(57)【要約】本発明は、電圧ゲート性ナトリウムチャネルの阻害剤として有用な式ＩＡ〜ＩＤの化合物に関する。本発明は又、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物、並びに種々の障害の処置における該組成物の使用方法も提供する。これらの障害としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：例えば、急性、慢性、神経障害性又は炎症性疼痛、関節炎、偏頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身性神経痛、癲癇又は癲癇状態、神経変性障害、精神障害（例えば、不安及びうつ病）、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、骨関節痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、脊髄根痛、坐骨神経痛、背部痛、頭頚部痛、重度又は難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突破性疼痛、術後疼痛、耳鳴又は癌性疼痛。2008540443.tif 000106
2008540443.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の化学式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ又はＩＤの化合物であって：
【化１】
2008540443.tif 000085
式中：
Ｗがハロ、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＣＨＦ２又はＣＨ２Ｆであり；
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、硫黄又は酸素から独立して選択されるヘテロ原子を更に０〜３個有する、場合により置換された３〜８員の飽和又は部分不飽和単環であり；Ｒ１及びＲ２が一緒になって形成する環はそれぞれ、−Ｒ４が独立してｚ個存在する１つ以上の置換型炭素、窒素又は硫黄原子において場合により且つ独立して置換されており、ｚが０〜５であり；
ｙが０〜５であり；
Ｒ３ａ及びＲ３ｂが独立して水素又はＸ−ＲＱであり、式中、ＸがＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、環Ａに直接結合するそこに含まれる炭素原子を除いたＸの２つまでの非隣接メチレン単位が、場合により且つ独立して−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）−又は−ＰＯＲ−で置き換えられており；
ＲＱが−Ｒ’、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２又は−ＯＰＯ（Ｒ’）２から独立して選択され；
Ｒ４及びＲ５のそれぞれの存在が独立してＱ−ＲＸであり；式中、Ｑが結合であるか、又はＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、Ｑの２つまでの非隣接メチレン単位が、場合により且つ独立して−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）−又は−ＰＯＲ−で置き換えられており；ＲＸのそれぞれの存在が、−Ｒ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２又は−ＯＰＯ（Ｒ’）２から独立して選択され；
Ｒのそれぞれの存在が独立して水素、又は場合により置換されるＣ１−６脂肪族基であり；
Ｒ’のそれぞれの存在が独立して水素、又は場合により置換されるＣ１−６脂肪族基、又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を０〜３個有する、３〜８員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和単環、又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を０〜５個有する、８〜１２員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和二環系であるか；又はＲ及びＲ’、Ｒの２つの存在、若しくはＲ’の２つの存在が、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を０〜４個有する、場合により置換される３〜１２員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和単環若しくは二環を形成するが；
但し：
ｉ）化学式ＩＢにおいて、Ｒ３ａ及びＲ３ｂが何れも水素であり、ｙが０であり、Ｒ１及びＲ２が一緒になってピペリジニル環を形成する場合、ＷがＯＨでもＯＭｅでもなく；
ｉｉ）化学式ＩＣにおいて：
ａ．Ｒ３ａ及びＲ３ｂが何れも水素であり、ｙが０であり、ＷがＯＨである場合、一緒になるＲ１及びＲ２がピペリジン−１−イルではなく；
ｂ．Ｒ３ａが水素であり、Ｒ３ｂがメチルであり、ｙが０であり、ＷがＯＨである場合、一緒になるＲ１及びＲ２が、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−メチル−ピペリジン−１−イル、４−メチル−ピペリジン−１−イル、３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル、４−モルホリン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、４−エチル−ピペラジン−１−イル、４−（ジフェニルメチル）−ピペラジン−１−イル、４−フェニル−ピペラジン−１−イル又は
【化２】
2008540443.tif 000086
ではなく；
ｉｉｉ）化学式ＩＤにおいて：
ａ．  Ｒ３ａ及びＲ３ｂが何れも水素であり、ｙが０であり、ＷがＯＨである場合、一緒になるＲ１及びＲ２がピペリジン−１−イルではなく；
ｂ．  Ｒ３ａ及びＲ３ｂが何れも水素であり、Ｗが、Ｒ５、ｙ及びそれに結合するフェニルと一緒になって、２−ヒドロキシ−５−（４’−ヒドロキシフェニル）となる場合、一緒になるＲ１及びＲ２が、場合により置換される４−チオモルホリン−１−イルではなく；
ｃ．  Ｒ３ａ及びＲ３ｂが何れも水素であり、Ｗが、Ｒ５、ｙ及びそれに結合するフェニルと一緒になって、２，４−ジメトキシフェニルとなる場合、一緒になるＲ１及びＲ２が４−ヒドロキシ−４−（４’−ブロモフェニル）−ピペリジン−１−イルではなく；
ｄ．  Ｒ３ａ及びＲ３ｂが何れも水素であり、ｙが０であり、Ｗがメトキシである場合、一緒になるＲ１及びＲ２が：
Ａ．  ピロリジン−１−イル、４−モルホリン−１−イル、３，５−ジメチル−４−モルホリン−１−イル、４−チオモルホリン−１−イル又はヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル；
Ｂ．  メチル、アミノカルボニル、エトキシカルボニル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、１−ヒドロキシ−１，１−ジフェニルメチル、ベンジル又は場合により置換されるフェニルで４位において場合により置換されるピペリジン−１−イル；
Ｃ．  ＣＨＯ、メチル又は場合により置換されるフェニル、ピリジル若しくはベンジルで４位において場合により置換されるピペラジン−１−イル；
ではない、
化合物、或いはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２が一緒になってアゼチジニル環：
【化３】
2008540443.tif 000087
を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ２が一緒になってピロリジニル環：
【化４】
2008540443.tif 000088
を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１及びＲ２が一緒になってピペリジニル環：
【化５】
2008540443.tif 000089
を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１及びＲ２が一緒になってピペラジニル環：
【化６】
2008540443.tif 000090
を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１及びＲ２が一緒になってモルホリニル環：
【化７】
2008540443.tif 000091
を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１及びＲ２が一緒になってチオモルホリニル環：
【化８】
2008540443.tif 000092
を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１及びＲ２が一緒になってアゼパニル環：
【化９】
2008540443.tif 000093
を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１及びＲ２が一緒になってアゾカニル環：
【化１０】
2008540443.tif 000094
を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１及びＲ２が一緒になって以下に示す環（ｉｉ）又は（ｊｊ）を形成し：
【化１１】
2008540443.tif 000095
式中：
Ｇ１が−Ｎ−、−ＣＨ−ＮＨ−又は−ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨ−であり；
ｍ１及びｎ１がそれぞれ独立して０〜３であるが、但し、ｍ１＋ｎ１が２〜６であり；
ｐ１が０〜２であり；
ｚが０〜４であり；
各ＲＸＸが水素、Ｃ１−６脂肪族基、又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を０〜３個有する、３〜８員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和単環、又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を０〜５個有する、８〜１２員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和二環系であり；ＲＸＸが場合により−Ｒ１１のｗ１個の独立した存在により置換されており、ｗ１が０〜３であるが；
但し、両方のＲＸＸが同時に水素ではなく；
ＲＹＹが水素、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’又は−ＰＯ（Ｒ’）であり；
Ｒ１１のそれぞれの存在が独立してＱ−ＲＸであり；式中、Ｑが結合であるか、又がＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、Ｑの２つまでの非隣接メチレン単位が、場合により且つ独立して−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）−又は−ＰＯＲ−で置き換えられており；ＲＸのそれぞれの存在が、−Ｒ’、ハロゲン、＝Ｏ、＝ＮＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２又は−ＯＰＯ（Ｒ’）２から独立して選択され；
Ｒのそれぞれの存在が独立して水素、又は３個までの置換基を有するＣ１−６脂肪族基であり；Ｒ’のそれぞれの存在が独立して水素、又はＣ１−６脂肪族基、又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を０〜３個有する、３〜８員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和単環、又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を０〜５個有する、８〜１２員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和二環系であり、Ｒ’が４個までの置換基を有するか；又はＲ及びＲ’、Ｒの２つの存在、若しくはＲ’の２つの存在が、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を０〜４個有する、場合により置換される３〜１２員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和単環若しくが二環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
一方のＲＸＸが水素であり、もう一方のＲＸＸが水素ではない、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
ＲＸＸが何れも水素ではない、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
ｐ１が０である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
ｐ１が１である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１５】
ｐ１が２である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１６】
ｍ１及びｎ１がそれぞれ１である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１７】
ｍ１及びｎ１がそれぞれ２である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１８】
ｍ１及びｎ１がそれぞれ３である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１９】
ＲＸＸがＣ１−６脂肪族基であり、ＲＸＸが場合により−Ｒ１１のｗ１個の独立した存在により置換されており、ｗ１が０〜３である、請求項１０〜１８の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
ＲＸＸが場合により−Ｒ１１のｗ１個の独立した存在により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基であり、ｗ１が０〜３である、請求項１０〜１９の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
ＲＸＸがＣ１−Ｃ６アルキル基である、請求項１０〜２０の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
ＲＸＸが窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を０〜３個有する、３〜８員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和単環、又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を０〜５個有する、８〜１２員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和二環系であり、ＲＸＸが場合により−Ｒ１１のｗ１個の独立した存在により置換されており、ｗ１が０〜３である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項２３】
ＲＸＸが窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を０〜３個有する、３〜８員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和単環であり、ＲＸＸが場合により−Ｒ１１のｗ１個の独立した存在により置換されており、ｗ１が０〜３である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項２４】
ＲＸＸが窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を０〜５個有する、８〜１２員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和二環系であり、ＲＸＸが場合により−Ｒ１１のｗ１個の独立した存在により置換されており、ｗ１が０〜３である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
ＲＹＹが水素、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’又は−ＰＯ（Ｒ’）である、請求項１０〜２４の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
ＲＹＹが水素である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
ＲＹＹが−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’又は−ＰＯ（Ｒ’）である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒが水素である、請求項１０〜２７の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
ＲがＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１０〜２７の何れか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒがメチル、エチル、プロピル又はブチルである、請求項１０〜２７の何れか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
ＲＹＹが水素であり、一方のＲＸＸが水素であり、もう一方のＲＸＸがＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項３２】
ｐ１が０であり、ＲＹＹが水素であり、一方のＲＸＸが水素であり、もう一方のＲＸＸがＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項３３】
ＲＹＹが水素であり、一方のＲＸＸが水素であり、もう一方のＲＸＸがＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項３４】
ｐ１が０であり、ＲＹＹが水素であり、一方のＲＸＸが水素であり、もう一方のＲＸＸがＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１及びＲ２が一緒になって以下に示す環：
【化１２】
2008540443.tif 000096
を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
ＲＸＸがＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
ＲＸＸがメチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｔ−ブチルである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ１及びＲ２が一緒になって以下に示す環（ｋｋ）：
【化１３】
2008540443.tif 000097
を形成し；
式中：
Ｇ３が−Ｎ−又はＣＨであり；
ｍ２及びｎ２がそれぞれ独立して０〜３であるが、但し、ｍ２＋ｎ２が２〜６であり；
ｐ２が０〜２であるが；但し、Ｇ３がＮである場合、ｐ２が０ではなく；
ｑ２が０又は１であり；
ｚが０〜４であり；
Ｓｐが結合又はＣ１−Ｃ６アルキリデンリンカーであり、２つまでのメチレン単位が、場合により且つ独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、−ＮＲ’ＳＯ２−又は−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で置き換えられており；
環Ｂが、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、４〜８員の飽和、部分不飽和又は芳香族の単環複素環であり、環Ｂが場合により−Ｒ１２のｗ２個の独立した存在により置換されており、ｗ２が０〜４であり；
Ｒ１２のそれぞれの存在が独立してＱ−ＲＸであり；式中、Ｑが結合であるか、又はＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、Ｑの２つまでの非隣接メチレン単位が、場合により且つ独立して−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）−又は−ＰＯＲ−で置き換えられており；ＲＸのそれぞれの存在が、−Ｒ’、ハロゲン、＝Ｏ、＝ＮＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２又は−ＯＰＯ（Ｒ’）２から独立して選択され；
Ｒのそれぞれの存在が独立して水素、又は３個までの置換基を有するＣ１−６脂肪族基であり；Ｒ’のそれぞれの存在が独立して水素又はＣ１−６脂肪族基、又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を０〜３個有する、３〜８員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和単環、又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を０〜５個有する、８〜１２員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和二環系であり、Ｒ’が４個までの置換基を有するか；又はＲ及びＲ’、Ｒの２つの存在、若しくはＲ’の２つの存在が、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を０〜４個有する、場合により置換される３〜１２員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和単環若しくは二環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｇ３がＮである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｇ３がＣＨである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４１】
ｐ２が０である、請求項３８〜４０の何れか１項に記載の化合物。
【請求項４２】
ｐ２が１である、請求項３８〜４０の何れか１項に記載の化合物。
【請求項４３】
ｐ２が２である、請求項３８〜４０の何れか１項に記載の化合物。
【請求項４４】
ｑ２が０である、請求項３８〜４３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項４５】
ｑ２が１である、請求項３８〜４３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項４６】
ｐ２が１であり、ｑ２が１である、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｇ３がＣＨであり、ｐ２が０であり、ｑ２が１である、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４８】
ｍ２及びｎ２がそれぞれ１である、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４９】
ｍ２及びｎ２がそれぞれ２である、請求項３８〜４８の何れか１項に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｓｐが−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ’−から選択される、請求項３８〜４９の何れか１項に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｓｐが−Ｏ−である、請求項３８〜５０の何れか１項に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｓｐが−ＮＲ’−である、請求項３８〜５０の何れか１項に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｓｐが−ＮＨ−である、請求項３８〜５０の何れか１項に記載の化合物。
【請求項５４】
環Ｂが、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、４〜８員の飽和、部分不飽和又は芳香族の単環複素環であり、環Ｂが場合により−Ｒ１２のｗ２個の独立した存在により置換されており、ｗ２が０〜４である、請求項３８〜５３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項５５】
環Ｂが、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、４〜８員の飽和単環複素環であり、環Ｂが場合により−Ｒ１２のｗ２個の独立した存在により置換されており、ｗ２が０〜４である、請求項３８〜５４の何れか１項に記載の化合物。
【請求項５６】
環Ｂが、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、５〜６員飽和単環複素環であり、環Ｂが場合により−Ｒ１２のｗ２個の独立した存在により置換されており、ｗ２が０〜４である、請求項３８〜５５の何れか１項に記載の化合物。
【請求項５７】
ｗ２が０である、請求項３８〜５６の何れか１項に記載の化合物。
【請求項５８】
環Ｂがテトラヒドロフラニルである、請求項３８〜５７の何れか１項に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｓｐが結合、Ｏ又は−Ｏ−ＣＨ２−であり；ｐ２が１であり；Ｒが水素であり；ｎ２及びｍ２が何れも同時に１又は２である、請求項３８に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒが水素である、請求項３８〜５９の何れか１項に記載の化合物。
【請求項６１】
ＲがＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒがメチル、エチル、プロピル又はブチルである、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ１及びＲ２が一緒になって以下の化学式（ｋｋ−ｉ）又は化学式（ｋｋ−ｉｉ）：
【化１４】
2008540443.tif 000098
の環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６４】
環Ｂが、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、５〜６員飽和単環複素環であり、環Ｂが場合により−Ｒ１２のｗ２個の独立した存在により置換されており、ｗ２が０〜４である、請求項６３に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｒが水素である、請求項６３〜６４の何れか１項に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｒが水素であり、環Ｂがテトラヒドロフラニルである、請求項６５に記載の化合物。
【請求項６７】
Ｓｐが結合、−Ｏ−又は−Ｏ−ＣＨ２−である、請求項６３〜６６の何れか１項に記載の化合物。
【請求項６８】
Ｒ１及びＲ２が一緒になって以下の環（ＩＩ）を形成し：
【化１５】
2008540443.tif 000099
式中：
ｍ３及びｎ３がそれぞれ独立して０〜３であるが、但し、ｍ３＋ｎ３は２〜６であり；
ｚが０〜４であり；
Ｓｐ３が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−又はＣ１−Ｃ６アルキリデンリンカーであり、２つまでのメチレン単位が、場合により且つ独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、−ＮＲ’ＳＯ２−又は−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で置き換えられているが、但し、Ｓｐ３は炭素原子を除いた原子を介してカルボニル基に結合しており；
環Ｂ３が、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、４〜８員の飽和、部分不飽和又は芳香族の単環複素環であり、環Ｂ３が場合により−Ｒ１３のｗ３個の独立した存在により置換されており、ｗ３が０〜４であり；
Ｒ１３のそれぞれの存在が独立してＱ−ＲＸであり；式中、Ｑが結合であるか、又はＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、Ｑの２つまでの非隣接メチレン単位が、場合により且つ独立して−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）−又は−ＰＯＲ−で置き換えられており；ＲＸのそれぞれの存在が、−Ｒ’、ハロゲン、＝Ｏ、＝ＮＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２又は−ＯＰＯ（Ｒ’）２から独立して選択され；
Ｒのそれぞれの存在が独立して水素、又は３個までの置換基を有するＣ１−６脂肪族基であり；Ｒ’のそれぞれの存在が独立して水素又はＣ１−６脂肪族基、又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を０〜３個有する、３〜８員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和単環、又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を０〜５個有する、８〜１２員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和二環系であり、Ｒ’が４個までの置換基を有するか；又はＲ及びＲ’、Ｒの２つの存在、若しくはＲ’の２つの存在が、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を０〜４個有する、場合により置換される３〜１２員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和単環若しくは二環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｓｐ３が−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ’−から選択される、請求項６８に記載の化合物。
【請求項７０】
Ｓｐ３が−Ｏ−である、請求項６８〜６９の何れか１項に記載の化合物。
【請求項７１】
Ｓｐ３が−Ｏ−ＣＨ２−である、請求項６８に記載の化合物。
【請求項７２】
Ｓｐ３が−ＮＲ’−である、請求項６９に記載の化合物。
【請求項７３】
Ｓｐ３が−ＮＨ−である、請求項６９に記載の化合物。
【請求項７４】
Ｓｐ３が−ＮＨ−ＣＨ２−である、請求項６８に記載の化合物。
【請求項７５】
ｍ３及びｎ３がそれぞれ１である、請求項６８〜７４の何れか１項に記載の化合物。
【請求項７６】
ｍ３及びｎ３がそれぞれ２である、請求項７５に記載の化合物。
【請求項７７】
環Ｂ３が、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、４〜８員の飽和、部分不飽和又は芳香族の単環複素環であり、環Ｂ３が場合により−Ｒ１３のｗ３個の独立した存在により置換されており、ｗ３が０〜４である、請求項６８〜７６の何れか１項に記載の化合物。
【請求項７８】
環Ｂ３が、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、４〜８員の飽和単環複素環であり、環Ｂ３が場合により−Ｒ１３のｗ３個の独立した存在により置換されており、ｗ３が０〜４である、請求項７７に記載の化合物。
【請求項７９】
環Ｂ３が、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、５〜６員飽和単環複素環であり、環Ｂ３が場合により−Ｒ１３のｗ３個の独立した存在により置換されており、ｗ３が０〜４である、請求項６８〜７６の何れか１項に記載の化合物。
【請求項８０】
ｗ３が０である、請求項６８〜７９の何れか１項に記載の化合物。
【請求項８１】
環Ｂ３がテトラヒドロフラニルである、請求項６８〜８０の何れか１項に記載の化合物。
【請求項８２】
Ｓｐ３が結合、Ｏ又は−Ｏ−ＣＨ２−であり；Ｒが水素であり；ｎ３及びｍ３が何れも同時に１又は２である、請求項６８に記載の化合物。
【請求項８３】
Ｒが水素である、請求項６８〜８３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項８４】
ＲがＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項６８〜８３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項８５】
Ｒがメチル、エチル、プロピル又はブチルである、請求項８４に記載の化合物。
【請求項８６】
ｚが０である、請求項６８〜８５の何れか１項に記載の化合物。
【請求項８７】
環Ｂ３が、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、５〜６員飽和単環複素環であり、環Ｂ３が場合により−Ｒ１３のｗ３個の独立した存在により置換されており、ｗ３が０〜４である、請求項６８〜７６の何れか１項に記載の化合物。
【請求項８８】
Ｒ１及びＲ２が一緒になって環（ｍｍ）を形成し：
【化１６】
2008540443.tif 000100
式中：
ｍ４及びｎ４がそれぞれ独立して０〜３であるが、但し、ｍ４＋ｎ４が２〜６であり；
ｐ４が１〜２であり；
ＲＹＺが場合により−Ｒ１４のｗ４個の独立した存在により置換されるＣ１−Ｃ６脂肪族基であり、ｗ４が０〜３であり；
Ｒ１４のそれぞれの存在が独立してＱ−ＲＸであり；式中、Ｑが結合であるか、又はＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、Ｑの２つまでの非隣接メチレン単位が、場合により且つ独立して−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）−又は−ＰＯＲ−で置き換えられており；ＲＸのそれぞれの存在が、−Ｒ’、ハロゲン、＝Ｏ、＝ＮＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２又は−ＯＰＯ（Ｒ’）２から独立して選択され；
