(57)【要約】  本発明の目的は、１．５〜４．０のｐＨ値において不溶性であり５．０〜７．５のｐＨ値において可溶性であるポリマーにより胃抵抗性にされた微粒子の形状のリファキシミンを含む薬剤組成物、その製造方法、および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）および主にクローン病の治療において有用な医薬製剤の製造におけるその使用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
胃抵抗性リファキシミン微粒子を含む薬剤組成物。
【請求項２】
胃抵抗性リファキシミン微粒子は直径が約１μ〜約９００μである請求項１に記載の薬剤組成物。
【請求項３】
胃抵抗性リファキシミン微粒子は直径が約１０μ〜約５００μである請求項２に記載の薬剤組成物。
【請求項４】
胃抵抗性は、１．５〜４．０のｐＨ値において不溶性であり５．０〜７．７のｐＨ値において可溶性であるポリマーを用いることにより得られる請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
該ポリマーが、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸フタル酸ポリビニルおよび、メタクリル酸のコポリマーからから選択される請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
胃腸用ポリマーの量が、微粒子の合計重量に対して５重量％〜７５重量％である請求項４または５に記載の組成物。
【請求項７】
胃抵抗性混合物が、希釈剤、可塑剤、抗凝集剤、粘着防止剤、消泡剤および着色物質も含む請求項４〜６のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
胃抵抗性リファキシミン微粒子が、リファキシミンの一または二以上の多形、または原形を含む請求項１に記載の薬剤組成物。
【請求項９】
リファキシミン多形が、α形、β形、γ形、δ形またはε形から選択される請求項１に記載の薬剤組成物。
【請求項１０】
熱溶着バッグに、胃抵抗性リファキシミン微粒子約１〜約３０００ｍｇ、アスパルテーム、糖、キシリトール、ラクチトール、ＳＰＬＥＮＤＡ（登録商標）、シクラミン酸ナトリウム、デキストロース、フルクトース、グルコース、ラクトースおよびスクロース、またはネオヘスペリジンＤＣの一または二以上から選択される甘味剤０〜約４５０ｍｇ、クエン酸、酢酸、アジピン酸、クエン酸、フマル酸、グルタル酸、リンゴ酸、コハク酸または酒石酸の一または二以上から選択される有機酸０〜約５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ペクチン、キサンタンガムまたは寒天の一または二以上から選択される懸濁化剤約１〜約５００ｍｇ、マンニトール０〜約５００ｍｇ、ラクチトール、マルチトール、マンニトール、ソルビトールおよびキシリトール、キサンタンガム、デキストリンまたはマルトデキストリンのような糖アルコールの一または二以上から選択される糖アルコール０〜約４０００ｍｇ、果実または植物芳香剤の一または二以上から選択される芳香剤０〜約３００ｍｇ、およびシリカゲル、ステアリン酸マグネシウムまたはタルクの一または二以上から選択される流動促進剤０〜約１００ｍｇを含んでなる薬剤組成物。
【請求項１１】
圧縮錠剤中に、胃抵抗性リファキシミン微粒子約５０〜約１０００ｍｇ、リン酸ジカルシウム、硫酸カルシウム、セルロース、微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、トウモロコシ澱粉、ラクトース、カオリン、マンニトール塩化ナトリウム、乾燥澱粉の一または二以上から選択される希釈剤約１〜約５００ｍｇ、澱粉、ゼラチン；スクロース、グルコース、デキストロースおよびラクトースのような糖類、合成ガム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、エチルセルロース、水、ワックスおよびアルコールの一または二以上から選択される結合剤約１〜約５００ｍｇ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、水素化植物油およびポリエチレンルリコールの一または二以上から選択される潤滑剤約０〜約２０ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素およびタルクの一または二以上から選択される流動促進剤約０〜約２０ｍｇ、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、トウモロコシおよびジャガイモ澱粉、クロスカルメロース、クロスポビドンおよび澱粉グリコール酸ナトリウムの一または二以上から選択される流動促進剤約０〜約２００ｍｇ、二酸化チタンおよび酸化鉄の一または二以上から選択される着色剤約０〜約１０ｍｇ、スクロース、ソルビトール、マンニトール、サッカリン、アセサルフェームおよびネオヘスペレジンの一または二以上から選択される甘味剤約０〜約５００ｍｇを含んでなる薬剤組成物。
【請求項１２】
セルロース、およびヒドロプロピルセルロース、ヒドロメチルセルロース、ヒドロプロピル−メチルセルロースのようなその置換体、メタクリレートおよびメチルメタクリレートコポリマーのような特定のアクリル酸化合物の一または二以上から選択されるポリマー約０〜約５０ｍｇ、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、トリアセチン、アセチル化モノグリセリド、クエン酸エステルおよびフタル酸エステルの一または二以上から選択される可塑剤約０〜約５ｍｇ、ＥＤＴＡのような安定化剤約０〜約１ｍｇ、およびアルブミンレーキ、二酸化チタンおよび酸化鉄の一または二以上から選択される着色剤約０〜約１０ｍｇを含んでなる、錠剤のフィルム被覆用組成物。
【請求項１３】
硬質ゼラチンカプセル中に、胃抵抗性リファキシミン微粒子約５０〜約４５０ｍｇ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、水素化植物油およびポリエチレングリコールの一または二以上から選択される潤滑剤約０〜約２５ｍｇ、およびリン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、セルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、トウモロコシ澱粉、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウムおよび乾燥澱粉の一または二以上から選択される希釈剤約１〜約２２５ｍｇを含んでなる薬剤組成物。
【請求項１４】
炎症性腸疾患の治療のための医薬製剤の製造における、リファキシミン含有胃抵抗性微粒子の使用。
【請求項１５】
炎症性腸疾患がクローン病である請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
クローン病を患っている患者のＣ反応性蛋白の値が標準値より高い請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
