(57)【要約】【解決手段】  本発明は、有効量のプロピオン酸クロベタゾールを含有した薬学的組成物を、少なくとも４週間、毎日、乾癬に罹患した皮膚にスプレーすることにより、乾癬を治療する方法を提供する。好適な薬学的組成物は、プロピオン酸クロベタゾールと、エチルアルコールと、ミリスチン酸イソプロピルと、陰イオン性界面活性剤とを含有する。【選択図】      図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
乾癬を治療する方法であって、
有効量のクロベタゾールと、溶媒化合物および皮膚軟化剤（エモリエント剤）を含有した基剤とを含有する組成物を、乾癬に罹患した皮膚にスプレーする工程を有する方法。
【請求項２】
請求項１記載の方法において、前記クロベタゾールはプロピオン酸クロベタゾールである。
【請求項３】
請求項１記載の方法において、前記組成物は、約０．００５重量％〜約１重量％のクロベタゾールを含有するものである。
【請求項４】
請求項１記載の方法において、前記組成物は、陰イオン性界面活性剤および少なくとも１つの溶媒化合物を含有するものである。
【請求項５】
請求項４記載の方法において、前記陰イオン性界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウムである。
【請求項６】
請求項４記載の方法において、前記基剤は、エチルアルコールまたはミリスチン酸イソプロピルを含有するものである。
【請求項７】
請求項１記載の方法において、前記組成物は、エチルアルコールと、ミリスチン酸イソプロピルと、ラウリル硫酸ナトリウムとをさらに含有するものである。
【請求項８】
請求項７記載の方法において、前記組成物は、約０．０５重量％のプロピオン酸クロベタゾールを含有するものである。
【請求項９】
請求項８記載の方法において、前記組成物はウンデシレン酸をさらに含有するものである。
【請求項１０】
請求項１記載の方法において、前記基剤は、溶媒化合物および皮膚軟化剤化合物を５：１〜１：５の重量比で含有するものである。
【請求項１１】
請求項１０記載の方法において、前記比は３：１〜１：３である。
【請求項１２】
請求項１記載の方法において、前記組成物は、０．０５重量％のプロピオン酸クロベタゾールと、４９．２５重量％の９２．８％エタノールと、５０．３０重量％のミリスチン酸イソプロピルと、０．１重量％のラウリル硫酸ナトリウムとを含有するものである。
【請求項１３】
請求項１記載の方法において、前記組成物は、少なくとも４週間、毎日罹患皮膚にスプレーされるものである。
【請求項１４】
請求項１記載の方法において、前記組成物は、実質的に亜鉛ピリチオンを含まないものである。
【請求項１５】
プロピオン酸クロベタゾールと、エチルアルコールと、ミリスチン酸イソプロピルと、陰イオン性界面活性剤とを有する薬学的組成物であって、
当該薬学的組成物は実質的に亜鉛ピリチオンを含まないものである、薬学的組成物。
【請求項１６】
請求項１５記載の薬学的組成物において、当該薬学的組成物は、０．０５重量％のプロピオン酸クロベタゾールと、４９．２５重量％の９２．８％エチルアルコールと、５０．３０重量％のミリスチン酸イソプロピルと、０．１重量％のラウリル硫酸ナトリウムとを含有するものである。
【請求項１７】
請求項１６記載の薬学的組成物において、当該薬学的組成物はウンデシレン酸を含有するものである。
【請求項１８】
乾癬を治療する医薬品を調製するための、プロピオン酸クロベタゾールと、陰イオン性界面活性剤と、エチルアルコールと、ミリスチン酸イソプロピルとを含有する組成物の使用であって、
前記組成物は乾癬に罹患した皮膚にスプレーされるものであることを特徴とする、前記組成物の使用。
【請求項１９】
請求項１８記載の組成物の使用において、前記組成物は、０．０５重量％のプロピオン酸クロベタゾールと、４９．２５重量％の９２．８％エチルアルコールと、５０．３０重量％のミリスチン酸イソプロピルと、０．１重量％のラウリル硫酸ナトリウムとを含有するものである。
【請求項２０】
請求項１８記載の組成物の使用において、前記組成物は、少なくとも４週間、毎日、乾癬に罹患した皮膚にスプレーされるものである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、クロベタゾールで乾癬を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
