(57)【要約】  構造式Ｉの化合物は組織選択的様式でのアンドロゲン受容体（ＡＲ）の調節剤である。構造式Ｉの化合物は単独で、または、他の活性な薬剤との組合せで、衰えた筋緊張の強化において、また、骨粗鬆症、骨減少症、グルココルチコイド誘導の骨粗鬆症、歯周疾患、骨折、骨再建手術後の骨損傷、サルコペニア、虚弱、加齢皮膚、男性の性機能低下、女性における閉経後症状、アテローム性動脈硬化、高コレステロール血症、高脂血症、肥満、再生不良性貧血および他の造血系障害、炎症性関節炎および関節修復、ＨＩＶ消耗、前立腺ガン、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、腹部脂肪過多症、メタボリック症候群、ＩＩ型糖尿病、ガン悪液質、アルツハイマー病、筋ジストロフィー、認知低下、性的機能不全、睡眠時無呼吸、うつ病、早期閉経および自己免疫疾患をはじめとする、アンドロゲンの不足によって引き起こされるか、または、アンドロゲンの投与によって改善され得る状態の処置において有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の構造式Ｉの化合物またはこの医薬的に許容される塩もしくは立体異性体
【化１】
2008501800.tif 000047
[式中、
Ｘは−ＣＨ−または−Ｎ−であり、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｍは、０、１または２であり、
Ｒ１、Ｒ４およびＲ５はそれぞれが独立して、
水素、
ハロゲン、
シアノ、
ペルフルオロＣ１−６アルキル、
ペルフルオロＣ１−６アルコキシ、
Ｃ１−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルケニル、
Ｃ２−１０アルキニル、
Ｃ１−１０アルキルチオ、
アリールＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ２−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ２−１０アルキル、
（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノＣ０−１０アルキル、
（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル）１−２アミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル）１−２アミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル）１−２アミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルオキシカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルオキシカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルコキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルカルボキシＣ０−１０アルキルアミノ、
ヒドロキシカルボニルＣ１−１０アルキル、
ヒドロキシカルボニルＣ２−１０アルケニル、
ヒドロキシカルボニルＣ２−１０アルキニル、
Ｃ１−１０アルコキシ、
Ｃ１−１０アルキルオキシＣ０−１０アルキル、
アリールオキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルオキシＣ０−１０アルキルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ２−１０アルキルオキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ２−１０アルキルオキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキルカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノスルホニルＣ０−１０アルキル、
（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノスルホニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノスルホニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルアミノスルホニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノスルホニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルスルホニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルスルホニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルスルホニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルスルホニルアミノＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルスルホニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、
アリールＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、
（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、
（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、
（Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、
（Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、
（Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、および、
ヒドロキシＣ０−１０アルキル
から選ばれ、
ただし、Ｘが−Ｎ−であるとき、Ｒ５は、（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノ、Ｃ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールＣ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、Ｃ１−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、および、アリールＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノから選ばれる基とは異なり；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれが独立して、
水素、
ハロゲン、
シアノ、
アミノ、
ヒドロキシＣ０−１０アルキル、
ペルフルオロＣ１−６アルキル、
ペルフルオロＣ１−６アルコキシ、
Ｃ１−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルケニル、
Ｃ２−１０アルキニル、
アリールＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノＣ０−１０アルキル、
（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル）１−２アミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル）１−２アミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル）１−２アミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルオキシカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルオキシカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルコキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルカルボキシＣ０−１０アルキルアミノ、
Ｃ１−１０アルキルオキシＣ０−１０アルキル、
アリールオキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルオキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルオキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルオキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキルカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
アリールカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、および、
アリールＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ
から選ばれ；および
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５において、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキルはそれぞれが、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＯ２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−Ｏ（０−１）（Ｃ１−１０）ペルフルオロアルキル、Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルカルボニルアミノ、Ｃ０−１０アルキルアミノスルホニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、Ｃ０−１０アルキルアミノスルホニル、Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルおよびＮＨ２から選ばれる１つ以上の基で場合により置換される。]。
【請求項２】
（Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−フェニルブタンアミド；
Ｎ−（２−フルオロ−５−メチルベンジル）−２−フェニルブタンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−フェニルブタンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−ブロモ−２−フルオロベンジル）−２−フェニルブタンアミド；
Ｎ−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−フェニルブタンアミド；
Ｎ−（５−エチル−２−フルオロベンジル）−２−フェニルブタンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−エチル−２−フルオロベンジル）−２−フェニルブタンアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−２−フルオロベンジル）−２−フェニルブタンアミド；
Ｎ−（２−フルオロ−５−ビニルベンジル）−２−フェニルブタンアミド；
Ｎ−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（３−フルオロフェニル）ブタンアミド；
Ｎ−（５−エチル−２−フルオロベンジル）−２−（４−クロロフェニル）ブタンアミド；
Ｎ−（（２−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−フェニルブタンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（２−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−フェニルブタンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（５−エチル−２−フルオロピリジン−３−イル）メチル）−２−フェニルブタンアミド；
Ｎ−（５−ブロモ−２−フルオロベンジル）−２−フェニルブタンアミド；
Ｎ−（５−エチル−２−フルオロベンジル）−２−（３−クロロフェニル）ブタンアミド；
Ｎ−（５−エチル−２−フルオロベンジル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブタンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（５−シクロプロピル−２−フルオロピリジン−３−イル）メチル）−２−フェニルブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−［（５−シクロプロピル−２−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−［（５−エチル−２−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−［（５−メチル−２−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（３−ブロモフェニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（５−ブロモ−２−フルオロベンジル）−２−（３−ブロモフェニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（５−（シクロプロピル）−２−フルオロベンジル）−２−（３−ブロモフェニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（４−ブロモフェニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（４−ブロモフェニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（５−ブロモ−２−フルオロベンジル）−２−（４−ブロモフェニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（５−（シクロプロピル）−２−フルオロベンジル）−２−（４−ブロモフェニル）ブタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（５−シクロプロピル−２−フルオロピリジン−３−イル）メチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（５−エチル−２−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（５−メチル−２−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（３−ブロモフェニル）ブタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−ブロモ−２−フルオロベンジル）−２−（３−ブロモフェニル）ブタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−（シクロプロピル）−２−フルオロベンジル）−２−（３−ブロモフェニル）ブタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（４−ブロモフェニル）ブタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（４−ブロモフェニル）ブタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−ブロモ−２−フルオロベンジル）−２−（４−ブロモフェニル）ブタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−（シクロプロピル）−２−フルオロベンジル）−２−（４−ブロモフェニル）ブタンアミド；
Ｎ−［５−（１，１−ジフルオロエチル）−２−フルオロベンジル］−２−フェニルブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（（２−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルブタンアミド；
（２Ｒ）−２−シクロプロピル−Ｎ−（（２−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（（５−エチル−２−フルオロピリジン−３−イル）メチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルブタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルブタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシブタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（（２−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルブタンアミド；
（２Ｓ）−２−シクロプロピル−Ｎ−（（２−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（（５−エチル−２−フルオロピリジン−３−イル）メチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルブタンアミド；
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−［（２−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）メチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパンアミド；
（２Ｒ）−３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−Ｎ−［（２−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）メチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルブタンアミド；
（２Ｓ）−３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−Ｎ−［（２−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）メチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルブタンアミド；
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパンアミド；
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−５−エチルベンジル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパンアミド；
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−５−ブロモベンジル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパンアミド；
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−５−クロロベンジル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパンアミド；
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパンアミド；
（２Ｒ）−３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−５−シクロプロピルベンジル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルブタンアミド；
（２Ｒ）−３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルブタンアミド；
（２Ｓ）−３，３，４，４，４−ペンタフルオロＮ−（２−フルオロ−５−シクロプロピルベンジル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルブタンアミド；
（２Ｓ）−３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルブタンアミド；
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（２，３，５−トリフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパンアミド；
（２Ｒ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−ヒドロキシプロパンアミド；
（２Ｒ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−ヒドロキシプロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−ヒドロキシプロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−ヒドロキシプロパンアミド；
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−ブロモ−５−トリフルオロメチルベンジル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパンアミド；
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパンアミド；
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−シアノ−５−エチルベンジル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパンアミド；
（２Ｒ）−３−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−３−オキソ−２−フェニルプロピル＝ジメチルカルバマート；
（２Ｒ）−３−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ）−３−オキソ−２−フェニルプロピル＝ピロリジン−１−カルボキシラート；
（２Ｒ）−３−｛［（２−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）メチル］アミノ｝−３−オキソ−２−フェニルプロピル＝ピロリジン−１−カルボキシラート；
（２Ｒ）−３−｛［（２−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）メチル］アミノ｝−３−オキソ−２−フェニルプロピル＝ジメチルカルバマート；
（２Ｓ）−３−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−３−オキソ−２−フェニルプロピル＝ジメチルカルバマート；
（２Ｓ）−３−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−３−オキソ−２−フェニルプロピル＝ピロリジン−１−カルボキシラート；
（２Ｓ）−３−｛［（２−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）メチル］アミノ｝−３−オキソ−２−フェニルプロピル＝ピロリジン−１−カルボキシラート；
（２Ｓ）−３−｛［（２−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）メチル］アミノ｝−３−オキソ−２−フェニルプロピル＝ジメチルカルバマート；
３−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−１−メチル−３−オキソ−２−フェニルプロピル＝ピロリジン−１−カルボキシラート；
３−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−２−ヒドロキシ−３−オキソ−２−フェニルプロピル＝ピロリジン−１−カルボキシラート；から選ばれる請求項１に記載の化合物、ならびにこの医薬的に許容される塩および立体異性体。
【請求項３】
衰えた筋緊張、骨粗鬆症、骨減少症、グルココルチコイド誘導の骨粗鬆症、歯周疾患、骨折、骨再建手術後の骨損傷、サルコペニア、虚弱（ｆｒａｉｌｔｙ）、加齢皮膚、男性の性機能低下、女性における閉経後症状、アテローム性動脈硬化、高コレステロール血症、高脂血症、肥満、再生不良性貧血、造血系障害、関節炎状態および関節修復、ＨＩＶ消耗、前立腺ガン、ガン悪液質、筋ジストロフィー、アルツハイマー病、認知低下、性的機能不全、睡眠時無呼吸、良性前立腺肥大、腹部脂肪過多症、メタボリック症候群、ＩＩ型糖尿病、うつ病、早期閉経および自己免疫疾患から選択される状態をこの必要性のある哺乳動物において処置または防止するための医薬品の調製における、請求項１または２に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩もしくは立体異性体の使用。
【請求項４】
前記状態が骨粗鬆症である、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
請求項１または２に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩もしくは立体異性体と、医薬的に許容されるキャリアとを含む医薬組成物。
【請求項６】
エストロゲンまたはエストロゲン誘導体から選択される有効成分を単独で、または、プロゲスチンまたはプロゲスチン誘導体、ビスホスホナート剤、抗エストロゲン剤または選択的なエストロゲン受容体調節剤、αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニスト、カテプシンＫ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、破骨細胞液胞ＡＴＰａｓｅ阻害剤、破骨細胞の受容体に結合するＶＥＧＦのアンタゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γの活性化因子、カルシトニン、カルシウム受容体アンタゴニスト、副甲状腺ホルモンまたはこのアナログ、成長ホルモン分泌促進剤、ヒト成長ホルモン、インスリン様増殖因子、ｐ３８プロテインキナーゼ阻害剤、骨形態形成タンパク質、ＢＭＰアンタゴニスト作用の阻害剤、プロスタグランジン誘導体、ビタミンＤまたはビタミンＤ誘導体、ビタミンＫまたはビタミンＫ誘導体、イプリフラボン、フッ化物塩、食事性カルシウム補充物、および、オステオプロテゲレンとの組合せでさらに含む、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記ビスホスホナート剤がアレンドロナートである、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
請求項１または２に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩もしくは立体異性体と、医薬的に許容されるキャリアとを組み合わせることを含む、医薬組成物を作製するための方法。
【請求項９】
関節炎状態がリウマチ様関節炎および変形性関節炎から選択される、請求項３に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−（２−ベンジル）−２−フェニルブタンアミド誘導体、この合成、および、アンドロゲン受容体調節剤としてのこの使用に関連する。より具体的には、本発明の化合物は組織選択的なアンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭ）であり、従って、アンドロゲンの不足によって引き起こされるか、または、アンドロゲンの投与によって改善され得る状態（例えば、骨粗鬆症、歯周疾患、骨折、虚弱（ｆｒａｉｌｔｙ）およびサルコペニアなど）を処置するために有用である。加えて、本発明のＳＡＲＭは、低いテストステロンに関連する精神的障害（例えば、うつ病、性的機能不全および認知低下など）を処置するために使用することができる。ＳＡＲＭは特定の組織におけるアンタゴニストであるので、ＳＡＲＭはまた、上昇したアンドロゲン感受性またはアンドロゲン活性が症状の原因である状態（例えば、良性前立腺肥大および睡眠時無呼吸など）においても有用である。
【背景技術】
【０００２】
アンドロゲン受容体（ＡＲ）はステロイド／甲状腺ホルモン核受容体のスーパーファミリーに属し、他のこのメンバーには、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、グルココルチコイド受容体およびミネラロコルチコイド受容体が含まれる。ＡＲは身体の数多くの組織で発現しており、アンドロゲン（例えば、テストステロン（Ｔ）およびジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）など）の生理学的作用ならびに病態生理学的作用が媒介される受容体である。構造的には、ＡＲは、リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）、ＤＮＡ結合ドメインおよびアミノ末端ドメインの３つの機能的ドメインから構成される。ＡＲに結合し、および、内因性ＡＲリガンドの作用を模倣する化合物はＡＲアゴニストと呼ばれ、これに対して、内因性ＡＲリガンドの作用を阻害する化合物はＡＲアンタゴニストと呼ばれる。
【０００３】
アンドロゲンリガンドがＡＲに結合することにより、リガンド／受容体複合体が誘導され、これは、細胞の核の中に輸送された後、核に存在する標的遺伝子のプロモーター領域またはエンハンサー領域に含まれる調節性のＤＮＡ配列（これはアンドロゲン応答エレメントと呼ばれる）に結合する。コファクターと称される他のタンパク質が次に動員され、これが受容体に結合し、この結果、遺伝子の転写が生じる。
【０００４】
アンドロゲン治療はこれまで、様々な男性障害（例えば、生殖障害および一次的または二次的な男性性機能低下など）を処置することである。さらに、数多くの天然ＡＲアゴニストまたは合成ＡＲアゴニストが、筋骨格障害（例えば、骨疾患、造血系障害、神経筋疾患、リウマチ学疾患、消耗性疾患など）の処置のために、また、女性のアンドロゲン欠乏症などのホルモン補充療法（ＨＲＴ）のために調べられている。加えて、ＡＲアンタゴニスト（例えば、フルタミドおよびビカルタミドなど）が、前立腺ガンを処置するために使用される。従って、アンドロゲンによる負の性質（例えば、男性化、および、高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ）の抑制など）を伴うことなくアンドロゲンの所望される骨同化作用および筋肉同化作用をもたらす、ＡＲの機能を組織選択的な様式で活性化する（「作動する」）ことができる利用可能な化合物を有することは有用である。
【０００５】
閉経後骨粗鬆症における骨に対するアンドロゲンの有益な作用が、テストステロンおよびエストロゲンの混合投与を使用する最近の研究において報告された［Ｈｏｆｂａｕｅｒら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｅｄｏｃｒｉｎｏｌ．、１４０：２７１−２８６（１９９９）］。大規模な２年間の二重盲検での比較研究において、経口投与での抱合エストロゲン（ＣＥＥ）およびメチルテストステロンの組合せは、脊椎および腰における骨量の増加を促進することにおいて効果的であり、この一方で、抱合エストロゲン治療は単独で骨喪失を防止したことが明らかにされた［Ｊ．Ｒｅｐｒｏｄ．Ｍｅｄ．、４４：１０１２−１０２０（１９９９）］。
【０００６】
