(57)【要約】本発明は、イオンチャネルのインヒビターとして有用な、式（ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、−Ｒ３ｄ、およびＲ５は請求項１に定義される通りである。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に受容可能な組成物、および種々の障害例えば、急性痛、慢性痛、神経因性疼痛、もしくは炎症性疼痛、関節炎、偏頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、疱疹性神経痛、一般的な神経痛、癲癇または癲癇性の状態、神経変性障害、精神障害、筋硬直症、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、根性痛、坐骨神経痛、背部痛、頭部もしくは頚部痛、激痛もしくは難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突発疼痛、または癌性疼痛など）の処置においてその組成物を使用する方法を提供している。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008540665.tif 000062
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、
ここで：
Ｗは、ハロ、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＣＨＦ２、またはＣＨ２Ｆである；
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、硫黄、または酸素から独立して選択される０〜３個のさらなるヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された３〜８員の単環式の飽和または部分的に不飽和の環を形成し；ここで、一緒になってＲ１およびＲ２により形成される該環は、ｚ個の独立した出現の−Ｒ４で、一個または一個より多い置換可能な炭素原子、窒素原子、または硫黄原子にて、それぞれ必要に応じて、そして独立して置換され、ここで、ｚは０〜５である；
ｙは０〜５である；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ４、およびＲ５の各出現は、独立してＱ−Ｒｘであり；ここで、Ｑは、結合またはＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここでＱの二個までの隣接していないメチレン単位は、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）−、または−ＰＯＲ−で、必要に応じて、そして独立して、置換され；そして、Ｒｘの各出現は、−Ｒ’、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２、または−ＯＰＯ（Ｒ’）２から独立して選択される；
各Ｒの出現は、独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基である；
各Ｒ’の出現は、独立して、水素、または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和の、もしくは部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式の環、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和の、もしくは部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の二環式の環系であるか；あるいは、ＲおよびＲ’、Ｒの二つの出現、またはＲ’の二つの出現は、それらが結合している原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された３〜１２員の飽和の、もしくは部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式または二環式の環を形成する；
但し、
ｉ）Ｗが−ＯＭｅである場合、一緒になったＲ１およびＲ２は、
【化２】
2008540665.tif 000063
ではない、ここで、Ｋはメチルまたはエチルであり、そしてｋは１または２である；
ｉｉ）Ｗが−ＯＨまたは−ＯＡｃ、Ｒ３ｄがＭｅ、Ｒ５が５−メチル、そしてＲ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃが水素である場合、一緒になったＲ１およびＲ２は、ピペリジルでもピロリジニルでもない；そしてＷがＣＦ３またはＣＨ２Ｆである場合、Ｒ３ｄはクロロではない、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が一緒になって、アゼチジニル環：
【化３】
2008540665.tif 000064
を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２が一緒になって、ピロリジニル環：
【化４】
2008540665.tif 000065
を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が一緒になって、ピペリジニル環：
【化５】
2008540665.tif 000066
を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２が一緒になって、ピペラジニル環：
【化６】
2008540665.tif 000067
を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２が一緒になって、モルホリニル環：
【化７】
2008540665.tif 000068
を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ２が一緒になって、チオモルホリニル環：
【化８】
2008540665.tif 000069
を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１およびＲ２が一緒になって、アゼパニル環：
【化９】
2008540665.tif 000070
を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１およびＲ２が一緒になって、アゾカニル環：
【化１０】
2008540665.tif 000071
を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、以下に示される環（ｉｉ）または（ｊｊ）：
【化１１】
2008540665.tif 000072
を形成し、ここで：
Ｇ１は、−Ｎ−、−ＣＨ−ＮＨ−、または−ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨ−であり；
ｍ１およびｎ１はそれぞれ独立して０〜３であり、但し、ｍ１＋ｎ１は２〜６である；
ｐ１は０〜２である；
ｚは０〜４である；
各ＲＸＸは、水素、Ｃ１〜６脂肪族基、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和の、もしくは部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式の環、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する、８〜１２員の飽和の、もしくは部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の二環式の環系であり；ここで、ＲＸＸは、ｗ１個の独立した出現の−Ｒ１１で、必要に応じて置換され、ここで、ｗ１は０〜３である；
但し、双方のＲＸＸは同時に水素ではない；
ＲＹＹは、水素、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、または−ＰＯ（Ｒ’）である；
Ｒ１１の各出現は、独立してＱ−Ｒｘであり；ここで、Ｑは、結合またはＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここでＱの二個までの隣接していないメチレン単位は、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）−、または−ＰＯＲ−で、必要に応じて、そして独立して、置換され；そして、ＲＸの各出現は、独立して、−Ｒ’、ハロゲン、＝Ｏ、＝ＮＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２、または−ＯＰＯ（Ｒ’）２から独立して選択される；そして
各Ｒの出現は、独立して、水素または３個までの置換基を有するＣ１〜６脂肪族基であり；そして、各Ｒ’の出現は、独立して、水素、またはＣ１〜６脂肪族基、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和の、もしくは部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式の環、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和の、もしくは部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の二環式の環系であり、ここで、Ｒ’は４個までの置換基を有するか；あるいは、ＲおよびＲ’、Ｒの二つの出現、またはＲ’の二つの出現は、それらが結合している原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された３〜１２員の飽和の、もしくは部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式または二環式の環を形成する、化合物。
【請求項１１】
一つのＲＸＸが水素であり、そしてもう一つのＲＸＸが水素でない、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
ＲＸＸが双方とも水素ではない、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
ｐ１が０である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
ｐ１が１である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１５】
ｐ１が２である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１６】
ｍ１およびｎ１がそれぞれ１である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１７】
ｍ１およびｎ１がそれぞれ２である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１８】
ｍ１およびｎ１がそれぞれ３である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１９】
ＲＸＸが、Ｃ１〜６脂肪族基であり、ここでＲＸＸは、ｗ１個の独立した出現の−Ｒ１１で、必要に応じて置換され、ここで、ｗ１は０〜３である、請求項１０〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
ＲＸＸが、ｗ１個の独立した出現の−Ｒ１１で、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、ここで、ｗ１は０〜３である、請求項１０〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
ＲＸＸが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基である、請求項１０〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
請求項１０に記載の化合物であって、ＲＸＸは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を含む３〜８員の飽和の、もしくは部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式の環、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和の、もしくは部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の二環式の環系であり、ここで、ＲＸＸは、ｗ１個の独立した出現の−Ｒ１１で、必要に応じて置換され、ここで、ｗ１は０〜３である、化合物。
【請求項２３】
請求項１０に記載の化合物であって、ＲＸＸは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和の、または部分的に不飽和の、または完全に不飽和の単環式の環であり、ここで、ＲＸＸは、ｗ１個の独立した出現の−Ｒ１１で、必要に応じて置換され、ここで、ｗ１は０〜３である、化合物。
【請求項２４】
請求項２３に記載の化合物であって、ＲＸＸは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和の、または部分的に不飽和の、または完全に不飽和の二環式の環であり、ここで、ＲＸＸは、ｗ１個の独立した出現の−Ｒ１１で、必要に応じて置換され、ここで、ｗ１は０〜３である、化合物。
【請求項２５】
ＲＹＹが、水素、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、または−ＰＯ（Ｒ’）である、請求項１０〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
ＲＹＹが、水素である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
ＲＹＹが、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、または−ＰＯ（Ｒ’）である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒが水素である、請求項１０〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
ＲがＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１０〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒがメチル、エチル、プロピル、またはブチルである、請求項１０〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
ＲＹＹが水素であり、一つのＲＸＸが水素であり、そしてもう一つのＲＸＸがＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項３２】
ｐ１が０であり、ＲＹＹが水素であり、一つのＲＸＸが水素であり、そしてもう一つのＲＸＸがＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項３３】
ＲＹＹが水素であり、一つのＲＸＸが水素であり、そしてもう一つのＲＸＸがＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項３４】
ｐ１が０であり、ＲＹＹが水素であり、一つのＲＸＸが水素であり、そしてもう一つのＲＸＸがＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１およびＲ２が一緒になって、以下に示される環：
【化１２】
2008540665.tif 000073
を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
ＲＸＸがＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
ＲＸＸがメチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、またはｔ−ブチルである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、以下に示される環（ｋｋ）：
【化１３】
2008540665.tif 000074
を形成し、
Ｇ３は、−Ｎ−、またはＣＨである；
ｍ２およびｎ２はそれぞれ独立して０〜３であり、但し、ｍ２＋ｎ２は２〜６である；
ｐ２は０〜２であり；但し、Ｇ３がＮである場合、ｐ２は０ではない；
ｑ２は０または１である；
ｚは０〜４である；
Ｓｐは、結合またはＣ１〜Ｃ６アルキリデンリンカーであり、ここで２個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で、必要に応じて、そして独立して、置換される；
環Ｂは、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、４〜８員の飽和の、または部分的に不飽和の、または芳香族の単環式の複素環であり、ここで環Ｂは、ｗ２個の独立した出現の−Ｒ１２で、必要に応じて置換され、ここで、ｗ２は０〜４である；
Ｒ１２の各出現は、独立してＱ−ＲＸであり；ここで、Ｑは、結合またはＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここでＱの二個までの隣接していないメチレン単位は、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）−、または−ＰＯＲ−で、必要に応じて、そして独立して、置換され；そして、ＲＸの各出現は、−Ｒ’、ハロゲン、＝Ｏ、＝ＮＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２、または−ＯＰＯ（Ｒ’）２から独立して選択される；そして
各Ｒの出現は、独立して、水素または３個までの置換基を有するＣ１〜６脂肪族基であり；そして、各Ｒ’の出現は、独立して、水素、またはＣ１〜６脂肪族基、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和の、もしくは部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式の環、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する、８〜１２員の飽和の、もしくは部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の二環式の環系であり、ここで、Ｒ’は４個までの置換基を有するか；あるいは、ＲおよびＲ’、Ｒの二つの出現、またはＲ’の二つの出現は、それらが結合している原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された３〜１２員の飽和の、もしくは部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式または二環式の環を形成する、化合物。
【請求項３９】
Ｇ３がＮである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｇ３がＣＨである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４１】
ｐ２が０である、請求項３８〜４０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
ｐ２が１である、請求項３８〜４０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
ｐ２が２である、請求項３８〜４０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４４】
ｑ２が０である、請求項３８〜４３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４５】
ｑ２が１である、請求項３８〜４３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４６】
ｐ２が１であり、そしてｑ２が１である、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｇ３がＣＨであり、ｐ２が０であり、そしてｑ２が１である、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４８】
ｍ２およびｎ２がそれぞれ１である、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４９】
ｍ２およびｎ２がそれぞれ２である、請求項３８〜４８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｓｐが、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ’−から選択される、請求項３８〜４９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｓｐが、−Ｏ−である、請求項３８〜５０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｓｐが、−ＮＲ’−である、請求項３８〜５０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｓｐが、−ＮＨ−である、請求項３８〜５０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５４】
請求項３８〜５３のいずれか一項に記載の化合物であって、環Ｂは、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、４〜８員の飽和の、または部分的に不飽和の、または芳香族の単環式の複素環であり、ここで環Ｂは、ｗ２個の独立した出現の−Ｒ１２で、必要に応じて置換され、ここで、ｗ２は０〜４である、化合物。
【請求項５５】
請求項３８〜５４のいずれか一項に記載の化合物であって、環Ｂは、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、４〜８員の飽和の単環式複素環であり、ここで環Ｂは、ｗ２個の独立した出現の−Ｒ１２で、必要に応じて置換され、ここで、ｗ２は０〜４である、化合物。
【請求項５６】
請求項３８〜５５のいずれか一項に記載の化合物であって、環Ｂは、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、５〜６員の飽和の単環式複素環であり、ここで環Ｂは、ｗ２個の独立した出現の−Ｒ１２で、必要に応じて置換され、ここで、ｗ２は０〜４である、化合物。
【請求項５７】
ｗ２が０である、請求項３８〜５６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５８】
環Ｂがテトラヒドロフラニルである、請求項３８〜５７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｓｐが結合、Ｏ、または−Ｏ−ＣＨ２−であり；ｐ２は１であり；Ｒは水素であり；そしてｎ２およびｍ２の双方が同時に１または２である、請求項３８に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒが水素である、請求項３８〜５９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６１】
ＲがＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒがメチル、エチル、プロピル、またはブチルである、請求項６１に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ１およびＲ２が、一緒になって式（ｋｋ−ｉ）または式（ｋｋ−ｉｉ）：
【化１４】
2008540665.tif 000075
の環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６４】
請求項６３に記載の化合物であって、環Ｂが、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、５〜６員の飽和の単環式複素環であり、ここで環Ｂは、ｗ２個の独立した出現の−Ｒ１２で、必要に応じて置換され、ここで、ｗ２は０〜４である、化合物。
【請求項６５】
Ｒが水素である、請求項６３〜６４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｒが水素であり、そして環Ｂがテトラヒドロフラニルである、請求項６５に記載の化合物。
【請求項６７】
Ｓｐが結合、−Ｏ−、または−Ｏ−ＣＨ２−である、請求項６３〜６６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６８】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ１およびＲ２が、一緒になって環（ＩＩ）：
【化１５】
2008540665.tif 000076
を形成し、ここで：
ｍ３およびｎ３はそれぞれ、独立して０〜３であり、但し、ｍ３＋ｎ３は、２〜６である；
ｚは０〜４である；
Ｓｐ３は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、またはＣ１〜Ｃ６アルキリデンリンカーであり、ここで、２個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で、必要に応じて、そして独立して置換され、但し、Ｓｐ３は、炭素以外の原子を通して、カルボニル基と結合している；
環Ｂ３は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、４〜８員の飽和の、または部分的に不飽和の、または芳香族の単環式の複素環であり、ここで環Ｂ３は、ｗ３個の独立した出現の−Ｒ１３で、必要に応じて置換され、ここで、ｗ３は０〜４である；
各Ｒ１３の出現は、独立してＱ−ＲＸであり；ここで、Ｑは、結合またはＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここでＱの２個までの隣接していないメチレン単位は、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）−、または−ＰＯＲ−で、必要に応じて、そして独立して置換され；そして、ＲＸの各出現は、−Ｒ’、ハロゲン、＝Ｏ、＝ＮＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２、または−ＯＰＯ（Ｒ’）２から独立して選択される；そして、
各Ｒの出現は、独立して、水素または３個までの置換基を有するＣ１〜６脂肪族基であり；そして、各Ｒ’の出現は、独立して、水素、またはＣ１〜６脂肪族基、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和の、もしくは部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式の環、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和の、もしくは部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の二環式の環系であり、ここで、Ｒ’は４個までの置換基を有する；あるいは、ＲおよびＲ’、Ｒの二つの出現、またはＲ’の二つの出現は、それらが結合している原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された３〜１２員の飽和の、もしくは部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式または二環式の環を形成する、化合物。
【請求項６９】
Ｓｐ３が、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ’−から選択される、請求項６８に記載の化合物。
【請求項７０】
Ｓｐ３が、−Ｏ−である、請求項６８〜６９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７１】
Ｓｐ３が、−Ｏ−ＣＨ２−である、請求項６８に記載の化合物。
【請求項７２】
Ｓｐ３が、−ＮＲ’−である、請求項６９に記載の化合物。
【請求項７３】
Ｓｐ３が、−ＮＨ−である、請求項６９に記載の化合物。
【請求項７４】
Ｓｐ３が、−ＮＨ−ＣＨ２−である、請求項６８に記載の化合物。
【請求項７５】
ｍ３およびｎ３がそれぞれ１である、請求項６８〜７４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７６】
ｍ３およびｎ３が２である、請求項７５に記載の化合物。
【請求項７７】
請求項６８〜７６のいずれか一項に記載の化合物であって、環Ｂ３は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、４〜８員の飽和の、または部分的に不飽和の、または芳香族の単環式の複素環であり、ここで環Ｂ３は、ｗ３個の独立した出現の−Ｒ１３で、必要に応じて置換され、ここで、ｗ３は０〜４である、化合物。
【請求項７８】
請求項７７に記載の化合物であって、環Ｂ３は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、４〜８員の飽和の単環式複素環であり、ここで環Ｂ３は、ｗ３個の独立した出現の−Ｒ１３で、必要に応じて置換され、ここで、ｗ３は０〜４である、化合物。
【請求項７９】
請求項６８〜７６のいずれか一項に記載の化合物であって、環Ｂ３は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、５〜６員の飽和の単環式複素環であり、ここで環Ｂ３は、ｗ３個の独立した出現の−Ｒ１３で、必要に応じて置換され、ここでｗ３は０〜４である、化合物。
【請求項８０】
ｗ３が０である、請求項６８〜７９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８１】
環Ｂ３がテトラヒドロフラニルである、請求項６８〜８０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８２】
Ｓｐ３が結合、Ｏ、または−Ｏ−ＣＨ２−であり；Ｒは、水素であり；そして、ｎ３およびｍ３の双方は同時に１または２である、請求項６８に記載の化合物。
【請求項８３】
Ｒが水素である、請求項６８〜８２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８４】
ＲがＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項６８〜８２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８５】
Ｒが、メチル、エチル、プロピル、またはブチルを含む、請求項８４に記載の化合物。
【請求項８６】
ｚが０である、請求項６８〜８５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８７】
請求項６８〜７６のいずれか一項に記載の化合物であって、環Ｂ３は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、５〜６員の飽和の単環式複素環であり、ここで環Ｂ３は、ｗ３個の独立した出現の−Ｒ１３で、必要に応じて置換され、ここでｗ３は０〜４である、化合物。
【請求項８８】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ１およびＲ２が、一緒になって環（ｍｍ）：
【化１６】
2008540665.tif 000077
を形成し、ここで：
ｍ４およびｎ４はそれぞれ、独立して０〜３であり、但し、ｍ４＋ｎ４は、２〜６である；
ｐ４は１〜２である；
ＲＹＺは、ｗ４個の独立した出現の−Ｒ１４で、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族基であり、ここで、ｗ４は０〜３である；
各Ｒ１４の出現は、独立してＱ−ＲＸであり；ここで、Ｑは、結合またはＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここでＱの二個までの隣接していないメチレン単位は−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）−、または−ＰＯＲ−で、必要に応じて、そして独立して置換され；そして、ＲＸの各出現は、−Ｒ’、ハロゲン、＝Ｏ、＝ＮＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２、または−ＯＰＯ（Ｒ’）２から独立して選択される；そして、
