(57)【要約】  本発明は、神経障害状態に関連する徴候および症状の予防および改善において有用な方法および薬剤を目的とする。特に、本発明は、脊椎動物、特にヒト被験者における、機械性痛覚過敏、温熱性または機械性異痛、糖尿病性疼痛および絞扼性疼痛を含む神経障害性疼痛の治療、予防、拮抗および/または症状緩和のための、アンギオテンシンII受容体2(AT2受容体)アンタゴニストの使用を開示する。AT2受容体アンタゴニストは、単独または神経障害性状態の制御において有用なものなどの他の化合物との組み合わせで提供されうる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験者の神経障害状態の治療または予防のための方法であって、被験者にAT2受容体アンタゴニストの有効量を投与する段階を含む方法。
【請求項２】
AT2受容体アンタゴニストが小分子、核酸、ペプチド、ポリペプチドおよびペプチド模倣薬から選択される、請求項1記載の方法。
【請求項３】
AT2受容体アンタゴニストが式(I)で表される化合物、またはその薬学的に適合性の塩から選択される、請求項1記載の方法：
2008531470.tif 000059
式中：
R1およびR2は、R1およびR2の両方が水素であることはないとの条件で、H、ベンジル、置換ベンジル、フェニル、置換フェニル、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、置換C3-6シクロアルキル、およびヘテロアリールから独立に選択され、
R4は、カルボキシレート、カルボン酸、サルフェート、ホスフェート、スルホンアミド、ホスホンアミドまたはアミドから選択され、
Xは、R4が硫黄または酸素であるとき、R1またはR2の一方は存在しないとの条件で、CH、窒素、硫黄または酸素から選択され、
Yは硫黄、酸素またはN-RNから選択され、ここでRNはH、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、置換アリール、ベンジル、置換ベンジル、C1-4アルキルアリール、置換C1-4アルキルアリール、OH、またはNH2から選択され、
Gは、下記の環系を含むが、それらに限定されるわけではない、5または6員、ホモ芳香族または不飽和、置換または無置換、複素環であり：
2008531470.tif 000060
ここで、記号「*」は縮合環「A」と「G」との間で共有される結合を示し、
R5はH、C1-6アルキル、フェニル、置換フェニル、置換C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、または置換C1-6アルコキシから選択され、
R6およびR8は、R6またはR8の一方が水素ではないとの条件で、H、C1-6アルキル、置換C1-6アルキルC1-6アルコキシ、置換、C1-6アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ベンジルアミノ、ビフェニル、置換ビフェニル、ビフェニルオキシ、置換ビフェニルオキシ、ナプチル(napthyl)、置換ナプチルから独立に選択され、かつ
R7はフェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ビフェニル、置換ビフェニル、ビフェニルメチレン、置換ビフェニルメチレン、ナプチル、置換ナプチル、ナプチルメチレン、および置換ナプチルメチレンから選択される。
【請求項４】
AT2受容体アンタゴニストが式(II)で表される化合物、またはその薬学的に適合性の塩から選択される、請求項1記載の方法：
2008531470.tif 000061
式中：
R1およびR2は、R1またはR2の一方が水素ではないとの条件で、H、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、置換C3-6シクロアルキル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリール、置換ビフェニルメチレンならびに飽和および不飽和置換ビフェニルメチレンから独立に選択され、
R4はカルボキシレート、カルボン酸、サルフェート、ホスフェート、スルホンアミド、ホスホンアミドまたはアミドから選択され、
Xは、R4が硫黄または酸素であるとき、R1またはR2の一方は存在しないとの条件で、CH、窒素、硫黄または酸素から選択され、かつ
Yは硫黄、酸素またはN-RNから選択され、ここでRNはH、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、置換アリール、ベンジル、置換ベンジル、C1-4アルキルアリール、置換C1-4アルキルアリール、OH、またはNH2から選択される。
【請求項５】
AT2受容体アンタゴニストが式(III)で表される化合物、またはその薬学的に適合性の塩から選択される、請求項1記載の方法：
2008531470.tif 000062
式中：
R1、R2およびR3は、R1またはR2の少なくとも一つが水素ではないとの条件で、H、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、C1-6アルキル、置換C1-6アルキルから独立に選択され、
Xは、R4が硫黄もしくは酸素であるとき、R1もしくはR2の一方は存在しないとの条件で、CH、窒素、硫黄もしくは酸素から選択されるか、またはR1およびR2の両方が存在しないとの条件で、アリールもしくはヘテロアリールであり、
VはCHまたは窒素原子から選択され、
Yは硫黄、酸素またはN-RNから選択され、ここでRNはH、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、置換アリール、ベンジル、置換ベンジル、C1-4アルキルアリール、置換C1-4アルキルアリール、OH、またはNH2から選択され、
R4はカルボキシレート、カルボン酸、サルフェート、ホスフェート、スルホンアミド、ホスホンアミド、またはアミドから選択され、
Gは、下記の環系を含むが、それらに限定されるわけではない、5または6員、ホモ芳香族または不飽和、置換または無置換、複素環であり：
2008531470.tif 000063
ここで、記号「*」は縮合環「A」と「G」との間で共有される結合を示し、
R5はH、C1-6アルキル、フェニル、置換フェニル、置換C1-6アルキル、またはC1-6アルコキシから選択され、
R6およびR8は、R6またはR8の一方が水素ではないとの条件で、H、C1-6アルキル、置換C1-6アルキルC1-6アルコキシ、置換、C1-6アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ベンジルアミノ、ビフェニル、置換ビフェニル、ビフェニルオキシ、置換ビフェニルオキシ、ナプチル、置換ナプチルから独立に選択され、かつ
R7はフェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ビフェニル、置換ビフェニル、ビフェニルメチレン、置換ビフェニルメチレン、ナプチル、置換ナプチル、ナプチルメチレン、および置換ナプチルメチレンから選択される。
【請求項６】
AT2受容体アンタゴニストが式(IV)で表される化合物、またはその薬学的に適合性の塩から選択される、請求項1記載の方法：
2008531470.tif 000064
式中：
R10はH、ハロゲン、C1-6アルキル、フェニル、置換フェニル、置換C1-6アルキル、またはC1-6アルコキシから選択され、
R9は-NR13R14から選択され、ここでR13およびR14はC1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、置換アリール、ベンジル、置換ベンジル、C1-4アルキルアリール、置換C1-4アルキルアリール、OH、またはNH2；下記を含むが、それらに限定されるわけではない、5または6員、飽和または不飽和、置換または無置換、炭素環または複素環：
2008531470.tif 000065
から独立に選択され、
VはCHまたは窒素原子から選択され、
Yは硫黄、酸素またはN-RNから選択され、ここでRNはH、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、置換アリール、ベンジル、置換ベンジル、C1-4アルキルアリール、置換C1-4アルキルアリール、OH、またはNH2から選択され、
Gは、下記の環系を含むが、それらに限定されるわけではない、5または6員、ホモ芳香族または複素環式、不飽和、置換環であり：
2008531470.tif 000066
ここで、記号「*」は縮合環「A」と「G」との間で共有される結合を示し、
R5はC1-6アルキル、フェニル、置換フェニル、置換C1-6アルキル、またはC1-6アルコキシから選択され、
R6およびR8は、R6またはR8の一方が水素ではないとの条件で、H、C1-6アルキル、置換C1-6アルキルC1-6アルコキシ、置換、C1-6アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ベンジルアミノ、ビフェニル、置換ビフェニル、ビフェニルオキシ、置換ビフェニルオキシ、ナプチル、置換ナプチルから独立に選択され、かつ
R7はフェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ビフェニル、置換ビフェニル、ビフェニルメチレン、置換ビフェニルメチレン、ナプチル、置換ナプチル、ナプチルメチレン、および置換ナプチルメチレンから選択される。
【請求項７】
AT2受容体アンタゴニストが式(V)で表される化合物、またはその薬学的に適合性の塩から選択される、請求項1記載の方法：
2008531470.tif 000067
式中：
MはHまたはハロゲン(フルオロ、ブロモ、ヨード、クロロ)であり、
R5はC1-6アルキル、フェニル、置換フェニル、置換C1-6アルキル、またはC1-6アルコキシから選択され、
R16はC1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、置換C1-6アルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、置換アリールアミノ、置換ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、ジアルキルアリールアミノ、置換アルキルアリールアミノ、置換ジアルキルアリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、置換ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ジシクロアルキルアミノ、ジヘテロアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルアリールカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノから選択され、かつ
R17はC1-6アルキル、置換C1-6アルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ビフェニル、置換ビフェニル、ビフェニルメチレン、置換ビフェニルメチレン、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールから選択される。
【請求項８】
AT2受容体アンタゴニストが式(VIII)で表されるペプチド化合物、またはその薬学的に適合性の塩から選択される、請求項1記載の方法：
R1-R2-R3-R4-R5-R6-Pro-R7(VIII)
式中：
R1は存在しないか、あるいは水素、スクシニル、L-アスパルチル、サルコシル、L-セリル、スクシナミル、L-プロピル、グリシル、L-チロシル、Nα-ニコチノイル-チロシル、またはD-もしくはL-アスパラギルから選択され；
R2はアルギニルまたはN-ベンゾイルカルボニルアルギニルから選択され；
R3は存在しないか、またはバリルであり；
R4は存在しないか、またはL-フェニルアラニルもしくはL-チロシルから選択され；
R5はバリル、L-イソロイシル、L-アラニルまたはL-リシルから選択され；
R6はL-ヒスチジル、L-イソロイシル、L-チロシルまたはp-アミノフェニルアラニルから選択され；かつ
R7はL-アラニン、L-チロシン、L-もしくはD-ロイシン、グリシン、L-イソロイシンまたはβ-アラニン残基から選択される。
【請求項９】
AT2受容体アンタゴニストが式(IX)で表される化合物、またはその薬学的に適合性の塩から選択される、請求項3記載の方法：
2008531470.tif 000068
式中：
XはCHまたは窒素から選択され、
R1およびR2は、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、置換C3-6シクロアルキル、およびヘテロアリールから独立に選択され、
R5は水素、C1-6アルキル、フェニル、置換フェニル、置換C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、および置換C1-6アルコキシから選択され、かつ
R7はフェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ビフェニル、置換ビフェニル、ビフェニルメチレン、置換ビフェニルメチレン、ナプチル、置換ナプチル、ナプチルメチレン、および置換ナプチルメチレンから選択される。
【請求項１０】
AT2受容体アンタゴニストが式(X)で表される化合物、またはその薬学的に適合性の塩から選択される、請求項3記載の方法：
2008531470.tif 000069
式中：
XはCHまたは窒素から選択され、
R1およびR2は、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、置換C3-6シクロアルキル、およびヘテロアリールから独立に選択され、かつ
R6およびR8は、R6またはR8の一方が水素ではないとの条件で、H、C1-6アルキル、置換C1-6アルキルC1-6アルコキシ、置換、C1-6アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ベンジルアミノ、ビフェニル、置換ビフェニル、ビフェニルオキシ、置換ビフェニルオキシ、ナプチル、置換ナプチルから独立に選択される。
【請求項１１】
AT2受容体アンタゴニストが、R1およびR2は、フェニルまたは置換フェニル、C1-6アルキル、置換ビフェニルメチレンから独立に選択され、XはCHまたは窒素から選択され、かつR4はカルボン酸である、式(II)で表される化合物、またはその薬学的に適合性の塩から選択される、請求項4記載の方法。
【請求項１２】
AT2受容体アンタゴニストが式(XI)で表される化合物、またはその薬学的に適合性の塩から選択される、請求項6記載の方法：
2008531470.tif 000070
式中：
VはCHまたは窒素原子から選択され、
YおよびWは硫黄、酸素またはN-RNから独立に選択され、ここでRNはH、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、置換アリール、ベンジル、置換ベンジル、C1-4アルキルアリール、置換C1-4アルキルアリール、OH、またはNH2から選択され、
R5はC1-6アルキル、フェニル、置換フェニル、置換C1-6アルキル、またはC1-6アルコキシから選択され、
R7はフェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ビフェニル、置換ビフェニル、ビフェニルメチレン、置換ビフェニルメチレン、ナプチル、置換ナプチル、ナプチルメチレン、および置換ナプチルメチレンから選択され、
R9は-NR13R14から選択され、ここでR13およびR14はC1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、置換アリール、ベンジル、置換ベンジル、C1-4アルキルアリール、置換C1-4アルキルアリール、OH、またはNH2；下記を含むが、それらに限定されるわけではない、5または6員、飽和または不飽和、置換または無置換、炭素環または複素環：
2008531470.tif 000071
から独立に選択され、かつ
R10はH、ハロゲン、C1-6アルキル、フェニル、置換フェニル、置換C1-6アルキル、またはC1-6アルコキシから選択される。
【請求項１３】
AT2受容体アンタゴニストが、R1およびR2はフェニルであり、XはCHであり、R5は水素またはC1-4アルキルであり、かつR7は置換ベンジルから選択される、式(IX)で表される化合物、またはその薬学的に適合性の塩から選択される、請求項3または9のいずれか一項記載の方法。
【請求項１４】
AT2受容体アンタゴニストが、R5は水素であり、かつR7は4-(N,N-ジメチルアミノ)-3-メチルベンジル、4-メトキシ-3-メチルベンジル、4-アミノ-3-メチルベンジルから選択される、式(IX)で表される化合物、またはその薬学的に適合性の塩から選択される、請求項3、9または13のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５】
AT2受容体アンタゴニストが、R1およびR2はフェニルまたは置換フェニルから独立に選択され、XはCHであり、R4はカルボン酸であり、R6はC1-6アルキル、置換C1-6アルキルC1-6アルコキシ、置換C1-6アルコキシ、フェニル、フェニルオキシから選択され、かつR8はH、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ベンジルアミノ、ビフェニル、置換ビフェニル、ビフェニルオキシ、置換ビフェニルオキシ、ナプチル、および置換ナプチルから選択される、式(X)で表される化合物、またはその薬学的に適合性の塩から選択される、請求項10記載の方法。
【請求項１６】
AT2受容体アンタゴニストが、VはCHであり、YおよびWは酸素であり、R5はC1-6アルキル、フェニル、置換フェニル、置換C1-6アルキル、またはC1-6アルコキシから選択され、R7はビフェニル、置換ビフェニル、ビフェニルメチレン、置換ビフェニルメチレン、ナプチル、置換ナプチル、ナプチルメチレン、および置換ナプチルメチレンから選択され、RNはH、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、置換アリール、C1-4アルキルアリール、置換C1-4アルキルアリール、OH、またはNH2から選択され、R9は-NR13R14から選択され、ここでR13およびR14はC1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、置換アリール、ベンジル、置換ベンジル、C1-4アルキルアリール、置換C1-4アルキルアリール、OH、またはNH2；下記を含むが、それらに限定されるわけではない、5または6員、飽和または不飽和、置換または無置換、炭素環または複素環：
2008531470.tif 000072
から独立に選択され、かつR10はH、ハロゲン、C1-6アルキル、フェニル、置換フェニル、置換C1-6アルキル、またはC1-6アルコキシから選択される、式(XI)で表される化合物、またはその薬学的に適合性の塩から選択される、請求項12記載の方法。
【請求項１７】
AT2受容体アンタゴニストが、VはCHであり、YおよびWは酸素であり、R5はC1-6アルキル、置換C1-6アルキル、またはC1-6アルコキシから選択され、R7はビフェニルメチレン、置換ビフェニルメチレン、ナプチルメチレン、および置換ナプチルメチレンから選択され、RNはH、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、置換アリール、C1-4アルキルアリール、置換C1-4アルキルアリールから選択され、R9は-NR13R14から選択され、ここでR13およびR14はC1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、置換アリール、ベンジル、置換ベンジル、C1-4アルキルアリール、置換C1-4アルキルアリール；下記を含むが、それらに限定されるわけではない、5または6員、飽和または不飽和、置換または無置換、炭素環または複素環：
2008531470.tif 000073
から独立に選択され、かつR10はHである、式(XI)で表される化合物、またはその薬学的に適合性の塩から選択される、請求項12または16のいずれか一項記載の方法。
【請求項１８】
AT2受容体アンタゴニストが、R7は式(XII)で表される置換ビフェニルメチレン基から選択される、式(XI)で表される化合物、またはその薬学的に適合性の塩から選択される、請求項12、16、または17のいずれか一項記載の方法：
2008531470.tif 000074
式中：
RHは水素、-OH、-SH、-HN2、ニトリル、CF3、ハロ(F、Cl、Br、I)、-NO2、C1-C4アルキルアミノ、C1-C4ジアルキルアミノから選択され、かつ
RAはC1-C10アルキル、C3-C10アルケニル、C3-C10アルキニル、アリール、-(C1-C4アルキル)アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C3-C7-シクロアルキル、C1-C4-過フルオロアルキル、-OH、-SH、-HN2、ニトリル、C1-C10-アルコキシ、ハロC1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキル、C1-C10-アルキルチオ、-CF3、ハロ(F、Cl、Br、I)、-NO2、-CO2R23、-NH2、C1-C4アルキルアミノ、C1-C4ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アリールC1-4アルキルアミノ、アリールC1-4ジアルキルアミノ、アリールオキシ、アリールC1-4アルキルオキシ、ホルミル、C1-10アルキルカルボニルおよびC1-10アルコキシカルボニル、-PO3H2、-CO2H、-CONHSO2R21、-CONHSO2NHR20、-NHCONHSO2R21、-NHSO2R21、-NHSO2NHCOR21、-SO2NHR20、-SO2NHCOR21、-SO2NHCONHR20、-SO2NHCO2R21、テトラゾリル、-CHO、-CONH2、-NHCHO、-CO-(C1-C6過フルオロアルキル)、-S(O)r-(C1-C6過フルオロアルキル)から選択され、ここでR20はH、C1-C5-アルキル、アリール、-(C1-C4-アルキル)-アリール、ヘテロアリールであり；R21は、アリール、ヘテロアリール、-OH、-SH、C1-C4-アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、-CF3、ハロ、-NO2、-CO2R23、-NH2、C1-C4-アルキルアミノ、C1-C4-ジアルキルアミノ、-PO3H2、またはヘテロアリールからなる群より選択される置換基で置換されていてもよいアリール、C3-C7-シクロアルキル、C1-C4-過フルオロアルキル、C1-C4アルキルであり；かつR22はC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、アリール、-(C1-C5-アルキル)-アリール、またはヘテロアリールから選択される。
【請求項１９】
AT2受容体アンタゴニストがAT2受容体ポリペプチドと免疫相互作用性である抗原結合分子である、請求項1記載の方法。
【請求項２０】
AT2受容体アンタゴニストがAT2遺伝子の発現産物のレベルまたは機能活性を阻害、または他の様式で低下させる核酸分子である、請求項1記載の方法。
【請求項２１】
AT2受容体アンタゴニストがアンチセンス分子である、請求項20記載の方法。
【請求項２２】
AT2受容体アンタゴニストがリボザイムである、請求項20記載の方法。
【請求項２３】
AT2受容体アンタゴニストがRNAi分子である、請求項20記載の方法。
【請求項２４】
AT2受容体アンタゴニストが、薬学的に許容される担体または希釈剤を含む組成物の形で投与される、請求項1記載の方法。
【請求項２５】
前記組成物を注射、局所適用、または経口経路から選択される経路により、神経障害状態を治療または予防するのに有効である期間および量で投与する、請求項24記載の方法。
【請求項２６】
神経障害状態が原発性神経障害である、請求項1記載の方法。
【請求項２７】
神経障害状態が続発性神経障害である、請求項1記載の方法。
【請求項２８】
神経障害状態が末梢神経障害状態である、請求項1記載の方法。
【請求項２９】
神経障害状態が機械的神経損傷または生化学的神経損傷から引き起こされる、請求項28記載の方法。
【請求項３０】
神経障害状態が疼痛性糖尿病性神経障害(PDN)または関連状態である、請求項18記載の方法。
【請求項３１】
被験者の神経障害性疼痛を予防または軽減する方法であって、任意で薬学的に許容される担体および/または希釈剤を含む組成物の形である、AT2受容体アンタゴニストの有効量を被験者に投与する段階を含む方法。
【請求項３２】
神経障害状態を有する、または神経障害状態を発症するリスクが高い被験者において鎮痛をもたらす方法であって、任意で薬学的に許容される担体および/または希釈剤を含む組成物の形である、AT2受容体アンタゴニストの有効量を被験者に投与する段階を含む方法。
【請求項３３】
神経障害状態を有する、または神経障害状態を発症するリスクが高い被験者において鎮痛をもたらす医用薬剤の製造における、AT2受容体アンタゴニストの使用。
【請求項３４】
AT2受容体に拮抗する薬剤を同定する方法であって、調製物を試験薬剤と接触させる段階(ここで調製物は(i)AT2受容体ポリペプチドの少なくとも生物活性断片、またはその変異体もしくは誘導体に対応するアミノ酸配列を含むポリペプチド；あるいは(ii)AT2受容体ポリペプチドをコードする遺伝子の発現を調節する遺伝子配列の少なくとも一部を含むポリヌクレオチドであって、レポーター遺伝子に機能的に連結されているポリヌクレオチドを含む)と、AT2受容体ポリペプチドまたはレポーター遺伝子の発現産物のレベルまたは機能活性における低下を、試験薬剤非存在下での通常または基準のレベルまたは機能活性と比べて検出する段階(この低下は、薬剤がAT2受容体アンタゴニストであることを示す)とを含む方法。
【請求項３５】
AT2受容体を発現する細胞の第一試料をAT2受容体リガンドと接触させて、マーカーを測定する段階と；AT2受容体を発現する細胞の第二試料を薬剤およびリガンドと接触させて、マーカーを測定する段階と；細胞の第一試料のマーカーを細胞の第二試料のマーカーと比較する段階とを含む、請求項34記載の方法。
【請求項３６】
AT2受容体の活性化または細胞の増殖もしくは分化に関連する一つまたは複数のマーカー、あるいはマーカーの組み合わせを測定する段階を含む、請求項34記載の方法。
【請求項３７】
一つまたは複数のマーカーがZfhep発現、酸化窒素レベルまたは酸化窒素シンターゼレベルから選択される、請求項36記載の方法。
【請求項３８】
一つまたは複数のマーカーがZfhep発現、酸化窒素レベルまたは酸化窒素シンターゼレベルから選択され、Zfhep発現または酸化窒素レベルまたは酸化窒素シンターゼのレベルもしくは機能活性または細胞の分化の任意の一つまたは複数を阻害または他の様式で低下させる場合に、薬剤が陽性と評価される、請求項36記載の方法。
【請求項３９】
神経障害状態を有する、または神経障害状態を発症するリスクが高い被験者において鎮痛をもたらすための薬剤の製造法であって、請求項34記載のAT2受容体に拮抗すると予想される薬剤を試験する段階と；拮抗作用について陽性と評価されることに基づいて薬剤を合成する段階とを含む方法。
【請求項４０】
神経障害状態を治療または予防するための薬剤の効果を改善するために、薬剤を誘導体化する段階と、誘導体化した薬剤を薬学的に許容される担体または希釈剤と共に任意に製剤化する段階とをさらに含む、請求項39記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、一般には、神経障害状態に関連する徴候および症状の予防および改善において有用な化合物に関する。特に、本発明は、脊椎動物、特にヒト被験者における、機械性痛覚過敏、温熱性または機械性異痛、糖尿病性疼痛および絞扼性疼痛を含む神経障害性疼痛の治療、予防、拮抗および/または症状緩和のための、アンギオテンシンII受容体2(AT2受容体)アンタゴニストの使用に関する。AT2受容体アンタゴニストは、単独または神経障害性状態の制御において有用なものなどの他の化合物との組み合わせで提供されうる。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
神経障害性疼痛は、末梢および/または中枢神経系が末梢神経系または中枢神経系への損傷後に感作された場合に起こりうる。組織損傷によって起こる即時疼痛(侵害受容疼痛)とは対照的に、神経障害性疼痛は外傷性損傷の数日または数ヶ月後に生ずることもあり、長期持続性または慢性であることが多い。さらに、神経障害性疼痛は自発的または通常は痛くない刺激によって起こることもある。神経障害性疼痛状態は、知覚過敏(自然の刺激に対する感受性亢進)、痛覚過敏(疼痛に対する異常な感受性)、異痛(触覚刺激に対する過敏によって特徴づけられる広範な圧痛)および/または自発的灼熱痛によって特徴づけられる。
【０００３】
神経障害性疼痛の病因は多様で、外傷と疾患の両方を含む。例えば、脳または脊髄への外傷性神経圧迫または挫滅および外傷性損傷は神経障害性疼痛の一般的原因である。さらに、外傷性神経損傷は神経腫の形成を引き起こすこともあり、この場合、異所性神経再生の結果として疼痛が生じる。加えて、癌関連神経障害性疼痛は、腫瘍増殖が周囲の神経、脳または脊髄を痛みを伴って圧迫する場合に引き起こされる。神経障害性疼痛は、糖尿病、アルコール中毒、帯状疱疹、AIDS/HIV、梅毒および様々な他の自己免疫疾患などの全身性疾患にも関連する。
【０００４】
侵害受容疼痛を治療するための有効な治療薬はあるが、神経障害性疼痛は利用可能な薬物療法に抵抗性であることが多い。加えて、現行の治療法は、例えば、認知変化、鎮静、悪心ならびに、麻薬の場合には、耐性および依存性を含む重篤な副作用を有する。神経障害性疼痛を患っている多くの患者は高齢者であるか、または利用可能な薬物療法に関連する副作用への耐容能力を特に制限する他の医学的状態を有している。
【０００５】
したがって、神経障害性疼痛に関連する疼痛症状を治療および/または予防するのに有効で、かつ望ましくない副作用が少ない薬剤の提供が必要とされている。
【発明の開示】
【０００６】
発明の概要
15年以上におよぶアンギオテンシンII 2型受容体(AT2受容体)の生物学的役割に関する大規模調査と、2000件を超える報告にもかかわらず、この受容体の治療的有用性の明白な証拠はない(例えば、Steckelings et al. 2005, Peptides 26:1401-1409による最近の総説参照)。しかし、驚くことに、本発明者らはAT2受容体アンタゴニストが、原発性および続発性神経障害を含む神経障害性疼痛状態の疼痛症状の予防または軽減において有効であることを見いだした。したがって、一つの局面において、本発明は被験者の神経障害状態の治療または予防のための方法を提供する。いくつかの態様において、神経障害状態を、被験者にAT2受容体アンタゴニストの有効量を投与することにより治療または予防する。適当なAT2受容体アンタゴニストの非限定的な例には、本明細書においてさらに詳細に記載する小分子、核酸、ペプチド、ポリペプチド、ペプチド模倣薬、炭水化物、脂質または他の有機(炭素含有)もしくは無機分子が含まれる。
【０００７】
AT2受容体アンタゴニストは、薬学的に許容される担体または希釈剤を含む組成物の形で適当に投与される。組成物は、徐放様式の投与を含む注射、局所適用または経口経路により、神経障害状態を治療または予防するのに有効な期間および量で投与することができる。いくつかの態様において、神経障害状態は神経の疾患から起こる(すなわち、原発性神経障害)。他の態様において、神経障害状態は全身性疾患から起こる(すなわち、続発性神経障害)。特定の態様において、神経障害状態は、疼痛性糖尿病性神経障害(PDN)または関連状態などの、末梢神経障害状態、特に機械的神経損傷または生化学的神経損傷後に生じるものである。
【０００８】
本発明に従い、AT2受容体アンタゴニストは神経障害状態に関連する疼痛症状を予防または軽減することが明らかにされている。したがって、もう一つの局面において、本発明は、被験者の神経障害性疼痛、特に末梢神経障害性疼痛を予防または軽減する方法を提供する。いくつかの態様において、神経障害性疼痛は被験者にAT2受容体アンタゴニストの有効量を投与することにより予防または軽減され、AT2受容体アンタゴニストは薬学的に許容される担体および/または希釈剤を含む組成物の形で適当に投与される。
【０００９】
関連する局面において、本発明は被験者、特に神経障害状態を有する、または神経障害状態を発症するリスクが高い被験者において鎮痛をもたらす方法を提供する。これらの方法は一般に、被験者にAT2受容体アンタゴニストの有効量を投与する段階を含み、AT2受容体アンタゴニストは薬学的に許容される担体および/または希釈剤を含む組成物の形で適当に投与される。
【００１０】
さらなる局面において、本発明は被験者、特に神経障害状態を有する、または神経障害状態を発症するリスクが高い被験者において鎮痛をもたらす医用薬剤の製造における、AT2受容体アンタゴニストの使用を企図する。
【００１１】
任意のAT2受容体アンタゴニストを本発明の組成物および方法において用いることができる。いくつかの態様において、AT2受容体アンタゴニストは、式(I)で表される化合物、およびそれらの薬学的に適合性の塩から選択される：
2008531470.tif 000002
式中：
R1およびR2は、R1およびR2の両方が水素であることはないとの条件で、H、ベンジル、置換ベンジル、フェニル、置換フェニル、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、置換C3-6シクロアルキル、およびヘテロアリールから独立に選択され、
R4は、カルボキシレート、カルボン酸、サルフェート、ホスフェート、スルホンアミド、ホスホンアミドまたはアミドから選択され、
Xは、R4が硫黄または酸素であるとき、R1またはR2の一方は存在しないとの条件で、CH、窒素、硫黄または酸素から選択され、
Yは硫黄、酸素またはN-RNから選択され、ここでRNはH、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、置換アリール、ベンジル、置換ベンジル、C1-4アルキルアリール、置換C1-4アルキルアリール、OH、またはNH2から選択され、
