(57)【要約】  新規オピエート中間体粗製物および、Grewe 前の中間体の芳香環の置換パターンを変更することを含む合成方法が提供される。その中間体は、式（１０）のモルフィナン誘導体であり、式中、ＸはＦまたはＣｌであり、そして、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、アシル、ホルミル、ＣＯＲ''、ＣＯＮＨＲ''、ＣＯＯＲ''、Ｂｎ（ベンジル）、アルキル（メチル）およびスルホンアミドＳＯ２ＣＨ２ＣＯＰｈからなる群から選択される。【化１】2008518910.tif 000130
2008518910.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
オピエート中間体の合成方法であって、
ａ）式１
【化１】
2008518910.tif 000057
（式中、ＸはＦまたはＣｌである）
の化合物を、ハロゲン化スルホニルおよびハロゲン化リンからなる群から選択される少なくとも１種のハロゲン化物と反応させ、式２；
【化２】
2008518910.tif 000058
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；Ｘ１はＣｌまたはＢｒであり；そして、Ｙは、ハロゲン化スルホニルが使用されるときＳＯであり、ハロゲン化リンが使用されるときＰである）
の化合物を形成させること、
ｂ）式２の化合物を、式３
【化３】
2008518910.tif 000059
（式中、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物と、少なくとも１種の塩基の存在下で反応させ、式４；
【化４】
2008518910.tif 000060
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物を形成させること、
ｃ）式４の化合物を、少なくとも１種のハロゲン化リンと反応させ、次いで加水分解し、式５；
【化５】
2008518910.tif 000061
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物を形成させること、
ｄ）式５の化合物を遊離イミンまたはイミン塩として少なくとも１種の還元剤と反応させ、式６；
【化６】
2008518910.tif 000062
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物を形成させること、
ｅ）式６の化合物を選択的に還元し、式７；
【化７】
2008518910.tif 000063
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物を形成させること、
ｆ）式７の化合物を、少なくとも１種のギ酸エステルと反応させ、式８；
【化８】
2008518910.tif 000064
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；Ｒ'は、Ｈ、アルキル、アリールまたはアシルであり；Ｒは、ホルミル、ＣＯＲ''、ＣＯＮＨＲ''、ＣＯＯＲ''、Ｂｎ（ベンジル）、アルキル（メチル）およびスルホンアミドＳＯ２ＣＨ２ＣＯＰｈからなる群から選択される）
の化合物を形成させること、
ｇ）式８の化合物を加水分解し、式９；
【化９】
2008518910.tif 000065
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、アシル、ホルミル、ＣＯＲ''、ＣＯＮＨＲ''、ＣＯＯＲ''、Ｂｎ（ベンジル）、アルキル（メチル）およびスルホンアミドＳＯ２ＣＨ２ＣＯＰｈからなる群から選択される）
の化合物を形成させること、および、
ｈ）式９の化合物を、Grewe 環化条件下、少なくとも１種の強酸中で変換し、式１０
【化１０】
2008518910.tif 000066
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり、そして、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、アシル、ホルミル、ＣＯＲ''、ＣＯＮＨＲ''、ＣＯＯＲ''、Ｂｎ（ベンジル）、アルキル（メチル）およびスルホンアミドＳＯ２ＣＨ２ＣＯＰｈからなる群から選択される）
のオピエート中間体化合物を形成させること、
を含む方法。
【請求項２】
オピエート中間体の合成方法であって、
ａ）式１
【化１１】
2008518910.tif 000067
（式中、ＸはＦまたはＣｌである）
の化合物を、ハロゲン化スルホニルおよびハロゲン化リンからなる群から選択される少なくとも１種のハロゲン化物と反応させ、式２；
【化１２】
2008518910.tif 000068
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；Ｘ１はＣｌまたはＢｒであり、そして、Ｙは、ハロゲン化物がハロゲン化スルホニルであるときＳＯであり、ハロゲン化物がハロゲン化リンであるときＦである）
の化合物を形成させること、
ｂ）式２の化合物を、式３
【化１３】
2008518910.tif 000069
（式中、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物と、少なくとも１種の塩基の存在下で反応させ、式４；
【化１４】
2008518910.tif 000070
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物を形成させること、
を含む方法。
【請求項３】
ハロゲン化物が、ＳＯＣｌ２、ＳＯＢｒ２、ＰＣｌ３、ＰＣｌ５およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
オピエート中間体の合成方法であって、
式４
【化１５】
2008518910.tif 000071
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物を、少なくとも１種のハロゲン化リンと反応させ、次いで加水分解し、式５；
【化１６】
2008518910.tif 000072
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物を形成させること、
を含む方法。
【請求項５】
ハロゲン化リンが、ＰＯＣｌ３、ＰＯＢｒ３およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
式４をＰＯＣｌ３と反応させる、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
反応温度を約５０℃に維持する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
オピエート中間体の合成方法であって、
式５；
【化１７】
2008518910.tif 000073
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物を、少なくとも１種の還元剤と反応させ、式６；
【化１８】
2008518910.tif 000074
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物を形成させること、
を含む方法。
【請求項９】
還元剤が、ＮａＢＨ４、ＮａＣＮＢＨ３、Ｈ２、および炭素上のＰｔ、Ｐｄ、Ｉｒ、Ｒｕ、Ｒｈ、および非対称還元剤（asymmetric reducing agent）からなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
還元剤が、エタノール、メタノール、イソプロパノール、プロパノール、ギ酸塩、ギ酸、ＴＨＦ、酢酸エチルおよびこれらの混合物からなる群から選択される溶媒中にある、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
オピエート中間体の合成方法であって、
式７；
【化１９】
2008518910.tif 000075
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；Ｒ'は、Ｈ、アルキル、アリールまたはアシルである）
の化合物を、少なくとも１種のギ酸エステルと反応させ、式８；
【化２０】
2008518910.tif 000076
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；Ｒ'は、Ｈ、アルキル、アリールまたはアシルであり；Ｒは、ホルミル、ＣＯＲ''、ＣＯＮＨＲ''、ＣＯＯＲ''、Ｂｎ（ベンジル）、アルキル（メチル）およびスルホンアミドＳＯ２ＣＨ２ＣＯＰｈからなる群から選択される）
の化合物を形成させること、
を含む方法。
【請求項１２】
ギ酸エステルが、ＨＣＯ２Ｐｒ、ＨＣＯ２ｎ-Ｂｕ、ＨＣＯ２Ｍｅ、ＨＣＯ２Ｐｈ、ＨＣＯ２Ｂｎおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
オピエート中間体の合成方法であって、
式８；
【化２１】
2008518910.tif 000077
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；Ｒ'は、Ｈ、アルキル、アリールまたはアシルであり；Ｒは、ホルミル、ＣＯＲ''、ＣＯＮＨＲ''、ＣＯＯＲ''、Ｂｎ（ベンジル）、アルキル（メチル）およびスルホンアミドＳＯ２ＣＨ２ＣＯＰｈからなる群から選択される）
を加水分解し、式９；
【化２２】
2008518910.tif 000078
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリールまたはアシル、ホルミル、ＣＯＲ''、ＣＯＮＨＲ''、ＣＯＯＲ''、Ｂｎ（ベンジル）、アルキル（メチル）またはスルホンアミドＳＯ２ＣＨ２ＣＯＰｈからなる群から選択される）
の化合物を形成させること、
を含む方法。
【請求項１４】
式８が、ギ酸またはギ酸塩からなる群から選択される物質で加水分解される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
オピエート中間体の合成方法であって、
式９；
【化２３】
2008518910.tif 000079
（式中、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、アシル、ホルミル、ＣＯＲ''、ＣＯＮＨＲ''、ＣＯＯＲ''、Ｂｎ（ベンジル）、アルキル（メチル）およびスルホンアミドＳＯ２ＣＨ２ＣＯＰｈからなる群から選択される）
を、Grewe 環化により変換し、式１０
【化２４】
2008518910.tif 000080
（式中、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、アシル、ホルミル、ＣＯＲ''、ＣＯＮＨＲ''、ＣＯＯＲ''、Ｂｎ（ベンジル）、アルキル（メチル）またはスルホンアミドＳＯ２ＣＨ２ＣＯＰｈである）
のオピエート中間体化合物を形成させること、
を含む方法。
【請求項１６】
Grewe 環化が、フッ化水素酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−メシチレンスルホン酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、リン酸、ルイス酸およびこれらの混合物からなる群から選択される酸を含む酸媒体中で達成される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
式４；
【化２５】
2008518910.tif 000081
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の組成物。
【請求項１８】
式５；
【化２６】
2008518910.tif 000082
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の組成物。
【請求項１９】
式６；
【化２７】
2008518910.tif 000083
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の組成物。
【請求項２０】
式７；
【化２８】
2008518910.tif 000084
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の組成物。
【請求項２１】
式８；
【化２９】
2008518910.tif 000085
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；Ｒは、Ｈ、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の組成物。
【請求項２２】
式９；
【化３０】
2008518910.tif 000086
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の組成物。
【請求項２３】
オピエート中間体の合成方法であって、
ａ）式１５
【化３１】
2008518910.tif 000087
の化合物を、少なくとも１種のハロゲン化スルフィニルと反応させ、式１６；
【化３２】
2008518910.tif 000088
（式中、ＸはＦまたはＣｌである）
の化合物を形成させること、
ｂ）式２の化合物を、式１７；
【化３３】
2008518910.tif 000089
