(57)【要約】本出願は長期間、体器官の壁の開口部を維持するために適切な方法および器具に方向付けられる。より具体的には、例えば、慢性閉塞性肺疾患を患う患者のための呼気サイクルを改善するために、肺の中の気体流を改変するチャネルの開通性を維持するための器具および方法に関する。、気道壁のような器官に外科的に作られた路の開通性を維持するのに役立つ。特に、前記器具および方法は、空気が前記路を通して前記気道に流れることができるように、前記気道壁内に作られた路内に装着するのに、また前記路の閉塞を回避するのに適切である。
2008506507.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
体器官の壁の人工開口部を維持するための移植片であって、
近位部、中位部、遠位部およびそれらを通して延在する内部の通路を有する支持部材であって、前記近位部および遠位部はすべて拡大可能であり、また前記近位部および遠位部は、前記支持部材がグロメット形状を形成できるように、中位部よりも大きなサイズに拡大可能である、支持部材と、
前記支持部材上に位置する組成物であって、実質的な細胞毒性を呈することはないが、肺組織の過形成を抑制することによって治癒反応を制御する量の抗増殖剤を含み、前記開口部が基本的に自然な気道通路となるように、前記肺組織の治癒反応が消退するまで十分な時間、前記開口部と実質間の空気通路を維持することを可能とする、気道に位置する人工開口部の開通性を維持する組成物と、
を含む移植片。
【請求項２】
前記組成物はさらにポリマーを含む、請求項１に記載の移植片。
【請求項３】
前記抗増殖剤は、第一量のパクリタキセルおよび第二量の活性誘導体またはパクリタキセルの類似物を含む、請求項１に記載の移植片。
【請求項４】
前記組成物は、前記開口部の形成によりもたらされる前記気道壁の治癒反応を改変するのに十分な抗増殖物質の放出速度および量の両方を有する、請求項２に記載の移植片。
【請求項５】
前記ポリマーは、熱可塑性ポリマー、熱硬化性ポリマー、アクリレートポリマー、アクリレートとメタクリル酸塩のポリマー混合物、シリコーンエラストマー、ウレタンエラストマー、エチレン酢酸ビニルポリマー、ポリエチレン、ポリプロピレン、ＰＬＡ−ＰＧＡ、ＰＬＡ、ＰＧＡ、ポリオルトエステル、ポリカプララクトン、ポリエステル、ヒドロゲル、ポリスチレン、スチレン−イソブチレン−スチレンのコポリマー、およびその複合物または混合物から成る群から選択される、請求項２に記載の移植片。
【請求項６】
挿入の間、前記移植片の識別に役立つポリマー内の染料をさらに含む、請求項２に記載の導管。
【請求項７】
前記組成物は前記支持部材の外面を完全に覆う、請求項２に記載の移植片。
【請求項８】
前記ポリマーは前記支持部材の内面を完全に包む、請求項７に記載の移植片。
【請求項９】
前記支持部材は第二ポリマー材料を含む、請求項２に記載の移植片。
【請求項１０】
前記ポリマーおよび第二ポリマー材料は生体吸収性である、請求項９に記載の移植片。
【請求項１１】
前記支持構造は少なくとも一つのポケットを有し、前記抗増殖物質がポケット内に置かれ、放出の障壁として作用する前記ポケットを少なくとも覆うポリマーをさらに含む、請求項１に記載の移植片。
【請求項１２】
前記支持部材は金属材料を含む、請求項１に記載の移植片。
【請求項１３】
前記支持部材は、複数のすき間を有する網の目を形成する複数の部材を含む、請求項１に記載の移植片。
【請求項１４】
前記組成物は、前記部材を覆うが、前記すき間を覆わないポリマーをさらに含む、請求項１３に記載の移植片。
【請求項１５】
前記支持部材は、前記支持部材が拡大されたときに前記支持部材の拡大された直径を制限するために広がる複数の折畳まれた制御部材を含む、請求項１３に記載の移植片。
【請求項１６】
前記折畳まれた制御部材は、ｓ型、ｖ型、ｕ型、および湾曲型から成る群から選択される型を形成する、請求項１５に記載の移植片。
【請求項１７】
前記第一量のパクリタキセルの、前記第二量の活性誘導体またはパクリタキセルの類似物に対する比率は、少なくとも３対１を含む、請求項１に記載の移植片。
【請求項１８】
第一量のパクリタキセルは、少なくとも２００マイクログラムを含む、請求項１７に記載の移植片。
【請求項１９】
前記第二量の活性誘導体またはパクリタキセルの類似物は、少なくとも５０マイクログラムを含む、請求項１７に記載の移植片。
【請求項２０】
前記活性誘導体またはパクリタキセルの類似物は、７−エピタキソールを含む、請求項１に記載の移植片。
【請求項２１】
抗増殖物質は、ステロイド、非ステロイド抗炎症薬、およびｄ−アクチノマイシン、ならびにその組み合わせから成る群から選択される物質をさらに含む、請求項１に記載の移植片。
【請求項２３】
粘液に影響を与える物質をさらに含む、請求項１に記載の移植片。
【請求項２４】
前記粘液に影響を与える物質は、粘液溶解薬、ロジウムデオキシリボヌクレアーゼ、およびその組み合わせから成る群から選択される、請求項２３に記載の移植片。
【請求項２５】
前記支持部材の一部の上に配置される少なくとも一つの可視化マークをさらに含む、請求項１に記載の移植片。
【請求項２６】
前記可視化マークは、前記支持部材の少なくとも一部の周りの円周上に配置されるストライプを含む、請求項２６に記載の移植片。
【請求項２７】
前記内部通路と液体連通する一方向弁をさらに含む、請求項１に記載の移植片。
【請求項２８】
前記支持部材上および内部に維持される抗生物質をさらに含む、請求項１に記載の移植片。
【請求項２９】
前記支持部材の内部にある障壁をさらに含む、請求項１に記載の移植片。
【請求項３０】
フィブリンを減少させる物質をさらに含む、請求項１に記載の移植片。
【請求項３１】
前記フィブリンを減少させる物質は、ストレブトキナーゼ、ウロキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性剤から成る群から選択される、請求項３１に記載の移植片。
【請求項３２】
前記移植片は送達状態を含み、ここで前記支持部材の送達直径が、前記支持部材の軸送達の長さよりも短く、拡大する際、前記支持部材の拡大された直径の最小値が送達直径よりも長くなるように、前記支持部材は不均等に拡大し、また前記支持部材の拡大された直径の最大値が、前記支持部材の拡大された軸長さよりも長くなる、請求項１に記載の移植片。
【請求項３３】
前記拡大された直径の最大値は、前記軸送達の長さよりも長い、請求項１に記載の移植片。
【請求項３４】
前記支持部材は複数のセルを形成する複数の部材をさらに備え、個々のセルはそれぞれ前記移植片の近位部および遠位部を形成する近位末端および遠位末端を有し、前記複数のセルはそれぞれ、移植片の軸の周りに円周を作るように、他のセルに隣接して配置されて前記支持部材を形成し、前記セルはそれぞれセルの中位部で他のセルと結合されており、前記近位末端および遠位末端は、隣接するセルとは結合されない、請求項１６に記載の移植片。
【請求項３５】
前記セルを拡大する際、前記中位部の前記拡大された直径は、前記近位および遠位部の拡大された直径より短くなるように、前記折畳まれた制御部材は、前記セルの拡大を制限するために一直線になる、請求項３４に記載の移植片。
【請求項３６】
気道壁に形成された人工開口部の開通性を伸ばす組成物を製造するための抗増殖剤の使用であって、前記組成物は実質的な細胞毒性を呈することはないが、肺組織の過形成を抑制することにより治癒反応を制御して前記人工開口部の開通性を維持し、前記肺組織の治癒反応が消退するまで十分な時間、前記開口部が基本的に自然な気道通路となるように、前記開口部と実質間の空気通路を維持することを可能とする、抗増殖剤の使用。
【請求項３７】
前記人工開口部内に取り付けられる移植片により組成物が前記人工開口部へ送達される、請求項３６に記載の使用。
【請求項３８】
前記抗増殖剤は、第一量のパクリタキセルおよび第二量の活性誘導体またはパクリタキセルの類似物を含む、請求項３６に記載の使用。
【請求項３９】
前記第一量のパクリタキセルは、少なくとも２００マイクログラムを含む、請求項３８に記載の使用。
【請求項４０】
前記第二量の前記活性誘導体またはパクリタキセルの類似物は、少なくとも５０マイクログラムを含む、請求項３８に記載の使用。
【請求項４１】
前記活性誘導体またはパクリタキセルの類似物は、７−エピタキソールを含む、請求項３８に記載の使用。
【請求項４２】
前記組成物は、前記開口部の形成によりもたらされる前記気道壁の治癒反応を改変するのに十分な抗増殖物質の放出速度および量の両方を有する、請求項３８に記載の使用。
【請求項４３】
前記組成物はポリマーを含む、請求項３６〜４２に記載の使用。
【請求項４４】
前記ポリマーは生体吸収性である、請求項３６〜４２に記載の使用。
【請求項４５】
前記ポリマーは、熱可塑性ポリマー、熱硬化性ポリマー、アクリレートポリマー、アクリレートとメタクリル酸塩のポリマー混合物、シリコーンエラストマー、ウレタンエラストマー、エチレン酢酸ビニルポリマー、ポリエチレン、ポリプロピレン、ＰＬＡ−ＰＧＡ、ＰＬＡ、ＰＧＡ、ポリオルトエステル、ポリカプララクトン、ポリエステル、ヒドロゲル、ポリスチレン、スチレン−イソブチレン−スチレンのコポリマー、およびその複合物または混合物から選択される、請求項３６〜４２に記載の使用。
【請求項４６】
前記組成物は、ステロイド、非ステロイド抗炎症薬、およびｄ−アクチノマイシン、ならびにその複合物から成る群から選択される物質をさらに含む、請求項３６〜４２に記載の使用。
【請求項４７】
前記組成物は粘液に影響を与える物質をさらに含む、請求項３６〜４２に記載の使用。
【請求項４８】
前記組成物はフィブリンを減少させる物質をさらに含む、請求項３６〜４２に記載の使用。
【請求項４９】
前記組成物は抗生物質をさらに含む、請求項３６〜４２に記載の使用。
【請求項５０】
前記組成物は、ステロイド、非ステロイド抗炎症薬、およびｄ−アクチノマイシン、ならびにその複合物をさらに含む、請求項３６〜４２に記載の使用。
【請求項５１】
前記抗増殖物質は微小管不安定剤を含む、請求項３６〜４２に記載の使用。
【請求項５２】
前記微小管不安定剤は、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ポドフィロトキシン、エストラムスチン、ノスカピン、グリセオフルビン、ジクマロール、ビンカアルカロイド、およびその複合物を含む群から選択される、請求項３６〜４２に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は２００４年７月１９日に出願された米国特許出願１０／８９５，０１０の一部継続であり、これは２００２年９月４日に出願された米国特許出願１０／２３５，２４０号の一部継続であり、これは２００１年９月４日に出願された米国仮出願６０／３１７，３３８号の非仮出願である。本出願はまた２００３年６月９日に出願された米国特許出願１０／４５８，０８５号の一部継続でもある。上記のそれぞれの全体は、参照することにより本出願に含まれる。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
米国肺協会（ＡＬＡ）は、１６００万人近くのアメリカ人が慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を患っていると推定しており、これは慢性気管支炎、肺気腫、およびある種のぜんそくのような疾患を含む。ＡＬＡはＣＯＰＤが米国における死因の第四位であると推定した。ＡＬＡは、１４００万人および２００万人のアメリカ人が肺気腫および慢性気管支炎をそれぞれ患っていると推定した。
