(57)【要約】本発明は、勃起不全または尿失禁を治療または予防する方法であって、治療または予防を必要とする対象に有効な量の本発明の化合物を投与することからなる方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
勃起不全を治療または予防する方法であって、治療または予防を必要とする対象に、有効な量の式（Ｉ−１４９）：
【化１】
2008503466.tif 000127
の化合物または薬学的に許容可能なその塩を投与することからなり、
前記式中、
Ｒ５は、Ｏ、ＮＨまたはＳであり；
Ｒ６は、−Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ５アルキルであり；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ハロ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（アリール）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＣＨ（ＮＲ１１Ｒ１２）−または−Ｎ（ＳＯ２Ｙ）−であって、Ｙは、−ＯＨ、−ＮＨ２、または−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）−（３〜７員単環式複素環）であり；
Ｒ１１およびＲ１２は独立に−水素または−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであるか、あるいは、Ｎ、Ｒ１１およびＲ１２が一緒になって、−（窒素含有３〜７員単環式複素環）を形成し；
Ｒ１は、−水素、−ハロ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（ハロで置換されたＣ１−Ｃ５アルキル）、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）、−アリール、−ＮＨ２、−（アミノで置換されたＣ１−Ｃ５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−ＮＯ２または−Ａ−Ｂであり；
Ａは、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−または−Ｃ−（Ｓ）−であり；
Ｂは、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−（３〜７員単環式複素環）、−（７〜１０員二環式複素環）、−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）、−アリール、−ＮＺ１Ｚ２、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＮＺ１Ｚ２、−（アミノで置換されたＣ１−Ｃ５アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−（３〜７員単環式複素環）、−（Ｈ２ＮＣ（Ｏ）で置換されたアリール）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニルまたは−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であって、−ＮＺ１Ｚ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２以外はそれぞれ、非置換であるか、または１以上の−（ヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ５アルキル）、−（アミノで置換されたＣ１−Ｃ５アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−ハロ、−ヒドロキシ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＺ１Ｚ２、−（窒素含有３〜７員単環式複素環）、−（窒素含有７〜１０員二環式複素環）、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−アリール、−ベンジル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）
、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、または−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ（各々が非置換であるかまたは−Ｃ１−Ｃ１０アルキルもしくは−（ヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ５アルキル）で置換されている）で置換されており；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は独立に、−水素、−ハロ、−ヒドロキシ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（ハロで置換されたＣ１−Ｃ５アルキル）、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）、−アリール、−ＮＨ２、−（アミノで置換されたＣ１−Ｃ５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−ＮＯ２または−Ａ−Ｂであり；
Ｚ１およびＺ２は独立に、−水素、あるいは非置換または１以上の−ハロ、−ＯＨもしくは−ＮＺ３Ｚ４で置換された−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであって、Ｚ３およびＺ４は独立に、−水素、あるいは非置換または１以上の−ハロ、−ヒドロキシ、ベンジル、もしくは−ＮＨ２で置換された−Ｃ１−Ｃ５アルキルであるか、あるいは、Ｎ、Ｚ３およびＺ４が一緒になって−（窒素含有３〜７員単環式複素環）を形成し、
あるいはＮ、Ｚ１およびＺ２が一緒になって−（窒素含有３〜７員単環式複素環）を形成し；
ｎは０〜５の整数である
ことを特徴とする方法。
【請求項２】
前記化合物が、下式：
【化２】
2008503466.tif 000128
または薬学的に許容可能なその塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
薬学的に許容可能な塩は（８ｌ−１４９）のメタンスルホン酸塩である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
勃起不全を治療または予防する方法であって、治療または予防を必要とする対象に、有効な量の式（ＩＶ−１４９）：
【化３】
2008503466.tif 000129
の化合物または薬学的に許容可能なその塩を投与することからなり、
前記式中、
Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｓ−であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は独立に、−水素、−ハロ、−ヒドロキシ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（ハロで置換されたＣ１−Ｃ５アルキル）、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）、−アリール、−ＮＨ２、−（アミノで置換されたＣ１−Ｃ５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−ＮＯ２または−Ａ−Ｂであり；
Ａは、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−または−Ｃ（Ｓ）−であり；
Ｂは、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−（３〜７員単環式複素環）、−（７〜１０員二環式複素環）、−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）、−アリール、−ＮＺ１Ｚ２、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＮＺ１Ｚ２、−（アミノで置換されたＣ１−Ｃ５アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）−（３〜７員単環式複素環）、−（Ｈ２ＮＣ（Ｏ）で置換されたアリール）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニルまたは−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であって、−ＮＺ１Ｚ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、もしくは−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２以外はそれぞれ、非置換であるか、または１以上の−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−ハロ、−ヒドロキシ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＺ１Ｚ２、−（窒素含有３〜７員単環式複素環）、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−アリール、−ベンジル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）または−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）で置換されており；
Ｚ１およびＺ２は独立に、−Ｈ、あるいは非置換または１以上の−ハロ、−ＯＨまたは−ＮＺ３Ｚ４で置換された−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであって、Ｚ３およびＺ４は独立に、−Ｈ、または非置換もしくは１以上の−ハロ、−ヒドロキシ、もしくは−ＮＨ２で置換された−Ｃ１−Ｃ５アルキルであるか、あるいは、Ｎ、Ｚ３およびＺ４が一緒になって、−（窒素含有３〜７員単環式複素環）を形成し、
あるいはＮ、Ｚ１およびＺ２が一緒になって、−（窒素含有３〜７員単環式複素環）を形成する
ことを特徴とする方法。
【請求項５】
勃起不全を治療または予防する方法であって、治療または予防を必要とする対象に、有効な量の式（Ｉ−１５２）：
【化４】
2008503466.tif 000130
の化合物または薬学的に許容可能なその塩を投与することからなり、
前記式中、
Ｒ１基、Ｒ２基、Ｒ３基およびＲ４基のうちの１つが−ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）であって、残りの基が同時に−Ｈであり；
Ｒ５およびＲ６は独立に、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−フェニルであって、前記−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−フェニルは、非置換であるか、または１つ以上の−ハロ、−ＯＨもしくは−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）で置換されており、Ｚ３およびＺ４は独立に、−Ｈ、または非置換もしくは１つ以上の−ハロ、−ヒドロキシもしくは−ＮＨ２で置換された−Ｃ１−Ｃ５アルキルであるか、あるいはＮ、Ｚ３およびＺ４が一緒になって窒素含有３〜７員単環式複素環を形成し、前記窒素含有３〜７員単環式複素環は、非置換であるか、または１〜３個の−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−ハロ、−ハロで置換されたＣ１−Ｃ５アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、もしくは−ＮＯ２で置換されており、−Ｒａはそれぞれ独立に−Ｈ、−ベンジル、または−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり；
あるいは、Ｎ、Ｒ５およびＲ６が一緒になって窒素含有３〜７員単環式複素環を形成し、前記窒素含有３〜７員単環式複素環は、非置換であるか、または１〜３個の−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−ハロ、−ハロで置換されたＣ１−Ｃ５アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、もしくは−ＮＯ２で置換されており、−Ｒａはそれぞれ独立に−Ｈ、−ベンジル、または−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり；
ｎは２〜６の整数である
ことを特徴とする方法。
【請求項６】
勃起不全を治療または予防する方法であって、治療または予防を必要とする対象に、有効な量の式（ＩＩ−１５２）：
【化５】
2008503466.tif 000131
の化合物または薬学的に許容可能なその塩を投与することからなり、
前記式中、
Ｒ１基、Ｒ基２、Ｒ３基およびＲ４基のうちの１つが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）であって、残りの基が同時に−Ｈであり；
Ｒ５およびＲ６は独立に、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−フェニルであって、前記−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−フェニルは、非置換であるか、または１つ以上の−ハロ、−ＯＨもしくは−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）で置換されており、Ｚ３およびＺ４は独立に、−Ｈ、または非置換もしくは１つ以上の−ハロ、−ヒドロキシもしくは−ＮＨ２で置換された−Ｃ１−Ｃ５アルキルであるか、あるいはＮ、Ｚ３およびＺ４が一緒になって窒素含有３〜７員単環式複素環を形成し、前記窒素含有３〜７員単環式複素環は、非置換であるか、または１〜３個の−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−ハロ、−ハロで置換されたＣ１−Ｃ５アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、もしくは−ＮＯ２で置換されており、−Ｒａはそれぞれ独立に−Ｈ、−ベンジル、または−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり；
あるいは、Ｎ、Ｒ５およびＲ６が一緒になって窒素含有３〜７員単環式複素環を形成し、前記窒素含有３〜７員単環式複素環は、非置換であるか、または１〜３個の−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−ハロ、−ハロで置換されたＣ１−Ｃ５アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、もしくは−ＮＯ２で置換されており、−Ｒａはそれぞれ独立に−Ｈ、−ベンジル、または−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり；
ｎは２〜６の整数である
ことを特徴とする方法。
【請求項７】
勃起不全を治療または予防する方法であって、治療または予防を必要とする対象に、有効な量の式（Ｉ−１５３）：
【化６】
2008503466.tif 000132
の化合物または薬学的に許容可能なその塩を投与することからなり、
前記式中、
Ｒ１基、Ｒ基２、Ｒ３基およびＲ４基のうちの１つが−ＮＨＳＯ２（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）であって、残りの基が同時に−Ｈであり；
Ｒ５およびＲ６は独立に、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−フェニルであって、前記−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−フェニルは、非置換であるか、または１つ以上の−ハロ、−ＯＨもしくは−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）で置換されており、Ｚ３およびＺ４は独立に、−Ｈ、または非置換もしくは１つ以上の−ハロ、−ヒドロキシもしくは−ＮＨ２で置換された−Ｃ１−Ｃ５アルキルであるか、あるいはＮ、Ｚ３およびＺ４が一緒になって窒素含有３〜７員単環式複素環を形成し、前記窒素含有３〜７員単環式複素環は、非置換であるか、または１〜３個の−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−ハロ、−ハロで置換されたＣ１−Ｃ５アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、もしくは−ＮＯ２で置換されており、−Ｒａはそれぞれ独立に−Ｈ、−ベンジル、または−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり；
あるいは、Ｎ、Ｒ５およびＲ６が一緒になって窒素含有３〜７員単環式複素環を形成し、前記窒素含有３〜７員単環式複素環は、非置換であるか、または１〜３個の−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−ハロ、−ハロで置換されたＣ１−Ｃ５アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、もしくは−ＮＯ２で置換されており、−Ｒａはそれぞれ独立に−Ｈ、−ベンジル、または−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり；
ｎは１〜５の整数である
ことを特徴とする方法。
【請求項８】
勃起不全を治療または予防する方法であって、治療または予防を必要とする対象に、有効な量の式（Ｉ−１５４）：
【化７】
2008503466.tif 000133
の化合物または薬学的に許容可能なその塩を投与することからなり、
前記式中、
Ｒ２およびＲ３は水素であり；
Ｒ１基およびＲ４基のうち一方が−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ５Ｒ６であって、残りの基が水素であり；
Ｒ５およびＲ６は独立に、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−フェニルであって、前記−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−フェニルは、非置換であるか、または１つ以上の−ハロ、−ＯＨもしくは−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）で置換されており、Ｚ３およびＺ４は独立に、−Ｈ、または非置換もしくは１つ以上の−ハロ、−ヒドロキシもしくは−ＮＨ２で置換された−Ｃ１−Ｃ５アルキルであるか、あるいはＮ、Ｚ３およびＺ４が一緒になって窒素含有３〜７員単環式複素環を形成し、前記窒素含有３〜７員単環式複素環は、非置換であるか、または１〜３個の−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−ハロ、−ハロで置換されたＣ１−Ｃ５アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、もしくは−ＮＯ２で置換されており、−Ｒａはそれぞれ独立に−Ｈ、−ベンジル、または−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり；