各Ｒの出現は、独立して、水素または３個までの置換基を有するＣ１〜６脂肪族基であり；そして、各Ｒ’の出現は、独立して、水素、またはＣ１〜６脂肪族基、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和の、もしくは部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式の環、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和の、もしくは部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の二環式の環系であり、ここで、Ｒ’は４個までの置換基を有する；あるいは、ＲおよびＲ’、Ｒの二つの出現、またはＲ’の二つの出現は、それらが結合している原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された３〜１２員の飽和の、もしくは部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式または二環式の環を形成する、化合物。
【請求項８９】
ｐ４が１である、請求項８８に記載の化合物。
【請求項９０】
ｐ４が２である、請求項８９に記載の化合物。
【請求項９１】
ｍ４およびｎ４がそれぞれ１である、請求項８７〜９０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９２】
ｍ４およびｎ４がそれぞれ２である、請求項８７〜９０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９３】
ｍ４およびｎ４がそれぞれ３である、請求項８７〜９０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９４】
ＲＹＺが、ｗ４個の独立した出現の−Ｒ１４で、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、ｗ４は０〜３である、請求項８８〜９３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９５】
ＲＹＺが、ｗ４個の独立した出現の−Ｒ１４で、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、ここで、ｗ４は０〜３である、請求項９４に記載の化合物。
【請求項９６】
ＲＹがＣ１〜Ｃ６アルキル基である、請求項９４に記載の化合物。
【請求項９７】
Ｒが水素である、請求項８７〜９６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９８】
ＲがＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項８７〜９６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９９】
Ｒが、メチル、エチル、プロピル、またはブチルである、請求項９８に記載の化合物。
【請求項１００】
Ｒ１およびＲ２が、一緒になって環（ｎｎ）：
【化１７】
2008540665.tif 000078
を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０１】
Ｇ１が−Ｎ−である、請求項１００に記載の化合物。
【請求項１０２】
Ｇ１が−ＣＨ−ＮＨ−である、請求項１００に記載の化合物。
【請求項１０３】
Ｇ１が−ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨ−である、請求項１００に記載の化合物。
【請求項１０４】
ＲＹＹが水素であり、一つのＲＸＸが水素であり、そしてもう一つのＲＸＸがＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１００〜１０３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０５】
ｐ４が０であり、ＲＹＹが水素であり、一つのＲＸＸが水素であり、そしてもう一つのＲＸＸがＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１００〜１０４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０６】
Ｒ１およびＲ２が、ともに環（ｐｐ）：
【化１８−１】
2008540665.tif 000079
を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０７】
ＲＹＹが水素であり、一つのＲＸＸが水素であり、そしてもう一つのＲＸＸがＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１０６に記載の化合物。
【請求項１０８】
ｐ４が０であり、ＲＹＹが水素であり、一つのＲＸＸが水素であり、そしてもう一つのＲＸＸがＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１００〜１０７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０９】
ＷがＯＲ’である、請求項１〜１０８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１０】
ＷがＯＨである、請求項１０９に記載の化合物。
【請求項１１１】
ＷがＳＲ’である、請求項１〜１０８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１２】
ＷがＳＨである、請求項１１１に記載の化合物。
【請求項１１３】
ＷがＮ（Ｒ’）２である、請求項１〜１０８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１４】
ＷがＮＨＲ’である、請求項１１３に記載の化合物。
【請求項１１５】
ＷがＮＨ２である、請求項１１４に記載の化合物。
【請求項１１６】
Ｗが、ＣＨＦ２またはＣＨ２Ｆである、請求項１〜１０８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１７】
ＷがＣＨＦ２である、請求項１１６に記載の化合物。
【請求項１１８】
ＷがＣＨ２Ｆである、請求項１１６に記載の化合物。
【請求項１１９】
ｚが０〜５である、請求項１〜１１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２０】
ｚが１〜３である、請求項１１９に記載の化合物。
【請求項１２１】
ｚが１〜２である、請求項１２０に記載の化合物。
【請求項１２２】
ｚが１である、請求項１２１に記載の化合物。
【請求項１２３】
Ｒ４が、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、ＣＯＲ’、−ＮＨＣＯＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、またはＣ１〜Ｃ６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、脂環族、ヘテロ脂環族（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｉｐｈａｔｉｃ）、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、脂環族Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくはヘテロ脂環族Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される必要に応じて置換された基である、請求項１〜１２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２４】
Ｒ４が、独立して、
【化１８−２】
2008540665.tif 000080
または、−ピペリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、Ｃ１〜４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−ＣＨ２シクロヘキシル、ピリジル、−ＣＨ２ピリジル、または−ＣＨ２チアゾリルから選択される必要に応じて置換された基である、請求項１２３に記載の化合物。
【請求項１２５】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ１およびＲ２が、一緒になって必要に応じて置換されたアゼチジン−１−イル（ａａ）であり、ここで、ｚは１または２であり、そしてＲ４の少なくとも一つの出現は、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＮＲＣＯＯＲ’、または−ＮＲＣＯＲ’である、化合物。
【請求項１２６】
請求項１２５に記載の化合物であって、Ｒ１およびＲ２が、一緒になって必要に応じて置換されたアゼチジン−１−イル（ａａ）であり、ここで、ｚは１であり、そしてＲ４は、−ＮＲＳＯ２Ｒ’である、化合物。
【請求項１２７】
請求項１２５に記載の化合物であって、Ｒ１およびＲ２が、一緒になって必要に応じて置換されたアゼチジン−１−イル（ａａ）であり、ここで、ｚは１であり、そしてＲ４は、−ＮＲＣＯＯＲ’である、化合物。
【請求項１２８】
請求項１２５に記載の化合物であって、Ｒ１およびＲ２が、一緒になって必要に応じて置換されたアゼチジン−１−イル（ａａ）であり、ここで、ｚは１であり、そしてＲ４は、−ＮＲＣＯＲ’である、化合物。
【請求項１２９】
請求項１２５に記載の化合物であって、Ｒ１およびＲ２が、一緒になって必要に応じて置換されたピロリジン−１−イル（ｂｂ）であり、ここで、ｚは１または２であり、そしてＲ４は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＲ’、または−ＣＨ２ＯＲ’である、化合物。
【請求項１３０】
請求項１２５に記載の化合物であって、Ｒ１およびＲ２が、一緒になって必要に応じて置換されたピペリジン−１−イル（ｃｃ）であり、ここで、ｚは１または２であり、そしてＲ４の少なくとも一つの出現は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＲ’、または−ＣＨ２ＯＲ’、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＮＲＣＯＯＲ’、もしくはＯＣＯＮ（Ｒ’）２である、化合物。
【請求項１３１】
請求項１２５に記載の化合物であって、Ｒ１およびＲ２が、一緒になって必要に応じて置換されたピペリジン−１−イル（ｃｃ）であり、ここで、ｚは１であり、そしてＲ４は、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＲ’、または−ＣＨ２ＯＲ’である、化合物。
【請求項１３２】
請求項１２５に記載の化合物であって、Ｒ１およびＲ２が、一緒になって必要に応じて置換されたピペリジン−１−イル（ｃｃ）であり、ここで、ｚは１であり、そしてＲ４は、−ＮＲＳＯ２Ｒ’である、化合物。
【請求項１３３】
請求項１２５に記載の化合物であって、Ｒ１およびＲ２が、一緒になって必要に応じて置換されたピペリジン−１−イル（ｃｃ）であり、ここで、ｚは１であり、そしてＲ４は、−ＮＲＣＯＯＲ’である、化合物。
【請求項１３４】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、必要に応じて置換されたピペラジン−１−イル（ｄｄ）であり、ここで、ｚは１または２であり、そしてＲ４の少なくとも一つの出現は、−ＳＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＲ’、または−ＣＯＯＲ’である、化合物。
【請求項１３５】
請求項１３４に記載の化合物であって、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、必要に応じて置換されたピペラジン−１−イル（ｄｄ）であり、ここで、ｚが１であり、そしてＲ４が−ＳＯＲ’である、化合物。
【請求項１３６】
請求項１３４に記載の化合物であって、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、必要に応じて置換されたピペラジン−１−イル（ｄｄ）であり、ここで、ｚが１であり、そしてＲ４が−ＣＯＯＲ’である、化合物。
【請求項１３７】
請求項１３４に記載の化合物であって、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、必要に応じて置換されたピペラジン−１−イル（ｄｄ）であり、ここで、ｚが１であり、そしてＲ４が−ＣＯＮ（Ｒ’）２である、化合物。
【請求項１３８】
請求項１３４に記載の化合物であって、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、必要に応じて置換されたピペラジン−１−イル（ｄｄ）であり、ここで、ｚが１であり、そしてＲ４が−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２である、化合物。
【請求項１３９】
請求項１３４に記載の化合物であって、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、必要に応じて置換されたピペラジン−１−イル（ｄｄ）であり、ここで、ｚが１であり、そしてＲ４が−ＣＯＲ’である、化合物。
【請求項１４０】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、必要に応じて置換されたモルホリン−１−イル（ｅｅ）またはチオモルホリン−１−イル（ｆｆ）であり、ここで、ｚが１または２であり、そしてＲ４の少なくとも一つの出現は、−ＳＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＲ’、または−ＣＯＯＲ’である、化合物。
【請求項１４１】
請求項１４０に記載の化合物であって、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、必要に応じて置換されたモルホリン−１−イル（ｅｅ）またはチオモルホリン−１−イル（ｆｆ）であり、ここで、ｚが１であり、そしてＲ４は、−ＳＯＲ’である、化合物。
【請求項１４２】
請求項１４０に記載の化合物であって、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、必要に応じて置換されたモルホリン−１−イル（ｅｅ）またはチオモルホリン−１−イル（ｆｆ）であり、ここで、ｚが１であり、そしてＲ４は、−ＣＯＯＲ’である、化合物。
【請求項１４３】
請求項１４０に記載の化合物であって、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、必要に応じて置換されたモルホリン−１−イル（ｅｅ）またはチオモルホリン−１−イル（ｆｆ）であり、ここで、ｚが１であり、そしてＲ４は、−ＣＯＮ（Ｒ’）２である、化合物。
【請求項１４４】
請求項１４０に記載の化合物であって、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、必要に応じて置換されたモルホリン−１−イル（ｅｅ）またはチオモルホリン−１−イル（ｆｆ）であり、ここで、ｚが１であり、そしてＲ４は、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２である、化合物。
【請求項１４５】
請求項１４０に記載の化合物であって、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、必要に応じて置換されたモルホリン−１−イル（ｅｅ）またはチオモルホリン−１−イル（ｆｆ）であり、ここで、ｚが１であり、そしてＲ４は、−ＣＯＲ’である、化合物。
【請求項１４６】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、必要に応じて置換されたアゼパン−１−イル（ｇｇ）であり、ここで、ｚが１または２であり、そしてＲ４の少なくとも一つの出現は、−ＳＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＲ’、または−ＣＯＯＲ’である、化合物。
【請求項１４７】
請求項１４６に記載の化合物であって、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、必要に応じて置換されたアゼパン−１−イル（ｇｇ）であり、ここで、ｚが１であり、そしてＲ４は、−ＳＯＲ’である、化合物。
【請求項１４８】
請求項１４６に記載の化合物であって、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、必要に応じて置換されたアゼパン−１−イル（ｇｇ）であり、ここで、ｚが１であり、そしてＲ４は、−ＣＯＯＲ’である、化合物。
【請求項１４９】
請求項１４６に記載の化合物であって、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、必要に応じて置換されたアゼパン−１−イル（ｇｇ）であり、ここで、ｚが１であり、そしてＲ４は、−ＣＯＮ（Ｒ’）２である、化合物。
【請求項１５０】
請求項１４６に記載の化合物であって、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、必要に応じて置換されたアゼパン−１−イル（ｇｇ）であり、ここで、ｚが１であり、そしてＲ４は、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２である、化合物。
【請求項１５１】
請求項１４６に記載の化合物であって、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、必要に応じて置換されたアゼパン−１−イル（ｇｇ）であり、ここで、ｚが１であり、そしてＲ４は、−ＣＯＲ’である、化合物。
【請求項１５２】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、必要に応じて置換されたアゾカン−１−イル（ｈｈ）であり、ここで、ｚが１または２であり、そしてＲ４の少なくとも一つの出現は、−ＳＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＲ’、または−ＣＯＯＲ’である、化合物。
【請求項１５３】
請求項１５２に記載の化合物であって、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、必要に応じて置換されたアゾカン−１−イル（ｈｈ）であり、ここで、ｚが１であり、そしてＲ４は、−ＳＯＲ’である、化合物。
【請求項１５４】
請求項１５２に記載の化合物であって、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、必要に応じて置換されたアゾカン−１−イル（ｈｈ）であり、ここで、ｚが１であり、そしてＲ４は、−ＣＯＯＲ’である、化合物。
【請求項１５５】
請求項１５２に記載の化合物であって、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、必要に応じて置換されたアゾカン−１−イル（ｈｈ）であり、ここで、ｚが１であり、そしてＲ４は、−ＣＯＮ（Ｒ’）２である、化合物。
【請求項１５６】
請求項１５２に記載の化合物であって、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、必要に応じて置換されたアゾカン−１−イル（ｈｈ）であり、ここで、ｚが１であり、そしてＲ４は、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２である、化合物。
【請求項１５７】
請求項１５２に記載の化合物であって、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、必要に応じて置換されたアゾカン−１−イル（ｈｈ）であり、ここで、ｚが１であり、そしてＲ４は、−ＣＯＲ’である、化合物。
【請求項１５８】
ｙが０〜５である、請求項１２４〜１５７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５９】
一つの実施形態において、ｙが０である、請求項１５８に記載の化合物。
【請求項１６０】
ｙが１〜３である、請求項１５８に記載の化合物。
【請求項１６１】
ｙが１〜２である、請求項１６０に記載の化合物。
【請求項１６２】
ｙが１である、請求項１６１に記載の化合物。
【請求項１６３】
Ｒ５が、独立して、ハロゲン、
【化１８−３】
2008540665.tif 000081
または、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、脂環族、ヘテロ脂環族、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、脂環族Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくはヘテロ脂環族Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される必要に応じて置換された基である、請求項１２４〜１６２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６４】
Ｒ５が、独立して、
【化１８−４】
2008540665.tif 000082
４−ＣＨ３−ピペラジン−１−イル、ＯＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＯ（シクロペンチル）、−ＣＯＣＨ３、必要に応じて置換されたフェノキシ、もしくは必要に応じて置換されたベンジルオキシである、請求項１６３に記載の化合物。
【請求項１６５】
Ｒ５がＦである、請求項１６４に記載の化合物。
【請求項１６６】
Ｒ５がＯＲ’である、請求項１６３に記載の化合物。
【請求項１６７】
Ｒ５がＯＨである、請求項１６６に記載の化合物。
【請求項１６８】
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで該化合物は、式Ｉ−Ａ：
【化１９】
2008540665.tif 000083
を有し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄは、請求項１で定義される通りである化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１６９】
Ｒ３ａが水素である、請求項１６８に記載の化合物。
【請求項１７０】
Ｒ３ａがＸ−ＲＱである、請求項１６８に記載の化合物。
【請求項１７１】
ＸがＣ１〜Ｃ６アルキリデンである、請求項１７０に記載の化合物。
【請求項１７２】
ＸがＣ１〜Ｃ４アルキリデンである、請求項１７０に記載の化合物。
【請求項１７３】
Ｘが−ＣＨ２−である、請求項１７０に記載の化合物。
【請求項１７４】
ＲＱが、独立して
【化１９−２】
2008540665.tif 000084
から選択される、請求項１７０に記載の化合物。
【請求項１７５】
ＲＱがＲ’である、請求項１７４に記載の化合物。
【請求項１７６】
Ｒ３ｂが水素である、請求項１７０に記載の化合物。
【請求項１７７】
Ｒ３ｃが水素である、請求項１７０に記載の化合物。
【請求項１７８】
Ｒ３ｂおよびＲ３ｃの双方が、同時に水素である、請求項１７０に記載の化合物。
【請求項１７９】
Ｒ３ｂおよびＲ３ｃが、それぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、ＣＯＲ’、−ＮＨＣＯＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、またはＣ１〜Ｃ６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、脂環族、ヘテロ脂環族、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、脂環族Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくはヘテロ脂環族Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される必要に応じて置換された基である、請求項１７０に記載の化合物。
【請求項１８０】
Ｒ３ｂおよびＲ３ｃの各出現が、独立して、
【化１９−３】
2008540665.tif 000085
または、−ピペリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、またはベンジルオキシから選択される必要に応じて置換された基である、請求項１７９に記載の化合物。
【請求項１８１】
Ｒ３ｂおよびＲ３ｃの各出現が、独立して、ハロゲン、ＣＮ、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＣＯＮ（Ｒ’）２、またはＮＲＣＯＲ’である、請求項１７９に記載の化合物。
【請求項１８２】
Ｒ３ｂおよびＲ３ｃの各出現が、独立して、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＮである、請求項１８１に記載の化合物。
【請求項１８３】
Ｒ３ｂおよびＲ３ｃが、独立して、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＮである、請求項１８２に記載の化合物。
【請求項１８４】
Ｒ３ｂおよびＲ３ｃが、独立して、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３である、請求項１８３に記載の化合物。
【請求項１８５】
Ｒ３ｂおよびＲ３ｃがそれぞれ、−ＣＯＮ（Ｒ’）２または−ＮＲＣＯＲ’である、請求項１７０に記載の化合物。
【請求項１８６】
請求項１に記載の化合物であって、該化合物は式ＩＡ−ｉ：
【化２０】
2008540665.tif 000086
を有し、ここで、Ｒ１およびＲ２が、請求項１に定義される通りである、化合物。
【請求項１８７】
請求項１に記載の化合物であって、該化合物は以下：
【化２１】
2008540665.tif 000087
から選択される、化合物。
【請求項１８８】
請求項１〜１８７のいずれか一項に記載の化合物、およびその薬学的に受容可能なアジュバントまたはキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項１８９】
急性痛、慢性痛、神経因性疼痛、もしくは炎症性疼痛、関節炎、偏頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、疱疹性神経痛、全身神経痛、癲癇または癲癇の状態、神経変性障害、精神障害（例えば、不安またはうつ病）、筋硬直症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、根性痛、坐骨神経痛、背部痛、頭部もしくは頚部痛、激痛もしくは難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突発疼痛（ｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈ  ｐａｉｎ）、術後痛、または癌性疼痛から選択される疾患、障害、または状態の重症度を処置あるいは緩和するための方法であって、該方法は、有効量の請求項１８８に記載の組成物を患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項１９０】
請求項１８９に記載の方法であって、前記疾患、障害、または状態が、電位型ナトリウムチャネルの活性化または機能亢進に関連する、方法。
【請求項１９１】
請求項１９０に記載の方法であって、前記疾患、障害、または状態が、急性痛、慢性痛、神経因性疼痛、もしくは炎症性疼痛である、方法。
【請求項１９２】
請求項１９０に記載の方法であって、前記疾患、障害、または状態が、根性痛、坐骨神経痛、背部痛、頭部もしくは頚部痛である、方法。
【請求項１９３】
請求項１９０に記載の方法であって、前記疾患、障害、または状態が、激痛もしくは難治性疼痛、急性痛、術後痛、背部痛、または癌性疼痛である、方法。
【請求項１９４】
請求項１９０に記載の方法であって、前記疾患が、大腿癌性疼痛、非悪性慢性骨痛；慢性関節リウマチ；変形性関節症；脊柱管狭窄；神経障害性腰痛；神経障害性腰痛；筋膜疼痛症候群；繊維筋痛症；側頭下顎関節疼痛；慢性内臓痛（腹部を含む）；膵臓；ＩＢＳ疼痛；慢性頭痛；偏頭痛；緊張性頭痛（群発性頭痛を含む）；慢性神経因性疼痛（帯状疱疹後神経痛を含む）；糖尿病性ニューロパチー；ＨＩＶ関連ニューロパチー；三叉神経痛；シャルコー・マリー・トゥスニューロパチー；遺伝性感覚ニューロパチー；末梢神経損傷；有痛神経腫；異所性近位および異所性遠位放電（ｄｉｓｃｈａｒｇｅ）；神経根障害；化学治療誘発神経因性疼痛；放射線治療誘発神経因性疼痛；乳房切除後疼痛；中枢痛；脊髄損傷痛；卒中後疼痛（ｐｏｓｔ−ｓｔｒｏｋｅ  ｐａｉｎ）；視床痛；複合性局所疼痛症候群；幻視痛；難治性疼痛；急性痛、急性術後痛；急性筋骨格系疼痛；関節痛；機械的（ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ）腰痛；頚部痛；テノン嚢炎；損傷疼痛／運動疼痛；急性内臓痛（腹痛を含む）；腎盂腎炎；虫垂炎；胆嚢炎；腸閉塞；ヘルニアなど；胸部痛（心臓痛を含む）；骨盤痛；腎仙痛、急性分娩痛（分娩陣痛を含む）；帝王切開痛；急性炎症、熱傷痛、および外傷性疼痛、急性間欠痛（子宮内膜症を含む）；急性水泡帯状疱疹性疼痛；鎌状赤血球貧血；急性膵炎；突発疼痛；口顔疼痛（ｏｒｏｆａｃｉａｌ  ｐａｉｎ）（静脈洞炎疼痛を含む）；歯痛；多発性硬化症（ＭＳ）疼痛；うつ病における疼痛；ハンセン病疼痛；ベーチェット病疼痛；有痛脂肪症；静脈炎疼痛；ギラン・バレー疼痛；痛む脚と動く足趾；ハグルンド症候群；肢端紅痛症疼痛；ファブリー病疼痛；膀胱疾患および尿性器疾患（尿失禁を含む）；活動亢進膀胱；有痛膀胱症候群；間質性膀胱炎（ＩＣ）；または前立腺炎から選択される、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の技術分野）
本発明は、イオンチャネルのインヒビターとして有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に受容可能な組成物、および種々の障害の処置においてその組成物を使用する方法を提供している。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
