(57)【要約】  本発明は、治療有効量のフリバンセリンを投与することを含む薬剤誘発性性機能不全の治療方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬剤誘発性性機能不全の治療方法であって、治療有効量のフリバンセリン(必要によりその遊離塩基、薬理的に許容しうる酸付加塩、水和物又は溶媒和物の形でもよい)を投与することを含む、前記方法。
【請求項２】
薬剤誘発性性的欲求障害、薬剤誘発性性的覚醒障害、薬剤誘発性オルガスム障害及び薬剤誘発性性的苦痛障害からなる群より選ばれる薬剤誘発性性機能不全の治療のための請求項1記載の方法。
【請求項３】
薬剤誘発性性機能不全が薬剤誘発性性的欲求障害である、請求項1又は2記載の方法。
【請求項４】
薬剤誘発性性機能不全が薬剤誘発性性的覚醒障害である、請求項1又は2記載の方法。
【請求項５】
薬剤誘発性性機能不全が薬剤誘発性オルガスム障害である、請求項1又は2記載の方法。
【請求項６】
薬剤誘発性性機能不全が薬剤誘発性性的苦痛障害である、請求項1又は2記載の方法。
【請求項７】
性機能不全が、α-アドレナリン受容体拮抗薬、β-アドレナリン受容体拮抗薬、カルシウムチャネル拮抗薬、ナトリウムチャネル拮抗薬、5-HT-及び/又はノルエピネフリン(NE)-再取込み阻害薬、5-HT2A拮抗薬、D2拮抗薬、ドーパミン作用薬、エストロゲン作用薬、プロゲステロン作用薬、GABA作動薬、HIVプロテアーゼインヒビター、LH-RHモジュレータ、MAO阻害薬、チアジド利尿薬、カリウムチャネル作動薬、N-メチル-D-アスパラギン酸塩(NMDA)受容体アンタゴニスト、ムスカリン拮抗薬、Na/K-ATPase阻害剤、H/K-ATPase阻害剤、ヒスタミンH1又はH2拮抗薬、アンドロゲン拮抗薬、アルドステロン拮抗薬、カルモジュリン拮抗薬、コリン作動性受容体遮断薬、D2作動薬、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル補酵素Aレダクターゼ阻害薬、プロゲスチン、GNRH阻害剤、GNRH類縁体、抗エストロゲン薬及び抗男性ホルモン物質からなる群より選ばれる化合物によって誘発された、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
【請求項８】
性機能不全が、プラゾシン、クロザピン、ミルタザピン、レボキセチン、クロニジン、グアナベンズ、グアネチジン、グアンファシン、グアナドレル、メチルドーパ、フェノキシベンズアミン、ラベタロール、アテノロール、メトプロロール、ナドロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロール、ヒドララジン、フェニトイン、ニフェジピン、ベラパミル、アミダロン、カルバマゼピン、ジソピラミド、ナファゾドン、アンフェブタモン、シタロプラム、クロミプラミン、フルオキセチン、ミアンセリン、パロキセチン、セルトラリン、トラゾドン、アミトリプチリン、プロトリプチリン、アモキサピン、デシプラミン、ドチエピン、イミプラミン、ノルトリプチリン、ベンラファキシン、レセルピン、フルボキサミン、ジプラシドン、オランザピン、ドロペリドール、メトクロプラミド、ピモジド、スルピリド、クエチアピン、リスペリドン、チオリダジン、レボドーパ、アミネプチン、クロルプロマジン、フルペンチキソール、フルフェナジン、ハロペリドール、ペルフェナジンアミトリピリン、レボノルゲストレル、エチニルエストラジオール、デソゲストレル、リネストレノール、メストラノール、タモキシフェン、クロナゼパム、バルプロエート、フルラゼパム、フェノバルビタール、プリミドン、インディナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、イソカルボキサジド、モクロベミド、フェネルジン、トラニルシプロミン、ベンドロフルメチアジド、クロルタリドン、ヒドロクロロチアジド、トリクロロメチアジド、インダパミド、ミノキシジル、アマンタジン、アトロピン、塩化ベタネコール、ジギタリス、ジゴキシン、エソメプラゾール、ドキセピン、シメチジン、酢酸シプロテロン、スピロノラクトン、トリフルオペラジン、ベンザトロピン、ブロモクリプチン、レセルピン、トリアムテレン、スタノゾロール、ゲムフィブロジル、ジスルフィラム、ロバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、ノルエチンドロン、ノルゲスチメート、ノルゲストレル、ドロスピレノン、メドロキシプロゲステロン、アバレリクス、トリプトレリン、ロイプロリド、アナストロゾール、エクセメスタン、トレミフィン、レトロゾール、フルベストラント、ビカルタミド又はフルタミドからなる群より選ばれる化合物によって誘発された、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
【請求項９】
フリバンセリンが、コハク酸、臭化水素酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、乳酸、リン酸、塩酸、硫酸、酒石酸、クエン酸、及びそれらの混合物より選ばれる酸によって形成される塩より選ばれる薬学的に許容しうる酸付加塩の形で適用される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１０】
フリバンセリンが、フリバンセリン多形体Aの形で適用される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１１】
a) 性機能不全を引き起こす副作用を有する基礎疾患の治療のための有効成分を含む第一医薬組成物; 
b) 第一医薬組成物の有効成分によって誘発される性機能不全の治療のためのフリバンセリン(必要によりその遊離塩基、薬理的に許容しうる酸付加塩の形でもよく及び/又は必要により水和物及び/又は溶媒和物の形ででもよい)を含む第二医薬組成物; 及び
c) 両組成物のための容器
を含むキット。
【請求項１２】
a)副作用として性機能不全を引き起こす有効成分及びb)フリバンセリン(必要によりその遊離塩基、薬理的に許容しうる酸付加塩の形でもよく及び/又は必要により水和物及び/又は溶媒和物の形でもよい)を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願
本出願は、2005年5月19日出願の米国仮出願第60/682,760号の優先権を主張する。この明細書の記載は本願明細書に全体で含まれるものとする。
発明の分野
本発明は、治療有効量のフリバンセリンを投与することを含む薬剤誘発性性機能不全の治療方法に関する。
発明の説明
性機能不全は、一般に、抗高血圧剤(V. Pesce, Sexual and Relationship Therapy 17/3: 281-287, 2002)、抗うつ薬(J. R. T. Davidson, Depression 2:233-240 1994,95), antipsychotics (D. Aizenberg, J. clin. Psychiatry 62(7): 541-544, 2001)、避妊薬(G.A. Hauser, Geburtshilfe Frauenheilkd. 47 No. 12: 859-863, 1987)、抗悪性腫瘍薬(G.B. Brock, Drug safety 8 (6): 414-426, 1993)、HIVプロテアーゼインヒビター等のような薬剤と関連がある。患者の病気は、性的欲求障害、性的覚醒障害、オルガスム障害及び性的苦痛障害のような性機能不全に関する。性機能不全の患者の病気を改善するためにいくつかの治療が試みられたが、限られた成功だけが報告されてきた。この不必要な副作用の発症に介入する試みにおいていくつかの薬理学的製剤が用いられた。薬剤関与のこれらの試みは、満足のいくものではなかった。