あるいは、Ｎ、Ｒ５およびＲ６が一緒になって窒素含有３〜７員単環式複素環を形成し、前記窒素含有３〜７員単環式複素環は、非置換であるか、または１〜３個の−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−ハロ、−ハロで置換されたＣ１−Ｃ５アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、もしくは−ＮＯ２で置換されており、−Ｒａはそれぞれ独立に−Ｈ、−ベンジル、または−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり；
ｎは１〜６の整数である
ことを特徴とする方法。
【請求項９】
勃起不全を治療または予防する方法であって、治療または予防を必要とする対象に、有効な量の式（ＩＩ−１５４）：
【化８】
2008503466.tif 000134
の化合物または薬学的に許容可能なその塩を投与することからなり、
前記式中、
Ｒ１基、Ｒ基２、Ｒ３基およびＲ４基のうちの１つが−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＺ１Ｚ２であって、残りの基が同時に水素であり；
Ｚ１およびＺ２のうち一方が、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−フェニルであり、Ｚ１およびＺ２のうち他方が−フェニルであって、それぞれの場合の−フェニルは、非置換であるか、または１つ以上の−ハロ、−ＯＨもしくは−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）で置換されており、Ｎ、Ｚ３およびＺ４は一緒になって窒素含有３〜７員単環式複素環を形成し、前記窒素含有３〜７員単環式複素環は、非置換であるか、または１〜３個の−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−ハロ、−ハロで置換されたＣ１−Ｃ５アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、もしくは−ＮＯ２で置換されており、−Ｒａはそれぞれ独立に−Ｈ、−ベンジル、または−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり；
あるいは、Ｎ、Ｚ１およびＺ２が一緒になって窒素含有３〜７員単環式複素環を形成し、前記窒素含有３〜７員単環式複素環は、１〜３個の−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−ハロ、−ハロで置換されたＣ１−Ｃ５アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、もしくは−ＮＯ２で置換されており、−Ｒａはそれぞれ独立に−Ｈ、−ベンジル、または−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり；
ｎは１〜６の整数である
ことを特徴とする方法。
【請求項１０】
勃起不全を治療または予防する方法であって、治療または予防を必要とする対象に、有効な量の式（ＩＩ−１２３）：
【化９】
2008503466.tif 000135
の化合物または薬学的に許容可能なその塩を投与することからなり、
前記式中、
Ｒ５は、Ｏ、ＮＨまたはＳであり；
Ｒ６は、−ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ハロ）−、−（Ｃ（ＯＨ）（（ＣＨ２）ｎＣＨ３））−、−（Ｃ（ＯＨ）（アリール））−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＣＨ（ＮＲ１１Ｒ１２）−または−Ｎ（ＳＯ２Ｙ）−であり、Ｙは、−ＯＨ、−ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）−（３〜７員単環式複素環）、または−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）−（７〜１０員二環式複素環）であり、ｎは０〜５の整数であり；
Ｒ１１およびＲ１２は独立に、−水素または−Ｃ１−Ｃ９アルキルであるか、あるいは、Ｎ、Ｒ１１およびＲ１２が一緒になって、−（窒素含有３〜７員単環式複素環）または−（窒素含有７〜１０員二環式複素環）を形成し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は独立に、−水素、−ハロ、−ヒドロキシ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロで置換された（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−アリール、−ＮＨ２、アミノで置換された（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、ＮＯ２または−Ａ−Ｂであり；
Ａは、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−または−Ｃ（Ｓ）−であり；
Ｂは、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−（窒素含有３〜７員単環式複素環）、−（窒素含有７〜１０員二環式複素環）、−（３〜７員単環式複素環）、−（７〜１０員二環式複素環）、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−アリール、−ＮＺ１Ｚ２、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＮＺ１Ｚ２、アミノで置換された（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）−（３〜７員単環式複素環）、または−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）−（７〜１０員二環式複素環）、−（Ｈ２ＮＣ（Ｏ））で置換されたアリール、−（Ｈ２ＮＣ（Ｏ））で置換されたピリジル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニルまたは−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であって、それぞれが、非置換であるか、または１つ以上の−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−ハロ、ハロで置換された（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、ＨＯで置換された（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、アミノで置換された（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−ヒドロキシ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−（−（窒素含有３〜７員単環式複素環））、７〜１０員二環式複素環アミン、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０ア
ルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−アリール、−ベンジル、−（Ｈ２ＮＣ（Ｏ））で置換された（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、カルボキシで置換された（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ５−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）または−Ｃ１−Ｃ５アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）で置換されており；
Ｚ１およびＺ２は独立に、−Ｈ、または非置換もしくは１つ以上の−ハロ、−ＯＨもしくは−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）で置換された−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであって、Ｚ３およびＺ４は独立に、−Ｈ、または非置換もしくは１つ以上の−ハロ、−ヒドロキシ、もしくは−ＮＨ２で置換された−Ｃ１−Ｃ５アルキルであるか、あるいはＮ、Ｚ３およびＺ４が一緒になって−（窒素含有３〜７員単環式複素環）または−（窒素含有７〜１０員二環式複素環）を形成し；
あるいは、Ｎ、Ｚ１およびＺ２が一緒になって−（窒素含有３〜７員単環式複素環）または−（窒素含有７〜１０員二環式複素環）を形成する
ことを特徴とする方法。
【請求項１１】
勃起不全を治療または予防する方法であって、治療または予防を必要とする対象に、有効な量の式（ＩＩａ−１２３）：
【化１０】
2008503466.tif 000136
の化合物または薬学的に許容可能なその塩を投与することからなり、
前記式中、
Ｒ６は−ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は独立に、−水素、−ハロ、−ヒドロキシ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロで置換された（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−アリール、−ＮＨ２、アミノで置換された（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、ＮＯ２または−Ａ−Ｂであり；
Ａは、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−または−Ｃ（Ｓ）−であり；
Ｂは、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−（窒素含有３〜７員単環式複素環）、−（窒素含有７〜１０員二環式複素環）、−（３〜７員単環式複素環）、−（７〜１０員二環式複素環）、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−アリール、−ＮＺ１Ｚ２、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＮＺ１Ｚ２、アミノで置換された（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）−（３〜７員単環式複素環）、または−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）−（７〜１０員二環式複素環）、−（Ｈ２ＮＣ（Ｏ））で置換されたアリール、−（Ｈ２ＮＣ（Ｏ））で置換されたピリジル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−
フェニルまたは−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であって、それぞれが、非置換であるか、または１つ以上の−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−ハロ、ハロで置換された（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、ＨＯで置換された（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、アミノで置換された（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−ヒドロキシ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−（−（窒素含有３〜７員単環式複素環））、７〜１０員二環式複素環アミン、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−アリール、−ベンジル、−（Ｈ２ＮＣ（Ｏ））で置換された（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、カルボキシで置換された（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ５−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）または−Ｃ１−Ｃ５アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）で置換されており；
Ｚ１およびＺ２は独立に、−Ｈ、または非置換もしくは１つ以上の−ハロ、−ＯＨもしくは−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）で置換された−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであって、Ｚ３およびＺ４は独立に、−Ｈ、または非置換もしくは１つ以上の−ハロ、−ヒドロキシ、もしくは−ＮＨ２で置換された−Ｃ１−Ｃ５アルキルであるか、あるいはＮ、Ｚ３およびＺ４が一緒になって−（窒素含有３〜７員単環式複素環）または−（窒素含有７〜１０員二環式複素環）を形成し；
あるいは、Ｎ、Ｚ１およびＺ２が一緒になって−（窒素含有３〜７員単環式複素環）または−（窒素含有７〜１０員二環式複素環）を形成する
ことを特徴とする方法。
【請求項１２】
勃起不全を治療または予防する方法であって、治療または予防を必要とする対象に、有効な量の式（ＶＩ−１２３）：
【化１１】
2008503466.tif 000137
の化合物または薬学的に許容可能なその塩を投与することからなり、
前記式中、
Ｒ５は、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は独立に、−水素、−ハロ、−ヒドロキシ、−ＮＨ２ＮＯ２、または−Ａ−Ｂであり；
Ａは、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−または−Ｃ（Ｓ）−であり；
Ｂは、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−（窒素含有３〜７員単環式複素環）、−（窒素含有７〜１０員二環式複素環）、−（３〜７員単環式複素環）、−（７〜１０員二環式複素環）、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−アリール、−ＮＺ１Ｚ２、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＮＺ１Ｚ２、アミノで置換された（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）−（３〜７員単環式複素環）、または−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）−（７〜１０員二環式複
素環）、−（Ｈ２ＮＣ（Ｏ））−で置換されたアリール、−（Ｈ２ＮＣ（Ｏ））で置換されたピリジル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニルまたは−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であって、それぞれが、非置換であるか、または１つ以上の−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−ハロ、ハロで置換された−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、ＨＯで置換された−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、アミノで置換された−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−ヒドロキシ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−（窒素含有３〜７員単環式複素環）、７〜１０員二環式複素環アミン、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−アリール、−ベンジル、−（Ｈ２ＮＣ（Ｏ））で置換された（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、カルボキシで置換された（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ５−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）または−Ｃ１−Ｃ５アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）で置換されており；
Ｚ１およびＺ２は独立に、−Ｈ、または非置換もしくは１つ以上の−ハロ、−ＯＨもしくは−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）で置換された−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであって、Ｚ３およびＺ４は独立に、−Ｈ、または非置換もしくは１つ以上の−ハロ、−ヒドロキシ、もしくは−ＮＨ２で置換された−Ｃ１−Ｃ５アルキルであるか、あるいはＮ、Ｚ３およびＺ４が一緒になって−（窒素含有３〜７員単環式複素環）または−（窒素含有７〜１０員二環式複素環）を形成し；
あるいは、Ｎ、Ｚ１およびＺ２が一緒になって−（窒素含有３〜７員単環式複素環）または−（窒素含有７〜１０員二環式複素環）を形成し；
Ｒ１０は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（７〜１０員二環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−ＣＯＮＨＮＨ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−ＣＯＮＨＮＨ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−（３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−（３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−アリール、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−（３〜７員単環式複素環）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−（７〜１０員二環式複素環）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−（３〜７員単環式複素環）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−（７〜１０員二環式複素環）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｎ−（３〜７員単環式複素環）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−（７〜１０員二環式複素環）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）ｎ−フェニル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）ｎ−フェニル）（（ＣＨ２）ｑ−３〜７員単環式複素環）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）ｎ−フェニル）（（ＣＨ２）ｑ７〜１０員二環式複素環）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）ｎ−（３〜７員単環式複素環）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）ｎ−７〜１０員二環式複素環）２、または−ＳＯ２ＮＨ２であり；
