）により１個、２個または３個の位置で置換されているＣ１−Ｃ４−アルキルであるか；
またはＲ１およびＲ２がそれぞれ非置換フェニルであり、Ｒ３がヒドロキシであり、そしてＲ４が−ＣＯ−ＮＨＲ６（Ｒ６が５−メチル−３−イソオキサゾリルである）により１個、２個または３個の位置で置換されているＣ１−Ｃ４−アルキルであるか；
またはＲ１およびＲ２がそれぞれ非置換フェニルであり、Ｒ３がヒドロキシであり、そしてＲ４が−ＣＯ−ＮＨＲ６（Ｒ６がイソオキサゾリルである）により１個、２個または３個の位置で置換されている１−エチルであるものを含む。
【００１３】
塩形または双性イオン形の式Ｉのとりわけ好ましい化合物がＲ１およびＲ２がそれぞれ独立してフェニルであって、Ｒ１およびＲ２の一方または両方がｏ−ハロフェニル、ｏ−もしくはｐ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルフェニルまたはｏ−、ｍ−もしくはｐ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシフェニルであり、そしてＲ３がヒドロキシであるか；
またはＲ１およびＲ２がそれぞれ非置換フェニルであり、そしてＲ３が水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ１−Ｃ４−アルキルチオであるか；
またはＲ１がＣ５−Ｃ６−シクロアルキルであり、Ｒ２がチオフェニル、フラニルまたはフェニルであり、そしてＲ３がヒドロキシであるか；
または−ＣＲ１Ｒ２Ｒ３が９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−イルであり；
そしてＲ４が−ＣＯ−ＮＨＲ６（Ｒ６が所望によりフェニルにより１個の位置で置換されているイソキサゾール−３−イルであるか、またはＲ６がピラジン−２−イルまたはピリミジン−４−イルである）により１個の位置で置換されているメチルもしくは１−エチルであるか；
またはＲ１およびＲ２がそれぞれ非置換フェニルであり、Ｒ３がヒドロキシであり、そしてＲ４が−ＣＯ−ＮＨＲ６（Ｒ６が５−メチル−イソキサゾール−３−イルである）により１個の位置で置換されているメチルであるか；
またはＲ１およびＲ２がそれぞれ非置換フェニルであり、Ｒ３がヒドロキシであり、そしてＲ４が−ＣＯ−ＮＨＲ６（Ｒ６がイソキサゾール−３−イルである）により１個の位置で置換されている１−エチルであるものを含む。
【００１４】
式Ｉの化合物は四級アンモニウム塩である。適当な対イオンは、例えば、フッ化物イオン、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硝酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、ギ酸イオン、酢酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、プロピオン酸イオン、酪酸イオン、乳酸イオン、クエン酸イオン、酒石酸イオン、リンゴ酸イオン、マレイン酸イオン、コハク酸イオン、安息香酸イオン、ｐ−クロロ安息香酸イオン、ジフェニル酢酸イオンまたはトリフェニル酢酸イオン、ｏ−ヒドロキシ安息香酸イオン、ｐ−ヒドロキシ安息香酸イオン、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸イオン、３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸イオン、メタンスルホン酸イオンおよびベンゼンスルホン酸イオンを含む薬学的に許容される対イオンである。
【００１５】
塩基性中心を含む式Ｉの化合物は、酸付加塩、特に薬学的に許容される酸付加塩を形成することができる。式Ｉの化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えばフッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸；および有機酸、例えば脂肪族モノカルボン酸、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸および酪酸、脂肪族ヒドロキシ酸、例えば乳酸、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸、ジカルボン酸、例えばマレイン酸またはコハク酸、芳香族カルボン酸、例えば安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸またはトリフェニル酢酸、芳香族ヒドロキシ酸、例えばｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸または３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸、およびスルホン酸、例えばメタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸の付加塩を含む。これらの塩は、既知の塩形成法により式Ｉの化合物から製造し得る。
【００１６】
酸性、例えばカルボキシル基を含む式Ｉの化合物はまた、塩基、特に薬学的に許容される塩基、例えば当分野で既知の塩基と塩を形成することができる；適当なこのような塩は、金属塩、特にアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩またはカルシウム塩、またはアンモニアもしくは薬学的に許容される有機アミンまたはヘテロ環式塩基、例えばエタノールアミン、ベンジルアミンまたはピリジンとの塩を含む。これらの塩は既知の塩形成法により式Ｉの化合物から製造し得る。酸性、例えばカルボキシル基を含む式Ｉの化合物はまた、四級アンモニウム中心と共に双性イオンとして存在し得る。
【００１７】
本発明の化合物は少なくとも１個の不斉炭素原子を含み、したがってそれらは個々の光学活性異性体形またはそれらの混合物として、例えばラセミ混合物として存在する。さらなる不斉中心が存在する場合、本発明はまた、両方の個々の光学活性異性体ならびにそれらの混合物、例えばジアステレオマー混合物を包含する。これらの異性体は慣用の技術により、例えば分別結晶またはカラムクロマトグラフィーにより分離し得る。
【００１８】
本発明の特定のとりわけ好ましい化合物は下記実施例において記載のものである。
【００１９】
本発明はまた、
（ｉ）（Ａ）式ＩＩ
【化２】
2008518890.tif 000004
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記定義のとおりである。］の化合物またはその保護されている形と式ＩＩＩ
【化３】
2008518890.tif 000005
［式中、Ｒ４は上記定義のとおりであり、そしてＸはクロロ、ブロモまたはヨードである。］の化合物を反応させるか；または
（Ｂ）式ＩＶ
【化４】
2008518890.tif 000006
［式中、Ｒ４は上記定義のとおりである。］の化合物またはそのナトリウム塩と式Ｖ
【化５】
2008518890.tif 000007
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記定義のとおりである。］の化合物またはそのエステル形成誘導体を反応させ；そして
（ｉｉ）生成物を塩形または双性イオン形で回収することを含む、式Ｉの化合物の製造法を提供する。
【００２０】
変法（Ａ）はキヌクリジノールエステルとハロゲン化物を反応させるための既知の方法を使用するかまたは下記実施例の記載に準じて行い得る。該反応は、都合よく水または有機溶媒、例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸エチルまたはクロロホルム中で行う。該反応は、２０℃から１２０℃、都合よくは室温から８０℃の温度で行う。
【００２１】
変法（Ｂ）はヒドロキシ化合物またはそのナトリウム塩とカルボン酸またはそのエステル形成誘導体、例えば酸ハロゲン化物を反応させるための既知の方法を使用するかまたは下記実施例の記載に準じて行い得る。ヒドロキシル置換キヌクリジン誘導体とカルボン酸との該反応は、都合よくはカップリング剤、例えば１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）の存在下、好ましくは不活性雰囲気下、例えばアルゴン下、有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で行う。適当な反応温度は０℃から６０℃、好ましくは３０℃から５０℃、とりわけ約４０℃である。
【００２２】
式ＩＩの化合物は既知であるか、または既知の方法、例えばW. J. Rzeszotarski et al, J. Med. Chem. 1988, 31, 1463、国際特許出願WO 01/04118および米国特許明細書US 3,833,592に記載されている方法、または下記実施例の記載に準じて製造し得る。
【００２３】
式ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物は既知であるか、または既知の方法または下記実施例の記載に準じて製造し得る。
【００２４】
保護されている官能基または保護基について本明細書に記載されているとき、保護基は例えばProtective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons Inc, Third Edition, 1999に記載のとおりに官能基の性質にしたがって選択でき、この引用文献はまた保護基を水素に置き換えるための適当な方法も記載している。
【００２５】
式Ｉの化合物は四級アンモニウム塩であり、そしてイオン交換クロマトグラフィーを使用し異なる塩形間で変換し得る。該化合物は水和物形または結晶化のために使用した溶媒を含む溶媒和物形で得ることができる。式Ｉの化合物は既知の方法を使用して反応混合物から回収し、そして精製できる。異性体、例えばエナンチオマーは、慣用の方法、例えば分別結晶、キラル相クロマトグラフィーまたは対応して不斉に置換された例えば光学活性な出発物質からの不斉合成により得ることができる。
【００２６】
下記で代替的に本発明の薬剤として呼ぶ薬学的に許容される塩形または双性イオン形の式Ｉの化合物は医薬として有用である。よって本発明はまた、医薬として使用するための薬学的に許容される塩形または双性イオン形の式Ｉの化合物を提供する。本発明の薬剤はムスカリンアンタゴニスト、特にムスカリンＭ３受容体アンタゴニストとして作用し、それにより例えば気道系、消化管系および泌尿系における平滑筋のアセチルコリン誘発収縮を阻害する。
【００２７】
ヒトムスカリンアセチルコリンＭ３受容体での本発明の薬剤の親和性（Ｋｉ）は、放射性標識アンタゴニスト［３Ｈ］ｎ−メチルスコポラミンメチルクロライド（ＮＭＳ）との競合的濾過結合アッセイにおいて測定できる：
ヒトＭ３受容体で安定にトランスフェクトされたＣＨＯ細胞から製造された膜を１０μｇタンパク質／ウェルで、１７時間室温で本発明の薬剤、［３Ｈ］ＮＭＳ（０．２５ｎＭ）の連続希釈物およびアッセイバッファー（ｐＨ７．４で２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１ｍＭのＭｇＣｌ２）とインキュベートする。最終濃度１％のジメチルスルホキシドの存在下で該アッセイは２５０μＬの最終用量で行う。［３Ｈ］ＮＭＳの結合総量を本発明の薬剤の不存在下で対応する量のアッセイバッファーに置き換えて測定する。［３Ｈ］ＮＭＳの非特異的結合量を３００ｎＭのイプラトロピウムブロマイドの存在下で測定する。インキュベーション後、BrandelTM filtration harvester 9600を使用し、膜を０．０５％のポリエチレンイミンを含むUnifilterTM GF/Bフィルタープレート上で回収する。フィルタープレートを２時間３５℃で乾燥させ、MicroscintTM ‘Ｏ’カクテルを加え、そして３Ｈシンチレーションプロトコールを使用してＰａｃｋａｒｄ  ＴｏｐｃｏｕｎｔＴＭシンチレーターを読む。すべてのＩＣ５０は、ＸＬ−Ｆｉｔグラフパッケージの助けを借り、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ補正を使用して導かれるＫｉ値により計算される（Cheng Y., Prusoff W. H. (1973) Biochem. Pharmaco122 3099-3109）。
【００２８】
一般に下記実施例の化合物は上記アッセイにおいて１μＭ未満のＫｉ値を有する。例えば、実施例１、２、４、５および８の化合物は各々２．３、１．４、０．６５、０．６３および０．７５ｎＭのＭ３  Ｋｉ値を有する。実施例８、１０および１１の化合物は各々１０．９、１０．９４および１１．２のＭ３  Ｋｉ値を有する。
【００２９】
Ｍ３ムスカリン受容体に結合するアセチルコリンのそれらの阻害を考慮して、本発明の薬剤は、ムスカリンＭ３受容体が介在する状態、特に、例えば過剰な腺分泌物または平滑筋収縮をもたらす副交感神経緊張増強に関連する状態の処置において有用である。本発明にしたがう処置は対症的または予防的であり得る。
【００３０】
これらの抗ムスカリン活性を考慮して、本発明の薬剤は気管支の平滑筋の弛緩および気管支収縮の軽減において有用である。気管支収縮の軽減は、モデル、例えばChong et al, J. Pbarmacol. Toxicol. Methods 1998, 39, 163, Hammelmann et al, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1997, 156, 766のインビボにおけるプレチスモグラフィーモデルおよび類似モデルにおいて測定できる。したがって、本発明の薬剤は閉塞性気道疾患または炎症性気道疾患の処置において有用である。それらの長期の作用を考慮して、このような疾患の処置において本発明の薬剤を１日１回投与することが可能である。他の局面において、本発明の薬剤は一般にβ２アゴニストで出会う副作用、例えば頻脈、振戦および情動不安の低い発生率を示す特徴を示し、よってこのような薬剤は、閉塞性気道疾患または炎症性気道疾患のオンデマンド処置（救済）ならびに予防的処置における使用のために適当である。
【００３１】
本発明を適用できる炎症性気道疾患または閉塞性気道疾患は、内因性（非アレルギー性）喘息および外因性（アレルギー性）喘息両方を含むすべてのタイプのまたは起源の喘息を含む。喘息の処置はまた、主な医学関連の確立した患者カテゴリーであり、現在しばしば初期または早期喘息として特定される、喘鳴症状を示し、そして“喘鳴幼児”として診断されたまたは診断可能な、例えば４または５歳未満の対象の処置を包含するとして理解されるべきである（便宜的にこの特定の喘息状態を“喘鳴幼児症候群”と称する。）。
【００３２】
喘息の処置における予防効果は、徴候的発作、例えば急性喘息発作または気管支収縮発作の頻度のまたは重症度の減少、肺機能の改善または改善された気道過敏性により証明し得る。それはさらに、他の対症的治療、すなわち発作が起こったときそれを制限するためのもしくは中断するためのまたは制限もしくは中断を意図した治療、例えば抗炎症性（例えばコルチコステロイド）治療または気管支拡張治療に対する必要性の減少により証明し得る。喘息の予防による利益は、“モーニング・ディップ”の傾向がある対象において特に明白であり得る。“モーニング・ディップ”は、多くの割合の喘息に共通して、そして例えばほぼ午前４時から６時、すなわち何らかの前回投与された対症的喘息治療から通常相当離れた時間での喘息発作により特徴づけられる、認知されている喘息症候群である。
【００３３】
本発明を適用できる他の炎症性気道または閉塞性気道疾患および状態は、成人／急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性気管支炎を含む慢性閉塞性肺疾患または気道疾患（ＣＯＰＤまたはＣＯＡＤ）、またはそれに附随する呼吸困難、気腫、ならびに他の薬剤治療、特に他の吸入薬剤治療の後の気道過敏性の再燃を含む。本発明はまた、例えば、急性、アラキジン性（ａｒａｃｈｉｄｉｃ）、カタル性、クループ性（ｃｒｏｕｐｕｓ）、慢性または結核様（ｐｈｔｈｉｎｏｉｄ）気管支炎を含むすべてのタイプのまたは起源の気管支炎の処置に適用できる。さらに本発明を適用できる炎症性気道疾患または閉塞性気道疾患は、例えば、アルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、石肺症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症および綿肺症を含むすべての型のまたは起源の塵肺症（炎症性の、一般に職業的な、頻繁に気道閉塞症により伴う、慢性または急性のいずれかの、および繰り返す粉塵の吸入により引き起こされる、肺の疾患）を含む。
【００３４】
それらの抗ムスカリン活性を考慮して、本発明の薬剤はまた、子宮、膀胱または脈管系の平滑筋の弛緩が必要である状態の処置において有用である。したがってそれらは妊娠における早い陣痛の予防または緩和のために有用である。それらはまた、慢性および急性蕁麻疹、乾癬、アレルギー性結膜炎、ざ瘡疹（ａｃｔｉｎｉｔｉｓ）、アレルギー性鼻炎を含む鼻炎、肥満細胞症、尿疾患、例えば（特に過活動膀胱により誘発される）尿失禁、頻尿、神経因性または不安定膀胱、細胞痙攣および慢性膀胱炎；消化器疾患、例えば過敏性腸症候群、大腸痙攣、憩室炎および胃潰瘍；ならびに循環器疾患、例えば迷走神経刺激誘発洞性徐脈の処置、ならびに眼科的介入において有用である。
