(57)【要約】  Ａ、Ａｒ1、及び、Ａｒ2が、明細書に記載された通りの式Ｉのアセチルコリン受容体配位子、ジアステレオマー、エナンチオマー、薬学的に許容される塩、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物、及び、同一物を用いるための方法。  【化１】2008524208.tif 000063
2008524208.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008524208.tif 000058
［式中、
Ａは、
【化２】
2008524208.tif 000059
であり；
Ａｒ1及びＡｒ2は、独立して、５、若しくは、６員環芳香族、又は、０、１若しくは２個の窒素原子、０若しくは１個の酸素原子、及び、０若しくは１個の硫黄原子を有するヘテロ芳香族部分であり；
ここで、Ａｒ1は、置換されていない、又は、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ2−Ｃ6アルケニル、−Ｃ2−Ｃ6アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）nＲ1、ここで、ｎは、０、１又は２であり、−ＮＲ1Ｒ2、−ＣＨ2−ＮＲ1Ｒ2、−ＯＲ2、−ＣＨ2ＯＲ2、又は、−ＣＯ2Ｒ2から独立して選択される１、２又は３個の置換基を有し、ここで、Ｒ1及びＲ2は各々、水素又は−Ｃ1-6アルキルから独立して選択され、又は、組み合わせでの−ＮＲ1Ｒ2は、−（ＣＨ2）jＧ（ＣＨ2）k−となり、ここで、Ｇは、結合、酸素、硫黄、又は、ＮＲ3であり、ここで、Ｒ3は、水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、又は、ヘテロアリールから選択され；ｊは、２、３又は４であり、そして、ｋは、０、１又は２であり；そして、
Ａｒ2は、置換されていない、又は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ1Ｒ2、若しくは、−ＮＲ1−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ2から選択される１、２若しくは３個の置換基を有する］
で表わされる化合物、又は、その立体異性体、エナンチオマー、インビボ加水分解可能な前駆体、及び、薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ａｒ1は、１個の酸素原子、又は、１個の硫黄原子を有する５員環へテロ芳香族環であり；そして、
Ａｒ2は、６員環の芳香族環、又は、０、１又は２個の窒素原子、０又は１個の酸素原子、及び、０又は１個の硫黄原子を有するヘテロ芳香族環である；
請求項１記載の化合物、又は、その立体異性体、エナンチオマー、インビボ加水分解可能な前駆体、及び、薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ａｒ1は、置換されていない、１個の酸素原子、又は、１個の硫黄原子を有する５員環へテロ芳香族環であり；
Ａｒ2は、６員環の芳香族環、又は、０、１若しくは２個の窒素原子、０若しくは１個の酸素原子、及び、０若しくは１個の硫黄原子を有するヘテロ芳香族環で、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ1Ｒ2、又は、−ＮＲ1−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ2から選択される１若しくは２個の置換基で置換され、ここで、Ｒ1及びＲ2の各々は、水素、若しくは、−Ｃ1−Ｃ6アルキルから独立して選択され、又は、組み合わせでの−ＮＲ1Ｒ2は、−（ＣＨ2）jＧ（ＣＨ2）k−となり、ここで、Ｇは、結合、酸素、硫黄、又は、ＮＲ3であり、ここで、Ｒ3は、水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、又は、ヘテロアリールから選択され；ｊは、２、３若しくは４であり、そして、ｋは、０、１若しくは２である；
請求項１記載の化合物、又は、その立体異性体、エナンチオマー、インビボ加水分解可能な前駆体、及び、薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ａｒ1は、１個の酸素原子、又は、１個の硫黄原子を有する置換されていない５員環へテロ芳香族環であり；
Ａｒ2は、６員環の芳香族環、又は、０、１若しくは２個の窒素原子、０若しくは１個の酸素原子、及び、０若しくは１個の硫黄原子を有するヘテロ芳香族環で、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ1Ｒ2、又は、−ＮＲ1−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ2から選択される１個の置換基で置換され、ここで、Ｒ1及びＲ2の各々は、水素、又は、−Ｃ1−Ｃ6アルキルから独立して選択され、又は、組み合わせでの−ＮＲ1Ｒ2は、−（ＣＨ2）jＧ（ＣＨ2）k−となり、ここで、Ｇは、結合、酸素、硫黄、又は、ＮＲ3であり、ここで、Ｒ3は、水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、又は、ヘテロアリールから選択され；ｊは、２、３又は４であり、そして、ｋは、０、１又は２である；
請求項１記載の化合物、又は、その立体異性体、エナンチオマー、インビボ加水分解可能な前駆体、及び、薬学的に許容される塩。
【請求項５】
４−［５−（（Ｒ）−５−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−チオフェン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；
３−［５−（（Ｒ）−５−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−チオフェン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−［５−（（Ｒ）−５−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−チオフェン−２−イル］−フェニル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛４−［５−（（Ｒ）−５−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−チオフェン−２−イル］−フェニル｝−アセトアミド；
５−（Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−３−｛５−［３−（ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−チオフェン−２−イル｝−オキサゾリジン−２−オン；
Ｎ−｛３−［５−（（Ｒ）−５−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−チオフェン−２−イル］−フェニル｝−プロピオンアミド；
Ｎ−｛３−［５−（（Ｒ）−５−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−チオフェン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−｛３−［５−（（Ｒ）−５−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−チオフェン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−メチル−プロピオンアミド；
Ｎ−｛４−［５−（（Ｒ）−５−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−チオフェン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド；
５−（Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−３−｛５−［３−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−チオフェン−２−イル｝−オキサゾリジン−２−オン；
Ｎ−｛３−［５−（（Ｒ）−５−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−プロピオンアミド；
５−（Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−３−｛５−［３−（ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−フラン−２−イル｝−オキサゾリジン−２−オン；
５−（Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−３−｛５−［３−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル）−フェニル］−フラン−２−イル｝−オキサゾリジン−２−オン；
（３Ｒ）−３’−｛５−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル］−チオフェン−２−イル｝スピロ（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，５’−オキサゾリジン−２’−オン）；
（３Ｒ）−３’−｛５−［６−（ピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル］チオフェン−２−イル｝スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，５’−オキサゾリジン−２’−オン］；
（３Ｒ）−３’−｛５−［４−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イル］チオフェン−２−イル｝スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，５’−オキサゾリジン−２’−オン］；
（３Ｒ）−３’−｛５−［６−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イル］チオフェン−２−イル｝スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，５’−オキサゾリジン−２’−オン］；
（３Ｒ）−３’−［５−（４−ピリジル）オキサゾール−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，５’−オキサゾリジン−２’−オン］；
（３Ｒ）−３’−［５−（３−ピリジル）オキサゾール−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，５’−オキサゾリジン−２’−オン］；
（３Ｒ）−３’−（５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，５’−オキサゾリジン−２’−オン］；
（３Ｒ）−３’−（５−（２−ピリジル）チアゾール−２−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，５’−オキサゾリジン−２’−オン］、及び、
（３Ｒ）−３’−（５−（３−ピリジル）チアゾール−２−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，５’−オキサゾリジン−２’−オン］；
から選択される請求項１記載の化合物、又は、その立体異性体、エナンチオマー、インビボ加水分解可能な前駆体、及び、薬学的に許容される塩。
【請求項６】
式Ｉａ：
【化３】
2008524208.tif 000060
［式中、
Ａは、
【化４】
2008524208.tif 000061
であり；
Ｄは、１個の窒素原子、及び、１個の酸素原子を有する５員環のヘテロ芳香族部分、又は、１個の窒素原子、及び、１個の硫黄原子を有するヘテロ芳香族部分であり；そして、
ここで、Ａｒは、置換されていない、又は、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ2−Ｃ6アルケニル、−Ｃ2−Ｃ6アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）nＲ1、ここで、ｎは、０、１又は２であり、−ＮＲ1Ｒ2、−ＣＨ2−ＮＲ1Ｒ2、−ＯＲ2、−ＣＨ2ＯＲ2、又は、−ＣＯ2Ｒ2から独立して選択される１、２又は３個の置換基を有し、ここで、Ｒ1及びＲ2は各々、水素、−Ｃ1-6アルキルから独立して選択され、又は、組み合わせでの−ＮＲ1Ｒ2は、−（ＣＨ2）jＧ（ＣＨ2）k−となり、ここで、Ｇは、結合、酸素、硫黄、又は、ＮＲ3であり、ここでＲ3は、水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、又は、ヘテロアリールから選択され；ｊは、２、３又は４であり、そして、ｋは、０、１又は２である］
で表わされる化合物、又は、その立体異性体、エナンチオマー、インビボ加水分解可能な前駆体、及び、薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｄは、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ及びＶ；
【化５】
2008524208.tif 000062
の部分から選択される請求項６記載の化合物、又は、立体異性体、エナンチオマー、インビボ加水分解可能な前駆体、及び、その薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ａｒは、６員環の芳香族環、又は、０、１若しくは２個の窒素原子を有するヘテロ芳香族環で、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ1Ｒ2、又は、−ＮＲ1−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ2から選択される１若しくは２個の置換基で置換され、ここで、Ｒ1及びＲ2は各々、水素、又は、−Ｃ1−Ｃ6アルキルから独立して選択され、又は、組み合わせでの−ＮＲ1Ｒ2は、−（ＣＨ2）jＧ（ＣＨ2）k−となり、ここで、Ｇは、結合、酸素、硫黄、又は、ＮＲ3であり、ここで、Ｒ3は、水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、又は、ヘテロアリールから選択され；ｊは、２、３若しくは４であり、そして、ｋは、０、１若しくは２である；
請求項６記載の化合物、又は、その立体異性体、エナンチオマー、インビボ加水分解可能な前駆体、及び、薬学的に許容される塩。
【請求項９】
治療的に効果的な量の請求項１又は６に記載の化合物をα７ニコチン性受容体の賦活が有益である疾病又は状態を患う患者に投与することを含む、該疾病又は状態の治療又は予防方法。
【請求項１０】
疾病又は状態が、不安神経症、統合失調症、躁病又は躁うつ病である請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
治療的に効果的な量の請求項１又は６に記載の化合物を投与することを含む、神経性障害、精神異常又は知的欠陥障害の治療又は予防方法。
【請求項１２】
障害が、アルツハイマー病、学習障害、認知欠損、注意欠陥、記憶喪失、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、ハンチントン病、トウレット・シンドローム、コリン作動性シナプスの損失のある神経変性障害、時差ボケ、ニコチン中毒、渇望、痛み、又は潰瘍性大腸炎である請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
効果的な量の請求項１又は６に記載の化合物を投与することを含む、禁煙を促す方法。
【請求項１４】
請求項１又は６に記載の化合物と薬学的に許容される希釈剤、潤滑剤又は担体を含む医薬組成物。
【請求項１５】
治療的に効果的な量の請求項１又は６に記載の医薬組成物をα７ニコチン性受容体の賦活が有益である疾病又は病気を患う患者に投与することを含む、該疾病又は病気の治療又は予防方法。
【請求項１６】
疾病又は状態が、不安神経症、統合失調症、躁病又は躁うつ病である請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
治療的に効果的な量の請求項１４に記載の医薬組成物を投与することを含む、神経性障害、精神異常又は知的欠陥障害の治療又は予防方法。
【請求項１８】
障害が、アルツハイマー病、学習障害、認知欠損、注意欠陥、記憶喪失、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、ハンチントン病、トウレット・シンドローム、コリン作動性シナプスの損失のある神経変性障害、時差ボケ、ニコチン中毒、渇望、痛み、又は潰瘍性大腸炎である請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
効果的な量の請求項１４に記載の医薬組成物を投与することを含む、禁煙を促す方法。
【請求項２０】
神経性障害、精神異常、知的欠陥障害、アルツハイマー病、学習障害、認知欠損、注意欠陥、記憶喪失、注意欠陥多動性障害、不安神経症、統合失調症、躁病又は躁うつ病、パーキンソン病、ハンチントン病、トウレット・シンドローム、又はコリン作動性シナプスの損失のある神経変性障害から選ばれる、α７ニコチン性受容体の賦活が有益であるヒトの疾病又は状態の治療又は予防のための医薬の製造における、請求項１又は６に記載の化合物、そのエナンチオマー又は薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項２１】