大きさ約１μ〜約９００μの胃抵抗微粒子の形状のリファキシミンを含む薬剤組成物を製造する方法であって、可塑剤、希釈剤、粘着防止剤、抗凝集剤、流動促進剤、消泡剤および着色物質と共に胃抵抗性ポリマーを含む水性懸濁液を、１．０〜１．５バールの圧力下に１５０〜３００ｇ／分の流速でノズルを通して流動床装置中に噴霧し、そこで、５０℃〜７５℃の温度に温められ拍出量が４５０〜６５０ｍ3／時間である気流が、流動性向上剤と混合された有効成分リファキシミンを懸濁状態に維持することを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の目的は、１．５〜４．０のｐＨ値において不溶性であり５．０〜７．５のｐＨ値において可溶性であるポリマーにより胃抵抗性にされた微粒子の形状のリファキシミンを含む薬剤組成物、その製造方法、および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）および主にクローン病の治療において有用な医薬製剤の製造におけるその使用である。
【背景技術】
【０００２】
腸器官は、一般的に炎症性腸疾患を呼ばれる多くの炎症性疾患の影響を受ける。特に、クローン病は、口から肛門の種々の消化管の部位に影響を与える重症の慢性炎症性疾患であり、特に、小腸の最後の部分、回腸、結腸またはその両方において、およびある場合には、結腸の粘膜において、並びに肛門領域においても観察することができる。小腸の関係部位において、小腸全壁において炎症、腫張および潰瘍形成が起こり、それが狭窄、潰瘍出血および疼痛を引き起こすが、影響を受けていない組織部分は正常に見える。クローン病は、種々の重症度の炎症性症状と、亀裂または直腸周囲ろう孔を伴うことが多い下痢、腹痛、体重減少のような症状との交互期間を示す。クローン病の患者の２／３〜３／４が、人生のある時点において手術を必要とする。手術は、薬物療法に反応しない症状を取り除く、または、腸における閉塞、穿孔、膿瘍または出血のような合併症を矯正するために用いられる。
【０００３】
腸炎症性疾患の原因病理および特にクローン病における腸細菌フローラの役割は、例えば、細菌濃度の高い領域への局在化の頻度（Ｊａｎｎｏｗｉｔｚ，Ｈ．Ｄ．著，Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓ．，１９９８年，第４４巻，２９〜３９頁を参照）；糞便流の偏りが、管形成の回復時に再び現れる内部損傷の軽減を決めること（Ｒｕｔｇｅｅｒｔｓ，Ｐ．著，Ｌａｎｃｅｔ，１９９１年，第３３８巻，７７１〜７７４頁を参照）；実験モデル、例えば、ＩＬ−１０遺伝子または他の遺伝子のノックアウトマウスが、「細菌を含まない」条件が維持される場合に自発結腸炎が進行しないことを示すこと（Ｂｌｕｍｂｅｒｇ  Ｒ．Ｓ．著，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９９年，第１１（６）巻，６４８〜５６頁を参照）；腸粘膜の炎症が、糞便物質との接触後に進行すること（Ｈａｒｐｅｒ  Ｐ．Ｈ．著，Ｇｕｔ，１９８５年，第２６（３）巻，２７９〜８４頁）；回結腸吻合からなる外科「治療」後に、抗生物質治療が、内視鏡的および臨床的再発の両方を遅延させること（Ｃａｍｅｒｏｎ  Ｊ．Ｌ．著，Ａｎｎ．Ｓｕｒｇ．，１９９２年，第２１５頁，５４６〜５２頁を参照）；および、ろう孔または膿瘍嚢の存在が、さらに、疾病の進行への細菌の貢献を指摘していること、により証明される。
【０００４】
クローン病は、以前には、炎症を低下または制御することができる薬剤、例えば、コルチゾン、サラゾピリン、メサラジン、免疫抑制剤、特定の化学療法剤、抗生物質、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の作用の蛋白阻害剤で治療されていた。炎症性腸疾患の急性相の治療中、非経口栄養補給を確保するために、蛋白、脂質および塩の損失を復帰させるために、および腸を休息させて潰瘍のはん痕化を容易にするために、強度の治療が必要とされることが多い。この治療の目的は、症状の再現頻度を低下させること、および重症急性症状が現れたときにそれを減少させることである。しかしながら、最近の治療では、約５０〜７０％で急性症状が反応を示すが、患者の８０％において再発する。
【０００５】
管腔細菌の成長を低下させるため、細菌成長の結果として維持される炎症性状態を減少させるため、疾患、例えば、下痢、腸疼痛および鼓腸の急性相の症状を低下させるため、および敗血症の合併症、例えば、膿瘍、ろう孔および中毒状態を防止および治癒するさせるために、通常、抗生物質が用いられる。
【０００６】
最も頻繁に用いられる抗生物質は、全身的に吸収されるものであり、例えば、メトロニダゾール（多くの嫌気性細菌に加えて一部の寄生虫に対して活性）およびシプロフロキサシン（大腸菌および好気性腸内細菌のような細菌に対して活性）である。メトロニダゾールは１０〜２０ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で4か月間使用され（Ｓｕｎｔｅｒｌａｎｄ，Ｌ．Ｇｕｔ，１９９１年，第３２巻，１０７１〜５頁）、シプロフロキサシンは１０００ｍｇ／日の投与量で６週間使用され（Ｃｏｌｏｍｂｅｌ  Ｊ．Ｆ．著，Ａｍ．Ｊ．Ｇａｓｔｏｅｎｔｅｒｏｌ．，１９９９年，第９４巻，６７４〜８頁）、ＰｒａｎｔｅｒａはＡｍ．Ｊ．Ｇａｓｔｏｅｎｔｅｒｏｌ．，１９９６年，第９１巻，３２８〜３２頁において、メトロニダゾールを１０００ｍｇ／日の投与量でおよびシプロフロキサシンは１０００ｍｇ／日の投与量で１２週間用いる２つの抗生物質の組み合わせを採用した。これらの抗生物質の高い全身性生物学的利用能は、長期治療において観察される副作用の高い出現率の原因となり、その使用に悪影響を与える。メトロニダゾールの使用における副作用の発生率は、投与量および治療期間に依存して、１０％から２０％に及ぶ。最も頻繁な副作用としては、金属的な味、胃不耐性、悪心、舌炎、頭痛、眩暈、運動失調、痙攣および神経毒性がある。末梢性神経障害が、長期治療患者の５０〜８５％において記録されたが、治療中断のわずか数か月後には元に戻ることがある。シプロフロキサシン研究において記載された副作用の割合は変動し得るものであり、投与量および治療期間に部分的に依存する。最も頻繁な副作用は、胃腸から生じるものであるが、アミノ転移酵素の増加および皮膚反応もしばしば記載されている。すなわち、当該分野において、消化管の炎症性疾患、例えば、胃腸病変（ｇａｓｔｒｏ  ｅｎｔｅｒｉｃ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ）のための長期治療オプションが必要とされている。
【０００７】
抗生物質に基づく炎症性腸疾患（例えば、胃腸病変）を治療するために用いられる医薬品が、以下の特徴の一または二以上を有することが好ましい：腸の位置での活性、低吸収性、腸管腔における細菌水準制御、微生物に対する広範囲の作用（例えば、腸グラム陽性、グラム陰性、好気性および嫌気性成分）、副作用のない長期治療の可能性、および、高投与量が必要な場合、例えば、長期投与および／または一日当たり複数回数の投与の場合でも、コンプライアンスを容易化する投与の容易性。
【０００８】
