(57)【要約】  本発明は、その塩、溶媒和物及び生理学的機能性誘導体を含めた式（Ｉ）で表される化合物、前記化合物を含む医薬組成物、前記化合物の製造方法及び前記化合物を用いる治療方法を提供する。2008531716.tif 000199
2008531716.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008531716.tif 000170
［式中、
ｘ及びｙは各々独立して０、１または２であり；
各Ｒは独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＲａＡｙ、−ＲａＯＲ１０、−ＲａＮＲ６Ｒ７、−ＲａＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＲａＣＯ２Ｒ１０または−ＲａＳ（Ｏ）ｑＲ１０であり；
ｎは０、１、２または３であり；
各Ｒ１は独立してハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−Ａｙ、−ＮＨＡｙ、−Ｈｅｔ、−ＮＨＨｅｔ、−ＯＲ１０、−ＯＡｙ、−ＯＨｅｔ、−ＲａＯＲ１０、−ＮＲ６Ｒ７、−ＲａＮＲ６Ｒ７、−ＲａＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＲａＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ａｙ、−Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−ＲａＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ｑＡｙ、−Ｓ（Ｏ）ｑＨｅｔ、−ＲａＳ（Ｏ）ｑＲ１０、シアノ、ニトロまたはアジドであり；
【化２】
2008531716.tif 000171
はヘテロアリールであり；
各Ｒ４は独立してハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−Ａｙ、−ＮＨＡｙ、−Ｈｅｔ、−ＮＨＨｅｔ、−ＯＲ１０、−ＯＡｙ、−ＯＨｅｔ、−ＲａＯＲ１０、−ＮＲ６Ｒ７、−ＲａＮＲ６Ｒ７、−ＲａＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＲａＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ａｙ、−Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−ＲａＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ｑＡｙ、−Ｓ（Ｏ）ｑＨｅｔ、シアノ、ニトロまたはアジドであり；
ｍは０、１または２であり；
ｐは０または１であり；
Ｂは−ＮＲ１０−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｓ（Ｏ）ｑ−、−Ｓ（Ｏ）ｑＮＲ１０−または−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ｑ−であり；
Ｄは−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＡｙＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＡｙＮ（Ｒ１０）２、−ＡｙＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＡｙＲａＮ（Ｒ１０）２、−Ｈｅｔ、−ＲａＨｅｔ、−ＨｅｔＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＨｅｔＮ（Ｒ１０）２、−ＨｅｔＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＨｅｔＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＨｅｔＲａＡｙまたは−ＨｅｔＲａＨｅｔであり；
各Ｒａは独立してアルキレン、シクロアルキレン、アルケニレン、シクロアルケニレンまたはアルキニレンであり、これらの各々は更にアルキル、ヒドロキシまたはオキソで置換されていてもよく；
各Ｒ１０は独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、−Ｒａシクロアルキル、−ＲａＯＨ、−ＲａＯＲ８、−ＲａＮＲ８Ｒ９または−ＲａＨｅｔであり；
Ｒ６及びＲ７は各々独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−Ｒａシクロアルキル、−ＲａＯＨ、−ＲａＯＲ１０、−ＲａＮＲ８Ｒ９、−Ａｙ、−Ｈｅｔ、−ＲａＡｙ、−ＲａＨｅｔまたは−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０から選択され；
Ｒ８及びＲ９は各々独立してＨまたはアルキルから選択され；
各ｑは独立して０、１または２であり；
各Ａｙは独立して非置換または置換のアリール基を表し；
各Ｈｅｔは独立して非置換または置換の４〜６員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を表す］
で表される化合物、或いはその塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体。
【請求項２】
ｘ及びｙが共に１である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｘが１であり、ｙが２である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ｘが１であり、ｙが０である請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ｘが０であり、ｙが０である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ｘが０であり、ｙが１である請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ｘが０であり、ｙが２である請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ｘが２であり、ｙが０である請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ｘが２であり、ｙが１である請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
ｘが２であり、ｙが２である請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒが水素またはアルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒが水素である請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
ｎが０である請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
ｎが１であり、Ｒ１がハロゲン、ハロアルキル、アルキル、ＯＲ１０、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ６Ｒ７またはシアノである請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
ヘテロアリールＡがベンゾイミダゾールである請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
ヘテロアリールＡがイミダゾールである請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
ヘテロアリールＡがイミダゾピリジンである請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
ｍが０である請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
ｍが１または２である請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
ｍが１である請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ４がハロゲン、ハロアルキル、アルキル、ＯＲ１０、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ６Ｒ７またはシアノの１つ以上である請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
ｐが０であり、Ｄが−ＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＡｙＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＡｙＲａＮ（Ｒ１０）２、−Ｈｅｔ、−ＲａＨｅｔ、−ＨｅｔＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＨｅｔＮ（Ｒ１０）２または−ＨｅｔＲａＮ（Ｒ１０）２である請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｘが−ＲａＮ（Ｒ１０）２、−Ｈｅｔ、−ＲａＨｅｔ、−ＨｅｔＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＨｅｔＮ（Ｒ１０）２または−ＨｅｔＲａＮ（Ｒ１０）２である請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
ＤがＲａＮ（Ｒ１０）２、−Ｈｅｔ、−ＲａＨｅｔまたは−ＨｅｔＮ（Ｒ１０）２である請求項２２に記載の化合物。
【請求項２５】
ＤがＨｅｔである請求項２２に記載の化合物。
【請求項２６】
ｐが１であり、Ｂが−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯＮＲ１０−、−ＮＲ１０ＣＯ−または−Ｓ（Ｏ）ｑＮＲ１０−であり、Ｄが−ＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＡｙＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＡｙＲａＮ（Ｒ１０）２、−Ｈｅｔ、−ＲａＨｅｔ、−ＨｅｔＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＨｅｔＮ（Ｒ１０）２または−ＨｅｔＲａＮ（Ｒ１０）２である請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｂが−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｏ−、−ＣＯＮＲ１０−、−ＮＲ１０ＣＯ−であり、Ｄが−ＲａＮ（Ｒ１０）２、−Ｈｅｔ、−ＲａＨｅｔまたは−ＨｅｔＮ（Ｒ１０）２である請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
ＢがＮＲ１０であり、ＤがＨｅｔである請求項２６に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｈｅｔが置換または非置換のピペリジン、ピペラジン、アゼチジン、ピロリジン、イミダゾール、ピリジンである請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
ｐが０であり、Ｄが−Ｈｅｔである請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
ヘテロアリールＡがイミダゾールまたはベンゾイミダゾールであり、置換基−Ｂｐ−Ｄが式１−Ａ及び１−Ｂ：
【化３】
2008531716.tif 000172
に示すようにイミダゾール窒素を介して結合している請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
ヘテロアリールＡがベンゾイミダゾールまたはイミダゾピリジンであり、置換基−Ｂｐ−Ｄが式１−Ｃ及び１−Ｄ：
【化４】
2008531716.tif 000173
に示すように炭素を介して結合している請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
ヘテロアリールＡが式１−Ａ［式中、ｎは０であり、ｘは１であり、ｙは１であり、ＲはＨであり、ｐは０であり、Ｄは−ＲａＮ（Ｒ１０）２、−Ｈｅｔ、−ＲａＨｅｔまたは−ＨｅｔＮ（Ｒ１０）２（ここで、Ｒ１０はＨまたはＣ１−８アルキルである）であり、ｍは０である］に示すイミダゾールである請求項３１に記載の化合物。
【請求項３４】
ヘテロアリールＡが式１−Ｂ［式中、ｎは０であり、ｘは１であり、ｙは１であり、ＲはＨであり、ｐは０であり、Ｄは−ＲａＮ（Ｒ１０）２、−Ｈｅｔ、−ＲａＨｅｔまたは−ＨｅｔＮ（Ｒ１０）２，（ここで、Ｒ１０はＨまたはＣ１−８アルキルである）であり、ｍは０である］に示すベンゾイミダゾールである請求項３１に記載の化合物。
【請求項３５】
ヘテロアリールＡが式１−Ｃ［式中、ｎは０であり、ｘは１であり、ｙは１であり、ＲはＨであり、ｐは０であり、Ｄは−ＲａＮ（Ｒ１０）２、−Ｈｅｔ、−ＲａＨｅｔまたは−ＨｅｔＮ（Ｒ１０）２（ここで、Ｒ１０はＨまたはＣ１−８アルキルである）であり、ｍは０である］に示すベンゾイミダゾールである請求項３２に記載の化合物。
【請求項３６】
ヘテロアリールＡが式１−Ｄ［式中、ｎは０であり、ｘは１であり、ｙは１であり、ＲはＨであり、ｐは０であり、Ｄは−ＲａＮ（Ｒ１０）２、−Ｈｅｔ、−ＲａＨｅｔまたは−ＨｅｔＮ（Ｒ１０）２（ここで、Ｒ１０はＨまたはＣ１−８アルキルである）であり、ｍは０である］に示すイミダゾピリジンである請求項３２に記載の化合物。
【請求項３７】
（トランス）−３−［２−（３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−プロパンアミン；
（シス）−３−［２−（３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−プロパンアミン；
（３−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝プロピル）ジメチルアミン；
（３−｛２−［（４ａＳ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝プロピル）ジメチルアミン；
（３−｛２−［（４ａＳ，１０ｂＲ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝プロピル）ジメチルアミン；
（３−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝プロピル）ジメチルアミン；
（シス）−１−｛［１−（４−ピリジニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン；
（シス）−１−（｛１−［（１−メチル−３−ピペリジニル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン；
（トランス）−１−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン；
（シス）−１−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン；
（４ａＳ，１０ｂＲ）−１−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン；
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン；
（トランス）−２−（３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル）−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル；
（シス）−２−（３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル）−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル；
（トランス）−１−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリントリフルオロ酢酸塩；
（シス）−１−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン；
（トランス）−５−［２−（３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ペンタンアミン；
（トランス）−４−［２−（３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ブタンアミン；
（シス）−４−［２−（３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ブタンアミン；
（シス）−５−［２−（３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ペンタンアミン；
（トランス）−３−［２−（３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロパンアミン；
（シス）−３−［２−（３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロパンアミン；
（トランス）−１−（｛１−［（１−メチル−３−ピペリジニル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン；
（シス）−１−（｛１−［３−（１−ピペリジニル）プロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン；
（シス）−１−（｛１−［３−（４−モルホリニル）プロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン；
（シス）−１−｛［１−（２−ピリジニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン；
（トランス）−１−［（１−｛［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン；
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン；
（３−｛４−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝プロピル）ジメチルアミン；
（３−｛５−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝プロピル）ジメチルアミン；
（シス）−１−｛［５−（４−モルホリニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン；
（４ａＲ，１０ｂＲ）−１−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン；
［２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール；
Ｎ−エチル−Ｎ−｛［２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝エタンアミン；
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−（｛５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン；
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−（１−ピペリジニルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン；
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−（１−ピロリジニルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン；
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−（４−モルホリニルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン；
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−（｛１−［（３Ｓ）−３−ピペリジニルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン；
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−［（１−｛［（３Ｓ）−１−（１−メチルエチル）−３−ピペリジニル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン；
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−［（１−｛［（３Ｓ）−１−メチル−３−ピペリジニル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン；
１−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ピペリジンアミン；
２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−アミン；
１−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−４−ピペリジノール；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−１，２−エタンジアミン；
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−｛［５−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン；
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−（｛５−［４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン；
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−｛［５−（４−エチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン；
２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−アミン；
２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−３−ピロリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−アミン；
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−｛［５−（４，４’−ビピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン；
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−｛［５−（１’−｛２−［（６ａＳ，１０ａＲ）−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−１０−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−４，４’−ビピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン；
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−（｛５−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン；
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−｛［５−（４−チオモルホリニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン；
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−（｛５−［（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン；
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−（｛５−［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，３−プロパンジアミン；
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−（｛５−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン；
１−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピロリジンアミン；
［（１−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−４−ピペリジニル）メチル］アミン；
［（１−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−４−ピペリジニル）メチル］ジメチルアミン；
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−｛［５−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン；
１−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−４−ピペリジンアミン；
Ｎ’−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン；
［２−（４−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−１−ピペラジニル）エチル］アミン；
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−｛［５−（４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン；
１−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−メチル−３−ピロリジンアミン；
１−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−３−アゼチジンアミン；
１−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アゼチジンアミン；
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−［（５−｛４−［２−（メチルオキシ）エチル］−１−ピペラジニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン；
（３Ｓ）−１−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピロリジンアミン；
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−［（５−｛４−［２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル］−１−ピペラジニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン；
２−（４−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−１−ピペラジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
２−（４−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−１−ピペラジニル）エタノール；
２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］−Ｎ−［２−（１−メチル−２−ピロリジニル）エチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−アミン；
（３Ｒ）−１−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピロリジンアミン；
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−（｛５−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン；
（３Ｓ）−１−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−３−ピロリジンアミン；
２−（４−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）エタノール；
２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］−Ｎ−３−ピロリジニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−アミン；
（３Ｒ）−１−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−３−ピロリジンアミン；
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−（｛５−［（２Ｓ）−２−メチル−１−ピロリジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン；
２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］−Ｎ−［（３Ｓ）−３−ピペリジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−アミン；
２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］−Ｎ−［（３Ｒ）−３−ピペリジニルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−アミン；
（４ａＳ，１１ｂＳ）−１−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン；
（４ａＲ，１１ｂＳ）−１−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン；
（トランス）−１−｛［５−（４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン；
（トランス）−４−［２−（２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キノリン−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ブタンアミン；
（トランス）−１−｛［１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キノリン；
（トランス）−３−［２−（２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キノリン−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロパンアミン；
（トランス）−１−（｛１−［３−（１−ピペリジニル）プロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キノリン；
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−｛［１−メチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン；
から選択される化合物、或いはその塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体。
【請求項３８】
（トランス）−４−［２−（３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ブタンアミン；
（シス）−３−［２−（３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロパンアミン；
（シス）−１−（｛１−［３−（１−ピペリジニル）プロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン；
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン；
（４ａＲ，１０ｂＲ）−１−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン；
［２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール；
Ｎ−エチル−Ｎ−｛［２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝エタンアミン；
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−（｛５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン；
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−（１−ピペリジニルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン；
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−（１−ピロリジニルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン；
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−（４−モルホリニルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン；
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−（｛１−［（３Ｓ）−３−ピペリジニルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン；
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−［（１−｛［（３Ｓ）−１−（１−メチルエチル）−３−ピペリジニル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン；
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−［（１−｛［（３Ｓ）−１−メチル−３−ピペリジニル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン；
１−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ピペリジンアミン；
２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−アミン；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−１，２−エタンジアミン；
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−｛［５−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン；
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−（｛５−［４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン；
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−｛［５−（４−エチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン；
２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−アミン；
２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−３−ピロリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−アミン；
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−（｛５−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン；
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−（｛５−［（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，３−プロパンジアミン；
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−（｛５−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン；
１−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピロリジンアミン；
［（１−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−４−ピペリジニル）メチル］アミン；
［（１−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−４−ピペリジニル）メチル］ジメチルアミン；
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−｛［５−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン；
１−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−４−ピペリジンアミン；
［２−（４−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−１−ピペラジニル）エチル］アミン；
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−｛［５−（４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン；
１−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−メチル−３−ピロリジンアミン；
１−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−３−アゼチジンアミン；
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−［（５−｛４−［２−（メチルオキシ）エチル］−１−ピペラジニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン；
（３Ｓ）−１−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピロリジンアミン；
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−［（５−｛４−［２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル］−１−ピペラジニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン；
２−（４−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−１−ピペラジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
２−（４−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−１−ピペラジニル）エタノール；
２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］−Ｎ−［２−（１−メチル−２−ピロリジニル）エチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−アミン；
（３Ｒ）−１−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピロリジンアミン；
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−（｛５−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン；
（３Ｓ）−１−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−３−ピロリジンアミン；
２−（４−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）エタノール；
（３Ｒ）−１−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−３−ピロリジンアミン；
２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］−Ｎ−［（３Ｓ）−３−ピペリジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−アミン；
２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］−Ｎ−［（３Ｒ）−３−ピペリジニルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−アミン；
（４ａＳ，１１ｂＳ）−１−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン；
（４ａＲ，１１ｂＳ）−１−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン；
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−｛［１−メチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン；
から選択される化合物、或いはその塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体。
【請求項３９】
（シス）−１−（｛１−［（１−メチル−３−ピペリジニル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン；
（トランス）−１−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン；
（シス）−１−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン；
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン；
（トランス）−１−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリントリフルオロ酢酸塩；
（シス）−１−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン；
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン；
（４ａＲ，１０ｂＲ）−１−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン；
［２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール；
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−（｛１−［（３Ｓ）−３−ピペリジニルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン；
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−［（１−｛［（３Ｓ）−１−（１−メチルエチル）−３−ピペリジニル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン；
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−［（１−｛［（３Ｓ）−１−メチル−３−ピペリジニル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン；
１−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ピペリジンアミン；
２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−アミン；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−１，２−エタンジアミン；
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−｛［５−（４−エチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン；
２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−アミン；
２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−３−ピロリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−アミン；
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−（｛５−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン；
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−（｛５−［（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン；
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−（｛５−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン；
１−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピロリジンアミン；
［（１−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−４−ピペリジニル）メチル］アミン；
［（１−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−４−ピペリジニル）メチル］ジメチルアミン；
１−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−４−ピペリジンアミン；
［２−（４−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−１−ピペラジニル）エチル］アミン；
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−｛［５−（４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン；
１−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−メチル−３−ピロリジンアミン；
１−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−３−アゼチジンアミン；
（３Ｓ）−１−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピロリジンアミン；
（３Ｒ）−１−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピロリジンアミン；
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−（｛５−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン；
（３Ｓ）−１−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−３−ピロリジンアミン；
（３Ｒ）−１−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−３−ピロリジンアミン；
２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］−Ｎ−［（３Ｓ）−３−ピペリジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−アミン；
（４ａＳ，１１ｂＳ）−１−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン；
（４ａＲ，１１ｂＳ）−１−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン；
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−｛［１−メチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン；及び
１−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−４−ピペリジンアミン；
から選択される化合物、或いはその塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体。
【請求項４０】
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン；
［２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール；
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−｛［５−（４−エチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン；
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−（｛５−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン；
１−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピロリジンアミン；
（３Ｓ）−１−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピロリジンアミン；
から選択される化合物、或いはその塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体。
【請求項４１】
（シス）−１−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン；
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン；
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−［（１−｛［（３Ｓ）−１−（１−メチルエチル）−３−ピペリジニル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン；
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−［（１−｛［（３Ｓ）−１−メチル−３−ピペリジニル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン；
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−｛［１−メチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン；
から選択される化合物、或いはその塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体。
【請求項４２】
請求項１〜４１に記載の１つ以上の化合物及び製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項４３】
活性治療用物質として使用するための請求項１〜４１に記載の１つ以上の化合物。
【請求項４４】
ＣＸＣＲ４に起因する疾患及び状態の治療に使用するための請求項１〜４１に記載の１つ以上の化合物。
【請求項４５】
ＨＩＶ感染、造血に関連する疾患、心筋梗塞、化学療法の副作用のコントロール、骨髄移植成功率の向上、創傷治癒及び火傷治療の向上、白血病の細菌感染の撲滅、炎症、炎症性またはアレルギー性疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、特発性肺線維症、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎または皮膚筋炎、全身アナフィラキシーまたは過敏性応答、薬物アレルギー、昆虫針アレルギー、自己免疫疾患、関節リウマチ、乾せん性関節炎、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年性糖尿病、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、移植片拒絶、同種移植片拒絶、移植片対宿主病、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、脊椎関節症、強皮症、乾せん、Ｔ細胞介在性乾せん、炎症性皮膚炎、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹、脈管炎（壊死性、皮膚、過敏性脈管炎）、好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎、心筋梗塞、並びに脳腫瘍、乳癌、前立腺癌、肺癌また造血組織癌の治療に使用するための請求項１〜４１に記載の１つ以上の化合物。
【請求項４６】
状態または疾患がＨＩＶ感染、関節リウマチ、炎症または癌である請求項１〜４１に記載の１つ以上の化合物の使用。
【請求項４７】
ケモカイン受容体によりモジュレートされる状態または疾患の治療用薬剤の製造における請求項１〜４１に記載の１つ以上の化合物の使用。
【請求項４８】
ケモカイン受容体がＣＸＣＲ４である請求項４７に記載の使用。
【請求項４９】
ＨＩＶ感染、造血に関連する疾患、心筋梗塞、化学療法の副作用のコントロール、骨髄移植成功率の向上、創傷治癒及び火傷治療の向上、白血病の細菌感染の撲滅、炎症、炎症性またはアレルギー性疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、特発性肺線維症、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎または皮膚筋炎、全身アナフィラキシーまたは過敏性応答、薬物アレルギー、昆虫針アレルギー、自己免疫疾患、関節リウマチ、乾せん性関節炎、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年性糖尿病、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、移植片拒絶、同種移植片拒絶、移植片対宿主病、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、脊椎関節症、強皮症、乾せん、Ｔ細胞介在性乾せん、炎症性皮膚炎、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹、脈管炎（壊死性、皮膚、過敏性脈管炎）、好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎、心筋梗塞、並びに脳腫瘍、乳癌、前立腺癌、肺癌また造血組織癌の治療用薬剤の製造における請求項１〜４１に記載の１つ以上の化合物の使用。
【請求項５０】
状態または障害がＨＩＶ感染，関節リウマチ、炎症または癌である請求項４９に記載の使用。
【請求項５１】
請求項１〜４１に記載の１つ以上の化合物の有効量を投与することを含むケモカイン受容体によりモジュレートされる状態または疾患の治療方法。
【請求項５２】
ケモカイン受容体がＣＸＣＲ４である請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
請求項１〜４１に記載の１つ以上の化合物の有効量を投与することを含むＨＩＶ感染、造血に関連する疾患、心筋梗塞、化学療法の副作用のコントロール、骨髄移植成功率の向上、創傷治癒及び火傷治療の向上、白血病の細菌感染の撲滅、炎症、炎症性またはアレルギー性疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、特発性肺線維症、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎または皮膚筋炎、全身アナフィラキシーまたは過敏性応答、薬物アレルギー、昆虫針アレルギー、自己免疫疾患、関節リウマチ、乾せん性関節炎、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年性糖尿病、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、移植片拒絶、同種移植片拒絶、移植片対宿主病、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、脊椎関節症、強皮症、乾せん、Ｔ細胞介在性乾せん、炎症性皮膚炎、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹、脈管炎（壊死性、皮膚、過敏性脈管炎）、好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎、心筋梗塞、並びに脳腫瘍、乳癌、前立腺癌、肺癌また造血組織癌の治療方法。
【請求項５４】
請求項１〜４１に記載の１つ以上の化合物の有効量を投与することを含むＨＩＶ感染、関節リウマチ、炎症または癌の治療方法。
【請求項５５】
請求項１〜４１に記載の１つ以上の化合物を含む医薬組成物の有効量を投与することを含むＨＩＶ感染、関節リウマチ、炎症または癌の治療方法。
【請求項５６】
請求項１〜４１に記載の１つ以上の化合物を含む医薬組成物の有効量を投与することを含むＨＩＶ感染の治療方法。
【請求項５７】
請求項１〜４１に記載の化合物及びヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、侵入インヒビター、インテグラーゼ阻害剤、出芽インヒビター、ＣＸＣＲ４インヒビター及びＣＣＲ５インヒビターからなる群から選択される１つ以上の追加治療薬を含む医薬組成物。
【請求項５８】
ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤がジドブジン、ジダノシン、ラミブジン、ザルシタビン、アバカビル、スタビジン、アデホビル、アデホビル・ジピボキシル、フォジブジン、トドキシル、エントリシタビン、アロブジン、アムドキソビル及びエルブシタビンから選択され；
非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤がネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、ロビリド、イムノカル、オルティプラッツ、カプラビリン、ＴＭＣ−２７８、ＴＭＣ−１２５及びエトラビリンから選択され；
プロテアーゼ阻害剤がサキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、フォサムプレナビル、ブレカナビル、パリナビル、ラシナビル、アタザナビル及びチプラナビルから選択され；
侵入インヒビターがエンフュビルタイド（Ｔ−２０）、Ｔ−１２４９、ＰＲＯ−５４２、ＰＲＯ−１４０、ＴＮＸ−３５５、ＢＭＳ−８０６及び５−Ｈｅｌｉｘから選択され；
インテグラーゼ阻害剤がＬ−８７０，１８０から選択され；
出芽インヒビターがＰＡ−３４４及びＰＡ−４５７から選択され；
ＣＸＣＲ４／ＣＣＲ５インヒビターがビクリビロック（Ｓｃｈ−Ｃ）、Ｓｃｈ−Ｄ、ＴＡＫ７７９、マラビロック（ＵＫ  ４２７，８５７）及びＴＡＫ４４９から選択される；
請求項５７に記載の医薬組成物。
【請求項５９】
追加治療薬がＣＸＣＲ４インヒビターまたはＣＣＲ５インヒビターである請求項５８に記載の医薬組成物。
【請求項６０】
式（Ｖ）：
【化５】
2008531716.tif 000174
で表される中間体化合物。
【請求項６１】
式（Ｖ）：
【化６】
2008531716.tif 000175
で表される化合物の製造方法であって、
ｉ）式（ＩＩ）：
【化７】
2008531716.tif 000176
で表される化合物を第２級アミンと反応させて、式（ＩＩＩ）：
【化８】
2008531716.tif 000177
で表される化合物を製造し、
ｉｉ）前記した式（ＩＩＩ）で表される化合物をアルキル化剤と反応させて、式（ＩＶ）：
【化９】
2008531716.tif 000178
で表される化合物を製造し、
ｉｉｉ）前記した式（ＩＶ）で表される化合物を式（Ｖ）：
【化１０】
2008531716.tif 000179
で表される化合物に変換することを含む前記方法。
【請求項６２】
式（Ｖ）：
【化１１】
2008531716.tif 000180
で表される化合物の製造方法であって、
ｉ）式（ＩＩ）：
【化１２】
2008531716.tif 000181
で表される化合物を塩基で処理し、アルキル化剤を用いてアルキル化して、式（ＩＶ）：
【化１３】
2008531716.tif 000182
で表される化合物を製造し、
ｉｉ）式（ＩＶ）で表される化合物を式（Ｖ）：
【化１４】
2008531716.tif 000183
で表される化合物に変換することを含む前記方法。
【請求項６３】
式（Ｖａ）：
【化１５】
2008531716.tif 000184
で表される化合物の製造方法であって、
ｉ）式（ＩＩ）：
【化１６】
2008531716.tif 000185
で表される化合物を第２級アミンと反応させて、式（ＩＩＩ）：
【化１７】
2008531716.tif 000186
で表される化合物を製造し、
ｉｉ）式（ＩＩＩ）で表される化合物をアルキル化剤と反応させて、式（ＶＩ）：
【化１８】
2008531716.tif 000187
で表される化合物を製造するか、または
（ｉｉ−ａ）場合により、式（ＩＩ）で表される化合物を塩基で処理した後アルキル化剤で処理することにより式（ＶＩ）で表される化合物を形成し；
ｉｉｉ）式（ＶＩ）で表される化合物をキラル助剤アミン及び還元試薬と反応させ、式（ＶＩＩ）：
【化１９】
2008531716.tif 000188
で表される化合物を製造し、
ｉｖ）式（ＶＩＩ）で表される化合物を還元剤で処理して、式（ＶＩＩＩ）：
【化２０】
2008531716.tif 000189
で表される化合物を製造し、
ｖ）式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を変換して、式（ＩＸ）：
【化２１】
2008531716.tif 000190
で表される化合物を製造し、
ｖｉ）化合物（ＩＸ）のキラル助剤を開裂して、式（Ｖａ）で表される化合物を生成することを含む前記方法。
【請求項６４】
式（Ｘ）：
【化２２】
2008531716.tif 000191
