(57)【要約】  式（Ｉ）で示される化合物（ここで、可変基は、明細書で定義された通りである）、それらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、および、プロドラッグ、ならびに、高脂血症を治療するためのコレステロール吸収阻害剤としてのそれらの使用、が記載される。それら化合物の製造方法、及びそれらを含む医薬組成物についても記載される。2008546774.tif 000058
2008546774.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008546774.tif 000043
［式中：
Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、または、アリールであり；
Ｒ２およびＲ３は、水素、分岐状または非分岐状のＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、または、アリールであり；ここで、前記Ｃ１〜６アルキルは、任意に、１個またはそれより多くのヒドロキシ、アミノ、グアニジノ、カルバモイル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）３Ｓｉ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは、０〜２である）、Ｃ３〜６シクロアルキル、または、アリールで置換されていてもよく；そして、ここで、いずれかのアリール基は、任意に、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、または、Ｃ１〜６アルコキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、または、アリールＣ１〜６アルキルであり；
ここで、Ｒ３とＲ２は、３〜７個の炭素原子を有する環を形成してもよく、Ｒ４とＲ２は、２〜６個の炭素原子を有する環を形成してもよく；
Ｒ５は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは、０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、および、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイルから選択され；ここで、ｎは、０、１、２または３である］
で示される化合物、またはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグ。
【請求項２】
式（Ｉ２）：
【化２】
2008546774.tif 000044
［式中：
Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、または、アリールであり；
Ｒ２およびＲ３は、水素、分岐状または非分岐状のＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、または、アリールであり；ここで、前記Ｃ１〜６アルキルは、任意に、１個またはそれより多くのヒドロキシ、アミノ、グアニジノ、カルバモイル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）３Ｓｉ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは、０〜２である）、Ｃ３〜６シクロアルキル、または、アリールで置換されていてもよく；ここで、いずれかのアリール基は、任意に、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、または、Ｃ１〜６アルコキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、または、アリールＣ１〜６アルキルであり；
ここで、Ｒ３とＲ２は、３〜７個の炭素原子を有する環を形成してもよく、Ｒ４とＲ２は、２〜６個の炭素原子を有する環を形成してもよく；
Ｒ５は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは、０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、および、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイルから選択され；ここで、ｎは、０、１、２または３である］
で示される化合物、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグ。
【請求項３】
Ｘが、−ＣＨ２−である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが、−ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２およびＲ３が、水素、または、分岐状または非分岐状のＣ１〜６アルキルであり；ここで、前記Ｃ１〜６アルキルが、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール、または、アミノで置換されており；
Ｒ４が、水素である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２およびＲ３が、水素、または、分岐状または非分岐状のＣ１〜６アルキルであり；ここで、前記Ｃ１〜６アルキルが、Ｃ３〜６シクロアルキルで置換されており；
Ｒ４が、水素である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、水素であり、Ｒ３が、ｔｅｒｔ−ブチルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、水素であり、Ｒ３が、メチルであり；ここで、前記メチルが、シクロヘキシルで置換されている、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５が、塩素またはフッ素から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
以下から選択される１種またはそれより多くの化合物：
Ｎ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニン；
Ｎ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシル−３−メチル−Ｄ−バリン；
Ｎ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［（２Ｒ）−２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシル−３−メチル−Ｄ−バリン；
Ｎ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［（２Ｒ）−２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニン。
【請求項１２】
式（ＸＶＩ）：
【化３】
2008546774.tif 000045
［式中：
Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、または、アリールであり；
Ｒ５は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは、０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、および、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイルから選択され；ここで、ｎは、０、１、２または３であり；
Ｒ７は、ヒドロキシ基、または、Ｃ１〜４アルコキシ基である］
で示される化合物。
【請求項１３】
高脂血症の状態を治療または予防する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、有効量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項１４】
アテローム性動脈硬化症の治療または予防方法であって、それを必要とする哺乳動物に、有効量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項１５】
アルツハイマー病の治療または予防方法であって、それを必要とする哺乳動物に、有効量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項１６】
コレステロールが関連する腫瘍の治療または予防方法であって、それを必要とする哺乳動物に、有効量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項１７】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物を、薬学的に許容できるアジュバント、希釈剤および／またはキャリアーと混合されて含む医薬製剤。
【請求項１８】
式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグの製造方法であって、該方法（ここで、可変基は、特に他の規定がない限り、式（Ｉ）で定義された通りである）は：
方法１）：式（ＩＩ２）：
【化４】
2008546774.tif 000046
で示される化合物と、式（ＩＩＩ）：
【化５】
2008546774.tif 000047
（式中、Ｌは、置換可能な基である）で示される化合物とを反応させること：
方法２）：式（ＩＶ２）：
【化６】
2008546774.tif 000048
で示される酸またはその活性化された誘導体と、式（Ｖ）：
【化７】
2008546774.tif 000049
で示されるアミンとを反応させること：
方法３）：式（ＶＩ２）：
【化８】
2008546774.tif 000050
で示される酸またはその活性化された誘導体と、式（ＶＩＩ）：
【化９】
2008546774.tif 000051
で示されるアミンとを反応させること：
方法４）：式（ＶＩＩＩ２）：
【化１０】
2008546774.tif 000052
で示される化合物を還元すること：
方法５）：式（ＩＸ２）：
【化１１】
2008546774.tif 000053
で示される化合物と、式（Ｘ）：
【化１２】
2008546774.tif 000054
（式中、Ｌは、置換可能な基である）で示される化合物とを反応させること：
方法６）：式（ＸＩ２）：
【化１３】
2008546774.tif 000055
（式中、Ｌは、置換可能な基である）で示される化合物と、式（ＸＩＩ）：
【化１４】
2008546774.tif 000056
で示される化合物とを反応させること：
方法７）：式（ＸＩＩＩ２）：
【化１５】
2008546774.tif 000057
（式中、基Ｃ（Ｏ）ＯＲは、エステル基である）で示される化合物を脱エステル化すること；
のいずれかを含む、前記製造方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、２−アゼチジノン誘導体、もしくはその薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、および、それらのプロドラッグに関する。これらの２−アゼチジノンはコレステロール吸収阻害活性を有するため、高脂血症の状態に関連する病態の治療において価値がある。従ってこれらは、温血動物（例えばヒト）の治療方法において有用である。本発明はまた、そのような２−アゼチジノン誘導体の製造方法、それらを含む医薬組成物、および、温血動物（例えばヒト）におけるコレステロール吸収を阻害するための医薬品の製造におけるそれらの使用に関する。本発明のさらなる形態は、脂質異常症の状態の治療における本発明の化合物の使用に関する。
【０００２】
西欧諸国において、アテローム硬化型の冠動脈疾患は主な死亡および病的状態の原因であり、同様に、多大な医療財源を浪費する原因である。高濃度の総コレステロールおよび低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロールに関連する高脂血症の状態は、心臓血管系のアテローム性動脈硬化症に関する主要な危険因子であることは周知である（例えば、“Coronary Heart Disease:Reducing the Risk; a Worldwide View” Assman G., Carmena R. Cullen P.ら; Circulation 1999, 100, 1930-1938、および、“Diabetes and Cardiovascular Disease:A Statement for Healthcare Professionals from the American Heart Association” Grundy S, Benjamin I., Burke G.,ら; Circulation, 1999, 100, 1134-46）。
【０００３】
シトステロール血症は脂質蓄積障害であり、これは、非選択的な腸でのステロール吸収が増加し、肝臓での除去が減少するために、血漿およびその他の組織においてシトステロールおよびその他の植物ステロールが高いレベルであることを特徴とする。シトステロール血症は、アテローム性動脈硬化症およびその他の心臓血管疾患を促進させる可能性がある。ＷＯ０２／０５８６９６を参照。
【０００４】
血漿コレステロールの濃度は、コレステロール代謝の内因性および外因性経路の総合的なバランスによって決まる。内因性経路において、コレステロールは肝臓と肝臓外の組織によって合成され、リポタンパク質として循環系に入るか、または、胆汁に分泌される。外因性経路において、食事由来および胆汁由来のコレステロールは腸で吸収され、カイロミクロン成分として循環系に入る。いずれかの経路が変化することによって、血漿コレステロールの濃度が影響を受けると予想される。
【０００５】
しかしながら、腸からコレステロールが吸収される正確なメカニズムは明らかになっていない。
【０００６】
総コレステロールおよび（ＬＤＬ）コレステロールの減少と、冠動脈疾患の例の減少との間に明白な関連が確立されており、血清コレステロールを制御するために数種のクラスの薬剤が用いられている。血漿コレステロールを調節する主要な選択肢としては：（ｉ）例えば、ＬＤＬ受容体のアップレギュレーションによって、血漿からのコレステロールの除去を促進すると予想されるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤のような物質、例えばシンバスタチンおよびフルバスタチンのようなスタチンによって、コレステロール合成をブロックすること；（ｉｉ）胆汁酸排泄の増加を引き起こす特定の物質によって、胆汁酸の再吸収をブロックすること、および、胆汁酸結合剤のような物質、例えばコレスチラミンおよびコレスチポールのような樹脂を用いたコレステロールからの胆汁酸の合成；および、（ｉｉｉ）選択的なコレステロール吸収阻害剤によってコレステロールの腸での摂取をブロックすることが挙げられる。また、フィブラートやニコチン酸類似体のような高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）を高める物質も用いられている。
【０００７】
このようなコレステロール吸収阻害活性を有する化合物はすでに開示されており、例えば、以下に記載されている化合物を参照されたい：ＷＯ９３／０２０４８、ＷＯ９４／１７０３８、ＷＯ９５／０８５３２、ＷＯ９５／２６３３４、ＷＯ９５／３５２７７、ＷＯ９６／１６０３７、ＷＯ９６／１９４５０、ＷＯ９７／１６４５５、ＷＯ０２／５００２７、ＷＯ０２／５００６０、ＷＯ０２／５００６８、ＷＯ０２／５００９０、ＷＯ０２／６６４６４、ＷＯ０４／０００８０３、ＷＯ０４／０００８０４、ＷＯ０４／０００８０５，ＷＯ０４／０１９９３、ＷＯ０４／０１０９４８、ＷＯ０４／０４３４５６ＷＯ０４／０４３４５７、ＷＯ０４／０８１００２、ＷＯ０５／０００３５３、ＷＯ０５／０２１４９５、ＷＯ０５／０２１４９７、ＷＯ０５／０３３１００、ＵＳ５７５６４７０、ＵＳ５７６７１１５、ＵＳ２００４０１８０８６０、ＵＳ２００４０１８０８６１、および、ＵＳＲＥ３７７２１。
【０００８】
本発明は、驚くべきことにある種の２−アゼチジノン誘導体がコレステロール吸収を阻害するという発見に基づく。このような特性は、高脂血症の状態に関連する病態の治療において有用であると予想される。本発明の化合物は上記出願のどれにも開示されておらず、我々は、驚くべきことに、本発明の化合物は、それらをインビボでの温血動物（例えばヒト）への投与に特に適したものにする有益な効果、代謝および毒物学的プロファイルを有することを見出した。本発明の特定の化合物は、従来技術の化合物と比較して低い程度の吸収を示すが、その一方で、それらのコレステロール吸収を阻害する能力も保持する。
【０００９】
従って、式（Ｉ）で示される化合物が提供される。
【００１０】
式（Ｉ）：
【００１１】
【化１】
2008546774.tif 000003
で示される化合物において、
式中：
Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、または、アリールであり；
Ｒ２およびＲ３は、水素、分岐状または非分岐状のＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、または、アリールであり；ここで、前記Ｃ１〜６アルキルは、任意に、１個またはそれより多くのヒドロキシ、アミノ、グアニジノ、カルバモイル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）３Ｓｉ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは、０〜２である）、Ｃ３〜６シクロアルキル、または、アリールで置換されていてもよく；ここで、いずれかのアリール基は、任意に、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、または、Ｃ１〜６アルコキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、または、アリールＣ１〜６アルキルであり；
ここで、Ｒ３とＲ２は、３〜７個の炭素原子を有する環を形成していてもよく、Ｒ４とＲ２は、２〜６個の炭素原子を有する環を形成していてもよく；
Ｒ５は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは、０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、および、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイルから選択され；ここで、ｎは、０、１、２または３である。
【００１２】
本明細書において、用語「アルキル」は、直鎖および分岐アルキル基の両方を含むが、例えば「プロピル」のように個々のアルキル基を述べる場合は、直鎖の形態のみを指す。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」および「Ｃ１〜４アルキル」には、プロピル、イソプロピル、および、ｔ−ブチルが含まれる。しかしながら、例えば「プロピル」のように個々のアルキル基を述べる場合は、直鎖の形態のみを指し、例えば「イソプロピル」のような個々の分岐アルキル基を述べる場合は、分岐した形態のみを指す。同様の慣例が、その他のラジカルにも適用され、例えば「フェニルＣ１〜６アルキル」は、ベンジル、１−フェニルエチル、および、２−フェニルエチルを含む。用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、および、ヨードを意味する。
【００１３】
任意の置換基が「１個またはそれより多くの」基から選択される場合、当然のことながら、この定義は、全ての置換基が指定された基のいずれか１種から選択されること、または、置換基が指定された基の２種またはそれより多くから選択されることを含む。
【００１４】
用語「アリール」は、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される０〜５個のヘテロ原子を含む４〜１０員環の芳香族単環または二環式の環を意味する。アリールの例としては、フェニル、ピロリル、フラニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピリジル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、チエニル、ナフチル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、インドリル、ピリドイミダゾリル、ピリミドイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、フタラジニル、シンノリニル、および、ナフチリジニルが挙げられる。具体的には、「アリール」は、フェニル、チエニル、ピリジル、イミダゾリル、または、インドリルを意味する。用語「アリール」は、非置換の芳香環、および、置換された芳香環の両方を含む。
【００１５】
「Ｃ１〜６アルコキシ」の例としては、メトキシ、エトキシ、および、プロポキシが挙げられる。「Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは、０〜２である）」の例としては、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、および、エチルスルホニルが挙げられる。「Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ」の例としては、メチルアミノ、および、エチルアミノが挙げられる。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ」の例としては、ジ−Ｎ−メチルアミノ、ジ−（Ｎ−エチル）アミノ、および、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノが挙げられる。「Ｃ３〜６シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、および、シクロヘキシルを意味する。
【００１６】
本発明の化合物、または、本明細書で開示されるその他の化合物の適切な薬学的に許容できる塩は、例えば、十分な塩基性を有する本発明の化合物の酸付加塩であり、例えば、無機酸または有機酸との酸付加塩であり、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、酢酸、または、マレイン酸との酸付加塩である。加えて、十分な酸性を有する本発明の化合物の適切な薬学的に許容できる塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩またはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩またはマグネシウム塩、アンモニウム塩、または、生理的に許容できるカチオンを生じる有機塩基との塩、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン、または、トリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
【００１７】
式（Ｉ）で示される化合物、または、本明細書で開示されるその他の化合物は、ヒトまたは動物の体内で分解されて式（Ｉ）で示される化合物を生じるプロドラッグの形態で投与してもよい。プロドラッグの例としては、式（Ｉ）で示される化合物のインビボで加水分解性のエステル、および、インビボで加水分解性のアミドが挙げられる。
【００１８】
カルボキシ基またはヒドロキシ基を含む、式（Ｉ）で示される化合物、または、本明細書で開示されるその他の化合物のインビボで加水分解性のエステルは、例えば、ヒトまたは動物の体内で加水分解されて親の酸またはアルコールを生産する薬学的に許容できるエステルである。カルボキシの場合の適切な薬学的に許容できるエステルとしては、Ｃ１〜６アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ３〜８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１〜６アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オンイルメチルエステル、例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オンイルメチル；および、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルが挙げられ、このようなエステルは、本発明の化合物中のどのカルボキシ基に形成されてもよい。
【００１９】