Ｎａチャネルは、ニューロンおよび筋細胞のようなすべての興奮性細胞における活動電位の生成の中心をなしている。それらは、脳、胃腸管の平滑筋、骨格筋、末梢神経系、脊髄、および気道を含む興奮性組織において重要な役割を果たしている。したがって、それらは、種々の疾患の状態（例えば、癲癇（Ｍｏｕｌａｒｄ，Ｂ．ａｎｄ  Ｄ．Ｂｅｒｔｒａｎｄ（２００２）「Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ａｎｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒｓ」Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  １２（１）：８５−９１参照のこと）、疼痛（Ｗａｘｍａｎ，Ｓ．Ｇ．，Ｓ．Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ，ｅｔ  ａｌ．（１９９９）「Ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ａｎｄ  ｐａｉｎ」Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９６（１４）：７６３５−９、およびＷａｘｍａｎ，Ｓ．Ｇ．，Ｔ．Ｒ．Ｃｕｍｍｉｎｓ，  ｅｔ  ａｌ．（２０００）「Ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｐａｉｎ：ａ  ｒｅｖｉｅ」Ｊ  Ｒｅｈａｂｉｌ  Ｒｅｓ  Ｄｅｖ  ３７（５）：５１７−２８参照のこと）、筋硬直症（Ｍｅｏｌａ，Ｇ．ａｎｄ  Ｖ．Ｓａｎｓｏｎｅ（２０００）「Ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ｍｙｏｔｏｎｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  ｉｎ  ｍｕｓｃｌｅ  ｃｈａｎｎｅｌｏｐａｔｈｉｅｓ」  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｓｃｉ  ２１（５）：Ｓ９５３−６１、およびＭａｎｋｏｄｉ，Ａ．ａｎｄ  Ｃ．Ａ．Ｔｈｏｒｎｔｏｎ（２００２）「Ｍｙｏｔｏｎｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ」Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｎｅｕｒｏｌ  １５（５）：５４５−５２参照のこと）、運動失調（Ｍｅｉｓｌｅｒ，Ｍ．Ｈ．，Ｊ．Ａ．Ｋｅａｒｎｅｙ，ｅｔ  ａｌ．（２００２）「Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ」Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｆｏｕｎｄ  Ｓｙｍｐ  ２４１：７２−８１参照のこと）、多発性硬化症（Ｂｌａｃｋ，Ｊ．Ａ．，Ｓ．Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ，ｅｔ  ａｌ．（２０００）「Ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ＳＮＳ  ｉｓ  ａｂｎｏｒｍａｌｌｙ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｂｒａｉｎｓ  ｏｆ  ｍｉｃｅ  ｗｉｔｈ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｌｌｅｒｇｉｃ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ  ａｎｄ  ｈｕｍａｎｓ  ｗｉｔｈ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ」Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９７（２１）：１１５９８−６０２、およびＲｅｎｇａｎａｔｈａｎ，Ｍ．，Ｍ．Ｇｅｌｄｅｒｂｌｏｍ，ｅｔ  ａｌ．（２００３）「Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｎａ（ｖ）１．８  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｐｅｒｔｕｒｂｓ  ｔｈｅ  ｆｉｒｉｎｇ  ｐａｔｔｅｒｎｓ  ｏｆ  ｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ｐｕｒｋｉｎｊｅ  ｃｅｌｌｓ「Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  ９５９（２）：２３５−４２参照のこと）、過敏性腸（Ｓｕ，Ｘ．，Ｒ．Ｅ．Ｗａｃｈｔｅｌ，ｅｔ  ａｌ．（１９９９）「Ｃａｐｓａｉｃｉｎ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｕｒｒｅｎｔｓ  ｉｎ  ｃｏｌｏｎ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｆｒｏｍ  ｒａｔ  ｄｏｒｓａｌ  ｒｏｏｔ  ｇａｎｇｌｉａ」Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２７７（６  Ｐｔ  １）：Ｇｌ  １８０−８、およびＬａｉｒｄ，Ｊ．Ｍ．，Ｖ．Ｓｏｕｓｌｏｖａ，ｅｔ  ａｌ．（２００２）「Ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ｉｎ  ｖｉｓｃｅｒａｌ  ｐａｉｎ  ａｎｄ  ｒｅｆｅｒｒｅｄ  ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ  ｉｎ  Ｎａｖｌ．８（ＳＮＳ／ＰＮ３）−ｎｕｌｌ  ｍｉｃｅ」Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２２（１９）：８３５２−６参照のこと）、尿失禁および内臓疼痛（Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ，Ｎ．，Ｓ．Ｓｅｋｉ，ｅｔ  ａｌ．（２００１）「Ｔｈｅ  ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  Ｎａ（ｖ）１．８  （ＰＮ３／ＳＮＳ）  ｉｎ  ａ  ｒａｔ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｖｉｓｃｅｒａｌ  ｐａｉｎ」Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２１（２１）：８６９０−６参照のこと）、ならびに不安や憂うつのような一連の精神機能不全（Ｈｕｒｌｅｙ，Ｓ．Ｃ．（２００２）「Ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ  ｕｐｄａｔｅ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｕｓｅ  ｉｎ  ｍｏｏｄ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」Ａｎｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ  ３６（５）：８６０−７３参照のこと））において重要な役割を果たしている。
【０００３】
電位型Ｎａチャネルは、９つの異なるサブタイプ（ＮａＶ１．１〜ＮａＶ１．９）からなる遺伝子ファミリーを含む。下の表Ａに示されるように、これらのサブタイプは、組織特異的限局性、および機能的相違を示す（Ｇｏｌｄｉｎ，Ａ．Ｌ．（２００１）「Ｒｅｓｕｒｇｅｎｃｅ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｒｅｓｅａｒｃｈ」Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ６３：８７１−９４参照のこと）。その遺伝子ファミリーの３つのメンバー（ＮａＶ１．８、１．９、１．５）は、周知のＮａチャネルブロッカーＴＴＸによるブロックに対して耐性を示し、この遺伝子ファミリー内でのサブタイプ特異性を示す。突然変異分析により、グルタメート３８７は、ＴＴＸ結合に対する重要な残渣であると同定されている（Ｎｏｄａ，Ｍ．，Ｈ．Ｓｕｚｕｋｉ，ｅｔ  ａｌ．（１９８９）  「Ａ  ｓｉｎｇｌｅ  ｐｏｉｎｔ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｃｏｎｆｅｒｓ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ  ａｎｄ  ｓａｘｉｔｏｘｉｎ  ｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ＩＩ」ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ  ２５９（１）：２１３−６参照のこと）。
【０００４】
表Ａ（略語：ＣＮＳ＝中枢神経系、ＰＮＳ＝末梢神経系、ＤＲＧ＝脊髄神経節、ＴＧ＝三叉神経節）
【０００５】
【化２２】
2008540665.tif 000002
一般的に、電位型ナトリウムチャネル（ＮａＶ）は、神経系における興奮性組織において、活動電位の急速な上昇（ｕｐｓｔｒｏｋｅ）の開始の原因となり、それは、正常および異常な疼痛の感覚を構成し、そしてコードする電気的シグナルを伝達する。ＮａＶチャネルのアンタゴニストは、これらの疼痛シグナルを減衰化し得、そして種々の疼痛の状態（急性痛、慢性痛、炎症性疼痛、および神経因性疼痛を含むが、それらに限定されない）の処置のために有用である。公知のＮａＶアンタゴニスト（例えば、ＴＴＸ、リドカイン（Ｍａｏ，Ｊ．ａｎｄ  Ｌ．Ｌ．Ｃｈｅｎ（２０００）「Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｌｉｄｏｃａｉｎｅ  ｆｏｒ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｒｅｌｉｅｆ」Ｐａｉｎ  ８７（１）：７−１７参照のこと）、ブピバカイン、フェニトイン（Ｊｅｎｓｅｎ，Ｔ．Ｓ．（２００２）「Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ：  ｒａｔｉｏｎａｌｅ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ」Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐａｉｎ  ６（Ｓｕｐｐｌ  Ａ）：６１−８参照のこと）、ラモトリジン（Ｒｏｚｅｎ，Ｔ．Ｄ．（２００１）「Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｌｕｓｔｅｒ  ｈｅａｄａｃｈｅ  ａｎｄ  ｔｒｉｇｅｍｉｎａｌ  ｎｅｕｒａｌｇｉａ」Ｈｅａｄａｃｈｅ  ４１  Ｓｕｐｐｌ  １：Ｓ２５−３２、およびＪｅｎｓｅｎ，Ｔ．Ｓ．（２００２）「Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ：  ｒａｔｉｏｎａｌｅ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ」Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐａｉｎ  ６（Ｓｕｐｐｌ  Ａ）：６１−８参照のこと）、ならびにカルバマゼピン（Ｂａｃｋｏｎｊａ，Ｍ．Ｍ．（２００２）「Ｕｓｅ  ｏｆ  ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ」Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ５９（５  Ｓｕｐｐｌ  ２）：Ｓ１４−７参照のこと）は、ヒトおよび動物モデルにおいて、疼痛の減衰化に有用であることが示されている。
【０００６】
組織損傷および組織炎症の存在下で発症する痛覚過敏（痛むものに対する過剰な感受性）は、損傷部位を刺激する高閾値一次求心性ニューロンの興奮性の増加を少なくとも一部分は反映している。電位感受性ナトリウムチャネルの活性化は、ニューロン活動電位の生成および伝播のために不可欠である。ＮａＶ電流の調節は、ニューロンの興奮性を制御するために用いられる内因性のメカニズムであることを示す、数多くの証拠がある（Ｇｏｌｄｉｎ，Ａ．Ｌ．（２００１）「Ｒｅｓｕｒｇｅｎｃｅ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｒｅｓｅａｒｃｈ」Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ６３：８７１−９４参照のこと）。数種の動力学的かつ薬理学的に独特な電位型ナトリウムチャネルが、脊髄神経節（ＤＲＧ）ニューロンにおいて見出される。ＴＴＸ耐性電流は、マイクロモル濃度のテトロドトキシンに感受性がなく、遅い活性化および不活性化動態、ならびに他の電位型ナトリウムチャネルと比較した場合、より脱分極化された活性化閾値を示す。ＴＴＸ耐性ナトリウム電流は、侵害受容と関連がある感覚ニューロンの小集団に主に限定される。詳細には、ＴＴＸ耐性ナトリウム電流は、小さな細胞体直径を有し；小直径の遅い伝達性軸索をもたらし、そしてカプサイシンに敏感なニューロンにおいて、ほぼ排他的に発現される。数多くの実験的証拠により、ＴＴＸ耐性ナトリウムチャネルは、Ｃ線維上で発現され、それは脊髄への受容侵害情報の伝達において重要であることが示される。
【０００７】
ＴＴＸ耐性ナトリウムチャネル（ＮａＶ１．８）の特異的領域を標的にするアンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドの鞘内投与は、ＰＧＥ２誘発痛覚過敏の大幅な低減をもたらす（Ｋｈａｓａｒ，Ｓ．Ｇ．，Ｍ．Ｓ．Ｇｏｌｄ，ｅｔ  ａｌ．（１９９８）  「Ａ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｐａｉｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ」Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ  ２５６（１）：１７−２０参照のこと）。さらに最近になって、Ｗｏｏｄおよび同業者により、機能的ＮａＶ１．８を欠くノックアウトマウス系が生成された。この変異は、炎症性物質、カラゲナンに対する動物の応答を評価する試験において、鎮痛効果を有する（Ａｋｏｐｉａｎ，Ａ．Ｎ．，Ｖ．Ｓｏｕｓｌｏｖａ，ｅｔ  ａｌ．（１９９９）「Ｔｈｅ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ＳＮＳ  ｈａｓ  ａ  ｓｐｅｃｉａｌｉｚｅｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐａｉｎ  ｐａｔｈｗａｙｓ」Ｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２（６）：５４１−８参照のこと）。さらに、機械的受容および温度受容の双方の欠陥が、これらの動物において観察された。ＮａＶ１．８ノックアウト突然変異体により示される痛覚消失は、侵害受容におけるＴＴＸ耐性電流の役割についての観察と一致している。
【０００８】
免疫組織化学的な、ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリッド形成法およびｉｎ  ｖｉｔｒｏ電気生理学の実験はすべて、ナトリウムチャネルＮａＶ１．８は、選択的に脊髄神経節および三叉神経節の小感覚ニューロンに限局化されることを示している（Ａｋｏｐｉａｎ，Ａ．Ｎ．，Ｌ．Ｓｉｖｉｌｏｔｔｉ，ｅｔ  ａｌ．（１９９６）「Ａ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｂｙ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ」Ｎａｔｕｒｅ  ３７９（６５６２）：２５７−６２参照のこと）。これらのニューロンの主要な役割は、侵害受容刺激の検出および伝達である。アンチセンスおよび免疫組織学的な証拠はまた、神経因性疼痛におけるＮａＶ１．８に対する役割を支持している（Ｌａｉ，Ｊ．，Ｍ．Ｓ．Ｇｏｌｄ，ｅｔ  ａｌ．（２００２）「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｂｙ  ｄｅｃｒｅａｓｅｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ，ＮａＶｌ．８」Ｐａｉｎ  ９５（１−２）：１４３−５２、およびＬａｉ，Ｊ．，Ｊ．Ｃ．Ｈｕｎｔｅｒ，ｅｔ  ａｌ．（２０００）「Ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｂｙ  ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−  ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ」Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ  ３１４：２０１−１３参照のこと）。ＮａＶ１．８タンパク質は、神経損傷に隣接する、損傷していないＣ線維に沿ってアップレギュレートされる。アンチセンス処置は、その神経に沿ったＮａＶ１．８の再分配を防止し、そして神経因性疼痛を逆転させる。総合すれば、遺伝子ノックアウトおよびアンチセンスのデータは、炎症性疼痛および神経因性疼痛の検出および伝達における、ＮａＶ１．８に対する役割を支持している。
【０００９】
神経因性疼痛の状態において、Ｎａチャネルの分配およびサブタイプのリモデリングが存在する。損傷神経において、ＮａＶ１．８およびＮａＶ１．９の発現は、著しく低減される。一方、ＴＴＸ感受性サブユニットＮａＶ１．３の発現は、５〜１０倍にアップレギュレートされる（Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ，Ｓ．Ｄ．，Ｊ．Ｆｊｅｌｌ，ｅｔ  ａｌ．（１９９９）「Ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ＤＲＧ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ  ｉｎｊｕｒｙ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ．」Ｐａｉｎ  ８３（３）：５９１−６００参照のこと）。ＮａＶ１．３における経時的増加は、神経損傷に続く、動物モデルにおける異痛の出現と対応している。ＮａＶ１．３チャネルの生物物理学は、活動電位に続く不活性化後に非常に速いリプライミング（ｒｅｐｒｉｍｉｎｇ）を示すという点で独特である。このことは、損傷神経においてしばしば見られるように、高い放電の持続率を可能にする（Ｃｕｍｍｉｎｓ，Ｔ．Ｒ．，Ｆ．Ａｇｌｉｅｃｏ，ｅｔ  ａｌ．（２００１）「Ｎａｖｌ．３  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ：  ｒａｐｉｄ  ｒｅｐｒｉｍｉｎｇ  ａｎｄ  ｓｌｏｗ  ｃｌｏｓｅｄ−ｓｔａｔｅ  ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｄｉｓｐｌａｙ  ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ  ａｆｔｅｒ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ａ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅ  ａｎｄ  ｉｎ  ｓｐｉｎａｌ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ」Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２１（１６）：５９５２−６１参照のこと）。ＮａＶ１．３は、ヒトの中枢および末梢系で発現される。ＮａＶ１．９は、脊髄神経節および三叉神経節の小さな感覚ニューロンに選択的に限局化されることから、ＮａＶ１．８と類似している（Ｆａｎｇ，Ｘ．，Ｌ．Ｄｊｏｕｈｒｉ，ｅｔ  ａｌ．（２００２）．「Ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｃｅ  ａｎｄ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  Ｎａ（ｖ）１．９  （ＮａＮ）  ｉｎ  ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ  ｐｒｉｍａｒｙ  ａｆｆｅｒｅｎｔ  ｎｅｕｒｏｎｓ．」Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２２（１７）：７４２５−３３参照のこと）。ＮａＶ１．９は、活性化率が遅く、そして活性化に対する左にシフトされた（ｌｅｆｔ−ｓｈｉｆｔｅｄ）電位依存性を有している（Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ，Ｓ．，Ｊ．Ａ．Ｂｌａｃｋ，ｅｔ  ａｌ．（２００２）「ＮａＮ／Ｎａｖｌ．９：ａ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｗｉｔｈ  ｕｎｉｑｕｅ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ」Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２５（５）：２５３−９参照のこと）。これらの二つの生物物理学的特性は、ＮａＶ１．９が、侵害受容ニューロンの静止膜電位を固定する役割を果たすことを可能にする。ＮａＶ１．９発現細胞の静止膜電位は、たいたいの他の末梢および中枢ニューロンに対する−６５ｍＶと比較して、−５５〜−５０ｍＶの範囲である。この永続的な脱分極は、大部分は、ＮａＶ１．９チャネルの持続的な低レベルの活性化が原因である。この脱分極化は、ニューロンが、侵害受容刺激に対する応答において放電活動電位に対する閾値に容易に到達する���とを可能にする。ＮａＶ１．９チャネルをブロックする化合物は、有痛性刺激の検出に対して、設定値（ｓｅｔ  ｐｏｉｎｔ）を確立する上で重要な役割を果たし得る。慢性痛の状態において、神経および神経終末は腫大し得、かつ過敏になり得、軽度の刺激に、または刺激がなくても、高頻度の活動電位放電を示す。これらの病理学的神経腫脹は、神経腫と呼ばれ、それらで発現する主要なＮａチャネルは、ＮａＶ１．８およびＮａＶ１．７である（Ｋｒｅｔｓｃｈｍｅｒ，Ｔ．，Ｌ．Ｔ．Ｈａｐｐｅｌ，ｅｔ  ａｌ．（２００２）「Ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＰＮｌ  ａｎｄ  ＰＮ３  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｐａｉｎｆｕｌ  ｈｕｍａｎ  ｎｅｕｒｏｍａ−  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｒｏｍ  ｉｍｍｕｎｏｃｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｃｈｉｒ（Ｗｉｅｎ）１４４（８）：８０３−１０；ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ  ８１０参照のこと）。ＮａＶ１．６およびＮａＶ１．７はまた、脊髄神経節で発現され、これらの細胞で見られる小さなＴＴＸ感受性成分に寄与している。したがって、ＮａＶ１．７は特に、神経内分泌興奮性における役割に加えて、潜在的な疼痛の標的となり得る（Ｋｌｕｇｂａｕｅｒ，Ｎ．，Ｌ．Ｌａｃｉｎｏｖａ，ｅｔ  ａｌ．（１９９５）「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｅｗ  ｍｅｍｂｅｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−  ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｖｏｌｔａｇｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｆａｍｉｌｙ  ｆｒｏｍ  ｈｕｍａｎ  ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ｃｅｌｌｓ」Ｅｍｂｏ  Ｊ  １４（６）：１０８４−９０参照のこと）。
【００１０】
ＮａＶ１．１（Ｓｕｇａｗａｒａ，Ｔ．，Ｅ．Ｍａｚａｋｉ−Ｍｉｙａｚａｋｉ，ｅｔ  ａｌ．（２００１）「Ｎａｖｌ．ｌ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｃａｕｓｅ  ｆｅｂｒｉｌｅ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ａｆｅｂｒｉｌｅ  ｐａｒｔｉａｌ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ．」Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ５７（４）：７０３−５参照のこと）およびＮａＶ１．２（Ｓｕｇａｗａｒａ，Ｔ．，Ｙ．Ｔｓｕｒｕｂｕｃｈｉ，ｅｔ  ａｌ．８（２００１）「Ａ  ｍｉｓｓｅｎｓｅ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａ＋  ｃｈａｎｎｅｌ  ａｌｐｈａ  ＩＩ  ｓｕｂｕｎｉｔ  ｇｅｎｅ  Ｎａ（ｖ）１．２  ｉｎ  ａ  ｐａｔｉｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ｆｅｂｒｉｌｅ  ａｎｄ  ａｆｅｂｒｉｌｅ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ  ｃａｕｓｅｓ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ」Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９８（１１）：６３８４−９参照のこと）は、熱性痙攣を含む癲癇の状態と関連付けられている。熱性痙攣に関連するＮａＶ１．１において、９種より多い遺伝突然変異が存在する（Ｍｅｉｓｌｅｒ，Ｍ．Ｈ．，Ｊ．Ａ．Ｋｅａｒｎｅｙ，ｅｔ  ａｌ．（２００２）「Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ」Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｆｏｕｎｄ  Ｓｙｍｐ  ２４１：７２−８１参照のこと）。
【００１１】
ＮａＶ１．５に対するアンタゴニストが、心不整脈を処置するために、開発かつ使用されている。電流に対してより大きな非不活性（ｎｏｎｉｎａｃｔｉｖａｔｉｎｇ）成分を産生するＮａＶ１．５における遺伝欠損は、ヒトにおけるＱＴ延長と関連付けられており、そして経口で利用可能な局所麻酔剤が、この状態を処置するために使用されている（Ｗａｎｇ，Ｄ．Ｗ．，Ｋ．Ｙａｚａｗａ，ｅｔ  ａｌ．（１９９７）「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｌｏｎｇ  ＱＴ  ｍｕｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ．」Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ９９（７）：１７１４−２０参照のこと）。
【００１２】
数種のＮａチャネルブロッカーが、癲癇（Ｍｏｕｌａｒｄ，Ｂ．ａｎｄ  Ｄ．Ｂｅｒｔｒａｎｄ（２００２）「Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ａｎｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒｓ」Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  １２（１）：８５−９１参照のこと）；急性痛（Ｗｉｆｆｅｎ，Ｐ．，Ｓ．Ｃｏｌｌｉｎｓ，ｅｔ  ａｌ．（２０００）「Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ  ｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  ａｃｕｔｅ  ａｎｄ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ」Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  Ｓｙｓｔ  Ｒｅｖ３参照のこと）、慢性痛（Ｗｉｆｆｅｎ，Ｐ．，Ｓ．Ｃｏｌｌｉｎｓ，ｅｔ  ａｌ．（２０００）「Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ  ｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  ａｃｕｔｅ  ａｎｄ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ」Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  Ｓｖｓｔ  Ｒｅｖ３、およびＧｕａｙ，Ｄ．  Ｒ．（２００１）「Ａｄｊｕｎｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ」Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ２１（９）：１０７０−８１参照のこと）、炎症性疼痛（Ｇｏｌｄ，Ｍ．Ｓ．（１９９９）「Ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｎａ＋ｃｕｒｒｅｎｔｓ  ａｎｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ．」Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９６（１４）：７６４５−９参照のこと）、神経因性疼痛（Ｓｔｒｉｃｈａｒｔｚ，Ｇ．Ｒ．，Ｚ．Ｚｈｏｕ，ｅｔ  ａｌ．（２００２）「Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｌｏｃａｌ  ａｎａｅｓｔｈｅｔｉｃｓ  ｕｎｖｅｉｌ  ｔｈｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ」Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｆｏｕｎｄ  Ｓｙｍｐ  ２４１：１８９−２０１、およびＳａｎｄｎｅｒ−Ｋｉｅｓｌｉｎｇ，Ａ．，Ｇ．Ｒｕｍｐｏｌｄ  Ｓｅｉｔｌｉｎｇｅｒ，ｅｔ  ａｌ．（２００２）「Ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ  ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒａｌｇｉａ  ａｆｔｅｒ  ｎｅｒｖｅ  ｓｅｃｔｉｏｎ」Ａｃｔａ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ  Ｓｃａｎｄ  ４６（１０）：１２６１−４参照のこと）；心不整脈（Ａｎ，Ｒ．Ｈ．，Ｒ．Ｂａｎｇａｌｏｒｅ，ｅｔ  ａｌ．（１９９６）「Ｌｉｄｏｃａｉｎｅ  ｂｌｏｃｋ  ｏｆ  ＬＱＴ−３  ｍｕｔａｎｔ  ｈｕｍａｎ  Ｎａ＋  ｃｈａｎｎｅｌｓ」Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ  ７９（１）：１０３−８、およびＷａｎｇ，Ｄ．Ｗ．，Ｋ．Ｙａｚａｗａ，ｅｔ  ａｌ．（１９９７）「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｌｏｎｇ  ＱＴ  ｍｕｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ」Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ９９（７）：１７１４−２０参照のこと）；神経保護（Ｔａｙｌｏｒ，Ｃ．Ｐ．ａｎｄ  Ｌ．Ｓ．Ｎａｒａｓｉｍｈａｎ（１９９７）「Ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ  ｄｉｓｅａｓｅｓ」Ａｄｖ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ３９：４７−９８参照のこと）を処置するために；ならびに麻酔剤（Ｓｔｒｉｃｈａｒｔｚ．Ｇ．Ｒ．，Ｚ．Ｚｈｏｕ，ｅｔ  ａｌ．（２００２）「Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｃｏｎｃｅｎ���ｒａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｌｏｃａｌ  ａｎａｅｓｔｈｅｔｉｃｓ  ｕｎｖｅｉｌ  ｔｈｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ．」Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｆｏｕｎｄ  Ｓｖｍｐ  ２４１：１８９−２０１参照のこと）として、現在診療所で使用あるいは試験されている。
【００１３】
