(57)【要約】  ブラジキニンB1受容体アンタゴニストであり、ブラジキニンB1受容体により仲介される哺乳動物の疾患を治療するかまたは疾患状態に関連した有害な症状を緩和するのに有用である化合物を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ブラジキニンB1受容体の阻害より利益を得る少なくとも1つの状態を予防または治療する方法であって、式(I)：
【化１】
2008537953.tif 000155
［式中：
aは、0または1であり；
bは、0または1であり；
cは、0、1または2であり；
Qは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル環であり；
R1は：
-NRaRb、
-アルキル、
-シクロアルキル、
-ヘテロシクロアルキル、
-アルコキシ、
-アリール、および
-ヘテロアリールより選択され｛ここで、R1内のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリール、およびヘテロアリールは、R200より独立して選択される少なくとも1つの基でそれぞれ置換されていてもよい｝；
RaとRbは：
-水素（ここでRaとRbは、同時に水素ではない）、
-アルキル、
-アルコキシ、
-シクロアルキル、
-アリール、
-ヘテロアリール、および
-ヘテロシクロアルキルより独立して選択される｛ここで、RaおよびRb内のアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルは、R200より独立して選択される少なくとも1つの基でそれぞれ置換されていてもよい｝；
または、RaとRbは、それらが付く窒素原子と一緒にヘテロアリール(R200より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい)またはヘテロシクロアルキル(R200より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい)を形成し；
R2は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールより選択される｛ここで、R2内のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、R200より独立して選択される少なくとも1つの基でそれぞれ置換されていてもよい｝；
または、R1とR2は、それらが付く窒素と一緒にヘテロシクロアルキル(R200より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい)またはヘテロアリール(R200より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい)を形成し；
R3は、水素およびアルキルより選択され；
R4は、水素、OH、アルキル、アリール、ハロゲン、アルコキシ、ニトロ、CN、シクロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、およびジアルキルアミノカルボニルより選択され；
Bは、-C(O)-および-S(O)2-より選択され；
Aは、式A(a)で置換されるアリールより選択され｛ここで、該アリールは、R50、ヘテロアリール(少なくとも1つのR50基で置換されていてもよい)、および式A(a)より選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい｝、
【化２】
2008537953.tif 000156
｛Q1とQ3は、-C(R60)1-2-、-C(O)-、-O-、-N(R60)0-1-、および-S-よりそれぞれ独立して選択され；
Q2は、-CH-、-C-および-N-より選択され；
Pは、芳香族またはヘテロ芳香族の環であり（ここでA(a)中の点線は、二重結合であってもよい）
R50は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキル、ニトロ、ハロアルキル、-CF3、ハロアルコキシ、アリール、-COOR51、および-C(O)R52より選択され；
R51は、水素およびアルキルより選択され；
R52は、アルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびヘテロシクロアルキルより選択され；そして
R60は、それぞれの出現時に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C5アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、およびハロアルキルより独立して選択されるか、または2つのR60基は、それらが付く原子と一緒にシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成する｝；
R200は、それぞれの出現時に：
-アルキル(R205より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい)、
-OH、
-NH2、
-ハロゲン、
-CN、
-(C1-C4アルキル)0-1-C(O)-NR210R215、
-(C1-C4アルキル)0-1-(C(O))0-1-R205、
-(C1-C4アルキル)0-1-(C(O))0-1-シクロアルキル、
-(C1-C4アルキル)0-1-(C(O))0-1-ヘテロシクロアルキル、
-(C1-C4アルキル)0-1-(C(O))0-1-ヘテロシクロアルキル-ヘテロアリール、
-(C1-C4アルキル)0-1-(C(O))0-1-アリール、
-(C1-C4アルキル)0-1-(C(O))0-1-ヘテロアリール、
-(C1-C4アルキル)0-1-N(HまたはR205)-C(O)-R210、
-(C1-C4アルキル)0-1-NR210R215、
-(C1-C4アルキル)0-1-O-(R205)、
-(C1-C4アルキル)0-1-S-(R205)、および
-(C1-C4アルキル)0-1-O-(少なくとも1つのハロゲンで置換されていてもよいアルキル)より独立して選択され｛ここで、R200内に含まれるそれぞれのアリールまたはヘテロアリール基は、R205およびアルキル(R205より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい)より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよく；
ここで、R200内に含まれるそれぞれのシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、R205およびアルキル(R205より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい)より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい｝；
R205は、それぞれの出現時に：
-アルキル、
-ヘテロアリール、
-ヘテロシクロアルキル、
-アリール、
-(CH2)0-3-シクロアルキル、
-ハロゲン、
-(C1-C6アルキル)0-1-CN、
-OH、
-O-アルキル、および
-NR210R215より独立して選択され：
R210とR215は、それぞれの出現時に：
-H、
-アルキル、
-アミノアルキル、
-(C1-C4アルキル)0-1-C(O)-NH2、
-(C1-C4アルキル)0-1-C(O)-NH(アルキル)(ここでアルキルは、R205より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい)、
-(C1-C4アルキル)0-1-C(O)-N(アルキル)(アルキル)、
-(CH2)0-2-シクロアルキル、
-アルキル-O-アルキル、
-O-アルキル、
-アリール、
-ヘテロアリール、および
-ヘテロシクロアルキルより独立して選択される；または
R210とR215は、それらが付く窒素と、少なくとも1つのR205基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成する｛ここで、R210およびR215内に含まれるアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基は、R205より独立して選択される少なくとも1つの基でそれぞれ置換されていてもよい｝］の少なくとも1つの化合物、またはその医薬的に許容される塩の治療有効量を含んでなる組成物をその必要な宿主へ投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項２】
R1が、(1-(ベンジルオキシアセチル)-アゼパン-3-イル)アミノ;(1,5-ジメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミノ;(1,5-ジメチル-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミノ;(1-シクロプロピルメチル-2-オキソ-アゼパン-3-イル)アミノ;(1-シクロプロピルメチル-5-メチル-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミノ;(1-シクロプロピルメチル-アゼパン-3-イル)アミノ;(1-エチル-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミノ;(1'-メチル-[1,4']ビピペリジニル-4-イル)メチルアミノ;(1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル)アミノ;(1-ピリジン-4-イルメチル-ピペリジン-4-イル)アミノ;(1-ピリジン-4-イルメチル-ピペリジン-4-イルメチル)アミノ;(2-オキソ-1-プロピル-アゼパン-3-イル)アミノ;(2-オキソ-5-フェネチル-1-プロピル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミノ;(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)メチルアミノ;(5-メチル-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミノ;(5-メチル-6-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリド[3,2-b]アゼピン-7-イル)アミノ;(インダン-2-イル)アミノ;(N-(ベンジルオキシアセチル)ピペリジン-4-イル)アミノ;(N-(ピリジン-4-イルカルボニル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ;[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-2-オキソ-アゼパン-3-イル]アミノ;[1-(2-ピリジン-4-イル-エチル)-ピペリジン-4-イル]アミノ;[1-(2-ピリジン-4-イル-エチル)-ピペリジン-4-イルメチル]アミノ;[1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-ピペリジン-4-イル]アミノ;[2-(1'-メチル-[1,4']ビピペリジニル-4-イル)-エチル]アミノ;[2-(1-ピリジン-4-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-エチル]アミノ;[2-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)エチル]アミノ;[2-(ピリジン-4-イル)エチル]アミノ;[5-(3-アザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-3-イル)-1-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル]アミノ;[5-(ベンジルオキシカルボニル)-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-3-イル]アミノ;{2-[1-(2-ピリジン-4-イル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-エチル}アミノ;{2-[1-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)-ピペリジン-4-イル]エチル}アミノ;{2-[1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-ピペリジン-4-イル]エチル}アミノ;2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシ-フェニル)エチルアミノ;2-(N-(4-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)ピペリン-4-イル)エチルアミノ;2-(N-(4-ベンゾイミダゾール-2-イル)ピペリン-4-イル)エチルアミノ;2-(N-メチル-N-ピリジン-4-イル)エチルアミノ;2-[1,4']ビピペリジニル-2-シアノ-エチルアミノ;2-[1,4']ビピペリジニルエチルアミノ;2-[2-フェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール]エチルアミノ;2-[4-(ピリジン-4-イル)ピペリジン-1-イル]エチルアミノ;2-[N-((ピリジン-4-イル)アセチル)ピペリジン-4-イル]エチルアミノ;2-[N-(2,2,2-トリクロロエトキシアセチル)ピペリジン-4-イル]エチルアミノ;5-(t-ブトキシカルボニル)アミノペンチルアミノ;5-アミノペンチルアミノ;N-((ピリジン-4-イル)アセチル)ピペリジン-4-イルアミノ;およびピペリジン-4-イルアミノより選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R1が、1-(2-アミノエチル)ピペリジン;1-(2-ピリジニル)-4-ピペリジンアミン;1-(2-ピリジニル)-4-ピペリジンエタンアミン;1-(4-クロロフェニル)エチルアミン;1-(4-フルオロフェニル)エチルアミン;1-(4-メトキシフェニル)エチルアミン;1-(4-メチル)-4-ピペリジンプロパン-2-アミン;1-(4-ピリジニル)-4-ピペリジンアミン;1-(4-ピリジル)-4-ピペリジンエタンアミン;1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-メタンアミン;1-アミノ-2-インダノール;1-アミノピペリジン;1-ベンジル-3-アミノピロリジン;1-ジメチルアミノ-2-プロピルアミン;1-メチル-1H-ピロール-2-メタンアミン;1-メチル-3-ピペリジンアミン;1-メチル-4-ピペリジンエタンアミン;1-メチルピペラジン;1-フェニル-4-(2-アミノエチル)ピペリジン;1-フェニルピペラジン;α-メチル-1-ピペリジンエタンアミン;2-(2-アミノエチル)-1-メチルピロリジン;2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)エチルアミン;2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチルアミン;2-(アミノメチル)-1-エチルピロリジン;2-(アミノメチル)-5-メチルピラジン;2-アミノ-4-フェニル-1-ピペリジン-1-イルブタン;2-ベンジルオキシシクロペンチルアミン;2-メチルシクロヘキシルアミン;2-フェニルグリシノール;2-ピコリルアミン;3-(1H-ピロール-1-イル)-ベンゼンメタンアミン;3-アミノ-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-1-ベンザゼピン-2-オン;3-アミノ-1,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン;3-アミノ-1,3-ジヒドロ-5-フェニル-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン;3-アミノ-1,3-ジヒドロ-5-シクロヘキシル-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン;3-アミノ-1-エチルヘキサヒドロ-2H-アゼピン-2-オン;3-アミノ-1-メチル-2-ピペリジノン;3-アミノ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン;3-アミノ-3-メチル-2-ピペリドン;3-アミノ-7-クロロ-1,3-ジヒドロ-5-フェニル-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン;3-アミノ-7-クロロ-5-(2-クロロフェニル)-1,3-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン;3-アミノヘキサヒドロ-1-(フェニルメチル)-2H-アゼピン-2-オン;3-アミノメチルベンゾチオフェン;3-アミノキヌクリジン;3-ジメチルアミノ-1-プロピルアミン;3-モルホリノプロピルアミン;3-ピコリルアミン;4-(1-アミノエチル)フェノール;4-(2-アミノエチル)モルホリン;4-(2-アミノエチル)ピリジン;4-アミノ-1-ベンジルピペリジン;4-アミノ-2-ブタノール;4-ピコリルアミン;1-メチル-4-ピペリジンアミン;5-メチル-3-イソオキサゾールメタンアミン;アラニノール;α-N,N-ジメチルベンジルアミン;α-アミン-ε-N-メチル-カプロラクタム;α-アミノジフェニルメタン;α-アミノ-ε-カプロラクタム;α-メチル-4-モルホリンエタンアミン;α-メチルベンジルアミン;アゼパン-3-イルアミン;ベンジルアミン;β-メチル-1-ピロリジンエタンアミン;クミラミン;シクロヘキシルアミン;endo-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン;エタノールアミン;ヘキサヒドロ-1-メチル-1H-アゼピン-3-アミン;ヒスタミン;イソプロピルアミン;メチルアミン;モルホリン;N-(2-アミノエチル)-2-ベンジル-N-メチルアニリン;N-(2-アミノエチル)アセトアミド;N-(2-アミノエチル)ピロリジン;N,N,N'-トリメチルエチレンジアミン;N,N-ジメチルエチレンジアミン;N,O-ジメチルヒドロキシルアミン;N-α-ジメチルベンジルアミン;フェネチルアミン;trans-2-アミノシクロヘキサノール;trans-4-アミノシクロヘキサノール;トリプタミン;チラミン;バリノール;N,N-ジエチル-1,2-プロパンジアミン;N-エチル-N-メチル-1,2-プロパンジアミン;1-フェ���ルスルホニル-4-ピペリジンアミン;α-フェニル-1-ピペリジンエタンアミン;N,N-ジメチル-1,2-ブタンジアミン;3,4-ジヒドロ-1-(2H)-キノリンエタンアミン;1-アミノ-2-プロパノール;β-アラニンアミド;β-アラニンt-ブチルエステル;α-メチル-4-(メチルスルホニル)-ベンゼンメタンアミン;1-[2-ピロリジニルメチル]-ピロリジン;α-メチルベンジルアミン;α-メチル-1-ピロリジンエタンアミン;N,N-ジメチル-4-フェニル-1,2-ブタンジアミン;N-アセチル-N-メチル-1,2-プロパンジアミン;N-メチル-N-フェニル-1,2-エタンジアミン;N-シクロプロピル-N-メチル-1,2-プロパンジアミン;(4-フェニル-モルホリン-2-イル)-メチルアミン;1-(1-ナフチル)エチルアミン;1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフチルアミン;1-アミノエチルホスホン酸;1-シクロヘキシルエチルアミン;1-エチニルシクロヘキシルアミン;1-メトキシ-3-フェニル-2-プロピルアミン;2-(アミノメチル)ベンゾイミダゾール;2-(ジイソブチルアミノ)エチルアミン;2-(ジイソプロピルアミノ)エチルアミン;2,2,2-トリフルオロエチルアミン;2,2-ジフェニルエチルアミン;2,6-ビス(ジメチルアミノ)ベンジルアミン;2-[2-(アミノメチル)フェニルチオ]ベンジルアルコール;2-アミノ-1,2-ジフェニルエタノール;2-アミノ-4'-ブロモアセトフェノン;2-アミノアセトフェノン;2-(アミノエチル)-2-チオプソイド尿素;2-アジリジノエチルアミン;2-メトキシイソプロピルアミン;2-メチルアリルアミン;3,3-ジフェニルプロピルアミン;3,4-メチレンジオキシアンフェタミン;3-アミノシクロヘキサンカルボン酸;3-アミノピロリジン;3-ニトロフェナシルアミン;4-(2-アミノエチル)-1-メチルピペリジン;4-(2-アミノエチル)ベンゼンスルホンアミド;4-アミノ-1-ジエチルアミノペンタン;7-アミノ-5-メチル-5H,7H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン;アグマチン;α-1-アミノ-2-プロパノール;α-エチルベンジルアミン;アミノアセタミジン;アミノアセトニトリル;β-メチルフェネチルアミン;カチノン;シクロブチルアミン;シクロヘキサンメチルアミン;シクロプロピルアミン;シクロセリン;ホモシステインチオラクトン;メンチルアミン;メチオニノール;ムシモール;N-(3'-アミノプロピル)-2-ピロリジノン;N-(3-アミノプロピル)ジエタノールアミン;N,N-ジメチル-1,4-ジアミノブタン;N-ベンジルエチレンジアミン;N-エチル-N-ブチルエチレンジアミン;ノルエフェドリン;O-ベンジルヒドロキシルアミン;フェニルイソプロピルアミン;p-メトキシアンフェタミン;およびテトラヒドロフルフリルアミンより選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
ブラジキニンB1受容体の阻害より利益を得る少なくとも1つの状態が、喘息、炎症性腸疾患、鼻炎、膵炎、膀胱炎、ぶどう膜炎、炎症性皮膚障害、熱傷、捻挫、または骨折に関連した外傷より生じる慢性関節リウマチおよび浮腫、骨関節炎、慢性関節リウマチ、リウマチ性疾患、腱滑膜炎、痛風、狭心症、月経、または癌に関連した疼痛、糖尿病性脈管障害、毛細血管後細静脈抵抗性またはインスリン炎に関連した糖尿病症状、胃腸管または子宮の痙攣、クローン病、潰瘍性大腸炎または膵炎、肝疾患、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、敗血症ショック、脳浮腫、頭痛、偏頭痛、閉鎖頭部外傷、過敏性腸管症候群、および腎炎より選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項５】
式(I)：
【化３】
2008537953.tif 000157
［式中:
aは、1であり;
bは、1であり;
cは、0、1または2であり;
Qは、構造:Q(a)、Q(b)、およびQ(c):
【化４】
2008537953.tif 000158
｛ここで構造:Q(a)、Q(b)、およびQ(c)中の2つの
【化５】
2008537953.tif 000159
は、隣接原子へ付かず;
ここで、構造:Q(a)、Q(b)、およびQ(c)は、アルキル、ハロゲン、-CF3、および-OHより独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよく;
M1は、-NH-、-O-、および-S-より選択され;
M2、M3、M4、およびM5は、-C-、-CH-、および-N-よりそれぞれ独立して選択され;
P1は、-CH-および-N-より選択される｝より選択され;
R1は：
-NRaRb、
-アルキル、
-シクロアルキル、
-ヘテロシクロアルキル、
-アルコキシ、
-アリール、および
-ヘテロアリールより選択され｛ここで、R1内のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリール、およびヘテロアリールは、R200より独立して選択される少なくとも1つの基でそれぞれ置換されていてもよい｝；
RaとRbは：
-水素（ここでRaとRbは、同時に水素ではない）、
-アルキル、
-アルコキシ、
-シクロアルキル、および
-ヘテロシクロアルキルより独立して選択される｛ここで、RaおよびRb内のアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、R200より独立して選択される少なくとも1つの基でそれぞれ置換されていてもよい｝；
または、RaとRbは、それらが付く窒素原子と一緒にヘテロアリール(R200より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい)またはヘテロシクロアルキル(R200より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい)を形成し；
R2は、
-H、
-アルキル、
-シクロアルキル、
-ヘテロシクロアルキル、
-アリール、および
-ヘテロアリールより選択される｛ここで、R2内のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、R200より独立して選択される少なくとも1つの基でそれぞれ置換されていてもよい｝；
または、R1とR2は、それらが付く窒素と一緒にヘテロシクロアルキル(R200より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい)またはヘテロアリール(R200より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい)を形成し；
R3は、水素およびアルキルより選択され；
R4は、水素、OH、アルキル、アリール、ハロゲン、アルコキシ、ニトロ、CN、シクロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、およびジアルキルアミノカルボニルより選択され；
Bは、-C(O)-および-S(O)2-より選択され；そして
Aは、構造A(a):
【化６】
2008537953.tif 000160
｛R70は：
【化７】
2008537953.tif 000161
（Q1は、-C(R60)2-、-O-、-S-、-N(R60)-、および-C(O)-より選択され;
Q2は、-C-、-CH-および-N-より選択され;そして
Q3は、-C(R60)1-2-、および-N(R60)0-1-より選択される)であり;
ここで構造A(a)は、ハロゲンおよびアルキルより独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよく;
ここで、R70中の破線は、二重結合であってもよく;
R60は、それぞれの出現時に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C5アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、およびハロアルキルより独立して選択されるか、または2つのR60基は、それらが付く原子と一緒にシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成する}より選択され;
R200は、それぞれの出現時に：
-アルキル(R205より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい)、
-OH、
-NH2、
-ハロゲン、
-CN、
-(C1-C4アルキル)0-1-C(O)-NR210R215、
-(C1-C4アルキル)0-1-(C(O))0-1-R205、
-(C1-C4アルキル)0-1-(C(O))0-1-シクロアルキル、
-(C1-C4アルキル)0-1-(C(O))0-1-ヘテロシクロアルキル、
-(C1-C4アルキル)0-1-(C(O))0-1-ヘテロシクロアルキル-ヘテロアリール、
-(C1-C4アルキル)0-1-(C(O))0-1-アリール、
-(C1-C4アルキル)0-1-(C(O))0-1-ヘテロアリール、
-(C1-C4アルキル)0-1-N(HまたはR205)-C(O)-R210、
-(C1-C4アルキル)0-1-NR210R215、
-(C1-C4アルキル)0-1-O-(R205)、
-(C1-C4アルキル)0-1-S-(R205)、および
-(C1-C4アルキル)0-1-O-(少なくとも1つのハロゲンで置換されていてもよいアルキル)より独立して選択され｛ここで、R200内に含まれるそれぞれのアリールまたはヘテロアリール基は、R205およびアルキル(R205より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい)より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよく；
ここで、R200内に含まれるそれぞれのシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、R205およびアルキル(R205より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい)より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい｝；
R205は、それぞれの出現時に：
-アルキル、
-ヘテロアリール、
-ヘテロシクロアルキル、
-アリール、
-(CH2)0-3-シクロアルキル、
-ハロゲン、
-(C1-C6アルキル)0-1-CN、
-OH、
-O-アルキル、および
-NR210R215より独立して選択され：
R210とR215は、それぞれの出現時に：
-H、
-アルキル、
-アミノアルキル、
-(C1-C4アルキル)0-1-C(O)-NH2、
-(C1-C4アルキル)0-1-C(O)-NH(アルキル)(ここでアルキルは、R205より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい)、
-(C1-C4アルキル)0-1-C(O)-N(アルキル)(アルキル)、
-(CH2)0-2-シクロアルキル、
-アルキル-O-アルキル、
-O-アルキル、
-アリール、
-ヘテロアリール、および
-ヘテロシクロアルキルより独立して選択される；または
R210とR215は、それらが付く窒素と、少なくとも1つのR205基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成する｛ここで、R210およびR215内に含まれるアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基は、R205より独立して選択される少なくとも1つの基でそれぞれ置換されていてもよい｝］の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
cが0である、請求項5に記載の化合物。
【請求項７】
R70が、構造:R70(a)、R70(b)、R70(c)、およびR70(d):
【化８】
2008537953.tif 000162
より選択される、請求項5に記載の化合物。
【請求項８】
R1が、4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イルメチル、2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル、1-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-エチル、3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イルメチル、3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イルアミノ、2-ピペリジン-4-イリデンメチル、4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル、3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル、4-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-フェニル、2-[1-(1H-イミダゾール-2-イル)-ピペリジン-4-イル]-エチル、2-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-エチル、2-[1-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペリジン-4-イル]-エチル、3-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-プロピル、2-(3'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-エチル、2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-エチル、2-(4-ピリジン-4-イル-フェニル)-エチル、4-(3-アミノ-プロピル)-フェニル、2-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-エチル、2-(4-アセチルアミノ-フェニル)-エチル、アゼパン-3-イル、2-(4-アミノ-フェニル)-エチル、2-(2'-シアノ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル、3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-2-イル)-プロピル、および2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イルより選択される、請求項5に記載の化合物。
【請求項９】
R1とR2が、それらが付く窒素と一緒に、9-ピリジン-4-イル-3,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデク-3-イル、9-メチル-3,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデク-3-イル、9-イソプロピル-3,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデク-3-イル、9-tert-ブトキシカルボニル-3,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデク-3-イル、4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル、(3',4',5',6',3'',4'',5'',6''-オクタヒドロ-2'H,2''H-[4,1';4',4'']テルピリジニル)、(3',4',5',6',3'',4'',5'',6''-オクタヒドロ-2'H,2''H-[2,1';4',4'']テルピリジニル)、1'-イソプロピル-[4,4']ビピペリジニル、1'-メチル-[4,4']ビピペリジニル、[4,4']ビピペリジニル、4-アミノ-[1,4']ビピペリジニル、4-(2-イミダゾール-1-イル-エチル)-ピペラズ-1-イル、4-(1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル)-ピペラズ-1-イル、4-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-ピペラズ-1-イル、4-フェネチルピペラズ-1-イル、4-シクロヘキシルメチル-ピペラズ-1-イル、4-シクロヘキシル-ピペラズ-1-イル、4-(2-ジメチルアミノ-エチル)-ピペラズ-1-イル、4-(ピリジン-2-イルカルバモイルメチル)-ピペラズ-1-イル、4-ベンジル-ピペラズ-1-イル、4-(ピロリジン-1-カルボニル)-ピペラズ-1-イル、4-ピリジン-2-イル-ピペラズ-1-イル、4-イソプロピル-ピペラズ-1-イル、4-フェニル-ピペラズ-1-イル、4-ピリミジン-2-イル-ピペラズ-1-イル、および4-(2-ピロール-1-イル-エチル)-ピペラズ-1-イルより選択される環構造を形成する、請求項5に記載の化合物。
【請求項１０】
式(I)：
【化９】
2008537953.tif 000163
［式中:
aは、1であり;
bは、0であり;
cは、0、1または2であり;
Qは、構造:Q(a)、Q(b)、およびQ(c):
【化１０】
2008537953.tif 000164
｛ここで構造:Q(a)、Q(b)、およびQ(c)中の2つの
【化１１】
2008537953.tif 000165
は、隣接原子へ付かず;
ここで、構造:Q(a)、Q(b)、およびQ(c)は、アルキル、ハロゲン、-CF3、および-OHより独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよく;
M1は、-NH-、-O-、および-S-より選択され;そして
M2、M3、M4、およびM5は、-C-、-CH-、および-N-よりそれぞれ独立して選択され;
P1は、-CH-および-N-より選択される｝より選択され;
R1は：
-NRaRb、
-アルキル、
-シクロアルキル、
-ヘテロシクロアルキル、
-アルコキシ、
-アリール、および
-ヘテロアリールより選択され｛ここで、R1内のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリール、およびヘテロアリールは、R200より独立して選択される少なくとも1つの基でそれぞれ置換されていてもよい｝；
RaとRbは：
-水素（ここでRaとRbは、同時に水素ではない）、
-アルキル、
-アルコキシ、
-シクロアルキル、および
-ヘテロシクロアルキルより独立して選択される｛ここで、RaおよびRb内のアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、R200より独立して選択される少なくとも1つの基でそれぞれ置換されていてもよい｝；
または、RaとRbは、それらが付く窒素原子と一緒にヘテロアリール(R200より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい)またはヘテロシクロアルキル(R200より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい)を形成し；
R2は、
-H、
-アルキル、
-シクロアルキル、
-ヘテロシクロアルキル、
-アリール、および
-ヘテロアリールより選択される｛ここで、R2内のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、R200より独立して選択される少なくとも1つの基でそれぞれ置換されていてもよい｝；
または、R1とR2は、それらが付く窒素と一緒にヘテロシクロアルキル(R200より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい)またはヘテロアリール(R200より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい)を形成し；
R4は、水素、OH、アルキル、アリール、ハロゲン、アルコキシ、ニトロ、CN、シクロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、およびジアルキルアミノカルボニルより選択され；
Bは、-C(O)-および-S(O)2-より選択され；そして
Aは、構造A(a):
【化１２】
2008537953.tif 000166
｛R70は：
【化１３】
2008537953.tif 000167
（ここで構造A(a)は、少なくとも1つのR50基で置換され;
ここで、R70中の破線は、二重結合であってもよく;
R50は、水素、ハロゲン、およびアルキルより選択され;そして
Q1は、-CH2-、-O-、-S-、および-NH-より選択され;
Q2は、-C-、-CH-および-N-より選択され;そして
Q3は、-CH-、-CH2-、-N-、および-NH-より選択される;または
Q1は、-C(O)-より選択され;
Q2は、-C-、-CH-および-N-より選択され;そして
Q3は、-C(R60)1-2-および-N(R60)0-1-より選択される)であり;
R60は、それぞれの出現時に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C5アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、およびハロアルキルより独立して選択されるか、または2つのR60基は、それらが付く原子と一緒にシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し;
ここでA(a)が:
【化１４】
2008537953.tif 000168
であるとき、Q1は、-NH-でも-N(R50)-でもなく;
ここでQがQ(a)であるとき、AはA(a)であり、Q1は-C(O)-であり、Q2は-C(H)-であり、そしてQ3は-CH2-であり、このときR50は、ハロゲンおよびアルキルより選択される、またはQ3は、R200より独立して選択される少なくとも1つの基でそれぞれ置換されていてもよい、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアシクロアルキル、またはヘテロアリールで置換される}より選択され;
R200は、それぞれの出現時に：
-アルキル(R205より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい)、
-OH、
-NH2、
-ハロゲン、
-CN、
-(C1-C4アルキル)0-1-C(O)-NR210R215、
-(C1-C4アルキル)0-1-(C(O))0-1-R205、
-(C1-C4アルキル)0-1-(C(O))0-1-シクロアルキル、
-(C1-C4アルキル)0-1-(C(O))0-1-ヘテロシクロアルキル、
-(C1-C4アルキル)0-1-(C(O))0-1-ヘテロシクロアルキル-ヘテロアリール、
-(C1-C4アルキル)0-1-(C(O))0-1-アリール、
-(C1-C4アルキル)0-1-(C(O))0-1-ヘテロアリール、
-(C1-C4アルキル)0-1-N(HまたはR205)-C(O)-R210、
-(C1-C4アルキル)0-1-NR210R215、
-(C1-C4アルキル)0-1-O-(R205)、
-(C1-C4アルキル)0-1-S-(R205)、および
-(C1-C4アルキル)0-1-O-(少なくとも1つのハロゲンで置換されていてもよいアルキル)より独立して選択され｛ここで、R200内に含まれるそれぞれのアリールまたはヘテロアリール基は、R205およびアルキル(R205より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい)より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよく；
ここで、R200内に含まれるそれぞれのシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、R205およびアルキル(R205より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい)より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい｝；
R205は、それぞれの出現時に：
-アルキル、
-ヘテロアリール、
-ヘテロシクロアルキル、
-アリール、
-(CH2)0-3-シクロアルキル、
-ハロゲン、
-(C1-C6アルキル)0-1-CN、
-OH、
-O-アルキル、および
-NR210R215より独立して選択され：
R210とR215は、それぞれの出現時に：
-H、
-アルキル、
-アミノアルキル、
-(C1-C4アルキル)0-1-C(O)-NH2、
-(C1-C4アルキル)0-1-C(O)-NH(アルキル)(ここでアルキルは、R205より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい)、
-(C1-C4アルキル)0-1-C(O)-N(アルキル)(アルキル)、
-(CH2)0-2-シクロアルキル、
-アルキル-O-アルキル、
-O-アルキル、
-アリール、
-ヘテロアリール、および
-ヘテロシクロアルキルより独立して選択される；または
R210とR215は、それらが付く窒素と、少なくとも1つのR205基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成する｛ここで、R210およびR215内に含まれるアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基は、R205より独立して選択される少なくとも1つの基でそれぞれ置換されていてもよい｝］の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
cが0である、請求項10に記載の化合物。
【請求項１２】
R70が、構造:R70(a)、R70(b)、R70(c)、およびR70(d):
【化１５】
2008537953.tif 000169
より選択される、請求項10に記載の化合物。
【請求項１３】
R1が、4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イルメチル、2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル、1-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-エチル、3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イルメチル、3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イルアミノ、ピペリジン-4-イリデンメチル、4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル、3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル、4-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-フェニル、2-[1-(1H-イミダゾール-2-イル)-ピペリジン-4-イル]-エチル、2-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-エチル、2-[1-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペリジン-4-イル]-エチル、3-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-プロピル、2-(3'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-エチル、2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-エチル、2-(4-ピリジン-4-イル-フェニル)-エチル、4-(3-アミノ-プロピル)-フェニル、2-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-エチル、2-(4-アセチルアミノ-フェニル)-エチル、アゼパン-3-イル、2-(4-アミノ-フェニル)-エチル、2-(2'-シアノ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル、3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-2-イル)-プロピル、および2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イルより選択される、請求項10に記載の化合物。
【請求項１４】
R1とR2が、それらが付く窒素と一緒に、9-ピリジン-4-イル-3,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデク-3-イル、9-メチル-3,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデク-3-イル、9-イソプロピル-3,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデク-3-イル、9-tert-ブトキシカルボニル-3,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデク-3-イル、4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル、(3',4',5',6',3'',4'',5'',6''-オクタヒドロ-2'H,2''H-[4,1';4',4'']テルピリジニル)、(3',4',5',6',3'',4'',5'',6''-オクタヒドロ-2'H,2''H-[2,1';4',4'']テルピリジニル)、1'-イソプロピル-[4,4']ビピペリジニル、1'-メチル-[4,4']ビピペリジニル、[4,4']ビピペリジニル、4-アミノ-[1,4']ビピペリジニル、4-(2-イミダゾール-1-イル-エチル)-ピペラズ-1-イル、4-(1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル)-ピペラズ-1-イル、4-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-ピペラズ-1-イル、4-フェネチルピペラズ-1-イル、4-シクロヘキシルメチル-ピペラズ-1-イル、4-シクロヘキシル-ピペラズ-1-イル、4-(2-ジメチルアミノ-エチル)-ピペラズ-1-イル、4-(ピリジン-2-イルカルバモイルメチル)-ピペラズ-1-イル、4-ベンジル-ピペラズ-1-イル、4-(ピロリジン-1-カルボニル)-ピペラズ-1-イル、4-ピリジン-2-イル-ピペラズ-1-イル、4-イソプロピル-ピペラズ-1-イル、4-フェニル-ピペラズ-1-イル、4-ピリミジン-2-イル-ピペラズ-1-イル、4-(2-ピロール-1-イル-エチル)-ピペラズ-1-イル、4-(ピリジン-4-イルオキシ)-ピペリジル、4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピペリジル、および4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イルオキシ)ピペリジルより選択される環構造を形成する、請求項10に記載の化合物。
【請求項１５】
式(I)：
【化１６】
2008537953.tif 000170
［式中:
aは、0であり;
bは、0であり;
cは、0、1または2であり;
Qは、構造:Q(b)およびQ(c):
【化１７】
2008537953.tif 000171
｛ここで構造:Q(b)およびQ(c)は、アルキル、ハロゲン、-CF3、および-OHより独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよく;
M1は、-NH-、-O-、および-S-より選択され;そして
M2、M3、M4、およびM5は、-C-、-CH-、および-N-よりそれぞれ独立して選択され;
P1は、-CH-および-N-より選択される｝より選択され;
R1は：
-NRaRb、
-アルキル、
-シクロアルキル、
-ヘテロシクロアルキル、
-アルコキシ、
-アリール、および
-ヘテロアリールより選択され｛ここで、R1内のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリール、およびヘテロアリールは、R200より独立して選択される少なくとも1つの基でそれぞれ置換されていてもよい｝；
RaとRbは：
-水素（ここでRaとRbは、同時に水素ではない）、
-アルキル、
-アルコキシ、
-シクロアルキル、および
-ヘテロシクロアルキルより独立して選択される｛ここで、RaおよびRb内のアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、R200より独立して選択される少なくとも1つの基でそれぞれ置換されていてもよい｝；
または、RaとRbは、それらが付く窒素原子と一緒にヘテロアリール(R200より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい)またはヘテロシクロアルキル(R200より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい)を形成し；
R3は、水素およびアルキルより選択され；
R4は、水素、OH、アルキル、アリール、ハロゲン、アルコキシ、ニトロ、CN、シクロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、およびジアルキルアミノカルボニルより選択され；
Bは、-C(O)-および-S(O)2-より選択され；そして
Aは、構造A(b):
【化１８】
2008537953.tif 000172
｛Q1は、-CH2-、-O-、-S-、および-NH-より選択され;
Q2は、-C-、-CH-および-N-より選択され;そして
Q3は、-CH-、-CH2-、-N-、および-NH-より選択される;または
Q1は、-C(O)-より選択され;
Q2は、-C-、-CH-および-N-より選択され;そして
Q3は、-C(R60)1-2-および-N(R60)0-1-より選択され;
R60は、それぞれの出現時に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C5アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、およびハロアルキルより独立して選択されるか、または2つのR60基は、それらが付く原子と一緒にシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し;
構造A(b)は、ハロゲンおよびアルキルより独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい}より選択され;
R200は、それぞれの出現時に：
-アルキル(R205より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい)、
-OH、
-NH2、
-ハロゲン、
-CN、
-(C1-C4アルキル)0-1-C(O)-NR210R215、
-(C1-C4アルキル)0-1-(C(O))0-1-R205、
-(C1-C4アルキル)0-1-(C(O))0-1-シクロアルキル、
-(C1-C4アルキル)0-1-(C(O))0-1-ヘテロシクロアルキル、
-(C1-C4アルキル)0-1-(C(O))0-1-ヘテロシクロアルキル-ヘテロアリール、
-(C1-C4アルキル)0-1-(C(O))0-1-アリール、
-(C1-C4アルキル)0-1-(C(O))0-1-ヘテロアリール、
-(C1-C4アルキル)0-1-N(HまたはR205)-C(O)-R210、
-(C1-C4アルキル)0-1-NR210R215、
-(C1-C4アルキル)0-1-O-(R205)、
-(C1-C4アルキル)0-1-S-(R205)、および
-(C1-C4アルキル)0-1-O-(少なくとも1つのハロゲンで置換されていてもよいアルキル)より独立して選択され｛ここで、R200内に含まれるそれぞれのアリールまたはヘテロアリール基は、R205およびアルキル(R205より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい)より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよく；
ここで、R200内に含まれるそれぞれのシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、R205およびアルキル(R205より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい)より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい｝；
R205は、それぞれの出現時に：
-アルキル、
-ヘテロアリール、
-ヘテロシクロアルキル、
-アリール、
-(CH2)0-3-シクロアルキル、
-ハロゲン、
-(C1-C6アルキル)0-1-CN、
-OH、
-O-アルキル、および
-NR210R215より独立して選択され：
R210とR215は、それぞれの出現時に：
-H、
-アルキル、
-アミノアルキル、
-(C1-C4アルキル)0-1-C(O)-NH2、
-(C1-C4アルキル)0-1-C(O)-NH(アルキル)(ここでアルキルは、R205より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい)、
-(C1-C4アルキル)0-1-C(O)-N(アルキル)(アルキル)、
-(CH2)0-2-シクロアルキル、
-アルキル-O-アルキル、
-O-アルキル、
-アリール、
-ヘテロアリール、および
-ヘテロシクロアルキルより独立して選択される；または
R210とR215は、それらが付く窒素と、少なくとも1つのR205基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成する｛ここで、R210およびR215内に含まれるアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基は、R205より独立して選択される少なくとも1つの基でそれぞれ置換されていてもよい｝］の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１６】
cが0である、請求項15に記載の化合物。
【請求項１７】
R70が、構造:R70(a)、R70(b)、R70(c)、およびR70(d):
【化１９】
2008537953.tif 000173
より選択される、請求項15に記載の化合物。
【請求項１８】
R1が、4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イルメチル、2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル、1-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-エチル、3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イルメチル、3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イルアミノ、ピペリジン-4-イリデンメチル、4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル、3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル、2-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-エチル、4-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-フェニル、2-ピペリジン-4-イルビニル、2-ピペリジン-4-イル-エチル、ピペリジン-4-イルメトキシ、1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イルオキシ、ピペリジン-4-イルオキシ、3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イルメトキシ、3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イルオキシ、2,3,5,6-テトラヒドロ-[1,4']ビピリジニル-4-イリデンメチル、2-ピペリジン-4-イルエトキシ、2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)エトキシ、および(2S,6R)-ジメチル-4-ピリジン-4-イルピペラジン-1-イルメチルより選択される、請求項15に記載の化合物。
【請求項１９】
式(I)：
【化２０】
2008537953.tif 000174
［式中:
aは、0であり;
bは、1であり;
cは、0、1または2であり;
Qは、構造:Q(b)およびQ(c):
【化２１】
2008537953.tif 000175
｛ここで構造:Q(b)およびQ(c)中の2つの
【化２２】
2008537953.tif 000176
は、隣接原子へ付かず;
ここで、構造:Q(b)およびQ(c)は、アルキル、ハロゲン、-CF3、および-OHより独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよく;
M1は、-NH-、-O-、および-S-より選択され;
M2、M3、M4、およびM5は、-C-、-CH-、および-N-よりそれぞれ独立して選択され;
P1は、-CH-および-N-より選択される｝より選択され;
R1は：
-NRaRb、
-アルキル、
-シクロアルキル、
-ヘテロシクロアルキル、
-アルコキシ、
-アリール、および
-ヘテロアリールより選択され｛ここで、R1内のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリール、およびヘテロアリールは、R200より独立して選択される少なくとも1つの基でそれぞれ置換されていてもよい｝；
RaとRbは：
-水素（ここでRaとRbは、同時に水素ではない）、
-アルキル、
-アルコキシ、
-シクロアルキル、および
-ヘテロシクロアルキルより独立して選択される｛ここで、RaおよびRb内のアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、R200より独立して選択される少なくとも1つの基でそれぞれ置換されていてもよい｝；
または、RaとRbは、それらが付く窒素原子と一緒にヘテロアリール(R200より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい)またはヘテロシクロアルキル(R200より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい)を形成し；
R3は、水素およびアルキルより選択され；
R4は、水素、OH、アルキル、アリール、ハロゲン、アルコキシ、ニトロ、CN、シクロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、およびジアルキルアミノカルボニルより選択され；
Bは、-C(O)-および-S(O)2-より選択され；そして
Aは、構造A(b):
【化２３】
2008537953.tif 000177
｛式中、構造A(b)は、ハロゲンおよびアルキルより独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよく;
Q1は、-C(R60)2-、-O-、-S-、-N(R60)-、および−C(O)-より選択され;
Q2は、-C-、-CH-および-N-より選択され;そして
Q3は、-C(R60)1-2-および-N(R60)0-1-2-より選択され;
R60は、それぞれの出現時に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C5アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、およびハロアルキルより独立して選択されるか、または2つのR60基は、それらが付く原子と一緒にシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成する}より選択され;
R200は、それぞれの出現時に：
-アルキル(R205より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい)、
-OH、
-NH2、
-ハロゲン、
-CN、
