(57)【要約】  本発明は、数々の炎症性状態、偏頭痛、関節リュウマチ、喘息、炎症性腸疾患、嘔吐反射の媒介、パーキンソン病、不安、うつ、精神病、乗り物酔い、誘発嘔吐、疼痛、頭痛、偏頭痛、アルツハイマー病、多発性硬化症、モルヒネ禁断の減弱、心血管の変化、熱傷による浮腫などの浮腫、関節リュウマチなどの慢性炎症性疾患、喘息／気管支過敏症及びアレルギー性鼻炎を含む他の呼吸器の疾患、潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む腸の炎症疾患、眼球の外傷及び他の眼球の炎症疾患、外傷性脳損傷、乗り物酔い、嘔吐、ならびに精神免疫障害又は心身症の処置のための、式（Ｉ）［式中、Ｒ１／Ｒ１′は、水素又はメチルであり；Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−又は−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−である；］で示される化合物及びその薬学的に許容される酸付加塩に関する。
2008531507.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2008531507.tif 000028
［式中、
Ｒ１／Ｒ１′は、水素又はメチルであり；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−又は−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−である］
で示される化合物及びその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項２】
２−メチル−６′−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［３，４′］ビピリジニル−３′−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−メチル−６′−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［３，４′］ビピリジニル−３′−イル］−イソブチルアミドである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項記載の一種又はそれ以上の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬。
【請求項５】
数々の炎症性状態、偏頭痛、関節リュウマチ、喘息、炎症性腸疾患、嘔吐反射の媒介、パーキンソン病、不安、うつ、精神病、乗り物酔い、誘発嘔吐、疼痛、頭痛、偏頭痛、アルツハイマー病、多発性硬化症、モルヒネ禁断の減弱、心血管の変化、熱傷による浮腫などの浮腫、関節リュウマチなどの慢性炎症性疾患、喘息／気管支過敏症及びアレルギー性鼻炎を含む他の呼吸器の疾患、潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む腸の炎症疾患、眼球の外傷及び眼球の炎症疾患、外傷性脳損傷、乗り物酔い、嘔吐、ならびに精神免疫障害又は心身症の処置のための請求項４記載の医薬。
【請求項６】
請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、
ａ）式（ＩＩ−１）：
【化２】
2008531507.tif 000029
で示される化合物を、式：
【化３】
2008531507.tif 000030
で示される１−メチル−ピペラジンと反応させ、式（Ｉ−１）：
【化４】
2008531507.tif 000031
で示される化合物とすること、又は、
ｂ）式（ＩＩ−２）：
【化５】
2008531507.tif 000032
で示される化合物を、式：
【化６】
2008531507.tif 000033
で示される１−メチル−ピペラジンと反応させ、式（Ｉ−２）：
【化７】
2008531507.tif 000034
で示される化合物を得ること、及び、
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換することを含む方法。
【請求項７】
請求項６記載の工程によるか、又は同等の方法により製造される、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
ＮＫ−１レセプターアンタゴニストに関連する疾患の処置のための請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項９】
数々の炎症性状態、偏頭痛、関節リュウマチ、喘息、炎症性腸疾患、嘔吐反射の媒介、パーキンソン病、不安、うつ、精神病、乗り物酔い、誘発嘔吐、疼痛、頭痛、偏頭痛、アルツハイマー病、多発性硬化症、モルヒネ禁断の減弱、心血管の変化、熱傷による浮腫などの浮腫、関節リュウマチなどの慢性炎症性疾患、喘息／気管支過敏症及びアレルギー性鼻炎を含む他の呼吸器の疾患、潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む腸の炎症疾患、眼球の外傷及び眼球の炎症疾患、外傷性脳損傷、乗り物酔い、嘔吐、ならびに精神免疫障害又は心身症の処置用の、式（Ｉ）で示される化合物を一種又はそれ以上含む医薬の製造のための請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１０】
本明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００２】
【化８】
2008531507.tif 000003
【０００３】
［式中、
Ｒ１／Ｒ１′は、水素又はメチルであり；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−又は−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−である］
で示される化合物及びその薬学的に許容される酸付加塩に関する。
【０００４】
式（Ｉ）で示される以下の新規化合物は、本発明に包含される：
２−メチル−６′−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［３，４′］ビピリジニル−３′−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド及び
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−メチル−６′−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［３，４′］ビピリジニル−３′−イル］−イソブチルアミド。