乾癬は、人の一生で随時発症しうる生涯にわたる疾患であり、米国人口の約２〜３％がこれに悩まされている。この疾患は、男性にも女性にも同程度に発症し、またほぼ全人種に種々の度数率で発症する。乾癬が最初に現れるのは、通常１５〜３０歳の間で、身体のどこにでも見られる。乾癬は、心理的および社会的に著しい苦痛の原因となり、生活の質（クオリティ・オブ・ライフ）に深刻な影響を及ぼす。１この疾患の治療で満足が得られないと患者の生活の質に著しく有害な影響が及び、患者は使用する局所薬による汚れについても苦情を訴えている。２〜６
局所プロピオン酸クロベタゾールは、現在、乾癬の治療に最も多用されるものの１つである副腎皮質ステロイド（コルチコステロイド）であり、その安全性および有効性は医療文献で詳細に定義されている。７ただし、クロベタゾールを使った現在のクリーム製剤および軟膏製剤には、ベタついて広い領域に塗布しづらいといった難点があり、患者の治療遵守および生活の質に悪影響を及ぼしている。また、独身患者、高齢患者、または身体障害のある患者を含め、手の届きにくい領域の乾癬に悩む特定の患者集団は、従来の製剤を病変部に塗布するのは困難だと感じている。
【０００３】
さらに、従来のクリーム製剤および軟膏製剤の使用に関しては、皮膚薬剤を閉鎖しない場合でも副腎抑制が容易に起こるおそれがあるため、長期にわたる継続的な局所治療は、特に幼児および小児の場合できるだけ避けなければならない。
【０００４】
小児期または顔面に使用する場合、従来のクリーム製剤および軟膏製剤を使った治療過程は、可能な限り５日間までに制限され、閉鎖療法は行われないことが多い。
【０００５】
顔面は、他の身体領域よりも、強力な局所副腎皮質ステロイドを使った長期の治療後に萎縮性変化を呈する。このことは、乾癬、円板状紅斑性狼瘡、及び重度の湿疹などの病状を治療する際に必ず留意しなければならない。
【０００６】
従来の製剤に含まれる局所副腎皮質ステロイドは、リバウンドによる再発、耐性の発達、汎発性膿疱性乾癬の危険性、及び皮膚のバリア機能が損なわれることによる局所毒性または全身毒性の発現など、いくつかの理由から乾癬において有害になるおそれがある。このため、乾癬に使用する場合は、注意深く患者を監視することが重要である。
【０００７】
大量の局所副腎皮質ステロイドを長期間使用する場合、または広範囲な領域を治療する場合は、副腎皮質機能亢進症の特徴を生じるレベルまで体内吸収が増加するおそれがある。
【０００８】
１週間の用量が成人で５０ｇ未満であるとすると、ＨＰＡ（視床下部−下垂体−副腎、Ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ−Ｐｉｔｕｉｔａｒｙ−Ａｄｒｅｎａｌ）系のいかなる抑制も一過性となり、短期のステロイド治療過程を停止した時点で急速に正常値に戻る可能性が高い。上記に比例した用量にすれば、小児にも同じことが言える。閉鎖包帯を使用すると、局所副腎皮質ステロイドの吸収が増加する。幼児では、おむつ（ナプキン）が閉鎖包帯として作用可能である。
【０００９】
従来の方法において高活性の副腎皮質ステロイドで長期にわたり集中的な治療を行うと、特に閉鎖包帯を使用した場合や皮膚にひだがある場合は、菲薄化（萎縮）、皮膚線条、及び表在血管の拡張（毛細血管拡張症）など、皮膚に局所的な萎縮性変化を生じるおそれがある。
【００１０】
稀に、副腎皮質ステロイドによる乾癬治療（またはその使用中止）は、膿疱性乾癬を起こすと考えられている。
【００１１】
また、局所ステロイドにより色素沈着変化および多毛症が生じた報告もある。
【００１２】
Ｇｏｔｔｌｉｅｂ  ｅｔ  ａｌ、Ｊ．Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｍｅｄ．Ｓｕｒｇ．、７（３）：１８５−１９２（２００３）では、頭皮乾癬の治療においてプロピオン酸クロベタゾール液剤と同程度に有効なプロピオン酸クロベタゾールの泡状組成物について開示されており、この泡状組成物が、２週間の非頭皮乾癬治療において同程度の軟膏剤、ゲル剤、またはクリーム剤より優れていると判断されたことも説明されている。Ｇｏｔｔｌｉｅｂの治療は、全身的および局所的な悪影響を懸念して２週間に限定されていた。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
乾癬を十分に治療する上で困難を感じている患者群（独身患者、身体障害のある患者、高齢患者）または治療に費やす時間を最小限に短縮したいと望んでいる患者に対し、現在の治療選択肢を拡げるため、この強力な副腎皮質ステロイドの新しいスプレー製剤が開発された。
【００１４】