-(C1-C4アルキル)0-1-C(O)-NR210R215、
-(C1-C4アルキル)0-1-(C(O))0-1-R205、
-(C1-C4アルキル)0-1-(C(O))0-1-シクロアルキル、
-(C1-C4アルキル)0-1-(C(O))0-1-ヘテロシクロアルキル、
-(C1-C4アルキル)0-1-(C(O))0-1-ヘテロシクロアルキル-ヘテロアリール、
-(C1-C4アルキル)0-1-(C(O))0-1-アリール、
-(C1-C4アルキル)0-1-(C(O))0-1-ヘテロアリール、
-(C1-C4アルキル)0-1-N(HまたはR205)-C(O)-R210、
-(C1-C4アルキル)0-1-NR210R215、
-(C1-C4アルキル)0-1-O-(R205)、
-(C1-C4アルキル)0-1-S-(R205)、および
-(C1-C4アルキル)0-1-O-(少なくとも1つのハロゲンで置換されていてもよいアルキル)より独立して選択され｛ここで、R200内に含まれるそれぞれのアリールまたはヘテロアリール基は、R205およびアルキル(R205より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい)より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよく；
ここで、R200内に含まれるそれぞれのシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、R205およびアルキル(R205より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい)より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい｝；
R205は、それぞれの出現時に：
-アルキル、
-ヘテロアリール、
-ヘテロシクロアルキル、
-アリール、
-(CH2)0-3-シクロアルキル、
-ハロゲン、
-(C1-C6アルキル)0-1-CN、
-OH、
-O-アルキル、および
-NR210R215より独立して選択され：
R210とR215は、それぞれの出現時に：
-H、
-アルキル、
-アミノアルキル、
-(C1-C4アルキル)0-1-C(O)-NH2、
-(C1-C4アルキル)0-1-C(O)-NH(アルキル)(ここでアルキルは、R205より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい)、
-(C1-C4アルキル)0-1-C(O)-N(アルキル)(アルキル)、
-(CH2)0-2-シクロアルキル、
-アルキル-O-アルキル、
-O-アルキル、
-アリール、
-ヘテロアリール、および
-ヘテロシクロアルキルより独立して選択される；または
R210とR215は、それらが付く窒素と、少なくとも1つのR205基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成する｛ここで、R210およびR215内に含まれるアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基は、R205より独立して選択される少なくとも1つの基でそれぞれ置換されていてもよい｝］の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２０】
cが0である、請求項19に記載の化合物。
【請求項２１】
R70が、構造:R70(a)、R70(b)、R70(c)、およびR70(d):
【化２４】
2008537953.tif 000178
より選択される、請求項19に記載の化合物。
【請求項２２】
R1が、4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イルメチル、2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル、1-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-エチル、3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イルメチル、3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イルアミノ、ピペリジン-4-イリデンメチル、4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル、3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル、2-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-エチル、4-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-フェニル、2-ピペリジン-4-イルビニル、2-ピペリジン-4-イル-エチル、ピペリジン-4-イルメトキシ、1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イルオキシ、ピペリジン-4-イルオキシ、3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イルメトキシ、3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イルオキシ、2,3,5,6-テトラヒドロ-[1,4']ビピリジニル-4-イリデンメチル、2-ピペリジン-4-イルエトキシ、2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)エトキシ、および(2S,6R)-ジメチル-4-ピリジン-4-イルピペラジン-1-イルメチルより選択される、請求項19に記載の化合物。
【請求項２３】
式(I):
【化２５】
2008537953.tif 000179
［式中:
aは、0であり;
bは、0であり;
cは、0、1または2であり;
Qは、構造Q(a):
【化２６】
2008537953.tif 000180
｛ここで、構造Q(a)中の2つの
【化２７】
2008537953.tif 000181
は、隣接原子へ付かない｝であり;
R1は：
-NRaRb、
-アルキル、
-シクロアルキル、
-ヘテロシクロアルキル、
-アルコキシ、
-アリール、および
-ヘテロアリールより選択され｛ここで、R1内のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリール、およびヘテロアリールは、R200より独立して選択される少なくとも1つの基でそれぞれ置換されていてもよい｝；
RaとRbは：
-水素（ここでRaとRbは、同時に水素ではない）、
-アルキル、
-アルコキシ、
-シクロアルキル、および
-ヘテロシクロアルキルより独立して選択される｛ここで、RaおよびRb内のアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、R200より独立して選択される少なくとも1つの基でそれぞれ置換されていてもよい｝；
または、RaとRbは、それらが付く窒素原子と一緒にヘテロアリール(R200より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい)またはヘテロシクロアルキル(R200より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい)を形成し；
R3は、水素およびアルキルより選択され；
ここでAがA(b)であるとき、R4は、水素、OH、アルキル、アリール、ハロゲン、アルコキシ、ニトロ、CN、シクロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、およびジアルキルアミノカルボニルより選択され;
ここでAがA(d)であるとき、R4は、水素、OH、アルキル、アリール、アルコキシ、ニトロ、CN、シクロアルキル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、およびジアルキルアミノカルボニルより選択され;
Bは、-C(O)-および-S(O)2-より選択され;そして
Aは、構造:A(b)およびA(d):
【化２８】
2008537953.tif 000182
｛式中、構造:A(b)およびA(d)は、ハロゲンおよびアルキルより独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよく;
R280は、それぞれの出現時に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C5アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、およびハロアルキルより独立して選択されるか、または2つのR280基は、それらが付く原子と一緒にシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成する｝より選択され;
R200は、それぞれの出現時に：
-アルキル(R205より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい)、
-OH、
-NH2、
-ハロゲン、
-CN、
-(C1-C4アルキル)0-1-C(O)-NR210R215、
-(C1-C4アルキル)0-1-(C(O))0-1-R205、
-(C1-C4アルキル)0-1-(C(O))0-1-シクロアルキル、
-(C1-C4アルキル)0-1-(C(O))0-1-ヘテロシクロアルキル、
-(C1-C4アルキル)0-1-(C(O))0-1-ヘテロシクロアルキル-ヘテロアリール、
-(C1-C4アルキル)0-1-(C(O))0-1-アリール、
-(C1-C4アルキル)0-1-(C(O))0-1-ヘテロアリール、
-(C1-C4アルキル)0-1-N(HまたはR205)-C(O)-R210、
-(C1-C4アルキル)0-1-NR210R215、
-(C1-C4アルキル)0-1-O-(R205)、
-(C1-C4アルキル)0-1-S-(R205)、および
-(C1-C4アルキル)0-1-O-(少なくとも1つのハロゲンで置換されていてもよいアルキル)より独立して選択され｛ここで、R200内に含まれるそれぞれのアリールまたはヘテロアリール基は、R205およびアルキル(R205より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい)より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよく；
ここで、R200内に含まれるそれぞれのシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、R205およびアルキル(R205より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい)より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい｝；
R205は、それぞれの出現時に：
-アルキル、
-ヘテロアリール、
-ヘテロシクロアルキル、
-アリール、
-(CH2)0-3-シクロアルキル、
-ハロゲン、
-(C1-C6アルキル)0-1-CN、
-OH、
-O-アルキル、および
-NR210R215より独立して選択され：
R210とR215は、それぞれの出現時に：
-H、
-アルキル、
-アミノアルキル、
-(C1-C4アルキル)0-1-C(O)-NH2、
-(C1-C4アルキル)0-1-C(O)-NH(アルキル)(ここでアルキルは、R205より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい)、
-(C1-C4アルキル)0-1-C(O)-N(アルキル)(アルキル)、
-(CH2)0-2-シクロアルキル、
-アルキル-O-アルキル、
-O-アルキル、
-アリール、
-ヘテロアリール、および
-ヘテロシクロアルキルより独立して選択される；または
R210とR215は、それらが付く窒素と、少なくとも1つのR205基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成する｛ここで、R210およびR215内に含まれるアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基は、R205より独立して選択される少なくとも1つの基でそれぞれ置換されていてもよい｝］の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２４】
cが0である、請求項23に記載の化合物。
【請求項２５】
式(I):
【化２９】
2008537953.tif 000183
［式中:
aは、0であり;
bは、1であり;
cは、0、1または2であり;
Qは、構造Q(a):
【化３０】
2008537953.tif 000184
｛ここで、構造Q(a)中の2つの
【化３１】
2008537953.tif 000185
は、隣接原子へ付かない｝であり;
R1は：
-NRaRb、
-アルキル、
-シクロアルキル、
-ヘテロシクロアルキル、
-アルコキシ、
-アリール、および
-ヘテロアリールより選択され｛ここで、R1内のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリール、およびヘテロアリールは、R200より独立して選択される少なくとも1つの基でそれぞれ置換されていてもよい｝；
RaとRbは：
-水素（ここでRaとRbは、同時に水素ではない）、
-アルキル、
-アルコキシ、
-シクロアルキル、および
-ヘテロシクロアルキルより独立して選択される｛ここで、RaおよびRb内のアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、R200より独立して選択される少なくとも1つの基でそれぞれ置換されていてもよい｝；
または、RaとRbは、それらが付く窒素原子と一緒にヘテロアリール(R200より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい)またはヘテロシクロアルキル(R200より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい)を形成し；
R3は、水素およびアルキルより選択され；
ここでAがA(b)であるとき、R4は、水素、OH、アルキル、アリール、ハロゲン、アルコキシ、ニトロ、CN、シクロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、およびジアルキルアミノカルボニルより選択され;
ここでAがA(d)であるとき、R4は、水素、OH、アルキル、アリール、アルコキシ、ニトロ、CN、シクロアルキル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、およびジアルキルアミノカルボニルより選択され;
Bは、-C(O)-および-S(O)2-より選択され;そして
Aは、構造:A(b)およびA(d):
【化３２】
2008537953.tif 000186
｛式中、構造:A(b)およびA(d)は、ハロゲンおよびアルキルより独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよく;
R280は、それぞれの出現時に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C5アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、およびハロアルキルより独立して選択されるか、または2つのR280基は、それらが付く原子と一緒にシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成する｝より選択され;
R200は、それぞれの出現時に：
-アルキル(R205より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい)、
-OH、
-NH2、
-ハロゲン、
-CN、
-(C1-C4アルキル)0-1-C(O)-NR210R215、
-(C1-C4アルキル)0-1-(C(O))0-1-R205、
-(C1-C4アルキル)0-1-(C(O))0-1-シクロアルキル、
-(C1-C4アルキル)0-1-(C(O))0-1-ヘテロシクロアルキル、
-(C1-C4アルキル)0-1-(C(O))0-1-ヘテロシクロアルキル-ヘテロアリール、
-(C1-C4アルキル)0-1-(C(O))0-1-アリール、
-(C1-C4アルキル)0-1-(C(O))0-1-ヘテロアリール、
-(C1-C4アルキル)0-1-N(HまたはR205)-C(O)-R210、
-(C1-C4アルキル)0-1-NR210R215、
-(C1-C4アルキル)0-1-O-(R205)、
-(C1-C4アルキル)0-1-S-(R205)、および
-(C1-C4アルキル)0-1-O-(少なくとも1つのハロゲンで置換されていてもよいアルキル)より独立して選択され｛ここで、R200内に含まれるそれぞれのアリールまたはヘテロアリール基は、R205およびアルキル(R205より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい)より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよく；
ここで、R200内に含まれるそれぞれのシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、R205およびアルキル(R205より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい)より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい｝；
R205は、それぞれの出現時に：
-アルキル、
-ヘテロアリール、
-ヘテロシクロアルキル、
-アリール、
-(CH2)0-3-シクロアルキル、
-ハロゲン、
-(C1-C6アルキル)0-1-CN、
-OH、
-O-アルキル、および
-NR210R215より独立して選択され：
R210とR215は、それぞれの出現時に：
-H、
-アルキル、
-アミノアルキル、
-(C1-C4アルキル)0-1-C(O)-NH2、
-(C1-C4アルキル)0-1-C(O)-NH(アルキル)(ここでアルキルは、R205より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい)、
-(C1-C4アルキル)0-1-C(O)-N(アルキル)(アルキル)、
-(CH2)0-2-シクロアルキル、
-アルキル-O-アルキル、
-O-アルキル、
-アリール、
-ヘテロアリール、および
-ヘテロシクロアルキルより独立して選択される；または
R210とR215は、それらが付く窒素と、少なくとも1つのR205基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成する｛ここで、R210およびR215内に含まれるアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基は、R205より独立して選択される少なくとも1つの基でそれぞれ置換されていてもよい｝］の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２６】
cが0である、請求項25に記載の化合物。
【請求項２７】
R1が、4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イルメチル、2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル、1-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-エチル、3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イルメチル、3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イルアミノ、ピペリジン-4-イリデンメチル、4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル、3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル、2-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-エチル4-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-フェニル、2-ピペリジン-4-イルビニル、2-ピペリジン-4-イル-エチル、ピペリジン-4-イルメトキシ、1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イルオキシ、ピペリジン-4-イルオキシ、3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イルメトキシ、3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イルオキシ、2,3,5,6-テトラヒドロ-[1,4']ビピリジニル-4-イリデンメチル、2-ピペリジン-4-イルエトキシ、2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)エトキシ、および(2S,6R)-ジメチル-4-ピリジン-4-イルピペラジン-1-イルメチルより選択される、請求項25に記載の化合物。
【請求項２８】
式(II):
【化３３】
2008537953.tif 000187
［式中：
a'は、1であり;
b'は、1であり;
c'は、0、1、または2であり;
Q'は、構造:Q'(a)、Q'(b)、およびQ'(c):
【化３４】
2008537953.tif 000188
｛P1は、-CH-および-N-より選択される｝より選択され;
R1'は、R1(a)、R1(b)、R1(c)、R1(d)、R1(e)、R1(f)、R1(g)、およびR1(h):
【化３５】
2008537953.tif 000189
より選択され;
R2'は、水素である;
またはR1'とR2'は、それらが付く窒素と一緒に、9-ピリジン-4-イル-3,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデク-3-イルを形成し;
R3'は、水素およびアルキルより選択され;
R4'は、水素およびハロゲンより選択され;
B'は、-C(O)-および-S(O)2-より選択され;そして
A'は、構造A(e):
【化３６】
2008537953.tif 000190
｛S1とS4は、-CH-、-C(R55')-、および-N-よりそれぞれ独立して選択され;
S2、S3、およびS5は、-CH-および-C(R55')-よりそれぞれ独立して選択され;
R55'は、それぞれの出現時に、ハロゲン、アルキル、および-CF3より独立して選択される｝である］の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２９】
式(II)の化合物が、3-(2-クロロベンゾイルアミノ)-2-クロロ-N-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-ベンズアミド、3-(3-クロロベンゾイルアミノ)-N-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-ベンズアミド、3-(3-クロロベンゾイルアミノ)-2-クロロ-N-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-ベンズアミド、3-[(4-クロロ-2,5-ジメチル-ベンゼンスルホニル)-メチル-アミノ]-N-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-ベンズアミド、3-[(2-クロロベンゾイル)メチルアミノ]-N-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-ベンズアミド、3-(2-クロロベンゾイルアミノ)-N-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-ベンズアミド、3-(2,3-ジクロロベンゾイルアミノ)-N-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-ベンズアミド、3-(2,6-ジクロロベンゾイルアミノ)-N-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-ベンズアミド、3-(2-クロロベンゾイルアミノ)-4-クロロ-N-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-ベンズアミド、4-クロロ-3-(4-クロロ-2,5-ジメチル-ベンゼンスルホニルアミノ)-N-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-ベンズアミド、3-(2-トリフルオロメチルベンゾイルアミノ)-N-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-ベンズアミド、4-クロロ-3-[(4-クロロ-2,5-ジメチル-ベンゼンスルホニル)-メチル-アミノ]-N-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-ベンズアミド、3-(2-クロロベンゾイルアミノ)-4-フルオロ-N-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-ベンズアミド、4-クロロ-3-[(4-クロロ-2,5-ジメチル-ベンゼンスルホニル)-メチル-アミノ]-N-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イルメチル)-ベンズアミド、N-{2-[1-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペリジン-4-イル]-エチル}-4-クロロ-3-[(4-クロロ-2,5-ジメチル-ベンゼンスルホニル)-メチル-アミノ]-ベンズアミド、4-クロロ-3-[(2,3-ジクロロ-ベンゼンスルホニル)-メチル-アミノ]-N-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-ベンズアミド、3-(2-クロロベンゾイルアミノ)-4-ブロモ-N-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-ベンズアミド、4-クロロ-3-[(4-クロロ-2,5-ジメチル-ベンゼンスルホニル)-メチル-アミノ]-N-{2-[1-(1H-イミダゾール-2-イル)-ピペリジン-4-イル]-エチル}-ベンズアミド、4-クロロ-3-[(3,4-ジクロロ-ベンゼンスルホニル)-メチル-アミノ]-N-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-ベンズアミド、4-ブロモ-3-[(4-クロロ-2,5-ジメチル-ベンゼンスルホニル)-メチル-アミノ]-N-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-ベンズアミド、4-クロロ-3-[(2,6-ジクロロ-ベンゼンスルホニル)-メチル-アミノ]-N-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-ベンズアミド、6-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-N-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-ニコチンアミド、2,4-ジクロロ-5-(4-クロロ-2,5-ジメチル-ベンゼンスルホニルアミノ)-N-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-ベンズアミド、2,4-ジクロロ-5-[(4-クロロ-2,5-ジメチル-ベンゼンスルホニル)-メチル-アミノ]-N-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']���ピリジニル-4-イル)-エチル]-ベンズアミド、5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-2,4-ジクロロ-N-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-ベンズアミド、3-クロロ-ピラジン-2-カルボン酸{2-クロロ-5-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチルカルバモイル]-フェニル}-アミド、6-(2-クロロベンゾイルアミノ)ピリジン-2-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-アミド、4-(2-クロロベンゾイルアミノ)ピリジン-2-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-アミド、2-(2-クロロベンゾイルアミノ)-N-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-イソニコチンアミド、5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-N-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-ニコチンアミド、3-(2-クロロベンゾイルアミノ)-4-クロロ-N-[2-(3'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-ベンズアミド、3-(2-クロロベンゾイルアミノ)-4-クロロ-N-[2-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-エチル]-ベンズアミド、3-(2-クロロベンゾイルアミノ)-4-クロロ-N-[2-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-ベンズアミド、2-クロロ-N-[3-(2-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル-アセチルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド、2-クロロ-N-[2-クロロ-5-(9-ピリジン-4-イル-3,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボニル)-フェニル]-ベンズアミド、3-(2-クロロベンゾイルアミノ)-N-[2-(6'-アミノ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-4-クロロ-ベンズアミド、および5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-チオフェン-2-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-アミドより選択される、請求項28に記載の化合物。
【請求項３０】
c'が0である、請求項28に記載の化合物。
【請求項３１】
ブラジキニンB1受容体の阻害より利益を得る少なくとも1つの状態を予防または治療する方法であって、請求項28に定義される式(II)の少なくとも1つの化合物、またはその医薬的に許容される塩の治療有効量を含んでなる組成物をその必要な宿主へ投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項３２】
式(I):
【化３７】
2008537953.tif 000191
［式中、R1、R2、R3、R4、A、B、a、b、cおよびQは、請求項1に定義される］の少なくとも1つの化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量をその必要な宿主へ投与することによって、ブラジキニンB2受容体に優ってブラジキニンB1受容体を選択的に阻害するための方法。
【請求項３３】
式(I):
【化３８】
2008537953.tif 000192
［式中、R1、R2、R3、R4、A、B、a、b、c、およびQは、請求項1に定義される］の少なくとも1つの化合物またはその医薬的に許容される塩の治療有効量を投与することを含んでなる、熱傷、手術関連疼痛、偏頭痛、ショック、中枢神経系損傷、喘息、鼻炎、早産、炎症性関節炎、炎症性腸疾患、ニューロパシー疼痛、または多発性硬化症に関する上方調節性（up-regulating）ブラジキニンB1受容体に関連した有害症状を治療または改善するための方法。
【請求項３４】
医薬的に許容される担体と、ブラジキニンB1受容体により仲介される哺乳動物の有害な症状を治療または改善するのに有効な式(I):
【化３９】
2008537953.tif 000193
［式中、R1、R2、R3、R4、A、B、a、b、c、およびQは、請求項1に定義される］の少なくとも1つの化合物またはその混合物の治療有効量を含んでなる、医薬組成物。
【請求項３５】
(a)式(I):
【化４０】
2008537953.tif 000194
［式中、R1、R2、R3、R4、A、B、a、b、c、およびQは、請求項1に定義される］の少なくとも1つの化合物またはその医薬的に許容される塩の、任意選択的に1以上の活性および/または不活性医薬剤と組み合わせた、少なくとも1つの剤形;
(b)式(I)の少なくとも1つの化合物を含んでなる剤形が、ブラジキニンB1受容体の阻害より利益を得る障害、状態または疾患への療法を必要とする患者へ投与されることを提供するパッケージインサート;および
(c)式(I)の少なくとも1つの化合物の少なくとも1つの剤形を、任意選択的に1以上の活性および/または不活性医薬剤と組み合わせて保存する、少なくとも1つの容器を含んでなる、製造品。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、35 U.S.C.§ 119(e)の下で、米国仮特許出願60/671,537号(2005年4月15日出願)に対して優先権の利益を請求する。
【０００２】
技術分野
本発明は、疼痛、炎症、敗血症ショック、瘢痕形成プロセス、等が含まれる、ブラジキニンB1受容体により少なくとも一部仲介される、哺乳動物における有害な症状を緩和し得るブラジキニンB1受容体アンタゴニストとして有用な化合物および方法へ向けられる。
【０００３】
背景技術
ブラジキニン(「BK」)またはキニン-9は、急性および慢性の疼痛および炎症を伴う病態生理学的なプロセスにおいて重要な役割を担うキニンである。BKは、他の関連するキニンと同様に、キニノゲンと呼ばれる血漿および組織の前駆体に対するカリクレイン酵素の触媒作用によって産生されるオータコイドペプチドである。
【０００４】
BKは、炎症プロセスの間に血漿前駆体のキニノゲンより体液および組織中で局所的に形成される、血管作用性の9-アミノ酸ペプチド(Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg)である。それは、小動脈の拡張と毛細血管透過性の増加の強力であるが短命の作用因子である。BKはまた、求心性C線維が仲介する疼痛の最も強力な天然に存在する刺激因子の1つであり、カリクレイン-キニン系の生理学的に有効な成分であることが知られている。
【０００５】
BKのノナペプチド配列:pH-Arg1-Pro2-Pro3-Gly4-Phe5-Ser6-Pro7-Phe8-Arg9-OH(「配列番号1」)は、この配列を血漿グロブリンキニノゲンから外へ加水分解する、血漿カリクレインの作用によって形成される。血漿カリクレインは不活性な酵素原として循環し、これより活性カリクレインがハーゲマン因子によって遊離される。腺カリクレインは、1残基前でキニノゲンを切断して、デカペプチド:Lys-ブラジキニン(カリジン、Lys-BK)(「配列番号2」)を与える。おそらくは白血球カリクレインの作用によって、Met-Lys-ブラジキニン(「配列番号3」)も生成される。薬理学的に重要な類似体には、des-Arg9(配列番号1のアミノ酸1-8)またはBK1-8およびIle-Ser-ブラジキニン(またはT-キニン)(「配列番号4」)、[Hyp3]ブラジキニン(「配列番号5」)、および[Hyp4]ブラジキニン(「配列番号6」)が含まれる。例えば、Oxford Dictionary of Biochemistry and Molecular Biology(生化学および分子生物学のオックフォード辞典), オックスフォード大学出版局(2001)を参照のこと。BKはまた、喘息発作の間に肥満細胞より、胃腸血管拡張剤として腸壁より、疼痛シグナルとして損傷組織より放出されて、神経伝達物質であるかもしれない。
【０００６】
BKはまた、血管透過性を高めて血圧の降下を引き起こす強力な血管拡張剤、浮腫産生剤、並びに子宮、腸、および細気管支のような組織における様々な血管および非血管の平滑筋の刺激因子である。BKは、多様な炎症状態において、そして実験アナフィラキシーショックにおいて生成される。キニン/キニノゲン活性化経路はまた、多様な生理学的および病態生理学的プロセスにおいて必須の役割を担うものと記載され、炎症応答において活性化される最初の系の1つであり、(i)ホスホリパーゼA2(および、故に、プロスタグランジンおよびロイコトリエンの産生);および(ii)ホスホリパーゼC(および、従って、イノシトールリン酸およびジアシルグリセロールの放出)の最も強力な刺激因子の1つである。これらの効果は、専らBK2型のBK受容体の活性化により仲介される。
【０００７】
BK受容体は、BKへ結合してその細胞内効果に仲介するあらゆる膜タンパク質である。2つの認知された種類の受容体は、B1とB2である。B1での効力の順序は、des-Arg9-ブラジキニン(BK1-8または配列番号1のアミノ酸1-8)=カリジン(配列番号2)>BK(配列番号1)である。
【０００８】
B2での効力の順序は、カリジン(配列番号2)>BK(配列番号1)>>BK1-8である。従って、BK1-8は、強力な識別因子である。例えば、Oxford Dictionary of Biochemistry and Molecular Biology(生化学および分子生物学のオックフォード辞典), オックスフォード大学出版局(2001)を参照のこと。
【０００９】
B1受容体は、ほとんどの組織に存在するB2受容体よりもずっと一般的でない。ラットのB2受容体は、活性化時にホスホイノシチド代謝回転を刺激することが示された、7-膜貫通ドメインタンパク質である。炎症プロセスは、B1サブタイプを誘導する。例えば、Marceau, Kinin B1 Receptors: A Review(キニンB1受容体:概説), Immunopharmacology,30:1-26(1995)(全体が参照により本明細書に組み込まれる)を参照のこと。受容体B1の分布は、この受容体が炎症状態の間だけに発現されるので、きわめて限られている。
【００１０】
BK受容体は、異なる種についてクローニングされてきた。注目すべきは、ヒトB1受容体である(例えば、J. G. Menke, et al., J. Biol. Chem., 269(34):21583-21586(1994)(全体が参照により本明細書に組み込まれる)とJ. F. Hess, Biochem. Human B2Receptor(ヒトB2受容体), Biophys. Res. Commun., 184: 260-268(1992)(全体が参照により本明細書に組み込まれる)を参照のこと)。そのような受容体の例には、B1, データベースコード BRB1_HUMAN, 353アミノ酸(40.00kDa);およびB2, データベースコード BRB2_HUMAN, 364アミノ酸(41.44kDa)が含まれる。例えば、Oxford Dictionary of Biochemistry and Molecular Biology(生化学および分子生物学のオックフォード辞典), オックスフォード大学出版局(2001)を参照のこと。
【００１１】
2つの主要なキニン前駆体タンパク質、高分子量および低分子量のキニノゲンが肝臓において合成され、血漿に循環して、尿や鼻汁のような分泌物に見出される。高分子量キニノゲンは、血漿カリクレインにより切断されてBKを、または組織カリクレインにより切断されてカリジンを生じる。しかしながら、低分子量キニノゲンは、組織カリクレインだけの基質である。さらに、カリジンのアミノ末端リジン残基が血漿アミノペプチダーゼにより除去されるので、カリジンのBKへのいくらかの変換が起こる場合がある。キニンの血漿半減期はほぼ15秒であり、肺の血管床を1回通過すると、80-90%の破壊を生じる。血管床における主たる異化酵素は、ジペプチジルカルボキシペプチダーゼキニナーゼIIまたはアンジオテンシン変換酵素(ACE)である。血漿には、より遅く作用する酵素、キニナーゼIまたはカルボキシペプチダーゼN(カルボキシル末端のArgを除去する)が多量に循環している。このことは、それが生理学的にはより重要な異化酵素であり得ることを示唆する。BKまたはカリジンにキニナーゼIが作用することによってそれぞれ生成されるDes-Arg9-ブラジキニン(配列番号1のアミノ酸1-8)並びにdes-Arg10-カリジン(配列番号2のアミノ酸1-9)は、活性のあるBK1受容体アゴニストであるが、BKとカリジンがいずれも強力なアゴニストである、より豊富なBK2受容体では、比較的不活性である。
【００１２】
露出皮膚へのBKの直接適用や動脈内または内臓への注射は、ヒトが含まれる哺乳動物において疼痛の感覚をもたらす。多様な刺激によって産生される炎症部位より、キニン様の材料が単離されてきた。さらに、BK受容体は、痛覚の末梢神経経路に定位されて、疼痛感覚に仲介する中枢線維をBKが刺激することが実証された。BKはまた、疼痛の動物モデルにおいて痛覚過敏を引き起こすことが可能であることが示された(例えば、R. M. Burch, et al. Bradykinin Receptor Antagonists(ブラジキニン受容体アンタゴニスト), Med. Res. Rev., 10(2): 237-269(1990)(全体が参照により本明細書に組み込まれる); Clark, W. G. Kinins and the Peripheral Central Nervous Systems, Handbook of Experimental Pharmacology, Vol. XXV: Bradykinin, Kallidin, and Kallikrein(キニンと末梢中枢神経系、実験薬理学ハンドブック、第25巻:ブラジキニン、カリジン、およびカリクレイン) Erdo, E. G.(監修), 311-322(1979)(全体が参照により本明細書に組み込まれる)を参照のこと)。
【００１３】
いくつかの傾向の証拠は、カリクレイン/キニン経路が偏頭痛における血管反応性および無菌炎症の開始または増幅に関与している可能性があることを示唆する(例えば、Back, et al., Determination of Components of the Kallikrein-Kinin System in the Cerebrospinal Fluid of Patients with Various Diseases(様々な疾患の患者の脳脊髄液にあるカリクレイン-キニン系成分の決定), Res. Clin. Stud. Headaches, 3: 219-226(1972)を参照のこと)(全体が参照により本明細書に組み込まれる)。偏頭痛への予防方式と非麻薬治療方式の限定的な成功と、これらの患者における麻薬依存症の可能性の故に、BKアンタゴニストの使用は、偏頭痛の療法へのきわめて望ましい代替アプローチを提供する。
【００１４】
BKは、組織損傷の間に産生されて、冠動脈の実験閉塞後の冠静脈洞に見出すことができる。さらに、腹膜腔へ直接注射すると、BKは、内臓型の疼痛を産生する(例えば、Ness, et al., Visceral pain: a Review of Experimental Studies(内臓疼痛:実験研究の概説), Pain, 41: 167-234(1990)を参照のこと)(全体が参照により本明細書に組み込まれる)。上記の記載以外の状況において、多数の他のメディエーターも疼痛および痛覚過敏の産生に関与していることは明らかであるが、BKのアンタゴニストは、そのような形態の疼痛の緩和においても一定の役割を有すると考えられている。
【００１５】
細菌感染症に関連したショックは、重大な健康問題である。米国では、年間400,000症例の細菌性敗血症が起きていて、このうち200,000件がショックへ進行して、その患者の50%が死亡する。現行の療法は支援的であり、最近の研究では、グラム陰性エンドトキシンへのモノクローナル抗体が疾患アウトカムに対してポジティブな効果を及ぼす可能性があるとの示唆がある。この特異的な療法があっても、死亡率は依然として高く、かなり高い割合の敗血症患者が、抗エンドトキシン療法には反応しないグラム陽性菌に感染される。
【００１６】
多数の研究が、エンドトキシンと関連したショックの産生におけるカリクレイン/キニン系の役割を示唆してきた。例えば、Aasen, et al., Plasma kallikrein Activity and Prekallikrein Levels during Endotoxin Shock in Dogs(イヌのエンドトキシンショックの間の血漿カリクレイン活性およびプレカリクレインのレベル), Eur. Surg., 10: 5062(1977)(全体が参照により本明細書に組み込まれる); Aasen, et al., Plasma Kallikrein-Kinin System in Septicemia(敗血症における血漿カリクレイン-キニン系), Arch. Surg., 118: 343-346(1983)(全体が参照により本明細書に組み込まれる); Katori, et al., Evidence for the Involvement of a Plasma Kallikrein/Kinin System in the Immediate Hypotension Produced by Endotoxinin Anaesthetized Rats(非麻酔ラットにおいてエンドトキシンにより産生した即時性低血圧における血漿カリクレイン/キニン系の関与の証拠), Br. J. Pharmacol., 98: 1383-1391(1989)(全体が参照により本明細書に組み込まれる); Marceau, et al., Pharmacology of Kinins: Their Relevance to Tissue Injury and Inflammation(キニンの薬理学:組織損傷および炎症との関連性), Gen. Pharmacol., 14: 209-229(1982)(全体が参照により本明細書に組み込まれる)を参照のこと。新たに利用可能なBKアンタゴニストを使用した最近の研究は、動物モデルにおいて、これらの化合物がエンドトキシンショックの進行に大いに影響を及ぼす可能性があることを実証した。例えば、Weipert, et al., Brit J. Pharm., 94: 282-284(1988)(全体が参照により本明細書に組み込まれる)を参照のこと。グラム陽性菌による敗血症ショックの産生におけるBKや他のメディエーターの役割に関するデータは、さほど利用可能ではない。しかしながら、同様の機序が関与している可能性があるらしい。カリクレイン/キニン系の活性化には、血液損失による場合が多い一方で、外傷に続発するショックも伴うものである。例えば、Haberland, The Role of Kininogenases, Kinin Formation and Kininogenase Inhibitor in Post Traumatic Shock and Related Conditions(外傷後ショックと関連状態におけるキニノゲナーゼ、キニン生成、及びキニノゲナーゼ素該剤の役割), Klinische Woochen-Schrift, 56: 325-331(1978)(全体が参照により本明細書に組み込まれる)を参照のこと。
【００１７】
数多くの研究が、カリクレイン/キニン系の脳における有意なレベルの活性を実証してきた。CNS損傷の動物モデルにおいて、カリクレインとBKは、ともに脳血管を拡張させる。例えば、Ellis, et al., Inhibition of Bradykinin-and Kallikrein-Induced Cerebral Arteriolar Dilation by Specific Bradykinin Antagonist(特異的ブラジキンアンタゴニストによる、ブラジキニンおよびカリクレイン誘発性脳細動脈拡張の阻害), Stroke,18:792-795(1987)(全体が参照により本明細書に組み込まれる); および Kamitani, et al., Evidence for a Possible Role of the Brain Kallikrein-Kinin System in the Modulation of the Cerebral Circulation(脳循環の変調における脳カリクレイン-キニン系のあり得る役割についての証拠), Circ. Res., 57: 545-552(1985)(全体が参照により本明細書に組み込まれる)を参照のこと。BKアンタゴニストはまた、脳外傷後の動物において脳浮腫を抑制することが示された。上記のことに基づいて、BKアンタゴニストは、卒中および頭部外傷の管理に有用であると考えられている。
【００１８】
他の研究は、BK受容体が肺に存在していること、BKが動物とヒトの両方で気管支収縮を引き起こし得ること、そして喘息患者には、BKの気管支収縮効果に対する高い感受性が存在することを実証してきた。いくつかの研究は、BKアンタゴニストを使用する、動物モデルにおけるBK誘発性およびアレルゲン誘発性気管支収縮の阻害を実証することができた。上記の研究は、喘息の治療における臨床薬剤としてのBKアンタゴニストの使用の潜在的な役割を示すものである。例えば、Barnes, Inflammatory Mediator Receptors and Asthma(炎症性メディエーター受容体と喘息), Am. Rev. Respir. Dis., 135: S26-S31(1987)(全体が参照により本明細書に組み込まれる); R. M. Burch, et al., Bradykinin Receptor Antagonists(ブラジキニン受容体アンタゴニスト), Med. Res. Rev., 10(2): 237-269(1990)(全体が参照により本明細書に組み込まれる); Fuller, et al., Bradykinin-induced Bronchoconstriction in Humans(ヒトにおけるブラジキニン誘発性の気管支収縮), Am. Rev. Respir. Dis., 135: 176-180(1987)(全体が参照により本明細書に組み込まれる); Jin, et al., Inhibition of Bradykinin-Induced Bronchoconstriction in the Guinea-Pig by a Synthetic B2 Receptor Antagonist(合成B2受容体アンタゴニストによる、モルモットにおけるブラジキニン誘発性気管支収縮の阻害), Br. J. Pharmacol., 97: 598-602(1989)(全体が参照により本明細書に組み込まれる)、および Polosa, et al., Contribution of Histamine and Prostanoids to Bronchoconstriction Provoked by Inhaled Bradykinib in Atopic Asthma(アトピー性喘息において吸入ブラジキニンにより誘発される気管支収縮へのヒスタミンおよびプロスタノイドの貢献), Allergy, 45: 174-182(1990)(全体が参照により本明細書に組み込まれる)を参照のこと。BKはまた、アトピー性喘息において吸入ブラジキニンにより誘発される気管支収縮へのヒスタミンおよびプロスタノイドの産生に関与している可能性がある。例えば、Polosa, et al., Contribution of Histamine and Prostanoids to Bronchoconstriction Provoked by Inhaled Bradykinib in Atopic Asthma(アトピー性喘息において吸入ブラジキニンにより誘発される気管支収縮へのヒスタミンおよびプロスタノイドの貢献), Allergy, 45: 174-182(1990)(全体が参照により本明細書に組み込まれる)を参照のこと。BKはまた、アレルギー性鼻炎とウイルス性鼻炎の症状の産生に関与している可能性がある。これらの研究には、鼻洗浄液にカリクレインとBKがともにあることの実証が含まれ、これらの物質のレベルが鼻炎の症状とよく相関することを示している。例えば、Baumgarten, et al., Concentrations of Glandular Kallikrein in Human Nasal Secretions Increase During Experimentally Induced Allergic Rhinitis(ヒトの鼻分泌液における腺カリクレインの濃度は、実験的に誘発したアレルギー性鼻炎の間に増加する), J. Immunology, 137: 1323-1328(1986)(全体が参照により本明細書に組み込まれる); Jin, et al., Inhibition of Bradykinin-Induced Bronchoconstriction in the Guinea-Pig by a Synthetic B2 Receptor Antagonist(合成B2受容体アンタゴニストによる、モルモットにおけるブラジキニン誘発性気管支収縮の阻害), Br. J. Pharmacol., 97: 598-602(1989)、および Proud, et al., Nasal Provocation with Bradykinin Induces Symptoms of Rhinitis and a Sore Throat(ブラジキンでの鼻誘発は、鼻炎と咽頭炎を引き起こす), Am. Rev. Respir Dis., 137: 613-616(1988)(全体が参照により本明細書に組み込まれる)を参照のこと。
【００１９】
さらに、諸研究は、BKそのものが鼻炎の症状を引き起こし得ることを実証した。Steward et. al, は、ペプチドBKアンタゴニストと、BKの効果に抗するその可能な使用について考察している。例えば、Chemistry of Peptide Bradykinin Antagonists Basic and Chemical Research(ペプチドブラジキニンアンタゴニストの化学:基礎および化学研究), R. M. Burch (監修)中, Steward and Vavrek, 51-96頁(1991)(全体が参照により本明細書に組み込まれる)を参照のこと。
【００２０】
上記の観察事実により、かなりの関心がBKアンタゴニストの鎮痛薬としての使用に集中してきた。いくつかの研究は、BKアンタゴニストが、ヒトが含まれる哺乳動物において、疼痛だけでなく痛覚過敏を阻止または改善することが可能であることを実証した。例えば、Ammons, W. S., et al., Effects of Intracardiac Bradykinin on T2-T5 Medial Spinothalamic Cells(T2-T5内側脊髄視床細胞に対する心臓内ブラジキニンの効果), American Journal of Physiology, 249, R145-152(1985)(全体が参照により本明細書に組み込まれる); Clark, W. G. Kinins and the Peripheral Central Nervous Systems, Handbook of Experimental Pharmacology, Vol. XXV: Bradykinin, Kallidin, and Kallikrein(キニンと末梢中枢神経系、実験薬理学ハンドブック、第25巻:ブラジキニン、カリジン、およびカリクレイン) Erdo, E. G.(監修), 311-322(1979)(全体が参照により本明細書に組み込まれる); Costello, A. H. et al., Suppression of Carageenan-Induced Hyperalgesia, Hyperthermia and Edema by a Bradykinin Antagonist(カラゲナン誘発性の痛覚過敏、高体温、および浮腫の、ブラジキニンアンタゴニストによる抑制), European Journal of Pharmacology, 171: 259-263(1989)(全体が参照により本明細書に組み込まれる); Laneuville, et al., Bradykinin Analogue Blocks Bradykinin-induced Inhibition of a Spinal Nociceptive Reflex in the Rat(ブラジキニン類似体は、ラットにおける脊髄痛覚反射のブラジキニン誘発性阻害を阻止する), European Journal of Pharmacology, 137: 281-285(1987)(全体が参照により本明細書に組み込まれる); Steranka, et al., Antinociceptive Effects of Bradykinin Antagonist(ブラジキニンアンタゴニストの抗痛感効果), European Journal of Pharmacology, 136: 261-262(1987)(全体が参照により本明細書に組み込まれる); および Steranka, et al., Bradykinin as a Pain Mediator: Receptors are Localized to Sensory Neurons, and Antagonists have Analgesic Actions(疼痛メディエーターとしてのブラジキニン:受容体は感覚ニューロンへ局在化して、アンタゴニストには鎮痛作用がある), Neurobiology, 85: 3245-3249(1987)(全体が参照により本明細書に組み込まれる)を参照のこと。
【００２１】
現在受入れられている無痛覚への療法アプローチには、重大な限界がある。軽度〜中等度の疼痛は非ステロイド性抗炎症薬や他の穏和な鎮痛薬の使用で緩和され得るが、外科手術、熱傷、および重度外傷に付随する重度の疼痛には、麻酔性鎮痛薬の使用が必要となる。これらの薬物には、その有用性が著しく限定される、潜在的な乱用、身体および精神の依存症、精神状態の改変、および呼吸抑制という限界がある。
【００２２】
BKアンタゴニストの技術分野におけるこれまでの努力は、このようなアンタゴニストが多様な役割において有用であり得ることを示している。これらには、熱傷、手術関連疼痛、偏頭痛や他の形態の疼痛、ショック、中枢神経系の損傷、喘息、鼻炎、早産、炎症性関節炎、炎症性腸疾患、ニューロパシー疼痛、等の治療における使用が含まれる。例えば、Whalley et al. は、BKアンタゴニストが、ヒト疱疹ベース(blister base)モデルにおいて、BK誘発性の疼痛を阻止することが可能であることを実証した。Whalley, et al., Naunyn Schmiederberg's Arch. Pharmacol., 336: 652-655(1987)(全体が参照により本明細書に組み込まれる)を参照のこと。このことは、このようなアンタゴニストの局所適用が、熱傷状態の皮膚において（例えば、多用量の麻薬を長期間にわたって必要とする重度熱傷患者において）、および比較的軽い熱傷や他の形態の局部皮膚損傷の局所治療のために疼痛を阻害することを可能にし得ることを示唆する。
【００２３】
手術関連疼痛の管理には、過度の呼吸抑制を引き起こさない一方で疼痛を緩和するのに十分な用量の麻酔性鎮痛薬の使用が必要とされる。術後の麻薬誘発性の低換気により、患者は肺セグメントの破壊(術後発熱の一般的な原因)に罹りやすくなり、機械的換気の中止がしばしば遅れる。強力な非麻酔性の非経口鎮痛薬が利用可能になれば、手術関連疼痛の治療にとって重大な追加となろう。現在利用可能などのBKアンタゴニストも、慢性疼痛の管理に使用するのに適した薬物動態プロフィールを有さないが、麻酔医と外科医は、手術関連疼痛の管理において、頻回投薬と連続注入をすでによく使用している。
【００２４】
たくさんの研究努力が、特性が改善されたそのようなアンタゴニストを開発することへ費やされてきた。しかしながら、そのような改善されたアンタゴニストを見出そうとする広汎な努力にもかかわらず、追加のより有効なBKアンタゴニストへのニーズは依然として存在する。
【００２５】
B2受容体の2世代のペプチド性アンタゴニストが開発されてきた。第二世代には、第一世代の化合物より鎮痛薬として2桁強度が高い化合物がある。最も重要な誘導体は、イカチバント(icatibant)であった。1993年に記載された、B2受容体の最初の非ペプチド性アンタゴニストには、修飾アミノ酸により分離された、2つのホスホニウムカチオンがある。このジカチオン化合物の多くの誘導体が製造されてきた。B2の別の非ペプチド性アンタゴニスト化合物は、天然産物のMartinelline(マルチネリン)である。例えば、Elguero, et al., Nonconventional Analgesics: Bradykinin Antagonists(非慣用的な鎮痛薬:ブラジキニンアンタゴニスト), An. R. Acad. Farm., 63(1): 173-90(Spa)(1997)(全体が参照により本明細書に組み込まれる); 及び Seabrook, et al., Expression of B1 and B2 Bradykinin Receptor mRNA and Their Functional Roles in Sympathetic Ganglia and Sensory Dorsal Root Ganglia Neurons from Wild-type and B2 Receptor Knockout Mice(野生型およびB2受容体ノックアウトマウスからの交感神経節および知覚性背根神経節におけるB1およびB2ブラジキニン受容体mRNAの発現とその機能的役割), Neuropharmacology, 36(7): 1009-17(1997)(全体が参照により本明細書に組み込まれる)を参照のこと。
【００２６】
米国特許第3,654,275号は、ある種の1,2,3,4-テトラヒドロ-1-アシル-3-オキソ-2-キノキサリンカルボキサミドが抗炎症活性を有することを教示する。例えば、McManus, 米国特許第3,654,275号 Quinoxalinecarboxamide Antiinflammatory Agents(キノキサリンカルボキサミド抗炎症剤), 1972年4月4日発行(全体が参照により本明細書に組み込まれる) を参照のこと。国際特許出願WO03/007958(2002年7月2日出願、2003年1月30日公開)は、BKアンタゴニストとして作用するテトラヒドロキノキサリンを開示する。例えば、Beyreuther, B. et al., 国際特許出願WO03/007958 A1(2003年1月30日公開)(全体が参照により本明細書に組み込まれる)を参照のこと。米国特許第5,916,908号は、3,5-二置換ピラゾールまたは3,4,5-三置換ピラゾールのキナーゼ阻害剤としての使用を教示する。例えば、Giese, et al., 米国特許第5,916,908号(1999年6月29日発行)(全体が参照により本明細書に組み込まれる)を参照のこと。日本特許出願番号49100080は、抗炎症剤としての2-アミノピラゾールについて教示する。例えば、Yoshida,et al., 日本特許出願番号49100080(全体が参照により本明細書に組み込まれる)を参照のこと。