臨床的に有意な種々の動物モデルが、数多くの異なる疼痛の指標（例えば、悪性慢性痛（Ｋｏｈａｓｅ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｃｔａ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ  Ｓｃａｎｄ．２００４；４８（３）：３８２−３参照のこと）；大腿癌性疼痛（Ｋｏｈａｓｅ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｃｔａ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ  Ｓｃａｎｄ．２００４；４８（３）：３８２−３参照のこと）；非悪性慢性骨痛（Ｃｉｏｃｏｎ，Ｊ．Ｏ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ａｍ  Ｇｅｒｉａｔｒ  Ｓｏｃ．１９９４；４２（６）：５９３−６参照のこと）；慢性関節リウマチ（Ｃａｌｖｉｎｏ，Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｅｈａｖ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．  １９８７；２４（１）：１１−２９参照のこと）；変形性関節症（Ｇｕｚｍａｎ，Ｒ．Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｏｘｉｃｏｌ  Ｐａｔｈｏｌ．２００３；３１（６）：６１９−２４参照のこと）；脊柱管狭窄（Ｔａｋｅｎｏｂｕ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｍｅｔｈｏｄｓ．２００１；１０４（２）：１９１−８参照のこと）；神経障害性腰痛（Ｈｉｎｅｓ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ  Ｍｅｄ．２００２；３（４）：３６１−５；Ｍａｓｓｉｅ，Ｊ．Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｍｅｔｈｏｄｓ．２００４；１３７（２）：２８３−９参照のこと）；神経障害性腰痛（Ｈｉｎｅｓ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ  Ｍｅｄ．２００２；３（４）：３６１−５；Ｍａｓｓｉｅ，Ｊ．Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｍｅｔｈｏｄｓ．２００４；１３７（２）：２８３−９参照のこと）；筋膜疼痛症候群（Ｄａｌｐｉａｚ＆Ｄｏｄｄｓ，Ｊ  Ｐａｉｎ  Ｐａｌｌｉａｔ  Ｃａｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．２００２；１６（ｌ）：９９−１０４；Ｓｌｕｋａ  ＫＡ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｕｓｃｌｅ  Ｎｅｒｖｅ．２００１；２４（ｌ）：３７−４６参照のこと）；繊維筋痛症（Ｂｅｎｎｅｔ＆Ｔａｉ，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｓ．１９９５；１５（３）：１１５−９参照のこと）；側頭下顎関節疼痛；（Ｉｍｅ  Ｈ，Ｒｅｎ  Ｋ，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  ＭｏＩ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９９；６７（ｌ）：８７−９７参照のこと）；慢性内臓痛（腸を含む）（Ａｌ−Ｃｈａｅｒ，Ｅ．Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．２０００；１１９（５）：１２７６−８５参照のこと）；骨盤／会陰疼痛（Ｗｅｓｓｅｌｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ．１９９８；２４６（２）：７３−６参照のこと）；膵臓（Ｖｅｒａ−Ｐｏｒｔｏｃａｒｒｅｒｏ，Ｌ．Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ．２００３；９８（２）：４７４−８４参照のこと）；ＩＢＳ疼痛（Ｖｅｒｎｅ，Ｇ．Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ．２００３；１０５（１−２）：２２３−３０；Ｌａ  ＪＨ  ｅｔ  ａｌ．，Ｗｏｒｌｄ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２００３；９（１２）：２７９１−５参照のこと）；慢性頭痛（Ｗｉｌｌｉｍａｓ＆Ｓｔａｒｋ，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ．２００３；２３（１０）：９６３−７１参照のこと）；偏頭痛（Ｙａｍａｍｕｒａ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．１９９９；８１（２）：４７９−９３参照のこと）；緊張性頭痛（群発性頭痛を含む）（Ｃｏｓｔａ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ．２０００；２０（２）：８５−９１参照のこと）；慢性神経因性疼痛（帯状疱疹後神経痛を含む）（Ａｔｔａｌ，Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．２００４；６２（２）：２１８−２５；Ｋｉｍ＆Ｃｈｕｎｇ  １９９２，Ｐａｉｎ  ５０：３５５参照のこと）；糖尿病性ニューロパチー（Ｂｅｉｄｏｕｎ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｊ  Ｐａｉｎ．２００４；２０（３）：１７４−８；Ｃｏｕｒｔｅｉｘ，Ｃ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ．１９９３；５３（ｌ）：８１−８参照のこと）；ＨＩＶ関連ニューロパチー（Ｐｏｒｔｅｇｉｅｓ＆Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ｎｅｄ  Ｔｉｊｄｓｃｈｒ  Ｇｅｎｅｅｓｋｄ．２００１；１４５（１５）：７３１−５；Ｊｏｓｅｐｈ  ＥＫ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ．２００４；１０７（１−２）：１４７−５８；Ｏｈ，Ｓ．Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００１；２１（１４）：５０２７−３５参照のこと）；三叉神経痛（Ｓａｔｏ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒａｌ  Ｓｕｒｇ  Ｏｒａｌ  Ｍｅｄ  Ｏｒａｌ  Ｐａｔｈｏｌ  Ｏｒａｌ  Ｒａｄｉｏｌ  Ｅｎｄｏｄ．２００４；９７（１）：１８−２２；Ｉｍａｍｕｒａ  Ｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９７；１１６（ｌ）：９７−１０３参照のこと）；シャルコー・マリー・トゥスニューロパチー（Ｓｅｒｅｄａ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ．１９９６；１６（５）：１０４９−６０参照のこと）；遺伝性感覚ニューロパチー（Ｌｅｅ，Ｍ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｈｕｍ  ＭｏＩ  Ｇｅｎｅｔ．２００３；１２（１５）：１９１７−２５参照のこと）；末梢神経損傷（Ａｔｔａｌ，Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．２００４；６２（２）：２１８−２５；Ｋｉｍ＆Ｃｈｕｎｇ  １９９２，Ｐａｉｎ  ５０：３５５；Ｂｅｎｎｅｔｔ＆Ｘｉｅ，１９８８，Ｐａｉｎ  ３３：８７；Ｄｅｃｏｓｔｅｒｅｄ，Ｉ．＆Ｗｏｏｌｆ，Ｃ．Ｊ．，２０００，Ｐａｉｎ  ８７：１４９；Ｓｈｉｒ，Ｙ．＆Ｓｅｌｔｚｅｒ，Ｚ．１９９０；Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ  １１５：６２参照のこと）；有痛神経腫；（Ｎａｈａｂｅｄｉａｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ａｎｎ  Ｐｌａｓｔ  Ｓｕｒｇ．２００１；４６（ｌ）：１５−２２；Ｄｅｖｏｒ＆Ｒａｂｅｒ，Ｂｅｈａｖ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｂｉｏｌ．１９８３；３７（２）：２７６−８３参照のこと）；異所性近位および異所性遠位放電（ｄｉｓｃｈａｒｇｅ）（Ｌｉｕ，Ｘ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．２００１；９００（１）：１１９−２７参照のこと）；神経根障害（Ｄｅｖｅｒｓ＆Ｇａｌｅｒ，Ｃｌｉｎ  Ｊ  Ｐａｉｎ．２０００；１６（３）：２０５−８；Ｈａｙａｓｈｉ  Ｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｐｉｎｅ．１９９８；２３（８）：８７７−８５参照のこと）；化学治療誘発神経因性疼痛（Ａｌｅｙ，Ｋ．Ｏ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ．１９９６；７３（ｌ）：２５９−６５参照のこと）；放射線治療誘発神経因性疼痛；乳房切除後疼痛（Ｄｅｖｅｒｓ＆Ｇａｌｅｒ，Ｃｌｉｎ  Ｊ  Ｐａｉｎ．２０００；１６（３）：２０５−８参照のこと）；中枢痛（Ｃａｈａｎａ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｅｓｔｈ  Ａｎａｌｇ．２００４；９８（６）：１５８１−４参照のこと），脊髄損傷痛（Ｈａｉｎｓ，Ｂ．Ｃ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏｌ．２０００；１６４（２）：４２６−３７参照のこと）；卒中後疼痛（ｐｏｓｔ−ｓｔｒｏｋｅ  ｐａｉｎ）；視床痛（ＬａＢｕｄａ，Ｃ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ．２０００；２９０（ｌ）：７９−８３参照のこと）；複合性局所疼痛症候群（Ｗａｌｌａｃｅ，Ｍ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ．２０００；９２（ｌ）：７５−８３；Ｘａｎｔｏｓ  Ｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｐａｉｎ．２００４；５（３  Ｓｕｐｐｌ  ２）：Ｓ１参照のこと）；幻視痛（Ｗｅｂｅｒ，Ｗ．Ｅ．，Ｎｅｄ  Ｔｉｊｄｓｃｈｒ  Ｇｅｎｅｅｓｋｄ．２００１；１４５（１７）：８１３−７；Ｌｅｖｉｔｔ＆Ｈｅｙｂａｃｋ，Ｐａｉｎ．１９８１；１０（ｌ）：６７−７３参照のこと）；難治性疼痛（Ｙｏｋｏｙａｍａ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎ  Ｊ  Ａｎａｅｓｔｈ．２００２；４９（８）：８１０−３参照のこと）；急性痛、急性術後痛（Ｋｏｐｐｅｒｔ，Ｗ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｅｓｔｈ  Ａｎａｌｇ．２００４；９８（４）：１０５０−５；Ｂｒｅｎｎａｎ，Ｔ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ．１９９６；６４（３）：４９３−５０１参照のこと）；急性筋骨格系疼痛；関節痛（Ｇｏｔｏｈ，  Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ．１９９３；５２（１１）：８１７−２２参照のこと）；機械的（ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ）腰痛（Ｋｅｈｌ，Ｌ．  Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ．２０００；８５（３）：３３３−４３参照のこと）；頚部痛；テノン嚢炎；損傷疼痛／運動疼痛（Ｓｅｓａｙ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎ  Ｊ  Ａｎａｅｓｔｈ．２００２；４９（２）：１３７−４３参照のこと）；急性内臓痛（腹痛を含む）；腎盂腎炎；虫垂炎；胆嚢炎；腸閉塞；ヘルニア；など（Ｇｉａｍｂｅｒｎａｒｄｉｎｏ，Ｍ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ．１９９５；６１（３）：４５９−６９参照のこと）；胸部痛（心臓痛を含む）（Ｖｅｒｇｏｎａ，Ｒ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．１９８４；３５（１８）：１８７７−８４参照のこと）；骨盤痛、腎仙痛、急性分娩痛（分娩陣痛を含む）（Ｓｅｇａｌ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｅｓｔｈ  Ａｎａｌｇ．１９９８；８７（４）：８６４−９参照のこと）；帝王切開痛；急性炎症、熱傷痛、および外傷性疼痛；急性間欠痛（子宮内膜症を含む）（Ｃａｓｏｎ，Ａ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｈｏｒｍ  Ｂｅｈａｖ．２００３；４４（２）：１２３−３１参照のこと）；急性水泡帯状疱疹性疼痛；鎌状赤血球貧血；急性膵炎（Ｔｏｍａ，Ｈ；Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．２０００；１１９（５）：１３７３−８１参照のこと）；突発疼痛（ｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈ  ｐａｉｎ）；口顔疼痛（ｏｒｏｆａｃｉａｌ  ｐａｉｎ）（静脈洞炎疼痛を含む）、歯痛（Ｎｕｓｓｔｅｉｎ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｅｎｄｏｄ．１９９８；２４（７）：４８７−９１；Ｃｈｉｄｉａｃ，Ｊ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐａｉｎ．２００２；６（ｌ）：５５−６７参照のこと）；多発性硬化症（ＭＳ）疼痛（Ｓａｋｕｒａｉ＆Ｋａｎａｚａｗａ，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｓｃｉ．１９９９；１６２（２）：１６２−８参照のこと）；うつ病における疼痛（Ｇｒｅｅｎｅ  Ｂ，Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｒｅｓ  Ｏｐｉ���．２００３；１９（４）：２７２−７参照のこと）；ハンセン病疼痛；ベーチェット病疼痛；有痛脂肪症（Ｄｅｖｉｌｌｅｒｓ＆Ｏｒａｎｊｅ，Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１９９９；２４（３）：２４０−ｌ参照のこと）；静脈炎疼痛；ギラン・バレー疼痛；痛む脚と動く足趾；ハグルンド症候群；肢端紅痛症疼痛（Ｌｅｇｒｏｕｘ−Ｃｒｅｓｐｅｌ，Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．２００３；１３０（４）：４２９−３３参照のこと）；ファブリー病疼痛（Ｇｅｒｍａｉｎ，Ｄ．  Ｐ．，Ｊ  Ｓｏｃ  Ｂｉｏｌ．２００２；１９６（２）：１８３−９０参照のこと）；膀胱疾患および尿性器疾患（尿失禁を含む）（Ｂｅｒｇｇｒｅｎ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｕｒｏｌ．１９９３；１５０（５  Ｐｔ  １）：１５４０−３参照のこと）；活動亢進膀胱（Ｃｈｕａｎｇ，Ｙ．Ｃ，ｅｔ  ａｌ．，Ｕｒｏｌｏｇｙ．２００３；６１（３）：６６４−７０参照のこと）；有痛膀胱症候群（Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ，Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００１；２１（２１）：８６９０−６参照のこと）；間質性膀胱炎（ＩＣ）（Ｇｉａｎｎａｋｏｐｏｕｌｏｓ＆Ｃａｍｐｉｌｏｍａｔｏｓ，Ａｒｃｈ  Ｉｔａｌ  Ｕｒｏｌ  Ｎｅｆｒｏｌ  Ａｎｄｒｏｌ．１９９２；６４（４）：３３７−９；Ｂｏｕｃｈｅｒ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｕｒｏｌ．２０００；１６４（ｌ）：２０３−８参照のこと）；ならびに前立腺炎（Ｍａｙｅｒｓａｋ，Ｊ．Ｓ．，Ｉｎｔ  Ｓｕｒｇ．１９９８；８３（４）：３４７−９；Ｋｅｉｔｈ，Ｉ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｕｒｏｌ．２００１；１６６（ｌ）：３２３−８参照のこと））のためのナトリウムチャネルのモジュレーターの研究のために開発されている。
【００１４】
電位型カルシウムチャネルは、膜脱分極に応答して開口する膜貫通（ｍｅｍｂｒａｎｅ−ｓｐａｎｎｉｎｇ）の、マルチサブユニットタンパク質であり、細胞外環境からのＣａの進入を可能にしている。カルシウムチャネルは、チャネル開口の時間および電位依存性、ならびに薬理学的ブロックに対する感受性に基づいて、最初は分類されていた。その範疇は、低電位活性（最初はＴ型）および高電位活性（Ｌ型、Ｎ型、Ｐ型、Ｑ型、またはＲ型）であった。この分類スキームは、表Ｂに要約されるように、分子サブニット組成物に基づく命名法に取って代わられた（Ｈｏｃｋｅｒｍａｎ  ＧＨ，Ｐｅｔｅｒｓｏｎ  ＢＺ，Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＢＤ，Ｃａｔｔｅｒａｌｌ  ＷＡ．１９９７．Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌ  ３７：３６１−９６；Ｓｔｒｉｅｓｓｎｉｇ  Ｊ．１９９９．Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  ９：２４２−６９）。カルシウムチャネルを構成する４つの主要なサブユニット−α１、α２δ、βおよびγが存在する（Ｄｅ  Ｗａａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  ｖｏｌｔａｇｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ．Ｉｎ  Ｉｏｎ  Ｃｈａｎｎｅｌｓ，（ｅｄ．Ｔ．Ｎａｒａｈａｓｈｉ）４１−８７，（Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９６）参照のこと）。α１サブユニットは、薬理学的特性の主要な決定因子であり、チャネル極および電位デンサーを含む（Ｈｏｃｋｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７；Ｓｔｒｉｅｓｓｉｎｇ，１９９９）。以下の表Ｂに示されるように、α１サブユニットの１０種のアイソフォームが公知である。α２δサブユニットは、二つのジスルフィド結合サブユニットからなり、それらはα２（最初は細胞外）および膜貫通δサブユニットである。α２δの４種のサブユニットが公知であり、それらは、α２δ−１、α２δ−２、α２δ−３、およびα２δ−４である。βサブユニットは、α１サブユニットに結合するグリコシル化されていない細胞質タンパク質である。４つのアイソフォームが公知であり、それらはβ１〜β４と呼ばれる。γサブユニットは、Ｃａｖ１およびＣａｖ２チャネルの成分として生化学的に単離されている膜貫通タンパク質である。８つのアイソフォームが公知である（γ１〜γ８）[Ｋａｎｇ  ＭＧ，Ｃａｍｐｂｅｌｌ  ＫＰ．２００３．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７８：２１３１５−８]。電位型カルシウムチャネルの命名法は、以下の表Ｂに示されるように、α１サブユニットの内容物に依存する。各α１サブユニットは、種々のβ、α２δ、またはγサブユニットと結合し得、その結果、各Ｃａｖ型は、多くの異なるサブユニットの組み合わせに対応する。
【００１５】
【化２３】
2008540665.tif 000003
Ｃａｖ２電流は、中枢神経系および末梢神経系、ならびに神経内分泌細胞においてもっぱら見出され、そしてシナプス前の電位型カルシウム電流の卓越した形態を構成する。シナプス前の活動電位は、チャネル開口を引き起こし、神経伝達物質の放出は、次に起こるカルシウムの進入に強く依存している。したがって、Ｃａｖ２チャネルは、神経伝達物質の放出を媒介する上で、中心的な役割を果たしている。
【００１６】
Ｃａｖ２．１およびＣａｖ２．２は、ペプチドトキシン、ω−コノトキシン−ＭＶＩＩＣおよびω−コノトキシン−ＧＶＩＡそれぞれに対する高親和性結合部位を含み、これらのペプチドは、各チャネル型の分配および機能を決定するために使用されている。Ｃａｖ２．２は、脊髄神経節からのニューロン、および脊髄後角（ｄｏｒｓａｌ  ｈｏｒｎ）板ＩおよびＩＩのニューロンのシナプス前の神経末端にて、高度に発現される（Ｗｅｓｔｅｎｂｒｏｅｋ  ＲＥ，Ｈｏｓｋｉｎｓ  Ｌ，Ｃａｔｔｅｒａｌｌ  ＷＡ．１９９８．／Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １８：６３１９−３０；Ｃｉｚｋｏｖａ  Ｄ，Ｍａｒｓａｌａ  Ｊ，Ｌｕｋａｃｏｖａ  Ｎ，Ｍａｒｓａｌａ  Ｍ，Ｊｅｒｇｏｖａ  Ｓ，ｅｔ  ａｌ．２００２．Ｅｘｐ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  １４７：４５６−６３）。Ｃａｖ２．２チャネルはまた、脊髄内の第二および第三の介在ニューロンの間のシナプス前末端において見出される。神経伝達の双方の部位は、脳への疼痛の情報を遅らせる上で非常に重要である。
【００１７】
疼痛は、大まかに三種の異なる型；急性痛、炎症性疼痛、および神経因性疼痛に分類され得る。急性痛は、組織損傷を生成し得る刺激からの生体の安全を保つ上で、重要な保護的な機能を提供する。重度の熱入力、機械的入力、および化学的入力は、注意が払われない場合、生体に対して深刻な損傷を引き起こし得る。急性痛は、損傷環境から個体をすばやく取り除く役目をする。急性痛は、まさにその性質により、一般的に短い間持続し、強力である。一方、炎症性疼痛は、非常に長い期間にわたって持続し得、そしてその強度はより段階的である。炎症は、組織炎症、自己免疫応答、および病原体侵入を含む多くの理由のために生じ得る。炎症性疼痛は、Ｐ物質、ヒスタミン、酸、プロスタグランジン、ブラジキニン、ＣＧＲＰ、サイトカイン、ＡＴＰ、および神経伝達物質の放出からなる「炎症性スープ（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｓｏｕｐ）」により媒介される。疼痛の第三のクラスは、神経因性疼痛であり、何年にもわたって持続する慢性痛を生成し得る、病原体で「感作された」状態を生じさせる、ニューロンタンパク質およびニューロン回路の再構成をもたらす神経損傷を伴う。この型の疼痛は、順応的な利益を提供せず、現存する治療法で処置することは特に難しい。
【００１８】
疼痛、特に神経因性疼痛および難治性疼痛は、大きな満たされない医学的必要性が存在する。数百万人の個体が、現在の治療法では十分に制御されない重度の疼痛に罹患している。疼痛を処置するために用いられる現行の薬剤としては、ＮＳＡＩＤ２、ＣＯＸ２インヒビター、オピオイド、三環系抗鬱剤、および鎮痙剤が挙げられる。神経因性疼痛は、高用量に到達するまでオピオイドに対して十分に反応しないために、処置が特に困難である。ガバペンチンは、現在、神経因性疼痛の処置のために好ましい治療剤であるが、６０％の患者においてのみ作用し、中程度の効用を示している。しかしながら、その薬剤は、非常に安全であり、副作用は一般的に許容可能であるが、高用量での鎮静が問題である。
【００１９】
神経因性疼痛の処置のための標的としての、Ｃａｖ２．２の妥当性は、このチャネルの選択的ペプチドブロッカーであるジコノチド（ｚｉｃｏｎｏｔｉｄｅ）（ω−コノトキシン−ＭＶＩＩＡとしても公知）を用いる研究により提供される（Ｂｏｗｅｒｓｏｘ  ＳＳ，Ｇａｄｂｏｉｓ  Ｔ，Ｓｉｎｇｈ  Ｔ，Ｐｅｔｔｕｓ  Ｍ，Ｗａｎｇ  ＹＸ，Ｌｕｔｈｅｒ  ＲＲ．１９９６．Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｌｉｅｒ  ２７９：１２４３−９；Ｊａｉｎ  ＫＫ．２０００．Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ  ９：２４０３−１０；Ｖａｎｅｇａｓ  Ｈ，Ｓｃｈａｉｂｌｅ  Ｈ．２０００．Ｐａｉｎ  ８５：９−１８）。ヒトにおいて、ジコノチドの鞘内投与は、難治性疼痛、心臓痛、オピオイド耐性疼痛、および神経因性疼痛の処置のために有効である。そのトキシンは、ヒトにおける疼痛の処置に対して８５％の成功率を有し、モルヒネよりも大きな効力を有する。経口で利用可能なＣａｖ２．２のアンタゴニストは、鞘内投与の必要性なしで、同様の効用を有する。Ｃａｖ２．１およびＣａｖ２．３はまた、侵害受容経路のニューロン内にあり、これらのチャネルのアンタゴニストは、疼痛を処置するために用いられ得る。
【００２０】
Ｃａｖ２．１、Ｃａｖ２．２、またはＣａｖ２．３のアンタゴニストはまた、明らかに過剰のカルシウムの侵入を伴う、中枢神経系の他の病状を処置するために有用である。脳溢血および脳卒中は、ニューロンの脱分極のため、過剰のカルシウムの進入と関連している。Ｃａｖ２．２アンタゴニストであるジコノチドは、実験動物を用いる局所的溢血モデルにおいて、梗塞サイズを低減させることに有用であり、Ｃａｖ２．２アンタゴニストは、卒中の処置のために用いられ得ることを示唆している。同様に、ニューロンへの過剰なカルシウムの流入の低減は、癲癇、外傷性脳損傷、アルツハイマー病、多発脳梗塞性痴呆、および他のクラスの痴呆、筋萎縮性側索硬化症、健忘症、または毒物もしくは他の毒性物質により引き起こされる神経損傷の処置のために有用であり得る。
【００２１】
Ｃａｖ２．２はまた、交感神経系のニューロンからの神経伝達物質の放出を媒介し、アンタゴニストは、高血圧、心不整脈、狭心症、心筋梗塞、およびうっ血性心不全のような心臓病を処置するために用いられ得る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
残念ながら、上で記載されるように、現在用いられている、上に記載される疾患の状態に対するナトリウムチャネルブロッカーおよびカルシウムチャネルブロッカーの効用は、多くの副作用により、大部分が制限されている。これらの副作用としては、種々のＣＮＳ障害（例えば、視朦、めまい感、吐き気、および鎮静、ならびにより潜在的に生命を脅かす心不整脈および心不全）が挙げられる。したがって、さらなるＮａチャネルおよびＣａチャネルアンタゴニスト、好ましくはより高い潜在力を有し、より副作用の少ないものを開発する必要性が残されている。残念ながら、上で記載されるように、現在用いられている、上に記載される疾患の状態に対するナトリウムチャネルブロッカーおよびカルシウムチャネルブロッカーの効用は、多くの副作用により、大部分が制限されている。これらの副作用としては、種々のＣＮＳ障害（例えば、視朦、めまい感、吐き気、および鎮静、ならびにより潜在的に生命を脅かす心不整脈および心不全）が挙げられる。したがって、さらなるＮａチャネルおよびＣａチャネルアンタゴニスト、好ましくはより高い潜在力を有し、より副作用の少ないものを開発する必要性が残されている。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
（発明の要旨）
本発明の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な組成物は、電位型ナトリウムチャネルおよび／またはカルシウムチャネルのインヒビターとして有用であることが現在まで見出されている。これらは式Ｉ：
【００２４】
【化２４】
2008540665.tif 000004
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩である。
【００２５】
これらの化合物ならびに薬学的に受容可能な組成物は、種々の疾患、障害、または状態（例えば、急性痛、慢性痛、神経因性疼痛、もしくは炎症性疼痛、関節炎、偏頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、疱疹性神経痛、一般的な神経痛、癲癇または癲癇性の状態、神経変性障害、精神障害（例えば、不安またはうつ病）、筋硬直症、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、根性痛、坐骨神経痛、背部痛、頭部もしくは頚部痛、激痛もしくは難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突発疼痛、または癌性疼痛が挙げられるが、それらに限定されない）の重症度を処置あるいは緩和するために有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
（発明の詳細な説明）
１．本発明の化合物の一般的な説明
一つの実施形態において、本発明は、式Ｉ：
【００２７】
【化２５】
2008540665.tif 000005
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで：
Ｗは、ハロ、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＣＨＦ２、またはＣＨ２Ｆである；
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、硫黄、または酸素から独立して選択される０〜３個のさらなるヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された３〜８員の単環式の飽和または部分的に不飽和の環を形成し；ここで、一緒になってＲ１およびＲ２により形成される該環は、ｚ個の独立した出現の−Ｒ４で、一個または一個より多い置換可能な炭素原子、窒素原子、または硫黄原子にて、それぞれ必要に応じて、そして独立して置換され、ここで、ｚは０〜５である；
ｙは０〜５である；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ４、およびＲ５の各出現は、独立してＱ−Ｒｘであり；ここで、Ｑは、結合またはＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここでＱの二個までの隣接していないメチレン単位は、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）−、または−ＰＯＲ−で、必要に応じて、そして独立して、置換され；そして、Ｒｘの各出現は、−Ｒ’、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２、または−ＯＰＯ（Ｒ’）２から独立して選択される；
各Ｒの出現は、独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基である；
各Ｒ’の出現は、独立して、水素、または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和の、もしくは部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式の環、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和の、もしくは部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の二環式の環系であるか；あるいは、ＲおよびＲ’、Ｒの二つの出現、またはＲ’の二つの出現は、それらが結合している原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された３〜１２員の飽和の、もしくは部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式または二環式の環を形成する；
但し、
ｉ）Ｗが−ＯＭｅである場合、一緒になったＲ１およびＲ２は、
【００２８】
【化２６】
2008540665.tif 000006
ではない、ここで、Ｋはメチルまたはエチルであり、そしてｋは１または２である；
ｉｉ）Ｗが−ＯＨまたは−ＯＡｃ、Ｒ３ｄがＭｅ、Ｒ５が５−メチル、そしてＲ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃが水素である場合、一緒になったＲ１およびＲ２は、ピペリジルでもピロリジニルでもない；そして
ｉｉｉ）ＷがＣＦ３またはＣＨ２Ｆである場合、Ｒ３ｄはクロロではない。
【００２９】
２．化合物および定義：
本発明の化合物は、上で一般的に記載された化合物を含み、そして本明細書中に開示されるクラス、サブクラス、および種によりさらに説明される。本明細書中で用いられる場合、次の定義が、他に示されない限り適用される。本発明の目的のために、化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版に従って同定される。さらに、有機化学の一般的な原理は、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９、および「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，第５版，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１に記載され、それらの全体の内容は、本明細書中に参考として援用される。
【００３０】
本明細書中に記載される場合、本発明の化合物は、一つまたは一つより多い置換基で必要に応じて置換され得、それらは例えば、上で説明されるか、または本発明の特定のクラス、サブクラス、および種により例証される。表現「必要に応じて置換された」は、表現「置換されているか、または置換されていない」と取り替え可能に用いられることが理解される。一般的に、用語「置換された」は、用語「必要に応じて」の後にあろうとなかろうと、所定の構造における水素基の、特定の置換基の基との置換のことをいう。他に示されない限り、必要に応じて置換された基は、その基の置換可能な各位置にて、置換基を有し得、任意の所定の構造における一つより多い位置が、特定の基から選択される一つより多い置換基で置換され得る場合、置換基は各位置で同じであっても、異なっていてもよい。本発明で考察される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定または化学的に可能な化合物の形成をもたらすものである。用語「安定な」は、本明細書中で用いられる場合、本明細書中に開示される一つまたは一つより多い目的のための生成、検出、および好ましくは回収、精製、ならびに使用を可能にする条件に供される場合、実質的に変更されない化合物のことをいう。いくつかの実施形態において、安定な化合物または化学的に可能な化合物は、湿気または他の化学反応条件の非存在下で、少なくとも一週間にわたって、４０℃または４０℃より低い温度に保たれた場合、実質的に変更されない化合物のことをいう。
【００３１】
