(57)【要約】  本発明は、１５−ケト−プロスタグランジン化合物の軟ゼラチンカプセル製剤を開示するものであり、該製剤は以下を含む：ゼラチンおよび可塑剤として糖アルコールを含む軟ゼラチンカプセル皮膜、および、外皮膜内に充填された１５−ケト−プロスタグランジン化合物および医薬上許容し得る媒体。１５−ケト−プロスタグランジン化合物を該特定の軟ゼラチンカプセル皮膜に封入することにより、該化合物の安定性が著しく改善される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ゼラチンおよび可塑剤として糖アルコールを含有する軟ゼラチン皮膜、および、該皮膜内に充填された１５−ケト−プロスタグランジン化合物および医薬上許容し得る媒体を含む混合物を含む、１５−ケト−プロスタグランジン化合物の軟ゼラチンカプセル製剤。
【請求項２】
１５−ケト−プロスタグランジン化合物が、以下の式（Ｉ）で表される化合物である、請求項１記載の軟ゼラチンカプセル製剤：
【化１】
2008534432.tif 000014
［式中、Ｌ、ＭおよびＮは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、低級アルカノイルオキシまたはオキソであり、ここで、ＬおよびＭの基のうちの少なくとも１つは、水素以外の基であり、５員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよく；
Ａは、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体であり；
Ｂは、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｒ１は、非置換またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基であり、該脂肪族炭化水素における少なくとも１個の炭素原子は酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよく；そして、
Ｒａは、非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環または複素環オキシ基で置換された、飽和または不飽和の低〜中級脂肪族炭化水素残基；低級アルコキシ基；低級アルカノイルオキシ基；シクロ（低級）アルキル基；シクロ（低級）アルキルオキシ基；アリール基；アリールオキシ基；複素環基；複素環オキシ基である］。
【請求項３】
１５−ケト−プロスタグランジン化合物が、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−プロスタグランジン化合物である、請求項１記載の軟ゼラチンカプセル製剤。
【請求項４】
１５−ケト−プロスタグランジン化合物が、１５−ケト−１６−モノ−または１６，１６−ジ−ハロゲン−プロスタグランジン化合物である、請求項１記載の軟ゼラチンカプセル製剤。
【請求項５】
１５−ケト−プロスタグランジン化合物が、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６−モノ−または１６，１６−ジ−ハロゲン−プロスタグランジン化合物である、請求項１記載の軟ゼラチンカプセル製剤。
【請求項６】
１５−ケト−プロスタグランジン化合物が、１５−ケト−１６−モノ−または１６，１６−ジ−フルオロ−プロスタグランジン化合物である、請求項１記載の軟ゼラチンカプセル製剤。
【請求項７】
１５−ケト−プロスタグランジン化合物が、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６−モノ−または１６，１６−ジ−フルオロ−プロスタグランジン化合物である、請求項１記載の軟ゼラチンカプセル製剤。
【請求項８】
１５−ケト−プロスタグランジン化合物が、１５−ケト−プロスタグランジンＥ化合物である、請求項１記載の軟ゼラチンカプセル製剤。
【請求項９】
１５−ケト−プロスタグランジン化合物が、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，１６−ジフルオロ−プロスタグランジンＥ１である請求項１記載の軟ゼラチンカプセル製剤。
【請求項１０】
１５−ケト−プロスタグランジン化合物が、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，１６−ジフルオロ−１８Ｓ−メチル−プロスタグランジンＥ１である、請求項１記載の軟ゼラチンカプセル製剤。
【請求項１１】
医薬上許容し得る媒体が、脂肪酸エステルあるいはポリオールである、請求項１記載の軟ゼラチンカプセル製剤。
【請求項１２】
脂肪酸エステルがグリセリドである、請求項１記載の軟ゼラチンカプセル製剤。
【請求項１３】
糖アルコールが、ソルビトール、マルチトール、トウモロコシデンプン由来糖アルコール液、還元麦芽糖水アメおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１記載の軟ゼラチンカプセル製剤。
【請求項１４】
糖アルコールが、主成分としてソルビトールおよびソルビタンを含む、請求項１記載の軟ゼラチンカプセル製剤。
【請求項１５】