これを受け、本発明では、適用しやすいプロピオン酸クロベタゾールの０．０５％スプレー製剤を提供し、必要な有効性を損なうことなく、または著しい悪影響を生じることなく治療遵守問題を解決する。本発明のスプレー製剤の好適な実施形態は泡状ではない。むしろ、透明または実質的に透明な液体として皮膚に適用し、皮膚上に残すか皮膚に軽く塗り込む透明な液剤である。
【００１５】
プロピオン酸クロベタゾールを含んだ従来の製剤による長期治療では有害事象が起こると予期されたが、それとは対照的に、本発明のスプレー製剤での４週間の治療体系では、軽度または中程度の灼熱感を除いて検出可能な有害事象はなく、臨床的有益性が向上した。この臨床的有益性の向上には、乾癬がより消失し改善される点が含まれる。毛細血管拡張症、皮膚萎縮、またはＨＰＡ系抑制の症例は検出されなかった。
【００１６】
予期しなかったことであるが、本発明のスプレー製剤による乾癬病変部の治療では、Ｇｏｔｔｌｉｅｂらが報告した先行技術の局所泡状製剤（参考文献１０）より優れた治療結果が得られることも発見された。本発明に従った２週間または４週間の治療後には、Ｇｏｔｔｌｉｅｂらの報告した泡状製剤を含む先行技術製剤より優れた、乾癬の症状を解消する結果が得られた。
【００１７】
したがって、本発明は、毎日、好ましくは少なくとも１日２回、最高２週間、または少なくとも２週間、好ましくは少なくとも４週間、有効量のプロピオン酸クロベタゾールを含有した組成物を乾癬に罹患した皮膚にスプレーすることにより、乾癬を治療する方法を提供する。皮膚にスプレーされる前記組成物は、プロピオン酸クロベタゾールの非泡状液剤であり、ゲル剤、軟膏剤、または泡状剤のように汚れを生じることなく乾癬症状を有効に解消するものである。
【００１８】
この組成物は、好ましくは約０．００５重量％〜約１重量％のプロピオン酸クロベタゾールを含有し、より好ましくは約０．０５重量％のプロピオン酸クロベタゾールを含有する。さらに、この組成物は、陰イオン性界面活性剤および基剤も含有する。この組成物には、必要に応じて付加的な活性化合物を含めることができる。そのような例の１つに、ウンデシレン酸などの抗菌剤がある。前記陰イオン性界面活性剤は、好ましくはラウリル硫酸ナトリウムである。
【００１９】
前記基剤は、スプレー製剤および皮膚軟化剤（エモリエント剤）化合物に有用な溶媒化合物を含んだ混合物である。適切な溶媒化合物の非限定的な例としては、アルコール（エチルアルコール）、イソプロピルアルコール、シクロメチコン、アセトンなどの揮発性化合物がある。基剤に適した皮膚軟化剤化合物としては、一価アルコールのおよび脂肪酸の種々のエステルで鎖長８〜２２のものや、室温で液体のトリグリセリドといった不揮発性化合物などがある。好適な溶媒化合物はアルコールであり、好適な皮膚軟化剤化合物はミリスチン酸イソプロピルおよびパルミチン酸イソプロピルであり、ミリスチン酸イソプロピルが最も好適である。重量ベースでは、前記スプレー剤用の基剤に含まれる溶媒化合物および皮膚軟化剤化合物の比は５：１〜１：５である。好ましくはこの比は、３：１〜１：３であり、最も好ましくは１．５：１〜１：１．５である。
【００２０】
本発明の好適な組成物は、プロピオン酸クロベタゾール、アルコール、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリル硫酸ナトリウムなどの陰イオン性界面活性剤を含有し、任意選択でウンデシレン酸などの抗真菌剤化合物などの抗菌剤化合物を含有する。より好ましくは、本発明の組成物は、０．０５重量％のプロピオン酸クロベタゾールと、４９．２５重量％の９２．８％エタノールと、５０．３０重量％のミリスチン酸イソプロピルと、０．１重量％のラウリル硫酸ナトリウムと、０．３重量％のウンデシレン酸とを含有する。
【００２１】
米国特許第５，９７２，９２０号で開示されているものなどの先行技術の組成物は、亜鉛ピリチオンを活性のある乾癬治療剤として含有するが、これと異なり、本発明の組成物は、好適な実施形態において、亜鉛ピリチオンを含有せず、または実質的に含有せず、且つ好ましくは実質的に亜鉛を含有しない。また、予期せず発見されたことであるが、本発明の組成物は、亜鉛ピリチオンなしでも乾癬の治療において有効性を維持し、良好な忍容性を示す。
【００２２】
乾癬を治療する本発明の好適な方法は、０．０５重量％のプロピオン酸クロベタゾールと、４９．２５重量％の９２．８％エタノールと、５０．３０重量％のミリスチン酸イソプロピルと、０．１重量％のラウリル硫酸ナトリウムと、必要に応じて０．３重量％のウンデシレン酸とを含有する組成物を、乾癬に罹患した皮膚にスプレーする工程により実施される。
【００２３】