時差ボケ、痛み、若しくは潰瘍性大腸炎の治療若しくは予防、又は禁煙を促進すること又はニコチンを含有する製品への暴露から生じるニコチン中毒若しくは渇望の治療ための医薬の製造における、請求項１又は６に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オキサゾリジノン又は薬学的に許容されるそれらの塩、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物及び治療におけるそれらの使用に関する。本発明は又、ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲｓ）用リガンドである化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病、認識力障害又は注意力障害、不安神経症、鬱病、禁煙、神経防護作用、統合失調症、無痛覚症、トウレット・シンドローム、及びパーキンソン病のような、低減したコリン作動性機能を含むさまざまな障害の治療において、ニコチン性アセチルコリン受容体を結合する化合物の使用は、McDonald et al. (1995) “Nicotinic Acetylcholine Receptors: Molecular Biology, Chemistry and Pharmacology”, Chapter 5 in Annual Reports in Medicinal Chemistry, vol. 30, pp. 41-50, Academic Press Inc., San Diego, CA; and in Williams et al. (1994) “Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors,” Drug News & Perspectives, vol. 7, pp. 205-223で論じられてきた。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2008524208.tif 000003
のニコチン性アセチルコリン受容体活性のある化合物に関する。
ここで、Ａは、
【化２】
2008524208.tif 000004
であり、
Ａｒ1及びＡｒ2は、独立して、５若しくは６員環の芳香族、又は、０、１若しくは２個の窒素原子、０若しくは１個の酸素原子、及び、０若しくは１個の硫黄原子を有するヘテロ芳香族部分であり、
ここで、Ａｒ1は、置換されてないか、又は、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ2−Ｃ6アルケニル、−Ｃ2−Ｃ6アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、ｎが０、１若しくは２である−Ｓ（Ｏ）nＲ1、−ＮＲ1Ｒ2、−ＣＨ2−ＮＲ1Ｒ2、−ＯＲ2、−ＣＨ2ＯＲ2又は−ＣＯ2Ｒ2から独立して選択される１、２又は３個の置換基を有しており、ここで、Ｒ1及びＲ2の各々は独立して、水素若しくは、−Ｃ1−Ｃ6アルキルから独立して選択され、又は、組み合わせでの−ＮＲ1Ｒ2は、−（ＣＨ2）jＧ（ＣＨ2）k−となり、ここで、Ｇは、結合、酸素、硫黄、又は、ＮＲ3であり、ここでＲ3は、水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、又は、ヘテロアリールから選択され；ｊは、２、３又は４であり、そして、ｋは、０、１又は２であり；そして、
Ａｒ2は、置換されてないか、又は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ1Ｒ2若しくは、−ＮＲ1−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ2から選択される１、２若しくは３個の置換基を有する；
【０００４】
本発明は、また、式Ｉの化合物の立体異性体、エナンチオマー、インビボ加水分解可能な前駆体、及び、薬学的に許容される塩、医薬組成物、及び、それらを含む処方物、疾病、病気を治療するためにそれぞれ単独で、又は、他の治療上活性のある化合物又は物質との組合せでそれらを用いる方法、製造方法及びそれらを製造するために用いられる中間体、医薬品としてのそれらの使用、医薬品の製造におけるそれらの使用、及び、診断及び分析目的のためのそれらの使用をも包含する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の化合物は、式Ｉ：
【化３】
2008524208.tif 000005
の化合物であり、ここで、
Ａは、
【化４】
2008524208.tif 000006
であり、
Ａｒ1及びＡｒ2は、独立して、５若しくは６員環の芳香族、又は、０、１若しくは２個の窒素原子、０若しくは１個の酸素原子、及び、０若しくは１個の硫黄原子を有するヘテロ芳香族部分であり；
ここで、Ａｒ1は、置換されていないか、又は、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ2−Ｃ6アルケニル、−Ｃ2−Ｃ6アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、ｎが０、１又は２である−Ｓ（Ｏ）nＲ1、−ＮＲ1Ｒ2、−ＣＨ2−ＮＲ1Ｒ2、−ＯＲ2、−ＣＨ2ＯＲ2、又は、−ＣＯ2Ｒ2から独立して選択される１、２又は３個の置換基を有しており、ここで、Ｒ1及びＲ2の各々は、独立して、水素、又は、−Ｃ1−Ｃ6アルキルから選択され、又は、−ＮＲ1Ｒ2と組み合わせて−（ＣＨ2）jＧ（ＣＨ2）k−となり、ここで、Ｇは、結合、酸素、硫黄、又は、ＮＲ3であり、ここでＲ3は、水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、又は、ヘテロアリールから選択され；ｊは、２、３又は４であり、そして、ｋは、０、１又は２であり；
Ａｒ2は、置換されていないか、又は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ1Ｒ2、若しくは、−ＮＲ1−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ2から選択される１、２又は３個の置換基を有する；
並びに、立体異性体、エナンチオマー、インビボ加水分解可能な前駆体、及び、薬学的に許容されるそれらの塩である。
【０００６】
特定の化合物としては、式Ｉの化合物において、
Ａｒ1は、１個の酸素原子、又は、１個の硫黄原子を有する５員環のヘテロ芳香族環であり；
Ａｒ2は、６員環の芳香族環、又は、０、１若しくは２個の窒素原子、０若しくは１個の酸素原子、及び、０若しくは１個の硫黄原子を有するヘテロ芳香族環である；
化合物である。
より特定の化合物としては、式Ｉの化合物において、
Ａｒ1は置換されていない、１個の酸素原子、又は、１個の硫黄原子を有する５員環のヘテロ芳香族環であり；
Ａｒ2は、６員環の芳香族環、又は、０、１若しくは２個の窒素原子、０若しくは１個の酸素原子、及び、０若しくは１個の硫黄原子を有するヘテロ芳香族環であり、それらは、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ1Ｒ2、又は、−ＮＲ1−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ2から選択される１若しくは２個の置換基で置換され、ここで、Ｒ1及びＲ2の各々は、水素、又は、−Ｃ1−Ｃ6アルキルから独立して選択され、又は、−ＮＲ1Ｒ2と組み合わせて、−（ＣＨ2）jＧ（ＣＨ2）k−となり、ここで、Ｇは、結合、酸素、硫黄、又は、ＮＲ3であり、ここでＲ3は、水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、又は、ヘテロアリールから選択され；ｊは、２、３又は４であり、そして、ｋは、０、１又は２である；
化合物である。
【０００７】
更により特定の化合物としては、式Ｉの化合物において、
Ａｒ1は置換されていない、１個の酸素原子、又は、１個の硫黄原子を有する５員環のヘテロ芳香族環であり；
Ａｒ2は、６員環の芳香族環、又は、０、１若しくは２個の窒素原子、０若しくは１個の酸素原子、及び、０若しくは１個の硫黄原子を有するヘテロ芳香族環であり、それらは、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ1Ｒ2、又は、−ＮＲ1−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ2から選択される１個の置換基で置換され、ここで、Ｒ1及びＲ2の各々は、水素、又は、−Ｃ1−Ｃ6アルキルから独立して選択され、又は、組み合わせでの−ＮＲ1Ｒ2は、−（ＣＨ2）jＧ（ＣＨ2）k−となり、ここで、Ｇは、結合、酸素、硫黄、又は、ＮＲ3であり、ここでＲ3は、水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、又は、ヘテロアリールから選択され；ｊは、２、３又は４であり、そして、ｋは、０、１又は２である；
化合物である。
【０００８】
Ａｒ1がＤであり、Ａｒ2がＡｒである本発明の他の化合物は、式Ｉａ：
【化５】
2008524208.tif 000007
の化合物であり、
ここで、
Ａは、式Ｉで定義した通りであり、
Ｄは、１個の窒素原子、及び、１個の酸素原子を有する５員環のヘテロ芳香族部分、又は、１個の窒素原子、及び、１個の硫黄原子を有する５員環のヘテロ芳香族部分であり、そして、
ここで、Ａｒは、置換されていないか、又は、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ2−Ｃ6アルケニル、−Ｃ2−Ｃ6アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、ｎが０、１又は２である、−Ｓ（Ｏ）nＲ1、−ＮＲ1Ｒ2、−ＣＨ2−ＮＲ1Ｒ2、−ＯＲ2、−ＣＨ2ＯＲ2、又は、−ＣＯ2Ｒ2から独立して選択される１、２又は３個の置換基を有しており、ここで、Ｒ1及びＲ2の各々は独立して、水素、又は、−Ｃ1−Ｃ6アルキルから独立して選択され、又は、組み合わせでの−ＮＲ1Ｒ2は、−（ＣＨ2）jＧ（ＣＨ2）k−となり、ここで、Ｇは、結合、酸素、硫黄、又は、ＮＲ3であり、ここでＲ3は、水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、又は、ヘテロアリールから選択され；ｊは、２、３又は４であり、そして、ｋは、０、１又は２である；
及び、立体異性体、エナンチオマー、インビボ加水分解可能な前駆体、並びに、薬学的に許容されるそれらの塩である。
【０００９】
特定の化合物としては、式Ｉａの化合物において、
Ｄは式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ及びＶの部分から選択される。
【化６】
2008524208.tif 000008
【００１０】
より特定の化合物としては、式Ｉａの化合物において、
Ａｒは、６員環の芳香族環、又は、０、１又は２個の窒素原子を有する６員環ヘテロ芳香族環であり、それらは、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ1Ｒ2、又は、−ＮＲ1−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ2から選択される１又は２個の置換基で置換され、ここで、Ｒ1及びＲ2の各々は、水素、又は、−Ｃ1−Ｃ6アルキルから独立して選択され、又は、組み合わせでの−ＮＲ1Ｒ2は、−（ＣＨ2）jＧ（ＣＨ2）k−となり、ここで、Ｇは、結合、酸素、硫黄、又は、ＮＲ3であり、ここで、Ｒ3は、水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、又は、ヘテロアリールから選択され；ｊは、２、３又は４であり、そして、ｋは、０、１又は２である；
化合物である。
【００１１】
本発明の特定の化合物は、本明細書に記載された化合物、及び、薬学的に許容されるそれらの塩である。
【００１２】
更なる態様において、本発明は、式Ｉ又は式Ｉａに記載された化合物であって、１つ又はそれ以上の原子が同一元素の放射性同位体である化合物を包含する。本発明のこの態様の特定の形態において、式Ｉ又はＩａの化合物は、トリチウムで標識化される。その様な、放射性標識化化合物は、放射性標識化された出発物質を取り入れることによって、又は、トリチウムの場合、公知の方法により、水素をトリチウムに交換することにより合成する。
【００１３】
公知の方法としては、（１）求電子ハロゲン化と、それに続くトリチウム源存在下でのハロゲンの還元、例えば、パラジウム触媒存在下での、トリチウムガスによる水素化、又は、（２）トリチウムガス及び適当な有機金属（例、パラジウム）触媒の存在下行われる水素のトリチウムとの交換が挙げられる。
【００１４】
トリチウムで標識された本発明の化合物は、α7ニコチン性アセチルコリン受容体に結合して、アゴニズム、部分的なアゴニズム、又は拮抗作用によって、α7ニコチン性アセチルコリン受容体の活性を調整する新規の医薬化合物の発見のために有用である。そのようなトリチウム標識された本発明の化合物は、α7ニコチン性アセチルコリン受容体に結合しているリガンドの結合を評価する化合物の変位を測定するアッセイに使用され得る。
【００１５】
別の態様では、本発明は、式Ｉ又はＩaの化合物及び治療時に於けるそれらの使用及びそれらを含む組成物に関する。
【００１６】
別の態様では、本発明は、ニコチン性アセチルコリン受容体の作用で媒介された疾病の治療のための、式Ｉ又はＩａの化合物の使用を含む。本発明のより詳細な態様は、α7ニコチン性アセチルコリン受容体の作用で媒介された疾病の治療のための、式Ｉ又はＩａの化合物の使用に関する。
【００１７】
本発明の別の態様は、α7ニコチン性受容体の賦活が有益である疾病又は病気の治療方法又は予防方法を含んでおり、その方法は、治療効果のある量の本発明の化合物を該疾病又は病気を患う患者に投与することを含む。
【００１８】
本発明のこの態様の一実施例は、その障害が不安神経症、統合失調症、躁病又は躁うつ病である、治療方法又は予防方法である。
【００１９】
本発明のこの態様の別の実施例は、治療効果のある量の本発明の化合物を投与することを含む神経障害、精神異常又は知能障害の治療方法又は予防方法である。
【００２０】
本発明のこの態様の別の実施例は、その障害がアルツハイマー病、学習障害、認知欠損、注意欠陥、記憶喪失、又は注意欠陥多動性障害である治療方法又は予防方法である。
【００２１】
本発明のこの態様の別の実施例は、その障害がパーキンソン病、ハンチントン病、トウレット・シンドローム、又はコリン作動性シナプスの損失のある神経変性障害である治療方法又は予防方法である。
【００２２】
本発明のこの態様の別の実施例は、治療効果のある量の本発明の化合物を投与することを含む、時差ボケ、ニコチン中毒、渇望、痛み、及び潰瘍性大腸炎の治療方法又は予防方法である。
【００２３】
本発明のこの態様のさらにもう一つの実施例は、治療効果のある量の本発明の化合物を投与することを含む、禁煙を仕向ける方法である。
【００２４】
本発明のこの態様の別の実施例は、本発明の化合物及び薬学的に許容される希釈剤、潤滑剤又は担体を含む医薬組成物である。
【００２５】
本発明のさらなる態様は、哺乳動物、望ましくは人間でのニコチン性アセチルコリン受容体神経伝達の機能障害に起因する、ここで言及した病気や障害を治療したり予防するのに有益な医薬組成物に関する。その組成物は、かかる障害又は疾病を治療したり予防するのに有効な量の式Ｉの化合物、そのエナンチオマー又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される添加物担体を含む。
【００２６】
本発明のこの態様の別の実施例は、α7ニコチン性受容体の賦活が有益である人間の疾病又は病気の治療、改善又は予防のための本発明の医薬組成物の使用に関する。
【００２７】
本発明のこの態様の別の実施例は、神経性障害、精神異常又は知的欠陥障害の治療又は予防のための本発明の医薬組成物の使用に関する。
【００２８】
本発明のこの態様の別の実施例は、アルツハイマー病、学習障害、認知欠損、注意欠陥、記憶喪失、注意欠陥多動性障害、不安神経症、統合失調症、躁病又は躁うつ病、パーキンソン病、ハンチントン病、トウレット・シンドローム、コリン作動性シナプスの損失のある神経変性障害、時差ボケ、禁煙、ニコチンを含有する製品への暴露から生じるニコチン中毒、渇望、痛み、及び潰瘍性大腸炎の治療又は予防のための本発明の医薬組成物の使用に関する。
【００２９】
本発明のさらなる態様は、ここで記述された疾病又は病気の治療又は予防のため
の医薬の製造において、本発明の化合物、そのエナンチオマー又は薬学的に許容さ
れるその塩の使用に関する。
【００３０】
本発明のこの態様の別の実施例は、α7ニコチン性受容体の賦活が有益である人間の疾病又は病気の治療又は予防のための医薬の製造においての、本発明の化合物の使用である。
【００３１】
本発明のこの態様の別の実施例は、神経性障害、精神異常又は知的欠陥障害の治療又は予防のための医薬の製造においての本発明の医薬組成物の使用である。
【００３２】
本発明のこの態様の別の実施例は、アルツハイマー病、学習障害、認知欠損、注意欠陥、記憶喪失又は注意欠陥多動性障害の治療又は予防のための医薬の製造においての本発明の医薬組成物の使用である。
【００３３】
本発明のこの態様の別の実施例は、不安神経症、統合失調症、躁病又は躁うつ病の治療又は予防のための医薬の製造においての本発明の医薬組成物の使用である。
【００３４】