【０００３】
ＣＯＰＤに悩む人々は、肺機能の制限のために障害に直面している。大抵、ＣＯＰＤに悩まされている患者もまた、筋力低下および普通の日常活動を行うのに支障に直面する。しばしば、ＣＯＰＤの治療を希望するこれらの患者は、疾患が進行した時点で医師を求める。肺への損傷は元に戻せないので、回復の望みは少ない。ほとんどの場合、医師は疾患の影響を克服することはできないが、治療を施し、疾患の進行を止めるための助言を与えることはできる。
【０００４】
ＣＯＰＤの有害な影響を理解するために、肺の働きについて大まかに論じる必要がある。肺の主要な機能は、動脈血から二酸化炭素を取り出し、それを酸素と置換することにより二つのガスが交換できることである。従って、この交換を容易にするために、肺は血液ガスの接触面を備える。酸素および二酸化炭素は、拡散によりガス（空気）および血液間で移動する。血液が微小血管（毛細血管）を通して血液ガスの接触面の片側に運ばれるので、拡散は可能である。毛細血管は肺胞と呼ばれる非常に多くの空気嚢の周りに包まれていて、これは血液ガスの接触面として機能する。人の標準的な肺には約３億の肺胞がある。
【０００５】
空気は自然の呼吸気道によりこの血液ガスの接触面の両側に運ばれ、以下自然気道または気道と呼び、肺の中へより深く浸透できるように、より細く、より短く、より多くなる分岐管から成る。特に、気道は気管から始まり、これは左右の気管支の中へ分岐し、葉気管支に、そしてその後区気管支に分かれる。最後には、分岐は肺胞に通じる終末細気管支へ至るまで続く。気管から気管支までの気道の大部分に広がる壁の一部分として軟骨板が見られる可能性がある。気道が分岐するにつれて軟骨板は見られなくなってくる。最終的には、気管支の最後の層では、分岐点でのみ軟骨板は見られる。細気管支は最後の軟骨板の最も遠くに位置しているのに対して、気管支は気道に沿って見られる最後の軟骨板に近接して位置しているので、気管支と細気管支は区別できる。細気管支は肺胞を持たない最小の気道である。気管支および細気管支の機能は、ガス−血液界面へおよびから空気を導く誘導気道を確保することである。しかしながら、これらの誘導気道は肺胞を持たないので、ガス交換には関与しない。むしろ、気道の最も遠位の末端で見られる肺胞でガス交換は発生する。
【０００６】
呼吸の機構は、肺、胸郭、隔壁、腹壁を含む。吸気の間、吸息筋は胸腔の容積を増加しながら収縮する。胸腔が拡張された結果、胸腔内圧、胸腔内の圧力は大気圧未満となる。その結果として、空気は肺の中へ流れ、肺は膨張する。自発的な呼気の間、吸息筋は弛緩し、肺は収縮し小さくなる。肺は、呼吸のたびに、肺に空気が入るとき拡張でき、肺から空気が抜けるときに弛緩できる弾性繊維を持つので、肺は収縮する。この特徴は弾性収縮力と呼ばれる。肺の収縮は、大気圧を超える肺胞内圧を引き起こし、空気が肺から流出し、肺がしぼむことになる。肺の収縮する能力が損傷した場合、肺は収縮できず、膨らんだ状態に比べ小さくなる。その結果、肺は吸気をすべて出すことができない。
【０００７】
弾性収縮力に加えて、肺の弾性繊維はまた、呼気サイクルの間、末梢気道を開状態にしておくことも助ける。この効果はまた、気道の“連結”としても知られている。末梢気道は軟骨を持たないので連結は望ましいことであり、さもなければこれらの気道のための構造的剛性を与えることになる。連結がなく、構造的剛性がない場合は、呼気の間末梢気道は閉塞し、肺の中に空気が閉じ込められる結果、空気が出ることができない。
【０００８】
肺気腫は、上記に説明したように、エラスチンと呼ばれる弾性繊維を持つ肺胞の壁の不可逆的な生化学的破壊を特徴とする。肺胞の壁の破壊は、弾性収縮力の減少および気道の連結の喪失と二重の問題をもたらす。不幸にも肺気腫を患う患者にとってこれら二つの問題は、肺の極度の過膨張（空気トラッピング）および人が息を吐く能力損失をもたらす組み合わせとなる。このような状況では、肺は十分な度合いでガス交換を行うことができないので、患者は衰弱することになる。
【０００９】
肺胞の壁の破壊についてもう一つの特徴としては、側副換気または側副気流として知られる隣接する空気嚢間での気流であり、これは健康な肺と比較した場合、著しく増加する。肺胞の壁の破壊は側副換気に対する抵抗を減少させるので、空気はやはり肺に流入出できないので、結果として増加する側副換気は患者に有益ではない。従って、この閉じ込められた空気は二酸化炭素が多いので、患者にとってほとんど有益ではない。
【００１０】
慢性気管支炎は、気管支内の過度の粘液産生を特徴とする。通常、全体的に、大気管支の容積が増え（肥大）、また末梢気道内の慢性炎症性変化が多くなる。過度の量の粘液は気道に見られ、この粘液に含まれる半固形の栓は、いくつかの小気管支を閉塞する可能性がある。また、末梢気道は通常狭まり、炎症性変化を示す。
【００１１】
現在、ＣＯＰＤの治療法はないが、処置は気管支拡張薬および肺縮小手術を含む。気管支拡張薬は空気通路を弛緩および拡張し、その結果、残留量を減少させ、増加したガスの流れがより多くの酸素が肺に入ることを可能にする。しかしながら、気管支拡張薬は短時間帯のみ効用がなく、繰り返し投与が必要となる。さらに、気管支拡張薬は、ＣＯＰＤと診断された全患者の中で一定のパーセントの患者にしか効用がない。一部の例では、ＣＯＰＤを患う患者に、呼吸を助けるために酸素投与をする。残念ながら、毎日の活動の中で酸素源を維持し、移動するという必要の非実際性に加えて、酸素は部分的にしか有効ではなく、ＣＯＰＤの影響を排除することはない。さらに、酸素源投与を必要とする患者は通常、酸素なしでは機能する状態に戻ることは決してできない。
【００１２】
肺の容積を縮小する手術は、過度に膨張した肺の一部を除去するための手段である。残された肺の部分は比較的より優れた弾性収縮力を有し、気道閉塞の軽減をもたらす。肺の容積の縮小はまた呼吸筋の能力も改善する。しかしながら、肺を縮小する手術は極端に外傷性の処置であり、これは肺の一部を除去するために胸部および胸腔の開口を伴う。そうであるから、前記処置は治癒に長時間を必要とする。従って、この手術の長期間の効果は、いまだに評価の対象となっている。どのような場合でも、肺全体が気腫である症例とは対照的に、肺の一部のみが気腫であるこれらの症例では、肺の縮小手術が求められていると考えられる。肺が一部分だけ気腫であるこれらの症例では、肺のより健全な部分を圧迫する気腫性の肺の一部を除去することは、より健全な部分が拡張し、肺の総体的な機能を向上させることができる。しかしながら、肺全体が気腫である場合は、肺の一部を除去することは、ガス交換をする肺胞の表面を除去することになり、肺の総体的な機能を減少させる。従って、肺の容積を縮小する手術は、肺全体を患っている場合の気腫に対して処理の現実的な解決方法ではない。さらに、従来の肺の容積を縮小する手術は開胸手術の方法であり、これは術後の合併症の危険を伴い、回復するのにかなりの期間を必要とする。
【００１３】
気管支拡張薬および肺の縮小手術はどちらも、罹患肺に発生する側副換気の増大には利用できない。ＣＯＰＤによって引き起こされる問題のいくつかを軽減するための医療処置の必要性が残る。また、肺の一部または肺全体が気腫かどうかに関係なく、ＣＯＰＤによって引き起こされる問題のいくつかを軽減するための医療処置の必要性もある。気道壁を貫いた側副開口部を産生および維持することは、空気がガス交換に関与する肺組織から直接出て行くことを可能にする。これらの側副開口部は、最大に膨張した肺の圧力を減らすことおよび／または血液中の酸素の交換を容易にすることに役立つ。
【００１４】
側副路を作り、維持する方法と器具は、２０００年８月７日に出願された米国特許出願０９／６３３，６５１号、２００１年９月４日にすべて出願された米国特許０９／９４７，１４４，０９／９４６，７０６，および０９／９４７，１２６号、２００１年９月４日に出願された米国仮出願６０／３１７，３３８号、２００１年１１月２９日に出願された米国仮出願６０／３３４，６４２号、２００２年３月２０日に出願された米国仮出願６０／３６７，４３６号および２００２年４月１９日に出願された米国仮出願６０／３７４，０２２号に論じられており、それぞれはその全体を参照することにより本出願に含まれる。
【００１５】
気道壁を貫く開口部を作ることは、気管支拡張薬および肺の容積を縮小する手術に付随する短所を克服する可能性があるが、様々な問題がなお生じる。組織に穴を外科的に開ける場合、治癒カスケードが誘発される。この方法は、広範にはっきりと区別できる局面に分類できる事象の規則正しい順序を特徴とする。これらの局面は、高度の統合、構成および制御をともない体系的に進む。しかしながら、この様々な局面ははっきりと線引きされるのではなく、大幅に重複し、また一つの局面に影響を与える因子は、全体的な過程に刺激性または抑制性の影響を与える。
【００１６】
傷が回復するこの過程の結果は、外科的に作られた開口部の閉塞またはさもなければ閉鎖できる組織の増殖である。さらに、開口部の開通性を維持する外科的に作られた開口部に移植片を埋める場合、移植片はカプセル化または組織で満たされてもよく、その結果通路を閉塞する。
【００１７】
冠状動脈型ステントは、しばしば実質的に円筒型（またはさもなければチューブ状の血管の形に合致する形を有する）であるから、薬剤を溶出するこれらのステントは、上述の事象を克服することに関して知られていない。従って、それらは気道壁内の外科的に作られた開口部から滑り出て、これはいかなる通路も素早く閉鎖することに繋がる。さらに、冠状動脈型ステントの設計および構造は、これらのステントが、ステントに逆らう絶え間ない血流がある環境は言うまでもなく、気道と比較して異なる組織を含有する環境内で機能するという事実を反映している。さらに、冠状動脈型ステントの設計は、血液が流れ続けることができるように、チューブ状の血管内にステントを装着し、ステントを装着した後、血管の部分再狭窄を避ける必要性があることを認識している。上記を考慮して、冠状動脈内に装着するのに適している移植片はしばしば、気道のための器具を考慮する場合、重要ではない因子を説明するように設計されている。
【００１８】
驚くことではないが、動物モデルの実験では、冠状動脈薬（すなわち、パクリタキセル薬を溶出する血管ステントおよびシロリムス薬を溶出するステント）を溶出するステントを気道開口部に付けることは、開口部の開通性の維持に良い結果を生まないことが分かった。これらの薬溶出器具が気道路を作ることにより生ずる治癒カスケードを制御できないことと同様に、気道に適切ではないステントの物理的構造の両面において短所が見られた。これらの器具の大部分は初期段階に組織で満たされ、移植された器具の残余を調査したら閉塞が今にも起ころうとしているのが分かった。
【００１９】
冠状動脈および気道について治癒反応の違いの特徴を理解することで、この結果の説明ができる。論述するために、冠状動脈および肺の双方の治癒反応を負傷の時期に関連して判定し、おおよそ４つの段階、１）急性段階、２）亜慢性段階、３）慢性段階、４）最終段階、に分割することができる。
【００２０】
冠状動脈において、冠状動脈ステントを付けるために起こる衝撃の後、治癒過程は血栓および急性の炎症を伴う急性段階で始まる。亜慢性段階の間は、血栓、急性／慢性炎症および初期新生内膜の過形成の形成がある。続く慢性段階では、慢性の炎症を伴う平滑筋細胞の増殖および外膜の肥厚が見られる。治癒過程の最終段階では、慢性の炎症、新生内膜の再形成、内部の過成長および外膜の肥厚が見られる。
【００２１】