加えて、ＣＥＥおよびメチルテストステロンを用いて処置された女性ではほてりが低下するという証拠がある。しかしながら、処置された女性の３０％が、?瘡および顔面の毛が著しく増大すること（これらは、すべての現在のアンドロゲン薬物療法の合併症である）に悩まされた［Ｗａｔｔｓら、Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｌｙｎｅｃｏｌ．、８５：５２９−５３７（１９９５）］。他の研究において認められたように、ＣＥＥへのメチルテストステロンの添加はＨＤＬレベルを低下させたこともまた見出された。従って、現在のアンドロゲン治療の男性化の潜在的作用および脂質プロフィルに対する影響は、組織選択的なアンドロゲン受容体アゴニストを開発するための合理的根拠となっている。
【０００７】
アンドロゲンは男性における骨代謝において重要な役割を果たしている［Ａｎｄｅｒｓｏｎら、「生殖腺機能が正常な骨粗鬆症男性におけるアンドロゲン補充−骨塩密度および心臓血管リスク因子に対する６ヶ月の処置の影響」、Ｂｏｎｅ、１８：１７１−１７７（１９９６）］。生殖腺機能が正常な骨粗鬆症男性においてさえ、テストステロン処置に対する治療的応答は、アンドロゲンが重要な骨同化作用を発揮することを明らかにしている。平均の腰ＢＭＤが、筋肉内投与された２５０ｍｇのテストステロンエステルに対する応答において５ヶ月から６ヶ月で０．７９９ｇｍ／ｃｍ２から０．８３９ｇ／ｃｍ２に増大した。従って、ＳＡＲＭを、ヒトにおける骨粗鬆症を処置するために使用することができる。
【０００８】
アンドロゲン欠乏症が、アンドロゲン奪取治療（ＡＤＴ）を受けているＤ期前立腺ガン（転移性）の男性において発生する。内分泌腺精巣摘出が、長く作用するＧｎＲＨアゴニストによって達成され、一方、アンドロゲン受容体遮断がＡＲアンタゴニストを用いて実行される。ホルモン奪取に応答して、これらの男性は、ほてり、著しい骨喪失、衰弱および疲労に苦しんでいた。Ｄ期前立腺ガン男性のパイロット研究において、骨減少症（５０％対３８％）および骨粗鬆症（３８％対２５％）が、ＡＤＴを１年より多く受けていた男性では、ＡＤＴを受けていない患者よりも一般的であった［Ｗｅｉら、Ｕｒｏｌｏｇｙ、５４：６０７−６１１（１９９９）］。腰椎ＢＭＤは、ＡＤＴを受けていた男性の方が著しく低かった。従って、アンタゴニスト作用を骨および筋肉において有しない前立腺における組織選択的なＡＲアンタゴニストは、単独で、または、従来のＡＤＴに対する補助としてのいずれかであっても、前立腺ガンを処置するための有用な薬剤であり得る［Ａ．Ｓｔｏｃｈら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｍｅｔａｂ．、８６：２７８７−２７９１（２００１）もまた参照のこと］。
【０００９】
組織選択的なＡＲアンタゴニストはまた、閉経後の女性における多嚢性卵巣症候群を処置することができる。Ｃ．Ａ．Ｅａｇｌｅｓｏｎら、「多嚢性卵巣症候群：フルタミドがエストラジオールおよびプロゲステロンによる阻害に対する性腺刺激ホルモン放出ホルモンパルス発生体の感受性を回復する証拠」、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．、８５：４０４７−４０５２（２０００）を参照のこと。
【００１０】
アンドロゲンは腎肥大およびエリスロポイエチン（ＥＰＯ）産生を刺激するので、ＳＡＲＭはまた、ある種の造血系障害を処置することができる。組換えヒトＥＰＯが導入される前は、アンドロゲンが、慢性腎不全により引き起こされる貧血を処置するために用いられていた。加えて、アンドロゲンは、重症でない再生不良性貧血および骨髄異形成症候群の貧血患者において血清ＥＰＯレベルを増大させる。貧血に対する処置は、ＳＡＲＭによって提供され得るような選択的な作用を必要とする。
【００１１】
ＳＡＲＭはまた、肥満の処置に対する補助としての臨床的価値を有し得る。体脂肪を低下させることに対するこの方法は、アンドロゲンの投与が肥満患者において皮下脂肪および内臓脂肪を減少させたという発表された観測結果によって裏付けられる［Ｊ．Ｃ．Ｌｏｖｅｊｏｙら、「非経口アンドロゲン処置ではなく、経口アナボリックステロイド処置は肥満の高齢男性における腹部脂肪を減少させる」、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｂｅｓｉｔｙ、１９：６１４−６２４（１９９５）］、［Ｊ．Ｃ．Ｌｏｖｅｊｏｙら、「外因性アンドロゲンは肥満の閉経後女性における体組成および局所的体脂肪分布に影響を及ぼす−臨床研究センターでの研究」、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．、８１：２１９８−２２０３（１９９６）］。従って、望ましくないアンドロゲン作用を有しないＳＡＲＭは肥満の処置において有益であり得る。
【００１２】
アンドロゲン受容体アゴニストはまた、特に男性におけるメタボリック症候群（インスリン抵抗性症候群、Ｘ症候群）に対する治療的価値を有し得る。男性における低レベルの総テストステロンおよび遊離テストステロンならびに性ホルモン結合性グロブリン（ＳＨＢＧ）が、２型糖尿病、内臓肥満、インスリン抵抗性（高インスリン血症、異常脂質血症）およびメタボリック症候群に関連している。Ｄ．Ｌａａｋｓｏｎｅｎら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ、２７（５）：１０３６−１０４１（２００４）；同様に下記もまた参照のこと、Ｄ．Ｌａａｋｓｏｎｅｎら、Ｅｕｒｏ．Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．、１４９：６０１−６０８（２００３）；Ｐ．Ｍａｒｉｎら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｂｅｓｉｔｙ、１６：９９１−９９７（１９９２）；Ｐ．Ｍａｒｉｎら、Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｓ．、１（４）：２４５−２５１（１９９３）。
【００１３】
アンドロゲン受容体アゴニストはまた、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）など）に対する治療的価値を有し得る。アンドロゲンがアンドロゲン受容体を介して神経保護を誘導することができることが、Ｊ．Ｈａｍｍｏｎｄら、「ヒトの一次ニューロンにおけるアンドロゲン受容体を介するテストステロン媒介の神経保護」、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．、７７：１３１９−１３２６（２００１）によって報告された。Ｇｏｕｒａｓらは、テストステロンがアルツハイマー病のβ−アミロイドペプチドの分泌を低下させ、従って、ＡＤの処置において使用することができることを報告した［（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、９７：１２０２−１２０５（２０００）］。ＡＤの進行に関係するタンパク質の過度なリン酸化の阻害による機構もまた記載されている［Ｓ．Ｐａｐａｓｏｚｏｍｅｎｏｓ、「テストステロンは、サイクリン依存性キナーゼ５およびｃ−Ｊｕｎ  ＮＨ２末端キナーゼの活性化ではなく、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３βの熱ショック誘導による過度な活性化を防止し、τの過度なリン酸化を同時に妨げる：アルツハイマー病に関する関わり」、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、９９：１１４０−１１４５（２００２）］。
【００１４】
アンドロゲン受容体アゴニストはまた、筋肉の緊張および強さに対する有益な作用を有し得る。近年の研究では、「性機能が低下している健康な男性における生理学的アンドロゲン置換が、無脂肪体重、筋肉サイズおよび最大随意強度における著しい増加に関連する」ことが明らかにされている［Ｓ．Ｂｈａｓｉｎら、Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．、１７０：２７−３８（２００１）］。
【００１５】
アンドロゲン受容体調節剤は、男性および女性の両方における低下した性欲を処置することにおいて有用であり得る。男性におけるアンドロゲン不足が性欲低下に関連づけられる（Ｓ．Ｈｏｗｅｌｌら、Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、８２：１５８−１６１）。低いアンドロゲンレベルは、出産可能年齢後半の期間において多くの女性における性的関心の低下の一因である（Ｓ．Ｄａｖｉｓ、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．、８４：１８８６−１８９１（１９９９））。１つの研究において、循環している遊離型テストステロンが性的欲求と正に相関していた（同上）。別の研究では、一次的または二次的な副腎不全の女性に、生理学的ＤＨＥＡ置換（５０ｍｇ／日）が与えられた。偽薬を服用する女性と比較した場合、ＤＨＥＡが投与された女性は、性的な思考、関心および満足の頻度の増大を示した（Ｗ．Ａｒｌｔら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、３４１：１０１３−１０２０（１９９９））、Ｋ．Ｍｉｌｌｅｒ、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．、８６：２３９５−２４０１（２００１）もまた参照のこと。
【００１６】
加えて、アンドロゲン受容体調節剤はまた、認知障害を処置することにおいて有用である場合がある。近年の研究では、高用量の経口エストロゲンが、単独で、または、高用量の経口メチルテストステロンとの組合せでのいずれかで閉経後の女性に４ヶ月の期間与えられた。認識試験が４ヶ月のホルモン処置の前後で行われた。この研究では、エストロゲン（１．２５ｍｇ）およびメチルテストステロン（２．５０ｍｇ）の組合せが与えられた女性は、建物記憶試験に対する一定したレベルの成績を維持したが、エストロゲン（１．２５ｍｇ）が単独で与えられた女性は成績の低下を示した（Ａ．Ｗｉｓｎｉｅｗｓｋｉ、Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．、５８：１５０−１５５（２００２））。
【発明の開示】
【００１７】
本発明は、下記の構造式Ｉの化合物またはこの医薬的に許容される塩もしくは立体異性体、この使用、および、医薬組成物に関連する：
【００１８】
【化２】
2008501800.tif 000002
【００１９】
本発明の化合物はアンドロゲン受容体アゴニストとして効果的であり、ＳＡＲＭとして特に効果的である。従って、本発明の化合物は、アンドロゲンの不足によって引き起こされるか、または、アンドロゲンの投与によって改善され得る状態を処置するために有用である。
【００２０】
本発明はまた、本発明の化合物と、医薬的に許容されるキャリアとを含む医薬組成物に関連する。
【００２１】
本発明において、本発明者らは、ＡＲのリガンド媒介による活性化（例えば、（ｉ）Ｎ−Ｃ相互作用、（ｉｉ）転写抑制、および（ｉｉｉ）転写活性化など）のプロフィルを明らかにする一連のインビトロ細胞アッセイを使用して、ＳＡＲＭとして機能する化合物を特定している。上記で示された方法により特定された本発明におけるＳＡＲＭ化合物は、インビボでの組織選択的なＡＲアゴニスト作用、すなわち、骨におけるアゴニスト作用（骨粗鬆症の齧歯類モデルにおける骨形成の刺激）および前立腺におけるアンタゴニスト作用（去勢された齧歯類における前立腺成長に対する最小限の影響、および、ＡＲアゴニストにより誘導される前立腺成長のアンタゴニスト作用）を示す。
【００２２】
ＳＡＲＭとして特定された本発明の化合物は、アンドロゲンの投与によって改善され得る、アンドロゲン不足によって引き起こされる疾患または状態を処置するために有用である。このような化合物は、単独療法として、または、骨再吸収の阻害剤（例えば、ビスホスホナート剤、エストロゲン剤、ＳＥＲＭ剤、カテプシンＫ阻害剤、αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニスト、カルシトニンおよびプロトンポンプ阻害剤など）との組合せで女性および男性における骨粗鬆症を処置するために理想的である。このような本発明の化合物はまた、骨形成を刺激する薬剤（例えば、副甲状腺ホルモンまたはこのアナログなど）とともに使用することができる。本発明のＳＡＲＭ化合物はまた、前立腺疾患（例えば、前立腺ガンおよび良性前立腺肥大（ＢＰＨ）など）を処置するために用いることができる。さらに、本発明の化合物は皮膚に対する最小限の影響（?瘡および顔面の毛成長）を示し、男性型多毛症を処置するために有用であり得る。加えて、本発明の化合物は筋肉の成長を刺激することができ、サルコペニアおよび虚弱を処置するために有用であり得る。本発明の化合物は、肥満の処置において内臓脂肪を低下させるために用いることができる。さらに、本発明の化合物は中枢神経においてアンドロゲンアゴニスト作用を示すことができ、血管運動症状（ほてり）を処置するために、また、活力および性欲を増大させるために有用であり得る。本発明の化合物はアルツハイマー病の処置において使用することができる。
【００２３】
本発明の化合物はまた、骨を回復させるこの能力のために、単独で、または、ＧｎＲＨアゴニスト／アンタゴニスト治療に対する補助としてのいずれかであっても、前立腺ガンの処置において使用することができ、または、本発明の化合物は前立腺においてアンドロゲンを中和し、および、骨消耗を最小限に抑えることができるので、抗アンドロゲン治療に対する代替として使用することができる。さらに、本発明の化合物は、膵臓ガンの処置において骨を回復させるこの能力のために、抗アンドロゲンによる処置に対する補助として、または、この抗アンドロゲン的性質のために単独治療として使用することができ、これにより、骨の消耗を抑えるという、従来の抗アンドロゲン剤を上回る利点を提供する。加えて、本発明の化合物は血液細胞（例えば、赤血球および血小板など）の数を増大させることができ、造血系障害（例えば、再生不良性貧血など）を処置するために有用であり得る。従って、上記で列挙されたこの組織選択的なアンドロゲン受容体アゴニスト作用を考慮すると、本発明の化合物は性機能低下（アンドロゲン不足）男性におけるホルモン補充療法のために理想的である。
【００２４】
本発明はまた、腹部肥満症、メタボリック症候群（これはまた「インスリン抵抗性症候群」および「Ｘ症候群」として知られている）およびＩＩ型糖尿病の男性対象を安全および特異的に処置することに関連する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
本発明は、アンドロゲン受容体調節剤として、具体的には、選択的なアンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭ）として有用である化合物に関連する。本発明の化合物は下記の構造式Ｉによって記載される：
【００２６】
【化３】
2008501800.tif 000003
またはこの医薬的に許容される塩もしくは立体異性体；
式中、
Ｘは−ＣＨ−または−Ｎ−であり、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｍは、０、１または２であり、
Ｒ１、Ｒ４およびＲ５はそれぞれが独立して、
水素、
ハロゲン、
シアノ、
ペルフルオロＣ１−６アルキル、
ペルフルオロＣ１−６アルコキシ、
Ｃ１−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルケニル、
Ｃ２−１０アルキニル、
Ｃ１−１０アルキルチオ、
アリールＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ２−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ２−１０アルキル、
（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノＣ０−１０アルキル、
（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル）１−２アミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル）１−２アミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル）１−２アミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルオキシカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルオキシカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルコキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルカルボキシＣ０−１０アルキルアミノ、
ヒドロキシカルボニルＣ１−１０アルキル、
ヒドロキシカルボニルＣ２−１０アルケニル、
ヒドロキシカルボニルＣ２−１０アルキニル、
Ｃ１−１０アルコキシ、
Ｃ１−１０アルキルオキシＣ０−１０アルキル、
アリールオキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルオキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ２−１０アルキルオキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ２−１０アルキルオキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキルカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノスルホニルＣ０−１０アルキル、
（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノスルホニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノスルホニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルアミノスルホニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノスルホニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルスルホニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルスルホニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルスルホニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルスルホニルアミノＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルスルホニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、
アリールＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、
（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、
（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、
（Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、
（Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、
（Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、および、
ヒドロキシＣ０−１０アルキル
から選ばれ、
ただし、Ｘが−Ｎ−であるとき、Ｒ５は、（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノ、Ｃ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールＣ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、Ｃ１−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、および、アリールＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノから選ばれる基とは異なる；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれが独立して、
水素、
ハロゲン、
シアノ、
アミノ、
ヒドロキシＣ０−１０アルキル、
ペルフルオロＣ１−６アルキル、
ペルフルオロＣ１−６アルコキシ、
Ｃ１−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルケニル、
Ｃ２−１０アルキニル、
アリールＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノＣ０−１０アルキル、
（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル）１−２アミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル）１−２アミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル）１−２アミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
アリールカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルオキシカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルオキシカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルコキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルカルボキシＣ０−１０アルキルアミノ、
Ｃ１−１０アルキルオキシＣ０−１０アルキル、
アリールオキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルオキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルオキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルオキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキルカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、および、
アリールＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ
から選ばれ；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５において、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキルはそれぞれが、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＯ２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−Ｏ（０−１）（Ｃ１−１０）ペルフルオロアルキル、Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルカルボニルアミノ、Ｃ０−１０アルキルアミノスルホニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、Ｃ０−１０アルキルアミノスルホニル、Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルおよびＮＨ２から選ばれる１つ以上の基で場合により置換される。
【００２７】
本発明の別の実施態様において、化合物は下記の構造式ＩＩによって記載される：
【００２８】
【化４】
2008501800.tif 000004
またはこの医薬的に許容される塩もしくは立体異性体；
式中、
ＡおよびＢはそれぞれが独立して、−ＣＨ−、−Ｎ−および−Ｏ−から選ばれる；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれが独立して、
水素、
ハロゲン、
シアノ、
アミノ、
ヒドロキシＣ０−９アルキル、
ペルフルオロＣ１−６アルキル、
ペルフルオロＣ１−６アルコキシ、
Ｃ１−９アルキル、
Ｃ２−９アルケニル、
Ｃ２−９アルキニル、
アリールＣ０−９アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−９アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−９アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−９アルキル、
（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノＣ０−９アルキル、
（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノＣ０−９アルキル、
（Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル）１−２アミノＣ０−９アルキル、
（Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル）１−２アミノＣ０−９アルキル、
（Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル）１−２アミノＣ０−９アルキル、
（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシＣ０−９アルキル、
（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシＣ０−９アルキル、
（Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシＣ０−９アルキル、
（Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシＣ０−９アルキル、
（Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシＣ０−９アルキル、
（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルアミノＣ０−９アルキル、
（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルアミノＣ０−９アルキル、
（Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルアミノＣ０−９アルキル、
（Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルアミノＣ０−９アルキル、
（Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルアミノＣ０−９アルキル、
（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルＣ０−９アルキル、
（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルＣ０−９アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−９アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−９アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−９アルキル、
Ｃ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−９アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−９アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−９アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−９アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−９アルキル、
Ｃ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ０−９アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ０−９アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ０−９アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ０−９アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ０−９アルキル、
Ｃ０−１０アルキルオキシカルボニルオキシＣ０−９アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルオキシＣ０−９アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルオキシＣ０−９アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルオキシＣ０−９アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルオキシカルボニルオキシＣ０−９アルキル、
Ｃ１−１０アルコキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−９アルキル、
Ｃ１−１０アルキルオキシＣ０−９アルキル、
アリールオキシＣ０−９アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルオキシＣ０−９アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルオキシＣ０−９アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルオキシＣ０−９アルキル、および、
Ｃ１−１０アルキルカルボニルオキシＣ０−９アルキル
から選ばれ、
Ｒ６およびＲ７において、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキルはそれぞれが、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＯ２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−Ｏ（０−１）（Ｃ１−１０）ペルフルオロアルキル、Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルカルボニルアミノ、Ｃ０−１０アルキルアミノスルホニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、Ｃ０−１０アルキルアミノスルホニル、Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルおよびＮＨ２から選ばれる１つ以上の基で場合により置換され；および、
Ｒ８は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＯ２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−Ｏ（０−１）（Ｃ１−１０）ペルフルオロアルキル、Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルカルボニルアミノ、Ｃ０−１０アルキルアミノスルホニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、Ｃ０−１０アルキルアミノスルホニル、Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルおよびＮＨ２から選ばれる。
【００２９】
本発明の例示的な、しかし、限定されない例には、下記の化合物がある：
（Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−フェニルブタンアミド；
