(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の置換トリアゾールの群、その使用、及び前記化合物を含有する組成物に関する。これらの化合物は、オキシトシンアンタゴニストとしての活性を有する。
2008531679.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008531679.tif 000141
［式中：
環Ａは、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１〜３のヘテロ原子を含有する４〜７員の炭素環式又は複素環式環を表し；前記環は、（ｉ）アステリスクを付けた炭素原子で、式：
【化２】
2008531679.tif 000142
の環へ縮合して、（ｉｉ）オキソ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、及びＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８より独立して選択される１以上の基で置換されていてもよく；
Ｕは、ＣＨ又はＮを表し；
Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺは、同じであっても異なってもよく、Ｃ−Ｒ６又はＮを表し；
Ｒ１は：
（ｉ）Ｈ；
（ｉｉ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はフェニルにより置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（ｉｉｉ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルにより置換されていてもよいＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（ｉｖ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｛前記アルキル基は、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルにより置換されていてもよい｝；
（ｖ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２｛ここで前記アルキル基の一方又は両方は、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルにより置換されていてもよい｝；
（ｖｉ）Ｎ、Ｏ及びＳよりそれぞれ独立して選択される１〜３のヘテロ原子を含有する、５〜８員のＮ連結飽和又は一部飽和複素環｛ここで、少なくとも１つのヘテロ原子はＮであり、前記環は、１又は２のカルボニル基を取り込んでいてもよく；前記環は、ＣＮ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ８、及びＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８より選択される１以上の基で置換されていてもよい｝；及び
（ｖｉｉ）Ｎ、Ｏ及びＳよりそれぞれ独立して選択される１〜３のヘテロ原子を含有する、５〜７員のＮ連結芳香族の複素環｛ここで、少なくとも１つのヘテロ原子はＮであり、前記環は、ＣＮ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ８、及びＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８より選択される１以上の基で置換されていてもよい｝より選択され；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルより選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＮ、ＮＲ７Ｒ８、及びＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８より選択され；Ｒ６は、さらに、ハロにより置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表してよく；そして
Ｒ７とＲ８は、同じであっても異なってもよく、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである］の化合物、その互変異性体、又は前記化合物又は互変異性体の医薬的に許容される塩。
【請求項２】
式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）：
【化３】
2008531679.tif 000143
［式中、−Ａ−Ｂ−は：
−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＯ−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｐ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｐ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ２）ｐ、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−（ＣＨ２）ｐＮＨＳ（Ｏ）２−及び−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２−より選択され；
ＤとＥは、それぞれ独立して、Ｏ、−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−、−（ＣＨ２）ｒＯ−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−より選択され（但し、ＤとＥは、同時にＯであり得ない）；
ｍ＝２〜４；ｎ＝１〜３；ｐ＝０〜１；
ｑ＝１〜３；ｒ＝１〜２；
それぞれのＣＨ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、及びＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８より独立して選択される基により置換されていてもよく；
それぞれのＮＨは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルにより置換されていてもよく；そして
Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、請求項１に定義される通りである］を有する、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、又は前記化合物又は互変異性体の医薬的に許容される塩。
【請求項３】
−Ａ−Ｂ−が：
−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＯ−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｐ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ２）ｐ、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−（ＣＨ２）ｐＮＨＳ（Ｏ）２−、及び−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２−より選択され、
ｍ＝２〜４；ｎ＝１〜３；ｐ＝０〜１；そして
それぞれのＣＨ２又はＮＨは、メチルにより置換されていてもよい、請求項２に記載の式（Ｉａ）の化合物。
【請求項４】
−Ａ−Ｂ−が、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＯ−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、及び−（ＣＨ２）２ＮＣＨ３−より選択され；そしてｎ＝１〜２である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺが、それぞれ独立して、ＣＨ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、Ｃ−ＣＮ、及びＮより選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺが、それぞれ独立して、ＣＨ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−ＣＨ３、Ｃ−ＯＣＨ３、及びＮより選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
請求項２に記載の式（Ｉｂ）［式中：
Ｄは、Ｏ及び−（ＣＨ２）ｑ−より選択され、ｑ＝１〜２；
Ｅは、Ｏ、−（ＣＨ２）ｑ−、及び−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−より選択され、ｑ＝１〜２、そしてｒ＝１〜２；
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルより選択され；
Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺは、それぞれ独立して、ＣＨ、Ｃ−ハロ、Ｃ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、Ｃ−ＣＮ、及びＮより選択され；前記アルキルは、ハロにより置換されていてもよい］の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が：
（ｉ）Ｈ；
（ｉｉ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルにより置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；及び
（ｉｉｉ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルにより置換されていてもよいＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルより選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、Ｈ、メチル、及びメトキシより選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２がＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３とＲ５がともにＨであり、Ｒ４がメトキシである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
１’−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］；
１’−［５−（メトキシメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］；
５−フルオロ−１’−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］；
５−フルオロ−１’−［５−（メトキシメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］；
１’−［５−（メトキシメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］；
１’−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］；
１’−［５−（メトキシメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］；
１’−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１Ｈ−スピロ［イソクロメン−４，４’−ピペリジン］；
１’−［５−（メトキシメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１Ｈ−スピロ［イソクロメン−４，４’−ピペリジン］；
１’−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロスピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］；
６−フルオロ−１’−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］；
６−フルオロ−１’−［５−（メトキシメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］；
５，６−ジフルオロ−１’−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］；
５，６−ジフルオロ−１’−［５−（メトキシメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］；
６−クロロ−１’−［５−（メトキシメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］；
７−フルオロ−１’−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］；
７−フルオロ−１’−［５−（メトキシメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］；
５−フルオロ−１’−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−２，４’−ピペリジン］より選択される請求項１に記載の化合物、その互変異性体、または前記化合物又は互変異性体の医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される希釈剤又は担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項１４】
医薬品としての使用のための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１５】
オキシトシンの阻害が有益な効果をもたらすことが知られているか又は示すことができる障害又は状態の哺乳動物における治療の方法であって、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を前記哺乳動物へ投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項１６】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、オキシトシンの阻害が有益な効果をもたらすことが知られているか又は示すことができる障害又は状態の治療用医薬品の製造における使用。
【請求項１７】
障害又は状態が、性機能不全、男性の性機能不全、女性の性機能不全、性欲低下障害、性的興奮障害、オルガスム障害、性的疼痛障害、早漏、早期分娩、出産合併症、食欲及び摂食障害、良性前立腺肥大症、早産、月経困難症、鬱血性心不全、動脈高血圧、肝硬変、腎性高血圧、眼圧亢進、強迫異常症、及び神経精神系障害より選択される、請求項１５に記載の方法、又は請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
障害又は状態が、性的興奮障害、オルガスム障害、性的疼痛障害、及び早漏より選択される、請求項１７に記載の方法又は使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、オキシトシンアンタゴニストとしての活性がある一群の置換１，２，４−トリアゾール、その使用、その製造の方法、そして前記阻害剤を含有する組成物に関する。これらの阻害剤は、性機能不全、特に早漏（Ｐ．Ｅ．）が含まれる多様な治療領域に有用性がある。
【０００２】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００３】
【化１】
2008531679.tif 000003
【０００４】
［式中：
環Ａは、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１〜３のヘテロ原子を含有する４〜７員の炭素環式又は複素環式環を表し；前記環は、（ｉ）アステリスクを付けた炭素原子で、式：
【０００５】
【化２】
2008531679.tif 000004
【０００６】
の環へ縮合して、（ｉｉ）オキソ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、及びＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８より独立して選択される１以上の基で随意に置換され；
Ｕは、ＣＨ又はＮを表し；
Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺは、同じであっても異なってもよく、Ｃ−Ｒ６又はＮを表し；
Ｒ１は：
（ｉ）Ｈ；
（ｉｉ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はフェニルにより随意に置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（ｉｉｉ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルにより随意に置換されるＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（ｉｖ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｛前記アルキル基は、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルにより随意に置換される｝；
（ｖ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２｛ここで前記アルキル基の一方又は両方は、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルにより随意に置換されてよい｝；
（ｖｉ）Ｎ、Ｏ及びＳよりそれぞれ独立して選択される１〜３のヘテロ原子を含有する、５〜８員のＮ連結飽和又は一部飽和複素環｛ここで、少なくとも１つのヘテロ原子はＮであり、前記環は、１又は２のカルボニル基を随意に取り込んでよく；前記環は、ＣＮ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ８、及びＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８より選択される１以上の基で随意に置換される｝；及び
（ｖｉｉ）Ｎ、Ｏ及びＳよりそれぞれ独立して選択される１〜３のヘテロ原子を含有する、５〜７員のＮ連結芳香族の複素環｛ここで、少なくとも１つのヘテロ原子はＮであり、前記環は、ＣＮ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ８、及びＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８より選択される１以上の基で随意に置換される｝より選択され；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルより選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＮ、ＮＲ７Ｒ８、及びＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８より選択され；Ｒ６は、さらに、ハロにより置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表してよく；そして
Ｒ７とＲ８は、同じであっても異なってもよく、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである］の化合物、その互変異性体、又は前記化合物又は互変異性体の医薬的に許容される塩を提供する。
【０００７】
他に示さなければ、アルキル及びアルコキシ基は、直鎖でも分岐鎖でもよく、１〜６の炭素原子、そして好ましくは１〜４の炭素原子を含有する。アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、及びヘキシルが含まれる。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、及びｎ−ブトキシが含まれる。
【０００８】
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味して、好ましくはフルオロである。
複素環は、飽和、一部飽和、又は芳香族であってよい。複素環式基の例は、テトラヒドロフラニル、チオラニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、スルホラニル、ジオキソラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、チアゾリニル、及びジアザパニルである。芳香族の複素環式基の例は、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１−オキサ−２，３−ジアゾリル、１−オキサ−２，４−ジアゾリル、１−オキサ−２，５−ジアゾリル、１−オキサ−３，４−ジアゾリル、１−チア−２，３−ジアゾリル、１−チア−２，４−ジアゾリル、１−チア−２，５−ジアゾリル、１−チア−３，４−ジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及びトリアジニルである。二環系の芳香族複素環式基の例は、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、及びイソキノリニルである。
【０００９】
他に示さなければ、用語「置換」は、１以上の定義された基により置換されることを意味する。基をいくつかの代替可能な基より選択してよい場合、選択される基は、同じであっても異なってもよい。
【００１０】
本発明の好ましい側面を以下に定義する。
１つの側面において、本発明は、式（Ｉ’）：
【００１１】
【化３】
2008531679.tif 000005
【００１２】
［式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、及びＲ１〜Ｒ５は、上記に定義される通りであり、環Ａは、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１〜３のヘテロ原子を含有する５〜７員の炭素環式又は複素環式環を表し；前記環は、オキソ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、及びＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８より独立して選択される１以上の基で随意に置換される］を有する式（Ｉ）の化合物を含む。
【００１３】
別の側面において、本発明は、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）：
【００１４】
【化４】
2008531679.tif 000006
【００１５】
［式中、−Ａ−Ｂ−は：
−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＯ−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｐ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｐ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ２）ｐ、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−（ＣＨ２）ｐＮＨＳ（Ｏ）２−及び−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２−より選択され；
ＤとＥは、それぞれ独立して、Ｏ、−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−、−（ＣＨ２）ｒＯ−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−より選択され（但し、ＤとＥは、同時にＯであり得ない）；
ｍ＝２〜４；ｎ＝１〜３；ｐ＝０〜１；
ｑ＝１〜３；ｒ＝１〜２；
それぞれのＣＨ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、及びＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８より独立して選択される基により随意に置換され；
それぞれのＮＨは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルにより随意に置換され；そして
Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、上記に定義される通りである］を有する式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、又は前記化合物又は互変異性体の医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は多形を含む。
【００１６】
別の側面において、本発明は、式（Ｉａ）：
［式中、−Ａ−Ｂ−は：
−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＯ−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｐ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ２）ｐ、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−（ＣＨ２）ｐＮＨＳ（Ｏ）２−及び−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２−より選択され；
ｍ＝２〜４；ｎ＝１〜３；ｐ＝０〜１；
それぞれのＣＨ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシにより随意に置換され；そしてそれぞれのＮＨは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルにより随意に置換され；
Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺは、それぞれ独立して、ＣＨ、Ｃ−ハロ、Ｃ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、Ｃ−ＣＮ、及びＮより選択され；
Ｒ１は：
（ｉ）Ｈ；
（ｉｉ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルにより随意に置換される（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；
（ｉｉｉ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルにより随意に置換されるＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；
（ｉｖ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル｛前記アルキル基は、Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルにより随意に置換される｝；
（ｖ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２｛ここで前記アルキル基の一方又は両方は、Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルにより随意に置換されてよい｝より選択され；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルより選択され；
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＮ、ＮＲ７Ｒ８、及びＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８より選択され；そして
Ｒ７とＲ８は、同じであっても異なってもよく、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである］の化合物、その互変異性体、又は前記化合物又は互変異性体の医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は多形を含む。
【００１７】
別の側面において、本発明は、式（Ｉａ）：
［式中、−Ａ−Ｂ−は：
−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＯ−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｐ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、及び−ＮＨＳ（Ｏ）２−より選択され；
ｎ＝１〜２；ｐ＝０〜１；そしてそれぞれのＮＨは、メチルにより随意に置換され；
Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺは、それぞれ独立して、ＣＨ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−ＣＨ３、Ｃ−ＯＣＨ３、Ｃ−ＣＮ、及びＮより選択され；
Ｒ１は：
（ｉ）Ｈ；
（ｉｉ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルにより随意に置換される（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；及び
（ｉｉｉ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルにより随意に置換されるＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルより選択され；
Ｒ２は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルより選択される］の化合物、その互変異性体、又は前記化合物又は互変異性体の医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は多形を含む。
【００１８】
別の側面において、本発明は、式（Ｉａ）：
［式中、−Ａ−Ｂ−は：
−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＯ−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＮＨ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−より選択され；
ｎ＝１〜２；そしてそれぞれのＮＨは、メチルにより随意に置換され；
ＷとＸは、それぞれ独立して、ＣＨ又はＣ−Ｆであり；Ｙは、ＣＨ、Ｃ−Ｆ、及びＣ−ＣＨ３より選択され；そしてＺは、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＣＨ３より選択され；
Ｒ２は、Ｈ又はＣＨ３であり；そして
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、クロロ、フルオロ、メチル、及びメトキシより選択される］の化合物、その互変異性体、又は前記化合物又は互変異性体の医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は多形を含む。
【００１９】
別の側面において、本発明は、式（Ｉｂ）：［式中、
Ｄは、Ｏ及び−（ＣＨ２）ｑ−より選択されて、ｑ＝１〜２；
Ｅは、Ｏ、−（ＣＨ２）ｑ−、及び−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−より選択されて、ｑ＝１〜２、そしてｒ＝１〜２；
Ｒ１は：
（ｉ）Ｈ；
（ｉｉ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルにより随意に置換される（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；及び
（ｉｉｉ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルにより随意に置換されるＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルより選択され；
Ｒ２は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；そして
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルより選択され；
Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺは、それぞれ独立して、ＣＨ、Ｃ−ハロ、Ｃ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、Ｃ−ＣＮ、及びＮより選択され；前記アルキルは、ハロにより随意に置換される］の化合物、その互変異性体、又は前記化合物又は互変異性体の医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は多形を含む。
【００２０】
別の側面において、本発明は、式（Ｉ）：［式中、
Ｕは、ＣＨであり；
Ｒ１は：
（ｉ）Ｈ；
（ｉｉ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルにより随意に置換される（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；及び
（ｉｉｉ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルにより随意に置換されるＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルより選択され；
Ｒ２は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；そして
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルより選択され；
Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺは、それぞれ独立して、ＣＨ、Ｃ−ハロ、Ｃ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、Ｃ−ＣＮ、及びＮより選択される］の化合物、その互変異性体、又は前記化合物又は互変異性体の医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は多形を含む。
【００２１】
上記の側面による式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物の好ましい態様は、以下の選好物（preferences）の１以上を取り込むものである。
好ましくは、環Ａは、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１〜３のヘテロ原子を含有する５〜７員の炭素環式又は複素環式環を表し；前記環は、オキソ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、及びＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８より独立して選択される１以上の基で随意に置換される。
【００２２】
好ましくは、−Ａ−Ｂ−は：
−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＯ−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｐ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ２）ｐ、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−（ＣＨ２）ｐＮＨＳ（Ｏ）２−、及び−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２−より選択され；
ｍ＝２〜４；ｎ＝１〜３；ｐ＝０〜１；
それぞれのＣＨ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシにより随意に置換され；そしてそれぞれのＮＨは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルにより随意に置換される。
【００２３】
より好ましくは、−Ａ−Ｂ−は：
−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＯ−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｐ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ２）ｐ、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−（ＣＨ２）ｐＮＨＳ（Ｏ）２−、及び−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２−より選択され；
ｍ＝２〜４；ｎ＝１〜３；ｐ＝０〜１；そしてそれぞれのＣＨ２又はＮＨは、メチルにより随意に置換される。
【００２４】
なおより好ましくは、−Ａ−Ｂ−は：
−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＯ−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｐ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、及び−ＮＨＳ（Ｏ）２−より選択され；
ｎ＝１〜２；ｐ＝０〜１；そしてそれぞれのＮＨは、メチルにより随意に置換される。
【００２５】
さらにより好ましくは、−Ａ−Ｂ−は：
−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＯ−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＮＨ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−より選択され；
ｎ＝１〜２；そしてそれぞれのＮＨは、メチルにより随意に置換される。
【００２６】
最も好ましくは、−Ａ−Ｂ−は：
−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＯ−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、及び−（ＣＨ２）２ＮＣＨ３−より選択され；そしてｎ＝１〜２。
【００２７】
好ましくは、Ｄは、−Ｏ−である。
好ましくは、Ｅは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、又は−ＯＣＨ２−である。
好ましくは、Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺは、それぞれ独立して、ＣＨ、Ｃ−ハロ、Ｃ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、Ｃ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ−ＣＮ、及びＮより選択される。
【００２８】
より好ましくは、Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺは、それぞれ独立して、ＣＨ、Ｃ−ハロ、Ｃ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、Ｃ−ＣＮ、及びＮより選択される。
【００２９】
なおより好ましくは、Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺは、それぞれ独立して、ＣＨ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、Ｃ−ＣＮ、及びＮより選択される。
【００３０】
さらにより好ましくは、Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺは、それぞれ独立して、ＣＨ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−ＣＨ３、Ｃ−ＯＣＨ３、Ｃ−ＣＮ、及びＮより選択される。
さらにより好ましくは、Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺは、それぞれ独立して、ＣＨ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−ＣＨ３、Ｃ−ＯＣＨ３、及びＮより選択される。
【００３１】
最も好ましくは、ＷとＸは、それぞれ独立して、ＣＨ又はＣ−Ｆであり；Ｙは、ＣＨ、Ｃ−Ｆ、及びＣ−ＣＨ３より選択され；そしてＺは、ＣＨ又はＮである。
好ましい側面において、Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺは、ＣＨである。
【００３２】
別の好ましい側面において、Ｗ、Ｘ、及びＹはＣＨであり、ＺはＮである。
別の好ましい側面において、Ｗ、Ｘ、及びＺはＣＨであり、ＹはＣ−ＣＨ３である。
別の好ましい側面において、Ｗ、Ｙ、及びＺはＣＨであり、ＸはＣ−Ｆである。
【００３３】
別の好ましい側面において、ＸとＺはＣＨであり、ＷとＹはＣ−Ｆである。
好ましくは、Ｒ１は：
（ｉ）Ｈ；
（ｉｉ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルにより随意に置換される（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；
（ｉｉｉ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルにより随意に置換されるＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；
（ｉｖ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル｛前記アルキル基は、Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルにより随意に置換される｝；及び
（ｖ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２｛前記アルキル基の一方又は両方は、Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルにより随意に置換されてよい｝より選択される。
【００３４】
より好ましくは、Ｒ１は：
（ｉ）Ｈ；
（ｉｉ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルにより随意に置換される（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；及び
（ｉｉｉ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルにより随意に置換されるＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルより選択される。
【００３５】
なおより好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３より選択される。
最も好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、メチル、及びメトキシより選択される。
【００３６】
好ましくは、Ｒ２は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。
より好ましくは、Ｒ２は、Ｈ又はＣＨ３である。
最も好ましくは、Ｒ２はＨである。
【００３７】
好ましくは、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルより選択される。
より好ましくは、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルより選択される。
【００３８】
なおより好ましくは、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、クロロ、フルオロ、メチル、及びメトキシより選択される。
最も好ましくは、Ｒ３とＲ５はともにＨであり、Ｒ４はメトキシである。
【００３９】
好ましくは、Ｒ９はＨである。
式（Ｉ）の好ましい化合物は：
１’−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］（実施例１）；
１’−［５−（メトキシメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］（実施例２）；
５−フルオロ−１’−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］（実施例５）；
５−フルオロ−１’−［５−（メトキシメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］（実施例６）；
１’−［５−（メトキシメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］（実施例１５）；
１’−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］（実施例１６）；
１’−［５−（メトキシメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］（実施例１７）；
１’−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１Ｈ−スピロ［イソクロメン−４，４’−ピペリジン］（実施例１８）；
１’−［５−（メトキシメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１Ｈ−スピロ［イソクロメン−４，４’−ピペリジン］（実施例１９）；
１’−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロスピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］（実施例２０）；
６−フルオロ−１’−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］（実施例２１）；
６−フルオロ−１’−［５−（メトキシメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］（実施例２２）；
５，６−ジフルオロ−１’−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］（実施例２３）；
５，６−ジフルオロ−１’−［５−（メトキシメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］（実施例２４）；
６−クロロ−１’−［５−（メトキシメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］（実施例３０）；
７−フルオロ−１’−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］（実施例３１）；
７−フルオロ−１’−［５−（メトキシメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］（実施例３２）；
５−フルオロ−１’−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−２，４’−ピペリジン］（実施例３５）とその互変異性体、及び前記化合物又は互変異性体の医薬的に許容される塩、溶媒和物、及び多形である。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩は、その酸付加塩と塩基性塩を含む。
好適な酸付加塩は、無毒の塩を生成する酸より生成される。例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシラート、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カムシラート、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシレート、エシレート、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプタート、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩（hibenzate）、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシレート、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシレート、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パルモエート（palmoate）、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシラート、トリフルオロ酢酸塩、及びキシナホ酸塩の塩が含まれる。
【００４１】
好適な塩基性塩は、無毒の塩を生成する塩基より形成される。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、及び亜鉛の塩が含まれる。
【００４２】
酸及び塩のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸塩及びヘミカルシウム塩も生成してよい。
好適な塩に関する概説については、Stahl and Wermuth による「医薬塩の手引き：性質、選択、及び使用（Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use）」（Wiley-VCH, ワインハイム、ドイツ、2002）を参照のこと。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩は、３つの方法の１以上により製造してよい：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を望みの酸又は塩基と反応させることによる；
（ｉｉ）望みの酸又は塩基を使用して、式（Ｉ）の化合物の好適な前駆体より酸又は塩基に不安定な保護基を外すことによる；又は
（ｉｉｉ）適切な酸又は塩基との反応によるか、又は好適なイオン交換カラムにより、式（Ｉ）の化合物のある塩を別の塩へ変換することによる。
【００４４】
上記３つの反応は、いずれも典型的には、溶液中で行う。生じる塩は析出されてよく、濾過により採取しても、溶媒の蒸発により回収してもよい。生じる塩におけるイオン化の度合いは、完全にイオン化〜ほとんど非イオン化まで変動する場合がある。
【００４５】
本発明の化合物は、非溶媒和型と溶媒和型の両方で存在してよい。用語「溶媒和物」は、本明細書において、本発明の化合物と１以上の医薬的に許容される溶媒分子、例えば、エタノールを含んでなる分子複合体について記載するために使用する。用語「水和物」は、前記溶媒が水であるときに利用する。
【００４６】
本発明の範囲内に含まれるのは、クラスレート、薬物−ホスト（host）封入複合体のような複合体であり、ここでは、薬物とホストが化学量論又は非化学量論の量で存在する。また含まれるのは、化学量論量でも非化学量論でも存在し得る２以上の有機及び／又は無機成分を含有する薬物の複合体である。生じる複合体は、イオン化、一部イオン化、又は非イオン化であってよい。このような複合体の概説については、Haleblian による J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288（1975年8月）を参照のこと。
【００４７】
以下、式（Ｉ）の化合物へのすべての言及には、その塩、溶媒和物、及び複合体とその塩の溶媒和物及び複合体への言及が含まれる。
本発明の化合物には、上記に定義される式（Ｉ）の化合物が含まれ、そのすべての多形及び晶癖、上記に定義されるそのプロドラッグ及び異性体（光学、幾何、及び互変異性体が含まれる）、及び式（Ｉ）の同位体標識化合物が含まれる。
【００４８】
示すように、式（Ｉ）の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も本発明の範囲内にある。従って、それ自身では薬理活性をほとんど又はまったく有し得ない式（Ｉ）の化合物のある種の誘導体は、身体中又は身体上への投与時に、例えば、加水分解的な切断により、望みの活性を有する式（Ｉ）の化合物へ変換され得る。そのような誘導体は、「プロドラッグ」と呼ばれる。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、「新規送達系としてのプロドラッグ（Pro-drugs as Novel Delivery Systems）」１４巻、ＡＣＳシンポジウム・シリーズ（T. Higuchi and W. Stella）、及び「ドラッグデザインにおける生可逆担体（Bioreversible Carriers in Drug Design）」、ペルガモン・プレス、1987（E. B. Roche 監修、米国製薬協会）に見出すことができる。
【００４９】
本発明によるプロドラッグは、例えば H Bundgaard による「プロドラッグの設計（Design of Prodrug）」（エルセヴィエ、1985）に記載のように、例えば、式（Ｉ）の化合物に存在する適切な官能基を「プロ部分」として当業者に知られているある種の部分で置き換えることによって生成することができる。
【００５０】
本発明によるプロドラッグのいくつかの例には、式（Ｉ）の化合物が一級又は二級のアミノ官能基を含有する場合、そのアミド（例えば、場合により、式（Ｉ）の化合物のアミノ官能基の一方又は両方の水素が（Ｃ１−Ｃ１０）アルカノイルに置き換わっている化合物）が含まれる。
【００５１】
先述の例による置換基のさらなる例と他のプロドラッグ種の例は、上記の参考文献に見出すことができる。さらに、式（Ｉ）のある化合物は、それ自体が式（Ｉ）の他の化合物のプロドラッグとして作用する場合がある。
【００５２】
本発明の範囲内には、式（Ｉ）の化合物の代謝産物、即ち、薬物の投与時にin vivo で生成される化合物も含まれる。本発明による代謝産物のいくつかの例には：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物がメチル基を含有する場合、そのヒドロキシメチル誘導体（−ＣＨ３→−ＣＨ２ＯＨ）：
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物がアルコキシ基を含有する場合、そのヒドロキシ誘導体（−ＯＲ→−ＯＨ）；
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物が三級アミノ基を含有する場合、その二級アミノ誘導体（−ＮＲ１Ｒ２→−ＮＨＲ１又は−ＮＨＲ２）；
（ｉｖ）式（Ｉ）の化合物が二級アミノ基を含有する場合、その一級誘導体（−ＮＨＲ１→−ＮＨ２）；
（ｖ）式（Ｉ）の化合物がフェニル部分を含有する場合、そのフェノール誘導体（−Ｐｈ→−ＰｈＯＨ）；及び
（ｖｉ）式（Ｉ）の化合物がアミド基を含有する場合、そのカルボン酸誘導体（−ＣＯＮＨ２→ＣＯＯＨ）が含まれる。
【００５３】
１以上の不斉炭素原子を含有する式（Ｉ）の化合物は、２以上の立体異性体として存在することができる。ＵがＣＨである式（Ｉ）の化合物は、２以上のジアステレオ異性体として存在する。式（Ｉ）の化合物がアルケニル又はアルケニレン基を含有する場合、幾何ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ（又はＺ／Ｅ）異性体があり得る。構造異性体が低エネルギー障壁により相互変換可能である場合、互変異性の異性（「互変異性」）が生じ得る。これは、例えば、ケト基を含有する式（Ｉ）の化合物においてはプロトン互変異性の形態を、又は、芳香族部分を含有する化合物においてはいわゆる原子価互変異性の形態を取り得る。単一の化合物が１より多い種類の異性を明示する場合があることになる。
【００５４】
本発明の範囲内に含まれるのは、式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体、及び互変異性型であり、１より多い種類の異性を明示する化合物とそれらの１以上の混合物が含まれる。また含まれるのは、対イオンが光学活性である酸付加塩、例えば、ｄ−乳酸塩又はｌ−リジン、又はラセミ体、例えば、ｄｌ−酒石酸塩又はｄｌ−アルギニンである。
【００５５】
ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体は、当業者によく知られた慣用技術、例えば、クロマトグラフィー及び分別結晶化によって分離してよい。
個別のエナンチオマーの製造／単離の慣用技術には、光学的に純粋な好適な前駆体からのキラル合成、又は、例えばキラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用するラセミ体（又は、塩又は誘導体のラセミ体）の分割が含まれる。
【００５６】
あるいは、ラセミ体（又は、ラセミ前駆体）は、好適な光学活性の化合物、例えば、アルコールと、又は、式（Ｉ）の化合物が酸性又は塩基性の部分を含有する場合は、１−フェニルエチルアミン又は酒石酸のような塩基又は酸と反応させてよい。生じるジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィー及び／又は分画結晶化によって分離させてよく、このジアステレオ異性体の一方又は両方を、当業者によく知られた手段により、対応する純粋なエナンチオマーへ変換してよい。
【００５７】
本発明のキラル化合物（及び、そのキラル前駆体）は、０〜５０容量％（典型的には、２％〜２０％）のイソプロパノールと０〜５容量％のアルキルアミン（典型的には、０．１％ジエチルアミン）を含有する炭化水素（典型的には、ヘプタン又はヘキサン）からなる移動相を伴う不斉樹脂でクロマトグラフィー（典型的にはＨＰＬＣ）を使用して、エナンチオマー濃縮型で入手してよい。溶出物の濃縮により、濃縮混合物が得られる。
【００５８】
本発明には、式（Ｉ）の化合物のすべての結晶形が含まれ、そのラセミ体及びラセミ混合物（集成体）が含まれる。立体異性の集成体は、当業者に知られた慣用技術によって分離させてよい。例えば、E. L. Eliel and S. H. Wilen による「有機化合物の立体化学（Stereochemistry of Organic Compounds）」（ウィリー、ニューヨーク、1994）を参照のこと。
【００５９】
本発明には、１以上の原子が、同じ原子数を有するが、天然で優勢である原子量又は質量数とは異なる原子量又は質量数を有する原子に置き換わっている、式（Ｉ）のすべての医薬的に許容される同位体標識化合物が含まれる。
【００６０】
本発明の化合物における包含に適した同位体の例には、２Ｈ及び３Ｈのような水素、１１Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃのような炭素、３６Ｃｌのような塩素、１８Ｆのようなフッ素、１２３Ｉ及び１２５Ｉのようなヨウ素、１３Ｎ及び１５Ｎのような窒素、１５Ｏ、１７Ｏ及び１８Ｏのような酸素、３２Ｐのようなリン、そして３５Ｓのようなイオウの同位体が含まれる。
【００６１】
式（Ｉ）のある種の同位体標識化合物、例えば、放射活性同位体を取り込むものは、薬物及び／又は基質の組織分布試験に有用である。放射活性同位体のトリチウム、即ち３Ｈと炭素−１４、即ち１４Ｃは、その取込みの容易さと容易な検出手段に照らして、この目的に特に有用である。
【００６２】
重水素、即ち２Ｈのようなより重い同位体で置換すると、より大きな代謝安定性より生じるある種の治療上の利点（例えば、in vivo 半減期の増加、又は投与必要量の減少）をもたらす場合があり、それ故にある状況において好ましい場合がある。
【００６３】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、及び１３Ｎのような陽電子放射同位体での置換は、基質受容体占有度を試験するための陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）試験において有用であり得る。
【００６４】
一般に、式（Ｉ）の同位体標識化合物は、先に利用した非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、当業者に知られた慣用技術により製造しても、付帯の「実施例」及び「製法」の記載に類似した方法により製造してもよい。
【００６５】
本発明による医薬的に許容される溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体で置換され得るもの（例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯ）が含まれる。
また、本発明の範囲内には、式（Ｉ）の化合物について上記に定義されるように、上記に定義される中間化合物、そのすべての塩、溶媒和物、及び複合体、そして、その塩のすべての溶媒和物及び複合体が含まれる。本発明には、上記の分子種のすべての多形とその晶癖が含まれる。
【００６６】
本発明による式（Ｉ）の化合物を製造するとき、当業者には、この目的に最良の特徴の組合せを提供する中間体の形態を定型的に選択することが自由である。そのような特徴には、中間形態の融点、溶解度、製造可能性、及び収率と、生成物を単離時に精製し得る、生じる容易さが含まれる。
【００６７】
医薬使用に企図される本発明の化合物は、結晶性又は非結晶性の生成物として投与しても、完全に非結晶性〜完全に結晶性に及ぶ連続した固体状態で存在してもよい。それらは、例えば、沈殿、結晶化、凍結乾燥、スプレー乾燥、又は蒸発乾燥のような方法によって、固体プラグ剤、散剤、又はフィルム剤として入手してよい。この目的にマイクロ波又は高周波乾燥を使用してよい。
【００６８】
それらは、単独で、又は本発明の１以上の他の化合物と組み合わせて、又は１以上の他の薬物と組み合わせて（又はそれらのあらゆる組合せとして）投与してよい。一般に、それらは、１以上の医薬的に許容される賦形剤と一緒の製剤として投与されるものである。用語「賦形剤」は、本明細書において、本発明の化合物以外のあらゆる成分を記載するために使用する。賦形剤の選択は、特別な投与形式、溶解度及び安定性に及ぼす賦形剤の効果、及び剤形の性質といった要因に大いに依存する。
【００６９】
本発明の化合物の送達に適した医薬組成物とその製造の方法には、当業者には容易に明らかであろう。そのような組成物とその製造の方法は、例えば、「レミントン製薬科学（Remington's Pharmaceutical Sciences）」第19版（マック・パブリッシング・カンパニー、1995）に見出すことができる。
【００７０】
本発明の化合物は、経口投与してよい。経口投与は、化合物が胃腸管に入るような嚥下を伴っても、又は化合物が口から直接血流に入る頬内又は舌下投与を利用してもよい。経口投与に適した製剤には、錠剤、粒子を含有するカプセル剤、液剤、又は散剤、甘味入り錠剤（液体充填剤が含まれる）、噛み剤（chews）、多粒子剤及びナノ粒子剤、ゲル剤、固溶体、リポソーム、フィルム剤、丸剤（ovules）、スプレー剤のような固体製剤と液体製剤が含まれる。
【００７１】
液体製剤には、懸濁液剤、溶液剤、シロップ剤、及びエリキシル剤が含まれる。そのような製剤は、軟又は硬カプセル剤中の充填剤として利用してよく、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、又は好適なオイルと、１以上の乳化剤及び／又は懸濁剤を含む。液体製剤は、例えば、サシェ剤からの固形物の復元によって調製してもよい。
【００７２】
本発明の化合物は、Liang and Chen による Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11(6), 981-986 (2001) に記載されるような速溶解性、速崩壊性の剤形で使用してもよい。
【００７３】
錠剤の剤形では、用量に依存して、薬物は、剤形の１重量％〜８０重量％、より典型的には、剤形の５重量％〜６０重量％を構成してよい。薬物に加えて、錠剤は、一般に、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、ナトリウムデンプングリコグリコラート、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルシウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、ゼラチン化デンプン、及びアルギン酸ナトリウムが含まれる。一般に、崩壊剤は、剤形の１重量％〜２５重量％、好ましくは５重量％〜２０重量％を含むものである。
【００７４】
一般に、結合剤は、錠剤製剤へ凝集特性を付与するために使用する。好適な結合剤には、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然及び合成ゴム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。錠剤は、乳糖（一水和物、スプレー乾燥一水和物、無水物、等）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプン、及び二塩基性リン酸カルシウム二水和物のような希釈剤も含有してよい。
【００７５】
錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリソルベート８０のような界面活性剤と、二酸化シリコン及びタルクのような流動化剤も随意に含んでよい。存在するとき、界面活性剤は、錠剤の０．２重量％〜５重量％を含んでよく、そして流動化剤は、錠剤の０．２重量％〜１重量％を含んでよい。
【００７６】
一般に、錠剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、及びラウリル硫酸ナトリウムとステアリン酸マグネシウムの混合物のような滑沢剤も含有する。一般に、滑沢剤は、錠剤の０．２５重量％〜１０重量％、好ましくは０．５重量％〜３重量％を含む。他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、芳香剤、保存剤、及び味マスキング剤が含まれる。
【００７７】
例示の錠剤は、約８０％までの薬物、約１０重量％〜約９０重量％の結合剤、約０重量％〜約８５重量％の希釈剤、約２重量％〜約１０重量％の崩壊剤、及び約０．２５重量％〜約１０重量％の滑沢剤を含有する。錠剤混和物は、直接的に、又はローラーにより圧縮して錠剤としてよい。あるいは、錠剤混和物又は混和物の一部を錠剤化の前に湿式、乾式、又は溶解造粒、溶解凝固、又は押出し成形してよい。最終製剤は、１以上の層を含んでよく、コートされてもコートされなくてもよく；それは、被包化されてもよい。錠剤の製剤化については、H. Lieberman and L. Lachman による「医薬剤形：錠剤（Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets）」第１巻（マーセルデッカー、ニューヨーク、1980）に考察されている。
【００７８】
ヒト又は家畜への使用に消費可能な経口フィルム剤は、典型的には、速やかに溶解又は粘膜吸着し得る柔軟な水溶性又は水膨潤性の薄膜剤形であり、典型的には、式（Ｉ）の化合物、フィルム形成ポリマー、結合剤、溶媒、湿潤剤、可塑剤、安定化剤又は乳化剤、粘度改善剤、及び溶媒を含む。この製剤の成分には、１より多い機能を担い得るものがある。
【００７９】
式（Ｉ）の化合物は、水溶性でも、不溶性でもよい。水溶性化合物は、典型的には、１重量％〜８０重量％、より典型的には２０重量％〜５０重量％の溶質を含む。より溶けない化合物は、組成物のより高い比率、典型的には８８重量％までの溶質を含んでよい。あるいは、式（Ｉ）の化合物は、多粒子ビーズの形態であってよい。
【００８０】
フィルム形成ポリマーは、天然多糖、タンパク質、又は合成の親水コロイドより選択してよく、典型的には０．０１〜９９重量％の範囲、より典型的には３０〜８０重量％の範囲で存在する。
【００８１】
他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、芳香剤及び芳香エンハンサー、保存剤、唾液刺激剤、清涼剤、共溶媒（オイルが含まれる）、皮膚軟化剤、増嵩剤、消泡剤、界面活性剤、及び味マスキング剤が含まれる。
【００８２】
本発明によるフィルム剤は、典型的には、剥離可能な裏打ちサポート又は紙へコートした薄い水性フィルムの蒸発乾燥によって調製する。これは、乾燥オーブン又は円筒（tunnel）、典型的には、複合コーター乾燥機において、又は凍結乾燥又は真空化により行ってよい。
【００８３】
経口投与用の固体製剤は、即時及び／又は修飾放出であるように製剤化してよい。修飾放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的指向、及びプログラムされた放出が含まれる。
