(57)【要約】  置換アリール及びヘテロアリール誘導体が開示される。該化合物は、２型糖尿病及び関連する症状の治療に有用である。医薬組成物及び治療の方法も含まれる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉで表される化合物、又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【化１】
2008534593.tif 000038
［式中、
環Ａは、６〜１０員環のアリール及び５〜１０員環のヘテロアリールからなる群から選択され、前記ヘテロアリールは、１〜４個のヘテロ原子を含み、その０〜２個はＯ又はＳ原子であり、その０〜４個はＮであり；
Ｙは存在するか又は存在せず、存在する場合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＣＨ２を表し；
Ｘは存在するか又は存在せず、存在する場合、Ｏ又はＣＨ２を表し；
各Ｒ１は、Ｈ、又は下記からなる群から選択され；
（ａ）ハロ、ＯＨ、ＣＯ２Ｒ４、ＳＯｐＲ５、ＣＮ、ＮＯ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７又はＮＲ６Ｒ７；
（ｂ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル又はＯＣ１−６アルキルであり、前記アルキル部分は、（１）１〜５個のハロ基〜パーハロ、ならびにＯＨ、ＣＯ２Ｒ４、ＳＯｐＲ５、ＣＮ、ＮＯ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、及び１〜３個のハロ基及び１〜２個のＯＨ、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ＣＮ、ＯＣ１−３アルキル及びＯハロＣ１−３アルキルで置換されてもよいフェニル、から選択される１〜２個の置換基で置換されてもよく；
（ｃ）６〜１０員環のアリール又はアリールオキシ基であって、前記置換基が、１〜３個のハロ基、ならびにＯＨ、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ＣＮ、ＯＣ１−３アルキル及びＯハロＣ１−３アルキルから選択される１〜２個の置換基で置換されてもよく；
Ｒ２は、前記（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）から選択される１〜３個の置換基で置換されてもよい、Ｃ１−１０アルキル又はアリールであり；
Ｒ３は、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＯ２Ｒ４、ＣＨ２ＣＦ２ＣＯ２Ｒ４又は５−テトラゾリルを表し；
Ｒ４は、Ｈ又はＣ１−６アルキルを表し、及び
Ｒ５は、Ｃ１−１０アルキル、アリール又はアリール−Ｃ１−１０アルキルからなる群から選択されるメンバーを表し、前記Ｃ１−１０アルキル、アリール及びアリール−Ｃ１−１０アルキルは、１〜３個のハロ基で置換されてもよく；
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立してＨ又はＣ１−３アルキルを表し；
Ｒ８は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ＣＮ、ＯＣ１−３アルキル及びＯハロＣ１−３アルキルからなる群から選択され、そして
ｐは０、１又は２である。］
【請求項２】
環Ａが、フェニル、ナフチル、インドール、４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン及び１，３−ベンゾジオキソールからなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
環Ａがフェニルを表す、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｙが存在しないか、又はＮＨ及びＣＨ２からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが存在しないか、又はＣＨ２を表す、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
ＸがＯである、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がＣ１−１０アルキル又はＣ１−１０アルキルもしくはＯＣ１−６アルキルで置換されてもよいフェニルを表し、前記置換基が、１〜５個のハロ基〜パーハロで置換されてもよい、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ又は５−テトラゾリルを表す、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
各Ｒ１が、（ａ）Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６及びＲ７はＨ又はＣ１−６アルキルを表す）；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル及びＳＣ１−６アルキル（それぞれ、１〜５個のハロ基で置換されてもよい）；及び（ｃ）１〜４個のハロ基、又はＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル及びＯＣ１−６ハロアルキルから選択される１〜２個のメンバーで置換されてもよいアリール、
からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ８が、Ｈ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル又はＯハロＣ１−３アルキルで表される、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ８が、Ｈ又はハロを表す、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ａがフェニルを表し；
Ｘが存在しないか、又はＣＨ２を表し；
Ｙが存在しないか、又はＮＨ及びＣＨ２からなる群から選択され；
各Ｒ１が、（ａ）Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６及びＲ７はＨ又はＣ１−６アルキルを表す）；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル及びＳＣ１−６アルキル（それぞれ、１〜５個のハロ基で置換されてもよい）；及び（ｃ）１〜４個のハロ基、又はＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル及びＯＣ１−６ハロアルキルから選択される１〜２個のメンバーで置換されてもよいアリールからなる群から選択され；
Ｒ２が、Ｃ１−１０アルキルを表すか、又はＣ１−１０アルキル若しくはＯＣ１−６アルキルで置換されてもよいフェニルを表し（前記置換基は、１〜５個のハロ基〜パーハロで置換されてもよい）；
Ｒ３が、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ又は５−テトラゾリルを表し、Ｒ８が、Ｈ又はハロを表し；
Ｒ８が、Ｈ又はハロを表す、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ａがフェニルを表し；
ＸがＯであり；
Ｙが存在しないか、又はＮＨ及びＣＨ２からなる群から選択され；
各Ｒ１が、（ａ）Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６及びＲ７はＨ又はＣ１−６アルキルを表す）；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル及びＳＣ１−６アルキル（それぞれ、１〜５個のハロ基で置換されてもよい）；及び（ｃ）１〜４個のハロ基、又はＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル及びＯＣ１−６ハロアルキルから選択される１〜２個のメンバーで置換されてもよいアリールからなる群から選択され；
Ｒ２が、Ｃ１−１０アルキルを表すか、又はＣ１−１０アルキル又はＯＣ１−６アルキルで置換されてもよいフェニルを表し（前記置換基は、１〜５個のハロ基〜パーハロで置換されてもよい）；
Ｒ３が、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ又は５−テトラゾリルを表し；
Ｒ８が、Ｈ又はハロを表す、請求項１記載の化合物。本発明のこの実施態様においては、全ての他の変数は、本来、式Ｉに関して定義された通りである。
【請求項１４】
下記表の１つから選択される、請求項１記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【表１】
2008534593.tif 000039
【表２】
2008534593.tif 000040
【表３】
2008534593.tif 000041
【表４】
2008534593.tif 000042
【表５】
2008534593.tif 000043
【表６】
2008534593.tif 000044
【表７】
2008534593.tif 000045
【表８】
2008534593.tif 000046
【表９】
2008534593.tif 000047
【表１０】
2008534593.tif 000048
【表１１】
2008534593.tif 000049
【表１２】
2008534593.tif 000050
【請求項１５】
請求項１記載の化合物を医薬的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項１６】
治療を必要とするほ乳類患者における２型糖尿病の治療方法であって、２型糖尿病を治療するのに有効な量の請求項１に記載の化合物を、前記患者に投与することを含む方法。
【請求項１７】
治療を必要とするほ乳類患者における２型糖尿病の発症の遅延方法であって、２型糖尿病の発症を遅延させるのに有効な量の請求項１に記載の化合物を、前記患者に投与することを含む方法。
【請求項１８】
治療を必要とするほ乳類患者における、高血糖症、糖尿病又はインスリン抵抗性の治療方法であって、有効量の請求項１記載の化合物を、前記患者に投与することを含む方法。
【請求項１９】
治療を必要とするほ乳類患者における、非インスリン依存性糖尿病の治療方法であって、抗糖尿病有効量の請求項１記載の化合物を、前記患者に投与することを含む方法。
【請求項２０】
治療を必要とするほ乳類患者における肥満症の治療方法であって、肥満症を治療するのに有効な量の請求項１記載の化合物を、前記患者に投与することを含む方法。
【請求項２１】
治療を必要とするほ乳類患者におけるＸ症候群の治療方法であって、Ｘ症候群を治療するのに有効な量の請求項１記載の化合物を、前記患者に投与することを含む方法。
【請求項２２】
治療を必要とするほ乳類患者における、脂質代謝異常、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群から選択される脂質障害の治療方法であって、前記脂質障害の治療に有効な量の請求項１記載の化合物を、前記患者に投与することを含む方法。
【請求項２３】
治療を必要とするほ乳類患者における、アテローム性動脈硬化症の治療方法であって、アテローム性動脈硬化症の治療に有効な量の請求項１記載の化合物を、前記患者に投与する方法。
【請求項２４】
治療を必要とするほ乳類患者における、（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）脂質代謝異常、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満症、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎障害、（１９）神経障害、（２０）Ｘ症候群、及びインスリン抵抗性が原因である他の症状及び疾患からなる群から選択される症状の治療方法であって、前記症状を治療するのに有効な量の請求項１記載の化合物を、前記患者に投与する方法。
【請求項２５】
治療を必要とする、ほ乳類患者における、（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）脂質代謝異常、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満症、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎障害、（１９）神経障害、（２０）Ｘ症候群、及びインスリン抵抗性が原因である他の症状及び疾患からなる群から選択される症状の発症の遅延方法であって、前記症状の発症を遅延させるのに有効な量の請求項１記載の化合物を、前記患者に投与する方法。
【請求項２６】
治療を必要とするほ乳類における、（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）脂質代謝異常、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満症、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎障害、（１９）神経障害、（２０）Ｘ症候群、及びインスリン抵抗性が原因である他の症状及び疾患からなる群から選択される症状の発生の危険を減少する方法であって、前記症状の発生の危険を減少するのに有効な量の請求項１記載の化合物を、前記患者に投与する方法。
【請求項２７】
治療を必要とするほ乳類患者における、（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）脂質代謝異常、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満症、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎障害、（１９）神経障害、（２０）Ｘ症候群、及びインスリン抵抗性が原因である他の症状及び疾患からなる群から選択される症状の治療方法であって、
有効な量の請求項１記載の化合物、及び
（ａ）ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤；（ｂ）（ｉ）ＰＰＡＲアゴニスト及び（ｉｉ）ビグアニドからなる群から選択されるインスリン感作物質；（ｃ）インスリン及びインスリン模倣薬：（ｄ）スルホニル尿素及び他のインスリン分泌促進物質；（ｅ）αグルコシダーゼ阻害剤；（ｆ）他のグルカン受容体アンタゴニスト；（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣薬、及びＧＬＰ−１受容体アゴニスト；（ｈ）ＧＩＰ、ＧＩＰ模倣薬、及びＧＩＰ受容体アゴニスト；（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣薬、及びＰＡＣＡＰ受容体３アゴニスト；（ｊ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、（ｉｉ）コレステロール抑制薬、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸及びそれらの塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖ）ＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、（ｖｉ）コレステロール吸収阻害剤、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、（ｖｉｉｉ）抗酸化剤及び（ｉｘ）ＬＸＲ修飾因子からなる群から選択されるコレステロール低下薬；（ｋ）ＰＰＡＲδアゴニスト；（ｌ）抗肥満化合物；（ｍ）回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤、（ｎ）グルココルチコイドを除く抗炎症剤；及び（ｏ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤からなる群から選択される化合物を、
前記患者に投与することを含む方法。
【請求項２８】
治療を必要とするほ乳類における、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症及び脂質代謝異常からなる群から選択される症状の治療方法であって、治療に有効な量の請求項１記載の化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を、前記患者に投与することを含む方法。
【請求項２９】
前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がスタチンである、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
前記スタチンが、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フラバスタチン、アトーバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２及びリバスタチンからなる群から選択される、請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
治療を必要とするほ乳類における、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症及び脂質代謝異常からなる群から選択される症状及びこのような症状の後遺症の発生の危険を減少する方法であって、治療に有効な量の請求項１記載の化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を、前記患者に投与することを含む方法。
【請求項３２】
治療を必要とするヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症の発症を遅延し又は発生の危険を減少する方法であって、治療に有効な量の請求項１記載の化合物、及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を、前記患者に投与することを含む方法。
【請求項３３】
前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がスタチンである、請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