Ｒのそれぞれの存在が独立して水素、又は３個までの置換基を有するＣ１−６脂肪族基であり；Ｒ’のそれぞれの存在が独立して水素、又はＣ１−６脂肪族基、又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を０〜３個有する、３〜８員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和単環、又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を０〜５個有する、８〜１２員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和二環系であり、Ｒ’が４個までの置換基を有するか；又はＲ及びＲ’、Ｒの２つの存在、若しくはＲ’の２つの存在が、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を０〜４個有する、場合により置換される３〜１２員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和単環若しくは二環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項８９】
ｐ４が１である、請求項８８に記載の化合物。
【請求項９０】
ｐ４が２である、請求項８８に記載の化合物。
【請求項９１】
ｍ４及びｎ４がそれぞれ１である、請求項８７〜９０の何れか１項に記載の化合物。
【請求項９２】
ｍ４及びｎ４がそれぞれ２である、請求項８７〜９０の何れか１項に記載の化合物。
【請求項９３】
ｍ４及びｎ４がそれぞれ３である、請求項８７〜９０の何れか１項に記載の化合物。
【請求項９４】
ＲＹＺが場合により−Ｒ１４のｗ４個の独立した存在により置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり、ｗ４が０〜３である、請求項８８〜９３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項９５】
ＲＹＺが場合により−Ｒ１４のｗ４個の独立した存在により置換されるＣ１−Ｃ４アルキル基であり、ｗ４が０〜３である、請求項９４に記載の化合物。
【請求項９６】
ＲＹがＣ１−Ｃ６アルキル基である、請求項９４に記載の化合物。
【請求項９７】
Ｒが水素である、請求項８７〜９６の何れか１項に記載の化合物。
【請求項９８】
ＲがＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項８７〜９６の何れか１項に記載の化合物。
【請求項９９】
Ｒがメチル、エチル、プロピル又はブチルである、請求項９８に記載の化合物。
【請求項１００】
Ｒ１及びＲ２が一緒になって環（ｎｎ）：
【化１７】
2008540443.tif 000101
を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０１】
Ｇ１が−Ｎ−である、請求項１００に記載の化合物。
【請求項１０２】
Ｇ１が−ＣＨ−ＮＨ−である、請求項１００に記載の化合物。
【請求項１０３】
Ｇ１が−ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨ−である、請求項１００に記載の化合物。
【請求項１０４】
ＲＹＹが水素であり、一方のＲＸＸが水素であり、もう一方のＲＸＸがＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１００〜１０３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１０５】
ｐ４が０であり、ＲＹＹが水素であり、一方のＲＸＸが水素であり、もう一方のＲＸＸがＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１００〜１０４の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１０６】
Ｒ１及びＲ２が一緒になって環（ｐｐ）：
【化１８】
2008540443.tif 000102
を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０７】
ＲＹＹが水素であり、一方のＲＸＸが水素であり、もう一方のＲＸＸがＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１０６に記載の化合物。
【請求項１０８】
ｐ４が０であり、ＲＹＹが水素であり、一方のＲＸＸが水素であり、もう一方のＲＸＸがＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１００〜１０７の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１０９】
ＷがＯＲ’である、請求項１〜１０８の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１１０】
ＷがＯＨである、請求項１０９に記載の化合物。
【請求項１１１】
ＷがＳＲ’である、請求項１〜１１０の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１１２】
ＷがＳＨである、請求項１１１に記載の化合物。
【請求項１１３】
ＷがＮ（Ｒ’）２である、請求項１〜１１０の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１１４】
ＷがＮＨＲ’である、請求項１１３に記載の化合物。
【請求項１１５】
ＷがＮＨ２である、請求項１１４に記載の化合物。
【請求項１１６】
ＷがＣＨＦ２又はＣＨ２Ｆである、請求項１〜１１０の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１１７】
ＷがＣＨＦ２である、請求項１１６に記載の化合物。
【請求項１１８】
ＷがＣＨ２Ｆである、請求項１１６に記載の化合物。
【請求項１１９】
ｚが０〜５である、請求項１〜１１８の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１２０】
ｚが１〜３である、請求項１１９に記載の化合物。
【請求項１２１】
ｚが１〜２である、請求項１２０に記載の化合物。
【請求項１２２】
ｚが１である、請求項１２１に記載の化合物。
【請求項１２３】
Ｒ４が独立してハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、ＣＯＲ’、−ＮＨＣＯＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、又はＣ１−Ｃ６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、環式脂肪族、ヘテロ環式脂肪族、アリールＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、環式脂環族Ｃ１−Ｃ６アルキル若しくはヘテロ環式脂環族Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される場合により置換される基である、請求項１〜１２２の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１２４】
Ｒ４が独立してＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯＯ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、又はピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、モルホリノ、Ｃ１−４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ＣＨ２シクロヘキシル、ピリジル、−ＣＨ２ピリジル又は−ＣＨ２チアゾリルから選択される場合により置換される基である、請求項１２３に記載の化合物。
【請求項１２５】
一緒になるＲ１及びＲ２が、場合により置換されるアゼチジン−１−イル（ａａ）であり、ｚが１又は２であり、Ｒ４の少なくとも１つの存在が−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＮＲＣＯＯＲ’又は−ＮＲＣＯＲ’である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２６】
一緒になるＲ１及びＲ２が、場合により置換されるアゼチジン−１−イル（ａａ）であり、ｚが１であり、Ｒ４が−ＮＲＳＯ２Ｒ’である、請求項１２５に記載の化合物。
【請求項１２７】
一緒になるＲ１及びＲ２が、場合により置換されるアゼチジン−１−イル（ａａ）であり、ｚが１であり、Ｒ４が−ＮＲＣＯＯＲ’である、請求項１２５に記載の化合物。
【請求項１２８】
一緒になるＲ１及びＲ２が、場合により置換されるアゼチジン−１−イル（ａａ）であり、ｚが１であり、Ｒ４が−ＮＲＣＯＲ’である、請求項１２５に記載の化合物。
【請求項１２９】
一緒になるＲ１及びＲ２が、場合により置換されるピロリジン−１−イル（ｂｂ）であり、ｚが１又は２であり、Ｒ４がＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＲ’又は−ＣＨ２ＯＲ’である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３０】
一緒になるＲ１及びＲ２が、場合により置換されるピペリジン−１−イル（ｃｃ）であり、ｚが１又は２であり、Ｒ４の少なくとも１つの存在が、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＲ’又は−ＣＨ２ＯＲ’、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＮＲＣＯＯＲ’又は−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３１】
一緒になるＲ１及びＲ２が、場合により置換されるピペリジン−１−イル（ｃｃ）であり、ｚが１であり、Ｒ４がＦ、ＣＦ３、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＲ’又は−ＣＨ２ＯＲ’である、請求項１３０に記載の化合物。
【請求項１３２】
一緒になるＲ１及びＲ２が、場合により置換されるピペリジン−１−イル（ｃｃ）であり、ｚが１であり、Ｒ４が−ＮＲＳＯ２Ｒ’である、請求項１３０に記載の化合物。
【請求項１３３】
一緒になるＲ１及びＲ２が、場合により置換されるピペリジン−１−イル（ｃｃ）であり、ｚが１であり、Ｒ４が−ＮＲＣＯＯＲ’である、請求項１３０に記載の化合物。
【請求項１３４】
一緒になるＲ１及びＲ２が、場合により置換されるピペラジン−１−イル（ｄｄ）であり、ｚが１又は２であり、Ｒ４の少なくとも１つの存在が−ＳＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＲ’又は−ＣＯＯＲ’である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３５】
一緒になるＲ１及びＲ２が、場合により置換されるピペラジン−１−イル（ｄｄ）であり、ｚが１であり、Ｒ４が−ＳＯＲ’である、請求項１３４に記載の化合物。
【請求項１３６】
一緒になるＲ１及びＲ２が、場合により置換されるピペラジン−１−イル（ｄｄ）であり、ｚが１であり、Ｒ４が−ＣＯＯＲ’である、請求項１３４に記載の化合物。
【請求項１３７】
一緒になるＲ１及びＲ２が、場合により置換されるピペラジン−１−イル（ｄｄ）であり、ｚが１であり、Ｒ４が−ＣＯＮ（Ｒ’）２である、請求項１３４に記載の化合物。
【請求項１３８】
一緒になるＲ１及びＲ２が、場合により置換されるピペラジン−１−イル（ｄｄ）であり、ｚが１であり、Ｒ４が−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２である、請求項１３４に記載の化合物。
【請求項１３９】
一緒になるＲ１及びＲ２が、場合により置換されるピペラジン−１−イル（ｄｄ）であり、ｚが１であり、Ｒ４が−ＣＯＲ’である、請求項１３４に記載の化合物。
【請求項１４０】
一緒になるＲ１及びＲ２が、場合により置換されるモルホリン−１−イル（ｅｅ）又はチオモルホリン−１−イル（ｆｆ）であり、ｚが１又は２であり、Ｒ４の少なくとも１つの存在が−ＳＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＲ’又は−ＣＯＯＲ’である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４１】
一緒になるＲ１及びＲ２が、場合により置換されるモルホリン−１−イル（ｅｅ）又はチオモルホリン−１−イル（ｆｆ）であり、ｚが１であり、Ｒ４が−ＳＯＲ’である、請求項１４０に記載の化合物。
【請求項１４２】
一緒になるＲ１及びＲ２が、場合により置換されるモルホリン−１−イル（ｅｅ）又はチオモルホリン−１−イル（ｆｆ）であり、ｚが１であり、Ｒ４が−ＣＯＯＲ’である、請求項１４０に記載の化合物。
【請求項１４３】
一緒になるＲ１及びＲ２が、場合により置換されるモルホリン−１−イル（ｅｅ）又はチオモルホリン−１−イル（ｆｆ）であり、ｚが１であり、Ｒ４が−ＣＯＮ（Ｒ’）２である、請求項１４０に記載の化合物。
【請求項１４４】
一緒になるＲ１及びＲ２が、場合により置換されるモルホリン−１−イル（ｅｅ）又はチオモルホリン−１−イル（ｆｆ）であり、ｚが１であり、Ｒ４が−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２である、請求項１４０に記載の化合物。
【請求項１４５】
一緒になるＲ１及びＲ２が、場合により置換されるモルホリン−１−イル（ｅｅ）又はチオモルホリン−１−イル（ｆｆ）であり、ｚが１であり、Ｒ４が−ＣＯＲ’である、請求項１４０に記載の化合物。
【請求項１４６】
一緒になるＲ１及びＲ２が、場合により置換されるアゼパン−１−イル（ｇｇ）であり、ｚが１又は２であり、Ｒ４の少なくとも１つの存在が−ＳＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＲ’又は−ＣＯＯＲ’である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４７】
一緒になるＲ１及びＲ２が、場合により置換されるアゼパン−１−イル（ｇｇ）であり、ｚが１であり、Ｒ４が−ＳＯＲ’である、請求項１４６に記載の化合物。
【請求項１４８】
一緒になるＲ１及びＲ２が、場合により置換されるアゼパン−１−イル（ｇｇ）であり、ｚが１であり、Ｒ４が−ＣＯＯＲ’である、請求項１４６に記載の化合物。
【請求項１４９】
一緒になるＲ１及びＲ２が、場合により置換されるアゼパン−１−イル（ｇｇ）であり、ｚが１であり、Ｒ４が−ＣＯＮ（Ｒ’）２である、請求項１４６に記載の化合物。
【請求項１５０】
一緒になるＲ１及びＲ２が、場合により置換されるアゼパン−１−イル（ｇｇ）であり、ｚが１であり、Ｒ４が−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２である、請求項１４６に記載の化合物。
【請求項１５１】
一緒になるＲ１及びＲ２が、場合により置換されるアゼパン−１−イル（ｇｇ）であり、ｚが１であり、Ｒ４が−ＣＯＲ’である、請求項１４６に記載の化合物。
【請求項１５２】
一緒になるＲ１及びＲ２が、場合により置換されるアゾカン−１−イル（ｈｈ）であり、ｚが１又は２であり、Ｒ４の少なくとも１つの存在が−ＳＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＲ’又は−ＣＯＯＲ’である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５３】
一緒になるＲ１及びＲ２が、場合により置換されるアゾカン−１−イル（ｈｈ）であり、ｚが１であり、Ｒ４が−ＳＯＲ’である、請求項１５２に記載の化合物。
【請求項１５４】
一緒になるＲ１及びＲ２が、場合により置換されるアゾカン−１−イル（ｈｈ）であり、ｚが１であり、Ｒ４が−ＣＯＯＲ’である、請求項１５２に記載の化合物。
【請求項１５５】
一緒になるＲ１及びＲ２が、場合により置換されるアゾカン−１−イル（ｈｈ）であり、ｚが１であり、Ｒ４が−ＣＯＮ（Ｒ’）２である、請求項１５２に記載の化合物。
【請求項１５６】
一緒になるＲ１及びＲ２が、場合により置換されるアゾカン−１−イル（ｈｈ）であり、ｚが１であり、Ｒ４が−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２である、請求項１５２に記載の化合物。
【請求項１５７】
一緒になるＲ１及びＲ２が、場合により置換されるアゾカン−１−イル（ｈｈ）であり、ｚが１であり、Ｒ４が−ＣＯＲ’である、請求項１５２に記載の化合物。
【請求項１５８】
ｙが０〜５である、請求項１２４〜１５７の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１５９】
ｙが０である、請求項１５８に記載の化合物。
【請求項１６０】
ｙが１〜３である、請求項１５８に記載の化合物。
【請求項１６１】
ｙが１〜２である、請求項１６０に記載の化合物。
【請求項１６２】
ｙが１である、請求項１６１に記載の化合物。
【請求項１６３】
Ｒ５が独立してハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２、−ＯＰＯ（Ｒ’）２、又はＣ１−Ｃ６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、環式脂肪族、ヘテロ環式脂肪族、アリールＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、環式脂環族Ｃ１−Ｃ６アルキル又はヘテロ環式脂環族Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される場合により置換される基である、請求項１２４〜１６２の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１６４】
Ｒ５が独立してＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣ（ＣＨ３）２、−ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、４−ＣＨ３−ピペラジン−１−イル、ＯＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＯ（シクロペンチル）、−ＣＯＣＨ３、場合により置換されるフェノキシ、又は場合により置換されるベンジルオキシである、請求項１６３に記載の化合物。
【請求項１６５】
Ｒ５がＦである、請求項１６４に記載の化合物。
【請求項１６６】
Ｒ５がＯＲ’である、請求項１６３に記載の化合物。
【請求項１６７】
Ｒ５がＯＨである、請求項１６６に記載の化合物。
【請求項１６８】
前記化合物が以下の化学式Ｉ−Ａ−ｉ、化学式Ｉ−Ｂ−ｉ、化学式Ｉ−Ｃ−ｉ又は化学式Ｉ−Ｄ−ｉ：
【化１９】
2008540443.tif 000103
を有する、請求項１〜１０８の何れか１項に記載の化合物；
或いはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６９】
前記化合物が以下の化学式ＩＡ−ｉｉ、化学式ＩＢ−ｉｉ、化学式ＩＣ−ｉｉ又は化学式ＩＤ−ｉｉ：
【化２０】
2008540443.tif 000104
を有する、請求項１〜１０８の何れか１項に記載の化合物；
或いはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７０】
前記化合物が以下の化学式ＩＡ−ｉｉｉ、化学式ＩＢ−ｉｉｉ、化学式ＩＣ−ｉｉｉ又は化学式ＩＤ−ｉｉｉ：
【化２１】
2008540443.tif 000105
を有する、請求項１〜１０８の何れか１項に記載の化合物；
或いはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７１】
前記化合物が表２Ａから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７２】
請求項１〜１７１の何れか１項に記載の化合物及び薬学的に許容されるアジュバント又は担体を含む薬学的組成物。
【請求項１７３】
急性、慢性、神経障害性又は炎症性の疼痛、関節炎、偏頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身性神経痛、癲癇又は癲癇状態、神経変性障害、精神障害、例えば不安及びうつ病、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、骨関節痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、脊髄根痛、坐骨神経痛、背部痛、頭頚部痛、重度又は難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突破性疼痛、術後疼痛又は癌性疼痛から選択される疾患、障害又は状態を処置するか、又はその重症度を低下させるための方法であって、請求項１７２に記載の組成物の有効量を前記患者に投与する手順を含む、方法。
【請求項１７４】
前記疾患、状態又は障害が電圧ゲート性ナトリウムチャネルの活性化又は過剰活性に関与している、請求項１７３に記載の方法。
【請求項１７５】
前記疾患、状態又は障害が急性、慢性、神経障害性又は炎症性の疼痛である、請求項１７４に記載の方法。
【請求項１７６】
前記疾患、状態又は障害が脊髄根痛、坐骨神経痛、背部痛、頭部痛又は頚部痛である、請求項１７４に記載の方法。
【請求項１７７】
前記疾患、状態又は障害が重度又は難治性疼痛、急性疼痛、術後疼痛、背部痛又は癌性疼痛である、請求項１７４に記載の方法。
【請求項１７８】
前記疾患が大腿癌性疼痛；非悪性慢性骨疼痛；慢性関節リューマチ；骨関節炎；脊髄狭窄；神経障害性下部背部痛；顔面筋疼痛症候群；線維筋肉痛；側頭下顎関節疼痛；慢性内蔵痛、例えば腹部；膵臓；ＩＢＳ疼痛；慢性頭痛；偏頭痛；緊張性頭痛、例えば群発性頭痛；慢性神経障害性疼痛、例えばヘルペス後神経痛；糖尿病性神経障害；ＨＩＶ関連神経障害；三叉神経痛；シャルコー−マリエ歯部神経障害；遺伝性感覚神経障害；末梢神経損傷；疼痛性神経腫；異所性近位遠位放電；神経根障害；化学療法誘導神経障害性疼痛；放射線療法誘導神経障害性疼痛；乳房切除後疼痛；中枢痛；脊髄損傷疼痛；卒中後疼痛；視床性疼痛；複合的局所疼痛症候群；幻想痛；難治性疼痛；急性疼痛、急性術後疼痛；急性筋骨格疼痛；関節痛；機械的下部背部痛；頚部痛；腱炎；損傷／運動痛；急性内臓痛、例えば腹痛；腎盂腎炎；虫垂炎；胆嚢炎；腸閉塞；ヘルニア等；胸部痛、例えば心臓痛；骨盤痛；腎仙痛；急性産科痛、例えば陣痛；帝王切開痛；急性炎症、熱傷及び外傷性疼痛；急性間欠性疼痛、例えば子宮内膜症；急性帯状疱疹疼痛；鎌状赤血球貧血；急性膵臓炎；突破性疼痛；口腔顔面疼痛、例えば複鼻腔疼痛、歯痛；多発性硬化症（ＭＳ）疼痛；うつ病における疼痛；らい病疼痛；ベーチェット病疼痛；有痛脂肪症；静脈炎疼痛；ギヤン−バレー疼痛；脚部痛及び運動時踵部痛；ハグルンド症候群；皮膚紅痛症；ファブリー病性疼痛；膀胱及び泌尿器疾患、例えば尿失禁；過剰活性膀胱；疼痛性膀胱症候群；間質性膀胱炎（ＩＣ）；又は前立腺炎から選択される、請求項１７４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の技術分野）
本発明は、イオンチャネルの阻害剤として有用な化合物に関する。本発明は又、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物、並びに種々の障害の処置における該組成物の使用方法も提供する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
Ｎａチャネルは、ニューロン及び筋細胞のような全ての興奮性細胞における活動電位の生成の中核をなしている。これらのチャネルは、脳、胃腸管の平滑筋、骨格筋、末梢神経系、脊髄及び気道のような興奮性組織において重要な役割を果たしている。そのため、種々の疾患状態、例えば癲癇（Ｍｏｕｌａｒｄ，  Ｂ．  ａｎｄ  Ｄ．  Ｂｅｒｔｒａｎｄ  （２００２）  “Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ａｎｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒｓ”  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｔｈｅｒ．  Ｐａｔｅｎｔｓ  １２（１）：８５−９１）を参照）、疼痛（Ｗａｘｍａｎ，  Ｓ．Ｇ．，  Ｓ．  Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ，  ｅｔ  ａｌ．，  （１９９９）  “Ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ａｎｄ  ｐａｉｎ”  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９６（１４）：７６３５−９  ａｎｄ  Ｗａｘｍａｎ，  Ｓ．Ｇ．，  Ｔ．Ｒ．  Ｃｕｍｍｉｎｓ，  ｅｔ  ａｌ．，  （２０００）  “Ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｐａｉｎ：ａ  ｒｅｖｉｅｗ”  Ｊ  Ｒｅｈａｂｉｌ  Ｒｅｓ  Ｄｅｖ  ３７（５）：５１７−２８を参照）、ミオトニー（Ｍｅｏｌａ，  Ｇ．  ａｎｄ  Ｖ．  Ｓａｎｓｏｎｅ（２０００）  “Ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ｍｙｏｔｏｎｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  ｉｎ  ｍｕｓｃｌｅ  ｃｈａｎｎｅｌｏｐａｔｈｉｅｓ”  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｓｃｉ  ２１（５）：Ｓ９５３−６１  ａｎｄ  Ｍａｎｋｏｄｉ，  Ａ．  ａｎｄ  Ｃ．Ａ．  Ｔｈｏｒｎｔｏｎ  （２００２）  “Ｍｙｏｔｏｎｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ”  Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｎｅｕｒｏｌ  １５（５）：５４５−５２を参照）、運動失調（Ｍｅｉｓｌｅｒ，  Ｍ．Ｈ．，  Ｊ．Ａ．  Ｋｅａｒｎｅｙ，  ｅｔ  ａｌ．，  （２００２）  “Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ”  Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｆｏｕｎｄ  Ｓｙｍｐ  ２４１：７２−８１を参照）、多発性硬化症（Ｂｌａｃｋ，  Ｊ．Ａ．，  Ｓ．  Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ，  ｅｔ  ａｌ．，  （２０００）  “Ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ＳＮＳ  ｉｓ  ａｂｎｏｒｍａｌｌｙ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｂｒａｉｎｓ  ｏｆ  ｍｉｃｅ  ｗｉｔｈ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｌｌｅｒｇｉｃ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ  ａｎｄ  ｈｕｍａｎｓ  ｗｉｔｈ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ”  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９７（２１）：１１５９８−６０２，  ａｎｄ  Ｒｅｎｇａｎａｔｈａｎ，  Ｍ．，  Ｍ．  Ｇｅｌｄｅｒｂｌｏｍ，  ｅｔ  ａｌ．，  （２００３）  “Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｎａ（ｖ）１．８  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｐｅｒｔｕｒｂｓ  ｔｈｅ  ｆｉｒｉｎｇ  ｐａｔｔｅｒｎｓ  ｏｆ  ｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ｐｕｒｋｉｎｊｅ  ｃｅｌｌｓ”  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  ９５９（２）：２３５−４２を参照）、過敏性腸（Ｓｕ，  Ｘ．，  Ｒ．Ｅ．  Ｗａｃｈｔｅｌ，  ｅｔ  ａｌ．，  （１９９９）  “Ｃａｐｓａｉｃｉｎ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａ��ｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｕｒｒｅｎｔｓ  ｉｎ  ｃｏｌｏｎ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｆｒｏｍ  ｒａｔ  ｄｏｒｓａｌ  ｒｏｏｔ  ｇａｎｇｌｉａ”  Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２７７  （６  Ｐｔ  １）：Ｇ１１８０−８，  ａｎｄ  Ｌａｉｒｄ，  Ｊ．Ｍ．，  Ｖ．  Ｓｏｕｓｌｏｖａ，  ｅｔ  ａｌ．，  （２００２）  “Ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ｉｎ  ｖｉｓｃｅｒａｌ  ｐａｉｎ  ａｎｄ  ｒｅｆｅｒｒｅｄ  ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ  ｉｎ  Ｎａｖ１．８  （ＳＮＳ／ＰＮ３）−ｎｕｌｌ  ｍｉｃｅ”  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２２（１９）：８３５２−６）、尿失禁及び内臓痛（Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ，  Ｎ．，  Ｓ．  Ｓｅｋｉ，  ｅｔ  ａｌ．，  （２００１）  “Ｔｈｅ  ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  Ｎａ（ｖ）１．８  （ＰＮ３／ＳＮＳ）  ｉｎ  ａ  ｒａｔ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｖｉｓｃｅｒａｌ  ｐａｉｎ”  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２１（２１）：８６９０−６を参照）、並びに不安及びうつ病のような種々の精神機能不全（Ｈｕｒｌｅｙ，  Ｓ．Ｃ．  （２００２）  “Ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ  ｕｐｄａｔｅ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｕｓｅ  ｉｎ  ｍｏｏｄ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ”  Ａｎｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ  ３６（５）：８６０−７３を参照）において重要な役割を果たしている。
【０００３】
電圧ゲート性ナトリウムチャネルは、９種の異なるサブタイプ（ＮａＶ１．１〜ＮａＶ１．９）からなる遺伝子ファミリーを含む。表１に示す通り、これらのサブタイプは、組織特異的局在性と機能的相違を示す（非特許文献１を参照）。遺伝子ファミリーの３種のメンバー（ＮａＶ１．８、１．９，  １．５）は、周知のＮａチャネルブロッカーであるＴＴＸによる阻害に対して耐性を備えており、この遺伝子ファミリー内のサブタイプ特異性を示している。突然変異分析では、ＴＴＸの結合に重要な残基としてグルタメート３８７ｇが特定されている（非特許文献２を参照）。
【０００４】
表１（略語：ＣＮＳ＝中枢神経系、ＰＮＳ＝末梢神経系、ＤＲＧ＝脊髄神経節、ＴＧ＝三叉神経節）：
【０００５】
【化２２】
2008540443.tif 000003
一般的に、電圧ゲート性ナトリウムチャネル（ＮａＶ）は、正常及び異常な疼痛知覚を含み、コードする電気シグナルを伝達する、神経系の興奮性組織における活動電位の急速な上昇を開始させる作用を有する。ＮａＶチャネルの拮抗剤は、これらの疼痛シグナルを減衰させ、種々の疼痛状態（例えば、急性、慢性、炎症性及び神経障害性の疼痛が含まれるがこれらに限定されない）を処置するのに有用である。既知のＮａＶ拮抗剤、例えば、ＴＴＸ、リドカイン（Ｍａｏ，  Ｊ．  ａｎｄ  Ｌ．Ｌ．  Ｃｈｅｎ  （２０００）  “Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｌｉｄｏｃａｉｎｅ  ｆｏｒ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｒｅｌｉｅｆ”  Ｐａｉｎ  ８７（１）：７−１７を参照）、ブピバカイン、フェニトイン（Ｊｅｎｓｅｎ，  Ｔ．Ｓ．  （２００２）  “Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ：ｒａｔｉｏｎａｌｅ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ”  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐａｉｎ  ６（Ｓｕｐｐｌ  Ａ）：６１−８を参照）、ラモトリジン（Ｒｏｚｅｎ，  Ｔ．Ｄ．  （２００１）  “Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｌｕｓｔｅｒ  ｈｅａｄａｃｈｅ  ａｎｄ  ｔｒｉｇｅｍｉｎａｌ  ｎｅｕｒａｌｇｉａ”  Ｈｅａｄａｃｈｅ  ４１  Ｓｕｐｐｌ  １：Ｓ２５−３２；及びＪｅｎｓｅｎ，  Ｔ．Ｓ．  （２００２）  “Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ：ｒａｔｉｏｎａｌｅ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ”  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐａｉｎ  ６  （Ｓｕｐｐｌ  Ａ）：６１−８を参照）、及びカルバマゼピン（Ｂａｃｋｏｎｊａ，  Ｍ．Ｍ．  （２００２）  “Ｕｓｅ  ｏｆ  ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ”  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ５９  （５  Ｓｕｐｐｌ  ２）：Ｓ１４−７を参照）は、ヒト及び動物モデルにおける疼痛の減衰に有用であることが明らかにされている。
【０００６】