【００３５】
本発明の薬剤はまた、特に閉塞性気道疾患または炎症性気道疾患、例えば上記記載のものの処置において、他の薬剤、例えば抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、充血除去剤または鎮咳剤と一緒に使用するための共治療剤として、例えばこのような薬剤の治療活性の増強剤としてまたはこのような薬剤の必要な用量もしくは起こりうる副作用を減少する手段として有用である。本発明の薬剤は、固定された医薬組成物において１種またはそれ以上の他の薬剤と混合し得るか、またはそれは別々に、他の薬剤の前に、同時に、後に投与し得る。よって本発明は、同じまたは異なる医薬組成物としての、上記記載のとおりの本発明の薬剤と抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、充血除去剤または鎮咳剤との組合せ剤を含む。
【００３６】
適当な抗炎症剤は、ステロイド、特にグルココルチコイド、例えばブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（beclamethasone）、プロピオン酸フルチカゾン、フロン酸シクレソニドもしくはフロン酸モメタゾン、またはＷＯ  ０２／８８１６７、ＷＯ  ０２／１２２６６、ＷＯ  ０２／１００８７９、ＷＯ  ０２／００６７９（とりわけ実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９および１０１のもの）、ＷＯ  ０３／３５６６８、ＷＯ  ０３／４８１８１、ＷＯ  ０３／６２２５９、ＷＯ  ０３／６４４４５、ＷＯ  ０３／７２５９２、ＷＯ  ０４／３９８２７およびＷＯ  ０４／６６９２０に記載のステロイド；非ステロイドグルココルチコイド受容体アゴニスト、例えばＤＥ  １０２６１８７４、ＷＯ  ００／００５３１、ＷＯ  ０２／１０１４３、ＷＯ  ０３／８２２８０、ＷＯ  ０３／８２７８７、ＷＯ  ０３／８６２９４、ＷＯ  ０３／１０４１９５、ＷＯ  ０３／１０１９３２、ＷＯ  ０４／０５２２９、ＷＯ  ０４／１８４２９、ＷＯ  ０４／１９９３５およびＷＯ  ０４／２６２４８に記載のもの；ＬＴＤ４アンタゴニスト、例えばモンテルカストおよびザフィルカスト；ｃｉｌｏｍｉｌａｓｔ（Ariflo（登録商標）G1axoSmithKline）、Ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ（Byk Gulden）、Ｖ−１１２９４Ａ（Napp）、ＢＡＹ１９−８００４（Bayer）、ＳＣＨ−３５１５９１（Schering-Plough）、Ａｒｏｆｙｌｌｉｎｅ（Almirall Prodesfarma）、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７（Parke-Davis）、ＡＷＤ−１２−２８１（Asta Medica）、ＣＤＣ−８０１（Celgene）、ＳｅｌＣＩＤ（TM）ＣＣ−１０００４（Celgene）、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５（Vernalis）、Ｔ−４４０（田辺）、ＫＷ−４４９０（協和発酵工業）、ならびにＷＯ  ９２／１９５９４、ＷＯ  ９３／１９７４９、ＷＯ  ９３／１９７５０、ＷＯ  ９３／１９７５１、ＷＯ  ９８／１８７９６、ＷＯ  ９９／１６７６６、ＷＯ  ０１／１３９５３、ＷＯ  ０３／１０４２０４、ＷＯ  ０３／１０４２０５、ＷＯ  ０３／３９５４４、ＷＯ  ０４／０００８１４、ＷＯ  ０４／０００８３９、ＷＯ  ０４／００５２５８、ＷＯ  ０４／０１８４５０、ＷＯ  ０４／０１８４５１、ＷＯ  ０４／０１８４５７、ＷＯ  ０４／０１８４６５、ＷＯ  ０４／０１８４３１、ＷＯ  ０４／０１８４４９、ＷＯ  ０４／０１８４５０、ＷＯ  ０４／０１８４５１、ＷＯ  ０４／０１８４５７、ＷＯ  ０４／０１８４６５、ＷＯ  ０４／０１９９４４、ＷＯ  ０４／０１９９４５、ＷＯ  ０４／０４５６０７およびＷＯ  ０４／０３７８０５に記載のもののようなＰＤＥ４阻害剤；Ａ２Ａアゴニスト、例えばＥＰ  １０５２２６４、ＥＰ  １２４１１７６、ＥＰ  ４０９５９５Ａ２、ＷＯ  ９４／１７０９０、ＷＯ  ９６／０２５４３、ＷＯ  ９６／０２５５３、ＷＯ  ９８／２８３１９、ＷＯ  ９９／２４４４９、ＷＯ  ９９／２４４５０、ＷＯ  ９９／２４４５１、ＷＯ  ９９／３８８７７、ＷＯ  ９９／４１２６７、ＷＯ  ９９／６７２６３、ＷＯ  ９９／６７２６４、ＷＯ  ９９／６７２６５、ＷＯ  ９９／６７２６６、ＷＯ  ００／２３４５７、ＷＯ  ００／７７０１８、ＷＯ  ００／７８７７４、ＷＯ  ０１／２３３９９、ＷＯ  ０１／２７１３０、ＷＯ  ０１／２７１３１、ＷＯ  ０���／６０８３５、ＷＯ  ０１／９４３６８、ＷＯ  ０２／００６７６、ＷＯ  ０２／２２６３０、ＷＯ  ０２／９６４６２およびＷＯ  ０３／０８６４０８に記載のもの；およびＡ２Ｂアンタゴニスト、例えばＷＯ  ０２／４２２９８に記載のものを含む。
【００３７】
本発明の薬剤は、ケモカイン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル阻害剤、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ドーパミンアゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、サブスタンスＰアンタゴニスト、５−ＬＯ阻害剤、ＶＬＡ−４アンタゴニストおよびテオフィリンとの組合せ治療に有用である。
【００３８】
本発明の薬剤はまた、β−２アドレナリン受容体アゴニストと一緒に使用するための共治療剤として特に有用である。適当なβ−２アドレナリン受容体アゴニストは、アルブテロール（サルブタモール）、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール、フェノテロール、プロカテロール、およびとりわけフォルモテロール、カルモテロールとそれらの薬学的に許容される塩、およびＷＯ  ００７５１１４（この文献を出典明示により本明細書に包含させる）の（遊離形のもしくは塩形のまたは溶媒和物形の）式Ｉの化合物、好ましくはその実施例の化合物、とりわけ式
【化６】
2008518890.tif 000008
の化合物とその薬学的に許容される塩、ならびにＷＯ  ０４／１６６０１の（遊離形のもしくは塩形のまたは溶媒和物形の）式Ｉの化合物、およびＥＰ  １４４０９６６、ＪＰ  ０５０２５０４５、ＷＯ  ９３／１８００７、ＷＯ  ９９／６４０３５、ＵＳ  ２００２／００５５６５１、ＵＳ  ２００５／０１３３４１７、ＵＳ  ２００５／５１５９４４８、ＷＯ  ０１／４２１９３、ＷＯ  ０１／８３４６２、ＷＯ  ０２／６６４２２、ＷＯ  ０２／  ７０４９０、ＷＯ  ０２／７６９３３、ＷＯ  ０３／２４４３９、ＷＯ  ０３／４２１６０、ＷＯ  ０３／４２１６４、ＷＯ  ０３／７２５３９、ＷＯ  ０３／９１２０４、ＷＯ  ０３／９９７６４、ＷＯ  ０４／１６５７８、ＷＯ  ０４／２２５４７、ＷＯ  ０４／３２９２１、ＷＯ  ０４／３３４１２、ＷＯ  ０４／３７７６８、ＷＯ  ０４／３７７７３、ＷＯ  ０４／３７８０７、ＷＯ  ０４／３９７６２、ＷＯ  ０４／３９７６６、ＷＯ  ０４／４５６１８、ＷＯ  ０４／４６０８３、ＷＯ  ０４／８０９６４、ＥＰ１４６００６４、ＷＯ  ０４／０８７１４２、ＷＯ  ０４／０８９８９２、ＥＰ  ０１４７７１６７、ＵＳ  ２００４／０２４２６２２、ＵＳ  ２００４／０２２９９０４、ＷＯ  ０４／１０８６７５、ＷＯ  ０４／１０８６７６、ＷＯ  ０５／０３３１２１、ＷＯ  ０５／０４０１０３、ＷＯ  ０５／０４４７８７、ＷＯ  ０５／０５８８６７、ＷＯ  ０５／０６５６５０、ＷＯ  ０５／０６６１４０およびＷＯ  ０５／０７９０８の化合物もまた含む。
【００３９】
共治療抗ヒスタミン剤は、塩酸セチリジン、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン、デスロラタジン、ジフェンヒドラミンおよび塩酸フェキソフェナジンを含む。
【００４０】
本発明の薬剤と１種またはそれ以上のβ−２アドレナリン受容体アゴニスト、ステロイド、ＰＤＥ４阻害剤、Ａ２ａアゴニスト、Ａ２ｂアゴニストおよびＬＴＤ４アンタゴニストとの組合せ剤を、例えば喘息だけでなく、特にＣＯＰＤの処置において使用し得る。
【００４１】
上記にしたがって、本発明はまた、上記記載のとおりの式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、必要とする対象、特にヒト対象に投与することを含む、閉塞性気道疾患または炎症性気道疾患の処置法を提供する。別の局面において、本発明は、閉塞性気道疾患または炎症性気道疾患の処置用医薬の製造において使用するための上記記載のとおりの式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００４２】
本発明の薬剤は、いずれかの適当な経路、例えば錠剤形またはカプセル形で、例えば経口的に；非経腸的に、例えば静脈内に；例えば乾癬の処置において皮膚に局所的に；例えば枯草熱の処置において鼻腔内的に；または、好ましくは、特に閉塞性気道疾患または炎症性気道疾患の処置において吸入により投与し得る。特に、本発明の薬剤は、ＣＯＰＤおよび喘息の処置用吸入可能製剤として送達し得る。
【００４３】
さらなる局面において、本発明はまた、遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物またはそれらの溶媒和物を所望によりそれらの薬学的に許容される希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。このような組成物は、慣用の希釈剤または賦形剤およびガレヌス分野で既知の技術を使用し製造し得る。したがって経口投与形は錠剤およびカプセル形を含む。局所投与用製剤はクリーム形、軟膏形、ゲル形または経皮送達システム形、例えばパッチ形で投与し得る。吸入用組成物はエアロゾルまたは他の噴霧製剤もしくは乾燥粉末製剤を含み得る。
【００４４】
組成物がエアロゾル製剤を構成するとき、それは好ましくは、例えばヒドロ−フルオロ−アルカン（ＨＦＡ）高圧ガス、例えばＨＦＡ１３４ａもしくはＨＦＡ２２７またはこれらの混合物を含み、そして１種またはそれ以上の当分野で既知の共溶媒、例えばエタノール（２０重量％まで）、および／または１種またはそれ以上の界面活性剤、例えばオレイン酸またはトリオレイン酸ソルビタン、および／または１種またはそれ以上の充てん剤、例えばラクトースを含み得る。組成物が乾燥粉末製剤を構成するとき、それは好ましくは、例えば、１０ミクロンまでの粒径を有する式Ｉの化合物と、所望により所望の粒径分布の希釈剤または担体、例えばラクトース、および製品の湿度による性能悪化に対する保護に役立つ化合物、例えば０．０１から１．５％の例えばステアリン酸マグネシウムを一緒に含む。組成物が噴霧製剤を構成するとき、それは好ましくは、例えば、水、共溶媒、例えばエタノールまたはプロピレングリコールおよび界面活性剤であり得る安定剤を含むビヒクル中に溶解されたまたは懸濁された式Ｉの化合物を含む。
【００４５】
本発明はまた、（Ａ）吸入可能形の、遊離形の上記記載の式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩形もしくは溶媒和物；（Ｂ）吸入可能形のこのような化合物と吸入可能形の薬学的に許容される担体を一緒に含む吸入可能薬剤；（Ｃ）吸入可能形のこのような化合物と吸入デバイスを一緒に含む医薬品；および（Ｄ）吸入可能形のこのような化合物を含む吸入デバイスを含む。
【００４６】
本発明の実施において使用される本発明の薬剤の用量は、例えば処置すべき特定の状態、所望の効果および投与経路に依存して変化する。一般に、経口投与のための適当な１日投与用量は０．０１から１００ｍｇ／ｋｇであるが、吸入による投与のための適当な１日用量は０．０００１から３０ｍｇ／ｋｇ、一般的に患者あたり０．０１から１０ｍｇである。
【００４７】
本発明を下記実施例により説明する。
【実施例】
【００４８】
式Ｉのとりわけ好ましい化合物は、製造法が下記の、式ＶＩ
【化７】
2008518890.tif 000009
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は下記表１に示すとおりである。］の化合物を含む。すべての化合物は四級アンモニウム塩である。表はまた質量分析データを示す。実施例８−１１、１５−１７および１９−２８の化合物は、ヒドロキシル位でジアステレオマーの混合物である。実施例２９、３０および３１の化合物は、単一エナンチオマーのリン酸塩である。表において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は結合している炭素原子と一緒に、式−ＣＲ１Ｒ２Ｒ３を有する部分として示される。
【表１】
2008518890.tif 000010
【表２】
2008518890.tif 000011
【表３】
2008518890.tif 000012
【表４】
2008518890.tif 000013
【００４９】
中間体化合物の製造
使用される略語は下記のとおりである：ＣＤＩは１，１’−カルボニルジイミダゾールであり、ＤＣＭはジクロロメタンであり、ＤＭＦはジメチルホルムアミドであり、ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーであり、ＬＣ−ＭＳは液体クロマトグラフィー質量分析であり、そしてＴＨＦはテトラヒドロフランである。
【００５０】
中間体Ａ
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
Ａｉ）２−ブロモ−Ｎ−イソキサゾール−３−イル−アセトアミド：
ジエチルエーテル（１００ｍｌ）中のブロモアセチルブロマイド（５．３６ｍｌ、６１．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に−４０℃で２０分にわたって、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）中の３−アミノイソキサゾール（５．０ｍｌ、６７．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．５ｍｌ、６１．４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下する。さらにジエチルエーテル（５０ｍｌ）を加え、そして撹拌を３時間続ける。反応混合物を濾過し、次いで溶液を１Ｍの炭酸ナトリウム溶液、１Ｍの塩酸そして塩水で洗浄する。濃縮に次いでフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／イソヘキサン  ４：７）による精製で白色固体として表題化合物を得る。
【００５１】
Ａｉｉ）（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド：
クロロホルム／アセトニトリル（１：１）（１０ｍｌ）中の２−ブロモ−Ｎ−イソキサゾール−３−イル−アセトアミド（０．９７５ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オール（０．５４９ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を含む溶液を室温で３０分間撹拌する。得られた沈殿を濾過し、クロロホルム／アセトニトリル（１：１）で洗浄し、そして真空乾燥させ白色固体として表題化合物を得る。
【００５２】
中間体Ｂ
ヒドロキシ−ジ−ｐ−トリル−酢酸
水酸化カリウム（１．７ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）およびｎ−ブタノール（９ｍｌ）の混合物を溶液が形成するまで１２０℃に加熱する。この溶液に４，４’−ジメチルベンジル（３．１ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を一度に加える。さらに１０分間加熱を続け、次いで反応混合物を室温に冷却する。反応混合物を水（４０ｍｌ）とジエチルエーテル（３０ｍｌ）に分配し、そして水性層を単離し、ｐＨ４に酸性化する。水性層をジエチルエーテル（５０ｍｌ）で抽出し、そして有機部分を混合し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮する。得られた油をヘキサンおよびトルエンで摩砕し、表題化合物を得る。
【００５３】
中間体Ｃ
ヒドロキシ−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−酢酸
この化合物を４，４’−ジメチルベンジルを４，４’−ジメトキシベンジルに置き換えることによりヒドロキシ−ジ−ｐ−トリル−酢酸（中間体Ｂ）に準じた方法により製造する。
【００５４】
中間体Ｄ
シクロペンチル−Ｈ−ヒドロキシ−チオフェン−２−イル−酢酸