Ｎ−（２−フルオロ−５−メチルベンジル）−２−フェニルブタンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−フェニルブタンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−ブロモ−２−フルオロベンジル）−２−フェニルブタンアミド；
Ｎ−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−フェニルブタンアミド；
Ｎ−（５−エチル−２−フルオロベンジル）−２−フェニルブタンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−エチル−２−フルオロベンジル）−２−フェニルブタンアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−２−フルオロベンジル）−２−フェニルブタンアミド；
Ｎ−（２−フルオロ−５−ビニルベンジル）−２−フェニルブタンアミド；
Ｎ−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（３−フルオロフェニル）ブタンアミド；
Ｎ−（５−エチル−２−フルオロベンジル）−２−（４−クロロフェニル）ブタンアミド；
Ｎ−（（２−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−フェニルブタンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（２−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−フェニルブタンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（５−エチル−２−フルオロピリジン−３−イル）メチル）−２−フェニルブタンアミド；
Ｎ−（５−ブロモ−２−フルオロベンジル）−２−フェニルブタンアミド；
Ｎ−（５−エチル−２−フルオロベンジル）−２−（３−クロロフェニル）ブタンアミド；
Ｎ−（５−エチル−２−フルオロベンジル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブタンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（５−シクロプロピル−２−フルオロピリジン−３−イル）メチル）−２−フェニルブタンアミド；
（２Ｒまたは２Ｓ）−Ｎ−［（５−シクロプロピル−２−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブタンアミド；
（２Ｒまたは２Ｓ）−Ｎ−［（５−エチル−２−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブタンアミド；
（２Ｒまたは２Ｓ）−Ｎ−［（５−メチル−２−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブタンアミド；
（２Ｒまたは２Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（３−ブロモフェニル）ブタンアミド；
（２Ｒまたは２Ｓ）−Ｎ−（５−ブロモ−２−フルオロベンジル）−２−（３−ブロモフェニル）ブタンアミド；
（２Ｒまたは２Ｓ）−Ｎ−（５−（シクロプロピル）−２−フルオロベンジル）−２−（３−ブロモフェニル）ブタンアミド；
（２Ｒまたは２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（４−ブロモフェニル）ブタンアミド；
（２Ｒまたは２Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（４−ブロモフェニル）ブタンアミド；
（２Ｒまたは２Ｓ）−Ｎ−（５−ブロモ−２−フルオロベンジル）−２−（４−ブロモフェニル）ブタンアミド；
（２Ｒまたは２Ｓ）−Ｎ−（５−（シクロプロピル）−２−フルオロベンジル）−２−（４−ブロモフェニル）ブタンアミド；
Ｎ−［５−（１，１−ジフルオロエチル）−２−フルオロベンジル］−２−フェニルブタンアミド；
（２Ｒまたは２Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルブタンアミド；
（２Ｒまたは２Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシブタンアミド；
（２Ｒまたは２Ｓ）−Ｎ−（（２−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルブタンアミド；
（２Ｒまたは２Ｓ）−２−シクロプロピル−Ｎ−（（２−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド；
（２Ｒまたは２Ｓ）−Ｎ−（（５−エチル−２−フルオロピリジン−３−イル）メチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルブタンアミド；
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−［（２−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）メチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパンアミド；
（２Ｒまたは２Ｓ）−３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−Ｎ−［（２−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）メチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルブタンアミド；
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパンアミド；
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−５−エチルベンジル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパンアミド；
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−５−ブロモベンジル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパンアミド；
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−５−クロロベンジル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパンアミド；
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパンアミド；
（２Ｒまたは２Ｓ）−３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−５−シクロプロピルベンジル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルブタンアミド；
（２Ｒまたは２Ｓ）−３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルブタンアミド；
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（２，３，５−トリフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパンアミド；
（２Ｒまたは２Ｓ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−ヒドロキシプロパンアミド；
（２Ｒまたは２Ｓ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−ヒドロキシプロパンアミド；
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−ブロモ−５−トリフルオロメチルベンジル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパンアミド；
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパンアミド；
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−シアノ−５−エチルベンジル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパンアミド；
ならびにこの医薬的に許容される塩および立体異性体。
【００３０】
本発明の化合物は、（Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４年、１１１９頁−１１９０頁）に記載されるような）不斉中心、キラル軸およびキラル面を有することができ、ラセミ体、ラセミ混合物として、また、個々のジアステレオマーとして存在することができ、すべての可能な異性体およびこの混合物（光学異性体を含む）が本発明に含まれる。
【００３１】
用語「アルキル」は、１個から１０個の総炭素原子、すなわち、この範囲内の任意の数の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルカン（すなわち、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなど）を意味するものとする。用語「Ｃ０アルキル」（「Ｃ０−８アルキルアリール」でのような場合）は、アルキル基が存在しないことを示すものとする。
【００３２】
用語「アルケニル」は、２個から１０個の総炭素原子、すなわち、この範囲内の任意の数の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルケンを意味するものとする。
【００３３】
用語「アルキニル」は、２個から１０個の炭素原子と、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合とを含有する直鎖または分枝状または環状の炭化水素基を示す。３個までの炭素−炭素三重結合が存在し得る。従って、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」は、２個から６個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチニルおよび３−メチルブチニルなどが含まれる。アルキニル基の直鎖部分または分枝状部分または環状部分は三重結合を含有することができ、また、置換されたアルキニル基が示されるならば置換され得る。
【００３４】
本明細書中で使用される「シクロアルキル」は、架橋または構造的制約を有し得るか、または、有しなくてもよい、指定された数の炭素原子を有する非芳香族の環状炭化水素基を包含することが意図される。このようなシクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフタレンおよびメチレンシクロヘキシルなどが含まれるが、これらに限定されない。本明細書中で使用される場合、「Ｃ３−Ｃ１０シクロヘキシル」の例には、
【００３５】
【化５】
2008501800.tif 000005
が含まれ得るが、これらに限定されない。
【００３６】
「アルコキシ」は、酸素架橋を介して結合する示された数の炭素原子の環状アルキル基または非環状アルキル基のいずれかを表す。従って、「アルコキシ」は上記のアルキルおよびシクロアルキルの各定義を包含する。
【００３７】
「ペルフルオロアルキル」は、フッ素原子によるこの対応する水素の完全な置換を有する、炭素原子が１０個までのアルキル鎖を表す。
【００３８】
本明細書中で使用される場合、「アリール」は、７個までの原子を各環に有し、少なくとも１つの環が芳香族である任意の安定な単環状または二環状の炭素環を意味することが意図される。このようなアリール要素の例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルまたはビフェニルが含まれるが、これらに限定されない。アリール置換基が二環状であり、および、一方の環が非芳香族である場合、結合は芳香族環を介してであることが理解される。
【００３９】
本明細書中で使用される用語のヘテロアリールは、７個までの原子を各環に有し、少なくとも１つの環が芳香族であり、および、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれる１個から４個ののヘテロ原子を含有する安定な単環状または二環状の環を表す。この定義の範囲に含まれるヘテロアリール基には、アザベンゾイミダゾール、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジヒドロフラニル、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、インドリル、キノリル、キノキサリニル、イソキノリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラヒドロキノリニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、イミジゾピリジニル、テトラゾリルおよびインダニルが含まれるが、これらに限定されない。下記の複素環の定義と同様に、「ヘテロアリール」はまた、任意の窒素含有ヘテロアリールのＮ−オキシド誘導体を包含することが理解される。ヘテロアリール置換基が二環状であり、および、一方の環が非芳香族であるか、または、ヘテロ原子を含有しない場合、結合は芳香族環を介して、または、ヘテロ原子含有環を介してであることがそれぞれ理解される。
【００４０】
用語「アルキル」、または、用語「アリール」、または、これらの接頭辞語根のいずれかが置換基（例えば、アリールＣ０−８アルキル）の名称において現れる場合は常に、これらは、「アルキル」および「アリール」について上記で示されたこのような限定を含むとして解釈されるものとする。示された数の炭素原子（例えば、Ｃ０−８）は、アルキル部分または環状アルキル部分における炭素原子の数、または、アルキルがこの接頭辞語根として現れるより大きい置換基のアルキル部分を独立して示すものとする。
【００４１】
当業者によって理解されるように、本明細書中で使用される「ハロ」または「ハロゲン」は、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを包含することが意図される。
【００４２】
本明細書中で使用される用語「複素環」または用語「ヘテロシクリル」は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個から４個ののヘテロ原子を含有する５員から１４員の芳香族環系または非芳香族環系を意味することが意図され、また、二環状の基を包含する。従って、「ヘテロシクリル」には、上記のヘテロアリール、ならびに、このジヒドロアナログおよびテトラヒドロアナログが含まれる。「ヘテロシクリル」のさらなる例には、アザベンゾイミダゾール、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、アジリジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニル、ならびに、これらのＮ−オキシドが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロシクリル置換基の結合は炭素原子またはヘテロ原子を介して生じ得る。
【００４３】
用語「アリールアルキル」および用語「アルキルアリール」は、アルキルが上記で定義される通りであるアルキル部分を包含し、および、アリールが上記で定義される通りであるアリール部分を包含する。アリールアルキルの例には、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、ナフチルメチルおよびナフチルエチルが含まれるが、これらに限定されない。アルキルアリールの例には、トルエン、エチルベンゼン、プロピルベンゼン、メチルピリジン、エチルピリジン、プロピルピリジンおよびブチルピリジンが含まれるが、これらに限定されない。
【００４４】
用語「オキシ」は酸素（Ｏ）原子を意味する。用語「チオ」はイオウ（Ｓ）原子を意味する。用語「オキソ」は「＝Ｏ」を意味する。用語「カルボニル」は「Ｃ＝Ｏ」を意味する。
【００４５】
用語「置換された（される）」は、示された置換基による様々な多重度の置換を包含すると見なされるものとする。多数の置換基部分が開示または特許請求される場合、置換された化合物は、開示または特許請求された置換基成分の１つ以上によって１回以上回、独立して置換され得る。独立して置換された（される）ということによって、（２つ以上の）置換基が同じまたは異なり得ることが意味される。
【００４６】
いずれかの変数（例えば、Ｒ５、Ｒ６など）が、任意の置換基において、または、式Ｉにおいて２回以上存在するとき、それぞれの存在におけるこの定義はどの他の存在におけるこの定義に依存しない。同様に、置換基および／または変数の様々な組合せは、このような組合せが安定な化合物をもたらす場合にだけ許される。
【００４７】
本開示全体を通して使用される標準的な命名法のもとでは、示された側鎖の末端部分が最初に記載され、これに続いて、隣接する官能基が結合点に向かって記載される。例えば、Ｃ１−５アルキルカルボニルアミノＣ１−６アルキル置換基は
【００４８】
【化６】
2008501800.tif 000006
と等価である。
【００４９】
本発明の化合物を選ぶ際に、当業者は、上記の様々な置換基（すなわち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５など）が、化学構造の接続性の周知の原理に一致して選ばれなければならないことを認識する。
【００５０】
置換基から環系の中に引かれた線は、示された結合が、置換可能な環原子のいずれかに結合し得ることを示す。環系が多環状である場合、結合が、近い方の環における好適な炭素原子のいずれかに結合することのみが意図される。
【００５１】
本発明の化合物における置換基および置換パターンは、化学的に安定であり、および、容易に入手可能な出発物質から、当分野で公知の技術ならびに下記に示されるこのような方法によって容易に合成され得る化合物を提供するために当業者によって選択され得ることが理解される。置換基自身が２つ以上の基により置換される場合、これらの多数の基は、安定な構造が生じる限り、同じ炭素原子または異なる炭素原子に存在し得ることが理解される。表現「１つ以上の置換基で場合により置換される」は表現「少なくとも１つの置換基で場合により置換される」と等価であることを理解しなければならず、このような場合において、１つの実施態様は０個から３個の置換基を有する。
【００５２】
１つの実施態様において、Ｘは−ＣＨ−である。別の実施態様において、Ｘは−Ｎ−である。
【００５３】
本発明の１つの実施態様において、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５はそれぞれが独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ペルフルオロＣ１−６アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、アリールＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ２−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ２−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルカルボキシＣ０−１０アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルＣ１−１０アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルキルオキシＣ０−１０アルキル、アリールオキシＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ２−１０アルキルオキシＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ２−１０アルキルオキシＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルアミノスルホニルＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルスルホニルアミノＣ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルスルホニルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、アリールＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、シアノ、および、ヒドロキシＣ０−１０アルキルから選ばれ、この場合、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５において、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキルはそれぞれが、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＯ２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−Ｏ（０−１）（Ｃ１−１０）ペルフルオロアルキル、Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルカルボニルアミノ、Ｃ０−１０アルキルアミノスルホニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、Ｃ０−１０アルキルアミノスルホニル、Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルおよびＮＨ２から選ばれる１つ以上の基で場合により置換される。
【００５４】
本発明の他の実施態様において、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５はそれぞれが独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ペルフルオロＣ１−６アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ペルフルオロＣ１−６アルコキシ、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルチオ、（Ｃ１−１０アルキル）２アミノＣ０−１０アルキル、（アリールＣ０−１０アルキル）２アミノＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル）２アミノＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル）２アミノＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル）２アミノＣ０−１０アルキル、（Ｃ１−１０アルキル）２アミノカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、（Ｃ１−１０アルキル）２アミノカルボニルＣ０−１０アルキル、（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルオキシカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルオキシＣ０−１０アルキル  ヒドロキシカルボニルＣ２−１０アルキニル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルオキシカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、（Ｃ１−１０アルキル）２アミノスルホニルＣ０−１０アルキル、（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノスルホニルＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノスルホニルＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルアミノスルホニルＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノスルホニルＣ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルアミノスルホニルＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルスルホニルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルスルホニルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルスルホニルアミノＣ０−１０アルキル、（Ｃ１−１０アルキル）２アミノカルボニルオ���シ、（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、（Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、（Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、シアノ、および、（Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシから選ばれ、この場合、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５において、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキルはそれぞれが、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＯ２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−Ｏ（０−１）（Ｃ１−１０）ペルフルオロアルキル、Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルカルボニルアミノ、Ｃ０−１０アルキルアミノスルホニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、Ｃ０−１０アルキルアミノスルホニル、Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルおよびＮＨ２から選ばれる１つ以上の基で場合により置換される。
【００５５】
本発明の１つの実施態様において、Ｒ２およびＲ３はそれぞれが独立して、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシＣ１−１０アルキル、ペルフルオロＣ１−６アルキル、ペルフルオロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、アリールＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル、（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノＣ０−１０アルキル、（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル）１−２アミノＣ０−１０アルキル、（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アリールアミノカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルＣ０−１０アルキル、（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルカルボキシＣ０−１０アルキルアミノ、Ｃ１−１０アルキルオキシＣ０−１０アルキル、アリールオキシ、Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルオキシ、Ｃ１−１０アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリルカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、（Ｃ０−１０アルキル）２アミノカルボニルオキシ、（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシから選ばれ、この場合、Ｒ２およびＲ３において、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキルはそれぞれが、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＯ２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−Ｏ（０−１）（Ｃ１−１０）ペルフルオロアルキル、Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリルカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルアミノスルホニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、Ｃ０−１０アルキルアミノスルホニル、Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルおよびＮＨ２から選ばれる１つ以上の基で場合により置換される。
【００５６】
１つの実施態様において、Ｒ２およびＲ３がそれぞれが独立して、シアノ、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル）１−２アミノＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル）１−２アミノＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルオキシカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルオキシカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、Ｃ３−８ヘテロシクリルオキシ、Ｃ１−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、（Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、（Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、および、（Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ；アリールカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、および、Ｃ３−８ヘテロシクリルカルボニルオキシＣ０−１０アルキルから選ばれ、この場合、Ｒ２およびＲ３において、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキルはそれぞれが、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＯ２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−Ｏ（０−１）（Ｃ１−１０）ペルフルオロアルキル、Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルカルボニルアミノ、Ｃ０−１０アルキルアミノスルホニルアミノ、Ｃ０−１０アルキルスルホニルアミノ、Ｃ０−１０アルキルスルホニル、Ｃ０−１０アルキルアミノスルホニル、Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルおよびＮＨ２から選ばれる１つ以上の基で場合により置換される。
【００５７】