【００２７】
また、二次進行性の多発性硬化症の患者と再発-寛解患者では、活動的な再発時に、Tリンパ球によりB1受容体がアップレギュレートされることが実証された。例えば、Prat, A.; Weinrib, L.; Becher, B.; Poirier, J.; Duquette, P.; Couture, R.; Antel, J. P. Bradykinin B1 receptor expression and function on T lymphocytes in active multiple sclerosis(活動期の多発性硬化症におけるブラジキニンB1受容体の発現とTリンパ球に対する機能). Neurology, 53(9), 2087-2092(1999)を参照のこと。
【００２８】
現行では、ブラジキニンB1受容体の阻害のために市販された治療薬剤はない。上記に照らせば、ブラジキニンB1受容体アンタゴニストである化合物は、ブラジキニンB1受容体により仲介される疾患を治療する上で特に有利であろう。
【００２９】
従って、本発明の目的は、ブラジキニンB1受容体の阻害のための治療薬剤として有用な化合物と治療の方法を提供することである。ブラジキニンB1受容体の阻害より利益を得る疾患、障害、および状態を治療するのに有用な化合物と治療の方法を提供することも、本発明の目的である。
【００３０】
本発明は、上記の目的の1以上を達成して、関連した利点をさらに提供する。
【００３１】
発明の簡略な要約
本発明は、ブラジキニンB1受容体の阻害より利益を得る疾患、障害、および状態を治療するのに有用な方法および化合物へ向けられる。
【００３２】
本発明は、ブラジキニンB1受容体アンタゴニストである化合物に一部向けられる。それはまた、哺乳動物において疾患を治療するかまたは疾患状態に関連した有害症状を緩和するのに有用である化合物にも向けられ、ここで該疾患は、ブラジキニンB1受容体により少なくとも一部仲介される。例えば、ブラジキニンB1受容体の阻害は、疼痛、炎症、敗血症ショック、瘢痕形成プロセス、等の緩和に有用である。上記の化合物は、好ましくは、B2受容体よりもB1受容体の拮抗に選択的である。この選択性は、組織傷害または炎症に続くB1受容体のアップレギュレーションの故に療法的に有益であり得る。本化合物のあるものは、増加した効力を明示して、増加した作用期間を明示することも期待されている。
【００３３】
1つの態様において、本発明は、ブラジキニンB1受容体の阻害より利益を得る少なくとも1つの状態を予防または治療する方法を提供し、前記方法は、式(I)：
【００３４】
【化１】
2008537953.tif 000002
【００３５】
［式中：
aは、0または1であり；
bは、0または1であり；
cは、0、1または2であり；
Qは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル環であり；
R1は：
-NRaRb、
-アルキル、
-シクロアルキル、
-ヘテロシクロアルキル、
-アルコキシ、
-アリール、および
-ヘテロアリールより選択され｛ここで、R1内のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリール、およびヘテロアリールは、R200より独立して選択される少なくとも1つの基でそれぞれ置換されていてもよい｝；
ここでR1がN連結化合物であるとき、aは0であり;
RaとRbは：
-水素（ここでRaとRbは、同時に水素ではない）、
-アルキル、
-アルコキシ、
-シクロアルキル、
-アリール、
-ヘテロアリール、および
-ヘテロシクロアルキルより独立して選択される｛ここで、RaおよびRb内のアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルは、R200より独立して選択される少なくとも1つの基でそれぞれ置換されていてもよい｝；
または、RaとRbは、それらが付く窒素原子と一緒にヘテロアリール(R200より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい)またはヘテロシクロアルキル(R200より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい)を形成し；
R2は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールより選択される｛ここで、R2内のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、R200より独立して選択される少なくとも1つの基でそれぞれ置換されていてもよい｝；
または、R1とR2は、それらが付く窒素と一緒にヘテロシクロアルキル(R200より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい)またはヘテロアリール(R200より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい)を形成し；
R3は、水素およびアルキルより選択され；
R4は、水素、OH、アルキル、アリール、ハロゲン、アルコキシ、ニトロ、CN、シクロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、およびジアルキルアミノカルボニルより選択され；
Bは、-C(O)-および-S(O)2-より選択され；
Aは、式A(a)で置換されるアリールより選択され｛ここで、該アリールは、R50、ヘテロアリール(少なくとも1つのR50基で置換されていてもよい)、および式A(a)より選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい｝、
【００３６】
【化２】
2008537953.tif 000003
【００３７】
｛Q1とQ3は、-C(R60)1-2-、-C(O)-、-O-、-N(R60)0-1-、および-S-よりそれぞれ独立して選択され；
Q2は、-CH-、-C-および-N-より選択され；
Pは、芳香族またはヘテロ芳香族の環であり（ここでA(a)中の点線は、二重結合であってもよい）
R50は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキル、ニトロ、ハロアルキル、-CF3、ハロアルコキシ、アリール、-COOR51、および-C(O)R52より選択され；
R51は、水素およびアルキルより選択され；
R52は、アルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびヘテロシクロアルキルより選択され；そして
R60は、それぞれの出現時に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C5アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、およびハロアルキルより独立して選択されるか、または2つのR60基は、それらが付く原子と一緒にシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成する｝；
R200は、それぞれの出現時に：
-アルキル(R205より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい)、
-OH、
-NH2、
-ハロゲン、
-CN、
-(C1-C4アルキル)0-1-C(O)-NR210R215、
-(C1-C4アルキル)0-1-(C(O))0-1-R205、
-(C1-C4アルキル)0-1-(C(O))0-1-シクロアルキル、
-(C1-C4アルキル)0-1-(C(O))0-1-ヘテロシクロアルキル、
-(C1-C4アルキル)0-1-(C(O))0-1-ヘテロシクロアルキル-ヘテロアリール、
-(C1-C4アルキル)0-1-(C(O))0-1-アリール、
-(C1-C4アルキル)0-1-(C(O))0-1-ヘテロアリール、
-(C1-C4アルキル)0-1-N(HまたはR205)-C(O)-R210、
-(C1-C4アルキル)0-1-NR210R215、
-(C1-C4アルキル)0-1-O-(R205)、
-(C1-C4アルキル)0-1-S-(R205)、および
-(C1-C4アルキル)0-1-O-(少なくとも1つのハロゲンで置換されていてもよいアルキル)より独立して選択され｛ここで、R200内に含まれるそれぞれのアリールまたはヘテロアリール基は、R205およびアルキル(R205より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい)より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよく；
ここで、R200内に含まれるそれぞれのシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、R205およびアルキル(R205より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい)より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい｝；
R205は、それぞれの出現時に：
-アルキル、
-ヘテロアリール、
-ヘテロシクロアルキル、
-アリール、
-(CH2)0-3-シクロアルキル、
-ハロゲン、
-(C1-C6アルキル)0-1-CN、
-OH、
-O-アルキル、および
-NR210R215より独立して選択され：
R210とR215は、それぞれの出現時に：
-H、
-アルキル、
-アミノアルキル、
-(C1-C4アルキル)0-1-C(O)-NH2、
-(C1-C4アルキル)0-1-C(O)-NH(アルキル)(ここでアルキルは、R205より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい)、
-(C1-C4アルキル)0-1-C(O)-N(アルキル)(アルキル)、
-(CH2)0-2-シクロアルキル、
-アルキル-O-アルキル、
-O-アルキル、
-アリール、
-ヘテロアリール、および
-ヘテロシクロアルキルより独立して選択される；または
R210とR215は、それらが付く窒素と、少なくとも1つのR205基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成する｛ここで、R210およびR215内に含まれるアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基は、R205より独立して選択される少なくとも1つの基でそれぞれ置換されていてもよい｝］の少なくとも1つの化合物、またはその医薬的に許容される塩の治療有効量を含んでなる組成物をその必要な宿主へ投与することを含んでなる。
【００３８】
本発明の別の態様は、式(I)：
【００３９】
【化３】
2008537953.tif 000004
【００４０】
［式中:
aは、1であり;
bは、1であり;
cは、0、1または2であり;
Qは、構造:Q(a)、Q(b)、およびQ(c):
【００４１】
【化４】
2008537953.tif 000005
【００４２】
｛ここで構造:Q(a)、Q(b)、およびQ(c)中の2つの
【００４３】
【化５】
2008537953.tif 000006
【００４４】
は、隣接原子へ付かず;
ここで、構造:Q(a)、Q(b)、およびQ(c)は、アルキル、ハロゲン、-CF3、および-OHより独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよく;
M1は、-NH-、-O-、および-S-より選択され;
M2、M3、M4、およびM5は、-C-、-CH-、および-N-よりそれぞれ独立して選択され;
P1は、-CH-および-N-より選択される｝より選択され;
R1は：
-NRaRb、
-アルキル、
-シクロアルキル、
-ヘテロシクロアルキル、
-アルコキシ、
-アリール、および
-ヘテロアリールより選択され｛ここで、R1内のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリール、およびヘテロアリールは、R200より独立して選択される少なくとも1つの基でそれぞれ置換されていてもよい｝；
RaとRbは：
-水素（ここでRaとRbは、同時に水素ではない）、
-アルキル、
-アルコキシ、
-シクロアルキル、および
-ヘテロシクロアルキルより独立して選択される｛ここで、RaおよびRb内のアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、R200より独立して選択される少なくとも1つの基でそれぞれ置換されていてもよい｝；
または、RaとRbは、それらが付く窒素原子と一緒にヘテロアリール(R200より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい)またはヘテロシクロアルキル(R200より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい)を形成し；
R2は、
-H、
-アルキル、
-シクロアルキル、
-ヘテロシクロアルキル、
-アリール、および
-ヘテロアリールより選択される｛ここで、R2内のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、R200より独立して選択される少なくとも1つの基でそれぞれ置換されていてもよい｝；
または、R1とR2は、それらが付く窒素と一緒にヘテロシクロアルキル(R200より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい)またはヘテロアリール(R200より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい)を形成し；
または、R1とR2は、それらが付く窒素と一緒に、9-ピリジン-4-イル-3,9-ジアザ-スピロ［5.5］ウンデカン-3-イル(R200より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい)を形成し；
R3は、水素およびアルキルより選択され；
R4は、水素、OH、アルキル、アリール、ハロゲン、アルコキシ、ニトロ、CN、シクロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、およびジアルキルアミノカルボニルより選択され；
Bは、-C(O)-および-S(O)2-より選択され；そして
Aは、構造A(a):
【００４５】
【化６】
2008537953.tif 000007
【００４６】
｛R70は：
【００４７】
【化７】
2008537953.tif 000008
【００４８】
（Q1は、-C(R60)2-、-O-、-S-、-N(R60)-、および-C(O)-より選択され;
Q2は、-C-、-CH-および-N-より選択され;そして
Q3は、-C(R60)1-2-、および-N(R60)0-1-より選択される)であり;
ここで構造A(a)は、ハロゲンおよびアルキルより独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよく;
ここで、R70中の破線は、二重結合であってもよく;
R60は、それぞれの出現時に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C5アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、およびハロアルキルより独立して選択されるか、または2つのR60基は、それらが付く原子と一緒にシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成する}より選択され;
R200は、それぞれの出現時に：
-アルキル(R205より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい)、
-OH、
-NH2、
-ハロゲン、
-CN、
-(C1-C4アルキル)0-1-C(O)-NR210R215、
-(C1-C4アルキル)0-1-(C(O))0-1-R205、
-(C1-C4アルキル)0-1-(C(O))0-1-シクロアルキル、
-(C1-C4アルキル)0-1-(C(O))0-1-ヘテロシクロアルキル、
-(C1-C4アルキル)0-1-(C(O))0-1-ヘテロシクロアルキル-ヘテロアリール、
-(C1-C4アルキル)0-1-(C(O))0-1-アリール、
-(C1-C4アルキル)0-1-(C(O))0-1-ヘテロアリール、
-(C1-C4アルキル)0-1-N(HまたはR205)-C(O)-R210、
-(C1-C4アルキル)0-1-NR210R215、
-(C1-C4アルキル)0-1-O-(R205)、
-(C1-C4アルキル)0-1-S-(R205)、および
-(C1-C4アルキル)0-1-O-(少なくとも1つのハロゲンで置換されていてもよいアルキル)より独立して選択され｛ここで、R200内に含まれるそれぞれのアリールまたはヘテロアリール基は、R205およびアルキル(R205より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい)より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよく；
ここで、R200内に含まれるそれぞれのシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、R205およびアルキル(R205より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい)より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい｝；
R205は、それぞれの出現時に：
-アルキル、
-ヘテロアリール、
-ヘテロシクロアルキル、
-アリール、
-(CH2)0-3-シクロアルキル、
-ハロゲン、
-(C1-C6アルキル)0-1-CN、
-OH、
-O-アルキル、および
-NR210R215より独立して選択され：
R210とR215は、それぞれの出現時に：
-H、
-アルキル、
-アミノアルキル、
-(C1-C4アルキル)0-1-C(O)-NH2、
-(C1-C4アルキル)0-1-C(O)-NH(アルキル)(ここでアルキルは、R205より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい)、
-(C1-C4アルキル)0-1-C(O)-N(アルキル)(アルキル)、
-(CH2)0-2-シクロアルキル、
-アルキル-O-アルキル、
-O-アルキル、
-アリール、
-ヘテロアリール、および
-ヘテロシクロアルキルより独立して選択される；または
R210とR215は、それらが付く窒素と、少なくとも1つのR205基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成する｛ここで、R210およびR215内に含まれるアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基は、R205より独立して選択される少なくとも1つの基でそれぞれ置換されていてもよい｝］の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
【００４９】
本発明の1つの態様は、式(I)：
【００５０】
【化８】
2008537953.tif 000009
【００５１】
［式中:
aは、1であり;
bは、0であり;
cは、0、1または2であり;
Qは、構造:Q(a)、Q(b)、およびQ(c):
【００５２】
【化９】
2008537953.tif 000010
【００５３】
｛ここで構造:Q(a)、Q(b)、およびQ(c)中の2つの
【００５４】
【化１０】
2008537953.tif 000011
【００５５】
は、隣接原子へ付かず;
ここで、構造:Q(a)、Q(b)、およびQ(c)は、アルキル、ハロゲン、-CF3、および-OHより独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよく;
M1は、-NH-、-O-、および-S-より選択され;
M2、M3、M4、およびM5は、-C-、-CH-、および-N-よりそれぞれ独立して選択され;
P1は、-CH-および-N-より選択される｝より選択され;
R1は：
-NRaRb、
-アルキル、
-シクロアルキル、
-ヘテロシクロアルキル、
-アルコキシ、
-アリール、および
-ヘテロアリールより選択され｛ここで、R1内のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリール、およびヘテロアリールは、R200より独立して選択される少なくとも1つの基でそれぞれ置換されていてもよい｝；
RaとRbは：
-水素（ここでRaとRbは、同時に水素ではない）、
-アルキル、
-アルコキシ、
-シクロアルキル、および
-ヘテロシクロアルキルより独立して選択される｛ここで、RaおよびRb内のアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、R200より独立して選択される少なくとも1つの基でそれぞれ置換されていてもよい｝；
または、RaとRbは、それらが付く窒素原子と一緒にヘテロアリール(R200より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい)またはヘテロシクロアルキル(R200より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい)を形成し；
R2は、
-H、
-アルキル、
-シクロアルキル、
-ヘテロシクロアルキル、
-アリール、および
-ヘテロアリールより選択される｛ここで、R2内のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、R200より独立して選択される少なくとも1つの基でそれぞれ置換されていてもよい｝；
または、R1とR2は、それらが付く窒素と一緒にヘテロシクロアルキル(R200より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい)またはヘテロアリール(R200より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい)を形成し；
R4は、水素、OH、アルキル、アリール、ハロゲン、アルコキシ、ニトロ、CN、シクロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、およびジアルキルアミノカルボニルより選択され；
Bは、-C(O)-および-S(O)2-より選択され；そして
Aは、構造A(a):
【００５６】
【化１１】
2008537953.tif 000012
【００５７】
｛R70は：
【００５８】
【化１２】
2008537953.tif 000013
【００５９】
（ここで構造A(a)は、少なくとも1つのR50基で置換され;
ここで、R70中の破線は、二重結合であってもよく;
R50は、水素、ハロゲン、およびアルキルより選択され;そして
Q1は、-CH2-、-O-、-S-、および-NH-より選択され;
Q2は、-C-、-CH-および-N-より選択され;そして
Q3は、-CH-、-CH2-、-N-、および-NH-より選択される;または
Q1は、-C(O)-より選択され;
Q2は、-C-、-CH-および-N-より選択され;そして
Q3は、-C(R60)1-2-および-N(R60)0-1-より選択される)であり;
R60は、それぞれの出現時に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C5アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、およびハロアルキルより独立して選択されるか、または2つのR60基は、それらが付く原子と一緒にシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し;
ここでA(a)が:
【００６０】
【化１３】
2008537953.tif 000014
【００６１】
であるとき、Q1は、-NH-でも-N(R50)-でもなく;
ここでQがQ(a)であるとき、AはA(a)であり、Q1は-C(O)-であり、Q2は-C(H)-であり、そしてQ3は-CH2-であり、このときR50は、ハロゲンおよびアルキルより選択される、またはQ3は、R200より独立して選択される少なくとも1つの基でそれぞれ置換されていてもよい、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアシクロアルキル、またはヘテロアリールで置換される}より選択され;
R200は、それぞれの出現時に：
-アルキル(R205より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい)、
-OH、
-NH2、
-ハロゲン、
-CN、
-(C1-C4アルキル)0-1-C(O)-NR210R215、
-(C1-C4アルキル)0-1-(C(O))0-1-R205、
-(C1-C4アルキル)0-1-(C(O))0-1-シクロアルキル、
-(C1-C4アルキル)0-1-(C(O))0-1-ヘテロシクロアルキル、
-(C1-C4アルキル)0-1-(C(O))0-1-ヘテロシクロアルキル-ヘテロアリール、
-(C1-C4アルキル)0-1-(C(O))0-1-アリール、
-(C1-C4アルキル)0-1-(C(O))0-1-ヘテロアリール、
-(C1-C4アルキル)0-1-N(HまたはR205)-C(O)-R210、
-(C1-C4アルキル)0-1-NR210R215、
-(C1-C4アルキル)0-1-O-(R205)、
-(C1-C4アルキル)0-1-S-(R205)、および
-(C1-C4アルキル)0-1-O-(少なくとも1つのハロゲンで置換されていてもよいアルキル)より独立して選択され｛ここで、R200内に含まれるそれぞれのアリールまたはヘテロアリール基は、R205およびアルキル(R205より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい)より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよく；
ここで、R200内に含まれるそれぞれのシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、R205およびアルキル(R205より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい)より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい｝；
R205は、それぞれの出現時に：
-アルキル、
-ヘテロアリール、
-ヘテロシクロアルキル、
-アリール、
-(CH2)0-3-シクロアルキル、
-ハロゲン、
-(C1-C6アルキル)0-1-CN、
-OH、
-O-アルキル、および
-NR210R215より独立して選択され：
R210とR215は、それぞれの出現時に：
-H、
-アルキル、
-アミノアルキル、
-(C1-C4アルキル)0-1-C(O)-NH2、
-(C1-C4アルキル)0-1-C(O)-NH(アルキル)(ここでアルキルは、R205より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい)、
-(C1-C4アルキル)0-1-C(O)-N(アルキル)(アルキル)、
-(CH2)0-2-シクロアルキル、
-アルキル-O-アルキル、
-O-アルキル、
-アリール、
-ヘテロアリール、および
-ヘテロシクロアルキルより独立して選択される；または
R210とR215は、それらが付く窒素と、少なくとも1つのR205基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成する｛ここで、R210およびR215内に含まれるアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基は、R205より独立して選択される少なくとも1つの基でそれぞれ置換されていてもよい｝］の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
【００６２】
本発明の別の態様は、式(I)：
【００６３】
【化１４】
2008537953.tif 000015
【００６４】
［式中:
aは、0であり;
bは、0であり;
cは、0、1または2であり;
Qは、構造:Q(b)およびQ(c):
【００６５】
【化１５】
2008537953.tif 000016
【００６６】
｛ここで構造:Q(b)およびQ(c)は、アルキル、ハロゲン、-CF3、および-OHより独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよく;
M1は、-NH-、-O-、および-S-より選択され;
M2、M3、M4、およびM5は、-C-、-CH-、および-N-よりそれぞれ独立して選択され;
P1は、-CH-および-N-より選択される｝より選択され;
R1は：
-NRaRb、
-アルキル、
-シクロアルキル、
-ヘテロシクロアルキル、
-アルコキシ、
-アリール、および
-ヘテロアリールより選択され｛ここで、R1内のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリール、およびヘテロアリールは、R200より独立して選択される少なくとも1つの基でそれぞれ置換されていてもよい｝；
RaとRbは：
-水素（ここでRaとRbは、同時に水素ではない）、
-アルキル、
-アルコキシ、
-シクロアルキル、および
-ヘテロシクロアルキルより独立して選択される｛ここで、RaおよびRb内のアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、R200より独立して選択される少なくとも1つの基でそれぞれ置換されていてもよい｝；
または、RaとRbは、それらが付く窒素原子と一緒にヘテロアリール(R200より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい)またはヘテロシクロアルキル(R200より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい)を形成し；
R3は、水素およびアルキルより選択され；
R4は、水素、OH、アルキル、アリール、ハロゲン、アルコキシ、ニトロ、CN、シクロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、およびジアルキルアミノカルボニルより選択され；
Bは、-C(O)-および-S(O)2-より選択され；そして
Aは、構造A(b):
【００６７】
【化１６】
2008537953.tif 000017
【００６８】
｛Q1は、-CH2-、-O-、-S-、および-NH-より選択され;
Q2は、-C-、-CH-および-N-より選択され;そして
Q3は、-CH-、-CH2-、-N-、および-NH-より選択される;または
Q1は、-C(O)-より選択され;
Q2は、-C-、-CH-および-N-より選択され;そして
Q3は、-C(R60)1-2-および-N(R60)0-1-より選択され;
R60は、それぞれの出現時に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C5アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、およびハロアルキルより独立して選択されるか、または2つのR60基は、それらが付く原子と一緒にシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し;
構造A(b)は、ハロゲンおよびアルキルより独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい}より選択され;
R200は、それぞれの出現時に：
-アルキル(R205より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい)、
-OH、
-NH2、
-ハロゲン、
-CN、
-(C1-C4アルキル)0-1-C(O)-NR210R215、
-(C1-C4アルキル)0-1-(C(O))0-1-R205、
-(C1-C4アルキル)0-1-(C(O))0-1-シクロアルキル、
-(C1-C4アルキル)0-1-(C(O))0-1-ヘテロシクロアルキル、
-(C1-C4アルキル)0-1-(C(O))0-1-ヘテロシクロアルキル-ヘテロアリール、
-(C1-C4アルキル)0-1-(C(O))0-1-アリール、
-(C1-C4アルキル)0-1-(C(O))0-1-ヘテロアリール、
-(C1-C4アルキル)0-1-N(HまたはR205)-C(O)-R210、
-(C1-C4アルキル)0-1-NR210R215、
-(C1-C4アルキル)0-1-O-(R205)、
-(C1-C4アルキル)0-1-S-(R205)、および
-(C1-C4アルキル)0-1-O-(少なくとも1つのハロゲンで置換されていてもよいアルキル)より独立して選択され｛ここで、R200内に含まれるそれぞれのアリールまたはヘテロアリール基は、R205およびアルキル(R205より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい)より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよく；
ここで、R200内に含まれるそれぞれのシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、R205およびアルキル(R205より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい)より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい｝；
R205は、それぞれの出現時に：
-アルキル、
-ヘテロアリール、
-ヘテロシクロアルキル、
-アリール、
-(CH2)0-3-シクロアルキル、
-ハロゲン、
-(C1-C6アルキル)0-1-CN、
-OH、
-O-アルキル、および
-NR210R215より独立して選択され：
R210とR215は、それぞれの出現時に：
-H、
-アルキル、
-アミノアルキル、
-(C1-C4アルキル)0-1-C(O)-NH2、
-(C1-C4アルキル)0-1-C(O)-NH(アルキル)(ここでアルキルは、R205より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい)、
-(C1-C4アルキル)0-1-C(O)-N(アルキル)(アルキル)、
-(CH2)0-2-シクロアルキル、
-アルキル-O-アルキル、
-O-アルキル、
-アリール、
-ヘテロアリール、および
-ヘテロシクロアルキルより独立して選択される；または
R210とR215は、それらが付く窒素と、少なくとも1つのR205基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成する｛ここで、R210およびR215内に含まれるアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基は、R205より独立して選択される少なくとも1つの基でそれぞれ置換されていてもよい｝］の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
【００６９】
本発明の別の態様は、式(I)：
【００７０】
【化１７】
2008537953.tif 000018
【００７１】
［式中:
aは、0であり;
bは、1であり;
cは、0、1または2であり;
Qは、構造:Q(b)およびQ(c):
【００７２】
【化１８】
2008537953.tif 000019
【００７３】
｛ここで構造:Q(b)およびQ(c)中の2つの
【００７４】
【化１９】
2008537953.tif 000020
【００７５】
は、隣接原子へ付かず;
ここで、構造:Q(b)およびQ(c)は、アルキル、ハロゲン、-CF3、および-OHより独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよく;
M1は、-NH-、-O-、および-S-より選択され;
M2、M3、M4、およびM5は、-C-、-CH-、および-N-よりそれぞれ独立して選択され;
P1は、-CH-および-N-より選択される｝より選択され;
R1は：
-NRaRb、
-アルキル、
-シクロアルキル、
-ヘテロシクロアルキル、
-アルコキシ、
-アリール、および
-ヘテロアリールより選択され｛ここで、R1内のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリール、およびヘテロアリールは、R200より独立して選択される少なくとも1つの基でそれぞれ置換されていてもよい｝；
RaとRbは：
-水素（ここでRaとRbは、同時に水素ではない）、
-アルキル、
-アルコキシ、
-シクロアルキル、および
-ヘテロシクロアルキルより独立して選択される｛ここで、RaおよびRb内のアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、R200より独立して選択される少なくとも1つの基でそれぞれ置換されていてもよい｝；
または、RaとRbは、それらが付く窒素原子と一緒にヘテロアリール(R200より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい)またはヘテロシクロアルキル(R200より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい)を形成し；
R3は、水素およびアルキルより選択され；
R4は、水素、OH、アルキル、アリール、ハロゲン、アルコキシ、ニトロ、CN、シクロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、およびジアルキルアミノカルボニルより選択され；
Bは、-C(O)-および-S(O)2-より選択され；そして
Aは、構造A(b):
【００７６】
【化２０】
2008537953.tif 000021
【００７７】
｛式中、構造A(b)は、ハロゲンおよびアルキルより独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよく;
Q1は、-C(R60)2-、-O-、-S-、-N(R60)-、および−C(O)-より選択され;
Q2は、-C-、-CH-および-N-より選択され;そして
Q3は、-C(R60)1-2-および-N(R60)0-1-2-より選択され;
R60は、それぞれの出現時に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C5アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、およびハロアルキルより独立して選択されるか、または2つのR60基は、それらが付く原子と一緒にシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成する}より選択され;
R200は、それぞれの出現時に：
-アルキル(R205より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい)、
-OH、
-NH2、
-ハロゲン、
-CN、
-(C1-C4アルキル)0-1-C(O)-NR210R215、
-(C1-C4アルキル)0-1-(C(O))0-1-R205、
-(C1-C4アルキル)0-1-(C(O))0-1-シクロアルキル、
-(C1-C4アルキル)0-1-(C(O))0-1-ヘテロシクロアルキル、
-(C1-C4アルキル)0-1-(C(O))0-1-ヘテロシクロアルキル-ヘテロアリール、
-(C1-C4アルキル)0-1-(C(O))0-1-アリール、
-(C1-C4アルキル)0-1-(C(O))0-1-ヘテロアリール、
-(C1-C4アルキル)0-1-N(HまたはR205)-C(O)-R210、
-(C1-C4アルキル)0-1-NR210R215、
-(C1-C4アルキル)0-1-O-(R205)、
-(C1-C4アルキル)0-1-S-(R205)、および
-(C1-C4アルキル)0-1-O-(少なくとも1つのハロゲンで置換されていてもよいアルキル)より独立して選択され｛ここで、R200内に含まれるそれぞれのアリールまたはヘテロアリール基は、R205およびアルキル(R205より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい)より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよく；
ここで、R200内に含まれるそれぞれのシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、R205およびアルキル(R205より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい)より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい｝；
R205は、それぞれの出現時に：
-アルキル、
-ヘテロアリール、
-ヘテロシクロアルキル、
-アリール、
-(CH2)0-3-シクロアルキル、
-ハロゲン、
-(C1-C6アルキル)0-1-CN、
-OH、
-O-アルキル、および
-NR210R215より独立して選択され：
R210とR215は、それぞれの出現時に：
-H、
-アルキル、
-アミノアルキル、
-(C1-C4アルキル)0-1-C(O)-NH2、
-(C1-C4アルキル)0-1-C(O)-NH(アルキル)(ここでアルキルは、R205より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい)、
-(C1-C4アルキル)0-1-C(O)-N(アルキル)(アルキル)、
-(CH2)0-2-シクロアルキル、
-アルキル-O-アルキル、
-O-アルキル、
-アリール、
-ヘテロアリール、および
-ヘテロシクロアルキルより独立して選択される；または
R210とR215は、それらが付く窒素と、少なくとも1つのR205基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成する｛ここで、R210およびR215内に含まれるアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基は、R205より独立して選択される少なくとも1つの基でそれぞれ置換されていてもよい｝］の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
【００７８】
本発明の別の態様は、式(I):
【００７９】
【化２１】
2008537953.tif 000022
【００８０】
［式中:
aは、0であり;
bは、0であり;
cは、0、1または2であり;
Qは、構造Q(a):
【００８１】
【化２２】
2008537953.tif 000023
【００８２】
｛ここで、構造Q(a)中の2つの
【００８３】
【化２３】
2008537953.tif 000024
【００８４】
は、隣接原子へ付かない｝であり;
R1は：
-NRaRb、
-アルキル、
-シクロアルキル、
-ヘテロシクロアルキル、
-アルコキシ、
-アリール、および
-ヘテロアリールより選択され｛ここで、R1内のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリール、およびヘテロアリールは、R200より独立して選択される少なくとも1つの基でそれぞれ置換されていてもよい｝；
RaとRbは：
-水素（ここでRaとRbは、同時に水素ではない）、
-アルキル、
-アルコキシ、
-シクロアルキル、および
-ヘテロシクロアルキルより独立して選択される｛ここで、RaおよびRb内のアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、R200より独立して選択される少なくとも1つの基でそれぞれ置換されていてもよい｝；
または、RaとRbは、それらが付く窒素原子と一緒にヘテロアリール(R200より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい)またはヘテロシクロアルキル(R200より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい)を形成し；
R3は、水素およびアルキルより選択され；
ここでAがA(b)であるとき、R4は、水素、OH、アルキル、アリール、ハロゲン、アルコキシ、ニトロ、CN、シクロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、およびジアルキルアミノカルボニルより選択され;
ここでAがA(d)であるとき、R4は、水素、OH、アルキル、アリール、アルコキシ、ニトロ、CN、シクロアルキル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、およびジアルキルアミノカルボニルより選択され;
Bは、-C(O)-および-S(O)2-より選択され;そして
Aは、構造:A(b)およびA(d):
【００８５】
【化２４】
2008537953.tif 000025
【００８６】
｛式中、構造:A(b)およびA(d)は、ハロゲンおよびアルキルより独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよく;
R280は、それぞれの出現時に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C5アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、およびハロアルキルより独立して選択されるか、または2つのR280基は、それらが付く原子と一緒にシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成する｝より選択され;
R200は、それぞれの出現時に：
-アルキル(R205より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい)、
-OH、
-NH2、
-ハロゲン、
-CN、
-(C1-C4アルキル)0-1-C(O)-NR210R215、
-(C1-C4アルキル)0-1-(C(O))0-1-R205、
-(C1-C4アルキル)0-1-(C(O))0-1-シクロアルキル、
-(C1-C4アルキル)0-1-(C(O))0-1-ヘテロシクロアルキル、
-(C1-C4アルキル)0-1-(C(O))0-1-ヘテロシクロアルキル-ヘテロアリール、
-(C1-C4アルキル)0-1-(C(O))0-1-アリール、
-(C1-C4アルキル)0-1-(C(O))0-1-ヘテロアリール、
-(C1-C4アルキル)0-1-N(HまたはR205)-C(O)-R210、
-(C1-C4アルキル)0-1-NR210R215、
-(C1-C4アルキル)0-1-O-(R205)、
-(C1-C4アルキル)0-1-S-(R205)、および
-(C1-C4アルキル)0-1-O-(少なくとも1つのハロゲンで置換されていてもよいアルキル)より独立して選択され｛ここで、R200内に含まれるそれぞれのアリールまたはヘテロアリール基は、R205およびアルキル(R205より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい)より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよく；
ここで、R200内に含まれるそれぞれのシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、R205およびアルキル(R205より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい)より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい｝；
R205は、それぞれの出現時に：
-アルキル、
-ヘテロアリール、
-ヘテロシクロアルキル、
-アリール、
-(CH2)0-3-シクロアルキル、
-ハロゲン、
-(C1-C6アルキル)0-1-CN、
-OH、
-O-アルキル、および
-NR210R215より独立して選択され：
R210とR215は、それぞれの出現時に：
-H、
-アルキル、
-アミノアルキル、
-(C1-C4アルキル)0-1-C(O)-NH2、
-(C1-C4アルキル)0-1-C(O)-NH(アルキル)(ここでアルキルは、R205より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい)、
-(C1-C4アルキル)0-1-C(O)-N(アルキル)(アルキル)、
-(CH2)0-2-シクロアルキル、
-アルキル-O-アルキル、
-O-アルキル、
-アリール、
-ヘテロアリール、および
-ヘテロシクロアルキルより独立して選択される；または
R210とR215は、それらが付く窒素と、少なくとも1つのR205基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成する｛ここで、R210およびR215内に含まれるアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基は、R205より独立して選択される少なくとも1つの基でそれぞれ置換されていてもよい｝］の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
【００８７】
本発明の別の態様は、式(I):
【００８８】
【化２５】
2008537953.tif 000026
【００８９】
［式中:
aは、0であり;
bは、1であり;
cは、0、1または2であり;
Qは、構造Q(a):
【００９０】
【化２６】
2008537953.tif 000027
【００９１】
｛ここで、構造Q(a)中の2つの
【００９２】
【化２７】
2008537953.tif 000028
【００９３】
は、隣接原子へ付かない｝であり;
R1は：
-NRaRb、
-アルキル、
-シクロアルキル、
-ヘテロシクロアルキル、
-アルコキシ、
-アリール、および
-ヘテロアリールより選択され｛ここで、R1内のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリール、およびヘテロアリールは、R200より独立して選択される少なくとも1つの基でそれぞれ置換されていてもよい｝；
RaとRbは：
-水素（ここでRaとRbは、同時に水素ではない）、
-アルキル、
-アルコキシ、
-シクロアルキル、および
-ヘテロシクロアルキルより独立して選択される｛ここで、RaおよびRb内のアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、R200より独立して選択される少なくとも1つの基でそれぞれ置換されていてもよい｝；
または、RaとRbは、それらが付く窒素原子と一緒にヘテロアリール(R200より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい)またはヘテロシクロアルキル(R200より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい)を形成し；
R3は、水素およびアルキルより選択され；
ここでAがA(b)であるとき、R4は、水素、OH、アルキル、アリール、ハロゲン、アルコキシ、ニトロ、CN、シクロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、およびジアルキルアミノカルボニルより選択され;
ここでAがA(d)であるとき、R4は、水素、OH、アルキル、アリール、アルコキシ、ニトロ、CN、シクロアルキル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、およびジアルキルアミノカルボニルより選択され;
Bは、-C(O)-および-S(O)2-より選択され;そして
Aは、構造:A(b)およびA(d):
【００９４】
【化２８】
2008537953.tif 000029
【００９５】
｛式中、構造:A(b)およびA(d)は、ハロゲンおよびアルキルより独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよく;
R280は、それぞれの出現時に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C5アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、およびハロアルキルより独立して選択されるか、または2つのR280基は、それらが付く原子と一緒にシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成する｝より選択され;
R200は、それぞれの出現時に：
-アルキル(R205より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい)、
-OH、
-NH2、
-ハロゲン、
-CN、
-(C1-C4アルキル)0-1-C(O)-NR210R215、
-(C1-C4アルキル)0-1-(C(O))0-1-R205、
-(C1-C4アルキル)0-1-(C(O))0-1-シクロアルキル、
-(C1-C4アルキル)0-1-(C(O))0-1-ヘテロシクロアルキル、
-(C1-C4アルキル)0-1-(C(O))0-1-ヘテロシクロアルキル-ヘテロアリール、
-(C1-C4アルキル)0-1-(C(O))0-1-アリール、
-(C1-C4アルキル)0-1-(C(O))0-1-ヘテロアリール、
-(C1-C4アルキル)0-1-N(HまたはR205)-C(O)-R210、
-(C1-C4アルキル)0-1-NR210R215、
-(C1-C4アルキル)0-1-O-(R205)、
-(C1-C4アルキル)0-1-S-(R205)、および
-(C1-C4アルキル)0-1-O-(少なくとも1つのハロゲンで置換されていてもよいアルキル)より独立して選択され｛ここで、R200内に含まれるそれぞれのアリールまたはヘテロアリール基は、R205およびアルキル(R205より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい)より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよく；
ここで、R200内に含まれるそれぞれのシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、R205およびアルキル(R205より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい)より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい｝；
R205は、それぞれの出現時に：
-アルキル、
-ヘテロアリール、
-ヘテロシクロアルキル、
-アリール、
-(CH2)0-3-シクロアルキル、
-ハロゲン、
-(C1-C6アルキル)0-1-CN、
-OH、
-O-アルキル、および
-NR210R215より独立して選択され：
R210とR215は、それぞれの出現時に：
-H、
-アルキル、
-アミノアルキル、
-(C1-C4アルキル)0-1-C(O)-NH2、
-(C1-C4アルキル)0-1-C(O)-NH(アルキル)(ここでアルキルは、R205より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい)、
-(C1-C4アルキル)0-1-C(O)-N(アルキル)(アルキル)、
-(CH2)0-2-シクロアルキル、
-アルキル-O-アルキル、
-O-アルキル、
-アリール、
-ヘテロアリール、および
-ヘテロシクロアルキルより独立して選択される；または
R210とR215は、それらが付く窒素と、少なくとも1つのR205基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成する｛ここで、R210およびR215内に含まれるアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基は、R205より独立して選択される少なくとも1つの基でそれぞれ置換されていてもよい｝］の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
【００９６】
別の態様では、Q1とQ3が、-C(R60)2-(ここでそれぞれのR60は、メチルである)よりそれぞれ独立して選択される。
1つの態様では、R70が、構造:R70(a)、R70(b)、R70(c)、およびR70(d):
【００９７】
【化２９】
2008537953.tif 000030
【００９８】
より選択される。
1つの態様では、R1とR2が、それらが付く窒素と一緒に、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびアルキルより選択される基で置換されていてもよいスピロ-ピペリジンを形成する。
【００９９】
別の態様では、R1とR2が、それらが付く窒素と一緒に、(9-ピリジン-4-イル-)3,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン-3-イルを形成する。
別の態様では、R1とR2が、それらが付く窒素と一緒に、9-ピリジン-4-イル-3,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデク-3-イル、9-メチル-3,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデク-3-イル、9-イソプロピル-3,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデク-3-イル、9-tert-ブトキシカルボニル-3,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデク-3-イル、4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル、(3',4',5',6',3'',4'',5'',6''-オクタヒドロ-2'H,2''H-[4,1';4',4'']テルピリジニル)、(3',4',5',6',3'',4'',5'',6''-オクタヒドロ-2'H,2''H-[2,1';4',4'']テルピリジニル)、1'-イソプロピル-[4,4']ビピペリジニル、1'-メチル-[4,4']ビピペリジニル、[4,4']ビピペリジニル、4-アミノ-[1,4']ビピペリジニル、4-(2-イミダゾール-1-イル-エチル)-ピペラズ-1-イル、4-(1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル)-ピペラズ-1-イル、4-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-ピペラズ-1-イル、4-フェネチルピペラズ-1-イル、4-シクロヘキシルメチル-ピペラズ-1-イル、4-シクロヘキシル-ピペラズ-1-イル、4-(2-ジメチルアミノ-エチル)-ピペラズ-1-イル、4-(ピリジン-2-イルカルバモイルメチル)-ピペラズ-1-イル、4-ベンジル-ピペラズ-1-イル、4-(ピロリジン-1-カルボニル)-ピペラズ-1-イル、4-ピリジン-2-イル-ピペラズ-1-イル、4-イソプロピル-ピペラズ-1-イル、4-フェニル-ピペラズ-1-イル、4-ピリミジン-2-イル-ピペラズ-1-イル、4-(2-ピロール-1-イル-エチル)-ピペラズ-1-イル、4-(ピリジン-4-イルオキシ)-ピペリジル、4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピペリジル、および4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イルオキシ)ピペリジルより選択される環構造を形成する。
【０１００】
1つの態様では、R1が、4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イルメチル、2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル、1-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-エチル、3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イルメチル、3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イルアミノ、ピペリジン-4-イリデンメチル、4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル、3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル、2-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-エチル、4-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-フェニル、2-ピペリジン-4-イルビニル、2-ピペリジン-4-イル-エチル、ピペリジン-4-イルメトキシ、1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イルオキシ、ピペリジン-4-イルオキシ、3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イルメトキシ、3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イルオキシ、2,3,5,6-テトラヒドロ-[1,4']ビピリジニル-4-イリデンメチル、2-ピペリジン-4-イルエトキシ、2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)エトキシ、および(2S,6R)-ジメチル-4-ピリジン-4-イルピペラジン-1-イルメチルより選択される。
【０１０１】
1つの態様では、R1が、4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イルメチル、2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル、1-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-エチル、3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イルメチル、3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イルアミノ、2-ピペリジン-4-イリデンメチル、4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル、3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル、4-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-フェニル、2-[1-(1H-イミダゾール-2-イル)-ピペリジン-4-イル]-エチル、2-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-エチル、2-[1-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペリジン-4-イル]-エチル、3-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-プロピル、2-(3'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-エチル、2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-エチル、2-(4-ピリジン-4-イル-フェニル)-エチル、4-(3-アミノ-プロピル)-フェニル、2-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-エチル、2-(4-アセチルアミノ-フェニル)-エチル、アゼパン-3-イル、2-(4-アミノ-フェニル)-エチル、2-(2'-シアノ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル、3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-2-イル)-プロピル、および2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イルより選択される。