（式中、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物と、少なくとも１種の塩基の存在下で反応させ、式１８；
【化３４】
2008518910.tif 000090
（式中、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物を形成させること、
ｃ）式１８の化合物を、少なくとも１種のハロゲン化リンと反応させ、次いで加水分解し、式１９；
【化３５】
2008518910.tif 000091
（式中、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物を形成させること、
ｄ）式１９の化合物を、遊離イミンとして、少なくとも１種の還元剤と、少なくとも１種の溶媒中で反応させ、式２０；
【化３６】
2008518910.tif 000092
（式中、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物を形成させること、
ｅ）式２０の化合物を選択的に還元し、式２１；
【化３７】
2008518910.tif 000093
（式中、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物を形成させること、
ｆ）式２１を、少なくとも１種のギ酸エステルと反応させ、式２２；
【化３８】
2008518910.tif 000094
を形成させること、
ｇ）式２２を加水分解し、式２３；
【化３９】
2008518910.tif 000095
の化合物を形成させること、および、
ｈ）式２３を、Grewe 環化条件下、強酸中で変換し、式２４
【化４０】
2008518910.tif 000096
のオピエート中間体化合物を形成させること、
を含む方法。
【請求項２４】
オピエート中間体の合成方法であって、
ａ）式１５
【化４１】
2008518910.tif 000097
（式中、ＸはＦまたはＣｌである）
の化合物を、少なくとも１種のハロゲン化スルホニルと反応させ、式１６；
【化４２】
2008518910.tif 000098
の化合物を形成させること、
ｂ）式１６の化合物を、式１７；
【化４３】
2008518910.tif 000099
（式中、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物と、少なくとも１種の塩基の存在下で反応させ、式１８；
【化４４】
2008518910.tif 000100
の化合物を形成させること、
を含む方法。
【請求項２５】
ハロゲン化スルホニルがＳＯＣｌ２である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
オピエート中間体の合成方法であって、
式１８；
【化４５】
2008518910.tif 000101
の化合物を、少なくとも１種のハロゲン化リンと反応させ、次いで加水分解し、式１９；
【化４６】
2008518910.tif 000102
の化合物を形成させること、
を含む方法。
【請求項２７】
ハロゲン化リンがＰＯＣｌ３である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
式１８を、ＰＯＣｌ３と、アセトニトリル中、約５０℃で反応させる、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
オピエート中間体の合成方法であって、
式１９；
【化４７】
2008518910.tif 000103
の化合物を、少なくとも１種の還元剤と、少なくとも１種の溶媒中で反応させ、式２０；
【化４８】
2008518910.tif 000104
の化合物を形成させること、
を含む方法。
【請求項３０】
還元剤が、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ、Ｈ２、および炭素上のＰｔ、Ｐｄ、Ｉｒ、Ｒｕ、Ｒｈ、および非対称還元剤からなる群から選択され；そして、溶媒が、エタノール、メタノール、イソプロパノール、プロパノール、ギ酸、ギ酸塩、ＴＨＦ、酢酸エチルおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
オピエート中間体の合成方法であって、
式２１
【化４９】
2008518910.tif 000105
を、少なくとも１種のギ酸エステルと反応させ、式２２
【化５０】
2008518910.tif 000106
を形成させること、
を含む方法。
【請求項３２】
ギ酸エステルが、ＨＣＯ２Ｐｒ、ＨＣＯ２ｎＢｕ、ＨＣＯ２Ｐｈ、ＨＣＯ２Ｂｎおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
オピエート中間体の合成方法であって、
式２２
【化５１】
2008518910.tif 000107
を加水分解し、式２３
【化５２】
2008518910.tif 000108
の化合物を形成させること、
を含む方法。
【請求項３４】
オピエート中間体の合成方法であって、
式２３
【化５３】
2008518910.tif 000109
を、Grewe 環化条件下、少なくとも１種の酸の中で変換し、式２４
【化５４】
2008518910.tif 000110
のオピエート中間体化合物を形成させること、
を含む方法。
【請求項３５】
式１８
【化５５】
2008518910.tif 000111
の組成物。
【請求項３６】
式１９
【化５６】
2008518910.tif 000112
【請求項３７】
式２０
【化５７】
2008518910.tif 000113
の組成物。
【請求項３８】
式２１
【化５８】
2008518910.tif 000114
の組成物。
【請求項３９】
式２２
【化５９】
2008518910.tif 000115
の組成物。
【請求項４０】
式２３
【化６０】
2008518910.tif 000116
の組成物。
【請求項４１】
式２４
【化６１】
2008518910.tif 000117
の組成物。
【請求項４２】
式２５
【化６２】
2008518910.tif 000118
のα,β−二環式−ケトン組成物。
【請求項４３】
式２６
【化６３】
2008518910.tif 000119
のα,β−二環式−ケトン組成物。
【請求項４４】
式２７
【化６４】
2008518910.tif 000120
の組成物。
【請求項４５】
式２８
【化６５】
2008518910.tif 000121
の組成物。
【請求項４６】
式２９
【化６６】
2008518910.tif 000122
の組成物。
【請求項４７】
式３０
【化６７】
2008518910.tif 000123
の組成物。
【請求項４８】
式３１
【化６８】
2008518910.tif 000124
の組成物。
【請求項４９】
式３２
【化６９】
2008518910.tif 000125
の組成物。
【請求項５０】
式３３
【化７０】
2008518910.tif 000126
の組成物。
【請求項５１】
オピエート中間体の合成方法であって、
式８
【化７１】
2008518910.tif 000127
の化合物を、少なくとも１種の還元剤と、少なくとも１種のアルコールを含む少なくとも１種の溶媒中で反応させ、式１１
【化７２】
2008518910.tif 000128
の化合物を形成させること、
を含む方法。
【請求項５２】
還元剤が、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ、Ｈ２、および炭素上のＰｔ、Ｐｄ、Ｉｒ、ＲｕまたはＲｈから選択され、そして、溶媒が、エタノール、メタノール、イソプロパノール、プロパノール、ギ酸、ギ酸塩、ＴＨＦ、酢酸エチルおよびこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種の溶媒を含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
式１２の化合物を、少なくとも１種の還元剤と、少なくとも１種のアルコールを含む溶媒中で反応させ、式１３の化合物を形成させ、式１３の化合物をハロゲン化し、式１１の化合物を形成させることを含む、方法；
【化７３】
2008518910.tif 000129
（式中、Ｘはハロゲンであり、Ｒは、Ｈ、アルキル、アシル、アリール、ホルミル、ＣＯＲ''、ＣＯＯＲ''、Ｂｎ（ベンジル）、アルキル（メチル）またはスルホンアミドＳＯ２ＣＨ２ＣＯＰｈである）。
【請求項５４】
還元剤が、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ、Ｈ２、および炭素上のＰｔ、Ｐｄ、Ｉｒ、ＲｕまたはＲｈから選択され、そして、溶媒が、エタノール、メタノール、イソプロパノール、プロパノール、ギ酸、ギ酸塩、ＴＨＦ、酢酸エチルおよびこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種の溶媒を含む、請求項５３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
発明の背景
モルフィナンアルカロイド類は、医学的に非常に重要な天然産物と構造的に関連するファミリーを表す。従って、（−）−モルヒネおよび選択された誘導体の効率的な全合成は、過去の世紀において合成のための多大な努力の目的であった。数々の経路が完成されたが、全て、多数の工程を介する長い合成作戦を必要とし、それは低い総合的収量をもたらし、ラセミ体の物質しか提供しない場合もある。いずれも、標準的製造過程へのスケールアップには適さない。従って、工程および中間体の単離の数を最小にする、強力な実用的方法が必要である；それは、経済的な試薬および出発物質を必要とし、総合的収量を最大にする。これらの目標を実現するために、Rice らの米国特許第４,３６８,３２６号、第４,５２１,６０１号、第５,６６８,２８５号（以後、Rice)、および H.C. Beyerman, E. Buurman, L. Maat and C. Olieman, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 95, 184 (1976) (以後、Beyerman) に開示の方法は、鍵となる Grewe の環化工程を改良することに主として焦点を当てるモルフィナン環系へのハイブリッド合成の基礎として使用されてきた。
【０００２】
Grewe の環化は、本発明において、位置的に妨害する基として臭素または他のハロゲンを利用する閉環法である。ハロゲンのフェノール環に対する不活性化の影響は、Grewe 環化における「超」酸の使用により克服される (J. Het. Chem., June 1974, 363）。
【０００３】
Beyerman 合成では、鍵となる中間体は、さらなるヒドロキシル置換を芳香環上に有し、それは、より穏やかな酸条件であるＨＣｌ／エチルエーテル下での Grewe 環化を可能にするが、この活性化官能基を除去するために、後の脱水酸基工程を必要とする。
【０００４】
Grewe 環化を経る Rice の中間体は、芳香環上のメトキシ、ｏ−ヒドロキシルおよびｍ−ブロモ置換パターンを含有する。これらの官能基は３個のヒドロキシル（Beyerman）ほど電子供与性ではないので、モルフィナン環系を形成するために、「超」酸媒体であるトリフリック酸（triflic acid）を使用しなければならない。トリフリック酸へのいかなる水の混入も、α,β−二環式−ケトンおよびその重合副生成物の形成により、収量を大幅に低減させる。従って、Rice の合成は、経路の途中に、非常に限定された、厳密な、高価な酸の要件を伴う、決定的な環化反応を有する。
【０００５】
Birch 還元として当分野で周知の溶解性金属還元反応は、芳香族性化合物の１,３−シクロヘキサジエンまたは１,４−シクロヘキサジエンへの還元および脱ハロゲン化反応を含む、化合物の還元に使用される。厳密な反応条件下で実施されるが、この還元は、化学者にとって重要な変換手段であり、有機合成において、芳香環の１,４−シクロヘキサジエン類または１,３−シクロヘキサジエン類への部分的還元に幅広く適用されてきた。Ｃ−Ｘ結合（Ｘはハロゲンである）を含む、芳香環またはオレフィン上の他の官能基のＣ−Ｈへの還元は、通常起こる。
【０００６】
溶解性金属還元は、窒素含有塩基、通常アンモニアの存在下で、アルカリ金属と反応させることを含む。アルカリ金属は、典型的には、低温に保たれた単純アルコール類およびエーテル類を含む溶媒系中の、Ｌｉ、Ｎａ、ＫまたはＣａである。
【０００７】
本発明で利用される改変された還元反応は、芳香族性化合物の少なくとも１つのハロゲン置換芳香環の還元を防止し、同時に芳香族性化合物の少なくとも１つの官能基の還元を可能にする方法を提供する。この方法は、本発明と同じ承継人の、共に係属中の２００４年１月６日に出願された仮出願番号６０／５３４５９２の主題である。この目下好ましい方法では、少なくとも１個のヒドロキシル基および１個のハロゲンが芳香環上に置換されており、還元を受けない。次いで、芳香族性化合物を、少なくとも１種のアルカリ金属と、少なくとも１種の窒素含有塩基および少なくとも１種のアルコールの中で、アルコールの窒素含有塩基に対する比を維持しながら反応させる。少なくとも、ヒドロキシル官能基を有する１個のハロゲン置換芳香環が還元から保護され、同時に所望の基が還元される。
【０００８】
