(57)【要約】2型糖尿病を患う患者における有痛性末梢神経障害の予防に有用な医薬の調製のためのアセチル L-カルニチン、またはその医薬上許容される塩の一つの使用が記載され、ここで該症候は、疼痛、知覚異常および知覚過敏からなる群から選択され、ここでアセチル L-カルニチンは、少なくとも3g/日の用量で経口投与される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
2型糖尿病を患う患者における有痛性末梢神経障害の予防に有用な医薬の調製のためのアセチル L-カルニチンまたはその医薬上許容される塩の一つの使用、ここで該有痛性末梢神経障害は、疼痛、知覚異常および/または知覚過敏からなる群から選択される症候を特徴とする。
【請求項２】
アセチル L-カルニチンの医薬上許容される塩が、塩化物、臭化物、オロチン酸塩、酸アスパラギン酸塩、酸クエン酸塩、マグネシウムクエン酸塩、酸リン酸塩、フマル酸塩および酸フマル酸塩、マグネシウムフマル酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩および酸マレイン酸塩、ムケート、酸シュウ酸塩、パモ酸塩、酸パモ酸塩、酸硫酸塩、グルコースリン酸塩、酒石酸塩、酸酒石酸塩、マグネシウム酒石酸塩、2-アミノエタンスルホン酸塩、マグネシウム 2-アミノエタンスルホン酸塩、コリン酒石酸塩およびトリクロロ酢酸塩からなる群から選択される請求項１の使用。
【請求項３】
アセチル L-カルニチンが少なくとも3g/日の用量で経口的に投与される請求項１の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、2型糖尿病を患う患者における疼痛、知覚異常または知覚過敏を特徴とする有痛性末梢神経障害の予防に有用な医薬の調製のためのアセチル L-カルニチン (ALC)の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病性神経障害は欧米におけるもっとも頻繁に起こる末梢神経障害であり、様々な形態の神経障害を含むが、なかでももっとも一般的なものは糖尿病性多発神経障害である。
【０００３】
糖尿病性末梢神経障害の解剖学的-病理学的像は、限局的または広汎性非特異的線維喪失にあり、結合組織または小血管の構造的または神経内部(endoneuronal) 異常が付随する脱髄を伴う。
【０００４】
様々な代謝異常および生化学的変化が糖尿病の実験モデルと糖尿病患者との両方で記録されており、グルコース代謝の上昇およびミオイノシトールの低下が含まれる。
【０００５】
糖尿病性多発神経障害の特徴的症候は、感受性、運動性、および/または深部腱反射の対称的障害の臨床徴候が伴う灼熱痛または電撃痛の存在にあり、かかる症候は下肢の遠位部分に主に存在する。
【０００６】
糖尿病性末梢神経障害は高血糖により引き起こされ、高血糖による代謝不均衡および神経栄養血管の虚血が最もよく知られた病原機構である。
【０００７】
多くの変数が一般に、糖尿病性末梢神経障害、特に有痛性末梢神経障害の特徴的症候が始まる時間を早めるか遅くしうる; 例えば、血清グルコースレベルの良好な代謝制御は該症候の発症を確実に遅くすることができる。
【０００８】
2型糖尿病を患う患者における有痛性末梢神経障害の予防のためのアセチル L-カルニチンの使用は以前には記載されていない。
【０００９】
文献において、糖尿病性神経障害の経過における多数の症候、例えば神経障害性疼痛の治療におけるアセチル L-カルニチンの治療的役割を実証または解明することを目的とする多くの刊行物を見いだすことが出来るが、かかる刊行物は、アセチル L-カルニチンが2型糖尿病を患う患者における有痛性末梢神経障害の予防のために有用な化合物であることを開示も示唆もしていない。
【００１０】
Diabetes Care、2005; Jan; 28(1): 89-94において、ALC による治療は、安定化糖尿病性神経障害を患う患者における疼痛症候の緩和および神経線維の再生に有用であるということが報告されている。
【００１１】
“Giornale Italiano di Diabetologia、1998、V.18、30-31”において、感覚運動多発神経障害を患う患者における神経障害性疼痛の治療のためのアセチル L-カルニチンの使用が記載されている。
【００１２】
Drugs in Research and Development 2002、Vol 3 (4)、pp 223-31には、糖尿病性神経障害患者における神経障害性疼痛の治療のためのアセチル L-カルニチンの使用が記載されている。
【００１３】
Diabetologia 1995、VOL/ISS/PG. 38/1 (123) には、糖尿病性神経障害患者における神経障害性疼痛の治療のためのアセチル L-カルニチンの使用が記載されている。
【００１４】
“IL GIORNALE DEI CONGRESSI MEDICI、5、14-19,1993” には、インスリンまたは経口抗糖尿病薬による治療を受けている糖尿病性神経障害患者における神経障害性疼痛の治療のためのアセチル L-カルニチンの使用が記載されている。
