(57)【要約】  本発明は、少なくとも１種の直接的トロンビン阻害薬と、抗血小板薬、低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）及びヘパリン類似物質ならびに未分画ヘパリン、因子Xa阻害薬、結合型トロンビン／因子Xa阻害薬、フィブリノゲン受容体拮抗薬（糖タンパク質IIb/IIa拮抗薬）及びビタミンＫ拮抗薬からなる群から選択される少なくとも１種の更なる有効成分化合物とを含み、さらに任意であるが１種以上の医薬的に許容される賦形剤又は担体を含んでいてもよい、血栓症治療用の新規な医薬組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物又は水和物、プロドラッグの状態であってもよい以下の化合物： 
（１．１）3-[(2-{[4-(ヘキシルオキシカルボニルアミノ-イミノ-メチル)-フェニルアミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル)-ピリジン-2-イル-アミノ]-プロピオン酸エチル（ダビガトラン）、
（１．２）1-メチル-2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-(N-2-ピリジル-N-2-ヒドロキシカルボニルエチル)-アミド、
（１．３）1-メチル-2-[4-(N-ヒドロキシアミジノ)-フェニルアミノメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-(N-2-ピリジル-N-2-エトキシカルボニルエチル)-アミド、
（１．４）メラガトラン（イノガトラン）、
（１．５）キシメラガトラン、
（１．６）ヒルジン、
（１．７）ヒロログ（hirolog）及び
（１．８）アルガトロバンからなる群から選択される少なくとも１種の直接的トロンビン阻害薬１と、
抗血小板薬２ａ、低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）及びヘパリン類似物質ならびに未分画ヘパリン２ｂ、因子Xa阻害薬２ｃ、結合型トロンビン／因子Xa阻害薬２ｄ、フィブリノゲン受容体拮抗薬（糖タンパク質IIb/IIa拮抗薬）２ｅ及びビタミンＫ拮抗薬２ｆからなる群から選択される１種以上の更なる有効成分化合物２とを含み、さらに任意であるが１種以上の医薬的に許容される賦形剤又は担体を含んでいてもよい医薬組成物。
【請求項２】
直接的トロンビン阻害薬１と、前記分類２ａ、２ｂ、２ｃ、２ｄ、２ｅ及び２ｆの１つから選択される有効成分化合物２とを含み、さらに任意であるが１種以上の医薬的に許容される賦形剤又は担体を含んでいてもよい、二元の組合せとしての請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記有効成分化合物２が抗血小板薬２ａである、請求項２記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記有効成分化合物２が、低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）又はヘパリン類似物質又は未分画ヘパリン２ｂである、請求項２記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記有効成分化合物２が因子Xa阻害薬２ｃである、請求項２記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記有効成分化合物２が結合型トロンビン／因子Xa阻害薬２ｄである、請求項２記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記有効成分化合物２がフィブリノゲン受容体拮抗薬（糖タンパク質IIb/IIa拮抗薬）２ｅである、請求項２記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記有効成分化合物２がビタミンＫ拮抗薬２ｆである、請求項２記載の医薬組成物。
【請求項９】
直接的トロンビン阻害薬１と、前記抗血小板薬２ａの分類から選択される２種の有効成分化合物とを含み、さらに任意であるが１種以上の医薬的に許容される賦形剤又は担体を含んでいてもよい、三元の組合せとしての請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１０】
２種の直接的トロンビン阻害薬１と、前記分類２ａ、２ｂ、２ｃ、２ｄ、２ｅ及び２ｆの１つから選択される有効成分化合物とを含み、さらに任意であるが１種以上の医薬的に許容される賦形剤又は担体を含んでいてもよい、三元の組合せとしての請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１１】
２種の直接的トロンビン阻害薬１と、前記分類２ａ、２ｂ、２ｃ、２ｄ、２ｅ及び２ｆの中の１つの分類又は異なる２つの分類のいずれかから選択される２種の有効成分化合物とを含み、さらに任意であるが１種以上の医薬的に許容される賦形剤又は担体を含んでいてもよい、四元の組合せとしての請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１２】
２種の直接的トロンビン阻害薬１と、前記抗血小板薬２ａの分類から選択される２種の有効成分化合物とを含み、さらに任意であるが１種以上の医薬的に許容される賦形剤又は担体を含んでいてもよい、四元の組合せとしての請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記抗血小板薬２ａが、アセチルサリチル酸2a.1、クロピドグレル2a.2及びチクロピジン2a.3からなる群から選択され、これらが、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、薬理学的に許容される酸付加塩及び水和物の状態であってもよい、請求項１、２、３、９、１０、１１及び１２のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記直接的トロンビン阻害薬が化合物１．１である、請求項１〜１３のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記直接的トロンビン阻害薬が化合物１．１のメタンスルホン酸塩である、請求項１〜１４のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記抗血小板薬がアセチルサリチル酸2a.1である、請求項１、２、３、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記抗血小板薬がクロピドグレル2a.2である、請求項１、２、３、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１８】
化合物１．１のメタンスルホン酸塩とアセチルサリチル酸2a.1とを含む、請求項３記載の二元医薬組成物。
【請求項１９】
化合物１．１のメタンスルホン酸塩とクロピドグレル2a.2とを含む、請求項３記載の二元医薬組成物。
【請求項２０】
化合物１．１のメタンスルホン酸塩と、アセチルサリチル酸2a.1と、クロピドグレル2a.2とを含む、請求項９記載の三元医薬組成物。
【請求項２１】
前記組成物が、吸入、経口、静脈内、局所、皮下、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、経皮又は直腸投与に適した調剤の形態であることを特徴とする請求項１〜２０のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記組成物が経口投与に適した調剤の形態であることを特徴とする請求項１〜２１のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記組成物が静脈内投与に適した調剤の形態であることを特徴とする請求項１〜２１のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記組成物が皮下投与に適した調剤の形態であることを特徴とする請求項１〜２１のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれかに記載の医薬組成物の治療有効量を、必要とする患者に投与することを含む、血栓性及び血栓塞栓性の疾病の予防又は治療の方法。
【請求項２６】
前記血栓性及び血栓塞栓性の疾病が下記から選択される；
深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、肺塞栓症、及び、イベントにより危険性のある患者（整形外科手術後の内科患者、癌患者、外科患者）における他の静脈血栓症、
心房細動における卒中予防（stroke prevention in atrial fibrillation:ＳＰＡＦ）、
イベント（心不全又は左心室機能障害、心筋梗塞の高リスク患者、弁膜疾患又は弁膜移植患者）によりリスクの高い集団における卒中予防、
血栓溶解を受けている患者又はステントもしくは経皮的冠動脈形成術（ＰＣＩ）を受けた患者、あるいはこの両方を受けた患者をはじめとする急性心筋梗塞又は急性冠不全症候群の患者における血栓症及び血栓性のイベント、
血栓溶解を受けた患者又は経皮的冠動脈形成術もしくは冠状動脈バイパス手術後の患者における心筋梗塞（ＭＩ）後、
他の急性冠状動脈症候群、
特にステントもしくは経皮的冠動脈形成術（ＰＣＩ）を受けた患者における、血栓症の予防又は治療用、
である、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
前記徴候がＤＶＴ及びＳＰＡＦから選択される、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
下記から選択される徴候の治療用医薬品を製造するための、請求項１〜２４のいずれか１項記載の医薬組成物の使用；
深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、肺塞栓症、及び、イベントにより危険性のある患者（整形外科手術後の内科患者、癌患者、外科患者）における他の静脈血栓症、
心房細動における卒中予防（stroke prevention in atrial fibrillation:ＳＰＡＦ）、
イベント（心不全又は左心室機能障害、心筋梗塞の高リスク患者、弁膜疾患又は弁膜移植患者）によりリスクの高い集団における卒中予防、
血栓溶解を受けている患者又はステントもしくは経皮的冠動脈形成術（ＰＣＩ）を受けた患者、あるいはこの両方を受けた患者をはじめとする急性心筋梗塞又は急性冠不全症候群の患者における血栓症及び血栓性のイベント、
血栓溶解を受けた患者又は経皮的冠動脈形成術もしくは冠状動脈バイパス手術後の患者における心筋梗塞（ＭＩ）後、
他の急性冠状動脈症候群、
特にステントもしくは経皮的冠動脈形成術（ＰＣＩ）を受けた患者における、血栓症の予防又は治療用。
【請求項２９】
前記徴候がＤＶＴ及びＳＰＡＦから選択される、請求項２８記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、１種以上、好ましくは１種の選択された直接的トロンビン阻害薬（ＤＴＩ）１と、少なくとも１種の更なる有効成分化合物２とを含む新規な医薬組成物、ならびに、その製造方法と、血栓症の治療における医薬品としての使用に関するものである。
（発明の詳細な説明）
本発明の第一の態様は、以下の群から選択される少なくとも１種の直接的トロンビン阻害薬１：
（１．１）下記構造を有する3-[(2-{[4-(ヘキシルオキシカルボニルアミノ-イミノ-メチル)-フェニルアミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル)-ピリジン-2-イル-アミノ]-プロピオン酸エチル（ダビガトラン）、
【０００２】
【化１】
2008534552.tif 000002
【０００３】
（１．２）下記構造を有する1-メチル-2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-(N-2-ピリジル-N-2-ヒドロキシカルボニルエチル)-アミド、
【０００４】
【化２】
2008534552.tif 000003
【０００５】
（１．３）下記構造を有する1-メチル-2-[4-(N-ヒドロキシアミジノ)-フェニルアミノメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-(N-2-ピリジル-N-2-エトキシカルボニルエチル)-アミド、
【０００６】
【化３】
2008534552.tif 000004
【０００７】
（１．４）メラガトラン（イノガトラン）、
（１．５）キシメラガトラン、
（１．６）ヒルジン、
（１．７）ヒロログ（hirolog）、
（１．８）アルガトロバン、
（これらは、互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物又は水和物、プロドラッグの状態であってもよい）と、
抗血小板薬２ａ、低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）及びヘパリン類似物質（ヘパリノイド）ならびに未分画ヘパリン２ｂ、因子Xa阻害薬２ｃ、結合型トロンビン／因子Xa阻害薬２ｄ（combined thrombin/factor Xa inhibitors）、フィブリノゲン受容体拮抗薬（糖タンパク質IIb/IIa拮抗薬）２ｅ及びビタミンＫ拮抗薬２ｆからなる群から選択される１種以上の更なる有効成分化合物２とを含み、さらに任意であるが、１種以上の医薬的に許容される賦形剤又は担体を含んでいてもよい医薬組成物に関する。有効成分はいずれも、その有効量が含有される。
有効成分化合物１．１〜１．３は、例えばＷＯ98/37075及びＷＯ04/014894といった従来技術に開示されている。
