(57)【要約】サブスタンスPまたはその類似体は喘息の処置に有用である。活性剤は、経口投与、静脈内投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、局所投与することができる。疾患の重症度は、サブスタンスP処置によって低下する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の段階を含む、喘息患者を処置する方法：
サブスタンスP、[Met-OH11]-サブスタンスP、[Met-OMe11]-サブスタンスP、[Nle11]-サブスタンスP、[Pro9]-サブスタンスP、[Sar9]-サブスタンスP、[Tyr8]-サブスタンスP、Sar9、Met (O2) 11-サブスタンスP、および[p-Cl-Phe7,8]-サブスタンスPからなる群より選択される薬剤を、喘息患者に投与し、それによって患者における喘息の症状の重症度を低下させる段階。
【請求項２】
それによって肺における炎症が軽減される、請求項1記載の方法。
【請求項３】
それによって気道における炎症が軽減される、請求項1記載の方法。
【請求項４】
それによって肺細胞におけるポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ(PARP)活性が阻害される、請求項1記載の方法。
【請求項５】
肺細胞におけるポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ(PARP)発現が阻害される、請求項1記載の方法。
【請求項６】
薬剤が、エアロゾルとして気道に投与される、請求項1記載の方法。
【請求項７】
薬剤が経口投与される、請求項1記載の方法。
【請求項８】
薬剤が、持続放出製剤として投与される、請求項7記載の方法。
【請求項９】
薬剤が、12〜24時間の期間にわたって放出される、請求項8記載の方法。
【請求項１０】
薬剤が静脈内投与される、請求項1記載の方法。
【請求項１１】
薬剤が筋肉内投与される、請求項1記載の方法。
【請求項１２】
薬剤が局所投与される、請求項1記載の方法。 
【請求項１３】
Sar9、Met (O2) 11-サブスタンスPが投与される、請求項1記載の方法。
【請求項１４】
サブスタンスPが投与される、請求項1記載の方法。
【請求項１５】
[Met-OH11]-サブスタンスPが投与される、請求項1記載の方法。
【請求項１６】
[Met-OMe11]-サブスタンスPが投与される、請求項1記載の方法。
【請求項１７】
[Nle11]-サブスタンスPが投与される、請求項1記載の方法。
【請求項１８】
[Pro9]-サブスタンスPが投与される、請求項1記載の方法。
【請求項１９】
[Sar9]-サブスタンスPが投与される、請求項1記載の方法。
【請求項２０】
[Tyr8]-サブスタンスPが投与される、請求項1記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
発明の背景
喘息は、気道の炎症；気道の過敏性；およびしばしば気流の閉塞によって特徴付けられる慢性呼吸器疾患である。気流閉塞は、気管支痙攣および/または粘液分泌に起因し得る。アレルゲン、感染症、運動、天候の急な変化、またはタバコ煙および風媒性の汚染物質のような気道刺激物への曝露を含む、多くの因子が喘息発作を引き起こすことができる。
【０００２】
喘息の処置方法は、当技術分野において引き続き必要とされている。
【発明の開示】
【０００３】
発明の概要
本発明の一つの態様によって、患者において喘息を処置する方法が提供される。喘息を有するヒトに薬剤を投与する。薬剤は、以下からなる群より選択される：サブスタンスP、[Met-OH11]-サブスタンスP、[Met-OMe11]-サブスタンスP、[Nle11]-サブスタンスP、[Pro9]-サブスタンスP、[Sar9]-サブスタンスP、[Tyr8]-サブスタンスP、Sar9、Met (O2) 11-サブスタンスP、および[p-Cl-Phe7,8]-サブスタンスP。処置は、喘息症状の重症度の低下をもたらす。
【０００４】
発明の詳細な説明
サブスタンスP、およびSar9、Met (O2) 11-サブスタンスPのようなその生理活性類似体が、喘息の処置に有益であることが本発明者らの開示である。サブスタンスPおよびその類似体を用いて、喘息症状の重症度を低下させることができる。サブスタンスPおよびその類似体はまた、気道炎症の活性化に関係する酵素である、ポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ-1(PARP)を阻害する。
【０００５】
喘息の症状は、喘鳴音、咳、息切れ、胸苦しさ、ピーク気流数の減少を含む。重度の喘息の症状は、ひどい咳、喘鳴音、息切れ、もしくは胸苦しさ、会話もしくは集中の困難、歩行中の息切れ、浅く速い呼吸もしくは通常よりも遅い呼吸、肩を丸める、鼻の発赤、退縮、チアノーゼ、および個人の最適値の50％を下回るピーク気流数を含む。
【０００６】
サブスタンスP(RPKPQQFFGLM-NH2；SEQ ID NO：1)、またはSar9,Met (O2) 11-サブスタンスPのようなその生理活性類似体を投与し、喘息を処置することができる。生理活性類似体は、[Met-OH11]-サブスタンスP、[Met-OMe11]-サブスタンスP、[Nle11] -サブスタンスP、[Pro9]-サブスタンスP、[Sar9]-サブスタンスP、[Tyr8]-サブスタンスP、Sar9、Met (O2) 11-サブスタンスP、および[p-Cl-Phe7,8]-サブスタンスPからなる群より選択することができる。同様に機能する他の化合物は、その受容体(NK-1)への結合について、またはNK-1受容体と拮抗する(agonize)それらの能力について、サブスタンスPと競合するそれらの能力によって同定することができる。そのような活性についてのルーチン分析は、当技術分野において公知であり、用いることができる。