組織の損傷又は炎症の存在下で発症する痛覚過敏（痛みを伴うものに対する極度過敏）は、損傷部位を神経支配している高閾値の一次求心性ニューロンの興奮性の増大を少なくとも部分的に反映している。電圧感受性ナトリウムチャネルの活性化は、ニューロン活動電位の生成と伝播に重要である。ＮａＶ電流の変調がニューロン興奮性の制御に使用される内因性の機序であることを示す証拠が益々多く示されている（非特許文献１を参照）。脊髄神経節（ＤＲＧ）ニューロンでは、動態力学的及び薬理学的に異なる電圧ゲート性ナトリウムチャネルが幾つか発見されている。ＴＸＸ耐性電流は、テトロドトキシンのμｍｏｌ濃度に対して感受性がなく、その他の電圧ゲート性ナトリウムチャネルに比べて、緩徐な活性化及び不活性化の動態、並びにより脱分極した活性化の閾値を示す。ＴＴＸ耐性ナトリウム電流は本質的に、侵害受容に関与する可能性がある感覚ニューロンのサブ集団に限定されている。特に、ＴＴＸ耐性ナトリウム電流は、小細胞体直径を有し、小径の緩徐伝導軸索をもたらし、カプサイシンに応答するニューロンにほぼ限定して発現する。ＴＸＸ耐性ナトリウムチャネルがＣ線維上で発現され、脊髄への侵害受容情報の伝達に重要であることは、多くの実験証拠で明らかにされている。
【０００７】
ＴＴＸ耐性ナトリウムチャネルの固有の領域（ＮａＶ１．８）をターゲティングするアンチセンスオリゴヌクレオチドの髄腔内投与により、ＰＧＥ２誘導痛覚過敏の有意な低減がもたらされている（Ｋｈａｓａｒ，  Ｓ．Ｇ．，  Ｍ．Ｓ．  Ｇｏｌｄ，  ｅｔ  ａｌ．，  （１９９８）  “Ａ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｐａｉｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ”  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ  ２５６（１）：１７−２０を参照）。より最近では、機能的ＮａＶ１．８を欠失するノックアウトマウス系統をＷｏｏｄ等が作成している。突然変異は、炎症性物質であるカラギーナンに対する動物の応答を評価する試験で、鎮痛作用を有している（Ａｋｏｐｉａｎ，  Ａ．Ｎ．，  Ｖ．  Ｓｏｕｓｌｏｖａ，  ｅｔ  ａｌ．，  （１９９９）  “Ｔｈｅ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ＳＮＳ  ｈａｓ  ａ  ｓｐｅｃｉａｌｉｚｅｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐａｉｎ  ｐａｔｈｗａｙｓ”  Ｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２（６）：５４１−８を参照）。更に、これらの動物では、機械的受容及び温度受容の両方の欠損が認められている。Ｎａｖ１．８ノックアウト突然変異体により示される鎮痛作用は、侵害受容におけるＴＴＸ耐性電流の役割に関する所見と一致している。
【０００８】
免疫組織化学的ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション及びｉｎ  ｖｉｔｒｏ電気生理学的実験では何れにおいても、ナトリウムチャネルＮａＶ１．８が脊髄神経節及び三叉神経節の小型感覚ニューロンに選択的に局在化することが示されている（Ａｋｏｐｉａｎ，  Ａ．Ｎ．，  Ｌ．  Ｓｉｖｉｌｏｔｔｉ，  ｅｔ  ａｌ．，  （１９９６）  “Ａ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｂｙ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ”  Ｎａｔｕｒｅ  ３７９（６５６２）：２５７−６２を参照）。これらのニューロンの主な役割は、侵害受容刺激の検出及び伝達である。アンチセンス及び免疫組織化学的証拠も又、神経障害性疼痛におけるＮａＶ１．８の役割を裏付けている（Ｌａｉ，  Ｊ．，  Ｍ．Ｓ．  Ｇｏｌｄ，  ｅｔ  ａｌ．，  （２００２）  “Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｂｙ  ｄｅｃｒｅａｓｅｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ，  ＮａＶ１．８”  Ｐａｉｎ  ９５（１−２）：１４３−５２；及びＬａｉ，  Ｊ．，  Ｊ．Ｃ．  Ｈｕｎｔｅｒ，  ｅｔ  ａｌ．，  （２０００）  “Ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｂｙ  ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ”  Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ  ３１４：２０１−１３を参照）。ＮａＶ１．８タンパク質は、神経損傷に隣接する未損傷Ｃ線維に渡って上方調節される。アンチセンス処置は、神経にわたるＮａＶ１．８の再分布を防止し、神経障害性疼痛を逆転させる。総括すると、遺伝子ノックアウト及びアンチセンスデータでは、炎症性及び神経障害性疼痛の検出及び伝達におけるＮａＶ１．８の役割を裏付けている。
【０００９】
神経障害性疼痛状態においては、Ｎａチャネルの分布及びサブタイプのリモデリングが起こる。損傷神経においては、ＮａＶ１．８及びＮａＶ１．９の発現が大きく低減されるのに対し、ＴＴＸ感受性サブユニットＮａＶ１．３の発現は５〜１０倍上方調節される（Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ，  Ｓ．Ｄ．，  Ｊ．  Ｆｊｅｌｌ，  ｅｔ  ａｌ．，  （１９９９）  “Ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ＤＲＧ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ  ｉｎｊｕｒｙ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ．”  Ｐａｉｎ  ８３（３）：５９１−６００を参照）。ＮａＶ１．３の増加の時間的過程は、神経損傷後の動物モデルにおける異痛の出現と平行している。ＮａＶ１．３チャネルの生物物理学は、活動電位に続く不活性化後の極めて迅速な再プライミングを示すという点で区別される。これにより、損傷神経で多く見られる通り、高発火頻度の持続が可能となる（Ｃｕｍｍｉｎｓ，  Ｔ．Ｒ．，  Ｆ．  Ａｇｌｉｅｃｏ，  ｅｔ  ａｌ．，  （２００１）  “Ｎａｖ１．３  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ：ｒａｐｉｄ  ｒｅｐｒｉｍｉｎｇ  ａｎｄ  ｓｌｏｗ  ｃｌｏｓｅｄ−ｓｔａｔｅ  ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｄｉｓｐｌａｙ  ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ  ａｆｔｅｒ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ａ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅ  ａｎｄ  ｉｎ  ｓｐｉｎａｌ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ”  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２１（１６）：５９５２−６１を参照）。ＮａＶ１．３は、ヒトの中枢及び末梢系に発現される。ＮａＶ１．９は、脊髄神経節及び三叉神経節の小型感覚ニューロンに選択的に局在化することから、ＮａＶ１．８と類似する（Ｆａｎｇ，  Ｘ．，  Ｌ．  Ｄｊｏｕｈｒｉ，  ｅｔ  ａｌ．，  （２００２）  “Ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｃｅ  ａｎｄ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  Ｎａ（ｖ）１．９  （ＮａＮ）  ｉｎ  ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ  ｐｒｉｍａｒｙ  ａｆｆｅｒｅｎｔ  ｎｅｕｒｏｎｓ．”  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２２（１７）：７４２５−３３を参照）。これは不活性化の緩徐な速度及び活性化の左へシフトした電圧依存性を有している（Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ，  Ｓ．，  Ｊ．Ａ．  Ｂｌａｃｋ，  ｅｔ  ａｌ．，  （２００２）  “ＮａＮ／Ｎａｖ１．９：ａ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｗｉｔｈ  ｕｎｉｑｕｅ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ”  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２５（５）：２５３−９を参照）。これらの２つの生物物理学的特徴により、ＮａＶ１．９は、侵害受容ニューロンの静止膜電位の確立において役割を果たしている。ＮａＶ１．９発現細胞の静止膜電位は−５５〜−５０ｍＶの範囲であるのに対して、その他の大部分の末梢及び中枢ニューロンは−６５ｍＶである。この持続的な脱分極は、ＮａＶ１．９チャネルの持続的な低レベルの活性化に大部分が起因している。この脱分極により、ニューロンは、侵害受容刺激に応答して活動電位の発火のための閾値により容易に到達できる。ＮａＶ１．９チャネルを阻害する化合物は、疼痛刺激を検出する設定値の確立において重要な���割を果たしている。慢性的な疼痛状態においては、神経及び神経末端が腫大して過敏状態となり、刺激が軽度又は皆無であっても高頻度の活動電位発火を示す。これらの病理学的神経腫大は神経腫と呼ばれており、それらに発現される一次Ｎａチャネルは、ＮａＶ１．８及びＮａＶ１．７である（Ｋｒｅｔｓｃｈｍｅｒ，  Ｔ．，  Ｌ．Ｔ．  Ｈａｐｐｅｌ，  ｅｔ  ａｌ．，  （２００２）  “Ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＰＮ１  ａｎｄ  ＰＮ３  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｐａｉｎｆｕｌ  ｈｕｍａｎ  ｎｅｕｒｏｍａ−ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｒｏｍ  ｉｍｍｕｎｏｃｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”  Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｃｈｉｒ  （Ｗｉｅｎ）  １４４（８）：８０３−１０；ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ  ８１０を参照）。ＮａＶ１．６及びＮａＶ１．７も又、脊髄神経節ニューロンに発現され、これらの細胞に見られる小型のＴＴＸ感受性成分に寄与している。従って、ＮａＶ１．７は特に、神経内分泌興奮性における役割に加えて、潜在的な疼痛標的となる場合がある（Ｋｌｕｇｂａｕｅｒ，  Ｎ．，  Ｌ．  Ｌａｃｉｎｏｖａ，  ｅｔ  ａｌ．，  （１９９５）  “Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｅｗ  ｍｅｍｂｅｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｖｏｌｔａｇｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｆａｍｉｌｙ  ｆｒｏｍ  ｈｕｍａｎ  ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ｃｅｌｌｓ”  Ｅｍｂｏ  Ｊ  １４（６）：１０８４−９０を参照）。
【００１０】
ＮａＶ１．１（Ｓｕｇａｗａｒａ，  Ｔ．，  Ｅ．  Ｍａｚａｋｉ−Ｍｉｙａｚａｋｉ，  ｅｔ  ａｌ．，  （２００１）  “Ｎａｖ１．１  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｃａｕｓｅ  ｆｅｂｒｉｌｅ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ａｆｅｂｒｉｌｅ  ｐａｒｔｉａｌ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ．”  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ５７（４）：７０３−５を参照）及びＮａＶ１．２（Ｓｕｇａｗａｒａ，  Ｔ．，  Ｙ．  Ｔｓｕｒｕｂｕｃｈｉ，  ｅｔ  ａｌ．，  （２００１）  “Ａ  ｍｉｓｓｅｎｓｅ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａ＋  ｃｈａｎｎｅｌ  ａｌｐｈａ  ＩＩ  ｓｕｂｕｎｉｔ  ｇｅｎｅ  Ｎａ（ｖ）１．２  ｉｎ  ａ  ｐａｔｉｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ｆｅｂｒｉｌｅ  ａｎｄ  ａｆｅｂｒｉｌｅ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ  ｃａｕｓｅｓ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ”  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９８（１１）：６３８４−９を参照）は、熱性痙攣を含む癲癇状態と関係付けられている。熱性痙攣に関連するＮａＶ１．１における遺伝子突然変異は、９種類以上存在する（Ｍｅｉｓｌｅｒ，  Ｍ．Ｈ．，  Ｊ．Ａ．  Ｋｅａｒｎｅｙ，  ｅｔ  ａｌ．，  （２００２）  “Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ”  Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｆｏｕｎｄ  Ｓｙｍｐ  ２４１：７２−８１を参照）。
【００１１】
ＮａＶ１．５に対する拮抗剤は、既に開発され、心不整脈の処置に使用されている。電流に対してより大きい非不活性化成分を生成するＮａＶ１．５の遺伝子欠損は、ヒトのＱＴ延長に関係付けられており、経口使用可能な局所麻酔剤メキシリチンがこの状態の処置に使用されている（Ｗａｎｇ，  Ｄ．Ｗ．，  Ｋ．  Ｙａｚａｗａ，  ｅｔ  ａｌ．，  （１９９７）  “Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｌｏｎｇ  ＱＴ  ｍｕｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ．”  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ９９（７）：１７１４−２０を参照）。
【００１２】
現在、医療現場では、幾つかのＮａチャネルブロッカーが、癲癇（Ｍｏｕｌａｒｄ，  Ｂ．  ａｎｄ  Ｄ．  Ｂｅｒｔｒａｎｄ  （２００２）  “Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ａｎｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒｓ”  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｔｈｅｒ．  Ｐａｔｅｎｔｓ  １２（１）：８５−９１．を参照）；急性疼痛（Ｗｉｆｆｅｎ，  Ｐ．，  Ｓ．  Ｃｏｌｌｉｎｓ，  ｅｔ  ａｌ．，  （２０００）  “Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ  ｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  ａｃｕｔｅ  ａｎｄ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ”  Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  Ｓｙｓｔ  Ｒｅｖ  ３を参照）、慢性疼痛（Ｗｉｆｆｅｎ，  Ｐ．，  Ｓ．  Ｃｏｌｌｉｎｓ，  ｅｔ  ａｌ．，  （２０００）  “Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ  ｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  ａｃｕｔｅ  ａｎｄ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ”  Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  Ｓｙｓｔ  Ｒｅｖ  ３；及びＧｕａｙ，  Ｄ．Ｒ．  （２００１）  “Ａｄｊｕｎｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ”  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  ２１（９）：１０７０−８１を参照）、炎症性疼痛（Ｇｏｌｄ，  Ｍ．Ｓ．  （１９９９）  “Ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｎａ＋  ｃｕｒｒｅｎｔｓ  ａｎｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ．”  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９６（１４）：７６４５−９を参照）、及び神経障害性疼痛（Ｓｔｒｉｃｈａｒｔｚ，  Ｇ．Ｒ．，  Ｚ．  Ｚｈｏｕ，  ｅｔ  ａｌ．，  （２００２）  “Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｌｏｃａｌ  ａｎａｅｓｔｈｅｔｉｃｓ  ｕｎｖｅｉｌ  ｔｈｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ”  Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｆｏｕｎｄ  Ｓｙｍｐ  ２４１：１８９−２０１；及びＳａｎｄｎｅｒ−Ｋｉｅｓｌｉｎｇ，  Ａ．，  Ｇ．  Ｒｕｍｐｏｌｄ  Ｓｅｉｔｌｉｎｇｅｒ，  ｅｔ  ａｌ．，  （２００２）  “Ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ  ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒａｌｇｉａ  ａｆｔｅｒ  ｎｅｒｖｅ  ｓｅｃｔｉｏｎ”  Ａｃｔａ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ  Ｓｃａｎｄ  ４６（１０）：１２６１−４を参照）；心不整脈（Ａｎ，  Ｒ．Ｈ．，  Ｒ．  Ｂａｎｇａｌｏｒｅ，  ｅｔ  ａｌ．，  （１９９６）  “Ｌｉｄｏｃａｉｎｅ  ｂｌｏｃｋ  ｏｆ  ＬＱＴ−３  ｍｕｔａｎｔ  ｈｕｍａｎ  Ｎａ＋  ｃｈａｎｎｅｌｓ”  Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ  ７９（１）：１０３−８；及びＷａｎｇ，  Ｄ．Ｗ．，  Ｋ．  Ｙａｚａｗａ，  ｅｔ  ａｌ．，  （１９９７）  “Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｌｏｎｇ  ＱＴ  ｍｕｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ”  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ９９（７）：１７１４−２０を参照）の処置に；並びに脳保護（Ｔａｙｌｏｒ，  Ｃ．Ｐ．  ａｎｄ  Ｌ．Ｓ．  Ｎａｒａｓｉｍｈａｎ  （１９９７）  “Ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ  ｄｉｓｅａｓｅｓ”  Ａｄｖ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ３９：４７−９８を参照）及び麻酔（Ｓｔｒｉｃｈａｒｔｚ，  Ｇ．Ｒ．，  Ｚ．  Ｚｈｏｕ，  ｅｔ  ａｌ．，  （２００２）  “Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｌｏｃａｌ  ａｎａｅｓｔｈｅｔｉｃｓ  ｕｎｖｅｉｌ  ｔｈｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ．”  Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｆｏｕｎｄ  Ｓｙｍｐ  ２４１：１８９−２０１を参照）処置として、使用されるか、又は試験中である。
【００１３】
臨床的に有意な種々の動物が、以下に挙げる数多くの種類の疼痛の適応症に対するナトリウムチャネルモジュレーターの研究のために開発されている：例えば、悪性慢性疼痛（Ｋｏｈａｓｅ，  Ｈ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｃｔａ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ  Ｓｃａｎｄ．  ２００４；  ４８（３）：３８２−３を参照）；大腿癌疼痛（Ｋｏｈａｓｅ，  Ｈ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｃｔａ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ  Ｓｃａｎｄ．  ２００４，  ４８（３）：３８２−３を参照）；非悪性慢性骨疼痛（Ｃｉｏｃｏｎ，  Ｊ．Ｏ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ａｍ  Ｇｅｒｉａｔｒ  Ｓｏｃ．  １９９４；４２（６）：５９３−６を参照）；慢性関節リューマチ（Ｃａｌｖｉｎｏ，  Ｂ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｅｈａｖ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．  １９８７：２４（１）：１１−２９を参照）；骨関節炎（Ｇｕｚｍａｎ，  Ｒ．Ｅ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｏｘｉｃｏｌ  Ｐａｔｈｏｌ．  ２００３；３１（６）：６１９−２４を参照）；脊髄狭窄（Ｔａｋｅｎｏｂｕ，  Ｙ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｍｅｔｈｏｄｓ．  ２００１；１０４（２）：１９１−８を参照）；神経障害性下部背部痛（Ｈｉｎｅｓ，  Ｒ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐａｉｎ  Ｍｅｄ．  ２００２；３（４）；３６１−５；Ｍａｓｓｉｅ，  Ｊ．Ｂ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｍｅｔｈｏｄｓ．  ２００４；１３７（２）：２８３−９を参照）；神経障害性下部背部痛（Ｈｉｎｅｓ，  Ｒ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐａｉｎ  Ｍｅｄ．  ２００２；３（４）：３６１−５；Ｍａｓｓｉｅ，  Ｊ．Ｂ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｍｅｔｈｏｄｓ．  ２００４；１３７（２）：２８３−９を参照）；顔面筋疼痛症候群（Ｄａｌｐｉａｚ  ＆  Ｄｏｄｄｓ，  Ｊ  Ｐａｉｎ  Ｐａｌｌｉａｔ  Ｃａｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．  ２００２；１６（１）：９９−１０４；Ｓｌｕｋａ  ＫＡ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｕｓｃｌｅ  Ｎｅｒｖｅ．  ２００１；２４（１）：３７−４６を参照）；線維筋肉痛（Ｂｅｎｎｅｔ  ＆  Ｔａｉ，  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｓ．  １９９５；１５（３）：１１５−９を参照）；側頭下顎関節疼痛（Ｉｍｅ  Ｈ，  Ｒｅｎ  Ｋ，  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｍｏｌ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．  １９９９；６７（１）：８７−９７を参照）；慢性内蔵痛、例えば腹痛（Ａｌ−Ｃｈａｅｒ，  Ｅ．Ｄ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．  ２０００；１１９（５）：１２７６−８５を参照）；骨盤／会陰疼痛（Ｗａｓｓｅｌｍａｎｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ．  １９９８；２４６（２）：７３−６を参照）；膵臓（Ｖｅｒａ−Ｐｏｒｔｏｃａｒｒｅｒｏ，  Ｌ．Ｂ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ．  ２００３；９８（２）：４７４−８４を参照）；ＩＢＳ疼痛（Ｖｅｒｎｅ，  Ｇ．Ｎ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐａｉｎ．  ２００３；１０５（１−２）：２２３−３０；Ｌａ  ＪＨ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｗｏｒｌｄ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．  ２００３；９（１２）：２７９１−５を参照）；慢性頭痛（Ｗｉｌｌｉｍａｓ  ＆  Ｓｔａｒｋ，  Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ．  ２００３；２３（１０）：９６３−７１を参照）；偏頭痛（Ｙａｍａｍｕｒａ，  Ｈ．，  ｅｔ  ａｌ．��  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．  １９９９；８１（２）：４７９−９３を参照）；緊張性頭痛、例えば群発性頭痛（Ｃｏｓｔａ，  Ａ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ．  ２０００；２０（２）：８５−９１を参照）；慢性神経障害性疼痛、例えばヘルペス後神経痛（Ａｔｔａｌ，  Ｎ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．  ２００４；６２（２）：２１８−２５；Ｋｉｍ  ＆  Ｃｈｕｎｇ  １９９２，  Ｐａｉｎ  ５０：３５５を参照）；糖尿病性神経障害（Ｂｅｉｄｏｕｎ  Ａ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎ  Ｊ  Ｐａｉｎ．  ２００４；２０（３）：１７４−８；Ｃｏｕｒｔｅｉｘ，  Ｃ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐａｉｎ．  １９９３；５３（１）：８１−８を参照）；ＨＩＶ関連神経障害（Ｐｏｒｔｅｇｉｅｓ  ＆  Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，  Ｎｅｄ  Ｔｉｊｄｓｃｈｒ  Ｇｅｎｅｅｓｋｄ．  ２００１；１４５（１５）：７３１−５；Ｊｏｓｅｐｈ  ＥＫ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐａｉｎ．  ２００４；１０７（１−２）：１４７−５８；Ｏｈ，  Ｓ．Ｂ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ２００１；２１（１４）：５０２７−３５を参照）；三叉神経痛（Ｓａｔｏ，  Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｒａｌ  Ｓｕｒｇ  Ｏｒａｌ  Ｍｅｄ  Ｏｒａｌ  Ｐａｔｈｏｌ  Ｏｒａｌ  Ｒａｄｉｏｌ  Ｅｎｄｏｄ．  ２００４；９７（１）：１８−２２；Ｉｍａｍｕｒａ  Ｙ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｘｐ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．  １９９７；１１６（１）：９７−１０３を参照）；シャルコー−マリエ歯部神経障害（Ｓｅｒｅｄａ，  Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｕｒｏｎ．  １９９６；１６（５）：１０４９−６０を参照）；遺伝性感覚神経障害（Ｌｅｅ，  Ｍ．Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｈｕｍ  Ｍｏｌ  Ｇｅｎｅｔ．  ２００３；１２（１５）：１９１７−２５を参照）；末梢神経損傷（Ａｔｔａｌ，  Ｎ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．  ２００４；６２（２）：２１８−２５；Ｋｉｍ  ＆  Ｃｈｕｎｇ  １９９２，  Ｐａｉｎ  ５０：３５５；Ｂｅｎｎｅｔｔ  ＆  Ｘｉｅ，  １９９８，  Ｐａｉｎ  ３３：８７；Ｄｅｃｏｓｔｅｒｅｄ，  Ｉ．  ＆  Ｗｏｏｌｆ，  Ｃ．Ｊ．，  ２０００，  Ｐａｉｎ  ８７：１４９；Ｓｈｉｒ，  Ｙ．  Ｓｅｌｔｚｅｒ，  Ｚ．  １９９０；Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ  １１５：６２を参照）；疼痛性神経腫（Ｎａｈａｂｅｄｉａｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ，  Ａｎｎ  Ｐｌａｓｔ  Ｓｕｒｇ．  ２００１；４６（１）：１５−２２；Ｄｅｖｏｒ  ＆  Ｒａｂｅｒ，  Ｂｅｈａｖ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｂｉｏｌ．  １９８３；３７（２）：２７６−８３を参照）；異所性近位遠位放電（Ｌｉｕ，  Ｘ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．  ２００１；９００（１）：１１９−２７を参照）；神経根障害（Ｄｅｖｅｒｓ  ＆  Ｇａｌｅｒ，  Ｃｌｉｎ  Ｊ．  Ｐａｉｎ．  ２０００；１６（３）：２０５−８；Ｈａｙａｓｈｉ  Ｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｐｉｎｅ．  １９９８；２３（８）：８７７−８５を参照）；化学療法誘導神経障害性疼痛（Ａｌｅｙ，  Ｋ．Ｏ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ．  １９９６；７３（１）：２５９−６５を参照）；放射線療法誘導神経障害性疼痛；乳房切除後疼痛（Ｄｅｖｅｒｓ  ＆  Ｇａｌｅｒ，  Ｃｌｉｎ  Ｊ．  Ｐａｉｎ．  ２０００；１６（３）：２０５−８を参照��；中枢痛（Ｃａｈａｎａ，  Ａ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｅｓｔｈ  Ａｎａｌｇ．  ２００４；９８（６）：１５８１−４を参照）；脊髄損傷疼痛（Ｈａｉｎｓ，  Ｂ．Ｃ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏｌ．  ２０００；１６４（２）：４２６−３７を参照）；卒中後疼痛；視床性疼痛（ＬａＢｕｄａ，  Ｃ．Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ．  ２０００；２９０（１）：７９−８３を参照）；複合的局所疼痛症候群（Ｗａｌｌａｃｅ，  Ｍ．Ｓ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ．  ２０００；９２（１）：７５−８３；Ｘａｎｔｏｓ  Ｄ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｐａｉｎ．  ２００４；５（３  Ｓｕｐｐｌ  ２）：Ｓ１を参照）；幻想痛（Ｗｅｂｅｒ，  Ｗ．Ｅ．，  Ｎｅｄ  Ｔｉｊｄｓｃｈｒ  Ｇｅｎｅｅｓｋｄ．  ２００１；１４５（１７）：８１３−７；Ｌｅｖｉｔｔ  ＆  Ｈｅｙｂａｃｋ，  Ｐａｉｎ．  １９８１；１０（１）：６７−７３を参照）；難治性疼痛（Ｙｏｋｏｙａｍａ，  Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎ  Ｊ  Ａｎａｅｓｔｈ．  ２００２；４９（８）：８１０−３を参照）；急性疼痛、急性術後疼痛（Ｋｏｐｐｅｒｔ．  Ｗ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｅｓｔｈ  Ａｎａｌｇ．  ２００４；９８（４）：１０５０−５；Ｂｒｅｎｎａｎ，  Ｔ．Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐａｉｎ  １９９６；６４（３）：４９３−５０１を参照）；急性筋骨格疼痛；関節痛（Ｇｏｔｏｈ，  Ｓ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｎ  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ．  １９９３；５２（１１）：８１７−２２を参照）；機械的下部背部痛（Ｋｅｈｌ，  Ｌ．Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐａｉｎ．  ２０００；８５（３）：３３３−４３を参照）；頚部痛；腱炎；損傷／運動痛（Ｓｅｓａｙ，  Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎ  Ｊ  Ａｎａｅｓｔｈ．  ２００２；４９（２）：１３７−４３を参照）；急性内臓痛、例えば腹痛；腎盂腎炎；虫垂炎；胆嚢炎；腸閉塞；ヘルニア等（Ｇｉａｍｂｅｒｎａｒｄｉｎｏ，  Ｍ．Ａ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐａｉｎ．  １９９５；６１（３）：４５９−６９を参照）；胸部痛、例えば心臓痛（Ｖｅｒｇｏｎａ，  Ｒ．Ａ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．  １９８４；３５（１８）：１８７７−８４を参照）；骨盤痛；腎仙痛；急性産科痛、例えば陣痛（Ｓｅｇａｌ，  Ｓ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｅｓｔｈ  Ａｎａｌｇ．  １９９８；８７（４）：８６４−９を参照）；帝王切開痛；急性炎症、熱傷及び外傷性疼痛；急性間欠性疼痛、例えば子宮内膜症（Ｃａｓｏｎ，  Ａ．Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｈｏｒｍ  Ｂｅｈａｖ．  ２００３；４４（２）：１２３−３１を参照）；急性帯状疱疹疼痛；鎌状赤血球貧血；急性膵臓炎（Ｔｏｍａ，  Ｈ；Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．  ２０００；１１９（５）：１３７３−８１を参照）；突破性疼痛；口腔顔面疼痛、例えば複鼻腔疼痛、歯痛（Ｎｕｓｓｔｅｉｎ，  Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｅｎｄｏｄ．  １９９８；２４（７）：４８７−９１；Ｃｈｉｄｉａｃ，  Ｊ．Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐａｉｎ．  ２００２；６（１）：５５−６７を参照）；多発性硬化症（ＭＳ）疼痛（Ｓａｋｕｒａｉ  ＆  Ｋａｎａｚａｗａ，  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｓｃｉ．  １９９９；１６２（２）：１６２−８を参照）；うつ病における疼痛（Ｇｒｅｅｎｅ  Ｂ，  Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｒｅｓ  Ｏｐｉｎ．  ２００３；１９（４）：２７２−７を参照）；らい病疼痛；ベーチェット病疼痛；有痛脂肪症（Ｄｅｖｉｌｌｅｒｓ  ＆  Ｏｒａｎｊｅ，  Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  １９９９；２４（３）：２４０−１を参照）；静脈炎疼痛；ギヤン−バレー疼痛；脚部痛及び運動時踵部痛；ハグルンド症候群；皮膚紅痛症（Ｌｅｇｒｏｕｘ−Ｃｒｅｓｐｅｌ，  Ｅ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｎ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．  ２００３；１３０（４）：４２９−３３を参照）；ファブリー病性疼痛（Ｇｅｒｍａｉｎ，  Ｄ．Ｐ．，  Ｊ  Ｓｏｃ  Ｂｉｏｌ．  ２００２；１９６（２）：１８３−９０を参照）；膀胱及び泌尿器疾患、例えば尿失禁（Ｂｅｒｇｇｒｅｎ，  Ｔ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｕｒｏｌ．  １９９３；１５０（５Ｐｔ１）：１５４０−３を参照）；過剰活性膀胱（Ｃｈｕａｎｇ  Ｙ．Ｃ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｕｒｏｌｏｇｙ．  ２００３；６１（３）：６６４−７０を参照）；疼痛性膀胱症候群（Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ，  Ｎ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ２００１；２１（２１）：８６９０−６を参照）；間質性膀胱炎（ＩＣ）（Ｇｉａｎｎａｋｏｐｏｕｌｏｓ  ＆  Ｃａｍｐｉｌｏｍａｔｏｓ，  Ａｒｃｈ  Ｉｔａｌ  Ｕｒｏｌ  Ｎｅｆｒｏｌ  Ａｎｄｒｏｌ．  １９９２；６４（４）：３３７−９；Ｂｏｕｃｈｅｒ，  Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｕｒｏｌ．  ２０００；１６４（１）：２０３−８を参照）；及び前立腺炎（Ｍａｙｅｒｓａｋ，  Ｊ．Ｓ．，  Ｉｎｔ  Ｓｕｒｇ．  １９９８；８３（４）：３４７−９；Ｋｅｉｔｈ，  Ｉ．Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｕｒｏｌ．  ２００１；１６６（１）：３２３−８を参照）が含まれるが、これらに限定されない。