これらの特性の幾つかを有する抗生物質は、好気性および嫌気性細菌を含む多くのグラム陽性およびグラム陰性細菌に対する広範囲の作用により特徴付けられるリファキシミン（ＩＮＮ；Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ，第ＸＩＩＩ版，８３０４頁を参照）である。健常ボランティアにおける生物学的利用能研究は、経口投与したときに、１％未満のリファキシミンが吸収され、腸管腔においておよび記載された糞便において濃縮すること示した（Ｄｅｓｃｏｍｂｅ  Ｊ．Ｊ．ら著，Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｒｉｆａｘｉｍｉｎ  ａｆｔｅｒ  ｏｒａｌ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｅａｌｔｈｙ  ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ．  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｓ，第１４（２）巻，５１〜５６頁，（１９９４年））。慢性腸疾患により影響を受けている患者において、リファキシミンが吸収されないことが確認された（Ｒｉｚｚｅｌｌｏ著，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９８年），第５４巻，９１〜９３頁）。さらに、リファキシミンの低吸収プロフィールが、副作用の発生率および薬理学的相互作用の厄介な危険性を低下させる。すなわち、炎症性慢性腸疾患および特にクローン病の治療において、リファキシミンが有用であると考えられる。慢性炎症性腸疾患におけるリファキシミンの潜在的効果が確認された（Ｇｉｏｎｃｈｅｔｔｉ，Ｐ．著、Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ．，１９９９年，第４４巻，１２２０〜１頁を参照；ステロイド治療に難治性の中等度または重度潰瘍性大腸炎の患者におけるリファキシミンの使用を考えた。）。
【０００９】
リファキシミンは、伊国特許ＩＴ  １１５４６５５（１９８０年）およびＥＰ  ０１６１５３４（１９８５年）に記載されており、両特許の全体が参考として全ての目的のためにここに取り込まれる。ＥＰ  ０１６１５３４は、出発材料としてリファマイシンＯを用いてリファキシミンを製造する方法を開示している（Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ，第ＸＩＩＩ版，８３０１頁）。
【００１０】
リファキシミンの結晶化および乾燥のための手引きが、伊国特許出願ＭＩ２００３Ａ００２１４４（２００３年）、欧州特許出願ＥＰ  １５５７４２１（２００３）、米国特許出願１０／７２８，０９０（２００３）およびＰＣＴ特許出願ＷＯ２００５／０４４８２３に記載されており、これらの全ての特許の全体が参考として全ての目的のためにここに取り込まれる。これらの特許に記載されている実験条件により、それぞれ、α形、β形、γ形、δ形またはε形と呼ばれるリファキシミンの多形を形成することができる。
【００１１】
リファキシミンは、下痢症候群、変化した腸微生物フローラ、夏季下痢様エピソード、旅行者下痢および全腸炎を伴う、グラム陽性およびグラム陰性細菌により生じる腸急性および慢性感染が部分的または全体的な病因である病状の治療；胃腸手術における感染性合併症の手術前および手術後予防；および共補佐薬としてアンモニア過剰症治療のために、特定の国において、認可されている。リファキシミンは、現時点では、子供用の既成製剤において投与量１００ｍｇおよび２００ｍｇの錠剤またはカプセルとして、または局所感染の治療のための軟膏として販売されている。
【００１２】
市販サンプル、特に２００ｍｇ錠剤についての研究は、内視鏡的切除後のクローン病の再発の予防におけるリファキシミンの潜在的有用性を示した。しかしながら、臨床的試行におけるプラセボ群の不存在のために、信頼性ある結論を導くことができない（Ｒｉｚｚｅｌｌｏ著，Ｇｕｔ．，２０００年，第４７巻，補遺３，Ａ１２を参照）。しかしながら、提案された薬量であるリファキシミン２００ｍｇ錠剤の使用は、一日当たり６個までの錠剤を３か月投与して患者のコンプライアンスが低いので、最適値を下回ると考えるべきである。リファキシミンの２００ｍｇ錠剤は、Ｓｈａｆｒａｎ，Ｉ．著，Ａｍ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．，２００３年，第９８巻（補遺）Ｓ−２５０に記載されているように、６００ｍｇ／日で１６週間の投与量で、クローン病の治療においても使用されている。
【００１３】
このように、当該分野において、腸管内に特異的に配された感染の治療のためのリファキシミン薬剤組成物が必要とされている。以前の組成物は、投与後、胃と腸との間に放出および拡散される。すなわち、リファキシミンが最終的に腸管に達すると、濃度が非常に低いため、投与量を増やす必要が生じる。腸疾患の治療においてリファキシミンの治療効果を最大限にするために、新規薬剤組成物がここに提供され、例えば、腸管内のみにおいて溶解して抗生物質を放出する胃抵抗性フィルムで被覆されたリファキシミン微粒子がある。この新規組成物は、微粒子の高表面積を一部の理由として、有効成分と腸粘膜との間の接触を最大にする。新規組成物は、例えば、小児科用途で、高および低投与量も容易にする。
【００１４】
新規胃抵抗性リファキシミン組成物は、胃環境（例えば、断食の状態または食物の存在に依存して約１．５〜約４．０の値）と腸管腔（例えば、検討される管に依存して約５．０〜約７．５の値）との間でｐＨが相違する有利な形態を採る。
【００１５】
新規形態は、リファキシミンの多形も利用する。
【００１６】
胃抵抗性フィルムでの薬剤微粒子の被覆は、薬剤分野において長年知られている技術である。これは、通常、造粒と被覆との２つのステップで行われる。それにも拘わらず、リファキシミンを含む多くの活性物質は、非常に細かい粒子寸法により特徴付けられ、例えば、リファキシミンの場合、粒子の約５０％が、粒径が１０μｍ〜４０μｍである。そのような状態において、流動床被覆またはパン技術のような従来のシステムを用いることは非常に困難である。凝集がかなり頻繁に起こる、または、被覆粒子と非被覆粒子のランダムブレンドが一般的に得られる。
【００１７】
我々は、驚くべきことに１ステップで同時に粉末の湿潤造粒と一般的に腸溶性被覆と呼ばれる胃環境に抵抗性のポリマーでの形成微粒子の被覆とを可能にする流動床技術を適用することによりリファキシミンの腸溶性被覆微粒子を得ることができることを発見し、これが本発明の目的である。この手段により、含まれる別々のステップである湿潤造粒と微粒子被覆の主な不利益、および、全手順を、特に大規模で行うのに必要な時間および労働が最少化される。この結果は、リファキシミンの特性の組み合わせ、および、リファキシミンの量、腸溶性ポリマーの量、可塑剤の量およびプロセスパラメーターの適当な釣り合いにより生じる。
【００１８】
リファキシミンの周囲に完全な被覆層を提供するこの技術の効率は、図１ａ（リファキシミン胃抵抗性微粒子の走査電子顕微鏡検査）および図１ｂ（リファキシミン胃抵抗性微粒子の単一粒子の走査電子顕微鏡検査）に報告されているようにＳＥＭ顕微鏡検査により示され、ここで、リファキシミンが腸溶性ポリマーにより充分に被覆されていることが明らかに示されている。粒子寸法は、大きな塊または非常に細かい粉末を含まず全く均質である。存在する場合、これらの局面の一方または両方が、さらなる医薬製剤中で悪影響を与える。
【００１９】
被覆の完全さの確認として、リファキシミンの胃抵抗性微粒子の溶解プロフィールは、図２（溶解プロフィール）に報告されているように、リファキシミンが低ｐＨにおいて完全に維持され、５．０より高いｐＨにおいて放出されることを示している。
【００２０】