本発明のこの態様の別の実施例は、パーキンソン病、ハンチントン病、トウレット・シンドローム、又はコリン作動性シナプスの損失のある神経変性障害の治療又は予防のための医薬の製造においての本発明の医薬組成物の使用である。
【００３５】
本発明のこの態様の別の実施例は、時差ボケ、痛み、又は潰瘍性大腸炎の治療又は予防のための医薬の製造においての上述の化合物の使用である。
【００３６】
本発明の別の態様は、禁煙を手助けする医薬の製造において又はニコチンを含有する製品への暴露から生じるニコチン中毒又は渇望の治療においての本発明の化合物の使用に関する。
【００３７】
本発明の別の態様は、他の治療効果のある化合物又は医薬組成物や処方中の物質との併用、疾病や病気を処理する方法においての本発明の使用、医薬としての使用及び医薬の製造での使用に関する。本発明のこの態様の特定の実施例は、鎮静剤、睡眠薬、抗不安薬、抗精神病薬、抗不安薬、精神安定剤等から選ばれる他の治療効果のある化合物又は物質を含む。
【００３８】
ここで記述された使用、方法、医薬品及び医薬組成物にとって、使用される化合物の量及び投与量は、勿論、使われる化合物、投与方法及び所望の治療で変わる。しかしながら、一般的には、本発明の化合物が一日の投与量で、動物体重の約０.１ｍｇから約２０ｍｇ／ｋｇ投与された時に、満足の行く結果が得られる。そのような投与量は一日に１回から４回に分けた投与量で又は徐放性製剤で与えられても良い。ヒトでは、一日の全投与量は、５ｍｇから１４００ｍｇの範囲で、より好ましくは１０ｍｇから１００ｍｇであり、経口投与に適した単位剤形は、固体又は液体の医薬担体、潤滑剤及び希釈剤と混合された化合物の２ｍｇから１４００ｍｇから成る。
【００３９】
式Ｉの化合物、そのエナンチオマー、及びその薬学的に許容される塩は、それ自身で使用されても良いし、又は、経腸的又は非経口的投与用の適当な医薬製剤の形で使用されても良い。本発明のさらなる態様によると、望ましくは８０質量％より少ない、より望ましくは５０質量％より少ない本発明の化合物を含む医薬組成物が、薬学的に許容される不活性な希釈剤、潤滑剤又は担体との混合物で提供される。
希釈剤、潤滑剤及び担体の例は：
−錠剤及び糖衣錠用には：ラクトース、澱粉、タルク、ステアリン酸；
−カプセル用には：酒石酸又はラクトース；
−注射剤用には：水、アルコール類、グリセリン、植物油類；
−坐薬用には：天然油又は硬化油又はワックス類
同様に、その方法が成分を混合することからなるかかる医薬組成物の製造方法を提供する。
【００４０】
本発明の化合物は、ニコチン性アセチルコリン受容体の作動薬である。理論によって制限されないが、α7ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）サブタイプの作動薬は、神経性障害、精神異常又は知的欠陥障害の治療又は予防に有益であると信じられており、α4ｎＡＣｈＲサブタイプの作動薬である化合物を越える優位性を持っていると信じられている。それ故に、α7ｎＡＣｈＲサブタイプに対して選択性のある化合物が好ましい。本発明の化合物は、特に神経性障害、精神異常又は知的欠陥障害の治療又は予防において、医薬品として表示される。精神異常の例は、統合失調症、躁病又は躁うつ病、及び不安神経症である。知的欠陥障害の例は、アルツハイマー病、学習障害、認知欠損、注意欠陥、記憶喪失、及び注意欠陥多動性障害である。又、本発明の化合物は、苦痛、慢性疼痛の治療での鎮痛薬としても有用であり、パーキンソン病、ハンチントン病、トウレット・シンドローム、及びコリン作動性シナプスの損失のある神経変性障害の治療又は予防にも有用である。
【００４１】
本発明の化合物は、さらに時差ボケの治療又は予防にも有用であり、喫煙や渇望を中止させることを仕向けるのにも有用であり、ニコチンを含有する製品への暴露から生じるニコチン中毒の治療又は予防にも有用である。
【００４２】
本発明の化合物は、潰瘍性大腸炎の治療又は予防にも有用であると信じられている。
【００４３】
本発明の化合物は、毒性が少ない、効き目が良い、作用が長い、広範囲の活性を有す、より効能がある、副作用が少ない、よりた易く吸収される又は他の有益な薬理的な特性を有すると言う長所を持つ。
【００４４】
式Ｉ又はＩａの化合物には、互変異性体、又は、エナンチオマー体が存在し、それらの全ては本発明の範囲内に含まれる。種々の光学異性体は、通常の技術、例えば、分別結晶化、又は、キラルＨＰＬＣを用いて、化合物のラセミ混合物からの分離により単離することができる。他方、個々のエナンチオマーは、ラセミ化を生成させない条件下で、適切な光学活性出発物質の反応により生成することができる。
【００４５】
本明細書においては、特に指示のない限り、「Ｃ1-4アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル部分を、単独で、又は、別の基の一部として含むが、それらに限定されない。Ｃ1-4アルキル基は、直鎖、又は、分枝鎖であっても良く、そして、Ｃ3-4アルキル基には、環状アルキル部分、シクロプロピル及びシクロブチルを含む。
【００４６】
本明細書においては、特に指示のない限り、「Ｃ2-4アルケニル」としては、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、及び、３−ブテニルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００４７】
本明細書においては、特に指示のない限り、「Ｃ2-4アルキニル」としては、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、及び、３−ブチニルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００４８】
本明細書においては、特に指示のない限り、アリールは、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4アルキル、ＣＮ、ＮＯ2、及び、ＣＦ3から選択される１、２又は３個の置換基を有しても良いフェニル環を意味する。
【００４９】
本明細書においては、特に指示のない限り、ヘテロアリールは、５員環若しくは６員環の芳香族環、又は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有するヘテロ芳香族環を意味し、その際、ヘテロ芳香族環は少なくとも１つの窒素、酸素、又は、硫黄原子を含む。
【００５０】
本明細書においては、特に指示のない限り、ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、又は、ヨウ素を意味する。
【００５１】
必要に応じて、ヒドロキシ、アミノ、又は、他の反応性基は、保護基を用いて、標準的なテキスト、Greene and Wuts 著‘Protecting groups in Organic Synthesis', 3rd Edition (1999)に記載された通りに保護することができる。
【００５２】
特に指示のない限り、反応は不活性雰囲気下で、好ましくは、窒素雰囲気下で行われ、そして、約１から約３気圧下で、好ましくは、大気圧下（約１気圧）で、通常実施される。
【００５３】
本発明の化合物及び中間体は、標準的技法により反応混合物から単離することができる。
【００５４】
記載されている式Ｉ又はＩａの化合物の酸付加塩としては、鉱酸の塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩；及びギ酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、酒石酸塩、及び、フマル酸塩のような有機酸で生成した塩が挙げられる。
【００５５】
式Ｉ又はＩａの化合物の酸付加塩は、遊離の塩基、又は、塩、エナンチオマー、又は、保護されたその誘導体を、１若しくはそれ以上の当量の適切な酸と反応させることにより生成することができる。反応は溶媒中で、又は、塩が不溶な媒体中で、又は、塩が可溶な溶媒中で、例えば、水、ジオキサン、エタノール、テトラヒドロフラン、若しくは、ジエチルエーテル、又は、それらの溶媒の混合物中で行っても良く、それらは、減圧下で、又は、凍結乾燥して除去することができる。反応は複分解法であっても良く、又は、イオン交換樹脂上で行っても良い。
【００５６】
薬理学
本発明の化合物の薬理活性が、以下に記述のような試験を使って測定される：
【００５７】
ネズミの海馬膜に結合する125Ｉ−α−ブンガロトキシン（ＢＴＸ）の結合性を測定することによるα7ｎＡＣｈＲ受容体での親和性のアッセイ
α7ｎＡＣｈＲ受容体を持つネズミの脳細胞膜は、２０容量倍の冷均質化緩衝液（ＨＢ）に海馬膜組織を均質化して調整された：ｍＭ濃度のＨＢ構成成分は：トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン５０；ＣａＣｌ2２；ＭｇＣｌ2１；ＮａＣｌ１２０；ＫＣｌ５：ｐＨ７.４）。ホモジネートは１０００×ｇで５分間遠心分離され、上澄み液は取っておき、沈殿物は再抽出されて遠心分離された。プールされた上澄み液は１２０００×ｇで２０分間遠心分離され、沈殿した膜状物質は水洗され、ＨＢに再懸濁された。膜（３０−１５０μｇ）は３ｎＭの［125Ｉ］α−ＢＴＸ、１ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミン及びテスト化合物と一緒に、ＨＢ中でゆっくりと攪拌しながら２時間室温でインキュベートされた。その後、膜は、ブランデルセルハーベスターを使ってワットマングラスファイバーフィルター（厚み、Ｃ又はＢ）上に捕集され、４回水洗された。フィルターを３時間、１％の（ＢＳＡ／０.０１％ＰＥＩ（ポリエチレンイミン）水溶液で前処理すると、低いフィルターブランク（１分当り０.０７％の全カウント数）をもたらした。非特異性結合は、１００μＭ（−）−ニコチンで定量される。典型的特異結合は、凡そ７５％であった。
【００５８】
膜に結合する125Ｉ−α−ブンガロトキシン（ＢＴＸ）の結合性を測定することによるヒトα7ｎＡＣｈＲ受容体での親和性のアッセイ
膜は、５００から４００００×ｇの膜画分を単離することによってヒトα7受容体を発現する培養細胞から調整された。そのような膜は、ヒトα7受容体への化合物の結合性を評価するネズミの脳の膜に記述されたように使われた。
【００５９】
ネズミの皮質膜に結合する［3Ｈ］−（−）−ニコチンの結合性を測定することによるα4ｎＡＣｈＲ受容体での親和性のアッセイ
Martino-BarrowsとKellar (Mol Pharm (1987) 31:169-174)から修正された手法が使用できる。ネズミの皮質脳膜は、５００から１２０００×ｇの膜画分が調整されたことを除いて、［125Ｉ］α−ＢＴＸ結合アッセイで記述されたように調整された。膜（３０−１５０μｇ）は、３０から１００ｐＭのエピバチジンアナログ［125Ｉ］−ＩＰＨ（（＋／−）−エキソ−２−（２−ヨード−５−ピリジル）−７−アザビシクロ−［２、２、１］ヘプタン）をテスト化合物と一緒に、ＨＢ中でゆっくりと攪拌しながら１時間室温でインキュベートされた。膜は［125Ｉ］α−ＢＴＸ結合アッセイで記述されたように回収された。非特異性結合は、１００μＭカルバコールで定量された。典型的特異結合は、凡そ８４％であった。
【００６０】
α7ｎＡＣｈＲ又はα4ｎＡＣｈＲ受容体で得られた結合データの解析
ＩＣ50値と擬ヒル係数（ｎH）は非線形曲線あてはめプログラムＡＬＬＦＩＴ (DeLean A, Munson P J and Rodbard D (1977) Am. J. Physiol., 235:E97-E102) を使って計算された。飽和曲線は、非線形回帰プログラムＥＮＺＦＩＴＴＥＲ(Leatherbarrow, R.J. (1987))を使ってワンサイトモデルにあてはめられ、１.７ｎＭのネズミのα7ｎＡＣｈＲに結合する［125Ｉ］−α−ＢＴＸに対するＫｄ値及び６４ｐＭのネズミのα4ｎＡＣｈＲに結合する［125Ｉ］−ＩＰＨに対するＫｄ値を得た。Ｋj値は、一般的なCheng-Prusoff式を使って評価された。
Ｋi ＝［ＩＣ50］／（（２＋(［ligand］／ＫD)n）l/n −１）
ここで、ｎH＜１.５の時はいつもｎ＝１の値が使われ、ｎH≧１.５の時はｎ＝２の値が使われた。バラツキを考慮して、アッセイは３通りに実施され、バラツキは典型的には±５％である。Ｋjは６から１１の薬剤濃度を使って定量された。
【００６１】
有効な治療活性を有すると期待される本発明の化合物は、α7ｎＡＣｈＲ受容体又はα4ｎＡＣｈＲ受容体アッセイにおいて、１０μＭより小さい結合親和性（Ｋj）を有することが見出されよう。
【００６２】
本発明の化合物は、低毒性で、より効き目があり、持続効果があり、より広い範囲の活性があり、より効能があり、副作用が少ないと言う優位性を持ち、容易に吸収され又は他の有益な薬理的性質を有する。
【００６３】
実験方法
本発明は、いま、次の実施例により例示するが、ここで、一般的には、
（ｉ）操作は常温で、即ち、１７〜２５℃の範囲内で、そして、不活性気体、特に規定のない限り、アルゴン、又は、窒素雰囲気下で実施され；
（ii）蒸発はロータリーエバポレーターにより真空で実施され、後処理は、濾過により残留固体を除去した後、行われる。
（iii）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ方法による）  及び中速液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）は、ICN Ecochrom、６０オングストロームシリカゲル上で行われる。逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）を精製方法として採用する場合、Gilson装置（２１５注入器、３３３ポンプ、及び、１５５ＵＶ／Ｖｉｓ検出器）、及び、VarianC8逆相カラム（６０オングストローム不規則負荷／８μｍ粒径、４１.４ｍｍＩＤ×２５０ｍｍ）を採用しても良い。傾斜溶出は、０.１％トリフルオロ酢酸含有水溶液／０.１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル溶液を用いて行うことができる。試料の収集は、特に指示のない限り、２５４ｎｍのシグナルを基とする。正相高速液体クロマトグラフィー（ＮＰ−ＨＰＬＣ）が必要な場合、Dynamax機器（Dual SD-1ポンプ、及び、Superprep Flow Cell及びRaininシリカ正相カラム（６０オングストローム不規則負荷／８μｍ粒径、４１.４ｍｍＩＤ×２５０ｍｍ）の備わったＵＶ−１ＵＶ／Ｖｉｓ検出器）を採用しても良い。
無勾配溶出は、０.５％イソプロピルアルコール含有ヘキサンを用いて行うこができる。超臨界流動クロマトグラフィー（ＳＦＣ）は、Berger Autoprep SFC system上で、一般的には、二酸化炭素中で、（０.５％ジメチルエチルアミンを含む）メタノール、及び、Berger Diolカラム（５μ、６０オングストローム孔径）を用いて行われる。
（iv）収率が提示される場合、必ずしも達成可能な最大値ではない；
（ｖ）一般的に、式Ｉ、又は、Ｉａの最終生成物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、及び／又は、マススペクトル（ＭＳ）技術により確定される。
ＡＰ／ＣＩマススペクトルデータは、Waters Platform LCZスぺクトロメーターを用いて、適切な場合、正イオンデータ、又は、負イオンデータが収集される；ＮＭＲのケミカルシフト値は、デルタスケールで測定され、プロトン磁気共鳴は、Bruker Avance 300を用いて、３００ＭＨｚの磁場で操作して分析される；次の略号は、ｓ：一重項；ｄ：二重項；ｔ：三重項；ｑ：四重項；ｍ：多重項；ｂｒ：広幅；の意味において用いられる。
（vi）中間体は、必ずしも完全に精製されていないが、しかし、その構造及び純度は、薄層クロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、赤外（ＩＲ）、及び／又は、ＮＭＲ分析により判断される。
（vii）融点は補正せず、Meltemp3.0融点装置、又は、オイルバス装置を用いて測定する；式Ｉ又はＩａの最終生成物の融点は、適切な有機溶媒又は混合溶媒からの結晶化の後、測定する；
（viii）次の略号は：
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
ＤＣＭ：ジクロロメタン；
の意味で使われる。
【００６４】
出発物質の製造
出発物質のある種のものは、市販されており、又は、公知の物質からの標準的方法で容易に製造できる。次の反応は、特定中間体の製造を例示するものである。
【００６５】
中間体Ａ
４−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
【化７】
2008524208.tif 000009
４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニルボロン酸  （４１５ｍｇ、２.１５ｍｍｏｌｅ）、２，５−ジブロモチオフェン（１.１４ｇ、４.７３ｍｍｏｌｅ）、炭酸セシウム（２.１ｇ、６.４５ｍｍｏｌｅ）、及び、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２４０ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌｅ）を、エチレングリコールジメチルエーテル／水／エタノール（７：３：２、２０ｍＬ）中で、スラリー状にした。混合物を、丸底フラスコを用いて、８０℃で終夜加熱した。混合物を冷却し、水で処理し、クロロホルム（３回）で抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウウムで乾燥し、濾過し、そして、減圧下で蒸発させ、生成物を油として得た。物質を、溶出液として、４０％酢酸エチル含有ヘキサン液を用いて、シリカゲル上で精製した。化合物は、薄黄色固体として得た（５９％回収）。1ＨＮＭＲ（３００.１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：７.６７（ｄ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ），７.４６−７.４３（ｍ，３Ｈ），７.２９（ｄ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，１Ｈ），２.９５（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１１（Ｍ＋Ｈ）+。