前記医薬品のプロドラッグとは、生体内で開裂可能な１種以上の基、とりわけ、生体内でカルボキシ基に変換可能な基、又は／及び、生体内でイミノ基もしくはアミノ基から開裂可能な基を含有する誘導体のことである。生体内で開裂可能な基を２種有する化合物が、いわゆるダブルプロドラッグである。生体内でカルボキシ基に変換可能な基、及び、生体内でイミノ基もしくはアミノ基から開裂可能な基については、例えば、ＷＯ98/37075に開示されているが、該公報は、本願明細書で前記記載の特定の抗血栓剤に関連する他の国際特許公報とともに引用により本願明細書の記載に含まれるものとする。
【０００８】
本発明の医薬組成物中、直接的トロンビン阻害薬１は、それぞれの化合物ごとに存在するのであれば、互変異性体、光学異性体、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオ異性体、薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物又は水和物から選択される状態で含まれていてもよい。１種以上、好ましくは１種の実質的に純粋な鏡像異性体状態の化合物１を含有する医薬組成物が好ましい。
直接的トロンビン阻害薬１の薬理学的に許容される酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、フマル酸、酒石酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、p-トルエンスルホン酸塩（hydro-p-toluolsulphonate）からなる群から選択される塩が挙げられるが、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩及びメタンスルホン酸塩が好ましい。化合物１のなかには、１当量より多い酸、例えば２当量の酸に加えることができるものもある。塩酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、安息香酸、酢酸の塩がとりわけ好適である。なかでも、１の最も好適な塩はメタンスルホン酸付加塩である。
少なくとも１種の直接的トロンビン阻害薬１と少なくとも１種の更なる有効成分化合物２とを含む本発明の医薬組成物は、有効成分の２元的組合せに限定されるものではない。直接的トロンビン阻害薬１を更なる有効成分化合物２とともに含む後述の例示の組合せには、さらに第３の有効成分化合物又は第３及び第４の有効成分化合物、好ましくは第３の有効成分化合物を含んでもよく、これらも、抗血小板薬２ａ、低分子量ヘパリン及びヘパリン類似物質２ｂ、因子Xa阻害薬２ｃ、結合型トロンビン／因子Xa阻害薬２ｄ、フィブリノゲン受容体拮抗薬（糖タンパク質IIb/IIa拮抗薬）２ｅ及びビタミンＫ拮抗薬２ｆからなる群から選択される。本願明細書で具体的に説明する２ａ〜２ｆのすべての成分は、先行技術において説明されている。
【０００９】
本発明の第一の好適な実施形態における医薬組成物は、直接的トロンビン阻害薬１と、２ａ、２ｂ、２ｃ、２ｄ、２ｅ及び２ｆの分類中の１つから選択される有効成分化合物とを含む二元の組合せである。好適な二元の組合せには、化合物１．１及びクロピドグレル又はアセチルサリチル酸（ＡＳＡ）のいずれかが含有される。
本発明の第二の好適な実施形態における医薬組成物は、直接的トロンビン阻害薬１と、２ａ、２ｂ、２ｃ、２ｄ、２ｅ及び２ｆの分類から選択される２種の化合物とを含む三元の組合せで、２種の追加化合物は、２ａ、２ｂ、２ｃ、２ｄ、２ｅ及び２ｆから選択される同一の分類又は異なる２つの分類に属するものであってよい。追加化合物の両方が２ａの分類から選択されることが好ましい。好適な三元の組合せは、化合物１．１、クロピドグレル及びアセチルサリチル酸を含む。
本発明の第三の実施形態における医薬組成物は、２種の直接的トロンビン阻害薬１と、２ａ、２ｂ、２ｃ、２ｄ、２ｅ及び２ｆの分類中、１分類又は異なる２分類のいずれかから、好ましくは、２ａ、２ｂ及び２ｅから選択される１分類又は異なる２分類から選択される２種の有効成分化合物とを含む四元の組合せである。
本発明の範囲において直接的トロンビン阻害薬１に言及する場合はいずれも、本願明細書前記記載の化合物１．１〜１．８から選択される特定の直接的トロンビン阻害薬を示すと解釈すべきである。同様に、本発明の範囲において、２ａ、２ｂ、２ｃ、２ｄ、２ｅ及び２ｆの分類から選択される有効成分化合物に言及する場合は、それぞれの分類中の下記で具体的に述べるいずれかの有効成分化合物であると解すべきである。
【００１０】
本発明の医薬組成物では、有効成分物質を単一調剤に一緒にしてもよく、例えば、有効成分を１つの製剤中に含有する定量投与量の組成物として、あるいは、２つ以上の別々の製剤に含有してもよく、例えば、同時投与、個別投与、順次投与に合わせたものをまとめたキットとしてもよい。本発明では有効成分１及び２を単一調剤にして含有する医薬組成物が好ましい。
本発明のいずれの実施形態においても、直接的トロンビン阻害薬は１．１が好ましく、特に、メタンスルホン酸との酸付加塩の状態であることが好ましい。
本発明の医薬組成物はいずれも、下記の適用において有利に使用することができる；
下記に示されるような血栓性及び血栓塞栓性の疾病の結果の予防及び治療用：
深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、肺塞栓症、及び、以下のようなイベントにより危険性のある患者（整形外科手術後の内科患者、癌患者、外科患者）における他の静脈血栓症、
心房細動における卒中予防（stroke prevention in atrial fibrillation:ＳＰＡＦ）、
以下のようなイベント（心不全又は左心室機能障害、心筋梗塞の高リスク患者、弁膜疾患又は弁膜移植患者）によりリスクの高い集団における卒中予防、
血栓溶解を受けている患者又はステントもしくは経皮的冠動脈形成術（ＰＣＩ）を受けた患者、あるいはこの両方を受けた患者をはじめとする急性心筋梗塞又は急性冠不全症候群の患者における血栓症及び血栓性のイベント、
血栓溶解を受けた患者又は経皮的冠動脈形成術もしくは冠状動脈バイパス手術後の患者における心筋梗塞（ＭＩ）後、
他の急性冠状動脈症候群、
特にステントもしくは経皮的冠動脈形成術（ＰＣＩ）を受けた患者における、血栓症の予防又は治療用、である。
【００１１】
好適な適応分野は慢性又は急性の血栓塞栓性の疾病もしくはイベントである。
特に好適な適応分野はＤＶＴ及びＳＰＡＦである。
そこで、本発明の第二の態様は本願明細書前記記載の徴候のいずれかの治療方法であって、少なくとも１種の選択された直接的トロンビン阻害薬１と共に、抗血小板薬２ａ、低分子量ヘパリン及びヘパリン類似物質ならびに未分画ヘパリン２ｂ、因子Xa阻害薬２ｃ、結合型トロンビン／因子Xa阻害薬２ｄ、フィブリノゲン受容体拮抗薬（糖タンパク質IIb/IIa拮抗薬）２ｅ及びビタミンＫ拮抗薬２ｆからなる群から選択される１種以上の更なる有効成分化合物２とを含み、さらに任意であるが、１種以上の医薬的に許容される賦形剤を含有してもよい本発明の医薬組成物を、必要とする患者に投与することを含む方法である。「患者」という表現は哺乳動物の体を包含し、好ましくはヒトの体を意味するものである。治療方法には、有効成分の同時投与ならびに順次投与のいずれも包含することを意味する。
本発明の第三の態様は、本願明細書前記記載の徴候のいずれかの治療を必要とする患者の治療用医薬組成物を製造するための、選択された直接的トロンビン阻害薬１と共に、抗血小板薬２ａ、低分子量ヘパリン及びヘパリン類似物質ならびに未分画ヘパリン２ｂ、因子Xa阻害薬２ｃ、結合型トロンビン／因子Xa阻害薬２ｄ、フィブリノゲン受容体拮抗薬（糖タンパク質IIb/IIa拮抗薬）２ｅ及びビタミンＫ拮抗薬２ｆからなる群から選択される１種以上の更なる有効成分化合物２の使用、さらに任意であるが、１種以上の医薬的に許容される賦形剤を一緒にした使用である。本態様には、本願明細書前記又は後記の本発明による医薬組成物すべての調剤が包含される。
本発明の医薬組成物の好適な実施形態ならびにその治療対象となる徴候については、本発明の第二及び第三の態様に同様に適用される。
【００１２】
直接的トロンビン阻害薬１及び抗血小板薬２ａを含有する医薬組成物：
本発明の実施形態の１つは、直接的トロンビン阻害薬１及び抗血小板薬２ａを含有する医薬組成物である。有効成分１及び有効成分２ａをそれぞれ１種のみ含み、さらに１種以上の医薬的に許容される賦形剤又は担体を含んでいてもよい二元組成物が好ましい。本発明の医薬組成物において、好適な抗血小板薬２ａは、アセチルサリチル酸2a.1、クロピドグレル2a.2及びチクロピジン2a.3からなる群から選択され、これらは、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、また、薬理学的に許容される酸付加塩及び水和物の状態であってもよい。
本発明によると、より好適な抗血小板薬２ａは、アセチルサリチル酸2a.1、クロピドグレル2a.2及びチクロピジン2a.3からなる群から選択され、これらは、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、また、薬理学的に許容される酸付加塩及び水和物の状態であってもよい。
本発明による抗血小板薬２ａの薬理学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、1-ヒドロキシ-2-ナフタレンカルボン酸、4-フェニルケイ皮酸、5-(2,4-ジフルオロフェニル)サリチル酸又はマレイン酸の塩から選択される、医薬的に許容される塩が挙げられる。所望であれば、これらの酸の混合物を使用して２ａの塩を調製することもできる。
【００１３】
本発明によると、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、4-フェニルケイ皮酸塩、5-(2,4-ジフルオロフェニル)サリチル酸塩、マレイン酸塩及びキシナホ酸塩から選択される、抗血小板薬２ａの塩が好適である。
本発明の医薬組成物において、化合物２ａはラセミ体、鏡像異性体又はその混合物の状態であってもよい。ラセミ体からの鏡像異性体の分離は、当該分野で公知の方法（例えば、キラル相のクロマトグラフィー等）によって行うことができる。
医薬組成物は、治療有効量の１及び２ａに加えて、さらに医薬的に許容される担体を含んでもよい。本発明は、医薬的に許容される担体を含む医薬組成物、含まない医薬組成物の両方を包含する。
特に好適な本発明の医薬組成物は、直接的トロンビン阻害薬１と、遊離塩基又は薬理学的に許容される酸付加塩のいずれかの状態の抗血小板薬２ａの下記に示す特定の組合せ、即ち、1.1と2a.1、1.1と2a.2、1.1と2a.1及び2a.2の組合せで、特に好ましいのは、1.1のメタンスルホン酸塩と2a.1、1.1のメタンスルホン酸塩と2a.2、1.1のメタンスルホン酸塩と2a.1及び2a.2との組合せを含む医薬組成物である。
本発明の有効成分組合せにおいて使用できる有効成分物質１及び２ａの割合は、様々に変えることができる。有効成分物質１及び２ａは、塩、溶媒和物又は水和物の状態で存在することが可能である。化合物１及び２ａは、その選択に応じた様々な塩の形態による分子量の違いを基準として、本発明の範囲内で使用できる質量比が決められる。本発明の医薬組成物には、有効成分物質１及び２ａが通常10：１〜１：15、好ましくは８：１〜12：１、例えば、１：１〜１：10又は２：３の範囲の質量比で含有されるとよい。
【００１４】
特に記載のない限り、前記及び後記に規定の質量及び質量比は、有効成分の遊離塩基を基準としている。
例えば、本発明の医薬組成物には、通常、１回の用量あたり約50〜200mg、例えば、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg又は200mgの1.1が含まれる。通常、1.1を含む医薬組成物は１日１回又は２回投与されるが、１日２回の投与が好ましい。1.1は経口投与が好ましい。
1.3はできれば皮下投与が好ましい。1.1と1.3は、同じ有効成分（即ち、1.2)の異なるプロドラッグであるので、1.3の用量は、有効成分の血漿濃度が、1.1の前記記載の量を投与した際に得られる血漿濃度と概ね同じになるようにして、異なる投与経路に合わせることになる。
本発明の医薬組成物では、2a.1（ASA）の量は50〜500mgで含有されているとよい。2a.1の好適な投与量は、例えば、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg及び500mgである。
本発明の医薬組成物では、2a.2（クロピドグレル）の量は75〜600mgで含有されているとよい。2a.2の好適な投与量は、例えば、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、525mg、550mg、575mg及び600mgである。
化合物１と２ａそれぞれの前記投与量は、二元及び三元の組合せにあわせて可能な方法で組合せることができる。
例えば、医薬品の通常の推奨投与量は、Rote Liste（登録商標）2005、Editio Cantor Verlag Aulendorf、ドイツ、あるいは、Physician's Desk Reference、58版、2004に開示されている用量がよいが、例えば、メラガトランの例では3mg/0.3mlの皮下注射で１日２回、あるいは、キシメラガトランの場合は24mgを経口で１日２回とする。
【００１５】
製剤及び投与量：ＡＳＡ
ASAについては、市場に出ている経口製剤のいずれも使用することができる。Rote Liste（登録商標）2004、Editio Cantor Verlag Aulendorf、ドイツ、あるいは、Physician's Desk Reference、58版、2004に言及されている。医薬品中のこの成分は、１日の用量10〜1000mg、好ましくは25〜600mg、例えば、100〜300mg、さらに好ましくは50〜500mg、例えば、１日あたり75mgを２回経口投与するとよい。
製剤及び投与量：クロピドグレル
