(57)【要約】  本発明は一般式（Ｉ）を有する４−フェニル−ピリミジン−２−カルボニトリル誘導体、またはその薬学的に許容できる塩に関する。本発明はまた、骨粗鬆症のような骨疾患、アテローム性動脈硬化症、慢性関節リウマチ、多発性硬化症および神経因性疼痛といった炎症および免疫障害の治療のための薬剤の調製に使用される前記誘導体を含む医薬組成物およびその使用に関する。2008501764.tif 000020
2008501764.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉを有する４−フェニル−ピリミジン−２−カルボニトリル誘導体、
【化１】
2008501764.tif 000019
（式中、
Ｒは、（Ｃ１−６）アルキル（場合により１個以上のハロゲンで置換されている）、（Ｃ１−６）アルキルオキシ（場合により１個以上のハロゲンで置換されている）、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、（Ｃ３−６）シクロアルキル、ＣＯ（Ｃ１−６）アルキル、Ｓ（Ｃ１−６）アルキル、ＳＯ（Ｃ１−６）アルキル、ＳＯ２（Ｃ１−６）アルキル、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−８）アルキル、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＣＯ（Ｃ１−８）アルキルおよびＣＯ２Ｈから独立して選択される１ないし３個の任意の置換基を表し；または、隣接した位置の２個の置換基Ｒが一緒になって、ＯＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯまたはＣＨ２ＣＨ２Ｏを表し；
Ｒ１は、Ｈまたは（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｒ２は（Ｃ２−６）アルキルであって、ＯＨ、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ６−１０）アリールオキシ、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−４）アルキルオキシ、１個以上のハロゲン、ＮＲ３Ｒ４、ＣＯ２ＨまたはＣＯＮＲ６Ｒ７で場合により置換され；
Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈ、（Ｃ１−８）アルキル［場合により１個以上のハロゲン、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、または（Ｃ６−１０）アリールオキシで置換されている］、（Ｃ３−８）シクロアルキル［場合により１個以上のハロゲンで置換されている］、Ｏ、ＳおよびＮＲ５から選択されるヘテロ原子を含む４ないし８員の飽和複素環で置換される（Ｃ１−４）アルキル、Ｏ、ＳおよびＮＲ５から選択されるヘテロ原子を含む４ないし８員の飽和複素環、（Ｃ６−１０）アリール、（Ｃ２−９）ヘテロアリール［場合によりハロゲン、ＣＦ３、（Ｃ１−４）アルキル、および（Ｃ１−４）アルキルオキシから選択される１ないし３個の置換基で置換されている］、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−４）アルキル、または（Ｃ２−９）ヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキルであり；
または、
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している窒素と一緒になって４ないし８員の飽和複素環を形成し、１個以上のハロゲンまたはＣＯＮＲ８Ｒ９で場合により置換され、Ｏ、ＳおよびＮＲ５から選択される１個以上のヘテロ原子を場合によりさらに含み；または、
Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；またＲ４は、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ１０、ＮＲ８、Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＲ９、またはＮＲ８ＣＯＮＲ９Ｒ１０で置換される（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキル［場合により（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ６−１０）アリールまたは（Ｃ２−５）ヘテロアリールで置換された］、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ６−１０）アリール、または（Ｃ２−５）ヘテロアリールであり；
Ｒ６およびＲ７は独立して、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキルまたはＯ、ＳおよびＮＲ５から選択されるヘテロ原子を含む４〜８員の飽和複素環であり；または、
Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している窒素と一緒になって４ないし８員の飽和複素環を形成し、場合により１個以上のハロゲンで置換され、およびＯ、ＳおよびＮＲ５から選択される１個以上のヘテロ原子を場合によりさらに含み；
Ｒ８およびＲ９は独立して、Ｈまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；または、
Ｒ８およびＲ９は、これらが結合している原子と一緒になって４ないし８員の飽和複素環を形成し、場合によりＯ、ＳおよびＮＲ５から選択される１個以上のヘテロ原子を含み：
Ｒ１０は、Ｈまたは（Ｃ１−４）アルキルである。）
またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
Ｒは、（Ｃ１−６）アルキル［場合により１個以上のハロゲンで置換されている］、（Ｃ１−６）アルキルオキシ［場合により１個以上のハロゲンで置換されている］、シアノおよびハロゲンから選択される１ないし３個の任意の置換基を表し；
Ｒ１は、Ｈまたは（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｒ２は（Ｃ２−６）アルキルであって、場合によりＯＨ、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、１個以上のハロゲン、またはＮＲ３Ｒ４で置換され；
Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈ、（Ｃ１−８）アルキル［場合により１個以上のハロゲンで置換されている］、（Ｃ３−８）シクロアルキル［場合により１個以上のハロゲンで置換されている］、Ｏ、ＳおよびＮＲ５から選択されるヘテロ原子を含む４ないし８員の飽和複素環、（Ｃ６−１０）アリール、（Ｃ２−９）ヘテロアリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−４）アルキル、または（Ｃ２−９）ヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキルであり；または
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している窒素と一緒になって４ないし８員の飽和複素環を形成し、場合により１個以上のハロゲンで置換され、また場合によりＯ、ＳおよびＮＲ５から選択される１個以上のヘテロ原子を更に含み；
Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキル［場合により（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ６−１０）アリールまたは（Ｃ２−５）ヘテロアリールで置換される］、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ６−１０）アリール、または（Ｃ２−５）ヘテロアリールである；
請求項１に記載の４−フェニル−ピリミジン−２−カルボニトリル誘導体、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項３】
Ｒ２は、ＯＨ、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、１個以上のハロゲンまたはＮＲ３Ｒ４で置換された（Ｃ２−６）アルキルである、請求項２に記載の４−フェニル−ピリミジン−２−カルボニトリル誘導体。
【請求項４】
Ｒ２が、３位でＮＲ３Ｒ４により置換されるプロピルである、請求項２または３に記載の４−フェニル−ピリミジン−２−カルボニトリル誘導体。
【請求項５】
４−フェニル基がメタ位のトリフルオロメチル置換基を含む、請求項２ないし４のいずれか１項に記載の４−フェニル−ピリミジン−２−カルボニトリル誘導体。
【請求項６】
−４−（３−ヒドロキシ−１−プロピル）−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル；
−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル；
−［３−（１−エチル−プロピルアミノ）−プロピル］−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル；
−４−［３−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−プロピル］−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル；
−４−（３−シクロヘキシルアミノ−プロピル）−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル；
−４−｛３−［メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−プロピル｝−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル；
−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル；
−４−（３−イソプロピルアミノ−プロピル）−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル；
−４−［３−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル；
−４−［３−（カルバモイルメチルアミノ）−プロピル］−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル；
−４−［３−（カルボキシメチルアミノ）−プロピル］−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル；
−４−［３−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−プロピル］−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル；
−４−［３−（２−アセチルアミノエチルアミノ）−プロピル］−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル；
−４−｛３−［２−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−エチルアミノ］−プロピル｝−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル；
−４−（３，４ジメチルフェニル）−６−［３−（メチルカルバモイルメチルアミノ）−プロピル］−ピリミジン−２−カルボニトリル；
−４−［３−（２−アセチルアミノエチルアミノ）−プロピル］−６−（３，４−ジメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル；
−４−［３−（３−ジメチルアミノ−プロピルアミノ）−プロピル］−６−（３，４−ジメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル；
−４−（３，４−ジメチルフェニル）−６−｛３−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチルアミノ］−プロピル｝−ピリミジン−２−カルボニトリル；
−４−（３−シクロプロピルアミノ−プロピル）−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
−４−［３−（１−（ｓ）メチル−２−メトキシメチルアミノ）−プロピル］−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル；
−４−［３−（１−（Ｓ）カルバモイル−エチルアミノ）−プロピル］−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル。
−４−［３−（１−（Ｒ）カルバモイル−エチルアミノ）−プロピル］−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル；
−４−［３−（１−エチル−１−メチル−プロピルアミノ）−プロピル］−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル；
−４−［３−（１−メチル−シクロプロピルアミノ）−プロピル］−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル；
−４−［３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−プロピル］−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル；
−４−［３−（１−カルバモイル−１−メチル−エチルアミノ）−プロピル］−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル；
−４−［３−（２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イルアミノ）−プロピル］−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル；
から選択される一般式（Ｉ）の４−フェニル−ピリミジン−２−カルボニトリル誘導体、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項７】
治療での使用のための、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の４−フェニル−ピリミジン−２−カルボニトリル誘導体。
【請求項８】
カテプシンＫおよびカテプシンＳに関連した障害、例えば、アテローム性動脈硬化症、骨粗鬆症のような骨疾患、慢性関節リウマチおよび多発性硬化症のような炎症および免疫障害、および神経因性疼痛のような慢性疼痛の治療のための薬剤の調製のための、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の４−フェニル−ピリミジン−２−カルボニトリル誘導体の使用。
【請求項９】
薬学的に許容できる助剤との混合物中の、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の４−フェニル−ピリミジン−２−カルボニトリル誘導体またはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−フェニル−ピリミジン−２−カルボニトリル誘導体、これらを含む医薬組成物、及びアテローム性動脈硬化症のようなカテプシンＫおよびカテプシンＳに関連した疾患、骨粗鬆症のような骨疾患、慢性関節リウマチおよび多発性硬化症といった炎症および免疫障害、神経因性疼痛といった慢性疼痛の治療のための薬剤の調製における４−フェニル−ピリミジン−２−カルボニトリル−誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
システインプロテアーゼはペプチダーゼ類を代表するもので、酵素の触媒部位でのシステイン残基の存在により特徴づけられ、またこれらのプロテアーゼはタンパク質の通常分解および処理と関係している。多くの病理学的障害または疾患は、発現過多または活性化増強といったシステインプロテアーゼの異常活性の結果である。システインカテプシン（例えばカテプシンＢ，Ｋ，Ｌ，Ｓ，Ｖ，Ｆ）は、炎症、慢性関節リウマチ、骨関節炎、骨粗鬆症、腫瘍、冠状動脈疾患、アテローム性動脈硬化症、自己免疫疾患および伝染病を含むさまざまな障害に関係するリソソーム酵素群である。
【０００３】
カテプシンＫは、強いコラーゲン分解性とエラスターゼおよびゼラチナーゼ活性（Ｂｒｏｍｍｅら、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７１，  ２１２６−２１３２，  １９９６）を有し、主に破骨細胞に発現する（Ｂｒｏｍｍｅ  ａｎｄ  Ｏｋａｍｏｔｏ，  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  Ｈｏｐｐ−Ｓｅｙｌｅｒ，  ３７６，  ３７９−３８４，  １９９５）。カテプシンＫは、コラーゲンタイプＩ、II（Ｋａｆｆｉｅｎａｈら、  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｊ．  ３３１，  ７２７−７３２，  １９９８）、ゼラチン、オステオポンチンおよびオステオネクチン等の主要な骨マトリクスタンパク質および通常の骨成長および再形成のために必要な細胞外マトリクス代謝に関与する骨マトリクスタンパク質を開裂する（Ｂｏｓｓａｒｄら、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７１，  １２５１７−１２５２４，  １９９６）。カテプシンＫの阻害は、破骨細胞媒介性の骨吸収の減少をもたらす。カテプシンＫ阻害剤は、したがって、骨粗鬆症といったヒトの疾患状態の治療のための新規な治療薬の代表的なものである。
【０００４】
Ｓｕｋｈｏｖａら（Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  １０２，  ５７６−５８３，  １９９８）はそれ以降、進行中のヒトの動脈硬化性プラークへ移行し蓄積する細胞（大食細胞）もまた、強力なエラスターゼカテプシンＫおよびＳを合成することを実証した。特にこの種のプラークの線維性被膜でのマトリクス分解は、アテローム性動脈硬化症病変の不安定化における重要な過程であることを実証した。したがって、病変の線維性被膜に構造的完全性を与える細胞外マトリクス構成要素コラーゲンおよびエラスチンの代謝は、動脈硬化性プラークの破裂の結果である冠状動脈血栓症といったアテローム性動脈硬化症の臨床発現に決定的に影響することが可能である。破裂しやすいプラーク部位でのカテプシンＫおよび／またはＳの阻害は、従ってこの種の事象を予防する効果的な手段の代表的なものである。カテプシンＫと同様に、カテプシンＳもまた強力なエラスチン分解作用（Ａｒｃｈ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．，  ２９９，  ３３４−３３９，  １９９２；Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２６７，  ７２５８−７２６２，  １９９２）およびコラーゲン分解作用（Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｊ．，  ２５６，  ４３３−４４０，  １９９８）を有する。病変したヒトの動脈は、カテプシンＫおよびＳの両方を過剰発現し、また、システインプロテアーゼの最も多量の内因性阻害剤であるシスタチンＣの逆欠乏を呈する（Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  １０２，  ５７６−５８３，  １９９８；  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  １０４，  １１９１−１１９７，  １９９９）。Ｓｕｋｈｏｖａら（Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．，  １１１，  ８９７−９０６，  ２００３）は、カテプシンＳの欠乏がアテローム性動脈硬化を緩和することを、ＬＤＬ受容体が不足しているマウスを使って実証している。Ｂｒｏｍｍｅら（Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍ．  ３１２，  １０１９−１０２４，  ２００３）も、カテプシンＫおよびＳの両方ともがＨＤＬ３および脂質のないａｐｏＡ−Ｉをインビトロで分解することができることを実証した。このことは更に、アテローム性動脈硬化症の治療標的としてのカテプシンＫおよびＳを示唆している。
【０００５】
カテプシンＳは、ヒトおよびマウスの抗原提示細胞の不変鎖処理に関係している重要な酵素であることが示されている（Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  １１０，  ３６１−３６９，  ２００２）。この不変鎖処理は、ＭＨＣクラスII機能を制御し、炎症および自己免疫疾患に関係する。Ｓａｅｇｕｓａら（Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  １１０，  ３６１−３６９，  ２００２）は、その後、インビボでのカテプシンＳの阻害は、自己抗原提示および臓器特異的な自己免疫状態の発達を変えることを実証した。
【０００６】
国際特許出願公開ＷＯ０３／０２０２８７においてもまた、カテプシンＳのｍＲＮＡが慢性疼痛の動物のモデルにおいて上昇し、またカテプシンＳ阻害剤の投与が、これらの動物の機械的痛覚過敏を好転させることが開示されている。
【０００７】
４−アミノ−ピリミジン−２−カルボニトリル誘導体は、カテプシンＫおよび／またはＳの阻害剤として、国際特許出願公開ＷＯ０３／０２０２７８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａ  ＧＭＢＨ）に開示され、更に、構造的に関連した４−アミノ−ピリミジン−２−カルボニトリル誘導体が、国際特許出願公開ＷＯ０４／０００８１９（ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ  ＡＢ）においてカテプシンＳ阻害剤として近頃開示された。また、ピロロ−ピリミジンも同様に、国際特許出願公開ＷＯ０３／０２０７２１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａ  ＧＭＢＨ）および国際特許出願公開ＷＯ０４／０００８４３（ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ  ＡＢ）において、カテプシンＫおよび／またはＳ阻害剤として、同様に開示されている。
【発明の開示】
【０００８】
下記一般式Ｉを有する４−フェニル−ピリミジン−２−カルボニトリル誘導体、
【０００９】
【化２】
2008501764.tif 000003
式中、
Ｒは、（Ｃ１−６）アルキル（場合により１個以上のハロゲンで置換されている）、（Ｃ１−６）アルキルオキシ（場合により１個以上のハロゲンで置換されている）、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、（Ｃ３−６）シクロアルキル、ＣＯ（Ｃ１−６）アルキル、Ｓ（Ｃ１−６）アルキル、ＳＯ（Ｃ１−６）アルキル、ＳＯ２（Ｃ１−６）アルキル、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−８）アルキル、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＣＯ（Ｃ１−８）アルキルおよびＣＯ２Ｈから独立して選択される１〜３個の任意の置換基を表し；または、隣位の２個の置換基Ｒが一緒になって、ＯＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯまたはＣＨ２ＣＨ２Ｏを表わし；
Ｒ１は、Ｈまたは（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｒ２は（Ｃ２−６）アルキルであって、ＯＨ、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ６−１０）アリールオキシ、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−４）アルキルオキシ、１個以上のハロゲン、ＮＲ３Ｒ４、ＣＯ２ＨまたはＣＯＮＲ６Ｒ７で場合により置換され；
Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈ、（Ｃ１−８）アルキル［場合により１個以上のハロゲン、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、または（Ｃ６−１０）アリールオキシで置換されている］、（Ｃ３−８）シクロアルキル［場合により１個以上のハロゲンで置換されている］、Ｏ、ＳおよびＮＲ５から選択されるヘテロ原子を含む４〜８員の飽和複素環で置換される（Ｃ１−４）アルキル、Ｏ、ＳおよびＮＲ５から選択されるヘテロ原子を含む４〜８員の飽和複素環、（Ｃ６−１０）アリール、（Ｃ２−９）ヘテロアリール［場合によりハロゲン、ＣＦ３（Ｃ１−４）アルキル、および（Ｃ１−４）アルキルオキシから選択される１〜３の置換基で置換されている］、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−４）アルキル、または（Ｃ２−９）ヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキルであり；
または、
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している窒素と一緒になって４〜８員の飽和複素環を形成し、１個以上のハロゲンまたはＣＯＮＲ８Ｒ９で場合により置換され、Ｏ、ＳおよびＮＲ５から選択される１個以上のヘテロ原子を場合により含み；または、
Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；またＲ４は、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ１０、ＮＲ８、Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＲ９、またはＮＲ８ＣＯＮＲ９Ｒ１０で置換される（Ｃ１−４）アルキルであって；
Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキル［場合により（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ６−１０）アリールまたは（Ｃ２−５）ヘテロアリールで置換された］、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ６−１０）アリール、または（Ｃ２−５）ヘテロアリールであり；
Ｒ６およびＲ７は独立して、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキルまたはＯ、ＳおよびＮＲ５から選択されるヘテロ原子を含む４〜８員の飽和複素環であり；または、
Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している窒素と一緒になって４〜８員の飽和複素環を形成し、場合により１個以上のハロゲンで置換され、Ｏ、ＳおよびＮＲ５から選択される１個以上のヘテロ原子を場合により含み；
Ｒ８およびＲ９は独立して、Ｈまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；または、
Ｒ８およびＲ９は、これらが結合している原子と一緒になって４〜８員の飽和複素環を形成し、場合によりＯ、ＳおよびＮＲ５から選択される１個以上のヘテロ原子を含み：
Ｒ１０は、Ｈまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；
または、その薬学的に許容できる塩は、カテプシンＫおよびカテプシンＳの阻害剤であり、したがって、カテプシンＫおよびカテプシンＳに関連した疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症、骨粗鬆症のような骨疾患、慢性関節リウマチおよび多発性硬化症といった炎症および免疫障害、神経因性疼痛のような慢性疼痛の治療のための薬剤の調製に使用されることが可能であることが見出された。
【００１０】
本発明の更なる態様は、下記一般式Ｉを有する４−フェニル−ピリミジン−２−カルボニトリル誘導体。
【００１１】
【化３】
2008501764.tif 000004
式中、
Ｒは、（Ｃ１−６）アルキル［場合により１個以上のハロゲンで置換されている］、（Ｃ１−６）アルキルオキシ［場合により１個以上のハロゲンで置換されている］、シアノおよびハロゲンから選択される１〜３個の任意の置換基を表し；
Ｒ１は、Ｈまたは（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｒ２は（Ｃ２−６）アルキルであって、場合によりＯＨ（Ｃ１−４）アルキルオキシ、１個以上のハロゲン、またはＮＲ３Ｒ４で置換され；
Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈ、（Ｃ１−８）アルキル［場合により１個以上のハロゲンで置換されている］、（Ｃ３−８）シクロアルキル［場合により１個以上のハロゲンで置換されている］、Ｏ、ＳおよびＮＲ５から選択されるヘテロ原子を含む４〜８員の飽和複素環、（Ｃ６−１０）アリール、（Ｃ２−９）ヘテロアリール（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−４）アルキル、または（Ｃ２−９）ヘテロアリール−（Ｃ１−４）アルキルであり；または
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している窒素と一緒になって４〜８員の飽和複素環を形成し、場合により１個以上のハロゲンで置換され、場合によりＯ、ＳおよびＮＲ５から選択される１個以上のヘテロ原子を更に含み；
Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキル［場合により（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ６−１０）アリールまたは（Ｃ２−５）ヘテロアリールで置換される］、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ６−１０）アリール、または（Ｃ２−５）ヘテロアリールであり；または、その薬学的に許容できる塩である。
【００１２】
式Ｉの定義で使用されている用語「（Ｃ１−６）アルキル」は、ヘキシル、ペンチル、３−メチル−ブチル、ブチル、イソブチル、第３ブチル、プロピル、イソプロピル、エチルおよびメチルといった１〜６個の炭素原子を有する分岐または非分岐のアルキル基を意味する。
【００１３】
用語「（Ｃ２−６）アルキル」は、同様にヘキシル、ペンチル、３−メチル−ブチル、ブチル、イソブチル、第３ブチル、プロピル、イソプロピル、およびエチルといった２〜６個の炭素原子を有する分岐または非分岐のアルキル基を意味する。式Ｉ中のＲ２の定義において使用される好適な（Ｃ２−６）アルキルは、ｎ−プロピルである。
【００１４】
用語「（Ｃ１−４）アルキル」は、ブチル、イソブチル、第３ブチル、プロピル、イソプロピル、エチルおよびメチルといった１〜４個の炭素原子を有する分岐または非分岐のアルキル基を意味する。
【００１５】
用語「（Ｃ１−８）アルキル」は、オクチル、ヘプチル、ヘキシル、ペンチル、３−メチル−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル、エチルおよびメチルといった１〜８個の炭素原子を有する分岐または非分岐のアルキル基を意味する。
【００１６】
用語「（Ｃ３−６）シクロアルキル」は、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチルおよびシクロプロピルといった３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。
【００１７】
用語「（Ｃ３−８）シクロアルキル」は、同様にシクロオクチル、シクロヘプチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチルおよびシクロプロピルといった３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。
【００１８】
用語「（Ｃ６−１０）アリール」は、例えばフェニルおよびナフチルといった６〜１０個の炭素原子を有する芳香族基に由来する遊離基を意味する。
【００１９】
用語「（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−４）アルキル」は、例えばベンジル基の様に、（Ｃ６−１０）アリール基で置換される（Ｃ１−４）アルキル基を意味する。
【００２０】
用語「（Ｃ２−９）ヘテロアリール」は、窒素、酸素またはイオウから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５または６員の芳香族環基を意味し、５または６員を有する（ヘテロ）芳香環を融合することができる。この種のヘテロアリール基の例は、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、オキサジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリルなどである。好適なヘテロアリール基は、２−ピリジルおよび３−ピリジルである。