この反応は、溶解性金属還元のために穏やかな反応条件を必要とする。改変された金属還元は、アルカリ金属、典型的には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムまたはこれらの混合物を還元性試薬として使用する。この反応は、さらに、窒素含有塩基、典型的にはアンモニアまたは低級アミン、および少なくとも１種のアルコールの存在を含む。適する低級アミン類には、アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、エチレンジアミンおよびこれらの混合物が含まれるがこれらに限定されない。以下の溶媒／窒素塩基は、本発明に特に良好に適合する：少なくとも１種のアルコールおよびアンモニアまたは少なくとも１種の低級アミン、または、少なくとも１種のアルコール、アンモニアまたは少なくとも１種の低級アミンおよび少なくとも１種の有機共溶媒の混合物。適する有機共溶媒には、ＴＨＦ、エーテルおよびこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。溶解性金属還元は、その場合に保護された芳香環の還元または脱ハロゲン化が防止される、低温および窒素含有塩基のアルコールに対する比で実施する。目下好ましいアルコールの窒素含有塩基に対する比は、約１：１ないし約１：４である。反応温度は、典型的には約−３０℃またはそれより低く維持する。
【発明の開示】
【０００９】
本発明のある態様では、オピエート中間体の合成方法が提供される。その方法は、以下を含む：
ａ）式１
【化１】
2008518910.tif 000003
（式中、ＸはＦまたはＣｌである）
の化合物を、ハロゲン化スルホニルおよびハロゲン化リンからなる群から選択される少なくとも１種のハロゲン化物と反応させ、式２；
【化２】
2008518910.tif 000004
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；Ｘ１はＣｌまたはＢｒであり；そして、式中、Ｙは、ハロゲン化物がハロゲン化スルホニルであるときＳＯであり、ハロゲン化物がハロゲン化リンであるときＰＣｌである）
の化合物を形成させること、
【００１０】
ｂ）式２の化合物を、式３
【化３】
2008518910.tif 000005
（式中、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物と、塩基の存在下で反応させ、式４；
【化４】
2008518910.tif 000006
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物を形成させること、
【００１１】
ｃ）式４の化合物を、少なくとも１種のハロゲン化リンと反応させ、次いで加水分解し、式５；
【化５】
2008518910.tif 000007
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物を形成させること、
【００１２】
ｄ）式５の化合物を遊離イミンまたはイミン塩として還元剤と反応させ、式６；
【化６】
2008518910.tif 000008
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物を形成させること、
【００１３】
ｅ）式６の化合物を選択的に還元し、式７；
【化７】
2008518910.tif 000009
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物を形成させること、
【００１４】
ｆ）式７の化合物を、少なくとも１種のギ酸エステル、ハロゲン化アシル、アルキルまたはアリール無水物、ハロギ酸アルキル、ハロゲン化ベンジル、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化フェナシルスルホニルと反応させ、式８；
【化８】
2008518910.tif 000010
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシルであり、Ｒは、ホルミル（ＣＯ）、ＣＯＲ''、ＣＯＯＲ''、Ｂｎ（ベンジル）、アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、アリルなど）、およびスルホンアミドＳＯ２ＣＨ２ＣＯＰｈからなる群から選択され、ここで、Ｒ''は、アルキルおよびアリールからなる群から選択される）
の化合物を形成させること、
【００１５】
ｇ）式８の化合物を加水分解し、式９；
【化９】
2008518910.tif 000011
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、アシル、ホルミル、ＣＯＲ''、ＣＯＯＲ''、Ｂｎ（ベンジル）、アルキル（メチル）およびスルホンアミドＳＯ２ＣＨ２ＣＯＰｈである）
の化合物を形成させること、および、
【００１６】
ｈ）式９の化合物を、Grewe 環化条件下、強酸中で変換し、モルフィナン骨格である式１０
【化１０】
2008518910.tif 000012
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり、そして、Ｒは、ホルミル、ＣＯＲ''、ＣＯＯＲ''、Ｂｎ（ベンジル）、アルキル（メチル）およびスルホンアミドＳＯ２ＣＨ２ＣＯＰｈからなる群から選択される）
の化合物を形成させること。
【００１７】
本発明の他の態様では、以下の新規オピエート合成中間体が提供される：
【化１１】
2008518910.tif 000013
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
【００１８】
【化１２】
2008518910.tif 000014
（式中、ＸはＦおよびＣｌであり；そして、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
【００１９】
【化１３】
2008518910.tif 000015
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
【００２０】
【化１４】
2008518910.tif 000016
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
【００２１】
【化１５】
2008518910.tif 000017
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリールまたはアシル基である）
および、
【００２２】
【化１６】
2008518910.tif 000018
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリールまたはアシル基である）。
【００２３】
詳細な説明
Grewe 前の中間体の芳香環の置換パターンを、メトキシ、ｏ−ヒドロキシルおよびｍ−ブロモ（Riceにより開示された通り）から、ジヒドロキシルおよびｍ−ハロゲン化物（ＣｌまたはＢｒ）に変更することにより、「超」酸の必要性が排除されることが確定された。反応はなおトリフリック酸中で進行するが、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸および三フッ化ホウ素エーテレート）を含むがこれらに限定されないより穏やかな酸を、水の存在をより大幅に耐容して、使用できる。さらに、反応はより頑強であり、α,β−二環式−ケトンへの転移は最小化される。さらに、重合化が軽減される。この経路はまた、脱水酸基工程が必要とされないので、Beyerman により開示されたものより優れている。
【００２４】
従って、新規オピエート中間体、およびオピエート中間体を合成するための改良法が提供される。本方法のある実施態様は、式１
【化１７】
2008518910.tif 000019
（式中、ＸはＦまたはＣｌである）
の化合物を、ハロゲン化スルホニルまたはハロゲン化リンと反応させ、式２の化合物を形成させることを含む。適するハロゲン化スルホニルには、ＳＯＣｌ２およびＳＯＢｒ２が含まれ、ＳＯＣｌ２が好ましい。適するハロゲン化リンには、ＰＢｒ３、ＰＣｌ３およびＰＣｌ５が含まれる。ハロゲン化物をジオールと反応させ、式２の複素環式環を形成させる。例示的実施態様では、式１を、ＳＯＣｌ２／トルエン中、約３時間還流に加熱し、その後、溶媒を蒸留により除去する。
【００２５】
【化１８】
2008518910.tif 000020
（式中、ＹはＳＯであり；ＸはＦまたはＣｌであり、そして、Ｘ１はＣｌまたはＢｒである。ハロゲン化リンを利用する実施態様では、ＹはＰＣｌであろう）。
【００２６】
次いで、式２を、式３の化合物と塩基の存在下で反応させ、式４の化合物を形成させる。適する塩基には、アルカリ重炭酸塩、アルカリ炭酸塩、アルカリリン酸塩（ジ−およびトリ−）、水酸化アンモニウム、酢酸アンモニウム、有機緩衝剤、例えばＢＩＣＩＮＥ、ＴＲＩＣＩＮＥ、ＴＲＩＳ、ＣＡＰＳ、ＣＡＰＳＯ、ＥＰＰＳ、ＨＥＰＥＳ、ＭＥＳ、ＭＯＰＳ、ＰＩＰＥＳ、ＴＡＰＳ、ＴＥＳまたはそれらのナトリウム塩；ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基またはそれらの混合物が含まれる。例示的実施態様では、式２を、ＮａＨＣＯ３／Ｎａ３ＣＯ３／ＮａＨＳＯ３／Ｈ２Ｏおよび式３の混合物に添加する。撹拌後、層を分離し、有機層から式４を回収する。
【００２７】
【化１９】
2008518910.tif 000021
（式中、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）。
【００２８】
【化２０】
2008518910.tif 000022
【００２９】
次いで、式４の化合物を、少なくとも１種のハロゲン化リンで処理し、続いて加水分解し、式５の化合物を形成させる。適するハロゲン化リンには、ＰＯＣｌ３およびＰＯＢｒ３が含まれ、ＰＯＣｌ３が好ましい。適する加水分解法には、調節したｐＨでの水性還流が含まれる。所望の範囲へのｐＨの調節に利用する典型的な塩基には、アルカリ炭酸塩、アルカリリン酸塩、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウムまたは水酸化アンモニウムが含まれる。例示的実施態様では、ＰＯＣｌ３／アセトニトリル中で、それが完全に溶解する温度に加熱した式４の化合物を、還流に用いる。油状生成物を回収し、アセトニトリルに再溶解し、ｐＨを４−５に調節し、還流させる。式５は、結晶性固体として産生される。
【００３０】
【化２１】
2008518910.tif 000023
【００３１】
次いで、遊離イミンとしての式５を還元し、式６を形成させる。適する還元反応には、エタノール、メタノール、イソプロパノール、プロパノール、ギ酸、ギ酸塩および酸、ＴＨＦ、酢酸エチルおよびこれらの混合物などの溶媒中の、ＮａＢＨ４、ＮａＣＮＢＨ３、Ｈ２およびＰｔ、Ｐｄ、Ｉｒ、ＲｕまたはＲｈ／炭が含まれる。本発明の代替的実施態様では、キラル有機金属触媒（Ｒｕ、Ｒｈ、Ｉｒ、Ｐｔ、Ｐｄ、... キラル配位子を有するもの）または、キラル水素化物を使用して、窒素に隣接するベンジルの位置でエナンチオマーの中心を誘導し得る。キラルの場合、例えば、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルプロリンおよびボロヒドリド類から生成されるナトリウムトリアシルオキシボロヒドリドを使用して、同様のエナンチオマーのテトラヒドロキノリン類を対応するイミン類から製造する（例示的な例として、Jacqueline Seyden-Penne の "Chiral Auxiliaries and Ligands in Asymmetric Synthesis" John Wiley & Sons publisher, NY, 1995 の230-240頁を参照せよ）。ラセミ体への還元の例示的実施態様では、式５の化合物をエタノール中で還流し、その後ＮａＢＨ４を添加する。
【００３２】
【化２２】
2008518910.tif 000024
【００３３】
次いで、式６を選択的に還元し、式７の化合物を形成させる。この反応は、溶解性金属還元に穏やかな反応条件を必要とする。改変された金属還元は、還元性試薬として、アルカリ金属、典型的にはリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムまたはこれらの混合物を使用する。この反応は、さらに、窒素含有塩基、典型的にはアンモニアまたは低級アミン、および少なくとも１種のアルコールの存在を含む。適する低級アミンには、アンモニア、メチルアミン、エチルアミンおよびこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。以下の溶媒／窒素塩基は、本発明に特に良好に適合する：少なくとも１種のアルコールおよびアンモニアまたは少なくとも１種の低級アミン、または、少なくとも１種のアルコール、アンモニアまたは少なくとも１種の低級アミンおよび少なくとも１種の有機共溶媒の混合物。適する有機共溶媒には、ＴＨＦ、エーテルおよびこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。溶解性金属還元は、保護された芳香環の還元または脱ハロゲン化が防止される、低温および窒素含有塩基のアルコールに対する比で実施する。目下好ましいアルコールの窒素含有塩基に対する比は、約１：１ないし約１：４である。反応温度は、典型的には約−３０℃またはそれより低く維持する。
【００３４】
例示的実施態様では、式６をエタノール／アンモニアに懸濁し、約−７０Ｃに窒素下で冷却する。ＮａＯＥｔを添加し、続いてナトリウム金属切片を添加する。完了したら、反応混合物を温まらせ、反応をクエンチし、式７の化合物の懸濁液を回収する。
【００３５】
【化２３】
2008518910.tif 000025
【００３６】