で表される化合物を還元条件下で式（Ｖ）：
【化２３】
2008531716.tif 000192
で表される化合物と反応させて、式（Ｉ）：
【化２４】
2008531716.tif 000193
で表される化合物を製造することを含む請求項１に記載の化合物の製造方法。
【請求項６５】
式（Ｖ）：
【化２５】
2008531716.tif 000194
で表される化合物を縮合条件下で式（ＸＩ）：
【化２６】
2008531716.tif 000195
（式中、ＬＶは離脱基である）
で表される化合物と反応させて、式（Ｉ）：
【化２７】
2008531716.tif 000196
で表される化合物を製造することを含む請求項１に記載の化合物の製造方法。
【請求項６６】
式（ＸＶ）：
【化２８】
2008531716.tif 000197
で表される化合物を場合により加熱しながら酸で処理して、式（Ｉ）：
【化２９】
2008531716.tif 000198
で表される化合物を製造することを含むヘテロ環Ａがベンゾイミダゾールである請求項１に記載の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ケモカイン受容体に特異的に結合するように標的細胞に対してＨＩＶ感染からの防御効果を示し、標的細胞の受容体（例えば、ＣＸＣＲ４）に対する天然リガンド、すなわちケモカインの結合に影響を及ぼす新規化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＨＩＶゲインは、細胞膜表面上で発現されるＣＤ４受容体及び少なくとも１つの補助受容体を用いて宿主細胞中に侵入する。ＨＩＶのＭ指向性株はケモカイン受容体ＣＣＲ５を利用し、ＨＩＶのＴ指向性株は主に補助受容体としてＣＸＣＲ４を利用する。ＨＩＶ補助受容体使用はウイルスエンベロープタンパク質ｇｐ１２０上に位置するＶ３ループの超可変領域にかなり依存している。ｇｐ１２０がＣＤ４及び適正な補助受容体と結合すると、コンフォメーションが変化し、ｇｐ４１と称される第２ウイルスエンベロープタンパク質がアンマスキングされる。タンパク質ｇｐ４１はその後宿主細胞膜と相互作用して、ウイルスエンベロープと細胞の融合が生ずる。その後ウイルス遺伝情報が宿主細胞に伝達されると、ウイルス複製が継続する。よって、宿主細胞のＨＩＶ感染は通常ＣＣＲ５またはＣＸＣＲ４とＣＤ４とｇｐ１２０の三元複合体の形成を経てウイルスゲインの細胞への侵入を伴っている。
【０００３】
ｇｐ１２０とＣＣＲ５／ＣＤ４またはＣＸＣＲ４／ＣＤ４の相互作用を妨害する薬物は、Ｍ指向性またはＴ指向性株の感染を特徴とする疾患、障害または状態の治療において単独でまたは併用治療で使用されるであろう。
【０００４】
選択的ＣＸＣＲ４アンタゴニストの投与が有効な治療であり得ることは、ＣＸＣＲに対して選択的なリガンド及びＣＸＣＲ４中和抗体を細胞に添加するとＨＩＶウイルス／宿主細胞融合を阻止し得ることを立証したインビトロ研究から明らかである。加えて、選択的ＣＸＣＲ４アンタゴニストであるＡＭＤ−３１００を用いたヒト研究からも、前記化合物が両指向性である患者またはウイルスのＴ指向性形態のみが存在している患者においてＴ指向性ＨＩＶウイルス量を大きく減らすことができることが立証された。
【０００５】
ＨＩＶ侵入に対する補助因子として役立つことに加えて、ＨＩＶウイルスタンパク質ｇｐ１２０とＣＸＣＲ４の直接的互作用がＣＤ８＋Ｔ細胞アポトーシス及びニューロン細胞アポトーシスの誘導によるＡＩＤＳ関連認知症の可能性ある原因であることが最近示唆された。
【０００６】
ＣＸＣＲ４への結合時にＳＤＦ−１により与えられるシグナルは、腫瘍細胞増殖及び腫瘍増殖に関連する血管形成の調節において重要な役割をも発揮し得る。公知の血管形成成長因子ＶＥＧ−Ｆ及びｂＦＧＦは内皮細胞中のＣＸＣＲ４レベルを上方調節し、ＳＤＦ−１はインビボで血管新生を誘発し得る。加えて、ＣＸＣＲ４を発現する白血病細胞はＳＤＦ−１を発現するリンパ節及び骨髄ストロマ細胞に移動し、接着する。
【０００７】
ＳＤＦ−１のＣＸＣＲ４への結合はアテローム性動脈硬化症、腎臓自己移植片拒絶、喘息、アレルギー性気道炎症、アルツハイマー病及び関節炎の病因にも関与している。
【０００８】
本発明は、ケモカイン受容体活性をモジュレートする物質として作用し得る化合物に関する。前記ケモカイン受容体にはＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４及びＣＸＣＲ５が含まれるが、これらに限定されない。．
本発明は、ケモカイン受容体に特異的に結合するように標的細胞に対してＨＩＶ感染からの防御効果を示し、標的細胞の受容体（例えば、ＣＸＣＲ４）への天然リガンド、すなわちケモカインの結合に影響を及ぼす新規化合物を提供する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2008531716.tif 000003
【００１０】
［式中、
ｘ及びｙは各々独立して０、１または２であり；
各Ｒは独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＲａＡｙ、−ＲａＯＲ１０、−ＲａＮＲ６Ｒ７、−ＲａＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＲａＣＯ２Ｒ１０または−ＲａＳ（Ｏ）ｑＲ１０であり；
ｎは、Ｒ１が描かれている三環式環系（例えば、ｘ＝１及びｙ＝１のとき１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン）のどこでも置換され得るように０、１、２または３であり；
各Ｒ１は独立してハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−Ａｙ、−ＮＨＡｙ、−Ｈｅｔ、−ＮＨＨｅｔ、−ＯＲ１０、−ＯＡｙ、−ＯＨｅｔ、−ＲａＯＲ１０、−ＮＲ６Ｒ７、−ＲａＮＲ６Ｒ７、−ＲａＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＲａＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ａｙ、−Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−ＲａＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ｑＡｙ、−Ｓ（Ｏ）ｑＨｅｔ、−ＲａＳ（Ｏ）ｑＲ１０、シアノ、ニトロまたはアジドであり；
【化２】
2008531716.tif 000004
【００１１】
はヘテロアリールであり；
各Ｒ４は独立してハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−Ａｙ、−ＮＨＡｙ、−Ｈｅｔ、−ＮＨＨｅｔ、−ＯＲ１０、−ＯＡｙ、−ＯＨｅｔ、−ＲａＯＲ１０、−ＮＲ６Ｒ７、−ＲａＮＲ６Ｒ７、−ＲａＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＲａＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ａｙ、−Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−ＲａＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ｑＡｙ、−Ｓ（Ｏ）ｑＨｅｔ、シアノ、ニトロまたはアジドであり；
ｍは、Ｒ４がヘテロアリールＡ上のどこでも置換され得るように０、１または２であり（すなわち、ｍはヘテロアリールＡの空いている原子価の数を超えない）；
ｐは０または１であり；
Ｂは−ＮＲ１０−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｓ（Ｏ）ｑ−、−Ｓ（Ｏ）ｑＮＲ１０−または−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ｑ−であり；
Ｄは−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＡｙＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＡｙＮ（Ｒ１０）２、−ＡｙＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＡｙＲａＮ（Ｒ１０）２、−Ｈｅｔ、−ＲａＨｅｔ、−ＨｅｔＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＨｅｔＮ（Ｒ１０）２、−ＨｅｔＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＨｅｔＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＨｅｔＲａＡｙまたは−ＨｅｔＲａＨｅｔであり；
各Ｒａは独立してアルキレン、シクロアルキレン、アルケニレン、シクロアルケニレンまたはアルキニレンであり、これらの各々はＣ１−８アルキル、ヒドロキシまたはオキソで置換されていてもよく；
各Ｒ１０は独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、−Ｒａシクロアルキル、−ＲａＯＨ、−ＲａＯＲ８、−ＲａＮＲ８Ｒ９または−ＲａＨｅｔであり；
Ｒ６及びＲ７は各々独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−Ｒａシクロアルキル、−ＲａＯＨ、−ＲａＯＲ１０、−ＲａＮＲ８Ｒ９、−Ａｙ、−Ｈｅｔ、−ＲａＡｙ、−ＲａＨｅｔまたは−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０から選択され；
Ｒ８及びＲ９は各々独立してＨまたはアルキルから選択され；
各ｑは独立して０、１または２であり；
各Ａｙは独立して非置換または置換のアリール基を表し；
各Ｈｅｔは独立して非置換または置換の４〜６員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を表す］
で表される化合物、或いはその塩、溶媒和物及び生理学的機能性誘導体を含む。式（Ｉ）中、ｘ及びｙは各々独立して０、１または２である。これは、（）ｘ及び（）ｙが指す環がそれぞれ５〜７員環であることを意味する。これは、炭素原子が存在したり存在しないためである。
【００１２】
１実施形態では、ｘ及びｙは共に１である。別の実施形態では、ｘは１であり、ｙは２である。更に別の実施形態では、ｘは１であり、ｙは０である。更なる実施形態では、ｘは０であり、ｙは０である。別の実施形態では、ｘは０であり、ｙは１である。別の実施形態では、ｘは０であり、ｙは２である。また、１実施形態では、ｘは２であり、ｙは０である。別の実施形態では、ｘは２であり、ｙは１である。また、ｘが２であり、ｙが２であるとき、更なる実施態様が生ずる。
【００１３】
１実施形態では、ＲはＨまたはアルキルである。好ましくは、ＲはＨである。
【００１４】
１実施形態では、ｎは０である。
【００１５】
１実施形態では、ｎは１であり、Ｒ１はハロゲン、ハロアルキル、アルキル、ＯＲ１０、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ６Ｒ７またはシアノである。
【００１６】
１実施形態では、ヘテロアリールＡはベンゾイミダゾールである。
【００１７】
１実施形態では、ヘテロアリールＡはイミダゾールである。
【００１８】
１実施形態では、ヘテロアリールＡはイミダゾピリジンである。
【００１９】
１実施形態では、ｍは０である。
【００２０】
１実施形態では、ｍは１または２である。好ましくは、ｍは１である。
【００２１】
ｍが１または２のとき、Ｒ４は好ましくはハロゲン、ハロアルキル、アルキル、ＯＲ１０、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ６Ｒ７またはシアノの１つ以上である。
【００２２】
１実施形態では、ｐは０であり、Ｄは−ＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＡｙＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＡｙＲａＮ（Ｒ１０）２、−Ｈｅｔ、−ＲａＨｅｔ、−ＨｅｔＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＨｅｔＮ（Ｒ１０）２または−ＨｅｔＲａＮ（Ｒ１０）２である。好ましくは、Ｄは−ＲａＮ（Ｒ１０）２、−Ｈｅｔ、−ＲａＨｅｔ、−ＨｅｔＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＨｅｔＮ（Ｒ１０）２または−ＨｅｔＲａＮ（Ｒ１０）２である。より好ましくは、ＤはＲａＮ（Ｒ１０）２、−Ｈｅｔ、−ＲａＨｅｔまたは−ＨｅｔＮ（Ｒ１０）２である。最も好ましくは、ＤはＨｅｔであり、Ｈｅｔはヘテロシクリルである。
【００２３】
１実施形態では、ｐは１であり、Ｂは−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯＮＲ１０−、−ＮＲ１０ＣＯ−または−Ｓ（Ｏ）ｑＮＲ１０−であり、Ｄは−ＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＡｙＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＡｙＲａＮ（Ｒ１０）２、−Ｈｅｔ、−ＲａＨｅｔ、−ＨｅｔＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＨｅｔＮ（Ｒ１０）２または−ＨｅｔＲａＮ（Ｒ１０）２である。好ましくは、Ｂは−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｏ−、−ＣＯＮＲ１０−、−ＮＲ１０ＣＯ−であり、Ｄは−ＲａＮ（Ｒ１０）２、−Ｈｅｔ、−ＲａＨｅｔまたは−ＨｅｔＮ（Ｒ１０）２である。より好ましくは、Ｂは−Ｎ（Ｒ１０）−であり、ＤはＨｅｔである。
【００２４】
好ましくは、Ｈｅｔはピペリジン、ピペラジン、アゼチジン、ピロリジン、イミダゾール、ピリジン等であり、その置換体も含まれる。最も好ましくは、Ｈｅｔはピペラジンである。
【００２５】
１実施形態では、ｐは０であり、Ｄは−Ｈｅｔである。好ましくは、−Ｈｅｔは非置換であるか１つ以上のＣ１−６アルキルまたはシクロアルキルで置換されている。
【００２６】
１実施形態では、ヘテロアリールＡはイミダゾールまたはベンゾイミダゾールであり、置換基−Ｂｐ−Ｄは式１−Ａ及び１−Ｂ：
【化３】
2008531716.tif 000005
【００２７】
に示すようにイミダゾール窒素を介して結合している。
【００２８】
１実施形態では、ヘテロアリールＡはベンゾイミダゾールまたはイミダゾピリジンであり、置換基−Ｂｐ−Ｄは式１−Ｃ及び１−Ｄ：
【化４】
2008531716.tif 000006
【００２９】
に示すように炭素を介して結合している。
【００３０】
本発明の１態様には、式１−Ａ［式中、ｎは０であり、ｘ及びｙは１であり、ＲはＨであり、ｐは０であり、ＤはＲａＮ（Ｒ１０）２、−Ｈｅｔ、−ＲａＨｅｔまたは−ＨｅｔＮ（Ｒ１０）２（ここで、Ｒ１０はＨまたはＣ１−８アルキルである）であり、ｍは０である］で表される化合物が含まれる。
【００３１】
本発明の１態様には、式１−Ｂ［式中、ｎは０であり、ｘ及びｙは１であり、ＲはＨであり、ｐは０であり、ＤはＲａＮ（Ｒ１０）２、−Ｈｅｔ、−ＲａＨｅｔまたは−ＨｅｔＮ（Ｒ１０）２（ここで、Ｒ１０はＨまたはＣ１−８アルキルである）であり、ｍは０である］で表される化合物が含まれる。
【００３２】
本発明の１態様には、式１−Ｃ［式中、ｎは０であり、ｘ及びｙは１であり、ＲはＨであり、ｐは０であり、ＤはＲａＮ（Ｒ１０）２、−Ｈｅｔ、−ＲａＨｅｔまたは−ＨｅｔＮ（Ｒ１０）２（ここで、Ｒ１０はＨまたはＣ１−８アルキルである）であり、ｍは０である］で表される化合物が含まれる。
【００３３】
本発明の１態様には、式１−Ｄ［式中、ｎは０であり、ｘ及びｙは１であり、ＲはＨであり、ｐは０であり、ＤはＲａＮ（Ｒ１０）２、−Ｈｅｔ、−ＲａＨｅｔまたは−ＨｅｔＮ（Ｒ１０）２（ここで、Ｒ１０はＨまたはＣ１−８アルキルである）であり、ｍは０である］で表される化合物が含まれる。
【００３４】
本発明の１態様には、実施例の１つを参照して本明細書中に定義されている化合物が含まれる。
【００３５】
本発明の１態様には、１つ以上の本発明の化合物及び製薬上許容される担体を含む医薬組成物が含まれる。
【００３６】
本発明の１態様には、活性治療用物質として使用するための１つ以上の本発明の化合物が含まれる。
【００３７】
本発明の１態様には、ＣＸＣＲ４の不適切な活性に起因する疾患及び状態の（予防を含めた）治療に使用するための１つ以上の本発明の化合物が含まれる。
【００３８】
本発明の１態様には、ＨＩＶ感染、造血に関連する疾患、心筋梗塞、化学療法の副作用のコントロール、骨髄移植成功率の向上、創傷治癒及び火傷治療の向上、白血病の細菌感染の撲滅、炎症、炎症性またはアレルギー性疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、特発性肺線維症、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎または皮膚筋炎、全身アナフィラキシーまたは過敏性応答、薬物アレルギー、昆虫針アレルギー、自己免疫疾患、関節リウマチ、乾せん性関節炎、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年性糖尿病、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、移植片拒絶、同種移植片拒絶、移植片対宿主病、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、脊椎関節症、強皮症、乾せん、Ｔ細胞介在性乾せん、炎症性皮膚炎、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹、脈管炎（壊死性、皮膚、過敏性脈管炎）、好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎、並びに脳腫瘍、乳癌、前立腺癌、肺癌また造血組織癌の（予防を含めた）治療に使用するための１つ以上の本発明の化合物が含まれる。好ましくは、状態または疾患はＨＩＶ感染、関節リウマチ、炎症または癌である。
【００３９】
本発明の１態様には、ケモカイン受容体によりモジュレートされる状態または疾患の（予防を含めた）治療用薬剤の製造における１つ以上の本発明の化合物の使用が含まれる。好ましくは、ケモカイン受容体はＣＸＣＲ４である。
【００４０】
本発明の１態様には、ＨＩＶ感染、造血に関連する疾患、心筋梗塞、化学療法の副作用のコントロール、骨髄移植成功率の向上、創傷治癒及び火傷治療の向上、白血病の細菌感染の撲滅、炎症、炎症性またはアレルギー性疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、特発性肺線維症、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎または皮膚筋炎、全身アナフィラキシーまたは過敏性応答、薬物アレルギー、昆虫針アレルギー、自己免疫疾患、関節リウマチ、乾せん性関節炎、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年性糖尿病、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、移植片拒絶、同種移植片拒絶、移植片対宿主病、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、脊椎関節症、強皮症、乾せん、Ｔ細胞介在性乾せん、炎症性皮膚炎、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹、脈管炎（壊死性、皮膚、過敏性脈管炎）、好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎、並びに脳腫瘍、乳癌、前立腺癌、肺癌また造血組織癌の（予防を含めた）治療用薬剤の製造における１つ以上の本発明の化合物の使用が含まれる。好ましくは、その使用は状態または障害がＨＩＶ感染  関節リウマチ、炎症または癌である薬剤に関する。
【００４１】
本発明の１態様には、１つ以上の本発明の化合物を投与することを含むケモカイン受容体によりモジュレートされる状態または疾患の（予防を含めた）治療方法が含まれる。好ましくは、ケモカイン受容体はＣＸＣＲ４である。
【００４２】
本発明の１態様には、１つ以上の本発明の化合物を投与することを含むＨＩＶ感染、造血に関連する疾患、心筋梗塞、化学療法の副作用のコントロール、骨髄移植成功率の向上、創傷治癒及び火傷治療の向上、白血病の細菌感染の撲滅、炎症、炎症性またはアレルギー性疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、特発性肺線維症、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎または皮膚筋炎、全身アナフィラキシーまたは過敏性応答、薬物アレルギー、昆虫針アレルギー、自己免疫疾患、関節リウマチ、乾せん性関節炎、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年性糖尿病、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、移植片拒絶、同種移植片拒絶、移植片対宿主病、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、脊椎関節症、強皮症、乾せん、Ｔ細胞介在性乾せん、炎症性皮膚炎、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹、脈管炎（壊死性、皮膚、過敏性脈管炎）、好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎、並びに脳腫瘍、乳癌、前立腺癌、肺癌また造血組織癌の（予防を含めた）治療方法が含まれる。
【００４３】
本発明の１態様には、治療有効量の１つ以上の本発明の化合物を投与することを含むＨＩＶ感染、関節リウマチ、炎症または癌の（予防を含めた）治療方法が含まれる。
【００４４】
本発明の１態様には、請求項１〜３７に記載されている化合物及びヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、侵入インヒビター、インテグラーゼ阻害剤、出芽インヒビター、ＣＸＣＲ４インヒビター及びＣＣＲ５インヒビターからなる群から選択される１つ以上の追加治療薬を含む医薬組成物が含まれる。
【００４５】
本発明の１態様には、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤がジドブジン、ジダノシン、ラミブジン、ザルシタビン、アバカビル、スタビジン、アデホビル、アデホビル・ジピボキシル、フォジブジン、トドキシル、エントリシタビン、アロブジン、アムドキソビル及びエルブシタビンから選択され；非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤がネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、ロビリド、イムノカル、オルティプラッツ、カプラビリン、ＴＭＣ−２７８、ＴＭＣ−１２５及びエトラビリンから選択され；プロテアーゼ阻害剤がサキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、フォサムプレナビル、ブレカナビル、パリナビル、ラシナビル、アタザナビル及びチプラナビルから選択され；侵入インヒビターがエンフュビルタイド（Ｔ−２０）、Ｔ−１２４９、ＰＲＯ−５４２、ＰＲＯ−１４０、ＴＮＸ−３５５、ＢＭＳ−８０６及び５−Ｈｅｌｉｘから選択され；インテグラーゼ阻害剤がＬ−８７０，１８０から選択され；出芽インヒビターがＰＡ−３４４及びＰＡ−４５７から選択され；ＣＸＣＲ４／ＣＣＲ５インヒビターがビクリビロック（Ｓｃｈ−Ｃ）、Ｓｃｈ−Ｄ、ＴＡＫ７７９、マラビロック（ＵＫ  ４２７，８５７）及びＴＡＫ４４９から選択される医薬組成物が含まれる。本発明の１実施形態では、本発明の医薬組成物はＣＸＣＲ４インヒビターまたはＣＣＲ５インヒビターである追加治療薬を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４６】
用語は、その許容される意味の範囲で使用されている。以下の定義は定義した用語を明白とするためであって、限定するものではない。
【００４７】
本明細書中で使用されている用語「アルキル」は、直鎖状または分岐状炭化水素基、好ましくは１〜１２個の炭素原子を有するものを指す。本明細書中で使用される「アルキル」の例にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ｎ−ペンチルが含まれるが、これらに限定されない。
【００４８】
本明細書中を通じて使用される場合、原子（例えば、炭素原子）の好ましい数は例えば「Ｃｘ−ｙアルキル」により表され、前記「Ｃｘ−ｙアルキル」は特定数の炭素原子を含む本明細書で定義するアルキル基を指す。他の好ましい用語及び範囲に対しても類似の専門用語が適用される。
【００４９】
本明細書中で使用されている用語「アルケニル」は、１個以上の炭素−炭素二重結合を含む直鎖状または分岐状脂肪族炭化水素を指す。その例にはビニル、アリル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００５０】
本明細書中で使用されている用語「アルキニル」は、１個以上の炭素−炭素三重結合を含む直鎖状または分岐状脂肪族炭化水素を指す。その例にはエチニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００５１】
本明細書中で使用されている用語「アルキレン」は、直鎖状または分岐状の二価炭化水素基、好ましくは１〜１０個の炭素原子を有するものを指す。本明細書中で使用されている「アルキレン」の例にはメチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレン等が含まれるが、これらに限定されない。
【００５２】
本明細書中で使用されている用語「アルケニレン」は、１個以上の炭素−炭素二重結合を含む直鎖状または分岐状の二価炭化水素基、好ましくは１〜１０個の炭素原子を有するものを指す。その例にはビニレン、アリレンまたは２−プロペニレン等が含まれるが、これらに限定されない。
【００５３】
本明細書中で使用されている用語「アルキニレン」は、１個以上の炭素−炭素三重結合を含む直鎖または分岐状の二価炭化水素基、好ましくは１〜１０個の炭素原子を有するものを指す。その例にはエチニレン等が含まれるが、これらに限定されない。
【００５４】
本明細書中で使用されている用語「シクロアルキル」は、場合により置換されている非芳香族環状炭化水素環を指す。「シクロアルキル」基の例にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが含まれるが、これらに限定されない。本明細書中で使用されている用語「シクロアルキル」には場合により置換されている縮合多環式炭化水素飽和環及び芳香族環系、すなわち最大数未満の非累積二重結合を有する多環式炭化水素が含まれ、例えば飽和飽和炭化水素環（例えば、シクロペンチル環）が芳香族環（本明細書中「アリール」、例えばベンゼン環）に縮合してインダンのような基を形成している場合が挙げられる。好ましい置換基にはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シアノ、アミド、アミノ及びアルキルアミノが含まれる。
【００５５】
本明細書中で使用されている用語「シクロアルケニル」は、場合により置換されている１個以上の炭素−炭素二重結合を含む非芳香族環状炭化水素環を指し、前記結合には場合によりそこを介してシクロアルケニルが結合し得るアルキレンリンカーが含まれる。「シクロアルケニル」基の例にはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプテニルが含まれるが、これらに限定されない。好ましい置換基にはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シアノ、アミド、アミノ及びアルキルアミノが含まれる。
【００５６】
本明細書中で使用されている用語「シクロアルキレン」は、二価の場合により置換されている非芳香族環状炭化水素環を指す。「シクロアルキレン」基の例にはシクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン及びシクロヘプチレンが含まれるが、これらに限定されない。
【００５７】
本明細書中で使用されている用語「シクロアルケニレン」は、二価の場合により置換されている１個以上の炭素−炭素二重結合を含む非芳香族環状炭化水素環を指す。「シクロアルケニレン」基の例にはシクロプロペニレン、シクロブテニレン、シクロペンテニレン、シクロヘキセニレン及びシクロヘプテニレンが含まれるが、これらに限定されない。
【００５８】
本明細書中で使用されている用語「ヘテロ環」または「ヘテロシクリル」は、場合により置換されている１つ以上の不飽和度及び１個以上のヘテロ原子を含む単環式または多環式環系を指す。好ましいヘテロ原子にはＮ−オキシド、硫黄酸化物及びジオキシドを含めたＮ、Ｏ及び／またはＳが含まれる。より好ましくは、ヘテロ原子はＮである。
【００５９】
好ましくは、ヘテロシクリル環は３〜１２員であり、完全に飽和されているか１つ以上の不飽和度を有している。前記環は場合により１つ以上の別の「ヘテロ環式」環またはシクロアルキル環に縮合していてもよい。「ヘテロ環式」基の例にはテトラヒドロフラン、ピラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、テトラヒドロチオピラン、アジリジン、アゼチジン及びテトラヒドロチオフェンが含まれるが、これらに限定されない。好ましい置換基にはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シアノ、アミド、アミノ及びアルキルアミノが含まれる。
【００６０】
本明細書中で使用されている用語「アリール」は、場合により置換されているベンゼン環または場合により置換されている縮合ベンゼン環系、例えばアントラセン、フェナントレンまたはナフタレン環系を指す。「アリール」基の例にはフェニル、２−ナフチル及び１−ナフチルが含まれるが、これらに限定されない。好ましい置換基にはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シアノ、アミド、アミノ及びアルキルアミノが含まれる。
【００６１】
本明細書中で使用されている用語「ヘテロアリール」は、場合により置換されている単環式の５〜７員芳香族環；または場合により置換されている、２つの前記芳香族環からなる縮合二環式芳香族環系を指す。ヘテロアリール環は１個以上の窒素、硫黄及び／または酸素原子を含み、Ｎ−オキシド、硫黄酸化物及びジオキシドも許容されるヘテロ原子置換である。好ましくは、ヘテロ原子はＮである。
【００６２】
本明細書中で使用される「ヘテロアリール」基の例にはフラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、インダゾール、ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル及びピラゾロピリミジニルが含まれるが、これらに限定されされるべきでない。好ましい置換基にはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シアノ、アミド、アミノ及びアルキルアミノが含まれる。
【００６３】
本明細書中で使用されている用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
【００６４】
本明細書中で使用されている用語「ハロアルキル」は、少なくとも１個のハロゲンで置換されている本明細書中に定義されているアルキル基を指す。本発明で使用される分岐状または直鎖状「ハロアルキル」基の例には、独立して１個以上のハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード）で置換されているメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル及びｔ−ブチルが含まれるが、これらに限定されない。用語「ハロアルキル」にはペルフルオロアルキル基等のような置換基が含まれると解釈されるべきである。
【００６５】
本明細書中で使用されている用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、基−ＯＨを指す。
【００６６】
本明細書中で使用されている用語「アルコキシ」は、基−ＯＲ’（ここで、Ｒ’は本明細書中に定義されているアルキルである）を指す。
【００６７】
本明細書中で使用されている用語「シクロアルコキシ」は、基−ＯＲ’（ここで、Ｒ’は本明細書中に定義されているシクロアルキルである）を指す。
【００６８】
本明細書中で使用されている用語「アルコキシカルボニル」は、
【化５】
2008531716.tif 000007
【００６９】
（ここで、Ｒ’は本明細書中に定義されているアルキルを表す）
のような基を指す。
【００７０】
本明細書中で使用されている用語「アリールオキシカルボニル」は、
【化６】
2008531716.tif 000008
【００７１】
（ここで、Ａｙは本明細書中に定義されているアリール基を表す）
のような基を指す。
【００７２】
本明細書中で使用されている用語「オキソ」は基＝Ｏを指す。
【００７３】
本明細書中で使用されている用語「ニトロ」は基−ＮＯ２を指す。
【００７４】
本明細書中で使用されている用語「シアノ」は基−ＣＮを指す。
【００７５】
本明細書中で使用されている用語「アジド」は基−Ｎ３を指す。
【００７６】
本明細書中で使用されている用語「アミノ」は、基−ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’及びＲ”は独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを表す）を指す。同様に、用語「アルキルアミノ」にはそこを介してアミノ基が結合しているアルキレンリンカーが含まれる。本明細書中で使用される「アルキルアミノ」には−（ＣＨ２）ｘＮＨ２（ここで、ｘは好ましくは１〜６である）のような基が含まれる。
【００７７】
本明細書中で使用されている用語「アミド」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’及びＲ”は独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを表す）を指す。本明細書中で使用される「アミドの例には−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２等のような基が含まれる。
【００７８】
本明細書を通して使用されているフレーズ「場合により置換されている」またはその変形は場合により１つ以上の置換基で置換されていることを指し、複数置換も含まれる。このフレーズは、本明細書中に具体的に記載乃至描かれている置換パターンの曖昧なものまたは重複するものであるように解釈されるべきでない。むしろ、当業者はこのフレーズには請求の範囲に包含される自明な修飾の規定を含むと認識している。
【００７９】
式（Ｉ）で表される化合物は、多形として公知の特徴の１つ以上の形態で結晶化し得、前記多形（「多形体」）も式（Ｉ）の範囲内である。多形は、通常温度及び／または圧力の変化に応答して生じ得る。多形は、結晶化プロセス中の変化によっても生じ得る。多形体は当業界で公知の各種物理的特性、例えばＸ線回折パターン、溶解度及び融点により区別され得る。結晶形態の式（Ｉ）で表される化合物が通常好ましいが、本発明は当業界で公知の方法（例えば、噴霧乾燥、粉砕、凍結乾燥等）により生成される非晶質形態の化合物も含まれる。
【００８０】
本明細書中に記載されている化合物の幾つかは１つ以上のキラル中心を含み、または複数の立体異性体として存在し得る場合がある。立体異性体の混合物、並びに精製エナンチオマー、またはエナンチオマー的及び／またはジアステレオマー的に濃化された混合物が本発明の範囲に含まれる。また、式（Ｉ）で表される化合物の個々の異性体及びその完全または部分的に平衡化されている混合物も本発明の範囲に含まれる。本発明はまた、１つ以上のキラル中心が逆のその異性体との混合物としての上記式で表される化合物の個々の異性体も含まれる。
【００８１】
典型的には、絶対ではないが、本発明の塩は製薬上許容される塩である。用語「製薬上許容される塩」の範囲に包含される塩は本発明の化合物の非毒性塩を指す。本発明の化合物の塩は酸付加塩からなり得る。代表的な塩には酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、カルシウムエデト酸塩、カムシル酸塩、炭酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化水素酸塩（ＨＩ）、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、メチル硫酸塩、モノカリウムマレイン酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、カリウム塩、サリチル酸塩、ナトリウム塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、トリメチルアンモニウム塩及び吉草酸塩が含まれる。製薬上許容されない他の塩も本発明の化合物の製造において使用され得、これらは本発明の別の態様を形成すると見なすべきである。
【００８２】
本明細書中で使用されている用語「溶媒和物」は、溶質（本発明では、式Ｉで表される化合物、或いはその塩または生理学的機能性誘導体）及び溶媒により形成される異なる化学量論量を有する複合体を指す。本発明の目的のためには前記溶媒は溶質の生物学的活性を妨害してはならない。適当な溶媒の例には水、メタノール、エタノール、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル及び酢酸が含まれるが、これらに限定されない。製薬上許容される溶媒が好ましく使用される。適当な製薬上許容される溶媒の非限定例には水、エタノール及び酢酸が含まれる。最も好ましく使用される溶媒は水である。
【００８３】
本明細書中で使用されている用語「生理学的機能性誘導体」は、哺乳動物に投与したときに本発明の化合物またはその活性代謝物を（直接または間接的に）与えることができる本発明の化合物の製薬上許容される誘導体を指す。前記誘導体、例えばエステル及びアミドは過度の実験をしなくとも当業者に明白である。生理学的機能性誘導体を教示する程度に参照することにより本明細書に組み入れるＢｕｒｇｅｒ’ｓ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，第５版，第１巻：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅの教示を参照されたい。
【００８４】
本明細書中で使用されている用語「有効量」は、例えば研究者または臨床医が求めている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を引き出す薬物または医薬品の量を意味する。用語「治療有効量」は、当該量を投与されていない対応被験者と比較して疾患、障害または副作用の改善された治療、治癒、予防または改善、或いは疾患または障害の進行速度を遅らす量を意味する。この用語の範囲には正常な生理学的機能を強化させるのに有効な量も含まれる。
【００８５】
本明細書中で使用されている用語「モジュレーター」は、アンタゴニスト、アゴニスト、逆アゴニスト、部分アゴニストまたは部分アンタゴニスト、インヒビター及びアクチベーターを包含すると意図される。本発明の１つの好ましい実施態様では、化合物はＨＩＶの標的細胞のケモカイン受容体（例えば、ＣＸＣＲ４）への結合を抑制することによりＨＩＶ感染に対して防御的効果を示す。本発明は、ウイルスのケモカイン受容体への結合を抑制するのに有効な量の化合物と標的細胞を接触させることを含む方法を含む。
【００８６】
ケモカイン受容体がＨＩＶ感染において発揮する役割に加えて、この受容体クラスは各種疾患にも関与している。よって、ＣＸＣＲ４モジュレーターは造血に関係する疾患、心筋梗塞の治療において治療的役割をも有し得、その中には化学療法の副作用のコントロール、骨髄移植成功率の向上、創傷治癒及び火傷治療の改善及び白血病における細菌感染の撲滅が含まれるが、これらに限定されない。更に、化合物は炎症を伴う疾患において治療的役割をも発揮し得、その中には炎症性またはアレルギー性疾患、例えば喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅発型過敏症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）（例えば、特発性肺線維症、または関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性強皮症、シェーグレン症候群、多発性筋炎または皮膚筋炎症を伴うＩＬＤ）；全身アナフィラキシーまたは過敏症応答、薬物アレルギー、昆虫針アレルギー；自己免疫疾患、例えば関節リウマチ、乾せん性関節炎、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年性糖尿病；糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、同種移植片拒絶や移植片対宿主病を含めた移植片拒絶；炎症性腸疾患、例えばクローン病及び潰瘍性大腸炎；脊椎関節症；強皮症；（Ｔ細胞介在性乾せんを含めた）乾せん及び炎症性皮膚病、例えば皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹、脈管炎（例えば、壊死性、皮膚及び過敏性脈管炎）；好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎；及び癌が含まれるが、これらに限定されない。
【００８７】
治療に使用する場合、式（Ｉ）で表される化合物、並びにその塩、溶媒和物及び生理学的機能性誘導体の治療有効量を原化学薬品として投与してもよい。更に、活性成分を医薬組成物として投与してもよい。
【００８８】
従って、本発明は更に、有効量の式（Ｉ）で表される化合物、並びにその塩、溶媒和物及び生理学的機能性誘導体及び１つ以上の製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。式（Ｉ）で表される化合物、並びにその塩、溶媒和物及び生理学的機能性誘導体は本明細書中に記載されている通りである。担体、希釈剤または賦形剤は、製剤中の他の成分と相容性であり且つ医薬組成物のレシピエントにとって有害でない点で許容されなければならない。
【００８９】
本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）で表される化合物、或いはその塩、溶媒和物及び生理学的機能性誘導体を１つ以上の製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合することを含む医薬製剤の製造方法も提供する。
【００９０】
本発明の化合物の治療有効量は複数の要因に依存する。例えば、レシピエントの種、年齢及び体重；治療を要する正確な状態及びその重症度；製剤の種類；及び投与ルートはいずれも考慮しなければならない要因である。治療有効量は最終的には担当の医者または獣医師の裁量によらなければならない。しかしながら、虚弱さを患っているヒトを治療するための式（Ｉ）で表される化合物の１日有効量は通常レシピエント（哺乳動物）の体重１ｋｇあたり０．１〜１０００ｍｇでなければならない。より一般的には、１日有効量は０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲でなければならない。よって、体重７０ｋｇの成体哺乳動物に対する実際の１日用量の一例は通常７〜７００ｍｇである。この量を１日１回で投与しても、総１日用量が同じであるように部分用量を１日に複数回（例えば２回、３回、４回、５回またはそれ以上）投与してもよい。塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体の有効量は式（Ｉ）で表される化合物それ自体の有効量に比例して決定され得る。本明細書中に挙げた他の状態の治療に対しても類似の用量が適当である。
【００９１】
医薬製剤は単位投与あたり所定量の活性成分を含有する単位剤形の形態で提供され得る。前記単位は、非限定例ではあるが、治療対象の状態、投与ルート、並びに患者の年齢、体重及び状態に応じて式（Ｉ）で表される化合物を０．５ｍｇ〜１ｇ含有し得る。好ましい単位量製剤は、本明細書中に上記した１日用量または部分用量、或いはその適当な分数量の活性成分を含有するものである。前記医薬製剤は製薬業界で公知の方法により製造され得る。
【００９２】
医薬製剤は、適当なルートにより、例えば（口腔内または舌下を含めた）経口、直腸内、鼻腔内、（口腔内、舌下または経皮を含めた）局所、膣内、または（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含めた）非経口ルートによる投与のために改作され得る。前記製剤は製薬業界で公知の方法により作成され得る。例えば、活性成分を担体または賦形剤と混合することにより作成され得る。例であって本発明を限定するものと意図されないが、本発明の化合物が有用であると考えられる特定の状態及び障害に関して特定のルートが他に比して好ましいであろう。
【００９３】
経口投与のために改作される医薬製剤はバラバラの単位、例えばカプセル剤または錠剤；散剤または顆粒剤；各々が水性または非水性液体を含む溶液剤または懸濁液剤；可食性フォーム剤またはホイップ剤；または水中油型液体エマルジョン剤または油中水性液体エマルジョン剤として提供され得る。例えば、錠剤またはカプセル剤の形態で経口投与する場合、活性薬物成分は経口で非毒性の製薬上許容される不活性担体（例えば、エタノール、グリセロール、水等）と混合され得る。通常、散剤は、化合物を適度な微細サイズに粉砕した後適当な医薬用担体、例えば可食性炭水化物（例：デンプンまたはマンニトール）と混合することにより作成される。着香剤、保存剤、分散剤や着色剤を存在させてもよい。
【００９４】
カプセル剤は、粉末、液体または懸濁液混合物を調製し、ゼラチンまたは幾つかの他の適当なシェル材を用いてカプセル化することにより作成される。カプセル化する前に混合物に流動促進剤及び滑沢剤（例えば、コロイドシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体ポリエチレングリコール）を添加してもよい。カプセルを摂取したときの薬剤のアベイラビリティーを向上させるために崩壊剤または可溶化剤（例えば、寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム）を添加してもよい。更に、所望乃至所要により、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤及び着色剤を混合物中に配合してもよい。適当な結合剤の例にはデンプン、ゼラチン、天然糖（例えば、グルコースまたはβ−ラクトース）、コーン甘味料、天然及び合成ガム（例えば、アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等が含まれる。これらの剤形において有用な滑沢剤の例にはオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が含まれる。崩壊剤には、非限定的にデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が含まれる。
【００９５】
錠剤は、例えば粉末混合物を調製し、顆粒化またはスラッグし、滑沢剤及び崩壊剤を添加し、錠剤にプレスすることにより作成される。粉末混合物は、適当に粉砕した化合物を上記した希釈剤または基剤と混合することにより調製され得る。任意の成分には結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン）、溶解遅延剤（例えば、パラフィン）、再吸収促進剤（例えば、４級塩）及び／または吸収剤（例えば、ベントナイト、カオリンまたはリン酸ジカルシウム）が含まれる。粉末混合物は、結合剤（例えば、シロップ、デンプンペースト、アカディア・ムシラージ、またはセルロースまたは高分子材料の溶液）を用いて湿式顆粒化し、スクリーンに通す。顆粒化の代わりに、粉末混合物を錠剤機に通すと、顆粒に崩壊する不完全に形成されたスラッグが生ずる。錠剤形成ダイに粘着するのを防ぐためにステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を添加することにより顆粒を潤滑にしてもよい。潤滑にした混合物はその後錠剤に圧縮される。本発明の化合物を自由流動性の不活性担体と混合し、顆粒化またはスラッジステップを経ることなく直接錠剤に圧縮してもよい。シェラックのシーリング膜、糖または高分子材料のコーティングやワックスの研磨コーティングからなる透明または不透明の保護コーティングを被せてもよい。各種単位剤形を区別するためにコーティングに染料を添加してもよい。
【００９６】
経口流体剤（例えば、溶液剤、シロップ剤及びエリキシル剤）は、所与の量が所定量の化合物を含有するように単位剤形で作成され得る。シロップ剤は例えば化合物を適当に着香させた水溶液中に溶解することにより作成され得、エリキシル剤は非毒性アルコール性ビヒクルを用いることにより作成される。懸濁液剤は、通常化合物を非毒性ビヒクル中に分散させることにより製剤化され得る。溶解化剤及び乳化剤（例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール及びポリオキシエチレンソルビトールエーテル）；保存剤；フレーバー添加剤（例えば、ペパーミント油）；天然甘味料、サッカリンまたは他の人工甘味料；等を添加してもよい。
【００９７】
適当ならば、経口投与用単位量製剤をマイクロカプセル化してもよい。前記製剤は粒状材料をポリマー、ワックス等で被覆するかまたはポリマー、ワックス等中に封入することにより放出が延長または持続されるように作成され得る。
【００９８】
式（Ｉ）で表される化合物、並びにその塩、溶媒和物及び生理学的機能性誘導体は、リポソームデリバリーシステム（例えば、単ラメラ小胞、大単ラメラ小胞及び多重ラメラ小胞）の形態でも投与され得る。リポソームは各種リン脂質（例えば、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン）から形成され得る。
【００９９】
式（Ｉ）で表される化合物、並びにその塩、溶媒和物及び生理学的機能性誘導体は、化合物分子をカップリングさせる各担体としてモノクローナル抗体を用いてもデリバリーされ得る。
【０１００】
化合物を標的可能な薬物担体としての可溶性ポリマーとカップリングさせてもよい。前記ポリマーにはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチル−アスパルタミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されているポリエチレンオキシドポリリシンが含まれる。更に、化合物を薬物を制御放出させるのに有用な生分解性ポリマー類、例えばポリ乳酸、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋または両性ブロックコポリマーにカップリングさせてもよい。
【０１０１】
経皮投与のために改作される医薬製剤は、レシピエントの表皮に長時間均密接触させ続けるように意図されたバラバラのパッチとして提供され得る。例えば、活性成分を、デリバリーシステムに関して参照により本明細書に組み入れるＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３（６）：３１８（１９８６）に概説されているイオン導入法によりパッチからデリバリーされ得る。
【０１０２】
局所投与のために改作される医薬製剤は軟膏剤、クリーム剤、懸濁液剤、ローション剤、散剤、溶液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアゾール剤またはオイル剤として製剤化され得る。
【０１０３】
眼または他の外部組織（例えば、口及び皮膚）を治療するために、製剤は局所軟膏剤またはクリーム剤として適用され得る。軟膏剤中に処方する場合、活性成分はパラフィンまたは水混和性軟膏基剤と共に使用され得る。或いは、活性成分を水中油型クリーム基剤または油中水型基剤と共にクリーム中に処方してもよい。
【０１０４】
眼への局所適用のために改作される医薬製剤には、活性成分を適当な担体、特に水性溶媒中に溶解または分散させてなる点眼剤が含まれる。
【０１０５】
口への局所適用のために改作される医薬製剤には、トローチ剤、香錠剤及びマウスウォッシュ剤が含まれる。
【０１０６】
担体が固体である鼻内投与のために改作される医薬製剤には、例えば２０〜５００ミクロンの粒径を有する粗な粉末が含まれる。この粉末は嗅剤を用いる方法で、すなわち鼻まで近づけて保持した粉末容器から鼻道を介して急速吸入させることにより投与される。鼻内スプレーまたは点鼻剤として投与するための担体が液体である適当な製剤には活性成分の水性または油性溶液剤が含まれる。
【０１０７】
吸入投与のために改作される医薬製剤には、通常各種タイプの定量加圧エアゾール、ネブライザーまたは通気器を用いて生成され得る微粒子ダストまたはミストが含まれる。
【０１０８】
直腸内投与のために改作される医薬製剤は座剤または浣腸剤として提供され得る。
【０１０９】
膣内投与のために改作される医薬製剤はペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー製剤として提供され得る。
【０１１０】
非経口投与のために改作される医薬製剤には、酸化防止剤、バッファー、静菌剤、及び製剤を投与しようとするレシピエントの血液と等張性とする溶質を含有していてもよい水性及び非水性滅菌注射溶液；及び懸濁剤及び濃化剤を含有していてもよい水性及び非水性滅菌懸濁液が含まれる。前記製剤は１回投与用または複数回投与用容器、例えば密封アンプル及びバイアル中に収容してもよく、使用直前に滅菌液体担体（例えば、注射用水）を添加するだけでよい凍結乾燥状態で保存してもよい。即時調合注射溶液及び懸濁液は滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製され得る。
【０１１１】
特に上記した成分に加えて、製剤は当該製剤のタイプを考慮して当業界で慣用されている他の物質を含んでいてもよい。例えば、経口投与に適した製剤に着香剤または着色剤を配合してもよい。
【０１１２】
本発明の化合物、並びにその塩、溶媒和物及び生理学的機能性誘導体は単独で、または他の治療薬と組み合わせて使用され得る。式（Ｉ）で表される化合物及び他の医薬的に活性な物質は一緒にまたは別々に投与され得、別々に投与する場合その投与は同時にまたは任意の順序で順次投与され得る。式（Ｉ）で表される化合物及び他の医薬活性な物質の量並びに相対的投与タイミングは所望の併用治療効果を与えるように選択される。式（Ｉ）で表される化合物、並びにその塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体を他の治療薬と組み合わせた投与は、（１）両方の化合物を含有する単位医薬組成物または（２）それぞれが化合物の１つを含有する別々の医薬組成物を用いて同時になされ得る。或いは、組合せ物は、１つの治療薬をまず投与した後他の第２治療薬を投与するかまたはその逆で順次別々に投与され得る。その順次投与の場合時間間隔は短くても長くてもよい。
【０１１３】
本発明の化合物は各種疾患及び状態の治療に使用され得、本発明の化合物はこれらの疾患または状態の治療または予防に有用な各種の他の適当な治療薬と一緒に使用され得る。
【０１１４】
化合物を、併用治療がケモカイン受容体活性をモジュレートし、よって炎症性及び／または免疫調節性疾患を予防及び治療するのに有用であり得る他の医薬組成物と一緒に使用してもよい。
【０１１５】
本発明は、ＨＩＶの予防または治療に有用な１つ以上の物質と一緒に使用され得る。前記物質の例には
ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、例えばジドブジン、ジダノシン、ラミブジン、ザルシタビン、アバカビル、スタビジン、アデホビル、アデホビル・ジピボキシル、フォジブジン、トドキシル及び類似の物質；
（イムノカル、オルティプラッツ等のような酸化防止活性を有する物質を含めた）非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、例えばネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、ロビリド、イムノカル、オルティプラッツ及び類似の物質；
プロテアーゼ阻害剤、例えばサキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、フォサムプレナビル、ブレカナビル、アタザナビル、チプラナビル、パリナビル、ラシナビル及び類似の物質；
侵入インヒビター、例えばＴ−２０、Ｔ−１２４９、ＰＲＯ−５４２、ＰＲＯ−１４０、ＴＮＸ−３５５、ＢＭＳ−８０６、５−Ｈｅｌｉｘ及び類似の物質；
インテグラーゼ阻害剤、例えばＬ−８７０，１８０及び類似の物質、及び／または国際特許出願公開第２００４／１０１５１２号及び米国特許出願第６０／５４３，６７０号に記載されているもの；
出芽インヒビター、例えばＰＡ−３４４、ＰＡ−４５７及び類似の物質；並びに
他のＣＸＣＲ４及び／またはＣＣＲ５インヒビター、例えばＳｃｈ−Ｃ、Ｓｃｈ−Ｄ、ＴＡＫ７７９、ＵＫ  ４２７，８５７、ＴＡＫ４４９、及び国際特許出願公開第０２／７４７６９号、国際特許出願第ＵＳ０３／３９６４４号、国際特許出願第ＵＳ０３／３９９７５号、国際特許出願第ＵＳ０３／３９６１９号、国際特許出願第ＵＳ０３／３９６１８号、国際特許出願第ＵＳ０３／３９７４０号及び国際特許出願第ＵＳ０３／３９７３２号に開示されているもの、及び類似の物質；
が含まれる。
【０１１６】
本発明の化合物とＨＩＶ剤の組合せの範囲は上記したものに限定されず、原則としてＨＩＶの治療に有用な医薬組成物との組合せも含まれる。上記したように、前記組合せで本発明の化合物及び他のＨＩＶ剤を別々にまたは一緒に投与してもよい。加えて、１つの物質を他の物質の投与前、それと同時またはその後に投与してもよい。
【０１１７】
本発明の化合物は、公知の標準合成方法を含めた各種方法により製造され得る。一般的合成方法を以下に例示し、本発明の具体的化合物を実施例において製造する。
【０１１８】
下記する実施例のすべてにおいて、合成化学の一般原則に従って必要な場合には感受性または反応性基に対して保護基を使用する。保護基は有機合成の標準方法に従って操作される（保護基に関して、参照により組み入れるＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ（１９９１年）発行）。保護基は当業者に自明の方法を用いて化合物合成の好都合な段階で除去される。方法の選択並びに反応条件及び実施順序は式（Ｉ）で表される化合物の製造に整合している。
【０１１９】
当業者は、式（Ｉ）で表される化合物中に立体中心が存在するかどうかを認識している。従って、本発明の範囲にはすべての可能性ある立体異性体が含まれ、ラセミ化合物のみならず、各エナンチオマーも含まれる。化合物を単一エナンチオマーとして所望する場合、該エナンチオマーは立体特異的合成により、最終生成物または好都合な中間体の分割により、または当業界で公知のようなキラルクロマトグラフィー法により得られ得る。最終生成物、中間体または出発物質の分割は当業界で公知の適当な方法により実施され得る。例えば、立体化学に関して、参照により組み入れるＥ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ及びＬ．Ｎ．Ｍａｎｄｅｒ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９４年）発行を参照されたい。
【０１２０】
実験セクション
略号：
本明細書中で使用する場合、方法、スキーム及び実施例において使用されている記号及び慣用語は現代の科学文献、例えばｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙまたはｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙに記載されているものに一致している。具体的には、実施例及び明細書中で以下の略号が使用され得る。
【０１２１】
ｇ（グラム）；                          ｍｇ（ミリグラム）；
Ｌ（リットル）；                        ｍＬ（ミリリットル）；
μＬ（マイクロリットル）；              ｐｓｉ（平方インチあたりのポンド）；
Ｍ（モル）；                            ｍＭ（ミリモル）；
Ｈｚ（ヘルツ）；                        ＭＨｚ（メガヘルツ）；
ｍｏｌ（モル）；                        ｍｍｏｌ（ミリモル）；
ＲＴ（室温）；                          ｈ（時間）；
ｍｉｎ（分）；                          ＴＬＣ（薄相クロマトグラフィー）；
ｍｐ（融点）；                          ＲＰ（逆相）；
Ｔｒ（保持時間）；                      ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；
ＴＥＡ（トリエチルアミン）；            ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；
ＴＦＡＡ（無水トリフルオロ酢酸塩）；    ＣＤ３ＯＤ（重水素化メタノール）；
ＣＤＣｌ３（重水素化クロロホルム）；     ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；
ＳｉＯ２（シリカ）；                    ａｔｍ（気圧）；
ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；              ＣＨＣｌ３（クロロホルム）；
ＨＣｌ（塩酸）；                        Ａｃ（アセチル）；
ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；Ｍｅ（メチル）；
Ｃｓ２ＣＯ３（炭酸セシウム）；            ＥｔＯＨ（エタノール）；
Ｅｔ（エチル）；                        ｔＢｕ（ｔｅｒｔ−ブチル）；
ＭｅＯＨ（メタノール）；                ｐ−ＴｓＯＨ（ｐ−トルエンスルホン酸）；
ＭＰ−ＴｓＯＨ（当量のＡｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製のｐ−ＴｓＯＨが結合されてなるポリスチレン樹脂）。
【０１２２】
別段の記載がない限り、温度はすべて℃（セ氏温度）で表す。別段の記載がない限り、反応はすべて室温で実施した。
【０１２３】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルはＶａｒｉａｎ計器（例えば、ＶＸＲ−３００、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ−３００、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ−４００）またはＧｅｎｅｒａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃ  ＱＥ−３００で記録した。化学シフトは百万部あたりの部（ｐｐｍ，δ単位）で表す。結合定数の単位はヘルツ（Ｈｚ）である。分離パターンは見かけ多重度を記録し、ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項）またはｂｒ（広幅）と呼ぶ。
【０１２４】
質量スペクトルは、英国オルトリンアムに所在のＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｌｔｄ．製Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＰｌａｔｆｏｒｍまたはＺＭＤ質量分析計で大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）またはエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を用いて得た。
【０１２５】
