(57)【要約】  抗増殖効果の発生に使用の式（Ｉ）［式中、置換基は本文に定義される通りである］のキナゾリン誘導体。この効果は、ヒトのような温血動物においてｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼを阻害すること単独で又はそれにより一部発生される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008531667.tif 000018
［式中：
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、及び（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルコキシより選択され；
Ｘ１は、直結合及びＣ（Ｒ２）２より選択され｛ここでそれぞれのＲ２は、同じでも異なってもよく、水素及び（１−４Ｃ）アルキルより選択される｝；
環Ｑ１は、１の窒素ヘテロ原子を含有し、酸素、窒素、及びイオウより独立して選択される１又は２の追加ヘテロ原子を含有してもよい４、５、６又は７員の飽和又は一部不飽和のヘテロシクリル基であり、該環は、環炭素原子によりＸ１基へ連結し；
Ｘ２は、式：−（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−の基であり、ここで（ｉ）ｐは、１、２、３又は４であり、Ｒ３とＲ４のそれぞれは、同じでも異なってもよく、水素及び（１−４Ｃ）アルキルより選択されるか又は（ｉｉ）ｐは１であり、Ｒ３とＲ４は、それらが付く炭素原子と一緒に、シクロプロピル環を表し；
Ｚは、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、及びジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより選択され；
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、及びＧ５は、同じでも異なってもよく、それぞれ水素及びハロゲノより選択され；
Ｘ３は、ＳＯ２、ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）、及びＣ（Ｒ５）２より選択され｛ここでそれぞれのＲ５は、同じでも異なってもよく、水素及び（１−４Ｃ）アルキルより選択される｝；そして
Ｑ２は、アリール又はヘテロアリールであり、該アリール又はヘテロアリール基は、ハロゲノ、シアノ、及び（１−６Ｃ）アルコキシより選択される、同じでも異なってもよい１、２又は３の置換基を有してもよく；
そして、Ｑ１により表されるどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を有してもよい］のキナゾリン誘導体、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、水素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、及びメトキシエトキシより選択される、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項３】
Ｒ１が水素である、請求項２に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項４】
Ｘ１がＣ（Ｒ２）２であり、ここでそれぞれのＲ２は、同じでも異なってもよく、水素及び（１−４Ｃ）アルキルより選択される、請求項１〜３のいずれか１項以上に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項５】
Ｘ１がＣＨ２である、請求項４に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項６】
環Ｑ１が、１の窒素ヘテロ原子を含有し、酸素、窒素、及びイオウより独立して選択される１又は２の追加ヘテロ原子を含有してもよい５若しくは６員の飽和ヘテロシクリル基であり、該環は、環炭素原子によりＸ１基へ連結する、請求項１〜５のいずれか１項以上に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項７】
環Ｑ１がピロリジニル及びピペリジニルより選択され、該環は、環炭素原子によりＸ１基へ連結する、請求項６に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項８】
Ｘ２が式：−（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−の基であり、ここでｐは、１、２又は３であり、Ｒ３とＲ４のそれぞれは、同じでも異なってもよく、水素及び（１−２Ｃ）アルキルより選択される、請求項１〜７のいずれか１項以上に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項９】
Ｘ２が式：−（ＣＨ２）ｐ−の基であり、ここでｐは１である、請求項８に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項１０】
Ｚが、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、及びジエチルアミノより選択される、請求項１〜９のいずれか１項以上に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項１１】
Ｚがヒドロキシ及びジメチルアミノより選択される、請求項１０に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項１２】
Ｚがヒドロキシである、請求項１１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項１３】
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、及びＧ５が、同じでも異なってもよく、それぞれ水素、クロロ、及びフルオロより選択される、請求項１〜１２のいずれか１項以上に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項１４】
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、及びＧ５がすべて水素である、請求項１３に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項１５】
Ｘ３がＣ（Ｒ５）２であり、ここでそれぞれのＲ５は、同じでも異なってもよく、水素及び（１−２Ｃ）アルキルより選択される、請求項１〜１４のいずれか１項以上に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項１６】
Ｘ３がＣＨ２である、請求項１５に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項１７】
Ｑ２が、フェニルと５若しくは６員の単環系ヘテロアリール環より選択され、該環は、酸素、窒素、及びイオウより独立して選択される１、２又は３のヘテロ原子を含有し、ここでＱ２は、ハロゲノ、シアノ、及び（１−６Ｃ）アルコキシより選択される、同じでも異なってもよい１、２又は３の置換基を有してもよい、請求項１〜１６のいずれか１項以上に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項１８】
Ｑ２が、フェニル、ピリジル、ピラジニル、１，３−チアゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、１，３−オキサゾリル、及びイソオキサゾリルより選択され、ここでＱ２は、ハロゲノ、シアノ、及び（１−６Ｃ）アルコキシより選択される、同じでも異なってもよい１、２又は３の置換基を有してもよい、請求項１７に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項１９】
Ｑ２が２−ピリジル及び１，３−チアゾール−４−イルより選択され、ここでＱ２は、ハロゲノ、シアノ、及び（１−６Ｃ）アルコキシより選択される、同じでも異なってもよい１、２又は３の置換基を有してもよい、請求項１８に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項２０】
２−オキソ−２−（（２Ｒ）−２−｛［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）エタノール；
２−オキソ−２−（（２Ｒ）−２−｛［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）エタノール；及び
２−オキソ−２−（（２Ｒ）−２−｛［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−イル）エタノールの１以上より選択される式Ｉのキナゾリン誘導体、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれか１項以上に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される希釈剤又は担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１〜２０のいずれか１項以上に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体又はその医薬的に許容される塩と追加の抗腫瘍剤を含む、癌の併用治療用の医薬製品。
【請求項２３】
医薬品としての使用のための、請求項１〜２０のいずれか１項以上に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２４】
請求項１〜２０のいずれか１項以上に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体又はその医薬的に許容される塩の、温血動物における抗増殖効果の発生に使用の医薬品の製造における使用。
【請求項２５】
抗増殖効果をそのような治療の必要な温血動物において発生するための方法であって、請求項１〜２０のいずれか１項以上に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む、前記方法。
【請求項２６】
請求項１〜２０のいずれか１項以上に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体又はその医薬的に許容される塩の、ｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼにより単独で、又は一部仲介される疾患又は医学的状態の治療に使用の医薬品の製造における使用。
【請求項２７】
ｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼにより単独で、又は一部仲介される疾患又は医学的状態をそのような治療の必要な温血動物において治療するための方法であって、請求項１〜２０のいずれか１項以上に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む、前記方法。
【請求項２８】
請求項１〜２０のいずれか１項以上に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体又はその医薬的に許容される塩の、温血動物における腫瘍細胞の増殖及び／又は生存をもたらすシグナル伝達工程に関与している１以上のｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼの阻害に感受性がある腫瘍の予防又は治療に使用の医薬品の製造における使用。
【請求項２９】
腫瘍細胞の増殖及び／又は生存をもたらすシグナル伝達工程に関与している１以上のｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼの阻害に感受性がある腫瘍の、そのような治療の必要な温血動物における予防又は治療のための方法であって、請求項１〜２０のいずれか１項以上に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む、前記方法。
【請求項３０】
請求項１〜２０のいずれか１項以上に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体又はその医薬的に許容される塩の、癌の治療用医薬品の製造における使用。
【請求項３１】
癌の治療の必要な温血動物における癌の治療方法であって、請求項１〜２０のいずれか１項以上に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む、前記方法。
【請求項３２】
請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体又はその医薬的に許容される塩の製造の方法であって：
（ａ）簡便には、好適な塩基の存在下での、式ＩＩ：
【化２】
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［式中、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ３、Ｑ１、Ｑ２、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、及びＧ５は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、請求項１に定義される意味のいずれも有する］のキナゾリンの、式ＩＩＩ：
Ｚ−Ｘ２−ＣＯＯＨ    ＩＩＩ
［式中、ＺとＸ２は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、請求項１に定義される意味のいずれも有する］のカルボン酸又はその反応性誘導体とのカップリング；又は
（ｂ）式ＩＶ：
【化３】
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［式中、Ｌ１は、好適な置換可能基であり、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｑ１、Ｑ２、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、及びＧ５は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、請求項１に定義される意味のいずれも有する］のキナゾリンの、式Ｖ：
Ｚ−Ｈ    Ｖ
［式中、Ｚは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、請求項１に定義される意味のいずれも有する］の化合物とのカップリング；又は
（ｃ）簡便には、好適な塩基の存在下での、式ＶＩ：
【化４】
2008531667.tif 000021
［式中、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｚ、Ｑ１、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、及びＧ５は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、請求項１に定義される意味のいずれも有する］のキナゾリンの、式ＶＩＩ：
Ｑ２−Ｘ３−Ｌ２    ＶＩＩ
［式中、Ｌ２は、好適な置換可能基であり、Ｑ２とＸ３は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、請求項１に定義される意味のいずれも有する］の化合物とのカップリング；そしてその後、必要ならば：
（ｉ）式Ｉのキナゾリン誘導体をキナゾリン式Ｉの別のキナゾリン誘導体へ変換すること；
（ｉｉ）存在するどの保護基も外すこと；及び／又は
（ｉｉｉ）医薬的に許容される塩を生成することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、抗腫瘍活性を保有し、それ故にヒト又は動物の身体の治療の方法に有用である、ある種の新規キナゾリン誘導体又はその医薬的に許容される塩に関する。本発明はまた、前記キナゾリン誘導体の製造の方法、それらを含有する医薬組成物、及び、治療上の方法における、例えば、ヒトのような温血動物における固形腫瘍疾患の予防又は治療に使用の医薬品の製造におけるその使用に関する。
【０００２】
細胞増殖の異常な調節より生じる、乾癬及び癌のような疾患への今日の治療方式の多くは、ＤＮＡ合成と細胞増殖を阻害する化合物を利用する。今日まで、そのような治療に使用される化合物は、細胞に対して概して有毒であるが、腫瘍細胞のような急速に分裂する細胞に対するその増強された効果は、有益であり得る。これら細胞傷害性の抗腫瘍剤に代わるアプローチ、例えば、細胞シグナル伝達経路の選択阻害剤が現在開発されている。これらのタイプの阻害剤は、腫瘍細胞に対して増強された作用選択性を表示する潜在能力を有する可能性があるので、望まれない副作用を保有する療法の確率を低下させる可能性がある。
【０００３】
真核細胞は、生物内の細胞間の情報伝達を可能にする多くの多様な細胞外シグナルへ絶えず応答している。これらのシグナルは、増殖、分化、アポトーシス、及び運動が含まれる、細胞中の多種多様な物理的応答を調節する。細胞外シグナルは、増殖因子と他の自己分泌、近傍分泌及び内分泌因子が含まれる、多種多様な可溶性因子の形態をとる。特定の膜貫通受容体へ結合することによって、これらのリガンドは、細胞外シグナルを細胞内シグナル伝達経路へ統合し、故に、形質膜を通してこのシグナルを伝達し、個々の細胞がその細胞外シグナルへ応答することを可能にする。これらシグナル伝達プロセスの多くは、これらの多様な細胞応答の推進に関与するタンパク質のリン酸化の可逆プロセスを利用する。標的タンパク質のリン酸化状態は、哺乳動物ゲノムによりコードされるすべてのタンパク質の約１／３の調節の原因となる特定のキナーゼ及びホスファターゼにより調節される。リン酸化がシグナル伝達プロセスにおいてかくも重要な調節機序であるので、これら細胞内経路における逸脱が異常な細胞増殖及び分化をもたらして、細胞の形質転換を促進することは、驚きではない（Cohen et al, Curr Opin Chem Biol, 1999, 3, 459-465 に概説されている）。
【０００４】
いくつかのこれらチロシンキナーゼが構成的に活性な形態へ突然変異する、及び／又は過剰発現されるとき、多様なヒト細胞の形質転換をもたらすことが広く示されてきた。これらのキナーゼの突然変異型及び過剰発現型は、ヒト腫瘍の高い比率で存在する（Kolibaba et al, Biochimica et Biophysica Acta, 1997, 133, F217-F248 に概説されている）。チロシンキナーゼは、多様な組織の増殖及び分化において根本的な役割を担うので、新規な抗癌療法の開発においてこれらの酵素に多大な注目が集中してきた。この酵素のファミリーは、２つの群−受容体チロシンキナーゼと非受容体チロシンキナーゼ（例えば、それぞれＥＧＦ受容体とＳＲＣファミリー）へ分けられる。ヒトゲノムプロジェクトが含まれる数多くの研究の成果より、ヒトゲノムにおいて約９０のチロシンキナーゼが同定され、このうち５８が受容体型であり、３２が非受容体型である。これらは、２０の受容体チロシンキナーゼと１０の非受容体チロシンキナーゼのサブファミリーへ細分化することができる（Robinson et al, Oncogene, 2000, 19, 5548-5557）。
【０００５】
受容体チロシンキナーゼは、細胞複製を始動させる変異原性シグナルの伝達において特に重要である。これらの大きな糖タンパク質は、細胞の形質膜を貫通し、その特定リガンド（ＥＧＦ受容体の表皮増殖因子（ＥＧＦ）のような）への細胞外結合ドメインを保有する。リガンドの結合は、この受容体の細胞内部分に存在する受容体のキナーゼ酵素活性の活性化をもたらす。この活性が標的タンパク質中の重要なチロシンアミノ酸をリン酸化し、細胞の形質膜を通過する増殖シグナルの伝達をもたらす。
【０００６】
ＥＧＦＲ、ｅｒｂＢ２、ｅｒｂＢ３、及びｅｒｂＢ４が含まれる、受容体チロシンキナーゼのｅｒｂＢファミリーは、腫瘍細胞の増殖及び生存を推進することにしばしば関与することが知られている（Olayioye et al., EMBO J., 2000, 19, 3159 に概説されている）。このことが達成され得る１つの機序は、一般的には遺伝子増幅の結果として、この受容体がタンパク質レベルで過剰発現されることによる。このことは、乳癌（Sainsbury et al., Brit. J. Cancer, 1988, 58, 458; Guerin et al., Oncogene Res., 1988, 3, 21; Slamon et al., Science, 1989, 244, 707; Klijn et al., Breast Cancer Res. Treat., 1994, 29, 73、及び Salomon et al., Crit. Rev. Oncol. Hematol., 1995, 19, 183 に概説されている）、腺癌（Cerny et al., Brit. J. Cancer, 1986, 54, 265; Reubi et al., Int. J. Cancer, 1990, 45, 269; Rusch et al., Cancer Research, 1993, 53, 2379; Brabender et al, Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1850）並びに他の肺癌（Hendler et al., Cancer Cells, 1989, 7, 347; Ohsaki et al., Oncol. Rep., 2000, 7, 603）が含まれる非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（Neal et al., Lancet, 1985, 366; Chow et al., Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1957, Zhau et al., Mol Carcinog., 3, 254）、食道癌（Mukaida et al., Cancer, 1991, 68, 142）、結腸、直腸、又は胃の癌のような胃腸癌（Bolen et al., Oncogene Res., 1987, 1, 149; Kapitanovic et al., Gastroenterology, 2000, 112, 1103; Ross et al., Cancer Invest., 2001, 19, 554）、前立腺癌（Visakorpi et al., Histochem. J., 1992, 24, 481; Kumar et al., 2000, 32, 73; Scher et al., J. Natl. Cancer Inst., 2000, 92, 1866）、白血病（Konaka et al., Cell, 1984, 37, 1035, Martin-Subero et al., Cancer Genet Cytogenet., 2001, 127, 174）、卵巣癌（Hellstrom et al., Cancer Res., 2001, 61, 2420）、頭頚部癌（Shiga et al., Head Neck, 2000, 22, 599）、又は膵臓癌（Ovotny et al., Neoplasma, 2001, 48, 188）のような、多くの一般的なヒト癌において観察されてきた（Klapper et al., Adv. Cancer Res., 2000, 77, 25 に概説されている）。より多くのヒト腫瘍組織について受容体チロシンキナーゼのｅｒｂＢファミリーの発現が検査されるにつれて、その広範な広がりと重要性が将来さらに高まることが期待されている。
