(57)【要約】  本発明は、（−）−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパン酸の、シンコニジン塩、（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン塩、および（Ｓ）−（−）−１−（２−ナフチル）エチルアミン塩、それらの調製方法、インスリン抵抗性を伴うかまたは伴わない脂質障害（異常脂質血症）およびメタボリックシンドロームのその他の兆候を含む臨床上の状態の処置におけるそれらの使用、およびそれらを含む医薬組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（−）−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパン酸のシンコニジン塩、
（−）−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパン酸の（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン塩、および
（−）−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパン酸の（Ｓ）−（−）−１−（２−ナフチル）エチルアミン塩
から選択される化合物。
【請求項２】
（−）−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパン酸のシンコニジン塩。
【請求項３】
（−）−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパン酸の（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン塩。
【請求項４】
（−）−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパン酸の（Ｓ）−（−）−１−（２−ナフチル）エチルアミン塩。
【請求項５】
医薬として許容なアジュバント、希釈剤および／または担体と混合した、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬製剤。
【請求項６】
インスリン抵抗性を伴うかまたは伴わない脂質障害（異常脂質血症）の治療または予防の方法であって、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の、当該治療または予防を必要とする哺乳動物への投与を含む前記方法。
【請求項７】
インスリン抵抗性を伴うかまたは伴わない脂質障害（異常脂質血症）の処置のための医薬の製造における、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項８】
２型糖尿病の治療または予防の方法であって、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の有効量の、当該治療または予防を必要とする哺乳動物への投与を含む前記方法。
【請求項９】
高血圧、高脂血症、異常脂質血症、糖尿病および肥満などのアテローム性動脈硬化症の進行および進展に伴う疾患の処置において有用な別の治療薬と組み合わせた、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１０】
（−）−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパン酸と、シンコニジン、（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン、または（Ｓ）−（−）−１−（２−ナフチル）エチルアミンから選択される適当なアミンとを、不活性溶媒中で０〜１００℃の範囲の温度で反応させること、および固体塩を単離することを含む、請求項１に記載の塩の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【発明が属する技術分野】
【０００１】
本発明は、（−）−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパン酸のシンコニジン塩、（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン塩、および（Ｓ）−（−）−１−（２−ナフチル）エチルアミン塩、それらの製剤の製造方法、インスリン耐性およびその他のメタボリックシンドロームの兆候に関連するしないによらない脂質疾患（脂質代謝異常）を含む臨床状態の処置におけるそれらの使用、ならびにそれらを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
発明の背景
２型糖尿病を含むメタボリックシンドロームは、付随する高インスリン血症を伴うインスリン耐性、場合によっては２型糖尿病、動脈性高血圧、中心性（内臓）肥満、典型的には上昇したＶＬＤＬ（極低密度リポタンパク質）、小濃密ＬＤＬ粒子および減少したＨＤＬ（高密度リポタンパク質）濃度を特徴とする乱れたリポタンパク質レベルとして認められる異常脂質血症、および減少した線維素溶解を含む徴候の集合を表す。
【０００３】
最近の疫学的研究により、インスリン耐性の個体は、心血管性罹病率および死亡率のリスクが著しく増大し、とりわけ心筋梗塞および脳卒中に罹患するという文献報告がされている。２型糖尿病では、アテローム性動脈硬化症に関連した状態がすべての死亡の８０％までを引き起こす。
【０００４】
臨床医学では、メタボリックシンドローム患者のインスリン感受性を増大させ、アテローム性動脈硬化症進行の促進を引き起こすと考えられている異常脂質血症を治療する必要性が認識されている。しかし、現在のところ、このことは一般的に受け入れられている、明確な薬物治療的徴候を伴った診断ではない。
【０００５】