副作用として性機能不全を引き起こすことが報告された1つの化合物の種類は、プラゾシン、クロザピン、ミルタザピン、レボキセチン、クロニジン、グアナベンズ、グアネチジン、グアンファシン、グアナドレル、メチルドーパ、フェノキシベンズアミン又はラベタロールのようなα-アドレナリン受容体拮抗薬である。
副作用として性機能不全を引き起こすことが報告された他の化合物の種類は、アテノロール、メトプロロール、ナドロール、チモロール、ピンドロール又はプロプラノロールのようなβ-アドレナリン受容体拮抗薬である。
副作用として性機能不全を引き起こすことが報告された他の化合物の種類は、ヒドララジン、フェニトイン、ニフェジピン又はベラパミルを含むカルシウムチャネル拮抗薬である。
副作用として性機能不全を引き起こすことが報告された他の化合物の種類は、アミダロン、カルバマゼピン又はジソピラミドを含むナトリウムチャネル拮抗薬である。
【０００２】
副作用として性機能不全を引き起こすことが報告された化合物の種類は、更に、ナファゾドン、アンフェブタモン、シタロプラム、クロミプラミン、セリクラミン、フェモキセチン、イホキセチン、フルオキセチン、ミアンセリン、パロキセチン、シアノドチエピン、セルトラリン、トラゾドン、リトキセチン、アミトリプリン、プロトリプチリン、アモキサピン、デシプラミン、ドチエピン、イミプラミン、ノルトリプチリン、ベンラファキシン、レセルピン又はフルボキサミンのような5-HT-及び/又はノルエピネフリン(NE)-再取込み阻害薬である。
副作用として性機能不全を引き起こすことが報告された化合物の種類は、更に、ジプラシドン又はオランザピンのような5-HT2A拮抗薬である。
副作用として性機能不全を引き起こすことが報告された化合物の種類は、ドロペリドール、メトクロプラミド、ピモジド、スルピリド、クエチアピン、リスペリドン又はチオリダジンのようなD2拮抗薬である。
副作用として性機能不全を引き起こすことが報告された化合物の種類は、レボドーパ、アミネプチン、クロルプロマジン、フルペンチキソール、フルフェナジン、ハロペリドール又はペルフェナジンアミトリピリンのようなドーパミン作用薬である。
副作用として性機能不全を引き起こすことが報告された2つの化合物の種類は、更に、例えば、レボノルゲストレル、エチニルエストラジオール、デソゲストレル、リネストレノール、メストラノール又はタモキシフェンのような避妊薬において用いられるエストロゲン作用薬及びプロゲステロン作用薬であり、後者は乳がん治療のためにしばしば用いられる。
副作用として性機能不全を引き起こすことが報告された化合物の種類は、更に、クロナゼパム、バルプロエート、フルラゼパム、フェノバルビタール又はプリミドンのようなGABA作動薬である。
副作用として性機能不全を引き起こすことが報告された化合物の種類は、更に、インディナビル、ネルフィナビル、リトナビル又はサキナビルのようなHIVプロテアーゼインヒビターである。
副作用として性機能不全を引き起こすことが報告された化合物の種類は、更に、ブセレリン、ロイプロレリン又はダナゾルのようなLH-RHモジュレータ(即ち、作動薬又は拮抗薬)である。
副作用として性機能不全を引き起こすことが報告された化合物の種類は、更に、イソカルボキサジド、モクロベミド、フェネルジン又はトラニルシプロミンのようなMAO(モノアミン酸化酵素)阻害薬である。
【０００３】
副作用として性機能不全を引き起こすことが報告された化合物の種類は、更に、ベンドロフルメチアジド、クロルタリドン、ヒドロクロロチアジド、トリクロロメチアジド又はインダパミドのようなチアジド利尿薬及びそれらの類縁体である。
副作用として性機能不全を引き起こすことが報告された化合物の種類は、更に、ロバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン及びシンバスタチンのような3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル補酵素Aレダクターゼ阻害薬である。
副作用として性機能不全を引き起こすことが報告された化合物の種類は、更に、ノルエチンドロン、ノルゲスチメート、ノルゲストレル、ドロスピレノン及びメドロキシプロゲステロンのようなプロゲスチンである。
副作用として性機能不全を引き起こすことが報告された化合物の種類は、更に、アバレリクスのようなGNRH阻害薬である。
副作用として性機能不全を引き起こすことが報告された化合物の種類は、更に、トリプトレリン及びロイプロリドのようなGNRH類縁体である。
副作用として性機能不全を引き起こすことが報告された化合物の種類は、更に、アナストロゾール、エクセメスタン、トレミフィン、レトロゾール及びフルベストラントのような抗エストロゲン薬である。
副作用として性機能不全を引き起こすことが報告された化合物の種類は、更に、ビカルタミド及びフルタミドのような抗男性ホルモン物質である。
副作用として性機能不全を引き起こすことが報告された他の化合物の種類は、カリウムチャネル作動薬(例えば、ミノキシジル)、N-メチル-D-アスパラギン酸塩(NMDA)受容体アンタゴニスト(例えば、アマンタジン)、ムスカリン拮抗薬(例えば、アトロピン、塩化ベタネコール)、Na/K ATPase阻害剤(例えば、ジギタリス、ジゴキシン)、H/K ATPase阻害剤(プロトンポンプ阻害剤)(例えば、エソメプラゾール)、ヒスタミンH1又はH2拮抗薬(例えば、ドキセピン、シメチジン)、アンドロゲン拮抗薬(例えば、酢酸シプロテロン)、アルドステロン拮抗薬(例えば、スピロノラクトン)、カルモジュリン拮抗薬(例えば、トリフルオペラジン)、コリン作動性受容体遮断薬(例えば、ベンザトロピン)、D2作動薬(例えば、ブロモクリプチン)、及びレセルピン、トリアムテレン、スタノゾロール、ゲムフィブロジル及びジスルフィラムのような他の化合物である。
化合物1-[2-(4-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル]-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(フリバンセリン)は、欧州特許出願第526434号において塩酸塩の形で開示され、下記化学構造を有する。
【０００４】
【化１】
2008540673.tif 000002
x HCl
【０００５】
フリバンセリンは、5-HT1A及び5-HT2-受容体に親和性を示す。それ故、種々の疾患の治療、例えば、うつ病、統合失調症及び不安のための有望な治療剤である。
フリバンセリン(必要によりその遊離塩基、薬理的に許容しうる酸付加塩の形でもよく及び/又は必要により水和物及び/又は溶媒和物の形でもよい)は、薬剤誘発性性機能不全の治療に使用し得る。
それ故、本発明は、性機能不全を引き起こす薬剤を服用している患者において薬剤誘発性性機能不全の治療方法であって、治療有効量のフリバンセリン(必要によりその遊離塩基、薬理的に許容しうる酸付加塩の形でもよく及び/又は必要により水和物及び/又は溶媒和物の形でもよい)を前記患者に投与することを含む、前記方法に関する。
本明細書に用いられる用語“性機能不全”は、精神疾患診断統計マニュアル(第4版)(DSM-IV)、ワシントンDC、アメリカ精神医学会、1996に準じる医学的診断を意味し、その中に挙げられた性機能不全の基準、種類、障害、及びサブタイプを含む。