【０００７】
１以上のこれら受容体（特に、ｅｒｂＢ２）の誤調節の結果として、多くの腫瘍が臨床的により攻撃的になり、患者のより不良な予後に相関すると広く信じられている（Brabender et al, Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1850; Ross et al, Cancer Investigation, 2001, 19, 554, Yu et al., Bioessays, 2000, 22.7, 673）。
【０００８】
これらの臨床知見に加え、豊富な前臨床情報は、受容体チロシンキナーゼのｅｒｂＢファミリーが細胞の形質転換に関与することを示唆する。これには、多くの腫瘍細胞系が１以上のｅｒｂＢ受容体を過剰発現する、そして、ＥＧＦＲ又はｅｒｂＢ２が非腫瘍細胞へトランスフェクトされるときにこれらの細胞を形質転換する能力を有するという観察事実が含まれる。この腫瘍形成ポテンシャルは、ｅｒｂＢ２を過剰発現するトランスジェニックマウスが乳腺において腫瘍を自然発症することでさらに確証された。このことに加え、いくつかの前臨床試験により、低分子阻害剤、優性ネガティブ又は阻害抗体により１以上のｅｒｂＢ活性をノックアウトすることによって抗増殖効果を引き起こし得ることが証明された（Mendelsohn et al., Oncogene, 2000, 19, 6550 に概説されている）。このように、これら受容体チロシンキナーゼの阻害剤は、哺乳動物癌細胞の増殖の選択阻害剤として有用なはずであると認識されている（Yaish et al. Science, 1988, 242, 933, Kolibaba et al, Biochimica et Biophysica Acta, 1997, 133, F217-F248; Al-Obeidi et al, 2000, Oncogene, 19, 5690-5701; Mendelsohn et al, 2000, Oncogene, 19, 6550-6565）。
【０００９】
この前臨床データに加えて、低分子ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤、Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）（ゲフィチニブ及びＺＤ１８３４としても知られる）及びＴａｒｃｅｖａ（登録商標）（エルロチニブ及びＣＰ−３５８，７７４としても知られる）が進行性の非小細胞肺癌の治療における使用に承認された。さらに、ＥＧＦＲ及びｅｒｂＢ２に対する阻害抗体（それぞれ、ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）（ｃ−２２５／セツキシマブ）とｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）（トラスツズマブ））は、選択された固形腫瘍の治療に臨床上有益であることが証明された（Mendelsohn et al, 2000, Oncogene, 19, 6550-6565 に概説されている）。
【００１０】
最近、小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）のある亜群において、ＥＧＦ受容体の細胞内触媒ドメインのＡＴＰ結合ポケットにおける突然変異が発見された。この受容体における突然変異の存在は、ゲフィチニブのようなＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤への応答と関連するらしい（Lynch et al, N Engl J Med 2004; 350: 2129-2139; Paez et al, Science 2004; 304: 1497-1500）が、ゲフィチニブ及びエルロチニブのような化合物の臨床上の利益は、ＥＧＦＲ突然変異単独により仲介されるのではないらしいことが明らかになりつつある。リガンド刺激は、突然変異した受容体において、野生型受容体で見られるものと比較して異なるリン酸化パターンをもたらし、突然変異体のＥＧＦ受容体は、ＮＳＣＬＣが依存するようになる生存シグナルを選択的に伝達すると考えられている。ゲフィチニブのような化合物によるこれらシグナルの阻害は、これら薬物の効力に貢献する可能性がある（Sordella et al., Science 2004; 305: 1163-1167）。同様に、最近、ＮＳＣＬＣ、膠芽腫、胃及び卵巣の腫瘍のようなある種の原発腫瘍において、ｅｒｂＢ２キナーゼドメイン内の突然変異が発見された（Stephens et al., Nature 2004; 431; 525-526）。従って、野生型受容体と突然変異受容体のいずれでも、ＥＧＦ及び／又はｅｒｂＢ２チロシンキナーゼの阻害は、抗癌効果をもたらすことが期待される、重要な標的なのである。
【００１１】
ｅｒｂＢ型受容体チロシンキナーゼのメンバーの増幅及び／又は活性は、乾癬（Ben-Bassat, Curr. Pharm. Des., 2000, 6, 933; Elder et al., Science, 1989, 243, 811）、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）（Kumar et al., Int. Urol. Nephrol., 2000, 32, 73）、アテローム硬化症及び再狭窄（Bokemeyer et al., Kidney Int., 2000, 58, 549）のようないくつかの非悪性増殖障害でも検出され、ある役割をそこで担うことが示唆されてきた。故に、ｅｒｂＢ型受容体チロシンキナーゼの阻害剤は、これらや他の過剰細胞増殖の非悪性障害の治療に有用であることが期待されている。
【００１２】
ＷＯ９６／０９２９４、ＷＯ９６／１５１１８、ＷＯ９６／１６９６０、ＷＯ９６／３０３４７、ＷＯ９６／３３９７７、ＷＯ９６／３３９７８、ＷＯ９６／３３９７９、ＷＯ９６／３３９８０、ＷＯ９６／３３９８１、ＷＯ９７／０３０６９、ＷＯ９７／１３７７１、ＷＯ９７／３００３４、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３８９８３、ＷＯ９８／０２４３７、ＷＯ９８／０２４３４、ＷＯ９８／０２４３８、ＷＯ９８／１３３５４、ＷＯ９９／３５１３２、ＷＯ９９／３５１４６、ＷＯ０１／２１５９６、ＷＯ０１／５５１４１、及びＷＯ０２／１８３７２は、それぞれ、アニリノ置換基を４位に有するある種のキナゾリン誘導体が受容体チロシンキナーゼ阻害活性を保有することを開示する。
【００１３】
ＷＯ０１／９４３４１は、５位置換基を有するある種のキナゾリン誘導体が、ｃ−Ｓｒｃ、ｃ−Ｙｅｓ、及びｃ−ＦｙｎのようなＳｒｃファミリーの非受容体チロシンキナーゼの阻害剤であることを開示する。
【００１４】
ＷＯ０３／０４０１０８及びＷＯ０３／０４０１０９は、５位置換基を有するある種のキナゾリン誘導体がｅｒｂＢファミリーの受容体チロシンキナーゼ、特にＥＧＦ及びｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの阻害剤であることをそれぞれ開示する。ＷＯ０３／０４０１０８及びＷＯ０３／０４０１０９は、１−メチルピペリジン−４−イルオキシ基をキナゾリン環の５位に含有するある種の４−（インドール−５−イルアミノ）キナゾリン化合物をそれぞれ開示する。これらの化合物において、ピペリジン−４−イルオキシ基は、１位で（即ち、環窒素原子で）メチル基だけにより置換されている。ピペリジン−４−イルオキシ基の１位に（即ち、環窒素原子に）アルカノイル置換基はない。
【００１５】
ＷＯ０３／０８２８３１及びＷＯ２００５／０１２２９０は、キナゾリン環の６位に置換基を含有するある種の４−アニリノキナゾリン化合物と、ｅｒｂＢファミリーの受容体チロシンキナーゼ（特に、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ）の阻害剤としてのそれらの使用をそれぞれ開示する。ＷＯ０３／０８２８３１及びＷＯ２００５／０１２２９０には、キナゾリン環の４位にインドール−５−イルアミノ基を有するキナゾリン化合物も、キナゾリン環の５位に置換基を有する化合物も開示されていない。
【００１６】
ＷＯ２００５／０３０７５７は、キナゾリン環の６及び／又は７位に置換基を含有するある種の４位置換キナゾリン化合物と、ｅｒｂＢファミリーの受容体チロシンキナーゼ（特に、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ）の阻害剤としてのその使用を開示する。ＷＯ２００５／０３０７５７は、キナゾリン環の４位にインドール−５−イルアミノ基を有する２つの化合物を開示する。これらの化合物は、（４Ｓ）−４−｛［４−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−Ｄ−プロリンアミドと（４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−Ｄ−プロリンアミドである。これらの化合物は、キナゾリン環の５位に置換基を担わず、インドリル環の窒素原子にアリール又はヘテロアリール含有置換基も担わない。
【００１７】
ＷＯ２００４／０９６２２６は、ある種の置換ピロリジニル基を含有する置換基で５位が置換されたある種のキナゾリン誘導体が、例えば、ＥＧＦ及び／又はｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼ、特にＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの阻害により、強力な抗腫瘍活性を保有することを開示する。ＷＯ２００４／０９６２２６に開示されたキナゾリン誘導体は、キナゾリン環の４位に置換アニリノ置換基を有する。ＷＯ２００４／０９６２２６には、キナゾリン環の４位にインドール−５−イルアミノ基を有するキナゾリン化合物の開示がない。
【００１８】
ＷＯ２００５／０２６１５２は、ある種の置換アルカノイル基を含有する置換基で５位が置換されたある種のキナゾリン誘導体が、例えば、ＥＧＦ及び／又はｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの阻害により、強力な抗腫瘍活性を保有することを開示する。ＷＯ２００５／０２６１５２において開示されたキナゾリン誘導体は、キナゾリン環の４位に置換アニリノ置換基を有する。ＷＯ２００５／０２６１５２には、キナゾリン環の４位にインドール−５−イルアミノ基を有するキナゾリン化合物の開示がない。
【００１９】
しかしながら、良好な in vivo 活性とともに、既知のｅｒｂＢチロシンキナーゼ阻害剤と比較して薬理特性が改善されたさらなる化合物、特に選択的ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤である化合物を見出すニーズが依然として存在する。例えば、限定されないが、例えば、（ｉ）物理特性；（ｉｉ）高いバイオアベイラビリティ、及び／又は有利な半減期、及び／又は有利な分布容積、及び／又は高い吸収といった好ましいＤＭＰＫ特性；（ｉｉｉ）臨床上の薬物−薬物相互作用の傾向（例、チトクロムＰ４５０酵素の阻害又は誘導）を減少させる要因；及び（ｉｖ）患者におけるＱＴ間隔延長の傾向が抑えられた化合物（例えば、ＨＥＲＧアッセイにおいて不活性であるか又は弱活性である化合物）において、有利な、及び／又は改善された特性のある新規化合物へのニーズがある。
【００２０】
今回我々は、驚くべきことに、ある種のアルカノイル基を含有する置換基で５位が置換された４−（インドール−５−イルアミノ）キナゾリン化合物の選択群が強力な抗腫瘍活性を保有することを見出した。本発明において開示する化合物が単一の生物学的プロセスに対する効果によってのみ薬理活性を保有すると示唆したいわけではないが、本化合物は、腫瘍細胞の増殖をもたらすシグナル伝達工程に関与する、１以上のｅｒｂＢファミリーの受容体チロシンキナーゼの阻害により抗腫瘍効果をもたらすと考えられている。特に、本発明の化合物は、ＥＧＦ及び／又はｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの阻害により抗腫瘍効果をもたらすと考えられている。より特別には、本発明の化合物は、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに比較して、ｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの選択阻害により抗腫瘍効果をもたらすと考えられている。また、本発明の化合物は、上記に記載したような好ましい特性の組合せを明示すると考えられている。例えば、概して、本発明による化合物は、好ましいＤＭＰＫ特性、例えば、高いフリー血漿レベルを明示する。
【００２１】
本明細書に使用するｅｒｂＢ受容体、特にｅｒｂＢ２への言及には、他に具体的に述べなければ、野生型と突然変異の両方の受容体が含まれると企図される。用語「突然変異」には、限定されないが、遺伝子増幅、ヌクレオチドインフレーム欠失、又は、ｅｒｂＢ２のような受容体をコードするエクソンの１以上における置換が含まれる。
【００２２】
概して、本発明の化合物は、ｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼファミリーに対して、例えばＥＧＦ及び／又はｅｒｂＢ２及び／又はｅｒｂＢ４受容体チロシンキナーゼの阻害により強力な阻害活性を保有するが、一方で他のキナーゼに対してはさほど強力な阻害活性を保有しない。さらに、全般に、本発明の化合物は、ＥＧＦＲチロシンキナーゼに対するよりも、ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼに対して実質的により優れた効力を保有するので、潜在的に、ｅｒｂＢ２推進腫瘍に有効な治療を提供する。故に、ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼを阻害するには十分であるが、ＥＧＦＲや他のチロシンキナーゼに対しては有意な効果がない用量で本発明による化合物を投与することが可能であるかもしれない。本発明による化合物によって提供されるこの選択的な阻害は、ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼにより仲介される状態への治療法を提供する一方で、他のチロシンキナーゼの阻害と関連し得る望まれない副作用を抑えることができる。
【００２３】
本発明の第一の側面により、式Ｉ：
【００２４】
【化１】
2008531667.tif 000003
【００２５】
［式中：
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、及び（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルコキシより選択され；
Ｘ１は、直結合及びＣ（Ｒ２）２より選択され｛ここでそれぞれのＲ２は、同じでも異なってもよく、水素及び（１−４Ｃ）アルキルより選択される｝；
環Ｑ１は、１の窒素ヘテロ原子を含有し、酸素、窒素、及びイオウより独立して選択される１又は２の追加ヘテロ原子を含有してもよい４、５、６又は７員の飽和又は一部不飽和のヘテロシクリル基であり、該環は、環炭素原子によりＸ１基へ連結し；
Ｘ２は、式：−（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−の基であり、ここで（ｉ）ｐは、１、２、３又は４であり、Ｒ３とＲ４のそれぞれは、同じでも異なってもよく、水素及び（１−４Ｃ）アルキルより選択されるか又は（ｉｉ）ｐは１であり、Ｒ３とＲ４は、それらが付く炭素原子と一緒に、シクロプロピル環を表し；
Ｚは、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、及びジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより選択され；
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、及びＧ５は、同じでも異なってもよく、それぞれ水素及びハロゲノより選択され；
Ｘ３は、ＳＯ２、ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）、及びＣ（Ｒ５）２より選択され｛ここでそれぞれのＲ５は、同じでも異なってもよく、水素及び（１−４Ｃ）アルキルより選択される｝；そして
Ｑ２は、アリール又はヘテロアリールであり、該アリール又はヘテロアリール基は、ハロゲノ、シアノ、及び（１−６Ｃ）アルコキシより選択される、同じでも異なってもよい１、２又は３の置換基を有してもよく；
そして、Ｑ１により表されるどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を有してもよい］のキナゾリン誘導体、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【００２６】
本明細書において、一般用語「アルキル」には、プロピル、イソプロピル、及びｔｅｒｔ−ブチルのような直鎖及び分岐鎖の両方のアルキル基が含まれる。しかしながら、「プロピル」のような個別のアルキル基への言及は直鎖バージョンだけに特定され、「イソプロピル」のような個別の分岐鎖アルキルへの言及は分岐鎖バージョンだけに特定される。同様の慣例が他の一般用語に適用され、例えば（１−６Ｃ）アルコキシには、メトキシ及びエトキシが含まれ、（１−６Ｃ）アルキルアミノには、メチルアミノ及びエチルアミノが含まれ、そしてジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノには、ジメチルアミノ及びジエチルアミノが含まれる。
【００２７】
上記に定義される式Ｉの化合物のあるものは、１以上の不斉炭素原子のために光学活性型又はラセミ型で存在し得て、本発明には、その定義において、上記の活性を保有するそのようなあらゆる光学活性型又はラセミ型が含まれると理解されたい。特に、式Ｉのキナゾリン誘導体は、Ｘ１基へ付く環炭素原子に環Ｑ１上のキラル中心を有する。本発明には、本明細書において定義される活性を有するすべてのそのような立体異性体、例えば、（２Ｒ）及び（２Ｓ）異性体（特に、（２Ｒ）異性体）が含まれる。さらに、キラル化合物の名称において、（Ｒ，Ｓ）があらゆるスケール（scalamic）又はラセミ混合物を示すのに対し、（Ｒ）及び（Ｓ）は、エナンチオマーを示すと理解されたい。名称に（Ｒ，Ｓ）、（Ｒ）又は（Ｓ）がない場合、その名称はあらゆるスケール又はラセミ混合物を意味し、ここでスケール混合物はＲ及びＳエナンチオマーをあらゆる相対比率で含有し、ラセミ混合物はＲ及びＳエナンチオマーを５０：５０の比で含有すると理解されたい。光学活性型の合成は、当該技術分野でよく知られた有機化学の標準技術により、例えば、光学的に活性な出発材料からの合成によるか、又はラセミ型の分割により行ってよい。同様に、上記の活性は、下記に述べる標準実験技術を使用して評価してよい。
【００２８】
上記に述べた一般基に適した意義には、以下に示すものが含まれる。
アリールである場合のＱ２に適した意義は、例えば、フェニル又はナフチル、好ましくはフェニルである。
【００２９】
ヘテロアリールである場合のＱ２に適した意義は、例えば、酸素、窒素、及びイオウより独立して選択される４つまでの環ヘテロ原子のある芳香族の５若しくは６員単環系環、例えば、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、又は１，３，５−トリアジニルである。ヘテロアリールである場合のＱ２に特別な意義は、例えば、窒素を含有し、酸素、窒素、及びイオウより独立して選択される１又は２（例えば１）の追加の環ヘテロ原子を含有してもよい芳香族の５若しくは６員単環系環、例えば、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、又は１，３，５−トリアジニルである。
【００３０】
環Ｑ１（又は、本明細書では、単に「Ｑ１」と呼ぶ）に適した意義は、例えば、酸素、窒素、及びイオウより独立して選択される５つまでのヘテロ原子がある、非芳香族の飽和（即ち、最大の飽和度の環系）又は一部不飽和（即ち、いくらかの、完全ではない不飽和度を保持する環系）の４、５、６又は７員の単環系ヘテロシクリル基である（但し、少なくとも１つのヘテロ原子は窒素であり、該環は、環炭素原子によりＸ１基へ連結する）。好適な意義には、例えば、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル（モルホリノが含まれる）、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、１，１−ジオキソテトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル（ピペリジノが含まれる）、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、又はテトラヒドロピリミジニルが含まれる。ヘテロシクリル基内の窒素又はイオウ原子は、酸化されて、対応のＮ又はＳオキシドとなってよい。１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を有するヘテロシクリル基に適した意義は、例えば、２−オキソピロリジニル、２−チオキソピロリジニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−チオキソイミダゾリジニル、２−オキソピペリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２，５−ジオキソイミダゾリジニル、又は２，６−ジオキソピペリジニルである。
【００３１】
Ｑ１に適した別の意義は、１つの窒素ヘテロ原子を含有し、酸素、窒素、及びイオウより独立して選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を含有してもよい４、５、６又は７員の単環系ヘテロシクリル基であり、該ヘテロシクリル基は、完全飽和でも一部不飽和でもよく、環炭素原子によりＸ１基へ連結する。より特別には、Ｑ１は、１つの窒素ヘテロ原子を含有し、酸素、窒素、及びイオウより選択される１つのさらなるヘテロ原子を含有してもよい５若しくは６員の単環系ヘテロシクリル基であり、該ヘテロシクリル基は、一部不飽和でも、好ましくは完全飽和でもよく、環炭素原子によりＸ１基へ連結する。なおより特別には、Ｑ１は、１つの窒素ヘテロ原子を含有し、酸素、窒素、及びイオウより選択される１つのさらなるヘテロ原子を含有してもよい、単環系で完全飽和の５若しくは６員単環系ヘテロシクリル基であり、該ヘテロシクリル基は、環炭素原子によりＸ１基へ連結する。さらにより特別には、Ｑ１は、１つの窒素ヘテロ原子を含有する、単環系で完全飽和の５若しくは６員単環系ヘテロシクリル基であり、該ヘテロシクリル基は、環炭素原子によりＸ１基へ連結する。
【００３２】
Ｑ１により表される基の好適な意義には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、又はモルホリニル（このいずれも、環炭素原子によりＸ１基へ連結する）、より特別には、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−２−イル、ピペラジン−２−イル、ピペラジン−３−イル、モルホリン−２−イル又はモルホリン−３−イル、そしてなおより特別には、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−２−イル、ピペラジン−２−イル、ピペラジン−３−イル、モルホリン−２−イル、又はモルホリン−３−イル、そしてさらにより特別には、ピロリジン−２−イル又はピペリジン−２−イルが含まれる。