１５−ケト−プロスタグランジンを医薬上許容し得る媒体に溶解、分散または混合させて液体混合物を得る工程、および、ゼラチンおよび可塑剤として糖アルコールを含む軟ゼラチンカプセルに該液体混合物を包含させる工程を含む、１５−ケト−プロスタグランジン化合物を安定化する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療的有効な１５−ケト−プロスタグランジン化合物の軟ゼラチンカプセル製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロスタグランジン類（以後ＰＧ類として示す）は、ヒトまたは他の哺乳類の組織または器官に含有され広範囲の生理学的活性を示す、有機カルボン酸の分類群のメンバーである。天然に存在するＰＧ類（天然(primary)ＰＧ類）は、その一般的な構造特性として、式（Ａ）に示すプロスタン酸骨格を有する：
【化１】
2008534432.tif 000002
。
【０００３】
一方、天然ＰＧ類の幾つかの合成類似体は修飾された骨格を持っている。天然ＰＧ類は５員環部分の構造特性によって、ＰＧＡ類、ＰＧＢ類、ＰＧＣ類、ＰＧＤ類、ＰＧＥ類、ＰＧＦ類、ＰＧＧ類、ＰＧＨ類、ＰＧＩ類およびＰＧＪ類に分類され、さらに炭素鎖部分の不飽和結合の数と位置によって、以下の３つのタイプに分類される。
タイプ１（下付１）：１３，１４−不飽和−１５−ＯＨ
タイプ２（下付２）：５，６−および１３，１４−ジ不飽和−１５−ＯＨ
タイプ３（下付３）：５，６−、１３，１４−および１７，１８−トリ不飽和−１５−ＯＨ。
【０００４】
さらに、ＰＧＦ類は９位のヒドロキシ基の配置によってαタイプ（ヒドロキシ基がα配置である）およびβタイプ（ヒドロキシ基がβ配置である）に分類される。
【０００５】
また、幾つかの１５−ケト−ＰＧ類（ヒドロキシ基の代わりに１５位にオキソ基を持つＰＧ類）および１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧ類は、天然ＰＧ類の代謝中に酵素の作用によって自然に生成する物質として知られており、いくらかの治療効果を有する。１５−ケト−ＰＧ類は、米国特許第５０７３５６９号、米国特許５５３４５４７号、米国特許第５２２５４３９号、米国特許第５１６６１７４号、米国特許第５４２８０６２号、米国特許５３８０７０９号、米国特許第５８８６０３４号、米国特許第６２６５４４０号、米国特許第５１０６８６９号、米国特許第５２２１７６３号、米国特許５５９１８８７号、米国特許第５７７０７５９号および米国特許第５７３９１６１号明細書に開示されている。これらの公報の内容は引用により本明細書に含まれる。
【０００６】
例えば、１５−ケト−１６−ハロゲン−プロスタグランジン化合物は便秘治療薬(cathartics)として有用である（米国特許第５３１７０３２号明細書、この引例の内容は引用により本明細書に含まれる）。消化管系疾患の治療には、本物質は経口投与剤形として製剤化するのが好ましい。一般にＰＧ化合物は水に対する溶解性が低く、かつ水の存在によりその安定性が著しく低下する。そこで１５−ケト−１６−ハロゲン−ＰＧ化合物およびこの化合物の安定性を保持できるグリセリドのような溶媒を含むカプセル製剤が提案されている（国際公開第２００１／０２７０９９号パンフレット（米国特許第６５８３１７４号明細書）、この引例の内容は引用により本明細書に含まれる）。
【０００７】
軟ゼラチンカプセルの弾性皮膜(elastic shell)は、一般に、ゼラチンに加えて可塑剤を含む。可塑剤の例としては、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、マルチトール、トウモロコシデンプン由来糖アルコール液（Anidrisorb（商標）、Polysorb（商標））（ソルビトール、ソルビタン、マンニトールおよびデンプン加水分解物の水素添加物の混合物）、還元麦芽糖水アメ（マルチトール、ソルビトール、オリゴ糖アルコールの混合物）などがある。
【発明の開示】
【０００８】
［発明の概要］
本発明の目的は、優れた有効安定性を有する１５−ケト−プロスタグランジン化合物の経口投与剤形を提供することである。
【０００９】
よって本発明は、以下を含む１５−ケト−プロスタグランジン化合物の軟ゼラチンカプセル製剤を提供する：
ゼラチンおよび可塑剤として糖アルコールを含む軟ゼラチンカプセル皮膜、および、
該皮膜内に充填された１５−ケト−プロスタグランジン化合物および医薬上許容し得る媒体を含む混合物。
【００１０】
本発明はまた、１５−ケト−プロスタグランジン化合物の安定性を改善するための方法であって、１５−ケト−プロスタグランジンを医薬上許容し得る溶媒に溶解させること、および、ゼラチンおよび可塑剤として糖アルコールを含む皮膜を持つ軟ゼラチンカプセルに該溶液を包含させることを含む方法を提供する。
【００１１】
［好ましい実施態様の詳細な説明］
本明細書において用いるＰＧ化合物の命名は、前記式(Ａ)に示したプロスタン酸の番号付け系に基づく。
【００１２】
式（Ａ）はＣ−２０ＰＧ化合物の基本骨格を示すが、本発明は同じ炭素原子数を持つものに限定されない。式（Ａ）において、ＰＧ化合物の基本骨格を構成する炭素原子の番号は、カルボン酸から始まり（１）、５員環に向って順に２〜７までをα鎖上の炭素原子に、８〜１２までを５員環の炭素原子に、１３〜２０までをω鎖上の炭素原子に付している。炭素原子数がα鎖上で減少する場合、２位から順次番号を抹消し、α鎖上で炭素原子数が増加する場合、２位にカルボキシ基（Ｃ−１）に代わる各置換基を有する置換化合物として化合物を命名する。同様に、炭素原子数がω鎖上で減少する場合、２０位から炭素の番号を順次抹消し、ω鎖上で炭素原子数が増加する場合、２０位に各置換基を有する置換化合物として化合物を命名する。該化合物の立体配置に関しては、特にことわりのないかぎり、上記式（Ａ）の立体配置に従うものとする。