うさぎモデルの観察に基づき、気道の治癒反応は線維質性の凝固、水腫の流出、および線維質の沈積で始まる。亜慢性段階では、再上皮形成、粘膜過成長、扁平上皮化生、線維増殖および線維症が見られる。慢性段階では、上皮は正常であり、粘膜過成長は抑えられているが、線維増殖および線維症がまだ見られる。最終段階では、気道上皮は正常であり、傷跡の徴候が見られる。
【００２２】
それに応じて、気道および側副路に必要な特徴的な要件は、側副路に使用される移植片の特定の特徴を必要とする。例えば、これらの移植片／導管はしばしば三つの異なる組織層、すなわち実質、新たに区分化された気道壁、および気道表面の内壁、に渡って装着される。それぞれの異なる層は、移植片／導管の存在に対して異なる反応を示す可能性がある。実質は導管の周囲に傷跡組織の層を形成し、移植片を結果的に押し出すか、または導管の実質側の気道を閉鎖する可能性がある。気道壁は前記過程の衝撃の結果として、治癒反応に達する可能性がある。この治癒反応およびそれに伴う組織の成長は、移植片を通過する気流を制限する可能性がある。さらに、気道からの粘液は導管に蓄積され、その結果さらに導管をふさぐ。
【００２３】
さらに、側副路内の移植片および導管の装着は、器具に対する付加的な構造上の必要性を提起する。例えば、外科医はしばしば、血管系内に冠状動脈ステントを装着するために放射線画像化を使用する。ほとんどの場合、冠状動脈ステントの両端が血管閉塞をまたぐように位置することは、冠状動脈ステントの装着する上で非常に重要である。それにひきかえ、側副路内に移植片を装着する外科医はしばしば、気管支鏡および腹腔鏡などのリモートアクセス器具を使用し、これは装着中に器具を直接観察できる。移植片の適切な装着のために、また気道壁の「サンドイッチ」が重要である場合は、器具を拡大する前に、導管または移植片の中央および／両端を確認することが必要となる。従って、移植片を適切に装着することに失敗したら、移植片の離脱（気道壁への不十分の付着を通して）、気胸（移植片が過度に遠位に進み、胸膜腔を破った場合）、または気道壁の外にある肺実質内に移植片全体が配備される結果になる。従って、かかる器具は不適切に進み／配備されず、その結果附随する合併症を引き起こさないように、装着の間医療関係者を助けるために、また安全性の指標を提供するために、器具は目にみえる指示器を必要とする場合がある。
【００２４】
従って、ここで論じられる要件に具体的に取り組む器具および方法の必要が残る。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００２５】
発明の開示
ここで説明される前記器具と方法は、気道壁のような器官に外科的に作られた路の開通性を維持するのに役立つ。特に、前記器具および方法は、空気が前記路を通して前記気道に流れることができるように、前記気道壁内に作られた路内に装着するのに、また前記路の閉塞を回避するのに適切である。
【００２６】
ここで説明される前記器具および方法は、肺気腫およびＣＯＰＤを患う患者に対しての特別な利用法を有することが留意される。しかしながら、前記器具および方法はまた、肺の過膨張を患うどんな患者にも利益となり得る。
【００２７】
前記移植片および／または前記開口部を作る送達器具は、２００３年７月１８日に出願された米国仮出願６０／４８８，３３号、および２００４年７月１９日に出願され、ＤＥＶＩＣＥＳ  ＦＯＲ  ＭＡＩＮＴＡＩＮＩＮＧ  ＰＡＴＥＮＣＹ  ＯＦ  ＳＵＲＧＩＣＡＬＬＹ  ＣＲＥＡＴＥＤ  ＣＨＡＮＮＥＬＳ  ＩＮ  ＴＩＳＳＵＥと題された米国特許＿／＿号に説明されており、双方の全体は、参照することにより本出願に含まれる。
【００２８】
本発明の移植片は、体器官の壁、特に気道壁内に装着するのに適合する構造を有する支持部材を含んでもよい。
【００２９】
前記肺内で使用される場合、前記穴／路が永続的な気道となるように、前記肺組織（例えば、新しく作られた穴／路の部位で）の治癒反応が消退するか、または緩和するまで十分な時間、本発明の移植片は肺組織の治癒反応を改変する。例えば、治癒反応が緩和されるまでの十分な時間、前記移植片およびバイオ活性物質は治癒反応を改変することになり、目に見える観察によると、気道壁損傷というよりは本質的に自然の気道通路として体は開口部をとらえる。
【００３０】
本発明の変型例は、ポリマーを含む組成物を有する移植片を有し、これは薬剤のキャリアまたは薬剤の送達障壁のどちらかとして役立つ。前記気道内に使用される前記移植片のこれらの変型例では、前記組成物は、前記肺組織の治癒反応を改変する、入手できるバイオ活性物質の十分な量を有すると同様に、バイオ活性物質の安定した放出速度を提供してもよい。ここで説明されるように、そのような送達システムは、前記気道の周囲の組織環境を生かしている。
【００３１】
本発明の前記抗増殖剤は、治癒反応を改変するものである。様々な薬剤は以下に論じられており、例は、タキソール、パクリタキセルのような微小管を安定にする薬剤、またはビンクリスチン、ビンブラスチン、ポドフィロトキシン、エストラムスチン、ノスカピン、グリセオフルビン、ジクマリン、ビンカアルカロイドのような微小管を不安定にする薬剤またはその複合物を含む。さらに、前記薬剤は、ステロイド、非ステロイド性の抗炎症薬、ラパマイシン、ダクチノマイシン、シロリムス、エベロリムス、アブト−５７８、タクロリムスおよびその複合物を含んでもよい。前記複合物または移植片はまた、移植片の位置により必要とされる付加的な物質を含んでもよい。物質はそれぞれ、粘液産出の作用および抑制、細菌に対する保護の提供、または移植部位または周囲組織の無菌状態の維持をしてもよい。ここに上げた前記バイオ活性物質は、前記物質のすべての形状（例えば、相似体、誘導体、塩形成および結晶性形状）を含んでよいことを意図する。
【００３２】
本発明の変型例はまた、器官の内側から前記移植の装着を試みる場合、および前記器官の外側から直接全くあるいは少ししか見えない場合の補助を提供する可視化の特徴を含んでもよい。
【００３３】
本発明はまた、流れを調節、または保護障壁を提供する移植片内の弁のような付加的な特徴を含んでもよい。
【００３４】
本発明は支持部材およびバイオ活性物質の複合物を含んでもよいとはいえ、前記支持部材の、全部でない場合は、いくつかの構造的形状は、器官の壁の周りにある移植片を固定するのに使用するために適した特徴的な利点を提供することが留意されることを意図する。従って、前記構造的形状はまた、前記バイオ活性物質を使用しないで発明の実施形態を提供してもよい。
【００３５】
本出願はまた、以下の出願、２００２年１０月２１日に出願された６０／４２０，４４０、２００２年６月７日に出願された６０／３８７，１６３、２００２年９月４日に出願された１０／２３５，２４０、２００１年９月４日に出願された０９／９４７，１４４、２００１年７月１８日に出願された０９／９０８，１７７、２０００年８月７日に出願された０９／６３３，６５１、および２０００年１月１４日に出願された６０／１７６，１４１、２００２年２月２１日に出願された１０／０８０，３４４、２００２年２月２１日に出願された１０／０７９，６０５、および２００２年１０月２５日に出願された１０／２８０，８５１に関連している。上述されたそれぞれの出願は、参照することにより本出願に含まれる。従って、ここで説明される原理と一体となり一貫性がないことはない場合には、本発明の特徴と局面は、上記の関連出願で説明される様々な移植片および導管と複合されてもよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３６】
詳細な説明
ここで説明されるのは、肺でのガス交換を改善する器具（または方法）である。特に、空気が肺組織から気道へ直接通ることができるように、気道壁を貫いて側副開口部または路の開通性を維持および拡大するのに役立つ方法および器具を説明する。これは血液の中の酸素交換を容易にし、過膨張の肺の圧力を減らす。
【００３７】
「路」とは、組織壁（例えば、気道壁）に作られたどのような開口部、穴、すき間、路または通路を含むが、限定されない、ことを意味する。路は別々の壁の厚さを有する組織に作られてもよく、路は壁の端から端まで伸びてもよい。また、路は、例えば、実質組織のような明瞭な境界線を持たない肺組織を通して伸びてもよい。
【００３８】
図１Ａ〜１Ｃは、これらの気道の遠位部で見られる自然の気道および血液ガスの接触面の様々な状態について簡易化した説明図である。図１Ａは、血液ガスの接触面１０２に最終的に分岐する自然の気道１００を示す。
【００３９】
図示されていないが、気道は上皮の多列円柱状または立方形の細胞の内層を含む。粘液分泌杯細胞もまたこの層の中に見られ、繊毛は上部呼吸気道の上皮層の遊離面に存在する可能性がある。上皮を支持するのは、流動性線維芽細胞を含む、遊離線維状の、腺の、血管の固有層である。この接続組織層の深いところには、気管支の支持軟骨および気管支および細気管支の平滑筋がある。
【００４０】
図１Ｂは、ＣＯＰＤを患う患者の気道１００および血液ガスの接触面１０２を示す。閉塞１０４は、気道１００および接触面１０２間のガスの通路を損なう。図１Ｃは、気腫性肺の一部を示し、ここでは接触面壁１０６の損失のために血液ガス接触面１０２は拡大し、壁１０６のバイオ化学的な機能停止のため悪化している。また気道１００の狭窄１０８が描かれている。通常、図１Ａ〜１Ｃで描かれている現象の組み合わせがあることが一般に理解される。しばしば、図１Ｂおよび１Ｃで描かれる肺の状態は、同様の肺で見られる可能性もある。
【００４１】
図１Ｄは、移植片２００は側副路１１２に装着される場合の肺１１８内の気流を示す。示すように、側副路１１２（気道壁内に位置する）は、気道１００との流体交流内の肺組織の実質１１６を装着し、狭窄気道１０８が通常、空気が肺組織の実質１１６から出ることを防ぐ一方で、空気が気道１００から直接出て通ることを可能にする。本発明は作る側副路の数を限定しないというものの、１つの肺葉につき１つまたは２つの路が、おそらく１人の患者に２から１２の路が装着される可能性があることが理解されるべきである。しかしながら上述したように、本発明は、肺の側副路はどれくらい作ってもよいことを含む。この数はケースバイケースに基づき変化してもよい。例えば、気腫性肺のいくつかの症例では、１つ以上の肺葉で３つ以上の側副路を装着することが好ましくてもよい。
【００４２】
図２Ａ〜２Ｂは、本発明の移植片２００についての変型例の配置を示す。ここで論じるように、移植片２００は、体器官の壁の開口部を維持するのに大変都合良くできている。この例では、説明図は気道１００の壁に形成される側副路１１２の中に配置される移植片２００を描く。図２Ａを参照して、移植片２００を運んでいる送達器具３００は、部位へ進み、路１１２の中へ挿入される。送達器具３００は任意で、路１１２もまた形成するように作られてもよい。さらに、送達器具３００は、内視鏡または気管支鏡３０２のようなアクセス器具から伸びてもよく、または部位に直接進んでもよい。
【００４３】
図２Ｂは、気道壁１００内の移植片２００の配置を示す。示すように、バルーン３０４のような膨らませることができる部材は、移植片２００の膨張した部分間の組織１００をサンドイッチするかまたは得ることができる非円筒形状の中へ移植片２００を膨張させる。本発明のいくつかの変型例では、移植片２００は、気道内で使用される場合、組織開口部内の移植片２００の動きを制限するのに、また気道壁内にある組織開口部の周の周りに移植片２００を固定するのに適切な非円筒形状（例えば、「グロメット」または「砂時計のようにくびれた形状」）を形成する。例えば、移植片２００は中位部で膨張し、気道壁内の開口部内でそれ自身を保持できるように末端で口を広げる。また示すように、移植片２００のグロメット形状は、気道の中へ必要最小限度しか膨張しない。