【００２１】
用語「（Ｃ２−５）ヘテロアリール」は、窒素、酸素またはイオウから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５または６員環の芳香族基を意味する。この種のヘテロアリール基の例は、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、オキサジアゾリルなどである。好適なヘテロアリール基は、２−ピリジルおよび３−ピリジルである。
【００２２】
用語「（Ｃ２−９）ヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキル」は、例えばピリジン−４−イルメチル基といった（Ｃ２−９）ヘテロアリール基で置換される（Ｃ１−４）アルキル基を意味する。
【００２３】
式Ｉの定義で使用されるＲ３およびＲ４、および／またはＲ６およびＲ７、および／またはＲ８およびＲ９は、これらが結合している窒素と一緒になって、例えばアゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたは１Ｈ−アゼピンといった４〜８員の飽和複素環を形成することができる。この種の環は、モルホリン、チオモルホリン、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピン、ピペラジン、ホモピペラジン、イミダゾリジンまたはテトラヒドロチアゾール環といった環を形成するために、Ｏ、ＳまたはＮＲ５から選択される１個以上の追加的なヘテロ原子を含むことができる。ここでハロゲンとは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。ハロゲンがアルキル基の置換基である場合、Ｆが好適である。好適なハロゲンで置換されたアルキル基は、トリフルオロメチルである。
【００２４】
本発明において式Ｉで表される４−フェニル−ピリミジン−２−カルボニトリル誘導体が好ましく、、式中、Ｒ２は、ＯＨ、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、１個以上のハロゲンまたはＮＲ３Ｒ４で置換された（Ｃ２−６）アルキルである。
【００２５】
更に好ましくは、Ｒ２が、ＮＲ３Ｒ４と３位で置換されるプロピルである化合物である。
【００２６】
より好ましくは、式中、４−フェニル基がメタ位のトリフルオロメチル置換基を含む、式Ｉの誘導体である。
【００２７】
本発明の特に好適な４−フェニル−ピリミジン−２−カルボニトリル誘導体は、以下の通りである：
−４−（３−ヒドロキシ−１−プロピル）−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル；
−４−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル；
−４−［３−（１−エチル−プロピルアミノ）−プロピル］−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル；
−４−［３−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−プロピル］−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル；
−４−（３−シクロヘキシルアミノ−プロピル）−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル；
−４−｛３−［メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−プロピル｝−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル；
−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
−４−（３−イソプロピルアミノ−プロピル）−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル；
−４−［３−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル；
−４−［３−（カルバモイルメチルアミノ）−プロピル］−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル；
−４−［３−（カルボキシメチルアミノ）−プロピル］−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル；
−４−［３−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−プロピル］−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル；
−４−［３−（２−アセチルアミノエチルアミノ）−プロピル］−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル；
−４−｛３−［２−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−エチルアミノ］−プロピル｝−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル；
−４−（３，４ジメチルフェニル）−６−［３−（メチルカルバモイルメチルアミノ）−プロピル］−ピリミジン−２−カルボニトリル；
−４−［３−（２−アセチルアミノエチルアミノ）−プロピル］−６−（３，４−ジメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル；
−４−（３，４−ジメチル−フェニル）−６−｛３−［２−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−エチルアミノ］−プロピル｝−ピリミジン−２−カルボニトリル；
−４−［３−（３−ジメチルアミノ−プロピルアミノ）−プロピル］−６−（３，４−ジメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル；
−４−（３，４−ジメチルフェニル）−６−｛３−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチルアミノ］−プロピル｝−ピリミジン−２−カルボニトリル；
−４−（３−シクロプロピルアミノ−プロピル）−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
−４−［３−（１−（ｓ）メチル−２−メトキシエチルアミノ）−プロピル］−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル；
−４−［３−（１−（Ｓ）カルバモイル−エチルアミノ）−プロピル］−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル。
【００２８】
−４−［３−（１−（Ｒ）カルバモイル−エチルアミノ）−プロピル］−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル；
−４−［３−（１−エチル−１−メチルプロピルアミノ）−プロピル］−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル；
−４−［３−（１−メチル−シクロプロピルアミノ）−プロピル］−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル；
−４−［３−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−プロピル］−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル；
−４−［３−（１−カルバモイル−１−メチル−エチルアミノ）−プロピル］−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル；
−４−［３−（２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イルアミノ）−プロピル］−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル；
またはその薬学的に許容できる塩。
【００２９】
本発明の更なる態様では、薬学的に許容できる助剤を含む混合物中において、一般式Ｉを有する４−フェニル−ピリミジン−２−カルボニトリル誘導体またはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を提供する。
【００３０】
一般式Ｉの４−フェニル−ピリミジン−２−カルボニトリル誘導体は、スキーム１にて図示するように、式（II）を有するアセトフェノン誘導体（式中、Ｒは前記に定義される意味を有する。）と、式Ｒ’−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２のエステル（式中、Ｒ’は（Ｃ１−６）アルキル基は表し、またＲ２は前記に定義したとおりである。）との縮合により、式（III）の１，３−ジオン誘導体を形成することにより調製できる。場合により、基Ｒ１は、式（IV）を有する２−アルキル−１，３−ジオン誘導体を提供するために、例えば炭酸カリウムといった塩基、およびＴＨＦまたはアセトンといった加熱された適切な溶媒の存在下での１，３−ジオン誘導体のアルキル化によって導入することができる。加熱されたエタノールといった適切な溶媒中の、濃縮した塩酸水溶液といった酸の存在下での１，３−ジオン（IV）の尿素による環化は、式（Ｖ）の２−ヒドロキシ−４−フェニル−ピリミジン誘導体を生成する。加熱下での式（Ｖ）の化合物のＰＯＣl３による処理は、式（VI）の２−クロロ−４−フェニル−ピリミジン誘導体を提供し、それを、例えばジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリジノンのような溶媒中で第一銅によるシアン化またマイクロ波加熱の助けを借りたシアン化により、一般式Ｉの４−フェニル−ピリミジン−２−カルボニトリル誘導体を提供する。シアン化工程は、また、例えばジメチルホルムアミド、ジメトキシエタンまたはＮ−メチルピロリジノンのような適切な溶媒中でテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムといった遷移金属触媒をもちいて、試薬としてのシアン化亜鉛を使用して実施できる。
【００３１】
【化４】
2008501764.tif 000005
【００３２】
別法として、スキーム２にて図示するように、式（IV）の１，３−ジオン誘導体は、例えばイソプロパノールのような適切な溶媒およびトリエチルアミンといった適切な塩基中で、Ｓ−メチル・イソチオウリニウム・ヨウ化物で処理し、式（VII）の２−メチルスルファニル−４−フェニル−ピリミジン誘導体が得られる。例えばメタノール、水、クロロホルムまたはそれらの混合物といった適切な溶媒中でのモノ過硫酸カリウム（オキソン）またはｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）による式VIIの誘導体の酸化は、式（VIII）の２−メタンスルホニル−４−フェニル−ピリミジン誘導体を与え、その後、例えばジメチルスルホキシドといった適切な溶媒中でのシアン化ナトリウムによる処理により、一般式Ｉの４−フェニル−ピリミジン−２−カルボニトリル誘導体を生じる。
【００３３】
【化５】
2008501764.tif 000006
【００３４】
また別の方法において、スキーム３にて図示するように、式（IX）のβ−ｋｅｔｏ−エステル誘導体（式中、Ｒ２は前記に定義される意味する）は、ナトリウムメトキシドの存在下でチオ尿素と縮合して、式（Ｘ）の２−メルカプト−４−ヒドロキシ−ピリミジン誘導体を生じ、この誘導体を、例えば水酸化カリウムのような塩基の存在下でヨウ化メチルでＳ−メチル化して、式（XI）の２−メチルスルファニル−４−ヒドロキシ−ピリミジン誘導体を供与する。ＰＯＣl３による式XIの化合物の処理は、式（XII）の２−メチルスルファニル−４−クロロピリミジン誘導体を生じ、ＭＣＰＢＡによる酸化は、式（XIII）の２−メタンスルホニル−４−クロロピリミジン誘導体を供与する。
【００３５】
【化６】
2008501764.tif 000007
【００３６】
遷移金属触媒を用いるフェニル・ボロン酸によるXIIIのカップリングは、式（VII）の２−メタンスルホニル−４−フェニル−ピリミジン誘導体を生じ、その誘導体はついで、例えばジメチルスルホキシドといった適切な溶媒中でのシアン化ナトリウムによる処理によって、一般の式Ｉの４−フェニル−ピリミジン−２−カルボニトリル誘導体へと変換することができる。
【００３７】
別法では、スキーム４において示すように、ピリミジン部分の４位において、フェニル基を導入するために、式XIII（スキーム３を参照）を有する化合物は、ヘキサメチルビススタンナンと反応して、式（XIV）の２−メタンスルホニル−４−トリメチルスタンニル−ピリミジン誘導体を生じることができ、この誘導体がジメチルスルホキシド中でシアン化ナトリウムと反応し、式（XV）の２−シアノ−４−トリメチルスタンニル−ピリミジン誘導体を生成する。遷移金属触媒を用いるハロゲン化アリールによる式XVの化合物のスティルカップリングは、一般の文献にて説明されるように、一般式Ｉの４−フェニル−ピリミジン−２−カルボニトリル誘導体を与える。
【００３８】
【化７】
2008501764.tif 000008
【００３９】
一般式Ｉの４−フェニル−ピリミジン−２−カルボニトリル誘導体（式中、Ｒ２はＮＲ３Ｒ４で置換される（Ｃ２−６）アルキル基を表す）はＲ２が３−ＯＨ−プロピル置換基を表す本発明の化合物についてスキーム５で図示するように、対応するアルコール誘導体から出発して都合よく調製できる。
【００４０】
デス・マーチン・ペルヨージナンによる式（Ｉ）のアルコール誘導体の酸化、または、他の酸化手順を用いる酸化は、式（XVI）のアルデヒド誘導体を与え、この誘導体は続いて、還元アミノ化条件下で式ＨＮＲ３Ｒ４のアミンと縮合し、本発明の前記４−フェニル−ピリミジン−２−カルボニトリル誘導体を生成する。
【００４１】
【化８】
2008501764.tif 000009
【００４２】
一般式Ｉの４−フェニル−ピリミジン−２−カルボニトリル誘導体（式中、Ｒ２は（Ｃ２−６）カルボン酸アルキル、またはカルボキシアミドを表す）はＲ２が３−ＯＨ−プロピル置換基を表す本発明の化合物についてスキーム６で図示するように、対応するアルコール誘導体から出発して都合よく調製できる。触媒としてのＴＥＭＰＯの存在下において低塩化ナトリウムおよび亜塩素酸ナトリウムによる、式（Ｉ）の関連するアルコール誘導体の酸化によって、対応する酸（XVIII）を生じる。例えばＥＤＣl、ＰｙＢＯＰ、ＨＢＴＵ等といったさまざまなカップリング試薬を用いた、第一または第二アミンによるこの酸のカップリングは、生成物として対応するカルボキシアミド（XIX）として与えた。
【００４３】
【化９】
2008501764.tif 000010
【００４４】
別法において、スキーム７で図示するように、ピリミジン部分に４位のフェニル基を導入するために、式XV（スキーム４を参照）を有する化合物をヨウ素処理して、式（XX）の２−シアノ−４−ヨード−ピリミジン誘導体を得た。ついで、遷移金属触媒を使用してアリールボロン酸、または関連する他のアリール金属による、式XXの化合物のスティルまたはスズキまたはネギシ型のカップリングは、一般の文献にて説明されるように、一般式Ｉの４−フェニル−ピリミジン−２−カルボニトリル誘導体を与える。
【００４５】
【化１０】
2008501764.tif 000011
【００４６】
別法において、スキーム８で図示するように、ピリミジン部分の６および４位にＲ２およびフェニル基をそれぞれ導入するために、遷移金属を触媒として用いて、ハロゲン化アリールによる化合物XXIのカップリング、ついでベンジル基の脱保護によって、Ｒ２が３−ヒドロキシプロピルである一般式Ｉの化合物を与え、更に、ピリミジン環の６および４位の多様なＲ２およびフェニルを有する化合物を生成するためにスキーム５に準じて更に誘導体化することができる。
【００４７】
【化１１】
2008501764.tif 000012
【００４８】
化合物XXIは、スキーム９で図示するように合成できる４−ベンゾキシプロピル（XXIV）としてのＲ２を有するβ−ケトン・エステルを用いて、スキーム３およびスキーム４に準じて合成することができる。塩基としてのＤＭＡＰを用いるイソプロペニル・クロロ炭酸塩の存在下での、４−ベンゾキシ酪酸のＭｅｌｄｒｕｍ酸との反応は、アシル化されたＭｅｌｄｒｕｍ酸誘導体を与え、その誘導体はついで、酸でアシストされたエタノール分解によってXXIVに変換された。または、化合物XXIVは、また、アルキル化剤として３つのベンゾキシエチル臭化物（XXVI）を用いる、十分に記述された二価の陰イオンの化学によってエチルまたはアセト酢酸メチル（XXV）から合成することができる。
【００４９】
一般式Ｉの４−フェニル−ピリミジン−２−カルボニトリル誘導体の調製において、Ｒ２基が塩基性アミン窒素原子（ＮＲ３Ｒ４またはＮＲ５の形のいずれか）を含み、例えば酸に不安定なｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）基保護基によって、この種の窒素が一時的に保護される。合成の間、一時的に保護される官能基のための他の適切な保護基は、例えば、Ｗｕｔｓ、  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  およびＧｒｅｅｎｅ，  Ｔ．Ｗ．：Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９９．といった従来技術において周知である。
【００５０】
【化１２】
2008501764.tif 000013
【００５１】
遊離塩基の形であることができる本発明の化合物は、、薬学的に許容できる塩の形で反応混合物から分離することができる。また、薬学的に許容できる塩は、例えば、ただし必ずしもこれらに限定されないが、塩化水素、臭化水素、沃化水素、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸およびアスコルビン酸といった有機または無機の酸で式Ｉの遊離塩基を処理することによって得ることができる。
【００５２】
本発明の化合物は、水和の形態を含む、溶媒和および非溶媒和の形態で存在できる。一般に、溶媒和の形態は、非溶媒和の形態と同等で、本発明の範囲内に包含することを意図する。
【００５３】
本発明の化合物はアモルファス形態として存在することができるが、また、複数の結晶形であってもよい。一般に、全ての物理的な形態は、本発明によって考察される使用に対して等価であり、本発明の範囲内に包含することを意図する。
【００５４】
本発明の４−フェニル−ピリミジン−２−カルボニトリル誘導体およびそれらの塩は、１つ以上の側鎖Ｒ、Ｒ１−Ｒ１０にキラリティの中心を含むことができ、したがって、純粋なエナンチオマーとして、またはエナンチオマーの混合物として、またはジアステレオマーを含む混合物として得られることができる。
【００５５】
純粋な立体異性体が得られる不斉合成の方法は公知技術であり、例えば、キラル誘導またはキラル中間体から出発する合成、エナンチオマー選択性の酵素変換、キラル媒体上のクロマトグラフィを使用した立体異性体またはエナンチオマーの分離がある。
【００５６】
この種の方法は、例えば、Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ  ｉｎ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ（Ａ．  Ｎ．  Ｃｏｌｌｉｎｓ  編，  Ｇ．  Ｎ．  Ｓｈｅｌｄｒａｋｅ  ａｎｄ  Ｊ．  Ｃｒｏｓｂｙ，  １９９２；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ）に記載されている。
【００５７】
本発明の化合物は、ヒトのカテプシンＫおよびカテプシンＳの阻害剤であって、したがって、本発明の更なる態様において治療に使用でき、特に骨粗鬆症、アテローム性動脈硬化症および関連のカテプシンＫおよびカテプシンＳに依存する疾患、例えば炎症および慢性関節リウマチのような免疫疾患、神経因性疼痛のような慢性疼痛、更にはページェット病、変形性関節症、溶骨性骨癌および転移性の骨疾患といった異常な骨吸収に関連した疾患の治療のための薬剤の調製に使用可能である。
【００５８】
本発明の化合物は、経腸的または非経口的にに投与でき、また、ヒトに対して好ましくは１日の投与量がヒトの体重１kgあたり０．００１−１００mgであり、好ましくは体重１kgあたり０．０１−１０mgである。本化合物は、薬学的に適切な助剤と混合され、例えばＧｅｎｎａｒｏら，  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  （２０ｔｈ  ｅｄ．，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  ２０００，  特にＰａｒｔ  ５：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇを参照）に記載されるように、例えばピル、錠剤のような固体製剤ユニットに圧縮するか、またはカプセルまたは坐薬に加工することができる。本化合物はまた、薬学的に適切な液体を用いて、例えば注射用製剤として、溶液、懸濁液、乳液の形で、または例えば鼻腔内噴霧の使用のためのスプレーとして適用されることができる。例えば錠剤のような投薬ユニットを作るためには、充填剤、着色剤、ポリマーの結合剤などのような従来の添加剤の使用が考えられる。一般に、活性化合物の機能を妨げない薬学的に許容できるあらゆる添加物が使用可能である。
【００５９】
組成物と共に投与可能な適切なキャリアは、適切な分量において使用される乳糖、デンプン、セルロース誘導体などまたは、それらの混合物を含む。
【００６０】
本発明を、更に以下の実施例で説明する。
【００６１】
方法
一般の化学的手順である。
【００６２】
全ての試薬は、一般の商業的供給源から購入したか商業的供給源を使用して文献手順に従って合成した。
【００６３】
プロトンＮＭＲ（１ＨのＮＭＲ）は、内部標準物質ＴＭＳを参照してＢｒｕｋｅｒ社製ＤＰＸ−４００型のスペクトロメータで得られた。質量スペクトルは、Ｓｈｉｍａｄｚｕ社製ＬＣ−８Ａ（ＨＰＬＣ）ＰＥ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ  １５０ＥＸ  ＬＣＭＳに記録された。分析的逆相ＬＣＭＳ解析を、勾配条件（９０％の水／０．１％のギ酸から９０％のアセトニトリル／０．１％のギ酸）の下、ＬＵＮＡ  Ｃ１８カラム（５μ；３０ｘ４．６mm）で、４ml／分の流速で、実施した。
【００６４】
略語
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、広い部分（ｂｒ）、シングレット（ｓ）、ダブレット（ｄ）、トリプレット（ｔ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドＨＣl（ＥＤＣl）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ（ＴＥＭＰＯ）。
【実施例】
【００６５】
（実施例１）
４−プロピル−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
【００６６】
【化１３】
2008501764.tif 000014
【００６７】
Ａ：３−ヒドロキシ−１（３−トリフルオロメチルフェニル）−ヘキサ−２−エン−１−オン
エーテル（４０mL）中にナトリウムアミド（０．７８ｇ）を含む撹拌懸濁液に、窒素下で、３−トリフルオロアセトフェノン（１．５２mL）を添加した。混合物を５分間撹拌し、その後、酪酸エチル（１．３２のmL）をゆっくり加えた。結果として生じる混合物は、還流下で終夜加熱した後、室温にまで冷却し、水（２０mL）でクエンチングした。エーテル層を除去し、ＨＣl（５Ｍ）で水溶液を酸性化し、続いてエーテル（３ｘ２０mL）で抽出した。有機層を合わせ、水（２０mL）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて油状の粗生成物を得た。フラッシュシリカクロマトグラフィで、３−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ヘキサ−２−エン−１−オン）を油状物（０．７４ｇ）として得た。
【００６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）：δ８．１２（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，１Ｈ）７．５９（ｔ，１Ｈ）、６．１９（ｓ，１Ｈ）、３．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）２．４４（ｔ，２Ｈ）、１．６９−１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．０１（ｔ，３Ｈ）
【００６９】
Ｂ：６−プロピル−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オン
３−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ヘキサ−２−エン−１−オン（２５９mg）、尿素（９０mg）、ＨＣl（５Ｍ、０．１５mL）およびエタノール（５mL）の撹拌混合物を、還流下で１６時間加熱した。更に尿素（６０mg）およびＨＣl（５Ｍ、０．１５mL）を加え、還流下で２４時間加熱し続けた。混合物を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（２０mL）および水（２０mL）の混合物に溶解し、有機層を分離して、更に、飽和炭酸ナトリウム溶液（２０mL）続いて水（２０mL）で洗浄した。酢酸エチル抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、６−プロピル−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オン（２０４mg）を茶色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８３．０（Ｍ＋１），１００％。
【００７０】
Ｃ：２−クロロ−４−プロピル−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン
６−プロピル−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オン（２０４mg）およびオキシ塩化リン（３mL）の混合物を撹拌し、還流下で７２時間加熱し、その後冷却して、氷／エーテル（２０mL）の混合物に注入した。エーテル層を、分離して、飽和した炭酸ナトリウム溶液（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で蒸発させて、２−クロロ−４−プロピル−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジンを暗褐色油状物（２３９mg）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０１．３（Ｍ＋１），１００％。
【００７１】
Ｄ：４−プロピル−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
１−メチル−２−ピロリジノン（２mL）中に２−クロロ−４−プロピル−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン（５０mg）を含む溶液に、銅（Ｉ）シアン化物（６０mg）を添加した。懸濁液は、マイクロ波で２００℃にて２０分間加熱し、その後、酢酸エチル（１０mL）とアンモニア水（５mL）の混合物に注入した。有機層を分離し、水（１０mL）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。分取ＨＰＬＣによって、標記化合物４−プロピル−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリルを茶色ゴム状物（４．１mg）として得た。
【００７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）：δ８．２７−８．３７（ｍ，２Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｈ）、７．３４（１ｓ，Ｈ）、７．６８（ｔ，１Ｈ）、２．８８（ｔ，２Ｈ）、１．７８−１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．０３（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９２．０（Ｍ＋１），１００％。
【００７３】
（実施例２）
５−メチル−４−プロピル−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
【００７４】
【化１４】
2008501764.tif 000015
【００７５】
Ａ：２−メチル−１（３−トリフルオロメチルフェニル）−ヘキサン−１，３−ジオン
アセトン（７mL）中に炭酸カリウム（５９６mg）を含む撹拌懸濁液に、３−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ヘキサ−２−エン−１−オン（１９０mg）、続いてヨウ化メチル（０．４５mL）を添加した。混合物を還流下で６時間加熱し、室温にまで冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。結果として生じる油を、酢酸エチル（２０mL）に溶解し、水（３ｘ２０mL）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて油状の粗生成物を得た。フラッシュシリカ・クロマトグラフィで、２−メチル−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ヘキサン−１，３−ジオンを油状物（１０２mg）として得た。
【００７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）：δ８．１４（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ、１Ｈ）、７．７７（ｄ，１Ｈ）、７．５６（ｔ，１Ｈ）、４．４１（ｑ，１Ｈ）、２．２９−２．４８（ｍ，２Ｈ）、１．４６−１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｄ，３Ｈ）、０．７８（ｔ，３Ｈ）
【００７７】
Ｂ：５−メチル−６−プロピル−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オン
２−メチル−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ヘキサン−１，３−ジオン（１０２mg）、尿素（４５mg）、ＨＣl（５Ｍ、０．１０mL）およびエタノール（４mL）の撹拌混合物を還流下で１６時間加熱した。更に尿素（３０mg）およびＨＣl（５Ｍ、０．１０mL）を添加し、還流下で２４時間加熱し続けた。混合物を冷却して、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（１０mL）と水（１０mL）の混合物に溶解し、有機層を分離して、更に、飽和炭酸ナトリウム（１０mL）溶液、続いて水（１０mL）で洗浄した。酢酸エチル抽出物は、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、５−メチル−６−プロピル−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オンを黄色油状物（６４mg）として得た。
【００７８】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９７．４（Ｍ＋１），１００％。
【００７９】
Ｃ：２−クロロ−５−メチル−４−プロピル−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン
５−メチル−６−プロピル−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オン（６４mg）およびオキシ塩化リン（３mL）の混合物を撹拌して、還流下で２４時間加熱し、その後冷却して、氷／エーテル（２０mL）の混合物へ注入した。
エーテル層を分離し、飽和炭酸ナトリウム溶液（１０mL）および水（１０mL）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、２−クロロ−５−メチル−４−プロピル−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジンを油状物（６４mg）として得た。
【００８０】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１５．０（Ｍ＋１），１００％。
【００８１】
Ｄ：５−メチル−４−プロピル−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