同時係属中のＰＣＴ出願Ｎｏ．ＰＣＴ／ＧＢ０２／０５７４３（ＷＯ０３／０５１８２６）は、選択的なＰＰＡＲαモジュレーター（ＰＰＡＲｓ（ペルオキシゾーム増殖因子‐活性化受容体）の総説に関しては、Ｔ．Ｍ．Ｗｉｌｌｓｏｎら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２０００年、第４３巻、第５２７頁を参照されたい）である、式Ａ：
【０００６】
【化１】
2008524187.tif 000002
［式中、Ｒ１は、クロロ、フルオロまたはヒドロキシを表す］
の化合物、ならびにその光学的異性体およびラセミ体、ならびに医薬として許容なその塩、プロドラッグ、溶媒和物および結晶形を開示する。これらの化合物はインスリン耐性に関連する状態の処置に効果的である。式Ａの化合物の具体的な医薬として許容な塩はＰＣＴ／ＧＢ０２／０５７４３には開示されていない。Ｒ１がヒドロキシを表す化合物の（−）エナンチオマーは、本出願では遊離酸として製造される。しかし、この化合物はシロップのような粘ちゅう性の粘性オイルであり、医薬製剤における使用には適切ではない。同時継続中のＰＣＴ２００４／１１３２８３は、この酸の特定のアミン塩を開示し、ＰＣＴ２００４／１１３２８４は、この酸の特定の金属塩を開示する。医薬製剤における使用に適した物理的および化学的特性を有するこの化合物のさらなる固体形態が依然として必要とされている。多くの塩が試されたが、これらの大部分は固体状態を形成し得ないか、または低いガラス転移温度を持つ非晶質であるか、のいずれかである。医薬製剤に適した特性を有する塩が今回見出された。
【０００７】
薬剤組成物の製剤において、都合よく取り扱い、加工することができる形状であることは薬物材料にとって重要である。このことは、商業的に実行可能な製造工程を得るという観点からだけでなく、その後の活性化合物を含有する医薬製剤の製造の観点からも重要である。
【０００８】
さらに、薬剤組成物の製造において、患者への投与後に、信頼性があり、再現性があり、そして一定である薬物血漿中濃度特性が提供されることが重要である。
【０００９】
活性成分の化学的安定性、固体状態安定性、および“貯蔵寿命”も非常に重要な因子である。薬物物質、およびそれを含有する組成物は好ましくは、活性成分の物理化学的特徴（例えば、化学的組成、密度、吸湿性および可溶性）における有意な変化を示さずに、相当の期間にわたり効果的に保存できるべきである。
【００１０】
さらに、化学的にできるだけ純粋である形態で、薬物を提供できることも重要である。
【００１１】
典型的には、薬物を安定な形態、例えば安定な結晶形で容易に得ることができる場合、取り扱いの容易性、好適な医薬製剤の製造の容易性、およびより確実な可溶性特性に関する利点が提供されうることを、当業者は理解するであろう。
【００１２】
発明の詳細な説明
本発明は、（−）−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパン酸のシンコニジン塩、（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン塩、および（Ｓ）−（−）−１−（２−ナフチル）エチルアミン塩を提供する。
【００１３】
本発明は、上記塩の１つ、または１以上の任意の組み合わせを含むことは理解されよう。
【００１４】
我々は、本発明の特定の化合物が、それらが結晶の形態で調製されうるという利点を有することを見いだした。
【００１５】
本発明のさらなる側面によれば、実質的に結晶形の本発明の化合物が提供される。
【００１６】
８０％以上が結晶性の形態で本発明の化合物を生産することが可能であるが、“実質的に結晶性”という句により、２０％以上、好ましくは３０％以上、そしてより好ましくは４０％以上（例えば、５０、６０、７０、８０または９０％）結晶性が包含される。
【００１７】
本発明のさらなる側面によれば、部分的結晶性形態である本発明の化合物も提供される。“部分的結晶性”という句により、本発明者らは５％または５％〜２０％結晶性を含める。
【００１８】
結晶性の程度（％）は、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）を使用して、当業者により決定されうる。別の技術、例えば固体ＮＭＲ、ＦＴ−ＩＲ、ラマンスペクトロスコピー、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）およびミクロカロリメトリーも使用することができる。
【００１９】
本発明の化合物、およびとりわけ本発明の結晶性化合物は、ＰＣＴ／ＧＢ０２／０５７４３に開示された化合物に比較した場合、改善された安定性を有しうる。
【００２０】
本明細書で定義される“安定性”という語は、化学的安定性および固体状態安定性を包含する。
【００２１】
“化学的安定性”という句により、通常の保存条件下、わずかな化学的分解または崩壊の程度で、単離された形態の本発明の化合物、または医薬として許容な担体、希釈剤、またはアジュバントと混合して提供される製剤の形態（例えば、錠剤、カプセル剤などのような経口剤形において）において保存することが可能でありうることが含められる。
【００２２】
“固体状態安定性”という句により、通常の保存条件下、わずかな固体状態変化（例えば、結晶化、再結晶化、固体状態相転移、水和、脱水、溶媒和、または脱溶媒和）の程度で、本発明の化合物を単離された固体の形態、または医薬として許容な担体、希釈剤、またはアジュバントと混合して提供される固体製剤の形態（例えば、錠剤、カプセル剤などのような経口剤形において）において保存することが可能でありうることを含める。
【００２３】
“通常の保存条件”の例としては、長期間（すなわち、６ヶ月より長いか、またはそれに等しい期間）、マイナス８０〜プラス５０℃の温度（好ましくは０〜４０℃、そしてより好ましくは室温、例えば１５〜３０℃）、０．１〜２バールの圧（好ましくは大気圧で）、５〜９５％（好ましくは１０〜６０％）の相対湿度、および／または４６０ルクスのＵＶ／可視光への曝露が挙げられる。そのような条件下、本発明の化合物は、適宜、１５％未満、より好ましくは１０％未満、そしてとりわけ５％未満、化学的に分解／崩壊されているか、または固体状態が転移していることが見出されてよい。上記の温度、圧および相対湿度の上限および下限は通常の保存条件の極値を表し、これらの極値の特定の組み合わせ（例えば温度５０℃および圧０．１バール）は通常の保存中に経験されないであろうということを、当業者は理解するであろう。
