(57)【要約】  本発明は、ＥＰ４媒介疾患または状態（例えば、急性及び慢性疼痛、変形性関節症、関節リウマチ及び癌）の治療に有用なプロスタグランジンＥタイプ受容体アンタゴニストとしてのキノリン誘導体に関する。前記誘導体は式（Ｉ）：2008540584.tif 000043（式中、Ａ及びＢの両方が同時にＣＨではあり得ない条件で、Ａ及びＢは窒素原子またはＣＨ基を表し；Ｑは窒素または炭素原子を表し得；Ｙ及びＺは窒素原子、Ｎ（Ｏ）基またはＣ（Ｒ５）基である）の構造を有する。式（Ｉ）を有する誘導体を含む医薬組成物も包含される。
2008540584.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩
【化１】
2008540584.tif 000038
［式中、
ＡはＮまたはＣＨからなる群から選択され；
Ａ及びＢの両方が同時にＣＨであり得ない条件で、ＢはＮまたはＣＨからなる群から選択され；
Ｙ及びＺは独立してＮ、Ｎ（Ｏ）及びＣ（Ｒ５）からなる群から選択され；
ＱはＮまたはＣであり；
Ｒ１からＲ６は独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６フルオロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキルメトキシ、ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＯ２、ＯＨ及びＣＮからなる群から選択され；
Ｒ７及びＲ８は独立してＨ及びＣ１−６アルキルからなる群から選択されるか、またはＲ７及びＲ８は連結してカルボニルまたは３から６員単環式シクロアルカン環を形成してもよく；
ＱがＮのときＲ９は存在しない条件で、Ｒ９及びＲ１０はＨ及びＣ１−６アルキルからなる群から選択されるか、またはＲ９及びＲ１０は連結して３から６員単環式シクロアルカン環を形成してもよく；
Ｒ１１は（ａ）Ｃ１−６アルキル、（ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、（ｃ）Ｒ１２から独立して選択される１から３個の置換基で置換されているＣ３−６シクロアルキル、（ｄ）アリール、（ｅ）Ｒ１２から独立して選択される１から３個の置換基で置換されているアリール、（ｆ）ヘテロアリール、（ｇ）Ｒ１２から独立して選択される１から３個の置換基で置換されているヘテロアリール、（ｈ）ヘテロシクリル、（ｉ）Ｒ１２から独立して選択される１から３個の置換基で置換されているヘテロシクリル、（ｊ）−Ｃ１−６アルキルアリール、（ｋ）Ｒ１２から独立して選択される１から５個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキルアリール、（ｋ）−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、（ｌ）Ｒ１２から独立して選択される１から５個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、（ｍ）−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、（ｎ）Ｒ１２から独立して選択される１から５個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、（ｏ）−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、及び（ｐ）Ｒ１２から独立して選択される１から５個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル；並びに（ｂ）から（ｐ）の縮合類似体からなる群から選択され；及び
Ｒ１２はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６フルオロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＯ２及びＯＨからなる群から選択されるか、または同一原子に結合している２個のＲ１２基が一緒に連結してスピロＣ３−６シクロアルキル基を形成してもよい］。
【請求項２】
式Ｉを有する請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩
【化２】
2008540584.tif 000039
［式中、
ＡはＮまたはＣＨからなる群から選択され；
Ａ及びＢの両方が同時にＣＨではあり得ない条件で、ＢはＮまたはＣＨからなる群から選択され；
Ｙ及びＺは独立してＮ、Ｎ（Ｏ）及びＣ（Ｒ５）からなる群から選択され；
ＱはＮまたはＣであり；
Ｒ１からＲ６は独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ペルフルオロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ペルフルオロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキルメトキシ、ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＯ２、ＯＨ及びＣＮからなる群から選択され；
Ｒ７及びＲ８は独立してＨ及びＣ１−６アルキルからなる群から選択されるか、またはＲ７及びＲ８は連結してカルボニルまたは３から６員単環式シクロアルカン環を形成してもよく；
ＱがＮのときＲ９は存在しない条件下で、Ｒ９及びＲ１０はＨ及びＣ１−６アルキルからなる群から選択されるか、またはＲ９及びＲ１０は連結して３から６員単環式シクロアルカン環を形成してもよく；
Ｒ１１は（ａ）Ｃ１−６アルキル、（ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、（ｃ）Ｒ１２から独立して選択される１から３個の置換基で置換されているＣ３−６シクロアルキル、（ｄ）アリール、（ｅ）Ｒ１２から独立して選択される１から３個の置換基で置換されているアリール、（ｆ）ヘテロアリール、（ｇ）Ｒ１２から独立して選択される１から３個の置換基で置換されているヘテロアリール、（ｈ）ヘテロシクリル、（ｉ）Ｒ１２から独立して選択される１から３個の置換基で置換されているヘテロシクリル、（ｊ）−Ｃ１−６アルキルアリール、（ｋ）Ｒ１２から独立して選択される１から３個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキルアリール、（ｋ）−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、（ｌ）Ｒ１２から独立して選択される１から３個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、（ｍ）−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、（ｎ）Ｒ１２から独立して選択される１から３個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、（ｏ）−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、及び（ｐ）Ｒ１２から独立して選択される１から３個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、並びに（ｂ）から（ｐ）の縮合類似体からなる群から選択され；及び
Ｒ１２はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルフルオロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ペルフルオロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＯ２及びＯＨからなる群から選択される］。
【請求項３】
Ｒ３はＨ以外である請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
式Ｉａを有する請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩
【化３】
2008540584.tif 000040
［式中、
ｎは０または１であり；
ＡｒはＣ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル、またはＣ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルの縮合類似体からなる群から選択され；
ＲＡ及びＲＢは独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ペルフルオロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ及びＣ３−６シクロアルキルメトキシからなる群から選択され；
ＲＣとＲＤまたはＲＥとＲＦあるいは両方は一緒に連結してカルボニルを形成し、及びその他の場合は水素であり；
ＲＧはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、メトキシ、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−及びＣＮからなる群から選択され；
ＲＨ及びＲＩは独立して水素またはメチルであるか、またはＲＨ及びＲＩは一緒に連結してＣ３−６シクロアルキル環を形成してもよく；及び
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の各々は独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、メトキシ、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−及びＯＨからなる群から選択される］。
【請求項５】
ＲＡ及びＲＢはエトキシである請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
ＲＣ及びＲＤは一緒に連結してカルボニルを形成し、及びＲＥ及びＲＦは水素である請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
ＲＥ及びＲＦは一緒に連結してカルボニルを形成し、及びＲＣ及びＲＤは水素である請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
ＲＣ及びＲＤは一緒に連結してカルボニルを形成し、及びＲＥ及びＲＦは一緒に連結してカルボニルを形成している請求項４に記載の化合物。
【請求項９】
ＲＧはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたはメチルである請求項４に記載の化合物。
【請求項１０】
ｎは１であり、及びＡｒはフェニル、ナフチル及びピリジルからなる群から選択されるか；またはｎは０であり、及びＡｒはインダニル及びテトラヒドロナフチルからなる群から選択される請求項４に記載の化合物。
【請求項１１】
ｎは１であり、Ａｒはフェニルである請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘ３は少なくとも１個存在し、及びフェニル環の２位に結合している請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘ３はメトキシである請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
ｎは１であり；Ａｒはフェニであり；ＲＡ及びＲＢはエトキシであり；ＲＧはメチルであり；及びＸ１及びＸ２は存在しない請求項４に記載の化合物。
【請求項１５】
ＲＣ及びＲＤは一緒に連結してカルボニルを形成し、及びＲＥ及びＲＦは水素である請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
ＲＥ及びＲＦは一緒に連結してカルボニルを形成し、及びＲＣ及びＲＤは水素である請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
ＲＣ及びＲＤは一緒に連結してカルボニルを形成し、及びＲＥ及びＲＦは一緒に連結してカルボニルを形成している請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｘ３は少なくとも１個存在し、及びフェニル環の２位に結合している請求項１４に記載の化合物。
【請求項１９】
（１）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−２−（２−メトキシフェニル）アセトアミド；
（２）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６，８−ジオキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）ベンジル］スルホニル｝−２−フェニルアセトアミド；
（３）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）ベンジル］スルホニル｝−２−フェニルアセトアミド；
（４）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６，８−ジオキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−２−フェニルアセトアミド；
（５）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−２−フェニルアセトアミド；
（６）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−２−フェニルプロパンアミド；
（７）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
（８）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−２−（２−フルオロフェニル）アセトアミド；
（９）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−２−ピリジン−４−イルアセトアミド；
（１０）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−２−ピリジン−３−イルアセトアミド；
（１１）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−２−ピリジン−２−イルアセトアミド；
（１２）  ２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝アセトアミド；
（１３）  Ｎ−｛［３−ブロモ−４−（５，９−ジエトキシ−６，８−ジオキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）ベンジル］スルホニル｝−２−（２−メトキシフェニル）アセトアミド；
（１４）  Ｎ−｛［３−ブロモ−４−（５，９−ジエトキシ−６，８−ジオキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）ベンジル］スルホニル｝−２−フェニルアセトアミド；
（１５）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド；
（１６）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−２−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセトアミド；
（１７）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−２−（２，５−ジメトキシフェニル）アセトアミド；
（１８）  ２−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝アセトアミド；
（１９）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−２−（１−ナフチル）アセトアミド；
（２０）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−８−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）ベンジル］スルホニル｝−２−フェニルアセトアミド；
（２１）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−８−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−２−フェニルアセトアミド；
（２２）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−１−（２−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（２３）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジイソプロポキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−２−（２−メトキシフェニル）アセトアミド；
（２４）  ２−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−（｛３−メチル−４−［６−オキソ−５，９−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル］ベンジル｝スルホニル）プロパンアミド；
（２５）  Ｎ−（｛４−［５，９−ビス（シクロプロピルオキシ）−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル］−３−メチルベンジル｝スルホニル）−２−（２−メトキシフェニル）アセトアミド；
（２６）  Ｎ−｛［３−ブロモ−４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）ベンジル］スルホニル｝−２−メチル−２−（１−ナフチル）プロパンアミド；
（２７）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジイソプロピル−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−２−（２−フルオロフェニル）アセトアミド；
（２８）  Ｎ−｛［３−シアノ−４−（５，９−ジシクロプロピル−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）ベンジル］スルホニル｝−２−ピリジン−２−イルアセトアミド；
（２９）  Ｎ−｛［４−（５−エトキシ−９−イソプロポキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−２−ピリジン−２−イルプロパンアミド；
（３０）  Ｎ−（｛３−メチル−４−［６−オキソ−５，９−ビス（トリフルオロメトキシ）−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル］ベンジル｝スルホニル）−２−ピリジン−２−イルアセトアミド；及び
（３１）  Ｎ−（｛４−［５，９−ビス（ジフルオロメトキシ）−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル］−３−メチルベンジル｝スルホニル）−２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−２−メチルプロパンアミド；
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物または上記したいずれかの医薬的に許容され得る塩。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物を１つ以上の生理学的に許容され得る担体または賦形剤と混合して含む医薬組成物。
【請求項２１】
ヒトまたは動物用医薬品に使用するための請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る誘導体。
【請求項２２】
ＥＰ４受容体でのＰＧＥ２の作用により媒介される状態を患っているヒトまたは動物被験者の治療方法であり、前記被験者に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２３】
ＥＰ４受容体でのＰＧＥ２の作用により媒介される状態の治療用治療薬を製造するための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２４】
式Ｉｂを有する請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩
【化４】
2008540584.tif 000041
［式中、
ｎは０または１であり；
ＡｒはＣ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル、またはＣ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルの縮合類似体からなる群から選択され；
ＲＡ及びＲＢは同一であり、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ及びイソプロポキシからなる群から選択され；
ＲＧはＣｌ、Ｂｒ及びメチルからなる群から選択され；
ＲＨ及びＲＩは独立して水素、ハロゲン、メチル及びメトキシからなる群から選択されるか、またはＲＨ及びＲＩは一緒に連結してシクロプロピル環を形成してもよく；
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は各々独立してハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４フルオロアルコキシ及びＯＨからなる群から選択される］。
【請求項２５】
Ｘ１は存在せず；ＲＡ及びＲＢは共に２，２，２−トリフルオロエトキシであり；及びＲＧはメチルである請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
ｎは１であり；及びＲＨ及びＲＩは一緒に連結して３−６シクロアルキル環を形成する請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ａｒはフェニルである請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
以下の表から選択される請求項１に記載の化合物
（１）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−２−（２−メトキシフェニル）プロパンアミド；
（２）  ２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝アセトアミド；
（３）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝インダン−１−カルボキサミド；
（４）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド；
（５）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−２−メシチルアセトアミド；
（６）  １−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝シクロプロパンカルボキサミド；
（７）  （２Ｒ）−Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−２−メトキシ−２−フェニルアセトアミド；
（８）  （２Ｓ）−Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−２−メトキシ−２−フェニルアセトアミド；
（９）  ２−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−（｛３−メチル−４−［６−オキソ−５，９−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル］ベンジル｝スルホニル）アセトアミド；
（１０）  Ｎ−（｛３−メチル−４−［６−オキソ−５，９−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル］ベンジル｝スルホニル）−２−ピリジン−２−イルアセトアミド；
（１１）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−２−（３−メトキシピリジン−２−イル）アセトアミド；
（１２）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−２−ピリジン−２−イルプロパンアミド；
（１３）  Ｎ−（｛３−メチル−４−［６−オキソ−５，９−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル］ベンジル｝スルホニル）−２−ピリジン−２−イルプロパンアミド；
（１４）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−２−（２−エトキシフェニル）アセトアミド；
（１５）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−２，２−ジフルオロ−２−フェニルアセトアミド；
（１６）  Ｎ−｛［４−（３−ブロモ−５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−２−（５−ヨード−２−メトキシフェニル）アセトアミド；