ジメチルホルムアミド（１mL）中に２−クロロ−５−メチル−４−プロピル−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン（５０mg）を含む溶液に、亜鉛（II）シアン化物（１６mg）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（１６mg）を添加した。懸濁液をマイクロ波で１５０℃にて５分間加熱した。次いで酢酸エチル（５０mL）に注入して、水（２ｘ１０mL）で洗浄した。有機層を分離して、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発した。分取ＨＰＬＣによって、５−メチル４−プロピル−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリルを黄色ゴム状物（１１mg）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）：δ  ７．６３−７．８１（ｍ，４Ｈ）、２．８７（ｔ，２Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、１．８０−１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．０７（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０６．４（Ｍ＋１），１００％。
【００８２】
（実施例３）
４−（３−ヒドロキシ−１−プロピル）−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
Ａ：１，３−ジオキソ−６−ヒドロキシ−１−（３’−トリフルオロフェニル）−ヘキサン
０℃のジエチルエーテル（１Ｌ）中に水素化ナトリウム（パラフィン油中６０％、２０ｇ）を含む撹拌懸濁液に、エタノール（１ml）を添加した。次いで、上記混合物にガンマ−ブチロラクトン（１８ｇ）を添加し、続いてジエチルエーテル溶液（１００ml）と３’−トリフルオロメチルアセトフェノン（３８ｇ）を３０分間かけて滴下した。混合物を室温で７２時間撹拌した。エタノール（２０ml）を添加して過剰水素化ナトリウムを除去し、続いて塩化アンモニウム水溶液（３００mlの水中２０ｇ）を添加した。有機層を分離し、希塩酸（５００ml、０．１Ｎ）、続いて水（２ｘ２００ml）で、洗浄した。次いで、エーテル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣は、ガソリンおよび酢酸エチル（１：１）を溶離液として用いて、シリカゲルカラムで精製し１，３−ジオキソ−６−ヒドロキシ−１−（３’−トリフルオロフェニル）−ヘキサン（３２ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）：δ  ８．１（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，１Ｈ）、６．２（ｓ，１Ｈ）、３．７４（ｔ，２Ｈ）、２．６１（ｔ，２Ｈ）、１．９７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７５（Ｍ＋１），１００％。
【００８３】
Ｂ：２−メチルスルファニル−４−（３−ヒドロキシプロピル）−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン
イソプロパノール（３０ml）中に１，３−ジオキソ−６−ヒドロキシ−１−（３’−トリフルオロフェニル）−ヘキサン（３２ｇ）を含む溶液に、Ｓ−メチルイソチオウランヨウ化物塩（３４ｇ）を添加した。混合物を１１０℃で４時間加熱した。室温まで冷却した後、トリエチルアミン（４５ml）およびメタノール（５０ml）を添加した、その後、混合物を８５℃の油浴で還流下で６時間加熱した。減圧下で溶媒およびトリエチルアミンを除去した後、残渣を酢酸エチル（５００ml）および水（５００ml）に入れた。その後、有機層を分離し、希塩酸（５００ml、０．１Ｎ）、続いて水（２ｘ３００ml）で洗浄した。有機層を乾燥し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。残渣は、ガソリンおよび酢酸エチル（１：１）を溶離液として用いて、シリカゲルカラムで精製し２−メチルスルファニル−４−（３−ヒドロキシプロピル）−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン（１８ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）：δ  ８．３（ｓ，１Ｈ）８．２５（ｄ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，１Ｈ）、７．５８（ｄｄ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、３．７４（ｔ，２Ｈ）、２．９２（ｔ，２Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．０３（ｍ，２Ｈ）：ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２９  （Ｍ＋１），１００％．
【００８４】
Ｃ：２−メタンスルホニル−４−（３−ヒドロキシプロピル）−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン
メタノールと水（１０：１、２００ml）の混合溶媒中に２−メチルスルファニル−４−（３−ヒドロキシプロピル）−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）ピリミジン（７．８ｇ）を含む溶液に、オキソン（３４ｇ）を添加した。次いで、混合物を室温で３時間撹拌し、その後酢酸エチル（５００ml）で希釈した。混合物を、水（３ｘ５００ml）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、２−メタンスルホニル−４−（３−ヒドロキシプロピル）−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン（８．９ｇ）を粗生成物として得、この粗組成物を精製せずに次工程にそのまま使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）：δ８．３−８．４（ｍ，２Ｈ）、７．８−７．８７（ｍ，２Ｈ）、７．６８（ｄｄ，１Ｈ）、３．７７（ｔ，２Ｈ）、３．４３（ｓ，３Ｈ）、３．１０（ｔ，２Ｈ）、２．１０（ｍ，２Ｈ）。
【００８５】
Ｄ：４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
ジメチルスルホキシド（５mL）中に２−メチルスルホニル−４−（３−ヒドロキシプロピル）−６−（３−トリフルオロ−メチルフェニル）ピリミジン（２００mg）を含む撹拌溶液に、シアン化ナトリウム（２７mg）を添加した。混合物を室温で４５分間撹拌し、次いで酢酸エチル（５０mL）に注入して、水（２ｘ５０mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で蒸発し、分取ＨＰＬＣを用いて精製した。４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリルをゴム状物（７８mg）として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）：δ８．３５（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｔ，１Ｈ）、３．７７（ｔ，２Ｈ）、３．０５（ｔ，２Ｈ）、２．０７−２．１３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０８．３（Ｍ＋１），１００％。
【００８６】
（実施例４ａ）
４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
Ａ：４−（３−オキソ−プロピル）−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
ジクロロメタン（５mL）中に４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル（５０mg）を含む溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（１０４mg）を添加し、結果として生じる懸濁液（５０mg）を室温で４５分間撹拌した。混合物を水（３ｘ１０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で蒸発し、４−（３−オキソ−プロピル）−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリルを茶色の固体（７０mg）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０６．１（Ｍ＋１），１００％。
【００８７】
Ｂ：４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
アセトニトリル（０．５mL）中にマクロポーラスシアノホウ化水素（１０２mg，２．３５mmol／ｇ）を含む懸濁液に、ピペリジン（１９μL）、酢酸（０．１mL）および、アセトニトリル（０．５mL）中に４−（３−オキソ−プロピル）−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル（４９mg）を含む溶液を添加した。混合物を、マイクロ波で１５０℃にて１０分間加熱し、Ｖａｃｍａｓｔｅｒ社製のマルチ濾過装置を用いたフリット管で濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製した。４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリルを透明なゴム状物（１２mg）として単離した。
【００８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）：δ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｔ，１Ｈ），２．９３（ｔ，２Ｈ），２．３２−２．４４（ｍ，５Ｈ），１．９７−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．３７−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．３８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７５．３（Ｍ＋１），８５％。
【００８９】
上記の手順を更に適用し、適切なアミン誘導体を用いて、以下の化合物を調製した：
４ｂ： ４−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）：δ８．２８−８．３４（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｔ，１Ｈ），３．６８（ｔ，４Ｈ），２．９６（ｔ，２Ｈ），２．３８−２．４８（ｍ，６Ｈ），１．９８−２．０７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７７．４（Ｍ＋１），１００％。
【００９０】
４ｃ：４−［３−（４，４−ジフロロ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）：δ８．３１−８．３３（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｔ，１Ｈ），２．９５（ｔ，２Ｈ），２．５５（ｂｒ  ｔ，４Ｈ），２．４８（ｔ，２Ｈ），１．９２−２．０５（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１１．３（Ｍ＋１），１００％。
【００９１】
４ｄ： ４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）：δ８．３１−８．３３（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｔ，１Ｈ），２．９４（ｔ，２Ｈ），２．３０−２．６０（ｂｒ  ｍ，１０Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．９８−２．０５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９０．１（Ｍ＋１），１００％。
【００９２】
４ｅ： ４−（３−シクロヘキシルアミノ−プロピル）−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）：δ８．３１−８．３４（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｔ，１Ｈ），２．９７（ｔ，２Ｈ），２．７１（ｔ，２Ｈ），２．３５−２．４５（ｍ，１Ｈ），１．９２−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．６５（ｍ，１Ｈ），０．９６−１．３２（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８９．３（Ｍ＋１），１００％。
【００９３】
４ｆ： ４−（３−イソプロピルアミノ−プロピル）−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）：δ８．３１−８．３５（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｔ，１Ｈ），２．９８（ｔ，２Ｈ），２．８０（ｑｕｉｎ，１Ｈ），２．６９（ｔ，２Ｈ），１．９５−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｄ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４９．５  （Ｍ＋１），８３％。
【００９４】
４ｇ： ４−［３−（ベンジル−メチル−アミノ）−プロピル］−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）：δ８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｔ，１Ｈ），７．２０−７．２９（ｍ，５Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｔ，２Ｈ），２．４０−２．５０（ｂｒ  ｔ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．９７−２．０８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１１．３（Ｍ＋１），１００％。
【００９５】
４ｈ： ４−（３−イソブチルアミノ−プロピル）−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）：δ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｔ，１Ｈ）（２．９８（ｔ，２Ｈ），２．６９（ｔ，２Ｈ），２．４２（ｄ，２Ｈ），１．９５−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．７８（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｄ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６３．３（Ｍ＋１），９８％。
【００９６】
４ｉ： ４−｛３−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−プロピル｝−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）：δ８．５４（ｄ，２Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｔ，１Ｈ），７．２４−７．２７（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．００（ｔ，２Ｈ），２．７３（ｔ，２Ｈ），２．００−２．０９（ｍ，２Ｈ）  。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９８．０（Ｍ＋１），１００％。
【００９７】
４ｊ： ４−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）：δ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｔ，１Ｈ），２．９７（ｔ，２Ｈ），２．４４−２．５６（ｍ，６Ｈ），２．００−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．７９（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６１．１（Ｍ＋１），１００％。
【００９８】
４ｋ： ４−（３−アゼパン−１−イル−プロピル）−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）：δ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｔ，１Ｈ），２．９４（ｔ，２Ｈ），２．５８−２．６１（ｍ，４Ｈ），２．５３（ｔ，２Ｈ），１．９４−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．６７（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８９．３（Ｍ＋１），１００％。
【００９９】
４ｌ： ４−［３−（アザシクロオクト−１−イル）−プロピル］−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）：δ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｔ，１Ｈ），２．９８（ｔ，２Ｈ），２．４８−２．５８（ｍ，６Ｈ），１．９１−２．００（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．７２（ｍ，１０Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０３．５（Ｍ＋１），１００％。
【０１００】
４ｍ： ４−（３−シクロペンチルアミノ−プロピル）−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）：δ８．３６（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），７．８１−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｔ，１Ｈ），３．４８（ｂｒ  ｔ，１Ｈ），３．０８−３．２０（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），３．０４（ｔ，２Ｈ），２．２６−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．００−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．８４（ｍ，４Ｈ），１．５７−１．６８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７５．３（Ｍ＋１），１００％。
【０１０１】
４ｎ： ４−（３−シクロヘプチルアミノ−プロピル）−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）：δ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｔ，１Ｈ），２．９７（ｔ，２Ｈ），２．６７（ｔ，２Ｈ），２．５８−２．６４（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．２４−１．８４（ｍ，１２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０３．５（Ｍ＋１），１００％。
【０１０２】
４ｏ： ４−［３−（シクロヘキシルメチル−アミノ）−プロピル］−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｔ，１Ｈ），２．９７（ｔ，２Ｈ），２．６８（ｔ，２Ｈ），２．４３（ｄ，２Ｈ），１．９６−２．０４（ｍ，２Ｈ），０．８５−１．７７（ｍ，１１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０３．５  （Ｍ＋１），１００％。
【０１０３】
４ｐ： ４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−プロピル）−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｔ，１Ｈ），２．９９  （ｔ，２Ｈ），２．６６（ｔ，２Ｈ），１．９４−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６３．３（Ｍ＋１），１００％。
【０１０４】
４ｑ： ４−［３−（２，２−ジメチル−プロピルアミノ）−プロピル）］−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）：δ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｔ，１Ｈ），２．９９  （ｔ，２Ｈ），２．６９（ｔ，２Ｈ），２．３４（ｓ，２Ｈ），１．９７−２．０４（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７７．５（Ｍ＋１），１００％。
【０１０５】
４ｒ： ４−［３−（１−（エチル−プロピルアミノ）−プロピル）］−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）：δ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｔ，１Ｈ），２．９９（ｔ，２Ｈ），２．６６（ｔ，２Ｈ），２．３３−２．３９（ｑｕｉｎ，１Ｈ），１．９５−２．０２（ｍ，  ２Ｈ），１．３５−１．４７（ｍ，４Ｈ），０．８８（ｔ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７７．５（Ｍ＋１），１００％。
【０１０６】
４ｓ： ４−｛３−［メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−プロピル｝−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）：δ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），７．８２  （ｄ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｔ，１Ｈ），２．８７−２．９５（ｍ，  ４Ｈ），２．５１（ｔ，２Ｈ），２．２９−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ），１．８８−２．０１（ｍ，４Ｈ），１．５３−１．７０（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１８．３（Ｍ＋１），５８％。
【０１０７】
４ｔ： ４−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−プロピル］−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｔ，１Ｈ），３．９２（ｑ，２Ｈ），３．２１（ｔ，２Ｈ），３．０８（ｔ，２Ｈ），２．２１−２．２９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８９．１（Ｍ＋１），５８％。
【０１０８】
４ｕ： ４−［３−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−プロピル］−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）：δ８．３２−８．３４（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｔ，１Ｈ），２．９４（ｔ，２Ｈ），２．６８−２．７１（ｍ，４Ｈ），２．５３−２．６２（ｍ，６Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．９４−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．８２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０４．５  （Ｍ＋１），１００％。
【０１０９】
４ｖ： ４−（３−［１，４］オキサゼパン−４−イル−プロピル）−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）：δ８．３９（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ），７．８６  （ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｔ，１Ｈ），３．９７（ｔ，２Ｈ），  ３．８７（ｔ，２Ｈ），２．０７−３．７７（ｍ，１２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９１．１  （Ｍ＋１），１００％。
【０１１０】
４ｗ： ４−（３−フェニルアミノ−プロピル）−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）：δ８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｔ，１Ｈ），７．１６（ｔ，２Ｈ），６．７０（ｔ，１Ｈ），６．６０（ｄ，２Ｈ），３．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．２７（ｔ，２Ｈ），３．０３（ｔ，２Ｈ），２．１５−２．１９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８３．１（Ｍ＋１），５８％。
【０１１１】
４ｘ： ４−［３−（４−ピリジン−２−イル−ベンジルアミノ）−プロピル］−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）：δ８．６８（ｄ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｄ，２Ｈ），７．６３−７．８１（ｍ，５Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ），７．２１−７．２３（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），２．９９（ｔ，２Ｈ），２．７４（ｔ，２Ｈ），２．００−２．０７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７４．１（Ｍ＋１），４２％。
【０１１２】
４ｙ： ４−［３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｔ，１Ｈ），７．２１（ｔ，２Ｈ），６．９３（ｄ，２Ｈ），６．８３（ｔ，１Ｈ），３．１１−３．１５（ｍ，４Ｈ），２．９９（ｔ，２Ｈ），２．６３−２．６８（ｍ，４Ｈ），２．５３（ｔ，２Ｈ），２．０５−２．１３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５２．１（Ｍ＋１），１００％。
【０１１３】
４ｚ： ４−［３−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）：δ８．３１−８．３４（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｔ，１Ｈ），７．２５−７．３２（ｍ，５Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），２．９３（ｔ，２Ｈ），２．３８−２．５５（ｍ，１０Ｈ），１．９７−２．０５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６６．０（Ｍ＋１），１００％。
【０１１４】
４ａ’： ４−［３−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）：δ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），８．１８  （ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｔ，１Ｈ），７．４７（ｔ，１Ｈ），６．６０−６．６５（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．５３（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｔ，２Ｈ），２．５４−２．５７（ｍ，４Ｈ），２．４８（ｔ，２Ｈ），２．０３−２．１１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５３．０（Ｍ＋１），１００％。
【０１１５】
（実施例５ａ）
４−（３−イソプロピル−フェニル）−６−プロピル−ピリミジン−２−カルボニトリル
Ａ： ２−メルカプト−６−プロピル−ピリミジン−４−オール
メタノール（１５０mL）に、ナトリウム（４．６ｇ）を０℃で一部づつ加えた。混合物を溶解するまで室温で撹拌した。０℃で冷却した後、チオ尿素（１１．０ｇ）を一部づつ添加し、次いで混合物を溶解するまで撹拌した。メタノール（２００mL）中のエチル・ブチリル酢酸（１５．８ｇ）を、０℃で３０分間以上かけて滴下した。混合物を９時間還流し、その後、減圧の下で濃縮した。残渣を水に溶解した。酢酸でpH＝６まで酸性化して１時間撹拌した後、混合物を濾過した。沈殿物を水およびイソプロパノールで連続して洗浄し、減圧下で乾燥して、２−メルカプト−６−プロピル−ピリミジン−４−オール（１４．１）を白結晶（mp＝２２０℃）として得た。
【０１１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．２（ｂｒ．  ｓ，  ２Ｈ）；５．６８（ｓ，１Ｈ）；２．３２（ｔ，Ｊ＝７  Hz，２Ｈ）；１．６０−１．５０（ｍ，２Ｈ）；  ０．８８（ｔ，Ｊ＝７  Hz，３Ｈ）。
【０１１７】
Ｂ： ２−メチルスルファニル−６−プロピル−ピリミジン−４−オール
メタノール（１１０mL）中に水酸化カリウム１Ｎを含む溶液を、メタノール（２２０mL）中に２−メルカプト−６−プロピル−ピリミジン−４−オール（１７．０ｇ）を含む懸濁液に０℃で滴下した。混合物を室温で１５分間撹拌した。０℃まで冷却した後、ヨウ化メチル（６．８mL）を０℃で１５分間以上かけて滴下した。混合物を室温で６時間撹拌した後、濾過した。最初の沈殿物をメタノール、水、イソプロパノールで連続して洗浄し、減圧下で乾燥した。濾液を減圧下で濃縮し、水で粉砕し、濾過した。第２の沈殿物をメタノール、水、イソプロパノールで連続して洗浄し、減圧下で乾燥した。両沈殿物を合わせて、２−メチルスルファニル−６−プロピル−ピリミジン−４−オール（１５．５ｇ）を白結晶（mp＝１５８℃）として得た。
【０１１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：５．９３（ｓ，１Ｈ）；２．４７（ｓ，３Ｈ）；２．４５−２．３５（ｍ，  ２Ｈ）；１．６５−  １．５５（ｍ，２Ｈ）；０．８９（ｔ，Ｊ＝７  Hz，３Ｈ）。
【０１１９】
Ｃ： ４−クロロ−２−メチルスルファニル−６−プロピル−ピリミジン
オキシ塩化リン（１６０mL）中に２−メチルスルファニル−６−プロピル−ピリミジン−４−オール（１５．５ｇ）を含む懸濁液を、６時間還流した。溶媒を減圧下で留去した。残渣をジクロロメタンで希釈して、氷に注入した。層を分離し、次いで、水溶液層を酢酸エチルで二回抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮し、４−クロロ−２−メチルスルファニル−６−プロピル−ピリミジン（１７．５ｇ，１００％）をオレンジの油状物をとして得た。
【０１２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）δ：６．８５  （ｓ，１Ｈ）；  ２．７−２．６（ｍ，２Ｈ）；２．５７  （ｓ，３Ｈ）；１．８−１．７（ｍ，２Ｈ）；０．９７（ｔ，Ｊ＝７  Hz，３Ｈ）。
【０１２１】
Ｄ： ４−クロロ−２−メタンスルホニル−６−プロピル−ピリミジン
０℃のＤＣＭ（３５０mL）中に４−クロロ−２−メチルスルファニル−６−プロピル−ピリミジン（１７．５ｇ，８４mmol）を含む溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（６５．０ｇ，３７８mmol）を１５分間かけて一部づつ添加した。
【０１２２】