アルゴン雰囲気下、エーテル（５ｍｌ）中のマグネシウム（０．２３２ｇ、９．７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液にヨウ素（触媒量）を加える。５分後、反応混合物を１０分にわたってエーテル（５ｍｌ）中のシクロペンチルブロマイド（２ｍｌ、９．７ｍｍｏｌ）で少しずつ処理し、次いで室温で２０分間撹拌する。その間に、０℃に冷却したエーテル（１０ｍｌ）中の２−チオフェングリオキシル酸（１ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を含む第２の反応槽を水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散の０．２６ｇ、６．５ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで５分にわたって（上記のとおりに製造された）グリニャール試薬を少しずつ添加する。室温で４時間撹拌後、反応混合物を水（１００ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）に分配する。水性層を１Ｍの塩酸でｐＨ１に酸性化し、次いで酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出する。有機部分を混合し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空蒸発させ、黄色固体として表題化合物を得る。
【００５５】
中間体Ｅ
シクロヘキシル−ヒドロキシ−チオフェン−２−イル−酢酸
この化合物をシクロペンチル臭化マグネシウムをシクロヘキシル臭化マグネシウムに置き換えることによりシクロペンチル−Ｈ−ヒドロキシ−チオフェン−２−イル−酢酸（中間体Ｄ）に準じた方法により製造する。
【００５６】
中間体Ｆ
（Ｒ）−ヒドロキシ−１−＿［（５−メチル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド：
Ｆｉ）２−ブロモ−Ｎ−（５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−アセトアミド
−４０℃に冷却したクロロホルム（２０ｍｌ）中の５−メチル−イソキサゾール−３−イルアミン（４．０ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．８ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にクロロホルム（２０ｍｌ）中のブロモアセチルブロマイド（３．９ｍｌ、４４．９ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を−４０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に温める。得られた懸濁液を濾過し、ＤＣＭで洗浄し、真空乾燥させ、表題化合物を得る。
【００５７】
Ｆｉｉ）（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−［（５−メチル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド：
この化合物を（段階Ａｉｉの）２−ブロモ−Ｎ−イソキサゾール−３−イル−アセトアミドを２−ブロモ−Ｎ−（５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−アセトアミドに置き換えることにより（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド［中間体Ａ］に準じて製造する。
【００５８】
中間体Ｇ
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−［１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイル）−エチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
Ｇｉ）２−ブロモ−Ｎ−イソキサゾール−３−イル−プロピオンアミド：
クロロホルム（６ｍｌ）中の３−アミノイソキサゾール（０．８８ｍｌ、１１．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．９９ｍｌ、１４．３ｍｍｏｌ）の冷却した（−４０℃）撹拌溶液にクロロホルム（６ｍｌ）中の２−ブロモプロピオニルブロマイド（１．３７ｍｌ、１３．１ｍｍｏｌ）をゆっくり加える。反応混合物を−４０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に温める。次いで混合物を１Ｍの塩酸と酢酸エチルに分配する。有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして、溶媒を真空除去し、黄色油として表題化合物を得る。
【００５９】
Ｇｉｉ）（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−［１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイル）−エチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド：
クロロホルム／アセトニトリル（１：１）（４ｍｌ）中の（Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オール（０．２６７ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２−ブロモ−Ｎ−イソキサゾール−３−イル−プロピオンアミド［Ｇ（ｉ）］（０．５ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を９０℃で３時間マイクロ波で加熱する。Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィー（溶離剤：水−アセトニトリル）を使用する精製で表題化合物を得る。
【００６０】
中間体Ｈ
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（ピラジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
Ｈｉ）２−ブロモ−Ｎ−ピラジン−２−イル−アセトアミド
ジクロロメタン（５０ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の２−アミノピラジン（４．９８ｇ、５２ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液にジクロロメタン中のブロモ無水酢酸（１５ｇ、５７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下する。反応混合物を３時間０℃で撹拌し、次いでシリカ（溶離剤：１％のアンモニア溶液／５％のメタノール／９４％のジクロロメタン）フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡褐色固体として表題化合物を得る。
【００６１】
Ｈｉｉ）（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（ピラジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
この化合物を２−ブロモ−Ｎ−イソキサゾール−３−イル−アセトアミドを２−ブロモ−Ｎ−ピラジン−２−イル−アセトアミド［Ｈ（ｉ）］に置き換えることにより（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド（中間体Ａ）に準じた方法により製造する。
【００６２】
中間体Ｉ
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−［（４−フェニル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド：
この化合物を段階（Ａｉ）の３−アミノイソキサゾールを４−フェニルイソキサゾール−３−イルアミンに置き換えることにより（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド（中間体Ａ）に準じた方法により製造する。
【００６３】
中間体Ｊ
ヒドロキシ−ビス−（３−メトキシ−フェニル）−酢酸
この化合物を４，４’−ジメチルベンジルを３，３’−ジメトキシベンジルに置き換えることによりヒドロキシ−ジ−ｐ−トリル−酢酸（中間体Ｂ）に準じた方法により製造する。
【００６４】
中間体Ｋ
ヒドロキシ−ビス−（３−メトキシ−フェニル）−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）エステル
乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のヒドロキシ−ビス−（３−メトキシ−フェニル）−酢酸（中間体Ｊ）（１．３８４ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＣＤＩ（０．８７０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を還流温度で９０分間加熱する。次いで（Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オール（０．６７ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を加える。１６時間還流後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄する。次いで有機層を２ＭのＨＣｌで抽出し、そして水性部分を炭酸カリウムで処理し、溶液を塩基性化する。水性部分を酢酸エチルで再抽出する。有機部分を混合し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、粗残渣を得、これをＣ−１８逆相カラムクロマトグラフィー（溶離剤：水−アセトニトリル）を使用する精製で表題化合物を得る。
【００６５】
中間体Ｌ
ヒドロキシ−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−酢酸
この化合物を４，４’−ジメチルベンジルを４−メトキシベンジルに置き換えることによりヒドロキシ−ジ−ｐ−トリル−酢酸（中間体Ｂ）に準じた方法により製造する。
【００６６】
中間体Ｍ
ヒドロキシ−フェニル−ｏ−トリル−酢酸
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のマグネシウム（０．７７３ｇ、３１．８１ｍｍｏｌ）、ヨウ素（触媒量）の撹拌懸濁液にＴＨＦ（３０ｍｌ）中のブロモトルエン（３．８３ｍｌ、３１．８１ｍｍｏｌ）を滴下する。反応混合物を反応を開始するために温め、次いで室温で３０分間撹拌する。その間に、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のギ酸ベンゾイル（４．３４２ｇ、２８．９２ｍｍｏｌ）を含む第２の混合物を氷浴中で冷却する。温度が確実に１０℃より上がらないようにしながら、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散の１．１５６ｇ、２８．９２ｍｍｏｌ）を混合物に少しずつ添加する。次いで３０分間撹拌したグリニャール試薬を滴下し、そして反応混合物を室温に温める。２１時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）と水（１５０ｍｌ）に分配する。水性層を１Ｍの塩酸でｐＨ１に酸性化し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機部分を混合し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮する。粗残渣をシリカ（酢酸エチルで溶出）クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得る。
【００６７】
中間体Ｎ
ヒドロキシ−（２−メトキシ−フェニル）−フェニル−酢酸
この化合物をブロモトルエンを２−ブロモメトキシベンゼンにおよびギ酸ベンゾイルをギ酸ベンゾイルメチルに置き換えることによりヒドロキシ−フェニル−ｏ−トリル−酢酸（中間体Ｍ）に準じた方法により製造する。
【００６８】
中間体Ｏ
ヒドロキシ−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）エステル
この化合物をヒドロキシ−ビス−（３−メトキシ−フェニル）−酢酸（中間体Ｊ）をヒドロキシ−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−酢酸（中間体Ｌ）に置き換えることによりヒドロキシ−ビス−（３−メトキシ−フェニル）−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）エステル（中間体Ｋ）に準じた方法により製造する。
【００６９】
中間体Ｐ
ヒドロキシ−フェニル−ｏ−トリル−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）エステル
この化合物をヒドロキシ−ビス−（３−メトキシ−フェニル）−酢酸（中間体Ｊ）をヒドロキシ−フェニル−ｏ−トリル−酢酸（中間体Ｍ）に置き換えることによりヒドロキシ−ビス−（３−メトキシ−フェニル）−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）エステル（中間体Ｋ）に準じた方法により製造する。
【００７０】
中間体Ｑ
（Ｒ−３−ヒドロキシ−１−（ピリミジン−４−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
Ｑｉ）２−ブロモ−Ｎ−ピリミジン−４−イル−アセトアミド：
窒素雰囲気下、ＤＣＭ（１９２ｍｌ）中の４−アミノピリジン（１２．０ｇ、１２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリエチルアミン（２３．１ｍｌ、１６４ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた懸濁液を０−５℃に冷却する。５℃未満の温度を維持しながら、冷却した溶液にＤＣＭ（４８ｍｌ）中のブロモ無水酢酸（４２．６ｇ、１６４ｍｍｏｌ）を滴下する。得られた固体を濾過し、ＤＣＭで洗浄し、真空乾燥させ、表題化合物を得る。
【００７１】
Ｑｉｉ）（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（ピリミジン−４−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド：
この化合物を２−ブロモ−Ｎ−イソキサゾール−３−イル−アセトアミド（Ａｉ）を２−ブロモ−Ｎ−ピリミジン−４−イル−アセトアミド（Ｑｉ）に置き換えることにより（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド（中間体Ａ）に準じた方法により製造した。
【００７２】
中間体Ｒ
（Ｓ）−シクロヘキシル−ヒドロキシ−チオフェン−２−イル−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）エステル
Ｒｉ）シクロヘキシル−ヒドロキシ−チオフェン−２−イル−酢酸エチルエステル：
ジエチルエーテル（２リットル）中のエチルチオフェン−２−グリオキシル酸（１２５．６ｇ、０．６８３ｍｏｌ）の撹拌し冷却した（０℃）溶液にエーテル（４００ｍｌ、０．８ｍｏｌ）中の２Ｍのシクロヘキシル塩化マグネシウムを１時間にわたって滴下する。室温で２時間撹拌後、温度が２０℃より上がらないように守り、反応を飽和塩化アンモニウム溶液（２７０ｇ／ｌの１リットル溶液）および水（１リットル）の添加によりクエンチする。有機部分を分離し、塩水（１リットル）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮し、オレンジ色油として表題化合物を得、さらなる精製なしに次の段階で使用する。
【００７３】
Ｒｉｉ）シクロヘキシル−ヒドロキシ−チオフェン−２−イル−酢酸：
ＭｅＯＨ（１．５リットル）およびＴＨＦ（１．５リットル）中のシクロヘキシル−ヒドロキシ−チオフェン−２−イル−酢酸エチルエステル（３６１．８ｇ、１．３５ｍｏｌ）の溶液を２ＭのＮａＯＨ（１．１リットル）で３０分にわたって少しずつ処理する。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで真空濃縮し、有機溶媒を除去する。残った水性部分をＥｔＯＡｃ（２リットル）と２０％クエン酸水溶液（１リットル）に分配する。有機層を分離し、塩水で洗浄し、真空濃縮し、表題化合物を得、次の段階に粗製のまま使用する。
【００７４】
Ｒｉｉｉ）（Ｓ）−シクロヘキシル−ヒドロキシ−チオフェン−２−イル−酢酸：
Ｌ−シンコニジン（３０．２ｇ、０．１０３ｍｏｌ）を粗シクロヘキシル−ヒドロキシ−チオフェン−２−イル−酢酸（４９．３ｇ、粗製物の５０％純粋と見なして１０３ｍｏｌ）に次いでトルエン（２．２リットル）に加え、そして混合物を還流温度で７０分間加熱する。得られた溶液をゆっくりと６５℃に冷却し、溶液に種結晶を添加する。さらに４０℃に冷却後、溶液を一晩冷蔵庫に置く。得られた固体を濾過し、トルエンで洗浄し、真空乾燥させる。トルエンからの再結晶法を２回目は８５℃で種結晶化を行って繰り返し、９８％のエナンチオマー過剰中のＬ−シンコニジンの塩として表題化合物を得る。塩を１ＭのＨＣｌ（４０ｍｌ）およびジエチルエーテル（５００ｍｌ）の撹拌混合物に加え、そして撹拌を溶液が形成するまで続ける。有機部分を分離し、塩水（４００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、９８％のエナンチオマー過剰中の表題化合物を得る。