【０１０２】
別の態様では、R1が、(1-(ベンジルオキシアセチル)-アゼパン-3-イル)アミノ;(1,5-ジメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミノ;(1,5-ジメチル-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミノ;(1-シクロプロピルメチル-2-オキソ-アゼパン-3-イル)アミノ;(1-シクロプロピルメチル-5-メチル-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミノ;(1-シクロプロピルメチル-アゼパン-3-イル)アミノ;(1-エチル-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミノ;(1'-メチル-[1,4']ビピペリジニル-4-イル)メチルアミノ;(1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル)アミノ;(1-ピリジン-4-イルメチル-ピペリジン-4-イル)アミノ;(1-ピリジン-4-イルメチル-ピペリジン-4-イルメチル)アミノ;(2-オキソ-1-プロピル-アゼパン-3-イル)アミノ;(2-オキソ-5-フェネチル1-プロピル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミノ;(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)メチルアミノ;(5-メチル-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミノ;(5-メチル-6-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリド[3,2-b]アゼピン-7-イル)アミノ;(インダン-2-イル)アミノ;(N-(ベンジルオキシアセチル)ピペリジン-4-イル)アミノ;(N-(ピリジン-4-イルカルボニル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ;[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-2-オキソ-アゼパン-3-イル]アミノ;[1-(2-ピリジン-4-イル-エチル)-ピペリジン-4-イル]アミノ;[1-(2-ピリジン-4-イル-エチル)-ピペリジン-4-イルメチル]アミノ;[1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-ピペリジン-4-イル]アミノ;[2-(1'-メチル-[1,4']ビピペリジニル-4-イル)-エチル]アミノ;[2-(1-ピリジン-4-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-エチル]アミノ;[2-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)エチル]アミノ;[2-(ピリジン-4-イル)エチル]アミノ;[5-(3-アザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-3-イル)-1-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル]アミノ;[5-(ベンジルオキシカルボニル)-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-3-イル]アミノ;{2-[1-(2-ピリジン-4-イル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-エチル}アミノ;{2-[1-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)-ピペリジン-4-イル]エチル}アミノ;{2-[1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-ピペリジン-4-イル]エチル}アミノ;2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシ-フェニル)エチルアミノ;2-(N-(4-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)ピペリン-4-イル)エチルアミノ;2-(N-(4-ベンゾイミダゾール-2-イル)ピペリン-4-イル)エチルアミノ;2-(N-メチル-N-ピリジン-4-イル)エチルアミノ;2-[1,4']ビピペリジニル-2-シアノ-エチルアミノ;2-[1,4']ビピペリジニルエチルアミノ;2-[2-フェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール]エチルアミノ;2-[4-(ピリジン-4-イル)ピペリジン-1-イル]エチルアミノ;2-[N-((ピリジン-4-イル)アセチル)ピペリジン-4-イル]エチルアミノ;2-[N-(2,2,2-トリクロロエトキシアセチル)ピペリジン-4-イル]エチルアミノ;5-(t-ブトキシカルボニル)アミノペンチルアミノ;5-アミノペンチルアミノ;N-((ピリジン-4-イル)アセチル)ピペリジン-4-イルアミノ;およびピペリジン-4-イルアミノより選択される。
【０１０３】
別の態様では、R1が、1-(2-アミノエチル)ピペリジン;1-(2-ピリジニル)-4-ピペリジンアミン;1-(2-ピリジニル)-4-ピペリジンエタンアミン;1-(4-クロロフェニル)エチルアミン;1-(4-フルオロフェニル)エチルアミン;1-(4-メトキシフェニル)エチルアミン;1-(4-メチル)-4-ピペリジンプロパン-2-アミン;1-(4-ピリジニル)-4-ピペリジンアミン;1-(4-ピリジル)-4-ピペリジンエタンアミン;1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-メタンアミン;1-アミノ-2-インダノール;1-アミノピペリジン;1-ベンジル-3-アミノピロリジン;1-ジメチルアミノ-2-プロピルアミン;1-メチル-1H-ピロール-2-メタンアミン;1-メチル-3-ピペリジンアミン;1-メチル-4-ピペリジンエタンアミン;1-メチルピペラジン;1-フェニル-4-(2-アミノエチル)ピペリジン;1-フェニルピペラジン;α-メチル-1-ピペリジンエタンアミン;2-(2-アミノエチル)-1-メチルピロリジン;2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)エチルアミン;2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチルアミン;2-(アミノメチル)-1-エチルピロリジン;2-(アミノメチル)-5-メチルピラジン;2-アミノ-4-フェニル-1-ピペリジン-1-イルブタン;2-ベンジルオキシシクロペンチルアミン;2-メチルシクロヘキシルアミン;2-フェニルグリシノール;2-ピコリルアミン;3-(1H-ピロール-1-イル)-ベンゼンメタンアミン;3-アミノ-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-1-ベンザゼピン-2-オン;3-アミノ-1,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン;3-アミノ-1,3-ジヒドロ-5-フェニル-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン;3-アミノ-1,3-ジヒドロ-5-シクロヘキシル-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン;3-アミノ-1-エチルヘキサヒドロ-2H-アゼピン-2-オン;3-アミノ-1-メチル-2-ピペリジノン;3-アミノ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン;3-アミノ-3-メチル-2-ピペリドン;3-アミノ-7-クロロ-1,3-ジヒドロ-5-フェニル-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン;3-アミノ-7-クロロ-5-(2-クロロフェニル)-1,3-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン;3-アミノヘキサヒドロ-1-(フェニルメチル)-2H-アゼピン-2-オン;3-アミノメチルベンゾチオフェン;3-アミノキヌクリジン;3-ジメチルアミノ-1-プロピルアミン;3-モルホリノプロピルアミン;3-ピコリルアミン;4-(1-アミノエチル)フェノール;4-(2-アミノエチル)モルホリン;4-(2-アミノエチル)ピリジン;4-アミノ-1-ベンジルピペリジン;4-アミノ-2-ブタノール;4-ピコリルアミン;1-メチル-4-ピペリジンアミン;5-メチル-3-イソオキサゾールメタンアミン;アラニノール;α-N,N-ジメチルベンジルアミン;α-アミン-ε-N-メチル-カプロラクタム;α-アミノジフェニルメタン;α-アミノ-ε-カプロラクタム;α-メチル-4-モルホリンエタンアミン;α-メチルベンジルアミン;アゼパン-3-イルアミン;ベンジルアミン;β-メチル-1-ピロリジンエタンアミン;クミラミン;シクロヘキシルアミン;endo-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン;エタノールアミン;ヘキサヒドロ-1-メチル-1H-アゼピン-3-アミン;ヒスタミン;イソプロピルアミン;メチルアミン;モルホリン;N-(2-アミノエチル)-2-ベンジル-N-メチルアニリン;N-(2-アミノエチル)アセトアミド;N-(2-アミノエチル)ピロリジン;N,N,N'-トリメチルエチレンジアミン;N,N-ジメチルエチレンジアミン;N,O-ジメチルヒドロキシルアミン;N-α-ジメチルベンジルアミン;フェネチルアミン;trans-2-アミノシクロヘキサノール;trans-4-アミノシクロヘキサノール;トリプタミン;チラミン;バリノール;N,N-ジエチル-1,2-プロパンジアミン;N-エチル-N-メチル-1,2-プロパン���アミン;1-フェニルスルホニル-4-ピペリジンアミン;α-フェニル-1-ピペリジンエタンアミン;N,N-ジメチル-1,2-ブタンジアミン;3,4-ジヒドロ-1-(2H)-キノリンエタンアミン;1-アミノ-2-プロパノール;β-アラニンアミド;β-アラニンt-ブチルエステル;α-メチル-4-(メチルスルホニル)-ベンゼンメタンアミン;1-[2-ピロリジニルメチル]-ピロリジン;α-メチルベンジルアミン;α-メチル-1-ピロリジンエタンアミン;N,N-ジメチル-4-フェニル-1,2-ブタンジアミン;N-アセチル-N-メチル-1,2-プロパンジアミン;N-メチル-N-フェニル-1,2-エタンジアミン;N-シクロプロピル-N-メチル-1,2-プロパンジアミン;(4-フェニル-モルホリン-2-イル)-メチルアミン;1-(1-ナフチル)エチルアミン;1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフチルアミン;1-アミノエチルホスホン酸;1-シクロヘキシルエチルアミン;1-エチニルシクロヘキシルアミン;1-メトキシ-3-フェニル-2-プロピルアミン;2-(アミノメチル)ベンゾイミダゾール;2-(ジイソブチルアミノ)エチルアミン;2-(ジイソプロピルアミノ)エチルアミン;2,2,2-トリフルオロエチルアミン;2,2-ジフェニルエチルアミン;2,6-ビス(ジメチルアミノ)ベンジルアミン;2-[2-(アミノメチル)フェニルチオ]ベンジルアルコール;2-アミノ-1,2-ジフェニルエタノール;2-アミノ-4'-ブロモアセトフェノン;2-アミノアセトフェノン;2-(アミノエチル)-2-チオプソイド尿素;2-アジリジノエチルアミン;2-メトキシイソプロピルアミン;2-メチルアリルアミン;3,3-ジフェニルプロピルアミン;3,4-メチレンジオキシアンフェタミン;3-アミノシクロヘキサンカルボン酸;3-アミノピロリジン;3-ニトロフェナシルアミン;4-(2-アミノエチル)-1-メチルピペリジン;4-(2-アミノエチル)ベンゼンスルホンアミド;4-アミノ-1-ジエチルアミノペンタン;7-アミノ-5-メチル-5H,7H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン;アグマチン;α-1-アミノ-2-プロパノール;α-エチルベンジルアミン;アミノアセタミジン;アミノアセトニトリル;β-メチルフェネチルアミン;カチノン;シクロブチルアミン;シクロヘキサンメチルアミン;シクロプロピルアミン;シクロセリン;ホモシステインチオラクトン;メンチルアミン;メチオニノール;ムシモール;N-(3'-アミノプロピル)-2-ピロリジノン;N-(3-アミノプロピル)ジエタノールアミン;N,N-ジメチル-1,4-ジアミノブタン;N-ベンジルエチレンジアミン;N-エチル-N-ブチルエチレンジアミン;ノルエフェドリン;O-ベンジルヒドロキシルアミン;フェニルイソプロピルアミン;p-メトキシアンフェタミン;およびテトラヒドロフルフリルアミンより選択される。
【０１０４】
式(I)の化合物の中では、例に、2-[3-([4,4']ビピペリジニル-1-カルボニル)-フェニル]-7-クロロ-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、7-クロロ-2-[3-(9-メチル-3,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボニル)-フェニル]-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、7-クロロ-2-{3-[4-(ピリジン-4-イルオキシ)-ピペリジン-1-カルボニル]-フェニル}-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、7-クロロ-2-[3-(1'-メチル-[4,4']ビピペリジニル-1-カルボニル)-フェニル]-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、2-[3-(4-アミノ-[1,4']ビピペリジニル-1'-カルボニル)-フェニル]-7-クロロ-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、3-(7-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-N-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-ベンズアミド、3-(7-クロロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-N-[3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-2-イル)-プロピル]-ベンズアミド、7-クロロ-2-{3-[4-(ピリジン-4-イルメトキシ)-ピペリジン-1-カルボニル]-フェニル}-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、5-(7-クロロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-アミド、3-(4-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-アミド、4-クロロ-2-{3-[5-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イルメチル)-フラン-2-イル]-フェニル}-1H-ベンゾイミダゾール、4-クロロ-2-{3-[5-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イルメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-フェニル}-1H-ベンゾイミダゾール、4-{5-[3-(4-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル]-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル}-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル、4-{5-[3-(4-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル]-テトラゾール-2-イルメチル}-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル、3-(7-クロロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-N-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)エチル]-ベンズアミド、3-(4-クロロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-N-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-ベンズアミド、7-クロロ-2-[3-(1'-イソプロピル-[4,4']ビピペリジニル-1-カルボニル)-フェニル]-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、4-クロロ-2-{3-[5-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-1H-ベンゾイミダゾール、4-クロロ-2-{3-[4-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-2-イル]-フェニル}-1H-ベンゾイミダゾール、4-クロロ-2-{3-[6-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-2-イル]-フェニル}-1H-ベンゾイミダゾール、5-(7-クロロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-チオフェン-2-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-アミド、3-(7-クロロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-N-[2-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-ベンズアミド、5-(7-クロロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-2-ヒドロキシ-N-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-ベンズアミド、4-クロロ-3-(4-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-N-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-ベンズアミド、{2-[3-(4-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル]-ピリジン-4-イル}-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-メタノン、4-クロロ-2-(3-{5-[1-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-1H-ベンゾイミダゾール、7-クロロ-2-{3-[5-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、7-クロロ-2-{3-[4-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピペリジン-1-カルボニル]-フェニル}-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、4-クロロ-2-{3-[5-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-ベンゾチアゾール、3-(7-クロロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-N-[2-(2'-シアノ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-ベンズアミド、7-クロロ-2-[3-(9-ピリジン-4-イル-3,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボニル)-フェニル]-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、[3-(4-クロロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-フェニル]-(9-ピリジン-4-イル-3,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデク-3-イル)-メタノン、7-クロロ-2-[5-(9-ピリジン-4-イル-3,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボニル)-チオフェン-2-イル]-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、7-クロロ-2-[3-(3',4',5',6',3'',4'',5'',6''-オクタヒドロ-2'H,2''H-[4,1';4',4'']テルピリジン-1''-カルボニル)-フェニル]-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、3-(1H-インドール-2-イル)-N-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-ベンズアミド、3-ベンゾチアゾール-2-イル-N-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-ベンズアミド、2-{3-[4-(4-アミノ-フェニル)-ピペリジン-1-カルボニル]-フェニル}-7-クロロ-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、3-(7-クロロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-N-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-2-イル)-エチル]-ベンズアミド、7-クロロ-2-{3-[4-(2-イミダゾール-1-イル-エチル)-ピペラジン-1-カルボニル]-フェニル}-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、7-クロロ-2-{3-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-カルボニル]-フェニル}-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、7-クロロ-2-[3-(9-イソプロピル-3,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボニル)-フェニル]-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、7-クロロ-2-{3-[4-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-ピペラジン-1-カルボニル]-フェニル}-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、7-クロロ-2-{3-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル)-ピペラジン-1-カルボニル]-フェニル}-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、7-クロロ-2-{3-[4-(ピペリジン-4-イルオキシメチル)-ピペリジン-1-カルボニル]-フェニル}-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、7-クロロ-2-[3-(5-ピリジン-4-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボニル)-フェニル]-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、4-クロロ-2-[3'-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イルメチル)-ビフェニル-3-イル]-1H-ベンゾイミダゾール、7-クロロ-2-[3-(4-ジメチルアミノメチル-[1,4']ビピペリジニル-1'-カルボニル)-フェニル]-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、7-クロロ-2-[3-(3',4',5',6',3'',4'',5'',6''-オクタヒドロ-2'H,2''H-[2,1';4',4'']テルピリジン-1''-カルボニル)-フェニル]-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、9-[3-(7-クロロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ベンゾイル]-3,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル、7-クロロ-2-(3-ピリジン-3-イル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、7-クロロ-2-[3-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-カルボニル)-フェニル]-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、4-クロロ-2-[3-(5-ピペリジン-4-イリデンメチル-ピリジン-3-イル)-フェニル]-1H-ベンゾイミダゾール、7-クロロ-2-[3-(3,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボニル)-フェニル]-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、3-ベンゾフラン-2-イル-N-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-ベンズアミド、3-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-N-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]ベンズアミド、3-ベンゾオキサゾール-2-イル-N-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-ベンズアミド、7-クロロ-2-{3-[4-(2-ジメチルアミノ-エチル)-ピペラジン-1-カルボニル]-フェニル}-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、7-クロロ-2-[3-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-カルボニル)-フェニル]-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、7-クロロ-2-[3-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-カルボニル)-フェニル]-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、7-クロロ-2-[3-(4-ピリミジン-2-イル-ピペラジン-1-カルボニル)-フェニル]-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、7-クロロ-2-[3-(4-シクロヘキシル-ピペラジン-1-カルボニル)-フェニル]-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、2-[3-([1,4']ビピペリジニル-1'-カルボニル)-フェニル]-7-クロロ-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、3-(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-N-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]ベンズアミド、3-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-N-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-ベンズアミド、2-[3-(4-ベンジル-ピペラジン-1-カルボニル)-フェニル]-7-クロロ-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、7-クロロ-2-[3-(4-フェノキシ-ピペリジン-1-カルボニル)-フェニル]-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、7-クロロ-2-{3-[4-(2-ピロール-1-イル-エチル)-ピペラジン-1-カルボニル]-フェニル}-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、7-クロロ-2-[3-(4-シクロヘキシルメチル-ピペラジン-1-カルボニル)-フェニル]-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、7-クロロ-2-{3-[4-(ピロリジン-1-カルボニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-フェニル}-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、7-クロロ-2-{3-[4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-ピペリジン-1-カルボニル]-フェニル}-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、7-クロロ-2-[3-(4-フェネチルピペラジン-1-カルボニル)-フェニル]-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、1-[3-(4-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-ブタン-1-オン、4-{3-[3-(4-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル]-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イルメチル}-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル、3-(7-クロロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-N-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-ベンズアミド、3-ベンゾチアゾール-2-イル-4-クロロ-N-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-ベンズアミド、{6-[3-(4-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル]-ピリジン-2-イル}-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-アミン、2-[3-(4-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペリジン-1-イル]-N-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-アセトアミド、4-クロロ-2-{3-[5-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イルメチル)-チ���フェン-2-イル]-フェニル}-1H-ベンゾイミダゾール、2-{4-[3-(7-クロロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ベンゾイル]-ピペラジン-1-イル}-N-ピリジン-2-イル-アセトアミド、{5-[3-(4-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル]-ピリジン-3-イル}-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-アミン、5-(7-クロロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド、[6-クロロ-3'-(4-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ビフェニル-3-イル]-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-メタノン、4-ブロモ-5-(7-クロロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド、5-(7-クロロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-アミド、5-(7-クロロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ア
ミド、4-ブロモ-5-(7-クロロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド、7-クロロ-2-{5-[4-(ピリジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボニル]チオフェン-2-イル}-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、7-クロロ-2-{3-[5-(2-ピペリジン-4-イルビニル)ピリジン-3-イル]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、7-クロロ-2-[5-(1'-イソプロピル-[4,4']ビピペリジニル-1-カルボニル)チオフェン-2-イル]-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、7-クロロ-2-{3-[5-(2-ピペリジン-4-イル-エチル)ピリジン-3-イル]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、7-クロロ-2-{3-[4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボニル]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、5-{1-[3-(7-クロロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)ベンゾイル]ピペリジン-4-イルオキシ}-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル、2-クロロ-N-[5-(9-ピリジン-4-イル-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボニル)チアゾール-2-イル]ベンズアミド、2-(2-クロロベンゾイルアミノ)チアゾール-5-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)エチル]アミド、7-クロロ-2-{3-[4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボニル]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、7-クロロ-2-{3-[5-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ピリジン-3-イル]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、4-{5-[3-(7-クロロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)フェニル]ピリジン-3-イルオキシ}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、2-クロロ-N-[4-メチル-5-(9-ピリジン-4-イル-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボニル)チアゾール-2-イル]ベンズアミド、7-クロロ-2-{3-[5-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリジン-3-イル]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、7-クロロ-2-[3-(5-ピペリジン-4-イリデンメチルピリジン-3-イル)フェニル]-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、7-クロロ-2-[5-(9-ピリジン-4-イル-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボニル)フラン-2-イル]-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、7-クロロ-2-{3-[5-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イルメトキシ)ピリジン-3-イル]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、7-クロロ-2-{3-[5-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イルメチル)チアゾール-2-イル]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、7-クロロ-2-{3-[2-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イルメチル)チアゾール-4-イル]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、7-クロロ-2-{3-[5-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イルメチル)フラン-2-イル]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、7-クロロ-2-{3-[4-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ピリジン-3-イル]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、7-クロロ-2-{3-[4-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イルメトキシ)ピリジン-3-イル]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、7-クロロ-2-{3-[4-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリジン-3-イル]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、7-クロロ-2-{3-[4-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イルオキシ)ピリジン-3-イル]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、7-クロロ-2-{3-[5-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イルオキシ)ピリジン-3-イル]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、7-クロロ-2-[3-(9-ピリジン-4-イル-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデク-3-イルメチル)フェニル]-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、7-クロロ-2-{3-[4-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イルメチル)ピリジン-2-イル]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、7-クロロ-2-[3-(4-ヒドロキシメチルピリジン-2-イル)フェニル]-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、2-[3-(9-ピリジン-4-イル-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボニル)フェニル]-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、4-(2-{5-[3-(7-クロロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)フェニル]ピリジン-3-イルオキシ}エチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、7-クロロ-2-{3-[5-(2,3,5,6-テトラヒドロ-[1,4']ビピリジニル-4-イリデンメチル)ピリジン-3-イル]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、7-クロロ-2-{3-[4-(2-ピペリジン-4-イルエトキシ)ピリジン-3-イル]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、7-クロロ-2-{3-[5-(2-ピペリジン-4-イルエトキシ)ピリジン-3-イル]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、7-クロロ-2-(3-{4-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)エトキシ]ピリジン-3-イル}フェニル)-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、7-クロロ-2-(3-{5-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)エトキシ]ピリジン-3-イル}フェニル)-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、7-クロロ-2-[3-(2-ピリジン-4-イルエトキシ)フェニル]-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、7-クロロ-2-{3-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、4-{6-[3-(7-クロロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)フェニル]ピリミジン-4-イルアミノ}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、7-クロロ-2-{3-[6-(ピペリジン-4-イルアミノ)ピリミジン-4-イル]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、7-クロロ-2-{3-[5-[(2S,6R)-ジメチル-4-ピリジン-4-イルピペラジン-1-イルメチル]ピリジン-3-イル]フェニル}-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、および7-クロロ-2-{3-[5-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イルメチル)ピリジン-3-イル]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オンが含まれる。
【０１０５】
1つの態様において、式(I)の化合物には、2-[3-([4,4']ビピペリジニル-1-カルボニル)-フェニル]-7-クロロ-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、7-クロロ-2-[3-(9-メチル-3,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボニル)-フェニル]-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、7-クロロ-2-{3-[4-(ピリジン-4-イルオキシ)-ピペリジン-1-カルボニル]-フェニル}-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、7-クロロ-2-[3-(1'-メチル-[4,4']ビピペリジニル-1-カルボニル)-フェニル]-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、2-[3-(4-アミノ-[1,4']ビピペリジニル-1'-カルボニル)-フェニル]-7-クロロ-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、3-(7-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-N-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-ベンズアミド、3-(7-クロロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-N-[3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-2-イル)-プロピル]-ベンズアミド、7-クロロ-2-{3-[4-(ピリジン-4-イルメトキシ)-ピペリジン-1-カルボニル]-フェニル}-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、5-(7-クロロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-アミド、3-(4-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-アミド、4-クロロ-2-{3-[5-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イルメチル)-フラン-2-イル]-フェニル}-1H-ベンゾイミダゾール、4-クロロ-2-{3-[5-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イルメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-フェニル}-1H-ベンゾイミダゾール、4-{5-[3-(4-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル]-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル}-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル、4-{5-[3-(4-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル]-テトラゾール-2-イルメチル}-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル、3-(7-クロロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-N-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)エチル]-ベンズアミド、3-(4-クロロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-N-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-ベンズアミド、7-クロロ-2-[3-(1'-イソプロピル-[4,4']ビピペリジニル-1-カルボニル)-フェニル]-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、4-クロロ-2-{3-[5-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-1H-ベンゾイミダゾール、4-クロロ-2-{3-[4-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-2-イル]-フェニル}-1H-ベンゾイミダゾール、4-クロロ-2-{3-[6-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-2-イル]-フェニル}-1H-ベンゾイミダゾール、5-(7-クロロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-チオフェン-2-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-アミド、3-(7-クロロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-N-[2-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-ベンズアミド、5-(7-クロロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-2-ヒドロキシ-N-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-ベンズアミド、4-クロロ-3-(4-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-N-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-ベンズアミド、{2-[3-(4-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル]-ピリジン-4-イル}-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-メタノン、4-クロロ-2-(3-{5-[1-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-1H-ベンゾイミダゾール、7-クロロ-2-{3-[5-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、7-クロロ-2-{3-[4-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピペリジン-1-カルボニル]-フェニル}-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、4-クロロ-2-{3-[5-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-ベンゾチアゾール、3-(7-クロロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-N-[2-(2'-シアノ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-ベンズアミド、7-クロロ-2-[3-(9-ピリジン-4-イル-3,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボニル)-フェニル]-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、[3-(4-クロロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-フェニル]-(9-ピリジン-4-イル-3,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデク-3-イル)-メタノン、7-クロロ-2-[5-(9-ピリジン-4-イル-3,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボニル)-チオフェン-2-イル]-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、7-クロロ-2-[3-(3',4',5',6',3'',4'',5'',6''-オクタヒドロ-2'H,2''H-[4,1';4',4'']テルピリジン-1''-カルボニル)-フェニル]-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、7-クロロ-2-{5-[4-(ピリジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボニル]チオフェン-2-イル}-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、7-クロロ-2-{3-[5-(2-ピペリジン-4-イルビニル)ピリジン-3-イル]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、7-クロロ-2-[5-(1'-イソプロピル-[4,4']ビピペリジニル-1-カルボニル)チオフェン-2-イル]-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、7-クロロ-2-{3-[5-(2-ピペリジン-4-イル-エチル)ピリジン-3-イル]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、7-クロロ-2-{3-[4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボニル]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、2-クロロ-N-[5-(9-ピリジン-4-イル-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボニル)チアゾール-2-イル]ベンズアミド、2-(2-クロロベンゾイルアミノ)チアゾール-5-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)エチル]アミド、7-クロロ-2-{3-[4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボニル]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、7-クロロ-2-{3-[5-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ピリジン-3-イル]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、2-クロロ-N-[4-メチル-5-(9-ピリジン-4-イル-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボニル)チアゾール-2-イル]ベンズアミド、7-クロロ-2-{3-[5-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリジン-3-イル]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、7-クロロ-2-[3-(5-ピペリジン-4-イリデンメチルピリジン-3-イル)フェニル]-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、7-クロロ-2-[5-(9-ピリジン-4-イル-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボニル)フラン-2-イル]-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、7-クロロ-2-{3-[5-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イルメトキシ)ピリジン-3-イル]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、7-クロロ-2-{3-[5-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イルメチル)チアゾール-2-イル]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、7-クロロ-2-{3-[2-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イルメチル)チアゾール-4-イル]フェニル}-2,3-ジヒドロイソイン���ール-1-オン、7-クロロ-2-{3-[5-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イルメチル)フラン-2-イル]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、7-クロロ-2-{3-[5-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イルオキシ)ピリジン-3-イル]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、7-クロロ-2-[3-(9-ピリジン-4-イル-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデク-3-イルメチル)フェニル]-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、7-クロロ-2-{3-[4-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イルメチル)ピリジン-2-イル]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、2-[3-(9-ピリジン-4-イル-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボニル)フェニル]-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、7-クロロ-2-{3-[5-(2,3,5,6-テトラヒドロ-[1,4']ビピリジニル-4-イリデンメチル)ピリジン-3-イル]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、7-クロロ-2-{3-[5-(2-ピペリジン-4-イルエトキシ)ピリジン-3-イル]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、7-クロロ-2-(3-{5-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)エトキシ]ピリジン-3-イル}フェニル)-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、7-クロロ-2-{3-[6-(ピペリジン-4-イルアミノ)ピリミジン-4-イル]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、7-クロロ-2-{3-[5-[(2S,6R)-ジメチル-4-ピリジン-4-イルピペラジン-1-イルメチル]ピリジン-3-イル]フェニル}-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、および7-クロロ-2-{3-[5-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イルメチル)ピリジン-3-イル]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オンが含まれる。
【０１０６】