【００４４】
上で述べたように、移植片は器官の壁内にある開口部の周りに装着されるのに適している。いくつかの症例では、薄壁を有する器官内に装着されるのに適していす。観察を通じて、出願者は、気道壁の厚さは約１／６倍で気道内腔の周と平等に比例していることに気付いた。本発明は特定のいかなる大きさの気道に使用されることを限定していないが、平均して、移植片は、３ｍｍから１５ｍｍの範囲の気道内に、それぞれ０．５ｍｍから２．５ｍｍの厚さの気道壁に装着される。従って、本発明の多くの変型例では、グロメットまたは時計のようにくびれた形状は、比較的薄い気道壁の組織上にそれ自身を保持するのに適していることになる。この形状を形成するには、移植片２００の変型例は、路ないでそれ自身を固定するように、軸長さ内に縮まる。軸長さ内に縮まることはまた、気道内に伸びる移植片２００の長さを縮めるので、付加的な利点を提供できる。長さにおけるこの縮小は、気道壁および／または気道の閉塞に無用の組織損傷を防ぐことができる。
【００４５】
本発明の付加的な変型例では、十分な空気流を得るために、移植片２００は比較的薄い組織を得るだけではなく、最小限の内部の周を保持もしなくてはならない。例えば、より少ない数の移植片を十分に大きな周に施して使用してもよい。このような場合は、移植片２００が非円筒形状を形成するように内部の周に収縮することは好ましくない。他の変型例では、全体の移植片は膨張可能であるが、移植片２００の一部は、移植片の残余と比較するとより大きな量に膨張する。そのような構成は、全体の移植片２００がまだ非円筒形状を形成するとはいえ、膨張することを可能にする。
【００４６】
以下の説明するように、本発明の移植片は支持部材および路の開通性を維持する複合物を含む。本発明の変型例は、金属合金（例えば、ステンレス鋼、チタニウム、形状記憶合金など）、ポリマー、セラミック、またはその複合物からなる網の目または織物構造のどちらからか選択される支持部材を含む。支持部材は、ここで説明された複合物またはその他の物質のための送達手段を備えるとともに、路の開通性を機械的に維持する構造を備える。本発明の変化物は気道に使用されるのに適しているが、本発明はそのような適用に限定されないことに特に留意される。むしろ、本発明の変化物は、それぞれに見合った様々な適用で使用されてもよい。
【００４７】
図３Ａは、支持部材２０２が十分に膨張されていない形状にある場合、移植片２００の変化物の平面図を示す。この変化物では、支持部材２０２は複数の支柱または部材を備え、また近位部２０４、遠位部２０６、およびそれらの間に中位部２０８を有する。
【００４８】
ここで説明されるように、複合物２１２は移植片に位置付けられる。複合物２１２は支持部材２０２を封入してもよく、または外部ならびに内部表面上に位置してもよい。もう一つの方法として、それは支持部材２０２の強度間または内に位置付けられてもよい。図３Ａはまた、先端に行くほど細くなる近位部および遠位部２０４、２０６上の支柱または部材（すなわち、膨張部材）を示す。近位部および遠位部２０４、２０６は著しく膨張するので、複合物がこれらの場所で分裂する傾向がある。先端に行くほど細くなる構成は、近接する支柱間により多くの物質の余裕を認めるので、膨張する間に複合物２１２が分裂するのを防止するのに役立つ。
【００４９】
図３Ａに示される支持部材２０２の変型例は、配置されるとすぐに、支持部材２００は好ましい形状になることを可能にする制御区分２１０を含む。ここで説明されるように、制御区分２１０は、移植片を同様の形で膨張可能にさせるだけでなく、移植片の一部（この場合は、中位部２０８）の膨張を制限する。図３Ａは、複合物２１２により覆われる全体の移植片２００を示すが、複合物２１２はもう一つの方法として、支持部材２０２の部分に広がってもよいことが留意される。
【００５０】
図３Ｂは、膨張した後の移植片２００の側面図を示す。この変型例では、制御区分２１０は中位部２０８で膨張を抑制する。近位部および遠位部２０４、２０６は抑制されないので、膨張するとすぐに、移植片２００は制御区分２１０が広がるようにグロメット形状を形成する。
【００５１】
図３Ｃは、膨張した移植片２００の正面図を示す。図３Ｃは、六角形の断面を有する通路を示す。しかしながら、前記断面はそのような形状に限定されない。前記断面は円形、長円形、長方形、楕円形、またはその他のどのような多面の、または曲線の形状であってもよい。その形状のせいで、移植片２００は様々な直径を有することになる。中央部分の内径（Ｄ１）は、最小限の膨張直径となり、膨張した末端（Ｄ２）で移植片の直径は最大限の膨張直径となる。配置される場合、内径（Ｄ１）は、１から１０ｍｍまで、またおそらく、２から５ｍｍまで及んでもよい。
【００５２】
図３Ａ〜３Ｃに示す移植片２００の変型例は、本発明の移植片の付加的な特徴を示す。本発明のいくつかの変型例では、外形は十分に小さい直径であるが比較的大きな軸長さを有する路に送達できるように、移植片２００は十分に小さな送達状態を有する。膨張するとすぐに、移植片２００の最小（内部）直径は、膨張した軸長さより大きくなるか、または同等となる。特定のこの構成はいくつかの利点を提供する。配置する間、副側路の中へ挿入されるとき、不適切なセンタリングが気道壁の周りに不適当にされることもあり得る場合、十分な軸長さを有することは、移植片２００が適切にセンタリングされることを可能にする。膨張するとすぐに、移植片２００は長さが短くなるので、気道壁の周りでグロメット形状になることができ、その結果、気道内腔の中へ膨張する構造体の量を最小限にする。同時に、内部の膨張された最小の直径（例えば、中位部２０８での移植片の直径）を最大限にすることは、十分な気流の量を得られる移植片を可能にする。
【００５３】
図４Ａ〜４Ｃは、本発明の移植片２００の付加的な変型例を示す。図４Ａでは、以下の多くの付加的な図にあるように、明瞭にするために複合物は示されていないことが留意される。図４Ａは、配置されていない状態で移植片２００の側面図を示す。図４Ａに示される変型例は、近位部および遠位部２０４、２０６が先端に行くほど細くなっていないことを除き図３に示すものと同様である。
【００５４】
図４Ｂは、図４Ａにある移植片２００の膨張された場合の側面図を示す。示すように、側面から見る場合、移植片２００の反対の末端は、Ｖ、Ｕまたは類似の形状を有してもよい。いくつかの変型例では、角度Ａ１、Ａ２は変化してもよく、例えば、３０から１５０度、４５から１３５度またおそらく３０から９０度に及んでもよい。さらに、角度Ａ１は、角度Ａ２と異なってもよい。さらに、近位の膨張部材にそれぞれ対応する角度は、その他の近位の膨張部材と異なっても、または同一でもよい。同様に、遠位の膨張部材にそれぞれ対応する角度は、その他の遠位の膨張部材と異なっても、または同一でもよい。図４Ｂはまた、移植片２００が膨張するとすぐに短くなる長さＬを有する移植片２００も示す。
【００５５】
本発明の移植片の長さは、移植の対象となる部位によって決定されることになる。移植片の変型例は、２から２０ｍｍの間に及ぶ長さを有してもよい。さらに、前記図は、移植片の中心の周りで対称的となっている近位部および遠位部を示しているが、移植片はそのような構成に限定されない。
【００５６】
さらに、本発明の移植片は、それぞれの末端器具上にいくつもの膨張部材を有してもよい。それぞれの末端上にある膨張部材の数は２から１０に及んでもよい。また、特定の移植片については、近位の膨張部材の数は遠位の膨張部材の数と異なってもよい。膨張部材は、中心部分の周りで対称的であっても、または非対照的であってもよい。近位および遠位の膨張部材はまた、直列型または交互型に配列されてもよい。膨張部材または中心部分はまた、移植および組織間の付着を増強するために返しまたはその他類似の構成を含んでもよい。膨張部材はまた、成長している組織の保持率が向上できるような開口部を有してもよい。
【００５７】
制御部材
図３〜６で示すことから分かるように、移植片２００の変型例は、膨張する際移植片２００の膨張する部分を制御および制限するための正反対の制御区分、つなぎ綱、またはつなぎ鎖２１０を含む。移植片が放射状に膨張する際、それが実質的に一直線または開かれた状態になるまで、中心制御区分２１０の形状は通常曲がる。そのような中心制御区分２１０は、折り畳まれているかまたは膨張していない状態で円形または環状形状であってもよい。しかしながら、その形状は幅広く変化してもよく、例えば、弓形、半円、ｖ形状、ｕ形状、ｓ形状、正弦曲線形状、または開かれた状態にされるとすぐに移植片が膨張するのを制限する他の型を有してもよい。
【００５８】
制御部材２１０は、移植片２００が均等の非円筒型に膨張する形状になることを助ける。例えば、バルーンが移植片２００を膨張させるように、移植片２００の様々な細胞（すなわち、図４Ｃ、細胞２１６を表す陰影部を参照にする例のように、細胞が通常、結合支柱の数により取り囲まれるエリアによって範囲が決められる場合）が膨張する量にばらつきがある。一つの細胞が、残りの細胞と比較して増大した量で膨張する場合、制御区分２１０が完全に開いた状態になった時点で、前記細胞はそれ以上膨張することができなくなる。従って、バルーンによって応用されるように、膨張力は移植片２００の残りの部分へ方向が変えられる。制御部材が実質的に一直線になる一方で、膨張する際、制御部材で剰余屈曲または「ねじれ」が存在する可能性があることに留意するべきである。
【００５９】
通常、制御区分２１０の一つの末端は、一箇所の位置（例えば、第一リブ）に取り付けまたは結合され、中心制御区分のもう一方の末端は、第二位置（例えば、第一リブに隣接または反対に位置するリブ）に接続される。しかしながら、代替の変化物では、中心制御区分は他の構造を有してもよい。例えば、中心制御区分は、隣接するまたは隣接しない中心部分部材と接続してもよい。さらに、中心制御区分はそれぞれ、一つ以上のリブと一緒に接続してもよい。中心部分が膨張する際さらなる制御をするために、中心制御区分はさらに倍加されてもよく、または補助的な制御区分で強化されてもよい。前記補助的な制御区分は、第一の制御区分と異なっても、または同一であってもよい。
【００６０】
移植片２００が配備された構成を示す図３Ｂに戻り参照して、中心制御区分２１０は、曲がっても、広がっても、一直線になっても、さもなければ図３Ｂに示す中心制御区分２１０のようにそれらの長さを最大限にする（すなわち、実質的に一直線になるように広げる）まで変形してもよい。しかしながら、上で論じたように、本発明はそのように限定されず、他の型の中心制御区分を採用してもよい。
【００６１】
図５〜６に示すように、中心制御区分２１０はまた、移植片２００の様々な部分結合し、膨張を制限するのに使用されてもよい。例えば、図５Ａ〜５Ｃで、制御区分は移植片２００の他の場所に取り付けられてもよい。例えば、図５Ａは、移植片２００の中位部２０８で代替の型で位置付けられる制御区分２１０を示す。移植片２００はまた、移植片２００の末端に位置付けられる付加的な制御区分２１４も含む。図５Ｂに示すように、移植片２００が膨張するとすぐに、末端制御区分２１４により、反対側の抑制のない末端の角度Ａ１と異なる角度Ａ２を形成するそれぞれの末端部ができる。
【００６２】