【００１５】
J. of the American Diabetes Association June 2002、Vol 51、Supplement 2には、糖尿病性神経障害患者における神経障害性疼痛の治療のためのアセチル L-カルニチンの使用が記載されている。
【００１６】
CONGRESSO NAZIONALE DELLA SOCIETA ITALIANA DI NEUROFISIOLOGIA CLINICA、ABSTR ACTS、PERUGIA 1-4 June、1994、p 98には、糖尿病性神経障害患者における神経障害性疼痛の治療のためのアセチル L-カルニチンの使用が記載されている。
【００１７】
Clin. Drug. Invest、Vol 10 (6)、 pp 317-22 1995には、糖尿病性神経障害患者における神経障害性疼痛の治療のためのアセチル L-カルニチンの使用が記載されている。
【００１８】
Int. J. Clin. Pharm. Res. XV(1):9-15; 995には、糖尿病性神経障害患者における疼痛の治療のためのアセチル L-カルニチンの使用が記載されている。
【００１９】
Journal of the Neurological Sciences、1997、Suppl. to Vol 150 においては、アセチル L-カルニチンが、多発神経障害を患う糖尿病患者における神経伝導速度を改善するということが報告されている。
【００２０】
IX CONGRESSO NAZIONALE SOCIETA' ITALIANA DI FARMACOLOGIA CLINICA; II CONGRESS MEDITERRANEAN SOCIETY CLINICAL PHARMACOLOGY "THERAPEUTIC ADVANCES AND NEW HEALTH PROBLEMS"、VENICE、8-10/10/1991 ABSには、様々な起源の末梢神経障害を患う500名の患者に対するアセチル L-カルニチン治療の効果が記載されている。
【００２１】
Drugs 1997 Sept: 54 (3) 414-421において、アセチル L-カルニチンが神経障害を患う糖尿病患者における神経伝導速度を改善するということが報告されている。
【００２２】
米国特許第4,751,242号には、様々な起源の末梢神経障害、例えば糖尿病性末梢神経障害の患者における神経障害性疼痛の治療のためのアセチル L-カルニチンの使用が記載されている。
【００２３】
WO 02096409 は、「予防型(pre-emptive-type)」鎮痛活性を有する医薬の調製のためのアセチル L-カルニチンの使用に言及している。「予防型」鎮痛とは、有痛性事象に対する物質の初期の投与を含み、疼痛刺激の中枢神経系の入力を阻害することが出来、したがって侵害受容刺激により誘発される脊髄に対する応答を促進することを予防することを含む治療的戦略である。WO 02096409の記載による「予防型」鎮痛薬の効力は、有痛性事象に対して治療を開始する時間に依存するのみならず、中枢疼痛感作機構の変化を予防する薬剤の有効な能力にも依存する。
【００２４】
WO 02096409は、予防的疼痛療法の一例として、外科手術の後に起こる疼痛の予防を示している。
【００２５】
これら研究において、2型糖尿病を患う患者における有痛性末梢神経障害の予防のためのALCの使用はなんら開示も示唆もされていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２６】
医薬分野において、2型糖尿病を患う患者における有痛性末梢神経障害の予防に有用なことが知られている薬剤は存在しない。
【課題を解決するための手段】
【００２７】
このたび、アセチル L-カルニチンが、2型糖尿病を患う患者における有痛性末梢神経障害の予防用医薬の調製のための有用な薬剤として用いることができるということが見いだされた。
【００２８】
本発明の目的はそれゆえ、2型糖尿病を患う患者における有痛性末梢神経障害の予防用医薬の調製のためのアセチル L-カルニチン、またはその医薬上許容される塩の一つの使用であり、ここで該有痛性末梢神経障害は、疼痛、知覚異常および知覚過敏からなる群から選択される症候を特徴とする。
【００２９】
アセチル L-カルニチンの医薬上許容される塩の意味するところは、アセチル L-カルニチンと望ましくない毒性効果を引き起こさない酸とのあらゆる塩である。かかる酸は薬学者および医薬技術分野の当業者に周知である。
【００３０】
かかる塩の非限定的な例は、例えば、塩化物、臭化物、オロチン酸塩、酸アスパラギン酸塩、酸クエン酸塩、マグネシウムクエン酸塩、酸リン酸塩、フマル酸塩および酸フマル酸塩、マグネシウムフマル酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩および酸マレイン酸塩、ムケート(mucate)、酸シュウ酸塩、パモ酸塩、酸パモ酸塩、酸硫酸塩、グルコースリン酸塩、酒石酸塩、酸酒石酸塩、マグネシウム酒石酸塩、2-アミノエタンスルホン酸塩、マグネシウム2-アミノエタンスルホン酸塩、コリン酒石酸塩およびトリクロロ酢酸塩である。