別の態様において、式(I)の化合物には、3-(1H-インドール-2-イル)-N-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-ベンズアミド、3-ベンゾチアゾール-2-イル-N-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-ベンズアミド、2-{3-[4-(4-アミノ-フェニル)-ピペリジン-1-カルボニル]-フェニル}-7-クロロ-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、3-(7-クロロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-N-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-2-イル)-エチル]-ベンズアミド、7-クロロ-2-{3-[4-(2-イミダゾール-1-イル-エチル)-ピペラジン-1-カルボニル]-フェニル}-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、7-クロロ-2-{3-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-カルボニル]-フェニル}-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、7-クロロ-2-[3-(9-イソプロピル-3,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボニル)-フェニル]-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、7-クロロ-2-{3-[4-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-ピペラジン-1-カルボニル]-フェニル}-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、7-クロロ-2-{3-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル)-ピペラジン-1-カルボニル]-フェニル}-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、7-クロロ-2-{3-[4-(ピペリジン-4-イルオキシメチル)-ピペリジン-1-カルボニル]-フェニル}-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、7-クロロ-2-[3-(5-ピリジン-4-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボニル)-フェニル]-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、4-クロロ-2-[3'-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イルメチル)-ビフェニル-3-イル]-1H-ベンゾイミダゾール、7-クロロ-2-[3-(4-ジメチルアミノメチル-[1,4']ビピペリジニル-1'-カルボニル)-フェニル]-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、7-クロロ-2-[3-(3',4',5',6',3'',4'',5'',6''-オクタヒドロ-2'H,2''H-[2,1';4',4'']テルピリジン-1''-カルボニル)-フェニル]-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、9-[3-(7-クロロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ベンゾイル]-3,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル、4-{5-[3-(7-クロロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)フェニル]ピリジン-3-イルオキシ}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、5-{1-[3-(7-クロロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)ベンゾイル]ピペリジン-4-イルオキシ}-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル、7-クロロ-2-{3-[4-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イルメトキシ)ピリジン-3-イル]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、7-クロロ-2-{3-[4-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イルオキシ)ピリジン-3-イル]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、および7-クロロ-2-(3-{4-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)エトキシ]ピリジン-3-イル}フェニル)-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オンが含まれる。
【０１０７】
別の態様において、式(I)の化合物には、7-クロロ-2-(3-ピリジン-3-イル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、7-クロロ-2-[3-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-カルボニル)-フェニル]-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、4-クロロ-2-[3-(5-ピペリジン-4-イリデンメチル-ピリジン-3-イル)-フェニル]-1H-ベンゾイミダゾール、7-クロロ-2-[3-(3,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボニル)-フェニル]-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、3-ベンゾフラン-2-イル-N-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-ベンズアミド、3-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-N-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]ベンズアミド、3-ベンゾオキサゾール-2-イル-N-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-ベンズアミド、7-クロロ-2-{3-[4-(2-ジメチルアミノ-エチル)-ピペラジン-1-カルボニル]-フェニル}-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、7-クロロ-2-[3-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-カルボニル)-フェニル]-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、7-クロロ-2-[3-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-カルボニル)-フェニル]-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、7-クロロ-2-[3-(4-ピリミジン-2-イル-ピペラジン-1-カルボニル)-フェニル]-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、7-クロロ-2-[3-(4-シクロヘキシル-ピペラジン-1-カルボニル)-フェニル]-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、2-[3-([1,4']ビピペリジニル-1'-カルボニル)-フェニル]-7-クロロ-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、3-(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-N-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]ベンズアミド、3-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-N-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-ベンズアミド、2-[3-(4-ベンジル-ピペラジン-1-カルボニル)-フェニル]-7-クロロ-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、7-クロロ-2-[3-(4-フェノキシ-ピペリジン-1-カルボニル)-フェニル]-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、7-クロロ-2-{3-[4-(2-ピロール-1-イル-エチル)-ピペラジン-1-カルボニル]-フェニル}-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、7-クロロ-2-[3-(4-シクロヘキシルメチル-ピペラジン-1-カルボニル)-フェニル]-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、7-クロロ-2-{3-[4-(ピロリジン-1-カルボニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-フェニル}-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、7-クロロ-2-{3-[4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-ピペリジン-1-カルボニル]-フェニル}-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、7-クロロ-2-[3-(4-フェネチルピペラジン-1-カルボニル)-フェニル]-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、1-[3-(4-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-ブタン-1-オン、4-{3-[3-(4-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル]-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イルメチル}-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル、3-(7-クロロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-N-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-ベンズアミド、3-ベンゾチアゾール-2-イル-4-クロロ-N-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-ベンズアミド、{6-[3-(4-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル]-ピリジン-2-イル}-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-アミン、2-[3-(4-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペリジン-1-イル]-N-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-アセトアミド、4-クロロ-2-{3-[5-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イルメチル)-チオフェン-2-イル]-フェニル}-1H-ベンゾイミダゾール、2-{4-[3-(7-クロロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ベンゾイル]-ピペラジン-1-イル}-N-ピリジン-2-イル-アセトアミド、{5-[3-(4-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル]-ピリジン-3-イル}-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-アミン、5-(7-クロロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド、[6-クロロ-3'-(4-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ビフェニル-3-イル]-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-メタノン、4-ブロモ-5-(7-クロロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド、7-クロロ-2-{3-[4-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ピリジン-3-イル]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、7-クロロ-2-{3-[4-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリジン-3-イル]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、7-クロロ-2-[3-(4-ヒドロキシメチルピリジン-2-イル)フェニル]-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、4-(2-{5-[3-(7-クロロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)フェニル]ピリジン-3-イルオキシ}エチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、7-クロロ-2-{3-[4-(2-ピペリジン-4-イルエトキシ)ピリジン-3-イル]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、7-クロロ-2-[3-(2-ピリジン-4-イルエトキシ)フェニル]-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、7-クロロ-2-{3-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、および4-{6-[3-(7-クロロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)フェニル]ピリミジン-4-イルアミノ}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルが含まれる。
【０１０８】
本発明の別の態様は、式(II):
【０１０９】
【化３０】
2008537953.tif 000031
【０１１０】
［式中：
a'は、1であり;
b'は、1であり;
c'は、0、1、または2であり;
Q'は、構造:Q'(a)、Q'(b)、およびQ'(c):
【０１１１】
【化３１】
2008537953.tif 000032
【０１１２】
｛P1は、-CH-および-N-より選択される｝より選択され;
R1'は、R1(a)、R1(b)、R1(c)、R1(d)、R1(e)、R1(f)、R1(g)、およびR1(h):
【０１１３】
【化３２】
2008537953.tif 000033
【０１１４】
より選択され;
R2'は、水素である;
またはR1'とR2'は、それらが付く窒素と一緒に、9-ピリジン-4-イル-3,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデク-3-イルを形成し;
R3'は、水素およびアルキルより選択され;
R4'は、水素およびハロゲンより選択され;
B'は、-C(O)-および-S(O)2-より選択され;そして
A'は、構造A(e):
【０１１５】
【化３３】
2008537953.tif 000034
【０１１６】
｛S1とS4は、-CH-、-C(R55')-、および-N-よりそれぞれ独立して選択され;
S2、S3、およびS5は、-CH-および-C(R55')-よりそれぞれ独立して選択され;
R55'は、それぞれの出現時に、ハロゲン、アルキル、および-CF3より独立して選択される｝である］の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
【０１１７】
式(II)の化合物の中では、例に、3-(2-クロロベンゾイルアミノ)-2-クロロ-N-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-ベンズアミド、3-(3-クロロベンゾイルアミノ)-N-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-ベンズアミド、3-(3-クロロベンゾイルアミノ)-2-クロロ-N-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-ベンズアミド、3-[(4-クロロ-2,5-ジメチル-ベンゼンスルホニル)-メチル-アミノ]-N-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-ベンズアミド、3-[(2-クロロベンゾイル)メチルアミノ]-N-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-ベンズアミド、3-(2-クロロベンゾイルアミノ)-N-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-ベンズアミド、3-(2,3-ジクロロベンゾイルアミノ)-N-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-ベンズアミド、3-(2,6-ジクロロベンゾイルアミノ)-N-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-ベンズアミド、3-(2-クロロベンゾイルアミノ)-4-クロロ-N-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-ベンズアミド、4-クロロ-3-(4-クロロ-2,5-ジメチル-ベンゼンスルホニルアミノ)-N-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-ベンズアミド、3-(2-トリフルオロメチルベンゾイルアミノ)-N-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-ベンズアミド、4-クロロ-3-[(4-クロロ-2,5-ジメチル-ベンゼンスルホニル)-メチル-アミノ]-N-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-ベンズアミド、3-(2-クロロベンゾイルアミノ)-4-フルオロ-N-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-ベンズアミド、4-クロロ-3-[(4-クロロ-2,5-ジメチル-ベンゼンスルホニル)-メチル-アミノ]-N-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イルメチル)-ベンズアミド、N-{2-[1-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペリジン-4-イル]-エチル}-4-クロロ-3-[(4-クロロ-2,5-ジメチル-ベンゼンスルホニル)-メチル-アミノ]-ベンズアミド、4-クロロ-3-[(2,3-ジクロロ-ベンゼンスルホニル)-メチル-アミノ]-N-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-ベンズアミド、3-(2-クロロベンゾイルアミノ)-4-ブロモ-N-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-ベンズアミド、4-クロロ-3-[(4-クロロ-2,5-ジメチル-ベンゼンスルホニル)-メチル-アミノ]-N-{2-[1-(1H-イミダゾール-2-イル)-ピペリジン-4-イル]-エチル}-ベンズアミド、4-クロロ-3-[(3,4-ジクロロ-ベンゼンスルホニル)-メチル-アミノ]-N-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-ベンズアミド、4-ブロモ-3-[(4-クロロ-2,5-ジメチル-ベンゼンスルホニル)-メチル-アミノ]-N-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-ベンズアミド、4-クロロ-3-[(2,6-ジクロロ-ベンゼンスルホニル)-メチル-アミノ]-N-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-ベンズアミド、6-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-N-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-ニコチンアミド、2,4-ジクロロ-5-(4-クロロ-2,5-ジメチル-ベンゼンスルホニルアミノ)-N-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-ベンズアミド、2,4-ジクロロ-5-[(4-クロロ-2,5-ジメチル-ベンゼンスルホニル)-メチル-アミノ]-N-[2-(3,4,5,6-テトラ��ドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-ベンズアミド、5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-2,4-ジクロロ-N-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-ベンズアミド、3-クロロ-ピラジン-2-カルボン酸{2-クロロ-5-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチルカルバモイル]-フェニル}-アミド、6-(2-クロロベンゾイルアミノ)ピリジン-2-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-アミド、4-(2-クロロベンゾイルアミノ)ピリジン-2-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-アミド、2-(2-クロロベンゾイルアミノ)-N-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-イソニコチンアミド、5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-N-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-ニコチンアミド、3-(2-クロロベンゾイルアミノ)-4-クロロ-N-[2-(3'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-ベンズアミド、3-(2-クロロベンゾイルアミノ)-4-クロロ-N-[2-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-エチル]-ベンズアミド、3-(2-クロロベンゾイルアミノ)-4-クロロ-N-[2-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-ベンズアミド、2-クロロ-N-[3-(2,3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル-アセチルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド、2-クロロ-N-[2-クロロ-5-(9-ピリジン-4-イル-3,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボニル)-フェニル]-ベンズアミド、3-(2-クロロベンゾイルアミノ)-N-[2-(6'-アミノ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-4-クロロ-ベンズアミド、および5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-チオフェン-2-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-アミド、等、またはその医薬的に許容される塩が含まれる。
【０１１８】
本発明の別の態様は、式(II)の少なくとも1つの化合物、またはその医薬的に許容される塩の治療有効量を含んでなる組成物をその必要な宿主へ投与することを含んでなる、ブラジキニンB1受容体の阻害より利益を得る少なくとも1つの状態を予防または治療する方法である。
【０１１９】
本発明の別の態様は、医薬的に許容される担体と、ブラジキニンB1受容体により仲介される哺乳動物の有害な症状を治療または改善するのに有効な式(I)または式(II)の少なくとも1つの化合物またはその混合物の治療有効量を含んでなる、医薬組成物である。
【０１２０】
本発明の別の態様は、式(I)または式(II)の少なくとも1つの化合物またはその医薬的に許容される塩の治療有効量を含んでなる組成物をその必要な宿主へ投与することを含んでなる、ブラジキニンB1受容体の阻害より利益を得る状態を予防または治療する方法である。
【０１２１】
別の態様において、本発明は、(a)式(I)または式(II)の少なくとも1つの化合物またはその医薬的に許容される塩の、任意選択的に1以上の活性および/または不活性医薬剤と組み合わせた、少なくとも1つの剤形、(b)式(I)または式(II)の少なくとも1つの化合物を含んでなる剤形が、ブラジキニンB1受容体の阻害より利益を得る障害、状態または疾患への療法を必要とする患者へ投与されることを提供するパッケージインサート;および(c)式(I)または式(II)の少なくとも1つの化合物の少なくとも1つの剤形を、任意選択的に1以上の活性および/または不活性医薬剤と組み合わせて保存する、少なくとも1つの容器を含んでなる、製造品を提供する。
【０１２２】
別の態様において、本発明は、(a)式(I)または式(II)の少なくとも1つの化合物、またはその医薬的に許容される塩の有効量を保持する容器、および(b)医薬組成物を使用するための説明書を含んでなる、ブラジキニンB1受容体の阻害より利益を得る疾患、障害、および状態を治療するための包装された医薬組成物を提供する。
【０１２３】
BKは、急性および慢性の疼痛と炎症に伴う病態生理学的プロセスにおいて重要な役割を担うキニンである。BKは、他の関連キニンと同様に、キニノゲンと呼ばれる血漿および組織の前駆体に対するカリクレイン酵素の触媒作用によって産生されるオータコイドペプチドである。ブラジキニンB1アンタゴニストまたは逆アゴニストである化合物によるブラジキニンB1受容体の阻害は、望まれない症状がブラジキニンB1受容体経路より仲介される疾病からの解放をもたらすだろう。
【０１２４】
本発明の化合物は、ブラジキニンB1受容体アンタゴニストであり、それ故に、哺乳動物における疼痛並びに痛覚過敏を阻止または改善することにおける使用に適している。そのような化合物は、例えば、骨および関節の疼痛(骨関節炎)、反復性の運動疼痛、歯痛、癌に関連した疼痛、筋膜性の疼痛(筋肉損傷、線維筋肉痛)、手術関連疼痛(一般手術、婦人科)、および慢性疼痛が含まれる疼痛の治療または予防に有効であろう。特に、例えば、炎症性の気道疾患(慢性閉塞性肺疾患)のような炎症性の疼痛は、ブラジキニンB1アンタゴニスト化合物によって有効に治療されるだろう。
【０１２５】
本発明の化合物は、ブラジキニンB1受容体によって少なくとも一部仲介される、哺乳動物における疾患状態の治療にも有用である。そのような疾患状態の例には、喘息、炎症性腸疾患、鼻炎、膵炎、膀胱炎(間質性膀胱炎)、ぶどう膜炎、炎症性皮膚障害、慢性関節リウマチ、および熱傷、捻挫、または骨折に関連した外傷より生じる浮腫が含まれる。それらは、外科的介入に続いて(例、術後鎮痛薬として)、および様々な起源(例、骨関節炎、慢性関節リウマチ、リウマチ性疾患、腱滑膜炎、および痛風)の炎症性疼痛を治療するために、並びに、狭心症、月経、または癌に関連した疼痛の治療のために使用してよい。それらは、糖尿病性脈管障害、毛細血管後細静脈抵抗性、またはインスリン炎に関連した糖尿病症状(例、高血糖症、利尿症、タンパク尿症、並びに亜硝酸塩およびカリクレインの尿排出増加)を治療するために使用してもよい。それらは、平滑筋弛緩薬として、胃腸管または子宮の痙攣の治療に、またはクローン病、潰瘍性大腸炎、または膵炎の療法において使用してよい。
【０１２６】
そのような化合物は、反応亢進気道を治療するために、そして気道に影響を及ぼす疾患または状態(例、喘息)に関連した炎症性のイベントを治療するために、そして、喘息における気道反応亢進性を制御、制限するかまたは逆転させるために療法的に使用してもよい。それらは、アレルギー喘息(アトピー性または非アトピー性)が含まれる内因性および外因性の喘息、並びに作業誘発性喘息、職業喘息、細菌感染後の喘息、他の非アレルギー喘息、および「喘鳴幼児症候群」を治療するために使用してよい。それらはまた、アルミニウム沈着症、炭粉症、石綿沈着症、石粉症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、珪肺症、たばこ症、および綿肺症が含まれる塵肺症、並びに、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患または気道に影響を及ぼす状態、気管支炎、アレルギー性鼻炎、および血管運動性鼻炎に抗しても有効であるかもしれない。追加的に、それらは、肝疾患、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、敗血症ショック(例、抗血量減少剤および/または抗低血圧剤として)、脳浮腫、頭痛、偏頭痛、閉鎖頭部外傷、過敏性腸管症候群、および腎炎に対して有効であるかもしれない。最後に、そのような化合物は、研究ツールとしても(in vivo および in vitroで)有用である。
【０１２７】
上記に述べたように、本発明の化合物は、典型的には、哺乳動物へ医薬組成物の形態で投与する。本発明の医薬組成物は、多様な薬物送達系における使用に適している。本発明における使用に適した製剤は、Remington's Pharmaceutical Sciences(レミントン製薬科学), Mace Publishing Company(ペンシルヴェニア州フィラデルフィア), 第17版(1985)に見出される。
【０１２８】
血清半減期を高めるために、本化合物は、被包化、リポソームの内腔へ導入、コロイド剤としての調製をしても、化合物の延長血清半減期をもたらす他の慣用技術を利用してもよい。リポソームを調製するには、例えば、Szoka,et al.,米国特許第4,235,871、4,501,728、および4,837,028号(このいずれも全体が参照により本明細書に組み込まれる)に記載されるような多様な方法が利用可能である。
【０１２９】
患者へ投与する量は、投与されるもの、予防または療法のような投与の目的、患者の状態、投与のやり方、等(このいずれも、担当医の技量内にある)に依存して変わるものである。治療応用では、疾患にすでに罹患している患者へ、疾患とその合併症の症状を治癒するかまたは少なくとも一部阻止するのに十分な量において組成物を投与する。これを達成するのに十分な量を「治療有効量」と定義する。この使用に有効な量は、治療される疾患状態だけでなく、炎症の重症度、患者の年齢、体重、および全般的な状態、等のような要因に依存する担当医の判断に依存するものである。
【０１３０】
患者へ投与する組成物は、上記に記載する医薬組成物の形態である。これらの組成物は、慣用の滅菌技術によって無菌化しても、滅菌濾過してもよい。生じる水溶液剤は、そのまま使用のために包装しても、凍結乾燥させてもよく、凍結乾燥調製物は、投与に先立って、無菌の水系担体と組み合わせる。化合物調製物のpHは、典型的には、3と11の間、より好ましくは5〜9であり、そして最も好ましくは7〜8である。先述の賦形剤、担体、または安定化剤あるものの使用は、医薬塩の形成をもたらすと理解される。
【０１３１】
本発明の化合物の治療投与量は、例えば、治療がなされる特別の使用、化合物の投与のやり方、患者の健康および状態、および処方医の判断に従って変わるものである。例えば、静脈内投与では、用量は、典型的には、約20Fg〜約500Fg/キログラム体重、好ましくは約100Fg〜約300Fg/キログラム体重の範囲にある。鼻腔内投与に適した投与量範囲は、概して、約0.1pg〜1mg/キログラム体重である。有効な用量は、in vitro または動物モデル試験系より導かれる用量応答曲線から外挿することができる。
【０１３２】
式(I)または式(II)の化合物が互変異性体、光学異性体、または幾何異性体として存在する場合、上記の式は、個別の異性体ブラジキニンB1受容体アンタゴニストまたは中間異性体だけでなく異性体混合物も表すと企図されて、このすべてが本発明の範囲内に含まれる。
【０１３３】
さらに、式(I)または式(II)の化合物のその医薬応用に関連した言及には、式(I)または式(II)の化合物の医薬的に許容される塩も含まれると企図される。
1つの態様において、本発明は、ブラジキニンB2受容体よりもブラジキニンB1受容体に選択的なアンタゴニストである式(I)または式(II)の化合物を提供する。
【０１３４】
別の態様において、本発明は、式(I)または式(II)の少なくとも1つの化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量をその必要な宿主へ投与することによって、ブラジキニンB2受容体よりもブラジキニンB1受容体を選択的に阻害するための方法を提供する。
【０１３５】
別の態様において、本発明は、医薬的に許容される担体と式(I)または式(II)の化合物またはその混合物の治療有効量を含んでなる、ブラジキニンB1受容体により仲介される哺乳動物の有害な症状を治療または改善するのに有効な医薬組成物を提供する。
【０１３６】
別の態様において、本発明は、式(I)または式(II)の化合物またはその混合物、またはより一般的な場合は、医薬組成物の治療有効量を投与することを含んでなる、ブラジキニンB1受容体により少なくとも一部仲介される哺乳動物の有害な症状を治療または改善するための方法を提供する。
【０１３７】
別の態様において、本発明は、組織傷害または炎症に続いてアップレギュレートされるブラジキニンB1受容体に関連した哺乳動物の有害な症状を治療または改善するために、医薬的に許容される担体と式(I)または式(II)の化合物またはその混合物の治療有効量を含んでなる医薬組成物を提供する。
【０１３８】
別の態様において、本発明は、式(I)または式(II)の化合物またはその混合物、またはより一般的な場合は、医薬組成物の治療有効量を投与することを含んでなる、組織傷害または炎症に続いてアップレギュレートされるブラジキニンB1受容体に関連した哺乳動物の有害な症状を治療または改善するための方法を提供する。
【０１３９】
別の態様において、本発明は、式(I)または式(II)の化合物またはその混合物、またはより一般的な場合は、医薬組成物の治療有効量を投与することを含んでなる、ブラジキニンB1受容体アゴニストの存在または分泌に関連した哺乳動物の有害な症状を治療または改善するための方法を提供する。
【０１４０】
別の態様において、本発明は、式(I)または式(II)の化合物またはその混合物、またはより一般的な場合は、医薬組成物の治療有効量を投与することを含んでなる、哺乳動物のブラジキニンB1受容体により少なくとも一部仲介される哺乳動物の疼痛、炎症、敗血症ショック、または瘢痕形成プロセスを治療または改善するための方法を提供する。
【０１４１】
別の態様において、本発明は、式(I)または式(II)の化合物またはその混合物、またはより一般的な場合は、医薬組成物の治療有効量を投与することを含んでなる、熱傷、手術関連疼痛、偏頭痛、ショック、中枢神経系の損傷、喘息、鼻炎、早産、炎症性関節炎、炎症性腸疾患、ニューロパシー疼痛、または多発性硬化症に関する、アップレギュレートされるブラジキニンB1受容体に関連した有害な症状を治療または改善するための方法を提供する。
【０１４２】
別の態様において、本発明は、式(I)または式(II)の化合物またはその混合物、またはより一般的な場合は、医薬組成物の治療有効量を投与することを含んでなる、ブラジキニンB1受容体アゴニストの存在または分泌に関連した哺乳動物の有害な症状を治療または改善するための方法を提供する。
【０１４３】
別の態様において、本発明は、式(I)または式(II)の化合物と生物学的試料を予め決定された濃度で接触させることを含んでなる、前記生物学的試料におけるブラジキニンB1受容体アゴニストのレベルを定量するための方法を提供する。
【０１４４】
定義
本明細書と特許請求の範囲を通して、下記の詳細な説明を含めて、以下の定義が適用される。
【０１４５】
本明細書と付帯の特許請求の範囲に使用するように、単数形の冠詞「a」、「an」および「the」には、内容が明らかに他のことを示さなければ、複数の指示物が含まれることに留意されたい。従って、例えば、「化合物(a compound)」を含有する組成物への言及には、2以上の化合物の混合物が含まれる。また、用語「または(or)」は、内容が明らかに他のことを示さなければ、「および/または(and/or)」が含まれる意味で概して利用すると留意されたい。
【０１４６】
ある構造へ多数の置換基が付くと示される場合、その置換基は、同じでも異なってもよいと理解されたい。
用語の特定の出現に関して他に明らかに定義されなければ、本明細書に使用する以下の用語は、大文字で始まるかどうかに拘らず、以下の意味を有する:
本発明の用語「アルキル」または接頭辞の「アルク(alk)」は、1〜20の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。アルキル基は、少なくとも1つの二重結合および/または少なくとも1つの三重結合を含んでもよい。本明細書のアルキル基は、未置換であるか、または1以上の位置において様々な基で置換される。例えば、そのようなアルキル基は、アルキル、アルコキシ、-C(O)H、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミド、アルカノイルアミノ、アミジノ、アルコキシカルボニルアミノ、N-アルキルアミジノ、N-アルキルアミド、N,N'-ジアルキルアミド、アラルコキシカルボニルアミノ、ハロゲン、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、等より選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい。追加的に、そのようなアルキル内の少なくとも1つの炭素は、-C(O)-で置き換えられてもよい。
【０１４７】
アルキルの例には、メチル、エチル、エテニル、エチニル、プロピル、1-エチル-プロピル、プロペニル、プロピニル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、2-メチルブチル、3-メチル-ブチル、1-ブト-3-エニル、ブチニル、ペンチル、2-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、3-メチルペンチル、1-ペント-3-エニル、1-ペント-4-エニル、ペンチン-2-イル、ヘキシル、2-ヘキシル、3-ヘキシル、1-ヘクス-5-エニル、ホルミル、アセチル、アセチルアミノ、トリフルオロメチル、プロピオン酸エチルエステル、トリフルオロアセチル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、1-ヒドロキシ-1-メチルエチル、2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル、1,1-ジメチル-プロピル、シアノ-ジメチル-メチル、プロピルアミノ、等が含まれる。
【０１４８】
1つの態様において、アルキルは、sec-ブチル、イソブチル、エチニル、1-エチル-プロピル、ペンチル、3-メチル-ブチル、ペント-4-エニル、イソプロピル、tert-ブチル、2-メチルブタン、等を含んでなる群より選択されてよい。
【０１４９】
別の態様において、アルキルは、ホルミル、アセチル、アセチルアミノ、トリフルオロメチル、プロピオン酸エチルエステル、トリフルオロアセチル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、1-ヒドロキシ-1-メチルエチル、2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル、1,1-ジメチル-プロピル、シアノ-ジメチル-メチル、プロピルアミノ、等より選択されてよい。
【０１５０】
1つの態様において、「アルキル」または「アルク」は、1〜6の炭素原子を有するアルキル基より選択されてよい。
1つの態様において、アルキルは、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシルアリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、チオキソ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル-シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル複素環式、シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、チオアルコキシ、チオアリール、チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、チオ複素環式、ヘテロアリール、複素環式、シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、-OS(O)2-アルキル、-OS(O)2-アリール、-OS(O)2-OS(O)2-ヘテロアリール、-OS(O)2-複素環式、-OSO2-NRR(ここでRは、水素またはアルキルである)、-NRS(O)2-アルキル、-NRS(O)2-アリール、-NRS(O)2-ヘテロアリール、-NRS(O)2-複素環式、-NRS(O)2-NR-アルキル、-NRS(O)2-NR-アリール、-NRS(O)2-NR-ヘテロアリール、および-NRS(O)2-NR-複素環式(ここでRは、水素またはアルキルである)より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい。
【０１５１】
本発明での用語「アルコキシ」は、少なくとも1つの二価酸素原子を介して付く1〜20の炭素原子を有する、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロペノキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ネオペンチノキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、アリルオキシ、2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ、ベンジルオキシ、3-メチルペントキシ、等のような直鎖または分岐鎖のアルキル基(ここでアルキル基は、上記に定義される通りである)を意味する。
【０１５２】
1つの態様において、アルコキシ基は、アリルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ、およびベンジルオキシを含んでなる群より選択されてよい。
【０１５３】
用語「-C(O)-アルキル」または「アルカノイル」は、アルキルカルボン酸、シクロアルキルカルボン酸、ヘテロシクロアルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アリールアルキルカルボン酸、ヘテロアリールカルボン酸、またはヘテロアリールアルキルカルボン酸より派生するアシル残基を意味し、その例には、ホルミル、アセチル、2,2,2-トリフルオロアセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、4-メチルバレリル、等が含まれる。
【０１５４】
用語「シクロアルキル」は、1以上の3、4、5、6、または7員環の置換されていてもよい炭素環式環系を意味する。シクロアルキルには、9、10、11、12、13、および14員の縮合環系をさらに含めてよい。シクロアルキルは、飽和でも、一部不飽和でもよい。シクロアルキルは、単環系、二環系、三環系、等であり得る。本明細書に使用する二環系および三環系には、アダマンチル、オクタヒドロインデニル、デカヒドロ-ナフチル、等のような縮合環系とシクロペンチルシクロヘキシル、等のような置換環系と、スピロ[2.5]オクタン、スピロ[4.5]デカン、1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン、等のようなスピロシクロアルキルの両方が含まれると企図される。シクロアルキルは、ベンゾ縮合環系であってもよく、これはアリールの定義に関して本明細書に記載のように置換されていてもよい。そのようなシクロアルキル環系内の少なくとも1つの-CH2-基は、-C(O)-、-C(S)-、-C(=N-H)-、-C(=N-OH)-、-C(=N-アルキル)-(アルキルの定義に関して本明細書に定義されるように置換されていてもよい)、または-C(=N-O-アルキル)-(アルキルの定義に関して本明細書に定義されるように置換されていてもよい)で置き換えられていてもよい。
【０１５５】
シクロアルキル残基のさらなる例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オクタヒドロナフチル、2,3-ジヒドロ-1H-インデニル、等が含まれる。
【０１５６】
1つの態様において、シクロアルキルは、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンテニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、等を含んでなる基より選択されてよい。
【０１５７】
本明細書のシクロアルキル基は、未置換であるか、または少なくとも1つの位置において様々な基で置換される。例えば、そのようなシクロアルキル基は、アルキル、アルコキシ、-C(O)H、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミド、アルカノイルアミノ、アミジノ、アルコキシカルボニルアミノ、N-アルキルアミジノ、N-アルキルアミド、N,N'-ジアルキルアミド、アラルコキシカルボニルアミノ、ハロゲン、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、等で置換されていてもよい。
【０１５８】
用語「シクロアルキルカルボニル」は、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、アダマンチルカルボニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-2-ナフトイル、2-アセトアミド1,2,3,4-テトラヒドロ-2-ナフトイル、1-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-ナフトイル、等のような、式:シクロアルキル-C(O)-(ここで用語「シクロアルキル」は、上記に示すような意義を有する)のアシル残基を意味する。
【０１５９】
用語「ヘテロシクロアルキル」、「複素環」、または「ヘテロシクリル」は、少なくとも1つの窒素、酸素、またはイオウ原子の環メンバーを含有して、3、4、5、6、7、または8の環メンバーをそれぞれの環に有する、単環系、二環系、または三環系の複素環残基を意味し、ここでヘテロシクロアルキル環系中の少なくとも1つの環は、少なくとも1つの二重結合を含有してもよい。そのようなヘテロシクロアルキル環系内の少なくとも1つの-CH2-基は、-C(O)-、-C(S)-、-C(=N-H)-、-C(=N-OH)-、-C(=N-アルキル)-(アルキルの定義に関して本明細書に定義されるように置換されていてもよい)、または-C(=N-O-アルキル)-(アルキルの定義に関して本明細書に定義されるように置換されていてもよい)で置き換えられていてもよい。
【０１６０】
本明細書に使用する用語「二環系」および「三環系」には、2,3-ジヒドロ-1H-インドール、等のような縮合環系、ビシクロヘキシル、等のような置換環系、および3,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデク-3-イル、等のようなスピロ-環系がいずれも含まれると企図される。そのようなヘテロシクロアルキル環系内の少なくとも1つの-CH2-基は、-C(O)-、-C(N)-または-C(S)-で置き換えられていてもよい。ヘテロシクロアルキルには、スルホン、スルホキシド、三級窒素環メンバーのN-オキシド、炭素環式縮合およびベンゾ縮合環系(ここでベンゾ縮合環系は、アリールの定義に関して本明細書に定義されるように置換されていてもよい)、等が含まれると企図される。そのようなヘテロシクロアルキル残基は、1以上の炭素原子上でハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノヒドロキシ、オキソ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アミジノ、N-アルキルアミジノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、等により、および/または二級窒素原子(即ち、-NH-)上でヒドロキシ、アルキル、アラルコキシカルボニル、アルカノイル、ヘテロアラルキル、フェニル、フェニルアルキル、等により置換されていてもよい。
【０１６１】
ヘテロシクロアルキルの例には、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルS-オキシド、チオモルホリニルS,S-ジオキシド、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2,5-ジヒドロ-ピロリル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、チオピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ホモピペリジニル、1,2-ジヒドロ-ピリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルS,S-ジオキシド、オキサゾリジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デシル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニルS-オキシド、テトラヒドロチエニルS,S-ジオキシド、ホモチオモルホリニルS-オキシド、2-オキソ-ピペリジニル、5-オキソ-ピロリジニル、2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジニル、6-オキソ-6H-ピラニル、1,1-ジオキソ-ヘキサヒドロ-チオピラニル、1-アセチル-ピペリジニル、1-メタンスルホニルピペリジニル、1-エタンスルホニルピペリジニル、1-オキソ-ヘキサヒドロ-チオピラニル、1-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-ピペリジニル、1-ホルミル-ピペリジニル、等が含まれる。
【０１６２】
1つの態様において、ヘテロシクロアルキルは、ピロリジニル、2,5-ジヒドロ-ピロリル、ピペリジニル、1,2-ジヒドロ-ピリジニル、ピラニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デシル、等より選択されてよい。
【０１６３】
別の態様において、ヘテロシクロアルキルは、2-オキソ-ピペリジニル、5-オキソ-ピロリジニル、2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジニル、6-オキソ-6H-ピラニル、1,1-ジオキソ-ヘキサヒドロ-チオピラニル、1-アセチル-ピペリジニル、1-メタンスルホニルピペリジニル、1-エタンスルホニルピペリジニル、1-オキソ-ヘキサヒドロ-チオピラニル、1-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-ピペリジニル、1-ホルミル-ピペリジニル、等より選択されてよい。
【０１６４】
用語「アリール」は、単一の環(例、フェニル)または多数の縮合環を有する芳香族の炭素環式基を意味し、ここで少なくとも1つの環は、芳香族である。アリールは、単環系、二環系、三環系、等であってよい。本明細書に使用する二環系および三環系には、ナフチルおよびβ-カルボリニルのような縮合環系と、ビフェニル、フェニルピリジル、ジフェニルピペラジニル、テトラヒドロナフチル、等のような置換環系の両方が含まれると企図される。本発明の好ましいアリール基には、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、フルオレニル、テトラリニル、6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテニル、等が含まれる。本明細書のアリール基は、未置換であるかまたは1以上の位置において様々な基で置換される。例えば、そのようなアリール基は、アルキル、アルコキシ、-C(O)H、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミド、アルカノイルアミノ、アミジノ、アルコキシカルボニルアミノ、N-アルキルアミジノ、N-アルキルアミド、N,N'-ジアルキルアミド、アラルコキシカルボニルアミノ、ハロゲン、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、等で置換されていてもよい。用語「アリール」には、ベンジル、2-フェニルエチル、3-フェニル-n-プロピル、等が含まれるアルカリール基がさらに含まれる。
【０１６５】
アリール基の例には、フェニル、ナフト-2-イル、ナフト-1-イル、等が含まれる。いくつかの好ましい置換アリール基には、5-ジメチルアミノナフト-1-イル、2-クロロフェニル、2-フルオロフェニル、2-ブロモフェニル、2-ヒドロキシフェニル、2-ニトロフェニル、2-メチルフェニル、2-メトキシフェニル、2-フェノキシフェニル、2-トリフルオロメチルフェニル、4-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、4-ブロモフェニル、4-ニトロフェニル、4-メチルフェニル、4-ヒドロキシフェニル、4-メトキシフェニル、4-エトキシフェニル、4-ブトキシフェニル、4-イソプロピルフェニル、4-フェノキシフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、4-ヒドロキシメチルフェニル、3-メトキシフェニル、3-ヒドロキシフェニル、3-ニトロフェニル、3-フルオロフェニル、3-クロロフェニル、3-ブロモフェニル、3-フェノキシフェニル、3-チオメトキシフェニル、3-メチルフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、2,3-ジクロロフェニル、2,3-ジフルオロフェニル、2,4-ジクロロフェニル、2,5-ジメトキシフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、3,4-メチレンジオキシフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、3,5-ジクロロフェニル、3,5-ジ-(トリフルオロメチル)フェニル、3,5-ジメトキシフェニル、2,4-ジクロロフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、2,6-ジフルオロフェニル、3,4,5-トリフルオロフェニル、3,4,5-トリメトキシフェニル、3,4,5-トリ-(トリフルオロメチル)フェニル、2,4,6-トリフルオロフェニル、2,4,6-トリメチルフェニル、2,4,6-トリ-(トリフルオロメチル)フェニル、2,3,5-トリフルオロフェニル、2,4,5-トリフルオロフェニル、2,5-ジフルオロフェニル、2-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル、4-フルオロ-2-トリフルオロメチルフェニル、2-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル、4-ベンジルオキシフェニル、2-クロロ-6-フルオロフェニル、2,3,4,5,6-ペンタフルオロフェニル、2,5-ジメチルフェニル、4-フェニルフェニルおよび2-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル、2-(キノリン-8-イル)スルファニルメチル)フェニル、2-((3-メチルフェン-1-イルスルファニル)メチル)フェニル、等のような単置換フェニル、二置換フェニル、および三置換フェニルが含まれる。
【０１６６】
1つの態様において、アリールは、ヒドロキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アリール、アリールオキシ、シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル-シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル複素環式、シアノ、チオール、チオアルキル、チオアリール、チオヘテロアリール、チオシクロアルキル、チオ複素環式、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、ハロゲン、ニトロ、ヘテロアリール、複素環式、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、-S(O)2-アルキル、-S(O)2-シクロアルキル、-S(O)2-、-S(O)2-アルケニル、-S(O)2-アリール、-S(O)2-ヘテロアリール、-S(O)2-複素環式、-OS(O)2-アルキル、-OS(O)2-アリール、-OS(O)2-ヘテロアリール-OS(O)2-複素環式、-OSO2-NRR(ここでRは、水素またはアルキルである)、-NRS(O)2-アルキル、-NRS(O)2-アリール、-NRS(O)2-ヘテロアリール、-NRS(O)2-複素環式、-NRS(O)2-NR-アルキル、-NRS(O)2-NR-アリール、-NRS(O)2-NR-ヘテロアリール、-NRS(O)2-NR-複素環式(ここでRは、水素またはアルキルである)より独立して選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよく、そしてここで上記用語のそれぞれは、本明細書に定義される通りである。
【０１６７】
アリール残基の例には、フェニル、p-トリル、4-メトキシフェニル、4-(tert-ブトキシ)フェニル、3-メチル-4-メトキシフェニル、4-CF3-フェニル、4-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、3-ニトロフェニル、3-アミノフェニル、3-アセトアミドフェニル、4-アセトアミドフェニル、2-メチル-3-アセトアミドフェニル、2-メチル-3-アミノフェニル、3-メチル-4-アミノフェニル、2-アミノ-3-メチルフェニル、2,4-ジメチル-3-アミノフェニル、4-ヒドロキシフェニル、3-メチル-4-ヒドロキシフェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、3-アミノ-1-ナフチル、2-メチル-3-アミノ-1-ナフチル、6-アミノ-2-ナフチル、4,6-ジメトキシ-2-ナフチル、ピペラジニルフェニル、等が含まれる。
【０１６８】
アリール残基のさらなる例には、3-tert-ブチル-1-フルオロ-フェニル、1,3-ジフルオロ-フェニル、(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-フェニル、1-フルオロ-3-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-フェニル、(1,1-ジメチル-プロピル)-フェニル、シクロブチル-フェニル、ピロリジン-2-イル-フェニル、(5-オキソ-ピロリジン-2-イル)-フェニル、(2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-2-イル)-フェニル、(1H-ピロール-2-イル)-フェニル、(シアノ-ジメチル-メチル)-フェニル、tert-ブチル-フェニル、1-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル、1,3-ジフルオロ-4-プロピルアミノ-フェニル、1,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-フェニル、1,3-ジフルオロ-4-エチルアミノ-フェニル、3-イソプロピル-フェニル、(3H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-フェニル、[1,2,3]トリアゾール-1-イル-フェニル、[1,2,4]チアジアゾール-3-イル-フェニル、[1,2,4]チアジアゾール-5-イル-フェニル、(4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-フェニル、[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル-フェニル、イミダゾール-1-イル-フェニル、(3H-イミダゾール-4-イル)-フェニル、[1,2,4]トリアゾール-4-イル-フェニル、[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル-フェニル、イソオキサゾール-3-イル-フェニル、(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル、イソオキサゾール-4-イル-フェニル、イソオキサゾール-5-イル-フェニル、1-シアノ-2-tert-ブチル-フェニル、1-トリフルオロメチル-2-tert-ブチル-フェニル、1-クロロ-2-tert-ブチル-フェニル、1-アセチル-2-tert-ブチル-フェニル、1-tert-ブチル-2-メチル-フェニル、1-tert-ブチル-2-エチル-フェニル、1-シアノ-3-tert-ブチル-フェニル、1-トリフルオロメチル-3-tert-ブチル-フェニル、1-クロロ-3-tert-ブチル-フェニル、1-アセチル-3-tert-ブチル-フェニル、1-tert-ブチル-3-メチル-フェニル、1-tert-ブチル-3-エチル-フェニル、4-tert-ブチル-1-イミダゾール-1-イル-フェニル、エチルフェニル、イソブチルフェニル、イソプロピルフェニル、3-アリルオキシ-1-フルオロ-フェニル、(2、2-ジメチル-プロピル)-フェニル、エチニルフェニル、1-フルオロ-3-ヘプチルオキシ-フェニル、1-フルオロ-3-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-フェニル、1-ベンジルオキシ-3-フルオロ-フェニル、1-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル、1-フルオロ-3-ヘキシルオキシ-フェニル、(4-メチル-チオフェン-2-イル)-フェニル、(5-アセチル-チオフェン-2-イル)-フェニル、フラン-3-イル-フェニル、チオフェン-3-イル-フェニル、(5-ホルミル-チオフェン-2-イル)-フェニル、(3-ホルミル-フラン-2-イル)-フェニル、アセチルアミノ-フェニル、トリフルオロメチルフェニル、sec-ブチル-フェニル、ペンチルフェニル、(3-メチル-ブチル)-フェニル、(1-エチル-プロピル)-フェニル、シクロペンチル-フェニル、3-ペント-4-エニル-フェニル、フェニルプロピオン酸エチルエステル、ピリジン-2-イル-フェニル、(3-メチル-ピリジン-2-イル)-フェニル、チアゾール-2-イル-フェニル、(3-メチル-チオフェン-2-イル)-フェニル、フルオロ-フェニル、アダマンタン-2-イル-フェニル、1,3-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル、シクロプロピル-フェニル、1-ブロモ-3-tert-ブチル-フェニル、(3-ブロモ-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル)-フェニル、(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-フェニル、(3,5-ジメチル-3H-ピラゾール-4-イル)-フェニル、(3、6-ジメチル-ピラジン-2-イル)-フェニル、(3-シアノ-ピラジン-2-イル)-フェニル、チアゾール-4-イル-フェニル、(4-シ��ノ-ピリジン-2-イル)-フェニル、ピラジン-2-イル-フェニル、(6-メチル-ピリダジン-3-イル)-フェニル、(2-シアノ-チオフェン-3-イル)-フェニル、(2-クロロ-チオフェン-3-イル)-フェニル、(5-アセチル-チオフェン-3-イル)-フェニル、シアノ-フェニル、等が含まれる。