（１７）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジイソプロポキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−１−（２−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（１８）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−２−（２，６−ジメトキシフェニル）アセトアミド；
（１９）  １−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−（｛３−メチル−４−［６−オキソ−５，９−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル］ベンジル｝スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（２０）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−２−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］アセトアミド；
（２１）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−２−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
（２２）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボキサミド；
（２３）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジメトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−１−（２−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（２４）  ２−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（｛３−メチル−４−［６−オキソ−５，９−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル］ベンジル｝スルホニル）アセトアミド；
（２５）  １−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝シクロプロパンカルボキサミド；
（２６）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−１−（２，６−ジメトキシフェニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（２７）  １−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（｛３−メチル−４−［６−オキソ−５，９−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル］ベンジル｝スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（２８）  Ｎ−｛［３−ブロモ−４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）ベンジル］スルホニル｝−１−（２−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（２９）  １−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（｛３−メチル−４−［６−オキソ−５，９−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル］ベンジル｝スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（３０）  Ｎ−（｛３−クロロ−４−［６−オキソ−５，９−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル］ベンジル｝スルホニル）−１−（２，６−ジメトキシフェニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（３１）  Ｎ−（｛３−クロロ−４−［６−オキソ−５，９−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル］ベンジル｝スルホニル）−１−（２−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（３２）  １−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝シクロプロパンカルボキサミド；
（３３）  １−（３−ブロモ−２，６−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（｛３−メチル−４−［６−オキソ−５，９−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル］ベンジル｝スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（３４）  Ｎ−（｛４−［３−ブロモ−６−オキソ−５，９−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル］−３−メチルベンジル｝スルホニル）−１−（２，６−ジメトキシフェニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（３５）  １−（２，６−ジエチルフェニル）−Ｎ−（｛３−メチル−４−［６−オキソ−５，９−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル］ベンジル｝スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（３６）  ２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（｛３−メチル−４−［６−オキソ−５，９−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル］ベンジル｝スルホニル）アセトアミド；
（３７）  ２−（２−ブロモフェニル）−Ｎ−（｛３−メチル−４−［６−オキソ−５，９−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル］ベンジル｝スルホニル）アセトアミド；
（３８）  Ｎ−（｛３−メチル−４−［６−オキソ−５，９−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル］ベンジル｝スルホニル）−２−（２−メチルフェニル）アセトアミド；
（３９）  ２−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（｛３−メチル−４−［６−オキソ−５，９−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル］ベンジル｝スルホニル）アセトアミド；
（４０）  ２−（２，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（｛３−メチル−４−［６−オキソ−５，９−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル］ベンジル｝スルホニル）アセトアミド；
（４１）  １−（２，６−ジメチルフェニル）−Ｎ−（｛３−メチル−４−［６−オキソ−５，９−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル］ベンジル｝スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（４２）  ２−（２，３−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（｛３−メチル−４−［６−オキソ−５，９−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル］ベンジル｝スルホニル）アセトアミド；
（４３）  ２−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（｛３−メチル−４−［６−オキソ−５，９−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル］ベンジル｝スルホニル）−２−オキソアセトアミド；
（４４）  １−（３−ヒドロキシ−２，６−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（｛３−メチル−４−［６−オキソ−５，９−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル］ベンジル｝スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（４５）  １−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（｛３−メチル−４−［６−オキソ−５，９−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル］ベンジル｝スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（４６）  ２−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−メトキシ−Ｎ−（｛３−メチル−４−［６−オキソ−５，９−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル］ベンジル｝スルホニル）アセトアミド；
（４７）  ２−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ−（｛３−メチル−４−［６−オキソ−５，９−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル］ベンジル｝スルホニル）アセトアミド；及び
（４８）  （１−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（｛３−メチル−４−［６−オキソ−５，９−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル］ベンジル｝スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド）；
または上記したいずれかの医薬的に許容され得る塩。
【請求項２９】
式Ｉａを有する請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩
【化５】
2008540584.tif 000042
［式中、
ｎは０または１であり；
ＡｒはＣ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル、またはＣ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルの縮合類似体からなる群から選択され；
ＲＡ及びＲＢは独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４フルオロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ及びＣ３−６シクロアルキルメトキシからなる群から選択され；
ＲＣとＲＤまたはＲＥとＲＦあるいは両方は一緒に連結してカルボニルを形成し、及びその他の場合は水素であり；
ＲＧはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、メトキシ、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−及びＣＮからなる群から選択され；
ＲＨ及びＲＩは独立して水素またはメチルであるか、またはＲＨ及びＲＩは一緒に連結してＣ３−６シクロアルキル環を形成してもよく；及び
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は各々独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、メトキシ、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−及びＯＨからなる群から選択される］。
【請求項３０】
ＲＡ及びＲＢはＣＦ２ＨＯ−である請求項２９に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロスタグランジンＥ媒介疾患を治療するための化合物及び方法、並びにその特定の医薬組成物に関する。より具体的には、本発明の化合物はＮＳＡＩＤ及びアヘン剤とは構造的に異なり、Ｅタイププロスタグランジンの疼痛及び炎症作用のアンタゴニストである。
【背景技術】
【０００２】
３つの総説記事、すなわちＥｉｃｏｓａｎｏｉｄｓ：Ｆｒｏｍ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｔｏ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｆｏｌｃｏ，Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ，Ｍａｃｌｏｕｆ及びＶｅｌｏ編，ニューヨークに所在のＰｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ（１９９６年）発行，第１４章，ｐ．１３７−１５４；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ  Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ，１４：８３−８７（１９９６）；及びＰｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ  ａｎｄ  Ｏｔｈｅｒ  Ｌｉｐｉｄ  Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ，６９：５５７−５７３（２００２）にプロスタノイド受容体のキャラクタリゼーション及び治療関連性、並びに最も一般的に使用されている選択的アゴニスト及びアンタゴニストが記載されている。
【０００３】
よって、考慮するプロスタグランジンＥ受容体サブタイプに応じて選択的プロスタグランジンリガンド、アゴニストまたはアンタゴニストは従来の非ステロイド系抗炎症剤に似た抗炎症、解熱及び鎮痛特性を有しており、加えて血管ホメオスタシス、再生、胃腸機能及び骨代謝に対しても効果を有する。これらの化合物は、無差別のシクロオキシゲナーゼ阻害剤であるＮＳＡＩＤのメカニズムに基づく副作用の幾つかを誘発させる可能性を低下させる場合がある。特に、これらの化合物は胃腸毒性の可能性が少なく、腎副作用の可能性が少なく、出血時間に対する影響が少なく、アスピリン感受性喘息患者において喘息発作を誘発させにくい。
【０００４】
Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，１１０：６５１−６５５（２００２）において、研究からマウスにおいてコラーゲン抗体注射により誘発される慢性炎症が主にＰＧＥ２受容体のＥＰ４サブタイプにより媒介されることが示唆されている。国際特許出願公開第９６／０６８２２号（１９９６年３月７日公開）、国際特許出願公開第９６／１１９０２号（１９９６年４月２５日公開）及び欧州特許出願公開第７５２４２１号（１９９７年１月８日公開）は、プロスタグランジン媒介疾患の治療に有用である化合物を開示している。
【０００５】
本発明は、ＰＧＥ２受容体のＥＰ４サブタイプのアンタゴニストである新規化合物に関する。従って、前記化合物はＥＰ４受容体により媒介される疾患または状態（例えば、急性及び慢性疼痛、変形性関節症、関節リウマチ及び癌）の治療に有用である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、ＥＰ４媒介疾患または状態（例えば、急性及び慢性疼痛、変形性関節症、関節リウマチ及び癌）の治療に有用なＥＰ４受容体アンタゴニストとしてのキノリン誘導体に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明は、式Ｉ：
【０００８】
【化６】
2008540584.tif 000003
［式中、
ＡはＮまたはＣＨからなる群から選択され；
Ａ及びＢの両方が同時にＣＨであり得ない条件で、ＢはＮまたはＣＨからなる群から選択され；
Ｙ及びＺは独立してＮ、Ｎ（Ｏ）及びＣ（Ｒ５）からなる群から選択され；
ＱはＮまたはＣであり；
Ｒ１からＲ６は独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ペルフルオロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ペルフルオロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキルメトキシ、ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＯ２、ＯＨ及びＣＮからなる群から選択され；
Ｒ７及びＲ８は独立してＨ及びＣ１−６アルキルからなる群から選択されるか、またはＲ７及びＲ８は連結してカルボニルまたは３から６員単環式シクロアルカン環を形成してもよく；
ＱがＮのときＲ９は存在しない条件で、Ｒ９及びＲ１０はＨ及びＣ１−６アルキルからなる群から選択されるか、またはＲ９及びＲ１０は連結して３から６員単環式シクロアルカン環を形成してもよく；
Ｒ１１は（ａ）Ｃ１−６アルキル、（ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、（ｃ）Ｒ１２から独立して選択される１から３個の置換基で置換されているＣ３−６シクロアルキル、（ｄ）アリール、（ｅ）Ｒ１２から独立して選択される１から３個の置換基で置換されているアリール、（ｆ）ヘテロアリール、（ｇ）Ｒ１２から独立して選択される１から３個の置換基で置換されているヘテロアリール、（ｈ）ヘテロシクリル、（ｉ）Ｒ１２から独立して選択される１から３個の置換基で置換されているヘテロシクリル、（ｊ）−Ｃ１−６アルキルアリール、（ｋ）Ｒ１２から独立して選択される１から３個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキルアリール、（ｋ）−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、（ｌ）Ｒ１２から独立して選択される１から３個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、（ｍ）−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、（ｎ）Ｒ１２から独立して選択される１から３個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、（ｏ）−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、及び（ｐ）Ｒ１２から独立して選択される１から３個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル；並びに（ｂ）から（ｐ）の縮合類似体からなる群から選択され；
Ｒ１２はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルフルオロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ペルフルオロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＯ２及びＯＨからなる群から選択される］
を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩を包含する。本発明はまた、式Ｉ（式中、Ｒ３はＨ以外である）を有する化合物も包含する。
【０００９】
本発明は、式Ｉａ：
【００１０】
【化７】
2008540584.tif 000004
［式中、
ｎは０または１であり；
ＡｒはＣ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル、或いはＣ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルの縮合類似体からなる群から選択され；
ＲＡ及びＲＢは独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ペルフルオロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ及びＣ３−６シクロアルキルメトキシからなる群から選択され；
ＲＣとＲＤ及び／またはＲＥとＲＦは一緒に連結してカルボニルを形成し、その他は水素であり；
ＲＧはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、メトキシ、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−及びＣＮからなる群から選択され；
ＲＨ及びＲＩは独立して水素またはメチルであるか、またはＲＨ及びＲＩは一緒に連結してＣ３−６シクロアルキル環を形成してもよく；
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の各々は独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、メトキシ、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−及びＯＨからなる群から選択される］
を有する化合物の属またはその医薬的に許容され得る塩も包含する。
【００１１】
この属の範囲内で、本発明は式Ｉａ（式中、ＲＡ及びＲＢはエトキシである）を有する化合物を包含する。
【００１２】
この属の範囲内で、本発明は式Ｉａ（式中、ＲＣ及びＲＤは一緒に連結してカルボニルを形成し、ＲＥ及びＲＦは水素である）を有する化合物の亜属をも包含する。
【００１３】
この属の範囲内で、本発明は式Ｉａ（式中、ＲＥ及びＲＦは一緒に連結してカルボニルを形成し、ＲＣ及びＲＤは水素である）を有する化合物の亜属をも包含する。
【００１４】
この属の範囲内で、本発明は式Ｉａ（式中、ＲＣ及びＲＤは一緒に連結してカルボニルを形成し、ＲＥ及びＲＦは一緒に連結してカルボニルを形成する）を有する化合物の亜属をも包含する。
【００１５】
この属の範囲内で、本発明は式Ｉａ（式中、ＲＧはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたはメチルである）を有する化合物の亜属をも包含する。
【００１６】
この属の範囲内で、本発明は式Ｉａ（式中、ｎは１であり、Ａｒはフェニル、ナフチル及びピリジルからなる群から選択されるか、またはｎは０であり、Ａｒはインダニル及びテトラヒドロナフチルからなる群から選択される）を有する化合物の亜属をも包含する。この亜群の範囲内で、本発明は式Ｉａ（式中、ｎは１であり、Ａｒはフェニルである）を有する化合物のクラスを包含する。このクラスの範囲内で、本発明は化合物（式中、少なくとも１個のＸ３が存在し、フェニル環の２位に結合している）のサブクラスを含む。このサブクラスの範囲内で、本発明は式Ｉａ（式中、Ｘ３はメトキシである）を有する化合物を包含する。
【００１７】
この属の範囲内で、本発明は式Ｉａ（式中、ｎは１であり、Ａｒはフェニルであり、ＲＡ及びＲＢはエトキシであり、ＲＧはメチルであり、Ｘ１及びＸ２は存在しない）を有する化合物の亜属を包含する。
【００１８】
この化合物の亜属の範囲内で、本発明は化合物（式中、ＲＣ及びＲＤは一緒に連結してカルボニルを形成し、ＲＥ及びＲＦは水素である）のクラスを包含する。
【００１９】
この化合物の亜属の範囲内で、本発明は化合物（式中、ＲＥ及びＲＦは一緒に結合してカルボニルを形成し、ＲＣ及びＲＤは水素である）のクラスを包含する。
【００２０】
この化合物の亜属の範囲内で、本発明は化合物（式中、ＲＣ及びＲＤは一緒に一緒に結合してカルボニルを形成し、ＲＥ及びＲＦは一緒に結合してカルボニルを形成する）のクラスを包含する。
【００２１】
この化合物の亜属の範囲内で、本発明は化合物（式中、少なくとも１個のＸ３が存在し、フェニル環の２位に結合している）のクラスを包含する。
【００２２】
本発明は、以下の例をも包含する。
【００２３】
本発明は、式Ｉを有する化合物を１つ以上の生理学的に許容され得る担体または賦形剤と混合して含む医薬組成物をも含む。
【００２４】
本発明は、ヒトまたは動物用医薬品中に使用するための式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る誘導体をも包含する。
【００２５】
本発明は、ＥＰ４受容体でのＰＧＥ２の作用により媒介される状態を患っているヒトまたは動物被験者に対して有効量の式Ｉを有する化合物を投与することを含む前記被験者の治療方法をも包含する。
【００２６】
本発明は、ＥＰ４受容体でのＰＧＥ２の作用により媒介される状態の治療用治療薬を製造するための式Ｉを有する化合物の使用をも包含する。
【００２７】
定義
「アルキル」及び接頭語「アルカ」を有する他の基（例えば、アルコキシ及びアルカノイル）は直鎖状、分岐状またはその組合せであり得る炭素鎖を意味する。アルキル基の例にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル等が含まれる。
【００２８】
「ペルフルオロアルキル」は、すべての水素原子がフッ素原子で置換されている上に定義したアルキルを意味する。
【００２９】