クロピドグレルの好適な経口製剤は、Rote Liste（登録商標）2004、Editio Cantor Verlag Aulendorf、ドイツ、あるいは、Physician's Desk Reference、58版、2004に開示されているが、クロピドグレルを25〜1000mg、好ましくは75〜600mg、さらに好ましくは75〜400mg含むとよい。例えば、使用する製剤中に、25mg、50mg、75mg、150mg、250mg又は500mgのクロピドグレルが含まれているとよい。１日あたり１回又は、２回、３回もしくは４回に分けて経口投与を行うことができる。１日１回の投与が好適である。クロピドグレルは、Plavix（登録商標）及びIscover（登録商標）というブランド名で市販されている。
製剤及び投与量：チクロピジン
チクロピジンの好適な経口製剤は、Rote Liste（登録商標）2004、Editio Cantor Verlag Aulendorf、ドイツ、あるいは、Physician's Desk Reference、58版、2004に開示されているが、チクロピジンを25〜600mg、好ましくは100〜400mg、さらに好ましくは200〜300mg含むとよい。例えば、製剤中にチクロピジンが25mg、50mg、75mg、150mg、250mg又は500mg含有させることができる。１日あたり１回又は、２回、３回もしくは４回に分けて経口投与を行うことができる。１日１回の投与が好適である。
【００１６】
前記記載の１回の投与当りの推奨用量が実際に記載されている数値に限定されるとみなすべきではないことは、この分野の当業者には明らかである。およそ±2.5mg、特に小数範囲での変動も含まれることは、当業者には明確であろう。この投与量範囲で、有効成分物質１及び２ａは前記記載の質量比で含まれているとよい。
例えば、本発明の範囲を限定するものではないが、好適な直接的トロンビン阻害薬１が使用され、かつ、２ａがＡＳＡ及び／又はクロピドグレルを示す組合せでは、１回の投与ごとに下記の量、即ち、150mgの１と75mgのクロピドグレル及び／又は200mgのASAが本発明の医薬組成物中に含まれているとよい。
1.1の投与量の範囲は50〜400mg／日がよい。
2a.1の投与量の範囲は50〜500mg／日、好ましくは75〜325mg／日がよい。
2a.2の投与量の範囲は75〜600mg／日がよい。
【００１７】
直接的トロンビン阻害薬１及び低分子量ヘパリン２ｂを含有する医薬組成物：
本発明の実施形態の１つは、直接的トロンビン阻害薬１と、低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）、ヘパリン類似物質（ヘパリノイド）又は未分画ヘパリン２ｂとを含有する医薬組成物である。有効成分化合物１及び有効成分化合物２ｂをそれぞれ１種のみ含み、さらに１種以上の医薬的に許容される賦形剤又は担体を含んでいてもよい二元組成物が好ましい。本発明の医薬組成物において、好適なヘパリン２ｂは、エノキサパリン、レビパリン、ダルテパリン、チンザパリン、ナドロパリン及びダナパロイドからなる群から選択される。
有効成分化合物２ｂの適切な用量、用量範囲は以下のとおりである。
エノキサパリン：１日40mg、30mgを１日２回、1.5mg/kgを１日１回又は1.0mg/kgを１日２回
レビパリン：1750U／日
ダルテパリン：2500〜5000IU／日
チンザパリン：50〜75IU／kg又は3500IU／日
ナドロパリン：3075IU／日
ダナパロイド：750IU／日
化合物2bは、通常非経口で投与され、好ましくは皮下投与である。
さらに、化合物2bの好適な用量及び製剤については、Rote Liste（登録商標）2005、Editio Cantor Verlag Aulendorf、ドイツ、あるいは、Physician's Desk Reference、58版、2004に記載されている。
１の投与量範囲についてはすでに前記記載済みである。
【００１８】
化合物2bは、エノキサパリンが好ましい。
本発明の範囲においてステロイド２ｂに言及する場合はいずれも、ヘパリンから形成可能な塩又は誘導体も含むものである。可能な塩又は誘導体の例としては、ナトリウム塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、二水素リン酸塩、パルミチン酸塩、ピバリン酸塩、フロン酸塩が挙げられる。場合によっては、式２ｂの化合物は水和物の状態で存在することもできる。本発明の範囲においてヘパリン２ｂに言及する場合は、ジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物又はラセミ体の状態の化合物２ｂも含まれる。
本発明の有効物質の組合せで使用できる有効成分物質１及び２ｂの比率は様々に変えることができる。有効成分物質１及び２ｂは溶媒和物又は水和物の状態で存在することもありうる。化合物１及び２ｂは、その選択に応じた様々な化合物の分子量の違いや効力の差を基準に、本発明の範囲内で使用できる質量比が決まる。
【００１９】
直接的トロンビン阻害薬１及び因子Xa阻害薬２ｃを含有する医薬組成物：
本発明の実施形態の１つは、直接的トロンビン阻害薬１及び因子Xa阻害薬２ｃを含有する医薬組成物である。有効成分１及び有効成分２ｃをそれぞれ１種のみ含み、さらに１種以上の医薬的に許容される賦形剤又は担体を含んでいてもよい二元組成物が好ましい。本発明の医薬組成物において、好適な因子Xa阻害薬２ｃは、以下の群から選択される。
（１）フォンダパリヌックス、
（２）イドラパリヌックス、
（３）ラザキサバン（razaxaban）(DPC-906；Curr Hematol Rep. 2004 Sep; 3(5): 357〜62）、
（４）アピキサバン（BMS-562247）、
（５）N-(4-ブロモ-2-{[(5-クロロピリジン-2-イル)アミノ]カルボニル}-6-ヒドロキシフェニル)-1-イソプロピルピペリジン-4-カルボキサミド（JP 2005179272）
（６）
【００２０】
【化４】
2008534552.tif 000005
（ＷＯ2005/47296）
【００２１】
（１０）5-クロロ-N-[((5S)-2-オキソ-3-[4-(3-オキソ-4-モルホリニル)フェニル]-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]-2-チオフェンカルボキサミド（BAY-59-7939、ＷＯ04/60887）
（１１）1-(インドール-6-カルボニル-D-フェニルグリシニル)-4-(1-メチル-ピペリジン-4yl)ピペラジン （LY-517717、ＷＯ02/100847）
（１２）2-(5-カルバミミドイル-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-アセトアミド （ＷＯ03/037220）
（１３）2-(3-カルバミミドイル-フェニル)-N-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-イソブチルアミド （ＷＯ02/062748）
（１４）2-(5-カルバミミドイル-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-[4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-3-トリフルオロメチル-フェニル]-プロピオンアミド （ＷＯ02/062748）
（１５）2-(3-カルバミミドイル-フェニル)-N-[3-ブロモ-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-3-(ピリジン-4-イル)-プロピオンアミド （ＷＯ02/062748）
（１６）N-(5-カルバミミドイル-2-ヒドロキシ-ベンジル)-3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-ベンズアミド （ＷＯ02/062778）
（１７）2-(3-カルバミミドイル-フェニル)-2-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-ベンゾイルアミノ]-酢酸エチル （ＷＯ02/062778）
【００２２】
（１８）(1) N-(5-アミジノ-2-ヒドロキシ-ベンジル)-3-トリフルオロメチル-4-(3-アミノメチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタピラゾール-1-イル)-ベンズアミド （ＷＯ02/072558）
（１９）6) N-[1-(5-アミジノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-3-トリフルオロメチル-4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-ベンズアミド （ＷＯ02/072558）
（２０）N-(5-アミジノ-2-ヒドロキシ-ベンジル)-3-トリフルオロメチル-4-(3-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタピラゾール-1-イル)-ベンズアミド （ＷＯ02/072558）
（２１）2-(5-アミジノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-[3-トリフルオロメチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニル]-3-フェニル-プロピオンアミド （ＷＯ04/013115）
（２２）4-ヒドロキシ-3-{[6-クロロ-7-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-キナゾリン-4-イル]アミノメチル}-ベンズアミジン （ＷＯ2004/080970）
（２３）4-ヒドロキシ-3-{[7-メトキシ-6-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-イソキノリン-1-イル]アミノメチル}-ベンズアミジン （ＷＯ2004/080970）
（２４）4-ヒドロキシ-3-{2-フェニル-1-[7-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-キナゾリン-4-イルアミノ]-エチル}-ベンズアミジン （ＷＯ2004/080970）
（２５）4-ヒドロキシ-3-{[6-メチル-7-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-キナゾリン-4-イル]アミノメチル}-ベンズアミジン （ＷＯ2004/080970）
【００２３】
（２６）4-ヒドロキシ-3-{[7-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-キナゾリン-4-イル]アミノメチル}-ベンズアミジン （ＷＯ2004/080970）
（２７）3-(3-アミジノ-フェニル)-3-{[6-クロロ-7-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-キナゾリン-4-イル]アミノ}-プロピオン酸エチル （ＷＯ2004/080970）
（２８）3-(3-アミジノ-フェニル)-3-{[6-クロロ-7-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-キナゾリン-4-イル]アミノ}-プロピオン酸 （ＷＯ2004/080970）
（２９）N-ベンゾイル-4-ヒドロキシ-3-{[7-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-キナゾリン-4-イル]アミノメチル}-ベンズアミジン （ＷＯ2004/080970）
（３０）N-ヒドロキシ-4-ヒドロキシ-3-{[6-メチル-7-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-キナゾリン-4-イル]アミノメチル}-ベンズアミジン （ＷＯ2004/080970）
（３１）N-アセトキシメトキシカルボニル-4-ヒドロキシ-3-{[6-メチル-7-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-キナゾリン-4-イル]アミノメチル}-ベンズアミジン （ＷＯ2004/080970）、これらの鏡像異性体及びジアステレオ異性体などの立体異性体、ラセミ体等の立体異性体の混合物、プロドラッグ、薬理学的に許容される塩、例えば水和物等の溶媒和物、ならびに、同質異像などの物理的変態。
前記医薬品のプロドラッグとは、生体内で開裂可能な１種以上の基、とりわけ、生体内でカルボキシ基に変換可能な基、又は／及び、生体内でイミノ基もしくはアミノ基から開裂可能な基を含有する誘導体のことである。生体内で開裂可能な基を２種有する化合物が、いわゆるダブルプロドラッグである。生体内でカルボキシ基に変換可能な基、及び、生体内でイミノ基もしくはアミノ基から開裂可能な基については、例えば、ＷＯ98/37075に開示されており、該公報は、本願明細書で前記記載の特定の抗血栓剤に関連する国際特許公報とともに引用により本願明細書の記載に含まれるものとする。
【００２４】
フォンダパリヌックスの用量はおよそ2.5mg/kg/日である。フォンダパリヌックス及びイドラパリヌックスはいずれも皮下投与が好ましい。
１の用量範囲は既に記載ずみである。
本発明の医薬組成物における有効成分化合物の医薬的に許容される塩の形態は、ほとんどが従来の手段によって調製される。有効成分化合物にカルボン酸基が含まれている場合は、該化合物と適当な塩基との反応により対応する塩基付加塩とすることで好適な塩が形成される。このような塩基の例としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムをはじめとするアルカリ金属水酸化物、水酸化バリウムや水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物、例えばカリウムエトキシドやナトリウムプロポキシド（sodium propanolate）等のアルカリ金属アルコキシド、ならびに、ピペリジン、ジエタノールアミン、N-メチルグルタミン等の様々な有機塩基が挙げられる。また、本発明の有効成分化合物のアルミニウム塩も含まれる。