ヒドロキシ基を含む式（Ｉ）で示される化合物または本明細書で開示されるその他の化合物のインビボで加水分解性のエステルとしては、無機エステル、例えばリン酸エステル、および、α−アシルオキシアルキルエーテル、および、エステルがインビボで加水分解された結果として分解し、親のヒドロキシ基を生じる関連化合物が挙げられる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例としては、アセトキシメトキシ、および、２，２−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシが挙げられる。ヒドロキシの場合の、インビボで加水分解性のエステルを形成する基の選択肢としては、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、および、置換されたベンゾイル、および、フェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキル炭酸エステルを生じる）、ジアルキルカルバモイル、および、Ｎ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを生じる）、ジアルキルアミノアセチル、および、カルボキシアセチルが挙げられる。ベンゾイルにおける置換基の例としては、環の窒素原子から、メチレン基を介してベンゾイル環の３位または４位に連結されたモルホリノおよびピペラジノが挙げられる。
【００２０】
カルボキシ基を含む式（Ｉ）で示される化合物、または、本明細書で開示されるその他の化合物のインビボで加水分解性のアミドとして適切な値は、例えば、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル、または、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜６アルキルアミド、例えばＮ−メチル、Ｎ−エチル、Ｎ−プロピル、Ｎ，Ｎ−ジメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチル、または、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミドである。
【００２１】
式（Ｉ）で示される化合物のいくつかは、キラル中心、および／または、幾何異性体の中心（Ｅ−およびＺ−異性体）を有していてもよく、当然のことながら、本発明は、このようなすべてのコレステロール吸収阻害活性を有する光学異性体、ジアステレオ異性体、および、幾何異性体を包含する。
【００２２】
本発明は、コレステロール吸収阻害活性を有する式（Ｉ）で示される化合物の様々な互変異性型に関する。
【００２３】
また当然ながら、式（Ｉ）で示される所定の化合物は、溶媒和、加えて非溶媒和の形態で存在する可能性があり、例えば水和物の形態で存在する可能性がある。当然のことながら、本発明は、このようなコレステロール吸収阻害活性を有するあらゆる溶媒和型を包含する。
【００２４】
本発明の好ましい形態は、式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの薬学的に許容できる塩に関する形態である。
【００２５】
本発明のその他の形態は、式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグの製造方法を提供し、ここで、本方法（ここで、可変基は、特に他の規定がない限り、式（Ｉ）で定義された通りである）は、以下：
方法１）：式（ＩＩ）：
【００２６】
【化２】
2008546774.tif 000004
で示される化合物と、式（ＩＩＩ）：
【００２７】
【化３】
2008546774.tif 000005
（式中、Ｌは、置換可能な基である）で示される化合物とを反応させること：
方法２）：式（ＩＶ）：
【００２８】
【化４】
2008546774.tif 000006
で示される酸またはその活性化された誘導体と、式（Ｖ）：
【００２９】
【化５】
2008546774.tif 000007
で示されるアミンとを反応させること：
方法３）：式（ＶＩ）：
【００３０】
【化６】
2008546774.tif 000008
で示される酸またはその活性化された誘導体と、式（ＶＩＩ）：
【００３１】
【化７】
2008546774.tif 000009
で示されるアミンとを反応させること：
方法４）：式（ＶＩＩＩ）：
【００３２】
【化８】
2008546774.tif 000010
で示される化合物を還元すること：
方法５）：式（ＩＸ）：
【００３３】
【化９】
2008546774.tif 000011
で示される化合物と、式（Ｘ）：
【００３４】
【化１０】
2008546774.tif 000012
（式中、Ｌは、置換可能な基である）で示される化合物とを反応させること：
方法６）：式（ＸＩ）：
【００３５】
【化１１】
2008546774.tif 000013
（式中、Ｌは、置換可能な基である）で示される化合物と、式（ＸＩＩ）：
【００３６】
【化１２】
2008546774.tif 000014
で示される化合物とを反応させること：
方法７）：式（ＸＩＩＩ）：
【００３７】
【化１３】
2008546774.tif 000015
（式中、基Ｃ（Ｏ）ＯＲは、エステル基である）で示される化合物を脱エステル化すること；
および、その後必要に応じて、または、望ましくは：
ｉ）式（Ｉ）で示される化合物を、式（Ｉ）で示される別の化合物に変換すること；
ｉｉ）あらゆる保護基を除去すること；
ｉｉｉ）薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグを形成すること；または、
ｉｖ）２種またはそれより多くのエナンチオマーを分離すること、
で構成される。
【００３８】
Ｌは、置換可能な基であり、Ｌとして適切な意味は、例えばハロゲノまたはスルホニルオキシ基であり、例えばクロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシ、または、トルエン−４−スルホニルオキシ基である。
【００３９】
Ｃ（Ｏ）ＯＲは、エステル基であり、Ｃ（Ｏ）ＯＲとして適切な意味は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、および、ベンジルオキシカルボニルである。
【００４０】
本発明で用いられる出発原料は、ＥＰ０７９２２６４Ｂ１で説明されている経路を改変することによって製造することができる。あるいは、これら出発原料は以下の反応によって製造してもよい。
【００４１】
方法１）：式（ＩＩ）で示されるアルコールは、無機塩基、例えば炭酸ナトリウム、または、有機塩基、例えばＨｕｎｉｇｓ塩基のような塩基の存在下で、アセトニトリル、ジクロロメタン、または、テトラヒドロフランのような適切な溶媒の存在下で、０℃〜還流温度の範囲温度で、好ましくは還流温度で、または、ほぼ還流温度で、式（ＩＩＩ）で示される化合物と反応することができる。
【００４２】
式（ＩＩ）で示される化合物は、以下のスキームに従って製造することができる：
【００４３】
【化１４】
2008546774.tif 000016
式中、ｐＭｅＯＢｚは、パラメトキシベンジルである。
【００４４】
式（ＩＩｂ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｇ）および（ＩＩＩ）で示される化合物は、市販の化合物であるか、または、これらは、文献において既知であるか、または、これらは、当業界既知の標準的な方法によって製造される。
【００４５】
本発明のその他の形態において、式（Ｉ２）：
【００４６】
【化１５】
2008546774.tif 000017
で示される化合物、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグの製造方法が提供され（ここで、可変基は、特に他の規定がない限り、式（I）で定義された通りである）、本方法は、以下：
方法１）：式（ＩＩ２）：
【００４７】
【化１６】
2008546774.tif 000018
で示される化合物と、式（ＩＩＩ）：
【００４８】
【化１７】
2008546774.tif 000019
（式中、Ｌは、置換可能な基である）で示される化合物とを反応させること：
方法２）：式（ＩＶ２）：
【００４９】
【化１８】
2008546774.tif 000020
で示される酸またはその活性化された誘導体と、式（Ｖ）：
【００５０】
【化１９】
2008546774.tif 000021
で示されるアミンとを反応させること：
方法３）：式（ＶＩ２）：
【００５１】
【化２０】
2008546774.tif 000022
で示される酸またはその活性化された誘導体と、式（ＶＩＩ）：
【００５２】
【化２１】
2008546774.tif 000023
で示されるアミンとを反応させること：
方法４）：式（ＶＩＩＩ２）：
【００５３】
【化２２】
2008546774.tif 000024
で示される化合物を還元すること：
方法５）：式（ＩＸ２）：
【００５４】
【化２３】
2008546774.tif 000025
で示される化合物と、式（Ｘ）：
【００５５】
【化２４】
2008546774.tif 000026
（式中、Ｌは、置換可能な基である）で示される化合物とを反応させること：
方法６）：式（ＸＩ２）：
【００５６】
【化２５】
2008546774.tif 000027
（式中、Ｌは、置換可能な基である）で示される化合物と、式（ＸＩＩ）：
【００５７】
【化２６】
2008546774.tif 000028
で示される化合物とを反応させること：
方法７）：式（ＸＩＩＩ２）：
【００５８】
【化２７】
2008546774.tif 000029
（式中、基Ｃ（Ｏ）ＯＲは、エステル基である）で示される化合物を脱エステル化すること；
および、その後必要に応じて、または、望ましくは：
ｉ）式（Ｉ２）で示される化合物を、式（Ｉ２）で示される別の化合物に変換すること；
ｉｉ）あらゆる保護基を除去すること；
ｉｉｉ）薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグを形成すること；または、
ｉｖ）２種またはそれより多くのエナンチオマーを分離すること、
で構成される。
【００５９】
Ｌは、置換可能な基であり、Ｌとして適切な意味は、例えばハロゲノまたはスルホニルオキシ基であり、例えばクロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシ、または、トルエン−４−スルホニルオキシ基である。
【００６０】
Ｃ（Ｏ）ＯＲは、エステル基であり、Ｃ（Ｏ）ＯＲとして適切な意味は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、および、ベンジルオキシカルボニルである。
【００６１】
本発明で用いられる出発原料は、ＥＰ０７９２２６４Ｂ１で説明されている経路を改変することによって製造することができる。あるいは、これら出発原料は以下の反応によって製造してもよい。
【００６２】
方法１）：式（ＩＩ２）で示されるアルコールは、無機塩基、例えば炭酸ナトリウム、または、有機塩基、例えばＨｕｎｉｇｓ塩基のような塩基の存在下で、アセトニトリル、ジクロロメタン、または、テトラヒドロフランのような適切な溶媒の存在下で、０℃〜還流温度の範囲温度で、好ましくは還流温度で、または、ほぼ還流温度で、式（ＩＩＩ）で示される化合物と反応することができる。
【００６３】
式（ＩＩ２）で示される化合物は、以下のスキームに従って製造することができる：
【００６４】
【化２８】
2008546774.tif 000030
式中、ｐＭｅＯＢｚは、パラメトキシベンジルである。
【００６５】
式（ＩＩｂ）、（ＩＩｄ）、（Ｉｉｇ２）および（ＩＩＩ２）で示される化合物は、市販の化合物であるか、または、これらは、文献において既知であるか、または、これらは、当業界既知の標準的な方法によって製造される。
【００６６】
また式（Ｖ）で示される化合物は、式（ＸＩＶ）で示される化合物と反応することができる。
【００６７】
【化２９】
2008546774.tif 000031
また式（ＩＩＩ２）で示される化合物は、式（ＸＩＶ２）で示される化合物と反応することもできる。
【００６８】
式（ＸＩＶ２）で示される化合物は、以下の経路に従って製造することができる：
【００６９】
【化３０】
2008546774.tif 000032
式（ＸＶ）で示される化合物は、式（ＩＶ）で示される化合物に還元させてもよいし、または、式（ＸＶ）で示される化合物は、式（Ｖ）で示される化合物と反応させてもよい：
【００７０】
【化３１】
2008546774.tif 000033
式（ＸＶ２）で示される化合物は、式（ＩＶ２）で示される化合物に還元させてもよいし、または、式（ＸＶ２）で示される化合物は、式（Ｖ）で示される化合物と反応させてもよい：
【００７１】
【化３２】
2008546774.tif 000034
式（ＸＶ２）で示される化合物は、以下の経路に従って製造することができる：
【００７２】
【化３３】
2008546774.tif 000035
このスキームにおける工程は、述べられた試薬、条件または保護基に限定されない。
【００７３】
式（ＸＶ２）で示される化合物は、以下のスキームに従って製造することができる：
【００７４】
【化３４】
2008546774.tif 000036
このスキームにおける工程は、述べられた試薬、条件または保護基に限定されない。
【００７５】
ＸＩＶおよび（ＸＶ）に関して、および、ＸＩＶ２および（ＸＶ２）両方に関する類似の方法において、以下が適用される：
方法２）および方法３）：酸およびアミンは、適切なカップリング試薬の存在下で一緒にカップリングさせることができる。適切なカップリング試薬として、カルボニルジイミダゾール、および、ジシクロヘキシル−カルボジイミドのような当業界既知の標準的なペプチドカップリング試薬を、任意に、ジメチルアミノピリジン、または、４−ピロリジノピリジンのような触媒の存在下で、任意に、例えばトリエチルアミン、ピリジン、または、２，６−ジ−アルキル−ピリジン、例えば２，６−ルチジン、または、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンのような塩基の存在下で用いることができる。適切な溶媒としては、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、および、ジメチルホルムアミドが挙げられる。カップリング反応は、都合のよい形態としては、−４０〜４０℃の範囲温度で行なうことができる。
【００７６】
適切な活性化された酸誘導体としては、酸ハロゲン化物、例えば酸塩化物、および、活性エステル、例えばペンタフルオロフェニルエステルが挙げられる。これらのタイプの化合物とアミンとの反応は当業界周知であり、例えばこれらは、上述のような塩基および上述のような適切な溶媒の存在下で反応させることができる。このような反応は、都合のよい形態としては、−４０〜４０℃の範囲温度で行なうことができる。
【００７７】
式（ＩＶ）および（ＶＩ）で示される酸は、式（ＩＩ）で示される化合物と、方法１）の条件を用いて適切な任意に保護された側鎖とを反応させることによって、式（ＩＩ）で示される化合物から製造することができる。または、式（ＩＶ）および（ＶＩ）で示される酸は、スキームＩを改変することによって製造してもよい。
【００７８】
式（Ｖ）および（ＶＩＩ）で示されるアミンは、市販の化合物であるか、または、これらは、文献において既知であるか、または、これらは、当業界既知の標準的な方法によって製造される。
【００７９】
方法４）：式（ＶＩＩＩ）で示される化合物の還元は、水素化ホウ素ナトリウムのようなヒドリド試薬を用いて、メタノールのような溶媒中で、−２０〜４０℃の適切な温度で行うことができる。
【００８０】
式（ＶＩＩＩ）で示される化合物は、式（ＩＩＩ）で示される化合物から、ベンジル基を脱保護し、方法１を行うことによって製造することができる。または、化合物（ＩＩｋ）を脱ベンジル化してもよく、方法１を行い、得られた化合物を脱保護してケトンを生成させてもよい。
【００８１】
方法５）および方法６）：これらの化合物は、無機塩基、例えば炭酸ナトリウム、または、有機塩基、例えばＨｕｎｉｇｓ塩基のような塩基の存在下で、アセトニトリル、ジクロロメタン、または、テトラヒドロフランのような適切な溶媒の存在下で、０℃〜還流温度の範囲温度で、好ましくは還流温度で、または、ほぼ還流温度で一緒に反応させることができる。
【００８２】
式（ＩＸ）および（ＸＩ）で示される化合物は、スキーム１を適切に改変することによって製造することができる。
【００８３】
式（Ｘ）および（ＸＩＩ）で示される化合物は、市販の化合物であるか、または、これらは、文献において既知であるか、または、これらは、当業界既知の標準的な方法によって製造される。
【００８４】
方法７）：式（ＸＩＩＩ）で示されるエステルを、以下で説明されるような標準条件下で脱保護することができ、例えばメチルまたはエチルエステルを、メタノール中の水酸化ナトリウムを用いて、室温で脱保護することができる。
【００８５】
式（ＸＩＩＩ）で示される化合物は、本明細書で説明されている式（Ｉ）で示される化合物の製造方法のいずれかを改変することによって製造することができる。
【００８６】
当然のことながら、本発明の化合物中の様々な環の所定の置換基は、標準的な芳香族置換反応によって導入してもよいし、または、上述の方法の前、またはその直後にいずれかで、慣用的な官能基の変換によって生成させてもよく、これらはそのようなものとして本発明の方法の形態に含まれる。このような反応および変換としては、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基アルキル化、および、置換基の酸化が挙げられる。このような手法のための試薬および反応条件は、化学技術においてよく知られている。芳香族置換反応の具体的な例としては、濃硝酸を用いたニトロ基の導入、例えば、フリーデル・クラフツ条件下でハロゲン化アシルおよびルイス酸（例えば三塩化アルミニウム）を用いたアシル基の導入；フリーデル・クラフツ条件下でハロゲン化アルキルおよびルイス酸（例えば三塩化アルミニウム）を用いたアルキル基の導入；および、ハロゲノ基の導入が挙げられる。変換の具体的な例としては、例えば、ニッケル触媒を用いた接触水素化による、または加熱しながら、塩酸の存在下、鉄での処理による、ニトロ基のアミノ基への還元；アルキルチオのアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへの酸化が挙げられる。
【００８７】
また当然のことながら、本明細書で述べられた反応のうちいくつかにおいて、化合物中の感受性を有するあらゆる基を保護することが必要である／望ましい場合がある。保護が必要であるか、または、望ましいような例、および、適切な保護方法は当業者既知である。慣用的な保護基は、標準的な技法に従って用いることができる（説明として、Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ），１９９９を参照。）従って、反応物にアミノ、カルボキシまたはヒドロキシのような基が含まれる場合、本明細書で述べられた反応のうちいくつかにおいて基を保護することが望ましい場合がある。
【００８８】
アミノまたはアルキルアミノ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアルカノイル基、例えばアセチル、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、または、アロイル基、例えばベンゾイルである。上記の保護基に関する脱保護条件は、必然的に保護基の選択に応じて様々である。従って、例えば、アシル基、例えばアルカノイルまたはアルコキシカルボニル基、または、アロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムのような適切な塩基を用いた加水分解によって除去することができる。あるいは、アシル基、例えばｔ−ブトキシカルボニル基は、例えば、塩酸、硫酸、または、リン酸、または、トリフルオロ酢酸のような適切な酸を用いた処理によって除去してもよく、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル基は、例えば、炭素担持パラジウムのような触媒での水素添加によって除去してもよいし、または、ホウ素トリス（トリフルオロ酢酸塩）のようなルイス酸を用いた処理によって除去してもよい。一級アミノ基に適した他の保護基は、例えばフタロイル基であり、これは、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミン、または、ヒドラジンを用いた処理によって除去することができる。
【００８９】
ヒドロキシ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアルカノイル基、例えばアセチル、アロイル基、例えばベンゾイル、または、アリールメチル基、例えばベンジルである。上記の保護基のための脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて様々であると予想される。従って、例えば、アシル基、例えばアルカノイルまたはアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウムまたはナトリウムのような適切な塩基を用いた加水分解によって除去することができる。また、アリールメチル基、例えばベンジル基は、例えば、炭素担持パラジウムのような触媒での水素添加によって除去することができる。
【００９０】
カルボキシ基に適した保護基は、例えば、エステル化基、例えばメチルまたはエチル基であり、これらは、例えば、水酸化ナトリウムような塩基を用いた加水分解によって除去することができ、またはｔ−ブチル基であり、これは例えば、酸、例えば有機酸、例えばトリフルオロ酢酸との処理によって除去することができ、またはベンジル基であり、これは炭素担持パラジウムのような触媒での水素添加によって除去することができる。
【００９１】
このような保護基は、化学技術においてよく知られた慣用技術を用いて、都合がよければ、合成のどの段階で除去してもよい。
【００９２】
本発明は、さらに、式（ＸＶＩ）で示される化合物、または、それらの加水分解性のエステルまたはアミドを提供する：
【００９３】
【化３５】
2008546774.tif 000037
式中、Ｒ７は、ヒドロキシ基、または、Ｃ１〜４アルコキシ基である。Ｒ１は、上記で式（Ｉ）に関して定義された通りである。式（ＸＶＩ）で示される化合物は、式（Ｉ）までの中間体でってもよい。
【００９４】
本発明はさらに、式（ＸＶＩ２）で示される化合物、または、それらの加水分解性のエステルまたはアミドを提供する：
【００９５】
【化３６】
2008546774.tif 000038
式中、Ｒ７は、ヒドロキシ基、または、Ｃ１〜３アルコキシ基である。Ｒ１は、上記で式（Ｉ）に関して定義された通りである。式（ＸＶＩ２）で示される化合物は、式（Ｉ２）までの中間体でってもよい。
【００９６】
上述したように、本発明で定義された化合物は、コレステロール吸収阻害活性を有する。これらの特性は、以下の生物学的試験を用いて評価することができる。
【００９７】
インビボにおけるコレステロール吸収阻害剤の試験（Ａ）
雌のＣ５７ＢＬ／６マウスを規則的な食事を与えて維持し、個々のケージ内で飼育し、糞を回収した。マウスを３時間絶食させ、続いて基剤または化合物を胃管で与えた。３０分後、マウスに、放射標識されたコレステロールを胃管で与えた。１４Ｃ−コレステロールの胃管栄養の６時間後、血液サンプルを、尾部から採取し、どのぐらい多くのコレステロールが吸収されたかを決定するために血漿を調製した。１４Ｃ−コレステロールの胃管栄養の２４時間後、マウスから採血し、解析のために血漿を調製した。糞を２４時間回収して、吸収効率を評価した。
【００９８】
インビボにおけるコレステロール吸収阻害剤の試験（Ｂ）
雌のＣ５７ＢＬ／６マウスを規則的な食事を与えて維持し、個々のケージ内で飼育し、糞を回収した。マウスを３時間絶食させ、続いて基剤または化合物を胃管で与えた。１〜１０時間後、マウスに、放射標識されたコレステロールを胃管で与えた。１４Ｃ−コレステロールの胃管栄養の６時間後、血液サンプルを、尾部から採取し、どのぐらい多くのコレステロールが吸収されたかを決定するために血漿を調製した。１４Ｃ−コレステロールの胃管栄養の２４時間後、マウスから採血し、血漿を放射活性に関して解析した。また糞も２４時間回収して、吸収効率を評価した。
【００９９】
参考文献
1. E. A. Kirk, G. L. Moe, M. T. Caldwell, J. A. Lernmark, D. L. Wilson, R. C. LeBoeuf. Hyper- and hypo-responsiveness to dietary fat and cholesterol among inbred mice:searching for level and variability genes. J. Lipid Res. 199536:1522-1532.
2. C. P. Carter, P. N. Howles, D. Y. Hui. Genetic variation in cholesterol absorption efficiency among inbred strains of mice. J. Nutr. 1997127:1344-1348.