【００８４】
本発明の目的に適した修飾放出製剤については、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散液剤と浸透及びコート化粒子のような他の好適な放出技術の詳細については、Verma et al による「Pharmaceutical Technology On-line」25(2):1-14 (2001) に見出すことができる。制御放出を達成するチューインガム剤の使用については、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。
【００８５】
本発明の化合物は、血流、筋肉、又は内臓へ直接投与してもよい。非経口投与に適した手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、及び皮下の投与が含まれる。非経口投与に適したデバイスには、針（ミクロ針が含まれる）注射器、無針注射器、及び注入技術が含まれる。非経口製剤は、典型的には、塩、炭水化物、及び緩衝剤（好ましくは、３〜９のｐＨへ）のような賦形剤を含有し得る水溶液剤であるが、ある応用では、それらは、より好適にも、無菌の非水系溶液剤として、又は発熱物質を含まない滅菌水のような好適な担体とともに使用すべき乾燥型として製剤化してよい。例えば、凍結乾燥による、無菌条件下での非経口製剤の調製は、当業者によく知られた標準の製剤技術を使用して、容易に達成することができる。
【００８６】
非経口溶液剤の調製に使用する式（Ｉ）の化合物の溶解性は、溶解増強剤の取込みのような、適切な製剤化技術の使用により高めてよい。非経口投与用の製剤は、即時及び／又は修飾放出であるように製剤化してよい。修飾放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的指向、及びプログラムされた放出が含まれる。このように、本発明の化合物は、活性化合物の修飾放出をもたらす埋込みデポー剤として投与用の、固体、半固体、又は揺変性の液体として製剤化してよい。そのような製剤の例には、薬物コートしたステントとポリ（ｄｌ−乳酸−コグリコール）酸（ＰＧＬＡ）ミクロスフェア剤が含まれる。
【００８７】
本発明の化合物は、皮膚又は粘膜へ、即ち、皮内又は経皮的に局所投与してもよい。この目的に典型的な製剤には、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、溶液剤、クリーム剤、軟膏剤、微細散剤、包帯剤、泡沫剤、フィルム剤、皮膚パッチ剤、ウェファー剤、インプラント、スポンジ、ファイバー、バンデージ、及びミクロエマルジョンが含まれる。リポソーム剤も使用してよい。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、及びプロピレングリコールが含まれる。浸透エンハンサーも取り込んでよい。例えば、Finnin and Morgan による J Pharm Sci, 88(10): 955-958 (1999年10月) を参照のこと。局所投与の他の手段には、エレクトロポレーション、イオントフォレーシス、フォノフォレーシス、ソノフォレーシス、及びマイクロ針又は無針（例、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｔ（商標）、等）注射による送達が含まれる。局所投与用の製剤は、即時及び／又は修飾放出であるように製剤化してよい。修飾放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的指向、及びプログラムされた放出が含まれる。
【００８８】
本発明の化合物はまた、典型的には、乾燥粉末吸入器からの乾燥粉末の形態で（例えば、乳糖との乾燥混和物中の混合物として単独で、又は、例えば、ホスファチジルコリンのようなリン脂質と混合した混合成分粒子として）、又は加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、電気水力学を使用して微霧を産生するアトマイザー）又はネブライザーからのエアゾールスプレー剤として、１，１，１，２−テトラフルオロエタン又は１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンのような好適な推進剤の使用を伴うか又は伴わずに、鼻腔内又は吸入により投与してもよい。鼻腔内の使用では、散剤は、生体接着剤、例えば、キトサン又はシクロデキストリンを含んでよい。
【００８９】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、又はネブライザーは、例えば、エタノール、水性エタノール、又は活性化合物の分散、可溶化、又はその延長放出に適した代わりの薬剤、溶媒としての推進剤（複数）、及び、ソルビタントリオレエート、オレイン酸、又はオリゴ乳酸のような随意の界面活性剤を含んでなる、本発明の化合物（複数）の溶液剤又は懸濁液剤を含有する。
【００９０】
乾燥粉末又は懸濁液の製剤での使用に先立って、医薬品は、吸入による送達に適したサイズ（典型的には、５ミクロン未満）へ微小化する。これは、螺旋ジェット粉砕、流動床ジェット粉砕、ナノ粒子を生成する超臨界流体加工、高圧ホモジェナイゼーション、又はスプレー乾燥のような、どの適切な粉砕法によって達成してもよい。
【００９１】
吸入器又は通気器での使用のためのカプセル剤（例えば、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロースより作製する）、ブリスター剤、及びカートリッジ剤は、本発明の化合物、乳糖又はデンプンのような好適な粉末基剤、及びｌ−ロイシン、マンニトール、又はステアリン酸マグネシウムのような機能改善剤の粉末ミックスを含有するように製剤化してよい。乳糖は、無水物であっても、一水和物の形態であってもよく、好ましくは後者である。他の好適な賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、ショ糖、及びトレハロースが含まれる。
【００９２】
電気水力学を使用して微霧を産生するアトマイザーにおける使用に適した溶液製剤は、１回の作動につき本発明の化合物の１μｇ〜２０ｍｇを含有してよく、作動量は、１μｌ〜１００μｌで変動してよい。典型的な製剤は、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール、及び塩化ナトリウムを含んでよい。プロピレングリコールの代わりに使用し得る代替溶媒には、グリセロールとポリエチレングリコールが含まれる。
【００９３】
吸入／鼻腔内投与に企図される本発明の製剤には、メントール及びレボメントールのような好適な芳香剤、又はサッカリン又はサッカリンナトリウムのような甘味剤も加えてよい。
【００９４】
吸入／鼻腔内投与用の製剤は、例えば、ＰＧＬＡを使用して、即時及び／又は修飾放出であるように製剤化してよい。修飾放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的指向、及びプログラムされた放出が含まれる。
【００９５】
乾燥粉末吸入剤及びエアゾール剤の場合、投与量単位は、目盛量を送達する栓の手段により定量される。本発明による単位は、典型的には、２〜３０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含有する目盛量又は「パフ」を投与するように設定される。全体の１日量は、典型的には、５０〜１００ｍｇの範囲にあり、これは、単回用量で投与しても、より通常は、１日を通した分割用量として投与してもよい。
【００９６】
本発明の化合物は、例えば、坐剤、ペッサリー剤、又は浣腸剤の形態で、直腸又は膣より投与してよい。ココア脂が従来の坐剤基剤であるが、様々な代替品も適宜使用してよい。直腸／膣投与用の製剤は、即時及び／又は修飾放出であるように製剤化してよい。修飾放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的指向、及びプログラムされた放出が含まれる。
【００９７】
本発明の化合物は、典型的には、等張のｐＨ調整された無菌生理食塩水中の微小化懸濁液又は溶液の滴剤の形態で、目又は耳へ直接投与してもよい。目又は耳への投与に適した他の製剤には、軟膏剤、生物分解性（例えば、吸収可能ゲルスポンジ、コラーゲン）及び非生物分解性（例、シリコーン）インプラント、ウェファー剤、レンズ、及びニオソーム又はリポソームのような粒子又は小胞系が含まれる。架橋連結ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸のようなポリマー、セルロースポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、又はメチルセルロース）、又はヘテロ多糖ポリマー（例えば、ゲランゴム）も、塩化ベンザルコニウムのような保存剤と一緒に取り込んでよい。そのような製剤は、イオントフォレーシスにより送達してもよい。目／耳への投与用の製剤は、即時及び／又は修飾放出であるように製剤化してよい。修飾放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的指向、及びプログラムされた放出が含まれる。
【００９８】
本発明の化合物は、上記の投与形式のいずれの使用でも、その溶解性、溶解速度、味マスキング、バイオアベイラビリティ及び／又は安定性を改善するために、シクロデキストリンとその好適な誘導体、又はポリエチレングリコール含有ポリマーのような可溶性の高分子実体と組み合わせてよい。薬物−シクロデキストリン複合体は、例えば、ほとんどの剤形及び投与経路に概ね有用であることがわかっている。封入複合体と非封入複合体のいずれも使用してよい。薬物との直接の複合化に代わるものとして、シクロデキストリンは、補助添加剤として、即ち、担体、希釈剤、又は可溶化剤として使用してよい。これらの目的に最も一般的に使用されるのは、α、β、及びγ−シクロデキストリンであり、その例は、国際特許出願番号ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８、及びＷＯ９８／５５１４８に見出すことができる。
【００９９】
例えば、特別な疾患又は状態を治療する目的で、活性化合物の組合せを投与することが望ましい場合があるので、２以上の医薬組成物（このうち少なくとも１つは、本発明による化合物を含む）を簡便にも該組成物の同時投与に適したキットの形態で組み合わせてよいことは、本発明の範囲内にある。このように、本発明のキットは、２以上の別々の医薬組成物（このうち少なくとも１つは、本発明による式（Ｉ）の化合物を含む）と、前記組成物を別々に保持するための、容器、分割ボトル、又は分割ホイルパケットのような手段を含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセル剤、等の包装に使用される馴染みのブリスターパックである。本発明のキットは、異なる剤形（例えば、経口及び非経口）を投与すること、別々の組成物を異なる投与間隔で投与すること、又は別々の組成物を互いに対して増減させることに特に適している。コンプライアンスを支援するために、キットは、典型的には、投与の指示書を含み、いわゆる記憶支援とともに提供してよい。
【０１００】
ヒト患者への投与では、本発明の化合物の全１日量は、当然ながら、投与の形式と効力に依存して、典型的には５０ｍｇ〜１００ｍｇの範囲にある。例えば、経口投与では、５０ｍｇ〜１００ｍｇの全１日量が必要とされる場合がある。全１日量は、単回量又は分割量で投与してよく、医師の裁量により、本明細書に示す典型的な範囲から外れてもよい。これらの投与量は、約６０〜７０ｋｇの体重を有する平均のヒト被検者に基づく。医師は、幼児や高齢者のように、体重がこの範囲の外側に該当する被検者の用量を容易に決定することができるものである。
【０１０１】
疑念の回避のために言えば、本明細書における「治療」への言及には、治癒的、一次緩和的、及び予防的な治療への言及が含まれる。
方法
以下の一般法において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、環Ａ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺは、他に述べなければ、式（Ｉ）の化合物について先に定義した通りである。
【０１０２】
Ｕ＝Ｎである式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム１に示す方法によって製造することができる。
【０１０３】
【化５】
2008531679.tif 000007
【０１０４】
式（ＩＩ）の化合物は、市販されている。
工程（ａ）−イソチオシアネートの生成。
式（ＩＩ）のアミンを適切なチオカルボニル転移試薬（例、１，１’−チオカルボニルジ−２（１Ｈ）−オン又は１，１’−チオカルボニルジイミダゾール）で処理して、式（ＩＶ）のイソチオシアネートを得る。この反応は、好適な溶媒（例、ジクロロメタン）において０℃と室温の間で０．５〜４時間の間行ってよい。
【０１０５】
好ましい条件：１当量の（ＩＩ）、１〜１．４当量の１，１’−チオカルボニルジ−２（１Ｈ）−オン、ＤＣＭ中、０℃と室温の間で０．５〜４時間の間。
工程（ｂ）−チオ尿素の生成
式（ＩＶ）のイソチオシアネートを等モル量の式（ＩＩＩ）のアミンで処理して、式（Ｖ）のチオ尿素を得てよい。この反応は、好適な溶媒（例、ＤＣＭ、ＥｔＯＨ）において室温で７２時間まで行ってよい。
【０１０６】
好ましい条件：１当量のアミン（ＩＩＩ）、１当量のイソチオシアネート（ＩＶ）、ＤＣＭ中、室温で７２時間まで。
あるいは、式（Ｖ）の化合物は、式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）のアミンよりワンポット手順で、式（ＩＶ）のイソチオシアネートを単離せずに製造してよい。
【０１０７】
好ましい条件：１当量のアミン（ＩＩ）、１当量の１，１’−チオカルボニルジ−２（１Ｈ）−オン、ＤＣＭ中、０℃と室温の間で３時間まで、続いて１当量のアミン（ＩＩＩ）、室温で７２時間まで。
【０１０８】
工程（ｃ）−チオ尿素のアルキル化
式（ＶＩ）の化合物は、好適な塩基（例、ＫＯｔ−Ｂｕ）の存在下に好適な溶媒（例、ＴＨＦ、エーテル）において０℃と溶媒の還流温度の間で約１８時間、好適なメチル化剤（例、ＭｅＩ、Ｍｅトシラート）を使用する式（Ｖ）のチオ尿素のメチル化によって製造することができる。
【０１０９】
好ましい条件：１当量の（Ｖ）、１〜１．２当量のＫＯｔ−Ｂｕ、１〜１．２当量のＭｅトシラート、ＴＨＦ中、室温で４時間まで。
工程（ｄ）−トリアゾール生成
式（Ｉ）の化合物は、随意に酸性触媒（例、ＴＦＡ、ｐ−ＴＳＡ）下に、好適な溶媒（例、ＴＨＦ、ｎ−ＢｕＯＨ）において室温と溶媒の還流温度の間での、式（ＶＩ）の化合物の好適なアシルヒドラジド（Ｒ１Ｒ２ＣＨＣＯＮＨＮＨ２）との反応によって製造することができる。
【０１１０】
好ましい条件：触媒量のＴＦＡ、１当量の（ＶＩ）、２当量のアシルヒドラジド（Ｒ１Ｒ２ＣＨＣＯＮＨＮＨ２）、ＴＨＦ中、室温と溶媒の還流温度の間で２５時間まで。
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、化合物（ＩＶ）より、工程（ｂ）、（ｃ）及び（ｄ）の組合せによってワンポット合成として製造してよい。
【０１１１】
式（ＩＩＩ）の化合物は、文献（例、Marzabadi et al. ＷＯ２００４／００４７１４、又は Kubota et al. Chem. Pharm. Bull. 46(2); 242-253 及び 351-354; 1998 又は Mills et al. ＵＳ５，９６２，４６２）とその中の参考文献に知られた方法に従って製造することができる。あるいは、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下のスキーム２〜８に記載のように製造してよい。
【０１１２】
環Ａがピペリジン環の隣にＯ原子を含有する式（ＩＩＩ）の化合物は、以下のスキーム２に示す方法によって製造することができる。
【０１１３】
【化６】
2008531679.tif 000008
【０１１４】
ＰＧは、好適な窒素保護基、典型的にはＢＯＣ又はベンジル、そして好ましくはＢＯＣを表す。
ｎは、１、２又は３を表す。
【０１１５】
Ｈａｌは、ハロゲン原子、典型的にはＣｌ又はＢｒ、そして好ましくはＢｒを表す。
式（ＶＩＩ）の化合物は、市販されているか又は、文献、例えば、Ashimori et. al. Chem. Pharm. Bull. 38; 9; 1990; 2446 に知られる方法に類似して製造してよい。
【０１１６】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、市販されているか又は標準法を使用して製造してよい。
工程（ｅ）−式（ＩＸ）の化合物は、式（ＶＩＩ）のアルコールの好適なジアニオンの生成に続く、このジアニオンの式（ＶＩＩＩ）のピペリジノンとの反応によって製造することができる。典型的には、このジアニオンは、好適な溶媒（例、ＴＨＦ、ｎ−ヘプタン、エーテル）において低温で約３時間の、２〜３当量の好適な塩基（例、ｎ−ＢｕＬｉ、ｔ−ＢｕＬｉ）との反応によって生成することができる。次いで、これを、低温と室温の間で約１８時間、式（ＶＩＩＩ）の化合物で処理する。
【０１１７】
好ましい条件：ｉ）２当量のｎ−ＢｕＬｉ、１当量の（ＶＩＩ）、ＴＨＦ／エーテル中、−７０℃と室温の間で約３時間。ｉｉ）１．１当量の（ＶＩＩＩ）、−７０℃と室温の間で約１８時間。
【０１１８】
工程（ｆ）−閉環
式（Ｘ）の化合物は、塩基性又は酸性の条件下で、随意に脱水剤の存在下に、中間の好適な脱離基（例、メシレート）の製造を経由した式（ＩＸ）の化合物の脱水によって入手することができる。典型的には、式（ＩＸ）のアルコールを、好適な塩基（例、トリエチルアミン、ヒューニッヒ塩基）の存在下に適切な溶媒（例、トルエン、ＤＣＭ）において０℃と室温の間で２４時間まで、好適な脱離基（例、メタンスルホニル、トシル）へ変換して、これが in situ 反応して、式（Ｘ）の化合物を得る。
【０１１９】
好ましい条件：１．１〜１．６当量のＭｅＳＯ２Ｃｌ、２当量のＥｔ３Ｎ、ＤＣＭ中、０℃と室温の間で２４時間まで。
工程（ｇ）−保護基の除去
式（ＩＩＩ）の化合物は、T. W. Greene 及び P. Wutz 著「有機合成の保護基（Protecting Groupsin Organic Synthesis）に記載のように、標準法を使用するＮ保護基の除去によって入手することができる。
【０１２０】
ＰＧがＢＯＣを表す場合：
好ましい条件：化合物（Ｘ）をＴＦＡ及びＤＣＭの等容量溶液で０℃と室温の間で２時間まで処理する。
【０１２１】
あるいは、環Ａが芳香族環の隣にＯ原子を含有する式（ＩＩＩ）の化合物は、以下のスキーム３に示す方法によって製造することができる。
【０１２２】
【化７】
2008531679.tif 000009
【０１２３】
ＰＧは、好適な窒素保護基、典型的にはＢＯＣ又はベンジル、そして好ましくはベンジルを表す。
ｎは、１、２又は３を表す。
【０１２４】
Ｈａｌは、ハロゲン原子、典型的にはＣｌ又はＢｒ、そして好ましくはＢｒを表す。
式（ＸＩ）の化合物は、文献の手順（例えば、ＷＯ２００１／８７８３８、ＷＯ１９９４／２０４５９、ＷＯ２００１／０５３２５８に見出される方法との類似によって）を使用して入手することができる。
【０１２５】
工程（ｈ）−Mitsunobu（光延）反応
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、標準法を使用して、式（ＸＩ）及び（ＸＩＩ）の化合物の Mitsunobu 反応における反応によって製造することができる。典型的な手順では、式（ＸＩ）及び（ＸＩＩ）の化合物を、随意に光の非存在下に、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒において２５〜１１５℃の間の温度で１〜４８時間、トリ−ｎブチルホスフィン又はトリフェニルホスフィンのような好適なホスフィンに続いて、好適な脱水素剤、典型的にはアゾジカルボン酸ジイソプロピル又はアゾジカルボン酸ジｔｅｒｔ−ブチルのようなアゾ化合物で処理する。
【０１２６】
好ましい条件：１当量の（ＸＩＩ）、１．０５当量の（ＸＩ）、１．２当量のＰＰｈ３、１．１当量のＤＩＡＤ、ＴＨＦ中、光の非存在下に０℃と室温の間で２４時間まで。
工程（ｉ）−Ｃ−Ｃ結合形成
式（ＸＩＶ）の化合物は、好適なラジカルイニシエーター（例、ＡＩＢＮ）及びラジカル担体源（例、Ｂｕ３ＳｎＨ、（Ｍｅ３Ｓｉ）３ＳｉＨ）の存在下に、好適な溶媒（例、トルエン）において上昇温度で約４時間の、式（ＸＩＩＩ）の化合物のラジカル開始環化によって製造することができる。
【０１２７】
好ましい条件：１当量の（ＸＩＩＩ）、触媒量のＡＩＢＮ、４当量のＢｕ３ＳｎＨ、トルエン中、溶媒の還流温度で約３時間。
工程（ｇ）−保護基の除去
式（ＩＩＩ）の化合物は、T. W. Greene 及び P. Wutz 著「有機合成の保護基（Protecting Groupsin Organic Synthesis）」に記載のように、標準法を使用するＮ保護基の除去によって入手することができる。
【０１２８】
ＰＧがベンジルを表す場合、典型的には、これは、好適な触媒（例、Ｐｄ／Ｃ）の存在下に、好適な溶媒（例、Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ、又はＥｔＯＨ）において室温と約６０℃の間でＨ２の雰囲気下での接触水素化によって達成することができる。あるいは、これは、好適な触媒（例、Ｐｄ／Ｃ）及び水素ドナー（例、ギ酸又はＮＨ４ＣＯ２Ｈ）の存在下に、好適な溶媒（例、ＥｔＯＨ又はＭｅＯＨ）において上昇温度での転移水素化によって達成してよい。
【０１２９】
好ましい条件：１当量の化合物（ＸＩＶ）、５当量のＮＨ４ＣＯ２Ｈ、ＥｔＯＨ中１０％  Ｐｄ／Ｃ、反応物の還流温度で約１．５時間、又は１当量の化合物（ＸＩＶ）、１０％  Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（９：１）（容量比）中、６０℃及び６０ｐｓｉ  Ｈ２で。
【０１３０】
あるいは、環Ａがピペリジン環の隣にＮ原子を含有する式（ＩＩＩ）の化合物は、以下のスキーム４に示す方法によって製造することができる。
【０１３１】
【化８】
2008531679.tif 000010
【０１３２】
ＰＧは、好適な窒素保護基、典型的にはＢＯＣ又はベンジル、そして好ましくはベンジルを表す。
ＰＧ２は、好適なアルコール保護基、典型的にはアルキル基（例、メチル、メトキシメチル）又はベンジル、そして好ましくはメチルを表す。
【０１３３】
Ｒは、活性化基（例、Ｃ１−Ｃ６アルキル）を表す。
ｎは、１、２又は３を表す。
式（ＸＶ）の化合物は、市販されているか又は標準の化学変換によって製造することができる。
【０１３４】
工程（ｊ）−環化反応
式（ＸＶＩ）の化合物は、随意に酸（例、ＴＦＡ、ＨＣｌ、リン酸）の存在下に、そして随意に溶媒（例、エタノール）の存在下に、上昇温度で１８時間までの式（ＸＶ）及び（ＶＩＩＩ）の化合物の反応によって製造することができる。
【０１３５】
好ましい条件：１当量の（ＸＶ）、１．１５当量の（ＶＩＩＩ）、リン酸中、還流で約１６時間。
工程（ｋ）−還元アミノ化反応
式（ＸＶＩＩ）の化合物は、式ＲＣＯＨ（ここでＲＣは、Ｒを表す）の適切なアルデヒド／ケトンの式（ＸＶＩ）のアミンとの反応により中間イミン化合物を生成して、これを、随意にＮａＯＡｃの存在下に、随意に乾燥剤（分子篩い、ＭｇＳＯ４）の存在下に、好適な溶媒（テトラヒドロフラン、ＭｅＯＨ、又はＤＣＭ）において室温で３〜７２時間、ＮａＣＮ（ＢＨ）３又はＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨのような好適な還元剤により還元して、製造することができる。
【０１３６】
好ましい条件：１当量の（ＸＶＩ）、過剰のＲＣＯＨ（ここでＲＣは、Ｒを表す）、１．５当量のＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ、ＭｅＯＨ中、２４時間まで。
工程（ｌ）−保護基の除去．
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、T. W. Greene 及び P. Wutz 著「有機合成の保護基（Protecting Groupsin Organic Synthesis）」に記載のように、標準法を使用するＯ保護基の除去によって入手することができる。
【０１３７】
ＰＧがメチルを表す場合：
好ましい条件：１当量の（ＸＶＩＩ）、過剰のＨＢｒ（水溶液）、ＡｃＯＨ中、還流温度で約２４時間。
【０１３８】
工程（ｍ）−トリフレートの生成
式（ＸＩＸ）の化合物は、好適な塩基（例、Ｅｔ３Ｎ、ＮＭＭ、又はヒューニッヒ塩基）の存在下に、好適な溶媒（例、ＤＣＭ、ＥｔＯＡｃ）において０℃と室温の間で１〜１８時間の、式（ＸＶＩＩＩ）のアルコールのやや過剰のトリフル化剤（例、無水トリフル酸）での処理によって製造することができる。
【０１３９】
好ましい条件：１当量の（ＸＶＩＩＩ）、１．１当量の無水トリフル酸、１．１６当量のヒューニッヒ塩基、ＤＣＭ中、０℃と室温の間で約４時間。
工程（ｎ）−トリフレートの除去
式（ＸＸ）の化合物は、好適な水素ドナー（例、Ｅｔ３ＳｉＨ）、好適な触媒（例、Ｐｄ（ＯＡｃ）２）及びキレートリガンド（例、ｄｐｐｐ）の存在下に、好適な溶媒（例、ＤＭＦ）において上昇温度での、式（ＸＩＸ）の化合物の還元によって製造することができる。
【０１４０】
好ましい条件：１当量の（ＸＩＸ）、２．５当量のＥｔ３ＳｉＨ、触媒量のＰｄ（ＯＡｃ）２、触媒量のＤｐｐｐ、ＤＭＦ中、約６０℃で約１時間。
工程（ｇ）−式（ＩＩＩ）の化合物は、工程（ｇ）、スキーム３で先に記載した方法に類似して、式（ＸＸ）の化合物より入手することができる。
【０１４１】
あるいは、環Ａがピペリジン環の隣にＮ原子を含有する式（ＩＩＩ）の化合物は、以下のスキーム５に示す方法によって製造してよい。
【０１４２】
【化９】
2008531679.tif 000011
【０１４３】
ＰＧは、好適な窒素保護基、典型的にはＢＯＣ又はベンジル、そして好ましくはベンジルを表す。
Ｒは、活性化基（例、Ｃ１−Ｃ６アルキル）を表す。
【０１４４】
ｎは、１、２又は３を表す。
式（ＸＸＩ）の化合物は、市販されているか又は標準の化学変換を使用して製造することができる。
【０１４５】
式（ＸＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＩ）のアミンと式（ＶＩＩＩ）のピペリドンより、上記の工程（ｊ）において先に記載した方法を使用して製造することができる。
式（ＸＸ）の化合物は、式（ＸＸＩＩ）の化合物より、上記の工程（ｋ）において先に記載した方法を使用して製造することができる。
【０１４６】
式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＸ）の化合物より、上記の工程（ｇ）において先に記載した方法を使用して製造することができる。
あるいは、環Ａがピペリジン及び芳香族の環の隣にＯ原子を含有する式（ＩＩＩ）の化合物は、以下のスキーム６に示す方法によって製造することができる。
【０１４７】
【化１０】
2008531679.tif 000012
【０１４８】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、市販されているか又は標準法を使用して製造することができる。
式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、市販されているか又は標準法を使用して製造することができる。
【０１４９】
工程（ｏ）−スピロの生成
式（ＶＩＩＩ）のピペリドンをピロリジンのような好適な塩基の存在下に式（ＸＸＩＩＩ）のアセトフェノンと反応させて、一般式（ＸＸＩＶ）のスピロを得る。この反応は、好適な溶媒（例、メタノール）において、上昇温度で２〜８時間行ってよい。
【０１５０】
好ましい条件：１当量の（ＶＩＩＩ）、１．０〜１．３当量の（ＸＸＩＩＩ）と０．５当量のピロリジン、メタノール中、還流で２〜８時間の間。
工程（ｐ）−還元
式（ＸＸＩＶ）のスピロを好適な触媒（ＡｌＣｌ３又はＢＣｌ３のような）の存在下に好適な還元剤（例、ｔｅｒｔ−ブチルアミンボランＴＨＦ複合体又はジボラン）で処理して、一般式（ＸＸＶ）のスピロ化合物を得る。この反応は、好適な溶媒（例、ＤＣＭ又はＴＨＦ）において０℃と室温の間の温度で８時間まで行ってよい。
【０１５１】
好ましい条件：１当量の（ＸＸＩＶ）、６〜８当量のｔｅｒｔ−ブチルアミンボランＴＨＦ、ＤＣＭ中、０℃と室温の間の温度で８時間まで。
一般式（ＩＩＩ）の化合物は、工程（ｇ）、スキーム１で先に記載した方法に類似して、一般式（ＸＸＶ）の化合物より製造することができる。
【０１５２】
あるいは、環Ａが芳香族環の隣にＣ連結アミド基を含有する式（ＩＩＩ）の化合物は、以下のスキーム７に示す方法によって製造することができる。
【０１５３】
【化１１】
2008531679.tif 000013
【０１５４】
ＰＧは、好適な窒素保護基、典型的にはＢＯＣ又はベンジル、そして好ましくはベンジルを表す。
ＬＶＧは、良好な脱離基、典型的にはブロモ又はクロロ、そして好ましくはクロロを表す。
【０１５５】
Ｒは、活性化基（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル）を表す。
Ｈａｌは、ハロゲン原子、典型的にはＣｌ又はＢｒ、そして好ましくはＢｒを表す。
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、市販されている。
【０１５６】
工程（ｑ）−イミン生成とアシル化
式（ＸＸＸＩ）の化合物は、標準法を使用する、式（ＶＩＩＩ）及びＲＮＨ２の化合物の反応に続く、式（ＸＸＸ）の化合物との反応によって製造することができる。典型的な手順では、式（ＶＩＩＩ）及び（ＸＸＸ）の化合物を、トリエチルアミンのような好適な塩基を含有する、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒において２５〜１１５℃の間の温度で１〜４８時間、硫酸マグネシウムのような好適な塩基の存在下にメチルアミンのような好適なアミンに続いて好適なアシル化剤、典型的には塩化アシルで処理する。
【０１５７】
好ましい条件：１当量の（ＶＩＩＩ）、１０当量のメチルアミン、１０当量の硫酸マグネシウム、ＴＨＦ中、室温で１８時間まで、次いで１当量の塩化ベンゾイル、２当量のトリエチルアミン、ジクロロメタン中、室温で４８時間まで。
【０１５８】
工程（ｉ）−Ｃ−Ｃ結合形成
式（ＸＸＸＩＩ）の化合物は、工程（ｉ）、スキーム３で先に記載した方法に類似して、式（ＸＸＸＩ）の化合物のラジカル開始環化によって製造することができる。
【０１５９】
工程（ｇ）−保護基の除去
式（ＩＩＩ）の化合物は、工程（ｇ）、スキーム３で先に記載した方法に類似して、式（ＸＸＸＩＩ）の化合物の脱保護によって製造することができる。
【０１６０】
あるいは、環Ａが二重Ｃ連結スピロ環を含有する式（ＩＩＩ）の化合物は、以下のスキーム８に示す方法によって製造することができる。
【０１６１】
【化１２】
2008531679.tif 000014
【０１６２】
ＰＧは、好適な窒素保護基、典型的にはＢＯＣ又はベンジル、そして好ましくはベンジルを表す。
ＬＶＧは、良好な脱離基、典型的にはブロモ又はクロロ、そして好ましくはブロモを表す。
【０１６３】
Ｈａｌは、ハロゲン原子、典型的にはＣｌ又はＦ、そして好ましくはＦを表す。
Ｒは、メチル又はエチル、そして好ましくはメチルを表す。
式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物は、市販されている。
【０１６４】
工程（ｒ）−エステルアルキル化
式（ＸＸＸＶ）の化合物は、標準法を使用する、式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物と塩基の反応に続く、式（ＸＸＸＩＶ）の化合物との反応によって製造することができる。典型的な手順では、式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物を、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒において−７８℃〜室温の間の温度で１〜４８時間、リチウムジイソプロピルアミンのような好適な塩基に続いて、好適なアルキル化剤、典型的には臭化ベンジルで処理する。
【０１６５】
好ましい条件：１当量の（ＸＸＸＩＩＩ）、１．１当量のリチウムジイソプロピルアミン、ＴＨＦ中、−７８℃で１８時間まで、次いで１．１当量の臭化ベンジル、テトラヒドロフラン中、−７８℃〜室温で４８時間まで。
【０１６６】
工程（ｓ）−エステル還元
式（ＸＸＸＶＩ）の化合物は、標準法を使用して還元剤を用いた、式（ＸＸＸＶ）の化合物のエステル還元によって製造することができる。典型的な手順では、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランのような溶媒において−７８℃〜室温の間の温度で１〜４８時間、式（ＸＸＸＶ）の化合物を水素化アルミニウムリチウムのような好適な還元剤で処理する。
【０１６７】
好ましい条件：１当量の（ＸＸＸＶ）、０．５当量の水素化アルミニウムリチウム、ＴＨＦ中、−７８℃〜室温で１８時間まで。
工程（ｔ）−環化
式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物は、標準法を使用して好適な塩基を用いた、式（ＸＸＸＶＩ）の化合物の環化によって製造することができる。典型的な手順では、Ｎ−メチルピロリジノン又はテトラヒドロフランのような溶媒において、−７８℃〜溶媒の還流温度の間の温度で１〜４８時間、式（ＸＸＸＶＩ）の化合物を水素化ナトリウムのような好適な塩基で処理する。
【０１６８】
好ましい条件：１当量の（ＸＸＸＶＩ）、１．５当量の水素化ナトリウム、Ｎ−メチルピロリジノン中、０℃〜１３０℃で１８時間まで。
工程（ｇ）−保護基の除去
式（ＩＩＩ）の化合物は、工程（ｇ）、スキーム３で先に記載した方法に類似して、式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物の脱保護によって製造することができる。
【０１６９】
さらなる態様では、Ｕ＝Ｃである式（Ｉ）の化合物を以下のスキーム９に示す方法によって製造することができる。
【０１７０】
【化１３】
2008531679.tif 000015
【０１７１】
工程（ｕ）−ジチオアセタールの生成（炭素−炭素結合形成）
１，３−ジチアン又はビス（フェニルチオ）メタンの好適なリチウム化（lithiating）試薬（例、ｎ−ブチルリチウム又はメチルリチウム）及び塩化トリメチルシリルでの処理によって、好適な「活性化」基を産生する。次いで、一般式（ＸＸＶＩ）のカルボニル化合物をジチアン種で「in situ」処理して、一般式（ＸＸＶＩＩ）のケテンジチオアセタールを得ることができる。この反応は、好適な溶媒（例、ＤＣＭ又はＴＨＦ）において−７８℃と室温の間の温度で８時間まで行ってよい。
【０１７２】
好ましい条件：１当量の（ＸＸＶＩ）、１．０〜１．２当量の１，３−ジチアン、２．５当量のｎ−ブチルリチウム、１．１当量の塩化トリメチルシリル、ＴＨＦ中、−７８℃と室温の間の温度で８時間まで。
【０１７３】
工程（ｖ）−加水分解