図６Ａは、移植片２００の両末端に位置付けられる付加的な制御区分２１４を示す図３と類似の移植片２００を示す。図６Ｂは、膨張した状態にある６Ａの移植片２００を示す。制御区分は同等の長さを有するように示されているが、どのような長さも選択されてよい。例えば、隣接する制御区分は異なる長さを有してもよく、または反対側の制御区分（例えば、反対側の末端に位置するもの）は異なる長さを有してもよい。
【００６３】
図７Ａは、本発明の他の変型例を示す。移植片２００の前回の変型例（図３〜６）のように、支持部材２０２は多くの細胞２１６を形成する複数の部材を備えてもよく、ここではそれぞれの細胞２１６は中位部２０８で隣接細胞と結合されており、また近位部および遠位部は接続されていない。細胞２１６は移植片の軸の周りに円周方式で位置付けられ、また蛇行構造を有する少なくとも一つの制御部材２１０をさらに含む。細胞が膨張するとすぐに、制御部材２１０は細胞２１６の膨張を制御するように間一直線になるか、または広がる。説明しておくと、複合物は図７Ａおよび７Ｂに図示されていない。
【００６４】
図７Ａおよび７Ｂの変型例は、近位部２０４および遠位部２０６の大きさが異なるので、前回説明した移植片とは異なる。よりおおきな部位２０６は実質の組織を分離、または移植の際、より大きな固定構造を提供するのに有用となる可能性がある（図７Ｂに示す。）
図７Ｃは、ここで説明されるように複合物２１８を有する図７Ａおよび７Ｂの移植片２００を示す。示すように、本発明の変型例は、移植片２００の一部にしか付けない複合物２１８を含む。
【００６５】
本発明のいかなる変型例でも、制御区分は、移植片のその他の複合物と同様に、移植片に付加されても、または埋め込まれてもよく、またはもう一つの方法として、それらは移植片と統合されてもよい。つまり、制御区分は、例えば、接着剤または溶接で移植片に別々に結合されるよりはむしろ、移植片の一部であってもよい。制御区分はまた、連結される部材に外面的にまたは内面的に埋め込まれてよい。さらに、移植片の部分は、移植片のエリアがより容易に変形できるように取り除かれてもよい。これらの弱くなったエリアは、配備された移植片の最終形状を制御するために別の手法を提供する。配備された移植片の最終形状を制御する弱くなったエリアを作りまた活用するための詳細は、２００１年９月４日に出願された米国特許０９／９４７，１４４号に見られ、これはその全体を参照することにより本出願に含まれる。
【００６６】
ここで説明される移植片は、レーザー切断、化学エッチング、穴抜き、スタンピングなどを含むが限定されない多様な製造プロセスにより製造されてもよい。例えば移植片は、膨張部材および部材間の中心部分を形成するために細長く切られる管から形成されてもよい。移植片の一つの変型例は、ステンレス鋼、３１６Ｌのステンレス鋼、チタン、タンタル、チタン合金、ニチノール、ＭＰ３５Ｎ（ニッケル−コバルト−クロミウム−モリブデン合金）、などのような金属管から作られてもよい。また、移植片は硬い、またはここで説明される構成に形成できる弾性材料から形成されてもよい。また、移植片は、移植片を通り抜けて形成される通路を有する円筒から形成されてもよい。移植片はまた、特定の型に切断されている一枚の薄板の材料から形成されてもよい。切断された薄板はその次に、巻いて管に形成してもよい。移植片に使用される材料は、ポリマー材料、バイオ安定であるか、または移植可能な材料、堅い性質を持つ材料、弾性のある材料、またはその複合物と同様に上述したものであってもよい。移植片がポリマーの弾力性のある管（例えば、熱可塑性エラストマー）の場合、移植片は押し出して寸法に切断されるか、射出成形されるか、またはさもなければ形成される。
【００６７】
さらに、ここで説明される移植片は、形状記憶合金、超弾性合金（例えば、ＮｉＴｉ合金）、形状記憶ポリマーまたは形状記憶複合材料から成っていてもよい。移植片はそれ自体で配備を行う自然構成を有するように作られてもよいが、事前配備される構成では抑制される。そのようなものとして、抑制（例えば、鞘）を取り除くことにより、配備の構成をとる移植片ができる。この型の移植片は、弾性ポリマー材料、または形状記憶合金のような形状記憶材料から成ることもあり得るが限定されない。移植片は、特定の温度（例えば、９８．５°Ｆ）に達するとすぐに、配備される構成になるように、形状記憶合金を備えることもあり得ることも意図する。
【００６８】
また、ここで説明される移植片は、移植片が膨張して、配備される構成に可塑的に変形するように、可塑的に変形できる材料の形状を成してもよい。移植片は、例えば、バルーンカテーテルのような多様な器具によって膨張状態に膨張されてもよい。
【００６９】
移植片の表面は、組織成長または付着に影響を与えるために改変されてもよい。例えば移植片は、０．１マイクロメータから０．０１マイクロメータの範囲にある滑らかな表面仕上げを備えてもよい。そのような仕上げは、移植片が組織の過成長により押し出されたり、または閉塞されたりするのを防止するのに役立つ。他方では、表面は粗面化されても、または多孔性であってもよい。移植片はまた、様々な被覆剤またはポリマー層を含んでもよい。
【００７０】
複合物
上で論じたように、本発明の移植片は複合物、またはバイオ活性物質またはバイオ活性物質の複合物を含むポリマー層を含んでもよい。複合物の一つの目的は、副側路を作ることにより起こった肺組織に対する衝撃の報いとして、治癒反応を改変するのを助ける。複合物はまた他の目的にも同様に役立つ。例えば、複合物は細菌を制御する助けをする、移植片近くの組織の炎症を予防する、または付加的なバイオ活性物質を運ぶ可能性を有する。
【００７１】
肺組織という用語は、気道の内側を覆う組織、その覆っているものの真下にある組織、および肺の内側にあるが気道の外側にある組織（例えば、肺実質）を含むことを意図する。治癒反応の改変では、路の開通性により、移植片を通して気道の中へ閉じ込められたガスが十分に流れることができることが基本的に好ましい。バイオ活性物質についての論考は以下に示す。
【００７２】
図３Ａおよび３Ｂは、複合物２１２を有する移植片２００の例を示す。複合物は、ここで説明されるように様々なバイオ活性またはその他の薬剤のためにキャリアの役を務めるポリマー層を含んでもよい。もう一つの方法として、または組み合わせとして、ポリマー層は組織が導管／移植片に向かって成長するのを抑制する組織障壁として機能してもよい。付加的な変型例では、支持部材はそこに直接組み入れられるバイオ活性物質を有するポリマー材料から作られてもよい。複合物２１２は成長している組織が移植片２００の側副路または通路を閉塞することを防ぐ。ポリマー層２１２は同軸上に、一方の末端から他方の末端までの中心部分を覆ってもよく、またはそれは移植片２００の一つ以上の部位のみを覆ってもよい。複合物２１２は移植片２００を完全にまたは部分的に覆ってもよい。複合物２１２は、移植片の表面の外周に、移植片の表面の内周に位置付けられてもよい。
【００７３】
もう一つの方法として、または組み合わせとして、図８Ａおよび８Ｂに示すように、複合物２１２は移植片の支持構造２０２内の開口部またはポケット２２０の内側に位置付けられてもよい。そのような場合は、ポケット２２０は、複合物またはバイオ活性物質が移植片から送達されることができるように分解するか、または複合物またはバイオ活性物質を送達するために拡散性障壁の役を務める障壁（例えば、ポリマーまたはその他の多孔性材料）を有することになる。
【００７４】
複合物は移植片が大きく膨張するのに助けとなるものから選択すべきである。そのようなポリマーの例は、熱可塑性ポリマー、熱硬化性ポリマー、アクリレートポリマー、アクリレートとメタクリル酸塩のポリマー混合物、シリコーンエラストマー、ウレタンエラストマー、エチレン酢酸ビニルポリマー、ポリエチレン、ポリプロピレン、ＰＬＡ−ＰＧＡ、ＰＬＡ、ＰＧＡ、ポリオルトエステル、ポリカプララクトン、ポリエステル、ヒドロゲル、ポリスチレン、スチレン−イソブチレン−スチレンのコポリマー、およびその複合物または混合物を含むが限定されない。
【００７５】
生体吸収性ポリマーの例は、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリカプロラクトン、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（ヒドロキシ酪酸塩）、ポリ（ヒドロキシ酪酸塩−コ−吉草酸塩）、ポリジオキサノン、ポリオルトエステル、酸無水物、ポリ（グリコール酸）、ポリ（Ｄ、Ｌ−乳酸）、ポリ（グリコール酸−コ−トリメチレン炭酸塩）、ポリリン酸エステル、ポリリン酸エステルウレタン、ポリ（アミノ酸）、シアノアクリレート、ポリ（トリメチレン炭酸塩）、ポリ（イミノ炭酸塩）、コポリ、（エーテル−エステル類）（例えば、ＰＥＯ／ＰＬＡ）、ポリアルキレンシュウ酸塩、ポリホスファゼンおよびフィブリン、フィブリノゲン、セルロース、デンプン、コラーゲンおよびヒアルロン酸のような生体分子を含むが限定されない。また、ポリウレタンおよびシリコーンのような比較的弱く慢性の組織応答を有するバイオ安定のポリマー、およびポリエステルを使用することもあり得る。また、薬を運ぶためにヒドロゲルが使用されることもあり得る。
【００７６】
有用になり得るポリマーの他種の例は、ポリオレフィン、ポリイソブチレンおよびエチレン−アルファオレフィンコポリマー；アクリルポリマーおよびコポリマー、ビニルハロゲン化物ポリマーおよびポリ塩化ビニルなどのコポリマー；ポリビニルメチルエーテルなどのポリビニルエーテル；ポリフッ化ビニリデンおよびポリ塩化ビニリデンなどのポリハロゲン化ビニリデン；ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン類；ポリスチレンなどのポリビニル芳香族、ポリ酢酸ビニルのようなポリビニルエステル類；エチレン−メチルメタクリル樹脂コポリマー、アクリロニトリル−スチレンコポリマー、ＡＢＳ樹脂のなどのビニルモノマー相互およびオレフィンからなるコポリマー、およびエチレン−ビニル酢酸コポリマー；Ｎｙｌｏｎ６６のようなポリアミド類およびポリカプロラクタム；アルキド樹脂、ポリカーボネート；ポリオキシメチレン；ポリイミド；ポリエーテル；エポキシ樹脂、ポリウレタン；レーヨン；レーヨントリアセテート；セルロース、酢酸セルロース、セルロース酪酸塩；酢酸酪酸セルロース；セロハン；硝酸セルロース；プロピオン酸セルロース；セルロースエーテル；およびカルボキシメチルセルロースを含むが限定されない。これらのポリマーが組織の中へ浸出し、組織にいかなる有害影響も与えないように、移植片上のこれらのポリマーを溶解し、取り除く（または重合させる）ことができる可能性がある。
【００７７】
被覆は、例えば、塗装、浸漬被覆、成形、回転塗布、トランスファー成形、液体インジェクジョン成形のいずれかにより適用されてもよい。もう一つの方法として、ポリマー層は材料の管であってもよく、管は移植片の全体を覆うように、および／または内側に位置付けられてもよい。ポリマー層はその後、接合され、波形にされ、加熱され、融解され、焼嵌めされ、または移植片と融合されてもよい。ポリマー層はまた、例えば、縫合材料のフィラメントで移植片と結合されてもよい。
【００７８】
ポリマー層を取り付ける他のさらなる手法は、溶媒膨潤の適用および押し出しプロセス、一枚の薄板の材料で移植片を包むかまたは材料の管で移植片を包むこと、および移植片に管を固定することを含む。中心部分の内側に材料の薄板または管を位置付け、またそこへ材料を固定することにより、ポリマー層は移植片の内側に固定されてもよい。
【００７９】