【００３３】
ヘテロシクリル基：Ｑ１中の必須の窒素ヘテロ原子は、基：ＺＸ２Ｃ（Ｏ）−へ付く。疑念の回避のために言えば、基：ＺＸ２Ｃ（Ｏ）−が付くＱ１中の窒素原子は、四級化しない；即ち、基：ＺＸ２Ｃ（Ｏ）−は、ヘテロシクリル環中のＮＨ基の置換を介してＱ１中の窒素原子へ付く、例えば、Ｑ１がピロリジン−２−イルであるとき、ＺＸ２Ｃ（Ｏ）−基は、ピロリジン−２−イル環へ１位で付く。
【００３４】
「Ｒ」基（Ｒ１〜Ｒ５）のいずれにも、「Ｇ」基（Ｇ１〜Ｇ５）のいずれにも、又はＱ１、Ｑ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、又はＺ基内の様々な基に適した意義には：
ハロゲノに：フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨード；
（１−４Ｃ）アルキルに：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びｔｅｒｔ−ブチル；
（１−６Ｃ）アルコキシに：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、及びブトキシ；
（１−６Ｃ）アルキルアミノに：メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、及びブチルアミノ；
ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノに：ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、及びジイソプロピルアミノ；そして
（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルコキシに：エトキシメトキシ、プロポキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、エトキシプロポキシ、メトキシイソプロポキシ、及びメトキシブトキシが含まれる。
【００３５】
上記に定義されるように、式：−Ｘ３−Ｑ２の基において、Ｘ３が、例えば、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）連結基であるとき、式Ｉのインドール基へ付くのは、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）連結基のＳＯ２基であり、窒素原子は、Ｑ２基へ付く。
【００３６】
式Ｉのある化合物は、非溶媒和型だけでなく、例えば水和型のような溶媒和型でも存在し得ると理解されたい。本発明には、抗増殖活性のような、ｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼに対する阻害効果を明示するすべてのそうした溶媒和型が含まれると理解されたい。
【００３７】
式Ｉのある化合物が多形を明示する場合があること、そして本発明には、抗増殖活性のような、ｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼに対する阻害効果を明示するすべてのそうした形態が含まれることも理解されたい。
【００３８】
また、本発明は、抗増殖活性のような、ｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼに対する阻害効果を明示する、式Ｉの化合物のすべての互変異性型に関すると理解されたい。
式Ｉの化合物の好適な医薬的に許容される塩は、例えば、式Ｉの化合物の酸付加塩、例えば、無機酸又は有機酸との酸付加塩である。好適な無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、又は硫酸が含まれる。好適な有機酸には、例えば、トリフルオロ酢酸、クエン酸、又はマレイン酸が含まれる。式Ｉの化合物の別の好適な医薬的に許容される塩は、例えば、十分に酸性である式Ｉの化合物の塩、例えば、カルシウム又はマグネシウム塩のようなアルカリ又はアルカリ土類金属塩、又はアンモニウム塩、又はメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン、又はｔｒｉｓ−（２−ヒドロキシエチル）アミンのような有機塩基との塩である。
【００３９】
本発明の特別な新規化合物には、例えば、式Ｉのキナゾリン誘導体、又はその医薬的に許容される塩が含まれ、ここで、他に述べなければ、Ｒ１、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｑ１、Ｑ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＺのそれぞれは、上記、又は下記のパラグラフ（ａ）〜（ｑｑｑ）に定義される意味のいずれも有する：
（ａ）Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、及びメトキシエトキシより選択される；
（ｂ）Ｒ１は、水素及びメトキシより選択される；
（ｃ）Ｒ１は、水素である；
（ｄ）Ｘ１は、直結合及びＣ（Ｒ２）２より選択され、ここでそれぞれのＲ２は、同じでも異なってもよく、水素及びメチルより選択される；
（ｅ）Ｘ１は、直結合、ＣＨ２、及びＣＨ（ＣＨ３）より選択される；
（ｆ）Ｘ１は、直結合及びＣＨ２より選択される；
（ｇ）Ｘ１はＣ（Ｒ２）２であり、ここでそれぞれのＲ２は、同じでも異なってもよく、水素及び（１−４Ｃ）アルキル（特に（１−２Ｃ）アルキル、例えばメチル）より選択される；
（ｈ）Ｘ１は、ＣＨ２である；
（ｉ）Ｘ１は、ＣＨ（ＣＨ３）である；
（ｊ）Ｘ１は、直結合である；
（ｋ）Ｑ１は、１つの窒素ヘテロ原子を含有し、酸素、窒素、及びイオウより独立して選択される１又は２（例えば１）の追加ヘテロ原子を含有してもよい５若しくは６員の飽和ヘテロシクリル基であり、ここでＱ１は、環炭素原子によりＸ１基へ連結する；
（ｌ）Ｑ１は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、及びチオモルホリニルより選択され、ここでＱ１は、環炭素原子によりＸ１基へ連結する；
（ｍ）Ｑ１は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルより選択され、ここでＱ１は、環炭素原子によりＸ１基へ連結する；
（ｎ）Ｑ１は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、及びホモピペリジニルより選択され、ここでＱ１は、環炭素原子によりＸ１基へ連結する；
（ｏ）Ｑ１は、ピロリジニル及びピペリジニルより選択され、ここでＱ１は、環炭素原子によりＸ１基へ連結する；
（ｐ）Ｑ１は、ピペリジニル（特に、ピペリジン−２−イル又はピペリジン−３−イル、より特別には、ピペリジン−２−イル）であり、ここでＱ１は、環炭素原子によりＸ１基へ連結する；
（ｑ）Ｑ１は、ピロリジニル（特に、ピロリジン−２−イル又はピロリジン−３−イル、より特別には、ピロリジン−２−イル）であり、ここでＱ１は、環炭素原子によりＸ１基へ連結する；
（ｒ）Ｑ１は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、及びチオモルホリニル（特に、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニル、より特別には、ピロリジニル及びピペリジニル）より選択され、ここでＱ１は、環炭素原子によりＸ１基へ連結する；そして
Ｘ１は、直結合、ＣＨ２、及びＣＨ（ＣＨ３）より選択される；
（ｓ）Ｑ１は、ピロリジニル及びピペリジニルより選択され、ここでＱ１は、環炭素原子によりＸ１基へ連結する；そして
Ｘ１は、ＣＨ２である；
（ｔ）Ｑ１−Ｘ１は、ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジン−３−イルメチル、モルホリン−２−イルメチル、モルホリン−３−イルメチル、ピペリジン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、及びピペラジン−２−イルメチルより選択される；
（ｕ）Ｑ１−Ｘ１は、ピロリジン−２−イルメチル及びピペリジン−２−イルメチルより選択される；
（ｖ）Ｑ１−Ｘ１は、ピペリジン−２−イルメチルである；
（ｗ）Ｑ１−Ｘ１は、ピロリジン−２−イルメチルである；
（ｘ）Ｑ１−Ｘ１は、（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル、（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル、（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルメチル、（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルメチル、（２Ｒ）−ピペリジン−２−イルメチル、（２Ｓ）−ピペリジン−２−イルメチル、（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルメチル、（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルメチル、（２Ｒ）−ピペラジン−２−イルメチル、（２Ｓ）−ピペラジン−２−イルメチル、（３Ｒ）−ピペラジン−３−イルメチル、（３Ｓ）−ピペラジン−３−イルメチル、（２Ｒ）−モルホリン−２−イルメチル、（２Ｓ）−モルホリン−２−イルメチル、（３Ｒ）−モルホリン−３−イルメチル、及び（３Ｓ）−モルホリン−３−イルメチルより選択される；
（ｙ）Ｑ１−Ｘ１は、（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル及び（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチルより選択される；
（ｚ）Ｑ１−Ｘ１は、（２Ｒ）−ピペリジン−２−イルメチル及び（２Ｓ）−ピペリジン−２−イルメチルより選択される；
疑念の回避にために言えば、上記の（ｋ）〜（ｘ）に記載するＱ１により表される環は、式Ｉに従って、いずれも環窒素上で、基：Ｚ−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）−により置換される；
（ａａ）Ｘ２は、式：−（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−の基であり、ここで（ｉ）ｐは、１、２又は３（特に、１又は２）であり、Ｒ３及びＲ４のそれぞれは、同じでも異なってもよく、水素及び（１−２Ｃ）アルキルより選択される、又は（ｉｉ）ｐは１であり、Ｒ３とＲ４は、それらが付く炭素原子と一緒に、シクロプロピル環を表す；
（ｂｂ）Ｘ２は、式：−（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−の基であり、ここでｐは、１、２又は３（特に、１又は２）であり、Ｒ３及びＲ４のそれぞれは、同じでも異なってもよく、水素及び（１−２Ｃ）アルキルより選択される；
（ｃｃ）Ｘ２は、式：−（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−の基であり、ここでｐは１であり、Ｒ３とＲ４は、それらが付く炭素原子と一緒に、シクロプロピル環を表す；
（ｄｄ）Ｘ２は、式：−（ＣＲ３Ｒ４）−、−（ＣＲ３Ｒ４ＣＨ２）−、−（ＣＲ３Ｒ４ＣＨ２ＣＨ２）−、−（ＣＨ２ＣＲ３Ｒ４）−、及び−（ＣＨ２ＣＨ２ＣＲ３Ｒ４）−の基より選択され、ここでＲ３及びＲ４のそれぞれは、同じでも異なってもよく、水素及び（１−２Ｃ）アルキルより選択される（但し、Ｘ２中の少なくとも１つのＲ３又はＲ４基は、（１−２Ｃ）アルキルである）；
（ｅｅ）Ｘ２は、式：−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＲ３Ｒ４）−、−（ＣＲ３Ｒ４ＣＨ２）−、及び−（ＣＨ２ＣＲ３Ｒ４）−の基より選択され、ここでＲ３及びＲ４のそれぞれは、同じでも異なってもよく、水素及び（１−２Ｃ）アルキルより選択される（但し、Ｒ３とＲ４は、両方が水素ではない）；
（ｆｆ）Ｘ２は、式：−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨＲ３）−、−（ＣＨＲ３ＣＨ２）−、及び−（ＣＨ２ＣＨＲ３）−の基より選択され、ここでＲ３は、水素及び（１−２Ｃ）アルキルより選択される；
（ｇｇ）Ｘ２は、式：−（ＣＨ２）ｐ−の基より選択され、ここでｐは、１、２又は３である（特に、ｐは、１又は２である）；
（ｈｈ）Ｘ２は、式：−（ＣＨ２）ｐ−の基であり、ここでｐは１である；
（ｉｉ）Ｚは、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、及びジエチルアミノより選択される；
（ｊｊ）Ｚは、ヒドロキシ及びジメチルアミノより選択される；
（ｋｋ）Ｚは、ヒドロキシである；
（ｌｌ）Ｚは、上記の（ｉｉ）〜（ｋｋ）のいずれにも定義される通りであり、Ｘ２は、式：−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨＲ３）−、−（ＣＨＲ３ＣＨ２）−、及び−（ＣＨ２ＣＨＲ３）−の基より選択され、ここでＲ３は、水素及び（１−２Ｃ）アルキルより選択される；
（ｍｍ）Ｚは、上記の（ｉｉ）〜（ｋｋ）のいずれにも定義される通りであり、Ｘ２は、式：−Ｃ（ＣＨ２）ｐ−の基であり、ここでｐは１である；
（ｎｎ）Ｚは、上記の（ｉｉ）〜（ｋｋ）のいずれにも定義される通りであり、Ｘ２は、式：−（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−の基であり、ここでｐは１であり、Ｒ３とＲ４は、それらが付く炭素原子と一緒に、シクロプロピル環を表す；
（ｏｏ）Ｚ−Ｘ２−は、ヒドロキシメチルである；
（ｐｐ）Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、及びＧ５は、同じでも異なってもよく、水素、クロロ、及びフルオロよりそれぞれ選択される；
（ｑｑ）Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、及びＧ５は、すべて水素である；
（ｒｒ）Ｘ３はＣ（Ｒ５）２であり、ここでそれぞれのＲ５は、同じでも異なってもよく、水素及び（１−２Ｃ）アルキルより選択される；
（ｓｓ）Ｘ３は、ＣＨ２である；
（ｔｔ）Ｑ２は、フェニルと５若しくは６員の単環系ヘテロアリール環より選択され、該環は、酸素、窒素、及びイオウより独立して選択される１、２又は３のヘテロ原子を含有し、ここでＱ２は、ハロゲノ、シアノ、及び（１−６Ｃ）アルコキシより選択される、同じでも異なってもよい１、２又は３（例えば、１又は２）の置換基を有してもよい；
（ｕｕ）Ｑ２は、フェニルと５若しくは６員の単環系ヘテロアリール環より選択され、該環は、酸素、窒素、及びイオウより独立して選択される１、２又は３のヘテロ原子を含有し、ここでＱ２は、クロロ、フルオロ、シアノ、及び（１−３Ｃ）アルコキシより選択される、同じでも異なってもよい１、２又は３（例えば、１又は２）の置換基を有してもよい；
（ｖｖ）Ｑ２はフェニルであり、ここでＱ２は、（ｔｔ）又は（ｕｕ）において上記に定義される、同じでも異なってもよい１、２又は３（例えば、１又は２）の置換基を有してもよい；
（ｗｗ）Ｑ２はフェニルであり、ここでＱ２は、クロロ及びフルオロより選択される、同じでも異なってもよい１又は２の置換基を有してもよい；
（ｘｘ）Ｑ２はフェニルであり、ここでＱ２は、クロロ及びフルオロより選択される、同じでも異なってもよい１又は２の置換基を有する；
（ｙｙ）Ｑ２はフェニルであり、ここでＱ２は、１又は２（特に１）のフルオロ置換基を有する；
（ｚｚ）Ｑ２は、３−フルオロフェニルである；
（ａａａ）Ｑ２は、５若しくは６員の単環系ヘテロアリール環であり、該環は、１の窒素ヘテロ原子を含有し、酸素、窒素、及びイオウより選択される１の追加ヘテロ原子を含有してもよく、ここでＱ２は、（ｔｔ）又は（ｕｕ）において上記に定義される、同じでも異なってもよい１、２又は３（例えば、１又は２）の置換基を有してもよい；
（ｂｂｂ）Ｑ２は、フェニル、ピリジル、ピラジニル、１，３−チアゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、１，３−オキサゾリル、及びイソオキサゾリルより選択され、ここでＱ２は、（ｔｔ）又は（ｕｕ）において上記に定義される、同じでも異なってもよい１、２又は３（例えば、１又は２）の置換基を有してもよい；
（ｃｃｃ）Ｑ２は、フェニル、ピリジル、ピラジニル、１，３−チアゾリル、及びイソオキサゾリルより選択され、ここでＱ２は、（ｔｔ）又は（ｕｕ）において上記に定義される、同じでも異なってもよい１、２又は３（例えば、１又は２）の置換基を有してもよい；
（ｄｄｄ）Ｑ２は、２、３又は４−ピリジル、２−ピラジニル、１，３−チアゾール−２−イル、１，３−チアゾール−４−イル、１，３−チアゾール−５−イル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、及び５−イソオキサゾリルより選択され、ここでＱ２は、（ｔｔ）又は（ｕｕ）において上記に定義される、同じでも異なってもよい１、２又は３（例えば、１又は２）の置換基を有してもよい；
（ｅｅｅ）Ｑ２は、フェニル、２−ピリジル、及び１，３−チアゾール−４−イル（特に、２−ピリジル及び１，３−チアゾール−４−イル）より選択され、ここでＱ２は、（ｔｔ）又は（ｕｕ）において上記に定義される、同じでも異なってもよい１、２又は３（例えば、１又は２）の置換基を有してもよい；
（ｆｆｆ）Ｑ２は、（ｔｔ）又は（ｕｕ）において上記に定義される、同じでも異なってもよい１、２又は３（例えば、１又は２）の置換基を有してもよい、ピリジル（特に、２−ピリジル又は３−ピリジル、より特別には、２−ピリジル）である；
（ｇｇｇ）Ｑ２は、フルオロ、クロロ、及び（１−２Ｃ）アルコキシより選択される１又は２の置換基を有してもよい、２−ピリジルである；
（ｈｈｈ）Ｑ２は、２−ピリジルである；
（ｉｉｉ）Ｑ２は、（ｔｔ）又は（ｕｕ）において上記に定義される、同じでも異なってもよい１又は２（例えば、１）の置換基を有してもよい、１，３−チアゾリル（特に１，３−チアゾール−２−イル、１，３−チアゾール−４−イル、又は１，３−チアゾリル−５−イル）である；
（ｊｊｊ）Ｑ２は、フルオロ、クロロ、及び（１−２Ｃ）アルコキシより選択される、同じでも異なってもよい１又は２の置換基を有してもよい、１，３−チアゾール−４−イルである；
（ｋｋｋ）Ｑ２は、１，３−チアゾール−４−イルである；
（ｌｌｌ）Ｑ２は、３−フルオロフェニル、２−ピリジル、及び１，３−チアゾール−４−イルより選択される；
（ｍｍｍ）Ｑ２は、２−ピリジル及び１，３−チアゾール−４−イルより選択される；
（ｎｎｎ）Ｑ２は、２、３又は４−ピリジル、２−ピラジニル、１，３−チアゾール−２−イル、１，３−チアゾール−４−イル、１，３−チアゾール−５−イル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、及び５−イソオキサゾリルより選択され、ここでＱ２は、（ｔｔ）又は（ｕｕ）において上記に定義される、同じでも異なってもよい１、２又は３（例えば、１又は２）の置換基を有してもよく；そして
Ｘ３はＣ（Ｒ５）２であり、ここでそれぞれのＲ５は、同じでも異なってもよく、水素及び（１−２Ｃ）アルキルより選択される（特に、それぞれのＲ５は、水素である）；
（ｏｏｏ）Ｑ２は、２、３又は４−ピリジル、２−ピラジニル、１，３−チアゾール−２−イル、１，３−チアゾール−４−イル、１，３−チアゾール−５−イル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、及び５−イソオキサゾリルより選択され、ここでＱ２は、（ｔｔ）又は（ｕｕ）において上記に定義される、同じでも異なってもよい１、２又は３（例えば、１又は２）の置換基を有してもよく；
Ｘ３はＣ（Ｒ５）２であり、ここでそれぞれのＲ５は、同じでも異なってもよく、水素及び（１−２Ｃ）アルキルより選択され（特に、それぞれのＲ５は、水素である）；そして
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、及びＧ５は、すべて水素である；
（ｐｐｐ）基：−Ｘ３−Ｑ２は、ピリド−２−イルメチル、１，３−チアゾール−４−イルメチル、及び３−フルオロベンジルより選択される；及び
（ｑｑｑ）基：−Ｘ３−Ｑ２は、ピリド−２−イルメチル及び１，３−チアゾール−４−イルメチルより選択される。
【００４０】
本発明の態様は、式Ｉ：［ここで、
Ｒ１は、水素及び（１−３Ｃ）アルコキシより選択され（例えば、Ｒ１は、水素又はメトキシ、特に水素である）；
Ｘ１は、直結合、ＣＨ２、及びＣＨ（ＣＨ３）より選択され；
Ｘ３は、ＣＨ２であり；
Ｑ２は、アリール又はヘテロアリールであり、ここでＱ２は、クロロ、フルオロ、シアノ、及び（１−３Ｃ）アルコキシより選択される、同じでも異なってもよい１、２又は３置換基（例えば、１又は２）の置換基を有してもよく；
そしてここで、Ｘ２、Ｑ１、Ｚ、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、及びＧ５は、上記に定義される意義のいずれも有する］のキナゾリン誘導体、又はその医薬的に許容される塩である。
【００４１】
この態様において、Ｑ２に特別な意義は、フェニル又は、１の窒素ヘテロ原子を含有し、酸素、窒素、及びイオウより独立して選択される１の追加ヘテロ原子を含有してもよい５若しくは６員ヘテロアリール環であり、ここでＱ２は、上記に定義される１以上の置換基を有してもよい。より特別には、Ｑ２は、１の窒素ヘテロ原子を含有し、酸素、窒素、及びイオウより独立して選択される１の追加ヘテロ原子を含有してもよい５若しくは６員ヘテロアリール環であり、ここでＱ２は、上記に定義される１以上の置換基を有してもよい。
【００４２】
本発明の別の態様は、式Ｉ：［ここで、
Ｒ１は、水素及び（１−３Ｃ）アルコキシより選択され（例えば、Ｒ１は、水素又はメトキシ、特に水素である）；
Ｘ１は、直結合及びＣＨ２より選択され；
Ｘ３は、ＣＨ２であり；
Ｑ２はヘテロアリールであり、ここでＱ２は、クロロ、フルオロ、シアノ、及び（１−３Ｃ）アルコキシより選択される、同じでも異なってもよい１、２又は３置換基（例えば、１又は２）の置換基を有してもよく；
そしてここで、Ｘ２、Ｑ１、Ｚ、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、及びＧ５は、上記に定義される意義のいずれも有する］のキナゾリン誘導体、又はその医薬的に許容される塩である。
【００４３】
この態様において、Ｑ２に特別な意義は、１の窒素ヘテロ原子を含有し、酸素、窒素、及びイオウより独立して選択される１の追加ヘテロ原子を含有してもよい５若しくは６員ヘテロアリール環であり、ここでＱ２は、上記に定義される１以上の置換基を有してもよい。
【００４４】
本発明の別の態様は、式Ｉ：［ここで、
Ｒ１は、水素及び（１−３Ｃ）アルコキシより選択され（例えば、Ｒ１は、水素又はメトキシ、特に水素である）；
Ｘ３は、ＣＨ２であり；
Ｑ２は、フェニル又は、１の窒素ヘテロ原子を含有し、酸素、窒素、及びイオウより独立して選択される１の追加ヘテロ原子を含有してもよい５若しくは６員ヘテロアリール環であり、
Ｘ１は、ＣＨ２及びＣＨ（ＣＨ３）より選択され；
Ｑ１は、ピロリジニル及びピペリジニルより選択され、ここでＱ１は、オキソ置換基を有してもよく、そしてここでＱ１は、環炭素原子によりＸ１基へ連結し；