性機能不全の医学的診断は、精神疾患診断統計マニュアル(第4版)(DSM-IV)、ワシントンDC、アメリカ精神医学会、1996に明確に記載されている(本明細書に含まれるものとする)。性的欲求障害、例えば、性的欲求低下障害及び性嫌悪障害; 性的覚醒障害、例えば、女性性的覚醒障害及び男性勃起障害; オルガスム障害、例えば、女性オルガスム障害(以前には、女性オルガスム阻害)、男性オルガスム障害(以前には、男性オルガスム阻害)及び精液早漏; 性的苦痛障害、例えば、薬剤誘発性性交疼痛症、薬剤誘発性非性交性的苦痛障害及び薬剤誘発性膣痙が挙げられる。薬剤誘発性性機能不全は、DSM-IVにも含まれる。
本発明の範囲内の用語“薬剤誘発性性機能不全”は、このような薬剤を必要とする男性又は女性患者において性機能不全を引き起こす薬剤よって誘発されるa)薬剤誘発性女性性的欲求低下障害、薬剤誘発性男性性的欲求低下障害、薬剤誘発性の女性の性嫌悪障害及び薬剤誘発性男性性嫌悪障害のような薬剤誘発性性的欲求障害、b)薬剤誘発性女性性的覚醒障害及び薬剤誘発性男性勃起障害のような薬剤誘発性性的覚醒障害、c)薬剤誘発性女性オルガスム障害(以前には、女性オルガスム阻害)、薬剤誘発性男性オルガスム障害(以前には、男性オルガスム阻害)及び薬剤誘発性精液早漏のような薬剤誘発性オルガスム障害並びにd)薬剤誘発性性交疼痛症、薬剤誘発性非性交性的苦痛障害及び薬剤誘発性膣痙のような薬剤誘発性性的苦痛障害を意味する。
【０００６】
フリバンセリンの有益な効果は、このような治療を必要とする患者の性別とは無関係に認められ得る。
従って、本発明は、薬剤誘発性性機能不全の治療方法であって、治療有効量のフリバンセリン(必要によりその遊離塩基、薬理的に許容しうる酸付加塩の形でもよく及び/又は必要により水和物及び/又は溶媒和物の形でもよい)を投与することを含む、前記方法に関する。
好ましい実施態様において、本発明は、薬剤誘発性性的欲求障害、薬剤誘発性性的覚醒障害、薬剤誘発性オルガスム障害及び薬剤誘発性性的苦痛障害からなる群より選ばれる薬剤誘発性性機能不全の治療方法に関する。
より好ましい実施態様において、本発明は、薬剤誘発性女性性的欲求低下障害、薬剤誘発性男性性的欲求低下障害、薬剤誘発性女性性的嫌悪障害及び薬剤誘発性男性性的嫌悪障害からなる群より選ばれる薬剤誘発性性的欲求障害の治療方法であって、治療有効量のフリバンセリン(必要によりその遊離塩基、薬理的に許容しうる酸付加塩の形でもよく及び/又は必要により水和物及び/又は溶媒和物の形でもよい)を投与することを含む、前記方法に関する。
他の好ましい実施態様において、本発明は、薬剤誘発性女性性的欲求低下障害の治療方法であって、治療有効量のフリバンセリン(必要によりその遊離塩基、薬理的に許容しうる酸付加塩の形でもよく及び/又は必要により水和物及び/又は溶媒和物の形でもよい)を投与することを含む、前記方法に関する。
他の好ましい実施態様において、本発明は、薬剤誘発性男性性的欲求低下障害の治療方法であって、治療有効量のフリバンセリン(必要によりその遊離塩基、薬理的に許容しうる酸付加塩の形でもよく及び/又は必要により水和物及び/又は溶媒和物の形でもよい)を投与することを含む、前記方法に関する。
他の好ましい態様において、本発明は、薬剤誘発性女性性的嫌悪障害の治療方法であって、治療有効量のフリバンセリン(必要によりその遊離塩基、薬理的に許容しうる酸付加塩の形でもよく及び/又は必要により水和物及び/又は溶媒和物の形でもよい)を投与することを含む、前記方法に関する。
他の好ましい態様において、本発明は、薬剤誘発性男性性嫌悪障害の治療方法であって、治療有効量のフリバンセリン(必要によりその遊離塩基、薬理的に許容しうる酸付加塩の形でもよく及び/又は必要により水和物及び/又は溶媒和物の形でもよい)を投与することを含む、前記方法に関する。
【０００７】
他の好ましい態様において、本発明は、薬剤誘発性女性性的覚醒障害及び薬剤誘発性男性勃起障害からなる群より選ばれる薬剤誘発性性的覚醒障害の治療方法であって、治療有効量のフリバンセリン(必要によりその遊離塩基、薬理的に許容しうる酸付加塩の形でもよく及び/又は必要により水和物及び/又は溶媒和物の形でもよい)を投与することを含む、前記方法に関する。
他の好ましい態様において、本発明は、薬剤誘発性女性性的覚醒障害の治療方法であって、治療有効量のフリバンセリン(必要によりその遊離塩基、薬理的に許容しうる酸付加塩の形でもよく及び/又は必要により水和物及び/又は溶媒和物の形でもよい)を投与することを含む、前記方法に関する。
他の好ましい態様において、本発明は、薬剤誘発性男性勃起障害の治療方法であって、治療有効量のフリバンセリン(必要によりその遊離塩基、薬理的に許容しうる酸付加塩の形でもよく及び/又は必要により水和物及び/又は溶媒和物の形でもよい)を投与することを含む、前記方法に関する。
他の好ましい態様において、本発明は、男性における薬剤誘発性女性オルガスム障害、薬剤誘発性雄オルガスム障害及び薬剤誘発性精液早漏からなる群より選ばれる薬剤誘発性オルガスム障害の治療方法であって、治療有効量のフリバンセリン(必要によりその遊離塩基、薬理的に許容しうる酸付加塩の形でもよく及び/又は必要により水和物及び/又は溶媒和物の形でもよい)を投与することを含む、前記方法に関する。
他の好ましい態様において、本発明は、薬剤誘発性女性オルガスム障害の治療方法であって、治療有効量のフリバンセリン(必要によりその遊離塩基、薬理的に許容しうる酸付加塩の形でもよく及び/又は必要により水和物及び/又は溶媒和物の形でもよい)を投与することを含む、前記方法に関する。
他の好ましい態様において、本発明は、薬剤誘発性男性オルガスム障害の治療方法であって、治療有効量のフリバンセリン(必要によりその遊離塩基、薬理的に許容しうる酸付加塩の形でもよく及び/又は必要により水和物及び/又は溶媒和物の形でもよい)を投与することを含む、前記方法に関する。
他の好ましい態様において、本発明は、男性における薬剤誘発性精液早漏の治療方法であって、治療有効量のフリバンセリン(必要によりその遊離塩基、薬理的に許容しうる酸付加塩の形でもよく及び/又は必要により水和物及び/又は溶媒和物の形でもよい)を投与することを含む、前記方法に関する。
【０００８】
他の好ましい態様において、本発明は、薬剤誘発性性交疼痛症、薬剤誘発性非性交性的苦痛障害及び薬剤誘発性膣痙からなる群より選ばれる薬剤誘発性性的苦痛障害の治療方法であって、治療有効量のフリバンセリン(必要によりその遊離塩基、薬理的に許容しうる酸付加塩の形でもよく及び/又は必要により水和物及び/又は溶媒和物の形でもよい)を投与することを含む、前記方法に関する。
他の好ましい態様において、本発明は、薬剤誘発性性交疼痛症の治療方法であって、治療有効量のフリバンセリン(必要によりその遊離塩基、薬理的に許容しうる酸付加塩の形でもよく及び/又は必要により水和物及び/又は溶媒和物の形でもよい)を投与することを含む、前記方法に関する。
他の好ましい態様において、本発明は、薬剤誘発性非性交性的苦痛障害の治療方法であって、治療有効量のフリバンセリン(必要によりその遊離塩基、薬理的に許容しうる酸付加塩の形で及び/又は必要により水和物及び/又は溶媒和物の形でもよい)を投与することを含む、前記方法に関する。
他の好ましい態様において、本発明は、薬剤誘発性膣痙の治療方法であって、治療有効量のフリバンセリン(必要によりその遊離塩基、薬理的に許容しうる酸付加塩の形でもよく及び/又は必要により水和物及び/又は溶媒和物の形でもよい)を投与することを含む、前記方法に関する。