複合物はまた、多孔性または組織が孔に浸透しないように処置された細かい網の目の形状を成してもよい。例えば、１００から３００ミクロンの孔の大きさを有するＣｈｒｏｎｏＦｌｅｘＴＭ、ＤＡＣＲＯＮ（登録商標）またはＴＥＦＬＯＮ（登録商標）の網の目は、コラーゲンまたはその他の生体適合性のある物質が染み込んでいてもよい。この構成は適切なポリマー層を形成してもよい。前記網の目は、上記に開示した開口フレーム構造のようなフレームに同軸上に取り付けられてもよい。その他のさらなる適切なフレームは、継続的ならせん状の金属またはポリマー要素を含む。
【００８０】
バイオ活性物質
上で論じたように、バイオ活性物質またはバイオ活性物質の複合物は、副側路を作ることにより起こった肺組織に対する衝撃の報いとして、治癒反応を改変するのを助けるために選択される。上述したように、肺組織という用語は、気道の内側を覆う組織、その覆っているものの真下にある組織、および肺の内側にあるが気道の外側にある組織（例えば、肺実質）を含むことを意図する。治癒反応の改変の目的は、移植片を通して気道の中へ閉じ込められたガスが出ることができる継続時間を増やすために、路または移植片の開通性をさらに伸ばすのを助ける。抗増殖剤という用語は、ここで説明される治癒反応を直接改変するそれらのバイオ活性物質を含むことを意図する。
【００８１】
バイオ活性物質は外科的に作られた路および特に肺組織の組織と相互に作用することを意図する。これらの物質は多くの様式で組織と相互に作用してもよい。それらは、例えば、１）細胞増殖または上皮で覆う創傷治癒を促進し、または開放形状を維持する外科的に作られた路の壁に傷跡を残す可能性もあり、または２）組織の過成長による路の閉塞を防止するような気道壁を貫いて路が外科的に作られる場合、前記物質は組織の成長を抑制または中止する可能性もある。さらに、他のバイオ活性薬剤は、負傷部位（例えば、路または開口部）が負傷部位を開放したまま治癒しないように創傷治癒を抑制してもよく、および／または路での過度の組織成長を導く可能性があり、その結果通路を閉鎖する過度の創傷治癒が起こらないように感染を抑制（例えば、細菌を減らす）してもよい。
【００８２】
様々なバイオ活性物質は単独で、またはここで説明される器具と組み合わせて使用してもよい。バイオ活性物質の例は、代謝拮抗物質、抗血栓剤、抗凝血剤、抗血小板薬、血栓溶解剤、抗増殖剤、抗炎症薬、過形成および特に再狭窄を抑制する薬剤、平滑筋細胞抑制剤、成長因子、成長因子抑制剤、細胞粘着抑制剤、細胞粘着促進剤および内皮細胞を含む健康的な新生内膜の形成を向上する可能性がある薬を含むが限定されない。異なる細胞移動（例えば、内皮、上皮）および組織形成（新生内膜組織）を促すと同時に、特定の細胞（例えば、平滑筋細胞）または組織形成（例えば、線維筋性組織）を抑制することにより、プラスの作用がもたらされる可能性がある。
【００８３】
他のバイオ活性薬剤はさらに、鎮痛薬、鎮痙薬、抗感染薬（例えば、抗生物質、抗菌物質）、抗新生物薬、Ｈ２拮抗薬（ヒスタミン２拮抗薬）、ステロイド、非ステロイド性抗炎症薬、ホルモン類、免疫調節物質、肥満細胞スタビライザー、ヌクレオシド類似体、呼吸薬剤、高血圧治療薬、抗ヒスタミン剤、ＡＣＥ抑制剤、細胞成長因子、神経成長因子、血管新生阻害剤または血管形成抑制剤（例えば、エンドスタチンまたはアンギオスタチン）、組織刺激物（例えば、タルクから成る化合物）、毒（例えば、ヒ素）、細胞障害性薬剤（例えば、細胞死を引き起こすことがあり得る化合物）、様々な金属（銀、アルミニウム、亜鉛、プラチナ、ヒ素など）、上皮成長因子またはここで説明されるどのような薬剤の複合物を含むが限定されない。
【００８４】
薬剤の例は、熱分解炭素、チタン窒化物酸化物、タキサン、フィブリノゲン、コラーゲン、トロンビン、ホスホリルコリン、ヘパリン、ラパマイシン、放射性１８８Ｒｅおよび３２Ｐ、硝酸銀、ダクチノマイシン、シロリムス、エベロリムス、アブト−５７８、タクロリムス、カンプトセシン、エトポシド、ビンクリスチン、マイトマイシン、フルオロウラシルまたは細胞粘着ペプチドを含む。タキサンは、例えば、パクリタキセル、１０−デカセチル、７−エピ−１０−デアセチルタキソール、７−キシロシル−ｌ０−デアセチルタキソール、７−エピ−タキソール、セファロマンニン、バッカチンＩＩＩ、バッカチンＶ、ｌ０−デアセチルバッカチンＩＩＩ、７−エピ−ｌ０−デアセチルバッカチンＩＩＩ、ドセタキセルを含む。
【００８５】
当然ながら、他の効用を有するバイオ活性物質はまた、本発明に従って首尾よく送達されることもできる。例えば、メトトレキサートのような抗増殖剤は平滑筋細胞の過増殖を抑制することになり、その結果再狭窄を抑制する。細胞が適切に治癒されるまで、抗増殖剤は好ましくは、この目的のために与えられる。さらに、抗増殖剤の限局性の送達はまた、多くの血管増殖を特徴とする多様な悪性疾患の処理にも有用である。そのような場合では、比較的多量の抗増殖剤を対象部位に直接送達する手段を提供するために、外科的に作られた路内に移植片のような移植片を装着してもよい。カルシウムチャンネル遮断薬または硝酸エステルのような血管拡張剤もまた、対象部位に送達されてもよい。薬剤はさらに、治療薬、成長の度合いを抑える術前のデバルカー（ｄｅｂｕｌｋｅｒ）、または病気の症状を緩和する苦痛緩和剤であってもよい。例えば、タモキシフェンクエン酸塩、Ｔａｘｏｌ（登録商標）またはＰｒｏｓｃａｒ（登録商標）、Ｈｙｔｒｉｎ（登録商標）またはＥｕｌｅｘｉｎ（登録商標）の誘導体をここで説明される対象部位に適用してもよい。
【００８６】
本発明の変型例はまた、ｔＰＡのような線維素溶解薬、ストレプトキナーゼまたはウロキナーゼなども含んでもよい。そのような線維素溶解薬は、開口部の内側で線維素が蓄積されるのを予防または緩和する。開口部での線維素の蓄積は組織の炎症に起因する。線維素は、組織が線維素構造を骨格として使用しながら開口部中に成長するのを容易にする構造を形成する場合がある。局所的に、部分的にまたは移植片上に線維素溶解薬を使用することは、線維素のネットワークが開口部内部（または移植片）で形成されることを排除または妨害する働きをし、従って治癒反応を改変するのに役立つ。
【００８７】
有毒および中毒性複合物を送達する場合、組織の不慮の死滅が起こらないように制御されるべきである。有毒の薬剤は、部分的に送達または部分的にのみ実施されるべきである。バイオ活性薬剤を部分的に送達する一つの方法は、バイオ活性薬剤を移植片に組み合わせることである。例えば、ここで説明される移植片は、バイオ活性物質または移植片の内部、外部、または内部および外部の双方の表面上に蒸着される医薬を含んでもよい。バイオ活性物質は浸出しないように移植片上に残留してもよい。外科的に作られた路の中に成長した細胞は毒に接触して死滅する。もう一つの方法としては、バイオ活性薬剤は、以下に論じられるように徐々に溶出されるように構成されてもよい。
【００８８】
肺内で使用される場合、穴／路が永続的な気道となるように、肺組織の治癒反応が消退するか、または緩和するまで十分な時間、移植片は肺組織（例えば、新しく作られた穴／路の部位で）の治癒反応を改変する。例えば、移植片およびバイオ活性物質は治癒反応が緩和されるまでの十分な時間、治癒反応を改変し、目による観察では、体は開口部を、気道壁損傷というよりは本質的に自然の気道通路として認識する。
【００８９】
上に示すように、図１１Ａ〜１１Ｂは動物モデルからの組織構造を示す。前記組織構造は気道壁１１０および肺実質１１６の断面部分である。それぞれのスライドでは、側副路１１２は気道壁１１０内に作られ、また肺実質１１６の中へ伸びる。移植片（ここでは組織構造のために取り除き、図示せず）は、肺実質１１６から気道壁１１０を貫いて気流通路（矢印１１４により示されるような）を作るために路１１２内に装着される。
【００９０】
図１１Ａは、路を形成し器具を使用して移植を行ってから２週間後の、部位からの組織構造サンプルを示す。この部位では、前記器具はポリマー被覆を含むがバイオ活性物質は含まなかった。路１１２を作った後、この部位にはまたバイオ活性物質（マイトマイシン）の部分処置が一回施された。図示するように、前記処置の２週間後、肺組織の治癒反応はすでに、路１１２および肺実質１１６との間にかなりの量の線維症１２０を引き起こしていた。図から、線維症は、肺実質１１６と隣接するものより濃い組織として現れる。この線維症１２０の存在は、空気が肺実質１１６から路１１２を通って流れることができないことを強く示唆する
図１１Ｂは、路を形成し本発明の移植片（以下の説明する例）を使用して移植してから１８週間後の、部位からの組織構造サンプルを示す。図から明らかなように、路１１２は、線維症１２０の非連続的なほんのわずかな層だけで、ほぼ閉塞されていない状態である。
【００９１】
上述したように治癒反応を改変する本発明の変型例の一つでは、移植片は肺組織の治癒反応を改変するために利用可能な十分な量のバイオ活性物質を有するとともに、バイオ活性物質の安定した放出速度を提供する。ここに述べたように、肺組織という用語は、気道の内側を覆う組織、その覆っているものの真下にある組織、および肺の内側にあるが気道の外側にある組織（例えば、肺実質）を含むことを意図する。そのような送達のプロファイルは、薬の濃度勾配が移植片の送達部位に隣接するこれらの組織の中で高まることを可能にする。
【００９２】
治癒反応の結果移植片は閉塞されないように、濃度勾配は肺組織の治癒反応に影響を与えると信じられている。移植片はしばしば気道壁内に装着されるので、多数の組織の治癒反応にさらされる。十分な量のバイオ活性物質を提供することにより、様々な組織全域でバイオ活性物質の濃度が形成できる。本発明の変型例の一つでは、これの組織からの流体は基部の複合物層の中へ入るとされている。流体はその後、バイオ活性物質と合体して溶け合い、肺組織の中へ落ち着くためにバイオ活性物質から移動する。薬が局部組織に「染み込み」、染み込んだ組織を超えて移動する場合、濃度勾配が形成する。さらに、十分な送達速度を提供することにより、治癒反応が最大になった場合、側副路を作ることによりできた損傷の直後の重要な時期に治癒反応は影響を受けてもよく、また抑圧されてもよい。
【００９３】
適切な薬およびポリマーの組み合わせを選択するために、ポリマーの溶解パラメーターは、許容可能なポリマーからの遅い溶出速度を提供するためのバイオ活性物質と一致しなければならないと信じられている。次に、ポリマー自体は、適切な拡散係数（移植片へ入り、また移植片から出る流体を遅くするために）、および適切で機械的な膨張性状（グロメット形状の形成を提供するポリマーの著しい膨張を可能にするために）のような適切な属性を有するよう選択されなければならない。
【００９４】
溶解パラメーターは、化合物中の分子の凝集エネルギーの平方根で定義される。ポリマーの有する、薬の溶出に対する統制のレベルは、ポリマーの溶解パラメーターと薬の溶解パラメーターの違いである。時間的に幅のある拡散を見せるポリマーを選択するために、パクリタキセルのような錯体分子に対して透過性がより少なくなるように内部密度の高いポリマーを選択することもあり得る。内部密度の高いポリマーを使用することはまた、気道壁の周りのグロメットに必要な構造を形成するポリマーに必要な著しい膨張性を提供する。ポリマーの選択の例は以下に示される。
【００９５】