用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、本明細書中で用いられる場合、完全に飽和であるか、または一つもしくは一つより多い不飽和単位を含む、直鎖（すなわち、分枝されていない）または分枝鎖の、置換されているか、または置換されていない炭化水素鎖、あるいは、完全に飽和であるか、または一つもしくは一つより多い不飽和単位を含む単環式の炭化水素または二環式の炭化水素（しかし、芳香族ではない）（また、本明細書中で、「炭素環式」、「脂環族」または、「シクロアルキル」ともいう）を意味し、残りの分子に対して単独の結合点を有する。いくつかの実施形態において、「脂環族」（「炭素環式」または、「シクロアルキル」）は、残りの分子に対して単独の結合点を有する、芳香族ではない、完全に飽和であるか、または一つもしくは一つより多い不飽和単位を含む単環式または二環式の炭化水素のことをいい、ここで、上記二環式の環系における任意の個々の環は、３〜７員を有する。適切な脂肪族基としては、直鎖または分枝鎖の、置換されているか、または置換されていない、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ならびにそれらの化学結合（例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、および（シクロアルキニル）アルキル）が挙げられるが、それらに限定されない。
【００３２】
用語「ヘテロ脂肪族（ｈｅｔｅｒｏａｌｉｐｈａｔｉｃ）」は、本明細書中で用いられる場合、一個または二個の炭素原子が、一個または一個より多い酸素、硫黄、窒素、リン、もしくはケイ素で独立して置換される脂肪族基を意味する。ヘテロ脂肪族基は、置換されていても、されていなくてもよく、直鎖であっても分枝鎖であってもよく、環式であっても非環式であってもよい。ヘテロ脂肪族基は、「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ脂環族（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｉｐｈａｔｉｃ）」または「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）」基を含む。
【００３３】
本明細書中で用いられる用語「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ脂環族」または「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）」は、非芳香族の、単環式、もしくは二環式、もしくは三環式の環系を意味し、その環において、一つまたは一つより多い環員は、独立して選択されたヘテロ原子である。いくつかの実施形態において、「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ脂環族」または「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）」基は、３個〜１４個の環員を有し、その環において、一つまたは一つより多い環員は、酸素、硫黄、窒素、もしくはリンから独立して選択されるヘテロ原子であり、そしてその系における各環は、３個〜７個の環員を含む。
【００３４】
用語「ヘテロ原子」は、一個または一個より多い酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素（窒素、硫黄、リン、もしくはケイ素の任意の酸化された形態；任意の塩基性窒素の四級化形態；または、複素環の置換可能な窒素、例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおける）、ＮＨ（ピロリジニルにおける）またはＮＲ＋（Ｎ置換ピロリジニルにおける）を含む）を意味する。
【００３５】
用語「不飽和の」は、本明細書中で用いられる場合、一つまたは一つより多い不飽和単位を有する部分を意味する。
【００３６】
用語「アルコキシ」または「チオアルキル」は、本明細書中で用いられる場合、酸素原子（「アルコキシ」）または硫黄原子（「チオアルキル」）を通して、主炭素鎖と結合したアルキル基（前述で定義される）のことをいう。
【００３７】
用語「ハロアルキル」または「ハロアルコキシ」は、場合によって、一個または一個より多いハロゲン原子で置換されたアルキル、アルケニル、またはアルコキシを意味する。用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【００３８】
単独で用いられるか、または、「アラルキル」、「アラルコキシ」、もしくは「アリールオキシアルキル」中のような、より大きな部分の一部分として用いられる、用語「アリール」は、合計で５個〜１４個の環員を有する単環式、二環式、および三環式の環系のことをいい、ここでその系における少なくとも一つの環は、芳香族であり、そしてその系における各環は、３個〜７個の環員を含む。用語「アリール」は、用語「アリール環」と取り替え可能に用いられ得る。用語「アリール」はまた、下の本明細書中で定義されるヘテロアリール環系のことをいう。
【００３９】
単独で用いられるか、または、「ヘテロアラルキル」、もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」中のような、より大きな部分の一部分として用いられる、用語「ヘテロアリール」は、合計で５個〜１４個の環員を有する単環式、二環式、および三環式の環系のことをいい、ここでその系における少なくとも一つの環は芳香族であり、そしてその系における少なくとも一つの環は、一個または一個より多いヘテロ原子を含む。そしてその系における各環は、３個〜７個の環員を含む。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」または「ヘテロ芳香族」と取り替え可能に用いられ得る。
【００４０】
アリール基（アラルキル基、アラルコキシ基、アリールオキシアルキル基などを含む）、またはヘテロアリール基（ヘテロアラルキル基、ヘテロアリールアルコキシ基などを含む）は、一つまたは一つより多い置換基を含み、したがって、「必要に応じて置換され」得る。本明細書中で他に明記されない限り、アリール基またはヘテロアリール基の不飽和の炭素上の適切な置換基は、ハロゲン；−Ｒ゜；−ＯＲ゜；−ＳＲ゜；Ｒ゜で必要に応じて置換されたフェニル（Ｐｈ）；Ｒ゜で必要に応じて置換された−Ｏ（Ｐｈ）；Ｒ゜で必要に応じてで置換された−（ＣＨ２）１〜２（Ｐｈ）；Ｒ゜で必要に応じて置換されたＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；
【００４１】
【化２７−１】
2008540665.tif 000007
Ｒ゜で必要に応じて置換されたフェニル（Ｐｈ）；Ｒ゜で必要に応じて置換された−Ｏ（Ｐｈ）Ｒ゜で必要に応じてで置換された−（ＣＨ２）１〜２（Ｐｈ）；またはＲ゜で必要に応じて置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；から一般的に選択され、ここで、Ｒ゜の独立した各出現は、水素、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族、置換されていない５〜６員のヘテロアリールまたは複素環、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）、−ＣＨ２（Ｐｈ）から選択されるか；あるいは、上の定義にかかわらず、同じであるか、または異なる置換基上の、Ｒ゜の二つの独立した出現は、Ｒ゜基が結合している原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された３〜１２員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式または二環式の環を形成する。
【００４２】
本明細書中で他に明記されない限り、Ｒ゜の脂肪族基上の任意の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロＣ１〜４脂肪族から選択され、前述のＲ゜のＣ１〜４脂肪族基はそれぞれ、置換されていない。
【００４３】
脂肪族基、またはヘテロ脂肪族基、または非芳香族の複素環は、一つまたは一つより多い置換基を含み得、したがって「必要に応じて置換され」得る。本明細書中で他に明記されない限り、脂肪族基またはヘテロ脂肪族基の、あるいは非芳香族の複素環の飽和された炭素上の適切な置換基は、アリール基またはヘテロアリール基の不飽和の炭素に対して上で列挙されたものから選択され、さらに、以下：＝Ｏ，＝Ｓ，＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）、または＝ＮＲ＊（ここで、各Ｒ＊は、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基から独立して選択される）を含む。
【００４４】
本明細書中で他に明記されない限り、非芳香族の複素環の窒素上の任意の置換基は、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋１）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２、または−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋から一般的に選択され、ここで、Ｒ＋は、水素、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換された−Ｏ（Ｐｈ）、必要に応じて置換された−ＣＨ２（Ｐｈ）、必要に応じて置換された−（ＣＨ２）１〜２（Ｐｈ）、必要に応じて置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；または、酸素、窒素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、置換されていない５〜６員のヘテロアリール、もしくは複素環であるか、あるいは、上の定義にかかわらず、同じ置換基上の、または異なる置換基上の、Ｒ＋の二つの独立した出現は、各Ｒ＋基が結合している原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された３〜１２員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式または二環式の環を形成する。
【００４５】
本明細書中で他に明記されない限り、Ｒ＋の脂肪族基上の、またはフェニル環上の任意の置換基は、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、または（Ｃ１〜４脂肪族）から選択され、ここで、Ｒ＋の前述のＣ１〜４脂肪族基はそれぞれ、置換されていない。
【００４６】
用語「アルキリデン鎖」は、完全に置換され得るか、または一つまたは一つより多い不飽和単位を有する直鎖または分枝鎖の炭素鎖のことをいい、残りの分子に対して二つの結合点を有する。
【００４７】
上で詳しく述べられたように、いくつかの実施形態において、Ｒ゜（または、Ｒ＋、Ｒ、Ｒ’、もしくは本明細書中で同様に定義される任意の他の変数）の二つの独立した出現は、それらが結合している原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された３〜１２員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式または二環式の環を形成する。
【００４８】
Ｒ゜（または、Ｒ＋、Ｒ、Ｒ’、もしくは本明細書中で同様に定義される任意の他の変数）の二つの独立した出現が、各変数が結合している原子と一緒になった場合に形成される例示的な環としては、以下：ａ）同じ原子と結合している、Ｒ゜（または、Ｒ＋、Ｒ、Ｒ’、もしくは本明細書中で同様に定義される任意の他の変数）の二つの独立した出現が、その原子とともに形成した環、例えば、Ｎ（Ｒ゜）２（ここで、Ｒ゜の双方の出現は、窒素原子と一緒になって、ピペリジン−１−イル基、ピペラジン−１−イル基、またはモルホリン−４−イル基を形成する；ならびに、ｂ）異なる原子と結合している、Ｒ゜（または、Ｒ＋、Ｒ、Ｒ’、もしくは本明細書中に定義される任意の他の変数）の二つの独立した出現が、それらの原子の双方と一緒になって形成した環（例えば、フェニル基がＯＲ゜の二つの出現で置換された
【００４９】
【化２７−２】
2008540665.tif 000008
、これらのＲ゜の二つの出現は、それらが結合している酸素原子と一緒になって、酸素を含む縮合６員：
【００５０】
【化２８】
2008540665.tif 000009
を形成する）が挙げられるが、それらに限定されない。Ｒ゜（または、Ｒ＋、Ｒ、Ｒ’、もしくは本明細書中で同様に定義される任意の他の変数）の二つの独立した出現が、各変数が結合している原子と一緒になった場合、種々の他の環が形成され得、上で詳細を述べた例は、制限するために意図されないことが理解される。
【００５１】
本明細書中で他に明記されない限り、本明細書中に述べられた構造はまた、その構造のすべての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何異性体（または配座異性体））の形態；例えば、各不斉中心に対するＲおよびＳ立体配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）配座異性体を含む。したがって、本発明の化合物の単独の立体異性体、ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何異性体（または配座異性体）の混合物は、本発明の範囲内にある。他に述べられない限り、本発明の化合物のすべての互変異性体の形態は、本発明の範囲内にある。さらに、他に述べられない限り、本明細書中に述べられる構造は、一つまたは一つより多い同位体に富む原子の存在下でのみ異なる化合物を含むことが意味される。例えば、本発明の構造を有する化合物は、重水素またはトリチウムによる水素の置換、あるいは、１３Ｃまたは１４Ｃに富む炭素による炭素の置換、あるいは１５Ｎ窒素による窒素の置換を除いて、本発明の範囲内にある。そのような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツールまたはプローブとして有用である。
【００５２】
３．例示的な化合物の説明
本発明の一つの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、アゼチジニル環：
【００５３】
【化２９】
2008540665.tif 000010
を形成する。
【００５４】
本発明の別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、ピロリジニル環：
【００５５】
【化３０】
2008540665.tif 000011
を形成する。
【００５６】
本発明の別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、ピペリジニル環：
【００５７】
【化３１】
2008540665.tif 000012
を形成する。
【００５８】
本発明の別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、ピペラジニル環：
【００５９】
【化３２】
2008540665.tif 000013
を形成する。
【００６０】
本発明の別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、モルホリニル環：
【００６１】
【化３３】
2008540665.tif 000014
を形成する。
【００６２】
本発明の別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、チオモルホリニル環：
【００６３】
【化３４】
2008540665.tif 000015
を形成する。
【００６４】
本発明の別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、アゼパニル環：
【００６５】
【化３５】
2008540665.tif 000016
を形成する。
【００６６】
本発明の別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、アゾカニル環：
【００６７】
【化３６】
2008540665.tif 000017
を形成する。
【００６８】
一つの実施形態において、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、以下に示される環（ｉｉ）または（ｊｊ）：
【００６９】
【化３７】
2008540665.tif 000018
を形成し、ここで：
Ｇ１は、−Ｎ−、−ＣＨ−ＮＨ−、または−ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨ−であり；
ｍ１およびｎ１はそれぞれ独立して０〜３であり、但し、ｍ１＋ｎ１は２〜６である；
ｐ１は０〜２である；
ｚは０〜４である；
各ＲＸＸは、水素、Ｃ１〜６脂肪族基、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和の、もしくは部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式の環、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する、８〜１２員の飽和の、もしくは部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の二環式の環系であり；ここで、ＲＸＸは、ｗ１個の独立した出現の−Ｒ１１で、必要に応じて置換され、ここで、ｗ１は０〜３である；
但し、双方のＲＸＸは同時に水素ではない；
ＲＹＹは、水素、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、または−ＰＯ（Ｒ’）である；
Ｒ１１の各出現は、独立してＱ−Ｒｘであり；ここで、Ｑは、結合またはＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここでＱの二個までの隣接していないメチレン単位は、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）−、または−ＰＯＲ−で、必要に応じて、そして独立して、置換され；そして、ＲＸの各出現は、独立して、−Ｒ’、ハロゲン、＝Ｏ、＝ＮＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２、または−ＯＰＯ（Ｒ’）２から独立して選択される；そして
各Ｒの出現は、独立して、水素または３個までの置換基を有するＣ１〜６脂肪族基であり；そして、各Ｒ’の出現は、独立して、水素、またはＣ１〜６脂肪族基、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和の、もしくは部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式の環、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和の、もしくは部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の二環式の環系であり、ここで、Ｒ’は４個までの置換基を有するか；あるいは、ＲおよびＲ’、Ｒの二つの出現、またはＲ’の二つの出現は、それらが結合している原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された３〜１２員の飽和の、もしくは部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式または二環式の環を形成する。
【００７０】
本発明の一つの実施形態において、一つのＲＸＸは水素であり、そしてもう一つのＲＸＸは水素でない。
【００７１】
本発明の別の実施形態において、ＲＸＸは双方とも水素ではない。
【００７２】
本発明の一つの実施形態において、ｐ１は０であるか、またはｐ１は１であるか、またはｐ１は２である。
【００７３】
本発明の一つの実施形態において、ｍ１およびｎ１はそれぞれ１であり、またはｍ１およびｎ１はそれぞれ２であり、またはｍ１およびｎ１はそれぞれ３である。
【００７４】
本発明の一つの実施形態において、ＲＸＸは、Ｃ１〜６脂肪族基であり、ここでＲＸＸは、ｗ１個の独立した出現の−Ｒ１１で、必要に応じて置換され、ここで、ｗ１は０〜３である。または、ＲＸＸは、ｗ１個の独立した出現の−Ｒ１１で、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、ここで、ｗ１は０〜３である。
【００７５】
本発明の一つの実施形態において、ＲＸＸは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基である。
【００７６】
本発明の別の実施形態において、ＲＸＸは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を含む３〜８員の飽和の、もしくは部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式の環、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和の、もしくは部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の二環式の環系であり、ここで、ＲＸＸは、ｗ１個の独立した出現の−Ｒ１１で、必要に応じて置換され、ここで、ｗ１は０〜３である。
【００７７】
本発明の別の実施形態において、ＲＸＸは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和の、または部分的に不飽和の、または完全に不飽和の単環式の環であり、ここで、ＲＸＸは、ｗ１個の独立した出現の−Ｒ１１で、必要に応じて置換され、ここで、ｗ１は０〜３である。
【００７８】
別の実施形態において、ＲＸＸは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和の、または部分的に不飽和の、または完全に不飽和の二環式の環であり、ここで、ＲＸＸは、ｗ１個の独立した出現の−Ｒ１１で、必要に応じて置換され、ここで、ｗ１は０〜３である。
【００７９】
別の実施形態において、ＲＹＹは、水素、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、または−ＰＯ（Ｒ’）である。あるいは、ＲＹＹは、水素である。
【００８０】
別の実施形態において、ＲＹＹは、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、または−ＰＯ（Ｒ’）である。
【００８１】
別の実施形態において、Ｒは水素である。または、ＲはＣ１〜Ｃ６アルキルである。好ましいＲとしてはメチル、エチル、プロピル、またはブチルが挙げられる。
【００８２】
別の実施形態において、ＲＹＹは水素であり、一つのＲＸＸは水素であり、そしてもう一つのＲＸＸはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００８３】
なおも別の実施形態において、ｐ１が０であり、ＲＹＹは水素であり、一つのＲＸＸは水素であり、そしてもう一つのＲＸＸはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００８４】
別の実施形態において、ＲＹＹは水素であり、一つのＲＸＸは水素であり、そしてもう一つのＲＸＸはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００８５】
なおも別の実施形態において、ｐ１は０であり、ＲＹＹは水素であり、一つのＲＸＸは水素であり、そしてもう一つのＲＸＸはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００８６】
本発明の一つの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、以下に示される環：
【００８７】
【化３８】
2008540665.tif 000019
を形成する。
【００８８】
一つの実施形態において、ＲＸＸはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００８９】
一つの実施形態において、ＲＸＸはメチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、またはｔ−ブチルである。
【００９０】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉ：
【００９１】
【化３９】
2008540665.tif 000020
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで：
ＷはＯＲ’またはＣＨＦ２である；
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、以下に示される環：
【００９２】
【化４０】
2008540665.tif 000021
を形成する；
ＲＸＸはＣ１〜Ｃ６アルキルである；
ｙは０である；そして
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄはそれぞれ水素である。
【００９３】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉ：
【００９４】
【化４１】
2008540665.tif 000022
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで：
ＷはＯＲ’またはＣＨＦ２である；
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、以下に示される環：
【００９５】
【化４２】
2008540665.tif 000023
を形成する；
ＲＸＸはメチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、またはｔ−ブチルである；
ｙは０である；そして
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄはそれぞれ水素である。
【００９６】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉ：
【００９７】
【化４３】
2008540665.tif 000024
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで：
ＷはＯＲ’である；
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、以下に示される環：
【００９８】
【化４４】
2008540665.tif 000025
を形成する；
ＲＸＸはＣ１〜Ｃ６アルキルある；
ｙは０である；そして
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄはそれぞれ水素である。
【００９９】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉ：
【０１００】
【化４５】
2008540665.tif 000026
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで：
ＷはＯＲ’である；
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、以下に示される環：
【０１０１】
【化４６】
2008540665.tif 000027
を形成する；
ＲＸＸはメチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、またはｔ−ブチルである；
ｙは０である；そして
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄはそれぞれ水素である。
【０１０２】
一つの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、以下に示される環（ｋｋ）：
【０１０３】
【化４７】
2008540665.tif 000028
を形成し、
Ｇ３は、−Ｎ−、またはＣＨである；
ｍ２およびｎ２はそれぞれ独立して０〜３であり、但し、ｍ２＋ｎ２は２〜６である；
ｐ２は０〜２であり；但し、Ｇ３がＮである場合、ｐ２は０ではない；
ｑ２は０または１である；
ｚは０〜４である；
Ｓｐは、結合またはＣ１〜Ｃ６アルキリデンリンカーであり、ここで２個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ１ＣＯ２−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、または−ＮＲ１ＳＯ２ＮＲ’−で、必要に応じて、そして独立して、置換される；
環Ｂは、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、４〜８員の飽和の、または部分的に不飽和の、または芳香族の単環式の複素環であり、ここで環Ｂは、ｗ２個の独立した出現の−Ｒ１２で、必要に応じて置換され、ここで、ｗ２は０〜４である；
Ｒ１２の各出現は、独立してＱ−ＲＸであり；ここで、Ｑは、結合またはＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここでＱの二個までの隣接していないメチレン単位は、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）−、または−ＰＯＲ−で、必要に応じて、そして独立して、置換され；そして、ＲＸの各出現は、−Ｒ’、ハロゲン、＝Ｏ、＝ＮＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２、または−ＯＰＯ（Ｒ’）２から独立して選択される；そして
各Ｒの出現は、独立して、水素または３個までの置換基を有するＣ１〜６脂肪族基であり；そして、各Ｒ’の出現は、独立して、水素、またはＣ１〜６脂肪族基、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和の、もしくは部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式の環、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する、８〜１２員の飽和の、もしくは部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の二環式の環系であり、ここで、Ｒ’は４個までの置換基を有するか；あるいは、ＲおよびＲ’、Ｒの二つの出現、またはＲ’の二つの出現は、それらが結合している原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された３〜１２員の飽和の、もしくは部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式または二環式の環を形成する。
【０１０４】
一つの実施形態において、Ｇ３はＮである。または、Ｇ３はＣＨである。
【０１０５】
一つの実施形態において、ｐ２は０である。または、ｐ２は１である。または、ｐ２は２である。
【０１０６】
一つの実施形態において、ｑ２は０である。または、ｑ２は１である。
【０１０７】
一つの実施形態において、ｐ２は１であり、そしてｑ２は１である。
【０１０８】
別の実施形態において、Ｇ３はＣＨであり、ｐ２は０であり、そしてｑ２は１である。
【０１０９】
一つの実施形態において、ｍ２およびｎ２は、それぞれ１である。または、ｍ２およびｎ２は、それぞれ２である。
【０１１０】
別の実施形態において、Ｓｐは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ’−から選択される。一つの実施形態において、Ｓｐは−Ｏ−である。または、Ｓｐは−ＮＲ’−である。または、Ｓｐは−ＮＨ−である。
【０１１１】
一つの実施形態において、環Ｂは、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、４〜８員の飽和の、または部分的に不飽和の、または芳香族の単環式の複素環であり、ここで環Ｂは、ｗ２個の独立した出現の−Ｒ１２で、必要に応じて置換され、ここで、ｗ２は０〜４である。
【０１１２】
別の実施形態において、環Ｂは、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、４〜８員の飽和の単環式複素環であり、ここで環Ｂは、ｗ２個の独立した出現の−Ｒ１２で、必要に応じて置換され、ここで、ｗ２は０〜４である。
【０１１３】
なおも別の実施形態において、環Ｂは、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、５〜６員の飽和の単環式複素環であり、ここで環Ｂは、ｗ２個の独立した出現の−Ｒ１２で、必要に応じて置換され、ここで、ｗ２は０〜４である。
【０１１４】
一つの実施形態において、ｗ２は０である。
【０１１５】
別の実施形態において、環Ｂはテトラヒドロフラニルである。
【０１１６】
なおも別の実施形態において、
ｉ）Ｓｐは結合、Ｏ、または−Ｏ−ＣＨ２−であり；
ｉｉ）ｐ２は１であり；
ｉｉｉ）Ｒは水素であり；そして
ｉｖ）ｎ２およびｍ２の双方が同時に１または２である。
【０１１７】