【０００５】
式（Ｉ）で示される化合物は、一般にWO05/002577に包含されており、それらの化合物は統合失調症の処置に有用である。さらに、構造的に類似しているＮＫ−１アンタゴニストは、不安、うつ及び嘔吐の処置についてEP 1035 115 A1に記載されている。過去においては、そのような化合物を、標準的な医薬の投薬における標準的な製剤組成中の活性成分として使用すること、例えばある特定のＣＮＳ疾患の処置のための静脈注射の適用は、それらの低い溶解性により、可能ではなかった。
【０００６】
現在では、式（Ｉ）で示される本化合物及びそれらの塩は、有益で改善された治療的特性を有するという特徴が見出された。本発明の化合物は、ニューロキニン１（ＮＫ−１、サブスタンスＰ）レセプターのアンタゴニストであり、それらは先行技術に記載されている関連する化合物より優位である。驚くことに、式（Ｉ）で示される本ＮＫ−１アンタゴニストは、先行技術に開示される類似化合物と比較した場合、非常に良好な溶解性を有することが見出された。良好な溶解性は、医薬品候補にとって重要な条件である。ある物質の別の物質における溶解性は、所与の温度と圧力においてその物質が溶解しうる最大量である。溶液中の物質の割合は、それらの溶解限度に依存する。溶解性は、例えば液体中の固体のように、ある物質が別の物質と均一に混合する能力である。固体は、物質の化学構造に依存して、液体中の溶解性の程度が０〜１００％の範囲で変化し、溶解可能である範囲内において、それらは結晶形を失い、溶液中に分子状態又はイオン状態で分散され、真の溶液を形成する。
【０００７】
サブスタンスＰは、天然に存在するウンデカペプチドでありタキキニンファミリーのペプチドに属するものであり、後者は血管外平滑筋組織に対する迅速な収縮性作用によりそのように名付けられている。サブスタンスＰのレセプターは、Ｇタンパク質共役型レセプターのスーパーファミリーの一員である。
【０００８】
サブスタンスＰの神経ペプチドレセプター（ＮＫ−１）は、哺乳類の神経系（特に脳及び脊髄神経節）、循環系及び抹消組織（特に十二指腸及び空腸）に渡って広く分布しており、多様な数の生物学的プロセスの制御に関与している。
【０００９】
哺乳類のタキキニンサブスタンスＰの中枢及び抹消作用は、嘔吐反射の媒介及びパーキンソン病（Neurosci. Res., 1996, 7, 187-214）、不安（Can. J. Phys., 1997, 75, 612-621）及びうつ（Science, 1998, 281, 1640-1645）などの中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の調節と同様に、偏頭痛、関節リウマチ、喘息及び炎症性の腸疾患などの数々の炎症性の状態と関連付けられてきた。
【００１０】
疼痛、頭痛、特に偏頭痛、アルツハイマー病、多発性硬化症、モルヒネ禁断の減弱、心血管の変化、熱傷による浮腫などの浮腫、関節リュウマチなどの慢性炎症性疾患、喘息／気管支過敏症及びアレルギー性鼻炎を含む他の呼吸器の疾患、潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む腸の炎症疾患、眼球の外傷及び他の眼球の炎症疾患におけるタキキンレセプターアンタゴニストの有用性の証拠は、「タキキンレセプター及びタキキンレセプターアンタゴニスト」、J. Auton. Pharmacol., 13, 23-93, 1993 に記載されている。
【００１１】
さらに、ニューロキニン１レセプターアンタゴニストは、タキキニン、特にサブスタンスＰの過剰又は不均衡に関連した数々の生理学的障害の処置のために開発されている。サブスタンスＰが関連づけられた状態の例には、不安、うつ及び精神病などの中枢神経系の障害を含む（WO 95/16679、WO 95/18124及びWO 95/23798）。
【００１２】
ニューロキニン−１レセプターアンタゴニストは、更に、乗り物酔いの処置及び誘発嘔吐の処置に有用である。
【００１３】
また、The New England Journal of Medicine, Vol. 340, No. 3 190-195, 1999において、選択的ニューロキニン−１−レセプターアンタゴニストによるシスプラチン誘発嘔吐の低下が記載されている。
【００１４】
。
更に、US 5,972,938は、ＮＫ−１レセプターアンタゴニストなどのタキキニンレセプターの投与による精神免疫障害又は心身症の処置の方法を記載している。
【００１５】
本発明の目的は、式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容される塩、上述の化合物の調製、それらを含む医薬及びそれらの生産物、並びに、上述の化合物を、数々の炎症性状態、偏頭痛、関節リュウマチ、喘息、炎症性腸疾患、嘔吐反射の媒介、パーキンソン病、不安、うつ、疼痛、頭痛、偏頭痛、アルツハイマー病、多発性硬化症、モルヒネ禁断の減弱、心血管の変化、熱傷による浮腫などの浮腫、関節リュウマチなどの慢性炎症性疾患、喘息／気管支過敏症及びアレルギー性鼻炎を含む他の呼吸器の疾患、潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む腸の炎症疾患、眼球の外傷及び他の眼球の炎症疾患、外傷性脳損傷、乗り物酔い、誘発嘔吐、ならびに精神免疫障害又は心身症の制御又は予防において使用することである。
【００１６】
本発明に係る最も好ましい適応症は、中枢神経系の障害を含むものであり、例えば、特定のうつ病性の障害又は嘔吐をＮＫ−１レセプターアンタゴニストの投与により治療又は予防することである。主要なうつ病の発症は、少なくとも２週間の期間にわたり、ほぼ一日中そしてほとんど毎日、抑うつ気分であるか、あるいは全て又はほぼ全ての活動に対する興味もしくは喜びの消失が見られるかのいずれかとして定義されている。
【００１７】
用語「薬学的に許容される酸付加塩」は、無機酸及び有機酸との塩を包含し、例えば塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等などである。
【００１８】
式（Ｉ）で示される本化合物及びその薬学的に許容される塩は、本技術分野において公知の方法によって調製することができ、例えば、以下に記載される工程により調整することができ、その方法は、
ａ）式（ＩＩ−１）：
【００１９】
【化９】
2008531507.tif 000004
【００２０】
で示される化合物を、式：
【００２１】
【化１０】
2008531507.tif 000005
【００２２】
で示される１−メチル−ピペラジンと反応させて、式（Ｉ−１）：
【００２３】
【化１１】
2008531507.tif 000006
【００２４】