【００１３】
一般に、ＰＧＤ、ＰＧＥおよびＰＧＦはそれぞれ、９位および／または１１位にヒドロキシ基を有するＰＧ化合物を表すが、本明細書および特許請求の範囲では、９位および／または１１位にヒドロキシ基以外の基を有するものも包含する。そのような化合物は、９−デヒドロキシ−９−置換ＰＧ化合物または１１−デヒドロキシ−１１−置換ＰＧ化合物と称する。なお、ヒドロキシ基の代わりに水素を有するＰＧ化合物は、単に９あるいは１１−デヒドロキシ化合物と称する。
【００１４】
前述のように、ＰＧ化合物の命名はプロスタン酸骨格に基づいて行う。しかし、化合物がプロスタグランジンと類似の部分構造を有する場合には、簡略化のため「ＰＧ」の略名を利用することがある。従って、α鎖の骨格炭素数が２個延長されたＰＧ化合物、即ち、α鎖の炭素原子数が９であるＰＧ化合物は、２−デカルボキシ−２−（２−カルボキシエチル）−ＰＧ化合物と命名する。同様にα鎖の炭素原子数が１１であるＰＧ化合物は、２−デカルボキシ−２−（４−カルボキシブチル）−ＰＧ化合物と命名する。また、ω鎖の炭素原子数が２個延長されたＰＧ化合物、すなわちω鎖の炭素原子数が１０であるＰＧ化合物は、２０−エチル−ＰＧ化合物と命名する。なお、これらの化合物はＩＵＰＡＣ命名法に基づいて命名することも可能である。
【００１５】
本発明において用いられる１５−ケト−ＰＧ化合物は、１５位にヒドロキシ基の代わりにオキソ基を有する限りにおいて、あらゆるＰＧ誘導体であり得、また、１３と１４位の間に１つの２重結合を有する化合物（１５−ケト−ＰＧタイプ１化合物）、１３と１４位および５と６位の間に２つの２重結合を有する化合物（１５−ケト−ＰＧタイプ２化合物）、５と６位、１３と１４位、および１７と１８位の間に３つの２重結合を有する化合物（１５−ケト−ＰＧタイプ３化合物）、およびこれら化合物の１３と１４位の間の２重結合が単結合となった誘導体（１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧ化合物）も含み得る。
【００１６】
置換体または誘導体を含むアナログの例は、ＰＧ化合物のα鎖末端のカルボキシ基がエステル化された化合物；その生理学的に許容し得る塩、２と３位の間に２重結合または５と６位の間に３重結合を有する不飽和誘導体；３位、５位、６位、１６位、１７位、１８位、１９位および／または２０位の炭素原子に置換基を有するＰＧ化合物；９および／または１１位にヒドロキシ基の代りに低級アルキル基またはヒドロキシ(低級)アルキル基を有するＰＧ化合物などである。
【００１７】
本発明によると、３位、１７位、１８位および／または１９位の炭素原子上の好ましい置換基には、炭素数１〜６のアルキル基、特にメチル基およびエチル基などがある。１６位の炭素原子の好ましい置換基には、低級アルキル基、例えばメチル基およびエチル基など、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、例えば塩素およびフッ素など、およびアリールオキシ基、例えばトリフルオロメチルフェノキシなどがある。１７位の炭素原子上の好ましい置換基には、塩素およびフッ素などのハロゲン原子などがある。２０位の炭素原子上の好ましい置換基には、飽和または不飽和の低級アルキル基、例えばＣ１−４アルキルなど、低級アルコキシ基、例えばＣ１−４アルコキシなど、低級アルコキシアルキル、例えばＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキルなどがある。５位の炭素原子上の好ましい置換基には、塩素およびフッ素などのハロゲン原子などがある。６位の炭素原子上の好ましい置換基には、カルボニル基を形成するオキソ基などがある。９位および１１位の炭素原子上にヒドロキシ、低級アルキルまたはヒドロキシ(低級)アルキル置換基を有するＰＧ類の立体配置は、α、βまたはそれらの混合であり得る。
【００１８】
さらに、上記誘導体は、天然のＰＧ類よりω鎖が短く、その短いω鎖末端にアルコキシ基、シクロヘキシル基、シクロヘキシルオキシ基、フェノキシ基およびフェニル基などの置換基を有するものであってもよい。
【００１９】
特に好ましい化合物には、１３と１４位の間に単結合を有する１３，１４−ジヒドロ−１５ケト−ＰＧ化合物；１６位の炭素アリールオキシ基に少なくとも１つのハロゲン原子、特にフッ素を有する、１５−ケト−１６−モノまたは１６，１６−ジ−ハロゲン−ＰＧ化合物；５員環の９位の炭素にヒドロキシ基および１１位の炭素にオキソ基を有する１５−ケト−ＰＧＥ化合物などがある。
【００２０】
本発明において用いられる好ましいプロスタグランジン化合物は、以下の式(I)によって表される：
【化２】
2008534432.tif 000003
［式中、Ｌ、ＭおよびＮは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、低級アルカノイルオキシまたはオキソであり、ここで、ＬおよびＭのうちの少なくとも１つは、水素以外の基であり、５員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよく；
Ａは、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体であり；