「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含み、直鎖状、分岐状またはその組合せであり得る炭素鎖を意味する。アルケニルの例にはビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル等が含まれる。
【００３０】
「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含み、直鎖状、分岐状またはその組合せであり得る炭素鎖を意味する。アルキニルの例にはエチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニル等が含まれる。
【００３１】
「シクロアルキル」は、各環が３から１０個の炭素原子を有する単環式または二環式飽和炭素環式環を意味する。シクロアルキルの「縮合類似体」は、単環式環がアリールまたはヘテロアリール基に縮合されており、結合点が非芳香族部分上にあるものを意味する。シクロアルキル及びその縮合類似体の例にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、インダニル等が含まれる。
【００３２】
「アルコキシ」は、指定数の炭素原子を有する直鎖状または分岐状のアルコキシ基を意味する。Ｃ１−６アルコキシの例にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等が含まれる。
【００３３】
「シクロアルコキシ」は、酸素原子に結合した上に定義したシクロアルキル、例えばシクロプロピルオキシを意味する。
【００３４】
「ペルフルオロアルコキシ」は、すべての水素原子がフッ素原子で置換されている上に定義したアルコキシを意味する。
【００３５】
「アリール」は、炭素原子のみを含有する単環式または二環式芳香族環を意味する。アリールの「縮合類似体」はアリール基が単環式シクロアルキルまたは単環式ヘテロシクリル基に縮合しており、結合点が芳香族部分上にあるものを意味する。アリール及びその縮合類似体の例にはフェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾピラニル、１，４−ベンゾジオキサニル等が含まれる。
【００３６】
「ヘテロアリール」は、各環が５から６個の炭素原子を有し、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有する単環式または二環式芳香族環を意味する。ヘテロアリールの「縮合類似体」はヘテロアリール基が単環式シクロアルキルまたは単環式ヘテロシクリル基に縮合しており、結合点が芳香族部分にあるものを意味する。ヘテロアリールの例にはピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、フロ（２、３−ｂ）ピリジル、キノリル、インドリル、イソキノリル等が含まれる。
【００３７】
「ヘテロシクリル」は、各環が３から１０個の炭素原子を有し、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有する単環式または二環式飽和環であって、結合点が炭素または窒素上にあるものを意味する。ヘテロシクリルの「縮合類似体」はヘテロシクリルがアリールまたはヘテロアリール基に縮合しており、結合点が非芳香族部分にあるものを意味する。ヘテロシクリル及びその縮合類似体の例にはピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、２，３−ジヒドロフロ（２，３−ｂ）ピリジル、ベンゾオキサジニル、テトラヒドロヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリル等が含まれる。この用語には芳香族でない部分的に不飽和の単環式環、例えば窒素を介して結合している２−または４−ピリドン、或いはＮ−置換−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｎ−置換ウラシル）も含まれる。
【００３８】
「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。
【００３９】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
式Ｉを有する化合物は１個以上の不斉中心を含み得、よってラセミ化合物及びラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在し得る。本発明は、式Ｉを有する化合物のすべての異性体を包含すると意味する。
【００４０】
本明細書中に記載されている化合物の幾つかはオレフィン二重結合を含み得、別段の記載がない限りＥ及びＺ幾何異性体の両方を含むことを意味する。
【００４１】
本明細書中に記載されている化合物の幾つかは異なる水素結合ポイントを有して存在し得、互変異性体と称される。その例は、ケト−エノール互変異性体として公知のケトン及びそのエノール形態であり得る。個々の互変異性体及びその混合物が式Ｉを有する化合物の範疇である。
【００４２】
式Ｉを有する化合物は、例えば適当な溶媒（例：ＭｅＯＨ及び／またはＥｔＯＡｃ）からの分別結晶によりエナンチオマーのジアステレオマー対に分離され得る。こうして得たエナンチオマー対は慣用の手段により、例えば分割剤として光学活性アミンを用いたり、キラルＨＰＬＣを用いることにより個々の立体異性体に分離され得る。
【００４３】
或いは、一般式Ｉを有する化合物のエナンチオマーは公知の立体配置を有する光学的に純粋な出発物質または試薬を用いて立体特異的合成により得られ得る。
【００４４】
塩
用語「医薬的に許容され得る塩」は、無機または有機塩基及び無機または有機酸を含めた医薬的に許容され得る非毒性塩基または酸から製造される塩を指す。無機塩基から誘導される塩にはアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第一鉄、第二鉄、リチウム、マグネシウム、第一マンガン、第二マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等が含まれる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩及びナトリウム塩が特に好ましい。医薬的に許容され得る有機非毒性塩基から誘導される塩には第１級、第２級及び第３級アミン、天然に存在する置換アミンを含めた置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂（例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等）の塩が含まれる。
【００４５】
本発明化合物が塩基性である場合、塩は無機及び有機酸を含めた医薬的に許容され得る非毒性酸から製造され得る。前記酸には酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸が特に好ましい。
【００４６】
本明細書中で使用する場合、式Ｉを有する化合物の言及は医薬的に許容され得る塩をも含むと意味すると理解されたい。
【００４７】
用途
本発明化合物はＥＰ４受容体のアンタゴニストであり、よってＥＰ４受容体媒介疾患の治療において有用である。
【００４８】
ＥＰ４受容体に結合し得ることにてらして、本発明化合物は以下の障害の治療において有用である。すなわち、式Ｉを有する化合物は鎮痛剤として有用である。例えば、式Ｉを有する化合物は、疾患を修飾したり、関節構造を保存する特性を含めた慢性関節痛（例えば、関節リウマチ、変形性関節症、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎及び若年性関節炎）；筋骨格痛；腰痛及び頸痛；捻挫及び挫傷；神経障害性疼痛；交感神経依存性痛；筋炎；癌及び線維筋痛症に関連する疼痛；偏頭痛に関連する疼痛；インフルエンザまたは他のウイルス感染（例えば、風邪）に関連する疼痛；リウマチ熱；機能性腸障害（例えば、非潰瘍性消化不良、非心臓胸痛及び過敏性腸症候群）に関連する疼痛；心筋虚血に関連する疼痛；術後痛；頭痛；歯痛；及び月経困難の治療において有用である。
【００４９】
本発明化合物は神経障害性疼痛の治療において特に有用である。神経障害性疼痛症候群は、ニューロン損傷後に発症する恐れがあり、生じた疼痛は原因の損傷が治癒した後も数ヶ月乃至数年間続くことがある。ニューロン損傷は末梢神経、背根、脊髄または脳の特定領域で生じ得る。神経障害性疼痛症候群は伝統的には２５の疾患またはイベントに従って分類されている。神経障害性疼痛症候群には糖尿病性ニューロパシー；座骨神経痛；非特定腰痛；多発性硬化性痛；線維筋痛症；ＨＩＶ関連ニューロパシー；帯状疱疹後神経痛；三叉神経痛；及び肉体的外傷、切断、癌、毒素または慢性炎症状態により生じる疼痛が含まれる。これらの状態は治療しにくく、幾つかの薬物が限定された有効性を有していることは公知であるが、完全な疼痛コントロールはまれにしか達成されない。神経障害性疼痛の症状は非常に異質であり、しばしば自発的な刺すような電撃痛または進行中の灼熱痛と記載されている。加えて、「ちくちくする」のような通常の非疼痛感覚を伴う疼痛（知覚異常及び知覚不全）、触覚に対する３５高い感性（感覚過敏）、無害性刺激後の疼痛感覚（動的、静的または熱的異疼痛）、有害刺激に対する高い感性（熱的、冷的または機械的痛覚過敏）、刺激を除いた後も続く疼痛感覚（痛覚過敏）、または選択的感覚経路の不在または欠乏（痛覚鈍麻）がある。
【００５０】
式Ｉを有する化合物は炎症の治療においても、例えば皮膚状態（例えば、日焼け、火傷、湿疹、皮膚炎、乾せん）；眼科疾患（例えば、緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎）及び眼組織への急性損傷（例えば、結膜炎）；肺疾患（例えば、喘息、気管支炎、気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、ハト愛好家病、農夫肺、ＣＯＲＤ）；胃腸管障害（例えば、アフタ性潰瘍、クローン病、アトピー性胃炎、ゆう状胃炎、潰瘍性大腸炎、小児脂肪便症、限局性回腸炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、胃腸逆流症）；臓器移植；炎症成分を有する他の状態、例えば血管疾患、偏頭痛、結節性多発動脈炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、重症筋無力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯周炎、心筋虚血、発熱、全身性エリテマトーデス、多発性筋炎、腱炎、滑液包炎及びシェーグレン症候群の治療においても有用である。
【００５１】
式Ｉを有する化合物は免疫学的疾患、例えば自己免疫疾患、免疫不全症または臓器移植の治療においても有用である。式Ｉを有する化合物はＨＩＶ感染の潜伏期を延長させるのにも有用である。
【００５２】
式Ｉを有する化合物は異常血小板機能の疾患（例えば、閉塞性血管疾患）の治療においても有用である。
【００５３】
式Ｉを有する化合物は利尿作用を有する薬物の製造においても有用である。
【００５４】
式Ｉを有する化合物はインポテンスまたは勃起不全の治療においても有用である。
【００５５】
式Ｉ及びＩａを有する化合物は骨代謝または再吸収の異常を特徴する骨疾患、例えば骨粗しょう症（特に、閉経後骨粗しょう症）、高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症、骨ページェット病、骨溶解、場合により骨転移を伴う悪性疾患の高カルシウム血症、関節リウマチ、歯周炎、変形性関節症、骨痛、骨欠乏症、癌悪疫質、結石、結石症（特に、尿路結石症）、充実性癌、痛風、強直性脊椎炎、腱炎及び滑液包炎の治療においても有用である。更なる態様で、式Ｉを有する化合物は骨再吸収の抑制及び／または骨新生の促進において有用であり得る。
【００５６】
式Ｉ及びＩａを有する化合物はＮＳＡＩＤ及びＣＯＸ−２阻害剤の血行力学的副作用を減ずるためにも有用である。
【００５７】
式Ｉを有する化合物は心血管疾患、例えば高血圧症または心筋虚血；機能性または器質性血管不全；静脈瘤治療；痔；及び動脈圧の異常低下を伴うショック状態（例えば、敗血性ショック）の治療においても有用である。
【００５８】
式Ｉを有する化合物は神経変性疾患及び神経変性、例えば認知症、特に（老人性認知症、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病及びクロイツフェルト−ヤコブ病、ＡＬＳ、運動ニューロン病を含めた）変性認知症；（多発梗塞性認知症を含めた）血管性認知症；及び頭蓋内空間を占める病巣を伴う認知症；外傷；（ＨＩＶ感染を含めた）感染及び関連状態；代謝；毒素；無酸素症及びビタミン欠乏症；及び老化に関連する軽度の認識障害、特に年齢関連記憶障害の治療においても有用である。式Ｉを有する化合物は神経保護の治療において、卒中、心停止、肺バイパス、外傷性脳損傷、脊髄損傷等の後の神経変性の治療においても有用である。
【００５９】
式Ｉを有する化合物は耳鳴りの治療においても有用である。
【００６０】
式Ｉを有する化合物は依存性誘発剤に対する依存性を予防または低下する際、或いは依存性誘発剤に対する耐性または逆耐性を予防または低下する際にも有用である。依存性誘発剤の例にはオピオイド（例：モルヒネ）、ＣＮＳ抑制剤（例：エタノール）、精神興奮剤（例：コカイン）及びニコチンが含まれる。
【００６１】
式Ｉを有する化合物は１型糖尿病の合併症（例えば、糖尿病性微小血管病変、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、黄斑変性、緑内障）、ネフローゼ症候群、再生不良性貧血、ブドウ膜炎、川崎病及びサルコイドーシスの治療においても有用である。
【００６２】
式Ｉを有する化合物は、腎機能不全（腎炎、特にメサンギウム増殖性糸球体腎炎、ネフローゼ症候群）、肝機能不全（肝炎、肝不全）、胃腸機能不全（下痢）及び結腸癌の治療においても有用である。
【００６３】
式Ｉを有する化合物は、プロスタグランジンを産生する新生物の治療を要する被験者において前記新生物の治療においても有用である。用語「プロスタグランジンを産生する新生物」には脳腫瘍、骨癌、上皮細胞由来新生物（上皮癌）、例えば基底細細胞癌、腺癌、胃腸癌（例：唇癌、口腔癌、食道癌、小腸癌及び胃癌）、結腸癌、肝癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頸癌，肺癌、乳癌、皮膚癌（例えば、扁平細胞及び基底細胞癌）、前立腺癌、腎細胞癌、及び身体中の上皮細胞に影響を及ぼす他の公知の癌が含まれる。好ましくは、新生物は胃腸癌、肝癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌及び皮膚癌（例えば、扁平上皮細胞及び基底細胞癌）から選択される。
【００６４】
治療に関する言及は別段の記載がない限り確立されている症状の治療及び予防的治療の両方を含むと理解されたい。
【００６５】
用量範囲
式Ｉを有する化合物の予防または治療用量は勿論治療対象の状態の種類及び重症度、使用する式Ｉを有する具体的化合物及びその投与ルートにより異なる。用量は患者の年齢、体重及び応答によっても異なる。通常、１日用量は哺乳動物の体重１ｋｇあたり約０．００１から約１００ｍｇ、好ましくは０．０１から約５０ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは０．１から５０ｍｇ／ｋｇであり、これを１回でまたは分割して投与する。また、場合により、上記した範囲を超える用量を使用しなければならないこともある。
【００６６】
静脈投与用組成物を使用する場合の適当な１日用量範囲は、約０．０１から約２５ｍｇ（好ましくは、０．１から約１０ｍｇ）／ｋｇ体重の式Ｉを有する化合物である。
【００６７】
経口用組成物を使用する場合の適当な１日用量範囲は、例えば約０．０１から約１００ｍｇ（好ましくは、約０．１から約１０ｍｇ）／ｋｇ体重の式ＩまたはＩａを有する化合物である。
【００６８】
舌下投与用組成物を使用する場合の適当な１日用量範囲は、０．０１から約２５ｍｇ（好ましくは、０．１から約５ｍｇ）／ｋｇ体重の式Ｉを有する化合物である。
【００６９】
医薬組成物
本発明の別の態様は、式Ｉを有する化合物及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物のような用語「組成物」は、活性成分及び担体を構成する不活性成分（医薬的に許容され得る賦形剤）を含む製品；及び２つ以上の成分の組合せ、複合体化または凝集から、１つ以上の成分の解離から、または１つ以上の成分の他のタイプの反応または相互作用から直接または間接的に生ずる製品を包含すると意図される。従って、本発明の医薬組成物は式Ｉを有する化合物、１つ以上の追加活性成分及び医薬的に許容され得る賦形剤を混合することにより製造され得る。
【００７０】
哺乳動物、特にヒトに対して有効量の本発明化合物を与えるために適当な投与ルートが使用され得る。例えば、経口、舌下、直腸内、局所、非経口、眼内、肺内、鼻腔内等が使用され得る。剤形には錠剤、トローチ剤、分散液剤、懸濁液剤、溶液剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏剤、エアゾール剤等が含まれる。
【００７１】
本発明の医薬組成物は活性成分として式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩を含み、医薬的に許容され得る担体及び場合により他の治療成分をも含み得る。用語「医薬的に許容され得る塩」は、無機塩基または酸及び有機塩基または酸を含めた医薬的に許容され得る非毒性塩基または酸から調製される塩を指す。
【００７２】
組成物には経口、舌下、直腸内、局所、（皮下、筋肉内及び静脈内を含めた）非経口、眼内（眼科）、肺内（エアゾール吸入）または鼻内投与に適した組成物が含まれるが、所与の場合で最も適したルートは治療対象の状態の種類及び重症度並びに活性成分の種類に依存する。組成物は有利には単位剤形で提供され、製薬業界で公知の方法により製造され得る。
【００７３】
吸入投与する場合、本発明化合物は加圧パックまたはネブライザーから発生されるエアゾールスプレーの形態でデリバリーされることが好都合である。化合物を製剤化され得る粉末としてデリバリーしてもよく、粉末組成物は吹送粉末吸入デバイスを用いて吸入させてもよい。吸入のための好ましいデリバリーシステムは、式Ｉを有する化合物を適当な噴射剤（例えば、フルオロカーボンまたはハイドロカーボン）中に含む懸濁液または溶液として製剤化され得る定量吸入（ＭＤＩ）エアゾール；及び式Ｉを有する化合物と場合により追加の賦形剤の乾燥粉末として製剤化され得る乾燥粉末吸入（ＤＰＩ）エアゾールである。
【００７４】
式Ｉを有する化合物の適当な局所製剤には経皮デバイス、エアゾール剤、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、散粉剤等が含まれる。
【００７５】
実際に使用する場合、式Ｉを有する化合物は活性成分として慣用の医薬コンパウンディング技術に従って医薬用担体と均密混合して組み合わされ得る。担体は、投与、例えば経口または（静脈内を含めた）非経口投与のために所望する製剤の形態に応じて各種形態をとり得る。経口剤形の組成物を製造するに際し、経口用液体製剤（例えば、懸濁液剤、エリキシル剤及び溶液剤）の場合には通常の医薬用媒体、例えば水、グリコール、油、着香剤、保存剤、着色剤等；または経口用固体製剤（例えば、散剤、カプセル剤及び錠剤）の場合には担体、例えばデンプン、糖、結晶セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等が使用され得る。経口用固体製剤が液体製剤よりも好ましい。投与が容易であるので、錠剤及びカプセル剤が固体医薬用担体が明らかに使用されている経口単位剤形の中で最も有利である。所望により、錠剤に標準の水性または非水性技術によりコーティングを被せてもよい。
【００７６】
上記した一般的な剤形に加えて、式Ｉを有する化合物は米国特許第３，８４５，７７０号、同第３，９１６，８９９号、同第３，５３６，８０９号、同第３，５９８，１２３号、同第３，６３０，２００号及び同第４，００８，７１９号に記載されているような制御放出手段及び／またはデリバリーデバイスによっても投与され得る。
【００７７】
経口投与に適した本発明の医薬組成物は、各々が所定量の活性成分を含有しているカプセル剤、カッシェ剤または錠剤のようなばらばらの単位として、散剤または顆粒剤として、或いは水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液、水中油型エマルション剤または油中水性液体エマルション剤として提供され得る。前記組成物は任意の製薬方法により製造されるが、いずれの方法も活性成分を１つ以上の必要成分からなる担体と混合するステップを含む。通常、組成物は、活性成分を液体担体及び／または微細固体担体と均質及び均密に混合し、その後所要により生成物を所望の形態に成形することにより製造される。例えば、錠剤は、場合により１つ以上の補助成分を用いて圧縮または成形することにより製造され得る。圧縮錠剤は、場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合した粉末または顆粒のような自由流動性の活性成分を適当な機械を用いて圧縮することにより製造され得る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を適当な機械において成形することにより製造され得る。望ましくは、各錠剤が約１から約５００ｍｇの活性成分を含有し、各カシェ剤またはカプセル剤が約１から約５００ｍｇの活性成分を含有する。
【００７８】
併用治療
式Ｉを有する化合物は、式Ｉを有する化合物が有用である疾患または状態の治療／予防／改善または緩解に使用される他の薬物と一緒に使用され得る。前記した他の薬物はそれに対して通常使用されているルート及び量で式Ｉを有する化合物と同時または逐次投与され得る。式Ｉを有する化合物を１つ以上の他の薬物と同時に使用する場合、式Ｉを有する化合物に加えて前記した他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物には式Ｉを有する化合物に加えて１つ以上の他の活性成分を含むものが含まれる。式Ｉを有する化合物と組み合わされ得、別々にまたは同一の医薬組成物の形態で投与される他の活性成分の例にはＣＯＸ−２阻害剤、例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、バルデコキシブまたはパレコキシブ；５−リポキシゲナーゼ阻害剤；ＮＳＡＩＤ、例えばジクロフェナック、インドメタシン、ナブメトンまたはイブプロフェン；ロイコトリエン受容体アンタゴニスト；ＤＭＡＲＤ、例えばメトトレキサート；アデノシンＡ１受容体アゴニスト；ナトリウムチャネルブロッカー、例えばラモトリギン；ＮＭＤＡ受容体モジュレーター、例えばグリシン受容体アンタゴニスト；ガバペンチン及び関連化合物；三環式抗うつ剤、例えばアミトリプチリン；ニューロン安定化抗てんかん剤；モノアミン作動性取込みインヒビター、例えばベンラファキシン；オピオイド鎮痛剤；局所麻酔剤；５ＨＴアゴニスト、例えばトリプタン（例：スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、アルモトリプタンまたはリザトリプタン）；ＥＰ１受容体リガンド；ＥＰ２受容体リガンド；ＥＰ３受容体リガンド；ＥＰ１アンタゴニスト；ＥＰ２アンタゴニスト及びＥＰ３アンタゴニストが含まれるが、これらに限定されない。本発明化合物を他の治療薬と一緒に使用する場合、これらの化合物は便利なルートにより逐次または同時に投与され得る。
【００７９】
よって、本発明は、更なる態様で式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る誘導体を１つ以上の追加治療用物質からなる組合せを提供する。
【００８０】
上に言及した組合せは有利には医薬組成物の形態で使用するために提供してもよく、よって上記した組合せを医薬的に許容され得る担体または賦形剤と共に含む医薬組成物は本発明の別の態様を構成する。前記組合せの個々の成分を別々の医薬製剤または配合医薬製剤を用いて逐次または同時に投与してもよい。
【００８１】
式Ｉを有する化合物：第２活性成分の重量比は変更可能であり、各成分の有効用量に依存する。通常、各成分の有効量を使用する。よって、例えば式Ｉを有する化合物をＮＳＡＩＤと組み合わせる場合、式Ｉを有する化合物：ＮＳＡＩＤの重量比は通常約１０００：１から約１：１０００、好ましくは約２００：１から約１：２００である。式Ｉを有する化合物と他の活性成分の組合せは通常上記した範囲内にあるが、いずれの場合も各活性成分の有効用量を使用しなければならない。
【００８２】
生物学的活性を測定するためのアッセイ
式Ｉを有する化合物を、インビトロ及びインビボでプロスタノイドアンタゴニストまたはアゴニスト活性及びその選択性を測定するために以下のアッセイを用いて試験した。示したプラスタグランジン受容体活性はＤＰ、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４、ＦＰ、ＩＰ及びＴＰである。
【００８３】
ヒト胚腎（ＨＥＫ）２９３（ｅｂｎａ）細胞株におけるプロスタノイド受容体の安定発現
完全長コード配列に相当するプロスタノイド受容体ｃＤＮＡを哺乳動物発現ベクターの適当な部位にサブクローニングし、ＨＥＫ  ２９３（ｅｂｎａ）細胞にトランスフェクトする。各ｃＤＮＡを発現するＨＥＫ  ２９３（ｅｂｎａ）細胞を選択下で増殖させ、各コロニーを２から３週間増殖させた後クローニングリング法を用いて単離し、その後クローン細胞株に伝播させる。
【００８４】
プロスタノイド受容体結合アッセイ