腸粘膜の近くでの有効成分の放出を最大限にするために、絶食の状態または食物の存在に依存して１．５〜４．０の値である胃環境と、検討される管に依存して５．０〜７．５の値である腸管腔との大きなｐＨ相違が利用された。この目的のために、５．０〜７．５のｐＨ値において可溶化する特性を有する腸溶性ポリマーが用いられ、以下のポリマーが挙げられる：アクリル酸またはメタクリル酸エステルを含むメタクリル酸コポリマー、例えば、メタクリル酸・エチルアクリレートコポリマー（１：１）およびメタクリル酸・メチルメタクリレートコポリマー（１：２）、酢酸フタル酸ポリビニル、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルセルロースおよび酢酸フタル酸セルロース、市場で入手できる産物、例えば、ＫＯＬＬＩＣＯＡＴ（登録商標）、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）、ＡＱＵＡＴＥＲＩＣ（登録商標）、ＡＱＯＡＴ（登録商標）。
【００２１】
これらの胃抵抗性フィルムのリファキシミン粉末または粒子への適用は、流動床被覆技術用の従来の装置を用いて行われる。有機溶媒に溶解されたまたは水に懸濁されたフィルム被覆材は、流動床系において、懸濁液中に維持された粉末または粒子上に空気で噴霧することにより適用される。最も用いられる有機溶媒は：塩化メチレン、メチルアルコール、イソプロピルアルコール、アセトン、酢酸トリエチル、およびエチルアルコールである。あるいは、高分子胃抵抗性材料を、水中に懸濁させて適用することができる。この技術は、溶媒の使用を必要とせず、そのために、毒物学的および安全に係る問題が回避されるので、好ましい。
【００２２】
抗凝集特性を有する他の賦形剤、例えば、タルク；可塑化特性を有する他の賦形剤、例えば、アセチル化グリセリド、フタル酸ジエチル、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコール；界面活性剤、例えば、ポリソルベートおよびポリオキシエチレンエステル、消泡剤、および、粘着防止剤を、ポリマー材料と共に加えることができる。
【００２３】
リファキシミン粉末を被覆する前記技術をうまく適用することは注目に値する。何故ならば、それは、造粒または不活性粒子上への有効成分の層形成のような予備処理を行うことなく腸溶性ポリマーを有効成分上に直接噴霧するための流動床技術の最新技術ではないからである。実際、粉末予備処理を行わないと、幾つかの欠点、例えば、大きな塊の形成、大きな粒径範囲、微粒子の非均質組成、および均一でない被覆層が生じ得る。これらの欠点の幾つかの発生は、リファキシミンと共通しており、その粉末は細かい粒子からなり、極めて疎水性であり、静電的であり、吸湿性であり、粉末中で一般的賦形剤と混合するのが困難である。さらに、それは分離して均質混合物を与えない傾向がある。被覆されたリファキシミンを得る際にそのような好ましくない特性が存在する場合、２ステップ以上および多量の賦形剤が必要となり、ヒト投与用の薬剤強度が制限される。
【００２４】
本発明のさらなる利点として、本発明の記載した技術に基づいて調製されたリファキシミンの胃抵抗性微粒子を直接用いてカプセルを充たす、または、賦形剤および、水性懸濁液投与の可能性を与える甘味向上剤と混合することができる。
【００２５】
加えて、さらに注目すべきことに、リファキシミンの胃抵抗性微粒子を、従来のビヒクルまたはキャリアを加えて直接圧縮技術により錠剤を調製するために直接用いることもできる。さらなる利点として、錠剤に刻み目を付けることにより、投与強度を調節する、または微粒子の胃抵抗性特性を失うことなく摂取を容易にするために破壊することができる。
【００２６】
これらの全ての機会が、リファキシミンの胃抵抗性微粒子を調製するための本発明に記載された技術に有意であり、投与量および薬剤形の広範囲の調節に適している。
【００２７】
結論として、本発明は、他の市販されているリファキシミン製剤に対して、著しい向上を示す。これは、胃（例えば、約１．５〜約４．０のｐＨ範囲）において不溶性を維持すると共に腸（例えば、より高いｐＨ、例えば、約５．５〜約７．５）において可溶性であるリファキシミンの胃抵抗性微粒子を、わずか１ステップで製造し、腸における有効成分の最大放出および同時に微粒子の高表面積故に腸粘膜との接触を最大限にすることを意図して高投与量を与える可能性に要約される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２８】
本発明の目的は、１．５〜４．０のｐＨ値において不溶性であり５．０〜７．５のｐＨ値において可溶性である胃抵抗性ポリマーで被覆されたリファキシミンの微粒子を含む薬剤組成物、その製造方法、および炎症性腸疾患および特にクローン病におけるその使用である。
【課題を解決するための手段】
【００２９】
微粒子は、直径が約１μ〜約９００μであり、より好ましくは直径が約１０μ〜約５００μである。
【００３０】
胃抵抗性は、約１〜約４．９、約１．４〜約４．２、または約１．５〜約４．０のｐＨ範囲で不溶性である材料を用いて得ることができる。適当なポリマーは、約５．０〜約７．０、５．０〜約７．５、または５．９〜約７．７およびそれ以上のｐＨ範囲では可溶性である。
【００３１】
胃抵抗性リファキシミン組成物中で利用されるポリマー材料は、前述のように、腸管腔に合うｐＨ値、例えば、約４．９〜約７．７で可溶化し、所望の場合に腸内で薬剤を放出するための胃抵抗性の腸溶性被覆として用いることができる。適当なポリマー材料としては、例えば、アクリル酸ポリマー、アクリル酸またはメタクリル酸エステルを含むメタクリル酸コポリマー（例えば、メタクリル酸・エチルアクリレートコポリマー（１：１）およびメタクリル酸・メチルメタクリレートコポリマー（１：２）、酢酸フタル酸ポリビニル、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルセルロースおよび酢酸フタル酸セルロース）、並びに、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸ポリビニルがある。市場で入手できる産物としては、例えば、ＫＯＬＬＩＫＯＡＴ（登録商標）、ＥＤＲＡＧＩＴ（登録商標）（例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ  ４０）、ＡＱＵＡＴＥＲＩＣ（登録商標）、ＡＱＯＡＴ（登録商標）がある。
【００３２】
高いｐＨ値で可溶性である腸溶性材料が、結腸特異的送達系のためにしばしば使用され、ここに記載の胃抵抗性リファキシミン組成物中に用いられる。腸溶性ポリマーは、ｐＨ感受性でない他の被覆産物と混合することにより修飾することもできる。そのような被覆産物としては、例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）およびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬの商品名で現在販売されている少量の塩化メタクリル酸トリメチルアンモニオエチルを含む中性メタクリル酸エステル；ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０ＤおよびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）４０の商品名で販売されている官能基を含まない中性エステル分散物；多糖類、例えば、アミロース、キトサン、硫酸コンドロイチン、デキストラン、グアーガム、イヌリンおよびペクチン；および他のｐＨ依存性被覆産物がある。
【００３３】
ポリマーは、微粒子の重量の約５％〜約７５％である。他の態様において、ポリマーは、微粒子の重量の約１０％〜約６０％、２０％〜約５５％、約３０％〜約８０％、または２５％〜約５０％である。微粒子の重量に対するポリマーの重量％は、用いられるポリマー、ポリマーの温度、組成物（例えば、バッグ、ピル、カプセル等）および、ポリマーが可溶性であるｐＨに、部分的に依存することができる。