3. C. D. Jolley, J. M. Dietschy, S. D. Turley. Genetic differences in cholesterol absorption in 129/Sv and C57BL/6mice:effect on cholesterol responsiveness. Am. J. Physiol. 1999276:G1117-G1124。
【０１００】
実施例１の０．２μｍｏｌ／ｋｇの投与によって、１４Ｃ−コレステロール吸収が６１％阻害された（手法Ａ）。０．２μｍｏｌ／ｋｇの実施例３の投与によって、１４Ｃ−コレステロール吸収が６７％阻害された（手法Ａ）。
【０１０１】
本発明のさらなる形態によれば、上記で定義されたような式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグを、薬学的に許容できる希釈剤またはキャリアーと共に含む医薬組成物が提供される。
【０１０２】
本組成物は、例えば錠剤またはカプセルのような経口投与に適した形態であってもよく、滅菌溶液、懸濁液またはエマルジョンのような非経口の注射剤（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、血管内または輸液）に適した形態であってもよく、軟膏またはクリームのような局所投与に適した形態であってもよく、または、坐剤のような直腸内投与に適した形態であってもよい。
【０１０３】
一般的に上記の組成物は、慣用の方式で慣用の賦形剤を用いて製造することができる。
【０１０４】
式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグは、一般的には約０．０２〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲内、好ましくは０．０２〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位用量で温血動物に投与されると予想され、一般的にこのような範囲によって治療有効量が提供される。好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲、具体的には０．１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲の１日用量が用いられる。その他の形態において、０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲の１日用量が用いられる。本発明の一形態において、式（Ｉ）で示される化合物の１日用量は、１００ｍｇ未満であるか、または、１００ｍｇに等しい。しかしながら、１日用量は、必然的に、治療される宿主、具体的な投与経路、および、治療される疾患の重症度に応じて様々であると予想される。従って、最適な用量は、特定の患者それぞれを治療する医師によって決定してもよい。錠剤またはカプセルのような単位用量の形態は、通常は、例えば１〜２５０ｍｇの活性成分を含むと予想される。
【０１０５】
本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）の予防または治療的処置の方法に使用するための、上記で定義されたような式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグが提供される。
【０１０６】
我々は、本発明において定義された化合物、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグは、有効なコレステロール吸収阻害剤であり、従って高脂血症の状態に関連する病態の治療において価値があることを見出した。
【０１０７】
従って、この本発明の形態によれば、医薬品として使用するための、上記で定義されたような式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグが提供される。
【０１０８】
本発明のその他の特徴によれば、温血動物（例えばヒト）において、コレステロール吸収阻害作用を生じさせるのに使用するための医薬品の製造における、上記で定義されたような式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグの使用が提供される。
【０１０９】
本発明のその他の特徴によれば、温血動物（例えばヒト）においてコレステロール吸収阻害作用を生じさせることにおける、上記で定義されたような式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグの使用が提供される。
【０１１０】
本明細書において、コレステロール吸収阻害作用、または、コレステロール低下作用の生成が述べられる場合、これは、適切には温血動物（例えばヒト）における高脂血症の状態の治療に関する。加えて、温血動物（例えばヒト）における、脂質異常症の状態および障害、例えば高脂血症、高トリグリセリド血症、高ベータリポタンパク質血症（高ＬＤＬ）、高プレベータリポタンパク質血症（高ＶＬＤＬ）、高キロミクロン血症、低リポタンパク血症、高コレステロール血症、高リポタンパク血症、および、低アルファリポタンパク血症（低ＨＤＬ）の治療に関する。その上これらの作用は、温血動物（例えばヒト）における、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、不整脈、高血栓症の状態、血管機能障害、内皮機能障害、心不全、冠動脈心疾患、心臓血管疾患、心筋梗塞、狭心症、末梢血管疾患、心臓、弁、血管系、動脈および静脈のような心臓血管組織の炎症、動脈瘤、狭窄症、再狭窄、血管のプラーク、血管の脂肪線条、白血球、単球および／またはマクロファージ浸潤、内膜肥厚、内膜菲薄、感染性および外科的外傷、および、血管の血栓症、卒中、および、一過性虚血性発作のような様々な臨床症状の治療に関する。またこれらの作用は、温血動物（例えばヒト）における、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、心筋梗塞、狭心症、末梢血管疾患、卒中、および、一過性虚血性発作の治療にも関する。
【０１１１】
またコレステロール吸収阻害作用、または、コレステロール低下作用の生成は、アテローム動脈硬化症の治療および／または予防方法、プラーク破綻の予防方法、および、病巣の退縮を促進する方法にも関する。その上、これらの生成は、アテローム動脈硬化症における単球−マクロファージの蓄積の阻害方法、アテローム動脈硬化症におけるマトリックスメタロプロテイナーゼの発現の阻害方法、アテローム動脈硬化症の不安定化の阻害方法、アテローム斑の破綻の予防方法、および、不安定狭心症の治療方法に関する。
【０１１２】
またコレステロール吸収阻害作用、または、コレステロール低下作用の生成は、シトステロール血症の治療方法にも関する。
【０１１３】
式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグはまた、アルツハイマー病の治療または予防においても価値を有する可能性がある（例えばＷＯ０２／０９６４１５を参照）。それゆえに、本発明のさらなる形態において、アルツハイマー病の治療または予防に使用するための、式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグが提供される。
【０１１４】
式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグはまた、コレステロールが関連する腫瘍の治療または予防においても価値を有する可能性がある。それゆえに、本発明のさらなる形態において、コレステロールが関連する腫瘍の治療または予防に使用するための、式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグが提供される。
【０１１５】
式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグはまた、血管炎症の治療または予防においても価値を有する可能性がある（例えば、ＷＯ０３／０２６６４４を参照）。それゆえに、本発明のさらなる形態において、血管炎症の治療または予防に使用するための、式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグが提供される。
【０１１６】
この本発明の形態のさらなる特徴によれば、コレステロール吸収阻害作用を生じさせる治療が必要な温血動物（例えばヒト）において、コレステロール吸収阻害作用を生じさせる方法が提供され、本方法は、前記動物に、有効量の式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグを投与することを含む。
【０１１７】
上記で定義されたコレステロール吸収阻害活性は、単独療法として適用されてもよいし、または、本発明の化合物加えて、１種またはそれより多くのその他の物質および／または治療を含んでいてもよい。このような併用治療は、治療の構成要素それぞれを同時に、連続的に、または別々に施すことによって達成することもできる。この本発明の形態によれば、上記で定義されたような式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグと、上記で定義されたような、高脂血症の併用治療のための、追加のコレステロール吸収阻害物質と、追加の脂質低下剤とを含む医薬品が提供される。
【０１１８】
本発明のその他の形態において、式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグは、コレステロール生合成阻害剤、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグと共に投与してもよい。適切なコレステロール生合成阻害剤としては、ＨＭＧＣｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、スクアレン合成阻害剤、および、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤が挙げられる。適切なスクアレン合成阻害剤は、例えば、スクアレスタチン１、ＴＡＫ４７５、および、ＷＯ２００５０１２２８４で説明されている化合物である。適切なスクアレンエポキシダーゼ阻害剤は、ＮＢ−５９８である。
【０１１９】
この本発明の形態において、式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグは、ＨＭＧＣｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグと共に投与してもよい。適切なＨＭＧＣｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、それらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグは、当業界周知のスタチンである。具体的なスタチンは、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ベルバスタチン、ダルバスタチン、メバスタチン、および、ロスバスタチン、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグである。さらなる具体的なスタチンは、ピタバスタチン、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグである。具体的なスタチンは、アトルバスタチン、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグである。より具体的なスタチンは、アトルバスタチンのカルシウム塩である。さらなる具体的なスタチンは、ロスバスタチン、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグである。好ましい具体的なスタチンは、ロスバスタチンのカルシウム塩である。
【０１２０】
それゆえに、本発明の追加の特徴において、式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグ、および、ＨＭＧＣｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグの組み合わせが提供される。
【０１２１】
それゆえに、本発明の追加の特徴において、コレステロール低下作用を生じさせる治療が必要な温血動物（例えばヒト）において、コレステロール低下作用を生じさせる方法が提供され、本方法は、前記動物に、有効量の式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグを、有効量のＨＭＧＣｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグを同時に、連続的に、または別々に、投与することを含む。
【０１２２】
本発明のさらなる形態によれば、式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグ、および、ＨＭＧＣｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグを、薬学的に許容できる希釈剤またはキャリアーと共に含む医薬組成物が提供される。
【０１２３】
本発明のさらなる形態によれば、式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグと、ＨＭＧＣｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグとを含むキットが提供される。
【０１２４】
本発明のさらなる形態によれば：
ａ）第一の単位剤形中の、式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグ；
ｂ）第二の単位剤形中の、ＨＭＧＣｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグ；および、
ｃ）前記第一および第二の剤形を含ませるための容器手段、
含むキットが提供される。
【０１２５】
本発明のさらなる形態によれば：
ａ）第一の単位剤形中の、薬学的に許容できる希釈剤またはキャリアーといっしょの、式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグ；
ｂ）第二の単位剤形中の、ＨＭＧＣｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグ；および、
ｃ）前記第一および第二の剤形を含ませるための容器手段、
を含むキットが提供される。
【０１２６】
本発明のその他の特徴によれば、コレステロール低下作用を生じさせることに使用するための医薬品の製造における、式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグと、ＨＭＧＣｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグとの使用が提供される。
【０１２７】
本発明のさらなる形態によれば、併用治療が提供され、それは、そのような治療的処置が必要な温血動物（例えばヒト）に、任意の薬学的に許容できる希釈剤またはキャリアーといっしょの、有効量の式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグを、任意の薬学的に許容できる希釈剤またはキャリアーといっしょの、有効量のＨＭＧＣｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグを、同時投与、連続投与または別々に投与することを含む。
【０１２８】
本発明の追加のさらなる形態によれば、有効量の式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグを、任意に薬学的に許容できる希釈剤またはキャリアーと共に投与すること、それと共に、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤を同時投与、連続投与または別々に投与することを含む併用治療が提供される。
【０１２９】
本発明のその他の形態において、式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグは、回腸胆汁酸（ＩＢＡＴ）阻害剤、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグと共に投与してもよい。本発明の化合物と併用するための、ＩＢＡＴ阻害活性を有する適切な化合物が説明されており、例えば、ＷＯ９３／１６０５５、ＷＯ９４／１８１８３、ＷＯ９４／１８１８４、ＷＯ９４／２４０８７、ＷＯ９６／０５１８８、ＷＯ９６／０８４８４、ＷＯ９６／１６０５１、ＷＯ９７／３３８８２、ＷＯ９８／０７７４９、ＷＯ９８／３８１８２、ＷＯ９８／４０３７５、ＷＯ９８／５６７５７、ＷＯ９９／３２４７８、ＷＯ９９／３５１３５、ＷＯ９９／６４４０９、ＷＯ９９／６４４１０、ＷＯ００／０１６８７、ＷＯ００／２０３９２、ＷＯ００／２０３９３、ＷＯ００／２０４１０、ＷＯ００／２０４３７、ＷＯ００／３５８８９、ＷＯ０１／３４５７０、ＷＯ００／３８７２５、ＷＯ００／３８７２６、ＷＯ００／３８７２７、ＷＯ００／３８７２８、ＷＯ００／３８７２９、ＷＯ００／４７５６８、ＷＯ００／６１５６８、ＷＯ０１／６６５３３、ＷＯ０１／６８０９６、ＷＯ０１／６８６３７、ＷＯ０２／０８２１１、ＷＯ０２／５００５１、ＷＯ０３／０１８０２４、ＷＯ０３／０４０１２７、ＷＯ０３／０４３９９２、ＷＯ０３／０６１６０４、ＷＯ０４／０２０４２１、ＷＯ０４／０７６４３０、ＤＥ１９８２５８０４、ＪＰ１００７２３７１、ＵＳ５０７０１０３、ＥＰ２５１３１５、ＥＰ４１７７２５、ＥＰ４８９４２３、ＥＰ５４９９６７、ＥＰ５７３８４８、ＥＰ６２４５９３、ＥＰ６２４５９４、ＥＰ６２４５９５、ＥＰ８６４５８２、ＥＰ８６９１２１、および、ＥＰ１０７０７０３、ＷＯ０３／０２０７１０、ＷＯ０３／０２２８２５、ＷＯ０３／０２２８３０、ＷＯ０３／０２２２８６、ＷＯ０３／０９１２３２、ＷＯ０３／１０６４８２、および、ＥＰ５９７１０７で説明されている化合物を参照。これらの特許出願の内容は、この参照により本明細書に取り込まれる。具体的にはこれらの特許出願で指定された実施例がこの参照により本明細書に含まれる。より具体的にはこれらの特許出願の請求項１がこの参照により本明細書に含まれる。
【０１３０】
本発明の化合物と併用するための、ＩＢＡＴ阻害剤のその他の適切なクラスは、ベンゾチエピン、１，２−ベンゾチアゼピン、１，４−ベンゾチアゼピン、および、１，５−ベンゾチアゼピンである。ＩＢＡＴ阻害剤のさらなる適切なクラスは、１，２，５−ベンゾチアジアゼピンである。
【０１３１】
本発明の化合物と併用するための、具体的に適切なＩＢＡＴ阻害活性を有する化合物の一種は、（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−８−イルベータ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（ＥＰ８６４５８２）である。
【０１３２】
本発明の化合物と併用するための、ＩＢＡＴ阻害活性を有するさらなる適切な化合物は、Ｓ−８９２１（ＥＰ５９７１０７）、および、ＢＡＲＩ−１７４１である。
【０１３３】
本発明の化合物と併用するための、さらなる適切なＩＢＡＴ阻害剤は、以下の化合物である：
【０１３４】
【化３７】
2008546774.tif 000039
本発明の化合物と併用するための具体的なＩＢＡＴ阻害剤は、ＷＯ０２／５００５１に記載の実施例１〜１２０のいずれか一種、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグから選択され、実施例１〜１２０の化合物は、この参照により本明細書に含まれる。ＷＯ０２／５００５１の請求項１〜１５もこの参照により本明細書に含まれる。本発明の化合物と併用するための、ＷＯ０２／５００５１から選択される具体的なＩＢＡＴ阻害剤は、以下のいずれか一種、または、それらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグから選択される：
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−カルボキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（５−カルボキシペンチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛α−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］−２−フルオロベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（Ｎ’−｛（Ｒ）−１−［Ｎ”−（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］−２−ヒドロキシエチル｝カルバモイル）ベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛α−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛α−［Ｎ’−（（エトキシ）（メチル）ホスホリル−メチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（Ｎ’−｛２−［（ヒドロキシ）（メチル）ホスホリル］エチル｝カルバモイル）ベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−メチルチオ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（Ｎ’−｛２−［（メチル）（エチル）ホスホリル］エチル｝カルバモイル）−４−ヒドロキシベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（Ｎ’−｛２−［（メチル）（ヒドロキシ）ホスホリル］エチル｝カルバモイル）−４−ヒドロキシベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［（Ｒ）−Ｎ’−（２−メチルスルフィニル−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；および、
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メトキシ−８−［Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン。
【０１３５】
本発明の化合物と併用するための具体的なＩＢＡＴ阻害剤は、ＷＯ０３／０２０７１０に記載の実施例１〜４４のいずれか一つ、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグから選択され、実施例１〜４４の化合物は、この参照により本明細書に含まれる。ＷＯ０３／０２０７１０に記載の請求項１〜１０もこの参照により本明細書に含まれる。本発明の化合物と併用するための、ＷＯ０３／０２０７１０から選択される具体的なＩＢＡＴ阻害剤は、以下のいずれか一種、または、それらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグから選択される：
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（ヒドロキシカルバモイル−メチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［２−（Ｎ’−ピリミジン−２−イルウレイド）エチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［２−（Ｎ’−ピリジン−２−イルウレイド）エチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−メトキシエチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−アミノエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（ピペリジン−４−イルメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；または、
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルファモイルエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン。
【０１３６】
本発明の化合物と併用するための具体的なＩＢＡＴ阻害剤は、ＷＯ０３／０２２８２５に記載の実施例１〜７のいずれか一つ、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグから選択され、実施例１〜７の化合物は、この参照により本明細書に含まれる。ＷＯ０３／０２２８２５請求項１〜８もこの参照により本明細書に含まれる。本発明の化合物と併用するための、ＷＯ０３／０２２８２５から選択される具体的なＩＢＡＴ阻害剤は、以下のいずれか一種、または、それらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグから選択される：
１，１−ジオキソ−３（Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−５−（Ｒ）−５−フェニル−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３（Ｓ）−３−ブチル−３−エチル−５−（Ｓ）−５−フェニル−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３（Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−５−（Ｒ）−５−フェニル−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３（Ｓ）−３−ブチル−３−エチル−５−（Ｓ）−５−フェニル−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン；
３，５−トランス−１，１−ジオキソ−３−エチル−３−ブチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン；
３，５−トランス−１，１−ジオキソ−３−（Ｓ）−３−エチル−３−ブチル−４−ヒドロキシ−５−（Ｓ）−５−フェニル−７−ブロモ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン
３，５−トランス−１，１−ジオキソ−３−（Ｒ）−３−エチル−３−ブチル−４−ヒドロキシ−５−（Ｒ）−５−フェニル−７−ブロモ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン；
３，５−トランス−１，１−ジオキソ−３−エチル−３−ブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン；
３，５−トランス−１，１−ジオキソ−３−エチル−３−ブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンのアンモニア塩；
１，１−ジオキソ−３−（Ｓ）−３−エチル−３−ブチル−５−（Ｓ）−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンのジエチルアミン塩；および、
１，１−ジオキソ−３−（Ｒ）−３−エチル−３−ブチル−５−（Ｒ）−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンのジエチルアミン塩。
【０１３７】
本発明の化合物と併用するための具体的なＩＢＡＴ阻害剤は、ＷＯ０３／０２２８３０に記載の実施例１〜４のいずれか一つ、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグから選択され、実施例１〜４の化合物は、この参照により本明細書に含まれる。ＷＯ０３／０２２８３０に記載の請求項１〜８もこの参照により本明細書に含まれる。本発明の化合物と併用するための、ＷＯ０３／０２２８３０から選択される具体的なＩＢＡＴ阻害剤は、以下のいずれか一種、または、それらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグから選択される：
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−５−フェニル−７−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−５−フェニル−７−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピンのアンモニア塩
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−５−フェニル−７−｛Ｎ−［α−（カルボキシ）−２−フルオロベンジル］カルバモイルメチルチオ｝−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン；および、
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−５−フェニル−７−｛Ｎ−［１−（カルボキシ）−１−（チエン−２−イル）メチル］カルバモイルメチルチオ｝−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン。
【０１３８】
本発明の化合物と併用するための具体的なＩＢＡＴ阻害剤は、ＷＯ０３／０２２２８６に記載の実施例１〜３９のいずれか一つ、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグから選択され、実施例１〜３９の化合物は、この参照により本明細書に含まれる。ＷＯ０３／０２２２８６に記載の請求項１〜１０もこの参照により本明細書に含まれる。本発明の化合物と併用するための、ＷＯ０３／０２２２８６から選択される具体的なＩＢＡＴ阻害剤は、以下のいずれか一種、または、それらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグから選択される：
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−メチルチオエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシブチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−メチルチオエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−｛（Ｓ）−１−［Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］プロピル｝カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；および、
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシ−４−ヒドロキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン。
【０１３９】
本発明の化合物と併用するための具体的なＩＢＡＴ阻害剤は、ＷＯ０３／０９１２３２に記載の実施例１〜７のいずれか一つ、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグから選択され、実施例１〜７の化合物は、この参照により本明細書に含まれる。ＷＯ０３／０９１２３２に記載の請求項１〜１０もこの参照により本明細書に含まれる。本発明の化合物と併用するための、ＷＯ０３／０９１２３２から選択される具体的なＩＢＡＴ阻害剤は、以下のいずれか一種、または、それらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグから選択される：