Ｘ２は、（ｉ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＲ３Ｒ４）−、−（ＣＲ３Ｒ４ＣＨ２）−、及び−（ＣＨ２ＣＲ３Ｒ４）−より選択され、ここでＲ３及びＲ４のそれぞれは、同じでも異なってもよく、水素及び（１−２Ｃ）アルキルより選択される（但し、Ｒ３とＲ４は、両方が水素ではない）、又は（ｉｉ）−（ＣＲ３Ｒ４）−（ここでＲ３とＲ４は、それらが付く炭素原子と一緒に、シクロプロピル環を表す）より選択され；
Ｚは、ヒドロキシ、アミノ、及び（１−６Ｃ）アルキルアミノより選択され；
そしてここで、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、及びＧ５は、上記に定義される意義のいずれも有する］のキナゾリン誘導体、又はその医薬的に許容される塩である。
【００４５】
この態様において、Ｘ１に特別な意義はＣＨ２であり、Ｑ１は、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジニル−３−イル、及びピペリジン−４−イルより選択される。この態様においてなおより特別には、Ｘ１はＣＨ２でありＱ１は、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジニル−３−イル、及びピペリジン−４−イルより選択され、そしてＺ−Ｘ２は、ヒドロキシメチルである。
【００４６】
この態様において、Ｑ２に特別な意義は、フェニル、ピリジル、ピラジニル、１，３−チアゾリル、又はイソオキサゾリルであり、より特別には、Ｑ２は、２−ピリジル、３−ピリジル、２−ピラジニル、１，３−チアゾール−２−イル、１，３−チアゾール−４−イル、１，３−チアゾール−５−イル、及び３−イソオキサゾリル、なおより特別には、２−ピリジル及び１，３−チアゾール−４−イルより選択され、ここでＱ２は、上記に定義される１以上の置換基を有してもよい。
【００４７】
式Ｉの化合物の別の態様は、式Ｉａ：
【００４８】
【化２】
2008531667.tif 000004
【００４９】
［式中：
Ｘ２は、式：−（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−の基であり、ここで（ｉ）ｐは、１、２又は３であり、Ｒ３及びＲ４のそれぞれは、同じでも異なってもよく、水素及び（１−２Ｃ）アルキルより選択される、又は（ｉｉ）ｐは１であり、Ｒ３とＲ４は、それらが付く炭素原子と一緒に、シクロプロピル環を表し；そして
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｑ２、及びＺは、式Ｉに関連して上記に定義される通りである］のキナゾリン誘導体、又はその医薬的に許容される塩である。
【００５０】
この態様において、Ｘ２に特別な意義は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＲ３Ｒ４）−、−（ＣＲ３Ｒ４ＣＨ２）−、又は−（ＣＨ２ＣＲ３Ｒ４）−であり、ここでＲ３及びＲ４のそれぞれは、同じでも異なってもよく、水素及び（１−２Ｃ）アルキルより（特に、水素及びメチルより）選択される（但し、Ｒ３とＲ４は、両方が水素ではない）。Ｘ２に特別な別の意義は、−（ＣＲ３Ｒ４）−であり、ここでＲ３とＲ４は、それらが付く炭素原子と一緒に、シクロプロピル環を表す。より特別には、この態様において、Ｘ２は、−ＣＨ２−である。
【００５１】
この態様において、Ｚに特別な意義は、ヒドロキシである。
式Ｉの化合物のさらに特別な態様は、式Ｉｂ：
【００５２】
【化３】
2008531667.tif 000005
【００５３】
［式中：
Ｘ２は、式：−（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−の基であり、ここで（ｉ）ｐは、１、２又は３であり、Ｒ３及びＲ４のそれぞれは、同じでも異なってもよく、水素及び（１−２Ｃ）アルキルより選択される、又は（ｉｉ）ｐは１であり、Ｒ３とＲ４は、それらが付く炭素原子と一緒に、シクロプロピル環を表し；そして
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｑ２、及びＺは、式Ｉに関連して上記に定義される通りである］のキナゾリン誘導体、又はその医薬的に許容される塩である。
【００５４】
この態様において、Ｘ２に特別な意義は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＲ３Ｒ４）−、−（ＣＲ３Ｒ４ＣＨ２）−、又は−（ＣＨ２ＣＲ３Ｒ４）−であり、ここでＲ３及びＲ４のそれぞれは、同じでも異なってもよく、水素及び（１−２Ｃ）アルキルより（特に、水素及びメチルより）選択される（但し、Ｒ３とＲ４は、両方が水素ではない）。Ｘ２に特別な別の意義は、−（ＣＲ３Ｒ４）−であり、ここでＲ３とＲ４は、それらが付く炭素原子と一緒に、シクロプロピル環を表す。より特別には、この態様において、Ｘ２は、−ＣＨ２−である。
【００５５】
この態様において、Ｚに特別な意義は、ヒドロキシである。
本発明の特別な化合物は、例えば：
２−オキソ−２−（（２Ｒ）−２−｛［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）エタノール；及び
２−オキソ−２−（（２Ｒ）−２−｛［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）エタノールより選択される式Ｉの１以上のキナゾリン誘導体、又はその医薬的に許容される塩である。
【００５６】
本発明のさらに特別な化合物は、例えば：
２−オキソ−２−（（２Ｒ）−２−｛［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−イル）エタノール；及び
２−オキソ−２−（（２Ｒ）−２−｛［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−イル）エタノールより選択される式Ｉの１以上のキナゾリン誘導体、又はその医薬的に許容される塩である。
【００５７】
式Ｉのキナゾリン誘導体、又はその医薬的に許容される塩は、化学的に関連した化合物の製造に適用可能であることが知られているどの方法により製造してもよい。好適な方法には、例えば、国際特許出願ＷＯ９６／１５１１８、ＷＯ０１／９４３４１、ＷＯ０３／０４０１０８、及びＷＯ０３／０４０１０９に例示されるものが含まれる。そのような方法は、式Ｉのキナゾリン誘導体を製造するために使用するとき、本発明のさらなる特徴として提供され、以下の代表的な方法の変法（variants）により例示される（ここで、他に述べなければ、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｑ１、Ｑ２、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、及びＺは、上記に定義される意味のいずれも有する）。必要な出発材料は、有機化学の標準手順によって入手してよい。そのような出発材料の製法は、以下の代表的な方法の変法とともに、そして付帯の実施例内で記載される。あるいは、必要な出発材料は、有機化学者の通常の技量内にある、例示するものと類似の手順によって入手可能である。
【００５８】
方法（ａ）  簡便には、好適な塩基の存在下での、式ＩＩ：
【００５９】
【化４】
2008531667.tif 000006
【００６０】
［式中、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ３、Ｑ１、Ｑ２、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、及びＧ５は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する］のキナゾリンの、式ＩＩＩ：
Ｚ−Ｘ２−ＣＯＯＨ    ＩＩＩ
［式中、ＺとＸ２は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する］のカルボン酸又はその反応性誘導体とのカップリング；又は
方法（ｂ）  式ＩＶ：
【００６１】
【化５】
2008531667.tif 000007
【００６２】
［式中、Ｌ１は、好適な置換可能基であり、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｑ１、Ｑ２、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、及びＧ５は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する］のキナゾリンの、式Ｖ：
Ｚ−Ｈ    Ｖ
［式中、Ｚは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する］の化合物とのカップリング；又は
方法（ｃ）  簡便には、好適な塩基の存在下での、式ＶＩ：
【００６３】
【化６】
2008531667.tif 000008
【００６４】
［式中、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｚ、Ｑ１、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、及びＧ５は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する］のキナゾリンの、式ＶＩＩ：
Ｑ２−Ｘ３−Ｌ２    ＶＩＩ
［式中、Ｌ２は、好適な置換可能基であり、Ｑ２とＸ３は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する］の化合物とのカップリング；そしてその後、必要ならば：
（ｉ）式Ｉのキナゾリン誘導体をキナゾリン式Ｉの別のキナゾリン誘導体へ変換すること；
（ｉｉ）存在するどの保護基も慣用の手段によって外すこと；及び／又は
（ｉｉｉ）医薬的に許容される塩を生成すること。
【００６５】
上記の反応の具体的な条件は、以下の通りである：
方法（ａ）
方法（ａ）の反応条件
当業者なら理解するように、このカップリング反応は、必要ならば、簡便には、カルボジイミドのような好適なカップリング剤、又は好適なペプチドカップリング剤、例えばＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、又はジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカルボジイミドの存在下に、随意にジメチルアミノピリジン又は４−ピロリジノピリジンのような触媒の存在下に行う。
【００６６】
このカップリング反応は、簡便には、好適な塩基の存在下に行う。好適な塩基は、例えば、例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、又はジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンのような有機アミン塩基、又は、例えば、アルカリ又はアルカリ土類金属の炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウムである。
【００６７】
この反応は、簡便には、好適な不活性溶媒又は希釈剤、例えば、酢酸エチルのようなエステル、塩化メチレン、クロロホルム、又は四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンのようなエーテル、トルエンのような芳香族溶媒、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、又はジメチルスルホキシドのような双極性の非プロトン溶媒の存在下に行う。この反応は、簡便には、例えば、０〜１２０℃の範囲の温度で、簡便には、周囲温度又はその付近で行う。
【００６８】
式ＩＩＩのカルボン酸の「反応性誘導体」という用語は、式ＩＩのキナゾリンと反応して、対応するアミドを生じるカルボン酸誘導体を意味する。式ＩＩＩのカルボン酸の好適な反応性誘導体は、例えば、ハロゲン化アシル、例えば、その酸と無機酸クロリド、例えば塩化チオニルの反応によって生成する塩化アシル；混合無水物、例えば、その酸とクロロギ酸イソブチルのようなクロロホルメートの反応によって生成する無水物；活性エステル、例えば、その酸と、ペンタフルオロフェノールのようなフェノール，トリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニルのようなエステル、又は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、又はＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールのようなアルコールの反応によって生成するエステル；又は、アジ化アシル、例えば、その酸とアジ化ジフェニルホスホリルのようなアジドの反応によって生成するアジド；シアン化アシル、例えば、その酸とシアン化ジエチルホスホリルのようなシアニドの反応により生成するシアニドである。カルボン酸のこのような反応性誘導体のアミン（式ＩＩの化合物のような）との反応は、当該技術分野でよく知られていて、例えば、それらは、上記に記載のような塩基の存在下で、上記に記載のような好適な溶媒において反応させてよい。この反応は、簡便には、上記に記載のような温度で実施してよい。
【００６９】
方法（ａ）の出発材料の製法
式ＩＩのキナゾリンは、慣用の手順により入手してよい。例えば、式ＩＩのキナゾリンは、簡便には、好適な塩基の存在下での、式ＩＩａ：
【００７０】
【化７】
2008531667.tif 000009
【００７１】
［式中、Ｒ１、Ｘ３、Ｑ２、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、及びＧ５は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有して、Ｌ３は、好適な置換可能基である］のキナゾリンの式ＩＩｂ：
【００７２】
【化８】
2008531667.tif 000010
【００７３】
［式中、Ｑ１とＸ１は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する］のアルコールとの反応；そしてその後、必要ならば、存在するどの保護基も慣用の手段により外すことによって入手してよい。
【００７４】
式ＩＩａのキナゾリン中の好適な置換可能基、Ｌ３は、例えば、ハロゲノ又はスルホニルオキシ基、例えば、フルオロ、クロロ、メチルスルホニルオキシ、又はトルエン−４−スルホニルオキシ基である。特別な置換可能基、Ｌ３は、フルオロ又はクロロ、より特別には、フルオロである。
【００７５】
式ＩＩａのキナゾリンと式ＩＩｂのアルコールの反応に適した塩基には、例えば、水素化アルカリ金属のような強い求核性の塩基、例えば水素化ナトリウム、又はアルカリ金属アミド、例えばリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）が含まれる。
【００７６】
式ＩＩａのキナゾリンと式ＩＩｂのアルコールの反応は、簡便には、好適な不活性溶媒又は希釈剤、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、又は四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンのようなエーテル、トルエンのような芳香族溶媒、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、又はジメチルスルホキシドのような双極性の非プロトン溶媒の存在下に行う。この反応は、簡便には、例えば、１０〜２５０℃の範囲、好ましくは４０〜１５０℃の範囲の温度で行う。簡便には、この反応は、マイクロ波ヒーターのような好適な加熱装置を使用して、反応体を密封容器中で加熱することによって実施してもよい。
【００７７】
簡便には、式ＩＩａのキナゾリンと式ＩＩｂのアルコールの反応は、好適な触媒、例えば１５−クラウン−５のようなクラウンエーテルの存在下で実施する。
式ＩＩｂのアルコールは、市販化合物であるか、又はそれらは、文献に知られているか、又はそれらは、当該技術分野で知られた標準法によって製造することができる。例えば、Ｘ１がＣＨ２である式ＩＩｂのアルコールは、反応スキーム１：
【００７８】
【化９】
2008531667.tif 000011
【００７９】
［式中、Ｑ１は、上記に定義される意味のいずれも有し、Ｐｇは、好適な保護基を表し、ＴＭＳは、トリメチルシランを表し、Ｄｉｂａｌ−Ｈは、水素化ジイソブチルアルミニウムを表す］に例示されるように、対応する酸又はそのエステルの還元によって製造してよい。
【００８０】
反応スキーム１において、ＴＭＳ−ジアゾメタンでの保護化は、簡便には、メタノールの存在下で、随意に好適な不活性溶媒又は希釈剤の存在下に、約２５℃の温度で行ってよい。
【００８１】
反応スキーム１において、ＤｉＢａｌ−Ｈ、ＬｉＡｌＨ４、又はＬｉＢＨ４との反応は、簡便には、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフランのような好適な不活性の溶媒又は希釈剤の存在下に、例えば、−７８〜６０℃の範囲の温度で行ってよい。
【００８２】
式ＩＩａのキナゾリンは、慣用の手順によって入手してよい。例えば、式ＩＩｃ：
【００８３】
【化１０】
2008531667.tif 000012
【００８４】
［式中、Ｒ１は、上記に定義される意味のいずれも有して、Ｌ３とＬ４は置換可能基であり、Ｌ４はＬ３より不安定である］のキナゾリンを式ＩＩｄ：
【００８５】
【化１１】
2008531667.tif 000013
【００８６】
［式中、Ｘ３、Ｑ２、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、及びＧ５は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する］の化合物と反応させてよく、その後、存在するどの保護基も慣用の手段により外す。
【００８７】
好適な置換可能基、Ｌ３は、上記に定義される通りであり、特に、フルオロである。好適な置換可能基、Ｌ４は、例えば、ハロゲノ（特に、クロロ）、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、又はアリールスルホニルオキシ基、例えば、クロロ、ブロモ、メトキシ、フェノキシ、ペンタフルオロフェノキシ、メチルチオ、メタンスルホニル、メタンスルホニルオキシ、又はトルエン−４−スルホニルオキシ基である。
【００８８】
式ＩＩｃのキナゾリンの式ＩＩｄの化合物との反応は、簡便には、酸の存在下に行ってよい。好適な酸には、例えば、塩化水素ガス（簡便には、ジエチルエーテル又はジオキサンに溶かす）又は塩酸が含まれる。
【００８９】
あるいは、式ＩＩｃのキナゾリンの式ＩＩｄの化合物との反応は、好適な塩基の存在下に行ってよい。好適な塩基は、例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、又はジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンのような有機アミン塩基、又は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、又は炭酸カルシウムのようなアルカリ又はアルカリ土類金属の炭酸塩、又は、例えば、水素化ナトリウムのような水素化アルカリ金属である。
【００９０】
あるいは、Ｌ４がハロゲノ（例えば、クロロ）である式ＩＩｃのキナゾリンは、酸又は塩基の非存在下に式ＩＩｄの化合物と反応させてよい。この反応において、ハロゲノ脱離基、Ｌ４の置換は、酸、ＨＬ４の in situ 生成と反応の自触媒現象をもたらす。
【００９１】
上記の反応は、簡便には、好適な不活性溶媒又は希釈剤、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、又は酢酸エチルのようなアルコール又はエステル、塩化メチレン、クロロホルム、又は四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンのようなエーテル、トルエンのような芳香族溶媒、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、又はジメチルスルホキシドのような双極性の非プロトン溶媒の存在下に行う。上記の反応は、簡便には、例えば、０〜２５０℃の範囲、簡便には４０〜８０℃の範囲の温度で、又は、好ましくは、使用する場合の溶媒の還流温度又はその付近で行う。
【００９２】
あるいは、式ＩＩａのキナゾリンは、反応スキーム２：
【００９３】
【化１２】
2008531667.tif 000014
【００９４】
［式中、Ｌ２、Ｌ３、及びＬ４は、好適な置換可能基であり、Ｒ１、Ｘ３、Ｑ２、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、及びＧ５は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する］に例示するように入手してよく、その後、存在するどの保護基も慣用の手段により外す。
【００９５】
反応スキーム２において、式ＶＩＩの化合物中の好適な置換可能基、Ｌ２は、例えば、ハロゲノ又はスルホニルオキシ基、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチルスルホニルオキシ、又はトルエン−４−スルホニルオキシ基である。特別な基、Ｌ２は、ブロモ、クロロ、又はメチルスルホニルオキシである。好適な置換可能基、Ｌ３及びＬ４は、上記に定義される通りである。
【００９６】
式ＩＩｃの化合物と式ＩＩｄ’の化合物の反応は、簡便には、式ＩＩｃのキナゾリンと式ＩＩｄの化合物の反応について上記に考察したものに類似した条件を使用して行う。式ＩＩｅの化合物と式ＶＩＩの化合物の反応は、簡便には、方法（ｃ）について下記に考察するものに類似した条件を使用して行う。
【００９７】
式ＩＩｃのキナゾリンは、慣用法を使用して入手してよく、例えば、Ｒ１が水素であり、Ｌ３がフルオロであり、Ｌ４がハロゲノである場合、５−フルオロ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンを、塩化チオニル、塩化ホスホリル、又は四塩化炭素及びトリフェニルホスフィンの混合物のような好適なハロゲン化剤と反応させてよい。５−フルオロ−３，４−ジヒドロキナゾリン出発材料は、市販されているか、又は、例えば J. Org. Chem. 1952, 17, 164-176 に記載のように、慣用法を使用して製造することができる。
【００９８】
式ＩＩｄ及びＩＩｄ’の化合物は、市販の化合物であるか、又はそれらは文献に知られているか、又はそれらは、当該技術分野で知られた標準法によって製造することができる。例えば、式ＩＩｄの化合物は、反応スキーム３：
【００９９】
【化１３】
2008531667.tif 000015
【０１００】
［式中、Ｌ２は、下記に定義されるような好適な置換可能基であり、Ｘ３、Ｑ２、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、及びＧ５は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する］に例示するように製造してよく、その後、存在するどの保護基も慣用の手段により外す。
【０１０１】
反応スキーム３における工程（ｉ）の反応は、簡便には、方法（ｃ）について下記に考察するものに類似した条件を使用して行う。
反応スキーム３における工程（ｉｉ）の還元は、慣用法を使用して行ってよい。例えば、工程（ｉｉ）におけるニトロ基の還元は、標準条件の下で、例えば、白金／カーボン、パラジウム／カーボン、又はニッケル触媒上での接触水素化、鉄、塩化チタン（ＩＩＩ）、塩化スズ（ＩＩ）、又はインジウムのような金属での処理、又は、次亜硫酸ナトリウム又は酸化白金（ＩＶ）のような別の好適な還元剤での処理によって行ってよい。