他の好ましい態様において、本発明は、薬剤誘発性女性性的欲求低下障害の治療方法であって、治療有効量のフリバンセリン(必要によりその遊離塩基、薬理的に許容しうる酸付加塩の形でもよく及び/又は必要により水和物及び/又は溶媒和物の形でもよい)を投与することを含む、前記方法に関する。
本発明の他の実施態様は、上述の薬剤誘発性機能不全の治療用の薬剤を調製するためのフリバンセリン(必要によりその遊離塩基、薬理的に許容しうる酸付加塩の形でもよく及び/又は必要により水和物及び/又は溶媒和物の形でもよい)の使用に関する。
他の好ましい実施態様において、本発明は、上述の薬剤誘発性機能不全のいずれかの治療方法であって、機能不全が、α-アドレナリン受容体拮抗薬、β-アドレナリン受容体拮抗薬、カルシウムチャネル拮抗薬、ナトリウムチャネル拮抗薬、5-HT-及び/又はノルエピネフリン(NE)-再取込み阻害薬、5-HT2A拮抗薬、D2拮抗薬、ドーパミン作用薬、エストロゲン作用薬、プロゲステロン作用薬、GABA作動薬、HIVプロテアーゼインヒビター、LH-RHモジュレータ、MAO阻害薬、チアジド利尿薬、カリウムチャネル作動薬、N-メチル-D-アスパラギン酸塩(NMDA)受容体アンタゴニスト、ムスカリン拮抗薬、Na/K-ATPase阻害剤、H/K-ATPase阻害剤、ヒスタミンH1又はH2拮抗薬、アンドロゲン拮抗薬、アルドステロン拮抗薬、カルモジュリン拮抗薬、プロゲスチン、GNRH阻害剤、GNRH類縁体、抗エストロゲン薬及び抗男性ホルモン物質からなる群より選ばれる化合物によって誘発された前記方法に関する。
【０００９】
好ましい実施態様において、本発明は、上述の薬剤誘発性機能不全の治療方法であって、機能不全が、α-アドレナリン受容体拮抗薬によって、より好ましくはプラゾシン、クロザピン、ミルタザピン、レボキセチン、クロニジン、グアナベンズ、グアネチジン、グアンファシン、グアナドレル、メチルドーパ、フェノキシベンズアミン又はラベタロールによって誘発された前記方法に関する。
他の好ましい実施態様において、本発明は、上述の薬剤誘発性機能不全の治療方法であって、機能不全が、β-アドレナリン受容体拮抗薬によって、より好ましくはアテノロール、メトプロロール、ナドロール、チモロール、ピンドロール又はプロプラノロールによって誘発された前記方法に関する。
他の好ましい実施態様において、本発明は、上述の薬剤誘発性機能不全の治療方法であって、機能不全が、カルシウムチャネル拮抗薬によって、より好ましくはヒドララジン、フェニトイン、ニフェジピン又はベラパミルによって誘発された前記方法に関する。
他の好ましい実施態様において、本発明は、上述の薬剤誘発性機能不全の治療方法であって、機能不全が、ナトリウムチャネル拮抗薬によって、より好ましくはアミダロン、カルバマゼピン又はジソピラミドによって誘発された前記方法に関する。
他の好ましい実施態様において、本発明は、上述の薬剤誘発性機能不全の治療方法であって、機能不全が、5-HT-及び/又はノルエピネフリン(NE)-再取込み阻害薬によって、より好ましくはナファゾドン、アンフェブタモン、シタロプラム、クロミプラミン、フルオキセチン、ミアンセリン、パロキセチン、セルトラリン、トラゾドン、アミトリプリン、プロトリプチリン、アモキサピン、デシプラミン、ドチエピン、イミプラミン、ノルトリプチリン、ベンラファキシン、レセルピン又はフルボキサミンによって誘発された前記方法に関する。
他の好ましい実施態様において、本発明は、上述の薬剤誘発性機能不全の治療方法であって、機能不全が、5-HT2A拮抗薬によって、より好ましくはジプラシドン又はオランザピンによって誘発された前記方法に関する。
他の好ましい実施態様において、本発明は、上述の薬剤誘発性機能不全の治療方法であって、機能不全が、D2拮抗薬によって、より好ましくはドロペリドール、メトクロプラミド、ピモジド、スルピリド、クエチアピン、リスペリドン又はチオリダジンによって誘発された前記方法に関する。
【００１０】
他の好ましい実施態様において、本発明は、上述の薬剤誘発性機能不全の治療方法であって、機能不全が、ドーパミン作用薬によって、より好ましくはレボドーパ、アミネプチン、クロルプロマジン、フルペンチキソール、フルフェナジン、ハロペリドール又はペルフェナジンアミトリピリン(Perphenazineamitripyline)によって誘発された前記方法に関する。
他の好ましい実施態様において、本発明は、上述の薬剤誘発性機能不全の治療方法であって、機能不全が、エストロゲン作用薬及びプロゲステロン作用薬によって、より好ましくはレボノルゲストレル、エチニルエストラジオール、デソゲストレル、リネストレノール、メストラノール又はタモキシフェンによって誘発された前記方法に関する。
他の好ましい実施態様において、本発明は、上述の薬剤誘発性機能不全の治療方法であって、機能不全が、GABA作動薬によって、より好ましくはクロナゼパム、バルプロエート、フルラゼパム、フェノバルビタール又はプリミドンによって誘発された前記方法に関する。
他の好ましい実施態様において、本発明は、上述の薬剤誘発性機能不全の治療方法であって、機能不全が、HIVプロテアーゼインヒビターによって、より好ましくはインディナビル、ネルフィナビル、リトナビル又はサキナビルによって誘発された前記方法に関する。
他の好ましい実施態様において、本発明は、上述の薬剤誘発性機能不全の治療方法であって、機能不全が、LH-RHモジュレータによって、より好ましくはブセレリン、ロイプロレリン又はダナゾルによって誘発された前記方法に関する。
他の好ましい実施態様において、本発明は、上述の薬剤誘発性機能不全の治療方法であって、機能不全が、MAO阻害薬によって、より好ましくはイソカルボキサジド、モクロベミド、フェネルジン又はトラニルシプロミンによって誘発された前記方法に関する。
他の好ましい実施態様において、本発明は、上述の薬剤誘発性機能不全の治療方法であって、機能不全が、チアジド利尿薬及びそれらの類縁体によって、より好ましくはベンドロフルメチアジド、クロルタリドン、ヒドロクロロチアジド、トリクロロメチアジド又はインダパミドによって誘発された前記方法に関する。
他の好ましい実施態様において、本発明は、上述の薬剤誘発性機能不全の治療方法であって、機能不全が、カリウムチャネル作動薬によって、より好ましくはミノキシジルによって誘発された前記方法に関する。
【００１１】
他の好ましい実施態様において、本発明は、上述の薬剤誘発性機能不全の治療方法であって、機能不全が、N-メチル-D-アスパラギン酸塩(NMDA)受容体アンタゴニストによって、より好ましくはアマンタジンによって誘発された前記方法に関する。
他の好ましい実施態様において、本発明は、上述の薬剤誘発性機能不全の治療方法であって、機能不全が、ムスカリン拮抗薬によって、より好ましくはアトロピン又は塩化ベタネコールによって誘発された前記方法に関する。
他の好ましい実施態様において、本発明は、上述の薬剤誘発性機能不全の治療方法であって、機能不全が、Na/K ATPase阻害剤によって、より好ましくはジギタリス又はジゴキシンによって誘発された前記方法に関する。
他の好ましい実施態様において、本発明は、上述の薬剤誘発性機能不全の治療方法であって、機能不全が、H/K ATPase阻害剤によって、より好ましくはエソメプラゾールによって誘発された前記方法に関する。
他の好ましい実施態様において、本発明は、上述の薬剤誘発性機能不全の治療方法であって、機能不全が、ヒスタミンH1又はH2拮抗薬によって、より好ましくはドキセピン又はシメチジンによって誘発された前記方法に関する。