Ｂは、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｒ１は、非置換またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも１個の炭素原子は酸素、窒素または硫黄によって任意に置換されていてもよく；そして、
Ｒａは、非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環または複素環オキシ基で置換された、飽和または不飽和の低〜中級脂肪族炭化水素残基；低級アルコキシ基；低級アルカノイルオキシ基；シクロ（低級）アルキル基；シクロ（低級）アルキルオキシ基；アリール基；アリールオキシ基；複素環基；複素環オキシ基である］。
【００２１】
本発明において用いられるより好ましいプロスタグランジン化合物は、以下の式（ＩＩ）で表される：
【化３】
2008534432.tif 000004
［式中、ＬおよびＭは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、低級アルカノイルオキシまたはオキソであり、ここで、ＬおよびＭの基のうちの少なくとも１つは、水素以外の基であり、５員環は１以上の二重結合を有していてもよく；
Ａは、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体であり；
Ｂは、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｘ１およびＸ２は、水素、低級アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ１は、非置換またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素の少なくとも１つの炭素原子は酸素、窒素あるいは硫黄で任意に置換されていてもよく；
Ｒ２は、単結合または低級アルキレンであり；そして、
Ｒ３は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環または複素環オキシ基である］。
【００２２】
上記式中、Ｒ１およびＲａの規定における「不飽和」なる語は、主鎖および／または側鎖の炭素原子間に、孤立、分離または連続して存在する、少なくとも１つまたはそれ以上の２重結合および／または３重結合を含むことを意味する。通常の命名法に従って、連続する２つの位置間の不飽和結合は若い方の位置番号を表示することにより示し、連続しない２つの位置間の不飽和結合は両方の位置番号を表示して示す。
【００２３】
「低〜中級脂肪族炭化水素」なる語は、炭素数１〜１４の直鎖または分枝鎖（ただし、側鎖は炭素数１〜３のものが好ましい）の炭化水素基を意味し、Ｒ１の場合炭素数１〜１０、特に６〜１０の炭化水素が、Ｒａの場合炭素数１〜１０、特に１〜８の炭化水素が好ましい。
【００２４】
「ハロゲン」なる語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。
【００２５】
「低級」なる語は、特にことわりのない限り炭素原子数１〜６を有する基を包含することを意味する。
【００２６】
「低級アルキル」なる語は、炭素原子数１〜６の直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。
【００２７】
「低級アルコキシ」なる語は、低級アルキルが上記に定義した通りである、低級アルキル−Ｏ−の基を意味する。
【００２８】
「ヒドロキシ（低級）アルキル」なる語は、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換された上記に定義した低級アルキルを意味し、例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルおよび１−メチル−１−ヒドロキシエチルである。
【００２９】
「低級アルカノイルオキシ」なる語は、式ＲＣＯ−Ｏ−で示される基を意味し、ここで、ＲＣＯ−は上記に定義した低級アルキル基が酸化されて生じるアシル基、例えばアセチルである。
【００３０】
「シクロ（低級）アルキル」なる語は、炭素原子３個以上を含む上記に定義した低級アルキル基が閉環して生ずる環状基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。
【００３１】
「シクロ（低級）アルキルオキシ」なる語は、シクロ（低級）アルキルが上記に定義した通りであるシクロ（低級）アルキル−Ｏ−の基を意味する。
【００３２】
「アリール」なる語は、非置換または置換芳香族炭化水素環基（好ましくは単環性基）を包含し、例えばフェニル、トリル、キシリルなどがある。置換基の例には、ハロゲン原子およびハロ（低級）アルキル基（ここで、ハロゲンおよび低級アルキル基は上記に定義の通りである）がある。
【００３３】
「アリールオキシ」なる語は、式ＡｒＯ−（ここで、Ａｒは上記に定義したアリール基である）で示される基を意味する。
【００３４】