構造式ＩＩの化合物の１つの実施態様において、Ｒ６およびＲ７はそれぞれが独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシＣ０−９アルキル、ペルフルオロＣ１−６アルキル、ペルフルオロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−９アルキル、アリールＣ０−９アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−９アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−９アルキル、（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノＣ０−９アルキル、（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノＣ０−９アルキル、（Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル）１−２アミノＣ０−９アルキル、（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシＣ０−９アルキル、（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシＣ０−９アルキル、（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルアミノＣ０−９アルキル、（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルアミノＣ０−９アルキル、Ｃ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−９アルキル、アリールＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−９アルキル、Ｃ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ０−９アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ０−９アルキル、アリールＣ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ０−９アルキル、Ｃ０−１０アルキルオキシカルボニルオキシＣ０−９アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルオキシＣ０−９アルキル、および、Ｃ１−１０アルキルカルボニルオキシＣ０−９アルキルから選ばれ、この場合、Ｒ６およびＲ７において、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキルはそれぞれが、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＯ２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−Ｏ（０−１）（Ｃ１−１０）ペルフルオロアルキル、Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルカルボニルアミノ、Ｃ０−１０アルキルアミノスルホニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、Ｃ０−１０アルキルアミノスルホニル、Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルおよびＮＨ２から選ばれる１つ以上の基で場合により置換される。
【００５８】
他の実施態様において、Ｒ６およびＲ７はそれぞれが独立して、水素、Ｃ２−９アルケニル、Ｃ２−９アルキニル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−９アルキル、（Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル）１−２アミノＣ０−９アルキル、（Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル）１−２アミノＣ０−９アルキル、（Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシＣ０−９アルキル、（Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシＣ０−９アルキル、（Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシＣ０−９アルキル、（Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルアミノＣ０−９アルキル、（Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルアミノＣ０−９アルキル、（Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルアミノＣ０−９アルキル、（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルＣ０−９アルキル、（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルＣ０−９アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−９アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−９アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−９アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−９アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−９アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−９アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ０−９アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ０−９アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルオキシＣ０−９アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルオキシＣ０−９アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルオキシＣ０−９アルキル、アリールＣ０−１０アルキルオキシカルボニルオキシＣ０−９アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−９アルキル、Ｃ１−１０アルキルオキシＣ０−９アルキル、アリールオキシＣ０−９アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシＣ０−９アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリルオキシＣ０−９アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルオキシＣ０−９アルキル、および、Ｃ１−１０アルキルカルボニルオキシＣ０−９アルキルから選ばれ、この場合、Ｒ６およびＲ７において、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキルはそれぞれが、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＯ２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−Ｏ（０−１）（Ｃ１−１０）ペルフルオロアルキル、Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルカルボニルアミノ、Ｃ０−１０アルキルアミノスルホニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、Ｃ０−１０アルキルアミノスルホニル、Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルおよびＮＨ２から選ばれる１つ以上の基で場合により置換される。
【００５９】
１つの実施態様において、本発明の化合物は、（２Ｒ）−Ｎ−［（５−シクロプロピル−２−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブタンアミド；（２Ｒ）−Ｎ−［（５−エチル−２−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブタンアミド；（２Ｒ）−Ｎ−［（５−メチル−２−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブタンアミド；（２Ｒ）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（３−ブロモフェニル）ブタンアミド；（２Ｒ）−Ｎ−（５−ブロモ−２−フルオロベンジル）−２−（３−ブロモフェニル）ブタンアミド；（２Ｒ）−Ｎ−（５−（シクロプロピル）−２−フルオロベンジル）−２−（３−ブロモフェニル）ブタンアミド；（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパンアミド；（２Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（４−ブロモフェニル）ブタンアミド；（２Ｒ）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（４−ブロモフェニル）ブタンアミド；（２Ｒ）−Ｎ−（５−ブロモ−２−フルオロベンジル）−２−（４−ブロモフェニル）ブタンアミド；（２Ｒ）−Ｎ−（５−（シクロプロピル）−２−フルオロベンジル）−２−（４−ブロモフェニル）ブタンアミド；（２Ｒ）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルブタンアミド；（２Ｒ）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシブタンアミド；（２Ｒ）−Ｎ−（（２−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルブタンアミド；（２Ｒ）−２−シクロプロピル−Ｎ−（（２−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド；（２Ｒ）−Ｎ−（（５−エチル−２−フルオロピリジン−３−イル）メチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルブタンアミド；（２Ｒ）−３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−Ｎ−［（２−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）メチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルブタンアミド；（２Ｒ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−ヒドロキシプロパンアミド；（２Ｒ）−３−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−３−オキソ−２−フェニルプロピル＝ジメチルカルバマート；（２Ｒ）−３−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ）−３−オキソ−２−フェニルプロピル＝ピロリジン−１−カルボキシラート；（２Ｒ）−３−｛［（２−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）メチル］アミノ｝−３−オキソ−２−フェニルプロピル＝ピロリジン−１−カルボキシラート；（２Ｒ）−３−｛［（２−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）メチル］アミノ｝−３−オキソ−２−フェニルプロピル＝ジメチルカルバマート；３−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−１−メチル−３−オキソ−２−フェニルプロピル＝ピロリジン−１−カルボキシラート；３−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−２−ヒドロキシ−３−オキソ−２−フェニルプロピル＝ピロリジン−１−カルボキシラート；ならびにこの医薬的に許容される塩および立体異性体から選ばれる。
【００６０】
別の実施態様において、式Ｉの化合物は、（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパンアミド；（２Ｒ）−３−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ）−３−オキソ−２−フェニルプロピル＝ピロリジン−１−カルボキシラートおよび（２Ｒ）−２−シクロプロピル−Ｎ−（（２−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド、ならびにこの医薬的に許容される塩および立体異性体から選ばれる。この実施態様の１つの変形において、本発明による化合物は（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパンアミドならびにこの医薬的に許容される塩および立体異性体である。式Ｉの化合物の別の変化体は（２Ｒ）−２−シクロプロピル−Ｎ−（（２−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミドならびにこの医薬的に許容される塩および立体異性体である。
【００６１】
１つの実施態様において、本発明の化合物は、（Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−フェニルブタンアミド；（Ｓ）−Ｎ−（（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−フェニルブタンアミド；（Ｓ）−Ｎ−（５−ブロモ−２−フルオロベンジル）−２−フェニルブタンアミド；（Ｓ）−Ｎ−（５−エチル−２−フルオロベンジル）−２−フェニルブタンアミド；（Ｓ）−Ｎ−（（２−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−フェニルブタンアミド；（Ｓ）−Ｎ−（（５−エチル−２−フルオロピリジン−３−イル）メチル）−２−フェニルブタンアミド；（Ｓ）−Ｎ−（（５−シクロプロピル−２−フルオロピリジン−３−イル）メチル）−２−フェニルブタンアミド；（２Ｓ）−Ｎ−［（５−シクロプロピル−２−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブタンアミド；（２Ｓ）−Ｎ−［（５−エチル−２−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブタンアミド；（２Ｓ）−Ｎ−［（５−メチル−２−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブタンアミド；（２Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（３−ブロモフェニル）ブタンアミド；（２Ｓ）−Ｎ−（５−ブロモ−２−フルオロベンジル）−２−（３−ブロモフェニル）ブタンアミド；（２Ｓ）−Ｎ−（５−（シクロプロピル）−２−フルオロベンジル）−２−（３−ブロモフェニル）ブタンアミド；（２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（４−ブロモフェニル）ブタンアミド；（２Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（４−ブロモフェニル）ブタンアミド；（２Ｓ）−Ｎ−（５−ブロモ−２−フルオロベンジル）−２−（４−ブロモフェニル）ブタンアミド；（２Ｓ）−Ｎ−（５−（シクロプロピル）−２−フルオロベンジル）−２−（４−ブロモフェニル）ブタンアミド；（２Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルブタンアミド；（２Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシブタンアミド；（２Ｓ）−Ｎ−（（２−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルブタンアミド；（２Ｓ）−２−シクロプロピル−Ｎ−（（２−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド；（２Ｓ）−Ｎ−（（５−エチル−２−フルオロピリジン−３−イル）メチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルブタンアミド；（２Ｓ）−３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−Ｎ−［（２−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）メチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルブタンアミド；（２Ｓ）−３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−５−シクロプロピルベンジル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルブタンアミド；（２Ｓ）−３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルブタンアミド；（２Ｓ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−ヒドロキシプロパンアミド；（２Ｓ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−ヒドロキシプロパンアミド；（２Ｓ）−３−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−３−オキソ−２−フェニルプロピル＝ジメチルカルバマート；（２Ｓ）−３−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ）−３−オキソ−２−フェニルプロピル＝ピロリジン−１−カルボキシラート；（２Ｓ）−３−｛［（２−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）メチル］アミノ｝−３−オキソ−２−フェニルプロピル＝ピロリジン−１−カルボキシラート；（２Ｓ）−３−｛［（２−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）メチル］アミノ｝−３−オキソ−２−フェニルプロピル＝ジメチルカルバマート；ならびにこの医薬的に許容される塩および立体異性体から選ばれる。
【００６２】
別の実施態様において、式Ｉの化合物は、（２Ｓ）−３−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−３−オキソ−２−フェニルプロピル＝ジメチルカルバマート、（２Ｓ）−Ｎ−［（５−メチル−２−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブタンアミド、および、（Ｓ）−Ｎ−（（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−フェニルブタンアミド、ならびに、この医薬的に許容される塩および立体異性体から選ばれる。この実施態様の１つの変形において、本発明による化合物は（２Ｓ）−Ｎ−［（５−メチル−２−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブタンアミドならびにこの医薬的に許容される塩および立体異性体である。式Ｉの化合物の別の変化体が（Ｓ）−Ｎ−（（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−フェニルブタンアミドならびにこの医薬的に許容される塩および立体異性体である。
【００６３】
本発明の化合物は、アンドロゲン受容体の組織選択的な調節剤（ＳＡＲＭ）であることが見出されている。１つの態様において、本発明の化合物は、哺乳動物におけるアンドロゲン受容体の機能を活性化するために、具体的には、骨組織および／または筋肉組織におけるアンドロゲン受容体の機能を活性化し、および、雄性個体の前立腺または雌性個体の子宮におけるアンドロゲン受容体の機能を阻止または阻害（中和）するために有用であり得る。
【００６４】
本発明のさらなる態様は、体毛成長の皮膚または声帯においてではなく、ＡＲアゴニストにより誘導される雄性個体の前立腺または雌性個体の子宮におけるアンドロゲン受容体の機能を弱化または阻止し、および、血中脂質レベルを制御する器官（例えば、肝臓）においてでなく、骨組織および／または筋肉組織におけるアンドロゲン受容体の機能を活性化するための式Ｉの化合物の使用である。
【００６５】
本発明の代表的な化合物は、典型的には、アンドロゲン受容体に対してマイクロモル濃度よりも小さい結合親和性を示す。従って、本発明の化合物は、アンドロゲン受容体の機能に関係づけられる障害に罹っている哺乳動物を処置することにおいて有用である。この化合物（これには、この医薬的に許容される塩が含まれる）の治療効果的な量が、アンドロゲン受容体の機能に関係づけられる障害（例えば、アンドロゲン欠乏症など）、または、アンドロゲン置換によって改善され得るか、または、アンドロゲン置換によって良くなり得る障害（これには、衰えた筋緊張の強化、骨粗鬆症、骨減少症、グルココルチコイド誘導の骨粗鬆症、歯周疾患、骨折（例えば、脊柱および脊柱以外の骨折）、骨再建手術後の骨損傷、サルコペニア、虚弱、加齢皮膚、男性の性機能低下、女性における閉経後症状、アテローム性動脈硬化、高コレステロール血症、高脂血症、肥満、再生不良性貧血および他の造血系障害、膵臓ガン、炎症性関節炎および関節修復、ＨＩＶ消耗、前立腺ガン、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、ガン悪液質、アルツハイマー病、筋ジストロフィー、認知低下、性的機能不全、睡眠時無呼吸、うつ病、早期閉経および自己免疫疾患が含まれる）を処置するために、このような哺乳動物に投与される。処置は、治療効果的な量の構造式Ｉの化合物を、このような処置を必要としている哺乳動物に投与することによって行われる。加えて、本発明の化合物は、単独で、または、他の活性な薬剤との組合せで医薬組成物における成分として有用である。
【００６６】
１つの実施態様において、本発明の化合物は、アンドロゲンの不足によって引き起こされるか、または、アンドロゲン置換によって改善され得る雄性個体における状態を、単独で、または、他の活性な薬剤との組合せで処置するために使用することができ、このような状態には、骨粗鬆症、骨減少症、グルココルチコイド誘導の骨粗鬆症、歯周疾患、ＨＩＶ消耗、前立腺ガン、ガン悪液質、肥満、関節炎状態、貧血（例えば、再生不良性貧血など）、筋ジストロフィーおよびアルツハイマー病、認知低下、性的機能不全、睡眠時無呼吸、うつ病、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、腹部肥満、メタボリック症候群、ＩＩ型糖尿病、ならびに、アテローム性動脈硬化が含まれるが、これらに限定されない。処置は、治療効果的な量の構造式Ｉの化合物を、このような処置を必要としている雄性個体に投与することによって行われる。
【００６７】
「関節炎状態」は、炎症性病変部が関節に限定される疾患、または、関節の何らかの炎症性状態を示す（最も顕著には、変形性関節炎およびリウマチ様関節炎）（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ；Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ；第１版、１９９２年１月１５日）。式Ｉの化合物はまた、様々な関節炎状態を処置または防止するために、例えば、ベーチェット病；滑膜包炎および腱炎；ＣＰＰＤ沈着疾患；手混管症候群：エーラーズ・ダンロス症候群；線維筋痛；痛風；感染性関節炎；炎症性腸疾患：若年性関節炎：エリテマトーデス；ライム病；マルファン症候群；筋炎；変形性関節炎；骨形成不全；骨壊死；多発性動脈炎；リウマチ性多発筋痛；乾癬性関節炎；レイノー現象；反射性交感神経性ジストロフィー症候群；ライター症候群；リウマチ様関節炎；強皮症；およびシェーグレン症候群などを処置または防止するために、単独または組合せであっても有用である。本発明の１つの実施態様には、治療効果的な量の式Ｉの化合物を投与することを含む、関節炎状態の処置または防止が含まれる。この具体的な実施態様の１つが、治療効果的な量の式Ｉの化合物を投与することを含む、変形性関節炎の処置または防止である。Ｃｕｔｏｌｏ  Ｍ、Ｓｅｒｉｏｌｏ  Ｂ、Ｖｉｌｌａｇｇｉｏ  Ｂ、Ｐｉｚｚｏｒｎｉ  Ｃ、Ｃｒａｖｉｏｔｔｏ  Ｃ、Ｓｕｌｌｉ  Ａ、Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、２００２（Ｊｕｎ）、９６６：１３１−４２；Ｃｕｔｏｌｏ、Ｍ．Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ  Ｃｌｉｎ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍ、２００２（Ｎｏｖ）、２６（４）：８８１−９５；Ｂｉｊｌｓｍａ  ＪＷ、Ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｂｒｉｎｋ  ＨＲ．Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｐｒｏｄ  Ｉｍｍｕｎｏｌ、１９９２（Ｏｃｔ−Ｄｅｃ）、２８（３−４）：２３１−４；Ｊａｎｓｓｏｎ  Ｌ、Ｈｏｌｍｄａｈｌ  Ｒ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ、２００１（Ｓｅｐ）、４４（９）：２１６８−７５；および、Ｐｕｒｄｉｅ  ＤＷ、Ｂｒ  Ｍｅｄ  Ｂｕｌｌ、２０００、５６（３）：８０９−２３を参照のこと。Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｎｕａｌ（第１７版、４４９頁−４５１頁）もまた参照のこと。
【００６８】
関節炎状態を処置するために組合せで使用されるとき、式Ｉの化合物は、混合治療のために有用であるとして本明細書中に開示される薬物のいずれかとともに使用することができ、または、関節炎状態を処置または防止することが知られている薬物（例えば、コルチコステロイド剤、細胞毒性薬物（または疾患の緩和もしくは疾患の寛解を誘導する他の薬物）、金処置、メトトレキサート、ＮＳＡＩＤおよびＣＯＸ−２阻害剤など）とともに使用することができる。
【００６９】
別の実施態様において、本発明の化合物は、アンドロゲンの不足によって引き起こされるか、または、アンドロゲン置換によって改善され得る雌性個体における状態を、単独で、または、他の活性な薬剤との組合せで処置するために使用することができ、このような状態には、骨粗鬆症、骨減少症、加齢皮膚、グルココルチコイド誘導の骨粗鬆症、閉経後症状、歯周疾患、ＨＩＶ消耗、ガン悪液質、肥満、貧血（例えば、再生不良性貧血など）、筋ジストロフィー、アルツハイマー病、早期閉経、認知低下、性的機能不全、うつ病、炎症性関節炎および関節修復、アテローム性動脈硬化ならびに自己免疫疾患が含まれるが、これらに限定されない。処置は、治療効果的な量の構造式Ｉの化合物を、このような処置を必要としている雌性個体に投与することによって行われる。
【００７０】
式Ｉの化合物はまた、哺乳動物（例えば、ヒトなど）における筋緊張の強化において有用である。構造式Ｉの化合物はまた、骨を回復させるために、また、骨喪失を最小限に抑えるために、また、骨塩密度を維持するために、前立腺ガンの処置おける従来のアンドロゲン奪取治療に対する補助として用いることができる。この様式では、構造式Ｉの化合物は、ＧｎＲＨアゴニスト／アンタゴニスト（例えば、Ｐ．Ｌｉｍｏｎｔａら、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ、１０：７０９−７２０（２００１）；Ｈ．Ｊ．Ｓｔｒｉｃｋｅｒ、Ｕｒｏｌｏｇｙ、５８（Ｓｕｐｐｌ．２Ａ）：２４−２７（２００１）；Ｒ．Ｐ．Ｍｉｌｌａｒら、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ、５６：７６１−７７２（２０００）；およびＡ．Ｖ．Ｓｃｈａｌｌｙら、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇｓ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、２８：１５７−１６９（１９９７）に開示されるＧｎＲＨアゴニスト／アンタゴニストなど）を含む従来のアンドロゲン奪取治療と一緒に用いることができる。構造式Ｉの化合物は、前立腺ガンの処置において抗アンドロゲン剤（例えば、フルタミド、２−ヒドロキシフルタミド（フルタミドの活性な代謝産物）、ニルタミドおよびビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（商標））など）との組合せで使用することができる。
【００７１】
さらに、本発明の化合物はまた、このアンドロゲンアンタゴニスト性質のために、または、抗アンドロゲン剤（例えば、フルタミド、２−ヒドロキシフルタミド（フルタミドの活性な代謝産物）、ニルタミドおよびビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（商標））など）に対する補助としてのいずれかであっても、膵臓ガンの処置において用いることができる。
【００７２】
用語「ガンを処置すること」または用語「ガンの処置」は、ガン性状態に苦しんでいる哺乳動物に対する投与を示し、また、ガン性細胞を殺すことによってガン性状態を緩和する効果、ならびに、ガンの成長および／または転移の阻害をもたらす効果を示す。
【００７３】
構造式Ｉの化合物は脂質代謝に対する負の影響を最小限に抑えることができる。従って、この組織選択的なアンドロゲンアゴニスト性質を考慮すると、本発明の化合物は、性機能低下（アンドロゲン不足）の雄性個体におけるホルモン補充療法について既存の方法を上回る利点を示す。
【００７４】
加えて、本発明の化合物は血液細胞（例えば、赤血球および血小板など）の数を増大させることができ、造血系障害（例えば、再生不良性貧血など）の処置のために使用することができる。
【００７５】
本発明の１つの実施態様において、治療効果的な量の式Ｉの化合物が、衰えた筋緊張の強化、骨粗鬆症、骨減少症、グルココルチコイド誘導の骨粗鬆症、歯周疾患、骨折、骨再建手術後の骨損傷、サルコペニア、虚弱、加齢皮膚、男性の性機能低下、女性における閉経後症状、アテローム性動脈硬化、高コレステロール血症、高脂血症、肥満、再生不良性貧血および他の造血系障害、膵臓ガン、炎症性関節炎および関節修復、ＨＩＶ消耗、前立腺ガン、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、ガン悪液質、アルツハイマー病、筋ジストロフィー、認知低下、性的機能不全、睡眠時無呼吸、うつ病、早期閉経および自己免疫疾患から選択される障害を処置または改善するために哺乳動物に投与される。
【００７６】
別の実施態様において、治療効果的な量の化合物を、衰えた筋緊張、骨粗鬆症、骨減少症、グルココルチコイド誘導の骨粗鬆症、歯周疾患、骨折、骨再建手術後の骨損傷、サルコペニア、アルツハイマー病および虚弱から選択される障害を処置または改善するために使用することができる。
【００７７】
別の実施態様において、本発明による化合物は、男性の性機能低下、女性における閉経後症状、アテローム性動脈硬化、高コレステロール血症、高脂血症、肥満、再生不良性貧血および他の造血系障害、膵臓ガン、炎症性関節炎および関節修復、ＨＩＶ消耗、前立腺ガン、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、ガン悪液質、筋ジストロフィー、認知低下、性的機能不全、睡眠時無呼吸、うつ病、早期閉経および自己免疫疾患などの障害を処置または改善するために使用することができる。
【００７８】
本発明の化合物はこのエナンチオマー的に純粋な形態で投与することができる。ラセミ混合物を数多くの通常的な方法のいずれかによってこの個々のエナンチオマーに分割することができる。これらの方法には、キラルクロマトグラフィー、キラルな補助剤による誘導体化、これに続くクロマトグラフィーまたは結晶化による分離、および、ジアステレオマー塩の分別結晶化が含まれる。
【００７９】