一つの実施形態において、Ｒは水素である。または、ＲはＣ１〜Ｃ６アルキルである。好ましいＲとしては、メチル、エチル、プロピル、またはブチルが挙げられる。
【０１１８】
一つの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって式（ｋｋ−ｉ）または式（ｋｋ−ｉｉ）：
【０１１９】
【化４８】
2008540665.tif 000029
の環を形成する。
【０１２０】
一つの実施形態にしたがって、環Ｂは、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、５〜６員の飽和の単環式複素環であり、ここで環Ｂは、ｗ２個の独立した出現の−Ｒ１２で、必要に応じて置換され、ここで、ｗ２は０〜４である。
【０１２１】
別の実施形態にしたがって、Ｒは水素である、または、Ｒは水素であり、そして環Ｂはテトラヒドロフラニルである。
【０１２２】
なおも別の実施形態にしたがって、Ｓｐは結合、−Ｏ−、または−Ｏ−ＣＨ２−である。
【０１２３】
一つの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって環（ＩＩ）：
【０１２４】
【化４９】
2008540665.tif 000030
を形成し、ここで：
ｍ３およびｎ３はそれぞれ、独立して０〜３であり、但し、ｍ３＋ｎ３は、２〜６である；
ｚは０〜４である；
Ｓｐ３は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、またはＣ１〜Ｃ６アルキリデンリンカーであり、ここで、２個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で、必要に応じて、そして独立して置換され、但し、Ｓｐ３は、炭素以外の原子を通して、カルボニル基と結合している；
環Ｂ３は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、４〜８員の飽和の、または部分的に不飽和の、または芳香族の単環式の複素環であり、ここで環Ｂ３は、ｗ３個の独立した出現の−Ｒ１３で、必要に応じて置換され、ここで、ｗ３は０〜４である；
各Ｒ１３の出現は、独立してＱ−ＲＸであり；ここで、Ｑは、結合またはＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここでＱの二個までの隣接していないメチレン単位は、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）−、または−ＰＯＲ−で、必要に応じて、そして独立して置換され；そして、ＲＸの各出現は、−Ｒ’、ハロゲン、＝Ｏ、＝ＮＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ３ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２、または−ＯＰＯ（Ｒ’）２から独立して選択される；そして、
各Ｒの出現は、独立して、水素または３個までの置換基を有するＣ１〜６脂肪族基であり；そして、各Ｒ’の出現は、独立して、水素、またはＣ１〜６脂肪族基、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和の、もしくは部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式の環、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和の、もしくは部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の二環式の環系であり、ここで、Ｒ’は４個までの置換基を有する；あるいは、ＲおよびＲ’、Ｒの二つの出現、またはＲ’の二つの出現は、それらが結合している原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された３〜１２員の飽和の、もしくは部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式または二環式の環を形成する。
【０１２５】
一つの実施形態において、Ｓｐ３は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ’−から選択される。または、Ｓｐ３は、−Ｏ−である。または、Ｓｐ３は、−Ｏ−ＣＨ２−である。別の実施形態において、Ｓｐ３は、−ＮＲ’−である。またはＳｐ３は、−ＮＨ−である。または、Ｓｐ３は、−ＮＨ−ＣＨ２−である。
【０１２６】
一つの実施形態において、ｍ３およびｎ３はそれぞれ１である。別の実施形態において、ｍ３およびｎ３はそれぞれ２である。
【０１２７】
一つの実施形態において、環Ｂ３は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、４〜８員の飽和の、または部分的に不飽和の、または芳香族の単環式の複素環であり、ここで環Ｂ３は、ｗ３個の独立した出現の−Ｒ１３で、必要に応じて置換され、ここで、ｗ３は０〜４である。
【０１２８】
別の実施形態において、環Ｂ３は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、４〜８員の飽和の単環式複素環であり、ここで環Ｂ３は、ｗ３個の独立した出現の−Ｒ１３で、必要に応じて置換され、ここで、ｗ３は０〜４である。
【０１２９】
なおも別の実施形態において、環Ｂ３は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、５〜６員の飽和の単環式複素環であり、ここで環Ｂ３は、ｗ３個の独立した出現の−Ｒ１３で、必要に応じて置換され、ここでｗ３は０〜４である。
【０１３０】
一つの実施形態において、ｗ３は０である。
【０１３１】
別の実施形態において、環Ｂ３はテトラヒドロフラニルである。
【０１３２】
なおも別の実施形態において、Ｓｐ３は結合、Ｏ、または−Ｏ−ＣＨ２−であり；Ｒは、水素であり；そして、ｎ３およびｍ３の双方は同時に１または２である。
【０１３３】
一つの実施形態において、Ｒは水素である。または、ＲはＣ１〜Ｃ６アルキルである。好ましいＲとしては、メチル、エチル、プロピル、またはブチルが挙げられる。
【０１３４】
別の実施形態において、ｚは０である。
【０１３５】
一つの実施形態にしたがって、環Ｂ３は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、５〜６員の飽和の単環式複素環であり、ここで環Ｂ３は、ｗ３個の独立した出現の−Ｒ１３で、必要に応じて置換され、ここでｗ３は０〜４である。
【０１３６】
別の実施形態にしたがって、Ｒは水素である。または、Ｒは水素であり、そして環Ｂ３はテトラヒドロフラニルである。
【０１３７】
なおも別の実施形態にしたがって、Ｓｐ３は結合、Ｏ、−Ｏ−ＣＨ２−、または−ＮＨ−ＣＨ２−である。
【０１３８】
一つの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって環（ｍｍ）：
【０１３９】
【化５０】
2008540665.tif 000031
を形成し、ここで：
ｍ４およびｎ４はそれぞれ、独立して０〜３であり、但し、ｍ４＋ｎ４は、２〜６である；
ｐ４は１〜２である；
ＲＹＺは、ｗ４個の独立した出現の−Ｒ１４で、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族基であり、ここで、ｗ４は０〜３である；
各Ｒ１４の出現は、独立してＱ−ＲＸであり；ここで、Ｑは、結合またはＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここでＱの二個までの隣接していないメチレン単位は−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）−、または−ＰＯＲ−で、必要に応じて、そして独立して置換され；そして、ＲＸの各出現は、−Ｒ’、ハロゲン、＝Ｏ、＝ＮＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２、または−ＯＰＯ（Ｒ’）２から独立して選択される；そして、
各Ｒの出現は、独立して、水素または３個までの置換基を有するＣ１〜６脂肪族基であり；そして、各Ｒ’の出現は、独立して、水素、またはＣ１〜６脂肪族基、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和の、もしくは部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式の環、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和の、もしくは部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の二環式の環系であり、ここで、Ｒ’は４個までの置換基を有する；あるいは、ＲおよびＲ’、Ｒの二つの出現、またはＲ’の二つの出現は、それらが結合している原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された３〜１２員の飽和の、もしくは部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式または二環式の環を形成する。
【０１４０】
一つの実施形態において、ｐ４は１である。またはｐ４は２である。
【０１４１】
一つの実施形態において、ｍ４およびｎ４はそれぞれ１である。または、ｍ４およびｎ４はそれぞれ２である。または、ｍ４およびｎ４はそれぞれ３である。
【０１４２】
一つの実施形態において、ＲＹＺは、ｗ４個の独立した出現の−Ｒ１４で、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、ｗ４は０〜３である。別の実施形態において、ＲＹＺは、ｗ４個の独立した出現の−Ｒ１４で、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、ここで、ｗ４は０〜３である。または、ＲＹはＣ１〜Ｃ６アルキル基である。
【０１４３】
一つの実施形態において、Ｒは水素である。または、ＲはＣ１〜Ｃ６アルキルである。好ましいＲとしては、メチル、エチル、プロピル、またはブチルが挙げられる。
【０１４４】
別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって環（ｍｍ−１）：
【０１４５】
【化５１】
2008540665.tif 000032
を形成し；
ｍ４およびｎ４はそれぞれ、独立して０〜３であり、但し、ｍ４＋ｎ４は、２〜６である；
ｐ４は１〜２である；
ＲＹＺは、ｗ４個の独立した出現の−Ｒ１４で、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族基であり、ここで、ｗ４は０〜３である；
ここで、ＲＹＺにおける二つのメチレン単位は、−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＣＯ−、−ＳＯ２ＮＲ−、または−ＮＲＳＯ２−で必要に応じて置換される：
各Ｒ１４の出現は、独立してＱ−ＲＸであり；ここで、Ｑは、結合またはＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここでＱの二個までの隣接していないメチレン単位は−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）−、または−ＰＯＲ−で、必要に応じて、そして独立して置換され；そして、ＲＸの各出現は、−Ｒ’、ハロゲン、＝Ｏ、＝ＮＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２、または−ＯＰＯ（Ｒ’）２から独立して選択される；そして、
各Ｒの出現は、独立して、水素または３個までの置換基を有するＣ１〜６脂肪族基であり；そして、各Ｒ’の出現は、独立して、水素、またはＣ１〜６脂肪族基、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和の、もしくは部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式の環、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和の、もしくは部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の二環式の環系であり、ここで、Ｒ’は４個までの置換基を有する；あるいは、ＲおよびＲ’、Ｒの二つの出現、またはＲ’の二つの出現は、それらが結合している原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された３〜１２員の飽和の、もしくは部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式または二環式の環を形成する。
【０１４６】
一つの実施形態において、ｐ４は１である。またはｐ４は２である。
【０１４７】
一つの実施形態において、ｐ４は０である。
【０１４８】
一つの実施形態において、ｍ４およびｎ４はそれぞれ１である。または、ｍ４およびｎ４はそれぞれ２である。または、ｍ４およびｎ４はそれぞれ３である。
【０１４９】
一つの実施形態において、ＲＹＺは、ｗ４個の独立した出現の−Ｒ１４で、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、ｗ４は０〜３である。別の実施形態において、ＲＹＺは、ｗ４個の独立した出現の−Ｒ１４で、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、ここで、ｗ４は０〜３である。または、ＲＹはＣ１〜Ｃ６アルキル基である。
【０１５０】
一つの実施形態において、Ｒは水素である。または、ＲはＣ１〜Ｃ６アルキルである。好ましいＲとしては、メチル、エチル、プロピル、またはブチルが挙げられる。
【０１５１】
別の実施形態において、本発明は、式ｍｍ−２または式ｍｍ−３：
【０１５２】
【化５２】
2008540665.tif 000033
の化合物を提供する。
【０１５３】
式ｍｍ−２および式ｍｍ−３の一つの実施形態において、ＲＹＺは、置換されていないＣ１〜６脂肪族基である。
【０１５４】
式ｍｍ−２の一つの実施形態において、ＲＹＺは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である。
【０１５５】
式ｍｍ−３の一つの実施形態において、ＲＹＺは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である。
【０１５６】
一つの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって環（ｎｎ）：
【０１５７】
【化５３】
2008540665.tif 000034
を形成する。
【０１５８】
一つの実施形態において、Ｇ１は−Ｎ−である。または、Ｇ１は−ＣＨ−ＮＨ−である。または、Ｇ１は−ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨ−である。
【０１５９】
別の実施形態において、ＲＹＹは水素であり、一つのＲＸＸは水素であり、そしてもう一つのＲＸＸはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１６０】
なおも別の実施形態において、ｐ４は０であり、ＲＹＹは水素であり、一つのＲＸＸは水素であり、そしてもう一つのＲＸＸはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１６１】
一つの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって環（ｐｐ）：
【０１６２】
【化５４−１】
2008540665.tif 000035
を形成する。
【０１６３】
別の実施形態において、ＲＹＹは水素であり、一つのＲＸＸは水素であり、そしてもう一つのＲＸＸはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１６４】
なおも別の実施形態において、ｐ４は０であり、ＲＹＹは水素であり、一つのＲＸＸは水素であり、そしてもう一つのＲＸＸはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１６５】
本発明の一つの実施形態において、ＷはＯＲ’である。別の実施形態において、ＷはＯＨである。
【０１６６】
本発明の一つの実施形態において、ＷはＳＲ’である。別の実施形態において、ＷはＳＨである。
【０１６７】
本発明の一つの実施形態において、ＷはＮ（Ｒ’）２である。別の実施形態において、ＷはＮＨＲ’である。または、ＷはＮＨ２である。
【０１６８】
本発明の一つの実施形態において、Ｗは、ＣＨＦ２またはＣＨ２Ｆである。一つの実施形態において、ＷはＣＨＦ２である。別の実施形態において、ＷはＣＨ２Ｆである。
【０１６９】
本発明の一つの実施形態において、ｚは０〜５である。別の実施形態において、ｚは１〜３である。なおも別の実施形態において、ｚは１〜２である。なおも別の実施形態において、ｚは１である。
【０１７０】
本発明の一つの実施形態において、Ｒ４は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、ＣＯＲ’、−ＮＨＣＯＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、またはＣ１〜Ｃ６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、脂環族、ヘテロ脂環族、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、脂環族Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくはヘテロ脂環族Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される必要に応じて置換された基である。
【０１７１】
本発明の別の実施形態において、Ｒ４は、独立して、
【０１７２】
【化５４−２】
2008540665.tif 000036
または、−ピペリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、Ｃ１〜４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−ＣＨ２シクロヘキシル、ピリジル、−ＣＨ２ピリジル、または−ＣＨ２チアゾリルから選択される必要に応じて置換された基である。
【０１７３】
本発明の一つの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって必要に応じて置換されたアゼチジン−１−イル（ａａ）であり、ここで、ｚは１または２であり、そしてＲ４の少なくとも一つの出現は、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＮＲＣＯＯＲ’、または−ＮＲＣＯＲ’である。別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって必要に応じて置換されたアゼチジン−１−イル（ａａ）であり、ここで、ｚは１であり、そしてＲ４は、−ＮＲＳＯ２Ｒ’である。別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって必要に応じて置換されたアゼチジン−１−イル（ａａ）であり、ここで、ｚは１であり、そしてＲ４は、−ＮＲＣＯＯＲ’である。別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって必要に応じて置換されたアゼチジン−１−イル（ａａ）であり、ここで、ｚは１であり、そしてＲ４は、−ＮＲＣＯＲ’である。
【０１７４】
なおも別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって必要に応じて置換されたピロリジン−１−イル（ｂｂ）であり、ここで、ｚは１または２であり、そしてＲ４は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＲ’、または−ＣＨ２ＯＲ’である。
【０１７５】
別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって必要に応じて置換されたピペリジン−１−イル（ｃｃ）であり、ここで、ｚは１または２であり、そしてＲ４の少なくとも一つの出現は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＲ’、または−ＣＨ２ＯＲ’、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＮＲＣＯＯＲ’、もしくは−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２である。別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって必要に応じて置換されたピペリジン−１−イル（ｃｃ）であり、ここで、ｚは１であり、そしてＲ４は、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＲ’、または−ＣＨ２ＯＲ’である。別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって必要に応じて置換されたピペリジン−１−イル（ｃｃ）であり、ここで、ｚは１であり、そしてＲ４は、−ＮＲＳＯ２Ｒ’である。別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって必要に応じて置換されたピペリジン−１−イル（ｃｃ）であり、ここで、ｚは１であり、そしてＲ４は、−ＮＲＣＯＯＲ’である。
【０１７６】
なおも別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって必要に応じて置換されたピペラジン−１−イル（ｄｄ）であり、ここで、ｚは１または２であり、そしてＲ４の少なくとも一つの出現は、−ＳＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＲ’、または−ＣＯＯＲ’である。別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、必要に応じて置換されたピペラジン−１−イル（ｄｄ）であり、ここで、ｚは１であり、そしてＲ４は−ＳＯＲ’である。別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、必要に応じて置換されたピペラジン−１−イル（ｄｄ）であり、ここで、ｚは１であり、そしてＲ４は−ＣＯＯＲ’である。別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、必要に応じて置換されたピペラジン−１−イル（ｄｄ）であり、ここで、ｚは１であり、そしてＲ４は−ＣＯＮ（Ｒ’）２である。別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、必要に応じて置換されたピペラジン−１−イル（ｄｄ）であり、ここで、ｚは１であり、そしてＲ４は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２である。別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、必要に応じて置換されたピペラジン−１−イル（ｄｄ）であり、ここで、ｚは１であり、そしてＲ４は−ＣＯＲ’である。
【０１７７】
なおも別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、必要に応じて置換されたモルホリン−１−イル（ｅｅ）またはチオモルホリン−１−イル（ｆｆ）であり、ここで、ｚは１または２であり、そしてＲ４の少なくとも一つの出現は、−ＳＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＲ’、または−ＣＯＯＲ’である。別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、必要に応じて置換されたモルホリン−１−イル（ｅｅ）またはチオモルホリン−１−イル（ｆｆ）であり、ここで、ｚは１であり、そしてＲ４は、−ＳＯＲ’である。別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、必要に応じて置換されたモルホリン−１−イル（ｅｅ）またはチオモルホリン−１−イル（ｆｆ）であり、ここで、ｚは１であり、そしてＲ４は、−ＣＯＯＲ’である。別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、必要に応じて置換されたモルホリン−１−イル（ｅｅ）またはチオモルホリン−１−イル（ｆｆ）であり、ここで、ｚは１であり、そしてＲ４は、−ＣＯＮ（Ｒ’）２である。別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、必要に応じて置換されたモルホリン−１−イル（ｅｅ）またはチオモルホリン−１−イル（ｆｆ）であり、ここで、ｚは１であり、そしてＲ４は、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２である。別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、必要に応じて置換されたモルホリン−１−イル（ｅｅ）またはチオモルホリン−１−イル（ｆｆ）であり、ここで、ｚは１であり、そしてＲ４は、−ＣＯＲ’である。
【０１７８】
なおも別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、必要に応じて置換されたアゼパン−１−イル（ｇｇ）であり、ここで、ｚは１または２であり、そしてＲ４の少なくとも一つの出現は、−ＳＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＲ’、または−ＣＯＯＲ’である。別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、一緒になって、必要に応じて置換されたアゼパン−１−イル（ｇｇ）であり、ここで、ｚは１であり、そしてＲ４は、−ＳＯＲ’である。別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、必要に応じて置換されたアゼパン−１−イル（ｇｇ）であり、ここで、ｚは１であり、そしてＲ４は、−ＣＯＯＲ’である。別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、必要に応じて置換されたアゼパン−１−イル（ｇｇ）であり、ここで、ｚは１であり、そしてＲ４は、−ＣＯＮ（Ｒ’）２である。別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、必要に応じて置換されたアゼパン−１−イル（ｇｇ）であり、ここで、ｚは１であり、そしてＲ４は、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２である。別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、必要に応じて置換されたアゼパン−１−イル（ｇｇ）であり、ここで、ｚは１であり、そしてＲ４は、−ＣＯＲ’である。
【０１７９】
なおも別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、必要に応じて置換されたアゾカン−１−イル（ｈｈ）であり、ここで、ｚは１または２であり、そしてＲ４の少なくとも一つの出現は、−ＳＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＲ’、または−ＣＯＯＲ’である。別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、必要に応じて置換されたアゾカン−１−イル（ｈｈ）であり、ここで、ｚは１であり、そしてＲ４は、−ＳＯＲ’である。別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、必要に応じて置換されたアゾカン−１−イル（ｈｈ）であり、ここで、ｚは１であり、そしてＲ４は、−ＣＯＯＲ’である。別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、必要に応じて置換されたアゾカン−１−イル（ｈｈ）であり、ここで、ｚは１であり、そしてＲ４は、−ＣＯＮ（Ｒ’）２である。別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、必要に応じて置換されたアゾカン−１−イル（ｈｈ）であり、ここで、ｚは１であり、そしてＲ４は、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２である。別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、必要に応じて置換されたアゾカン−１−イル（ｈｈ）であり、ここで、ｚは１であり、そしてＲ４は、−ＣＯＲ’である。
【０１８０】
一つの実施形態において、ｙは０〜５である。一つの実施形態において、ｙは０である。または、ｙは１〜３である。別の実施形態において、ｙは１〜２である。または、ｙは１である。
【０１８１】
一つの実施形態において、Ｒ５は、独立して、ハロゲン、
【０１８２】
【化５４−３】
2008540665.tif 000037
または、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、脂環族、ヘテロ脂環族、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、脂環族Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくはヘテロ脂環族Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される必要に応じて置換された基である。
【０１８３】
別の実施形態において、Ｒ５は、独立して、
【０１８４】
【化５４−４】
2008540665.tif 000038
４−ＣＨ３−ピペラジン−１−イル、ＯＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＯ（シクロペンチル）、−ＣＯＣＨ３、必要に応じて置換されたフェノキシ、または必要に応じて置換されたベンジルオキシである。
【０１８５】
別の実施形態において、Ｒ５はＦである。または、Ｒ５はＯＲ’である。別の実施形態において、Ｒ５はＯＨである。
【０１８６】
一つの実施形態において、本発明は、式Ｉ−Ａ：
【０１８７】
【化５５−１】
2008540665.tif 000039
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供し；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄは、式Ｉに対して上で定義される通りである。
【０１８８】
一つの実施形態において、Ｒ３ａは水素である。別の実施形態において、Ｒ３ａはＸ−ＲＱである。
【０１８９】
一つの実施形態において、ＸはＣ１〜Ｃ６アルキリデンである。別の実施形態において、ＸはＣ１〜Ｃ４アルキリデンである。または、Ｘは−ＣＨ２−である。
【０１９０】
一つの実施形態において、ＲＱは、独立して
【０１９１】
【化５５−２】
2008540665.tif 000040
から選択される。
【０１９２】
別の実施形態において、ＲＱはＲ’である。
【０１９３】
一つの実施形態において、Ｒ３ｂは水素である。別の実施形態において、Ｒ３ｃは水素である。または、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃの双方は、同時に水素である。
【０１９４】
一つの実施形態において、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは、それぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、ＣＯＲ’、−ＮＨＣＯＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、またはＣ１〜Ｃ６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、脂環族、ヘテロ脂環族、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、脂環族Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくはヘテロ脂環族Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される必要に応じて置換された基である。
【０１９５】
なおも別の実施形態において、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃの各出現は、独立して、
【０１９６】
【化５５−３】
2008540665.tif 000041