チオケテン化合物（ＸＸＶＩＩ）を上昇温度で、過剰の酸（例、２Ｍ  ＨＣｌ）で処理して、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を得る。この反応は、好適な溶媒（メタノール又はジオキサン）において溶媒の還流温度で２４時間まで行ってよい。
【０１７４】
好ましい条件：１当量の（ＸＸＶＩＩ）と過剰のメタノール中２Ｎ  ＨＣｌ、還流で２０時間。
工程（ｗ）−ヒドラジド生成
酸化合物（ＸＸＶＩＩＩ）を好適なカップリング剤（ＷＳＣＤＩ又はＤＣＣのような）の存在下に好適なヒドラジン（例、ヒドラジン一水和物、カルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル）で処理して、一般式（ＸＸＩＸ）のヒドラジドを得る。この反応は、好適な溶媒（ＤＣＭ、メタノール、又はエタノールのような）において室温と還流の間で２４時間まで行ってよい。
【０１７５】
好ましい条件：１当量の（ＸＸＶＩＩＩ）、１．１当量のカルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル、１．１当量のＷＳＣＤＩ、ＤＣＭ中、室温で２０時間まで。
工程（ｘ）−トリアゾール生成
一般式（Ｉ）の化合物は、化合物（ＸＸＩＸ）の、ＴＨＦ又は酢酸のような好適な溶媒において還流で２〜８時間加熱する、ジメチルアミドジメチルアセタール（例、ジメチルアセトアミドジメチルアセタール）での連続処理に続く、好適なアミノピリジンとの還流で加熱する２〜８時間の反応によって製造することができる。
【０１７６】
好ましい条件：１．５当量の（ＸＸＩＸ）、１．５当量のジメチルアセトアミドジメチルアセタール、酢酸中、還流で３時間、続いて１．５当量のアミノピリジン、還流で３時間。
【０１７７】
上記の反応と上述の方法に開示した新規出発材料の製法はいずれも慣用的であり、それらの実施又は製造に適した試薬及び反応条件は、望みの生成物を単離する手順とともに、先行文献とその実施例及び製法に関連して、当業者にはよく知られているものである。
【０１７８】
有用性
本発明の化合物は、ヒトが含まれる哺乳動物において薬理活性を有するので、有用である。より特別には、それらは、オキシトシンのレベルの変調が有益な効果を提供し得る障害の治療又は予防に有用である。言及し得る疾患状態には、性機能不全（特に、早漏）、早期分娩、出産合併症、食欲及び摂食障害、良性前立腺肥大症、早産、月経困難症、鬱血性心不全、動脈高血圧、肝硬変、腎性高血圧、眼圧亢進、強迫異常症、及び神経精神系障害が含まれる。
【０１７９】
性機能不全（ＳＤ）は、男性と女性の両方が罹患し得る重大な臨床上の問題である。ＳＤの原因は、器質性であると同時に心因性であり得る。ＳＤの器質的な側面は、典型的には、高血圧や糖尿病に関連するような、根底にある血管系疾患により、処方医薬品により、及び／又はうつ病のような精神医学系疾患により引き起こされる。心因性の要因には、恐怖、行為への不安、及び個人間の葛藤が含まれる。ＳＤは、性的機能を妨げ、自己尊厳を失わせ、人的関係を壊すことによって、人格上の苦痛を招く。臨床では、ＳＤ障害は、女性の性機能不全（ＦＳＤ）障害と男性の性機能不全（ＭＳＤ）障害へ分類されている（Melman et al, J. Urology, 1999, 161, 5-11）。
【０１８０】
ＦＳＤは、女性が性的発露において満足を見出すことが困難であるか又はできないことと定義することができる。ＦＳＤは、いくつかの多様な女性の性的障害の総称である（Leiblum, S. R. (1998).「女性の性的障害の定義及び分類（Definition and Classification of female sexual disorders）」Int. J. Impotence Res., 10, S104-S106; Berman, J. R., Berman, L & Goldstein, I. (1999).「女性の性機能不全：発症、病態生理、評価、及び治療選択肢（Female sexual dysfunction: Incidence, pathology, evaluations and treatment options）」Urology, 54, 385-391）。前記の女性は、欲望の不足、興奮又はオルガスムの困難さ、性交時の疼痛、又はこれらの問題の組合せを有する場合がある。いくつかの種類の疾患、医薬品、損傷、又は心理学的な問題がＦＳＤを引き起こす場合がある。開発中の治療法は、特定のＦＳＤのサブタイプ、主として欲望及び興奮の障害を治療することを目標としている。
【０１８１】
ＦＳＤのカテゴリーは、正常な女性の性的応答：欲望、興奮、及びオルガスムの諸相へそれらを対比することによって最もよく定義される（Leiblum, S. R. (1998).「女性の性的障害の定義及び分類（Definition and Classification of female sexual disorders）」Int. J. Impotence Res., 10, S104-S106）。欲望又はリビドーは、性的発露の推進力である。その表出には、しばしば、関心のあるパートナーと交際中にあるとき、又は他の性愛刺激へ曝されるときの性的な思考が含まれる。興奮は、性的刺激に対する血管系の応答（その重要な構成要素は、性器の充血である）であり、膣潤滑の増加、膣の拡張、及び性器の感覚／感受性の増加が含まれる。オルガスムは、興奮の間に最高潮に達した性的緊張の放出である。
【０１８２】
従って、ＦＳＤが生じるのは、これらの相のいずれか、通常は欲望、興奮、又はオルガスムにおいて女性が不十分又は不満足な応答を有するときである。ＦＳＤのカテゴリーには、性欲低下障害、性的興奮障害、オルガスム障害、及び性的疼痛障害が含まれる。本発明の化合物は、性的刺激に対する性器の応答（女性の性的興奮障害にあるような）を改善するが、そうするときには、性交に関連した疼痛、不安、及び不快感も改善して、他の女性の性的障害も治療する可能性がある。
【０１８３】
従って、本発明のさらなる側面では、性欲低下障害、性的興奮障害、オルガスム障害、及び性的疼痛障害の治療又は予防のため、より好ましくは、性的興奮障害、オルガスム障害、及び性的疼痛障害の治療又は予防のため、そして最も好ましくは性的興奮障害の治療又は予防のための医薬品の製造における、本発明の化合物の使用を提供する。
【０１８４】
性欲低下障害が存在するのは、女性がセクシュアルであろうとする欲望を全く又はほとんど有さず、性的な思考や幻想を全く又はほとんど有さない場合である。この種のＦＳＤは、自然閉経又は外科的閉経のいずれかによる低テストステロンレベルにより引き起こされる場合がある。他の原因には、病気、医薬品、疲労、うつ病、及び不安が含まれる。
【０１８５】
女性の性的興奮障害（ＦＳＡＤ）は、性的刺激に対する不十分な性器応答を特徴とする。性器は、正常な性的興奮を特徴づける充血に至らない。膣壁がほとんど潤滑化しないので、性交は苦痛になる。オルガスムも妨げられる場合がある。興奮障害は、閉経時又は出産後、及び授乳期の、並びに糖尿病や動脈硬化症のような血管系の構成要素を伴う病気によるエストロゲン低下により引き起こされる場合がある。他の原因は、利尿剤、抗ヒスタミン剤、抗うつ薬（例、ＳＳＲＩ）、又は降圧剤での治療より生じる。
【０１８６】
性的疼痛障害（性交疼痛症と膣痙が含まれる）は、挿入より生じる疼痛を特徴とし、潤滑を抑制する医薬品、子宮内膜症、骨盤炎症性疾患、炎症性腸疾患、又は尿路の問題によって引き起こされる場合がある。
【０１８７】
ＦＳＤの罹患率は、この用語にいくつかの種類の問題（その中には測定することが困難なものがある）が含まれるために、そしてＦＳＤを治療することへの関心が比較的最近のことであるために、評価することが困難である。多くの女性の性的問題は、女性の老化プロセスに直接関連しているか、又は糖尿病及び高血圧のような慢性疾患のいずれかに関連している。
【０１８８】
ＦＳＤは、性的応答サイクルの別々の相で症状を発現するいくつかのサブタイプからなるので、単一の療法はない。ＦＳＤの現行の治療法は、主に、心理学的課題や（人間）関係の課題に集中している。この医学的問題の検討へより多くの臨床及び基礎科学の研究が注がれるにつれて、ＦＳＤの治療法は徐々に進歩している。女性の性的不満は、必ずしも病態生理において心因性なのではなく、女性の性的不満の全体に貢献する血管形成の機能不全（例、ＦＳＡＤ）という構成要素を有する可能性がある個人では特にそうである。現在、ＦＳＤの治療用に認可された薬物はない。経験的な薬物療法には、エストロゲン投与（局所的、又はホルモン置換療法として）、アンドロゲン、又はブスピロンやトラゾドンのような気分転換薬が含まれる。これらの治療選択肢は、低い効力又は受け容れ難い副作用のためにしばしば不満足である。
【０１８９】
女性の性的興奮障害（ＦＳＡＤ）は、米国精神医学会の診断及び統計マニュアル（ＤＳＭ）ＩＶにより「性的活動の完了までに性的興奮の十分な潤滑−膨張応答を達成又は維持することの継続性又は再発性の不能状態」と定義されている。「この障害は、著しい不安感や個人間の難題を引き起こさざるを得ない」。
【０１９０】
興奮応答は、骨盤における血管鬱血、膣の潤滑、及び外性器の拡張及び膨張からなる。この障害は、著しい不安感、及び／又は個人間の難題を引き起こす。
ＦＳＡＤは、閉経の前、間、及び後の（±ＨＲＴ）女性が罹患する、きわめて蔓延した性的障害である。これは、うつ病、心臓血管系疾患、糖尿病、及びＵＧ障害のような併発疾患に関連する。
【０１９１】
ＦＳＡＤの一次結果は、充血／膨張の不足、潤滑の不足、及び享楽し得る性器感覚の不足である。ＦＳＡＤの二次結果は、性的欲望の低下、性交時の疼痛、及びオルガスムに到達することの困難である。
【０１９２】
男性の性機能不全（ＭＳＤ）は、一般に、男性の勃起不全（ＭＥＤ）としても知られる勃起不全、及び／又は早漏のような射精障害、不感症（オルガスムに達することができない）、又は性欲低下障害（セックスへの関心の不足）のような欲望障害のいずれかと関連付けられている。
【０１９３】
ＰＥは、男性では比較的によくある性機能不全である。これは、いくつかの異なるやり方で定義されてきたが、最も広く受容れられているのは、精神障害の診断及び統計マニュアルＩＶの定義であり、「ＰＥは、挿入の前、挿入時、又はその直後に、そして患者がそれを望まないうちに、わずかな性的刺激で起こる、終生続くか又は再発性の射精である。臨床医は、年齢、性的パートナー又は刺激の新奇性、及び性的活動の頻度といった、興奮期の時間に影響を及ぼす要因を考慮に容れなければならない。この障害は、個人間の難題の著しい不安を引き起こす」と述べられている。
【０１９４】
「疾患の国際分類」１０の定義は：「セックスを楽しむのに十分射精を遅らせる能力がないことであり、以下のいずれかとして顕示される：（１）性交の開始前、又はごく直後の射精の発生（時間枠が求められるならば：性交の前、又は開始から１５秒以内）；（２）性交を可能にするに十分な勃起のないままに射精が起こること。この問題は、性的活動の長期節制の結果ではない」と述べている。
【０１９５】
使用されてきた他の定義には、以下の判定基準での分類が含まれる：
・パートナーのオルガスムとの関連
・挿入と射精の間の時間
・突きの回数と随意コントロールの能力
ＰＥには心因性の要因が絡む場合があり、関係の問題、不安、うつ病、過去のセックスの失敗がいずれもある役割を担っている。
【０１９６】
射精は、交感及び副交感神経系に依存している。交感神経系を経由した精管及び精巣上体への遠心性の刺激が平滑筋収縮をもたらして、精子を後部尿道へ移動させる。精嚢、前立腺、及び尿道後部腺の同様の収縮により、精液の量及び液体含量が高まる。精液の放出は、腰仙脊髄中の腰脊髄視床細胞の集団より発生する遠心性の刺激により仲介され（Coolen & Truitt, Science, 2002, 297, 1566）、これは副交感神経系を経由して通過して、球海綿体、坐骨海綿体、及び骨盤底の筋肉の律動的な収縮を引き起こす。射精の皮質性の制御は、ヒトでは依然として議論が分かれている。ラットでは、視床下部の内側視神経交差前領域及び室傍核が射精に関連しているらしい。
【０１９７】
射精は、２つの別々の要素、流出と射精を含む。流出は、精液と精子が、遠位精巣上体、精管、精嚢、及び前立腺より前立腺の尿道へ貯留することである。この貯留に続くのが、精液内容物の尿道からの強制的な放出である。射精は、純粋に脳内のイベントであるオルガスムとは区別される。この２つのプロセスは、しばしば同時に起こる。
【０１９８】
哺乳動物では、末梢血でのオキシトシンのパルスが射精に伴う。男性では、バソプレッシンではなくオキシトシンの血漿濃度が射精時、又はその付近で有意に上昇する。オキシトシンは、射精そのものを誘発しない。このプロセスは、脊髄の腰部より発生するα１−アドレナリン受容体／交感神経を介した神経制御を１００％受けている。オキシトシンの全身性のパルスは、末梢の射精応答にある役割を担う可能性がある。それは、男性の生殖路全体で精管及び腺小葉の収縮を変調させて、それにより、例えば様々な射精液成分の液体量に影響を及ぼすことに役立つかもしれない。中枢的に脳へ放出されたオキシトシンは、性的行動、興奮（オルガスム）の主観的な賞味、及び後続の射精への潜伏に影響を及ぼす可能性がある。
【０１９９】
故に、本発明の１つの側面は、性機能不全、好ましくは、男性の性機能不全、最も好ましくは、早漏の予防又は治療のための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を、条件付けなしに提供する。
【０２００】
科学文献では、子宮中のオキシトシン受容体の数が妊娠の間に、最も顕著には出産の開始前に増加することが実証されている（Gimpl & Fahrenholz, 2001, Physiological Reviews, 81 (2), 629-683）。どの理論にも束縛されることなく、オキシトシンの阻害は、早期分娩を予防することと出産合併症を消散させることに役立ち得ることが知られている。      
【０２０１】
故に、本発明の別の側面は、早期分娩と出産合併症の予防又は治療のための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を、条件付けなしに提供する。
オキシトシンは、摂食においてある役割を担っていて、それは食欲を低下させる（Arletti et al., Peptides, 1989, 10, 89）。オキシトシンを阻害することによって、食欲を高めることが可能である。故に、オキシトシン阻害剤は、食欲及び摂食の障害を治療するのに有益である。
【０２０２】
故に、本発明のさらなる側面は、食欲及び摂食の障害の予防又は治療のための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を、条件付けなしに提供する。
オキシトシンは、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）の原因の１つとして示唆されている。前立腺組織の分析により、ＢＰＨの患者がオキシトシンの増加レベルを有することが示された（Nicholson & Jenkin, Adv. Exp. Med. & Biol., 1995, 395, 529）。オキシトシンアンタゴニストには、この状態を治療することに役立つ可能性がある。
【０２０３】
故に、本発明の別の側面は、良性前立腺肥大症の予防又は治療のための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を、条件付けなしに提供する。
オキシトシンは、子宮血管収縮因子としてのその活性により、月経困難症の原因においてある役割を担っている（Akerlund, Ann. NY Acad. Sci., 1994, 734, 47）。オキシトシンアンタゴニストには、この状態に対して治療効果を及ぼす可能性がある。
【０２０４】
故に、本発明のさらなる側面は、月経困難症の予防又は治療のための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を、条件付けなしに提供する。
本明細書における治療への言及には、治癒的、一次緩和的、及び予防的な治療が含まれると理解されたい。
【０２０５】
本発明の化合物は、以下より選択される１以上の薬剤と同時投与してよい：
１）ダポキセチン、パロキセチン、３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド（実施例２８，ＷＯ０１７２６８７）、３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［３−メチル−４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド（実施例１２，ＷＯ０２１８３３３）、Ｎ−メチル−Ｎ−（｛３−［３−メチル−４−（メチルスルファニル）フェノキシ］−４−ピリジニル｝メチル）アミン（実施例３８，ＰＣＴ特許出願番号ＰＣＴ／ＩＢ０２／０１０３２）のような、１以上の選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）；
２）１以上の局所麻酔薬；
３）１以上のα−アドレナリン作用性受容体アンタゴニスト（α−アドレナリン受容体ブロッカー、α−受容体ブロッカー、又はα−ブロッカーとしても知られる）；好適なα１−アドレナリン受容体アンタゴニストには、フェントラミン、プラゾシン、メシル酸フェントラミン、トラゾドン、アルフゾシン、インドラミン、ナフトピジル、タムスロシン、フェノキシベンズアミン、ラウオルフィアアルカロイド、Ｒｅｃｏｒｄａｔｉ  １５／２７３９、ＳＮＡＰ  １０６９、ＳＮＡＰ  ５０８９、ＲＳ１７０５３、ＳＬ  ８９．０５９１、ドキサゾシン、ＷＯ９８３０５６０の実施例１９、テラゾシン、及びアバノキルが含まれ；好適なα２−アドレナリン受容体アンタゴニストには、ジベナルニン、トラゾリン、トリマゾシン、エファロキサン、ヨヒンビン、イダゾキサン、クロニジン、及びジベナルニンが含まれ；好適な非選択的α−アドレナリン作用性受容体アンタゴニストには、ダピプラゾールが含まれ；さらなるα−アドレナリン作用性受容体アンタゴニストは、ＰＣＴ特許出願ＷＯ９９／３０６９７（１９９８年６月１４日公開）と米国特許第４，１８８，３９０；４，０２６，８９４；３，５１１，８３６；４，３１５，００７；３，５２７，７６１；３，９９７，６６６；２，５０３，０５９；４，７０３，０６３；３，３８１，００９；４，２５２，７２１、及び２，５９９，０００号（このいずれも参照により本明細書に組み込まれる）に記載される；
４）スタチン（例、アトルバスタチン／Ｌｉｐｉｔｏｒ（商標））及びフィブラートのような、１以上のコレステロール低下剤；
５）ＷＯ−０９９０２１５９、ＷＯ−００００２５５０、及び／又はＷＯ−０００２８９９３号に記載されるものが含まれる、１以上のセロトニン受容体アゴニスト、アンタゴニスト、又はモジュレーター、より特別には、例えば、５ＨＴ１Ａ、５ＨＴ２Ａ、５ＨＴ２Ｃ、５ＨＴ３、５ＨＴ６、及び／又は５ＨＴ７受容体のアゴニスト、アンタゴニスト、又はモジュレーター；
６）１以上のＮＥＰ阻害剤、好ましくは、ここで前記ＮＥＰは、ＥＣ３．４．２４．１１であり、より好ましくは、ここで前記ＮＥＰ阻害剤は、ＥＣ３．４．２４．１１の選択阻害剤であり、より好ましくは、ＮＥＰ選択阻害剤は、１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有するＥＣ３．４．２４．１１の選択阻害剤である（例、オムパトリラト、サムパトリラト）。好適なＮＥＰ阻害化合物は、ＥＰ−Ａ−１０９７７１９に記載され；ＮＥＰ及びＡＣＥに対するＩＣ５０値は、特許出願公開公報ＥＰ１０９７７１９−Ａ１，パラグラフ［０３６８］〜［０３７６］に記載の方法を使用して決定してよい；
７）レルコバプタン（ＳＲ４９０５９）、コニバプタン、アトシバン、ＶＰＡ−９８５、ＣＬ−３８５００４、Ｖａｓｏｔｏｃｉｎのような、バソプレッシン受容体の１以上のアンタゴニスト又はモジュレーター；
８）アポモルヒネ（アポモルヒネの医薬品としての使用に関する教示は、ＵＳ−Ａ−５９４５１１７に見出し得る）；
９）Ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ（ファルマシア・アップジョン、化合物番号ＰＮＵ９５６６６）、ロピニロール、アポモルヒネ、スルマニロール、キネロラン、ＰＮＵ−１４２７７４、ブロモクリプチン、カルベルゴリン、Ｌｉｓｕｒｉｄｅのようなドパミンアゴニスト（特に、選択的Ｄ２、選択的Ｄ３、選択的Ｄ４、及び選択的Ｄ２様剤）；
１０）メラノコルチン受容体アゴニスト（例、Ｍｅｌａｎｏｔａｎ  ＩＩ及びＰＴ１４１）と選択的ＭＣ３及びＭＣ４アゴニスト（例、ＴＨＩＱ）；
１１）モノアミン輸送阻害剤、特にノルアドレナリン再取込み阻害剤（ＮＲＩ）［具体的には、レボキセチン、そのラセミ（Ｒ，Ｒ／Ｓ，Ｓ）型又は光学的に純粋な（Ｓ，Ｓ）エナンチーマー型のいずれか一方、特に（Ｓ，Ｓ）−レボキセチンのような選択的ＮＲＩ］、他のセロトニン再取込み阻害剤（ＳＲＩ）（例、パロキセチン、ダポキセチン）、又はドパミン再取込み阻害剤（ＤＲＩ）；
１２）５−ＨＴ１Ａアンタゴニスト（例、ロバルゾタン）；及び
１３）ＰＤＥ２のようなＰＤＥ阻害剤（例、エリスロ−９−（２−ヒドロキシル−３−ノニル）−アデニン）、及び、参照により本明細書に組み込まれるＥＰ０７７１７９９の実施例１００と、特に、ＥＰ−Ａ−０４６３７５６に開示されるピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；ＥＰ−Ａ−０５２６００４に開示されるピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；国際特許出願公開公報ＷＯ９３／０６１０４に開示されるピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；国際特許出願公開公報ＷＯ９３／０７１４９に開示される異性体のピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；国際特許出願公開公報ＷＯ９３／１２０９５に開示されるキナゾリン−４−オン；国際特許出願公開公報ＷＯ９４／０５６６１に開示されるピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；国際特許出願公開公報ＷＯ９４／００４５３に開示されるプリン−６−オン；国際特許出願公開公報ＷＯ９８／４９１６６に開示されるピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；国際特許出願公開公報ＷＯ９９／５４３３３に開示されるピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；ＥＰ−Ａ−０９９５７５１に開示されるピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；国際特許出願公開公報ＷＯ００／２４７４５に開示されるピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；ＥＰ−Ａ−０９９５７５０に開示されるピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；国際特許出願公開公報ＷＯ９５／１９９７８に開示される化合物；国際特許出願公開公報ＷＯ９９／２４４３３に開示される化合物、及び国際特許出願公開公報ＷＯ９３／０７１２４に開示される化合物；国際特許出願公開公報ＷＯ０１／２７１１２に開示されるピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；国際特許出願公開公報ＷＯ０１／２７１１３に開示されるピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；ＥＰ−Ａ−１０９２７１８に開示される化合物、及びＥＰ−Ａ−１０９２７１９に開示される化合物のような、ＰＤＥ５阻害剤。
【０２０６】
本発明での使用に好ましいＰＤＥ５阻害剤は：
１−［［３−（６，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−メチルピペラジンとしても知られる５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）（ＥＰ−Ａ−０４６３７５６を参照のこと）；
５−（２−エトキシ−５−モルホリノアセチルフェニル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＥＰ−Ａ−０５２６００４を参照のこと）；
３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ９８／４９１６６を参照のこと）；
３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ９９／５４３３３を参照のこと）；
３−エチル−５−｛５−［４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル］−２−（［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］オキシ）ピリジン−３−イル｝−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンとしても知られる（＋）−３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシ−１（Ｒ）−メチルエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ９９／５４３３３を参照のこと）；
１−｛６−エトキシ−５−［３−エチル−６，７−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジニルスルホニル｝−４−エチルピペラジンとしても知られる５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１３，実施例８を参照のこと）；
５−［２−イソブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１３，実施例１５を参照のこと）；
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−フェニル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１３，実施例６６を参照のこと）；
５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１２，実施例１２４を参照のこと）；
５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１２，実施例１３２を参照のこと）；
（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（ＩＣ−３５１）、即ち国際特許出願公開公報ＷＯ９５／１９９７８の実施例７８及び９５の化合物、並びに実施例１、３、７、及び８の化合物；
１−［［３−（３，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−７−プロピルイミダゾ［５，１−ｆ］−ａｓ−トリアジン−２−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−エチルピペラジンとしても知られる２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル）、即ち国際特許出願公開公報ＷＯ９９／２４４３３の実施例２０、１９、３３７、及び３３６の化合物；及び、国際特許出願公開公報ＷＯ９３／０７１２４（エーザイ）の実施例１１の化合物；及び、Rotella D P, J. Med. Chem., 2000, 43, 1257 からの化合物３及び１４である。
【０２０７】
本発明での使用のためのなおさらなるＰＤＥ５阻害剤には：４−ブロモ−５−（ピリジルメチルアミノ）−６−［３−（４−クロロフェニル）−プロポキシ］−３（２Ｈ）ピリダジノン；１−［４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−６−クロロ−２−キノゾリニル］−４−ピペリジン−カルボン酸、一ナトリウム塩；（＋）−ｃｉｓ−５，６ａ，７，９，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−フェニルメチル−５−メチル−シクロペント−４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）オン；フラズロシリン；ｃｉｓ−２−ヘキシル−５−メチル−３，４，５，６ａ，７，８，９，９ａ−オクタヒドロシクロペント［４，５］−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４−オン；３−アセチル−１−（２−クロロベンジル）−２−プロピルインドール−６−カルボキシレート；３−アセチル−１−（２−クロロベンジル）−２−プロピルインドール−６−カルボキシレート；４−ブロモ−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ）−３（２Ｈ）ピリダジノン；１−メチル−５−（５−モルホリノアセチル−２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オン；１−［４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−６−クロロ−２−キナゾリニル］−４−ピペリジンカルボン酸、一ナトリウム塩；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  Ｎｏ．４５１６（グラクソウェルカム）；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  Ｎｏ．５０５１（バイエル）；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  Ｎｏ．５０６４（協和発酵；ＷＯ９６／２６９４０を参照のこと）；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  Ｎｏ．５０６９（シェーリングプラウ）；ＧＦ−１９６９６０（グラクソウェルカム）；Ｅ−８０１０及びＥ−４０１０（エーザイ）；Ｂａｙ−３８−３０４５及び３８−９４５６（バイエル）、及びＳｃｈ−５１８６６が含まれる。
【０２０８】
公知の特許出願及び雑誌記事の内容、特に、その特許請求項の治療活性化合物の一般式と例示の化合物は、そのまま参照により本明細書に組み込まれる。
本発明での使用により好ましいＰＤＥ５阻害剤は、以下の群：
５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）；
（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（ＩＣ−３５１）；
２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル）；及び
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、又は５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンとこれらの医薬的に許容される塩より選択される。
【０２０９】
特に好ましいＰＤＥ５阻害剤は、５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）（１−［［３−（６，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−メチルピペラジンとしても知られる）とその医薬的に許容される塩である。クエン酸シルデナフィルが好ましい塩である。
【０２１０】
本発明の化合物との同時投与に好ましい薬剤は、上記に記載するような、ＰＤＥ５阻害剤、選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、バソプレッシンＶ１Ａアンタゴニスト、α−アドレナリン作用性受容体アンタゴニスト、ＮＥＰ阻害剤、ドパミンアゴニスト、及びメラノコルチン受容体アゴニストである。同時投与に特に好ましい薬剤は、本明細書に記載するような、ＰＤＥ５阻害剤、ＳＳＲＩ、及びＶ１Ａアンタゴニストである。
【０２１１】
アッセイ
化合物のオキシトシンアンタゴニスト活性を定量するのに適したアッセイを下記に詳述する。
【０２１２】
オキシトシン受容体β−ラクタマーゼアッセイ：
材料
細胞培養／試薬
Ａ：細胞培養
栄養混合物（Nutrition Mix）
ハムＦ１２
胎仔ウシ血清（ＦＢＳ）
ジェネティシン
ゼオシン
トリプシン／ＥＤＴＡ
ＰＢＳ（リン酸緩衝化生理食塩水）
ＨＥＰＥＳ
Ｂ：試薬
オキシトシン
ＯＴ受容体特異アンタゴニスト
分子生物学用グレードのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）
トリパンブルー溶液（０．４％）
ＣＣＦ４−ＡＭ（溶液Ａ）
Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１２７ｓ（溶液Ｂ）
２４％  ＰＥＧ，１８％  ＴＲ４０（溶液Ｃ）
プロベネシド（２００ｍＭ  ＮａＯＨに２００ｍＭで溶かす、溶液Ｄ）
方法
細胞培養：使用する細胞は、ＣＨＯ−ＯＴＲ／ＮＦＡＴ−β−ラクタマーゼである。ＮＦＡＴ−β−ラクタマーゼ発現構築体をＣＨＯ−ＯＴＲ細胞系へトランスフェクトして、クローン集団を蛍光活性化細胞ソーティング（ＦＡＣＳ）により単離した。このアッセイを進展させるのに適したクローンを選択した。
【０２１３】
増殖培地
９０％  Ｆ１２栄養混合物、１５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ
１０％  ＦＢＳ
ジェネティシン  ４００μｇ／ｍｌ
ゼオシン  ２００μｇ／ｍｌ
２ｍＭ  Ｌ−グルタミン
アッセイ培地
９９．５％  Ｆ１２栄養混合物、１５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ
０．５％  ＦＢＳ
細胞の回収：バイアルの凍結細胞を３７℃水浴中で速やかに融かし、この細胞懸濁液を、５０ｍｌの新鮮な増殖培地の入ったＴ２２５フラスコへ移してから、インキュベーターにおいて３７℃，５％  ＣＯ２でインキュベートして、細胞をフラスコへ付着させる。翌日、培地を５０ｍｌの新鮮な増殖培地に交換する。
【０２１４】
細胞の培養：ＣＨＯ−ＯＴＲ−ＮＦＡＴ−β−ラクタマーゼ細胞を増殖培地で増殖させた。８０〜９０％の集密度に達したときに細胞を採取して、培地を除去して、予め温めたＰＢＳで洗浄した。次いで、ＰＢＳを除去して、トリプシン／ＥＤＴＡ（Ｔ２２５ｃｍ２フラスコにつき３ｍｌ）を加えた後で、３７℃／５％  ＣＯ２インキュベーターにおいて５分間インキュベートした。細胞が剥離したとき、予め温めた増殖培地（Ｔ２２５ｃｍ２フラスコにつき７ｍｌ）を加えて細胞を再懸濁させて、ピペッティングにより穏やかに混合して、単一の細胞懸濁液とした。この細胞を３５ｍｌの増殖培地に対して１：１０（３日間の増殖用）及び１：３０（５日間の増殖用）の比でＴ２２５フラスコへ分割した。
【０２１５】
β−ラクタマーゼアッセイ法：
１日目：細胞プレート調製