特定の有効成分化合物については、該化合物を医薬的に許容される有機又は無機の酸で処理することにより酸付加塩を形成することができる。例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩、他の無機酸及び対応する塩、例えば、硫酸塩、硝酸塩及びリン酸塩等、ならびに、エタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩及びベンゼンスルホン酸塩等のアルキルスルホン酸塩及びモノアリールスルホン酸塩、他の有機酸及び対応する塩、例えば、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩等が挙げられる。
【００２５】
したがって、本発明の有効成分化合物の医薬的に許容される酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギネート（arginate）、アルパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩(ベジル酸塩)、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、二水素リン酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩(galacterate)（粘液酸より）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプトン酸塩（glucoheptanoate)、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、一水素リン酸塩（monohydrogenphosphate）、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩が挙げれるが、これらに限定されるものではない。  
本発明の化合物２ｃの薬理学的に許容される酸付加塩の中で、とりわけ好ましい例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、1-ヒドロキシ-2-ナフタレンカルボン酸又はマレイン酸の塩から選択される医薬的に許容できる塩である。所望であれば、前記の酸の混合物を用いて塩２ｃを調製することもできる。
【００２６】
本発明の医薬組成物において、化合物２ｃはラセミ体、鏡像異性体又はその混合物の状態で存在することができる。ラセミ体からの鏡像異性体の分離は、当該分野で公知の方法（例えば、キラル相のクロマトグラフィー等）によって行うことができる。
本発明の有効成分組合せにおいて使用できる有効成分物質１及び２ｃの割合は、様々に変えることができる。有効成分物質１及び２ｃは、溶媒和物又は水和物の状態で存在することができる。化合物１及び２ｃは、その選択に応じた様々な塩の形態による分子量の違いを基準として、本発明の範囲内で使用できる質量比が決まる。
直接的トロンビン阻害薬１及び結合型トロンビン／因子Xa阻害薬２ｄを含有する医薬組成物：
本発明の実施形態の１つは、直接的トロンビン阻害薬１及び結合型トロンビン／因子Xa阻害薬２ｄを含有する医薬組成物である。有効成分化合物１及び有効成分化合物２ｄをそれぞれ１種のみ含み、さらに１種以上の医薬的に許容される賦形剤又は担体を含んでいてもよい二元組成物が好ましい。
本発明の範囲に適応可能な結合型トロンビン／因子Xa阻害薬はこの分野では公知である。本発明の範囲において、結合型トロンビン／因子Xa阻害薬２ｄという用語は、下記化合物から選択される化合物を示す。
（３２）1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]-5-[N-(ヒドロキシカルボニルメチル)-キノリン-8-スルホニルアミノ]-ベンゾイミダゾール （US-6121308）
（３３）(R)-2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(カルボキシメチルアミノ)-1-(ピロリジノカルボニル)-エチル]-ベンゾイミダゾール （ＷＯ00/01704）
（３４）2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-1-メチル-5-[1-(カルボキシメチルアミノメチル)-1-(ピロリジノカルボニル)-エチル]-ベンゾイミダゾール （ＷＯ01/47896）
（３５）(R)-2-[4-(N-フェニルカルボニルアミジノ)-フェニルアミノメチル]-1-メチル-5-[1-(n-プロピルオキシカルボニルメチルアミノ)-1-(ピロリジノカルボニル)-エチル]-ベンゾイミダゾール （ＷＯ01/47896）
【００２７】
（３６）3-{[6-(N-アセチル-N-シクロペンチルアミノ)-7-メチル-イソキノリン-1-イル]アミノメチル}-4-ヒドロキシ-ベンズアミジン （ＷＯ2004/080970）
（以下の化合物はＷＯ2004/056784に開示）
（３７）N-[1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-3-メチル-4-(2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル-カルボニル)-ベンズアミド
（３８）N-[1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-3-エチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-ベンズアミド
（３９）N-[1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-3-クロロ-4-(2-アミノメチル-ピロリジン-1-イル-カルボニル)-ベンズアミド 
（４０）3-クロロ-N-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-メチル)-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル-カルボニル)-ベンズアミド
（４１）N-[1-(5-ブロモ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-ベンズアミド
（４２）N-[(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル-メチル]-3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-ベンズアミド
（４３）N-[1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-メチル-ブチル]-3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-ベンズアミド
（４４）(S)-N-[1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)]エチル-3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-ベンズアミド
【００２８】
（４５）N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-3-クロロ-4-[(2R/S)-2-アミノ-メチル-ピロリジン-1-イル-カルボニル)-ベンズアミド
（４６）N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-メチルスルファニル-プロピル]-3-クロロ-4-[(2S)-2-(N-ターシャリーブトキシカルボニル-アミノメチル)-ピロリジン-1-イル-カルボニル]-ベンズアミド
（４７）N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ブチル]-3-クロロ-4-[(2S)-2-アミノメチル-ピロリジン-1-イル-カルボニル]-ベンズアミド
（４８）N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-メチルスルファニル-プロピル]-3-クロロ-4-[(2S)-2-アミノメチル-ピロリジン-1-イル-カルボニル]-ベンズアミド
（４９）N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-メチルスルフィニル-プロピル]-3-クロロ-4-[(2S)-2-アミノメチル-ピロリジン-1-イル-カルボニル]-ベンズアミド
（５０）N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-メチルスルホニル-プロピル]-3-クロロ-4-[(2S)-2-アミノメチル-ピロリジン-1-イル-カルボニル]-ベンズアミド
（５１）N-[(1S)-5-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ペンチル]-3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-ベンズアミド
（５２）N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-フェニル-プロピル]-3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-ベンズアミド
【００２９】
（５３）N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-メチルスルファニル-プロピル]-3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-ベンズアミド
（５４）N-[(1S)-3-ベンジルオキシカルボニル-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-プロピル]-3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-ベンズアミド
（５５）N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-プロピル]-3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-ベンズアミド
（５６）N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-ベンズアミド
（５７）N-[1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-ベンズアミド
（５８）N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-メトキシ-プロピル]-3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-ベンズアミド
（５９）N-[(1R)-2-(C-ターシャリーブトキシカルボニル-メチルオキシ)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-ベンズアミド
（６０）N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-メチルスルフィニル-プロピル]-3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-ベンズアミド
【００３０】
（６１）N-[(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル-メチル]-3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-ベンズアミド
（６２）N-[1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル-メチル]-4-(2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル-カルボニル)-3-メチル-ベンズアミド
（６３）N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-メチルスルホニルアミノ-プロピル]-3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-ベンズアミド
（６４）N-{(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-[3-(2-クロロ-エチル)-ウレイド]-プロピル}-3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-ベンズアミド
（６５）N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ブチル]-3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-ベンズアミド
（６６）3-ブロモ-N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-メチルスルファニル-プロピル]-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-ベンズアミド
（６７）3-クロロ-N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-(メチルスルファニル)-プロピル]-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-ベンズアミド
（６８）3-ブロモ-N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-(メチルスルホニル)-プロピル]-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-ベンズアミド
【００３１】
（６９）3-ブロモ-N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-メチルスルフィニル-プロピル]-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-ベンズアミド