【０１０２】
方法（ｂ）
方法（ｂ）の反応条件
式ＩＶの化合物中の好適な置換可能基、Ｌ１は、例えば、ハロゲノ又はスルホニルオキシ基、例えば、フルオロ、クロロ、メチルスルホニルオキシ、又はトルエン−４−スルホニルオキシ基である。特別な置換可能基、Ｌ１は、フルオロ、クロロ、又はメチルスルホニルオキシである。
【０１０３】
式ＩＶのキナゾリンと式Ｖの化合物の反応は、簡便には、例えば、ヨウ化テトラｎ−ブチルアンモニウム又はヨウ化カリウムのような好適な触媒の存在下に行う。
式ＩＶのキナゾリンの式Ｖの化合物との反応は、簡便には、好適な不活性溶媒又は希釈剤、例えば、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンのようなエーテル、トルエンのような芳香族溶媒、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、又はジメチルスルホキシドのような双極性の非プロトン溶媒の存在下に行う。この反応は、簡便には、例えば、２５〜１５０℃の範囲の温度で、簡便には、約１００℃で行う。
【０１０４】
方法（ｂ）の出発材料の製法
式ＩＶのキナゾリンは、例えば、上記に考察したような慣用法を使用して製造してよい。
【０１０５】
式Ｖの化合物は、市販化合物であるか、又はそれらは、文献に知られているか、又はそれらは、当該技術分野で知られた標準手順によって製造することができる。
方法（ｃ）
方法（ｃ）の反応条件
式ＶＩＩの化合物中の好適な置換可能基、Ｌ１は、例えば、ハロゲノ又はスルホニルオキシ基、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチルスルホニルオキシ、又はトルエン−４−スルホニルオキシ基である。特別な置換可能基、Ｌ２は、ブロモ、クロロ、又はメチルスルホニルオキシである。
【０１０６】
式ＶＩのキナゾリンの式ＶＩＩの化合物との反応は、簡便には、好適な塩基の存在下に行う。好適な塩基は、例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、又はジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンのような有機アミン塩基、又は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、又は炭酸カルシウムのようなアルカリ又はアルカリ土類金属の炭酸塩、又は、例えば、水素化ナトリウムのような水素化アルカリ金属である。
【０１０７】
式ＶＩのキナゾリンの式ＶＩＩの化合物との反応は、簡便には、好適な不活性溶媒又は希釈剤、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、又は四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンのようなエーテル、トルエンのような芳香族溶媒、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、又はジメチルスルホキシドのような双極性の非プロトン溶媒の存在下に行う。あるいは、この反応は、不活性溶媒又は希釈剤の非存在下に行ってよい。この反応は、簡便には、例えば、２５〜１００℃の範囲の温度で、簡便には、周囲温度又はその付近で行う。
【０１０８】
方法（ｃ）の出発材料の製法
式ＶＩのキナゾリンは、慣用法を使用して、例えば、式ＶＩａ：
【０１０９】
【化１４】
2008531667.tif 000016
【０１１０】
［式中、Ｒ１、Ｑ１、Ｘ１、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、及びＧ５は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される通りである］の化合物を式ＩＩＩ：
Ｚ−Ｘ３−ＣＯＯＨ    ＩＩＩ
［式中、ＺとＸ３は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する］のカルボン酸、又はその反応性誘導体と反応させることによって製造してよく、その後、存在するどの保護基も慣用の手段により外す。
【０１１１】
式ＶＩａのキナゾリンと式ＩＩＩの化合物の反応は、簡便には、方法（ａ）について上記に記載したものに類似した条件を使用して行う。
式ＶＩＩの化合物は、市販化合物であるか、又はそれらは、文献に知られているか、又はそれらは、当該技術分野で知られた標準手順によって製造することができる。
【０１１２】
式Ｉのキナゾリン誘導体は、上記の方法より、遊離塩基の形態で入手しても、あるいは、塩、例えば、酸付加塩の形態でそれを入手してもよい。式Ｉの化合物の塩より遊離塩基を入手することが望まれる場合、その塩を、好適な塩基、例えば、アルカリ又はアルカリ土類金属の炭酸塩又は水酸化物、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウムで処理しても、アンモニアで、例えば、メタノール中７Ｎアンモニアのようなメタノール性アンモニア溶液を使用して処理してもよい。
【０１１３】
上記の方法に使用する保護基は、一般に、文献に記載されているか又は問題の基の保護に適切なものとして熟練化学者に知られている基のいずれより選択してもよく、慣用法により導入してよい。保護基は、文献に記載されているか又は問題の基の保護に適切なものとして熟練化学者に知られているどの簡便な方法によって除去してもよく、そのような方法は、分子中の他所にある基をほとんど妨害せずに保護基の除去を実行するように選択される。
【０１１４】
保護基の具体的な例を便宜上以下に示すが、ここで、例えば、低級アルキルにあるような「低級」は、それが適用される基が、好ましくは１〜４の炭素原子を有することを意味する。これらの例は、網羅的ではないと理解されよう。保護基の除去の方法の具体例を以下に示す場合、これらも同様に網羅的ではない。具体的には言及しない保護基の使用と脱保護の方法も、当然ながら、本発明の範囲内にある。
【０１１５】
カルボキシ保護基は、エステル形成脂肪族又はアリール脂肪族アルコールの、又はエステル形成シアノールの残基であり得る（前記アルコール又はシアノールは、好ましくは１〜２０の炭素原子を含有する）。カルボキシ保護基の例には、直鎖又は分岐鎖（１−１２Ｃ）アルキル基（例えば、イソプロピル、及びｔｅｒｔ−ブチル）；低級アルコキシ−低級アルキル基（例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、及びイソブトキシメチル）；低級アシルオキシ−低級アルキル基（例えば、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、及びピバロイルオキシメチル）；低級アルコキシカルボニルオキシ−低級アルキル基（例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチル、及び１−エトキシカルボニルオキシエチル）；アリール−低級アルキル基（例えば、ベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、ベンズヒドリル、及びフタリジル）；トリ（低級アルキル）シリル基（例えば、トリメチルシリル及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）；トリ（低級アルキル）シリル−低級アルキル基（例えば、トリメチルシリルエチル）；及び（２−６Ｃ）アルケニル基（例えば、アリル）が含まれる。カルボキシル保護基の除去に特に適した方法には、例えば、酸、塩基、金属、又は酵素触媒による切断が含まれる。
【０１１６】
ヒドロキシ保護基の例には、低級アルキル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル）、低級アルケニル基（例えば、アリル）；低級アルカノイル基（例えば、アセチル）；低級アルコキシカルボニル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル基（例えば、アリルオキシカルボニル）；アリール−低級アルコキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、及び４−ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリ（低級アルキル）シリル（例えば、トリメチルシリル、及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）、及びアリール−低級アルキル（例えば、ベンジル）基が含まれる。
【０１１７】
アミノ保護基の例には、ホルミル、アリール−低級アルキル基（例えば、ベンジル、及び置換ベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジル、及び２，４−ジメトキシベンジル、及びトリフェニルメチル）；ジ４−アニシルメチル、及びフリルメチル基；低級アルコキシカルボニル（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル（例えば、アリルオキシカルボニル）；アリール−低級アルコキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、及び４−ニトロベンジルオキシカルボニル）；低級アルカノイルオキシアルキル基（例えば、ピバロイルオキシメチル）；トリアルキルシリル（例えば、トリメチルシリル、及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）；アルキリデン（例えば、メチリデン）、並びにベンジリデン及び置換ベンジリデン基が含まれる。
【０１１８】
ヒドロキシ及びアミノ保護基の除去に特に適した方法には、例えば、２−ニトロベンジルオキシカルボニルのような基に対する酸、塩基、金属、又は酵素触媒による加水分解、ベンジルのような基に対する水素化、そして２−ニトロベンジルオキシカルボニルのような基に対する光分解が含まれる。例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基は、トリフルオロ酢酸を使用する酸触媒加水分解によってアミノ基より外してよい。
【０１１９】
読者には、反応条件及び試薬に関する一般ガイダンスとしては「最新有機化学（Advanced Organic Chemistry）」第４版、J. March 著、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（１９９２年刊行）が、そして保護基に関する一般ガイダンスとしては「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」第２版、T. Green et al. 著（やはり、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ刊行）が参考になる。
【０１２０】
本発明の化合物中の様々な環置換基のあるものは、上記に言及する方法に先立って、又はその直後に、標準的な芳香族置換反応によって導入しても、慣用の官能基修飾によって生成してもよいと理解され、それ自体が本発明の方法の側面に含まれる。例えば、上記に記載の方法において言及されるように、式Ｉのキナゾリン誘導体を式Ｉの別のキナゾリン誘導体へ変換することである、そのような反応及び修飾には、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、及び置換基の酸化が含まれる。そのような手順のための試薬及び反応条件は、化学の技術分野でよく知られている。芳香族置換反応の特別な例には、濃硝酸を使用するニトロ基の導入；例えば、ハロゲン化アシル及びルイス酸（三塩化アルミニウムのような）をフリーデル・クラフツ条件下に使用するアシル基の導入；ハロゲン化アルキル及びルイス酸（三塩化アルミニウムのような）をフリーデル・クラフツ条件下に使用するアルキル基の導入；並びに、ハロゲノ基の導入が含まれる。
【０１２１】
式Ｉのキナゾリン誘導体の医薬的に許容される塩、例えば、酸付加塩が求められる場合、それは、例えば、慣用の手順を使用する、前記キナゾリン誘導体の好適な酸との反応によって入手してよい。
【０１２２】
上記に言及されるように、本発明による化合物の中には、１以上のキラル中心を含有し得て、それ故に立体異性体として存在し得るものがある。立体異性体は、慣用の技術、例えば、クロマトグラフィー又は分画結晶化を使用して分離してよい。エナンチオマーは、例えば、分画結晶化、分割、又はＨＰＬＣによるラセミ体の分離によって単離してよい。ジアステレオ異性体は、ジアステレオ異性体の異なる物理特性による分離によって、例えば、分画結晶化、ＨＰＬＣ、又はフラッシュクロマトグラフィーによって単離してよい。あるいは、ラセミ化もエピマー化も引き起こさない条件下でのキラル出発物質からのキラル合成によるか、又はキラル試薬での誘導化によって特別な立体異性体を作製してよい。特定の立体異性体を単離する場合、それは、好適には、他の立体異性体を実質的に含まずに単離し、例えば、２０％未満、特に１０％未満、そしてより特別には５％重量未満の他の立体異性体を含有する。
【０１２３】
式Ｉのキナゾリン誘導体の製法に関連する上記のセクションにおいて、表現「不活性溶媒」は、望みの生成物の収率に悪影響を及ぼすやり方で出発材料、試薬、中間体、又は生成物と反応することがない溶媒を意味する。
【０１２４】
当業者は、本発明の化合物を、代わりの、そして場合によってはより簡便なやり方で入手するためには、上記に言及した個別の方法工程を異なる順序で実施してよく、及び／又は、個別の反応を全体経路の異なる段階で実施してもよい（即ち、上記において特別な反応と関連したものとは異なる中間体に対して化学変換を実施してよい）ことを理解されよう。
【０１２５】
上記に記載の方法において使用するある種の中間体は新規であり、本発明のさらなる特徴を形成する。故に、上記に定義される式ＩＩ、ＩＶ、及びＶＩの化合物より選択される化合物、又はその塩を提供する。この中間体は、中間体の塩の形態であってよい。そのような塩は、医薬的に許容される塩である必要はない。例えば、医薬的に許容されない塩の形態で中間体を製造することは、例えば、そのような塩が式Ｉの化合物の製造において有用であるならば、有用であり得る。
【０１２６】
本発明の特別な中間化合物は、例えば：
５−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イルメトキシ］−Ｎ−［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］キナゾリン−４−アミン
５−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イルメトキシ］−Ｎ−［１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］キナゾリン−４−アミン；及び
５−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメトキシ］−Ｎ−［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］キナゾリン−４−アミン
より選択される、式ＩＩの１以上の化合物、又はその塩である。
【０１２７】
生物学的アッセイ
非細胞ベースのタンパク質チロシンキナーゼアッセイ、並びに細胞ベースの増殖アッセイにおいて化合物の阻害活性を評価した後で、異種移植片試験においてそれらの in vivo 活性を評価した。
【０１２８】
ａ）タンパク質チロシンキナーゼリン酸化アッセイ
この試験は、ＥＧＦＲ、ｅｒｂＢ２、及びｅｒｂＢ４チロシンキナーゼ酵素による、チロシン含有ポリペプチド基質のリン酸化を阻害する試験化合物の能力を測定する。
【０１２９】
ＥＧＦＲ、ｅｒｂＢ２、及びｅｒｂＢ４の組換え細胞内断片（それぞれ、受入れ番号：Ｘ００５８８、Ｘ０３３６３、及びＬ０７８６８）をクローニングして、バキュロウイルス／Ｓｆ２１系において発現させた。氷冷溶解緩衝液（２０ｍＭ  Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペリジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）ｐＨ７．５，１５０ｍＭ  ＮａＣｌ，１０％グリセロール，１％  Ｔｒｉｔｏｎ−１００，１．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２，１ｍＭエチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ））＋プロテアーゼ阻害剤での処理によりこれらの細胞より溶解液を調製してから、遠心分離により澄明にした。
【０１３０】
これら組換えタンパク質の構成的なキナーゼ活性を、合成ペプチド（グルタミン酸、アラニン、及びチロシンの６：３：１の比のランダム共重合体より構成される）をリン酸化する能力によって決定した。具体的には、ＭａｘｉｓｏｒｂＴＭ９６ウェル免疫プレートを合成ペプチド（１００μｌのリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）溶液中０．２μｇのペプチド）でコートして、４℃で一晩インキュベートした。プレートを５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）において室温で洗浄し、過剰な非結合の合成ペプチドを除去した。ＥＧＦＲ又はｅｒｂＢ２活性を、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（室温でｐＨ７．４）、それぞれの酵素のＫｍ濃度でのアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）、１０ｍＭ  ＭｎＣｌ２、０．０５ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、０．１ｍＭ  ＤＬ−ジチオスレイトール（ＤＴＴ）、０．０５％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００において、ＤＭＳＯ中の試験化合物（最終濃度：２．５％）とともに、ペプチドコート済みプレートにおける室温で２０分間のインキュベーションによって評価した。アッセイの液体成分の除去により反応を止め、続いてこのプレートをＰＢＳ−Ｔ（リン酸緩衝化生理食塩水＋０．５％  Ｔｗｅｅｎ２０）で洗浄した。
【０１３１】
この反応の固定化ホスホ−ペプチド産物を免疫学的方法によって検出した。はじめに、マウスにおいて産生した抗ホスホチロシン一次抗体（アップステート・バイオテクノロジー製の４Ｇ１０）とともに、プレートを室温で９０分間インキュベートした。十分な洗浄に続き、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）共役ヒツジ抗マウス二次抗体（アマーシャム製のＮＸＡ９３１）でプレートを室温で６０分間処理した。さらなる洗浄の後で、２２’−アジノ−ジ［３−エチルベンズチアゾリンスルホネート（６）］二アンモニウム塩結晶（ロッシュ製のＡＢＴＳＴＭ）を基質として使用して、プレートの各ウェル中のＨＲＰ活性を比色定量により測定した。
【０１３２】
発色、即ち酵素活性の定量は、モレキュラー・デバイス・サーモマックス（Molecular Devices ThermoMax）マイクロプレートリーダーによる４０５ｎｍでの吸光度の測定によって行った。所与の化合物のキナーゼ阻害をＩＣ５０値として表した。これは、このアッセイにおいてリン酸化の５０％阻害を与えるのに必要とされる化合物の濃度の算出によって決定した。リン酸化の範囲は、陽性（担体＋ＡＴＰ）及び陰性（担体−ＡＰＴ）対照の数値より算出した。
【０１３３】
ｂ）ＥＧＦＲ推進性のＫＢ細胞増殖アッセイ
このアッセイは、ヒト腫瘍細胞系、ＫＢ（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）より入手される）の増殖を阻害する試験化合物の能力を測定する。
【０１３４】
ＫＢ細胞を、３７℃で７．５％  ＣＯ２空気インキュベーターにおいて、１０％胎仔ウシ血清、２ｍＭグルタミン、及び非必須アミノ酸を含有するダルベッコ改良イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で培養した。トリプシン／エチルアミンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を使用して、ストックフラスコより細胞を採取した。血球計を使用して細胞密度を測定し、トリパンブルー溶液を使用して生存度を算出した後で、３７℃、７．５％  ＣＯ２で、２．５％木炭処理血清、１ｍＭグルタミン、及び非必須アミノ酸を含有するＤＭＥＭにおいて９６ウェルプレートのウェルにつき１．２５ｘ１０３細胞の密度で細胞を播き、そのまま４時間静置した。
【０１３５】
プレートへの吸着に続き、ＥＧＦ（最終濃度：１ｎｇ／ｍｌ）を含めるか又は含めずに、そしてジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（最終０．１％）中の様々な濃度で化合物を含めるか又は含めないで細胞を処理した後で、４日間インキュベートする。このインキュベーション期間に続き、５０μｌの３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウム臭化物（ＭＴＴ）（ストック：５ｍｇ／ｍｌ）の２時間の添加により細胞数を定量した。次いで、ＭＴＴ溶液を吸引により除去し、プレートを穏やかに空気乾燥させて、１００μｌのＤＭＳＯの添加により細胞を溶かした。
【０１３６】
モレキュラー・デバイス・サーモマックスのマイクロプレートリーダーを使用して、この可溶化細胞の吸光度を５４０ｎｍで読み取った。増殖の阻害をＩＣ５０値として表した。これは、増殖の５０％阻害を与えるのに必要とされる化合物の濃度の算出によって決定した。増殖の範囲は、陽性（担体＋ＥＧＦ）及び陰性（担体−ＥＧＦ）対照の数値より算出した。
【０１３７】
ｃ）クローン２４ホスホ−ｅｒｂＢ２細胞アッセイ
この免疫蛍光エンドポイントアッセイは、全長の野生型ｅｒｂＢ２タンパク質を過剰発現する細胞系（以下、「クローン２４」細胞）を得るための標準法を使用して、全長ｅｒｂＢ２遺伝子でＭＣＦ７（乳癌）細胞をトランスフェクトすることによって産生したＭＣＦ７由来細胞系においてｅｒｂＢ２のリン酸化を阻害する試験化合物の能力を測定する。
【０１３８】
クローン２４細胞を増殖培地（１０％胎仔ウシ血清、２ｍＭグルタミン、及び１．２ｍｇ／ｍｌ  Ｇ４１８を含有する、フェノールレッドを含まないダルベッコ改良イーグル培地（ＤＭＥＭ））において、７．５％  ＣＯ２空気インキュベーター中に３７℃で培養した。ＰＢＳ（リン酸緩衝化生理食塩水（ｐＨ７．４）、ギブコ、番号：１００１０−０１５）中で１回洗浄することによってＴ７５ストックフラスコより細胞を採取して、２ｍｇのトリプシン（１．２５ｍｇ／ｍｌ）／エチルアミンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）（０．８ｍｇ／ｍｌ）溶液を使用して採取した。この細胞を増殖培地に再懸濁させた。血球計を使用して細胞密度を測定して、トリパンブルー溶液を使用して生存度を算出した後で、増殖培地でさらに希釈して、１ｘ１０４細胞／ウェル（１００μｌ中）の密度で、透明底の９６ウェルプレート（パッカード、番号６００５１８２）へ播いた。
【０１３９】
３日後、増殖培地をウェルより取り出して、ｅｒｂＢ阻害化合物を含むか又は含まない１００μｌのアッセイ培地（フェノールレッドを含まないＤＭＥＭ、２ｍＭグルタミン、１．２ｍｇ／ｍｌ  Ｇ４１８）で置き換えた。プレートをインキュベーターへ４時間戻してから、２０μｌのＰＢＳ中２０％ホルムアルデヒド溶液を各ウェルへ加え、プレートを室温に３０分間放置した。この定着性の溶液をマルチチャネルピペットで除去し、１００μｌのＰＢＳを各ウェルへ加えてからマルチチャネルピペットで除去し、次いで５０μｌのＰＢＳを各ウェルへ加えた。次いで、プレートを密封して、４℃で２週までの間保存した。