【００３４】
胃抵抗性リファキシミン微粒子は、さらに、希釈剤、可塑剤、抗凝集剤、粘着防止剤、流動促進剤、消泡界面活性剤または着色物質の一または二以上を含んでよい。これらを、他のポリマーおよび被覆（例えば、保護被覆、上被覆、およびフィルム）と共に、以下に記載する。
【００３５】
例えばアジピン酸エステル、アゼライン酸エステル、安息香酸エステル、クエン酸エステル、イソエブカ酸エステル、フタル酸エステル、セバシン酸エステル、ステアリン酸エステルおよびグリコールを含む可塑剤のような適当な成分を、被覆組成物に混入することができる。代表的可塑剤には、アセチル化モノグリセリド、ブチルフタリルブチルグリコレート、酒石酸ジブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジメチル、エチルフタリルエチルグリコレート、グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、クエン酸トリアセチン、トリアセチン、トリプロピノイン、ジアセチン、フタル酸ジブチル、アセチルモノグリセリド、ポリエチレングリコール、ひまし油、クエン酸トリエチル、多価アルコール、酢酸エステル、三酢酸グリセロール、クエン酸アセチルトリエチル、フタル酸ジベンジル、フタル酸ジヘキシル、フタル酸ブチルオクチル、フタル酸ジイソノニル、フタル酸ブチルオクチル、アゼライン酸ジオクチル、エポキシ化タレート（ｅｐｏｘｙｄｉｓｅｄ  ｔａｌｌａｔｅ）、トリメリト酸トリイソオクチル、フタル酸ジエチルヘキシル、フタル酸ジ−ｎ−オクチル、フタル酸ジ−１−オクチル、フタル酸ジ−１−デシル、フタル酸ジ−ｎ−ウンデシル、フタル酸ジ−ｎ−トリデシル、トリメリト酸トリ−２−エチルヘキシル、アジピン酸ジ−２−エチルヘキシル、セバシン酸ジ−２−エチルヘキシル、アゼライン酸ジ−２−エチルヘキシル、セバシン酸ジブチル、モノカプロン酸グリセリル、およびモノカプリン酸グリセリルがある。当業者により認識されている他の種々の層も考えられる。ポリマー材料中に用いられる可塑剤の量は、典型的に、乾燥ポリマーの重量に基づいて約１０％〜約５０％、例えば、約１０、２０、３０、４０または５０％である。
【００３６】
腸溶性または他の被覆の上に用いることができる保護層の任意の修飾成分には、腸溶性または他の被覆の後に順次被覆して腸溶性被覆層を通過する水透過率を減少させ、それにより薬剤放出の遅延時間を長くすることができる水透過障壁層（半透過性ポリマー）がある。水または適当な有機溶媒中にポリマーを含む溶液を用いるまたは水性ポリマー分散液を用いる流動床被覆のような被覆技術により、当業者に一般的に知られている被覆を、この目的のために用いることができる。例えば、有用な材料としては、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、エチルセルロース、脂肪酸およびそれらのエステル、ワックス、ゼイン、および水性ポリマー分散物、例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳおよびＲＬ  ３０Ｄ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ  ３０Ｄ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）４０、ＡＱＵＡＣＯＡＴ（登録商標）、ＳＵＲＥＬＥＡＳＥ（登録商標）、酢酸セルロースラテックスがある。これらのポリマーと、親水性ポリマー、例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＫＬＵＣＥＬ（登録商標）、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ  Ｃｏｒｐ．）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）、Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｒｐ．）およびポリビニルピロリドンとの組み合わせも用いることができる。
【００３７】
消泡剤を、胃抵抗性リファキシミン組成物中に含むこともできる。一つの態様において、消泡剤はシメチコンである。用いられる消泡剤の量は、典型的には、最終的組成物の０％〜０．５％である。他の剤を添加して、封止または障壁層の加工性を向上させることができる。そのような剤としては、例えば、タルク、コロイド状シリカ、ポリビニルアルコール、二酸化チタン、微小化シリカ、ヒュームドシリカ、モノステアリン酸グリセロール、三珪酸マグネシウムおよびステアリン酸マグネシウム、またはそれらの混合物が挙げられる。
【００３８】
胃抵抗性組成物中に用いられるポリマーの量は、典型的に、送達すべき薬剤の量、薬剤送達の速度および位置、薬剤放出の時間的遅延、および組成物中の複数の粒子の寸法を含む所望の薬剤送達特性を達成するように調節される。コポリマー、充填剤、可塑剤、任意の賦形剤および加工助剤を含むポリマー材料の全ての固体成分の組み合わせは、典型的に、約１〜約５０重量％の芯部を提供する。
【００３９】
胃抵抗性リファキシミン微粒子は、多形および／または原形のリファキシミンを含む。微粒子中の形は混合物または純形態であってよい。リファキシミンの形は、被覆されたリファキシミンの形に、賦形剤の組成に、および微粒子を形成するために用いられるプロセスに、部分的に依存し得る。リファキシミン多形は、前述のリファキシミンのα形、β形、γ形、δ形またはε形から選択される。
【００４０】
胃抵抗性材料を含む混合物は、成分を脱塩水中に懸濁し、高速混合系、好ましくはＵｌｔｒａ  Ｔｕｒａｘホモジナイザーで懸濁液を均質化し、固体粒子１５％〜３０％を含む均質懸濁液を得ることにより調製される。胃抵抗性材料を含む均質懸濁液は、被覆系または流動床装置により適用することができる。
【００４１】
本発明において、流動床技術が用いられていた。有効成分を含む混合物が、温かい空気の流動により懸濁液中に維持され、同時に、胃抵抗性懸濁液が、装置の頂部（トップスプレー）または低い部分（ボトムスプレー：Ｗｕｒｓｔｅｒシステム）に適用されたジェットにより噴霧される。例えば、１．８ｍｍ噴霧ジェットを有する１８インチのＷｕｒｓｔｅｒシステムを有する流動床タイプＧｌａｔｔ  ＧＰＧ３０を用いた。
【００４２】
空気流入温度、生成物の温度、およびフィルム適用の速度を含むプロセスパラメーターを特異的に制御する。フィルム適用の速度と空気の温度の釣り合いを取ることにより、非均質胃抵抗性微粒子の形成（生成物の早過ぎる乾燥）または被覆すべき混合物が凝集して生成物の乾燥が遅延することにつながる生成物の過剰加熱を回避する。
【００４３】
例えば、胃抵抗性リファキシミンの２５ｋｇバッチの調製において、１５０〜３００ｇ／分のジェット噴霧を用いることができる。１５０〜２５０ｇ／分のジェット噴霧および１．０〜１．５バールの圧力を用いることもできる。速度および圧力は、独立して操作することができる。噴霧中の生成物の温度は、約２０℃〜約４０℃の一定温度に維持される。入り口における空気温度は、約４０℃〜約７５℃、好ましくは約６０℃〜約７０℃で制御することができる。
【００４４】
得られる胃抵抗性微粒子は医薬製剤用に調製されて、水を加えた後に患者にとって心地よい味を有する懸濁液を得る。この目的で、甘味剤、例えば、スクロース、ソルビトール、マンニトール、サッカリン、アセサルフェーム、ネオヘスペレジン；懸濁剤、例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ペクチン、キサンタンガム、寒天；および流動促進剤、例えば、シリカゲルを、胃抵抗性微粒子に加えることができる。