パクリタキセルは微小管安定剤と見なされているタキサンであることに注目することも重要である。血管薬を溶出するステントに使用される微小管安定剤物質の利点は、例えば、Ｋｉｎｓｅｌｌａ他の米国特許５，６１６，６０８号に論じられている。この種の薬は、細胞分裂を阻止する紡錘で微小管を安定させることにより細胞複製を抑制する微小管重合を強化するために作用する。血管での適用と対照的に、本発明で使用される移植片は、細胞複製を防止する微小管分解を促進すると考えられている物質を不安定にするこれらの微小管と同様に、タキサン（例えば、パクリタキセル）のように物質を安定する微小管を使用してもよい。このような、物質を不安定にさせるものは、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ポドフィロトキシン、エストラムスチン、ノスカピン、グリセオフルビン、ジクマロール、ビンカアルカロイド、およびその複合物を含むが限定されない。
【００９６】
さらに、移植片の外部表面は、エッチング過程または移植片のバオイ活性物質の結合を促す電荷により処置されてもよい。外部表面はまた、米国特許出願公開２００２／００９８２７８号で論じられるように、表面の医薬の結合を促すように粗面化されてもよい。医療移植片の被覆に関する様々な手法を論じている、米国特許出願公開２００２／００７１９０２号、２００２／０１２７３２７号、および米国特許５，８２４，０４８号もまた参照されたい。
【００９７】
移植片は、共に配置された、あるいは結合されたバイオ活性マトリクスとともに骨組みまたは本体を備えてもよいが、本発明はそのように限定されない。変型例の一つでは、支持部材はポリマーから形成され、複合物はポリマー支持部材に結合される。
【００９８】
様々な付加的な物質は、移植片および気道壁との可能な接触がもたらす拒絶反応を緩和する器具に組み入れられ使用されてもよい。拒絶反応は、肉芽発生、腫脹、粘液過剰産生を含むが限定されない。これらの物質はまた、移植片により吸入され、注入され、経口適用され、局所適用され、または運ばれてもよい。これらの物質は抗炎症薬、抗感染物質、ステロイド、粘液溶解薬、酵素、創傷治癒促進物質を含んでもよい。これらの物質の例は、アセチルシステイン、硫酸アルブテロール、臭化イプラトロピウム、ドルナーゼアルファ、および副腎皮質ステロイドを含むが限定されない。
【００９９】
上述したように、血管薬を溶出する器具は多様な組織環境にさらされるようには設計されていない。さらに、それらの器具は、血液の一定流量が異なる送達の機構および速度を必要とする環境を作り出す環境で装着される。ここで留意したように、従来式の冠状動脈薬を溶出する移植片の実験は、そのような器具が不適切であることを示す。
【０１００】
図１２は、どのような抗増殖物質も使用しない移植片、パクリタキセル冠状動脈ステント（Ｔａｘｕｓ（登録商標）の名前でＢｏｓｔｏｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃにより製造）およびシロリムス冠状動脈ステント（Ｃｙｐｈｅｒ（登録商標）の名前でＪｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎにより製造）を使用して、事前臨床治療プロトコル（ＱＴ−３０５）のもと、創傷治癒反応を評価する事前臨床治療動物モデルからのデータを示す。相対的に、本発明に従う移植片を使用する実験、ＱＴ−３４５およびＱＴ−３６２を実施した。どのような抗増殖物質も使用しない移植片、パクリタキセル冠状動脈ステントおよびシロリムス冠状動脈ステントは、安定化なしで開通性が少なくとも５０％まで下がった（すなわち、１００％閉塞したら判定が下される）。図は移植された器具の少なくとも半分が組織により閉塞するという基準に基づく器具の閉塞を示し、動向は器具の完全閉塞が起こり得ることを示した。対照的に、本発明に従う移植片は、１２週間（ＱＴ−３６２）で開口部の８８％の開通性および１８週間（ＱＴ−３４５）で６９％の開通性を維持した。これら後者の両方の場合では、繰り返し調べたところ、移植片の治癒反応（閉塞率から明らかなように）は安定したことが確定した。さらに、ＱＴ−３６２では、１つのサンプルが７５％の開通性を維持する一方で、２つのサンプルが１００％の開通性を維持した。ＱＴ−３４５では、試験の最後の６週間、開通性の減少が起こらなかった。
【０１０１】
データおよび組織構造を得るために、出願人はＱＴ−３０４を７週（４２日）、ＱＴ−３６２を１２週、およびＱＴ−３４５を１８週で終了したことに注目することは重要である。その一方で、動向および器具の閉塞に基づき、完全な閉塞はＱＴ−３０４ではすべての器具で７週の直後起こり得た。対照的に、ＱＴ−３６２およびＱＴ−３４５では動向および器具の相対的な開通性の両方の安定化に基づき、これらの試験での器具の開通性は、それぞれ１２週および１８週をはるかに超えて伸ばし得た。上記のプロトコルでは、移植片の開通性は、移植部位に届く気管支鏡を使用して視覚的に決定された。
【０１０２】
可視化特徴
上で論じたように、気道壁に装着される場合は、本発明の移植片は通常、直接可視化のもと気管支鏡を使用して装着される。そのようなやり方では、直接可視化は気道の内側の観察しかできず、膨張する間、移植片が気道壁の周囲に適切に配備されるように移植片の装着には用心しなければならない。また、移植片／バルーンカテーテルを開口部の中へ気道壁の中へ深く入れ過ぎないように用心しなければならない。不適切な移植片／バルーンの挿入は潜在的に、気胸または縦隔気腫の起因となる。
【０１０３】
上記の問題に取り組むために、前の図で示したように、移植片２００はまた、可視化マーク２１８を含んでもよい。可視化マーカー２１８は進行している間に視覚的にはっきりと見ることができ、移植片／バルーンが適切な位置に挿入された場合、医師にマークを表示する。このように、可視化マーク２１８は移植片を側副路に配列または配備することを容易にする。
【０１０４】
可視化マーク２１８は生体適合性高分子の環であってもよく、また医師が内視鏡または気管支鏡を通して器具を観察している最中に識別できるようにコントラストをつけるために選択されてもよい。例えば、気管支鏡は通常、対象エリアを示す光源を有する。従って、可視化マークは移植片の残余とは異なる方法で、光を反射または屈折する何かであってもよい。変型例の一つでは、可視化マークは装置の残余と同色、半透明、または全透明であってもよいが、マークは装置の残余と違うふうに光を反射または屈折するので識別が可能である。また、可視化特徴は中心部分からはみ出していてもよく、またへこみであってもよい。可視化マークはまた、リング、溝、またはその他のいかなる物理的特徴であってもよい。さらに、可視化特徴は連続的であってもよく、または分離した区分（例えば、点または線による区分）を備えてもよい。
【０１０５】
可視化のための特徴は、多くの手法を使用して形成できる。実例の一つでは、マークはシリコーンから形成されたリングであり、白色である。ポリマーリングはポリマー層の上に回転塗布させてもよい。例えば、透明なシリコーン障壁は、同軸上で移植片を覆うように移植片の上で被覆されてもよい。次に、透明なシリコーン中に分散させた金属酸化物などの白色物質の薄いリングをシリコーン被覆の上に回転塗布させてもよい。最後に、白色の層を被覆するために透明なシリコーンの被覆をさらに施してもよい。従って、移植片はポリマー層、可視化マーク層および透明の外装を含む上方の１〜３層を含んでもよい。別の実例では、マークはシリコーンから形成されたリングであり、黒色である。他の実例では、図９Ａに示すようにポリマーの中に金微粒子を浮遊させることにより形成するリングである。
【０１０６】
可視化マークの形状は薄いリングに限定されない。例えば、可視化マークは大きく、図９Ｂに示すように移植片の半分全体を覆ってもよい。例えば、可視化マークは移植片の近位または遠位半分に配置される白色被覆であってもよい。従って、可視化マークは膨張部材の末端から移植片の中心部分へ伸びてもよい。より詳細に以下に説明するように、そのような器具が肺組織内に作られた路の中へ配置される場合、移植片の半分が路の中へ伸びるとき医師は観察することができる。これは移植片を組織壁に固定するために医師が適切に作動または配置できるようにする。
【０１０７】
本発明の最も多い変型例では、例えば内視鏡で観察される場合、可視化マークは目立つように作られている。移植片は、蛍光透視鏡またはＸ線透視による観察のような間接的なイメージングを高度化する添加剤を強化する付加的なイメージングを有してもよい。移植片の他の要素は、限定はされないが膨張部材、ポリマー層、制御区分などの可視化特徴を含んでよいこともまた意図する
本発明のいくつかの変型例では、バイオ活性または他の物質を被覆に組み込むことは、複合物層内に着色作用を引き起こすことが分かった（例えば、ポリマーは白色に変化する）。この着色は層の中の支持部材構造を目立たなくし、支持部材または移植片の末端および中心を識別するのを困難にさせる。ここで論じられるように、移植片の装着は、組織内の開口部の内側にある移植片の中心の位置付けにより決定する。支持部材構造が識別可能である場合、人は移植片の中心を視覚的に識別できる。複合物の色が支持部材を目立たなくし、移植片を下塗りし、さもなければ不透明にする場合、器具を適切の装着することは困難となる。複合物層が継続的に指示部材に伸びる場合、これはとりわけ真実となる。
【０１０８】
さらに、着色は、直接的な可視化のもとでは（例えば、内視鏡を使用する）とりわけ識別するのが困難な可視化マークを上塗りしてもよい。いくつかの場合では、付加的な物質は場合によっては、移植片が要望どおり物質を送達することを妨げるので、作るために複合層の上または中にそのような物質を単純に付加することは好ましくない。これらの問題に取り組むために、本発明の変化物は、膨張可能な移植片（ここで説明されるもののようであり、またここで参照される例の）を送達するための送達器具を含み、ここでは送達器具は、膨張可能な部材の周囲に位置する膨張可能な移植片を有する膨張可能な部材を含む。移植片および膨張可能な部材が異なる場合、内視鏡または気管支鏡で見た際に容易に特定可能なように、視覚的に識別可能な色または影があってもよい。
【０１０９】
実例の一つでは、図９Ｃに示すように、バルーンカテーテルは、バルーンの周りに位置する有色スリーブ３０６を有する。色の選択（例えば、体内では自然に発生しない青または類似色）が、内視鏡的な可視化システムで移植片の識別を簡単にしなければならない場合には、スリーブ３０６は視覚的に識別可能な色を備える。移植片の近位エリアまたは遠位エリアが色の違いによって識別可能となるような場合には、移植片はスリーブ３０６の周りに装着される。そのようなシステムにより、組織壁内の装着を導く移植片２００の境界を使用して、医師は移植片２００を適切に装着することができる。スリーブ３０６はポリマーのような膨張可能な材料から作られてもよい。任意で、スリーブ３０６はまた、バルーンが膨張した後でそのバルーンの縮小形まで戻す弾力性を与えてもよい。そのようなシステムは、移植片の性質に影響を与えることなく識別を可能にする。
【０１１０】
本発明の変型例は、バルーンそれ自身、またはその他の膨張部材の着色、上記の基準に合う色を含むことに留意すべきである。
【０１１１】
他の変型例では、可視化マークは移植片と送達カテーテル間の対照を表すことを含んでもよい。実例の一つでは、移植片は主に白に見え、さらに対比色の膨張バルーンに取り付けられる。この例では、移植片は収縮した青色のバルーンカテーテルの上に装着されることになる。移植片の近位エリアおよび遠位エリアは、収縮された青色のバルーンの側面に位置することになり、従って、はっきりと区別できる移植片の遠位末端および近位末端の外観を示す。これは、医師が組織壁内の白色の中心部分を装着するために、案内人として青色の側面を使用することによって、移植片を適切に装着することを可能にする。同様に、バルーンを覆う有色で柔軟性のある鞘でも十分と見なされる。