【００２４】
溶媒系の存在下、または非存在下で、本発明の化合物の塩を結晶化させること（例えば、結晶化は融解物由来で、超臨界条件下であっても、昇華により達成されてもよい）が可能でありうる。しかし、結晶化は適切な溶媒系から起こることが好ましい。
【００２５】
本発明のさらなる側面によれば、本発明の結晶性化合物の製造方法が提供され、かかる方法は適切な溶媒系から本発明の化合物を結晶化することを含む。
【００２６】
結晶化温度および結晶化時間は、結晶化されることになる塩、溶液中のその塩の濃度、使用される溶媒系に依存する。
【００２７】
また、結晶化は標準技術により、例えば本発明の適切な結晶性化合物の結晶の種を播くことにより、または播かずに、開始され、および／または行われてよい。
【００２８】
本発明の化合物の異なる結晶形は、例えば以後に記載されるように、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）法を使用して、容易に解析されうる。
【００２９】
他の結晶性の非存在下で特定の結晶形が製造されることを確実にするために、結晶化は、好ましくは実質的に他の結晶形の核および／または種結晶の完全な非存在下で、所望する結晶形の核および／または種結晶を播くことにより行われる。適切な化合物の種結晶は、例えば適切な塩溶液の一部から溶媒をゆっくり蒸発させることにより製造することができる。
【００３０】
本発明の化合物は、当業者に公知である技術、例えば、デカンテーション、濾過または遠心分離を使用して単離することができる。
【００３１】
化合物は標準技術を使用して乾燥することができる。
【００３２】
本発明の化合物のさらなる精製は、当該技術分野の当業者に公知である技術を使用して行うことができる。例えば、不純物は適切な溶媒系から再結晶化により除去することができる。再結晶化に適切な温度および時間は溶液中の塩濃度、および使用される溶媒系に依存する。
【００３３】
本発明の化合物が本明細書に記載のように結晶化、または再結晶化される場合、得られた塩は、既に述べたように、改善された化学的および／または固体状態安定性を有する形態であってよい。
【００３４】
本発明の化合物は、硬度の結晶性であり、製造中の取り扱いが容易であるという利点を有する。それらはまた、絶対立体化学の決定に使用されうる大きな結晶を提供することも可能である。当該塩はまた、当該遊離の酸への変換および／または別の塩への変換の前の結晶化により、不純物から当該酸を精製することにおいても有用である。
【００３５】
本発明の化合物は、先行技術において公知の化合物より、効果的であり、毒性が低く、長時間作用し、広範な活性を有し、強力であり、副作用が少なく、容易に吸収され、および／または、優れた薬物動態学的特性、例えばより高い経口バイオアベイラビリティーおよび／またはより低いクリアランスを有し、および／またはそれらより優れた別の有用な薬理学的、物理的、または化学的特性を有するという利点を有する。本発明の化合物は、先行技術において公知の化合物より少ない頻度で投与されてよいというさらなる利点を有しうる。
【００３６】
また、本発明の化合物は、改善された取り扱いの容易さを提供する形態であるという利点を有していてもよい。さらに、本発明の化合物は、改善された化学的および／または固体状態安定性（例えば、吸湿性がより低いことに帰因する）を有しうる形態で産生されうるという利点を有する。したがって、本発明のそのような化合物は長期間にわたり保存された場合、安定でありうる。
【００３７】
また、本発明の化合物は、それらを高収率で、高純度で、迅速に、都合よく、および低コストで結晶化することができるという利点を有しうる。
【００３８】
これらの塩は医薬品としての活性を有し、とりわけ当該塩は選択的なＰＰＡＲαアゴニストである、すなわち、ＰＰＡＲαに関するそれらのＥＣ５０がＰＰＡＲγに関するそれらのＥＣ５０の１／１０以下であり、ここでＥＣ５０は本明細書で後述するアッセイにおいて記載するように、測定され、計算される。該化合物は強力で選択的である。
【００３９】
当該技術分野の当業者は、（−）が本明細書において存在する場合、実験の項において記載された条件および濃度を使用して測定されれば、酸が負の旋光度を有するということを理解するであろう。塩の絶対配置が（−）−親酸の絶対配置と同じならば、本発明の塩は（＋）旋光度を有していてもよいことは理解されるべきである。
【００４０】
また、本発明の化合物が、例えば水和による溶媒和のような、溶媒和された、および溶媒和されない形態で存在してもよいことは理解されるであろう。本発明はそのような溶媒和された、および溶媒和されない形態のすべてを包含することを理解すべきである。
【００４１】
製造方法
本発明の化合物は以下に概説されたように製造されてもよい。しかし、本発明はこれらの方法に限定されない。
【００４２】
当該塩は、不活性溶媒（例えば、エタノール、メタノール、プロパン−２−オール、酢酸エチル、トルエン、もしくはそれらの混合液、またはエタノールもしくはメタノールもしくはプロパン−２−オールおよび水の混合液）中、０〜１００℃の範囲の温度で、適当なアミン、例えばシンコニジン、（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミンまたは（Ｓ）−（−）−１−（２−ナフチル）エチルアミンと、（−）−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパン酸を反応させ、固体塩を単離することにより製造することができる。該塩は、反応溶液を冷却し、そして場合により目的の生成物を溶液に播く、および／または溶液を濃縮することにより単離することができる。場合により、生成物は不活性溶媒中の生成物溶液にアンチソルベント（ａｎｔｉｓｏｌｖｅｎｔ）を添加することにより単離されてもよい。固体は、当業者に公知の方法、例えば濾過または遠心分離により集めることができる。