【００６６】
中間体Ｂ
Ｎ−［３−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−フェニル］−アセトアミド
【化８】
2008524208.tif 000010
標題の化合物を、３−アセトアミドベンゼンボロン酸及び２，５−ジブロモチオフェンを用いて、中間体Ａに対して記載された方法と類似の方法により製造した。化合物を、褐色の固体として得た（５３％回収）、ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９９（Ｍ＋Ｈ）+。
【００６７】
中間体Ｃ
Ｎ−［３−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−フェニル］−Ｎ−メチル−アセトアミド
【化９】
2008524208.tif 000011
中間体Ｂ、Ｎ−［３−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−フェニル］−アセトアミド（９３ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌｅ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中に溶解し、そして、０℃で撹拌した。水素化ナトリウム（９ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌｅ）を一度に加え、次いで、直ちに、メチルヨージド（５３ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌｅ）を加えた。反応の進行をＨＰＬＣで追跡し、そして、１時間後、未だ未完了であることが判明した。更に、メチルヨージド（５３ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌｅ）を加えた。反応の進行をＨＰＬＣで追跡し、０℃で、１５分後、反応が完了したことが分かった。反応混合物を水で処理し、そして、クロロホルム（３回）で抽出した。物質を、溶出液として、４０％酢酸エチル含有ヘキサン液を用いて、シリカゲル上で精製した。化合物は、薄黄色固体として得た（９４％回収）。1ＨＮＭＲ（３００.１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：７.６５−７.４２（ｍ，４Ｈ），７.３１−７.２６（ｍ，２Ｈ），３.３２（ｓ，３Ｈ），３.１９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１１（Ｍ＋Ｈ）+。
【００６８】
中間体Ｄ
Ｎ−［３−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−フェニル］−プロピオンアミド
【化１０】
2008524208.tif 000012
３−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−フェニルアミン（１６８ｍｇ、０.６８ｍｍｏｌｅ）を、中間体Ａと類似の方式により得、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解した。プロピオニルクロリド（７３ｍｇ、０.７９２ｍｍｏｌｅ）を一度に加え、混合物を３０分間、常温で撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ）を加え、混合物をクロロホルム（３回）で抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ、生成物を油として得た。物質を、溶出液として、４０％酢酸エチル含有ヘキサンを用いて、シリカゲル上で精製した。化合物は、薄黄色固体として得た（９５％回収）。1ＨＮＭＲ（３００.１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：９.９５（ｓ，１Ｈ），７.８８（ｓ，１Ｈ），７.５３（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ），７.３７−７.２４（ｍ，４Ｈ），２.３３（ｑ，Ｊ＝７.６  Ｈｚ，２Ｈ），１.０９（ｔ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，３Ｈ）。
【００６９】
中間体Ｅ
３’−（チアゾール−２−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，５’−オキサゾリジン］−２’−オン
【化１１】
2008524208.tif 000013
【００７０】
（ａ）Ｎ−（チアゾール−２−イル）カルバミン酸メチル
【化１２】
2008524208.tif 000014
２−アミノチアゾール（１０.００ｇ、９９.８６ｍｍｏｌｅ）、トリエチルアミン（２０.２ｇ、２００ｍｍｏｌ）、及び、触媒量の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンの無水のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液を、０℃で撹拌した。クロロギ酸メチル（１８.９ｇ、２００ｍｍｏｌ）を混合物に、０℃で、徐々に加えた。その後、反応混合物を室温で数時間撹拌した。テトラヒドロフランを蒸発させ、残留物をクロロホルムに溶解し、生成した溶液を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、その後、溶媒を蒸発させた。残留物を、クロロホルム中のアンモニア性メタノール溶液を傾斜溶液として用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−（チアゾール−２−イル）カルバミン酸メチル（１７.０ｇ）を薄黄色の固体として得た、ｍ／ｚ＝１５９（ＭＨ+）。
（ｂ）３’−（チアゾール−２−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，５’−オキサゾリジン］−２’−オン
スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’−オキシラン］−Ｎ１−トリヒドロボロン（３.００ｇ、１９.６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（チアゾール−２−イル）−カルバミン酸メチル（３.９０ｇ、２３.５ｍｍｏｌ）、及び、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド（１.０９ｇ、３.９２ｍｍｏｌ）を、水（３０ｍＬ）中に懸濁させ、そして、反応混合物を８０℃で、終夜撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過し、集めた固体を少量の水で洗浄した。その後、固体をアセトン（６０ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（６ｍＬ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物から溶媒を蒸発させ、その後、残留物を炭酸カリウム水溶液及びクロロホルム間で分配した。クロロホルム層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、そして、蒸発させ、標題の化合物を固体（３.３０ｇ）として得た、ｍ／ｚ＝２６６（ＭＨ+）。
【００７１】
中間体Ｆ
３’−（５−ブロモチアゾール−２−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，５’−オキサゾリジン］−２’−オン
方法Ｉ
【化１３】
2008524208.tif 000015
３’−（チアゾール−２−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，５’−オキサゾリジン］−２’−オン（２.８０ｇ、１０.５５ｍｍｏｌ）、及び、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３.９０ｇ、２１.８６ｍｍｏｌｅ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液を、室温で終夜撹拌した。混合物をクロロホルムで希釈し、飽和の炭酸カリウム水溶液、その後、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして、溶媒を蒸発させた。残留物をクロロホルム中のアンモニア性メタノール傾斜溶出液を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物を固体（１.７０ｇ）として得た、ｍ／ｚ＝３４３，３４５（ＭＨ+）。
【００７２】
方法ＩＩ
（ａ）Ｎ−（５−ブロモチアゾール−２−イル）カルバミン酸メチル
【化１４】
2008524208.tif 000016
標題の化合物を製造１（ａ）と類似の方法により、２−アミノ−５−ブロモチアゾールから製造した。標題の化合物（４.１０ｇ）を黄色固体として得た、ｍ／ｚ＝２３７，２３９（ＭＨ+）。
（ｂ）３’−（５−ブロモチアゾール−２−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，５’−オキサゾリジン］−２’−オン
標題の化合物を製造１（ｂ）に記載された方法と類似の方法により、スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’−オキシラン］−Ｎ１−トリヒドロボロン、及び、Ｎ−（５−ブロモチアゾール−２−イル）カルバミン酸メチルから製造した。標題の化合物（６５０ｍｇ）を固体として得た、ｍ／ｚ＝３４４，３４６（ＭＨ+）。
標題の化合物を、Chiral Pak AS-Hカラム上で、溶出液として、イソプロパノール／ジメチルエチルアミン（０.５％）含有超臨界二酸化炭素＝１／１を用いたキラル超臨界流動クロマトグラフィーによりそのエナンチオマー分別し、標題の化合物を無色の固体として得た、各々、ｍ／ｚ＝３４３（ＭＨ+）。
【００７３】
中間体Ｇ
（３Ｒ）−３’−（５−ブロモチアゾール−２−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，５’−オキサゾリジン−２’−オン］
【化１５】
2008524208.tif 000017
水素化ナトリム（鉱油中６０％懸濁）（１５ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）を、（３Ｓ）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，５’−オキサゾリジン−２’−オン］（５５ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０.８ｍＬ）溶液に加え、そして、生成した混合物を５０℃で、３０分間撹拌した。２，５−ジブロモチアゾール（８７ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌｅ）を反応混合物に加え、その後、それを５０℃で終夜撹拌した。溶液を室温まで冷却し、次いで、飽和の塩化アンモニウム水溶液を加えた。生成した混合物をクロロホルムで抽出し、クロロホルム層を飽和の炭酸カリウム水溶液で洗浄し、その後、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、蒸発させた。残留物をクロロホルム中のアンモニア性メタノールの傾斜溶出液を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を黄色の油（１１ｍｇ）として得た、ｍ／ｚ＝３４４，３４６（ＭＨ+）。
【００７４】
中間体Ｈ
（３Ｒ）−３’−（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，５’−オキサゾリジン−２’−オン］、及び、（３Ｓ）−３’−（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，５’−オキサゾリジン−２’−オン］
【化１６】
2008524208.tif 000018
製造２において製造したラセミ化合物を、Chiral Pak AS-Hカラム（２５０×１９ｍｍ、５μミクロ）上で、溶出液として、メタノール／ジメチルエチルアミン（０.５％）含有超臨界二酸化炭素＝１２／８８を用いた超臨界流動クロマトグラフィーにより分別し、標題の化合物（各々５００ｍｇ）を、２つの灰色がかった白色固体として得た、各々、ｍ／ｚ＝３４４，３４６（ＭＨ+）。
【００７５】
〔実施例１〕
４−［５−（（Ｒ）−５−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−チオンフェン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
【化１７】
2008524208.tif 000019
（３Ｓ）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，５’−オキサゾリジン］−２’−オン（１００ｍｇ、０.５５ｍｍｏｌｅ）、４−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（中間体Ａ、３１０ｍｇ、０.６６ｍｍｏｌｅ）、ヨウ化銅（２０９ｍｇ、１.１０ｍｍｏｌｅ）、炭酸カリウム（１５２ｍｇ、１.１０ｍｍｏｌｅ）、及び、エタン−１，２−ジアミン（６６ｍｇ、１.１０ｍｍｏｌｅ）を、反応ガラス瓶に集め、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）で以ってスラリー化させた。反応ガラス瓶をシールし、１１０℃で終夜加熱した。揮発分を減圧下で除去した。残留物をメタノール中に取り込み、そして、シリカゲルのＣ１８逆相プラグを通過させた。その後、生成した残留物を、クロロホルム中の７Ｎのアンモニア性メタノール（５％）溶液を用いてシリカゲルにより精製した。化合物を褐色の固体（４７％回収）として得た、1ＨＮＭＲ（３００.１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：７.６４（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ），７.４３−７.４０（ｍ，３Ｈ），６.６１（ｄ，Ｊ＝４.１Ｈｚ，１Ｈ），４.２５及び３.９８（ＡＢ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），３.０５−２.９２（ｍ，７Ｈ），２.８１−２.６４（ｍ，３Ｈ），２.１０（ｓ，１Ｈ），１.８５（ｓ，２Ｈ），１.７２−１.５４（ｍ，２Ｈ），１.５５−１.４０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１２（Ｍ＋Ｈ）+。
【００７６】
〔実施例２〕
３−［５−（（Ｒ）−５−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−チオフェン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
【化１８】
2008524208.tif 000020
標題の化合物を、実施例１と類似の方法で、そして、中間体Ａと類似の方式で製造したチオフェン中間体を用いて、褐色固体として２２％収率で得た。1ＨＮＭＲ（３００.１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：７.６４（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），７.５７（ｓ，１Ｈ），７.４６−７.３９（ｍ，２Ｈ），７.２５（ｄ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，１Ｈ），６.６０（ｄ，Ｊ＝４.１Ｈｚ，１Ｈ），４.２４及び３.９８（ＡＢ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，２Ｈ），３.０９−２.９０（ｍ，８Ｈ），２.８１−２.６６（ｍ，２Ｈ），２.１３−２.０７（ｍ，１Ｈ），１.９１−１.７８（ｍ，２Ｈ），１.７０−１.５８（ｍ，２Ｈ），１.５４−１.４２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ＝４１２（Ｍ＋Ｈ）+。
【００７７】
〔実施例３〕
Ｎ−｛３−［５−（（Ｒ）−５−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−チオフェン−２−イル］−フェニル｝−アセトアミド
【化１９】
2008524208.tif 000021