前記スタチンが、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フラバスタチン、アトーバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２及びリバスタチンからなる群から選択される、請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
前記スタチンがシンバスタチンである、請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
更にコレステロール吸収阻害剤を投与することを含む、請求項３３記載の方法。
【請求項３７】
前記コレステロール吸収阻害剤がエゼチミベである、請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
治療を必要とするヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症の発症を遅延し又は危険を減少する方法であって、治療に有効な量の請求項１記載な化合物及びコレステロール吸収阻害剤を、前記患者に投与することを含む方法。
【請求項３９】
前記コレステロール吸収阻害剤がエゼチミベである、請求項３８記載の方法。
【請求項４０】
（１）請求項１記載の化合物、
（２）（ａ）ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤；（ｂ）（ｉ）ＰＰＡＲアゴニスト及び（ｉｉ）ビグアニドからなる群から選択されるインスリン感作物質；（ｃ）インスリン及びインスリン模倣薬：（ｄ）スルホニル尿素及び他のインスリン分泌促進物質；（ｅ）αグルコシダーゼ阻害剤；（ｆ）他のグルカン受容体アンタゴニスト；（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣薬、及びＧＬＰ−１受容体アゴニスト；（ｈ）ＧＩＰ、ＧＩＰ模倣薬、及びＧＩＰ受容体アゴニスト；（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣薬、及びＰＡＣＡＰ受容体３アゴニスト；（ｊ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、（ｉｉ）コレステロール抑制薬、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸及びそれらの塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖ）ＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、（ｖｉ）コレステロール吸収阻害剤、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、（ｖｉｉｉ）抗酸化剤及び（ｉｘ）ＬＸＲ修飾因子からなる群から選択されるコレステロール低下薬；（ｋ）ＰＰＡＲδアゴニスト；（ｌ）抗肥満化合物；（ｍ）回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤、（ｎ）グルココルチコイドを除く抗炎症剤；及び（ｏ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＢ−１Ｂ）阻害剤からなる群から選択される化合物、及び
（３）医薬的に許容される担体、を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換アリール及びヘテロアリール誘導体、そのような化合物を含む組成物、２型糖尿病及び関連病状に関連する種々の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、複数の原因から誘導される疾患プロセスであり、空腹状態における、又は経口グルコース負荷試験の際のグルコース投与後の上昇した血漿グルコースレベル（高血糖症）によって特徴づけられる。真性糖尿病（例えば、空腹状態における血糖レベル＞１２６ｍｇ／ｄＬ）は、上昇した、未成熟の心臓血管罹患率及び死亡率と関連し、脂質、リポタンパク質及びアポリポタンパク質の代謝を含む、種々の代謝条件と直接的及び間接的に関連する。
【０００３】
非インスリン依存性糖尿病（２型糖尿病）を患っている患者、糖尿病を患っている患者の約９５％は、しばしばコレステロール及びトリグリセリド等の血清脂質のレベルの上昇を示し、高いレベルのＬＤＬ−コレステロール及び低いレベルのＨＤＬ−コレステロールを有する、劣等な血中脂質プロフィールを有する。従って、２型糖尿病を患っている患者は、冠動脈性心疾患、脳梗塞、末梢血管疾患、高血圧症（例えば、安静時の血圧が、１３０／８０ｍｍＨｇを超える）、腎障害、神経障害及び網膜症を含む、大血管及び微小血管合併症の危険性が上昇している。
【０００４】
２型糖尿病を患っている患者は、非糖尿病患者に比べ、血漿インスリンレベルの上昇を特徴的に示す。これらの患者は、主要なインスリン感受性組織（筋肉、肝臓及び脂肪組織）において、グルコース及び脂質代謝のインスリン刺激に抵抗性を示す。従って、２型糖尿病、該疾患の自然の進行における少なくとも早期は、インスリン生産の減少によるよりも、インスリン抵抗性によって主に特徴づけられ、筋肉内のグルコースの不十分な摂取、酸化及び貯蔵、脂肪組織における脂肪分解の不適当な抑圧、過剰なグルコース生産及び肝臓による分泌をもたらす。インスリンに対する抵抗性の減少の正味の影響は、血漿グルコース中の適当な減少なしで、血液内で高レベルのインスリンが循環することである（高血糖症）。高インスリン症は、高血圧症の発症についての危険因子であり、血管障害の原因ともなる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
グルカゴンは、肝臓の糖新生の阻害におけるインスリンの効果を弱め、血液中のグルコースレベルの低下に応じて、膵島におけるα細胞によって正常に分泌される、主要な調節ホルモンとしての役目を果たす。ホルモンは、肝臓細胞中の特定の受容体と結合してグリコーゲン分解を誘発し、ｃＡＭＰ−媒介事象を通じて糖新生を増加させる。これらの応答は、血中グルコースレベルの有意な低下を防止することにより、正常血糖を維持することを促進するために、グルコースを生成する（例えば、肝臓におけるグルコース生産）。循環するインスリンの上昇したレベルに加え、２型糖尿病は、血漿グルカゴンのレベルの上昇、及び肝臓におけるグルコース生産の速度の増加を伴う。グルカゴンのアンタゴニストは、肝臓におけるインスリン応答を改良し、グリコーゲン分解及びグルコース生成の速度を減少し、肝臓におけるグルコースの生産速度を低下し、それによって、血漿グルコースレベルを減少するのに有用である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、式Ｉで表される化合物、又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物に関する。
【０００７】
【化１】
2008534593.tif 000002
【０００８】
［式中、
環Ａは、６〜１０員環のアリール及び５〜１０員環のヘテロアリールからなる群から選択され、前記ヘテロアリールは、１〜４個のヘテロ原子を含み、その０〜２個はＯ又はＳ原子であり、その０〜４個はＮであり；
Ｙは存在するか又は存在せず、存在する場合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＣＨ２を表し；
Ｘは存在するか又は存在せず、存在する場合、Ｏ又はＣＨ２を表し；
各Ｒ１は、Ｈ、又は下記からなる群から選択され；
（ａ）ハロ、ＯＨ、ＣＯ２Ｒ４、ＳＯｐＲ５、ＣＮ、ＮＯ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７又はＮＲ６Ｒ７；
（ｂ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル又はＯＣ１−６アルキルであり、前記アルキル部分は、（１）１〜５個のハロ基〜パーハロ、ならびにＯＨ、ＣＯ２Ｒ４、ＳＯｐＲ５、ＣＮ、ＮＯ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、及び１〜３個のハロ基及び１〜２個のＯＨ、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ＣＮ、ＯＣ１−３アルキル及びＯハロＣ１−３アルキルで置換されてもよいフェニル、から選択される１〜２個の置換基で置換されてもよく；
（ｃ）６〜１０員環のアリール又はアリールオキシ基であって、前記置換基が、１〜３個のハロ基、ならびにＯＨ、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ＣＮ、ＯＣ１−３アルキル及びＯハロＣ１−３アルキルから選択される１〜２個の置換基で置換されてもよく；
Ｒ２は、前記（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）から選択される１〜３個の置換基で置換されてもよい、Ｃ１−１０アルキル又はアリールであり；
Ｒ３は、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＯ２Ｒ４、ＣＨ２ＣＦ２ＣＯ２Ｒ４又は５−テトラゾリルを表し；
Ｒ４は、Ｈ又はＣ１−６アルキルを表し、及び
Ｒ５は、Ｃ１−１０アルキル、アリール又はアリール−Ｃ１−１０アルキルからなる群から選択されるメンバーを表し、前記Ｃ１−１０アルキル、アリール及びアリール−Ｃ１−１０アルキルは、１〜３個のハロ基で置換されてもよく；
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立してＨ又はＣ１−３アルキルを表し、
Ｒ８は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ＣＮ、ＯＣ１−３アルキル及びＯハロＣ１−３アルキルからなる群から選択され、そして
ｐは０、１又は２である。］
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明は、本明細書において、特に定義しない限りは以下の用語を用いて詳細に説明される。
【００１０】
「アルキル」及びアルコキシ、アルカノイル等の、前に「ａｌｋ」を有する他の置換基は、表示された数の炭素原子を含む、直鎖、分岐又は環状又はそれらの組み合わせである炭素鎖を意味する。数が特定されていない場合、直鎖又は分岐鎖アルキル基については１〜１０炭素原子を意味する。アルキル基の具体例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル等が含まれる。シクロアルキルはアルキルの小集団であり、原子の数が特定されていない場合、３〜１０個の炭素原子を意味し、縮環する１〜３個の炭素環を形成する。シクロアルキルの具体例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、デカヒドロナフチル等が含まれる。
【００１１】
「アリール（Ａｒ）」は、６〜１２個の炭素原子を含む単環又は二環式芳香環を意味する。アリールの具体例には、フェニル、ナフチル、インデニル等が含まれる、また、アリールは、アリール基と縮環した単環式環を含む。具体例にはテトラヒドロナフチル、インダニル等が含まれる。
【００１２】
「ヘテロアリール（ＨＡＲ）」は、特に定義しない限り、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有し、各環が５〜６個の原子を有する単環又は二環式芳香環又は環構造を意味する。具体例には、ピロリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、フロ（２，３−ｂ）ピリジル、キノリル、インドリル、イソキノリル等が含まれる。ヘテロアリールは、また、非芳香族又は部分的な芳香族である複素環と縮環した芳香族複素環、及びシクロアルキル基と縮環した芳香族複素環基を含む。また、ヘテロアリールは、例えばピリジニウム等の荷電した形態である置換基を含む。
【００１３】
「ヘテロシクリル（Ｈｅｔｃｙ）」は、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、各環が３〜１０個の原子を有し、連結部分が炭素又は窒素である単環又は二環式飽和環及び環構造を意味する。「ヘテロシクリル」の具体例には、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、２，３−ジヒドロフロ（２，３−ｂ）ピリジル、ベンゾキサジニル、テトラヒドロヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリル等が含まれる。また、前記用語は、窒素を通じて連結した２−又は４−ピリドン又はＮ−置換−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｎ−置換ウラシル）等の芳香族でない部分的に不飽和の単環式環を含む。更に、ヘテロシクリルは、ピペリジニウム等の荷電した形態である基を含む。
【００１４】
「ハロゲン（ハロ）」には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が含まれる。
【００１５】
一実施態様においては、本発明は、式Ｉで表される化合物、又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物に関する。
【００１６】
【化２】
2008534593.tif 000003
【００１７】
［式中、
環Ａは、６〜１０員環のアリール及び５〜１０員環のヘテロアリールからなる群から選択され、前記ヘテロアリールは、１〜４個のヘテロ原子を含み、その０〜２個はＯ又はＳ原子であり、その０〜４個はＮであり；
Ｙは存在するか又は存在せず、存在する場合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＣＨ２を表し；
Ｘは存在するか又は存在せず、存在する場合、Ｏ又はＣＨ２を表し；
各Ｒ１は、Ｈ、又は下記からなる群から選択され；
（ａ）ハロ、ＯＨ、ＣＯ２Ｒ４、ＳＯｐＲ５、ＣＮ、ＮＯ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７又はＮＲ６Ｒ７；
（ｂ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル又はＯＣ１−６アルキルであり、前記アルキル部分は、（１）１〜５個のハロ基〜パーハロ、ならびにＯＨ、ＣＯ２Ｒ４、ＳＯｐＲ５、ＣＮ、ＮＯ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、及び１〜３個のハロ基及び１〜２個のＯＨ、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ＣＮ、ＯＣ１−３アルキル及びＯハロＣ１−３アルキルで置換されてもよいフェニル、から選択される１〜２個の置換基で置換されてもよく；
（ｃ）６〜１０員環のアリール又はアリールオキシ基であって、前記置換基が、１〜３個のハロ基、ならびにＯＨ、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ＣＮ、ＯＣ１−３アルキル及びＯハロＣ１−３アルキルから選択される１〜２個の置換基で置換されてもよく；
Ｒ２は、前記（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）から選択される１〜３個の置換基で置換されてもよい、Ｃ１−１０アルキル又はアリールであり；
Ｒ３は、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＯ２Ｒ４、ＣＨ２ＣＦ２ＣＯ２Ｒ４又は５−テトラゾリルを表し；
Ｒ４は、Ｈ又はＣ１−６アルキルを表し、及び
Ｒ５は、Ｃ１−１０アルキル、アリール又はアリール−Ｃ１−１０アルキルからなる群から選択されるメンバーを表し、前記Ｃ１−１０アルキル、アリール及びアリール−Ｃ１−１０アルキルは、１〜３個のハロ基で置換されてもよく；
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立してＨ又はＣ１−３アルキルを表し、
Ｒ８は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ＣＮ、ＯＣ１−３アルキル及びＯハロＣ１−３アルキルからなる群から選択され、そして
ｐは０、１又は２である。］
【００１８】
興味のある本発明の他の実施態様は、環Ａがフェニル、ナフチル、インドール、４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン及び１，３−ベンゾジオキソールから選択される、式Ｉで表される化合物、又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物に関する。本発明のこの実施態様においては、全ての他の変数は、本来、式Ｉで定義された通りである。
【００１９】
この小集団中の特に興味あるのは、環Ａがフェニルで表される本発明の化合物である。本発明のこの実施態様においては、全ての他の変数は、本来、式Ｉで定義された通りである。
【００２０】
興味のある本発明の他の実施態様は、Ｙが存在しないか、又はＮＨ及びＣＨ２からなる群から選択される、式Ｉで表される化合物、又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物に関する。本発明のこの実施態様においては、全ての他の変数は、本来、式Ｉで定義された通りである。
【００２１】
興味のある本発明の他の実施態様は、Ｘが存在しないか、又はＣＨ２を表す、式Ｉで表される化合物、又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物に関する。本発明のこの実施態様においては、全ての他の変数は、本来、式Ｉで定義された通りである。
【００２２】
興味のある本発明の他の実施態様は、ＸがＯである、式Ｉで表される化合物、又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物に関する。本発明のこの実施態様においては、全ての他の変数は、本来、式Ｉで定義された通りである。
【００２３】