受容体結合アッセイにおいて使用するために、トランスフェントしたＨＥＫ  ２９３（ｅｂｎａ）細胞を培養維持し、収集し、分別遠心後細胞をプロテアーゼ阻害剤の存在下で溶解させることにより膜を作成する。（ＤＰＩ、ＤＰ２（ＣＲＴＨ２）、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３−ＩＩＩ、ＥＰ４、ＦＰ、ＩＰ及びＴＰに対する）プロスタノイド受容体結合アッセイは、いずれも１ｍＭ  ＥＤＴＡ、２．５から３０ｍＭ  二価カチオン及び適当なラジオリガンドを含有する１０ｍＭ  ＭＥＳ／ＫＯＨ（ｐＨ６．０）（ＥＰ、ＦＰ及びＴＰ）または１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／ＫＤＨ（ｐＨ７．４）（ＤＰ及びＩＰ）中で実施する。ジメチルスルホキシド中に合成化合物を添加し、すべてのインキュベーションにおいて１％（ｖ／ｖ）に一定に保持する。膜タンパク質を添加することにより反応を開始する。非特異的結合は、１０μＭの対応の非放射活性プロスタノイドの存在下で測定する。インキュベーションは室温または３０℃で６０から９０分間実施し、急速濾過により停止させる。特異的結合は、全結合から非特異的結合を差し引くことにより計算する。Ｓ字状濃度−応答曲線を作成するために各リガンド濃度での残留特異的結合を計算し、リガンド濃度の関数として表す。化合物の結合アフィニティーは、式：
Ｋｉ＝ＩｎＰｔ／ｌ＋［ラジオリガンド］／Ｋｄ
（式中、Ｋｄはラジオリガンド：受容体相互作用の平衡解離定数であり、ＩｎＰｔは用量−応答曲線の変曲点である）
から平衡抑制定数（Ｋｉ）を計算することにより求める。
【００８５】
実施例１から２２及び３３から８０をＥＰ４受容体に対する上記結合アッセイで試験したところ、１００ｎＭ未満のＩＣ５０を示した。
【００８６】
代表的データを下表に示す。
【００８７】
【表１】
2008540584.tif 000005
プロスタノイド受容体アゴニスト及びアンタゴニストアッセイ
ＨＥＫ−２９３（ｅｂｎａ）−ｈＥＰ４細胞における細胞内ｃＡＭＰ蓄積の刺激を測定する全細胞二次メッセンジャーアッセイは、受容体リガンドがアゴニストまたはアンタゴニストであるかを調べるために実施する。細胞を収集し、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）を含有するＨＢＳＳ中に再懸濁させる。インキュベーションは０．５ｍＭ  ＩＢＭＸ（Ｂｉｏｍｏｌから入手可能なホスホジエステラーゼ阻害剤）を含有している。サンプルを３７℃で１０分間インキュベートし、反応を停止し、その後ｃＡＭＰレベルを測定する。ジルメチルスルホキシド中にリガンドを添加し、すべてのインキュベーションにおいて１％（ｖ／ｗ；アゴニスト）または２％（ｖ／ｖ；アンタゴニスト）で一定に保持する。アゴニストの場合、二次メッセンジャー応答をリガンド濃度の関数として表示し、ＰＧＥ２標準に比較したＥＣ５０値及び最大応答を計算する。アンタゴニストの場合、アゴニスト応答を抑制するリガンドの能力は、ＥＣ７０に相当する濃度のＰＧＥ２アゴニストの存在下での用量−応答曲線を実施することにより調べる。ＩＣ５０値は、ＰＧＥ２−誘導活性を５０％抑制するのに必要なリガンドの濃度として計算する。
【００８８】
ＥＰ４受容体アンタゴニストアッセイにおいて代表例を試験したところ、１００ｎＭ未満のＥＣ５０を示した。
【００８９】
ラット足浮腫アッセイ
この方法はＣｈａｎら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２７４：１５３１−１５３７（１９９５）に記載されている方法と同じである。
【００９０】
ラットにおけるカラゲーナンにより誘発させた急性炎症性痛覚過敏
この方法はＢｏｙｃｅら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，３３：１６０９−１６１１（１９９４）に記載されている方法と同じである。
【００９１】
ラットにおけるアジュバント誘発関節炎
雌Ｌｅｗｉｓラット（体重  １４６−１７０ｇ）を重量測定し、耳にマークを付け、各群の体重が均等になるように群（関節炎を誘発させなかったネガティブコントロール群、ビヒクルコントロール群、１ｍｇ／ｋｇの総１日用量でインドメタシンを投与したポジティブコントロール群、及び０．１０から３．０ｍｇ／ｋｇの総１日用量で試験化合物を投与した４つの群）に割り当てる。各群１０匹とする６群のラットの後脚に０．１ｍＬの軽質鉱油（アジュバント）中０．５ｍｇの牛酪菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｎｍ ｂｕｔｙｒｉｃｕｒ）を注射し、１０匹のラットのネガティブコントロール群にはアジュバントを注射しなかった。体重、（水銀変位プレチスモグラフィーにより測定した）対側足容量及び（ケタミン及びキシラジン麻酔の下で得た）外側Ｘ線写真はアジュバント注射前（−１日目）及びアジュバント注射から２１日目に測定し、一次足容量はアジュバント注射前（−１日目）、アジュバント注射から４日目及び２１日目に測定する。Ｘ線写真及びアジュバント注射のためにラットにケタミン（８７ｍｇ／ｋｇ）及びキシラジン（１３ｍｇ／ｋｇ）の組合せ（０．０３から０．１ｍＬ）を筋肉内注射して麻酔をかける。Ｘ線写真は両後足について０日目及び２１日目にＦａｘｉｔｒｏｎ（４５ｋＶｐ，３４秒）及びコダックＸ−ＯＭＡＴ  ＴＬフィルムを用いて撮影し、自動プロセッサーを用いて現像する。Ｘ線写真について、実験処置についての情報を持たない調査員が軟組織及び硬組織の変化を評価する。以下のＸ線写真の変化を重症度に応じて数字で等級付ける：軟組織容量の増加（０−４）、関節腔の縮小または拡大（０−５）、肋軟骨下びらん（０−３）、骨膜反応（０−４）、骨溶解（０−４）、亜脱臼（０−３）及び変性性関節変化（０−３）。各Ｘ線写真の変化について重症度の数的等級を確立するために具体的基準を使用する。足１本あたりの最大可能スコアは２６であった。
【００９２】
０．１、０．３、１及び３ｍｇ／ｋｇ／日の総１日用量の試験化合物、１ｍｇ／ｋｇ／日の総１日用量のインドメタシン、またはビヒクル（滅菌水中０．５％  メトセル）をアジュバントの注射から１日２回経口投与し、２１日間続ける。化合物を１週間に１回調製し、使用するまで暗所で冷蔵し、投与直前に撹拌混合する。
【実施例】
【００９３】
【化８】
2008540584.tif 000006
【００９４】
実施例１
Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−２−（２−メトキシフェニル）アセトアミド
【００９５】
【化９】
2008540584.tif 000007
【００９６】
ピリジンジエステル（５０ｇ，２５６ミリモル）をトルエン（４００ｍＬ）中に含む溶液にコハク酸ジメチル（４０．４ｍＬ，３０７ミリモル，１．２当量）を添加し、その後水素化ナトリウム（鉱油中６０％，２２．５ｇ，３０７ミリモル，２．２当量）を少しずつ添加した。次いで、メタノール（２．１ｍＬ，５１．２ミリモル，０．２当量）をゆっくり添加し、混合物を２時間還流加熱した。この間に鮮やかな赤色沈澱が溶液から分離した。次いで、混合物を室温まで冷却し、４Ｎ  水性ＨＣｌ（１８０ｍＬ）を添加することにより反応物をクエンチした。二相混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、層を分離し、水性相を更にＣＨ２Ｃｌ２（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空中で濃縮した後、生じた固体をＥｔ２Ｏ（５００ｍＬ）と摩砕して、２８．６ｇ（１０３ミリモル，４０％）の所望生成物を黄色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７８．０［Ｍ＋Ｈ］。
【００９７】
【化１０】
2008540584.tif 000008
【００９８】
ジフェノール（１２．０ｇ，４３．３ミリモル）をＤＭＦ（８０ｍＬ）中に含む溶液にヨードエタン（８．７３ｍＬ，１０８ミリモル，２．５当量）及びＫ２ＣＯ３（１３．２ｇ，９５．３ミリモル，２．２当量）を添加した。混合物を７０℃に４時間加熱した後、室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（１０００ｍＬ）に注いだ。生じた灰色固体を濾過により除去し、風乾した後、高真空下で１２時間乾燥して、１０．５ｇ（３１．４ミリモル，７３％）の所望生成物を灰色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３４．０［Ｍ＋Ｈ］。
【００９９】
【化１１】
2008540584.tif 000009
【０１００】
ジエステル（２８．８ｇ，８６．４ミリモル）を２：１  ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１．２Ｌ）中に含む溶液に１０Ｎ  水性ＮａＯＨ（７０ｍＬ）を添加し、混合物を５５℃に１時間加熱した。この間に白色沈澱が形成した。室温まで冷却した後、（ジカルボン酸ジナトリウムである）固体を濾過により除去し、ＴＨＦ（３×５０ｍＬ）で濯ぎ、高真空下で１時間乾燥した。その後、直接使用した。ジカルボン酸塩をＡｃ２Ｏ（２５０ｍＬ）中に懸濁させ、混合物を２時間還流加熱した。室温まで冷却した後、懸濁している固体（ＮａＯＡｃ）を濾過により除去し、溶媒を真空中で除去して、２３ｇ（７９．９ミリモル，９２％）の無水物をふわふわした明褐色固体として得た。
【０１０１】
【化１２】
2008540584.tif 000010
【０１０２】
臭化物（３０ｇ，１３０ミリモル）をＥｔＯＨ（７０ｍＬ）中に含む懸濁液にチオ尿素（９．９ｇ，１３０ミリモル）を添加し、混合物を２０時間還流加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＥｔ２Ｏ（３００ｍＬ）に注ぎ、生じた固体を濾過により除去し、Ｅｔ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で濯いで、３８．６ｇ（１２６ミリモル，９７％）の純粋生成物をふわふわした白色固体として得た。
【０１０３】
【化１３】
2008540584.tif 000011
【０１０４】
ＨＢｒ塩（３８．６ｇ，１２６ミリモル）を１：１  ＣＨ２Ｃｌ２：Ｈ２Ｏ（６００ｍＬ）中に含む懸濁液を０℃まで冷却した後、塩素ガスを内部温度が１０℃以下に維持されるような速度で混合物に通気した。発熱が止まったら、通気を低速で２時間継続した後、二相混合物を１０％  水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（３００ｍＬ）に注いだ。初期の発熱性クエンチが治まったら、混合物を分液漏斗に移し、有機層を除去し、水性相を更にＣＨ２Ｃｌ２（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空中で濃縮した後、生じた褐色油状物をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）で希釈した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（６７ｍＬ，６３０ミリモル，５当量）を１滴ずつ添加し、生じた混合物を室温で１時間撹拌した後、真空中で濃縮した。生じた油状固体をまずＨ２Ｏ（３００ｍＬ）、次いでヘキサン（３００ｍＬ）と摩砕して、１９．５ｇ（６８ミリモル，５４％）の所望スルホンアミドを橙色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８５．０［Ｍ−Ｈ］。
【０１０５】
【化１４】
2008540584.tif 000012
【０１０６】
ニトロアレーン（２０．０ｇ，７３．７ミリモル）を１０：１  ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（２２０ｍＬ）中に含む溶液にＰｄ（ＯＨ）２（２０重量％，２００ｍｇ）を添加し、反応容器を排気し、Ｎ２を３回逆充填した。次いで、容器に５０ｐｓｉのＨ２を充填し、激しく２時間振とうした。ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）を添加することにより触媒を失活させた後、混合物をセライトを介して濾過した。真空中で濃縮して、１７．８ｇ（７３．７ミリモル，１００％）の純粋なアニリンを黄色固体として得た。
【０１０７】
【化１５】
2008540584.tif 000013
【０１０８】
無水物（１８．７ｇ，６５ミリモル）及びアニリン（２１．７ｇ，８４．５ミリモル，１．３当量）をＡｃＯＨ（５００ｍＬ）中に含む懸濁液を１７時間還流加熱した後室温まで冷却し、真空中で濃縮した。生じた褐色油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（直線勾配：７０：３０→１０：９０  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により直接精製して、２５．０ｇ（４８ミリモル，７４％）の所望スクシンアミドを黄色泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２６．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０１０９】
【化１６】
2008540584.tif 000014
【０１１０】
スクシンアミド（２３ｇ，４３．８ミリモル）を１：１  ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（８８０ｍＬ）中に含む溶液を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（２．４９ｇ，６５．７ミリモル，１．５当量）を一度に添加した。０℃で１時間撹拌した後、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（４４０ｍＬ）を添加することにより反応物をクエンチし、有機溶媒を真空中で除去した。残渣をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空中で濃縮して、Ａ：Ｂの１．２：１混合物を得た。これを更に精製することなく直接次ステップにおいて使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２８．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０１１１】
【化１７】
2008540584.tif 000015
【０１１２】
アミナールの混合物（４３．８ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中に含む溶液にＴＦＡ（１５０ｍＬ）を添加すると、暗緑色溶液が形成した。トリエチルシラン（３５ｍＬ，２１９ミリモル，５当量）を添加し、混合物を室温で１３時間撹拌した。この間に色が明橙色に変わった。次いで、混合物を真空中で濃縮した後、ＴＦＡ（１５０ｍＬ）で再希釈し、４時間撹拌して、ｔ−ブチル基を完全に脱保護した。次いで、混合物を真空中で再び濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）で希釈し、１０％  水性ＮＨ４ＯＨ（５００ｍＬ）と５から１０分間かき回した。層を分離し、水性相を更にＣＨ２Ｃｌ２（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、この層に懸濁している細かい固体（純粋な異性体Ｄ）をセライトを介する濾過により除去し、溶媒を真空中で除去した。この段階での１Ｈ  ＮＭＲ分析は異性体Ｃ：Ｄの３：１混合物を示した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（直線勾配：２０：８０→０：１００  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、９．２ｇ（２０．１ミリモル，４６％）の速く溶離する異性体（Ｃ）及び３．０ｇ（６．６ミリモル，３３％）の遅く溶離する異性体（Ｄ）を得た。セライト混合物を１：１  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中で一晩撹拌し、セライトを濾過により除去し、真空中で濃縮することにより追加量の異性体Ｄ（５．０ｇ，１０．９ミリモル  ２５％）が得られ得る。合計収量：１７．２ｇ（３７．７ミリモル，８６％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５６．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０１１３】
【化１８】
2008540584.tif 000016
【０１１４】
スルホンアミド（８．０ｇ，１７．６ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）中に含む懸濁液に２−メトキシフェニル酢酸（８．８ｇ，５２．７ミリモル，３当量）、ＥＤＣ（１０．１ｇ，５２．７ミリモル，３当量）及びＤＭＡＰ（６．４４ｇ，５２．７ミリモル，３当量）を添加し、混合物を２０時間還流加熱した。室温まで冷却した後、ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＨ２Ｏ（４００ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（直線勾配：７０：３０→０：１００  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、１０．０ｇ（１６．５ミリモル，９４％）の純粋なアシルスルホンアミドを明黄色泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０４．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０１１５】
実施例１の方法に従って、表１の化合物を製造した。
【０１１６】
【表２】
2008540584.tif 000017
2008540584.tif 000018
2008540584.tif 000019
2008540584.tif 000020
【０１１７】
表２の化合物は本発明を更に例示する：
【０１１８】
【表３】
2008540584.tif 000021
2008540584.tif 000022
【０１１９】
製造実施例１
１−（４−アミノ−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド１５
【０１２０】
【化１９】
2008540584.tif 000023
【０１２１】
（ステップ１）  ３−［（３−オキソブチル）チオ］プロパン酸メチル１１
３−メルカプトプロピオン酸メチル（２００ｍＬ，１．８３モル）及びトリエチルアミン（２６ｍＬ，０．１当量）をＴＨＦ（２．４Ｌ）中に含む溶液にメチルビニルケトン（９０％，１８５ｍＬ，２．０モル）を少しずつ添加した。この混合物を５０℃にゆっくり加熱し、この温度で４．５時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させて、１１を油状物として得た。
【０１２２】
（ステップ２）  ３−［（３−オキソブチル）スルホニル］プロパン酸メチル１２
１１（３４８ｇ，１．８３モル）、タングステン酸ナトリウム２水和物（３０．２ｇ，０．０５当量）及びａｌｉｑｕａｔ  ３３６（４２ｍＬ，０．０５当量）を水（２００ｍＬ）、シクロヘキサン（５００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１．０Ｌ）中に含む混合物を６０℃に加熱した。次いで、過酸化水素（６７３ｍＬの水中３０％溶液，３．６当量）を１．５時間かけてゆっくり添加し（この間加熱を停止し、反応温度は６７℃に達した）、添加終了後この混合物を６０℃で更に３．５時間保持した。次いで、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）及び水（１Ｌ）を添加し、相を分離した。水性層をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で再び抽出し、有機物を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、シリカ（４００ｍＬ）の小パッドを介して濾過し、濃縮して、最終容量１Ｌとした。ヘキサン（１Ｌ）を添加し、結晶化した固体を濾過して、１６４．３ｇ（４０％）の１２を白色粉末として得た。
【０１２３】
（ステップ３）  ３−メトキシ−３−オキソプロパン−１−スルホン酸ナトリウム１３
氷浴において１２（１４１ｇ，６３６ミリモル）をＴＨＦ（１．２Ｌ）及びＭｅＯＨ（７００ｍＬ）中に含む懸濁液にナトリウムメトキシド（１４４ｍＬのＭｅＯＨ中２５％溶液，１．０５当量）をゆっくり添加した。添加が終了したら、浴を外し、混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、残存している固体を少量のＥｔＯＡｃを含有するエーテル中で摩砕した。僅かに吸湿性の白色固体を濾過し、高真空下で一晩乾燥して、１０８．７ｇ（９８％）の１３を得た。
【０１２４】
（ステップ４）  １−（３−メチル−４−ニトロフェニル）メタンスルホンアミド１４
３−メトキシ−３−オキソプロパン−１−スルホン酸ナトリウム１３（５０ｇ，１．１当量）をＤＭＳＯ（４００ｍＬ）中に含む懸濁液に室温で（温度を２８℃以下に維持するために時々氷浴で冷却しながら）３−メチル−４−ニトロベンジルブロミド（６０ｇ，２６１ミリモル）を少しずつ添加し、この混合物を室温で３時間撹拌した（ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／５０％  ヘキサン）は出発物質が完全に消費されて新しいスポットが明確に形成されたことを示した）。次いで、Ｍｅ０Ｈ（４００ｍＬ）を添加し、混合物を−１０℃に冷却した。ＭｅＯＮａ（６２ｍＬのＭｅＯＨ中２５％溶液）を−９℃で一滴ずつ添加し、反応物を０℃にゆっくり加温した（ＴＬＣにより中間体の完全消失が認められた）。最後に、この混合物をヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（１１８ｇ，４当量）及びＮａＯＡｃ（１０７ｇ，５当量）を含有する水溶液に０℃で少しずつ注いだ（非常に発熱性の反応）。反応物を室温まで非常にゆっくり加温し、この温度で一晩撹拌した。更なる水（１Ｌ）及びＥｔＯＡｃ（ＩＬ）を添加して、沈澱を溶解させた。生成物をＥｔＯＡｃに抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させると、ガム状固体が生じた。これをトルエン（３００ｍＬ）中で１時間摩砕して、４９．３５ｇ（８２％）の純粋な１４を白色固体として得た。
【０１２５】
（ステップ５）  １−（４−アミノ−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド１５
スルホンアミド１４（３１．７ｇ，１３８ミリモル）を若干（８０ｍＬ）のＡｃＯＨを含有する沸騰ＥｔＯＨ（６００ｍＬ）中に溶解した。この溶液に１０％  Ｐｄ／Ｃ（１．４ｇ）を添加し、この混合物を水素（４０ｐｓｉ）下で３時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（５０ｍＬ）を添加し、この混合物を加熱して、沈澱生成物を溶解させた。この溶液をセライトを介して濾過し、濃縮した。生じた固体をエーテル：ヘキサン（１：１；２００ｍＬ）と摩砕して、２７．２８ｇ（９９％）の純粋な１５を得た。
【０１２６】
製造実施例２
１−（２，６−ジメトキシフェニル）シクロプロパンカルボン酸１９
【０１２７】
【化２０】
2008540584.tif 000024
【０１２８】
（ステップ１）  （２，６−ジメトキシフェニル）（オキソ）酢酸エチル１６
レゾルシノール（３０ｍＬ，２２９ミリモル）及びＢｕＬｉ（１０９ｍＬのヘキサン中２．３５Ｍ溶液，１．１当量）の混合物に１０℃でＴＭＥＤＡ（４００ｕｌ，０．０１当量）を添加し、この混合物を１０℃で１５分間、室温で一晩撹拌して、１，３−ジメトキシフェニルリチウム（参考のために、Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．，５４８：２２３（１９９７）参照）の懸濁液が生じた。次いで、ＣｕＣＮ（２２．７７ｇ，１．１当量）及びＬｉＣｌ（２１．１ｇ，２．２当量）をＴＨＦ（４５０ｍＬ）中に含む溶液を１，３−ジメトキシフェニルリチウムに−７８℃でゆっくり添加し、この混合物をこの温度で１．５時間撹拌した。次いで、エチルオキサリルクロリド（３６ｍＬ，１．４当量）を−７８℃で迅速に添加し（温度が−３０℃に上昇する非常に発熱性の反応）、反応物を−７８℃で３０分間エージングした。次いで、混合物を０℃にゆっくり加温し、半飽和ＮＨ４Ｃｌ（１Ｌ）及びｉ−ＰｒＯＡｃ（５００ｍＬ）を添加することによりクエンチした。この混合物をセライトを介して濾過し、生成物をｉ−ＰｒＯＡｃに抽出した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカ（１ｋｇ）を介してＥｔＯＡｃ／トルエン（２．５から７．５％）を用いて濾過することにより精製して、５０．４８ｇ（９３％）の１６を黄色がかった油状物として得た。
【０１２９】
（ステップ２）  ２−（２，６−ジメトキシフェニル）アクリル酸エチル１７
臭化メチルトリフェニルホスホニウム（６１．１ｇ，１．２当量）をＴＨＦ（３５０ｍＬ）中に含む懸濁液に０℃でカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２６０ｍＬのトルエン中１５％溶液，１．２当量）を添加し、この混合物を０℃で１５分間、室温で４５分間撹拌した。次いで、ケトエステル１６（３３．７ｇ，１４１ミリモル）をＴＨＦ（７０ｍＬ）中に含む溶液を０℃で添加し、撹拌を室温で１時間継続した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液及び氷を添加することにより反応物をクエンチした。生成物をｉ−ＰｒＯＡｃに抽出し、有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、シリカの小パッドを介して濾過した。残渣をシリカ（１．５Ｌ）のプラグを介してＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１０及び１５％）を用いて濾過することにより精製して、２６．９２ｇ（８１％）の１７を無色油状物として得た。