本明細書中で使用されるように、アンドロゲン受容体の「アゴニスト」として機能する本発明の化合物は、アンドロゲン受容体に結合し、および、この受容体に特徴的な生理学的応答または薬理学的応答を開始させることができる。用語「組織選択的なアンドロゲン受容体調節剤」は、一部の組織において天然のリガンドの作用を模倣するが、他の組織では天然のリガンドの作用を模倣しないアンドロゲン受容体リガンドを示す。「部分アゴニスト」は、適用された化合物の量にもかかわらず、受容体集団の最大の活性化を誘導することができないアゴニストである。「完全アゴニスト」は、アンドロゲン受容体集団の完全な活性化を与えられた濃度で誘導する。アンドロゲン受容体の「アンタゴニスト」として機能する本発明の化合物は、アンドロゲン受容体に結合し、および、天然のアンドロゲン受容体リガンドにより正常な場合には誘導されるアンドロゲン関連の応答を阻止または阻害することができる。
【００８０】
用語「医薬的に許容される塩」は、医薬的に許容される非毒性の塩基または酸（これらには無機または有機の塩基および無機または有機の酸が含まれる）から調製される塩を示す。無機塩基に由来する限定されない代表的な塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などが含まれる。本発明の１つの変形において、塩は、アンモニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩から選ばれる。医薬的に許容される有機の非毒性の塩基に由来する塩の非限定的な例には、第一級、第二級および第三級のアミン、置換アミン（天然に存在する置換アミンを含む）、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂の塩が含まれ、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン化合物、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトロメタミンなどの塩が含まれる。
【００８１】
本発明の化合物が塩基性であるとき、塩を、医薬的に許容される非毒性の酸（無機酸および有機酸を含む）から調製することができる。用いることができる代表的な酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、マロン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびトリフルオロ酢酸などが含まれる。１つの変形において、酸は、クエン酸、フマル酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸から選択される。
【００８２】
上記の医薬的に許容される塩および他の典型的な医薬的に許容される塩の調製が、より詳しくは、Ｂｅｒｇら、「医薬用の塩」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７、６６：１−１９によって記載される。
【００８３】
本発明の化合物は、生理学的条件下では、化合物内の脱プロトン化した酸性部分（例えば、カルボキシル基など）はアニオンになることができ、この電子荷電が、この後、プロトン化しているか、またはアルキル化されている塩基性部分（例えば、第四級窒素原子など）のカチオン電荷に対して内部でバランスされて消去され得るので、潜在的には内部塩または双性イオンであることもまた特筆される。
【００８４】
用語「治療効果的な量」は、研究者、獣医師、医師または他の臨床医によって求められている、組織、系、動物またはヒトの生物学的応答または医学的応答を誘発する構造式Ｉの化合物の量を意味する。
【００８５】
本明細書中で使用される用語「組成物」は、指定された成分を指定された量で含む製造物、ならびに、指定された量での指定された成分の組合せから直接的または間接的に得られる任意の製造物を包含することが意図される。
【００８６】
「医薬的に許容される」によって、キャリア、希釈剤または賦形剤が配合物のこれ以外の成分との適合性を有しなければならず、および、この被投与者に対して有害であってはならないことが意味される。
【００８７】
用語「化合物の投与」および用語「化合物を投与する」は、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを、処置を必要としている個体に与えることを意味することが理解されなければならない。
【００８８】
用語「アンドロゲン受容体により媒介される機能を組織選択的な様式で調節する」ことによって、同化作用性の（骨および／または筋肉）組織（骨および筋肉）におけるアンドロゲン受容体により媒介される機能を、アンドロゲン生成（生殖）組織（例えば、前立腺、精巣、精嚢、卵巣、子宮および他の性付属組織など）におけるこのような調節の非存在下で選択的（弁別的）に調節することが意味される。１つの実施態様において、同化作用組織におけるアンドロゲン受容体の機能が活性化され、これに対して、アンドロゲン生成組織におけるアンドロゲン受容体の機能が阻止または抑制される。別の実施態様では、同化作用組織におけるアンドロゲン受容体の機能が阻止または抑制され、これに対して、アンドロゲン生成組織におけるアンドロゲン受容体の機能が活性化される。
【００８９】
本発明の治療方法を実施するための構造式Ｉの化合物の投与は、効果的な量の構造式Ｉの化合物を、このような処置または予防を必要としている患者に投与することによって行われる。本発明の方法による予防的投与に対する必要性が、周知の危険因子の使用によって決定される。個々の化合物の効果的な量が、最終的な分析で、主治医によって決定されるが、個々の化合物の効果的な量は、様々な要因（例えば、処置すべき正確な疾患、患者が患っている疾患および他の疾患または状態の重篤度、選ばれた投与経路、患者が同時に要求し得る他の薬物および処置、ならびに、医師の判断における他の要因など）に依存する。
【００９０】
固定された用量物として配合されるならば、このような混合製造物では、本発明の化合物が下記の投薬量範囲で用いられ、および、これ以外の医薬的に活性な成分がこの承認されている投薬量範囲で用いられる。または、本発明の化合物は、混合配合物が不適切であるときには、公知の医薬的に許容される薬剤と連続して使用することができる。
【００９１】
一般には、構造式Ｉの化合物の１日投薬量は約０．０１ｍｇ／成人／から１０００ｍｇ／成人／日の広い範囲にわたって変化させることができる。例えば、投薬量は約０．１ｍｇ／日から約２００ｍｇ／日の範囲である。経口投与については、組成物を、処置すべき哺乳動物に対する投薬量の症状による調節のために約０．０１ｍｇから約１０００ｍｇ（例えば、０．０１ミリグラム、０．０５ミリグラム、０．１ミリグラム、０．５ミリグラム、１．０ミリグラム、２．５ミリグラム、３．０ミリグラム、５．０ミリグラム、６．０ミリグラム、１０．０ミリグラム、１５．０ミリグラム、２５．０ミリグラム、５０．０ミリグラム、７５ミリグラム、１００ミリグラム、１２５ミリグラム、１５０ミリグラム、１７５ミリグラム、１８０ミリグラム、２００ミリグラム、２２５ミリグラムおよび５００ミリグラムなど）の有効成分を含有する錠剤の形態で与えることができる。
【００９２】
このような服用量を１日１回の服用量で投与することができ、または、１日の総投薬量を、１日に２回、３回または４回の分割された服用量で投与することができる。さらに、投与のために選択された個々の化合物の性質に基づいて、服用量をより少ない頻度で、例えば、週毎に、２週間毎に、１ヶ月毎に、この他で投与することができる。単位投薬量は、当然のことではあるが、より少ない頻度での投与のために、これに対応してより大きくなる。
【００９３】
鼻腔内径路、経皮経路を経由して、または、直腸坐薬もしくは膣坐薬によって、または、静脈内溶液を介して投与されるとき、投薬は、当然のことではあるが、投薬療法の期間中を通して、間断的ではなく、連続的である。
【００９４】
本発明を例示するものは、上記で記載された化合物のいずれかと、医薬的に許容されるキャリアとを含む医薬組成物である。同様に本発明を例示するものは、上記で記載された化合物のいずれかを医薬的に許容されるキャリアと組み合わせることによって作製される医薬組成物である。本発明の例示の１つが、上記で記載された化合物のいずれかを医薬的に許容されるキャリアと組み合わせることを含む、医薬組成物を作製するためのプロセスである。
【００９５】
医学的使用のために本発明の方法において用いられる組織選択的なアンドロゲン受容体調節剤の配合物は、構造式Ｉの化合物を、この適合可能なキャリアと、場合により、他の治療有効成分と一緒に含む。キャリアは、配合物のこれ以外の成分との適合性を有し、および、配合物の被投与対象に対して有害でないという意味で医薬的に許容可能でなければならない。
【００９６】
従って、本発明はさらに、構造式Ｉの化合物をこの医薬的に許容されるキャリアと一緒に含む医薬配合物を提供する。このような配合物には、経口投与、直腸投与、膣内投与、鼻腔内投与、局所投与および非経口投与（皮下投与、筋肉内投与および静脈内投与を含む）のために好適な配合物が含まれる。１つの実施態様において、配合物は、経口投与のために好適な配合物である。
【００９７】
式Ｉの化合物の好適な局所用配合物には、経皮デバイス、エアロゾル剤、クリーム、溶液剤、軟膏、ゲル、ローションようび散布粉末剤などが含まれる。本発明の化合物を含有する局所用の医薬組成物は通常、約０．００５重量％から約５重量％の活性な化合物を、医薬的に許容されるビヒクルとの混合で含む。本発明の化合物を投与するために有用な経皮用皮膚パッチには、当業者に周知の経皮用皮膚パッチが含まれる。
【００９８】
配合物は単位投薬形態物で提供することができ、製薬分野で公知の方法のいずれかによって調製することができる。すべての方法で、活性な化合物を、１つ以上の化合物を構成するキャリアと一緒にする工程が含まれる。一般には、配合物は、活性な成分を液体キャリア、ワックス状の固体キャリア、または、細かく分割された固体キャリアと均一および十分に一緒にし、この後、必要ならば、製造物を所望の投薬形態物に形状化することによって調製される。
【００９９】
経口投与のために好適な本発明の配合物は、所定量の活性な化合物をそれぞれが含有する別個の単位物（カプセル、カシェ剤、錠剤またはトローチ剤など）として、または、粉末剤または顆粒剤として、または、水性液体または非水性液体における懸濁物または溶液剤（例えば、シロップ、エリキシル剤または乳剤）として提供され得る。
【０１００】
錠剤を、場合により１つ以上の補助成分を伴う圧縮または成型によって作製することができる。圧縮された錠剤を、場合により補助成分（例えば、結合剤、滑剤、不活性な希釈剤、崩壊剤または着色剤）と混合された、自由に流動する形態（例えば、粉末または顆粒）での活性な化合物を好適な装置で圧縮することによって調製することができる。成型された錠剤を、活性な化合物（好適には、粉末化された形態である）と、好適なキャリアとの混合物を好適な装置で成型することによって作製することができる。好適な結合剤には、限定されないが、デンプン、ゼラチン、天然の糖（例えば、グルコースまたはβ−ラクトースなど）、トウモロコシ甘味剤、天然ゴムおよび合成ゴム（例えば、アラビアゴム、トラガカントゴムまたはアルギン酸ナトリウムなど）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが含まれる。これらの投薬形態物において使用される限定されない代表的な滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウムおよび塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイトおよびキサンタンゴムなどが含まれる。
【０１０１】
好適に着香された懸濁化剤または分散化剤（例えば、合成ゴムおよび天然ゴムなど、例えば、トラガカントゴム、アラビアゴム、および、メチルセルロース）における経口用の液体形態物（例えば、シロップまたは懸濁物など）を、活性な化合物を溶液または懸濁物に加えることによって作製することができる。用いることができるさらなる分散化剤には、グリセリンなどが含まれる。
【０１０２】
膣投与または直腸投与のための配合物を、通常のキャリアとの坐薬として、すなわち、粘膜に対して非毒性および非刺激性であり、構造式Ｉの化合物との適合性を有し、貯蔵において安定であり、および、構造式Ｉの化合物と結合しない基剤、または、構造式Ｉの化合物の放出を妨害しない基剤との坐薬として提供することができる。好適な基剤には、カカオバター（カカオ脂）、ポリエチレングリコール（例えば、カルボワックスおよびポリコールなど）、グリコール−界面活性剤の組合せ、ポリオキシル４０ステアラート、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、Ｔｗｅｅｎ、ＭｙｒｉおよびＡｒｌａｃｅｌなど）、グリセリンゼラチン、および硬化植物油が含まれる。グリセリンゼラチンの坐薬が使用されるとき、保存剤（例えば、メチルパラベンまたはプロピルパラベンなど）を用いることができる。
【０１０３】
活性な薬物成分を含有する局所用調製物は、当分野で周知の様々なキャリア物質（例えば、アルコール、アロエベラゲル、アラントイン、グリセリン、ビタミンＡオイルおよびビタミンＥオイル、鉱油、ＰＰＧ２ミリスチルプロピオナートなど）と混合して、例えば、アルコール性溶液、局所用清浄剤、洗浄用クリーム、スキンゲル、スキンローション、および、クリーム配合物またはゲル配合物でのシャンプーを形成することができる。
【０１０４】
本発明の化合物はまた、リポソーム送達システムの形態（例えば、小さい単層小胞、大きい単層小胞、および、多層小胞など）で投与することができる。リポソームを様々なリン脂質（例えば、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなど）から形成することができる。
【０１０５】
本発明の化合物はまた、化合物分子がカップリングされる個々のキャリアとしてのモノクローナル抗体を使用することによって送達することができる。本発明の化合物はまた、標的化可能な薬物キャリアとしての可溶性ポリマーとカップリングすることができる。このようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルタミドフェノール、または、パルミトイル残基により置換されたポリエチレンオキシドポリリシンが含まれ得る。さらに、本発明の化合物は、薬物の制御された放出を達成することにおいて有用な一群の生分解性ポリマーにカップリングすることができ、例えば、ポリ乳酸、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリラート、および、ヒドロゲルの架橋ブロック共重合体または両親媒性ブロック共重合体にカップリングすることができる。
【０１０６】
非経口投与のために好適な配合物には、被投与者の血液と等張性であり得る活性な化合物の無菌の水性調製物を含む配合物が含まれる。このような配合物は、好適には、被投与者対象の血液と等張性である化合物の溶液または懸濁物を含む。このような配合物は、蒸留水と、蒸留水または生理的食塩水における５％デキストロースと、活性な化合物とを含有することができる。多くの場合、用いられる溶媒に対する適切な溶解性を有する活性な化合物の医薬適合性および薬理学適合性の酸付加塩を用いることは有用である。有用な配合物はまた、非経口投与のために好適な溶液を適切な溶媒により希釈されたときに与える、活性な化合物を含む高濃度の溶液または固体を含む。
【０１０７】
本発明の医薬組成物および方法はさらに、骨粗鬆症、歯周疾患、骨折、骨再建手術後の骨損傷、サルコペニア、虚弱、加齢皮膚、男性の性機能低下、女性における閉経後症状、アテローム性動脈硬化、高コレステロール血症、高脂血症、造血系障害（例えば、再生不良性貧血など）、膵臓ガン、アルツハイマー病、炎症性関節炎および関節修復をはじめとする上記状態の処置において通常的に適用される他の治療的に活性な化合物を含むことができる。
【０１０８】
骨粗鬆症の処置および防止のために、本発明の化合物は、再吸収防止剤、骨同化作用剤、および、正確には明らかにされていない機構により骨格のために有益な他の薬剤（例えば、カルシウム補給剤、フラボノイドおよびビタミンＤアナログなど）から選択される少なくとも１つの骨強化剤との組合せで投与することができる。歯周疾患、骨折、および、骨再建手術後の骨損傷の状態もまた、これらの混合処置から有益を受けることができる。例えば、本発明の化合物は、効果的な量の他の薬剤（例えば、エストロゲン剤、ビスホスホナート剤、ＳＥＲＭ、カテプシンＫ阻害剤、αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニスト、小胞ＡＴＰａｓｅ阻害剤、ポリペプチドのオステオプロテゲリン、ＶＥＧＦのアンタゴニスト、チアゾリジンジオン剤、カルシトニン、プロテインキナーゼ阻害剤、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはアナログ、カルシウム受容体アンタゴニスト、成長ホルモン分泌促進剤、成長ホルモン放出ホルモン、インスリン様増殖因子、骨形態形成タンパク質（ＢＭＰ）、ＢＭＰアンタゴニスト作用の阻害剤、プロスタグランジン誘導体、繊維芽細胞増殖因子、ビタミンＤおよびこの誘導体、ビタミンＫおよびこの誘導体、ダイズイソフラボン、カルシウム塩ならびにフッ化物塩など）との組合せで効果的に投与することができる。歯周疾患、骨折、および、骨再建手術後の骨損傷の状態もまた、これらの混合処置から有益を受けることができる。
【０１０９】
本発明の１つの実施態様において、本発明の化合物は、エストロゲンおよびエストロゲン誘導体から選択される少なくとも１つの骨強化剤の効果的な量との組合せで効果的に投与することができ、このような骨強化剤は単独であるか、または、プロゲスチンまたはプロゲスチン誘導体；ビスホスホナート剤；抗エストロゲン剤または選択的なエストロゲン受容体調節剤；αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニスト；カテプシンＫ阻害剤；破骨細胞液胞ＡＴＰａｓｅ阻害剤；カルシトニン；およびオステオプロテゲリンとの組合せである。
【０１１０】
骨粗鬆症の処置において、本発明の化合物の活性は、再吸収防止剤；エストロゲン、ビスホスホナート剤、ＳＥＲＭ、カルシトニン、カテプシンＫ阻害剤、小胞ＡＴＰａｓｅ阻害剤、ＲＡＮＫ／ＲＡＮＫＬ／オステオプロテゲリン経路を妨害する薬剤、破骨細胞生成または破骨細胞活性化のｐ３８阻害剤または任意の他の阻害剤の活性とは異なる。骨の再吸収を阻害するのではなく、構造式Ｉの化合物は、例えば、骨強度の著しい割合を担う皮質骨に対して作用して、骨形成を刺激することを助ける。皮質骨が密になることは、骨折の危険性（特に、腰の骨折）の低下に実質的に寄与する。構造式Ｉの組織−ＳＡＲＭと、再吸収防止剤（例えば、エストロゲンまたはエストロゲン誘導体、ビスホスホナート剤、抗エストロゲン剤、ＳＥＲＭ、カルシトニン、αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、小胞ＡＴＰａｓｅ阻害剤およびカテプシンＫ阻害剤など）との組合せは、骨の同化作用および再吸収防止作用の相補的な効果のために特に有用である。
【０１１１】
エストロゲンおよびエストロゲン誘導体の非限定的な代表例には、エストロゲン活性を有するステロイド化合物が含まれ、例えば、１７β−エストラジオール、エストロン、抱合エストロゲン（ＰＲＥＭＡＲＩＮ（登録商標））、ウマエストロゲンおよび１７β−エチニルエストラジオールなど含まれる。エストロゲンまたはエストロゲン誘導体は単独で、または、プロゲスチンまたはプロゲスチン誘導体との組合せで用いることができる。プロゲスチン誘導体の非限定的な例には、ノルエチンドロンおよび酢酸メドロキシプロゲステロンがある。
【０１１２】
本発明の化合物との組合せで同様に用いることができるビスホスホナート化合物の非限定的な例には、下記の化合物が含まれる：
（ａ）アレンドロナート（これはまた、アレンドロン酸、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸、アレンドロン酸ナトリウム、アレンドロン酸一ナトリウム三水和物、または、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸一ナトリウム三水和物として知られている）。アレンドロナートは、米国特許第４，９２２，００７号（Ｋｉｅｃｚｙｋｏｗｓｋｉら、１９９０年５月１日発行）、同第５，０１９，６５１号（Ｋｉｅｃｚｙｋｏｗｓｋｉ、１９９１年５月２８日発行）、同第５，５１０，５１７号（Ｄａｕｅｒら、１９９６年４月２３日発行）、同第５，６４８，４９１号（Ｄａｕｅｒら、１９９７年７月１５日発行）に記載される；
（ｂ）［（シクロヘプチルアミノ）メチレン］−ビス−ホスホナート（インカドロナート）、これは米国特許第４，９７０，３３５号（Ｉｓｏｍｕｒａら、１９９０年１１月１３日発行）に記載される；
（ｃ）（ジクロロメチレン）−ビス−ホスホン酸（クロドロン酸）およびこの二ナトリウム塩（クロドロナート）、これらはベルギー国特許第６７２，２０５号（１９６６年）およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、３２、４１１１（１９６７）に記載される；
（ｄ）［１−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジニル）プロピリデン］−ビス−ホスホナート（ＥＢ−１０５３）；
（ｅ）（１−ヒドロキシエチリデン）−ビス−ホスホナート（エチドロナート）；
（ｆ）［１−ヒドロキシ−３−（メチルペンチルアミノ）プロピリデン］−ビス−ホスホナート（イバンドロナート）、これは米国特許第４，９２７，８１４号（１９９０年５月２２日発行）に記載される；
（ｇ）（６−アミノ−１−ヒドロキシヘキシリデン）−ビス−ホスホナート（ネリドロナート）；
（ｈ）［３−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロピリデン）−ビス−ホスホナート（オルパドロナート）；
（ｉ）（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン）−ビス−ホスホナート（パミドロナート）；
（ｊ）［２−（２−ピリジニル）エチリデン］−ビス−ホスホナート（ピリドロナート）、これは米国特許第４，７６１，４０６号に記載される；
（ｋ）［１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチリデン］−ビス−ホスホナート（リセドロナート）；
（ｌ）｛［（４−クロロフェニル）チオ］メチレン｝−ビス−ホスホナート（チルドロナート）、これは米国特許第４，８７６，２４８号（Ｂｒｅｌｉｅｒｅら、１９８９年１０月２４日）に記載される；
（ｍ）［１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチリデン］−ビス−ホスホナート（ゾレドロナート）；および
（ｎ）［１−ヒドロキシ−２−イミダゾピリジン−（１，２−ａ）−３−イルエチリデン］−ビス−ホスホナート（ミノドロナート）。
【０１１３】
本発明の方法および組成物の１つの実施態様において、ビスホスホナート剤は、アレンドロナート、クロドロナート、エチドロナート、イバンドロナート、インカドロナート、ミノドロナート、ネリドロナート、オルパドロナート、パミドロナート、ピリドロナート、リセドロナート、チルドロナート、ゾレドロナート、これらのビスホスホナート剤の医薬的に許容される塩、および、この混合物から選ばれる。１つの変形において、ビスホスホナート剤は、アレンドロナート、リセドロナート、ゾレドロナート、イバンドロナート、チルドロナートおよびクロドロナートから選択される。このクラスのサブクラスにおいて、ビスホスホナート剤は、アレンドロナート、この医薬的に許容される塩および水和物、ならびに、これらの混合物である。アレンドロナートの具体的な医薬的に許容される塩はアレンドロ酸一ナトリウムである。アレンドロ酸一ナトリウムの医薬的に許容される水和物には、一水和物および三水和物が含まれる。リセドロナートの具体的な医薬的に許容される塩はリセドロン酸一ナトリウムである。リセドロン酸一ナトリウムの医薬的に許容される水和物には、２．５水和物が含まれる。
【０１１４】
なおさらに、抗エストロゲン性化合物、例えば、ラロキシフェン（例えば、米国特許第５，３９３，７６３号を参照のこと）、クロミフェン、ズクロミフェン、エンクロミフェン、ナホキシデン、ＣＩ−６８０、ＣＩ−６２８、ＣＮ−５５，９４５−２７、Ｍｅｒ−２５、Ｕ−１１，５５５Ａ、Ｕ−１００Ａ、および、これらの塩など（例えば、米国特許第４，７２９，９９９号および同第４，８９４，３７３号を参照のこと）を、本発明の方法および組成物において、構造式Ｉの化合物との組合せで用いることができる。これらの薬剤はまた、ＳＥＲＭまたは選択的なエストロゲン受容体調節剤（すなわち、エストロゲンの経路と類似すると考えられる経路を介して骨の再吸収を阻害することによって骨喪失を防止することが当分野で公知の薬剤）として知られている。
【０１１５】
ＳＥＲＭの非限定的な代表例には、例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、ラソホキシフェン、トレミフェン、アゾルキシフェン、ＥＭ−８００、ＥＭ−６５２、ＴＳＥ４２４、クロミフェン、ドロロキシフェン、イドキシフェンおよびレボルメロキシフェンが含まれる［Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎら、「選択的エストロゲン受容体調節剤の薬理学的総説」、Ｈｕｍａｎ  Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  Ｕｐｄａｔｅ、６：２１２−２２４（２０００）；Ｌｕｆｋｉｎら、Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｌｉｎｉｃｓ  ｏｆ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ、２７：１６３−１８５（２００１）、および、「ＳＥＲＭによるエストロゲン受容体の標的化」、Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３６：１４９−１５８（２００１）］。
【０１１６】
αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストは骨の再吸収を抑制し、骨粗鬆症を含む骨障害の処置のために構造式ＩのＳＡＲＭとの組合せで用いることができる。αｖβ３インテグリン受容体のペプチジルアンタゴニストならびにペプチドミメティックアンタゴニストが科学文献および特許文献の両方で記載されている。例えば、Ｗ．Ｊ．ＨｏｅｋｓｔｒａおよびＢ．Ｌ．Ｐｏｕｌｔｅｒ、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、５：１９５−２０４（１９９８）およびこの引用参考文献；国際特許出願公開ＷＯ９５／３２７１０；同ＷＯ９５／３７６５５；同ＷＯ９７／０１５４０；同ＷＯ９７／３７６５５；同ＷＯ９８／０８８４０；同ＷＯ９８／１８４６０；同ＷＯ９８／１８４６１；同ＷＯ９８／２５８９２；同ＷＯ９８／３１３５９；同ＷＯ９８／３０５４２；同ＷＯ９９／１５５０６；同ＷＯ９９／１５５０７；同ＷＯ００／０３９７３；欧州特許ＥＰ８５３０８４；同ＥＰ８５４１４０；同ＥＰ８５４１４５；米国特許第５，２０４，３５０号；同第５，２１７，９９４号；同第５，６３９，７５４号；同第５，７４１，７９６号；同第５，７８０，４２６号；同第５，９２９，１２０号；同第５，９５２，３４１号；同第６，０１７，９２５号；および同第６，０４８，８６１号が参照される。
【０１１７】
他のαｖβ３アンタゴニストが、Ｒ．Ｍ．Ｋｅｅｎａｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４０：２２８９−２２９２（１９９７）；Ｒ．Ｍ．Ｋｅｅｎａｎら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、８：３１８５−３１７０（１９９８）；および、Ｒ．Ｍ．Ｋｅｅｎａｎら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、８：３１７１−３１７６（１９９８）に記載される。
【０１１８】
様々なαｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストを記載する公開された特許および特許出願の他の非限定的な代表例には、下記が含まれる：ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピンおよびベンゾシクロヘプテンを含むαｖβ３インテグリン受容体アンタゴニスト−ＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ９６／００５７４、同ＷＯ９６／００７３０、同ＷＯ９６／０６０８７、同ＷＯ９６／２６１９０、同ＷＯ９７／２４１１９、同ＷＯ９７／２４１２２、同ＷＯ９７／２４１２４、同ＷＯ９８／１４１９２、同ＷＯ９８／１５２７８、同ＷＯ９９／０５１０７、同ＷＯ９９／０６０４９、同ＷＯ９９／１５１７０、同ＷＯ９９／１５１７８、同ＷＯ９７／３４８６５、同ＷＯ９９／１５５０６、および、米国特許第６，１５９，９６４号；ジベンゾシクロヘプテンおよびジベンゾキサピンを含むαｖβ３インテグリン受容体アンタゴニスト−ＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ９７／０１５４０、同ＷＯ９８／３０５４２、同ＷＯ９９／１１６２６、同第ＷＯ９９／１５５０８、ならびに、米国特許第６，００８，２１３号および同第６，０６９，１５８号；フェノール制約を有するαｖβ３インテグリン受容体アンタゴニスト−ＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ９８／００３９５、同ＷＯ９９／３２４５７、同ＷＯ９９／３７６２１、同ＷＯ９９／４４９９４、同ＷＯ９９／４５９２７、同ＷＯ９９／５２８７２、同ＷＯ９９／５２８７９、同ＷＯ９９／５２８９６、同ＷＯ００／０６１６９、欧州特許第０８２０，９８８号、同第０８２０，９９１号、ならびに、米国特許第５，７４１，７９６号、同第５７７３，６４４号、同第５，７７３，６４６号、同第５，８４３，９０６号、同第５，８５２，２１０号、同第５，９２９，１２０号、同第５，９５２，２８１号、同第６，０２８，２２３号および同第６，０４０，３１１号、単環状の環制約をαｖβ３インテグリン受容体アンタゴニスト−ＰＣＴ国際特許出願公開国際特許出願公開ＷＯ９９／２６９４５、同ＷＯ９９／３０７０９、同ＷＯ９９／３０７１３、同ＷＯ９９／３１０９９、同ＷＯ９９／５９９９２、同ＷＯ００／００４８６、同ＷＯ００／０９５０３、欧州特許第０７９６，８５５号、同第０９２８，７９０号、同第０９２８，７９３号、ならびに、米国特許第５，７１０，１５９号、同第５，７２３，４８０号、同第５，９８１，５４６号、同第６，０１７，９２６号および同第６，０６６，６４８号ならびに、二環状の環制約をαｖβ３インテグリン受容体アンタゴニスト−ＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ９８／２３６０８、同ＷＯ９８／３５９４９および同ＷＯ９９／３３７９８、欧州特許第０８５３，０８４号、ならびに、米国特許第５，７６０，０２８号、同第５，９１９，７９２号および同第５，９２５，６５５号。
【０１１９】
カテプシンＫ（これは以前にはカテプシンＯ２として知られていた）はシステインプロテアーゼであり、ＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ９６／１３５２３、米国特許第５，５０１，９６９号および同第５，７３６，３５７号に記載される。様々なシステインプロテアーゼ（特に、カテプシン）が数多くの疾患状態（例えば、腫瘍転移、炎症、関節炎および骨リモデリングなど）に関係づけられている。酸性ｐＨにおいて、カテプシンはＩ型コラーゲンを分解する。カテプシンプロテアーゼ阻害剤は、コラーゲン繊維の分解を阻害することによって破骨細胞の骨再吸収を阻害することができ、従って、骨再吸収疾患（例えば、骨粗鬆症など）の処置において有用である。カテプシンＫ阻害剤の非限定的な例がＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ０１／４９２８８および同ＷＯ０１／７７０７３に見出され得る。