【０１６９】
アルキルおよびシクロアルキル基には、例えば、イソプロピル、n-プロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、-CH2CH=CH2、-CH2CH=CH(CH2)4CH3、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘクス-1-エニル、-CH2-シクロプロピル、-CH2-シクロブチル、-CH2-シクロヘキシル、-CH2-シクロペンチル、-CH2CH2-シクロプロピル、-CH2CH2-シクロブチル、-CH2CH2-シクロヘキシル、-CH2CH2-シクロペンチル、等が含まれる。
【０１７０】
用語「ヘテロアリール」は、上記に定義されるような芳香族のヘテロシクロアルキル残基を意味する。本明細書のヘテロアリール基は、未置換であるか、または少なくとも1つの位置において様々な基で置換される。例えば、そのようなヘテロアリール基は、例えば、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、-C(O)H、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミド、アルカノイルアミノ、アミジノ、アルコキシカルボニルアミノ、N-アルキルアミジノ、N-アルキルアミド、N,N'-ジアルキルアミド、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アラルコキシカルボニルアミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、等で置換されていてもよい。
【０１７１】
ヘテロアリール基の例には、ピリジル、ピリミジル、フラニル、イミダゾリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラジニル、3-メチル-チエニル、4-メチル-チエニル、3-プロピル-チエニル、2-クロロ-チエニル、2-クロロ-4-エチル-チエニル、2-シアノ-チエニル、5-アセチル-チエニル、5-ホルミル-チエニル、3-ホルミル-フラニル、3-メチル-ピリジニル、3-ブロモ-[1,2,4]チアジアゾリル、1-メチル-1H-イミダゾール、3,5-ジメチル-3H-ピラゾリル、3,6-ジメチル-ピラジニル、3-シアノ-ピラジニル、4-tert-ブチル-ピリジニル、4-シアノ-ピリジニル、6-メチル-ピリダジニル、2-tert-ブチル-ピリミジニル、4-tert-ブチル-ピリミジニル、6-tert-ブチル-ピリミジニル、5-tert-ブチル-ピリダジニル、6-tert-ブチル-ピリダジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ピリダジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キニキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、シンノリニル、カルバゾリル、β-カルボリニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソオキサジニル、ベンゾイソオキサジニル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジニル-N-オキシド、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリノニル、ピロリルN-オキシド、ピリミジニルN-オキシド、ピリダジニルN-オキシド、ピラジニルN-オキシド、キノリニルN-オキシド、インドリルN-オキシド、インドリニルN-オキシド、イソキノリルN-オキシド、キナゾリニルN-オキシド、キノキサリニルN-オキシド、フタラジニルN-オキシド、イミダゾリルN-オキシド、イソオキサゾリルN-オキシド、オキサゾリルN-オキシド、チアゾリルN-オキシド、インドリジニルN-オキシド、インダゾリルN-オキシド、ベンゾチアゾリルN-オキシド、ベンゾイミダゾリルN-オキシド、ピロリルN-オキシド、オキサジアゾリルN-オキシド、チアジアゾリルN-オキシド、トリアゾリルN-オキシド、テトラゾリルN-オキシド、ベンゾチオピラニルS-オキシド、ベンゾチオピラニルS,S-ジオキシド、テトラヒドロカルバゾール、テトラヒドロベタカルボリン、等が含まれる。
【０１７２】
ヘテロアリールのさらなる例には、例えば、ピリド-2-イル、ピリド-3-イル、ピリド-4-イル、フルオロピリジル(5-フルオロピリド-3-イルが含まれる)、クロロピリジル(5-クロロピリド-3-イルが含まれる)、チオフェン-2-イル、チオフェン-3-イル、ベンゾチアゾール-4-イル、2-フェニルベンゾオキサゾール-5-イル、フラン-2-イル、ベンゾフラン-2-イル、チオナフテン-2-イル、2-クロロチオフェン-5-イル、3-メチルイソオキサゾール-5-イル、2-(チオフェニル)チオフェン-5-イル、6-メトキシチオナフテン-2-イル、3-フェニル-1,2,4-チオオキサジアゾール-5-イル、2-フェニルオキサゾール-4-イル、5-クロロ-1,3-ジメチルピラゾール-4-イル、2-メトキシカルボニル-チオフェン-3-イル、2,3-ジメチルイミダゾール-5-イル、2-メチルカルボニルアミノ-4-メチル-チアゾール-5-イル、キノリン-8-イル、チオフェン-2-イル、1-メチルイミジアゾール-4-イル、3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル、等が含まれる。
【０１７３】
1つの態様において、ヘテロアリール基は、ピリジル、ピリミジル、フラニル、イミダゾリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラジニル、等より選択されてよい。
別の態様において、ヘテロアリール基は、3-メチル-チエニル、4-メチル-チエニル、3-プロピル-チエニル、2-クロロ-チエニル、2-クロロ-4-エチル-チエニル、2-シアノ-チエニル、5-アセチル-チエニル、5-ホルミル-チエニル、3-ホルミル-フラニル、3-メチル-ピリジニル、3-ブロモ-[1,2,4]チアジアゾリル、1-メチル-1H-イミダゾール、3,5-ジメチル-3H-ピラゾリル、3,6-ジメチル-ピラジニル、3-シアノ-ピラジニル、4-tert-ブチル-ピリジニル、4-シアノ-ピリジニル、6-メチル-ピリダジニル、2-tert-ブチル-ピリミジニル、4-tert-ブチル-ピリミジニル、6-tert-ブチル-ピリミジニル、5-tert-ブチル-ピリダジニル、6-tert-ブチル-ピリダジニル、等より選択されてよい。
【０１７４】
ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールのさらなる例は、Katritzky、A.R.et al.,Comprehensive Heterocyclic Chemistry: The Structure, Reactions, Synthesis and Use of Heterocyclic Compounds(複素環化学概論: 複素環化合物の構造、反応、合成、および使用), Vol.1-8, ニューヨーク、ペルガモンプレス(1984)に見出すことができる。
【０１７５】
用語「アラルコキシカルボニル」は、式:アラルキル-O-C(O)-(ここで用語「アラルキル」には、アリールおよびアルキルについての上記の定義が含まれる)の残基を意味する。アラルコキシカルボニル残基の例には、ベンジルオキシカルボニル、4-メトキシフェニルメトキシカルボニル、等が含まれる。
【０１７６】
用語「アリールオキシ」は、式:-O-アリール(ここで用語アリールは、上記に定義される通りである)の残基を意味する。
用語「アラルカノイル」は、フェニルアセチル、3-フェニルプロピオニル(ヒドロシンナモイル)、4-フェニルブチリル、(2-ナフチル)アセチル、4-クロロヒドロシンナモイル、4-アミノヒドロシンナモイル、4-メトキシヒドロシンナモイル、等のような、アリール-置換アルカンカルボン酸より派生するアシル残基を意味する。
【０１７７】
用語「アロイル」は、アリールカルボン酸より派生するアシル残基を意味し、「アリール」は、上記に示す意味を有する。そのようなアロイル残基の例には、ベンゾイル、4-クロロベンゾイル、4-カルボキシベンゾイル、4-(ベンジルオキシカルボニル)ベンゾイル、1-ナフトイル、2-ナフトイル、6-カルボキシ-2ナフトイル、6-(ベンジルオキシカルボニル)-2-ナフトイル、3-ベンジルオキシ-2-ナフトイル、3-ヒドロキシ-2-ナフトイル、3-(ベンジルオキシホルムアミド)-2-ナフトイル、等のような置換および未置換のベンゾイルまたはナフトイルが含まれる。
【０１７８】
用語「ハロアルキル」は、1以上の水素がハロゲンで置換されている、上記に定義される意味を有するアルキル残基を意味する。そのようなハロアルキル残基の例には、クロロメチル、1-ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、1,1,1-トリフルオロエチル、等が含まれる。
【０１７９】
用語「エポキシド」は、架橋する酸素を含んでなる化学化合物または試薬を意味し、ここで架橋原子は、直接的または間接的に互いへ結合する。エポキシドの例には、エポキシアルキル(例、エチレンオキシドおよび1,2-エポキシブタン)、エポキシシクロアルキル(例、1,2-エポキシシクロヘキサンおよび1,2-エポキシ-1-メチルシクロヘキサン)、等が含まれる。
【０１８０】
用語「構造特性」は、化学化合物の化学部分、化学モチーフ、及び一部を意味する。これらには、本明細書に定義するようなR基、リガンド、付加物(appendages)、等が含まれる。例えば、構造特性は、限定されないが、ファンデルワールス相互作用が含まれる分子間相互作用(例、静電相互作用、双極子-双極子相互作用、分散力、水素結合、等)に参画するその能力のような特性によって定義される場合がある。そのような特性は、望まれる効果を引き起こして、それにより標的の疾患または状態を予防または治療する能力を高める場合がある。
【０１８１】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
用語「オキソ」は、限定されないが、炭素または窒素のような原子へ二重結合を介して結合する酸素原子を意味する。
【０１８２】
1つの態様において、複素環およびヘテロアリールの例には、限定されないが、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリニン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ[b]チオフェン、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニル、等が含まれる。
【０１８３】
アミノ酸は、天然に存在するアミノ酸、並びに合成類似体(例、D-トレオニンのような天然に存在するアミノ酸のD-立体異性体と、タンパク質中のアミノ酸のL-立体異性体)とその誘導体を意味する。α-アミノ酸は、アミノ基、カルボキシル基、水素原子、および「側鎖」と呼ばれる識別基が結合する炭素原子を含む。天然に存在するアミノ酸の側鎖は当該技術分野でよく知られていて、例えば、水素(例、グリシン)、アルキル(例、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン)、置換アルキル(例、トレオニン、セリン、メチオニン、システイン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、アルギニン、およびリジン)、アリールアルキル(例、フェニルアラニンおよびトリプトファン)、置換アリールアルキル(例、チロシン)、およびヘテロアリールアルキル(例、ヒスチジン)が含まれる。非天然のアミノ酸も、例えば、Williams(監修)、Synthesis of Optically Active α-Amino Acids(光学活性α-アミノ酸の合成), ペルガモン・プレス(1989);Evans et al., J. Amer. Chem. Soc., 112: 4011-4030(1990); Puetal., J. Org Chem.、56: 1280-1283(1991); Williams et al., J. Amer. Chem. Soc., 113: 9276-9286(1991); 並びに、これらで引用されるすべての文献において説明されるように、当該技術分野で知られている。本発明には、非天然アミノ酸の側鎖も同様に含まれる。
【０１８４】
「医薬的に許容される塩」は、式(I)または式(II)の化合物の医薬的に許容される塩を意味し、該塩は、当該技術分野でよく知られた多様な有機および無機の対イオンより誘導され、一部例示すれば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウム、等と、(該分子が塩基性の官能基を含有する場合は)塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシレート、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、等のような有機または無機酸の塩が含まれる。
【０１８５】
下記の実施例では、以下の略語が以下の意味を有する。略語が定義されていなければ、それは、一般的に受入れられた意味を有する。
【０１８６】
【表１−１】
2008537953.tif 000035
【０１８７】
【表１−２】
2008537953.tif 000036
【０１８８】
化合物の製造
本発明の化合物は、容易に利用可能な出発材料より、以下の一般的な方法および手順を使用して製造することができる。典型的な、または好ましい方法条件(即ち、反応温度、時間、反応体のモル比、溶媒、気圧、等)を示す場合、他に述べなければ、他の方法条件も使用してよいと理解されたい。最適の反応条件は、使用する特別な反応体または溶媒に応じて変わる可能性があるが、そのような条件は、当業者により、定型的な最適化手順によって決定することができる。
【０１８９】
追加的に、当業者に明らかであるように、ある官能基が望まれない反応をすることを防ぐために慣用の保護基が必要となる場合がある。様々な官能基に適した保護基、並びに特別な官能基を保護および脱保護することに適した条件については当該技術分野でよく知られている。例えば、T. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis(有機合成の保護基), 第3版、ウィリー、ニューヨーク(1999)とその参考文献には、多数の保護基が記載されている。
【０１９０】
本発明の化合物は、1以上のキラル中心を含有する場合がある。従って、望まれるならば、そのような化合物を純粋な立体異性体として、即ち、個別のエナンチーマーまたはジアステレオマーとして、または立体異性体濃縮混合物として製造または単離することができる。そのような立体異性体(と濃縮混合物)は、他に示さなければ、すべて本発明の範囲内に含まれる。純粋な立体異性体(または濃縮混合物)は、例えば、当該技術分野でよく知られた光学活性の出発材料または立体選択試薬を使用して製造することができる。あるいは、そのような化合物のラセミ混合物は、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分割剤、等を使用して分離してよい。
【０１９１】
以下の実施例および手順において、用語「Aldrich(アルドリッチ)」は、本手順において使用する化合物または試薬がアルドリッチ・ケミカル・カンパニー社、ミルウォーキー、WI 53233 USAより市販されていることを示し;用語「Sigma(シグマ)」は、化合物または試薬がシグマ、セントルイス、MO 63178 USAより市販されていることを示し;用語「TCI」は、化合物または試薬がTCI America、ポートランド、OR 97203より市販されていることを示し;用語「Frontier(フロンティア)」または「Frontier Scientific(フロンティア・サイエンティフィック)」は、化合物または試薬がFrontier Scientific、ユタ州、アメリカより市販されていることを示し;用語「Bachem」は、化合物または試薬がBachem、トーランス、カリフォルニア州、アメリカより市販されていることを示す。用語「Matrix(マトリックス)」または「Matrix Scientific(マトリックス・サイエンティフィック)」は、化合物または試薬がMatrix Scientific、コロンビア、サウスカロライナ州、アメリカより市販されていることを示す。用語「Ambinter」は、化合物または試薬がAmbinter、パリ、フランスより市販されていることを示す。用語「Lancaster(ランカスター)」は、化合物または試薬がLancaster Synthesis社、ウィンダム、ニューハンプシャー州、アメリカより市販されていることを示す。用語「Oakwood(オークウッド)」は、化合物または試薬がOakwood Products社、ウェストコロンビア、サウスカロライナ州、アメリカより市販されていることを示す。用語「Syntech(シンテック)」は、化合物または試薬がSyntech Development Company、フランクリンパーク、ニュージャージー州、アメリカより市販されていることを示す。用語「J & W PharmLab」は、化合物または試薬がJ & W PharmLab LLC、モリスヴィル、ペンシルヴェニア州、アメリカより市販されていることを示す。
【０１９２】
実施例1
【０１９３】
【化３４】
2008537953.tif 000037
【０１９４】
2-クロロ-6-メチル-安息香酸メチルエステル(2)の製造。5.811g(34.1ミリモル)の2-クロロ-6-メチル安息香酸(ランカスター)と1.430g(34.1ミリモル)のLiOH・H2Oの50mLのTHF溶液を室温で撹拌した。1時間後、3.55mL(37.4ミリモル)の硫酸ジメチル(アルドリッチ)を加えて、この反応混合物を還流させた。17時間後、この混合物をそのまま室温へ冷やして、30mLのNH4OHと30mLの水の添加によって冷却した。30分間撹拌後、この混合物をロータリーエバポレーションによって濃縮した。残渣を水で希釈して、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させて、濾過した。濾液をロータリーエバポレーションによって濃縮した。10:90 EtOAc:ヘキサンを溶出液として使用するシリカゲルでのフラッシュククロマトグラフィーによって、黄色いオイルとして生成物を単離した。
【０１９５】
2-ブロモメチル-6-クロロ-安息香酸メチルエステル(3)の製造。8.819g(47.8ミリモル)の2-クロロ-6-メチル-安息香酸メチルエステル(2)、10.193g(57.3ミリモル)のNBS(アルドリッチ)、および0.220g(0.9ミリモル)の過酸化ベンゾイル(アルドリッチ)の75mLのCCl4懸濁液を撹拌して、16時間還流させた。この反応混合物を室温へ冷やして、ロータリーエバポレーションによって濃縮した。残渣をCHCl3で希釈し、濾過して不溶性の固形物を除去して、ロータリーエバポレーションによって再濃縮した。5:95 EtOAc:ヘキサンを溶出液として使用するシリカゲルでのフラッシュククロマトグラフィーによって、生成物を無色澄明のオイルとして単離した。
【０１９６】
3-(7-クロロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)安息香酸メチルエステル(5)の製造。8.012g(30.4ミリモル)の2-ブロモメチル-6-クロロ-安息香酸メチルエステル(3)、4.597g(30.4ミリモル)の3-アミノ-安息香酸メチルエステル(4)(Fluka)、および4.40mL(31.6ミリモル)のEt3Nの60mLのベンゼン溶液を22時間還流させた。この反応混合物を室温へ冷やすと、固形物が生じた。この混合物を水とCH2Cl2で希釈した。層を分離させて、水層をCH2Cl2で抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させて、濾過した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去して、茶褐色の固形物を得た。この固形物を最少量のCHCl3に溶かして、固形物が沈殿するまでヘキサンを加えた。固形物を濾過により回収し、エーテルで洗浄して、生成物を白い固形物として得た。Egbertson, M.S., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1996, 6, 2519も参照のこと。
【０１９７】
3-(7-クロロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)安息香酸(6)の製造。180mLのMeOHと60mLのH2O中の7.100g(23.5ミリモル)の3-(7-クロロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)安息香酸メチルエステル(5)と5.059g(120.6ミリモル)のLiOH・H2Oの懸濁液を室温で6日間撹拌した。この反応物を150mLの1M HClの添加によって冷却した。白い固形物が生成して、これを濾過により採取した。この固形物を700mLのアセトンと100mLのMeOHにおいて50℃で1時間撹拌して、濾過した。フィルター上で採取した固形物を保存して、濾液をロータリーエバポレーションによって濃縮して、沈殿した固形物を濾過により採取した。この固形物を合わせて、生成物を白い固形物として得た。
【０１９８】
実施例2
【０１９９】
【化３５】
2008537953.tif 000038
【０２００】
3-(7-クロロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-N-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)エチル]ベンズアミド(9)の製造。[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(7,0.319g,1.0ミリモル)(例えば、WO2004098589を参照のこと)を無水TFAに溶かして、激しい発泡が止むまで15分間撹拌した。次いで、TFAをロータリーエバポレーションによって除去して、2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)エチルアミントリフルオロ酢酸塩(8)を得た。(8)、0.288g(1.0ミリモル)の3-(7-クロロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)安息香酸(6)、0.550g(1.2ミリモル)のBOP、および0.60mL(5.5ミリモル)のNMMの6.0mLのDMF溶液を室温で16時間撹拌した。次いで、この反応混合物をNaHCO3の飽和水溶液へ滴下し、音波処理し、濾過して、粘稠な茶褐色の固形物を得た。この茶褐色の固形物をCH3CNにおいて音波処理し、濾過して、生成物を黄褐色の固形物として得た。
【０２０１】
実施例3
【０２０２】
【化３６】
2008537953.tif 000039
【０２０３】
3-クロロ-ベンゼン-1,2-ジアミン(11)の製造。3-クロロ-2-ニトロ-フェニルアミン(10,50.0g,289.7ミリモル)(Oakwood)およびヒドラジン一水和物(27.8mL,573.1ミリモル)のメタノール(250mL)溶液へラネー・ニッケル(水中のスラリー、3ピペット)を室温で窒素雰囲気下に滴下した。この混合物を室温で一晩撹拌した。触媒をCelite(登録商標)に通して濾過し、溶媒を減圧で除去して、望まれる生成物を黒い液体として得て、これをさらに精製せずに後続の合成に使用した。
【０２０４】
[3-(4-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル]ボロン酸(13)の製造。3-クロロ-ベンゼン-1,2-ジアミン((11),12.3g,85.9ミリモル)および3-ホルミルフェニルボロン酸((12),14.2g,94.7ミリモル)(アルドリッチ)のMeOH(250mL)溶液へメタ酸性亜硫酸ナトリウム(9.0g,47.3ミリモル)の水(200mL)溶液を加えた。次いで、この混合物を60℃で一晩加熱した。この反応混合物を元の量の約半分まで濃縮し、氷酢酸によってpHを約6.5へ調整した。生じる固形物を濾過により採取し、少量の水で洗浄して、望まれる生成物を琥珀色の固形物として得た。
【０２０５】
5-[3-(4-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル]ピリジン-3-カルバルデヒド(15)の製造。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(133mg,0.12ミリモル)のDME(3mL)溶液へ5-ブロモ-3-カルバルデヒドピリジン((14),442.7mg,2.38ミリモル)(Frontier Scientific)のDME(7mL)溶液を加えた。この混合物を窒素雰囲気下に室温で30分間撹拌した。次いで、上記の混合物へボロン酸(13)(778.0mg,2.86ミリモル)のエタノール(3mL)溶液を加えた。室温でさらに20分間撹拌後、この混合物を炭酸ナトリウム(2.0M,8mL)で処理して、生じる混合物を還流で一晩加熱した。溶媒を減圧で除去して、残渣をジエチルエーテル(5X20mL)で摩砕した。有機溶媒を合わせて、乾燥(MgSO4)させた。溶媒を減圧で除去して、望まれる生成物を黄色い固形物として得て、これをさらに精製せずに後続の反応に直接使用した。
【０２０６】
4-クロロ-2-{3-[5-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-1H-ベンゾイミダゾール(17)の製造。アルデヒド(15)(324mg,0.97ミリモル)をTHF(5mL)中の1-ピリジン-4-イル-ピペラジン(16,158mg,0.97ミリモル)と混合して、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(308.4mg,1.46ミリモル)と氷酢酸(60mg,1.0ミリモル)で処理した。この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応物を飽和NaHCO3(5mL)の添加により冷却した。この混合物へEtOACを加えると、沈殿が生成した。この固形物を濾過により単離し、きれいな生成物を黄色い固形物として得て、これを分取用HPLCにより精製して、純粋な生成物(TFA塩)を白い固形物として得た。
【０２０７】
実施例4
【０２０８】
【化３７】
2008537953.tif 000040
【０２０９】
7-クロロ-2-{3-[5-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イルメチル)ピリジン-3-イル]-フェニル}-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン(20)の製造。4.0mLの水と16.0mLの1,4-ジオキサン中の、エステル(3)と3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(アルドリッチ)を使用して実施例1の化合物(5)について記載のように製造した0.848g(2.3ミリモル)のジオキサボロラン(18)、ピペラジン(16)とアルデヒド(14)を使用して実施例3の化合物(17)について記載のように製造した0.891g(2.7ミリモル)の臭化物(19)、0.055g(0.5ミリモル)の(Ph3P)4Pd、および0.351g(2.5ミリモル)のK2CO3の溶液を16時間還流させた。生成した固形物を濾過により採取して、CH3CNと水で洗浄した。次いで、この固形物を1M HClに溶かして、この溶液をCHCl3で洗浄した。この水溶液のpHを固体NaHCO3で8へ高めて、CHCl3で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去して、粗生成物(20)を得た。この生成物を分取用HPLCによって精製して、生成物(TFA塩)を茶褐色の固形物として得た。
【０２１０】
実施例5
【０２１１】
【化３８】
2008537953.tif 000041
【０２１２】
3-アミノ-4-クロロ-安息香酸メチルエステル塩酸塩(22)の製造。15.556g(90.7ミリモル)の3-アミノ-4-クロロ安息香酸(アルドリッチ)の500mLのMeOH溶液を、この溶液にHCl(ガス)を泡立てて通しながら、室温で2分間撹拌した。次いで、この溶液を16時間還流させた。この反応混合物を室温へ冷やし、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去して、(22)を白い固形物として得た。
【０２１３】
4-クロロ-3-(2-クロロベンゾイルアミノ)安息香酸メチルエステル(24)の製造。14.00mL(110.2ミリモル)の2-クロロベンゾイルクロリド(23)(アルドリッチ)をゆっくり加えながら、20.30g(91.4ミリモル)のエステル(22)、37.00mL(475.5ミリモル)のピリジン、および1.154g(9.4ミリモル)のDMAPの500mLのCH2Cl2溶液を0℃で撹拌した。この反応混合物を室温へ温めて、64時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去し、残渣を300mLのCH2Cl2に溶かし、水に続いて1M HClと飽和NaHCO3で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去して、生成物をオフホワイトの固形物として得た。
【０２１４】
4-クロロ-3-(2-クロロベンゾイルアミノ)安息香酸(25)の製造。200mLのTHFと100mLの水中の29.35g(90.5ミリモル)のエステル(24)と21.25g(506.4ミリモル)のLiOH・H2Oの混合物を室温で16時間撹拌した。THFをロータリーエバポレーションにより除去して、残る溶液を水で300mLへ希釈した。この溶液のpHを濃HClで7へ下げた。かさばった白い沈殿が生成して、追加の水を加えた。この固形物を濾過により採取し、1M HClで洗浄して、生成物を白い固形物として得た。
【０２１５】
実施例6
【０２１６】
【化３９】
2008537953.tif 000042
【０２１７】
3-(4-クロロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-N-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)エチル]ベンズアミド(27)の製造。0.070g(0.25ミリモル)の安息香酸(26)、0.045g(0.22ミリモル)の2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)エチルアミン(8)、0.095g(0.25ミリモル)のHATU、および0.017mL(0.25ミリモル)のEt3Nを2mLのDMに溶かして、25℃で1時間撹拌した。次いで、DMFを高真空でのロータリーエバポレーションにより除去して、オイルを得た。生成物を逆相HPLCにより単離した。
【０２１８】
実施例7
【０２１９】
【化４０】
2008537953.tif 000043
【０２２０】
3-メチル-3,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン(30)の製造。25mLの水中の0.625g(2.5ミリモル)の3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(28)(Syntech)と0.470g(2.5ミリモル)のTsOH・H2Oの混合物を加熱しながら音波処理して、溶液を得た。この溶液へ2.0mL(24.6ミリモル)のホルムアルデヒドに続いて0.629gの10% Pd/Cを加えた。この混合物を水素の50psi気圧下に16時間撹拌した。この反応混合物をCeliteに通して濾過して、この溶液を1M NaOHでpH11へ調整した。この混合物をCHCl3で抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去して、化合物(29)を得た。化合物(29)を無水TFAにおいて15分間撹拌させることに続く、ロータリーエバポレーションによるTFAの除去によって、化合物(30)を得た。
【０２２１】
実施例8
【０２２２】
【化４１】
2008537953.tif 000044
【０２２３】
3-クロロ-2-ニトロ-ベンゼンチオール(32)の製造。2,6-ジクロロニトロベンゼン(31,5.0g,26ミリモル)のDMSO(30mL)溶液へ硫化ナトリウム九水和物(6.15g,26ミリモル)を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。少量の沈殿を濾過して取り、濾液へ水(210mL)を加えた。次いで、この溶液を減圧で約40mLへ濃縮した。濃HClを使用してpHを3-4へ調整して、望まれる生成物を黄色い固形物として沈殿させた。
【０２２４】
2-アミノ-3-クロロベンゼンチオール(33)の製造。3-クロロ-2-ニトロベンゼンチオール((32),2.0g,85.9ミリモル)のエタノール(10mL)懸濁液へスズ(5.57g,46.9ミリモル)と濃HCl(8.3mL)を加えた。次いで、この混合物を70℃で一晩加熱した。固形物を濾過して取り、濾液を減圧で約10mLへ濃縮した。この温溶液を10mLの濃HClで処理した。冷却後すぐに、黄色い固形物を濾過により分離して、少量の水で洗浄した。この固形物をEtOH(5mL)に再び溶かして、濃HCl(5mL)で処理した。生じる黄色い固形物を再び濾過により分離して、望まれる生成物を得た。
【０２２５】
[3-(4-クロロ-1H-ベンゾチアゾール-2-イル)フェニル]ボロン酸(34)の製造。2-アミノ-3-クロロベンゼンチオール((33),2.4g,15.1ミリモル)のアセトニトリル(10mL)懸濁液へアルデヒド(12)(2.48g,16.6ミリモル)とDDQ(3.7g,16.5ミリモル)を加えた。次いで、この混合物を室温で3時間撹拌した。この固形物を濾過により単離し、EtOAcで洗浄して、望まれる生成物を青い固形物として得た。
【０２２６】
実施例9
【０２２７】
【化４２】
2008537953.tif 000045
【０２２８】
1-イソプロピル-[4,4']ビピペリジントリフルオロ酢酸塩(36)の製造。0.175g(0.65ミリモル)のピペリジン(35)の2mLの乾燥MeOH溶液をN2(g)下に撹拌した。乾燥アセトン(0.5mL,6.5ミリモル)をシリンジより加えて、この溶液をそのまま30分間撹拌した。次いで、シアノホウ水素化ナトリウム(0.041g,0.65ミリモル)を速やかに加えて、この溶液をそのまま室温で一晩撹拌した。次いで、MeOHをロータリーエバポレーションによって除去した。この反応混合物をEtOAcとH2Oの間に分画して、層を分離させた。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させて、濾過した。次いで、EtOAcをロータリーエバポレーションによって除去した。この材料へTFAをピペットより加えて、この溶液をそのまま5分間撹拌した。次いで、オイルポンプを使用して減圧で乾燥させるロータリーエバポレーションによってTFAを除去して、生成物を黄色いオイルとして得た。
【０２２９】
実施例10
【０２３０】
【化４３】
2008537953.tif 000046
【０２３１】
5-ニトロチオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(38)の製造。20.0ｇの5-ニトロ-チオフェン-2-カルボン酸((37),116ミリモル)の500mLの無水MeOH溶液を、この溶液にHClガスを泡立てて通しながら、室温で3分間撹拌した。この反応混合物を一晩還流させてから、室温へ冷やした。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。20:80 EtOAc:ヘキサンを溶出液として使用するシリカゲルでのフラッシュククロマトグラフィーによって生成物を単離して、生成物を黄色い固形物として得た。
【０２３２】
5-アミノチオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(39)の製造。50mLのMeOHと25mLのTHF中5.0グラムの5-ニトロ-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル((38),26.7ミリモル)の溶液へ1.0ｇのPd(OH)2(20重量%、担持カーボン、湿式)を加えた。この混合物を55psi H2でParrシェーカー上に置いて、一晩振り混ぜた。この混合物をCeliteに通して濾過して、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣をEtOAcに溶かして、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去して、生成物を茶褐色の固形物として得た。
【０２３３】
実施例11
【０２３４】
【化４４】
2008537953.tif 000047
【０２３５】
4-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(41)の製造。4.0mLのHOAcに溶かした1.0g(3.6ミリモル)の4-(ピリジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(40)へ0.2ｇの5% Rh/Al2O3を加えた。この反応混合物を50psiのH2ガス下に一晩置き、Celite(登録商標)に通して濾過し、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去して、(41)を無色のオイルとして得た。
【０２３６】
実施例12
【０２３７】
【化４５】
2008537953.tif 000048
【０２３８】
4-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(43)の製造。15mLの1:1 EtOAc:HOAcに溶かした2.2g(7.5ミリモル)の4-(ピリジン-4-イルメトキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(42)へ0.22ｇの5% Pt担持活性炭を加えた。この反応混合物を1気圧のH2ガス下に4時間激しく撹拌してから、Celite(登録商標)に通して濾過した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去して、(43)を無色のオイルとして得た。
【０２３９】
実施例13
【０２４０】
【化４６】
2008537953.tif 000049
【０２４１】
[1,4']ビピペリジニル-4-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル(47)の製造。オーブン乾燥した丸底フラスコと撹拌子をN2ガス下で冷やした。2mLの乾燥MeOHに溶かした1.0g(5.0ミリモル)の4-N-Boc-アミノ-ピペリジン(44)(Astatech)へ1.2g(5.0ミリモル)の4-オキソ-1-ピペリジンカルボン酸ベンジル(45)(アルドリッチ)を加えた。この混合物をそのままN2ガス下で30分間撹拌した。次いで、0.31g(5.0ミリモル)のNaCNBH3を加えて、この反応混合物をそのまま一晩撹拌した。MeOHをロータリーエバポレーションにより除去し、残渣をEtOAcとH2Oの間に分画し、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去して、4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-[1,4']ビピペリジニル-1'-カルボン酸ベンジルエステル(46)を白いオイルとして得た。3mLの1:1 EtOAc:HOAcに溶かした1.2g(3.0ミリモル)の粗生成物(46)へ0.24ｇの5% Pd担持活性炭を加えた。この混合物をそのままH2ガス下に1気圧で一晩激しく撹拌した。この混合物をCelite(登録商標)に通して濾過し、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去して、生成物を黄色いオイルとして得た。
【０２４２】
実施例14
【０２４３】
【化４７】
2008537953.tif 000050
【０２４４】
4-クロロ-3-ヒドロキシメチル安息香酸メチルエステル(49)の製造。丸底フラスコへ臭化物(48)(1.18g,4.48ミリモル)(例えば、WO2002057222を参照のこと)、無水酢酸カリウム(1.18g)、および氷酢酸(10mL)を入れて、4時間還流させてから、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧で除去し、残渣をEtOAcで処理し、水、塩水で洗浄して、乾燥(MgSO4)させた。溶媒を除去して緑色のオイルを得て、これをMeOHに溶かした。この溶液へHClガスを泡立てて20分間入れて、生じる溶液を3時間還流させた。溶媒を減圧で除去し、残渣をEtOAcに溶かし、水、飽和NaHCO3、塩水で洗浄して、乾燥(MgSO4)させた。溶媒の除去後、EtOAc/ヘキサンで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーより残渣を精製して、生成物を白い固形物として得た。
【０２４５】
4-クロロ-3-ホルミル安息香酸メチルエステル(50)の製造。先の工程からのアルコール(49)(280mg,1.4ミリモル)をベンゼン(5mL)に溶かして、活性化MnO2(365mg,3.0当量)と混合した。この混合物を一晩還流させた。この固形物を濾過により除去した。溶媒をロータリーエバポレーション(rotavapor)より蒸発させて、生成物を白い固形物として得た。
【０２４６】
実施例15
【０２４７】
【化４８】
2008537953.tif 000051
【０２４８】
4-(5-ブロモピリジン-3-イルメチレン)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(53)の製造。3,5-ジブロモピリジン(1.07g,4.5ミリモル)(アルドリッチ)のDMF(15mL)溶液へトリフェニルホスフィン(236mg,0.2当量)、酢酸パラジウム(II)(101mg,0.1当量)、酢酸カリウム(1.1g,2.0当量)、および1-N-Boc-4-メチレンピペリジン(887.8mg,1.0当量)を加えた。この混合物を90℃で一晩加熱して、EtOAcで抽出した。有機層を水で洗浄して、乾燥(MgSO4)させた。溶媒の蒸発後、残渣をEtOAc:ヘキサン(1:2)で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーへ処して、生成物を白い固形物として得た。
【０２４９】
実施例16
【０２５０】
【化４９】
2008537953.tif 000052
【０２５１】
5-[3-(4-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)フェニル]フラン-2-カルバルデヒド(56)の製造。Pd(PPh3)4(133mg,0.12ミリモル)のDME(3mL)溶液へヨウ化物(54)(840mg,2.38ミリモル)のDME(7mL)溶液を加えた。窒素雰囲気下に室温で30分間撹拌後、この混合物をボロン酸(55)(500mg,3.57ミリモル)(アルドリッチ)のEtOH(3mL)懸濁液で処理した。生じる混合物を室温で20分間撹拌し、2.0MのNa2CO3(8mL)で処理してから、一晩還流させた。冷却後、この混合物をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を水と塩水で洗浄して、乾燥(MgSO4)させた。溶媒を減圧で除去して、生成物を赤茶けた液体として得た。
【０２５２】
実施例17
【０２５３】
【化５０】
2008537953.tif 000053
【０２５４】
3-(4-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-N-ヒドロキシベンズアミジン(58)の製造。無水DMSO(8mL)中の塩酸ヒドロキシルアミン(1.04g,15ミリモル)の混合物を窒素雰囲気下に5℃へ冷やしてから、カリウムtert-ブトキシド(1.68g,15ミリモル)で少量ずつ処理した。5℃で30分間撹拌後、ニトリル(57)(380.5mg,1.5ミリモル)を加えて、生じる混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、この反応混合物を氷水へ注いで、沈殿を濾過により単離した。この固形物を水とエタノールで洗浄し、真空で乾燥させて、さらなる操作のために十分純粋である生成物を得た。
【０２５５】
4-{3-[3-(4-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)フェニル]-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イルメチル}-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル(60)の製造。DMF(2mL)中の酸(59)(187.1mg,0.85ミリモル)へCDI(151.6mg,0.94ミリモル)を加えた。室温で30分間撹拌後、この混合物を化合物(58)(269.5mg,0.94ミリモル)のDMF(2mL)溶液で処理して、生じる溶液を室温で4時間撹拌した。DMF(2mL)中のさらなるCDI(151.6mg,0.94ミリモル)を加えて、この反応混合物を115℃で6時間加熱して、脱水環化をもたらした。溶媒を除去し、残渣をMeOH/DCM/Et3Nで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーへ処して、最終生成物を薄黄色の固形物として得た。
【０２５６】
実施例18
【０２５７】
【化５１】
2008537953.tif 000054
【０２５８】
2-[3-(4-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)フェニル]-3H-イミダゾール-4(5)-カルバルデヒド(62)の製造。フラスコ中で4(5)-イミダゾールカルボキサルデヒド(115.3mg,1.2ミリモル)(アルドリッチ)およびMgO(58.1mg,1.44ミリモル)を2mLの乾燥ジオキサンに懸濁させ、室温で30分間撹拌して、均質な懸濁液を得た。この混合物へ窒素雰囲気下にPd(OAc)2(53.76mg,20%ミリモル)とPPh3(157.4mg,50%ミリモル)を激しく撹拌しながら加えた。2mLの乾燥ジオキサンに溶かしたヨウ化物(54)(354.6mg,1.0ミリモル)を上記の混合物へ加えた。次いで、この混合物を密封管において150℃で36時間加熱した。この固形物を濾過して、MeOHで洗浄した。濾液を濃縮して、生成物を黄色いオイルとして得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０２５９】
実施例19
【０２６０】
【化５２】
2008537953.tif 000055
【０２６１】
4-クロロ-2-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]-1H-ベンゾイミダゾール(63)の製造。ニトリル(57)(852.4mg,3.36ミリモル)、NH4Cl(900mg,16.8ミリモル)、およびNaN3を乾燥DMF(15mL)中で混合して、120℃で6時間加熱した。溶媒の除去後、残渣を水(100mL)に懸濁させて、5% NaOH(5mL)で塩基性にした。この澄明な溶液をジエチルエーテルで抽出して、分離させた。次いで、水層を木炭で処理して、濾過した。濾液を10% HClでpH2へ酸性化した。この固形物を濾過により単離して、生成物を白い固形物として得た。
【０２６２】
4-{5-[3-(4-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)フェニル]テトラゾール-2-イルメチル}-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル(65)の製造。DCM(10mL)中のテトラゾール(63)(231.5mg,0.78ミリモル)およびアルコール(64)(150mg,0.78ミリモル, J & W PharmLab)の撹拌混合物へ5℃で窒素雰囲気下にPh3P(205mg,0.78ミリモル)を1分量で加えて、数分にわたるDEAD(0.125mL,0.78ミリモル)の滴下を続けた。生じる混合物を5℃に次いで室温で一晩撹拌した。この混合物をDCM(20mL)で希釈し、水、塩水で洗浄して、乾燥(MgSO4)させた。溶媒の蒸発後、残渣を分取用HPLCへ処して、生成物を白い固形物として得た。
【０２６３】
実施例20
【０２６４】
【化５３】
2008537953.tif 000056
【０２６５】
3-(4-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)チオベンズアミド(66)の製造。ニトリル(57)(2.0g,7.9ミリモル)およびTEA(5.8mL)のMeOH(15mL)溶液へH2Sガスを飽和点まで泡立てた。次いで、この混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧で除去して、望まれる生成物を得た。
【０２６６】
3-(4-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-N-アミン-ベンズアミジン(67)の製造。チオアミド(66)(2.2g,7.64ミリモル)をトルエンおよびメタノール(4:1.50mL)の混合物に溶かして、無水ヒドラジン(0.25g,7.64ミリモル)で、0℃で処理した。この混合物をこの温度で8時間撹拌した。溶媒を除去して、MeOHで摩砕した。生成物を濾過により黄褐色の固形物として単離した。
【０２６７】
4-{5-[3-(4-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル]-3H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル}-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル(69)の製造。アミノアミジン(67)(229mg,0.8ミリモル)および酸クロリド(68)(221mg.0.8ミリモル)のDCM(10mL)溶液へ0℃でTEA(0.17mL)を加えた。この混合物をこの温度で1時間撹拌した。溶媒を減圧で除去した。残渣をDMF(5mL)に溶かして、CDI(129mg,0.8ミリモル)で処理した。この混合物を115℃で6時間加熱した。溶媒を除去し、残渣を分取用HPLCへ処して、生成物を白い固形物として得た。
【０２６８】
実施例21
【０２６９】
【化５４】
2008537953.tif 000057
【０２７０】
(5-ブロモピリジン-3-イル)-(4-ピペリジン-1-イルメチルフェニル)アミン(73)の製造。バイアルに酢酸パラジウム(16.8mg,5モル%)、(+/-)BINAP(46.7mg,5モル%)、およびトルエン(5mL)を入れた。この混合物を撹拌して、窒素を10分間通した。別の丸底フラスコに3,5-ジブロモピリジン(355.4mg,1.5ミリモル)、アミン(72)(342.5mg,1.8ミリモル)、および炭酸セシウム(2.44g,7.5ミリモル)を入れた。次いで、このフラスコへPd(OAc)2/BINAP溶液を加えて、バイアルは追加のトルエン(5mL)で濯いだ。生じる混合物に窒素を5分間通し、引き続き、予熱した油浴において、激しい撹拌下に120℃で一晩加熱した。冷却後、この混合物を濾過して、固形物をCH2Cl2で洗浄した。有機層を合わせ、減圧で蒸発させて、茶褐色の固形物を得た。この固形物をヘキサン/EtOAcで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーより精製して、生成物を黄色いオイルとして得た。
【０２７１】
実施例22
【０２７２】
【化５５】
2008537953.tif 000058
【０２７３】
4-(2-イソシアナトエチル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジン(74)の製造。
オーブン乾燥させた丸底フラスコにおいて、0.364g(4.33ミリモル)のNaHCO3を、N2ガス下にシリンジより加える21.6mLの乾燥DCMに懸濁させた。この混合物を0℃へ冷やして、トルエン中0.910mL(1.73ミリモル)のCOCl2をシリンジより加えた。次いで、2.16mLのDCMに溶かした0.089g(0.433ミリモル)のアミン(8)をシリンジより加えて、そのまま30分間撹拌した。DCMをロータリーエバポレーションにより除去し、粗製の残渣をEtOAcに溶かし、0.2Mクエン酸、蒸留H2O、および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーションにより除去して、生成物を薄黄色いオイルとして得た。
【０２７４】
3-(4-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)エチル]アミド(76)の製造。オーブン乾燥した丸底フラスコにおいて、0.0570g(0.210ミリモル)の4-クロロ-2-ピペリジン-3-イル-1H-ベンゾイミダゾール塩酸塩((75), ジアミン(11)と1-N-Boc-3-ホルミルピペリジン(Syntech)を使用して、実施例3の化合物(13)について記載のように製造した)を、N2ガス下にシリンジより加える2mLの乾燥DCMに溶かした。0.600mL(4.33ミリモル)のNEt3をシリンジより加えて、この溶液を0℃へ冷やした。2mLの乾燥DCMに溶かした0.100g(0.433ミリモル)の4-(2-イソシアナトエチル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニルをシリンジより加えて、この溶液をそのまま一晩撹拌した。この反応混合物を蒸留H2O、飽和NaHCO3、蒸留H2O、および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーションにより蒸発させて、黄色いオイルを得た。粗生成物を分取用HPLCにより精製した。
【０２７５】
実施例23
【０２７６】
【化５６】
2008537953.tif 000059
【０２７７】
3-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステル(79)の製造。3-ピペリジンメタノール(3.0g,26.04ミリモル)のTHF(25mL)溶液へアルデヒド(78)(5.85mL,1.1当量)を加えた。室温で10分間撹拌後、上記の混合物へトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(8.28g,1.5当量)と氷酢酸(3.5mL)を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌して、飽和NaCO3の添加により冷却した。この混合物をEtOAcで抽出し、溶媒を蒸発させて、生成物を無色のオイルとして得た。
【０２７８】
3-ホルミル-ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステル(80)の製造。塩化オキサリル(0.52mL,5.92ミリモル)の無水DCM(25mL)溶液へDMSO(0.82mL,11.52ミリモル)を-78℃で加えた。5分後、アルコール(79)(1.0g,5.34ミリモル)のDCM(20mL)溶液を加えた。この混合物を-78℃で2時間撹拌してから、TEA(12.9mL)で冷却した。この反応混合物を室温へ温めて、DCM(50mL)で希釈した。有機層を飽和NH4Cl、塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。溶媒を蒸発させ、粗生成物をEtOAc/ヘキサンで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーより精製して、生成物を黄色いオイルとして得た。
【０２７９】
実施例24
【０２８０】
【化５７】
2008537953.tif 000060
【０２８１】
3-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-N-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]ベンズアミドの製造。アミン(8)と3-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)安息香酸[1,2-フェニレンジアミン(アルドリッチ)と3-ホルミル安息香酸メチル(Fluka)を使用して、実施例3の化合物(13)に記載のように製造して、エステル加水分解を続けた]を使用して、実施例6の化合物(27)について記載のように製造した。H NMR (CD3OD) 8.66 (s, 1H), 8.28 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.90-7.82 (m, 3H), 7.68-7.60 (m, 2H), 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.27 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.25-3.15 (m, 2H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.66 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 1.40-1.25 (m, 2H)。MS (M+H) = 426.2。
【０２８２】
実施例25
【０２８３】
【化５８】
2008537953.tif 000061
【０２８４】
3-(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-N-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]ベンズアミドの製造。アミン(8)と3-(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)安息香酸[N-メチル-1,2-フェニレンジアミン(アルドリッチ)と3-ホルミル安息香酸メチル(Fluka)を使用して、実施例3の化合物(13)に記載のように製造して、エステル加水分解を続けた]を使用して、実施例6の化合物(27)について記載のように製造した。1H NMR (CD3OD) 8.37 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 8.23 (dt, J = 0.9, 7.5 Hz, 1H), 8.11-8.03 (m, 3H), 8.00-7.94 (m, 1H), 7.92-7.82 (m, 2H), 7.76-7.68 (m, 2H), 7.13 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.27 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.53 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.25-3.15 (m, 2H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.95-1.80 (m, 1H), 1.65 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 1.40-1.25 (m, 2H).  MS (M+H) = 440.2。
【０２８５】
実施例26
【０２８６】
【化５９】
2008537953.tif 000062
【０２８７】
7-クロロ-2-(3-ピリジン-3-イル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オンの製造。3-ピリジンボロン酸(アルドリッチ)と7-クロロ-2-(3-ヨードフェニル)-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン[エステル(3)と3-ヨードアニリン(アルドリッチ)を使用して、スキーム1の化合物(5)について記載のように製造した]を使用して、実施例3の化合物(15)について記載のように製造した。1H NMR (CDCl3) δ 8.90-8.89 (m, 1H), 8.62 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, 1H), 8.32 (bs, 1H), 7.96 (dt, J = 6.6, 1.9 Hz, 1H), 7.75 (dt, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.57-7.36 (m, 6H), 4.90 (s, 2H)。MS (M+H) = 321.2。
【０２８８】
実施例27
【０２８９】
【化６０】
2008537953.tif 000063
【０２９０】
3-(7-クロロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-N-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)エチル]-ベンズアミドの製造。実施例2に記載のように製造した。1H NMR (CD3OD): δ 8.33 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 8.02 (m, 1H), 7.67-7.50 (m, 5H), 7.14 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.28 (bd, J = 13.5 Hz, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.87 (m, 1H), 1.64 (dt(app. q), J = 7.0 Hz, 2H), 1.33 (m, 2H)。MS (M+H) = 475.1。