標題の化合物を、実施例１と類似の方法で、中間体Ｂ製造のために用いられた方法と類似の方法で得られたチオフェン中間体を用いて、褐色固体として３５％収率で得た。1ＨＮＭＲ（３００.１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：９.９６（ｓ，１Ｈ），７.８４（ｓ，１Ｈ），７.４８−７.４２（ｍ，２Ｈ），７.３１−７.２２（ｍ，２Ｈ），６.５８（ｄ，Ｊ＝４.１Ｈｚ，１Ｈ），４.２３、及び、３.９７（ＡＢ，Ｊ＝１０.０Ｈｚ，２Ｈ），３.０５（ｓ，３Ｈ），２.８０−２.６３（ｍ，４Ｈ），２.１３−２.０７（ｍ，１Ｈ），１.９３−１.７７（ｍ，１Ｈ），１.７１−１.５８（ｍ，２Ｈ），１.５７−１.４０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９８（Ｍ＋Ｈ）+。
【００７８】
〔実施例４〕
Ｎ−｛４−［５−（（Ｒ）−５−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−チオフェン−２−イル］−フェニル｝−アセトアミド
【化２０】
2008524208.tif 000022
標題の化合物を、中間体Ｂ、及び、実施例１と類似の方法を用いて、褐色固体として２８％収率で得た。1ＨＮＭＲ（３００.１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：９.９７（ｓ，１Ｈ），７.５９（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ），７.５０（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ），７.２１（ｄ，Ｊ＝３.９Ｈｚ，１Ｈ），６.５６（ｄ，Ｊ＝３.９Ｈｚ，１Ｈ），４.０９（ＡＢ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ，２Ｈ），３.０６（ｓ，２Ｈ），２.８１−２.６３（ｍ，４Ｈ），２.１０（ｓ，１Ｈ），２.０４（ｓ，３Ｈ），１.９０−１.７７（ｍ，１Ｈ），１.６９−１.５６（ｍ，２Ｈ），１.５４−１.４０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９８（Ｍ＋Ｈ）+。
【００７９】
〔実施例５〕
５−（Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−３−｛５−［３−（ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−チオフェン−２−イル｝−オキサゾリジン−２−オン
【化２１】
2008524208.tif 000023
標題の化合物を、実施例１と類似の方法で、そして、中間体Ａの製造と類似の方式で市販のボロン酸と、２，５−ジブロモチオフェンとの反応により製造したチオフェン中間体を用いて、白色固体として５１％収率で得た。1ＨＮＭＲ（３００.１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：７.６８−７.６３（ｍ，２Ｈ），７.４７−７.３４（ｍ，３Ｈ），６.６０（ｄ，Ｊ＝４.１Ｈｚ，１Ｈ），４.２４、及び、３.９８（ＡＢ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，２Ｈ），３.５１−３.３５（ｍ，４Ｈ），３.１０−３.０２（ｍ，１Ｈ），２.８１−２.６５（ｍ，３Ｈ），２.１１（ｓ，１Ｈ），１.９３−１.７７（ｍ，５Ｈ），１.７１−１.５６（ｍ，２Ｈ），１.５４−１.４０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３８（Ｍ＋Ｈ）+。
【００８０】
〔実施例６〕
Ｎ−｛３−［５−（（Ｒ）−５−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−チオフェン−２−イル］−フェニル｝−プロピオンアミド
【化２２】
2008524208.tif 000024
標題の化合物を、実施例１と類似の方法で、そして、中間体Ｄ製造のために用いられた方式と類似の方式で得られたチオフェン中間体を用いて、白色固体として４７％収率で得た。1ＨＮＭＲ（３００.１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：９.８８（ｓ，１Ｈ），７.８８（ｓ，１Ｈ），７.４９−７.４４（ｍ，１Ｈ），７.３１−７.２４（ｍ，３Ｈ），６.５８（ｄ，Ｊ＝４.３Ｈｚ，１Ｈ），４.２４、及び、３.９７（ＡＢ，Ｊ＝１０.０Ｈｚ，２Ｈ），３.１０−３.０３（ｍ，１Ｈ），２.８３−２.６２（ｍ，２Ｈ），２.３３（ｑ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，４Ｈ），２.１１（ｓ，１Ｈ），１.９２−１.７９（ｍ，２Ｈ），１.６９−１.５７（ｍ，２Ｈ），１.５４−１.４３（ｍ，１Ｈ），１.０９（ｔ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１２（Ｍ＋Ｈ）+。
【００８１】
〔実施例７〕
Ｎ−｛３−［５−（（Ｒ）−５−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−チオフェン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド
【化２３】
2008524208.tif 000025
標題の化合物を、実施例１と類似の方法で、そして、中間体Ｃ製造のために用いられた方式と類似の方式で得られたチオフェン中間体を用いて、白色固体として５０％収率で得た。1ＨＮＭＲ（３００.１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：７.５９−７.４０（ｍ，４Ｈ），７.２０（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ），６.６０（ｄ，Ｊ＝４.１Ｈｚ，１Ｈ），４.２４、及び、３.９７（ＡＢ，Ｊ＝１０.０Ｈｚ，２Ｈ），３.１９（ｓ，４Ｈ），３.０５（ｓ，３Ｈ），２.８１−２.６５（ｍ，４Ｈ），２.１１−２.０６（ｍ，１Ｈ），１.９０−１.７９（ｍ，２Ｈ），１.７０−１.５７（ｍ，２Ｈ），１.５２−１.４３（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１２（Ｍ＋Ｈ）+。
【００８２】
〔実施例８〕
Ｎ−｛３−［５−（（Ｒ）−５−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−チオフェン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−メチル−プロピオンアミド
【化２４】
2008524208.tif 000026
標題の化合物を、実施例１と類似の方法で、そして、中間体Ｄを用いて、白色固体として５６％収率で得た。1ＨＮＭＲ（３００.１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：７.５７−７.４０（ｍ，４Ｈ），７.１８（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ），６.６０（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ），４.２４、及び、３.１９（ＡＢ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，２Ｈ），（ｓ，３Ｈ），３.０６（ｓ，２Ｈ），２.８０−２.６４（ｍ，４Ｈ），２.１３−２.０４（ｍ，３Ｈ），１.９２−１.７８（ｍ，２Ｈ），１.７１−１.５６（ｍ，２Ｈ），１.５３−１.４１（ｍ，１Ｈ），０.９４（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２６（Ｍ＋Ｈ）+。
【００８３】
〔実施例９〕
Ｎ−｛４−［５−（（Ｒ）−５−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−チオフェン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド
【化２５】
2008524208.tif 000027
標題の化合物を、中間体Ｃ、そして、実施例１と類似の方法を用いて、白色固体として５８％収率で得た。1ＨＮＭＲ（３００.１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：７.６４（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ），７.３７−７.３１（ｍ，３Ｈ），６.６０（ｄ，Ｊ＝４.２Ｈｚ，１Ｈ），４.２４、及び、３.９７（ＡＢ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，２Ｈ），３.１６（ｓ，３Ｈ），３.０５（ｓ，２Ｈ），２.８０−２.６４（ｍ，４Ｈ），２.１０（ｓ，１Ｈ），１.９１−１.７５（ｍ，３Ｈ），１.７３−１.５６（ｍ，２Ｈ），１.５７−１.４１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１２（Ｍ＋Ｈ）+。
【００８４】
〔実施例１０〕
５−（Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−３−｛５−［３−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−チオフェン−２−イル｝−オキサゾリジン−２−オン
【化２６】
2008524208.tif 000028
標題の化合物を、実施例１と類似の方法で、そして、中間体Ａの製造と類似の方法で、市販のボロン酸を２，５−ジブロモチオフェンと反応させて製造した中間体を用いて、白色固体として６８％収率で得た。1ＨＮＭＲ（３００.１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：７.６８−７.５７（ｍ，２Ｈ），７.４８−７.４０（ｍ，２Ｈ），７.２６（ｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，１Ｈ），６.６１（ｄ，Ｊ＝３.７Ｈｚ，１Ｈ），４.２４、及び、３.９８（ｄ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，２Ｈ），３.７０−３.３６（ｍ，８Ｈ），２.８０−２.６６（ｍ，４Ｈ），２.１４−２.０８（ｍ，１Ｈ），１.９３−１.７６（ｍ，２Ｈ），１.７５−１.５５（ｍ，２Ｈ），１.５６−１.４１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５４（Ｍ＋Ｈ）+。
【００８５】
〔実施例１１〕
Ｎ−｛３−［５−（（Ｒ）−５−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−プロピオンアミド
【化２７】
2008524208.tif 000029
標題の化合物を、実施例１と類似の方法で、そして、中間体Ｄの製造と類似の方式で、２，５−ジブロモフランを用いて製造した中間体を用いて、白色固体として７５％収率で得た。1ＨＮＭＲ（３００.１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：９.９１（ｓ，１Ｈ），７.８（ｓ，１Ｈ），７.５４−７.５０（ｍ，１Ｈ），７.３６−７.２９（ｍ，２Ｈ），６.８７（ｄ，Ｊ＝３.６Ｈｚ，１Ｈ），６.２６（ｄ，Ｊ＝３.４Ｈｚ，１Ｈ），４.２４、及び、４.０２（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，２Ｈ），３.０５（ｓ，２Ｈ），２.７９−２.６４（ｍ，４Ｈ），２.３３（ｑ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ），２.１２（ｓ，１Ｈ），１.９０−１.７９（ｍ，１Ｈ），１.６７−１.５９（ｍ，２Ｈ），１.５３−１.４２（ｍ，１Ｈ），１.０９（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ＝３９６（Ｍ＋Ｈ）+。
【００８６】
〔実施例１２〕
５−（Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−３−｛５−［３−（ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−フラン−２−イル｝−オキサゾリジン−２−オン
【化２８】
2008524208.tif 000030
標題の化合物を、実施例５と類似の方法で、そして、中間体Ａの製造と類似の方式で市販のボロン酸と、２，５−ジブロモフランとの反応により製造した中間体を用いて、褐色固体として４０％収率で得た。1ＨＮＭＲ（３００.１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：７.７５−７.７１（ｍ，２Ｈ），７.４９−７.４３（ｍ，１Ｈ），７.３７−７.３４（ｍ，１Ｈ），７.０７（ｄ，Ｊ＝３.５Ｈｚ，１Ｈ），６.２５（ｄ，Ｊ＝３.４Ｈｚ，１Ｈ），４.２９、及び、４.０６（ｄ，Ｊ＝９.６Ｈｚ，２Ｈ），３.５２−３.４５（ｍ，２Ｈ），３.４０−３.３４（ｍ，２Ｈ），３.１１−２.９７（ｍ，２Ｈ），２.８０−２.６４（ｍ，４Ｈ），２.１１（ｓ，１Ｈ），１.９３−１.７７（ｍ，５Ｈ），１.７２−１.５４（ｍ，２Ｈ），１.５４−１.４０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２２（Ｍ＋Ｈ）+。
【００８７】
〔実施例１３〕
５−（Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−３−｛５−［３−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル）−フェニル］−フラン−２−イル｝−オキサゾリジン−２−オン
【化２９】
2008524208.tif 000031
標題の化合物を、実施例１０と類似の方法で、そして市販のボロン酸と、２，５−ジブロモフランを用いて、褐色固体として７７％収率で得た。1ＨＮＭＲ（３００.１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：７.７４（ｄ，J＝８.８Ｈｚ，１Ｈ），７.６６（ｓ，１Ｈ），７.４７（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ），７.２６（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ），７.０８（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ），６.２６（ｄ，Ｊ＝３.５Ｈｚ，１Ｈ），４.２９、及び、４.０６（ＡＢ，Ｊ  ＝１０.３Ｈｚ，２Ｈ），３.６９−３.３２（ｍ，８Ｈ），３.１１−２.９７（ｍ，２Ｈ），２.７７−２.６４（ｍ，４Ｈ），２.１４−２.０７（ｍ，１Ｈ），１.８９−１.７６（ｍ，１Ｈ），１.７４−１.５５（ｍ，２Ｈ），１.５３−１.３８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３８（Ｍ＋Ｈ）+。
【００８８】
〔実施例１４〕
（３Ｒ）−３’−｛５−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル］−チオフェン−２−イル｝スピロ（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，５’−オキサゾリジン−２’−オン）
（ａ）２−ブロモ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピリジン
【化３０】
2008524208.tif 000032
２−ブロモ−２−ピリジンカルボン酸（１.００ｇ、５.０ｍｍｏｌ）を、０℃でメチレンクロリド（１５ｍＬ）中に懸濁させた。オキサリルクロリド（７５４ｍｇ、５.０ｍｍｏｌ）を、溶液中に０℃で徐々に加え、その後、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、その後、トリエチルアミン（１.２１ｇ、９.９ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１２１ｍｇ、０.９９ｍｍｏｌ）を、次いで、ピロリジン（５２８ｍｇ、７.４３ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。添加の間、温度は０〜５℃であった。反応混合物を室温まで温め、更に１時間撹拌した。反応混合物をメチレンクロリドで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物を、ヘキサン中の酢酸エチル傾斜溶出液を用いたフラッシュクロマトグラフィーで以って精製し、副標題の化合物を油として得た。ｍ／ｚ＝２５５，２５７（ＭＨ+）。
【００８９】
（ｂ）２−（チオフェン−２−イル）−４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピリジン
【化３１】
2008524208.tif 000033
２−ブロモ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピリジン（６０９ｍｇ、２.３９ｍｍｏｌ）、２−トリ−ｎ−ブチルスタンニルチオフェン（１.４３ｇ、３.８ｍｍｏｌ）、及び、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２７７ｍｇ、０.２４