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ／Ｓ）−α−｛Ｎ−［１−（Ｒ）−２−（Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロパ−２−イル］カルバモイル｝−４−ヒドロキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（Ｎ−｛２−（Ｓ）−［Ｎ−（カルバモイルメチル）カルバモイル］ピロリジン−１−イルカルボニルメチル｝カルバモイル）ベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ−［２−（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）エチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；および、
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−（Ｒ）−３−（Ｓ）−４−（Ｓ）−５−（Ｒ）−３，４，５，６−テトラヒドロキシテトラヒドロピラン−２−イルメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン。
【０１４０】
本発明の化合物と併用するための、ＩＢＡＴ阻害を示すさらなる適切な化合物は、ＷＯ０３／１０６４８２で開示されている。
【０１４１】
本発明の化合物と併用するための、上記の構造を有する適切なＩＢＡＴ阻害剤は、以下のいずれか一種、または、それらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグから選択される：
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシブチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルブチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メチルブチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メシルエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メチルスルホニルプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メシルプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシブチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルブチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メチルブチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルチオエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルスルフィニルエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メシルエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メトキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メチルチオプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メチルスルホニルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メシルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；または、
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン。
【０１４２】
本発明の化合物と併用するための、さらなる適切なＩＢＡＴ阻害剤は、ＷＯ０４／０７６４３０で開示されたものである。
【０１４３】
本発明の具体的な形態において、ＩＢＡＴ阻害剤、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグは、ＩＢＡＴ阻害剤、または、それらの薬学的に許容できる塩である。
【０１４４】
それゆえに、本発明の追加の特徴において、式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグ、および、ＩＢＡＴ阻害剤、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグの組み合わせが提供される。
【０１４５】
それゆえに、本発明の追加の特徴において、コレステロール低下作用を生じさせる治療が必要な温血動物（例えばヒト）において、コレステロール低下作用を生じさせる方法が提供され、本方法は、前記動物に、有効量の式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグを、有効量のＩＢＡＴ阻害剤、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグを同時に、連続して、または別々に、投与することを含む。
【０１４６】
本発明のさらなる形態によれば、式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグ、および、ＩＢＡＴ阻害剤、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグを、薬学的に許容できる希釈剤またはキャリアーと共に含む医薬組成物が提供される。
【０１４７】
本発明のさらなる形態によれば、式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグと、ＩＢＡＴ阻害剤、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグとを含むキットが提供される。
【０１４８】
本発明のさらなる形態によれば：
ａ）第一の単位剤形中の、式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグ；
ｂ）第二の単位剤形中の、ＩＢＡＴ阻害剤、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグ；および、
ｃ）前記第一および第二の剤形を含ませるための容器手段、
を含むキットが提供される。
【０１４９】
本発明のさらなる形態によれば：
ａ）第一の単位剤形中の、薬学的に許容できる希釈剤またはキャリアーといっしょの、式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグ；
ｂ）第二の単位剤形中の、ＩＢＡＴ阻害剤、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグ；および、
ｃ）前記第一および第二の剤形を含ませるための容器手段、
を含むキットが提供される。
【０１５０】
本発明のその他の特徴によれば、温血動物（例えばヒト）においてコレステロール低下作用を生じさせることに使用するための医薬品の製造における、式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグと、ＩＢＡＴ阻害剤、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグとの使用が提供される。
【０１５１】
本発明のさらなる形態によれば、併用治療が提供され、それは、そのような治療的処置が必要な温血動物（例えばヒト）に、任意の薬学的に許容できる希釈剤またはキャリアーといっしょの、有効量の式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグを、任意の薬学的に許容できる希釈剤またはキャリアーといっしょの、有効量のＩＢＡＴ阻害剤、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグを、同時投与、連続投与または別々に投与することを含む。
【０１５２】
本発明のさらなる形態によれば、併用治療が提供され、それは、そのような治療的処置が必要な温血動物（例えばヒト）に、任意の薬学的に許容できる希釈剤またはキャリアーといっしょの、有効量の式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグを、任意の薬学的に許容できる希釈剤またはキャリアーといっしょの、有効量のＩＢＡＴ阻害剤、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグを、同時投与、連続投与または別々に投与することを含む。
【０１５３】
本発明のその他の形態において、式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグは、ＰＰＡＲアルファおよび／またはガンマおよび／またはデルタアゴニスト、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグと共に投与してもよい。適切なＰＰＡＲアルファおよび／またはガンマおよび／またはデルタアゴニスト、それらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグは当業界周知である。このような化合物としては、ＷＯ０１／１２１８７、ＷＯ０１／１２６１２、ＷＯ９９／６２８７０、ＷＯ９９／６２８７２、ＷＯ９９／６２８７１、ＷＯ９８／５７９４１，ＷＯ０１／４０１７０、ＷＯ０１／４０１７２、ＷＯ０２／０８５８４４、ＷＯ０２／０９６８６３、ＷＯ０３／０５１８２１、ＷＯ０３／０５１８２２、ＷＯ０３／０５１８２６、ＷＯ０４／０００７９０、ＷＯ０４／０００２９５、ＷＯ０４／  ０００２９４、ＰＣＴ／ＧＢ０３／０２５８４、ＰＣＴ／ＧＢ０３／０２５９１、ＰＣＴ／ＧＢ０３／０２５９８、J Med Chem, 1996, 39, 665, Expert Opinion on Therapeutic Patents, 10(5), 623-634（具体的には、６３４頁で列挙した特許出願で説明されている化合物）、および、J Med Chem, 2000, 43, 527で開示されている化合物が挙げられ、これらははいずれもこの参照により本明細書に取り込まれる。具体的にはＰＰＡＲアルファおよび／またはガンマおよび／またはデルタアゴニストは、マルグリタザー（ＢＭＳ２９８５８５）、リボグリタゾン（ＣＳ−０１１）、ネトグリタゾン（ＭＣＣ−５５５）、バラグリタゾン（ＤＲＦ−２５９３、ＮＮ−２３４４）、クロフィブラート、フェノフィブラート、ベザフィブラート、ゲムフィプロジル、シプロフィブラート、ベクロフィブラート（ｂｅｃｌｏｆｉｂｒａｔｅ）、エトフィブラート、ゲムカベン（ｇｅｍｃａｂｅｎｅ）、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、エダグリタゾン、ＬＹ−２９３１１１、ＭＢＸ−２０４４、ＡＶＥ−０８４７、ＡＶＥ−８１３４、ＣＬＸ−０９２１、ＤＲＦ−１０９４５、ＤＲＦ−４８３２、ＬＹ−５１８６７４、ナベグリタザール（ｎａｖｅｇｌｉｔａｚａｒ）（ＬＹ−８１８）、ＬＹ−９２９、６４１５９７、ＧＷ−５９０７３５、ＧＷ−６７７９５４、ＧＷ−５０１５１６、メタグリダゼン（ｍｅｔａｇｌｉｄａｚｅｎ）（ＭＢＸ−１０２）、Ｔ−１３１、ＳＤＸ−１０１Ｅ−３０３０、ＰＬＸ−２０４，ＯＮＯ−５１２９、ＫＲＰ−１０１、Ｒ−４８３（ＢＭ１３１２５８）、ＴＡＫ−５５９、Ｋ−１１１（ＢＭ１７０７４４）、ネトグリタゾン（ＭＣＣ−５５５；  ＲＷＪ−２４１９４７；イサグリタゾン（ｉｓａｇｌｉｔａｚｏｎｅ））、ＦＫ−６１４、または、ＴＡＫ−６５４が挙げられる。
【０１５４】
具体的には、ＰＰＡＲアルファおよび／またはガンマおよび／またはデルタアゴニストは、（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸（テサグリタザル）、および、それらの薬学的に許容できる塩が挙げられる。
【０１５５】
それゆえに、本発明の追加の特徴において、式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグ、および、ＰＰＡＲアルファおよび／またはガンマアゴニスト、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグの組み合わせが提供される。
【０１５６】
それゆえに、本発明の追加の特徴において、コレステロール低下作用を生じさせる治療が必要な温血動物（例えばヒト）において、コレステロール低下作用を生じさせる方法が提供され、本方法は、前記動物に、有効量の式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグを、有効量のＰＰＡＲアルファおよび／またはガンマおよび／またはデルタアゴニスト、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグを同時に、連続して、または別々に、投与することを含む。
【０１５７】
本発明のさらなる形態によれば、式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグ、および、ＰＰＡＲアルファおよび／またはガンマおよび／またはデルタアゴニスト、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグを、薬学的に許容できる希釈剤またはキャリアーと共に含む医薬組成物が提供される。
【０１５８】
本発明のさらなる形態によれば、式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグと、ＰＰＡＲアルファおよび／またはガンマおよび／またはデルタアゴニスト、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグとを含むキットが提供される。
【０１５９】
本発明のさらなる形態によれば：
ａ）第一の単位剤形中の、式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグ；
ｂ）第二の単位剤形中の、ＰＰＡＲアルファおよび／またはガンマおよび／またはデルタアゴニスト、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグ；および、
ｃ）前記第一および第二の剤形を含ませるための容器手段、
を含むキットが提供される。
【０１６０】
本発明のさらなる形態によれば：
ａ）第一の単位剤形中の、薬学的に許容できる希釈剤またはキャリアーといっしょの、式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグ；
ｂ）第二の単位剤形中の、ＰＰＡＲアルファおよび／またはガンマおよび／またはデルタアゴニスト、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグ；および、
ｃ）前記第一および第二の剤形を含ませるための容器手段、
を含むキットが提供される。
【０１６１】
本発明のその他の特徴によれば、温血動物（例えばヒト）においてコレステロール低下作用を生成するのに使用するための医薬品の製造における、式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグと、ＰＰＡＲアルファおよび／またはガンマおよび／またはデルタアゴニスト、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグとの使用が提供される。
【０１６２】
本発明のさらなる形態によれば、併用治療が提供され、それは、そのような治療的処置が必要な温血動物（例えばヒト）に、任意の薬学的に許容できる希釈剤またはキャリアーといっしょの、有効量の式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグを、任意の薬学的に許容できる希釈剤またはキャリアーといっしょの、有効量のＰＰＡＲアルファおよび／またはガンマおよび／またはデルタアゴニスト、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグを、同時投与、連続投与または別々に投与することを含む。
【０１６３】
本発明のその他の形態において、有効量の式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグを、任意に薬学的に許容できる希釈剤またはキャリアーと共に投与すること、それと共に、受容体ＨＭ７４Ａ（ニコチン酸受容体）に対するアゴニストを同時に、連続して、または別々に、投与することを含む併用治療が提供される。ＨＭ７４Ａ受容体アゴニストは、ニコチン酸誘導体であり得る。本明細書で用いられる「ニコチン酸誘導体」は、ピリジン−３−カルボキシレート構造、または、ピラジン−２−カルボキシレート構造を含む化合物を意味する。ニコチン酸誘導体の例としては、ニコチン酸、ニセリトロール、ニコフラノース、ＮＩＡＳＰＡＮ（登録商標）、および、アシピモックスが挙げられる。
【０１６４】
ＨＭ７４Ａ受容体アゴニストは、ＷＯ−２００５０１６８６７、および、ＷＯ−２００５０１６８７０で開示されているアントラニル酸誘導体であってもよい。
【０１６５】
その他のニコチン様受容体アゴニストは、例えば、ＷＯ２００５０１１６７７、ＷＯ２００４０３２９２８、および、ＷＯ２００４０３３４３１で開示されている化合物である。
【０１６６】
それゆえに、本発明の追加の特徴において、式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグ、および、ＨＭ７４Ａ受容体アゴニスト、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグの組み合わせが提供される。
【０１６７】
それゆえに、本発明の追加の特徴において、コレステロール低下作用を生じさせる治療が必要な温血動物（例えばヒト）において、コレステロール低下作用を生じさせる方法が提供され、本方法は、前記動物に、有効量の式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグを、有効量のＨＭ７４Ａ受容体アゴニスト、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグを同時に、連続して、または別々に、投与することを含む。
【０１６８】
本発明のさらなる形態によれば、式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグ、および、ＨＭ７４Ａ受容体アゴニスト、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグを、薬学的に許容できる希釈剤またはキャリアーと共に含む医薬組成物が提供される。
【０１６９】
本発明のその他の形態において、有効量の式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグを、任意に薬学的に許容できる希釈剤またはキャリアーと共に投与すること、それと共に、コレステロール逆転送の媒介物質、すなわちペプチド（アポＡ−１模倣ペプチド）、または、コレステロール逆転送の低分子の媒介物質、例えば、Circ. 2002;105:290, Circ. 2004.109:3215, Curr.Opinion in Lipidology 2004, 15:645、または、ＷＯ２００４０９４４７１で開示されているものを同時に、連続して、または別々に、投与することを含む併用治療が提供される。
【０１７０】
本発明のその他の形態において、式Ｉで示される化合物、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和化合物、またはこのような塩の溶媒和化合物は、抗肥満化合物、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグと共に投与してもよく、このような抗肥満化合物としては、例えば膵リパーゼ阻害剤、例えばオーリスタット（ＥＰ１２９，７４８）、または、食欲（満腹）を制御する物質、例えばシブトラミン（ＧＢ２，１８４，１２２、および、ＵＳ４，９２９，６２９）、カンナビノイド１（ＣＢ１）アンタゴニスト、または、インバースアゴニスト、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグ、例えばリモナバン（ＥＰ６５６３５４）、および、ＷＯ０１／７０７００で開示されているようなもの、または、メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）アンタゴニスト、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグ、例えばＷＯ０４／００４７２６で開示されているようなものが挙げられる。
【０１７１】
本発明のその他の特徴によれば、温血動物（例えばヒト）においてコレステロール低下作用を生じさせることに使用するための医薬品の製造における、式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグと、ニコチン酸誘導体、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグとの使用が提供される。
【０１７２】
本発明のその他の形態において、式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグは、胆汁酸の金属イオン封鎖剤、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグと共に投与してもよい。適切な胆汁酸の金属イオン封鎖剤としては、コレスチラミン、コレスチポール、および、塩酸コセバラム（ｃｏｓｅｖｅｌａｍ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）が挙げられる。
【０１７３】
それゆえに、本発明の追加の特徴において、式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグ、および、胆汁酸の金属イオン封鎖剤、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグの組み合わせが提供される。
【０１７４】
それゆえに、本発明の追加の特徴において、コレステロール低下作用を生じさせる治療が必要な温血動物（例えばヒト）において、コレステロール低下作用を生じさせる方法が提供され、本方法は、前記動物に、有効量の式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグを、有効量の胆汁酸の金属イオン封鎖剤、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグを同時に、連続して、または別々に、投与することを含む。
【０１７５】
本発明のさらなる形態によれば、式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグ、および、胆汁酸の金属イオン封鎖剤、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグを、薬学的に許容できる希釈剤またはキャリアーと共に含む医薬組成物が提供される。
【０１７６】
本発明のその他の特徴によれば、温血動物（例えばヒト）においてコレステロール低下作用を生じさせることに使用するための医薬品の製造における、式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグ、および、胆汁酸の金属イオン封鎖剤、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグの使用が提供される。
【０１７７】
本発明のその他の形態において、式Ｉで示される化合物、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和化合物、またはこのような塩の溶媒和化合物は、コレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグと共に投与してもよく、このような阻害剤としては、例えばＪＴＴ−７０５、トルセトラピブ（ＣＰ−５２９４１４）、Ｂａｙ１９４７８９、および、ＷＯ０５０３３０８２、または、ＷＯ００／３８７２５の第７頁２２行〜第１０頁１７行で参照され、説明されているもの（これらはこの参照により本明細書に取り込まれる）が挙げられる。
【０１７８】
本発明のその他の形態において、式Ｉで示される化合物、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和化合物、またはこのような塩の溶媒和化合物は、アシル補酵素Ａと共に投与してもよく、このようなアシル補酵素Ａとしては、コレステロールＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグ、例えばパクチミベ（ＣＳ−５０５）、エフルシマイブ（ｅｆｌｕｃｉｍｉｂｅ）（Ｆ−１２５１１）、および、ＳＭＰ−７９７、アバシマイブ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ）、または、Ｋ６０４が挙げられる。
【０１７９】
本発明のさらにその他の形態において、式Ｉで示される化合物は、モジュレーター、例えばファルネソイドのような核内受容体であるＧＷ−４０６４およびＩＮＴ−７４７、または、それらの薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和化合物、またはこのような塩の溶媒和化合物と共に、Ｘ受容体（ＦＸＲ）、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグ中で投与してもよい。
【０１８０】
本発明のその他の形態において、式Ｉで示される化合物、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和化合物、またはこのような塩の溶媒和化合物は、フィトステロール化合物、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグ、例えばスタノールと共に投与してもよい。フィトステロール類似体の例は、ＦＭ−ＶＰ４である。
【０１８１】
本発明のその他の形態において、式Ｉで示される化合物、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和化合物、またはこのような塩の溶媒和化合物は、代謝症候群または２型糖尿病、および、それらに付随する合併症を治療するためのその他の治療剤と共に投与してもよく、このような治療剤としては、ビグアニド薬物、例えばメトホルミン、フェンホルミン、および、ブホルミン、インスリン（合成インスリン類似体、アミリン）、および、経口血糖降下剤（これらは、食後血糖調節薬と、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤とに分類される）が挙げられる。アルファ−グルコシダーゼ阻害剤の例は、アカルボーズ、または、ボグリボース、または、ミグリトールである。食後血糖調節薬の例は、レパグリニド、または、ナテグリニドである。
【０１８２】
本発明のその他の形態において、式Ｉで示される化合物、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和化合物、またはこのような塩の溶媒和化合物は、スルホニル尿素、例えば：グリメピリド、グリベンクラミド（グリブリド）、グリクラジド、グリピジド、グリキドン、クロルプロパミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、グリコピラミド、カルブタミド、グリボヌリド、グリソキセピド、グリブチアゾール、グリブゾール、グリヘキザミド（ｇｌｙｈｅｘａｍｉｄｅ）、グリミジン、グリピナミド（ｇｌｙｐｉｎａｍｉｄｅ）、フェンブタミド（ｐｈｅｎｂｕｔａｍｉｄｅ）、トルシラミド（ｔｏｌｃｙｌａｍｉｄｅ）、および、トラザミドと共に投与してもよい。好ましくは、スルホニル尿素は、グリメピリド、または、グリベンクラミド（グリブリド）である。より好ましくは、スルホニル尿素は、グリメピリドである。それゆえに本発明は、本発明の化合物を、この段落で説明した現存する治療剤の１種、２種またはそれより多くと共に投与することを含む。２型糖尿病およびそれらに付随する合併症を治療するための、その他の現存する治療剤の用量は、当業界既知であり、ＦＤＡのような規制機関によって使用が承認された容量と予想され、ＦＤＡによって出版されたオレンジブックで見出すことが可能である。あるいは、併用から誘導された利点の結果として、それより少ない用量を用いてもよい。
【０１８３】
本発明の追加のさらなる形態によれば、以下のような治療的処置が必要な温血動物（例えばヒト）に、任意に薬学的に許容できる希釈剤またはキャリアーと共に有効量の式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグを、任意に薬学的に許容できる希釈剤またはキャリアーと共に以下のＸ群から選択される物質の１種またはそれより多くと同時に、連続して、または別々に、投与することを含む併用治療が提供され、ここで、Ｘ群としては、以下が挙げられる：
抗高血圧化合物（例えば、アルチアジド（ａｌｔｈｉａｚｉｄｅ）、ベンズチアジド、カプトプリル、カルベジロール、ククロロサイアザイドナトリウム、塩酸クロニジン、シクロチアジド、塩酸デラプリル、塩酸ジレバロール、メシル酸ドキサゾシン、フォシノプリルナトリウム、塩酸グアンファシン、メチルドパ、コハク酸メトプロロール、塩酸モエキシプリル、マレイン酸モナテピル、塩酸ペランセリン、塩酸フェノキシベンゼミン（ｐｈｅｎｏｘｙｂｅｎｚｅｍｉｎｅ）、塩酸プラゾシン、プリミドロール、塩酸キナプリル、キナプリラト、ラミプリル、塩酸テラゾシン、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、テルミサルタン、ベシル酸アムロジピン、マレイン酸アムロジピン、および、塩酸ベバントロール）；
アンギオテンシン変換酵素阻害剤（例えば、アラセプリル、アラトリオプリル（ａｌａｔｒｉｏｐｒｉｌ）、アルチオプリルカルシウム（ａｌｔｉｏｐｒｉｌ  ｃａｌｃｉｕｍ）、アンコベニン（ａｎｃｏｖｅｎｉｎ）、ベナゼプリル、塩酸ベナゼプリル、ベナゼプリラト（ｂｅｎａｚｅｐｒｉｌａｔ）、ベンゾイルカプトプリル、カプトプリル、カプトプリル−システイン、カプトプリル−グルタチオン、セラナプリル（ｃｅｒａｎａｐｒｉｌ）、セラノプリル、セロナプリル、シラザプリル、シラザプリラト（ｃｉｌａｚａｐｒｉｌａｔ）、デラプリル、デラプリル二酸、エナラプリル、エナラプリラト、エナプリル、エピカプトプリル（ｅｐｉｃａｐｔｏｐｒｉｌ）、フォロキシミチン（ｆｏｒｏｘｙｍｉｔｈｉｎｅ）、フォスフェノプリル（ｆｏｓｆｅｎｏｐｒｉｌ）、フォスエノプリル（ｆｏｓｅｎｏｐｒｉｌ）、フォスエノプリルナトリウム、フォシノプリル、フォシノプリルナトリウム、フォシノプリラト（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌａｔ）、フォシリプリル酸（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌｉｃ  ａｃｉｄ）、グリコプリル（ｇｌｙｃｏｐｒｉｌ）、ヘモルフィン−４、イドラプリル、イミダプリル、インドラプリル、インドラプリラト（ｉｎｄｏｌａｐｒｉｌａｔ）、リベンザプリル、リシノプリル、リシウミン（ｌｙｃｉｕｍｉｎ）Ａ、リシウミンＢ、ミキサンプリル（ｍｉｘａｎｐｒｉｌ）、モエキシプリル、モエキシプリラト、モベルチプリル、ムラセイン（ｍｕｒａｃｅｉｎ）Ａ、ムラセインＢ、ムラセインＣ、ペントプリル、ペリンドプリル、ペリンドプリラト、ピバロプリル（ｐｉｖａｌｏｐｒｉｌ）、ピボプリル、キナプリル、塩酸キナプリル、キナプリラト、ラミプリル、ラミプリラト、スピラプリル、塩酸スピラプリル、スピラプリラト、スピロプリル（ｓｐｉｒｏｐｒｉｌ）、塩酸スピロプリル（ｓｐｉｒｏｐｒｉｌ）、テモカプリル、塩酸テモカプリル、テプロチド、トランドラプリル、トランドラプリラート、ウチバプリル、ザビシプリル、ザビシプリラト、ゾフェノプリル、および、ゾフェノプリラト）；
アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト（例えば、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、および、エプロサルタン）；
アドレナリン作動性遮断薬（例えば、トシル酸ブレチリウム、メシル酸ジヒドロエルゴタミン、メシル酸フェントラミン、酒石酸ソリペルチン（ｓｏｌｙｐｅｒｔｉｎｅ）、塩酸ゾレルチン（ｚｏｌｅｒｔｉｎｅ）、カルベジロール、または、塩酸ラベタロール）；アルファアドレナリン作動性遮断薬（例えば、塩酸フェンスピリド、塩酸ラベタロール、プロロキサン、および、塩酸アルフゾシン）；ベータアドレナリン作動性遮断薬（例えば、アセブトロール、塩酸アセブトロール、塩酸アルプレノロール、アテノロール、塩酸ブノロール、塩酸カルテオロール、塩酸セリプロロール、塩酸セタモロール、塩酸シクロプロロール、塩酸デキスプロプラノロール、塩酸ジアセトロール、塩酸ジレバロール、塩酸エスモロール、塩酸エクサプロロール（ｅｘａｐｒｏｌｏｌ）、硫酸フレストロール、塩酸ラベタロール、塩酸レボベタキソロール、塩酸レボブノロール、塩酸メタロール、メトプロロール、酒石酸メトプロロール、ナドロール、硫酸パマトロール、硫酸ペンブトロール、プラクトロール、塩酸プロプラノロール、塩酸ソタロール、チモロール、マレイン酸チモロール、塩酸チプレノール、トラモロール、ビソプロロール、フマル酸ビソプロロール、および、ネビボロール）；または、混合型のアルファ／ベータアドレナリン作動性遮断薬；
アドレナリン作動性刺激薬（例えば、クロロサイアザイドとメチルドパとを組み合わせた製品、メチルドパヒドロクロロサイアザイドおよびメチルドパと、塩酸クロニジンと、クロニジンとを組み合わせた製品、クロルタリドンと、塩酸クロニジンと、塩酸グアンファシンとを組み合わせた製品）；
チャンネル遮断薬、例えばカルシウムチャンネル遮断薬（例えば、マレイン酸クレンチアゼム、ベシル酸アムロジピン、イスラジピン、ニモジピン、フェロジピン、ニルバジピン、ニフェジピン、塩酸テルジピン、塩酸ジルチアゼム、ベルホスジル、塩酸ベラパミル、または、フォステジル（ｆｏｓｔｅｄｉｌ））；
利尿薬（例えば、ヒドロクロロサイアザイドと、スピロノラクトンとを組み合わせた製品、および、ヒドロクロロサイアザイドと、トリアムテレンとを組み合わせた製品）；
抗狭心症剤（例えば、ベシル酸アムロジピン、マレイン酸アムロジピン、ベタキソロール塩酸塩、塩酸ベバントロール、塩酸ブトプロジン、カルベジロール、マレイン酸シネパゼット、コハク酸メトプロロール、モルシドミン、マレイン酸モナテピル、プリミドロール、塩酸ラノラジン、トシフェン、または、塩酸ベラパミル）；
血管拡張剤、例えば冠血管拡張剤（例えば、フォステジル、塩酸アザクロルジン、塩酸クロロモナル、クロニトレート（ｃｌｏｎｉｔｒａｔｅ）、塩酸ジルチアゼム、ジピリダモール、ドロプレニラミン、四硝酸エリトリチル、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、リドフラジン、塩酸ミオフラジン、ミキシジン、モルシドミン、ニコランジル、ニフェジピン、ニソルジピン、ニトログリセリン、塩酸オクスプレノロール、ペントリニトロール、マレイン酸ペルヘキシリン、プレニルアミン、硝酸プロパチル、塩酸テロジリン、トラモロール、および、ベラパミル）；
抗凝血薬（アルガトロバン、ビバリルジン、ダルテパリンナトリウム、デシルジン、ジクマロール、イヤポラートナトリウム（ｉｙａｐｏｌａｔｅ  ｓｏｄｉｕｍ）、メシル酸ナファモスタット、フェンプロクーモン、チンザパリンナトリウム、および、ワルファリンナトリウムから選択される）；
血小板凝集阻止薬（例えば、塩酸アナグレライド、ビバリルジン、シロスタゾール、ダルテパリンナトリウム、ダナパロイドナトリウム、塩酸ダゾキシベン、硫酸エフェガトラン、エノキサパリンナトリウム、フルレトフェン、イフェトロバン、イフェトロバンナトリウム、ラミフィバン、塩酸ロトラフィバン、ナプサガトラン、酢酸オルボフィバン、酢酸ロキシフィバン、シブラフィバン、チンザパリンナトリウム、トリフェナグレル、アブシキシマブ、および、ゾリモマブアリトックス（ｚｏｌｉｍｏｍａｂ  ａｒｉｔｏｘ））；
フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト（例えば、酢酸ロキシフィバン、フラダフィバン、オルボフィバン、塩酸ロトラフィバン、チロフィバン、ゼミロフィバン、モノクローナル抗体７Ｅ３、および、シブラフィバン）；
血小板阻害剤（例えば、シロスタゾール、重硫酸クロピドグレル、エポプロステノール、エポプロステノールナトリウム、塩酸チクロピジン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク（ｓｕｌｉｎｄａｅ）、インドメタシン、メフェナメート、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、および、ピロキシカム、ジピリダモール）；
血小板凝集阻害剤（例えば、アカデシン、ベラプロスト、ベラプロストナトリウム、シプロステンカルシウム、イテジグレル（ｉｔｅｚｉｇｒｅｌ）、リファリジン、塩酸ロトラフィバン、酢酸オルボフィバン、オキサグレラート、フラダフィバン、オルボフィバン、チロフィバン、および、ゼミロフィバン）；
ヘモレオロジーに関する物質（例えば、ペントキシフィリン）；
リポタンパク質関連の凝固阻害剤；
ＶＩＩａ因子阻害剤；
Ｘａ因子阻害剤；
低分子量ヘパリン（例えば、エノキサパリン、ナルドロパリン（ｎａｒｄｒｏｐａｒｉｎ）、ダルテパリン、セルトロパリン（ｃｅｒｔｒｏｐａｒｉｎ）、パルナパリン、レビパリン、および、チンザパリン）；
肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）アゴニスト、例えばＧＷ−３９６５、および、ＷＯ００２２４６３２、ＷＯ００１０３７０５、ＷＯ０２０９０３７５、および、ＷＯ０００５４７５９で説明されているもの（これらの４つの出願の請求項１および指定された実施例は、この参照により本明細書に取り込まれる）；
ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質阻害剤、例えばインプリタピド、ＣＰ−３４６０８６、ＪＴＴ−１３０、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７、ならびに、ＷＯ０５／０２１４８６，ＷＯ０３００４０２０、ＷＯ０３００２５３３、ＷＯ０２０８３６５８およびＷＯ００２４２２９１で説明されているもの（これらの４つの出願の請求項１および指定された実施例は、この参照により本明細書に取り込まれる）；
アポＡ１発現誘導物質、例えば、ＷＯ２００５０３２５５９で説明されているもの、または、それらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグ。
【０１８４】
それゆえに、本発明の追加の特徴において、式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグと、Ｘ群からの化合物、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグとの組み合わせが提供される。
【０１８５】
それゆえに、本発明の追加の特徴において、コレステロール低下作用を生じさせる治療が必要な温血動物（例えばヒト）において、コレステロール低下作用を生じさせる方法が提供され、本方法は、前記動物に、有効量の式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグを、有効量のＸ群由来の化合物、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグを同時に、連続して、または別々に、投与することを含む。
【０１８６】
本発明のさらなる形態によれば、薬学的に許容できる希釈剤またはキャリアーと共に、式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグ、および、Ｘ群からの化合物、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグを含む医薬組成物が提供される。
【０１８７】
本発明のその他の特徴によれば、温血動物（例えばヒト）においてコレステロール低下作用を生じさせることに使用するための医薬品の製造における、式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグと、Ｘ群からの化合物、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグとの使用が提供される。
【０１８８】
それらの治療薬における使用に加えて、式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグはまた、新しい治療剤の探索の一環として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット、および、マウスのような実験動物においてコレステロール吸収阻害剤の作用を評価するための、インビトロおよびインビボでの試験系の開発および標準化における薬理学的なツールとして有用でもある。
【０１８９】
様々な病気および状態を治療または予防するための式（Ｉ）で示される化合物を用いた併用療法、および、式（Ｉ）で示される化合物の使用に関して上述されたことは、化合物（Ｉ２）にも適用される。
【０１９０】
本明細書で説明されている中間体の多くは新規であり、従って、本発明のさらなる特徴として提供される。例えば式（ＸＶＩ）で示される化合物は、上記で述べたインビトロでの試験分析で試験したところコレステロール吸収阻害活性を示したため、本発明のさらなる特徴として特許請求される。
【０１９１】
従って、本発明のさらなる特徴において、式（ＸＶＩ）で示される化合物、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグが提供される。
【０１９２】
それゆえに本発明のさらなる形態によれば、式（ＸＶＩ）で示される化合物、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグを、薬学的に許容できる希釈剤またはキャリアーと共に含む医薬組成物が提供される。
【０１９３】
本発明の追加の形態によれば、温血動物（例えばヒト）の予防または治療的処置の方法に使用するための、式（ＸＶＩ）で示される化合物、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグが提供される。
【０１９４】
従って、この本発明の形態によれば、医薬品として使用するための、式（ＶＩ）で示される化合物、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグが提供される。
【０１９５】
本発明のその他の特徴によれば、温血動物（例えばヒト）において、コレステロール吸収阻害作用を生じさせるのに使用するための医薬品の製造における、式（ＸＶＩ）で示される化合物、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグの使用が提供される。
【０１９６】
本発明のその他の特徴によれば、温血動物（例えばヒト）において、高脂血症の状態の治療に使用するための医薬品の製造における、式（ＸＶＩ）で示される化合物、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグの使用が提供される。
【０１９７】
この本発明の形態のさらなる特徴によれば、コレステロール低下作用を生じさせる治療が必要な温血動物（例えばヒト）において、コレステロール低下作用を生じさせる方法が提供され、本方法は、前記動物に、有効量の式（ＸＶＩ）で示される化合物、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグを投与することを含む。
【０１９８】
この本発明の形態のさらなる特徴によれば、高脂血症の状態の治療が必要な温血動物（例えばヒト）において、高脂血症の状態の治療方法が提供され、本方法は、前記動物に、有効量の式（ＸＶＩ）で示される化合物、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグを投与することを含む。
【０１９９】
上記した以外の医薬組成物、工程、方法、使用および医薬品製造の特徴においても、本明細書で説明されている本発明の化合物の代替物および好ましい実施態様が適用される。
【０２００】
実施例
ここで、以下の非限定的な実施例を用いて本発明を説明するが、ここで、熟練した化学者に既知の標準的な技術やこれらの実施例で説明されている技術に類似した技術が必要に応じて使用可能であり、ここで、特に他の指定がない限り、以下の通りである：
（ｉ）真空中でロータリーエバポレーションによって蒸発を行い、乾燥剤のような残留した固体をろ過によって除去した後、ワークアップを実施した；
（ｉｉ）すべての反応は、特に他の指定がない限り、不活性雰囲気下で、周囲温度で、典型的には１８〜２５℃の範囲で、ＨＰＬＣグレードの溶媒を用いて、無水条件下で行われた；
（ｉｉｉ）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）は、４０〜６３μｍのシリカゲル（メルク）上で行われた；
（ｉｖ）収量は説明のために示しただけであり、必ずしも到達可能な最大量ではない；
（ｖ）式（Ｉ）で示される最終生成物の構造は、一般的に、核（一般的にプロトン）磁気共鳴（ＮＭＲ）、および、マススペクトル技術によって確認した；磁気共鳴化学シフト値を、重水素化ＣＤＣｌ３（特に他の指定がない限り）中でデルタスケールで測定した（テトラメチルシランからのｐｐｍの低磁場）；特に他の指定がない限り、プロトンデータを引用した；特に他の指定がない限り、バリアン（Ｖａｒｉａｎ）のマーキュリー（Ｍｅｒｃｕｒｙ）−３００ＭＨｚ、バリアンのユニティーユニティー・プラス（Ｕｎｉｔｙ  ｐｌｕｓ）−４００ＭＨｚ、バリアンのユニティーユニティー・プラス−６００ＭＨｚ、または、バリアンのイノーバ（Ｉｎｏｖａ）−５００ＭＨｚのスペクトロメーターでスペクトルを記録し、４００ＭＨｚでデータを記録した；および、ピーク  多重度は、以下に示す通りである：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｄｄ、二重の二重線；ｔ、三重線；ｔｔ、三重の三重線；ｑ、四重線；ｔｑ、三重の四重線；ｍ、多重線；ｂｒ、幅広；ＡＢｑ、ＡＢの四重線；ＡＢｄ、ＡＢの二重線；ＡＢｄｄ、ＡＢの二重の二重線；ｄＡＢｑ、ＡＢの四重線の二重線；
以下の機器のいずれか一種でマススペクトルを記録した：ＬＣＴ、ＱＴＯＦ、ＺＱマススペクトロメーター、すべてウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）製。
【０２０１】
ＬＣ−ＭＳ：
分離は、Ｃ１２、３×５０ｍｍ、４μｍのシナジー（Ｓｙｎｅｒｇｉ）のＭＡＸ−ＲＰ（フェノメネックス（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ））で、アジレント（Ａｇｉｌｅｎｔ）１１００シリーズのモジュラス（Ｍｏｄｕｌｅｓ）またはウォーターズ１５２５のポンプを用いて、濃度勾配による溶出によって行われた。ウォーターズの２７００サンプルマネージャーを用いてサンプルを注入した。
【０２０２】
移動相：
一般的に５％〜９５％アセトニトリルの勾配を適用した。１０ｍＭの酢酸アンモニウム、または、５ｍＭのギ酸アンモニウム／５ｍＭのギ酸を含む緩衝液を用いた。陽イオンおよび陰イオン化モードを切り替えるエレクトロスプレーインターフェースを備えたウォーターズＺＱ２０００またはウォーターズＺＭＤを用いてマススペクトルを記録した。アジレント１１００ＰＤＡまたはウォーターズ２９９６ＤＡＤによってＵＶスペクトルを測定し、セデア（Ｓｅｄｅｒｅ）のセデックス（Ｓｅｄｅｘ）５５または７５によって蒸発光散乱（ＥＬＳ）シグナルを測定した。マスリンクス（ＭａｓｓＬｙｎｘ）のソフトウェアを用いてデータ回収および評価を行った。ＬＣＴまたはＱＴＯＦＭＳ（ウォーターズ）のいずれかを用いて、ロックマス（ｌｏｃｋｍａｓｓ）としてロイシンエンケファリン（ｍ／ｚ５５６．２７７１）を用いて、正確な質量データを決定した。特に他の指定がない限り、引用された質量イオンは（ＭＨ＋）である。
【０２０３】
詳細の指定がない限り、分析のための高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、プレップ（Ｐｒｅｐ）ＬＣ２０００（ウォーターズ）、クロマシル（Ｃｒｏｍａｓｉｌ）Ｃ８、７μｍ（アクゾノーベル（Ａｋｚｏ  Ｎｏｂｅｌ））で；移動相としてＭｅＣＮおよび脱イオン水、１０ｍＭの酢酸アンモニウム（適切な組成で）で行われた；
（ｖｉｉ）中間体の詳細な特徴付けは行わず、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ＨＰＬＣ、赤外線（ＩＲ）、ＭＳ、または、ＮＭＲ分析によって純度を評価した；
（ｖｉｉｉ）溶液を乾燥させる場合、乾燥剤は硫酸ナトリウムとした；および、
（ｉｘ）上記または下記では、以下の略語が使用される場合がある：
ＤＣＭ  ジクロロメタン；
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＴＢＴＵ  ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラフルオロホウ酸テトラメチルウロニウム；
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル；
ＭｅＣＮ  アセトニトリル；
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸；
ＤＭＡＰ  ４−（ジメチルアミノ）ピリジン；
ＢＳＡ  Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド；および、
ＴＢＡＦ  フッ化テトラブチルアンモニウム；
ＮＭＭ  Ｎ−メチルモルホリン；
ＴＥＡ  トリエチルアミン；
ＤＢＮ  １，５−ジアザビシクロ−［４．３．０］−ノナ−５−エン。
【０２０４】
実施例
当業者であれば当然ながら、実施例は本発明の範囲内で改変されていてもよく、従って本発明は特定の実施態様に限定されない。
【０２０５】
実施例１
Ｎ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシル−３−メチル−Ｄ−バリン
アセトン／水（２／０．５ｍｌ）中のＮ−［（４−｛（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３−ニトロピリジン−２−イル）ジチオ］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝フェノキシ）アセチル］グリシル−３−メチル−Ｄ−バリン（０．０３０ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（０．０１２ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、溶媒を蒸発させ、残留物にジクロロメタン（２ｍｌ）、および、トリエチルアミン（０．０１８ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）を添加し、それに続いて、２−ブロモ−１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）エタノン（０．０２９ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、この反応液を、水（１ｍｌ）の添加によってクエンチし、それに続いてこの混合物を濃縮した。ＭｅＯＨ（２ｍｌ）を添加し、それに続いて水素化ホウ素ナトリウム（０．０１７ｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）を添加した。５分以内に、それに対応するアルコールへの完全な変換が達成された。この反応液を、０．１ＭのＮＨ４ＯＡｃ緩衝液（１ｍｌ）の添加によってクエンチした。この混合物を、０．１ＭのＮＨ４ＯＡｃ緩衝液中の２０〜４５％ＣＨ３ＣＮの溶出液を用いて分取用ＨＰＬＣで処理し、それに続いて純粋な分画を凍結乾燥し、所望の化合物を得た。m/z: 694.7 (M - 1). 1H NMR [(CD3)2SO), 400 MHz] δ0.89 (s, 9H), 2.78-2.89 (m, 2H), 3.82 (d, 2H), 4.05-4.28 (m, 6H), 4.51 (s, 2H), 4.55-4.61 (m, 1H), 5.01-5.03 (m, 1H), 6.72-7.37 (m, 11H), 7.81-7.87 (m, 1H), 8.25 (t, 1H)。
【０２０６】
実施例２
Ｎ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニン
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−オキソエチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝酢酸（方法７）（０．０２５ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、および、ＮＭＭ（０．０２０ｍｌ、０．１７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＴＵ（０．０２０ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この反応混合物を９０分間撹拌し、その後、グリシル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニン（方法９）（０．０１２ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０時間撹拌し、その後この反応液を水（１ｍｌ）の添加によってクエンチした。この混合物をメタノール（２ｍｌ）で希釈した、次に、ＮａＢＨ４（０．０２８ｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、この反応液を、塩酸水溶液（１Ｍ、１ｍｌ）の添加によってクエンチし、メタノールのほとんどを減圧下で除去した。残留した溶液を、溶出液として０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液中の２０〜６０％ＭｅＣＮの勾配を用いた分取用ＨＰＬＣで精製した。純粋な分画の凍結乾燥から、以下のような所望の生成物を得た。M/z (ES-): 721.1. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 0.69-1.69 (m, 13H), 2.77-2.91 (m, 2H), 3.71-3.78 (m, 2H), 4.10-4.19 (m, 1H), 4.21-4.27 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.55-4.65 (m, 1H), 4.99-5.04 (m, 1H), 5.88-5.96 (m, 2H), 6.69-6.85 (m, 3H), 6.92-6.99 (m, 2H), 7.07-7.24 (m, 4H), 7.31-7.38 (m, 2H), 7.93-8.02 (m, 1H), 8.17-8.25 (m, 1H)。
【０２０７】
実施例３
Ｎ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシル−３−メチル−Ｄ−バリン
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝酢酸（０．００６ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、および、ＮＭＭ（０．００７ｍｌ、０．０６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＴＵ（０．００５ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この反応混合物を６０分間撹拌し、その後、グリシル−３−メチル−Ｄ−バリン（方法１０）（０．００３ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を４時間撹拌し、その後この溶液を、溶出液として０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液中の２０〜６０％ＭｅＣＮの勾配を用いた分取用ＨＰＬＣで精製した。純粋な分画の凍結乾燥から、所望の生成物を得た。M/z (ES-): 681.1. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 0.86 (s, 9H), 2.75-2.94 (m, 2H), 3.74-3.82 (m, 2H), 3.92-4.01 (m, 1H), 4.21-4.32 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.56-4.65 (m, 1H), 4.98-5.04 (m, 1H), 5.90-5.95 (m, 2H), 6.70-6.84 (m, 3H), 6.92-6.99 (m, 2H), 7.08-7.24 (m, 4H), 7.31-7.38 (m, 2H), 7.63-7.78 (m, 1H), 8.23-8.29 (m, 1H)。
【０２０８】
実施例４
Ｎ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシル−ｂ，ｂ−ジメチル−Ｄ−フェニルアラニン
ＤＭＦ（２ｍｌ）中のＮ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシン（１５．６ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（１５μｌ、０．０９１ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＢＴＵ（１２．２ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を３０℃で１時間撹拌した。β，β−ジメチル−Ｄ−フェニルアラニントリフルオロ酢酸塩（１０．２ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を周囲温度で一晩撹拌した。この溶液を、Ｃ８カラム、ＵＶ２４０／２６０ｎｍでの分取用ＨＰＬＣを用いて精製した。０．１ＭのＮＨ４ＯＡｃ緩衝液中の２０〜４５％ＭｅＣＮの勾配を溶出液として用いた。純粋な分画を回収し、ＭｅＣＮを減圧下で除去した。残留した水溶液を、ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ１に酸性化し、ＤＣＭで抽出した。有機相を相分離器に通過させ、減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＣＮおよび水に溶解させた。凍結乾燥した後、表題の化合物を得た。H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.28 (d, 6H), 2.74-2.92 (m, 2H), 3.58-3.82 (m, 2H) 4.30-4.21 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.53-4.65 (m, 2H) 5.00 (b, 0.5H), 5.03 (b, 0.5H), 5.53 (b, 1H), 5.90-5.94 (m, 2H), 6.70-6.79 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.90-6.98 (m, 2H), 7.07-7.15 (m, 3H), 7.18-7.26 (m, 4H), 7.27-7.37 (m, 4H), 7.78 (b, 1H), 8.19 (t, 1H). M/z: 742.68 (M-1)。
【０２０９】
実施例５
Ｎ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシル−Ｄ−バリン
ＤＭＦ（２ｍｌ）中のＮ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシン（１２．８ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（１５μｌ、０．０９１ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＢＴＵ（８．８ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を３０℃で１時間撹拌した。Ｄ−バリン（４．５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を周囲温度で一晩撹拌した。この溶液を、Ｃ８カラム、ＵＶ２４０／２６０ｎｍでの分取用ＨＰＬＣを用いて精製した。０．１ＭのＮＨ４ＯＡｃ緩衝液中の２０〜４５％ＭｅＣＮの勾配を溶出液として用いた。純粋な分画を回収し、ＭｅＣＮを減圧下で除去した。残留した水溶液を、ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ１に酸性化し、ＤＣＭで抽出した。有機相を相分離器に通過させ、減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＣＮおよび水に溶解させた。凍結乾燥した後、表題の化合物を得た。H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.80 (bs, 6H), 1.92-2.04 (m, 1H), 2.77-2.90 (m, 2H), 3.77 (bs, 2H), 3.94-4.10 (b, 1H), 4.22-4.30 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.56-4.64 (m, 1H), 4.99-5.03 (m, 1H), 5.90-5.94 (m, 2H), 6.70-6.79 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.96 (d, 2H), 7.09-7.15 (m, 2H), 7.18-7.24 (m, 2H), 7.34 (d, 2H), 8.23 (bs, 1H). M/z: 666.67 (M-1)。
【０２１０】
実施例６
Ｎ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−１−（４−クロロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニン
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−オキソエチル］チオ｝−１−（４−クロロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝酢酸（３５．４ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ））の撹拌溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（３５μｌ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＢＴＵ（２９．３ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を３０℃で１時間撹拌した。グリシル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニン（１８．４ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を周囲温度で６０時間撹拌した。表題の化合物のケトンの形成を確認した。Ｍ／ｚ：７３６．６７（Ｍ＋１）および７３４．７１（Ｍ−１）。それ以上精製しないで、メタノール（２ｍｌ）、および、水素化ホウ素ナトリウム（２８．０ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を２０分間撹拌した。酢酸アンモニウム（３８．４ｍｇ）を添加し、この溶液を、Ｃ８カラム、ＵＶ２４０／２６０ｎｍでの分取用ＨＰＬＣを用いて精製した。０．１ＭのＮＨ４ＯＡｃ緩衝液中の２０〜４５％ＭｅＣＮの勾配を溶出液として用いた。純粋な分画を回収し、ＭｅＣＮを減圧下で除去した。残留した水溶液を、ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ１に酸性化し、ＤＣＭで抽出した。有機相を相分離器に通過させ、減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＣＮおよび水に溶解させた。凍結乾燥した後、表題の化合物を得た。H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.70-1.68 (m, 13H), 2.78-2.88 (m, 2H), 3.75 (d, 2H), 4.13-4.21 (m, 1H), 4.23-4.28 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.56-4.64 (m, 1H), 5.02 (d, 0.5H), 5.04 (d, 0.5H), 5.56 (b, 1H), 6.70-6.79 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.96 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.30-7.37 (m, 4H), 8.04 (b, 1H), 8.20 (t, 1H). M/z: 736.69 (M-1)。
【０２１１】
実施例７
Ｎ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシル−Ｄ−リシン
ＤＣＭ（２ｍｌ）中のＮ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシン（１１．３ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルＮ６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−リシナート塩酸塩（９．５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（１５μｌ、０．０９１ｍｍｏｌ）、および、ＴＢＴＵ（１１．０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。中間体のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシル−Ｎ６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−リシナートの形成を確認した。Ｍ／ｚ：８５２．２３（Ｍ−１）。溶媒を減圧下で除去し、残留物をギ酸（２ｍｌ）に溶解させた。この混合物を周囲温度で４８時間撹拌した。溶媒をトルエンと共に蒸発させ、残留物を、Ｃ８カラム、ＵＶ２４０／２６０ｎｍでの分取用ＨＰＬＣを用いて精製した。０．１ＭのＮＨ４ＯＡｃ緩衝液中の２０〜４５％ＭｅＣＮの勾配を溶出液として用いた。ＭｅＣＮを減圧下で除去し、残留物を凍結乾燥して、表題の化合物を得た。H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.08-1.32 (m, 2H), 1.37-65 (m, 4H), 2.63 (t, 2H), 2.77-2.92 (m, 2H), 3.70 (d, 2H), 3.76-3.82 (m, 1H), 4.25 (d, 0.5H), 4.28 (d, 0.5H), 4.50 (s, 2H), 4.57-4.64 (m, 1H), 5.00 (d, 0.5H), 5.02 (d, 0.5H), 5.90-5.94 (m, 2H), 6.70-6.81 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.96 (d, 2H), 7.08-7.16 (m, 2H), 7.17-7.24 (m, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.45-7.55 (m, 1H), 8.37-8.43 (m, 1H). M/z: 697.32 (M+1)、および、695.39 (M-1)。
【０２１２】
実施例８
Ｎ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−１−（４−メチルフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニン
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−オキソエチル］チオ｝−１−（４−メチルフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝酢酸（０．０２０ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、および、ＮＭＭ（０．０１３ｍｌ、０．１１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＴＵ（０．０２０ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この反応混合物を３０分間撹拌し、その後、グリシル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニン（０．０１１ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２２時間撹拌し、その後この反応液を水（１ｍｌ）の添加によってクエンチした。この混合物をＭｅＯＨ（２ｍｌ）で希釈し、ＮａＢＨ４（０．０２８ｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、この反応液を、塩酸水溶液（１Ｍ、１ｍｌ）の添加によってクエンチし、メタノールのほとんどを減圧下で除去した。残留した溶液を、溶出液として０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液中の２０〜６０％ＭｅＣＮの勾配を用いた分取用ＨＰＬＣで精製した。純粋な分画の凍結乾燥から、所望の生成物を得た。
M/z (ES-): 716.7. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 0.70-1.70 (m, 13H), 2.16 (s, 3H), 2.77-2.90 (m, 2H), 3.70-3.78 (m, 2H), 4.10-4.22 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.55-4.64 (m, 1H), 4.93-5.00 (m, 1H), 5.88-5.97 (m, 2H), 6.69-6.85 (m, 3H), 6.91-7.00 (m, 2H), 7.02-7.11 (m, 4H), 7.29-7.36 (m, 2H), 7.93-8.04 (m, 1H), 8.17-8.25 (m, 1H)。
【０２１３】
実施例９
Ｎ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−１−（４−メチルフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシル−３−メチル−Ｄ−バリン
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−オキソエチル］チオ｝−１−（４−メチルフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝酢酸（０．０２０ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、および、ＮＭＭ（０．０１３ｍｌ、０．１１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＴＵ（０．０１６ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この反応混合物を３０分間撹拌し、その後、グリシル−３−メチル−Ｄ−バリン（０．００９ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１５時間撹拌し、その後この反応液を水（１ｍｌ）の添加によってクエンチした。この混合物をＭｅＯＨ（２ｍｌ）で希釈し、ＮａＢＨ４（０．０１７ｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、この反応液を、塩酸水溶液（１Ｍ、１ｍｌ）の添加によってクエンチし、メタノールのほとんどを減圧下で除去した。残留した溶液を、溶出液として０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液中の２０〜６０％ＭｅＣＮの勾配を用いた分取用ＨＰＬＣで精製した。純粋な分画の凍結乾燥から、所望の生成物を得た。
M/z (ES-): 676.6. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): d 0.87 (s, 9H), 2.16 (s, 3H), 2.76-2.90 (m, 2H), 3.77-3.84 (m, 2H), 4.01-4.08 (m, 1H), 4.16-4.22 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.56-4.64 (m, 1H), 4.94-4.99 (m, 1H), 5.89-5.95 (m, 2H), 6.69-6.84 (m, 3H), 6.91-6.98 (m, 2H), 7.02-7.10 (m, 4H), 7.28-7.35 (m, 2H), 7.78-7.88 (m, 1H), 8.19-8.26 (m, 1H)。
【０２１４】
実施例１０
Ｎ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［（２Ｓ、または、Ｒ）−２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシル−３−メチル−Ｄ−バリン
Ｎ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシル−３−メチル−Ｄ−バリン（実施例３）；（１０．８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）のジアステレオマー混合物を、２つの連続したキラルパック（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＡＤカラム（２５０×２０ｍｍ、１０μｍ）で、４０℃で、移動相としてエタノール／ヘプタン／ギ酸／トリエチルアミン（９０／１０／０．１／０．０５）を１．０ｍｌ／分で用いて分離した（ＵＶ−検出は２５４ｎｍ）。第一の溶出したジアステレオ異性体の分画を濃縮し、ＤＣＭと水との間で抽出した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、表題の化合物を得た。1H-NMR (DMSO, 400 MHz): δ 0.90 (s, 9H), 2.80-2.95(m, 2H), 3.84 (d, 2H), 4.08 (d, 1H), 4.29 (d, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.63-4.68 (m, 1H), 5.05 (d, 1H), 5.96 (s, 2H), 6.74-6.82 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 7.00 (d, 2H), 7.12-7.20 (m, 2H), 7.21-7.28 (2H), 7.38 (d, 2H), 7.84 (d, 1H), 8.28 (t, 1H)。
【０２１５】
実施例１１
Ｎ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシル−３−メチル−Ｄ−バリン
Ｎ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシル−３−メチル−Ｄ−バリン（１０．８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）のジアステレオマー混合物を、実施例１０で説明されているようにして分離した。表題の化合物を、第二の溶出したジアステレオ異性体として得た。1H-NMR (DMSO, 400 MHz): δ 0.90 (s, 9H), 2.84-2.95(m, 2H), 3.84 (d, 2H), 4.07 (d, 1H), 4.27 (d, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.60-4.65 (m, 1H), 5.07 (d, 1H), 5.96 (d, 2H), 6.74-6.84 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 7.00 (d, 2H), 7.12-7.20 (m, 2H), 7.21-7.28 (m, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.83 (d, 1H), 8.28 (t, 1H)。
【０２１６】
実施例１２
Ｎ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［（２Ｓ、または、Ｒ）−２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニン
Ｎ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニン（実施例２）（１２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）のクロマトグラフィーによる分離における第一の溶出したジアステレオ異性体として、表題の化合物を得た。用いられたクロマトグラフィー条件は、実施例１０で説明した条件と同様であった。表題の化合物を得た。1H-NMR (DMSO, 400 MHz): δ 0.75-0.96 (m, 2H), 1.06-1.20 (m, 3H), 1.24-1.37 (m, 2H), 1.41-1.72 (m, 6H), 2.81-2.93 (m, 2H), 3,80 (d, 2H), 4.02 (t, 1H), 4.28 (d, 1H), 4,53 (s, 2H), 4.61-4.69 (m, 1H), 5.05 (d, 1H), 5.56 (d, 1H), 5.96 (s, 2H), 6.72-6.82 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 7.00 (d, 2H), 7.11-7.20 (m, 2H), 7.21-7.28 (m, 2H), 7.38 (d, 2H), 8.13 (d, 1H), 8.22 (t, 1H)。
【０２１７】
実施例１３
Ｎ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニン
Ｎ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニン１２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）のジアステレオマー混合物を、実施例１２で説明したようにして分離した。表題の化合物を、第二の溶出物として得た。1H-NMR (DMSO, 400 MHz): δ 0.76-0.96 (m, 2H), 1.05-1.21 (m, 3H), 1.24-1.37 (m, 2H), 1.41-1.72 (m, 6H), 2.84-2.94 (m, 2H), 3,79 (d, 2H), 4.18-4.26 (m, 1H), 4.27 (d, 1H), 4,52 (s, 2H), 4.59-4.66 (m, 1H), 5.07 (d, 1H), 5.56 (brs, 1H), 5.96 (d, 2H), 6.742-6.84 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 7.00 (d, 2H), 7.12-7.20 (m, 2H), 7.21-7.28 (m, 2H), 7.38 (d, 2H), 8.05-8.13 (m, 1H), 8.23 (t, 1H)。
【０２１８】
実施例１４
Ｎ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニン
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−オキソエチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝酢酸（０．０２０ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）（方法２９）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（０．０１０ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を添加し、それに続いて、３，４−ジクロロフェノール（０．００８ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、および、ＴＢＴＵ（０．０１２ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、中間体の３，４−ジクロロフェニルエステル（３，４−ジクロロフェニル｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−オキソエチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセテート）が形成された。グリシル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニン（０．０１０ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、および、塩化リチウム（０．０２４ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１時間撹拌した。メタノール（１ｍｌ）を添加し、それに続いてＮａＢＨ４（０．０２２ｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）を添加した。５分間に、それに対応するアルコールへの完全な変換が達成された。この混合物を、０．１ＭのＮＨ４ＯＡｃ緩衝液中の１０〜５０％ＣＨ３ＣＮの溶出液を用いた分取用ＨＰＬＣによって精製した。純粋な分画の凍結乾燥によって、所望の化合物を得た。1H NMR [(CD3)2SO), 400 MHz] δ0.73-1.67 (m, 13H), 2.76-2.87 (m, 2H), 3.73 (d, 2H), 4.07-4.14 (m, 1H), 4.14-4.18 (m, 4H), 4.24-4.26 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.52-4.60 (m, 1H), 4.98-5.03 (m, 1H), 6.70-7.35 (m, 11H), 7.85-7.90 (m, 1H), 8.20-8.24 (m, 1H)。
【０２１９】
実施例１５
Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝−Ｌ−セリン
｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−オキソエチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝酢酸（２２ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（１２μｌ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、および、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルアセチル］−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｌ−セリナート（２２ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２ｍｌ）に添加し、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、ギ酸（２ｍｌ）を添加した。この混合物を室温で１６時間、および、５０℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、次に、トルエンと共に２回蒸発させた。残留物に、メタノール（１ｍｌ）、および、ＮａＢＨ４（２６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を１５分にわたり添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に、溶出液としてアセトニトリル／酢酸アンモニウム緩衝液（４０：６０）を用いた分取用ＨＰＬＣで精製した。回収された分画を凍結乾燥して、表題の化合物を得た。
(1H-NMR, 500 MHz, DMSO-d6): 2.8-2.9 (m, 2H), 3.2-3.3 (m, 1H), 3.45-3.5 (m, 1H), 4.2 (s, 4H), 4.3 (s, 1H), 4.55-4.7, 5.05 (d, 1H), 5.55 (bs, 1H), 5.65 (d, 1H), 6.7-7.4 (m, 16H), 8.15 (bs, 1H), 8.6 (d, 1H)
実施例１６
（Ｒ）−３−シクロヘキシル−２−［２−（２−｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（ＲまたはＳ）−２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−ヒドロキシ−エチルスルファニル］−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−アゼチジン−２−イル］−フェノキシ｝−アセチルアミノ）−アセチルアミノ］−プロピオン酸
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（ＲまたはＳ）−２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−ヒドロキシ−エチルスルファニル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−アゼチジン−２−イル］−フェノキシ｝−酢酸（６０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）の溶液に、４−クロロフェノール（１５ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（７５μＬ、０．６８２ｍｍｏｌ）、および、ＴＢＴＵ（３７ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌し、その後、（Ｒ）−２−（２−アミノ−アセチルアミノ）−３−シクロヘキシル−プロピオン酸（３９ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）、および、塩化リチウム（１００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１３時間、続いて３０℃で３時間撹拌した。この反応液を、水（２ｍＬ）の添加によってクエンチし、得られた混合物を、溶出液として０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液中の２０〜５０％ＭｅＣＮの勾配を用いた分取用ＨＰＬＣで精製した。純粋な分画の凍結乾燥から、所望の生成物を得た。
1H-NMR (DMSO, 400 MHz): δ 0.70-0.95 (m, 2H), 1.00-1.73 (m, 11H), 2.80-2.92 (m, 2H), 3.77 (d, 2H), 4.12-4.24 (m, 5H), 4.27 (d, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.54-4.61 (m, 1H), 5.04 (d, 1H), 5.53 (bs, 1H), 6.72-6.81 (m, 3H), 6.95-7.03 (m, 2H), 7.10-7.28 (m, 4H), 7.34-7.42 (m, 2H), 7.99 (d, 1H), 8.21-8.28 (m, 1H)。
【０２２０】
実施例１７
（Ｒ）−２−［２−（２−｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（ＲまたはＳ）−２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−ヒドロキシ−エチルスルファニル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−アゼチジン−２−イル］−フェノキシ｝−アセチルアミノ）−アセチルアミノ］−３，３−ジメチル−酪酸
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（ＲまたはＳ）−２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−ヒドロキシ−エチルスルファニル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−アゼチジン−２−イル］−フェノキシ｝−酢酸（１９ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（１０μＬ、０．０８９ｍｍｏｌ）、および、ＴＢＴＵ（１３ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、（Ｒ）−２−（２−アミノ−アセチルアミノ）−３，３−ジメチル−酪酸（７ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、この反応液を水（０．５ｍＬ）の添加によってクエンチした。この溶液を、溶出液として０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液中の２０〜４０％ＭｅＣＮの勾配を用いた分取用ＨＰＬＣで精製した。純粋な分画の凍結乾燥から、所望の生成物を得た。
1H-NMR (DMSO, 500 MHz): δ 0.88 (s, 9H), 2.80-2.92 (m, 2H), 3.80 (d, 2H), 3.99 (d, 1H), 4.19 (s, 4H), 4.28 (d, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.54-4.61 (m, 1H), 5.04 (d, 1H), 6.71-6.81 (m, 3H), 6.95-7.02 (m, 2H), 7.11-7.19 (m, 2H), 7.20-7.27 (m, 2H), 7.34-7.40 (m, 2H), 7.69-7.78 (m, 1H), 8.26-8.32 (m, 1H)。
【０２２１】
実施例１８
（Ｒ）−２−［２−（２−｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（ＲまたはＳ）−２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−ヒドロキシ−エチルスルファニル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−アゼチジン−２−イル］−フェノキシ｝−アセチルアミノ）−アセチルアミノ］−３−メチル−酪酸
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（ＲまたはＳ）−２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−ヒドロキシ−エチルスルファニル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−アゼチジン−２−イル］−フェノキシ｝−酢酸（１９ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（１５μＬ、０．１３８ｍｍｏｌ）、および、ＴＢＴＵ（１３ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、（Ｒ）−２−（２−アミノ−アセチルアミノ）−３−メチル−酪酸（８ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、この反応液を水（１ｍＬ）の添加によってクエンチした。この溶液を、溶出液として０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液中の２０〜４０％ＭｅＣＮの勾配を用いた分取用ＨＰＬＣで精製した。純粋な分画の凍結乾燥から、所望の生成物を得た。
1H-NMR (DMSO, 500 MHz): δ 0.76-0.84 (m, 6H), 1.95-2.06 (m, 1H), 2.81-2.92 (m, 2H), 3.79 (d, 2H), 3.93-4.01 (m, 1H), 4.19 (s, 4H), 4.28 (d, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.55-4.61 (m, 1H), 5.04 (d, 1H), 6.71-6.81 (m, 3H), 6.96-7.02 (m, 2H), 7.11-7.18 (m, 2H), 7.20-7.27 (m, 2H), 7.34-7.40 (m, 2H), 7.65-7.74 (m, 1H), 8.26-8.33 (m, 1H)。
【０２２２】
以下の化合物は、実施例１４の手法によって製造することができる（ただし、異なる保護基が使用されている場合もある）。
【０２２３】
【表１】
2008546774.tif 000040
【０２２４】
【表２】
2008546774.tif 000041
上記の実施例に関する出発原料の製造
Ｎ−［（４−｛（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３−ニトロピリジン−２−イル）ジチオ］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝フェノキシ）アセチル］グリシル−３−メチル−Ｄ−バリン