で示される化合物とすること、又は、
ｂ）式（ＩＩ−２）：
【００２５】
【化１２】
2008531507.tif 000007
【００２６】
で示される化合物を、式：
【００２７】
【化１３】
2008531507.tif 000008
【００２８】
で示される１−メチルピペラジンと反応させ、式（Ｉ−２）：
【００２９】
【化１４】
2008531507.tif 000009
【００３０】
で示される化合物を得ること、及び、
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換することを含む。
【００３１】
工程の変法ａ）によれば、６′−クロロ−２−メチル−［３，４′］ビピリジニル−３′−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドと１−メチルピペラジンの混合物を約１２０℃で２時間加熱する。室温に冷却した後、混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄する。水層を従来の方法で処理して、式（Ｉ−１）の化合物２−メチル−６′−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［３，４′］ビピリジニル−３′−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを得る。
【００３２】
工程の変法ｂ）は、式（ＩＩ−２）の化合物と１−メチルピペラジンとの反応により式（Ｉ−２）の化合物とすることを記載している。２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（６′−クロロ−２−メチル−［３，４′］ビピリジニル−３′−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、１−メチルピペラジン及び４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンの混合物を約１４０℃で一晩加熱する。室温に冷却した後、混合物をtert−ブチルメチルエーテルで希釈し、水で洗浄する。水層をtert−ブチルメチルエーテルで抽出する。合わせた有機層を乾燥し、濃縮して式（Ｉ−２）の化合物２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−メチル−６′−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［３，４′］ビピリジニル−３′−イル］−イソブチルアミドを得る。
【００３３】
塩の形成は、それ自体公知である方法及びいかなる当業者にも知られた方法にしたがって、室温で実施される。無機酸との塩だけでなく、有機酸との塩も考慮される。そのような塩の例は、塩酸塩、臭素酸塩、スルホン酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などである。
【００３４】
以下のスキーム１〜８は、式（Ｉ）の化合物の調製のための工程をより詳細に記載する。出発物質は、公知化合物であるか、本技術分野において知られた方法にしたがって調製されうる。
【００３５】
スキーム中では、以下の略語が使用される：
ｄｐｐｆ            ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］
ＤＭＦ              Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ            ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＰＰＡ            ジフェニルホスホリルアジド
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン
ＰｉｖＣｌ          ピバロイルクロリド
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン
ＴＭＥＤＡ          Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン
ＤＩＰＥＡ          Ｎ−エチルジイソプロピル−アミン
ＫＨＭＤＳ          ヘキサメチルジシラジドカリウム
【００３６】
【化１５】
2008531507.tif 000010
【００３７】
式（Ｖ）で示される中間体１（５′−ブロモ−２′−クロロ−２−メチル−［３，４′］ビピリジニル）は、以下のように調製することができる：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のトリフルオロ−メタンスルホン酸２−メチル−ピリジン−３−イルエステル、ビス（ピナコラート）ジボロン、酢酸カリウムとジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物の混合物を、アルゴン下、約８０℃で一晩加熱する。室温に冷却した後、５−ブロモ−２−クロロ−４−ヨード−ピリジン、別の部分のジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物及び脱酸素化した炭酸ナトリウム水溶液を加える。反応混合物を約８０℃で４．５時間加熱する。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、乾燥し、従来の手法により精製する。
【００３８】
式（ＶＩ）で示される中間体２（６′−クロロ−２−メチル−［３，４′］ビピリジニル−３′−カルボン酸）は、以下の方法により調製することができる：
テトラヒドロフラン中の５′−ブロモ−２′−クロロ−２−メチル−［３，４′］ビピリジニルの溶液に、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液を、アルゴン下、約−１００℃で滴下する。出発物質を完全に消費した後、二酸化炭素ガスを反応混合物にゆっくりとバブリングする。約１５分後、混合物をゆっくりと０℃に温め、この温度で約１時間撹拌する。水で希釈し、水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ９まで塩基性にする。tert−ブチルメチルエーテルで洗浄した後、水層に塩酸水溶液を加えてｐＨ３まで酸性にし、濃縮し、乾燥し、従来の手法により精製する。
【００３９】
【化１６】
2008531507.tif 000011
【００４０】