【００４３】
（−）−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパン酸は、ＷＯ０３／０５１８２６に記載されているように調製することができる。
【００４４】
表現「不活性溶媒」は、出発物質、試薬、中間体または生成物と、目的生成物の収量に悪影響を及ぼすようには反応しない溶媒を意味する。
【００４５】
別の側面において、本発明は、エタノール中で、（−）−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパン酸とシンコニジンを反応させ、生成物を単離することにより得ることができる化合物が提供される。
【００４６】
別の側面において、本発明は、エタノール中で、（−）−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパン酸と（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミンを反応させ、生成物を単離することにより得ることができる化合物が提供される。
【００４７】
別の側面において、本発明は、エタノール中で、（−）−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパン酸と（Ｓ）−（−）−１−（２−ナフチル）エチルアミンを反応させ、生成物を単離することにより得ることができる化合物が提供される。
【００４８】
特に、当量のアミン、または当量に少しの過剰量が加えられたアミンが使用される。
【００４９】
医薬製剤
本発明の化合物は、通常、医薬として許容な剤形において、薬剤的調製物の形態で、経口的、非経口的、静脈内、筋肉内、皮下または別の注射方法、舌下、直腸内、経膣、経皮および／または経鼻経路を介して、および／または吸入により投与されるであろう。処置される疾患および患者ならびに投与経路に応じて、組成物は種々の投与量で投与されうる。
【００５０】
ヒトの治療的処置における本発明の化合物の好適な１日投与量は、約０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。
【００５１】
経口製剤は、とりわけ、当該技術分野の当業者に公知の方法により製剤されてもよく、０．５ｍｇ〜５００ｍｇの範囲、例えば１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇおよび２５０ｍｇの活性化合物の投与量を提供することができる錠剤またはカプセル剤が好ましい。
【００５２】
本発明のさらなる側面によれば、医薬として許容なアジュバント、希釈剤および／または担体と混合した本発明の化合物を含有する医薬製剤が提供される。
【００５３】
薬理学的性質
本発明の化合物は、先天的なまたは誘導された、インスリン感受性低下（インスリン耐性）、および関連する代謝疾患（メタボリックシンドロームとしても知られている）を伴う臨床症状の予防および／または処置に有用である。これらの臨床症状には、一般肥満、腹部肥満、動脈性高血圧、高インスリン血症、高血糖症、２型糖尿病、およびインスリン耐性に伴って特徴的に現れる異常脂質血症が挙げられるが、それらに限定されないであろう。アテローム形成性リポタンパク質特性としても知られているこの異常脂質血症は、適度に上昇した非エステル化脂肪酸、上昇した極低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）トリグリセリドリッチ粒子、高アポＢレベル、低アポＡＩ粒子レベルを伴う低高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）レベル、および小、濃密、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）粒子、表現型Ｂの存在下における高アポＢレベルにより特徴付けられる。
【００５４】
本発明の化合物は、複合もしくは混合高脂血症、または種々の程度の高トリグリセリド血症および食後異常脂質血症であって、メタボリックシンドロームの別の徴候があるか、またはない患者の処置に有用であることが期待される。
【００５５】
本発明の化合物による処置は、それらの抗異常脂質血症および抗炎症特性によって、アテローム性動脈硬化症を伴う心血管罹病率および死亡率を低下させることが期待される。心血管疾患状態には、心筋梗塞、鬱血性心不全、脳血管障害および下肢の末梢動脈不全を引き起こす、種々の内部器官のマクロアンギオパチーが挙げられる。また、本発明の化合物は、そのインスリン増感作用のために、メタボリックシンドローム由来の２型糖尿病および妊娠糖尿病の進展を妨げるか、または遅延させると期待される。したがって、腎臓疾患、網膜障害および下肢の末梢血管疾患を引き起こす、ミクロアンギオパチーのような、糖尿病における慢性高血糖症に伴う長期合併症の進展が遅延することが期待される。さらに、本発明の化合物は、インスリン耐性に関連するか、または関連しない、心血管系外の種々の状態、例えば多嚢胞性卵巣症候群、肥満、癌、ならびに軽度な認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病および多発性硬化症のような神経変性障害を含む炎症性疾患状態の処置に有用であってもよい。
【００５６】
本発明の化合物は、２型糖尿病に罹患している患者のグルコースレベルの制御に有用であると期待される。
【００５７】
本発明は、本発明の化合物の投与が必要な哺乳動物（とりわけヒト）へのかかる化合物の投与を含む、異常脂質血症、インスリン耐性症候群および／または代謝性障害（先に定義したような）の治療方法または予防方法を提供する。
【００５８】
本発明の化合物は、有効量の本発明の化合物の投与が必要な哺乳動物（とりわけヒト）へのかかる化合物の投与を含む、２型糖尿病の治療方法または予防方法を提供する。
【００５９】