式７を、少なくとも１種のギ酸エステルと反応させ、式８を形成させる。適するギ酸エステルには、ＨＣＯ２Ｐｒ、ＨＣＯ２Ｅｔ、ＨＣＯ２Ｂｎ、ＨＣＯ２Ｍｅ、ＨＣＯ２ｎＢｕ、ＨＣＯ２Ｐｈおよびこれらの混合物が含まれる。例示的実施態様では、式８をＨＣＯ２Ｐｒに懸濁し、還流に加熱する。溶媒を除去した後、式８の化合物からなる粉末状残渣が残る。場合により、式８の化合物を、後の処理工程に使用し得る。
【００３７】
【化２４】
2008518910.tif 000026
【００３８】
式８を加水分解し、式９の化合物を形成させる。適する加水分解反応には、当分野で周知の通り、制御されたｐＨの水性酢酸または他の水性酸が含まれる。例示的実施態様では、式８をギ酸と混合し、次いで、式９の化合物を酢酸エチルで抽出する。
【００３９】
【化２５】
2008518910.tif 000027
【００４０】
次いで、Grewe 環化条件下で式９を式１０に変換する。当分野で周知の通り、Grewe の方法は、置換テトラヒドロイソキノリンの対応するモルフィナン環系への、酸に触媒される閉環である。適する酸媒体には、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、リン酸およびこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。場合により、酸媒体は、溶液中のルイス酸、例えば三フッ化ホウ素エーテレートからなってもよい。例示的実施態様では、式９をＣＨＣｌ３に溶解し、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、リン酸およびこれらの混合物を含むがこれらに限定されない群から選択される酸性媒体に添加する。
【００４１】
【化２６】
2008518910.tif 000028
【００４２】
代替的実施態様では、
【化２７】
2008518910.tif 000029
式中、Ｘはハロゲンであり、Ｒは、Ｈ、アルキル、アシル、アリールであるか、または、Ｒは、ホルミル、ＣＯＲ''、ＣＯＯＲ''、Ｂｎ（ベンジル）、アルキル（メチル）およびスルホンアミドＳＯ２ＣＨ２ＣＯＰｈからなる群から選択される。
【００４３】
また他の代替的実施態様では、
【化２８】
2008518910.tif 000030
（式中、Ｘはハロゲンであり、Ｒは、Ｈ、アルキル、アシル、アリール、ホルミル、ＣＯＲ''、ＣＯＯＲ''、Ｂｎ（ベンジル）、アルキル（メチル）およびスルホンアミドＳＯ２ＣＨ２ＣＯＰｈである）
である。
【００４４】
本発明の反応スキームの非限定的例示的実例は、以下のものである。これらの反応は、後続の実施例において詳細に説明される。
【化２９】
2008518910.tif 000031
【００４５】
【化３０】
2008518910.tif 000032
【００４６】
以下の新規化合物は、本方法により合成できるタイプの化合物の実例となる。これらの化合物は、決して全てを包含するものでも、本発明を限定するものでもない。
【００４７】
式２０
４−クロロ−５−（（１,２,３,４,５,８−ヘキサヒドロ−６−メトキシイソキノリン−１−イル）メチル）ベンゼン−１,２−ジオール
【化３１】
2008518910.tif 000033
【００４８】
【化３２】
2008518910.tif 000034
４−クロロ−５−（（（Ｒ）−１,２,３,４,５,８−ヘキサヒドロ−６−メトキシイソキノリン−１−イル）メチル）ベンゼン−１,２−ジオール
【００４９】
【化３３】
2008518910.tif 000035
４−クロロ−５−（（（Ｓ）−１,２,３,４,５,８−ヘキサヒドロ−６−メトキシイソキノリン−１−イル）メチル）ベンゼン−１,２−ジオール
【００５０】
式２７
１−（２−フルオロ−４,５−ジヒドロキシベンジル）−３,４−ジヒドロ−６−メトキシイソキノリン−２（１Ｈ,５Ｈ,８Ｈ）−カルボアルデヒド
【化３４】
2008518910.tif 000036
【００５１】
【化３５】
2008518910.tif 000037
（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４,５−ジヒドロキシベンジル）−３,４−ジヒドロ−６−メトキシイソキノリン−２（１Ｈ,５Ｈ,８Ｈ）−カルボアルデヒド
【００５２】
【化３６】
2008518910.tif 000038
（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４,５−ジヒドロキシベンジル）−３,４−ジヒドロ−６−メトキシイソキノリン−２（１Ｈ,５Ｈ,８Ｈ）−カルボアルデヒド
【００５３】
式２８
４−フルオロ−５−（（１,２,３,４,５,８−ヘキサヒドロ−６−メトキシイソキノリン−１−イル）メチル）ベンゼン−１,２−ジオール
【化３７】
2008518910.tif 000039
【００５４】
【化３８】
2008518910.tif 000040
４−フルオロ−５−（（（Ｒ）−１,２,３,４,５,８−ヘキサヒドロ−６−メトキシイソキノリン−１−イル）メチル）ベンゼン−１,２−ジオール
【００５５】
【化３９】
2008518910.tif 000041
４−フルオロ−５−（（（Ｓ）−１,２,３,４,５,８−ヘキサヒドロ−６−メトキシイソキノリン−１−イル）メチル）ベンゼン−１,２−ジオール
【００５６】
式２９
１−（２−クロロ−４,５−ジヒドロキシベンジル）−１,２,３,４,７,８−ヘキサヒドロイソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化４０】
2008518910.tif 000042
【００５７】
【化４１】
2008518910.tif 000043
（Ｒ）−１−（２−クロロ−４,５−ジヒドロキシベンジル）−１,２,３,４,７,８−ヘキサヒドロイソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【００５８】
【化４２】
2008518910.tif 000044
（Ｓ）−１−（２−クロロ−４,５−ジヒドロキシベンジル）−１,２,３,４,７,８−ヘキサヒドロイソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【００５９】
式３０
１−（２−クロロ−４,５−ジヒドロキシベンジル）−３,４,６,７,８,８ａ−ヘキサヒドロ−６−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボアルデヒド
【化４３】
2008518910.tif 000045
【００６０】
【化４４】
2008518910.tif 000046
（Ｒ）−１−（２−クロロ−４,５−ジヒドロキシベンジル）−３,４,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−６−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボアルデヒド
【００６１】
【化４５】
2008518910.tif 000047
（Ｓ）−１−（２−クロロ−４,５−ジヒドロキシベンジル）−３,４,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−６−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボアルデヒド
【００６２】
式３１
１−（２−クロロ−４,５−ジヒドロキシベンジル）−１,４,４ａ,５,６,８ａ−ヘキサヒドロ−６−オキソイソキノリン−２（３Ｈ）−カルボアルデヒド
【化４６】
2008518910.tif 000048
【００６３】
【化４７】
2008518910.tif 000049
（１Ｒ）−１−（２−クロロ−４,５−ジヒドロキシベンジル）−１,４,４ａ,５,６,８ａ−ヘキサヒドロ−６−オキソイソキノリン−２（３Ｈ）−カルボアルデヒド
【００６４】
【化４８】
2008518910.tif 000050
（１Ｓ）−１−（２−クロロ−４,５−ジヒドロキシベンジル）−１,４,４ａ,５,６,８ａ−ヘキサヒドロ−６−オキソイソキノリン−２（３Ｈ）−カルボアルデヒド
【００６５】
式３２
１−（２−クロロ−４,５−ジヒドロキシベンジル）−１,２,３,４,４ａ,５−ヘキサヒドロイソキノリン−６（８ａＨ）−オン
【化４９】
2008518910.tif 000051
【００６６】
【化５０】
2008518910.tif 000052
（１Ｒ）−１−（２−クロロ−４,５−ジヒドロキシベンジル）−１,２,３,４,４ａ,５−ヘキサヒドロイソキノリン−６（８ａＨ）−オン
【００６７】
【化５１】
2008518910.tif 000053
（１Ｓ）−１−（２−クロロ−４,５−ジヒドロキシベンジル）−１,２,３,４,４ａ,５−ヘキサヒドロイソキノリン−６（８ａＨ）−オン
【００６８】
式３３
１−（２−クロロ−４,５−ジヒドロキシベンジル）−１,２,３,４,８,８ａ−ヘキサヒドロイソキノリン−６（７Ｈ）−オン
【化５２】
2008518910.tif 000054
【００６９】
【化５３】
2008518910.tif 000055
（１Ｒ）−１−（２−クロロ−４,５−ジヒドロキシベンジル）−１,２,３,４,８,８ａ−ヘキサヒドロイソキノリン−６（７Ｈ）−オン
【００７０】
【化５４】
2008518910.tif 000056
（１Ｓ）−１−（２−クロロ−４,５−ジヒドロキシベンジル）−１,２,３,４,８,８ａ−ヘキサヒドロイソキノリン−６（７Ｈ）−オン
【００７１】
上記のスキームおよび化合物と同様に、本明細書の実施例は、例示説明のためだけに提供され、本発明を限定するものであることを決して意図しない。
【実施例】
【００７２】
実施例
実施例１：式１４の塩素化
式１４（２３８.０ｇ、１.２１ｍｏｌ）は、ＴＨＦ／ｃ−ＨＣｌ（１２５０ｍＬ／１２５ｍＬ）に添加されると、黄色の溶液を形成した。その溶液を、ドライアイス／ｉ−ＰｒＯＨ浴中で−１０℃に冷却した。Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）（１７０.０ｇ、１.０５ｅｑ）を５回に分けて２時間かけて添加した。次いで、水（１２００ｍＬ）を添加した。留出気相温度が１００℃に達するまで、溶媒（〜１５００ｍＬ）を留去した。混合物を撹拌しながら終夜放冷し、結晶を得た。それを濾過した。濾液（１２５０ｍＬ）を得た。ＨＰＬＣ分析は、それが５グラムの生成物を含有することを示した。固体を水（２００ｍＬ、１５０ｍＬｘ２）で洗浄し、空気流で４時間乾燥し、ＨＰＬＣ分析により純粋な生成物である、３２６.８ｇの湿った固体を得た。
【００７３】
実施例２：式１５の製造
実施例１の粗生成物を、４８％ＨＢｒに懸濁し、９０℃に加熱し、茶色の溶液を形成させた。それを９０℃で６時間撹拌し、１００℃で３時間加熱し、次いで室温に冷却した。懸濁液を週末にわたり撹拌し続けた。混合物を濾過し、回収された固体を水（６００ｍＬ）で洗浄した。空気流中で固体を４時間乾燥し、固体２５６ｇを得た。それを還流している酢酸エチル（１０００ｍＬ）に溶解した。活性炭１００グラムを添加した。混合物をさらに１０分間還流し、熱いまま濾過した。濾紙を熱い酢酸エチル（２５０ｍＬｘ２）で洗浄した。合わせた有機溶液を真空下で乾固し、生成物（１５６.０５ｇ）をオフホワイト色の固体として回収した。
【００７４】
実施例３：式１５の製造
ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中の実施例１の乾燥生成物（５５.０ｇ、０.２３８ｍｏｌ）の溶液に、１０℃で、ＢＢｒ３（５０ｍＬ、２.２ｅｑ）を添加した。添加の完了後、混合物を３０分間撹拌し、次いで水（１０００ｍＬ）に注ぎ、それを還流に１時間加熱した。留出気相温度が１００℃に達するまで、ジクロロメタンを蒸留により除去した。残っている溶液を放冷し、次いで酢酸エチル（３００ｍＬ、１５０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を水（３００ｍＬｘ２）で洗浄し、真空下で乾固し、生成物４１.５ｇを固体として得た。
【００７５】
実施例４：式１８の製造
実施例３の化合物（３８.４ｇ、０.１９ｍｏｌ）を、ＳＯＣｌ２／トルエン（１２０ｍＬ／３００ｍＬ）中、３時間還流に加熱した。溶媒２６０ミリリットルを、減圧下、６０℃で留去した。溶液を室温に冷却した。それをＮａＨＣＯ３／ＮａＨＳＯ３／Ｈ２Ｏ（８０ｇ／１５ｇ／８００ｍＬ）および酢酸エチル（３５ｇの１７／４００ｍＬ）の混合物に、２０分間かけて添加した。添加後に混合物をさらに３０分間撹拌し、次いで、層を分離した。水層を酢酸エチル（４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３／ＮａＨＳＯ３／Ｈ２Ｏ（８０ｇ／１５ｇ／８００ｍＬ）で洗浄した（４００ｍＬｘ２）。有機層を１Ｎ ＨＣｌ中で洗浄した（５００ｍＬ、２５０ｍＬｘ２）。溶媒を減圧下で除去し、生成物を粘着性の油状物として５６.２ｇ得た。
【００７６】
実施例５：式１９の製造
実施例４（５６.２ｇ）の化合物を、ＰＯＣｌ３／ＡＣＮ（５０ｍＬ／２５０ｍＬ）に５０℃で１時間溶解し、次いで１時間還流した。溶液を真空下で乾固した。それをＡＣＮ（３５０ｍＬ）に再溶解し、水（５００ｍＬ）に注いだ。混合物を還流に加熱し、ｐＨを３−４に調節した。還流での加熱を１８時間継続した。３５０ｍＬの溶媒を蒸留により除去した。溶液を８０℃に冷却した。ＡＣＮ（５０ｍＬ）を添加し、さらに溶液を１０℃に冷却し、結晶を得た。結晶を濾過により分離した。固体を水（１００ｍＬｘ２、５０ｍＬ）で洗浄し、空気流下で終夜乾燥し、固体４４.２ｇを得た。
【００７７】
実施例６：式１４の化合物の塩素化