混合物を室温で２４時間撹拌した後、濾過した。沈殿物を、少量のＤＣＭ、ピロ亜硫酸ナトリウムの水溶液、水で連続して洗浄し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で粉砕して濾過した後、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、４−クロロ−２−メタンスルホニル−６−プロピル−ピリミジン（１８．３ｇ，９３％）をオフホワイトの固体（mp＝７３℃）として得た。
【０１２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）δ：７．４３（ｓ，１Ｈ）；３．３７（ｓ，３Ｈ）；２．８７  （ｔ，Ｊ＝７  Hz，２Ｈ）；１．９−  １．７（ｍ，２Ｈ）；１．０２（ｔ，Ｊ＝７  Hz，  ３Ｈ）。
【０１２４】
Ｅ： ４−（３−イソプロピル−フェニル）−２−メタンスルホニル−６−プロピル−ピリミジン
炭酸カリウム（０．８５０ｇ，６mmol）、水（１ml）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．６９５ｇ，０．６mmol）を、窒素雰囲気下で、ジメトキシエタン（４０mL）中に４−クロロ−２−メタンスルホニル−６−プロピル・ピリミジン（１．１７ｇ，５mmol）および３−イソプロピル−フェニルホウ酸（０．９８４ｇ，６mmol）を含む混合物に連続して添加した。混合物を減圧下で１８時間還流して濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよび水の間に分配した。水溶液層を酢酸エチルで二回抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／エチル・アセテート７／３）で精製して、ペンタン中で結晶化した黄色の油状物として得た。濾過後、４−（３−イソプロピル−フェニル）−２−メタンスルホニル−６−プロピル−ピリミジン（０．３８０ｇ）をオフホワイトの固体（mp＝８２℃）として得た。
【０１２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）δ：８．０−  ７．９（ｍ，２Ｈ）；７．７１（ｓ，１Ｈ）；  ７．５−７．４（ｍ，２Ｈ）；３．４３（ｓ，３Ｈ）；３．１−３．０（ｍ，１Ｈ）；  ２．９５−２．８５（ｍ，２Ｈ）；１．９５−１．８５（ｍ，２Ｈ）；１．３２（ｄ，Ｊ＝７  Hz，６Ｈ）；１．０３（ｔ，Ｊ＝７  Hz，３Ｈ）。  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３１９．１（Ｍ＋１）。  ＨＰＬＣ（２００−４００nm）：９９．３％。
【０１２６】
Ｆ： ４−（３−イソプロピル−フェニル）−６−プロピル−ピリミジン−２−カルボニトリル
ＤＭＳＯ（２mL）中の４−（３−イソプロピル−フェニル）−２−メタンスルホニル−６−プロピル−ピリミジン（２１１mg）にシアン化ナトリウム（６５mg，１．３２mmol）を室温で添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、ついで酢酸エチルおよび水の間で分割した。水溶液層を、酢酸エチルで二回抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／エチル・アセテート７／３）で精製し、ペンタン中で結晶化したピンクの油状物として得た。濾過後、４−（３−イソプロピル−フェニル）−２−シアノ−６−プロピル−ピリミジン（１６４mg）をオフホワイトの固体（mp＝６４℃）として得た。
【０１２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）δ：７．９８（ｓ，１Ｈ）；７．９０−７．８５（ｍ，１Ｈ）；  ７．７１（ｓ，１Ｈ）；７．５−  ７．４（ｍ，２Ｈ）；３．１０−２．９５（ｍ，１Ｈ）  ；  ２．８５−２．７５（ｍ，２Ｈ）；１．９０−  １．８０（ｍ，２Ｈ）；１．３２（ｄ，  Ｊ＝７  Hz，６Ｈ）；１．０２（ｔ，Ｊ＝７  Hz，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２６６．１  （Ｍ＋１）。  ＨＰＬＣ（２００−４００nm）：９８．５％。
【０１２８】
適切なボロン酸誘導体を用いて、以下の化合物を調製するために、上記の手順を更に適用した：
５ｂ： ４−フェニル−６−プロピル−ピリミジン−２−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）δ：８．１５−８．０５（ｍ，２Ｈ）；７．７１（ｓ，１Ｈ）；  ７．６０−７．４５（ｍ，３Ｈ）；２．９０−２．８０（ｍ，２Ｈ）；１．９０−１．８０（ｍ，２Ｈ）；１．０３（ｔ，Ｊ＝７  Hz，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２２４．１（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ（２００−４００nm）：９７．１％。
【０１２９】
５ｃ： ４−（３−イソプロピル−６−メトキシ−フェニル）−６−プロピル−ピリミジン−２−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）δ：８．０１（ｓ，１Ｈ）；７．９１（ｓ，１Ｈ）；７．３５（ｄ，Ｊ＝８  Hz，１Ｈ）；６．９７（ｄ，Ｊ＝８  Hz，１Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；  ３．１−２．９（ｍ，１Ｈ）；２．８５−２．７５（ｍ，２Ｈ）；１．８５−１．７５（ｍ，  ２Ｈ）；１．２８（ｄ，Ｊ＝７  Hz，６Ｈ）；１．０１（ｔ，Ｊ＝７  Hz，３Ｈ）。  ＭＳ  ｍ／ｚ：２９６．２（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ（２００−４００nm）：９８．３％。
【０１３０】
５ｄ： ４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−６−プロピル−ピリミジン−２−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）δ：８．０５（ｄ，Ｊ＝８  Hz，１Ｈ）；７．９８（ｓ，１Ｈ）；  ７．７１（ｓ，１Ｈ）；７．５８（ｔ，Ｊ＝８  Hz，１Ｈ）；７．４２（ｄ，Ｊ＝８  Hz，  １Ｈ）；２．９−２．８（ｍ，２Ｈ）；１．９−１．８（ｍ，２Ｈ）；１．０３（ｔ，Ｊ＝７  Hz，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３０８．１（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ（２００−４００nm）：９７．１％。
【０１３１】
５ｅ： ４−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−６−プロピル−ピリミジン−２−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）δ：７．９９（ｄ，Ｊ＝８  Hz，１Ｈ）；７．９５−７．９０（ｍ，１Ｈ）；７．６５（ｓ，１Ｈ）；７．１５（ｔ，Ｊ＝８  Hz，１Ｈ）；２．９−２．８（ｍ，２Ｈ）；２．３７（ｓ，３Ｈ）；１．９−１．８（ｍ，２Ｈ）；１．０２（ｔ，  Ｊ＝７  Hz，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２５６．１（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ（２００−４００nm）：９７．１％。
【０１３２】
５ｆ： ４−（２，３−ジメチル−フェニル）−６−プロピル−ピリミジン−２−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）δ：７．４０−７．３５（ｍ，１Ｈ）；７．３−７．１（ｍ，  ３Ｈ）；２．８５−２．７５（ｍ，２Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）；２．２５（ｓ，３Ｈ）；  １．８５−１．７５（ｍ，２Ｈ）；１．０３（ｔ，Ｊ＝７  Hz，３Ｈ）。  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２５２．３（  Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ（２００−４００nm）：９９．６％。
【０１３３】
５ｇ： ４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−プロピル−ピリミジン−２−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）δ：８．２１（ｄ，Ｊ＝８  Hz，１Ｈ）；８．１−８．０（ｍ，  １Ｈ）；７．６６（ｓ，１Ｈ）；７．３５−７．２０（ｍ，１Ｈ）；２．９−２．８（ｍ，  ２Ｈ）；１．９０−１．７５（ｍ，２Ｈ）；１．０３（ｔ，Ｊ＝７  Hz，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２７６／２７８（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ（２００−４００nm）：９３．３％。
【０１３４】
５ｈ： ４−（３，５−ジクロロ−フェニル）−６−プロピル−ピリミジン−２−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）δ：８．００（ｓ，２Ｈ）；７．６８（ｓ，１Ｈ）；７．５５（ｓ，１Ｈ）；２．９−２．８（ｍ，２Ｈ）；１．９−１．８（ｍ，２Ｈ）；１．０３（ｔ，Ｊ＝７  Hz，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２９２／２９４（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ（２００−４００nm）：９３．７％。
【０１３５】
５ｉ： ４−（３−メチル−フェニル）−６−プロピル−ピリミジン−２−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）δ：７．９４（ｓ，１Ｈ）；７．８８（ｄ，Ｊ＝８  Hz，１Ｈ）；  ７．７１（ｓ，１Ｈ）；７．４５−７．３５（ｍ，２Ｈ）；２．９−２．８（ｍ，２Ｈ）；  ２．４７（ｓ，３Ｈ）；１．９−１．８（ｍ，２Ｈ）；１．０３（ｔ，Ｊ＝７  Hz，３Ｈ）。  ＭＳ  ｍ／ｚ：２３８．２（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ（２００−４００nm）：９９．１％。
【０１３６】
（実施例６ａ）：
４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−６−プロピル−ピリミジン−２−カルボニトリル
Ａ： ２−メタンスルホニル−４−プロピル−６−トリメチルスタンナニル−ピリミジン
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．４８ｇ，２．１mmol）およびヘキサメチルジスタンナン（２０ｇ，６１．４mmol）を、窒素雰囲気下で、ジオキサン（２４０mL）中に４−クロロ−２−メタンスルホニル−６−プロピル−ピリミジン（１２．８ｇ，５４．５mmol）、塩化リチウム（２．８ｇ，６６mmol）および２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（０．１８ｇ，０．８２mmol）を含む混合物に連続して添加した。混合物を３時間還流した後、室温にまで冷却して濾過した。濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液  シクロヘキサン／エチル・アセテート  ８／２）で精製し、２−メタンスルホニル−４−プロピル−６−トリメチルスタンナニル−ピリミジン（９．５ｇ，４８％）を黄色の油状物として得た。
【０１３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）δ：７．５１（ｓ，１Ｈ）；３．３９（ｓ，３Ｈ）；２．８１  （ｔ，Ｊ＝７  Hz，２Ｈ）；１．９−１．８（ｍ，２Ｈ）；１．０２（ｔ，Ｊ＝７  Hz，  ３Ｈ）；０．４４（ｓ，９Ｈ）。
【０１３８】
Ｂ： ４−プロピル−６−トリメチルスタンナニル−ピリミジン−２−カルボニトリル
シアン化ナトリウム（０．６３ｇ，１２．９mmol）を、ＤＭＳＯ（２３mL）中の２−メタンスルホニル−４−プロピル−６−トリメチルスタンナニル−ピリミジン（２．３４ｇ，６．５mmol）に室温で添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、酢酸エチルおよび水の間に分配した。水溶液層を、酢酸エチルで二回抽出した。合わせた有機層をブラインによって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。
残渣は、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／エチル・アセテート  ９／１）で精製して、４−プロピル−６−トリメチルスタンナニル−ピリミジン−２−カルボニトリル（１．５３ｇ，７６％）をオフホワイトの固体（mp＝６２℃）として得た。
【０１３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）δ：７．４７（ｓ，１Ｈ）；２．８０−２．６５（ｔ，Ｊ＝７  Hz，２Ｈ）；１．８−１．７（ｍ，２Ｈ）；０．９９（ｔ，Ｊ＝７  Hz，３Ｈ）；０．４１（ｓ，９Ｈ）。
【０１４０】
Ｃ： ４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−６−プロピル−ピリミジン−２−カルボニトリル
ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（３４mg，０．０５mmol）を窒素雰囲気下で、ジメチルホルムアミド（３mL）中に４−プロピル−６−トリメチルスタンナニルピリミジン−２−カルボニトリル（１５５mg，０．５０mmol）および３，５−ビス−トリフルオロメチルブロモベンゼン（０．１０mL，０．５８mmol）を含む混合物に添加した。混合物は、４時間還流した後、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよび水の間に分配した。水溶液層を、酢酸エチルで二回抽出した。合わせた有機層を、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ）で精製して、ペンタン中で粉砕した。濾過後、４−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−６−プロピル−ピリミジン−２−カルボニトリル（６３mg，３５％）をオフホワイトの固体（mp＝１１２℃）として得た。
【０１４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）δ：８．５６（ｓ，２Ｈ）；８．０７（ｓ，１Ｈ）；７．８０  （ｓ，１Ｈ）；２．９２（ｔ，Ｊ＝８  Hz，２Ｈ）；１．９５−１．８５（ｍ，２Ｈ）；  １．０５（ｔ，Ｊ＝７  Hz，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３６０．３（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ（２００−４００nm）：９９．４％．
適切な臭素−またはヨード−のフェニル誘導体を用いて、以下の化合物の調製を調整するために上記の手順を更に適用した：
【０１４２】
６ｂ： ４−（３−クロロ−フェニル）−６−プロピル−ピリミジン−２−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）δ：８．１０（ｓ，１Ｈ）；７．９９（ｄ，Ｊ＝８  Hz，１Ｈ）；７．６９（ｓ，１Ｈ）；７．６−７．４（ｍ，２Ｈ）；２．８６（ｔ，Ｊ＝７  Hz，２Ｈ）；１．９０−１．７５（ｍ，２Ｈ）；１．０３（ｔ，Ｊ＝７  Hz，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２５８／２６０（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ（２００−４００nm）：９４．９％。
【０１４３】
６ｃ： ４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−プロピル−ピリミジン−２−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）δ：８．２３（ｓ，１Ｈ）；７．９６（ｄ，Ｊ＝８  Hz，１Ｈ）；  ７．６７（ｓ，１Ｈ）；７．６２（ｄ，Ｊ＝８  Hz，１Ｈ）；２．８６（ｔ，Ｊ＝８  Hz，２Ｈ）；１．９−１．８（ｍ，２Ｈ）；１．０３（ｔ，Ｊ＝７  Hz，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２９２／２９４（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ（２００−４００nm）：９９．３％。
【０１４４】
６ｄ： ４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−６−プロピル−ピリミジン−２−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）δ：８．４２（ｓ，１Ｈ）；８．２６（ｄ，Ｊ＝８  Hz，１Ｈ）；７．７５−７．６５（ｍ，２Ｈ）；２．８７（ｔ，Ｊ＝８  Hz，２Ｈ）；１．９−１．８（ｍ，２Ｈ）；１．０４（ｔ，Ｊ＝７  Hz，３Ｈ）。  ＭＳ  ｍ／ｚ：３２６／３２８（Ｍ＋１）。  ＨＰＬＣ（２００−４００nm）：９８．９％。
【０１４５】
６ｅ： ４−（４−シアノ−３−メチル−フェニル）−６−プロピル−ピリミジン−２−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）δ：８．１０（ｓ，１Ｈ）；７．９９（ｄ，Ｊ＝８  Hz，１Ｈ）；７．７７（ｄ，Ｊ＝８  Hz，１Ｈ）；７．７３（ｓ，１Ｈ）；２．８８（ｔ，Ｊ＝８  Hz，２Ｈ）；２．６８（ｓ，３Ｈ）；１．９−１．８（ｍ，２Ｈ）；１．０３（ｔ，Ｊ＝７  Hz，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２６３．２（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ（２００−４００nm）：９９．５％。
【０１４６】
６ｆ： ４−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−６−プロピル−ピリミジン−２−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）δ：８．１１（ｓ，１Ｈ）；７．９１（ｄ，Ｊ＝８  Hz，１Ｈ）；７．６６（ｓ，１Ｈ）；７．３９（ｄ，Ｊ＝８  Hz，１Ｈ）；２．８４（ｔ，Ｊ＝８  Hz，２Ｈ）；２．４７（ｓ，３Ｈ）；１．９−１．８（ｍ，２Ｈ）；１．０３（ｔ，Ｊ＝７  Hz，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２７２／２７４（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ（２００−４００nm）：９９．３％。
【０１４７】
６ｇ： ４−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−６−プロピル−ピリミジン−２−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）δ：８．３３（ｓ，１Ｈ）；８．２０（ｄ，Ｊ＝８  Hz，１Ｈ）；７．７１（ｓ，１Ｈ）；７．４７（ｄ，Ｊ＝８  Hz，１Ｈ）；２．８６（ｔ，Ｊ＝７  Hz，２Ｈ）；２．５９（ｓ，３Ｈ）；１．９０−１．７５（ｍ，２Ｈ）；１．０３（ｔ，Ｊ＝７  Hz，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３０６．１（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ（２００−４００nm）：９７．８％。
【０１４８】
６ｈ： ４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−６−プロピル−ピリミジン−２−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）δ：８．４−８．３（ｍ，２Ｈ）；７．７１（ｓ，１Ｈ）；７．３９（ｔ，Ｊ＝９  Hz，１Ｈ）；２．８８（ｔ，Ｊ＝７  Hz，２Ｈ）；１．９−１．８（ｍ，２Ｈ）；１．０３（ｔ，Ｊ＝７  Hz，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１０．１（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ（２００−４００nm）：９４．０％。
【０１４９】
６ｌ： ４−（３，４−ジメチル−フェニル）−６−プロピル−ピリミジン−２−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）δ：７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．６  Hz，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．６  Hz，１Ｈ），２．８２（ｔ，  Ｊ＝７．８  Hz，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ，），１．８４（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．４  Hz，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２５２（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ（２００−４００nm）：９９．７  ％。
【０１５０】
６ｍ： ４−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−６−プロピル−ピリミジン−２−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）δ：７．７９（ｄ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．８  Hz，１Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝７．６  Hz，２Ｈ），２．３７  （ｓ，３Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．２  Hz，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２５６（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ（２００−４００nm）：９８．９％。
【０１５１】
上記の手順は、ＤＭＦの代わりに１，２−ジクロロエタンを溶媒を還流している適切なブロモ−またはヨード−のフェニル誘導体を用いた以下の化合物調製のために修正された。
【０１５２】
６ｎ： ４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−６−プロピル−ピリミジン−２−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）δ：８．０−７．９（ｍ，１Ｈ）；７．８６（ｄ，Ｊ＝８  Hz，１Ｈ）；７．６７（ｓ，１Ｈ）；７．６−７．５（ｍ，１Ｈ）；２．８６（ｔ，Ｊ＝８  Hz，２Ｈ）；１．９５−１．８０（ｍ，２Ｈ）；１．０３（ｔ，Ｊ＝７  Hz，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２７６／２７８（Ｍ＋１）。  ＨＰＬＣ  （２００−４００nm）：９７．６％。
【０１５３】
６ｏ： ４−（３−クロロ−４−シアノ−フェニル）−６−プロピル−ピリミジン−２−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）δ：８．２８（ｓ，１Ｈ）；８．１１（ｄ，Ｊ＝８  Hz，１Ｈ）；７．８５（ｄ，Ｊ＝８  Hz，１Ｈ）；７．７３（ｓ，１Ｈ）；２．８９（ｔ，Ｊ＝７  Hz，２Ｈ）；１．９５−１．８０（ｍ，２Ｈ）；１．０３（ｔ，Ｊ＝７  Hz，  ３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２８３／２８５（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ（２００−４００nm）：９８．１％．
【０１５４】
６ｒ： ４−プロピル−６−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）δ：７．８１（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝７．６  Hz，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝８  Hz，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２７８  （Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ（２００−４００nm）：９８．６％。
【０１５５】
（実施例７ａ）
４−［３−（ピリジン−２−イル−アミノ）−プロピル］−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル塩酸塩
ジクロロメタン（６mL）中に４−（３−オキソプロピル）−６−（トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル（９１mg）を含む溶液に、酢酸（３６μL，２当量）続いて２−アミノピリジン（１．３当量）を添加した。溶液を室温で１５分間撹拌した後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２当量）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。冷たい希釈した炭酸ナトリウム溶液を添加し、混合物を１０分間撹拌して有機層を分離した。粗生成物を、ジクロロメタン：エタノール９９：１で溶出する２ｇのシリカ・カラムで精製し、４−［３−（ピリジン−２−イル−アミノ）−プロピル］−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリルを遊離塩基として得た。遊離塩基を次いでＤＣＭに溶解し、ＨＣl（エーテル中に１Ｍ）を加えた。その後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＤＣＭに再溶解し、ジエチルエーテルを加えることによって沈殿し、４−［３−（ピリジン−２−イル−アミノ）−プロピル］−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリルを塩酸塩として得た。
【０１５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｔ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｔ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｔ，１Ｈ），３．５１（ｔ，  ２Ｈ），３．１２（ｔ，２Ｈ），２．３１−２．２０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８４．０（Ｍ＋１）．
【０１５７】
適切なアミンを用いて、遊離塩基としてまたは対応する塩酸塩としての以下の化合物を調製するために上記の手順を更に適用した：
【０１５８】
７ｂ： ４−［３−（５−クロロピリジン−２−イル−アミノ）−プロピル］−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）：δ８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｔ，１Ｈ），  ７．３３（ｄ，１Ｈ），６．３３（ｄ，１Ｈ），４．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４８−  ３．４０（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｔ，２Ｈ），２．２２−２．１３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１８．１（Ｍ＋１）
【０１５９】
７ｃ： ４−［３−（４−メチルピリジン−２−イル−アミノ）−プロピル］−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）：δ８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），７．９１  （ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｔ，１Ｈ），  ６．３８（ｄ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４７−  ３．４０（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｔ，２Ｈ），２．２０−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９８．１（Ｍ＋１）
【０１６０】
７ｄ： ４−［３−（１−メチルベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）−プロピル］−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）：δ８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｔ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），  ７．０９−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．０２−６．９６（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），３．７４−３−６８（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｔ，２Ｈ），  ２．３４−２．２６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３７．１（Ｍ＋１）
【０１６１】
７ｅ： ４−［３−（４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル−アミノ）−プロピル］−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：δ８．５０（ｄ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｔ，１Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），３．４３−３．３６（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｔ，２Ｈ），２．１２−２．０４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５２．１（Ｍ＋１）
【０１６２】
７ｆ： ４−［３−（イソキノリン−３−イル−アミノ）−プロピル］−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）：δ８．８０（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），  ７．６０（ｔ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｔ，１Ｈ），７．１９（ｔ，  １Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４８−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｔ，２Ｈ），２．２９−２．２２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３４．３（Ｍ＋１）
【０１６３】
７ｇ： ４−［３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル−アミノ）−プロピル］−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）：δ８．３２（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｔ，１Ｈ），  ７．０５−６．９７（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．５８（ｑ，２Ｈ），  ３．０２（ｔ，２Ｈ），２．２４−２．１６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２０．０（Ｍ＋１）
【０１６４】
７ｈ： ４−［３−（１−メチル−トリフルオロエチルアミノ）−プロピル］−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル塩酸塩
