(57)【要約】  本発明は、夜間に膨脹感を患う便秘患者を治療する薬剤を製造するためのシメチコンの使用に関する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
夜間に膨脹感及びガス不快感を患う便秘患者を治療する薬剤を製造するためのシメチコンの使用。
【請求項２】
便秘患者が夜間に膨張感を患っている、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
シメチコンの一日投与量が８０〜３００ｍｇである、請求項１又は２に記載の使用。
【請求項４】
シメチコンの一日投与量が９０〜２２０ｍｇ、もっとも好ましくは約２１０ｍｇである、請求項１〜３のいずれかに記載の使用。
【請求項５】
シメチコンの完全投与量が、患者が就寝する１〜５時間前に投与される、請求項１〜４のいずれかに記載の使用。
【請求項６】
シメチコンの完全投与量が、患者が就寝する約３時間前に投与される、請求項１〜５のいずれかに記載の使用。
【請求項７】
ビサコジル、ピコサルフェートナトリウム及びマクロゴールからなる群より選ばれる緩下剤が、組み合わされた形態、又は別々に、又は別々かつ順次的に同時投与され、順次的投与は時間において接近しているか又は時間において離れている、請求項１〜６のいずれかに記載の使用。
【請求項８】
２〜２０ｍｇのビサコジルが、組み合わされた形態、又は別々に、又は別々かつ順次的に同時投与され、順次的投与は時間において接近している、請求項１〜７のいずれかに記載の使用。
【請求項９】
便秘患者の膨張感を治療する方法であって、該治療が必要な便秘患者へシメチコンの有効量を組み合わされた形態、又は別々に、又は別々かつ順次的に投与する工程を含み、該順次的投与は時間において接近しているか又は時間において離れている、前記方法。
【請求項１０】
８０〜３００ｍｇのシメチコンと、２〜２０ｍｇのビサコジルと、１種以上の医薬的に許容しうる担体及び助剤とを、シメチコンが便秘に対するビサコジルの効果を増強又は低減させることなく膨張感を低減させる様式で含んでなる医薬組成物。
【請求項１１】
２つの異なる種類の顆粒を含み、一方の顆粒はシメチコンの放出の速い顆粒であり、他方の顆粒は徐放性顆粒形態にあるビサコジルである、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
少なくとも２つの区画を含む、膨張感を患う便秘患者を治療する薬剤を製造するための部品キットであって、
（ａ）８０〜３００ｍｇのシメチコンと、医薬的に許容しうる担体及び／又は助剤とを含む一方の区画、
（ｂ）２〜２０ｍｇのビサコジルと、１種以上の医薬的に許容しうる担体及び／又は助剤とを含む他方の区画
を含む部品キット。
【請求項１３】
（ａ）８０〜３００ｍｇのシメチコンを即時放出性組成物の形態で含む区画、
（ｂ）２〜２０ｍｇのビサコジルを徐放性組成物の形態で含む区画
を含む、請求項１２に記載の部品キット。
【請求項１４】
製品であって、
該製品中に含まれ、便秘患者の膨張感を治療するのに有効な組成物である包装材料を含み、
該包装材料が該組成物を使用して夜間の便秘患者の膨張感を治療できることを示すラベルを含み、
該組成物がシメチコンを含む、前記製品。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
１．技術分野
本発明は、膨脹感（bloated feeling）を患う便秘患者を治療する薬剤（medication）を製造するためのシメチコンの使用に関する。
【０００２】
２．背景情報
便秘はかなり多くの人々が患っている。腹部の圧迫及び膨脹は、世界的に最も患うことの多い付随症状である。世界中の人口の約２０％が便秘を患っている。幾つかの病気及び特定の薬剤等の原因が十分に知られている。食物（少量の繊維摂取、十分ではない液体及び無秩序な食事）、生活様式の症状（ストレス、少量の運動）、性別及び年齢等のその他の原因が言及されかつ広く受け入れられている。
【０００３】
ジメチコーンは、式：[(CH3)3SiO-]で示されるトリメチルシロキシ末端ブロック単位により安定化された、式：{-(CH2)2SiO}nで示される繰り返し単位を含む直鎖状シロキサンポリマーからなる周知の医薬材料である。
【０００４】
シメチコンは、ジメチコーンと二酸化ケイ素との混合物である。シメチコンを鼓腸（flatulence）及び類似の不快感の軽減に使用することができることは周知である。
【０００５】