（７０）3-クロロ-N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-4-[(2R)-2-(メチル-スルホニルアミノメチル)-ピロリジン-1-イル-カルボニル]-ベンズアミド
（７１）(1R)-3-ブロモ-N-[1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-4-(2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル-カルボニル)-ベンズアミド
（７２）(1R)-3-メチル-N-[1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-4-(2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル-カルボニル)-ベンズアミド
（７３）(1R)-3-クロロ-N-[1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-4-(2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル-カルボニル)-ベンズアミド
（７４）N-{(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-[(3R,S)-3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル]-カルボニル-プロピル}-3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-ベンズアミド
（７５）N-{(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-[(2R)-2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-イル-カルボニル]-プロピル}-3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-ベンズアミド
（７６）N-{(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-[(2S)-2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-イル-カルボニル]-プロピル}-3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-ベンズアミド
【００３２】
（７７）N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-(2-メチル-2,6-ジアザ-スピロ[3.4]オクタ-6-イル-カルボニル)-プロピル]-3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-ベンズアミド
（７８）N-{(1S)-3-[(1R)-2-(アミノカルボニル)-ピロリジン-1-イル-カルボニル]-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-プロピル}-3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-ベンズアミド
（７９）N-{(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-[(2R)-2-ターシャリーブトキシカルボニル-アミノメチル-ピロリジン-1-イル-カルボニル]-プロピル}-3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-ベンズアミド
（８０）N-{(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-[(3R,S)-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-イル)-カルボニル]-プロピル}-3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-ベンズアミド
（８１）N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-(1,1-ジオキソ-1-チオモルホリン-4-イル-カルボニル]-プロピル]-3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-ベンズアミド
（８２）N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-[(4-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イル-カルボニル)-プロピル]-3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-ベンズアミド
（８３）N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-ベンズアミド
（８４）3-クロロ-N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-4-(2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル-カルボニル)-ベンズアミド
【００３３】
（８５）3-ブロモ-N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-ベンズアミド
（８６）3-ブロモ-N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-4-(2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル-カルボニル)-ベンズアミド
（８７）3-メチル-N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-4-(2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル-カルボニル)-ベンズアミド
（８８）N-{(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-[(2S)-2-アミノメチル-ピロリジン-1-イル-カルボニル]-プロピル}-3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-ベンズアミド
（８９）N-{(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-[(2R)-2-アミノメチル-ピロリジン-1-イル-カルボニル]-プロピル}-3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-ベンズアミド
（９０）3-クロロ-N-[(1R,S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-4-[(2R)-2-メトキシメチル-ピロリジン-1-イル-カルボニル]-ベンズアミド
（９１）3-クロロ-N-[1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-4-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[2,3]-ビピリジニル-1-イル-カルボニル)-ベンズアミド
（９２）N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド
【００３４】
（９３）N-[(1S)-1,3-ビス-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-プロピル]-3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-ベンズアミド
（９４）3-クロロ-N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-4-[(2R/S)-2-ジメチル-アミノメチル-ピロリジン-1-イル-カルボニル]-ベンズアミド
（９５）N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-メタンスルホニルアミノ-プロピル]-4-(2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル-カルボニル)-3-メチル-ベンズアミド
（９６）N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ブチル]-4-(2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル-カルボニル)-3-メチル-ベンズアミド
（９７）3-クロロ-N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ブチル]-4-(2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル-カルボニル)-ベンズアミド
（９８）3-ブロモ-N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ブチル]-4-(2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル-カルボニル)-ベンズアミド
（９９）4-(N-アセチル-N-シクロペンチル-アミノ)-N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メチルスルファニル-エチル]-3-メチル-ベンズアミド
（１００）3-クロロ-N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-4-[(2R)-2-(ピロリジン-1イル-メチル)-ピロリジン-1-イル-カルボニル]-ベンズアミド
【００３５】
（１０１）3-ブロモ-N-[(1R)-1-(5-ブロモ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-4-(2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル-カルボニル)-ベンズアミド
（１０２）3-ブロモ-N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-エトキシ-エチル]-4-(2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル-カルボニル)-ベンズアミド
（１０３）N-[(1R)-2-アリルオキシ-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-4-(2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル-カルボニル)-3-メチル-ベンズアミド
（１０４）3-ブロモ-N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-プロパ-2-イニルオキシ-エチル]-4-(2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル-カルボニル)-ベンズアミド
（１０５）N-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-プロピル]-3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-ベンズアミド
（１０６）N-[(1R)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-4-(2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル-カルボニル)-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド
（１０７）3-クロロ-N-[(1R)-1-(5-ブロモ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-4-(2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル-カルボニル)-ベンズアミド
（１０８）3-ブロモ-N-[(1R)-1-(5-ブロモ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-ベンズアミド
【００３６】
（１０９）3-メチル-N-[(1R)-1-(5-ブロモ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-ベンズアミド
（以下の化合物はＷＯ2004-058743に開示）
（１１０）6-クロロ-4-[1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチルアミノ]-7-(2-アミノメチル-ピロリジン-1-イル-カルボニル)-キナゾリン
（１１１）6-クロロ-4-[1-(S)-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチルアミノ]-7-(2,5-ジヒドロピロール-1-イル-カルボニル)-キナゾリン
（１１２）6-クロロ-4-[1-(S)-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチルアミノ]-7-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-キナゾリン