興味のある本発明の他の実施態様は、Ｒ２が、Ｃ１−１０アルキルを表すか、又はＣ１−１０アルキル又はＯＣ１−６アルキルで置換されてもよいフェニルを表す（前記置換基は、１〜５個のハロ基〜パーハロで置換されてもよい）、式Ｉで表される化合物、又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物に関する。本発明のこの実施態様においては、全ての他の変数は、本来、式Ｉで定義された通りである。
【００２４】
興味のある本発明の他の実施態様は、Ｒ３が、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ又は５−テトラゾリルを表す、式Ｉで表される化合物、又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物に関する。本発明のこの実施態様においては、全ての他の変数は、本来、式Ｉで定義された通りである。
【００２５】
興味のある本発明の他の実施態様は、各Ｒ１が、（ａ）Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６及びＲ７はＨ又はＣ１−６アルキルを表す）；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル及びＳＣ１−６アルキル（それぞれ１〜５個のハロ基で置換されてもよい）；及び（ｃ）１〜４個のハロ基、又はＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル及びＯＣ１−６ハロアルキルから選択される１〜２個のメンバーで置換されてもよいアリールからなる群から選択される、式Ｉで表される化合物、又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物に関する。本発明のこの実施態様においては、全ての他の変数は、本来、式Ｉで定義された通りである。
【００２６】
興味のある本発明の他の実施態様は、Ｒ８が、Ｈ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル又はＯハロＣ１−３アルキルを表す、式Ｉで表される化合物、又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物に関する。本発明のこの実施態様においては、全ての他の変数は、本来、式Ｉで定義された通りである。
【００２７】
とりわけ興味のある本発明の他の実施態様は、Ｒ８が、Ｈ又はハロを表す、式Ｉで表される化合物、又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物に関する。本発明のこの実施態様においては、全ての他の変数は、本来、式Ｉで定義された通りである。
【００２８】
興味のある本発明の他の実施態様は、
Ａがフェニルを表し；
Ｘが存在しないか、又はＣＨ２を表し；
Ｙが存在しないか、又はＮＨ及びＣＨ２からなる群から選択され；
各Ｒ１が、（ａ）Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６及びＲ７はＨ又はＣ１−６アルキルを表す）；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル及びＳＣ１−６アルキル（それぞれ、１〜５個のハロ基で置換されてもよい）；及び（ｃ）１〜４個のハロ基、又はＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル及びＯＣ１−６ハロアルキルから選択される１〜２個のメンバーで置換されてもよいアリールからなる群から選択され；
Ｒ２が、Ｃ１−１０アルキルを表すか、又はＣ１−１０アルキル又はＯＣ１−６アルキルで置換されてもよいフェニルを表し（前記置換基は、１〜５個のハロ基〜パーハロで置換されてもよい）；
Ｒ３が、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ又は５−テトラゾリルを表し、Ｒ８が、Ｈ又はハロを表し；
Ｒ８が、Ｈ又はハロを表す、式Ｉで表される化合物、又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物に関する。本発明のこの実施態様においては、全ての他の変数は、本来、式Ｉで定義された通りである。
【００２９】
興味のある本発明の他の実施態様は、
Ａがフェニルを表し；
ＸがＯであり；
Ｙが存在しないか、又はＮＨ及びＣＨ２からなる群から選択され；
各Ｒ１が、（ａ）Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６及びＲ７はＨ又はＣ１−６アルキルを表す）；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル及びＳＣ１−６アルキル（それぞれ、１〜５個のハロ基で置換されてもよい）；及び（ｃ）１〜４個のハロ基、又はＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル及びＯＣ１−６ハロアルキルから選択される１〜２個のメンバーで置換されてもよいアリールからなる群から選択され；
Ｒ２が、Ｃ１−１０アルキルを表すか、又はＣ１−１０アルキル又はＯＣ１−６アルキルで置換されてもよいフェニルを表し（前記置換基は、１〜５個のハロ基〜パーハロで置換されてもよい）；
Ｒ３が、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ又は５−テトラゾリルを表し；
Ｒ８が、Ｈ又はハロを表す、式Ｉで表される化合物、又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物に関する。本発明のこの実施態様においては、全ての他の変数は、本来、式Ｉに関して定義された通りである。
【００３０】
特に興味のある本発明の他の実施態様は、本明細書に含まれる実施例及び表に示される、式Ｉで示される化合物に関する。
【００３１】
興味のある本発明の他の実施態様は、式Ｉに関する前記の化合物と、医薬的に許容される担体とを組み合わせて含む医薬組成物に関する。
【００３２】
興味のある本発明の他の実施態様は、治療を必要とするほ乳類患者における２型糖尿病の治療方法であって、２型糖尿病を治療するのに有効な量の式Ｉに関する前記の化合物を、前記患者に投与することを含む方法に関する。
【００３３】
興味のある本発明の他の実施態様は、治療を必要とするほ乳類患者における２型糖尿病の発症の遅延方法であって、２型糖尿病の発症を遅延するのに有効な量の式Ｉに関する前記の化合物を、前記患者に投与することを含む方法に関する。
【００３４】
興味のある本発明の他の実施態様は、治療を必要とするほ乳類患者における、高血糖症、糖尿病又はインスリン抵抗性の治療方法であって、高血糖症、糖尿病又はインスリン抵抗性を治療するのに有効な量の式Ｉに関する前記の化合物を、前記患者に投与することを含む方法に関する。
【００３５】
興味のある本発明の他の実施態様は、治療を必要とするほ乳類患者における、非インスリン依存性糖尿病の治療方法であって、抗糖尿病有効量の式Ｉに関する前記の化合物を、前記患者に投与することを含む方法に関する。
【００３６】
興味のある本発明の他の実施態様は、治療を必要とするほ乳類患者における、肥満症の治療方法であって、肥満症を治療するのに有効な量の式Ｉに関する前記の化合物を、前記患者に投与することを含む方法に関する。
【００３７】
興味のある本発明の他の実施態様は、治療を必要とするほ乳類患者における、Ｘ症候群の治療方法であって、Ｘ症候群を治療するのに有効な量の式Ｉに関する前記の化合物を、前記患者に投与することを含む方法に関する。
【００３８】
興味のある本発明の他の実施態様は、治療を必要とするほ乳類患者における、脂質代謝異常、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群から選択される脂質障害の治療方法であって、前記脂質障害を治療するのに有効な量の式Ｉに関する前記の化合物を、前記患者に投与することを含む方法に関する。
【００３９】
興味のある本発明の他の実施態様は、治療を必要とするほ乳類患者における、アテローム性動脈硬化症の治療方法であって、アテローム性動脈硬化症を治療するのに有効な量の、式Ｉに関する前記の化合物を、前記患者に投与することを含む方法に関する。
【００４０】
興味のある本発明の他の実施態様は、治療を必要とするほ乳類患者における、（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）脂質代謝異常、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満症、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎障害、（１９）神経障害、（２０）Ｘ症候群、及びインスリン抵抗性が原因である他の症状及び疾患からなる群から選択される症状の治療方法であって、前記症状を治療するのに有効な量の式Ｉに関する前記の化合物を、前記患者に投与することを含む方法に関する。
【００４１】
興味のある本発明の他の実施態様は、治療を必要とするほ乳類患者における、（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）脂質代謝異常、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満症、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎障害、（１９）神経障害、（２０）Ｘ症候群、及びインスリン抵抗性が原因である他の症状及び疾患からなる群から選択される症状の発症の遅延方法であって、前記症状の発症を遅延させるのに有効な量の式Ｉに関する前記の化合物を、前記患者に投与することを含む方法に関する。
【００４２】
興味のある本発明の他の実施態様は、治療を必要とするほ乳類患者における、（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）脂質代謝異常、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満症、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎障害、（１９）神経障害、（２０）Ｘ症候群、及びインスリン抵抗性が原因である他の症状及び疾患からなる群から選択される症状の発生の危険性を減少する方法であって、前記症状の発生の危険性を減少するのに有効な量の式Ｉに関する前記の化合物を、前記患者に投与することを含む方法に関する。
【００４３】
興味のある本発明の他の実施態様は、治療を必要とするほ乳類患者における、（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）脂質代謝異常、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満症、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎障害、（１９）神経障害、（２０）Ｘ症候群、及びインスリン抵抗性が原因である他の症状及び疾患からなる群から選択される症状の治療方法であって、
有効な量の式Ｉに関する前記の化合物、及び
（ａ）ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤；（ｂ）（ｉ）ＰＰＡＲアゴニスト及び（ｉｉ）ビグアニドからなる群から選択されるインスリン感作物質；（ｃ）インスリン及びインスリン模倣薬：（ｄ）スルホニル尿素及び他のインスリン分泌促進物質；（ｅ）αグルコシダーゼ阻害剤；（ｆ）他のグルカン受容体アンタゴニスト；（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣薬、及びＧＬＰ−１受容体アゴニスト；（ｈ）ＧＩＰ、ＧＩＰ模倣薬、及びＧＩＰ受容体アゴニスト；（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣薬、及びＰＡＣＡＰ受容体３アゴニスト；（ｊ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、（ｉｉ）コレステロール抑制薬、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸及びそれらの塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖ）ＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、（ｖｉ）コレステロール吸収阻害剤、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、（ｖｉｉｉ）抗酸化剤及び（ｉｘ）ＬＸＲ修飾因子からなる群から選択されるコレステロール低下薬；（ｋ）ＰＰＡＲδアゴニスト；（ｌ）抗肥満化合物；（ｍ）回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤、（ｎ）グルココルチコイドを除く抗炎症剤；及び（ｏ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−ＩＢ）阻害剤からなる群から選択される化合物を、前記患者に投与することを含む方法であって、前記化合物を、前記症状を治療するのに有効な量で患者に投与する方法に関する。
【００４４】
興味のある本発明の他の実施態様は、治療を必要とするほ乳類における、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症及び脂質代謝異常からなる群から選択される症状の治療方法であって、治療に有効な量の前記の式Ｉで表される化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を、前記患者に投与することを含む方法に関する。
【００４５】
特には、興味のある本発明の他の実施態様は、治療を必要とするほ乳類における、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症及び脂質代謝異常からなる群から選択される症状の治療方法であって、治療に有効な量の前記の式Ｉで表される化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を、前記患者に投与することを含む方法であって、前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がスタチンである方法に関する。
【００４６】
特には、興味のある本発明の他の実施態様は、治療を必要とするほ乳類における、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症及び脂質代謝異常からなる群から選択される症状の治療方法であって、治療に有効な量の前記の式Ｉで表される化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を、前記患者に投与することを含む方法であって、前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フラバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２及びリバスタチンからなる群から選択されるスタチンである方法に関する。
【００４７】
興味のある本発明の他の実施態様は、治療を必要とするほ乳類における、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症及び脂質代謝異常からなる群から選択される症状、及びこのような症状の後遺症の発生の危険を減少する方法であって、治療に有効な量の前記の式Ｉで表される化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を、前記患者に投与することを含む方法に関する。
【００４８】
興味のある本発明の他の実施態様は、治療を必要とするヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症の発症を遅延し又は発生の危険を減少する方法であって、治療に有効な量の前記の式Ｉで表される化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を、前記患者に投与することを含む方法に関する。
【００４９】
特には、興味のある本発明の他の実施態様は、治療を必要とするヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症の発症を遅延し又は発生の危険を減少する方法であって、治療に有効な量の前記の式Ｉで表される化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を前記患者に投与することを含む方法であって、前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がスタチンである方法に関する。
【００５０】
特には、興味のある本発明の他の実施態様は、治療を必要とするヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症の発症を遅延し又は発生の危険を減少する方法であって、治療に有効な量の前記の式Ｉで表される化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を前記患者に投与することを含む方法であって、前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フラバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２及びリバスタチンからなる群から選択されるスタチンである方法に関する。
【００５１】
特には、興味のある本発明の他の実施態様は、治療を必要とするヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症の発症を遅延し又は発生の危険を減少する方法であって、治療に有効な量の前記の式Ｉで表される化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を前記患者に投与することを含む方法であって、前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がシンバスタチンである方法に関する。
【００５２】