Gは、下記の環系を含むが、それらに限定されるわけではない、5または6員、ホモ芳香族または不飽和、置換または無置換、複素環であり：
2008531470.tif 000003
ここで、記号「*」は縮合環「A」と「G」との間で共有される結合を示し、
R5はH、C1-6アルキル、フェニル、置換フェニル、置換C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、または置換C1-6アルコキシから選択され、
R6およびR8は、R6またはR8の一方が水素ではないとの条件で、H、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、置換C1-6アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ベンジルアミノ、ビフェニル、置換ビフェニル、ビフェニルオキシ、置換ビフェニルオキシ、ナプチル(napthyl)、置換ナプチルから独立に選択され、かつ
R7はフェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ビフェニル、置換ビフェニル、ビフェニルメチレン、置換ビフェニルメチレン、ナプチル、置換ナプチル、ナプチルメチレン、および置換ナプチルメチレンから選択される。
【００１２】
他の態様において、AT2受容体アンタゴニストは、式(II)で表される化合物、およびそれらの薬学的に適合性の塩から選択される：
2008531470.tif 000004
式中：
R1およびR2は、R1またはR2の一方が水素ではないとの条件で、H、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、置換C3-6シクロアルキル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリール、置換ビフェニルメチレンならびに飽和および不飽和置換ビフェニルメチレンから独立に選択され、
R4はカルボキシレート、カルボン酸、サルフェート、ホスフェート、スルホンアミド、ホスホンアミドまたはアミドから選択され、
Xは、R4が硫黄または酸素であるとき、R1またはR2の一方は存在しないとの条件で、CH、窒素、硫黄または酸素から選択され、かつ
Yは硫黄、酸素またはN-RNから選択され、ここでRNはH、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、置換アリール、ベンジル、置換ベンジル、C1-4アルキルアリール、置換C1-4アルキルアリール、OH、またはNH2から選択される。
【００１３】
さらに他の態様において、AT2受容体アンタゴニストは、式(III)で表される化合物、およびそれらの薬学的に適合性の塩から選択される：
2008531470.tif 000005
式中：
R1、R2およびR3は、R1またはR2の少なくとも一つが水素ではないとの条件で、H、フェニル、置換フェニル、ベンジル置換ベンジル、C1-6アルキル、置換C1-6アルキルから独立に選択され、
Xは、R4が硫黄もしくは酸素であるとき、R1もしくはR2の一方は存在しないとの条件で、CH、窒素、硫黄もしくは酸素から選択されるか、またはR1およびR2の両方が存在しないとの条件で、アリールもしくはヘテロアリールであり、
VはCHまたは窒素原子から選択され、
Yは硫黄、酸素またはN-RNから選択され、ここでRNはH、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、置換アリール、ベンジル、置換ベンジル、C1-4アルキルアリール、置換C1-4アルキルアリール、OH、またはNH2から選択され、
R4はカルボキシレート、カルボン酸、サルフェート、ホスフェート、スルホンアミド、ホスホンアミド、またはアミドから選択され、
Gは、下記の環系を含むが、それらに限定されるわけではない、5または6員、ホモ芳香族または不飽和、置換または無置換、複素環であり：
2008531470.tif 000006
ここで、記号「*」は縮合環「A」と「G」との間で共有される結合を示し、
R5はH、C1-6アルキル、フェニル、置換フェニル、置換C1-6アルキル、またはC1-6アルコキシから選択され、
R6およびR8は、R6またはR8の一方が水素ではないとの条件で、H、C1-6アルキル、置換C1-6アルキルC1-6アルコキシ、置換、C1-6アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ベンジルアミノ、ビフェニル、置換ビフェニル、ビフェニルオキシ、置換ビフェニルオキシ、ナプチル、置換ナプチルから独立に選択され、かつ
R7はフェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ビフェニル、置換ビフェニル、ビフェニルメチレン、置換ビフェニルメチレン、ナプチル、置換ナプチル、ナプチルメチレン、および置換ナプチルメチレンから選択される。
【００１４】
さらに他の態様において、AT2受容体アンタゴニストは、式(IV)で表される化合物、およびそれらの薬学的に適合性の塩から選択される：
2008531470.tif 000007
式中：
R10はH、ハロゲン、C1-6アルキル、フェニル、置換フェニル、置換C1-6アルキル、またはC1-6アルコキシから選択され、
R9は-NR13R14から選択され、ここでR13およびR14はC1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、置換アリール、ベンジル、置換ベンジル、C1-4アルキルアリール、置換C1-4アルキルアリール、OH、またはNH2；下記を含むが、それらに限定されるわけではない、5または6員、飽和または不飽和、置換または無置換、炭素環または複素環：
2008531470.tif 000008
から独立に選択され、
VはCHまたは窒素原子から選択され、
Yは硫黄、酸素またはN-RNから選択され、ここでRNはH、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、置換アリール、ベンジル、置換ベンジル、C1-4アルキルアリール、置換C1-4アルキルアリール、OH、またはNH2から選択され、
Gは、下記の環系を含むが、それらに限定されるわけではない、5または6員、ホモ芳香族または複素環式、不飽和、置換環であり：
2008531470.tif 000009
ここで、記号「*」は縮合環「A」と「G」との間で共有される結合を示し、
R5はC1-6アルキル、フェニル、置換フェニル、置換C1-6アルキル、またはC1-6アルコキシから選択され、
Wは硫黄、酸素またはN-RNから選択され、ここでRNはH、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、置換アリール、ベンジル、置換ベンジル、C1-4アルキルアリール、置換C1-4アルキルアリール、OH、またはNH2から選択され、
R6およびR8は、R6またはR8の一方が水素ではないとの条件で、H、C1-6アルキル、置換C1-6アルキルC1-6アルコキシ、置換C1-6アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ベンジルアミノ、ビフェニル、置換ビフェニル、ビフェニルオキシ、置換ビフェニルオキシ、ナプチル、置換ナプチルから独立に選択され、かつ
R7はフェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ビフェニル、置換ビフェニル、ビフェニルメチレン、置換ビフェニルメチレン、ナプチル、置換ナプチル、ナプチルメチレン、および置換ナプチルメチレンから選択される。
【００１５】
さらに他の態様において、AT2受容体アンタゴニストは、式(V)で表される化合物、およびそれらの薬学的に適合性の塩から選択される：
2008531470.tif 000010
式中：
MはHまたはハロゲン(フルオロ、ブロモ、ヨード、クロロ)であり、
R5はC1-6アルキル、フェニル、置換フェニル、置換C1-6アルキル、またはC1-6アルコキシから選択され、
R16はC1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、置換C1-6アルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、置換アリールアミノ、置換ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、ジアルキルアリールアミノ、置換アルキルアリールアミノ、置換ジアルキルアリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、置換ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ジシクロアルキルアミノ、ジヘテロアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルアリールカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノから選択され、かつ
R17はC1-6アルキル、置換C1-6アルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ビフェニル、置換ビフェニル、ビフェニルメチレン、置換ビフェニルメチレン、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールから選択される。
【００１６】
さらなる態様において、AT2受容体アンタゴニストはAT2受容体アンタゴニストペプチドから選択され、その実例には、下記の式で表されるヘキサ-、ヘプタ-およびオクタペプチド、ならびにそれらの薬学的に適合性の塩が含まれる：
R1-R2-R3-R4-R5-R6-Pro-R7    (VIII)
式中：
R1は存在しないか、あるいは水素、スクシニル、L-アスパルチル、サルコシル、L-セリル、スクシナミル、L-プロピル、グリシル、L-チロシル、Nα-ニコチノイル-チロシル、またはD-もしくはL-アスパラギルから選択され；
R2はアルギニルまたはN-ベンゾイルカルボニルアルギニルから選択され；
R3は存在しないか、またはバリルであり；
R4は存在しないか、またはL-フェニルアラニルもしくはL-チロシルから選択され；
R5はバリル、L-イソロイシル、L-アラニルまたはL-リシルから選択され；
R6はL-ヒスチジル、L-イソロイシル、L-チロシルまたはp-アミノフェニルアラニルから選択され；かつ
R7はL-アラニン、L-チロシン、L-もしくはD-ロイシン、グリシン、L-イソロイシンまたはβ-アラニン残基から選択される。
【００１７】
他の態様において、AT2受容体アンタゴニストは、AT2受容体ポリペプチドと免疫相互作用性である抗原結合分子から選択される。
【００１８】
さらに他の態様において、AT2受容体アンタゴニストは、AT2受容体遺伝子の発現産物のレベルまたは機能活性を阻害、または他の様式で低下させる核酸分子から選択され、その実例にはアンチセンス分子、リボザイムおよびRNAi分子が含まれる。
【００１９】
さらにもう一つの局面において、本発明は、AT2受容体に拮抗する薬剤を同定する方法を提供する。これらの方法は典型的に、調製物を試験薬剤と接触させる段階を含み、ここで調製物は(i)AT2受容体ポリペプチドの少なくとも生物活性断片、またはその変異体もしくは誘導体に対応するアミノ酸配列を含むポリペプチド；あるいは(ii)AT2受容体ポリペプチドをコードする遺伝子の発現を調節する遺伝子配列の少なくとも一部を含むポリヌクレオチドであって、レポーター遺伝子に機能的に連結されているポリヌクレオチドを含む。AT2受容体ポリペプチド、またはレポーター遺伝子の発現産物のレベルまたは機能活性において、試験薬剤非存在下での通常または基準のレベルまたは機能活性に比べて検出される低下は、薬剤がAT2受容体アンタゴニストであることを示すものである。
【００２０】
いくつかの態様において、方法はAT2受容体を発現する細胞の第一試料をAT2受容体リガンドと接触させて、マーカーを測定する段階と；AT2受容体を発現する細胞の第二試料を薬剤およびリガンドと接触させて、マーカーを測定する段階と；細胞の第一試料のマーカーを細胞の第二試料のマーカーと比較する段階とを含む。実例において、これらの方法は、AT2受容体の活性化または細胞の増殖もしくは分化に関連する様々なマーカー(例えば、Zfhep発現；酸化窒素レベルまたは酸化窒素シンターゼレベル)あるいはマーカーの組み合わせを測定する。これらの例において、薬剤がZfhep発現を阻害する、あるいは酸化窒素のレベルまたは酸化窒素シンターゼのレベルもしくは機能活性または細胞の分化を低下させる場合に、その薬剤は陽性と評価される。
【００２１】
本発明のさらにもう一つの局面は、被験者、特に神経障害状態を有する、または神経障害状態を発症するリスクが高い被験者において鎮痛をもたらす方法を提供する。これらの方法は一般に下記の段階を含む：上で広く記載したとおり、AT2受容体に拮抗すると予想される薬剤を試験する段階と；拮抗作用について陽性と評価されることに基づいて薬剤を合成する段階。適宜、この方法は、神経障害状態を治療または予防するための薬剤の有効性を改善するために、薬剤を誘導体化する段階と、誘導体化した薬剤を薬学的に許容される担体または希釈剤と共に任意に製剤化する段階とをさらに含む。
【００２２】
発明の詳細な説明
1.  定義
別に定義されないかぎり、本明細書において用いられるすべての科学技術用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書に記載のものと類似または等価の任意の方法および材料を本発明の実施および試験において用いることができるが、好ましい方法および材料を記載する。本発明の目的のために、下記の用語を以下に定義する。
【００２３】
冠詞「a」および「an」は、本明細書において冠詞の一つまたは複数(すなわち、少なくとも一つ)の文法上の対象に言及するために用いる。例として、「元素(an element)」は一つの元素または複数の元素を意味する。
【００２４】
本明細書において用いられる「約」なる用語は、基準の量(quantity)、レベル、値、寸法、サイズ、または量(amount)に対して30％、25％、20％、15％または10％だけ変動する量、レベル、値、寸法、サイズ、または量を意味する。
【００２５】
特に記載がないかぎり、「アシル」なる用語はC=Oなる部分を含む(カルボン酸、エステルまたはアミドではない)基を意味する。好ましいアシルにはC(O)-Rが含まれ、ここでRは水素またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル残基、好ましくはC1-2O残基である。アシルの例には、ホルミル；アセチル、プロパノイル、ブタノイル、2-メチルプロパノイル、ペンタノイル、2,2-ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、ヘプタデカノイル、オクタデカノイル、ノナデカノイルおよびイコサノイルなどの直鎖もしくは分枝アルカノイル；シクロプロピルカルボニル シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニルおよびシクロヘキシルカルボニルなどのシクロアルキルカルボニル；ベンゾイル、トルオイルおよびナフトイルなどのアロイル；フェニルアルカノイル(例えば、フェニルアセチル、フェニルプロパノイル、フェニルブタノイル、フェニルイソブタノイル、フェニルペンタノイルおよびフェニルヘキサノイル)およびナフチルアルカノイル(例えば、ナフチルアセチル、ナフチルプロパノイルおよびナフチルブタノイル)などのアラルカノイル；フェニルアルケノイル(例えば、フェニルプロペノイル、フェニルブテノイル、フェニルメタクリロイル、フェニルペンテノイルおよびフェニルヘキセノイルおよびナフチルアルケノイル(例えば、ナフチルプロペノイル、ナフチルブテノイルおよびナフチルペンテノイル)などのアラルケノイル；フェノキシアセチルおよびフェノキシプロピオニルなどのアリールオキシアルカノイル；フェニルチオカルバモイルなどのアリールチオカルバモイル；フェニルグリオキシロイルおよびナフチルグリオキシロイルなどのアリールグリオキシロイル；フェニルスルホニルおよびナプチルスルホニルなどのアリールスルホニル；複素環式カルボニル；チエニルアセチル、チエニルプロパノイル、チエニルブタノイル、チエニルペンタノイル、チエニルヘキサノイル、チアゾリルアセチル、チアジアゾリルアセチルおよびテトラゾリルアセチルなどの複素環式アルカノイル；複素環式プロペノイル、複素環式ブテノイル、複素環式ペンテノイルおよび複素環式ヘキセノイルなどの複素環式アルケノイル；ならびにチアゾリグリオキシロイルおよびチエニルグリオキシロイルなどの複素環式グリオキシロイルが含まれる。
【００２６】
炭素原子の数が明示されていない場合、「アルケニル」なる用語は、特に記載がないかぎり、2から10個の炭素原子と少なくとも一つの炭素-炭素二重結合を含む、直鎖、分枝または環状の、非芳香族炭化水素基を意味する。好ましくは、一つの炭素-炭素二重結合があり、4つまでの非芳香族炭素-炭素二重結合があってもよい。したがって、「C2-C6アルケニル」とは、2から6個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。アルケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニル、2-メチルブテニルおよびシクロヘキセニルが含まれるが、それらに限定されるわけではない。アルケニル基の直鎖、分枝または環状部分は二重結合を含んでいてもよく、置換アルケニル基が示されている場合、置換されていてもよい。
【００２７】
本明細書において用いられる「アルケニレン」とは、好ましくは2から約20個の炭素原子と少なくとも一つの二重結合、より好ましくは2から12個の炭素を有する、直鎖、分枝または環状、好ましくは直鎖または分枝、二価脂肪族炭化水素基、さらにより好ましくは低級アルケニレンを意味する。アルケニレン基は一つまたは複数の「アルキル基置換基」で置換されていてもよい。アルケニレン基には一つまたは複数の酸素、硫黄または置換もしくは無置換窒素原子が任意に挿入されていてもよく、ここで窒素置換基は前述のアルキルである。例示的アルケニレン基には、-CH=CH-CH=CH-および-CH=CH-CH2-が含まれる。「低級アルケニレン」なる用語は、2から6個の炭素を有するアルケニレン基を意味する。好ましいアルケニレン基は低級アルケニレンで、炭素原子3から4個のアルケニレンが特に好ましい。
【００２８】
「アルコキシ」、「アルケノキシ」、「アルキノキシ」、「アリールオキシ」、「ヘテロアリールオキシ」、「ヘテロシクリルオキシ」および「アシルオキシ」なる用語は、それぞれ、酸素により連結されている場合の、本明細書において定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアシル基を意味する。
【００２９】
「アルコキシ」とは、特に記載がないかぎり、酸素橋を通じて結合される環式または非環式いずれかのアルキル基を意味する。したがって、「アルコキシ」は下記のアルキルおよびシクロアルキルの定義を含む。例えば、アルコキシ基には、メトキシ、オキシ エトキシ、n-プロピルオキシ、i-プロピルオキシ、シクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００３０】
本明細書において用いられる「アルキル」は、分枝および直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図され、明示された数の炭素原子を含んでいてもよい。例えば、「C1-C10アルキル」におけるC1-C10は、直線または分枝配列中に1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素を有する基を含むと定義される。例えば、「C1-C10アルキル」には具体的にはメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、t-ブチル、i-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００３１】
本明細書において用いられる「アルキレン」とは、好ましくは1から約20個の炭素原子、より好ましくは1から12個の炭素を有する、直鎖、分枝または環状、好ましくは直鎖または分枝、二価脂肪族炭化水素基、さらにより好ましくは低級アルキレンを意味する。アルキレン基は一つまたは複数の「アルキル基置換基」で置換されていてもよい。アルキレン基には一つまたは複数の酸素、硫黄または置換もしくは無置換窒素原子が任意に挿入されていてもよく、ここで窒素置換基は前述のアルキルである。例示的アルキレン基には、メチレン(-CH2-)、エチレン(-CH2CH2-)、プロピレン(-(CH2)3-)、シクロヘキシレン(-C6H10-)、メチレンジオキシ(-O-CH2-O-)およびエチレンジオキシ(-O-(CH2)2-O-)が含まれる。「低級アルキレン」なる用語は、1から6個の炭素を有するアルキレン基を意味する。好ましいアルキレン基は低級アルキレンで、炭素原子1から3個のアルキレンが特に好ましい。
【００３２】
本明細書において用いられる「アルキリデン」とは、=CR'R''などの二価の基を意味し、これは別の基の一つの原子に結合して二重結合を形成する。例示的アルキリデン基はメチリデン(=CH2)およびエチリデン(=CHCH3)である。本明細書において用いられる「アリールアルキリデン」とは、R'またはR''のいずれかがアリール基であるアルキリデン基を意味する。本明細書において用いられる「ジアリールアルキリデン」とは、R'およびR''が両方ともアリール基であるアルキリデン基を意味する。「ジヘテロアリールアルキリデン」とは、R'およびR''が両方ともヘテロアリール基であるアルキリデン基を意味する。
【００３３】
「アルキニル」なる用語は、2から10個の炭素原子と少なくとも一つの炭素-炭素三重結合を含む、直鎖、分枝または環状炭化水素基を意味する。三つまでの炭素-炭素三重結合があってもよい。したがって、「C2-C6アルキニル」とは、2から6個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチニル、3-メチルブチニルなどが含まれるが、それらに限定されるわけではない。アルキニル基の直鎖、分枝または環状部分は三重結合を含んでいてもよく、置換アルキニル基が示されている場合、置換されていてもよい。
【００３４】
特定の場合において、置換基は、(C0-C6)アルキレン-アリールなどのゼロを含む炭素の範囲で定義することもある。アリールがフェニルであるとすると、この定義はフェニル自体ならびに、例えば、-CH2Ph、-CH2CH2Ph、CH(CH3)CH2CH(CH3)Phを含むことになる。
【００３５】
本明細書において用いられる「アルキニレン」とは、好ましくは2から約20個の炭素原子と少なくとも一つの三重結合、より好ましくは2から12個の炭素を有する、直鎖、分枝または環状、好ましくは直鎖または分枝、二価脂肪族炭化水素基、さらにより好ましくは低級アルキニレンを意味する。アルキニレン基は一つまたは複数の「アルキル基置換基」で置換されていてもよい。アルキニレン基には一つまたは複数の酸素、硫黄または置換もしくは無置換窒素原子が任意に挿入されていてもよく、ここで窒素置換基は前述のアルキルである。例示的アルキニレン基には、-C≡C-C≡C-、-C≡C-および-C≡C-CH2-が含まれる。「低級アルキニレン」なる用語は、2から6個の炭素を有するアルキニレン基を意味する。好ましいアルキニレン基は低級アルキニレンで、炭素原子3から4個のアルキニレンが特に好ましい。
【００３６】
本明細書において用いられる「異痛」なる用語は、非侵害刺激から生じる疼痛、すなわち通常は疼痛を誘発しない刺激による疼痛を意味する。異痛の例には、寒冷異痛、触覚異痛(軽度の圧迫または接触による疼痛)などが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００３７】
「鎮痛」なる用語は、本明細書において、疼痛感覚の欠如を含む疼痛知覚低下の状態、ならびに侵害刺激に対する感受性低下または欠如の状態を記載するために用いる。そのような疼痛知覚の低下または欠如の状態は、当技術分野において一般に理解されているとおり、疼痛制御剤の投与によって誘導され、意識消失を伴わずに起こる。鎮痛なる用語は「抗侵害受容」なる用語を含み、これは当技術分野において動物モデルの鎮痛または疼痛感覚低下の定量的尺度として用いられる。
【００３８】
本明細書において用いられる「アンタゴニスト」なる用語は、AT2遺伝子(Agtr2遺伝子)またはAT2受容体ポリペプチドを含むその発現産物の生物活性を低下または阻害する薬剤を意味する。
【００３９】
本明細書において用いられる「AT2受容体」なる用語は、アンギオテンシンIIおよび/または一つもしくは複数の他のリガンドを結合しうる、アンギオテンシンII2型受容体(AT2)受容体ポリペプチドを意味する。「AT2受容体」なる用語は、哺乳動物、爬虫類および鳥類ホモログを含むが、それらに限定されるわけではない、AT2受容体ファミリーメンバーの脊椎動物ホモログを含む。AT2受容体ファミリーメンバーの代表的な哺乳動物ホモログには、マウスおよびヒトのホモログが含まれるが、これらに限定されない。
【００４０】
「抗異痛」なる用語は、本明細書において、疼痛感覚の欠如を含む疼痛知覚低下の状態、ならびに侵害刺激に対する感受性低下または欠如の状態を記載するために用いる。そのような疼痛知覚の低下または欠如の状態は、当技術分野において一般に理解されているとおり、疼痛制御剤の投与によって誘導され、意識消失を伴わずに起こる。
【００４１】
「抗原結合分子」とは、標的抗原に対する結合親和性を有する分子を意味する。この用語は、免疫グロブリン、免疫グロブリン断片、および抗原結合活性を示す非免疫グロブリン由来タンパク質フレームワークにまでおよぶことは理解されると思われる。
【００４２】
「抗原活性または免疫原活性」とは、本発明のポリペプチド、断片、変異体または誘導体が、それらが投与される動物、適当なものとして哺乳動物において抗原性または免疫原性応答を生じる能力を意味し、ここで応答はポリペプチドまたはその断片を特異的に結合する要素の産生を含む。
【００４３】
本明細書において用いられる「芳香族」または「アリール」は、特に記載がないかぎり、各環に原子7つまでの任意の安定な単環式または二環式炭素環であって、少なくとも一つの環は芳香族である環を意味することが意図される。そのようなアリール要素の例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリルまたはアセナフチルが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００４４】
「アラルキル」とは、前述の定義のアリール基で置換されている前述の定義のアルキル、例えば、-CH2フェニル、-(CH2)2フェニル、-(CH2)3フェニル、-H2CH(CH3)CH2フェニルなど、およびその誘導体を意味する。
【００４５】
本明細書において用いられる「アリーレン」とは、好ましくは3から約20個の炭素原子と少なくとも一つの芳香環、より好ましくは3から12個の炭素を有する、単環式または多環式、好ましくは単環式、二価芳香族基、さらにより好ましくは低級アリーレンを意味する。アリーレン基は一つまたは複数の「アルキル基置換基」で置換されていてもよい。アリーレン基には一つまたは複数の酸素、硫黄または置換もしくは無置換窒素原子が任意に挿入されていてもよく、ここで窒素置換基は前述のアルキルである。例示的アリーレン基には、1,2-、1,3-および1,4-フェニレンが含まれる。「低級アリーレン」なる用語は、5または6個の炭素を有するアリーレン基を意味する。好ましいアリーレン基は低級アリーレンである。
【００４６】
本明細書において用いられる「アリーリデン」とは、結合点が両方とも環の同じ原子上にある、二価の不飽和環状基を意味する。例示的アリーリデン基には、下記の式を有するキノンメチド部分が含まれるが、それらに限定されるわけではない：
2008531470.tif 000011
式中、XはO、SまたはNR'である。「ヘテロアリーリデン」基は、環の原子の一つまたは二つ、好ましくは二つが、O、SおよびNなどであるが、それらに限定されるわけではないヘテロ原子である、アリーリデン基である。
【００４７】
本明細書において用いられる「生物活性」なる用語は、AT2受容体ポリペプチドとリガンドとの間の相互作用から生じる任意の観察可能な効果を意味する。代表的であるが、非限定的な、本発明の文脈における生物活性の例には、AT2受容体のアンギオテンシンIIまたはAT2受容体アンタゴニストなどの内因性リガンドを含むリガンドとの結合が含まれる。「生物活性」なる用語は、AT2受容体ポリペプチドの発現の阻害と誘導の両方も含む。さらに、「生物活性」なる用語は、リガンドのAT2受容体ポリペプチドによる結合から生じる任意の、およびすべての効果を含む。
【００４８】
本明細書において用いられる「灼熱痛」なる用語は、しばしば血管運動および発汗刺激機能障害と、後に栄養性変化を伴う、外傷性神経損傷後の焼けつく痛み、異痛、および痛覚過敏を意味する。
【００４９】
「複合性局所疼痛症候群」とは、反射交感神経ジストロフィー、灼熱痛、交感神経依存性疼痛などを含むが、それらに限定されるわけではない、疼痛を意味する。
【００５０】
本明細書の全体にわたり、文脈からそうではないことが必要とされないかぎり、「含む(comprise)」、「含む(comprises)」および「含む(comprising)」なる用語は、記載する段階もしくは要素または段階群もしくは要素群の包含を意味するが、任意の他の段階もしくは要素または段階もしくは要素群の除外を意味するものではないことが理解されると思われる。
【００５１】
「対応する(corresponds to)」または「対応する(corresponding to)」とは、(a)基準のポリヌクレオチド配列の全部もしくは一部と実質的に同一もしくは相補的であるヌクレオチド配列を有する、またはペプチドもしくはタンパク質中のアミノ酸配列と実質的に同一のアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチド；または(b)基準のペプチドまたはタンパク質中のアミノ酸配列と実質的に同一のアミノ酸配列を有するペプチドまたはポリペプチドを意味する。
【００５２】
「シクロアルケニル」なる用語は、単環式不飽和炭化水素基を意味し、明示された数の炭素原子を有していてもよい。例えば、「シクロアルケニル」には、シクロブテニル、シクロペンテニル、1-メチルシクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘキサジエニルが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００５３】
特に記載がないかぎり、「シクロアルキル」または「脂肪環」なる用語は、単環式飽和脂肪族炭化水素基を意味し、明示された数の炭素原子を有していてもよい。例えば、「シクロアルキル」には、シクロプロピル、メチル-シクロプロピル、2,2-ジメチル-シクロブチル、2-エチル-シクロペンチル、シクロヘキシルが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００５４】
ペプチドおよびポリペプチドに適用される場合の「誘導体」とは、当技術分野において理解されていると思われるとおり、改変により、例えば、他の化学部分との結合もしくは複合により、または翻訳後改変技術により、基本の配列から誘導されたペプチドまたはポリペプチドを意味する。「誘導体」なる用語は、その範囲内に、機能的等価分子を提供する付加または欠失を含む親配列に行われた変更も含む。
【００５５】
状態を治療または予防する文脈において、「有効量」とは、その状態の症状を招くことを予防する、そのような症状を抑える、および/または既存の症状を治療するために有効な活性物質の量を、そのような治療または予防を必要としている個体に、1回用量または一連の用量の一部のいずれかで投与することを意味する。有効量は、治療する個体の健康および身体状態、治療する個体の分類群、組成物の製剤、医学的状況の評価、および他の関連因子に依存して変動することになる。この量は、日常的試験を通して決定しうる、比較的広い範囲に入ることになる。
【００５６】
本明細書において用いられる「遺伝子」なる用語は、細胞のゲノムの任意の、およびすべての分離したコード領域、ならびに関連する非コードおよび調節領域を意味する。遺伝子は、発現の調節に関与する特定のポリペプチド、イントロン、ならびに隣接5'および3'非コードヌクレオチド配列をコードする開いた読み枠を意味することも意図される。これに関して、遺伝子は、所与の遺伝子に天然に関連するプロモーター、エンハンサー、終止および/もしくはポリアデニル化シグナルなどの制御シグナル、または異種制御シグナルをさらに含んでいてもよい。DNA配列はcDNAもしくはゲノムDNAまたはその断片であってもよい。遺伝子は染色体外での維持のため、または宿主への組込みのために、適当なベクターに導入してもよい。
【００５７】
当業者には理解されるとおり、当技術分野において公知の「ハロ」または「ハロゲン」は、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを含むことが意図される。
【００５８】
「ヘテロアラルキル」基とは、ヘテロアリール基で置換されている前述の定義のアルキル、例えば、-CH2ピリジニル、-(CH2)2ピリミジニル、-(CH2)3イミダゾリルなど、およびその誘導体を意味する。
【００５９】
本明細書において用いられる「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」とは、各環に原子7つまでの安定な単環式または二環式の環であって、少なくとも一つの環は芳香族であり、O、NおよびSからなる群より選択される1から4個のヘテロ原子を含む環を意味する。この定義の範囲内のヘテロアリール基には、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンが含まれるが、それらに限定されるわけではない。下記の複素環の定義と同様、「ヘテロアリール」は任意の窒素含有ヘテロアリールのN-オキシド誘導体を含むとも考えられる。
【００６０】