他の好ましい実施態様において、本発明は、上述の薬剤誘発性機能不全の治療方法であって、機能不全が、アンドロゲン拮抗薬によって、より好ましくは酢酸シプロテロンによって誘発された前記方法に関する。
他の好ましい実施態様において、本発明は、上述の薬剤誘発性機能不全の治療方法であって、機能不全が、アルドステロン拮抗薬によって、より好ましくはスピロノラクトンによって誘発された前記方法に関する。
他の好ましい実施態様において、本発明は、上述の薬剤誘発性機能不全の治療方法であって、機能不全が、カルモジュリン拮抗薬によって、より好ましくはトリフルオペラジンによって誘発された前記方法に関する。
他の好ましい実施態様において、本発明は、上述の薬剤誘発性機能不全の治療方法であって、機能不全が、コリン作動性受容体遮断薬によって、より好ましくはベンザトロピンによって誘発された前記方法に関する。
他の好ましい実施態様において、本発明は、上述の薬剤誘発性機能不全の治療方法であって、機能不全が、D2作動薬によって、より好ましくはブロモクリプチンによって誘発された前記方法に関する。
【００１２】
他の好ましい実施態様において、本発明は、上述の薬剤誘発性機能不全の治療方法であって、機能不全が、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル補酵素Aレダクターゼ阻害薬によって、より好ましくはロバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、アトルバスタチン又はシンバスタチンによって誘発された前記方法に関する。
他の好ましい実施態様において、本発明は、上述の薬剤誘発性機能不全の治療方法であって、機能不全が、プロゲスチンによって、より好ましくはノルエチンドロン、ノルゲスチメート、ノルゲストレル、ドロスピレノン又はメドロキシプロゲステロンによって誘発された前記方法に関する。
他の好ましい実施態様において、本発明は、上述の薬剤誘発性機能不全の治療方法であって、機能不全が、GNRH阻害薬によって、より好ましくはアバレリクスによって誘発された前記方法に関する。
他の好ましい実施態様において、本発明は、上述の薬剤誘発性機能不全の治療方法であって、機能不全が、GNRH類縁体によって、より好ましくはトリプトレリン又はロイプロリドによって誘発された前記方法に関する。
他の好ましい実施態様において、本発明は、上述の薬剤誘発性機能不全の治療方法であって、機能不全が、抗エストロゲン薬によって、より好ましくはアナストロゾール、エクセメスタン、トレミフィン、レトロゾール及びフルベストラントによって誘発された前記方法に関する。
他の好ましい実施態様において、本発明は、上述の薬剤誘発性機能不全の治療方法であって、機能不全が、抗男性ホルモン物質によって、より好ましくはビカルタミド又はフルタミドによって誘発された前記方法に関する。
他の実施態様において、本発明は、上述の薬剤誘発性機能不全の治療方法であって、機能不全が、レセルピン、トリアムテレン、スタノゾロール、ゲムフィブロジル及びジスルフィラムからなる群より選ばれる化合物によって誘発された前記方法に関する。
【００１３】
それ故、より好ましい実施態様において、本発明は、上述の薬剤誘発性機能不全の治療方法であって、機能不全が、プラゾシン、クロザピン、ミルタザピン、レボキセチン、クロニジン、グアナベンズ、グアネチジン、グアンファシン、グアナドレル、メチルドーパ、フェノキシベンズアミン、ラベタロール、アテノロール、メトプロロール、ナドロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロール、ヒドララジン、フェニトイン、ニフェジピン、ベラパミル、アミダロン、カルバマゼピン、ジソピラミド、ナファゾドン、アンフェブタモン、シタロプラム、クロミプラミン、フルオキセチン、ミアンセリン、パロキセチン、セルトラリン、トラゾドン、アミトリプチリン、プロトリプチリン、アモキサピン、デシプラミン、ドチエピン、イミプラミン、ノルトリプチリン、ベンラファキシン、レセルピン、フルボキサミン、ジプラシドン、オランザピン、ドロペリドール、メトクロプラミド、ピモジド、スルピリド、クエチアピン、リスペリドン、チオリダジン、レボドーパ、アミネプチン、クロルプロマジン、フルペンチキソール、フルフェナジン、ハロペリドール、ペルフェナジンアミトリピリン、レボノルゲストレル、エチニルエストラジオール、デソゲストレル、リネストレノール、メストラノール、タモキシフェン、クロナゼパム、バルプロエート、フルラゼパム、フェノバルビタール、プリミドン、インディナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、イソカルボキサジド、モクロベミド、フェネルジン、トラニルシプロミン、ベンドロフルメチアジド、クロルタリドン、ヒドロクロロチアジド、トリクロロメチアジド、インダパミド、ミノキシジル、アマンタジン、アトロピン、塩化ベタネコール、ジギタリス、ジゴキシン、エソメプラゾール、ドキセピン、シメチジン、酢酸シプロテロン、スピロノラクトン、トリフルオペラジン、ベンザトロピン、ブロモクリプチン、レセルピン、トリアムテレン、スタノゾロール、ゲムフィブロジル、ジスルフィラム、ロバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、ノルエチンドロン、ノルゲスチメート、ノルゲストレル、ドロスピレノン、メドロキシプロゲステロン、アバレリクス、トリプトレリン、ロイプロリド、アナストロゾール、エクセメスタン、トレミフィン、レトロゾール、フルベストラント、ビカルタミド又はフルタミドからなる群より選ばれる化合物によって誘発された前記方法に関する。
【００１４】
本発明が薬剤誘発性機能不全の治療方法を提供するので、本発明は、また、別々の医薬組成物をキットの形で組合わせることに関する。それ故、実施態様において、更に、本発明は、a)基礎疾患の治療のための有効成分(性機能不全を引き起こす副作用を有する)を含む第一医薬組成物; b)第一医薬組成物の有効成分によって誘発される性機能不全の治療のためのフリバンセリン(必要によりその遊離塩基、薬理的に許容しうる酸付加塩の形でもよく及び/又は必要により水和物及び/又は溶媒和物の形でもよい)を含む第二医薬組成物; 及び両組成物のための容器を含むキットを提供する。
実施態様において、更に、本発明は、a)基礎疾患の治療のための有効成分(性機能不全を引き起こす副作用を有する)を含む第一医薬組成物であって、有効成分が、α-アドレナリン受容体拮抗薬、β-アドレナリン受容体拮抗薬、カルシウムチャネル拮抗薬、ナトリウムチャネル拮抗薬、5-HT-及び/又はノルエピネフリン(NE)-再取込み阻害薬、5-HT2A拮抗薬、D2拮抗薬、ドーパミン作用薬、エストロゲン作用薬、プロゲステロン作用薬、GABA作動薬、HIVプロテアーゼインヒビター、LH-RHモジュレータ、MAO阻害薬、チアジド利尿薬、カリウムチャネル作動薬、N-メチル-D-アスパラギン酸塩(NMDA)受容体アンタゴニスト、ムスカリン拮抗薬、Na/K-ATPase阻害剤、H/K-ATPase阻害剤、ヒスタミンH1又はH2拮抗薬、アンドロゲン拮抗薬、アルドステロン拮抗薬、カルモジュリン拮抗薬、コリン作動性受容体遮断薬、D2作動薬、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル補酵素Aレダクターゼ阻害薬、プロゲスチン、GNRH阻害剤、GNRH類縁体、抗エストロゲン薬及び抗男性ホルモン物質からなる群より選ばれる前記第一医薬組成物; b)第一医薬組成物の有効成分によって誘発される性機能不全の治療のためのフリバンセリン(必要によりその遊離塩基、薬理的に許容しうる酸付加塩の形でもよく及び/又は必要により水和物及び/又は溶媒和物の形でもよい)を含む第二医薬組成物; 及び両組成物のための容器を含むキットを提供する。