８０〜９０％の集密度で増殖した細胞を採取して、計数した。増殖培地１ｍｌにつき２ｘ１０５細胞の細胞懸濁液を調製して、３０μｌの細胞懸濁液を３８４ウェル、黒色、透明底のプレートに加えた。各試薬由来の希釈剤を含有するブランクプレートをバックグランド控除に使用した。プレートを３７℃，５％  ＣＯ２で一晩インキュベートした。
【０２１６】
２日目：細胞刺激
・１０μｌのアンタゴニスト／化合物（１．２５％  ＤＭＳＯを含有するアッセイ培地＝アンタゴニスト希釈液で希釈する）を適切なウェルへ加えて、３７℃，５％  ＣＯ２で１５分間インキュベートした。
【０２１７】
・アッセイ培地で作製した１０μｌオキシトシンをすべてのウェルへ加えて、３７℃，５％  ＣＯ２で４時間インキュベートした。
・別の３８４ウェル細胞プレートを使用して、オキシトシン用量応答曲線を作成した。（各ウェルへ１０μｌアンタゴニスト希釈液を加えた。次いで、１０μｌのオキシトシンを加えた。次いで、この細胞をアンタゴニスト／化合物細胞プレートと同様に処理した）。
【０２１８】
増強ローディングプロトコール（Enhanced Loading Protocol）での、１ｍｌの６ｘローディング緩衝液の調製（これには、スクリーニングするプレートの数に従うスケールアップを必要とする）。
【０２１９】
・１２μｌの溶液Ａ（乾燥ＤＭＳＯ中１ｍＭ  ＣＣＦ４−ＡＭ）を６０μｌの溶液Ｂ（ＤＭＳＯ中１００ｍｇ／ｍｌ  Ｐｌｕｒｏｎｉｃ−Ｆ１２７＋０．１％酢酸）へ加えて、激しく撹拌した。
【０２２０】
・生じる溶液を９２５μｌの溶液Ｃ（水中２４％（ｗ／ｗ）ＰＥＧ４００，１８％（ｖ／ｖ）ＴＲ４０）へ加えた。
・７５μｌの溶液Ｄ（２００ｍＭ  ＮａＯＨ中２００ｍＭプロベネシド）を加えた。
【０２２１】
・すべてのウェルへ１０μｌの６ｘローディング緩衝液を加えて、暗所において室温で１．５時間〜２時間インキュベートした。
・ＬＪＬ  Ａｎａｌｙｓｔ（励起４０５ｎｍ，放射４５０ｎｍ及び５３０ｎｍ、最適ゲイン、ラグタイム０．４０μｓインテグレーション、４フラッシュ、ボトム読取り）を使用して、プレートを読取った。
【０２２２】
上記に記載のアッセイを使用すると、本発明の化合物は、いずれも、Ｋｉ値として表現される１μＭ未満のオキシトシンアンタゴニスト活性を明示する。好ましい実施例は、２００ｎＭ未満のＫｉ値を有し、特に好ましい実施例は、５０ｎＭ未満のＫｉ値を有する。実施例１の化合物は、１２．２ｎＭのＫｉ値を有する。実施例６の化合物は、１１．５ｎＭのＫｉ値を有する。実施例１７の化合物は、１０．２ｎＭのＫｉ値を有する。実施例２１の化合物は、５．３ｎＭのＫｉ値を有する。実施例３２の化合物は、７．９ｎＭのＫｉ値を有する。実施例３５の化合物は、９．３ｎＭのＫｉ値を有する。
【０２２３】
本発明を以下の非限定的な実施例により例示するが、ここでは以下の略語及び定義を使用する：
Ａｒｂｏｃｅｌ（登録商標）  濾過剤、J. Rettenmaier & Sohne（ドイツ）製
ＢＯＣ                      ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＣＤＣｌ３                  クロロホルム−ｄ１
ｄ                          二重項
ｄｄ                        二重項の二重項
ＤＭＦ                      ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                    ジメチルスルホキシド
ＥＳ＋                      エレクトロスプレーイオン化、ポジティブスキャン
ｅｑ                        当量
１Ｈ  ＮＭＲ                プロトン核磁気共鳴分光法
ＬＲＭＳ                    （低解像）質量スペクトル
ｍ                          多重項
ｍ／ｚ                      質量スペクトルピーク
ｑ                          四重項
ｒｔ                        室温
ｓ                          一重項
ｔ                          三重項
ＴＦＡ                      トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                      テトラヒドロフラン
ｐ−ＴＳＡ                  パラトルエンスルホン酸
δ                          化学シフト
製法１：（２−ブロモ−４−メチルフェニル）メタノール
【０２２４】
【化１４】
2008531679.tif 000016
【０２２５】
２−ブロモ−４−メチル安息香酸（８．０ｇ，３７．２ミリモル）のトルエン（２００ｍｌ）懸濁液へトリエチルアミン（５．４５ｍｌ，３９ミリモル）を加えて、この混合物を５分間撹拌した。クロロギ酸エチル（３．７５ｍｌ，３９ミリモル）を加えて、この反応物を室温で９０分間撹拌した。トルエンを減圧で除去して、残渣をＴＨＦ（１００ｍｌ）に再び溶かした。この溶液を、温度を−７０℃未満に維持するように、水素化アルミニウムリチウムの溶液（４０ｍｌ，ＴＨＦ中１Ｍ，４０ミリモル）へ−７８℃で滴下した。この反応物をこの温度で３０分間撹拌してから、そのまま室温へ温めた。この反応物を水（１．５ｍｌ）、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１．５ｍｌ）、及び水（３ｍｌ）の添加により急冷した。この混合物を濾過してアルミニウム塩を除いて、濾液を減圧で蒸発させた。ＤＣＭを溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（５．０３ｇ，６７％）を固形物として得た。
【０２２６】
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 2.32 (s, 3H), 4.70 (s, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.37 (s, 1H)。
製法２：４−ヒドロキシ−４−［２−（ヒドロキシメチル）−５−メチルフェニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２２７】
【化１５】
2008531679.tif 000017
【０２２８】
製法１からのアルコール（５．０２ｇ，２５ミリモル）のＴＨＦ（２５ｍｌ）及びエーテル（２５ｍｌ）冷却（−６５℃）溶液へｎ−ブチルリチウム（２１ｍｌ，ヘキサン中２．５Ｍ，５２．５ミリモル）を滴下した。添加が完了したらすぐに、この溶液を２時間撹拌して、そのまま室温へ温めた。この溶液を−７０℃へ再び冷やして、内部温度を−６５℃未満に維持するように１−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（５．４７ｇ，２７ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍｌ）及びエーテル（１５ｍｌ）溶液を滴下した。添加が完了したらすぐに、この反応物をそのまま室温へ温めて、さらに１８時間撹拌した。この反応物を１０％クエン酸溶液で急冷して、この混合物をエーテルで抽出した。合わせた有機溶液を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧で蒸発させた。残留オイルを、シリカゲルカートリッジとジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９８：２）の溶出勾配を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３．２１ｇ，４０％）を澄明なオイルとして得た。  
【０２２９】
LRMS : m/z ES+ 344 [MNa]+。
製法３：４−ヒドロキシ−４−［３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２３０】
【化１６】
2008531679.tif 000018
【０２３１】
（２−ブロモ−ピリジン−３−イル）メタノール（Chem. Pharm. Bull. 38; 9; 1990; 2446）（６．７ｇ，３５．６ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍｌ）及びエーテル（３０ｍｌ）冷却（−６５℃）溶液へｎ−ブチルリチウム（３０ｍｌ，２．５Ｍヘキサン中，７５ミリモル）を滴下した。添加が完了したらすぐに、この溶液を２時間撹拌した。内部温度を−６５℃未満に維持するように１−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（７．８ｇ，３９．１ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍｌ）及びエーテル（１０ｍｌ）溶液を滴下した。添加が完了したらすぐに、この反応物をそのまま室温へ温めて、さらに１８時間撹拌した。この反応物を１０％クエン酸溶液で急冷して、この混合物をエーテル（２ｘ７５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧で蒸発させた。残留オイルを、シリカゲルカートリッジとジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９５：５）の溶出勾配を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．３３ｇ，２５％）を白い固形物として得た。
【０２３２】
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.47 (s, 9H), 1.62 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 4.03 (m, 2H), 4.87 (s, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 8.47 (m, 1H)。LRMS : m/z ES+ 309 [MH]+。
【０２３３】
製法４：４−ヒドロキシ−４−［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２３４】
【化１７】
2008531679.tif 000019
【０２３５】
２−ブロモフェネチルアルコール（５ｇ，２４．９ミリモル）のＴＨＦ（２５ｍｌ）及びエーテル（２５ｍｌ）冷却（−７０℃）溶液へｎ−ブチルリチウム（２０．９ｍｌ，ヘキサン中２．５Ｍ溶液，５２．２５ミリモル）を４５分にわたり加えてから、この溶液をさらに３時間撹拌した。内部温度を−６８℃未満に維持するように４−Ｂｏｃ−１−ピペリジノン（５．４５ｇ，２７．９ミリモル）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）溶液を加えて、添加が完了したらすぐに、この反応物をそのまま室温へ温めて、さらに１８時間撹拌した。この反応物をクエン酸溶液（５０ｍｌ）に次いで重炭酸ナトリウム溶液で洗浄してから、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、減圧で蒸発させた。残留オイルを、ジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９０：１０）を溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５．９ｇ，７３．７％）を得た。
【０２３６】
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.48 (s, 9H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.95-2.03 (m, 2H), 3.24-3.38 (m, 4H), 3.81 (s, 1H), 3.96-4.10 (m, 4H), 7.19-7.28 (m, 3H), 7.35 (m, 1H)。LRMS : m/z APCI+320 [MH]+。
【０２３７】
製法５：６−メチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２３８】
【化１８】
2008531679.tif 000020
【０２３９】
製法２からの化合物（３．２ｇ，９．９ミリモル）とトリエチルアミン（２．９１ｍＬ，２０．９ミリモル）のジクロロメタン（２５ｍＬ）氷冷溶液へメタンスルホニルクロリド（８５０μＬ，１０．９ミリモル）を加えて、この反応物をそのまま室温へ温めて、１８時間撹拌した。この反応物を水（１０ｍＬ）、クエン酸溶液（１０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）、及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧で蒸発させた。残留オイルを、シリカゲルカートリッジとジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９８：２）の溶出勾配を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．７９ｇ，５９％）を固形物として得た。
【０２４０】
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.48 (s, 9H), 1.66-1.72 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 3.16 (m, 2H), 4.07 (d, 2H), 5.02 (s, 2H), 6.88 (s, 1H), 7.08 (s, 2H)。LRMS : m/z ES+ 326 [MNa]+。
【０２４１】
製法６：１’Ｈ，５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２４２】
【化１９】
2008531679.tif 000021
【０２４３】
製法３からの化合物（２．５８ｇ，８．４ミリモル）とトリエチルアミン（２．４５ｍＬ，１７．６ミリモル）のジクロロメタン（２０ｍＬ）氷冷溶液へメタンスルホニルクロリド（７１４μＬ，９．２ミリモル）を加えて、この反応物をそのまま室温へ温めて、１８時間撹拌した。追加のメタンスルホニルクロリド（３５７μＬ，４．６ミリモル）を加えて、この反応物をさらに５時間撹拌した。この反応物を水の添加により急冷して、層を分離させた。有機相をクエン酸（１０％水溶液）、飽和重炭酸ナトリウム溶液、次いで塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧で蒸発させた。残留した緑色のオイルを、シリカゲルカートリッジとジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９６：４）の溶出勾配を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．０５ｇ）を金色のオイルとして得た。
【０２４４】
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.47 (s, 9H), 1.66 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 4.09 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 8.47 (m, 1H)。LRMS : m/z ES+ 313 [MNa]+。
【０２４５】
製法７：３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２４６】
【化２０】
2008531679.tif 000022
【０２４７】
製法４からの化合物（３．７ｇ，１１．５ミリモル）とトリエチルアミン（３．４ｍＬ，２４．１５ミリモル）のジクロロメタン（２０ｍＬ）氷冷溶液へメタンスルホニルクロリド（９８２μＬ，１２．７ミリモル）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を加えて、この反応物を室温で１８時間撹拌した。この反応物を水、クエン酸溶液、重炭酸ナトリウム溶液、次いで塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧で蒸発させて、表題化合物（３．３ｇ，９４．５％）を黄色いオイルとして得た。
【０２４８】
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.46 (s, 9H), 1.80-1.94 (m, 4H), 2.82 (m, 2H), 3.07-3.22 (m, 2H), 3.86-4.08 (m, 4H), 7.04-7.21 (m, 4H)。LRMS : m/z APCI+ 304 [MH]+。  製法８：６−メチル−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］
【０２４９】
【化２１】
2008531679.tif 000023
【０２５０】
製法５からの化合物（１．０５ｇ，３．６ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液へトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を０℃で加えた。この溶液をそのまま室温へ温めて、１時間撹拌した。この反応物を減圧で濃縮し、飽和炭酸ナトリウム溶液を使用して残渣を塩基性にして、この混合物をジクロロメタン（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧で蒸発させた。ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（１００：０：０〜９０：１０：１）の溶出勾配を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（７８５ｍｇ，６５％）を白い固形物として得た。
【０２５１】
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.67-1.84 (m, 2H), 1.86-2.03 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 3.05-3.22 (m, 4H), 3.54 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 6.95 (s, 1H), 7.08 (d, 2H)。
製法９：５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］
【０２５２】
【化２２】
2008531679.tif 000024
【０２５３】
製法６からの化合物（１．０５ｇ，３．６ミリモル）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液へトリフルオロ酢酸（６ｍＬ）を０℃で加えた。この溶液をそのまま室温へ温めて、１時間撹拌した。この反応物を減圧で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を使用して残渣をｐＨ１０へ塩基性にして、この混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧で蒸発させて、表題化合物（４８８ｍｇ）を薄褐色のゴムとして得た。
【０２５４】
1HNMR (CDCl3, 400MHz) d: 1.70 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 2.32 (m, 1H), 3.03-3.19 (m, 4H), 5.06 (s, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 8.47 (m, 1H)。LRMS : m/z ES+ 191 [MH]+。
【０２５５】
製法１０：３，４−ジヒドロスピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］
【０２５６】
【化２３】
2008531679.tif 000025
【０２５７】
製法７からの化合物（３．３ｇ，１０．８７ミリモル）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液へトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）を加えて、この反応物を室温で２時間撹拌した。この混合物を減圧で濃縮し、残渣をジクロロメタンに再び溶かして、炭酸ナトリウム水溶液を使用してｐＨ８へ塩基性にした。層を分離させ、有機相を水、重炭酸ナトリウム溶液、及び塩水で連続的に洗浄してから、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧で蒸発させた。残渣をエーテルで摩砕して、表題化合物（１．３５ｇ，６４％）を固形物として得た。
【０２５８】
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 1.88 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 2.77 (t, 2H), 3.02 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.90 (t, 2H), 7.10-7.28 (m, 4H)。LRMS : m/z APCI+ 204 [MH]+。
【０２５９】
製法１１：１−ベンジル−４−［（２−ブロモフェノキシ）メチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
【０２６０】
【化２４】
2008531679.tif 000026
【０２６１】
１−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＷＯ９４／２０４５９，４９頁）（１１．２５ｇ，５５．３ミリモル）のテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）氷冷溶液へトリフェニルホスフィン（１６．６ｇ，６３．３ミリモル）を加えた。２−ブロモフェノール（５．５７ｍＬ，５２．７ミリモル）に続き、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１１．２３ｍＬ，５８．０ミリモル）を加え、このフラスコをホイルで覆って、この反応物をそのまま室温へ温めて、さらに１８時間撹拌した。ホイルを外し、この反応物を減圧で濃縮して、残渣をジクロロメタンと共沸させた。残留した茶褐色のオイルを、シリカゲルカートリッジとペンタン：酢酸エチル（９０：１０〜５０：５０）の溶出勾配を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１４．９２ｇ，７９％）を澄明なオイルとして得た。
【０２６２】
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 2.28 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 5.82 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 7.20-7.39 (m, 6H), 7.52 (m, 1H)。LRMS : m/z ES+358, 360 [MH]+。
【０２６３】
製法１２：１−ベンジル−４−［（２−ブロモフェノキシ）エチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
【０２６４】
【化２５】
2008531679.tif 000027
【０２６５】
表題化合物は、１，２，３，６−テトラヒドロ−１−（フェニルメチル）−４−ピリジン−エタノール（ＷＯ０１／８７８３８，６２頁）及び２−ブロモフェノールより、製法１１に記載の手順に従って、澄明なオイルとして収率３３％で製造した。
【０２６６】
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 2.22 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 4.09 (t, 2H), 5.52 (t, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 7.18-7.39 (m, 6H), 7.52 (m, 1H)。LRMS : m/z ES+ 372, 374 [MH]+。
【０２６７】
製法１３：１’−ベンジルスピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］
【０２６８】
【化２６】
2008531679.tif 000028
【０２６９】
製法１１からの化合物（７．４６ｇ，２０．８ミリモル）のトルエン（１０００ｍＬ）溶液へ水素化スズトリブチル（２２．４ｍＬ，８３．８ミリモル）を加えて、この溶液を還流で加熱した。２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（６９０ｍｇ，４．２ミリモル）を加えて、この反応物を還流で３時間加熱した。この反応物を５０℃へ冷やし、減圧でほぼ５０ｍＬの容量へ濃縮し、この溶液をエーテル（２００ｍＬ）と飽和フッ化カリウム溶液（２００ｍＬ）で希釈して、室温で１８時間撹拌した。層を分離させ、水相をエーテル（２ｘ２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧で濃縮した。残留オイルを、ペンタン：酢酸エチル（１００：０〜８０：２０）を使用するシリカゲルカートリッジのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４．５８ｇ，７８％）を澄明なオイルとして得た。
【０２７０】
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.50-1.55 (m, 2H), 1.69-1.76 (m, 2H), 1.94-2.08 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 6.77 (d, 1H), 6.87 (dd, 1H), 7.09-7.39 (m, 7H)。LRMS : m/z ES+280 [MH]+。
【０２７１】
製法１４：１’−ベンジル−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，４’−ピペリジン］
【０２７２】
【化２７】
2008531679.tif 000029
【０２７３】
表題化合物は、製法１２からの化合物より、製法１３に記載の手順に従って、オイルとして収率５６％で入手した。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.60 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 2.02-2.33 (m, 4H), 2.43-2.61 (m, 1H), 2.74-2.84 (m, 1H), 3.51-3.63 (m, 2H), 4.11 (m, 2H), 6.78 (m, 1H), 6.85-7.02 (m, 2H), 7.07 (m, 1H), 7.17-7.43 (m, 5H)。LRMS : m/z ES+ 294 [MH]+。
【０２７４】
製法１５：１’−ベンジル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］
【０２７５】
【化２８】
2008531679.tif 000030
【０２７６】
３−メトキシフェネチルアミン（２３．２ｇ，１２８ミリモル）のリン酸（１５０ｍＬ）溶液へ１−ベンジル−４−ピペリジノン（２８．２ｇ，１４９ミリモル）をゆっくり加えてから、この反応物を還流で１６時間加熱した。冷却した混合物を氷／水（５００ｍＬ）へ注意深く注いで、この混合物をジクロロメタン（７００ｍＬ）で希釈した。濃水酸化ナトリウム溶液を激しく撹拌しながら使用して、この混合物を塩基性にしてから、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を減圧で蒸発させた。残留オイルを、ジクロロメタン：メタノール（９８：２〜９５：５）を溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２１．４ｇ，５２％）を得た。
【０２７７】
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.65-1.69 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 2.73 (m, 4H), 3.02 (m, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 6.57 (s, 1H), 6.75 (m, 1H), 7.22-7.42 (m, 6H)。LRMS : m/z ES+ 323.56 [MH]+。
【０２７８】
製法１６：１’−ベンジル−６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］
【０２７９】
【化２９】
2008531679.tif 000031
【０２８０】
ホルムアミド（４９ｍｌ，水中３３％，０．５４モル）と製法１５からのアミン（７ｇ，２１．７ミリモル）のメタノール（１５０ｍＬ）溶液を室温で１８時間撹拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（７．１ｇ，３３．５ミリモル）を加えて、この反応物を室温で４時間撹拌した。１０％炭酸ナトリウム溶液を加えてこの混合物を１時間撹拌してから、メタノールを減圧で蒸発させた。水性の残渣をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機抽出物を水、重炭酸ナトリウム溶液、及び塩水で洗浄してから、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧で蒸発させて、表題化合物（５．８ｇ，７５％）を固形物として得た。
【０２８１】
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.95-2.10 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.57 (m, 2H), 2.74-2.80 (m, 4H), 3.19 (t, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 6.60 (d, 1H), 6.75 (m, 1H), 7.21-7.30 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.40 (m, 2H)。LRMS : m/z APCI+ 337 [MH]+。
【０２８２】
製法１７：１’−ベンジル−６−ヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］
【０２８３】
【化３０】
2008531679.tif 000032
【０２８４】
酢酸（３０ｍＬ）中の製法１６からの化合物（５．５ｇ，１６．３７ミリモル）と臭化水素酸（３０ｍＬ，４８％水溶液）の混合物を還流で２２時間加熱した。冷却した混合物を減圧で濃縮して、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液を使用して、残渣をｐＨ９へ塩基性にした。この溶液をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧で蒸発させて、表題化合物（５ｇ，９５％）をオイルとして得た。
【０２８５】
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.86-2.30 (m, 7H), 2.55-2.82 (m, 6H), 3.15 (t, 2H), 3.69 (s, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.62 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.21-7.42 (m, 5H)。LRMS : m/z APCI+ 323 [MH]+。
【０２８６】
製法１８：１’−ベンジル−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−６−イルトリフルオロメタンスルホネート
【０２８７】
【化３１】
2008531679.tif 000033
【０２８８】
製法１７からの化合物（５ｇ，１５．５ミリモル）とＮ−エチルジイソプロピルアミン（３．１ｍＬ，１８ミリモル）のジクロロメタン（５０ｍＬ）氷冷溶液へ無水トリフルオロメタンスルホン酸（２．９ｍＬ，１７ミリモル）を滴下して、添加が完了したらすぐに、この反応物を室温で４時間撹拌した。この反応混合物を水（２０ｍＬ）と重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄してから、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、減圧で蒸発させた。この粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（１００：０：０〜９５：５：０．５）の溶出勾配を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．９ｇ，４１％）をオイルとして得た。
【０２８９】
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 2.10 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.60 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 3.18-3.38 (m, 4H), 4.19 (s, 2H), 6.98 (s, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.43 (m, 4H), 7.58 (m, 2H)。LRMS : m/z APCI+ 455 [MH]+。
【０２９０】
製法１９：１’−ベンジル−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］
【０２９１】
【化３２】
2008531679.tif 000034
【０２９２】