ｎはそれぞれ０〜１０の整数であり；
ｑは０〜１０の整数である
ことを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
１．本発明の技術分野
本発明は、勃起不全または尿失禁を治療または予防する方法であって、治療または予防を必要とする対象に有効な量の本発明の化合物を投与することからなる方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本願は、２００４年６月１６日に出願された米国仮特許出願第６０／５８０，０４０号（その開示全体が参照によって本願に組み込まれる）の利益を主張する。
２．本発明の背景技術
勃起不全（「ＥＤ」）は重要な男性の健康問題である。その有病率を推定することは困難であるが、世界中で患者は約１５００万〜３０００万人と推測される。
【０００３】
勃起不全の病因学は複合的である場合があり、神経への機械的な外傷（前立腺切除術時など）を含む場合もあれば、糖尿病、心疾患、放射線、ある種の薬物、または老化に起因する場合もある。
【０００４】
尿失禁は、医療および一般社会のいずれの面においても、すべての年齢および健康状態の人々に影響する。尿失禁に苦しむ人は、尿路感染症、圧迫潰瘍、会陰の発疹および尿路性敗血症にも罹患しやすい可能性がある。心理社会的に、尿失禁は、後ろめたさ、社会的汚名、うつ、および入院リスクを伴う場合がある（ハーゾ（Ｈｅｒｚｏ）ら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｇｅｒｏｎｔｏｌ．Ｇｅｒｉａｔｒ．第９巻、ｐ．７４（１９８９））。
【０００５】
しかしながら、勃起不全または尿失禁を治療または予防する方法は当技術分野において依然必要とされている。
本願第２章におけるいかなる参照文献の引用も、該参照文献が先行技術であると承認するものではない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、勃起不全または尿失禁を治療または予防する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
３．発明の要約
１つの実施形態では、本発明は、勃起不全または尿失禁を治療または予防する方法であって、治療または予防を必要とする対象に、有効な量の式（Ｉ−１４９）：
【０００８】
【化１】
2008503466.tif 000002
【０００９】
の化合物または薬学的に許容可能なその塩を投与することからなる方法を提供し、前記式中、
Ｒ５は、Ｏ、ＮＨまたはＳであり；
Ｒ６は、−Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ５アルキルであり；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ハロ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（アリール）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＣＨ（ＮＲ１１Ｒ１２）−または−Ｎ（ＳＯ２Ｙ）−であって、Ｙは、−ＯＨ、−ＮＨ２、または−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）−（３〜７員単環式複素環）であり；
Ｒ１１およびＲ１２は独立に−水素または−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであるか、あるいは、Ｎ、Ｒ１１およびＲ１２が一緒になって、−（窒素含有３〜７員単環式複素環）を形成し；
Ｒ１は、−水素、−ハロ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（ハロで置換されたＣ１−Ｃ５アルキル）、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）、−アリール、−ＮＨ２、−（アミノで置換されたＣ１−Ｃ５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−ＮＯ２または−Ａ−Ｂであり；
Ａは、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−または−Ｃ−（Ｓ）−であり；
Ｂは、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−（３〜７員単環式複素環）、−（７〜１０員二環式複素環）、−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）、−アリール、−ＮＺ１Ｚ２、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＮＺ１Ｚ２、−（アミノで置換されたＣ１−Ｃ５アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−（３〜７員単環式複素環）、−（Ｈ２ＮＣ（Ｏ）で置換されたアリール）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニルまたは−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であって、−ＮＺ１Ｚ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２以外はそれぞれ、非置換であるか、または１以上の−（ヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ５アルキル）、−（アミノで置換されたＣ１−Ｃ５アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−ハロ、−ヒドロキシ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＺ１Ｚ２、−（窒素含有３〜７員単環式複素環）、−（窒素含有７〜１０員二環式複素環）、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−アリール、−ベンジル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、または−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ（各々が非置換であるかまたは−Ｃ１−Ｃ１０アルキルもしくは−（ヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ５アルキル）で置換されている）で置換
されており；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は独立に、−水素、−ハロ、−ヒドロキシ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（ハロで置換されたＣ１−Ｃ５アルキル）、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）、−アリール、−ＮＨ２、−（アミノで置換されたＣ１−Ｃ５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−ＮＯ２または−Ａ−Ｂであり；
Ｚ１およびＺ２は独立に、−水素、あるいは非置換または１以上の−ハロ、−ＯＨもしくは−ＮＺ３Ｚ４で置換された−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであって、Ｚ３およびＺ４は独立に、−水素、あるいは非置換または１以上の−ハロ、−ヒドロキシ、ベンジル、もしくは−ＮＨ２で置換された−Ｃ１−Ｃ５アルキルであるか、あるいは、Ｎ、Ｚ３およびＺ４が一緒になって−（窒素含有３〜７員単環式複素環）を形成し、
あるいはＮ、Ｚ１およびＺ２が一緒になって−（窒素含有３〜７員単環式複素環）を形成し；
ｎは０〜５の整数である
ことを特徴とする。
【００１０】
本発明は、勃起不全または尿失禁を治療または予防する方法であって、治療または予防を必要とする対象に、有効な量の式（ＩＶ−１４９）：
【００１１】
【化２】
2008503466.tif 000003
【００１２】
の化合物または薬学的に許容可能なその塩を投与することからなる方法をさらに提供し、前記式中、
Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｓ−であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は独立に、−水素、−ハロ、−ヒドロキシ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（ハロで置換されたＣ１−Ｃ５アルキル）、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）、−アリール、−ＮＨ２、−（アミノで置換されたＣ１−Ｃ５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−ＮＯ２または−Ａ−Ｂであり；
Ａは、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−または−Ｃ（Ｓ）−であり；
Ｂは、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−（３〜７員単環式複素環）、−（７〜１０員二環式複素環）、−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）、−アリール、−ＮＺ１Ｚ２、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＮＺ１Ｚ２、−（アミノで置換されたＣ１−Ｃ５アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）−（３〜７員単環式複素環）、−（Ｈ２ＮＣ（Ｏ）で置換されたアリール）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニルまたは−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であって、−ＮＺ１Ｚ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、もしくは−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２以外はそれぞれ、非置換であるか、または１以上の−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−ハロ、−ヒドロキシ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＺ１Ｚ２、−（窒素含有３〜７員単環式複素環）、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−アリール、−ベンジル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）または−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）で置換されており；
Ｚ１およびＺ２は独立に、−Ｈ、あるいは非置換または１以上の−ハロ、−ＯＨまたは−ＮＺ３Ｚ４で置換された−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであって、Ｚ３およびＺ４は独立に、−Ｈ、または非置換もしくは１以上の−ハロ、−ヒドロキシ、もしくは−ＮＨ２で置換された−Ｃ１−Ｃ５アルキルであるか、あるいは、Ｎ、Ｚ３およびＺ４が一緒になって、−（窒素含有３〜７員単環式複素環）を形成し、
あるいはＮ、Ｚ１およびＺ２が一緒になって、−（窒素含有３〜７員単環式複素環）を形成する
ことを特徴とする。
【００１３】
本発明は、勃起不全または尿失禁を治療または予防する方法であって、治療または予防を必要とする対象に、有効な量の式（Ｉ−１５２）：
【００１４】
【化３】
2008503466.tif 000004
【００１５】
の化合物または薬学的に許容可能なその塩を投与することからなる方法をさらに提供し、前記式中、
Ｒ１基、Ｒ２基、Ｒ３基およびＲ４基のうちの１つが−ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）であって、残りの基が同時に−Ｈであり；
Ｒ５およびＲ６は独立に、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−フェニルであって、前記−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−フェニルは、非置換であるか、または１つ以上の−ハロ、−ＯＨもしくは−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）で置換されており、Ｚ３およびＺ４は独立に、−Ｈ、または非置換もしくは１つ以上の−ハロ、−ヒドロキシもしくは−ＮＨ２で置換された−Ｃ１−Ｃ５アルキルであるか、あるいはＮ、Ｚ３およびＺ４が一緒になって窒素含有３〜７員単環式複素環を形成し、前記窒素含有３〜７員単環式複素環は、非置換であるか
、または１〜３個の−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−ハロ、−ハロで置換されたＣ１−Ｃ５アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、もしくは−ＮＯ２で置換されており、−Ｒａはそれぞれ独立に−Ｈ、−ベンジル、または−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり；
あるいは、Ｎ、Ｒ５およびＲ６が一緒になって窒素含有３〜７員単環式複素環を形成し、前記窒素含有３〜７員単環式複素環は、非置換であるか、または１〜３個の−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−ハロ、−ハロで置換されたＣ１−Ｃ５アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、もしくは−ＮＯ２で置換されており、−Ｒａはそれぞれ独立に−Ｈ、−ベンジル、または−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり；
ｎは２〜６の整数である
ことを特徴とする。
【００１６】
本発明は、勃起不全または尿失禁を治療または予防する方法であって、治療または予防を必要とする対象に、有効な量の式（ＩＩ−１５２）：
【００１７】
【化４】
2008503466.tif 000005
【００１８】
の化合物または薬学的に許容可能なその塩を投与することからなる方法をさらに提供し、前記式中、
Ｒ１基、Ｒ基２、Ｒ３基およびＲ４基のうちの１つが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）であって、残りの基が同時に−Ｈであり；
Ｒ５およびＲ６は独立に、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−フェニルであって、前記−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−フェニルは、非置換であるか、または１つ以上の−ハロ、−ＯＨもしくは−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）で置換されており、Ｚ３およびＺ４は独立に、−Ｈ、または非置換もしくは１つ以上の−ハロ、−ヒドロキシもしくは−ＮＨ２で置換された−Ｃ１−Ｃ５アルキルであるか、あるいはＮ、Ｚ３およびＺ４が一緒になって窒素含有３〜７員単環式複素環を形成し、前記窒素含有３〜７員単環式複素環は、非置換であるか、または１〜３個の−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−ハロ、−ハロで置換されたＣ１−Ｃ５アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、もしくは−ＮＯ２で置換されており、−Ｒａはそれぞれ独立に−Ｈ、−ベンジル、または−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり；
あるいは、Ｎ、Ｒ５およびＲ６が一緒になって窒素含有３〜７員単環式複素環を形成し、前記窒素含有３〜７員単環式複素環は、非置換であるか、または１〜３個の−Ｃ１−Ｃ５
アルキル、−ハロ、−ハロで置換されたＣ１−Ｃ５アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、もしくは−ＮＯ２で置換されており、−Ｒａはそれぞれ独立に−Ｈ、−ベンジル、または−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり；
ｎは２〜６の整数である
ことを特徴とする。
【００１９】
本発明は、勃起不全または尿失禁を治療または予防する方法であって、治療または予防を必要とする対象に、有効な量の式（Ｉ−１５３）：
【００２０】
【化５】
2008503466.tif 000006
【００２１】
の化合物または薬学的に許容可能なその塩を投与することからなる方法をさらに提供し、前記式中、
Ｒ１基、Ｒ基２、Ｒ３基およびＲ４基のうちの１つが−ＮＨＳＯ２（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）であって、残りの基が同時に−Ｈであり；
Ｒ５およびＲ６は独立に、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−フェニルであって、前記−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−フェニルは、非置換であるか、または１つ以上の−ハロ、−ＯＨもしくは−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）で置換されており、Ｚ３およびＺ４は独立に、−Ｈ、または非置換もしくは１つ以上の−ハロ、−ヒドロキシもしくは−ＮＨ２で置換された−Ｃ１−Ｃ５アルキルであるか、あるいはＮ、Ｚ３およびＺ４が一緒になって窒素含有３〜７員単環式複素環を形成し、前記窒素含有３〜７員単環式複素環は、非置換であるか、または１〜３個の−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−ハロ、−ハロで置換されたＣ１−Ｃ５アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、もしくは−ＮＯ２で置換されており、−Ｒａはそれぞれ独立に−Ｈ、−ベンジル、または−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり；