【０１２０】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の一群のメンバー（これは「スタチン」類として知られている）は、新しい骨の成長を引き起こし、これにより、骨粗鬆症の結果としての骨質喪失を元に戻すことが見出されている（Ｔｈｅ  Ｗａｌｌ  Ｓｔｒｅｅｔ  Ｊｏｕｒｎａｌ（１９９９年１２月３日金曜日、Ｂ１頁）を参照のこと）。従って、スタチン類は骨再吸収の処置に関して有望である。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例には、このラクトン化形態またはジヒドロキシ開環酸形態でのスタチン類ならびにこの医薬的に許容される塩およびエステルが含まれ、これらには、ロバスタチン（米国特許第４，３４２，７６７号を参照のこと）；シンバスタチン（米国特許第４，４４４，７８４号を参照のこと）；ジヒドロキシ開環酸のシンバスタチン、特にこのアンモニウム塩またはカルシウム塩；プラバスタチン、特にこのナトリウム塩（米国特許第４，３４６，２２７号を参照のこと）；フルバスタチン、特にこのナトリウム塩（米国特許第５，３５４，７７２号を参照のこと）；アトルバスタチン、特にこのカルシウム塩（米国特許第５，２７３，９９５号を参照のこと）；セリバスタチン、特にこのナトリウム塩（米国特許第５，１７７，０８０号を参照のこと）；ロスバスタチン（これはまたＺＤ−４５２２として知られている）（米国特許第５，２６０，４４０号を参照のこと）およびピタバスタチン（これはまたＮＫ−１０４と呼ばれる）、イタバスタチンまたはニスバスタチン（ＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ９７／２３２００を参照のこと）が含まれる。
【０１２１】
破骨細胞液胞ＡＴＰａｓｅ阻害剤（これはまたプロトンポンプ阻害剤と呼ばれる）を構造式ＩのＳＡＲＭと一緒に用いることができる。破骨細胞の頂端膜に見出されるプロトンＡＴＰａｓｅは、骨再吸収プロセスにおいて大きな役割を果たすことが報告されている。従って、このプロトンポンプは、骨粗鬆症および関連した代謝性疾患の処置および防止のために潜在的に有用である骨再吸収の阻害剤を設計するための注目される標的である［Ｃ．Ｆａｒｉｎａら、ＤＤＴ、４：１６３−１７２（１９９９）を参照のこと］。
【０１２２】
血管形成因子ＶＥＧＦは、単離された成熟ウサギ破骨細胞の骨再吸収活性を、破骨細胞上のこの受容体に結合することによって刺激することが示されている［Ｍ．Ｎａｋａｇａｗａら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、４７３：１６１−１６４（２０００）］。従って、破骨細胞上の受容体（例えば、ＫＤＲ／Ｆｌｋ−１およびＦｌｔ−１など）に結合するＶＥＧＦのアンタゴニストの開発はさらに、骨再吸収の処置または防止に対するさらなる方法を提供し得る。
【０１２３】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−γ（ＰＰＡＲ−γ）の活性化因子（例えば、チアゾリジンジオン剤（ＴＺＤ）など）は破骨細胞様細胞の形成および骨の再吸収をインビトロで阻害する。Ｒ．Ｏｋａｚａｋｉらによって、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１４０：５０６０−５０６５（１９９９）において報告された結果は、骨髄細胞における局所的機構、ならびに、グルコース代謝に対する全身的機構を指摘する。ＰＰＡＲ−γ活性化因子の非限定的な例には、グリタゾン剤（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンおよびＢＲＬ４９６５３など）が含まれる。
【０１２４】
カルシトニンもまた、構造式ＩのＳＡＲＭと一緒に用いることができる。カルシトニンは、サケから得られた鼻腔用スプレー剤として優先的に用いられる（Ａｚｒａら、カルシトニン（１９９６、Ｊ．Ｐ．Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎら編、Ｐｒｉｎｃｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ）；Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ、「カルシトニン」、Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｌｉｎｉｃｓ  ｏｆ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ、２７：１８７−１９６、２００１）。
【０１２５】
プロテインキナーゼ阻害剤もまた、構造式ＩのＳＡＲＭと一緒に用いることができる。キナーゼ阻害剤には、国際特許出願公開ＷＯ０１／１７５６２に開示される阻害剤が含まれ、また、１つの実施態様において、ｐ３８の阻害剤から選択される。本発明において有用なｐ３８阻害剤の非限定的な例には、ＳＢ２０３５８０［Ｂａｄｇｅｒら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２７９：１４５３−１４６１（１９９６）］が含まれる。
【０１２６】
骨同化作用剤は、骨タンパク質マトリックスの産生を増大させることによって骨を構築することが知られているこのような薬剤である。このような骨同化作用剤には、例えば、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）およびこのフラグメント、例えば、天然に存在するＰＴＨ（１−８４）、ＰＴＨ（１−３４）、このアナログ（天然型または置換型）、および、特に、副甲状腺ホルモン皮下注射剤が含まれる。ＰＴＨは、骨芽細胞（骨を形成する細胞）の活性を増大させ、これにより、新しい骨の合成を促進させることが見出されている（Ｍｏｄｅｒｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、第３巻、８号、２０００）。ヒトＰＴＨの注射可能な組換え形態（Ｆｏｒｔｅｏ（テリパラチド））が骨粗鬆症の処置のために米国において規制当局の承認を受けている。
【０１２７】
本発明のＳＡＲＭとの組合せにおいて同様に有用なものが、Ｇｏｗｅｎら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１０５：１５９５−６０４（２０００）によって記載されるようにＰＴＨの分泌を誘導するカルシウム受容体アンタゴニストである。
【０１２８】
さらなる骨同化作用剤には、成長ホルモン分泌促進剤、成長ホルモンおよび成長ホルモン放出ホルモンなどが含まれ、このようなさらなる骨同化作用剤は骨粗鬆症の処置のために構造式Ｉによる化合物とともに用いることができる。代表的な成長ホルモン分泌促進剤が、米国特許第３，２３９，３４５号、同第４，０３６，９７９号、同第４，４１１，８９０号、同第５，２０６，２３５号、同第５，２８３，２４１号、同第５，２８４，８４１号、同第５，３１０，７３７号、同第５，３１７，０１７号、同第５，３７４，７２１号、同第５，４３０，１４４号、同第５，４３４，２６１号、同第５，４３８，１３６号、同第５，４９４，９１９号、同第５，４９４，９２０号、同第５，４９２，９１６号および同第５，５３６，７１６号；欧州特許出願公開第０，１４４，２３０号および同第０，５１３，９７４号；ＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ９４／０７４８６、同ＷＯ９４／０８５８３、同ＷＯ９４／１１０１２；同ＷＯ９４／１３６９６、同ＷＯ９４／１９３６７、同ＷＯ９５／０３２８９、同ＷＯ９５／０３２９０、同ＷＯ９５／０９６３３、同ＷＯ９５／１１０２９、同ＷＯ９５／１２５９８、同ＷＯ９５／１３０６９、同ＷＯ９５／１４６６６、同ＷＯ９５／１６６７５、同ＷＯ９５／１６６９２、同ＷＯ９５／１７４２２、同ＷＯ９５／１７４２３、同ＷＯ９５／３４３１１および同ＷＯ９６／０２５３０；において、また、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６０、１６４０−１６４３（１９９３年６月１１日）；Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２８：１７７−１８６（１９９３）；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、４：２７０９−２７１４（１９９４）；およびＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９２：７００１−７００５（１９９５）の論文において開示される。
【０１２９】
インスリン様増殖因子（ＩＧＦ）もまた、構造式ＩのＳＡＲＭと一緒に用いることができる。インスリン様増殖因子を、インスリン様増殖因子Ｉから、単独で、または、ＩＧＦ結合タンパク質３およびＩＧＦＩＩとの組合せで選択することができる［ＪｏｈａｎｎｓｏｎおよびＲｏｓｅｎ、「代謝性骨疾患に対する可能性のある治療としてのＩＧＦ」（１９９６年、Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎら編、Ｐｒｉｎｃｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ）；および、Ｇｈｉｒｏｎら、Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．、１０：１８４４−１８５２（１９９５）を参照のこと］。
【０１３０】
骨形態形成タンパク質（ＢＭＰ）もまた、構造式ＩのＳＡＲＭと一緒に用いることができる。骨形態形成タンパク質には、ＢＭＰ２、ＢＭＰ３、ＢＭＰ５、ＢＭＰ６、ＢＭＰ７、ならびに、関連した分子のＴＧＦβおよびＧＤＦ５が含まれる［Ｒｏｓｅｎら、「骨形態形成タンパク質」（１９９６年、Ｊ．Ｐ．Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎら編、Ｐｒｉｎｃｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ）；および、Ｗａｎｇ  ＥＡ、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．、１１：３７９−３８３（１９９３）］。
【０１３１】
ＢＭＰアンタゴニスト使用の阻害剤もまた、構造式ＩのＳＡＲＭと一緒に用いることができる。１つの実施態様において、ＢＭＰアンタゴニスト阻害剤が、ＢＭＰアンタゴニスト（ＳＯＳＴ、ｎｏｇｇｉｎ、ｃｈｏｒｄｉｎ、ｇｕｒｅｍｌｉｎおよびｄａｎ）の阻害剤から選ばれる［ＭａｓｓａｇｕｅおよびＣｈｅｎ、「ＴＧＦ−βのシグナル伝達制御」、Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．、１４：６２７−６４４、２０００；Ａｓｐｅｎｂｅｒｇら、Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．、１６：４９７−５００、２００１；および、Ｂｒｕｎｋｏｗら、Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．、６８：５７７−８９（２００１）を参照のこと］。
【０１３２】
本発明の組織選択的なアンドロゲン受容体調節剤はまた、骨喪失に関連する状態（例えば、骨粗鬆症など）を処置するためにポリペプチドのオステオプロテゲリンと組み合わせることができる。オステオプロテゲリンは哺乳動物のオステオプロテゲリンおよびヒトのオステオプロテゲリンから選択することができる。ポリペプチドのオステオプロテゲリンは腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーのメンバーであり、増大した骨喪失によって特徴づけられる骨疾患（例えば、骨粗鬆症など）を処置するために有用である。米国特許第６，２８８，０３２号が参照される。
【０１３３】
プロスタグランジン誘導体もまた、構造式ＩのＳＡＲＭと一緒に用いることができる。プロスタグランジン誘導体の非限定的な代表例が、プロスタグランジン受容体（ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ４、ＦＰ、ＩＰ）のアゴニストおよびこの誘導体から選択される［Ｐｉｌｂｅａｍら、「プロスタグランジンおよび骨代謝」（１９９６年、Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎら編、Ｐｒｉｎｃｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ）；Ｗｅｉｎｒｅｂら、Ｂｏｎｅ、２８：２７５−２８１（２００１）］。
【０１３４】
繊維芽細胞増殖因子もまた、構造式ＩのＳＡＲＭと一緒に用いることができる。繊維芽細胞増殖因子には、ａＦＧＦ、ｂＦＧＦ、および、ＦＧＦ活性を有する関連したペプチドが含まれる［Ｈｕｒｌｅｙ  Ｆｌｏｒｋｉｅｗｉｃｚ、「繊維芽細胞増殖因子ファミリーおよび血管内皮増殖因子ファミリー」（１９９６年、Ｊ．Ｐ．Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎら編、Ｐｒｉｎｃｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ）］。
【０１３５】
骨再吸収阻害剤および骨同化作用剤に加えて、正確には明らかにされていない機構によって骨格のために有益であることが知られている他の薬剤もまた存在する。これらの薬剤もまた、構造式ＩのＳＡＲＭと都合よく組み合わせることができる。
【０１３６】
ビタミンＤ、ビタミンＤ誘導体およびアナログもまた、構造式ＩのＳＡＲＭと一緒に用いることができる。ビタミンＤおよびビタミンＤ誘導体には、例えば、Ｄ３（コレカシフェロール）、Ｄ２（エルゴカルシフェロール）、２５−ＯＨ−ビタミンＤ３、１α，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３、１α−ＯＨ−ビタミンＤ３、１α−ＯＨ−ビタミンＤ２、ジヒドロタキステロール、２６，２７−Ｆ６−１α，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３、１９−ノル−１α，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３、２２−オキサカルシトリオール、カルシポトリオール、１α，２５（ＯＨ）２−１６−エン−２３−イエン−ビタミンＤ３（Ｒｏ２３−７５５３）、ＥＢ１０８９、２０−エピ−１α，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３、ＫＨ１０６０、ＥＤ７１、１α，２４（Ｓ）−（ＯＨ）２ビタミンＤ３、１α，２４（Ｒ）−（ＯＨ）２ビタミンＤ３、が含まれる［Ｊｏｎｅｓ  Ｇ．、「治療剤の薬理学的機構：ビタミンＤおよびアナログ」（１９９６年、Ｊ．Ｐ．Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎら編、Ｐｒｉｎｃｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ）を参照のこと］。
【０１３７】
ビタミンＫおよびビタミンＫ誘導体もまた、構造式ＩのＳＡＲＭと一緒に用いることができる。ビタミンＫおよびビタミンＫ誘導体には、メナテトレノン（ビタミンＫ２）が含まれる［Ｓｈｉｒａｋｉら、Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．、１５：５１５−５２１（２０００）を参照のこと］。
【０１３８】
ダイズイソフラボン（これには、イプリフラボンが含まれる）もまた、構造式ＩのＳＡＲＭと一緒に用いることができる。
【０１３９】
フッ化物塩（これには、フッ化ナトリウム（ＮａＦ）およびフルオロリン酸一ナトリウム（ＭＦＰ）が含まれる）もまた、構造式ＩのＳＡＲＭと一緒に用いることができる。食事性カルシウム補給物もまた、構造式ＩのＳＡＲＭと一緒に用いることができる。食事性カルシウム補給物には、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウムおよび天然のカルシウム塩が含まれる（Ｈｅａｎｅｙ、カルシウム（１９９６年、Ｊ．Ｐ．Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎら編、Ｐｒｉｎｃｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ）］。
【０１４０】
骨再吸収阻害剤、骨同化作用剤、および、骨格に利益をもたらすために使用され得る他の薬剤の１日投薬量範囲は、構造式Ｉの化合物との組合せで使用されるときには、当分野で公知の１日投薬量範囲である。このような組合せにおいて、一般には、構造式ＩのＳＡＲＭについての１日投薬量範囲は約０．０１ｍｇ／成人／日から約１０００ｍｇ／成人／日の範囲などであり、例えば、約０．１ｍｇ／日から約２００ｍｇ／日の範囲である。しかしながら、各薬剤の用量を減らすための調節を、組み合わされた薬剤の増大した効力のために行うことができる。
【０１４１】
具体的には、ビスホスホナート剤が用いられるとき、約２．５ｍｇ／日から約１００ｍｇ／日の投薬量（これは遊離型ビスホスホン酸として測定される）が処置のために適切であり、例えば、５ｍｇ／日から２０ｍｇ／日の範囲または１０ｍｇ／日などである。予防的には、約２．５ｍｇ／日から約１０ｍｇ／日の用量、特に約５ｍｇ／日が用いられるはずである。副作用の軽減のためには、構造式Ｉの化合物とビスホスホナート剤との組合せを１週間に１回投与することが望ましいと考えられる。１週間に１回の投与のためには、約１５ｍｇ／週から約７００ｍｇ／週の範囲にある用量のビスホスホナート剤と、約０．０７ｍｇから約７０００ｍｇの範囲にある用量の構造式Ｉの化合物とを、別個で、または、組み合わされた投薬形態物でのいずれかであっても、用いることができる。構造式Ｉの化合物は、１週間に１回の投与のためには特に、制御放出送達デバイスで都合よく投与することができる。
【０１４２】
アテローム性動脈硬化、高コレステロール血症および高脂血症の処置のために、構造式Ｉの化合物は１つ以上のさらなる活性な薬剤との組合せで効果的に投与することができる。このような１つ以上のさらなる活性な薬剤は、脂質を変化させる化合物（例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤など）、他の薬学的活性を有する薬剤、および、脂質を変化させる作用と、他の薬学的活性との両方を有する薬剤から選ぶことができる。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の非限定的な例には、このラクトン化形態またはジヒドロキシ開環酸形態でのスタチン類ならびにこの医薬的に許容される塩およびエステルが含まれ、これらには、ロバスタチン（米国特許第４，３４２，７６７号を参照のこと）；シンバスタチン（米国特許第４，４４４，７８４号を参照のこと）；ジヒドロキシ開環酸のシンバスタチン、特にこのアンモニウム塩またはカルシウム塩；プラバスタチン、特にこのナトリウム塩（米国特許第４，３４６，２２７号を参照のこと）；フルバスタチン、特にこのナトリウム塩（米国特許第５，３５４，７７２号を参照のこと）；アトルバスタチン、特にこのカルシウム塩（米国特許第５，２７３，９９５号を参照のこと）；セリバスタチン、特にこのナトリウム塩（米国特許第５，１７７，０８０号を参照のこと）、および、ニスバスタチン（これはＮＫ−１０４とも呼ばれる）（ＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ９７／２３２００を参照のこと）が含まれる。
【０１４３】
構造式Ｉの化合物との組合せで用いることができるさらなる活性な薬剤には、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤；スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、スクアレンシンセターゼ阻害剤（これはまたスクアレンシンターゼ阻害剤として知られている）、アシル補酵素Ａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤（ＡＣＡＴ−１またはＡＣＡＴ−２の選択的阻害剤、ならびに、ＡＣＡＴ−１およびＡＣＡＴ−２の二重阻害剤を含む）；ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）阻害剤；プロブコール；ナイアシン；コレステロール吸収阻害剤、例えば、ＳＣＨ−５８２３５（これはまたエゼチミドとして知られている）および１−（４−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−［３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］］−４（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アゼチジノン（これは米国特許第５，７６７，１１５号および同第５，８４６，９６６号に記載される）など；胆汁酸封鎖剤；ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）受容体誘発剤；血小板凝集阻害剤、例えば、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲン受容体アンタゴニストおよびアスピリンなど；ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（ＰＰＡＲγ）のアゴニスト、これには、グリタゾン剤として一般に示される化合物（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾン）が含まれ、また、チアゾリジンジオン剤として知られている構造クラスに含まれるこのような化合物、ならびに、チアゾリジンジオンの構造クラスに含まれないＰＰＡＲγアゴニストが含まれる；ＰＰＡＲαアゴニスト、例えば、クロフィブラート、フェノフィブラート（微細化フェノフィブラートを含む）およびゲムフィブロジルなど；ＰＰＡＲのα／γ二重アゴニスト；ビタミンＢ６（これはまたピリドキシンとして知られている）およびこの医薬的に許容される塩（例えば、ＨＣｌ塩など）；ビタミンＢ１２（これはまたシアノコバラミンとして知られている）；葉酸またはこの医薬的に許容される塩またはエステル、例えば、ナトリウム塩およびメチルグルカミン塩など；抗酸化性ビタミン、例えば、ビタミンＣおよびビタミンＥおよびβ−カロテンなど；β遮断剤；アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト、例えば、ロサルタンなど；アンギオテンシン変換酵素阻害剤、例えば、エナラプリルおよびカプトプリルなど；カルシウムチャネル遮断剤、例えば、ニフェジピンおよびジルチアゼムなど；エンドセリンアンタゴニスト；ＡＢＣ１遺伝子の発現を高める、ＬＸＲリガンドなどの薬剤；ビスホスホナート化合物、例えば、アレンドロン酸ナトリウムなど；および、シクロオキシゲナーゼ−２−阻害剤、例えば、ロフェコキシブおよびセレコキシブなど；ならびに、これらの状態の処置において有用であることが知られている他の薬剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０１４４】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤についての１日投薬量範囲は、構造式Ｉの化合物との組合せで使用されるときには、当分野で公知の投薬量範囲に対応する。同様に、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤；スクアレンエポキシダーゼ阻害剤；スクアレンシンセターゼ阻害剤（これはまたスクアレンシンターゼ阻害剤として知られている）、アシル補酵素Ａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤（ＡＣＡＴ−１またはＡＣＡＴ−２の選択的阻害剤、ならびに、ＡＣＡＴ−１およびＡＣＡＴ−２の二重阻害剤を含む）；ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）阻害剤；プロブコール；ナイアシン；コレステロール吸収阻害剤（エゼチミベを含む）；胆汁酸封鎖剤；ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）受容体誘発剤；血小板凝集阻害剤（糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲン受容体アンタゴニストおよびアスピリンを含む）；ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（ＰＰＡＲγ）アゴニスト；ＰＰＡＲαアゴニスト；ＰＰＡＲのα／γ二重アゴニスト；ビタミンＢ６；ビタミンＢ１２；葉酸；抗酸化性ビタミン；β遮断剤；アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト；アンギオテンシン変換酵素阻害剤；カルシウムチャネル遮断剤；エンドセリンアンタゴニスト；ＡＢＣ１遺伝子の発現を高める、ＬＸＲリガンドなどの薬剤；ビスホスホナート化合物；および、シクロオキシゲナーゼ−２−阻害剤についての１日投薬量範囲は、当分野で公知の投薬量範囲に対応する。だが、構造式Ｉの化合物との組み合わされた作用のために、投薬量は、組合せで投与されたときには幾分か少なくすることができる。
【０１４５】
本発明の１つの実施態様は、治療効果的な量の式Ｉによる化合物を投与することを含む、哺乳動物における骨代謝回転マーカーに影響を及ぼすための方法である。骨代謝回転マーカーの非限定的な例を、Ｉ型コラーゲンの尿中Ｃ−テロペプチド分解産物（ＣＴＸ）、Ｉ型コラーゲンの尿中Ｎ−テロペプチド架橋体（ＮＴＸ）、オステオカルシン（骨のＧｌａタンパク質）、二重エネルギーＸ線吸収法（ＤＸＡ）、骨特異的アルカリホスファターゼ（ＢＳＡＰ）、定量的超音波（ＱＵＳ）、および、デオキシピリジノリン（ＤＰＤ）架橋体から選択することができる。
【０１４６】
本発明の方法によれば、組合せの個々の構成成分を治療の経過期間中に異なる時間において別々に投与することができ、または、分割または１回の組合せ形式で同時に投与することができる。従って、本発明は、同時処置または交互処置のすべてのこのような様式を包含するとして理解すべきであり、用語「投与する」は、このように解釈されなければならない。本発明の化合物と他の薬剤との組合せの範囲は、アンドロゲンの不足によって引き起こされる疾患、または、アンドロゲンの添加によって改善され得る疾患を処置するために有用であることが理解される。
【０１４７】
本発明の化合物の調製の記載において使用される略号：
ＡｃＯＨ                    酢酸
Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ      Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン
ＤＨＴ                      ジヒドロテストステロン
ＤＩＰＥＡ                  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ                    ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥＭ                    ダルベッコ改変イーグル培地
ＤＭＳＯ                    ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ                      Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＡ                        酢酸エチル
ＥＤＣ                      １−（３−ジメチルアミノプロピル）３−エチルカルボジイミドＨＣｌ
ＥＤＴＡ                    エチレンジアミン四酢酸
ＥｔＯＨ                    エタノール
Ｅｔ３Ｂ                    トリエチルホウ素
Ｅｔ３Ｎ                    トリエチルアミン
ＦＣＳ                      ウシ胎児血清
ｈ                          時間
ＨＥＰＥＳ                  （２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ＨＯＡｔまたはＨＯＡＴ      １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ                    高速液体クロマトグラフィー
ＫＨＭＤＳ                  カリウムビストリメチルシリルアミド
ＬＣ／ＭＳ                  液体クロマトグラフィー／質量分析
ＬＤＡ                      リチウムジイソプロピルアミド
ＬＧ                        脱離基
ＭｅＯＨ                    メタノール
ＮＢＳ                      Ｎ−ブロモスクシンイミド
ｎ−Ｂｕ４ＮＩ              ヨウ化テトラｎ−ブチルアンモニウム
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４            テトラキス（トリフェニルホスフィンパラジウム（０）
ＰＭＢＣＬ                  ｐ−メトキシベンジルクロリド
ｐ−ＴｏｓＣｌ              ｐ−トルエンスルホニルクロリド
ＰｙＢｏｐ                  ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウム＝ヘキサフルオロホスファート
Ｒｔまたはｒｔ              室温
ｔＢｕＳＯＮＨ２              ｔ−ブチルスルフィンアミド
ＴＦＡ                      トリフルオロ酢酸
ＴＬＣ                      薄層クロマトグラフィー
【０１４８】
本発明の化合物は、文献において知られているか、または、実験手順において例示される他の標準的な操作に加えて、下記のスキームに示されるような反応を用いることによって調製することができる。従って、下記の例示的なスキームは、列挙された化合物によって、または、例示目的のために用いられたいずれかの特定の置換基によって限定されない。スキームにおいて示されるような置換基の番号付けは、請求項において使用される番号付けとは必ずしも相関しておらず、また、多くの場合、明確化のために、１つだけの置換基が、以前に定義された式Ｉの定義のもとで許容される多数の置換基の代わりに、化合物に結合させて示される。
【０１４９】
スキームＡからスキームＦは、式Ｉの化合物を作製するための一般的な指針を提供する。スキームＡは、市販の２−フェニルブタン酸クロリドまたは（２Ｓ）−フェニルブタン酸から出発するアミドの調製を示す。スキームＢは、市販の５−ブロモ−２−フルオロピリジン（Ｂ−１）から出発して、３位を官能基化し、また、様々な５−アルキル基を２−ピリジン部分に導入するための合成経路を示す。スキームＣは、市販の５−置換された２−アミノピリジン（Ｃ−１）から出発して、様々なＲ４を有する２−フルオロピリジン部分を構築するための合成経路である。スキームＤは、ジフルオロメチレン基をベンジルアミン部分の５位に導入するための合成方法論を示す。スキームＥに示される化学的変換は、市販のベンゾイルギ酸化合物（Ｅ−１）から出発する２−アルキル−２−ヒドロキシフェニル酢酸（Ｅ−３）の調製を強調する。スキームＦは、２−ヒドロキシ−２−ペルフルオロアルキル−２−アリール酢酸（Ｆ−５）をＦ−１またはＦ−３のいずれかから合成するための２つの異なる合成経路を示す。スキームＧは、Ｒ３（これは、ハリド、または、クロスカップリング反応によって導入することができる任意の基から選ぶことができる）がベンジルアミン部分（Ｇ−１）に付加され得ることを示す。スキームＨは、市販のトロパ酸（Ｈ−１）から出発してアミノアシルオキシメチル基をフェニル酢酸部分の２位に導入するための合成経路を強調する。
【０１５０】
【化７】
2008501800.tif 000007
2008501800.tif 000008
2008501800.tif 000009
2008501800.tif 000010
2008501800.tif 000011
2008501800.tif 000012
2008501800.tif 000013
【実施例】
【０１５１】
実施例１−１
実施例１−１および実施例１−２をスキーム１に従って合成した。
【０１５２】
【化８】
2008501800.tif 000014
【０１５３】
（Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（トリフロロメチル）ベンジル）−２−フェニルブタンアミド（１−１）
【０１５４】
【化９】
2008501800.tif 000015
【０１５５】