製法１８からの化合物（１．２ｇ，２．６４ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１２ｍｇ，触媒）、及び１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（２１．８ｍｇ，触媒）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液へトリエチルシラン（１．０５ｍＬ，６．６ミリモル）を６０℃で加えて、この反応物を１時間撹拌した。この反応物を減圧で濃縮し、残渣をジクロロメタンに再び溶かして、この有機溶液を重炭酸ナトリウム溶液と塩水で洗浄した。この溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させて、減圧で蒸発させた。残留オイルを、ジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９０：１０）の溶出勾配を溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６００ｍｇ，７４％）をオイルとして得た。
【０２９３】
LRMS : m/z APCI+ 307 [MH]+。
製法２０：スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］
【０２９４】
【化３３】
2008531679.tif 000035
【０２９５】
製法１３からの化合物（１．０ｇ，３．５８ミリモル）と１０％パラジウム担持活性炭（７５０ｍｇ）のエタノール（３０ｍＬ）懸濁液へギ酸アンモニウム（１．１３ｇ，１７．９４ミリモル）を１分量で加えて、この反応物を還流で１．２５時間加熱した。冷却した混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）に通して濾過し、追加のエタノールでよく洗浄した。濾液を減圧で蒸発させて、この粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（１００：０：０〜９０：１０：１）の溶出勾配を使用するシリカゲルカートリッジのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４８９ｍｇ，７２％）をクリーム色の固形物としてを得た。
【０２９６】
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.72 (m, 2H), 1.80-1.96 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 6.79 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.14 (m, 1H)。LRMS : m/z ES+ 190 [MH]+。
【０２９７】
製法２１：２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，４’−ピペリジン］
【０２９８】
【化３４】
2008531679.tif 000036
【０２９９】
表題化合物は、製法１４からの化合物より、製法２０に記載の手順に従って、澄明なオイルとして収率４４％で入手した。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) d: 1.61 (m, 2H), 1.95-2.14 (m, 4H), 2.90 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 4.13 (m, 2H), 6.79 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.37 (m, 1H)。LRMS : m/z APCI+204 [MH]+。
【０３００】
製法２２：１Ｈ−スピロ［イソクロメン−４，４’−ピペリジン］塩酸塩
【０３０１】
【化３５】
2008531679.tif 000037
【０３０２】
１’−ベンジル−１Ｈ−スピロ［イソクロメン−４，４’−ピペリジン］（Ed. Sci. Farmaco. 1977; 212）（５００ｍｇ，１．７ミリモル）及び「プロトンスポンジ（Proton Sponge）」［１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン］（５４６ｍｇ，２．５５ミリモル）のジクロロメタン（５ｍＬ）氷冷溶液へクロロギ酸１−クロロエチル（３６５ｍｇ，２．５５ミリモル）を１回で加えて、この反応物をそのまま室温へ温めた。この反応物を４５分間撹拌してから、クエン酸溶液と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、減圧で蒸発させた。残渣をメタノール（１０ｍＬ）に溶かして、この溶液を還流で１時間加熱した。冷却した混合物を減圧で濃縮して、残渣をエーテルで摩砕した。生じる沈殿を濾過して取り、乾燥させて、表題化合物（５７５ｍｇ）をクリーム色の固形物として得た。
【０３０３】
1HNMR (DMSOd6, 400MHz) δ: 1.65-1.80 (m, 2H), 2.15-2.30 (m, 2H), 2.95-3.40 (m, 4H), 3.90 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 6.95-7.05 (d, 1H), 7.10-7.30 (m, 2H), 7.35-7.45 (d, 1H), 8.80-9.20 (m, 2H)。LRMS : m/z APCI+ 204 [MH]+。
【０３０４】
製法２３：２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］二塩酸塩
【０３０５】
【化３６】
2008531679.tif 000038
【０３０６】
エタノール：水（６ｍＬ，９０：１０）中の製法１９からの化合物（６８８ｍｇ，２．２５ミリモル）と１０％パラジウム担持活性炭（７０ｍｇ）の混合物を６０ｐｓｉ  Ｈ２下に６０℃で１８時間撹拌した。触媒をＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）に通して濾過した。濾液へエタノール中の塩化水素（１．２５Ｍ，３．６０ｍＬ，４．５ミリモル）と新鮮な１０％パラジウム担持活性炭（７０ｍｇ）を加えて、この反応物を６０ｐｓｉ  Ｈ２下に６０℃でさらに１８時間撹拌した。この反応物をＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）に通して濾過し、濾液を減圧で蒸発させて、残留固形物をエーテルで洗浄し、真空で乾燥させて、表題化合物（４７５ｍｇ，７３％）を薄黄色の固形物として得た。LRMS : m/z APCI+ 217 [MH]+。
【０３０７】
製法２４：Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボチオアミド
【０３０８】
【化３７】
2008531679.tif 000039
【０３０９】
１，１’−チオカルボニルジ−２（１Ｈ）−ピリドン（５２１ｍｇ，２．２４ミリモル）のジクロロメタン（６ｍＬ）氷冷溶液へ５−アミノ−２−メトキシピリジン（２７８ｍｇ，２．２４ミリモル）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液をへ滴下して、生じる橙色の懸濁液を３０分間撹拌した。スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン（Chem. Pharm. Bull. 46(2); 351-354; 1998）（１２５ｍｇ，２．２４ミリモル）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を加え、この反応物をそのまま室温へ温めて、３時間撹拌した。この反応物を水、炭酸ナトリウム溶液、クエン酸溶液、重炭酸ナトリウム溶液、次いで塩水で連続的に洗浄した。この溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させて、減圧で蒸発させた。残渣をエーテルで摩砕し、固形物を濾過して取り、真空で乾燥させて、表題化合物（３７９ｍｇ，４７％）を白い固形物として得た。
【０３１０】
1HNMR (CDCl3, 400MHz) d: 1.80-1.90 (m, 2H), 2.00-2.10 (m, 2H), 3.55-3.65 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.65-4.80 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 6.75-6.80 (d, 1H), 7.05-7.35 (m, 5H), 7.60-7.65 (d, 1H), 8.00 (s, 1H)。LRMS : m/z APCI+ 356 [MH]+。
【０３１１】
製法２５：Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボチオアミド
【０３１２】
【化３８】
2008531679.tif 000040
【０３１３】
表題化合物は、製法１０からの化合物より、この反応物を７２時間撹拌すること以外は、製法２４の記載に類似した手順に従って、固形物として収率５６％で入手した。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.99 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 2.85 (t, 2H), 3.50-3.60 (m, 2H), 3.95 (m, 5H), 4.60 (m, 2H), 6.78 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.60 (dd, 1H), 7.99 (d, 1H)。LRMS : m/z APCI+ 370 [MH]+。
【０３１４】
製法２６：Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−４，４’−ピペリジン］−１’−カルボチオアミド
【０３１５】
【化３９】
2008531679.tif 000041
【０３１６】
表題化合物は、製法２２からの化合物より、この反応物へＮ−エチルジイソプロピルアミン（１．２当量）も加えること以外は、製法２４の記載に類似した手順に従って、固形物として収率９３％で入手した。
【０３１７】
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.85-2.00 (m, 2H), 2.10-2.25 (m, 2H), 3.40-3.55 (m, 2H), 3.95 (m, 5H), 4.45-4.60 (m, 2H), 4.82 (s, 2H), 6.70-6.80 (d, 1H), 6.95-7.05 (m, 1H), 7.18-7.30 (m, 3H), 7.38-7.45 (d, 1H), 7.60-7.65 (d, 1H), 8.00 (s, 1H)。LRMS : m/z APCI+ 370 [MH]+。
【０３１８】
製法２７：６−フルオロ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボチオアミド
【０３１９】
【化４０】
2008531679.tif 000042
【０３２０】
５−アミノ−２−メトキシピリジン（２９８ｍｇ，２．４ミリモル）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液へ１，１’−チオカルボニルジ−２（１Ｈ）−オン（５５７ｍｇ，２．４ミリモル）を加えて、この溶液を３時間撹拌した。６−フルオロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］（ＷＯ２００４／００４７１４，５７頁）（５００ｍｇ，２．４ミリモル）を加えて、この反応物を１８時間撹拌した。この反応物を１０％クエン酸溶液（２０ｍＬ）、重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）、及び塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。この溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させて、減圧で蒸発させた。残留のフォームを、シリカゲルカートリッジとジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９５：５）の溶出勾配を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６２４ｍｇ）をクリーム色の固形物として得た。
【０３２１】
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.85 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.81 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 6.81 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.98 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.98 (d, 1H)。LRMS : m/z ES+396 [MNa]+。
【０３２２】
製法２８：５−イソチオシアナト−２−メトキシピリジン
【０３２３】
【化４１】
2008531679.tif 000043
【０３２４】
１，１’−チオカルボニルジ−２（１Ｈ）−ピリドン（９．３６ｇ，４０．３ミリモル）のジクロロメタン（２５ｍＬ）氷冷溶液へ５−アミノ−２−メトキシピリジン（５ｇ，４０．３ミリモル）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液を滴下した。添加が完了したらすぐに、この反応物をそのまま室温へ温めて、９０分間撹拌した。追加の５−アミノ−２−メトキシピリジン（２ｇ，１６ミリモル）を加えて、この反応物をさらに２時間撹拌した。この混合物を飽和クエン酸溶液（２５ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５ｍＬ）、及び塩水（２５ｍＬ）で洗浄した。この有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧で蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶かし、この溶液をシリカのパッドに通して濾過し、追加のジクロロメタンでよく洗浄した。濾液を減圧で蒸発させて、表題化合物（６．１３ｇ，９２％）をオフホワイトの固形物として得た。
【０３２５】
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 3.92 (s, 3H), 6.72 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 8.08 (d, 1H)。LRMS : m/z ES+167 [MH]+。
製法２９〜３３
【０３２６】
【化４２】
2008531679.tif 000044
【０３２７】
ジクロロメタン（３．１〜６．７ｍＬミリモル−１）中の製法２８からの化合物（１当量）と製法８、９、２０、及び２１からの適切なピペリジン化合物（１当量）の混合物を室温で４８時間撹拌した。この反応混合物を減圧で蒸発させ、残渣をエーテルで摩砕し、生じる固形物を濾過して取り、真空で乾燥させて、表題化合物を白い固形物として得た。
【０３２８】
【表１】
2008531679.tif 000045
【０３２９】
製法３０＝ＷＯ２００４／００５２９５，６９頁に記載の５−フルオロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］。
製法３４：Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ，２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボチオアミド
【０３３０】
【化４３】
2008531679.tif 000046
【０３３１】
製法２３からのピペリジン（４７３ｍｇ，１．６ミリモル）とＮ−エチルジイソプロピルアミン（６９２μＬ，４ミリモル）のジクロロメタン（２．５ｍＬ）溶液へ製法２８からのイソチオシアナート（２６６ｍｇ，１．６ミリモル）のジクロロメタン（２．５ｍＬ）溶液を加えて、この溶液を室温で１８時間撹拌した。この反応物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）、重炭酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）、及び塩水（５ｍＬ）で連続的に洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。この溶液を減圧で濃縮して、粗製の残渣を、ジクロロメタン：メタノール（９５：５）を溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４０９ｍｇ，６７％）を固形物として得た。
【０３３２】
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 2.08-2.22 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.95 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.56 (m, 2H), 6.78 (d, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.18-7.28 (m, 4H), 7.62 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H)。LRMS : m/z APCI+ 383 [MH]+。
【０３３３】
製法３５〜４０
【０３３４】
【化４４】
2008531679.tif 000047
【０３３５】
製法２７、２９〜３３からの適切なチオ尿素（１当量）のテトラヒドロフラン（１１．２〜１３．７ｍＬミリモル−１）溶液へカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．２当量）を加えて、この溶液を３０分間撹拌した。メチル−４−トルエンスルホネート（１．２当量）を加えて、反応が完了するまで、この反応物を２〜３．５時間の間撹拌した。この反応物をエーテルで希釈し、水で急冷して、層を分離させた。水相をエーテルで抽出し、合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧で蒸発させて、望みの化合物を得た。
【０３３６】
【表２】
2008531679.tif 000048
【０３３７】
製法４１：Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ，２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルビミドチオ酸メチル
【０３３８】
【化４５】
2008531679.tif 000049
【０３３９】
製法３４からのチオ尿素（４０４．６ｍｇ，１．０６ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液へカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１３０．６ｍｇ，１．１６ミリモル）を加えて、この溶液を３０分間撹拌した。メチル−４−トルエンスルホネート（２２０ｍｇ，１．１６ミリモル）を加えて、この反応物を３時間撹拌した。この反応物を減圧で濃縮して、残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）に再び溶かした。この溶液を水（３ｍＬ）、重炭酸ナトリウム溶液、及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧で蒸発させて、表題化合物をオイルとして得た。LRMS : m/z ES+ 397 [MH]+。
【０３４０】
製法４２：１−ベンジル−４−［（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）メチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
【０３４１】
【化４６】
2008531679.tif 000050
【０３４２】
１−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＷＯ９４／２０４５９，４９頁）（２．２４ｇ，１１．０２ミリモル）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）氷冷溶液へトリフェニルホスフィン（３．２９ｇ，１２．５４ミリモル）を加えた。２−ブロモ−５−フルオロフェノール（１．１６ｍＬ，１０．４６ミリモル）に続きアゾジカルボン酸ジｔｅｒｔ−ブチル（２．６５ｇ，１１．５ミリモル）を加え、フラスコをラップで覆って、この反応物をそのまま室温へ温めて、さらに１８時間撹拌した。トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加えて、この反応物をさらに２４時間撹拌した。ホイルを外し、炭酸ナトリウム溶液を使用してこの反応物を塩基性にして、この混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を減圧で濃縮し、シリカゲルカートリッジとペンタン：酢酸エチル（９０：１０〜０：１００）の溶出勾配を使用するカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。生成物をジクロロメタン（５０ｍＬ）に懸濁させ、トリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）を加えて、この混合物を室温で２４時間撹拌した。この混合物を減圧で濃縮し、飽和炭酸ナトリウム溶液を使用して残渣を塩基性にし、ジクロロメタンを使用して生成物を抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧で蒸発させて、表題化合物（２．９ｇ）を茶褐色のオイルとして得た。
【０３４３】
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 2.27 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 5.82 (m, 1H), 6.56 (m, 1H), 6.62 (dd, 1H), 7.23-7.38 (m, 5H), 7.45 (dd, 1H)。LRMS : m/z ES+ 376, 378 [MH]+。
【０３４４】
製法４３：１−ベンジル−４−［（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェノキシ）メチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
【０３４５】
【化４７】
2008531679.tif 000051
【０３４６】
１−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＷＯ９４／２０４５９，４９頁）（１．０２ｇ，５．０２ミリモル）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）氷冷溶液へトリフェニルホスフィン（１．５１ｇ，５．７６ミリモル）を加えた。４，５−ジフルオロ−２−ブロモフェノール（１．０ｇ，４．７８ミリモル）に続きアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．０２ｍＬ，５．２７ミリモル）を加え、フラスコをラップで覆って、この反応物をそのまま室温へ温めて、さらに１８時間撹拌した。ホイルを外して、この反応物を減圧で濃縮した。シリカゲルカートリッジとペンタン：酢酸エチル（９０：１０〜５０：５０）の溶出勾配を使用するカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（１．２１ｇ）を澄明なオイルとして得た。
【０３４７】
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 2.26 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 5.80 (m, 1H), 6.74 (m, 1H), 7.14-7.49 (m, 6H)。
製法４４：１−ベンジル−４−［（２−ブロモ−４−シアノフェノキシ）メチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
【０３４８】
【化４８】
2008531679.tif 000052
【０３４９】
１−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＷＯ９４／２０４５９，４９頁）（２．１５ｇ，１０．６ミリモル）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）氷冷溶液へトリフェニルホスフィン（３．１８ｇ，１２．１ミリモル）を加えた。３−ブロモ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（２．０ｇ，１０．１ミリモル）に続きアゾジカルボン酸ジｔｅｒｔ−ブチル（２．５６ｇ，１１．１ミリモル）を加え、フラスコをラップで覆って、この反応物をそのまま室温へ温めて、さらに１８時間撹拌した。トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加えて、この反応物をさらに２４時間撹拌した。ホイルを外し、炭酸ナトリウム溶液を使用してこの反応物を塩基性にして、この混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を減圧で濃縮し、シリカゲルカートリッジとペンタン：酢酸エチル（９０：１０〜０：１００）の溶出勾配を使用するカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（１０．１ｇ）を茶褐色のオイルとして得た。
【０３５０】
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 2.29 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 5.82 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.24-7.41 (m, 5H), 7.55 (m, 1H), 7.81 (s, 1H)。LRMS : m/z ES+383, 385 [MH]+。
【０３５１】
製法４５：３−［（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）メトキシ］−４−ブロモピリジン
【０３５２】
【化４９】
2008531679.tif 000053
【０３５３】
表題化合物は、１−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＷＯ９４／２０４５９，４９頁）と４−ブロモ−３−ピリジノールより、製法４４の記載と同じ方法を使用して製造した。粗製の化合物をジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９５：５）で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、望みの生成物を黄色いゴムとして収率３５％で得た。
【０３５４】
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 2.30 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 5.83 (m, 1H), 7.24-7.39 (m, 5H), 7.47 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.22(s, 1H)。LRMS : m/z ES+359, 361 [MH]+。
【０３５５】
製法４６：１’−ベンジル−６−フルオロスピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］
【０３５６】
【化５０】
2008531679.tif 000054
【０３５７】
表題化合物は、製法４２からの化合物より、この反応物を還流で１６時間撹拌すること以外は製法１３の記載に類似した手順に従って、薄黄色のオイルとして収率４８％で製造した。
【０３５８】
1HNMR (CDCl3, 400MHz) d: 1.65-1.74 (m, 2H), 1.88-2.08 (m, 4H), 2.84-2.93 (m, 2H), 3.46-3.58 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 6.48 (m, 1H), 6.55 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.24-7.39 (m, 5H)。LRMS : m/z ES+ 298 [MH]+。
【０３５９】
製法４７：１’−ベンジル−５，６−ジフルオロスピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］
【０３６０】
【化５１】
2008531679.tif 000055
【０３６１】
表題化合物は、製法４３からの化合物より、ジクロロメタン：メタノールをカラム溶出液として使用すること以外は製法１３の記載に類似した手順に従って、黄色い固形物として収率９１％で製造した。
【０３６２】
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.70 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 4.37 (s, 2H),  6.57 (m, 1H), 6.90 (dd, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.31-7.38 (m, 4H)。LRMS : m/z ES+ 316 [MH]+。
【０３６３】
製法４８：１’−ベンジルスピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−５−カルボニトリル
【０３６４】
【化５２】
2008531679.tif 000056
【０３６５】
表題化合物は、製法４４からの化合物より、ジクロロメタン：メタノールをカラム溶出液として使用すること以外は製法１３の記載に類似した手順に従って、白い固形物として収率９０％で製造した。
【０３６６】
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.69-1.77 (m, 2H), 1.91-2.10 (m, 4H), 2.89 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 4.44 (s, 2H), 6.81 (d, 1H), 7.23-7.42 (m, 6H), 7.44 (dd, 1H)。LRMS : m/z APCI+ 305 [MH]+。
【０３６７】
製法４９：１’−ベンジルスピロ［フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］
【０３６８】
【化５３】
2008531679.tif 000057
【０３６９】
製法４５からの化合物（１．４４ｇ，４．０１ミリモル）のトルエン（１５０ｍＬ）溶液へ水素化スズトリブチル（４．３ｍＬ，１５．９９ミリモル）を加えて、この溶液を還流で５時間加熱して、室温で１８時間撹拌した．２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（１３０ｍｇ，０．７９ミリモル）を加えて、この反応物を還流で３時間加熱した。この反応混合物をジエチルエーテル（６０ｍＬ）と飽和フッ化カリウム溶液（４０ｍＬ）で希釈して、室温で１８時間撹拌した。層を分離させ、水相をジエチルエーテル（６０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空で濃縮した。ジクロロメタン：メタノール（９５：５）を使用するシリカゲルカートリッジのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（収率４２％，４７６ｍｇ）を黄色いゴムとして得た。
【０３７０】
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.74(m, 2H), 2.00(m, 2H), 2.09(m, 2H), 2.90(m, 2H), 3.56(m, 2H), 4.39(s, 2H), 7.11(d, 1H), 7.24-7.37(m, 5H), 8.14-8.18(m, 2H)。LRMS: m/z ES+ 280 [MH]+。
【０３７１】
製法５０：１’−ベンジル−４−メチル−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−３（４Ｈ）−オン
【０３７２】
【化５４】
2008531679.tif 000058
【０３７３】
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液，２７４ｍｇ，６．８４ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）懸濁液へ１’−ベンジル−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−３（４Ｈ）−オン［（１．７４ｇ，５．７ミリモル），ＷＯ２００４／０５８２６３，３８頁］を加えて、この混合物を０℃で３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．４２ｍＬ，６．８４ミリモル）を滴下して、この混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、この反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空で濃縮した。ジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９６：４）で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによる残渣の精製によって、表題化合物を収率３７％で得た。
【０３７４】
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.46-1.48(d, 3H), 1.60-1.70(m, 2H), 2.13-2.30(m, 4H), 2.5-2.55(m, 1H), 2.78-2.82(m, 2H), 3.50(s, 2H), 7.10-7.32(m, 9H)；LRMS ESI m/z 321 [M+H]+。