【００１５】
実施態様において、更に、本発明は、a)基礎疾患の治療のための、性機能不全を引き起こす副作用を有する有効成分を含む第一医薬組成物であって、有効成分が、プラゾシン、クロザピン、ミルタザピン、レボキセチン、クロニジン、グアナベンズ、グアネチジン、グアンファシン、グアナドレル、メチルドーパ、フェノキシベンズアミン、ラベタロール、アテノロール、メトプロロール、ナドロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロール、ヒドララジン、フェニトイン、ニフェジピン、ベラパミル、アミダロン、カルバマゼピン、ジソピラミド、ナファゾドン、アンフェブタモン、シタロプラム、クロミプラミン、フルオキセチン、ミアンセリン、パロキセチン、セルトラリン、トラゾドン、アミトリプチリン、プロトリプチリン、アモキサピン、デシプラミン、ドチエピン、イミプラミン、ノルトリプチリン、ベンラファキシン、レセルピン、フルボキサミン、ジプラシドン、オランザピン、ドロペリドール、メトクロプラミド、ピモジド、スルピリド、クエチアピン、リスペリドン、チオリダジン、レボドーパ、アミネプチン、クロルプロマジン、フルペンチキソール、フルフェナジン、ハロペリドール、ペルフェナジンアミトリピリン、レボノルゲストレル、エチニルエストラジオール、デソゲストレル、リネストレノール、メストラノール、タモキシフェン、クロナゼパム、バルプロエート、フルラゼパム、フェノバルビタール、プリミドン、インディナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、イソカルボキサジド、モクロベミド、フェネルジン、トラニルシプロミン、ベンドロフルメチアジド、クロルタリドン、ヒドロクロロチアジド、トリクロロメチアジド、インダパミド、ミノキシジル、アマンタジン、アトロピン、塩化ベタネコール、ジギタリス、ジゴキシン、エソメプラゾール、ドキセピン、シメチジン、酢酸シプロテロン、スピロノラクトン、トリフルオペラジン、ベンザトロピン、ブロモクリプチン、レセルピン、トリアムテレン、スタノゾロール、ゲムフィブロジル、ジスルフィラム、ロバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、ノルエチンドロン、ノルゲスチメート、ノルゲストレル、ドロスピレノン、メドロキシプロゲステロン、アバレリクス、トリプトレリン、ロイプロリド、アナストロゾール、エクセメスタン、トレミフィン、レトロゾール、フルベストラント、ビカルタミド又はフルタミドからなる群より選ばれる前記第一医薬組成物; b)第一医薬組成物の有効成分によって誘発される性機能不全の治療のためのフリバンセリン(必要によりその遊離塩基、薬理的に許容しうる酸付加塩の形で及び/又は必要により水和物及び/又は溶媒和物の形でもよい)を含む第二医薬組成物; 及び両組成物のための容器を含むキットを提供する。
【００１６】
本発明の範囲内の用語“同時投与”は、上述の双方の有効成分をキットから取出し、組成物として又は同じ一体的剤形、例えば、非経口的に又は経口的に投与された溶液の一部として一緒に投与するために合わせることができることを意味する。“同時投与”は、また、成分を別々に(例えば、錠剤又はカプセルとして)、同じ治療の治療プログラム又は療法の一部として投与することが含まれる。両成分が本質的に同時に投与される必要はないが、そのように所望される場合には投与され得る。従って、“同時投与”には、全ての有効成分を別々の投薬又は剤形として及び本質的に同時に投与することが含まれる。用語には、異なる時間に、いかなる順序でも、好ましい場合には異なる投与経路による別々の投与が含まれる。キットの一例は、特に薬剤の剤形を包装する包装業界において周知であるいわゆるブリスターパックである。
キットの代わりに、副作用として性機能不全を引き起こす有効成分とフリバンセリンを1つの剤形に合わせることができる。それ故、本発明は、また、副作用として性機能不全を引き起こす有効成分及びフリバンセリン(必要によりその遊離塩基、薬理的に許容しうる酸付加塩の形でもよく及び/又は必要により水和物及び/又は溶媒和物の形でもよい)を含む組成物に関する。
従って、本発明は、また、a)副作用として性機能不全を引き起こす有効成分及びb)フリバンセリン(必要によりその遊離塩基、薬理的に許容しうる酸付加塩の形でもよく及び/又は必要により水和物及び/又は溶媒和物の形でもよい)を含む組成物に関する。
従って、本発明は、また、a)副作用として性機能不全を引き起こす有効成分であって、有効成分が、α-アドレナリン受容体拮抗薬、β-アドレナリン受容体拮抗薬、カルシウムチャネル拮抗薬、ナトリウムチャネル拮抗薬、5-HT-及び/又はノルエピネフリン(NE)-再取込み阻害薬、5-HT2A拮抗薬、D2拮抗薬、ドーパミン作用薬、エストロゲン作用薬、プロゲステロン作用薬、GABA作動薬、HIVプロテアーゼインヒビター、LH-RHモジュレータ、MAO阻害薬、チアジド利尿薬、カリウムチャネル作動薬、N-メチル-D-アスパラギン酸塩(NMDA)受容体アンタゴニスト、ムスカリン拮抗薬、Na/K-ATPase阻害剤、H/K-ATPase阻害剤、ヒスタミンH1又はH2拮抗薬、アンドロゲン拮抗薬、アルドステロン拮抗薬、カルモジュリン拮抗薬、コリン作動性受容体遮断薬、D2作動薬、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル補酵素Aレダクターゼ阻害薬、プロゲスチン、GNRH阻害剤、GNRH類縁体、抗エストロゲン薬及び抗男性ホルモン物質からなる群より選ばれる前記有効成分; 及びb)フリバンセリン(必要によりその遊離塩基、薬理的に許容しうる酸付加塩の形でもよく及び/又は必要により水和物及び/又は溶媒和物の形でもよい)を含む組成物に関する。
【００１７】
本発明は、また、a)副作用として性機能不全を引き起こす有効成分であって、有効成分が、プラゾシン、クロザピン、ミルタザピン、レボキセチン、クロニジン、グアナベンズ、グアネチジン、グアンファシン、グアナドレル、メチルドーパ、フェノキシベンズアミン、ラベタロール、アテノロール、メトプロロール、ナドロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロール、ヒドララジン、フェニトイン、ニフェジピン、ベラパミル、アミダロン、カルバマゼピン、ジソピラミド、ナファゾドン、アンフェブタモン、シタロプラム、クロミプラミン、フルオキセチン、ミアンセリン、パロキセチン、セルトラリン、トラゾドン、アミトリプチリン、プロトリプチリン、アモキサピン、デシプラミン、ドチエピン、イミプラミン、ノルトリプチリン、ベンラファキシン、レセルピン、フルボキサミン、ジプラシドン、オランザピン、ドロペリドール、メトクロプラミド、ピモジド、スルピリド、クエチアピン、リスペリドン、チオリダジン、レボドーパ、アミネプチン、クロルプロマジン、フルペンチキソール、フルフェナジン、ハロペリドール、ペルフェナジンアミトリピリン、レボノルゲストレル、エチニルエストラジオール、デソゲストレル、リネストレノール、メストラノール、タモキシフェン、クロナゼパム、バルプロエート、フルラゼパム、フェノバルビタール、プリミドン、インディナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、イソカルボキサジド、モクロベミド、フェネルジン、トラニルシプロミン、ベンドロフルメチアジド、クロルタリドン、ヒドロクロロチアジド、トリクロロメチアジド、インダパミド、ミノキシジル、アマンタジン、アトロピン、塩化ベタネコール、ジギタリス、ジゴキシン、エソメプラゾール、ドキセピン、シメチジン、酢酸シプロテロン、スピロノラクトン、トリフルオペラジン、ベンザトロピン、ブロモクリプチン、レセルピン、トリアムテレン、スタノゾロール、ゲムフィブロジル、ジスルフィラム、ロバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、ノルエチンドロン、ノルゲスチメート、ノルゲストレル、ドロスピレノン、メドロキシプロゲステロン、アバレリクス、トリプトレリン、ロイプロリド、アナストロゾール、エクセメスタン、トレミフィン、レトロゾール、フルベストラント、ビカルタミド又はフルタミドからなる群より選ばれる前記有効成分及びb)フリバンセリン(必要によりその遊離塩基、薬理的に許容しうる酸付加塩の形でもよく及び/又は必要により水和物及び/又は溶媒和物の形でもよい)を含む組成物に関する。
【００１８】
既に前述したように、フリバンセリンは、その遊離塩基の形でもよく、必要によりその薬理的に許容しうる酸付加塩の形でもよく及び/又は必要により水和物及び/又は溶媒和物の形で用いてもよい。適切な酸付加塩としては、例えば、コハク酸、臭化水素酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、乳酸、リン酸、塩酸、硫酸、酒石酸及びクエン酸より選ばれる酸の酸付加塩が挙げられる。上記の酸付加塩の混合物もまた、用いることができる。上述の酸付加塩から塩酸塩及び臭化水素酸塩、特に塩酸塩が好ましい。フリバンセリンが遊離塩基の形で用いられる場合には、国際出願公開第03/014079号に開示されるように、フリバンセリン多形体Aの形で用いられることが好ましい。
本発明の教示の範囲内でフリバンセリンと合わせるのに適切であり上文に述べられた性機能不全を引き起こす有効成分は、また、薬学的に許容しうる酸により酸付加塩を形成することができてもよい。代表的な塩としては、以下: 酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カムシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストール酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、N-メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩(エンボン酸塩)、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド及び吉草酸塩が挙げられる。
更に、性機能不全を引き起こす化合物が酸性部分をもつ場合、その適切な薬学的に許容しうる塩としては、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩; アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩又はマグネシウム塩; 及び適切な有機リガンドにより形成された塩、例えば、第四級アンモニウム塩を挙げることができる。
【００１９】
性機能不全を引き起こす化合物は、キラル中心を有し、ラセミ体、ラセミ混合物及び個々のジアステレオマー、又はエナンチオマーとして存在することができ、異性体の全てが本発明に包含される。それ故、化合物がキラルである場合、実質的にもう一方を含まない別個のエナンチオマーは本発明の範囲内に包含される。2つのエナンチオマーの混合物全も更に包含される。また、本発明の化合物の多形体及び水和物も本発明の範囲内に包含される。
本発明は、フリバンセリン及び性機能不全を引き起こす化合物のプロドラッグをその範囲内に包含する。一般に、このようなプロドラッグは、必要とされた化合物に生体内で容易に変えられる本発明の化合物の官能性誘導体である。
フリバンセリン(必要によりその薬学的に許容しうる酸付加塩の形でもよく及び/又は必要により水和物及び/又は溶媒和物の形でもよい)、又はフリバンセリン多形体Aの形で用いられるフリバンセリン、並びに副作用として性機能不全を引き起こす有効成分は、固体、液体又は噴霧の形の慣用の医薬製剤に組込むことができる。組成物は、例えば、経口、直腸、非経口投与又は経鼻吸入に適した形で存在することができる。好ましい形としては、カプセル、錠剤、コーティング錠、アンプル、坐薬及び鼻内噴霧が挙げられる。
有効成分は、医薬組成物に慣用的に用いられる賦形剤又は担体、例えば、タルク、アラビアゴム、ラクトース、ゼラチン、ステアリン酸マグネシウム、コーンスターチ、水性又は非水性賦形剤、ポリビニルピロリドン、脂肪酸の半合成グリセリド、塩化ベンザルコニウム、リン酸ナトリウム、EDTA、ポリソルベート80に組込むことができる。組成物は、用量単位で有利に配合され、各用量単位は有効成分の単一投与量に適合されている。1日につき適用できるフリバンセリンの投与量範囲は、0.1〜400、好ましくは1.0〜300、より好ましくは2〜200mgである。各用量単位は、便利には0,01〜100mg、好ましくは0,1〜50mgを含有することができる。
組成物における性機能不全を引き起こす活性化合物の濃度は、活性化合物の吸収、不活性化及び排せつ率、投与計画、及び投与される量並びに当業者に既知の他の因子に左右される。いかなる具体的な患者にも、個々の用法用量が個々の必要及び投与する人又は組成物の投与を指図する人の職業的な判断に従って経時調整されなければならないこと、及び本明細書に示さる濃度範囲が、例示的であるだけであり、特許請求の範囲の組成物の範囲又は実施を制限することを意図しないことも更に理解されなければならない。
【００２０】
適切な錠剤は、例えば、1つ又は複数の活性物質と既知の賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトースのような不活性希釈剤、コーンスターチ又はアルギン酸のような崩壊剤、デンプン又はゼラチンのような結合剤、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、又はカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース又はポリ酢酸ビニルのようなタルク及び/又は遅延放出剤とを混合することによって得ることができる。錠剤は、また、いくつかの層を備えることができる。
コーティング錠は、従って、錠剤と同様にして製造されるコアを錠剤コーティングに通常用いられる物質、例えば、コリドン又はシェラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖で被覆することによって調製することができる。遅延放出を達成するか又は不適合を防止するために、コアは、多くの層からなることもできる。同様に、錠剤コーティングは、おそらくは上記錠剤について述べた賦形剤を用いて遅延放出を達成するために多くの層からなることもできる。