【００３１】
以下の実施例により本発明を説明する。
【００３２】
実施例１ (臨床試験BM14329)
52週間の多施設、無作為、二重盲検、プラセボ対照臨床試験を、糖尿病性末梢神経障害を患う2型糖尿病患者において行った。
【００３３】
患者をアセチル L-カルニチン0.5 gまたは 1 gの用量で、１日３回、またはプラセボで52週間治療した。
【００３４】
試験に含めた患者は男性および女性の18〜70歳の患者であってその糖尿病が１年以上前から診断されており、HbA1cが5.9%を超えるものであった。
【００３５】
12、26 および52 週間の治療の後、他の変数よりもとりわけ、疼痛、知覚異常および知覚過敏の存在および強度を、試験開始時にかかる症候を示していなかった患者における有痛性末梢神経障害の特徴的症候として評価した。
【００３６】
臨床試験の最後に、得られた結果の統計分析は、ALCによる26または52 週間の治療により、臨床試験の開始時に既に存在していた糖尿病性末梢神経障害の症候を治癒させることが出来ることを示した。治療効果は治療したすべての集団で同じであるわけではなかったが、2型糖尿病患者においてのみより良好であった。
【００３７】
この臨床試験の実験データのさらなる処理により、予期せず驚くべきことに、アセチル L-カルニチンは疼痛、知覚過敏および知覚異常を含む糖尿病性有痛性末梢神経障害に典型的な症候を治癒させることができるだけでなく、かかる症候を試験の最初には示さなかった患者において予防することができることが示された。
【００３８】
さらにより驚くべきことは、該予防活性は、2型糖尿病を患う患者において投与する薬剤を高用量で用いた場合にのみ示されるという発見であった。 
【００３９】
3g/日の用量のALCで治療された2型糖尿病患者における結果を以下の表1-3に報告する。
表１
【表１】
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【００４０】
表２
【表２】
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【００４１】
表３
【表３】
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【００４２】
実施例2（臨床試験BM14330)
多施設無作為、二重盲検、プラセボ対照臨床試験を実施例 1に記載の臨床試験と同じ特徴にて行った。
【００４３】
3 g/日の用量でALCで治療された2型糖尿病患者において得られた結果を以下の表4-6に報告する。
【００４４】
表４
【表４】
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【００４５】
表５
【表５】
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【００４６】
表６
【表６】
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【００４７】
表1-6に報告する結果を分析すると、本発明による化合物は、糖尿病性有痛性末梢神経障害に関連する症候、例えば、疼痛、知覚異常および知覚過敏の発症を予防する統計的に有意な能力を示したことが理解される。
【００４８】
アセチル L-カルニチンは既知の化合物であり、その調製方法は米国特許第4439438および4254053号に記載されている。
【００４９】
アセチル L-カルニチンはヒト対象における経口または非経口投与に好適ないずれの形態であってもよい。
【００５０】
活性成分の濃度および患者の症状などの様々な因子に基づき、本発明による化合物は健康食品サプリメント、栄養サプリメント、または治療用製品として市販でき、医師の処方箋によってまたは医師の処方箋なしで得ることが出来る。
【００５１】
上記活性成分を投与すべき一日用量は患者の年齢、体重および全身症状に依存し、2型糖尿病患者における糖尿病性有痛性末梢神経障害の予防のために専門家の判断に基づいて決められるが、複数回用量において少なくとも3g/日に対応するALCの量または、等モル量のその医薬上許容される塩の一つにて投与する必要があることが見いだされた。
【００５２】
本発明による医薬は、活性成分(アセチル L-カルニチン分子内塩またはその医薬上許容される塩の一つ)を、 経腸 (特に経口)または非経口(特に筋肉内または静脈内)投与のための組成物の製剤に好適な賦形剤と混合することにより調製できる。
【００５３】
該賦形剤は、医薬分野の専門家に周知である。
【００５４】
上記活性成分の医薬上許容される塩には、アセチル L-カルニチン分子内塩への酸の付加によって調製され、望ましくない毒性または副作用を生じないあらゆる医薬上許容される塩が含まれる。酸の付加による塩の形成は医薬分野の慣行により周知である。
【国際調査報告】
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