あるいは、Ｎ、Ｒ５およびＲ６が一緒になって窒素含有３〜７員単環式複素環を形成し、前記窒素含有３〜７員単環式複素環は、非置換であるか、または１〜３個の−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−ハロ、−ハロで置換されたＣ１−Ｃ５アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、もしくは−ＮＯ２で置換されており、−Ｒａはそれぞれ独立に−Ｈ、−ベンジル、または−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり；
ｎは１〜５の整数である
ことを特徴とする。
【００２２】
本発明は、勃起不全または尿失禁を治療または予防する方法であって、治療または予防を必要とする対象に、有効な量の式（Ｉ−１５４）：
【００２３】
【化６】
2008503466.tif 000007
【００２４】
の化合物または薬学的に許容可能なその塩を投与することからなる方法をさらに提供し、前記式中、
Ｒ２およびＲ３は水素であり；
Ｒ１基およびＲ４基のうち一方が−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ５Ｒ６であって、残りの基が水素であり；
Ｒ５およびＲ６は独立に、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−フェニルであって、前記−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−フェニルは、非置換であるか、または１つ以上の−ハロ、−ＯＨもしくは−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）で置換されており、Ｚ３およびＺ４は独立に、−Ｈ、または非置換もしくは１つ以上の−ハロ、−ヒドロキシもしくは−ＮＨ２で置換された−Ｃ１−Ｃ５アルキルであるか、あるいはＮ、Ｚ３およびＺ４が一緒になって窒素含有３〜７員単環式複素環を形成し、前記窒素含有３〜７員単環式複素環は、非置換であるか、または１〜３個の−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−ハロ、−ハロで置換されたＣ１−Ｃ５アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、もしくは−ＮＯ２で置換されており、−Ｒａはそれぞれ独立に−Ｈ、−ベンジル、または−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり；
あるいは、Ｎ、Ｒ５およびＲ６が一緒になって窒素含有３〜７員単環式複素環を形成し、前記窒素含有３〜７員単環式複素環は、非置換であるか、または１〜３個の−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−ハロ、−ハロで置換されたＣ１−Ｃ５アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、もしくは−ＮＯ２で置換されており、−Ｒａはそれぞれ独立に−Ｈ、−ベンジル、または−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり；
ｎは１〜６の整数である
ことを特徴とする。
【００２５】
本発明は、勃起不全または尿失禁を治療または予防する方法であって、治療または予防を必要とする対象に、有効な量の式（ＩＩ−１５４）：
【００２６】
【化７】
2008503466.tif 000008
【００２７】
の化合物または薬学的に許容可能なその塩を投与することからなる方法をさらに提供し、前記式中、
Ｒ１基、Ｒ基２、Ｒ３基およびＲ４基のうちの１つが−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＺ１Ｚ２であって、残りの基が同時に水素であり；
Ｚ１およびＺ２のうち一方が、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−フェニルであり、Ｚ１およびＺ２のうち他方が−フェニルであって、それぞれの場合の−フェニルは、非置換であるか、または１つ以上の−ハロ、−ＯＨもしくは−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）で置換されており、Ｎ、Ｚ３およびＺ４は一緒になって窒素含有３〜７員単環式複素環を形成し、前記窒素含有３〜７員単環式複素環は、非置換であるか、または１〜３個の−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−ハロ、−ハロで置換されたＣ１−Ｃ５アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、もしくは−ＮＯ２で置換されており、−Ｒａはそれぞれ独立に−Ｈ、−ベンジル、または−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり；
あるいは、Ｎ、Ｚ１およびＺ２が一緒になって窒素含有３〜７員単環式複素環を形成し、前記窒素含有３〜７員単環式複素環は、１〜３個の−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−ハロ、−ハロで置換されたＣ１−Ｃ５アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、もしくは−ＮＯ２で置換されており、−Ｒａはそれぞれ独立に−Ｈ、−ベンジル、または−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり；
ｎは１〜６の整数である
ことを特徴とする。
【００２８】
本発明は、勃起不全または尿失禁を治療または予防する方法であって、治療または予防を必要とする対象に、有効な量の式（ＩＩ−１２３）：
【００２９】
【化８】
2008503466.tif 000009
【００３０】
の化合物または薬学的に許容可能なその塩を投与することからなる方法をさらに提供し、前記式中、
Ｒ５は、Ｏ、ＮＨまたはＳであり；
Ｒ６は、−ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ハロ）−、−（Ｃ（ＯＨ）（（ＣＨ２）ｎＣＨ３））−、−（Ｃ（ＯＨ）（アリール））−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＣＨ（ＮＲ１１Ｒ１２）−または−Ｎ（ＳＯ２Ｙ）−であり、Ｙは、−ＯＨ、−ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）−（３〜７員単環式複素環）、または−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）−（７〜１０員二環式複素環）であり、ｎは０〜５の整数であり；
Ｒ１１およびＲ１２は独立に、−水素または−Ｃ１−Ｃ９アルキルであるか、あるいは、Ｎ、Ｒ１１およびＲ１２が一緒になって、−（窒素含有３〜７員単環式複素環）または−（窒素含有７〜１０員二環式複素環）を形成し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は独立に、−水素、−ハロ、−ヒドロキシ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロで置換された（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−アリール、−ＮＨ２、アミノで置換された（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、ＮＯ２または−Ａ−Ｂであり；
Ａは、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−または−Ｃ（Ｓ）−であり；
Ｂは、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−（窒素含有３〜７員単環式複素環）、−（窒素含有７〜１０員二環式複素環）、−（３〜７員単環式複素環）、−（７〜１０員二環式複素環）、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−アリール、−ＮＺ１Ｚ２、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＮＺ１Ｚ２、アミノで置換された（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）−（３〜７員単環式複素環）、または−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）−（７〜１０員二環式複素環）、−（Ｈ２ＮＣ（Ｏ））で置換されたアリール、−（Ｈ２ＮＣ（Ｏ））で置換されたピリジル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニルまたは−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であって、それぞれが、非置換であるか、または１つ以上の−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−ハロ、ハロで置換された（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、ＨＯで置換された（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、アミノで置換された（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−ヒドロキシ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−（−（窒素含有３〜７員単環式複
素環））、７〜１０員二環式複素環アミン、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−アリール、−ベンジル、−（Ｈ２ＮＣ（Ｏ））で置換された（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、カルボキシで置換された（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ５−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）または−Ｃ１−Ｃ５アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）で置換されており；
Ｚ１およびＺ２は独立に、−Ｈ、または非置換もしくは１つ以上の−ハロ、−ＯＨもしくは−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）で置換された−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであって、Ｚ３およびＺ４は独立に、−Ｈ、または非置換もしくは１つ以上の−ハロ、−ヒドロキシ、もしくは−ＮＨ２で置換された−Ｃ１−Ｃ５アルキルであるか、あるいはＮ、Ｚ３およびＺ４が一緒になって−（窒素含有３〜７員単環式複素環）または−（窒素含有７〜１０員二環式複素環）を形成し；
あるいは、Ｎ、Ｚ１およびＺ２が一緒になって−（窒素含有３〜７員単環式複素環）または−（窒素含有７〜１０員二環式複素環）を形成する
ことを特徴とする。
【００３１】
本発明は、勃起不全または尿失禁を治療または予防する方法であって、治療または予防を必要とする対象に、有効な量の式（ＩＩａ−１２３）：
【００３２】
【化９】
2008503466.tif 000010
【００３３】
の化合物または薬学的に許容可能なその塩を投与することからなる方法をさらに提供し、前記式中、
Ｒ６は−ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は独立に、−水素、−ハロ、−ヒドロキシ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロで置換された（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−アリール、−ＮＨ２、アミノで置換された（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、ＮＯ２または−Ａ−Ｂであり；
Ａは、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−または−Ｃ（Ｓ）−であり；
Ｂは、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−（窒素含有３〜７員単環式複素環）、−（窒素含有７〜１０員二環式複素環）、−（３〜７員単環式複素環）、−（７〜１０員二環式複素環）、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−アリール、−ＮＺ１Ｚ２、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＮＺ１Ｚ２、アミノで置換された（Ｃ１−Ｃ５アルキ
ル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）−（３〜７員単環式複素環）、または−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）−（７〜１０員二環式複素環）、−（Ｈ２ＮＣ（Ｏ））で置換されたアリール、−（Ｈ２ＮＣ（Ｏ））で置換されたピリジル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニルまたは−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であって、それぞれが、非置換であるか、または１つ以上の−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−ハロ、ハロで置換された（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、ＨＯで置換された（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、アミノで置換された（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−ヒドロキシ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−（−（窒素含有３〜７員単環式複素環））、７〜１０員二環式複素環アミン、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−アリール、−ベンジル、−（Ｈ２ＮＣ（Ｏ））で置換された（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、カルボキシで置換された（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ５−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）または−Ｃ１−Ｃ５アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）で置換されており；
Ｚ１およびＺ２は独立に、−Ｈ、または非置換もしくは１つ以上の−ハロ、−ＯＨもしくは−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）で置換された−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであって、Ｚ３およびＺ４は独立に、−Ｈ、または非置換もしくは１つ以上の−ハロ、−ヒドロキシ、もしくは−ＮＨ２で置換された−Ｃ１−Ｃ５アルキルであるか、あるいはＮ、Ｚ３およびＺ４が一緒になって−（窒素含有３〜７員単環式複素環）または−（窒素含有７〜１０員二環式複素環）を形成し；
あるいは、Ｎ、Ｚ１およびＺ２が一緒になって−（窒素含有３〜７員単環式複素環）または−（窒素含有７〜１０員二環式複素環）を形成する
ことを特徴とする。
【００３４】
本発明は、勃起不全または尿失禁を治療または予防する方法であって、治療または予防を必要とする対象に、有効な量の式（ＶＩ−１２３）：
【００３５】
【化１０】
2008503466.tif 000011
【００３６】
の化合物または薬学的に許容可能なその塩を投与することからなる方法をさらに提供し、前記式中、
Ｒ５は、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は独立に、−水素、−ハロ、−ヒドロキシ、−ＮＨ２ＮＯ２、または−Ａ−Ｂであり；
Ａは、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル
）−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−または−Ｃ（Ｓ）−であり；
Ｂは、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−（窒素含有３〜７員単環式複素環）、−（窒素含有７〜１０員二環式複素環）、−（３〜７員単環式複素環）、−（７〜１０員二環式複素環）、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−アリール、−ＮＺ１Ｚ２、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＮＺ１Ｚ２、アミノで置換された（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）−（３〜７員単環式複素環）、または−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）−（７〜１０員二環式複素環）、−（Ｈ２ＮＣ（Ｏ））−で置換されたアリール、−（Ｈ２ＮＣ（Ｏ））で置換されたピリジル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニルまたは−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であって、それぞれが、非置換であるか、または１つ以上の−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−ハロ、ハロで置換された−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、ＨＯで置換された−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、アミノで置換された−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−ヒドロキシ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−（窒素含有３〜７員単環式複素環）、７〜１０員二環式複素環アミン、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−アリール、−ベンジル、−（Ｈ２ＮＣ（Ｏ））で置換された（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、カルボキシで置換された（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ５−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）または−Ｃ１−Ｃ５アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）で置換されており；