スキーム２に従って、２−メチル−６′−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［３，４′］ビピリジニル−３′−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドは、以下のように調製することができる：
ジクロロメタン中の６′−クロロ−２−メチル−［３，４′］ビピリジニル−３′−カルボン酸（ＶＩ）の懸濁液に、オキサリルクロリド及びＤＭＦ １滴を、アルゴン下、約０℃で加える。反応混合物を、ゆっくりと室温に温める。約１時間後、混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンに再溶解する。この溶液を、ジクロロメタン中の（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミンとＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの混合物に、０℃で滴下する。約３０分後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水酸化ナトリウム水溶液で洗浄して、式（ＩＩ−１）で示される６′−クロロ−２−メチル−［３，４′］ビピリジニル−３′−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを得る。
【００４１】
式（Ｉ−１）で示される２−メチル−６′−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［３，４′］ビピリジニル−３′−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドは、以下のようにして調製することができる：
６′−クロロ−２−メチル−［３，４′］ビピリジニル−３′−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドと１−メチルピペラジンの混合物を、約１２０℃で２時間加熱する。室温に冷却した後、混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄する。水層を従来の手法により処理して、式（Ｉ−１）で示される化合物である２−メチル−６′−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［３，４′］ビピリジニル−３′−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを得る。
【００４２】
【化１７】
2008531507.tif 000012
【００４３】
式（Ｉ−２）で示される２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−メチル−６′−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［３，４′］ビピリジニル−３′−イル］−イソブチルアミドは、以下のようにして調製することができる：
tert−ブタノール中の６′−クロロ−２−メチル−［３，４′］ビピリジニル−３′−カルボン酸（ＶＩ）、トリエチルアミン及びジフェニルホスホリルアジドの溶液を、アルゴン下、約９０℃で１．５時間撹拌する。室温に冷却した後、溶媒を蒸発させる。残渣を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄する。有機層を濃縮し、精製して、式（ＶＩＩＩ）の化合物である（６′−クロロ−２−メチル−［３，４′］ビピリジニル−３′−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得る。
【００４４】
ＤＭＦ中の（６′−クロロ−２−メチル−［３，４］ビピリジニル−３′−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルの溶液に、水素化ナトリウムを、窒素下、室温で加える。３０分間撹拌した後、ヨウ化メチルを加える。反応混合物を１時間撹拌する。水で反応をクエンチした後、ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層を濃縮し、従来の手法により精製する。
【００４５】
ジクロロメタン中の得られた（６′−クロロ−２−メチル−［３，４′］ビピリジニル−３′−イル）−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの溶液に、トリフルオロ酢酸０．４０mlを、室温で加える。反応混合物をこの温度で約１．５時間撹拌する。水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、混合物をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層を乾燥し、濃縮して、式（ＩＸ）で示される化合物である（６′−クロロ−２−メチル−［３，４′］ビピリジニル−３′−イル）−メチル−アミンを得る。
【００４６】
ＴＨＦ中の（６′−クロロ−２−メチル−［３，４′］ビピリジニル−３′−イル）−メチル−アミンの溶液に、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムを、約−７８℃で加える。約１５分後、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−プロピオニルクロリドを加える。反応混合物を、３０分かけて室温に温める。水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、混合物をジクロロメタンで抽出し、乾燥し、濃縮して、式（ＩＩ−２）で示される化合物である２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（６′−クロロ−２−メチル−［３，４′］ビピリジニル−３′−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミドを得る。
【００４７】
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（６′−クロロ−２−メチル−［３，４′］ビピリジニル−３′−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、１−メチルピペラジン及び４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンの混合物を、約１４０℃で一晩加熱する。室温に冷却した後、混合物をtert−ブチルメチルエーテルで希釈し、水で洗浄する。水層をtert−ブチルメチルエーテルで抽出する。合わせた有機層を乾燥し、濃縮して、式（Ｉ−２）で示される化合物である２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−メチル−６′−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［３，４′］ビピリジニル−３′−イル］−イソブチルアミドを得る。