式１４（２２９.０ｇ、１.１７ｍｏｌ）の化合物を、ＴＨＦ／ｃ−ＨＣＬ（１０００ｍＬ／１００ｍＬ）に添加し、黄色の溶液を形成させた。それを５−１０℃に氷浴で冷却した。Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ、１６４.０ｇ、１.０５ｅｑ）を４回に分けて１時間かけて添加した。混合物を撹拌し、その間、そして添加後３０分間、約１０℃−２０℃で維持した。混合物を撹拌しながらさらに３０分間かけて室温に温まらせた。水（１０００ｍＬ）を添加した。留出気相温度が１００℃に達するまで、ＴＨＦを蒸留により除去した。残っている液体を、２時間かけて撹拌しながら、５℃に冷却した。冷却時に形成された結晶を濾過した。固体を水で洗浄し（２００ｍＬ、１５０ｍＬｘ２）、空気流中で１８時間乾燥させ、２６６.３ｇを得た。
【００７８】
実施例７：式１５の製造
実施例６で得られた粗生成物（２６５ｇ）を、４８％ＨＢｒ（１０００ｍＬ）に懸濁し、９５℃で１時間加熱し、次いで３時間還流させた。５℃に冷却すると、結晶性の固体が形成された。結晶を濾過により分離した。結晶を水（２００ｍＬ、１５０ｍＬ）で洗浄し、ハウスバキューム（house vacuum）下、７０℃で３時間乾燥させ、生成物１５８.５ｇを得た。
【００７９】
実施例８：式１８の製造
実施例７の化合物（１０.１ｇ、５０.０ｍｍｏｌ）を、ＳＯＣｌ２／トルエン（１０.９ｍＬ／１００ｍＬ）中、還流に３時間加熱した。溶媒（５０ｍＬ）、主にＳＯＣｌ２を、蒸留により除去した。反応混合物を２５℃に冷却し、ＮａＨＣＯ３／Ｎａ３ＣＯ３／ＮａＨＳＯ３／Ｈ２Ｏ（１６.８ｇ／１０.６ｇ／２.６ｇ／２００ｍＬ）および酢酸エチル（９.１ｇの１７／１００ｍＬ）の混合物に、２０分間かけて添加した。添加後、混合物を３０分間撹拌しておいた。相を分離し、水層を酢酸エチル（５０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３／ＮａＨＳＯ３／Ｈ２Ｏ（１５ｇ／３ｇ／１５０ｍＬ）１００ｍＬで、次いで５０ｍＬｘ３で洗浄した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ、５０ｍＬｘ２）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、粘着性の固体１５.２ｇを得た。
【００８０】
実施例９：式１８の製造
実施例７の化合物（１０１.３ｇ、０.５ｍｍｏｌ）を、ＳＯＣｌ２／トルエン（１０９ｍＬ／１０００ｍＬ）中、還流に３時間加熱した。溶媒（５００ｍＬ）を蒸留により除去した。残っている溶液を２５℃に冷却し、ＮａＨＣＯ３／Ｎａ３ＣＯ３／ＮａＨＳＯ３／Ｈ２Ｏ（１６８ｇ／１０６ｇ／２６ｇ／１５００ｍＬ）および酢酸エチル（９１ｇの１７／８００ｍＬ）の混合物に２０分間かけて添加した。添加後、混合物を３０分間撹拌しておいた。相を分離し、水層を酢酸エチル（７００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３／ＮａＨＳＯ３／Ｈ２Ｏ（５０ｇ／３ｇ／７００ｍＬ）で、次いで４００ｍＬｘ２で洗浄した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ（７００ｍＬ、４００ｍＬｘ２）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、粘着性の固体１５０.４ｇを得た。
【００８１】
実施例１０：式１９の製造
実施例９（１５０ｇ）の化合物を、ＰＯＣｌ３／ＡＣＮ（１６３ｍＬ／７５０ｍＬ）に５０Ｃで１時間溶解し、次いで１時間還流した。減圧下で揮発性成分を除去した後、油状物質を回収した。油状物をＡＣＮ（７５０ｍＬ）に再溶解し、水（１５００ｍＬ）に注いだ。混合物を還流に加熱し、ｐＨを４−５に調節した。還流での加熱を２２時間継続した。一度溶媒（８５０ｍＬ）が蒸留により除去されたら、溶液を８０℃に冷却した。ＡＣＮ（１５０ｍＬ）を添加した後、溶液を１０℃に冷却し、結晶を得た。結晶を濾過により分離した。固体を水（５００ｍＬｘ２）で洗浄し、空気流下で終夜乾燥させ、生成物１３１.５ｇを固体として得た。
【００８２】
実施例１１：式２０の製造
実施例１０（１００.０ｇ）で形成された化合物を、ＥｔＯＨ（１０００ｍＬ）中で還流した。ＮａＢＨ４（２１.１ｇ）を少しずつ添加した。添加中に水素が放出されたが、添加の１０分後に停止した。懸濁液を還流に３０分間加熱した。水（１５００ｍＬ）をゆっくりと添加し、濃ＨＣｌ（〜７５ｍＬ）をｐＨが０−１になるまで添加した。留出物の温度が９９℃に達するまで、溶媒（１５００ｍＬ）を蒸留により除去した。固体が形成し始めた後、混合物をＲＴに放冷した。３時間後、固体を濾過により分離した。固体を水（１００ｍＬｘ３）で洗浄し、空気流下で１時間乾燥させ、１７３ｇの湿った固体のＨ３ＰＯ４塩の生成物を得た。
【００８３】
湿った生成物（１７２ｇ）をＨＣｌ（１Ｎ、５００ｍＬ）／ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）に還流下で溶解した。熱い溶液をＮＨ４ＯＨ（２９.４％、８０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（４００ｍＬ）／氷（１０００ｇ）の混合物に撹拌しながら添加し、沈殿を得た。混合物をさらに１時間撹拌した。固体を濾過により分離した。物質を水（２００ｍＬ、２００ｍＬｘ３）で洗浄し、空気流下で終夜乾燥し、８２.１ｇを得た。
【００８４】
実施例１２：式２１の製造
実施例１１（２８ｇ）の化合物を、ＥｔＯＨ（７５０ｍＬ）に懸濁し、−７０℃に冷却した。アンモニア（ＮＨ３）をそのＥｔＯＨに凝縮し、−７０℃で最終体積１５００ｍＬとした。溶液を窒素流下で維持した。ＮａＯＥｔ（２５.２ｇ）を添加し、１０分間撹拌した。切り分けたナトリウム金属を、混合物に−５５℃ないし約−７０℃で５回に分けて添加した。反応をＨＰＬＣ分析により監視し、Birch 還元の過程を追跡した。反応の完了のために、全部で４.８０ｇのナトリウムが必要であった。さらに３０分間撹拌した後、混合物を０−１０℃に温まらせた。温めると、アンモニアが蒸発した。反応をＨＣＯ２Ｈ／Ｈ２ＯおよびＮＨ４Ｃｌ／Ｈ２Ｏでクエンチし、ｐＨ６ないし８とし、次いで水で総体積２０００ｍＬに希釈した。懸濁液を３０分間撹拌し、濾過した。得られた固体を水（１５０ｍＬｘ４）で洗浄し、空気流下で終夜乾燥させ、生成物を粉末として２５.３ｇ得た。
【００８５】
実施例１３：式２２の製造
実施例８（２４ｇ）の化合物を、ＨＣＯ２Ｐｒ（８５０ｍＬ）に懸濁し、還流に３時間加熱した。溶媒（５５０ｍＬ）を蒸留により除去した。残っている懸濁液を、撹拌しながら、３０分間かけて室温に放冷した。濾過により固体を分離し、次いでエーテル（５０ｍＬｘ４）、続いてヘキサン（５０ｍＬｘ２）で洗浄した。空気流下で２時間乾燥した後、生成物が粉末２１.３ｇとして残った。さらに３.６３ｇの生成物を、真空下での揮発性成分の除去により、合わせた濾液および洗浄液から回収した。
【００８６】
実施例１４；式２３の製造
実施例１３（１.０ｇ）の化合物を、８８％ＨＣＯ２Ｈ／Ｈ２Ｏ（１２ｍＬ）中で３０分間撹拌し、茶色の溶液を形成させた。溶液を水（５０ｍＬ）でさらに希釈し、酢酸エチル（２５ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を水（２５ｍＬｘ３）で洗浄し、揮発性成分を真空下で除去した。残っている固体を酢酸エチルに再溶解し、続いて減圧下で溶媒を除去し、生成物０.８０ｇを固体として得た。
【００８７】
実施例１５：式２４の製造
実施例１４の予め環化した中間体（１.００ｇ）を、ＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）に溶解し、約−４０℃ないし−２０℃に冷却したトリフルオロメタンスルホン酸（５ｍＬ）に１５分間かけて添加した。この反応混合物を室温に温まらせ、終夜撹拌した。混合物をＨ２Ｏ２００ｍＬおよび酢酸エチル２００ｍＬで希釈した。ＮＨ４ＯＨ（２８％）を添加し、ｐＨを８.５に調節し、２時間撹拌した。ＨＣＯ２ＨをｐＨが４になるまで添加した。０.５時間撹拌した後、相を分離した。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を０.０１Ｎ ＨＣｌ（２００ｍＬｘ３）で洗浄し、Ｋ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去した後、固体１.０５ｇが残った。生成物を混合物からＨＰＬＣにより単離した。
【００８８】
実施例１６：式２７の製造
式２７は、Ｆをハロゲンとして、実施例１３に従い製造した。
実施例１７：式２８の製造
式２８は、Ｆをハロゲンとして、実施例１２に従い製造した。
実施例１８：式２９の製造
式２９は、実施例１３の化合物のＮ−ホルミル基を遊離アミノ基で置き換えて、実施例１４に従い製造した。
【００８９】
実施例１９：式３０の製造
実施例１３（０.５０ｇ）の化合物を、ＭｅＳＯ３Ｈ（５ｍＬ）に溶解し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のＮＨ４ＯＨの溶液に添加する前に２.５時間静置した。ｐＨを４に調節した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２Ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨ２ＰＯ４溶液（２Ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾過した溶液を真空下に置き、揮発性溶媒を除去した。固体の粗生成物０.５２グラムが残った。粗製物のＨＰＬＣ分析は、その固体が９０％のα,β−ケトン、式３０を含有することを示した。
【００９０】
実施例２０：式３１の製造
式３１は、実施例１９で形成される化合物の酸に触媒される転位の副生成物である。
実施例２１：式３２の製造
式３２は、実施例１８で形成される化合物の酸に触媒される転位の副生成物である。
実施例２２：式３３の製造
式３３は、式２９の化合物を式２３の化合物に置き換えて、実施例１９に従い製造する。
【手続補正書】
【提出日】平成18年8月15日(2006.8.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
オピエート中間体の合成方法であって、
ａ）式１
【化１】
2008518910.tif 000131
（式中、ＸはＦまたはＣｌである）
の化合物を、ハロゲン化スルホニルおよびハロゲン化リンからなる群から選択される少なくとも１種のハロゲン化物と反応させ、式２；
【化２】
2008518910.tif 000132
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；Ｘ１はＣｌまたはＢｒであり；そして、Ｙは、ハロゲン化スルホニルが使用されるときＳＯであり、ハロゲン化リンが使用されるときＰである）
の化合物を形成させること、
ｂ）式２の化合物を、式３
【化３】
2008518910.tif 000133
（式中、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物と、少なくとも１種の塩基の存在下で反応させ、式４；
【化４】
2008518910.tif 000134
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物を形成させること、
ｃ）式４の化合物を、少なくとも１種のハロゲン化リンと反応させ、次いで加水分解し、式５；
【化５】
2008518910.tif 000135
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物を形成させること、
ｄ）式５の化合物を遊離イミンまたはイミン塩として少なくとも１種の還元剤と反応させ、式６；
【化６】
2008518910.tif 000136
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物を形成させること、
ｅ）式６の化合物を選択的に還元し、式７；
【化７】
2008518910.tif 000137
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物を形成させること、
ｆ）式７の化合物を、少なくとも１種のギ酸エステルと反応させ、式８；
【化８】
2008518910.tif 000138
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；Ｒ'は、Ｈ、アルキル、アリールまたはアシルであり；Ｒは、ホルミル、ＣＯＲ''、ＣＯＮＨＲ''、ＣＯＯＲ''、Ｂｎ（ベンジル）、アルキル（メチル）およびスルホンアミドＳＯ２ＣＨ２ＣＯＰｈからなる群から選択される）
の化合物を形成させること、
ｇ）式８の化合物を加水分解し、式９；
【化９】
2008518910.tif 000139
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、アシル、ホルミル、ＣＯＲ''、ＣＯＮＨＲ''、ＣＯＯＲ''、Ｂｎ（ベンジル）、アルキル（メチル）およびスルホンアミドＳＯ２ＣＨ２ＣＯＰｈからなる群から選択される）
の化合物を形成させること、および、
ｈ）式９の化合物を、Grewe 環化条件下、少なくとも１種の強酸中で変換し、式１０
【化１０】
2008518910.tif 000140