ジクロロメタン（５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−｛（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３−ニトロピリジン−２−イル）ジチオ］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝フェノキシ）アセテート（方法６）（０．２５０ｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｇ）を添加した。２時間後、それに対応する酸に完全に変換された。この反応混合物を濃縮して、この酸を黄色の固体として得た。窒素雰囲気下で、この酸およびＮ−メチルモルホリン（０．１７７ｇ、１．７５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍｌ）中の溶液にＴＢＴＵ（０．１８３ｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、グリシル−３−メチル−Ｄ−バリントリフルオロ酢酸塩（方法１０）（０．１５９ｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を１０分間撹拌し、その後、この反応液を水（１ｍｌ）の添加によってクエンチした。この混合物を、０．１ＭのＮＨ４ＯＡｃ緩衝液中の０〜５０％ＣＨ３ＣＮの溶出液を用いた分取用ＨＰＬＣで処理し、それに続いて純粋な分画を凍結乾燥し、所望の化合物を得た。m/z: 672.6 (M + 1). 1H NMR [(CD3)2SO), 400 MHz] δ 0.88 (s, 9H), 3.80-3.84 (m, 2H), 4.02-4.06 (m, 1H), 4.49-4.67 (m, 3H), 5.21-5.26 (m, 1H), 6.51-7.49 (m, 10H), 7.79-7.81 (m, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.23-8.32 (m, 1H)。
【０２２５】
Ｎ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシン
ＤＣＭ（１６ｍｌ）中の｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−オキソエチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝酢酸（方法７）（２０８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（１３０μｌ，１．１８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルグリシナート塩酸塩（１０２．３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、および、ＴＢＴＵ（１８０．８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。中間体のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−オキソエチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシナートの形成を確認した。Ｍ／ｚ：６２３．８８（Ｍ＋１）、および、６２１．８４（Ｍ−１）。溶媒を減圧下で除去し、残留物を短いシリカゲルパッドに通過させ、ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ（８：２）で溶出させた。回収された分画を減圧下で濃縮した。未精製の油（０．８１８ｍｇ）をＤＣＭ（６ｍｌ）に溶解させ、ＴＦＡ（４ｍｌ）を添加し、この混合物を１時間撹拌した。表題の化合物のケトンの形成を確認した。Ｍ／ｚ：５６７．７４（Ｍ＋１）、および、５６５．７９（Ｍ−１）。溶媒をトルエンと共に減圧下で蒸発させた。残留物を、メタノール（８ｍｌ）、および、水素化ホウ素ナトリウム（１２８．６ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）に溶解させ、この混合物を４０分間撹拌した。酢酸アンモニウム（２００ｍｇ）を添加し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、Ｃ８カラム、ＵＶ２４０／２６０ｎｍでの分取用ＨＰＬＣを用いて精製した。０．１ＭのＮＨ４ＯＡｃ緩衝液中の２０〜５０％ＭｅＣＮの勾配を溶出液として用いた。純粋な分画を回収し、ＭｅＣＮを減圧下で除去した。残留した水溶液を、ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ１に酸性化し、ＤＣＭで抽出した。有機相を相分離器に通過させ、減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＣＮおよび水に溶解させた。凍結乾燥した後、表題の化合物を得た。H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.78-2.89 (m, 2H), 3.76 (d, 2H), 4.22-4.25 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.55-4.64 (m, 1H), 5.01 (d, 0.5H), 5.03 (d, 0.5H), 5.52 (bs, 1H), 5.90-5.94 (m, 2H), 6.70-6.79 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.96 (d, 2H), 7.08-7.16 (m, 2H), 7.18-7.24 (m, 2H), 7.34 (d, 2H), 8.34 (t, 1H). M/z: 567.52 (M-1)。
【０２２６】
（４Ｓ）−３−｛［（４−メトキシベンジル）チオ］アセチル｝−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
［（４−メトキシベンジル）チオ］酢酸（１．３ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）に溶解させ、０℃にした。Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、６．１ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、および、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ、１．６ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を３０分間撹拌した。（Ｓ）−（＋）−４−フェニル−２−オキサゾリジノン（１．０ｇ、６．１ｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で２４時間撹拌した。この混合物をろ過し、減圧下で濃縮し、フラッシュ−クロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃは、８：２、続いて１：１）によって精製した。それにより表題の化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 3.46-3.59 (m, 3H), 3.74-3.76 (m, 4H), 4.23-4.28 (m, 1H), 4.68 (t, J=8.8 Hz, 1H), 5.38-5-42 (m, 1H), 6.78 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.14 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.32-7.40 (m, 5H)。
【０２２７】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛（１Ｒ）−１−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−２−［（４−メトキシベンジル）チオ］−３−オキソ−３−［（４Ｓ）−２−オキソ−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−３−イル］プロピル｝フェノキシ）アセテート
ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）中のオルトチタン酸テトライソプロピル（１．２４ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｉＣｌ４（１ＭのＣＨ２Ｃｌ２溶液、１２．６ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）を添加し、不活性雰囲気下で０℃で保持した。この混合物を１５分間撹拌し、続いて、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中の（４Ｓ）−３−｛［（４−メトキシベンジル）チオ］アセチル｝−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（方法３）（６．０ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を３０分にわたり滴下して添加し、この混合物を１０分間撹拌した。次に、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−｛（Ｅ）−［（４−フルオロフェニル）イミノ］メチル｝フェノキシ）アセテート（方法１８）（１１．１ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）を３０分にわたり滴下して添加し、この混合物を−４０℃にして、２０分間撹拌した。２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のエチルジイソプロピルアミン（５．８ｍＬ、３３．６ｍｍｏｌ）を２０分にわたり滴下して添加し、この混合物を−４０℃で９０分間撹拌した。次に、この混合物を−７８℃にし、イソプロパノール（５０ｍＬ）を添加し、２時間かけてゆっくり室温にした。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、この混合物を室温で２０分間撹拌し、次に、ジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄した、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗生成物をメタノールに溶解させたところ、オフホワイト色の沈殿が形成された。ろ過して乾燥させて、表題の化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 1.5 (s, 9H), 3.65 (s, 1H), 3.8 (s, 3H), 4.1 (m, 1H), 4.4-4.6 (m, 4H), 5.0-5.2 (m, 2H), 5.4 (m, 1H), 6.4-6.6 (m, 2H), 6.7-7.4 (m, 15H)。
【０２２８】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（４−メトキシベンジル）チオ］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝フェノキシ）アセテート
ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛（１Ｒ）−１−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−２−［（４−メトキシベンジル）チオ］−３−オキソ−３−［（４Ｓ）−２−オキソ−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−３−イル］プロピル｝フェノキシアセテート（方法４）（９．３ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を、乾燥トルエン（５００ｍＬ）に溶解させ、不活性雰囲気下で９０℃に加熱した。Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ、９．９ｍＬ、４０．６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を９０℃で１時間撹拌した。次にこの混合物を４５℃にし、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ、１ｇ）を添加した。この混合物を４５℃で２４時間撹拌した。冷却した後、この混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュ−クロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃは、６：１、続いて５：１、続いて４：１）によって精製した。それにより表題の化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 1.5 (s, 9H), 3.7 (s, 3H), 3.9 (m, 3H), 4.5 (m, 3H), 6.7 (d, 2H), 6.8-7.0 (m, 4H), 7.0-7.2 (m, 6H)。
【０２２９】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３−ニトロピリジン−２−イル）ジチオ］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝フェノキシ）アセテート
ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（４−メトキシベンジル）チオ］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝フェノキシ）アセテート（方法５）（２．５４ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）に溶解させ、不活性雰囲気下で０℃にした。３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニルクロリド（１．１１ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、０℃で２時間、室温で１時間撹拌した。減圧下で濃度し、フラッシュ−クロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃは、２：１）によって精製し、表題の化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 1.6 (s. 9H), 4.3 (d, 1H), 4.5 (s, 2H), 5.2 (d, 1H), 6.8-7.0 (m, 4H), 7.1-7.3 (m, 4H), 7.4 (m, 1H) 8.5 (d, 1H), 8.9 (d, 1H)。
【０２３０】
｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−オキソエチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３−ニトロピリジン−２−イル）ジチオ］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝フェノキシ）アセテート（方法６）（０．０５０ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を、室温でアセトン（４ｍｌ）に溶解させた。水（０．５ｍｌ）、および、トリフェニルホスフィン（０．０２５ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を即座にＤＣＭ（４ｍｌ）に溶解させた。１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−ブロモエタノン（０．０５５ｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）、および、Ｅｔ３Ｎ（０．０３０ｍｌ、０．２７２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をギ酸（４ｍｌ）に溶解させた。この溶液を室温で９０分間撹拌し、その後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、溶出液として０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液中の２０〜６０％ＭｅＣＮの勾配を用いた分取用ＨＰＬＣで精製した。純粋な分画の凍結乾燥から、所望の生成物を得た。
M/z: 510.8. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 4.26 (ABq, 2H), 4.29 (d, 1H), 4.33 (bs, 2H), 5.11 (d, 1H), 6.10-6.15 (m, 2H), 6.79-6.84 (m, 2H), 6.97-7.02 (m, 1H), 7.10-7.32 (m, 6H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.54-7.60 (m, 1H)。
【０２３１】
｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝酢酸
メタノール（２ｍｌ）中の｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−オキソエチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝酢酸（方法７）（０．０１０ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（０．０１０ｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、この反応液を、塩酸水溶液（１Ｍ、１ｍｌ）の添加によってクエンチし、メタノールのほとんどを減圧下で除去した。残留した溶液を、溶出液として０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液中の２０〜６０％ＭｅＣＮの勾配を用いた分取用ＨＰＬＣで精製した。純粋な分画の凍結乾燥によって、生成物を得た。
M/z (ES-): 510.8. 1H NMR (DMSO, 500 MHz): δ 2.82-2.94 (m, 2H), 4.27-4.30 (m, 1H), 4.60-4.68 (m, 3H), 5.03-5.08 (m, 1H), 5.56 (bs, 1H), 5.95-5.99 (m, 2H), 6.73-6.96 (m, 5H), 7.13-7.28 (m, 4H), 7.34-7.39 (m, 2H)。
【０２３２】
グリシル−３−シクロヘキシル−Ｄアラニン
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン（２．０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）、および、ＤＩＰＥＡ（４．０ｇ、３１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２５ｍｌ）に溶解させた。ＴＢＴＵ（４．１ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１５分間撹拌した。３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニン（２．１ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を分離漏斗に移し、続いて水／酢酸溶液（１００ｍｌの５％酢酸）で抽出した。有機層を分離し、減圧下で蒸発させた。残留物をギ酸（２０ｍｌ）に溶解させ、この混合物を４０℃で一晩撹拌した。ギ酸を減圧下で除去した。残留物を水（５０ｍｌ）で洗浄し、次に、アセトン（２５ｍｌ）中で室温で１時間撹拌した。固形物質をろ過して、アセトン（２０ｍｌ）で洗浄した。表題の化合物を得た。
1H-NMR, 300 MHz, (CD3COOD): 0.8-1.9 (m, 13H), 3.9-4.1 (m, 2H), 4.55-4.65 (m, 1H)。
【０２３３】
グリシル−３−メチル−Ｄ−バリントリフルオロ酢酸塩
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン（０．４５０ｇ、２．５６９ｍｍｏｌ）、および、Ｎ−メチルモルホリン（１．３０ｇ、１２．８４ｍｍｏｌ）の３０℃の溶液に、ＴＢＴＵ（０．９９ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間後、Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシン（０．３０３ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、この反応液を水（１ｍｌ）の添加によってクエンチした。この混合物を濃縮し、残留物を、０．１ＭのＮＨ４ＯＡｃ緩衝液中の０〜４０％ＣＨ３ＣＮの溶出液を用いた分取用ＨＰＬＣによって精製した。純粋な分画を回収し、濃縮した。残留物に、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）、および、ＴＦＡ（３ｍｌ）を添加した。３０分後、それに対応するアミノ酸に完全に変換された。この反応混合物を濃縮して、所望の化合物を得た。
1H NMR [(CD3)2SO], 400 MHz] δ 0.94 (s, 9H), 3.60-3.67 (m, 2H), 4.16 (d, 1H), 7.90-8.00 (m, 3H), 8.47 (d, 1H)。
【０２３４】
エチル｛［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−オキソエチル］チオ｝アセテート
乾燥アセトン（１００ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（１２．２ｇ、８８．３ｍｍｏｌ）、および、１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−ブロモエタノン（２１．４ｇ、８８．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、エチル２−メルカプトアセテート（９．６８ｍＬ、８８．３ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。この混合物を還流しながら７時間撹拌し、氷浴で冷却し、２００ｍＬの水を添加した。ジエチルエーテル（４００ｍＬ）を添加し、相分離した。水層をジエチルエーテル（２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。それにより表題の化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.2-1.3 (t, 3H), 3.3 (s, 2H), 4.0 (s, 2H), 4.1-4.2 (q, 2H), 6.1 (s, 2H), 6.9 (d, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.6 (d, 1H)。
【０２３５】
エチル（｛［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル］メチル｝チオ）アセテート
エチル｛［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−オキソエチル］チオ｝アセテート（方法１１）（１５．８ｇ、０．０５６ｍｏｌ）を、ベンゼン（５００ｍＬ）に溶解させ、２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオール（４６．６ｇ、０．４５ｍｏｌ）、および、ｐ−トルエンスルホン酸（約５００ｍｇ）を添加した。この混合物をディーン・スターク装置で還流しながら２時間撹拌し、室温にし、減圧下で濃縮した。得られた白色の固体をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）に溶解させ、水（３００ｍＬ）、および、ブライン（３００ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。未精製の油を、フラッシュ−クロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃは、４：１）で精製し、所望の生成物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 0.6 (s, 3H), 1.2-1.4 (m, 6H), 2.9 (s, 2H), 3.2 (s, 2H), 3.4 (s, 4H), 4.1 (q, 2H), 6.0 (s, 2H), 6.8-7.0 (m, 3H)。
【０２３６】
（｛［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル］メチル｝チオ）酢酸
エチル（｛［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル］メチル｝チオ）アセテート（方法１２）（１４．２ｇ、０．０３９ｍｏｌ）をＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。水（１００ｍＬ）中のＬｉＯＨ（４．８７ｇ、０．１２ｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温にし、１９時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物に水を添加し、ジエチルエーテルで抽出した。ｐＨが３になるまで水層に１ＭのＨＣｌを添加し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、所望の生成物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 0.6 (s, 3H), 1.3 (s, 3H), 3.0 (s, 2H), 3.4 (s, 2H), 3.5 (m, 4H), 6.0 (s, 2H), 6.8-7.0 (m, 3H)。
【０２３７】
（４Ｓ）−３−［（｛［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル］メチル｝チオ）アセチル］−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（｛［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル］メチル｝チオ）酢酸（方法１３）（１２．７ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）に溶解させ、０℃にした。Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、８．４８ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）、および、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ、９．１３ｇ、７４．８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を０℃で２０分間撹拌した。（Ｓ）−（＋）−４−フェニル−２−オキサゾリジノン（６．１０ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物をろ過し、減圧下で濃縮し、フラッシュ−クロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃは、２：１）によって精製した。それにより表題の化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 0.6 (s, 3H), 1.3 (s, 3H), 2.8 (s, 2H), 3.4 (m, 4H), 3.9 (s, 2H), 4.3 (dd, 1H), 4.7 (t, 1H), 5.4 (dd, 1H), 6.0 (s, 2H), 6.8-7.0 (m, 3H) 7.2-7.5 (m, 6H)。
【０２３８】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル］メチル｝チオ）−１−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−３−オキソ−３−［（４Ｓ）−２−オキソ−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−３−イル］プロピル｝フェノキシ）アセテート
ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中のＴｉＣｌ４（１ＭのＣＨ２Ｃｌ２溶液、２７．８ｍＬ、２７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、オルトチタン酸テトライソプロピル（２．７４ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、不活性雰囲気下で保持した。この混合物を１０分間撹拌し、続いて乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の（４Ｓ）−３−［（｛［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル］メチル｝チオ）アセチル］−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（方法１４）（１８．０ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）を３０分にわたり滴下して添加し、この混合物を０℃で１０分間撹拌した。次に、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−｛［（４−フルオロフェニル）イミノ］メチル｝フェノキシ）アセテート（方法１８）（２４．４ｇ、７４．１ｍｍｏｌ）を３０分にわたり滴下して添加し、この混合物を−３０℃にし、２０分間撹拌した。エチルジイソプロピルアミン（１２．７ｍＬ、７４．１ｍｍｏｌ）を１０分にわたり滴下して添加し、この混合物を−３０℃で９０分間撹拌した。次にこの混合物を−７８℃にし、イソプロパノール（７０ｍＬ）を添加し、１時間かけてゆっくり室温にした。１０％ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）を添加し、この混合物を室温で１５分間撹拌し、ブライン（２５０ｍＬ）を添加し、次に、６００ｍＬのジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。フラッシュ−クロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃは、４：１、続いて２：１）によって精製し、所望の生成物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 0.6 (s, 3H), 1.2 (s, 3H), 1.5 (s, 9H), 2.6-2.8 (m, 2H), 3.2-3.6 (m, 4H), 4.2 (m, 1H), 4.5 (s, 2H), 4.6-4.8 (m, 2H), 5.4 (d, 1H), 5.7 (d, 1H), 6.0 (s, 2H), 6.4 (m, 1H), 6.6-7.5 (m, 15H).