この乾癬治療方法に使用される組成物は、罹患皮膚に当該組成物を適用するよう患者が機械的に作動できるスプレーポンプ（ポンプ型スプレー）の筐体内に嵌装された瓶（ボトル）に詰められる。本発明の代替スプレーの実施形態は、前記組成物のエアロゾル型スプレーであり、その場合、アクチュエータ（作動装置）を具備したエアロゾルの缶または瓶（ボトル）が高圧ガスで満たされる。非限定的かつ好適なエアロゾル剤の実施形態は、約９５％の前記組成物および約５％の前記高圧ガスで調製され得る。好適な高圧ガス混合物は、約８５％イソブチルおよび１５％プロパンである。
【００２４】
本発明の他の目的および特徴は、添付の図面を参照して以下の詳細な説明を考慮することで明らかになるであろう。ただし、これらの図面は例示目的のみで設計されたものであり、本発明の限定の定義として設計されたものではなく、本発明については添付の請求項を参照すべきであることを理解すべきである。さらに、これらの図面は必ずしも縮尺どおり描画されておらず、別段の断りがない限り、本明細書で説明する構造および手順を単に概念的に例示することを目的としたものであることは言うまでもない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
本スプレー製剤に含有される０．０５％プロピオン酸クロベタゾールの、プラーク乾癬治療における有効性および安全性を評価するため、２つの研究を行った。
【００２６】
Ａ．第１の研究
方法
研究設計
・４週間、単一施設、無作為、二重盲検法（ダブルブラインド）、賦形剤対照、個人内、予備的研究。
【００２７】
被験者の選択
・被験者は、少なくとも１８歳の男性または女性で、左右対称に分布した各々５ｃｍ２〜１００ｃｍ２の同等サイズの乾癬プラークを２つ有する。
【００２８】
・被験者は、重症度スコアが０（病気の証拠なし）〜８（全体的なプラークの盛り上がり、落屑性、および／または標的プラークの紅斑が非常に重度）のスケールで５以上の全体的な標的プラークを有する。
【００２９】
治療
・標的領域には、無作為化により１：１の比でプロピオン酸クロベタゾールのスプレー剤またはその賦形剤のスプレー剤を適用した。
【００３０】
・４週間にわたり１日に２回、薬剤を標的病変部に適用した。
【００３１】
有効性および安全性の評価
・全体的な標的プラークの重症度スコアを、すべての外来時に得た。
【００３２】
・治療の成功を第４週に評価し、全体的な標的プラークの重症度スコアを０または１の被験者のパーセントとして定義した。
【００３３】
・落屑性、紅斑、およびプラークの盛り上がりのスコアを、すべての外来時に、０（なし）〜４（重度／非常に重度）のスケールで得た。
【００３４】
・当該研究の全期間にわたり、有害事象が報告された。
【００３５】
結果
研究の被験者
・本研究には、プラーク乾癬を有する２７人の被験者が参加した。その統計データ（デモグラフィックデータ）は表１の通りである。
【００３６】
・合計２５人の被験者が本研究を完了し、２人の被験者は管理上の理由で辞退した。
【００３７】
有効性
第４週における全体的な標的プラーク重症度の平均スコア減少に関する結果は、プロピオン酸クロベタゾールの０．０５％スプレー剤（重症度スコアが−４．９６変化）の方が、その賦形剤（重症度スコアが−０．９６変化）に対し、統計的に有意に（ｐ<０．００１）優れていた（図１）。
【００３８】
４週間の治療後、治療の成果は、プロピオン酸クロベタゾールの０．０５％スプレー剤（１００％）の方が、前記賦形剤（２８％）に対し統計的に有意に（ｐ<０．００１）優れていた（図２）。
【００３９】
また全外来時において、徴候および症状のベースラインと比べた平均スコアの減少については、第１週以降、プロピオン酸クロベタゾールの０．０５％スプレー剤の方が有意に（ｐ<０．００１）優れていた（図３）。
【００４０】
プロピオン酸クロベタゾールの０．０５％スプレー剤とその賦形剤とでは、スコアの平均差４．０８で、有意な被験者内の治療効果（ｐ<０．００１）が見られた。
【００４１】
安全性
１４人の被験者から報告された２１件の有害事象のうち、おそらく研究薬剤に関するであろうと見なされたのは、わずか１件の局所有害事象（標的病変部に軽度の灼熱感）だけであった。
【００４２】
皮膚萎縮または毛細血管拡張症が報告された症例はなかった。
【００４３】
当該研究中、深刻な有害事象は起こらなかった。
【００４４】
結論
プロピオン酸クロベタゾールの０．０５％スプレー剤は、標的プラーク乾癬、落屑性、紅斑、およびプラークの盛り上がりについて、賦形剤と比べ、わずか第１週の早期から重症度を軽減する点で有効であった。さらに、プロピオン酸クロベタゾールの０．０５％スプレー剤は、この臨床研究に参加した被験者において良好な忍容性を示した。
【００４５】
【表１】