緩下剤には、特定のポリエチレングリコール（マクロゴール）、ラクツロース、ソルビトール、グリセリン、パラフィン（parafine）、硫酸ナトリウム及び硫酸マグネシウムだけでなく、ビサコジル、ピコサルフェートナトリウム（sodium picosulphate）、カスカラサグラダ、ダントロン、センナ、フェノールフタレイン、アロエ、ひまし油、リシノール酸及びデヒドロコール酸並びにこれらの混合物が含まれる。これらの中では、ビサコジル、ピコサルフェートナトリウム及びマクロゴール３３５０が好ましい。
【０００６】
フランス特許出願 FR 2 828 105は、シメチコン等の整腸剤が便秘の治療又は予防における吸収の不十分な多糖類の副作用を予防することを示唆している。
【０００７】
米国特許 US 6,676,933は、モサプリド（mosapride）、パンクレアチン及びシメチコン又はジメチコーンを含む、消化不良、便秘及び鼓腸等の胃腸障害治療用医薬組成物を開示している。
【０００８】
国際特許出願 WO 95/01803は、ファモチジンを含み、更に鼓腸（flatulence）を軽減するシメチコンを適宜含む、消化不良、便秘等の胃腸障害治療用医薬組成物を示唆している。
【０００９】
欧州特許出願 EP 1 297 825は、シメチコンと吸着剤とを少なくとも１：２．２２の比で含み、更にビサコジル等の他の活性成分と組み合わせてなる組成物を示唆している。
【００１０】
AGEFA GmbH, Austria(http://aposhop.aponet.at/OTCkatalog/htm/purgazen_dragees.htm)の製品 PURGAZEN（登録商標）は、５ｍｇのビサコジルと１０ｍｇのジメチコン（dimeticon）との組み合わせを含んでいる。
【００１１】
欧州特許出願 EP 1 086 701 Aは、緩下剤、特にビサコジル又はセンナとシメチコンとを含む、緩下効果を増強するための組成物を示唆している。
【００１２】
便秘患者において膨脹感を低減する即効及び便秘を夜通し（overnight）軽減することを許容する薬剤に対して高い要求が依然として存在する。
【００１３】
発明の簡単な説明
驚くべきことに、シメチコンが便秘患者における膨張感、ガス不快感（gas discomfort）及び鼓腸へ即効を提供すること、特にビサコジルとの併用が相当に低い鼓腸を伴う便秘の夜通しの軽減を達成することを見いだした。
【００１４】
したがって、本発明は、夜間に膨張感を患う便秘患者を治療する薬剤を製造するためのシメチコンの使用に関する。
【００１５】
更に本発明は、８０〜３００ｍｇ、特に９０〜２２０ｍｇ、特に好ましくは約２１０ｍｇのシメチコンと、２〜２０ｍｇのビサコジルと、１種以上の医薬的に許容しうる担体及び／又は助剤とを、シメチコンが便秘に対するビサコジルの効果を増強させることなく膨張感及び鼓腸を低減させる様式で含んでなる医薬組成物に関する。
【００１６】
本発明の更なる側面は、少なくとも２つの区画（compartment）を含む、膨張感を患う便秘患者を治療する薬剤を製造するための部品キット（kit of parts）であって、
（ａ）一方の区画は、８０〜３００ｍｇ、特に９０〜２２０ｍｇ、特に好ましくは約２１０ｍｇのシメチコンと、医薬的に許容しうる担体及び／又は助剤とを含み、
（ｂ）他方の区画は、２〜２０ｍｇのビサコジルと、１種以上の医薬的に許容しうる担体及び／又は助剤とを含む
部品キットである。
【００１７】
更に本発明は、夜間の便秘患者の膨張感を治療する方法であって、治療学的有効量シメチコンを当該患者へ投与する工程を含む方法に関する。
【００１８】
最後に本発明は、製品（article of manufacture）であって、当該製品中に含まれ、本発明にしたがい便秘患者の膨張感を治療するのに有効な組成物である包装材料を含み、当該包装材料が当該組成物を使用して便秘患者の膨張感及びガス不快感を治療できることを示すラベルを含んでいる製品に関する。
【００１９】
発明の詳細な説明
好ましい態様では、シメチコンを、夜間に膨張感を患う便秘患者の治療に使用する。
【００２０】
本発明における、便秘患者の膨張感を低減するためのシメチコンのレベルは、投与当たり、一般的には約８０ｍｇ〜約３００ｍｇ、好ましくは約９０〜約２５０ｍｇ、特に約１００ｍｇ〜約２２０ｍｇ、特に好ましくは約２１０ｍｇである。投与単位は錠剤、カプセル剤、又は坐剤、茶さじ１杯分の液体、又はその他のあらゆる適切な送達形態の単一部分（one single portion）であることができる。
【００２１】