（Ｓ）−２−フェニルブタン酸（１−ｄ、５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）およびジイソプロピルエチルアミン（９８ｕＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）における溶液を、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウム＝ヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢｏｐ、１５８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）で室温において処理した。１５分後、（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン（１−ｇ、６０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．、Ｗｙｎｄｈａｍ、Ｎｅｗ  Ｈａｍｐｓｈｉｒｅ）を加えた。反応混合物を３時間撹拌し、ジクロロメタンと０．５Ｎ−ＮａＯＨとの間で分配した。水層を除き、有機層を０．５Ｎ−ＨＣｌにより洗浄した。水層を、プラスチックフリットでろ過することによって除いた。有機層を真空下で濃縮して、所望する生成物（１−１）を得た；ＨＲＭＳ（Ｍ＋ｌ）δ３４０．１２９４δ１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４９（ｂｓ，１  Ｈ），７．４１（ｄ，１  Ｈ，Ｊ＝６．５  Ｈｚ），７．３４−７．２６（ｍ，５  Ｈ），７．１０（ｔ，１  Ｈ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ），５．７７（ｂｓ，１  Ｈ），４．４７（ｄ，１  Ｈ，Ｊ＝３．０  Ｈｚ），３．３０（ｔ，２  Ｈ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ），２．２２（ｍ，１  Ｈ），１．８２（ｍ，１  Ｈ），０．８９（ｔ，３  Ｈ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ）。
【０１５６】
実施例１−２
Ｎ−（２−フルオロ−５−メチルベンジル）−２−フェニルブタンアミド（１−２）
【０１５７】
【化１０】
2008501800.tif 000016
【０１５８】
（２−フルオロ−５−メチルフェニル）メタンアミン（１−ｆ、５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．、Ｗｅｓｔ  Ｃｏｌｕｍｂｉａ、Ｓｏｕｔｈ  Ｃａｌｏｒｉｎａ）およびジイソプロピルエチルアミン（８８ｕＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（１ｍＬ）における溶液を、２−フェニルブタノイルクロリド（１−ａ、４７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）で室温において処理した。反応混合物を３０分間撹拌し、ジクロロメタンと０．１Ｎ−ＮａＯＨとの間で分配した。水層を除き、有機層を０．１Ｎ−ＨＣｌにより洗浄した。水層を、プラスチックフリットでろ過することによって除いた。有機層を真空下でエバポレーションして、所望する生成物（１−２）を得た；ＨＲＭＳ（Ｍ＋１）δ２８６．１５８６。
【０１５９】
加えて、下記の表１における実施例１−３から実施例１−２８を、スキーム１に記載される一般的プロトコルによって調製した。特定の化合物の合成の具体的な詳細が下記に示される。
【０１６０】
実施例１−６から実施例１−９を、エチル基、ビニル基またはシクロプロピル基を、スキーム２に示されるプロトコル（１−６および１−７）によって、または、Ｗｅｉｃｈｅｒｔ，Ａ．ら、Ｓｙｎｌｅｔｔ、１９９６、４７３；および、Ｋｒｏｌｓｋｉ，Ｍ．Ｅ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８８、５３、１１７１に開示される既知の合成方法（１−８および１−９）によって、対応するブロミド（１−４または１−５）に直接に導入することによって得た。
【０１６１】
実施例１−１０、実施例１−１１、実施例１−１６および実施例１−１７の化合物における２−アリールブタン酸部分を、対応するアリール酢酸エチルのアルキル化（リチウムジイソプロピルアミド；ヨウ化エチル）、この後の加水分解（ＭｅＯＨ中でのＫＯＨ）によって調製した。
【０１６２】
実施例１−１９および実施例１−２０から実施例１−２８における２−アリールブタン酸部分を、Ｍｙｅｒｓ，Ａ．Ｇ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９９４、１１６、９３６１に記載される手順に従って調製した。
【０１６３】
実施例１−１３、実施例１−１４および実施例１−１８の化合物（２−ｅ、２−ｇおよび２−ｋ）のベンジルアミン部分をそれぞれ、スキーム２において下記に示されるように合成した。
【０１６４】
【化１１】
2008501800.tif 000017
【０１６５】
工程Ａ．  ５−エチル−２−フルオロピリジン（２−ｂ）
５−ブロモ−２−フルオロピリジン（２−ａ、５．０３ｇ、２８．６ｍｍｏｌ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．、Ｗｙｎｄｈａｍ、Ｎｅｗ  Ｈａｍｐｓｈｉｒｅ）、トリエチルホウ素（テトラヒドロフランにおける１Ｍ、４２，８ｍＬ、４２．８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１５．８ｇ、１１４．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．６５ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドにおける混合物を８５℃で４時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）により抽出した。この後、有機層を水により洗浄し（２回）、分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（５０％、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ））により、所望する生成物（２−ｂ）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０４（ｄ，１  Ｈ，Ｊ＝１．０  Ｈｚ），７．６０（ｄｔ，１  Ｈ，Ｊ＝８．０，２．５  Ｈｚ），６．８５（ｄｄ，１  Ｈ，Ｊ＝８．３，２．８  Ｈｚ），２．６５（ｑ，２  Ｈ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ），１．２１（ｔ，３  Ｈ，Ｊ＝７．７  Ｈｚ）。
【０１６６】
工程Ｂ．  ５−エチル−２−フルオロピリジン−３−カルバルデヒド（２−ｆ）
ジイソプロピルアミン（１．０１ｍＬ、７．１９ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）における溶液を、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、２．９ｍＬ、７．１９ｍｍｏｌ）で氷浴において処理し、３０分間撹拌した。得られた溶液を−７８℃で５−エチル−２−フルオロピリジン（２−ｂ、０．７５ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）と反応させ、４時間撹拌し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４８２ｍｇ、６．５９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を酢酸（１ｍＬ）により反応停止させ、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を０．５Ｎ−ＨＣｌにより洗浄し、次いでブラインにより洗浄し、分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ））により、所望する化合物（２−ｆ）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．３（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，１  Ｈ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ），８．１２（ｄｄ，１  Ｈ，Ｊ＝９．０，２．５  Ｈｚ），２．７３（ｑ，２  Ｈ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ），１．２９（ｔ，３  Ｈ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ）。
【０１６７】
工程Ｃ．（５−エチル−２−フルオロピリジン−３−イル）メタンアミン塩酸塩（２−ｇ）
５−エチル−２−フルオロピリジン−３−カルバルデヒド（２−ｆ、１５２ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルスルフィンアミド（１４４ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）およびチタンテトラエトキシド（６７９ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（５ｍＬ）における溶液を２時間加熱還流した。反応混合物を０℃に冷却し、ホウ水素化ナトリウム（１５０ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）を導入した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、メタノールにより反応停止させた。濃厚な懸濁物をセライトの充填物によりろ過し、酢酸エチルにより洗浄した。ろ液溶液をブラインにより洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して、中間体のスルフィンアミドを得た（１４８ｍｇ、５８％）、この中間体（１４８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌを飽和させたエタノール（５ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、エタノール（２０ｍＬ）により希釈した。揮発物のすべてを真空下で除いて、５−エチル−（２−フルオロピリジン−３−イル）メタンアミン塩酸塩（２−ｇ）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４９（ｂｓ，３  Ｈ），８．１０（ｂｓ，１  Ｈ），８．０３（ｄｄ，１  Ｈ，Ｊ＝９．５，２．５  Ｈｚ），４．０５（ｄ，２  Ｈ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ），２．６４（ｑ，２  Ｈ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ），１．２１（ｔ，３  Ｈ，Ｊ＝７．７  Ｈｚ）。
【０１６８】
（２−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）メタンアミン（２−ｅ）
（２−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）メタンアミン（２−ｅ）を、市販の２−フルオロ−５−メチルピリジン（２−ｃ）を出発物質として利用することを除いて（２−ｇ）の合成経路と同じ合成経路によって調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６５（ｂｓ，３  Ｈ），８．０７（ｄ，１  Ｈ，Ｊ＝１．０  Ｈｚ），８．０１（ｄｄ，１  Ｈ，Ｊ＝１５．５，３．０  Ｈｚ），４．０２（ｓ，２  Ｈ），２．３０（ｓ，３  Ｈ）。
【０１６９】
実施例１−３
化合物１−３を、スキーム３に示されるように、また、下記に記載されるように合成した。
【０１７０】
【化１２】
2008501800.tif 000018
2008501800.tif 000019
【０１７１】
工程Ａ（Ｓ）−Ｎ−（（２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−フェニルブタンアミド（３−ｇ）
【０１７２】
【化１３】
2008501800.tif 000020
【０１７３】
５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（Ｒ４＝ＣＦ３である３−ａ、１．６ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｃｏｍｐａｎｙ、Ｃｏｒｎｗａｌｌ、英国）を含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）における溶液を、硫酸銀（３．１ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）およびヨウ素（２．５ｇ、９．８７ｍｏｌ）で室温において処理した。反応混合物を１４時間撹拌し、ろ過した。ろ過した溶液を真空下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー処理（ＳｉＯ２、２５％酢酸エチル／ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ））により、５−（トリフルオロメチル）−３−ヨードピリジン−２−アミン（Ｒ４＝ＣＦ３である３−ｂ）を得た。このヨウ化物（Ｒ４＝ＣＦ３である３−ｂ、１．０ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）およびシアン化第一銅（ＣｕＣＮ、７８ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に溶解し、マイクロ波下において１００℃で３０分間加熱して、周囲温度に冷却し、酢酸エチルにより希釈した。沈殿物をろ過によって除いた。ろ過した溶液を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインにより洗浄し、分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。残渣をヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）とともに粉砕して、所望する生成物である２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボニトリル（Ｒ４＝ＣＦ３である３−ｃ）を得た。２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボニトリル（Ｒ４＝ＣＦ３である３−ｃ、５４５ｍｇ、２９．２ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ、アンモニア飽和）中において水素雰囲気下、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）の存在下で一晩撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液溶液を真空中で濃縮して、粗アミン（Ｒ４＝ＣＦ３である３−ｄ）を得た。（Ｓ）−２−フェニルブタン酸（３００ｍｇ、１８．３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（８８８ｕＬ、５２．４ｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）における溶液を、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウム＝ヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢｏｐ、９５３ｍｇ、１８．３ｍｍｏｌ）で室温において処理した。１５分後、３−（アミノメチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（５００ｍｇ、２６．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、酢酸エチルと０．５Ｎ−ＮａＯＨとの間で分配した。水層を除き、有機層をブラインにより洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して、所望する生成物（３−ｇ）を得た；ＨＲＭＳ（Ｍ＋１）＝３３８．１４０５。
【０１７４】
工程Ｂ（２Ｓ）−Ｎ−（（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−フェニルブタンアミド（１−３）
【０１７５】
【化１４】
2008501800.tif 000021
【０１７６】
３−ｇ（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を含むＨＦ−ピリジン（２ｍＬ、ＰＥＧ培養チューブにおいて）における溶液に、氷浴中で、亜硝酸ナトリウム（６１．５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、氷に注ぎ、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層をブラインにより洗浄し、分離し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１５％酢酸エチル／ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ））により、（Ｓ）−Ｎ−（（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−フェニルブタンアミド（１−３）を得た；ＨＲＭＳ（Ｍ＋ｌ）＝３４１．１２８３；１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３７（ｓ，１  Ｈ），７．７６（ｄ，１  Ｈ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ），７．３７−７．３４（ｍ，２  Ｈ），７．３１−７．２６（ｍ，３  Ｈ），５．８４（ｂｓ，１  Ｈ），４．５０（ｄｄ，１  Ｈ，Ｊ＝１６．０，６．０  Ｈｚ），４．４０（ｄｄ，１  Ｈ，Ｊ＝１６．０，６．０  Ｈｚ），３．３１（ｔ，２  Ｈ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ），２．２０（ｍ，１  Ｈ），１．８２（ｍ，１  Ｈ），０．８８（ｔ，３  Ｈ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ）。
【０１７７】
実施例１−２９
化合物１−２９を、スキーム４に示されるように、また、下記に記載されるように合成した。
【０１７８】
【化１５】
2008501800.tif 000022
【０１７９】
工程Ａ  ５−アセチル−２−フルオロベンゾニトリル（４−ｄ）
【０１８０】
【化１６】
2008501800.tif 000023
【０１８１】
２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリル（１１０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）における撹拌された溶液に、メチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦにおいて３Ｍ、０．２７ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で加えた。反応混合物を同じ温度で６時間撹拌して、室温に加温し、酢酸エチルと飽和ＮＨ４Ｃｌとの間で分配した。有機層をブラインにより洗浄し、分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して、粗生成物を得て、これをケトンに酸化した。上記で得られた粗アルコールを含むＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）における溶液をＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（４９３ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）で室温において２時間処理した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２と０．５Ｎ−ＮａＯＨとの間で分配した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮し、ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）とともに粉砕して、粗生成物を得た（４−ｄ、１０６ｍｇ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２６−８．２１（ｍ，２  Ｈ），７．３４（ｔ，１  Ｈ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ），２．６３（ｓ，３  Ｈ）。
【０１８２】
工程Ｂ  Ｎ−［５−（１，１−ジフルオロエチル）−２−フルオロベンジル］−２−フェニルブタンアミド（１−２９）
【０１８３】
【化１７】
2008501800.tif 000024
【０１８４】
上記ケトン（４−ｄ、１０６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）における撹拌された溶液に、［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］イオウトリフルオリド（７１７ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。有機層をブラインにより洗浄し、分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に希釈し、Ｈ２雰囲気下、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）の存在下で撹拌した。３時間後、反応混合物をろ過し、ろ液溶液を真空下で濃縮した。粗アミンをＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）により希釈し、ＤＩＥＡ（０．４５ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）の存在下で２−フェニルブタノイルクロリド（１１９ｍｇ）と反応した。３時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、クロマトグラフィー処理（ＳｉＯ２、２０％酢酸エチル／ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ））により、所望する生成物（１−２９）を得た；ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３３６．１５７３；１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２７（ｍ，７  Ｈ），７．０４（ｔ，１  Ｈ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ），５．７８（ｓ，１  Ｈ），４．４７（ｄ，Ｉ  Ｈ，Ｊ＝  ６．０  Ｈｚ），３．２８（ｔ，１  Ｈ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ），２．２１（ｍ，１  Ｈ），１．８２（ｔ，１  Ｈ，Ｊ＝１８．０  Ｈｚ），０．８９（ｔ，Ｉ  Ｈ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ）。
【０１８５】
【表１】
2008501800.tif 000025
2008501800.tif 000026
2008501800.tif 000027
2008501800.tif 000028
2008501800.tif 000029
【０１８６】
実施例２−１
化合物２−１を、スキーム５に概略され、また、下記に記載される手順に従って合成した。
【０１８７】
【化１８】
2008501800.tif 000030
【０１８８】
（２Ｒまたは２Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルブタンアミド（２−１）
【０１８９】
【化１９】
2008501800.tif 000031
【０１９０】
２−オキソ−２−フェニル乳酸（１０ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）（Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ  Ｂ．Ｖ．Ｂ．Ａ．、ベルギー）を含むテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、２００ｍＬ）における溶液を、エチルマグネシウムブロミド（２．５Ｍ、８０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）で室温において処理した。反応混合物を５時間撹拌し、酢酸エチルと１Ｎ−ＨＣｌとの間で分配した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して、２−ヒドロキシ−２−フェニルブタン酸を得た。２−ヒドロキシ−２−フェニルブタン酸（１００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１８８ｕＬ、１．１１ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）における溶液を、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウム＝ヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢｏｐ、２９０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）で室温において処理した。１５分後、（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン（１０７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間撹拌し、ジクロロメタンと０．５Ｎ−ＮａＯＨとの間で分配した。水層を除き、有機層を０．５Ｎ−ＨＣｌにより洗浄した。水層を、プラスチックフリットでろ過することによって除いた。有機層を真空下でエバポレーションして、アミドのラセミ混合物を得て、これを、キラルカラム（ＣｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ）を使用して分割して、所望する生成物（２−１）を得た：ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ）＝３３８．１１６７；１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５９（ｄ，１  Ｈ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ），７．５１（ｍ，１  Ｈ），７．４２（ｄ，１  Ｈ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ），７．３７（ｔ，１  Ｈ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ），７．３２（ｄ，１  Ｈ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ），７．１３（ｔ，１  Ｈ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ），７．０１（ｂｓ，１  Ｈ），４．５２（ｄｑ，２  Ｈ，Ｊ＝１５．６，６．４  Ｈｚ），２．８３（ｓ，１  Ｈ），２．３６（ｍ，１  Ｈ），２．１２（ｍ，１  Ｈ），０．９４（ｔ，３  Ｈ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ）。
【０１９１】
表２に例示される化合物（２−１から２−５）をスキーム５に示されるように合成した。実施例２−２の化合物の酸部分を、公知の方法（Ｎｅｇｉｓｈｉ，Ｅ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、１９８３、２４、５１８１）、これに続く、グリニヤール反応（ＥｔＭｇＢｒ）およびエステルの加水分解（水性ＥｔＯＨにおけるＫＯＨ）によって調製した。
【０１９２】
【表２】
2008501800.tif 000032
2008501800.tif 000033
【０１９３】
実施例３−１
化合物３−１を、下記のスキーム６に概略される一般的手順に従って合成した。
【０１９４】
【化２０】
2008501800.tif 000034
【０１９５】
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−［（２−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）メチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパンアミド（３−１）
【０１９６】
【化２１】
2008501800.tif 000035
【０１９７】
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパン酸（Ｒ＝ＣＦ３およびＲ’＝Ｈである６−ｅ、１０５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、アミン（２−ｅ、６７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４１５ｕＬ、２．４ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）における溶液を、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウム＝ヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢｏｐ、２７４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）で室温において処理した。１４時間後、反応混合物を酢酸エチルと０．５Ｎ−ＮａＯＨとの間で分配した。水層を除き、有機層を０．５Ｎ−ＨＣｌにより洗浄した。水層を、プラスチックフリットでろ過することによって除いた。有機層を真空下でエバポレーションして、所望する生成物（３−１）を得た；ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３４３．１０５９；１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８９（ｂｓ，１  Ｈ），７．６３（ｍ，２  Ｈ），７．４３（ｍ，３  Ｈ），７．３９（ｄ，１  Ｈ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ），６．６７（ｂｒ，１  Ｈ），４．７２（ｍ，１  Ｈ），４．４８（ｄ，２  Ｈ，Ｊ＝６．１  Ｈｚ），２．２６（ｓ，３  Ｈ）；化合物３−３［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパンアミド］を同じ手順によって調製した（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジルアミンをＡｌｆａ  Ａｅｓａｒから購入した）；ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３９６．０８２５；１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９５（ｔ，１  Ｈ），７．９５（ｓ，１  Ｈ），７．６５（ｍ，３  Ｈ），７．３９（ｍ，５  Ｈ），４．４０（ｄｑ，２  Ｈ）。
【０１９８】