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｔ，１Ｈ），４．３５−４．２４（ｍ，  １Ｈ），３．４２−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｔ，２Ｈ），２．４０−２．２２  （ｍ，２Ｈ），１．５９（ｄ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０３．１（Ｍ＋１）
【０１６５】
７ｉ： ４−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル−メチルアミノ）−プロピル］−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル塩酸塩
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．５３（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｔ，１Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），  ３．３７−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｔ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．３７−２．２７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７８．３（Ｍ＋１）
【０１６６】
７ｊ： ４−［３−（２−メトキシ−２−オキソエチルアミノ−）−プロピル］−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル塩酸塩（下の４ｓからの少量の生成物として単離した）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｔ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），  ３．８５（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｔ，２Ｈ），３．０９（ｔ，２Ｈ），２．３２−２．２２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７９．１（Ｍ＋１）
【０１６７】
７ｋ： ４−［３−（ピリミジン−２−イル−アミノ）−プロピル］−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル塩酸塩
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．５０（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｍ，２Ｈ），８．２４  （ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｔ，１Ｈ），６．８５（ｔ，１Ｈ），  ３．５９（ｔ，２Ｈ），３．０６（ｔ，２Ｈ），２．２１（ｐ，２Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８５．０（Ｍ＋１）．
【０１６８】
７ｌ： ４−［３−（６−メトキシ−ピリミジン−４−イル−アミノ）−プロピル］−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル塩酸塩
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｔ，１Ｈ），６．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．０７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．２２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．）．  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１５．０（Ｍ＋１）．
【０１６９】
（実施例８ａ）：
４−［３−（メチルカルバモイルメチル−アミノ）−プロピル］−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩
メタノール（１mL）中に４−（３−オキソ−プロピル）−６−（３−トリフルオロメチルフェニル））−ピリミジン−２−カルボニトリル（５０mg）を含む溶液に、グリシンメチルアミド塩酸塩（４１mg）および酢酸（１２μL）を添加した。混合物を５分間撹拌した後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（４２mg）を添加し、室温で終夜撹拌し続けた。メタノールを真空内で除去し、結果として生じる残渣をＤＣＭ（２０mL）に溶解し、飽和した炭酸水素ナトリウムおよび水（１：１，２ｘ２０mL）で洗浄した。有機層を分離して、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発して粗生成物を油状物として得た。分取ＨＰＬＣで精製し、４−［３−（メチルカルバモイルメチル−アミノ）−プロピル］−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリルのＴＦＡ塩を白固体（１３mg）として得た。
【０１７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｔ，１Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｔ，２Ｈ），３．０８（ｔ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７８．４（Ｍ＋１），１００％．
【０１７１】
適切なアミン誘導体を用いて、以下の化合物を調製するために上記の手順を更に適用した：
【０１７２】
８ｂ：４−［３−（２−ジメチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル・トリフルオロ酢酸塩
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｔ，１Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｍ，５Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｍ，３Ｈ），２．２４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３２．４（Ｍ＋１），１００％．
【０１７３】
８ｃ：４−［３−（カルバモイルメチル−アミノ）−プロピル］−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｔ，１Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．１８（ｔ，２Ｈ），３．０８（ｔ，２Ｈ），２．２６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６４．３（Ｍ＋１），１００％．
【０１７４】
（実施例９ａ）
４−（３−ピペラジン−１−イル−プロピル）−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩
ジクロロメタン（１mL）中に４−（３−オキソ−プロピル）−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル（５０mg）を含む撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル１−ピペラジンカルボン酸エステル（６１mg）および酢酸（１２μL）を添加した。混合物を室温で５分間撹拌し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（４２mg）を添加して終夜撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン（２０mL）で希釈して、飽和炭酸水素ナトリウムおよび水（１：１，２ｘ２０mL）で洗浄した。有機物を分離して、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して溶媒を減圧下で除去した。
結果として生じる残渣をジエチルエーテル（１mL）に溶解し、エーテル中のＨＣlを添加して（２Ｍ，７２μL）、反応液を終夜撹拌した。混合物をエーテル（１０mL）で希釈し、飽和ナトリウム重炭酸塩および水（１：１，２ｘ１０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して溶媒は減圧下で除去し、粗生成物を得た。分取ＨＰＬＣで精製し、４−（３−ピペラジン−１−イル−プロピル）６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリルのＴＦＡ塩を得た。
【０１７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），３．５６（ｍ，４Ｈ），３．３０（ｍ，６Ｈ），３．０８（ｔ，２Ｈ），２．３２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７６．４（Ｍ＋１），１００％．
【０１７６】
以下の化合物もまた、同様の手順によって調製する：
【０１７７】
９ｂ：４−（３−［１，４］ジアゼパン−１−イル−プロピル）−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル・トリフルオロ酢酸塩
ジクロロメタン（１mL）中に４−（３−オキソ−プロピル）−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル（５０mg）を含む撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル１−ホモピペラジンカルボン酸エステル（７５μL）および酢酸（１２μL）を添加した。混合物を室温で５分間撹拌し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（４２mg）を添加して終夜撹拌した。反応液をジクロロメタン（２０mL）で希釈して、飽和炭酸水素ナトリウムおよび水（１：１，２ｘ２０mL）で洗浄した。有機物を分離して、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して溶媒を減圧下で除去した。結果として生じる残渣をＴＨＦ（５００μL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１００μL）を添加した。反応を室温で２時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得た。分取ＨＰＬＣで精製して、４−（３−［１，４］ジアゼパン−１−イル−プロピル）−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリルのＴＦＡ塩を得た。
【０１７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｔ，１Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｔ，２Ｈ），３．３８（ｔ，２Ｈ），３．３１（ｔ，２Ｈ），２．３２（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９０．３（Ｍ＋１），１００％．
【０１７９】
（実施例１０ａ）
４−［３−（カルボキシメチル−アミノ）−プロピル］−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩
メタノール（１mL）中に４−（３−オキソ−プロピル）（６−（３−トリフルオロメチルフェニル））−ピリミジン−２−カルボニトリル（５０mg）を含む撹拌溶液に、グリシン（２５mg）、続いて水（１００μL）および酢酸（１２μL）を添加した。混合物を室温で５分間撹拌して、次いで固体に担持した水素化シアノホウ化ナトリウム（７７mg，２．５７mmol／ｇ）を添加して終夜撹拌した。反応液を濾過し、減圧下で濾液を濃縮して粗生成物を得た。分取ＨＰＬＣで精製し、４−［３−（カルボキシメチル−アミノ）−プロピル］−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリルのＴＦＡ塩を得た。
【０１８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｔ，１Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｔ，２Ｈ），３．０８（ｔ，２Ｈ），２．２８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６５．０（Ｍ＋１），１００％．
【０１８１】
適当なアミン誘導体を用いて、以下の化合物を調製するために、上記の手順を更に適用した：
【０１８２】
１０ｂ：４−［３−（２−カルバモイル−エチルアミノ）−プロピル］−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｔ，１Ｈ），３．３２（ｔ，２Ｈ），３．１９（ｔ，２Ｈ），３．０９（ｔ，２Ｈ），２．７０（ｔ，２Ｈ），２．２７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７８．３（Ｍ＋１），１００％．
【０１８３】
１０ｃ：４−［３−カルボキシメチル−メチル−アミノ）−プロピル］−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｔ，１Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｔ，２Ｈ），３．０８（ｔ，２Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７８．８（Ｍ＋１）．
【０１８４】
（実施例１１ａ）
４−｛３−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチルアミノ］−プロピル｝−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩
メタノール（１mL）中に４−（３−オキソ−プロピル）−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−２−カルボニトリル（５０mg）を含む撹拌溶液に、２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジン（４８μL）および酢酸（１２μL）を添加した。混合物を室温で５分間撹拌し、次いで固体に担持した水素化シアノホウ素（７７mg、２５７mmol／ｇ）を添加して終夜撹拌した。反応液を濾過し、減圧下で濾液を濃縮して粗生成物を得た。分取ＨＰＬＣで精製し、４−｛３−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチルアミノ］−プロピル｝−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリルのＴＦＡ塩を得た。
【０１８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｔ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｍ，５Ｈ），３．１２（ｔ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｔ，２Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１８．３（Ｍ＋１），１００％．
【０１８６】
適切なアミン誘導体を用いて、以下の化合物を調製するために、上記の手順を更に適用した：
【０１８７】
１１ｂ：４−［３−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−プロピル］−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｔ，１Ｈ），３．６１（ｔ，２Ｈ），３．５０（ｍ，６Ｈ），３．２４（ｔ，２Ｈ），３．１０（ｔ，２Ｈ），３．２９（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０４．５（Ｍ＋１），１００％．
【０１８８】
１１ｃ：４−｛３−［（１−エチル−ピロリジン−２−イル−メチル）−アミノ］−プロピル｝−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｔ，１Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｔ，２Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｔ，２Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１８．１（Ｍ＋１），１００％．
【０１８９】
１１ｄ：４−［３−（１−アザ−ビシクロ［２，２，２］オクト−３−イル−アミノ）−プロピル］−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｔ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｍ，５Ｈ），３．２５（ｔ，２Ｈ），３．１１（ｔ，２Ｈ），２．５７（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１６．１（Ｍ＋１），１００％．
【０１９０】
１１ｅ：４−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−プロピル］−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｔ，１Ｈ），３．８７（ｔ，４Ｈ），３．４５（ｔ，２Ｈ），３．２３（ｍ，４Ｈ），３．１０（ｔ，６Ｈ），２．２８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２０．１（Ｍ＋１），１００％．
【０１９１】
１１ｆ：４−［３−（２−メトキシ−エチルアミノ）−プロピル］−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｔ，１Ｈ），３．６６（ｔ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｔ，２Ｈ），３．１６（ｔ，２Ｈ），３．０８（ｔ，２Ｈ），２．２４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６５．０（Ｍ＋１），１００％．
【０１９２】
１１ｇ：４−｛３−［２−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−エチルアミノ］−プロピル｝−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｔ，１Ｈ），３．５３（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｍ，４Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｔ，２Ｈ），３．０８（ｔ，２Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１９．０（Ｍ＋１），１００％．
【０１９３】
１１ｈ：４−［３−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−プロピル］−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｔ，１Ｈ），３．５４（ｓ，４Ｈ），３．２８（ｔ，２Ｈ），３．１２（ｔ，２Ｈ），２．９８（ｓ，６Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７８．４（Ｍ＋１），１００％．
【０１９４】
１１ｉ：４−［３−（２−アセチルアミノ−エチルアミノ）−プロピル］−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｔ，１Ｈ），３．５１（ｔ，２Ｈ），３．１８（ｍ，４Ｈ），３．０８（ｔ，２Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９２．１（Ｍ＋１），１００％．
【０１９５】
（実施例１２）：
４−（３−ヒドロキシ−１−プロピル）−６−（３，４−ジメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
Ａ：２−メチルスルファニル−４−（３−ヒドロキシプロピル）−６−（３，４−ジメチルフェニル）ピリミジン
０℃のジエチルエーテル（１Ｌ）中に水素化ナトリウム（パラフィン油中に６０％，２０ｇ）を含む撹拌懸濁液に、エタノール（１ml）を添加した。上記混合物に、ガンマ−ブチロラクトン（１８ｇ）を添加し、続いて３’，４’−ジメチルアセトフェノン（２９．６ｇ）ジエチルエーテル溶液（１００ml）を３０分間滴下した。混合物を室温で７２時間撹拌した。エタノール（２０ml）を添加して過剰水素化ナトリウムを除去し、続いて塩化アンモニウム（３００mlの水の２０ｇ）の水溶液を添加した。有機層を分離して、希塩酸（０．１Ｎ，５００ml）、続いて水（２ｘ２００ml）で洗浄した。その後、エーテル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＳ−メチルイソチオウランヨウ化物塩（３７ｇ）と混合した。混合物を１３０℃で４時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物にトリエチルアミン（４５ml）およびメタノール（５０ml）を添加し、８５℃の油浴で還流下で６時間加熱した。減圧下で溶媒およびトリエチルアミンを除去した後、残渣を酢酸エチル（５００ml）および水（５００ml）に入れた。その後、有機層を分離し、希塩酸（０．１Ｎ，５００ml）、続いて水（２ｘ３００ml）で洗浄した。次に、有機層を乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。残渣を、ガソリンおよび酢酸エチル（１：１）を溶離液として用いて、シリカゲルのカラムで精製し、２−メチルスルファニル−４−（３−ヒドロキシプロピル）−６−（３，４ジメチルフェニル）ピリミジン（１７．５ｇ）を得た。
【０１９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）：δ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．１５−７．２５（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｔ，２Ｈ），２．８７（ｔ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ）．
【０１９７】
Ｂ：４−（３−ヒドロキシプロピル）−６−（３，４−ジメチルフェニル）ピリミジン−２−カルボニトリル
メタノールおよび水（１０：１、１１０ml）の混合溶媒中に２−メチルスルファニル−４−（３−ヒドロキシプロピル）−６−（３，４−ジメチルフェニル）ピリミジン（５．８ｇ）を含む溶液に、オキソン（３５ｇ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、次に、酢酸エチル（５００ml）で希釈した。混合物を水（３ｘ５００ml）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で溶媒除去し、２−メタンスルホニル−４−（３−ヒドロキシプロピル）−６−（３，４−ジメチルフェニル）−ピリミジンを粗生成物として得た。ジメチルスルホキシド（５０mL）中に上記の２−メチルスルホニル−４−（３−ヒドロキシプロピル）−６−（３，４−ジメチルフェニル）ピリミジンを含む撹拌溶液に、シアン化ナトリウム（２．９ｇ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、次に酢酸エチル（３００mL）に注入し、水（２ｘ２００mL）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発して、上記残渣を、溶離液としてガソリン／ＥｔＯＡｃ（１：１）を用いて、シリカゲル上にフラッシュクロマトグラフィーを行いし、４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−６−（３，４−ジメチルフェニル）ピリミジン−２−カルボニトリルを生成物（４．８ｇ）として得た。
【０１９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）：δ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），３．６４（ｔ，２Ｈ），２．９３（ｔ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６８（Ｍ＋１），１００％．
【０１９９】
（実施例１３ａ）
４−（３，４−ジメチルフェニル−）−６−［３−（ピリジン−２−イル−アミノ）−プロピル］−ピリミジン−２−カルボニトリル塩酸塩
Ａ：４−（３−オキソ−１−プロピル）−６−（３，４−ジメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
ジクロロメタン（１００mL）中に４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−６−（３，４−ジメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル（２．０ｇ）を含む溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（４．２ｇ）を添加し、結果として生じる懸濁液を室温で４５分間撹拌した。混合物を、次いで水（３ｘ１００mL）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発した。残渣を、ガソリン／ＥｔＯＡｃ（２：１）を用いてシリカゲル上にフラッシュクロマトグラフィーを行い、４−（３−オキソ−プロピル）−６−（３，４−ジメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリルを白固体（１．９ｇ）として得た。
【０２００】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）：δ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｓ，  １Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），３．１６（ｔ，２Ｈ），３．０９（ｔ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６６（Ｍ＋１），１００％．
【０２０１】
Ｂ：４−（３，４−ジメチルフェニル）−６−［３−（ピペリジン−２−イル−アミノ）−プロピル］−ピリミジン−２−カルボニトリル塩酸塩
ジクロロメタン（６mL）中に４−（３−オキソ−プロピル）−６−（３，４−ジメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル（９１mg）を含む溶液に、酢酸（２当量）を添加し、ついで２−アミノピリジン（１．３当量）を添加した。溶液を室温で１５分間撹拌し、次いで水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２当量）を添加した後、該混合物を室温で１８時間撹拌した。冷たい希釈した炭酸ナトリウム溶液を添加した後、混合物を１０分間撹拌し、有機層を分離して溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をジクロロメタン：エタノール（９９：１）で溶出する２ｇのシリカクロマトグラフィーで精製し、生成物を遊離塩基として得た。遊離塩基を、次いでＤＣＭに溶解し、ＨＣl（エーテル中の１Ｍ）を添加した。その後溶媒を減圧下で除去した。残渣をＤＣＭ中で再溶解し、ジエチルエーテルを加えることによって、４−（３，４−ジメチルフェニル）−６−［３−（ピリジン−２−イル−アミノ）−プロピル］−ピリミジン−２−カルボニトリル塩酸塩（６０mg）の生成物が沈殿した。
【０２０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０９（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９５−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｔ，１Ｈ），３．４８（ｔ，２Ｈ），３．０５（ｔ，２Ｈ），２．２９−２．１９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４４．１（Ｍ＋１）
【０２０３】
適切なアミンを使用して、いずれの遊離塩基もまたは対応する塩酸塩として以下の化合物を調製した。
【０２０４】
１３ｂ：４−（３，４−ジメチルフェニル）−６−［３−（４−メチルピリジン−２−イル−アミノ）−プロピル］−ピリミジン−２−カルボニトリル塩酸塩
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），３．３７（ｔ，２Ｈ），３．０４（ｔ，２Ｈ），２．３７（ｓ，６Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．１８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５８．０（Ｍ＋１）
【０２０５】
１３ｃ：４−［３−（２−ジメチルアミノ−１−メチルエチルアミノ）−プロピル］−６−（３，４−ジメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル二塩酸塩
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），３．９５−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｓ，６Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．２６（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｄ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５２．５（Ｍ＋１）
【０２０６】
１３ｄ：４−（３，４−ジメチルフェニル）−６−［３−（１−エチルピロリジン−２−メチルアミノ）−プロピル］−ピリミジン−２−カルボニトリル二塩酸塩
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），３．８７−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｔ，２Ｈ），２．５２−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７８．５（Ｍ＋１）
【０２０７】
１３ｅ：（Ｓ）−４−（３，４−ジメチルフェニル）−６−［３−（キヌクリジニル−３−アミノ）−プロピル］−ピリミジン−２−カルボニトリル塩酸塩
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），３．９４−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｔ，１Ｈ），３．６７−３．５３（ｍ，３Ｈ），３．４６−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｔ，２Ｈ），３．０７（ｔ，２Ｈ），２．５７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．２６（ｍ，３Ｈ），２．２２−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７６．４（Ｍ＋１）
【０２０８】
１３ｆ：４−（３，４−ジメチルフェニル−）−６−［３−（プロプ−２−イル−アミノ）−プロピル］−ピリミジン−２−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）：δ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ、１Ｈ），２．９１（ｔ，２Ｈ），２．８４−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｔ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．０２−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｄ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０９．４（Ｍ＋１）
【０２０９】
１３ｇ：４−（３，４−ジメチルフェニル−）−６−［３−（１−メチル−トリフルオロエチルアミノ）−プロピル］−ピリミジン−２−カルボニトリル塩酸塩