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【００４６】
Ｂ．第２の研究
目的
プロピオン酸クロベタゾールスプレー剤およびその賦形剤について、中程度〜重度のプラーク型乾癬を伴うより大きな患者プールで、有効性および安全性を比較すること。前記スプレー製剤は、プロピオン酸クロベタゾール：０．０５％  ｗ／ｗ、アルコール（９２．８％  ｗ／ｗエタノール）：４９．２５％  ｗ／ｗ、ミリスチン酸イソプロピル：５０．３０％（ｗ／ｗ）、ラウリル硫酸ナトリウム：０．１％（ｗ／ｗ）、およびウンデシレン酸：０．３％を含有する。
【００４７】
方法
研究設計
４週間、多施設、無作為、二重盲検法（ダブルブラインド）、賦形剤対照、並行群間比較研究。
【００４８】
被験者の選択
被験者は、少なくとも１８歳の男性または女性で、身体表面積の少なくとも２％（顔面、頭皮、鼠蹊部、腋窩部、及びその他の間擦部位を除く）のプラーク乾癬領域を呈する。
【００４９】
当該被験者は、重症度スコア（プラークの盛り上がり、落屑性、および紅斑の合計）が０（なし）〜４（重度／非常に重度）範囲のスケールで少なくとも３の全体的な標的プラークを呈していた。
【００５０】
治療
適切な被験者には、無作為化により１：１の比でプロピオン酸クロベタゾールの０．０５％スプレー剤またはその賦形剤のスプレー剤が適用された。
【００５１】
４週間にわたり１日に２回、薬剤を標的病変部に適用した。
【００５２】
治療段階の後で、４週間の無治療フォローアップ期間をおいた。
【００５３】
有効性および安全性の評価
・全体的な疾病重症度スコア（乾癬の全徴候のスコア）の成功率。第１週および第２週では０〜４スケール（０（なし）〜４（重度／非常に重度））のグレード２以下、第４〜８週ではグレード１以下として、成功を定義した。
【００５４】
・乾癬の徴候（落屑性、紅斑、プラークの盛り上がり）および掻痒のスコアを、すべての外来時に、０〜４のスケールで記録した。
【００５５】
・徴候および症状に関する治療の成功率を、グレード１以下として定義した。
【００５６】
・当該研究の全期間にわたり、有害事象が報告された。予期される局所有害事象としては、皮膚萎縮、毛細血管拡張症、灼熱感／チクチクした痛み（刺痛）、毛包炎（毛嚢炎）などが含まれていた。
【００５７】
・本研究の全外来時に、ＨＰＡ系抑制の臨床評価を行った。被験者は、副腎抑制の臨床的兆候および症状について直接問診を受けた。
【００５８】
・研究評価は、第１、２、４、および８週に行われた。
【００５９】
結果
研究の被験者
・合計１２０人の被験者が当該研究を完了した。
【００６０】
・そのデモグラフィックデータは表２のとおりである。
【００６１】
有効性の評価
治療終了時
・プロピオン酸クロベタゾールの０．０５％スプレー剤群では、合計８１％の被験者について治療が成功したと見なされ（４点スケールでスコア０または１）、これと比べ、前記賦形剤での治療群では２％の被験者が成功と見なされた。この違いは、統計的に有意であった（ｐ<０．００１、図４）。プロピオン酸クロベタゾールの０．０５％スプレー剤で「なし」または「ほぼなし」だった被験者は、治療の第２週では被験者６０人中２８人だったものが第４週には被験者６０人中４９人へと７５％増加した。第２週から第４週までの２週間の追加治療の結果、１８人の被験者で完全に疾病が消失し、これと比べ、第２週では同じ群で疾病が消失した被験者はいなかった。
【００６２】
・成功率（図５）については、プロピオン酸クロベタゾールの０．０５％スプレー剤の落屑性（８２％）、紅斑（８３％）、プラークの盛り上がり（８５％）、および掻痒（８５％）の方が、前記賦形剤スプレー剤（それぞれ７％、１７％、１０％、および３２％。ｐ<０．００１）と比べ、有意に優れていた。
【００６３】
４週間の無治療フォローアップ終了時
・全体的な疾病重症度の評価により、治療が成功したと見なされた被験者について、プロピオン酸クロベタゾール０．０５％スプレー剤群における５９％の被験者（５８人中３４人）と、前記賦形剤のスプレー剤で処置された８％の被験者とで統計的に有意な差（ｐ<０．００１）が実証された（図４）。
【００６４】
・成功率については、プロピオン酸クロベタゾールの０．０５％スプレー剤の落屑性（５７％）、紅斑（５２％）、プラークの盛り上がり（５９％）、および掻痒（７２％）の方が有意に優れていた（ｐ<０．００１、図５）。
【００６５】
安全性の評価
・本研究中、深刻な有害事象は報告されなかった。
【００６６】
・有害事象の発生率は、両群とも同様であった。
【００６７】
・各治療群で最も頻繁に報告された治療関連の有害事象は灼熱感で、大半の場合は軽度〜中程度と報告された。