「複素環基」なる語は、任意に置換された炭素原子、および窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１種または２種のヘテロ原子を１から４個、好ましくは１から３個有する、５から１４員、好ましくは５から１０員環の、単環式から３環式、好ましくは単環式の複素環基を含み得る。複素環基の例には、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、フラザニル基、ピラニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジル基、ピラジニル基、２−ピロリニル基、ピロリジニル基、２−イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、２−ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、モルホリノ基、インドリル基、ベンゾチエニル基、キノリル基、イソキノリル基、プリニル基、キナゾリニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、ベンズイミダゾリル基、ベンズイミダゾリニル基、ベンゾチアゾリル基、フェノチアジニル基などがある。この場合の置換基の例には、ハロゲン、ハロゲン置換低級アルキル基（ここで、ハロゲン原子および低級アルキル基は上記のとおりである）などがある。
【００３５】
「複素環オキシ基」なる語は、式ＨｃＯ−（ここでＨｃは上記に記載した複素環基である）で示される基を意味する。
【００３６】
Ａの「官能性誘導体」なる語は、塩（好ましくは、医薬上許容し得る塩）、エーテル、エステルおよびアミド類を含む。
【００３７】
適切な「医薬上許容し得る塩」には、医薬分野にて慣用される非毒性塩基と形成される塩、例えば、無機塩基との塩、例えばアルカリ金属塩（ナトリウム塩およびカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩およびマグネシウム塩など）、アンモニウム塩；または、有機塩基との塩、例えばアミン塩（例えばメチルアミン塩、ジメチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ベンジルアミン塩、ピペリジン塩、エチレンジアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）エタン塩、モノメチル−モノエタノールアミン塩、プロカイン塩およびカフェイン塩などを含む）、塩基性アミノ酸塩（例えばアルギニン塩およびリジン塩など）、テトラアルキルアンモニウム塩などがある。これらの塩類は、例えば対応する酸および塩基から常套の反応によって、または塩交換によって調製し得る。
【００３８】
エーテルの例には、アルキルエーテル、例えば、低級アルキルエーテル、例えばメチルエーテル、エチルエーテル、プロピルエーテル、イソプロピルエーテル、ブチルエーテル、イソブチルエーテル、ｔ−ブチルエーテル、ペンチルエーテルおよび１−シクロプロピルエチルエーテルなど；中級または高級アルキルエーテル、例えばオクチルエーテル、ジエチルヘキシルエーテル、ラウリルエーテルおよびセチルエーテルなど；不飽和エーテル、例えばオレイルエーテルおよびリノレニルエーテルなど；低級アルケニルエーテル、例えばビニルエーテル、アリルエーテルなど；低級アルキニルエーテル、例えばエチニルエーテルおよびプロピニルエーテルなど；ヒドロキシ（低級）アルキルエーテル、例えばヒドロキシエチルエーテルおよびヒドロキシイソプロピルエーテルなど；低級アルコキシ（低級）アルキルエーテル、例えばメトキシメチルエーテルおよび１−メトキシエチルエーテルなど；随意に置換されたアリールエーテル、例えばフェニルエーテル、トシルエーテル、ｔ−ブチルフェニルエーテル、サリチルエーテル、３，４−ジ−メトキシフェニルエーテルおよびベンズアミドフェニルエーテルなど；およびアリール(低級)アルキルエーテル、例えばベンジルエーテル、トリチルエーテル、ベンズヒドリルエーテルなどがある。
【００３９】
エステルの例には、脂肪族エステル、例えば、低級アルキルエステル、例えばメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔ−ブチルエステル、ペンチルエステルおよび１−シクロプロピルエチルエステルなど；低級アルケニルエステル、例えばビニルエステルおよびアリルエステルなど；低級アルキニルエステル、例えばエチニルエステルおよびプロピニルエステルなど；ヒドロキシ（低級）アルキルエステル、例えばヒドロキシエチルエステルなど；低級アルコキシ（低級）アルキルエステル、例えばメトキシメチルエステルおよび１−メトキシエチルエステルなど；および随意に置換されたアリールエステル、例えば、フェニルエステル、トリルエステル、ｔ−ブチルフェニルエステル、サリチルエステル、３，４−ジ−メトキシフェニルエステルおよびベンズアミドフェニルエステルなど；およびアリール（低級）アルキルエステル、例えばベンジルエステル、トリチルエステルおよびベンズヒドリルエステルなどがある。
【００４０】
Ａのアミドは、式−ＣＯＮＲ'Ｒ''で表される基を意味し、ここで、Ｒ'およびＲ”はそれぞれ水素原子、低級アルキル、アリール、アルキル−またはアリール−スルホニル、低級アルケニルおよび低級アルキニルであり、例えば、低級アルキルアミド、例えばメチルアミド、エチルアミド、ジメチルアミドおよびジエチルアミドなど；アリールアミド、例えばアニリドおよびトルイジド；およびアルキル−またはアリール−スルホニルアミド、例えばメチルスルホニルアミド、エチルスルホニルアミドおよびトリルスルホニルアミドなどがある。
【００４１】
好ましいＬおよびＭの例には、ヒドロキシおよびオキソが含まれ、特に、Ｍがヒドロキシであり、Ｌがオキソであり、いわゆるＰＧＥタイプと称される５員環構造を有するものである。
【００４２】
好ましいＡの例は、−ＣＯＯＨ、その医薬上許容し得る塩、エステルまたはアミドである。