単離できなかったかまたは十分にキャラクタリゼーションするにはかなり不安定であった中間体の純度を確認したり、反応の進行を追跡するために分析用薄相クロマトグラフィーを使用した。
【０１２６】
化合物の絶対配置は、Ａｂ  Ｉｎｉｔｉｏ振動円二色（ＶＣＤ）分光法により帰属させた。実験的ＶＣＤスペクトルは２０００〜８００ｃｍ−１で操作するＢｏｍｅｍ  Ｃｈｉｒａｌ  ＲＴＭ  ＶＣＤ分光計を用いてＣＤＣｌ３中で獲得した。コンピュータープログラムのＧａｕｓｓｉａｎ  ９８  Ｓｕｉｔｅを使用してモデルＶＣＤスペクトルを計算した。立体化学帰属は、実験スペクトルをモデル構造について計算したＶＣＤスペクトルと比較することにより実施した。分光法に関して、Ｊ．Ｒ．Ｃｈｅｓｓｅｍａｎ，Ｍ．Ｊ．Ｆｒｉｓｃｈ，Ｆ．Ｊ．Ｄｅｖｌｉｎ及びＰ．Ｊ．Ｓｔｅｐｈｅｎｓ，Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．Ｌｅｔｔ．，２５２：２１１（１９９６）；Ｐ．Ｊ．Ｓｔｅｐｈｅｎｓ及びＦ．Ｊ．Ｄｅｖｌｉｎ，Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ，１２：１７２（２０００）；及びＧａｕｓｓｉａｎ  ９８，Ｒｅｖｉｓｉｏｎ  Ａ．１１．４，Ｍ．Ｊ．Ｆｒｉｓｃｈら，ペンシルバニア州ピッツバーグに所在のＧａｕｓｓｉａｎ，Ｉｎｃ．，（２００２年）発行が参照により組み入れられる。
【０１２７】
式（Ｖ）（式中、すべての変数は本明細書中に定義されている通りである）で表される化合物はスキーム１（ここで、ｍ１＝１〜３）に従って製造され得る。
【化７】
2008531716.tif 000009
【０１２８】
一般的には、式（Ｖ）で表される化合物の製造方法は、
ａ）式（ＩＩ）で表される化合物を第２級アミンと反応させて、式（ＩＩＩ）で表される化合物を製造するステップ；
ｂ）式（ＩＩＩ）で表される化合物を適切なアルキル化剤と反応させて、式（ＩＶ）で表される化合物を製造するステップ；
或いは
ｃ）式（ＩＩ）で表される化合物を適当な塩基で処理し、アルキル化剤を用いてアルキル化して、式（ＩＶ）で表される化合物を製造するステップ；
ｄ）式（ＩＶ）で表される化合物を還元して、式（Ｖ）で表される化合物を形成するステップ；
を含む。
【０１２９】
より具体的には、式（ＩＩ）で表される化合物を場合により加熱しながら適当な溶媒中で適当な酸触媒の存在下で適当な水除去手段を用いて適当な第２級アミンで処理すると、式（ＩＩＩ）で表される化合物が得られる。適当な第２級アミンにはジエチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン等が含まれるが、これらに限定されない。場合により、キラル第２級アミンを使用してもよい。適当な溶媒にはベンゼン、トルエン等が含まれる。上記反応物を場合により約２５〜１５０℃に加熱してもよい。適当な酸触媒にはｐ−トルエンスルホン酸、塩酸等が含まれるが、これらに限定されない。適当な水除去手段にはデイーン・スターク装置、モレキュラーシーブ等が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３０】
化合物（ＩＩＩ）を場合により加熱しながら適当な溶媒中で適当なアルキル化剤と反応させると、式（ＩＶ）で表される化合物が得られる。適当なアルキル化剤にはアクリロニトリル、ブロモアセトニトリル等が含まれるが、これらに限定されない。適当な溶媒にはメタノール、エタノール、ジオキサン等が含まれるが、これらに限定されない。上記反応物を場合により約３０〜１００℃に加熱してもよい。
【０１３１】
化合物（ＩＩ）を場合により加熱しながら適当な溶媒中で適当な塩基で処理した後、適当なアルキル化剤で処理すると、式（ＩＶ）で表される化合物が得られる。適当な塩基にはリチウムジイソプロピルアミド、ｎ−ブチルリチウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド等が含まれるが、これらに限定されない。適当な溶媒にはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等が含まれる。適当なアルキル化剤にはアクリロニトリル、ブロモアセトニトリル等が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３２】
式（ＩＶ）で表される化合物を場合により加熱しながら適当な圧力の水素雰囲気下適当な溶媒中で適切な金属触媒を用いて還元すると、式（Ｖ）で表される化合物が得られる。適当な溶媒にはメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン等が含まれるが、これらに限定されない。適切な金属触媒にはラネーニッケル、パラジウム、白金等が含まれるが、これらに限定されない。適当な水素圧は１〜１００ｐｓｉである。上記反応物を場合により３０〜１００℃に加熱してもよい。
【０１３３】
式（Ｖａ）で表される化合物（式中、すべての変数は本明細書中に定義されている通りである）はスキーム２に従って製造され得る。
【化８】
2008531716.tif 000010
【０１３４】
は適当なキラル助剤である。
【化９】
2008531716.tif 000011
【０１３５】
一般的には、式（Ｖａ）で表される化合物の製造方法は、
ａ）式（ＩＩ）で表される化合物を第２級アミンと反応させて、式（ＩＩＩ）で表される化合物を製造するステップ；
ｂ）式（ＩＩＩ）で表される化合物を適切なアルキル化剤と反応させて、式（ＶＩ）で表される化合物を製造するステップ；
ｃ）場合により、式（ＩＩ）で表される化合物から直接塩基で処理した後適切なアルキル化剤で処理することにより式（ＶＩ）で表される化合物を形成するステップ；
ｄ）式（ＶＩ）で表される化合物をキラル助剤アミン（ＣＡ−ＮＨ２）及び還元剤と反応させて、式（ＶＩＩ）で表される化合物を製造するステップ；
ｅ）式（ＶＩＩ）で表される化合物を還元剤で処理して、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を製造するステップ；
ｆ）式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を変換して、式（ＩＸ）で表される化合物を製造するステップ；
ｇ）化合物（ＩＸ）で表されるキラル助剤を開裂して、キラル形態の式（Ｖａ）で表される化合物を製造するステップ；
を含む。
【０１３６】
スキーム２の場合、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で表される化合物を式（ＶＩ）で表される化合物に変換するために示されているアルキル化剤はエステルである。当業者には明らかなように、場合によりアルキル化剤として保護または非保護アルデヒドまたはアルコールを使用することもできる。
【０１３７】
より具体的には、式（ＩＩ）で表される化合物を場合により加熱しながら適当な溶媒中で適当な酸触媒の存在下で適当な水除去手段を用いて適当な第２級アミン（場合により、キラル体）で処理すると、式（ＩＩＩ）で表される化合物が得られる。適当な第２級アミンにはジエチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン等が含まれるが、これらに限定されない。適当な溶媒にはベンゼン、トルエン等が含まれる。上記反応物を場合により約２５〜１５０℃に加熱してもよい。適当な酸触媒にはｐ−トルエンスルホン酸、塩酸等が含まれるが、これらに限定されない。適当な水除去手段にはデイーン・スターク装置を用いる共沸、モレキュラーシーブ等が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３８】
化合物（ＩＩＩ）を場合により加熱しながら適当な溶媒中で適当なアルキル化剤と反応させると、式（ＶＩ）で表される化合物が得られる。適当なアルキル化剤にはアクリル酸メチル、アクリル酸エチル、ブロモ酢酸メチル、ブロモ酢酸エチル等が含まれるが、これらに限定されない。適当な溶媒にはメタノール、エタノール、ジオキサン等が含まれるが、これらに限定されない。上記反応物を場合により約３０℃〜還流温度に加熱してもよい。
【０１３９】
式（ＶＩＩ）で表される化合物は、式（ＶＩ）で表される化合物をキラル助剤アミン（ＣＡ−ＮＨ２）及び適当な還元剤と反応させることにより製造され得る。この反応は、まずキラル助剤アミンを添加することによりイミンを形成した後、還元剤で処理して式（ＶＩＩ）で表される化合物を形成することにより２ステップ方法として実施され得る。或いは、この反応は、キラル助剤アミン及び還元剤を逐次または同時に添加することにより１ポットで実施され得る。
【０１４０】
２ステップ方法の場合、式（ＶＩ）で表される化合物を加熱しながら適当な水除去手段を用いて適当な溶媒中で適当なキラル助剤アミンと反応させると、式（ＶＩＩ）で表される化合物が製造される。適当なキラル助剤アミンには（１Ｒ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エタンアミン、（１Ｓ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エタンアミン、（１Ｒ）−１−［２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］エタンアミン、（１Ｓ）−１−［２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］エタンアミン、（１Ｒ）−１−フェニルエタンアミン、（１Ｓ）−１−フェニルエタンアミン等が含まれるが、これらに限定されない。適当な溶媒にはベンゼン、トルエン等が含まれるが、これらに限定されない。適当な酸触媒にはｐ−トルエンスルホン酸、塩酸等が含まれるが、これらに限定されない。適当な水除去手段にはデイーン・スターク装置を用いる共沸、モレキュラーシーブ等が含まれるが、これらに限定されない。こうして形成したイミンを適当な溶媒中に溶解し、適当な還元剤で処理する。適当な溶媒には１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン等が含まれるが、これらに限定されない。適当な還元剤にはトリアセトキシホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化ナトリウム等が含まれるが、これらに限定されない。
【０１４１】
１ポット方法の場合、適当な溶媒中の式（ＶＩ）で表される化合物に適当なキラル助剤アミン及び適当な還元剤を添加すると、式（ＶＩＩ）で表される化合物が得られる。上記反応物に場合により適当な酸触媒を配合してもよく、上記反応物を場合により室温〜１５０℃に加熱してもよい。適当なキラル助剤アミンには（１Ｒ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エタンアミン、（１Ｓ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エタンアミン、（１Ｒ）−１−［２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］エタンアミン、（１Ｓ）−１−［２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］エタンアミン、（１Ｒ）−１−フェニルエタンアミン、（１Ｓ）−１−フェニルエタンアミン等が含まれるが、これらに限定されない。適当な溶媒には１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン等が含まれるが、これらに限定されない。適当な酸触媒には酢酸等が含まれるが、これに限定されない。
【０１４２】
式（ＶＩＩ）で表される化合物を場合により加熱しながら適当な溶媒中で適当な還元剤で処理すると、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物が製造され得る。適当な還元剤には水素化アルミニウムリチウム、ホウ水素化リチウム、ボラン硫化ジメチル複合体、水素化ジイソブチルアルミニウム等が含まれるが、これらに限定されない。適当な溶媒にはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等が含まれるが、これらに限定されない。上記反応物を場合により約２５〜１００℃に加熱してもよい。
【０１４３】
式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を、式（ＩＸ）で表される化合物への縮合を促進するために場合により加熱しながら、適当な溶媒中で適当な塩基及び場合により適当な触媒を用いて適当な活性化剤で処理し得る。適当な活性化剤は化合物（ＶＩＩＩ）のヒドロキシ部分を離脱基に変換するものであり、これにはメタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、チオニルクロリド等が含まれるが、これらに限定されない。適当な溶媒にはジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が含まれるが、これらに限定されない。適当な塩基にはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ＤＢＵ、４−ジメチルアミノピリジン、炭酸セシウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム等が含まれるが、これらに限定されない。適当な触媒には４−ジメチルアミノピリジン、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム等が含まれるが、これらに限定されない。上記反応物を場合により約２５〜１５０℃に加熱してもよい。
【０１４４】
式（Ｖａ）で表される化合物は、式（ＩＸ）で表される化合物からキラル助剤を除去することにより製造され得る。酸感受性キラル助剤のための適当な酸にはトリフルオロ酢酸塩、塩酸、臭化水素等が含まれるが、これらに限定されない。適当な溶媒にはジクロロメタン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン等が含まれるが、これらに限定されない。
【０１４５】
或いは、式（ＩＸ）で表される化合物は、ＣＡが還元的に不安定である還元条件下で式（Ｖａ）で表される化合物に変換され得る。適当な還元条件には適当な金属触媒を用いる接触水素化が含まれるが、これに限定されない。適当な金属触媒にはパラジウム、白金等が含まれるが、これらに限定されない。
【０１４６】
スキーム２はステップの示唆される順序を示している。当業者には明らかなように、これらのステップの幾つかの順序は変更可能である。
【０１４７】
式（Ｉ）で表される化合物は、スキーム３に概説されているように式（Ｖ）で表される化合物及び式（Ｘ）で表される化合物から製造され得る。
【化１０】
2008531716.tif 000012
【０１４８】
より具体的には、式（Ｉ）で表される化合物は、式（Ｘ）で表される化合物を還元条件下で化合物（Ｖ）と反応させることにより製造され得る。還元アミノ化は不活性溶媒中還元剤の存在下で実施され得る。上記反応物を５０〜１５０℃に加熱しても、または上記反応を周囲温度で実施してもよい。適当な溶媒にはジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエン等が含まれる。還元剤は典型的にはホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化等ナトリウムである。場合により、上記反応を酸（例えば、酢酸等）の存在下で実施してもよい。
【０１４９】
式（Ｘ）で表される化合物は、有機合成業界の当業者に公知の方法により製造され得る。
【０１５０】
式（Ｉ）で表される化合物は、スキーム４に概説されているように式（Ｖ）で表される化合物及び式（ＸＩ）で表される化合物から製造され得る。
【化１１】
2008531716.tif 000013
【０１５１】
式（Ｉ）で表される化合物は、式（Ｖ）で表される化合物を式（ＸＩ）（式中、ＬＶは例えばハロゲン、メシレート、トシレート等のような離脱基である）で表される化合物と反応させることにより製造され得る。この縮合は典型的には、場合により加熱しながら、場合により塩基の存在下で適当な溶媒中で実施される。適当な溶媒にはテトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ニトロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が含まれる。適当な塩基にはトリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等が含まれる。上記反応は室温で実施され、または場合により上記反応物を３０〜２００℃に加熱してもよい。場合により、上記反応をマイクロ波を照射して実施してもよい。場合により、反応混合物に触媒（例えば、ヨウ化カリウム、ヨウ化ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム等）を添加してもよい。式（ＸＩ）で表される化合物は、文献（例えば、イミダゾピリジンについては、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，４８：９３５（２０００）；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４７：５１７３（１９９１）；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３１：３０１３（１９９０）；Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２５：１２９（１９８８）；Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，３８：５９０（２００２）；これらの文献の各々は合成に関して参照により組入れられる）に記載されている方法に類似の方法により製造され得る。
【０１５２】
式（Ｉ）（式中、ヘテロ環Ａはベンゾイミダゾールである）で表される化合物は、スキーム５（ここで、すべての変数は式（Ｉ）に関して定義されている通りであり、Ｒ３はＨまたはアルキルである）に概説されているように製造され得る。
【化１２】
2008531716.tif 000014
【０１５３】
式（Ｉ）（式中、ヘテロ環
【化１３】
2008531716.tif 000015
【０１５４】
はベンゾイミダゾールである）で表される化合物は、式（ＸＶ）で表される化合物を場合により加熱しながら酸性条件下で処理することにより製造され得る。上記反応は、式（ＸＶ）で表される化合物を場合により不活性溶媒の存在下で適当な酸で処理することにより実施され得る。上記反応物を５０〜２００℃に加熱しても、または上記反応を周囲温度で実施してもよい。適当な酸には酢酸、トリフルオロ酢酸塩、塩酸等が含まれる。上記反応を酸を溶媒として用いて実施してもよい。他の適当な溶媒にはテトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエン等が含まれる。より具体的には、図示されているように、式（ＸＶ）で表される化合物は式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を式（ＸＩＶ）で表される化合物とカップリングすることにより製造され得る。このカップリングは有機合成業界の当業者に公知の各種カップリング剤（例えば、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ／ＨＢＴｕ、ＢＯＰＣｌ）を用いて実施され得る。上記反応は加熱しながらまたは周囲温度で実施され得る。この反応に適当な溶媒にはアセトニトリル、テトラヒドロフラン等が含まれる。式（ＸＩＩＩ）で表される化合物は市販されているかまたは文献から公知の方法に類似の方法により製造され得る。式（ＸＩＶ）で表される化合物は式（Ｖ）で表される化合物から製造され得る。
【０１５５】
式（ＸＸＩＶ）（式中、ｎは０であり、ｘ及びｙは１であり、ＲはＨであり、Ａはイミダゾピリジンであり、ｐは０であり、ＤはＨｅｔであり、ｍは０である）で表される化合物は、スキーム６に従って製造され得る。
【化１４】
2008531716.tif 000016
【０１５６】
一般的には、式（ＸＸＩＶ）で表される化合物の製造方法は、
ｅ）化合物（ＸＶＩ）をピロリジンと反応させてエナミンを形成し、これをアクリル酸エチルで処理して、化合物（ＸＶＩＩ）を製造するステップ；
ｆ）化合物（ＸＶＩＩ）を（１Ｓ）−１−［４−メチルオキシ）フェニル］エタンアミンと反応させてエナミンを形成し、これをトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを用いて還元して、化合物（ＸＶＩＩＩ）を製造するステップ；
ｇ）化合物（ＸＶＩＩＩ）を水素化アルミニウムリチウムで処理して、化合物（ＸＩＸ）を製造するステップ；
ｈ）化合物（ＸＩＸ）をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及び４−ジメチルアミノピリジンの存在下でメタンスルホニルクロリドと反応させて、化合物（ＸＸ）を製造するステップ；
ｉ）化合物（ＸＸ）をトリフルオロ酢酸で処理して、化合物（ＸＸＩ）を製造するステップ；
ｊ）化合物（ＸＸＩ）を炭酸カリウム及びヨウ化カリウムの存在下で２−（クロロメチル）−５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（ＸＸＩＩ）と反応させて、化合物（ＸＸＩＩＩ）を製造するステップ；
ｋ）化合物（ＸＸＩＩＩ）を１−メチルピペラジンと反応させて、化合物（ＸＩＶ）を製造するステップ；
を含む。
【実施例】
【０１５７】
実施例１：３−（８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−７−キノリニル）プロパンニトリル（中間体）
【化１５】
2008531716.tif 000017
【０１５８】
ジイソプロピルアミン（４．５ｇ，４５ミリモル）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中に含む−７８℃溶液に１．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（２８ｍＬ，４５ミリモル）を滴下した。混合物を１．５時間攪拌した後、６，７−ジヒドロ−８（５Ｈ）−キノリノン（６．０ｇ，４１ミリモル）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中に含む溶液を滴下した。混合物を３時間攪拌し、アクリロニトリル（２．６ｇ，４９ミリモル）を添加した。反応物を室温まで加温した後、４０℃に１６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、５０ｍＬ容量まで濃縮した。残りを水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をアセトニトリルを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、５．８８ｇ（７２％）の３−（８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−７−キノリニル）プロパンニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．９（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），２．４（ｍ，２Ｈ），２．７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９（ｍ，Ｊ＝１２．８，６．３，６．３，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２（ｍ，２Ｈ），７．６（ｄ，Ｊ＝７．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），８．６（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０１（Ｍ＋１）。
【０１５９】
実施例２：１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（中間体）
【化１６】
2008531716.tif 000018
【０１６０】
３−（８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−７−キノリニル）プロパンニトリル（１．５４ｇ，７．７ミリモル）を無水エタノール（１００ｍＬ）中に溶解した後、ラネーニッケル（２５０ｍｇ）を添加した。反応混合物を６０ｐｓｉのＨ２下７０℃で１６時間水素化した。反応混合物を室温まで冷却した。ラネーニッケル触媒をセライトを介する濾過により除去し、洗浄液を濃縮した。残渣を０→１０％  ３０％  水性水酸化アンモニウム／アセトニトリルを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、０．６３ｇ（４３％）の１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．３（ｍ，１Ｈ），１．６（ｍ，３Ｈ），１．８（ｍ，２Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），２．９（ｍ，３Ｈ），３．２（ｍ，１Ｈ），３．４及び３．８（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ及びｓ，１Ｈ），７．２（ｍ，１Ｈ），７．５（ｍ，１Ｈ），８．４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  １８９（Ｍ＋１）。
【０１６１】
実施例３Ａ：（トランス）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（中間体）
【化１７】
2008531716.tif 000019
【０１６２】
racemic：ラセミ体
実施例３Ｂ：（シス）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（中間体）
【化１８】
2008531716.tif 000020
【０１６３】
racemic：ラセミ体
１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリンのトランス及びシスジアステレオマーを０→１０％  メタノール中２Ｍ  アンモニア／補助溶媒としてのジクロロメタンを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより分離して、（トランス）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン及び（シス）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリンを得た。
【０１６４】
３Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．３（ｍ，１Ｈ），１．６（ｍ，３Ｈ），１．７（ｍ，１Ｈ），１．８（ｍ，２Ｈ），２．９（ｍ，３Ｈ），３．２（ｍ，１Ｈ），３．３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２（ｄｄ，Ｊ＝７．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ），８．３（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  １８９（Ｍ＋１）。
【０１６５】
３Ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．６（ｍ，１Ｈ），１．７（ｍ，３Ｈ），１．８（ｍ，１Ｈ），２．２（ｍ，２Ｈ），２．９（ｍ，４Ｈ），３．９（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  １８９（Ｍ＋１）。
【０１６６】
実施例４：２−（クロロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（中間体）
【化１９】
2008531716.tif 000021
【０１６７】
２−（クロロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（４．５５ｇ，２７ミリモル）をジクロロメタン（２５０ｍＬ）中に含む溶液にＮ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン（０．１６ｇ，１．４ミリモル）及びジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７．２ｇ，３３ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル及びヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、６．１ｇ（３８％）の２−（クロロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−Ｄ）：δ  ｐｐｍ  １．７（ｓ，９Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），７．４（ｍ，２Ｈ），７．８（ｍ，１Ｈ），８．０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，１．１，０．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  １６７（Ｍ＋１）。
【０１６８】
実施例５Ａ：（トランス）−２−（３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（中間体）
【化２０】
2008531716.tif 000022
【０１６９】
racemic：ラセミ体
実施例５Ｂ：（シス）−２−（３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（中間体）
【化２１】
2008531716.tif 000023
【０１７０】
racemic：ラセミ体
１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（０．６４ｇ，３．４ミリモル）、炭酸カリウム（２．３ｇ，１７ミリモル）、２−（クロロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．９９ｇ，３．７ミリモル）及びヨウ化カリウム（２０ｍｇ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中で４８時間攪拌した。混合物を水（２５ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣を０→１０％  イソプロパノール中２Ｍ  アンモニア／補助溶媒としてのジクロロメタンを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、０．３９ｇ（２７％）の（トランス）−２−（３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル及び０．４４ｇ（３１％）の（シス）−２−（３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た。
【０１７１】
５Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．５（ｍ，３Ｈ），１．６（ｓ，９Ｈ），１．９（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ，２Ｈ），２．２（ｑ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７（ｍ，１Ｈ），３．０（ｍ，１Ｈ），３．１（ｔ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４（ｍ，１Ｈ），６．８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３（ｍ，２Ｈ），７．４（ｍ，２Ｈ），７．７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１９（Ｍ＋１）。
【０１７２】
５Ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．５（ｍ，１Ｈ），１．７（ｓ，９Ｈ），１．７（ｍ，４Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），２．４（ｍ，２Ｈ），２．７（ｍ，１Ｈ），２．９（ｍ，１Ｈ），３．０（ｍ，１Ｈ），３．６（ｓ，１Ｈ），３．８（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３（ｍ，２Ｈ），７．４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ  ４１９（Ｍ＋１）。
【０１７３】
実施例６：（トランス）−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（中間体）
【化２２】
2008531716.tif 000024
【０１７４】
racemic：ラセミ体
（トランス）−２−（３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．３４ｇ，０．８１ミリモル）をジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で２時間攪拌した後、濃縮乾固した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム（１５ｍＬ）に取り、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、真空下で乾燥して、０．２３ｇ（８８％）の（トランス）−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．４（ｍ，２Ｈ），１．６（ｔｄ，Ｊ＝１２．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ，２Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），２．８（ｍ，２Ｈ），３．０（ｍ，２Ｈ），３．４（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２（ｍ，３Ｈ），７．５（ｍ，２Ｈ），７．６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１９（Ｍ＋１）。
【０１７５】
実施例７：（シス）−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（中間体）
【化２３】
2008531716.tif 000025
【０１７６】
racemic：ラセミ体
（シス）−２−（３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．７６ｇ，１．８ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で２時間攪拌した後、濃縮乾固した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム（３０ｍＬ）に取り、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、真空下で乾燥して、０．４６ｇ（８０％）の（シス）−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．７（ｍ，５Ｈ），２．２（ｍ，１Ｈ），２．４（ｍ，２Ｈ），２．８（ｍ，２Ｈ），３．１（ｍ，１Ｈ），３．７（ｍ，１Ｈ），４．０（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），７．３（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１９（Ｍ＋１）。
【０１７７】
実施例８：（トランス）−３−［２−（３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−プロパンアミン
【化２４】
2008531716.tif 000026
【０１７８】
racemic：ラセミ体
（トランス）−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（０．０４５ｇ，０．１４ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０３８ｇ，０．３０ミリモル）、３−ブロモプロピルフタルイミド（０．０５６ｇ，０．２１ミリモル）及びヨウ化カリウム（１０ｍｇ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に添加し、マイクロ波反応器において２００℃に２０分間加熱した。反応物を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈した。混合物をジエチルエーテル（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をエタノール（５ｍＬ）中に溶解し、ヒドラジン（０．２ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。固体を濾別し、濾液を濃縮した。残渣を０→１０％  ３０％  水性水酸化アンモニウム／アセトニトリルを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、０．０２０ｇ（３８％）の（トランス）−３−［２−（３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−プロパンアミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．４（ｍ，１Ｈ），１．６（ｔｄ，Ｊ＝１２．４，５．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９（ｍ，１Ｈ），２．１（ｍ，２Ｈ），２．２（ｍ，３Ｈ），２．６（ｍ，１Ｈ），２．７（ｍ，２Ｈ），２．８（ｍ，２Ｈ），３．０（ｍ，２Ｈ），３．６（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６（ｍ，１Ｈ），５．１（ｍ，１Ｈ），７．２（ｍ，３Ｈ），７．６（ｍ，３Ｈ），８．５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７６（Ｍ＋１）。
【０１７９】
実施例９：（シス）−３−［２−（３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−プロパンアミン
【化２５】
2008531716.tif 000027
【０１８０】
racemic：ラセミ体
（シス）−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（０．０５３ｇ，０．１７ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０４５ｇ，０．３０ミリモル）、３−ブロモプロピルフタルイミド（０．０６８ｇ，０．２１ミリモル）及びヨウ化カリウム（１０ｍｇ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に添加し、マイクロ波反応器において２００℃に２０分間加熱した。反応物を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈した。混合物をジエチルエーテル（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をエタノール（５ｍＬ）中に溶解し、ヒドラジン（０．２ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。固体を濾別し、洗浄液を濃縮した。残渣を０→１０％  ３０％  水性水酸化アンモニウム／アセトニトリルを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、０．０１０ｇ（１６％）の（シス）−３−［２−（３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−プロパンアミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．６（ｍ，４Ｈ），１．８（ｍ，３Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），２．３（ｍ，３Ｈ），２．５（ｍ，１Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ），２．９（ｍ，１Ｈ），３．１（ｍ，１Ｈ），３．５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９（ｍ，１Ｈ），４．１（ｍ，１Ｈ），４．２（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），７．３（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７６（Ｍ＋１）。
【０１８１】
実施例１０Ａ：（３−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝プロピル）ジメチルアミン
【化２６】
2008531716.tif 000028
【０１８２】
実施例１０Ｂ：（３−｛２−［（４ａＳ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝プロピル）ジメチルアミン
【化２７】
2008531716.tif 000029
【０１８３】
（トランス）−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（０．０６１ｇ，０．１９ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に含む溶液に炭酸カリウム（０．０５３ｇ，０．３８ミリモル）、ヨウ化カリウム（１０ｍｇ）及び（３−クロロプロピル）ジメチルアミン塩酸塩（０．０３３ｇ，０．２１ミリモル）を添加した。反応混合物を密封管において８０℃に１６時間加熱した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣を０→１０％  ３０％  水性水酸化アンモニウム／アセトニトリルを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、０．０４８ｇ（６３％）の（トランス）−｛３−［２−（３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］プロピル｝ジメチルアミンを得た。エナンチオマーをキラル超臨界流体クロマトグラフィーにより分離して、（３−｛２−［（４ａＳ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝プロピル）ジメチルアミン及び（３−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝プロピル）ジメチルアミンを得た。
【０１８４】
クロマトグラフィーパラメーター：カラム＝キラルパックＡＤ−Ｈ；移動相＝７０％  ＣＯ２／３０％  イソプロパノール（０．５％  ジエチルアミン）；流速＝２ｍＬ／分；圧力＝１５００ｐｓｉ；温度＝２７℃；注入量＝１０μＬ；λ＝２３０ｎＭ。
【０１８５】
エナンチオマーＮｏ．１：保持時間＝４．２９分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．４（ｍ，２Ｈ），１．５（ｍ，１Ｈ），１．９（ｍ，１Ｈ），２．１（ｍ，４Ｈ），２．３（ｍ，６Ｈ），２．４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９（ｍ，４Ｈ），３．３（ｓ，１Ｈ），３．７（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７（ｄｔ，Ｊ＝１４．２，７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９（ｍ，１Ｈ），７．３（ｍ，３Ｈ），７．５（ｍ，３Ｈ），８．５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０４（Ｍ＋１）。
【０１８６】
エナンチオマーＮｏ．２；保持時間＝８．７９分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．４（ｍ，２Ｈ），１．６（ｍ，１Ｈ），１．９（ｍ，１Ｈ），２．０（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２（ｍ，４Ｈ），２．４（ｓ，６Ｈ），２．６（ｍ，２Ｈ），２．９（ｍ，４Ｈ），３．６（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７（ｍ，２Ｈ），７．３（ｍ，３Ｈ），７．６（ｍ，３Ｈ），８．５（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０４（Ｍ＋１）。
【０１８７】
実施例１１Ａ：（３−｛２−［（４ａＳ，１０ｂＲ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝プロピル）ジメチルアミン
【化２８】
2008531716.tif 000030
【０１８８】
実施例１１Ｂ：（３−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝プロピル）ジメチルアミン
【化２９】
2008531716.tif 000031
【０１８９】
（シス）−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（０．０５４ｇ，０．１７ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に含む溶液に炭酸カリウム（０．０９４ｇ，０．６８ミリモル）、ヨウ化カリウム（１０ｍｇ）及び（３−クロロプロピル）ジメチルアミン塩酸塩（０．０３０ｇ，０．１９ミリモル）を添加した。反応混合物を密封管において８０℃に１６時間加熱した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣を０→１０％  ３０％  水性水酸化アンモニウム／アセトニトリルを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、０．０３６ｇ（５２％）の（シス）−｛３−［２−（３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］プロピル｝ジメチルアミンを得た。エナンチオマーをキラルＳＦＣクロマトグラフィーにより分離して、３−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロパンアミン及び３−｛２−［（４ａＳ，１０ｂＲ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロパンアミンを得た。
【０１９０】
クロマトグラフィーパラメーター：カラム＝キラルパックＡＤ−Ｈ；移動相＝７０％  ＣＯ２／３０％  イソプロパノール（０．５％  ジエチルアミン）；流速＝２ｍＬ／分；圧力＝１５００ｐｓｉ；温度＝２７℃；注入量＝１０μＬ；λ＝２３０ｎＭ。
【０１９１】
エナンチオマーＮｏ．１：保持時間＝４．７９分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．５（ｍ，１Ｈ），１．６（ｍ，３Ｈ），１．８（ｍ，３Ｈ），１．９（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），２．１（ｓ，７Ｈ），２．３（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６（ｍ，１Ｈ），２．８（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９（ｍ，１Ｈ），３．１（ｍ，１Ｈ），３．５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０（ｄｔ，Ｊ＝１４．４，７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２（ｍ，２Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），７．３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０４（Ｍ＋１）。
【０１９２】
エナンチオマーＮｏ．２：保持時間＝８．６１分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．４（ｍ，１Ｈ），１．６（ｍ，３Ｈ），１．８（ｍ，３Ｈ），１．９（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），２．１（ｍ，７Ｈ），２．３（ｔ，Ｊ＝１１．２，１Ｈ），２．５（ｍ，１Ｈ），２．８（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９（ｍ，１Ｈ），３．１（ｍ，１Ｈ），３．５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０（ｄｔ，Ｊ＝１４．４，７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２（ｍ，２Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），７．３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０４（Ｍ＋１）。
【０１９３】
実施例１２：（シス）−１−｛［１−（４−ピリジニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン
【化３０】
2008531716.tif 000032
【０１９４】
racemic：ラセミ体
（シス）−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（０．０３２ｇ，０．１０ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に含む溶液に炭酸カリウム（０．１４ｇ，１．０ミリモル）、ヨウ化カリウム（１０ｍｇ）及び４−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩（０．０４１ｇ，０．２５ミリモル）を添加した。反応混合物を密封管において８０℃に１６時間加熱した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣を０→１０％  ３０％  水性水酸化アンモニウム／アセトニトリルを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、０．００６０ｇ（１５％）の（シス）−１−｛［１−（４−ピリジニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．４（ｍ，２Ｈ），１．６（ｍ，２Ｈ），１．７（ｍ，１Ｈ），１．９（ｍ，１Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），２．３（ｍ，１Ｈ），２．８（ｍ，２Ｈ），２．９（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２（ｍ，５Ｈ），７．５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１０（Ｍ＋１）。
【０１９５】
実施例１３：（シス）−１−（｛１−［（１−メチル−３−ピペリジニル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン
【化３１】
2008531716.tif 000033
【０１９６】
racemic：ラセミ体
（シス）−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（０．０３２ｇ，０．１０ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に含む溶液に炭酸カリウム（０．１４ｇ，１．０ミリモル）、ヨウ化カリウム（１０ｍｇ）及び４−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩（０．０４１ｇ，０．２５ミリモル）を添加した。反応混合物を密封管において８０℃に１６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣を０→１０％  ３０％  水性水酸化アンモニウム／アセトニトリルを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、０．００９０ｇ（２１％）の（シス）−１−（｛１−［（１−メチル−３−ピペリジニル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  ０．２及び０．７（２ｍ，１Ｈ），１．０及び１．２（２ｍ，１Ｈ），１．５（ｍ，２Ｈ），１．７（ｍ，２Ｈ），１．８（ｍ，５Ｈ），２．０（ｍ，５Ｈ），２．２（ｓ，３Ｈ），２．６（ｍ，２Ｈ），２．８（ｍ，２Ｈ），３．０（ｍ，１Ｈ），３．２（ｍ，１Ｈ），３．４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０（ｍ，１Ｈ），４．２（ｍ，２Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），７．４（ｍ，２Ｈ），７．６（ｍ，１Ｈ），７．７（ｍ，１Ｈ），８．４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３０（Ｍ＋１）。
【０１９７】
実施例１４：１−［（５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（中間体）
【化３２】
2008531716.tif 000034
【０１９８】
（方法Ａ）
Ａ）５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルバルデヒド
６−フルオロ−２−ピリジンアミン（参照により組み入れるＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５８：４８９（２００２））（２．８ｇ，２５ミリモル）をエチレングリコールジメチルエーテル（２８ｍＬ）中に含む溶液にトリクロロアセトン（７．９ｍＬ，７５ミリモル）を添加した。混合物を室温で１５時間攪拌し、生じた沈澱を濾過により集め、エチルアルコール（８ｍＬ）中で４時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮し、ジクロロメタン中に溶解し、飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を単離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。生じた固体を水性炭酸カルシウム中で２時間還流し、室温まで冷却し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、１．４ｇ（収率３４％）の５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルバルデヒドを黄褐色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １０．１６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｍ，１Ｈ）；ＴＬＣ（１０％  メチルアルコール中２Ｍ  アンモニア／酢酸エチル）  Ｒｆ＝０．６０。
【０１９９】
Ｂ）１−［（５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン
１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（０．１０ｇ，０．５３ミリモル）を１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中に含む溶液に５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルバルデヒド（Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，２９：６９１（１９９２）に記載されている方法に類似の方法；０．０８７ｇ，０．５３ミリモル）、酢酸（０．０３９ｇ，０．５３ミリモル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．３３ｇ，１．６ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を０→１０％  メタノール中２Ｍ  アンモニア／補助溶媒としてのジクロロメタンを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、０．０６５ｇ（５７％）の１−［（５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリンを得た。
【０２００】
（方法Ｂ）
Ａ）２−（クロロメチル）−５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン：
２，６−ジフルオロピリジン（３１．５ｍＬ，０．３４８モル）をスチールボンベにおいて３０％  水酸化アンモニウム（２００ｍＬ）で希釈し、１１０℃に一晩加熱した。ボンベを２時間かけて室温まで冷却した後、更に０℃に２時間冷却した。生じた固体を濾過し、水で濯いで、２６．３９ｇを白色固体として得た。濾液をジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、更に９．３ｇ（全収率９２％）の６−フルオロ−２−ピリジンアミンを得た。固体の一部（５ｇ，０．０４４モル）を１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）中に溶解し、１，３−ジクロロ−２−プロパノン（３４．２ｍＬ，４．３４モル）を２回にわけて添加した。反応物を４０℃で２日間攪拌した。生じた固体を濾過により集め、無水エタノール（１００ｍＬ）中に溶解し、９０℃で一晩還流した。溶媒を蒸発させ、残渣にジクロロメタン及び飽和水性炭酸水素ナトリウムを添加した。水性層をジクロロメタンで２回、３：１  クロロホルム：イソプロパノール混合物で１回抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、３．６１ｇ（６２％）の２−（クロロメチル）−５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを黒色油状物として得た。これを放置すると固化した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  ５．０２（ｓ，２Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｍ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  １８５（Ｍ＋１）。
【０２０１】
Ｂ）１−［（５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン
１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（０．６３ｇ，３．４ミリモル）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中に含む溶液に炭酸カリウム（２．３ｇ，１７ミリモル）、２−（クロロメチル）−５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（各々参照により組み入れるＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ，４８：９３５（２０００）；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４７：５１７３（１９９２）；Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，３１：３０１３（１９９０）；Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，２５：１２９（１９９８）；Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，３８：５９０（２００２）に記載されている方法に類似の方法；０．６８ｇ，３．７ミリモル）及びヨウ化カリウム（１０ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣を０→１０％  メタノール中２Ｍ  アンモニア／補助溶媒としてのジクロロメタンを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、０．９６ｇ（８４％）の１−［（５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．４（ｍ，１Ｈ），１．６（ｍ，３Ｈ），１．８（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），２．４（ｍ，１Ｈ），２．９（ｍ，３Ｈ），３．２（ｍ，１Ｈ），３．４（ｍ，１Ｈ），３．７（ｍ，１Ｈ），４．０（ｍ，１Ｈ），６．６（ｍ，１Ｈ），７．２（ｍ，１Ｈ），７．３（ｍ，２Ｈ），７．５（ｍ，１Ｈ），７．６及び８．０（２ｓ，１Ｈ），８．３（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３７（Ｍ＋１）。
【０２０２】
実施例１５Ａ：（トランス）−１−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン
【化３３】
2008531716.tif 000035
【０２０３】
racemic：ラセミ体
実施例１５Ｂ：（シス）−１−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン
【化３４】
2008531716.tif 000036
【０２０４】
racemic：ラセミ体
１−［（５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（０．０６５ｇ，０．１９ミリモル）を１−メチルピペラジン（０．５ｍＬ）中に溶解し、マイクロ波反応器において２００℃に２０分間加熱した。反応物を冷却し、ブライン（５ｍＬ）で希釈した。混合物をジクロロメタン（５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を水（５ｍＬ）で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を０→１０％  ３０％  水性水酸化アンモニウム／アセトニトリルを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、０．００６０ｇ（７％）の（トランス）−１−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン及び０．０３０ｇ（３８％）の（シス）−１−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリンを得た。
【０２０５】
１５Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．５（ｍ，１Ｈ），１．７（ｍ，２Ｈ），２．０（ｍ，２Ｈ），２．２（ｍ，３Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），２．８（ｍ，４Ｈ），３．０（ｍ，２Ｈ），３．２（ｍ，４Ｈ），３．４（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２（ｍ，２Ｈ），６．５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３（ｍ，３Ｈ），７．６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ），８．５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１７（Ｍ＋１）。