【００４８】
あるいは、式（Ｉ）で示される化合物は、スキーム４〜８に示されるように、EP 1035 115 A1に記載されるようにして調製することができる：
【００４９】
【化１８】
2008531507.tif 000013
【００５０】
【化１９】
2008531507.tif 000014
【００５１】
【化２０】
2008531507.tif 000015
【００５２】
【化２１】
2008531507.tif 000016
【００５３】
【化２２】
2008531507.tif 000017
【００５４】
前述のように、式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に使用可能な付加塩は、有益な薬理学的特性を有する。本発明の化合物は、ニューロキニン１（ＮＫ−Ｉ、サブスタンスＰ）レセプターのアンタゴニストであり、良好な溶解性を有することが見出された。
【００５５】
化合物は、以下に示される試験に従って調べられた。
【００５６】
ＮＫ−Ｉレセプター活性：
ＮＫ−１レセプターに対する試験化合物の親和性を、ヒトＮＫ−１レセプターを感染させ（セムリキウイルス発現系を用いる）、および［３Ｈ］サブスタンスＰ（最終濃度０．６nM）で放射線標識した、ＣＨＯ細胞中のヒトＮＫ−１レセプターで評価した。結合アッセイは、ＢＳＡ（０．０４％）ロイペプチン（８μg/ml）、ＭｎＣｌ２（３mM）およびホスホラミドン（２μM）を含有するＨＥＰＥＳ緩衝液（５０mM、ｐＨ７．４）中で行った。結合アッセイは、２５０μlの膜懸濁液（細胞１．２５×１０５個／アッセイ用試験管）、０．１２５μlの置換剤の緩衝液及び１２５μlの［３Ｈ］サブスタンスＰから成った。置換曲線は、化合物の少なくとも７つの濃度を用いて決定した。アッセイ用試験管を６０分間、室温でインキュベートし、その後、６０分間ＰＥＩ（０．３％）に前もって浸漬したＧＦ／Ｃフィルタを通して真空下で試験管の内容物を迅速に濾過し、ＨＥＰＥＳ緩衝液（５０mM、ｐＨ７．４）で２ml×２回洗浄した。フィルタ上に保持された放射能をシンチレーションカウンティングによって測定した。すべてのアッセイは、少なくとも２回の別の実験で３回ずつ行った。
【００５７】
溶解性
方法の説明：平衡溶解度
平衡溶解度値は、ｐＨ４．２（０．１５M クエン酸−緩衝液）で決定した。公知量の薬剤を、通常１〜２mg、緩衝液（ガラスチューブ）２５０μlに加え、得られた懸濁液を５分間超音波処理した後、２時間（２１℃）撹拌した。溶液のｐＨの値を調べ、必要であれば調整し（ｐＨの調整に際しては、溶液を再度振とうし、平衡させた）、２４時間後、懸濁液を０．６５μmフィルタを通して濾過した。次に濾過した溶液をＨＰＬＣにより分析して薬剤濃度を決定した。薬剤が完全に緩衝液に溶解した場合には、平衡溶解度値はＨＰＬＣにより決定された値より高いとみなされ、そのように報告した。ＤＭＳＯ中の保存溶液（〜１mg／ml）を、関連する緩衝液中におけるＨＰＬＣ分析を用いた検量線の作成に使用した。
【００５８】
結果
【表１】
2008531507.tif 000018
【００５９】
上記の表において、先行技術に開示されている構造的に関連する化合物と比較して、本発明の化合物は、ＮＫ−１レセプターに対する高い親和性及び良好な水−溶解性を有することが示されている。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に使用可能な酸付加塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で用いることができる。本医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル、溶液、エマルジョン又は懸濁液の剤形で、経口投与することができる。しかし、投与は、例えば坐薬の剤形で腸内にも、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に使用可能な酸付加塩は、錠剤、コーティング剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセルを製造するために、薬学的に不活性な無機又は有機賦形剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等は、例えば錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセルのそうした賦形剤として用いることができる。
【００６２】
軟ゼラチンカプセルに適する賦形剤は、例えば、植物油、ろう、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである。
【００６３】
溶液及びシロップの製造に適する賦形剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコース等である。
【００６４】
注射溶液に適する賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。
【００６５】
坐薬に適する賦形剤は、例えば、天然又は硬化油、ろう、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどである。
【００６６】
さらに、本医薬品は、保存剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香料、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。本医薬品は、治療に価値があるさらに他の物質も含有することができる。
【００６７】
用量は、広範に変化させることができ、もちろん、それぞれの特定の場合における個々の要求に合わせられる。一般に、経口投与の場合、一人当たり約１〜１０００mgの一般式（Ｉ）で示される化合物の日用量が適切であろうが、必要な際には、この上限を超えることもできる。
【００６８】
以下の実施例によって、本発明を制限することなく説明する。全ての温度は、℃で与える。
【００６９】
中間体１
５′−ブロモ−２′−クロロ−２−メチル−［３，４′］ビピリジニル
【００７０】
【化２３】
2008531507.tif 000019