【０１３０】
（ステップ３）  １−（２，６−ジメトキシフェニル）シクロプロパンカルボン酸エチル１８
ＤＭＳＯ（２５０ｍＬ）中のヨウ化トリメチルスルホキソニウム（３２ｇ，１．２当量）に粉砕ＫＯｔ−Ｂｕ（１７．６２ｇ，１．３当量）を添加し、この混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、スチレン１７（２８．５３ｇ，１２１ミリモル）をＤＭＳＯ（５５ｍＬ）中に含む溶液を添加し、この混合物を室温で３時間撹拌した。生成物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３５０ｍＬ）と混合した水（１．０Ｌ）に注いだ。反応物をヘキサン（２×３００ｍＬ）に抽出し、この溶液を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、シリカ（４００ｍＬ）を介して濾過した。次いで、生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１５及び２０％）で溶離して、１８（２１．１ｇ，７０％）を無色油状物として得た。
【０１３１】
（ステップ４）  １−（２，６−ジメトキシフェニル）シクロプロパンカルボン酸１９
エステル１８（２１．１１ｇ，８９．４ミリモル）及び１０Ｍ  ＮａＯＨ（３６ｍＬ，４当量）をＴＨＦ（２２０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１１０ｍＬ）及び水（５５ｍＬ）中に含む混合物を還流下で４日間撹拌した。次いで、半飽和ＮＨ４Ｃｌ（６００ｍＬ）及びＡｃＯＨ（２５ｍＬ）を添加し、酸１９をｉ−ＰｒＯＡに抽出した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をエーテル：ヘキサン（１：３；２００ｍＬ）中で摩砕して、１８．１５ｇ（９１％）の１９を白色固体として得た。
【０１３２】
実施例３３
（１−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（｛３−メチル−４−［６−オキソ−５，９−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル］ベンジル｝スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド）
【０１３３】
【化２１】
2008540584.tif 000025
【０１３４】
（ステップ１）  ピリジン−２，３−ジカルボン酸ジエチル１
２，３−ピリジンジカルボン酸（２００ｇ，１．２モル）をエタノール（８００ｍＬ）中に含む懸濁液に濃Ｈ２ＳＯ４（１００ｍＬ）を添加し、この混合物を機械撹拌しながら３日間還流加熱した。次いで、室温まで冷却し、砕いた氷に添加した。次いで、濃ＮＨ４ＯＨ（４０５ｍＬ）をゆっくり添加し、若干の水性ＮＨ４Ｃｌを添加することによりｐＨを９に調節した。生成物をｉ−ＰｒＯＡｃに抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、１８２．４８ｇの８８％のジエステル（収率６０％）、８．１％の３−ピリジンカルボン酸エチル及び３．５％のｉ−ＰｒＯＡｃを含有する橙色油状物を得た。この混合物をそのまま次ステップで使用した。
【０１３５】
（ステップ２）  ５，８−ジヒドロキシキノリン−６，７−ジカルボン酸ジエチル２
ピリジン−２，３−ジカルボン酸ジエチル１（８６％，８５．６ｇ，３３０ミリモル）及びコハク酸ジエチル（７０ｍＬ，４１４ミリモル）をトルエン（１００ｍＬ）中に含む溶液を９５℃で機械的に撹拌し、ここにＮａＯＥｔをＥｔＯＨ中に含む溶液（２１％，３１１ｍＬ，８２５ミリモル）をゆっくり添加し、この混合物を一晩還流下で撹拌した。次いで、混合物をＡｃＯＨ（６０ｍＬ）を含有する飽和ＮＨ４Ｃｌの氷冷溶液（１．５Ｌ）に注いだ。生成物をＥｔＯＡｃに抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、この溶液をシリカ（４００ｍＬ）のパッドを介して濾過し、濃縮乾固した。残渣をエーテル：ヘキサン（１：２）に摩砕し、固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、風乾して、７７．３ｇ（収率７７％）の２を得た。
【０１３６】
母液を２Ｎ  ＮａＯＨで抽出し、水性層をＡｃＯＨで酸性化した。沈澱した固体を濾過し、乾燥して、物質の第２バッチ（２．１６ｇ，２％）を得た。
【０１３７】
（注）ＭｅＯＮａ及び／またはコハク酸またはピリジンカルボン酸のメチルエステルを使用すると、溶媒の混合物の沸点が低下することにより反応速度が劇的に遅くなるであろう。
【０１３８】
（ステップ３）  ５，８−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン−６，７−ジカルボン酸ジエチル３
５，８−ジヒドロキシキノリン−６，７−ジカルボン酸ジエチル２（５７．８ｇ，１８９ミリモル）、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（１００ｇ．２．２８当量）及びＫ２ＣＯ３（６２．７ｇ，２．４当量）をＤＭＦ（３００ｍＬ）中に含む混合物を７０℃に１時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、半飽和ＮＨ４Ｃｌ（１．５Ｌ）に添加した。ＡｃＯＨ（６０ｍＬ）を用いて酸性化した後、生成物をトルエンで２回、５０％  ＥｔＯＡｃ／トルエンで１回抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、シリカの１．２Ｌパッドを介して濾過して、極性物質を除去した。シリカを１０％  ＥｔＯＡｃ／トルエンで洗浄した。溶媒を蒸発させて、８４．６８ｇ（収率９５％）の純粋な生成物３を得た。
【０１３９】
（ステップ４）  ５，８−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン−６，７−ジカルボン酸４
５，８−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン−６，７−ジカルボン酸ジエチル３（８４．７ｇ，１８０ミリモル）、５Ｎ  ＮａＯＨ（１８０ｍＬ）、ＴＨＦ（３６０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１８０ｍＬ）を含む溶液を６０℃に１．５時間加熱した。次いで、この混合物を半飽和ＮＨ４Ｃｌに添加し、２Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ０から１に酸性化した。生成物をｉ−ＰｒＯＡｃ：ＴＨＦ（１：１）に抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。エーテル：ヘキサン（１：４）と摩砕して、ジ酸４をオフホワイト色固体（収率約１００％）として得た。
【０１４０】
（ステップ５）  ５，９−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フロ［３，４−ｇ］キノリン−６，８−ジオン５
５，８−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン−６，７−ジカルボン酸４（１８０ミリモル）を無水酢酸（５４０ｍＬ）中に含む溶液を３時間還流加熱し、濃縮乾固した。固体残渣をエーテル：ヘキサン（１：４；４００ｍＬ）中で摩砕して、６８．２ｇ（最後の２ステップの収率９６％）の無水物を茶色がかった固体として得た。
【０１４１】
（ステップ６）  １−｛４−［６，８−ジオキソ−５，９−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル］−３−メチルフェニル｝メタンスルホンアミド６
５，９−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フロ［３，４−ｇ］キノリン−６，８−ジオン５（４２ｇ，１０６ミリモル）及び製造実施例１からの１−（４−アミノ−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド１５（２４ｇ，１．１３当量）をＡｃＯＨ（３５０ｍＬ）中に含む混合物を真空下で脱ガスし、窒素下で６．５時間還流加熱した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣を５０％  ＥｔＯＡｃ／トルエン（８００ｍＬ）中に部分的に溶解し、０℃に冷却した。固体を濾過し、トルエンで洗浄して、第１収量の物質を茶色がかった固体（５０．３６ｇ）として得た。
【０１４２】
母液を、油状物がフラスコの側面で分離し始めるまで部分的に濃縮した。次いで、母液をシリカ（４５０ｍＬ）の小パッドを介して濾過し、シリカを４０％  ＥｔＯＡｃ／トルエンで洗浄した。残渣を少量のＥｔＯＡｃを含有するエーテル中で摩砕して、第２収量の物質（１０．０７ｇ，全収率９９％）を得た。
【０１４３】
（注）この反応中に少量の酸素が存在する場合、アニリンが酸化してダイマーが生成することが観察された。
【０１４４】
（ステップ７）  １−｛４−［８−ヒドロキシ−６−オキソ−５，９−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル］−３−メチルフェニル｝メタンスルホンアミド７及び１−｛４−［６−ヒドロキシ−８−オキソ−５，９−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル］−３−メチルフェニル｝メタンスルホンアミド８
１−｛４−［６，８−ジオキソ−５，９−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル］−３−メチルフェニル｝メタンスルホンアミド６（５６．８ｇ，９８．３ミリモル）をＴＨＦ（１Ｌ）中に含む溶液に−２０℃でＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ，５５ｍＬ，１．１２当量）を添加した。生じた溶液を５℃までゆっくり加温し、この温度で一晩撹拌して、７：８の２：１混合物を得た。この混合物を−５℃に冷却した後、激しく撹拌しながら氷（２Ｌ）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ（１Ｌ）にゆっくり添加した。次いで、ＡｃＯＨ（３０ｍＬ）を少しずつ添加した後、ｉ−ＰｒＯＡｃ（１Ｌ）を添加し、この混合物を十分に撹拌し、室温までゆっくり加温した。生成物をｉ−ＰｒＯＡｃに抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、トルエンと１回共蒸発させた。これをそのまま次ステップに使用した。
【０１４５】
（ステップ８）  １−｛３−メチル−４−［６−オキソ−５，９−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド９及び１−｛３−メチル−４−［８−オキソ−５，９−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド１０
７及び８（５７．８ｇ，９９．７ミリモル）をジクロロメタン（１００ｍＬ）中に含む溶液にトリエチルシラン（７５ｍＬ，４．７当量）及びトリフルオロ酢酸（２３０ｍＬ）を順次添加し、この混合物を窒素下室温で一晩撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣をｉ−ＰｒＯＡｃ：ＴＨＦ（１：１；１Ｌ）中に溶解し、ＮａＯＡｃ・３Ｈ２Ｏ（１５０ｇ）を水（１．５Ｌ）中に含む氷冷溶液に添加した。相を分離し、水性層をｉ−ＰｒＯＡｃ：ＴＨＦ（１：１；各４００ｍＬ）で２回再抽出した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、シリカゲル（１．２Ｌ）を添加した。濃縮後、この混合物をシリカ（３Ｌ）上ＥｔＯＡｃ／４０％  トルエンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して９を回収し、アセトン／４０％  トルエンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、その異性体１０を得た。主要異性体９をエーテル：ヘキサン（１：１；３００ｍＬ）中で摩砕して、３１．２３ｇ（収率５６％）の白色固体を得た。異性体１０をエーテル：ヘキサン（３：１；３００ｍＬ）中で摩砕して、１８．２９ｇ（収率３２％）の白色固体を得た。
【０１４６】
（注）酸素の存在下でヒドロキシラクタム７及び８は部分的にフタルイミド６に酸化する。トリエチルシランの前にＴＦＡを添加すると、少量の分解物質が生ずる。
【０１４７】
（ステップ９）  （１−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（｛３−メチル−４−［６−オキソ−５，９−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル］ベンジル｝スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド）
９（１５．１ｇ，２６．８ミリモル）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（６．５５ｇ，２当量）、製造実施例２からの１−（２，６−ジメトキシフェニル）シクロプロパンカルボン酸１９（８．８５ｇ，１．５当量）及びＥＤＣｌ（１０．２８ｇ，２当量）を１，２−ジクロロエタン（２５０ｍＬ）中に含む混合物を５０℃で２０時間撹拌した。次いで、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液を添加し、混合物を酢酸で酸性化し、ジクロロメタンで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。残渣をＥｔＯＡｃ：トルエン：ＡｃＯＨ（１５：８５：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにかけると、実施例３３及び１−（２，６−ジメトキシフェニル）シクロプロパンカルボン酸を含む混合物を得た。エーテル：ヘキサン（１：１；２００ｍＬ）中で２回摩砕して、１７．９７ｇ（８７％）の実施例３３を白色固体として得た。
【０１４８】
本明細書中に記載されている方法に従って、表３の化合物を製造した。
【０１４９】
【表４】
2008540584.tif 000026
2008540584.tif 000027
2008540584.tif 000028
2008540584.tif 000029
2008540584.tif 000030
2008540584.tif 000031
2008540584.tif 000032
2008540584.tif 000033
2008540584.tif 000034
【０１５０】
別の実施態様で、本発明は、式Ｉ：
【０１５１】
【化２２】
2008540584.tif 000035
［式中、
ＡはＮまたはＣＨからなる群から選択され；
Ａ及びＢの両方が同時にＣＨであり得ない条件で、ＢはＮまたはＣＨからなる群から選択され；
Ｙ及びＺは独立してＮ、Ｎ（Ｏ）及びＣ（Ｒ５）からなる群から選択され；
ＱはＮまたはＣであり；
Ｒ１からＲ６は独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６フルオロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキルメトキシ、ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＯ２、ＯＨ及びＣＮからなる群から選択され；
Ｒ７及びＲ８は独立してＨ及びＣ１−６アルキルからなる群から選択されるか、またはＲ７及びＲ８は連結してカルボニルまたは３から６員単環式シクロアルカン環を形成してもよく；
ＱがＮのときＲ９は存在しない条件で、Ｒ９及びＲ１０はＨ及びＣ１−６アルキルからなる群から選択されるか、またはＲ９及びＲ１０は連結して３から６員単環式シクロアルカン環を形成してもよく；
Ｒ１１は（ａ）Ｃ１−６アルキル、（ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、（ｃ）Ｒ１２から独立して選択される１から３個の置換基で置換されているＣ３−６シクロアルキル、（ｄ）アリール、（ｅ）Ｒ１２から独立して選択される１から３個の置換基で置換されているアリール、（ｆ）ヘテロアリール、（ｇ）Ｒ１２から独立して選択される１から３個の置換基で置換されているヘテロアリール、（ｈ）ヘテロシクリル、（ｉ）Ｒ１２から独立して選択される１から３個の置換基で置換されているヘテロシクリル、（ｊ）−Ｃ１−６アルキルアリール、（ｋ）Ｒ１２から独立して選択される１から５個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキルアリール、（ｋ）−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、（ｌ）Ｒ１２から独立して選択される１から５個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、（ｍ）−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、（ｎ）Ｒ１２から独立して選択される１から５個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、（ｏ）−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、及び（ｐ）Ｒ１２から独立して選択される１から５個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル；並びに（ｂ）から（ｐ）の縮合類似体からなる群から選択され；
Ｒ１２はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６フルオロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＯ２及びＯＨからなる群から選択されるか、または同一原子に結合している２個のＲ１２基が一緒に連結してスピロＣ３−６シクロアルキル基を形成してもよい］
に従う化合物またはその医薬的に許容され得る塩を包含する。
【０１５２】
本明細書の目的で、用語「Ｒ１２から独立して選択される１から５個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキルアリール」、「Ｒ１２から独立して選択される１から５個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル」、「Ｒ１２から独立して選択される１から５個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール」及び「Ｒ１２から独立して選択される１から５個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル」、並びに１から３個の置換基を有する対応の用語に関して、置換基Ｒ１２は任意の置換可能な位置、すなわちアルキル部分、或いはアリール、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル部分上で置換され得る。
【０１５３】
別の実施態様で、本発明は、式Ｉｂ：
【０１５４】
【化２３】
2008540584.tif 000036
（式中、
ｎは０または１であり；
ＡｒはＣ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル、或いはＣ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルの縮合類似体からなる群から選択され；
ＲＡ及びＲＢは同一であり、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ及びイソプロポキシからなる群から選択され；
ＲＧはＣｌ、Ｂｒ、メチルからなる群から選択され；
ＲＨ及びＲＩは独立して水素、ハロゲン、メチル及びメトキシからなる群から選択されるか、またはＲＨ及びＲＩは一緒に連結してシクロプロピル環を形成してもよく；
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の各々は独立してハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４フルオロアルコキシ及びＯＨからなる群から選択される）
に従う化合物またはその医薬的に許容され得る塩を包含する。
【０１５５】
この実施態様の範囲内で、本発明は、式Ｉｂ（式中、Ｘ１は存在せず、ＲＡ及びＲＢは共に２，２，２−トリフルオロエトキシであり、ＲＧはメチルである）を有する化合物を包含する。
【０１５６】
この実施態様の範囲内で、本発明は、式Ｉｂ（式中、Ｘ１は存在せず、ＲＡ及びＲＢは共に２，２，２−トリフルオロエトキシであり、ＲＧはメチルであり、ｎは１であり、ＲＨ及びＲＩは一緒に連結してＣ３−６シクロアルキル環を形成する）を有する化合物をも包含する。
【０１５７】
この実施態様の範囲内で、本発明は、式Ｉｂ（式中、Ｘ１は存在せず、ＲＡ及びＲＢは共に２，２，２−トリフルオロエトキシであり、ＲＧはメチルであり、ｎは１であり、ＲＨ及びＲＩは一緒に連結してＣ３−６シクロアルキル環を形成し、Ａｒはフェニルである）を有する化合物をも包含する。
【０１５８】
本発明は、式Ｉａ：
【０１５９】
【化２４】
2008540584.tif 000037
（式中、
ｎは０または１であり；
ＡｒはＣ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル、或いはＣ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルの縮合類似体からなる群から選択され；
ＲＡ及びＲＢは独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ルオロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４フルオロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ及びＣ３−６シクロアルキルメトキシからなる群から選択され；
ＲＣとＲＤ及び／またはＲＥとＲＦは一緒に連結してカルボニルを形成し、その他は水素であり；
ＲＧはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、メトキシ、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−及びＣＮからなる群から選択され；
ＲＨ及びＲＩは独立して水素またはメチルであるか、またはＲＨ及びＲＩは一緒に連結してＣ３−６シクロアルキル環を形成してもよく；
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の各々は独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、メトキシ、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−及びＯＨからなる群から選択される）
を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩をも包含する。
【０１６０】
この実施態様の範囲内で、本発明は式Ｉａ（式中、ＲＡ及びＲＢはＣＦ２ＨＯ−である）を有する化合物を包含する。
【０１６１】
用語「フルオロアルキル」は、水素原子の１個以上がフッ素原子で置換されている上に定義したアルキルを意味する。用語「フルオロアルコキシ」は、水素原子の１個以上がフッ素原子で置換されている上に定義したアルコキシを意味する。
【０１６２】
本発明化合物は、新生物の治療または予防を要する被験者における新生物の治療または予防のためにも有用である。用語「治療」は、新生物増殖、拡散または転移の部分的または完全抑制、並びに新生物細胞の部分的または完全破壊を含む。用語「予防」は、リスクのある個人における臨床的に明白な新生物全部の発症の予防または新生物の前臨床的に明白な段階の発症の予防を含む。本発明では、悪性細胞の開始の防止或いは前癌細胞から悪性細胞への進行の阻止または退行を含むと意図される。これには新生物に発達するリスクのある状態の予防的治療が含まれる。治療目的での「被験者」には公知の新生物の１つを有しているヒトまたは哺乳動物被験者が含まれ、好ましくはヒト被験者である。予防方法のためには、被験者は新生物を被るリスクがあるヒトまたは動物被験者であり、好ましくはヒト被験者である。被験者は、発癌物質に曝されたため、遺伝的に新生物に罹りやすい等のためにリスクを有し得る。
【０１６３】