【０３７５】
製法５１：１’−ベンジル−６−メチルスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン塩酸塩
【０３７６】
【化５５】
2008531679.tif 000059
【０３７７】
メタノール（１０ｍＬ）中の１−ベンジル−４−ピペリドン（３ｇ，１６ミリモル）、２−ヒドロキシ−５−メチルアセトフェノン（２．５５ｇ，１７ミリモル）、及びピロリジン（０．６７ｍＬ，８ミリモル）の混合物を還流で３時間加熱し、室温へ冷やして、１８時間撹拌した。次いで、この反応混合物を真空で濃縮し、残渣を酢酸エチルに再び溶かして、水と２Ｍ塩酸で洗浄した。生じる沈殿を濾過して取り、水で洗浄し、アセトンと共沸させ、真空で乾燥させて、表題化合物（収率９５％，５．４２ｇ）を薄黄色の固形物として得た。
【０３７８】
1HNMR (DMSO, 400MHz) δ: 2.10(m, 4H), 2.25(s, 3H), 2.80(s, 2H), 3.20(m, 4H), 4.35(m, 2H), 7.00(d, 1H), 7.40(m, 4H), 7.50(s, 1H), 7.60(m, 2H), 10.60(brs, 1H)；LRMS APCI m/z 322 [M+H]+。
【０３７９】
製法５２：１’−ベンジル−５−メトキシスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン塩酸塩
【０３８０】
【化５６】
2008531679.tif 000060
【０３８１】
表題化合物は、１−ベンジル−４−ピペリドンと２−ヒドロキシ−６−メトキシアセトフェノンより、製法５１の記載と同じ方法を使用して、白い固形物として収率９８％で製造した。
【０３８２】
LRMS APCI m/z 338 [M+H]+。
製法５３：１’−ベンジル−８−メトキシスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン塩酸塩
【０３８３】
【化５７】
2008531679.tif 000061
【０３８４】
表題化合物は、１−ベンジル−４−ピペリドンと２−ヒドロキシ−３−メトキシアセトフェノン（ＥＰ９５−３０５０９８，８頁）より、製法５１の記載と同じ方法を使用して、白い固形物として収率８８％で製造した。
【０３８５】
LRMS APCI m/z 338 [M+H]+。
製法５４：１’−ベンジル−６−クロロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン塩酸塩
【０３８６】
【化５８】
2008531679.tif 000062
【０３８７】
表題化合物は、１−ベンジル−４−ピペリドンと５−クロロ−２−ヒドロキシアセトフェノンより、製法５１の記載と同じ方法を使用して、薄黄色の固形物として収率７８％で製造した。
【０３８８】
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 2.20(m, 2H), 2.60(m, 2H), 2.80(s, 2H) 3.00(m, 2H), 3.30(m, 2H), 4.20(s, 2H), 6.90(d, 1H), 7.40(m, 4H), 7.65(d, 2H), 7.80(s, 1H), 13.20(brs, 1H)；LRMS APCI m/z 342 [M+H]+。
【０３８９】
製法５５：１’−ベンジル−７−フルオロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン塩酸塩
【０３９０】
【化５９】
2008531679.tif 000063
【０３９１】
表題化合物は、１−ベンジル−４−ピペリドンと４−フルオロ−２−ヒドロキシアセトフェノンより、製法５１の記載と同じ方法を使用して、薄黄色の固形物として収率４０％で製造した。
【０３９２】
1HNMR (DMSO, 400MHz) δ: 2.10(m, 4H), 2.80(s, 2H) 3.20(m, 2H), 4.20(s, 2H), 4.35(m, 2H), 6.95(m, 2H), 7.45(m, 4H), 7.60(d, 2H), 7.80(m, 1H), 10.30(brs, 2H)；LRMS APCI m/z 326 [M+H]+。
【０３９３】
製法５６：１’−ベンジル−６−メチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］
【０３９４】
【化６０】
2008531679.tif 000064
【０３９５】
三塩化アルミニウム（１．１２ｇ，８．３８ミリモル）のジクロロメタン（２５ｍＬ）氷冷溶液へｔｅｒｔ−ブチルアミンボラン錯体（１．４８ｇ，１７ミリモル）を加えて、この混合物を１０分間撹拌した。次いで、製法５１の生成物（１ｇ，２．７９ミリモル）を加えて、この混合物を２時間撹拌し、そのまま温度を２５℃へ上昇させた。この反応物を０．５Ｍ塩酸（４０ｍＬ）の添加で急冷して有機層を分離させ、２Ｍ塩酸と炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物（収率９０％，７６８ｍｇ）を無色のオイルとして得た。
【０３９６】
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.60(m, 2H), 1.75(m, 4H), 2.20(s, 3H), 2.50(m, 2H), 2.65(m, 4H), 3.58(s, 2H), 6.60(d, 1H), 6.80(d, 2H), 7.30(m, 5H)；LRMS APCI m/z 308 [M+H]+。
【０３９７】
製法５７：１’−ベンジル−５−メトキシ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］
【０３９８】
【化６１】
2008531679.tif 000065
【０３９９】
表題化合物は、製法５２の生成物より、製法５６の記載と同じ方法を使用して、白い固形物として収率７３％で製造した。
LRMS APCI m/z 324 [M+H]+。
【０４００】
製法５８：１’−ベンジル−８−メトキシ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］
【０４０１】
【化６２】
2008531679.tif 000066
【０４０２】
表題化合物は、製法５３の生成物より、製法５６の記載と同じ方法を使用して、白い固形物として収率５７％で製造した。
LRMS APCI m/z 324 [M+H]+。
【０４０３】
製法５９：１’−ベンジル−６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］
【０４０４】
【化６３】
2008531679.tif 000067
【０４０５】
表題化合物は、製法５４の生成物より、製法５６の記載と同じ方法を使用して、収率９２％で製造した。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.60(t, 2H), 1.80(m, 4H), 2.40(t, 2H), 2.60(t, 2H), 2.75(t, 2H), 3.55(s, 2H), 6.75(d, 1H), 7.00(m, 2H), 7.30(m, 5H)；LRMS APCI m/z 328 [M+H]+。
【０４０６】
製法６０：１’−ベンジル−７−フルオロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］
【０４０７】
【化６４】
2008531679.tif 000068
【０４０８】
表題化合物は、製法５５の生成物より、製法５６の記載と同じ方法を使用して、収率８３％で製造した。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.65(t, 2H), 1.80(m, 4H), 2.40(t, 2H), 2.65(t, 2H), 2.70(t, 2H), 3.60(s, 2H), 6.55(m, 2H), 6.95(m, 1H), 7.30(m, 5H); LRMS APCI m/z 312 [M+H]+。
【０４０９】
製法６１：６−メチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］塩酸塩
【０４１０】
【化６５】
2008531679.tif 000069
【０４１１】
製法５６からの化合物（７６８ｍｇ，２．５ミリモル）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４４ｍＬ，２．５ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍＬ）氷冷溶液へクロロギ酸クロロエチル（０．４ｍＬ，３．７５ミリモル）を加えて、この混合物を１８時間撹拌し、そのまま温度を２５℃へ上昇させた。次いで、この反応混合物を減圧で濃縮し、残渣をジエチルエーテル／酢酸エチル（ｘ３）で摩砕して、ジクロロメタンに再び溶かした。この有機溶液を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して、ジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９０：１０）で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。適切な分画を減圧で蒸発させ、残渣をジクロロメタンに再び溶かし、塩酸で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空で濃縮した。次いで、残渣のジエチルエーテルでの摩砕によって、表題化合物（収率４５％，２４４ｍｇ）を固形物として得た。
【０４１２】
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.85(m, 2H), 2.00(m, 4H), 2.20(s, 3H), 2.75(m, 2H), 3.30(m, 4H), 6.75(d, 1H), 6.80(s, 1H), 6.90(d, 1H), 9.50-9.70(brs, 2H)；LRMS APCI m/z 218 [M+H]+。
【０４１３】
製法６２：５−メトキシ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］塩酸塩
【０４１４】
【化６６】
2008531679.tif 000070
【０４１５】
製法５７からの化合物（１．８８ｇ，５．８ミリモル）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ，５．８ミリモル）のジクロロメタン（１５ｍＬ）及びメタノール（１５ｍＬ）氷冷溶液へクロロギ酸クロロエチル（０．９４ｍＬ，８．７ミリモル）を加えて、この混合物を１８時間撹拌し、そのまま温度を２５℃へ上昇させた。次いで、この反応混合物を１０％クエン酸で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧で濃縮した。残渣をメタノールに再び溶かし、還流で３時間加熱してから、真空で濃縮した。残渣のメタノールからの再結晶によって、表題化合物（収率６３％，８４２ｍｇ）を白い固形物として得た。
【０４１６】
LRMS APCI m/z 234 [M+H]+。
製法６３：６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］塩酸塩
【０４１７】
【化６７】
2008531679.tif 000071
【０４１８】
表題化合物は、製法５９の生成物より、製法６２の記載と同じ方法を使用して、白い固形物として収率２９％で製造した。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.90(t, 2H), 2.00(m, 4H), 2.75(t, 2H), 3.36(m, 4H), 6.85(d, 1H), 7.10(d, 2H), 9.60(brs, 1H), 9.80(brs, 1H)；LRMS APCI m/z 238 [M+H]+。
【０４１９】
製法６４：７−フルオロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］塩酸塩
【０４２０】
【化６８】
2008531679.tif 000072
【０４２１】
製法６０からの化合物（１．５０ｇ，４．８３ミリモル）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８４ｍＬ，４．８３ミリモル）のジクロロメタン（１５ｍＬ）及びメタノール（１５ｍＬ）氷冷溶液へクロロクロロギ酸エチル（０．７８ｍＬ，７．２４ミリモル）を加えて、この混合物を３時間撹拌し、そのまま温度を２５℃へ上昇させた。次いで、この反応混合物を１０％クエン酸で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧で濃縮した。残渣をメタノールに再び溶かし、還流で１８時間加熱してから、真空で濃縮した。残渣をペンタンで摩砕し、ジクロロメタンに再び溶かして、有機溶液を２Ｍ塩酸で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空で濃縮した。ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（１００：０：０〜８０：２０：２）で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによる残渣の精製によって、表題化合物（収率２０％，２４７ｍｇ）を白い固形物として得た。
【０４２２】
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.90(t, 2H), 2.00(m, 4H), 2.75(t, 2H), 3.30(m, 4H), 6.60(m, 2H), 7.00(m, 1H), 9.55-9.85(brs, 2H)；LRMS APCI m/z 222 [M+H]+。
製法６５：８−メトキシ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］塩酸塩
【０４２３】
【化６９】
2008531679.tif 000073
【０４２４】
表題化合物は、製法５８の生成物より、製法６４の記載と同じ方法を使用して、白い固形物として収率８９％で製造した。
LRMS APCI m/z 234 [M+H]+。
【０４２５】
製法６６：６−フルオロスピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］
【０４２６】
【化７０】
2008531679.tif 000074
【０４２７】
表題化合物は、製法４６の化合物より、製法２０に記載の手順に従って、白い固形物として収率７７％で入手した。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.64-1.74 (m, 2H), 1.75-1.88 (m, 3H), 2.68 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 6.50 (m, 1H), 6.56 (m, 1H), 7.03 (m, 1H)。LRMS APCI m/z 208 [MH]+。
【０４２８】
製法６７：５，６−ジフルオロスピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］
【０４２９】
【化７１】
2008531679.tif 000075
【０４３０】
表題化合物は、製法４７からの化合物より、製法２０に記載の手順に従って、白い固形物として収率５９％で入手した。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.67-1.89 (m, 5H), 2.67 (m, 2H), 3.08 (t, 1H), 3.11 (t, 1H), 4.41 (s, 2H), 6.58 (m, 1H), 6.90 (m, 1H)。LRMS : m/z ES+ 226 [MH]+。
【０４３１】
製法６８：スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−５−カルボニトリル塩酸塩
【０４３２】
【化７２】
2008531679.tif 000076
【０４３３】
クロロギ酸１−クロロエチル（２００μＬ，１．４３ミリモル）の１，２−ジクロロエタン（１．５ｍＬ）氷冷溶液へ製法４８からの化合物（４０ｍｇ，１．３１ミリモル）の１，２−ジクロロエタン（１．５ｍＬ）溶液を加えて、この反応物をこの温度で３０分間撹拌してから、還流で１時間加熱した。冷やした反応物を減圧で濃縮し、メタノール（２．５ｍＬ）を加えて、この溶液を室温で１８時間撹拌した。この溶液を減圧で蒸発させ、残渣をエーテルで摩砕して、表題化合物（２６９ｍｇ）を黄色い固形物として得た。
【０４３４】
1HNMR (CD3OD, 400MHz) d: 2.01 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 4.64 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.50-7.64 (m, 2H)。LRMS : m/z APCI+ 215 [MH]+。
製法６９：スピロ［フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］
【０４３５】
【化７３】
2008531679.tif 000077
【０４３６】
製法４９からの化合物（４７６ｍｇ，１．７ミリモル）と１０％パラジウム担持活性炭（５００ｍｇ）のエタノール（１５ｍＬ）懸濁液へギ酸アンモニウム（５３５ｍｇ，８．５ミリモル）を１分量で加え、この反応物を還流で８時間加熱してから、室温で１８時間撹拌した。さらなるギ酸アンモニウム（５３５ｍｇ，８．５ミリモル）を加えて、この混合物を還流で８時間加熱して、室温で１８時間撹拌した。冷却した混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）に通して濾過し、追加のエタノールでよく洗浄して、真空で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで摩砕し、濾過し、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニアで溶出させるシリカゲルカートリッジを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（収率４４％，３４０ｍｇ）を得た。
【０４３７】
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.67 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 4.38 (s, 2H), 7.11 (d, 1H), 8.03 (m, 2H)。LRMS APCI m/z 191 [M+H]+。
製法７０：４−メチル−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−３（４Ｈ）−オン
【０４３８】
【化７４】
2008531679.tif 000078
【０４３９】
製法５０からの化合物（６８０ｍｇ，２．１３ミリモル）と１０％パラジウム担持活性炭（５００ｍｇ）のエタノール（２０ｍＬ）懸濁液へギ酸アンモニウム（６６９ｍｇ，１０．６ミリモル）を１分量で加えて、この反応物を還流で１．５時間加熱した。冷却した混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）に通して濾過し、追加のエタノールでよく洗浄し、真空で濃縮して、表題化合物（収率７０％，３４０ｍｇ）を得た。
【０４４０】
1HNMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.52-1.56(d, 3H), 1.77-1.90(m, 2H), 2.21-2.38(m, 2H), 3.13-3.20(m, 4H), 3.21-3.23(m, 1H), 7.25-7.35(m, 3H), 7.40-7.46(m, 1H)；LRMS APCI m/z 231 [M+H]+。
【０４４１】
製法７１〜８１
【０４４２】
【化７５】
2008531679.tif 000079
【０４４３】
ジクロロメタン中の製法２８からの化合物（１当量）と製法６１〜６４、６６、６７、６９、及び７０からの適切なピペリジン化合物（１当量）の混合物を室温で４８時間撹拌した。この反応混合物を減圧で蒸発させ、残渣をエーテルで摩砕して、生じる固形物を濾過して取り、真空で乾燥させて、表題化合物を白い固形物として得た。
【０４４４】
【表３】
2008531679.tif 000080
【０４４５】
【表４】
2008531679.tif 000081
【０４４６】
製法７４：ピペリジン出発材料（５−フルオロ−３Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−２，４’−ピペリジン］）は、ＷＯ２００５／０６１４９９，２７頁に記載のように製造してよい。
【０４４７】
製法７９：ピペリジン出発材料（３Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−２，４’−ピペリジン］）は、ＵＳ４４２０４８５，４頁に記載のように製造してよい。
製法８１：ピペリジン出発材料（４Ｈ−スピロ［クロメン−３，４’−ピペリジン］）は、ＷＯ２００４／００５２９５，６６頁に記載のように製造してよい。
【０４４８】
Ａ＝反応混合物へＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２当量）も加えた。
Ｂ＝粗製の化合物をペンタン：酢酸エチル（１００：０〜２０：８０）で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０４４９】
製法８２：５−シアノ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１’Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボチオアミド
【０４５０】
【化７６】
2008531679.tif 000082
【０４５１】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の製法６８からのアミン（２６２ｍｇ，１．０４ミリモル）、製法２８からのイソチオシアナート（１７４ｍｇ，１．０４ミリモル）、及びトリエチルアミン（１５０μＬ，１．０８ミリモル）の混合物を室温で１８時間撹拌した。追加のイソチオシアナート（３４ｍｇ，０．２０ミリモル）を加えて、この反応物をさらに２４時間撹拌した。この反応混合物を水、２Ｎ塩酸、及び塩水で洗浄した。この有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧で蒸発させて、表題化合物を固形物として得た。
【０４５２】
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 1.77 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.66 (s, 2H), 4.76 (d, 2H), 6.78 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.61-7.66 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 9.33 (br s, 1H)。
【０４５３】
製法８３〜９４
【０４５４】
【化７７】
2008531679.tif 000083
【０４５５】
製法７１〜８２からの適切なチオ尿素（１当量）のテトラヒドロフラン（９．７〜１３．７ｍＬミリモル−１）溶液へカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．２当量）を加えて、この溶液を３０分間撹拌した。メチル−４−トルエンスルホネート（１．２当量）を加えて、この反応物を１８時間撹拌した。この反応物をエーテルで希釈し、水で急冷して、層を分離させた。水相をエーテルで抽出し、合わせた有機溶液を飽和炭酸ナトリウム溶液と塩水で洗浄した。この有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧で蒸発させて、望みの化合物を得た。
【０４５６】
【表５】
2008531679.tif 000084
【０４５７】
【表６】
2008531679.tif 000085
【０４５８】
Ｃ＝ペンタン：酢酸エチル（１００：０〜５０：５０）を使用するカラムクロマトグラフィーによって、生成物をさらに精製した。
Ｄ＝沈殿の生成により反応混合物を濾過した後で、ジエチルエーテルで希釈した。
【０４５９】
製法９５：４’−（１，３−ジチアン−２−イリデン）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］
【０４６０】
【化７８】
2008531679.tif 000086
【０４６１】
１，３−ジチアン（６５３ｍｇ，５．４５ミリモル）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液へｎ−ブチルリチウム（４．３４ｍＬ，ヘキサン中２．５Ｍ，１０．８５ミリモル）を−７８℃で加えた。クロロトリメチルシラン（５９３ｍｇ，５．４５ミリモル）を加え、この溶液を３０分間撹拌して、３Ｈ，４’Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−４’−オン（Organic Process Research and Development 1993; 3; 460）（１．０ｇ，４．９５ミリモル）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を１分にわたり加えた。この反応物を−７８℃で１時間撹拌してから、そのまま室温へ温めて、さらに２時間撹拌した。この反応物を水（１００ｍＬ）の添加により急冷して、この混合物を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧で蒸発させた。この粗生成物を、シリカゲルカートリッジとジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９５：５）の溶出勾配を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４２１ｍｇ）を得た。
【０４６２】
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.50-1.60 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 2.30-2.40 (m, 2H), 2.80-2.90 (m, 4H), 3.00-3.10 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.00-7.10 (m, 1H), 7.20-7.30 (m, 3H)。LRMS APCI m/z 305 [M+H]+。
【０４６３】
製法９６：３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−４’−カルボン酸
【０４６４】
【化７９】
2008531679.tif 000087
【０４６５】
メタノール（４０ｍＬ）中の製法９５からの化合物（４２１ｍｇ，１．３８ミリモル）と２Ｎ塩酸（１０．３９ｍＬ，２０．７７ミリモル）の混合物を還流で２０時間撹拌した。冷却した混合物を減圧で濃縮して、残渣を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液に溶かした。この溶液を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、２Ｎ塩酸を使用して水層をｐＨ２へ酸性化して、この溶液を酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。この合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧で蒸発させて、表題化合物（３２０ｍｇ）を得た。
【０４６６】
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.60-1.70 (m, 2H), 1.90-2.10 (m, 6H), 2.40-2.50 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 7.05-7.15 (m, 1H), 7.20-7.30 (m, 3H)。LRMS APCI m/z 233 [M+H]+。
【０４６７】
製法９７：３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−４’−カルボヒドラジド塩酸塩
【０４６８】
【化８０】
2008531679.tif 000088
【０４６９】
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の製法９６からの酸（１４８ｍｇ，０．６４ミリモル）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１３４ｍｇ，０．７０ミリモル）、及びカルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９３ｍｇ，０．７０ミリモル）の混合物を室温で２０時間撹拌した。この反応物を水（５０ｍＬ）へ注ぎ、この混合物をエーテル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させて、減圧で蒸発させた。生成物を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶かし、４Ｎ塩酸（５ｍＬ）を加えて、この溶液を室温で２０時間撹拌した。この反応物を減圧で蒸発させて、表題化合物（１１０ｍｇ）を得た。
【０４７０】
LRMS APCI m/z 247 [M+H]+。
製法９８：１−ベンジル−４−（２−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
【０４７１】
【化８１】
2008531679.tif 000089
【０４７２】
１−ベンジル−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（１５ｇ，６０．６４ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液へ−７８℃でＬＤＡの１．８Ｍ  ＴＨＦ溶液（３７ｍＬ，６６．６０ミリモル）を１０分にわたりで加えた。生じる混合物を−７８℃で１時間撹拌してから、臭化２−フルオロ−３−メチルベンジル（１３．５ｇ，６６．４８ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を加えた。生じる混合物を−７８℃で３０分間、次いで室温で１８時間撹拌した。この反応物を水（５０ｍＬ）へ注ぎ、この混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧で蒸発させて、表題化合物（２２．１ｇ）を得た。
【０４７３】
LRMS APCI m/z 370 [M+H]+。
製法９９〜１０２
【０４７４】
【化８２】
2008531679.tif 000090
【０４７５】
製法９９〜１０２の生成物は、１−ベンジル−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルより、製法９８に記載の方法と関連する市販の臭化ベンジルを使用して製造した。
【０４７６】
【表７】
2008531679.tif 000091
【０４７７】
製法１０３：［１−ベンジル−４−（２−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−メタノール
【０４７８】
【化８３】
2008531679.tif 000092
【０４７９】
水素化アルミニウムリチウム（３．４ｇ，８９．５８ミリモル）のＴＨＦ（２９００ｍＬ）懸濁液へ０℃でＴＨＦ（５０ｍＬ）中の製法９８の生成物（２２．１ｇ，５９．８２ミリモル）を加えて、生じる混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応物を５℃へ冷やしてから、水（３．４ｍＬ）、次いで２０％  ＮａＯＨ（水）溶液（３．４ｍＬ）、そして次いで水（１０．２ｍＬ）で急冷した。生じる懸濁液をＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）に通して濾過し、濾液を減圧で蒸発させて、後続の化学で使用するには十分な純度の表題化合物（１９．０ｇ）を得た。
【０４８０】
LRMS APCI m/z 328 [M+H]+。
製法１０４〜１０７
【０４８１】
【化８４】
2008531679.tif 000093
【０４８２】
製法１０４〜１０７の生成物は、製法９９〜１０２の対応する生成物より、製法１０３に記載の方法を使用して製造した。
【０４８３】
【表８】
2008531679.tif 000094
【０４８４】
製法１０８：１’−ベンジル−８−メチル−４Ｈ−スピロ［クロメン−３，４’−ピペリジン］
【０４８５】
【化８５】
2008531679.tif 000095
【０４８６】
製法１０３の生成物（１８．４ｇ，５９．１９ミリモル）のＮ−メチルピロリジノン（７５ｍＬ）溶液へ０℃で水素化ナトリウム（２．８，７０．０ミリモル）を鉱油中６０％分散液として加えた。生じる混合物を室温で５分間、次いで１３０℃で５時間撹拌した。この反応物を室温へ冷やしてから水で急冷して、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧で蒸発させた。残渣を温イソプロパノールに溶かして、１ＮエーテルＨＣｌ（７０ｍＬ）を加えた。室温へ冷却後、白い沈殿を濾過して取り、真空で乾燥させて、表題化合物（１４．６ｇ）を得た。
【０４８７】
LRMS APCI m/z 308 [M+H]+。
製法１０９〜１１２
【０４８８】
【化８６】
2008531679.tif 000096
【０４８９】
製法１０９〜１１２の生成物は、製法１０４〜１０７の対応する生成物より、製法１０８に記載の方法を使用して製造した。
【０４９０】
【表９】
2008531679.tif 000097
【０４９１】
製法１１３：８−メチル−４Ｈ−スピロ［クロメン−３，４’−ピペリジン］・ＨＣｌ
【０４９２】
【化８７】
2008531679.tif 000098
【０４９３】
製法１０８の生成物（１４．２ｇ，４１．２９ミリモル）と１０％パラジウム担持カーボン（Ｄｅｇｕｓｓａタイプ、２．０ｇ）のメタノール（３００ｍＬ）懸濁液へ６０ｐｓｉ  Ｈ２下に４０℃で１８時間撹拌した。この反応物を室温へ冷やしてから、Ａｒｂｏｃｅｌ（登録商標）に通して濾過した。濾液を減圧で蒸発させ、エーテルより摩砕して、表題化合物（９．８ｇ）を得た。