【００７５】
Ｒｉｖ）（Ｓ）−シクロヘキシル−ヒドロキシ−チオフェン−２−イル−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）エステル：
ＤＭＦ（４５０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（油中の６０％分散の２４．６ｇ、０．６１４ｍｏｌ）を含む撹拌し冷却した（１０℃）懸濁液にＲ−３−キヌクリジノール（５２．１ｇ、０．４０９ｍｏｌ）を４０分にわたって少しずつ添加し、そして得られた混合物を１０℃で９０分間撹拌する。その間に、ＤＭＦ（４５０ｍｌ）中の（Ｓ）−シクロヘキシル−ヒドロキシ−チオフェン−２−イル−酢酸（９８．４ｇ、０．４０９ｍｏｌ）を含む第２の反応槽を１０℃に冷却し、そしてＣＤＩ（７３．０ｇ、０．４５ｍｏｌ）で３０分にわたって少しずつ処理する。１０℃で９０分間撹拌後、この混合物をＲ−３−キヌクリジノールのナトリウム塩の冷却した（１０℃）懸濁液に滴下する。１０℃で１時間撹拌後、確実に１５℃未満の温度を維持しながら、水（１リットル）を３０分にわたって滴下する。得られたスラリーを１０℃で３０分間撹拌し、次いで濾過し、水（２×１５０ｍｌ）で洗浄し、次いで五酸化リン上で真空乾燥させ、表題化合物を得る。
【００７６】
中間体Ｓ
（Ｒ）−シクロヘキシル−ヒドキシ−フェニル−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）エステル
Ｓｉ）（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−フェニル−［１，３］ジオキソラン−４−オン：
ペンタン（１．５リットル）中のＲ−（−）マンデル酸（１６０ｇ、１．０５ｍｏｌ）を含む懸濁液にトリメチルアセトアルデヒド（１４５ｍｌ、１．３１ｍｏｌ）に次いでトリフルオロメタンスルホン酸（３．９６ｍｌ、０．０４ｍｏｌ）を加える。得られた混合物を還流温度で加熱し、一晩撹拌する。溶媒を真空除去し、そして粗物質を酢酸エチル（３．１リットル）中に溶解する。この有機部分を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２．４リットル）、水（２．４リットル）、塩水（２．４リットル）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、４０℃で真空濃縮し、表題生成物を得る。
【００７７】
Ｓｉｉ）（２Ｒ，５Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−５−フェニル−［１，３］ジオキソラン−４−オン：
確実に−７０℃を超えない温度を維持しながら、ヘキサン（１リットル、１ｍｏｌ）中の１Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの冷却した（−７８℃）溶液に、９０分にわたってＴＨＦ（１．１リットル）中の（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−フェニル−［１，３］ジオキソラン−４−オン（１７０ｇ、０．７７ｍｏｌ）を滴下する。−７８℃で１時間撹拌後、シクロヘキサノン（１１２ｍｌ、１．１ｍｏｌ）を１５分にわたって滴下し、次いで−７８℃でさらに１時間撹拌を続ける。反応を１０％の塩化アンモニウム水溶液（１７０ｍｌ）の添加によりクエンチし、そして−２０℃に温めた後、さらに２リットルの１０％の塩化アンモニウム水溶液を加える。水性部分を分離し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）で抽出する。有機部分を混合し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮する。得られた粗生成物を２０分間ヘプタン中でスラリーにし、次いで濾過し、真空乾燥させ、白色固体として表題化合物を得る。
【００７８】
Ｓｉｉｉ）（Ｓ）−シクロヘキサ−１−エニル−ヒドロキシ−フェニル−酢酸：
ＴＨＦ（１．５６リットル）中の（２Ｒ，５Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−５−フェニル−［１，３］ジオキソラン−４−オン（１７６ｇ、０．５５３ｍｏｌ）を０℃に冷却し、４０分にわたって塩化チオニル（１０９ｍｌ、１．４９ｍｏｌ）に次いでピリジン（１９１ｍｌ、２．３５ｍｏｌ）で滴下処理する。０℃で３０分間撹拌後、確実に２５℃を超えない温度を維持しながら、反応を飽和塩化アンモニウム溶液（２０００ｍｌ）の滴下によりクエンチする。水（３００ｍｌ）を添加し、そして有機部分を分離する。水性部分をＥｔＯＡｃ（１０００ｍｌ）で抽出し、そして合せた有機層分を塩水で洗浄し、真空濃縮する。得られた粗物質にＭｅＯＨ（３３３ｍｌ）、次いで水（５８６ｍｌ）を加える。混合物を撹拌し、そして５０℃未満の温度を維持しながら水酸化カリウム（２２１．２ｇ、５．５３ｍｏｌ）で処理する。反応混合物を還流温度で３．５時間加熱し、次いで室温に冷却する。メタノールを真空除去し、そして水性部分を０℃に冷却する。溶液を５ＭのＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、次いで水（１リットル）で希釈する。溶液をＥｔＯＡｃ（２×１リットル）で抽出し、そして合せた有機部分を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、表題生成物を得る。
【００７９】
Ｓｉｖ）（Ｒ）−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−酢酸：
アルゴン不活性雰囲気下、（Ｓ）−シクロヘキサ−１−エニル−ヒドロキシ−フェニル−酢酸（１２０ｇ、０．５１７ｍｏｌ）をメタノール（６７８ｍｌ）中に溶解し、次いでパラジウム炭素（６ｇ、１０％ｗ／ｗ）で処理する。水素雰囲気下、得られた懸濁液を２２時間撹拌し、次いでセライトを通して濾過する。溶媒を真空除去し、表題生成物を得る。
【００８０】
Ｓｖ）（Ｒ）−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）エステル：
この化合物を（Ｓ）−シクロヘキシル−ヒドロキシ−チオフェン−２−イル−酢酸を（Ｒ）−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−酢酸に置き換えることにより（Ｓ）−シクロヘキシル−ヒドロキシ−チオフェン−２−イル−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）エステルに準じて製造する。
【００８１】
中間体Ｔ
（Ｒ）−シクロペンチル−ヒドロキシ−フェニル−酢酸
Ｔｉ）（２Ｒ，５Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−５−フェニル−［１，３］ジオキソラン−４−オン：
この化合物をシクロヘキサノンをシクロペンタノンに置き換えることにより（２Ｒ，ＳＳ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−５−フェニル−［１，３］ジオキソラン−４−オンに準じて製造する。
【００８２】
Ｔｉｉ）（Ｒ）−シクロペンチル−ヒドロキシ−フェニル−酢酸：
この化合物を（２Ｒ，５Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−５−フェニル−［１，３］ジオキソラン−４−オン（段階Ｓｉｉｉ）を（２Ｒ，５Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−５−フェニル−［１，３］ジオキソラン−４−オンに置き換えることにより（Ｒ）−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−酢酸（中間体Ｓｉｖ）に準じて製造する。
【００８３】
Ｔｉｉｉ）（Ｒ）−シクロペンチル−ヒドロキシ−フェニル−酢酸：
この化合物を（Ｓ）−シクロヘキシル−ヒドロキシ−チオフェン−２−イル−酢酸を（Ｒ）−シクロペンチル−ヒドロキシ−フェニル−酢酸に置き換えることにより（Ｓ）−シクロヘキシル−ヒドロキシ−チオフェン−２−イル−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）エステルに準じて製造する。
【００８４】
特定の実施例の化合物の製造
実施例１
（Ｒ）−３−［２，２−ビス−（＿２−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
アルゴン不活性雰囲気下、乾燥ＤＭＦ（３ｍｌ）中のビス−（２−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−酢酸（０．１７ｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＣＤＩ（０．０９７ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加える。１時間後、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド（中間体Ａ）（０．２ｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を４０℃に一晩加熱する。Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィー（溶離剤：水−アセトニトリル）を使用する精製で固体を得、これをジエチルエーテルで摩砕し、結晶固体として表題化合物を得る。
【００８５】
実施例２
（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジ−ｐ−トリル−アセトキシ）−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
この化合物をビス−（２−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−酢酸をヒドロキシ−ジ−ｐ−トリル−酢酸（中間体Ｂ）に置き換えることにより（Ｒ）−３−［２，２−ビス−（２−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセトキシ］−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド［実施例１］に準じて製造する。
【００８６】
実施例３
（Ｒ）−３−［２−ヒドロキシ−２，２−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−アセトキシ］−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
この化合物をビス−（２−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−酢酸をヒドロキシ−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−酢酸（中間体Ｃ）に置き換えることにより（Ｒ）−３−［２，２−ビス−（２−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセトキシ］−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド［実施例１］に準じて製造する。
【００８７】
実施例４
（Ｒ）−３−（２，２−ジフェニル−プロピオニルオキシ）−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
アルゴン不活性雰囲気下、ＤＭＦ（４ｍｌ）中の（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ−［２．２．２］オクタンブロマイド（中間体Ａ）（０．４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に水素化ナトリウム（油中６０％分散の０．０９６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その間にＤＭＦ（２ｍｌ）中の２，２’−ジフェニルプロピオン酸（０．１２９ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を含む第２の反応混合物を製造する。この撹拌溶液にＣＤＩ（０．０９７ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加える。１．５時間撹拌後、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイル−メチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイドのナトリウム塩を含む溶液を加え、そしてさらに３時間撹拌を続ける。臭化水素（４８％水溶液の０．２ｍｌ）および水（３ｍｌ）の混合物を反応混合物に加え、そしてＣ−１８逆相カラムクロマトグラフィー（溶離剤：水−アセトニトリル）を使用し精製を行い、白色固体として表題化合物を得る。
【００８８】
実施例５−１２
これらの化合物すなわち、（Ｒ）−３−ジフェニルアセトキシ−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド（実施例５）、（Ｒ）−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−３−（２−メトキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド（実施例６）、（Ｒ）−３−（２−エチルスルファニル−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド（実施例７）、（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド（実施例８）（ヒドロキシル位でＲおよびＳジアステレオマーの混合物）、（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−アセトキシ）−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド（実施例９）（ヒドロキシル位でＲおよびＳジアステレオマーの混合物）、（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−アセトキシ）−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド（実施例１０）（ヒドロキシル位でＲおよびＳジアステレオマーの混合物）、（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイル−メチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド（実施例１１）（ヒドロキシル位でＲおよびＳジアステレオマーの混合物）、（Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−（Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド（実施例１２）は、２，２’−ジフェニルプロピオン酸を適当な酸に置き換えることにより（Ｒ）−３−（２，２−ジフェニル−プロピオニルオキシ）−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド（実施例４）に準じて製造する。実施例８および１１のために、ジアステレオマーの混合物はＨＰＬＣにより分離する。
【００８９】
実施例１３
（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−（５−メチル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
表題化合物を（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド（中間体Ａ）を（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−［（５−メチル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド（中間体Ｆ）におよび２，２’−ジフェニルプロピオン酸をヒドロキシ−ジフェニル−酢酸に置き換えることにより（Ｒ）−３−（２，２−ジフェニル−プロピオニルオキシ）−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド（実施例４）に準じて製造する。Ｍ＋４７６．４。
【００９０】
実施例１４
（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ＿）−１−［１（イソキサゾール−３−イルカルバモイル）−エチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