興味のある本発明の他の実施態様は、治療を必要とするヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症の発症を遅延し又は発生の危険を減少する方法であって、有効な量の式Ｉに関して前記のような化合物及びコレステロール吸収阻害剤を、前記患者に投与することを含む方法に関する。特には、興味のある本発明の他の実施態様は、治療を必要とするヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症の発症を遅延し、又は発生の危険を減少する方法であって、有効な量の前記の式Ｉで表される化合物及びコレステロール吸収阻害剤を前記患者に投与することを含む方法であって、前記コレステロール吸収阻害剤がエゼチミベである方法に関する。
【００５３】
興味のある本発明の他の実施態様は、治療を必要とするほ乳類患者における前記の以外の疾患及び症状の発症を遅延し又は発生の危険を減少する方法であって、有効な量の前記の式Ｉで表される化合物及びコレステロール吸収阻害剤を、前記患者に投与することを含む方法に関する。
【００５４】
特には、興味のある本発明の他の実施態様は、治療を必要とするヒト患者における前記の以外の疾患及び症状の発症を遅延し又は発生の危険を減少する方法であって、有効な量の前記の式Ｉで表される化合物及びコレステロール吸収阻害剤を前記患者に投与することを含む方法であって、前記コレステロール吸収阻害剤がエゼチミベである方法に関する。
【００５５】
興味のある本発明の他の実施態様は、
（１）前記式Ｉで表される化合物、
（２）（ａ）ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤；（ｂ）（ｉ）ＰＰＡＲアゴニスト及び（ｉｉ）ビグアニドからなる群から選択されるインスリン感作物質；（ｃ）インスリン及びインスリン模倣薬：（ｄ）スルホニル尿素及び他のインスリン分泌促進物質；（ｅ）αグルコシダーゼ阻害剤；（ｆ）他のグルカン受容体アンタゴニスト；（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣薬、及びＧＬＰ−１受容体アゴニスト；（ｈ）ＧＩＰ、ＧＩＰ模倣薬、及びＧＩＰ受容体アゴニスト；（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣薬、及びＰＡＣＡＰ受容体３アゴニスト；（ｊ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、（ｉｉ）コレステロール抑制薬、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸及びそれらの塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖ）ＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、（ｖｉ）コレステロール吸収阻害剤、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、（ｖｉｉｉ）抗酸化剤及び（ｉｘ）ＬＸＲ修飾因子からなる群から選択されるコレステロール低下薬；（ｋ）ＰＰＡＲδアゴニスト；（ｌ）抗肥満化合物；（ｍ）回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤、（ｎ）グルココルチコイドを除く抗炎症剤；及び（ｏ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤からなる群から選択される化合物、及び
（３）医薬的に許容させる担体、
を含む医薬組成物に関する。
【００５６】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
式Ｉで表される化合物の多くは、１以上の不斉中心を有し、従って、ラセミ化合物及びラセミ混合物、１つの鏡像異性体、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在する。本発明は、化合物のこのような全ての異性形態を純粋な形態として、及び混合物として含む。
【００５７】
本明細書に開示された化合物のいくつかはオレフィン二重結合を含み、特に明記しない限り、Ｅ及びＺの両方の幾何異性体を包含することを意味する。
【００５８】
本明細書に開示された化合物のいくつかは、互変異性体として言及される、水素の異なる連結点を有して存在してもよい。このような具体例は、ケト−エノール互変異性体として知られる、ケトン及びそのエノール形態であってもよい。個々の互変異性体及びその混合物は、式Ｉで表される化合物に包含される。
【００５９】
塩及び溶媒和物
式Ｉの塩及び溶媒和物は本発明に含まれる。「医薬的に許容される塩」なる用語は、無機又は有機塩基、及び無機又は有機酸、及び医薬的に許容される塩に変換され得る塩を含む、医薬的に許容される実質的に非毒性の塩基又は酸から製造される塩を意味する。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等が含まれる。特に好ましくは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。医薬的に許容される有機の非毒性塩基から誘導される塩には、一級、二級及び三級アミン、自然に発生した置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、及びアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の塩基イオン交換樹脂の塩が含まれる。
【００６０】
本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機及び有機酸を含む医薬的に許容される非毒性の酸から製造される。このような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。
【００６１】
特に好ましくは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸である。
【００６２】
本明細書で用いられる溶媒和物は、水等の溶媒と会合した式Ｉで表される化合物又はその塩を意味する。代表的な具体例には、水和物、半水和物、三水和物等が含まれる。
【００６３】
式Ｉで表される化合物への言及は、医薬的に許容される塩及び溶媒和物を意図する。
【００６４】
本発明は、グルカゴンの活性又は生産を拮抗又は阻害し、それによって糖新生及び糖原分解の速度、及び血漿中のグルコース濃度を減少する方法に関する。
【００６５】
式Ｉの化合物は、医薬を提供するために式Ｉの化合物と担体材料とを混合する工程を包含する、ほ乳類におけるグルコースのレベルの上昇に関連する疾患の予防又は治療のための医薬の製造に用いることができる。
【００６６】
投与範囲
もちろん、式Ｉの化合物の予防又は治療の投与量は、治療すべき症状の性質又は重傷度、特に選択された化合物及びその投与経路によって変化する。それは、個々の患者の年齢、体重及び反応によっても変化する。一般に、１日の投与量範囲は、単一又は分割した投与量で、体重１ｋｇあたり約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲であり、好ましくは体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇであり、更に好ましくは、体重１ｋｇあたり０．１〜１０ｍｇである。いくつかのケースにおいては、これらの限界を超える投与量を用いることが必要であるかもしれない。「有効な量」、「抗糖尿病効果量」なる用語、及び用いられる化合物の量を扱う本出願を通じて現れる用語は、熟練した医師によって決定されるように、これらの範囲を超える任意の変化を考慮に入れ、与えられる範囲の量を意味する。
【００６７】
式Ｉで表される化合物及びその医薬的に許容される塩及び溶媒和物の代表的投与量は、成人に対して、単一又は分割した投与量で、１日あたり約０．１ｍｇ〜約２．０ｇであり、好ましくは約１ｍｇ〜約５００ｍｇである。式Ｉで表される化合物と組み合わせて用いられる化合物の代表的投与量は公知であり、又はその決定は、本明細書の開示を考慮し、当業者のレベルの範囲内である。
【００６８】
静脈内又は経口投与を用いる場合、代表的な投与量範囲は、体重１ｋｇあたり、１日あたり、式Ｉで表される化合物約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ（好ましくは０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇ）であり、更に好ましくは、体重１ｋｇあたり、１日あたり、式Ｉで表される化合物の約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇである。
【００６９】
医薬組成物
前記のように、医薬組成物は、式Ｉで表される化合物、又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物と、医薬的に許容される担体とを含む。「組成物」なる用語は、担体を構成する活性及び不活性成分（医薬的に許容される賦形剤）を含む生成物、及び直接的又は間接的に、２以上の成分の組み合わせ、錯体形成又は凝集、又は１以上の成分の分離、又は成分間の他のタイプの反応又は相互作用から得られる任意の生成物を含む。好ましくは、前記組成物は、２型糖尿病の治療、予防又は発症を遅延するのに有効な量の式Ｉで表される化合物と、医薬的に許容される担体とを組み合わせてなる。
【００７０】
投与に適した任意の経路が、本発明の化合物の有効量をほ乳類、特にヒトに与えるために用いられる。例えば、経口投与、直腸投与、局所投与、非経口投与、眼内投与、経肺投与、経鼻投与等が用いられる。投与形態の具体例には、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアゾール等が含まれ、経口投与錠剤が好ましい。
【００７１】
経口投与用組成物の製造においては、通常の医薬的媒体、例えば、懸濁液、エリキシル剤及び溶液等の経口用液体の場合、水、グリコール、油、アルコール、香味料、保存剤、着色剤等が、粉末、カプセル及び錠剤等の経口用固体の場合、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、バインダー、崩壊剤等が用いられる。固体経口投与製剤が好ましい。投与の容易さのため、錠剤及びカプセルは、最も有利な経口投与単位形態を表す。所望であれば、錠剤を、標準的な水性又は非水性技術によってコーティングしてもよい。
【００７２】
式Ｉで表される化合物は、前記の通常の投与形態に加え、例えば米国特許第３，８４５，７７０号、第３，９１６，８９９号、第３，５３６，８０９号、第３，５９８，１２３号、第３，６３０，２００号及び第４，００８，７１９号明細書に記載されたような、制御された放出手段及び／又は送達装置によって投与することもできる。
【００７３】
経口投与に適した本発明の医薬組成物は、粉末、顆粒、溶液、水性液体中の懸濁液、非水性液体、水中油型エマルジョン又は油中水中エマルジョンとして、予め決められた量の活性成分をそれぞれ含む、カプセル、カシェ剤又は錠剤のような独立した単位として存在してもよい。このような組成物は、任意の許容される薬学的方法によって製造することができる。これらの全ての方法は、活性成分を担体成分と混合することを含む。一般に、組成物は、活性成分を液体又は超微粒子の固体担体成分と均一に、及び親密に混合し、次いで、所望により、所望の製品形態となるように混合物を操作することによって製造される。例えば、錠剤は、圧縮又は成形によって製造される。圧縮錠剤は、活性成分を含み、バインダー、滑沢剤、希釈剤、界面活性剤及び分散剤等の１以上の賦形剤と任意に混合された自由流動粉末又は顆粒を圧縮することによって製造することができる。成形された錠剤は、不活性な液体で湿潤された粉末化化合物の混合物を成形することによって製造することができる。好ましくは、各錠剤は約１ｍｇ〜約１．０ｇの活性成分を含有し、各カシェ剤又はカプセルは、約１〜約５００ｍｇの活性成分を含有する。
【００７４】
以下は、式Ｉで表される化合物を含む医薬投与形態の具体例である。
【００７５】
【表１】
2008534593.tif 000004
【００７６】
併用療法
前記のように、式Ｉで表される化合物は、２型糖尿病、及び本明細書に開示した式Ｉで表される化合物が有効である他の疾患及び症状の治療／予防／発症の遅延に用いられる他の薬剤と組み合わせて用いることができる。他の薬剤は、式Ｉで表される化合物と同時、又は連続的に、通常の経路で、通常に用いられる量投与される。式Ｉで表される化合物が１以上の他の薬剤と同時に用いられる場合、式Ｉで表される化合物に加え、このような他の薬剤を含む医薬組成物の併用が好ましい。従って、本発明の医薬組成物には、式Ｉで表される化合物に加え、１以上の活性成分を更に含むものが含まれる。別々に、又は同じ医薬組成物中のいずれかで投与される式Ｉで表される化合物と組み合わせて用いられる他の活性成分の具体例には、
（ａ）ビグアニド（例えば、ブホルミン、メトホルミン、フェンホルミン）、（ｂ）ＰＰＡＲアゴニスト（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン）、（ｃ）インスリン、（ｄ）ソマトスタチン、（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、ボグリボース、ミグリトール、アカルボース）、（ｆ）ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、（ｇ）ＬＸＲモジュレーター及び（ｈ）インスリン分泌促進物質（例えば、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリボルヌリド、グリクラジド、グリメルピリド、グリピジド、グリキジン、グリソキセピド、グリブリド、グリヘキサミド、グリピナミド、フェンブタミド、トラザミド、トルブタミド、トルシクラミド、ナテグリニド及びレパグリニド）が含まれるが、これらに限定されない。
【００７７】
第二の活性成分に対する、式Ｉで表される化合物の重量比は、各活性成分の有効投与量に依存して広い範囲で変化し得る。一般に、それぞれの有効な投与量が用いられる。従って、例えば、式Ｉで表される化合物をＰＰＡＲアゴニストと併用する場合、ＰＰＡＲアゴニストに対する式Ｉで表される化合物の重量比は、一般に、約１０００：１〜約１：１０００であり、好ましくは約２００：１〜１：２００である。式Ｉで表される化合物と他の活性成分との併用は、一般に前記の範囲内であるが、各ケースにおいて各活性成分の有効な量を用いるべきである。
【００７８】
併用生成物について、式Ｉで表される化合物は、他の活性成分と組み合わされ、次いで、担体成分に加えられ、また、混合の順序は変化し得る。
【００７９】
併用医薬組成物の具体例には、
（１）式Ｉで表される化合物、
（２）（ａ）ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤；（ｂ）（ｉ）ＰＰＡＲアゴニスト及び（ｉｉ）ビグアニドからなる群から選択されるインスリン感作物質；（ｃ）インスリン及びインスリン模倣薬：（ｄ）スルホニル尿素及び他のインスリン分泌促進物質；（ｅ）αグルコシダーゼ阻害剤；（ｆ）グルカン受容体アンタゴニスト；（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣薬、及びＧＬＰ−１受容体アゴニスト；（ｈ）ＧＩＰ、ＧＩＰ模倣薬、及びＧＩＰ受容体アゴニスト；（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣薬、及びＰＡＣＡＰ受容体３アゴニスト；（ｊ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、（ｉｉ）コレステロール抑制薬、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸及びそれらの塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖ）ＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、（ｖｉ）コレステロール吸収阻害剤、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、（ｖｉｉｉ）抗酸化剤及び（ｉｘ）ＬＸＲ修飾因子からなる群から選択されるコレステロール低下薬；（ｋ）ＰＰＡＲδアゴニスト；（ｌ）抗肥満化合物；（ｍ）回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤、（ｎ）グルココルチコイドを除く抗炎症剤；及び（ｏ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤からなる群から選択される化合物、及び
（３）医薬的に許容される担体、が含まれる。
【００８０】
式Ｉで表される化合物は、以下に供給される特定の実施例を考慮に入れ、以下に示す一般的なスキームに従って合成することができる。前記合成スキームを通じて、略語は、特に示されない限りは以下の意味で用いられる。
【００８１】
【表２】
2008534593.tif 000005
【００８２】
本発明の化合物は、以下の一般的な合成スキームに従って製造することができる。
【００８３】
本発明の一実施態様においては、化合物（Ｉ）は、中間体ＩＩから製造することができる（下記参照）。
【００８４】
【化３】
2008534593.tif 000006
【００８５】
（式中、Ｒ、Ｒ２、Ｘ及びＹは前記の通りであり、Ｒはアルキル基を表す。）
【００８６】