表３における３−１から３−１０、３−１１のカルボン酸成分を、公知の方法（Ｍｏｓｈｅｒ，Ｈ．Ｓ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９６９、３４、２５４３）によって、スキーム６に示されるように６−ａから調製した。エステルのエナンチオマー混合物の分割を、文献に報告されるような酸の分別結晶化の代わりに、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ［３６０ｍｍ、９５％ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）（０．１％ジエチルアミン）および５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（１：１）］を用いて行った。（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパン酸（Ｒ１＝ＨおよびＲ２＝ＣＦ３である６−ｅ）の絶対配置を、Ｒであると決定した（測定値｛δ｝Ｄ＋２４．８、ｃ０．１、ＭｅＯＨ；文献値、｛δ｝Ｄ＋２９．８、ｃ０．８、ＭｅＯＨ、Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ，Ｋ．Ｂ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、１９９４、５、１４７３）。分割された３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニルブタン酸の絶対配置は確立されていない。同じ分割条件のもとで、ペンタフルオロエチルアナログ（Ｒ１＝ＨおよびＲ２＝Ｃ２Ｆ５である６−ｅ）は２つのピークを１８分および２１分においてそれぞれ与えた。生化学アッセイにおける活性なカップリング化合物（例えば、（２Ｒ）−３−２または（２Ｓ）−３−２、表３）を与えた酸（Ｒ１＝ＨおよびＲ２＝Ｃ２Ｆ５である６−ｅ）は２番目のピークの酸であった（ＲＴ＝２１分、｛δ｝Ｄ＋４．４、ｃ０．１、ＭｅＯＨ）。
【０１９９】
実施例３−１２
化合物３−１２もまた、スキーム６に概略される一般的手順に従って合成した。
（２Ｒまたは２Ｓ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−ヒドロキシプロパンアミド（３−１２）
【０２００】
【化２２】
2008501800.tif 000036
【０２０１】
ピルビン酸エステル（Ｒ＝ＣＦ３である６−ｃ、４ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）における撹拌された溶液に、グリニヤール試薬（Ｒ’＝４−クロロ−３−フルオロである６−ｂ、１Ｍ、２４．７ｍＬ、２４．７ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で加えた。１時間後、ドライアイス浴を除いた。反応混合物を一晩撹拌し、１Ｎ−ＨＣｌにより反応停止させ、ジエチルエーテルとの間で分配し、ブラインにより洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０％酢酸エチル／ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ））により、４．５ｇの所望するエステルを得た。続いて、これを分割し［６−ｄ、Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＡＤ、１０ｃｍ、５％−（ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ、１：１）／ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）（１％ジエチルアミンを含む）］、加水分解し（６−ｅ、ＫＯＨ、水性エタノール）、アミンにカップリングして、３−１２を得た；ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４４８．０３４０；１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５７（ｍ，１  Ｈ），７．５０−７．４４（ｍ，３  Ｈ），７．４０（ｄ，１  Ｈ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ），７．１７（ｔ，１  Ｈ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ），６．６７（ｂｓ，１  Ｈ），４．６０（ｄ，２  Ｈ，Ｊ＝５．８  Ｈｚ），４．５８（ｄ，１  Ｈ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ）。
【０２０２】
実施例３−１３、実施例３−１４および実施例３−１５
表３における化合物３−１３、化合物３−１４および化合物３−１５を、スキーム７に示されるように調製した。
【０２０３】
【化２３】
2008501800.tif 000037
【０２０４】
工程Ａ：
【化２４】
2008501800.tif 000038
【０２０５】
２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジルアミン（０．２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および１，３−ジブロロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（０．１５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を含む３ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２における懸濁物に、トリフル（ｔｒｉｆｌｉｃ）酸（０．４ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を遮光し、室温で一晩撹拌した。１０ｍＬの水を加えた。有機層を分離した。水層をＫ２ＣＯ３によって塩基性にし、濃縮して、固体物を得て、これをエーテルによって抽出した。一緒にしたエーテル層を濃縮して、所望する生成物を得た（７−ｅ、ＬＣ／ＭＳ実測値：２７３．９）。７−ｆを、同じプロトコルを用いて調製した；ＬＣ／ＭＳ：２３２．０３。
【０２０６】
工程Ｂ：
【化２５】
2008501800.tif 000039
【０２０７】
７−ｅまたは７−ｆからの、３−１の調製について記載されるプロトコルを使用して、３−１３および７−ｇをそれぞれ調製した（ＭＳ実測値：３−１３については４７３．９９２４、および、７−ｇについては４３４．０）。
【０２０８】
工程Ｃ：
【化２６】
2008501800.tif 000040
【０２０９】
３−１３（０．２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（０．１ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（０．００３ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびｄｐｐｆ（０．０２ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の、３ｍＬのＤＭＦにおける混合物に、Ｎ２を５分間吹き込んだ。混合物をマイクロ波反応装置において１５０℃で３０分間加熱した。混合物をろ過し、Ｇｉｌｓｏｎ（商標）逆相クロマトグラフィー（２０分かけて５％から８５％のアセトニトリル）に負荷して、所望する生成物３−１４を得た（ＭＳ実測値：４２１．０７８０）。３−１５を７−ｇから同じ方法によって調製した（ＭＳ実測値：３８１．１２１６）。
【０２１０】
表３における化合物を、スキーム６（３−１から３−１２）またはスキーム７（３−１３から３−１５）に示されるように調製した。
【０２１１】
【表３】
2008501800.tif 000041
2008501800.tif 000042
【０２１２】
実施例４−１
表４における化合物４−１をスキーム８に従って調製した。
【０２１３】
【化２７】
2008501800.tif 000043
【０２１４】
（２Ｒまたは２Ｓ）−３−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−３−オキソ−２−フェニルプロピル＝ジメチルカルバマート（４−１）
【０２１５】
【化２８】
2008501800.tif 000044
【０２１６】
トロパ酸（Ｒ１＝Ｈである８−ａ、１．００ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）および（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン（１．２８ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）における溶液を、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ、０．９８ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）３−エチルカルボジイミドＨＣｌ（ＥＤＣ、１．３８ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）で室温において処理した。１４時間後、反応混合物をジクロロメタンと０．５Ｎ−ＮａＯＨとの間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０％から８０％酢酸エチル／ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ））により、１．７ｇの所望する生成物を得て、続いてこれを分割して［Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＡＤ、１０ｃｍ、１５％イソプロパノール／ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）（１％ジエチルアミンを含む）］、アルコール８−ｅを得た。アルコール（８−ｅ、５３ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２．５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（１ｍＬ）における溶液を、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、３３ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）で室温において処理した。１時間後、ジメチルアミン（０．４４ｍＬ、０．４３８ｍｍｏｌ、ＴＨＦにおける１Ｍ）を加えた。１４時間後、反応混合物をジクロロメタンと０．５Ｎ−ＮａＯＨとの間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０％から８０％酢酸エチル／ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ））により、所望する生成物４−１を得た：４−１；ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４１３．１４９１；１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５１（ｍ，１  Ｈ），７．４５（ｍ，１  Ｈ），７．２６（ｍ，５  Ｈ），７．１１（ｔ，１  Ｈ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ），６．０１（ｂｒ，１  Ｈ），４．６１（ｍ，１  Ｈ），４．５２（ｍ，２  Ｈ），４．４２（ｄｄ，１  Ｈ，Ｊ＝１１．０，６．１  Ｈｚ），３．８６（ｍ，１  Ｈ），２．７６（ｓ，３  Ｈ），２．７０（ｓ，３  Ｈ），２．６０（ｂｓ，１  Ｈ）。
【０２１７】
加えて、表４における化合物４−２から化合物４−６を、化合物４−１を合成するために上記に記載され、また、スキーム８に記載されるプロトコルの簡単な改変によって調製した。簡単な改変には、異なる酸、アミド形成のための異なるベンジルアミン化合物またはピリジニルアミン化合物、および、カルバマート形成のための異なるアミンの使用が含まれる。４−５のために使用された酸を、ホウ水素化ナトリウムによる還元およびエステルの加水分解によってフェニルアセト酢酸エチルから調製し、また、４−６のために使用された酸を、Ｗａｎｇ，Ｚ．−Ｍ．ら、Ｓｙｎｌｅｔｔ．、１９９３、８、６０３に開示される公知の方法、これに続く、酸への加水分解によって調製した。
【０２１８】
【表４】
2008501800.tif 000045
2008501800.tif 000046
【０２１９】
実施例５
医薬組成物
本発明の具体的な実施態様の１つとして、１００ｍｇの（２Ｒまたは２Ｓ）−３−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−３−オキソ−２−フェニルプロピルが、５８０ｍｇから５９０ｍｇの総量を提供するための十分に細かく分割されたラクトースと配合され、サイズ０の硬ゼラチンカプセルに充填される。
【０２２０】
前記細目は、例示目的のために提供された実施例とともに本発明の原理を教示する一方で、本発明の実施は、請求項およびこの均等物の範囲内であるような通常の変化、採用または改変のすべてを包含することが理解される。
【０２２１】
（アッセイ）
化合物のＳＡＲＭ活性を特定するためのインビトロアッセイおよびインビボアッセイ
本出願において例示される化合物は下記アッセイの１つ以上において活性を示した。
【０２２２】
内因的に発現するＡＲに対する化合物親和性の、ヒドロキシルアパタイトに基づく放射性リガンド置換アッセイ
材料：
結合緩衝液：ＴＥＧＭ（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０％グリセロール、１ｍＭβ−メルカプトエタノール、１０ｍＭモリブデン酸ナトリウム、ｐＨ７．２）。
５０％のＨＡＰスラリー：１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．０）および１ｍＭ  ＥＤＴＡにおけるＣａｌｂｉｏｃｈｅｍヒドロキシルアパタイト（Ｆａｓｔ  Ｆｌｏｗ）。
洗浄緩衝液：４０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５）、１００ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡおよび１ｍＭ  ＥＧＴＡ。
９５％ＥｔＯＨ
メチルトリエノロン（［１７α−メチル−３Ｈ］）（Ｒ１８８１＊）；ＮＥＮ  ＮＥＴ５９０
メチルトリエノロン（Ｒ１８８１）、ＮＥＮ  ＮＬＰ００５（９５％ＥｔＯＨに溶解）
ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）［１，２，４，５，６，７−３Ｈ（Ｎ）］  ＮＥＮ  ＮＥＴ４５３
ヒドロキシルアパタイトＦａｓｔ  Ｆｌｏｗ；Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ  Ｃａｔ＃３９１９４７
モリブデン酸塩＝モリブデン酸（Ｓｉｇｍａ、Ｍ１６５１）
ＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞培養培地：
２３．８ｍＭのＮａＨＣＯ３、２ｍＭのＬ−グルタミンを伴うＲＰＭＩ１６４０（Ｇｉｂｃｏ  １１８３５−０５５）
５００ｍＬの完全培地おいて      最終濃度
１０ｍＬ（１ＭのＨｅｐｅｓ）      ２０ｍＭ
５ｍＬ（２００ｍＭのＬ−ｇｌｕ）      ４ｍＭ
０．５ｍＬ（１０ｍｇ／ｍＬのヒトインスリン（０．０１Ｎ  ＨＣｌにおいて）、Ｃａｌｉｂｉｏｃｈｅｍ＃４０７６９４−Ｓ）      １０μｇ／ｍＬ
５０ｍＬ  ＦＢＳ（Ｓｉｇｍａ  Ｆ２４４２）      １０％
１ｍＬ（１０ｍｇ／ｍＬのゲンタマイシン、Ｇｉｂｃｏ＃１５７１０−０７２）      ２０μｇ／ｍＬ
細胞の継代培養
細胞（Ｈａｌｌ  Ｒ．Ｅ．ら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ、３０Ａ：４８４−４９０（１９９４））をＰＢＳにおいて２回すすぎ洗いし、フェノールレッド非含有トリプシン−ＥＤＴＡを同じＰＢＳに１：１０希釈する。細胞層を１Ｘトリプシンによりすすぎ洗いし、過剰なトリプシンを捨て、細胞層を３７℃で約２分間インキュベーションする。フラスコを軽く叩き、細胞剥離の徴候について調べる。細胞がフラスコから剥がれ始めると、完全培地を加えて、トリプシンを不活性化する。細胞をこの時点で計数し、この後、適切な濃度に希釈し、さらなる培養のためのフラスコまたはディッシュに分ける（通常、１：３から１：６の希釈）。
【０２２３】
ＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞溶解物の調製
ＭＤＡ細胞が７０％から８５％のコンフルエンスになったとき、細胞を上記のように剥がし、４℃における１０００ｇでの１０分間の遠心分離によって集める。細胞ペレットをＴＥＧＭ（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０％グリセロール、１ｍＭβ−メルカプトエタノール、１０ｍＭモリブデン酸ナトリウム、ｐＨ７．２）により２回洗浄する。最後の洗浄の後、細胞をＴＥＧＭにおいて１０７細胞／ｍＬの濃度で再懸濁する。細胞懸濁物を液体窒素またはエタノール／ドライアイス浴で素早く凍結し、ドライアイスでの−８０℃フリーザーに移す。結合アッセイを組み立てる前に、凍結サンプルを氷水に置き、完全に解凍する（約１時間）。この後、サンプルを４℃で３０分間、１２，５００ｇから２０，０００ｇで遠心分離する。上清を、アッセイを組み立てるために直ちに使用する。５０μＬの上清を使用する場合、試験化合物を５０μＬのＴＥＧＭ緩衝液において調製することができる。
【０２２４】
多数の化合物をスクリーニングするための手順
１ｘＴＥＧＭ緩衝液を調製し、同位体を含有するアッセイ混合物を下記の順序で調製する：ＥｔＯＨ（反応において２％の最終濃度）、３Ｈ−Ｒ１８８１または３Ｈ−ＤＨＴ（反応において０．５ｎＭの最終濃度）および１ｘＴＥＧＭ［例えば、１００サンプルについては、２００μＬ（１００ｘ２）のＥｔＯＨ＋４．２５μＬの１：１０希釈された３Ｈ−Ｒ１８８１ストック液＋２３００μＬ（１００ｘ２３）の１ｘＴＥＧＭ］。化合物を連続希釈する。例えば、開始する最終濃度が１μＭであり、化合物が２５μＬの溶液においてであるならば、二連のサンプルについては、７５μＬの４ｘ１μＭ溶液が作製され、３μＬの１００μＭ溶液が７２μＬの緩衝液に加えられ、１：５で連続希釈される。
【０２２５】
２５μＬの３Ｈ−Ｒ１８８１トレースおよび２５μＬの化合物溶液を最初に一緒に混合し、この後、５０μＬの受容体溶液が加える。反応液を穏やかに混合し、約２００ｒｐｍで軽く遠心分離し、４℃で一晩インキュベーションする。１００μＬの５０％ＨＡＰスラリーを調製し、インキュベーションした反応液に加え、この後、反応液をボルテックス処理し、氷上で５分間から１０分間インキュベーションする。反応混合物を、反応液をインキュベーションしている間に、ＨＡＰを再懸濁するために、さらに２回ボルテックス処理する。この後、９６ウエル形式でのサンプルを、ＦｉｌｔｅｒＭａｔｅ（商標）  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒプレート洗浄装置（Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して洗浄緩衝液で洗浄する。この洗浄プロセスにより、リガンドに結合した発現受容体を含有するＨＡＰペレットがＵｎｉｆｉｌｔｅｒ−９６ＧＦ／Ｂフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ）に移される。フィルタープレート上のＨＡＰペレットを５０μＬのＭＩＣＲＯＳＣＩＮＴ（Ｐａｃｋａｒｄ）シンチラントと３０分間インキュベーションし、この後、ＴｏｐＣｏｕｎｔマイクロシンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ）で計数する。ＩＣ５０を、Ｒ１８８１を基準として使用して計算する。
【０２２６】
表１および表２に見出される化合物（実施例１−１から実施例１−１９および実施例２−１から実施例２−１５）が上記アッセイで調べられ、これらは、１マイクロモル濃度以下のＩＣ５０値を有することが見出された。
【０２２７】
アンドロゲン受容体のＮ末端ドメインおよびＣ末端ドメインのリガンド誘導による相互作用についての哺乳動物ツーハイブリッドアッセイ（アゴニストモード：ＶＩＲＣＯＮ）
このアッセイでは、活性化されたアンドロゲン受容体により媒介されるインビボでの雄性化能を反映する、ｒｈＡＲのＮ末端ドメイン（ＮＴＤ）およびＣ末端ドメイン（ＣＴＤ）の間での相互作用を誘導するＡＲアゴニストの能力が評価される。ｒｈＡＲのＮＴＤおよびＣＴＤの相互作用が、ＣＶ−１サル腎臓細胞での哺乳動物ツーハイブリッドアッセイとして、Ｇａｌ４ＤＢＤ−ｒｈＡＲＣＴＤ融合タンパク質およびＶＰ１６−ｒｈＡＲＮＴＤ融合タンパク質との間でのリガンド誘導による会合として定量化される。
【０２２８】
トランスフェクション前日に、ＣＶ−１細胞をトリプシン処理し、計数し、この後、ＤＭＥＭ＋１０％ＦＣＳにおいて、２０，０００細胞／ウエルで９６ウエルプレートまたはより大型のプレート（これに従って拡大する）に置床する。翌朝、ＣＶ−１細胞を、ＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＩＮＥ  ＰＬＵＳ試薬（ＧＩＢＣＯ−ＢＲＬ）を供給者によって推奨される手順に従って使用して、ｐＣＢＢ１（Ｇａｌ４ＤＢＤ−ｒｈＡＲＬＢＤ融合構築物をＳＶ４０初期プロモーターの影響下で発現する）、ｐＣＢＢ２（ＶＰ１６−ｒｈＡＲＮＴＤ融合構築物をＳＶ４０初期プロモーターの影響下で発現する）およびｐＦＲ（Ｇａｌ４応答性ルシフェラーゼレポーター、Ｐｒｏｍｅｇａ）と同時トランスフェクションする。簡単に記載すると、０．０５μｇのｐＣＢＢ１、０．０５μｇのｐＣＢＢ２および０．１μｇのｐＦＲのＤＮＡ混合物を、「ＰＬＵＳ試薬」（１．６μＬ、ＧＩＢＣＯ−ＢＲＬ）と混合された３．４μＬのＯＰＴＩ−ＭＥＭ（ＧＩＢＣＯ−ＢＲＬ）に混合し、室温（ＲＴ）で１５分間インキュベーションして、事前に複合体化させたＤＮＡを形成させる。
【０２２９】
それぞれのウエルについて、０．４μＬのＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＩＮＥ試薬（ＧＩＢＣＯ−ＢＲＬ）を第２のチューブで４．６μＬのＯＰＴＩ−ＭＥＭに希釈し、混合して、希釈されたＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＩＮＥ試薬を形成する。事前に複合体化させたＤＮＡ（上記）および希釈されたＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＩＮＥ試薬（上記）を一緒にし、混合し、室温で１５分間インキュベーションする。細胞上の培地を４０μＬ／ウエルのＯＰＴＩ−ＭＥＭと取り替え、１０μＬのＤＮＡ−脂質複合体を各ウエルに加える。複合体を培地に静かに混合し、５％ＣＯ２において５時間、３７℃でインキュベーションする。インキュベーション後、２００μ／ウエルのＤ−ＭＥＭおよび１３％活性炭処理ＦＣＳを加え、この後、５％ＣＯ２において３７℃でインキュベーションする。２４時間後、試験化合物を所望の濃度（１ｎＭから１０μＭ）で加える。４８時間後、ルシフェラーゼ活性を、ＬＵＣ−Ｓｃｒｅｅｎシステム（ＴＲＯＰＩＸ）を製造者のプロトコルに従って使用して測定する。アッセイが、それぞれ５０μＬのアッセイ溶液１、続いてアッセイ溶液２を順次加えることによって、ウエルにおいて直接に行われる。室温で４０分間インキュベーションした後、発光が２秒から５秒の積算により直接に測定される。
【０２３０】
試験化合物の活性を、３ｎＭのＲ１８８１を用いて得られる活性に対するＥｍａｘとして計算する。本発明の典型的な組織選択的なアンドロゲン受容体調節剤は、このアッセイでは１０マイクロモル濃度において５０％未満と、弱いアゴニスト活性を示すか、または、アゴニスト活性を全く示さない。
【０２３１】
Ｈｅ  Ｂ、Ｋｅｍｐｐａｉｎｅｎ  ＪＡ、Ｖｏｅｇｅｌ  ＪＪ、Ｇｒｏｎｅｍｅｙｅｒ  Ｈ、Ｗｉｌｓｏｎ  ＥＭ、「ヒトアンドロゲン受容体のリガンド結合ドメインにおける活性化機能はＮＨ（２）末端ドメインとのドメイン間連絡を媒介する」、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７４：３７２１９−３７２２５（１９９９）を参照のこと。
【０２３２】
アンドロゲン受容体のトランス活性化調節（ＴＡＭＡＲ）
このアッセイでは、ＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞（ヒトＡＲを自然の状態で発現するヒト乳ガン細胞株）においてＭＭＴＶ−ＬＵＣレポーター遺伝子からの転写を制御する試験化合物の能力が評価される。アッセイでは、ＬＵＣレポーター遺伝子に連結されている改変されたＭＭＴＶ  ＬＴＲ／プロモーターの誘導が測定される。
【０２３３】
２０，０００細胞／ウエルから３０，０００細胞／ウエルを、１０％のＦＢＳ、４ｍＭのＬ−グルタミン、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｕｇ／ｍＬのヒトインスリンおよび２０ｕｇ／ｍＬのゲンタマイシンを含有するフェノールレッド非含有ＲＰＭＩ１６４０からなる「指数増殖培地」において白色の透明平底９６ウエルプレートに置床する。インキュベーターの条件は３７℃および５％ＣＯ２である。トランスフェクションを回分様式で行う。細胞をトリプシン処理し、計数して、適正量の新鮮な培地において妥当な細胞数にし、この後、Ｆｕｇｅｎｅ／ＤＮＡカクテルミックスと静かに混合し、９６ウエルプレートに置く。ウエルのすべてに２００Ｔｌの培地＋脂質／ＤＮＡ複合体を入れ、この後、ウエルを３７℃で一晩インキュベーションする。トランスフェクションカクテルは、血清非含有のＯｐｔｉｍｅｎ、Ｆｕｇｅｎｅ６試薬およびＤＮＡからなる。カクテル準備のための製造者（Ｒｏｃｈｅ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ）のプロトコルは下記の通りである。脂質（Ｔｌ）対ＤＮＡ（Ｔｇ）の比率は約３：２であり、インキュベーション時間は室温で２０分である。トランスフェクション後１６時間から２４時間で、細胞を、最終的なＤＭＳＯ（ビヒクル）濃度が３％未満であるように試験化合物で処理する。細胞を試験化合物に４８時間さらす。４８時間後、細胞を、３０分間から６０分間、Ｐｒｏｍｅｇａ細胞培養物溶解緩衝液によって溶解し、この後、抽出液におけるルシフェラーゼ活性を９６ウエル形式のルミノメーターでアッセイする。
【０２３４】
試験化合物の活性を、１００ｎＭのＲ１８８１を用いて得られる活性に対するＥｍａｘとして計算する。
【０２３５】
Ｒ．Ｅ．Ｈａｌｌら、「ＭＤＡ−ＭＢ−４５３、アンドロゲン受容体の発現が大きいアンドロゲン応答性のヒト乳ガン細胞株」、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、３０Ａ：４８４−４９０（１９９４）；およびＲ．Ｅ．Ｈａｌｌら、「ヒト乳ガン細胞株におけるステロイドおよびレチノイン酸によるアンドロゲン受容体遺伝子発現の調節」、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、５２：７７８−７８４（１９９２）を参照のこと。
【０２３６】
試験化合物の活性を、Ｒ１８８１を用いて得られる活性に対するＥｍａｘとして計算する。本発明の例示された組織選択的なアンドロゲン受容体調節剤は、このアッセイでは１０％未満の部分アゴニスト活性を示す。
【０２３７】
インビボ前立腺アッセイ
９週齢から１０週齢（性的成熟の最も初期の週齢）のオスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを防止モードで使用する。目標は、アンドロゲン様化合物が、精巣除去（精巣摘出［ＯＲＸ］）後の７日間の期間中に生じる腹側の前立腺および精嚢の迅速な悪化（約８５％）を遅らせる程度を測定することである。
【０２３８】
ラットの精巣摘出（ＯＲＸ）を行う。各ラットの体重を計り、この後、ラットを、作用するまで維持されるイソフルランガスによって麻酔する。１．５ｃｍの前後方向の切開を陰嚢において行う。右側の精巣を露出させる。精巣動脈および精管を精巣から０．５ｃｍのところで４．０の絹糸により結紮する。精巣を小さい手術用はさみの１回の切断によって結紮部位の遠位側で切り離す。組織断端を陰嚢に戻す。同じことを左側の精巣について繰り返す。両方の断端を陰嚢に戻すとき、陰嚢および上に重なる皮膚を４．０の絹糸により縫合して閉じる。模擬ＯＲＸについては、結紮およびはさみ切断を除くすべての手順を最初からから最後まで行う。ラットは１０分から１５分のうちに意識および完全な運動性を完全に回復する。
【０２３９】
所定量の試験化合物を、手術の切開部を縫合した直後にラットに皮下投与または経口投与によって投与する。処置をさらに６日間連続して続ける。
【０２４０】
検死およびエンドポイント
最初にラットの体重を測定し、この後、ラットを、瀕死状態になるまでＣＯ２チャンバーにおいて麻酔する。約５ｍｌの全血を心臓穿刺によって得る。この後、ラットを、死亡のいくつかの徴候およびＯＲＸの完全性について調べる。次いで、前立腺の腹側部分を捜し出し、非常に定型化された様式で鈍的切開して切り離す。腹側前立腺を３秒間から５秒間ブロッティングして水分を取り、この後、重量（ＶＰＷ）を測定する。最後に、精嚢を捜し出し、切開して切り離す。腹側精嚢を３秒間から５秒間ブロッティングして水分を取り、この後、重量（ＳＶＷＴ）を測定する。
【０２４１】
このアッセイについての一次データは腹側の前立腺および精嚢の重量である。二次データには、血清ＬＨ（黄体形成ホルモン）およびＦＳＨ（卵胞刺激ホルモン）、ならびに、骨形成および雄性化の可能な血清マーカーが含まれる。データを、群間の違いを確認するためにＡＮＯＶＡ＋フィッシャーＰＬＳＤ事後検定によって分析する。試験化合物がＶＰＷおよびＳＶＷＴのＯＲＸ誘導による減少を阻害する程度を評価する。
【０２４２】
インビボ骨形成アッセイ：
７ヶ月齢から１０ヶ月齢のメスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを、成人女性を模擬するためにの処置モデルにおいて使用する。ラットは、骨喪失を引き起こし、および、エストロゲン不足の骨減少症の成人女性を模擬するために、７５日前から１８０日前に卵巣摘出（ＯＶＸ）されている。低用量の強力な再吸収防止剤（アレンドロナート、０．００２８ｍｐｋ  ＳＣ、２Ｘ／ｗｋ）による前処置を０日目に開始する。１５日目に、試験化合物による処置を開始する。試験化合物の処置を１５日目から３１日目に行い、３２日目に検死を行う。目標は、アンドロゲン様化合物が、骨膜表面での骨形成量（これは、骨膜表面における増大した蛍光色素の標識化によって示される）を増大させる程度を測定することである。
【０２４３】
典型的なアッセイでは、それぞれが７匹のラットからなる９個の群が調べられる。
【０２４４】
１９日目および２９日目（処置の５日目および１５日目）に、カルセインの１回の皮下注射（８ｍｇ／ｋｇ）が各ラットに与えられる。
【０２４５】
検死およびエンドポイント
最初にラットの体重を測定し、この後、ラットを、瀕死状態になるまでＣＯ２チャンバーにおいて麻酔する。約５ｍｌの全血を心臓穿刺によって得る。この後、ラットを、死亡のいくつかの徴候およびＯＶＸの完全性について調べる。最初に、子宮を捜し出し、非常に定型化された様式で鈍的切開して切り離し、３秒間から５秒間ブロッティングして水分を取り、この後、重量（ＵＷ）を測定する。子宮を１０％中性緩衝化ホルマリンに入れる。次いで、右の脚を股関節から外す。大腿骨および脛骨を膝から分離し、筋肉を実質的に除き、この後、７０％エタノールに入れる。
【０２４６】
中心の右側の大腿骨の１ｃｍのセグメント（中心における大腿骨の近位−遠位中間点を伴う）をシンチレーションバイアルに入れ、段階的な濃度のアルコールおよびアセトンで脱水および脱脂し、この後、メタクリル酸メチルの濃度が増大する溶液に導入する。セグメントを、４８時間から７２時間の期間にわたって重合することを可能にする９０％メタクリル酸メチル：１０％フタル酸ジブチルの混合物に包埋する。ビンを砕き、プラスチックブロックを、Ｌｅｉｃａ１６００Ｓａｗ  Ｍｉｃｒｏｔｏｍｅの万力様試料ホルダーに都合よくはまる形状に整え、骨の長軸を断面切片化のために準備する。厚さが８５μｍの３つの断面切片を調製し、スライドガラスに載せる。骨の中間点に近い各ラットからの１つの切片を選択し、分からないようにコード化する。各切片の骨膜表面を、骨膜表面全体、１つだけの蛍光色素標識、二重の蛍光色素標識および標識間距離について評価する。
【０２４７】
このアッセイについての一次データは、二重の標識を有する骨膜表面の割合およびミネラル付加速度（標識間距離（μｍ）／１０ｄ）である（これらは骨形成の半非依存的マーカーである）。二次データには、子宮重量および組織学的特徴が含まれる。三次エンドポイントには、骨形成および雄性化の血清マーカーが含まれ得る。データを、群間の違いを確認するためにＡＮＯＶＡ＋フィッシャーＰＬＳＤ事後検定によって分析する。試験化合物が骨形成エンドポイントを増大させる程度を評価する。
【国際調査報告】
2008501800.tif 000048
2008501800.tif 000049
2008501800.tif 000050