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），４．３２−４．２１（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｔ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｄ，６Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６３．１（Ｍ＋１）
【０２１０】
１３ｈ：４−（３，４−ジメチルフェニル）−６−｛３−［２−（モルホリン−４−イル）−エチルアミノ］−プロピル｝−ピリミジン−２−カルボニトリル二塩酸塩
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０６（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），３．６９（ｔ，４Ｈ），２．９３（ｔ，２Ｈ），２．７５（ｔ，２Ｈ），２．７０（ｔ，２Ｈ），２．５２（ｔ，２Ｈ），２．５０−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．０６−１．９８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８０．４（Ｍ＋１）
【０２１１】
１３ｉ：４−｛［３−（３−ジエチルカルバモイル）−ピペリジン−１−イル］−プロピル｝−６−（３，４−ジメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル塩酸塩
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），３．９−２．９（ｍ，１３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｍ，２Ｈ），２．１−１．６（ｍ，４Ｈ），１．２７−１．０５（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３４．４（Ｍ＋１）．
【０２１２】
１３ｊ：４−（３，４−ジメチルフェニル）−６−［３−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ピリミジン−２−カルボニトリル二塩酸塩
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１４（ｄ，ｄ  １Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｔ，１Ｈ），４．４２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．８０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．３８（ｄ，ｄ  ２Ｈ），３．３５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．０７（ｔ，２Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１３．３（Ｍ＋１
【０２１３】
（実施例１４ａ）
４−（３，４−ジメチル−フェニル−６−［３−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−プロピル］−ピリミジン−２−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩：
アセトニトリル（１．５ml）中に４−（３−オキソ−プロピル）−６−（３，４−ジメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル（５０mg）を含む撹拌溶液に、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（３６μl）、マクロポーラス水素化シアノホウ素（１１０mg，２．５７ｍｎｎｏｌ／ｇ）および酢酸（１６μl）を添加し、結果として生じる懸濁液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、濾過して、分取ＨＰＬＣで精製し、４−（３，４−ジメチルフェニル）−６−［３−（２−ヒドロキシ−１,１−ジメチル−エチルアミノ）−プロピル］−ピリミジン−２−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩を白い固体（１０mg）として得た。
【０２１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ８．０８（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），３．５５（ｓ，１Ｈ），３．１１（ｔ，２Ｈ），３．０２（ｔ，２Ｈ），２．３８（ｓ，１Ｈ），２．３６（ｓ，１Ｈ），２．１６−２．２５（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３９．１（Ｍ＋１），１００％．
【０２１５】
１４ｂ：４−（３，４−ジメチル−フェニル）−６−［３，（２−メトキシ−エチルアミノ）−プロピル］−ピリミジン−２−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩：
ＭｅＯＨ（１．５ml）中に４−（３−オキソ−プロピル）−６−（３，４−ジメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル（５０mg）を含む撹拌溶液に、２−メトキシエチルアミン（２６μl）を添加した。マクロポーラス水素化シアノホウ素（１１０mg，２．５７mmol／ｇ）および酢酸（１６μl）を溶液へ添加した後、結果として生じる懸濁液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、濾過して、分取ＬＣＭＳで精製し、４−（３，４−ジメチルフェニル）−６−［３,（２−メトキシ−エチルアミノ）−プロピル）］−ピリミジン−２−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩を白い固体（８mg）として得た。
【０２１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ８．０７（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），３．６４（ｔ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｔ，２Ｈ），３．１３（ｔ，３Ｈ），３．０１（ｔ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．２６（ｍ，２Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２５．５（Ｍ＋１），１００％．
【０２１７】
適切なアミン誘導体を用いて、上記の手順を更に適用し、以下の化合物を調製した：
【０２１８】
１４ｃ：４−（３，４−ジメチル−フェニル）−６−｛３−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−プロピル｝−ピリミジン−２−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）：δ８．６２（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｔ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．３３（ｔ，２Ｈ），３．０７（ｔ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．３５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５８．０（Ｍ＋１），１００％．
【０２１９】
１４ｄ：４−（３，４−ジメチル−フェニル）−６−｛３−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピルアミノ］−プロピル｝−ピリミジン−２−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ８．８１（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），３．３９（ｔ，２Ｈ），３．１８−３．２２（ｍ，４Ｈ），３．０４（ｔ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．２８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６１．０（Ｍ＋１），１００％．
【０２２０】
１４ｅ：４−［３−（ビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イルアミノ）−プロピル］−６−（３，４−ジメチル−フェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）：δ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．０１−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｔ，２Ｈ），２．５４（ｓ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．３０（ｍ，３Ｈ），１．９３−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．４５（ｍ，３Ｈ），１．２６（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６１．０（Ｍ＋１），１００％．
【０２２１】
１４ｆ：４−（３，４−ジメチル−フェニル）−６−｛３−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピルアミノ］−プロピル｝−ピリミジン−２−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）：δ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），３．４７−３．５０（ｍ，４Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｔ，２Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｔ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．１６（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９２．３（Ｍ＋１），１００％．
【０２２２】
１４ｇ：４−［３−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−プロピル］−６−（３，４−ジメチル−フェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）：δ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），３．９２（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），３．１４−３．１８（ｍ，６Ｈ），３．０１（ｔ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．３５（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０８．１（Ｍ＋１），１００％．
【０２２３】
１４ｈ：４−（３，４−ジメチル−フェニル）−６−｛３−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミノ］−プロピル｝−ピリミジン−２−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．３１−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ），３．３３−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．２１（ｍ，４Ｈ），２．９９（ｔ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１４−２．２１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１１．０（Ｍ＋１），１００％．
【０２２４】
１４ｉ：４−（３，４−ジメチル−フェニル）−６−［３−（メチルカラモイルメチル−アミノ）−プロピル］−ピリミジン−２−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ８．０７（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），３．７３（ｓ，１Ｈ），３．０８（ｔ，２Ｈ），３．０１（ｔ，２Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｔ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３８．５（Ｍ＋１），１００％．
【０２２５】
１４ｊ：４−［３−（２−アセチルアミノ−エチルアミノ）−プロピル］−６−（３，４−ジメチル−フェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ８．０８（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），３．５０（ｔ，２Ｈ），３．１５（ｍ，４Ｈ），３．０１（ｔ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５２．４（Ｍ＋１），１００％．
【０２２６】
１４ｋ：４−（３，４−ジメチル−フェニル）−６−｛３−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチルアミノ］−プロピル｝−ピリミジン−２−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ８．０８（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），３．７０−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．２１（ｍ，５Ｈ），３．０４（ｔ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．３８−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．９３−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．８６（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７８．５（Ｍ＋１），１００％．
【０２２７】
１４ｌ：４−［３−（カルバモイルメチル−メチル−アミノ）−プロピル］−６−（３，４−ジメチル−フェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ８．０８（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），４．００（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．２４−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｔ，２Ｈ），２．９８（ｔ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．３０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３８．４（Ｍ＋１），１００％．
【０２２８】
１４ｍ：４−［３−（ジメチルカルバモイルメチル−アミノ）−プロピル］−６−（３，４−ジメチル−フェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）：δ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｔ，２Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｓ，６Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．３５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５２．３（Ｍ＋１），１００％．
【０２２９】
１４ｎ：４−（３，４−ジメチル−フェニル）−６−｛３−［２−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−エチルアミノ］−プロピル｝−ピリミジン−２−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ８．０８（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），３．５１−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．４８（ｍ，４Ｈ），３．２３（ｔ，２Ｈ），３．１７（ｔ，２Ｈ），３．０２（ｔ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．２７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７９．４（Ｍ＋１），１００％．
【０２３０】
１４ｏ：４−［３−（３−ジメチルアミノ−プロピルアミノ）−プロピル］−６−（３，４−ジメチル−フェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），３．２４（ｔ，２Ｈ），３．１３−３．２０（ｍ，４Ｈ），３．０３（ｔ，２Ｈ），２．９２（ｓ，６Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．１９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５２．４（Ｍ＋１），１００％．
【０２３１】
（実施例１５）
４−（３−ヒドロキシ−３−オキソプロピル）−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
アセトニトリル（１５mL）中に４−（３−ヒドロキシプロピル）−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル（１．５４ｇ）を含む撹拌溶液に、pH６．５の０．２ＭのＫＨ２ＰＯ４緩衝液（１５mL）、続いてＴＥＭＰＯ（１２０mg）を添加した。混合物を４５℃に加熱し、次に、ＮａＣlＯ２（５mLのＨ２Ｏ中１．２６ｇ）および５％のＮａＯＣl（５mLのＨ２Ｏ中０．２５mL）の溶液を同時に１時間以上かけて添加した（最初の正確な量として各約１．５mLを添加）。５時間後、混合物を冷まし、４ＮのＮａＯＨを添加してpH〜９．０に塩基性化し、その後続けて冷たい亜硫酸ナトリウム溶液を添加した。中性物質を、酢酸エチルを用いた抽出で除去した。水相を５ＮのＨＣlの添加によってpH〜３．５に酸性化し、ＤＣＭで二度抽出して、（二相混合の物質不溶は、セライトで濾過して除去した）有機層を水、次いでブラインで洗浄した。溶媒の除去に続き、エーテルを用いて摩砕し、ＴＥＭＰＯ残渣を含む白色沈殿および副生成物として２−カルボキサミド−ピリミジン誘導体が生じた。結果として生じる母液は、必要な酸、４−（３−ヒドロキシ−３−オキソプロピル）−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル（３７０mg）を含む。
【０２３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）：δ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｔ，１Ｈ），３．２２（ｔ，２Ｈ），３．００（ｔ，２Ｈ）  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２２．１（Ｍ＋１）
【０２３３】
（実施例１６ａ）
４−［３−（ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル］−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
ＤＣＭ（６mL）中に４−（３−ヒドロキシ−３−オキソプロピル）−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル（６４mg）を含む溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３０mg）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドＨＣl（３８mg）を添加した。溶液を、室温で１５分間撹拌した後、ピペリジン（２２mg）を添加した。１８時間静置後、反応混合物をＨＣl（１Ｍ，２ｘ５ml）、Ｈ２Ｏ、続けてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒の除去後、微量のアセトン／エーテルからの結晶化によって、４−（３−ピペリジン−１−イル−３−オキソプロピル）−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリルを白固体３５mgとして得た。
【０２３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）：δ８．３７（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｔ，１Ｈ），３．５１（ｔ，２Ｈ），３．４６（ｔ，２Ｈ），３．２３（ｔ，２Ｈ），２．９５（ｔ，２Ｈ），１．７０−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．５６−１．４８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８９．１（Ｍ＋１）
【０２３５】
ＨＯＢｔおよびＥＤＣlの存在下において酸を適切なアミンにカプリングすることによって、以下の化合物を類似の方法で調製した。
【０２３６】
１６ｂ：４−［３−（ホモピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル］−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル塩酸塩
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｔ，１Ｈ），３．９８−３．９２および３．８４−３．７８（ｍ，２Ｈ）（回転異性体），３．８１−３．７６および３．７１−３．６６（ｍ，２Ｈ）（回転異性体），３．５０−３．４５および３．３３−３．２７（ｍ，２Ｈ）（回転異性体），３．４１−３．３５および３．３３−３．２７（ｍ，２Ｈ）（回転異性体），３．２９−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｔ，２Ｈ），２．２６−２．１６および２．１０−２．０２（ｍ，２Ｈ）（回転異性体）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０４．４（Ｍ＋１）
【０２３７】
１６ｃ：４−（３，４−ジメチル−フェニル）−６−［２−（２−ピリジン−２−イル−エチルカルバモイル）−エチル］−ピリミジン−２−カルボニトリルトリフルオロメタンスルホン酸塩
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）：δ８．６２（ｄ，１Ｈ），８．２７（ｔ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．６２−７．７８（ｍ，４Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），３．７０−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｔ，２Ｈ），３．０４（ｔ，２Ｈ），２．７０（ｔ，２Ｈ），２．３４（ｄ，６Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８６．０（Ｍ＋１），９５％．
【０２３８】
１６ｄ：４−（３，４−ジメチル−フェニル）−６−［２−（２−ピペリジン−１−イル−エチルカルバモイル）−エチル］−ピリミジン−２−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）：δ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），３．２９（ｔ，２Ｈ），３．１９（ｔ，２Ｈ），２．７５（ｔ，２Ｈ），２．３０−２．４０（ｍ，１２Ｈ），１．５２−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．４１−１．４７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９２．１（Ｍ＋１），１００％．
【０２３９】
（実施例１７）
４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−６−（３−オキソ−プロピル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
【０２４０】
【化１５】
2008501764.tif 000016
【０２４１】
Ａ：１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−エタノン
室温のアセトニトリル（３５０ml）および水（１５０ml）中に１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−エチルベンゼン（１１．１５）を含む撹拌溶液に、硫酸セリウム（６．０５ｇ）（IIＩ）および臭素酸バリウム（１３．５ｇ）を添加した。結果として生じる懸濁液を、還流下で１６時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を濾過した。飽和水溶液チオ硫酸ナトリウム溶液を濾液に添加し、生成物をＤＣＭ（３ｘ１００ml）中に抽出した。合わせた有機物は、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮して１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−エタノンを黄色の油状粗生成物（１３．５ｇ）として得た。
【０２４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）：δ８．００（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｔ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）．
【０２４３】
Ｂ：１，３−ジオキソ−６−ヒドロキシ−１−（３’−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−ヘキサン
０℃のエーテル（４８０ml）中にＮａＨ（油中６０％，７．６６ｇ）を含む撹拌懸濁液に、エタノール（４７９μL）、続けてｙ−ブチロラクトン（６．１８ml）を添加した。
ついで、エーテル（８０ml）中の１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−エタノン（１３．５ｇ）を滴下した。結果として生じる混合物を、室温にまで温め、７２時間撹拌した。エタノール（１０．５ml）を慎重に添加した後、塩化アンモニウム溶液（水２５０ml中１０ｇ）を添加し、エーテル層を分離して、ブライン（３００ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空内で濃縮し、１，３−ジオキソ−６−ヒドロキシ−１（３’−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−ヘキサンを粗生成物（１８．５ｇ）として得た。この粗組成物の精製の必要はなく、次工程でそのまま使用した。
【０２４４】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４５．４（Ｍ＋１），８０％．
【０２４５】
Ｃ：２−メチルスルファニル−４−（３−ヒドロキシプロピル）−６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−フェニル）−ピリミジン
１，３−ジオキソ−６−ヒドロキシ−１（３’−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−ヘキサン（粗製生成物，１８．５ｇ）およびＳ−メチルイソチオウラン塩（３０．７ｇ）を１１０℃で３時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、メタノール（３０ml）およびトリエチルアミン（２６ml）を添加し、結果として生じる混合物を８５℃で４時間加熱した。反応混合物を真空内で濃縮し、酢酸エチル（４００ml）に取り込み、ついで、水（２ｘ２００ml）で洗浄し有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣を、ガソリンおよび酢酸エチル（１：１）を溶離液として用いてシリカゲルカラムで精製しし、２−メチルスルファニル−４−（３−ヒドロキシプロピル）−６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−フェニル）−ピリミジン（５．２ｇ）を油状物として得た。
【０２４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）：δ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｔ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｔ，２Ｈ），２．８８（ｔ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．９９−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１７．１（Ｍ＋１），９５％．
【０２４７】
Ｄ：２−メチルスルホニル−４−（３−ヒドロキシプロピル）−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン
メタノールおよび水（１２２ml，１０：１）の混合溶媒中に２−メチルスルファニル−４−（３−ヒドロキシプロピル）−６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−ピリミジン（５．２ｇ）を含む溶液に、オキソン（２３．２ｇ）を添加した。混合物を、室温で終夜撹拌した。水（２００ml）で希釈した後、生成物を酢酸エチル（３ｘ２００ml）に抽出した。合わせた有機物を、ブライン（２００ml）で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮して、２−メチルスルホニル−４−（３−ヒドロキシプロピル）−６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−フェニル）−ピリミジン（４．６ｇ）を薄褐色固体として得た。この粗組成物精製せずに次工程でそのまま使用した。
【０２４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）：δ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｔ，１Ｈ），３．７５（ｔ，２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｔ，２Ｈ），２．０８−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４９．４（Ｍ＋１），９５％．
【０２４９】
Ｅ：４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−６−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
室温のＤＭＳＯ（１２０ml）中に２−メチルスルホニル−４−（３−ヒドロキシプロピル）−６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−フェニル）−ピリミジン（４．６ｇ）を含む撹拌溶液に、シアン化ナトリウム（６４７mg）を添加した。結果として生じる懸濁液を、室温で３時間撹拌した。酢酸エチル（２００ml）を加えた後に、混合物を水（１００mlｘ３）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥して、真空内で濃縮し、残渣を、溶離液としてガソリンおよびＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルカラムで精製して、４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−６−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピリミジン−２−カルボニトリル（４．０ｇ）を油状物として得た。