さらなる側面において、本発明は、医薬としての本発明の化合物の使用を提供する。
【００６０】
さらなる側面において、本発明は、インスリン耐性および／または代謝性障害の処置のための医薬の製造における、本発明の化合物の使用を提供する。
【００６１】
組み合わせ治療
本発明の化合物は、高血圧、高脂血症、異常脂質血症、糖尿病および肥満のようなアテローム性動脈硬化症の進行および進展に伴う疾患の処置において有用な別の治療薬と組み合わせてもよい。本発明の化合物は、ＬＤＬ：ＨＤＬ比を減少させる別の治療薬、またはＬＤＬ−コレステロールの循環レベルの低下を引き起こす薬剤と組み合わせてもよい。糖尿病に罹患している患者では、本発明の化合物はさらに、ミクロアンギオパチーに関連した合併症を処置するために使用される治療薬と組み合わせてもよい。
【００６２】
本発明の化合物は、メタボリックシンドロームまたは２型糖尿病およびそれに伴う合併症の処置のための別の治療法と一緒に使用してもよく、これらにはビグアニド剤、例えばメトホルミン、フェンホルミンおよびブホルミン、インスリン（合成インスリン類似体、アミリン）および経口抗高血糖症剤（これらは食事グルコース調節剤およびアルファ−グルコシダーゼ阻害剤に分割される）が挙げられる。アルファ−グルコシダーゼ阻害剤の例としてはアカルボースまたはボグリボースまたはミグリトールが挙げられる。食事グルコース調節剤の例としてはレパグリニドまたはナテグリニドが挙げられる。
【００６３】
本発明の別の側面において、式Ｉの化合物、または医薬として許容なその塩は、ＰＰＡＲ調節剤と一緒に投与してもよい。ＰＰＡＲ調節剤には、ＰＰＡＲアルファおよび／またはガンマおよび／またはデルタアゴニスト、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグが挙げられるが、それらに限定されない。適切なＰＰＡＲアルファおよび／またはガンマアゴニスト、医薬として許容なその塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグは当該技術分野で公知である。これらには、ＷＯ０１／１２１８７、ＷＯ０１／１２６１２、ＷＯ９９／６２８７０、ＷＯ９９／６２８７２、ＷＯ９９／６２８７１、ＷＯ９８／５７９４１、ＷＯ０１／４０１７０、ＷＯ０４／０００７９０、ＷＯ０４／０００２９５、ＷＯ０４／０００２９４、ＷＯ０３／０５１８２２、ＷＯ０３／０５１８２１、ＷＯ０２／０９６８６３、ＷＯ０３／０５１８２６、ＷＯ０２／０８５８４４、ＷＯ０１／０４０１７２、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，１９９６，３９，６６５、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ，１０（５），６２３−６３４(とりわけ、６３４ページに挙げられた、特許出願に記載された化合物)およびＪ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，２０００，４３，５２７に記載の化合物が挙げられ、それらはすべて参照として本明細書に援用される。とりわけＰＰＡＲアルファおよび／またはガンマおよび／またはデルタアゴニストは、ムラグリタザール（ＢＭＳ  ２９８５８５）、リボグリタゾン（ＣＳ−０１１）、ネトグリタゾン（ＭＣＣ−５５５）、バラグリタゾン（ＤＲＦ−２５９３、ＮＮ−２３４４）、クロフィブレート、フェノフィブレート、ベザフィブレート、ゲムフィブロジル、シプロフィブレート、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、ＡＶＥ−０８４７、ＡＶＥ−８１３４、ＣＬＸ−０９２１、ＤＲＦ−１０９４５、ＤＲＦ−４８３２、ＬＹ−５１８６７４、ＬＹ−８１８、ＬＹ−９２９、６４１５９７、ＧＷ−５９０７３５、ＧＷ−６７７９５４、ＧＷ−５０１５１６、ＭＢＸ−１０２、ＯＮＯ−５１２９、ＫＲＰ−１０１、Ｒ−４８３（ＢＭ１３１２５８）、ＴＡＫ−５５９またはＴＡＫ−６５４を表す。とりわけＰＰＡＲアルファおよび／またはガンマおよび／またはデルタアゴニストは、テサグリタザール（（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸）および医薬として許容なその塩を表す。
【００６４】
さらに、本発明の化合物はスルホニルウレア、例えばグリメピリド、グリベンクラミド（グリブリド）、グリクラジド、グリピジド、グリキドン、クロロプロパミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、グリコピラミド、カルブタミド、グリボヌリド、グリソキセピド、グリブチアゾール、グリブゾール、グリヘキサミド、グリミジン、グリピナミド、フェンブタミド、トルシラミドおよびトラザミドと一緒に使用されてよい。好ましくは、スルホニルウレアはグリメピリドまたはグリベンクラミド（グリブリド）である。より好ましくは、スルホニルウレアはグリメピリドである。本発明は、この組み合わせの項で記載された１、２またはそれ以上の既存の治療法と組み合わせた本発明の化合物の投与を包含する。２型糖尿病およびそれに伴う合併症の処置のための別の既存治療法の投与量は当該技術分野で公知であり、規制機関、例えばＦＤＡにより使用が認可されたものであり、ＦＤＡにより発行されたオレンジブック（Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ）中に見出すことができる。あるいは、組み合わせに由来する利点の結果として、より少ない投与量が使用されてもよい。本発明は、さらにコレステロール低下剤と組み合わせた本発明の化合物も包含する。本出願で述べるコレステロール低下剤には、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ（３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡレダクターゼ）の阻害剤が挙げられるが、それらに限定されない。