用語「新生物」には良性及び癌性の腫瘍、腫瘤及びポリープが含まれる。よって、本発明化合物は、扁平細胞乳頭腫、基底細胞腫瘍、移行細胞乳頭腫、腺腫、ガストリノーマ、胆管細胞腺腫、肝細胞腺腫、尿細管腺腫、オンコサイトーマ、グロムス腫瘍、メラニン細胞性母斑、線維腫、粘液腫、脂肪腫、平滑筋腫、横紋筋腫、良性奇形腫、血管腫、骨腫、軟骨腫及び髄膜腫を含めた良性の腫瘍、腫瘤及びポリープを治療または予防するために有用である。本発明化合物は、扁平上皮癌、基底細胞癌、移行細胞癌、腺癌、悪性ガストリノーマ、胆管細胞癌、肝細胞癌、腎細胞癌、悪性メラノーマ、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、悪性奇形腫、血管肉腫、カポジ肉腫、リンパ管肉腫、骨肉腫、軟骨肉腫、悪性髄膜腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫及び白血病を含めた癌性の腫瘍、腫瘤及びポリープを治療または予防するためにも有用である。本明細書の目的で、「新生物」には脳腫瘍、骨癌、上皮細胞由来新生物（上皮癌）、基底細胞癌、腺癌、胃腸癌（例えば、唇癌、口腔癌、食道癌、小腸癌及び胃癌）、結腸癌、直腸癌、肝癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頸癌，肺癌、乳癌、皮膚癌（例えば、扁平細胞及び基底細胞癌）、前立腺癌、腎細胞癌、及び身体中の上皮細胞、間充織細胞または血液細胞に影響を及ぼす他の公知の癌が含まれる。本発明化合物は上記した癌を治療または予防するために有用である。本発明化合物は、扁平上皮、基底細胞、移行上皮、腺上皮、Ｇ細胞、胆管上皮、肝細胞、管状上皮、メラニン細胞、線維性結合組織、心臓骨格、脂肪組織、平滑筋、骨格筋、生殖細胞、血管、リンパ管、骨、軟骨、髄膜、リンパ系細胞及び造血細胞の細胞型の良性及び癌性の腫瘍、腫瘤及びポリープを治療または予防するために有用である。本発明化合物は、家族性腺腫様ポリポーシス（ＦＡＰ）を有している被験者を含めて腺腫様ポリポーシスを有している被験者を治療するために使用され得る。更に、本発明化合物はＦＡＰのリスクのある患者においてポリープ形成を予防するために使用され得る。好ましくは、本発明化合物は大腸癌、食道癌、胃癌、乳癌、頭頸部癌、皮膚癌、肺癌、肝臓癌、胆嚢癌、膵臓癌、膀胱癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、前立腺癌、甲状腺癌及び脳腫瘍を治療または予防するために有用である。
【手続補正書】
【提出日】平成18年10月24日(2006.10.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩
【化１】
2008540584.tif 000044
［式中、
ＡはＮまたはＣＨからなる群から選択され；
Ａ及びＢの両方が同時にＣＨであり得ない条件で、ＢはＮまたはＣＨからなる群から選択され；
Ｙ及びＺは独立してＮ、Ｎ（Ｏ）及びＣ（Ｒ５）からなる群から選択され；
ＱはＮまたはＣであり；
Ｒ１からＲ６は独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６フルオロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキルメトキシ、ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＯ２、ＯＨ及びＣＮからなる群から選択され；
Ｒ７及びＲ８は独立してＨ及びＣ１−６アルキルからなる群から選択されるか、またはＲ７及びＲ８は連結してカルボニルまたは３から６員単環式シクロアルカン環を形成してもよく；
ＱがＮのときＲ９は存在しない条件で、Ｒ９及びＲ１０はＨ及びＣ１−６アルキルからなる群から選択されるか、またはＲ９及びＲ１０は連結して３から６員単環式シクロアルカン環を形成してもよく；
Ｒ１１は（ａ）Ｃ１−６アルキル、（ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、（ｃ）Ｒ１２から独立して選択される１から３個の置換基で置換されているＣ３−６シクロアルキル、（ｄ）アリール、（ｅ）Ｒ１２から独立して選択される１から３個の置換基で置換されているアリール、（ｆ）ヘテロアリール、（ｇ）Ｒ１２から独立して選択される１から３個の置換基で置換されているヘテロアリール、（ｈ）ヘテロシクリル、（ｉ）Ｒ１２から独立して選択される１から３個の置換基で置換されているヘテロシクリル、（ｊ）−Ｃ１−６アルキルアリール、（ｋ）Ｒ１２から独立して選択される１から５個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキルアリール、（ｋ）−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、（ｌ）Ｒ１２から独立して選択される１から５個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、（ｍ）−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、（ｎ）Ｒ１２から独立して選択される１から５個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、（ｏ）−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、及び（ｐ）Ｒ１２から独立して選択される１から５個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル；並びに（ｂ）から（ｐ）の縮合類似体からなる群から選択され；及び
Ｒ１２はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６フルオロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＯ２及びＯＨからなる群から選択されるか、または同一原子に結合している２個のＲ１２基が一緒に連結してスピロＣ３−６シクロアルキル基を形成してもよい］。
【請求項２】
式Ｉを有する請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩
【化２】
2008540584.tif 000045
［式中、
ＡはＮまたはＣＨからなる群から選択され；
Ａ及びＢの両方が同時にＣＨではあり得ない条件で、ＢはＮまたはＣＨからなる群から選択され；
Ｙ及びＺは独立してＮ、Ｎ（Ｏ）及びＣ（Ｒ５）からなる群から選択され；
ＱはＮまたはＣであり；
Ｒ１からＲ６は独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ペルフルオロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ペルフルオロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキルメトキシ、ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＯ２、ＯＨ及びＣＮからなる群から選択され；
Ｒ７及びＲ８は独立してＨ及びＣ１−６アルキルからなる群から選択されるか、またはＲ７及びＲ８は連結してカルボニルまたは３から６員単環式シクロアルカン環を形成してもよく；
ＱがＮのときＲ９は存在しない条件下で、Ｒ９及びＲ１０はＨ及びＣ１−６アルキルからなる群から選択されるか、またはＲ９及びＲ１０は連結して３から６員単環式シクロアルカン環を形成してもよく；
Ｒ１１は（ａ）Ｃ１−６アルキル、（ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、（ｃ）Ｒ１２から独立して選択される１から３個の置換基で置換されているＣ３−６シクロアルキル、（ｄ）アリール、（ｅ）Ｒ１２から独立して選択される１から３個の置換基で置換されているアリール、（ｆ）ヘテロアリール、（ｇ）Ｒ１２から独立して選択される１から３個の置換基で置換されているヘテロアリール、（ｈ）ヘテロシクリル、（ｉ）Ｒ１２から独立して選択される１から３個の置換基で置換されているヘテロシクリル、（ｊ）−Ｃ１−６アルキルアリール、（ｋ）Ｒ１２から独立して選択される１から３個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキルアリール、（ｋ）−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、（ｌ）Ｒ１２から独立して選択される１から３個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、（ｍ）−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、（ｎ）Ｒ１２から独立して選択される１から３個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、（ｏ）−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、及び（ｐ）Ｒ１２から独立して選択される１から３個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、並びに（ｂ）から（ｐ）の縮合類似体からなる群から選択され；及び
Ｒ１２はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルフルオロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ペルフルオロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＯ２及びＯＨからなる群から選択される］。
【請求項３】
Ｒ３はＨ以外である請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
式Ｉａを有する請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩
【化３】
2008540584.tif 000046
［式中、
ｎは０または１であり；
ＡｒはＣ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル、またはＣ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルの縮合類似体からなる群から選択され；
ＲＡ及びＲＢは独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ペルフルオロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ及びＣ３−６シクロアルキルメトキシからなる群から選択され；
ＲＣとＲＤまたはＲＥとＲＦあるいは両方は一緒に連結してカルボニルを形成し、及びその他の場合は水素であり；
ＲＧはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、メトキシ、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−及びＣＮからなる群から選択され；
ＲＨ及びＲＩは独立して水素またはメチルであるか、またはＲＨ及びＲＩは一緒に連結してＣ３−６シクロアルキル環を形成してもよく；及び
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の各々は独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、メトキシ、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−及びＯＨからなる群から選択される］。
【請求項５】
ＲＡ及びＲＢはエトキシである請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
ＲＣ及びＲＤは一緒に連結してカルボニルを形成し、及びＲＥ及びＲＦは水素である請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
ＲＥ及びＲＦは一緒に連結してカルボニルを形成し、及びＲＣ及びＲＤは水素である請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
ＲＣ及びＲＤは一緒に連結してカルボニルを形成し、及びＲＥ及びＲＦは一緒に連結してカルボニルを形成している請求項４に記載の化合物。
【請求項９】
ＲＧはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたはメチルである請求項４に記載の化合物。
【請求項１０】
ｎは１であり、及びＡｒはフェニル、ナフチル及びピリジルからなる群から選択されるか；またはｎは０であり、及びＡｒはインダニル及びテトラヒドロナフチルからなる群から選択される請求項４に記載の化合物。
【請求項１１】
ｎは１であり、Ａｒはフェニルである請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘ３は少なくとも１個存在し、及びフェニル環の２位に結合している請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘ３はメトキシである請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
ｎは１であり；Ａｒはフェニであり；ＲＡ及びＲＢはエトキシであり；ＲＧはメチルであり；及びＸ１及びＸ２は存在しない請求項４に記載の化合物。
【請求項１５】
ＲＣ及びＲＤは一緒に連結してカルボニルを形成し、及びＲＥ及びＲＦは水素である請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
ＲＥ及びＲＦは一緒に連結してカルボニルを形成し、及びＲＣ及びＲＤは水素である請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
ＲＣ及びＲＤは一緒に連結してカルボニルを形成し、及びＲＥ及びＲＦは一緒に連結してカルボニルを形成している請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｘ３は少なくとも１個存在し、及びフェニル環の２位に結合している請求項１４に記載の化合物。
【請求項１９】
（１）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−２−（２−メトキシフェニル）アセトアミド；
（２）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６，８−ジオキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）ベンジル］スルホニル｝−２−フェニルアセトアミド；
（３）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）ベンジル］スルホニル｝−２−フェニルアセトアミド；
（４）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６，８−ジオキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−２−フェニルアセトアミド；
（５）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−２−フェニルアセトアミド；
（６）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−２−フェニルプロパンアミド；
（７）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
（８）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−２−（２−フルオロフェニル）アセトアミド；
（９）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−２−ピリジン−４−イルアセトアミド；
（１０）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−２−ピリジン−３−イルアセトアミド；
（１１）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−２−ピリジン−２−イルアセトアミド；
（１２）  ２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝アセトアミド；
（１３）  Ｎ−｛［３−ブロモ−４−（５，９−ジエトキシ−６，８−ジオキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）ベンジル］スルホニル｝−２−（２−メトキシフェニル）アセトアミド；
（１４）  Ｎ−｛［３−ブロモ−４−（５，９−ジエトキシ−６，８−ジオキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）ベンジル］スルホニル｝−２−フェニルアセトアミド；
（１５）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド；
（１６）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−２−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセトアミド；
（１７）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−２−（２，５−ジメトキシフェニル）アセトアミド；
（１８）  ２−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝アセトアミド；
（１９）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−２−（１−ナフチル）アセトアミド；
（２０）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−８−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）ベンジル］スルホニル｝−２−フェニルアセトアミド；
（２１）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−８−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−２−フェニルアセトアミド；
（２２）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−１−（２−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（２３）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジイソプロポキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−２−（２−メトキシフェニル）アセトアミド；
（２４）  ２−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−（｛３−メチル−４−［６−オキソ−５，９−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル］ベンジル｝スルホニル）プロパンアミド；
（２５）  Ｎ−（｛４−［５，９−ビス（シクロプロピルオキシ）−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル］−３−メチルベンジル｝スルホニル）−２−（２−メトキシフェニル）アセトアミド；
（２６）  Ｎ−｛［３−ブロモ−４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）ベンジル］スルホニル｝−２−メチル−２−（１−ナフチル）プロパンアミド；
（２７）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジイソプロピル−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−２−（２−フルオロフェニル）アセトアミド；
（２８）  Ｎ−｛［３−シアノ−４−（５，９−ジシクロプロピル−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）ベンジル］スルホニル｝−２−ピリジン−２−イルアセトアミド；
（２９）  Ｎ−｛［４−（５−エトキシ−９−イソプロポキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−２−ピリジン−２−イルプロパンアミド；
（３０）  Ｎ−（｛３−メチル−４−［６−オキソ−５，９−ビス（トリフルオロメトキシ）−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル］ベンジル｝スルホニル）−２−ピリジン−２−イルアセトアミド；及び
（３１）  Ｎ−（｛４−［５，９−ビス（ジフルオロメトキシ）−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル］−３−メチルベンジル｝スルホニル）−２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−２−メチルプロパンアミド；
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物または上記したいずれかの医薬的に許容され得る塩。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物を１つ以上の生理学的に許容され得る担体または賦形剤と混合して含む医薬組成物。
【請求項２１】
ヒトまたは動物用医薬品に使用するための請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る誘導体。
【請求項２２】
ＥＰ４受容体でのＰＧＥ２の作用により媒介される状態を患っているヒトまたは動物被験者の治療方法であり、前記被験者に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２３】
ＥＰ４受容体でのＰＧＥ２の作用により媒介される状態の治療用治療薬を製造するための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２４】
式Ｉｂを有する請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩
【化４】
2008540584.tif 000047
［式中、
ｎは０または１であり；
ＡｒはＣ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル、またはＣ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルの縮合類似体からなる群から選択され；
ＲＡ及びＲＢは同一であり、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ及びイソプロポキシからなる群から選択され；
ＲＧはＣｌ、Ｂｒ及びメチルからなる群から選択され；
ＲＨ及びＲＩは独立して水素、ハロゲン、メチル及びメトキシからなる群から選択されるか、またはＲＨ及びＲＩは一緒に連結してシクロプロピル環を形成してもよく；
Ｘ１及びＸ３は各々独立してハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４フルオロアルコキシ及びＯＨからなる群から選択される］。
【請求項２５】
Ｘ１は存在せず；ＲＡ及びＲＢは共に２，２，２−トリフルオロエトキシであり；及びＲＧはメチルである請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
ｎは１であり；及びＲＨ及びＲＩは一緒に連結して３−６シクロプロピル環を形成する請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ａｒはフェニルである請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
以下の表から選択される請求項１に記載の化合物
（１）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−２−（２−メトキシフェニル）プロパンアミド；
（２）  ２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝アセトアミド；
（３）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝インダン−１−カルボキサミド；
（４）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド；
（５）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−２−メシチルアセトアミド；
（６）  １−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝シクロプロパンカルボキサミド；
（７）  （２Ｒ）−Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−２−メトキシ−２−フェニルアセトアミド；
（８）  （２Ｓ）−Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−２−メトキシ−２−フェニルアセトアミド；
（９）  ２−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−（｛３−メチル−４−［６−オキソ−５，９−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル］ベンジル｝スルホニル）アセトアミド；
（１０）  Ｎ−（｛３−メチル−４−［６−オキソ−５，９−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル］ベンジル｝スルホニル）−２−ピリジン−２−イルアセトアミド；
（１１）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−２−（３−メトキシピリジン−２−イル）アセトアミド；
（１２）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−２−ピリジン−２−イルプロパンアミド；