化合物ＩＩは、本明細書の教示から当業者に明らかな種々の方法を用いて製造することができ、このような経路の１つをスキーム１に示す。ブロモケトン１を、ジエチルイソプロピルアミン（ＤＩＥＡ）等の三級アミン、及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等の触媒量のパラジウムの存在下に、一酸化炭素及びｎ−ブタノール等のアルコールを用いて１１５℃以下、大気圧で２時間でカルボニル化する（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７４，３９，３３１８）。また、ブロモケトン１が市販されていない場合、代わりに、市販されているか容易に調製することができる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，５９，１２１６）、ヒドロキシケトン２が用いられる。ヒドロキシケトン２を、ジクロロメタン等の非極性非プロトン性溶媒中、−７８〜２５℃で、トリエチルアミン等の塩基の存在下、無水トリフルオロメタンスルホン酸と反応させる。得られたトリフラートのカルボニル化を、メタノール等のアルコール、トリエチルアミン等の三級塩基、及び触媒量のパラジウム複合体（酢酸パラジウム及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィネオ）フェロセン）の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の極性非プロトン性溶媒中で、大気圧、５０℃で一酸化炭素を用いて実施する。この反応は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｏｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，Ｖｏｌ．２７，ｐｇ３９３１，１９８６に詳細に開示されている。還元的アミノ化によって、ケトンエステル３をアミノエステル４に変換する。これは、エタノール等の極性溶媒中で、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド及び水素化ホウ素ナトリウムの存在下、室温で１６〜２４時間で実施することができる（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１，１９９８，２５２７）。アミンＲ２ＮＨ２がアニリンである場合、還元的アミノ化は、メタノール等の極性溶媒中でデカボランを用いて簡単に作用することができる（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１，２０００，１４５）。
【００８７】
【化４】
2008534593.tif 000007
【００８８】
中間体ＩＩの調製をスキーム２に示す。Ｙ＝ＮＨの場合、アミノエステル４を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等の極性非プロトン性溶媒中で塩基の非存在下、室温でイソシアネート５と処理する。Ｙ＝ＣＨ２であるか存在しない場合、カルボン酸６とアミノエステル４とのカップリングは、ＤＭＦ又は塩化メチレン等の溶媒中で、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、及び塩基、一般的にはジイソプロピルエチルアミンを用いて、室温で６〜１８時間実施し、中間体ＩＩを得る。他のペプチドカップリング条件を用いることもできる。対応する塩化アシル７を用いた場合、アミノエステル４のアシル化は、ジクロロメタン等の溶媒中で、ＤＩＥＡ等の塩基を用いて、触媒量のジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下に実施される。中間体ＩＩはキラル中心を有し、鏡像異性体は、ホモキラルな固定相を用いたＨＰＬＣによって、この点で分離することができる。また、鏡像異性体の分離は、より早い段階で実施することができ、それは、合成工程を促進する。これは、ジクロロメタン等の溶媒中でトリエチルアミン等の塩基、及び触媒量のＤＭＡＰを用いて、アミノエステル４を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートと室温で１８時間処理することによってカルバメート８に変換することによって達成される。カルバメート８の鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣによって分離される。ジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸等の酸を用いて、ＢＯＣ基を室温で０．５〜３時間脱保護することによって、光学的に純粋なアミノエステル４が得られる。
【００８９】
【化５】
2008534593.tif 000008
【００９０】
【化６】
2008534593.tif 000009
【００９１】
後の工程でカルボニル化を必要とする中間体ＩＩの他の経路についてスキーム４に示す。スキーム１に開示した方法を用いたブロモケトン１の還元的アミノ化はアミン中間体９を与え、更に、スキーム２で詳述した方法を用いて中間体１０が製造される。カルボニル化は、−７８℃で、ＴＨＦ等の極性非プロトン性溶媒中で、ブチルリチウム等の塩基で臭化物１０を処理し、次いで、−７８℃〜０℃で二酸化炭素と処理することによって達成される。得られたカルボン酸の、例えば、ジクロロメタン及びメタノール中のトリメチルシリルジアゾメタン（ＴＭＳＣＨ２Ｎ２）とのエステル化により中間体ＩＩが得られ、キラルＨＰＬＣで分離される。
【００９２】
【化７】
2008534593.tif 000010
【００９３】
次いで、所望の化合物１の製造は、スキーム５に示すように、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール又は同様の溶媒の混合物等の極性溶媒中で、水性の水酸化リチウム又は水酸化ナトリウム等の塩基を用い、エステルＩＩのけん化によって達成される。次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又は塩化メチレン等の溶媒中で、３〜４８時間、室温で、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、及び塩基、一般的にはジイソプロピルエチルアミンを用いて、得られたカルボン酸と、アミン、一般的には５−アミノテトラゾール１１又は２−位で置換されていてもよいβアラニン誘導体１２とのカップリングを実施し、化合物Ｉａを、次いで脱保護によりＩｂを得る。他のペプチドカップリング条件も用いることができる。再結晶、粉砕、分取用薄層クロマトグラフィー、Ｗ．Ｃ．Ｓｔｉｌｌら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４３，２９２９（１９７８）に開示されたような、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー、又はＨＰＬＣによって、望まれていない副生成物から生成物を精製する。ＨＰＬＣによって精製された化合物は、対応する塩として分離される。中間体の精製は同様の方法によって実施される。当業者によって理解されるように、鏡像異性的に純粋な化合物の調製には、鏡像異性的に純粋な出発物質を用いるべきである。
【００９４】
【化８】
2008534593.tif 000011
【００９５】
いくつかのケースにおいては、スキーム５に開示された反応からの生成物を更に修飾する。これらの操作には、当業者に通常に知られた置換、還元、酸化、アルキル化、アシル化及び加水分解反応が含まれるが、これらに限定されない。このような修飾の１つは、メチルのけん化又はｔｅｒｔブチルエステルの除去であり、示されるように、これは、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール又は同様の溶媒の混合物等の極性溶媒中で、水性水酸化リチウム又は水酸化ナトリウム等の塩基を用いて、又は塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸での室温における０．５〜３時間の処理によって達成される。
【００９６】
以下の実施例は、本発明を更に完全に理解するために供給される。それらは、多少なりとも本発明を限定するものとして構成されるべきでない。
【００９７】
【化９】
2008534593.tif 000012
【００９８】
工程Ａ．ブチル１−オキソインダン−５−カルボキシレート
５−ブロモ−１−インダノン（５．０ｇ、２３．７ミリモル）、ＤＩＥＡ（１４．４ｍＬ、８２．９ミリモル）及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２の混合物をｎ−ＢｕＯＨ（５０ｍＬ）中で一酸化炭素で５分間パージし、次いで、ＣＯバルーン下で１１５℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトでろ過した。減圧下における溶媒蒸発、それに続くシリカゲルの短いカラムのＣＨ２Ｃｌ２溶出によるろ過により粗製の生成物を得た。クロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）はブチル１−オキソインダン−５−カルボキシレートを得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３３．１（Ｍ＋１），Ｒｔ＝３．５５分、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１８（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．８１（１Ｈ，ｍ），１．５２（２Ｈ，ｍ），１．０２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【００９９】
工程Ｂ．ブチル１−［（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）アミノ］インダン−５−カルボキシレート（ラセミ体）
ブチル１−オキソインダン−５−カルボキシレート（５．０ｇ、２１．５ミリモル）、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（７．０４ｍＬ、２３．７ミリモル）、４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルアミン（６．６８ｇ、４３．０ミリモル）の混合物を無水エタノール（６０ｍＬ）中、窒素雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（１．２２ｇ、３２．２ミリモル）を加え、得られた混合物を、室温で更に２４時間撹拌した。水性アンモニア（２Ｎ、２００ｍＬ）に注ぐことによって反応を停止した。得られた無機沈殿物をセライトでろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、残った水層をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）で１度抽出した。一緒にした有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。クロマトグラフィー（８％〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、ブチル１−［（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）アミノ］インダン−５−カルボキシレート及び対応するシス生成物（トランスアミンよりも極性が低い）を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７２．３（Ｍ＋１），Ｒｔ＝２．１４分、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．０５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，８．０Ｈｚ，１６．０Ｈｚ），２．８６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１６．０Ｈｚ），２．６５（１Ｈ，ｍ），２．５１（１Ｈ，ｍ），２．１０（１Ｈ，ｍ），２．０２（１Ｈ，ｍ），１．８８−１．７６（５Ｈ，ｍ），１．５６−１．４８（２Ｈ，ｍ），１．２２−１．０１（８Ｈ，ｍ），０．９０（９Ｈ，ｓ）。
【０１００】
工程Ｃ．ブチル１−［（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）アミノ］インダン−５−カルボキシレート（鏡像異性体）
ブチル１−［（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）アミノ］インダン−５−カルボキシレート（１．０ｇ、２．８ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２．０ｍＬ、１４．３ミリモル）、ＢＯＣ２Ｏ（３．１ｍＬ、１３．５ミリモル）及び触媒量のＤＭＡＰを加えた。室温で１８時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で反応を停止した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で一度抽出した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。クロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、ブチル１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）アミノ］インダン−５−カルボキシレートを得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１６．３（Ｍ−５６＋１），４３８．３（Ｍ−５６＋２３），Ｒｔ＝３．０７分、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｍ），４．７５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．１９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．１０−３．０５（１Ｈ，ｍ），２．９７−２．８７（１Ｈ，ｍ），２．３６（２Ｈ，ｍ），１．９１−１．７７（５Ｈ，ｍ），１．５２（２Ｈ，ｍ），１．０７−１．００（８Ｈ，ｍ），０．９０（９Ｈ，ｓ），０．８９（９Ｈ，ｓ）。
【０１０１】
キラルＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラム、１０％ＩＰＡ／ｎ−ヘプタン）による上記ラセミ混合物の分離は、鏡像異性体Ａ（Ｒｔ＝１０．９０分）及びＢ（Ｒｔ＝１３．８４分）を与える。ｔ−ＢＯＣ基は、化合物をＣＨ２Ｃｌ２中で２０％ＴＦＡで３０分処理することにより除去された。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７２．３（Ｍ＋１），Ｒｔ＝２．２５分
【０１０２】
【化１０】
2008534593.tif 000013
【０１０３】
ブチル１−［（シス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）アミノ］インダン−５−カルボキシレート（ラセミ体）
ブチル１−［（シス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）アミノ］インダン−５−カルボキシレートを、工程Ｂ、中間体１に記載のようにして副生物として分離した。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７２．３（Ｍ＋１），Ｒｔ＝２．１４分、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．１１（１Ｈ，ｍ），３．０５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，８．５Ｈｚ，１６．０Ｈｚ），２．８６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１６．０Ｈｚ），２．５２（１Ｈ，ｍ），１．９８（１Ｈ，ｍ），１．８５−１．７６（５Ｈ，ｍ），１．６２−１．４１（８Ｈ，ｍ），１．１０−１．０１（３Ｈ，ｍ），０．９２（９Ｈ，ｓ）。
【０１０４】
【化１１】
2008534593.tif 000014
【０１０５】
工程Ａ．メチル５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート
６−ヒドロキシ１−テトラロン（３．７ｇ、２２．７ミリモル）及び２．６−ルチジン（１２．２ｍＬ、１０２．５ミリモル）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に、０℃で、無水トリフリック酸（４．０ｍＬ、３４．０ミリモル）をゆっくり加え、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を加えて反応を停止させた。室温で１５分間撹拌した後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、層を分離させた。有機層を、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で１度、食塩水（１００ｍＬ）で１度洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して濃縮した。クロマトグラフィー（５％〜８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、６−トリフレート１−テトラロンを得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９５．１（Ｍ＋１），Ｒｔ＝３．５４分、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ），７．２６−７．２３（２Ｈ，ｍ），３．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．２２（２Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）。
【０１０６】