Ｚ１およびＺ２は独立に、−Ｈ、または非置換もしくは１つ以上の−ハロ、−ＯＨもしくは−Ｎ（Ｚ３）（Ｚ４）で置換された−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであって、Ｚ３およびＺ４は独立に、−Ｈ、または非置換もしくは１つ以上の−ハロ、−ヒドロキシ、もしくは−ＮＨ２で置換された−Ｃ１−Ｃ５アルキルであるか、あるいはＮ、Ｚ３およびＺ４が一緒になって−（窒素含有３〜７員単環式複素環）または−（窒素含有７〜１０員二環式複素環）を形成し；
あるいは、Ｎ、Ｚ１およびＺ２が一緒になって−（窒素含有３〜７員単環式複素環）または−（窒素含有７〜１０員二環式複素環）を形成し；
Ｒ１０は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（７〜１０員二環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−ＣＯＮＨＮＨ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−ＣＯＮＨＮＨ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−（３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−（３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−アリール、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−（３〜７員単環式複素環）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−（７〜１０員二環式複素環）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−（３〜７員単環式複素環）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−（７〜１０員二環式複素環）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｎ−（３〜７員単環式複素環）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−（７〜１０員二環式複素環）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）ｎ−フェニル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）ｎ−フェニル）（（ＣＨ２）ｑ−３〜７員単環式複素環）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）ｎ−フェニ
ル）（（ＣＨ２）ｑ７〜１０員二環式複素環）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）ｎ−（３〜７員単環式複素環）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）ｎ−７〜１０員二環式複素環）２、または−ＳＯ２ＮＨ２であり；
ｎはそれぞれ０〜１０の整数であり；
ｑは０〜１０の整数である
ことを特徴とする。
【００３７】
本明細書で使用されるように、式（Ｉ−１４９）、式（ＩＶ−１４９）、式（Ｉ−１５２）、式（ＩＩ−１５２）、式（Ｉ−１５３）、式（Ｉ−１５４）、式（ＩＩ−１５４）、式（ＩＩ−１２３）、式（ＩＩａ−１２３）または式（ＶＩ−１２３）の化合物、あるいは薬学的に許容可能なその塩は、「本発明の化合物」である。
【００３８】
本発明の化合物は、対象において勃起不全または尿失禁を治療または予防するのに有用である。
本発明の詳細について、以下に添付する説明において述べる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３９】
４．発明の詳細な説明
４．１  式（Ｉ−１４９）の化合物
上述のように、本発明は、勃起不全または尿失禁を治療または予防する方法であって、治療または予防を必要とする対象に、有効な量の式（Ｉ−１４９）の化合物：
【００４０】
【化１１】
2008503466.tif 000012
【００４１】
（式中、ＸおよびＲ１−Ｒ１０は式（Ｉ−１４９）の化合物について上記に定義される）または薬学的に許容可能なその塩を投与することからなる方法を包含する。
１つの実施形態では、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ハロ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（−アリール）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−または−ＣＨ（ＮＲ１１Ｒ１２）−であり、前記式中、ｎは０〜５の整数である。
【００４２】
１つの実施形態では、Ｒ５はＯである。
別の実施形態では、Ｒ５はＳである。
さらなる実施形態では、Ｒ５はＮＨである。
【００４３】
別の実施形態では、Ｘは−Ｎ（ＳＯ２Ｙ）−である。
１つの実施形態では、Ａは−ＳＯ２−または−ＳＯ２ＮＨ−である。
別の実施形態では、Ｂは、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−（３〜７員単環式複素環）、−（７〜１０員二環式複素環）、−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）、−アリール、−ＮＺ１Ｚ２、−（アミノで置換されたＣ１−Ｃ５アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−（３〜７員単環式複素環）、−（Ｈ２ＮＣ（Ｏ）で置換されたアリール）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニルであって、−ＮＺ１Ｚ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、もしくは−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２以外は、それぞれが、非置換であるか、または１つ以上の−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−ハロ、−ヒドロキシ、−ＮＯ２、−ＮＺ１Ｚ２、−（窒素含有３〜７員単環式複素環）、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−アリール、−ベンジル、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ５アルキルまたは−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ５アルキルで置換されている。
【００４４】
別の実施形態では、Ｂは、−（３〜７員単環式複素環）または−ＮＺ１Ｚ２であり、−（３〜７員単環式複素環）は非置換であるかまたは１以上の−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）もしくは−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換されている。
【００４５】
別の実施形態では、Ｒ１−Ｒ４は水素である。
さらなる実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうち少なくとも１つは水素以外である。
【００４６】
他の例示的実施形態では、式（Ｉ−１４９）の化合物中のＲ５およびＸは以下の：
【００４７】
【表１】
2008503466.tif 000013
2008503466.tif 000014
に述べるとおり、ならびに薬学的に許容可能なその塩である。
【００４８】
別の実施形態では、式（Ｉ−１４９）の化合物は、式（８−１４９）：
【００４９】
【化１２】
2008503466.tif 000015
および薬学的に許容可能なその塩を有し、
前記式中、
Ｒ９は−水素または−Ａ−Ｂであり；
Ａは、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、または−ＮＨＣ（Ｏ）−であり；
Ｂは、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（３〜７員単環式複素環）、−（７〜１０員二環式複素環）、−ＮＺ１Ｚ２、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＮＺ１Ｚ２、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−（３〜７員単環式複素環）、または−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であって、−ＮＺ１Ｚ２および−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２以外はそれぞれ、非置換であるか、または１つ以上の−ＣＮ、−ＮＺ１Ｚ２、−（窒素含有３〜７員単環式複素環）、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−アリール、−ベンジル、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、または−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）であり；
Ｚ１およびＺ２は独立に、−水素、または非置換もしくは１つ以上の−ヒドロキシもしくは−ＮＺ３Ｚ４で置換された−Ｃ１−Ｃ８アルキルであって、Ｚ３およびＺ４は独立に、−Ｈ、または非置換もしくは１つ以上の−ヒドロキシ、−ベンジル、もしくは−ＮＨ２で置換された−Ｃ１−Ｃ５アルキルであるか、あるいはＮ、Ｚ３およびＺ４が一緒になって−（窒素含有３〜７員単環式複素環）を形成し；
あるいは、Ｎ、Ｚ１およびＺ２が一緒になって−（窒素含有３〜７員単環式複素環）を形成する。
【００５０】
式（８−１４９）の化合物の例示的実施例は以下の：
【００５１】
【表２】
2008503466.tif 000016
および薬学的に許容可能なその塩として示される。
【００５２】
１つの実施形態では、上記の例示的実施例は、そのカンファスルホン酸塩の形態である。
別の実施形態では、式（Ｉ−１４９）の化合物は、式１３−１４９：
【００５３】
【化１３】
2008503466.tif 000017
および薬学的に許容可能なその塩を有し、
前記式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は式（Ｉ−１４９）について上記に定義された通りである。
【００５４】
１つの実施形態では、Ｒ９は−Ａ−Ｂであり、−Ａ−は−ＳＯ２−または−ＳＯ２ＮＨ−である。
別の実施形態では、Ｒ１−Ｒ４はそれぞれ水素である。
【００５５】
さらなる実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうち少なくとも１つは水素以外である。
１つの実施形態では、Ａは−ＣＯＮＨ−以外である。
【００５６】
別の実施形態では、式（Ｉ−１４９）の化合物は、式２２−１４９：
【００５７】
【化１４】
2008503466.tif 000018
および薬学的に許容可能なその塩を有し、
前記式中、
Ｒ１−Ｒ４およびＲ７−Ｒ１０は式（Ｉ−１４９）について上記に定義された通りである。
【００５８】
１つの実施形態では、Ｒ９は−Ａ−Ｂであり、−Ａ−は−ＳＯ２−または−ＳＯ２ＮＨ−である。
別の実施形態では、Ｒ１−Ｒ４はそれぞれ水素である。
【００５９】
さらなる実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうち少なくとも１つは水素以外である。
別の実施形態では、式（Ｉ−１４９）の化合物は、式３７−１４９：
【００６０】
【化１５】
2008503466.tif 000019
および薬学的に許容可能なその塩を有し、
前記式中、
Ｒ１−Ｒ４およびＲ７−Ｒ１０は式（Ｉ−１４９）について上記に定義された通りである。
【００６１】
１つの実施形態では、Ｒ１−Ｒ４はそれぞれ水素である。
別の実施形態では、Ｒ９は−Ａ−Ｂであり、−Ａ−は−ＳＯ２−または−ＳＯ２ＮＨ−である。
【００６２】
さらなる実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうち少なくとも１つは水素以外である。
別の実施形態では、式（Ｉ−１４９）の化合物は、式４０−１４９：
【００６３】
【化１６】
2008503466.tif 000020
および薬学的に許容可能なその塩を有し、
前記式中、
Ｒ１−Ｒ４およびＲ７−Ｒ１０は式（Ｉ−１４９）について上記に定義された通りであ
る。
【００６４】
１つの実施形態では、Ｒ１−Ｒ４はそれぞれ水素である。
１つの実施形態では、Ｒ９は−Ａ−Ｂであり、−Ａ−は−ＳＯ２−または−ＳＯ２ＮＨ−である。
【００６５】
さらなる実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうち少なくとも１つは水素以外である。
別の実施形態では、式（Ｉ−１４９）の化合物は、式（Ｉａ−１４９）：
【００６６】
【化１７】
2008503466.tif 000021
および薬学的に許容可能なその塩を有し、
前記式中、
Ｒ８およびＲ９は式（Ｉ−１４９）の化合物について上記に定義された通りである。
【００６７】
１つの実施形態では、式（Ｉａ−１４９）の化合物は、Ｒ８が−Ｈ、Ｒ９が−Ａ−Ｂであって、Ａが−ＳＯ２−、Ｂが−ＮＺ１Ｚ２または−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＮＺ１Ｚ２であるものである。
【００６８】
式（Ｉａ−１４９）の化合物の例示的実施例は以下の：
【００６９】
【表３】
2008503466.tif 000022
および薬学的に許容可能なその塩として示される。
【００７０】
１つの実施形態では、上記の例示的実施例は、そのカンファスルホン酸塩の形態である。
別の実施形態では、式（１−１４９）の化合物は、式（Ｉｂ−１４９）：
【００７１】
【化１８】
2008503466.tif 000023
および薬学的に許容可能なその塩を有し、
前記式中、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は式（Ｉ−１４９）の化合物について上記に定義された通りである。
【００７２】
式（Ｉｂ−１４９）の化合物の例示的実施例は以下の：
【００７３】
【表４】
2008503466.tif 000024
および薬学的に許容可能なその塩として示される。
【００７４】
別の実施形態では、式（Ｉ−１４９）の化合物は、式（Ｉｃ−１４９）：
【００７５】
【化１９】
2008503466.tif 000025
および薬学的に許容可能なその塩を有し、
前記式中、ＸおよびＲ９は式（Ｉ−１４９）の化合物について上記に定義された通りである。
【００７６】
式（Ｉｃ−１４９）の化合物の例示的実施例は以下の：
【００７７】
【表５】
2008503466.tif 000026
および薬学的に許容可能なその塩として示される。
【００７８】
別の実施形態では、式（Ｉ−１４９）の化合物は、式（Ｉｄ−１４９）：
【００７９】
【化２０】
2008503466.tif 000027
および薬学的に許容可能なその塩を有し、
前記式中、Ｂは式（Ｉ−１４９）の化合物について上記に定義された通りである。
【００８０】
１つの実施形態では、Ｂは−ＮＺ１Ｚ２または−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＮＺ１Ｚ２である。
４．２  式（ＩＩ−１４９）の化合物
別の実施形態では、式（Ｉ−１４９）の化合物は、式（ＩＩ−１４９）：
【００８１】
【化２１】
2008503466.tif 000028
および薬学的に許容可能なその塩を有し、
前記式中、
Ｒ１は、−水素、−ハロ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（ハロで置換されたＣ１−Ｃ５アルキル）、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）、−アリール、−ＮＨ２、−（アミノで置換されたＣ１−Ｃ５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−ＮＯ２または−Ａ’−Ｂ’であり；
Ａ’は、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−または−Ｃ（Ｓ）−であり；
Ｂ’は、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−（３〜７員単環式複素環）、−（７〜１０員二環式複素環）、−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）、−アリール、−（アミノで置換されたＣ１−Ｃ５アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）（３〜７員単環式複素環）、−（Ｈ２ＮＣ（Ｏ）で置換されたアリール）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ
、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニルまたは−ＮＺ１Ｚ２であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、式（Ｉ−１４９）の化合物について上記に定義された通りである。
【００８２】
１つの実施形態では、Ｂ’は−（窒素含有３〜７員単環式複素環）である。
さらなる実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうち少なくとも１つは、水素ではない。
【００８３】
別の実施形態では、Ｒ２、Ｒ４およびＲ１０のうち少なくとも１つが水素以外である。
４．３  式（ＩＩＩ−１４９）の化合物
別の実施形態では、式（Ｉ−１４９）の化合物は、式（ＩＩＩ−１４９）：
【００８４】
【化２２】
2008503466.tif 000029
および薬学的に許容可能なその塩を有し、
前記式中、
Ｘは−ＣＨ２−または−Ｏ−であり；
Ｒ２およびＲ３は独立に、−水素、−ハロ、−ヒドロキシ、−（ハロで置換されたＣ１−Ｃ５アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）であり；
Ｒ８およびＲ９は独立に−水素または−Ａ−Ｂであり；
Ａは、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）−であり；
Ｂは、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−ＮＺ１Ｚ２、−（３〜７員単環式複素環）、または−（７〜１０員二環式複素環）であって、−ＮＺ１Ｚ２以外はそれぞれ、非置換であるか、または、それぞれ非置換または−Ｃ１−Ｃ１０アルキルもしくは−（ヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ５アルキル）で置換された１以上の−（ヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ５アルキル）、−（アミノで置換されたＣ１−Ｃ５アルキル）、−（窒素含有３〜７員単環式複素環）、または−（窒素含有７〜１０員二環式複素環）で置換されており；