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり、そして、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、アシル、ホルミル、ＣＯＲ''、ＣＯＮＨＲ''、ＣＯＯＲ''、Ｂｎ（ベンジル）、アルキル（メチル）およびスルホンアミドＳＯ２ＣＨ２ＣＯＰｈからなる群から選択される）
のオピエート中間体化合物を形成させること、
を含む方法。
【請求項２】
オピエート中間体の合成方法であって、
ａ）式１
【化１１】
2008518910.tif 000141
（式中、ＸはＦまたはＣｌである）
の化合物を、ハロゲン化スルホニルおよびハロゲン化リンからなる群から選択される少なくとも１種のハロゲン化物と反応させ、式２；
【化１２】
2008518910.tif 000142
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；Ｘ１はＣｌまたはＢｒであり、そして、Ｙは、ハロゲン化物がハロゲン化スルホニルであるときＳＯであり、ハロゲン化物がハロゲン化リンであるときＦである）
の化合物を形成させること、
ｂ）式２の化合物を、式３
【化１３】
2008518910.tif 000143
（式中、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物と、少なくとも１種の塩基の存在下で反応させ、式４；
【化１４】
2008518910.tif 000144
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物を形成させること、
を含む方法。
【請求項３】
ハロゲン化物が、ＳＯＣｌ２、ＳＯＢｒ２、ＰＣｌ３、ＰＣｌ５およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
オピエート中間体の合成方法であって、
式４
【化１５】
2008518910.tif 000145
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物を、少なくとも１種のハロゲン化リンと反応させ、次いで加水分解し、式５；
【化１６】
2008518910.tif 000146
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物を形成させること、
を含む方法。
【請求項５】
ハロゲン化リンが、ＰＯＣｌ３、ＰＯＢｒ３およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
式４をＰＯＣｌ３と反応させる、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
反応温度を５０℃に維持する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
オピエート中間体の合成方法であって、
式５；
【化１７】
2008518910.tif 000147
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物を、少なくとも１種の還元剤と反応させ、式６；
【化１８】
2008518910.tif 000148
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物を形成させること、
を含む方法。
【請求項９】
還元剤が、ＮａＢＨ４、ＮａＣＮＢＨ３、Ｈ２、および炭素上のＰｔ、Ｐｄ、Ｉｒ、Ｒｕ、Ｒｈ、および非対称還元剤からなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
還元剤が、エタノール、メタノール、イソプロパノール、プロパノール、ギ酸塩、ギ酸、ＴＨＦ、酢酸エチルおよびこれらの混合物からなる群から選択される溶媒中にある、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
オピエート中間体の合成方法であって、
式７；
【化１９】
2008518910.tif 000149
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；Ｒ'は、Ｈ、アルキル、アリールまたはアシルである）
の化合物を、少なくとも１種のギ酸エステルと反応させ、式８；
【化２０】
2008518910.tif 000150
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；Ｒ'は、Ｈ、アルキル、アリールまたはアシルであり；Ｒは、ホルミル、ＣＯＲ''、ＣＯＮＨＲ''、ＣＯＯＲ''、Ｂｎ（ベンジル）、アルキル（メチル）およびスルホンアミドＳＯ２ＣＨ２ＣＯＰｈからなる群から選択される）
の化合物を形成させること、
を含む方法。
【請求項１２】
ギ酸エステルが、ＨＣＯ２Ｐｒ、ＨＣＯ２ｎ-Ｂｕ、ＨＣＯ２Ｍｅ、ＨＣＯ２Ｐｈ、ＨＣＯ２Ｂｎおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
オピエート中間体の合成方法であって、
式８；
【化２１】
2008518910.tif 000151
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；Ｒ'は、Ｈ、アルキル、アリールまたはアシルであり；Ｒは、ホルミル、ＣＯＲ''、ＣＯＮＨＲ''、ＣＯＯＲ''、Ｂｎ（ベンジル）、アルキル（メチル）およびスルホンアミドＳＯ２ＣＨ２ＣＯＰｈからなる群から選択される）
を加水分解し、式９；
【化２２】
2008518910.tif 000152
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリールまたはアシル、ホルミル、ＣＯＲ''、ＣＯＮＨＲ''、ＣＯＯＲ''、Ｂｎ（ベンジル）、アルキル（メチル）またはスルホンアミドＳＯ２ＣＨ２ＣＯＰｈからなる群から選択される）
の化合物を形成させること、
を含む方法。
【請求項１４】
式８が、ギ酸またはギ酸塩からなる群から選択される物質で加水分解される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
オピエート中間体の合成方法であって、
式９；
【化２３】
2008518910.tif 000153
（式中、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、アシル、ホルミル、ＣＯＲ''、ＣＯＮＨＲ''、ＣＯＯＲ''、Ｂｎ（ベンジル）、アルキル（メチル）およびスルホンアミドＳＯ２ＣＨ２ＣＯＰｈからなる群から選択される）
を、Grewe 環化により変換し、式１０
【化２４】
2008518910.tif 000154
（式中、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、アシル、ホルミル、ＣＯＲ''、ＣＯＮＨＲ''、ＣＯＯＲ''、Ｂｎ（ベンジル）、アルキル（メチル）またはスルホンアミドＳＯ２ＣＨ２ＣＯＰｈである）
のオピエート中間体化合物を形成させること、
を含む方法。
【請求項１６】
Grewe 環化が、フッ化水素酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−メシチレンスルホン酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、リン酸、ルイス酸およびこれらの混合物からなる群から選択される酸を含む酸媒体中で達成される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
式４；
【化２５】
2008518910.tif 000155
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物。
【請求項１８】
式５；
【化２６】
2008518910.tif 000156
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物。
【請求項１９】
式６；
【化２７】
2008518910.tif 000157
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物。
【請求項２０】
式７；
【化２８】
2008518910.tif 000158
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物。
【請求項２１】
式８；
【化２９】
2008518910.tif 000159
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；Ｒは、Ｈ、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物。
【請求項２２】
式９；
【化３０】
2008518910.tif 000160
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物。
【請求項２３】
オピエート中間体の合成方法であって、
ａ）式１５
【化３１】
2008518910.tif 000161
の化合物を、少なくとも１種のハロゲン化スルフィニルと反応させ、式１６；
【化３２】
2008518910.tif 000162
（式中、ＸはＦまたはＣｌである）
の化合物を形成させること、
ｂ）式１６の化合物を、式１７；
【化３３】
2008518910.tif 000163
（式中、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物と、少なくとも１種の塩基の存在下で反応させ、式１８；
【化３４】
2008518910.tif 000164
（式中、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物を形成させること、
ｃ）式１８の化合物を、少なくとも１種のハロゲン化リンと反応させ、次いで加水分解し、式１９；
【化３５】
2008518910.tif 000165
（式中、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物を形成させること、
ｄ）式１９の化合物を、遊離イミンとして、少なくとも１種の還元剤と、少なくとも１種の溶媒中で反応させ、式２０；
【化３６】
2008518910.tif 000166
（式中、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物を形成させること、
ｅ）式２０の化合物を選択的に還元し、式２１；
【化３７】
2008518910.tif 000167
（式中、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物を形成させること、
ｆ）式２１を、少なくとも１種のギ酸エステルと反応させ、式２２；
【化３８】
2008518910.tif 000168
を形成させること、
ｇ）式２２を加水分解し、式２３；
【化３９】
2008518910.tif 000169
の化合物を形成させること、および、
ｈ）式２３を、Grewe 環化条件下、強酸中で変換し、式２４
【化４０】
2008518910.tif 000170
のオピエート中間体化合物を形成させること、
を含む方法。
【請求項２４】
オピエート中間体の合成方法であって、
ａ）式１５
【化４１】
2008518910.tif 000171
（式中、ＸはＦまたはＣｌである）
の化合物を、少なくとも１種のハロゲン化スルホニルと反応させ、式１６；
【化４２】
2008518910.tif 000172
の化合物を形成させること、
ｂ）式１６の化合物を、式１７；
【化４３】
2008518910.tif 000173
（式中、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物と、少なくとも１種の塩基の存在下で反応させ、式１８；
【化４４】
2008518910.tif 000174
の化合物を形成させること、
を含む方法。
【請求項２５】
ハロゲン化スルホニルがＳＯＣｌ２である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
オピエート中間体の合成方法であって、
式１８；
【化４５】
2008518910.tif 000175
の化合物を、少なくとも１種のハロゲン化リンと反応させ、次いで加水分解し、式１９；
【化４６】
2008518910.tif 000176
の化合物を形成させること、
を含む方法。
【請求項２７】
ハロゲン化リンがＰＯＣｌ３である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
式１８を、ＰＯＣｌ３と、アセトニトリル中、５０℃で反応させる、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
オピエート中間体の合成方法であって、
式１９；
【化４７】
2008518910.tif 000177
の化合物を、少なくとも１種の還元剤と、少なくとも１種の溶媒中で反応させ、式２０；
【化４８】
2008518910.tif 000178
の化合物を形成させること、
を含む方法。
【請求項３０】
還元剤が、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ、Ｈ２、および炭素上のＰｔ、Ｐｄ、Ｉｒ、Ｒｕ、Ｒｈ、および非対称還元剤からなる群から選択され；そして、溶媒が、エタノール、メタノール、イソプロパノール、プロパノール、ギ酸、ギ酸塩、ＴＨＦ、酢酸エチルおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