「ヘテロアリール」および「ヘテロシクリル」のさらなる例には、下記が含まれるが、それらに限定されるわけではない：ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、アジリジニル、1,4-ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、およびテトラヒドロチエニル、ならびにそのN-オキシド。ヘテロシクリル置換基の結合は炭素原子またはヘテロ原子を介して起こりうる。
【００６１】
本明細書において用いられる「ヘテロアリーレン」とは、特に記載がないかぎり、好ましくは約3から約15員の二価単環または複素環系であって、環系の原子の一つまたは複数、好ましくは1から3個がヘテロ原子、すなわち炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素および硫黄原子である環系を意味する。ヘテロアリーレン基は一つまたは複数、好ましくは1から3個のアリール基置換基で置換されていてもよい。例示的ヘテロアリーレン基には、例えば、1,4-イミダゾリレンが含まれる。
【００６２】
本明細書において用いられる「複素環」、「ヘテロ脂肪族」、または「ヘテロシクリル」なる用語は、O、NおよびSからなる群より選択される1から4個のヘテロ原子を含む5-から10-員非芳香族複素環を意味することが意図され、二環式の基が含まれる。
【００６３】
「ヘテロシクリルアルキル」基とは、複素環基で置換されている、前述の定義のアルキル、例えば、-CH2ピロリジン-1-イル、-(CH2)2ピペリジン-1-イルなど、およびその誘導体を意味する。
【００６４】
「ハイブリダイゼーション」とは、本明細書において、相補的ヌクレオチド配列を対にしてDNA-DNAハイブリッドまたはDNA-RNAハイブリッドを生成することを意味するために用いる。相補的塩基配列は、塩基対合則によって関連する配列である。DNAでは、AがTと対合し、CがGと対合する。RNAでは、UがAと対合し、CがGと対合する。これに関して、本明細書において用いられる「マッチ」および「ミスマッチ」なる用語は、相補的核酸鎖における対合ヌクレオチドのハイブリダイゼーション能力を意味する。前述の伝統的A-TおよびG-C塩基対などの、マッチしたヌクレオチドは効率的にハイブリダイズする。ミスマッチは効率的にハイブリダイズしない他のヌクレオチドの組み合わせである。
【００６５】
本明細書において用いられる「ヒドロカルビル」なる用語は、飽和、不飽和、芳香族、直鎖もしくは分枝鎖または多環式を含む環式基を含む、炭素および水素を含む任意の基を含む。ヒドロカルビルには、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C3-C10シクロアルキル、フェニルおよびナフチルなどのアリール、ベンジルなどのAr(C1-C8)アルキルが含まれるが、それらに限定されるわけではなく、これらはいずれも置換されていてもよい。
【００６６】
「痛覚過敏」とは、通常痛い刺激に対する反応の増強を意味する。
【００６７】
本明細書における「免疫相互作用性」への言及は、分子間、特に分子の一つが免疫系の成分である、または免疫系の成分を模擬する分子間の任意の相互作用、反応、または他の形の関連への言及を含む。
【００６８】
「神経障害性疼痛」とは、末梢または中枢神経系における原発損傷または機能障害によって誘発または引き起こされる任意の疼痛症候群を意味する。神経障害性疼痛の例には、温熱性または機械性痛覚過敏、温熱性または機械性異痛、糖尿病性疼痛、絞扼性疼痛などが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００６９】
「侵害受容疼痛」とは、損傷のない皮膚、内臓および他の器官にある侵害受容器の感作非存在下での活性化により誘発される正常な急性疼痛感覚を意味する。
【００７０】
本明細書において用いられる「オリゴヌクレオチド」とは、ホスホジエステル結合(またはその関連する構造的変異体もしくは合成類似体)を介して連結された複数のヌクレオチド残基(デオキシリボヌクレオチドもしくはリボヌクレオチド、またはその関連する構造的変異体もしくは合成類似体)からなるポリマーを意味する。したがって、「オリゴヌクレオチド」なる用語は典型的にはヌクレオチド残基およびそれらの間の連結が天然のものであるヌクレオチドポリマーを意味するが、この用語はその範囲内に、ペプチド核酸(PNA)、ホスホラミデート、ホスホロチオエート、ホスホン酸メチル、2-O-メチルリボ核酸などを含むが、それらに限定されるわけではない、様々な類似体も含むことが理解されると思われる。分子の厳密なサイズは特定の適用に依存して変動しうる。オリゴヌクレオチドは典型的には比較的短く、一般には約10から30ヌクレオチド残基であるが、この用語は任意の長さの分子を意味することができ、ただし「ポリヌクレオチド」または「核酸」なる用語は典型的により大きいオリゴヌクレオチドについて用いる。
【００７１】
「機能的に連結された」とは、転写および翻訳調節ポリヌクレオチドがポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに対して、そのポリヌクレオチドが転写され、ポリペプチドが翻訳されるような様式で配置されることを意味する。
【００７２】
本明細書において用いられる「疼痛」なる用語は、その最も広い意味を与えられ、実際の組織損傷もしくは組織損傷の可能性に関連する不愉快な感覚もしくは感情的経験を含む、またはそのような損傷に関して記載され、特定の神経終末の刺激によって起こる不快、苦痛、または苦悩の多かれ少なかれ局在化された感覚を含む。電撃痛、幻肢痛、速い痛み、急性痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、複合領域疼痛、神経痛、神経障害などを含むが、それらに限定されるわけではない、多くの型の疼痛がある(Dorland's Illustrated Medical Dictionary, 28th Edition, W. B. Saunders Company, Philadelphia, Pa.)。本発明は特に神経障害状態に関連する疼痛の軽減に関する。疼痛の治療のゴールは治療被験者が知覚する疼痛の重症度を低下させることである。
【００７３】
「薬学的に許容される担体」とは、局所塗布(topical)、局所(local)または全身投与において安全に用いうる、固体または液体の充填剤、希釈剤またはカプセル化物質を意味する。
【００７４】
「薬学的に適合性の塩」および「薬学的に許容される塩」なる用語は、ヒトおよび動物への投与において毒物学的に安全な塩を意味するために、本明細書において交換可能に用いられる。この塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、二硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、二酒石酸塩、リン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ナプシル酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、テレフタル酸塩、パモ酸塩およびペクチニン酸塩を含む群から選択してもよい。薬学的に許容される塩には金属(無機)塩および有機塩の両方が含まれ；その非網羅的リストはRemington's Pharmaceutical Sciences 17th Edition, pg. 1418 (1985)に示されている。適当な塩の形は物理的および化学的安定性、流動性、吸湿性および可溶性に基づいて選択されることは、当業者には周知である。
【００７５】
「フェニルアルキル」とは、フェニルで置換されている、前述の定義のアルキル、例えば、-CH2フェニル、-(CH2)2フェニル、-(CH2)3フェニル、CH3CH(CH3)CH2フェニルなど、およびその誘導体を意味する。フェニルアルキルはアラルキル群のサブセットである。
【００７６】
「ポリヌクレオチド変異体」および「変異体」なる用語は、基準のポリヌクレオチド配列との実質的な配列同一性を示すポリヌクレオチドまたは当技術分野において公知のストリンジェント条件下(例えば、Sambrook et al., Molecular Cloning. A Laboratory Manual'', Cold Spring Harbor Press, 1989参照)で基準配列とハイブリダイズするポリヌクレオチドを意味する。これらの用語は、一つまたは複数のヌクレオチドが付加もしくは欠失している、または異なるヌクレオチドと置き換えられているポリヌクレオチドも含む。これに関して、突然変異、付加、欠失および置換を含む特定の変更を基準ポリヌクレオチドに行い、それにより変更したポリヌクレオチドが基準ポリヌクレオチドの生物学的機能または活性を保持しうることは、当技術分野において周知である。「ポリヌクレオチド変異体」および「変異体」なる用語は、天然の対立遺伝子変異体も含む。
【００７７】
「ポリペプチド」、「ペプチド」および「タンパク質」は、アミノ酸残基のポリマー、ならびにその変異体および合成類似体を意味するために、本明細書において交換可能に用いられる。したがって、これらの用語は、天然アミノ酸ポリマーと同様、一つまたは複数のアミノ酸残基が、対応する天然アミノ酸の化学的類似体などの合成非天然アミノ酸であるアミノ酸ポリマーに適用される。
【００７８】
「ポリペプチド変異体」なる用語は、一つまたは複数のアミノ酸が異なるアミノ酸で置き換えられているポリペプチドを意味する。本明細書において後述するとおり、いくつかのアミノ酸を、ポリペプチドの活性の特性を変えることなく、広く類似の性質を有する他のアミノ酸と変換(保存的置換)しうることは、当技術分野において周知である。これらの用語は、一つまたは複数のアミノ酸が付加もしくは欠失している、または異なるアミノ酸と置き換えられているポリペプチドも含む。
【００７９】
「プロドラッグ」なる用語は、その最も広い意味で用いられ、インビボで本発明のAT2受容体アンタゴニストに変換される化合物を含む。そのような化合物は当業者には容易に想起され、例えば、遊離ヒドロキシ基がエステル誘導体に変換される化合物が含まれる。
【００８０】
本明細書において用いられる「擬ハロゲン化物」は、ハロゲン化物と実質的に類似の挙動をする基である。そのような基はハロゲン化物(X、ここでXはClまたはBrなどのハロゲンである)と同様の様式で用い、同様の様式で処理することができる。擬ハロゲン化物には、シアン化物、シアナート、チオシアナート、セレノシアナート、トリフルオロメチルおよびアジ化物が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００８１】
本明細書において交換可能に用いられる「被験者」または「個体」または「患者」なる用語は、治療または予防が望ましい任意の被験者、特に脊椎動物被験者、特に哺乳動物被験者を意味する。本発明の範囲内に入る適当な脊椎動物には、霊長類、鳥類、家畜(例えば、ヒツジ、ウシ、ウマ、ロバ、ブタ)、実験動物(例えば、ウサギ、マウス、ラット、モルモット、ハムスター)、コンパニオンアニマル(例えば、ネコ、イヌ)および捕獲野生動物(例えば、キツネ、シカ、ディンゴ)が含まれるが、それらに限定されるわけではない。好ましい被験者は、神経障害状態の治療または予防を必要としているヒトである。しかし、前述の用語は症状があることを意味するものではないことが理解されると思われる。
【００８２】
「立体異性体」とは、同じ分子構造を有し、それらの原子群の空間における三次元配置のみが異なる、2つまたはそれ以上の異性体を意味する。立体異性体はジアステレオマーまたは鏡像異性体でもありうる。本明細書に記載の化合物は不斉中心を有することがあり、したがって複数の立体異性体で存在しうることが理解されると思われる。したがって、本発明は、一つまたは複数の不斉中心で実質的に純粋な、例えば、約95％もしくは97％eeなどの約90％eeよりも高純度、または99％eeよりも高純度の異性体の化合物、ならびにそのラセミ混合物を含む混合物にも関する。そのような異性体は天然のものであってもよく、または、例えば、キラル中間体を用いての不斉合成により、もしくはキラル分割により調製してもよい。
【００８３】
本明細書において用いられる「置換(されている)」なる用語および「置換されていてもよい」などの変形は、特に記載がないかぎり、置換基が一つまたは複数の追加の置換基でさらに置換されていてもよく、追加の置換基は任意でもそうでなくてもよいことを意味する。追加の置換基の例には、C1-C10アルキル、C3-C10アルケニル、C3-C10アルキニル、アリール、-(C1-C4アルキル)アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C3-C7-シクロアルキル、C1-C4-過フルオロアルキル、-OH、-SH、-HN2、ニトリル、C1-C10-アルコキシ、ハロC1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキル、C1-C10-アルキルチオ、-CF3、ハロ(F、Cl、Br、I)、-NO2、-CO2R23、-NH2、C1-C4アルキルアミノ、C1-C4ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アリールC1-4アルキルアミノ、アリールC1-4ジアルキルアミノ、アリールオキシ、アリールC1-4アルキルオキシ、ホルミル、C1-10アルキルカルボニルおよびC1-10アルコキシカルボニル、-PO3H2、-CO2H、-CONHSO2R21、-CONHSO2NHR20、-NHCONHSO2R21、-NHSO2R21、-NHSO2NHCOR21、-SO2NHR20、-SO2NHCOR21、-SO2NHCONHR20、-SO2NHCO2R21、テトラゾリル、-CHO、-CONH2、-NHCHO、-CO-(C1-C6過フルオロアルキル)、-S(O)r-(C1-C6過フルオロアルキル)が含まれ、ここでR20はH、C1-C5-アルキル、アリール、-(C1-C4-アルキル)-アリール、ヘテロアリールであり；R21は アリール、ヘテロアリール、-OH、-SH、C1-C4-アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、-CF3、ハロ、-NO2、-CO2R23、-NH2、C1-C4-アルキルアミノ、C1-C4-ジアルキルアミノ、-PO3H2、またはヘテロアリールからなる群より選択される置換基で置換されていてもよい、アリール、C3-C7-シクロアルキル、C1-C4-過フルオロアルキル、C1-C4アルキルであり；かつR22はC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、アリール、-(C1-C5-アルキル)-アリール、またはヘテロアリールから選択される。
【００８４】
「ベクター」とは、その中にポリヌクレオチドを挿入またはクローニングすることができる、例えば、プラスミド、バクテリオファージ、酵母またはウイルス由来のポリヌクレオチド分子、好ましくはDNA分子を意味する。ベクターは、好ましくは、一つまたは複数の特有の制限部位を含み、標的細胞もしくは組織またはその前駆細胞もしくは組織を含む規定の宿主細胞における自立複製が可能であるか、あるいはクローニングされた配列が再生可能であるように規定の宿主のゲノムと統合可能でありうる。したがって、ベクターは自立複製ベクター、すなわち、その複製が染色体複製とは無関係の、染色体外実体として存在するベクター、例えば、直鎖もしくは閉環プラスミド、染色体外因子、微小染色体、または人工染色体である。ベクターは、自己複製を確実にするための任意の手段を含むことができる。または、ベクターは、宿主細胞に導入されると、ゲノムに統合され、統合された染色体と共に複製するものであってもよい。ベクター系は単一のベクタープラスミド、2つまたはそれ以上のベクターまたはプラスミドを含むことができ、これらは一緒になって宿主細胞のゲノムに導入する全DNA、またはトランスポゾンを含む。ベクターの選択は、典型的には、ベクターとそれを導入する宿主細胞との適合性に依存することになる。本発明の場合、ベクターは好ましくはウイルスまたはウイルス由来ベクターで、これは動物、好ましくは哺乳動物細胞において機能性である。そのようなベクターはポックスウイルス、アデノウイルスまたは酵母由来でありうる。ベクターは、適当な形質転換体の選択に用いることができる抗生物質抵抗性遺伝子などの選択マーカーを含むこともできる。そのような抵抗性遺伝子の例は当業者には公知で、抗生物質のカナマイシンおよびG418(登録商標Geneticin)に対する抵抗性を付与するnptII遺伝子ならびに抗生物質のハイグロマイシンBに対する抵抗性を付与するhph遺伝子が含まれる。
【００８５】
2.  略語
以下の略語を本出願の全体を通して用いる：
d=日
h=時間
s=秒
i.v.=静脈内
i.p.=腹腔内
s.c.=皮下
STZ=ストレプトゾトシン
CCI=絞扼性神経損傷
【００８６】
3.  神経障害状態の治療または予防のための組成物および方法
本発明は、AT2受容体アンタゴニストが、原発性および続発性神経障害状態を含む神経障害状態の疼痛症状の予防または軽減において有効であるとの、予想外の発見から来ている。これらの発見は、様々なAT2受容体アンタゴニストを坐骨神経の絞扼性神経損傷を含む機械的神経損傷ラット(CCI-ラット)またはSTZ-糖尿病ラットに投与すると、神経障害性疼痛の特徴的症状である触覚(機械的)異痛の発生において用量依存的軽減を引き起こすことを示す前臨床データに基づいている。したがって、本発明は、神経障害状態を治療または予防する方法であって、神経障害状態を有する、または神経障害状態を発症するリスクが高い個体に、適当に薬学的組成物の形のAT2受容体アンタゴニストの有効量を投与する段階を一般に含む方法を提供する。本発明に従い、AT2受容体アンタゴニストは知覚過敏、痛覚過敏、異痛および/または自発的灼熱痛を含むが、それらに限定されるわけではない、神経障害状態に関連する一つまたは複数の症状を予防または軽減するよう作用することができる。いくつかの態様において、AT2受容体アンタゴニストを末梢神経障害状態に関連する一つまたは複数の症状を予防または軽減するために用い、その実例には無感覚、虚弱、灼熱痛、速い痛み、および反射消失が含まれる。疼痛は重度かつ障害をもたらすものでありうる。いくつかの態様において、予防および/または軽減の対象となる症状は疼痛である。したがって、関連する局面において、本発明は個体の神経障害性疼痛を予防および/または軽減する方法であって、個体に適当に薬学的組成物の形のAT2受容体アンタゴニストの疼痛予防または軽減の有効量を投与する段階を含む方法を提供する。
【００８７】
神経障害には多くの原因が考えられ、本発明は原因に関係なく任意の神経障害状態の治療または予防を企図することが理解されると思われる。いくつかの態様において、神経障害状態は神経の疾患(原発性神経障害)および下記などであるが、それらに限定されるわけではない、全身性疾患によって引き起こされる神経障害(続発性神経障害)の結果である：糖尿病性神経障害；帯状疱疹(shingles)関連神経障害；尿毒症関連神経障害；アミロイド症神経障害；HIV感覚神経障害；遺伝性運動および感覚神経障害(HMSN)；遺伝性感覚神経障害(HSN)；遺伝性感覚および自律神経障害；潰瘍性切断を伴う神経障害；ニトロフラントイン神経障害；ツマキュラス(tumaculous)神経障害；栄養不足による神経障害および腎機能不全による神経障害。他の原因には、タイピングまたは組立てラインでの労働などの反復活動、いくつかの抗レトロウイルス薬(ddC(ザルシタビン)およびddI(ジダノシン)、抗生物質(クローン病に用いる抗生物質のメトロニダゾール、結核に用いるイソニアジド)、金化合物(慢性関節リウマチに用いる)、いくつかの化学療法薬(ビンクリスチンなど)、および多くの他の薬物などの、末梢神経障害を引き起こすことが知られている薬剤が含まれる。アルコール、鉛、ヒ素、水銀および有機リン系農薬を含む化学化合物も末梢神経障害を引き起こすことが知られている。いくつかの末梢神経障害は感染過程に関連している(ギラン-バレー症候群など)。特定の態様において、神経障害状態は末梢神経障害状態で、これは機械的神経損傷もしくは疼痛性糖尿病性神経障害(PDN)または関連状態に続発する疼痛である。
【００８８】
神経障害状態は急性でも慢性でもあり、これに関連して、神経障害の経過は、その根底にある原因によって変動することが当業者には理解されると思われる。外傷の場合、症状の発現は急性、または突然でありうるが、最も重度の症状は時間経過後に発生し、何年も持続することもある。炎症性およびいくつかの代謝性神経障害は、数日から数週間の亜急性の経過をたどる。数週間から数ヶ月にわたる慢性の経過は通常は毒性または代謝性神経障害を示す。疼痛性糖尿病性神経障害またはほとんどの遺伝性神経障害または慢性炎症性脱髄性多発根神経障害(CIDP)と呼ばれる状態で現れるものなどの、長年にわたる慢性のゆっくり進行する神経障害。再発と緩解を繰り返す症状の神経障害状態にはギラン-バレー症候群が含まれる。
【００８９】
AT2受容体アンタゴニストには、AT2受容体サブタイプに結合し、この受容体を通じてアンギオテンシンIIシグナリングの効果を適当に阻害する任意の活性化合物、および活性化合物の薬学的に適合性の塩が含まれ、これらを包含する。この範疇には、異なる構造特性を有する化合物も含まれる。例えば、いくつかの態様において、AT2受容体アンタゴニストは米国特許第5,798,415号、特にこの特許の化合物請求項に記載の化合物から選択される。この型の実例において、AT2受容体アンタゴニストは、式(Ia)を有する化合物、またはそれらの薬学的に適合性の塩から選択される：
2008531470.tif 000012
式中：
Qはナフチル、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1から3個の原子を有する5から7員複素環、または窒素、酸素および硫黄から選択される1から4個の原子を有する8から11員二環式複素環であって、該複素環または二環式複素環は飽和、部分飽和または不飽和であり、該ナフチル、複素環または二環式複素環は1から4個のW1置換基で置換されていてもよく；
W1置換基はそれぞれハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1からC8アルキル、C3からC7シクロアルキル、C1からC7アルコキシ、アミノ、C1からC7アルキルアミノ、ジ(C1からC7アルキル)アミノ、C1からC7アルキルチオ、C1からC7アルキルスルフィニル、C1からC7アルキルスルホニル、-CONRR、-COORおよびフェニルから独立に選択され、該アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニルおよびアルキルスルホニルは一つまたは複数のW2置換基で置換されていてもよく、該フェニルは一つまたは複数のW3置換基で置換されていてもよく；
Rはそれぞれ独立に水素またはC1からC8アルキルであり、該アルキルは一つまたは複数のW2置換基で置換されていてもよく；
W2置換基はそれぞれハロ、ヒドロキシ、オキソ、C3からC7シクロアルキル、C1からC7アルコキシ、アシルオキシ、フェニルならびに窒素、酸素および硫黄から選択される1から3個の原子を有する5から7員複素環から独立に選択され、該フェニルおよび複素環は一つまたは複数のW3置換基で置換されていてもよく；
W3置換基はそれぞれハロ、ヒドロキシ、ニトロ、C3からC7シクロアルキル、C1からC7アルコキシ、アミノ、C1からC7アルキルアミノ、ジ(C1からC7アルキル)アミノ、C1からC7アルキルチオ、C1からC7アルキルスルフィニルおよびC1からC7アルキルスルホニルから独立に選択され；
R1およびR2は、別々の場合は、R1およびR2が両方ともヒドロキシであることはないとの条件で、それぞれ水素、ヒドロキシ、C1からC10アルキル、C1からC7アルキルチオ、C1からC7アルキルスルフィニル、C1からC7アルキルスルホニル、フェニルならびに窒素、酸素および硫黄から選択される1から3個の原子を有する5から7員複素環または8から11員二環式複素環から独立に選択され、該アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニルおよびアルキルスルホニルは一つまたは複数のW4置換基で置換されていてもよく、該フェニルならびに該複素環および二環式複素環は1から5個のW3置換基で置換されていてもよく、ここでW3置換基は前述の定義のとおりであり、該複素環は飽和、部分飽和または不飽和であり：
R1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一緒の場合、C3からC7炭素環、C7からC11二環式炭素環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1から3個の原子を有する3から7員複素環基、または窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1から4個の原子を有する7から11員二環式複素環基を形成し、該炭素環、二環式炭素環、複素環または二環式複素環基は飽和、部分飽和または不飽和であり、かつ一つまたは複数のW5置換基で置換されていてもよく；
W4置換基はそれぞれハロ、C3からC8シクロアルキル、フェニルならびに窒素、酸素および硫黄から選択される1から3個の原子を有する5から7員複素環から独立に選択され、該フェニルおよび複素環はハロ、ヒドロキシ、ニトロ、C1からC10アルキル、C3からC7シクロアルキル、C1からC7アルコキシ、アミノ、C1からC7アルキルアミノおよびジ(C1からC7アルキル)アミノから独立に選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
W5置換基はそれぞれハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、C1からC8アルキル、C3からC7シクロアルキル、C1からC7アルコキシ、アミノ、C1からC7アルキルアミノ、ジ(C1からC7アルキル)アミノ、C1からC7アルキルチオ、C1からC7アルキルスルフィニル、C1からC7アルキルスルホニル、-CONRR、-COORおよびフェニルから独立に選択され、該アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニルおよびアルキルスルホニル基は一つまたは複数のW2置換基で置換されていてもよく、該フェニルは一つまたは複数のW3置換基で置換されていてもよく、ここでW3置換基は前述の定義のとおりであり；
R3は-(CH2)n COR4、テトラゾリル、C1からC5アルキルテトラゾリル、トリアゾリル、C1からC5アルキルトリアゾリル、-(CH2)nCH2OH、-SO2R4、-SO2NR5R6または-NHSO2R7であり；
R4は水素、ヒドロキシ、-NHSO2R7、C1からC10アルコキシ、C1からC7アルキルチオ、-NR5R6、-NHSO2R7または-OYであり、該アルコキシおよびアルキルチオ基は一つまたは複数のW6置換基で置換されていてもよく；
nは0から5の整数であり；
Yは薬学的に許容される陽イオンまたは生理的条件下で加水分解可能な基であり；
R5およびR6は、別々の場合は、それぞれ独立に水素、ヒドロキシ、シアノ、C1からC10アルキル、C1からC8アルコキシ、-COR、-CONRR、-COOR、フェノキシ、-CO(C6H5)または窒素、酸素および硫黄から選択される1から4個の原子を有する5から67員複素環であり、ここでRは前述の定義のとおりであり、該アルキルは一つまたは複数のW3置換基で置換されていてもよく、ここでW3置換基は前述の定義のとおりであり、該-CO(C6H5)は1から3個のW6置換基で置換されていてもよく、該複素環は一つまたは複数のW5置換基で置換されていてもよく、ここでW5置換基は前述の定義のとおりであり；
R5およびR6は、それらが結合している窒素原子と一緒の場合、1から3個の窒素原子と、酸素および硫黄から選択される0から3個の原子を有する3から7員環を形成し、該環は飽和、部分飽和または不飽和であり、かつ一つまたは複数のW1置換基で置換されていてもよく、ここでW1置換基は前述の定義のとおりであり；
R7はC1からC10アルキルまたはフェニルであり、該アルキルは一つまたは複数のW6置換基で置換されていてもよく、該フェニルは一つまたは複数のW3置換基で置換されていてもよく、ここでW3置換基は前述の定義のとおりであり；
Xは下記の式のアザ環式基であり：
2008531470.tif 000013
L1、L2、L3、L4およびL5は、別々の場合は、独立に水素、ハロ、ニトロ、C1からC6アルキル、C3からC7シクロアルキル、ポリフルオロ-C1からC4アルキル、アリール、ヘテロアリール、テトラゾル-5-イル、-COR8、-CO2R8、-CONHSO2R9、-CONR10R10、-CONH(テトラゾル-5-イル)、-OR9、-OCONR9R11、-NR8R9、-NHCOR9、-NHCO2R9、-NHCONR8R9、-NHSO2R9、-NHSO2NR9R11、-NHSO2-ポリフルオロフェニル、-SR9、-SOR9、-SO2R9、-SO2NHCN、-SO2NR11R12、-SO2NHCOR9、-SO2NH-ヘテロアリール、-PO(OR8)2または-PO(OR8)R11であり、該アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基はヒドロキシ、ハロ、C1からC4過フルオロアルキル、C1からC4アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、グアニジノ、モルホリノ、テトラゾル-5-イル、-COR8、-CO2R8、-CONHSO2R9、-CONR8R8、-O-COR8、-NR8R8、-NR12COOR9、-N(C1からC6アルキル)ピペラジン、-SR9、-SOR9、-SO2R9、-SO2NR8CN、-SO2NR8COR9、-SO2NR8-ヘテロアリール、-PO(OR8)2および-PO(OR8)R13から選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく;
L1およびL2、L2およびL3、L3およびL4またはL4およびL5は、それらが結合しているアザ環式基と一緒の場合、1から5個の窒素原子と、酸素および硫黄から選択される0から3個の原子を有する縮合8から11員二環式アザ環系を形成し、該二環式アザ環系は1から3個のW6置換基で置換されていてもよく；
W6置換基はそれぞれ独立にハロ、ニトロ、シアノ、C1からC6アルキル、C3からC7シクロアルキル、ポリペプチドリフルオロ-C1からC4アルキル、アリール、ヘテロアリール、テトラゾル-5-イル、-COR8、-CO2R8、-CONR8SO2R9、-CONR9R10、-CONR8(テトラゾル-5イル)、-OR9、-OCONR9R11、-NR8R9、-NR8COR9、-NR8CO2R9、-NR8CONR8R9、-NR8SO2R9、-NR8SO2NR9R11、-NR8SO2-ポリフルオロフェニル、-SR9、-SOR9、-SO2R9、-SO2NR8CN、-SO2NR9R12、-SONR8COR9、-SO2NR8-ヘテロアリール、-PO(OR8)2または-PO(OR8)R11であり、該アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基はヒドロキシ、ハロ、C1からC4過フルオロアルキル、C1からC4アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、グアニジノ、モルホリノ、テトラゾル-5-イル、-COR8、-CO2R8、-CONR8SO2R9、-CONR8R9、-O-COR8、-NR8R9、-NR12COOR9、-N(C1からC6アルキル)ピペラジン、-SR9、-SOR9、-SO2R9、-SO2NR8CN、-SO2NR8COR9、-SO2NR8-ヘテロアリール、-PO(OR8)2および-PO(OR8)R13から選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
R8はそれぞれ独立に水素、C1からC6アルキル、C3からC7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアリール(C1からC6)アルキルであり；
R9はそれぞれ独立に水素、C1からC10アルキル、C3からC7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはポリフルオロ(C1からC4)アルキルであり、該アルキルおよびシクロアルキルはハロ、ヒドロキシ、ニトロ、C1からC4アルコキシ、C1からC4アルキルチオ、-CO2R12、アミノ、C1からC4アルキルアミノ、ジ(C1からC4)アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、-SH、-PO3H2、-P(O)(OH)(O-C1からC4アルキル)、P(O)(OR8)(R11)またはP(O)(OR14)(R15)から選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
R10はそれぞれ独立に水素、C1からC5アルキル、アリールまたは-CH2-アリールであり；
R11はそれぞれ独立に水素、C1からC5アルキル、C3からC7シクロアルキル、アリールまたは-CH2-アリールであり；
R12はそれぞれ水素またはC1からC4アルキルであり；
R13はそれぞれ独立に水素、C1からC5アルキル、C2からC4アルケニル、C1からC4アルコキシ(C1からC4)アルキルまたはベンジルであり、該ベンジルはヒドロキシ、アミノ、ニトロおよびメトキシから独立に選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
R14およびR15は一緒になって窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1から3個の原子を有する5から7員環を形成し；
M1およびM2は一緒になって-(CH2)mであり；かつ
mは3から7の整数である。
【００９０】
好ましい化合物は、
Xは
2008531470.tif 000014
であり；
L1、L2およびL4は前述の定義のとおりであり；
Qはチオフェン、ピリジン、ピリミジン、ナフチル、ベンゾフランまたは1もしくは2個のW1置換基で置換された前述のいずれかであり；R1およびR2は一緒になって前述の定義のとおりであり；