MS (CI) m/z: 837.2 (M++Na, 100), 838.3 (50), 839.3 (10), 840.2 (5)。
【０２３９】
ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（｛［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル］メチル｝チオ）−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセテート
ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル］メチル｝チオ）−１−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−３−オキソ−３−［（４Ｓ）−２−オキソ−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−３−イル］プロピル｝フェノキシ）アセテート（方法１５）（２２．３０ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（８００ｍＬ）に溶解させ、不活性雰囲気下で９０℃に加熱した。Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ、２０．１ｍＬ、８２．１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を９０℃で１時間撹拌した。次にこの混合物を４５℃にし、フッ化テトラブチルアンモニウム三水和物（ＴＢＡＦ、触媒量、１ｇ）を添加し、この混合物を４５℃で１時間撹拌した。次に、この混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュ−クロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃは、５：１）によって精製した。これにより、１０．０ｇ（５６％）の表題の化合物を白色の固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 0.6 (s, 3H), 1.2 (s, 3H), 1.5 (s, 9H), 3.0 (q, 2H), 3.3-3.6 (m, 4H), 4.0 (d, 1H), 4.5 (s, 2H), 4.8 (d, 1H), 6.0 (s, 2H), 6.8-7.0 (m, 8H), 7.2-7.3 (m, 3H)。
【０２４０】
｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−オキソエチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（｛［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル］メチル｝チオ）−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセテート（方法１６）（１０．０ｇ、１５．３５ｍｍｏｌ）をギ酸（１００ｍＬ）に室温で溶解させ、２時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し（温度３０℃未満）、未精製の油を、フラッシュ−クロマトグラフィー（ヘプタン：アセトン：ギ酸は、６：４：０．０１、続いて５：５：０．０１）で精製し、表題の化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 4.10 (m, 3H), 4.70 (s, 2H), 4.85 (d, 1H), 6.05 (s, 2H), 6.80-7.00 (m, 5H), 7.20-7.40 (m, 4H), 7.40 (s, 1H), 7.55 (dd, 1H).
MS (CI) m/z: 508.0 (M-, 100), 509.0 (30), 510.0 (10)。
【０２４１】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛（Ｅ）−［（４−フルオロフェニル）イミノ］メチル｝フェノキシ）アセテート
ｔｅｒｔ−ブチル（４−ホルミルフェノキシ）アセテート（９３．７ｇ、０．４０ｍｏｌ）を乾燥トルエン（２００ｍＬ）に溶解させ、４−フルオロアニリン（３８．１ｍＬ、０．４０ｍｏｌ）、および、ｐ−トルエンスルホン酸（触媒量、〜１ｇ）を添加した。この混合物をディーン・スターク装置で２時間還流し、氷浴で冷却したところ、沈殿が形成された。沈殿をろ過し、冷たいヘプタンで洗浄し、乾燥させ、表題の化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 1.6 (s, 9H), 4.8 (s, 2H), 7.0-7.4 (m, 6H), 7.9 (d, 2H), 8.4 (s, 1H)。
【０２４２】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛（Ｅ）−［（４−メチルフェニル）イミノ］メチル｝フェノキシ）アセテート
ｔｅｒｔ−ブチル（４−ホルミルフェノキシ）アセテート（５．０ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（１００ｍＬ）に溶解させ、ｐ−トルイジン（２．２７ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をディーン・スターク装置で１８時間還流し、冷却し、減圧下で濃縮した。ヘプタンを添加し、この混合物を減圧下で濃縮した。それにより表題の化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 1.5 (s, 9H), 2.4 (s, 3H), 4.6 (s, 2H), 7.0 (d, 2H), 7.2 (s, 4H), 7.9 (d, 2H), 8.4 (s, 1H)。
【０２４３】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル］メチル｝チオ）−１−［（４−メチルフェニル）アミノ］−３−オキソ−３−［（４Ｓ）−２−オキソ−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−３−イル］プロピル｝フェノキシ）アセテート
オルトチタン酸テトライソプロピル（０．２１ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中のＴｉＣｌ４（１ＭのＣＨ２Ｃｌ２溶液、２．１６ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、不活性雰囲気下で０℃で保持した。この混合物を１０分間撹拌し、続いて乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の（４Ｓ）−３−［（｛［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル］メチル｝チオ）アセチル］−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（方法１４）（１．４０ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を２０分にわたり滴下して添加し、この混合物を０℃で１０分間撹拌した。次に、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−｛（Ｅ）−［（４−メチルフェニル）イミノ］メチル｝フェノキシ）アセテート（方法１９）（２．０２ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）を２０分にわたり滴下して添加し、この混合物を−３０℃にし、１５分間撹拌した。エチルジイソプロピルアミン（０．９９ｍＬ、５．７７ｍｍｏｌ）を１０分にわたり滴下して添加し、この混合物を−３０℃で１時間撹拌した。次にこの混合物を−７８℃にし、イソプロパノール（１５ｍＬ）を添加し、２時間かけてゆっくり室温にした。１０％ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）を添加し、この混合物を室温で１５分間撹拌し、ブライン（１５０ｍＬ）を添加し、次に、３００ｍＬのジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。フラッシュ−クロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃは、４：１、続いて３：１）によって精製し、表題の化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 0.6 (s, 3H), 1.2 (s, 3H), 1.5 (s, 9H), 2.2 (s, 3H), 2.6-2.8 (m, 2H), 3.2-3.6 (m, 4H), 4.2 (m, 1H), 4.5 (s, 2H), 4.6-4.8 (m, 2H), 5.3 (d, 1H), 5.7 (d, 1H), 6.0 (s, 2H), 6.4 (m, 1H), 6.6-7.5 (m, 15H)。
【０２４４】
ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（｛［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル］メチル｝チオ）−１−（４−メチルフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセテート
ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル］メチル｝チオ）−１−［（４−メチルフェニル）アミノ］−３−オキソ−３−［（４Ｓ）−２−オキソ−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−３−イル］プロピル｝フェノキシ）アセテート（方法２０）（１．７０ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を、乾燥トルエン（２００ｍＬ）に溶解させ、不活性雰囲気下で９０℃に加熱した。Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ、１．５０ｍＬ、６．１０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を９０℃で１時間撹拌した。次にこの混合物を４５℃にし、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ、触媒量、０．１ｇ）を添加し、この混合物を４５℃で１９時間撹拌した。次に、この混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュ−クロマトグラフィーによって精製した（ヘプタン：ＥｔＯＡｃは、４：１）。それにより表題の化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 0.6 (s, 3H), 1.2 (s, 3H), 1.5 (s, 9H), 2.1 (s, 3H), 3.0 (d, 2H), 3.4 (m, 4H), 4.0 (d, 1H), 4.5 (s, 2H), 4.8 (d, 1H), 6.0 (s, 2H), 6.8-7.4 (m, 11H)。
【０２４５】
｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−オキソエチル］チオ｝−１−（４−メチルフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（｛［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル］メチル｝チオ）−１−（４−メチルフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセテート（方法２１）（０．２１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、ギ酸（１０ｍＬ）に室温で溶解させ、３０分間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し（温度３０℃未満）、この未精製の油を、フラッシュ−クロマトグラフィー（ヘプタン：アセトン：ギ酸  ６：４：０．０１）で精製し、表題の化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 2.25 (s, 3H), 4.05 (d, 1H), 4.10 (d, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.85 (d, 1H), 6.05 (s, 2H), 6.80-7.60 (m, 11H).
MS (CI) m/z: 504.0 (M-, 100), 505.1 (30), 506.0 (10)。
【０２４６】
β，β-ジメチル-D-フェニルアラニン トリフルオロ酢酸塩
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ｂ，ｂ−ジメチル−Ｄ−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム塩（５１．２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍｌ）に溶解させた。水（１０ｍｌ）を添加し、この混合物をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ１に酸性化した。有機相を水（３×１０ｍｌ）で洗浄し、水相をＤＣＭ（３×１０ｍｌ）で抽出した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をＤＣＭ（４ｍｌ）に溶解させ、ＴＦＡ（２．５ｍｌ）を添加し、この混合物を２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を真空中で一晩乾燥させた。表題の化合物を得た。M/z:194.18 (M+1)。
【０２４７】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛（Ｅ）−［（４−クロロフェニル）イミノ］メチル｝フェノキシ）アセテート
ｔｅｒｔ−ブチル（４−ホルミルフェノキシ）アセテート（１７．４ｇ、７３．４ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（１２０ｍＬ）に溶解させ、４−クロロアニリン（９．３７ｇ、７３．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をディーン・スターク装置で２０時間還流し、冷却し、減圧下で濃縮した。ヘキサンを添加したところ、沈殿が形成された。この沈殿をろ過し、冷たいヘキサンで２回洗浄し、乾燥させた。それにより表題の化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 1.5 (s, 9H), 4.6 (s, 2H), 7.0 (d, 2H), 7.2 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.8 (d, 2H), 8.4 (s, 1H).
MS (CI) m/z: 368.0 (M++Na, 100), 369.0 (20), 370.0 (30), 371.0 (10)。
【０２４８】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−［（４−メトキシベンジル）チオ］−３−オキソ−３−［（４Ｓ）−２−オキソ−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−３−イル］プロピル｝フェノキシ）アセテート
ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中のオルトチタン酸テトライソプロピル（０．４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｉＣｌ４（１ＭのＣＨ２Ｃｌ２溶液、４．２ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を添加し、不活性雰囲気下で０℃で保持した。この混合物を１５分間撹拌し、続いて乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中の（４Ｓ）−３−｛［（４−メトキシベンジル）チオ］アセチル｝−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（方法３）（２．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を３０分にわたり滴下して添加し、この混合物を１０分間撹拌した。次に、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−｛（Ｅ）−［（４−クロロフェニル）イミノ］メチル｝フェノキシ）アセテート（方法２４）（３．９ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を３０分にわたり滴下して添加し、この混合物を−３０℃にし、２０分間撹拌した。２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のエチルジイソプロピルアミン（１．９ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）を５分にわたり滴下して添加し、この混合物を−３０℃で６０分間撹拌した。次にこの混合物を−７８℃にし、イソプロパノール（３０ｍＬ）を添加し、１時間にわたりゆっくり室温にした。１０％ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）を添加し、この混合物を室温で２０分間撹拌し、次に、ジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。フラッシュ−クロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃは、４：１、続いて３：１、続いて２：１）によって精製し、表題の化合物を得た。
MS (CI) m/z: 725.2 (M++Na, 100), 727.2 (50), 728.2 (20)
ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−［（４−メトキシベンジル）チオ］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝フェノキシ）アセテート
ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−［（４−メトキシベンジル）チオ］−３−オキソ−３−［（４Ｓ）−２−オキソ−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−３−イル］プロピル｝フェノキシ）アセテート（方法２５）（２．３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（２５０ｍＬ）に溶解させ、不活性雰囲気下で９０℃に加熱した。Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ、２．４ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を９０℃で１時間撹拌した。次にこの混合物を４５℃にし、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ、０．２ｇ）を添加した。この混合物を４５℃で２時間撹拌した。冷却した後、この混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュ−クロマトグラフィーによって精製した（ヘプタン：ＥｔＯＡｃは、４：１）。それにより表題の化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 1.5 (s, 9H), 3.8 (s, 3H), 3.9 (m, 3H), 4.5 (m, 3H), 6.7 (d, 2H), 6.9 (m, 2H), 7.1-7.3 (m, 8H)。
【０２４９】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−［（３−ニトロピリジン−２−イル）ジチオ］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝フェノキシ）アセテート
ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−［（４−メトキシベンジル）チオ］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝フェノキシ）アセテート（方法２６）（０．９ｇ、１．７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解させ、不活性雰囲気下で０℃にした。３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニルクロリド（０．４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を０℃で３０分間、続いて室温で３０分間撹拌した。減圧下で濃度し、フラッシュ−クロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃは、３：１、続いて２：１）によって精製し、表題の化合物を得た。
【０２５０】
｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−オキソエチル］チオ｝−１−（４−クロロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−［（３−ニトロピリジン−２−イル）ジチオ］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝フェノキシ）アセテート（方法２７）（０．７０ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を、室温でアセトン（３０ｍＬ）に溶解させ、次に水（１０ｍＬ）およびトリフェニルホスフィン（０．３２ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１５分間撹拌し、次に、減圧下で濃縮し、茶色の油として未精製のチオールを得た。この未精製のチオールを即座にＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解させ、１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−ブロモ−エタノン（０．５９ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、それに続いてＥｔ３Ｎ（０．３４ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１８時間撹拌し、減圧下で濃縮し、フラッシュ−クロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃは、７：３、続いて２：１）によって精製した。得られた生成物（０．９０ｇ）を１５ｍｌのギ酸に溶解させ、室温で３時間撹拌した。減圧下で濃度し、フラッシュ−クロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物を得た。
1H-NMR (CDCl2, 200 MHz): δ 4.1 (s, 3H), 4.7 (d, 2H), 4.9 (s, 1H), 6.1 (s, 2H), 6.8-7.0 (m, 3H), 7.2-7.4 (m, 7H), 7.5 (d, 1H).
MS (CI) m/z: 524.0 (M-, 100), 525.0 (30), 526.0 (40), 527.0 (10)。
【０２５１】
｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−オキソエチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝酢酸
アセトン（２ｍｌ）、および、水（０．５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−｛（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３−ニトロピリジン−２−イル）ジチオ］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝フェノキシ）アセテート（０．１００ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（０．０４７ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、この混合物を濃縮した。残留物にジクロロメタン（３ｍｌ）を添加し、それに続いて、トリエチルアミン（０．０７３ｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）、および、２−ブロモ−１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）エタノン（０．１１５ｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、チオールが完全に変換された。この混合物を濃縮し、残留物にギ酸（２ｇ）、および、トリフルオロ酢酸（０．２ｇ）を添加した。この混合物を室温で３時間撹拌した。得られた粗生成物を、０．１ＭのＮＨ４ＯＡｃ緩衝液中の１０〜５０％ＣＨ３ＣＮの溶出液を用いた分取用ＨＰＬＣによって精製した。純粋な分画の凍結乾燥によって、所望の化合物を得た。
1H NMR [(CD3)2SO), 400 MHz] δ4.21-4.32 (m, 9H), 5.09 (d, 1H), 6.78-7.44 (m, 11H)。
【０２５２】
（ＲまたはＳ）−２−ブロモ−１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−エタノール
２０ｍｌの乾燥ＴＨＦを含むフラスコに、Ａｒ２（気体）下で、０℃で、（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（１Ｍのトルエン溶液、１．９５ｍｌ、１．９５ｍｍｏｌ）を添加した。ＢＨ３・ＳＭｅ２（２ＭのＴＨＦ溶液、６．０ｍｌ、１２．０ｍｍｏｌ）を５分にわたり添加した。２−ブロモ−１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−エタノン（４．７ｇ）を３０ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解させ、滴下漏斗に添加し、０℃で上記の溶液にゆっくり添加した（約４時間）。この混合物を一晩撹拌した。この反応液を、０．４ｍｌのＭｅＯＨの添加によってクエンチした。この混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテル（２００ｍｌ）を添加し、この溶液を０．５ＭのＨＣｌ（ｐＨ＝１）で抽出した。水相を１００ｍｌのジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機相を約２％のＮａＨＣＯ３、続いてブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、表題の化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3.44-3.62 (m, 2H), 4.26 (s, 4H), 4.78-4.85 (m, 1H), 6.82-6.93 (m, 3H)。
【０２５３】
｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（ＲまたはＳ）−２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−ヒドロキシ−エチルスルファニル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−アゼチジン−２−イル］−フェノキシ｝−酢酸
アセトン／水（４ｍＬ／１ｍＬ）中の｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−３−（３−ニトロ−ピリジン−２−イルジスルファニル）−４−オキソ−アゼチジン−２−イル］−フェノキシ｝−酢酸（０．１８０ｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（０．１０５ｇ、０．４００ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この混合物を１５分間撹拌し、その後溶媒を減圧下で除去した。残留物をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させた。トリエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）および（ＲまたはＳ）−２−ブロモ−１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−エタノール（０．２２０ｇ、０．８４９ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を室温で２時間撹拌した。この反応液をＮＨ４ＯＡｃ（ａｑ、０．１Ｍ、３ｍＬ）の添加によってクエンチし、得られた混合物を、溶出液として０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液中の２０〜７０％ＭｅＣＮの勾配を用いた分取用ＨＰＬＣで精製した。純粋な分画の凍結乾燥によって、所望の生成物を得た。1H-NMR (DMSO, 400 MHz): δ 2.86 (d, 2H), 4.16-4.23 (m, 6H), 4.26 (d, 1H), 4.53-4.61 (m, 1H), 5.00 (d, 1H), 5.48 (bs, 1H), 6.72-6.84 (m, 5H), 7.10-7.19 (m, 2H), 7.20-7.32 (m, 4H)。
【０２５４】
吸収
Ｃａｃｏ−２細胞モデル（Gastroenterology 1989, 96, 736）で、式（Ｉ）で示されるで示される化合物の吸収を試験した：
【０２５５】
【表３】
2008546774.tif 000042
【国際調査報告】
2008546774.tif 000059
2008546774.tif 000060
2008546774.tif 000061
2008546774.tif 000062
2008546774.tif 000063
2008546774.tif 000064
2008546774.tif 000065