（１１３）4-[1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-メチルスルファニル-プロピルアミノ]-6-メチル-7-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-キノリン
（１１４）4-[1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチルアミノ]-6-メチル-7-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-キノリン
（１１５）4-[1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチルアミノ]-6-メチル-7-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル-カルボニル)-キノリン
（１１６）4-[(1R/S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチルアミノ]-6-メチル-7-[(2R)-2-アミノメチル-ピロリジン-1-イル-カルボニル]-キノリン
【００３７】
（１１７）4-[1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-メチルスルファニル-プロピルアミノ]-6-メチル-7-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル-カルボニル)-キノリン
（１１８）4-[1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-メタンスルホニル-プロピルアミノ]-6-メチル-7-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-キノリン
（１１９）6-クロロ-4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチルアミノ]-7-[(2R)-2-アミノメチル-ピロリジン-1-イル-カルボニル]-キナゾリン
（１２０）6-クロロ-4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-7-(2,5-ジヒドロピロール-1-イル-カルボニル)-キナゾリン
（１２１）6-クロロ-4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-7-[(2R)-2-アミノメチル-ピロリジン-1-イル-カルボニル]-キナゾリン
（１２２）6-クロロ-4-[1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-ヒドロキシカルボニルプロピルアミノ]-7-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-キナゾリン
（１２３）6-クロロ-4-[1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-ベンジルオキシカルボニルプロピル-アミノ]-7-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-キナゾリン
（１２４）6-クロロ-4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-メチルスルファニル-プロピルアミノ]-7-[(2R)-2-ターシャリー-ブチルオキシカルボニル-アミノメチル-ピロリジン-1-イル-カルボニル]-キナゾリン
【００３８】
（１２５）6-クロロ-4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-メチルスルファニル-プロピルアミノ]-7-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-キナゾリン
（１２６）6-クロロ-4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-メトキシ-プロピルアミノ]-7-(2,5-ジヒドロピロール-1-イル-カルボニル)-キナゾリン
（１２７）6-クロロ-4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-メタンスルホニル-プロピルアミノ]-7-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-キナゾリン
（１２８）6-クロロ-4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-メチルスルファニル-プロピルアミノ]-7-[(2R)-2-アミノメチル-ピロリジン-1-イル-カルボニル]-キナゾリン
（１２９）6-クロロ-4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-メタンスルフィニル-プロピルアミノ]-7-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-キナゾリン
（１３０）6-クロロ-4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-ベンジルオキシカルボニルプロピルアミノ]-7-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-キナゾリン
（１３１）6-クロロ-4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-7-(ピペラジン-3-オン-1-イル-カルボニル)-キナゾリン
（１３２）6-クロロ-4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-ヒドロキシカルボニルプロピル-アミノ]-7-[(2S)-2-アミノメチル-ピロリジン-1-イル-カルボニル]-キナゾリン
【００３９】
（１３３）6-クロロ-4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-メタンスルホニル-プロピルアミノ]-7-[(2R)-2-ターシャリー-ブチルオキシカルボニル-アミノメチル-ピロリジン-1-イル-カルボニル]-キナゾリン
（１３４）6-クロロ-4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-メタンスルホニル-プロピルアミノ]-7-[(2R)-2-アミノメチル-ピロリジン-1-イル-カルボニル]-キナゾリン
（１３５）6-クロロ-4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチルアミノ]-7-(チアゾリジン-3-イル-カルボニル)-キナゾリン
（１３６）6-クロロ-4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-エトキシカルボニルプロピルアミノ]-7-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-キナゾリン 
（１３７）4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチルアミノ]-6-メチル-7-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-キナゾリン
（１３８）4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチルアミノ]-6-メチル-7-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-キナゾリン
（１３９）6-クロロ-4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-メタンスルフィニル-プロピルアミノ]-7-[(2R)-2-アミノメチル-ピロリジン-1-イル-カルボニル]-キナゾリン
（１４０）4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-メチルスルファニル-プロピルアミノ]-6-メチル-7-(2,5-ジヒドロピロール-1-イル-カルボニル)-キナゾリン
【００４０】
（１４１）6-ブロモ-4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチルアミノ]-7-(2,5-ジヒドロピロール-1-イル-カルボニル)-キナゾリン
（１４２）6-クロロ-4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-エトキシカルボニルプロピル-アミノ]-7-(2,5-ジヒドロピロール-1-イル-カルボニル)-キナゾリン
（１４３）6-クロロ-4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-メチルスルファニル-プロピルアミノ]-7-(2,5-ジヒドロピロール-1-イル-カルボニル)-キナゾリン
（１４４）6-クロロ-4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ブチルアミノ]-7-(2,5-ジヒドロピロール-1-イル-カルボニル)-キナゾリン
（１４５）6-クロロ-4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-メチルスルファニル-プロピルアミノ]-7-(2,5-ジヒドロピロール-1-イル-カルボニル)-キナゾリン
（１４６）6-クロロ-4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチルアミノ]-7-(2,5-ジヒドロピロール-1-イル-カルボニル)-キナゾリン
（１４７）6-クロロ-4-[1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-ジエチルアミノカルボニル-プロピル-アミノ]-7-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-キナゾリン
（１４８）6-クロロ-4-[1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-[N-メチル-N-ピペリジン-4-イル-アミノ]-カルボニル-プロピル-アミノ]-7-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-キナゾリン
【００４１】
（１４９）6-クロロ-4-[1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-[4-メチル-ピペラジン-1-イル]-カルボニル-プロピル-アミノ]-7-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-キナゾリン
（１５０）6-クロロ-4-[1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-(C-ピペリジン-4-イル-メチルアミノ)-カルボニル-プロピル-アミノ]-7-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-キナゾリン
（１５１）6-クロロ-4-[1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-(N-ベンジル-N-メチル-アミノ)-カルボニル-プロピル-アミノ]-7-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-キナゾリン
（１５２）4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-アリルオキシカルボニルプロピル-アミノ]-6-メチル-7-(2,5-ジヒドロピロール-1-イル-カルボニル)-キナゾリン
（１５３）6-ブロモ-4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-アリルオキシカルボニルプロピル-アミノ]-7-(2,5-ジヒドロピロール-1-イル-カルボニル)-キナゾリン
（１５４）6-クロロ-4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチルアミノ]-7-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-キナゾリン
（１５５）6-クロロ-4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-メタンスルホニル-プロピルアミノ]-1-オキシ-7-[(2R)-2-アミノメチル-ピロリジン-1-イル-カルボニル]-キナゾリン
（１５６）6-クロロ-4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチルアミノ]-7-[(2S)-2-(ピロリジン-1-イル-メチル)-ピロリジン-1-イル-カルボニル]-キナゾリン
【００４２】
（１５７）6-クロロ-4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチルアミノ]-7-[(2R/S)-2-アミノメチル-チアゾリジニル-カルボニル]-キナゾリン
（１５８）6-クロロ-4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-メタンスルホニル-プロピルアミノ]-7-[(2R)-2-(メタンスルホニル-アミノメチル)-ピロリジン-1-イル-カルボニル]-キナゾリン
（１５９）6-クロロ-4-{1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-[(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-カルボニル-プロピル-アミノ]}-7-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-キナゾリン