【００４３】
好ましいＢの例は−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、いわゆる１３，１４−ジヒドロタイプと称される構造を有するものである。
【００４４】
好ましいＸ１およびＸ２の例は、少なくとも一方がハロゲンであるものであり、より好ましくはＸ１およびＸ２の両方がハロゲン、特にフッ素であって、いわゆる１６，１６−ジフルオロタイプと称される構造を有するものである。
【００４５】
好ましいＲ１は炭素数１〜１０の炭化水素残基であり、特に好ましくは炭素数６〜１０の炭化水素残基である。また、脂肪族炭化水素における少なくとも１つの炭素原子は酸素、窒素または硫黄で任意に置換されていてもよい。
【００４６】
Ｒ１の例には、例えば以下の基が含まれる：
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、および
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−。
【００４７】
好ましいＲａは炭素数１〜１０の炭化水素であり、より好ましくは１〜８の炭化水素である。Ｒａは１の炭素原子を有する１または２の側鎖を有していてもよい。
【００４８】
上記式（I）および（II）中、環およびαおよび／またはω鎖の立体配置は、天然のＰＧ類の配置と同様かまたは異なっていてもよい。しかしながら、本発明は、天然タイプの配置を有する化合物および非天然タイプの配置を有する化合物の混合物も包含する。
【００４９】
本発明の典型的な化合物の例は、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６−モノ−または１６，１６−ジ−フルオロ−ＰＧＥ化合物およびその誘導体あるいはアナログである。
【００５０】
本発明において、１５−ケト−ＰＧ化合物は、１１位のヒドロキシと１５位のケト間のへミアセタール形成により、ケト−アセタール平衡の状態にある場合がある。
【００５１】
例えば、Ｘ１およびＸ２の両方がハロゲン原子、特にフッ素原子の場合は、該化合物は互変異性体として、二環式化合物を含むことが確認されている。
【００５２】
このような互変異性体が存在する場合、両異性体の存在比率は分子の他の部分の構造または存在する置換基の種類により変動する。場合によっては一方と比較して他方の異性体が圧倒的に存在することもある。しかし、本発明は両者の異性体を含むものと解されたい。
【００５３】
さらに、本発明に用いられる１５−ケト−ＰＧ化合物は、二環式化合物およびそのアナログまたは誘導体を含む。
【００５４】
該二環式化合物は以下の式(III)で表される：
【化４】
2008534432.tif 000005
［式中、Ａは−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはその官能性誘導体であり；
Ｘ１’およびＸ２’は、水素、低級アルキル、またはハロゲンであり；
Ｙは、
【化５】
2008534432.tif 000006
（ここで、Ｒ４’およびＲ５’は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ（低級）アルキルであり、Ｒ４’およびＲ５’は同時にヒドロキシおよび低級アルコキシであることはない）であり；
Ｒ１は非置換またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも１個の炭素原子は酸素、窒素または硫黄で任意に置換されていてもよく；
Ｒ２’は、非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環または複素環オキシ基で置換された、飽和または不飽和の低〜中級脂肪族炭化水素残基；低級アルキル基；低級アルコキシ基；低級アルカノイルオキシ基；シクロ（低級）アルキル基；シクロ（低級）アルキルオキシ基；アリール基；アリールオキシ基；複素環基；複素環オキシ基；そして、
Ｒ３’は水素、低級アルキル、シクロ（低級）アルキル、アリールまたは複素環基である］。
【００５５】
さらに、本発明に用いられる化合物は、異性体の存在の有無にかかわりなくケト型の構造式または命名法によって表わすことがあるが、こういった構造式または名称はアセタール型の化合物を排除しようとするものではないことに注意されたい。
【００５６】
本発明においては、個々の互変異性体、その混合物、または光学異性体、その混合物、ラセミ体、その他の立体異性体などのいかなる異性体も、同じ目的に用いることが可能である。
【００５７】
本発明に用いる化合物のいくつかは、米国特許第５０７３５６９号、米国特許第５１６６１７４号、米国特許第５２２１７６３号、米国特許第５２１２３２４号、米国特許第５７３９１６１号および米国特許第６２４２４８５号明細書（これらの引例はいずれも引用により本明細書に含まれる）に開示の方法によって調製し得る。
【００５８】
以下に示す構造式を有する１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−プロスタグランジン化合物（互変異性体I）は、その互変異性体（互変異性体II）と平衡状態で存在し得ることが知られている（米国特許第５１６６１７４号、米国特許第５２２５４３９号、米国特許第５２８４８５８号、米国特許第５３８０７０９号、米国特許第５４２８０６２号および第５８８６０３４号明細書を参照。これらの引例の内容は引用により本明細書に含まれる）。