【０１１２】
上述された可視化特徴は、ここで説明される移植片とともに使用されるのに適切であり、発明の特徴はそのように制限されないことが留意される。移植片が不透明であるか有色であるかを問わず、直接的な視覚化のもと移植片を装着するのに移植片の明瞭な識別を必要とする場合には、前記特徴はどのようなシステムに組み込まれてよい。
【０１１３】
移植片内の弁および障壁
移植片は通路の内側に配置される様々な構造をさらに備えてもよい。例えば、図９に示すように、移植片は弁２２４を含んでもよい。弁２２４は肺組織からガスの排出を可能にするが、ガスが組織に入るのを防止するように配置されてもよい。弁２２４は移植片の通路内のどこに装着されてもよい。弁２２４はまた、肺に入る細菌の予防としても使用されてもよい。弁２２４はまた、バイオ活性またはバイオ安定のポリマー層／マトリクスと組み合わせて使用されてもよく、またポリマー層は移植片の周りの同軸上に配置されてもよい。一方向弁の様々な型は当業者に既知のように使用されてもよい。
【０１１４】
一方向弁２２４の実例の一つは、図１０Ａに示す弁である。弁の形状は、空気が弁２２４を通り抜けるとき、ひさし部材が湾曲するようになっている。空気が閉鎖されている側面に圧力をかけると、ひさし形状は空気が流れるのを防止するように開口部に力をかける。
【０１１５】
さらに、弁は粘液のような流体が通路の中へまた実質の中へ流れるのを防止するのに使用されてもよい。そのような弁は、ガスフローのために上述したものと同様に構成され、作動してもよい。
【０１１６】
図１０Ｂは、抗菌効果のある障壁として、または移植片と隣接する実質の組織の無菌を保つ可能性のある障壁を有する発明品２００の別の変型例を示す。
【０１１７】
上記の説明図は、ここで説明される発明の実例である。本発明の範囲のせいで、特定の実施形態についての特徴の組み合わせまたは特定の実施形態それら自身の組み合わせは本開示の範囲内にあることを特に意図する。
【０１１８】
実例―移植片
シリコーン（以下に説明するように）およびパクリタキセルを含む複合物で完全にカプセル化された網の目でステンレス鋼の骨組みを有する移植片は、いくつかの犬科の動物モデルに移植された。視覚的な観察では、平均して、本発明の移植片を貫く通路は閉塞されない状態を保ち、犬科の動物モデルにおいて、薬剤添加物または冠状動脈薬を溶出するステントを使用しないある移植片よりも大幅に高い率で（図１２に示すように）、線維性および炎症性反応の著しい緩和に関与したことを示した。
【０１１９】
複合物は移植片ごとに約４００マイクログラムのパクリタキセルで、シリコーンの割合に対して約９％のパクリタキセルを含む。測定により６０日後では約３０％のパクリタキセルが放出されたことが分かった。一般に、パクリタキセル／シリコーンを含む移植片では、慢性炎症、上皮化生および線維症の観察結果はすべて非常に軽度であった。
【０１２０】
バイオ活性物質としてのパクリタキセルに対して、５〜２５（ＭＰａ）＾ｌ／２の溶解パラメーターを持つポリマーは、十分な溶出速度を提供すると信じられている。シリコーン上のメチル基側は、ビニル基または白金触媒により重合される基を含むより多くの脂溶性炭化水素分子と置換されてもよいので、前記実例の器具で使用されるポリマーは、脂溶性の薬（パクリタキセルのような）に対して望ましい拡散率を有する。
【０１２１】
本発明のいくつかの変型例は、パクリタキセルに加えてパクリタキセルの活性の相似体および／または誘導体を含む。そのような変型例は、パクリタキセルの第一量の、パクリタキセルの活性の誘導体または相似体の第二量に対する割合が、少なくとも２対１、３対１、または移植片の通路の開通性を維持するのを助けるために必要と認められるような他の範囲から成っている割合を有する。パクリタキセルの量は、ここで記述されるようであってもよく、または付加的な範囲を含んでもよい。
【０１２２】
それに応じて、本発明の変化物は、支持部材上に位置し、抗増殖剤がパクリタキセルの第一量および活性の誘導体または相似体の第二量を有する場合にはその薬剤を含む複合物を備える移植片を含む。そのようなパクリタキセルの活性の誘導体または相似体の実例の一つは、７−エピタキソールであってもよい。パクリタキセル（例えば、７−エピタキソール）の活性の誘導体または相似体の存在は、移植片の通路の開通性を維持するのに役立つと信じられている。
【０１２３】
Ｍｅｄ６６４０シリコーンの二つ（２）の部分、部分Ａおよび部分Ｂ、を重合するプロセスは、パクリタキセルから７−エピタキソールを作る。エピマー化はＳ光学異性体からＲ光学異性体の第七（７）炭素で起きる。温度が７５℃から１５０℃に上昇したときに転化は起こる。
【０１２４】
７−エピタキソールの生成が加熱だけで起きるかどうか、または反応物質要素が必要かどうかは厳密には分かっていない。このプロセスの間に活性となる要素は、ａ）パクリタキセル；ｂ）加熱（１５０℃）；ｃ）加熱（７５℃その後１５０℃）；ｄ）開始剤（Ｐｔ°）；ｅ）−Ｐｔ°の水素原子ラジカル、ビニルシリコーン；ｆ）キシレン；ｇ）ジクロロメタン；所定の特定時間パラメーターである。
【０１２５】
パクリタキセルから７−エピタキソールを生成するには加熱だけが必要である場合もある。パクリタキセルから７−エピタキソールを生成するには、すべての要素を正確な順番および量にする必要がある場合もある。パクリタキセルから７−エピタキソールを生成するのに必要なものは、いくつかの組み合わせまたはいくつかの鍵となる要素および時間だけである。パクリタキセルから７−エピタキソールを生成するのに正確なパラメーターを理解することは、より注意深い研究が必要である。
【０１２６】
負荷が約６％である場合の変型例の一つでは、（移植片につき理論上のパクリタキセルの負荷が約３００μｇであるものの）移植片の抽出研究が、移植片の実際の負荷は４５μｇの７−エピタキソールとともに２５０μｇのパクリタキセルを含むことを示すことが分かった。この場合は、不明な２０μｇの薬があった。この後者の不明な量は一般に、結合ポリマーまたは結合分画に対するものである。
【０１２７】
結合分画（すなわち、上で論じられた不明な薬の一部）は多様であり、薬物負荷のパーセントに比例しない。結合分画は、マトリクス薬送達器具において通常起こることである。結合分画の量は、重合反応、化学量論、および薬の特質により変化する。
【０１２８】
負荷が約７％である場合の、器具の他の例では、移植片につき理論上のパクリタキセルの負荷が約３５０μｇであるものの、移植片の抽出研究は、移植片の実際の負荷が４５μｇの７−エピタキソールとともに約２９０μｇのパクリタキセルを含むことを示していることが分かった。この場合、結合分画は１５μｇであった。
【０１２９】
負荷が約１２％である場合の、器具のさらに他の例では、移植片につき理論上のパクリタキセルの負荷が約６７０μｇであり、移植片の抽出研究は、移植片の実際の負荷が１００μｇの７−エピタキソールとともに約４９０μｇのパクリタキセルを含むことを示している。この場合、結合分画は８０μｇであった。
【０１３０】
負荷が約９％である場合の、器具の他の例では、移植片につき理論上のパクリタキセルの負荷が約４００μｇであり、移植片の抽出研究は、移植片の実際の負荷が５０μｇの７−エピタキソールとともに約３００μｇのパクリタキセルを含むことを示している。この場合、結合分画は５０μｇであった。
【０１３１】
適用するのに放出特性の改変を必要とするように、総合負荷と同様に比率を調整してもよい。例えば、パクリタキセルの比較的高いパーセントで負荷されるポリマーで表面を覆われた移植片は、ポリマー／薬剤被覆の量を減少することにより、比較的低い総合薬剤負荷を有することができる。
【０１３２】
移植片の変型例では、複合物の例は以下のとおりであってもよい。
ポリマー部：ポリジメチルシロキサン、ビニルジメチル終端、いかなる粘度；および／またはポリジメチルシロキサン、ビニルモノメチル終端、いかなる粘度。架橋剤部：ポリジメチルシロキサン、いかなる粘度；および／またはポリモノメチルシロキサン、いかなる粘度。白金触媒部および／または架橋剤部：白金；および／またはキシレン中の白金―ジビニルテトラメチルジシロキサンコポリマー複合体、２−３％Ｐｔ；および／またはビニル終端ポリジメチルシロキサン中の白金―ジビニルテトラメチルジシロキサン複合体、２−３％Ｐｔ；および／またはビニル終端ポリジメチルシロキサン中の白金―ジビニルテトラメチルジシロキサン複合体、〜１％Ｐｔ；白金―環状ビニルメチルシロキサン複合体、２−３％Ｐｔ環状ビニルメチルシロキサン中の２−３％Ｐｔ。
【０１３３】
ポリマーを作成するためにこれらの成分を異なる比率で合成してもよい。シリコーン骨格からの炭化水素側鎖はこのポリマーシステムを独特のものとし、結果的に“０次”のような放出特性となる。ビニルシロキサン架橋剤の量は薬に対するポリマーの薬の放出および拡散性の率を決定してもよい。様々な粘度のトリメチルシロキシ末端ポリジメチルシロキサン、様々な粘度の（４８−９６％）ジメチル（４−５２％）ジメチルシロキサンコポリマー、ジメチルシロキサン−エチレン酸化物コポリマー、ジメチルジフェニルシロキサンコポリマー、ポリメチルヒドロシロキサン、様々な粘度のトリメチルシリル末端、様々な粘度の（３０−５５％）メチルドロ−（４５−７０％）ジメチルシロキサンコポリマー、ポリメチルフェニルシロキサン、様々な粘度のシラノール末端ポリジメチルシロキサン、様々な粘度のアミノプロピルジメチル末端ポリジメチルシロキサンなどの他のタイプのポリジメチルシロキサンもある。パクリタキセルでは、放出特性は様々な粘度のビニル末端ポリメチルフェニルシロキサンおよび白金−モノ、ジ、トリおよび／またはテトラメチルジシロキサン複合体から成るポリマーシステムに合うことが分かった。
【図面の簡単な説明】
【０１３４】
【図１Ａ−Ｃ】図１Ａ〜１Ｃは、自然の気道および血液ガスの接触面の様々な状態を示す。
【図１Ｄ】図１Ｄは、ここで説明される本発明の原理を明示する肺の概略図を示す。
【図２】図２Ａ〜２Ｂは、本発明の移植片の配置を示す。
【図３】図３Ａ〜３Ｃは、本発明の移植片のための変型例の様々な図を提供する。
【図４】図４Ａ〜４Ｃは、本発明の付加的な変型例の図である。
【図５】図５Ａ〜５Ｃは、移植片についての代替の方法による制御部材および移植片の端末にある付加的な制御部材を有する発明の変型例を示す。
【図６】図６Ａ〜６Ｂは、移植片についての代替の方法による制御部材および移植片の端末にある付加的な制御部材を有する発明の変型例を示す。
【図７】図７Ａ〜７Ｃは、近位部および遠位部が異なる大きさである場合の本発明の変型例を示す。
【図８】図８Ａ〜８Ｂは、本発明で生物活性薬剤を送達する付加的な変型例を示す。
【図９】図９Ａ〜９Ｃは、可視化マークまたは特徴を有する本発明の変型例を示す。
【図１０】図１０Ａ〜１０Ｂは、器具内で弁および障壁を有する本発明の変型例を示す。
【図１１】図１１Ａ〜１１Ｂは、従来式の器具および本発明の移植片を比較する組織像サンプルを示す。
【図１２】図１２は、従来式の器具、冠状動脈薬を溶出するステントおよび本発明の移植片を比較する動物モデルの事前臨床データを示す。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１２】
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【国際調査報告】
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