R3は-(CH2)nCOR4であり；nは0または1であり；R4は水素、ヒドロキシまたは-OYであり；
Yは薬学的に許容される陽イオンまたは生理的条件下で加水分解可能な基であり；かつ
W1はそれぞれ独立にハロ、ヒドロキシ、C1からC8アルキル、C3からC7シクロアルキル、C1からC7アルコキシ、アミノ、C1からC7アルキルアミノ、ジ(C1からC7アルキル)アミノ、-CONRRまたは-COORであり、ここでRは前述の定義のとおりである、式(I)のものである。
【００９１】
特に好ましいものは、X、Q、R3、R4、nおよびYは直前の定義のとおりであり、かつ
R1およびR2は一緒になって、C5からC6炭素環、C8からC10二環式炭素環または窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1または2個の原子を有する5から7員複素環基を形成し、該炭素環、二環式炭素環または複素環基は飽和、部分飽和または不飽和であり；
L1およびL2は、別々の場合は、それぞれ独立に水素、ハロ、C1からC6アルキル、C3からC7シクロアルキル、ポリフルオロ-C1からC4アルキルまたは-CO2R8であり；
L1およびL2は、それらが結合しているアザ環式基と一緒の場合、2から4個の窒素原子を有する縮合8から10員二環式アザ環系を形成し、該二環式アザ環系は1から3個のW6置換基で置換されていてもよく；
L4はC1からC4アルキル、C3からC5シクロアルキルまたはC1からC3アルコキシであり；
R8は水素、C1からC6アルキルまたはC3からC7シクロアルキルであり；かつ
W6はそれぞれ独立にハロ、C1からC6アルキル、C3からC7シクロアルキル、ポリフルオロ-C1からC4アルキル、-CO2R8、アミノ、C1からC6アルキルアミノ、ジ(C1からC6)アルキルアミノ、アシルアミノまたはジアシルアミノである化合物である。
【００９２】
前述の定義の特に好ましい化合物には下記の構造を有するものがある：
2008531470.tif 000015
式中：
L4はC1からC4アルキルまたはC3からC5シクロアルキルであり；
W6はそれぞれ独立にC1からC6アルキル、アミノ、C1からC6アルキルアミノ、ジ(C1からC6)アルキルアミノ、アシルアミノまたはジアシルアミノであり；かつ
R1およびR2は一緒になってシクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンテン、テトラヒドロピランまたはインダンであり、例えば：
1-[5-(2-エチル-5,7-ジメチルイミダゾ[4.5-b]ピリジン-3-イルメチル)チオフェン-2-イル]-シクロペンタ-3-エンカルボン酸；
1-[5-(5,7-ジメチル-2-プロピルイミダゾ[4.5-b]ピリジン-3-イルメチル)チオフェン-2-イル]シクロペンタ-3-エンカルボン酸；
1-[5-(2-シクロプロピル-5,7-ジメチルイミダゾ[4.5-b]ピリジン-3-イルメチル)チオフェン-2-イル]シクロペンタ-3-エンカルボン酸；
1-[5-(2-シクロプロピル-5,7-ジメチルイミダゾ[4.5-b]ピリジン-3-イルメチル)チオフェン-2-イル]シクロペンタンカルボン酸；
4-[5-(2-エチル-5,7-ジメチルイミダゾ[4.5-b]ピリジン-3-イルメチル)チオフェン-2-イル]テトラヒドロピラン-4-カルボン酸；
2-[5-(2-エチル-5,7-ジメチルイミダゾ[4.5-b]ピリジン-3-イルメチル)チオフェン-2-イル]インダン-2-カルボン酸；
2-[5-(2-シクロプロピル-5,7-ジメチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イルメチル)チオフェン-2-イル]インダン-2-カルボン酸；
1-[5-(2-エチル-5,7-ジメチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イルメチル)チオフェン-2-イル]シクロヘキサンカルボン酸；および
1-[5-(2-シクロプロピル-5,7-ジメチルイミダゾ[4.5-b]ピリジン-3-イルメチル)チオフェン-2-イル]シクロヘキサンカルボン酸。
【００９３】
同じく前述の定義の特に好ましい化合物には下記の構造を有するものがある
2008531470.tif 000016
式中：
Qは
2008531470.tif 000017
であり；
L4はC1からC4アルキルまたはC3からC5シクロアルキルであり；かつ
R1およびR2は一緒になって-CH2CH2CH2CH2-または-CH2CH=CHCH2-であり、例えば：
1-[5-(2-エチル-5,7-ジメチルイミダゾ[4.5-b]ピリジン-3-イルメチル)ピリジン-2-イル]シクロペンタンカルボン酸；
1-[5-(2-シクロプロピル-5,7-ジメチルイミダゾ[4.5-b]ピリジン-3-イルメチル)ピリジン-2-イル]シクロペンタンカルボン酸；
1-[2-(2-エチル-5,7-ジメチルイミダゾ[4.5-b]ピリジン-3-イルメチル)ピリミジン-5-イル]シクロペンタ-3-エンカルボン酸；
1-[2-(2-シクロプロピル-5,7-ジメチルイミダゾ[4.5-b]ピリジン-3-イルメチル)ピリミジン-5-イル]シクロペンタ-3-エンカルボン酸；
1-[6-(2-エチル-5,7-ジメチルイミダゾ[4.5-b]ピリジン-3-イルメチル)ナフタレン-2-イル]シクロペンタ-3-エンカルボン酸；および
1-[3-ブロモ-5-(2-エチル-5,7-ジメチルイミダゾ[4.5-b]ピリジン-3-イルメチル)ベンゾフラン-2-イル]シクロペンタンカルボン酸。
【００９４】
同じく前述の定義の特に好ましい化合物には下記の構造を有するものがある
2008531470.tif 000018
式中：
Qは
2008531470.tif 000019
であり；
L1およびL2は別々にそれぞれ独立にハロ、C1からC6アルキルまたは-CO2Hであり；
L4はC1からC4アルキルであり；かつ
R1およびR2は一緒になって-CH2CH2CH2CH2-または-CH2CH=CHCH2-であり、例えば：
2-ブチル-3-[5-(1-カルボキシシクロペンタ-3-エニル)チオフェン-2-イルメチル]-5-クロロ-3H-イミダゾール-4-カルボン酸；
3-[5-(1-カルボキシシクロペンタ-3-エニル)チオフェン-2-イルメチル]-5-エチル-2-プロピル-3H-イミダゾール-4-カルボン酸；および
3-[5-(1-カルボキシシクロペンタ-3-エニル)チオフェン-2-イルメチル]-5-クロロ-2-プロピル-3H-イミダゾール-4-カルボン酸。
【００９５】
同じく前述の定義の特に好ましい化合物には下記の構造を有するものがある
2008531470.tif 000020
式中：
Qは
2008531470.tif 000021
であり；
L4はC1からC4アルキルであり；かつ
R1およびR2は一緒になって-CH2CH2CH2CH2-または-CH2CH=CHCH2-であり、例えば：
1-[5-(2-ブチル-5-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イルメチル)ピリジン-2-イル]シクロペンタンカルボン酸；および
1-[5-(2-ブチル-5-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イルメチル)チオフェン-2-イル]シクロペンタ-3-エンカルボン酸。
【００９６】
同じく前述の定義の特に好ましい化合物には下記の構造を有するものがある
2008531470.tif 000022
式中：
L1およびL2は別々にそれぞれ独立にハロ、C1からC6アルキル、ポリフルオロ-C1からC6アルキルまたは-CO2Hであり；
L4はC1からC4アルキルであり；かつ
R1およびR2は一緒になって-CH2CH2CH2CH2-または-CH2CH=CHCH2-であり、例えば：
2,5-ジブチル-4-[5-(1-カルボキシシクロペンタ-3-エニル)チオフェン-2-イルメチル]-2H-ピラゾール-3-カルボン酸；
5-ブチル-4-[5-(1-カルボキシシクロペンタ-3-エニル)チオフェン-2-イルメチル]-2-トリフルオロメチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸；および
5-ブチル-4-[5-(1-カルボキシシクロペンタ-3-エニル)チオフェン-2-イルメチル]-2-プロピル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸。
【００９７】
他の好ましい化合物には下記などの同じ一般クラスの化合物が含まれる：
1-[5-(2-シクロプロピル-5,7-ジメチルイミダゾ[4.5-b]ピリジン-3-イルメチル)チオフェン-2-イル]シクロペンテン-3-エンカルボン酸ベンゼンスルホンアミド；
1-[5-(2-シクロプロピル-5,7-ジメチルイミダゾ[4.5-b]ピリジン-3-イルメチル)チオフェン-2-イル]シクロペンテン-3-エンカルボン酸p-トルエンスルホンアミド；
1-[5-(2-シクロプロピル-5,7-ジメチルイミダゾ[4.5-b]ピリジン-3-イルメチル)チオフェン-2-イル]シクロペンテン-3-エンカルボン酸メタンスルホンアミド；および
1-[5-(2-シクロプロピル-5,7-ジメチルイミダゾ[4.5-b]ピリジン-3-イルメチル)チオフェン-2-イル]シクロペンテン-3-エンカルボン酸トリフルオロメタンスルホンアミド。
【００９８】
様々な中間体も本発明の範囲内であり、下記が含まれる：
1-チオフェン-2-イル-シクロペンタ-3-エンカルボン酸エチルエステル；
1-(5-ホルミルチオフェン-2-イル)シクロペンタ-3-エンカルボン酸エチルエステル；
1-(5-クロロメチルチオフェン-2-イル)シクロペンタ-3-エンカルボン酸エチルエステル；および
1-[5-(2-エチル-5,7-ジメチルイミダゾ[4.5-b]ピリジン-3-イルメチル)チオフェン-2-イル]シクロペンタ-3-エンカルボン酸エチルエステル。
【００９９】
他の態様において、AT2受容体アンタゴニストは米国特許第5,385,894号、特にこの特許の化合物請求項に記載の二置換6-アミノキナゾリノン化合物から選択される。そのような化合物の典型例は式(IIa)、またはその薬学的に適合性の塩で表される：
2008531470.tif 000023
式中：
R1は
(a)CO2R2、
(b)テトラゾル-5-イル、
(c)NHSO2CF3、
(d)SO2NHCOR3、または
(e)SO2NH-ヘテロアリールであり；
R2は
(a)水素、または
(b)C1-C6アルキルであり；
R3は
(a)C1-C6アルキル、
(b)C3-C7シクロアルキル、
(c)フェニル、
(d)置換基がF、Cl、Br、C1-C4アルコキシ、過フルオロC1-C4アルキル、ジ-(C1-C4-アルキル)アミノ、もしくはCO2R2である、置換フェニル、
(e)置換基がC3-C7シクロアルキル、C1-C4アルコキシ、ヒドロキシ、ジ-(C1-C4アルキル)アミノ、CO2R2、モルホリニル、C1-C4アルキルピペラジニル、CF3、チオ、C1-C4アルキルスルフィニル、C1-C4アルキルスルホニル、ヘテロアリール、NH2、もしくはアリールである、置換C1-C8アルキル、または
(f)ヘテロアリールであり；
R4は
(a)C1-C6アルキル、
(b)置換基がC3-C7シクロアルキル、C1-C4アルコキシ、ヒドロキシ、ジ-(C1-C4アルキル)アミノ、CO2R2、モルホリニル、C1-C4アルキルピペラジニル、CF3、C1-C4アルキルチオ、C1-C4アルキルスルフィニル、C1-C4アルキルスルホニル、-CHO、O(C2-C3アルキル-O-)nC1-C3アルキル(n=1-5)、もしくはNHCO2(C1-C6-アルキル)である、置換C1-C6アルキル。
(c)C2-C6アルケニル、
(d)フェニルC1-C6アルキル、
(e)フェニル基上の置換基がヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、F、Cl、I、Br、NO2、シアノ、CO2R2、ジ(C1-C4アルキル)アミノ、-Oベンジル、CF3、フェニル-C1-C4-アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、C1-C4-アルキルスルフィニル、-OPO(O-ベンジル)2、もしくはC1-C4アルキルスルホニル、アミノ、P(O)(OH)2、C1-C4アルキル、-OPO(O-C1-C6アルキル)2、OPO(OH)2、OCO(CH2)2COOH、OSO3H、もしくはO(C2-C3アルキル-O-)nC1-C3アルキルである、置換フェニルC1-C6アルキル、
(f)ヘテロアリールC1-C6アルキル、または
(g)ヘテロアリール基上の置換基がF、Cl、NO2、CO2R2、もしくはジ-(C1-C4アルキル)アミノである、置換ヘテロアリールC1-C6アルキルであり；
R5は
(a)CO2R7、
(b)CONR8R9、
(c)COR10、
(d)SO2NR8R9、または
(e)SO2R10であり；
R6は
(a)C1-C6アルキル、
(b)置換基がC3-C7シクロアルキル、ベンジルもしくはC1-C4-アルコキシである、置換C1-C6アルキル、
(c)シクロプロピルであり；
R7は
(a)C1-C6アルキル、
(b)置換基がC1-C4アルコキシ、ヒドロキシ、ジ(C1-C4アルキル)アミノ、CO2R2、モルホリニル、C1-C4アルキルピペラジニル、C1-C4アルキルスルフィニル、C1-C4アルキルスルホニル、もしくはO(C2-C3アルキル-O-)nC1-C3アルキルである、置換C1-C6アルキル、
(c)フェニルC1-C6アルキル、
(d)フェニル基上の置換基がヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、F、Cl、NO2、シアノ、CO2R2、ジ(C1-C4アルキル)アミノ、CF3、フェニルC1-C4-アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、C1-C4-アルキルスルフィニル、C1-C4アルキルスルホニル、もしくはO(C2-C3アルキル-O-)nC1-C3アルキルである、置換フェニルC1-C6アルキル、
(e)ヘテロアリールC1-C6アルキル、または
(f)ヘテロアリール基上の置換基がF、Cl、NO2、CO2R2、もしくはジ-(C1-C4アルキル)アミノである、置換ヘテロアリールC1-C6アルキルであり；
R8は
(a)水素、または
(b)C1-C6アルキルであり；
R9は
(a)C1-C6アルキル、または
(b)置換基がC1-C4アルコキシ、ヒドロキシ、ジ-(C1-C4アルキル)アミノ、CO2R2、モルホリニル、C1-C4アルキルピペラジニル、C1-C4アルキルスルフィニル、もしくはC1-C4アルキルスルホニルである、置換C1-C6アルキル、
(c)過フルオロ C1-C6アルキル、
(d)フェニル、
(e)ヘテロアリールであるか、あるいは
R8およびR9は一緒になってモルホリノ、
2008531470.tif 000024
であり；
R10は
(a)フェニル、
(b)置換基がF、Cl、Br、I、C1-C4-アルコキシ、C1-C4アルキル、NO2、シアノ、OC6H5、CO2R2、ジ(C1-C4アルキル)アミノ、CF3、C1-C4アルキルチオ、C1-C4-アルキルスルフィニル、C1-C4アルキルスルホニル、-OPO(OC1-C6-アルキル)2、OPO(OH)2、OPO(O-ベンジル)2、OCO(CH2)2COOH、OSO2OH、-PO(OC1-C6-アルキル)2、-PO(OH)2、OBn、もしくはO-(C2-C3アルキル-O)nC1-C3アルキルである、置換フェニル、
(c)フェニルC1-C6アルキル、
(d)ヘテロアリール、
(e)C1-C6アルキル、
(f)置換基がC3-C7シクロアルキル、C1-C4アルコキシ、ヒドロキシ、ジ-(C1-C4アルキル)アミノ、CO2R2、モルホリニル、C1-C4アルキルピペラジニル、CF3、チオ、C1-C4アルキルスルフィニル、C1-C4アルキルスルホニル、イミダゾリル、-N(COC1-C6アルキル)ピペラジニル、もしくはN-アリール-ピペラジニルである、置換C1-C6アルキル、
(g)フェニル基上の置換基がヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、F、Cl、NO2、シアノ、CO2R2、ジ(C1-C4アルキル)アミノ、CF3、フェニルC1-C4アルコキシ、チオ、C1-C4アルキルスルフィニル、もしくはC1-C4-アルキルスルホニルである、置換フェニルC1-C6アルキル、または
(h)C3-C7シクロアルキルであり。
R11は
(a)水素、
(b)F、Cl、BrもしくはI
(c)C1-C4アルキル、
(d)C1-C4アルコキシであり、
R12は
(a)水素、
(b)C1-C5アルキル、
(c)フェニル、
(d)置換基がC1-C4アルコキシ、F、Cl、CO2R2、ジ(C1-C4アルキル)アミノ、チオ、C1-C4アルキルスルフィニル、C1-C4アルキルスルホニルである、置換フェニルである。
【０１００】
前述の態様のいくつかにおいて、ヘテロアリールなる用語は、O、S、またはNから選択される1から3個のヘテロ原子を含む、無置換、一置換または二置換5または6員芳香環を意味し、置換基はC1-C4アルキル、F、Cl、CO2R2、またはジ-(C1-C4アルキル)アミノからなる群より選択される。
【０１０１】
表の形式で例示する特定の態様において、下記の表中で定義する略語を用いる：
2008531470.tif 000025
【０１０２】
式(IIa)の化合物の第一の特定の態様において、R5はCO2R7である。この態様の一つのクラスは：
R1はテトラゾル-5-イルまたはSO2NHCOR3またはNHSO2CF3であり
R3は
a)フェニル、
b)置換基がF、Cl、Br、IもしくはC1-C4アルコキシである、置換フェニル、
c)ジ-(C1-C4-アルキル)アミノもしくはNH2で置換されているC1-C8アルキル、または
d)C3-C7-シクロアルキルであり；
R4は
a)C2-C6アルキル、
b)置換基がCHO、CO2C1-C4アルキル、CO2H、OC1-C4アルキル、シクロヘキシル、フェニル、NHCO2tBuである、置換C2-C6アルキル、
c)ベンジル、
d)フェニル基上の置換基がF、Cl、Br、I、OH、OPO(OC1-C4アルキル)2、OPO(Oベンジル)2、OPO(OH)2、-PO(OC1-C4アルキル)2、-PO(Oベンジル)2、OPO(OH)2、NO2、NH2、N(C1-C4アルキル)2、Oベンジルである、置換ベンジル、
e)CH2-ヘテロアリールまたは
f)C3-C6アルケニルであり；
R6は
a)C1-C6アルキル、
b)置換基が-ベンジル、-C1-C3アルキル、もしくは-OC1-C4アルキルである、置換C1-C6アルキル、または
c)シクロプロピルであり；
R7は
a)C1-C6アルキル、
b)ベンジル、
c)C2-C4アルキル-O-C1-C4アルキルまたは
d)フェニルであり；
R11およびR12は水素である、式(IIa)の化合物で表される。
【０１０３】
この態様の第一のクラスを例示するものは、下記の式(IIa)の化合物(化合物番号指定)である：
2008531470.tif 000026
2008531470.tif 000027
2008531470.tif 000028
【０１０４】
式(IIa)の化合物の第二の特定の態様において、R5はCONR8R9である。この態様の一つのクラスは：
R1はテトラゾル-5-イルまたはSO2NHCOR3またはNHSO2CF3であり、
R3は
a)フェニル、
b)置換基がF、Cl、Br、IもしくはC1-C4アルコキシである、置換フェニル、
c)ジ-(C1-C4-アルキル)アミノもしくはNH2で置換されているC1-C8アルキル、または
d)C3-C7-シクロアルキルであり；
R4は
a)C2-C6アルキル、
b)置換基がCHO、CO2C1-C4アルキル、CO2H、OC1-C4アルキル、シクロヘキシル、フェニル、もしくはNHCO2Buである、置換C2-C6アルキル、
c)ベンジル、
d)フェニル基上の置換基がF、Cl、Br、I、OH、OPO(OC1-C4アルキル)2、OPO(Oベンジル)2、OPO(OH)2、-PO(OC1-C4-アルキル)2、-PO(Oベンジル)2、-OPO(OH)2、NO2、NH2、N(C1-C4アルキル)2、もしくはOベンジルである、置換ベンジル、
e)CH2-ヘテロアリール、または
f)C3-C6アルケニルであり；
R6は
a)C1-C6アルキル、
b)置換基が-ベンジル、-C1-C3アルキル、もしくは-OC1-C4アルキルである、置換C1-C6アルキル、または
c)シクロプロピルであり；
R8は
a)C1-C6アルキルまたは
b)水素であり；
R9は
a)C1-C6アルキル、または
b)R8およびそれらが結合している窒素と一緒の場合、モルホリニル、N-(C1-C6アルキル)ピペラジニル、N-(COC1-C6アルキル)ピペラジニル、もしくはN-アリール-ピペラジニル環系を形成し、
R11およびR12は水素である、式(IIa)の化合物で表される。
【０１０５】
この第二の態様の第一のクラスを例示するものは、下記の式(IIa)の化合物(化合物番号指定)である：
2008531470.tif 000029
【０１０６】
式(IIa)の化合物の第三の特定の態様において、R5はCOR10である。この態様の一つのクラスは：
R1はテトラゾル-5-イル、SO2NHCOR3またはNHSO2CF3であり；
R3は
a)フェニル、
b)置換基がF、Cl、Br、IもしくはC1-C4アルコキシである、置換フェニル、
c)ジ-(C1-C4アルキル)アミノもしくはNH2で置換されているC1-C8アルキル、または
d)C3-C7-シクロアルキルであり；
R4は
a)C2-C6アルキル、
b)置換基がCHO、CO2C1-C4アルキル、CO2H、OC1-C4アルキル、シクロヘキシル、フェニル、もしくはNHCO2tBuである、置換C2-C6アルキル、
c)ベンジル、
d)フェニル基上の置換基がF、Cl、Br、I、OH、OPO(OC1-C4アルキル)2、OPO(Oベンジル)2、OPO(OH)2、-PO(OC1-C4-アルキル)2、-PO(Oベンジル)2、-OPO(OH)2、NO2、NH2、N(C1-C4アルキル)2、Oベンジル、OC1-C4アルキル、COOH、もしくはCO2CH3である、置換ベンジル、
e)CH2-ヘテロアリールまたは
f)C3-C6アルケニルであり；
R6は
a)C1-C6アルキル、
b)置換基が-ベンジル、-C1-C3アルキル、もしくは-OC1-C4アルキルである、置換C1-C6アルキルまたは
c)シクロプロピルであり；
R10は
(a)フェニル
(b)置換基がF、Cl、Br、I、メトキシ、メチル、CF3、SMe、SO2Me、OH、OPO(O-C1-C4アルキル)2、OPO(OH)2、OPO(OBn)2、CO2C1-C4アルキル、COOH、OベンジルもしくはOC6H5である、置換フェニル、
(c)ベンジル、
(d)ヘテロアリール、
(e)C1-C6アルキル、または
(f)イミダゾール、ピペラジン、モルホリニル、N-(C1-C6アルキル)ピペラジニル、N-(COC1-C6アルキル)ピペラジニル、もしくはN-アリール-ピペラジニルで置換されている置換C1-C6アルキルであり；
R11およびR12は水素である、式(IIa)の化合物で表される。
【０１０７】
この第三の態様の第一のクラスを例示するものは、下記の式(IIa)の化合物(化合物番号指定)である：
2008531470.tif 000030
2008531470.tif 000031
2008531470.tif 000032
2008531470.tif 000033
2008531470.tif 000034
【０１０８】
式(IIa)の化合物の第四の態様において、R5はSO2R10である。この態様の一つのクラスは：
R1はテトラゾル-5-イル、SO2NHSO2CF3またはNHSO2CF3であり；
R3は
(a)フェニル、
(b)置換基がF、Cl、Br、IもしくはC1-C4アルコキシである、置換フェニル、
(c)ジ-(C1-C4アルキル)アミノもしくはNH2で置換されているC1-C8アルキル、または
(d)C3-C7-シクロアルキルであり；
R4は
(a)C2-C6アルキル、
(b)置換基がCHO、CO2C1-C4アルキル、CO2H、OC1-C4アルキル、シクロヘキシル、フェニル、もしくはNHCO2tBuである、置換C1-C6アルキル、
(c)ベンジル、
(d)フェニル基上の置換基がF、Cl、Br、I、OH、OPO(OC1-C4アルキル)2、OPO(Oベンジル)2、OPO(OH)2、-PO(OC1-C4-アルキル)2、-PO(Oベンジル)2、-OPO(OH)2、NO2、NH2、N(C1-C4アルキル)2、もしくはOベンジルである、置換ベンジル、
(e)CH2-ヘテロアリールまたは
(f)C3-C6アルケニルであり；
R6は
(a)C1-C6アルキル、
(b)置換基が-ベンジル、-C1-C3アルキル、もしくは-OC1-C4アルキルである、置換C1-C6アルキルまたは
(c)シクロプロピルであり；
R10は
(a)フェニル
(b)置換基がF、Cl、Br、I、メトキシ、メチル、CF3、SMe、SOMe、SO2Me、OH、OPO(O-C1-C4アルキル)2、OPO(OH)2、OPO(OBn)2、CO2C1-C4アルキル、もしくはCOOHである、置換フェニル、
(c)ベンジル、
(d)ヘテロアリール、
(e)C1-C6アルキル、または
(f)イミダゾール、ピペラジン、モルホリニル、N-(C1-Cアルキル)-ピペラジニル、N-(COC1-C6アルキル)-ピペラジニル、もしくはN-アリール-ピペラジニルで置換されている置換C1-C6アルキルであり；
R11およびR12は水素である、式(IIa)の化合物で表される。
【０１０９】
第四の態様のこのクラスを例示するものは、下記の式(IIa)の化合物(化合物番号指定)である：
2008531470.tif 000035
【０１１０】
さらに他の態様において、AT2受容体アンタゴニストは米国特許第5,441,959号、特にこの特許の化合物請求項に記載の置換キナゾリノン化合物から選択される。そのような化合物の典型例は式(IIIa)、またはその薬学的に適合性の塩で表される：
2008531470.tif 000036
式中：
R1は-SO2NHCO2R23であり；
R3は
(a)ハロゲン(Cl、Br、I、F)、
(b)C1-C4アルキル、または
(c)CF3であり；
R6は直鎖C1-C4アルキルであり；
R8は
(a)R23'
(b)NR24R23'であり；
R23およびR23'は独立に
(a)アリール、ここでアリールは無置換またはハロゲン(Cl、Br、I、F)、N(R24)2、CO2R24、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシル、NO2、CF3、C1-C4アルキルチオ、OH、-SO2N(R24)2、C3-C7シクロアルキル、C3-C10アルケニルおよびS(O)n(C1-C4アルキル)(n=1または2)からなる群より選択される一つもしくは二つの置換基で置換されているフェニルまたはナフチルと定義され、
(b)ヘテロアリール、ここでヘテロアリールはN、OおよびSからなる群より選択される1または2個のヘテロ原子を含みうる、無置換または一もしくは二置換5-または6-員芳香族複素環であって、置換基は-OH、-SH、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、CF3、ハロゲン(Cl、Br、I、F)およびNO2からなる群より選択されるメンバーであり、
(c)C3-C7シクロアルキル、
(d)前述の定義のアリール、前述の定義のヘテロアリール、-OH、-SH、C1-C4アルキル、-O(C1-C4アルキル)、C3-C7シクロアルキル、-S(O)n(C1-C4アルキル)、-CF3、ハロゲン(Cl、Br、F、I)、-NO2、-CO2H、CO2-(C1-C4アルキル)、-NH2、-NH(C1-C4アルキル)、-N(C1-C4アルキル)2からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC1-C6アルキル、あるいは
(e)過フルオロ-C1-C4アルキルであり；かつ
R24は
(a)H、
(b)無置換または前述の定義のアリールもしくは前述の定義のヘテロアリールで置換されている、C1-C6アルキル、あるいは
(c)アリールであり；かつ
R23'およびR24は、一緒の場合、モルホリンまたはピペラジン環を形成し、ここでピペラジン環は窒素上でC1-C4アルキルまたはC1-C4アシルにより置換されていてもよい。
【０１１１】
式(IIIa)の化合物の一つの態様は下記のものである：
2008531470.tif 000037
R3は
(a)F、
(b)Me、または
(c)CF3であり；
R6は直鎖C1-C4アルキルであり；
R8はR23'であり；
R23'は
(a)アリール、ここでアリールは無置換またはハロゲン(Cl、Br、I、F)、N(R24)2、CO2R24、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシル、NO2、CF3、C1-C4アルキルチオ、OH、-SO2N(R24)2、C3-C7シクロアルキル、C3-C10アルケニルおよびS(O)n(C1-C4アルキル)(n=1または2)からなる群より選択される一つもしくは二つの置換基で置換されているフェニルまたはナフチルと定義され、
(b)ヘテロアリール、ここでヘテロアリールはN、OおよびSからなる群より選択される1または2個のヘテロ原子を含みうる、無置換または一もしくは二置換5-または6-員芳香族複素環であって、置換基は-OH、-SH、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、CF3、ハロゲン(Cl、Br、I、F)およびNO2からなる群より選択されるメンバーであり、
(c)無置換または前述の定義のアリール、前述の定義のヘテロアリール、-OH、-SH、C1-C4アルキル、-O(C1-C4アルキル)、C3-C7シクロアルキル、-CF3、ハロゲン(Cl、Br、F、I)、-N(C1-C4アルキル)2、もしくはC3-C7シクロアルキルからなる群より選択される置換基で置換されているC1-C6アルキルであり；かつ
R23は
(a)無置換もしくは前述の定義のアリール、前述の定義のヘテロアリール、C1-C4アルキル、-CF3、-O(C1-C4アルキル)、C3-C7シクロアルキルからなる群より選択される置換基で置換されているC1-C6アルキル、または
(b)過フルオロ-C1-C4-アルキルである。
【０１１２】
この態様は下記によってさらに例示される：
2008531470.tif 000038
式中：
Etはエチルであり、
Prはn-プロピルであり、
cPrはシクロプロピルであり、
Buはn-ブチルであり、
iPnは3-メチルブチルであり、かつ
Phはフェニルである。
【０１１３】
式(IIIa)の構造の第二の態様は、R23、R3、R6は第一の態様において列挙したとおりであり、すべての他の置換基は以下に列挙するものである：
2008531470.tif 000039
R8は-NR24R23'であり；
R23'は無置換またはアリール、ヘテロアリール、C1-C4アルキル、-O(C1-C4アルキル)、CF3、NH(C1-C4アルキル)、N(C1-C4アルキル)2、C3-C7シクロアルキルの群から選択される置換基で置換されている、C1-C6アルキルであり；
R24は
(a)無置換またはアリールもしくはヘテロアリールで置換されている、C1-C6アルキル、あるいは
(b)Hであり；かつ
R23'およびR24は、一緒の場合、モルホリンまたはピペラジン環を形成してよく、ここでピペラジン環は窒素上でC1-C4アルキルまたはC1-C4アシルにより置換されていてもよい。
【０１１４】
この態様を例示する化合物には下記が含まれる：
2008531470.tif 000040
2008531470.tif 000041
式中：
Meはメチルであり、
Etはエチルであり、
Prはn-プロピルであり、
cPrはシクロプロピルであり、
iPrはイソプロピルであり、
Buはn-ブチルであり、
iBuはイソブチルであり、
tBuはt-ブチルであり、
iPnは3-メチルブチルであり、かつ
iHexは4-メチルペンチルである。
【０１１５】
式(IIIa)の化合物に関する前述の態様において、ヘテロアリール置換基は、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1から3個のヘテロ原子を含む任意の5または6員芳香環、例えば、ピリジル、チエニル、フリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリルおよびチアゾリルを意味する。
【０１１６】
さらに他の態様において、AT2受容体アンタゴニストは米国特許第5,545,651号、特にこの特許の化合物請求項に記載のイミダゾール化合物から選択される。そのような化合物の典型例は式(IVa)、およびこれらの化合物の薬学的に適合性の塩で表される：
2008531470.tif 000042
式中：
R1はメタまたはパラ位にあり、かつ
(a)4-CO2H、
(b)-CH2CO2H、
(C)-C(CF3)2OH、
(d)-CONHNHSO2CF3、
(e)4-CONHCH(CO2H)CH2C6H5(L-異性体)、
(f)4-CONHOR12、
(g)-CONHSO2R10、
(h)-CONHSO2NHR9、
(i)-C(OH)R9PO3H2、
(j)-NHCOCF3、
(k)-NHCONHSO2R10、
(l)-NHPO3H2、
(m)4-NHSO2R10、
(n)-NHSO2NHCOR10、
(o)-OPO3H2、
(p)-OSO3H、
(q)-PO3H2、
(r)-PO(OH)R9、
(s)-SO3H、
(t)-SO2NHR9、
(u)-SO2NHCOR10、
(v)-SO2NHCONHR9、
2008531470.tif 000043
(ii)-SO2NHCO2R10であり；
R2は独立に
(a)H、
(b)ハロ(F、Cl、Br、I)、
(c)C1-C4-アルキル、
(d)C1-C4-アルコキシ、
(e)C1-C4-アシルオキシ、
(f)C1-C4-アルキルチオ、
(g)C1-C4-アルキルスルフィニル、
(h)C1-C4-アルキルスルホニル、
(i)-(C1-C4-アルキル)-OH、
(j)-(C1-C4)アルキル-アリール、
(k)-CO2H、
(l)-CN、
(m)テトラゾル-5-イル、
(n)-CONHOR12、
(o)-SO2NHR9、
(p)-NH2、
(q)C1-C4-アルキルアミノ、
(r)C1-C4-ジアルキルアミノ、
(s)-NHSO2R10、
(t)-NO2、
(u)フリル、