【化６】
2008534432.tif 000007
【００５９】
Ｘ１および／またはＸ２のハロゲン原子が二環式環、例えば下記化合物１または２など、の形成を促進すると考えられる。さらに、水の不存在下において、上記互変異性体化合物は、圧倒的に二環式化合物の形態で存在する。水性媒質中で、水分子と例えば炭化水素鎖のケト基の間に水素結合が生じ、それにより二環式環の形成が妨害されると考えられる。例えば、二環式／単環式構造は、Ｄ２Ｏ中では６：１の、ＣＤ３ＯＤ−Ｄ２Ｏ中では１０：１の、ＣＤＣｌ３中では９６：４の比率で存在し得る。本明細書および特許請求の範囲において、さらにより大きな比率から実質上１００％の比率で二環式化合物を含有する互変異性体混合物も、本発明の範囲内に包含される。
【００６０】
本発明の二環式化合物の実施態様には、以下に示す化合物１および２が含まれる。
化合物１：
【化７】
2008534432.tif 000008
７−[（２Ｒ，４ａＲ，５Ｒ，７ａＲ）−２−（１，１−ジフルオロペンチル）−２−ヒドロキシ−６−オキソオクタヒドロシクロペンタ[ｂ］ピラン−５−イル］ヘプタノイックアシッド
化合物２：
【化８】
2008534432.tif 000009
７−[（４ａＲ，５Ｒ，７ａＲ）−２−[（３Ｓ）−１，１−ジフルオロ−３−メチルペンチル]−２−ヒドロキシ−６−オキソオクタヒドロシクロペンタ[ｂ]ピラン−５−イル］ヘプタノイックアシッド
【００６１】
本発明によると、医薬上許容し得る媒体は、１５−ケト−ＰＧ化合物を分散させかつ著しく安定性を損なわない限りにおいて、特に限定されない。軟ゼラチンカプセルの製造工程を考慮すると、室温で液体である溶媒が好ましい。１５−ケト−ＰＧ化合物と該溶媒との溶液、分散物または混合物を軟ゼラチンカプセルに充填すればよい。
【００６２】
本発明に用いられる好ましい医薬上許容し得る媒体の例は、脂肪酸とアルコールのエステルである脂肪酸エステルおよびポリオールであり得る。
【００６３】
脂肪酸エステルを構成する好ましい脂肪酸は、少なくともＣ６、好ましくはＣ６−２４の炭素原子を有する中鎖または高鎖脂肪酸であり、例えばカプロン酸（Ｃ６）、カプリル酸（Ｃ８）、カプリン酸（Ｃ１０）、ラウリン酸（Ｃ１２）およびミリスチン酸（Ｃ１４）、パルミチン酸（Ｃ１６）、パルミトレイン酸（Ｃ１６）、ステアリン酸（Ｃ１８）、オレイン酸（Ｃ１８）、リノール酸（Ｃ１８）、リノレン酸（Ｃ１８）、リシノール酸（Ｃ１８）およびアラキン酸（Ｃ２０）などをあげることができる。脂肪酸エステルを構成する好ましいアルコール類には、Ｃ１〜６の一価のアルコールおよびポリオール、例えばグリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールなどが含まれ得る。
【００６４】
好ましい脂肪酸エステル類には、分枝鎖を有し得る飽和または不飽和脂肪酸のグリセリドおよびプロピレングリコール脂肪酸エステルなどがあり得る。また、２種以上のグリセリドを混合物として用いることもできる。グリセリドの混合物の例は、カプリル酸トリグリセリドおよびカプリン酸トリグリセリドの混合物、植物油、例えばひまし油、トウモロコシ油、オリーブ油、ゴマ油、菜種油、サラダ油、綿実油、ツバキ油、ピーナツ油、パーム油およびヒマワリ油などである。
【００６５】
脂肪酸と一価のアルコールからの脂肪酸エステル類も医薬上許容し得る媒体として用いるのに好ましい。この脂肪酸エステルは好ましくは、Ｃ８〜２０の脂肪酸およびＣ２〜３の一価のアルコールのエステル、例えばミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、リノール酸エチルおよびオレイン酸エチルなどであり得る。
【００６６】
ポリオールの例は、好ましくは２または３つのヒドロキシ基を有するアルコール、例えばグリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなどがあり得る。
【００６７】
本発明によると、軟ゼラチンカプセル皮膜に充填する混合物は、上記の１５−ケト−プロスタグランジン化合物を上記の室温で液体である医薬上許容し得る媒体に溶解または分散させることにより得ることができる。１５−ケト−ＰＧ化合物を直接媒体に溶解することが困難な場合は、両者をそれぞれ溶解することができる溶媒にそれぞれ溶解した後に、得られた溶液を混合してよい。
【００６８】
本発明において、混合物における１５−ケト−ＰＧ化合物の量に対する溶媒の量は、１５−ケト−ＰＧ化合物が最終製剤において安定である限りは、特に限定されない。通常、１５−ケト−ＰＧ化合物の１重量部に対する媒体の量は１〜５，０００，０００重量部、好ましくは５〜１,０００，０００重量部、最も好ましくは１０〜５００，０００重量部であり得る。
【００６９】
本発明において用いられる混合物は、油性溶媒、例えば、ミネラルオイル、液体パラフィンおよびトコフェロールなどをさらに含んでもよい。本発明の混合物は、他の医薬的活性成分をさらに含んでもよい。
【００７０】
好ましい実施態様において、本発明の組成物は実質的に水を含まない。「実質的に水を含まない」なる語は、該組成物が意図的に加えられた水を含有しないことを意味する。多くの物質は、大気から取り込まれた水、または定常状態において配位錯体として存在する水を含有すると認識されている。吸湿性物質に取り込まれた水または水和物として存在する水は本実施態様の組成物に存在することが許容される。本実施態様によると、該組成物に存在するあらゆる水は、本発明の組成物に悪影響を及ぼすような量で存在してはならない。