適切には、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、アトルバスタチン、ベルバスタチン、セリバスタチン、ダルバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ニコスタチン、ニバスタチン、プラバスタチンおよびシンバスタチンからなる群から選択されるスタチン、またはその医薬として許容な塩、とりわけナトリウムまたはカルシウム、もしくは溶媒和物、もしくはそのような塩の溶媒和物である。具体的なスタチンは、アトルバスタチン、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグである。より具体的なスタチンは、アトルバスタチンカルシウム塩である。とりわけ好ましいスタチンは、しかし、化学名（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸、［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸としても知られている］を持つ化合物、または医薬として許容なその塩、もしくは溶媒和物、もしくはそのような塩の溶媒和物である。化合物（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸、ならびにそのカルシウムおよびナトリウム塩は欧州特許出願公開Ｎｏ．ＥＰ−Ａ−０５２１４７１およびＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（１９９７），５（２），４３７−４４４に開示され���。この後者のスタチンは現在、その一般名ロスバスタチンとして知られている。
【００６５】
本出願において、「コレステロール低下剤」という用語はまた、活性または不活性のいずれであっても、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の化学的修飾体、例えばエステル、プロドラッグおよび代謝産物を包含する。
【００６６】
また、本発明は胆汁酸封鎖剤、例えばコレスチポルまたはコレスチラミンまたはコレスタゲルと組み合わせた本発明の化合物を包含する。
【００６７】
また、本発明は回腸胆汁酸輸送系阻害剤（ＩＢＡＴ阻害剤）と組み合わせた本発明の化合物を包含する。
【００６８】
好適なＩＢＡＴ阻害剤活性を有する化合物は記載されており、例えば以下に記載の化合物を参照されたい：ＷＯ９３／１６０５５、ＷＯ９４／１８１８３、ＷＯ９４／１８１８４、ＷＯ９６／０５１８８、ＷＯ９６／０８４８４、ＷＯ９６／１６０５１、ＷＯ９７／３３８８２、ＷＯ９８／０７４４９、ＷＯ９８／０３８１８、ＷＯ９８／３８１８２、ＷＯ９９／３２４７８、ＷＯ９９／３５１３５、ＷＯ９８／４０３７５、ＷＯ９９／３５１５３、ＷＯ９９／６４４０９、ＷＯ９９／６４４１０、ＷＯ００／０１６８７、ＷＯ００／４７５６８、ＷＯ００／６１５６８、ＷＯ００／６２８１０、ＷＯ０１／６８９０６、ＤＥ  １９８２５８０４、ＷＯ００／３８７２５、ＷＯ００／３８７２６、ＷＯ００／３８７２７、ＷＯ００／３８７２８、ＷＯ００／３８７２９、ＷＯ０１／６８９０６、ＷＯ０１／６６５３３、ＷＯ０２／３２４２８、ＷＯ０２／５００５１、ＥＰ８６４５８２、ＥＰ４８９４２３、ＥＰ５４９９６７、ＥＰ５７３８４８、ＥＰ６２４５９３、ＥＰ６２４５９４、ＥＰ６２４５９５およびＥＰ６２４５９６。これらの特許出願の内容は参照として本明細書に援用される。
【００６９】
さらに適切なＩＢＡＴ阻害剤活性を有する化合物は、ＷＯ９４／２４０８７、ＷＯ９８／５６７５７、ＷＯ００／２０３９２、ＷＯ００／２０３９３、ＷＯ００／２０４１０、ＷＯ００／２０４３７、ＷＯ０１／３４５７０、ＷＯ００／３５８８９、ＷＯ０１／６８６３７、ＷＯ０２／０８２１１、ＷＯ０３／０２０７１０、ＷＯ０３／０２２８２５、ＷＯ０３／０２２８３０、ＷＯ０３／０２２２８６、ＷＯ０３／０９１２３２、ＷＯ０３／１０６４８２、ＪＰ１００７２３７１、ＵＳ５０７０１０３、ＥＰ２５１３１５、ＥＰ４１７７２５、ＥＰ８６９１２１、ＥＰ１０７０７０３およびＥＰ５９７１０７に記載され、そしてこれらの特許出願の内容は参照として本明細書に援用される。
【００７０】
本発明の使用に好適なＩＢＡＴ阻害剤の具体的なクラスはベンゾチエピンであり、ＷＯ００／０１６８７、ＷＯ９６／０８４８４およびＷＯ９７／３３８８２の特許請求の範囲、とりわけ請求項１に記載の化合物は参照として本明細書に援用される。ＩＢＡＴ阻害剤の別の好適なクラスは１，２−ベンゾチアゼピン、１，４−ベンゾチアゼピンおよび１，５−ベンゾチアゼピンである。ＩＢＡＴ阻害剤の別の適切なクラスは１，２，５−ベンゾチアジアゼピンである。
【００７１】
本発明のさらに別の側面によれば、場合により医薬として許容な希釈剤または担体と一緒であってもよい有効量の本発明の化合物の投与と、場合により医薬として許容な希釈剤または担体と一緒であってもよい以下のものから選択される１種以上の薬剤の、かかる療法的処置を必要とするヒトなどの温血動物への同時、連続または個別投与を含む組み合わせ処置が提供される：
ＣＥＴＰ（コレステリルエステル転移タンパク質）阻害剤、例えばＷＯ００／３８７２５、７ページ２２行〜１０ページ１７行（参照として本明細書に援用される）で言及され、それに記載されたもの；
コレステロール吸収アンタゴニスト、例えばＳＣＨ５８２３５のようなアゼチジノンおよびＵＳ５，７６７，１１５（参照として本明細書に援用される）に記載されたもの；
ＭＴＰ（ミクロソーム転移タンパク質）阻害剤、例えばＳｃｉｅｎｃｅ，２８２，７５１−５４，１９９８（参照として本明細書に援用される）に記載されたもの；
徐放および組み合わせ製剤を含むニコチン酸誘導体、例えばニコチン酸（ナイアシン）、アシピモックスおよびニセリトロール；
フィトステロール化合物、例えばスタノール；
プロブコール；
オメガ−３脂肪酸、例えばＯｍａｃｏｒＴＭ；
抗肥満化合物、例えばオルリスタット（ＥＰ１２９，７４８）およびシブトラミン（ＧＢ２，１８４，１２２およびＵＳ４，９２９，６２９）；