６−トリフレート１−テトラロン（４．８ｇ、１６．３ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（４．５ｍＬ、３２．６ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１１ｇ、０．４９ミリモル）及びｄｐｐｆ（０．５４ｇ、０．９８ミリモル）の混合物を無水ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中で一酸化炭素で５分間パージし、次いで、ＣＯバルーンの下、６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、食塩水（１００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で１度、食塩水で１度洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して濃縮した。クロマトグラフィー（８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、メチル５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレートを白色固体として得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０５．１（Ｍ＋１），Ｒｔ＝３．０１分、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｓ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．９６（３Ｈ，ｓ），３．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．１８（２Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）。
【０１０７】
工程Ｂ．メチル５−［（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート
メチル５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート（１．０ｇ、４．９ミリモル）、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（２．８ｍＬ、９．８ミリモル）、４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルアミン（１．５ｇ、９．８ミリモル）の混合物を無水エタノール（７５ｍＬ）中で窒素雰囲気下、室温で７時間撹拌した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（０．２８ｇ、７．４ミリモル）を加え、得られた混合物を室温で更に１８時間撹拌した。アンモニア水（２Ｎ、１００ｍＬ）中に注ぐことにより反応を停止させた。得られた無機沈殿物をセライトでろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、残った水層をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で一度抽出した。一緒にした有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して濃縮した。クロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、メチル５−［（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート、及び対応するシス生成物（低極性）を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４４．３（Ｍ＋１），Ｒｔ＝２．８４分、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．９４（３Ｈ，ｓ），２．８９（１Ｈ，ｍ），２．７７（１Ｈ，ｍ），２．６２（１Ｈ，ｍ），２．１５（１Ｈ，ｍ），２．０１−１．９１（３Ｈ，ｍ），１．８６−１．７７（４Ｈ，ｍ），１．５６（２Ｈ，ｍ），１．２３−１．０２（４Ｈ，ｍ），０．９０（９Ｈ，ｓ）。
【０１０８】
【化１２】
2008534593.tif 000015
【０１０９】
工程Ａ．メチル４−オキソクロマン−７−カルボキシレート
メチル４−オキソクロマン−７−カルボキシレートを、文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４，５９，１２１６−１２１８）の手段に従って製造した。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０７．１（Ｍ＋１），Ｒｔ＝１．８０分、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６８−７．６７（２Ｈ，ｍ），４．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．９７（３Ｈ，ｓ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。
【０１１０】
工程Ｂ．メチル４−［（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）アミノ］クロマン−７−カルボキシレート
メチル４−オキソクロマン−７−カルボキシレート（２．０６ｇ、９．９９ミリモル）、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（３．２７ｍＬ、１０．９９ミリモル）、４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルアミン（３．１０ｇ、１９．９８ミリモル）の混合物を無水エタノール（４０ｍＬ）中、窒素雰囲気下、室温で１７時間撹拌した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（０．４５ｇ、１１．９９ミリモル）を加え、得られた混合物を、室温で更に３時間撹拌した。アンモニア水（２Ｎ、１００ｍＬ）中に注ぐことによって反応を停止させた。得られた無機沈殿物をセライトでろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、残った水層をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で一度抽出した。一緒にした有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して濃縮した。クロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、メチル４−［（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）アミノ］クロマン−７−カルボキシレート及び対応するシス生成物（低極性）を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４６．３（Ｍ＋１），Ｒｔ＝１．９５分、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．０Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．３６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１１．０Ｈｚ），４．２７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１１．０Ｈｚ），３．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），３．９３（３Ｈ，ｓ），２．６４−２．５８（１Ｈ，ｍ），２．１８−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．１１−２．０４（１Ｈ，ｍ），１．９７−１．９１（２Ｈ，ｍ），１．９１−１．８４（２Ｈ，ｍ），１．２２−１．０２（５Ｈ，ｍ），０．９２（９Ｈ，ｓ）。
【０１１１】
【化１３】
2008534593.tif 000016
【０１１２】
ブチル１−［（４−シクロヘキシルフェニル）アミノ］インダン−５−カルボキシレート
ブチル１−オキソインダン−５−カルボキシレート（２．００ｇ、８．６０ミリモル）、４−シクロヘキシルアニリン（２．２８ｇ、１３．００ミリモル）、デカボラン（０．３２ｇ、２．６０ミリモル）の混合物を無水ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中、窒素雰囲気下、６０時間撹拌した。ろ過により黄色の沈殿物を集め、ＭｅＯＨ（３×５ｍＬ）で洗浄し、ブチル１−［（４−シクロヘキシルフェニル）アミノ］インダン−５−カルボキシレートを白色の固体として得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９２．６（Ｍ＋１），Ｒｔ＝４．９７分、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．００（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．９２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．１２−３．０７（１Ｈ，ｍ），３．００−２．９４（１Ｈ，ｍ），２．７２−２．６６（１Ｈ，ｍ），２．５２−２．４７（１Ｈ，ｍ），２．０２−１．８０（８Ｈ，ｍ），１．６０−１．３１（７Ｈ，ｍ），１．０８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
【０１１３】
【化１４】
2008534593.tif 000017
【０１１４】
メチル５−［（４−シクロヘキシルフェニル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート
メチル５−オキソ−５，６，７８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート（１．２ｇ、５．９ミリモル）、４−シクロヘキシルアニリン（２．１ｇ、１１．８ミリモル）、デカボラン（０．２２ｇ、１．８ミリモル）の混合物を無水ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中、窒素雰囲気下、４時間撹拌した。溶媒蒸発及びクロマトグラフィー（５％〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、メチル５−［（４−シクロヘキシルフェニル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレートを黄色の固体として得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６４．２（Ｍ＋１），Ｒｔ＝２．８３分、１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８６（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．９６（３Ｈ，ｓ），３．７９（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９７−２．８２（２Ｈ，ｍ），２．４６（１Ｈ，ｍ），２．１０−１．７８（９Ｈ，ｍ），１．４４（４Ｈ，ｍ），１．３０（１Ｈ，ｍ）。
【０１１５】
【化１５】
2008534593.tif 000018
【０１１６】
メチル４−［（４−シクロヘキシルフェニル）アミノ］クロマン−７−カルボキシレート
メチル４−オキソクロマン−７−カルボキシレート（１．５０ｇ、７．２７ミリモル）、４−シクロヘキシルアニリン（２．５５ｇ、１４．５５ミリモル）、デカボラン（０．２７ｇ、２．１８ミリモル）の混合物を無水ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中で、窒素雰囲気下、６０時間撹拌した。減圧下における溶媒の蒸発及びクロマトグラフィー（８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、メチル４−［（４−シクロヘキシルフェニル）アミノ］クロマン−７−カルボキシレートをわずかに黄色の固体として得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６５．２（Ｍ＋１），Ｒｔ＝２．５６分、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．０Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），４．３５−４．２６（２Ｈ，ｍ），３．９５（３Ｈ，ｓ），３．８６（１Ｈ，ｂｒｓ），２．４６（１Ｈ，ｍ），２．２０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１０．５Ｈｚ），１．９２−１．８７（４Ｈ，ｍ），１．８０−１．７７（１Ｈ，ｍ），１．４３（４Ｈ，ｍ），１．２９（１Ｈ，ｍ）。
【０１１７】
ラセミ体のメチル４−［（４−シクロヘキシルフェニル）アミノ］クロマン−７−カルボキシレートを、１５％ＩＰＡ／ｎ−ヘプタンを用いて、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラムで分離し、鏡像異性体Ａ（−）、Ｒｔ＝１４．４８分、及びＢ（＋）、Ｒｔ＝１６．０１分を得た。
【０１１８】
（実施例１、２）
【０１１９】
【化１６】
2008534593.tif 000019
【０１２０】
工程Ａ．（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）アミン
５−ブロモ−１−インダノン（６．３３ｇ、３０．０ミリモル）、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１７．８ｍＬ、６０．０ミリモル）、４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルアミン（９．３２ｇ、６０．０ミリモル）の混合物を無水エタノール（２００ｍＬ）中、窒素雰囲気下、室温で８時間撹拌した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（１．７０ｇ、４５．０ミリモル）を加え、得られた混合物を、室温で更に１８時間撹拌した。アンモニア水（２Ｎ、３００ｍＬ）中に注ぐことによって反応を停止させた。得られた無機沈殿物をセライトでろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、残った水層をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で一度抽出した。一緒にした有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して濃縮した。クロマトグラフィー（１０％〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５０．１，（Ｍ＋１），Ｒｔ＝３．０１分、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．００（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，８．０Ｈｚ，１６．０Ｈｚ），２．８１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１６．０Ｈｚ），２．６１（１Ｈ，ｍ），２．４６（１Ｈ，ｍ），２．０８（１Ｈ，ｍ），２．００（１Ｈ，ｍ），１．８６−１．７８（４Ｈ，ｍ），１．２０−１．０４（４Ｈ，ｍ），０．９０（９Ｈ，ｓ）。
【０１２１】
工程Ｂ．Ｎ−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］尿素
０℃で、（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）（１．０５ｇ、３．０ミリモル）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、（４−トリフルオロメトキシ）フェニルイソシアネート（０．４５ｍＬ、３．０ミリモル）を加え、反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。溶媒蒸発及びクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、Ｎ−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］尿素を黄色がかった白色固体として得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５３．２、（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝２．９８分、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５６（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．８８（１Ｈ，ｓ），５．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１６．０Ｈｚ），２．９７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１６．０Ｈｚ），２．５４−２．４７（１Ｈ，ｍ），２．４２−２．３３（１Ｈ，ｍ），２．０１−１．９３（２Ｈ，ｍ），１．６４−１．５２（２Ｈ，ｍ），１．３４−１．２７（２Ｈ，ｍ），１．０２（１Ｈ，ｍ），０．９１（９Ｈ，ｓ）。
【０１２２】
工程Ｃ．メチル１−［（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）（｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］インダン−５−カルボキシレート
Ｎ−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］尿素（２．６７ｇ、４．８２ミリモル）を、トルエン／ＣＨ２Ｃｌ２（４：１、３×１０ｍＬ）で共沸的に乾燥し、使用の２時間前に高真空下に配置した。次いで、無水ＴＨＦ（１２０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、−７８℃に冷却した。ＢｕＬｉ（１２．１ｍＬ、１．６Ｍ溶液−ヘキサン）を、注射器によってゆっくりと加え、反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。ドライアイスを加え、冷水浴を除去した。反応混合物をゆっくりと０℃まで加温し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）に注いだ。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して濃縮した。クロマトグラフィー（３０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、対応するカルボン酸を得た。