【０２９１】
実施例28
【０２９２】
【化６１】
2008537953.tif 000064
【０２９３】
7-クロロ-2-{3-[5-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オンの製造。実施例4に記載のように製造した。1H NMR (CD3OD): δ 8.56 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.22 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.87 (m, 2H), 7.65 (m, 5H), 7.53 (m, 1H), 7.26 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.96 (m, 4H), 3.18 (m, 4H)。MS (M+H) = 496.3。
【０２９４】
実施例29
【０２９５】
【化６２】
2008537953.tif 000065
【０２９６】
3-(7-クロロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-N-[2-(2'-シアノ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-ベンズアミドの製造。4-(2-アミノエチル)-1-(2-シアノピリド-4-イル)ピペリジンとカルボン酸(6)を使用して、実施例2の化合物(9)について記載のように製造した。1H NMR (CD3OD): δ 8.32 (m, 1H), 8.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.67-7.49 (m, 6H), 7.15 (dd, J = 7.4, 3.2 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.64 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 1.32 (m, 2H)。
【０２９７】
実施例30
【０２９８】
【化６３】
2008537953.tif 000066
【０２９９】
7-クロロ-2-[3-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-カルボニル)-フェニル]-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オンの製造。1-(4-ピリジル)ピペラジン(Fluka)とカルボン酸(6)を使用して、実施例2の化合物(9)について記載のように製造した。1H NMR(CDCl3): δ 8.29 (m, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55-7.41 (m, 4H), 7.28 (s, 1H), 6.65 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.84 (s, 2H), 3.90 (bs, 2H), 3.69 (bs, 2H), 3.39 (bs, 4H)。MS (M+H) = 433.1。
【０３００】
実施例31
【０３０１】
【化６４】
2008537953.tif 000067
【０３０２】
7-クロロ-2-[3-(9-メチル-3,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボニル)-フェニル]-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オンの製造。3-メチル-3,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン(30)[実施例7に記載のように製造した]とカルボン酸(6)を使用して、実施例2の化合物(9)について記載のように製造した。1H NMR (CD3OD) 8.10(m, 1H), 7.83 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.65-7.48 (m, 4H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.98 (s, 3H), 3.78 (bs, 2H), 3.50 (bs, 2H), 3.41-3.37 (m, 1H), 3.22-3.07 (m, 3H), 2.88 (m, 2H), 2.06 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.71-1.45 (m, 3H)。MS (M+H) = 438.2。
【０３０３】
実施例32
【０３０４】
【化６５】
2008537953.tif 000068
【０３０５】
9-[3-(7-クロロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ベンゾイル]-3,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルの製造。3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(Syntech)とカルボン酸(6)を使用して、実施例2の化合物(9)について記載のように製造した。(CDCl3) 7.95 (dd(app t), J = 1.4 hz, 1H), 7.86 (ddd, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55-7.41 (m, 4H), 7.21 (ddd(app dt), J = 7.6 , 1.3 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.75 (bs, 2H), 3.41 (m, 6H), 1.65-1.47 (m, 8H), 1.45 (s, 9H)。MS (M+H) = 524。
【０３０６】
実施例33
【０３０７】
【化６６】
2008537953.tif 000069
【０３０８】
7-クロロ-2-[3-(4-シクロヘキシル-ピペラジン-1-カルボニル)-フェニル]-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オンの製造。1-シクロヘキシルピペラジン(Fluka)とカルボン酸(6)を使用して、実施例2の化合物(9)について記載のように製造した。(CDCl3) 7.98 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.55-7.41 (m, 4H), 7.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.79 (bs, 2H), 3.48 (bs, 2H), 2.65 (bs, 2H), 2.52 (bs, 2H), 2.30 (m, 1H), 1.83 (m, 4H), 1.65 (m, 1H), 1.21 (m, 5H)。MS (M+H) = 438。
【０３０９】
実施例34
【０３１０】
【化６７】
2008537953.tif 000070
【０３１１】
5-(7-クロロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-2-ヒドロキシ-N-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-ベンズアミドの製造。化合物(8)と5-(7-クロロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-2-ヒドロキシ安息香酸[これは、臭化物(3)と5-アミノサリチル酸メチル(アルドリッチ)を使用して、実施例1の化合物(6)に記載のように製造して、記載のようにエステル加水分解を続けた]を使用して、実施例2の化合物(9)について記載のように製造した。1H NMR (CD3OD)8.10 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.79 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.64-7.55 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 7.3 1.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.27 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.01 (bd, J = 13.1 Hz, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.64 (dt (app. q), J = 7.0 Hz, 2H), 1.32 (m, 2H)。MS (M+H) = 491.1。
【０３１２】
実施例35
【０３１３】
【化６８】
2008537953.tif 000071
【０３１４】
7-クロロ-2-[3-(3,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボニル)-フェニル]-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オンの製造。9-[3-(7-クロロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)ベンゾイル]-3,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを使用して、実施例2の化合物(8)について記載のように製造した。1H NMR (CD3OD)8.11 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.66-7.49 (m, 5H), 7.27 (ddd(app. dt), J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.79 (bs, 2H), 3.52 (bs, 2H), 3.21 (m, 4H), 1.82 (m, 4H), 1.71 (bs, 2H), 1.62 (bs, 2H)。
【０３１５】
実施例36
【０３１６】
【化６９】
2008537953.tif 000072
【０３１７】
7-クロロ-2-[3-(4-オキソ-ピペリジン-1-カルボニル)-フェニル]-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オンの製造。カルボン酸(6)と4-ピペリジノン塩酸塩一水和物(TimTec)を使用して、実施例2の化合物(9)について記載のように製造した。(CDCl3), 8.19 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 8.3 , 1.6 Hz, 2H), 7.55-7.48 (m, 2H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.91 (m, 4H), 2.54 (bs, 4H)。MS (M+H) = 369.3。
【０３１８】
実施例37
【０３１９】
【化７０】
2008537953.tif 000073
【０３２０】
3-(7-クロロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-N-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-2-イル)-エチル]-ベンズアミドの製造。5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-エチルアミン(AstaTech)とカルボン酸(6)を使用して、実施例2の化合物(9)について記載のように製造した。1H NMR (CD3OD), 8.36 (s, 1H), 7.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.68-7.53 (m, 6H), 6.67 (d, J = 7.5Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.76 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.01-1.96(m, 2H)。MS (M+H) = 447.4。
【０３２１】
実施例38
【０３２２】
【化７１】
2008537953.tif 000074
【０３２３】
7-クロロ-2-[3-(9-ピリジン-4-イル-3,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボニル)-フェニル]-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オンの製造。3-ピリジン-4-イル-3,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン(see Smyth, M.S.; Rose, J.; Mehrotra, M.M.; Heath, J.; Ruhter, G.; Schotten, T.; Seroogy, J.; Volkots, D.; Pandey, A.; Scarborough, R.M.  Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 1289を参照のこと)とカルボン酸(6)を使用して、実施例2の化合物(9)について記載のように製造した。1H NMR (CD3OD) 8.15 (s, 1H), 8.10 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 7.70-7.51 (m, 4H), 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.75 (m, 4H), 3.56 (m, 2H), 1.80 (m, 4H), 1.66 (m, 2H).  MS (M+H) = 501.2。
【０３２４】
実施例39
【０３２５】
【化７２】
2008537953.tif 000075
【０３２６】
3-(7-クロロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-N-[3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-2-イル)-プロピル]-ベンズアミドの製造。5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-プロピルアミン(AstaTech)とカルボン酸(6)を使用して、実施例2の化合物(9)について記載のように製造した。(CDCl3), 8.40(s, 1H), 8.01 (dd, J = 1.2, 6.9 Hz, 1H), 7.69-7.52 (m, 6H), 6.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.50 (q, J = 6.0 Hz, 4H), 2.80(q, J = 5.7 Hz, 4H), 2.10-2.03 (m, 2H), 1.97-1.91(m, 2H)。MS (M+H) = 461.2。
【０３２７】
実施例40
【０３２８】
【化７３】
2008537953.tif 000076
【０３２９】
7-クロロ-2-[3-(4-ピリミジン-2-イル-ピペラジン-1-カルボニル)-フェニル]-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オンの製造。1-(2-ピリミジル)ピペラジン(アルドリッチ)とカルボン酸(6)を使用して、実施例2の化合物(9)について記載のように製造した。(DMSO-d6) 8.40 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.94 (d, J = 9.6Hz, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.57 (m, 2H), 7.39 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.68 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.95-3.68 (m, 6H), 3.48 (m, 2H)。MS (M+H) = 434.3。
【０３３０】
実施例41
【０３３１】
【化７４】
2008537953.tif 000077
【０３３２】
2-[3-(4-ベンジル-ピペラジン-1-カルボニル)-フェニル]-7-クロロ-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オンの製造。1-ベンジルピペラジン(アルドリッチ)とカルボン酸(6)を使用して、実施例2の化合物(9)について記載のように製造した。1H NMR (CD3OD) 8.05 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65-7.51 (m, 4H), 7.38-7.26 (m, 6H), 5.01 (s, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.53 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.30 (m, 2H)。MS (M+H) = 446.3。
【０３３３】
実施例42
【０３３４】
【化７５】
2008537953.tif 000078
【０３３５】
7-クロロ-2-[3-(4-フェネチルピペラジン-1-カルボニル)-フェニル]-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オンの製造。1-(2-フェニルエチル)ピペラジン (アルドリッチ)とカルボン酸(6)を使用して、実施例2の化合物(9)について記載のように製造した。1H NMR (CD3OD) 8.07 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.65-7.51 (m, 4H), 7.31-7.19 (m, 6H), 5.02 (s, 2H), 3.86 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.33 (m,2H), 2.86 (m, 2H), 2.71-2.61 (m, 4H)。MS (M+H) = 460.3。
【０３３６】
実施例43
【０３３７】
【化７６】
2008537953.tif 000079
【０３３８】
5-(7-クロロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-チオフェン-2-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-アミドの製造
5-(7-クロロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-チオフェン-2-カルボン酸[これは、臭化物(3)とエステル(39)を使用して、実施例1の化合物(6)について記載のように製造した]とアミン(8)を使用して、実施例2の化合物(9)について記載のように製造した。1H NMR (CD3OD) 8.07 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.70-7.52 (m, 4H), 7.15(d, J = 7.50 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 3.90 Hz, 1H), 5.02(s, 2H), 4.28 (s, J = 12.31 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 7.20 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 10.51 Hz, 2H), 2.03 (d, J = 12.31 Hz, 2H), 1.86 (m, 1H), 1.66-1.59 (m, 2H), 1.39-1.31 (m, 2H)。MS (M+H) = 481.1。
【０３３９】
実施例44
【０３４０】
【化７７】
2008537953.tif 000080
【０３４１】
7-クロロ-2-{3-[4-(ピロリジン-1-カルボニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-フェニル}-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オンの製造。ピペラジン-1-イル-ピロリジン-1-イル-メタノン(Oakwood)とカルボン酸(6)を使用して、実施例2の化合物(9)について記載のように製造した。(CDCl3), 7.96 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55-7.41 (m, 3H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.84 (s, 2H), 3.79 (br, 2H), 3.52 (br, 2H), 3.28 (br, 6H), 1.86-1.84 (m, 4H), 1.64 (s, 2H)。MS (M+H) = 453.3。
【０３４２】
実施例45
【０３４３】
【化７８】
2008537953.tif 000081
【０３４４】
7-クロロ-2-{3-[4-(2-イミダゾール-1-イル-エチル)-ピペラジン-1-カルボニル]-フェニル}-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オンの製造。1-(2-イミダゾール-1-イル-エチル)-ピペラジン(Oakwood)とカルボン酸(6)を使用して、実施例2の化合物(9)について記載のように製造した。(CDCl3), 7.96 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.97 (s,1H), 4.84 (s, 2H), 4.05 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.79 (br, 2H), 3.50 (br, 2H), 3.43 (br, 2H), 2.73 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.57 (br, 2H)。MS (M+H) = 450.3。
【０３４５】
実施例46
【０３４６】
【化７９】
2008537953.tif 000082
【０３４７】
7-クロロ-2-{3-[4-(2-ピロール-1-イル-エチル)-ピペラジン-1-カルボニル]-フェニル}-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オンの製造。1-(2-ピロール-1-イル-エチル)ピペラジン(Oakwood)とカルボン酸(6)を使用して、実施例2の化合物(9)について記載のように製造した。(DMSO-d6), 7.93 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.68-7.63 (m, 2H), 7.17 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 5.93 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.97 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.61 (br, 2H), 3.40 (br,2H), 2.63 (t, J = 6.6Hz, 2H), 2.50-2.38 (br, 4H)。MS (M+H) = 449.4。
【０３４８】
実施例47
【０３４９】
【化８０】
2008537953.tif 000083
【０３５０】
7-クロロ-2-[3-(9-イソプロピル-3,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボニル)-フェニル]-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オンの製造。3-イソプロピル-3,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン・トリフルオロ酢酸塩[3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(Syntech)を使用して、実施例9の化合物(36)について記載のように製造した]とカルボン酸(6)を使用して、実施例2の化合物(9)について記載のように製造した。(CDCl3), 8.07-8.03 (m, 1H), 7.77(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56-7.42 (m, 4H), 7.25-7.19 (m, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.73 (br, 2H), 3.59-3.34 (m, 2H), 3.35 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.46-2.95 (br, 2H), 1.91(br, 2H), 1.58-1.45 (br, 6H), 1.45 (s, 1H), 1.34 (s, 6H)。MS (M+H) = 466.4。
【０３５１】
実施例48
【０３５２】
【化８１】
2008537953.tif 000084
【０３５３】
7-クロロ-2-[3-(4-シクロヘキシルメチル-ピペラジン-1-カルボニル)-フェニル]-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オンの製造。1-(シクロヘキシルメチル)ピペラジン(アルドリッチ)とカルボン酸(6)を使用して、実施例2の化合物(9)について記載のように製造した。(CDCl3), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.52-7.41 (m, 4H), 7.21(d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.78 (br, 2H), 2.47 (br, 2H), 2.34 (br, 2H), 2.15 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.78-1.63 (m, 4H), 1.47 (m, 1H), 1.24-1.17 (m, 4H), 0.91-0.84 (m, 2H)。MS (M+H) = 452.4。
【０３５４】
実施例49
【０３５５】
【化８２】
2008537953.tif 000085
【０３５６】
7-クロロ-2-{3-[4-(2-ジメチルアミノ-エチル)-ピペラジン-1-カルボニル]-フェニル}-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オンの製造。1-[2-(ジメチルアミノ)エチル]ピペラジン(Fluka)とカルボン酸(6)を使用して、実施例2の化合物(9)について記載のように製造した。(DMSO-d6), 7.95 (s, 1H), 7.90(d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.70-7.62 (m, 2H), 7.57-7.49( m, 2H), 7.19 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.62 (br, 2H), 3.41-3.29 (br, 1H), 2.50-2.27 (m, 8H), 2.13 (s, 6H)。MS (M+H) = 427.4。
【０３５７】
実施例50
【０３５８】
【化８３】
2008537953.tif 000086
【０３５９】
7-クロロ-2-[3-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-カルボニル)-フェニル]-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オンの製造。1-イソプロピルピペラジン(アルドリッチ)とカルボン酸(6)を使用して、実施例2の化合物(9)について記載のように製造した。(CDCl3) 9.00 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.53-7.43 (m, 4H), 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.80 (br, 2H), 3.48 (br, 2H), 2.74 (m, 1H), 2.60 (br, 2H), 2.43 (br, 2H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。MS (M+H) = 398.3。
【０３６０】
実施例51
【０３６１】
【化８４】
2008537953.tif 000087
【０３６２】
2-{4-[3-(7-クロロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ベンゾイル]-ピペラジン-1-イル}-N-ピリジン-2-イル-アセトアミドの製造。2-(ピペラジン-1-イル)酢酸N-(2-ピリジル)アミド三塩酸塩二水和物(Oakwood)とカルボン酸(6)を使用して、実施例2の化合物(9)について記載のように製造した。(CDCl3) 8.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.17 (t, J = 7.20 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.90 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.56-7.37 (m, 4H), 7.25 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.06 (br, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.13 (br, 4H)。MS (M+H) = 490.3。
【０３６３】
実施例52
【０３６４】
【化８５】
2008537953.tif 000088
【０３６５】
7-クロロ-2-{3-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル)-ピペラジン-1-カルボニル]-フェニル}-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オンの製造。1-(N-エチルピペリジン-4-イル-メチル)ピペラジン(Oakwood)とカルボン酸(6)を使用して、実施例2の化合物(9)について記載のように製造した。(CDCl3) 8.26 (s, 1H), 7.66 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.57-7.43 (m, 3H), 7.24(d, J = 12.0 Hz, 2H), 4.85 (s, 2H), 3.92(br, 4H), 3.57 (d, J = 11.70 Hz, 2H), 3.28 (m, 4H), 2.97 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.77-2.66 (m, 3H), 2.71 (m,2H), 2.34 (br, 1H), 2.09 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.94 (t, J = 12.0 Hz, 2H)。MS (M+H) = 467.2。
【０３６６】
実施例53
【０３６７】
【化８６】
2008537953.tif 000089
【０３６８】
7-クロロ-2-{3-[4-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-ピペラジン-1-カルボニル]-フェニル}-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オンの製造。1-(3-ピロリジノプロピル)ピペラジン(Oakwood)とカルボン酸(6)を使用して、実施例2の化合物(9)について記載のように製造した。(CDCl3) 8.07(s, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55-7.42 (m, 4H), 7.23 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.20-3.50 (br, 8H), 3.23-3.12 (m, 8H), 2.33 (m, 2H), 2.09 (m, 4H)。MS (M+H) = 467.4。
【０３６９】
実施例54
【０３７０】
【化８７】
2008537953.tif 000090
【０３７１】
7-クロロ-2-[3-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-カルボニル)-フェニル]-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オンの製造。1-(2-ピリジル)ピペラジン (アルドリッチ)とカルボン酸(6)を使用して、実施例2の化合物(9)について記載のように製造した。(CDCl3) 8.21 (d, J = 5.10 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.55-7.47 (m, 5H), 7.25 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 6.69-6.65 (m, 2H), 4.84 (s, 2H), 3.90 (br, 2H), 3.63 (br, 6H)。MS (M+H) = 433.3。
【０３７２】
実施例55
【０３７３】
【化８８】
2008537953.tif 000091
【０３７４】
7-クロロ-2-{3-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-カルボニル]-フェニル}-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オンの製造。1-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペラジン(Fluka)とカルボン酸(6)を使用して、実施例2の化合物(9)について記載のように製造した。(DMSO-d6) 8.41 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.65-7.60 (m, 2H), 7.54-7.47 (m, 2H), 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.60( br, 2H), 3.31 (br, 2H), 2.75 (bd, J = 10.8 Hz, 2H), 2.52-2.38 (m, 4H), 2.14 (m, 1H), 2.09(s, 3H), 1.79(t, J = 10.8 Hz, 2H), 1.67 (bd, J = 9.3 Hz, 2H), 1.42-1.36 (m, 2H)。MS (M+H) = 453.2。
【０３７５】
実施例56
【０３７６】
【化８９】
2008537953.tif 000092
【０３７７】
2-[3-([1,4']ビピペリジニル-1'-カルボニル)-フェニル]-7-クロロ-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オンの製造。4-ピペリジノピペリジン(アルドリッチ)とカルボン酸(6)を使用して、実施例2の化合物(9)について記載のように製造した。(DMSO-d6) 7.93 (s, 1H), 7.86 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.68-7.60 (m, 2H), 7.54-7.46 (m, 2H), 7.72 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.49 (br, 2H), 3.65 (br, 2H), 3.02 (br, 2H), 2.71 (br, 2H), 1.80 (br, 2H), 1.66 (br, 2H), 1.47-1.37 (m, 7H)。MS (M+H) = 438.4。
【０３７８】
実施例57
【０３７９】
【化９０】
2008537953.tif 000093
【０３８０】
3-(7-クロロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-N-[2-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-ベンズアミドの製造。カルボン酸(6)と2-(4-ピペリジン-1-イルメチルフェニル)エチルアミン(WO 2004039764)を使用して、実施例2の化合物(9)について記載のように製造した。1H NMR (CD3OD) 8.27 (s, 1H), 7.97 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.66-7.52 (m, 5H), 7.45 (s, 4H), 5.02 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.68 (t, J = 6.90 Hz, 2H), 3.42 (d, J = 12.31 Hz, 2H), 3.04-2.89 (m, 4H), 1.94-1.49 (m, 6H)。MS (M+H) = 488.2。
【０３８１】
実施例58
【０３８２】
【化９１】
2008537953.tif 000094
【０３８３】
7-クロロ-2-[5-(9-ピリジン-4-イル-3,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボニル)-チオフェン-2-イル]-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オンの製造。3-ピリジン-4-イル-3,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン(Smyth, M.S.; Rose, J.; Mehrotra, M.M.; Heath, J.; Ruhter, G.; Schotten, T.; Seroogy, J.; Volkots, D.; Pandey, A.; Scarborough, R.M.  Bioorg. Med. Chem. Lett.  2001, 11, 1289を参照のこと)と5-(7-クロロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-チオフェン-2-カルボン酸[これは、臭化物(3)とエステル(39)を使用して、実施例1の化合物(6)について記載のように製造した]を使用して、実施例2の化合物(9)について記載のように製造した。1H NMR (CD3OD) 8.11 (d, J = 7.20 Hz, 2H), 7.70-7.63 (m, 2H), 7.55 (d, J = 7.50 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.17 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.84 (m, 4H), 3.76 (m, 4H), 1.80 (m, 4H), 1.72 (m, 4H)。MS (M+H) = 507.2。
【０３８４】
実施例59
【０３８５】
【化９２】
2008537953.tif 000095
【０３８６】
3-(4-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-アミドの製造。実施例22に記載のように製造した。1H NMR (CD3OD) 8.06 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.66 (dd, J = 1.5, 8.1 Hz, 1H), 7.53-7.43 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.24 (d, J = 13.2 Hz, 4H), 3.92-3.82 (m, 1H), 3.45-3.30 (m, 1H), 3.25-3.10 (m, 5H), 2.35-2.25 (m, 1H), 2.15-2.00 (m, 1H), 1.94 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.51 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.27 (dq, J = 3.9, 12.0 Hz, 2H)。
【０３８７】
実施例60
【０３８８】
【化９３】
2008537953.tif 000096
【０３８９】
1-[3-(4-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-ブタン-1-オンの製造。4-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-酪酸[ジアミン(11)と1-N-Boc-3-ホルミルピペリジン(Syntech)を使用して実施例3の化合物(13)に記載のように製造して、TFAと4-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4’]ビピリジニル-4-イル)酪酸での脱保護を続けた]を使用して、実施例6の化合物(27)について記載のように製造した。MS (M+H) = 466.2。
【０３９０】
実施例61
【０３９１】
【化９４】
2008537953.tif 000097
【０３９２】
3-(4-クロロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-N-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-ベンズアミドの製造。実施例6に記載のように製造した。(DMSO-d6) 8.77 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 8.52 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67 (dd, J = 1.2, 7.8 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.30-3.20 (m, 2H), 3.13 (dt, J = 2.4, 11.7 Hz, 2H), 1.89 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.80-1.65 (m, 1H), 1.53 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 1.25-1.10 (m, 2H)。
【０３９３】
実施例62
【０３９４】
【化９５】
2008537953.tif 000098
【０３９５】
4-クロロ-2-[4'-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イルメチル)-ビフェニル-3-イル]-1H-ベンゾイミダゾールの製造。アミン(16)と3'-(4-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)ビフェニル-4-カルバルデヒド[4-ホルミルフェニルボロン酸(アルドリッチ)と4-クロロ-2-(3-ヨードフェニル)-1H-ベンゾイミダゾール{化合物(12)の代わりに3-ヨードベンズアルデヒド(アルドリッチ)を使用して、化合物(13)について記載のように製造した}を使用して、化合物(15)について記載のように製造した]を使用して、実施例3の化合物(17)に記載のように製造した。(DMSO) 8.56 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 8.25 (dd, J = 0.9, 7.6 Hz, 1H), 7.95-7.85 (m, 3H), 7.71-7.64 (m, 3H), 7.62-7.54 (m, 1H), 7.32-7.20 (m, 5H), 4.44 (s, 2H), 4.20-3.60 (br, 4H), 3.50-3.20 (br, 4H)。MS (M+H) = 480.4。
【０３９６】
実施例63
【０３９７】
【化９６】
2008537953.tif 000099
【０３９８】
4-クロロ-2-{3-[5-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イルメチル)-チオフェン-2-イル]-フェニル}-1H-ベンゾイミダゾールの製造。ピペラジン(16)と5-[3-(4-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)フェニル]チオフェン-2-カルバルデヒド[5-ホルミル-2-チオフェンボロン酸(アルドリッチ)と4-クロロ-2-(3-ヨード-フェニル)-1H-ベンゾイミダゾール{ジアミン(11)と3-ヨードベンズアルデヒド(アルドリッチ)を使用して、化合物(13)について記載のように製造した}を使用して、化合物(15)について記載のように製造した]を使用して、実施例3の化合物(17)について記載のように製造した。1H NMR (CD3OD)8.55 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.94-7.87 (m, 1H), 7.70-7.60 (m, 3H), 7.44-7.34 (m, 3H), 7.32-7.26 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.05-3.95 (m, 4H), 3.43-3.35 (m, 4H)。MS (M+H) = 486.3。
【０３９９】
実施例64
【０４００】
【化９７】
2008537953.tif 000100
【０４０１】
3-ベンゾフラン-2-イル-N-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-ベンズアミドの製造。アミン(8)と3-(2-ベンゾフラニル)安息香酸 (WO 2005009993)を使用して、実施例6の化合物(27)について記載のように製造した。1H NMR (CD3OD) 8.70-8.63 (m, 1H), 8.37 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.10-8.02 (m, 2H), 7.82 (dt, J = 1.2, 7.8 Hz, 1H), 7.65-7.52 (m, 3H), 7.35-7.22 (m, 3H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.30-4.20 (m, 2H), 3.56-3.48 (m, 2H), 3.25-3.15 (m, 2H), 2.03 (dd, J = 1.2, 13.5 Hz, 2H), 1.95-1.78 (m, 1H), 1.65 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.33 (dq, J = 1.2, 12.6 Hz, 2H)。MS (M+H) = 426.2。
【０４０２】
実施例65
【０４０３】
【化９８】
2008537953.tif 000101
【０４０４】
[6-クロロ-3'-(4-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ビフェニル-3-イル]-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-メタノンの製造。ボロン酸(13)と(4-クロロ-3-ヨードフェニル)-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)メタノン[4-クロロ-3-ヨード安息香酸(Oakwood)と1-(4-ピリジル)ピペラジン(Fluka)を使用して、実施例6の化合物(27)について記載のように製造した]を使用して、実施例3の化合物(15)について記載のように製造した。1H NMR (CD3OD) 8.33-8.29 (m, 1H), 8.26-8.16 (m, 3H), 7.80-7.70 (m, 3H), 7.68-7.62 (m, 2H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.48-7.35 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 2H), 4.00-3.70 (br, 8H)。MS (M+H) = 528.3。
【０４０５】
実施例66
【０４０６】
【化９９】
2008537953.tif 000102
【０４０７】
3-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-N-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-ベンズアミドの製造。アミン(8)と3-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル安息香酸[化合物(13)に代わるチアナフテン-2-ボロン酸(アルドリッチ)と3-ヨード安息香酸メチル(Ambinter)を使用して、実施例3の化合物(15)について記載のように製造した]を使用して、実施例6の化合物(27)について記載のように製造した。1H NMR (CD3OD) 8.70-8.62 (m, 1H), 8.22 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.96-7.91 (m, 1H), 7.89-7.84 (m, 1H), 7.84-7.80 (m, 1H), 7.95-7.76 (m, 1H), 7.55 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.38-7.33 (m, 2H), 7.94 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.30-4.22 (m, 2H), 3.52 (dq, J = 1.2, 7.2 Hz, 2H), 3.23 (dt, J = 2.4, 13.8 Hz, 2H), 2.08-1.95 (m, 2H), 1.86-1.78 (m, 1H), 1.65 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.35 (dq, J = 1.6, 12.7 Hz, 2H)。MS (M+H) = 442.6。
【０４０８】
実施例67
【０４０９】
【化１００】
2008537953.tif 000103
【０４１０】
4-クロロ-2-(3-{5-[1-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-ピリジン-3-イル}-フェニル)-1H-ベンゾイミダゾールの製造。ピペラジン(16)と1-{5-[3-(4-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)フェニル]ピリジン-3-イル}エタノン[3-アセチル-5-ブロモピリジン (ランカスター)と化合物(13)を使用して、化合物(15)について記載のように製造した]を使用して、実施例3の化合物(17)について記載のように製造した。1H NMR (CD3OD) 9.04 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.19 (d, J = 7.97 Hz, 1H), 8.12 (d, J=7.64 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.35 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.88 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 6.26 Hz, 1H), 7.35-7.29 (m, 2H), 7.15 (d, J = 7.70 Hz, 2H), 4.24 (q, J = 6.95 Hz, 1H), 3.86 (m, 4H), 3.19-3.12 (m, 2H), 3.01-2.93 (m, 2H), 1.69 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。MS (M+H) = 495.4。
【０４１１】
実施例68
【０４１２】
【化１０１】
2008537953.tif 000104
【０４１３】
2-[3-([4,4']ビピペリジニル-1-カルボニル)-フェニル]-7-クロロ-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オンの製造。1-(tert-ブトキシカルボニル)-4,4'-ビピペリジン(AB Chem)とカルボン酸(6)を使用して実施例2の化合物(9)に記載のように製造して、トリフルオロ酢酸での処理を続けた。1H NMR (CD3OD) 8.11 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.82 (ddd, J = 1.2, 2.4, 9.6 Hz, 1H), 7.65-7.48 (m, 4H), 7.24 (dd, J = 1.2, 7.8 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.76-4.66 (m, 1H), 3.95-3.80 (m, 1H), 3.45-3.35 (m, 2H), 3.13 (dt, J = 1.2, 13.2 Hz, 1H), 2.96 (dt, J = 1.2, 12.6 Hz, 2H), 2.95-2.78 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 1H), 1.55-1.40 (m, 4H), 1.40-1.20 (m, 2H)。MS (M+H) = 438.0。
【０４１４】
実施例69
【０４１５】
【化１０２】
2008537953.tif 000105
【０４１６】
7-クロロ-2-[3-(3',4',5',6',3'',4'',5'',6''-オクタヒドロ-2'H,2''H-[4,1';4',4'']テルピリジン-1''-カルボニル)-フェニル]-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オンの製造。1-(ピリド-4-イル)-4,4'-ビピペリジンとカルボン酸(6)を使用して、実施例6の化合物(27)について記載のように製造した。MS (M+H) = 515.2。
【０４１７】
実施例70
【０４１８】
【化１０３】
2008537953.tif 000106
【０４１９】
7-クロロ-2-[3-(1'-メチル-[4,4']ビピペリジニル-1-カルボニル)-フェニル]-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オンの製造。カルボン酸(6)と1-メチル-[4,4']ビピペリジン[ピペリジン(35)とパラホルムアルデヒドを使用して、実施例9の化合物(36)に記載のように製造した]を使用して、実施例6の化合物(27)について記載のように製造した。MS (M+H) = 452.2。
【０４２０】
実施例71
【０４２１】
【化１０４】
2008537953.tif 000107
【０４２２】
7-クロロ-2-[3-(1'-イソプロピル-[4,4']ビピペリジニル-1-カルボニル)-フェニル]-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オンの製造。カルボン酸(6)とアミン(36)を使用して、実施例6の化合物(27)について記載のように製造した。1H NMR (CD3OD) 8.11 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.83 (ddd, J = 0.9, 2.1, 8.1 Hz, 1H), 7.65-7.48 (m, 4H), 7.24 (dd, J = 0.9, 7.5 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.75-4.65 (m, 1H), 3.90-3.80 (m, 1H), 3.50-3.40 (m, 3H), 3.18-3.05 (m, 1H), 3.05-2.95 (m, 2H), 2.90-2.75 (m, 1H), 2.15-2.04 (m, 2H), 1.98-1.85 (m, 1H), 1.80-1.72 (m, 1H), 1.58-1.42 (m, 4H), 1.35-1.22 (m, 8H)。MS (M+H) = 480.2。
【０４２３】
実施例72
【０４２４】
【化１０５】
2008537953.tif 000108
【０４２５】
7-クロロ-2-[3-(3',4',5',6',3'',4'',5'',6''-オクタヒドロ-2'H,2''H-[2,1';4',4'']テルピリジン-1''-カルボニル)-フェニル]-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オンの製造。2-[4,4'-ビピペリジン]-1-イル-ピリジン (Yoo, K.H.; Choi, H.S.; Kim, D.C.; Shin, K.J.; Kim, D.J.; Song, Y.S.; Jin, C. Archiv der Pharmazie (Weinheim, Germany) 2003, 336, 208)を使用して、実施例2の化合物(9)について記載のように製造した。1H NMR (CD3OD) 8.11 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.02-7.95 (m, 1H), 7.89-7.81 (m, 2H), 7.65-7.49 (m, 4H), 7.39 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.25 (dt, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.78-4.65 (m, 1H), 4.25-4.15 (m, 2H), 3.92-3.83 (m, 1H), 3.28-3.05 (m, 3H), 2.90-2.75 (m, 1H), 2.05-1.90 (m, 3H), 1.85-1.75 (m, 1H), 1.68-1.45 (m, 2H), 1.45-1.28 (m, 4H)。MS (M+H) = 515.4。
【０４２６】
実施例73
【０４２７】
【化１０６】
2008537953.tif 000109
【０４２８】
2-[3-(4-アミノ-[1,4']ビピペリジニル-1'-カルボニル)-フェニル]-7-クロロ-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オンの製造。カルボン酸(6)と[1,4']ビピペリジニル-4-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル(47)[実施例13に記載のように製造して、TFAでの脱保護を続けた]を使用して、実施例6の化合物(27)について記載のように製造した。1H NMR (CD3OD) 8.19 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.84-7.78 (m, 1H), 7.66-7.49 (m, 4H), 7.29 (dd, J = 1.2, 7.8 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.10-3.95 (m, 1H), 3.75-3.65 (m, 2H), 3.65-3.40 (m, 4H), 3.30-3.15 (m, 3H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.35-2.30 (m, 3H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 2.10-1.92 (m, 2H), 1.92-1.78 (m, 2H)。MS (M+H) = 453.4。
【０４２９】
実施例74
【０４３０】
【化１０７】
2008537953.tif 000110
【０４３１】
7-クロロ-2-{3-[4-(ピペリジン-4-イルオキシメチル)-ピペリジン-1-カルボニル]-フェニル}-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オンの製造。カルボン酸(6)と4-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(43)[実施例12に記載のように製造して、TFAでの脱保護を続けた]を使用して、実施例6の化合物(27)について記載のように製造した。1H NMR (CD3OD) 8.13 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.84-7.79 (m, 1H), 7.65-7.48 (m, 4H), 7.24 (dd, J = 1.2, 7.8 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.72-4.60 (m, 1H), 3.88-3.75 (m, 1H), 3.68-3.60 (m, 1H), 3.41 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.28-3.25 (m, 2H), 3.18-3.05 (m, 3H), 2.95-2.80 (m, 1H), 2.05-1.85 (m, 6H), 1.80-1.70 (m, 1H), 1.45-1.25 (m, 2H)。MS (M+H) = 468.2。
【０４３２】
実施例75
【０４３３】
【化１０８】
2008537953.tif 000111
【０４３４】
7-クロロ-2-{3-[4-(ピリジン-4-イルメトキシ)-ピペリジン-1-カルボニル]-フェニル}-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オンの製造。4-(4-ピペリジニルオキシ)ピリジン(Microchemistry)とカルボン酸(6)を使用して、実施例2の化合物(9)について記載のように製造した。1H NMR (CD3OD) 8.74 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 8.12 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.86 (ddd, J = 1.2 Hz, 2.1, 8.1 Hz, 1H), 7.66-7.49 (m, 4H), 7.28 (dd, J = 0.9, 7.8 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.90-4.80 (m, 2H), 4.15-4.05 (m, 1H), 3.95-3.85 (m, 1H), 3.80-3.70 (m, 1H), 3.68-3.55 (m, 1H), 2.15-1.95 (m, 2H), 1.90-1.73 (m, 2H)。MS (M+H) = 468.2。