【００４５】
双円錐ミキサーまたはＶミキサーのような適当な装置において、胃抵抗性微粒子を前述の賦形剤と必要な時間混合して、混合物の中の胃抵抗性微粒子の均質性を得る。胃抵抗性微粒子と賦形剤との割合は１：０．１〜１：１０、好ましくは１：０．５〜１：５である。得られる混合物を、１ｍｇ〜３０００ｍｇ、好ましくは５０ｍｇ〜８００ｍｇの量のリファキシミンを含むバッグに分割することができる。
【００４６】
得られたリファキシミンの胃抵抗性微粒子を、適当な賦形剤、例えば、リン酸ジカルシウム、硫酸カルシウム、セルロース、微結晶性セルロース（ＡＶＩＣＥＬ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、トウモロコシ澱粉、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥澱粉のような希釈剤；デンプン、ゼラチン、糖類、例えばスクロース、グルコース、デキストロース、ラクトース、合成ガム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、エチルセルロース、水、ワックス、アルコールのようなバインダー；タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、水素化植物油、ポリエチレングリコールのような潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素、タルクのような流動促進剤；トウモロコシおよびジャガイモ澱粉、クロスカルメロース、クロスポビドン、ナトリウム澱粉グリコレートのような崩壊剤、着色剤、スクロース、ソルビトール、マンニトール、サッカリン、アサセルフェーム、ネオヘスペレジンのような甘味剤と混合した後に、錠剤中に直接圧縮することができる。
【００４７】
錠剤調製の当業者に知られている従来の技術および装置を適用することができる。双円錐ミキサーまたはＶミキサーのような適当な装置において、胃抵抗性微粒子を前述の賦形剤と必要な時間混合して、混合物の中の胃抵抗性微粒子の均質性を得る。
【００４８】
リファキシミンの胃抵抗性微粒子は、自由に流動する性能、密着性および潤滑性に関して優れた特性を有し、従って、胃抵抗性微粒子と賦形剤との割合は１：０．２〜１：０．０５、好ましくは１：０．１５〜１：０．１である。得られる混合物を適当なパンチを用いて圧縮して、リファキシミン５０ｍｇ〜６００ｍｇ、好ましくは１００ｍｇ〜５００ｍｇを含む錠剤を得ることができる。前述のように、リファキシミン胃抵抗性微粒子の好ましい特性により、最少量の賦形剤を加えて直接圧縮するのに適したブレンドを得ることができる。胃抵抗性微粒子を９３％まで含むブレンドを用いて錠剤を得る可能性が、さらなる利点を提供する：すなわち、患者への良好なコンプライアンスを維持するために適当な寸法で４００ｍｇの投与量を維持することができる。
【００４９】
錠剤を、引き続いて、従来の親水性フィルムで被覆して、味を遮蔽する特性を達成し、外観を向上させることができる。適当な材料は：ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＫＬＵＣＥＬ（登録商標）、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ  Ｃｏｒｐ．）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）、Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｒｐ．）、ポリビニルピロリドンであり得る。
【００５０】
リファキシミン胃抵抗性微粒子を含む錠剤を、当業者に知られた従来の手順の後に、セルロースおよび、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなその置換化合物の一または二以上をポリマーとして選択して、フィルムで被覆することができる。セルロースエーテルの代替物は、特定のアクリル酸化合物、例えば、メタクリレートおよびメチルメタクリレートコポリマーである。ポリマーは、水性または有機溶媒系の溶液として用いることができる。可塑剤を混入することにより、被覆フィルムのフレキシビリティーを向上させ；可塑剤の添加により、フィルムの亀裂の危険性が低下し、フィルムの基材への接着性が向上する。典型的可塑剤としては、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、トリアセチン、アセチル化モノグリセリド、クエン酸エステルおよびフタル酸エステルが挙げられる。生成物の外観を向上させるために、通常、着色剤が用いられる。アルブミンレーキ、二酸化チタン、酸化鉄のような水溶性および／または有機溶媒可溶性の染料を用いることができる。最後に、ＥＤＴAのような安定化剤を被覆に加えることができる。
【００５１】
図３に示す写真（錠剤中に圧縮されたリファキシミン胃抵抗性微粒子の走査電子顕微鏡写真）および図２に示すデータは、圧縮が、錠剤中に圧縮された微粒子の胃抵抗性層の一体性を変化させないことを示している。
【００５２】
さらに、得られたリファキシミンの胃抵抗性微粒子は、粒子の寸法に関して、および硬質ゼラチンカプセルを充填するように不活性希釈剤および流動促進剤を加えて直接用いることができるような自由流動性能に関して好ましい特性を有する。典型的希釈剤としては、例えば、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、セルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、トウモロコシ澱粉、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウムまたは乾燥澱粉の約１〜約２２５ｍｇが挙げられる。この場合、０．２５〜０．４５ｍｇ／ｍｌの胃抵抗性微粒子の密度により、胃抵抗性微粒子中のリファキシミンの含量として、従来の０００硬質ゼラチンカプセル中にリファキシミンを約１４０〜２５０ｍｇ充たすことができる。
【００５３】
全ての医薬製剤、すなわち、熱溶着バッグ、錠剤およびカプセルを、クローン病を含む炎症性腸疾患の治療において有用に用いることができる。
【００５４】
以下の実施例により、本発明の目的をさらに説明するが、限定するものと見なすべきでない。
【００５５】
（実施例１）
（胃抵抗性微粒子中のリファキシミン調製）
１．８ｍｍ噴霧ジェットを有する１８インチのＷｕｒｓｔｅｒシステムを有する流動床装置Ｇｌａｔｔ  ＧＰＣ  ３０に、リファキシミン粉末２５０００ｇおよび流動化剤としてのエアロシル１２５ｇを負荷する。同時に、攪拌下のミキサーにて、脱塩水４８１０７ｇ、商品名ＫＯＬＬＩＣＯＡＴ（登録商標）ＭＡＥ  １００  Ｐで販売されているメタクリル酸エチルアクリレートコピリマー９２８１ｇ、プロピルグリコール１３９２ｇ、タルク２４７５ｇ、二酸化チタンＦＵの５５７ｇおよび酸化鉄Ｅ１７２の６２ｇを用いて懸濁液を調製する。懸濁液の固体成分を、高速ホモジナイザー（Ｕｌｔｒａ  Ｔｕｒｒａｘ）を用いて、脱塩水中で均質混合する。調製された懸濁液を、流動床装置の噴霧システムに供給し、温かい気流により流動床中に懸濁状に維持されたリファキシミン粉末とエアロシル２００との混合物上に１．８ｍｍのノズルを通して１．０〜１．５バールの圧力で霧化する。
【００５６】
適用された条件を表１に記載する。