【００６８】
・プロピオン酸クロベタゾールのスプレー剤で毛細血管拡張症または皮膚萎縮が報告された症例はなかった。
【００６９】
・臨床的に検出可能なＨＰＡ系抑制は見られなかった。
【００７０】
結論
・２週間から４週間に治療期間を延長したことにより、安全性プロファイルを大幅に変更することなく疾患がいっそう消失し改善するという臨床的有益性の向上が見られた。
【００７１】
・プロピオン酸クロベタゾールの０．０５％スプレー剤を４週間適用したところ、利用可能な他のプロピオン酸クロベタゾール製剤を同じ治療期間適用した場合と比べ、有効性プロファイルが改善された。８、９
・第８週におけるプロピオン酸クロベタゾール０．０５％スプレー剤の成功率は持続的な臨床反応を実証しており、予期していなかったがリバウンド効果もなかった。
【００７２】
・プロピオン酸クロベタゾールの０．０５％スプレー剤は、安全で良好な忍容性を示した。
【００７３】
【表２】
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【００７４】
本発明は、クロベタゾールを含有する先行技術の組成物および乾癬などの局所疾患を治療するためのそのような先行技術の組成物と比較して、予想外の利点をいくつかもたらす。本発明の方法および組成物では、上記のような局所疾患について、プロピオン酸クロベタゾールを含んだ先行技術の方法および組成物より早期に有効な治療を行うことができる。また、本発明の方法および組成物は、プロピオン酸クロベタゾールを含んだ先行技術の方法および組成物より優れた有効性を提供する。さらに、本方法および組成物では、リバウンド効果がほとんど、またはまったくない状態で治療効果の持続性が改善される。このため、本発明を利用すると、現時点で知られているプロピオン酸クロベタゾールを使った方法および組成物と比べ、治療を中止しても疾患状態に戻ることが少ない。また、現在知られているプロピオン酸クロベタゾールを使った方法および組成物での治療を中止した場合と比較し、本発明での治療を中止した後に疾患が突然再発することもほとんど、またはまったくない。
【００７５】
・参考文献
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２．  Ｋｏｏ  Ｊ．Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ−ｂａｓｅｄ  ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉｃ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ  ｗｉｔｈ  ｅｍｐｈａｓｉｓ  ｏｎ  ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  ｌｉｆｅ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ．Ｄｅｒｍｔｏｌ  Ｃｌｉｎ．１９９６；１４：４８５−４９６．
３．  Ｒａｐｐ  ＳＲ，Ｆｅｌｄｍａｎ  ＳＲ，Ｅｘｕｍ  ＭＬ，Ｆｌｅｉｓｃｈｅｒ  ＡＢ  Ｊｒ  Ｒｅｂｏｕｓｓｉｎ  ＤＭ．Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ  ｃａｕｓｅｓ  ｍｕｃｈ  ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ  ａｓ  ｏｔｈｅｒ  ｍａｊｏｒ  ｍｅｄｉｃａｌ  ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｊ  Ａｍ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１９９９；４１（３  Ｐｔ  １）：４０１−４１０．
４．  Ｌｅｂｗｏｈｌ  Ｍ，Ｓｈｅｒｅｒ  Ｄ，Ｗａｓｈｅｎｉｋ  Ｋ，Ｋｒｕｅｇｅｒ  ＧＧ，Ｍｅｎｔｅｒ  Ａ，Ｋｏｏ  Ｊ，Ｆｅｌｄｍａｎ  ＳＲ．Ａ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｃｌｏｂｅｔａｓｏｌ  ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ  ０．０５％  ｆｏａｍ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｎｏｎｓｃａｌｐ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．Ｉｎｔ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００２；４１（５）：２６９−２７４．