Ｚ１およびＺ２は独立に、−水素、あるいは非置換または１以上の−ヒドロキシもしくは−ＮＺ３Ｚ４で置換された−Ｃ１−Ｃ８アルキルであって、Ｚ３およびＺ４は独立に、−Ｈ、または非置換もしくは１以上の−ヒドロキシもしくは−ＮＨ２で置換された−Ｃ１−Ｃ５アルキルであるか、あるいは、Ｎ、Ｚ３およびＺ４が一緒になって−（窒素含有３〜７員単環式複素環）を形成し、
あるいはＮ、Ｚ１およびＺ２が一緒になって−（窒素含有３〜７員単環式複素環）を形成する。
【００８５】
１つの実施形態では、−Ｘ−は−ＣＨ２−である。
別の実施形態では、−Ｘ−は−Ｏ−である。
１つの実施形態では、Ｒ８は水素であり、Ｒ９は−Ａ−Ｂである。
【００８６】
別の実施形態では、Ｒ８は−Ａ−Ｂであり、Ｒ９は水素である。
１つの実施形態では、Ｒ８が水素でＲ９が−Ａ−Ｂであるか、Ｒ８が−Ａ−ＢでＲ９が水素であるかのいずれかである。
【００８７】
さらに別の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３およびＲ８が水素でＲ９が−Ａ−Ｂであり、Ａは−ＳＯ２−または−ＳＯ２ＮＨ−である。
さらなる実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８およびＲ９のうち少なくとも１つが水素ではない。
【００８８】
４．４  式（ＩＶ−１４９）の化合物
本発明は、勃起不全または尿失禁を治療または予防する方法であって、治療または予防を必要とする対象に、有効な量の式（ＩＶ−１４９）の化合物：
【００８９】
【化２３】
2008503466.tif 000030
または薬学的に許容可能なその塩を投与することからなる方法をさらに提供し、
上記式中：
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、式（ＩＶ−１４９）の化合物について上記に定義された通りである。
【００９０】
１つの実施形態では、Ｒ９は−Ａ−Ｂであり、−Ａ−は−ＳＯ２−または−ＳＯ２ＮＨ−である。
別の実施形態では、Ｒ１−Ｒ４は水素である。
【００９１】
さらなる実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうち少なくとも１つが、水素以外である。
１つの実施形態では、Ｘは−ＣＨ２−でＲ９は−Ａ−Ｂであり、−Ａ−は−ＳＯ２−または−ＳＯ２ＮＨ−である。
【００９２】
別の実施形態では、Ｘは−ＣＨ２−でＲ１−Ｒ４は水素である。
さらなる実施形態では、Ｘは−ＣＨ２−であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８
、Ｒ９およびＲ１０のうち少なくとも１つは、水素以外である。
【００９３】
１つの実施形態では、Ｘは−Ｏ−でＲ１−Ｒ４は水素である。
別の実施形態では、Ｘは−Ｏ−でＲ９は−Ａ−Ｂであり、−Ａ−は−ＳＯ２−または−ＳＯ２ＮＨ−である。
【００９４】
さらなる実施形態では、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうち少なくとも１つは、水素以外である。
１つの実施形態では、Ｘは−ＮＨ−でＲ１−Ｒ４は水素である。
【００９５】
１つの実施形態では、Ｘは−ＮＨ−でＲ９は−Ａ−Ｂであり、−Ａ−は−ＳＯ２−または−ＳＯ２ＮＨ−である。
さらなる実施形態では、Ｘは−ＮＨ−であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうち少なくとも１つは、水素以外である。
【００９６】
１つの実施形態では、Ｘは−Ｓ−でＲ１−Ｒ４は水素である。
１つの実施形態では、Ｘは−Ｓ−でＲ９は−Ａ−Ｂであり、−Ａ−は−ＳＯ２−または−ＳＯ２ＮＨ−である。
【００９７】
さらなる実施形態では、Ｘは−Ｓ−であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうち少なくとも１つは、水素以外である。
４．５  式（Ｉ−１５２）の化合物
本発明は、勃起不全または尿失禁を治療または予防する方法であって、治療または予防を必要とする対象に、有効な量の式（Ｉ−１５２）の化合物：
【００９８】
【化２４】
2008503466.tif 000031
または薬学的に許容可能なその塩を投与することからなる方法を提供し、
上記式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は式（Ｉ−１５２）の化合物について上記に定義された通りである。
【００９９】
１つの実施形態では、Ｒ１は−ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素である。
別の実施形態では、Ｒ２は−ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）であり、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素である。
【０１００】
別の実施形態では、Ｒ３は−ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４はそれぞれ水素である。
さらに別の実施形態では、Ｒ４は−ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ水素である。
【０１０１】
別の実施形態では、ｎは２である。
さらに別の実施形態では、ｎは３である。
まだ別の実施形態では、ｎは４である。
【０１０２】
さらなる実施形態では、ｎは５である。
別の実施形態では、ｎは６である。
様々な実施形態において、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）は：
【０１０３】
【化２５】
2008503466.tif 000032
である。
【０１０４】
式（Ｉ−１５２）の化合物の例示的実施例は、以下に示す式（Ｉａ−１５２）の化合物：
【０１０５】
【化２６】
2008503466.tif 000033
および薬学的に許容可能なその塩、
【０１０６】
【表６】
2008503466.tif 000034
および薬学的に許容可能なその塩を含む。
【０１０７】
式（Ｉ−１５２）の化合物の他の例示的実施例は、以下に示す式（Ｉｂ−１５２）の化合物：
【０１０８】
【化２７】
2008503466.tif 000035
および薬学的に許容可能なその塩、
【０１０９】
【表７】
2008503466.tif 000036
および薬学的に許容可能なその塩を含む。
【０１１０】
式（Ｉ−１５２）の化合物の他の例示的実施例は、以下に示す式（Ｉｃ−１５２）の化合物：
【０１１１】
【化２８】
2008503466.tif 000037
および薬学的に許容可能なその塩、
【０１１２】
【表８】
2008503466.tif 000038
および薬学的に許容可能なその塩を含む。
【０１１３】
式（Ｉ−１５２）の化合物の他の例示的実施例は、以下に示す式（Ｉｄ−１５２）の化合物：
【０１１４】
【化２９】
2008503466.tif 000039
および薬学的に許容可能なその塩、
【０１１５】
【表９】
2008503466.tif 000040
および薬学的に許容可能なその塩を含む。
【０１１６】
４．６  式（ＩＩ−１５２）の化合物
本発明は、勃起不全または尿失禁を治療または予防する方法であって、治療または予防
を必要とする対象に、有効な量の式（ＩＩ−１５２）の化合物：
【０１１７】
【化３０】
2008503466.tif 000041
または薬学的に許容可能なその塩を投与することからなる方法を提供し、
上記式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は式（ＩＩ−１５２）の化合物について上記に定義された通りである。
【０１１８】
１つの実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素である。
別の実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）であり、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素である。
【０１１９】
別の実施形態では、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４はそれぞれ水素である。
さらに別の実施形態では、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ水素である。
【０１２０】
別の実施形態では、ｎは２である。
さらに別の実施形態では、ｎは３である。
なお別の実施形態では、ｎは４である。
【０１２１】
さらなる実施形態では、ｎは５である。
様々な実施形態において、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）は：
【０１２２】
【化３１】
2008503466.tif 000042
である。
【０１２３】
式（ＩＩ−１５２）の化合物の例示的実施例は、以下に示す式（ＩＩａ−１５２）の化合物：
【０１２４】
【化３２】
2008503466.tif 000043
および薬学的に許容可能なその塩、
【０１２５】
【表１０】
2008503466.tif 000044
および薬学的に許容可能なその塩を含む。
【０１２６】
式（ＩＩ−１５２）の化合物の他の例示的実施例は、以下に示す式（ＩＩｂ−１５２）の化合物：
【０１２７】
【化３３】
2008503466.tif 000045
および薬学的に許容可能なその塩、
【０１２８】
【表１１】
2008503466.tif 000046
および薬学的に許容可能なその塩を含む。
【０１２９】
式（ＩＩ−１５２）の化合物の他の例示的実施例は、以下に示す式（ＩＩｃ−１５２）の化合物：
【０１３０】
【化３４】
2008503466.tif 000047
および薬学的に許容可能なその塩、
【０１３１】
【表１２】
2008503466.tif 000048
および薬学的に許容可能なその塩を含む。
【０１３２】
式（ＩＩ−１５２）の化合物の他の例示的実施例は、以下に示す式（ＩＩｄ−１５２）の化合物：
【０１３３】
【化３５】
2008503466.tif 000049
および薬学的に許容可能なその塩、
【０１３４】
【表１３】
2008503466.tif 000050
および薬学的に許容可能なその塩を含む。
【０１３５】
４．７  式（Ｉ−１５３）の化合物
本発明は、勃起不全または尿失禁を治療または予防する方法であって、治療または予防を必要とする対象に、有効な量の式（Ｉ−１５３）の化合物：
【０１３６】
【化３６】
2008503466.tif 000051
または薬学的に許容可能なその塩を投与することからなる方法を提供し、
上記式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は式（Ｉ−１５３）の化合物について上記に定義された通りである。
【０１３７】
１つの実施形態では、Ｒ１は−ＮＨＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素である。
別の実施形態では、Ｒ２は−ＮＨＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）であり、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素である。
【０１３８】
別の実施形態では、Ｒ３は−ＮＨＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４はそれぞれ水素である。
さらに別の実施形態では、Ｒ４は−ＮＨＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ水素である。
【０１３９】
１つの実施形態では、ｎは１である。
別の実施形態では、ｎは２である。
さらに別の実施形態では、ｎは３である。
【０１４０】
さらに別の実施形態では、ｎは４である。
さらなる実施形態では、ｎは５である。
様々な実施形態において、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）は：
【０１４１】
【化３７】
2008503466.tif 000052
である。
【０１４２】
式（Ｉ−１５３）の化合物の例示的実施例は、以下に示す式（Ｉａ−１５３）の化合物：
【０１４３】
【化３８】
2008503466.tif 000053
および薬学的に許容可能なその塩、
【０１４４】
【表１４】
2008503466.tif 000054
および薬学的に許容可能なその塩を含む。
【０１４５】
式（Ｉ−１５３）の化合物の他の例示的実施例は、以下に示す式（Ｉｂ−１５３）の化合物：
【０１４６】
【化３９】
2008503466.tif 000055
および薬学的に許容可能なその塩、
【０１４７】
【表１５】
2008503466.tif 000056
および薬学的に許容可能なその塩を含む。
【０１４８】
式（Ｉ−１５３）の化合物の他の例示的実施例は、以下に示す式（Ｉｃ−１５３）の化合物：
【０１４９】
【化４０】
2008503466.tif 000057
および薬学的に許容可能なその塩、
【０１５０】
【表１６】
2008503466.tif 000058
および薬学的に許容可能なその塩を含む。
【０１５１】
式（Ｉ−１５３）の化合物の他の例示的実施例は、以下に示す式（Ｉｄ−１５３）の化合物：
【０１５２】
【化４１】
2008503466.tif 000059
および薬学的に許容可能なその塩、
【０１５３】
【表１７】
2008503466.tif 000060
および薬学的に許容可能なその塩を含む。
【０１５４】
４．８  式（Ｉ−１５４）の化合物
本発明は、勃起不全または尿失禁を治療または予防する方法であって、治療または予防を必要とする対象に、有効な量の式（Ｉ−１５４）の化合物：
【０１５５】
【化４２】
2008503466.tif 000061
または薬学的に許容可能なその塩を投与することからなる方法を提供し、
上記式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は式（Ｉ−１５４）の化合物について上記に定義された通りである。
【０１５６】
１つの実施形態では、Ｒ１は−ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素である。
さらに別の実施形態では、Ｒ４は−ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ水素である。
【０１５７】
１つの実施形態では、Ｒ５およびＲ６はそれぞれＣ１−Ｃ６アルキルである。
別の実施形態では、Ｒ５およびＲ６はそれぞれメチルである。
１つの実施形態では、ｎは１である。
【０１５８】
別の実施形態では、ｎは２である。
さらに別の実施形態では、ｎは３である。
さらに別の実施形態では、ｎは４である。
【０１５９】
さらなる実施形態では、ｎは５である。
様々な実施形態において、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）は：
【０１６０】
【化４３】
2008503466.tif 000062
である。
【０１６１】
式（Ｉ−１５４）の化合物の例示的実施例は、以下に示す式（Ｉａ−１５４）の化合物：
【０１６２】
【化４４】
2008503466.tif 000063
および薬学的に許容可能なその塩、
【０１６３】
【表１８】
2008503466.tif 000064
および薬学的に許容可能なその塩を含む。
【０１６４】
式（Ｉ−１５４）の化合物の他の例示的実施例は、以下に示す式（Ｉｂ−１５４）の化合物：
【０１６５】
【化４５】
2008503466.tif 000065
および薬学的に許容可能なその塩、
【０１６６】
【表１９】
2008503466.tif 000066
および薬学的に許容可能なその塩を含む。
【０１６７】
４．９  式（ＩＩ−１５４）の化合物
本発明は、勃起不全または尿失禁を治療または予防する方法であって、治療または予防を必要とする対象に、有効な量の式（ＩＩ−１５４）の化合物：
【０１６８】
【化４６】
2008503466.tif 000067
または薬学的に許容可能なその塩を投与することからなる方法を提供し、
上記式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は式（ＩＩ−１５４）の化合物について上記に定義された通りである。
【０１６９】
１つの実施形態では、Ｒ１は−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｚ１）（Ｚ２）であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素である。
別の実施形態では、Ｒ２は−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｚ１）（Ｚ２）であり、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素である。
【０１７０】
別の実施形態では、Ｒ３は−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｚ１）（Ｚ２）であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４はそれぞれ水素である。
さらに別の実施形態では、Ｒ４は−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｚ１）（Ｚ２）であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ水素である。
【０１７１】
１つの実施形態では、ｎは１である。
別の実施形態では、ｎは２である。
さらに別の実施形態では、ｎは３である。
【０１７２】
さらに別の実施形態では、ｎは４である。
さらなる実施形態では、ｎは５である。
様々な実施形態において、−Ｎ（Ｚ１）（Ｚ２）は：
【０１７３】
【化４７】
2008503466.tif 000068
である。
【０１７４】
式（ＩＩ−１５４）の化合物の例示的実施例は、以下に示す式（ＩＩａ−１５４）の化合物：
【０１７５】
【化４８】
2008503466.tif 000069
および薬学的に許容可能なその塩、
【０１７６】
【表２０】
2008503466.tif 000070
および薬学的に許容可能なその塩を含む。
【０１７７】
式（ＩＩ−１５４）の化合物の他の例示的実施例は、以下に示す式（ＩＩｂ−１５４）の化合物：
【０１７８】
【化４９】
2008503466.tif 000071
および薬学的に許容可能なその塩、
【０１７９】
【表２１】
2008503466.tif 000072
および薬学的に許容可能なその塩を含む。
【０１８０】
式（ＩＩ−１５４）の化合物の他の例示的実施例は、以下に示す式（ＩＩｃ−１５４）の化合物：
【０１８１】
【化５０】
2008503466.tif 000073
および薬学的に許容可能なその塩、
【０１８２】
【表２２】
2008503466.tif 000074
および薬学的に許容可能なその塩を含む。
【０１８３】
式（ＩＩ−１５４）の化合物の他の例示的実施例は、以下に示す式（ＩＩｄ−１５４）の化合物：
【０１８４】
【化５１】
2008503466.tif 000075
および薬学的に許容可能なその塩、
【０１８５】
【表２３】
2008503466.tif 000076
および薬学的に許容可能なその塩を含む。
【０１８６】
４．１０  式（ＩＩ−１２３）の化合物
上述のように、本発明は、勃起不全または尿失禁を治療または予防する方法であって、治療または予防を必要とする対象に、有効な量の式（ＩＩ−１２３）の化合物：
【０１８７】
【化５２】
2008503466.tif 000077