この化合物を（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド（中間体Ａ）を（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−［１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイル）−エチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド（中間体Ｇ）におよび２，２’−ジフェニルプロピオン酸をヒドロキシ−ジフェニル−酢酸に置き換えることにより（Ｒ）−３−（２，２−ジフェニル−プロピオニルオキシ）−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド［実施例４］に準じて製造する（ジアステレオマー混合物を得る）。Ｍ＋４７６．６。
【００９１】
実施例１５
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−（ピラジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
この化合物を（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド（中間体Ａ）を（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（ピラジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド（中間体Ｈ）におよび２，２’−ジフェニルプロピオン酸をシクロペンチル−ヒドロキシ−フェニル−酢酸に置き換えることにより（Ｒ）−３−（２，２−ジフェニル−プロピオニルオキシ）−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド（実施例４）に準じて製造し、ジアステレオマー混合物として表題化合物を得る。（Ｍ＋４６５．４）。
【００９２】
実施例１６
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−（ピリミジン−４−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
この化合物を（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（ピラジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ−［２．２．２］オクタンブロマイド（中間体Ｈ）を（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（ピリミジン−４−イルカルバモイル−メチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド（中間体Ｑ）におよびシクロペンチル−ヒドロキシ−フェニル−酢酸をシクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−酢酸に置き換えることにより（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−（ピラジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド（実施例１５）に準じて製造し、ジアステレオマー混合物として表題化合物を得る。（Ｍ＋４７９．５）。
【００９３】
実施例１７
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−［（４−フェニル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
この化合物を（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド（中間体Ａ）を（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−［（４−フェニル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド（中間体Ｉ）におよび２，２’−ジフェニルプロピオン酸をシクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−酢酸に置き換えることにより（Ｒ）−３−（２，２−ジフェニル−プロピオニルオキシ）−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド（実施例４）に準じて製造し、ジアステレオマー混合物として表題化合物を得る。（Ｍ＋５４４．４）。
【００９４】
実施例１８
（Ｒ）−３＿−［２−ヒドロキシ−２，２−ビス−（３＿−メトキシ−フェニル）−アセトキシ］−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
アセトニトリル（１０ｍｌ）中のヒドロキシ−ビス−（３−メトキシ−フェニル）−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］−オクト−３−イル）エステル（中間体Ｋ）（０．２５ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２−ブロモ−Ｎ−イソキサゾール−３−イル−アセトアミド（０．１５ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で３時間撹拌する。得られた沈殿を濾過により除去し、そして母液を結晶化のために室温で７２時間放置する。結晶を濾過し、真空乾燥させ、表題化合物を固体として得る。
【００９５】
実施例１９
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−アセトキシ）−１−（ピラジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
この化合物を（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド（中間体Ａ）を（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（ピラジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド（中間体Ｈ）におよび２，２’−ジフェニルプロピオン酸をシクロペンチル−Ｈ−ヒドロキシ−チオフェン−２−イル−酢酸（中間体Ｄ）に置き換える実施例４に準じた方法を使用し製造する。
【００９６】
実施例２０
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−（ピラジン−２−イルカルバモイルメチル）−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド（ジアステレオマー混合物）
この化合物を（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド（中間体Ａ）を（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（ピラジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド（中間体Ｈ）におよび２，２’−ジフェニルプロピオン酸をシクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−酢酸に置き換える実施例４に準じた方法を使用しジアステレオマー混合物として製造する。
【００９７】
実施例２１
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−（ピラジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
この化合物を（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド（中間体Ａ）を（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（ピラジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド（中間体Ｈ）におよび２，２’−ジフェニルプロピオン酸をシクロペンチル−ヒドロキシ−フェニル−酢酸に置き換える実施例４に準じた方法を使用し製造する。
【００９８】
実施例２２
（Ｒ）−３−［２−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−２−フェニル−アセトキシ］−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
５０℃まで加熱した乾燥クロロホルム（１ｍｌ）中のブロモ−Ｎ−イソキサゾール−３−イル−アセトアミド（中間体Ａｉ）（０．０５７ｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にクロロホルム（１ｍｌ）中のヒドロキシ−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）エステル（中間体Ｏ）を加える。反応混合物を５０℃で６時間撹拌後、表題生成物をＬＣ−ＭＳにより検出する。（Ｍ＋４９２．３）。
【００９９】
実施例２３
（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−２−ｏ−トリル−アセトキシ）−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
この化合物をヒドロキシ−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）エステル（中間体Ｏ）をヒドロキシ−フェニル−ｏ−トリル−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）エステル（中間体Ｐ）に置き換えることにより（Ｒ）−３−［２−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−２−フェニル−アセトキシ］−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］−オクタンブロマイド（実施例２２）に準じた方法を使用し製造する。
【０１００】
実施例２４
（Ｒ）−３−［２−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−フェニル）−２−フェニル−アセトキシ］−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
この化合物をビス−（２−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−酢酸をヒドロキシ−（２−メトキシ−フェニル）−フェニル−酢酸（中間体Ｎ）に置き換えることにより（Ｒ）−３−［２，２−ビス−（２−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセトキシ］−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド［実施例１］に準じて製造する。
【０１０１】
実施例２５−２７
これらの化合物、すなわち（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−（ピリミジン−４−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−アセトキシ）−１−（ピリミジン−４−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイドおよび（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−アセトキシ）−１−（ピリミジン−４−イル−カルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイドを（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド（中間体Ａ）を（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（ピリミジン−４−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイドにおよび２，２’−ジフェニル−プロピオン酸を適当な酸に置き換えることにより（Ｒ）−３−（２，２−ジフェニル−プロピオニルオキシ）−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド（実施例４参照）に準じて製造する。
【０１０２】
実施例２８
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−フラン−２−イル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
この化合物を２，２’−ジフェニルプロピオン酸をシクロペンチル−フラン−２−イル−ヒドロキシ−酢酸に置き換えることにより（Ｒ）−３−（２，２−ジフェニル−プロピオニルオキシ）−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド（実施例４参照）に準じて製造する。
【０１０３】
実施例２９
（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−アセトキシ）−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンホスフェート
ＴＨＦ（１．８リットル）中の（Ｓ）−シクロヘキシル−ヒドロキシ−チオフェン−２−イル−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ−［２．２．２］オクト−３−イル）エステル（中間体Ｒ）（１０５．６ｇ、０．３０２ｍｏｌ）を含む溶液に２−ブロモ−Ｎ−イソキサゾール−３−イル−アセトアミド（中間体Ａｉ）（６１．９ｇ、０．３０２ｍｏｌ）を一度に加える。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで水（６９０ｍｌ）を臭化物塩として存在する生成物を溶解するためゲル様混合物に加える。リン酸で前処理したＡｍｂｅｒｓｅｐ−９００−ＯＨ樹脂を使用しＴＨＦ／水（２．６：１）で溶出するイオン交換クロマトグラフィーを介して臭化物を‘その場で’リン酸塩に変換する。画分を回収し、有機溶媒を除去するために真空濃縮し、そして表題産物を冷却水溶液から再結晶化により得る。
【０１０４】
化合物は下記方法により＞９８％の純粋なキラルであることを示す：
化合物（１ｍｇ）をアセトニトリル（２００μｌ）、水（７００μｌ）、リン酸バッファー（７００μｌ）およびＰＴＳマーカー（２０μｌ）中に溶解する。次いでそれを下記の条件下でＰＡＣＥ  ＭＤＱ  ＣＥカラムに充填する：
【表５】
2008518890.tif 000014
化合物の保持時間は８．４５４分である。
【０１０５】
実施例３０および３１
これらの化合物、すなわち（Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンホスフェート（上記のとおりの同じ条件下のＣＥカラム保持時間＝９．６６３分）（実施例３０、実施例８のＲ異性体）および（Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−（イソキサゾール−３−イル−カルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンホスフェート（上記のとおりの同じ条件下のＣＥカラム保持時間＝８．８６３分）（実施例３１、実施例１１のＲ異性体）を、（Ｓ）−シクロヘキシル−ヒドロキシ−チオフェン−２−イル−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）エステル（中間体Ｒ）を、その製造が本明細書に記載の適当なエステルに置き換えることにより（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−アセトキシ）−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンホスフェート（実施例２９）に準じて製造する。
【０１０６】
実施例３２から５４
下記化合物は実施例１に準じてまたは実験の部において先に詳述するとおりに製造することができる：