５．  Ｒａｐｐ  ＳＲ，Ｆｅｌｄｍａｎ  ＳＲ，Ｆｌｅｉｓｃｈｅｒ  Ｊｒ  ＡＢ，Ｒｅｂｏｕｓｓｉｎ  ＤＭ，Ｅｘｕｍ  ＭＬ．Ｈｅａｌｔｈ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  ｌｉｆｅ  ｉｎ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ：Ａ  ｂｉｏｐｓｙｃｈｏｓｏｃｉａｌ  ｍｏｄｅｌ  ａｎｄ  ｍｅａｓｕｒｅｓ．Ｉｎ  Ｒａｊａｇｏｐａｌａｎ  Ｒ，Ｓｈｅｒｅｔｚ  ＥＦ，Ａｎｄｅｒｓｏｎ  Ｒ，ｅｄｓ．Ｃａｒｅ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｓｋｉｎ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ：Ｌｉｆｅ  Ｑｕａｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｅｃｏｎｏｍｉｃ  Ｉｍｐａｃｔ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ，１９９８；１２５−１４５．
６．  Ａｒｒｕｄａ  ＬＨ，Ｄｅ  Ｍｏｒａｅｓ  ＡＰ．Ｔｈｅ  ｉｍｐａｃｔ  ｏｆ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ  ｏｎ  ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  ｌｉｆｅ．Ｂｒ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  ２００１；１４４  Ｓｕｐｐｌ  ５８：３３−３６．
７．  Ａｍｉｎ  Ｓ．，Ｃｏｒｎｅｌｌ  Ｒ．，Ｓｏｕｇｈｔｏｎ  Ｒ．，Ｍａｉｂａｃｈ  Ｈ．Ｉｎ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  Ｅｄ．Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，１９９８；４５３−４６７．
８．Ｊｏｒｉｚｚｏ  ＪＬ，Ｍａｇｅｅ  Ｋ，Ｓｔｅｗａｒｔ  ＤＭ，ｅｔ  ａｌ．Ｃｌｏｂｅｔａｓｏｌ  ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ  ｅｍｏｌｌｉｅｎｔ  ０．０５％：Ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ−ｐｉｔｕｉｔａｒｙ−ａｄｒｅｎａｌ−ａｘｉｓ  ｓａｆｅｔｙ  ａｎｄ  ｆｏｕｒ  -ｗｅｅｋ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｉｎ  ｐｌａｑｕｅ−ｔｙｐｅ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．Ｃｕｔｉｓ．１９９７；６０：５５−６０．
９．Ｇｏｌｄｂｅｒｇ  Ｂ，Ｈａｒｔｄｅｇｅｎ  Ｒ，Ｐｒｅｓｂｕｒｙ  Ｄ，Ｓｍｉｔｈ  ＥＨ，  ｅｔ  ａｌ．Ａ  ｄｏｕｂｌｅ  ｂｌｉｎｄ，ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ０．０５％  ｈａｌｏｂｅｔａｓｏｌ  ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ  ｏｉｎｔｍｅｎｔ  ａｎｄ  ０．０５％  ｃｌｏｂｅｔａｓｏｌ  ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ  ｏｉｎｔｍｅｎｔ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｃｈｒｏｎｉｃ，ｌｏｃａｌｉｚｅｄ  ｐｌａｑｕｅ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．Ｊ  Ａｍ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１９９１；２５：１１４５−１１４８．