【００１４】
カルシウムチャネルは、外部環境からのＣａの進入、及び同時に起こる細胞膜電位脱分極を可能にする、膜貫通多重サブユニットタンパク質である。これまでカルシウムチャネルは、低電圧又は高電圧活性化型及び動態のような機能的特徴に基づいて分類されてきた（Ｌ、Ｔ、Ｎ、Ｐ、Ｑ）。カルシウムチャネルサブユニットをクローニングして発現する能力は、これらの機能的応答をもたらすチャネル組成を更に理解しやすくする。カルシウムチャネルを構成する主なサブユニットには、α１、α２δ及びβの３種類が存在する。α１はチャネル細孔及び電圧センサーを含有するサブユニットであり、α２は主に細胞外にあり、膜貫通δサブユニットにジスルフィド結合しており、βはＣａチャネルのα１サブユニットの原形質領域に結合して存在する非グリコシル化サブユニットである。現在、種々のカルシウムチャネルサブタイプは、以下の特定のサブユニットにより構成されていると考えられている。
●サブユニットα１Ｃα１Ｄα１Ｆ又はα１Ｓ、α２δ及びβ３ａを含む、Ｌ型
●サブユニットα１Ｂ、α２δ、β１ｂを含む、Ｎ型
●サブユニットα１Ａ、α２δ、β４ａを含む、Ｐ型
●サブユニットα１Ａ（スプライス変異体）α２δ、β４ａを含む、Ｑ型
●サブユニットα１Ｅ、α２δ、β１ｂを含む、Ｒ型
●サブユニットα１Ｇ、α１Ｈ又はα１Ｉを含む、Ｔ型
カルシウムチャネルは、神経伝達物質放出において中心的な役割を果たしている。神経プロセスのシナプス前末端へのＣａ流入は、タンパク質間相互作用のカスケードに連絡し、これを生じさせ（シンタキシン１Ａ、ＳＮＡＰ−２５及びシナプトタグミン）、これは最終的にシナプス小胞の融合及び神経伝達物質パケットの放出をもって終了する。シナプス前カルシウムチャネルの阻害は、Ｃａの流入を低減し、神経伝達物質の放出における立方Ｘ３減少をもたらす。
【００１５】
Ｎ型Ｃａチャネル（ＣａＶ２．２）は、第Ｉ及びＩＩ板における背部角ニューロンと共にシナプスを形成することから、脊髄神経節のシナプス前末端において高度に発現される。これらのニューロンは、第２及び第３次のニューロン上にシナプス形成することから、シナプス前末端に多数のＮ型Ｃａチャネルを有する。この経路は疼痛の情報を脳に中継するのに極めて重要である。
【００１６】
疼痛は、急性、炎症性及び神経障害性の３種類に大別できる。急性疼痛は、組織の損傷をもたらす場合がある刺激から生物を安全に維持するのに重要な保護的機能を果たす。重度の熱的、機械的又は化学的入力は、無視されると生物に重度の損傷をもたらす可能性がある。急性疼痛は、損傷をもたらす環境から個体を迅速に取り除く作用を有する。急性疼痛は、それ自体の性質により、一般的には短期間持続し、強力である。一方、炎症疼痛は、より長時間持続する場合があり、その強度はより特別である。炎症が生じる理由は、例えば、組織の損傷、自己免疫応答、及び病原体の侵襲等、数多く存在する。炎症疼痛は、Ｐ物質、ヒスタミン、酸、プロスタグランジン、ブラジキニン、ＣＧＲＰ、サイトカイン、ＡＴＰ及び神経伝達物質の放出からなる「炎症スープ」により媒介される。３種類目の疼痛は、神経障害性であり、何年も持続する慢性疼痛を生じる可能性がある病的な「感作」状態をもたらすニューロンタンパク質及び回路を再構成する神経損傷を伴う。この種類の疼痛は、順応性の利益をもたらさず、既存の治療薬では処置が特に困難である。
【００１７】
疼痛、特に神経障害性及び難治性疼痛は、未だに対策が採られていない医療上の必須事項である。現在、何百もの個体が、現在の治療薬では十分に抑制できない重度の疼痛に罹患している。現在疼痛の処置に使用されている薬剤には、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ２阻害剤、オピオイド、三環抗欝剤及び鎮痙剤が含まれる。神経障害性疼痛は、高用量に達するまでオピオイドに応答しないことから、特に処置が困難である。ガバペンチンは、現在神経障害性疼痛の処置に好まれている治療薬であるが、奏功率は僅か６０％であり、薬効は中等度である。しかしながら、この薬剤は極めて安全であり、高用量では沈静化が問題となるものの、副作用は全般的に耐容できるものである。
【００１８】
Ｎ型Ｃａチャネルは、難治性疼痛、癌疼痛、オピオイド耐性疼痛、及び重度の神経障害性疼痛の処置のための毒素であるジコノチドの髄腔内注入により、ヒトにおいて妥当性が確認されている。この毒素は、ヒトにおける疼痛の処置において８５％の奏功率を有しており、モルヒネよりも高い力価を有する。経口使用可能なＮ型Ｃａチャネル拮抗剤は、疼痛市場においてより大きなシェアを占めている。ジコノチドは、肥満細胞脱顆粒化を誘発し、用量依存性の中枢副作用をもたらす。これらの副作用には、眩暈、眼振、撹乱及び測定障害が含まれる。高用量では一部の患者で起立性低血圧も生じる。この標的の主な危険性は、高用量のジコノチドで認められるＣＮＳ副作用を伴う。これらの副作用には、眩暈、眼振、撹乱及び測定障害が含まれる。高用量では一部の患者で起立性低血圧も生じる。これはジコノチド誘導肥満細胞脱顆粒化、及び／又は脊髄神経節と同様にＮ型Ｃチャネルを発現する交感神経節に対するその作用に起因すると考えられている。１０Ｈｚを超えるより高い周波数領域において優先的に阻害する用途依存性の化合物は、これらの潜在的副作用の問題を最小限にするのに役立つはずである。交感遠心神経のヒトにおける発火率は、０．３Ｈｚの範囲にある。ＣＮＳニューロンは高い頻度で発火できるが、一般的には活動電位の短期バースト時にしか発火しない。用途依存性により付与される選択性をもってしても、Ｌ型カルシウムチャネルに対する内因性選択性は、心臓及び血管の平滑筋の収縮に関与していることから、尚必要となる。
【非特許文献１】Ｇｏｌｄｉｎ，Ａ．Ｌ．，“Ｒｅｓｕｒｇｅｎｃｅ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｒｅｓｅａｒｃｈ”，Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｐｈｙｓｉｏｌ，２００１年，６３：８７１−９４
【非特許文献２】Ｎｏｄａ，Ｍ．，Ｈ．Ｓｕｚｕｋｉら，“Ａ  ｓｉｎｇｌｅ  ｐｏｉｎｔ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｃｏｎｆｅｒｓ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ  ａｎｄ  ｓａｘｉｔｏｘｉｎ  ｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ＩＩ”，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ，１９８９年，２５９（１）：２１３−６
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
残念なことに、前述の通り、前述の疾患状態に対して現在使用されているナトリウムチャネルブロッカー及びカルシウムチャネルブロッカーの薬効は、幾つかの副作用によりかなり制限されている。これらの副作用には、種々のＣＮＳ障害、例えば、眼のかすみ、吐き気、及び沈静化、並びに生命に危険をもたらす可能性がより高い心不整脈及び心疾患が含まれる。従って、更なるＮａチャネル及びＣａチャネル拮抗剤、好ましくは、より薬効が高く、より副作用が少ない薬剤の開発が依然として望まれている。残念なことに、前述の通り、前述の疾患状態に対して現在使用されているナトリウムチャネルブロッカー及びカルシウムチャネルブロッカーの薬効は、幾つかの副作用によりかなり制限されている。これらの副作用には、種々のＣＮＳ障害、例えば、眼のかすみ、吐き気、及び沈静化、並びに生命に危険をもたらす可能性がより高い心不整脈及び心疾患が含まれる。従って、更なるＮａチャネル及びＣａチャネル拮抗剤、好ましくは、より薬効が高く、より副作用が少ない薬剤の開発が依然として望まれている。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
今回、本発明の化合物及びその薬学的に許容される組成物が電圧ゲート性ナトリウムチャネル及びカルシウムチャネルの阻害剤として有用であることを発見した。これらの化合物は、以下の一般化学式ＩＡ、化学式ＩＢ、化学式ＩＣ及び化学式ＩＤ：
【００２１】
【化２３】
2008540443.tif 000004
又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｗ及びｙは、以下に定義する通りである。
【００２２】
これらの化合物及び薬学的に許容される組成物は、以下に挙げる種々の疾患、障害又は状態を処置するか、又はその重症度を低下させるのに有用である：例えば、急性、慢性、神経障害性又は炎症性疼痛、関節炎、偏頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身性神経痛、癲癇又は癲癇状態、神経変性障害、精神障害（例えば、不安及びうつ病）、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、骨関節痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、脊髄根痛、坐骨神経痛、背部痛、頭頚部痛、重度又は難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突破性疼痛、術後疼痛、耳鳴又は癌性疼痛が含まれるが、これらに限定されない。
【００２３】
（発明の詳細な説明）
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
Ｉ．本発明の化合物の概要
別の実施形態において、本発明は、以下の化学式ＩＡの化合物であって：
【００２５】
【化２４】
2008540443.tif 000005
式中：
Ｗはハロ、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＣＨＦ２又はＣＨ２Ｆであり；
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、硫黄又は酸素から独立して選択されるヘテロ原子を更に０〜３個を有する、飽和又は部分不飽和環であり；Ｒ１及びＲ２が一緒になって形成する環はそれぞれ、−Ｒ４が独立してｚ個存在する１つ以上の置換型炭素、窒素又は硫黄原子において場合により且つ独立して置換されており、この場合ｚは０〜５であり；
ｙは０〜５であり；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４及びＲ５のそれぞれの存在は独立してＱ−ＲＸであり；式中、Ｑは結合であるか、又はＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、Ｑの２つまでの非隣接メチレン単位は、場合により且つ独立して−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）−又は−ＰＯＲ−で置き換えられており；ＲＸのそれぞれの存在は、−Ｒ’、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２又は−ＯＰＯ（Ｒ’）２から独立して選択され；
Ｒのそれぞれの存在は独立して水素、又は場合により置換されるＣ１−６脂肪族基であり；
Ｒ’のそれぞれの存在は独立して水素、又は場合により置換されるＣ１−６脂肪族基、又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を０〜３個有する、３〜８員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和単環、又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を０〜５個有する、８〜１２員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和二環系であるか；又はＲ及びＲ’、Ｒの２つの存在、若しくはＲ’の２つの存在は、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を０〜４個有する、場合により置換される３〜１２員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和単環若しくは二環を形成する、
化合物、或いはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２６】
別の実施形態において、本発明は、以下の化学式ＩＢ、化学式ＩＣ及び化学式ＩＤの化合物であって：
【００２７】
【化２５】
2008540443.tif 000006
式中：
Ｗはハロ、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＣＨＦ２又はＣＨ２Ｆであり；
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、硫黄又は酸素から独立して選択されるヘテロ原子を更に０〜３個を有する、飽和又は部分不飽和環であり；Ｒ１及びＲ２が一緒になって形成する環はそれぞれ、−Ｒ４が独立してｚ個存在する１つ以上の置換型炭素、窒素又は硫黄原子において場合により且つ独立して置換されており、この場合ｚは０〜５であり；
ｙは０〜５であり；
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは独立して水素又はＸ−ＲＱであり、式中、ＸはＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、環Ａに直接結合するそこに含まれる炭素原子を除いたＸの２つまでの非隣接メチレン単位は、場合により且つ独立して−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）−又は−ＰＯＲ−で置き換えられており；
ＲＱは−Ｒ’、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２又は−ＯＰＯ（Ｒ’）２から独立して選択され；
Ｒ４及びＲ５のそれぞれの存在は独立してＱ−ＲＸであり；式中、Ｑは結合であるか、又はＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、Ｑの２つまでの非隣接メチレン単位は、場合により且つ独立して−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）−又は−ＰＯＲ−で置き換えられており；ＲＸのそれぞれの存在は、−Ｒ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２又は−ＯＰＯ（Ｒ’）２から独立して選択され；
Ｒのそれぞれの存在は独立して水素、又は場合により置換されるＣ１−６脂肪族基であり；
Ｒ’のそれぞれの存在は独立して水素、又は場合により置換されるＣ１−６脂肪族基、又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を０〜３個有する、３〜８員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和単環、又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を０〜５個有する、８〜１２員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和二環系であるか；又はＲ及びＲ’、Ｒの２つの存在、若しくはＲ’の２つの存在は、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を０〜４個有する、場合により置換される３〜１２員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和単環若しくは二環を形成するが；
但し：
ｉ）化学式ＩＢにおいて、Ｒ３ａ及びＲ３ｂが何れも水素であり、ｙが０であり、Ｒ１及びＲ２が一緒になってピペリジニル環を形成する場合、ＷはＯＨでもＯＭｅでもなく；
ｉｉ）化学式ＩＣにおいて：
ａ．  Ｒ３ａ及びＲ３ｂが何れも水素であり、ｙが０であり、ＷがＯＨである場合、一緒になるＲ１及びＲ２はピペリジン−１−イルではなく；
ｂ．  Ｒ３ａが水素であり、Ｒ３ｂがメチルであり、ｙが０であり、ＷがＯＨである場合、一緒になるＲ１及びＲ２は、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−メチル−ピペリジン−１−イル、４−メチル−ピペリジン−１−イル、３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル、４−モルホリン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、４−エチル−ピペラジン−１−イル、４−（ジフェニルメチル）−ピペラジン−１−イル、４−フェニル−ピペラジン−１−イル又は
【００２８】
【化２６】
2008540443.tif 000007
ではなく；
ｉｉｉ）化学式ＩＤにおいて：
ａ．  Ｒ３ａ及びＲ３ｂが何れも水素であり、ｙが０であり、ＷがＯＨである場合、一緒になるＲ１及びＲ２はピペリジン−１−イルではなく；
ｂ．  Ｒ３ａ及びＲ３ｂが何れも水素であり、Ｗが、Ｒ５、ｙ及びそれに結合するフェニルと一緒になって、２−ヒドロキシ−５−（４’−ヒドロキシフェニル）となる場合、一緒になるＲ１及びＲ２は、場合により置換される４−チオモルホリン−１−イルではなく；
ｃ．  Ｒ３ａ及びＲ３ｂが何れも水素であり、Ｗが、Ｒ５、ｙ及びそれに結合するフェニルと一緒になって、２，４−ジメトキシフェニルとなる場合、一緒になるＲ１及びＲ２は４−ヒドロキシ−４−（４’−ブロモフェニル）−ピペリジン−１−イルではなく；
ｄ．  Ｒ３ａ及びＲ３ｂが何れも水素であり、ｙが０であり、Ｗがメトキシである場合、一緒になるＲ１及びＲ２は：
Ａ．  ピロリジン−１−イル、４−モルホリン−１−イル、３，５−ジメチル−４−モルホリン−１−イル、４−チオモルホリン−１−イル又はヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル；
Ｂ．  メチル、アミノカルボニル、エトキシカルボニル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、１−ヒドロキシ−１，１−ジフェニルメチル、ベンジル又は場合により置換されるフェニルで４位において場合により置換されるピペリジン−１−イル；
Ｃ．  ＣＨＯ、メチル又は場合により置換されるフェニル、ピリジル若しくはベンジルで４位において場合により置換されるピペラジン−１−イル；
ではない、
化合物、或いはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２９】
別の実施形態において、本発明は、以下の化学式ＩＡ、化学式ＩＢ、化学式ＩＣ若しくは化学式ＩＤの化合物であって：
【００３０】
【化２７】
2008540443.tif 000008
式中：
Ｗはハロ、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＣＨＦ２又はＣＨ２Ｆであり；
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、硫黄又は酸素から独立して選択されるヘテロ原子を更に０〜３個を有する、飽和又は部分不飽和環であり；Ｒ１及びＲ２が一緒になって形成する環はそれぞれ、−Ｒ４が独立してｚ個存在する１つ以上の置換型炭素、窒素又は硫黄原子において場合により且つ独立して置換されており、この場合ｚは０〜５であり；
ｙは０〜５であり；
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは独立して水素又はＸ−ＲＱであり、式中、ＸはＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、環Ａに直接結合するそこに含まれる炭素原子を除いたＸの２つまでの非隣接メチレン単位は、場合により且つ独立して−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）−又は−ＰＯＲ−で置き換えられており；
ＲＱは−Ｒ’、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２又は−ＯＰＯ（Ｒ’）２から独立して選択され；
Ｒ４及びＲ５のそれぞれの存在は独立してＱ−ＲＸであり；式中、Ｑは結合であるか、又はＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、Ｑの２つまでの非隣接メチレン単位は、場合により且つ独立して−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）−又は−ＰＯＲ−で置き換えられており；ＲＸのそれぞれの存在は、−Ｒ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２又は−ＯＰＯ（Ｒ’）２から独立して選択され；
Ｒのそれぞれの存在は独立して水素、又は場合により置換されるＣ１−６脂肪族基であり；
Ｒ’のそれぞれの存在は独立して水素、又は場合により置換されるＣ１−６脂肪族基、又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を０〜３個有する、３〜８員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和単環、又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を０〜５個有する、８〜１２員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和二環系であるか；又はＲ及びＲ’、Ｒの２つの存在、若しくはＲ’の２つの存在は、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を０〜４個有する、場合により置換される３〜１２員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和単環若しくは二環を形成するが；
但し：
ｉ）化学式ＩＢにおいて、Ｒ３ａ及びＲ３ｂが何れも水素であり、ｙが０であり、Ｒ１及びＲ２が一緒になってピペリジニル環を形成する場合、ＷはＯＨでもＯＭｅでもなく；
ｉｉ）化学式ＩＣにおいて：
ａ．  Ｒ３ａ及びＲ３ｂが何れも水素であり、ｙが０であり、ＷがＯＨである場合、一緒になるＲ１及びＲ２はピペリジン−１−イルではなく；
ｂ．  Ｒ３ａが水素であり、Ｒ３ｂがメチルであり、ｙが０であり、ＷがＯＨである場合、一緒になるＲ１及びＲ２は、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−メチル−ピペリジン−１−イル、４−メチル−ピペリジン−１−イル、３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル、４−モルホリン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、４−エチル−ピペラジン−１−イル、４−（ジフェニルメチル）−ピペラジン−１−イル、４−フェニル−ピペラジン−１−イル又は
【００３１】
【化２８】
2008540443.tif 000009
ではなく；
ｉｉｉ）化学式ＩＤにおいて：
ａ．  Ｒ３ａ及びＲ３ｂが何れも水素であり、ｙが０であり、ＷがＯＨである場合、一緒になるＲ１及びＲ２はピペリジン−１−イルではなく；
ｂ．  Ｒ３ａ及びＲ３ｂが何れも水素であり、Ｗが、Ｒ５、ｙ及びそれに結合するフェニルと一緒になって、２−ヒドロキシ−５−（４’−ヒドロキシフェニル）となる場合、一緒になるＲ１及びＲ２は、場合により置換される４−チオモルホリン−１−イルではなく；
ｃ．  Ｒ３ａ及びＲ３ｂが何れも水素であり、Ｗが、Ｒ５、ｙ及びそれに結合するフェニルと一緒になって、２，４−ジメトキシフェニルとなる場合、一緒になるＲ１及びＲ２は４−ヒドロキシ−４−（４’−ブロモフェニル）−ピペリジン−１−イルではなく；
ｄ．  Ｒ３ａ及びＲ３ｂが何れも水素であり、ｙが０であり、Ｗがメトキシである場合、一緒になるＲ１及びＲ２は：
Ａ．  ピロリジン−１−イル、４−モルホリン−１−イル、３，５−ジメチル−４−モルホリン−１−イル、４−チオモルホリン−１−イル又はヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル；
Ｂ．  メチル、アミノカルボニル、エトキシカルボニル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、１−ヒドロキシ−１，１−ジフェニルメチル、ベンジル又は場合により置換されるフェニルで４位において場合により置換されるピペリジン−１−イル；
Ｃ．  ＣＨＯ、メチル又は場合により置換されるフェニル、ピリジル若しくはベンジルで４位において場合により置換されるピペラジン−１−イル；
ではない、
化合物、或いはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００３２】
別の実施形態において、本発明は、以下の化学式ＩＡ、ＩＢ、化学式ＩＣ若しくは化学式ＩＤの化合物であって：
【００３３】
【化２９】
2008540443.tif 000010
式中：
Ｗはハロ、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＣＨＦ２又はＣＨ２Ｆであり；
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、硫黄又は酸素から独立して選択されるヘテロ原子を更に０〜３個を有する、飽和又は部分不飽和環であり；Ｒ１及びＲ２が一緒になって形成する環はそれぞれ、−Ｒ４が独立してｚ個存在する１つ以上の置換型炭素、窒素又は硫黄原子において場合により且つ独立して置換されており、この場合ｚは０〜５であり；
ｙは０〜５であり；
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは独立して水素又はＸ−ＲＱであり、式中、ＸはＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、環Ａに直接結合するそこに含まれる炭素原子を除いたＸの２つまでの非隣接メチレン単位は、場合により且つ独立して−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）−又は−ＰＯＲ−で置き換えられており；
ＲＱは−Ｒ’、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２又は−ＯＰＯ（Ｒ’）２から独立して選択され；
Ｒ４及びＲ５のそれぞれの存在は独立してＱ−ＲＸであり；式中、Ｑは結合であるか、又はＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、Ｑの２つまでの非隣接メチレン単位は、場合により且つ独立して−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）−又は−ＰＯＲ−で置き換えられており；ＲＸのそれぞれの存在は、−Ｒ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２又は−ＯＰＯ（Ｒ’）２から独立して選択され；
Ｒのそれぞれの存在は独立して水素、又は場合により置換されるＣ１−６脂肪族基であり；
Ｒ’のそれぞれの存在は独立して水素、又は場合により置換されるＣ１−６脂肪族基、又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を０〜３個有する、３〜８員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和単環、又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を０〜５個有する、８〜１２員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和二環系であるか；又はＲ及びＲ’、Ｒの２つの存在、若しくはＲ’の２つの存在は、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を０〜４個有する、場合により置換される３〜１２員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和単環若しくは二環を形成する、
化合物、或いはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００３４】
２．化合物及び定義
本発明の化合物は、上に概説したものを含み、本明細書に開示されるクラス、サブクラス及び種により更に例示される。本明細書において、特に指示がない限りは、以下の定義を適用するものとする。本発明において、化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，  ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，  ７５ｔｈ  Ｅｄ．に従って識別される。更に、有機化学の一般的原則は、全文が参考として本明細書に組み入れられている“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，  Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，  Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：  １９９９、及び“Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，  ５ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｅｄ．：  Ｓｍｉｔｈ，  Ｍ．Ｂ．  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，  Ｊ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：  ２００１に記載されている。
【００３５】
本明細書に記載の通り、本発明の化合物は、１つ以上の置換基、例えば上に概説したもの、又は本発明の特定のクラス、サブクラス及び種により例示されるもので場合により置換される場合がある。「場合により置換される」という表現は、「置換又は未置換の」という表現と交換可能に使用されることが理解されるであろう。一般的に、「置換される」という用語は、「場合により」という用語が先行しているか否かにかかわらず、任意の構造の水素ラジカルが指定の置換基のラジカルで置き換えられることを指す。特に指示がない限り、場合により置換される基は、その基の各置換型位置において置換基を有する場合があり、何れか任意の構造の複数の位置が、指定の群から選択される複数の置換基で置換される場合、置換基は各位置において同じである場合もあれば、異なる場合もある。本発明により想定される置換基の組み合わせは、好ましくは安定した又は化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。本明細書で使用される「安定した」という用語は、その産生、検出、並びに好ましくはその回収、精製、及び本明細書に開示される目的の１つ以上のための使用を可能にする条件に付されても実質的に改変されない化合物を指す。幾つかの実施形態において、安定した化合物又は化学的に実現可能な化合物は、水分の存在下又はその他の化学反応条件下の４０℃以下の温度で少なくとも１週間保持されても実質的に改変されないものである。