オピエート中間体の合成方法であって、
式２１
【化４９】
2008518910.tif 000179
を、少なくとも１種のギ酸エステルと反応させ、式２２
【化５０】
2008518910.tif 000180
を形成させること、
を含む方法。
【請求項３２】
ギ酸エステルが、ＨＣＯ２Ｐｒ、ＨＣＯ２ｎＢｕ、ＨＣＯ２Ｐｈ、ＨＣＯ２Ｂｎおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
オピエート中間体の合成方法であって、
式２２
【化５１】
2008518910.tif 000181
を加水分解し、式２３
【化５２】
2008518910.tif 000182
の化合物を形成させること、
を含む方法。
【請求項３４】
オピエート中間体の合成方法であって、
式２３
【化５３】
2008518910.tif 000183
を、Grewe 環化条件下、少なくとも１種の酸の中で変換し、式２４
【化５４】
2008518910.tif 000184
のオピエート中間体化合物を形成させること、
を含む方法。
【請求項３５】
式１８
【化５５】
2008518910.tif 000185
の化合物。
【請求項３６】
式１９
【化５６】
2008518910.tif 000186
【請求項３７】
式２０
【化５７】
2008518910.tif 000187
の化合物。
【請求項３８】
式２１
【化５８】
2008518910.tif 000188
の化合物。
【請求項３９】
式２２
【化５９】
2008518910.tif 000189
の化合物。
【請求項４０】
式２３
【化６０】
2008518910.tif 000190
の化合物。
【請求項４１】
式２４
【化６１】
2008518910.tif 000191
の化合物。
【請求項４２】
式２７
【化６２】
2008518910.tif 000192
の化合物。
【請求項４３】
式２８
【化６３】
2008518910.tif 000193
の化合物。
【請求項４４】
式２９
【化６４】
2008518910.tif 000194
の化合物。
【請求項４５】
式３０
【化６５】
2008518910.tif 000195
の化合物。
【請求項４６】
式３１
【化６６】
2008518910.tif 000196
の化合物。
【請求項４７】
式３２
【化６７】
2008518910.tif 000197
の化合物。
【請求項４８】
式３３
【化６８】
2008518910.tif 000198
の化合物。
【請求項４９】
オピエート中間体の合成方法であって、
式８
【化６９】
2008518910.tif 000199
の化合物を、少なくとも１種の還元剤と、少なくとも１種のアルコールを含む少なくとも１種の溶媒中で反応させ、式１１
【化７０】
2008518910.tif 000200
の化合物を形成させること、
を含む方法。
【請求項５０】
還元剤が、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ、Ｈ２、および炭素上のＰｔ、Ｐｄ、Ｉｒ、ＲｕまたはＲｈから選択され、そして、溶媒が、エタノール、メタノール、イソプロパノール、プロパノール、ギ酸、ギ酸塩、ＴＨＦ、酢酸エチルおよびこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種の溶媒を含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
式１２の化合物を、少なくとも１種の還元剤と、少なくとも１種のアルコールを含む溶媒中で反応させ、式１３の化合物を形成させ、式１３の化合物をハロゲン化し、式１１の化合物を形成させることを含む、方法；
【化７１】
2008518910.tif 000201
（式中、Ｘはハロゲンであり、Ｒは、Ｈ、アルキル、アシル、アリール、ホルミル、ＣＯＲ''、ＣＯＯＲ''、Ｂｎ（ベンジル）、アルキル（メチル）またはスルホンアミドＳＯ２ＣＨ２ＣＯＰｈである）。
【請求項５２】
還元剤が、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ、Ｈ２、および炭素上のＰｔ、Ｐｄ、Ｉｒ、ＲｕまたはＲｈから選択され、そして、溶媒が、エタノール、メタノール、イソプロパノール、プロパノール、ギ酸、ギ酸塩、ＴＨＦ、酢酸エチルおよびこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種の溶媒を含む、請求項５１に記載の方法。
【手続補正書】
【提出日】平成19年8月1日(2007.8.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
オピエート中間体の合成方法であって、
ａ）式１
【化１】
2008518910.tif 000202
（式中、ＸはＦまたはＣｌである）
の化合物を、ハロゲン化スルホニルおよびハロゲン化リンからなる群から選択される少なくとも１種のハロゲン化物と反応させ、式２；
【化２】
2008518910.tif 000203
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；Ｘ１はＣｌまたはＢｒであり；そして、Ｙは、ハロゲン化スルホニルが使用されるときＳＯであり、ハロゲン化リンが使用されるときＰである）
の化合物を形成させること、
ｂ）式２の化合物を、式３
【化３】
2008518910.tif 000204
（式中、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物と、少なくとも１種の塩基の存在下で反応させ、式４；
【化４】
2008518910.tif 000205
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物を形成させること、
ｃ）式４の化合物を、少なくとも１種のハロゲン化リンと反応させ、次いで加水分解し、式５；
【化５】
2008518910.tif 000206
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物を形成させること、
ｄ）式５の化合物を遊離イミンまたはイミン塩として少なくとも１種の還元剤と反応させ、式６；
【化６】
2008518910.tif 000207
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物を形成させること、
ｅ）式６の化合物を選択的に還元し、式７；
【化７】
2008518910.tif 000208
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物を形成させること、
ｆ）式７の化合物を、少なくとも１種のギ酸エステルと反応させ、式８；
【化８】
2008518910.tif 000209
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；Ｒ'は、Ｈ、アルキル、アリールまたはアシルであり；Ｒは、ホルミル、ＣＯＲ''、ＣＯＮＨＲ''、ＣＯＯＲ''、Ｂｎ（ベンジル）、アルキル（メチル）およびスルホンアミドＳＯ２ＣＨ２ＣＯＰｈからなる群から選択され；Ｒ”は、アルキルおよびアリールからなる群から選択される）
の化合物を形成させること、
ｇ）式８の化合物を加水分解し、式９；
【化９】
2008518910.tif 000210
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、アシル、ホルミル、ＣＯＲ''、ＣＯＮＨＲ''、ＣＯＯＲ''、Ｂｎ（ベンジル）、アルキル（メチル）およびスルホンアミドＳＯ２ＣＨ２ＣＯＰｈからなる群から選択され；Ｒ”は、アルキルおよびアリールからなる群から選択される）
の化合物を形成させること、および、
ｈ）式９の化合物を、Grewe 環化条件下、少なくとも１種の強酸中で変換し、式１０
【化１０】
2008518910.tif 000211
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり、そして、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、アシル、ホルミル、ＣＯＲ''、ＣＯＮＨＲ''、ＣＯＯＲ''、Ｂｎ（ベンジル）、アルキル（メチル）およびスルホンアミドＳＯ２ＣＨ２ＣＯＰｈからなる群から選択され；Ｒ”は、アルキルおよびアリールからなる群から選択される）
のオピエート中間体化合物を形成させること、
を含む方法。
【請求項２】
オピエート中間体の合成方法であって、
ａ）式１
【化１１】
2008518910.tif 000212
（式中、ＸはＦまたはＣｌである）
の化合物を、ハロゲン化スルホニルおよびハロゲン化リンからなる群から選択される少なくとも１種のハロゲン化物と反応させ、式２；
【化１２】
2008518910.tif 000213
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；Ｘ１はＣｌまたはＢｒであり、そして、Ｙは、ハロゲン化物がハロゲン化スルホニルであるときＳＯであり、ハロゲン化物がハロゲン化リンであるときＦである）
の化合物を形成させること、
ｂ）式２の化合物を、式３
【化１３】
2008518910.tif 000214
（式中、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物と、少なくとも１種の塩基の存在下で反応させ、式４；
【化１４】
2008518910.tif 000215
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物を形成させること、
を含む方法。
【請求項３】
ハロゲン化物が、ＳＯＣｌ２、ＳＯＢｒ２、ＰＣｌ３、ＰＣｌ５およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
オピエート中間体の合成方法であって、
式４
【化１５】
2008518910.tif 000216
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物を、少なくとも１種のハロゲン化リンと反応させ、次いで加水分解し、式５；
【化１６】
2008518910.tif 000217
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物を形成させること、
を含む方法。
【請求項５】
ハロゲン化リンが、ＰＯＣｌ３、ＰＯＢｒ３およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
式４をＰＯＣｌ３と反応させる、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
反応温度を５０℃に維持する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
オピエート中間体の合成方法であって、
式５；
【化１７】
2008518910.tif 000218
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物を、少なくとも１種の還元剤と反応させ、式６；
【化１８】
2008518910.tif 000219
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物を形成させること、
を含む方法。
【請求項９】
還元剤が、ＮａＢＨ４、ＮａＣＮＢＨ３、Ｈ２、および炭素上のＰｔ、Ｐｄ、Ｉｒ、Ｒｕ、Ｒｈ、および非対称還元剤からなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
還元剤が、エタノール、メタノール、イソプロパノール、プロパノール、ギ酸塩、ギ酸、ＴＨＦ、酢酸エチルおよびこれらの混合物からなる群から選択される溶媒中にある、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
オピエート中間体の合成方法であって、
式７；
【化１９】
2008518910.tif 000220
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；Ｒ'は、Ｈ、アルキル、アリールまたはアシルである）
の化合物を、少なくとも１種のギ酸エステルと反応させ、式８；
【化２０】
2008518910.tif 000221
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；Ｒ'は、Ｈ、アルキル、アリールまたはアシルであり；Ｒは、ホルミル、ＣＯＲ''、ＣＯＮＨＲ''、ＣＯＯＲ''、Ｂｎ（ベンジル）、アルキル（メチル）およびスルホンアミドＳＯ２ＣＨ２ＣＯＰｈからなる群から選択され；Ｒ”は、アルキルおよびアリールからなる群から選択される）
の化合物を形成させること、
を含む方法。
【請求項１２】
ギ酸エステルが、ＨＣＯ２Ｐｒ、ＨＣＯ２ｎ-Ｂｕ、ＨＣＯ２Ｍｅ、ＨＣＯ２Ｐｈ、ＨＣＯ２Ｂｎおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
オピエート中間体の合成方法であって、
式８；
【化２１】
2008518910.tif 000222
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；Ｒ'は、Ｈ、アルキル、アリールまたはアシルであり；Ｒは、ホルミル、ＣＯＲ''、ＣＯＮＨＲ''、ＣＯＯＲ''、Ｂｎ（ベンジル）、アルキル（メチル）およびスルホンアミドＳＯ２ＣＨ２ＣＯＰｈからなる群から選択され；Ｒ”は、アルキルおよびアリールからなる群から選択される）