ｍｍｏｌ）を、トルエン（６ｍＬ）中で終夜、還流下で加熱した。溶液を冷却し、その後、濾過し、蒸発させた。残留物を、ヘキサン中の酢酸エチル傾斜溶出液を用いたフラッシュクロマトグラフィーで以って精製し、標題の化合物を無色の固体（６００ｍｇ）として得た、ｍ／ｚ＝２５９（ＭＨ+）。
【００９０】
（ｃ）２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピリジン
【化３２】
2008524208.tif 000034
２−（チオフェン−２−イル）−４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピリジン（５７９ｍｇ、２.２４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（４７９ｍｇ、２.６９ｍｍｏｌ）を溶液に加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物を、ヘキサン中の酢酸エチル傾斜溶出液を用いたフラッシュクロマトグラフィーで以って精製し、副標題の化合物を粘調な油（７９２ｍｇ）として得た、ｍ／ｚ＝３３７，３３９（ＭＨ+）。
【００９１】
（ｄ）（３Ｒ）−３’−｛５−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル］チオフェン−２−イル｝スピロ（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，５’−オキサゾリジン−２’−オン）
【化３３】
2008524208.tif 000035
（３Ｓ）−スピロ（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，５’−オキサゾリジン−２’−オン）（１００ｍｇ、０.５４ｍｍｏｌ）、２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピリジン（２０８ｍｇ、０.６１ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（５１４ｍｇ、２.７０ｍｍｏｌ）、エチレンジアミン（１６２ｍｇ、２.７０ｍｍｏｌ）、及び、炭酸カリウム（１４９ｍｇ、１.０８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中、１１０℃で終夜撹拌した。溶液を冷却し、その後、濾過し、水酸化アンモニウム水溶液で洗浄し、蒸発させた。残留物を、クロロホルム中のアンモニア性メタノール傾斜溶出液を用いたフラッシュクロマトグラフィーで以って精製した。フラッシュクロマトグラフィーから得られた固体を、Polar RP C18カラム（２５０×３０ｍｍ、４μミクロ）上で、アセトニトリル／水＝５〜４５／９５〜５５％の傾斜溶出液（各々の溶媒には、緩衝液としてギ酸０.１％を含有する）を用いた逆相ＨＰＬＣで更に精製した。生成物含有画分を蒸発させた。残留物を飽和の炭酸カリウム水溶液に取り込み、そして、クロロホルムで抽出し、標題の化合物を、薄色固体（４１ｍｇ）として得た、ｍ／ｚ＝４３９（ＭＨ+）。
【００９２】
〔実施例１５〕
（３Ｒ）−３’−｛５−［６−（ピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル］チオフェン−２−イル｝スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，５’−オキサゾリジン−２’−オン］
（ａ）２−ブロモ−６−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピリジン
【化３４】
2008524208.tif 000036
副標題の化合物を、６−ブロモピリジン−２−カルボン酸、及び、ピロリジンから、２−ブロモ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピリジンの合成のために記載された方法と類似の類似の方法で以って製造し、油として得た、ｍ／ｚ＝２５５，２５７（ＭＨ+）。
【００９３】
（ｂ）２−（チオフェン−２−イル）−６−（ピロリジン−１−カルボニル）ピリジン
【化３５】
2008524208.tif 000037
副標題の化合物を、２−ブロモ−６−（ピロリジン−１−カルボニル）ピリジン、及び、２−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）チオフェンから、２−（チオフェン−２−イル）−４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピリジンの合成のために記載された方法と類似の方法で以って製造し、ガム状として得た、ｍ／ｚ＝２５９（ＭＨ+）。
【００９４】
（ｃ）２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−６−（ピロリジン−１−カルボニル）ピリジン
【化３６】
2008524208.tif 000038
副標題の化合物を、２−（チオフェン−２−イル）−６−（ピロリジン−１−カルボニル）ピリジンから、２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピリジン合成のために記載された方法と類似の方法で以って製造し、ガム状として得た、ｍ／ｚ＝３３７，３３９（ＭＨ+）。
【００９５】
（ｄ）（３Ｒ）−３’−｛５−［６−（ピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル］チオフェン−２−イル｝スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，５’−オキサゾリジン−２’−オン］
【化３７】
2008524208.tif 000039
副標題の化合物を、（３Ｓ）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，５’−オキサゾリジン−２’−オン］、及び、２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−６−（ピロリジン−１−カルボニル）ピリジンから、（３Ｒ）−３’−｛５−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル］チオフェン−２−イル｝スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，５’−オキサゾリジン−２’−オン］合成のために記載された方法と類似の方法で以って製造し、薄色固体として得た、ｍ／ｚ＝４３９（ＭＨ+）。
【００９６】
〔実施例１６〕
（３Ｒ）−３’−｛５−［４−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イル］チオフェン−２−イル｝スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，５’−オキサゾリジン−２’−オン］
（ａ）２−ブロモ−４−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン
【化３８】
2008524208.tif 000040
２−ブロモピリジン−４−カルボン酸（１.００ｇ、４.９６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（０.８５ｇ、５.５６ｍｍｏｌ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボラート（１.８１ｇ、５.６４ｍｍｏｌ）、（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（２０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３.５ｍＬ、２.５９ｇ、２０ｍｍｏｌ）、及び、モルホリン（０.８７ｍｌ、０.８７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中、室温で終夜撹拌した。溶液を蒸発させ、そして、残留物をクロロホルム及び水の間で分配した。有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物を、酢酸エチル（０〜１００％）及びヘキサンの傾斜溶出液を用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで以って精製し、副標題の化合物を油として得た、ｍ／ｚ＝２７１，２７３（ＭＨ+）。
【００９７】
（ｂ）２−（チオフェン−２−イル）−４−（４−モルホリン−カルボニル）ピリジン
【化３９】
2008524208.tif 000041
副標題の化合物を、２−ブロモ−４−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン、及び、２−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）チオフェンから、２−（チオフェン−２−イル）−４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピリジン製造のために記載された方法と類似の方法で以って製造し、薄黄色の固体として得た、ｍ／ｚ＝２７５（ＭＨ+）。
【００９８】
（ｃ）２−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−４−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン
【化４０】
2008524208.tif 000042
副標題の化合物を、２−（チオフェン−２−イル）−４−（４−モルホリン−カルボニル）ピリジンから、２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピリジン製造のために記載された方法と類似の方法で以って製造し、ガム状として得た、ｍ／ｚ＝３５３，３５５（ＭＨ+）。
【００９９】
（ｄ）（３Ｒ）−３’−｛５−［４−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イル］チオフェン−２−イル｝スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，５’−オキサゾリジン−２’−オン］
【化４１】
2008524208.tif 000043
標題の化合物を、（３Ｓ）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，５’−オキサゾリジン−２’−オン］、及び、２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−４−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジンから、（３Ｒ）−３’−｛５−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル］−チオフェン−２−イル｝スピロ（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，５’−オキサゾリジン−２’−オン）製造のために記載された方法と類似の方法で以って製造し、黄色の固体として得た、ｍ／ｚ＝４５５（ＭＨ+）。
【０１００】
〔実施例１７〕
（３Ｒ）−３’−｛５−［６−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イル］チオフェン−２−イル｝スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，５’−オキサゾリジン−２’−オン］
（ａ）２−ブロモ−６−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン
【化４２】
2008524208.tif 000044
副標題の化合物を、６−ブロモピリジン−２−カルボン酸から、２−ブロモ−４−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン製造のために記載された方法と類似の方法で以って製造し、油として得た、ｍ／ｚ＝２７１，２７３（ＭＨ+）。
【０１０１】
（ｂ）２−（チオフェン−２−イル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン
【化４３】
2008524208.tif 000045
副標題の化合物を、２−ブロモ−６−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン、及び、２−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）チオフェンから、２−（チオフェン−２−イル）−４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピリジン製造のために記載された方法と類似の方法で以って製造し、薄黄色固体として得た。
ｍ／ｚ＝２７５（ＭＨ+）。
【０１０２】
（ｃ）２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−６−（４−モルホリン−４−カルボニル）ピリジン
【化４４】
2008524208.tif 000046
副標題の化合物を、２−（チオフェン−２−イル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジンから、２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピリジン製造のために記載された方法と類似の方法で以って製造し、ガム状として得た、ｍ／ｚ＝３５３，３５５（ＭＨ+）。
【０１０３】
（ｄ）（３Ｒ）−３’−｛５−［６−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イル］チオフェン−２−イル｝スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，５’−オキサゾリジン−２’−オン］
【化４５】
2008524208.tif 000047
標題の化合物を、（３Ｓ）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，５’−オキサゾリジン−２’−オン］、及び、２−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−６−（４−モルホリン−カルボニル）−ピリジンから、（３Ｒ）−３’−｛５−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル］−チオフェン−２−イル｝スピロ（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，５’−オキサゾリジン−２’−オン）製造のために記載された方法と類似の方法で以って製造し、黄色固体として得た、ｍ／ｚ＝３２７（ＭＨ+）。
【０１０４】
〔実施例１８〕
（３Ｒ）−３’−［５−（４−ピリジル）オキサゾール−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，５’−オキサゾリジン−２’−オン］
【化４６】
2008524208.tif 000048
【０１０５】
（ａ）５−（４−ピリジル）オキサゾール
【化４７】
2008524208.tif 000049
４−ピリジンカルボアルデヒド（１.１２ｇ、１０.５ｍｍｏｌ）、トシルメチルイソシアニド（２.０５ｇ、１０.５ｍｍｏｌ）、及び、炭酸カリウム（１.４５ｇ、１０.５ｍｍｏｌ）を、メタノール（３０ｍＬ）中、７０℃で、３時間還流下で加熱した。溶液を冷却し、その後、蒸発させた。残留物をクロロホルムに溶解し、飽和の炭酸カリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして、蒸発させた。残留物を、ヘキサン中の酢酸エチル傾斜溶出液を用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製し、副標題の化合物を薄黄色固体として得た、ｍ／ｚ＝１４７（ＭＨ+）。
【０１０６】
（ｂ）２−ヨード−５−（４−ピリジル）オキサゾール
【化４８】
2008524208.tif 000050
５−（４−ピリジル）オキサゾール（９６０ｍｇ、６.６ｍｍｏｌ）を無水エーテル（８０ｍＬ）に溶解し、そして、−７８℃に冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ／ＴＨＦ、８.５４ｍＬ、８.５４ｍｍｏｌ）を、生成した懸濁液に徐々に加え、そして、反応混合物を１時間、−７８℃で撹拌した。１，２−ジヨードエタン（２.４０ｇ、８.５４ｍｍｏｌ）の無水エーテル（２０ｍＬ）溶液を、−７８℃で、徐々に反応混合物に加えた。添加が完了した後、反応混合物を室温まで温め、更に１時間撹拌した。反応混合物を湿気のあるエーテルで、次いで、飽和の炭酸カリウム水溶液でクエンチし、その後、エーテルで抽出した。集めた有機層抽出物をチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。残留物をヘキサン中の酢酸エチル傾斜溶出液を用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製し、副標題の化合物を固体として得た、ｍ／ｚ＝２７３（ＭＨ+）。
【０１０７】
（ｃ）（３Ｒ）−３’−［５−（４−ピリジル）オキサゾール−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，５’−オキサゾリジン−２’−オン］