【００５７】
【表１】
2008531743.tif 000002
【００５８】
得られた微粒子を、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ２０００装置を用いた光散乱技術による粒度分布分析に付して、以下の結果を得る。
【００５９】
１００％＜２００μ
９９．１７％＜１５０μ
９９．０３％＜１００μ
４８．７３％＜５０μ
６．２０％＜１０μ
胃抵抗性微粒子製剤中のリファキシミンは、合計粒子重量の６１．４％に相当する。
【００６０】
（実施例２）
（リファキシミンの胃抵抗性微粒子のＳＥＭ顕微鏡検査）
ＳＥＭ  Ｐｈｉｌｉｐｓ５１５インスツルメントを用いて、観察する。
【００６１】
リファキシミン胃抵抗性微粒子を電流３０ｍＡにて金でスパッタリングし、約１００ｎｍのＡｕ−層を得る。加速電圧１５ｋＶを適用する。
【００６２】
画像を、ＣＣＤカメラでデジタル記録する。
【００６３】
リファキシミンの微粒子の画像を図１Ａに示し、図１Ｂには、単一の微粒子の詳細を示す。
【００６４】
（実施例３）
（熱溶着バッグ中に調製されたリファキシミンの胃抵抗性微粒子）
実施例１に従って調製された胃抵抗性リファキシミン微粒子９．１２ｋｇ、ソルビトール１９．５８ｋｇ、アスパルテーム０．４９ｋｇ、無水クエン酸０．２１ｋｇ、ペクチン２．１０ｋｇ、マンニトール２．１０ｋｇ、ネオヘスペリジンＤＣ０．２１ｋｇ、チェリー風味１．１２ｋｇおよびシリカゲル０．０７ｋｇを、０．５ｍｍメッシュの篩上でふるいにかけ、次に、Ｖミキサー中で２０分間混合する。得られる混合物を、リファキシミン８００ｍｇに相当する生成物５ｇを含む熱溶着バッグに分割する。以下の表２に、医薬特有の熱溶着バッグの組成を報告する。
【００６５】
【表２】
2008531743.tif 000003
【００６６】
（実施例４）
（圧縮錠剤中に調製されたリファキシミンの胃抵抗性微粒子）
実施例１に従って調製された胃抵抗性リファキシミン微粒子９．３ｋｇ、ナトリウム澱粉グリコレート５９３ｇおよびステアリン酸マグネシウム１００ｇを、０．５ｍｍメッシュの篩上でふるいにかけ、次に、Ｖミキサー中で２０分間混合する。得られる混合物を、長方形の１９×９ｍｍのパンチを備えるロータリー打錠機（Ｆｅｔｔｅ  １２００）を用いて圧縮して、最終重量７１８ｍｇにする（リファキシミン４００ｍｇの含量に相当する）。
【００６７】
錠剤組成を表３に報告する。
【００６８】
【表３】
2008531743.tif 000004
【００６９】
錠剤を、次に、従来のパン装置を用いて、ヒドロキシプロピルメチルセルロースで被覆して、外観を改良し、味遮蔽特性を達成する。単一のフィルム組成を表４に報告する。
【００７０】
【表４】
2008531743.tif 000005
【００７１】
（実施例５）
（硬質カプセル中に調製されたリファキシミンの胃抵抗性微粒子）
実施例１に従って調製された胃抵抗性リファキシミン微粒子９．０ｋｇを、０．５ｍｍの篩にかけ、タルク１１０ｇおよびラクトース１．１ｋｇとブレンドする。得られる混合物を、Ｚａｎａｓｉ  ＬＺ６４のような従来の装置を用いて、硬質ゼラチンカプセルタイプ０００に導入し、リファキシミン含量約２７０ｍｇに相当する最終重量４６１．００とする。カプセル組成を表５に報告する。
【００７２】
【表５】
2008531743.tif 000006
【００７３】
（実施例６）
（リファキシミン医薬製剤の胃抵抗性微粒子の溶解性能）
医薬製剤の胃抵抗性を、米国薬局方（ＵＳＰ），２８a版の２４７頁に記載の方法に従って評価する。
【００７４】
リファキシミン胃抵抗性微粒剤、リファキシミン胃抵抗性微粒剤を含む熱溶着バッグおよびリファキシミン胃抵抗性微粒剤を含む錠剤からなる、実施例１、３および４に記載のリファキシミンの胃抵抗性微粒子を含む医薬製剤の溶解性を、それぞれ、以下の条件を用いて評価する。
【００７５】
装置：ＳＯＴＡＸ  ＡＴ７  Ｓｍａｒｔ
媒体：ＨＣｌ  ０．１Ｎ、ｐＨ１：  ２時間後、ラウリル硫酸ナトリウム２％を含むリン酸塩緩衝液を加えてｐＨを６．８まで上げる
攪拌速度：１００ｒｐｍ
温度：３７℃
サンプリング時間：１２０、１３５、１５０および１８０分
溶解リファキシミンの含量を、ＨＰＬＣ法により測定する。
【００７６】
表６に報告する結果は、６回の測定の平均であり、リファキシミンの合計量に対する溶解％として表す。
【００７７】
【表６】
2008531743.tif 000007
【００７８】
２５℃で１２か月貯蔵後、実施例１のように調製した微粒子は、同様の溶解プロフィールを示し、正確には、０．１Ｎ塩酸中でｐＨ１で１２０分後に２．２％であり、リン酸塩緩衝液中でｐＨ６．８で６０分後に９１．１％である。
【００７９】
（実施例７）
（クローン病の治療）
実施例３に記載の胃抵抗性微粒子を含むリファキシミン医薬製剤を、クローン病に影響されている患者においてプラセボに対する臨床的多中心ランダム化トライアルにおいて用いた。ＣＤＡＩ（クローン病活性指数）が２００〜３００である急性の軽度乃至中等度相の５５人のクローン病患者を採用した。一時終点は、研究の最後においてＣＤＡＩに定義される１５０を下回る臨床的寛解を示す患者の％により表した。２７人の患者からなるＡ群と２８人の患者からなるＢ群との２つの群にランダム化された患者を、以下の治療スキームに従って１２週間治療した。
【００８０】
Ａ群：リファキシミン８００ｍｇを、一日２回、合計投与量１６００ｍｇ／型になるまで投与；
Ｂ群：プラセボを、一日２回、有効成分の投与量に相当するような量で投与
治療１２週間後の緩解である一時終点が、胃抵抗性組成物を与えた患者５１．９％において達成され、プラセボで治療した患者の３２．１％で達成される。さらに、リファキシミンで治療した群の一人の患者のみは、治療の失敗により初期に臨床トライアルを止めさせ、プラセボで治療した９人の患者は治療を中断した。
【００８１】
結果を表７に要約する。
【００８２】
【表７】
2008531743.tif 000008
【００８３】
（実施例８）
（正常により高い蛋白Ｃ反応性値により特徴付けられるクローン病患者の治療）
治療の最初に、３１人の患者が、進行中の炎症の指数である蛋白Ｃ反応性値が正常より高かった。患者を、実施例３に記載のように、リファキシミンで治療した１６人と、プラセボで治療した他の患者との２つの群に分割した。
【００８４】
臨床的寛解である一時終点は、リファキシミンの新規組成物で治療した患者の６２．５％で得られ、プラセボで治療した患者ではわずか２０．５％であった。さらに、プラセボで治療した下位群の患者の６人とは異なり、リファキシミンで治療した下位群の患者は誰も研究から外れて治療が失敗することはなかった。
【００８５】
表８は得られた結果を示す。
【００８６】
【表８】
2008531743.tif 000009
【００８７】
副作用の発生率は、２つの群において類似しており、連続および長期間使用でのリファキシミン組成物の優れた寛容性が確認された。
【図面の簡単な説明】
【００８８】
【図１ａ】リファキシミン胃抵抗性微粒子の走査電子顕微鏡写真である。
【図１ｂ】リファキシミン胃抵抗性微粒子の単一粒子の走査電子顕微鏡写真である。
【図２】リファキシミンの胃抵抗性微粒子の溶解プロフィールを示すグラフである。
【図３】錠剤中に圧縮されたリファキシミン胃抵抗性微粒子の走査電子顕微鏡写真である。
【図１Ａ】
2008531743.tif 000010
【図１Ｂ】
2008531743.tif 000011
【図２】
2008531743.tif 000012
【図３】
2008531743.tif 000013
【手続補正書】