（Ｒ）−３−［２−（２−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ］−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−アセトキシ）−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−アセトキシ）−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−３−イル−アセトキシ）−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−３−イル−アセトキシ）−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジ−チオフェン−３−イル−アセトキシ）−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−２−チオフェン−３−イル−アセトキシ）−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−［２−（３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ］−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイル−メチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−［２−（３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−アセトキシ］−１−（イソキサゾール−３−イル−カルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−［２−（３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−３−イル−アセトキシ］−１−（イソキサゾール−３−イル−カルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］−オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（９，１０−ジヒドロ−アントラセン−９−カルボニルオキシ）−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−３−（９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］−オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−フラン−２−イル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−フラン−３−イル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−フラン−３−イル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２，２−ジ−フラン−３−イル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２，２−ジシクロペンチル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２，２−ジシクロヘキシル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ）−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９，１０−ジヒドロ−アントラセン−９−カルボニルオキシ）−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、および
（Ｒ）−３−（５−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−カルボニルオキシ）−１−（イソキサゾール−３−イルカルバモイル−メチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド。
【０１０７】
実施例５５から７６
下記化合物は実施例１６に準じてまたは実験の部において先に詳述するとおりに製造することができる：
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−フラン−２−イル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（ピリミジン−４−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−フラン−２−イル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（ピリミジン−４−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−フラン−３−イル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（ピリミジン−４−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（ピリミジン−４−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−フラン−３−イル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−（ピリミジン−４−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２，２−ジ−フラン−３−イル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（ピリミジン−４−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−３−イル−アセトキシ）−１−（ピリミジン−４−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−３−イル−アセトキシ）−１−（ピリミジン−４−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジ−チオフェン−３−イル−アセトキシ）−１−（ピリミジン−４−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−２−チオフェン−３−イル−アセトキシ）−１−（ピリミジン−４−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２，２−ジシクロペンチル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（ピリミジン−４−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２，２−ジシクロヘキシル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（ピリミジン−４−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−［２−（３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ］−１−（ピリミジン−４−イルカルバモイル−メチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−（ピリミジン−４−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−（ピリミジン−４−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ−［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（９，１０−ジヒドロ−アントラセン−９−カルボニルオキシ）−１−（ピリミジン−４−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−１−（ピリミジン−４−イルカルバモイルメチル）−３−（９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ）−１−アゾニア−ビシクロ−［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−［２−（３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−アセトキシ］−１−（ピリミジン−４−イル−カルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−［２−（３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−３−イル−アセトキシ］−１−（ピリミジン−４−イル−カルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ）−１−（ピリミジン−４−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９，１０−ジヒドロ−アントラセン−９−カルボニルオキシ）−１−（ピリミジン−４−イルカルバモイル−メチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、および
（Ｒ）−３−（５−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−カルボニルオキシ）−１−（ピリミジン−４−イルカルバモイル−メチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド。
【０１０８】
実施例７７から１０２
下記化合物は実施例１５に準じてまたは実験の部において先に詳述するとおりに製造することができる：
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−フラン−２−イル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（ピリミジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−フラン−２−イル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（ピリミジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−フラン−３−イル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（ピリミジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（ピリミジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−フラン−３−イル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−（ピリジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２，２−ジ−フラン−３−イル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（ピリミジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−３−イル−アセトキシ）−１−（ピリミジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−３−イル−アセトキシ）−１−（ピリミジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジ−チオフェン−３−イル−アセトキシ）−１−（ピリミジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−２−チオフェン−３−イル−アセトキシ）−１−（ピリミジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２，２−ジシクロペンチル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（ピリミジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２，２−ジシクロヘキシル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（ピリミジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−［２−（３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ］−１−（ピリミジン−４−イルカルバモイル−メチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−（ピリミジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−（ピリミジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ−［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（９，１０−ジヒドロ−アントラセン−９−カルボニルオキシ）−１−（ピリミジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−１−（ピリミジン−２−イルカルバモイルメチル）−３−（９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ）−１−アゾニア−ビシクロ−［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−［２−（３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−アセトキシ］−１−（ピリミジン−２−イル−カルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−［２−（３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−３−イル−アセトキシ］−１−（ピリミジン−２−イル−カルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−アセトキシ）−１−（ピリミジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−アセトキシ）−１−（ピリミジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−（ピリミジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−（ピリミジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９，１０−ジヒドロ−アントラセン−９−カルボニルオキシ）−１−（ピリジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ）−１−（ピリジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、および
（Ｒ）−３−（５−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−カルボニルオキシ）−１−（ピリジン−２−イルカルバモイル−メチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド。
【０１０９】
実施例１０３から１２９
下記化合物は実施例１５に準じてまたは実験の部において先に詳述するとおりに製造することができる：