【００３６】
本明細書で使用される「脂肪族」又は「脂肪族基」という用語は、分子の残余への単一の結合点を有する、完全飽和であるか、１つ以上の不飽和単位を含有する直鎖（即ち未分枝鎖）若しくは分枝鎖の、置換若しくは未置換の炭化水素鎖、又は完全飽和であるか、１つ以上の不飽和単位を含有する単環の炭化水素若しくは二環の炭化水素であるが、芳香族ではないもの（本明細書において「炭素環」、「環式脂肪族」又は「シクロアルキル」とも称する）を意味する。幾つかの実施形態において、「環式脂肪族」（又は「炭素環」又は「シクロアルキル」）とは、分子の残余への単一の結合点を有する、完全飽和であるか、１つ以上の不飽和単位を含有する単環若しくは二環の炭化水素であるが、芳香族ではないものを指し、前記二環系の何れかの個々の環は３〜７員を有する。好適な脂肪族基には、直鎖又は分枝鎖の、置換又は未置換のアルキル、アルケニル、アルキニル基及びそれらの混成物、例えば（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル又は（シクロアルキル）アルケニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００３７】
本明細書で使用される「複素脂肪族」という用語は、１つ又は２つの炭素原子が独立して１つ以上の酸素、硫黄、窒素、リン又はケイ素により置き換えられている脂肪族基を意味する。複素脂肪族基は、置換又は未置換であり、直鎖又は分枝鎖であり、環状又は非環状である場合があり、これには、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式脂肪族」又は「複素環式」基が含まれる。
【００３８】
本明細書で使用される「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式脂肪族」又は「複素環式」という用語は、１つ以上の環員がヘテロ原子から独立して選択される、非芳香族の単環、二環又は三環系を意味する。幾つかの実施形態において、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式脂肪族」又は「複素環式」基は、３〜１４環員を有し、そのうち１つ以上の環員が酸素、硫黄、窒素又はリンから独立して選択されるヘテロ原子であり、系の各環が３〜７環員を含有する。
【００３９】
「ヘテロ原子」という用語は、１つ以上の酸素、硫黄、窒素、リン又はケイ素（窒素、硫黄、リン又はケイ素の何れかの酸化形態；何れかの塩基性窒素の四級化形態；又は複素環の置換型窒素、例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルの場合等）、ＮＨ（ピロリジニルの場合等）又はＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルの場合等）を含む）を意味する。
【００４０】
本明細書で使用される「不飽和」という用語は、部分が１つ以上の不飽和単位を有することを意味する。
【００４１】
本明細書で使用される「アルコキシ」又は「チオアルキル」という用語は、酸素（「アルコキシ」）又は硫黄（「チオアルキル」）原子を介して主炭素鎖に連結する以前に定義したアルキル基を指す。
【００４２】
「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」及び「ハロアルコキシ」という用語は、１つ以上のハロゲン原子で適宜置換されるアルキル、アルケニル又はアルコキシを意味する。「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを意味する。
【００４３】
単独で使用される、又は「アラルキル」、「アラルコキシ」若しくは「アリールオキシアルキル」中のようなより長い部分の一部として使用される「アリール」という用語は、合計５〜１４環員を有する単環、二環及び三環系を指し、系の少なくとも１つの環が芳香族であり、系の各環が３〜７環員を含有する。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と交換可能に使用される場合がある。「アリール」という用語は又、以下に定義するヘテロアリール環系も指す。
【００４４】
単独で使用される、又は「ヘテロアラルキル」若しくは「ヘテロアリールアルコキシ」中のようなより長い部分の一部として使用される「ヘテロアリール」という用語は、合計５〜１４環員を有する単環、二環及び三環系を指し、系の少なくとも１つの環が芳香族であり、系の少なくとも１つの環が１つ以上のヘテロ原子を含有し、系の各環が３〜７環員を含有する。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」という用語又は「複素芳香族」という用語と交換可能に使用される場合がある。
【００４５】
アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキル等を含む）又はヘテロアリール（ヘテロアラルキル及びヘテロアリールアルコキシ等を含む）基は、１つ以上の置換基を含有する場合があり、即ち「場合により置換される」場合がある。本明細書で特に指示がない限り、アリール又はヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の好適な置換基は、一般的にハロゲン；−Ｒｏ；−ＯＲｏ；−ＳＲｏ；場合によりＲｏで置換されるフェニル（Ｐｈ）；場合によりＲｏで置換される−Ｏ（Ｐｈ）；場合によりＲｏで置換される−（ＣＨ２）１−２（Ｐｈ）；場合によりＲｏで置換される−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ（Ｒｏ）２；−ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ；−ＮＲｏＣ（Ｓ）Ｒｏ；−ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２；−ＮＲｏＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒｏ）２；−ＮＲｏＣＯ２Ｒｏ；−ＮＲｏＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ；−ＮＲｏＮＲｏＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２；−ＮＲｏＮＲｏＣＯ２Ｒｏ；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｏ；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒｏ；−ＣＯ２Ｒｏ；−Ｃ（Ｏ）Ｒｏ；−Ｃ（Ｓ）Ｒｏ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２；−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒｏ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒｏ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲｏ）Ｒｏ；−Ｃ（ＮＯＲｏ）Ｒｏ；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ；−Ｓ（Ｏ）３Ｒｏ；−ＳＯ２Ｎ（Ｒｏ）２；−Ｓ（Ｏ）Ｒｏ；−ＮＲｏＳＯ２Ｎ（Ｒｏ）２；−ＮＲｏＳＯ２Ｒｏ；−Ｎ（ＯＲｏ）Ｒｏ；−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒｏ）２；−Ｐ（Ｏ）２Ｒｏ；−ＰＯ（Ｒｏ）２；−ＯＰＯ（Ｒｏ）２；−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｏ；場合によりＲｏで置換されるフェニル（Ｐｈ）；場合によりＲｏで置換される−Ｏ（Ｐｈ）；場合によりＲｏで置換される−（ＣＨ２）１−２（Ｐｈ）；又は場合によりＲｏで置換される−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）であり；Ｒｏの各独立した存在は、水素、場合により置換されるＣ１−６脂肪族、未置換の５〜６員ヘテロアリール又は複素環、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）又は−ＣＨ２（Ｐｈ）から選択されるか、又は上記の定義にかかわらず、同じ置換基上又は異なる置換基上のＲｏの２つの独立した存在は、各Ｒｏ基が結合する原子と一緒になって、窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を０〜４個有する、場合により置換される３〜１２員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和単環若しくは二環を形成する。
【００４６】
本明細書で特に指示がない限り、Ｒｏの脂肪族基上の任意の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）又はハロＣ１−４脂肪族から選択され、Ｒｏの前述のＣ１−４脂肪族基はそれぞれ未置換である。
【００４７】
脂肪族若しくは複素脂肪族基、又は非芳香族複素環は、１つ以上の置換基を含有する場合があり、即ち「場合により置換される」場合がある。本明細書で特に指示がない限り、脂肪族若しくは複素脂肪族基の、又は非芳香族複素環の、不飽和炭素原子上の好適な置換基は、アリール又はヘテロアリール基の不飽和炭素に関して上に列挙したものから選択され、更に以下を含み：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）又は＝ＮＲ＊；各Ｒ＊は水素、又は場合により置換されるＣ１−６脂肪族基から独立して選択される。
【００４８】
本明細書で特に指示がない限り、非芳香族複素環の窒素上の任意の置換基は一般的に、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２又は−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋から選択され；Ｒ＋は水素、場合により置換されるＣ１−６脂肪族、場合により置換されるフェニル、場合により置換される−Ｏ（Ｐｈ）、場合により置換される−ＣＨ２（Ｐｈ）、場合により置換される−（ＣＨ２）１−２（Ｐｈ）；場合により置換される−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を０〜４個有する、未置換の５〜６員ヘテロアリール又は複素環であるか、又は上の定義にかかわらず、同じ置換基上又は異なる置換基上のＲ＋の２つの独立した存在は、各Ｒ＋基が結合する原子と一緒になって、窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を０〜４個有する、場合により置換される３〜１２員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和単環若しくは二環を形成する。
【００４９】
本明細書で特に指示がない限り、Ｒ＋の脂肪族基又はフェニル環上の任意の置換基は、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、−Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）又はハロＣ１−４脂肪族から選択され、Ｒ＋の前述のＣ１−４脂肪族基はそれぞれ未置換である。
【００５０】
「アルキリデン鎖」という用語は、完全飽和である場合もあれば、又は１つ以上の不飽和単位を有する場合もあり、分子の残余への２つの結合点を有する直鎖又は分枝鎖の炭素鎖を指す。
【００５１】
前述の通り、幾つかの実施形態において、Ｒｏ（又はＲ＋、Ｒ、Ｒ’又は本明細書において同様に定義されるその他何れかの変数）の２つの独立した存在は、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を０〜４個有する、場合により置換される３〜１２員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和単環若しくは二環を形成する。
【００５２】
Ｒｏ（又はＲ＋、Ｒ、Ｒ’又は本明細書において同様に定義されるその他何れかの変数）の２つの独立した存在が、各変数の結合する原子と一緒になる場合に形成される例示的な環には、以下が含まれるが、これらに限定されない：即ち、ａ）同じ原子に結合し、その原子と一緒になって環、例えばＮ（Ｒｏ）２を形成するＲｏ（又はＲ＋、Ｒ、Ｒ’又は本明細書において同様に定義されるその他何れかの変数）の２つの独立した存在（Ｒｏの両方の存在は、窒素原子と一緒になって、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル又はモルホルン−４−イル基を形成する）；及びｂ）異なる原子に結合し、それらの原子と一緒になって環、例えばフェニル基がＯＲｏの２つの存在
【００５３】
【化３０】
2008540443.tif 000011
により置換されるものを形成するＲｏ（又はＲ＋、Ｒ、Ｒ’又は本明細書において同様に定義されるその他何れかの変数）の２つの独立した存在（Ｒｏのこれらの２つの存在は、それらが結合する酸素原子と一緒になって、縮合６員酸素含有環：
【００５４】
【化３１】
2008540443.tif 000012
を形成する）。Ｒｏ（又はＲ＋、Ｒ、Ｒ’又は本明細書において同様に定義されるその他何れかの変数）の２つの独立した存在が、それぞれの変数が結合する原子と一緒になる場合、その他種々の環が形成されてもよく、上に詳述する例が限定することを目的としていないことが理解されるであろう。
【００５５】
本明細書で特に指示がない限り、本明細書に図示する構造は又、構造の全ての異性体（例えばエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何（若しくは立体配座））形態、例えば、各不斉中心のＲ及びＳの立体配置、（Ｚ）及び（Ｅ）の二重結合異性体、並びに（Ｚ）及び（Ｅ）の立体配座異性体を含むことを目的としてもいない。従って、本発明の単一の立体化学上の異性体、並びにエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何（又は立体配座）混合物は、本発明の適用範囲に含まれる。特に指示がない限り、本発明の化合物の全ての互変異体は、本発明の適用範囲に含まれる。更に、特に指示がない限り、本明細書に図示する構造は又、同位体に富んだ１つ以上の原子の存在下においてのみ異なる化合物を含むことを目的としてもいない。例えば、重水素又はトリチウムにより水素が置き換えられているか、或いは１３Ｃ若しくは１４Ｃに富んだ炭素により炭素が、又は１５Ｎ窒素により窒素が置き換えられている以外は本発明の構造を有する化合物は、本発明の適用範囲に含まれる。このような化合物は、例えば生物試験における分析手段又はプローブとして有用である。
【００５６】
３．例示化合物の説明
本発明の一実施形態において、Ｒ１及びＲ２は一緒になってアゼチジニル環：
【００５７】
【化３２】
2008540443.tif 000013
を形成する。
【００５８】
本発明の別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は一緒になってピロリジニル環：
【００５９】
【化３３】
2008540443.tif 000014
を形成する。
【００６０】
本発明の別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は一緒になってピペリジニル環：
【００６１】
【化３４】
2008540443.tif 000015
を形成する。
【００６２】
本発明の別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は一緒になってピペラジニル環：
【００６３】
【化３５】
2008540443.tif 000016
を形成する。
【００６４】
本発明の別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は一緒になってモルホリニル環：
【００６５】
【化３６】
2008540443.tif 000017
を形成する。
【００６６】
本発明の別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は一緒になってチオモルホリニル環：
【００６７】
【化３７】
2008540443.tif 000018
を形成する。
【００６８】
本発明の別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は一緒になってアゼパニル環：
【００６９】
【化３８】
2008540443.tif 000019
を形成する。
【００７０】
本発明の別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は一緒になってアゾカニル環：
【００７１】
【化３９】
2008540443.tif 000020
を形成する。
【００７２】
一実施形態において、Ｒ１及びＲ２は一緒になって以下に示す環（ｉｉ）又は（ｊｊ）を形成し：
【００７３】
【化４０】
2008540443.tif 000021
式中：
Ｇ１は−Ｎ−、−ＣＨ−ＮＨ−又は−ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨ−であり；
ｍ１及びｎ１はそれぞれ独立して０〜３であるが、但し、ｍ１＋ｎ１は２〜６であり；
ｐ１は０〜２であり；
ｚは０〜４であり；
各ＲＸＸは水素、Ｃ１−６脂肪族基、又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を０〜３個有する、３〜８員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和単環、又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を０〜５個有する、８〜１２員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和二環系であり；ＲＸＸは場合により−Ｒ１１のｗ１個の独立した存在により置換されており、ｗ１は０〜３であるが；
但し、両方のＲＸＸは同時に水素ではなく；
ＲＹＹは水素、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’又は−ＰＯ（Ｒ’）であり；
Ｒ１１のそれぞれの存在は独立してＱ−ＲＸであり；式中、Ｑは結合であるか、又はＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、Ｑの２つまでの非隣接メチレン単位は、場合により且つ独立して−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）−又は−ＰＯＲ−で置き換えられており；ＲＸのそれぞれの存在は、−Ｒ’、ハロゲン、＝Ｏ、＝ＮＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２又は−ＯＰＯ（Ｒ’）２から独立して選択され；
Ｒのそれぞれの存在は独立して水素、又は３個までの置換基を有するＣ１−６脂肪族基であり；Ｒ’のそれぞれの存在は独立して水素、又はＣ１−６脂肪族基、又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を０〜３個有する、３〜８員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和単環、又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を０〜５個有する、８〜１２員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和二環系であり、Ｒ’は４個までの置換基を有するか；又はＲ及びＲ’、Ｒの２つの存在、若しくはＲ’の２つの存在は、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を０〜４個有する、場合により置換される３〜１２員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和単環若しくは二環を形成する。
【００７４】
本発明の一実施形態において、一方のＲＸＸは水素であり、もう一方のＲＸＸは水素ではない。
【００７５】
本発明の別の実施形態において、ＲＸＸは何れも水素ではない。
【００７６】
本発明の一実施形態において、ｐ１は０である。又は、ｐ１は１である。又は、ｐ１は２である。
【００７７】
本発明の一実施形態において、ｍ１及びｎ１はそれぞれ１である。又は、ｍ１及びｎ１はそれぞれ２である。又は、ｍ１及びｎ１はそれぞれ３である。
【００７８】
本発明の一実施形態において、ＲＸＸはＣ１−６脂肪族基であり、ＲＸＸは場合により−Ｒ１１のｗ１個の独立した存在により置換されており、ｗ１は０〜３である。又は、ＲＸＸは場合により−Ｒ１１のｗ１個の独立した存在により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基であり、ｗ１は０〜３である。
【００７９】
本発明の一実施形態において、ＲＸＸはＣ１−Ｃ６アルキル基である。
【００８０】
本発明の別の実施形態において、ＲＸＸは、窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を０〜３個有する、３〜８員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和単環、又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を０〜５個有する、８〜１２員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和二環系であり、ＲＸＸは場合により−Ｒ１１のｗ１個の独立した存在により置換されており、ｗ１は０〜３である。
【００８１】
別の実施形態において、ＲＸＸは、窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を０〜３個有する、３〜８員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和単環であり、ＲＸＸは場合により−Ｒ１１のｗ１個の独立した存在により置換されており、ｗ１は０〜３である。
【００８２】
別の実施形態において、ＲＸＸは、窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を０〜５個有する、８〜１２員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和二環系であり、ＲＸＸは場合により−Ｒ１１のｗ１個の独立した存在により置換されており、ｗ１は０〜３である。
【００８３】
別の実施形態において、ＲＹＹは水素、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’又は−ＰＯ（Ｒ’）である。
【００８４】
又は、ＲＹＹは水素である。
【００８５】
別の実施形態において、ＲＹＹは−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’又は−ＰＯ（Ｒ’）である。
【００８６】
別の実施形態において、ＲＹＹはＲＸＹである。
【００８７】
一実施形態において、Ｒは水素である。又は、ＲはＣ１−Ｃ６アルキル基である。好ましいＲには、メチル、エチル、プロピル又はブチルが含まれる。
【００８８】
別の実施形態において、ＲＹＹは水素であり、一方のＲＸＸは水素であり、もう一方のＲＸＸはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００８９】
更に別の実施形態において、ｐ１は０であり、ＲＹＹは水素であり、一方のＲＸＸは水素であり、もう一方のＲＸＸはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００９０】
別の実施形態において、ＲＹＹは水素であり、一方のＲＸＸは水素であり、もう一方のＲＸＸはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００９１】
更に別の実施形態において、ｐ１は０であり、ＲＹＹは水素であり、一方のＲＸＸは水素であり、もう一方のＲＸＸはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００９２】
本発明の一実施形態において、Ｒ１及びＲ２は一緒になって以下に示す環：
【００９３】
【化４１】
2008540443.tif 000022
を形成する。
【００９４】
一実施形態において、ＲＸＸはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００９５】
一実施形態において、ＲＸＸはメチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｔ−ブチルである。
【００９６】
一実施形態において、Ｒ１及びＲ２は一緒になって以下に示す環（ｋｋ）を形成し：
【００９７】
【化４２】
2008540443.tif 000023
式中：
Ｇ３は−Ｎ−又はＣＨであり；
ｍ２及びｎ２はそれぞれ独立して０〜３であるが、但し、ｍ２＋ｎ２は２〜６であり；
ｐ２は０〜２であるが；但し、Ｇ３がＮである場合、ｐ２は０ではなく；
ｑ２は０又は１であり；
ｚは０〜４であり；
Ｓｐは結合又はＣ１−Ｃ６アルキリデンリンカーであり、２つまでのメチレン単位は、場合により且つ独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、−ＮＲ’ＳＯ２−又は−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で置き換えられており；
環Ｂは、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、４〜８員の飽和、部分不飽和又は芳香族の単環複素環であり、環Ｂは場合により−Ｒ１２のｗ２個の独立した存在により置換されており、ｗ２は０〜４であり；
Ｒ１２のそれぞれの存在は独立してＱ−ＲＸであり；式中、Ｑは結合であるか、又はＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、Ｑの２つまでの非隣接メチレン単位は、場合により且つ独立して−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）−又は−ＰＯＲ−で置き換えられており；ＲＸのそれぞれの存在は、−Ｒ’、ハロゲン、＝Ｏ、＝ＮＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２又は−ＯＰＯ（Ｒ’）２から独立して選択され；
Ｒのそれぞれの存在は独立して水素、又は３個までの置換基を有するＣ１−６脂肪族基であり；Ｒ’のそれぞれの存在は独立して水素又はＣ１−６脂肪族基、又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を０〜３個有する、３〜８員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和単環、又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を０〜５個有する、８〜１２員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和二環系であり、Ｒ’は４個までの置換基を有するか；又はＲ及びＲ’、Ｒの２つの存在、若しくはＲ’の２つの存在は、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を０〜４個有する、場合により置換される３〜１２員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和単環若しくは二環を形成する。
【００９８】
一実施形態において、Ｇ３はＮである。又は、Ｇ３はＣＨである。
【００９９】
一実施形態において、ｐ２は０である。又は、ｐ２は１である。又は、ｐ２は２である。
【０１００】
別の実施形態において、ｑ２は０である。又は、ｑ２は１である。
【０１０１】
一実施形態において、ｐ２は１であり、ｑ２は１である。
【０１０２】
別の実施形態において、Ｇ３はＣＨであり、ｐ２は０であり、ｑ２は１である。
【０１０３】
一実施形態において、ｍ２及びｎ２はそれぞれ１である。又は、ｍ２及びｎ２はそれぞれ２である。
【０１０４】
別の実施形態において、Ｓｐは−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ’−から選択される。一実施形態において、Ｓｐは−Ｏ−である。又は、Ｓｐは−ＮＲ’−である。又は、Ｓｐは−ＮＨ−である。
【０１０５】
一実施形態において、環Ｂは、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、４〜８員の飽和、部分不飽和又は芳香族の単環複素環であり、環Ｂは場合により−Ｒ１２のｗ２個の独立した存在により置換されており、ｗ２は０〜４である。
【０１０６】
別の実施形態において、環Ｂは、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、４〜８員の飽和単環複素環であり、環Ｂは場合により−Ｒ１２のｗ２個の独立した存在により置換されており、ｗ２は０〜４である。
【０１０７】
更に別の実施形態において、環Ｂは、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、５〜６員飽和単環複素環であり、環Ｂは場合により−Ｒ１２のｗ２個の独立した存在により置換されており、ｗ２は０〜４である。
【０１０８】
一実施形態において、ｗ２は０である。
【０１０９】
別の実施形態において、環Ｂはテトラヒドロフラニルである。
【０１１０】
更に別の実施形態において、
ｉ）Ｓｐは結合、Ｏ又は−Ｏ−ＣＨ２−であり；
ｉｉ）ｐ２は１であり；
ｉｉｉ）Ｒは水素であり；そして、
ｉｖ）ｎ２及びｍ２は何れも同時に１又は２である。
【０１１１】
一実施形態において、Ｒは水素である。又は、ＲはＣ１−Ｃ６アルキルである。好ましいＲには、メチル、エチル、プロピル又はブチルが含まれる。
【０１１２】
一実施形態において、Ｒ１及びＲ２は一緒になって化学式（ｋｋ−ｉ）又は化学式（ｋｋ−ｉｉ）：
【０１１３】
【化４３】
2008540443.tif 000024
の環を形成する。
【０１１４】
一実施形態によれば、環Ｂは、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、５〜６員飽和単環複素環であり、環Ｂは場合により−Ｒ１２のｗ２個の独立した存在により置換されており、ｗ２は０〜４である。
【０１１５】
一実施形態によれば、Ｒは水素である。又は、Ｒは水素であり、、環Ｂはテトラヒドロフラニルである。
【０１１６】
更に別の実施形態によれば、Ｓｐは結合、−Ｏ−又は−Ｏ−ＣＨ２−である。
【０１１７】
一実施形態において、Ｒ１及びＲ２は一緒になって環（ＩＩ）を形成し：
【０１１８】
【化４４】
2008540443.tif 000025
式中：
ｍ３及びｎ３はそれぞれ独立して０〜３であるが、但し、ｍ３＋ｎ３は２〜６であり；
ｚは０〜４であり；
Ｓｐ３は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−又はＣ１−Ｃ６アルキリデンリンカーであり、２つまでのメチレン単位は、場合により且つ独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、−ＮＲ’ＳＯ２−又は−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で置き換えられているが、但し、Ｓｐ３は炭素原子を除いた原子を介してカルボニル基に結合しており；
環Ｂ３は、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、４〜８員の飽和、部分不飽和又は芳香族の単環複素環であり、環Ｂ３は場合により−Ｒ１３のｗ３個の独立した存在により置換されており、ｗ３は０〜４であり；
Ｒ１３のそれぞれの存在は独立してＱ−ＲＸであり；式中、Ｑは結合であるか、又はＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、Ｑの２つまでの非隣接メチレン単位は、場合により且つ独立して−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）−又は−ＰＯＲ−で置き換えられており；ＲＸのそれぞれの存在は、−Ｒ’、ハロゲン、＝Ｏ、＝ＮＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２又は−ＯＰＯ（Ｒ’）２から独立して選択され；
Ｒのそれぞれの存在は独立して水素、又は３個までの置換基を有するＣ１−６脂肪族基であり；Ｒ’のそれぞれの存在は独立して水素又はＣ１−６脂肪族基、又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を０〜３個有する、３〜８員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和単環、又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を０〜５個有する、８〜１２員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和二環系であり、Ｒ’は４個までの置換基を有するか；又はＲ及びＲ’、Ｒの２つの存在、若しくはＲ’の２つの存在は、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を０〜４個有する、場合により置換される３〜１２員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和単環若しくは二環を形成する。
【０１１９】
一実施形態において、Ｓｐ３は−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ’−から選択される。又は、Ｓｐ３は−Ｏ−である。又は、Ｓｐ３は−Ｏ−ＣＨ２−である。別の実施形態において、Ｓｐ３は−ＮＲ’−である。又は、Ｓｐ３は−ＮＨ−である。又は、Ｓｐ３は−ＮＨ−ＣＨ２−である。
【０１２０】