本明細書で使用する語句「便秘患者（constipated person）」は、病気及び特定の薬剤；食物摂取、生活様式、運動、性別又は年齢、又はその他の可能性のある原因により便秘を患う人を意味することを意図する。一般に、そのような人は、子供、若年成人、成人及び高齢者を含むあらゆる年齢（好ましくは４０〜８０歳の範囲、特に４５〜７０歳の人は深刻な便秘による影響を受けている）の男性又は女性（主に女性）であろう。一般的に、便秘患者は吸収されにくい多糖類よっては治療されないだろう。
【００２２】
シメチコン及び緩下剤の使用の定義における語句「併用療法（combination therapy又はco-therapy）」は、特に夜間の膨張感の低減及び翌朝の排便において薬効を提供する処方計画（regimen）において各薬剤を順次的（sequential）態様で投与することを包含することを意図する。この語句は、これらの薬剤を実質的に同時の態様（例えば、これらの活性薬剤を固定比率で有する単一カプセル又は各薬剤について別々の複数のカプセル（この場合、シメチコンは一日の任意の時間に服用することができ、膨張（bloatedness）が起こったときに即効をもって治療することができるる））で同時投与することを包含することを意図する。
【００２３】
語句「治療学的に有効」は、膨張、ガス不快感の低減及び便秘の軽減における各薬剤自体の改善し、一方では代替療法に典型的に関連する不利な副作用を回避するという目的を達成する併用療法において使用するための各薬剤の量を制限することを意図する。
【００２４】
膨張感の低減に関する語句「即効（immediate effect）」は、投与後０〜６時間以内、好ましくは１〜５時間以内、特に約２〜３時間以内にセット（set on）する効果を意味することを意図する。
【００２５】
便秘の軽減に関する語句「夜間（during the night）」又は「夜通しの軽減（overnight relief）」は、排便が、早すぎる排便が起こる危険性なしに、投与後７〜１５時間、好ましくは８〜１４時間、特に就寝時刻の約０〜３時間前に投与したときは翌朝に起こることを意味することを意図する。
【００２６】
好ましくは、シメチコンの完全投与量（complete dose）、特に８０〜３００ｍｇのシメチコンが、患者が就寝する１〜５時間前、特に２〜３時間前に投与される。
【００２７】
更に好ましいのは併用療法である。併用療法では、ビサコジル、ピコサルフェートナトリウム及びマクロゴールからなる群より選ばれる緩下剤を、必要とされる便秘患者へ同時投与する。
【００２８】
緩下剤のレベルは所望の効果を提供するのに必要な量であり、ビサコジルについては一般的に１回投与当たり（per dose）約２．０ｍｇ〜約２０ｍｇ、好ましくは約２．５ｍｇ〜約１５ｍｇ、特に好ましくは約３．０ｍｇ〜約１０．０ｍｇである。
【００２９】
特に好ましくは２〜２０ｍｇ、特に３〜１０ｍｇのビサコジルが、組み合わされた形態、又は別々に、又は別々かつ順次的（順次的投与は時間において接近している）に同時投与される。
【００３０】
本発明の組成物におけるシメチコン対ビサコジルの比は、一般的に２００：１〜２：１の範囲、好ましくは１００：１〜５：１の範囲、特に約２５：１〜１５：１の範囲である。
【００３１】
本発明は、１種以上のカプセル剤、錠剤、チュアブル錠、液体飲料、坐剤又はその他の医薬的に許容しうる形態で送達することができる。経口送達形態が好ましい。
【００３２】
特に好ましい態様では、本発明は、２つの異なる種類の顆粒（一方はシメチコンの放出の速い顆粒であり、他方は徐放性（sustained release）顆粒形態にあるビサコジルである）を含む医薬組成物に関する。
【００３３】
一般的に知られている経口投与医薬用の医薬的に許容しうる担体及び／又は助剤（例えば、腸溶性ポリマー、味マスキングポリマー、結合剤、甘味剤、矯味剤、分散剤、緩衝剤等）を、本明細書に記載及び特許請求する薬剤の新規な特性に悪影響を与えない量で含んでいてもよい。適切な腸溶性ポリマーにはポリメタクリレート（例えば、EUDRAGIT L30D又はS100。Rohm Companyより入手可能）、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートが含まれる。適切な結合剤には微結晶性セルロース、リン酸カルシウム、デキストレート（dextrate）が含まれる。好ましい分散剤にはクロスカルメロースナトリウム（croscarmellose sodium）、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース等が含まれる。適切な甘味剤には、糖、ソルビトール、サッカリン、マンニトール、グルコース、アスパルテーム、スクラロース等が含まれる。矯味剤にはペパーミント、スペアミント、シナモン、バニラ等が含まれる。適切な添加物のより完全な列挙は、Remington's Encylcopediaを含む多数の刊行物に見いだすことができる。