【０２０６】
１５Ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．７（ｍ，５Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），２．４（ｍ，５Ｈ），２．８（ｍ，５Ｈ），２．９（ｍ，１Ｈ），３．１（ｍ，５Ｈ），３．６（ｓ，１Ｈ），３．７（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），７．２（ｍ，１Ｈ），７．５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６（ｓ，１Ｈ），８．３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１７（Ｍ＋１）。
【０２０７】
実施例１６：３−（８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−７−キノリニル）プロパン酸エチル（中間体）
【化３５】
2008531716.tif 000037
【０２０８】
６，７−ジヒドロ−８（５Ｈ）−キノリノン（３．０ｇ，２０ミリモル）をベンゼン（７５ｍＬ）中に含む溶液にｐ−トルエンスルホン酸（０．３４ｇ，２ミリモル）及びピロリジン（２．８ｇ，４０ミリモル）を添加した。混合物をディーン・スタークトラップを用いて１６時間還流加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をトルエンに取り、濃縮し、真空下で乾燥した。残渣を無水エタノール（５０ｍＬ）中に溶解した後、２−プロペン酸エチル（２．８ｇ，２８ミリモル）を添加した。混合物を７８℃に３時間加熱した後、水（２５ｍＬ）を添加した。反応混合物を更に２時間加熱した後、室温まで冷却した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣をアセトニトリルを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、３．１ｇ（６２％）の３−（８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−７−キノリニル）プロパン酸エチルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．８（ｔｄ，Ｊ＝１３．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９（ｍ，１Ｈ），２．３（ｍ，２Ｈ），２．５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７（ｍ，１Ｈ），３．１（ｍ，２Ｈ），４．１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４８（Ｍ＋１）。
【０２０９】
実施例１７：３−［（７Ｓ，８Ｒ）−８−（｛（１Ｒ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−７−キノリニル］プロパン酸エチル（中間体）
【化３６】
2008531716.tif 000038
【０２１０】
３−（８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−７−キノリニル）プロパン酸エチル（０．２１ｇ，０．８４ミリモル）をトルエン（１０ｍＬ）中に含む溶液にｐ−トルエンスルホン酸（０．０１４ｇ，０．０８４ミリモル）及び（１Ｒ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エタンアミン（０．２５ｇ，１．７ミリモル）を添加した。反応混合物をディーン・スタークトラップを用いて一晩還流加熱した。混合物を濃縮し、残渣を１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）に取った。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．５３ｇ，２．５ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で４時間攪拌した。混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣をアセトニトリルを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、０．１９ｇ（６０％）の３−［（７Ｓ，８Ｒ）−８−（｛（１Ｒ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−７−キノリニル］プロパン酸エチルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４（ｍ，１Ｈ），１．７（ｍ，２Ｈ），１．８（ｍ，３Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ），２．９（ｍ，１Ｈ），３．７（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），４．１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．４（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８３（Ｍ＋１）。
【０２１１】
実施例１８：３−［（７Ｓ，８Ｒ）−８−（｛（１Ｒ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−７−キノリニル］−１−プロパノール（中間体）
【化３７】
2008531716.tif 000039
【０２１２】
３−［（７Ｓ，８Ｒ）−８−（｛（１Ｒ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−７−キノリニル］プロパン酸エチル（０．２６ｇ，０．６８ミリモル）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に含む０℃溶液にテトラヒドロフラン中１Ｍ  水素化アルミニウムリチウム（１．３６ｍＬ，１．４ミリモル）を滴下した。反応混合物を室温まで加温し、２時間攪拌した。混合物を水（０．０５３ｍＬ）、１Ｍ  水性水酸化ナトリウム（０．０５３ｍＬ）及び水（０．１６ｍＬ）で順次クエンチした。白色沈澱を濾別し、洗浄液を濃縮した。残渣を０→５％  メタノール／酢酸エチルを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、０．１１ｇ（４８％）の３−［（７Ｓ，８Ｒ）−８−（｛（１Ｒ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−７−キノリニル］−１−プロパノールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．１（ｍ，２Ｈ），１．３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４（ｍ，１Ｈ），１．５（ｍ，１Ｈ），１．６（ｍ，１Ｈ），１．７（ｍ，１Ｈ），１．８（ｍ，１Ｈ），２．７（ｍ，１Ｈ），２．９（ｍ，１Ｈ），３．４（ｍ，２Ｈ），３．６（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），４．１（ｍ，１Ｈ），６．９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４１（Ｍ＋１）。
【０２１３】
実施例１９：（４ａＳ，１０ｂＲ）−１−｛（１Ｒ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（中間体）
【化３８】
2008531716.tif 000040
【０２１４】
３−［（７Ｓ，８Ｒ）−８−（｛（１Ｒ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−７−キノリニル］−１−プロパノール（０．０２０ｇ，０．０５９ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．００８０ｇ，０．０６５ミリモル）、メタンスルホニルクロリド（０．００７４ｇ，０．０６５ミリモル）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．００１０ｇ，．００８２ミリモル）をジクロロメタン（１ｍＬ）に添加し、２．５時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（２ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残渣を０→１０％  メタノール中２Ｍ  アンモニア／補助溶媒としてのジクロロメタンを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、０．０１８ｇ（９５％）の（４ａＳ，１０ｂＲ）−１−｛（１Ｒ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５（ｍ，３Ｈ），１．６（ｍ，１Ｈ），１．８（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），２．２（ｍ，１Ｈ），２．６（ｍ，２Ｈ），３．１（ｍ，１Ｈ），３．８（ｍ，３Ｈ），３．９（ｓ，１Ｈ），４．１（ｍ，１Ｈ），６．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２３（Ｍ＋１）。
【０２１５】
実施例２０：（４ａＳ，１０ｂＲ）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（中間体）
【化３９】
2008531716.tif 000041
【０２１６】
（４ａＳ，１０ｂＲ）−１−｛（１Ｒ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（０．０１８ｇ，０．０５６ミリモル）をジクロロメタン（５ｍＬ）中に含む溶液にトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を３０分間攪拌し、濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）中に溶解し、ジクロロメタン（５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を０→１０％  ３０％  水性水酸化アンモニウム／アセトニトリルを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、０．００８０ｇ（７６％）の（４ａＳ，１０ｂＲ）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．５（ｍ，１Ｈ），１．７（ｍ，３Ｈ），１．８（ｍ，１Ｈ），２．１（ｍ，２Ｈ），２．９（ｍ，４Ｈ），３．８（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  １８９（Ｍ＋１）。
【０２１７】
実施例２１：（４ａＳ，１０ｂＲ）−１−［（５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（中間体）
【化４０】
2008531716.tif 000042
【０２１８】
（４ａＳ，１０ｂＲ）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（０．０６５ｇ，０．３５ミリモル）をアセトニトリル（５ｍＬ）中に含む溶液に炭酸カリウム（０．２３ｇ，１．７ミリモル）、２−（クロロメチル）−５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（０．０７７ｇ，０．４２ミリモル）及びヨウ化カリウム（１０ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣を０→１０％  メタノール中２Ｍ  アンモニア／補助溶媒としてのジクロロメタンを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、０．０７３ｇ（６２％）の（４ａＳ，１０ｂＲ）−１−［（５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．５（ｍ，１Ｈ），１．７（ｍ，３Ｈ），１．８（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），２．３（ｔｄ，Ｊ＝１１．２，２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４（ｍ，Ｊ＝１３．２，１０．２，７．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７（ｍ，１Ｈ），２．９（ｄｔ，Ｊ＝１１．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．２，７．３，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６（ｍ，１Ｈ），７．１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３（ｍ，２Ｈ），７．５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６（ｓ，１Ｈ），８．３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３７（Ｍ＋１）。
【０２１９】
実施例２２：（４ａＳ，１０ｂＲ）−１−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン
【化４１】
2008531716.tif 000043
【０２２０】
（４ａＳ，１０ｂＲ）−１−［（５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（０．０７３ｇ，０．２２ミリモル）を１−メチルピペラジン（３ｍＬ）中に溶解し、マイクロ波反応器において２００℃に２０分間加熱した。反応物を冷却し、ブライン（５ｍＬ）で希釈した。混合物をジクロロメタン（５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を水（５ｍＬ）で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を０→１０％  ３０％  水性水酸化アンモニウム／アセトニトリルを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、０．０７３ｇ（８１％）の（４ａＳ，１０ｂＲ）−１−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．７（ｍ，５Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），２．４（ｍ，５Ｈ），２．８（ｍ，５Ｈ），２．９（ｍ，１Ｈ），３．１（ｍ，５Ｈ），３．６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），７．２（ｍ，１Ｈ），７．５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６（ｓ，１Ｈ），８．３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１７（Ｍ＋１）。
【０２２１】
実施例２３：３−［（７Ｒ，８Ｓ）−８−（｛（１Ｓ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−７−キノリニル］−１−プロパノール（中間体）
【化４２】
2008531716.tif 000044
【０２２２】
３−（８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−７−キノリニル）プロパン酸エチル（０．３２ｇ，１．３ミリモル）をトルエン（２５ｍＬ）中に含む溶液にｐ−トルエンスルホン酸（０．０２２ｇ，０．１３ミリモル）及び（１Ｓ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エタンアミン（０．３９ｇ，２．６ミリモル）を添加した。反応混合物をディーン・スタークトラップを用いて一晩還流した。混合物を濃縮し、残渣を１，２−ジクロロエタン（２５ｍＬ）に取った。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．８２ｇ，３．９ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で４時間攪拌した。混合物を水（２５ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣を５％  メタノール／酢酸エチルを溶離液として短シリカゲルクロマトグラフィーカラム中に流すと、０．４６ｇの粗な３−［（７Ｒ，８Ｓ）−８−（｛（１Ｓ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−７−キノリニル］プロパン酸エチルを得た。この物質を乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中に溶解した後、テトラヒドロフラン中２Ｍ  ホウ水素化リチウム（０．９８ｍＬ，１．９ミリモル）を添加した。反応混合物を６５℃に２時間加熱した。更に、テトラヒドロフラン中２Ｍ  ホウ水素化リチウム（０．９８ｍＬ，１．９ミリモル）を添加し、混合物を６５℃で１６時間加熱し続けた。反応混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）でクエンチした。混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で３回抽出し、合わせた有機層を濃縮した。残渣を０→１０％  メタノール／酢酸エチルを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、０．１９ｇ（４３％）の３−［（７Ｒ，８Ｓ）−８−（｛（１Ｓ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−７−キノリニル］−１−プロパノールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．１（ｍ，２Ｈ），１．３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４（ｍ，１Ｈ），１．５（ｍ，１Ｈ），１．６（ｍ，１Ｈ），１．７（ｍ，１Ｈ），１．８（ｍ，１Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ），２．９（ｍ，１Ｈ），３．４（ｍ，２Ｈ），３．６（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），４．１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４１（Ｍ＋１）。
【０２２３】
実施例２４：（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−｛（１Ｓ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（中間体）
【化４３】
2008531716.tif 000045
【０２２４】
３−［（７Ｒ，８Ｓ）−８−（｛（１Ｓ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−７−キノリニル］−１−プロパノール（０．１９ｇ，０．５６ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｇ，０．７８ミリモル）、メタンスルホニルクロリド（０．０８３ｇ，０．７３ミリモル）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．００７０ｇ，０．０５６ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に添加し、１６時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残渣を０→１０％  メタノール中２Ｍ  アンモニア／補助溶媒としてのジクロロメタンを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、０．１６ｇ（９１％）の（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−｛（１Ｓ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５（ｍ，３Ｈ），１．６（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），２．２（ｍ，１Ｈ），２．６（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．１，７．３，３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．３，８．５，８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），３．９（ｍ，１Ｈ），４．１（ｍ，１Ｈ），６．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２３（Ｍ＋１）。
【０２２５】
実施例２５：（４ａＲ，１０ｂＳ）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（中間体）
【化４４】
2008531716.tif 000046
【０２２６】
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−｛（１Ｓ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（０．１５ｇ，０．４５ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に含む溶液にトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を１時間攪拌し、濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）に取り、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を０→１０％  ３０％  水性水酸化アンモニウム／アセトニトリルを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、０．０８２ｇ（９７％）の（４ａＲ，１０ｂＳ）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．６（ｍ，１Ｈ），１．７（ｍ，３Ｈ），１．８（ｍ，１Ｈ），２．１（ｍ，２Ｈ），２．９（ｍ，４Ｈ），３．９（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  １８９（Ｍ＋１）。
【０２２７】
実施例２６：（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−［（５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（中間体）
【化４５】
2008531716.tif 000047
【０２２８】
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（０．０８０ｇ，０．４３ミリモル）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中に含む溶液に炭酸カリウム（０．２９ｇ，２．１ミリモル）、２−（クロロメチル）−５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（０．０９５ｇ，０．５２ミリモル）及びヨウ化カリウム（１０ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣を０→１０％  メタノール中２Ｍ  アンモニア／補助溶媒としてのジクロロメタンを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、０．１１ｇ（７７％）の（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−［（５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．５（ｍ，１Ｈ），１．７（ｍ，３Ｈ），１．８（ｍ，１Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），２．３（ｔｄ，Ｊ＝１１．２，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５（ｍ，１Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ），３．０（ｍ，１Ｈ），３．１（ｍ，１Ｈ），３．５（ｓ，１Ｈ），３．６（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６（ｍ，１Ｈ），７．２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３（ｍ，２Ｈ），７．５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６（ｓ，１Ｈ），８．３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３７（Ｍ＋１）。
【０２２９】
実施例２７：（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン
【化４６】
2008531716.tif 000048
【０２３０】
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−［（５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（０．１１ｇ，０．３２ミリモル）を１−メチルピペラジン（５ｍＬ）中に溶解し、マイクロ波反応器において２００℃に２０分間加熱した。反応物を冷却し、ブライン（１０ｍＬ）で希釈した。混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を０→１０％  ３０％  水性水酸化アンモニウム／アセトニトリルを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、０．０８０ｇ（６８％）の（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．７（ｍ，５Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），２．４（ｍ，５Ｈ），２．７（ｍ，５Ｈ），３．０（ｍ，１Ｈ），３．１（ｍ，５Ｈ），３．６（ｍ，１Ｈ），３．６（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２（ｍ，３Ｈ），７．５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６（ｓ，１Ｈ），８．３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１７（Ｍ＋１）。
【０２３１】
或いは、（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリンは次のように合成され得る。
【０２３２】
Ａ）３−（８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−７−キノリニル）プロパン酸エチル
【化４７】
2008531716.tif 000049
【０２３３】
６，７−ジヒドロ−８（５Ｈ）−キノリノン（１１．８ｇ，８０ミリモル）をベンゼン（４００ｍＬ）中に含む溶液にｐ−トルエンスルホン酸（１．５ｇ，８．０ミリモル）及びピロリジン（６．８ｇ，９６ミリモル）を添加した。混合物をディーン・スタークトラップを用いて４時間還流加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。残渣を無水エタノール（４００ｍＬ）中に溶解した後、アクリル酸エチル（１１．２ｇ，１１２ミリモル）を添加した。混合物を７８℃に６時間加熱し、室温で一晩攪拌した後、水（３５ｍＬ）を添加した。反応混合物を７８℃で４時間加熱した後、室温まで冷却した。混合物を約５０ｍＬに濃縮し、水（１５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣をアセトニトリルを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、１１．５ｇ（５８％）の３−（８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−７−キノリニル）プロパン酸エチルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．８（ｔｄ，Ｊ＝１４．２，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），２．３（ｍ，２Ｈ），２．５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７（ｍ，１Ｈ），３．１（ｍ，２Ｈ），４．１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ  ２４８（Ｍ＋１）。
【０２３４】
Ｂ）３−［（７Ｒ，８Ｓ）−８−（｛（１Ｓ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−７−キノリニル］プロパン酸エチル
【化４８】
2008531716.tif 000050
【０２３５】
３−（８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−７−キノリニル）プロパン酸エチル（１１．５ｇ，４６．５ミリモル）をトルエン（３５０ｍＬ）中に含む溶液にｐ−トルエンスルホン酸（０．８９ｇ，４．６ミリモル）及び（１Ｓ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エタンアミン（１０．５ｇ，６９．８ミリモル）を添加した。反応混合物をディーン・スタークトラップを用いて４時間還流した。混合物を冷却し、濃縮し、残渣を１，２−ジクロロエタン（３５０ｍＬ）中に溶解した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２９．６ｇ，１４０ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物をジクロロメタン（３５０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。有機相を濃縮し、残渣を酢酸エチルを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、１０．８ｇの３−［（７Ｒ，８Ｓ）−８−（｛（１Ｓ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−７−キノリニル］プロパン酸エチルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４（ｍ，１Ｈ），１．４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．８（ｍ，５Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），２．９（ｍ，２Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），３．９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．５（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ  ３８３（Ｍ＋１）。
【０２３６】
Ｃ）３−［（７Ｒ，８Ｓ）−８−（｛（１Ｓ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−７−キノリニル］−１−プロパノール
【化４９】
2008531716.tif 000051
【０２３７】
３−［（７Ｒ，８Ｓ）−８−（｛（１Ｓ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−７−キノリニル］プロパン酸エチル（１０．８ｇ，２８．２ミリモル）をテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中に含む０℃溶液にテトラヒドロフラン中１Ｍ  水素化アルミニウムリチウム溶液（２８．２ｍＬ，２８．２ミリモル）をゆっくり滴下した。混合物を１時間攪拌し、水（０．３３ｍＬ）、１Ｍ  水性水酸化ナトリウム（０．３３ｍＬ）及び水（０．９９ｍＬ）を順次滴下してクエンチした。混合物をテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）で希釈し、室温まで加温した。混合物を３０分間攪拌し、固体を濾別した。洗浄液を濃縮し、残渣を０→１０％  イソプロパノール中２Ｍ  アンモニア／補助溶離液としてのジクロロメタンを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を濃縮して、６．１ｇ（６４％）の３−［（７Ｒ，８Ｓ）−８−（｛（１Ｓ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−７−キノリニル］−１−プロパノールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．１（ｍ，２Ｈ），１．３（ｍ，３Ｈ），１．４（ｍ，２Ｈ），１．７（ｍ，２Ｈ），１．８（ｍ，１Ｈ），２．８（ｍ，２Ｈ），３．４（ｍ，２Ｈ），３．６（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），４．１（ｍ，１Ｈ），６．９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４（ｍ，２Ｈ），７．５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ  ３４１（Ｍ＋１）。
【０２３８】
Ｄ）（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−｛（１Ｓ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン
【化５０】
2008531716.tif 000052
【０２３９】
３−［（７Ｒ，８Ｓ）−８−（｛（１Ｓ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−７−キノリニル］−１−プロパノール（１２．６ｇ，３７ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（７．２ｇ，５５ミリモル）をジクロロメタン（１７５ｍＬ）中に含む溶液にメタンスルホニルクロリド（５．５ｇ，４８ミリモル）をゆっくり滴下した。４−ジメチルアミノピリジン（０．４５ｇ，３．７ミリモル）を添加し、混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣を０→１０％  メタノール中２Ｍ  アンモニア／補助溶離液としてのジクロロメタンを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、１１．９ｇ（９９％）の（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−｛（１Ｓ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５（ｍ，３Ｈ），１．６（ｍ，１Ｈ），１．８（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），２．２（ｍ，１Ｈ），２．６（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．５，７．２，３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．８，８．７，８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），３．９（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ  ３２３（Ｍ＋１）。
【０２４０】
Ｅ）（４ａＲ，１０ｂＳ）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン
【化５１】
2008531716.tif 000053
【０２４１】
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−｛（１Ｓ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（１１．９ｇ，３６ミリモル）をジクロロメタン（３００ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（３００ｍＬ）の混合物中で２時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を注意深く飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチした。混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で３回抽出し、濃縮した。残渣を０→１０％  ３０％  水性水酸化アンモニウム／アセトニトリルを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、６．８ｇ（＞９９％）の（４ａＲ，１０ｂＳ）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．６（ｍ，１Ｈ），１．８（ｍ，３Ｈ），１．９（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），２．４（ｍ，１Ｈ），２．９（ｍ，３Ｈ），３．１（ｍ，１Ｈ），４．４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ  １８９（Ｍ＋１）。
【０２４２】
Ｆ）（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−［（５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン
【化５２】
2008531716.tif 000054
【０２４３】
アセトニトリル（４００ｍＬ）中の（４ａＲ，１０ｂＳ）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（６．２ｇ，３３ミリモル）、２−（クロロメチル）−５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（７．３ｇ，４０ミリモル）、炭酸カリウム（２３ｇ，１６０ミリモル）及びヨウ化カリウム（０．８２ｇ，５．０ミリモル）を室温で１６時間攪拌した。固体を濾別し、洗浄液を濃縮した。残渣を０→３％  ３０％  水性水酸化アンモニウム／アセトニトリルを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、６．２ｇ（５６％）の（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−［（５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．７（ｍ，５Ｈ），２．２（ｍ，１Ｈ），２．４（ｍ，１Ｈ），２．５（ｍ，１Ｈ），２．８（ｄｔ，Ｊ＝１７．２，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０（ｍ，１Ｈ），３．１（ｍ，１Ｈ），３．８（ｍ，２Ｈ），４．２（ｍ，１Ｈ），６．６（ｍ，１Ｈ），７．２（ｄｄ，Ｊ＝７．５，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３（ｍ，２Ｈ），７．５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７（ｓ，１Ｈ），８．３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ  ３３７（Ｍ＋１）。
【０２４４】
Ｇ）（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン
【化５３】
2008531716.tif 000055
【０２４５】
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−［（５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（６．１ｇ，１８ミリモル）を１−メチルピペラジン（８ｍＬ）及びジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中に溶解した。混合物を６０℃で１６時間攪拌した後、室温まで冷却した。混合物を水でクエンチし、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残渣をアセトニトリル中に溶解した。溶液を０℃に冷却した。結晶が形成し、濾過により集めた。洗浄液を濃縮し、残渣を再びアセトニトリル中に溶解した。溶液を０℃に冷却した。結晶が形成し、濾過により集めた。結晶の第１収量及び第２収量を合わせて、４．７５ｇ（６３％）の（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．６（ｍ，１Ｈ），１．７（ｍ，３Ｈ），１．８（ｍ，１Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），２．４（ｍ，５Ｈ），２．８（ｍ，５Ｈ），３．０（ｍ，１Ｈ），３．１（ｍ，５Ｈ），３．６（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），７．２（ｍ，１Ｈ），７．５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６（ｓ，１Ｈ），８．３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ  ４１７（Ｍ＋１）。
【０２４６】
実施例２８：３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−ニトロアニリン（中間体）
【化５４】
2008531716.tif 000056
【０２４７】
３−クロロ−２−ニトロアニリン（０．６５ｇ，３．８ミリモル）を１−メチルピペラジン（３ｍＬ）中に含む溶液をマイクロ波反応器において１５０℃に２０分間加熱した。混合物を冷却し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をジクロロメタン及びヘキサンから再結晶して、０．９０ｇ（＞９９％）の３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−ニトロアニリンを得た。Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，（６）：２８１−２（１９８０）。
【０２４８】
実施例２９：３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−１Ｈ−ＮＭＲ−イル酢酸フェニルメチル（中間体）
【化５５】
2008531716.tif 000057
【０２４９】
１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（０．６３ｇ，３．３ミリモル）をアセトニトリル（１５ｍＬ）中に含む溶液に炭酸カリウム（２．３ｇ，１７ミリモル）、ブロモ酢酸フェニルメチル（０．８３ｇ，３．６ミリモル）及びヨウ化カリウム（１０ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を水（２０ｍＬ）、次いでブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を０→１０％  メタノール中２Ｍ  アンモニア／補助溶媒としてのジクロロメタンを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、０．９０ｇ（８１％）の３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イル酢酸フェニルメチルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．５（ｍ，３Ｈ），１．８（ｍ，２Ｈ），１．９（ｍ，２Ｈ），２．５−３．１（ｍ，４Ｈ），３．５（ｍ，２Ｈ），３．７（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９（ｍ，１Ｈ），５．１（ｍ，１Ｈ），７．１（２ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３（ｍ，５Ｈ），７．５（２ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２（２ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３７（Ｍ＋１）。
【０２５０】
実施例３０：３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イル酢酸（中間体）
【化５６】
2008531716.tif 000058
【０２５１】
３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イル酢酸フェニルメチル（０．９０ｇ，２０６ミリモル）の溶液を２０ｐｓｉの水素下でメタノール（７０ｍＬ）中で１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．１９ｇ）を用いて水素化した。２時間後、触媒をセライトを用いて濾別し、洗浄液を濃縮した。残渣を高真空下で乾燥して、０．６８ｇ（＞９９％）の３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イル酢酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．５（ｍ，１Ｈ），１．７（ｍ，２Ｈ），２．０（ｍ，４Ｈ），２．６−３．２（ｍ，４Ｈ），３．６（ｍ，２Ｈ），３．８−４．０（ｍ，１Ｈ），４．４−４．７（ｍ，１Ｈ），７．３（ｍ，１Ｈ），７．６（ｍ，１Ｈ），８．５（２ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４７（Ｍ＋１）。
【０２５２】
実施例３１Ａ：（トランス）−２−（３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル）−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化５７】
2008531716.tif 000059
【０２５３】
racemic：ラセミ体
実施例３１Ｂ：（シス）−２−（３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル）−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化５８】
2008531716.tif 000060
【０２５４】
racemic：ラセミ体
エタノール（１００ｍＬ）中の３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−ニトロアニリン（０．６１ｇ，２．６ミリモル）を５０ｐｓｉの水素下で１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．０６０ｇ）を用いて１時間水素化した。触媒をセライトを用いて濾別し、洗浄液を濃縮した。残渣をアセトニトリル（５０ｍＬ）中に溶解した後、３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イル酢酸（０．６１ｇ，２．５ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９６ｇ，７．５ミリモル）及びビス（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ホスフィン酸クロリド（０．９５ｇ，３．７ミリモル）を順次添加した。反応混合物を２．５時間攪拌した後、濃縮した。残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）に取り、飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で順次洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を酢酸（５０ｍＬ）中に溶解し、７０℃に１時間加熱した後室温で１６時間加熱した。混合物を濃縮し、水（１００ｍＬ）で希釈し、固体炭酸水素ナトリウムで中和し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣を０→１０％  ３０％  水性水酸化アンモニウム／アセトニトリルを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、０．５６ｇの１−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリンを得た。１−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（０．４３ｇ，１．０ミリモル）をジクロロメタン（３０ｍＬ）中に含む溶液にＮ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン（０．０１２ｇ，０．１０ミリモル）及びジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．３４ｇ，１．５ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を濾過し、洗浄液を濃縮した。残渣を０→１０％  ３０％  水性水酸化アンモニウム／アセトニトリルを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、０．２５ｇ（４８％）の（トランス）−２−（３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル）−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル及び０．１４ｇ（２７％）の（シス）−２−（３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル）−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た。
【０２５５】
３１Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．５（ｍ，３Ｈ），１．６（ｓ，９Ｈ），１．９（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ，２Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），２．７（ｍ，５Ｈ），２．９（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．８，１１．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１（ｍ，１Ｈ），３．４（ｍ，４Ｈ），３．７（ｍ，１Ｈ），３．８（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３（ｍ，２Ｈ），６．７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８（ｄｄ，Ｊ＝７．１，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１７（Ｍ＋１）。
【０２５６】
３１Ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．４（ｍ，２Ｈ），１．５（ｍ，１Ｈ），１．６（ｓ，９Ｈ），１．７（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），２．３（ｍ，１Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），２．６（ｍ，２Ｈ），２．７（ｍ，４Ｈ），２．７（ｍ，１Ｈ），２．９（ｍ，１Ｈ），３．０（ｍ，１Ｈ），３．４（ｍ，４Ｈ），３．６（ｍ，１Ｈ），３．８（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４（ｍ，２Ｈ），８．２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１７（Ｍ＋１）。
【０２５７】
実施例３２：（トランス）−１−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリントリフルオロ酢酸塩
【化５９】
2008531716.tif 000061
【０２５８】
racemic：ラセミ体
（トランス）−２−（３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル）−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．２５ｇ，０．４８ミリモル）をジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解した後、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で２時間攪拌した後、濃縮乾固した。残渣を真空下で乾燥して、０．３２ｇ（９９％）の（トランス）−１−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリントリフルオロ酢酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．６（ｔｄ，Ｊ＝１２．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７（ｍ，２Ｈ），２．１（ｍ，２Ｈ），２．３（ｍ，２Ｈ），３．１（ｍ，５Ｈ），３．２（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３（ｍ，２Ｈ），３．５（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７（ｍ，２Ｈ），３．９（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１（ｍ，１Ｈ），７．４（ｍ，２Ｈ），７．６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１７（Ｍ＋１）。
【０２５９】
実施例３３：（シス）−１−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン
【化６０】
2008531716.tif 000062
【０２６０】
racemic：ラセミ体
（シス）−２−（３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル）−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．１４ｇ，０．２８ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解した後、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で２時間攪拌した後、濃縮乾固した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム（３０ｍＬ）に取り、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣を標準逆相ＨＰＬＣ法により精製して、０．４６ｇ（８０％）の（シス）−１−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．５（ｍ，２Ｈ），１．８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０（ｍ，３Ｈ），２．６（ｍ，２Ｈ），２．８（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０（ｓ，５Ｈ），３．２（ｍ，２Ｈ），３．５（ｍ，２Ｈ），３．７（ｍ，２Ｈ），３．８（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８（ｍ，２Ｈ），７．２（ｍ，１Ｈ），７．５（ｍ，２Ｈ），７．９（ｄｄ，Ｊ＝７．７，５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１７（Ｍ＋１）。
【０２６１】
実施例３４：（トランス）−５−［２−（３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］ペンタンニトリル（中間体）
【化６１】
2008531716.tif 000063
【０２６２】
racemic：ラセミ体
（トランス）−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（０．０５０ｇ，０．１６ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に含む溶液に炭酸カリウム（０．１０ｇ，０．７２ミリモル）、５−ブロモペンタンニトリル（０．０３９ｇ，０．２４ミリモル）及びヨウ化カリウム（１０ｍｇ）を添加した。反応混合物を密封管において８０℃に１６時間加熱した。冷却した後、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣を０→１０％  ３０％  水性水酸化アンモニウム／アセトニトリルを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、０．０３４ｇ（５３％）の（トランス）−５−［２−（３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］ペンタンニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．４（ｍ，３Ｈ），１．６（ｍ，１Ｈ），１．７（ｍ，２Ｈ），１．９（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ，３Ｈ），２．２（ｍ，２Ｈ），２．６（ｍ，２Ｈ），２．９（ｍ，４Ｈ），３．７（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９（ｍ，１Ｈ），４．２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０（ｍ，１Ｈ），７．３（ｍ，３Ｈ），７．６（ｍ，３Ｈ），８．５（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４００（Ｍ＋１）。
【０２６３】
実施例３５：（トランス）−５−［２−（３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ペンタンアミン
【化６２】
2008531716.tif 000064
【０２６４】
racemic：ラセミ体
（トランス）−５−［２−（３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］ペンタンニトリル（０．０２０ｇ，０．０５０ミリモル）をメタノール中７Ｍ  ＮＨ３溶液（１０ｍＬ）中に溶解した。ラネーニッケル（〜２０ｍｇ）を添加し、混合物を４０ｐｓｉのＨ２下で１６時間水素化した。触媒をセライトを用いて濾別し、洗浄液を濃縮した。残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解し、セライトを介して濾過した。洗浄液を濃縮し、残渣を真空下で乾燥して、０．０１２ｇ（６６％）の（トランス）−５−［２−（３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ペンタンアミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．４（ｍ，７Ｈ），１．８（ｍ，２Ｈ），１．９（ｍ，１Ｈ），２．０（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２（ｍ，２Ｈ），２．５（ｍ，２Ｈ），２．８（ｍ，３Ｈ），２．９（ｍ，１Ｈ），３．６（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６（ｍ，１Ｈ），５．０（ｍ，１Ｈ），７．２（ｍ，３Ｈ），７．５（ｍ，３Ｈ），８．４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０４（Ｍ＋１）。
【０２６５】
実施例３６：（トランス）−４−［２−（３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］ブタンニトリル（中間体）
【化６３】
2008531716.tif 000065
【０２６６】
racemic：ラセミ体
（トランス）−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（０．０５０ｇ，０．１６ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に含む溶液に炭酸カリウム（０．１０ｇ，０．７２ミリモル）、４−ブロモブタンニトリル（０．０３５ｇ，０．２４ミリモル）及びヨウ化カリウム（１０ｍｇ）を添加した。反応混合物を密封管において８０℃に１６時間加熱した。冷却した後、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣を０→１０％  ３０％  水性水酸化アンモニウム／アセトニトリルを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、０．０３０ｇ（４８％）の（トランス）−４−［２−（３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］ブタンニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−Ｄ）：δ  ｐｐｍ  １．４（ｍ，２Ｈ），１．６（ｍ，１Ｈ），１．９（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），２．２（ｍ，４Ｈ），２．６（ｍ，２Ｈ），２．８（ｍ，３Ｈ），２．９（ｍ，１Ｈ），３．７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９（ｍ，２Ｈ），７．２（ｄｄ，Ｊ＝７．５，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５（ｍ，３Ｈ），８．４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８６（Ｍ＋１）。
【０２６７】
実施例３７：（トランス）−４−［２−（３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ブタンアミン
【化６４】
2008531716.tif 000066
【０２６８】
racemic：ラセミ体