【０１２３】
１−［（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）（｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］インダン−５−カルボン酸（０．７８ｇ、１．５０ミリモル）のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１．２０ｍＬ）溶液に、ＴＭＳＣＨ２Ｎ２を、泡立ちが止まり、黄色が維持されるまでゆっくりと加えた。溶媒蒸発及びクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により対応するメチルエステルを得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３３．３，（Ｍ＋１），Ｒｔ＝３．０２分、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０７（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．８２（１Ｈ，ｓ），５．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．４３（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），３．９８（３Ｈ，ｓ），３．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１６．５Ｈｚ），３．００（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１８．５Ｈｚ），２．５４（１Ｈ，ｍ），２．４２（１Ｈ，ｍ），２．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），１．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），１．５９（２Ｈ，ｍ），１．３３−１．２６（２Ｈ，ｍ），１．０１（１Ｈ，ｍ），０．９０（９Ｈ，ｓ）。
【０１２４】
メチル１−［（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）（｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］インダン−５−カルボキシレート（６００ｍｇ）を、ＥｔＯＨ／ｎ−ヘプタン（２：８、９ｍＬ）に溶解し、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｃｅｌ  ＯＤカラム、１８％ＥｔＯＨ／ｎ−ヘプタン）によって分離し、鏡像異性体Ａ（早く移動する成分）及びＢ（遅く移動する成分）を得た。
【０１２５】
工程Ｄ．１−［（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）（｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イルインダン−５−カルボキサミド
工程Ｃ由来の鏡像異性体Ａ又はＢ（６０ｍｇ、０．１２ミリモル）を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１．４ｍＬ）中、ＬｉＯＨ溶液（１．０Ｍ、２ｍＬ）で室温にて１８時間処理した。反応混合物を、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で、白色の沈殿が現れ始めるまで酸性化した。次いで、得られた混合物を食塩水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して濃縮した。次いで、残渣を３つの部分に分け、それぞれ、５−アミノテトラゾール（１５ｍｇ、０．１４ミリモル）、β−アラニンメチルエステルＨＣｌ塩（２２ｍｇ、０．１６ミリモル）及びα−ヒドロキシ−β−アラニンメチルエステルＨＣｌ塩（１７ｍｇ、０．１１ミリモル）と縮合させた。３種の全ての結合反応は、無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中で、ＥＤＣ（２８ｍｇ、０．１５ミリモル）、ＨＯＢｔ（２０ｍｇ、０．１５ミリモル）、ＤＩＥＡ（５０μＬ、０．２９ミリモル）を用いて、室温で１８時間行った。粗製のテトラゾール生成物のＨＰＬＣによる精製（ＷａｔｅｒｓからのＸｔｅｒｒａ  Ｃ１８カラム、０．１％ＴＦＡを含む２０％〜９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏで１２分以上）、及び１，４−ジオキサンからの凍結乾燥により、１−［（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）（｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イルインダン−５−カルボキサミドの鏡像異性体Ａ又は鏡像異性体Ｂを得た。鏡像異性体Ａ：ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８６．３（Ｍ＋１），Ｒｔ＝４．１７分、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．３０（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｓ），７．９３（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），５．０２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．０８（１Ｈ，ｍ），２．８９（１Ｈ，ｍ），２．４０（１Ｈ，ｍ），２．３３（１Ｈ，ｍ），２．０１（１Ｈ，ｍ），１．８２（６Ｈ，ｍ），１．２０（２Ｈ，ｍ），１．０３（１Ｈ，ｍ），０．８７（９Ｈ，ｓ）、鏡像異性体Ｂ：ＨＰＬＣ／ＭＳ及び１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）は、鏡像異性体Ａのものと同一である。
【０１２６】
（実施例３、４）
【０１２７】
【化１７】
2008534593.tif 000020
【０１２８】
Ｎ−（｛１−［（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）（｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝カルボニル）−β−アラニン
前記（工程Ｄ、実施例１、２）のようなβ−アラニン又はα−ヒドロキシβ−アラニンからの反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で一度抽出した。有機層を食塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して濃縮した。クロマトグラフィー（β−アラニンについて、３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、α−ヒドロキシβ−アラニンについて、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、対応するメチルエステルを得た。メチルエステルを、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、４ｍＬ）中でＬｉＯＨ水溶液（１．０Ｍ、２ｍＬ）により、室温で３時間けん化した。反応混合物を、白色沈殿が現れ始めるまで１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化した。次いで、食塩水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して濃縮し、更に精製すること無く、１，４−ジオキサンから凍結乾燥しＮ−（｛１−［（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）（｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝カルボニル）−β−アラニンの鏡像異性体Ａ又は鏡像異性体Ｂを得た。鏡像異性体Ａ：ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９０．３（Ｍ＋１），Ｒｔ＝４．０７分、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．１９（１Ｈ，ｓ），８．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｓ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．４４（２Ｈ，ｍ），３．０４（１Ｈ，ｍ），２．８４（１Ｈ，ｍ），２．５１（２Ｈ，ｍ），２．３１（２Ｈ，ｍ），１．９４（１Ｈ，ｍ），１．８１（６Ｈ，ｍ），１．１４（２Ｈ，ｍ），１．０１（１Ｈ，ｍ），０．８６（９Ｈ，ｓ）、鏡像異性体Ｂ：ＨＰＬＣ／ＭＳ及び１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）は、鏡像異性体Ａのものと同じである。
【０１２９】
（実施例５、６）
【０１３０】
【化１８】
2008534593.tif 000021
【０１３１】
（２Ｒ）−３−［（｛１−［（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）（｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝カルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシプロパン酸
製造は、実施例３、４に開示されている。鏡像異性体Ａ：ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０６．３（Ｍ＋１），Ｒｔ＝３．９８分、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．０２（１Ｈ，ｓ），８．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，７．５Ｈｚ），３．３９（２Ｈ，ｍ），３．０５（１Ｈ，ｍ），２．８４（１Ｈ，ｍ），２．３２（２Ｈ，ｍ），１．８０（６Ｈ，ｍ），１．１５（２Ｈ，ｍ），１．０１（１Ｈ，ｍ），０．８６（９Ｈ，ｓ）、鏡像異性体Ｂ：ＨＰＬＣ／ＭＳ及び１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）は、鏡像異性体Ａのものと同じである。
【０１３２】
（実施例７、８）
【０１３３】
【化１９】
2008534593.tif 000022
【０１３４】
工程Ａ．ブチル１−｛（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］アミノ｝インダン−５−カルボキシレート
ブチル１−［（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）アミノ］インダン−５−カルボキシレート（０．３０ｇ、０．８１ミリモル）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（０．２９ｍＬ、１．６２ミリモル）及び塩化（４−トリフルオロメトキシ）ベンゾイル（０．１９ｍＬ、１．２１ミリモル）を加えた。室温で１５分間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３に注いだ。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で１度抽出した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して濃縮した。クロマトグラフィー（５％〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、ブチル１−｛（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］アミノ｝インダン−５−カルボキシレートを得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６０．３（Ｍ＋１），Ｒｔ＝３．１５分。次いで、キラルＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤカラム、５％ＥｔＯＨ／ｎ−ヘプタン）により、ラセミ化合物を分離し、鏡像異性体Ａ（−）（Ｒｔ＝６．０７分）及びＢ（＋）（Ｒｔ＝８．３３分）を得た。
【０１３５】
工程Ｂ．１−｛（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］アミノ｝−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イルインダン−５−カルボキサミド
ブチル１−｛（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］アミノ｝インダン−５−カルボキシレート、鏡像異性体Ａ（５０ｍｇ）又は鏡像異性体Ｂ（７０ｍｇ）を水性ＬｉＯＨでけん化し、次いで、前記（工程Ｄ、実施例１、２）のように、５−アミノテトラゾールと縮合し、１−｛（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］アミノ｝−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イルインダン−５−カルボキサミドを得た。鏡像異性体Ａ：ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７１．２（Ｍ＋１），Ｒｔ＝２．６５分、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．３４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．９５（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｍ），３．３５（１Ｈ，ｍ），３．１５（１Ｈ，ｍ），２．９６（１Ｈ，ｍ），２．５５（１Ｈ，ｍ），２．３６（１Ｈ，ｍ），２．１２（１Ｈ，ｍ），１．７７（６Ｈ，ｍ），０．９９（１Ｈ，ｍ），０．８４（１Ｈ，ｍ），０．７９（９Ｈ，ｓ）、鏡像異性体Ｂ：ＨＰＬＣ／ＭＳ及び１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）は、鏡像異性体Ａのものと同じである。
【０１３６】
（実施例９、１０）
【０１３７】
【化２０】
2008534593.tif 000023
【０１３８】
工程Ａ．ブチル１−（（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝アミノ）インダン−５−カルボキシレート
ブチル１−［（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）アミノ］インダン−５−カルボキシレート（０．３０ｇ、０．８１ミリモル）のＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１、１０ｍＬ）溶液に、［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］酢酸（０．２１ｇ、０．９７ミリモル）、ＥＤＣ（０．２０ｇ、１．０５ミリモル）、ＨＯＢｔ（０．１１ｇ、０．８１ミリモル）及びＤＩＥＡ（０．４５ｍＬ、２．４３ミリモル）を加えた。室温で１８時間撹拌した後、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して濃縮した。クロマトグラフィー（１０％〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、０．３９ｇ（収率：８４％）のブチル１−（（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝アミノ）インダン−５−カルボキシレートを得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７４．２（Ｍ＋１），Ｒｔ＝３．１９分である。次いで、ラセミ化合物を、キラルＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラム、５％ＥｔＯＨ／ｎ−ヘプタン）で分離し、鏡像異性体Ａ（＋）（Ｒｔ＝８．６５分）及びＢ（−）（Ｒｔ＝１２．０分）を得た。
【０１３９】
工程Ｂ．１−（（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝アミノ）−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イルインダン−５−カルボキサミド
ブチル１−（（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝アミノ）インダン−５−カルボキシレートの鏡像異性体Ａ（５５ｍｇ）又は鏡像異性体Ｂ（４５ｍｇ）を、水性ＬｉＯＨでけん化し、次いで、前記（工程Ｄ、実施例１、２）のように、５−アミノテトラゾールと縮合し、１−（（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝アミノ）−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イルインダン−５−カルボキサミドを得た。鏡像異性体Ａ：ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８５．２（Ｍ＋１），Ｒｔ＝２．７５分、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．３０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．９０（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３１（４Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．８３（１Ｈ，ｍ），３．７７（２Ｈ，ｍ），３．３７（１Ｈ，ｍ），２．９６（１Ｈ，ｍ），３．０８−３．００（１Ｈ，ｍ），２．９１−２．８４（１Ｈ，ｍ），２．４１−２．３１（１Ｈ，ｍ），２．２４−２．１９（１Ｈ，ｍ），１．７８（２Ｈ，ｍ），１．６１（２Ｈ，ｍ），１．１８−０．９５（４Ｈ，ｍ），０．８５（９Ｈ，ｓ）、鏡像異性体Ｂ：ＨＰＬＣ／ＭＳ及び１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）は、鏡像異性体Ａのものと同じである。