【０４３５】
実施例76
【０４３６】
【化１０９】
2008537953.tif 000112
【０４３７】
7-クロロ-2-{3-[4-(ピリジン-4-イルオキシ)-ピペリジン-1-カルボニル]-フェニル}-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オンの製造。カルボン酸(6)と4-(4-ピペリジニルオキシ)ピリジン(Microchemistry)を使用して、実施例6の化合物(27)について記載のように製造した。1H NMR (CD3OD) 8.67-8.62 (m, 2H), 8.16 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.85 (ddd, J = 0.9, 2.1, 8.1 Hz, 1H), 7.65-7.56 (m, 5H), 7.54-7.46 (m, 1H), 7.31 (dd, J = 1.2, 7.8 Hz, 1H), 5.20-5.10 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.08-4.00 (m, 1H), 3.85-3.74 (m, 2H), 3.63-3.50 (m, 1H), 2.30-2.10 (m, 2H), 2.05-1.85 (m, 2H)。MS (M+H) = 448.1。
【０４３８】
実施例77
【０４３９】
【化１１０】
2008537953.tif 000113
【０４４０】
7-クロロ-2-[3-(4-ジメチルアミノメチル-[1,4']ビピペリジニル-1'-カルボニル)-フェニル]-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オンの製造。カルボン酸(6)と[1,4']ビピペリジニル-4-イルメチルジメチルアミン[N,N-ジメチル-4-ピペリジンメタンアミン(Microchemistry)と1-Boc-4-ピペリドン(アルドリッチ)を使用して、実施例9の化合物(36)について記載のように製造した]を使用して、実施例6の化合物(27)について記載のように製造した。1H NMR (CD3OD) 8.17 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.85-7.81 (m, 1H), 7.66-7.49 (m, 4H), 7.29 (dd, J = 1.2, 6.9 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.05-3.90 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 2H), 3.60-3.52 (m, 1H), 3.20-3.05 (m, 5H), 2.92 (s, 6H), 2.30-2.15 (m, 2H), 2.15-2.05 (m, 3H), 1.90-1.75 (m, 2H), 1.75-1.55 (m, 2H)。MS (M+H) = 495.4。
【０４４１】
実施例78
【０４４２】
【化１１１】
2008537953.tif 000114
【０４４３】
7-クロロ-2-[3-(4-フェノキシ-ピペリジン-1-カルボニル)-フェニル]-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オンの製造。カルボン酸(6)と4-フェノキシピペリジン(Microchemistry)を使用して、実施例6の化合物(27)について記載のように製造した。1H NMR (CD3OD) 8.07 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.94-7.88 (m, 1H), 7.64-7.47 (m, 4H), 7.32-7.22 (m, 3H), 7.05-6.88 (m, 3H), 5.00 (s, 2H), 4.75-4.65 (m, 1H), 4.05-3.93 (m, 1H), 3.85-3.65 (m, 2H), 3.55-3.43 (m, 1H), 2.15-1.95 (m, 2H), 1.95-1.75 (m, 2H)。MS (M+H) = 447.1。
【０４４４】
実施例79
【０４４５】
【化１１２】
2008537953.tif 000115
【０４４６】
7-クロロ-2-{3-[4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-ピペリジン-1-カルボニル]-フェニル}-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オンの製造。カルボン酸(6)と4-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(41)[実施例11に記載のように製造して、TFAでの脱保護を続けた]を使用して、実施例6の化合物(27)について記載のように製造した。1H NMR (CD3OD) 8.11 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.84 (ddd, J = 0.9, 2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.65-7.40 (m, 4H), 7.28-7.24 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.10-3.95 (m, 1H), 3.90-3.75 (m, 2H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.65-3.55 (m, 1H), 3.40-3.30 (m, 2H), 3.15-3.05 (m, 3H), 2.05-1.90 (m, 3H), 1.90-1.75 (m, 3H), 1.75-1.55 (m, 2H)。MS (M+H) = 455.1。
【０４４７】
実施例80
【０４４８】
【化１１３】
2008537953.tif 000116
【０４４９】
7-クロロ-2-{3-[4-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピペリジン-1-カルボニル]-フェニル}-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オンの製造。カルボン酸(6)と1-(1-メチルエチル)-4-(4-ピペリジニルオキシ)ピペリジン(WO2005014571)を使用して、実施例6の化合物(27)について記載のように製造した。1H NMR (CD3OD) 8.08-8.05 (m, 1H), 7.88 (dt, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H), 7.64-7.47 (m, 4H), 7.25 (dd, J = 1.2, 7.8 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.10-3.98 (m, 1H), 3.98-3.90 (m, 1H), 3.90-3.65 (m, 4H), 3.60-3.40 (m, 3H), 3.40-3.32 (m, 1H), 3.15-3.05 (m, 1H), 2.33-2.22 (m, 1H), 2.20-2.05 (m, 1H), 2.05-1.80 (m, 3H), 1.75-1.55 (m, 3H), 1.34 (t, J = 6.6 Hz, 6H)。MS (M+H) = 496.2。
【０４５０】
実施例81
【０４５１】
【化１１４】
2008537953.tif 000117
【０４５２】
2-{3-[4-(4-アミノ-フェニル)-ピペリジン-1-カルボニル]-フェニル}-7-クロロ-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オンの製造。カルボン酸(6)と(4-ピペリジン-4-イル-フェニル)カルバミン酸tert-ブチルエステル[(4-ピリジン-4-イル-フェニル)カルバミン酸tert-ブチルエステル(Lamothe, M.; Pauwels, P.J.; Belliard, K.; Schambel, P.; Halazy, S. J. Med. Chem. 1997, 40, 3542)を使用して、実施例12の化合物(43)についての記載のように製造した]を使用して、実施例6の化合物(27)について記載のように製造した。1H NMR (CD3OD) 8.15-8.05 (m, 1H), 7.95-7.85 (m, 1H), 7.60-7.35 (m, 4H), 7.32-7.25 (m, 3H), 7.21-7.10 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.85-4.75 (m, 1H), 4.00-3.85 (m, 1H), 3.30-3.20 (m, 1H), 3.05-2.85 (m, 2H), 2.05-1.90 (m, 1H), 1.90-1.70 (m, 3H)。MS (M+H) = 446.2。
【０４５３】
実施例82
【０４５４】
【化１１５】
2008537953.tif 000118
【０４５５】
7-クロロ-2-[3-(5-ピリジン-4-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボニル)-フェニル]-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オンの製造。カルボン酸(6)と5-ピリジン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン[5-ブロモ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(WO2002053558)と4-ピリジンボロン酸(アルドリッチ)を使用して実施例3の化合物(15)について記載のように製造して、TFAでの脱保護を続けた]を使用して、実施例6の化合物(27)について記載のように製造した。1H NMR (CD3OD) 8.70-8.55 (m, 2H), 8.10-8.00 (m, 1H), 8.00-7.90 (m, 1H), 7.70-7.60 (m, 2H), 7.60-7.48 (m, 2H), 7.45-7.30 (m, 3H), 7.30-7.22 (m, 1H), 7.20-7.09 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.88-4.80 (m, 1H), 4.75-4.65 (m, 1H), 3.85-3.75 (m, 1H), 3.65-3.50 (m, 1H), 2.90-2.75 (m, 2H)。MS (M+H) = 480.1。
【０４５６】
実施例83
【０４５７】
【化１１６】
2008537953.tif 000119
【０４５８】
3-(7-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-N-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-ベンズアミドの製造。アミン(8)と3-(7-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)安息香酸[化合物(12)の代わりに3-ホルミル安息香酸メチル(Fluka)を使用して実施例3の化合物(13)について記載のように製造して、エステル加水分解を続けた]を使用して、実施例6の化合物(27)について記載のように製造した。1H NMR (DMSO) 8.76-8.72 (m, 2H), 8.37 (d, J=8.1Hz, 1H), 8.23 (d, J=7.8Hz, 2H), 8.01 (d, J=8.4Hz, 1H0, 7.71 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.60 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.35 (d, J=7.4Hz, 1H), 7.29 (d, J=7.4Hz, 1H), 7.23 (d, J=7.8Hz, 2H), 4.28 (d, J=12.9Hz, 2H), 3.45-3.38 (m, 2H), 3.18 (t, J=12.9Hz, 2H), 1.98-1.91 (m, 2H), 1.81 (bs, 1H), 1.62-1.52 (m, 2H), 1.27-1.15 (m, 2H)。MS (M+H) = 460.2。
【０４５９】
実施例84
【０４６０】
【化１１７】
2008537953.tif 000120
【０４６１】
3-ベンゾオキサゾール-2-イル-N-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-ベンズアミドの製造。アミン(8)と3-ベンゾオキサゾール-2-イル-安息香酸[3-ホルミル安息香酸メチル(Fluka)と2-アミノフェノール(アルドリッチ)を使用して実施例8の化合物(34)について記載のように製造して、エステル加水分解を続けた]を使用して、実施例6の化合物(27)について記載のように製造した。1H NMR (DMSO) 8.79 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.85-7.81 (m, 2H), 7.71 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48-7.41 (m, 2H), 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.23 (d, 2H, J = 13.5 Hz, 2H), 3.39-3.33 (m 2H), 3.13 (t, J = 13.5 Hz, 2H), 1.91-1.87 (m, 2H), 1.75 (bs, 1H), 1.56-1.49 (m, 2H), 1.21-1.10 (m, 2H)。MS (M+H) = 427.1。
【０４６２】
実施例85
【０４６３】
【化１１８】
2008537953.tif 000121
【０４６４】
3-ベンゾチアゾール-2-イル-N-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-ベンズアミドの製造。アミン(8)と3-ベンゾチアゾール-2-イル-安息香酸[化合物(33)に代わる2-アミノチオフェノールと化合物(12)に代わる3-ホルミル安息香酸メチル(Fluka)を使用して実施例8の化合物(34)に記載のように製造して、エステル加水分解を続けた]を使用して、実施例6の化合物(27)について記載のように製造した。1H NMR (DMSO) 8.82 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.29-8.22 (m, 4H), 8.14 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.08 (dd, J=1.2, 8.4 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.28 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.45-3.39 (m, 2H), 3.18 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 1.94 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.80 (bs, 1H), 1.578 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.27-1.15 (m, 2H)。MS (M+H) = 443.1。
【０４６５】
実施例86
【０４６６】
【化１１９】
2008537953.tif 000122
【０４６７】
3-ベンゾチアゾール-2-イル-4-クロロ-N-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-ベンズアミドの製造。アミン(8)と3-ベンゾチアゾール-2-イル-4-クロロ安息香酸[ボロン酸(12)の代わりにアルデヒド(50)(実施例14)を使用して実施例8の化合物(34)について記載のように製造して、エステル加水分解を続けた]を使用して、実施例6の化合物(27)について記載のように製造した。1H NMR (DMSO) 8.84 (t, J = 5.1Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.30-8.21 (m, 4H), 8.09-8.04 (m, 1H), 7.88 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 7.68-7.57 (m, 2H), 7.22 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.27 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 3.40 (q, J = 6.0Hz, 2H), 3.18 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 1.92 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.79 (bs, 1H), 1.55 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 1.28-1.12 (m, 2H)。MS (M+H) = 477.1。
【０４６８】
実施例87
【０４６９】
【化１２０】
2008537953.tif 000123
【０４７０】
4-クロロ-3-(4-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-N-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-ベンズアミドの製造。アミン(8)と4-クロロ-3-(4-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)安息香酸[ジアミン(11)とアルデヒド(50)(実施例14)を使用して実施例3の化合物(13)について記載のように製造して、エステル加水分解を続けた]を使用して、実施例6の化合物(27)について記載のように製造した。1H NMR (DMSO) 13.2 (s, 1H), 8.73 (t, J = 6.0 Hz, 1H0, 8.38 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J=6.0 Hz, 2H), 8.04 (dd, J = 3.0, 9.0 Hz, 1H0, 7.81 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 3.0, 9.0 Hz, 1H), 7.38-7.29 (m, 3H), 1.20 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.24 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 4.38 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 3.19-3.12 (m, 2H), 1.91 (d, J = 15.0 Hz, 2H), 1.77 (bs, 1H), 1.54 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 1.25-1.17 (m, 2H)。MS (M+H) = 494.1。
【０４７１】
実施例88
【０４７２】
【化１２１】
2008537953.tif 000124
【０４７３】
4-クロロ-2-{3-[5-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イルメチル)-フラン-2-イル]-フェニル}-1H-ベンゾイミダゾールの製造。ピペラジン(16)と5-[3-(4-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)フェニル]フラン-2-カルバルデヒド[実施例16に記載のように製造した]を使用して、実施例3の化合物(17)について記載のように製造した。MS (M+H) = 470.1。
【０４７４】
実施例89
【０４７５】
【化１２２】
2008537953.tif 000125
【０４７６】
4-{3-[3-(4-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル]-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イルメチル}-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニルの製造。実施例17に記載のように製造した。1H NMR (CDCl3) 8.81 (s, 1H), 8.40 (d, J = 7.8Hz, 1H), 8.31 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.57-47 (m, 2H), 7.25 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 2.89-2.81 (m, 2H), 1.85-1.81 (m, 2H), 1.45-.131 (m, 2H)。MS (M+H) = 471.1。
【０４７７】
実施例90
【０４７８】
【化１２３】
2008537953.tif 000126
【０４７９】
4-クロロ-2-{3-[5-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イルメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-フェニル}-1H-ベンゾイミダゾールの製造。ピペリジン(16)とアルデヒド(62)(実施例18)を使用して、実施例3の化合物(17)について記載のように製造した。1H NMR (CD3OD) 8.90 (bs, 1H), 8.25-8.21 (m, 3H), 8.09 (bs, 1H), 7.81 (bs, 1H), 7.63 (bs, 2H), 7.37-7.18 (m, 5H), 4.05 (bs, 2H), 3.95 (bs, 4H), 3.15 (bs, 4H)。MS (M+H) = 470.1。
【０４８０】
実施例91
【０４８１】
【化１２４】
2008537953.tif 000127
【０４８２】
4-{5-[3-(4-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル]-テトラゾール-2-イルメチル}-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニルの製造。実施例19に記載のように製造した。1H NMR (CDCl3) 8.81 (s, 1H), 8.40 (d, J = 7.8Hz, 1H), 8.31 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.57-47 (m, 2H), 7.25 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 2.89-2.81 (m, 2H), 1.85-1.81 (m, 2H), 1.45-.131 (m, 2H)。MS (M+H) = 471.1。
【０４８３】
実施例92
【０４８４】
【化１２５】
2008537953.tif 000128
【０４８５】
4-クロロ-2-[3'-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イルメチル)-ビフェニル-3-イル]-1H-ベンゾイミダゾールの製造。アミン(16)と3'-(4-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)ビフェニル-3-カルバルデヒド[3-ホルミルフェニルボロン酸(アルドリッチ)と4-クロロ-2-(3-ヨードフェニル)-1H-ベンゾイミダゾール{化合物(12)の代わりに3-ヨードベンズアルデヒド(アルドリッチ)を使用して、化合物(13)について記載のように製造した}を使用して、化合物(15)について記載のように製造した]を使用して、実施例3の化合物(17)について記載のように製造した。1H NMR (CD3OD) 8.62-8.61 (m, 1H), 8.30 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.22-8.18 (m, 1H), 8.03-7.98 (m, 3H), 7.81-7.62 (m, 4H), 7.50-7.41 (m, 2H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.56 (bs, 2H), 4.09 (bs, 4H), 3.57-3.52 (m, 4H)。MS (M+H) = 480.1。
【０４８６】
実施例93
【０４８７】
【化１２６】
2008537953.tif 000129
【０４８８】
3-(7-クロロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-N-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-ベンズアミドの製造。アミン(8)と3-(7-クロロ-ベンゾチアゾール-2-イル)安息香酸[化合物(32)に代わる2-クロロ-6-ニトロ-ベンゾチオール(Ikeguchi, M.; Sawaki, M.; Maeda, K.; Kikugawa, H. Nippon Noyaku Gakkaishi 2001, 26, 21)と化合物(12)に代わる3-ホルミル安息香酸メチル(Fluka)を使用して実施例8の化合物(34)について記載のように製造して、エステル加水分解を続けた]を使用して、実施例6の化合物(27)について記載のように製造した。1H NMR (CD3OD) 8.80 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 8.63 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 8.33 (dd, J=1.8, 8.4 Hz, 1H), 8.11-8.03 (m, 4H), 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63-7.53 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.35-4.27 (m, 2H), 3.6-3.54 (m, 2H), 3.27-3.20 (m, 2H), 2.09-2.04 (m ,2H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.70 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.37 (dq, J = 3.9, 13.2 Hz, 2H)。MS (M+H) = 477.1。
【０４８９】
実施例94
【０４９０】
【化１２７】
2008537953.tif 000130
【０４９１】
4-{5-[3-(4-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル]-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル}-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニルの製造。1H NMR (CD3OD) 8.85 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.81-7.71 (m, 2H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.33 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 3.24 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 2.90 (dd, J = 2.7, 7.2 Hz, 2H), 2.39-2.31 (m, 1H), 1.98 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.52-1.40 (m 2H)。MS (M+H) = 470.2。
【０４９２】
実施例95
【０４９３】
【化１２８】
2008537953.tif 000131
【０４９４】
4-クロロ-2-{3-[6-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-2-イル]-フェニル}-1H-ベンゾイミダゾールの製造。化合物(14)の代わりに6-ブロモ-2-ピリジンカルボキサルデヒド(アルドリッチ)を使用して、実施例3の化合物(17)について記載のように製造した。1H NMR 9.25 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.26-8.19 (m 2H), 8.11 (t, J=7.8 Hz, 1H0, 7.81 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 2.4, 6.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.34 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.27-4.23 (m, 4H), 3.79-3.75 (m, 4H)。MS (M+H) = 481.1。
【０４９５】
実施例96
【０４９６】
【化１２９】
2008537953.tif 000132
【０４９７】
4-クロロ-2-{3-[5-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-1H-ベンゾイミダゾールの製造。実施例3に記載のように製造した。1H NMR (CD3OD) 8.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 1.8, 7.8 Hz, 2H), 8.20-8.15 (m, 2H), 8.08 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 1.2, 7.8 Hz, 1H), 7.28-7.19 (m, 2H), 6.79 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.42-3.37 (m, 4H), 2.63-2.59 (m, 4H)。MS (M+H) = 481.2。
【０４９８】
実施例97
【０４９９】
【化１３０】
2008537953.tif 000133
【０５００】
{2-[3-(4-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル]-ピリジン-4-イル}-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-メタノンの製造。ピペラジン(16)と2-[3-(4-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)フェニル]イソニコチン酸[化合物(12)の代わりに2-クロロイソニコチン酸メチル(Oakwood)を使用して実施例3の化合物(15)に記載のように製造して、エステル加水分解を続けた]を使用して、実施例6の化合物(27)について記載のように製造した。1H NMR (CD3OD) 8.91 (bs, 1H), 8.84 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.27 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 8.19-8.15 (m, 4H), 7.73 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 1.2, 5.1 Hz, 1H), 7.33-7.24 (m, 2H), 6.90 (d, 6.9 Hz, 2H), 3.98 (bs, 2H) 3.65 (bs, 4H), 3.51 (bs, 2H)。MS (M+H) = 495.1。
【０５０１】
実施例98
【０５０２】
【化１３１】
2008537953.tif 000134
【０５０３】
{6-[3-(4-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル]-ピリジン-2-イル}-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-アミンの製造。ボロン酸(13)と(5-ブロモピリジン-3-イル)-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)アミン[二臭化物(51)と1-(4-ピリジニル)-4-ピペリジンアミン(Microchemistry)を使用して、実施例21の化合物(73)に記載のように製造した]を使用して、実施例3の化合物(15)について記載のように製造した。1H NMR (CD3OD) 8.87 (s, 1H), 8.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.16-8.12 (m, 3H), 7.66 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59-7.53 (m, 2H), 7.34-7.25 (m 3H), 6.91 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.30 (bs, 1H), 4.07 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.22-3.11 (m 2H), 2.27 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.67-1.62 (m, 2H)。MS (M+H) = 481.4。
【０５０４】
実施例99
【０５０５】
【化１３２】
2008537953.tif 000135
【０５０６】
{5-[3-(4-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル]-ピリジン-3-イル}-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-アミンの製造。ボロン酸(13)と臭化物(73)(実施例21)を使用して、実施例3の化合物(15)について記載のように製造した。1H NMR (DMSO) 8.40 (s, 1H), 8.30 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79-7.7.72 (m, 2H), 7.60 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.22-7.04 (m, 6H), 3.26 (s, 2H), 2.40 (bs, 4H), 1.57-1.53 (m, 4H), 1.41 (bs, 2H)。MS (M+H) = 494.4。
【０５０７】
実施例100
【０５０８】
【化１３３】
2008537953.tif 000136
【０５０９】
4-クロロ-2-{3-[4-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-2-イル]-フェニル}-1H-ベンゾイミダゾールの製造。2-ブロモピリジン-4-カルボキサルデヒド(ランカスター)と化合物(13)を使用して実施例3の化合物(15)について記載のように製造して、ピペラジン(16)での還元アミノ化を続けた。1H NMR (CD3OD) 8.84 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.27-8.20 (m, 2H), 8.15-8.10 (m, 2H), 7.74 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.61-7.51 (m, 2H), 7.35-7.26 (m, 2H), 6.89 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.53-3.50 (m, 4H), 2.72-2.69 (m, 4H)。MS (M+H) = 481.3。
【０５１０】
実施例101
【０５１１】
【化１３４】
2008537953.tif 000137
【０５１２】
2-[3-(4-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペリジン-1-イル]-N-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イルメチル)-アセトアミドの製造。1-(4-ピリジニル)-4-ピペリジンメタンアミン(例えば、WO2004098589を参照のこと)と3-(4-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸[ジアミン(11)とアルデヒド(80)(実施例23)を使用してスキーム3の化合物(13)について記載のように製造して、エステル加水分解を続けた]を使用して、実施例6の化合物(27)について記載のように製造した。1H NMR (CDCl3) 8.19 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.86 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.28-3.16 (m, 4H), 3.08-2.98 (m, 2H), 2.88-2.80 (m, 2H), 2.74-2.71 (m 2H), 2.60-2.52 (m, 4H), 2.0-1.60 (m, 6H), 1.32-1.20 (m 4H)。MS (M+H) = 467.4。
【０５１３】
実施例102
【０５１４】
【化１３５】
2008537953.tif 000138
【０５１５】
2-[3-(4-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペリジン-1-イル]-N-[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-アセトアミドの製造。アミン(8)と3-(4-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸[ジアミン(11)とアルデヒド(80)(実施例23)を使用して実施例3の化合物(13)について記載のように製造して、エステル加水分解を続けた]を使用して、実施例6の化合物(27)について記載のように製造した。1H NMR (DMSO) 10.07 (bs, 1H), 8.68 (bs, 1H), 8.23 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28-7.18 (m, 4H), 4.24 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.81 (bs, 1H), 3.60-3.52 (m, 3H), 3.28-3.21 (m, 2H), 3.15-3.05 (m, 4H), 2.28-2.23 (m, 1H), 2.00 (bs 2H), 1.85 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.71 (bs, 2H), 1.48-1.41 (m, 1H)。MS (M+H) = 481.2。
【０５１６】
実施例103
【０５１７】
【化１３６】
2008537953.tif 000139
【０５１８】
4-クロロ-2-[3-(5-ピペリジン-4-イリデンメチル-ピリジン-3-イル)-フェニル]-1H-ベンゾイミダゾールの製造。ボロン酸(13)と臭化物(53)(実施例15)を使用して実施例3の化合物(15)について記載のように製造して、TFAでの脱保護を続けた。MS (M+H) = 401.3。
【０５１９】
実施例104
【０５２０】
【化１３７】
2008537953.tif 000140
【０５２１】
4-クロロ-2-{3-[5-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-フェニル}-ベンゾチアゾールの製造。ボロン酸(34)とアミン(16)を使用して、実施例3の化合物(17)について記載のように製造した。1H NMR (CD3OD) 9.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.60-8.58 (m, 2H), 8.27-8.22 (m, 3H), 8.05-8.22 (m, 2H), 7.79 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 1.2, 7.8 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.96 (t, J=5.2 Hz, 4H), 3.15 (t, J = 5.2 Hz, 4H)。MS (M+H) = 498.4。
【０５２２】
実施例105
【０５２３】
【化１３８】
2008537953.tif 000141
【０５２４】
[3-(4-クロロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-フェニル]-(9-ピリジン-4-イル-3,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデク-3-イル)-メタノンの製造。3-ピリジン-4-イル-3,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン(Smyth, M.S.; Rose, J.; Mehrotra, M.M.; Heath, J.; Ruhter, G.; Schotten, T.; Seroogy, J.; Volkots, D.; Pandey, A.; Scarborough, R.M. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 1289を参照のこと)とカルボン酸(26)を使用して、実施例6の化合物(27)について記載のように製造した。1H NMR (CD3OD) 8.27-8.23 (m, 2H), 8.10 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.01 (dd, J = 1.2, 7.8 Hz, 1H), 7.73-7.60 (m, 3H), 7.45 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.87 (bs, 2H), 3.77-3.73 (m, 4H), 3.56 (bs, 2H), 1.80 (bs, 6H), 1.65 (bs, 2H)。MS (M+H) = 503.3。
【０５２５】
実施例106
【０５２６】
【化１３９】
2008537953.tif 000142
【０５２７】
5-(7-クロロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)-エチル]-アミドの製造。アミン(8)と5-(7-クロロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[安息香酸エステル(4)の代わりに5-アミノ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルエステル(例えば、WO2003101993を参照のこと)を使用して、実施例1の化合物(6)について記載のように製造した]を使用して、実施例2の化合物(9)について記載のように製造した。1H NMR (DMSO-d6) 8.62 (m, 1H), 8.15 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.00 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.93 (s, 2H), 3.34 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.50 (m, 2H), 1.15 (m, 2H)。MS (M+H) = 465.1。
【０５２８】
実施例107
【０５２９】
【化１４０】
2008537953.tif 000143
【０５３０】
5-(7-クロロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミドの製造。3-アミノ-5-フェニル-1,3-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(Tyger)と5-(7-クロロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[安息香酸エステル(4)の代わりに5-アミノ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルエステル(例えば、WO2003101993を参照のこと)を使用して、実施例1の化合物(6)について記載のように製造した]を使用して、実施例2の化合物(9)について記載のように製造した。1H NMR (DMSO-d6) 7.81 (m, 1H), 7.66 (m, 3H), 7.49 (m, 5H), 7.34 (m, 3H), 5.49 (s, 1H), 4.97 (s, 2H)。MS (M+H) = 511.3。
【０５３１】
実施例108
【０５３２】
【化１４１】
2008537953.tif 000144
【０５３３】
5-(7-クロロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミドの製造。3-アミノ-5-フェニル-1,3-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(Tyger)と4-ブロモ-5-(7-クロロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[安息香酸エステル(4)の代わりに5-アミノ-4-ブロモ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルエステルを使用して、実施例1の化合物(6)について記載のように製造した]を使用して、実施例2の化合物(9)について記載のように製造した。1H NMR (CD3OD) 7.65 (m, 3H), 7.53 (m, 3H), 7.38 (m, 6H), 5.57 (s, 1H), 4.97 (s, 2H)。MS (M+H) = 589.2。
【０５３４】
医薬組成物
医薬品として利用するとき、式(I)または式(II)の化合物は、通常、医薬組成物の形態で投与する。これらの化合物は、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、および鼻腔内が含まれる多様な経路によって投与することができる。これらの化合物は、注射可能な組成物としても、経口組成物としても有効である。そのような組成物は、製剤技術の分野でよく知られたやり方で調製されて、少なくとも1つの活性化合物を含む。
【０５３５】
本発明にはまた、有効成分として、上記の式(I)または式(II)の化合物の1以上を医薬的に許容される担体と一緒に含有する医薬組成物が含まれる。本発明の組成物を作製する場合、有効成分は、通常、賦形剤と混合する、賦形剤により希釈する、又はカプセル、サシェ、紙、または他の容器の形態であり得る担体内に封入する。賦形剤が希釈剤として役立つとき、それは、固体、半固体、または液体の材料であってよく、有効成分の運搬体、担体、または媒体として作用する。このように、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、甘味入り錠剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液剤、乳剤、溶液剤、シロップ剤、エアゾール剤(固体として、または液体媒体中)、例えば、10重量%までの活性化合物を含有する軟膏剤、軟および硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、無菌の注射可能溶液剤、および無菌包装散剤の形態であり得る。
【０５３６】
製剤を調製する場合、他の成分と組み合わせることに先立って、適正な粒径を得るために活性化合物を粉砕することが必要であり得る。活性化合物が実質的に不溶性であれば、それは、通常、200メッシュ未満の粒径へ粉砕する。化合物が実質的に水溶性であれば、製剤において実質的に均一の分布をもたらすために、粒径を通常は粉砕によって、例えば約40メッシュへ調整する。
【０５３７】
好適な賦形剤のいくつかの例には、乳糖、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、珪酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、およびメチルセルロースが含まれる。製剤は、追加的に、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油のような滑沢剤;湿潤剤;乳化および懸濁剤;安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピルのような保存剤;甘味剤;および芳香剤を含めてよい。本発明の組成物は、当該技術分野で知られた手順を利用することによって、有効成分の患者への投与後の迅速、持続、および/または遅延放出をもたらすように製剤化することができる。
【０５３８】
組成物は、好ましくは、単位剤形で製剤化して、それぞれの剤形は、5mg〜約100mg、より通常は約10mg〜約30mｇの有効成分を含有する。用語「単位剤形」は、ヒト被検者や他の哺乳動物への単位投与量として好適な物理的に別個の単位を意味し、各単位は、望まれる治療効果をもたらすように計算された活性材料の予め決定された量を好適な医薬賦形剤と一緒に含有する。
【０５３９】
活性化合物は、広範囲の投与量で有効であり、一般的には、医薬的に有効な量で投与する。しかしながら、実際に投与する化合物の量は、治療する状態、選択する投与経路、投与する実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、および応答、患者の症状の重症度、等が含まれる関連の状況に照らして、医師が決定するものである。
【０５４０】
錠剤のような固体の組成物を調製するには、主要の有効成分を医薬賦形剤と混合して、本発明の化合物の均質混合物を含有する固体のプレ製剤組成物を生成する。これらのプレ製剤組成物が均質であると述べる場合、有効成分が組成物全体で均等に分散していて、組成物を錠剤、丸剤、およびカプセル剤のような同等に有効な単位剤形へ容易に再分割できることを意味する。次いで、この固体のプレ製剤は、例えば、本発明の有効成分の0.1mg〜約500mｇを含有する、上記に記載の種類の単位剤形へ再分割する。
【０５４１】
本発明の錠剤または丸剤は、延長作用の利点をもたらす剤形を提供するために、被覆しても、あるいは他のやり方で配合してもよい。例えば、錠剤または丸剤は、内側の剤形成分と外側の剤形成分を含んでよく、後者は、前者の上にあるエンヴェロープの形態である。この2つの成分は、胃での崩壊に抵抗して、内側成分がインタクトなまま十二指腸を通過するかまたは遅れて放出されることを可能にするために役立つ腸溶層によって分離することができる。そのような腸溶層またはコーティング剤には多様な材料を使用することができて、そのような材料には、いくつかの高分子酸と、シェラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースのような材料と高分子酸の混合物が含まれる。
【０５４２】
本発明の新規組成物を経口または注射による投与のために取り込むことができる液体形態には、水溶液剤(好適には、芳香シロップ剤)、水性または油性の懸濁液剤、および、綿実油、ゴマ油、ヤシ油、または落花生油のような食用油、並びにエリキシル剤と同様の医薬担体との芳香乳剤が含まれる。
【０５４３】
吸入または通気用の組成物には、医薬的に許容される水系または有機系の溶媒、またはこれらの混合物中の溶液剤および懸濁液剤と散剤が含まれる。液体または固体の組成物は、上記に記載のような好適な医薬的に許容される賦形剤を含有してよい。好ましくは、組成物は、局所または全身の効果のために、経口または鼻呼吸の経路によって投与する。好ましくは医薬的に許容される溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用によって霧状化させてよい。霧状化した溶液剤は、霧状化デバイスより直接吸込んでもよいし、霧状化デバイスを顔マスクテント、または間欠的な陽圧吸込みマシーンへ付けてもよい。溶液、懸濁液、または粉末の組成物は、製剤を好適なやり方で送達するデバイスより、好ましくは経口または経鼻により投与することができる。
【０５４４】
以下の製剤の例により、本発明の医薬組成物を例示する。
【０５４５】
製剤例1
以下の成分を含有する硬ゼラチンカプセル剤を調製する:
【０５４６】
【表２】
2008537953.tif 000145
【０５４７】
上記の成分を混合して、340mg量で硬ゼラチンカプセルへ充填する。
【０５４８】
製剤例2
以下の成分を使用して、錠剤製剤を調製する:
【０５４９】
【表３】
2008537953.tif 000146
【０５５０】
成分を混和して、それぞれ240mg重量の錠剤へ圧縮する。
【０５５１】
製剤例3
以下の成分を含有する、乾燥粉末吸入製剤を調製する:
【０５５２】
【表４】
2008537953.tif 000147
【０５５３】
活性混合物を乳糖と混合して、この混合物を乾燥粉末吸入器具へ加える。
【０５５４】
製剤例4
それぞれ30mgの有効成分を含有する錠剤を以下のように調製する:
【０５５５】
【表５】
2008537953.tif 000148
【０５５６】
有効成分、デンプン、およびセルロースを20号メッシュU.S.篩いに通して、徹底的に混合する。生じる粉末とポリビニルピロリドンの溶液を混合してから、16号メッシュU.S.篩いに通す。このように生成した顆粒を50E〜60ECで乾燥させて、16号メッシュU.S.篩いに通す。次いで、この顆粒へすでに30号メッシュU.S.篩いに通しておいたカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクを加えて、混合後、これを錠剤機で圧縮して、それぞれ150mg重量の錠剤を得る。
【０５５７】
製剤例5
それぞれ40mgの医薬品を含有するカプセル剤を以下のように作製する:
【０５５８】
【表６】
2008537953.tif 000149
【０５５９】
有効成分、セルロース、デンプン、およびステアリン酸マグネシウムを混和し、20号メッシュU.S.篩いに通して、150mg量で硬ゼラチンカプセルへ充填する。
【０５６０】
製剤例6
それぞれ25mgの有効成分を含有する坐剤を以下のように作製する:
【０５６１】
【表７】
2008537953.tif 000150
【０５６２】
有効成分を60号メッシュU.S.篩いに通して、必要な最小の加熱を使用してすでに融かしておいた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁させる。次いで、この混合物を名目2.0g容量の坐剤の型へ注ぎ、そのまま冷やす。
【０５６３】
製剤例7
5.0mL容量あたり50mgの医薬品をそれぞれ含有する懸濁液剤を以下のように作製する:
【０５６４】
【表８】
2008537953.tif 000151
【０５６５】
医薬品、ショ糖、およびキサンタンゴムを混和し、10号メッシュU.S.篩いに通してから、すでに作製した微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースの水溶液と混和する。安息香酸ナトリウム、フレーバー、着色剤をいくらかの水で希釈して、撹拌しながら加える。次いで、必要とされる容量をもたらすのに十分な水を加える。
【０５６６】
製剤例8
【０５６７】
【表９】
2008537953.tif 000152
【０５６８】
有効成分、セルロース、デンプン、およびステアリン酸マグネシウムを混和し、20号メッシュU.S.篩いに通して、560mg量で硬ゼラチンカプセルへ充填する。
【０５６９】
製剤例9
静脈内製剤は、以下のように調製することができる:
【０５７０】
【表１０】
2008537953.tif 000153
【０５７１】
製剤例10
局所製剤は、以下のように調製することができる:
【０５７２】
【表１１】
2008537953.tif 000154
【０５７３】
白色軟パラフィンを融けるまで加熱する。流動パラフィンと乳化ロウを取り込んで、溶けるまで撹拌する。有効成分を加えて、分散するまで撹拌を続ける。次いで、この混合物を冷やして固める。
【０５７４】
本発明の方法に利用する別の好ましい製剤は、経皮送達デバイス(「パッチ剤」)を利用する。このような経皮パッチ剤は、本発明の化合物の制御された量での連続または断続注入を提供するために使用してよい。医薬剤の送達用の経皮パッチ剤の構築および使用は、当該技術分野でよく知られている。例えば、参照により本明細書にその全体が組み込まれる、米国特許第5,023,252号(1991年6月11日発行)を参照のこと。そのようなパッチ剤は、医薬剤の連続、パルスまたはオンデマンド送達のために構築することができる。
【０５７５】
医薬組成物を脳へ導入することが望ましいかまたは必要である場合、直接的または間接的な技術のいずれを使用してもよい。直接的な技術は、通常、血液-脳関門を迂回するために、薬物送達カテーテルを宿主の心室系へ入れることを伴う。身体の特定の解剖領域へ生物学的因子を輸送するために使用する1つのそのような埋込み可能な送達系については、参照により本明細書にその全体が組み込まれる、米国特許第5,011,472号に記載されている。
【０５７６】
間接的な技術は、概して好ましく、通常は、親水性薬物の脂溶性薬物への変換による薬物潜在化をもたらす組成物を製剤化することを伴う。潜在化は、一般に、薬物に存在するヒドロキシ、カルボニル、硫酸、および一級アミン基をブロックして、薬物をより脂溶性にして、血液-脳関門を通過する輸送を受け易くすることにより達成される。あるいは、親水性薬物の送達は、血液-脳関門を一過的に開けることができる高張溶液剤の動脈内注入によって亢進させてよい。
【０５７７】
以下の合成および生物学上の実施例は、本発明を例示するために提供するのであって、本発明の範囲を制限するものと解釈してはならない。他に述べなければ、温度はいずれも摂氏(℃)である。
【０５７８】
生物学上の実施例
本発明の化合物について、ブラジキニンB1受容体を阻害する力価および効力を細胞ベースの蛍光カルシウム可動化アッセイにおいて決定した。このアッセイは、ネイティブなヒトブラジキニンB1受容体発現細胞系における細胞内フリーCa+2のブラジキニンB1受容体アゴニスト誘発増加を阻害する試験化合物の能力を測定する。
【０５７９】
この実施例において、以下の追加の略語は、以下に示す意味を有する。上記に定義した略語は、先に定義した通りである。未定義の略語は、当該技術分野で認知される意味を有する。
【０５８０】
BSA=ウシ血清アルブミン
DMSO=ジメチルスルホキシド
FBS=胎仔ウシ血清
MEM=最少必須培地
mM=ミリモル濃度
ng=ナノグラム
μg=マイクログラム
μM=マイクロモル濃度
【０５８１】
具体的には、カルシウム指示薬をロードした細胞を、異なる濃度の試験化合物の非存在または存在下でプレインキュベートした後で、選択的ブラジキニンB1受容体アゴニストペプチドで刺激して、その間にCa依存性の蛍光をモニタリングする。
【０５８２】
IMR-90ヒト肺線維芽細胞(CCL 186, American Type Tissue Collection)を、ATCCにより推奨されるように、10% FBSを補充したMEMにおいて増殖させる。集密した細胞をトリプシン処理によって採取して、ほぼ13,000細胞/ウェルで、黒壁/澄明底の96ウェルプレート(Costar #3904)へ播く。翌日、細胞を10% FBS/MEM中0.35ng/mLのインターロイキン-1βで2時間処理して、ブラジキニンB1受容体をアップレギュレートさせる。誘導した細胞に、アニオン輸送阻害剤(1% FBS/MEM中2.5mMプロベネシド)の存在下での2.3μM Fluo-4/AM(Molecular Probes)との37℃で1.5時間のインキュベーションによって、蛍光カルシウム指示薬をロードする。アッセイ緩衝液(重炭酸塩もフェノールレッドも含まないハンクス平衡化塩溶液中2.5mMプロベネシド、0.1% BSA, 20mM HEPES, pH7.5)での洗浄によって細胞外の色素を除去して、細胞プレートを使用まで暗所に保つ。試験化合物は、同一3検体のウェルにおいて7つの濃度で検定する。系列希釈液をDMSOの100倍最終濃度で半対数刻みにおいて作製してから、アッセイ緩衝液で希釈する。化合物添加プレートは、2.5% DMSO/アッセイ緩衝液に2.5倍の最終濃度試験化合物または対照を含有する。アゴニストプレートは、アッセイ緩衝液に、5倍の最終濃度の2.5nM(3xEC50)ブラジキニンB1受容体アゴニストペプチド: des-Arg10-カリジン(DAKD, Bachem)を含有する。細胞プレートへの試験化合物の添加、35℃で5分間のインキュベーションに続けて、ブラジキニンB1受容体アゴニスト、DAKDの添加を蛍光測定イメージングプレートリーダー(Fluorometric Imaging Plate Reader(FLIPR, Molecular Devices)において行って、その間にCa依存性の蛍光を連続的にモニタリングする。DAKD誘発蛍光のピーク高さを、試験化合物の濃度を関数としてプロットする。非線形回帰(Xlfit, IDBS(ID Business Solutions Ltd.))を使用して4変数ロジスティック関数を濃度-応答データへ適合させることによって、IC50値を計算する。
【０５８３】
本発明の態様では、30μM以下のヒトFLIPR IC50値を明示する化合物より活性化合物を選択する。
ブラジキニンB1受容体アゴペプチドで観測される典型的な力価は、des-Arg10-カリジンとdes-Arg9-ブラジキニンでそれぞれほぼ0.8nMとほぼ100nMのEC50であり、一方、ブラジキニンB1受容体アンタゴニストペプチドのdes-Arg10、Leu9-カリジンのIC50は、ほぼ1nMである。
【国際調査報告】
2008537953.tif 000195
2008537953.tif 000196
2008537953.tif 000197
2008537953.tif 000198