一実施形態において、ｍ２及びｎ２はそれぞれ１である。別の実施形態において、ｍ２及びｎ２はそれぞれ２である。
【０１２１】
一実施形態において、環Ｂ３は、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、４〜８員の飽和、部分不飽和又は芳香族の単環複素環であり、環Ｂ３は場合により−Ｒ１３のｗ３個の独立した存在により置換されており、ｗ３は０〜４である。
【０１２２】
別の実施形態において、環Ｂ３は、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、４〜８員の飽和単環複素環であり、環Ｂ３は場合により−Ｒ１３のｗ３個の独立した存在により置換されており、ｗ３は０〜４である。
【０１２３】
更に別の実施形態において、環Ｂ３は、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、５〜６員飽和単環複素環であり、環Ｂ３は場合により−Ｒ１３のｗ３個の独立した存在により置換されており、ｗ３は０〜４である。
【０１２４】
一実施形態において、ｗ３は０である。
【０１２５】
別の実施形態において、環Ｂ３はテトラヒドロフラニルである。
【０１２６】
更に別の実施形態において、Ｓｐ３は結合、Ｏ又は−Ｏ−ＣＨ２−であり；Ｒは水素であり；そしてｎ３及びｍ３は何れも同時に１又は２である。
【０１２７】
一実施形態において、Ｒは水素である。又は、ＲはＣ１−Ｃ６アルキルである。好ましいＲには、メチル、エチル、プロピル又はブチルが含まれる。
【０１２８】
別の実施形態において、ｚは０である。
【０１２９】
一実施形態によれば、環Ｂ３は、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、５〜６員飽和単環複素環であり、環Ｂ３は場合により−Ｒ１３のｗ３個の独立した存在により置換されており、ｗ３は０〜４である。
【０１３０】
別の実施形態によれば、Ｒは水素である。又は、Ｒは水素であり、環Ｂ３はテトラヒドロフラニルである。
【０１３１】
更に別の実施形態によれば、Ｓｐ３は結合、Ｏ、−Ｏ−ＣＨ２−又は−ＮＨ−ＣＨ２である。
【０１３２】
一実施形態において、Ｒ１及びＲ２は一緒になって環（ｍｍ）を形成し：
【０１３３】
【化４５】
2008540443.tif 000026
式中：
ｍ４及びｎ４はそれぞれ独立して０〜３であるが、但し、ｍ４＋ｎ４は２〜６であり；
ｐ４は１〜２であり；
ＲＹＺは場合により−Ｒ１４のｗ４個の独立した存在により置換されるＣ１−Ｃ６脂肪族基であり、ｗ４は０〜３であり；
Ｒ１４のそれぞれの存在は独立してＱ−ＲＸであり；式中、Ｑは結合であるか、又はＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、Ｑの２つまでの非隣接メチレン単位は、場合により且つ独立して−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）−又は−ＰＯＲ−で置き換えられており；ＲＸのそれぞれの存在は、−Ｒ’、ハロゲン、＝Ｏ、＝ＮＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２又は−ＯＰＯ（Ｒ’）２から独立して選択され；
Ｒのそれぞれの存在は独立して水素、又は３個までの置換基を有するＣ１−６脂肪族基であり；Ｒ’のそれぞれの存在は独立して水素、又はＣ１−６脂肪族基、又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を０〜３個有する、３〜８員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和単環、又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を０〜５個有する、８〜１２員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和二環系であり、Ｒ’は４個までの置換基を有するか；又はＲ及びＲ’、Ｒの２つの存在、若しくはＲ’の２つの存在は、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を０〜４個有する、場合により置換される３〜１２員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和単環若しくは二環を形成する。
【０１３４】
一実施形態において、ｐ４は１である。又は、ｐ４は２である。
【０１３５】
一実施形態において、ｍ４及びｎ４はそれぞれ１である。又は、ｍ４及びｎ４はそれぞれ２である。又は、ｍ４及びｎ４はそれぞれ３である。
【０１３６】
一実施形態において、ＲＹＺは、場合により−Ｒ１４のｗ４個の独立した存在により置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり、ｗ４は０〜３である。別の実施形態において、ＲＹＺは、場合により−Ｒ１４のｗ４個の独立した存在により置換されるＣ１−Ｃ４アルキル基であり、ｗ４は０〜３である。又は、ＲＹは１−Ｃ６アルキル基である。
【０１３７】
一実施形態において、Ｒは水素である。又は、Ｒは１−Ｃ６アルキルである。好ましいＲには、メチル、エチル、プロピル又はブチルが含まれる。
【０１３８】
別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は一緒になって環（ｍｍ−１）を形成し：
【０１３９】
【化４６】
2008540443.tif 000027
式中：
ｍ４及びｎ４はそれぞれ独立して０〜３であるが、但し、ｍ４＋ｎ４は２〜６であり；
ｐ４は１〜２であり；
ＲＹＺは、場合により−Ｒ１４のｗ４個の独立した存在により置換されるＣ１−Ｃ６脂肪族基であり、ｗ４は０〜３であり；
ＲＹＺにおける２つのメチレン単位は、場合により−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＣＯ−、−ＳＯ２ＮＲ−又は−ＮＲＳＯ２−で置き換えられており；
Ｒ１４のそれぞれの存在は独立してＱ−ＲＸであり；式中、Ｑは結合であるか、又はＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、Ｑの２つまでの非隣接メチレン単位は、場合により且つ独立して−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）−又は−ＰＯＲ−で置き換えられており；ＲＸのそれぞれの存在は、−Ｒ’、ハロゲン、＝Ｏ、＝ＮＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２又は−ＯＰＯ（Ｒ’）２から独立して選択され；
Ｒのそれぞれの存在は独立して水素、又は３個までの置換基を有するＣ１−６脂肪族基であり；Ｒ’のそれぞれの存在は独立して水素、又はＣ１−６脂肪族基、又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を０〜３個有する、３〜８員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和単環、又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を０〜５個有する、８〜１２員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和二環系であり、Ｒ’は４個までの置換基を有するか；又はＲ及びＲ’、Ｒの２つの存在、若しくはＲ’の２つの存在は、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を０〜４個有する、場合により置換される３〜１２員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和単環若しくは二環を形成する。
【０１４０】
別の実施形態において、本発明は、化学式ｍｍ−２及びｍｍ−３：
【０１４１】
【化４７】
2008540443.tif 000028
の化合物を提供する。
【０１４２】
化学式ｍｍ−２及びｍｍ−３の一実施形態において、ＲＹＺは未置換のＣ１−６脂肪族基である。
【０１４３】
化学式ｍｍ−２の一実施形態において、ＲＹＺは−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２又は−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である。
【０１４４】
化学式ｍｍ−３の一実施形態において、ＲＹＺは−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２又は−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である。
【０１４５】
一実施形態において、Ｒ１及びＲ２は一緒になって環（ｎｎ）：
【０１４６】
【化４８】
2008540443.tif 000029
を形成する。
【０１４７】
一実施形態において、Ｇ１は−Ｎ−である。又は、Ｇ１は−ＣＨ−ＮＨ−である。又は、Ｇ１は−ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨ−である。
【０１４８】
別の実施形態において、ＲＹＹは水素であり、一方のＲＸＸは水素であり、もう一方のＲＸＸはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１４９】
更に別の実施形態において、ｐ４は０であり、ＲＹＹは水素であり、一方のＲＸＸは水素であり、もう一方のＲＸＸはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１５０】
一実施形態において、Ｒ１及びＲ２は一緒になって環（ｐｐ）：
【０１５１】
【化４９】
2008540443.tif 000030
を形成する。
【０１５２】
別の実施形態において、ＲＹＹは水素であり、一方のＲＸＸは水素であり、もう一方のＲＸＸはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１５３】
更に別の実施形態において、ｐ４は０であり、ＲＹＹは水素であり、一方のＲＸＸは水素であり、もう一方のＲＸＸはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１５４】
本発明の一実施形態において、Ｗはハロである。別の実施形態において、Ｗはフルオロである。
【０１５５】
本発明の一実施形態において、ＷはＯＲ’である。別の実施形態において、ＷはＯＨである。
【０１５６】
本発明の一実施形態において、ＷはＳＲ’である。別の実施形態において、ＷはＳＨである。
【０１５７】
本発明の一実施形態において、ＷはＮ（Ｒ’）２である。別の実施形態において、ＷはＮＨＲ’である。又は、ＷはＮＨ２である。
【０１５８】
本発明の一実施形態において、ＷはＣＨＦ２又はＣＨ２Ｆである。一実施形態において、ＷはＣＨＦ２である。別の実施形態において、ＷはＣＨ２Ｆである。
【０１５９】
本発明の一実施形態において、ｚは０〜５である。別の実施形態において、ｚは１〜３である。更に別の実施形態において、ｚは１〜２である。更に別の実施形態において、ｚは１である。
【０１６０】
本発明の一実施形態において、Ｒ４は独立してハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、ＣＯＲ’、−ＮＨＣＯＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、又はＣ１−Ｃ６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、環式脂肪族、ヘテロ環式脂肪族、アリールＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、環式脂環族Ｃ１−Ｃ６アルキル若しくはヘテロ環式脂環族Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される場合により置換される基である。
【０１６１】
本発明の別の実施形態において、Ｒ４は独立してＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯＯ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、又は−ピペリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、Ｃ１−４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−ＣＨ２シクロヘキシル、ピリジル、−ＣＨ２ピリジル又は−ＣＨ２チアゾリルから選択される場合により置換される基である。
【０１６２】
本発明の一実施形態において、一緒になるＲ１及びＲ２は、場合により置換されるアゼチジン−１−イル（ａａ）であり、ｚは１又は２であり、Ｒ４の少なくとも１つの存在は−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＮＲＣＯＯＲ’又は−ＮＲＣＯＲ’である。別の実施形態において、一緒になるＲ１及びＲ２は、場合により置換されるアゼチジン−１−イル（ａａ）であり、ｚは１であり、Ｒ４は−ＮＲＳＯ２Ｒ’である。別の実施形態において、一緒になるＲ１及びＲ２は、場合により置換されるアゼチジン−１−イル（ａａ）であり、ｚは１であり、Ｒ４は−ＮＲＣＯＯＲ’である。別の実施形態において、一緒になるＲ１及びＲ２は、場合により置換されるアゼチジン−１−イル（ａａ）であり、ｚは１であり、Ｒ４は−ＮＲＣＯＲ’である。
【０１６３】
更に別の実施形態において、一緒になるＲ１及びＲ２は、場合により置換されるピロリジン−１−イル（ｂｂ）であり、ｚは１又は２であり、Ｒ４はＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＲ’又は−ＣＨ２ＯＲ’である。
【０１６４】
別の実施形態において、一緒になるＲ１及びＲ２は、場合により置換されるピペリジン−１−イル（ｃｃ）であり、ｚは１又は２であり、Ｒ４の少なくとも１つの存在は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＲ’又は−ＣＨ２ＯＲ’、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＮＲＣＯＯＲ’又は−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２である。別の実施形態において、一緒になるＲ１及びＲ２は、場合により置換されるピペリジン−１−イル（ｃｃ）であり、ｚは１であり、Ｒ４はＦ、ＣＦ３、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＲ’又は−ＣＨ２ＯＲ’である。別の実施形態において、一緒になるＲ１及びＲ２は、場合により置換されるピペリジン−１−イル（ｃｃ）であり、ｚは１であり、Ｒ４は−ＮＲＳＯ２Ｒ’である。別の実施形態において、一緒になるＲ１及びＲ２は、場合により置換されるピペリジン−１−イル（ｃｃ）であり、ｚは１であり、Ｒ４は−ＮＲＣＯＯＲ’である。
【０１６５】
更に別の実施形態において、一緒になるＲ１及びＲ２は、場合により置換されるピペラジン−１−イル（ｄｄ）であり、ｚは１又は２であり、Ｒ４の少なくとも１つの存在は、−ＳＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＲ’又は−ＣＯＯＲ’である。別の実施形態において、一緒になるＲ１及びＲ２は、場合により置換されるピペラジン−１−イル（ｄｄ）であり、ｚは１であり、Ｒ４は−ＳＯＲ’である。別の実施形態において、一緒になるＲ１及びＲ２は、場合により置換されるピペラジン−１−イル（ｄｄ）であり、ｚは１であり、Ｒ４は−ＣＯＯＲ’である。別の実施形態において、一緒になるＲ１及びＲ２は、場合により置換されるピペラジン−１−イル（ｄｄ）であり、ｚは１であり、Ｒ４は−ＣＯＮ（Ｒ’）２である。別の実施形態において、一緒になるＲ１及びＲ２が、場合により置換されるピペラジン−１−イル（ｄｄ）であり、ｚは１であり、Ｒ４は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２である。別の実施形態において、一緒になるＲ１及びＲ２は、場合により置換されるピペラジン−１−イル（ｄｄ）であり、ｚは１であり、Ｒ４は−ＣＯＲ’である。
【０１６６】
更に別の実施形態において、一緒になるＲ１及びＲ２は、場合により置換されるモルホリン−１−イル（ｅｅ）又はチオモルホリン−１−イル（ｆｆ）であり、ｚは１又は２であり、Ｒ４の少なくとも１つの存在は、−ＳＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＲ’又は−ＣＯＯＲ’である。別の実施形態において、一緒になるＲ１及びＲ２は、場合により置換されるモルホリン−１−イル（ｅｅ）又はチオモルホリン−１−イル（ｆｆ）であり、ｚは１であり、Ｒ４は−ＳＯＲ’である。別の実施形態において、一緒になるＲ１及びＲ２は、場合により置換されるモルホリン−１−イル（ｅｅ）又はチオモルホリン−１−イル（ｆｆ）であり、ｚは１であり、Ｒ４は−ＣＯＯＲ’である。別の実施形態において、一緒になるＲ１及びＲ２は、場合により置換されるモルホリン−１−イル（ｅｅ）又はチオモルホリン−１−イル（ｆｆ）であり、ｚは１であり、Ｒ４は−ＣＯＮ（Ｒ’）２である。別の実施形態において、一緒になるＲ１及びＲ２は、場合により置換されるモルホリン−１−イル（ｅｅ）又はチオモルホリン−１−イル（ｆｆ）であり、ｚは１であり、Ｒ４は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２である。別の実施形態において、一緒になるＲ１及びＲ２は、場合により置換されるモルホリン−１−イル（ｅｅ）又はチオモルホリン−１−イル（ｆｆ）であり、ｚは１であり、Ｒ４は−ＣＯＲ’である。
【０１６７】
更に別の実施形態において、一緒になるＲ１及びＲ２は、場合により置換されるアゼパン−１−イル（ｇｇ）であり、ｚは１又は２であり、Ｒ４の少なくとも１つの存在は、−ＳＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＲ’又は−ＣＯＯＲ’である。別の実施形態において、一緒になるＲ１及びＲ２は、場合により置換されるアゼパン−１−イル（ｇｇ）であり、ｚは１であり、Ｒ４は−ＳＯＲ’である。別の実施形態において、一緒になるＲ１及びＲ２は、場合により置換されるアゼパン−１−イル（ｇｇ）であり、ｚは１であり、Ｒ４は−ＣＯＯＲ’である。別の実施形態において、一緒になるＲ１及びＲ２は、場合により置換されるアゼパン−１−イル（ｇｇ）であり、ｚは１であり、Ｒ４は−ＣＯＮ（Ｒ’）２である。別の実施形態において、一緒になるＲ１及びＲ２は、場合により置換されるアゼパン−１−イル（ｇｇ）であり、ｚは１であり、Ｒ４は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２である。別の実施形態において、一緒になるＲ１及びＲ２は、場合により置換されるアゼパン−１−イル（ｇｇ）であり、ｚは１であり、Ｒ４は−ＣＯＲ’である。
【０１６８】
更に別の実施形態において、一緒になるＲ１及びＲ２は、場合により置換されるアゾカン−１−イル（ｈｈ）であり、ｚは１又は２であり、Ｒ４の少なくとも１つの存在は、−ＳＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＲ’又は−ＣＯＯＲ’である。別の実施形態において、一緒になるＲ１及びＲ２は、場合により置換されるアゾカン−１−イル（ｈｈ）であり、ｚは１であり、Ｒ４は−ＳＯＲ’である。別の実施形態において、一緒になるＲ１及びＲ２は、場合により置換されるアゾカン−１−イル（ｈｈ）であり、ｚは１であり、Ｒ４は−ＣＯＯＲ’である。別の実施形態において、一緒になるＲ１及びＲ２は、場合により置換されるアゾカン−１−イル（ｈｈ）であり、ｚは１であり、Ｒ４は−ＣＯＮ（Ｒ’）２である。別の実施形態において、一緒になるＲ１及びＲ２は、場合により置換されるアゾカン−１−イル（ｈｈ）であり、ｚは１であり、Ｒ４は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２である。別の実施形態において、一緒になるＲ１及びＲ２は、場合により置換されるアゾカン−１−イル（ｈｈ）であり、ｚは１であり、Ｒ４は−ＣＯＲ’である。
【０１６９】
一実施形態において、ｙは０〜５である。別の実施形態において、ｙは０である。又は、ｙは１〜３である。別の実施形態において、ｙは１〜２である。又は、ｙは１である。
【０１７０】
一実施形態において、Ｒ５は独立してハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２、−ＯＰＯ（Ｒ’）２、又はＣ１−Ｃ６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、環式脂肪族、ヘテロ環式脂肪族、アリールＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、環式脂環族Ｃ１−Ｃ６アルキル又はヘテロ環式脂環族Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される場合により置換される基である。
【０１７１】
別の実施形態において、Ｒ４は独立してＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣ（ＣＨ３）２、−ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、４−ＣＨ３−ピペラジン−１−イル、ＯＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＯ（シクロペンチル）、−ＣＯＣＨ３、場合により置換されるフェノキシ、又は場合により置換されるベンジルオキシである。
【０１７２】
別の実施形態において、Ｒ５はＦである。又は、Ｒ５はＯＲ’である。一実施形態において、Ｒ５はＯＨである。
【０１７３】
一実施形態において、Ｒ３ａは水素である。別の実施形態において、Ｒ３ａはＸ−ＲＱである。
【０１７４】
一実施形態において、ＸはＣ１−Ｃ６アルキリデンである。別の実施形態において、ＸはＣ１−Ｃ４アルキリデンである。又は、Ｘは−ＣＨ２−である。
【０１７５】
一実施形態において、ＲＱは、−Ｒ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２又は−ＯＰＯ（Ｒ’）２から独立して選択される。
【０１７６】
別の実施形態において、ＲＱはＲ’である。
【０１７７】
一実施形態において、Ｒ３ｂは水素である。別の実施形態において、Ｒ３ｃは水素である。又は、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは何れも同時に水素である。
【０１７８】
一実施形態において、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃはそれぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、ＣＯＲ’、−ＮＨＣＯＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、又はＣ１−Ｃ６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、環状脂肪族、複素環脂肪族、アリールＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、環状脂肪族Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は複素環脂肪族Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される場合により置換される基である。
【０１７９】
更に別の実施形態において、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃのそれぞれの存在は独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、又は−ピペリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル又はベンジルオキシから選択される場合により置換される基である。
【０１８０】
別の実施形態において、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃはそれぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、場合により置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＣＯＮ（Ｒ’）２、又はＮＲＣＯＲ’である。
【０１８１】
更に別の実施形態において、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃはそれぞれ独立して、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ３、又は−ＣＮである。
【０１８２】
更に別の実施形態において、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃはそれぞれ独立して、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ３、又は−ＣＮである。
【０１８３】
更に別の実施形態において、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃはそれぞれ独立して、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ３、又は−ＣＮから選択される。
【０１８４】
別の実施形態において、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃはそれぞれ独立して、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、又は−ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される。
【０１８５】
更に別の実施形態において、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃはそれぞれ独立して、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３又は−ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される。
【０１８６】
別の実施形態において、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃはそれぞれ−ＣＯＮ（Ｒ’）２又は−ＮＲＣＯＲ’である。
【０１８７】
更に別の実施形態において、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃはそれぞれ独立して、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３又は−ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される。
【０１８８】
一実施形態において、本発明は、化学式ＩＡ−ｉ、化学式ＩＢ−ｉ、化学式ＩＣ−ｉ又は化学式ＩＤ−ｉの化合物であって：
【０１８９】
【化５０】
2008540443.tif 000031
【０１９０】
【化５１】
2008540443.tif 000032
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｗ及びｙは上述の通りである、
化合物を提供する。
【０１９１】
一実施形態において、化学式ＩＡ−ｉ、化学式ＩＢ−ｉ、化学式ＩＣ−ｉ又は化学式ＩＤ−ｉ中のｙは０である。別の実施形態において、化学式ＩＡ−ｉ、化学式ＩＢ−ｉ、化学式ＩＣ−ｉ又は化学式ＩＤ−ｉの化合物において、ｙは０であり、ＷはＯＨ又はＦである。
【０１９２】
別の実施形態において、本発明は、以下の化学式ＩＡ−ｉｉ、化学式ＩＢ−ｉｉ、化学式ＩＣ−ｉｉ又は化学式ＩＤ−ｉｉの化合物であって：
【０１９３】
【化５２】
2008540443.tif 000033
式中、Ｒ１及びＲ２は上述の通りである、
化合物を提供する。
【０１９４】
別の実施形態において、本発明は、以下の化学式ＩＡ−ｉｉｉ、化学式ＩＢ−ｉｉｉ、化学式ＩＣ−ｉｉｉ又は化学式ＩＤ−ｉｉｉの化合物であって：
【０１９５】
【化５３】
2008540443.tif 000034
【０１９６】
【化５４】
2008540443.tif 000035
式中、Ｒ１及びＲ２は上述の通りである、
化合物を提供する。
【０１９７】
別の実施形態において、本発明は、以下の表２に列挙する化合物を提供する。
【０１９８】
表２
【０１９９】
【化５５】
2008540443.tif 000036
【０２００】
【化５６】
2008540443.tif 000037
【０２０１】
【化５７】
2008540443.tif 000038
別の実施形態において、本発明は、表２Ａに示す以下の化合物を提供する。
【０２０２】
【化５８】
2008540443.tif 000039
【０２０３】
【化５９】
2008540443.tif 000040
【０２０４】
【化６０】
2008540443.tif 000041
【０２０５】
【化６１】
2008540443.tif 000042
【０２０６】
【化６２】
2008540443.tif 000043
４．一般的な合成方法
本発明の化合物は、当該技術分野で既知の一般的な合成方法により容易に調製される場合がある。本発明の化合物を調製するための例示的な合成方法を、以下に説明する。
【０２０７】
化学式ＩＡの化合物は、以下のスキーム１に示す方法により調製される場合がある。
【０２０８】
スキーム１
【０２０９】
【化６３】
2008540443.tif 000044
条件：ａ）ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｎａ２ＣＯ３、ＣＨ３ＣＮ、Ｈ２Ｏ；ｂ）Ｒ１Ｒ２ＮＨ、ＤＣＭ、ＥＴ３Ｎ；ｃ）ＰＯＣｌ３
化学式ＩＢの化合物は、以下のスキーム２に示す方法により調製される場合がある。
【０２１０】
スキーム２
【０２１１】
【化６４】
2008540443.tif 000045
条件：ａ）ＣＯ（ＯＲ’）２、ＮａＨ、ＴＨＦ；ｂ）２０％  ＨＯＡｃ、ＤＭＦ、加熱；ｃ）ＰＯＣｌ３；ｄ）ＤＭＦ、８０℃、ｏ／ｎ
化学式ＩＣの化合物は、以下のスキーム３に示す方法により調製される場合がある。
【０２１２】
スキーム３
【０２１３】
【化６５】
2008540443.tif 000046
条件：ａ）Ｅｔ３Ｎ、ＤＣＭ；ｂ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｋ２ＣＯ３、Ｈ２Ｏ、ＣＨ３ＣＮ、マイクロ波、１１０℃。
【０２１４】
化学式ＩＤの化合物は、以下のスキーム４に示す方法により調製される場合がある。
【０２１５】
スキーム４
【０２１６】
【化６６】
2008540443.tif 000047
条件：ａ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｋ２ＣＯ３、Ｈ２Ｏ、ＣＨ３ＣＮ、マイクロ波、１１０℃；ｂ）Ｅｔ３Ｎ、ＤＣＭ
化学式ＩＡの化合物は、以下のスキーム１Ａ〜９Ａに示す方法により調製される場合がある。
【０２１７】
スキーム１Ａ：化学式ＩＡの化合物
【０２１８】
【化６７】
2008540443.tif 000048
条件：ａ）ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｎａ２ＣＯ３、ＣＨ３ＣＮ、Ｈ２Ｏ；ｂ）Ｒ１Ｒ２ＮＨ、ＤＣＭ、Ｅｔ３Ｎ；ｃ）ＰＯＣｌ３
スキーム２Ａ：化学式ＩＡの化合物
【０２１９】
【化６８】
2008540443.tif 000049
条件：ａ）ＴＨＦ、Ｅｔ３Ｎ；ｂ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｋ２ＣＯ３、ＣＨ３ＣＮ、Ｈ２Ｏ
スキーム３Ａ：化学式ＩＡ（ｉｉ）の化合物
【０２２０】
【化６９】
2008540443.tif 000050
条件：ａ）ＤＣＭ又はＴＨＦ、Ｅｔ３Ｎ；ｂ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｋ２ＣＯ３、ＣＨ３ＣＮ、Ｈ２Ｏ；ｃ）脱保護：１：１  ＴＦＡ／ＤＣＭ、ｒｔ（Ｂｏｃの場合）；Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ（Ｂｎの場合）；ＮａＯＨ（Ｂｚの場合）、ＴＢＡＦ（Ｒ３Ｓｉの場合）、等；ｄ）Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ又はＦの場合、ＤＣＭ又はＴＨＦ、Ｅｔ３Ｎ；カルボン酸の場合、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ；Ｘ＝ＯＲ’の場合、ＴＨＦ又はＤＭＦ、加熱。
【０２２１】
スキーム４Ａ：化学式ＩＡ（ｊｊ）の化合物
【０２２２】
【化７０】
2008540443.tif 000051
条件：ａ）ＤＣＭ又はＴＨＦ、Ｅｔ３Ｎ；ｂ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｋ２ＣＯ３、ＣＨ３ＣＮ、Ｈ２Ｏ；ｃ）脱保護：１：１  ＴＦＡ／ＤＣＭ、ｒｔ（Ｂｏｃの場合）；Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ（Ｂｎの場合）；ＮａＯＨ（Ｂｚの場合）；ＴＢＡＦ（Ｒ３Ｓｉの場合）、等；ｄ）Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ又はＦの場合、ＤＣＭ又はＴＨＦ、Ｅｔ３Ｎ；カルボン酸の場合、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ；Ｘ＝ＯＲ’の場合、ＴＨＦ又はＤＭＦ、加熱。
【０２２３】
スキーム５Ａ：化学式ＩＡ（ｋｋ）の化合物
【０２２４】
【化７１】
2008540443.tif 000052
条件：ａ）ＤＣＭ又はＴＨＦ、Ｅｔ３Ｎ；ｂ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｋ２ＣＯ３、ＣＨ３ＣＮ、Ｈ２Ｏ；ｃ）脱保護：１：１  ＴＦＡ／ＤＣＭ、ｒｔ（Ｂｏｃの場合）；Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ（Ｂｎの場合）；ＮａＯＨ（Ｂｚの場合）；ＴＢＡＦ（Ｒ３Ｓｉの場合）、等；ｄ）Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ又はＦの場合、ＤＣＭ又はＴＨＦ、Ｅｔ３Ｎ；カルボン酸の場合、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ；Ｘ＝ＯＲ’の場合、ＴＨＦ又はＤＭＦ、加熱。
【０２２５】
スキーム６Ａ：化学式ＩＡ（ｌｌ）の化合物
【０２２６】
【化７２】
2008540443.tif 000053