（１３）  Ｎ−（｛３−メチル−４−［６−オキソ−５，９−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル］ベンジル｝スルホニル）−２−ピリジン−２−イルプロパンアミド；
（１４）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−２−（２−エトキシフェニル）アセトアミド；
（１５）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−２，２−ジフルオロ−２−フェニルアセトアミド；
（１６）  Ｎ−｛［４−（３−ブロモ−５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−２−（５−ヨード−２−メトキシフェニル）アセトアミド；
（１７）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジイソプロポキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−１−（２−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（１８）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−２−（２，６−ジメトキシフェニル）アセトアミド；
（１９）  １−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−（｛３−メチル−４−［６−オキソ−５，９−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル］ベンジル｝スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（２０）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−２−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］アセトアミド；
（２１）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−２−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
（２２）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボキサミド；
（２３）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジメトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−１−（２−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（２４）  ２−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（｛３−メチル−４−［６−オキソ−５，９−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル］ベンジル｝スルホニル）アセトアミド；
（２５）  １−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝シクロプロパンカルボキサミド；
（２６）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−１−（２，６−ジメトキシフェニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（２７）  １−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（｛３−メチル−４−［６−オキソ−５，９−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル］ベンジル｝スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（２８）  Ｎ−｛［３−ブロモ−４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）ベンジル］スルホニル｝−１−（２−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（２９）  １−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（｛３−メチル−４−［６−オキソ−５，９−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル］ベンジル｝スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（３０）  Ｎ−（｛３−クロロ−４−［６−オキソ−５，９−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル］ベンジル｝スルホニル）−１−（２，６−ジメトキシフェニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（３１）  Ｎ−（｛３−クロロ−４−［６−オキソ−５，９−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル］ベンジル｝スルホニル）−１−（２−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（３２）  １−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝シクロプロパンカルボキサミド；
（３３）  １−（３−ブロモ−２，６−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（｛３−メチル−４−［６−オキソ−５，９−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル］ベンジル｝スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（３４）  Ｎ−（｛４−［３−ブロモ−６−オキソ−５，９−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル］−３−メチルベンジル｝スルホニル）−１−（２，６−ジメトキシフェニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（３５）  １−（２，６−ジエチルフェニル）−Ｎ−（｛３−メチル−４−［６−オキソ−５，９−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル］ベンジル｝スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（３６）  ２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（｛３−メチル−４−［６−オキソ−５，９−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル］ベンジル｝スルホニル）アセトアミド；
（３７）  ２−（２−ブロモフェニル）−Ｎ−（｛３−メチル−４−［６−オキソ−５，９−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル］ベンジル｝スルホニル）アセトアミド；
（３８）  Ｎ−（｛３−メチル−４−［６−オキソ−５，９−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル］ベンジル｝スルホニル）−２−（２−メチルフェニル）アセトアミド；
（３９）  ２−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（｛３−メチル−４−［６−オキソ−５，９−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル］ベンジル｝スルホニル）アセトアミド；
（４０）  ２−（２，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（｛３−メチル−４−［６−オキソ−５，９−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル］ベンジル｝スルホニル）アセトアミド；
（４１）  １−（２，６−ジメチルフェニル）−Ｎ−（｛３−メチル−４−［６−オキソ−５，９−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル］ベンジル｝スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（４２）  ２−（２，３−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（｛３−メチル−４−［６−オキソ−５，９−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル］ベンジル｝スルホニル）アセトアミド；
（４３）  ２−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（｛３−メチル−４−［６−オキソ−５，９−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル］ベンジル｝スルホニル）−２−オキソアセトアミド；
（４４）  １−（３−ヒドロキシ−２，６−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（｛３−メチル−４−［６−オキソ−５，９−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル］ベンジル｝スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（４５）  １−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（｛３−メチル−４−［６−オキソ−５，９−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル］ベンジル｝スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（４６）  ２−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−メトキシ−Ｎ−（｛３−メチル−４−［６−オキソ−５，９−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル］ベンジル｝スルホニル）アセトアミド；
（４７）  ２−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ−（｛３−メチル−４−［６−オキソ−５，９−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル］ベンジル｝スルホニル）アセトアミド；及び
（４８）  （１−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（｛３−メチル−４−［６−オキソ−５，９−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル］ベンジル｝スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド）；
または上記したいずれかの医薬的に許容され得る塩。
【請求項２９】
式Ｉａを有する請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩
【化５】
2008540584.tif 000048
［式中、
ｎは０または１であり；
ＡｒはＣ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル、またはＣ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルの縮合類似体からなる群から選択され；
ＲＡ及びＲＢは独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４フルオロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ及びＣ３−６シクロアルキルメトキシからなる群から選択され；
ＲＣとＲＤまたはＲＥとＲＦあるいは両方は一緒に連結してカルボニルを形成し、及びその他の場合は水素であり；
ＲＧはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、メトキシ、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−及びＣＮからなる群から選択され；
ＲＨ及びＲＩは独立して水素またはメチルであるか、またはＲＨ及びＲＩは一緒に連結してＣ３−６シクロアルキル環を形成してもよく；及び
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は各々独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、メトキシ、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−及びＯＨからなる群から選択される］。
【請求項３０】
ＲＡ及びＲＢはＣＦ２ＨＯ−である請求項２９に記載の化合物。
【手続補正書】
【提出日】平成20年1月17日(2008.1.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩
【化１】
2008540584.tif 000049
［式中、
ＡはＮまたはＣＨからなる群から選択され；
Ａ及びＢの両方が同時にＣＨであり得ない条件で、ＢはＮまたはＣＨからなる群から選択され；
Ｙ及びＺは独立してＮ、Ｎ（Ｏ）及びＣ（Ｒ５）からなる群から選択され；
ＱはＮまたはＣであり；
Ｒ１からＲ６は独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６フルオロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキルメトキシ、ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＯ２、ＯＨ及びＣＮからなる群から選択され；
Ｒ７及びＲ８は独立してＨ及びＣ１−６アルキルからなる群から選択されるか、またはＲ７及びＲ８は連結してカルボニルまたは３から６員単環式シクロアルカン環を形成してもよく；
ＱがＮのときＲ９は存在しない条件で、Ｒ９及びＲ１０はＨ及びＣ１−６アルキルからなる群から選択されるか、またはＲ９及びＲ１０は連結して３から６員単環式シクロアルカン環を形成してもよく；
Ｒ１１は（ａ）Ｃ１−６アルキル、（ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、（ｃ）Ｒ１２から独立して選択される１から３個の置換基で置換されているＣ３−６シクロアルキル、（ｄ）アリール、（ｅ）Ｒ１２から独立して選択される１から３個の置換基で置換されているアリール、（ｆ）ヘテロアリール、（ｇ）Ｒ１２から独立して選択される１から３個の置換基で置換されているヘテロアリール、（ｈ）ヘテロシクリル、（ｉ）Ｒ１２から独立して選択される１から３個の置換基で置換されているヘテロシクリル、（ｊ）−Ｃ１−６アルキルアリール、（ｋ）Ｒ１２から独立して選択される１から５個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキルアリール、（ｋ）−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、（ｌ）Ｒ１２から独立して選択される１から５個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、（ｍ）−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、（ｎ）Ｒ１２から独立して選択される１から５個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、（ｏ）−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、及び（ｐ）Ｒ１２から独立して選択される１から５個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル；並びに（ｂ）から（ｐ）の縮合類似体からなる群から選択され；及び
Ｒ１２はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６フルオロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＯ２及びＯＨからなる群から選択されるか、または同一原子に結合している２個のＲ１２基が一緒に連結してスピロＣ３−６シクロアルキル基を形成してもよい］。
【請求項２】
式Ｉを有する請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩
【化２】
2008540584.tif 000050
［式中、
ＡはＮまたはＣＨからなる群から選択され；
Ａ及びＢの両方が同時にＣＨではあり得ない条件で、ＢはＮまたはＣＨからなる群から選択され；
Ｙ及びＺは独立してＮ、Ｎ（Ｏ）及びＣ（Ｒ５）からなる群から選択され；
ＱはＮまたはＣであり；
Ｒ１からＲ６は独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ペルフルオロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ペルフルオロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキルメトキシ、ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＯ２、ＯＨ及びＣＮからなる群から選択され；
Ｒ７及びＲ８は独立してＨ及びＣ１−６アルキルからなる群から選択されるか、またはＲ７及びＲ８は連結してカルボニルまたは３から６員単環式シクロアルカン環を形成してもよく；
ＱがＮのときＲ９は存在しない条件下で、Ｒ９及びＲ１０はＨ及びＣ１−６アルキルからなる群から選択されるか、またはＲ９及びＲ１０は連結して３から６員単環式シクロアルカン環を形成してもよく；
Ｒ１１は（ａ）Ｃ１−６アルキル、（ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、（ｃ）Ｒ１２から独立して選択される１から３個の置換基で置換されているＣ３−６シクロアルキル、（ｄ）アリール、（ｅ）Ｒ１２から独立して選択される１から３個の置換基で置換されているアリール、（ｆ）ヘテロアリール、（ｇ）Ｒ１２から独立して選択される１から３個の置換基で置換されているヘテロアリール、（ｈ）ヘテロシクリル、（ｉ）Ｒ１２から独立して選択される１から３個の置換基で置換されているヘテロシクリル、（ｊ）−Ｃ１−６アルキルアリール、（ｋ）Ｒ１２から独立して選択される１から３個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキルアリール、（ｋ）−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、（ｌ）Ｒ１２から独立して選択される１から３個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、（ｍ）−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、（ｎ）Ｒ１２から独立して選択される１から３個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、（ｏ）−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、及び（ｐ）Ｒ１２から独立して選択される１から３個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、並びに（ｂ）から（ｐ）の縮合類似体からなる群から選択され；及び
Ｒ１２はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルフルオロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ペルフルオロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＯ２及びＯＨからなる群から選択される］。
【請求項３】
Ｒ３はＨ以外である請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
式Ｉａを有する請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩
【化３】
2008540584.tif 000051
［式中、
ｎは０または１であり；
ＡｒはＣ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル、またはＣ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルの縮合類似体からなる群から選択され；
ＲＡ及びＲＢは独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ペルフルオロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ及びＣ３−６シクロアルキルメトキシからなる群から選択され；
ＲＣとＲＤまたはＲＥとＲＦあるいは両方は一緒に連結してカルボニルを形成し、及びその他の場合は水素であり；
ＲＧはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、メトキシ、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−及びＣＮからなる群から選択され；
ＲＨ及びＲＩは独立して水素またはメチルであるか、またはＲＨ及びＲＩは一緒に連結してＣ３−６シクロアルキル環を形成してもよく；及び
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の各々は独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、メトキシ、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−及びＯＨからなる群から選択される］。
【請求項５】
ＲＡ及びＲＢはエトキシである請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
ＲＣ及びＲＤは一緒に連結してカルボニルを形成し、及びＲＥ及びＲＦは水素である請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
ＲＥ及びＲＦは一緒に連結してカルボニルを形成し、及びＲＣ及びＲＤは水素である請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
ＲＣ及びＲＤは一緒に連結してカルボニルを形成し、及びＲＥ及びＲＦは一緒に連結してカルボニルを形成している請求項４に記載の化合物。
【請求項９】
ＲＧはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたはメチルである請求項４に記載の化合物。
【請求項１０】
ｎは１であり、及びＡｒはフェニル、ナフチル及びピリジルからなる群から選択されるか；またはｎは０であり、及びＡｒはインダニル及びテトラヒドロナフチルからなる群から選択される請求項４に記載の化合物。
【請求項１１】
ｎは１であり、Ａｒはフェニルである請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘ３は少なくとも１個存在し、及びフェニル環の２位に結合している請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘ３はメトキシである請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
ｎは１であり；Ａｒはフェニであり；ＲＡ及びＲＢはエトキシであり；ＲＧはメチルであり；及びＸ１及びＸ２は存在しない請求項４に記載の化合物。
【請求項１５】
ＲＣ及びＲＤは一緒に連結してカルボニルを形成し、及びＲＥ及びＲＦは水素である請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
ＲＥ及びＲＦは一緒に連結してカルボニルを形成し、及びＲＣ及びＲＤは水素である請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
ＲＣ及びＲＤは一緒に連結してカルボニルを形成し、及びＲＥ及びＲＦは一緒に連結してカルボニルを形成している請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｘ３は少なくとも１個存在し、及びフェニル環の２位に結合している請求項１４に記載の化合物。
【請求項１９】
（１）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−２−（２−メトキシフェニル）アセトアミド；