（トランス）−４−［２−（３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］ブタンニトリル（０．０３０ｇ，０．０５０ミリモル）をメタノール中７Ｍ  ＮＨ３溶液（１０ｍＬ）中に溶解した。ラネーニッケル（〜２０ｍｇ）を添加し、混合物を４０ｐｓｉのＨ２下で１６時間水素化した。触媒をセライトを用いて濾別し、洗浄液を濃縮した。残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解し、セライトを介して濾過した。洗浄液を濃縮し、残渣を真空下で乾燥して、０．０１０ｇ（３３％）の（トランス）−４−［２−（３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ブタンアミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．４（ｍ，２Ｈ），１．５（ｍ，３Ｈ），１．８（ｍ，３Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），２．２（ｍ，２Ｈ），２．７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８（ｍ，３Ｈ），３．０（ｍ，１Ｈ），３．７（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７（ｍ，１Ｈ），４．９（ｍ，１Ｈ），７．２（ｍ，３Ｈ），７．５（ｍ，３Ｈ），８．５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９０（Ｍ＋１）。
【０２６９】
実施例３８：（シス）−４−［２−（３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ブタンアミン
【化６５】
2008531716.tif 000067
【０２７０】
racemic：ラセミ体
ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の（シス）−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（０．０４５ｇ，０．１４ミリモル）、２−（４−ブロモブチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（０．０５９ｇ，０．２１ミリモル）、ヨウ化カリウム（５ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５０ｇ，０．３１ミリモル）を８０℃に１６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ヒドラジン（０．４ｍＬ，１４．０ミリモル）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を水でクエンチし、エチルエーテルで３回抽出した。エーテル層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を０→１０％  ３０％  水性水酸化アンモニウム／アセトニトリルを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、０．０１０ｇ（１８％）の（シス）−４−［２−（３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ブタンアミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．２（ｍ，２Ｈ），１．４（ｍ，３Ｈ），１．７（ｍ，１Ｈ），１．８（ｍ，３Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），２．３（ｍ，１Ｈ），２．５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６（ｍ，１Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ），２．９（ｍ，１Ｈ），３．１（ｍ，１Ｈ），３．５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９（ｍ，１Ｈ），４．１（ｍ，１Ｈ），４．２（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），７．３（ｍ，１Ｈ），７．４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６（ｍ，１Ｈ），７．７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９０（Ｍ＋１）。
【０２７１】
実施例３９：（シス）−５−［２−（３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ペンタンアミン
【化６６】
2008531716.tif 000068
【０２７２】
racemic：ラセミ体
ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の（シス）−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（０．０４５ｇ，０．１４ミリモル）、２−（５−ブロモペンチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（０．０６２ｇ，０．２１ミリモル）、ヨウ化カリウム（５ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５０ｇ，０．３１ミリモル）を８０℃に１６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ヒドラジン（０．４ｍＬ，１４．０ミリモル）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を水でクエンチし、エチルエーテルで３回抽出した。エーテル層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を０→１０％  ３０％  水性水酸化アンモニウム／アセトニトリルを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、０．０１０ｇ（１８％）の（シス）−５−［２−（３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ペンタンアミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．０（ｍ，２Ｈ），１．３（ｍ，３Ｈ），１．４（ｓ，２Ｈ），１．６（ｍ，１Ｈ），１．７（ｍ，２Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），２．３（ｍ，２Ｈ），２．５（ｍ，３Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ），２．９（ｍ，１Ｈ），３．１（ｍ，１Ｈ），３．４（ｓ，１Ｈ），３．５（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９（ｍ，１Ｈ），４．１（ｍ，１Ｈ），４．２（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），７．３（ｍ，２Ｈ），７．５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０４（Ｍ＋１）。
【０２７３】
実施例４０：（トランス）−３−［２−（３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロパンアミン
【化６７】
2008531716.tif 000069
【０２７４】
racemic：ラセミ体
（トランス）−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（０．０６０ｇ，０．１９ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に含む溶液に炭酸カリウム（０．１０ｇ，０．７２ミリモル）、（３−クロロプロピル）ジメチルアミン塩酸塩（０．０３３ｇ，０．２１ミリモル）及びヨウ化カリウム（５ｍｇ）を添加した。反応混合物を密封管において８０℃に１６時間加熱した。冷却した後、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣を０→１０％  ３０％  水性水酸化アンモニウム／アセトニトリルを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、０．０４８ｇ（６３％）の（トランス）−３−［２−（３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロパンアミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．４（ｍ，２Ｈ），１．５（ｍ，１Ｈ），１．９（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ，３Ｈ），２．２（ｍ，８Ｈ），２．３（ｍ，２Ｈ），２．８（ｍ，３Ｈ），３．０（ｍ，１Ｈ），３．７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．１，７．０，６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０（ｄｔ，Ｊ＝１４．５，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２（ｍ，３Ｈ），７．５（ｍ，３Ｈ），８．５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０４（Ｍ＋１）。
【０２７５】
実施例４１：（シス）−３−［２−（３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロパンアミン
【化６８】
2008531716.tif 000070
【０２７６】
racemic：ラセミ体
（シス）−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（０．０５４ｇ，０．１７ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に含む溶液に炭酸カリウム（０．０９４ｇ，０．６８ミリモル）、（３−クロロプロピル）ジメチルアミン塩酸塩（０．０３０ｇ，０．１９ミリモル）及びヨウ化カリウム（５ｍｇ）を添加した。反応混合物を密封管において８０℃に１６時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣を０→１０％  ３０％  水性水酸化アンモニウム／アセトニトリルを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、０．０３６ｇ（５２％）の（シス）−３−［２−（３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロパンアミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．１（ｍ，１Ｈ），１．５（ｍ，１Ｈ），１．６（ｍ，３Ｈ），１．８（ｍ，３Ｈ），１．９（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），２．１（ｓ，６Ｈ），２．３（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６（ｍ，１Ｈ），２．８（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９（ｍ，１Ｈ），３．１（ｍ，１Ｈ），３．５（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０（ｍ，１Ｈ），４．２（ｍ，２Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），７．３（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０４（Ｍ＋１）。
【０２７７】
実施例４２：（トランス）−１−（｛１−［（１−メチル−３−ピペリジニル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン
【化６９】
2008531716.tif 000071
【０２７８】
racemic：ラセミ体
（トランス）−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（０．０２７ｇ，０．１９ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に含む溶液に炭酸カリウム（０．０４７ｇ，０．３４ミリモル）、３−（クロロメチル）−１−メチルピペリジン塩酸塩（０．０２３ｇ，０．１３ミリモル）及びヨウ化カリウム（２ｍｇ）を添加しした。反応混合物を密封管において８０℃に１６時間加熱した。次いで、混合物をマイクロ波反応器に移し、１２０℃で６０分間加熱した。冷却した後、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣を０→１０％  ３０％  水性水酸化アンモニウム／アセトニトリルを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、０．０１５ｇ（３９％）の（トランス）−１−（｛１−［（１−メチル−３−ピペリジニル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．４（ｍ，２Ｈ），１．５（ｍ，２Ｈ），１．７（ｍ，１Ｈ），１．８（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ，５Ｈ），２．３（ｍ，５Ｈ），２．８（ｍ，３Ｈ），３．０（ｍ，２Ｈ），３．４（ｍ，１Ｈ），３．７（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９（ｍ，１Ｈ），４．２（ｍ，１Ｈ），４．４（ｍ，１Ｈ），４．６（ｍ，１Ｈ），４．９（ｍ，１Ｈ），７．３（ｓ，３Ｈ），７．５（ｍ，３Ｈ），８．５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３０（Ｍ＋１）。
【０２７９】
実施例４３：（シス）−１−（｛１−［３−（１−ピペリジニル）プロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン
【化７０】
2008531716.tif 000072
【０２８０】
racemic：ラセミ体
（シス）−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（０．０３２ｇ，０．１０ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に含む溶液に炭酸カリウム（０．１４ｇ，１．０ミリモル）、１−（３−クロロプロピル）ピペリジン塩酸塩（０．０５０ｇ，０．２５ミリモル）及びヨウ化カリウム（１０ｍｇ）を添加した。反応混合物を密封管において８０℃に１６時間加熱した。冷却した後、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣を０→１０％  ３０％  水性水酸化アンモニウム／アセトニトリルを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、０．０２８ｇ（６３％）の（シス）−１−（｛１−［３−（１−ピペリジニル）プロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．５（ｍ，６Ｈ），１．６（ｍ，４Ｈ），１．８（ｍ，２Ｈ），１．９（ｍ，２Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），２．３（ｍ，５Ｈ），２．５（ｍ，２Ｈ），２．８（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９（ｍ，１Ｈ），３．１（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．５，７．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４（ｍ，１Ｈ），３．６（ｍ，１Ｈ），４．０（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．３，７．１，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２（ｍ，２Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），７．３（ｍ，１Ｈ），７．４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４４（Ｍ＋１）。
【０２８１】
実施例４４：（シス）−１−（｛１−［３−（４−モルホリニル）プロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン
【化７１】
2008531716.tif 000073
【０２８２】
racemic：ラセミ体
（シス）−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（０．０３２ｇ，０．１０ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に含む溶液に炭酸カリウム（０．１４ｇ，１．０ミリモル）、４−（３−クロロプロピル）モルホリン塩酸塩（０．０５０ｇ，０．２５ミリモル）及びヨウ化カリウム（１０ｍｇ）を添加した。反応混合物を密封管において８０℃に１６時間加熱した。冷却した後、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣を０→１０％  ３０％  水性水酸化アンモニウム／アセトニトリルを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、０．０２５ｇ（５６％）の（シス）−１−（｛１−［３−（４−モルホリニル）プロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．５（ｍ，２Ｈ），１．７（ｍ，４Ｈ），１．９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），２．２（ｍ，２Ｈ），２．３（ｍ，１Ｈ），２．４（ｍ，１Ｈ），２．４（ｍ，１Ｈ），２．６（ｍ，１Ｈ），２．８（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９（ｍ，１Ｈ），３．１（ｍ，１Ｈ），３．５（ｍ，５Ｈ），３．７（ｍ，２Ｈ），４．０（ｍ，１Ｈ），４．２（ｍ，２Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），７．３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６（ｍ，１Ｈ），７．７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４６（Ｍ＋１）。
【０２８３】
実施例４５：（シス）−１−｛［１−（２−ピリジニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン
【化７２】
2008531716.tif 000074
【０２８４】
racemic：ラセミ体
（シス）−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（０．０３２ｇ，０．１０ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に含む溶液に炭酸カリウム（０．１４ｇ，１．０ミリモル）、２−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩（０．０６３ｇ，０．２５ミリモル）及びヨウ化カリウム（１０ｍｇ）を添加した。反応混合物を密封管において８０℃に１６時間加熱した。冷却した後、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣を０→１０％  ３０％  水性水酸化アンモニウム／アセトニトリルを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、０．０１０ｇ（２４％）の（シス）−１−｛［１−（２−ピリジニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．４（ｍ，２Ｈ），１．６（ｍ，２Ｈ），１．７（ｍ，１Ｈ），１．９（ｍ，１Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），２．３（ｍ，１Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ），２．９（ｍ，２Ｈ），３．４（ｍ，１Ｈ），３．５（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１（ｍ，２Ｈ），７．２（ｍ，３Ｈ），７．５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６（ｍ，２Ｈ），８．２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１０（Ｍ＋１）。
【０２８５】
実施例４６：（トランス）−１−［（１−｛［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン
【化７３】
2008531716.tif 000075
【０２８６】
racemic：ラセミ体
（トランス）−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（０．０３８ｇ，０．１２ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に含む溶液に炭酸カリウム（０．１７ｇ，１．２ミリモル）、２−（クロロメチル）−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩（０．０４４ｇ，０．１８ミリモル）及びヨウ化カリウム（５ｍｇ）を添加した。反応混合物を密封管において８０℃に１６時間加熱した。冷却した後、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣を０→１０％  ３０％  水性水酸化アンモニウム／アセトニトリルを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、０．０４３ｇ（７３％）の（トランス）−１−［（１−｛［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．３（ｍ，２Ｈ），１．５（ｍ，１Ｈ），１．８（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），２．７（ｍ，１Ｈ），２．８（ｍ，２Ｈ），２．９（ｍ，１Ｈ），３．７（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３（ｓ，１Ｈ），５．４（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３（ｍ，２Ｈ），６．９（ｍ，２Ｈ），７．０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１（ｍ，２Ｈ），７．２（ｍ，４Ｈ），７．３（ｍ，１Ｈ），７．５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８９（Ｍ＋１）。
【０２８７】
実施例４７：（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イル酢酸フェニルメチル（中間体）
【化７４】
2008531716.tif 000076
【０２８８】
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（０．７３ｇ，３．９ミリモル）をアセトニトリル（２０ｍＬ）中に含む溶液に炭酸カリウム（２．７ｇ，１９ミリモル）、ブロモ酢酸フェニルメチル（０．９８ｇ，４．３ミリモル）及びヨウ化カリウム（１０ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で順次洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を０→１０％  メタノール中２Ｍ  アンモニア／補助溶媒としてのジクロロメタンを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、０．８８ｇ（６７％）の（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イル酢酸フェニルメチルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．６（ｍ，２Ｈ），１．８（ｍ，２Ｈ），２．０（ｍ，２Ｈ），２．６（ｍ，１Ｈ），２．８（ｍ，２Ｈ），３．０（ｍ，１Ｈ），３．１（ｍ，１Ｈ），３．１（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６（ｍ，２Ｈ），５．０（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４（ｍ，５Ｈ），７．６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３７（Ｍ＋１）。
【０２８９】
実施例４８：（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン
【化７５】
2008531716.tif 000077
【０２９０】
メタノール（２５ｍＬ）中の（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イル酢酸フェニルメチル（０．８８４ｇ，２．６ミリモル）及び炭素担持１０％  パラジウム（１０ｍｇ）の混合物を５０ｐｓｉの水素下で２時間水素化した。触媒をセライトを用いて濾別し、洗浄液を濃縮した。残渣をアセトニトリル（５０ｍＬ）中に溶解した。３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１，２−ベンゼンジアミン（０．５３ｇ，２．６ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｇ，７．８ミリモル）を添加した後、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（０．９９ｇ，３．９ミリモル）を少しずつ添加した。混合物を３時間攪拌し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を酢酸（５０ｍＬ）中に溶解し、７０℃に１時間加熱した後、室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウムで希釈した。水性混合物をジクロロメタンで３回抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残渣を０→１０％  ３０％  水性水酸化アンモニウム／アセトニトリルを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、０．６１（５６％）の（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．５（ｍ，２Ｈ），１．８（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ，３Ｈ），２．６（ｍ，２Ｈ），２．８（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０（ｍ，５Ｈ），３．２（ｓ，２Ｈ），３．５（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７（ｍ，４Ｈ），４．５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８（ｍ，２Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），７．５（ｍ，２Ｈ），７．９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１７（Ｍ＋１）。
【０２９１】
実施例４９：（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−｛［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（中間体）
【化７６】
2008531716.tif 000078
【０２９２】
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（０．２５ｇ，１．３ミリモル）、１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６７：６２０−６２４（２００２）に記載されている方法に類似の方法；０．８９ｇ，２．６ミリモル）及び酢酸（０．０７８ｇ，１．３ミリモル）を１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中に含む溶液にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．８２ｇ，３．９ミリモル）を添加した。混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出した。有機相を濃縮し、残渣を０→５％  メタノール中２Ｍ  アンモニア／補助溶離液としてのジクロロメタンを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、０．２７ｇ（４１％）の（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−｛［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．６（ｍ，５Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），２．３（ｍ，２Ｈ），２．７（ｍ，１Ｈ），２．９（ｍ，１Ｈ），３．０（ｍ，１Ｈ），３．４（ｍ，２Ｈ），３．８（ｍ，１Ｈ），６．８（ｓ，１Ｈ），７．１（ｍ，６Ｈ），７．２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３（ｓ，１Ｈ），７．３（ｍ，９Ｈ），７．５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１１（Ｍ＋１）。
【０２９３】
実施例５０：（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（中間体）
【化７７】
2008531716.tif 000079
【０２９４】
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−｛［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（０．２７ｇ，０．５４ミリモル）をジクロロメタン（２ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中に溶解した。混合物を２時間攪拌し、濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム中に溶解し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出した。有機相を濃縮し、残渣を０→１０％  メタノール中２Ｍ  アンモニア／補助溶離液としてのジクロロメタンを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、０．０９０ｇ（６２％）の（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．６（ｍ，１Ｈ），１．７（ｍ，３Ｈ），１．７（ｍ，１Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），２．３（ｍ，１Ｈ），２．４（ｍ，１Ｈ），２．８（ｍ，２Ｈ），３．１（ｍ，１Ｈ），３．５（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６（ｍ，１Ｈ），３．７（ｍ，１Ｈ），６．８（ｓ，１Ｈ），７．３（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），８．４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６９（Ｍ＋１）。
【０２９５】
実施例５１ａ：（３−｛４−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝プロピル）ジメチルアミン、及び
実施例５１ｂ：（３−｛５−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝プロピル）ジメチルアミン
【化７８】
2008531716.tif 000080
【０２９６】
アセトニトリル（５ｍＬ）中の（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（０．０５０ｇ，０．１９ミリモル）、３−（ジメチルアミノ）プロピルクロリド塩酸塩（０．０２７ｇ，０．２２ミリモル）、炭酸カリウム（０．２６ｇ，１．９ミリモル）及びヨウ化カリウム（７．７ｍｇ，０．０４７ミリモル）の混合物を密封管において７５℃に４時間加熱した。混合物を冷却し、固体を濾別した。洗浄液を濃縮し、残渣を０→１０％  ３０％  水性水酸化アンモニウム／アセトニトリルを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を濃縮して、１２ｍｇ（１８％）の（３−｛４−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝プロピル）ジメチルアミン及び６ｍｇ（９％）の（３−｛５−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝プロピル）ジメチルアミンを得た。
【０２９７】
５１ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．６（ｍ，１Ｈ），１．７（ｍ，４Ｈ），１．８（ｍ，１Ｈ），１．９（ｑｄ，Ｊ＝７．３，７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），２．３（ｍ，８Ｈ），２．４（ｍ，１Ｈ），２．８（ｄｔ，Ｊ＝１６．９，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９（ｔｄ，Ｊ＝８．１，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１（ｄｔ，Ｊ＝１７．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５（ｓ，１Ｈ），３．７（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０（ｓ，１Ｈ），７．２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５（ｓ，１Ｈ），７．６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７７（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０２９８】
５１ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．５（ｍ，３Ｈ），１．６（ｍ，１Ｈ），１．８（ｍ，３Ｈ），２．１（ｍ，３Ｈ），２．２（ｍ，１Ｈ），２．２（ｓ，６Ｈ），２．５（ｍ，１Ｈ），２．９（ｍ，２Ｈ），３．１（ｍ，１Ｈ），３．２（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８（ｍ，３Ｈ），６．７（ｓ，１Ｈ），７．３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５（ｓ，１Ｈ），７．７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５４（Ｍ＋１）。
【０２９９】
実施例５２：（シス）−１−｛［５−（４−モルホリニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン
【化７９】
2008531716.tif 000081
【０３００】
racemic：ラセミ体
（シス）−１−［（５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（０．０３６ｇ，０．１１ミリモル）をモルホリン（０．５ｍＬ）中に溶解し、マイクロ波反応器において２００℃に２０分間加熱した。反応物を冷却し、ブライン（５ｍＬ）で希釈した。混合物をジクロロメタン（５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を水（５ｍＬ）で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を０→１０％  ３０％  水性水酸化アンモニウム／アセトニトリルを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、０．０１７ｇ（３８％）の（シス）−１−｛［５−（４−モルホリニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．７（ｍ，６Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），２．４（ｍ，２Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ），２．９（ｍ，１Ｈ），３．１（ｍ，４Ｈ），３．６（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９（ｍ，４Ｈ），４．０（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），７．２（ｍ，１Ｈ），７．５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６（ｓ，１Ｈ），８．３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０４（Ｍ＋１）。
【０３０１】
実施例５３：（４ａＲ，１０ｂＲ）−１−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン
【化８０】
2008531716.tif 000082
【０３０２】
（４ａＲ，１０ｂＲ）−１−［（５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（１．８ｇ，０．３２ミリモル）を１−メチルピペラジン（５ｍＬ）中に溶解し、マイクロ波反応器において２００℃に２０分間加熱した。反応物を冷却し、ブライン（１０ｍＬ）で希釈した。混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をアセトニトリル（５０ｍＬ）中でスラリーとした。生じた固体の（４ａＲ，１０ｂＲ）−１−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（１．４ｇ）を濾過により集めた。濾液を濃縮し、残渣を０→１０％  ３０％  水性水酸化アンモニウム／アセトニトリルを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、１６５ｍｇ（７％）の（４ａＲ，１０ｂＲ）−１−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．４（ｍ，２Ｈ），１．５（ｑｄ，Ｊ＝１２．５，５．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），２．８（ｍ，５Ｈ），２．９（ｍ，２Ｈ），３．２（ｍ，５Ｈ），３．５（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２（ｍ，３Ｈ），７．５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ），８．４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１７（Ｍ＋１）。
【０３０３】
実施例５４：［２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール
【化８１】
2008531716.tif 000083
【０３０４】
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（０．０８２ｇ，０．２０ミリモル）及び酢酸（０．２５ｍＬ，０．２０ミリモル）を３７％  水性ホルムアルデヒド（１ｍＬ）中に含む溶液を５０℃に１６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）で塩基性とし、ジクロロメタン（５ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残渣を０→１０％  ３０％  水性水酸化アンモニウム／アセトニトリルを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、７０ｍｇ（８０％）の［２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．６（ｍ，２Ｈ），１．７（ｍ，３Ｈ），２．２（ｍ，１Ｈ），２．３（ｍ，１Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），２．５（ｍ，３Ｈ），２．７（ｍ，１Ｈ），２．８（ｄｔ，Ｊ＝１７．３，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９（ｍ，４Ｈ），３．１（ｍ，１Ｈ），３．３（ｍ，２Ｈ），３．６（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２（ｍ，１Ｈ），７．３（ｍ，２Ｈ），７．６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２９（Ｍ＋１）。
【０３０５】
実施例５５：Ｎ−エチル−Ｎ−｛［２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝エタンアミン
【化８２】
2008531716.tif 000084
【０３０６】
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（０．０５０ｇ，０．１２ミリモル）、ジエチルアミン（０．１２ｍＬ，１．２ミリモル）、酢酸（０．１ｍＬ）及び水中３７％  ホルムアルデヒド溶液（０．１０ｍＬ，１．２ミリモル）を５０℃に２時間加熱した。混合物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をジクロロメタン（５ｍＬ）で３回抽出し、合わせた有機層を濃縮した。残渣を０→１０％  ３０％  水性水酸化アンモニウム／アセトニトリルを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、４５ｍｇ（７５％）のＮ−エチル−Ｎ−｛［２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝エタンアミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  ０．８（ｍ，６Ｈ），１．５（ｍ，１Ｈ），１．６（ｍ，１Ｈ），１．８（ｍ，３Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），２．２（ｍ，３Ｈ），２．４（ｓ，５Ｈ），２．５（ｍ，３Ｈ），２．７（ｍ，１Ｈ），２．９（ｍ，４Ｈ），３．０（ｍ，１Ｈ），３．１（ｍ，３Ｈ），３．４（ｍ，２Ｈ），３．９（ｍ，１Ｈ），４．０（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７（ｍ，１Ｈ），７．３（ｍ，３Ｈ），７．６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ  ５２４（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０３０７】
実施例５６：（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−（｛５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン
【化８３】
2008531716.tif 000085
【０３０８】
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（０．０５０ｇ，０．１２ミリモル）、１−メチルピペラジン（０．１３ｍＬ，１．２ミリモル）、酢酸（０．１ｍＬ）及び水中３７％  ホルムアルデヒド溶液（０．１０ｍＬ，１．２ミリモル）を５０℃に２時間加熱した。混合物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をジクロロメタン（５ｍＬ）で３回抽出し、合わせた有機層を濃縮した。残渣を０→１０％  ３０％  水性水酸化アンモニウム／アセトニトリルを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、５５ｍｇ（８７％）の（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−（｛５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．５（ｍ，１Ｈ），１．６（ｍ，１Ｈ），１．８（ｍ，３Ｈ），２．０（ｍ，２Ｈ），２．２（ｍ，９Ｈ），２．４（ｍ，４Ｈ），２．５（ｍ，４Ｈ），２．７（ｍ，１Ｈ），２．９（ｍ，４Ｈ），３．１（ｍ，２Ｈ），３．２（ｍ，２Ｈ），３．４（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４（ｓ，１Ｈ），３．８（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０（ｍ，２Ｈ），６．７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，５．４，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３（ｍ，３Ｈ），７．６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ  ５５１（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０３０９】
実施例５７：（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−（１−ピペリジニルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン
【化８４】
2008531716.tif 000086
【０３１０】
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（０．０５０ｇ，０．１２ミリモル）、ピペリジン（０．１２ｍＬ，１．２ミリモル）、酢酸（０．１ｍＬ）及び水中３７％  ホルムアルデヒド溶液（０．１０ｍＬ，１．２ミリモル）を５０℃に２時間加熱した。混合物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をジクロロメタン（５ｍＬ）で３回抽出し、合わせた有機層を濃縮した。残渣を０→１０％  ３０％  水性水酸化アンモニウム／アセトニトリルを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、６０ｍｇ（９７％）の（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−（１−ピペリジニルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．３（ｍ，６Ｈ），１．４（ｍ，１Ｈ），１．６（ｍ，１Ｈ），１．８（ｍ，４Ｈ），１．９（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ，３Ｈ），２．２（ｍ，１Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），２．４（ｍ，１Ｈ），２．５（ｍ，１Ｈ），２．６（ｍ，１Ｈ），２．７（ｍ，１Ｈ），２．９（ｍ，４Ｈ），３．０（ｍ，２Ｈ），３．２（ｍ，２Ｈ），３．３（ｍ，１Ｈ），３．４（ｓ，１Ｈ），３．７（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０（ｍ，２Ｈ），６．７（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ  ５１４（Ｍ＋１）。
【０３１１】
実施例５８：（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−（１−ピロリジニルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン
【化８５】
2008531716.tif 000087
【０３１２】
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（０．０５０ｇ，０．１２ミリモル）、ピロリジン（０．１０ｍＬ，１．２ミリモル）、酢酸（０．１ｍＬ）及び水中３７％  ホルムアルデヒド溶液（０．１０ｍＬ，１．２ミリモル）を５０℃に２時間加熱した。混合物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をジクロロメタン（５ｍＬ）で３回抽出し、合わせた有機層を濃縮した。残渣を０→１０％  ３０％  水性水酸化アンモニウム／アセトニトリルを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、５５ｍｇ（９２％）の（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−（１−ピロリジニルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．５（ｍ，１Ｈ），１．５（ｍ，４Ｈ），１．６（ｍ，１Ｈ），１．８（ｍ，３Ｈ），２．０（ｍ，３Ｈ），２．２（ｍ，３Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），２．５（ｍ，２Ｈ），２．６（ｍ，１Ｈ），２．７（ｍ，１Ｈ），２．９（ｍ，４Ｈ），３．０（ｍ，１Ｈ），３．１（ｍ，１Ｈ），３．２（ｍ，２Ｈ），３．４（ｍ，１Ｈ），３．４（ｍ，１Ｈ），３．９（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７（ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３（ｍ，３Ｈ），７．６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ  ５２２（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０３１３】
実施例５９：（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−（４−モルホリニルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン
【化８６】
2008531716.tif 000088
【０３１４】
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（０．０５０ｇ，０．１２ミリモル）、モルホリン（０．１０ｍＬ，１．２ミリモル）、酢酸（０．１ｍＬ）及び水中３７％  ホルムアルデヒド溶液（０．１０ｍＬ，１．２ミリモル）を５０℃に２時間加熱した。混合物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をジクロロメタン（５ｍＬ）で３回抽出し、合わせた有機層を濃縮した。残渣を０→１０％  ３０％  水性水酸化アンモニウム／アセトニトリルを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、５９ｍｇ（９５％）の（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−（４−モルホリニルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．５（ｍ，１Ｈ），１．６（ｍ，１Ｈ），１．８（ｍ，３Ｈ），１．９（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ，４Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），２．４（ｍ，４Ｈ），２．５（ｍ，１Ｈ），２．６（ｍ，１Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ），２．９（ｍ，６Ｈ），３．１（ｍ，１Ｈ），３．２（ｍ，２Ｈ），３．３（ｍ，２Ｈ），３．７（ｍ，２Ｈ），４．０（ｍ，２Ｈ），４．８（ｍ，１Ｈ），５．５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７（ｍ，１Ｈ），７．３（ｍ，３Ｈ），７．６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４（ｄｄ，Ｊ＝９．５，４．８Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ  ５１６（Ｍ＋１）。
【０３１５】
実施例６０：（３Ｒ）−３−｛［（２−ニトロフェニル）アミノ］メチル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（中間体）
【化８７】
2008531716.tif 000089
【０３１６】
無水アセトニトリル（４０ｍＬ）中の（３Ｒ）−３−（アミノメチル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（３．５０ｇ，１６．３ミリモル，Ｅｎｎｏｖａ  ＭｅｄＣｈｅｍ  Ｇｒｏｕｐ，Ｉｎｃ．）、１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（３．４６ｇ，２４．５ミリモル，Ａｖｏｃａｄｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ．）及びＫ２ＣＯ３（１１．３ｇ，８１．５ミリモル）の混合物を撹拌しながら還流加熱した。５時間後、混合物を室温まで冷却し、固体を除去するために半融フリットガラス漏斗を介して濾過した。フィルターケーキを追加のアセトニトリル（４０ｍＬ）で濯ぎ、濾液を減圧下で濃縮乾固した。粗な油状物をヘキサン→６：４  ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、（３Ｒ）−３−｛［（２−ニトロフェニル）アミノ］メチル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルを粘性黄色油状物として定量的収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｔ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），６．６８（ｔ，１Ｈ），３．９３−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．４８（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．１０（ｂｒ  ｓ，１１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５８（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３１７】
実施例６１：（３Ｒ）−３−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］メチル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（中間体）
【化８８】
2008531716.tif 000090
【０３１８】
（３Ｒ）−３−｛［（２−ニトロフェニル）アミノ］メチル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（５．００ｇ，１４．９ミリモル）をＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中に含む溶液を炭素担持１０％  Ｐｄ（０．５０ｇ）の存在下でバルーン水素化にかけた。１８時間後、反応容器に窒素をパージし、触媒をセライトを介して濾過することにより除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固して、４．３８ｇ（９６％）の（３Ｒ）−３−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］メチル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルを粘性褐色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ６．５３−６．３０（ｍ，４Ｈ），４．５１−４．２９（ｍ，３Ｈ），４．０５−３．６０（ｍ，２Ｈ），２．９３−２．４０（ｍ，４Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．０５（ｍ，１１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１９】
実施例６２：（３Ｒ）−３−｛［２−（クロロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（中間体）
【化８９】
2008531716.tif 000091
【０３２０】
（３Ｒ）−３−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］メチル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（４．２０ｇ，１３．８ミリモル）、２−クロロ−１，１，１−トリメトキシエタン（６．４０ｇ，４１．４ミリモル，Ａｌｄｒｉｃｈ）及びｐ−トルエンスルホン酸（０．２６ｇ，１．４ミリモル）をジクロロメタン（７０ｍＬ）中に含む溶液を室温で攪拌した。１８時間後、溶液をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮乾固した。粗な生成物をヘキサン→６：４  ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４．７１ｇ（９４％）の（３Ｒ）−３−｛［２−（クロロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルを明黄褐色泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．６７−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｔ，１Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．２８−４．１３（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｄ，１Ｈ），３．７２−３．３８（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．５０−０．９７（ｍ，１１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２１】
実施例６３：（３Ｒ）−３−（｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝メチル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（中間体）
【化９０】
2008531716.tif 000092
【０３２２】
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の（４ａＲ，１０ｂＳ）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（０．１２ｇ，０．６６ミリモル）、（３Ｒ）−３−｛［２−（クロロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．２４ｇ，０．６６ミリモル）、炭酸カリウム（０．４５ｇ，３．３ミリモル）及びヨウ化カリウム（０．０１０ｇ，０．０６６ミリモル）の混合物を室温で５時間攪拌した。混合物をブラインで希釈し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出し、濃縮した。残渣を０→１０％  アンモニアと化合させたメタノール／ジクロロメタンを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、１０２ｍｇ（３０％）の（３Ｒ）−３−（｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝メチル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．３（ｍ，１７Ｈ），１．７（ｍ，１Ｈ），１．８（ｍ，２Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），２．３（ｍ，２Ｈ），２．６（ｍ，２Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ），３．０（ｍ，１Ｈ），３．２（ｍ，１Ｈ），３．４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９（ｍ，２Ｈ），４．２（ｍ，１Ｈ），４．３（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），７．４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）；  ｍ／ｚ  ５１６（Ｍ＋１）。
【０３２３】
実施例６４：（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−（｛１−［（３Ｓ）−３−ピペリジニルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン
【化９１】
2008531716.tif 000093
【０３２４】
（３Ｒ）−３−（｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシレート（０．１０ｇ，０．１９ミリモル）をジクロロメタン（３ｍＬ）中に含む溶液にトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を添加した。混合物を３時間攪拌し、濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）中でスラリーとし、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、７０ｍｇ（８７％）の（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−（｛１−［（３Ｓ）−３−ピペリジニルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  ０．３（ｍ，１Ｈ），１．１（ｍ，２Ｈ），１．３（ｍ，１Ｈ），１．４（ｍ，２Ｈ），１．６（ｍ，２Ｈ），１．８（ｍ，３Ｈ），２．１（ｍ，２Ｈ），２．３（ｍ，２Ｈ），２．７（ｍ，２Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ），３．０（ｍ，１Ｈ），３．１（ｍ，１Ｈ），３．４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），７．４（ｍ，２Ｈ），７．５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，１．１，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ  ４１６（Ｍ＋１）。
【０３２５】