本発明の活性物質又はその組合わせを含有するシロップ剤又はエレキシル剤は、更に、サッカリン、サイクラミン酸塩、グリセロール又は糖のような甘味剤及びフレーバー増強剤、例えばバニラ又はオレンジエキスのような香味剤を含有することができる。また、懸濁補助剤又は増粘剤、例えば、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキシドとの縮合生成物、又は防腐剤、例えば、p-ヒドロキシベンゾエートを含有することができる。
注射用溶液は、通常の方法で、例えば、p-ヒドロキシベンゾエートのような防腐剤又はエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩のような安定剤を添加して調製され、注射バイアル又はアンプルに移される。
１以上の活性物質又は活性物質の組合わせを含有するカプセルは、例えば、活性物質とラクトース又はソルビトールのような不活性担体とを混合し、ゼラチンカプセルに装填することによって、調製することができる。
適切な坐薬は、例えば、中性脂肪又はポリエチレングリコール又はその誘導体のようなこのために提供される担体と混合することによって製造することができる。
以下の実施例は、本発明を具体的に説明するものであり、本発明の範囲を限定するものでない。
【００２１】
医薬製剤の実施例
A) 錠剤 一錠当たり
フリバンセリン塩酸塩                    100mg
ラクトース                              240mg
コーンスターチ                          340mg
ポリビニルピロリドン                     45mg
ステアリン酸マグネシウム                 15mg
740mg
微細に粉砕した活性物質、ラクトース及びコーンスターチの一部を共に混合する。その混合物をふるいにかけ、次に、水中のポリビニルピロリドンの溶液で湿らせ、混練し、湿式造粒し、乾燥する。顆粒、残りのコーンスターチ及びステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、共に混合する。その混合物を圧縮して、適切な形状とサイズの錠剤を製造する。
【００２２】
B) 錠剤 一錠当たり
フリバンセリン塩酸塩                     80mg
コーンスターチ                          190mg
ラクトース                               55mg
ミクロクリスタリンセルロース             35mg
ポリビニルピロリドン                     15mg
カルボキシメチルデンプンナトリウム       23mg
ステアリン酸マグネシウム                  2mg
400mg
微細に粉砕した活性物質、コーンスターチの一部、ラクトース、ミクロクリスタリンセルロース及びポリビニルピロリドンを共に混合し、その混合物をふるいにかけ、残りのコーンスターチと水で処理して造粒物を形成し、それを乾燥し、ふるいにかける。カルボキシメチルデンプンナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを添加し、混合し、その混合物を圧縮して適切なサイズの錠剤を形成する。
【００２３】
C) コーティング錠 一コーティング錠当たり
フリバンセリン塩酸塩                       5mg
コーンスターチ                          41.5mg
ラクトース                                30mg
ポリビニルピロリドン                       3mg
ステアリン酸マグネシウム                 0.5mg
80mg
活性物質、コーンスターチ、ラクトース及びポリビニルピロリドンを十分に混合し、水で湿らせる。湿った塊を1mmのメッシュサイズを有するスクリーンに通過させ、約45℃で乾燥し、次に、顆粒を同じスクリーンに通過させる。ステアリン酸マグネシウムを混合した後、直径が6mmの凸面錠剤コアを錠剤製造機で圧縮される。このようにして製造された錠剤コアを本質的に糖及びタルクからなる被覆で既知の方法においてコーティングする。完成したコーティング錠をワックスで研磨する。
【００２４】
D) カプセル 一カプセル当たり
フリバンセリン塩酸塩                    1 50mg
コーンスターチ                         268.5mg
ステアリン酸マグネシウム                 1.5mg
420mg
物質及びコーンスターチを混合し、水で湿させる。湿った塊をふるいにかけ、乾燥する。乾いた顆粒をふるいにかけ、ステアリン酸マグネシウムと混合する。完成した混合物をサイズ1硬ゼラチンカプセルに装填する。
【００２５】
E) アンプル溶液
フリバンセリン塩酸塩                      50mg
塩化ナトリウム                            50mg
注射用水                                   5ml
活性物質をそれ自体のpＨで又は必要によりpＨ5.5〜6.5で水に溶解し、塩化ナトリウムを添加してそれを等張にする。得られる溶液をろ過して発熱物質が含まない状態にし、ろ液を無菌条件下にアンプルに移し、次に、滅菌し、融合により密封する。
【００２６】
F) 坐薬
フリバンセリン塩酸塩                      50mg
固体脂肪                                1650mg
1700mg
固い脂肪を融解させる。40℃で粉砕した活性物質を均一に分散させる。38℃に冷却し、わずかに冷却した坐薬型に注入する。
本発明の特に好ましい実施態様において、フリバンセリンを個々の膜コーティング錠の形で投与する。これらの好ましい製剤の実施例を以下に示す。以下に示す膜コーティング錠は、当該技術において既知の手順に従って製造し得る(この点に関して国際出願公開第03/097058号を参照のこと)。
【００２７】
G) 膜コーティング錠
コア
2008540673.tif 000003
コーティング
2008540673.tif 000004
2008540673.tif 000005
【００２８】
H) 膜コーティング錠
コア
2008540673.tif 000006
コーティング
2008540673.tif 000007
2008540673.tif 000008
【００２９】
I) 膜コーティング錠
コア
2008540673.tif 000009
コーティング
2008540673.tif 000010
2008540673.tif 000011
【００３０】
J) 膜コーティング錠
コア
2008540673.tif 000012
コーティング
2008540673.tif 000013
2008540673.tif 000014
【００３１】
K) 膜コーティング錠
コア
2008540673.tif 000015
コーティング
2008540673.tif 000016
2008540673.tif 000017
【００３２】
L) 膜コーティング錠
コア
2008540673.tif 000018
コーティング
2008540673.tif 000019
2008540673.tif 000020
【国際調査報告】
2008540673.tif 000021
2008540673.tif 000022
2008540673.tif 000023