抗高血圧化合物、例えばアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アドレナリン遮断薬、アルファアアドレナリン遮断薬、ベータアドレナリン遮断薬、例えばメトプロロール、アルファ／ベータ混合アドレナリン遮断薬、アドレナリン刺激薬、カルシウムチャネル遮断薬、ＡＴ−１遮断薬、塩分排泄剤、利尿剤または血管拡張薬；
例えばＷＯ０１／７０７００およびＥＰ  ６５６３５に記載されたような、ＣＢ１アンタゴニストまたは逆アゴニスト；
アスピリン；
メラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）アンタゴニスト；
ＰＤＫ阻害剤；もしくは
核受容体の調節因子、例えばＬＸＲ、ＦＸＲ、ＲＸＲ、およびＲＯＲアルファ；
または医薬として許容なその塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【００７２】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる、活性代謝産物を含む、具体的なＡＣＥ阻害剤または医薬として許容なその塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグには、以下の化合物が挙げられるが、それらに限定されない：アラセプリル、アラトリオプリル、アルチオプリルカルシウム、アンコベニン、ベナゼプリル、ベナゼプリル塩酸塩、ベナゼプリラート、ベンゾイルカプトプリル、カプトプリル、カプトプリル−システイン、カプトプリル−グルタチオン、セラナプリル、セラノプリル、セロナプリル、シラザプリル、シラザプリラート、デラプリル、デラプリル−ジアシド、エナラプリル、エナラプリラート、エナプリル、エピカプトプリル、ホロキシミチン、ホスフェノプリル、ホセノプリル、ホセノプリルナトリウム、ホシノプリル、ホシノプリルナトリウム、ホシノプリラート、ホシノプリル酸、グリコプリル、ヘモルフィン−４、イドラプリル、イミダプリル、インドラプリル、インドラプリラート、リベンザプリル、リシノプリル、リシウミンＡ、リシウミンＢ、ミキサンプリル、モエキシプリル、モエキシプリラート、モベルチプリル、ムラセインＡ、ムラセインＢ、ムラセインＣ、ペントプリル、ペリンドプリル、ペリンドプリラート、ピバロプリル、ピボプリル、キナプリル、キナプリル塩酸塩、キナプリラート、ラミプリル、ラミプリラート、スピラプリル、スピラプリル塩酸塩、スピラプリラート、スピロプリル、スピロプリル塩酸塩、テモカプリル、テモカプリル塩酸塩、テプロチド、トランドラプリル、トランドプリラート、ウチバプリル、ザビシプリル、ザビシプリラート、ゾフェノプリルおよびゾフェノプリラート。本発明における使用に好ましいＡＣＥ阻害剤は、ラミプリル、ラミプリラート、リシノプリル、エナラプリルおよびエナラプリラートである。本発明における使用により好ましいＡＣＥ阻害剤は、ラミプリルおよびラミプリラートである。
【００７３】
本発明の化合物との組み合わせにおける使用に好ましいアンギオテンシンＩＩアンタゴニスト、医薬として許容なその塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物またはプロドラッグには以下の化合物が挙げられるが、それらに限定されない：カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、テルミサルタンおよびエプロサルタン。本発明における使用にとりわけ好ましいアンギオテンシンＩＩアンタゴニストまたは医薬として許容なその誘導体はカンデサルタンおよびカンデサルタンシレキセチルである。
【００７４】
したがって、本発明のさらなる態様において、２型糖尿病およびそれに伴う合併症の処置が必要な温血動物、例えばヒトにおける当該状態の処置方法であって、前記動物に有効量の本発明の化合物を、有効量の、この組み合わせの項に記載の別の化合物の１種、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグと同時、連続または個別投与において投与することを含む前記方法が提供される。
【００７５】
したがって、本発明のさらなる態様において、抗脂血症状態の処置が必要な温血動物、例えばヒトにおける当該状態の処置方法であって、上記動物への有効量の本発明の化合物を、有効量の、この組み合わせの項に記載の別の化合物の１種、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグと同時、連続または個別投与において投与することを含む前記方法が提供される。
【００７６】
本発明のさらなる側面によれば、本発明の化合物およびこの組み合わせの項に記載の別の化合物の１種または医薬として許容なその塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグを、医薬として許容な希釈剤または担体と一緒に含有する医薬組成物が提供される。
【００７７】
本発明のさらなる側面によれば、本発明の化合物およびこの組み合わせの項に記載の別の化合物の１種または医薬として許容なその塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグを含有するキットが提供される。
【００７８】
本発明のさらなる側面によれば、以下のものを含有するキットが提供される：
ａ）第１の単位剤形における、本発明の化合物；
ｂ）第２の単位剤形における、この組み合わせの項に記載の別の化合物の１種または医薬として許容なその塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグ；および
ｃ）上記第１および第２剤形を含有するための容器手段。
【００７９】
本発明のさらなる側面によれば、以下のものを含有するキットが提供される：
ａ）第１の単位剤形における、医薬として許容な希釈剤または担体と一緒の本発明の化合物；