【０２５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）：δ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｔ，１Ｈ），３．７６（ｔ，２Ｈ），３．００（ｔ，２Ｈ），２．０５−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９６．０（Ｍ＋１），９５％．
【０２５１】
Ｆ：４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−６−（３−オキソ−プロピル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
デスマーチンペルヨージナン（６７９mg）を、ＤＣＭ（５ml）中に４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−６−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピリミジン−カルボニトリル（３９４mg）を含む溶液に添加し、結果として生じる懸濁液を、室温で４５分間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ml）で希釈し、ついで水（２ｘ１００ml）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣を、ガソリンおよび酢酸エチル（１：１）を溶離液として用いてシリカゲルカラムで精製し、４−（３−ｔｅｒｆ−ブチル−フェニル）−６−（３−オキソ−プロピル）−ピリミジン−２−カルボニトリルを淡黄色固体（２６６mg）として得た。
【０２５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）：δ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｔ，１Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９４．０（Ｍ＋１），９５％．
【０２５３】
（実施例１８ａ）
４−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
Ａ：６−ベンジルオキシ−３−オキソ−ヘキサン酸エチルエステル
４−ベンジルオキシ酪酸（６．３８mL）、Ｍｅｌｄｒｕｍの酸（５．７６ｇ）およびジメチルアミノピリジン（９．７７ｇ）を、ＤＣＭ（２００mL）中に溶解し、０℃まで冷却した。ジクロロメタン（１００mL）中にイソプロペニルクロロ炭酸塩を含む溶液を滴状で添加し、０℃で２時間攪拌し続けた。次に、カリウム硫酸水素塩（２００mLの１０％水溶液）を添加し、有機層を分離して、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発した。残渣を、エタノール（２００mL）に溶解し、還流下で終夜加熱した。冷却後、溶媒を減圧下で蒸発して、結果として生じる油状物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィで精製した。６−ベンジルオキシ−３−オキソ−ヘキサン酸エチルエステルを、オレンジ油状物（８．５３ｇ）として単離した。
【０２５４】
【化１６】
2008501764.tif 000017
【０２５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）：δ７．２６−７．３５（ｍ，５Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ），３．４９（ｔ，２Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），２．６７（ｔ，２Ｈ），１．９０−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．２７（１，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８７．０（Ｍ＋１），１００％．
【０２５６】
Ｂ：６−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−２−メルカプト−ピリミジン−４−オール
０℃に冷却したメタノール（４０mL）中にナトリウムメトキシド（３．４８ｇ）を含む撹拌懸濁液に、チオ尿素（３．５６ｇ）を添加した。それが溶けるまで混合物を撹拌し、６−ベンゾイルオキシ−３−オキソ−ヘキサン酸エチルエステル（メタノール２０mL中の８．５２ｇ）をゆっくり加えた。溶液を還流下で終夜加熱した後、室温に冷やして、減圧下で濃縮した。残渣を、水（５０mL）に溶解して、酢酸でpH６に酸性化し、１時間撹拌した。沈殿物を濾過して、水（２ｘ２０mL）およびイソプロパノール（２ｘ２０mL）で連続して洗浄し、その後乾燥して、６−（３−ベンゾイルオキシ−プロピル）−２−メルカプト−ピリミジン−４−オールを白粉末（７．９４ｇ）として得た。
【０２５７】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７７．１（Ｍ＋１），１００％．
【０２５８】
Ｃ：６−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−オール
６−（３−ベンゾイルオキシ−プロピル）−２−メルカプト−ピリミジン−４−オール（７．９４ｇ）、水酸化カリウム（メタノール中の１Ｎ溶液３２mL）およびヨウ化メチル（１．９７mL）の混合物を、室温で終夜撹拌した。沈殿物を濾過し、メタノール（２ｘ２０mL）、イソプロパノール（２ｘ２０mL）および水（２ｘ２０mL）で連続して洗浄して、その後乾燥し、６−（３−ベンゾイルオキシ−プロピル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−オールを白粉末（７．０ｇ）として得た。
【０２５９】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９１．０（Ｍ＋１），１００％．
【０２６０】
Ｄ：トリフルオロ−酢酸６−（３−ベンゾイルオキシ−プロピル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルエステル）
ジクロロメタン（５mL）中に６−（３−ベンゾイルオキシ−プロピル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−オール（２００mg）およびトリエチルアミン（０．２mL）を含む溶液を０℃まで冷やし、トリフルオロ酢酸無水物（０．１４mL）を添加し、その結果として生じる混合物を室温にまで温めた。２時間後、反応混合物を水（２ｘ２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で蒸発した。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィで精製し、トリフルオロ−酢酸６−（３−ベンゾイルオキシ−プロピル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルエステル（１６０mg）を黄色油状物として得た。
【０２６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）：δ７．３０−７．４０（ｍ，５Ｈ），６．５８（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｔ，２Ｈ），２．８８（ｔ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．０４−２．１０（ｍ，２Ｈ）．
【０２６２】
Ｅ：トリフルオロ−酢酸６−（３−ベンゾイルオキシ−プロピル）−２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イルエステル
メタノール／水（８／２mL）中にトリフルオロ−酢酸６−（３−ベンゾイルオキシ−プロピル）−２−メチルスルファニルピリミジン−４−イルエステル（４９４mg）およびオキソン（４１９mg）を含む懸濁液を、室温で終夜撹拌した。メタノールを減圧下で蒸発して、結果として生じる懸濁液を酢酸エチル（２ｘ２０mL）で抽出した。有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発し、トリフルオロ−酢酸６−（３−ベンゾイルオキシ−プロピル）−２−メタンスルホニルピリミジン−４−イルエステル（１３５mg）を得た。
【０２６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）：δ７．２８−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｔ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｔ，２Ｈ），２．１０−２．１８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７７．０（Ｍ＋１），１００％．
【０２６４】
Ｆ：４−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−２−メタンスルホニル−６−トリメチルスタンナニル−ピリミジン
ジオキサン（１００mL）中のトリフルオロ−酢酸６−（３−ベンゾイルオキシ−プロピル）−２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イルエステル（１３．５ｇ）、ヘキサメチルジチン（１１．８ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（Ｏ）（１．４ｇ）、塩化リチウム（１．４ｇ）、および２−６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（１５０mg）の混合物を、Ｎ２下において還流下で３時間加熱した。冷却後すぐに、懸濁液を濾過して、濾液を、減圧下で乾燥するまで蒸発した。フラッシュシリカクロマトグラフィで精製し、４−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−２−メタンスルホニル−６−トリメチルスタンナニル−ピリミジン（８．０ｇ）を淡黄色油状物として得た。
【０２６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）：δ７．４７（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．４（ｍ，５Ｈ），４．５（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｔ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｔ，２Ｈ），２．０６（ｍ，２Ｈ），０．４０（ｓ，９Ｈ）．
【０２６６】
Ｇ：４−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−６−トリメチルスタンナニル−ピリミジン−２−カルボニトリル
ジメチルスルホキシド（１mL）中に４−（３−ベンゾイルオキシ−プロピル）−２−メタンスルホニル−６−トリメチルスタンナニルピリミジン（２００mg）およびシアン化ナトリウム（４２mg）を含む溶液を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（１０mL）で希釈して、水（２ｘ１０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で蒸発した。フラッシュシリカクロマトグラフィで精製し、４−（３−ベンゾイルオキシ−プロピル）−６−トリメチルスタンナニル−ピリミジン−２−カルボニトリルを黄色油状物（１１１mg）として得た。
【０２６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）：δ７．４５（ｓ，１Ｈ）７．２８−７．３７（ｍ，５Ｈ）４．５０（ｓ，２Ｈ）３．５４（ｔ，２Ｈ）２．８４（ｔ，２Ｈ）２．０２−２．１０（ｍ，２Ｈ）０．３９（ｓ，９Ｈ）
【０２６８】
Ｈ：４−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
ジメチルホルムアミド（５mL）中に４−（３−ベンゾイルオキシ−プロピル）−６−トリメチルスタンナニル−ピリミジン−２−カルボニトリル（１００mg）、トリフルオロメチルブロモベンゼン（３６□Ｌ）、および１，１’−（ビストリフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（II）（１６mg）を含む溶液を、マイクロ波で１５０℃で５分間加熱した。結果として生じる懸濁液を、酢酸塩および水（２０mL）で希釈し、有機層を分離して、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発した。フラッシュシリカクロマトグラフィで精製し、４−（３−ベンゾイルオキシ−プロピル）−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリルを黄色ゴム質（４７mg）として得た。
【０２６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）：δ８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｔ，１Ｈ），７．２４−７．３２（ｍ，５Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｔ，２Ｈ），３．０２（ｔ，２Ｈ），２．１０−２．１８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９８．１（Ｍ＋１），１００％．
【０２７０】
適切なアリール臭化物誘導体を用いて、以下の化合物を調製するために、上記の手順を更に適用した：
【０２７１】
１８ｂ：４−（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−６−（３−ベンゾイルオキシ−プロピル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）：δ７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．５６（ｔ，２Ｈ），３．００（ｔ，２Ｈ），２．１０−２．１８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１３．３（Ｍ＋１），１００％．
【０２７２】
１８ｃ：４−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−６−（３−カルボキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）：δ８．８６（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．３５（ｍ，５Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｔ，２Ｈ），３．００（ｔ，２Ｈ），２．０９−２．１５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４０．３（Ｍ−Ｈ），１００％．
【０２７３】
（実施例１９）
４−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−６−（３−メタンスルホニルアミノ−５−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
Ａ：Ｎ−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−メタンスルホンアミド
ピリジン（２mL）中に３−アミノ−５−ブロモベンゾトリフルオリド（２００mg）を含む溶液に、メタンスルホクロリド（１１５mg）および４−（ジメチル−アミノ）ピリジンの１つの結晶を添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、酢酸エチル（５０mL）で希釈して、ＨＣl（５０mL，２Ｍ）および飽和塩化ナトリウム溶液（５０mL）で洗浄した。有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、、溶媒を減圧の下で除去し、Ｎ−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−メタンスルホンアミド（２６４mg）を得た。
【０２７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）；δ７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１８．９（Ｍ＋１）．
【０２７５】
Ｂ：４−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−６−（３−メタンスルホニルアミノ−５−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
Ｎ−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−フェニル）メタンスルホンアミド（３７mg）４−（３−ベンゾイルオキシ−プロピル）−６−トリメチルスタンナニル−ピリミジン−２−カルボニトリル（４０mg）、およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（７mg）のＤＭＦ（１mL）溶液を、マイクロ波で１８０℃で５分間加熱した。混合物を、酢酸エチル（１０mL）で希釈して、セライトで濾過した。濾液を、水（１０mL）および飽和塩化ナトリウム溶液（１０mL）で洗浄した。有機物を分離して、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、次いで溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得た。ＨＰＬＣで精製し、４−（３−ベンゾイルオキシ−プロピル）−６−（３−メタンスルホニルアミノ−５−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル）を得た。
【０２７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｍ，５Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｔ，２Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｔ，２Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９１．１（Ｍ＋１）１００％．
【０２７７】
（実施例２０）
４−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−６−（３−メチルスルファモイル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
Ａ：３−ブロモ−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
１，４−ジオキサン（１mL）中に３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）−ベンゼンスルホニルクロリド（２００mg）を含む溶液に、メチルアミン（４０％の水溶液，９６mg）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌して、酢酸エチル（２０mL）で希釈し、ＨＣl（１Ｍ，２ｘ２０mL）で洗浄した。有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、、次いで溶媒を減圧下で除去して、３−ブロモ−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（１８１mg）を黄色固体として得た。
【０２７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｄ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１９．８（Ｍ＋１）．
【０２７９】
Ｂ：４−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−６−（３−メチルスルファモイル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
３−ブロモ−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（３７mg）４−（３−ベンゾイルオキシ−プロピル）−６−トリメチルスタンナニル−ピリミジン−２−カルボニトリル（４０mg）、およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（７mg）のＤＭＦ（１ml）溶液を、マイクロ波で１８０℃で５分間加熱した。混合物を酢酸エチル（２０mL）で希釈し、水（３ｘ２０mL）で洗浄した。有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、次いで溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得た。分取ＨＰＬＣで精製し、４−（３−ベンゾイルオキシ−プロピル）−６−（３−メチルスルファモイル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル（１６．５mg）を得た。
【０２８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｍ，５Ｈ），４．７８（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｔ，２Ｈ），３．０６（ｔ，２Ｈ），２．７５（ｄ，３Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９１．１（Ｍ＋１）  １００％．
【０２８１】
（実施例２１）
４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−６−（３−メチルスルファモイル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
アセトニトリル（７００μL）および水（３００μL）中に４−（３−ベンゾイルオキシ−プロピル）−６−（３−メチルスルファモイル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル（１４．４mg）を含む溶液に、硫酸セリウム（３mg）および臭素酸バリウム（６mg）を添加した。混合物を還流下で終夜加熱し、焼結ガラス漏斗で濾過して、残渣をＤＣＭ（１０mL）で洗浄した。濾液は飽和チオ硫酸ナトリウム（１０mL）で洗浄し、有機物を分離して硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後に溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得た。分取ＨＰＬＣで精製し、４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−６−（３−メチルスルファモイル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル（３．２mg）を得た。
【０２８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ８．８９（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），３．６６（ｔ，２Ｈ），３．０５（ｔ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０１．１（Ｍ＋１）  １００％．
【０２８３】
（実施例２２）
４−（３−ジメチルスルファモイル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−６−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
【０２８４】
【化１７】
2008501764.tif 000018
【０２８５】
Ａ：４−（３−メチルスルファモイル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−６−（３−オキソ−プロピル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
ジクロロメタン（５mL）中に４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−６−（３−メチルスルファモイル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル（２３５mg）およびデスマーティン試薬（２９９mg）を含む懸濁液を、室温で２時間撹拌した。反応混合物をフラッシュシリカクロマトグラフィで精製し、４−（３−メチルスルファモイル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−６−（３−オキソ−プロピル）−ピリミジン−２−カルボニトリルをピンクの油状物（３００mg）として得た。
【０２８６】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９９．０（Ｍ＋１），１００％．
【０２８７】
このアルデヒドから、例７ａで前述した還元アミノ化方法を用いて、以下の化合物を合成した。
【０２８８】
Ｂ：４−（３−ジメチルスルファモイル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−６−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）：δ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），２．９８（ｔ，２Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．５０（ｂｒ  ｍ，６Ｈ），２．０２−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．６６（ｂｒ  ｍ，６Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６８．０（Ｍ＋１），１００％．
【０２８９】
（実施例２３）
４−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−６−プロピル−ピリミジン−２−カルボニトリル
ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（３４mg，０．０５mmol）を、ジメチルホルムアミド（３mL）中に４−プロピル−６−トリメチルスタンナニルピリミジン−２−カルボニトリル（１５０mg，０．４８mmol）および４−メトキシ−３−トリフルオロメチルブロモベンゼン（１４８mg，０．５８mmol）を含む混合物に、窒素雰囲気下で添加した。混合物を８０℃で５時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水の間に分配した。水溶液層を酢酸エチルで二度抽出した。合わせた有機層を、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／ＤＣＭ７／３）で精製し、固体を得た。、それをペンタン中で粉砕した。濾過後、４−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−６−プロピル−ピリミジン−２−カルボニトリル（１８mg，１１％）をオフホワイトの固体として得た。
【０２９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）δ：８．３４（ｄ，Ｊ＝８Hz，１Ｈ）；８．３０（ｓ，１Ｈ）；７．６５（ｓ，１Ｈ）；７．１５（ｓ，１Ｈ）；４．０１（ｓ，３Ｈ）；２．９２（ｔ，Ｊ＝８Hz，２Ｈ）；１．９５−１．８５（ｍ，２Ｈ）；１．０５（ｔ，Ｊ＝７Hz，３Ｈ）．
ＭＳ  ｍ／ｚ：３２２．１（Ｍ＋１）。
【０２９１】
（実施例２４）
４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−フェニル）−６−プロピル−ピリミジン−２−カルボニトリル
Ａ：１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−３−ヨードベンゼン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）δ：７．７６（ｄ，Ｊ＝２Hz，１Ｈ）；７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８Hz，Ｊ’＝２Hz，１Ｈ）；６．７４（ｄ，Ｊ＝８Hz，１Ｈ）；３．８３（ｓ，３Ｈ）；１．２８（ｓ，９Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）δ：１５５．８，１４５．５，１３６．３，１２６．３，１１０．４，８５．９，５６．３，３４．０，３１．４．
【０２９２】
Ｂ：４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−フェニル）−６−プロピル−ピリミジン−２−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）δ：８．０５（ｓ，１Ｈ）；７．９９（ｓ，１Ｈ）；７．５１（ｄ，Ｊ＝８Hz，１Ｈ）；６．９７（ｄ，Ｊ＝８Hz，１Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；２．８１（ｔ，Ｊ＝８Hz，２Ｈ）；１．８５−１．７５（ｍ，２Ｈ）；１．３６（ｓ，９Ｈ）；１．０１（ｔ，Ｊ＝８Hz，３Ｈ）．
ＭＳ  ｍ／ｚ：３１０（Ｍ＋１）．
【０２９３】
（実施例２５）
４−（３−シクロプロピル−フェニル）−６−プロピル−ピリミジン−２−カルボニトリル
Ａ：３−ブロモ−１−シクロプロピル−ベンゼン
ヨウ素（０．３３５ｇ，１．３２mmol）、ジヨードメタン（４．３mL，５３．０mmol）および３−ブロモスチレン（５ｇ，２６．４mmol）を、連続してトルエン（５０mL）中に銅（７．５ｇ，１１８．８mmol）を含む懸濁液に添加した。混合物を１４０時間還流した。次いで濾過して真空内で濃縮した。残渣を減圧下で蒸留し、３−ブロモ−１−シクロプロピルベンゼン（０．５５ｇ，１０％）を無色の油状物として得た。
【０２９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）δ：７．３５−７．２５（ｍ，１Ｈ）；７．２５−７．２０（ｍ，１Ｈ）；７．１５−７．０５（ｍ，１Ｈ）；７．０５−６．９５（ｍ，１Ｈ）；１．９５−１．８５（ｍ，１Ｈ）；１．０５−０．９５（ｍ，２Ｈ）；０．７５−０．６５（ｍ，２Ｈ）．
【０２９５】
Ｂ：４−（３−シクロプロピル−フェニル）−６−プロピル−ピリミジン−２−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）δ：７．８５−７．８０（ｍ，２Ｈ）；７．６８（ｓ，１Ｈ）；７．４１（ｔ，Ｊ＝８Hz，１Ｈ）；７．３０−７．２０（ｍ，１Ｈ）；２．８４（ｔ，Ｊ＝８Hz，２Ｈ）；２．０５−２．９５（ｍ，１Ｈ）；１．９０−１．８０（ｍ，２Ｈ）；１．１０−０．９５（ｍ，５Ｈ）；０．８０−０．７５（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ  ｍ／ｚ；  ２６４（Ｍ＋１）．ＨＰＬＣ（２００−４００nm）：９２．２％．
【０２９６】
（実施例２６ａ）
４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−６−プロピル−ピリミジン−２−カルボニトリル
Ａ：４−ヨード−６−プロピル−ピリミジン−２−カルボニトリル
ヨウ素（１．６４ｇ，６．５mmol）を、室温で、ＴＨＦ（１００mL）中に４−プロピル−６−トリメチルスタンナニル−ピリミジン−２−カルボニトリル（２．０ｇ，６．５mmol）を含む溶液に添加した。混合物を室温で２時間撹拌して、次いでチオ硫酸ナトリウム飽和溶液で希釈し、減圧下でＴＨＦを除去した。水溶液層を、酢酸エチル（３ｘ１００ml）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。残渣はシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／エチルアセテート  ５／５）で精製し、４−ヨード−６−プロピル−ピリミジン−２−カルボニトリル（１．２８ｇ，７２％）を無色の油状物として得た。
【０２９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）δ：７．８１（ｓ，１Ｈ）；２．７１（ｔ，Ｊ＝８Hz，２Ｈ）；１．８−１．７（ｍ，２Ｈ）；０．９９（ｔ，Ｊ＝８Hz，３Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）  δ：１７２．０，１４３．７，１３４．２，１２９．２，１１４．７，３８．８，２１．８，１３．７．
ＭＳ  ｍ／ｚ；  ２７４（Ｍ＋１）．
【０２９８】