【００３４】
好ましいのは下記：
（ａ）８０〜３００ｍｇ、好ましくは８０〜２２０ｍｇ、特に好ましくは約２１０ｍｇのシメチコンを遅延放出性（slow release）組成物の形態で含む区画、
（ｂ）２〜２０ｍｇ、好ましくは３〜１０ｍｇのビサコジルを徐放性組成物の形態で含む区画
を含む部品キットである。
【００３５】
実施例
下記の実施例は、本発明のいくつかの製剤を説明する役割を果たす。これらの実施例は、本発明を実施例の内容に制限することなしに、例示目的で記載される可能性のある手順としてのみ意図されるものである。
【００３６】
便秘患者の膨張感に対するシメチコン、ビサコジル及びシメチコンとビサコジルとの併用投与の影響を比較するために臨床研究を行った。
【００３７】
研究は、無作為であり、オープンでありかつ平行のグループであった。研究は、便秘患者におけるシメチコン及びビサコジルの安全性、忍容性及び予備的な有効性を評価するために設計した。
【００３８】
研究は、下記の設定
・カプセル剤あたり１０５ｍｇのシメチコン、
・錠剤あたり５ｍｇのビサコジル、
・それぞれ、治療あたり２つの錠剤及び／又は２つのカプセル
・患者は就寝時刻の約３時間前に薬剤を服用することを依頼された
を用いて行った。
【００３９】
４５〜８０歳の男性及び女性を含む全患者が外来患者の様式で参加した。
【００４０】
更に膨張感をも患う総数３０名の便秘患者がこれらの研究に参加した。
・１０名の患者には、２１０ｍｇのシメチコンを投与し、
・１０名の患者には、１０ｍｇのビサコジルを投与し、
・１０名の患者には、２１０ｍｇのシメチコンと１０ｍｇのビサコジルとを投与した。
【００４１】
安全性の評価には、有害事象プロフィール、身体検査、バイタルサイン測定（排便、膨張、体重、体温、心拍数、血圧（ＢＰ））、臨床検査評価（clinical laboratory assessment）等が含まれていた。
【００４２】
すべての安全性分析は、少なくとも１回の研究薬剤を服用した全患者ととして定義される安全母集団（safety population）について行った。バイタルサイン及び臨床検査評価についての他の事項の間に記述的統計学を提供した。
【００４３】
膨張感のモニタリングに関する結果を図１〜図３に示す。
【００４４】
図４は、便秘に関する結果を更に示している。
【００４５】
図面に与えられる結果は、シメチコンによる便秘患者の治療が摂取後かなり早くに膨張感を低減したことを明確に示している。シメチコンによる膨張感への直接効果と併用したビサコジルの緩下効果は、膨張感に対する即時的な影響、及び、相当に低い鼓腸を伴う便秘の衰退期（evening）における摂取後夜通しの軽減を生じた。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】図１は、下記の場合において投与後排便までの時間に依存する膨張感の平均スコアを示している。−◆−  １０ｍｇのビサコジル−▲−  ２１０ｍｇのシメチコン−■−  １０ｍｇのビサコジル＋２１０ｍｇのシメチコン
【図２】図２は、下記の場合において投与後排便までの時間に依存する膨張感の平均スコアにおける基線からの変化を示している。−◆−  １０ｍｇのビサコジル−▲−  ２１０ｍｇのシメチコン−■−  １０ｍｇのビサコジル＋２１０ｍｇのシメチコン
【図３】図３は、１０ｍｇのビサコジル（ＢＳ  １０ｍｇ）、２１０ｍｇのシメチコン（ＳＭ  ２１０ｍｇ）又は１０ｍｇのビサコジル＋２１０ｍｇのシメチコン（ＢＳ  １０ｍｇ＋ＳＭ  ２１０ｍｇ）投与後の膨張感に関する患者による効果のグローバルアセスメントを示している。
【図４】図４は、１０ｍｇのビサコジル（ＢＳ  １０ｍｇ）、２１０ｍｇのシメチコン（ＳＭ  ２１０ｍｇ）又は１０ｍｇのビサコジル＋２１０ｍｇのシメチコン（ＢＳ  １０ｍｇ＋ＳＭ  ２１０ｍｇ）投与後の便秘に関する患者による効果のグローバルアセスメントを示している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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