【００７１】
本発明によると、軟ゼラチンカプセルの皮膜は、ゼラチンおよび可塑剤としての糖アルコールから製造される。
【００７２】
本発明において用いられる糖アルコールとは、糖分子のアルデヒド基を水素還元して得られるアルコールである。例えばソルビトール、マンニトール、マルチトール、ラクチトール、パラチニット、キシリトール、エリスリトール、トウモロコシデンプン由来糖アルコール液（つまり、ソルビトール、ソルビタン、マンニトール、デンプン加水分解物の水素添加生成物の混合物）、還元麦芽糖水アメ（つまり、マルチトール、ソルビトール、オリゴ糖アルコールの混合物）などがある。好ましい糖アルコールには、ソルビトール、マルチトール、トウモロコシデンプン由来糖アルコール液および還元麦芽糖水アメなどがあり得る。特に好ましくはAnidrisorb（商標）またはPolysorb（商標）という商品名で市販されているトウモロコシデンプン由来糖アルコール液が用いられる。
【００７３】
本発明によると、軟ゼラチンカプセルの皮膜の調製に用いられる糖アルコールの量は、得られるカプセルの物性が損なわれない限り、特に限定されない。通常、糖アルコール可塑剤の量は、ゼラチン１００重量部に対して２０〜６０重量部、好ましくは３０〜５０重量部である。
【００７４】
１５−ケト−ＰＧ化合物の軟ゼラチンカプセル製剤は、上記の液体混合物およびゼラチンと可塑剤の混合物を用いて従来法により製造することができる。
【実施例】
【００７５】
本発明を以下の実施例によりさらに詳細に説明するが、これは例示のためのみに示すものであり決して本発明の範囲を限定するものではない。
【００７６】
［参照例１］
化合物１を２４０μｇ／ｇ溶液となるように下記表1に示す媒体に溶解した（試料）。試料中の化合物１の正確な濃度をＨＰＬＣにより測定した（０日目）。その後、試料を硬質ガラス容器に入れ、５５℃で１０日間保存し、次いで、試料中の化合物１の正確な濃度をＨＰＬＣにより測定した（１０日目）。
【化９】
2008534432.tif 000010
化合物１
【００７７】
試料中の該化合物の濃度測定は以下のように行った。試料約０.２ｇを、正確に２ｍＬの内標準溶液と混合し、次いで、表１に示す溶解剤と混合して５ｍＬの試料溶液を得た。化合物１の標準品約１２ｍｇを精秤し、アセトニトリルを加えて正確に１００ｍＬ溶液とした。この溶液０.８ｍＬを正確に採取し、内標準溶液４ｍＬを正確に加え、次いで溶解剤を加えて１０ｍＬの標準溶液とした。
【００７８】
各溶液に、蛍光ラベル化試液を加え、攪拌後室温で反応させた。その後、化合物１が理論上３.６ｎｇとなる量の各溶液をカラムに注入し、以下の条件で分析した：
ＨＰＬＣ分析条件：
カラム：オクタデシルシランで処理したＨＰＬＣ用シリカゲル（５μｍ）を充填した５ｍｍ×２５ｃｍのステンレススチールカラム
移動相：ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル：ＨＰＬＣグレードメタノール：酢酸アンモニウム（０.０５ｍｏｌ／Ｌ）の混液
温度：３５℃
検出器：分光蛍光光度計
【００７９】
結果を表１に示す：
【表１】
2008534432.tif 000011
【００８０】
［実施例１］
１００重量部のゼラチン（タイプＡ、ハイブルーム、SKW Biosystems #195F）および３５重量部の表２に示す可塑剤を水と混合して乾燥させ、ゼラチンピースを得た。化合物１を中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＵＳＰ/ＮＦグレード）に溶解させ、６０μｇ／ｇの化合物１を含む液体混合物を得た。０．５ｇの該液体混合物と０．５ｇの各ゼラチンピースを合わせて密閉容器中に置き、４０℃で２１日間保存した。その後、液体混合物中に含まれる化合物１の濃度を参照例１と同じように測定した。結果を表２に示す：
【表２】
2008534432.tif 000012
【００８１】
参照例１によると、本発明の１５−ケト−プロスタグランジン化合物と糖アルコールを直接接触させた場合、該化合物の安定性は著しく損なわれた。対照的に、１５−ケト−ＰＧ化合物をグリセリンなどのポリオールと直接接触させた場合、該化合物の安定性は保持された。驚くべきことに、可塑剤として糖アルコールを用いて調製したゼラチンピースと接触させた１５−ケト−プロスタグランジンの安定性は、可塑剤としてグリセリンを有するゼラチンピースと接触させたものよりも優れていることが実施例１により明らかとなった。
【００８２】
［実施例２］
表３に示す量のトウモロコシデンプン由来糖アルコール液を適切な量の水に加え、攪拌し加熱した。次いで、１００重量部のゼラチンを加えてゼラチン溶液を得た。化合物１を中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＵＳＰ／ＮＦグレート）に溶解させ、２４０μｇ／ｇの化合物１を含む充填溶液を得た。ゼラチン溶液および該液体混合物をカプセル形成充填機に供し、充填溶液を含むカプセルを得、そのカプセルを乾燥させて軟ゼラチンカプセルを得た。
【００８３】
カプセルを密閉容器に入れ、４０℃で３ヶ月間保存した。１、２および３ヵ月保存した後のカプセルに含まれる充填溶液中の化合物１の濃度を、参照例１と同じように測定した。
【表３】
2008534432.tif 000013
【国際調査報告】
2008534432.tif 000015
2008534432.tif 000016