実施例６５：（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−［（１−｛［（３Ｓ）−１−（１−メチルエチル）−３−ピペリジニル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン
【化９２】
2008531716.tif 000094
【０３２６】
１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）中の（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−（｛１−［（３Ｓ）−３−ピペリジニルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（０．０３０ｇ，０．０７２ミリモル）、アセトン（０．０１３ｇ，０．２２ミリモル）、酢酸（０．００４０ｇ，０．０７２ミリモル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．０４５ｇ，０．２２ミリモル）の混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出し、合わせた有機層を濃縮した。残渣を０→１０％  ３０％  水性水酸化アンモニウム／アセトニトリルを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、９ｍｇ（２７％）の（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−［（１−｛［（３Ｓ）−１−（１−メチルエチル）−３−ピペリジニル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  ０．１（ｍ，１Ｈ），１．０（ｍ，１Ｈ），１．０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．２（ｍ，１Ｈ），１．５（ｍ，２Ｈ），１．８（ｍ，６Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），２．３（ｍ，１Ｈ），２．７（ｍ，３Ｈ），２．８（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．７，１０．２，７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１（ｍ，１Ｈ），３．４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），７．４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６（ｍ，１Ｈ），７．７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ  ４５８（Ｍ＋１）。
【０３２７】
実施例６６：（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−［（１−｛［（３Ｓ）−１−メチル−３−ピペリジニル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン
【化９３】
2008531716.tif 000095
【０３２８】
１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）中の（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−（｛１−［（３Ｓ）−３−ピペリジニルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（０．０３０ｇ，０．０７２ミリモル）、水中３７％  ホルムアルデヒド溶液（０．００６６ｇ，０．２２ミリモル）、酢酸（０．００４０ｇ，０．０７２ミリモル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．０４５ｇ，０．２２ミリモル）の混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出し、合わせた有機層を濃縮した。残渣を０→１０％  ３０％  水性水酸化アンモニウム／アセトニトリルを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、２６ｍｇ（８４％）の（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−［（１−｛［（３Ｓ）−１−メチル−３−ピペリジニル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  ０．１（ｑｄ，Ｊ＝１２．３，３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２（ｍ，１Ｈ），１．５（ｍ，３Ｈ），１．６（ｍ，１Ｈ），１．８（ｍ，５Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），２．２（ｓ，３Ｈ），２．３（ｍ，１Ｈ），２．５（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６（ｍ，１Ｈ），２．７（ｍ，１Ｈ），２．８（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．７，１０．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１（ｍ，１Ｈ），３．４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），７．４（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ  ４３０（Ｍ＋１）。
【０３２９】
実施例６７：１−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ピペリジンアミン
【化９４】
2008531716.tif 000096
【０３３０】
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−［（５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（０．０３０ｇ，０．０８９ミリモル）をジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中に含む溶液に炭酸カリウム（０．１２ｇ，０．８７ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジメチル−４−ピペリジンアミン二塩酸塩（０．０６６ｇ，０．３３ミリモル）を添加した。混合物を６０℃で１６時間加熱した後、室温まで冷却した。混合物を水でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣を０→１０％  ３０％  水性水酸化アンモニウム／アセトニトリルを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、３９ｍｇ（９８％）の１−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ピペリジンアミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．７（ｍ，７Ｈ），２．１（ｍ，３Ｈ），２．４（ｍ，９Ｈ），２．８（ｍ，３Ｈ），３．０（ｍ，１Ｈ），３．１（ｍ，１Ｈ），３．５（ｍ，２Ｈ），３．７（ｍ，２Ｈ），４．１（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），７．２（ｍ，１Ｈ），７．５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６（ｓ，１Ｈ），８．３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ  ４４５（Ｍ＋１）。
【０３３１】
実施例６８：２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−アミン
【化９５】
2008531716.tif 000097
【０３３２】
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−［（５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（０．０３０ｇ，０．０８９ミリモル）をジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中に含む溶液に１−メチル−４−ピペリジンアミン（０．０３８ｇ，０．３３ミリモル）を添加した。混合物を６０℃で１６時間加熱した後、室温まで冷却した。混合物を水でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣を０→１０％  ３０％  水性水酸化アンモニウム／アセトニトリルを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、２８ｍｇ（７３％）の２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．６（ｍ，１Ｈ），１．７（ｍ，５Ｈ），１．９（ｍ，１Ｈ），２．１（ｍ，３Ｈ），２．３（ｍ，３Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），２．５（ｍ，１Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ），２．９（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０（ｍ，１Ｈ），３．２（ｍ，１Ｈ），３．５（ｍ，２Ｈ），３．６（ｍ，１Ｈ），３．９（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），７．６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７（ｓ，１Ｈ），８．３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ  ４３１（Ｍ＋１）。
【０３３３】
実施例６９：１−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−４−ピペリジノール
【化９６】
2008531716.tif 000098
【０３３４】
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−［（５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（０．０３０ｇ，０．０８９ミリモル）をジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中に含む溶液に４−ピペリジノール（０．０３３ｇ，０．３３ミリモル）を添加した。混合物を６０℃で１６時間加熱した後、室温まで冷却した。混合物を水でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣を０→１０％  ３０％  水性水酸化アンモニウム／アセトニトリルを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、２８ｍｇ（７３％）の１−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−４−ピペリジノールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．７（ｍ，３Ｈ），１．８（ｍ，４Ｈ），２．１（ｍ，２Ｈ），２．２（ｍ，１Ｈ），２．４（ｍ，１Ｈ），２．５（ｍ，１Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ），２．９（ｍ，２Ｈ），３．０（ｍ，１Ｈ），３．１（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．２，７．１，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３（ｍ，２Ｈ），３．７（ｍ，２Ｈ），３．９（ｍ，１Ｈ），４．１（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），７．２（ｍ，１Ｈ），７．５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６（ｓ，１Ｈ），８．３（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）；  ｍ／ｚ  ４１８（Ｍ＋１）。
【０３３５】
実施例７０：Ｎ−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−１，２−エタンジアミン
【化９７】
2008531716.tif 000099
【０３３６】
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−［（５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（０．０５０ｇ，０．１５ミリモル）をジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中に含む溶液にＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−１，２−エタンジアミン（０．３０ｇ）を添加した。混合物を６０℃で１６時間加熱した後、室温まで冷却した。混合物を水でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出し、ブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、残渣を０→１０％  ３０％  水性水酸化アンモニウム／アセトニトリルを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、２０ｍｇ（３２％）のＮ−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−１，２−エタンジアミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．６（ｍ，１Ｈ），１．７（ｍ，３Ｈ），１．８（ｍ，１Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），２．２（ｓ，６Ｈ），２．３（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４（ｍ，１Ｈ），２．６（ｍ，２Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ），２．９（ｓ，３Ｈ），３．０（ｍ，１Ｈ），３．１（ｍ，１Ｈ），３．２（ｍ，２Ｈ），３．６（ｍ，２Ｈ），４．０（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２（ｍ，１Ｈ），７．５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７（ｓ，１Ｈ），８．３（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ  ４１９（Ｍ＋１）。
【０３３７】
実施例７１：（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−｛［５−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン
【化９８】
2008531716.tif 000100
【０３３８】
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−［（５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（０．０５０ｇ，０．１５ミリモル）をジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中に含む溶液に１，４’−ビピペリジン（０．３０ｇ）を添加した。混合物を６０℃で１６時間加熱した後、室温まで冷却した。混合物を水でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出し、ブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、残渣を０→１０％  ３０％  水性水酸化アンモニウム／アセトニトリルを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、３６ｍｇ（４９％）の（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−｛［５−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．５（ｍ，２Ｈ），１．７（ｍ，７Ｈ），１．８（ｍ，３Ｈ），２．１（ｍ，３Ｈ），２．４（ｍ，２Ｈ），２．５（ｍ，１Ｈ），２．７（ｍ，８Ｈ），２．９（ｍ，１Ｈ），３．１（ｄｔ，Ｊ＝１７．１，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５（ｍ，２Ｈ），３．６（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２（ｍ，３Ｈ），７．５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５（ｓ，１Ｈ），８．３（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ  ４８５（Ｍ＋１）。
【０３３９】
実施例７２：（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−（｛５−［４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン
【化９９】
2008531716.tif 000101
【０３４０】
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−［（５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（０．０５０ｇ，０．１５ミリモル）をジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中に含む溶液に４−（１−ピロリジニル）ピペリジン（０．３０ｇ）を添加した。混合物を６０℃で１６時間加熱した後、室温まで冷却した。混合物を水でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出した後、ブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、残渣を０→１０％  ３０％  水性水酸化アンモニウム／アセトニトリルを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、３７ｍｇ（５２％）の（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−（｛５−［４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．６（ｍ，１Ｈ），１．７（ｍ，２Ｈ），１．８（ｍ，３Ｈ），１．９（ｓ，４Ｈ），２．１（ｍ，３Ｈ），２．４（ｍ，３Ｈ），２．７（ｍ，８Ｈ），３．０（ｍ，１Ｈ），３．１（ｍ，１Ｈ），３．４（ｍ，２Ｈ），３．６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２（ｍ，３Ｈ），７．５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５（ｓ，１Ｈ），８．３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ  ４７１（Ｍ＋１）。
【０３４１】
実施例７３：（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−｛［５−（４−エチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン
【化１００】
2008531716.tif 000102
【０３４２】
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−［（５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（０．０５０ｇ，０．１５ミリモル）をジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中に含む溶液に１−エチルピペラジン（０．３０ｇ）を添加した。混合物を６０℃で１６時間加熱した後、室温まで冷却した。混合物を水でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出した後、ブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、残渣を０→１０％  ３０％  水性水酸化アンモニウム／アセトニトリルを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、３０ｍｇ（４６％）の（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−｛［５−（４−エチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．７（ｍ，５Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），２．４（ｍ，２Ｈ），２．６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７（ｍ，５Ｈ），２．９（ｍ，１Ｈ），３．１（ｍ，５Ｈ），３．６（ｓ，１Ｈ），３．６（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２（ｍ，３Ｈ），７．５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６（ｓ，１Ｈ），８．３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ  ４３１（Ｍ＋１）。
【０３４３】
実施例７４：２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−アミン
【化１０１】
2008531716.tif 000103
【０３４４】
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−［（５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（０．０５０ｇ，０．１５ミリモル）をジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中に含む溶液にＮ，１−ジメチル−４−ピペリジンアミン（０．３０ｇ）を添加した。混合物を６０℃で１６時間加熱した後、室温まで冷却した。混合物を水でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出した後、ブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、残渣を０→１０％  ３０％  水性水酸化アンモニウム／アセトニトリルを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、１７ｍｇ（２５％）の２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．７（ｍ，３Ｈ），１．８（ｍ，３Ｈ），１．９（ｍ，２Ｈ），２．１（ｍ，２Ｈ），２．２（ｍ，１Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ），２．４（ｍ，１Ｈ），２．５（ｍ，１Ｈ），２．８（ｍ，４Ｈ），２．９（ｍ，４Ｈ），３．１（ｍ，２Ｈ），３．８（ｍ，２Ｈ），４．１（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２（ｍ，３Ｈ），７．６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７（ｓ，１Ｈ），８．４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ  ４４５（Ｍ＋１）。
【０３４５】
実施例７５：２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−３−ピロリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−アミン
【化１０２】
2008531716.tif 000104
【０３４６】
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−［（５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（０．０５０ｇ，０．１５ミリモル）をジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中に含む溶液にＮ，１−ジメチル−３−ピロリジンアミン（０．３０ｇ）を添加した。混合物を６０℃で１６時間加熱した後、室温まで冷却した。混合物を水でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出した後、ブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、残渣を０→１０％  ３０％  水性水酸化アンモニウム／アセトニトリルを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、１１ｍｇ（１７％）の２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−３−ピロリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．７（ｍ，５Ｈ），１．９（ｍ，２Ｈ），２．２（ｍ，２Ｈ），２．４（ｍ，４Ｈ），２．７（ｍ，３Ｈ），２．８（ｍ，３Ｈ），２．８（ｍ，３Ｈ），３．１（ｄｔ，Ｊ＝１７．０，６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７（ｍ，２Ｈ），４．０（ｍ，１Ｈ），４．１（ｍ，１Ｈ），６．５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２（ｍ，３Ｈ），７．５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７（ｓ，１Ｈ），８．３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ  ４３１（Ｍ＋１）。
【０３４７】
実施例７６ａ：（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−｛［５−（４，４’−ビピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン、及び
実施例７６ｂ：（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−｛［５−（１’−｛２−［（６ａＳ，１０ａＲ）−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−１０−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−４，４’−ビピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン
【化１０３】
2008531716.tif 000105
【０３４８】
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−［（５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（０．０５０ｇ，０．１５ミリモル）をジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中に含む溶液に４，４’−ビピペリジン二塩酸塩（０．３０ｇ）を添加した。混合物を６０℃で１６時間加熱した後、室温まで冷却した。混合物を水でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出した後、ブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、残渣を０→１０％  ３０％  水性水酸化アンモニウム／アセトニトリルを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、２９ｍｇ（４０％）の（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−｛［５−（４，４’−ビピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン及び２７ｍｇ（２２％）の（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−｛［５−（１’−｛２−［（６ａＳ，１０ａＲ）−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−１０−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−４，４’−ビピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリンを得た。
【０３４９】
７６ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．４（ｍ，４Ｈ），１．６（ｍ，２Ｈ），１．７（ｍ，４Ｈ），１．８（ｍ，４Ｈ），１．９（ｍ，２Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），２．４（ｍ，２Ｈ），２．７（ｍ，３Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ），３．０（ｍ，１Ｈ），３．１（ｍ，３Ｈ），３．４（ｍ，２Ｈ），３．６（ｍ，２Ｈ），４．０（ｍ，１Ｈ），６．３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），７．５（ｍ，２Ｈ），８．３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ  ４８５（Ｍ＋１）。
【０３５０】
７６ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．８（ｍ，１６Ｈ），２．０（ｍ，４Ｈ），２．２（ｍ，２Ｈ），２．４（ｍ，４Ｈ），２．８（ｍ，６Ｈ），３．０（ｍ，２Ｈ），３．１（ｍ，２Ｈ），３．５（ｍ，４Ｈ），３．７（ｍ，４Ｈ），４．１（ｍ，２Ｈ），６．４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２（ｍ，４Ｈ），７．３（ｍ，２Ｈ），７．５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６（ｓ，２Ｈ），８．４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）；ｍ／ｚ  ８０１（Ｍ＋１）。
【０３５１】
実施例７７：（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−（｛５−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン
【化１０４】
2008531716.tif 000106
【０３５２】
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−［（５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（０．０５０ｇ，０．１５ミリモル）をジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中に含む溶液に（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペラジン（０．３０ｇ）を添加した。混合物を６０℃で１６時間加熱した後、室温まで冷却した。混合物を水でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出した後、ブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、残渣を０→１０％  ３０％  水性水酸化アンモニウム／アセトニトリルを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、３６ｍｇ（５６％）の（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−（｛５−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．７（ｍ，６Ｈ），２．２（ｍ，１Ｈ），２．４（ｑ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，３Ｈ），２．５（ｍ，１Ｈ），２．８（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．０，７．２，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９（ｍ，１Ｈ），３．１（ｍ，３Ｈ），３．３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３（ｍ，１Ｈ），３．７（ｍ，２Ｈ），４．１（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），７．２（ｍ，１Ｈ），７．５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６（ｓ，１Ｈ），８．３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ  ４３１（Ｍ＋１）。
【０３５３】
実施例７８：（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−｛［５−（４−チオモルホリニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン
【化１０５】
2008531716.tif 000107
【０３５４】
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−［（５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（０．０５０ｇ，０．１５ミリモル）をジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中に含む溶液にチオモルホリン（０．３０ｇ）を添加した。混合物を６０℃で１６時間加熱した後、室温まで冷却した。混合物を水でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出した後、ブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、残渣を０→１０％  ３０％  水性水酸化アンモニウム／アセトニトリルを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、４５ｍｇ（７１％）の（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−｛［５−（４−チオモルホリニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．７（ｍ，５Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），２．４（ｍ，２Ｈ），２．６（ｍ，４Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ），２．９（ｍ，１Ｈ），３．０（ｍ，４Ｈ），３．１（ｍ，１Ｈ），３．６（ｍ，２Ｈ），４．０（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），７．２（ｍ，１Ｈ），７．５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６（ｓ，１Ｈ），８．３（ｍ，１Ｈ）；ｍ／ｚ  ４２０（Ｍ＋１）。
【０３５５】
実施例７９：（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−（｛５−［（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン
【化１０６】
2008531716.tif 000108
【０３５６】
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−［（５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（０．０５０ｇ，０．１５ミリモル）をジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中に含む溶液に（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチルピペラジン（０．３０ｇ）を添加した。混合物を６０℃で１６時間加熱した後、室温まで冷却した。混合物を水でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出した後、ブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、残渣を０→１０％  ３０％  水性水酸化アンモニウム／アセトニトリルを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、２１ｍｇ（３２％）の（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−（｛５−［（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  ０．９（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，５．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１（ｄｄ，Ｊ＝３６．１，６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．７（ｍ，５Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），２．３（ｍ，１Ｈ），２．４（ｍ，２Ｈ），２．８（ｍ，２Ｈ），３．０（ｍ，１Ｈ），３．１（ｍ，５Ｈ），３．７（ｍ，２Ｈ），４．１（ｔ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２（ｍ，１Ｈ），７．３（ｍ，２Ｈ），７．５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７（ｓ，１Ｈ），８．３（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ  ４３１（Ｍ＋１）。
【０３５７】
実施例８０：（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−（｛５−［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン
【化１０７】
2008531716.tif 000109
【０３５８】
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−［（５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（０．０５０ｇ，０．１５ミリモル）をジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中に含む溶液に１−（２−ピリジニル）ピペラジン（０．３０ｇ）を添加した。混合物を６０℃で１６時間加熱した後、室温まで冷却した。混合物を水でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出した後、ブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、残渣を０→１０％  ３０％  水性水酸化アンモニウム／アセトニトリルを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、２４ｍｇ（３３％）の（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−（｛５−［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．７（ｍ，４Ｈ），２．２（ｍ，１Ｈ），２．４（ｍ，２Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ），３．０（ｍ，１Ｈ），３．１（ｍ，１Ｈ），３．２（ｍ，３Ｈ），３．７（ｍ，８Ｈ），４．１（ｍ，１Ｈ），６．５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７（ｄｄ，Ｊ＝７．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），７．３（ｍ，１Ｈ），７．５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６（ｍ，１Ｈ），７．７（ｓ，１Ｈ），８．１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ  ４８０（Ｍ＋１）。
【０３５９】
実施例８１：Ｎ−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，３−プロパンジアミン
【化１０８】
2008531716.tif 000110
【０３６０】
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−［（５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（０．０５０ｇ，０．１５ミリモル）をジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中に含む溶液にＮ，Ｎ’−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．３０ｇ）を添加した。混合物を６０℃で１６時間加熱した後、室温まで冷却した。混合物を水でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出した後、ブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、残渣を０→１０％  ３０％  水性水酸化アンモニウム／アセトニトリルを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、４４ｍｇ（７０％）のＮ−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，３−プロパンジアミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．６（ｍ，１Ｈ），１．７（ｍ，３Ｈ），１．８（ｍ，３Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），２．３（ｍ，４Ｈ），２．４（ｍ，１Ｈ），２．６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），３．０（ｍ，１Ｈ），３．１（ｍ，３Ｈ），３．６（ｍ，２Ｈ），４．０（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），７．５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６（ｓ，１Ｈ），８．３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；  ｍ／ｚ  ４１９（Ｍ＋１）。
【０３６１】
実施例８２：（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−（｛５−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン
【化１０９】
2008531716.tif 000111
【０３６２】
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−［（５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（０．０５ｇ，０．１４９ミリモル）を１−（１−メチルエチル）ピペラジン（１ｍＬ）中に溶解し、マイクロ波反応器において１００℃で１時間加熱した後、２００℃で更に３０分間加熱した。反応混合物を飽和水性塩化ナトリウムで希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を０→１００％  アセトニトリル／水（０．１％  トリフルオロ酢酸）を溶離液とする逆相クロマトグラフィーにより精製して、０．０５９２ｇ（８９％）の（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−（｛５−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリンをトリフルオロ酢酸塩として回収した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ４）：δ  １．２５−１．４４（ｍ，７Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｍ，３Ｈ），２．８５（ｍ，４Ｈ），３．１５−３．４７（ｍ，５Ｈ），３．６７（ｍ，５Ｈ），４．６６（ｍ，２Ｈ），４．９１（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｍ，３Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４５（Ｍ＋１）。
【０３６３】
実施例８３：１−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピロリジンアミン
【化１１０】
2008531716.tif 000112
【０３６４】
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−［（５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（０．０５ｇ，０．１４９ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチル−３−ピロリジンアミン（１ｍＬ）中に溶解し、マイクロ波反応器において１００℃で１時間加熱した。反応混合物を飽和水性塩化ナトリウムで希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を０→１００％  アセトニトリル／水（０．１％  トリフルオロ酢酸）を溶離液とする逆相クロマトグラフィーにより精製して、  ０．０６０ｇ（９５％）の１−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピロリジンアミンをトリフルオロ酢酸塩として回収した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ４）：δ  １．４０（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｔ，２Ｈ），１．９７（ｍ，３Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），２．６５−３．００（ｍ，１１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｍ，３Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｍ，２Ｈ），４．９１（ｄ，１Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３１（Ｍ＋１）。
【０３６５】
実施例８４：［（１−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−４−ピペリジニル）メチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（中間体）
【化１１１】
2008531716.tif 000113
【０３６６】
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−［（５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（０．０３ｇ，０．０８９ミリモル）及び（４−ピペリジニルメチル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（０．４５ｇ，２．１０ミリモル）を１−メチル−２−ピロリジノン（０．７５ｍＬ）中に溶解し、マイクロ波反応器において１５０℃で３０分間加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を０→１００％  アセトニトリル／水（０．１％  トリフルオロ酢酸）を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、０．０５６ｇ（９７％）の［（１−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−４−ピペリジニル）メチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチルをトリフルオロ酢酸塩として回収した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ４）：δ  １．４２（ｍ，１０Ｈ），１．７１（ｍ，３Ｈ），１．８２−２．１０（ｍ，６Ｈ），２．７２−３．０３（ｍ，８Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｍ，３Ｈ），４．６７（ｍ，２Ｈ），４．９３（ｄ，１Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｔ，１Ｈ），７．５２（ｍ，３Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３１（Ｍ＋１）。
【０３６７】
実施例８５：［（１−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−４−ピペリジニル）メチル］アミン
【化１１２】
2008531716.tif 000114
【０３６８】
［（１−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−４−ピペリジニル）メチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（０．０５２７ｇ，０．０９９ミリモル）をジクロロメタン（４ｍＬ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を３０分間攪拌し、濃縮して、０．０３９ｇ（９２％）の［（１−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−４−ピペリジニル）メチル］アミンをトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ４）：δ  ０．８４（ｍ，１Ｈ），１．１７−１．３７（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ），１．７５−２．０３（ｍ，５Ｈ），２．７８（ｍ，６Ｈ），３．４１（ｔ，２Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｍ，２Ｈ），４．８６（ｄ，１Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｔ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３１（Ｍ＋１）。
【０３６９】
実施例８６：［（１−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−４−ピペリジニル）メチル］ジメチルアミン
【化１１３】
2008531716.tif 000115
【０３７０】
［（１−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−４−ピペリジニル）メチル］アミン（０．０３４ｇ，０．０７８ミリモル）を１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）中に含む溶液に３７％  水性ホルムアルデヒド（０．０３７ｍＬ，０．４６７ミリモル）及び酢酸（０．００９ｍＬ，０．１５６ミリモル）を添加した。反応物を３０分間攪拌した後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．０３３ｇ，０．１５６ミリモル）を添加し、更に２時間攪拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、１０％  水性炭酸ナトリウムと共に一晩激しく攪拌した。層を分離し、水で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を０→１００％  アセトニトリル／水（０．１％  トリフルオロ酢酸）を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、０．００６ｇ（１７％）の［（１−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−４−ピペリジニル）メチル］ジメチルアミンをトリフルオロ酢酸塩として回収した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  １．４６−１．８９（ｍ，６Ｈ），２．０８（ｍ，６Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｍ，９Ｈ），３．２３（ｄ，２Ｈ），３．６１（ｍ，３Ｈ），４．５３（ｄ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５９（Ｍ＋１）。
【０３７１】
実施例８７：（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−｛［５−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン
【化１１４】
2008531716.tif 000116
【０３７２】
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−［（５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（０．０５ｇ，０．１４９ミリモル）及びヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン（１．０ｇ，９．９８ミリモル）を固体として合わせ、マイクロ波反応器において１５０℃で１時間加熱した。１−メチル−２−ピロリジノン（１ｍＬ）を添加し、１５０℃で更に３０分間反応させた。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を０→１００％  アセトニトリル／水（０．１％  トリフルオロ酢酸）を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、０．０５７ｇ（９３％）の（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−｛［５−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリンをトリフルオロ酢酸塩として回収した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ４）：δ  １．４０（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｍ，３Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．９５（ｍ，４Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｍ，７Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｍ，２Ｈ），４．９３（ｄ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｍ，３Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１７（Ｍ＋１）。
【０３７３】
実施例８８：（１−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−４−ピペリジニル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（中間体）
【化１１５】
2008531716.tif 000117
【０３７４】
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−［（５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（０．０４ｇ，０．１１９ミリモル）を１−メチル−２−ピロリジノン（０．５ｍＬ）中に溶解し、４−ピペリジニルカルバミン酸１，１−ジメチルエチル（０．２１６ｇ，１．０８ミリモル）を添加した。反応物をマイクロ波反応器において１５０℃で３０分間加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を０→１００％  アセトニトリル／水（０．１％  トリフルオロ酢酸）を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、０．０５１ｇ（８４％）の（１−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−４−ピペリジニル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチルをトリフルオロ酢酸塩として回収した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ４）：δ  １．４３（ｍ，１０Ｈ），１．７１（ｍ，４Ｈ），１．９７（ｍ，５Ｈ），２．７４−２．９７（ｍ，５Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．６０（ｍ，４Ｈ），４．６７（ｍ，２Ｈ），４．９３（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｔ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１７（Ｍ＋１）。
【０３７５】
実施例８９：１−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−４−ピペリジンアミン
【化１１６】
2008531716.tif 000118
【０３７６】
（１−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−４−ピペリジニル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（０．０５１７ｇ，０．１００ミリモル）をジクロロメタン（４ｍＬ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を２時間攪拌し、濃縮して、０．０４０ｇ（９６％）の１−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−４−ピペリジンアミンをトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ４）：δ  ０．９０（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．６６−２．１７（ｍ，１０Ｈ），２．７４−２．９８（ｍ，５Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｔ，２Ｈ），４．６６（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｄ，１Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｍ，２Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１７（Ｍ＋１）。
【０３７７】
実施例９０：Ｎ’−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン
【化１１７】
2008531716.tif 000119
【０３７８】
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−［（５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（０．０５ｇ，０．１４９ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン（１．０ｍＬ，９．１ミリモル）中に溶解した。反応物をマイクロ波反応器において１００℃で１時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を０→１００％  アセトニトリル／水（０．１％  トリフルオロ酢酸）を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、０．０２９ｇ（４８％）のＮ’−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミンをトリフルオロ酢酸塩として回収した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ４）：δ  １．３９（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｍ，３Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．９４（ｍ，９Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｄ，１Ｈ），４．７６（ｄ，１Ｈ），６．４４（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｔ，１Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０５（Ｍ＋１）。
【０３７９】
実施例９１：［２−（４−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−１−ピペラジニル）エチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（中間体）
【化１１８】
2008531716.tif 000120
【０３８０】