水素化ナトリウム（６６ｍｇ、１.６５ｍｍｏｌ）を、（３Ｓ）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，５’−オキサゾリジン−２’−オン］（２００ｍｇ、１.１０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に室温で加え、そして、反応混合物を５０℃で、３０分間加熱した。２−ヨード−５−（４−ピリジル）オキサゾール（４４９ｍｇ、１.６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液を、反応混合物に加え、その後、５０℃で終夜撹拌撹拌した。混合物を冷却し、その後、飽和の塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、大量のクロロホルムで希釈し、飽和の炭酸カリウム水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、蒸発させた。残留物をクロロホルム中のアンモニア性メタノール傾斜溶出液を用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製し、黄−茶色固体を得た。フラッシュクロマトグラフィーから得られた固体を、更に、Polar RP C18カラム（２５０×３０ｍｍ、４μミクロ）上で、アセトニトリル／水＝５〜４５／９５〜５５％傾斜溶出液（各々の溶媒には、緩衝液として０.１％ギ酸を含む）を用いて、逆相ＨＰＬＣで以って精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、残留物を飽和の炭酸カリウム水溶液で洗浄し、その後、クロロホルムで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、蒸発させ、標題の化合物（７１ｍｇ）を固体として得た、ｍ／ｚ＝３２７（ＭＨ+）。
【０１０８】
〔実施例１９〕
（３Ｒ）−３’−［５−（３−ピリジル）オキサゾール−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，５’−オキサゾリジン−２’−オン］
【化４９】
2008524208.tif 000051
【０１０９】
（ａ）２−ヨード−５−（３−ピリジル）オキサゾール
【化５０】
2008524208.tif 000052
副標題の化合物を、５−（３−ピリジル）オキサゾールから、２−ヨード−５−（４−ピリジル）オキサゾール製造のために記載された方法と類似の方法で以って製造し、黄色固体として得た、ｍ／ｅ＝２７３（ＭＨ+）。
（ｂ）（３Ｒ）−３’−［５−（３−ピリジル）オキサゾール−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，５’−オキサゾリジン−２’−オン］
標題の化合物を、（３Ｓ）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，５’−オキサゾリジン−２’−オン］、及び、２−ヨード−５−（３−ピリジル）−オキサゾールから、（３Ｒ）−３’−［５−（４−ピリジル）オキサゾール−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，５’−オキサゾリジン−２’−オン］製造のために記載された方法と類似の方法で以って製造し、薄黄色固体として得た、ｍ／ｚ＝３２７（ＭＨ+）。
【０１１０】
〔実施例２０〕
（３Ｒ）−３’−（５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，５’−オキサゾリジン−２’−オン］
【化５１】
2008524208.tif 000053
【０１１１】
（ａ）５−（２−ピリジル）オキサゾール
【化５２】
2008524208.tif 000054
副標題の化合物を、２−ピリジンカルボアルデヒドから５−（４−ピリジル）オキサゾール製造のために記載された方法と類似の方法で以って製造し、薄黄色固体として得た、ｍ／ｚ＝１４７（ＭＨ+）。
【０１１２】
（ｂ）２−ヨード−５−（２−ピリジル）オキサゾール
【化５３】
2008524208.tif 000055
副標題の化合物を、５−（２−ピリジル）オキサゾールから、２−ヨード−５−（４−ピリジル）オキサゾール製造のために記載された方法と類似の方法で以って製造し、黄色固体として得た、ｍ／ｚ＝２７３（ＭＨ+）。
【０１１３】
（ｃ）（３Ｒ）−３’−［５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，５’−オキサゾリジン−２’−オン］
標題の化合物を、（３Ｓ）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，５’−オキサゾリジン−２’−オン］、及び、２−ヨード−５−（２−ピリジル）オキサゾールから、（３Ｒ）−３’−［５−（４−ピリジル）オキサゾール−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，５’−オキサゾリジン−２’−オン］製造のために記載された方法と類似の方法で以って製造した。標題化合物の塩酸塩を固体として得た、ｍ／ｚ＝３２７（ＭＨ+）。
【０１１４】
〔実施例２１〕
（３Ｒ）−３’−（５−（２−ピリジル）チアゾール−２−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，５’−オキサゾリジン−２’−オン］
【化５４】
2008524208.tif 000056
（３Ｒ）−３’−（５−ブロモチアゾール−２−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，５’−オキサゾリジン−２’−オン］（２００ｍｇ、０.５８ｍｍｏｌ）、３−トリ−ｎ−ブチルスタンニルピリジン（７５５ｍｇ、１.７４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６７ｍｇ、０.０６ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）中に含む混合物を、１１０℃で終夜加熱した。反応混合物を、濾過し、その後、溶出液としてクロロホルム中に、０〜５％含有アンモニア性メタノールを用いたカラムクロマトグラフィーで、次いで、溶出液として、水、及び、トリフルオロ酢酸（０.１％）含有アセトニトリルの傾斜溶出液用いたＨＰＬＣで精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、その後、炭酸カリウム水溶液及びクロロホルム間で分配した。有機層を分別し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させ、標題の化合物を固体（７６ｍｇ）として得た、ｍ／ｚ＝３４３（ＭＨ+）。
【０１１５】
〔実施例２２〕
（３Ｒ）−３’−（５−（３−ピリジル）チアゾール−２−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，５’−オキサゾリジン−２’−オン］
【化５５】
2008524208.tif 000057
標題の化合物を、（３Ｒ）−３’−（５−ブロモチアゾール−２−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，５’−オキサゾリジン−２’−オン］、及び、３−トリ−ｎ−ブチルスタンニルピリジンから、実施例１に記載された方法と類似の方法で以って製造した。標題の化合物（７６ｍｇ）を、固体として得た、ｍ／ｚ＝３４３（ＭＨ+）。
【手続補正書】
【提出日】平成19年11月9日(2007.11.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008524208.tif 000064
［式中、
Ａは、
【化２】
2008524208.tif 000065
であり；
Ａｒ1及びＡｒ2は、独立して、０、１若しくは２個の窒素原子、０若しくは１個の酸素原子、及び、０若しくは１個の硫黄原子を有する５若しくは６員環芳香族又はヘテロ芳香族部分であり；
ここで、Ａｒ1は、置換されていないか、又は、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ2−Ｃ6アルケニル、−Ｃ2−Ｃ6アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）nＲ1、ここで、ｎは、０、１若しくは２であり、−ＮＲ1Ｒ2、−ＣＨ2−ＮＲ1Ｒ2、−ＯＲ2、−ＣＨ2ＯＲ2若しくは−ＣＯ2Ｒ2から独立して選択される１、２若しくは３個の置換基を有し、ここで、Ｒ1及びＲ2は各々、水素若しくは−Ｃ1-6アルキルから独立して選択され、又は、組み合わせでの−ＮＲ1Ｒ2は、−（ＣＨ2）jＧ（ＣＨ2）k−となり、ここで、Ｇは、結合、酸素、硫黄、又は、ＮＲ3であり、ここで、Ｒ3は、水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、又は、ヘテロアリールから選択され；ｊは、２、３又は４であり、そして、ｋは、０、１又は２であり；そして、
Ａｒ2は、置換されていないか、又は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ1Ｒ2若しくは−ＮＲ1−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ2から選択される１、２若しくは３個の置換基を有する］
で表わされる化合物、又は、その立体異性体、エナンチオマー、インビボ加水分解可能な前駆体、及び、薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ａｒ1は、１個の酸素原子、又は、１個の硫黄原子を有する５員環へテロ芳香族環であ
り；そして、
Ａｒ2は、０、１又は２個の窒素原子、０又は１個の酸素原子、及び、０又は１個の硫黄原子を有する６員環の芳香族環又はヘテロ芳香族環である；
請求項１記載の化合物、又は、その立体異性体、エナンチオマー、インビボ加水分解可能な前駆体、及び、薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ａｒ1は、置換されていない、１個の酸素原子、又は、１個の硫黄原子を有する５員環
へテロ芳香族環であり；
Ａｒ2は、０、１又は２個の窒素原子、０又は１個の酸素原子、及び、０又は１個の硫黄原子を有する６員環の芳香族環又はヘテロ芳香族環で、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ1Ｒ2又は−ＮＲ1−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ2から選択される１又は２個の置換基で置換され、ここで、Ｒ1及びＲ2の各々は、水素若しくは−Ｃ1−Ｃ6アルキルから独立して選択され、又は、組み合わせでの−ＮＲ1Ｒ2は、−（ＣＨ2）jＧ（ＣＨ2）k−となり、ここで、Ｇは、結合、酸素、硫黄、又は、ＮＲ3であり、ここで、Ｒ3は、水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、又は、ヘテロアリールから選択され；ｊは、２、３又は４であり、そして、ｋは、０、１又は２である；
請求項１記載の化合物、又は、その立体異性体、エナンチオマー、インビボ加水分解可能な前駆体、及び、薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ａｒ1は、１個の酸素原子、又は、１個の硫黄原子を有する置換されていない５員環へ
テロ芳香族環であり；
Ａｒ2は、０、１又は２個の窒素原子、０又は１個の酸素原子、及び、０又は１個の硫黄原子を有する６員環の芳香族環又はヘテロ芳香族環で、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ1Ｒ2、又は、−ＮＲ1−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ2から選択される１個の置換基で置換され、ここで、Ｒ1及びＲ2の各々は、水素若しくは−Ｃ1−Ｃ6アルキルから独立して選択され、又は、組み合わせでの−ＮＲ1Ｒ2は、−（ＣＨ2）jＧ（ＣＨ2）k−となり、ここで、Ｇは、結合、酸素、硫黄、又は、ＮＲ3であり、ここで、Ｒ3は、水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、又は、ヘテロアリールから選択され；ｊは、２、３又は４であり、そして、ｋは、０、１又は２である；
請求項１記載の化合物、又は、その立体異性体、エナンチオマー、インビボ加水分解可能な前駆体、及び、薬学的に許容される塩。
【請求項５】
４−［５−（（Ｒ）−５−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−チオフェン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；
３−［５−（（Ｒ）−５−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−チオフェン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−［５−（（Ｒ）−５−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−チオフェン−２−イル］−フェニル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛４−［５−（（Ｒ）−５−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−チオフェン−２−イル］−フェニル｝−アセトアミド；
５−（Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−３−｛５−［３−（ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−チオフェン−２−イル｝−オキサゾリジ
ン−２−オン；
Ｎ−｛３−［５−（（Ｒ）−５−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−チオフェン−２−イル］−フェニル｝−プロピオンアミド；
Ｎ−｛３−［５−（（Ｒ）−５−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−チオフェン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−｛３−［５−（（Ｒ）−５−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−チオフェン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−メチル−プロピオンアミド；
Ｎ−｛４−［５−（（Ｒ）−５−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−チオフェン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド；
５−（Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−３−｛５−［３−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−チオフェン−２−イル｝−オキサゾリジン−２−オン；
Ｎ−｛３−［５−（（Ｒ）−５−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−プロピオンアミド；
５−（Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−３−｛５−［３−（ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−フラン−２−イル｝−オキサゾリジン−２−オン；
５−（Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−３−｛５−［３−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル）−フェニル］−フラン−２−イル｝−オキサゾリジン−２−オン；
（３Ｒ）−３’−｛５−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル］−チオフェン−２−イル｝スピロ（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，５’−オキサゾリジン−２’−オン）；
（３Ｒ）−３’−｛５−［６−（ピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル］チオフェン−２−イル｝スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，５’−オキサゾリジン−２’−オン］；
（３Ｒ）−３’−｛５−［４−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イル］チオフェン−２−イル｝スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，５’−オキサゾリジン−２’−オン］；
（３Ｒ）−３’−｛５−［６−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イル］チオフェン−２−イル｝スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，５’−オキサゾリジン−２’−オン］；
（３Ｒ）−３’−［５−（４−ピリジル）オキサゾール−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，５’−オキサゾリジン−２’−オン］；