または、−ピペリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、またはベンジルオキシから選択される必要に応じて置換された基である。
【０１９７】
別の実施形態において、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃの各出現は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＣＯＮ（Ｒ’）２、またはＮＲＣＯＲ’である。
【０１９８】
なおも別の実施形態において、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは、それぞれ独立して、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＮである。
【０１９９】
なおも別の実施形態において、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは、それぞれ独立して、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＮである。
【０２００】
なおも別の実施形態において、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは、独立して、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＮから選択される。
【０２０１】
別の実施形態において、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは、独立して、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される。
【０２０２】
なおも他の実施形態において、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは、独立して、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される。
【０２０３】
別の実施形態において、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃはそれぞれ、−ＣＯＮ（Ｒ’）２または−ＮＲＣＯＲ’である。
【０２０４】
別の実施形態において、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３から独立して選択される。
【０２０５】
一つの実施形態において、本発明は、式ＩＡ−ｉ：
【０２０６】
【化５６】
2008540665.tif 000042
の化合物を提供し、
ここで、Ｒ１およびＲ２は、上で定義される通りである。
【０２０７】
別の実施形態において、本発明は、下の表２に列挙される化合物を提供する。
【０２０８】
【化５７】
2008540665.tif 000043
別の実施形態において、本発明は、以下の表２Ａにおける化合物を提供した。
【０２０９】
【化５８】
2008540665.tif 000044
４．一般的な合成方法
本発明の方法は、当業者に公知の方法により、一般的に調製され得る。例示的な合成経路が、本発明の化合物の調製のために、以下に説明される。
【０２１０】
式ＩＡの化合物は、以下のスキーム１において説明されるように調製され得る。
【０２１１】
スキーム１
【０２１２】
【化５９】
2008540665.tif 000045
条件：ａ）Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＰｈＰ（Ｒ）２、ｔ−ＢｕＯＫ、トルエン、１０００Ｃ、ｏ／ｎ；ｂ）ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、Ｎａ２ＣＯ３、Ｈ２Ｏ、ＤＭＦ、８００Ｃ、ｏ／ｎ
式Ｉの化合物は、以下のスキーム１において説明されるように調製され得る。
【０２１３】
スキームＩＡ：式Ｉの化合物
【０２１４】
【化６０】
2008540665.tif 000046
条件：ａ）Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｘａｎｔｐｈｏｓ、ｔ−ＢｕＯＮａ、トルエン、１４００Ｃ；ｂ）Ｐｄ（Ｐｈ３）４、Ｋ２ＣＯ３、Ｈ２Ｏ、ＣＨ３ＣＮ、１５００Ｃ。
【０２１５】
スキーム２：化合物Ｉ（ｉｉ）の化合物
【０２１６】
【化６１】
2008540665.tif 000047
条件：ａ）Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｘａｎｔｐｈｏｓ、ｔ−ＢｕＯＮａ、トルエン、１４００Ｃ；ｂ）Ｐｄ（Ｐｈ３）４、Ｋ２ＣＯ３、Ｈ２Ｏ、ＣＨ３ＣＮ、１５００Ｃ；ｃ）脱保護：１：１  ＴＦＡ／ＤＣＭ、ｒｔ、（Ｂｏｃに対して）；Ｈ２  Ｐｄ／Ｃ（Ｂｎに対して）；ＮａＯＨ（Ｂｚに対して）、ＴＢＡＦ（Ｒ３Ｓｉに対して）、など；ｄ）酸ハライドに対して、ＤＣＭまたはＴＨＦ、Ｅｔ３Ｎ；カルボン酸に対して、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ；Ｘ＝ＯＲ’に対して、ＴＨＦまたはＤＭＦ、加熱。
【０２１７】
スキーム３：式Ｉ（ｊｊ）の化合物
【０２１８】
【化６２】
2008540665.tif 000048
条件：ａ）Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｘａｎｔｐｈｏｓ、ｔ−ＢｕＯＮａ、トルエン、１４００Ｃ；ｂ）Ｐｄ（Ｐｈ３）４、Ｋ２ＣＯ３、Ｈ２Ｏ、ＣＨ３ＣＮ、１５００Ｃ；ｃ）脱保護：１：１  ＴＦＡ／ＤＣＭ、ｒｔ、（Ｂｏｃに対して）；Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ（Ｂｎに対して）；ＮａＯＨ（Ｂｚに対して）、ＴＢＡＦ（Ｒ３Ｓｉに対して）、など；ｄ）酸ハライドに対して、ＤＣＭまたはＴＨＦ、Ｅｔ３Ｎ；カルボン酸に対して、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ；Ｘ＝ＯＲ’に対して、ＴＨＦまたはＤＭＦ、加熱。
【０２１９】
スキーム４：式Ｉ（ｋｋ）の化合物
【０２２０】
【化６３】
2008540665.tif 000049
条件：ａ）Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｘａｎｔｐｈｏｓ、ｔ−ＢｕＯＮａ、トルエン、１４００Ｃ；ｂ）Ｐｄ（Ｐｈ３）４、Ｋ２ＣＯ３、Ｈ２Ｏ、ＣＨ３ＣＮ、１５００Ｃ；ｃ）脱保護：１：１  ＴＦＡ／ＤＣＭ、ｒｔ、（Ｂｏｃに対して）；Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ（Ｂｎに対して）；ＮａＯＨ（Ｂｚに対して）、ＴＢＡＦ（Ｒ３Ｓｉに対して）、など；ｄ）Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、またはＦに対して、ＤＣＭまたはＴＨＦ、Ｅｔ３Ｎ；カルボン酸に対して、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ；Ｘ＝ＯＲ’に対して、ＴＨＦまたはＤＭＦ、加熱。
【０２２１】
スキーム５：式Ｉ（ｌｌ）の化合物
【０２２２】
【化６４】
2008540665.tif 000050
条件：ａ）Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｘａｎｔｐｈｏｓ、ｔ−ＢｕＯＮａ、トルエン、１４００Ｃ；ｂ）Ｐｄ（Ｐｈ３）４、Ｋ２ＣＯ３、Ｈ２Ｏ、ＣＨ３ＣＮ、１５００Ｃ；ｃ）脱保護：１：１  ＴＦＡ／ＤＣＭ、ｒｔ、（Ｂｏｃに対して）；Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ（Ｂｎに対して）；ＮａＯＨ（Ｂｚに対して）、ＴＢＡＦ（Ｒ３Ｓｉに対して）、など；ｄ）Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、またはＦに対して、ＤＣＭまたはＴＨＦ、Ｅｔ３Ｎ；カルボン酸に対して、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ；Ｘ＝ＯＲ’に対して、ＴＨＦまたはＤＭＦ、加熱。
【０２２３】
スキーム６：式Ｉ（ｍｍ）の化合物
【０２２４】
【化６５】
2008540665.tif 000051
条件：ａ）Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｘａｎｔｐｈｏｓ、ｔ−ＢｕＯＮａ、トルエン、１４００Ｃ；ｂ）Ｐｄ（Ｐｈ３）４、Ｋ２ＣＯ３、Ｈ２Ｏ、ＣＨ３ＣＮ、１５００Ｃ；ｃ）脱保護：１：１  ＴＦＡ／ＤＣＭ、ｒｔ、（Ｂｏｃに対して）；Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ（Ｂｎに対して）；ＮａＯＨ（Ｂｚに対して）、ＴＢＡＦ（Ｒ３Ｓｉに対して）、など；ｄ）Ｘ＝Ｃｌ、ＣＣｌ３、またはイミダゾリルに対して、ＤＣＭまたはＴＨＦ、Ｅｔ３Ｎ；カルボン酸に対して、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ；Ｘ＝ＯＲ’に対して、ＴＨＦまたはＤＭＦ、加熱。
【０２２５】
スキーム７：式Ｉ（ｎｎ）の化合物
【０２２６】
【化６６】
2008540665.tif 000052
条件：ａ）Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｘａｎｔｐｈｏｓ、ｔ−ＢｕＯＮａ、トルエン、１４００Ｃ；ｂ）Ｐｄ（Ｐｈ３）４、Ｋ２ＣＯ３、Ｈ２Ｏ、ＣＨ３ＣＮ、１５００Ｃ；ｃ）脱保護：１：１  ＴＦＡ／ＤＣＭ、ｒｔ、（Ｂｏｃに対して）；Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ（Ｂｎに対して）；ＮａＯＨ（Ｂｚに対して）、ＴＢＡＦ（Ｒ３Ｓｉに対して）、など；ｄ）酸ハライドに対して、ＤＣＭまたはＴＨＦ、Ｅｔ３Ｎ；カルボン酸に対して、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ；Ｘ＝ＯＲ’に対して、ＴＨＦまたはＤＭＦ、加熱。
【０２２７】
スキーム８：式Ｉ（ｐｐ）の化合物
【０２２８】
【化６７】
2008540665.tif 000053
条件：ａ）Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｘａｎｔｐｈｏｓ、ｔ−ＢｕＯＮａ、トルエン、１４００Ｃ；ｂ）Ｐｄ（Ｐｈ３）４、Ｋ２ＣＯ３、Ｈ２Ｏ、ＣＨ３ＣＮ、１５００Ｃ；ｃ）脱保護：１：１  ＴＦＡ／ＤＣＭ、ｒｔ、（Ｂｏｃに対して）；Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ（Ｂｎに対して）；ＮａＯＨ（Ｂｚに対して）、ＴＢＡＦ（Ｒ３Ｓｉに対して）、など；ｄ）酸ハライドに対して、ＤＣＭまたはＴＨＦ、Ｅｔ３Ｎ；カルボン酸に対して、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ；Ｘ＝ＯＲ’に対して、ＴＨＦまたはＤＭＦ、加熱。
【０２２９】
５．使用、処方、および投与
（薬学的に受容可能な組成物）
上で考察されるように、本発明は、電位型ナトリウムイオンチャネルおよび／またはカルシウムチャネルのインヒビターである化合物を提供し、したがって、本発明の化合物は、急性痛、慢性痛、神経因性疼痛、もしくは炎症性疼痛、関節炎、偏頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、疱疹性神経痛、全身神経痛、癲癇または癲癇の状態、神経変性障害、精神障害（例えば、不安およびうつ病）、筋硬直症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、および失禁を含む（しかし、それらに限定されない）疾患、障害、ならびに状態の処置のために有用である。したがって、本発明の別の局面において、薬学的に受容可能な組成物が提供され、ここで、これらの組成物は、本明細書中に記載される任意の化合物を含み、そして必要に応じて、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含む。特定の実施形態において、これらの化合物は、さらに必要に応じて、一種または一種より多いさらなる治療剤を含む。
【０２３０】
特定の本発明の化合物は、処置のために遊離形態で、または適切な場合、その薬学的に受容可能な誘導体として存在し得ることが理解される。本発明にしたがって、薬学的に受容可能な誘導体としては、薬学的に受容可能な塩、エステル、そのようなエステルの塩、または、任意の他の付加物または誘導体（それらは、必要な患者への投与の際に、直接的または間接的に、他に本明細書中で記載されない化合物、またはその代謝産物もしくは残渣を提供することができる）が挙げられるが、それらに限定されない。
【０２３１】
本明細書中で用いられる場合、用語「薬学的に受容可能な塩」は、正しい医学的判断の範囲内にあり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、ヒトおよび下等動物の組織と接触した使用のために適切であり、合理的な便益／リスク比に釣り合う塩のことをいう。「薬学的に受容可能な塩」は、任意の無毒性の塩、または本発明の化合物のエステルの任意の塩を意味し、その塩は、レシピエント（ｒｅｃｉｐｉｅｎｔ）への投与の際に、直接的にか、もしくは間接的に、本発明の化合物、またはその阻害活性代謝産物もしくは残渣を提供することができる。本明細書中で用いられる場合、用語「その阻害活性代謝産物または残渣」は、その代謝産物または残渣が、電位型ナトリウムイオンチャネルもしくはカルシウムチャネルのインヒビターでもあることを意味する。
【０２３２】
薬学的に受容可能な塩は当業者に周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ等は、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９（本明細書っ中に参考として援用される）において、薬学的に受容可能な塩を詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩としては、適切な無機酸および有機酸、ならびに無機塩基および有機塩基から誘導される塩が挙げられる。薬学的に受容可能で、無毒性の酸付加物塩の例としては、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸）または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸）で形成されるアミノ基の塩、あるいは、当該分野で用いられる他の方法（例えば、イオン交換）を用いて形成されるアミノ基の塩が挙げられる。他の薬学的に受容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩（ｈｅｍｉｓｕｌｆａｔｅ）、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリル酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等が挙げられる。適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書中に開示される化合物の任意の塩基性の窒素含有基の四級化を考察している。水溶性、または脂溶性、または分散し得る生成物は、そのような四級化により得られ得る。代表的なアルカリの酸またはアルカリ土類金属の酸としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらに薬学的に受容可能な塩としては、適切な場合、無毒性のアンモニウム、四級化アンモニウム、およびアミンカチオン（ハライド、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、シュウ酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩のような対イオンを用いて形成される）が挙げられる。
【０２３３】
上で記載されるように、本発明の薬学的に受容可能な組成物はさらに、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含み、それらは、本明細書中で用いられるように、任意の、そしてすべての溶媒、希釈剤、または他の液体のビヒクル、分散補助剤、もしくは懸濁補助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤、もしくは乳化剤、保存剤、固体結合剤、滑沢剤などを、所望の特定の投与形態に適するように、含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）は、薬学的に受容可能な組成物を処方する際に用いられる種々のキャリア、およびその調製のための公知の技術を開示している。任意の従来のキャリア媒体が、本発明の化合物が不適合である（例えば、任意の望ましくない生物学的影響を生成するか、または薬学的に受容可能な組成物の任意の他の成分と有害な方法で相互に作用する）ことがない限り、その使用は、本発明の範囲内にあることが意図される。薬学的に受容可能なキャリアとして役立ち得る物質のいくつかの例としては、イオン交換物質、アルミナ、ステアリン酸マグネシウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝性物質（例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、またはソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、または電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ろう、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、羊毛脂、糖類（例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース）；デンプン（例えば、コーンスターチおよびポテトスターチ）；セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロース）；粉末状トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤（例えば、ココアバターおよび坐剤用ろう（ｓｕｐｐｏｓｉｔｏｒｙ  ｗａｘ））；油脂（例えば、ピーナツ油、綿実油；サフラワー油；ゴマ油；オリーブ油；コーン油およびダイズ油）；グリコール類（例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール）；エステル類（例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル）；寒天；緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）；アルギン酸；発熱物質非含有水；等張性食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝溶液、ならびに、他の無毒性の適合な滑沢剤（例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム）が挙げられるが、それらに限定されない。着色剤、離型剤（ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、被覆剤、甘味剤、矯味矯臭剤および芳香剤（ｐｅｒｆｕｍｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、保存剤および抗酸化剤もまた処方者の判断に従って組成物中に存在し得る。
【０２３４】
（化合物および薬学的に受容可能な組成物の使用）
なおも別の局面において、急性痛、慢性痛、神経因性疼痛、もしくは炎症性疼痛、関節炎、偏頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、疱疹性神経痛、全身神経痛、癲癇もしくは癲癇の状態、神経変性障害、精神障害（例えば、不安およびうつ病）、筋硬直症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、根性痛、坐骨神経痛、背部痛、頭部もしくは頚部痛、激痛もしくは難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突発疼痛、術後痛、または癌性疼痛の重症度を処置あるいは緩和するための方法が提供され、その方法は、有効量の化合物、または化合物を含む薬学的に受容可能な組成物を、その方法を必要とする被験体に投与する工程を包含する。特定の実施形態において、急性痛、慢性痛、神経因性疼痛、もしくは炎症性疼痛の重症度を処置あるいは緩和するための方法が提供され、その方法は、有効量の化合物、または薬学的に受容可能な組成物を、その方法を必要とする被験体に投与する工程を包含する。特定の他の実施形態において、根性痛、坐骨神経痛、背部痛、頭部もしくは頚部痛の重症度を処置あるいは緩和するための方法が提供され、その方法は、有効量の化合物、または薬学的に受容可能な組成物を、その方法を必要とする被験体に投与する工程を包含する。さらに他の実施形態において、激痛もしくは難治性疼痛、急性疼痛、術後痛、背部痛、耳鳴（ｔｉｎｎｉｔｉｓ）もしくは癌性疼痛の重症度を処置あるいは緩和するための方法が提供され、その方法は、有効量の化合物、または化合物を含む薬学的に受容可能なキャリアを、その方法を必要とする被験体に投与する工程を包含する。
【０２３５】
本発明の特定の実施形態において、化合物または薬学的に受容可能な組成物の「有効量」は、一種または一種より多い急性痛、慢性痛、神経因性疼痛、もしくは炎症性疼痛、関節炎、偏頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、疱疹性神経痛、全身神経痛、癲癇または癲癇の状態、神経変性障害、精神障害（例えば、不安およびうつ病）、筋硬直症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、根性痛、坐骨神経痛、背部痛、頭部もしくは頚部痛、激痛もしくは難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突発疼痛、術後痛、耳鳴、または癌性疼痛の重症度を処置または緩和するために有効な量のことである。
【０２３６】
本発明の方法にしたがって、化合物および組成物は、一種または一種より多い急性痛、慢性痛、神経因性疼痛、もしくは炎症性疼痛、関節炎、偏頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、疱疹性神経痛、全身神経痛、癲癇または癲癇の状態、神経変性障害、精神障害（例えば、不安およびうつ病）、筋硬直症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、根性痛、坐骨神経痛、背部痛、頭部もしくは頚部痛、激痛もしくは難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突発疼痛、術後痛、耳鳴、または癌性疼痛の重症度を処置あるいは緩和するために有効な任意の投与量および投与経路を用いて、投与され得る。必要とされる正確な量は、被験体の種、年齢、および全身の状態、感染の重症度、その特定の物質、その投与方法などに依存して、被験体ごとに異なる。本発明の化合物は、好ましくは、投与の容易さおよび投与量の一様性のために、投与単位形態で処方される。本明細書中で用いられる表現「投与単位形態」は、処置される患者のために適切な物理的に離散性の物質の単位のことをいう。しかしながら、本発明の化合物および組成物の毎日の使用の総計は、正しい医学的判断の範囲内で、担当医により決定されることが理解される。任意の特定の患者または生体に対する、特定の有効な投与レベルは、種々の要因（処置される障害、および障害の重症度、用いられる特定の化合物の活性；用いられる特定の組成物；患者の年齢、体重、全身の健康、性、および食事；用いられる特定の化合物の投与の時間、投与経路、および排出率；処置の持続期間；用いられる特定の化合物と組み合わせて、または同時に用いられる薬剤、ならびに医学分野で周知の要因などが挙げられる）に依存する。用語、「患者」は、本明細書中で用いられる場合、動物、好ましくは哺乳動物、そして最も好ましくはヒトを意味する。
【０２３７】
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、処置される感染の重症度に依存して、ヒトおよび他の動物に、経口投与、直腸投与、非経口投与、槽内投与、膣内投与、腹腔内投与、局所的投与（粉末、軟膏、またはドロップでの投与のような）、口内投与、経口噴射投与、または鼻内噴射投与などで投与され得る。特定の実施形態において、本発明の化合物は、一日当たり、そして被験体の体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇの投与レベルで、好ましくは一日当たり、そして被験体の体重１ｋｇ当たり約１ｍｇ〜約２５ｍｇの投与レベルで、一日に一回または一回より多く、所望の治療効果を得るために投与され得る。
【０２３８】
経口投与のための液体の投与形態としては、薬学的に受容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが挙げられるが、それらに限定されない。活性物質に加えて、液体の投与形態は、当該分野で一般的に用いられる不活性な希釈剤（例えば、水または他の溶媒、可溶化剤または乳化剤（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレンアルコール、１，３−ブチレンアルコール、ジメチルホルムアミド）、油脂（特に、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシおよびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物）を含み得る。不活性の希釈剤のほかに、経口組成物はまた、アジュバント（例えば、湿潤剤、乳化剤、および懸濁化剤、甘味剤、矯味矯臭剤、および芳香剤）を含み得る。
【０２３９】
注射可能調製物（例えば滅菌注射可能水性または油性の懸濁液）は、適切な分散剤または湿潤剤、および懸濁化剤を用いて、公知の技術にしたがって処方され得る。滅菌注射可能調製物はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液のような、無毒性の非経口で受容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能な溶液、懸濁液、またはエマルジョンであり得る。受容可能なビヒクルおよび溶媒の中で、水、リンゲル溶液、および等張性塩化ナトリウム溶液が用いられ得る。さらに、滅菌不揮発性油が、溶媒または懸濁化媒体として慣例的に用いられ得る。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の無菌の不揮発性油が用いられ得る。さらに、オレイン酸のような脂肪酸が注射可能物の調製において同様に用いられる。
【０２４０】
注射可能な処方物は、例えば、細菌保持フィルターを通す濾過により、あるいは使用の前に、滅菌水または他の滅菌注射可能媒体に溶解もしくは分散し得る滅菌固形組成物の形態の滅菌剤を取り込むことで、滅菌され得る。
【０２４１】
本発明の化合物の効果を延長するために、皮下注射および筋肉内注射からの化合物吸収を遅らせることがしばしば望まれる。このことは、わずかな水溶性を示す結晶性物質または無定形物質の液体懸濁液の使用により、達成され得る。次に、その化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、言い換えると、結晶の大きさおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口で投与される化合物の形態の遅延吸収は、その化合物を、油状のビヒクルに溶解または懸濁させることで達成され得る。注射可能なデポー剤の形態は、生分解性ポリマー（例えば、ポリラクチド−ポリグリコリド）中に、その化合物の微小被膜マトリクスを形成させることで、作製される。化合物とポリマーの割合、および用いられる特定のポリマーの性質に依存して、化合物の放出速度が制御され得る。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー剤注射可能処方物はまた、身体組織と適合なリポソームまたは微小エマルジョンに、その化合物を封入することで調製され得る。
【０２４２】
直腸投与または膣内投与のための組成物は、好ましくは、本発明の化合物を、適切な被刺激性のない賦形剤またはキャリア（例えば、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤用ろう）（それらは、周囲の温度では固体であるが、体温では液体であり、したがって、直腸および膣腔で溶解し、そして活性化合物を放出する）と混合することで調製され得る坐剤である。
【０２４３】
経口投与のための固体の投与形態としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が挙げられる。そのような固体の投与形態において、活性化合物は、少なくとも一種の不活性な薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリア（例えば、クエン酸ナトリウム、またはリン酸二カルシウム、および／またはａ）充填剤または増量剤（例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸）、ｂ）結合剤（例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシア）、ｃ）湿潤剤（例えばグリセロール）、ｄ）崩壊剤（例えば寒天、炭酸カルシウム、ポテトまたはタピオカスターチ、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム）、ｅ）溶解遅延剤（例えばパラフィン）、ｆ）吸収加速剤（例えば四級化アンモニウム化合物）、ｇ）湿潤剤（例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート）、ｈ）吸収剤（例えばカオリンおよびベントナイト粘土）、ならびにｉ）滑沢剤（例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム）、ならびにこれらの混合物）と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、投与形態はまた緩衝剤を含み得る。
【０２４４】
類似の型の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖（ｍｉｌｋ  ｓｕｇａｒ）のような賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコール等を用いて、軟質および硬質の充填（ｆｉｌｌｅｄ）ゼラチンカプセル中の充填剤として用いられ得る。錠剤、糖剤、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体投与形態はコーティングおよびシェル（例えば腸溶性コーティングおよび製剤分野で周知の他のコーティング）で調製され得る。それらは必要に応じて乳白剤を含み得、必要に応じて遅延方法で、腸管の特定の部分において、活性成分のみを、あるいは優先的に放出する組成物であり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質、およびろうが挙げられる。類似の型の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖（ｍｉｌｋ  ｓｕｇａｒ）のような賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコール等を用いて、軟質および硬質の充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いられ得る。
【０２４５】
活性化合物はまた、前述の一種または一種より多い賦形剤を用いて、微小被包形態であり得る。錠剤、糖剤、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体投与形態はコーティングおよびシェル（例えば腸溶性コーティング、放出制御コーティングおよび製剤分野で周知の他のコーティング）で調製され得る。そのような固体投与形態において、その活性化合物は少なくとも一種の不活性希釈剤（例えば、スクロース、ラクトース、またはデンプン）と混合され得る。そのような固体投与形態はまた、通常の実施の通り、不活性賦形剤以外のさらなる物質（例えば錠剤化滑沢剤および他の錠剤化補助剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロース）を含む場合がある。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、投与形態はまた緩衝剤を含み得る。それらは必要に応じて乳白剤を含み得、必要に応じて遅延方法で、腸管の特定の部分において、活性成分のみを、あるいは優先的に、放出する組成物であり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびろうが挙げられる。