Ｂ：４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−６−プロピル−ピリミジン−２−カルボニトリル
窒素雰囲気下で、脱ガスされたトルエン中に４−ヨード−６−プロピル−ピリミジン−２−カルボニトリル（１mL，０．１８mmol）を含む溶液（ｃ＝０．１８Ｍ）、炭酸カリウム（０．２２５mL，０．４５mmol）の水溶液（ｃ＝２Ｍ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０mg，０．０９mmol）を、脱ガスしたトルエン中に３，４−ジメトキシフェネチルボロン酸（１ml，０．２１６mmol）を含む溶液（ｃ＝０．２１６Ｍ）に連続して添加した。混合物を１０５℃で４時間加熱し、次いで室温まで冷まして水（４mL）と混合した。有機層を減圧下で蒸発した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ＋０．０５％のＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ）で精製して、４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−６−プロピル−ピリミジン−２−カルボニトリル（２８mg）を得た。
【０２９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）  δ：７．７５（ｓ，１Ｈ）；７．６６（ｄ，Ｊ＝８Hz，１Ｈ）；７．６３（ｓ，１Ｈ）；６．９７（ｄ，Ｊ＝８Hz，１Ｈ）；４．０２（ｓ，３Ｈ）；３．９７（ｓ，３Ｈ）；２．８２（ｔ，Ｊ＝８Hz，２Ｈ）；１．８５−１．７５（ｍ，２Ｈ）；１．０２（ｔ，Ｊ＝７Hz，３Ｈ）．
ＭＳ  ｍ／ｚ：２８４（Ｍ＋１）．
【０３００】
適切なボロン酸を用いて、以下の誘導体を合成するために、上記の手順を適用した：
【０３０１】
２６ｂ：４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−６−プロピル−ピリミジン−２−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）  δ：８．１−８．０（ｍ，１Ｈ）；７．９−７．８（ｍ，１Ｈ）；７．５８（ｓ，１Ｈ）；６．９−６．８（ｍ，１Ｈ）；４．７−４．６（ｍ，２Ｈ）；３．３５−３．２５（ｍ，２Ｈ）；２．８５−２．７０（ｍ，２Ｈ）；１．９−１．８（ｍ，２Ｈ）；１．００（ｔ，Ｊ＝８Hz，３Ｈ）．
ＭＳ  ｍ／ｚ：２６６（Ｍ＋１）．
【０３０２】
２６ｃ：４−（３−シアノ−フェニル）−６−プロピル−ピリミジン−２−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）  δ：８．４−８．３（ｍ，２Ｈ）；７．８６（ｄ，Ｊ＝８Hz，１Ｈ）；７．７３（ｓ，１Ｈ）；７．６９（ｔ，Ｊ＝８Hz，１Ｈ）；２．８９（ｔ，Ｊ＝８Hz，２Ｈ）；１．９−１．８（ｍ，２Ｈ）；１．０４（ｔ，Ｊ＝８Hz，３Ｈ）．
ＭＳ  ｍ／ｚ：２４９（Ｍ＋１）．
【０３０３】
２６ｄ：４−（３−クロロ−フェニル）−６−プロピル−ピリミジン−２−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）  δ：８．１０（ｓ，１Ｈ）；７．９９（ｄ，Ｊ＝８Hz，１Ｈ）；７．６７（ｓ，１Ｈ）；７．５５−７．４５（ｍ，２Ｈ）；２．８６（ｔ，Ｊ＝８Hz，２Ｈ）；１．９−１．８（ｍ，２Ｈ）；１．０３（ｔ，Ｊ＝８Hz，３Ｈ）．
ＭＳ  ｍ／ｚ：２５８／２６０（Ｍ＋１）．
【０３０４】
２６ｅ：４−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−６−プロピル−ピリミジン−２−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）  δ：８．０３（ｄ，Ｊ＝８Hz，２Ｈ）；７．５３（ｓ，１Ｈ）；６．７５（ｄ，Ｊ＝８Hz，２Ｈ）；３．０８（ｓ，６Ｈ）；２．７６（ｔ，Ｊ＝８Hz，２Ｈ）；１．９−１．８（ｍ，２Ｈ）；１．００（ｔ，Ｊ＝８Hz，３Ｈ）．
ＭＳ  ｍ／ｚ：２６７（Ｍ＋１）．
【０３０５】
２６ｆ：４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−６−プロピル−ピリミジン−２−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）  δ：７．７−７．６（ｍ，２Ｈ）；７．５８（ｓ，１Ｈ）；６．９８（ｄ，Ｊ＝８Hz，１Ｈ）；４．３５−４．２５（ｍ，４Ｈ）；２．８０（ｔ，Ｊ＝８Hz，２Ｈ）；１．８５−１．７５（ｍ，２Ｈ）；１．０１（ｔ，Ｊ＝８Hz，３Ｈ）．
ＭＳ  ｍ／ｚ：２８２（Ｍ＋１）．
【０３０６】
２６ｇ：４−プロピル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）  δ：８．２３（ｄ，Ｊ＝８Hz，２Ｈ）；７．８０（ｄ，Ｊ＝８Hz，２Ｈ）；７．７５（ｓ，１Ｈ）；２．８８（ｔ，Ｊ＝８Hz，２Ｈ）；１．９−１．８（ｍ，２Ｈ）；１．０４（ｔ，Ｊ＝８Hz，３Ｈ）．
ＭＳ  ｍ／ｚ：２９２（Ｍ＋１）．
【０３０７】
２６ｈ：４−（２−メトキシ−フェニル）−６−プロピル−ピリミジン−２−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）  δ：８．０７（ｄ，Ｊ＝８Hz，１Ｈ）；８．０２（ｓ，１Ｈ）；７．５０−７．４５（ｍ，１Ｈ）；７．１５−７．１０（ｍ，１Ｈ）；７．０４（ｄ，Ｊ＝８Hz，１Ｈ）；３．９３（ｓ，３Ｈ）；２．８２（ｔ，Ｊ＝８Hz，２Ｈ）；１．９−１．８（ｍ，２Ｈ）；１．０２（ｔ，Ｊ＝８Hz，３Ｈ）．
ＭＳ  ｍ／ｚ：２５４（Ｍ＋１）．
【０３０８】
２６ｉ：４−プロピル−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）  δ：７．８３（ｄ，Ｊ＝８Hz，１Ｈ）；７．７５−７．５０（ｍ，２Ｈ）；７．５４（ｄ，Ｊ＝８Hz，１Ｈ）；７．４９（ｓ，１Ｈ）；２．８７（ｔ，Ｊ＝８Hz，２Ｈ）；１．９−１．８（ｍ，２Ｈ）；１．０１（ｔ，Ｊ＝８Hz，３Ｈ）．
ＭＳ  ｍ／ｚ：２９２（Ｍ＋１）．
【０３０９】
２６ｊ：４−（３−アセチル−フェニル）−６−プロピル−ピリミジン−２−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）  δ：８．６７（ｓ，１Ｈ）；８．３７（ｄ，Ｊ＝８Hz，１Ｈ）；８．１４（ｄ，Ｊ＝８Hz，１Ｈ）；７．８０（ｓ，１Ｈ）；７．６７（ｔ，Ｊ＝８Hz，１Ｈ）；２．８８（ｔ，Ｊ＝８Hz，２Ｈ）；２．７２（ｓ，３Ｈ）；１．９−１．８（ｍ，２Ｈ）；１．０３（ｔ，Ｊ＝８Hz，３Ｈ）．
ＭＳ  ｍ／ｚ：２６６（Ｍ＋１）
【０３１０】
２６ｋ：４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロピル−ピリミジン−２−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）  δ：８．０４（ｄ，Ｊ＝８Hz，２Ｈ）；７．６７（ｓ，１Ｈ）；７．３９（ｄ，Ｊ＝８Hz，２Ｈ）；３．０５−２．９５（ｍ，１Ｈ）；２．８３（ｔ，Ｊ＝８Hz，２Ｈ）；１．９−１．８（ｍ，２Ｈ）；１．３０（ｓ，３Ｈ）；１．２９（ｓ，３Ｈ）；１．０２（ｔ，Ｊ＝８Hz，３Ｈ）．
ＭＳ  ｍ／ｚ：２６６（Ｍ＋１）．
【０３１１】
２６ｌ：４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−６−プロピル−ピリミジン−２−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）  δ：７．６８（ｄ，Ｊ＝８Hz，１Ｈ）；７．６２（ｓ，１Ｈ）；７．５８（ｓ，１Ｈ）；６．９４（ｄ，Ｊ＝８Hz，１Ｈ）；６．０８（ｓ，２Ｈ）；２．８１（ｔ，Ｊ＝８Hz，２Ｈ）；１．８５−１．７５（ｍ，２Ｈ）；１．０１（ｔ，Ｊ＝８Hz，３Ｈ）．
ＭＳ  ｍ／ｚ：２６８（Ｍ＋１）．
【０３１２】
２６ｍ：４−（３−ニトロ−フェニル）−６−プロピル−ピリミジン−２−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）  δ：８．９２（ｓ，１Ｈ）；８．５３（ｄ，Ｊ＝８Hz，１Ｈ）；８．４３（ｄ，Ｊ＝８Hz，１Ｈ）；７．８１（ｓ，１Ｈ）；７．７７（ｔ，Ｊ＝８Hz，１Ｈ）；２．９１（ｔ，Ｊ＝８Hz，２Ｈ）；１．９−１．８（ｍ，２Ｈ）；１．０５（ｔ，Ｊ＝８Hz，３Ｈ）．
ＭＳ  ｍ／ｚ：２６９（Ｍ＋１）．
【０３１３】
２６ｎ：４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−プロピル−ピリミジン−２−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）  δ：８．２１（ｄ，Ｊ＝８Hz，１Ｈ）；８．１−８．０（ｍ，１Ｈ）；７．６６（ｓ，１Ｈ）；７．３５−７．２０（ｍ，１Ｈ）；２．９−２．８（ｍ，２Ｈ）；１．９０−１．７５（ｍ，２Ｈ）；１．０３（ｔ，Ｊ＝７Hz，３Ｈ）．
ＭＳ  ｍ／ｚ：２６６（Ｍ＋１）．
【０３１４】
２６ｏ：４−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−６−プロピル−ピリミジン−２−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）  δ：８．０７（ｓ，１Ｈ）；７．６６（ｄ，Ｊ＝３Hz，１Ｈ）；７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８Hz，Ｊ’＝３Hz，１Ｈ）；６．９７（ｄ，Ｊ＝８Hz，１Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）；２．８２（ｔ，Ｊ＝８Hz，２Ｈ）；１．８５−１．７５（ｍ，２Ｈ）；１．０２（ｔ，Ｊ＝７Hz，３Ｈ）．
ＭＳ  ｍ／ｚ：２８４（Ｍ＋１）．
【０３１５】
（実施例２７ａ）
４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−６−プロピル−ピリミジン−２−カルボニトリル
窒素雰囲気下で、脱ガスされたトルエン中に４−ヨード−６−プロピル−ピリミジン−２−カルボニトリル（１mL，０．１８mmol）を含む溶液（ｃ＝０．１８Ｍ）、炭酸カリウム（０．２２５mL，０．４５mmol）の水溶液（ｃ＝２Ｍ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０mg，０．０９mmol）を連続して、脱ガスされたトルエン中に２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（１ml，０．２１６mmol）を含む溶液（ｃ＝０．２１６Ｍ）に添加した。混合物を１０５℃で４時間加熱し、室温にまで冷まして水（４mL）と混合した。有機層を減圧下で蒸発した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ）で精製して、４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−６−プロピル−ピリミジン−２−カルボニトリル（３４mg，５８％）を固体として得た。
【０３１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）  δ：７．９９（ｓ，１Ｈ）；７．７８（ｓ，１Ｈ）；７．７−７．６（ｍ，２Ｈ）；２．８９（ｔ，Ｊ＝８Hz，２Ｈ）；１．９０−１．８０（ｍ，２Ｈ）；１．０３（ｔ，Ｊ＝８Hz，３Ｈ）．
ＭＳ  ｍ／ｚ：３２６／３２８（Ｍ＋１）．
【０３１７】
適切なアリールボロン酸誘導体を用いて、以下の誘導体を合成するために上記の手順を適用した：
【０３１８】
２７ｂ：４−（３−メタンスルホニル−フェニル）−６−プロピル−ピリミジン−２−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）  δ：８．６３（ｓ，１Ｈ）；８．４８（ｄ，Ｊ＝８Hz，１Ｈ）；８．１４（ｄ，Ｊ＝８Hz，１Ｈ）；７．８０−７．７５（ｍ，２Ｈ）；３．１５（ｓ，３Ｈ）；２．８９（ｔ，Ｊ＝８Hz，２Ｈ）；１．９−１．８（ｍ，２Ｈ）；１．０４（ｔ，Ｊ＝８Hz，３Ｈ）．
ＭＳ  ｍ／ｚ：３０８／３１０（Ｍ＋１）．
【０３１９】
（実施例２８）
４−（３−シクロペンチル−フェニル）−６−プロピル−ピリミジン−２−カルボニトリル
Ａ：Ｎ，Ｎ−ジベンジル−３−シクロペンチル−アニリン
乾燥ＴＨＦ（２５ml）中にブロモシクロペンタン（７．６２ｇ，５１．１mmol）を含む溶液を、窒素下で、エーテル（３ml）中に削り屑状マグネシウム（１．２４ｇ，５１mmol）を含む懸濁液に、内側の温度を４５〜５０℃に維持するような速度で滴下して加えた。（２、３滴の溶液を添加後、混合物をグリニャール試薬形成を始めるために約５０℃に加熱した。）１．５時間後、グリニャール試薬を滴下漏斗にカニューレで挿入し、、２５mlの乾燥ＴＨＦで希釈し、窒素雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（９０ml）中に乾燥したＺｎＢｒ２（１１．５ｇ，５１mmol）を含む冷たい（０℃）溶液に、３０分かけて滴下した。１５分後、反応混合物を−６０℃まで冷却し、ＰｄＣl２（ｄｐｐｆ）２（２４９mg，０．３４mmol）を添加した（溶液は赤色に変化した）。乾燥ＴＨＦ（５０ml）中に３−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジベンゼル−アニリン（６ｇ，１７mmol）を含む溶液を、３５分かけてこの溶液に添加した。次いでドライアイス溶液を除去し、溶液を終夜かけて室温に温めた。３Ｎ  ＨＣl（７０ml）の添加後、ＴＨＦを減圧下で除去した。水溶液残渣を、ＡｃＯＥｔ（３ｘ７０ml）で三回抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５０ml）、次いで飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ml）で洗浄した。不溶解性の物質は濾過して除去し、溶液をブライン（５０ml）で再び洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、標題化合物（５．８ｇ）を得、この化合物を精製せずに次工程にそのまま使用した。
【０３２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）  δ：７．２８−７．３２（４Ｈ，ｍ），７．２１−７．２５（６Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Hz），６．６０−６．６４（２Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８Hz，Ｊ２＝２．４Hz），４．６２（４Ｈ，ｓ），２．８５（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ），１．９０−２．００（２Ｈ，ｍ），１．６５−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．５−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．４５−１．５（２Ｈ，ｍ）．
【０３２１】
Ｂ：３−シクロペンチル−アニリン塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジベンゼル−３−シクロペンチル−アニリン（６．０７ｇ，１７．０３mmol）を、ＭｅＯＨ（８０ml）、メトキシエタノール（２０ml）、ＣＨ２Ｃl２（２０ml）および濃縮したＨＣl（１．６３ml）の混合物中にて、１０バール下において、Ｐｄ（ＯＨ）２（６００mg）で２０時間水素添加した。触媒を濾過によって除去し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＣＨ２Ｃl２および水の間に分配した。ペレットのＮａＯＨを添加して、pHを約１０に設定した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮し、２．６５ｇの目的のアニリンを得た。エーテル性ＨＣlで処理して塩酸塩を得た：２．３８ｇ、収量：７１％．
ＨＰＬＣ：１００％.
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ：７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Hz），７．３８（Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Hz），７．２９（１Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｍ），３．０８（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．０９−２．１３（２Ｈ，ｍ），１．８３−１．８６（２Ｈ，ｍ），１．７３−１．７６（２Ｈ，ｍ），１．６０−１．６３（２Ｈ，ｍ）．
【０３２２】
Ｃ：１−シクロペンチル−３−ヨード−ベンゼン
水（１０ml）中に亜硝酸ナトリウム（５５８mg，８．１mmol）を含む溶液を、６ＮのＨＣl（２５ml）中に３−シクロペンチル−アニリン塩酸塩（１ｇ，５．１mmol）を含む冷たい（５℃）溶液に５分かけて添加した。５０分後、水（１０ml）中にヨウ化カリウム（２．０２ｇ，１２．２mmol）を含む溶液を、５分かけて添加した。混合物を、その後７０℃で１時間加熱した。室温にまで冷却した後、６ＮのＮａＯＨでpHを１１以上に調製し、混合物をＣＨ２Ｃl２（３ｘ１００ml）で三回抽出した。合わせた有機層を、チオ硫酸ナトリウム（７５ml）次いでブライン（７５ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、１．２３ｇの粗製物質（ＨＰＬＣ：６７％）を得、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン）で精製し、標題の化合物をを油状物としてとして得た：８２５mg、収量：６０％。
【０３２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）  δ：７．５８（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Hz），７．１９（１Ｈ，ｂｒｄ），７．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Hz），２．９２（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．０３−２．０７（２Ｈ，ｍ），１．７６−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．６５−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．５４−１．５７（２Ｈ，ｍ）．
【０３２４】
Ｄ：４−（３−シクロペンチル−フェニル）−６−プロピル−ピリミジン−２−カルボニトリル
乾式のＤＭＦ（３ml）中の、１−シクロペンチル−３−ヨード−ベンゼン（１５８mg，０．５８mmol）、４−プロピル−６−トリメチルスタンナニル−ピリミジン−２−カルボニトリル（１５０mg，０．４８mmol）およびＰｄＣl２（ＰＰｈ３）２（３４mg，０．０５mmol）の混合物を、窒素雰囲気下で８０℃に６時間加熱した。更に触媒（４０mg，０．０６mmol）を添加し、混合物を８０℃で１２時間加熱した。溶媒を減圧の下で除去し、残渣を水（５ml）およびＡｃＯＥｔ（５ml）の間に分配した。水溶液層をＡｃＯＥｔ（２ｘ５ml）で二回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して２７２mgの粗生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィ（溶離液：シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ９５／５）で精製して標題の化合物：５１mg、収量：３６％、ＨＰＬＣ：９８％を得た。
【０３２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）  δ：７．９９（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１＝５Hz，Ｊ２＝２Hz），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Hz），３．１０（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Hz），２．１２−２．１５（２Ｈ，ｍ），１．８１−１．８８（４Ｈ，ｍ），１．６０−１．７６（４Ｈ，ｍ），１．０２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Hz）．
ＭＳ  ｍ／ｚ：２９２（Ｍ＋１）．
【０３２６】
（実施例２９ａ）
４−（３−シクロプロピルアミノ−プロピル）−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
メタノール（２ml）中に４−（３−オキソ−プロピル）−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル（１５３mg）を含む溶液に、シクロプロピルアミン（１４０μL）、酢酸（０．１２mL）および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２１０mg）を添加した。混合物を室温で２４時間撹拌し、分取ＨＰＬＣで精製して、４−（３−シクロプロピルアミノ−プロピル）−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリルＴＦＡ塩を白色固体（７０mg）として単離した。
【０３２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）  ：δ８．５０（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｔ，１Ｈ），３．２８（ｔ，２Ｈ），３．０９（ｔ，２Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），０．８５−１．０５（ｍ，４Ｈ）．
ＭＳ  ｍ／ｚ：３４７．４（Ｍ＋１），３０％．
【０３２８】
２９ｂ：４−［３−（１−（ｓ）−メチル−２−メトキシメチルアミノ）−プロピル］−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
メタノール（８ml）中に４−（３−オキソ−プロピル）−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル（６１０mg）を含む溶液に、１−（ｓ）−メチル−２−メトキシエチルアミン（０．８５mL）、酢酸（０．５mL）および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．８２ｇ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。その後、炭酸水素ナトリウム水溶液（５％，５０ml）で希釈した。混合物を酢酸エチル（５０ml、更に３ｘ２０ml）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を濾過して減圧下で除去した。残渣は、溶離液としてＤＣＭ−ＭｅＯＨ（２０：１）を用いてシリカゲルカラムで精製しし、４−［３−（１−（ｓ）−メチル−２−メトキシメチルアミノ）−プロピル］−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル（２５０mg）を得た。上記の中性生成物をＤＣＭ中に溶解し、次いでＨＣl（エーテル中の１Ｍ，１ml）を添加して、濾過して４−［３−（１−（ｓ）−メチル−２−メトキシメチルアミノ）−プロピル］−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリルＨＣl塩（１８０mg）を回収した。
【０３２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ８．５０（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｔ，１Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｔ，２Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｄ，３Ｈ）．
ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７９．５（Ｍ＋１），８０％．
【０３３０】
適切なアミン誘導体を用いて、以下の化合物を調製するために、上記の手順を更に適用した：
【０３３１】
２９ｃ：４−［３−（１−（Ｓ）−カルバモイル−エチルアミノ）−プロピル］−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｔ，１Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｔ，２Ｈ），２．７０（ｔ，２Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｄ，３Ｈ）．
ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７７．９（Ｍ＋１）．１００％．
【０３３２】
２９ｄ：４−［３−（１−（Ｒ）−カルバモイル−エチルアミノ）−プロピル］−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｔ，１Ｈ），３．２３（ｑ，１Ｈ），３．００（ｔ，２Ｈ），２．６５（ｔ，２Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｄ，３Ｈ）．
ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７８．４（Ｍ＋１），１００％．
【０３３３】
２９ｅ：４−［３−（１−エチル−１−メチル−プロピルアミノ）−プロピル］−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリルトリフルオロ酢酸（１：１）塩
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｔ，１Ｈ），３．１２（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｔ，６Ｈ）．
ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９１．３（Ｍ＋１），１００％．
【０３３４】
２９ｆ：４−［３−（１−メチル−シクロプロピルアミノ）−プロピル］−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリルトリフルオロ酢酸（１：１）塩
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）：δ９．１３（ｂｓ，２Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｔ，１Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｔ，２Ｈ），２．２８（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｔ，２Ｈ），０．７４（ｔ，２Ｈ）．
ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３６１．１（Ｍ＋１），２７％．
【０３３５】
２９ｇ：４−［３−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−プロピル］−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル；トリフルオロ酢酸（１：１）塩
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）：δ９．０４（ｂｓ，２Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｔ，１Ｈ），４．００（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｔ，２Ｈ），２．３４（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ  ｍ／ｚ：３５１．３（Ｍ＋１），２０％．
【０３３６】
２９ｈ：４−［３−（１−カルバモイル−１−メチル−エチルアミノ）−プロピル］−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｔ，１Ｈ），３．０３（ｔ，２Ｈ），２．７４（ｔ，２Ｈ），２．０２−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，６Ｈ）．
ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９２．０  （Ｍ＋１），１００％．
【０３３７】
２９ｉ：４−［３−（２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イルアミノ）−プロピル］−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリルトリフルオロ酢酸（１：１）塩：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｔ，１Ｈ），４．１２（ｔ，１Ｈ），３．３８−３．４７（ｍ，３Ｈ），３．２０−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｔ，２Ｈ），２．６０−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．３５（ｍ，３Ｈ）．
ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９０．３（Ｍ＋１），１００％．
【０３３８】
（実施例３０）：
アッセイ手順
カテプシンＫ活性
本発明の化合物の阻害活性を、次のように組み換えヒトカテプシンＫの阻害をインビトロで測定することにより検証した：
３８４個のウエルのマイクロタイタプレートに、１０％のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を含むアッセイ緩衝液（１００mMの酢酸ナトリウムpH５．５、５mMのＥＤＴＡ、５mMのジチオスレイトール）中の試験化合物の１００μM溶液の５μl、アッセイ緩衝液中の基質Ｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（ジペプチドＮベンジルオキシカルボニル−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＯＨの７−アミド−クマリン誘導体、Ｂａｃｈｅｍ社）の１００μM溶液の１０μl、および２５μlのアッセイ緩衝液を添加した。アッセイ緩衝液中の、活性化組み換えヒトカテプシンＫの１mg／ｌ溶液の１０μlを次いでウエルに添加し、１０μMの最終的な阻害剤濃度を得た。
【０３３９】
１０分での酵素活性は３９０ｎＭ励起を使用して４４０ｎＭで、解放されたアミノメチルクマリンの蛍光を測定することによって決定する。酵素活性の百分率は、阻害剤を含んでいない溶液と、この活性を比較して算出する。化合物は、ついで、活性化合物（ＩＣ５０は、酵素活性の５０％の阻害を生じる試験化合物の濃度である）のＩＣ５０値を決定するために線量効果曲線解析にかける。
【０３４０】
本発明の化合物は代表的に、ヒトカテプシンＫの阻害に対するｐＩＣ５０値（ＩＣ５０濃度の負の対数）が例えば実施例１，２，４ｈの化合物については、６好ましくは７を超える。さらに、最も好ましくはｐＩＣ５０の値は実施例３、４ａ、４ｄ、４ｅ、４ｆ、４ｇ、４ｉ，４ｒ，４ｓ，４ｕ，４ａ’，８ａ，８ｃ，１４ｊ，１４ｎについて８を超える。
【０３４１】
カテプシンＳ活性
本発明の化合物の阻害活性を、次のように組み換えヒトカテプシンＳの阻害をインビトロで測定することにより検証した：
３８４個のウエルマイクロタイタプレートに、１０％のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を含むアッセイ緩衝液（１００mMの酢酸ナトリウムpH５．５、５mMのＥＤＴＡ、５mMのジチオスレイトール）中の試験化合物の１００μM溶液の１０μl、アッセイ緩衝液中の基質Ｚ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（トリペプチドＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ＯＨの７−アミド−クマリン誘導体、Ｂａｃｈｅｍ社）の２５０μM溶液の２０μl、および４５μlのアッセイ緩衝液を添加した。アッセイ緩衝液中の、活性化組み換えヒトカテプシンＳの２mg／ｌ溶液の２５μlを次いでウエルに添加し、１０μMの最終的な阻害剤濃度を得た。酵素活性は、２０分での、３９０ｎＭ励起を使用して４４０ｎＭで、解放されたアミノメチルクマリンの蛍光を測定することによって決定される。パーセンテージ酵素活性は、阻害剤を含んでいない溶液との活性の比較によって算出する。化合物はついで、活性化合物（ＩＣ５０は、酵素活性の５０％の阻害を生じる試験化合物の濃度である）のＩＣ５０値を決定するために線量効果曲線解析にかける。
【国際調査報告】
2008501764.tif 000021
2008501764.tif 000022