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−［（５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（０．０３ｇ，０．０８９ミリモル）を１−メチル−２−ピロリジノン（１．０ｍＬ）中に溶解し、［２−（１−ピペラジニル）エチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（１．０ｍＬ，４．３６ミリモル）を添加した。反応物をマイクロ波反応器において１５０℃で３０分間加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を０→１００％  アセトニトリル／水（０．１％  トリフルオロ酢酸）を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、０．０２０ｇ（４０％）の［２−（４−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−１−ピペラジニル）エチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチルをトリフルオロ酢酸塩として回収した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ４）：δ  １．３９−１．４８（ｍ，１０Ｈ），１．７２（ｄ，２Ｈ），１．８４−２．１２（ｍ，３Ｈ），２．７２−２．９７（ｍ，４Ｈ），３．０９−３．４７（ｍ，１１Ｈ），３．５７−３．８４（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｍ，２Ｈ），４．９３（ｄ，１Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｍ，３Ｈ），７．７７（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４６（Ｍ＋１）。
【０３８１】
実施例９２：［２−（４−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−１−ピペラジニル）エチル］アミン
【化１１９】
2008531716.tif 000121
【０３８２】
［２−（４−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−１−ピペラジニル）エチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（０．０１４ｇ，０．０２６ミリモル）をジクロロメタン（１ｍＬ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を３０分間攪拌し、濃縮して、０．０１０ｇ（８７％）の［２−（４−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−１−ピペラジニル）エチル］アミンをトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ４）：δ  ０．８９（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｄ，１Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），２．７２−３．１５（ｍ，１２Ｈ），３．１６−３．３６（ｍ，５Ｈ），４．２２（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｄ，１Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｍ，２Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４６（Ｍ＋１）。
【０３８３】
実施例９３：（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−｛［５−（４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン
【化１２０】
2008531716.tif 000122
【０３８４】
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−［（５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（０．０５ｇ，０．１４９ミリモル）を１−メチル−２−ピロリジノン（１．０ｍＬ）中に溶解し、１−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン（１．０ｍＬ，８．０４ミリモル）を添加した。反応物をマイクロ波反応器において１５０℃で３０分間加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を０→１００％  アセトニトリル／水（０．１％  トリフルオロ酢酸）を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、０．０３２ｇ（５０％）の（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−｛［５−（４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリンをトリフルオロ酢酸塩として回収した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ４）：δ  １．４１（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｄ，２Ｈ），１．９７（ｍ，３Ｈ），２．２２（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．９９（ｍ，７Ｈ），３．２０（ｄ，１Ｈ），３．４４（ｍ，４Ｈ），３．６６（ｍ，４Ｈ），４．６６（ｍ，２Ｈ），４．９２（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｍ，３Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３１（Ｍ＋１）。
【０３８５】
実施例９４：（１−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−３−ピロリジニル）メチルカルバミン酸１，１−ジメチルエチル（中間体）
【化１２１】
2008531716.tif 000123
【０３８６】
１−［（５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（０．０５ｇ，０．１４９ミリモル）を１−メチル−２−ピロリジノン（１．０ｍＬ）中に溶解し、メチル（３−ピロリジニル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（１．０ｍＬ，５．０９ミリモル）を添加した。反応物をマイクロ波反応器において１５０℃で３０分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で３回抽出した後、合わせた水性層を酢酸エチルで逆抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を０→１００％  アセトニトリル／水（０．１％  トリフルオロ酢酸）を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、０．０３１ｇ（４１％）の（１−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−３−ピロリジニル）メチルカルバミン酸１，１−ジメチルエチルをトリフルオロ酢酸塩として回収した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ４）：δ  １．４０（ｍ，１０Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｍ，３Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．８９（ｍ，８Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｍ，４Ｈ），４．５７（ｍ，２Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｔ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１７（Ｍ＋１）。
【０３８７】
実施例９５：１−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−メチル−３−ピロリジンアミン
【化１２２】
2008531716.tif 000124
【０３８８】
（１−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−３−ピロリジニル）メチルカルバミン酸１，１−ジメチルエチル（０．０３４ｇ，０．０６６ミリモル）をジクロロメタン（２ｍＬ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を１時間攪拌し、濃縮した。残渣を０→１００％  アセトニトリル／水（０．１％  トリフルオロ酢酸）を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、０．０２２ｇ（８０％）の１−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−メチル−３−ピロリジンアミンをトリフルオロ酢酸塩として回収した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  １．４８（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，３Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．７１（ｍ，３Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．８７−３．０８（ｍ，３Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｔ，１Ｈ），７．７７（ｔ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１７（Ｍ＋１）。
【０３８９】
実施例９６：（１−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−３−アゼチジニル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（中間体）
【化１２３】
2008531716.tif 000125
【０３９０】
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−［（５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（０．０５ｇ，０．１４９ミリモル）を１−メチル−２−ピロリジノン（１．０ｍＬ）中に溶解し、３−アゼチジニルカルバミン酸１，１−ジメチルエチル（０．２５ｇ，１．４５ミリモル）を添加した。反応物をマイクロ波反応器において１５０℃で３０分間加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を０→１００％  アセトニトリル／水（０．１％  トリフルオロ酢酸）を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、０．０３１ｇ（４２％）の（１−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−３−アゼチジニル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチルをトリフルオロ酢酸塩として回収した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  １．５１（ｍ，１２Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，４Ｈ），２．７１（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｍ，３Ｈ），４．２４（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｍ，３Ｈ），６．４９（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｍ，２Ｈ），８．１９（ｍ，２Ｈ），８．７３（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８９（Ｍ＋１）。
【０３９１】
実施例９７：１−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−３−アゼチジンアミン
【化１２４】
2008531716.tif 000126
【０３９２】
（１−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−３−アゼチジニル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（０．０２６ｇ，０．０５２ミリモル）をジクロロメタン（２ｍＬ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を９０分間攪拌し、濃縮して、０．０２０ｇ（１００％）の１−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−３−アゼチジンアミンをトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ４）：δ  ０．９０（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｍ，３Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｍ，３Ｈ），２．６７−２．９９（ｍ，５Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），４．４８−４．６９（ｍ，３Ｈ），４．８６（ｄ，１Ｈ），６．４１（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８９（Ｍ＋１）。
【０３９３】
実施例９８：１−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アゼチジンアミン
【化１２５】
2008531716.tif 000127
【０３９４】
１−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−３−アゼチジンアミン（０．０２０ｇ，０．０５２ミリモル）を１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）中に含む溶液に３７％  水性ホルムアルデヒド（０．０１２ｍＬ，０．１５５ミリモル）、酢酸（０．００６ｍＬ，０．１０４ミリモル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．０２２ｇ，０．１０４ミリモル）を添加し、室温で一晩攪拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、１０％  水性炭酸ナトリウムと共に激しく３０分間攪拌した。層を分離し、水及び飽和水性塩化ナトリウムで洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を０→１００％  アセトニトリル／水（０．１％  トリフルオロ酢酸）を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、０．００７ｇ（３３％）の１−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アゼチジンアミンをトリフルオロ酢酸塩として回収した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  １．４８（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，３Ｈ），２．６４（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｍ，１０Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｍ，３Ｈ），４．６６（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｔ，１Ｈ），７．７９（ｔ，１Ｈ），８．１２（ｍ，２Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１７（Ｍ＋１）。
【０３９５】
実施例９９：（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−［（５−｛４−［２−（メチルオキシ）エチル］−１−ピペラジニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン
【化１２６】
2008531716.tif 000128
【０３９６】
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−［（５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（０．０５ｇ，０．１４９ミリモル）を１−［２−（メチルオキシ）エチル］ピペラジン（１．０ｍＬ，６．９３ミリモル）中に溶解した。反応物をマイクロ波反応器において８５℃で４５分間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を０→１００％  アセトニトリル／水（０．１％  トリフルオロ酢酸）を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、０．０２７ｇ（４０％）の（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−［（５−｛４−［２−（メチルオキシ）エチル］−１−ピペラジニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリンをトリフルオロ酢酸塩として回収した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  １．４９（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，３Ｈ），２．６８（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｍ，３Ｈ），３．３３−３．４６（ｍ，５Ｈ），３．５２（ｍ，３Ｈ），３．６７（ｍ，４Ｈ），３．７９（ｍ，３Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｔ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６１（Ｍ＋１）。
【０３９７】
実施例１００：（３Ｓ）−１−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピロリジンアミン
【化１２７】
2008531716.tif 000129
【０３９８】
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−［（５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（０．０５ｇ，０．１４９ミリモル）及び（３Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピロリジンアミン（０．４ｍＬ，３．１５ミリモル）を１−メチル−２−ピロリジノン（０．５ｍＬ）中に溶解した。反応物をマイクロ波反応器において８５℃で２時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を０→１００％  アセトニトリル／水（０．１％  トリフルオロ酢酸）を溶離液とする逆相クロマトグラフィーにより精製して、０．０２７ｇ（４３％）の（３Ｓ）−１−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピロリジンアミンをトリフルオロ酢酸塩として回収した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  １．４３（ｓ，６Ｈ），１．４７（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，３Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｍ，２Ｈ），２．８２−３．０４（ｍ，３Ｈ），３．１１（ｔ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｔ，２Ｈ），４．４１（ｄ，１Ｈ），４．５４（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｍ，２Ｈ），８．１９（ｍ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３１（Ｍ＋１）。
【０３９９】
実施例１０１：（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−［（５−｛４−［２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル］−１−ピペラジニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン
【化１２８】
2008531716.tif 000130
【０４００】
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−［（５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（０．０７５ｇ，０．２２３ミリモル）及び１−［２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル］ピペラジン（１．０ｇ，６．０６ミリモル）を１−メチル−２−ピロリジノン（１．０ｍＬ）中に溶解した。反応物をマイクロ波反応器において８５℃で４５分間加熱した後、温度を１００℃に上げ、更に９０分間反応させた。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を０→１００％  アセトニトリル／水（０．１％  トリフルオロ酢酸）を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、０．０３４ｇ（３０％）の（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−［（５−｛４−［２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル］−１−ピペラジニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリンをトリフルオロ酢酸塩として回収した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  １．４８（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｍ，３Ｈ），３．４９（ｍ，９Ｈ），３．５９（ｍ，４Ｈ），３．７４（ｍ，４Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｄ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｔ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１４（Ｍ＋１）。
【０４０１】
実施例１０２：２−（４−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−１−ピペラジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
【化１２９】
2008531716.tif 000131
【０４０２】
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−［（５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（０．０５ｇ，０．１４９ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジメチル−２−（１−ピペラジニル）アセトアミド（１．０ｇ，５．８４ミリモル）を１−メチル−２−ピロリジノン（１．０ｍＬ）中に溶解した。反応物をマイクロ波反応器において８５℃で４５分間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を０→１００％  アセトニトリル／水（０．１％  トリフルオロ酢酸）を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、０．０２８ｇ（３８％）の２−（４−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−１−ピペラジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドをトリフルオロ酢酸塩として回収した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  １．４９（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ，４Ｈ），２．６９（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｍ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｍ，３Ｈ），３．７３（ｍ，３Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｄ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｔ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８８（Ｍ＋１）。
【０４０３】
実施例１０３：２−（４−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−１−ピペラジニル）エタノール
【化１３０】
2008531716.tif 000132
【０４０４】
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−［（５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（０．０７５ｇ，０．２２３ミリモル）及び２−（１−ピペラジニル）エタノール（０．２ｍＬ，１．６３ミリモル）を１−メチル−２−ピロリジノン（１．０ｍＬ）中に溶解した。反応物をマイクロ波反応器において８５℃で１時間加熱した後、１００℃で更に３０分間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を０→１００％  アセトニトリル／水（０．１％  トリフルオロ酢酸）を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、０．０２２ｇ（２２％）の２−（４−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−１−ピペラジニル）エタノールをトリフルオロ酢酸塩として回収した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  １．７４（ｍ，４Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｔ，２Ｈ），２．８５（ｍ，５Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｍ，５Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｔ，２Ｈ），４．０９（ｄ，１Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４７（Ｍ＋１）。
【０４０５】
実施例１０４：２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］−Ｎ−［２−（１−メチル−２−ピロリジニル）エチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−アミン
【化１３１】
2008531716.tif 000133
【０４０６】
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−［（５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（０．０７５ｇ，０．２２３ミリモル）及び［２−（１−メチル−２−ピロリジニル）エチル］アミン（０．２ｍＬ，１．３８ミリモル）を１−メチル−２−ピロリジノン（０．５ｍＬ）中に溶解した。反応物をマイクロ波反応器において８５℃で１時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を０→１００％  アセトニトリル／水（０．１％  トリフルオロ酢酸）を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、０．０１９ｇ（１９％）の２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］−Ｎ−［２−（１−メチル−２−ピロリジニル）エチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−アミンをトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  １．５０−１．９１（ｍ，１０Ｈ），２．０３−２．３３（ｍ，６Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），３．０１−３．２６（ｍ，３Ｈ），３．３７（ｍ，３Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄ，１Ｈ），５．９３（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４５（Ｍ＋１）。
【０４０７】
実施例１０５：（３Ｒ）−１−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピロリジンアミン
【化１３２】
2008531716.tif 000134
【０４０８】
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−［（５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（０．０５ｇ，０．１４９ミリモル）を（３Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピロリジンアミン（１．０ｍＬ，７．８８ミリモル）中に溶解した。反応物をマイクロ波反応器において８５℃で２時間加熱した。反応混合物を０→６０％  アセトニトリル／水（０．１％  トリフルオロ酢酸）を用いる逆相クロマトグラフィーにより後処理することなく精製した。ｐＨが中性になるまで物質をメタノール中でＭＰ−カーボネート樹脂と一緒に攪拌することにより遊離塩基に変換させた。０．００７ｇ（１０％）の（３Ｒ）−１−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピロリジンアミンを回収した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  １．５２（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｍ，３Ｈ），３．０１（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｓ，６Ｈ），３．３７（ｍ，３Ｈ），３．６０（ｑ，１Ｈ），３．８２−４．００（ｍ，３Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄ，１Ｈ），４．６５（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｔ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３１（Ｍ＋１）。
【０４０９】
実施例１０６：（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−（｛５−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン
【化１３３】
2008531716.tif 000135
【０４１０】
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−［（５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（０．０５ｇ，０．１４９ミリモル）及び（８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（０．１ｍＬ，０．７９２ミリモル）を溶解した。反応物をマイクロ波反応器において１００℃で１時間加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で３回洗浄した。合わせた水性層をジクロロメタンで２回抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を０→２０％  水酸化アンモニウム／酢酸を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、０．０１３ｇ（１９％）の（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−（｛５−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリンを回収した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  １．５５（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．８３（ｍ，５Ｈ），１．９３（ｍ，３Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．５２（ｍ，４Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．３０（ｍ，３Ｈ），３．５０（ｔ，２Ｈ），３．７０（ｄ，２Ｈ），４．１０（ｄ，１Ｈ），６．４９（ｄ，１Ｈ），７．１８−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４３（Ｍ＋１）。
【０４１１】
実施例１０７：（３Ｓ）−１−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−３−ピロリジンアミン
【化１３４】
2008531716.tif 000136
【０４１２】
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−［（５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（０．１１０ｇ，０．３２７ミリモル）及び（３Ｓ）−３−ピロリジニルカルバミン酸１，１−ジメチルエチル（０．２ｍＬ，１．０７ミリモル）を無水エタノール（２．０ｍＬ）中に溶解した。反応物をマイクロ波反応器において１００℃で４時間加熱した。反応物にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加し、濃縮した。残渣を０→６０％  アセトニトリル／水（０．１％  トリフルオロ酢酸）を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製した。回収した物質をジクロロメタン（５ｍＬ）中でトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を用いて３０分間処理し、濃縮した。残渣を更に０→６０％  アセトニトリル／水（０．１％  トリフルオロ酢酸）を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、０．０４２ｇ（２６％）の（３Ｓ）−１−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−３−ピロリジンアミンをトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  １．４８（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，３Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．６８（ｍ，３Ｈ），２．８６−３．０５（ｍ，３Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｄｄ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，１Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｄ，１Ｈ），４．６１（ｄ，２Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，１Ｈ），７．７９（ｔ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０３（Ｍ＋１）。
【０４１３】
実施例１０８：２−（４−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）エタノール
【化１３５】
2008531716.tif 000137
【０４１４】
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−［（５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（０．１０５ｇ，０．３１２ミリモル）及び２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）エタノール（０．１ｍＬ，０．７０ミリモル）を無水エタノール（２．０ｍＬ）中に溶解した。反応物をマイクロ波反応器において８５℃で２時間加熱した。反応混合物を後処理することなく０→２０％  アセトニトリル／水（０．１％  トリフルオロ酢酸）を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、０．０８６ｇ（６０％）の２−（４−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）エタノールをトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  １．４５（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，３Ｈ），２．３６（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｍ，２Ｈ），２．０９−３．０９（ｍ，３Ｈ），３．４２（ｔ，２Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．８９（ｍ，６Ｈ），３．９４（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，１Ｈ），７．８９（ｔ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６１（Ｍ＋１）。
【０４１５】
実施例１０９：２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］−Ｎ−３−ピロリジニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−アミン
【化１３６】
2008531716.tif 000138
【０４１６】
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−［（５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（０．１０ｇ，０．２１１ミリモル）及び３−アミノ−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．２ｍＬ，１．０７ミリモル）を無水エタノール（２．０ｍＬ）中に溶解した。反応物をマイクロ波反応器において８５℃で２０分間加熱した後、１００℃で更に３０分間加熱した。反応物にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加し、濃縮した。残渣を０→６０％  アセトニトリル／水（０．１％  トリフルオロ酢酸）を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製した。回収した物質をジクロロメタン（５ｍＬ）中でトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を用いて３０分間処理し、濃縮した。残渣を更に０→６０％  アセトニトリル／水（０．１％  トリフルオロ酢酸）を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、０．０２８ｇ（２６％）の２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］−Ｎ−３−ピロリジニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−アミンをトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  １．４６（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．６８（ｍ，３Ｈ），２．８６−３．１１（ｍ，３Ｈ），３．４２−３．７３（ｍ，５Ｈ），４．３８−４．６３（ｍ，５Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｔ，１Ｈ），７．８３（ｔ，１Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ），８．６９（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０３（Ｍ＋１）。
【０４１７】
実施例１１０：（３Ｒ）−１−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−３−ピロリジンアミン
【化１３７】
2008531716.tif 000139
【０４１８】
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−［（５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（０．１１ｇ，０．３２７ミリモル）及び（３Ｒ）−３−ピロリジニルカルバミン酸１，１−ジメチルエチル（０．２ｍＬ，１．０７ミリモル）を無水エタノール（２．０ｍＬ）中に溶解した。反応物をマイクロ波反応器において８５℃で２０分間加熱した後、更に１００℃で４時間加熱した。反応物にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加し、濃縮した。残渣を０→６０％  アセトニトリル／水（０．１％  トリフルオロ酢酸）を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製した。回収した物質をジクロロメタン（５ｍＬ）中でトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を用いて３０分間処理し、濃縮した。残渣を更に０→６０％  アセトニトリル／水（０．１％  トリフルオロ酢酸）を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、０．０６７ｇ（５１％）の（３Ｒ）−１−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝−３−ピロリジンアミンをトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  １．５４（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．８０（ｍ，３Ｈ），２．９４−３．１７（ｍ，３Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｄ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，１Ｈ），７．８４（ｔ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０３（Ｍ＋１）。
【０４１９】
実施例１１１：（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−（｛５−［（２Ｓ）−２−メチル−１−ピロリジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン
【化１３８】
2008531716.tif 000140
【０４２０】
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−［（５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（０．１０ｇ，０．２９７ミリモル）及び（２Ｓ）−２−メチルピロリジン（０．１ｍＬ，１．１８ミリモル）を無水エタノール（１．０ｍＬ）中に溶解した。反応物をマイクロ波反応器において１００℃で２時間加熱した。容量を半分に濃縮した。残渣を０→６０％  アセトニトリル／水（０．１％  トリフルオロ酢酸）を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、０．０２０ｇ（１７％）の（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−（｛５−［（２Ｓ）−２−メチル−１−ピロリジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリンをトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  １．２０（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），１．８８−２．０８（ｍ，４Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｍ，２Ｈ），２．８７−３．０８（ｍ，３Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｄ，１Ｈ），４．６０（ｑ，２Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，１Ｈ），７．８４（ｔ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０２（Ｍ＋１）。
【０４２１】
実施例１１２：２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］−Ｎ−［（３Ｓ）−３−ピペリジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−アミン
【化１３９】
2008531716.tif 000141
【０４２２】
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−［（５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（０．１１ｇ，０．３１ミリモル）及び（２Ｓ）−２−アミノ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．１４ｍＬ，０．６７ミリモル）を無水エタノール（１．０ｍＬ）中に溶解した。反応物をマイクロ波反応器において８５℃で４時間加熱した後、１５０℃で２時間加熱した。容量を半分に濃縮した。残渣を０→６０％  アセトニトリル／水（０．１％  トリフルオロ酢酸）を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ）−２−（｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝アミノ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た。これを放置すると保護基が失われた。前記画分を４８時間かけて蒸発させると、０．０３９ｇ（３０％）の２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］−Ｎ−［（３Ｓ）−３−ピペリジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−アミンをトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  １．４７（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｄ，１Ｈ），１．８８−２．１８（ｍ，６Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｍ，２Ｈ），２．８７−３．１９（ｍ，６Ｈ），３．３８（ｄ，１Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｄ，１Ｈ），４．５６（ｑ，２Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，１Ｈ），７．８４（ｔ，１Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１７（Ｍ＋１）。
【０４２３】
実施例１１３：２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］−Ｎ−［（３Ｒ）−３−ピペリジニルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−アミン
【化１４０】
2008531716.tif 000142
【０４２４】
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−［（５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（０．１１ｇ，０．３１２ミリモル）及び（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．１ｍＬ，０．４７ミリモル）を無水エタノール（１．０ｍＬ）中に溶解した。反応物をマイクロ波反応器において８５℃で２０分間加熱した後、１００℃で更に４時間加熱した。容量を半分に濃縮した。残渣を０→６０％  アセトニトリル／水（０．１％  トリフルオロ酢酸）を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、（３Ｓ）−３−［（｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル｝アミノ）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルをトリフルオロ酢酸塩として得た。残渣をジクロロメタン（２ｍＬ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１時間攪拌した後、濃縮して、更に精製することなく０．０８２ｇ（７４％）の２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］−Ｎ−［（３Ｒ）−３−ピペリジニルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−アミンをトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  １．４６（ｍ，３Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．１０（ｍ，５Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｍ，２Ｈ），２．７９−３．１０（ｍ，５Ｈ），３．３４−３．５７（ｍ，６Ｈ），４．４３（ｄ，１Ｈ），４．５４（ｔ，２Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｍ，２Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３１（Ｍ＋１）。
【０４２５】
実施例１１４：６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−オール（中間体）
【化１４１】
2008531716.tif 000143
【０４２６】
６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン（２６．３２ｇ，１７９ミリモル）を酢酸（１００ｍＬ）中に含む溶液に３０％  水性過酸化水素（３６ｍＬ）を添加し、混合物を７０℃で１６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をクロロホルム中に溶解した。固体炭酸ナトリウム（１００ｇ）を添加し、混合物を２時間攪拌した。固体を濾別し、洗浄液を濃縮した。残渣を無水酢酸（４００ｍＬ）中に溶解し、混合物を９０℃で４８時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣を水（５００ｍＬ）中に溶解し、炭酸カリウム（５０ｇ）を注意深く少しずつ添加した。メタノール（２０ｍＬ）を添加し、混合物を７０℃に１６時間加熱した。混合物を冷却し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残渣を１→２％  メタノール中２Ｍ  アンモニア／ジクロロメタンを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を濃縮して、６．９７ｇ（２４％）の６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−オールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−Ｄ）：δ  ｐｐｍ  １．２（ｍ，１Ｈ），１．４（ｍ，１Ｈ），１．８（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），２．２（ｍ，１Ｈ），２．７（ｍ，２Ｈ），４．８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９（ｓ，１Ｈ），７．１（ｄｄ，Ｊ＝７．５，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  １６４（Ｍ＋１）。
【０４２７】
実施例１１５：５，６，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−オン（中間体）
【化１４２】
2008531716.tif 000144
【０４２８】
ジクロロメタン中２Ｍ  塩化オキサリル（２３ｍＬ，４６ミリモル）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）中に含む−７８℃溶液にジメチルスルホキシド（７．１ｍＬ，１００ミリモル）をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に含む溶液を添加した。混合物を１０分間攪拌し、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−オール（６．９ｇ，４２ミリモル）をジクロロメタン（３０ｍＬ）中に含む溶液を滴下した。混合物を３０分間攪拌し、トリエチルアミン（２１ｇ，２１０ミリモル）を滴下した。混合物を室温まで加温し、１時間攪拌した。混合物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。濃縮すると固体が形成し、濾別した。洗浄液を濃縮し、残渣を酢酸エチルを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を濃縮して、５．１２ｇ（７４％）の５，６，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−Ｄ）：δ  ｐｐｍ  １．９（ｍ，４Ｈ），２．８（ｍ，２Ｈ），２．９（ｍ，２Ｈ），７．３（ｍ，１Ｈ），７．６（ｄ，１Ｈ），１．９（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  １６２（Ｍ＋１）。
【０４２９】
実施例１１６：３−（９−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−８−イル）プロパン酸エチル（中間体）
【化１４３】
2008531716.tif 000145
【０４３０】
ベンゼン（５０ｍＬ）中の５，６，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−オン（１．５１ｇ，９．４ミリモル）、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（０．１６ｇ，０．９４ミリモル）及びピロリジン（１．３ｇ，１９ミリモル）をディーン・スタークトラップを用いて４時間還流した。混合物を濃縮し、残渣を無水エタノール（３５ｍＬ）中に溶解した。アクリル酸エチル（１．３ｇ，１３ミリモル）を滴下し、混合物を３時間還流加熱した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物を７８℃で２時間加熱し続けた。混合物を１０ｍＬに濃縮した後、ブライン（５０ｍＬ）で希釈した。混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、濃縮し、残渣をアセトニトリルを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を濃縮して、１．５ｇ（６０％）の３−（９−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−８−イル）プロパン酸エチルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．６（ｍ，１Ｈ），１．７（ｍ，１Ｈ），１．８（ｍ，１Ｈ），２．１（ｍ，３Ｈ），２．４（ｍ，２Ｈ），３．０（ｍ，３Ｈ），４．１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６２（Ｍ＋１）。
【０４３１】
実施例１１７：３−［９−（｛（１Ｒ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−８−イル］−１−プロパノール（中間体）
【化１４４】
2008531716.tif 000146
【０４３２】
３−（９−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−８−イル）プロパン酸エチル（１．５ｇ，５．７ミリモル）をトルエン（５０ｍＬ）中に含む溶液にｐ−トルエンスルホン酸１水和物（０．０９７ｇ，０．０５７ミリモル）及び（１Ｒ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エタンアミン（１．７ｇ，１１ミリモル）を添加した。反応混合物をディーン・スタークトラップを用いて一晩還流した。混合物を濃縮し、残渣を１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）に取った。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３．６ｇ，１７ミリモル）を添加し、混合物を室温で４時間攪拌した。混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出し、濃縮し、残渣をアセトニトリルを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより部分的に精製した。適切な画分を濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中に溶解した。２Ｍ  ホウ水素化リチウムをテトラヒドロフラン中に含む溶液（２．６ｍＬ，５．３ミリモル）を添加し、混合物を６５℃に２時間加熱した。２Ｍ  ホウ水素化リチウムをテトラヒドロフラン中に含む溶液の第２部分（２．６ｍＬ，５．３ミリモル）を添加し、混合物を６５℃に１６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２５ｍＬ）で３回抽出し、濃縮した。残渣を０→１０％  メタノール／酢酸エチルを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、０．７９ｇ（３９％）の３−［９−（｛（１Ｒ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−８−イル］−１−プロパノールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５（ｍ，４Ｈ），１．７（ｍ，２Ｈ），２．０（ｂｓ，２Ｈ），２．２（ｍ，１Ｈ），２．５（ｍ，２Ｈ），３．４（ｍ，２Ｈ），３．６（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），４．０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０（ｍ，２Ｈ），７．１（ｍ，１Ｈ），７．４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５５（Ｍ＋１）。
【０４３３】
実施例１１８ａ：（４ａＲ，１１ｂＳ）−１−｛（１Ｒ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン（中間体）
実施例１１８ｂ：（４ａＳ，１１ｂＳ）−１−｛（１Ｒ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン（中間体）
【化１４５】
2008531716.tif 000147
【０４３４】
３−［９−（｛（１Ｒ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−８−イル］−１−プロパノール（０．５６ｇ，１．６ミリモル）をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に含む溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２８ｇ，２．２ミリモル）、メタンスルホニルクロリド（０．１６ｍＬ，２．１ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン（０．０１９ｇ，０．１６ミリモル）を添加した。混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、ジクロロメタン（２５ｍＬ）で３回抽出した。ジクロロメタン層を合わせ、濃縮した。０→１０％  メタノール中２Ｍ  アンモニア／補助溶媒としてのジクロロメタンを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、０．０７５ｇ（１４％）の（４ａＲ，１１ｂＳ）−１−｛（１Ｒ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン及び０．３２ｇ（５８％）の（４ａＳ，１１ｂＳ）−１−｛（１Ｒ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジンを得た。
【０４３５】
１１８ａ（シス）−：ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３７（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝１．９０分。
【０４３６】