（３Ｒ）−３’−［５−（３−ピリジル）オキサゾール−２−イル］スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，５’−オキサゾリジン−２’−オン］；
（３Ｒ）−３’−（５−（２−ピリジル）オキサゾール−２−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，５’−オキサゾリジン−２’−オン］；
（３Ｒ）−３’−（５−（２−ピリジル）チアゾール−２−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，５’−オキサゾリジン−２’−オン］、及び、
（３Ｒ）−３’−（５−（３−ピリジル）チアゾール−２−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，５’−オキサゾリジン−２’−オン］；
から選択される請求項１記載の化合物、又は、その立体異性体、エナンチオマー、インビボ加水分解可能な前駆体、及び、薬学的に許容される塩。
【請求項６】
式Ｉａ：
【化３】
2008524208.tif 000066
［式中、
Ａは、
【化４】
2008524208.tif 000067
であり；
Ｄは、１個の窒素原子、及び、１個の酸素原子を有する５員環のヘテロ芳香族部分、又は、１個の窒素原子、及び、１個の硫黄原子を有するヘテロ芳香族部分であり；そして、
ここで、Ａｒは、置換されていないか、又は、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ2−Ｃ6アルケニル、−Ｃ2−Ｃ6アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）nＲ1、ここで、ｎは、０、１若しくは２であり、−ＮＲ1Ｒ2、−ＣＨ2−ＮＲ1Ｒ2、−ＯＲ2、−ＣＨ2ＯＲ2若しくは−ＣＯ2Ｒ2から独立して選択される１、２若しくは３個の置換基を有し、ここで、Ｒ1及びＲ2は各々、水素若しくは−Ｃ1-6アルキルから独立して選択され、又は、組み合わせでの−ＮＲ1Ｒ2は、−（ＣＨ2）jＧ（ＣＨ2）k−となり、ここで、Ｇは、結合、酸素、硫黄、又は、ＮＲ3であり、ここでＲ3は、水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、又は、ヘテロアリールから選択され；ｊは、２、３又は４であり、そして、ｋは、０、１又は２である］
で表わされる化合物、又は、その立体異性体、エナンチオマー、インビボ加水分解可能な前駆体、及び、薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｄは、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ及びＶ；
【化５】
2008524208.tif 000068
の部分から選択される請求項６記載の化合物、又は、立体異性体、エナンチオマー、インビボ加水分解可能な前駆体、及び、その薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ａｒは、０、１若しくは２個の窒素原子を有する６員環の芳香族環又はヘテロ芳香族環で、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ1Ｒ2、又は、−ＮＲ1−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ2から選択される１若しくは２個の置換基で置換され、ここで、Ｒ1及びＲ2は各々、水素若しくは−Ｃ1−Ｃ6アルキルから独立して選択され、又は、組み合わせでの−ＮＲ1Ｒ2は、−（ＣＨ2）jＧ（ＣＨ2）k−となり、ここで、Ｇは、結合、酸素、硫黄、又は、ＮＲ3であり、ここで、Ｒ3は、水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、又は、ヘテロアリールから選択され；ｊは、２、３又は４であり、そして、ｋは、０、１又は２である；
請求項６記載の化合物、又は、その立体異性体、エナンチオマー、インビボ加水分解可能な前駆体、及び、薬学的に許容される塩。
【請求項９】
治療的に効果的な量の請求項１又は６に記載の化合物を含むα７ニコチン性受容体の賦活が有益である疾病又は状態の治療又は予防のための医薬。
【請求項１０】
疾病又は状態が、不安神経症、統合失調症、躁病又は躁うつ病である請求項９に記載の医薬。
【請求項１１】
治療的に効果的な量の請求項１又は６に記載の化合物を含む、神経性障害、精神異常又は知的欠陥障害の治療又は予防のための医薬。
【請求項１２】
障害が、アルツハイマー病、学習障害、認知欠損、注意欠陥、記憶喪失、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、ハンチントン病、トウレット・シンドローム、コリン作動性シナプスの損失のある神経変性障害、時差ボケ、ニコチン中毒、渇望、痛み、又は潰瘍性大腸炎である請求項１１に記載の医薬。
【請求項１３】
効果的な量の請求項１又は６に記載の化合物を含む、禁煙を促すための医薬。
【請求項１４】
請求項１又は６に記載の化合物と薬学的に許容される希釈剤、潤滑剤又は担体を含む医薬組成物。
【請求項１５】
神経性障害、精神異常、知的欠陥障害、アルツハイマー病、学習障害、認知欠損、注意欠陥、記憶喪失、注意欠陥多動性障害、不安神経症、統合失調症、躁病又は躁うつ病、パーキンソン病、ハンチントン病、トウレット・シンドローム、又はコリン作動性シナプスの損失のある神経変性障害から選ばれる、α７ニコチン性受容体の賦活が有益であるヒトの疾病又は状態の治療又は予防のための医薬の製造における、請求項１又は６に記載の化合物、そのエナンチオマー又は薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項１６】
時差ボケ、痛み、若しくは潰瘍性大腸炎の治療若しくは予防、又は禁煙を促進すること又はニコチンを含有する製品への暴露から生じるものを含むニコチン中毒若しくは渇望の治療ための医薬の製造における、請求項１又は６に記載の化合物の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2008524208.tif 000069
のニコチン性アセチルコリン受容体活性のある化合物に関する。
ここで、Ａは、
【化２】
2008524208.tif 000070
であり、
Ａｒ1及びＡｒ2は、独立して、０、１若しくは２個の窒素原子、０若しくは１個の酸素原子、及び、０若しくは１個の硫黄原子を有する５若しくは６員環の芳香族又はヘテロ芳香族部分であり、
ここで、Ａｒ1は、置換されてないか、又は、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ2−Ｃ6アルケ
ニル、−Ｃ2−Ｃ6アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、ｎが０、１若しくは２である−Ｓ（Ｏ）nＲ1、−ＮＲ1Ｒ2、−ＣＨ2−ＮＲ1Ｒ2、−ＯＲ2、−ＣＨ2ＯＲ2若しくは−ＣＯ2Ｒ2から独立して選択される１、２若しくは３個の置換基を有しており、ここで、Ｒ1及びＲ2の各々は独立して、水素若しくは−Ｃ1−Ｃ6アルキルから独立して選択され、又は、組み合わせでの−ＮＲ1Ｒ2は、−（ＣＨ2）jＧ（ＣＨ2）k−となり、ここで、Ｇは、結合、酸素、硫黄、又は、ＮＲ3であり、ここでＲ3は、水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、又は、ヘテロアリールから選択され；ｊは、２、３又は４であり、そして、ｋは、０、１又は２であり；そして、
Ａｒ2は、置換されてないか、又は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ1Ｒ2若しくは−ＮＲ1−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ2から選択される１、２若しくは３個の置換基を有する；
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
本発明の化合物は、式Ｉ：
【化３】
2008524208.tif 000071
の化合物であり、ここで、
Ａは、
【化４】
2008524208.tif 000072
であり、
Ａｒ1及びＡｒ2は、独立して、０、１若しくは２個の窒素原子、０若しくは１個の酸素原子、及び、０若しくは１個の硫黄原子を有する５若しくは６員環の芳香族又はヘテロ芳香族部分であり；
ここで、Ａｒ1は、置換されていないか、又は、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ2−Ｃ6アル
ケニル、−Ｃ2−Ｃ6アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、ｎが０、１若しくは２である−Ｓ（Ｏ）nＲ1、−ＮＲ1Ｒ2、−ＣＨ2−ＮＲ1Ｒ2、−ＯＲ2、−ＣＨ2ＯＲ2若しくは−ＣＯ2Ｒ2から独立して選択される１、２若しくは３個の置換基を有しており、ここで、Ｒ1及びＲ2の各々は、独立して、水素若しくは−Ｃ1−Ｃ6アルキルから選択され、又は、−ＮＲ1Ｒ2と組み合わせて−（ＣＨ2）jＧ（ＣＨ2）k−となり、ここで、Ｇは、結合、酸素、硫黄、又は、ＮＲ3であり、ここでＲ3は、水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、又は、ヘテロアリールから選択され；ｊは、２、３又は４であり、そして、ｋは、０、１又は２であり；
Ａｒ2は、置換されていないか、又は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ1Ｒ2若しくは−ＮＲ1−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ2から選択される１、２若しくは３個の置換基を有する；
並びに、立体異性体、エナンチオマー、インビボ加水分解可能な前駆体、及び、薬学的に許容されるそれらの塩である。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
特定の化合物としては、式Ｉの化合物において、
Ａｒ1は、１個の酸素原子、又は、１個の硫黄原子を有する５員環のヘテロ芳香族環で
あり；
Ａｒ2は、０、１又は２個の窒素原子、０又は１個の酸素原子、及び、０又は１個の硫黄原子を有する６員環の芳香族環又はヘテロ芳香族環である；
化合物である。
より特定の化合物としては、式Ｉの化合物において、
Ａｒ1は置換されていない、１個の酸素原子、又は、１個の硫黄原子を有する５員環の
ヘテロ芳香族環であり；
Ａｒ2は、０、１又は２個の窒素原子、０又は１個の酸素原子、及び、０又は１個の硫黄原子を有する６員環の芳香族環又はヘテロ芳香族環であり、それらは、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ1Ｒ2又は−ＮＲ1−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ2から選択される１又は２個の置換基で置換され、ここで、Ｒ1及びＲ2の各々は、水素若しくは−Ｃ1−Ｃ6アルキルから独立して選択され、又は、−ＮＲ1Ｒ2と組み合わせて、−（ＣＨ2）jＧ（ＣＨ2）k−となり、ここで、Ｇは、結合、酸素、硫黄、又は、ＮＲ3であり、ここでＲ3は、水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、又は、ヘテロアリールから選択され；ｊは、２、３又は４で
あり、そして、ｋは、０、１又は２である；
化合物である。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
更により特定の化合物としては、式Ｉの化合物において、
Ａｒ1は置換されていない、１個の酸素原子、又は、１個の硫黄原子を有する５員環の
ヘテロ芳香族環であり；
Ａｒ2は、０、１又は２個の窒素原子、０又は１個の酸素原子、及び、０又は１個の硫黄原子を有する６員環の芳香族環又はヘテロ芳香族環であり、それらは、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ1Ｒ2、又は、−ＮＲ1−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ2から選択される１個の置換基で置換され、ここで、Ｒ1及びＲ2の各々は、水素若しくは−Ｃ1−Ｃ6アルキルから独立して選択され、又は、組み合わせでの−ＮＲ1Ｒ2は、−（ＣＨ2）jＧ（ＣＨ2）k−となり、ここで、Ｇは、結合、酸素、硫黄、又は、ＮＲ3であり、ここでＲ3は、水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、又は、ヘテロアリールから選択され；ｊは、２、３又は４であり、そして、ｋは、０、１又は２である；
化合物である。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
Ａｒ1がＤであり、Ａｒ2がＡｒである本発明の他の化合物は、式Ｉａ：
【化５】
2008524208.tif 000073
の化合物であり、
ここで、
Ａは、式Ｉで定義した通りであり、
Ｄは、１個の窒素原子、及び、１個の酸素原子を有する５員環のヘテロ芳香族部分、又は、１個の窒素原子、及び、１個の硫黄原子を有する５員環のヘテロ芳香族部分であり、そして、
ここで、Ａｒは、置換されていないか、又は、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ2−Ｃ6アルケニル、−Ｃ2−Ｃ6アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、ｎが０、１若しくは２である−Ｓ（Ｏ）nＲ1、−ＮＲ1Ｒ2、−ＣＨ2−ＮＲ1Ｒ2、−ＯＲ2、−ＣＨ2ＯＲ2若しくは−ＣＯ2Ｒ2から独立して選択される１、２若しくは３個の置換基を有しており、ここで、Ｒ1及びＲ2の各々は独立して、水素若しくは−Ｃ1−Ｃ6アルキルから独立して選択され、又は、組み合わせでの−ＮＲ1Ｒ2は、−（ＣＨ2）jＧ（ＣＨ2）k−となり、ここで、Ｇは、結合、酸素、硫黄、又は、ＮＲ3であり、ここでＲ3は、水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、又は、ヘテロアリールから選択され；ｊは、２、３又は４であり、そして、ｋは、０、１又は２である；
及び、立体異性体、エナンチオマー、インビボ加水分解可能な前駆体、並びに、薬学的に許容されるそれらの塩である。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
より特定の化合物としては、式Ｉａの化合物において、
Ａｒは、０、１又は２個の窒素原子を有する６員環の芳香族環又は６員環ヘテロ芳香族環であり、それらは、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ1Ｒ2、又は、−ＮＲ1−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ2から選択される１又は２個の置換基で置換され、ここで、Ｒ1及びＲ2の各々は、水素若しくは−Ｃ1−Ｃ6アルキルから独立して選択され、又は、組み合わせでの−ＮＲ1Ｒ2は、−（ＣＨ2）jＧ（ＣＨ2）k−となり、ここで、Ｇは、結合、酸素、硫黄、又は、ＮＲ3であり、ここで、Ｒ3は、水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、又は、ヘテロアリールから選択され；ｊは、２、３又は４であり、そして、ｋは、０、１又は２である；
化合物である。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８８】
〔実施例１４〕
（３Ｒ）−３’−｛５−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル］−チオフェン−２−イル｝スピロ（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，５’−オキサゾリジン−２’−オン）
（ａ）２−ブロモ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピリジン
【化３０】
2008524208.tif 000074
２−ブロモ−４−ピリジンカルボン酸（１.００ｇ、５.０ｍｍｏｌ）を、０℃でメチレンクロリド（１５ｍＬ）中に懸濁させた。オキサリルクロリド（７５４ｍｇ、５.０ｍｍｏｌ）を、溶液中に０℃で徐々に加え、その後、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、その後、トリエチルアミン（１.２１ｇ、９.９ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１２１ｍｇ、０.９９ｍｍｏｌ）を、次いで、ピロリジン（５２８ｍｇ、７.４３ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。添加の間、温度は０〜５℃であった。反応混合物を室温まで温め、更に１時間撹拌した。反応混合物をメチレンクロリドで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物を、ヘキサン中の酢酸エチル傾斜溶出液を用いたフラッシュクロマトグラフィーで以って精製し、副標題の化合物を油として得た。ｍ／ｚ＝２５５，２５７（ＭＨ+）。
【国際調査報告】
2008524208.tif 000075
2008524208.tif 000076
2008524208.tif 000077
2008524208.tif 000078