【００７１】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７５ml中のトリフルオロ−メタンスルホン酸２−メチル−ピリジン−３−イルエステル２．７３ｇ（１１．３mmol）、ビス（ピナコラート）ジボロン３．１６ｇ（１２．４mmol）、酢酸カリウム３．３３ｇ（３３．９mmol）及びジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物０．４６ｇ（０．５６mmol）の混合物を、アルゴン下、８０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、５−ブロモ−２−クロロ−４−ヨード−ピリジン５．４０ｇ（１７．０mmol）、別の部分のジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物０．４６ｇ（０．５６mmol）及び脱酸素化した２M炭酸ナトリウム水溶液３０mlを加えた。反応混合物を８０℃で４．５時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、tert−ブチルメチルエーテルの３つの部分で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物１．００ｇ（３１％）を明黄色の固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：２８５（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【００７２】
中間体２
６′−クロロ−２−メチル−［３，４′］ビピリジニル−３′−カルボン酸
【００７３】
【化２４】
2008531507.tif 000020
【００７４】
テトラヒドロフラン４０ml中の５′−ブロモ−２′−クロロ−２−メチル−［３，４′］ビピリジニル１．２４ｇ（４．３６mmol）の溶液に、ヘキサン中の１．６M ｎ−ブチルリチウム溶液３．０ml（４．８mmol）を、アルゴン下、−１００℃で滴下した。出発物質を完全に消費した後、二酸化炭素ガスを反応混合物にゆっくりとバブリングした。約１５分後、混合物をゆっくりと０℃に温め、この温度で約１時間撹拌した。水で希釈し、１M水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ９まで塩基性にした。tert−ブチルメチルエーテルの３つの部分で洗浄した後、水層に１M塩酸水溶液を加えてｐＨ３まで酸性にし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗標記化合物０．５２ｇ（４８％）を明赤色の固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：２４７（Ｍ−Ｈ＋、１００）
【００７５】
実施例１
２−メチル−６′−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［３，４′］ビピリジニル−３′−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
ａ）６′−クロロ−２−メチル−［３，４′］ビピリジニル−３′−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
【００７６】
【化２５】
2008531507.tif 000021
【００７７】
ジクロロメタン４ml中の６′−クロロ−２−メチル−［３，４′］ビピリジニル−３′−カルボン酸０．１０ｇ（０．４０mmol）の懸濁液に、オキサリルクロリド０．０５ml（０．６mmol）及びＤＭＦ１滴を、アルゴン下、０℃で滴下した。反応混合物を、ゆっくりと室温に温めた。１時間後、混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン２mlに再溶解した。この溶液を、ジクロロメタン２ml中の（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン０．１６ｇ（０．６０mmol）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．１４ml（０．８０mmol）の混合物に、０℃で滴下した。３０分後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１M水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を０．２９ｇ得た。フラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物０．２１ｇ（定量）を得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４８８（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【００７８】
ｂ）２−メチル−６′−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［３，４′］ビピリジニル−３′−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
【００７９】
【化２６】
2008531507.tif 000022
【００８０】
６′−クロロ−２−メチル−［３，４′］ビピリジニル−３′−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド０．２１ｇ（０．４４mmol）と１−メチルピペラジン１．０ml（９．０mmol）の混合物を、１２０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物０．２５ｇを得た。フラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物０．１７ｇ（７０％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：５５２（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【００８１】
実施例２
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−メチル−６′−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［３，４′］ビピリジニル−３′−イル］−イソブチルアミド
ａ）（６′−クロロ−２−メチル−［３，４′］ビピリジニル−３′−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【００８２】
【化２７】
2008531507.tif 000023
【００８３】