（２）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６，８−ジオキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）ベンジル］スルホニル｝−２−フェニルアセトアミド；
（３）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）ベンジル］スルホニル｝−２−フェニルアセトアミド；
（４）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６，８−ジオキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−２−フェニルアセトアミド；
（５）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−２−フェニルアセトアミド；
（６）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−２−フェニルプロパンアミド；
（７）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
（８）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−２−（２−フルオロフェニル）アセトアミド；
（９）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−２−ピリジン−４−イルアセトアミド；
（１０）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−２−ピリジン−３−イルアセトアミド；
（１１）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−２−ピリジン−２−イルアセトアミド；
（１２）  ２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝アセトアミド；
（１３）  Ｎ−｛［３−ブロモ−４−（５，９−ジエトキシ−６，８−ジオキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）ベンジル］スルホニル｝−２−（２−メトキシフェニル）アセトアミド；
（１４）  Ｎ−｛［３−ブロモ−４−（５，９−ジエトキシ−６，８−ジオキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）ベンジル］スルホニル｝−２−フェニルアセトアミド；
（１５）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド；
（１６）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−２−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセトアミド；
（１７）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−２−（２，５−ジメトキシフェニル）アセトアミド；
（１８）  ２−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝アセトアミド；
（１９）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−２−（１−ナフチル）アセトアミド；
（２０）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−８−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）ベンジル］スルホニル｝−２−フェニルアセトアミド；
（２１）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−８−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−２−フェニルアセトアミド；
（２２）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−１−（２−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（２３）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジイソプロポキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−２−（２−メトキシフェニル）アセトアミド；
（２４）  ２−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−（｛３−メチル−４−［６−オキソ−５，９−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル］ベンジル｝スルホニル）プロパンアミド；
（２５）  Ｎ−（｛４−［５，９−ビス（シクロプロピルオキシ）−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル］−３−メチルベンジル｝スルホニル）−２−（２−メトキシフェニル）アセトアミド；
（２６）  Ｎ−｛［３−ブロモ−４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）ベンジル］スルホニル｝−２−メチル−２−（１−ナフチル）プロパンアミド；
（２７）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジイソプロピル−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−２−（２−フルオロフェニル）アセトアミド；
（２８）  Ｎ−｛［３−シアノ−４−（５，９−ジシクロプロピル−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）ベンジル］スルホニル｝−２−ピリジン−２−イルアセトアミド；
（２９）  Ｎ−｛［４−（５−エトキシ−９−イソプロポキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−２−ピリジン−２−イルプロパンアミド；
（３０）  Ｎ−（｛３−メチル−４−［６−オキソ−５，９−ビス（トリフルオロメトキシ）−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル］ベンジル｝スルホニル）−２−ピリジン−２−イルアセトアミド；及び
（３１）  Ｎ−（｛４−［５，９−ビス（ジフルオロメトキシ）−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル］−３−メチルベンジル｝スルホニル）−２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−２−メチルプロパンアミド；
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物または上記したいずれかの医薬的に許容され得る塩。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物を１つ以上の生理学的に許容され得る担体または賦形剤と混合して含む医薬組成物。
【請求項２１】
ヒトまたは動物用医薬品に使用するための請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る誘導体。
【請求項２２】
ＥＰ４受容体でのＰＧＥ２の作用により媒介される状態を患っているヒトまたは動物被験者の治療方法であり、前記被験者に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２３】
ＥＰ４受容体でのＰＧＥ２の作用により媒介される状態の治療用治療薬を製造するための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２４】
式Ｉｂを有する請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩
【化４】
2008540584.tif 000052
［式中、
ｎは０または１であり；
ＡｒはＣ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル、またはＣ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルの縮合類似体からなる群から選択され；
ＲＡ及びＲＢは同一であり、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ及びイソプロポキシからなる群から選択され；
ＲＧはＣｌ、Ｂｒ及びメチルからなる群から選択され；
ＲＨ及びＲＩは独立して水素、ハロゲン、メチル及びメトキシからなる群から選択されるか、またはＲＨ及びＲＩは一緒に連結してシクロプロピル環を形成してもよく；
Ｘ１及びＸ３は各々独立してハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４フルオロアルコキシ及びＯＨからなる群から選択される］。
【請求項２５】
Ｘ１は存在せず；ＲＡ及びＲＢは共に２，２，２−トリフルオロエトキシであり；及びＲＧはメチルである請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
ｎは１であり；及びＲＨ及びＲＩは一緒に連結してシクロプロピル環を形成する請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ａｒはフェニルである請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
以下の群から選択される請求項１に記載の化合物
（１）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−２−（２−メトキシフェニル）プロパンアミド；
（２）  ２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝アセトアミド；
（３）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝インダン−１−カルボキサミド；
（４）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド；
（５）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−２−メシチルアセトアミド；
（６）  １−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝シクロプロパンカルボキサミド；
（７）  （２Ｒ）−Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−２−メトキシ−２−フェニルアセトアミド；
（８）  （２Ｓ）−Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−２−メトキシ−２−フェニルアセトアミド；
（９）  ２−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−（｛３−メチル−４−［６−オキソ−５，９−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル］ベンジル｝スルホニル）アセトアミド；
（１０）  Ｎ−（｛３−メチル−４−［６−オキソ−５，９−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル］ベンジル｝スルホニル）−２−ピリジン−２−イルアセトアミド；
（１１）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−２−（３−メトキシピリジン−２−イル）アセトアミド；
（１２）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−２−ピリジン−２−イルプロパンアミド；
（１３）  Ｎ−（｛３−メチル−４−［６−オキソ−５，９−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル］ベンジル｝スルホニル）−２−ピリジン−２−イルプロパンアミド；
（１４）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−２−（２−エトキシフェニル）アセトアミド；
（１５）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−２，２−ジフルオロ−２−フェニルアセトアミド；
（１６）  Ｎ−｛［４−（３−ブロモ−５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−２−（５−ヨード−２−メトキシフェニル）アセトアミド；
（１７）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジイソプロポキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−１−（２−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（１８）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−２−（２，６−ジメトキシフェニル）アセトアミド；
（１９）  １−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−（｛３−メチル−４−［６−オキソ−５，９−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル］ベンジル｝スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（２０）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−２−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］アセトアミド；
（２１）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−２−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
（２２）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボキサミド；
（２３）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジメトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−１−（２−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（２４）  ２−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（｛３−メチル−４−［６−オキソ−５，９−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル］ベンジル｝スルホニル）アセトアミド；
（２５）  １−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝シクロプロパンカルボキサミド；
（２６）  Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−１−（２，６−ジメトキシフェニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（２７）  １−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（｛３−メチル−４−［６−オキソ−５，９−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル］ベンジル｝スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（２８）  Ｎ−｛［３−ブロモ−４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）ベンジル］スルホニル｝−１−（２−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（２９）  １−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（｛３−メチル−４−［６−オキソ−５，９−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル］ベンジル｝スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（３０）  Ｎ−（｛３−クロロ−４−［６−オキソ−５，９−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル］ベンジル｝スルホニル）−１−（２，６−ジメトキシフェニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（３１）  Ｎ−（｛３−クロロ−４−［６−オキソ−５，９−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル］ベンジル｝スルホニル）−１−（２−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（３２）  １−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝シクロプロパンカルボキサミド；
（３３）  １−（３−ブロモ−２，６−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（｛３−メチル−４−［６−オキソ−５，９−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル］ベンジル｝スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（３４）  Ｎ−（｛４−［３−ブロモ−６−オキソ−５，９−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル］−３−メチルベンジル｝スルホニル）−１−（２，６−ジメトキシフェニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（３５）  １−（２，６−ジエチルフェニル）−Ｎ−（｛３−メチル−４−［６−オキソ−５，９−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル］ベンジル｝スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（３６）  ２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（｛３−メチル−４−［６−オキソ−５，９−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル］ベンジル｝スルホニル）アセトアミド；
（３７）  ２−（２−ブロモフェニル）−Ｎ−（｛３−メチル−４−［６−オキソ−５，９−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル］ベンジル｝スルホニル）アセトアミド；
（３８）  Ｎ−（｛３−メチル−４−［６−オキソ−５，９−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル］ベンジル｝スルホニル）−２−（２−メチルフェニル）アセトアミド；
（３９）  ２−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（｛３−メチル−４−［６−オキソ−５，９−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル］ベンジル｝スルホニル）アセトアミド；
（４０）  ２−（２，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（｛３−メチル−４−［６−オキソ−５，９−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル］ベンジル｝スルホニル）アセトアミド；
（４１）  １−（２，６−ジメチルフェニル）−Ｎ−（｛３−メチル−４−［６−オキソ−５，９−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル］ベンジル｝スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（４２）  ２−（２，３−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（｛３−メチル−４−［６−オキソ−５，９−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル］ベンジル｝スルホニル）アセトアミド；
（４３）  ２−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（｛３−メチル−４−［６−オキソ−５，９−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル］ベンジル｝スルホニル）−２−オキソアセトアミド；
（４４）  １−（３−ヒドロキシ−２，６−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（｛３−メチル−４−［６−オキソ−５，９−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル］ベンジル｝スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（４５）  １−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（｛３−メチル−４−［６−オキソ−５，９−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル］ベンジル｝スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（４６）  ２−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−メトキシ−Ｎ−（｛３−メチル−４−［６−オキソ−５，９−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル］ベンジル｝スルホニル）アセトアミド；
（４７）  ２−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ−（｛３−メチル−４−［６−オキソ−５，９−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル］ベンジル｝スルホニル）アセトアミド；及び
（４８）  （１−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（｛３−メチル−４−［６−オキソ−５，９−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル］ベンジル｝スルホニル）シクロプロパンカルボキサミド）；
または上記したいずれかの医薬的に許容され得る塩。
【請求項２９】
式Ｉａを有する請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩
【化５】
2008540584.tif 000053
［式中、
ｎは０または１であり；
ＡｒはＣ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル、またはＣ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルの縮合類似体からなる群から選択され；
ＲＡ及びＲＢは独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４フルオロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ及びＣ３−６シクロアルキルメトキシからなる群から選択され；
ＲＣとＲＤまたはＲＥとＲＦあるいは両方は一緒に連結してカルボニルを形成し、及びその他の場合は水素であり；
ＲＧはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、メトキシ、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−及びＣＮからなる群から選択され；
ＲＨ及びＲＩは独立して水素またはメチルであるか、またはＲＨ及びＲＩは一緒に連結してＣ３−６シクロアルキル環を形成してもよく；及び
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は各々独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、メトキシ、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−及びＯＨからなる群から選択される］。
【請求項３０】
ＲＡ及びＲＢはＣＦ２ＨＯ−である請求項２９に記載の化合物。
【国際調査報告】
2008540584.tif 000054
2008540584.tif 000055
2008540584.tif 000056
2008540584.tif 000057