を加水分解し、式９；
【化２２】
2008518910.tif 000223
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリールまたはアシル、ホルミル、ＣＯＲ''、ＣＯＮＨＲ''、ＣＯＯＲ''、Ｂｎ（ベンジル）、アルキル（メチル）またはスルホンアミドＳＯ２ＣＨ２ＣＯＰｈからなる群から選択され；Ｒ”は、アルキルおよびアリールからなる群から選択される）
の化合物を形成させること、
を含む方法。
【請求項１４】
式８が、ギ酸またはギ酸塩からなる群から選択される物質で加水分解される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
オピエート中間体の合成方法であって、
式９；
【化２３】
2008518910.tif 000224
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、アシル、ホルミル、ＣＯＲ''、ＣＯＮＨＲ''、ＣＯＯＲ''、Ｂｎ（ベンジル）、アルキル（メチル）およびスルホンアミドＳＯ２ＣＨ２ＣＯＰｈからなる群から選択され；Ｒ”は、アルキルおよびアリールからなる群から選択される）
を、Grewe 環化により変換し、式１０
【化２４】
2008518910.tif 000225
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、アシル、ホルミル、ＣＯＲ''、ＣＯＮＨＲ''、ＣＯＯＲ''、Ｂｎ（ベンジル）、アルキル（メチル）またはスルホンアミドＳＯ２ＣＨ２ＣＯＰｈであり；Ｒ”は、アルキルおよびアリールからなる群から選択される）
のオピエート中間体化合物を形成させること、
を含む方法。
【請求項１６】
Grewe 環化が、フッ化水素酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−メシチレンスルホン酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、リン酸、ルイス酸およびこれらの混合物からなる群から選択される酸を含む酸媒体中で達成される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
式４；
【化２５】
2008518910.tif 000226
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物。
【請求項１８】
式５；
【化２６】
2008518910.tif 000227
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物。
【請求項１９】
式６；
【化２７】
2008518910.tif 000228
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物。
【請求項２０】
式７；
【化２８】
2008518910.tif 000229
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物。
【請求項２１】
式８；
【化２９】
2008518910.tif 000230
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；Ｒは、Ｈ、アルキル、アリールまたはアシル基であり；Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物。
【請求項２２】
式９；
【化３０】
2008518910.tif 000231
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物。
【請求項２３】
オピエート中間体の合成方法であって、
ａ）式１５
【化３１】
2008518910.tif 000232
の化合物を、少なくとも１種のハロゲン化スルフィニルと反応させ、式１６；
【化３２】
2008518910.tif 000233
の化合物を形成させること、
ｂ）式１６の化合物を、式１７；
【化３３】
2008518910.tif 000234
の化合物と、少なくとも１種の塩基の存在下で反応させ、式１８；
【化３４】
2008518910.tif 000235
の化合物を形成させること、
ｃ）式１８の化合物を、少なくとも１種のハロゲン化リンと反応させ、次いで加水分解し、式１９；
【化３５】
2008518910.tif 000236
の化合物を形成させること、
ｄ）式１９の化合物を、遊離イミンとして、少なくとも１種の還元剤と、少なくとも１種の溶媒中で反応させ、式２０；
【化３６】
2008518910.tif 000237
の化合物を形成させること、
ｅ）式２０の化合物を選択的に還元し、式２１；
【化３７】
2008518910.tif 000238
の化合物を形成させること、
ｆ）式２１を、少なくとも１種のギ酸エステルと反応させ、式２２；
【化３８】
2008518910.tif 000239
を形成させること、
ｇ）式２２を加水分解し、式２３；
【化３９】
2008518910.tif 000240
の化合物を形成させること、および、
ｈ）式２３を、Grewe 環化条件下、強酸中で変換し、式２４
【化４０】
2008518910.tif 000241
のオピエート中間体化合物を形成させること、
を含む方法。
【請求項２４】
オピエート中間体の合成方法であって、
ａ）式１５
【化４１】
2008518910.tif 000242
の化合物を、少なくとも１種のハロゲン化スルホニルと反応させ、式１６；
【化４２】
2008518910.tif 000243
の化合物を形成させること、
ｂ）式１６の化合物を、式１７；
【化４３】
2008518910.tif 000244
の化合物と、少なくとも１種の塩基の存在下で反応させ、式１８；
【化４４】
2008518910.tif 000245
の化合物を形成させること、
を含む方法。
【請求項２５】
ハロゲン化スルホニルがＳＯＣｌ２である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
オピエート中間体の合成方法であって、
式１８；
【化４５】
2008518910.tif 000246
の化合物を、少なくとも１種のハロゲン化リンと反応させ、次いで加水分解し、式１９；
【化４６】
2008518910.tif 000247
の化合物を形成させること、
を含む方法。
【請求項２７】
ハロゲン化リンがＰＯＣｌ３である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
式１８を、ＰＯＣｌ３と、アセトニトリル中、５０℃で反応させる、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
オピエート中間体の合成方法であって、
式１９；
【化４７】
2008518910.tif 000248
の化合物を、少なくとも１種の還元剤と、少なくとも１種の溶媒中で反応させ、式２０；
【化４８】
2008518910.tif 000249
の化合物を形成させること、
を含む方法。
【請求項３０】
還元剤が、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ、Ｈ２、および炭素上のＰｔ、Ｐｄ、Ｉｒ、Ｒｕ、Ｒｈ、および非対称還元剤からなる群から選択され；そして、溶媒が、エタノール、メタノール、イソプロパノール、プロパノール、ギ酸、ギ酸塩、ＴＨＦ、酢酸エチルおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
オピエート中間体の合成方法であって、
式２１
【化４９】
2008518910.tif 000250
を、少なくとも１種のギ酸エステルと反応させ、式２２
【化５０】
2008518910.tif 000251
を形成させること、
を含む方法。
【請求項３２】
ギ酸エステルが、ＨＣＯ２Ｐｒ、ＨＣＯ２ｎＢｕ、ＨＣＯ２Ｐｈ、ＨＣＯ２Ｂｎおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
オピエート中間体の合成方法であって、
式２２
【化５１】
2008518910.tif 000252
を加水分解し、式２３
【化５２】
2008518910.tif 000253
の化合物を形成させること、
を含む方法。
【請求項３４】
オピエート中間体の合成方法であって、
式２３
【化５３】
2008518910.tif 000254
を、Grewe 環化条件下、少なくとも１種の酸の中で変換し、式２４
【化５４】
2008518910.tif 000255
のオピエート中間体化合物を形成させること、
を含む方法。
【請求項３５】
式１８
【化５５】
2008518910.tif 000256
の化合物。
【請求項３６】
式１９
【化５６】
2008518910.tif 000257
【請求項３７】
式２０
【化５７】
2008518910.tif 000258
の化合物。
【請求項３８】
式２１
【化５８】
2008518910.tif 000259
の化合物。
【請求項３９】
式２２
【化５９】
2008518910.tif 000260
の化合物。
【請求項４０】
式２３
【化６０】
2008518910.tif 000261
の化合物。
【請求項４１】
式２４
【化６１】
2008518910.tif 000262
の化合物。
【請求項４２】
式２７
【化６２】
2008518910.tif 000263
の化合物。
【請求項４３】
式２８
【化６３】
2008518910.tif 000264
の化合物。
【請求項４４】
式２９
【化６４】
2008518910.tif 000265
の化合物。
【請求項４５】
式３０
【化６５】
2008518910.tif 000266
の化合物。
【請求項４６】
式３１
【化６６】
2008518910.tif 000267
の化合物。
【請求項４７】
式３２
【化６７】
2008518910.tif 000268
の化合物。
【請求項４８】
式３３
【化６８】
2008518910.tif 000269
の化合物。
【請求項４９】
オピエート中間体の合成方法であって、
式８
【化６９】
2008518910.tif 000270
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシルであり、Ｒは、Ｈ、アルキル、アシルもしくはアリールであるか、または、Ｒは、ホルミル、ＣＯＲ''、ＣＯＯＲ''、Ｂｎ（ベンジル）、アルキル（メチル）およびスルホンアミドＳＯ２ＣＨ２ＣＯＰｈからなる群から選択され、Ｒ”は、アルキルおよびアリールからなる群から選択される）
の化合物を、少なくとも１種の還元剤と、少なくとも１種のアルコールを含む少なくとも１種の溶媒中で反応させ、式１１
【化７０】
2008518910.tif 000271
（式中、ＸはＦまたはＣｌであり、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシルであり、Ｒは、Ｈ、アルキル、アシルもしくはアリールであるか、または、Ｒは、ホルミル、ＣＯＲ''、ＣＯＯＲ''、Ｂｎ（ベンジル）、アルキル（メチル）およびスルホンアミドＳＯ２ＣＨ２ＣＯＰｈからなる群から選択され、Ｒ”は、アルキルおよびアリールからなる群から選択される）
の化合物を形成させること、
を含む方法。
【請求項５０】
還元剤が、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ、Ｈ２、および炭素上のＰｔ、Ｐｄ、Ｉｒ、ＲｕまたはＲｈから選択され、そして、溶媒が、エタノール、メタノール、イソプロパノール、プロパノール、ギ酸、ギ酸塩、ＴＨＦ、酢酸エチルおよびこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種の溶媒を含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
式１２の化合物を、少なくとも１種の還元剤と、少なくとも１種のアルコールを含む溶媒中で反応させ、式１３の化合物を形成させ、式１３の化合物をハロゲン化し、式１１の化合物を形成させることを含む、方法；
【化７１】
2008518910.tif 000272
（式中、Ｘはハロゲンであり、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシルであり、Ｒは、Ｈ、アルキル、アシル、アリール、ホルミル、ＣＯＲ''、ＣＯＯＲ''、Ｂｎ（ベンジル）、アルキル（メチル）またはスルホンアミドＳＯ２ＣＨ２ＣＯＰｈであり；Ｒ”は、アルキルおよびアリールからなる群から選択される）。
【請求項５２】
還元剤が、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ、Ｈ２、および炭素上のＰｔ、Ｐｄ、Ｉｒ、ＲｕまたはＲｈから選択され、そして、溶媒が、エタノール、メタノール、イソプロパノール、プロパノール、ギ酸、ギ酸塩、ＴＨＦ、酢酸エチルおよびこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種の溶媒を含む、請求項５１に記載の方法。
【国際調査報告】
2008518910.tif 000273
2008518910.tif 000274
2008518910.tif 000275
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