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−フラン−２−イル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（ピリダジン−３−イルカルバモイル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−フラン−２−イル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（ピリダジン−３−イルカルバモイル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（ピリダジン−３−イルカルバモイル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−フラン−３−イル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（ピリダジン−３−イルカルバモイル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２，２−ジ−フラン−３−イル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（ピリダジン−３−イルカルバモイル）−１−アゾニア−ビシクロ−［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−フラン−３−イル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−（ピリダジン−３−イルカルバモイル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−３−イル−アセトキシ）−１−（ピリダジン−３−イルカルバモイル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−３−イル−アセトキシ）−１−（ピリダジン−３−イルカルバモイル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジ−チオフェン−３−イル−アセトキシ）−１−（ピリダジン−３−イルカルバモイル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−２−チオフェン−３−イル−アセトキシ）−１−（ピリダジン−３−イルカルバモイル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２，２−ジシクロペンチル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（ピリダジン−３−イルカルバモイル）−１−アゾニア−ビシクロ−［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２，２−ジシクロヘキシル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（ピリダジン−３−イルカルバモイル）−１−アゾニア−ビシクロ−［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−アセトキシ）−１−（ピリダジン−３−イルカルバモイル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−アセトキシ）−１−（ピリダジン−３−イルカルバモイル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−［２−（３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ］−１−（ピリダジン−３−イルカルバモイル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−（ピリダジン−３−イルカルバモイル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−（ピリダジン−３−イルカルバモイル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−（ピリダジン−３−イルカルバモイル）−１−アゾニア−ビシクロ−［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−（ピリダジン−３−イルカルバモイル）−１−アゾニア−ビシクロ−［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ）−１−（ピリダジン−３−イルカルバモイル）−１−アゾニア−ビシクロ−［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９，１０−ジヒドロ−アントラセン−９−カルボニルオキシ）−１−（ピリダジン−３−イルカルバモイル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（５−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−カルボニルオキシ）−１−（ピリダジン−３−イルカルバモイル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−［２−（３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−アセトキシ］−１−（ピリダジン−３−イル−カルバモイル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−［２−（３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−３−イル−アセトキシ］−１−（ピリダジン−３−イル−カルバモイル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−（ピリダジン−３−イルカルバモイル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（９，１０−ジヒドロ−アントラセン−９−カルボニルオキシ）−１−（ピリダジン−３−イルカルバモイル）−１−アゾニア−ビシクロ−［２．２．２］オクタンブロマイド、および
（Ｒ）−１−（ピリダジン−３−イルカルバモイル）−３−（９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド。
【０１１０】
実施例１３０から１５６
下記化合物は実施例１５に準じてまたは実験の部において先に詳述するとおりに製造することができる：
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−アセトキシ）−１−（［１，３，５］トリアジン−２−イルカルバモイル−メチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−アセトキシ）−１−（［１，３，５］トリアジン−２−イルカルバモイル−メチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−［２−（３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ］−１−（［１，３，５］トリアジン−２−イル−カルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−（［１，３，５］トリアジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−（［１，３，５］トリアジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−（［１，３，５］トリアジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−フラン−２−イル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（［１，３，５］トリアジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−フラン−２−イル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（［１，３，５］トリアジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（［１，３，５］トリアジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−フラン−３−イル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（［１，３，５］トリアジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−フラン−３−イル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−（［１，３，５］トリアジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２，２−ジ−フラン−３−イル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（［１，３，５］トリアジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−３−イル−アセトキシ）−１−（［１，３，５］トリアジン−２−イルカルバモイル−メチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−３−イル−アセトキシ）−１−（［１，３，５］トリアジン−２−イルカルバモイル−メチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジ−チオフェン−３−イル−アセトキシ）−１−（［１，３，５］トリアジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−２−チオフェン−３−イル−アセトキシ）−１−（［１，３，５］トリアジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２，２−ジシクロペンチル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（［１，３，５］トリアジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２，２−ジシクロヘキシル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（［１，３，５］トリアジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−（［１，３，５］トリアジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ）−１−（［１，３，５］トリアジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９，１０−ジヒドロ−アントラセン−９−カルボニルオキシ）−１−（［１，３，５］トリアジン−２−イルカルバモイル−メチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（５−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−カルボニルオキシ）−１−（［１，３，５］トリアジン−２−イル−カルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−［２−（３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−アセトキシ］−１−（［１，３，５］トリアジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−［２−（３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−３−イル−アセトキシ］−１−（［１，３，５］トリアジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−（［１，３，５］トリアジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（９，１０−ジヒドロ−アントラセン−９−カルボニルオキシ）−１−（［１，３，５］トリアジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、および
（Ｒ）−１−（［１，３，５］トリアジン−２−イルカルバモイルメチル）−３−（９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド。
【０１１１】
実施例１５７から１８３
下記化合物は実施例１６に準じてまたは実験の部において先に詳述するとおりに製造することができる：
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−アセトキシ）−１−（ピリミジン−５−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−アセトキシ）−１−（ピリミジン−５−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−［２−（３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ］−１−（ピリミジン−５−イルカルバモイル−メチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−（ピリミジン−５−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−（ピリミジン−５−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−（ピリミジン−５−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−フラン−２−イル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（ピリミジン−５−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−フラン−２−イル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（ピリミジン−５−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（ピリミジン−５−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−フラン−３−イル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（ピリミジン−５−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−フラン−３−イル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−（ピリミジン−５−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２，２−ジ−フラン−３−イル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（ピリミジン−５−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−３−イル−アセトキシ）−１−（ピリミジン−５−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−３−イル−アセトキシ）−１−（ピリミジン−５−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジ−チオフェン−３−イル−アセトキシ）−１−（ピリミジン−５−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−２−チオフェン−３−イル−アセトキシ）−１−（ピリミジン−５−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２，２−ジシクロペンチル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（ピリミジン−５−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２，２−ジシクロヘキシル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（ピリミジン−５−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−（ピリミジン−５−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ）−１−（ピリミジン−５−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９，１０−ジヒドロ−アントラセン−９−カルボニルオキシ）−１−（ピリミジン−５−イルカルバモイル−メチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（５−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−カルボニルオキシ）−１−（ピリミジン−５−イルカルバモイル−メチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−［２−（３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−アセトキシ］−１−（ピリミジン−５−イル−カルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−［２−（３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−３−イル−アセトキシ］−１−（ピリミジン−５−イル−カルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−（ピリミジン−５−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ−［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（９，１０−ジヒドロ−アントラセン−９−カルボニルオキシ）−１−（ピリミジン−５−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、および
（Ｒ）−１−（ピリミジン−５−イルカルバモイルメチル）−３−（９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ）−１−アゾニア−ビシクロ−［２．２．２］オクタンブロマイド。