１１８ｂ（トランス）−：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４（ｍ，２Ｈ），１．５（ｍ，４Ｈ），１．６（ｍ，２Ｈ），１．９（ｍ，１Ｈ），２．４（ｔｄ，Ｊ＝１０．９，３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７（ｄｔ，Ｊ＝１４．６，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ），３．０（ｄｔ，Ｊ＝１４．５，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），３．９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３７（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝１．８２分。
【０４３７】
実施例１１９：（４ａＳ，１１ｂＳ）−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン（中間体）
【化１４６】
2008531716.tif 000148
【０４３８】
（４ａＳ，１１ｂＳ）−１−｛（１Ｒ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン（０．３１ｇ，０．９４ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に含む溶液にトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間攪拌し、濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウムで処理し、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、濃縮し、残渣を０→１０％  ３０％  水性水酸化アンモニウム／アセトニトリルを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、０．１９（＞９９％）の（４ａＳ，１１ｂＳ）−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．３（ｍ，１Ｈ），１．４（ｍ，１Ｈ），１．６（ｍ，２Ｈ），１．８（ｍ，１Ｈ），１．９（ｍ，４Ｈ），２．８（ｍ，３Ｈ），３．３（ｍ，１Ｈ），４．１（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２（ｍ，１Ｈ），７．５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０３（Ｍ＋１）。
【０４３９】
実施例１２０：（４ａＲ，１１ｂＳ）−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン（中間体）
【化１４７】
2008531716.tif 000149
【０４４０】
（４ａＲ，１１ｂＳ）−１−｛（１Ｒ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン（０．０７５ｇ，０．２２ミリモル）をジクロロメタン（５ｍＬ）中に含む溶液にトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間攪拌し、濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウムで処理し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、濃縮し、残渣を０→１０％  ３０％  水性水酸化アンモニウム／アセトニトリルを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、０．０１７（４０％）の（４ａＲ，１１ｂＳ）−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．５（ｍ，３Ｈ），１．７（ｍ，２Ｈ），１．９（ｍ，２Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），２．２（ｍ，１Ｈ），２．７（ｍ，１Ｈ），２．９（ｍ，１Ｈ），３．１（ｍ，１Ｈ），３．４（ｍ，１Ｈ），４．３（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０３（Ｍ＋１）。
【０４４１】
実施例１２１：（４ａＳ，１１ｂＳ）−１−［（５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン（中間体）
【化１４８】
2008531716.tif 000150
【０４４２】
（４ａＳ，１１ｂＳ）−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン（０．２１ｇ，１．０ミリモル）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中に含む溶液に炭酸カリウム（０．６９ｇ，５．０ミリモル）、２−（クロロメチル）−５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（０．２３ｇ，１．２ミリモル）及びヨウ化カリウム（１０ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、水（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物をジクロロメタン（２５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣を０→１０％  メタノール中２Ｍ  アンモニア／補助溶媒としてのジクロロメタンを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、０．１８ｇ（５１％）の（４ａＳ，１１ｂＳ）−１−［（５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．３（ｍ，１Ｈ），１．４（ｍ，２Ｈ），１．６（ｍ，２Ｈ），１．７（ｍ，３Ｈ），１．９（ｍ，１Ｈ），２．４（ｍ，１Ｈ），２．７（ｍ，１Ｈ），３．０（ｍ，１Ｈ），３．２（ｍ，１Ｈ），３．６（ｍ，１Ｈ），３．７（ｍ，１Ｈ），３．９（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７（ｔｄ，Ｊ＝５．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４（ｍ，２Ｈ），７．５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６（ｓ，１Ｈ），８．５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５１（Ｍ＋１）。
【０４４３】
実施例１２２：（４ａＲ，１１ｂＳ）−１−［（５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン（中間体）
【化１４９】
2008531716.tif 000151
【０４４４】
（４ａＲ，１１ｂＳ）−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン（０．０１７ｇ，０．０８４ミリモル）をアセトニトリル（３ｍＬ）中に含む溶液に炭酸カリウム（０．０５８ｇ，０．４２ミリモル）、２−（クロロメチル）−５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（０．０１７ｇ，０．０９３ミリモル）及びヨウ化カリウム（５ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣を０→１０％  メタノール中２Ｍ  アンモニア／補助溶媒としてのジクロロメタンを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、０．０１５ｇ（５０％）の（４ａＲ，１１ｂＳ）−１−［（５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．４（ｍ，１Ｈ），１．５（ｍ，１Ｈ），１．６（ｍ，２Ｈ），１．８（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ，３Ｈ），２．３（ｍ，１Ｈ），２．５（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６（ｍ，１Ｈ），３．３（ｍ，２Ｈ），３．４（ｍ，２Ｈ），３．８（ｍ，１Ｈ），６．６（ｍ，１Ｈ），７．２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３（ｍ，２Ｈ），７．４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５（ｓ，１Ｈ），８．３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５１（Ｍ＋１）。
【０４４５】
実施例１２３：（４ａＳ，１１ｂＳ）−１−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン
【化１５０】
2008531716.tif 000152
【０４４６】
（４ａＳ，１１ｂＳ）−１−［（５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン（０．０４５ｇ，０．１３ミリモル）を１−メチルピペラジン（４ｍＬ）中に溶解し、マイクロ波反応器において２００℃に２０分間加熱した。反応物を冷却し、ブライン（５ｍＬ）で希釈した。混合物をジクロロメタン（５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を水（５ｍＬ）で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を０→１０％  ３０％  水性水酸化アンモニウム／アセトニトリルを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、０．０２４ｇ（４３％）の（４ａＳ，１１ｂＳ）−１−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．３（ｍ，２Ｈ），１．４（ｍ，２Ｈ），１．６（ｍ，４Ｈ），１．８（ｍ，１Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），２．５（ｍ，１Ｈ），２．７（ｍ，５Ｈ），２．９（ｍ，１Ｈ），３．１（ｍ，４Ｈ），３．２（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９（ｓ，２Ｈ），６．５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２（ｍ，４Ｈ），７．５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３１（Ｍ＋１）。
【０４４７】
実施例１２４：（４ａＲ，１１ｂＳ）−１−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン
【化１５１】
2008531716.tif 000153
【０４４８】
（４ａＲ，１１ｂＳ）−１−［（５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン（０．０１５ｇ，０．０４３ミリモル）を１−メチルピペラジン（３ｍＬ）中に溶解し、マイクロ波反応器において２００℃に２０分間加熱した。反応物を冷却し、ブライン（５ｍＬ）で希釈した。混合物をジクロロメタン（５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を水（５ｍＬ）で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を０→１０％  ３０％  水性水酸化アンモニウム／アセトニトリルを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、０．０１１ｇ（６０％）の（４ａＲ，１１ｂＳ）−１−｛［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．４（ｍ，１Ｈ），１．５（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．６（ｍ，２Ｈ），１．７（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ，３Ｈ），２．３（ｍ，１Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），２．５（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７（ｍ，５Ｈ），３．２（ｍ，４Ｈ），３．３（ｍ，２Ｈ），３．４（ｍ，２Ｈ），３．８（ｍ，１Ｈ），６．４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），７．３（ｍ，２Ｈ），７．４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３１（Ｍ＋１）。
【０４４９】
実施例１２５：（トランス）−１−｛［５−（４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン
【化１５２】
2008531716.tif 000154
【０４５０】
（４ａＳ，１１ｂＳ）−１−［（５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン（０．０３０ｇ，０．０８６ミリモル）を１−メチルピペラジン（４ｍＬ）中に溶解し、マイクロ波反応器において１５０℃に２０分間加熱した。ＴＬＣ分析により反応は完了していなかった。反応混合物をマイクロ波反応器において１５０℃に更に２０分間加熱した。反応物を冷却し、ブライン（５ｍＬ）で希釈した。混合物をジクロロメタン（５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を水（５ｍＬ）で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を０→１０％  ３０％  水性水酸化アンモニウム／アセトニトリルを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、１２ｍｇ（３１％）の（トランス）−１−｛［５−（４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル｝−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．３（ｍ，２Ｈ），１．５（ｍ，２Ｈ），１．７（ｍ，４Ｈ），１．８（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ，２Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），２．５（ｍ，１Ｈ），２．７（ｍ，１Ｈ），２．８（ｍ，５Ｈ），３．２（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４（ｍ，４Ｈ），３．５（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９（ｍ，２Ｈ），６．５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２（ｍ，４Ｈ），７．５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４５（Ｍ＋１）。
【０４５１】
実施例１２６：（８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−７−キノリニル）アセトニトリル（中間体）
【化１５３】
2008531716.tif 000155
【０４５２】
ジイソプロピルアミン（０．７６ｇ，７．５ミリモル）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中に含む−７８℃溶液に１．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（４．７ｍＬ，７．５ミリモル）を滴下した。混合物を０℃に加温し、３０分間攪拌した後、−７８℃に冷却した。６，７−ジヒドロ−８（５Ｈ）−キノリノン（１．０ｇ，６．８ミリモル）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に含む溶液を素早く滴下した。混合物を３時間攪拌した後、ブロモアセトニトリル（８．２ミリモル）を添加した。混合物を４℃に加温し、一晩攪拌した。混合物を水でクエンチし、室温まで加温した。混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をアセトニトリルを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、５５０ｍｇ（４３％）の（８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−７−キノリニル）アセトニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  ２．１（ｍ，１Ｈ），２．４（ｍ，１Ｈ），２．９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１（ｍ，１Ｈ），３．２（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３（ｍ，１Ｈ），７．６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  １８７（Ｍ＋１）。
【０４５３】
実施例１２７：２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キノリン（中間体）
【化１５４】
2008531716.tif 000156
【０４５４】
racemic：ラセミ体
（８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−７−キノリニル）アセトニトリル（０．４０ｇ，２．２ミリモル）を５０ｐｓｉの水素下、７０℃で触媒としてラネーニッケル（０．０４０ｇ）を用いて３時間水素化した。反応物を室温まで冷却し、触媒をセライトを用いて注意深く濾別した。濾液を濃縮し、残渣を真空下で乾燥して、３４４ｍｇ（８９％）の２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キノリンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．６（ｍ，２Ｈ），１．８（ｍ，２Ｈ），２．２（ｍ，１Ｈ），２．７（ｍ，３Ｈ），３．０（ｍ，１Ｈ），４．１（ｍ，１Ｈ），７．２（ｍ，１Ｈ），７．６（ｍ，１Ｈ），８．４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  １７５（Ｍ＋１）。
【０４５５】
実施例１２８ａ：（トランス）−２−（２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キノリン−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（中間体）
【化１５５】
2008531716.tif 000157
【０４５６】
racemic：ラセミ体
実施例１２８ｂ：（トランス）−２−｛［２−（２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キノリン−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（中間体）
【化１５６】
2008531716.tif 000158
【０４５７】
racemic：ラセミ体
２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キノリン（０．３４ｇ，１．９ミリモル）、２−（クロロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．６７ｇ，２．５ミリモル）、炭酸カリウム（１．３ｇ，９．８ミリモル）及びヨウ化カリウム（０．０３２ｇ，０．１９ミリモル）をアセトニトリル（５ｍＬ）中室温で１６時間攪拌した。混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で抽出した。有機相を濃縮し、残渣を０→１０％  メタノール中２Ｍ  アンモニア／補助溶媒としてのジクロロメタンを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、３６０ｍｇ（４６％）の（トランス）−２−（２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キノリン−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル及び５６ｍｇ（５％）の（トランス）−２−｛［２−（２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キノリン−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た。
【０４５８】
１２８ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．６（ｓ，９  Ｈ），１．６（ｍ，１Ｈ），１．７（ｍ，２Ｈ），１．８（ｍ，１Ｈ），２．２（ｍ，１Ｈ），２．５（ｍ，１Ｈ），２．６（ｍ，１Ｈ），２．７（ｍ，１Ｈ），２．９（ｍ，１Ｈ），３．０（ｍ，１Ｈ），３．６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２（ｄｄ，Ｊ＝７．５，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３（ｍ，２Ｈ），７．６（ｍ，２Ｈ），７．８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２７（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０４５９】
１２８ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．６（ｍ，２Ｈ），１．８（ｓ，９  Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），２．４（ｍ，１Ｈ），２．５（ｍ，１Ｈ），２．６（ｍ，２Ｈ），２．９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７（ｍ，１Ｈ），７．２（ｍ，３Ｈ），７．４（ｍ，４Ｈ），７．５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３５（Ｍ＋１）。
【０４６０】
実施例１２９：（トランス）−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キノリン（中間体）
【化１５７】
2008531716.tif 000159
【０４６１】
racemic：ラセミ体
（トランス）−２−（２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キノリン−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．３４ｇ，０．８４ミリモル）をジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解した後、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加した。混合物を２時間攪拌し、濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム（１５ｍＬ）中でスラリーとし、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、２２５ｍｇ（８８％）の（トランス）−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キノリンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．７（ｍ，２Ｈ），１．９（ｍ，１Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），２．５（ｔｄ，Ｊ＝９．５，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７（ｍ，２Ｈ），３．０（ｍ，２Ｈ），３．６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），７．３（ｍ，１Ｈ），７．５（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０５（Ｍ＋１）。
【０４６２】
実施例１３０：（トランス）−４−［２−（２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キノリン−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ブタンアミン
【化１５８】
2008531716.tif 000160
【０４６３】
racemic：ラセミ体
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の（トランス）−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キノリン（０．０３２ｇ，０．１１ミリモル）、炭酸カリウム（０．０７５ｇ，０．５５ミリモル）、４−ブロモブタンニトリル（０．０２４ｇ，０．１６ミリモル）及びヨウ化カリウム（５ｍｇ）を密封管において８０℃に１６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水（５ｍＬ）でクエンチした。混合物をジクロロメタン（５ｍＬ）で３回抽出し、合わせた有機層を濃縮した。残渣をメタノール中２Ｍ  アンモニア溶液（２０ｍＬ）中に溶解し、４０ｐｓｉの水素下、触媒としてラネーニッケル（３０ｍｇ）を用いて１８時間水素化した。触媒をセライトを用いて濾別し、濾液を濃縮した。残渣を０→１０％  水性アンモニア／アセトニトリルを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、２９ｍｇ（７０％）の（トランス）−４−［２−（２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キノリン−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−ブタンアミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．１（ｍ，２Ｈ），１．４（ｍ，２Ｈ），１．７（ｍ，２Ｈ），１．８（ｍ，１Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），２．４（ｍ，１Ｈ），２．５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７（ｍ，１Ｈ），２．８（ｍ，２Ｈ），２．９（ｍ，１Ｈ），３．６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７（ｍ，１Ｈ），３．８（ｍ，１Ｈ），４．７（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），７．４（ｍ，２Ｈ），７．６（ｍ，１Ｈ），７．７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７６（Ｍ＋１）。
【０４６４】
実施例１３１：（トランス）−１−｛［１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キノリン
【化１５９】
2008531716.tif 000161
【０４６５】
racemic：ラセミ体
（トランス）−２−｛［２−（２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キノリン−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチルをジクロロメタン（２．５ｍＬ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌した後、濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム（２５ｍＬ）中でスラリーとし、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を０→１０％  メタノール中２Ｍ  アンモニア／補助溶媒としてのジクロロメタンを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、１８ｍｇ（４４％）の（トランス）−１−｛［１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キノリンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．６（ｍ，３Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），２．５（ｍ，３Ｈ），２．７（ｍ，１Ｈ），３．０（ｍ，１Ｈ），３．６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２（ｍ，５Ｈ），７．４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，３Ｈ），７．６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３５（Ｍ＋１）。
【０４６６】
実施例１３２：（トランス）−３−［２−（２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キノリン−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロパンアミン
【化１６０】
2008531716.tif 000162
【０４６７】
racemic：ラセミ体
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の（トランス）−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キノリン（０．０３２ｇ，０．１１ミリモル）、炭酸カリウム（０．０７５ｇ，０．５５ミリモル）、（３−クロロプロピル）ジメチルアミン（０．０２５ｇ，０．１６ミリモル）及びヨウ化カリウム（５ｍｇ）を密封管において８０℃に１６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水（５ｍＬ）でクエンチした。混合物をジクロロメタン（５ｍＬ）で３回抽出し、合わせた有機層を濃縮した。残渣を０→１０％  水性アンモニア／アセトニトリルを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、３０ｍｇ（７０％）の（トランス）−３−［２−（２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キノリン−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロパンアミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．６（ｍ，４Ｈ），１．９（ｍ，３Ｈ），２．１（ｍ，７Ｈ），２．４（ｔｄ，Ｊ＝９．７，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７（ｍ，３Ｈ），２．９（ｍ，１Ｈ），３．６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７（ｍ，１Ｈ），３．９（ｍ，１Ｈ），４．７（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），７．３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９０（Ｍ＋１）。
【０４６８】
実施例１３３：（トランス）−１−（｛１−［３−（１−ピペリジニル）プロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キノリン
【化１６１】
2008531716.tif 000163
【０４６９】
racemic：ラセミ体
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の（トランス）−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キノリン（０．０３２ｇ，０．１１ミリモル）、炭酸カリウム（０．０７５ｇ，０．５５ミリモル）、１−（３−クロロプロピル）ピペリジン塩酸塩（０．０２５ｇ，０．１６ミリモル）及びヨウ化カリウム（５ｍｇ）を密封管において８０℃に１６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水（５ｍＬ）でクエンチした。混合物をジクロロメタン（５ｍＬ）で３回抽出し、合わせた有機層を濃縮した。残渣を０→１０％  水性アンモニア／アセトニトリルを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、３３ｍｇ（７０％）の（トランス）−１−（｛１−［３−（１−ピペリジニル）プロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キノリンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  ｐｐｍ  １．４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５（ｍ，５Ｈ），１．６（ｍ，３Ｈ），１．８（ｍ，３Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），２．２（ｍ，３Ｈ），２．４（ｍ，２Ｈ），２．７（ｍ，３Ｈ），２．９（ｍ，１Ｈ），３．６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７（ｍ，１Ｈ），３．９（ｄｔ，Ｊ＝１４．３，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），７．３（ｍ，１Ｈ），７．４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６（ｍ，１Ｈ），７．７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３０（Ｍ＋１）。
【０４７０】
実施例１３４：（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−｛［１−メチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン
【化１６２】
2008531716.tif 000164
【０４７１】
Ａ）  ３−クロロ−２−ニトロアニリン（２５ｇ，１４４．９ミリモル）及び１−ｂｏｃ−ピペラジン（６８．０ｇ，３６５．３ミリモル）をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７５．７ｍＬ，４３４．７ミリモル）中に溶解し、反応混合物を１３５℃で４８時間加熱した。反応物を冷却し、濃縮し、アルミナに充填した後、シリカプラグに１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として流した。３９．５ｇ（収率７１％）の４−（３−アミノ−２−ニトロフェニル）−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを暗黄色固体として回収した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．１０（ｔ，１Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ），６．３８（ｄ，１Ｈ），５．８５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．３４−３．３２（ｍ，４Ｈ），２．７９−２．７７（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０４７２】
Ｂ）  ４−（３−アミノ−２−ニトロフェニル）−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９．５ｇ，１２２．６ミリモル）及び炭素担持パラジウム（１０％  ｗ／ｗ，触媒量）をエタノール（５００ｍＬ）中に溶解し、反応物を水素雰囲気下で４８時間攪拌した。反応物をセライトを介して濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した後、濃縮して、４−（２，３−ジアミノフェニル）−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５．７ｇ，１００％）を褐色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ６．３９−６．３２（ｍ，２Ｈ），６．３０−６．２７（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．１８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．４８−３．４１（ｍ，４Ｈ），２．７０−２．６２（ｍ，４Ｈ），９．２８（ｓ，９Ｈ）。
【０４７３】
Ｃ）  ４−（２，３−ジアミノフェニル）−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９．７３ｇ，１３５ミリモル）、アセトキシ酢酸（１６．０４ｇ，１３５．８ミリモル）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（５１．８９ｇ，２０３．８ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３５．５ｍＬ，２０３．８ミリモル）をアセトニトリル（３５０ｍＬ）中に溶解し、反応物を室温で１２時間攪拌した。反応物を５０ｍＬに濃縮し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。有機相を水（２００ｍＬ）で洗浄し、水性相を酢酸エチル（１００ｍＬ）で４回抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、暗色油状物に濃縮した。粗なアミドを酢酸（３５０ｍＬ）中に溶解し、７０℃で２時間加熱し、冷却し、濃縮した。粗な物質をジクロロメタン（２００ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム（２００ｍＬ）で希釈した。水性相をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、更に精製することなく赤色油状泡状物（４１．８６ｇ，８２％）に濃縮した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．４４（ｓ，１Ｈ），７．０７−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．４９（ｄ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），３．５５−３．３６（ｍ，８Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。
【０４７４】
Ｄ）  ４−｛２−［（アセチルオキシ）メチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル｝−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−｛２−［（アセチルオキシ）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９．４９ｇ，５２．０ミリモル）、炭酸セシウム（２５．４１ｇ，７８．０ミリモル）及びヨードメタン（３．９７ｍＬ，６２．０ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５５０ｍＬ）中に含むスラリーを室温で３時間攪拌した。溶媒をほぼ乾固するまで濃縮した。酢酸エチル及び水で希釈し、相を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカ（０→１００％  酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製して、生成物を赤色固体として得た。所望異性体の４−｛２−［（アセチルオキシ）メチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル｝−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１．９４ｇ，４８％）が単離された。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５５（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｔ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），４．１９−４．１０（ｍ，５Ｈ），３．１４−３．０５（ｍ，４Ｈ），２．９０−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８９（Ｍ＋１）。
【０４７５】
Ｅ）  ４−｛２−［（アセチルオキシ）メチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル｝−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．０１ｇ，１８．０ミリモル）をメタノール（１８５ｍＬ）中に含む溶液に炭酸セシウム（触媒量）を添加した。反応物を室温で１時間攪拌し、濃縮し、シリカプラグに通し、５％  メタノール中２Ｍ  ＮＨ３／ジクロロメタン（４Ｌ）、次いで１０％  メタノール中２Ｍ  ＮＨ３／ジクロロメタン（３Ｌ）で濯ぐことにより精製して、４−［２−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル］−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．６ｇ，９０％）を明黄褐色泡状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．３０（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），５．４９（ｔ，１Ｈ），４．６６（ｄ，２Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），４．０２−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．０５（ｍ，４Ｈ），２．７４−２．６７（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４７（Ｍ＋１）。
【０４７６】
Ｆ）  ４−［２−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル］−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９．５９ｇ，２８．０ミリモル）をアセトニトリル（１．０Ｌ）中ですべての固体が溶解するまで６０℃に加熱した。加温溶液に二酸化マンガン（８５％ｗ／ｗ，２８．３ｇ，２８０ミリモル）を添加し、室温で２４時間攪拌した。反応物をセライトを介して濾過した。セライトパッドを追加の高温アセトニトリル（５Ｌ）で濯いだ。濾液を濃縮して、４−（２−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル）−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．５９，６９％）を黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １０．１１（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｔ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），４．５１（ｓ，３Ｈ），４．２０−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．１０（ｍ，４Ｈ），２．９０−２．８３（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４５（Ｍ＋１）。
【０４７７】
Ｇ）  （４ａＲ，１０ｂＳ）−１−｛［１−メチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン
（４ａＲ，１０ｂＳ）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリン（０．０６５ｇ，０．３４６ミリモル）を無水１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）中に溶解した。４−（２−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル）−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．１１９ｇ，０．３４６ミリモル）及び酢酸（０．０２９ｍＬ，０．５１８ミリモル）を添加し、１５分間撹拌した。Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨを添加し、室温で一晩撹拌した。反応物を１０％  水性炭酸ナトリウムでクエンチし、層を分離し、ジクロロメタンで２回洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を０→５０％  アセトニトリル（０．１％  トリフルオロ酢酸）／水を溶離液とする逆相クロマトグラフィーにより精製して、０．０５４ｇの４−｛２−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１，１０−フェナントロリン−１（２Ｈ）−イルメチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル｝−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た。これをジクロロメタン（２ｍＬ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。３０分後反応物を濃縮し、残渣を無水メタノール（５ｍＬ）中に溶解した。ＭＰ−カーボネート樹脂を添加し、ｐＨが中性になるまで攪拌した。樹脂を濾過し、濃縮すると、０．０３５ｇの（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−｛［１−メチル−７−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリンが生じた。生成物を１，２−ジクロロエタン（５．０ｍＬ）中に溶解し、３７％  水性ホルムアルデヒド（０．０１３ｍＬ，０．１６８ミリモル）、酢酸（０．０１０ｍＬ，０．１６８ミリモル）及びＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．０３６ｇ，０．１６８ミリモル）を添加し、３日間攪拌した。反応物を１０％  水性炭酸ナトリウムでクエンチし、層を分離し、ジクロロメタンで２回洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を０→１００％  アセトニトリル（０．１％  トリフルオロ酢酸）／水を溶離液とする逆相クロマトグラフィーにより精製して、（４ａＲ，１０ｂＳ）−１−｛［１−メチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，１０−フェナントロリンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−Ｄ４）：δ  １．５１（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，３Ｈ），２．５８−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｍ，５Ｈ），３．３８（ｍ，４Ｈ），３．５３（ｍ，４Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｓ，３Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｔ，１Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），８．００（ｍ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ），８．９０（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３１（Ｍ＋１）。
【０４７８】
生物学的セクション
融合アッセイ
プラスミド作成：
ＨＩＶ−１  ｔａｔ（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｘ０７８６１）及びｒｅｖ（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｍ３４３７８）の完全コード配列をそれぞれＧ４１８及びハイグロマイシン耐性遺伝子を含有するｐｃＤＮＡ３．１発現ベクターにクローン化した。ＨＩＶ−１（ＨＸＢ２株）ｇｐ１６０エンベロープ遺伝子の完全コード配列（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｋ０３４５５のヌクレオチド塩基６２２５−８７９５）をプラスミドｐＣＲＩＩ−ＴＯＰＯにクローン化した。更に、３つのＨＩＶ遺伝子をＣＭＶプロモーターの転写制御下でバキュロウィルスシャトルベクターｐＦａｓｔＢａｃＭａｍ１に挿入した。ＣＭＶプロモーターを除去するためにＧ４１８耐性遺伝子を含むｐｃＤＮＡ３．１をＮｒｕＩ及びＢａｍＨＩで消化することにより、ｐＨＩＶ−Ｉ  ＬＴＲを含有する変異ＮＦｋＢ配列がルシフェラーゼリポーター遺伝子に結合されてなる構築物を構築した。次いで、ＬＴＲ−ｌｕｃをプラスミドベクターのＮｒｕＩ／ＢａｍＨＩ部位にクローン化した。プラスミドを大腸菌株ＤＨ５−アルファにおいて増殖させた後、プラスミド作成を実施した。挿入した配列の忠実度をＡＢＩ  Ｐｒｉｓｍモデル３７７自動シークエンサーを用いて二本鎖ヌクレオチド配列決定により確認した。
【０４７９】
ＢａｃＭａｍバキュロウイルス生成：
組換えＢａｃＭａｍバキュロウイルスを、細菌細胞ベースのＢａｃ−ｔｏ−Ｂａｃシステムを用いてｐＦａｓｔＢａｃＭａｍシャトルプラスミドから構築した。ウイルスを、確立されているプロトコルに従って１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清及び０．１％（ｖ／ｖ）プルーロニックＦ−６８を補充したヒンクのＴＮＭ−ＦＨ昆虫培地において培養したＳｆ９（スポドプテラ・フルギペルダ）細胞に伝播させた。
【０４８０】
細胞培養：
ヒトＣＸＣＲ４を自然に発現するヒト骨肉腫（ＨＯＳ）細胞にＦｕＧＥＮＥ  ６トランスフェクション試薬を用いてヒトＣＣＲ５、ヒトＣＤ４及びｐＨＩＶ−ＬＴＲ−ルシフェラーゼプラスミドをトランスフェントした。単細胞を単離し、安定なＨＯＳ（ｈＣＸＣＲ４／ｈＣＣＲ５／ｈＣＤ４／ｐＨＩＶ−ＬＴＲ−ルシフェラーゼ）クローン細胞株を生成するために選択条件下で増殖させた。それぞれＬＴＲ−ルシフェラーゼ、ｈＣＣＲ５及びｈＣＤ４を発現する細胞に対する選択圧力を維持するために前記細胞を１０％  ウシ胎児血清（ＦＣＳ）、Ｇ４１８（４００ｕｇ／ｍｌ）、ピューロマイシン（１ｕｇ／ｍｌ）、マイコフェノール酸（４０ｕｇ／ｍｌ）、キサンチン（２５０ｕｇ／ｍｌ）及びヒポキサンチン（１３．５ｕｇ／ｍｌ）を補充したダルベッコ修飾イーグル培地において維持した。ヒトマクロファージ捕捉受容体を発現させるべく安定的にトラクスフェクトしたヒト胚腎臓（ＨＥＫ−２９３）細胞（クラスＡ，タイプ１；ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｄ９０１８７）を１０％  ＦＣＳ及び１．５ｕｇ／ｍｌのピューロマイシンを補充したＤＭＥＭ／Ｆ−１２培地（１：１）において維持した。この受容体をＨＥＫ−２９３細胞により発現させると組織培養処理プラスチック容器に粘着する能力が高まる。
【０４８１】
ＨＥＫ−２９３細胞の形質導入：
ＨＥＫ−２９３細胞を酵素非含有細胞解離バッファーを用いて収集した。この細胞を１０％  ＦＣＳを補充したＤＭＥＭ／Ｆ−１２培地中に１．５ｕｇ／ｍｌで再懸濁させ、カウントした。細胞にＢａｃＭａｍバキュロウイルス含有昆虫細胞培地を直接添加することにより形質導入を実施した。同時に、細胞に（ＨＸＢ２  ＨＩＶ株由来の）ＨＩＶ−１  ｔａｔ、ＨＩＶ−１  ｒｅｖ及びＨＩＶ−１  ｇｐ１６０を発現するＢａｃＭａｍバキュロウイルスを形質導入した。通常、細胞を含有している培地にＭＯＩが１０の各ウイルスを添加した。この段階で、形質導入した細胞におけるタンパク質発現を高めるために細胞に２ｍＭ  酪酸も添加した。その後、細胞を混合し、フラスコに３×１０７細胞／Ｔ２２５で接種した。細胞を３７℃、５％  ＣＯ２、９５％湿度で２４時間インキュベートして、タンパク質を発現させた。
【０４８２】
細胞／細胞融合アッセイフォーマット：
ＨＥＫ及びＨＯＳ細胞をそれぞれ２％  ＦＣＳを含有するＤＭＥＭ／Ｆ−１２培地及び２％  ＦＣＳを含有するＤＭＥＭ培地を用いて収集した。ただし、培地に選択剤は添加しなかった。化合物を９６ウェルＣｕｌｔｕｒｅｐｌａｔｅプレートにおいて１００％  ＤＭＳＯ中１ｕｌスポットとして平板培養した。ウェルにまずＨＯＳ細胞（５０ｕｌ）を添加した後、直ちにＨＥＫ細胞（５０ｕｌ）を添加した。各細胞型の最終濃度は２０，０００細胞／ウェルであった。この添加後、細胞を組織培養インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ２／９５％空気）に戻し、更に２４時間インキュベートした。
【０４８３】
ルシフェラーゼ発生の測定：
２４時間インキュベートした後、全細胞ルシフェラーゼ活性をＬｕｃＬｉｔｅ  Ｐｌｕｓアッセイキット（コネチカット州メリディアンに所在のＰａｃｋａｒｄ）を用いて測定した。簡単に説明すると、この試薬（１００ｕｌ）を各ウェルに添加した。プレートを密封し、混合した。プレートを約１０分間暗順応させた後、ルミネッセンスをＰａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔを用いて測定した。
【０４８４】
機能アッセイ
細胞培養：
ヒト胚腎臓（ＨＥＫ−２９３）細胞を上記したように維持し、収集した。細胞を９６ウェルのブラック透明底を有するポリリシンコートしたプレートにおいて４０，０００細胞／ウェルの濃度で、ヒトＣＸＣＲ４  ＢａｃＭａｍ（ＭＯＩ＝２５）及びＧｑｉ５  ＢａｃＭａｍ（ＭＯＩ＝１２．５）を含有する１００ｕｌの最終容量で平板培養した。細胞を３７℃、５％  ＣＯ２、９５％湿度で２４時間インキュベートして、タンパク質を発現させた。
【０４８５】
機能ＦＬＩＰＲアッセイ：
所要インキュベーション時間後、細胞をプロベニシドを含有する新鮮な無血清ＤＭＥＭ／Ｆ１２培地（５０ｕｌ）で１回洗浄した。その後、細胞に染料溶液（Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｐｌｕｓアッセイキット染料；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）（５０ｕｌ）を添加し、上記したプロベニシド／ＢＳＡ含有培地（２００ｍｌ）中に溶解し、１時間インキュベートした。細胞プレートを蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）に移した。添加後、化合物の［Ｃａ２＋］ｉの変化に対する影響を試験して、化合物がＣＸＣＲ４受容体でアゴニストまたはアンタゴニスト（ＳＤＦ−１アルファ活性を阻止する能力）であるかを調べた。ＩＣ５０値を測定し、ｐＫｂ値をＬｅｆｆ  ａｎｄ  Ｄｏｕｇａｌｌ式：
ＫＢ＝ＩＣ５０／（（２＋（［アゴニスト］／ＥＣ５０＾ｂ）＾１／ｂ−１）
（式中、ＩＣ５０はアンタゴニスト濃度−応答曲線により規定される値であり、［アゴニスト］は使用したアゴニストのＥＣ８０濃度であり、ＥＣ５０はアゴニスト濃度−応答曲線により規定される値であり、ｂはアゴニスト濃度−応答曲線の勾配である）
を用いて計算する。
【０４８６】
ＨＯＳ  ＨＩＶ−１感染性アッセイ
ＨＩＶウイルス作成：
化合物を２つのＨＩＶ−１ウイルス、すなわちＭ指向性（ＣＣＲ５利用）Ｂａ−Ｌ株及びＴ指向性（ＣＸＣＲ４利用）ＩＩＩＢ株に対してプロファイルした。両方のウイルスをヒト末梢血リンパ球中で増殖させた。ＨＩＶ−１  Ｂａ−ＬまたはＨＩＶ−１  ＩＩＩＢのいずれかによる（ｈＣＸＣＲ４／ｈＣＣＲ５／ｈＣＤ４／ｐＨＩＶ−ＬＴＲ−ルシフェラーゼを発現する）ＨＯＳ細胞株の感染を阻止する化合物の能力を試験した。化合物の細胞毒性についてもウイルス添加なしに試験した。
【０４８７】
ＨＯＳ  ＨＩＶ−１感染性アッセイフォーマット：
（ｈＣＸＣＲ４／ｈＣＣＲ５／ｈＣＤ４／ｐＨＩＶ−ＬＴＲ−ルシフェラーゼを発現する）ＨＯＳ細胞を収集し、２％  ＦＣＳ及び非必須アミノ酸を補充したダルベッコ修飾イーグル培地で６０，０００細胞／ｍｌの濃度まで希釈した。これらの細胞を９６ウェルプレート（１００ｕｌ／ウェル）において平板培養し、プレートを組織培養インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ２／９５％空気）中に２４時間置いた。
【０４８８】
その後、各ウェルに５０ｕｌの所望薬物溶液（最終濃度の４倍）を添加し、プレートを組織培養インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ２／９５％空気）に戻して１時間置いた。このインキュベーション後、５０ｕｌの希釈ウイルスを各ウェルに添加した（約２×１０６ＲＬＵ／ウイルスのウェル）。プレートを組織培養インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ２／９５％空気）に戻し、更に９６時間インキュベートした。
【０４８９】
このインキュベーション後、Ｓｔｅａｄｙ−Ｇｌｏルシフェラーゼアッセイ系試薬（ウィスコンシン州マディソンに所在のＰｒｏｍｅｇａ）を添加してウイルス感染した培養物の終点を定量した。細胞生存率、すなわち非感染培養物をＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏルミネッセンス細胞生存率アッセイシステム（ウィスコンシン州マディソンに所在のＰｒｏｍｅｇａ）を用いて調べた。ルミネッセンス読出しはすべてＴｏｐｃｏｕｎｔルミネッセンス検出器（コネチカット州メリディアンに所在のＰａｃｋａｒｄ）を用いて実施する。
【０４９０】
或いは、ＨＯＳアッセイを以下に概説するように実施した。
【０４９１】
ＨＯＳ  ＨＩＶ−１感染性アッセイ
ＨＩＶウイルス作成：
化合物を２つのＨＩＶ−１ウイルス、すなわちＭ指向性（ＣＣＲ５利用）Ｂａ−Ｌ株及びＴ指向性（ＣＸＣＲ４利用）ＩＩＩＢ株に対してプロファイルした。Ｂａ−Ｌを末梢血リンパ球またはＳｕｐＴ１／ＣＣＲ５＋／ＣＸＣＲ４＋細胞中で増殖させた。ＩＩＩＢは末梢血リンパ球中で増殖させた。ＨＩＶ−１  Ｂａ−ＬまたはＨＩＶ−１  ＩＩＩＢのいずれかによる（ｈＣＸＣＲ４／ｈＣＣＲ５／ｈＣＤ４／ｐＨＩＶ−ＬＴＲ−ルシフェラーゼを発現する）ＨＯＳ細胞株の感染を阻止する化合物の能力を試験した。化合物の細胞毒性についてもウイルス添加なしに試験した。
【０４９２】
ＨＯＳ  ＨＩＶ−１感染性アッセイフォーマット：
（ｈＣＸＣＲ４／ｈＣＣＲ５／ｈＣＤ４／ｐＨＩＶ−ＬＴＲ−ルシフェラーゼを発現する）ＨＯＳ細胞を収集し、２％  ＦＣＳを補充したダルベッコ修飾イーグル培地で１２０，０００細胞／ｍｌの濃度まで希釈した。これらの細胞を９６ウェルプレート（５０μｌ／ウェル）において平板培養し、プレートを組織培養インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ２／９５％空気）中に２４時間置いた。
【０４９３】
その後、各ウェルに５０μｌの所望薬物溶液（最終濃度の２倍）を添加し、プレートを組織培養インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ２／９５％空気）に戻して１時間置いた。このインキュベーション後、６０μｌの希釈ウイルス（最終濃度の４倍）を６０μｌの２×最終所望濃度の化合物に添加し、１００μｌの化合物／ウイルス混合物を各ウェルに添加した（約２×１０６ＲＬＵ／ウイルスのウェル）。プレートを組織培養インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ２／９５％空気）に戻し、更に９６時間インキュベートした。
【０４９４】
このインキュベーション後、Ｓｔｅａｄｙ−Ｇｌｏルシフェラーゼアッセイシステム試薬（ウィスコンシン州マディソンに所在のＰｒｏｍｅｇａ）を添加してウイルス感染した培養物の終点を定量した。細胞生存率、すなわち非感染培養物は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏルミネッセンス細胞生存率アッセイシステム（ウィスコンシン州マディソンに所在のＰｒｏｍｅｇａ）を用いて調べた。ルミネッセンス読出しはすべてＴｏｐｃｏｕｎｔルミネッセンス検出器（コネチカット州メリディアンに所在のＰａｃｋａｒｄ）を用いて実施する。
【表１】
2008531716.tif 000165
【０４９５】
本発明の化合物は所望の効力を示している。更に、本発明の化合物は所望の薬物動態プロフィールを有していると考えられる。また、本発明の化合物は所望の二次生物学的プロフィールを有していると考えられる。
【０４９６】
本発明の特定化合物について具体的ｐＩＣ５０値を求めたが、これらの値は例示にすぎないと見なすべきである。当業者は、本明細書中に記載されている生物学的活性アッセイを用いてデータを作成し、データを記録する際の変動を認識している。
【０４９７】
試験化合物は遊離形態または塩形態で使用した。
【０４９８】
すべての研究は実験動物ケアの原則（ＮＩＨ刊行物Ｎｏ．８５−２３，１９８５年改訂）及び動物使用に対するＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅのポリシーを遵守した。
【表２】
2008531716.tif 000166
【０４９９】
2008531716.tif 000167
【０５００】
2008531716.tif 000168
【０５０１】
2008531716.tif 000169
【０５０２】
上記表中で使用されている“Ａ”はＨＩＶ感染性アッセイにおいて活性レベルが１００ｎＭ未満であることを示している。“Ｂ”はＨＩＶ感染性アッセイにおいて活性レベルが１００〜５００ｎＭであることを示している。“Ｃ”はＨＩＶ感染性アッセイにおいて活性レベルが５００ｎＭ〜１０μＭであることを示している。
【０５０３】
本発明の化合物は、約１ｎＭ〜約５０μＭのＩＣ５０の範囲の抗ＨＩＶ活を示す。本発明の１態様では、本発明の化合物は最高約１００ｎＭの範囲の抗ＨＩＶ活を有している。本発明の別の態様では、本発明の化合物は約１００〜約５００ｎＭの範囲の抗ＨＩＶ活性を有している。本発明の別の態様では、本発明の化合物は約５００ｎＭ〜１０μＭの範囲の抗ＨＩＶ活を有している。本発明の別の態様では、本発明の化合物は約１０〜約５０μＭの範囲の抗ＨＩＶ活を有している。更に、本発明の化合物は所望の薬物動態プロフィールを有していると考えられる。また、本発明化合物は所望の選択性、例えば毒性と活性間の特異性を有していると考えられる。
【０５０４】
本発明の具体的実施形態を本明細書中に例示し、詳記してきたが、本発明はこれらに限定されない。上記した詳細説明は本発明の例示として提示されており、本発明の限定を構成するものと解釈されるべきでない。修飾は当業者に自明であり、本発明の趣旨を逸脱しないすべての修飾が請求の範囲の範囲で含まれると意図される。
【国際調査報告】
2008531716.tif 000200
2008531716.tif 000201
2008531716.tif 000202