(v)フェニルまたはハロ、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、-NO2、-CF3、C1-C4-アルキルチオ、-OH、-NH2、C1-C4-アルキルアミノ、C1-C4-ジアルキルアミノ、-CN、-CO2R12、アセチルからなる群より選択される一つまたは二つの置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
R3は独立に
(a)H、
(b)ハロ、
(c)C1-C4-アルキル、
(d)C1-C4-アルコキシ、または
(e)-C1-C4-アルキル-(C1-C4-アルコキシ)であり；
R4は
(a)-CN、
(b)-NO2、または
(c)-CO2R11であり；
R5は
(a)H、
(b)C1-C6-アルキル、
(c)C3-C6-シクロアルキル、
(d)C2-C4-アルケニル、または
(e)C2-C4-アルキニルであり；
R6は
(a)C1-C10-アルキル、
(b)C3-C10-アルケニル、
(c)C3-C10-アルキニル、
(d)C3-C8-シクロアルキル、
(e)C3-C4-シクロアルケニル、
(f)-C1-C3-アルキル-(C3-C8-シクロアルキル)、
(g)-C1-C3-アルケニル-(C5-C10-シクロアルキル)、
(h)-C1-C3-アルキニル-(C5-C10-シクロアルキル)、
(i)-(CH2)sS(CH2)mR5、または
(j)フェニル環上にハロ、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシもしくは-NO2からなる群より選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよいベンジルであり；
R7は
(a)C1-C6-アルキル、
(b)C3-C6-シクロアルキル、
(c)アリール、または
(d)フェニル環上にハロ、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシもしくは-NO2からなる群より選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよいベンジルであり；
R8は
(a)H、
(b)ハロゲン(F、Cl、Br、I)、
(c)フェニル、もしくはハロゲン(F、Cl、Br、I)、C1-C4-アルキル、-OH、C1-C4-アルコキシ、-NO2、-NR26R27、-NR26COR11、-NR26CO2R7、-S(O)rR10、-SO2NR26R27、-NR26SO2R10、-CF3で置換されていてもよいフェニルフェニル、
(d)下記で置換されていてもよいC1-C6-アルキル
i)OR25、
ii)S(O)rR10、
iii)NR23R24、
iv)NR26COR11、
v)NR26CO2R7、
vi)NR26CONR23R24、
vii)OCONR23R24、
viii)OCOR11、
ix)アリール、
(e)C2-C6-アルケニル、
(f)-C1-C4-アルキル-アリール、
(h)C1-C4-アルコキシ、
(i)CvF2v+1(v=1から3)、
(j)-S(O)rR10、
(k)-S(O)2NR23R24、
(l)-CONR23R24、
(m)-COR7、または
(n)-CO2R12であり；
R9は
(a)H、
(b)C1-C5-アルキル、
(c)アリール、
(d)-(C1-C4-アルキル)-アリール、
(e)ヘテロアリール、または
(f)C3-C5-シクロアルキルであり；
R10は
(a)アリール、
(b)C3-C7-シクロアルキル、
(c)C1-C4-過フルオロアルキル、
(d)アリール、ヘテロアリール、-OH、-SH、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-アルキルチオ、-CF3、ハロ、-NO2、-CO2R12、-NH2、C1-C4-アルキルアミノ、C1-C4-ジアルキルアミノ、-PO3H2からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC1-C4-アルキル、または
(e)ヘテロアリールであり；
R11、R11aおよびR11bは独立に
(a)H、
(b)C1-C6-アルキル、
(c)C3-C6-シクロアルキル、
(d)アリール、
(e)-(C1-C5-アルキル)-アリール、または
(f)ヘテロアリールであり；
R12は
(a)H、
(b)メチル、または
(c)フェニル環上にハロ、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシもしくは-NO2からなる群より選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよいベンジルであり；
R13は
(a)-CO2H、
(b)-CH2CO2H、
(c)-C(CF3)2OH、
(d)-CONHNHSO2CF3、
(e)-CONHOR12、
(f)-CONHSO2R10、
(g)-CONHSO2NHR9、
(h)-C(OH)R9PO3H2、
(i)-NHCOCF3、
(j)-NHCONHSO2R10、
(k)-NHPO3H2、
(l)-NHSO2R10、
(m)-NHSO2NHCOR10、
(n)-OPO3H2、
(o)-OSO3H、
(p)-PO(OH)R9、
(q)-PO3H2、
(r)-SO3H、
(s)-SO2NHR9、
(t)-SO2NHCOR10、
(u)-SO2NHCONHR9、
(v)-SO2NHCO2R10、
2008531470.tif 000044
であり、
R14は
(a)H、
(b)C1-C6-アルキル、
(c)-CH2CH=CH2、または
(d)フェニル環上にハロ、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシもしくは-NO2からなる群より選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよいベンジルであり；
R15は
(a)H、
(b)C1-C8-アルキル、
(c)C1-C8-過フルオロアルキル、
(d)C3-C6-シクロアルキル、
(e)アリール、または
(f)フェニル環上にハロ、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシもしくは-NO2からなる群より選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよいベンジルであり；
R16は
(a)H、
(b)C1-C6-アルキル、または
(c)フェニル環上にハロ、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシもしくは-NO2からなる群より選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよいベンジルであり；
R17は
(a)H、
(b)C1-C6-アルキル、
(c)C3-C6-シクロアルキル、
(d)アリール、または
(e)フェニル環上にハロ、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシもしくは-NO2からなる群より選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよいベンジルであり；
R18は
(a)-NR19R20、
(b)-NHCONH2、
(c)-NHCSNH2、または
(d)-NHSO2-C6H5であり；
R19およびR20は独立に
(a)H、
(b)CC1-C5-アルキル、または
(c)アリールであり、
R21およびR22は独立に
(a)C1-C4-アルキル、
または一緒になって
(b)-(CH2)q-であり；
R23およびR24は独立に
(a)H、
(b)C1-C6-アルキル、
(c)アリール、または
(d)-(C1-C4-アルキル)-アリール、または
(e)R23およびR24は、一緒の場合は、ピロリジン、ピペリジン、もしくはモルホリン環を構成し；
R25は
(a)H、
(b)C1-C6-アルキル、
(c)アリール、
(d)-(C1-C4-アルキル)-アリール、
(e)C3-C6-アルケニル、または
(f)-(C3-C6-アルケニル)-アリールであり；
R26およびR27は独立に
(a)H、
(b)C1-C4-アルキル、
(c)アリール、または
(d)-CH2-アリールであり；
R28は
(a)アリール、または
(b)ヘテロアリールであり；
R29は
(a)-CHO、
(b)-CONH2、
(c)-NHCHO、
(d)-CO-(C1-C6過フルオロアルキル)、
(e)-S(O)r-(C1-C6過フルオロアルキル)、
(f)-O-(C1-C66過フルオロアルキル)、または
(g)-NR11a(C1-C6過フルオロアルキル)であり；
R30は
(a)-CHO、
(b)-SO2-(C1-C6過フルオロアルキル)、または
(c)-CO-(C1-C6過フルオロアルキル)であり；
Aは
(a)-(CH2)n-L1-B-(T)y-(B)y-X2-(B)y-R28、
(b)-(CH2)n-L1-B-T-(B)y-R28、
(C)-(CH2)n-L1-B-(T)y-(B)y-X2-B、
(d)-(CH2)n-L1-B-T-(B)y-R29、
(e)-(CH2)n-L1-T-(B)y-X2(B)y-R28、
(f)-(CH2)n-L1-T-(B)y-R28、
(g)-(CH2)n-L1-T-(B)y-X2-B、
(h)-(CH2)n-L1-(CR19R.20)-D-(T)y-(B)y-X3-(B)y-R28、
(i)-(CH2)n-L1-(CR19R.20)-D-T-(B)y-R28、
(j)-(CH2)n-L1-(CR19R.20)-D-(T)y-(B)y-X3-B、
(k)-(CH2)n-L1-(CR19R.20)-D-T-(B)y-R29、
(l)-(CH2)n-L1-(CR19R.20)-D-T-(B)y-X4-(B)y-R28、
(m)-(CH2)n-L1-(CR19R.20)-D-B-X4-(B)y-R28、
(n)-(CH2)n-L1-(CR19R.20)-D-T-(B)y-X4-B、
(o)-(CH2)n-L1-(CR19R.20)-D-B-X4-B、
(p)-(CH2)n-L2-B-(T)y-(B)y-X2-(B)y-R28、
(q)-(CH2)n-L2-B-T-(B)y-R28、
(r)-(CH2)n-L2-B-(T)y-(B)y-X2-B、
(s)-(CH2)n-L2-B-T-(B)y-R29、
(t)-(CH2)n-L2-T-(B)y-X2-(B)y-R28、
(u)-(CH2)n-L2-T-(B)y-R28、
(v)-(CH2)n-L2-T-(B)y-X2-B、
(w)-(CH2)n-L2-D-(T)y-(B)y-X3-(B)y-R28、
(x)-(CH2)n-L2-D-T-(B)y-R28、
(y)-(CH2)n-L2-D-(T)y-(B)y-X3-B、
(z)-(CH2)n-L2-D-T-(B)y-R29、
(aa)-(CH2)n-L2-D-T-(B)y-X4-(B)y-R28、
(bb)-(CH2)n-L2-D-B-X4-(B)y-R28、
(cc)-(CH2)n-L2-D-T-(B)y-X4-B、
(dd)-(CH2)n-L2-D-B-X4-B、
(ee)-(CH2)m-L3-B-(T)y-(B)y-X2-(B)y-R28、
(ff)-(CH2)m-L3-B-T-(B)y-R28、
(gg)-(CH2)m-L3-B-(T)y-(B)y-X2-B、
(hh)-(CH2)m-L3-B-T-(B)y-R29、
(ii)-(CH2)m-L3-T-(B)y-X2-(B)y-R28、
(jj)-(CH2)m-L3-T-(B)y-R28、
(kk)-(CH2)m-L3-T-(B)y-X2-B、
(ll)-(CH2)m-L3-(CR19R20)-D-(T)y-(B)y-X3-(B)y-R28、
(mm)-(CH2)m-L3-(CR19R20)-D-T-(B)y-R28、
(nn)-(CH2)m-L3-(CR19R20)-D-(T)y-(B)y-X3-B、
(oo)-(CH2)m-L3-(CR19R20)-D-T-(B)y-R29、
(pp)-(CH2)m-L3-(CR19R.20)-D-T-(B)y-X4-(B)y-R28、
(qq)-(CH2)m-L3-(CR19R.20)-D-(B)-X4-(B)y-R28、
(rr)-(CH2)m-L3-(CR19R.20)-D-T-(B)y-X4-B、
(ss)-(CH2)m-L3-(CR19R.20)-D-B-X4-B、
2008531470.tif 000045
であり
L1は
(a)-CO2-、
(b)-CONR11a-、
(c)-NR11aCO2-、または
(d)-NR11aCONR11b-であり；
L2は
(a)-CO-、
(b)NR11aCO-、または
(c)-O2C-であり；
L3は
(a)-O-、
(b)-SO-、または
(c)-NR11a-であり；
BはC1-C6アルキルであり；
DはC2-C8アルケニルまたはC2-C8アルキニルであり；
Tは
(a)アリーレン、または
(b)ヘテロアリーレンであり
X1は
(a)炭素-炭素一重結合
(b)-CO-、
(c)-C(R19)(R20)-、
(d)-O-、
(e)-S-、
(f)-SO-、
(g)-SO2-、
(h)-NR14-、
(i)-CONR16-、
(j)-NR16CO-、
(k)-OC(R19)(R20)-、
(l)-C(R19)(R20)O-、
(m)-SC(R19)(R20)-、
(n)-C(R19)(R20)S-、
(o)-NHC(R19)(R20)-、
(p)-C(R19)(R20)NH-、
(q)-NR16SO2-、
(r)-SO2NR16-、
(s)-CH=CH-、
(t)-CF=CF-、
(u)-CF=CH-、
(v)-CH=CF-、
(w)-CF2CF2-、
(x)-CH(OR15)-、
(y)-CH(OCOR17)-、
(z)-C(=NR18)-、
(aa)-C(OR21)(OR22)-、
(bb)1,2-シクロプロピル、または
(cc)1,1-シクロプロピルであり；
X2は
(a)-CO-、
(b)-O-、
(c)-S(O)r-、
(d)-(C1-C4-アルキレン)-、
(e)-NR11aCONR11b-、
(f)-CONR11a-、
(g)-NR11aCO-、
(h)-SO2NR16-、
(i)-NR16SO2-、
(j)-OCONR11aSO2-、
(k)-SO2NR11aCO-、
(l)-SO2NR11aCO-、
(m)-OCONR11aSO2-、
(n)-SO2NR11aCONR11b-、
(o)-NR11aCONR11bSO2-、
(p)-SO2NR11aSO2-、
(q)-CONR11aSO2NR11b-、または
(r)-NR11aSO2NR11bCO-であり；
X3は
(a)-C-、
(b)-SO-、
(c)-SO2-、
(d)一重結合、
(e)-CONR11a-、
(f)-SO2NR16-、
(g)-CONR11aSO2-、
(h)-SO2NR11aCO-、
(i)-SO2NR11aCO2-、
(j)-SO2NR11aCONR11b-、
(k)-SO2NR11aSO2-、または
(l)-CONR11aSO2NR11b-であり；
X4は
(a)-NR11aCONR11b-、
(b)-OCONR11aSO2-、
(c)-NR16SO2-、
(d)-OCONR11aSO2-、
(e)-NR11aCONR11bSO2-、または
(f)-NR11aSO2NR11bCO-であり；
X5は
(a)-CO-、
(b)-SO2-、
(c)-COO-、または
(d)-CONR11a-であり；
Zは
(a)-O-、
(b)-S-、または
(c)-NR11-であり；
kは1または2であり；
mは1から5であり；
nは0から2であり；
qは2から3であり；
rは0から2であり；
sは0から5であり；
tは0から3であり；
uは2から5であり；かつ
yは0または1である。
【０１１７】
特定の態様において、前述の化合物は
Aは
(a)-(CH2)n-L1-S-(T)y-(S)y-X2-(S)y-R28、
(b)-(CH2)n-L1-B-T-(B)y-R28、
(c)-(CH2)n-L1-B-(T)y(B)y-X2-B、
(d)-(CH2)n-L1-B-T-(B)y-R29
(e)-(CH2)n-L2-B-(T)y-(B)y-X2-(B)y-R28、
(f)-(CH2)n-L2-B-T-(B)y-R28、または
(g)-(CH2)n-L2-B-(T)y-(B)y-X2-B、
(h)-(CH2)n-L2-B-T-(B)y-R29である、式(IVa)のものである。
【０１１８】
前述の特定の態様の実例は、式(Va)の化合物、およびこれらの化合物の薬学的に適合性の塩である：
2008531470.tif 000046
式中
R2は独立に
(a)H、
(b)ハロ(F、Cl、Br、I)、または
(c)C1-C4-アルキルであり；
R3は
(a)H、または
(b)ハロ(F、Cl、Br、I)であり；
R6は
(a)C1-C10アルキル、
(b)C3-C10アルケニル、または
(c)C3-C10アルキニルであり；
R9は
(a)H、
(b)C1-C5-アルキル、
(c)アリール、
(d)-(C1-C4-アルキル)-アリール、または
(e)ヘテロアリールであり；
R10は
(a)アリール、
(b)C3-C7-シクロアルキル、
(c)C1-C4-過フルオロアルキル、
(d)アリール、ヘテロアリール、-OH、-SH、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-アルキルチオ、-CF3、ハロ、-NO2、-CO2R12、-NH2、C1-C4-アルキルアミノ、C1-C4-ジアルキルアミノ、-PO3H2からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC1-C4-アルキル、または
(e)ヘテロアリールであり；
R11、R11aおよびR11bは独立に
(a)H、
(b)C1-C6-アルキル、
(c)C3-C6-シクロアルキル、
(d)アリール、
(e)-(C1-C5-アルキル)-アリール、または
(f)ヘテロアリールであり；
R13は
(a)-CO2H、
(b)-CONHSO2R10、
(c)-CONHSO2NHR9、
(d)-NHCONHSO2R10、
(e)-NHSO2R10、
(f)-NHSO2NHCOR10、
(g)-SO2NHR9、
(h)-SO2NHCOR10、
(i)-SO2NHCONHR9、
(j)-SO2NHCO2R10、または
2008531470.tif 000047
(k)であり；
R16は
(a)H、
(b)C1-C6-アルキル、または
(c)フェニル環上にハロ、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシもしくは-NO2からなる群より選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよいベンジルであり；
R28は
(a)アリール、または
(b)ヘテロアリールであり；
R29は
(a)-CHO、
(b)-CONH2、
(c)-NHCHO、
(d)-CO-(C1-C6過フルオロアルキル)、
(e)-S(O)r-(C1-C6過フルオロアルキル)であり、
Eは
(a)-(T)y-(B)y-X2-(B)y-R28、
(b)-T-(B)y-R28、
(c)-(T)y-(B)y-X2-Bまたは、
(d)-T-(B)y-R29であり；
L1は
(a)-CO2-、
(b)-CONR11a-、
(c)-NR11aCO2-、
(d)-NR11aCONR11b-であり；
BはC1-C6アルキルであり；
X2は
(a)-CO-、
(b)-O-、
(c)-S(O)r-、
(d)-(C1-C4-アルキレン)-、
(e)-NR11aCONR11b-、
(f)-CONR11a-、
(g)-NR11aCO-、
(h)-SO2NR16-、
(i)-NR16SO2-、
(j)-CONR11aSO2-、
(k)-SO2NR11aCO-、
(l)-SO2NR11aCO2-、
(m)-OCONR11aSO2-、
(n)-SO2NR11aCONR11b-、
(o)-NR11aCONR11bSO2-、
(p)-SO2NR11aSO2-、
(q)-CONR11aSO2NR11b-、または
(r)-NR11aSO2NR11bCO-である。
【０１１９】
前述の特定の態様のもう一つの実例は、式(VIa)の化合物、およびこれらの化合物の薬学的に適合性の塩である：
2008531470.tif 000048
式中
R2は独立に
(a)H、
(b)ハロ(F、Cl、Br、I)、または
(c)C1-C4-アルキルであり；
R3は
(a)H、または
(b)ハロ(F、Cl、Br、I)であり；
R6は
(a)C1-C10アルキル、
(b)C3-C10アルケニル、または
(c)C3-C10アルキニルであり；
R9は
(a)H、
(b)C1-C5-アルキル、
(c)アリール、
(d)-(C1-C4-アルキル)-アリール、または
(e)ヘテロアリールであり；
R10は
(a)アリール、
(b)C3-C7-シクロアルキル、
(c)C1-C4-過フルオロアルキル、
(d)アリール、ヘテロアリール、-OH、-SH、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-アルキルチオ、-CF3、ハロ、-NO2、-CO2R12、-NH2、C1-C4-アルキルアミノ、C1-C4-ジアルキルアミノ、-PO3H2からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC1-C4-アルキル、または
(e)ヘテロアリールであり；
R11、R11aおよびR11bは独立に
(a)H、
(b)C1-C6-アルキル、
(c)C3-C6-シクロアルキル、
(d)アリール、
(e)-(C1-C5-アルキル)-アリール、または
(f)ヘテロアリールであり；
R13は
(a)-CO2H、
(b)-CONHSO2R10、
(c)-CONHSO2NHR9、
(d)-NHCONHSO2R10、
(e)-NHSO2R10、
(f)-NHSO2NHCOR10、
(g)-SO2NHR9、
(h)-SO2NHCOR10、
(i)-SO2NHCONHR9、
(j)-SO2NHCO2R10、または
2008531470.tif 000049
(k)であり；
R16は
(a)H、
(b)C1-C6-アルキル、または
(c)フェニル環上にハロ、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシもしくは-NO2からなる群より選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよいベンジルであり；
R28は
(a)アリール、または
(b)ヘテロアリールであり；
R29は
(a)-CHO、
(b)-CONH2、
(c)-NHCHO、
(d)-CO-(C1-C6過フルオロアルキル)、
(e)-S(O)r-(C1-C6過フルオロアルキル)であり、
Gは
(a)-(T)y-(B)y-X2-(B)y-R28、
(b)-T-(B)y-R28、
(c)-(T)y-(B)y-X2-B、または、
(d)-T-(B)y-R29であり；
L1は-CO-、-NR11aCO-または-O2C-であり；
BはC1-C6アルキルであり；
X2は
(a)-CO-、
(b)-O-、
(c)-S(O)r-、
(d)-(C2-C4-アルキレン)-、
(e)-NR11aCO、-NR11aCONR11b-、
(f)-CONR11a-、
(g)-NR11aCO-、
(h)-SO2NR16-、
(i)-NR16SO2-、
(j)-SO2NR11aSO2-、
(k)-SO2NR11aCO2-、
(l)-SO2NR11aCO2-、
(m)-OCONR11aSO2-、
(n)-SO2NR11aCONR11b-、
(o)-NR11aCONR11bSO2-、
(p)-SO2NR11aSO2-、
(q)-CONR11aSO2NR11b-、または
(r)-NR11aSO2NR11bCO-である。
【０１２０】
前述の特定の態様の化合物の例は下記である：
1-((2'-((i-アミルオキシカルボニルアミノ)スルホニル)-3-フルオロ-(1,1'-ビフェニル)-4-イル)メチル)-5-[2-(N-ベンゾイル-N-フェニルアミノ)エチルカルボニル]-4-エチル-2-プロピル-1H-イミダゾール、
1-((2'-((n-ブチルオキシカルボニルアミノ)スルホニル)-3-フルオロ-(1,1'-ビフェニル)-4-イル)メチル)-5-[2-(N-ベンゾイル-N-フェニルアミノ)エチルカルボニル]-4-エチル-2-プロピル-1H-イミダゾール、
1-((2'-((n-プロピルオキシカルボニルアミノ)スルホニル)-3-フルオロ-(1,1'-ビフェニル)-4-イル)メチル)-5-[2-(N-ベンゾイル-N-フェニルアミノ)エチルカルボニル]-4-エチル-2-プロピル-1H-イミダゾール、
1-((2'-((n-ブチルオキシカルボニルアミノ)スルホニル)-3-フルオロ-(1,1'-ビフェニル)-4-イル)メチル)-5-[2-(N-ベンゾイル-N-ブチルアミノ)エチルカルボニル]-4-エチル-2-プロピル-1H-イミダゾール、
1-((2'-((n-ブチルオキシカルボニルアミノ)スルホニル)-3-フルオロ-(1,1'-ビフェニル)-4-イル)メチル)-5-[2-(N-ベンゾイル-N-プロピルアミノ)エチルカルボニル]-4-エチル-2-プロピル-1H-イミダゾール、
1-((2'-((n-ブチルオキシカルボニルアミノ)スルホニル)-3-フルオロ-(1,1'-ビフェニル)-4-イル)メチル)-5-[2-(N-ブチリル-N-プロピルアミノ)エチルカルボニル]-4-エチル-2-プロピル-1H-イミダゾール、
1-((2'-((n-ブチルオキシカルボニルアミノ)スルホニル)-3-フルオロ-(1,1'-ビフェニル)-4-イル)メチル)-5-[2-(N-ブチリル-N-フェニルアミノ)エチルカルボニル]-4-エチル-2-プロピル-1H-イミダゾール、
1-((2'-((i-アミルオキシカルボニルアミノ)スルホニル)-3-フルオロ-(1,1'-ビフェニル)-4-イル)メチル)-5-[2-(N-ブチリル-N-フェニルアミノ)エチルカルボニル]-4-エチル-2-プロピル-1H-イミダゾール、
1-((2'-((i-アミルオキシカルボニルアミノ)スルホニル)-3-フルオロ-(1,1'-ビフェニル)-4-イル)メチル)-5-[2-(N-イソニコチノイル-N-ピリジン-3-イルアミノ)エチルカルボニル]-4-エチル-2-プロピル-1H-イミダゾール、
1-((2'-((n-ブチルオキシカルボニルアミノ)スルホニル)-3-フルオロ-(1,1'-ビフェニル)-4-イル)メチル)-5-[2-(N-イソニコチノイル-N-ピリジン-3-イルアミノ)エチルカルボニル]-4-エチル-2-プロピル-1H-イミダゾール、
1-((2'-((n-ブチルオキシカルボニルアミノ)スルホニル)-3-フルオロ-(1,1'-ビフェニル)-4-イル)メチル)-5-[2-(N-ニコチノイル-N-ピリジン-3-イルアミノ)エチルカルボニル]-4-エチル-2-プロピル-1H-イミダゾール、
1-((2'-((i-アミルオキシカルボニルアミノ)スルホニル)-3-フルオロ-(1,1'-ビフェニル)-4-イル)メチル)-5-[2-(N-ニコチノイル-N-ピリジン-3-イルアミノ)エチルカルボニル]-4-エチル-2-プロピル-1H-イミダゾール、
1-((2'-((i-アミルオキシカルボニルアミノ)スルホニル)-3-フルオロ-(1,1'-ビフェニル)-4-イル)メチル)-5-[2-(N-ニコチノイル-N-ピリジン-2-イルアミノ)エチルカルボニル]-4-エチル-2-プロピル-1H-イミダゾール、
1-((2'-((i-アミルオキシカルボニルアミノ)スルホニル)-3-フルオロ-(1,1'-ビフェニル)-4-イル)メチル)-5-[2-(N-イソニコチノイル-N-フェニルアミノ)エチルカルボニル]-4-エチル-2-プロピル-1H-イミダゾール、
1-((2'-((i-アミルオキシカルボニルアミノ)スルホニル)-3-フルオロ-(1,1'-ビフェニル)-4-イル)メチル)-5-[2-(N-ブチリル-N-ピリジン-3-イルアミノ)エチルカルボニル]-4-エチル-2-プロピル-1H-イミダゾール、
1-((2'-((i-アミルオキシカルボニルアミノ)スルホニル)-3-フルオロ-(1,1'-ビフェニル)-4-イル)メチル)-5-[2-(N-イソブチリル-N-ピリジン-3-イルアミノ)エチルカルボニル]-4-エチル-2-プロピル-1H-イミダゾール、
1-((2'-((n-ブチルオキシカルボニルアミノ)スルホニル)-3-フルオロ-(1,1'-ビフェニル)-4-イル)メチル)-5-[2-(N-アセチル-N-ピリジン-3-イルアミノ)エチルカルボニル]-4-エチル-2-プロピル-1H-イミダゾール、
1-((2'-((i-アミルオキシカルボニルアミノ)スルホニル)-3-フルオロ-(1,1'-ビフェニル)-4-イル)メチル)-5-[2-(N-ブチリル-N-ピリジン-2-イルアミノ)エチルカルボニル]-4-エチル-2-プロピル-1H-イミダゾール
1-((2'-((i-アミルオキシカルボニルアミノ)スルホニル)-(1,1'-ビフェニル)-4-イル)メチル)-5-[2-(N-ブチリル-N-ピリジン-3-イルアミノ)エチルカルボニル]-2-ブチル-4-クロロ-1H-イミダゾール、
1-((2'-((i-アミルオキシカルボニルアミノ)スルホニル)-3-フルオロ-(1,1'-ビフェニル)-4-イル)メチル)-5-[2-(N-プロピオニル-N-ピリジン-3-イルアミノ)エチルカルボニル]-4-エチル-2-プロピル-1H-イミダゾール、
1-((2'-((i-アミルオキシカルボニルアミノ)スルホニル)(1,1'-ビフェニル)-4-イル)メチル)-5-[2-(N-ニコチノイル-N-ピリジン-3-イルアミノ)エチルカルボニル]-4-エチル-2-プロピル-1H-イミダゾール、
1-((2'-((i-アミルオキシカルボニルアミノ)スルホニル)(1,1'-ビフェニル)-4-イル)メチル)-5-[2(N-ブチリル-N-ピリジン-3-イルアミノ)エチルカルボニル]-4-エチル-2-プロピル-1H-イミダゾール、
1-((2'-((n-ブチルオキシカルボニル-アミノ)スルホニル)-3-フルオロ-(1,1'-ビフェニル)-4-イル)メチル)-4-エチル-5-(2-(2-フェノキシフェニル)エチルカルボニル)-2-プロピル-1H-イミダゾール、
4-[((5-(2-ベンゾイルベンジルオキシカルボニル)-4-エチル-2-n-プロピル)イミダゾル-1-イル)メチル]-3-フルオロ-2'-n-ブチルオキシカルボニルアミノスルホニル-1,1'-ビフェニル、
4-[((5-(2-ベンゾイルベンジルオキシカルボニル)-4-エチル-2-n-プロピル)イミダゾル-1-イル)メチル]-3-フルオロ-2'-((2-フェニル)エチルオキシカルボニルアミノスルホニル)-1,1'-ビフェニル、
4-[((5-(2-ベンゾイルベンジルオキシカルボニル)-4-エチル-2-n-プロピル)イミダゾル-1-イル)メチル]-2'-((2-フェニル)エチルオキシカルボニルアミノスルホニル)-1,1'-ビフェニル、
4-[((5-(2-ベンゾイルベンジルオキシカルボニル)-4-エチル-2-n-プロピル)イミダゾル-1-イル)メチル]-3-フルオロ-2'-n-ブチルオキシカルボニルアミノスルホニル-1,1'-ビフェニル、
4-[((5-(2-ベンゾイルベンジルオキシカルボニル)-4-エチル-2-n-プロピル)イミダゾル-1-イル)メチル]-3-フルオロ-2'-n-イソアミルオキシカルボニルアミノスルホニル-1,1'-ビフェニル、
4-[((5-(2-ベンゾイルベンジルオキシカルボニル)-4-エチル-2-n-プロピル)イミダゾル-1-イル)メチル]-2'-n-イソアミルオキシカルボニルアミノスルホニル-1,1'-ビフェニル、
4-[((5-(2-ベンゾイルベンジルオキシカルボニル)-4-エチル-2-n-プロピル)イミダゾル-1-イル)メチル]-3-フルオロ-2'-n-プロピルオキシカルボニルアミノスルホニル-1,1'-ビフェニル、
4-[((5-(2-イソアミルオキシベンジルオキシカルボニル)-4-エチル-2-n-プロピル)イミダゾル-1-イル)メチル]-3-フルオロ-2'-n-ブチルオキシカルボニルアミノスルホニル-1,1'-ビフェニル、
4-[((5-(2-フェニルアミノカルボニル)ベンジルオキシカルボニル-4-エチル-2-n-プロピル)イミダゾル-1-イル)メチル]-3-フルオロ-2'-n-ブチルオキシカルボニルアミノスルホニル-1,1'-ビフェニル、
4-[((5-(2-ベンゾイルベンジルオキシカルボニル)-4-エチル-2-n-プロピル)イミダゾル-1-イル)メチル]-3-フルオロ-2'-(1H-テトラゾル-5-イル)-1,1'-ビフェニル、
4-[((5-)2-トリフルオロフェニル)メチルアミノカルボニル)-4-エチル-2-n-プロピル)イミダゾル-1-イル)メチル]-3-フルオロ-2'-イソアミルオキシカルボニルアミノスルホニル-1,1'-ビフェニル、
4-エチル-2-プロピル-1-[[2'-(1H-テトラゾル-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボン酸N-ブチル,N-ベンジル-2-(アミノカルボニル)エチニルメチル、
4-エチル-2-プロピル-1-[[2'-(1H-テトラゾル-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボン酸N,N-ジフェニル-2-(アミノカルボニル)エチニルメチル、
4-エチル-2-プロピル-1-[[2'-(1H-テトラゾル-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボン酸N-フェニル-2-(アミノカルボニル)エチル、
4-エチル-2-プロピル-1-[[2'-(1H-テトラゾル-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボン酸N-ブチル,N-ベンジル-4-(アミノカルボニル)プロピル、
4-エチル-2-プロピル-1-[[2'-(テトラゾル-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボン酸N,N-ジペンチル-4-(アミノカルボニル)プロピル、
4-[(5-((2-ベンゾイル)フェニルカルボニルオキシメチル)-4-クロロ-2-n-プロピルイミダゾル-1-イル)メチル]-3-フルオロ-2'-イソアミルオキシカルボニルアミノスルホニルビフェニル、
1-((2'-((n-ブチルオキシカルボニルアミノ)スルホニル)-3-フルオロ-(1,1'-ビフェニル)-4-イル)メチル)-2-(n-プロピル)-4-エチル-5-(2-(フェノキシ)フェノキシ)アセチル-1H-イミダゾール、