【０２４６】
本発明の化合物の局所的投与または経皮投与のための投与形態としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション剤、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤、またはパッチが挙げられる。活性成分は滅菌条件下で、薬学的に受容可能なキャリア、および任意の必要な保存剤、または必要に応じて緩衝剤と共に混合される。眼科的処方物、点耳剤および点眼剤もまた、本発明の範囲内にあると意図される。更に、本発明は、経皮パッチの使用を意図し、それは身体への化合物の制御された送達を提供する更なる利点を有する。そのような投与形態は、適切な媒体中に化合物を溶解または分散（ｄｉｓｐｅｎｓｅ）させることにより調製される。吸収増強剤もまた、皮膚を通過する化合物の流束を増加させるために用いられ得る。その速度は速度制御膜を設けるか、またはポリマーマトリクスもしくはゲル中に化合物を分散させることにより制御され得る。
【０２４７】
上で一般的に記載されるように、本発明の化合物は、電位型ナトリウムイオンチャネルまたはカルシウムチャネル、好ましくはＮ型カルシウムチャネルのインヒビターとして有用である。一つの実施形態において、本発明の化合物および組成物は、一種もしくは一種より多いＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９、またはＣａＶ２．２のインヒビターであり、したがって、任意の特定の理論により拘束されることを望まずに、その化合物および組成物は、疾患、状態または障害の重症度を処置あるいは緩和するために特に有用であり、一種もしくは一種より多いＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９、またはＣａＶ２．２の活性化あるいは機能亢進がその疾患、状態、または障害に関係している。ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９、またはＣａＶ２．２の活性化あるいは機能亢進が、特定の疾患、状態、または障害に関係している場合、その疾患、状態、または障害はまた、「ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、またはＮａＶ１．９媒介性疾患、状態、または障害」あるいは「ＣａＶ２．２媒介性状態または障害」と言及され得る。したがって、別の局面において、本発明は、疾患、状態、または障害の重症度を処置あるいは緩和するための方法を提供し、一種もしくは一種より多いＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９、またはＣａＶ２．２の活性化または機能亢進は、その疾患の状態に関係している。
【０２４８】
ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９、またはＣａＶ２．２のインヒビターとして本発明で使用される化合物の活性は、本明細書の実施例に一般的に記載される方法に従って、または当業者に利用可能な方法に従って、評価され得る。
【０２４９】
特定の例示的な実施形態において、本発明の化合物は、ＮａＶ１．８のインヒビターとして有用である。他の実施形態において、本発明の化合物は、ＮａＶ１．８およびＣａＶ２．２のインヒビターとして有用である。さらなる他の実施形態において、本発明の化合物はＣａＶ２．２のインヒビターとして有用である。なおもさらなる他の実施形態において、本発明の化合物はＮａＶ１．８およびＴＴＸ感受性イオンチャネル（例えば、ＮａＶ１．３またはＮａＶ１．７）の二重のインヒビターとして有用である。
【０２５０】
本発明の化合物および薬学的に受容可能な組成物は、併用療法において用いられ得、したがって、その化合物および薬学的に受容可能な組成物は、一種または一種より多い他の所望の治療剤または医学的手順と同時に、先立って、またはそれに続いて投与され得ることが理解される。併用計画で用いるための特定の併用療法（治療または手順）は、所望の治療および／または手順、ならびに達成される所望の治療効果の適合性を考慮に入れる。用いられる治療はまた、同じ障害に対して所望の効果を達成し得る（例えば、本発明の化合物は、同じ障害を処置するために用いられる別の物質と同時に投与され得る）か、またはそれらは異なる効果（例えば、任意の有害な効果の制御）を達成し得ることがまた理解される。本明細書で用いられる場合、特定の疾患もしくは状態を処置または防止するために通常投与される、さらなる治療物質は、「処置される疾患または状態に対して適切である」ものとして公知である。例えば、例示的なさらなる治療物質としては、非オピオイド鎮痛剤（インドール（例えばエトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン；ナフチルアルカン（例えばナブメトン）；オキシカム（例えばピロキシカム）；パラアミノフェノール誘導体（例えばアセトアミノフェン）；プロピオン酸（例えばフェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジン）；サリチレート（例えばアスピリン、コリンマグネシウムトリサリチレート、ジフルニサル）；フェナメート（例えばメクロフェナム酸、メフェナム酸）；ならびにピラゾール（例えばフェニルブタゾン））；あるいはオピオイド（麻薬性）アゴニスト（例えばコデイン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィン、およびペンタゾシン）が挙げられるが、それらに限定されない。さらに、非薬剤鎮痛方法は、一種または一種より多い本発明の化合物の投与と共に使用され得る。例えば麻酔学的（脊髄内注入、神経阻害）、神経外科的（ＣＮＳ経路の神経剥離）、神経刺激的（経皮的電気神経刺激、後索電気刺激法）、理学療法的（物理療法、歯科矯正デバイス、ジアテルミー）、あるいは心理学的（認知法−嗜眠、バイオフィードバックまたは行動学的方法）な方法も利用され得る。さらなる適切な治療物質または治療方法は、Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ，Ｓｅｖｅｎｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅｄ．Ｍａｒｋ  Ｈ．Ｂｅｅｒｓ  ａｎｄ  Ｒｏｂｅｒｔ  Ｂｅｒｋｏｗ，Ｍｅｒｃｋ  Ｒｅｓａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，１９９９；および食品医薬品局のウェブサイト（ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ）（その全体の内容は、本明細書に参考として援用される）に一般的に記載されている。
【０２５１】
本発明の組成物中に存在する、さらなる治療物質の量は、唯一の活性物質としてその治療物質を含む組成物中で、通常投与される量を超えない。好ましくは、本開示の組成物中のさらなる治療物質の量は、唯一の治療活性物質として、その物質を含む組成物中に通常存在する量の約５０％〜１００％の範囲である。
【０２５２】
本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な組成物は、植え込み型医療用デバイス（例えば、プロテアーゼ、人工弁、血管グラフト、ステント、およびカテーテル）を被覆するために組成物中に取り込まれ得る。したがって、本発明は、別の局面において、植え込み型デバイスを被覆するための組成物を含み、そのデバイスは、上で一般的に記載される、そして本明細書中のクラスおよびサブクラスにおける本発明の化合物、ならびに上記植え込み型デバイスを被覆するための適切なキャリアを含む。さらなる別の局面において、本発明は、組成物で被覆される植え込み型装置を含み、その組成物は、上で一般的に記載される、そして本明細書中のクラスおよびサブクラスにおける本発明の化合物、ならびに上記植え込み型デバイスを被覆するために適切なキャリアを含む。被覆された植え込み型デバイスの適切なコーティング剤および一般的な調製は、米国特許第６，０９９，５６２号；同第５，８８６，０２６号；および同第５，３０４，１２１号に記載される。そのコーティングは、代表的に生物適合的なポリマー物質（例えば、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ酪酸、エチレンビニルアセテート、およびこれらの混合物）である。コーティングは必要に応じて、組成物中の放出制御特性を付与するために、フルオロシリコン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質、またはこれらの組み合わせの適切な保護膜（ｔｏｐ  ｃｏａｔ）でさらに被覆され得る。
【０２５３】
本発明の別の局面は、生物学的試料または患者における、一種または一種より多いＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９、もしくはＣａＶ２．２活性を阻害することに関し、その方法は、上記生物学的試料を含む組成物を患者に投与する工程、または上記生物学的試料を式Ｉの化合物または上記化合物を含む組成物と接触させる工程を包含する。用語「生物学的試料」は、本明細書で使用される場合、細胞培養物またはそれらの抽出物；哺乳動物から得た生検物質またはその抽出液；および血液、唾液、尿、糞、精液、涙液、もしくは他の体液、またはそれらの抽出液が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２５４】
生物学的試料中の一種または一種より多いＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９またはＣａＶ２．２活性の阻害は、当業者に公知の種々の目的のために有用である。そのような目的の例としては、生物学的および病理学的な現象におけるナトリウムイオンチャネルの研究；ならびに新しいナトリウムイオンチャネルインヒビターの比較評価が挙げられるが、それらに限定されない。
【０２５５】
本明細書に記載する本発明がより十分に理解され得るため、以下の実施例が示される。これらの実施例は例示的な目的のみに対するものであり、いかなる方法においても本発明を限定するものと解釈されないことが理解されるべきである。
【実施例】
【０２５６】
イソブチル４−（４−（２−ジフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１２）
アセトニトリル中のイソブチル４−（４−クロロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８）、および２−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１１）（１．２当量）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１０当量）、Ｋ２ＣＯ３（２当量）、および水を添加した。バイアルを密封し、マイクロ波照射により１２０℃で１５分にわたって加熱した。溶媒をエバポレートし、そして残渣をＤＭＦに溶解させ、逆相ＨＰＬＣで精製した。ｍ／ｚ  ３９１．１（Ｍ＋１）、保持時間：３．５９。
【０２５７】
（４−（３−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸イソブチルエステル（１３））
【０２５８】
【化６８】
2008540665.tif 000054
乾燥トルエン（５ｍＬ）中の３−ブロモクロロベンゼン（４３４ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、イソブチルピペラジン−１−カルボキシレート（６）（３２４ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３２ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（２５１ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、およびＸａｎｔｐｈｏｓ（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、マイクロ波容器中に密閉し、マイクロ波照射により１４０℃で４０秒にわたって加熱した。反応混合物を冷却し、そして１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下でエバポレートした。残渣を逆相ＨＰＬＣ（１０％−９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ））；ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９７．４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間：３．８４分（１０％〜９９％  ＣＨ３ＣＮ  （０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ））で精製し、１３を得た。
【０２５９】
（（Ｒ）−１−［４−（２’−ジフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタン−１−オン（化合物番号２））
【０２６０】
【化６９】
2008540665.tif 000055
２−（２−ジフルオロメチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（３４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、１−［４−（３−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタン−１−オン（３４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１．３ｍｇ、１０μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３０．４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＮ（９００μＬ）、およびＨ２Ｏ（１００μＬ）を、マイクロ波容器中に密閉し、マイクロ波照射により１５０℃で１０分間にわたって加熱した。反応物を濾過し、そして逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ））で精製し、２を得た。ＬＣＭＳ：３．７２分でｍ／ｚ  ４０３．７（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）、（１０％−９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ）。
【０２６１】
本発明の化合物に対して、代表的な分析データが下の表３に示される。
【０２６２】
【化７０】
2008540665.tif 000056
（化合物のＮａＶ阻害特性を検出および測定するためのアッセイ）
（化合物のＮａＶ阻害特性をアッセイするための光学的方法）
本発明の化合物は、電位型ナトリウムイオンチャネルのアンタゴニストとして有用である。試験化合物のアンタゴニスト特性を、以下のようにアッセイした。対象となるＮａＶを発現している細胞を、マイクロタイタープレートに置いた。インキュベーション期間の後、細胞を膜貫通電位感受性蛍光色素を用いて、染色した。試験化合物を、マイクロタイタープレートに加えた。細胞を、化学的方法または電気的方法のどちらかで刺激し、ＮａＶ依存膜電位変化を、阻害されていないチャネルから引き出した。それを、膜貫通電位感受性色素で検出および測定した。アンタゴニストを、刺激に対する膜電位応答の低下として検出した。光学的膜電位アッセイでは、ＧｏｎｚａｌｅｚおよびＴｓｉｅｒにより記載される電位感受性ＦＲＥＴセンサー（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．ａｎｄ  Ｒ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９５）「Ｖｏｌｔａｇｅ  ｓｅｎｓｉｎｇ  ｂｙ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｉｎ  ｓｉｎｇｌｅ  ｃｅｌｌｓ」Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｊ  ６９（４）：１２７２−８０；およびＧｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．ａｎｄ  Ｒ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９７）「Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ  ｏｆ  ｃｅｌｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈａｔ  ｕｓｅ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ」Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  ４（４）：２６９−７７を参照のこと）を、電位／イオンプローブリーダー（ＶＩＰＲ（登録商標））のような蛍光変化を測定するための計測器（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．，Ｋ．Ｏａｄｅｓ，ｅｔ  ａｌ．，（１９９９）「Ｃｅｌｌ−ｂａｓｅｄ  ａｓｓａｙｓ  ａｎｄ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｉｏｎ−ｃｈａｎｎｅｌ  ｔａｒｇｅｔｓ」Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｔｏｄａｙ  ４（９）：４３１−４３９を参照）と組み合わせて使用した。
【０２６３】
Ｂ）化学的刺激によるＶＩＰＲ（登録商標）光学的膜電位アッセイの方法
（細胞の取扱いおよび色素の添加）
ＶＩＰＲによるアッセイの２４時間前に、ＮａＶ１．２型の電位型ＮａＶを内生的に発現するＣＨＯ細胞を、９６ウェルのポリリシンで被覆されたプレートに、６０，０００個／ウェルで播種する。その他のサブタイプは、対象となるＮａＶを発現する細胞系において類似の様式で実施する。
【０２６４】
１）アッセイの日に、培地を吸引し、細胞を２２５μＬのバス溶液（ｂａｔｈ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）２（ＢＳ番号２）で２回洗浄する。
【０２６５】
２）１５μＭのＣＣ２−ＤＭＰＥ溶液を、５ｍＭのクマリンストック溶液を１０％のＰｌｕｒｏｎｉｃ１２７と混合（１：１）し、次に混合物を適切な容量のＢＳ番号２に溶解させることにより、調製する。
【０２６６】
３）バス溶液を９６ウェルプレートから除去した後、細胞に８０μＬのＣＣ２−ＤＭＰＥ溶液を加える。プレートを室温で３０分間にわたって暗所でインキュベートする。
【０２６７】
４）細胞をクマリンで染色している間、ＢＳ番号２中の１５μＬオキソノール溶液を調製する。ＤｉＳＢＡＣ２（３）に加えて、この溶液は、０．７５ｍＭのＡＢＳＣ１および３０μＬのベラトリジン（１０ｍＭのＥｔＯＨストックから調製、Ｓｉｇｍａ番号Ｖ−５７５４）を含有すること。
【０２６８】
５）３０分後、ＣＣ２−ＤＭＰＥを除去し、細胞を２２５μＬのＢＳ番号２で２回洗浄する。前回のように、残存容量は４０μＬになること。
【０２６９】
６）バスを除去する際に、細胞に８０μＬのＤｉＳＢＡＣ２（３）溶液を加え、その後、ＤＭＳＯに溶解させた試験化合物を、所望の試験濃度が達成されるまで、薬剤添加プレートの各ウェルに添加し、十分混合させる。ウェルの容量はおよそ１２１μＬになるようにすること。次に細胞を２０〜３０分間にわたってインキュベートする。
【０２７０】
７）インキュベーションが完了すると、細胞は、ナトリウム加減（ａｄｄｂａｃｋ）プロトコールを使用してＶＩＰＲ（登録商標）によりアッセイされる状態となる。１２０μＬのバス溶液番号１を添加し、ＮａＶ依存性脱分極を刺激する。２００μＬのテトラカインをＮａＶチャネルのブロックのためのアンタゴニスト陽性対照として使用した。
【０２７１】
（ＶＩＰＲ（登録商標）データの分析）
データを、４６０ｎｍおよび５８０ｎｍのチャネルにおいて測定されたバックグラウンド減算発光強度の標準化された割合として、分析かつ記録する。バックグラウンド強度を、各アッセイチャネルから減算する。バックグラウンド強度は、同様に処理した無細胞のアッセイウェルから、同じ期間の間の発光強度を測定することにより得られる。次に時間の関数としての応答を以下の式を使用して得られた比として報告する。
【０２７２】
【化７１】
2008540665.tif 000057
データはさらに、初期（Ｒｉ）および最終（Ｒｆ）の割合を計算することにより換算される。刺激前の期間の一部またはその全ての間、および刺激期間の採取点（ｓａｍｐｌｅ  ｐｏｉｎｔ）の間の平均の割合の値が存在する。次に刺激への応答Ｒ＝Ｒｆ／Ｒｉを計算する。Ｎａ＋加減分析時間ウインドウに対して、ベースラインは２〜７秒であり、最終応答を１５〜２４秒で採取する。
【０２７３】
対照応答を、テトラカインのような所望の特性を有する化合物（陽性対照）の存在下、および薬理学的物質（陰性対照）の非存在下においてアッセイを行うことにより得る。陰性（Ｎ）および陽性（Ｐ）対照に対する応答は上記のように計算する。化合物のアンタゴニスト活性Ａは以下のように定義される。
【０２７４】
【化７２】
2008540665.tif 000058
式中、Ｒは試験化合物の応答比である。
溶液［ｍＭ］
バス溶液番号１：ＮａＣｌ  １６０、ＫＣｌ  ４．５、ＣａＣｌ２  ２、ＭｇＣｌ２  １、ＨＥＰＥＳ  １０、ＮａＯＨによりｐＨ７．４
バス溶液番号２：ＴＭＡ−Ｃｌ  １６０、ＣａＣｌ２  ０．１、ＭｇＣｌ２  １、ＨＥＰＥＳ  １０、ＫＯＨによりｐＨ７．４（最終Ｋ濃度約５ｍＭ）
ＣＣ２−ＤＭＰＥ：ＤＭＳＯ中５ｍＭのストック溶液として調製し、−２０℃で保存。
ＤｉＳＢＡＣ２（３）：ＤＭＳＯ中１２ｍＭのストックとして調製し、−２０℃で保存。
ＡＢＳＣ１：蒸留水中２００ｍＭのストックとして調製し、室温にて保存。
【０２７５】
（細胞培養）
ＣＨＯ細胞を、１０％ＰＢＳ（ウシ胎児血清、検定済み；ＧｉｂｃｏＢＲＬ番号１６１４０−０７１）および１％  Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ（ペニシリン−ストレプトマイシン；ＧｉｂｃｏＢＲＬ番号１５１４０−１２２）で補充したＤＭＥＭ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅ  Ｍｅｄｉｕｍ；ＧｉｂｃｏＢＲＬ番号１０５６９−０１０）中で生育させる。細胞を、通気孔のあるキャップ付きフラスコ中、９０％湿度および１０％ＣＯ２中で生育させ、１００％コンフルエンスにする。通常はトリプシン処理により日程の必要性に応じて、１：１０または１：２０に分離し、それらを次の分離まで２〜３日にわたって生育させる。
【０２７６】
Ｃ）電気的刺激によるＶＩＰＲ（登録商標）光学的膜電位試験法
以下は、ＮａＶ１．３阻害活性を、光学的膜電位法＃２を使用してどのように測定するかの例である。他のサブタイプを、対象となるＮａＶを発現する細胞系において類似の方法で行う。
【０２７７】
ＮａＶ１．３を安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞を、９６ウェルのマイクロタイタープレートで平板培養する。適切なインキュベーション期間の後、細胞を電位感受性色素ＣＣ２−ＤＭＰＥ／ＤｉＳＢＡＣ２（３）を使用して以下の通り染色する。
【０２７８】
（試薬：）
乾燥ＤＭＳＯ中、１００ｍｇ／ｍＬ  Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−１２７（Ｓｉｇｍａ番号Ｐ２４４３）
乾燥ＤＭＳＯ中、１０ｍＭ  ＤｉＳＢＡＣ２（３）（Ａｕｒｏｒａ番号００−１００−０１０）
乾燥ＤＭＳＯ中、１０ｍＭ  ＣＣ２−ＤＭＰＥ（Ａｕｒｏｒａ番号００−１００−００８）
Ｈ２Ｏ中、２００ｍＭ  ＡＢＳＣ１
１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ番号１５６３０−０８０）で補充した、ハンクス液（Ｈａｎｋ’ｓ  Ｂａｌａｎｃｅｄ  Ｓａｌｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（Ｈｙｃｌｏｎｅ番号ＳＨ３０２６８．０２）
（添加方法）
２×ＣＣ２−ＤＭＰＥ＝２０μＭ  ＣＣ２−ＤＭＰＥ：１０ｍＭ  ＣＣ２−ＤＭＰＥを等容量の１０％Ｐｌｕｒｏｎｉｃとボルテックスし、その後１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ含有ＨＢＳＳの必要量中でボルテックスする。各細胞プレートは５ｍＬの２×ＣＣ２−ＤＭＰＥを必要とする。５０μＬの２×ＣＣ２−ＤＭＰＥを洗浄細胞含有ウェルに添加し、１０μＭの最終染色濃度がもたらされる。細胞をＲＴで暗所にて３０分間にわたって染色する。
【０２７９】
２×ＤＩＳＢＡＣ２（３）とＡＢＳＣ１＝６μＭ  ＤＩＳＢＡＣ２（３）および１ｍＭ  ＡＢＳＣ１：必要量の１０ｍＭ  ＤＩＳＢＡＣ２（３）を５０ｍＬの円錐管に添加し、作製される溶液の各ｍＬに対して、１μＬ  １０％ｐｌｕｒｏｎｉｃと混合し、ともにボルテックスする。次にＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳを添加して２×溶液を作製する。最後にＡＢＳＣ１を添加する。
【０２８０】
２×ＤｉＳＢＡＣ２（３）溶液は、化合物プレートを溶媒和するために使用され得る。化合物プレートは２×薬剤濃度で作製することに注意する。染色されたプレートを再度洗浄し、残存容量を５０μＬとする。５０μＬ／ウェルの２×ＤｉＳＢＡＣ２（３）ｗ／ＡＢＳＣ１を添加する。ＲＴで暗所にて３０分間にわたって染色する。
【０２８１】
電気的刺激の装置および使用方法は、ＩＯＮ  Ｃｈａｎｎｅｌ  Ａｓｓａｙ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ＰＣＴ／ＵＳ０１／２１６５２（本明細書に参考として援用される）に記載されている。その装置は、マイクロタイタープレートハンドラー、クマリンおよびオキソノールの発光を同時に記録する間クマリン色素を励起させるための光学システム、波形発生器、電流または電位制御型の増幅器、ならびにウェルに電極を挿入するためのデバイスを含む。統合型のコンピュータ制御下で、この装置は、ユーザーによりプログラムされた電気刺激プロトコールを、マイクロタイタープレートのウェル内の細胞に通す。
【０２８２】
（試薬）
アッセイ緩衝液番号１
１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、４．５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭグルコース、ｐＨ７．４０、３３０ｍＯｓｍ
Ｐｌｕｒｏｎｉｃストック（１０００×）：乾燥ＤＭＳＯ中１００ｍｇ／ｍＬ  Ｐｌｕｒｏｎｉｃ１２７
オキソノールストック（３３３３×）：乾燥ＤＭＳＯ中１０ｍＭ  ＤｉＳＢＡＣ２（３）クマリンストック（１０００×）：乾燥ＤＭＳＯ中１０ｍＭ  ＣＣ２−ＤＭＰＥ
ＡＢＳＣ１ストック（４００×）：水中２００ｍＭ  ＡＢＳＣ１
（アッセイプロトコール）
１．アッセイする各ウェル内に電極を挿入または使用する。
２．電流制御型増幅器を使用して刺激波パルスを３秒間にわたって送達する。２秒間の刺激前記録を行い、未刺激強度を得る。５秒間の刺激後記録を行い、休止状態までの緩和を調べる。
【０２８３】
（データ分析）
データを、４６０ｎｍおよび５８０ｎｍのチャネルにおいて測定されたバックグラウンド減算発光強度の標準化された割合として、分析かつ記録する。バックグラウンド強度を、各アッセイチャネルから減算する。バックグラウンド強度は、同様に処理した無細胞のアッセイウェルから、同じ期間の間の発光強度を測定することにより得られる。次に時間の関数としての応答を以下の式を使用して得られた比として報告する。
【０２８４】
【化７３】
2008540665.tif 000059
データはさらに、初期（Ｒｉ）および最終（Ｒｆ）の割合を計算することにより換算される。刺激前の期間の一部またはその全ての間、および刺激期間の採取点の間の平均の割合の値が存在する。次に刺激への応答Ｒ＝Ｒｆ／Ｒｉを計算する。
【０２８５】
対照応答を、テトラカインのような所望の特性を有する化合物（陽性対照）の存在下、および薬理学的物質（陰性対照）の非存在下においてアッセイを行うことにより得る。陰性（Ｎ）および陽性（Ｐ）対照に対する応答は上記のように計算する。化合物のアンタゴニスト活性Ａは以下のように定義される。
【０２８６】
【化７４】
2008540665.tif 000060
式中、Ｒは試験化合物の応答比である。
【０２８７】
（試験化合物のＮａＶ活性および阻害に対する電気生理学的試験）
パッチクランプ電気生理学を用いて、脊髄神経節ニューロンにおけるナトリウムチャネルブロッカーの効用および選択性を評価した。ラットニューロンを脊髄神経節から単離し、ＮＧＦ（５０ｎｇ／ｍｌ）の存在下で２〜１０日間にわたって培地中で維持した（培地はＢ２７、グルタミンおよび抗生物質で補充したＮｅｕｒｏｂａｓａｌ  Ａからなる）。小径ニューロン（侵害受容器、直径８〜１２μｍ）が視覚的に同定され、増幅器に接続した先の細いガラス電極（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）でプローブされている。「電位クランプ」方法を使用して細胞を−６０ｍＶに維持しながら化合物のＩＣ５０を評価した。さらに、「電流クランプ」方法を使用して、電流の注入に応答した活動電位生成の阻害における、その化合物の効用を試験している。これらの実験の結果はその化合物の効用の特徴の定義に寄与している。
【０２８８】
（ＤＲＧニューロンにおける電位クランプ試験）
ＴＴＸ耐性ナトリウム電流を、パッチクランプ技術の全細胞変法を使用してＤＲＧ体細胞から記録した。記録はＡｘｏｐａｔｃｈ２００Ｂ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）を用いて、厚壁ホウケイ酸ガラス電極（ＷＰＩ、抵抗３〜４ＭΩ）で、室温（〜２２℃）にて行った。全細胞の配置を固定化した後、約１５分間にわたってピペット溶液を細胞内で平衡化し、その後記録を開始した。電流を、２〜５ｋＨｚの間で、低域濾波し、１０ｋＨｚでデジタル的に採取した。連続抵抗を６０〜７０％相殺し、実験中を通じて連続的にモニタリングした。細胞内ピペット溶液と外部記録溶液との間の液体接合部の電位（−７ｍＶ）は、データ分析において考慮しなかった。重力駆動高速灌流システム（ｇｒａｖｉｔｙ  ｄｒｉｖｅｎ  ｆａｓｔ  ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ）（ＳＦ−７７、Ｗａｒｎｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）により、試験溶液を細胞に適用した。
【０２８９】
用量−応答関係を、実験特有の保持電位から、６０秒毎に一回＋１０ｍＶの試験電位となるまで、細胞を反復して脱分極させることにより、電位クランプ方法で測定した。阻害効果を定常状態にした後に、次の試験濃度に進んだ。
【０２９０】
（溶液）
細胞内溶液（ｍＭ）：Ｃｓ−Ｆ（１３０）、ＮａＣｌ（１０）、ＭｇＣｌ２（１）、ＥＧＴＡ（１．５）、ＣａＣｌ２（０．１）、ＨＥＰＥＳ（１０）、グルコース（２）、ｐＨ＝７．４２、２９０ｍＯｓｍ。
【０２９１】
細胞外溶液（ｍＭ）：ＮａＣｌ（１３８）、ＣａＣｌ２（１．２６）、ＫＣｌ（５．３３）、ＫＨ２ＰＯ４（０．４４）、ＭｇＣｌ２（０．５）、ＭｇＳＯ４（０．４１）、ＮａＨＣＯ３（４）、Ｎａ２ＨＰＯ４（０．３）、グルコース（５．６）、ＨＥＰＥＳ（１０）、ＣｄＣｌ２（０．４）、ＮｉＣｌ２（０．１）、ＴＴＸ（０．２５×１０−３）。
【０２９２】
（化合物のＮａＶチャネル阻害活性に関する電流クランプ試験）
細胞を、Ｍｕｌｔｉｐｌａｍｐ７００Ａ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔ）により、全細胞配置にて電流クランプした。ホウケイ酸ピペット（４〜５ＭΩ）を以下（ｍＭ）：１５０Ｋ−グルコネート、１０ＮａＣｌ、０．１ＥＧＴＡ、１０Ｈｅｐｅｓ、２ＭｇＣｌ２（ＫＯＨでｐＨ  ７．３４にまで緩衝）で充填した。細胞を以下（ｍＭ）：１４０ＮａＣｌ、３ＫＣｌ、１ＭｇＣｌ、１ＣａＣｌ、および１０Ｈｅｐｅｓに浸した。ピペット電位をゼロとした後にシール形成し；液体接合部電圧は獲得中は補正しなかった。記録を室温にて行った。
【０２９３】
ＮａＶ１．８チャネルに対する本発明の選択された化合物の活性を、以下の表４に示す。表４において、符号は以下の意味を有する。
「＋＋＋」は＜１０μＭを意味し；「＋＋」は１０μＭ〜１５μＭを意味し；そして「＋」は＞１５μＭを意味する。
【０２９４】
（表４）
【０２９５】
【化７５】
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【国際調査報告】
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