【０１１２】
実施例１８４から２０８
下記化合物は実施例１５に準じてまたは実験の部において先に詳述するとおりに製造することができる：
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−フラン−２−イル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（ピラジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−フラン−２−イル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（ピラジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（ピラジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−フラン−３−イル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（ピラジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−フラン−３−イル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−（ピラジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２，２−ジ−フラン−３−イル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（ピラジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−３−イル−アセトキシ）−１−（ピラジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−３−イル−アセトキシ）−１−（ピラジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−２−チオフェン−３−イル−アセトキシ）−１−（ピラジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジ−チオフェン−３−イル−アセトキシ）−１−（ピラジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２，２−ジシクロペンチル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（ピラジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２，２−ジシクロヘキシル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−（ピラジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−アセトキシ）−１−（ピラジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−アセトキシ）−１−（ピラジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−［２−（３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ］−１−（ピラジン−２−イルカルバモイル−メチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−（ピラジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−（ピラジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ）−１−（ピラジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９，１０−ジヒドロ−アントラセン−９−カルボニルオキシ）−１−（ピラジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（５−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−カルボニルオキシ）−１−（ピラジン−２−イルカルバモイル−メチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−［２−（３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−アセトキシ］−１−（ピラジン−２−イル−カルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−［２−（３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−３−イル−アセトキシ］−１−（ピラジン−２−イル−カルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−（ピラジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］−オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（９，１０−ジヒドロ−アントラセン−９−カルボニルオキシ）−１−（ピラジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、および
（Ｒ）−１−（ピラジン−２−イルカルバモイルメチル）−３−（９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド。
【０１１３】
実施例２０９から２３１
下記化合物は実施例１に準じてまたは実験の部において先に詳述するとおりに製造することができる：
（Ｒ）−３−［２−（２−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ］−１−［（５−メチル−イソキサゾール−３−イル−カルバモイル）−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−アセトキシ）−１−［（５−メチル−イソキサゾール−３−イル−カルバモイル）−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−アセトキシ）−１−［（５−メチル−イソキサゾール−３−イル−カルバモイル）−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−３−イル−アセトキシ）−１−［（５−メチル−イソキサゾール−３−イル−カルバモイル）−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−３−イル−アセトキシ）−１−［（５−メチル−イソキサゾール−３−イル−カルバモイル）−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジ−チオフェン−３−イル−アセトキシ）−１−［（５−メチル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−２−チオフェン−３−イル−アセトキシ）−１−［（５−メチル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−［２−（３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ］−１−［（５−メチル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−［２−（３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−アセトキシ］−１−［（５−メチル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−［２−（３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−３−イル−アセトキシ］−１−［（５−メチル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−［（５−メチル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（９，１０−ジヒドロ−アントラセン−９−カルボニルオキシ）−１−［（５−メチル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−１−［（５−メチル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−３−（９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−フラン−２−イル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−［（５−メチル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−［（５−メチル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−フラン−３−イル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−［（５−メチル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−フラン−３−イル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−［（５−メチル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２，２−ジ−フラン−３−イル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−［（５−メチル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２，２−ジシクロペンチル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−［（５−メチル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２，２−ジシクロヘキシル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−［（５−メチル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ）−１−［（５−メチル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９，１０−ジヒドロ−アントラセン−９−カルボニルオキシ）−１−［（５−メチル−イソキサゾール−３−イル−カルバモイル）−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、および
（Ｒ）−３−（５−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−カルボニルオキシ）−１−［（５−メチル−イソキサゾール−３−イル−カルバモイル）−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド。
【０１１４】
実施例２３２から２５４
下記化合物は実施例１に準じてまたは実験の部において先に詳述するとおりに製造することができる：
（Ｒ）−３−［２−（２−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ］−１−［（５−エチル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−アセトキシ）−１−［（５−エチル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−アセトキシ）−１−［（５−エチル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−３−イル−アセトキシ）−１−［（５−エチル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−３−イル−アセトキシ）−１−［（５−エチル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジ−チオフェン−３−イル−アセトキシ）−１−［（５−エチル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−２−チオフェン−３−イル−アセトキシ）−１−［（５−エチル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−［２−（３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ］−１−［（５−エチル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−［２−（３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−アセトキシ］−１−［（５−メチル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−［２−（３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−３−イル−アセトキシ］−１−［（５−エチル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−［（５−エチル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（９，１０−ジヒドロ−アントラセン−９−カルボニルオキシ）−１−［（５−エチル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−１−［（５−エチル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−３−（９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−フラン−２−イル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−［（５−エチル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−［（５−エチル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル）１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−フラン−３−イル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−［（５−エチル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２−フラン−３−イル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−［（５−エチル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２，２−ジ−フラン−３−イル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−［（５−エチル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２，２−ジシクロペンチル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−［（５−エチル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（２，２−ジシクロヘキシル−２−ヒドロキシ−アセトキシ）−１−［（５−エチル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ）−１−［（５−エチル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
（Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９，１０−ジヒドロ−アントラセン−９−カルボニルオキシ）−１−［（５−エチル−イソキサゾール−３−イル−カルバモイル）−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、および
（Ｒ）−３−（５−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−カルボニルオキシ）−１−［（５−エチル−イソキサゾール−３−イル−カルバモイル）−メチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド。
【国際調査報告】
2008518890.tif 000021
2008518890.tif 000022