条件：ａ）ＤＣＭ又はＴＨＦ、Ｅｔ３Ｎ；ｂ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｋ２ＣＯ３、ＣＨ３ＣＮ、Ｈ２Ｏ；ｃ）脱保護：１：１  ＴＦＡ／ＤＣＭ、ｒｔ（Ｂｏｃの場合）；Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ（Ｂｎの場合）；ＮａＯＨ（Ｂｚの場合）；ＴＢＡＦ（Ｒ３Ｓｉの場合）、等；ｄ）Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ又はＦの場合、ＤＣＭ又はＴＨＦ、Ｅｔ３Ｎ；カルボン酸の場合、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ；Ｘ＝ＯＲ’の場合、ＴＨＦ又はＤＭＦ、加熱。
【０２２７】
スキーム７Ａ：化学式ＩＡ（ｌｌ）の化合物
【０２２８】
【化７３】
2008540443.tif 000054
条件：ａ）ＤＣＭ又はＴＨＦ、Ｅｔ３Ｎ；ｂ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｋ２ＣＯ３、ＣＨ３ＣＮ、Ｈ２Ｏ；ｃ）脱保護：１：１  ＴＦＡ／ＤＣＭ、ｒｔ（Ｂｏｃの場合）；Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ（Ｂｎの場合）；ＮａＯＨ（Ｂｚの場合）；ＴＢＡＦ（Ｒ３Ｓｉの場合）、等；ｄ）Ｘ＝Ｃｌ、ＣＣｌ３、イミダゾリル、ＯＲ’等の場合、ＤＣＭ又はＴＨＦ、Ｅｔ３Ｎ、ｒｔ又は加熱。
【０２２９】
スキーム８Ａ：化学式ＩＡ（ｎｎ）の化合物
【０２３０】
【化７４】
2008540443.tif 000055
条件：ａ）ＤＣＭ又はＴＨＦ、Ｅｔ３Ｎ；ｂ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｋ２ＣＯ３、ＣＨ３ＣＮ、Ｈ２Ｏ；ｃ）脱保護：１：１  ＴＦＡ／ＤＣＭ、ｒｔ（Ｂｏｃの場合）；Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ（Ｂｎの場合）；ＮａＯＨ（Ｂｚの場合）；ＴＢＡＦ（Ｒ３Ｓｉの場合）、等；ｄ）Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ又はＦの場合、ＤＣＭ又はＴＨＦ、Ｅｔ３Ｎ；カルボン酸の場合、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ；Ｘ＝ＯＲ’の場合、ＴＨＦ又はＤＭＦ、加熱。
【０２３１】
スキーム９：化学式ＩＡ（ｐｐ）の化合物
【０２３２】
【化７５】
2008540443.tif 000056
条件：ａ）ＤＣＭ又はＴＨＦ、Ｅｔ３Ｎ；ｂ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｋ２ＣＯ３、ＣＨ３ＣＮ、Ｈ２Ｏ；ｃ）脱保護：１：１  ＴＦＡ／ＤＣＭ、ｒｔ（Ｂｏｃの場合）；Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ（Ｂｎの場合）；ＮａＯＨ（Ｂｚの場合）；ＴＢＡＦ（Ｒ３Ｓｉの場合）、等；ｄ）Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ又はＦの場合、ＤＣＭ又はＴＨＦ、Ｅｔ３Ｎ；カルボン酸の場合、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ；Ｘ＝ＯＲ’の場合、ＴＨＦ又はＤＭＦ、加熱。
【０２３３】
化学式ＩＢの化合物は、以下のスキーム１０〜１９に示す方法により調製される場合がある。
【０２３４】
スキーム１０
【０２３５】
【化７６】
2008540443.tif 000057
条件：ａ）ＣＯ（ＯＲ’）２、ＮａＨ、ＴＨＦ；ｂ）２０％  ＨＯＡｃ、ＤＭＦ、加熱；ｃ）ＰＯＣｌ３；ｄ）ＤＭＦ、８０℃、ｏ／ｎ
スキーム１１
【０２３６】
【化７７】
2008540443.tif 000058
条件：ａ）ＴＨＦ、Ｅｔ３Ｎ；ｂ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｋ２ＣＯ３、ＣＨ３ＣＮ、Ｈ２Ｏ
スキーム１２：化学式ＩＢ（ｉｉ）の化合物
【０２３７】
【化７８】
2008540443.tif 000059
条件：ａ）ＤＣＭ又はＴＨＦ、Ｅｔ３Ｎ；ｂ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｋ２ＣＯ３、ＣＨ３ＣＮ、Ｈ２Ｏ；ｃ）脱保護：１：１  ＴＦＡ／ＤＣＭ、ｒｔ（Ｂｏｃの場合）；Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ（Ｂｎの場合）；ＮａＯＨ（Ｂｚの場合）；ＴＢＡＦ（Ｒ３Ｓｉの場合）、等；ｄ）Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ又はＦの場合、ＤＣＭ又はＴＨＦ、Ｅｔ３Ｎ；カルボン酸の場合、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ；Ｘ＝ＯＲ’の場合、ＴＨＦ又はＤＭＦ、加熱。
【０２３８】
スキーム１３：化学式ＩＢ（ｊｊ）の化合物
【０２３９】
【化７９】
2008540443.tif 000060
条件：ａ）ＤＣＭ又はＴＨＦ、Ｅｔ３Ｎ；ｂ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｋ２ＣＯ３、ＣＨ３ＣＮ、Ｈ２Ｏ；ｃ）脱保護：１：１  ＴＦＡ／ＤＣＭ、ｒｔ（Ｂｏｃの場合）；Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ（Ｂｎの場合）；ＮａＯＨ（Ｂｚの場合）；ＴＢＡＦ（Ｒ３Ｓｉの場合）、等；ｄ）Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ又はＦの場合、ＤＣＭ又はＴＨＦ、Ｅｔ３Ｎ；カルボン酸の場合、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ；Ｘ＝ＯＲ’の場合、ＴＨＦ又はＤＭＦ、加熱。
【０２４０】
スキーム１４：化学式ＩＢ（ｋｋ）の化合物
【０２４１】
【化８０】
2008540443.tif 000061
条件：ａ）ＤＣＭ又はＴＨＦ、Ｅｔ３Ｎ；ｂ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｋ２ＣＯ３、ＣＨ３ＣＮ、Ｈ２Ｏ；ｃ）脱保護：１：１  ＴＦＡ／ＤＣＭ、ｒｔ（Ｂｏｃの場合）；Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ（Ｂｎの場合）；ＮａＯＨ（Ｂｚの場合）；ＴＢＡＦ（Ｒ３Ｓｉの場合）、等；ｄ）Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ又はＦの場合、ＤＣＭ又はＴＨＦ、Ｅｔ３Ｎ；カルボン酸の場合、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ；Ｘ＝ＯＲ’の場合、ＴＨＦ又はＤＭＦ、加熱。
【０２４２】
スキーム１５：化学式ＩＢ（ｌｌ）の化合物
【０２４３】
【化８１】
2008540443.tif 000062
条件：ａ）ＤＣＭ又はＴＨＦ、Ｅｔ３Ｎ；ｂ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｋ２ＣＯ３、ＣＨ３ＣＮ、Ｈ２Ｏ；ｃ）脱保護：１：１  ＴＦＡ／ＤＣＭ、ｒｔ（Ｂｏｃの場合）；Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ（Ｂｎの場合）；ＮａＯＨ（Ｂｚの場合）；ＴＢＡＦ（Ｒ３Ｓｉの場合）、等；ｄ）Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ又はＦの場合、ＤＣＭ又はＴＨＦ、Ｅｔ３Ｎ；カルボン酸の場合、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ；Ｘ＝ＯＲ’の場合、ＴＨＦ又はＤＭＦ、加熱。
【０２４４】
スキーム１６：化学式ＩＢ（ｍｍ）の化合物
【０２４５】
【化８２】
2008540443.tif 000063
Ｒ’＝Ｈ、アルキル、シクロアルキル
条件：ａ）ＤＣＭ又はＴＨＦ、Ｅｔ３Ｎ；ｂ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｋ２ＣＯ３、ＣＨ３ＣＮ、Ｈ２Ｏ；ｃ）脱保護：１：１  ＴＦＡ／ＤＣＭ、ｒｔ（Ｂｏｃの場合）；Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ（Ｂｎの場合）；ＮａＯＨ（Ｂｚの場合）；ＴＢＡＦ（Ｒ３Ｓｉの場合）、等；ｄ）Ｘ＝Ｃｌ、ＣＣｌ３、イミダゾリル、ＯＲ’等の場合、ＤＣＭ又はＴＨＦ、Ｅｔ３Ｎ、ｒｔ又は加熱。
【０２４６】
スキーム１７：化学式ＩＢ（ｎｎ）の化合物
【０２４７】
【化８３】
2008540443.tif 000064
条件：ａ）ＤＣＭ又はＴＨＦ、Ｅｔ３Ｎ；ｂ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｋ２ＣＯ３、ＣＨ３ＣＮ、Ｈ２Ｏ；ｃ）脱保護：１：１  ＴＦＡ／ＤＣＭ、ｒｔ（Ｂｏｃの場合）；Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ（Ｂｎの場合）；ＮａＯＨ（Ｂｚの場合）；ＴＢＡＦ（Ｒ３Ｓｉの場合）、等；ｄ）Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ又はＦの場合、ＤＣＭ又はＴＨＦ、Ｅｔ３Ｎ；カルボン酸の場合、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ；Ｘ＝ＯＲ’の場合、ＴＨＦ又はＤＭＦ、加熱。
【０２４８】
スキーム１８：化学式ＩＢ（ｐｐ）の化合物
【０２４９】
【化８４】
2008540443.tif 000065
条件：ａ）ＤＣＭ又はＴＨＦ、Ｅｔ３Ｎ；ｂ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｋ２ＣＯ３、ＣＨ３ＣＮ、Ｈ２Ｏ；ｃ）脱保護：１：１  ＴＦＡ／ＤＣＭ、ｒｔ（Ｂｏｃの場合）；Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ（Ｂｎの場合）；ＮａＯＨ（Ｂｚの場合）；ＴＢＡＦ（Ｒ３Ｓｉの場合）、等；ｄ）Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ又はＦの場合、ＤＣＭ又はＴＨＦ、Ｅｔ３Ｎ；カルボン酸の場合、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ；Ｘ＝ＯＲ’の場合、ＴＨＦ又はＤＭＦ、加熱。
【０２５０】
スキーム１９：化学式ＩＣの化合物
【０２５１】
【化８５】
2008540443.tif 000066
条件：ａ）Ｅｔ３Ｎ、ＤＣＭ；ｂ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｋ２ＣＯ３、Ｈ２Ｏ、ＣＨ３ＣＮ、マイクロ波、１１０℃。
【０２５２】
スキーム２０：化学式ＩＤの化合物
【０２５３】
【化８６】
2008540443.tif 000067
条件：ａ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｋ２ＣＯ３、Ｈ２Ｏ、ＣＨ３ＣＮ、マイクロ波、１１０℃；ｂ）Ｅｔ３Ｎ、ＤＣＭ。
【０２５４】
５．使用、製剤化及び投与
薬学的に許容される組成物
前述の通り、本発明は電圧ゲート性ナトリウムイオンチャネル及び／又はカルシウムチャネルの阻害剤である化合物を提供し、そのため、本発明は、例えば限定しないが、急性、慢性、神経障害性又は炎症性の疼痛、関節炎、偏頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身性神経痛、癲癇又は癲癇状態、神経変性障害、精神障害、例えば不安及びうつ病、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群及び失禁を含めた疾患、障害又は状態の処置に有用である。従って、本発明の別の態様においては、本明細書に記載の化合物の何れかを含み、場合により薬学的に許容される担体、アジュバント又はビヒクルを含む、薬学的に許容される組成物が提供される。特定の実施形態において、これらの組成物は、場合により更に１つ以上の追加の治療薬を含む。
【０２５５】
本発明の化合物の特定のものは処置のための遊離形態で、又は適宜その薬学的に許容される誘導体として存在してもよいことも理解されるであろう。本発明によれば、薬学的に許容される誘導体には、薬学的に許容される塩、エステル、このようなエステルの塩、又は他の何れかの付加物又は誘導体であって、それが必要な患者への投与時に直接又は間接的に本明細書において別途記載した化合物、その代謝産物又は残基を与えることができるものが含まれるが、これらに限定されない。
【０２５６】
本明細書において、「薬学的に許容される塩」という用語は、調和の取れた医療上の判断の範囲内において、予想外の毒性、刺激性、アレルギー応答等を伴うことなくヒト及びより低等な動物の組織に接触させながら使用するのに適しており、合理的な利益／危険の比に相当する塩を指す。「薬学的に許容される塩」は、レシピエントへの投与時に直接又は間接的に本明細書の化合物又はその阻害活性代謝産物又は残基を与えることができる本発明の化合物の何れかの非毒性の塩又はエステルの塩を意味する。本明細書において、「その阻害活性代謝産物又は残基」という用語は、その代謝産物又は残基も又電圧ゲート性ナトリウムイオンチャネル又はカルシウムチャネルの阻害剤であることを意味する。
【０２５７】
薬学的に許容される塩は当該技術分野で周知の。例えば、Ｍ．Ｂｅｒｇｅ等は、参考として本明細書に組み入れられているＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １９７７，  ６６，  １−１９において、薬学的に許容される塩を詳細に説明している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、好適な無機及び有機の酸及び塩基から誘導されるものが含まれる。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸のような無機酸を使用して、又は酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸又はマロン酸のような有機酸を使用して、又はイオン交換のような当該技術分野で使用されている他の方法を使用して形成されたアミノ基の塩がある。その他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシルスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等が含まれる。適切な塩基から誘導された塩には、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム及びＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４の塩が含まれる。本発明は又、本明細書に開示される化合物の何れかの塩基性窒素含有基の第４化を包含する。水溶性又は脂溶性又は分散性の産物はこのような第４化により得られる場合がある。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属の塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等が含まれる。更なる薬学的に許容される塩には、適宜、ハライド、ヒドロキシド、カルボキシレート、スルフェート、ホスフェート、ニトレート、低級アルキルスルフォネート及びアリールスルホネートのような対イオンを使用して形成された非毒性のアンモニウム、第４アンモニウム及びアミンカチオンが含まれる。
【０２５８】
前述の通り、本発明の薬学的に許容される組成物は更に、薬学的に許容される担体、アジュバント又はビヒクルを含み、これらには、本明細書において、所望の特定の剤型に適する如何なる溶媒、希釈剤又は他の液体ビヒクル、分散又は懸濁助剤、界面活性剤、等張性付与剤、濃厚化又は乳化剤、保存料、固体バインダー、潤滑剤等が含まれる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｅ．Ｗ．  Ｍａｒｔｉｎ  （Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．，  １９８０）は薬学的に許容される組成物を製剤化する再に使用される種々の担体、及びその調製のための既知の技法を開示している。如何なる従来の担体媒体も、例えば望ましくない生物学的作用をもたらしたり、その他、薬学的に許容される組成物のその他何れかの成分との有害な態様において相互作用するなど、本発明の化合物と不適合である場合を除き、その使用は本発明の適用範囲内に含まれることを意図している。薬学的に許容される担体として作用できる物質の一部の例は、限定しないが、イオン交換物質、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、又はソルビン酸カルシウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩又は電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素２ナトリウム、リン酸カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、３ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン阻害重合体、羊毛脂、糖類、例えば乳糖、グルコース及びスクロースを包含し；澱粉類、例えばコーンスターチ及びポテトスターチ；セルロース及びその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及びセルロースアセテート；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えばカカオ脂及び坐剤用ワックス；油脂、例えばピーナツ油、綿実油；サフラワー油；ゴマ油；オリーブ油；コーン油及びダイズ油；グリコール類；例えばプロピレングリコール又はポリエチレングリコール；エステル類、例えばエチルオレエート及びエチルラウレート；寒天；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；アルギン酸；発熱物質非含有の水；等張性食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコール及びリン酸塩緩衝溶液、並びに、他の非毒性の適合性のある潤滑剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム、並びに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味料、フレーバー及び芳香剤、保存料及び抗酸化剤も又製剤者の判断に従って組成物中に存在できる。
【０２５９】
化合物及び薬学的に許容される組成物の使用
更に別の態様において、化合物又は化合物を含む薬学的に許容される組成物の有効量をそれを必要とする対象に投与することからなる、急性、慢性、神経障害性又は炎症性の疼痛、関節炎、偏頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身性神経痛、癲癇又は癲癇状態、神経変性障害、精神障害、例えば不安及びうつ病、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、骨関節痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、脊髄根痛、坐骨神経痛、背部痛、頭頚部痛、重度又は難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突破性疼痛、術後疼痛又は癌性疼痛から選択される疾患、障害又は状態を処置するか、又はその重症度を低下させるための方法が提供される。特定の実施形態において、化合物又は薬学的に許容される組成物の有効量をそれを必要とする対象に投与することからなる、急性、慢性、神経障害性又は炎症性の疼痛を処置するか、又はその重症度を低下させるための方法が提供される。特定の別の実施形態において、化合物又は薬学的に許容される組成物の有効量をそれを必要とする対象に投与することからなる、脊髄根痛、坐骨神経痛、背部痛、頭部痛又はび頚部痛を処置するか、又はその重症度を低下させるための方法が提供される。更に別の実施形態において、化合物又は薬学的に許容される組成物の有効量をそれを必要とする対象に投与することからなる、重度又は難治性疼痛、急性疼痛、術後疼痛、背部痛、耳鳴又は癌性疼痛を処置するか、又はその重症度を低下させるための方法が提供される。
【０２６０】
本発明の特定の実施形態において化合物又は薬学的に許容される組成物の「有効量」とは、急性、慢性、神経障害性又は炎症性の疼痛、関節炎、偏頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身性神経痛、癲癇又は癲癇状態、神経変性障害、精神障害、例えば不安及びうつ病、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、骨関節痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、脊髄根痛、坐骨神経痛、背部痛、頭頚部痛、重度又は難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突破性疼痛、術後疼痛、耳鳴又は癌性疼痛の１つ以上を処置するか、又はその重症度を低下させるのに有効な量である。
【０２６１】
化合物及び組成物は、本発明の方法によれば、急性、慢性、神経障害性又は炎症性の疼痛、関節炎、偏頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身性神経痛、癲癇又は癲癇状態、神経変性障害、精神障害、例えば不安及びうつ病、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、骨関節痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、脊髄根痛、坐骨神経痛、背部痛、頭頚部痛、重度又は難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突破性疼痛、術後疼痛、耳鳴又は癌性疼痛の１つ以上を処置するか、又はその重症度を低下させるのに有効な何れかの量及び何れかの経路を使用して投与される場合がある。厳密な必要量は対象の種、齢及び全身状態、感染の重症度、特定の薬剤、投与様式等により、対象毎に変動する。本発明の化合物は好ましくは投与の容易さ及び用量の均一性のために単位剤型において製剤化する。「単位剤型」という表現は本明細書において、処置する患者に適切な薬剤の物理的に個別の単位を指す。しかしながら、本発明の化合物及び組成物の一日当たり総用量は調和の取れた医療上の判断の範囲内で担当医師が決定することになる。何れかの特定の患者又は生物に対する特定の有効用量の水準は種々の要因、例えば処置する障害及び障害の重症度；使用する特定の化合物の活性；使用する特定の組成物；患者の年齢、体重、全身状態、性別及び食餌；投与時間；投与経路；及び使用する特定の化合物の排出速度；処置の持続期間；使用する特定の化合物と組み合わせ手、又は同時に使用する薬剤及び医療の当該技術分野で周知の類似の要因に応じて変動する。本明細書で使用される「患者」という用語は、動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを意味する。
【０２６２】
本発明の薬学的に許容される組成物はヒト及び他の動物に対し、経口、直腸、非経腸、槽内、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏又はドロップ剤として）、口内、口腔又は鼻用スプレー等として、処置する感染症の重症度に応じて投与することができる。特定の実施形態において、本発明の化合物は経口又は非経腸において、一日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量水準で、一日に一回以上投与することにより所望の治療効果を得られる場合がある。
【０２６３】
経口投与用の液体剤型には、薬学的に許容される乳液、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルが含まれるが、これらに限定されない。活性化合物に加えて、液体剤型は当該技術分野で一般的に使用されている不活性希釈剤、例えば水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムミド、油脂類（特に綿実油、ピーナツ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル及びこれらの混合物を含有する場合がある。不活性希釈剤のほかに、経口用組成物はアジュバント、例えば水和剤、乳化及び懸濁剤、甘味料、フレーバー及び芳香剤も含むことができる。
【０２６４】
注射用調製品、例えば滅菌注射用水性又は油性懸濁液は、好適な分散又は水和剤及び懸濁剤を使用しながら、当該技術分野で知られる通り製剤化される場合がある。滅菌注射用調製品は又、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液、懸濁液又は乳液である場合もあり、例えば１，３−ブタンジオール溶液として存在する場合もある。使用される場合がある許容されるビヒクル及び溶媒には、水、リンゲル溶液、ＵＳＰ及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。更に、滅菌された固定油が溶媒又は懸濁媒体として従来より使用されている。この目的においては、合成モノ又はジグリセリドを含めた何れの銘柄の固定油を使用してもよい。更に、オレイン酸のような脂肪酸が注射用調製品で使用される。
【０２６５】
注射用製剤は例えば細菌保持フィルターを通した濾過により、又は使用前に滅菌水又は他の滅菌注射用媒体中に溶解又は分散することができる滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を配合することにより、滅菌することができる。
【０２６６】
本発明の化合物の効果を延長させるためには、皮下又は筋肉内注射からの化合物の吸収を緩徐化することが望ましい場合が多い。これは水溶性の低い結晶性又は不定形の物質の液体懸濁液の使用により達成される場合がある。その場合、化合物の吸収速度はその溶解の速度に依存し、溶解速度は結晶の大きさ及び結晶型に依存する。或いは、非経腸投与化合物形態の遅延吸収は油脂ビヒクル中に化合物を溶解又は懸濁することにより達成される。蓄積注射形態はポリラクチド−ポリグリコリドのような生体分解性重合体に化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することにより作成する。化合物の重合体に対する比及び使用する特定の重合体の性質に応じて、化合物放出速度を制御できる。他の生体分解性重合体の例には、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が含まれる。蓄積注射製剤は又、生体組織と適合性であるリポソーム又はマイクロエマルジョン中に化合物を捕獲させることにより調製される。
【０２６７】
直腸又は膣内投与のための組成物は好ましくは、室温では固体であるが体温では液体となり、このため直腸又は膣腔内で溶融し、活性化合物を放出するカカオ脂、ポリエチレングリコール又は坐剤用ワックスのような好適な非刺激性の賦形剤又は担体と本発明の化合物を混合させることにより調製できる坐剤である。
【０２６８】
経口投与用の固体剤型には、カプセル、錠剤、丸薬、粉末及び顆粒が含まれる。このような固体剤型において、活性化合物は少なくとも１つの不活性の薬学的に許容される賦形剤又は担体、例えばクエン酸ナトリウム又はリン酸２カルシウム、及び／又は、ａ）充填剤又は増量剤、例えば澱粉、乳糖、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸、ｂ）バインダー、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアカシア、ｃ）保湿剤、例えばグリセロール、ｄ）錠剤崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ポテト又はタピオカスターチ、アルギン酸、特定のケイ酸塩及び炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン、ｆ）吸収加速剤、例えば第４アンモニウム化合物、ｇ）水和剤、例えばセチルアルコール及びグリセロールモノステアレート、ｈ）吸収剤、例えばカオリン及びベントナイト粘土、及びｉ）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びこれらの混合物と混合させる。カプセル、錠剤及び丸薬の場合、剤型は又緩衝剤を含む場合がある。
【０２６９】
同様の型の固体組成物は又、乳糖又はミルクシュガーのような賦形剤並びに高分子量ポリエチレングリコール等を使用するソフトと及びハード型の充填ゼラチンカプセル中の充填剤として使用される場合がある。錠剤、ドラジェ剤、カプセル、丸薬及び顆粒固体剤型はコーティング及びシェル材、例えば腸溶性コーティング及び製薬の当該技術分野で周知の他のコーティングを使用して調製できる。それらは場合により不透明化剤を含有する場合があり、又場合により遅延された態様において腸管の特定の部分にてのみ、或いは優先的に活性成分を放出する組成物であることもできる。使用できる包埋組成物の例には、重合性物質及びワックスが含まれる。同様の型の固体組成物は又、乳糖又はミルクシュガーのような賦形剤並びに高分子量ポリエチレングリコール等を使用するソフトと及びハード型の充填ゼラチンカプセル中の充填剤として使用される場合がある。
【０２７０】
活性化合物は又前述の賦形剤１つ以上と共にマイクロカプセル型となることもできる。錠剤、ドラジェ剤、カプセル、丸薬及び顆粒固体剤型はコーティング及びシェル材、例えば腸溶性コーティング、放出制御コーティング及び製薬の当該技術分野で周知の他のコーティングを使用して調製できる。このような固体剤型において、活性化合物はスクロース、乳糖又は澱粉のような少なくとも１つの不活性希釈剤と混合される場合があるこのような剤型は又、通常の慣行通り、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば錠剤成型用潤滑剤及び他の錠剤化補助剤、例えばステアリン酸マグネシウム及び微結晶セルロースを含む場合がある。カプセル、錠剤及び丸薬の場合、剤型は又緩衝剤も含む場合がある。それらは場合により不透明化剤を含有する場合があり、又場合により遅延された態様において腸管の特定の部分にてのみ、或いは優先的に活性成分を放出する組成物であることもできる。使用できる包埋組成物の例には、重合性物質及びワックスが含まれる。
【０２７１】
本発明の化合物の局所又は経皮投与のための剤型には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤又はパッチが含まれる。活性化合物は滅菌条件下、薬学的に許容される担体及び何れかの必要な保存料又は必要に応じて緩衝剤と共に混合させる。眼科用製剤、点耳剤及び点眼剤も又本発明の適用範囲に含まれる。更に、本発明は身体への化合物の制御された送達を行うという更なる利点を有する経皮パッチの使用を意図している。このような剤型は適切な媒体中に化合物を溶解又は分注することにより調製される。吸収増強剤も又皮膚を通過する化合物の流束を増大させるために使用できる。速度は速度制御膜を設けるか、又は重合体マトリックス又はゲル中に化合物を分散させることにより制御できる。
【０２７２】
上に概説した通り、本発明の化合物は電圧ゲート性ナトリウムイオンチャネル又はカルシウムチャネル、好ましくはＮ型カルシウムチャネルの阻害剤として有用である。一実施形態において、本発明の化合物及び組成物はＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９又はＣａＶ２．２の１つ以上の阻害剤であり、即ち、如何なる理論にも制約されないが、化合物及び組成物は、ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９又はＣａＶ２．２の１つ以上の活性化又は過剰活性が疾患、状態及び障害に関与しているとされる疾患、状態及び障害の処置又は重症度低下のために特に有用である。ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９又はＣａＶ２．２の活性化又は過剰活性が特定の疾患、状態及び障害に関与している場合、疾患、状態及び障害は又「ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８又はＮａＶ１．９媒介の疾患、状態及び障害」又は「ＣａＶ２．２媒介の状態又は障害」とも称する。従って、別の態様において、本発明はＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９又はＣａＶ２．２の１つ以上の活性化又は過剰活性が疾患状態に関与しているとされる疾患、状態及び障害の処置又は重症度低下のための方法を提供する。
【０２７３】
ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９又はＣａＶ２．２の阻害剤として本発明で使用される化合物の活性は、本明細書の実施例に概説する方法に従って、又は当該技術分野で既知の方法に従って試験される場合がある。
【０２７４】
特定の例示的実施形態において、本発明の化合物はＮａＶ１．８の阻害剤として有用である。別の実施形態において、本発明の化合物はＮａＶ１．８及びＣａＶ２．２の阻害剤として有用である。更に別の実施形態において、本発明の化合物はＣａＶ２．２の阻害剤として有用である。
【０２７５】