【提出日】平成19年2月7日(2007.2.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
胃抵抗性リファキシミン微粒子を含む薬剤組成物。
【請求項２】
胃抵抗性リファキシミン微粒子は直径が約１μ〜約９００μである請求項１に記載の薬剤組成物。
【請求項３】
胃抵抗性リファキシミン微粒子は直径が約１０μ〜約５００μである請求項２に記載の薬剤組成物。
【請求項４】
胃抵抗性は、１．５〜４．０のｐＨ値において不溶性であり５．０〜７．７のｐＨ値において可溶性であるポリマーを用いることにより得られる請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
該ポリマーが、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸フタル酸ポリビニルおよび、メタクリル酸のコポリマーからから選択される請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
胃腸用ポリマーの量が、微粒子の合計重量に対して５重量％〜７５重量％である請求項４または５に記載の組成物。
【請求項７】
胃抵抗性混合物が、希釈剤、可塑剤、抗凝集剤、粘着防止剤、消泡剤および着色物質も含む請求項４〜６のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
胃抵抗性リファキシミン微粒子が、リファキシミンの一または二以上の多形、または原形を含む請求項１に記載の薬剤組成物。
【請求項９】
リファキシミン多形が、α形、β形、γ形、δ形またはε形から選択される請求項１に記載の薬剤組成物。
【請求項１０】
熱溶着バッグに、胃抵抗性リファキシミン微粒子約１〜約３０００ｍｇ、アスパルテーム、糖、キシリトール、ラクチトール、ＳＰＬＥＮＤＡ（登録商標）、シクラミン酸ナトリウム、デキストロース、フルクトース、グルコース、ラクトースおよびスクロース、またはネオヘスペリジンＤＣの一または二以上から選択される甘味剤０〜約４５０ｍｇ、クエン酸、酢酸、アジピン酸、クエン酸、フマル酸、グルタル酸、リンゴ酸、コハク酸または酒石酸の一または二以上から選択される有機酸０〜約５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ペクチン、キサンタンガムまたは寒天の一または二以上から選択される懸濁化剤約１〜約５００ｍｇ、マンニトール０〜約５００ｍｇ、ラクチトール、マルチトール、マンニトール、ソルビトールおよびキシリトール、キサンタンガム、デキストリンまたはマルトデキストリンのような糖アルコールの一または二以上から選択される糖アルコール０〜約４０００ｍｇ、果実または植物芳香剤の一または二以上から選択される芳香剤０〜約３００ｍｇ、およびシリカゲル、ステアリン酸マグネシウムまたはタルクの一または二以上から選択される流動促進剤０〜約１００ｍｇを含んでなる薬剤組成物。
【請求項１１】
圧縮錠剤中に、胃抵抗性リファキシミン微粒子約５０〜約１０００ｍｇ、リン酸ジカルシウム、硫酸カルシウム、セルロース、微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、トウモロコシ澱粉、ラクトース、カオリン、マンニトール塩化ナトリウム、乾燥澱粉の一または二以上から選択される希釈剤約１〜約５００ｍｇ、澱粉、ゼラチン；スクロース、グルコース、デキストロースおよびラクトースのような糖類、合成ガム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、エチルセルロース、水、ワックスおよびアルコールの一または二以上から選択される結合剤約１〜約５００ｍｇ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、水素化植物油およびポリエチレンルリコールの一または二以上から選択される潤滑剤約０〜約２０ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素およびタルクの一または二以上から選択される流動促進剤約０〜約２０ｍｇ、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、トウモロコシおよびジャガイモ澱粉、クロスカルメロース、クロスポビドンおよび澱粉グリコール酸ナトリウムの一または二以上から選択される流動促進剤約０〜約２００ｍｇ、二酸化チタンおよび酸化鉄の一または二以上から選択される着色剤約０〜約１０ｍｇ、スクロース、ソルビトール、マンニトール、サッカリン、アセサルフェームおよびネオヘスペレジンの一または二以上から選択される甘味剤約０〜約５００ｍｇを含んでなる薬剤組成物。
【請求項１２】
セルロース、およびヒドロプロピルセルロース、ヒドロメチルセルロース、ヒドロプロピル−メチルセルロースのようなその置換体、メタクリレートおよびメチルメタクリレートコポリマーのような特定のアクリル酸化合物の一または二以上から選択されるポリマー約０〜約５０ｍｇ、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、トリアセチン、アセチル化モノグリセリド、クエン酸エステルおよびフタル酸エステルの一または二以上から選択される可塑剤約０〜約５ｍｇ、ＥＤＴＡのような安定化剤約０〜約１ｍｇ、およびアルブミンレーキ、二酸化チタンおよび酸化鉄の一または二以上から選択される着色剤約０〜約１０ｍｇを含んでなる、錠剤のフィルム被覆用組成物、を用いて調製される薬剤組成物。
【請求項１３】
硬質ゼラチンカプセル中に、胃抵抗性リファキシミン微粒子約５０〜約４５０ｍｇ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、水素化植物油およびポリエチレングリコールの一または二以上から選択される潤滑剤約０〜約２５ｍｇ、およびリン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、セルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、トウモロコシ澱粉、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウムおよび乾燥澱粉の一または二以上から選択される希釈剤約１〜約２２５ｍｇを含んでなる薬剤組成物。
【請求項１４】
炎症性腸疾患の治療のための医薬製剤の製造における、リファキシミン含有胃抵抗性微粒子の使用。
【請求項１５】
炎症性腸疾患がクローン病である請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
クローン病を患っている患者のＣ反応性蛋白の値が標準値より高い請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
大きさ約１μ〜約９００μの胃抵抗微粒子の形状のリファキシミンを含む薬剤組成物を製造する方法であって、可塑剤、希釈剤、粘着防止剤、抗凝集剤、流動促進剤、消泡剤および着色物質と共に胃抵抗性ポリマーを含む水性懸濁液を、１．０〜１．５バールの圧力下に１５０〜３００ｇ／分の流速でノズルを通して流動床装置中に噴霧し、そこで、５０℃〜７５℃の温度に温められ拍出量が４５０〜６５０ｍ3／時間である気流が、流動性向上剤と混合された有効成分リファキシミンを懸濁状態に維持することを特徴とする方法。
【国際調査報告】
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