１０．Ｇｏｔｔｌｉｅｂ  ＡＢ，Ｆｏｒｄ  ＲＯ，Ｓｐｅｌｌｍａｎ  ＭＣ，Ｔｈｅ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｃｌｏｂｅｔａｓｏｌ  Ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ  Ｆｏａｍ  ０．０５％  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍｉｌｄ  ｔｏ  ｍｏｄｅｒａｔｅ  ｐｌａｑｕｅ−ｔｙｐｅ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ  ｏｆ  ｎｏｎｓｃａｌｐ  ｒｅｇｉｏｎｓ．Ｊ．Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｍｅｄ  ａｎｄ  Ｓｕｒｇ．２００３；７（３）：１８５−１９２．
【００７６】
以上のように、本発明を好適な実施形態に応用した場合について、本発明の基本的な新規な特徴を示し、説明し、指摘したが、当業者であれば、本発明の精神を逸脱しない範囲で、例示した装置の形態および細部と、その作用とに種々の省略形態、置換形態、および変形形態が可能であることが理解されるであろう。例えば、実質的に同じ機能を実質的に同じ態様で実施して同じ結果を達成する要素および／または方法の工程（工程段階）のすべての組み合わせは、本発明の範囲内であることが明示的に意図されている。さらに、設計に関する選択の全般事項として、上記開示した本発明の任意の形態または実施形態に関連して示し且つ／または説明した構造および／または要素および／または方法の工程（工程段階）は、開示、説明、または示唆された他のいかなる形態または実施形態にも導入可能であることを理解すべきである。したがって、本発明は、添付の請求項の範囲で示した内容にのみ限定されるよう意図されているものである。
【図面の簡単な説明】
【００７７】
【図１】図１は、全体的な標的プラーク乾癬スコア（Ｏｖｅｒａｌｌ  Ｔａｒｇｅｔ  Ｐｌａｑｕｅ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ  Ｓｃｏｒｅ）のベースラインからの変化のグラフであり、本発明のスプレー剤と、その賦形剤のみ含有したスプレー剤とを比較したものである。
【図２】図２は、ベースラインおよび第４週における全体的な標的プラーク乾癬評価（Ｏｖｅｒａｌｌ  Ｔａｒｇｅｔ  Ｐｌａｑｕｅ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ）を、本発明のスプレー剤を使った場合と、その賦形剤だけを含有したスプレー剤を使った場合とで比較した棒グラフである。第４週では、乾癬が消失した、又は軽度だった被験者のパーセントの違いは、プロピオン酸クロベタゾールスプレー剤の方が有意に優れていた（ｐ<０．００１）。ベースラインでは、標的病変部間に統計的に有意な差はなかった。
【図３Ａ】図３は、本発明のスプレー剤と、その賦形剤だけを含有したスプレー剤とで、治療後の（ａ）落屑性（ｓｃａｌｉｎｇ）、（ｂ）紅斑、および（ｃ）プラークの盛り上がりを比較した一連のグラフである。この結果は、乾癬の徴候である（ａ）落屑性、（ｂ）紅斑、および（ｃ）プラークの盛り上がりが、ベースラインから軽減されたことを示している。
【図３Ｂ】図３は、本発明のスプレー剤と、その賦形剤だけを含有したスプレー剤とで、治療後の（ａ）落屑性（ｓｃａｌｉｎｇ）、（ｂ）紅斑、および（ｃ）プラークの盛り上がりを比較した一連のグラフである。この結果は、乾癬の徴候である（ａ）落屑性、（ｂ）紅斑、および（ｃ）プラークの盛り上がりが、ベースラインから軽減されたことを示している。
【図３Ｃ】図３は、本発明のスプレー剤と、その賦形剤だけを含有したスプレー剤とで、治療後の（ａ）落屑性（ｓｃａｌｉｎｇ）、（ｂ）紅斑、および（ｃ）プラークの盛り上がりを比較した一連のグラフである。この結果は、乾癬の徴候である（ａ）落屑性、（ｂ）紅斑、および（ｃ）プラークの盛り上がりが、ベースラインから軽減されたことを示している。
【図４】図４は、本発明のスプレー剤または賦形剤だけを含有したスプレー剤での治療後に、乾癬が消失した、又はほぼ消失した被験者のパーセントを比較した棒グラフである。
【図５】図５は、本発明のスプレー剤またはその賦形剤のスプレー剤を４週間使ったのち、４週間治療しなかった場合について、乾癬の徴候および症状の緩和における成功率のパーセントを比較した棒グラフである。プロピオン酸クロベタゾールの０．０５％スプレー剤での治療では、結果として、前記賦形剤のスプレー剤より有意に優れた臨床成功率が得られた（ｐ<０．００１）。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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