【０１４０】
免疫染色は、室温で実施した。プレート洗浄器を使用して、２００μｌ  ＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ２０（１サシェのＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ乾燥粉末（シグマ、番号Ｐ３５６３）を１Ｌの再蒸留Ｈ２Ｏへ加えることによって作製する）で１回ウェルを洗浄してから、１００μｌの０．５％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００／ＰＢＳを各ウェルへ加えて、細胞を透過性にした。１０分後、２００μｌ  ＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ２０でプレートを洗浄してから、１００μｌの阻止溶液（ＰＢＳ中５％  Ｍａｒｖｅｌ乾燥スキムミルク（ネッスル））を各ウェルへ加えて、プレートを１５分間インキュベートした。プレート洗浄器での阻止溶液の除去に続き、阻止用液で１：２５０希釈した、３０μｌのウサギポリクローナル抗ホスホｅｒｂＢ２  ＩｇＧ抗体（エピトープ、ホスホ−Ｔｙｒ１２４８、ＳａｎｔａＣｒｕｚ，番号ＳＣ−１２３５２−Ｒ）を各ウェルへ加えて、２時間インキュベートした。次いで、プレート洗浄器を使用してこの一次抗体溶液をウェルより除去して、続いてプレート洗浄器を使用して、２００μｌ  ＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ２０で２回洗浄した。１００μｌの阻止溶液を各ウェルへ加えて、プレートを１０分間インキュベートした。次いで、阻止溶液で１：７５０希釈した、３０μｌのＡｌｅｘａ−Ｆｌｕｏｒ  ４８８ヤギ抗ウサギＩｇＧ二次抗体（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，番号Ａ−１１００８）を各ウェルへ加えた。これ以降は、可能であるときはいつでも、この段階で黒いバッキングテープで密封することによって、プレートを光曝露より保護した。このプレートを４５分間インキュベートしてから二次抗体溶液をウェルより除去し、続いてプレート洗浄器を使用して、２００μｌ  ＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ２０で３回洗浄した。次いで、１００μｌ  ＰＢＳを各プレートへ加え、１０分間インキュベートしてから、プレート洗浄器を使用して除去した。次いで、５０μｌのＰＢＳを各ウェルへ加え、プレートを黒いバッキングテープで再び密封して、分析の前に４℃で保存した。免疫染色の完了の６時間以内に、プレートを分析した。
【０１４１】
レーザースキャニングにより作成される画像の特徴を速やかに定量するために使用し得るプレートリーダーである、Ａｃｕｍｅｎ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（Ａｃｕｍｅｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社）を使用して、各ウェルの蛍光シグナルを測定した。プレ設定閾値より高い蛍光物体の数を測定するようにこの機器を設定して、これによりｅｒｂＢ２タンパク質のリン酸化状態の測定値を得た．各化合物で得られた蛍光−用量応答データを好適なソフトウェアパッケージ（Ｏｒｉｇｉｎのような）へ入力して、曲線適合解析を実施した。ｅｒｂＢ２リン酸化の阻害をＩＣ５０値として表した。これは、ｅｒｂＢ２リン酸化シグナルの５０％阻害を与えるのに必要とされる化合物の濃度の計算によって決定した。
【０１４２】
ｄ）in vivo ＢＴ４７４Ｃ異種移植片アッセイ
このアッセイは、雌性スイス無胸腺マウス（Ａｌｄｅｒｌｅｙ  Ｐａｒｋ，ｎｕ／ｎｕ遺伝型）における異種移植片として増殖させるＢＴ−４７４腫瘍細胞系の特異変異体の増殖を阻害する試験化合物の能力を測定する（Baselga, J. et al. (1998) Cancer Research, 58, 2825-2831）。
【０１４３】
ＢＴ−４７４腫瘍細胞系（ヒト乳癌）は、Baselga 博士（スペイン、バルセロナ 08035，Paseo Vall D' Hebron 119-129，腫瘍研究所）より入手した。この細胞系をサブクローン化して、ある集団（以下、「ＢＴ４７４Ｃ」と呼ぶ）を入手した。
【０１４４】
雌性スイス無胸腺（ｎｕ／ｎｕ遺伝型）マウスは、Ａｌｄｅｒｌｅｙ  Ｐａｒｋにおいて陰圧アイソレータ（ＰＦＩシステムズ社）で飼育して管理された。１２時間の明／暗周期の遮蔽施設にマウスを収容し、滅菌済みの食餌及び水を任意に提供した。すべての手順は、少なくとも８週齢のマウスに対して実施した。ドナーマウスの後脇腹に動物あたり１００μｌの５０％  Ｍａｔｒｉｇｅｌ入り無血清培地中１ｘ１０７個の新鮮培養細胞を皮下注射することによって、ＢＴ４７４Ｃ腫瘍細胞異種移植片を確立した。動物に安息香酸エストラジオール（Ｍｅｓａｌｉｎ，Ｉｎｔｒａｖｅｔ  ＵＫ  ０．２ｍｇ／ｍｌ）を補充し、細胞移植の前日に１００μｇ／動物で皮下注射し、引き続き、毎週５０μｇ／動物を追加補充した。移植後１４日目に、マウスを１０匹の群へ無作為化した後で、０．１ｍｌ／１０ｇ体重で１日１回投与する化合物又は担体対照で処置した。式：（長さｘ幅）ｘ√（長さｘ幅）ｘ（π／６）（ここで、「長さ」は腫瘍を横切る最長の直径であり、「幅」は対応する垂線である）を使用して、両側のノギス測定により、週２回、腫瘍体積を評価した。対照群と処置群について腫瘍体積の平均変化の比較により処置の開始からの増殖阻害を算出し、スチューデントのｔ検定を使用して、２つの群間の統計学的有意差を評価した。
【０１４５】
ｅ）ＢＴ４７４Ｃ細胞増殖アッセイ
ＢＴ４７４Ｃ細胞は、上記に考察したように、in vivo コンピテント細胞のサブクローン化集団である。
【０１４６】
ＢＴ４７４Ｃアッセイは、ＭＴＳ（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム、内塩−Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｇ１１１１）エンドポイントベースの細胞増殖アッセイであり、４日間にわたる細胞の増殖を阻害する試験化合物の能力を測定する。増殖培地（１０％胎仔ウシ血清、１０％  Ｍ１サプリメント（アストラゼネカの内部供給）、１％オキサロ酢酸を含有する、フェノールレッドを含まないダルベッコ改良イーグル培地（ＤＭＥＭ））において、７．５％  ＣＯ２空気インキュベーター中、３７℃で、細胞を対数期まで増殖させる。ストックフラスコより、ＰＢＳ（リン酸緩衝化生理食塩水、ｐＨ７．４，ギブコ番号：１００１０−０１５）において１回洗浄することによって細胞を採取して、２ｍｌのトリプシン（１．２５ｍｇ／ｍｌ）／エチルアミンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）（０．８ｍｇ／ｍｌ）溶液を使用して取り出す。この細胞を、アッセイ培地（１０％木炭／デキストラン処理胎仔ウシ血清、１０％  Ｍ１サプリメント、１％オキサロ酢酸を含有する、フェノールレッドを含まないダルベッコ改良イーグル培地（ＤＭＥＭ））に再懸濁させる。血球計を使用して細胞密度を測定し、トリパンブルー溶液を使用して生存度を算出した後で、アッセイ培地でさらに希釈して、澄明底の９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ  ３５８９）へウェル（１００μｌ）につき１ｘ１０４細胞の密度で細胞を播く。１つの余剰プレートを０日目の対照プレートとして作用するように設定する。
【０１４７】
４時間後、１００％  ＤＭＳＯ（シグマ  Ｄ５８７９）で連続希釈した、試験化合物を含有するアッセイ培地を、用量応答の形式でプレート全体に同一３検体で加える。０日目のプレートは、ＭＴＳ溶液（テトラゾリウム化合物、フェナジンエト硫酸塩（ＰＥＳ−シグマ  Ｐ４５４４）／ＰＢＳ）中のＭＴＳ粉末より作製する）で処理し、２時間インキュベートした後で、１０％  ＳＤＳの添加により反応を止める。分光光度計の４９０ｎｍでプレートを読取る。
【０１４８】
アッセイプレートは、３７℃で４日間放置してから、ＭＴＳ溶液（上記）で処理し、これは、活性のある細胞によって、可溶性のホルマザン生成物へ変換される。プレートを２時間インキュベートした後で、１０％  ＳＤＳ（ドデシル硫酸ナトリウム）の添加により反応を止めて、分光光度計の４９０ｎｍでプレートを読取ると、変換した色素の濃度に相関した吸光度の値が得られる。
【０１４９】
各化合物で入手した吸光度の用量応答データを好適なソフトウェパッケージ（Ｏｒｉｇｉｎのような）へ導出して、曲線適合解析を実施する。ＢＴ４７４Ｃ細胞増殖の阻害は、ＩＣ５０値（対数（log）／直線（lin）プロットの使用により、ＧＩ５０として算出する−０日目の吸光度の値より高いデータを解析する）として表現する。細胞増殖の５０％阻害をもたらすのに必要とされる化合物の濃度の計算によりこれを決定する。
【０１５０】
ｆ）ｈＥＲＧコードカリウムチャネル阻害アッセイ
ＩｏｎＷｏｒｋｓＴＭＨＴ用の細胞培養：
Persson et al. (Persson, F., Carlsson, L., Duker, G., and Jacobson, I.,「新規の抗不整脈化合物、ＡＺＤ７００９の投与後のｈＥＲＧ、ｈＮａｖ１．５、及びｈＫｖＬＱＴ１／ｈｍｉｎＫの阻止特性（Blocking characteristics of hERG, hNav1.5, and hKvLQT1/hminK after administration of thenovel anti-arrhythmic compound AZD7009）」J. Cardiovasc. Electrophysiol., 16, 329-341, 2005) に記載のｈＥＲＧ発現チャイニーズハムスター卵巣Ｋ１（ＣＨＯ）細胞を、Ｌ−グルタミン、１０％胎仔ウシ血清（ＦＣＳ）、及び０．６ｍｇ／ｍｌヒグロマイシン（いずれもシグマ）を含有するＦ−１２ハム培地において、３７℃の加湿（５％  ＣＯ２）環境で半集密まで増殖させた。使用に先立って、予め加温した（３７℃）３ｍｌアリコートのＶｅｒｓｅｎｅ  １：５，０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して、この単層を洗浄した。この溶液の吸引後、フラスコを、さらに２ｍｌのＶｅｒｓｅｎｅ  １：５，０００とともに、インキュベーターにおいて３７℃で６分の間インキュベートした。次いで、穏やかなタッピングによって、フラスコの底から細胞を剥離してから、カルシウム（０．９ｍＭ）及びマグネシウム（０．５ｍＭ）を含有する１０ｍｌのダルベッコＰＢＳ（ＰＢＳ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）をフラスコへ加えて、１５ｍｌ遠心管へ吸引してから、遠心分離（５０ｇ，４分間）した。生じる上清を捨てて、ペレットを３ｍｌのＰＢＳ中で穏やかに再懸濁させた。細胞懸濁液の０．５ｍｌアリコートを取り出して、トリパンブルー排除（Ｃｅｄｅｘ；Ｉｎｎｏｖａｔｉｓ）に基づいて、生存細胞数を決定し、細胞の再懸濁容量をＰＢＳで調整して、望みの最終細胞濃度を得た。ＩｏｎＷｏｒｋｓＴＭＨＴでの電圧オフセットを補正するために使用するＣＨＯ−Ｋｖ１．５細胞を同じやり方で維持して、使用のために調製した。
【０１５１】
ＩｏｎＷｏｒｋｓＴＭＨＴ電気生理学：
こｎのデバイスの原理及び操作は、Schroeder et al. (Schroeder, K., Neagle, B., Trezise, D. J. and Worley, J.,「Ｉｏｎｗｏｒｋｓ  ＨＴ：新しいハイスループット電気生理測定プラットフォーム（Ionworks HT: a new high-throughput electrophysiology measurement platform）」J Biomol Screen, 8, 50-64, 2003 に記載されている。簡潔に言えば、この技術は、３８４ウェルプレート（ＰａｔｃｈＰｌａｔｅＴＭ）に基づき、ここでは、２つの隔絶した流体チャンバを分離する小穴に細胞を位置づけて固定するために吸引を使用することによって、各ウェルにおいて記録を試みる。密封をしたらすぐに、ＰａｔｃｈＰｌａｔｅＴＭの下側の溶液を、アンホテリシンＢを含有するものへ変更する。これにより、各ウェル中の穴を覆っている細胞膜のパッチが透過され、実際に、穿孔した全細胞パッチクランプの記録取りが可能になる。
【０１５２】
ＩｏｎＷｏｒｋｓＴＭＨＴ（Ｅｓｓｅｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製のβ−試験マシーン）は、室温（〜２１℃）で以下のように作動させた。「緩衝液」位置のリザバーに４ｍｌのＰＢＳをロードして、「細胞」位置のリザバーには、上記に記載のＣＨＯ−ｈＥＲＧ細胞懸濁液をロードした。試験する化合物を（その最終試験濃度の３倍で）含有する９６ウェルプレート（Ｖ底、Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−ｏｎｅ）を「プレート１」位置に入れて、ＰａｔｃｈＰｌａｔｅＴＭをＰａｔｃｈＰｌａｔｅＴＭステーションへクランプ留めした。各化合物プレートを１２のカラムに配置して、１０の８点濃度−効果曲線を作成することを可能にし、プレート上の残る２つのカラムを担体（最終濃度：０．３３％  ＤＭＳＯ）とともに取り、アッセイベースラインを規定して、シサプリド（最終濃度：１０μＭ）の超最大阻止濃度により１００％阻害レベルを規定した。次いで、ＩｏｎＷｏｒｋｓＴＭＨＴの流体工学ヘッド部分（Ｆ−ヘッド）において、３．５μｌのＰＢＳをＰａｔｃｈＰｌａｔｅＴＭの各ウェルへ加えて、その下側を、以下の組成（ｍＭ）を有する「内部」溶液で灌流した：Ｋ−グルコン酸  １００、ＫＣｌ  ４０、ＭｇＣｌ２  ３．２、ＥＧＴＡ  ３、及びＨＥＰＥＳ  ５（いずれも、シグマ）（ｐＨ７．２５〜７．３０，１０Ｍ  ＫＯＨを使用する）。プライミング（priming）及び消泡（de-bubbling）の後で、電子工学ヘッド部分（Ｅ−ヘッド）をＰａｔｃｈＰｌａｔｅＴＭの周りで動かして、ホール試験を実施した（即ち、電圧パルスをかけて、各ウェル中の穴が開いているかどうかを決定した）。次いで、Ｆ−ヘッドにおいて、上記に記載の３．５μｌの細胞懸濁液をＰａｔｃｈＰｌａｔｅＴＭの各ウェルへ分配して、この細胞に２００秒を与えて、各ウェルの穴へ達せしめて、この穴を閉じさせた。これに続いて、Ｅ−ヘッドをＰａｔｃｈＰｌａｔｅＴＭの周りで動かして、各ウェルにおいて得られるシール抵抗を定量した。次に、ＰａｔｃｈＰｌａｔｅＴＭの下側の溶液を、以下の組成（ｍＭ）を有する「アクセス」溶液へ変更した：ＫＣｌ  １４０、ＥＧＴＡ  １、ＭｇＣｌ２  １、及びＨＥＰＥＳ  ２０（ｐＨ７．２５〜７．３０，１０Ｍ  ＫＯＨを使用する）＋１００μｇ／ｍｌのアンホテリシンＢ（いずれもシグマ）。パッチ穿孔が起こることを可能にする９分の後で、Ｅ−ヘッドをＰａｔｃｈＰｌａｔｅＴＭ４８ウェルの周りに一時動かして、化合物処理前（pre-compound）ｈＥＲＧ電流測定値を得た。次いで、Ｆ−ヘッドにおいて、化合物プレートの各ウェルからの３．５μｌの溶液をＰａｔｃｈＰｌａｔｅＴＭの４つのウェルへ加えた（最終ＤＭＳＯ濃度は、各ウェルで０．３３％であった）。このことは、化合物プレートの最も希薄なウェルから最も濃厚なウェルへ動かして、化合物の持越しの効果を最小にすることによって達成した。ほぼ３．５分のインキュベーションの後で、Ｅ−ヘッドをＰａｔｃｈＰｌａｔｅＴＭの全３８４ウェルの周りに動かして、化合物処理後（post-compound）のｈＥＲＧ電流測定値を得た。このようにして、非累積濃度−効果曲線を作成することができて、ここでは、十分な百分率のウェルにおいて受入れ判定基準が達成されれば（以下参照のこと）、各濃度の試験化合物の効果は、１と���の間の細胞からの記録に基づいた。
・    
化合物処理前及び後のｈＥＲＧ電流は、「−７０ｍＶで２０秒保持、−６０ｍＶへの１６０ｍｓステップ（漏れの推定値を得る）、−７０ｍＶへ戻る１００ｍｓステップ、＋４０ｍＶへの１秒ステップ、−３０ｍＶへの２秒ステップ、そして最後に、−７０ｍＶへの５００ｍｓステップ」からなる単一電圧パルスによって誘発した。化合物処理前及び後の電圧パルスの間には、膜電位のクランピング（clamping）がなかった。電流は、電圧パルスプロトコールの開始時の＋１０ｍＶステップの間に誘発した電流の推定値に基づいて、漏れを差し引いた。電流シグナルは、２．５ｋＨｚでサンプリングした。
【０１５３】
スキャン前及び後のｈＥＲＧ電流強度は、ＩｏｎＷｏｒｋｓＴＭＨＴソフトウェアによって、−７０ｍＶ（ベースライン電流）での初期保持期間の間の電流の４０ｍｓ平均を取り、これを末尾電流応答のピークより差し引くことによって、漏れ控除トレース（the leak subtracted traces）より自動的に測定した。各ウェルにおいて誘発される電流の受入れ判定基準は：スキャン前シール抵抗＞６０ＭΩ、スキャン前ｈＥＲＧ末尾電流振幅＞１５０ｐＡ；スキャン後シール抵抗＞６０ＭΩであった。ｈＥＲＧ電流の阻害の度合いは、各ウェルにつき、スキャン後ｈＥＲＧ電流をそれぞれのスキャン前ｈＥＲＧ電流で割ることによって評価した。
式Ｉの化合物の薬理学的特性は、予期されるように、構造上の変化に従って変動するが、一般に、式Ｉの化合物が保有する活性は、上記試験（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）及び（ｅ）の１つ以上において、以下の濃度又は用量で明示してよい：
試験（ａ）：例えば、０．００１〜１μＭの範囲のＩＣ５０；
試験（ｂ）：例えば、０．００１〜５μＭの範囲のＩＣ５０；
試験（ｃ）：例えば、０．００１〜５μＭの範囲のＩＣ５０；
試験（ｄ）：例えば、１〜２００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の活性；
試験（ｅ）：例えば、０．００１〜５μＭの範囲のＩＣ５０。
【０１５４】
試験（ｄ）では、本発明の試験したキナゾリン誘導体の有効量で、生理学的に許容されない毒性を観察しなかった。試験（ｆ）は、標的とｈＥＲＧ活性の間の安全な余地を示し、ｈＥＲＧチャネルの阻害により引き起こされる不整脈が起こりそうにないことを示唆する。従って、上記に定義されるような式Ｉのキナゾリン誘導体又はその医薬的に許容される塩を以下に規定される投与量範囲で投与する場合、不都合な毒性学的効果はないと予測される。
【０１５５】
例えば、表Ａは、本発明による代表的な化合物の活性を例示する。表Ａのカラム２は、ＥＧＦＲチロシンキナーゼタンパク質リン酸化の阻害についての試験（ａ）からのＩＣ５０データを示し；カラム３は、ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼタンパク質リン酸化の阻害についての試験（ａ）からのＩＣ５０データを示し；そしてカラム４は、上記に記載の試験（ｃ）における、ＭＣＦ７由来細胞系でのｅｒｂＢ２のリン酸化の阻害についてのＩＣ５０データを示す：
表Ａ
【０１５６】
【表１】
2008531667.tif 000017
【０１５７】
本発明のさらなる側面により、上記に定義される式Ｉのキナゾリン誘導体又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される希釈剤又は担体とともに含む医薬組成物を提供する。
【０１５８】
本発明の組成物は、経口使用に（例えば、錠剤、トローチ剤、硬又は軟カプセル剤、水性又は油性の懸濁液剤、乳剤、分散性の散剤又は顆粒剤、シロップ剤、又はエリキシル剤として）、局所使用に（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、又は水性若しくは油性の溶液剤又は懸濁液剤として）、吸入による投与に（例えば、微砕性散剤又は液体エアゾール剤として）、通気による投与に（例えば、微砕性散剤として）、又は腸管外投与に（例えば、静脈内、皮下、又は筋肉内投薬用の無菌の水性又は油性溶液剤として、又は直腸投薬用の坐剤として）適した形態であってよい。
【０１５９】
本発明の組成物は、当該技術分野でよく知られた慣用の医薬賦形剤を使用する慣用の手順により入手してよい。従って、経口使用に企図される組成物は、例えば、１以上の着色剤、甘味剤、芳香剤、及び／又は保存剤を含有してよい。
【０１６０】
１以上の賦形剤と組み合わされて単一の剤形をもたらす有効成分の量は、治療される宿主と特別な投与経路に依存して必然的に変動する。例えば、ヒトへの経口投与に企図される製剤は、全組成物の約５〜約９８重量％へ変動し得る適正で簡便な量の賦形剤と複合されて、例えば０．５ｍｇ〜０．５ｇ（より好適には、０．５〜１００ｍｇ、例えば１〜３０ｍｇ）の活性剤を概して含有する。
【０１６１】
式Ｉのキナゾリン誘導体の治療又は予防の目的への用量のサイズは、当然ながら、よく知られた医学の諸原理に従って、状態の本質及び重篤性、動物又は患者の年齢及び性別、及び投与の経路に従って変動するものである。
【０１６２】
式Ｉのキナゾリン誘導体を治療又は予防の目的に使用する場合、それは、分割量で求められるならば、例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ〜７５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の１日用量が服用されるように概して投与される。一般に、非経口経路を利用する場合は、より低い用量を投与する。従って、例えば、静脈内投与では、例えば０．１ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量を概して使用する。同様に、吸入による投与では、例えば０．０５ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量を使用する。しかしながら、特に錠剤の形態での、経口投与が好ましい。典型的には、単位剤形は約０．５ｍｇ〜０．５ｇの本発明の化合物を含有する。
【０１６３】
我々は、本発明の化合物が抗癌特性のような抗増殖特性を保有することを見出したが、これは、そのｅｒｂＢ、特にＥＧＦ、そしてより特別には、ｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼ阻害活性より生じると考えられる。さらに、本発明による化合物のあるものは、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ酵素のような他のチロシンキナーゼ酵素に抗するよりも、ｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼに抗する実質的に優れた効力を保有する。こうした化合物は、ｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼに対する十分な効力を保有するので、ＥＧＦＲのような他のチロシンキナーゼ酵素に対してほとんど、又は有意により低い活性しか明示しない一方で、ｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼを阻害するのに十分な量で使用し得る。こうした化合物は、ｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの選択的な阻害に有用である可能性があり、例えばｅｒｂＢ２推進性の腫瘍の有効な治療に有用である可能性がある。
【０１６４】