【０１２１】
式(IVa)〜(VIa)の化合物に関する前述の態様において、アルキル置換基に言及する場合、特に記載がないかぎり通常のアルキル構造が意味される(例えば、ブチルはn-ブチルである)。しかし、前述の基(例えばR3)の定義において、アルキル、アルケニルおよびアルキニルの範囲には分枝および直鎖の両方が含まれる。
【０１２２】
式(IVa)〜(VIa)の化合物に関する前述の態様において、「アリール」なる用語は、-OH、-SH、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、-CF3、ハロ、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CO2-ベンジル、-NH2、-NH(C1-C4-アルキル)、-N(C1-C4-アルキル)2からなる群より選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ビフェニル、ナプチル、またはフルオレニル基を含むことになる。ヘテロアリールなる用語は、O、N、およびSからなる群より選択される1から3個のヘテロ原子を任意に含みうる、無置換、一置換または二置換5-から10-員単環式または二環式芳香環を含むことになる。ヘテロアリールなる基の定義に含まれるものは下記であるが、それらに限定されるわけではない：ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,3,5-トリアジニル、フリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリン-2-オニル、インドリニル、インドリル、ピロリル、キノンリニル(quinonlinyl)およびイソキノリニル。特に好ましいのは、-OH、-SH、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、-CF3、ハロ、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CO2-ベンジル、-NH2、-NH(C1-C4-アルキル)、-N(C1-C4-アルキル)2からなる群より選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい、2-、3-、もしくは4-ピリジル；2-、もしくは3-フリル；2-、もしくは3-チオフェニル；2-、3-、もしくは4-キノリニル；または1-、3-、もしくは4-イソキノリニルである。アリーレンなる用語は、鎖を形成するための二つの基の連結として用いられる、フェニル、ビフェニル、ナプチル、またはフルオレニル基を含むことになる。アリーレンの定義に含まれるものは下記の異性体リンカーであるが、それらに限定されるわけではない：1,2-フェニル、1,3-フェニル、1,4-フェニル；4,4'-ビフェニル、4,3'-ビフェニル、4,2'-ビフェニル、2,4'-ビフェニル、2,3'-ビフェニル、2,2'-ビフェニル、3,4'-ビフェニル、3,3'-ビフェニル、3,2'-ビフェニル,；1,2-ナプチル、1,3-ナプチル、1,4-ナプチル、1,5-ナプチル、1,6-ナプチル、1,7-ナプチル、1,8-ナプチル、2,6-ナプチル、2,3-ナプチル；1,4-フルオレニル。特に好ましいのは、-OH、-SH、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、-CF3、ハロ、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CO2-ベンジル、-NH2、-NH(C1-C4-アルキル)、-N(C1-C4-アルキル)2からなる群より選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい、1,2-フェニル、1,3-フェニル、1,4-フェニル、4,4'-ビフェニル、3,3'-ビフェニル、および2,2'-ビフェニルである。
【０１２３】
式(IVa)〜(VIa)の化合物に関する前述の態様において、ヘテロアリーレンなる用語は、鎖を形成するための二つの基の連結として用いられる、O、N、およびSからなる群より選択される1から3個のヘテロ原子を任意に含みうる、無置換5から10員芳香環を含むことになる。ヘテロアリールなる基の定義に含まれるものは下記であるが、それらに限定されるわけではない：2,3-ピリジル、2,4-ピリジル、2,5-ピリジル、2,6-ピリジル、3,4-ピリジル、3,5-ピリジル、3,6-ピリジル；2,3-フリル、2,4-フリル、2,5-フリル；2,3- チオフェニル、2,4-チオフェニル、2,5-チオフェニル；4,5-イミダゾリル、4,5-オキサゾリル；4,5-チアゾリル；2,3-ベンゾフラニル；2,3-ベンゾチオフェニル；2,3-ベンズイミダゾリル；2,3-ベンゾキサゾリル；2,3-ベンゾチアゾリル；3,4-インドリン-2-オニル；2,4-インドリニル；2,4-インドリル；2,4-ピロリル；2,4-キノリニル、2,5-キノリニル、4,6-キノリニル；3,4-イソキノリニル、1,5-イソキノリニル。特に好ましいのは、-OH、-SH、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、-CF3、ハロ、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CO2-ベンジル、-NH2、-NH(C1-C4-アルキル)、-N(C1-C4-アルキル)2からなる群より選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい、2,3-ピリジル、3,4-ピリジル、2,3-フリル、3,4-フリル 2,3-チオフェニル、3,4-チオフェニル、2,3-キノリニル、3,4-キノリニルおよび1,4-イソキノリニルである。
【０１２４】
前述の構造式において、ラジカルが複数の前述の定義のラジカルにおける置換基でありうる場合、その第一のラジカル(R#、Bまたはy)はそれぞれの前述の定義のラジカルにおいて独立に選択することができることに留意されるべきである。例えば、R1およびR2はそれぞれ-CONHOR12でありうる。R12はR1およびR2それぞれにおいて同じ置換基である必要はないが、それぞれについて独立に選択することができる。または、例えば、同じR基(例えば、R2を考える)が分子中で二回現れる場合、それらのR基はそれぞれ互いに無関係である(一つのR2基は-CONHOR12であってもよく、一方他のR2基は-CNであってもよい)。
【０１２５】
さらに他の態様において、AT2受容体アンタゴニストは米国特許第5,338,740号、特にこの特許の化合物請求項に記載の化合物から選択され、ここで複素環(以下、「Het」と呼ぶ)はアリールまたはチエニル基(以下、「Ar」と呼ぶ)に二環式炭素環または二環式複素環スペーサー基(以下、「W」と呼ぶ)を介して連結されている。そのような化合物の典型例は式(VIIa)、およびその薬学的に適合性の塩で表される：
Ar-W-Het  (VIIa)
式中：
Arは下記からなる群より選択され
2008531470.tif 000050
X1、X2、X3およびX4はCR2および窒素から独立に選択され；
X5およびX6の一方はCHであり、他方はSであり；
R1はCO2H、-NHSO2CF3、-CONHSO2-(C1-C8)アルキル、PO3H2、SO3H、-CONHSO2(C6H5)、-CONHSO2CF3、テトラゾール、
2008531470.tif 000051
および-SO2NHCO2-(C1-C8)アルキルからなる群より選択され；
R2は水素、(C1-C8)アルキル、(C2-C10)アルケニル、(C3-C8)シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、-O-(C1-C6)アルキル、-S-(C1-C6)アルキル、-SO-(C1-C6)アルキル -SO2-(C1-C6)アルキル、-NR3R4、およびフェニルから選択され、ここで該フェニルは水素、(C1-C8)アルキル、(C2-C10)アルケニル、(C3-C8)シクロアルキル、ハロ、(C1-C6)アルコキシ、-S-(C1-C6)アルキル、-SO-(C1-C6)アルキル、-SO2-(C1-C6)アルキル、-O-(C1-C6)アルキル、および-NR3R4から独立に選択される置換基で一、二または三置換されていてもよく；
R3およびR4は水素、(C1-C8)アルキル、(C2-C10)アルケニルおよび(C3-C8)シクロアルキルから独立に選択されるか、またはR3およびR4は、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1または2個のヘテロ原子を有する5〜7員飽和もしくは部分飽和炭素環もしくは複素環を形成し；かつ点線はX5およびX6を含む環が芳香族であることを表しており；
Wは下記の式を有する炭素環または複素環系であり：
2008531470.tif 000052
X8、X9、X10およびX11は存在するか、または存在せず、X7、X8、X9、X10およびX11はそれぞれCHR5、O、S、SO、SO2、およびNR6から独立に選択され；
X12、X13、およびX14はCR7またはNから独立に選択され；
X15およびX16はCR7およびSから独立に選択され；
R5は、CHR5のCH部分がHetに連結されている場合は存在せず、R5が存在する場合、これは水素、(C1-C8)アルキル、(C2-C10)アルケニル、(C3-C8)シクロアルキル、-O-(C1-C6)アルキル、およびフェニルから選択され、ここで該フェニルは水素、(C1-C8)アルキル、(C2-C10)アルケニル、(C3-C8)シクロアルキル、ハロ、(C1-C6)アルコキシ、-S-(C1-C6)アルキル、-SO-(C1-C6)アルキル、-SO2-(C1-C6)アルキル、-O-(C1-C6)アルキル、および-NR3R4から独立に選択される置換基で一、二または三置換されていてもよく；
R6は(C1-C8)アルキル、(C3-C8)シクロアルキルおよびフェニルから選択され、ここで該シクロアルキルは飽和または部分飽和であり、該シクロアルキルは窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を任意に含んでいてもよく、該フェニルは水素、(C1-C8)アルキル、(C1-C10)アルケニル、(C3-C8)シクロアルキル、ハロ、(C1-C6)アルコキシ、-S-(C1-C6)アルキル、-SO-(C1-C6)アルキル、-SO2-(C1-C6)アルキル、-O-(C1-C6)アルキル、および-NR3R4から独立に選択される置換基で一、二または三置換されていてもよく；
R7は水素、(C1-C8)アルキル、(C2-C10)アルケニル、(C3-C8)シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、-O-(C1-C6)アルキル、-S-(C1-C6)アルキル、-SO-(C1-C6)アルキル、-SO2-(C1-C6)アルキル、-NR3R4、およびフェニルから選択され、ここで該フェニルは水素、(C1-C8)アルキル、(C1-C10)アルケニル、(C3-C8)シクロアルキル、ハロ、(C1-C6)アルコキシ、-S-(C1-C6)アルキル、-SO-(C1-C6)アルキル、-SO2-(C1-C6)アルキル、-O-(C1-C6)アルキル、および-NR3R4から選択される置換基で一、二または三置換されていてもよく；
点線はX15およびX16を含む環が一つまたは二つの二重結合を含むことを表しており；
Hetは下記からなる群より選択され：
2008531470.tif 000053
R8、R9、R10およびR11は水素、(C1-C8)アルキル、(C1-C10)アルケニル、(C3-C8)シクロアルキル、ハロ、(C1-C8)アルコキシ、-S-(C1-C6)アルキル、-SO-(C1-C6)アルキル、-CO2H、-SO2NR3R4、-NR3R4、およびフェニルから独立に選択され、ここで該フェニルはハロ、ヒドロキシ、ニトロ、(C1-C8)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C7)アルコキシ、(C1-C7)アルキルチオ、およびアミノで一、二または三置換されていてもよく、該アミノは(C1-C7)アルキルで一または二置換されていてもよく；
ここでR3の出現はそれぞれR3の任意の他の出現と同じでも異なっていてもよく、R4の出現はそれぞれR4の任意の他の出現と同じでも異なっていてもよく；
ただし、(a)2つより多くのX1、X2、X3およびX4が窒素であることはできず；かつ(b)X7、X8、X9、X10およびX11の少なくとも二つが存在する。
【０１２６】
式(VIIA)の化合物について本明細書において用いられる場合：
「ハロ」なる用語は、特に記載がないかぎり、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを含み；
「アルキル」なる用語は、特に記載がないかぎり、直鎖、分枝もしくは環状部分またはその組み合わせを有する飽和一価炭化水素基、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチルおよびt-ブチルを含み；
「アルケニル」なる用語は、特に記載がないかぎり、直鎖または分枝不飽和炭化水素基、例えば、エテニル、1-または2-プロペニル、2-メチル-1-プロペニルおよび1-または2-ブテニルを意味し；
「シクロアルキル」なる用語は、特に記載がないかぎり、飽和炭素環基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを意味し；かつ
「アルコキシ」なる用語は、特に記載がないかぎり、O-アルキル基を含み、ここで「アルキル」は前述の定義のとおりである。
【０１２７】
特定の態様において、式(VIIa)の化合物はWが下記の式を有するものを含む：
2008531470.tif 000054
【０１２８】
式(VIIa)の特定の好ましい化合物の例は下記である：
2-ブチル-5-クロロ-1-{5-[2-(1H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-インダン-1-イル}-1H-イミダゾール-4-カルボン酸エチルエステル；
2-ブチル-5-クロロ-1-{5-[2-(1H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-インダン-1-イル}-1H-イミダゾール-4-カルボン酸；
2-ブチル-3-{5-[2-(1H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-インダン-1-イル}-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-4-オン；
(2-ブチル-5-クロロ-1-{5-[2-(1H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-インダン-1-イル}-1H-イミダゾル-4-イル)メタノール
2-エチル-5,7-ジメチル-3-{5-[2-(1H-テトラゾル-5-イル)-フェニル}-インダン-1-イル}-3H-イミダゾール[4,5-b]ピリジン；
(S)-2-エチル-5,7-ジメチル-3-{5-[2-(1H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-インダン-1-イル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン；
(R)-2-エチル-5,7-ジメチル-3-{5-[2-(1H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-インダン-1-イル}-3H-イミダゾル[4,5-b]ピリジン；
2-エチル-7-メチル-3-{5-[2-(1H-テトラゾル-5-イル)-フェニル}-インダン-1-イル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン；
5,7-ジメチル-2-プロピル-3-{5-[2-(1H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-インダン-1イル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン；
2-シクロプロピル-5,7-ジメチル-3-{5-[2-(1H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-インダン-1-イル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン；
2-ブチル-5,7-ジメチル-3-{5-[2-(1H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-インダン-1-イル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン；
2-ブチル-3-{5-[2-(1H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-インダン-1-イル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン；
2-[1-(2-エチル-5,7-ジメチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-インダン-5-イル-安息香酸；
2-[5-(2-エチル-5,7-ジメチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ナフタレン-2-イル]-安息香酸；
2-エチル-5,7-ジメチル-3-{6-[2-(1H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-4H-ナフタレン-1-イル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン；
2-エチル-5,7-ジメチル-3-{2-[2-(1H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン；
2-エチル-5,7-ジメチル-3-{7-[2-(1H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-クロマン-4-イル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン；
2-エチル-5,7-ジメチル-3-{3-[2-(1H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-ビシクロ[4.2.0]オクタ-1,3,5-トリエン-7-イル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン；
2-エチル-5,7-ジメチル-3-{7-[2-(1H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-クロマン-4-イル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン；
2-エチル-5,7-ジメチル-3-{3-[2-(1H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリジン-7-イル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン；
2-[5-(2-ブチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-ナフタレン-2-イル]-安息香酸；
2-ブチル-3-{6-[2-(1H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-ナフタレン-1-イル}3H-イミダゾ[4,5- b]ピリジン；および
2-エチル-5,7-ジメチル-3-{6-[2-(1H-テトラゾル-5-イル)-フェニル-ナフタレン-1-イル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン。
【０１２９】
式(VIIa)の他の化合物には下記が含まれる：
2-エチル-5,7-ジメチル-3-{7-[2-(2H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-チオクロマン-4-イル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン；
3-{1,1-ジオキソ-7-[2-(2H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-チオクロマン-4-イル}-2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン；
2-エチル-5,7-ジメチル-3-{2-[2-(2H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[2,3-b]チオピラン-4-イル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン；
2-エチル-5,7-ジメチル-3-{2-[2-(2H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-4-イル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン；PO 2-エチル-5,7-ジメチル-3-{2-[2-(2H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[b]チオフェン-4-イル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン；
2-エチル-5,7-ジメチル-3-{6-[2-(2H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-3,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-b]ピラン-4-イル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン；
2-エチル-5,7-ジメチル-3-{2-[2-(2H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリジン-5-イル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン；
5-(2-エチル-5,7-ジメチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-2-[2-(2H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-キノリン；
4-(2エチル-5,7-ジメチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-7-[2-(2H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-3,4-ジヒドロ-2H-チオピラノ[2,3-b]ピリジン-1,1-ジオキシド；
2-エチル-5,7-ジメチル-3-{2-[2-(2H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタピリミジン-5-イル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン；
2-エチル-5,7-ジメチル-3-{3-[2-(2H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリジン-7-イル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン；
2-エチル-5,7-ジメチル-3-{5-[3-(2H-テトラゾル-5-イル)-チオフェン-2-イル]-インダン-1-イル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン；
2-エチル-5,7-ジメチル-3-{5-[2-(2H-テトラゾル-5-イル)-チオフェン-3-イル]-インダン-1-イル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン；
2-エチル-5,7-ジメチル-3-{5-[4-(2H-テトラゾル-5-イル)-チオフェン-3-イル]-インダン-1-イル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン；
2-エチル-5,7-ジメチル-3-{5-[3-(2H-テトラゾル-5-イル)-ピリジン-4-イル]-インダン-1-イル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン；
2-エチル-5,7-ジメチル-3-{5-[4-(2H-テトラゾル-5-イル)-ピリジン-3-イル]-インダン-1-イル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン；
2-エチル-5,7-ジメチル-3-{5-[3-(2H-テトラゾル-5-イル)-ピリジン-2-イル]-インダン-1-イル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン；
(2-ブチル-5-クロロ-3-{5-[2-(2H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-インダン-1-イル}-3H-イミダゾール-4イル)メタノール；
2-ブチル-5-クロロ-3-{5-[2-(2H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-インダン-1-イル}-3H-イミダゾール-4-カルボン酸；
2-ブチル-5-(1,1,2,2,2-ペンタフルオロ-エチル)-3-{5-[2-(2H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-インダン-1-イル}-3H-イミダゾール-4-カルボン酸；
2-ブチル-5-エチル-3-{5-[2-(2H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-インダン-1-イル}-3H-イミダゾール-4-カルボン酸；
2-エトキシ-3-{5-[2-(2H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-インダン-1-イル}-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸；
2-エチルスルファニル-3-{5-[2-(2H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-インダン-1-イル}-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸；
N-ベンゾイル-2-[1-(2-エチル-5,7-ジメチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-インダン-5-イル]-ベンゼンスルホンアミド；および
N-{2-[1-(2-エチル-5,7-ジメチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-インダン-5-イル]-フェニル}-ベンゼンスルホンアミド。
【０１３０】
さらなる態様において、AT2受容体アンタゴニストはAT2受容体アンタゴニストペプチドから選択され、その実例には下記の式で表されるヘキサ-、ヘプタ-およびオクタペプチド、ならびにこれらのペプチドの薬学的に許容される塩が含まれる：
R1-R2-R3-R4-R5-R6-Pro-R7  (VIII)
式中：
R1は存在しないか、または水素、スクシニル、L-アスパルチル、サルコシル、L-セリル、スクシナミル、L-プロピル、グリシル、L-チロシル、Nα-ニコチノイル-チロシル、またはD-もしくはL-アスパラギルから選択され；
R2はアルギニルまたはN-ベンゾイルカルボニルアルギニルから選択され；
R3は存在しないか、またはバリルであり；
R4は存在しないか、またはL-フェニルアラニルまたはL-チロシルから選択され；
R5はバリル、L-イソロイシル、L-アラニルまたはL-リシルから選択され；
R6はL-ヒスチジル、L-イソロイシル、L-チロシルまたはp-アミノフェニルアラニルから選択され；かつ
R7はL-アラニン、L-チロシン、L-もしくはD-ロイシン、グリシン、L-イソロイシンまたはβ-アラニン残基から選択される。
【０１３１】
式(VIII)の典型例には、下記が含まれるが、それらに限定されるわけではない：
H-Asn-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Ala-OH [SEQ ID NO: 1]；
H-Asn-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Leu-OH [SEQ ID NO: 2]；
スクシニル-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Ala-OH [SEQ ID NO: 3]；
H-Asp-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Ala-OH [SEQ ID NO: 4]；
H-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Ala-OH [SEQ ID NO: 5]；
H-Sar-Arg-Val-Tyr-His-Pro-Ala-OH [SEQ ID NO: 6]；
H-Ser-Arg-Val-Tyr-His-Pro-Ala-OH [SEQ ID NO: 7]；
スクシナミル-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Ala-OH [SEQ ID NO: 8]；
H-Asn-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Gly-OH [SEQ ID NO: 9]；
H-Asn-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Ile-OH [SEQ ID NO: 10]；
H-Sar-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Gly-OH [SEQ ID NO: 11]；
H-Pro-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Gly-OH [SEQ ID NO: 12]；
H-Asn-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Gly-OH [SEQ ID NO: 13]；
H-Sar-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-β-Ala-OH [SEQ ID NO: 14]；
H-Asn-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-β-Ala-OH [SEQ ID NO: 15]；
H-Gly-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Ala-OH [SEQ ID NO: 16]；
H-Sar-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Leu-OH [SEQ ID NO: 17]；
H-Asn-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Leu-OH [SEQ ID NO: 18]；
H-Sar-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Ala-OH [SEQ ID NO: 19]、サララシンとしても知られている；
H-Asn-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Ala-OH [SEQ ID NO: 20]；
H-Asn-Arg-Val-Tyr-Ala-His-Pro-Ala-OH [SEQ ID NO: 21]；
H-Asp-Arg-Val-Phe-Ile-His-Pro-Tyr-OH [SEQ ID NO: 22]、Phe4-Tyr8-Ang IIとしても知られている；
H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-p-NH2Phe-Pro-Phe-OH [SEQ ID NO: 23]、[p-NH2Phe]6-Ang IIとしても知られている；および
ニコチン酸-Tyr-(N-ベンゾイルカルボニル-Arg)-Lys-His-Pro-Ile-OH [SEQ ID NO: 24]、CGP-42112Aとしても知られている；
【０１３２】
他の態様において、AT2受容体アンタゴニストは、AT2受容体ポリペプチドと免疫相互作用性である抗原結合分子から選択される。例示的抗原結合分子には全ポリクローナル抗体が含まれる。そのような抗体は、例えば、AT2受容体ポリペプチドまたはその断片をマウスまたはウサギを含みうる産生種に注射して、ポリクローナル抗血清を得ることにより調製してもよい。ポリクローナル抗体の産生法は当業者には周知である。用いることができる例示的プロトコルは、例えば、Coligan et al., ''Current Protocols In Immunology'', (John Wiley & Sons, Inc, 1991)、およびAusubel et al., (Current Protocols in Molecular Biology'', John Wiley & Sons Inc, 1994-1998)、特に11章の第III項に記載されている。
【０１３３】