【０１４０】
（実施例１１）
【０１４１】
【化２１】
2008534593.tif 000024
【０１４２】
工程Ａ．ブチル１−｛（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）［（４−イソプロピルフェニル）アセチル］アミノ｝インダン−５−カルボキシレート
ブチル１−［（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）アミノ］インダン−５−カルボキシレート（４１ｍｇ、０．１１ミリモル）の鏡像異性体ＡのＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液に、（４−イソプロピルフェニル）酢酸（９８ｍｇ、０．５５ミリモル）、ＥＤＣ（１０５ｍｇ、０．５５ミリモル）、ＨＯＢｔ（７４ｍｇ、０．５５ミリモル）及びＤＩＥＡ（２００μＬ、１．１０ミリモル）を加えた。室温で１８時間撹拌した後、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して濃縮した。クロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、ブチル１−｛（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）［（４−イソプロピルフェニル）アセチル］アミノ｝インダン−５−カルボキシレートを得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３２．３（Ｍ＋１），Ｒｔ＝３．１５分である。
【０１４３】
工程Ｂ．１−｛（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）［（４−イソプロピルフェニル）アセチル］アミノ｝−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イルインダン−５−カルボキサミド
ブチル１−｛（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）［（４−イソプロピルフェニル）アセチル］アミノ｝インダン−５−カルボキシレート（３６ｍｇ）の鏡像異性体Ａを、水性ＬｉＯＨでけん化し、次いで、前記（工程Ｄ、実施例１、２）のように、５−アミノテトラゾールと縮合し、１−｛（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）［（４−イソプロピルフェニル）アセチル］アミノ｝−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イルインダン−５−カルボキサミドを得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４３．５（Ｍ＋１），Ｒｔ＝２．６７分である。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．３０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．９０（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．７９（１Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｍ），３．０６（１Ｈ，ｍ），２．８８（１Ｈ，ｍ），２．３６（１Ｈ，ｍ），２．２１（１Ｈ，ｍ），１．７４（２Ｈ，ｍ），１．５４（２Ｈ，ｍ），１．３６−０．８６（１３Ｈ，ｍ），０．８４（９Ｈ，ｓ）
【０１４４】
実施例１〜１１に概要を記載した方法に従い、表１〜７に記載した化合物を製造した。
【０１４５】
【表３】
2008534593.tif 000025
【０１４６】
【表４】
2008534593.tif 000026
【０１４７】
【表５】
2008534593.tif 000027
【０１４８】
【表６】
2008534593.tif 000028
【０１４９】
【表７】
2008534593.tif 000029
【０１５０】
【表８】
2008534593.tif 000030
【０１５１】
【表９】
2008534593.tif 000031
【０１５２】
【表１０】
2008534593.tif 000032
【０１５３】
【表１１】
2008534593.tif 000033
【０１５４】
【表１２】
2008534593.tif 000034
【０１５５】
【表１３】
2008534593.tif 000035
【０１５６】
（実施例８８）
【０１５７】
【化２２】
2008534593.tif 000036
【０１５８】
工程Ａ．メチル６−ブロモ−４−オキソクロマン−７−カルボキシレート
メチル６−ブロモ−４−オキソクロマン−７−カルボキシレートを、文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４，５９，１２１６−１２１８）に従って製造した。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８５．０（Ｍ＋１），Ｒｔ＝１．８７分である。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１５（１Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｓ），４．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．９８（３Ｈ，ｓ），２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。
【０１５９】
工程Ｂ．メチル６−ブロモ−４−［（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）アミノ］クロマン−７−カルボキシレート
メチル６−ブロモ−４−［（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）アミノ］クロマン−７−カルボキシレートを、開示された方法（中間体４）に従って製造した。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２４．２（Ｍ＋１），Ｒｔ＝１．９５分である。
【０１６０】
工程Ｃ．メチル６−ブロモ−４−［（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）（｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］クロマン−７−カルボキシレート
（４−トリフルオロメトキシ）フェニルイソシアネート（０．３５ｍＬ、２．３０ミリモル）及びメチル６−ブロモ−４−［（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）アミノ］クロマン−７−カルボキシレート（０．４９ｇ、１．１５ミリモル）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を１時間撹拌した。溶媒蒸発及びクロマトグラフィーにより、メチル６−ブロモ−４−［（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）（｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］クロマン−７−カルボキシレートを得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝６２７．２（Ｍ＋１），Ｒｔ＝２．８２分である。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６０（１Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｓ），７．１２（４Ｈ，ｍ），６．０１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．８８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．４８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１０．５Ｈｚ），４．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），３．９７（３Ｈ，ｓ），２．６５（１Ｈ，ｍ），２．１４−１．９３（６Ｈ，ｍ），１．７０−１．５４（２Ｈ，ｍ），１．２７（２Ｈ，ｍ），１．０３（１Ｈ，ｍ），０．９１（９Ｈ，ｓ）、キラルＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤカラム、１０％ＥｔＯＨ／ｎ−ヘプタン）によりラセミ混合物を分離し、鏡像異性体Ａ（＋）（Ｒｔ＝７．６３分）及びＢ（−）（Ｒｔ＝９．３７分）を得た。
【０１６１】
工程Ｄ．６−ブロモ−４−［（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）（｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イルクロマン−７−カルボキサミド
メチル６−ブロモ−４−［（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）（｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］クロマン−７−カルボキシレートの鏡像異性体Ａ（２５ｍｇ）を、水性ＬｉＯＨでけん化し、次いで、前記（工程Ｄ、実施例１、２）のように、５−アミノテトラゾールと縮合し、６−ブロモ−４−［（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）（｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イルクロマン−７−カルボキサミドを得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝６８０．２（Ｍ＋１），Ｒｔ＝２．５５分である。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．５８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．６１（１Ｈ，ｓ），７．４７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，８．５Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｓ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｓ），４．７１（１Ｈ，ｍ），４．４０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１０．５Ｈｚ），４．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），３．９３（１Ｈ，ｍ），２．７７（１Ｈ，ｍ），２．０２（１Ｈ，ｍ），１．９０−１．６７（６Ｈ，ｍ），１．２９−１．０３（４Ｈ，ｍ），０．８８（９Ｈ，ｓ）。
【０１６２】
（実施例８９）
【０１６３】
【化２３】
2008534593.tif 000037
【０１６４】
Ｎ−（｛６−ブロモ−４−［（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）（｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル｝カルボニル）−β−アラニン
メチル６−ブロモ−４−［（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）（｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］クロマン−７−カルボキシレートの鏡像異性体Ａ（２５ｍｇ）を、水性ＬｉＯＨでけん化し、次いで、前記（実施例３、４）のように、β−アラニンメチルエステルＨＣｌ塩と縮合し、Ｎ−（｛６−ブロモ−４−［（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）（｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル｝カルボニル）−β−アラニンを得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝６８４．２（Ｍ＋１），Ｒｔ  ＝２．５０分である。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．２０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．５６（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｓ），４．６８（１Ｈ，ｍ），４．３６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１１．５Ｈｚ），４．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），３．９０（１Ｈ，ｍ），３．３７（２Ｈ，ｍ），２．７３（１Ｈ，ｍ），２．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．９８−１．７２（７Ｈ，ｍ），１．２８−１．０４（４Ｈ，ｍ），０．８８（９Ｈ，ｓ）。
【０１６５】
生物学的アッセイ
本発明の化合物の、グルカゴンの結合を阻害する能力及び２型糖尿病及び関連する症状の治療又は予防における有用性は、以下の生体内アッセイによって証明することができる。
【０１６６】
グルカゴン受容体結合アッセイ
クローニングされたヒトグルカゴン受容体を発現する安定なＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣細胞）系を、開示されたように維持した（Ｃｈｉｃｃｈｉら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．  ２７２，７７６５−９（１９９７）；Ｃａｓｃｉｅｒｉら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４，８６９４−７（１９９９））。化合物の拮抗的結合アフィニティーを測定するため、これらの細胞からの細胞膜０．００２ｍｇを、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ，，２ｍＭ  ＥＤＴＡ、１２％グリセロール、及び０．２００ｍｇのＷＧＡでコーティングしたＰＶＴ  ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）、＋／−化合物又は０．００１ＭＭ非標識グルカゴンを含むバッファー中で、１２５１−グルカゴン（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ，ＭＡ）とインキュベーションした。室温で４〜１２時間インキュベーションした後、細胞膜に結合した放射活性を、放射活性発光検出カウンター（Ｗａｌｌａｃ−Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ）内で測定した。ＧｒａｐｈＰａｄからのソフトウェアプログラムＰｒｉｓｍを用いてデータを解析した。一部位競合と仮定した非線形回帰分析を用いて、ＩＣ５０値を計算した。本発明の化合物についてのＩＣ５０値は、一般に、約１ｎＭ〜約５００ｎＭの範囲であり、従って、グルカゴンアンタゴニストとして有用性を有する。
【０１６７】
グルカゴン刺激性細胞内ｃＡＭＰ形成の阻害
ヒトグルカゴン受容体を発現する指数増殖期にあるＣＨＯ細胞を、酵素を含まない分離培地（Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｍｅｄｉａ）を用いて集め、低速度でペレット化させ、Ｆｌａｓｈ  Ｐｌａｔｅ  ｃＡＭＰキット（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ，ＳＭＰ０００４Ａ）に含まれるＣｅｌｌ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎバッファーに再懸濁した。アデニル酸シクラーゼアッセイを、製造者の使用説明書の通り準備した。すなわち、化合物をＤＭＳＯ中のストックから希釈し、ＤＭＳＯの最終濃度が５％になるように細胞に加えた。前述のように調製した細胞を、化合物又はＤＭＳＯコントロールの存在下、抗ｃＡＭＰ抗体（ＮＥＮ）でコーティングしたフラッシュプレート中で３０分間プレインキュベーションし、次いで、グルカゴン（２５０ｐＭ）で更に３０分間刺激した。溶解バッファー及び１２５Ｉで標識したｃＡＭＰトレーサー（ＮＥＮ）を含む等量の検出バッファーを加えることにより、細胞の刺激を停止した。室温で３時間のインキュベーション後、結合した放射活性  を、液体シンチレーションカウンター（ＴｏｐＣｏｕｎｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）中で測定した。基本的な活性（１００％阻害）は、ＤＭＳＯコントロールを用いて決定し、０％阻害は、２５０ｐＭのグルカゴンによって生成されるｃＡＭＰのｐモル量として定義された。
【０１６８】
本発明の特定の実施態様を詳細に説明したが、他の多数の実施態様が本発明の範囲内として意図される。従って、請求項は、本明細書に開示された特定の実施態様に限定されない。本明細書に引用された全ての特許、特許出願及び出版物は、参照することにより本明細書に完全に組み入れられる。
【国際調査報告】
2008534593.tif 000051
2008534593.tif 000052
2008534593.tif 000053