従って、本発明の化合物は、ｅｒｂＢ、特にｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼ単独で又はそれに一部仲介される疾患又は医学的状態の治療に有用であることが期待される。即ち、本化合物は、ｅｒｂＢ、特にｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼ阻害効果をそのような治療の必要な温血動物においてもたらすために使用してよい。このように、本発明の化合物は、ｅｒｂＢ、特にｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの阻害を特徴とする、悪性腫瘍細胞の治療のための方法を提供する。特に、本発明の化合物は、ｅｒｂＢ、特にｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの阻害単独で又はそれに一部仲介される抗増殖、及び／又はアポトーシス促進、及び／又は抗浸潤の効果をもたらすために使用してよい。特に、本発明の化合物は、これら腫瘍細胞の増殖及び生存を推進するシグナル伝達工程に関与する、ｅｒｂＢ、特にｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの阻害に感受性がある腫瘍の予防又は治療に有用であることが期待される。従って、本発明の化合物は、抗増殖効果をもたらすことによって、いくつかの過剰増殖障害の治療及び／又は予防に有用であることが期待される。これらの障害には、例えば、乾癬、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、アテローム硬化症及び再狭窄、及び、特にｅｒｂＢ、より特別にはｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼ推進性の腫瘍が含まれる。こうした良性又は悪性の腫瘍はどの組織にも影響を及ぼす場合があり、白血病、多発性骨髄腫又はリンパ腫のような非固形腫瘍と、さらに固形腫瘍、例えば、胆管、骨、膀胱、脳／ＣＮＳ、乳房、結直腸、頚部、子宮内膜、胃、頭頚部、肝臓、肺、筋肉、神経細胞、食道、卵巣、膵臓、胸膜／腹膜、前立腺、腎臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、及び膣の腫瘍が含まれる。
【０１６５】
本発明のこの側面により、式Ｉのキナゾリン誘導体又はその医薬的に許容される塩を医薬品としての使用に提供する。
従って、本発明のこの側面により、上記に定義される式Ｉのキナゾリン誘導体又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における抗増殖効果の発生に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
【０１６６】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、抗増殖効果をそのような治療の必要なヒトのような温血動物において発生する方法を提供し、該方法は、上記に定義される式Ｉのキナゾリン誘導体又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０１６７】
本発明のさらなる側面により、式Ｉのキナゾリン誘導体又はその医薬的に許容される塩を、ヒトのような温血動物における抗増殖効果の発生の使用に提供する。
本発明のさらなる側面により、上記に定義される式Ｉのキナゾリン誘導体又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物においてｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼを阻害すること単独で又はそれにより一部発生される抗増殖効果の発生に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
【０１６８】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、ｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼを阻害すること単独で又はそれにより一部発生される抗増殖効果をそのような治療の必要なヒトのような温血動物において発生するための方法を提供し、該方法は、上記に定義される式Ｉのキナゾリン誘導体又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０１６９】
本発明のさらなる側面により、式Ｉのキナゾリン誘導体又はその医薬的に許容される塩を、ヒトのような温血動物においてｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼを阻害すること単独で又はそれにより一部発生される抗増殖効果の発生における使用に提供する。
【０１７０】
本発明のさらなる側面により、上記に定義される式Ｉのキナゾリン誘導体又はその医薬的に許容される塩の、ｅｒｂＢ、特にｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼ単独で又はそれに一部仲介される疾患又は医学的状態（例えば、本明細書に言及する癌）の治療に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
【０１７１】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、そのような治療の必要なヒトのような温血動物においてｅｒｂＢ、特にｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼ単独で又はそれに一部仲介される疾患又は医学的状態（例えば、本明細書に言及する癌）を治療するための方法を提供し、該方法は、上記に定義される式Ｉのキナゾリン誘導体又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０１７２】
本発明のこの側面により、式Ｉのキナゾリン誘導体又はその医薬的に許容される塩を、ｅｒｂＢ、特にｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼ単独で又はそれに一部仲介される疾患又は医学的状態（例えば、本明細書に言及する癌）の治療における使用に提供する。
【０１７３】
本発明のさらなる側面により、上記に定義される式Ｉのキナゾリン誘導体又はその医薬的に許容される塩の、腫瘍細胞の増殖をもたらすシグナル伝達工程に関与する、ＥＧＦ及び／又はｅｒｂＢ２及び／又はｅｒｂＢ４（特に、ｅｒｂＢ２）のような１以上のｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼの阻害に感受性がある腫瘍の予防又は治療に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
【０１７４】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、腫瘍細胞の増殖及び／又は生存をもたらすシグナル伝達工程に関与する、ＥＧＦ及び／又はｅｒｂＢ２及び／又はｅｒｂＢ４（特に、ｅｒｂＢ２）受容体チロシンキナーゼのような１以上のｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼの阻害に感受性がある腫瘍の、そのような治療の必要なヒトのような温血動物における予防又は治療の方法を提供し、該方法は、上記に定義される式Ｉのキナゾリン誘導体又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０１７５】
本発明のさらなる側面により、式Ｉのキナゾリン誘導体又はその医薬的に許容される塩を、腫瘍細胞の増殖及び／又は生存をもたらすシグナル伝達工程に関与する、ＥＧＦ及び／又はｅｒｂＢ２及び／又はｅｒｂＢ４（特に、ｅｒｂＢ２）受容体チロシンキナーゼのような１以上のｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼの阻害に感受性がある腫瘍の予防又は治療における使用に提供する。
【０１７６】
本発明のさらなる側面により、上記に定義される式Ｉのキナゾリン誘導体又はその医薬的に許容される塩の、ＥＧＦ及び／又はｅｒｂＢ２及び／又はｅｒｂＢ４（特に、ｅｒｂＢ２）受容体チロシンキナーゼ阻害効果をもたらすことに使用の医薬品の製造における使用を提供する。
【０１７７】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、ＥＧＦ及び／又はｅｒｂＢ２及び／又はｅｒｂＢ４（特に、ｅｒｂＢ２）受容体チロシンキナーゼ阻害効果を、そのような治療の必要な、ヒトのような温血動物においてもたらすための方法を提供し、該方法は、上記に定義される式Ｉのキナゾリン誘導体又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０１７８】
本発明のさらなる側面により、式Ｉのキナゾリン誘導体又はその医薬的に許容される塩を、ＥＧＦ及び／又はｅｒｂＢ２及び／又はｅｒｂＢ４（特に、ｅｒｂＢ２）受容体チロシンキナーゼ阻害効果をもたらすことの使用に提供する。
【０１７９】
本発明のさらなる側面により、上記に定義される式Ｉのキナゾリン誘導体又はその医薬的に許容される塩の、選択的ｅｒｂＢ２キナーゼ阻害効果をもたらすことに使用の医薬品の製造における使用を提供する。
【０１８０】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、選択的ｅｒｂＢ２キナーゼ阻害効果を、そのような治療の必要なヒトのような温血動物においてもたらす方法を提供し、該方法は、上記に定義される式Ｉのキナゾリン誘導体又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０１８１】
本発明のさらなる側面により、式Ｉのキナゾリン誘導体又はその医薬的に許容される塩を、選択的ｅｒｂＢ２キナーゼ阻害効果をもたらすことの使用に提供する。
「選択的ｅｒｂＢ２キナーゼ阻害効果」は、式Ｉのキナゾリン誘導体が、他のキナーゼに対するよりもｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼに対してより強力であることを意味する。特に、本発明による化合物の中には、他のｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼ、特にＥＧＦＲチロシンキナーゼのような他のチロシンキナーゼに対するよりもｅｒｂＢ２受容体キナーゼに対してより強力であるものがある。例えば、本発明による選択的ｅｒｂＢ２キナーゼ阻害剤は、好適なアッセイにおける相対ＩＣ５０値より決定される［例えば、上記に記載されるように、所与の試験化合物について、クローン２４ホスホ−ｅｒｂＢ２細胞アッセイからのＩＣ５０値（細胞におけるｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害活性の尺度）をＫＢ細胞アッセイからのＩＣ５０値（細胞におけるＥＧＦＲチロシンキナーゼ活性阻害の尺度）と比較することによって］ように、ＥＧＦＲチロシンキナーゼに対するよりもｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼに対して、少なくとも５倍、好ましくは、少なくとも１０倍強力である
本発明のさらなる側面により、上記に定義される式Ｉのキナゾリン誘導体又はその医薬的に許容される塩の、癌（例えば、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、胆管、骨、膀胱、脳／ＣＮＳ、乳房、結直腸、頚部、子宮内膜、胃、頭頚部、肝臓、肺、筋肉、神経細胞、食道、卵巣、膵臓、胸膜／腹膜、前立腺、腎臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、及び膣の癌より選択される癌）の治療に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
【０１８２】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、癌（例えば、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、胆管、骨、膀胱、脳／ＣＮＳ、乳房、結直腸、頚部、子宮内膜、胃、頭頚部、肝臓、肺、筋肉、神経細胞、食道、卵巣、膵臓、胸膜／腹膜、前立腺、腎臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、及び膣の癌より選択される癌）をそのような治療の必要なヒトのような温血動物において治療する方法を提供し、該方法は、上記に定義される式Ｉのキナゾリン誘導体又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０１８３】
本発明のさらなる側面により、式Ｉのキナゾリン誘導体又はその医薬的に許容される塩を、癌（例えば、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、胆管、骨、膀胱、脳／ＣＮＳ、乳房、結直腸、頚部、子宮内膜、胃、頭頚部、肝臓、肺、筋肉、神経細胞、食道、卵巣、膵臓、胸膜／腹膜、前立腺、腎臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、及び膣の癌より選択される癌）の治療における使用に提供する。
【０１８４】
上記のように、特別な疾患の療法的又は予防的治療に必要とされる用量のサイズは、とりわけ、治療される宿主、投与の経路、及び治療する病気の重症度に依存して必然的に変動するものである。
【０１８５】
本発明の化合物は、ヒトのような温血動物において分解されて本発明の化合物を放出する化合物を意味する、プロドラッグの形態で投与してよい。プロドラッグは、本発明の化合物の物理特性及び／又は薬物動態特性を改変するために使用してよい。プロドラッグは、本発明の化合物が、特性修飾基を付けることができる好適な基又は置換基を含有する場合に生成することができる。プロドラッグの例には、式Ｉの化合物中のヒドロキシ基で生成し得る in vivo 切断可能エステル誘導体と、式Ｉの化合物中のアミノ基で生成し得る in vivo 切断可能アミド誘導体が含まれる。
【０１８６】
従って、本発明には、有機合成によって利用可能になる場合と、そのプロドラッグの切断によりヒト又は動物の体内で利用可能になる場合の、上記に定義される式Ｉの化合物が含まれる。従って、本発明には、有機合成手段により生成される式Ｉの化合物と、前駆体化合物の代謝によりヒト又は動物の体内で産生されるそのような化合物も含まれる。即ち、式Ｉの化合物は、合成的に生成される化合物であっても、代謝的に産生される化合物であってもよい。
【０１８７】
式Ｉの化合物の好適な医薬的に許容されるプロドラッグは、望まれない薬理活性も不当な毒性も伴わずに、ヒト又は動物の身体への投与に適しているという妥当な医学的判断に基づくものである。
【０１８８】
様々な形態のプロドラッグが、例えば、以下の文献に記載されている：
ａ）「酵素学の方法（Methods in Enzymology）」42巻：309-396頁、K. Widder, et al 監修（アカデミックプレス、1985）；
ｂ）「プロドラッグの設計（Design of Prodrugs）」H. Bundgaard 監修（エルセヴィエ、1985）：
ｃ）「医薬品の設計及び開発教程（A Textbook of Drug Design 及び Development）」Krogsgaard-Larsen 及び H. Bundgaard 監修、第５章「プロドラッグの設計及び応用（Design and Application of Prodrugs）」H. Bundgaard 著、p. 113-191（1991）；
ｄ）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)；及び
ｅ）H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)。
【０１８９】
上記に定義される抗増殖治療は、単独療法として適用しても、本発明の化合物に加えて、慣用の外科又は放射線療法又は化学療法を伴ってもよい。そのような化学療法には、以下の抗腫瘍剤カテゴリーの１以上を含めてよい：
（ｉ）アルキル化剤（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾラミド、及びニトロソ尿素）；代謝拮抗剤（例えば、ゲンシタビンと、５−フルオロウラシル及びテガフールといったフルオロピリミジン類、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、及びヒドロキシ尿素のような抗葉酸剤）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、及びミトラマイシンのようなアントラサイクリン類）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンのようなビンカアルカロイドと、タキソール及びタキソテールのようなタキソイド類、及びポロキナーゼ阻害剤）；及びトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、及びカンプトテシン）のような、医科腫瘍学において使用されるような他の抗増殖／抗新生物薬とその組合せ；
（ｉｉ）抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、及びヨードキシフェン）、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、及び酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＬアンタゴニスト又はＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリン、及びブセレリン）、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、及びエキセメスタン）、並びにフィナステリドのような５α−レダクターゼ阻害剤といった、細胞増殖抑止剤；
（ｉｉｉ）抗浸潤剤（例えば、４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０；国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１）及びＮ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ｝チアゾール−５−カルボキサミド（ダサチニブ、ＢＭＳ−３５４８２５；J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661）のようなｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤と、マリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、ウロキナーゼプラスミノゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤、又はＨｅｐａｒａｎａｓｅへの抗体）；
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤、例えば、そのような阻害剤には、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂＢ２抗体のトラスツズマブ［ＨｅｒｃｅｐｔｉｎＴＭ］と抗ｅｒｂＢ１抗体のセツキシマブ［Ｅｒｂｉｔｕｘ，Ｃ２２５］）が含まれる；そのような阻害剤には、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、表皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）、及び６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ  １０３３）のようなＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、ラパチニブのようなｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、イマチニブのような血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、セリン／スレオニンキナーゼの阻害剤（例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤のようなＲａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤、例えば、ソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６））、ＭＥＫ及び／又はＡＫＴキナーゼを介した細胞シグナル伝達の阻害剤、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、ｃ−ｋｉｔ阻害剤、ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＩＧＦ受容体（インスリン様増殖因子）キナーゼ阻害剤；ａｕｒｏｒａキナーゼ阻害剤（例えば、ＡＺＤ１１５２、ＰＨ７３９３５８、ＶＸ−６８０、ＭＬＮ８０５４、Ｒ７６３、ＭＰ２３５、ＭＰ５２９、ＶＸ−５２８、及びＡＸ３９４５９）、並びに、ＣＤＫ２及び／又はＣＤＫ４阻害剤のようなサイクリン依存性キナーゼ阻害剤も含まれる；
（ｖ）血管内皮増殖因子の効果を阻害するような抗血管新生剤［例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体のベバシズマブ（ＡｖａｓｔｉｎＴＭ）と、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（ＺＤ６４７４；ＷＯ０１／３２６５１内の実施例２）、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；ＷＯ００／４７２１２内の実施例２４０）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７；ＷＯ９８／３５９８５）、及びＳＵ１１２４８（スニチニブ；ＷＯ０１／６０８１４）のようなＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６及びＷＯ９８／１３３５４号に開示されるような化合物と、他の機序により作用する化合物（例えば、リノマイド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、及びアンジオスタチン）］；
（ｖｉ）コンブレタスタチンＡ４のような血管傷害剤と、国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４及びＷＯ０２／０８２１３に開示される化合物；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、例えば、ＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンスのような、上記に列挙される標的へ指向されるもの；
（ｖｉｉｉ）例えば、異常ｐ５３又は異常ＢＲＣＡ１若しくはＢＲＣＡ２のような異常遺伝子を置換するアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、又は細菌の窒素レダクターゼ酵素を使用するようなＧＤＥＰＴ（遺伝子指向型酵素プロドラッグ療法）アプローチ、及び、多剤耐性遺伝子治療のような、化学療法又は放射線療法への患者耐性を高めるアプローチが含まれる、遺伝子治療アプローチ；並びに