産生種で得たポリクローナル抗血清の代わりに、AT2受容体ポリペプチドまたはその断片を接種した産生種由来の脾または他の抗体産生細胞を固定することによる、例えばKoehler and Milstein (1975, Nature 256, 495-497)により記載の標準法を用いて、または例えばColigan et al., (1991, supra)に記載のそのより最近の改変法によって産生することもできる。
【０１３４】
本発明は、抗原結合分子Fv、Fab、Fab'およびF(ab')2免疫グロブリン断片としても企図される。または、抗原結合分子は、当技術分野において公知の合成安定化Fv断片、一つの可変領域ドメイン(dAbsとしても知られている)、「ミニボディ(minibody)」などの形であってもよい。
【０１３５】
抗原結合分子として同じく企図されるものは、ヒト化抗体である。ヒト化抗体は、非ヒト(例えば、齧歯類、好ましくはマウス)免疫グロブリンの可変重鎖および軽鎖からの相補的決定領域をヒト可変ドメインへと転移させることにより産生する。次いで、ヒト抗体の典型的残基を非ヒト抗体のフレームワーク領域に置換する。ヒト化抗体由来の抗体成分の使用により、非ヒト定常領域の免疫原性に関連する問題が発生する可能性がなくなる。非ヒト、特に齧歯類の免疫グロブリン可変ドメインをクローニングするための一般的技術は、例えば、Orlandi et al. (1989, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86: 3833)によって記載されている。ヒト化モノクローナル抗体を産生する技術は、例えば、Jones et al. (1986, Nature 321:522)、Carter et al. (1992, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 4285)、Sandhu (1992, Crit. Rev. Biotech. 12: 437)、Singer et al. (1993, J. Immun. 150: 2844)、Sudhir (ed., Antibody Engineering Protocols, Humana Press, Inc. 1995)、Kelley (''Engineering Therapeutic Antibodies,'' in Protein Engineering: Principles and Practice Cleland et al. (eds.), pages 399-434 (John Wiley & Sons, Inc. 1996)、およびQueen et al.、米国特許第5,693,762号(1997)によって記載されている。
【０１３６】
AT2受容体ポリペプチドに免疫相互作用性である例示的抗原結合分子、およびそれらの調製法はNora et al. (1998, Am J Physiol. 275(4 Pt 2):H1395-403)、Yiu et al. (1997, Regul Pept. 70(1):15-21)、Reagan et al. (1993, Proc Natl Acad Sci U S A. 90(17):7956-7960)、Rakugi et al. (1997, Hypertens Res. 20(1):51-55)およびWang et al. (1998 Hypertension. 32(1):78-83)に記載されており、ヒトAT2のカルボキシ末端のアミノ酸残基221〜363に対するH-143(Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA)、ラットAT2の18残基C末端断片に対するrAT2(Ab #1)、ラットAT2の18残基C末端断片に対するrAT2(Ab #2)およびラットAT2の10残基N末端断片に対するrAT2(Ab #3)(Alpha Diagnostic International, Inc. - 5415 Lost Lane, SA)などであるが、それらに限定されるわけではない、いくつかは市販されている。
【０１３７】
さらに他の態様において、AT2受容体アンタゴニストは、AT2遺伝子の発現産物のレベルまたは機能活性を阻害、または他の様式で低下させる核酸分子から選択され、その実例にはアンチセンス分子、リボザイムおよびRNAi分子が含まれる。したがって、本発明は、例えば、Agtr2 mRNAの翻訳を阻害するよう機能するアンチセンスRNAおよびDNA分子ならびにリボザイムおよびRNAi分子を企図する。アンチセンスRNAおよびDNA分子は標的となるmRNAに結合し、タンパク質翻訳を予防することによりmRNAの翻訳を直接阻止するよう作用する。アンチセンスDNAに関して、翻訳開始部位、例えば、Agtr2遺伝子の-10から+10の間の領域から誘導されるオリゴデオキシリボヌクレオチドが望ましい。例示的アンチセンスオリゴヌクレオチドは、米国特許第5,556,780号、および米国特許出願公報第20030083339号に記載のものなどの、AT2受容体をコードする任意の核酸分子由来でありうる。アンチセンスオリゴヌクレオチドを用いる治療法は当技術分野において、例えば、米国特許第5,627,158号および第5,734,033号に記載されている。一般に、アンチセンス分子は約8から約30塩基(すなわち、約8から約30の連結ヌクレオチド)を含み、典型的には約12から約25塩基を含む。
【０１３８】
リボザイムは、RNAの特定の切断を触媒することができる酵素性RNA分子である。リボザイム作用のメカニズムはリボザイム分子の相補的標的RNAへの配列特異的ハイブリダイゼーションと、その後のヌクレオチド鎖切断に関与している。Agtr2 RNA配列のヌクレオチド鎖切断を特異的かつ効率的に触媒する遺伝子操作されたハンマーヘッドモチーフリボザイム分子は本発明の範囲内である。任意の可能なRNA標的内の特定のリボザイム切断部位は最初は、標的分子を以下の配列、GUA、GUUおよびGUCを含むリボザイム切断部位についてスキャンすることにより同定する。いったん同定すれば、切断部位を含む標的遺伝子の領域に対応する15から20リボヌクレオチドの短いRNA配列を、オリゴヌクレオチド配列を不適当なものにする可能性がある二次構造などの予想される構造的特徴について評価することができる。候補標的の適合性は、それらの相補的オリゴヌクレオチドとのハイブリダイゼーションに対する到達性を、リボヌクレアーゼ保護アッセイを用いて試験することにより評価することもできる。
【０１３９】
アンチセンスRNAおよびDNA分子ならびにリボザイムはいずれも、核酸分子の合成について当技術分野において公知の任意の方法により調製することができる。これらには、例えば、固相ホスホラミダイト化学合成などの、当技術分野において周知のオリゴデオキシリボヌクレオチドを化学的に合成するための技術が含まれる。または、アンチセンスRNA分子をコードするDNA配列のインビトロおよびインビボ転写によりRNA分子を生成することもできる。そのようなDNA配列は、T7またはSP6ポリメラーゼプロモーターなどの適当なRNAポリメラーゼプロモーターを組み込む様々なベクターに組み込むこともできる。または、用いるプロモーターに応じてアンチセンスRNAを構成的または誘導的に合成する、アンチセンスcDNA作成物を細胞株に安定に導入することもできる。
【０１４０】
細胞内での安定性および半減期を高める手段として、核酸分子への様々な改変を導入することもできる。可能な改変には、リボ-またはデオキシ-ヌクレオチドのフランキング配列を分子の5'および/もしくは3'末端に付加すること、またはオリゴデオキシリボヌクレオチド主鎖内でホスホジエステラーゼ結合ではなく人工的結合を用いることが含まれるが、それらに限定されるわけではない。例示的改変オリゴヌクレオチド主鎖には、例えば、ホスホロチオエート、キラルホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、ホスホトリエステル、アミノアルキルホスホトリエステル、3'-アルキレンホスホナートおよびキラルホスホナートを含むメチルおよび他のアルキルホスホナート、ホスフィナート、3'-アミノホスホラミデートおよびアミノアルキルホスホラミデートを含むホスホラミデート、チオノホスホラミデート、チオノアルキルホスホナート、チオノアルキルホスホトリエステルや、通常の3'-5'結合を有するボラノホスフェート、これらの2'-5'結合類似体、ならびに隣接ヌクレオチド対単位が3'-5'から5'-3'に、または2'-5'から5'-2'に結合している、逆の極性を有するものが含まれる。様々な塩、混合塩および遊離酸の形も含まれる。
【０１４１】
Agtr2遺伝子の発現またはその遺伝子の発現産物のレベルおよび/もしくは機能活性を低下させるために用いることができる他の薬剤には、Agtr2遺伝子または遺伝子転写物のRNA干渉(RNAi)を仲介するRNA分子が含まれる。RNAiは、標的遺伝子の転写物と相同の一本鎖、および典型的には二本鎖RNA(dsRNA)を導入することによる干渉または標的遺伝子の産物の破壊を意味する。したがって、一つの態様において、AT2受容体ポリペプチドの少なくとも一部に対応するアミノ酸配列をコードするdsRNAそれ自体、および特にdsRNA産生作成物を、そのレベルおよび/または機能活性を低下させるために用いることができる。RNAi仲介性の遺伝子発現の阻害は、当技術分野において報告された任意の技術を用いて、例えば、ステム-ループもしくはヘアピンRNA構造をコードする核酸作成物を標的細胞のゲノム内に転写することにより、あるいは収束的(convergent)プロモーターの間から、または一つのプロモーターの後ろから頭-頭もしくは尾-尾重複として、標的遺伝子に対する相同性を有する転写核酸作成物を発現することにより、達成することができる。それ自体に折り返す能力を有する単一のRNAを産生し、かつdsRNAを産生するかぎり、または二つの別々のRNA転写物を産生し、次いでこれらがアニーリングして標的遺伝子に相同性を有するdsRNAを形成するかぎり、任意の類似の作成物を用いてもよい。
【０１４２】
RNAiに絶対的相同性は要求されず、下限は約200塩基対のdsRNAに対して約85％の相同性と記載されている(Plasterk and Ketting, 2000, Current Opinion in Genetics and Dev. 10: 562-567)。したがって、dsRNAの長さに応じて、RNAiをコードする核酸の標的遺伝子転写物に対する相同性レベルは変動することがあり、すなわち、100から200塩基対のdsRNAでは標的遺伝子と少なくとも約85％の相同性を有し、より長いdsRNA、すなわち300から100塩基対では標的遺伝子と少なくとも一つの約75％の相同性を有する。別々に発現されたRNAにアニーリングするよう設計された単一のRNA転写物を発現するRNAコード作成物、または収束的プロモーターからの別々の点は物を発現する単一の作成物は、好ましくは少なくとも約100ヌクレオチドの長さである。内部折りたたみを介してdsRNAを生成するよう設計された単一のRNAを発現するRNAコード作成物は、好ましくは少なくとも約200ヌクレオチドの長さである。
【０１４３】
dsRNAを生成する作成物を発現するために用いるプロモーターは、得られるdsRNAが破壊の標的となる細胞系統における遺伝子産物に特異的であるならば、いかなる型のプロモーターであってもよい。または、プロモーターは、特定の発生系統の細胞でのみ発現されるため、系統特異的であってもよい。これは、非標的細胞系統で発現される遺伝子と相同性のいくらかの重なりが見られる場合に遊離であると思われる。プロモーターは外部から制御される因子により、または細胞内環境因子により誘導性であってもよい。
【０１４４】
もう一つの態様において、例えば、米国特許出願公報第20020086356号においてTuschl et al.によって記載のとおり、それらが対応する特定のmRNAの切断を目的とする、約21から約23ヌクレオチドのRNA分子をRNAiを仲介するために用いることができる。そのような21〜23ヌクレオチドRNA分子は3'ヒドロキシル基を含むことができ、一本鎖でも二本鎖(二つの21〜23ヌクレオチドRNA分子として)でもよく、ここでdsRNA分子は平滑末端でもよく、または突出した末端(例えば、5',3')を含むこともできる。
【０１４５】
4.  AT2受容体アンタゴニストの同定
本発明は、AT2遺伝子(Agtr2遺伝子としても知られている)の発現、またはその遺伝子の発現産物のレベルおよび/もしくは機能活性を低下させることを含む、AT2受容体に拮抗する薬剤のスクリーニング法も特徴とする。したがって、これらの方法に従って同定された候補薬剤は、AT2受容体ポリペプチドの生物活性または特性を低下させる能力を有する。
【０１４６】
本発明の範囲内に入る候補薬剤には、拮抗性抗原結合分子、ならびに阻害剤ペプチド断片、アンチセンス分子、リボザイム、RNAi分子および共抑制分子が含まれる。他の候補薬剤には、分子量が50よりも大きく約2,500ダルトン未満で、典型的にはタンパク質との構造的相互作用、特に水素結合に必要な官能基を含み、かつ典型的には少なくともアミン、カルボニル、ヒドロキシルまたはカルボキシル基、適当には化学官能基の少なくとも二つを含む、小分子有機化合物が含まれる。候補薬剤は前述の官能基の一つまたは複数で置換されている、環状炭素もしくは複素環構造または芳香族もしくは多環式芳香族構造を含むことが多い。候補薬剤は、ペプチド、糖類、脂肪酸、ステロイド、プリン、ピリミジン、その誘導体、構造類似体または組み合わせを含むが、それらに限定されるわけではない、生体分子の中でも見いだされる。
【０１４７】
小分子(非ペプチド)AT2受容体アンタゴニストのような分子は、高分子のタンパク質医用薬剤に比べて、経口投与後に容易に吸収され、抗原決定基を有する可能性が低く、または細胞膜を通過しやすいため、このような薬剤は一般に有利である。有機小分子は、適当な細胞に侵入し、遺伝子の発現に影響をおよぼす(例えば、遺伝子発現に関与する調節領域または転写因子と相互作用することにより)；または補助的分子の結合を阻害もしくは促進することにより遺伝子の活性に影響をおよぼす能力を持つこともある。
【０１４８】
または、細菌、真菌、植物および動物抽出物の形での天然化合物のライブラリーが利用可能または容易に調製される。加えて、天然または合成的に調製されたライブラリーおよび化合物は、通常の化学的、物理的および生化学的手段で容易に改変され、コンビナトリアルライブラリーを調製するために用いることもできる。公知の薬理学的薬剤を、アシル化、アルキル化、エステル化、アミド化などの有向性または無作為の化学的改変にかけて、構造類似体を調製してもよい。
【０１４９】
スクリーニングは公知の薬理活性化合物およびその化学的類似体を目的としてもよい。
【０１５０】
いくつかの態様において、この方法は下記を含む：(1)(i)AT2受容体の少なくとも生物活性断片、またはその変異体もしくは誘導体に対応するアミノ酸配列を含むポリペプチド；または(ii)レポーター遺伝子に機能的に連結された、AT2遺伝子を調節する遺伝子配列の少なくとも一部を含むポリヌクレオチドを含む標品を試験薬剤と接触させる段階と；(2)ポリペプチド、またはレポーター遺伝子の発現産物のレベルおよび/または機能活性の低下(薬剤がAT2受容体に拮抗することを示す)を、試験薬非存在下での正常または基準レベルおよび/または機能活性に比べて検出する段階。
【０１５１】
この型の実例において、この方法は、AT2受容体ポリペプチドおよびポリペプチドに結合可能なリガンドを含む対照系を確立する段階と；AT2受容体ポリペプチド、リガンド、および候補化合物を含む試験系を確立する段階と；試験系と対照系との比較により、候補化合物がポリペプチドの機能活性を阻害、または他の様式で低下させるかどうかを評価する段階とを含む。代表的リガンドは、式I〜VIIIの任意の一つの化合物を含むことができ、これらの態様において、スクリーニングする機能活性には結合親和性が含まれうる。特定の態様において、この方法は(a)AT2受容体ポリペプチドをリガンド(例えば、アンギオテンシンII)と、試験阻害剤化合物存在下でインキュベートする段階と；(b)AT2受容体ポリペプチドに結合するリガンドの量を定量する段階(試験阻害剤化合物非存在下での結合に比べて、試験阻害剤化合物存在下でのAT2受容体ポリペプチドへのリガンド結合の低下は阻害の指標である)と；(c)リガンド結合の低下が観察されれば、試験化合物をAT2受容体アンタゴニストとして同定する段階とを含む。他の態様において、この方法は(a)AT2受容体ポリペプチドを含む細胞膜を第一のリガンド(例えば、アンギオテンシンII)と、試験阻害剤化合物存在下でインキュベートする段階と；(b)第一のリガンドがAT1受容体にも結合する場合、膜上または膜中に存在する任意のAT1受容体を、AT1受容体に特異的に結合する第二のリガンド(例えば、ロサルタンまたはカンデサルタン)で任意にブロックする段階と；(c)膜に結合する第一のリガンドの量を定量する段階(試験阻害剤化合物非存在下での結合に比べて、試験阻害剤化合物存在下での膜へのリガンド結合の低下は阻害の指標である)と；(d)第一のリガンド結合の低下が観察されれば、試験化合物をAT2受容体アンタゴニストとして同定する段階とを含む。
【０１５２】
他の実例において、AT2受容体ポリペプチドまたはその触媒もしくは免疫原性断片もしくはオリゴペプチドの形を、様々な薬物スクリーニング技術のいずれかにおいて化合物のライブラリーをスクリーニングするために用いる。そのようなスクリーニングにおいて用いる断片を、固体支持体に固定することもできる。AT2受容体ポリペプチドと試験する薬剤との間の結合複合体の形成を検出することになる。特定の態様において、AT2受容体ポリペプチドは下記の任意の一つに対応するアミノ酸配列を含む：
2008531470.tif 000055
2008531470.tif 000056
および
2008531470.tif 000057
【０１５３】
さらに他の実例において、複数の異なる小分子試験化合物をプラスティックピンまたはいくつかの他の表面などの固体基質上で合成する。試験化合物をAT2受容体ポリペプチド、またはその断片と反応させる。次いで、結合したポリペプチドを当業者には公知の方法により検出する。ポリペプチドを前述の薬物スクリーニング技術において用いるためにプレート上に直接置くこともできる。
【０１５４】
他の実例において、この方法は、AT2受容体ポリペプチドを試験試料のライブラリーの個々のメンバーと接触させる段階と；試験試料とAT2受容体ポリペプチドとの間の相互作用を検出する段階と；AT2受容体ポリペプチドと相互作用する試験試料を同定する段階と；AT2受容体ポリペプチドと相互作用する試験試料を単離する段階とを含む。
【０１５５】
前述の態様それぞれにおいて、相互作用は分光測定、放射線測定または免疫学的に検出することができる。AT2受容体ポリペプチドと試験試料との間の相互作用は当業者には公知の方法を用いて定量することもできる。
【０１５６】
さらに他の態様において、この方法は、その表面上で自然に、または組換えによりAT2受容体を発現する細胞(例えば、冠動脈内皮細胞(CEC)、PC12W細胞、SK-UT-1細胞、3T3線維芽細胞またはNG108-15細胞などの内皮細胞)を、AT2受容体がAT2受容体リガンドと結合することができる条件で、候補薬剤存在下または非存在下でインキュベートする段階を含み、AT2受容体活性化のレベルを適当なアッセイにより測定する。例えば、AT2受容体アンタゴニストを、候補薬剤が受容体リガンド存在下で細胞内のAT2受容体活性化を基準値から低下させる能力を測定することにより同定することができる。実例において、PC12W細胞を、AT2受容体が細胞上で活性である条件で、候補薬剤存在下および非存在下、アンギオテンシンIIに曝露し、またはアンギオテンシンII存在下で培養し、細胞の分化を測定する。薬剤が細胞の分化を阻害すれば、その薬剤はAT2受容体アンタゴニズムについて陽性である。他の実例において、PC12W細胞を、AT2受容体が細胞上で活性である条件で、候補薬剤存在下および非存在下、アンギオテンシンIIに曝露し、またはアンギオテンシンII存在下で培養し、細胞内の酸化窒素レベルまたは酸化窒素シンターゼのレベルもしくは機能活性を測定する。薬剤が酸化窒素または酸化窒素シンターゼのレベルもしくは機能活性を阻害すれば、その薬剤はAT2受容体アンタゴニズムについて陽性である。さらに他の実例において、冠動脈内皮細胞を、AT2受容体が細胞上で活性である条件で、候補薬剤存在下および非存在下、アンギオテンシンIIに曝露し、またはアンギオテンシンII存在下で培養し、細胞内の、細胞分化に関連するタンパク質であるZfhepの発現を測定する。薬剤がZfhep発現を阻害すれば、その薬剤はAT2受容体アンタゴニズムについて陽性である。特定の態様において、細胞表面の任意のAT1受容体をロサルタンおよびカンデサルタンなどのAT1受容体リガンドを用いてブロックする。
【０１５７】
5.  組成物
本発明のもう一つの局面は、神経障害状態の症状を治療、予防および/または軽減するための組成物であって、AT2受容体アンタゴニストの有効量と薬学的に許容される担体および/または希釈剤とを含む組成物を提供する。
【０１５８】
任意の公知のAT2受容体アンタゴニストを、それが薬学的に活性であることを条件として、本発明の方法において用いることができる。「薬学的に活性」なAT2受容体アンタゴニストは、個体に投与した場合、神経障害状態に関連する症状を被ることの予防、そのような症状の抑制または既存の症状の治療を含む、神経障害状態の治療および/または予防を引き起こす形である。
【０１５９】
本発明の組成物の効果は、疼痛/侵害受容または神経障害、特に末梢神経障害、特に当技術分野において公知の機械的神経損傷もしくは糖尿病性神経損傷(PDN)に続発する神経障害性疼痛の既報のモデルの一つまたは複数を用いて調べることができる。これは、例えば本明細書に記載のとおり、神経障害性疼痛の特徴的症状である触覚異痛の発症および進展を評価するモデルを用いて示すことができる。本発明の化合物の鎮痛活性は、当技術分野において公知の任意の方法によって評価することができる。そのような方法の例には、フォン・フライフィラメント(Chaplan et al., 1995, Anesthesiology 83: 775-85、テイルフリック試験(D'Amour et al. 1941, J. Pharmacol. Exp. and Ther. 72: 74-79)；ラット尾浸漬試験、カラゲナン誘導足痛覚過敏モデル、ホルマリン行動反応モデル(Dubuisson et al., 1977, Pain 4: 161-174)、フォン・フライフィラメント試験(Kim et al., 1992, Pain 50: 355-363)、放射熱モデル、寒冷異痛モデル(Gogas et al., 1997, Analgesia 3: 111-118)、足加圧試験(Randall and Selitto, 1957, Arch Int Pharmacodyn 111: 409-419)および足加熱試験(Hargreaves et al., 1998, Pain 32: 77-88)が含まれる。神経障害ラットにおける触覚異痛反応に対する試験化合物の効果を測定するためのインビボアッセイを実施例の実験項に記載している。そのようなアッセイにおいて陽性となる組成物は、癌を含む様々な疼痛関連状態または病状における疼痛の予防、軽減、または逆転のために有用であり、例えば、糖尿病患者で見られる神経障害性疼痛の予防、軽減、または逆転のために特に有用である。
【０１６０】
本発明の活性化合物は、薬学的に適合性の対イオンとの塩として提供してもよい。薬学的に適合性の塩は、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸などが含まれるが、それらに限定されるわけではない、多くの酸と形成されうる。塩は水性または他の対応する遊離塩基型であるプロトン溶媒中により可溶性である傾向がある。
【０１６１】
本発明において用いるのに適した薬学的組成物には、薬学的活性化合物がそれらの所期の目的を達成するために有効な量で含まれる組成物が含まれる。患者に投与する活性化合物の用量は、適当には糖尿病性神経障害性疼痛または神経外傷もしくは感染に続発する神経障害性疼痛などの神経障害性疼痛である、神経障害状態に関連する少なくとも一つの症状の軽減などの、患者における有益な反応を徐々に達成するために十分であるべきである。投与する薬学的活性化合物の量は、その年齢、性別、体重および全身の健康状態を含む、治療する被験者に依存しうる。これに関して、投与のための活性化合物の厳密な量は医師の判断に依存することになる。神経障害状態の治療または予防において投与する活性化合物の有効量を決定する際、医師はしびれ、虚弱、疼痛、および反射の消失を評価してもよい。いかなる事象においても、当業者であれば本発明のAT2受容体アンタゴニストの適当な用量を容易に決定することができる。
【０１６２】
AT2受容体アンタゴニストの有効量は、神経障害状態に関連する症状を被ることの予防、そのような症状(例えば疼痛)の抑制、および/または既存の症状の治療を含む、神経障害状態の治療または予防のために有効な量である。本発明の方法において用いるための投与様式、投与するAT2受容体アンタゴニストの量、およびAT2受容体アンタゴニスト製剤を以下に論じる。神経障害状態が治療されたかどうかは、疾患の経過の指標となる一つまたは複数の診断パラメーターを、適当な対照と比較して測定することにより評価する。動物実験の場合、「適当な対照」はAT2受容体アンタゴニストで治療していないか、またはAT2受容体アンタゴニストを含まない薬学的組成物で治療した動物である。ヒト被検者の場合、「適当な対照」は治療前の個体でもよく、またはプラシーボで治療したヒト(例えば、年齢対応または類似の対照)でもよい。本発明に従い、疼痛の治療には下記が含まれ、これらを包含するが、それらに限定されるわけではない：(i)その状態の素因を有する可能性はあるが、その状態の診断はまだされていない被験者が経験する疼痛を予防すること、したがって、治療は病的状態の予防的治療を構成する；(ii)疼痛発症または疼痛状態を阻害すること、すなわち、その進展を停止すること；(iii)疼痛を軽減すること、すなわち、疼痛発症または疼痛状態の緩解を引き起こすこと；または(iv)疼痛を引き起こすと考えられる疾患もしくは状態が原因の症状を軽減すること、例えば、根元疾患もしくは状態に取り組むことなく、疼痛の感覚を軽減すること。
【０１６３】
本発明の方法は、神経障害状態と診断された、神経障害状態を有することが疑われる、神経障害状態に感受性であることが知られている、および神経障害状態を発生しやすいと考えられる、または以前に治療した神経障害状態の再発を起こしやすいと考えられる個体を治療するために適している。
【０１６４】
いくつかの態様において、所期の投与様式に依存して、AT2受容体アンタゴニスト含有組成物は一般に約0.000001重量％から90重量％、約0.0001重量％から50重量％、または約0.01重量％から約25重量％のAT2受容体アンタゴニストを含み、残りは適当な薬学的担体または希釈剤などである。いくつかの態様において、AT2受容体アンタゴニスト、PD-123,319の1日用量は、1日約0.01から6000mg、1日約0.02から3000mgまたは1日0.05から1500mgでありうる。他の態様において、AT2受容体アンタゴニスト、L-159,686の1日用量は、1日約0.01から12000mg、1日約0.02から6000mgまたは1日0.05から3000mgでありうる。さらに他の態様において、AT2受容体アンタゴニスト、PD-121,981の1日用量は、1日約0.001μgから6000mg、1日約0.002μgから3000mgまたは1日0.005μgから1500mgでありうる。いくつかの態様において、AT2受容体アンタゴニスト、PD-126,055の1日用量は、1日約0.001μgから100mg、1日約0.002μgから50mgまたは1日0.05μgから20mgでありうる。他の態様において、AT2受容体アンタゴニスト、L-161,638の1日用量は、1日約0.05μgから10000mg、1日約0.1μgから5000mgまたは1日0.5μgから2500mgでありうる。他の態様において、AT2受容体アンタゴニスト、L-163,579の1日用量は、1日約0.001μgから3000mg、1日約0.002μgから1500mgまたは1日0.005μgから750mgでありうる。AT2受容体アンタゴニストの用量は、投与様式、罹患被験者の種、年齢および/または個々の状態などの様々な因子に依存し、当業者であれば標準のプロトコルを用いて容易に決定することができる。
【０１６５】
治療中の特定の神経障害状態に応じて、活性化合物は製剤して、全身、局所塗布または局所投与してもよい。製剤および投与のための技術は''Remington's Pharmaceutical Sciences,'' Mack Publishing Co., Easton, Pa.の最新版に見いだすことができる。適当な経路には、例えば、経口、直腸、経粘膜、または腸内投与；筋肉内、皮下、髄内注射、ならびにくも膜下腔内、直接脳室内、静脈内、腹腔内、吸入、鼻内、または眼内注射を含む非経口送達が含まれうる。注射のために、本発明の治療薬は水溶液、適当にはハンクス液、リンゲル液、または生理食塩緩衝液などの生理的に適合性の緩衝液中で製剤してもよい。経粘膜投与のために、透過するバリアーに適した透過剤を製剤中で用いる。そのような透過剤は一般には当技術分野において公知である。
【０１６６】
または、本発明の組成物は局所または局所塗布投与のために製剤化することができる。この場合、本発明の組成物を、クリーム、ゲル、オイル、軟膏、液剤および坐剤を含むが、それらに限定されるわけではない、任意の適当な様式で製剤してもよい。そのような局所組成物は、塩化ベンザルコニウム、ジギトニン、ジヒドロサイトカラシンB、カプリン酸などの透過促進剤を含むことができ、pHを7.0から8.0に高める。これに関して、活性化合物の表皮を通っての透過を促進することを目的とする透過促進剤が好ましい。または、局所組成物は、本発明の活性化合物が封入されているリポソームを含んでもよい。
【０１６７】
本発明の組成物は、許容される希釈剤(食塩水および滅菌水など)を含む液体の形での投与のために製剤してもよく、または所望のきめ、密度、粘性および外観を付与するための許容される希釈剤または担体を含む、ローション、クリームまたはゲルの形であってもよい。許容される希釈剤および担体は、当業者には周知で、エトキシル化および非エトキシル化界面活性剤、脂肪アルコール、脂肪酸、炭化水素油(パーム油、ヤシ油、および鉱油など)、カカオ脂ワックス、シリコン油、pH平衡化剤、セルロース誘導体、非イオン性有機および無機塩基などの乳化剤、保存剤、ワックスエステル、ステロイドアルコール、トリグリセリドエステル、レシチンおよびセファリンなどのリン脂質、多価アルコールエステル、脂肪アルコールエステル、疎水性ラノリン誘導体、ならびに親水性蜜蝋誘導体が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【０１６８】
または、本発明の活性化合物は、当技術分野において周知の薬学的に許容される担体を用いて経口投与に適した剤形に容易に製剤化することができ、この剤形は本発明の実施のためにも好ましい。そのような担体は、本発明の化合物を、治療する患者が経口摂取するための錠剤、丸剤、カプセル剤、液剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁剤などの剤形に製剤化することを可能にする。これらの担体は糖類、デンプン、セルロースおよびその誘導体、麦芽、ゼラチン、タルク、硫酸カルシウム、植物油、合成油、ポリオール、アルギン酸、リン酸緩衝化溶液、乳化剤、等張食塩水、ならびに発熱物質を含まない水から選択してもよい。
【０１６９】
非経口投与用の薬学的製剤には、水溶性型の活性化合物の水溶液が含まれる。加えて、活性化合物の懸濁液を適当な油性注射懸濁剤として調製してもよい。適当な親油性溶媒または媒体には、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、あるいはリポソームが含まれる。水性注射懸濁剤は、カルボキシメチルセルロース、ソルビトール、またはデキストランなどの懸濁剤の粘性を高める物質を含んでいてもよい。任意に、懸濁剤は、高濃度溶液の調製を可能にするための適当な安定化剤または化合物の溶解性を高める物質を含んでいてもよい。
【０１７０】
経口使用のための薬学的製剤は、活性化合物を固体賦形剤と組み合わせ、得られた混合物を任意に粉砕し、望まれる場合には適当な補助剤を追加した後に、顆粒の混合物を加工して、錠剤または糖衣錠の核を形成することにより得ることができる。適当な賦形剤は、特に、乳糖、ショ糖、マンニトール、またはソルビトールを含む糖類；例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および/またはポリビニルピロリドン(PVP)などのセルロース製剤などの充填剤である。望まれる場合には、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤を加えてもよい。そのような組成物は任意の薬学的方法によって調製することができるが、すべての方法は前述の一つまたは複数の治療薬を一つまたは複数の必要な成分を構成する担体と合わせる段階を含む。一般に、本発明の薬学的組成物は、それ自体が公知の様式で、例えば、通常の混合、溶解、造粒、糖衣錠形成、湿式粉砕、乳化、カプセル化、封入、または凍結乾燥工程により製造することができる。
【０１７１】
糖衣錠の核は適当なコーティングをして提供される。このために、任意にアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および/または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに適当な有機溶媒または溶媒混合物を含んでいてもよい、濃縮糖溶液を用いてもよい。識別のため、または活性化合物用量の異なる組み合わせを特徴づけるため、染料または色素を錠剤または糖衣錠コーティングに加えてもよい。
【０１７２】
経口で用いることができる医用薬剤には、ゼラチン製のプッシュフィットカプセル剤、ならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤でできた密封軟カプセル剤が含まれる。プッシュフィットカプセル剤は活性成分を、乳糖などの充填剤、デンプンなどの結合剤、および/またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ならびに任意に安定化剤との混合物で含むことができる。軟カプセル剤において、活性化合物は脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの適当な液体中に溶解または懸濁してもよい。加えて、安定化剤を加えてもよい。