【０４９４】
LRMS APCI m/z 218 [M+H]+。
製法１１４〜１１７
【０４９５】
【化８８】
2008531679.tif 000099
【０４９６】
製法１１４〜１１７の生成物は、製法１０９〜１１２の対応する生成物より、製法１１３に記載の方法を使用して製造した。
【０４９７】
【表１０】
2008531679.tif 000100
【０４９８】
製法１１８：４−［（２−ブロモ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【０４９９】
【化８９】
2008531679.tif 000101
【０５００】
４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１０ｇ，４２．９ミリモル）、ＴＨＦ中２Ｍメチルアミン（２００ｍＬ，４００．０ミリモル）、及びＭｇＳＯ４（５０ｇ，４１５．４ミリモル）のメタノール（４０ｍＬ）懸濁液を室温で２０時間撹拌した。次いで、この反応混合物を濾過して、濾液を真空で蒸発させた。残渣をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に取り、トリエチルアミン（１２ｍＬ，８６．１ミリモル）、ジメチルアミノピリジン（１．０５ｇ，８．６ミリモル）、及び塩化２−ブロモベンゾイル（５．６ｍＬ，４２．９ミリモル）を連続的に加えた。生じる混合物を室温で３日間撹拌してから、水（１００ｍＬ）で急冷して、ＤＣＭ（２ｘ１１０ｍＬ）で抽出した。この合わせた有機抽出物を２Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）（１００ｍＬ）に次いで飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（１００ｍＬ）、次いで塩水で洗浄してから、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、減圧で蒸発させた。ＤＣＭ〜９９：１  ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶出液として使用する自動化カラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（９．４ｇ）を得た。
【０５０１】
LRMS APCI m/z 431 [M+H]+。
製法１１９：２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソインドール−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ベンジル
【０５０２】
【化９０】
2008531679.tif 000102
【０５０３】
還流で加熱した、製法１１８の生成物（９．４ｇ，２１．９ミリモル）と水素化スズトリ−ｎ−ブチル（２３．６ｍＬ，８７．７ミリモル）のトルエン（１０００ｍＬ）溶液へＡＩＢＮ（７２０ｍｇ，４．４ミリモル）を加えた。生じる混合物を還流で４時間、次いで室温で１８時間加熱してから、真空で蒸発させた。残渣をジエチルエーテル（４００ｍＬ）と飽和ＫＦ（水）溶液（２００ｍＬ）に取ってから、室温で３日間、激しく撹拌した。有機層を分離させ、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、減圧で蒸発させた。ＤＣＭ〜９７．５：２．５  ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶出液として使用する自動化カラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（４．５ｇ）を得た。
【０５０４】
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.45 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 4.35 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 7.30-7.45 (m, 5H), 7.50 (m, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.90 (d, 1H)。LRMS APCI m/z 351 [M+H]+。
【０５０５】
製法１２０：２−メチルスピロ［イソインドール−１，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ）−オン
【０５０６】
【化９１】
2008531679.tif 000103
【０５０７】
製法１１９の生成物（１．４ｇ，３．９９ミリモル）のアニソール（３０ｍＬ）溶液へ０℃で三塩化アルミニウム（１．６ｇ，１１．９９ミリモル）を加えた。生じる混合物を室温で４日間撹拌してから、真空で蒸発させた。残渣を水（７５ｍＬ）、２Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）（７５ｍＬ）、及びＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ９０：１０（１２５ｍＬ）に取った。有機層を分離させて、水層を抽出した（３ｘＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ９０：１０  ７５ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧で蒸発させて、表題化合物（０．８４ｇ）を得た。
【０５０８】
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.45 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 7.45-7.55 (m, 2H), 7.85-7.90 (m, 2H)。LRMS APCI m/z 217 [M+H]+。
【０５０９】
製法１２１：Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソインドール−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボチオアミド
【０５１０】
【化９２】
2008531679.tif 000104
【０５１１】
製法１２１の生成物は、製法１１６及び２８の生成物より、製法７１〜８１に記載の方法を使用して製造した。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.55 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.80-3.90 (m, 5H), 4.80 (m, 2H), 6.80 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 9.40 (s, 1H)。LRMS APCI m/z 383 [M+H]+。
【０５１２】
製法１２２：Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソインドール−１，４’−ピペリジン］−１’−カルビミドチオ酸メチル
【０５１３】
【化９３】
2008531679.tif 000105
【０５１４】
製法１２２の生成物は、製法１１７の生成物より、製法３５〜４０に記載の方法を使用して製造した。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.55 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.40 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.75 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.45 (m, 2H), 6.75 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.65-7.70 (m, 2H), 7.85 (m, 1H), 8.10 (m, 1H)。LRMS APCI m/z 397 [M+H]+。
【０５１５】
製法１２３〜１２７
【０５１６】
【化９４】
2008531679.tif 000106
【０５１７】
製法１２３〜１２７の生成物は、製法１１３〜１１７の対応する生成物より、製法７１〜８１に記載の方法を使用して製造した。
【０５１８】
【表１１】
2008531679.tif 000107
【０５１９】
製法１２８〜１３２
【０５２０】
【化９５】
2008531679.tif 000108
【０５２１】
製法１２８〜１３２の生成物は、製法１２３〜１２７の対応する生成物より、製法３５〜４０に記載の方法を使用して製造した。
【０５２２】
【表１２】
2008531679.tif 000109
【０５２３】
実施例１〜１５
【０５２４】
【化９６】
2008531679.tif 000110
【０５２５】
製法３５〜４１からの適切な化合物（１当量）と市販のアシルヒドラジド（Ｒ１Ｒ２ＣＨＣＯＮＨＮＨ２）（２当量）のテトラヒドロフラン（１０〜２１ｍＬミリモル−１）溶液へトリフルオロ酢酸（触媒）を加えて、この反応物を７０℃で５時間、続いて室温でさらに１８時間加熱した。この反応物を減圧で濃縮し、飽和炭酸ナトリウム溶液を使用して残渣を塩基性にしてから、ジクロロメタンで抽出した（随意に、相分離カートリッジに通して濾過した）。合わせた有機抽出物を減圧で蒸発させて、シリカゲルカートリッジとジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９５：５）の溶出勾配を使用するカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物を得た。
【０５２６】
以下の表において、Ｒは：
【０５２７】
【化９７】
2008531679.tif 000111
【０５２８】
を表す。
【０５２９】
【表１３】
2008531679.tif 000112
【０５３０】
【表１４】
2008531679.tif 000113
【０５３１】
Ａ＝反応は５時間加熱後に完了した。
Ｂ＝イソ酪酸ヒドラジド−Bioorg. Med. Chem. 11(2003); 1381-87 を参照のこと。
実施例１６〜２０
【０５３２】
【化９８】
2008531679.tif 000114
【０５３３】
製法２４〜２６からの適切なチオ尿素（１当量）のテトラヒドロフラン（４．５〜６ｍＬミリモル−１）氷冷溶液へカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０５〜１．１当量）を加えて、この溶液をそのまま室温へ温めて、３０分間撹拌した。メチル−４−トルエンスルホネート（１．０５〜１．１当量）のテトラヒドロフラン（２ｍＬミリモル−１）溶液を滴下してから、この反応物を室温で１時間撹拌した。この溶液を減圧で濃縮して、残渣を酢酸エチルと水の間に分画した。層を分離させ、有機相を重炭酸ナトリウム溶液と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、減圧で蒸発させた。残渣をテトラヒドロフラン（４．５〜１１．４ｍＬミリモル−１）に溶かし、適切なヒドラジド（Ｒ１Ｒ２ＣＨＣＯＮＨＮＨ２）（２当量）とトリフルオロ酢酸（０．５当量）を加えて、この反応物を還流で１８時間まで加熱した（ｔｌｃによりモニタリングして、いつ完了したかを決定した）。冷却した混合物を減圧で蒸発させて、残渣を酢酸エチルと炭酸ナトリウム溶液の間に分画して、層を分離させた。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、減圧で蒸発させた。生成物をエーテルで摩砕し、固形物を濾過して取り、真空で乾燥させて、表題化合物を得た。
【０５３４】
以下の表において、Ｒは：
【０５３５】
【化９９】
2008531679.tif 000115
【０５３６】
を表す。
【０５３７】
【表１５】
2008531679.tif 000116
【０５３８】
Ｃ＝生成物は、アセトニトリルより再結晶させた。
Ｄ＝生成物は、酢酸エチル：ペンタン（５０：５０〜１００：０）の溶出勾配を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０５３９】
実施例２１〜３２
【０５４０】
【化１００】
2008531679.tif 000117
【０５４１】
製法８３、８４、８８〜９１からの適切な化合物（１当量）と市販のアシルヒドラジド（Ｒ１Ｒ２ＣＨＣＯＮＨＮＨ２）（２当量）のテトラヒドロフラン（１０〜１２．８ｍＬミリモル−１）溶液へトリフルオロ酢酸（触媒）を加えて、この反応物を７０℃で５時間、続いて室温でさらに１８時間加熱した。この反応物を減圧で濃縮し、飽和炭酸ナトリウム溶液を使用して残渣を塩基性にしてから、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を減圧で蒸発させて、シリカゲルカートリッジとジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９５：５）の溶出勾配を使用するカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物を得た。
【０５４２】
以下の表において、Ｒは：
【０５４３】
【化１０１】
2008531679.tif 000118
【０５４４】
を表す。
【０５４５】
【表１６】
2008531679.tif 000119
【０５４６】
【表１７】
2008531679.tif 000120
【０５４７】
Ｅ＝生成物は、ジエチルエーテルからの摩砕の後で単離した。
実施例３３：１’−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−５−カルボニトリル
【０５４８】
【化１０２】
2008531679.tif 000121
【０５４９】
エタノール（１ｍＬ）中の製法８５からの化合物（３５ｍｇ，０．０８９ミリモル）とアセチルヒドラジド（１６ｍｇ，０．２２ミリモル）の混合物を７０℃で２日間加熱した。追加のアセチルヒドラジド（１６ｍｇ，０．２２ミリモル）を加えて、この反応物を還流でさらに２日間加熱した。この混合物を冷やし、減圧で濃縮し、残渣をｎ−ブタノール（１ｍＬ）に懸濁させて、この溶液を１１０℃でさらに２４時間加熱した。この反応物を減圧で濃縮し、シリカゲルカートリッジとジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）を溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（１８ｍｇ）を薄黄色の固形物として得た。
【０５５０】
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.70 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.92 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.45 (s, 2H), 6.82 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.59 (dd, 1H), 8.15 (d, 1H)。LRMS : m/z APCI+ 403 [MH]+。      
【０５５１】
実施例３４：１’−［５−（メトキシメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−５−カルボニトリル
【０５５２】
【化１０３】
2008531679.tif 000122
【０５５３】
表題化合物は、製法８５からの化合物とメトキシメチルヒドラジドより、生成物を酢酸エチルと１０％クエン酸の間にさらに分画し、層を分離させ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧で蒸発させること以外は上記の実施例の記載に類似した手順に従って、白い固形物として収率４７％で製造した。
【０５５４】
1HNMR (CDCl3, 400MHz) d: 1.72 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.48 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.34 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 6.83 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 8.30 (d, 1H)。
【０５５５】
実施例３５：５−フルオロ−１’−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−２，４’−ピペリジン］
【０５５６】
【化１０４】
2008531679.tif 000123
【０５５７】
ブタノール（１２０ｍＬ）中の製法８７の生成物（８．６ｇ，２２．２ミリモル）とアセチルヒドラジド（６．５８ｇ，８８．８ミリモル）の混合物を１００℃で２日間加熱した。追加のアセチルヒドラジド（１ｇ，１３．５ミリモル）を加えて、この反応混合物を１１８℃で２４時間加熱した。この混合物を冷やし、減圧で濃縮して、残渣を酢酸エチルに再び溶かした。次いで、この溶液を１０％クエン酸、炭酸水素ナトリウム溶液、及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空で濃縮した。ジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９０：１０）で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。適切な分画を減圧で蒸発させ、残渣をトルエンより再結晶させて、表題化合物（収率３５％，３．１ｇ）をクリーム色の固形物として得た。
【０５５８】
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.72-1.80(m, 2H), 1.82-1.88(m, 2H), 2.25(s, 3H), 2.94(s, 2H), 3.13-3.20(m, 2H), 3.30-3.37(m, 2H), 4.00(s, 3H), 6.61(dd, 1H), 6.73-6.79(m, 1H), 6.82(dd, 1H), 6.90(d, 1H), 7.57(dd, 1H), 8.15(d, 1H)；LRMS APCI m/z 396 [M+H]+。
【０５５９】
実施例３６：１’−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スピロ［フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］
【０５６０】
【化１０５】
2008531679.tif 000124
【０５６１】
表題化合物は、製法９３の生成物とアセチルヒドラジドより、実施例３５の記載と同じ方法を使用して製造した。粗製の化合物を、酢酸エチル（１００：０〜９０：１０）で溶出させるシリカゲルカートリッジを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。次いで、適切な分画を減圧で濃縮し、水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（５：９５：０．１）：アセトニトリル（９５：５〜５：９５）で溶出させるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８システムを使用するＨＰＬＣにより残渣をさらに精製して、表題化合物をフォームとして収率１０％で得た。
【０５６２】
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.72(m, 2H), 1.89(m, 2H), 2.25(s, 3H), 2.94(m, 2H), 3.35(m, 2H), 3.99(s, 3H), 4.46(s, 2H), 6.91(d, 1H), 7.28-7.38(m, 1H), 7.57(dd, 1H), 8.13-8.19(m, 2H), 8.22(d, 1H)。LRMS APCI m/z 379 [M+H]+。
【０５６３】
実施例３７：５−フルオロ−１’−［５−（メトキシメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−２，４’−ピペリジン］
【０５６４】
【化１０６】
2008531679.tif 000125
【０５６５】
エタノール（２ｍＬ）中の製法８７の生成物（１４７ｍｇ，０．３８ミリモル）とメトキシ酢酸ヒドラジド（１５６ｍｇ，１．９０ミリモル）の混合物を７５℃で６日間加熱した。次いで、この混合物を室温へ冷やし、減圧で濃縮し、ジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９５：５）で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（収率５６％，９０ｍｇ）を得た。
【０５６６】
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.65-1.95(m, 6H), 2.50(m, 2H), 3.20(m, 2H), 3.50(s, 3H), 3.95(s, 3H), 4.30(s, 2H), 6.60-6.90(m, 4H), 7.65(m, 1H), 8.20(m, 1H)。LRMS APCI m/z 426 [M+H]+。
【０５６７】
実施例３８：１’−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−２，４’−ピペリジン］
【０５６８】
【化１０７】
2008531679.tif 000126
【０５６９】
ブタノール（３ｍＬ）中の製法９２の生成物（１０ｍｇ，０．０２７ミリモル）とアセチルヒドラジド（１０ｍｇ，０．１３ミリモル）の混合物を還流で１８時間加熱した。この混合物を冷やし、減圧で濃縮して、残渣を酢酸エチルに再び溶かした。次いで、この溶液を１０％クエン酸、炭酸水素ナトリウム溶液、及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空で濃縮した。酢酸エチル：ペンタン（１００：０〜９０：１０）で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（収率５９％，６ｍｇ）を得た。
【０５７０】
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.70-1.9(m, 4H), 2.25(s, 3H), 2.95(m, 2H), 3.15(m, 2H), 3.30(m, 2H), 4.00(s, 3H), 6.65-6.90(m, 3H), 7.10(m, 2H), 7.50(m, 1H), 8.15(m, 1H)。LRMS ESI m/z 378 [M+H]+。
【０５７１】
実施例３９：１’−［５−（メトキシメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−２，４’−ピペリジン］
【０５７２】
【化１０８】
2008531679.tif 000127
【０５７３】
表題化合物は、製法９２の生成物とメトキシ酢酸ヒドラジドより、実施例３８の記載と同じ方法を使用して、収率５４％で製造した。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.70-1.9(m, 4H), 2.95(s, 3H), 3.20-3.45(m, 7H), 4.00(s, 3H), 4.30(s, 2H), 6.65-6.90(m, 3H), 7.10(m, 2H), 7.70(m, 1H), 8.25(m, 1H)。LRMS ESI m/z 408 [M+H]+。
【０５７４】
実施例４０：１’−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−４Ｈ−スピロ［クロメン−３，４’−ピペリジン］
【０５７５】
【化１０９】
2008531679.tif 000128
【０５７６】
表題化合物は、製法９４の生成物とアセチルヒドラジドより、実施例３８の記載と同じ方法を使用して製造した。粗製の化合物をジエチルエーテルでの摩砕によりさらに精製して、望みの化合物を収率６％で得た。
【０５７７】
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.40-1.58(m, 4H), 2.28(s, 3H), 2.66(s, 2H), 3.05-3.27(m, 4H), 3.86(s, 2H), 4.01(s, 3H), 6.77(d, 1H), 6.84(m, 1H), 6.91(d, 1H), 6.99(d, 1H), 7.07(m, 1H), 7.63(d, 1H), 8.16(m, 1H)。
【０５７８】
実施例４１：１’−［５−（メトキシメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−４Ｈ−スピロ［クロメン−３，４’−ピペリジン］
【０５７９】
【化１１０】
2008531679.tif 000129
【０５８０】
表題化合物は、製法９４の生成物とメトキシ酢酸ヒドラジドより、実施例３８の記載と同じ方法を使用して製造した。粗製の化合物をジエチルエーテルでの摩砕によりさらに精製して、望みの化合物を収率４３％で得た。
【０５８１】
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.50(m, 4H), 2.68(s, 2H), 3.20(m, 4H), 3.30(s, 2H), 3.87(s, 2H), 3.98(s, 3H), 4.00(s, 3H), 4.34(s, 2H), 6.76(m, 1H), 6.85(m, 1H), 6.89(m, 1H), 6.98(m, 1H), 7.06(m, 1H), 7.68(d, 1H), 8.24(m, 1H)；LRMS ESI m/z 422 [M+H]+。
【０５８２】
実施例４２：１’−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−４−メチル−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−３（４Ｈ）−オン
【０５８３】
【化１１１】
2008531679.tif 000130
【０５８４】
エタノール（５ｍＬ）中の製法８６からの化合物（２４ｍｇ，０．０６ミリモル）とアセチルヒドラジド（２１．６ｍｇ，０．３ミリモル）の混合物を還流で２日間加熱した。追加のアセチルヒドラジド（２１．６ｍｇ，０．３ミリモル）を加えて、この反応物を還流でさらに２４時間加熱した。この混合物を冷やし、減圧で濃縮し、残渣を酢酸エチルと塩水の間に分画した。有機層を分離させ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮し、ジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９５：５）で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（収率６１％，１５ｍｇ）を黄色いゴムとして得た。
【０５８５】
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.51-1.57(d, 3H), 1.68-1.77(m, 2H), 2.17-2.26(m, 2H), 2.28(s, 3H), 3.17-3.28(m, 2H), 3.35-3.42(m, 2H), 3.55-3.62(m, 1H), 4.00(s, 3H), 6.67(s, 1H), 6.91-6.95(d, 1H), 7.19-7.23(m, 1H), 7.25-7.35(m, 2H), 7.59-7.64(dd, 1H), 8.18(d, 1H)；LRMS ESI m/z 419 [M+H]+。
【０５８６】
実施例４３：２−メトキシ−５−［３−メチル−５−（３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−４’−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］ピリジン
【０５８７】
【化１１２】
2008531679.tif 000131
【０５８８】
製法９７からの化合物（１１０ｍｇ，０．３９モル）の酢酸（１ｍＬ）溶液へＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（８５μＬ，０．５９ミリモル）を加えて、この溶液を還流で３時間撹拌した。５−アミノ−２−メトキシピリジン（７３μＬ，０．５９ミリモル）を加えて、この反応物を還流で３時間加熱した。冷却した混合物を減圧で濃縮し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）に懸濁させて、酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧で濃縮した。この粗生成物を、シリカゲルカートリッジとジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９５：５）の溶出勾配を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１４７ｍｇ）を得た。
【０５８９】
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 0.80-0.90 (m, 1H), 1.55-1.65 (m, 2H), 1.70-1.90 (m, 2H), 2.10-2.30 (m, 4H), 2.53 (m, 1H), 3.70-3.80 (m, 1H), 3.90, 4.05 (2xs, 3H), 5.00, 5.25 (2xs, 2H), 6.72 (m, 1H), 6.95-7.05 (m, 1H), 7.10-7.30 (m, 3H), 7.47 (m, 1H), 7.95-8.10 (m, 1H)。LRMS: m/z APCI+ 377 [MH]+。
【０５９０】
実施例４４：１’−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］
【０５９１】
【化１１３】
2008531679.tif 000132
【０５９２】
３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］の生成物［（１８６．５ｍｇ，０．９２ミリモル），J. Med. Chem., 2002, 45, 492］とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍＬ，０．４６ミリモル）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液へ製法２８の生成物（１５２．５ｍｇ，０．９２ミリモル）を加えて、この混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、この反応混合物を水と塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空で濃縮した。残渣のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液へカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１１０．５ｍｇ，０．９９ミリモル）を加えて、この反応物を室温で１５分間撹拌した。次いで、ｐ−トルエンスルホン酸メチル（１６０．５ｍｇ，０．８６ミリモル）を加えて、この混合物を室温で４５分間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮して、ジクロロメタンに再び溶かした。有機溶液を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空で濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に再び溶かし、トリフルオロ酢酸（３１μＬ）とアセチルヒドラジド（１２１ｍｇ，１．６４ミリモル）を加えて、この混合物を還流で２時間加熱した。次いで、この反応混合物を真空で濃縮して、酢酸エチルと水の間に分画した。有機溶液を分離させ、炭酸水素ナトリウム溶液と塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空で濃縮した。酢酸エチル：メタノール（１００：０〜９５：５）で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによる残渣の精製によって、表題化合物（収率５５％，１９７ｍｇ）を得た。
【０５９３】
APCI m/z 392 [M+H]+。
実施例４５〜５１
【０５９４】
【化１１４】
2008531679.tif 000133
【０５９５】
上記に示す一般式の以下の化合物は、実施例４４の記載と同じ方法を使用して製造した。適切なピペリジン（下記に概説する文献に知られているか、又は製法６５に記載のように製造する）を製法２８の生成物、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、及びメチル−４−トルエンスルホネート、そしてアセトヒドラジド又は２−メトキシ酢酸ヒドラジドのいずれかで連続的に処理して、望みの生成物を得た。
【０５９６】
以下の表において、Ｒは：
【０５９７】
【化１１５】
2008531679.tif 000134
【０５９８】
を表す。
【０５９９】
【表１８】
2008531679.tif 000135
【０６００】
Ｅ＝生成物は、ジエチルエーテルからの摩砕の後で単離した。
Ｆ＝ピペリジン出発材料は、J. Med. Chem., 2002, 45, 492 に記載のように製造することができる。
【０６０１】
実施例５２〜５３
【０６０２】
【化１１６】
2008531679.tif 000136
【０６０３】
実施例５２〜５３の生成物は、製法１１８の生成物より、実施例１〜１５に記載の方法を使用して製造した。
以下の表において、Ｒは：
【０６０４】
【化１１７】
2008531679.tif 000137
【０６０５】
を表す。
【０６０６】
【表１９】
2008531679.tif 000138
【０６０７】
実施例５４〜６１
【０６０８】
【化１１８】
2008531679.tif 000139
【０６０９】
実施例５４〜６１の生成物は、製法１２８〜１３２の生成物より、実施例４０〜４１に記載の用法を使用して製造した。
【０６１０】
【表２０】
2008531679.tif 000140
【国際調査報告】
2008531679.tif 000144
2008531679.tif 000145
2008531679.tif 000146