または薬学的に許容可能なその塩を投与することからなる方法を包含し、
上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＸは、式（ＩＩ−１２３）の化合物について上記に定義されている。
【０１８８】
１つの実施形態では、Ｒ１−Ｒ４、Ｒ７およびＲ１０は水素である。
別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうち少なくとも１つが、水素以外である。
【０１８９】
別の実施形態では、Ｒ７−Ｒ１０は水素である。
さらに別の実施形態では、Ｒ６は水素である。
１つの実施形態では、Ｒ１−Ｒ４およびＲ７−Ｒ１０は−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）以外であり、−Ａ−Ｂは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）以外である。
【０１９０】
別の実施形態では、式（ＩＩ−１２３）の化合物は式（ＩＩ’−１２３）の構造：
【０１９１】
【化５３】
2008503466.tif 000078
および薬学的に許容可能なその塩を有し、
上記式中、ＸおよびＲ５は式（ＩＩ−１２３）について上記に定義されている。
【０１９２】
他の例示的実施形態では、式（ＩＩ’−１２３）のＲ５およびＸは以下に示すとおり、すなわち：
【０１９３】
【表２４】
2008503466.tif 000079
および薬学的に許容可能なその塩である。
【０１９４】
上述のように、本発明は、勃起不全または尿失禁を治療または予防する方法であって、治療または予防を必要とする対象に、有効な量の式（ＩＩａ−１２３）の化合物：
【０１９５】
【化５４】
2008503466.tif 000080
または薬学的に許容可能なその塩を投与することからなる方法を包含し、
上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、式（ＩＩａ−１２３）の化合物について上記に定義されている。
【０１９６】
１つの実施形態では、Ｒ１−Ｒ４は水素である。
１つの実施形態では、Ｒ１−Ｒ４、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０は水素である。
別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうち少なくとも１つが、水素以外である。
【０１９７】
さらに別の実施形態では、Ｒ６は水素である。
１つの実施形態では、Ｒ１−Ｒ４およびＲ７−Ｒ１０が−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）以外であり、−Ａ−Ｂは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）以外である。
【０１９８】
別の実施形態では、式（ＩＩａ−１２３）の化合物は式（ＩＩａ’−１２３）の構造：
【０１９９】
【化５５】
2008503466.tif 000081
および薬学的に許容可能なその塩を有し、
上記式中、Ｒ８は式（ＩＩａ−１２３）について上記に定義されている。
【０２００】
１つの実施形態では、Ｒ８は−Ａ−Ｂであって、−Ａ−は−ＳＯ２−であり、Ｂは−ＮＺ１Ｚ２または−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−ＮＺ１Ｚ２である。
式（ＩＩａ’−１２３）の例示的化合物は以下に示すもの：
【０２０１】
【表２５】
2008503466.tif 000082
および薬学的に許容可能なその塩である。
【０２０２】
４．１１  式（ＶＩ−１２３）の化合物
上述のように、本発明は、勃起不全または尿失禁を治療または予防する方法であって、治療または予防を必要とする対象に、有効な量の式（ＶＩ−１２３）の化合物：
【０２０３】
【化５６】
2008503466.tif 000083
または薬学的に許容可能なその塩を投与することからなる方法を包含し、
上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、式（ＶＩ−１２３）の化合物について上記に定義されている。
【０２０４】
１つの実施形態では、Ｒ１−Ｒ４は水素である。別の実施形態では、Ｒ６、Ｒ７およびＲ９は水素である。別の実施形態では、Ｒ６−Ｒ９は水素である。
別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうち少なくとも１つが、水素以外である。
【０２０５】
１つの実施形態では、Ｒ１−Ｒ４およびＲ６−Ｒ９が−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）以外であり、−Ａ−Ｂは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）以外である。
別の実施形態では、式（ＶＩ−１２３）の化合物は式（ＶＩ’）：
【０２０６】
【化５７】
2008503466.tif 000084
の構造および薬学的に許容可能なその塩を有し、
上記式中、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０は式（ＶＩ−１２３）について上記に定義されている。
【０２０７】
式（ＶＩ’−１２３）の例示的化合物は以下に示すもの：
【０２０８】
【表２６】
2008503466.tif 000085
2008503466.tif 000086
および薬学的に許容可能なその塩である。
【０２０９】
４．１０  定義
本発明の化合物に関して次の定義を使用する。
「Ｃ１−Ｃ５アルキル」は、１〜５個の炭素原子を含んでいる直鎖または分岐鎖飽和炭化水素を指す。Ｃ１−Ｃ５アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチルおよびネオペンチルが挙げられるがこれらに限定はされない。
【０２１０】
「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含んでいる直鎖または分岐鎖飽和炭化水素を指す。Ｃ１−Ｃ６アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチルおよびネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、ｔｅｒｔ−ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシルが挙げられるがこれらに限定はされない。
【０２１１】
「Ｃ１−Ｃ８アルキル」は、１〜８個の炭素原子を含んでいる直鎖または分岐鎖飽和炭化水素を指す。Ｃ１−Ｃ８アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、イソヘキシル、イソヘプチルおよびイソオクチルが挙げられるがこれらに限定はされない。
【０２１２】
「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を含んでいる直鎖または分岐鎖飽和炭化水素を指す。Ｃ１−Ｃ１０アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、−ノニル、デシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、イソヘキシル、イソヘプチル、イソオクチル、イソノニルおよびイソデシルが挙げられるがこれらに限定はされない。
【０２１３】
「Ｃ２−Ｃ１０アルケニル」は、２〜１０個の炭素原子および少なくとも１つの二重結合を含んでいる直鎖または分岐鎖不飽和炭化水素を指す。Ｃ２−Ｃ１０アルケニル基の例には、エチレン、プロピレン、１−ブチレン、２−ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブ
チレン、１−ペンテン、２−ペンテン、イソペンテン、１−ヘキセン、２−ヘキセン、３−ヘキセン、イソヘキセン、１−ヘプテン、２−ヘプテン、３−ヘプテン、１−オクテン、２−オクテン、３−オクテン、４−オクテン、１−ノネン、２−ノネン、３−ノネン、４−ノネン、１−デセン、２−デセン、３−デセン、４−デセンおよび５−デセンが挙げられるがこれらに限定はされない。
【０２１４】
「Ｃ２−Ｃ１０アルキニル」は、２〜１０個の炭素原子および少なくとも１つの三重結合を含んでいる直鎖または分岐鎖不飽和炭化水素を指す。Ｃ２−Ｃ１０アルキニル基の例には、アセチレン、プロピン、１−ブチン、２−ブチン、イソブチン、ｓｅｃ−ブチン、１−ペンチン、２−ペンチン、イソペンチン、１−ヘキシン、２−ヘキシン、３−ヘキシン、イソヘキシン、１−ヘプチン、２−ヘプチン、３−ヘプチン、１−オクチン、２−オクチン、３−オクチン、４−オクチン、１−ノニン、２−ノニン、３−ノニン、４−ノニン、１−デシン、２−デシン、３−デシン、４−デシンおよび５−デシンが挙げられるがこれらに限定はされない。
【０２１５】
「Ｃ１−Ｃ５アルキレン」は、Ｃ１−Ｃ５アルキル基であって該Ｃ１−Ｃ５アルキル基の水素原子のうちの１つが結合に置き換わっているものを指す。Ｃ１−Ｃ５アルキレンの例には、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−が挙げられる。
【０２１６】
「ハロで置換されたＣ１−Ｃ５アルキル」は、上記に定義されるようなＣ１−Ｃ５アルキル基であって、該Ｃ１−Ｃ５アルキル基の水素原子のうち１つ以上が、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉに置き換わっているものを指す。アルキルハロ基の代表的な例には、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＣｌ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃ１、−ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｉ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｉ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｉ、−ＣＨ２ＣＨ（Ｂｒ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（Ｃｌ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（Ｆ）ＣＨ２ＣＨ３および−Ｃ（ＣＨ３）２（ＣＨ２Ｃｌ）が挙げられるがこれらに限定はされない。
【０２１７】
「アミノで置換されたＣ１−Ｃ５」は、上記に定義されるようなＣ１−Ｃ５アルキル基であって、該Ｃ１−Ｃ５アルキル基の水素原子のうち１つ以上が−ＮＨ２に置き換わっているものを指す。アミノで置換されたＣ１−Ｃ５アルキル基の代表的な例には、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ３および−Ｃ（ＣＨ３）２（ＣＨ２ＮＨ２）が挙げられるがこれらに限定はされない。
【０２１８】
「アリール」は、フェニル基またはピリジル基を指す。アリール基の例には、フェニル、Ｎ−ピリジル、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルが挙げられるがこれらに限定はされない。アリール基は非置換であってもよいし、１つ以上の次の基、すなわち−Ｃ１−Ｃ５アルキル、ハロ、−ハロで置換されたＣ１−Ｃ５アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または−ＮＯ２（Ｒａはそれぞれ独立に−ＨまたはＣ１−Ｃ１０アルキルである）で置換されていてもよい。別途記載のないかぎり、アリール基は非置換である。
【０２１９】
「Ｈ２ＮＣ（Ｏ）で置換されたアリール」は、上記に定義されるようなアリール基であって、該アリール基の水素原子のうちの１つが１つ以上の−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基に置き換わっているものを指す。−（Ｈ２ＮＣ（Ｏ）で置換されたアリール基）の代表的な例には、
２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２フェニル、３−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２フェニル、４−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２フェニル、２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２ピリジル、３−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２ピリジルおよび４−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２ピリジルが挙げられる。
【０２２０】
「−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）−（３〜７員単環式複素環）」は、上記に定義されるようなＣ１−Ｃ５アルキル基であって、該Ｃ１−Ｃ５アルキル基の水素原子のうちの１つが３〜７員単環式複素環に置き換わっているものを指す。−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）−（３〜７員単環式複素環）基の代表的な例には、−ＣＨ２ＣＨ２モルホリン、−ＣＨ２ＣＨ２ピペリジン、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２モルホリンおよび−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２イミダゾールが挙げられるがこれらに限定はされない。
【０２２１】
「ヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ５アルキル」は、上記に定義されるようなＣ１−Ｃ５アルキル基であって、該Ｃ１−Ｃ５アルキル基の水素原子のうちの１つがヒドロキシル基に置き換わっているものを指す。−（ヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ５アルキル基）の代表的な例には、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３および−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨが挙げられるがこれらに限定はされない。
【０２２２】
「カルボキシで置換された−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）」は、上記に定義されるようなＣ１−Ｃ５アルキル基であって、該Ｃ１−Ｃ５アルキル基の水素原子のうちの１つが−ＣＯＯＨ基に置き換わっているものを指す。アルキルカルボキシ基の代表的な例には、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３および−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＯＯＨが挙げられるがこれらに限定はされない。
【０２２３】
「Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を含んでいる非芳香族飽和炭化水素環である。Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキルの代表的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられるがこれらに限定はされない。Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキルは非置換であってもよいし、１つ以上の次の基、すなわち−Ｃ１−Ｃ５アルキル、ハロ、−（ハロで置換されたＣ１−Ｃ５アルキル）、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または−ＮＯ２で独立に置換されていてもよく、Ｒａはそれぞれ独立に−ＨまたはＣ１−Ｃ１０アルキルである。特に記載のないかぎり、Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル基は非置換である。
【０２２４】
「３〜７員単環式複素環」は、単環式の３〜７員芳香族または非芳香族単環式シクロアルキルであって、環の炭素原子のうちの１〜４個が独立にＮ、ＯまたはＳ原子に置き換わっているものを指す。３〜７員単環式複素環は、窒素、硫黄または炭素原子を介して結合することが可能である。３〜７員単環式複素環基の代表的な例には、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリル、オキサジニル、チアジニル、ジアジニル、トリアジニル、テトラジニル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、イソキサゾリル、フラニル、フラザニル、ピリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、チオフェニル、ピラゾリル、トリアゾリル、およびピリミジニルが挙げられるがこれらに限定はされない。
【０２２５】
「７〜１０員二環式複素環」は、二環式の７〜１０員芳香族または非芳香族二環式シクロアルキルであって、環の炭素原子のうちの１〜４個が独立にＮ、ＯまたはＳ原子に置き換わっているものを指す。７〜１０員二環式複素環は、窒素、硫黄または炭素原子を介し
て結合することが可能である。７〜１０員二環式複素環基の代表的な例には、ベンズイミダゾリル、インドリル、イソキノリニル、インダゾリル、キノリニル、キナゾリニル、プリニル、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソインドリルおよびインダゾリルが挙げられるがこれらに限定はされない。
【０２２６】
「窒素含有３〜７員単環式複素環」は、上記に定義されるような３〜７員単環式複素環であって、少なくとも１つの環内窒素原子を含むものを指す。窒素含有３〜７員単環式複素環は、窒素、硫黄または炭素原子を介して結合することが可能である。窒素含有３〜７員単環式複素環の代表的な例には、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、オキサジニル、チアジニル、ジアジニル、トリアジニル、テトラジニル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、イソキサゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、およびモルホリニルが挙げられるがこれらに限定はされない。
【０２２７】
「窒素含有７〜１０員二環式複素環」は、上記に定義されるような７〜１０員二環式複素環であって、少なくとも１つの環内窒素原子を含むものを指す。窒素含有７〜１０員二環式複素環は、窒素、硫黄または炭素原子を介して結合することが可能である。代表的な窒素含有７〜１０員二環式複素環には、−キノリニル、−イソキノリニル、−クロモニル（ｃｈｒｏｍｏｎｙｌ）、−インドリル、−イソインドリル、−インドリジニル、−インダゾリル、−プリニル、−４Ｈ−キノリジニル、−イソキノリル、−キノリル、−フタラジニル、−ナフチリジニル、−カルバゾリル、−β−カルボリニルなどが挙げられる。
【０２２８】
「ハロ」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉである。