ｂ）第２の単位剤形における、この組み合わせの項に記載の別の化合物の１種または医薬として許容なその塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグ；および
ｃ）上記第１および第２剤形を含有するための容器手段。
【００８０】
本発明の別の態様によれば、温血動物、例えばヒトにおけるメタボリックシンドロームまたは２型糖尿病およびそれに伴う合併症の処置における使用のための医薬品の製造における、本発明の化合物およびこの組み合わせの項に記載の別の化合物の１種、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用が提供される。
【００８１】
本発明の別の態様によれば、温血動物、例えばヒトにおける抗脂血症状態の処置における使用のための医薬品の製造における、本発明の化合物およびこの組み合わせの項に記載の別の化合物の１種、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用が提供される。
【００８２】
本発明のさらなる側面によれば、組み合わせ処置であって、場合により医薬として許容な希釈剤または担体と一緒の有効量の本発明の化合物の投与と、場合により医薬として許容な希釈剤または担体と一緒の、有効量のこの組み合わせの項に記載の別の化合物の１種、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの、当該治療的処置が必要な温血動物、例えばヒトへの、同時、連続または個別投与を含む、前記処置が提供される
実験
１Ｈ−ＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲ測定は、１Ｈ周波数がそれぞれ３００、４００、５００および６００ＭＨｚならびに１３Ｃ周波数がそれぞれ７５、１００、１２５および１５０ＭＨｚで作動するＶａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ３００またはＶａｒｉａｎ  ＵＮＩＴＹ  ｐｌｕｓ  ４００、５００もしくは６００スペクトロメーターで行われた。測定はデルタスケール（δ）で行われた。
【００８３】
特記しない限り、化学シフトは内部標準として溶媒を使用し、ｐｐｍで表す。
【００８４】
実施例１
（−）−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］−プロパン酸  Ｌ−（−）−シンコニジン塩
（−）−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパン酸（１．２ｇ）をエタノール（６ｍｌ）に溶解した。Ｌ−（−）−シンコニジン（０．６８ｇ）を加え、混合物を加熱し、透明な溶液を得た。当該溶液を撹拌し、表題化合物の種晶を加えた。表題化合物は無色の固体として結晶化した。室温で２．５時間撹拌を継続し、その後、生成物を濾過で回収し、表題の化合物を得た（１．４７ｇ、ｍ．ｐ．１３９〜１４０℃）。顕微鏡観察において、この塩は高度の結晶性であるように見えた。１Ｈ−ＮＭＲで構造を確認した。
【００８５】
実施例２
（−）−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパン酸  （Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン塩
（−）−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパン酸（１．３４ｇ）をエタノール（１３．７ｍｌ）に溶解した。（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン（０．４３ｍｌ）を加え、淡黄色の溶液を得た。ロータリーエバポレーションにより容積を約５ｍｌに減少させ、その間に固体が形成した。顕微鏡観察において、この固体のサンプルはアモルファスのようであり、そこで、混合物を再加熱し、透明な溶液を得て、表題化合物の種晶を加えた。表題化合物が析出した。顕微鏡観察において、この固体のサンプルは主にアモルファスであるが、幾らかの結晶を伴うようであった。当該混合物を室温で３日間攪拌した。サンプルの検討により、当該固体が全体的に結晶性であることが示された。生成物を濾過により回収し、エタノールで洗浄し、フィルター上で乾燥した。５０℃で減圧下乾燥したところ、当該化合物は融解し、そこで、エタノールに再度溶解し、表題化合物の種晶を加え、一晩攪拌した。生成物を濾過により回収し、室温で乾燥し、表題化合物を得た（０．６７ｇ、ｍ．ｐ．９８〜１０２℃）。顕微鏡観察において、この塩は高度の結晶性であるように見えた。１Ｈ−ＮＭＲで構造を確認した。
【００８６】
実施例３
（−）−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパン酸  （Ｓ）−（−）−１−（２−ナフチル）エチルアミン塩
（−）−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパン酸（１．０９ｇ）をエタノール（６ｍｌ）に溶解した。（Ｓ）−（−）−１−（２−ナフチル）エチルアミン（０．３６ｇ）を加え、透明な溶液を得た。当該溶液を室温で一晩攪拌した。当該混合物から固体が形成した。顕微鏡観察において、この固体のサンプルは、アモルファス物質と結晶性物質の混合物であるようであった。さらにエタノール（４ｍｌ）を加え、混合物を加熱し、透明な溶液を得て、その後冷却した。形成した固体はアモルファスであり、そこで当該混合物を撹拌しながら５０℃に加熱した。撹拌を継続したところ、結晶性物質が形成した。さらに２ｍｌのエタノールを加え、撹拌を促進し、当該混合物を５１℃で１時間撹拌した。当該混合物を４０℃に冷却し、生成物を濾過により回収し、室温で乾燥し、表題化合物を得た（０．９５ｇ、ｍ．ｐ．１２１〜１２２℃）。顕微鏡観察において、この塩は高度の結晶性であるように見えた。１Ｈ−ＮＭＲで構造を確認した。
【国際調査報告】
2008524187.tif 000003
2008524187.tif 000004
2008524187.tif 000005