本発明の化合物及び薬学的に許容される組成物は複合療法で使用されてもよく、即ち、化合物及び薬学的に許容される組成物は別の望ましい治療薬又は医療手技の１つ以上と同時又はその前後に投与できることも理解されるであろう。複合用法において使用する療法（治療薬又は処置）の特定の組み合わせは所望の治療薬及び／又は処置の敵愚生及び達成する所望の治療効果を考慮したものとなる。使用する治療薬が同じ障害に所望の効果を達成する場合もあれば（例えば、本発明の化合物は同じ障害の処置に使用する別の薬剤と同時に投与される場合がある）、それらが異なる効果（例えば、何れかの有害作用の制御）を達成する場合もあることも理解されるであろう。本明細書において、特定の疾患又は状態を処置又は防止するために通常投与される追加の治療薬は「処置する疾患又は状態に対して適切である」ものとして知られている。例えば、更なる例示的な治療薬には、非オピオイド鎮痛剤（インドール類、例えばエトドラック、インドメタシン、スリンダック、トルメチン；ナフチルアルカン類、例えばナブメトン；オキシカム類、例えばピロキシカム；パラアミノフェノール誘導体、例えばアセトアミノフェン；プロピオン酸、例えばフェノプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジン；サリシレート類、例えばアスピリン、コリンマグネシウムトリサリシレート、ジフルニサル；フェナメート類、例えばメクロフェナミン酸、メフェナミン酸；及びピラゾール類、例えばフェニルブタゾン）；又はオピオイド（麻薬性物質）アゴニスト（例えばコデイン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィン及びペンタゾシン）が含まれるが、これらに限定されない。更に、非薬剤鎮痛法も本発明の化合物１つ以上の投与と共に利用される場合がある。例えば痛覚脱失的（脊髄内注入、神経阻害）、神経外科的（ＣＮＳ経路の神経剥離）、神経刺激的（経皮電気神経刺激、後柱刺激）、理学療法的（理学療法、歯科矯正器具、ジアテルミー）又は心理学的（認知法−嗜眠、バイオフィードバック又は行動学的方法）な方法も利用される場合がある。追加の適切な治療薬又は手法については、全文が参考として本明細書に組み入れられている、Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ，  Ｓｅｖｅｎｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｅｄ．  Ｍａｒｋ  Ｈ．  Ｂｅｅｒｓ  ａｎｄ  Ｒｏｂｅｒｔ  Ｂｅｒｋｏｗ，  Ｍｅｒｃｋ  Ｒｅｓａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，  １９９９；及び食品医薬品局のウェブサイト（ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ）に概説されている。
【０２７６】
本発明の組成物中に存在する追加の治療薬の量は唯一の活性剤としての治療薬を含む組成物中で通常投与される量を超えないものとなる。好ましくは、本開示の組成物中の追加の治療薬の量は唯一の治療活性剤としてその薬剤を含む組成物中に通常存在する量の約５０％〜１００％となる。
【０２７７】
本発明の化合物又はその薬学的に許容される組成物はプロテーゼ、人工弁、血管グラフト、ステント及びカテーテルのような植込み型医療用デバイスをコーティングするための組成物中に配合してもよい。従って、別の態様において、本発明には、上に概説した、本明細書に記載のクラス及びサブクラスの本発明の化合物、及び植込み型デバイスをコーティングするための好適な担体を含む、該植込み型デバイスをコーティングするための組成物が含まれる。更に別の態様において、本発明には、上に概説した、本明細書に記載のクラス及びサブクラスの本発明の化合物、及び植込み型デバイスをコーティングするための好適な担体を含む組成物でコーティングされた該植込み型デバイスが含まれる。好適なコーティング及びコーティングされた植込み型デバイスの一般的製造については、米国特許第６，０９９，５６２号；第５，８８６，０２６号；及び第５，３０４，１２１号に記載されている。コーティングは一般的に生体適合性の重合体物質、例えばヒドロゲル重合体、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ酪酸、エチレンビニルアセテート及びこれらの混合物である。コーティングは場合により、組成物に制御された放出特性を付与するために、フルオロシリコン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質又はこれらの組み合わせの好適なトップコートで更に被覆される場合がある。
【０２７８】
本発明の別の態様は生物学的試料又は患者におけるＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９又はＣａＶ２．２活性１つ以上を阻害することに関し、その方法は化学式Ｉの化合物又は該化合物を含む組成物を患者に投与すること、又はそれに該生物学的試料を接触させることを含む。本明細書で使用される「生物学的試料」という用語には、細胞培養物又はその抽出物；哺乳類から得た生検材料又はその抽出液；及び血液、唾液、尿、糞、精液、涙液又は他の体液又はその抽出液が含まれるが、これらに限定されない。
【０２７９】
生物学的試料中のＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９又はＣａＶ２．２活性の１つ以上の阻害は、当該技術分野で既知の種々の目的のために有用である。このような目的の例には、生物学的及び病理学的な現象におけるナトリウムイオンチャネルの研究；及び新しいナトリウムイオンチャネル阻害剤の比較評価が含まれるが、これらに限定されない。
【０２８０】
本明細書に記載する本発明がより深く理解されるようにするため、以下の実施例を記載する。これらの実施例は単に説明を目的としたものであり、本発明を限定するものとは決して見なされないことを理解しなければならない。
【実施例】
【０２８１】
１．イソブチル４−（２−クロロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７ａ）、及びイソブチル１−（４−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート（８ａ）
【０２８２】
【化８７】
2008540443.tif 000068
２，４−ジクロロピリミジン５ａ（４．６９ｍｉｍｏ，０．７ｇ）を含む１，２−ジクロロメタン攪拌溶液に、塩基トリエチルアミン（９．３８ｍｍｏｌ、１．３０ｍＬ）及びイソブチルカルバモイルピペラジン６ａ（５．６３ｍｍｏｌ、１．０５ｇ）を含む１，２−ジクロロメタン溶液を０℃にて滴下した。反応混合物をＬＣ−ＭＳでモニタリングを行い、一晩攪拌させて完了した。反応により産物７ａ及び８ａの混合物が３：１の比率で得られたことが、ＬＣ−ＭＳにより測定された。反応物を水でクエンチングし、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮させた。化合物７ａ及び８ａをフラッシュクロマトグラフィーで分離し、モノアミン化産物７の位置化学を、脱ハロゲン化（１０％  Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２、Ｅｔ３Ｎ、ＥｔＯＡｃ）の後ＮＭＲ分析を行って確認した。
【０２８３】
【化８８】
2008540443.tif 000069
イソブチル１−（２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート（１０）
【０２８４】
【化８９】
2008540443.tif 000070
イソブチル４−（２−クロロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート７ａ及び２−フルオロフェニルボロン酸９ａ（１．２等量）を含むアセトニトリル溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１０等量）、Ｋ２ＣＯ３（２等量）及び水を添加した。バイアルを密封し、マイクロ波照射により１２０℃にて１５分間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をＤＭＦに溶解し、逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ）使用、ＬＣ／ＭＳ：２．２１分にてｍ／ｚ  ３５９．３（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ））で精製した。
【０２８５】
イソブチル４−（４−（２−ジフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２４）
【０２８６】
【化９０】
2008540443.tif 000071
イソブチル４−（４−クロロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート８ａ及び２−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン１１ａ（１．２等量）を含むアセトニトリル溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１０等量）、Ｋ２ＣＯ３（２等量）及び水を添加した。バイアルを密封し、マイクロ波照射により１２０℃にて１５分間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をＤＭＦに溶解し、逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ）により精製して２４を得た。ｍ／ｚ  ３９１．１（Ｍ＋１）、保持時間：３．５９（１０％〜９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ））。
【０２８７】
［１−（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１５ａ）
【０２８８】
【化９１】
2008540443.tif 000072
２，６−ジクロロピラジン（５１１ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）及び４−Ｂｏｃ−アミノピペリジン（８４２ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７１７ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ  ７ｍＬを、マイクロ波反応容器に充填した。反応混合物をマイクロ波照射により１４０℃にて２分間加熱した。反応物を濾過し、逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して１５ａを得た。ＬＣＭＳ：３．２９分にてｍ／ｚ  ３１３．２（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ））。
【０２８９】
６’−（２−ヒドロキシ−フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ［１，２’］ビピラジニル−４−カルボン酸イソブチルエステル（３３）
【０２９０】
【化９２】
2008540443.tif 000073
６’−クロロ−２，３，５，６−テトラヒドロ［１，２’］ビピラジニル−４−カルボン酸イソブチルエステル（５４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノール４７．９ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４  ３．２ｍｇ（２．７μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３  ４９．２ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応器バイアルに充填した。反応混合物をマイクロ波照射により１２０℃にて１５分間加熱した。反応物を濾過し、逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）、（１０％〜９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ））により精製して３３を得た。ＬＣＭＳ：３．５３分にてｍ／ｚ  ３５７．２（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）、（１０％〜９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ））。
【０２９１】
イソブチル４−（６−クロロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【０２９２】
【化９３】
2008540443.tif 000074
４，６−ジクロロピリミジン（０．２５ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、イソブチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．３１ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（４．２ｍＬ）の混合物を、マイクロ波反応器バイアルに密封し、マイクロ波照射により１２０℃にて２分間加熱した。反応物を冷却し、水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合した抽出液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させてイソブチル４−（６−クロロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ：３．１０分にてｍ／ｚ  ２９９．２（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ））。
【０２９３】
イソブチル４−（６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２０）
【０２９４】
【化９４】
2008540443.tif 000075
イソブチル４−（６−クロロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノール（８７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．８ｍｇ、３，３μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）の混合物を、マイクロ波反応器バイアルに充填した。反応混合物をマイクロ波照射により１３０℃にて１分間加熱した。反応物を濾過し、逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ））により精製して、イソブチル４−（６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ：２．７２分にてｍ／ｚ  ３５７．３（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ））。
【０２９５】
２−メトキシエチル１−（６−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルカーバメート（３７）
【０２９６】
【化９５】
2008540443.tif 000076
ｔ−ブチル１−（６−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルカーバメート（０．０５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）の溶液を、室温にて３０分間攪拌した。反応物を飽和水性ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合した抽出液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（０．４ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．１６μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）に溶解し、反応物をドライアイス／アセトン浴中で冷却した。２−メトキシエチルクロロホルメート（１６μＬ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１５分間攪拌した。反応物をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合した抽出液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ））により精製して、２−メトキシエチル１−（６−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルカーバメートを得た。ＬＣ／ＭＳ：２．１８分にてｍ／ｚ  ４０７．４（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ））。
【０２９７】
２−メトキシエチル１−（６−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イルカーバメート（１９）
【０２９８】
【化９６】
2008540443.tif 000077
ｔ−ブチル１−（６−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イルカーバメート（０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）の溶液を、室温にて３０分間攪拌した。反応物を飽和水性ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合した抽出液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（０．８ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）に溶解し、反応物をドライアイス／アセトン浴中で約−５０℃にまで冷却した。２−メトキシエチルクロロホルメート（０．０３ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した後、反応物を１５分間攪拌した。この反応物をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合した抽出液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ））により精製して、２−メトキシエチル１−（６−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イルカーバメートを得た。ＬＣＭＳ：３．０３分にてｍ／ｚ  ４０７．４（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ））。
【０２９９】
本発明の代表的な化合物の分析データを、以下の表３に示す。
【０３００】
表３
【０３０１】
【化９７】
2008540443.tif 000078
化合物のＮａＶ阻害特性を検出及び測定するための試験
化合物のＮａＶ阻害特性を試験するための光学的方法
本発明の化合物は、電圧ゲート性ナトリウムイオンチャネルの拮抗剤として有用である。被験化合物の拮抗剤特性を以下の通り試験した。対象となるＮａＶを発現する細胞をマイクロプレートに入れ、インキュベーション期間の後、細胞を膜貫通電位感受性蛍光色素で染色した。被験化合物をマイクロタイタープレートに添加し、細胞を化学的又は電気的な手段で刺激することにより、未阻害チャネルからＮａＶ依存性膜電位変化を誘発させ、これを膜貫通電位感受性色素を使用して検出し、測定した。拮抗剤は刺激に対する膜電位応答の低下として検出された。光学的膜電位試験では、Ｇｏｎｚａｌｅｚ及びＴｓｉｅｒが解説する電圧感受性ＦＲＥＴセンサー（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，  Ｊ．Ｅ．  ａｎｄ  Ｒ．Ｙ．  Ｔｓｉｅｎ  （１９９５）  “Ｖｏｌｔａｇｅ  ｓｅｎｓｉｎｇ  ｂｙ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｉｎ  ｓｉｎｇｌｅ  ｃｅｌｌｓ”  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｊ  ６９（４）：１２７２−８０；及びＧｏｎｚａｌｅｚ，  Ｊ．Ｅ．  ａｎｄ  Ｒ．Ｙ．  Ｔｓｉｅｎ  （１９９７）  “Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ  ｏｆ  ｃｅｌｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈａｔ  ｕｓｅ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ”  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  ４（４）：２６９−７７を参照）を、蛍光変化を測定する機器、例えば電圧／イオンプローブリーダー（ＶＩＰＲ（登録商標））（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，  Ｊ．Ｅ．，  Ｋ．  Ｏａｄｅｓ，  ｅｔ  ａｌ．，  （１９９９）  “Ｃｅｌｌ−ｂａｓｅｄ  ａｓｓａｙｓ  ａｎｄ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｉｏｎ−ｃｈａｎｎｅｌ  ｔａｒｇｅｔｓ”  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｔｏｄａｙ  ４（９）：４３１−４３９を参照）と組み合わせて使用した。
【０３０２】
Ｂ）化学的刺激によるＶＩＰＲ（登録商標）光学的膜電位試験法
細胞の取扱い及び色素の投入
ＶＩＰＲによる試験の２４時間前に、ＮａＶ１．２型の電圧ゲート性ＮａＶを内因性に発現するＣＨＯ細胞を、９６ウェルのポリリジンコーティングプレートにウェル当たり６０，０００個の細胞密度で播種する。その他のサブタイプは、対象となるＮａＶを発現する細胞系統において類似の様式で実施する。
１）試験当日、培地を吸引し、細胞を２２５μＬの浴溶液２（ＢＳ＃２）で２回洗浄する。
２）５ｍＭのクマリン保存溶液を１０％のプルロニック１２７と１：１の比率で混合した後、混合物を適切な容量のＢＳ＃２に溶解することにより、１５ｕＭのＣＣ２−ＤＭＰＥ溶液を調製する。
３）浴溶液を９６ウェルプレートから除去した後、細胞にＣＣ２−ＤＭＰＥ溶液８０μＬを投入する。プレートを室温にて３０分間暗所にてインキュベートする。
４）細胞をクマリンで染色する間に、ＢＳ＃２中のオキソノール溶液１５μＬを調製する。ＤｉＳＢＡＣ２（３）に加えて、この溶液は、０．７３ｍＭのＡＢＳＣ１及び３０μＬのベラトリジン（１０ｍＭのＥｔＯＨ保存液から調製、Ｓｉｇｍａ  Ｎｏ．Ｖ−５７５４）を含有すること。
５）３０分後、ＣＤ−ＤＭＰＥを除去し、細胞を２２５μＬのＢＳ＃２で２回洗浄する。前回と同様、残存容量は４０μＬになること。
６）浴を取り外したら、細胞に８０μLのＤｉＳＢＡＣ２（３）溶液を投入し、その後薬剤添加プレートの各ウェルに所望の試験濃度が達成されるまで、ＤＭＳＯに溶解した被験化合物を添加し、十分混合させる。ウェルの容量は概ね１２１μＬになるようにすること。次に細胞を２０〜３０分間インキュベートする。
７）インキュベーションが終了すると、細胞はナトリウム再添加プロトコルを使用してＶＩＰＲ（登録商標）により試験できる状態となる。１２０ｍＬの浴溶液１を添加することにより、ＮａＶ依存性脱分極を刺激する。２００μＬのテトラカインをＮａＶチャネル阻害の拮抗剤陽性対照として使用した。
【０３０３】
ＶＩＰＲ（登録商標）データの分析
データを分析し、４６０ｎｍ及び５８０ｎｍのチャネルにおいて測定したバックグラウンド差し引き発光強度の標準化比として報告する。次にバックグラウンド強度を各試験チャネルから差し引く。バックグラウンド強度は無細胞の同様に投与した試験ウェル由来の同じ時間の発光強度を測定することにより得られる。次に時間の関数としての応答を以下の式を使用して得られた比として報告する。
【０３０４】
【化９８】
2008540443.tif 000079
データは更に初期（Ｒｉ）及び最終（Ｒｆ）の比を計算することにより換算される。刺激前の期間の一部又は前部の間、及び刺激期間のサンプリング時点の間の平均の比の値が存在する。次に刺激への応答Ｒ＝Ｒｆ／Ｒｉを計算する。Ｎａ＋再添加分析時間ウインドウについては、ベースラインは２〜７秒であり、最終応答は１５〜２４秒でサンプリングする。
【０３０５】
対照応答はテトラカインのような所望の特性を有する化合物の存在下（陽性対照）、及び薬理学的物質の非存在下（陰性対照）において試験を実施することにより得られる。陰性（Ｎ）及び陽性（Ｐ）対照に対する応答は上記の通り計算する。化合物の拮抗剤活性Ａは以下の通り定義される。
【０３０６】
【化９９】
2008540443.tif 000080
式中、Ｒは被験化合物の比応答である。
溶液［ｍＭ］
浴溶液１：   ＮａＣｌ１６０、ＫＣｌ４．５、ＣａＣｌ２２、ＭｇＣｌ２１、ＨＥＰＥＳ１０、ＮａＯＨによりｐＨ７．４。
浴溶液２：   ＴＭＡ−Ｃｌ１６０、ＣａＣｌ２０．１、ＭｇＣｌ２１、ＨＥＰＥＳ１０、ＫＯＨによりｐＨ７．４（最終Ｋ濃度約５ｍＭ）
ＣＣ２−ＤＭＰＥ：   ＤＭＳＯ中５ｍＭの保存溶液として調製し、−２０℃で保存。
ＤｉＳＢＡＣ２（３）： ＤＭＳＯ中１２ｍＭの保存溶液として調製し、−２０℃で保存。
ＡＢＳＣ１： 水中２００ｍＭの保存溶液として調製し、室温にて保存。
【０３０７】
細胞培養
ＣＨＯ細胞は、１０％ＰＢＳ（ウシ胎児血清、検定済み；ＧｉｂｃｏＢＲＬ  Ｎｏ．１６１４０−０７１））及び１％Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ（ペニシリン−ストレプトマイシン；ＧｉｂｃｏＢＲＬ  Ｎｏ．１５１４０−１２２）を添加したＤＭＥＭ（ダルベッコ変性イーグル培地；ＧｉｂｃｏＢＲＬ  Ｎｏ．１０５６９−０１０）中で生育させる。細胞は換気したカップフラスコ中、９０％湿度及び１０％ＣＯ２の下に１００％コンフルエントとなるまで生育させる。通常はトリプシン処理により日程の必要性に応じて１：１０又は１：２０にスプリットし、次のスプリットまで２〜３日生育させる。
【０３０８】
Ｃ）電気的刺激によるＶＩＰＲ（登録商標）光学的膜電位試験法
ＮａＶ１．３阻害活性を光学的膜電位法２を使用してどのようにして測定するかを以下に例示する。他のサブタイプは対象となるＮａＶを発現する細胞系統において類似の様式で実施する。
【０３０９】
ＮａＶ１．３を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞を９６ウェルのマイクロプレートにプレーティングする。適切なインキュベーション期間の後、細胞を電圧感受性色素ＣＣ２−ＤＭＰＥ／ＤｉＳＢＡＣ２（３）を使用して以下の通り染色する。
【０３１０】
試薬：
１００ｍｇ／ｍＬプルロニックＦ−１２７（Ｓｉｇｍａ  Ｎｏ．Ｐ２４４３）、乾燥ＤＭＳＯ中
１０ｍＭＤｉＳＢＡＣ２（３）（Ａｕｒｏｒａ  Ｎｏ．００−１００−０１０）、乾燥ＤＭＳＯ中
１０ｍＭＣＣ２−ＤＭＰＥ（Ａｕｒｏｒａ  Ｎｏ．００−１００−００８）、乾燥ＤＭＳＯ中
２００  ｍＭ  ＡＢＳＣ１、Ｈ２Ｏ中
Ｈａｎｋバランス塩溶液（Ｈｙｃｌｏｎｅ  Ｎｏ．ＳＨ３０２６８．０２）、１０ｍＭＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ  Ｎｏ．１５６３０−０８０）添加
投入プロトコル
２倍ＣＣ２−ＤＭＰＥ＝２０μＭ  ＣＣ２−ＤＭＰＥ：１０ｍＭ  ＣＣ２−ＤＭＰＥを等容量の１０％プルロニックと回転混合し、その後１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ含有ＨＢＳＳ必要量中で回転混合させる。各細胞プレートは５ｍＬの２倍ＣＣ２−ＤＭＰＥを要することになる。５０μＬの２倍ＣＣ２−ＤＭＰＥを洗浄細胞含有ウェルに添加し、１０μＭの最終染色濃度とする。細胞をＲＴ暗所で３０分間染色する。
【０３１１】
２倍ＤＩＳＢＡＣ２（３）＋ＡＢＳＣ１＝６μＭＤＩＳＢＡＣ２（３）及び１ｍＭＡＢＳＣ１：必要量の１０ｍＭ  ＤＩＳＢＡＣ２（３）を５０ｍＬのコニカル試験官に添加し、作成する溶液の各ｍＬ当たり１０％プルロニック１μＬと混合し、回転混合させる。次にＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳを添加して２倍溶液を作成する。最後にＡＢＳＣ１を添加する。
【０３１２】
２倍ＤｉＳＢＡＣ２（３）溶液を化合物プレートの溶媒和に使用できる。化合物プレートは２倍薬剤濃度に作成することに留意する。染色されたプレートを再度洗浄し、残存容量を５０μＬとする。５０μＬ／ウェルの２倍ＤｉＳＢＡＣ２（３）ｗ／ＡＢＳＣ１を添加する。ＲＴ暗所で３０分間染色する。
【０３１３】
電気的刺激の機器及び使用方法は、参考として本明細書に組み入れられているＩＯＮ  Ｃｈａｎｎｅｌ  Ａｓｓａｙ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ＰＣＴ／ＵＳ０１／２１６５２に記載されている。機器は、マイクロプレートハンドラー、クマリン色素を励起させると同時にクマリンとオキソノールの発光を記録するための光学系、波形発生器、電流又は電圧制御型の増幅器、及びウェルに電極を挿入するための機器を含む。統合型のコンピュータ制御下で、この機器は、ユーザーによりプログラムされた電気刺激プロトコルを、マイクロプレートのウェル内の細胞に通す。
【０３１４】
試薬
試験緩衝液１
１４０ｍＭＮａＣｌ、４．５ｍＭＫＣｌ、２ｍＭＣａＣｌ２、１ｍＭＭｇＣｌ２、１０ｍＭＨＥＰＥＳ、１０ｍＭグルコース、ｐＨ７．４０、３３０ｍＯｓｍ
プルロニック保存溶液（１０００倍）：１００ｍｇ／ｍＬプルロニック１２７、乾燥ＤＭＳＯ中
オキソノール保存溶液（３３３３倍）：１０ｍＭＤｉＳＢＡＣ２（３）、乾燥ＤＭＳＯ中
クマリン保存溶液（１０００倍）：１０ｍＭＣＣ２−ＤＭＰＥ、乾燥ＤＭＳＯ中
ＡＢＳＣ１保存溶液（４００倍）：２００ｍＭＡＢＳＣ１、水中
試験プロトコル
１．試験する各ウェル内に電極を挿入又は使用する。
２．電流制御型増幅器を使用して刺激パルスを３秒間送達する。２秒間の刺激前記録を行うことにより未刺激強度を得る。５秒間の刺激後記録を行うことにより休止状態までの緩和を調べる。
【０３１５】
データ分析
データを分析し、４６０ｎｍ及び５８０ｎｍのチャネルにおいて測定したバックグラウンド差し引き発光強度の標準化比として報告する。次にバックグラウンド強度を各試験チャネルから差し引く。バックグラウンド強度は無細胞の同様に投与した試験ウェル由来の同じ時間の発光強度を測定することにより得られる。次に時間の関数としての応答を以下の式を使用して得られた比として報告する。
【０３１６】
【化１００】
2008540443.tif 000081
データは更に初期（Ｒｉ）及び最終（Ｒｆ）の比を計算することにより換算される。刺激前の期間の一部又は前部の間、及び刺激期間のサンプリング時点の間の平均の比の値が存在する。次に刺激への応答Ｒ＝Ｒｆ／Ｒｉを計算する。
【０３１７】
対照応答はテトラカインのような所望の特性を有する化合物の存在下（陽性対照）、及び薬理学的物質の非存在下（陰性対照）において試験を実施することにより得られる。陰性（Ｎ）及び陽性（Ｐ）対照に対する応答は上記の通り計算する。化合物の拮抗剤活性Ａは以下の通り定義される。
【０３１８】
【化１０１】
2008540443.tif 000082
式中、Ｒは被験化合物の比応答である。
【０３１９】
被験化合物のＮａＶ活性及び阻害に関する電気生理学的試験
パッチクランプ電気生理学的検討を使用して脊髄神経節ニューロンにおけるナトリウムチャネルブロッカーの薬効及び選択性を試験した。ラットニューロンを脊髄神経節から単離し、ＮＧＦ（５０ｎｇ／ｍＬ）の存在下で２〜１０日間培養維持した（培地はＢ２７、グルタミン及び抗生物質を添加したＮｅｕｒｏｂａｓａｌＡからなるものとした）。小径ノニューロン（侵害受容器、直径８〜１２μｍ）は目視により発見され、増幅器に接続した微細尖端ガラス電極でプローブされている（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）。「電圧クランプ」モードを使用して細胞を−６０ｍＶに維持しながら化合物のＩＣ５０を調べている。更に、「電流クランプ」モードも使用することにより電流の注入に応答した活動電位発生の阻害における化合物の薬効を試験している。これらの実験の結果は化合物の薬効のプロファイルの定義に寄与している。
【０３２０】
ＤＲＧニューロンにおける電圧クランプ試験
ＴＴＸ耐性ナトリウム電流はパッチクランプ技法の全細胞変法を使用してＤＲＧ体から記録した。記録はＡｘｏｐａｔｃｈ２００Ｂ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）を用いながら厚壁ホウケイ酸ガラス電極（ＷＰＩ、抵抗３〜４ＭΩ）により室温（〜２２℃）において行った。全細胞の配置を明確化した後、ピペット溶液を細胞内部で平衡化するために約１５分おいた後に記録を開始した。電流は２〜５ｋＨｚの間でローパスフィルター処理し、１０ｋＨｚでデジタルサンプリングした。シリーズの抵抗は６０〜７０％補償し、実験中を通じて連続的にモニタリングした。細胞内ピペット溶液と外部記録溶液との間の液体接合部の電位（〜７ｍＶ）はデータ分析では考慮しなかった。重力駆動型高速灌流システム（ＳＦ−７７、Ｗａｒｎｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）により被験溶液を細胞に適用した。
【０３２１】
用量−応答関係は６０秒毎に一回＋１０ｍＶの試験電位となるまで実験特異的保持電位から細胞を反復して脱分極させることに異より電圧クランプモードにおいて測定した。ブロッキング作用を定常状態に至らしめた後に次の試験濃度に進行した。
【０３２２】
溶液
細胞内溶液（ｍＭ単位）：Ｃｓ−Ｆ（１３０）、ＮａＣｌ（１０）、ＭｇＣｌ２（１）、ＥＧＴＡ（１．５）、ＣａＣｌ２（０．１）、ＨＥＰＥＳ（１０）、グルコース（２）、ｐＨ＝７．４２、２９０  ｍＯｓｍ。
【０３２３】
細胞外溶液（ｍＭ単位）：ＮａＣｌ（１３８）、ＣａＣｌ２（１．２６）、ＫＣｌ（５．３３）、ＫＨ２ＰＯ４（０．４４）、ＭｇＣｌ２（０．５）、ＭｇＳＯ４（０．４１）、ＮａＨＣＯ３（４）、Ｎａ２ＨＰＯ４（０．３）、グルコース（５．６）、ＨＥＰＥＳ（１０）、ＣｄＣｌ２（０．４）、ＮｉＣｌ２（０．１）、ＴＴＸ（０．２５×１０−３）。
【０３２４】
化合物のＮａＶチャネル阻害活性に関する電流クランプ試験
細胞をＭｕｌｔｉｐｌａｍｐ７００Ａ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔ）を使用して全細胞配置にて電流クランプした。ホウケイ酸ピペット（４〜５ＭΩ）に以下の組成（ｍＭ単位）：１５０Ｋ−グルコネート、１０ＮａＣｌ、０．１ＥＧＴＡ、１０Ｈｅｐｅｓ、２ＭｇＣｌ２（ＫＯＨでｐＨ  ７．３４にまで緩衝）を充填した。細胞を以下の組成（ｍＭ単位）：１４０ＮａＣｌ、３ＫＣｌ、１ＭｇＣｌ、１ＣａＣｌの浴に浸積した。ピペット電位をゼロとした後にシール形成し；液体接合部電圧は獲得中補正しなかった。記録は室温にて行った。
【０３２５】
ＮａＶ１．８チャネルに対する本発明の選択された化合物の活性を表４において以下の通り示す。表４において、符号は以下の意味を有する。
「＋＋＋」は＜１０μＭを意味し；「＋＋」は１０μＭ〜１５μＭを意味し；そして「＋」は＞１５μＭを意味し；「ＮＤ」はデータ無しを意味する。
【０３２６】
表４
【０３２７】
【化１０２】
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【０３２８】
【化１０３】
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【国際調査報告】
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