【０１７３】
本発明の活性化合物の剤形は、この目的のために特に設計された注入もしくは植え込み制御放出装置またはこの様式でさらに作用するよう改変された他の型の植え込み物を含むこともできる。本発明の活性化合物の制御放出は、この化合物を、例えば、アクリル樹脂、ワックス、高級脂肪族アルコール、ポリ乳酸およびポリグリコール酸、ならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの特定のセルロース誘導体を含む疎水性ポリマーでコーティングすることにより達成することもできる。加えて、制御放出は他のポリマー基質、リポソームおよび/またはミクロスフェアを用いることによって達成することもできる。
【０１７４】
本発明の活性化合物は、状態の再発が起こりそうであると考えられるかどうかなどに関わらず、治療中の神経障害状態の重症度を含むいくつかの因子に応じて、数時間、数日間、数週間、または数ヶ月間にわたって投与してもよい。投与は一定、例えば、数時間、数日間、数週間、数ヶ月間などにわたる一定注入であってもよい。または、投与は間欠的であってもよく、例えば、活性化合物は数日間にわたって1日1回、数時間にわたって1時間に1回、または適当と思われる任意の他のそのようなスケジュールで投与してもよい。
【０１７５】
本発明の組成物は、ネブライザー用の鼻もしくは肺吸入エアロゾルもしくは溶液として、または吸入用の微細粉末として、単独または乳糖などの不活性担体、もしくは他の薬学的に許容される賦形剤との組み合わせで、気道に投与してもよい。そのような場合、製剤の粒子は50マイクロメートル未満、適当には10マイクロメートル未満の直径を有すると好都合であると考えられる。
【０１７６】
本発明を容易に理解し、実施するために、特定の好ましい態様を以下の非限定的実施例によって記載する。
【０１７７】
実施例
実施例1
PD-123,319は坐骨神経慢性絞扼性損傷(CCI)ラットにおける神経障害性疼痛を緩和する
AT2受容体アンタゴニスト、PD-123,319のi.v.(0.1〜0.3mg/kg、n=2、図1)またはi.p.(1〜10mg/kg、n=3〜4、図2)経路での単回ボーラス用量をCCI-ラットに投与した後、同側(損傷)後足における触覚異痛(神経障害性疼痛の特徴的症状)の用量依存的軽減および対側後足における抗侵害受容が見られた。これとは対照的に、媒体(注射用水)のi.p.投与では、同側または対側後足においてそれぞれ有意な触覚異痛の軽減または抗侵害受容は起こらなかった。
【０１７８】
実施例2
L-159,686はCCI-ラットにおける神経障害性疼痛を緩和する
AT2受容体アンタゴニスト、L-159,686のi.v.(n=2)経路による単回ボーラス用量(0.1〜0.3mg/kg)をCCI-ラットに投与した後、同側(損傷)後足における触覚異痛(神経障害性疼痛の特徴的症状)の用量依存的軽減および対側後足における抗侵害受容が見られた(図3)。
【０１７９】
実施例3
PD-123,319はSTZ-糖尿病ラットにおける神経障害性疼痛を緩和する
PD-123,319の単回ボーラス用量(0.3〜3.0mg/kg)のi.p.注射を触覚異痛を完全に発生したSTZ-糖尿病ラット(n=4)に投与(STZによる糖尿病誘導後約8週間)した後、疼痛性糖尿病性神経障害の特徴的症状である触覚異痛の用量依存的軽減が見られた(図4)。これとは対照的に、媒体(注射用水)のi.p.投与では、STZ-糖尿病ラットにおける触覚異痛の有意な軽減は起こらなかった。
【０１８０】
実施例1〜3の実験
薬物および材料
塩酸キシラジン(登録商標Xylazil-20)、チレタミンHCl/ゾラゼパムHCl合剤(登録商標Zoletil 100)、および局所塗布抗生物質散剤(50gの可溶性散剤中、硫酸ネオマイシン2.5mg、スルファセタミドナトリウム100mg、ニトロフラゾン2mg、硝酸フェニル水銀0.05mgおよびベンゾカイン5mg)はProvet Qld Pty Ltd (Brisbane, Australia)から購入した。ベンジルペニシリンナトリウム(登録商標Benpen)はRoyal Brisbane Hospital Pharmacy (Brisbane, Australia)から購入した。イソフルラン(登録商標Isoflo)はAbbott Australasia (Sydney, Australia)から購入したが、医用等級のCO2およびO2はBOC Gases Ltd. (Brisbane, Australia)から購入した。ストレプトゾトシン、クエン酸およびクエン酸3ナトリウムはSigma-Aldrich (Sydney, Australia)から購入した。血糖測定器(登録商標Precision Q.I.D)およびグルコース試験電極(登録商標Precision Plus)はUniversity of QueenslandのCampus Pharmacy (Brisbane, Australia)から購入した。滅菌シリコーン処理シルク縫合糸(登録商標Dysilk)はDynek Pty Ltd (Adelaide, South Australia)から入手した。一重内腔ポリエチレンチューブ(内径0.5mm)はCritchley Electrical Products Pty Ltd (Auburn, Australia)から購入した。米国特許第4,812,462号に記載のPD-123,319は、Dr Craig Williams, Dept of Chemistry, The University of Queensland (Brisbane, Australia)の研究室で合成した。国際公開公報第92/20661号に記載のL-159,686はChembridge Corporation (San Diego, USA)から購入した。
【０１８１】
坐骨神経慢性絞扼性損傷(CCI)ラット
雄Sprague-Dawley(SD)ラット成獣に登録商標Zoletil 100(0.09ml/200g)および登録商標Xylazil-20(0.1mL/200g)を腹腔内(i.p.)注射により投与して麻酔し、坐骨神経の慢性絞扼性損傷(CCI)をBennettおよびXie(1988)の方法に従って引き起こした。簡単に言うと、左総坐骨神経を中大腿レベルで大腿二頭筋を通しての鈍的切開により露出した。三叉分岐の近位で、約10mmの神経を接着組織から遊離させ、4本の緩い結紮糸(3.0シルク)を坐骨神経の周りに結んだ(約1mm離して)。切開部を重ねて閉鎖した。手術後、ラットにベンジルペニシリン(60mg s.c.)を投与して感染を予防し、術後の回復中は暖かく維持した。ラットを1匹ずつ10〜14日間飼育した後、AT2受容体アンタゴニストまたは媒体(通常は食塩水)を投与した。CCI術後、ラットを患側後足の姿勢、探索行動、体重および水分摂取、ならびに自体損傷の任意の徴候に関して毎日精査した。
【０１８２】
ストレプトゾトシンによる糖尿病の誘導
ポリエチレンカニューレ(あらかじめ滅菌食塩水0.1mlを充填)の右総経静脈への挿入を容易にするため、雄SDラット成獣を前述と同様の様式で麻酔した。少量の血液を採取することにより、経静脈カニューレが正しく設置されたかを試験した。0.1Mクエン酸緩衝液(pH4.5)中のストレプトゾトシン(STZ)(80mg/kg)の頸静脈への急速i.v.注射の後、糖尿病を誘導した。個々のラットで水分摂取および血糖濃度をモニターすることにより、糖尿病を確認した。血糖を(登録商標Glucostix)または登録商標Precision QID検査キットのいずれかを用いてモニターした。
【０１８３】
以前の文献中に記載された試験(Calcutt et al., 1996, Pain. 68(2-3):293-9)に合わせて、STZ注射後10日までに1日100mLを超える水を飲んだラットを糖尿病と分類し、血糖濃度が15mMを超えるラットだけをその後の実験に加えた。これに比べ、対照非糖尿病ラットの水分摂取は1日約20mL、血糖濃度は5〜6mMの範囲で、文献に一致した(Calcutt et al., 1996, supra)。
【０１８４】
薬物投与法
CO2/O2(50:50％)による軽度麻酔中に、CCI-ラットまたはSTZ-糖尿病ラットに一つのAT2受容体アンタゴニスト(PD123,319またはL-159,686)の静脈内(i.v.)または腹腔内(i.p.)経路による単回ボーラス注射(200μL)を、250μLハミルトンシリンジを用いて行った。試験化合物を、CCI-ラットにはCCI術後14日、STZ-糖尿病ラットにはSTZによる糖尿病誘導後約8週間の時点で投与した。試験薬剤PD123,319またはL-159,686それぞれによる、神経障害性疼痛の特徴的症状である触覚(機械的)異痛の軽減を、較正したフォンフライフィラメントを用いて下記のとおりに定量した。
【０１８５】
抗侵害受容の評価
触覚異痛を較正したフォンフライフィラメントを用いて定量した。ラットをワイヤーメッシュ試験ケージ(20cm×20cm×20cm)に入れ、約15〜30分間馴化させた。フォンフライフィラメントを用いて、鋭い足引っ込め反射に要する機械的最下限閾値をもとめた。簡単に言うと、最も低い力を生じるフィラメントを後足の足底表面にフィラメントがわずかに曲がるまで適用した。5秒後に反応がなければ、昇順に次のフィラメントを用いた。用いたフィラメントは2、4、6、8、10、12、14、16、18および20gの座屈加重を生じ、これらは各試験セッション前に較正した。どのフォンフライフィラメントにも反応しなかったラットには20gのスコアを与えた。
【０１８６】
CCI-ラットでは、基準のフォンフライ足引っ込め閾値(PWT)をCCI術前、および術後14日の薬物投与直前に定量した。STZ-糖尿病ラットでは、基準のフォンフライPWT値をSTZによる糖尿病誘導前、およびその後8週間は1〜2週間の間隔で定量して、触覚異痛の一時的発生を記録した。すべてのラットで、基準PWTは薬物投与前に約5分間隔で測定した3回の値の平均で、それぞれの後足について別々に定量した。各試験化合物投与後、フォンフライPWTを投与後下記の時点で定量した：0.08、0.25、0.5、0.75、1、1.25、1.5、2および3時間。
【０１８７】
データ解析
二つの試験化合物(PD123,319およびL-159,686)それぞれの各用量および投与経路について、足引っ込め閾値(PWT；g)を時間に対してプロットし、時間に対する反応曲線を作成した。
【０１８８】
実施例4
PD-121,981はPDNのSTZ-糖尿病ラットモデルにおいて触覚異痛を軽減する
PD-121,981のi.p.ボーラス用量(0.001から3.0μg/kg)をSTZ-糖尿病ラットに投与した後、急速に作用が開始する触覚異痛の用量依存的軽減が見られた(図5)。抗異痛のピークは投与後0.5〜1.0時間で得られた。0.03〜3.0μg/kgの範囲の用量では、作用持続期間は>3時間であった。予想と一致して、媒体のボーラス投与では有意な抗異痛は起こらなかった。
【０１８９】
PD-121,981のボーラス用量(0.1μg/kg)をSTZ-糖尿病ラットに経口投与した後、抗異痛反応の程度および持続期間は、PD-121,981の同じ用量をSTZ-糖尿病ラットにi.p.経路で投与することにより得られるものとほぼ同等であった(図6)。投与経路に関係なく、作用の持続期間は3時間を超えた(図6)。
【０１９０】
実施例5
PD-126,055はPDNのSTZ-糖尿病ラットモデルにおいて触覚異痛を軽減する
PD-126,055のi.p.ボーラス用量(1.0から100ng/kg)をSTZ-糖尿病ラットに投与すると、触覚異痛の有意な軽減が見られた(図7)。作用の開始は投与後約0.5時間で、抗異痛のピークは投与後0.75〜1.0時間で得られた。試験した用量では、作用持続期間は2〜3時間の範囲であった。予想と一致して、媒体のボーラス投与では有意な抗異痛は起こらなかった。
【０１９１】
実施例6
L-161,638のナトリウム塩はPDNのSTZ-糖尿病ラットモデルにおいて触覚異痛を軽減する
L-161,638のボーラス用量(0.0003から3mg/kg)をSTZ-糖尿病ラットにi.p.投与した後、触覚異痛軽減の急速な開始が見られ、効果のピークは投与後0.25〜0.75時間で観察された(図8)。0.0003〜0.03μg/kgの範囲の用量では、作用持続期間は約3時間であった。3mg/kgの用量では、作用持続期間は>3時間であった。
【０１９２】
実施例7
L-163,579はPDNのSTZ-糖尿病ラットモデルにおいて触覚異痛を軽減する
L-163,579のボーラス用量(0.1から10μg/kg)をSTZ-糖尿病ラットにi.p.投与した後、作用の急速な開始によって特徴づけられる触覚異痛の用量依存的軽減が見られた(図9)。抗異痛のピークは投与後0.5〜1時間で観察され(図9)、試験した用量の大多数で作用持続期間は3時間を超えた。
【０１９３】
実施例8
L-159,686はPDNのSTZ-糖尿病ラットモデルにおいて触覚異痛を軽減する
L-159,686のボーラス用量(0.03から10μg/kg)をSTZ-糖尿病ラットにi.p.投与した後、触覚異痛の用量依存的軽減が見られた(図10)が、作用の開始は比較的遅く、効果のピークは投与後約1.25時間で起こった。用量を30および100μg/kgに上げても作用の開始は速くならず、抗異痛反応の程度または持続期間を増大することもなかった。試験した用量で、作用持続期間は2〜3時間であった。
【０１９４】
実施例9
PD-121,981はCCI-ラットにおいて触覚異痛を軽減する
PD-121,981のボーラス用量(0.03から3mg/kg)をCCI-ラットにi.p.投与した後、同側後足の用量依存的抗異痛の急速な開始が見られ、そのピークは投与後0.5〜0.75時間で起こった(図11A)。試験した用量で、同側後足の抗異痛のピークは投与後0.5〜1.0時間で起こり、対応する作用持続期間は2〜3時間であった。PD-121,981を3mg/kgまでの用量でCCI-ラットに投与すると、対側後足の非有意な抗侵害受容が見られた(図11B)。PD-121,981のボーラス用量(1mg/kg)をCCI-ラットに経口投与した後、抗異痛反応の程度および持続期間はPD-121,981の同じ用量をCCI-ラットにi.p.経路で投与することにより得られるものとほぼ同等であった(図12)。投与経路に関係なく、作用の持続期間は約3時間であった(図12)。
【０１９５】
実施例10
PD-126,055はCCI-ラットにおいて触覚異痛を軽減する
PD-126,055のボーラスi.p.用量(3から30μg/kg)、または媒体を、いったん触覚異痛を完全に発生したCCI-ラットの同側(損傷)後足に投与した。3から30μg/kgの用量でPD-126,055を投与すると、同側後足における抗異痛の急速な用量依存的開始が見られ(図13A)、反応のピークは投与後0.75〜1時間で観察された。対応する作用持続期間は、試験した最低用量(3μg/kg)では1.5時間、3μg/kgよりも高用量では>3時間であった。PD-126,055を30μg/kgまでの用量でCCI-ラットに投与すると、対側後足の非有意な抗侵害受容が見られた(図13B)。PD-126,055のボーラス用量(30μg/kg)をCCI-ラットに経口投与した後、抗異痛反応の程度および持続期間はPD-126,055の同じ用量をCCI-ラットにi.p.経路で投与することにより得られるものとほぼ同等であった(図14)。投与経路に関係なく、作用の持続期間は約3時間であった(図14)。
【０１９６】
実施例11
L-161,638(ナトリウム塩)はCCI-ラットにおいて触覚異痛を軽減する
L-161,638のボーラスi.p.用量(0.003から10mg/kg)は、CCI-ラットの同側後足で用量依存的抗異痛の急速な開始を引き起こし、反応のピークは投与後0.5〜0.75時間で観察された(図15A)。これとは対照的に、媒体をi.p.投与すると、触覚異痛の非有意な軽減が見られた(図15A)。対応する作用持続期間は1.5〜3時間の範囲であった。L-161,638を10mg/kgまでの用量でCCI-ラットに投与すると、対側後足の非有意な抗侵害受容が見られた(図15B)。
【０１９７】
実施例12
L-163,579はCCI-ラットにおいて触覚異痛を軽減する
L-163,579のボーラスi.p.用量(0.01から0.3mg/kg)、または媒体を、いったん触覚異痛を完全に発生したCCI-ラットの同側(損傷)後足に投与した。0.01〜0.3mg/kgの用量でL-163,579を投与すると、同側後足における抗異痛の急速な開始が見られ(図16)、反応のピークは投与後0.25〜0.75時間で観察された。対応する作用持続期間は1.5〜3時間の範囲であった。
【０１９８】
実施例13
L-159,686はCCI-ラットにおいて触覚異痛を軽減する
L-159,686のボーラスi.p.用量(0.003から0.03mg/kg)は、CCI-ラットの同側(損傷)後足で触覚異痛の用量依存的軽減をむたらした(図17)。抗異痛効果のピークは投与後約0.75〜1時間で観察され、0.01〜0.03mg/kgの範囲の用量で、作用持続期間は>3時間であった。
【０１９９】
実施例4〜13の考察
AT2受容体アンタゴニスト、PD-121,981、PD126,055、L-161,638(ナトリウム塩)、L-163,579およびL-159,686それぞれの単回i.p.ボーラス用量により、PDNのSTZ-糖尿病ラットモデルにおいて触覚異痛の強力な軽減が得られた。試験品目PD-121,981、PD126,055、L-161,638(ナトリウム塩)およびL-163,579については、比較的急速な抗異痛の開始が見られ、反応のピークは投与後0.25〜1.0時間で観察された。試験した121,981、PD126,055、L-161,638(ナトリウム塩)およびL-163,579の高用量では、STZ-糖尿病ラットの後足の触覚異痛は完全に逆転し、対応する作用持続期間は≧3時間であった。STZ-糖尿病ラットで10μg/kgのL-159,686の単回i.p.ボーラス用量は最大下の抗異痛反応を引き起こし、これは用量を10倍の100μg/kgまで上げてもそれ以上高くなることはなかった。
【０２００】
興味深いことに、STZ-糖尿病ラットに比べてCCI-ラットで触覚異痛の有意な軽減を得るためには、PD-121,981、PD126,055、L-161,638(ナトリウム塩)およびL-163,579それぞれのかなり高用量が必要とされた。したがって、神経障害性疼痛のCCI-およびSTZ-糖尿病ラットモデルは同様の行動的徴候を示す、すなわち両群とも完全に発生した触覚異痛を(神経障害性疼痛の特徴的症状)を有するという事実にもかかわらず、本発明の知見はこれら二つの型の神経障害性疼痛の根源的病態生理はまったく異なることを示すものである。試験した化合物の大多数で、対側後足の非有意な抗侵害受容が見られ、抗異痛反応は、内因性の下行性疼痛阻害系の増幅ではなく、疼痛反応の誘発に関与する標的の遮断を通じて引き起こされることを示している。
【０２０１】
有望なことに、STZ-糖尿病ラットにおいてPD-121,981の経口ボーラス用量(0.1μg/kg)によって引き起こされる抗異痛の程度および持続期間の平均は、同じ用量をi.p.経路で投与した場合に得られるものとほぼ同等であった。加えて、CCI-ラットにおいてPD-121,981(1mg/kg)およびPD-126,055(30μg/kg)の経口ボーラス用量により引き起こされる抗異痛反応は、それぞれの用量をi.p.経路で投与した場合に誘発される反応とほぼ同等であった。これらの知見は、PD-121,981およびPD-126,055は腸壁ではあまり代謝されず、腸壁のP-糖タンパク質の基質ではないことを示唆しているが、実験による確認が必要である。
【０２０２】
実施例4〜11の実験
試薬および材料
イソフルラン(登録商標Forthane)およびベンジルペニシリンナトリウムバイアルはそれぞれAbbott Australasia Pty Ltd (Sydney, Australia)およびCSL Limited (Melbourne, Australia)から購入した。ブピバカイン注射バイアルはProvet Qld Pty Ltd (Brisbane, Australia)から購入した。生理食塩水アンプルはDelta West Pty Ltd (Perth, Australia)およびAbbott Australasia (Sydney, Australia)から入手した。滅菌シリコーン処理シルク縫合糸(登録商標Dysilk)はDynek Pty Ltd (Adelaide, South Australia)から入手した。一重内腔ポリエチレンチューブ(内径(I.D.)0.4mm、外径(O.D.)0.8mm)はAuburn Plastics and Engineering Pty Ltd (Sydney, Australia)から購入した。登録商標Medisense 'Precision Plus'血糖測定器はAbbott Laboratories, (MA, USA)から購入した。
【０２０３】
試験品目
AT2受容体アンタゴニスト
米国特許第4,812,462号に記載のPD-121,981は、Dr Craig Williams, Dept of Chemistry, The University of Queensland (Brisbane, Australia)の研究室で合成した。国際公開公報第93/23378に記載のPD-126,055は、Industrial Research Limited (IRL) (New Zealand)によって合成および供給された。L-161,638のナトリウム塩であるEMA500(L-161,638はGlinka et al. 1994, Bioorg. Med. Chem. Lett. 4:1479および米国特許第5,204,354号に記載されている)ならびにGlinka et al.(1994, Bioorg. Med. Chem. Lett. 4:2337)および米国特許第5,441,959号に記載のL-163,579は、Industrial Research Limited (IRL) (New Zealand)によって合成および供給された。
【０２０４】
チオフェン-2-カルボン酸ベンジル-{2-エチル-4-オキソ-3-[2'-(2H-テトラゾル-5イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-6-イル}-アミドナトリウム塩の調製
2008531470.tif 000058
メタノール(10mL)およびテトラヒドロフラン(10mL)中のL-161,638［581mg(純度95％、5％シクロヘキサン)、0.884mmol］の溶液に、水酸化ナトリウム(0.882mL、0.9976M、0.880mmol)を加えた。周囲温度で30分後、揮発物質を減圧下で除去した。得られたフィルムを水に再度溶解し、減圧下で濃縮した(水浴T-40℃)。生成物を凍結乾燥して、EMA500をオフホワイト粉末で得た(571mg、0.884mol、定量的)、m.p. 207〜211℃；
C36H28N7NaO2S.2.5H2O：計算値：C, 63.42％；H, 4.73％；N, 14.38％, S, 4.70％；実測値：C, 63.27％；H, 4.80％；N, 14.40％；S, 4.58％；HRMS (ES) C36H28N7O2S (M-)：計算値：622.2025；実測値：622.2033。
【０２０５】
動物
雄Sprague-Dawley(SD)ラット成獣はHerston Medical Research Centre, The University of Queenslandから購入した。ラットを温度制御環境(21±2℃)、12時間/12時間の明暗周期で飼育した。食餌および水は適宜摂取可能とした。ラットに実験開始前少なくとも3日間の馴化期間を与えた。これらの試験に対する倫理的承認をthe Animal Experimentation Ethics Committee of The University of Queenslandから得た。
【０２０６】
ラットにおけるSTZ-糖尿病の誘導および触覚異痛の発生
糖尿病誘導
雄SDラット成獣を3％イソフルラン：97％酸素で麻酔し、その間にSTZ(75mg/kg)の単回用量の静脈内(i.v.)投与を容易にするための短いポリエチレンカニューレ(内径0.4mm、外径0.8mm)を頸静脈に挿入した。i.v.カニューレの除去後、頸静脈を結紮し、傷を閉鎖して、局所ブピバカインを適用した。ラットにベンジルペニシリン(60mg s.c.)を投与して感染を予防し、術後の回復中は暖かく維持した。さらなる実験の前にラットを1匹ずつ飼育し、STZ投与の時点から全身の健康および快適性について毎日モニターした。STZ投与後10日の時点で、登録商標Medisense装置により測定した血糖濃度が15mMであり、1日の水分摂取が100mLを超える場合、糖尿病診断を確認した。
【０２０７】
触覚異痛発生
較正したフォンフライフィラメントを用いて、ラットの後足の鋭い足引っ込め反射を引き起こすのに要する機械的最下限閾値をもとめた。簡単に言うと、ラットをワイヤーメッシュ試験ケージ(20cm×20cm×20cm)に個別に移し、フォンフライ試験前に約10〜20分間馴化させた。最も低い力を生じるフォンフライフィラメントで開始し、フィラメントを後足の足底表面にフィラメントがわずかに曲がるまで適用した。5秒後に反応がなければ、力が高まる次のフィラメントを用いた。用いたフィラメントは2、4、6、8、10、12、14、16、18および20gの座屈加重を生じた。どのフォンフライフィラメントにも反応しなかったラットには20gのスコアを与えた。STZ投与前に、基準のフォンフライ測定値を評価した。STZ投与後、後足で基準フォンフライPWTを定期的に評価し、糖尿病性触覚異痛の発生をモニターした。触覚異痛は、フォンフライ足引っ込め閾値が≦6g；対応する糖尿病前足引っ込め閾値が約12gの場合、STZ投与後約6〜8週間までに完全に発生した。
【０２０８】
坐骨神経の慢性絞扼性損傷の誘導および触覚異痛の発生
坐骨神経の慢性絞扼性損傷(CCI)の誘導
雄SDラット成獣を3％イソフルラン：97％酸素で麻酔し、その間にBennettおよびXie(1988, Pain 33: 87-107)の方法に従って一側性慢性絞扼性損傷(CCI)を引き起こすために、4本の緩い結紮糸を坐骨神経の周りに結んだ。簡単に言うと、左総坐骨神経を中大腿レベルで大腿二頭筋を通しての鈍的切開により露出した。三叉分岐の近位で、約10mmの神経を接着組織から遊離させ、4本の緩い結紮糸(3.0シルク)を坐骨神経の周りに結んだ(約1mm離して)。切開部を重ねて閉鎖した。手術後、ラットにベンジルペニシリン(60mg s.c.)を投与して感染を予防し、術後の回復中は暖かく維持した。さらなる実験の前にラットを1匹ずつ飼育し、CCI手術の時点から全身の健康および快適性について毎日モニターした。
【０２０９】
触覚異痛の発生
触覚異痛発生の時間経過を、較正したフォンフライフィラメントを用いて記録した。フォンフライ足引っ込め閾値(PWT)が6g；対側(非損傷)後足の対応するPWTがCCI手術により変化せず、約12gの場合、触覚異痛が同側(損傷)後足において完全に発生したと考えられた。触覚異痛はCCI術後約10〜14日までに同側後足で完全に発生した。
【０２１０】
STZ-およびCCI-ラットにおける試験品目の投与
PD-121,981、L-161,638(ナトリウム塩)、L-163,579およびL-159,686それぞれの単回ボーラス用量を腹腔内(i.p.)経路によりSTZ-糖尿病ラット群およびCCI-ラット群に、「洗い出し」プロトコルに従い、対象となる試験品目の連続ボーラス投与の間に少なくとも3日間の洗い出し期間をおくようにして投与した。加えて、予備試験において、PD-121,981をSTZ-糖尿病ラットおよびCCI-ラットそれぞれの群に経口経路により投与した。
【０２１１】
抗異痛効果の評価
対象となる試験品目がSTZ-およびCCI-ラットにおいて触覚異痛の用量依存的軽減を引き起こす能力を、フォンフライフィラメントを用い、投与前および投与後下記の時点で評価した：0.25、0.5、0.45、1、1.25、1.5、2、3時間。治療のゴールは同じラットでSTZ-糖尿病誘導前またはCCI術前にもとめた値に対応するフォンフライPWTを達成することであった(約12g)。
【０２１２】
本明細書において引用するすべての特許、特許出願、および出版物の開示は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０２１３】
本明細書における任意の参照文献の引用は、そのような参照文献が本出願に対する「先行技術」として利用可能であるとの自認であると解釈されるべきではない。
【０２１４】
本明細書の全体を通して、目的は本発明を任意の一つの態様または特定の特徴群に限定することなく本発明の好ましい態様を記載することであった。したがって、当業者であれば、本発明の開示に照らして、例示した特定の態様において、本発明の範囲から逸脱することなく、様々な改変および変更を行うことができると思われる。そのような改変および変更はすべて、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図される。
【図面の簡単な説明】
【０２１５】
【図１】図1は、静脈内(i.v.)PD-123,319の単回ボーラス用量(0.1＆0.3mg/kg)が用量依存的に(A)CCI-ラット(n＝2)の同側後足における触覚異痛の軽減および(B)同じ動物の対側後足の抗侵害受容を生じることを示すグラフである。
【図２】図2は、腹腔内(i.p.)PD-123,319の単回ボーラス用量(1〜10mg/kg)が用量依存的に(A)CCI-ラット(n＝3〜4)の同側後足における触覚異痛の軽減および(B)同じ動物の対側後足の抗侵害受容を生じることを示すグラフである。これとは対照的に、媒体の単回ボーラス用量のi.p.投与は、同側および対側後足においてそれぞれ、有意な抗異痛または抗侵害受容を生じなかった。
【図３】図3は、i.v. L-159,686の単回ボーラス用量(0.1〜0.3mg/kg)が用量依存的に(A)CCI-ラット(n＝2)の同側後足における触覚異痛の軽減および(B)同じ動物の対側後足の抗侵害受容を生じることを示すグラフである。
【図４】図4は、i.p. PD-123,319の単回ボーラス用量(0.3〜3.0mg/kg)がSTZ-糖尿病ラット(n＝4)の後足における触覚異痛の用量依存的軽減を生じることを示すグラフである。これとは対照的に、媒体の単回ボーラス用量のi.p.投与は、STZ-糖尿病ラットの後足において有意な触覚異痛の軽減を生じなかった。
【図５】図5は、PD-121,981の単回ボーラスi.p.用量(0.001〜3μg/kg)がSTZ-糖尿病ラットにおける触覚異痛の用量依存的軽減を生じることを示すグラフである。
【図６】図6は、PD-121,981の単回ボーラスi.p.および経口用量(0.1μg/kg)によって生じる抗異痛効果の程度および持続期間は、STZ-糖尿病ラットにおける二つの経路でほぼ同等であることを示すグラフである。
【図７】図7は、PD-126,055の単回ボーラスi.p.用量(1.0〜100ng/kg)がSTZ-糖尿病ラットにおける触覚異痛の有意な軽減を生じることを示すグラフである。
【図８】図8は、L-161,638(ナトリウム塩)の単回ボーラスi.p.用量(0.0003〜3mg/kg)がSTZ-糖尿病ラットにおける触覚異痛の用量依存的軽減を生じることを示すグラフである。
【図９】図9は、L-163,579の単回ボーラスi.p.用量(0.1〜10μg/kg)がSTZ-糖尿病ラットにおける触覚異痛の用量依存的軽減を生じることを示すグラフである。L-163,579の用量をさらに上げると(30〜100μg/kg)、10μg/kg用量で誘発されたものと同様の反応を生じる。
【図１０】図10は、L-159,686の単回ボーラスi.p.用量(0.03〜10μg/kg)がSTZ-糖尿病ラットにおける触覚異痛の用量依存的軽減を生じることを示すグラフである。用量を30および100μg/kgにさらに上げても、抗異痛反応の強度または持続期間を有意に変えることはないと思われた。
【図１１】図11は、(A)PD-121,981の単回i.p.ボーラス用量(0.03〜3mg/kg)がCCI-ラットの同側後足における触覚異痛の用量依存的軽減を生じること；および(B)PD-121,981の同じ用量が同じ動物の対側後足においてわずかな抗侵害受容を生じることを示すグラフである。
【図１２】図12は、PD-121,981の単回ボーラスi.p.および経口用量(1mg/kg)によって生じる抗異痛効果の程度および持続期間は、CCI-ラットにおける二つの投与経路でほぼ同等であることを示すグラフである。
【図１３】図13は、(A)PD-126,055の単回i.p.ボーラス用量(3〜30μg/kg)がCCI-ラットの同側後足における触覚異痛の用量依存的軽減を生じることを示すグラフである。(B)これとは対照的に、PD-126,055の同じ用量は、同じ動物の対側後足においてわずかな抗侵害受容を生じた。
【図１４】図14は、PD-126,055の単回ボーラスi.p.および経口用量(30μg/kg)によって生じる抗異痛効果の程度および持続期間は、CCI-ラットにおける二つの投与経路でほぼ同等であることを示すグラフである。
【図１５】図15は、L-161,638(ナトリウム塩)のボーラスi.p.用量(0.003〜10mg/kg)の投与が(A)同側後足における触覚異痛の用量依存的軽減；および(B)同じ動物の対側後足におけるわずかな抗侵害受容を生じることを示すグラフである。
【図１６】図16は、L-163,579のボーラスi.p.用量(0.01〜0.3mg/kg)のCCI-ラットへの投与が、同側後足における触覚異痛の用量依存的軽減を生じることを示すグラフである。
【図１７】図17は、L-159,686のボーラスi.p.用量(0.003〜0.03mg/kg)のCCI-ラットへの投与が、同側後足における触覚異痛の用量依存的軽減を生じることを示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【手続補正書】
【提出日】平成20年6月9日(2008.6.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】追加
【補正の内容】
【配列表】
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【国際調査報告】
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