（１６０）6-クロロ-4-[1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-(ベンジルアミノ-カルボニル)-プロピル-アミノ]-7-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-キナゾリン
（１６１）6-クロロ-4-{1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-[(N-メチル-N-フェネチル-アミノ-カルボニル)-プロピル-アミノ]}-7-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-キナゾリン
（１６２）6-クロロ-4-[1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-(ヒドロキシエチルアミノ-カルボニル)-プロピル-アミノ]-7-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-キナゾリン
（１６３）6-クロロ-4-{1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-[(C-ピリジン-3-イル-メチルアミノ-カルボニル)-プロピル-アミノ]}-7-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-キナゾリン
（１６４）6-クロロ-4-{1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-[(1-オキサ-3,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-2-オン-8-イル)-カルボニル]-プロピル-アミノ}-7-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-キナゾリン
【００４３】
（１６５）6-クロロ-4-[1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-(モルホリン-4-イル-カルボニル)-プロピル-アミノ]-7-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-キナゾリン
（１６６）6-クロロ-4-[1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-(C-シクロヘキシル-メチルアミノ-カルボニル)-プロピル-アミノ]-7-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-キナゾリン
（１６７）6-クロロ-4-[1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-(メトキシエチルアミノ-カルボニル)-プロピル-アミノ]-7-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-キナゾリン
（１６８）6-クロロ-4-[1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-(ジメチルアミノエチル-アミノ-カルボニル)-プロピル-アミノ]-7-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-キナゾリン
（１６９）6-クロロ-4-[1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-(シクロプロピルアミノ-カルボニル)-プロピル-アミノ]-7-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-キナゾリン
（１７０）6-クロロ-4-{(1R/S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-[C-(2R/S)-テトラヒドロフラン-2-イル-メチルアミノ-カルボニル)-プロピル-アミノ]}-7-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-キナゾリン
（１７１）6-クロロ-4-[1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-(ジメチルアミノプロピルアミノ-カルボニル)-プロピル-アミノ]-7-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-キナゾリン
（１７２）6-クロロ-4-[1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-(アミノエチルアミノ-カルボニル)-プロピル-アミノ]-7-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-キナゾリン
【００４４】
（１７３）6-クロロ-4-[1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ-カルボニル)-プロピル-アミノ]-7-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-キナゾリン
（１７４）6-クロロ-4-{1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-[N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-メチル-アミノ-カルボニル]-プロピル-アミノ}-7-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-キナゾリン
（１７５）6-クロロ-4-[1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-(N-ピペリジン-2-イル-アミノカルボニル)-プロピル-アミノ]-7-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-キナゾリン
（１７６）6-クロロ-4-{1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-[C-(テトラヒドロピラン-4-イル)-メチルアミノ-カルボニル]-プロピル-アミノ}-7-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-キナゾリン
（１７７）6-クロロ-4-[1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル-カルボニル)-プロピル-アミノ]-7-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-キナゾリン
（１７８）6-クロロ-4-{1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-[C-(ピリジン-4-イル)-メチルアミノ-カルボニル]-プロピル-アミノ}-7-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-キナゾリン
（１７９）6-クロロ-4-[1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-(N-メチルアミノカルボニルメチル-N-メチル-アミノ-カルボニル)-プロピル-アミノ]-7-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-キナゾリン
【００４５】
（１８０）6-クロロ-4-{1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-[N-(2-(1H)-イミダゾール-4-イル)-エチル)-N-メチル-アミノ-カルボニル]-プロピル-アミノ}-7-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-キナゾリン
（１８１）6-クロロ-4-[1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-(1-チアゾリジン-3-イル-カルボニル)-プロピル-アミノ]-7-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-キナゾリン
（１８２）6-クロロ-4-[1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-(N-シクロプロピル-N-メチル-アミノ-カルボニル)-プロピル-アミノ]-7-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-キナゾリン
（１８３）6-クロロ-4-[1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-(N-シクロプロピルメチル-N-メチル-アミノ-カルボニル)-プロピル-アミノ]-7-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-キナゾリン
（１８４）6-クロロ-4-[1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-(シクロペンチルアミノ-カルボニル)-プロピル-アミノ]-7-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-キナゾリン
（１８５）6-クロロ-4-[1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-(N-ピペリジン-4-イル-アミノカルボニル)-プロピル-アミノ]-7-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-キナゾリン
（１８６）6-クロロ-4-{1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-[C-(ピリジン-2-イル)-メチルアミノ-カルボニル]-プロピル-アミノ}-7-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-キナゾリン
【００４６】
（１８７）6-クロロ-4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-ヒドロキシカルボニルプロピル-アミノ]-7-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-キナゾリン
（１８８）6-クロロ-4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチルアミノ]-7-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3a]ピリジン-4-イル)-キナゾリン
（１８９）6-クロロ-4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-(1,1-ジオキソ-イソチアゾリジン-2-イル)-プロピル-アミノ]-7-(2,5-ジヒドロピロール-1-イル-カルボニル)-キナゾリン
（１９０）6-クロロ-4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-メタンスルホニルアミノ-プロピル-アミノ]-7-(2,5-ジヒドロピロール-1-イル-カルボニル)-キナゾリン
（１９１）4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-(メチルスルファニル)-プロピルアミノ]-6-メトキシ-7-(2,5-ジヒドロピロール-1-イル-カルボニル)-キナゾリン
（１９２）4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチルアミノ]-6-メトキシ-7-(2,5-ジヒドロピロール-1-イル-カルボニル)-キナゾリン
（１９３）6-クロロ-4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチルアミノ]-7-(チアゾリジニル-カルボニル)-キナゾリン
（１９４）4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチルアミノ]-6-メチル-7-(2,5-ジヒドロピロール-1-イル-カルボニル)-キナゾリン
【００４７】
（１９５）4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチルアミノ]-6-メチル-7-(チアゾリジニル-カルボニル)-キナゾリン
（１９６）6-ブロモ-4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチルアミノ]-7-(2,5-ジヒドロピロール-1-イル-カルボニル)-キナゾリン
（１９７）6-ブロモ-4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチルアミノ]-7-(チアゾリジニル-カルボニル)-キナゾリン
（１９８）6-クロロ-4-[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチルアミノ]-7-(6,7,8,9-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-4-イル)-キナゾリン
（１９９）6-クロロ-4-{1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-[2-(ピリジン-4-イル-アミノ)-エチルアミノ-カルボニル]-プロピルアミノ}-7-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-キナゾリン