tert−ブタノール１２ml中の６′−クロロ−２−メチル−［３，４′］ビピリジニル−３′−カルボン酸０．２０ｇ（０．８０mmol）、トリエチルアミン０．２３ml（１．６mmol）及びジフェニルホスホリルアジド０．１８ml（０．８０mmol）の溶液を、アルゴン下、９０℃で１．５時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物０．１３ｇ（４８％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３２０（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【００８４】
ｂ）（６′−クロロ−２−メチル−［３，４′］ビピリジニル−３′−イル）−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【００８５】
【化２８】
2008531507.tif 000024
【００８６】
ＤＭＦ５ml中の（６′−クロロ−２−メチル−［３，４′］ビピリジニル−３′−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル０．１６ｇ（０．５０mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の５０％懸濁液）２５mg（０．５０mmol）を、窒素下、室温で加えた。３０分撹拌した後、ヨウ化メチル０．０３４ml（０．５２mmol）を加えた。反応混合物を１時間撹拌した。水で反応をクエンチした後、ジクロロメタンでの３つの部分で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄した。合わせた水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留ＤＭＦをクーゲルロール蒸留により除去した。フラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物を０．１４ｇ（８４％）得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３３４（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【００８７】
ｃ）（６′−クロロ−２−メチル−［３，４′］ビピリジニル−３′−イル）−メチル−アミン
【００８８】
【化２９】
2008531507.tif 000025
【００８９】
ジクロロメタン１．２ml中の（６′−クロロ−２−メチル−［３，４′］ビピリジニル−３′−イル）−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル０．１４ｇ（０．４２mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸０．４０ml（５．２mmol）を、室温で加えた。反応混合物をこの温度で１．５時間撹拌した。２M水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、混合物をジクロロメタンの３つの部分で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物６６mg（６８％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：２３４（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【００９０】
ｄ）２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（６′−クロロ−２−メチル−［３，４′］ビピリジニル−３′−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
【００９１】
【化３０】
2008531507.tif 000026
【００９２】
ＴＨＦ８ml中の（６′−クロロ−２−メチル−［３，４′］ビピリジニル−３′−イル）−メチル−アミン０．１９ｇ（０．８１mmol）の溶液に、ヘキサン中の１．６M ｎ−ブチルリチウム溶液０．５２ml（０．８３mmol）を、−７８℃で加えた。１５分後、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−プロピオニルクロリド０．２８ｇ（０．８８mmol）を加えた。反応混合物を、３０分かけて室温に温めた。０．２ M水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、混合物をジクロロメタンの３つの部分で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物０．３０ｇ（７３％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：５１６（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【００９３】
ｅ）２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−メチル−６′−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［３，４′］ビピリジニル−３′−イル］−イソブチルアミド
【００９４】
【化３１】
2008531507.tif 000027
【００９５】
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（６′−クロロ−２−メチル−［３，４′］ビピリジニル−３′−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド０．１６ｇ（０．３０mmol）、１−メチルピペラジン０．６７ml（６．０mmol）及び４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン２mg（０．０２mmol）の混合物を、１４０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物をtert−ブチルメチルエーテルで希釈し、水で洗浄した。水層をtert−ブチルメチルエーテルの２つの部分で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物０．１６ｇ（９３％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：５８０（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【００９６】
実施例Ａ