（ｉｘ）例えば、インターロイキン２、インターロイキン４、又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインでのトランスフェクションのような、患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるための ex-vivo 及び in-vivo アプローチ、Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた樹状細胞のようなトランスフェクトされた免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた腫瘍細胞系を使用するアプローチ、及び抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチが含まれる、免疫療法アプローチ。
【０１９０】
こうした併用治療は、治療の個別成分の同時、連続、又は分離の投薬により達成してよい。そのような組合せ製品は、上記に記載される投与量範囲内にある本発明の化合物と、承認された投与量範囲内にある他の医薬活性剤を利用する。
【０１９１】
本発明のこの側面により、上記に定義される式Ｉのキナゾリン誘導体と上記に定義される追加の抗腫瘍剤を含んでなる医薬製品を癌の併用治療に提供する。
式Ｉの化合物は、温血動物（ヒトが含まれる）における使用の治療薬剤として主に有用であるが、それらはまた、ｅｒｂＢ受容体チロシンタンパク質キナーゼの効果を阻害することが求められる場合はいつも有用である。従って、それらは、新たな生物学的試験の開発と新たな薬理学的薬剤の探索における使用のための薬理学的標準品として有用である。
【０１９２】
これから本発明を以下の非限定的な実施例により例示するが、ここでは、他に述べなければ：
（ｉ）温度は摂氏（℃）で示し；各種操作は、室温又は周囲温度で、即ち１８〜２５℃の範囲の温度で行った；
（ｉｉ）有機溶液は無水硫酸マグネシウムで乾燥させた；溶媒の蒸発は、６０℃までの浴温で、減圧（６００〜４０００パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）下にロータリーエバポレーターを使用して行った；
（ｉｉｉ）クロマトグラフィーは、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを意味する；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルプレートで行った；
（ｉｖ）全般に、反応の経過は、ＴＬＣ及び／又は分析用ＬＣＭＳにより追跡し、反応時間は例示のためだけに示す；
（ｖ）最終生成物は、満足すべきプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル及び／又は質量スペクトルデータを示した；
（ｉｖ）収率は例示のためだけに示し、必ずしも入念なプロセス開発により得られるものではない；より多くの材料が必要とされる場合、製造を繰り返した；
（ｖｉｉ）ＮＭＲデータは、示す場合、主要な診断プロトンについてデルタ値の形式で、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で示し、他に示さなければ、過重水素（perdeuterio）ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）を溶媒として使用して、３００ＭＨｚで決定した；以下の略語を使用した：ｓ，一重項；ｄ，二重項；ｔ，三重項；ｑ，四重項；ｍ，多重項；ｂ，ブロード；
（ｖｉｉｉ）化学記号はその通常の意味を有する；ＳＩ単位及び記号を使用する；
（ｉｘ）溶媒比率は、容量：容量（ｖ／ｖ）用語で示す；及び
（ｘ）質量スペクトル（ＭＳ）は、直接曝露プローブを使用する化学イオン化（ＣＩ）形式において、７０電子ボルトの電子エネルギーで実施した；示す場合、イオン化は、電子衝撃（ＥＩ）、高速原子衝突（ＦＡＢ）、又はエレクトロスプレー（ＥＳＰ）により実効した；ｍ／ｚの値を示す；全般に、元の質量を示すイオンのみを報告する；そして、他に述べなければ、引用する質量イオンは、プロトン化した質量イオンを意味する（ＭＨ）＋である；Ｍ＋への言及は、電子の消失により生成する質量イオンのことであり；Ｍ−Ｈ＋への言及は、プロトンの消失により生成する質量イオンのことである；
（ｘｉ）他に述べなければ、不斉置換炭素及び／又はイオウ原子を含有する化合物は分割しなかった；
（ｘｉｉ）ある合成が先の実施例の記載に類似しているとして記載される場合、使用する量は、先の実施例に使用した量に対するミリモル濃度比の同等物である；
（ｘｉｉｉ）マイクロ波反応は、いずれも、ＣＥＭ  ＤｉｓｃｏｖｅｒＴＭマイクロ波合成機において行った；
（ｘｉｖ）分取用高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、Ｇｉｌｓｏｎ機器で、以下の条件を使用して実施した：
カラム：２１ｍｍｘ１０ｃｍ  Ｈｉｃｈｒｏｍ  ＲＰＢ
溶媒Ａ：水＋０．１％トリフルオロ酢酸、
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸
流速：１８ｍｌ／分
運転時間：１５分（５〜９５％  Ｂの１０分勾配を伴う）
波長：２５４ｎｍ，帯域幅１０ｎｍ
注入量：２．０〜４．０ｍｌ；
（ｘｖ）以下の略語を使用した：
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩；
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
ＤＣＭ：ジクロロメタン；
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；
ＩＰＡ：イソプロピルアルコール；
エーテル：ジエチルエーテル；
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸。
【０１９３】
実施例１
２−オキソ−２−（（２Ｒ）−２−｛［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）エタノール
５−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イルメトキシ］−Ｎ−［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］キナゾリン−４−アミン（２４０ｍｇ，０．５２ｍＭ）及びトリエチルアミン（７９ｍｇ，０．７８ｍＭ）のジクロロメタン（５ｍｌ）撹拌溶液へ０〜４℃で塩化アセトキシアセチル（７８ｍｇ，０．５７ｍＭ）を滴下した。この溶液をそのまま周囲温度へ温めて、３０分間撹拌した。次いで、この溶液をＤＣＭで希釈し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、蒸発させてゴムとした。
【０１９４】
このゴムを７．０Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶かして、１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、表題化合物をエタノールより結晶させて、白い固形物（１３１ｍｇ，４８％）を得た；ＮＭＲスペクトル (400 MHz, 373°K) 1.45 (m, 1H), 1.68 (m, 4H), 1.92 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.82 (ブロード, 1H), 4.02 (m, 3H), 4.51 (dd, 1H), 4.61 (dd, 1H), 4.94 (ブロード, 1H), 5.48 (s, 2H), 6.50 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.28 (m, 4H), 7.41 (m, 2H), 7.69 (m, 2H), 7.95 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 9.68 及び 9.75 (2s, 1H); 質量スペクトル MH+523。
【０１９５】
出発材料として使用する５−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イルメトキシ］−Ｎ−［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］キナゾリン−４−アミンは、以下のように製造した：
５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１．６４ｇ）の塩化チオニル（１０ｍｌ）懸濁液へＤＭＦ（０．２ｍｌ）を加えて、この混合物を８０℃で６時間撹拌して加熱した。揮発材料を蒸発により除去して、残渣をトルエン（２０ｍｌ）と共沸させた。生じる固形物を、飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍｌ）、砕氷（５０ｇ）及びＤＣＭ（５０ｍｌ）の激しく撹拌した混合物へ、温度を５℃未満に保つように少量ずつ加えた。有機相を分離させ、乾燥させ、濃縮して、４−クロロ−５−フルオロキナゾリン（１．８２ｇ，９９％）を固形物として得て、これを精製せずに使用した; ＮＭＲスペクトル (CDCl3) 7.35-7.45 (m, 1H), 7.85-7.95 (m, 2H), 9.0 (s, 1H)。
【０１９６】
４−クロロ−５−フルオロキナゾリン（１０．７７ｇ，５９ｍＭ）及び５−アミノインドール（７．８０ｇ，５９ｍＭ）のイソプロパノール（２００ｍｌ）撹拌部分溶液を還流で４時間加熱した。周囲温度へ冷却後すぐに、生成物のＨＣｌ塩を濾過して取り、イソプロパノールとエーテルで洗浄した。この塩を水／エタノールとともに加熱して、この部分溶液をアンモニア水で塩基性にした。沈殿した５−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−インドール−５−イルキナゾリン−４−アミンを濾過して取り、水で洗浄した（１４．９１ｇ，８９％）；ＮＭＲスペクトル 6.42 (s, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.58 (d, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 9.07 (d, 1H), 11.08 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 279。
【０１９７】
５−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−インドール−５−イルキナゾリン−４−アミン（４．１７ｇ，１５ｍＭ）及び塩化２−ピコリル塩酸塩（２．５８ｇ，１５．７５ｍＭ）のＤＭＦ（７５ｍｌ）撹拌部分溶液へ水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、１．２６ｇ，３１．５ｍＭ）を少量ずつ加えた。この反応物をわずかな冷却によって周囲温度に維持してから、１８時間撹拌した。次いで、この反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍｌ）の添加により急冷して、高真空で蒸発させた。残渣を２．５Ｍ  ＮａＯＨ水溶液とＤＣＭの間に分画し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、蒸発させた。次いで、有機相をクロマトグラフィー（２％メタノール／酢酸エチル）により精製し、エーテルでの摩砕で結晶させて、５−フルオロ−Ｎ−［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］キナゾリン−４−アミン（１．３４ｇ，２４％）を得た；ＮＭＲスペクトル 5.52 (s, 2H), 6.52 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.58 (d,1H), 7.70 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 9.07 (d, 1H); 質量スペクトル MH+ 370。
【０１９８】
撹拌した乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）に水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、１２０ｍｇ，３．０ｍＭ）を懸濁させて、（２Ｒ）−ピペリジン−２−イルメタノール（３４５ｍｇ，３．０ｍＭ）を滴下した。５〜１０分間撹拌後、５−フルオロ−Ｎ−［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］キナゾリン−４−アミン（３６９ｍｇ，１．０ｍＭ）を加えて、この反応混合物を、マイクロ波反応器において１３０℃で１５分間加熱した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１ｍｌ）の添加により急冷して、２．５Ｍ  ＮａＯＨ水溶液とＤＣＭの間に分画した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させてゴムとし、これをアセトニトリルでの摩砕ですぐに結晶させて、５−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イルメトキシ］−Ｎ−［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］キナゾリン−４−アミン（２８０ｍｇ，６０％）を得た；ＮＭＲスペクトル 1.15-1.45 (m, 3H), 1.50 (d, 1H), 1.65 (d, 1H), 1.76 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.61 (t, 1H), 3.02 (m, 2H), 4.12 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 6.48 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.64 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 10.60 (s, 1H);+ 質量スペクトル MH+ 465。
【０１９９】
出発材料として使用する（２Ｒ）−ピペリジン−２−イルメタノールは、以下のように製造した：（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１５ｇ，Tetrahedron, 58 (2002), 1343-1354 に記載のように入手する）のＤＣＭ（３ｍｌ）撹拌溶液へトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を慎重に加えて、室温で１時間撹拌した。揮発物質を真空で除去し、このように得たオイルをメタノール（６０ｍｌ）に溶かし、室温で２時間撹拌しながら、ＭＰ−カーボネート樹脂（ポリマー支持のカーボネート試薬、例えば、Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）（ほぼ１ｇ）の添加により中和した。樹脂を濾過し、メタノール（３ｘ３０ｍｌ）で洗浄して、濾液を濃縮した。生じるオイルをＤＣＭ（３０ｍｌ）に溶かし、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後の濾過と溶媒除去によって、灰色のオイル（６１５ｍｇ，１００％）を得た；ＮＭＲスペクトル 1.44 - 1.51 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 1.70 - 1.78 (m, 3H), 2.84 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 3.21 (d, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.57 (dd, 1H), 5.01 (bs, 1H), 7.65 (bs, 1H); 質量スペクトル M+ 116。
【０２００】
実施例２
２−オキソ−２−（（２Ｒ）−２−｛［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）エタノール
５−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イルメトキシ］−Ｎ−［１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］キナゾリン−４−アミンを使用して、実施例１に記載の手順を実質的に繰り返した。
【０２０１】
７．０Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ＋ＤＣＭで２４時間により、脱保護化を実施した。この溶液を蒸発させ、表題化合物を、エタノールより収率６４％で結晶させた；ＮＭＲスペクトル (400MHz, 373°K) 1.45 (m, 1H), 1.70 (m, 4H), 1.91 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 3.82 (ブロード, 1H), 4.02 (m, 3H), 4.52 (dd, 1H), 4.62 (dd, 1H), 4.95 (ブロード, 1H), 5.52 (s, 2H) 6.47 (dd, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.92 (dd, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.00 (d, 1H), 9.98 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 529。
【０２０２】
出発材料として使用する５−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イルメトキシ］−Ｎ−［１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］キナゾリン−４−アミンは、以下のように製造した：
出発材料の４−（クロロメチル）−１，３−チアゾール塩酸塩と５−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−インドール−５−イルキナゾリン−４−アミン（実施例１、出発材料の製法に記載のように入手する）を使用して、実施例１（出発材料の製法）に実質的に記載のようにして、５−フルオロ−Ｎ−［１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］キナゾリン−４−アミンを収率１３％で製造した；ＮＭＲスペクトル 5.53 (s, 2H), 6.47 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.50 (m, 4H), 7.81 (m, 2H), 8.44 (s, 1H), 9.07 (m, 2H); 質量スペクトル MH+ 376。
【０２０３】
５−フルオロ−Ｎ−［１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］キナゾリン−４−アミンを使用して、実施例１（出発材料の製法）に実質的に記載のようにして、５−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメトキシ］−Ｎ−［１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］キナゾリン−４−アミンを製造して、表題生成物を収率８１％で得た；ＮＭＲスペクトル 1.18-1.42 (m, 3H), 1.50 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 3.02 (m, 2H), 4.14 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 5.52 (s, 2H), 6.45 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.67 (t, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 10.60 (s,1H); 質量スペクトル MH+ 471。
【０２０４】
実施例３
２−オキソ−２−（（２Ｒ）−２−｛［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−イル）エタノール
５−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメトキシ］−Ｎ−［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］キナゾリン−４−アミンを使用して、実施例１に記載の手順を実質的に繰り返した。
【０２０５】
７．０Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ＋ＤＣＭで２４時間により、脱保護化を実施した。この溶液を蒸発させ、表題化合物をエタノールより収率４４％で結晶させた；ＮＭＲスペクトル (400MHz, 373°K) 1.09 (m, 1H), 2.05 (m, 3H), 3.41 (m, 2H), 4.03 (m, 2H), 4.18 (s, 1H), 4.39 (dd, 1H), 4.55 (m, 2H), 5.48 (s, 2H), 6.51 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.98 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 9.82 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 509。
【０２０６】
出発材料として使用する５−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメトキシ］−Ｎ−［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］キナゾリン−４−アミンは、５−フルオロ−Ｎ−［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］キナゾリン−４−アミンと（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメタノールを使用して、実施例１（出発材料の製法）に実質的に記載のように製造して、表題化合物を収率８８％で得た；ＮＭＲスペクトル 1.50 (m, 1H), 1.65 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.80 (t, 2H), 3.58 (t, 1H), 4.05 (dd, 1H), 4.22 (dd, 1H), 5.49 (s, 2H), 6.50 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.64 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 10.48 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 451。
【国際調査報告】
2008531667.tif 000022
2008531667.tif 000023
2008531667.tif 000024