（２００）4-[(1S)-1-(5-ブロモ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチルアミノ]-6-クロロ-7-(2,5-ジヒドロピロリル-カルボニル)-キナゾリン、及び
（２０１）4-[(1S)-1-(5-ブロモ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチルアミノ]-6-クロロ-7-(2,5-ジヒドロピロリル-カルボニル)-キナゾリン、あるいはこれらの医薬的に許容できる塩。
【００４８】
本発明の範囲において前記化合物２ｄに言及する場合はいずれも、存在しうる医薬的に許容できるいずれの酸付加塩も含むものである。２ｄから形成することができる生理的又は医薬的に許容できる酸付加塩とは、本発明のによると、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン-p-硫酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-2-硫酸及びベンゼンスルホン酸の塩から選択される医薬的に許容できる塩を意味する。
本発明の範囲において前記有効成分２ｄに言及する場合、存在しうるアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩も含むものである。化合物２ｄが塩基性塩の状態で存在する場合、ナトリウム塩又はカリウム塩がとりわけ好ましい。
本発明の１及び２ｄを含む医薬組成物は非経口又は経口投与が好ましく、後者の経口投与が特に好適である。経口投与又は非経口投与のために、本発明の医薬組成物は、例えば、溶液や錠剤状態で投与することができる。
【００４９】
直接的トロンビン阻害薬１及びフィブリノゲン受容体拮抗薬（糖タンパク質IIb/IIa拮抗薬）２ｅを含有する医薬組成物：
本発明の実施形態の１つは、直接的トロンビン阻害薬１及びフィブリノゲン受容体拮抗薬（糖タンパク質IIb/IIa拮抗薬）２ｅを含有する医薬組成物である。有効成分化合物１及び有効成分化合物２ｅをそれぞれ１種のみ含み、さらに１種以上の医薬的に許容される賦形剤又は担体を含んでいてもよい二元組成物が好ましい。本発明の医薬組成物において、好適なフィブリノゲン受容体拮抗薬（糖タンパク質IIb/IIa拮抗薬）２ｅは、フラダフィバン、レフラダフィバン(lefradafinban)、アブシキシマブ（レオプロ）、エプチフィバチド（Integrilin）及びチロフィバン（アグラスタット）からなる群から選択されるが、これらは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物又はラセミ体の状態であってもよい。
本発明の範囲におけるフィブリノゲン受容体拮抗薬（糖タンパク質IIb/IIa拮抗薬）２ｅに言及する場合、フィブリノゲン受容体拮抗薬から形成することができる塩、好ましくは、薬理学的に許容できる酸付加塩、又は、誘導体も含むものとする。本発明のフィブリノゲン受容体拮抗薬（糖タンパク質IIb/IIa拮抗薬）２ｅの薬理学的に許容できる酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸及びマレイン酸の塩から選択される医薬的に許容できる塩が挙げられる。好ましくは、酢酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩及びメタンスルホン酸塩からなる群から選択される。
【００５０】
本発明の範囲において前記フィブリノゲン受容体拮抗薬（糖タンパク質IIb/IIa拮抗薬）２ｅに言及する場合、存在しうるアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩も含むものである。化合物２ｅが塩基性塩の状態で存在する場合、ナトリウム塩又はカリウム塩がとりわけ好ましい。
本発明の１及び２ｅを含む医薬組成物は非経口又は経口投与が好ましく、後者の経口投与が特に好適である。経口投与又は非経口投与のために、本発明の医薬組成物は、例えば、溶液や錠剤状態で投与することができる。
化合物２ｅの好適な投与量は、以下のとおりである。
アブシキシマブ：0.25mg/kg（静脈内ボーラス）＋10mcg/kg/時（静脈内注射）
エプチフィバチド：80 〜 135mcg/kg（静脈内ボーラス） ＋ 0.5 〜 1.0mcg/kg/分（静脈内注射）
チロフィバン：0.15mcg/kg/分
化合物１の好適な投与量については既に記載済みである。
【００５１】
直接的トロンビン阻害薬１及びビタミンＫ拮抗薬２ｆを含有する医薬組成物：
本発明の実施形態の１つは、直接的トロンビン阻害薬１及びビタミンＫ拮抗薬２ｆを含有する医薬組成物である。有効成分１及び有効成分２ｆをそれぞれ１種のみ含み、さらに１種以上の医薬的に許容される賦形剤又は担体を含んでいてもよい二元組成物が好ましい。本発明の医薬組成物において、好適なビタミンＫ拮抗薬２ｆは、ワルファリン及びフェンプロクモンからなる群から選択されるが、これらは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物又はラセミ体の状態であってもよい。
本発明の範囲でビタミンＫ拮抗薬２ｆに言及する場合、ビタミンＫ拮抗薬から形成することができる塩、好ましくは、薬理学的に許容できる塩、又は、誘導体も含むものとする。本発明のビタミンＫ拮抗薬２ｆの薬理学的に許容できる塩の例としては、ナトリウム塩が挙げられる。
本発明の範囲において前記ビタミンＫ拮抗薬２ｆに言及する場合、存在しうるアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩も含むものである。化合物２ｆが塩基性塩の状態で存在する場合、ナトリウム塩又はカリウム塩がとりわけ好ましい。
本発明の１及び２ｆを含む医薬組成物は非経口又は経口投与が好ましく、後者の経口投与が特に好適である。経口投与又は非経口投与のために、本発明の医薬組成物は、例えば、溶液や錠剤状態で投与することができる。
【００５２】
化合物２ｆの好適な投与量は、以下のとおりである。
ワルファリン（ナトリウム塩）：５mgの錠剤
フェンプロクモン：３mgの錠剤
化合物１の好適な投与量については既に記載済みである。
本発明による組合せの有効成分は、同時、個別又は順次に投与することができる。好ましい投与経路は治療すべき徴候により決まる。成分１及び２のいずれも、経口、静脈内、皮下、局所又は直腸経由で、当該分野で公知の好適な製剤、例えば、錠剤、被覆錠剤、丸剤、顆粒剤もしくは散剤、シロップ剤、エマルジョン、懸濁液、溶液、軟膏、経皮貼布又は座剤を用いて、さらには、不活性で毒性のない医薬的に許容される賦形剤又は溶媒を任意であるが一緒に用いて投与することができる。
本発明の組成物は、例えば、経口、静脈内、皮下、筋肉注射、腹腔内、鼻腔内又は経皮で、錠剤、被覆錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤もしくは散剤、エアロゾル、シロップ剤、エマルジョン、懸濁液、粉末、溶液又は経皮貼布等のこの分野で公知の好適な製剤を用いて、さらには、不活性で毒性のない医薬的に許容される賦形剤又は溶媒を任意であるが一緒に用いて投与することができる。本発明の範囲において、担体という用語は賦形剤という用語のかわりに使用することもある。
【００５３】
本発明の調剤は、有効成分物質１及び２の組合せを単一製剤に一緒に含有させてもよいし、あるいは、２種の別個の製剤に含有させてもよい。本発明の範囲で使用できるこうした製剤については、明細書の次のパートでさらに詳細に述べる。
本発明の組合せに適切な前記の用量は、いずれも一回分の投与量を指しているものと解釈すべきである。しかしながら、本発明の組合せを多数回投与する可能性を排除しているものとして実施例を解釈してはならない。医療的な必要性に応じて患者は多数回投与を受けることもできる。一例であるが、患者は治療日の午前中に例えば２回又は３回、本発明の組合せの投与を受けることができる。すでに記載した用量の例は１回分の投与の用量例にすぎないと解釈すべきであり、本発明の組合せを多数回投与する際は、記載した例の倍数の用量になるということである。本発明の組成物の投与は、例えば、１日１回とすることができるが、薬剤の効力の持続時間によっては１日２回又は２日おき若しくは3日おきに１回投与も可能である。
以下の実施例は、本発明をさらに詳細に説明することを意図するもので、例としての下記実施形態に本発明の範囲を限定するものではない。
製剤例
以下の製剤例はこの分野で公知の方法と同様にして得ることができるものであり、これらの実施例の内容に本発明を限定することなく、更に詳細に本発明を説明することを意図する。化合物１．１〜１．８から選択される直接的トロンビン阻害薬１を唯一の有効成分として含有する製剤の例は、例えば、ＷＯ98/37075やＷＯ04/014894等の公知技術に開示されている。更に、医薬品として好適な製剤については、Rote Liste（登録商標）2005、Editio Cantor Verlag Aulendorf、ドイツ、あるいは、Physician's Desk Reference、58版、2004に開示の製剤がよい。
【００５４】
実施例１：有効成分物質75mg（10ml用）を収容する乾式アンプル剤
組成物：
有効成分物質                   75.0mg
マンニトール                   50.0mg
注射用蒸留水                合計で10.0ml
調製：
有効成分物質とマンニトールとを水に溶解させる。充填後、溶液を凍結乾燥させる。すぐに使用できる溶液にするには、注射用蒸留水に凍結乾燥品を溶解させる。
実施例２：有効成分物質35mg（２ml用）を収容する乾式アンプル剤
組成物：
有効成分物質                   35.0mg
マンニトール                  100.0mg
注射用蒸留水                合計で2.0ml
調製：
有効成分物質とマンニトールとを水に溶解させる。充填後、溶液を凍結乾燥させる。すぐに使用できる溶液にするには、注射用蒸留水に凍結乾燥品を溶解させる。
実施例３：有効成分物質50mgを含有する錠剤
組成物：
（１）有効成分物質                   50.0mg
（２）ラクトース                     98.0mg
（３）トウモロコシデンプン           50.0mg
（４）ポリビニルピロリドン           15.0mg
（５）ステアリン酸マグネシウム        2.0mg
215.0mg
【００５５】
調製：
（１）、（２）及び（３）を混合し、（４）の水溶液を用いて顆粒状にする。乾燥させた顆粒状物質に（５）を添加する。この混合物を圧縮して、２平面、両側が切り子面で、片側に分離用切り込みが入った錠剤を作製する。
錠剤の直径：９mm
実施例４：有効成分物質350mgを含有する錠剤
調製：
（１）有効成分物質                   350.0mg
（２）ラクトース                     136.0mg
（３）トウモロコシデンプン            80.0mg
（４）ポリビニルピロリドン            30.0mg
（５）ステアリン酸マグネシウム         4.0mg
600.0mg
（１）、（２）及び（３）を混合し、（４）の水溶液を用いて顆粒状にする。乾燥させた顆粒状物質に（５）を添加する。この混合物を圧縮して、２平面、両側が切り子面で、片側に分離用切り込みが入った錠剤を作製する。
錠剤の直径：12mm
実施例５：有効成分物質50mgを含有するカプセル剤
組成物：
（１）有効成分物質                   50.0mg
（２）乾燥トウモロコシデンプン       58.0mg
（３）粉末状ラクトース               50.0mg
（４）ステアリン酸マグネシウム        2.0mg
160.0mg
調製：
（１）を（３）とともに粉砕する。この粉砕物を、激しく混合しながら（２）と（４）の混合物に添加する。
カプセル充填機で粉末混合物を硬質ゼラチンカプセル(サイズNo.3)に充填する。
【００５６】
実施例６：有効成分物質350mgを含有するカプセル剤
組成物：
（１）有効成分物質                  350.0mg
（２）乾燥トウモロコシデンプン       46.0mg
（３）粉末状ラクトース               30.0mg
（４）ステアリン酸マグネシウム        4.0mg
430.0mg
調製：
（１）を（３）とともに粉砕する。この粉砕物を、激しく混合しながら（２）と（４）の混合物に添加する。
カプセル充填機で粉末混合物を硬質ゼラチンカプセル(サイズNo.0)に充填する。
実施例７：有効成分物質100mgを含有する座剤
１個の座剤中に以下を含有させる。
有効成分物質                             100.0mg
ポリエチレングリコール(分子量1500）      600.0mg
ポリエチレングリコール(分子量6000）      460.0mg
ポリエチレンソルビタンモノステアレート   840.0mg
2,000.0mg
実施例８及び９は、化合物１．１のメタンスルホン酸塩に特に適した製剤である。この調製についての詳細はＷＯ03/074056に記載されているが、引用により本願明細書に含むものとする。
実施例８：カプセル剤用ペレット
【００５７】
【表１】
2008534552.tif 000006
【００５８】
＊）有効成分物質の塩基化合物50mgに対応。
＊＊）有効成分物質の塩基化合物100mgに対応。
実施例９：カプセル剤用ペレット
【００５９】
【表２】
2008534552.tif 000007
【００６０】
＊）有効成分物質の塩基化合物50mgに対応。
＊＊）有効成分物質の塩基化合物150mgに対応。
【国際調査報告】
2008534552.tif 000008
2008534552.tif 000009
2008534552.tif 000010
2008534552.tif 000011
2008534552.tif 000012
2008534552.tif 000013
2008534552.tif 000014
2008534552.tif 000015