以下の組成の錠剤を通常の手法により製造した：
mg／錠
活性物質                                                  ５
乳糖                                                    ４５
トウモロコシデンプン                                    １５
微晶質セルロース                                        ３４
ステアリン酸マグネシウム                                  １
錠剤重量  １００
【００９７】
実施例Ｂ
以下の組成のカプセル剤を製造した：
mg／カプセル
活性物質                                                １０
乳糖                                                  １５５
トウモロコシデンプン                                    ３０
タルク                                                    ５
充填カプセル重量  ２００
【００９８】
活性物質、乳糖及びトウモロコシデンプンを最初にミキサー内で、次に粉砕機内で混合
した。混合物をミキサーに戻し、タルクをそこに添加して、充分に混合した。混合物を硬ゼラチンカプセルに機械によって充填した。
【００９９】
実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造した：
mg／坐剤
活性物質                                                １５
坐剤用錬剤                                          １２８５
合計  １３００
【０１００】
坐剤用錬剤をガラスまたはスチール容器内で溶解し、充分に混合して、４５℃に冷却した。微粉活性物質をそこに直ちに添加し、それが完全に分散されるまで撹拌した。混合物を適するサイズの坐剤型に注入し、放置して冷却し、次に坐剤を成形型から取り外し、パラフィン紙又は金属箔で個別に包んだ。
【手続補正書】
【提出日】平成19年10月11日(2007.10.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2008531507.tif 000035
［式中、
Ｒ１／Ｒ１′は、水素又はメチルであり；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−又は−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−である］
で示される化合物又はその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項２】
２−メチル−６′−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［３，４′］ビピリジニル−３′−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−メチル−６′−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［３，４′］ビピリジニル−３′−イル］−イソブチルアミドである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項記載の一種又はそれ以上の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬。
【請求項５】
数々の炎症性状態、偏頭痛、関節リュウマチ、喘息、炎症性腸疾患、嘔吐反射の媒介、パーキンソン病、不安、うつ、精神病、乗り物酔い、誘発嘔吐、疼痛、頭痛、偏頭痛、アルツハイマー病、多発性硬化症、モルヒネ禁断の減弱、心血管の変化、熱傷による浮腫などの浮腫、関節リュウマチなどの慢性炎症性疾患、喘息／気管支過敏症及びアレルギー性鼻炎を含む他の呼吸器の疾患、潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む腸の炎症疾患、眼球の外傷及び眼球の炎症疾患、外傷性脳損傷、乗り物酔い、嘔吐、ならびに精神免疫障害又は心身症の処置のための請求項４記載の医薬。
【請求項６】
ＮＫ−１レセプターアンタゴニストに関連する疾患の処置のための請求項４記載の医薬。
【請求項７】
請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、
ａ）式（ＩＩ−１）：
【化２】
2008531507.tif 000036
で示される化合物を、式：
【化３】
2008531507.tif 000037
で示される１−メチル−ピペラジンと反応させ、式（Ｉ−１）：
【化４】
2008531507.tif 000038
で示される化合物とすること、又は、
ｂ）式（ＩＩ−２）：
【化５】
2008531507.tif 000039
で示される化合物を、式：
【化６】
2008531507.tif 000040
で示される１−メチル−ピペラジンと反応させ、式（Ｉ−２）：
【化７】
2008531507.tif 000041
で示される化合物を得ること、及び、
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換することを含む方法。
【請求項８】
請求項７記載の工程によるか、又は同等の方法により製造される、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
数々の炎症性状態、偏頭痛、関節リュウマチ、喘息、炎症性腸疾患、嘔吐反射の媒介、パーキンソン病、不安、うつ、精神病、乗り物酔い、誘発嘔吐、疼痛、頭痛、偏頭痛、アルツハイマー病、多発性硬化症、モルヒネ禁断の減弱、心血管の変化、熱傷による浮腫などの浮腫、関節リュウマチなどの慢性炎症性疾患、喘息／気管支過敏症及びアレルギー性鼻炎を含む他の呼吸器の疾患、潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む腸の炎症疾患、眼球の外傷及び眼球の炎症疾患、外傷性脳損傷、乗り物酔い、嘔吐、ならびに精神免疫障害又は心身症の処置用の、式（Ｉ）で示される化合物を一種又はそれ以上含む医薬の製造のための請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物の使用。
【国際調査報告】
2008531507.tif 000042
2008531507.tif 000043