【０００７】
サブスタンスPまたは類似体は、当技術分野において公知の任意の経路によって投与される。それらには、局所、筋肉内、静脈内、皮下、エアロゾルを介して、肺への滴下によって、経口、および鼻腔内が含まれる。典型的にそれは、水性液体または固体のような、適切な賦形剤と混合される。賦形剤におけるサブスタンスPまたはその生理活性類似体の典型な濃度範囲は、0.001と10μMの間、0.05と5μMの間、または0.1と1μMの間である。本発明の一つの態様において、薬剤は持続放出型の製剤として投与する。放出の期間は、例えば12〜24時間であってよい。
【０００８】
本発明による生理活性類似体は、SP受容体(NK-1受容体)に結合することにより、SPの競合的阻害物質として作用するものである。類似体は、NK-1受容体のアゴニストであってよい。当技術分野において公知であり、市販されている他の誘導体(例えばSigma, St. Louis, MO、またはPolypeptide Laboratories A/S, Hillerod, Denmarkから)を用いることができる。さらに、サブスタンスP断片および誘導体化サブスタンスP断片を用いてもよい。1〜8アミノ酸残基、および好ましくは1〜3アミノ酸残基の置換、欠失、または挿入は、生物活性についてルーチンに試験することができる類似体をもたらすであろう。さらに、同じペプチドバックボーンを保持したまま、SPにおいて官能基を改変してもよい。さらに、ルーチン試験により、そのような改変のどれが、生物活性に有害な影響を及ぼさないか決定されるであろう。
【０００９】
本発明による処置に適した処置療法には、局所適用による一回、毎月、毎週、毎日、または毎日複数回の処置が含まれる。頻度は、症状の重症度、または悪化させる物質もしくは条件への曝露に依存し得る。投与のためのサブスタンスPの適した製剤は、薬学的にまたは美容上許容される任意のものであり、かつサブスタンスPまたは生理活性類似体が、そこにおいてその生物活性を保持するものである。一般に、そのような製剤は、通常の生理食塩水もしくは他の水性媒質、クリーム、ローション、軟膏、またはゲル中に溶解したサブスタンスPを含む。リポソーム製剤および徐放製剤を含む、吸収ならびに半減期の特性を変化させる他の製剤を用いることもできる。 
【００１０】
疾患症状は、本処置によって改善する。症状の軽減は、非常に成功した処置によって完成し得る。少なくとも10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、または50％の症状の軽減が望ましい。より大きく減少することが好ましい。
【００１１】
実施例1
マウスを、葉巻または紙巻タバコ煙の群に分け、連続3週間、週に5日、１時間の煙曝露に供した。もちろん、葉巻の煙が、紙巻タバコの煙と比較してさえ、非常に刺激性/毒性であることは周知である。習慣的な葉巻喫煙者でさえ、葉巻の煙を肺に深く吸入しない。本発明者らのC57BL/6マウスは、IN-TOX曝露室にいる間は、葉巻煙を肺に深く吸入するという選択肢は持たない。
【００１２】
本発明者らは、ベースラインの肺機能値を確立し、1 mg/ml用量のヒスタミンの0.1 mlボーラスを、マウスの気管内チューブを介して投与し、2分間待ち、その後肺機能試験を繰り返した。葉巻/紙巻タバコ煙の結果は、Homsperaがヒスタミン誘導性の気道過反応性を減衰することができることを示した。データは以下である。
【００１３】
動肺コンプライアンスは、慢性閉塞性肺疾患の測標であり、肺気腫において増大する。喘息が拘束性肺疾患であり、明らかに肺の外よりも肺へ空気を取り込むのが困難である(閉塞性肺疾患)ため、吸気性動肺コンプライアンスは、気道過反応性の感度のよい指標となる。
【００１４】
（表１）ベースラインとヒスタミン投与後の間の吸気性動肺コンプライアンスにおける増加割合
対照(N=7)                        317.0％増加
葉巻(N=4)                        161.4％増加
葉巻＋Homspera(N=4)              38.0％増加
紙巻タバコ(N=4)                  374.5％増加
紙巻タバコ＋Homspera(N=4)        226.4％増加
【００１５】
これらのデータは、葉巻または紙巻タバコ煙への曝露が誘導する気道過反応性モデルにおいて、1μM濃度でのHomspera処置が、ヒスタミン投与後の気道過反応性の発生を減衰することができることを実証する。
【００１６】
実施例2
肺胞マクロファージ(PAM)を、8μg/mlのJP-8およびサブスタンスPで予め処理するか、または未処理のままとした。24時間後、タンパク質をPAMから抽出し、PARP-1、プロカスパーゼ-3、p53、およびGAPDHについて免疫ブロット法によって分析した。図1を参照されたい。サブスタンスPは、用量依存的な様式で、肺胞マクロファージにおけるPARP-1発現の低下を引き起こす。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】肺胞マクロファージにおけるSP誘導性のPARP-1発現低下を示す。
【図１】
2008534608.tif 000002
【手続補正書】
【提出日】平成19年11月27日(2007.11.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】追加
【補正の内容】
【配列表】
2008534608000001.app
【国際調査報告】
2008534608.tif 000003