用語「−Ａ−Ｂ」に関しては、化合物の「Ａ」基は左から右へと考えるべきである。例えば、「Ａ」が「−ＳＯ２ＮＨ−」である場合、「Ｂ」基は、「Ａ」基の硫黄原子ではなく窒素原子と結合を形成している。
【０２２９】
「対象」は、哺乳動物、例えばヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、またはヒト以外の霊長類、例えばサル、チンパンジー、ヒヒもしくはアカゲザルなどである。１つの実施形態では、対象はヒトである。
【０２３０】
用語「薬学的に許容可能な塩」は、本明細書において使用されるように、本発明の化合物の酸性および塩基性の窒素原子の塩である。例示的な塩には、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸エステル、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファスルホン酸塩およびパモ酸塩（すなわち１，１’−メチレンビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトアート）の塩）が挙げられるがこれらに限定はされない。用語「薬学的に許容可能な塩」は、カルボン酸官能基のような酸性官能基および塩基を有する本発明の化合物の塩をも意味する。適切な塩基には、ナトリウム、カリウムおよびリチウムのようなアルカリ金属のヒドロキシド；カルシウムおよびマグネシウムのようなアルカリ土類金属のヒドロキシド；アルミニウムおよび亜鉛のような他の金属のヒドロキシド；アンモニア、および非置換またはヒドロキシで置換されたモノ−、ジ−、もしくはトリ−アルキルアミン、ジシクロヘキシルアミンのような有機アミン；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ−メチル、Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；
モノ−、ビス−もしくはトリス−（２−ＯＨ低級アルキルアミン）、例えばモノ−、ビス
−もしくはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、またはトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシル−低級アルキル）アミン、例えばＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミンまたはトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；ならびにアルギニン、リジンなどのようなアミノ酸が挙げられるがこれらに限定はされない。用語「薬学的に許容可能な塩」は、本発明の化合物の水和物も含んでいる。
【０２３１】
本発明の化合物に関して使用される場合の「有効な量」は、勃起不全または尿失禁を治療または予防するのに有効な量である。
次の略語が本明細書中で使用され、定義は記載のとおりである。ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド。ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド。ＥｔＯＡｃは酢酸エチル。ＥｔＯＨはエタノール。ＨＰＬＣは高圧液体クロマトグラフィー。Ｍｅはメチル。ＭｅＣＮはアセトニトリル。ＭｅＯＨはメタノール。ＭＳは質量分析法。Ｍｓはメシル（メタンスルホニル）。ＮＥｔ３はトリエチルアミン。ＮＭＲは核磁気共鳴。ＰＡＲＰはポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼ。Ｔｆはトリフリル（トリフルオロメタンスルホニル）。ＴＦＡはトリフルオロ酢酸。ＴＨＦはテトラヒドロフラン。ＴＬＣは薄層クロマトグラフィー。Ｔｓはトシル（ｐ−トルエンスルホニル）である。
【０２３２】
式（Ｉ−１４９）、（ＩＶ−１４９）、（Ｉ−１５２）、（ＩＩ−１５２）、（Ｉ−１５３）、（Ｉ−１５４）、（ＩＩ−１５４）、（ＩＩ−１２３）、（ＩＩａ−１２３）および（ＶＩ−１２３）の化合物は、ケト型またはエノール型の互変異性型で存在することが可能である。本発明は、これらの化合物のケト型およびエノール型の両方を包含する。本願では式（Ｉ−１４９）、（ＩＶ−１４９）、（Ｉ−１５２）、（ＩＩ−１５２）、（Ｉ−１５３）、（Ｉ−１５４）、（ＩＩ−１５４）、（ＩＩ−１２３）、（ＩＩａ−１２３）および（ＶＩ−１２３）の化合物のケト型を示すが、上記に示した式はケト型およびエノール型の両方を包含する。
【０２３３】
４．１２  本発明の化合物を使用する方法
本発明の化合物は勃起不全を治療または予防するのに有用である。勃起不全には、十分な勃起（特に性交を達成または維持するのに十分なもの）を達成または維持することができないこと（不能）が挙げられる。不能とは、完全な不能、一貫しない能力、またはごく短時間しか勃起を維持できない傾向の場合がある。本明細書に記述された方法によって治療可能または予防可能な勃起不全には、特発性の勃起不全、ならびに、例えば機械的な外傷（特に外科手術に起因する外傷）などの神経への外傷（前立腺切除術時など）；糖尿病；アテローム性動脈硬化症などの心疾患；放射線；またはある種の薬物に起因する勃起不全が挙げられる。勃起不全は年齢に関連する場合もある。
【０２３４】
１つの実施形態では、勃起不全は前立腺外科手術に起因する。
さらなる実施形態では、勃起不全は前立腺神経の損傷に起因する。
本発明の化合物は、尿失禁を治療または予防するためにも有用である。本明細書に記述された方法によって治療可能または予防可能な尿失禁は、例えば、機械的な外傷、特に出産時の外傷または手術による外傷などによる神経への外傷（前立腺切除術時または産婦人科手術中）；糖尿病；アテローム性動脈硬化症などの心疾患；放射線；またはある種の薬物に起因するものでありうる。尿失禁は年齢に関連する場合もある。
【０２３５】
１つの実施形態では、尿失禁の治療または予防を必要とする対象は男性である。
１つの実施形態では、尿失禁の治療または予防を必要とする対象は女性である。
治療的／予防的投与
本発明の化合物の投与は、予防薬または治療薬についての任意の投与様式によって遂行
することが可能である。これらの投与様式には全身性投与または局所的投与があり、例えば、経口投与、鼻腔内投与、非経口投与、経皮投与、皮下投与、口腔投与、直腸投与、または局所投与がある。
【０２３６】
１つの実施形態では、本発明の化合物は、生理学的に許容可能な担体または賦形剤をさらに含む組成物の成分として投与することが可能である。
意図する投与様式に応じて、該組成物は、固体、半固体または液体の投与形態であってよく、例えば注射剤、錠剤、坐剤、ピル、徐放性カプセル、エリキシル剤、チンキ剤、乳剤、シロップ剤、散剤、液剤、懸濁物などであり、単位用量で従来の製薬上の慣例に合うものでよい。同様に該組成物は、静脈内（ボーラスおよび注入の両方）、腹腔内、皮下、または筋肉内の投与形式で、いずれも製薬の分野の当業者によく知られた形式を使用して、投与することが可能である。
【０２３７】
例示的な医薬組成物には、本発明の化合物と生理学的に許容可能な担体または賦形剤を含んでなる錠剤およびゼラチン・カプセル剤があり、前記担体または賦形剤は例えば、ａ）希釈剤（例えばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、ナトリウム、サッカリン、グルコースおよび／またはグリシン）；ｂ）潤滑剤（例えばシリカ、滑石、ステアリン酸、ステアリン酸のマグネシウム塩もしくはカルシウム塩、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムおよび／またはポリエチレングリコール）；錠剤用にさらに；ｃ）結合剤（例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプン糊、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、炭酸マグネシウム、グルコースもしくはβラクトースなどの天然糖、コーンシロップ、天然ゴムおよび合成ゴム（アラビアゴム、トラガントもしくはアルギン酸ナトリウムなど）、ろうおよび／またはポリビニルピロリドン）；所望であれば；ｄ）崩壊剤（例えばデンプン、寒天、メチルセルロース、ベントナイト、キサンタンガム、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性の混合物）；ならびにｅ）吸収性物質、着色剤、着香料および甘味料、のうち少なくともいずれかである。
【０２３８】
液体の（特に注射可能な）組成物は、例えば、溶解または分散によって調製することが可能である。例えば、本発明の化合物を、生理学的に許容可能な溶媒、例えば水、生理食塩水、デキストロース水溶液、グリセリン、エタノールなどに溶解または混合することによって、注射可能な等張の溶液または懸濁物を形成する。
【０２３９】
本発明の化合物は坐薬として調剤されてもよく、坐薬は担体としてプロピレングリコールのようなポリアルキレングリコールを使用して脂肪性の乳剤または懸濁物から調製することが可能である。
【０２４０】
本発明の化合物は、小さな単層の小胞、大きな単層の小胞および多重層状の小胞のようなリポソーム送達システムの形式で投与することも可能である。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンを含む種々のリン脂質から形成することが可能である。いくつかの実施形態では、脂質成分の薄層は、米国特許５，２６２，５６４号明細書に記述されるように、薬物の水溶液で水和されて該薬物をカプセル化する脂質層を形成する。
【０２４１】
本発明の化合物は、本発明の化合物を連結する個々の担体としてモノクローナル抗体を使用することによって送達することも可能である。本発明の化合物は、目標を設定可能な薬物担体としての可溶性ポリマーと連結させることも可能である。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパンアミドフェノール（ｐｏｌｙｈｙｄｒｏｘ
ｙｅｔｈｙｌａｓｐａｎａｍｉｄｅｐｈｅｎｏｌ）またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンが挙げられる。さらに、本発明の化合物を、薬物の制御放出を達成するのに有用な生分解性高分子群と、例えばポリ乳酸、ポリεカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、ならびにヒドロゲルの架橋ブロック共重合体もしくは両親媒性のブロック共重合体と連結することも可能である。
【０２４２】
非経口の注射可能な投与は、一般に、皮下、筋肉内、または静脈内への注射および注入について使用される。注射剤は、液状溶液または懸濁物または注射に先立って液体に溶解するのに適した固体形態のいずれかとして、従来の形式で調製することが可能である。
【０２４３】
１つの実施形態では、非経口投与のために、参照によって本明細書に組込まれる米国特許第３，７１０，７９５号の遅延放出システムまたは持続放出システムの移植が使用される。
【０２４４】
１つの実施形態では、有効な量の本発明の化合物をインプラント内に含めて調剤する。別の実施形態では、該インプラントは、膀胱用インプラント、ペニス用インプラント、または前立腺用インプラントでありうる。
【０２４５】
組成物は滅菌されてもよいし、あるいは無毒な量の助剤、例えば保存剤、安定化剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶液化促進剤、浸透圧を制御するための塩、ｐＨ緩衝剤、および他の物質、例えば、限定するものではないが、酢酸ナトリウムまたはトリエタノールアミンオレアートなどを含むことが可能である。さらに、組成物はその他の治療上有用な物質を含むことも可能である。
【０２４６】
組成物は、従来の混合法、粒状化法またはコーティング法によってそれぞれ調製することが可能である。また、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を重量または容量で約０．１％〜約９９％、好ましくは約１％〜約７０％含有することが可能である。
【０２４７】
本発明の化合物を利用する投与計画は、様々な要因、例えば対象の種類、生物種、年齢、体重および病状；治療される勃起不全または尿失禁の重症度；投与経路；対象の腎機能または肝機能；ならびに使用される本発明の特定の化合物に従って選択することが可能である。当業者は、勃起不全または尿失禁を治療または予防するために有効な本発明の化合物の有効な量を決定することができる。
【０２４８】
勃起不全または尿失禁を治療または予防するために有効な本発明の化合物の量は、標準的な臨床の技法によって決定することが可能である。さらに、最適な用量範囲を特定する助けとするためにｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏの分析を任意選択で使用することが可能である。使用されるべき正確な用量は、投与経路および治療される病状の重症度によっても変わり、医療関係者の判断によって決定することが可能である。しかしながら、適切で有効な用量は、４時間ごとにつき約５００ｍｇ以下であるが、４時間ごとにつき約１０マイクログラム〜約５グラムの範囲である。１つの実施形態では、有効用量は、４時間ごとにつき、約０．０１ｍｇ、０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１ｇ、約１．２ｇ、約１．４ｇ、約１．６ｇ、約１．８ｇ、約２．０ｇ、約２．２ｇ、約２．４ｇ、約２．６ｇ、約２．８ｇ、約３．０ｇ、約３．２ｇ、約３．４ｇ、約３．６ｇ、約３．８ｇ、約４．０ｇ、約４．２ｇ、約４．４ｇ、約４．６ｇ、約４．８ｇ、および約５．０ｇである。同じ用量を様々な時間で、例えば、限定するものではないが、約２時間ごと、約６時間ごと、約８時間ごと、約１２時間ごと、約２４時間ごと、約３６時間ごと、約４８時間ごと、約７２時間ごと、約１週間ご
と、約２週間ごと、約３週間ごと、約１ヶ月ごと、および約２ヶ月ごとに投与してもよい。治療コースの完了に相当する投与回数および投与頻度は、医療関係者の判断によって決定されることになる。本明細書に記述される有効用量とは、投与される総量を指す。すなわち、本発明の複数の化合物が投与される場合、有効用量は投与される総量に相当する。
【０２４９】
勃起不全または尿失禁を治療または予防するために有効な本発明の化合物の量は、一般には、１日当たり体重に対して約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲となり、１つの実施形態では、１日当たり体重に対して約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇであり、別の実施形態では、１日当たり体重に対して約１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇである。
【０２５０】
さらに、本発明の化合物は、適切な鼻腔内用の賦形剤を局所的に使用する鼻腔内の投与形式で、あるいは当業者に良く知られた経皮的な皮膚貼付剤の形式を使用する経皮的な経路によって投与することが可能である。経皮的な送達システムの形式で投与するためには、用量の投与は投与計画の全体にわたって間欠的というよりむしろ連続的になりうる。他の例示的な局所用調製物には、本発明の化合物の濃度範囲が約０．１％〜約１５％（ｗ／ｗまたはｗ／ｖ）であるクリーム剤、軟膏剤、ローション剤、エアロゾルスプレーおよびゲル剤を挙げることができる。
【０２５１】
１つの実施形態では、本発明の化合物は、手術（特に前立腺の手術）を受ける前、手術中、または手術後に対象に投与される。
４．１３  式（Ｉ−１４９）、（ＩＩ−１４９）、（ＩＩＩ−１４９）および（ＩＶ−１４９）の化合物を製造する方法
式（Ｉ−１４９）、（ＩＩ−１４９）、（ＩＩＩ−１４９）および（ＩＶ−１４９）の化合物を製造するのに有用な合成経路の例を、実施例１−１４９において下記に説明し、またスキーム（１−１４９）〜（１０−１４９）に一般化する。
【０２５２】
Ｘが−ＣＨ２−でありＲ５がＯである式（Ｉ−１４９）の化合物、およびＸが−ＣＨ２−である式（ＩＶ−１４９）の化合物を製造するのに有用な方法を、以下のスキーム１−１４９に例証する。
【０２５３】
【化５８】
2008503466.tif 000087
上記スキームにおいて、化合物８ａ−１４９〜８ａｆ−１４９は以下の：
【０２５４】
【化５９】
2008503466.tif 000088
ａ．  Ｒ＝４−メチル−ピペラジン−１−イル
ｂ．  Ｒ＝４−ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ−ピペラジン−１−イル
ｃ．  Ｒ＝４−ＣＨ２ＣＯ２ＯＨ−ピペラジン−１−イル
ｄ．  Ｒ＝イミダゾール−１−イル
ｅ．  Ｒ＝Ｌ−プロリノール
ｆ．  Ｒ＝モルホリン−４−イル
ｇ．  Ｒ＝−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２
ｈ．  Ｒ＝−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−ピペリジン−１−イル
ｉ．  Ｒ＝−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ−（ピリジン−２−イル）
ｊ．  Ｒ＝−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−モルホリン−４−イル
ｋ．  Ｒ＝−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−（２−Ｎ−Ｍｅ−テトラヒドロピロリジン−１−イル）
ｌ．  Ｒ＝−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−モルホリン−４−イル
ｍ．  Ｒ＝−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−（テトラヒドロピロリジン−１−イル）
ｎ．  Ｒ＝−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−イミダゾール−１−イル
ｏ．  Ｒ＝−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−（４−メチルピペラジン−１−イル）
ｐ．  Ｒ＝−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＥｔ２）２
ｑ．  Ｒ＝−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２）２
ｒ．  Ｒ＝−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２
ｓ．  Ｒ＝−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＮ
ｔ．  Ｒ＝−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２
ｕ．  Ｒ＝−ＮＨ［４−（１，２，４−トリアゾール）］
ｖ．  Ｒ＝−ＮＨ［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］
ｗ．  Ｒ＝−ＮＨＣＨ２ＣＨ２（４−Ｎ−ベンジルピペリジン）
ｘ．  Ｒ＝−ＮＨＣＨ２ＣＨ２（２−チエニル）
ｙ．  Ｒ＝−ＮＨ［１−（４−アザベンズイミダゾール］
ｚ．  Ｒ＝−ＮＨ［１−（４−（２’−ピリジル）ピペラジン）］
ａａ．  Ｒ＝−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ［ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ］２
ａｂ．  Ｒ＝−ＮＨ［１−（４−ベンジルピペラジン）］
ａｃ．  Ｒ＝−ＮＨ２
ａｄ．  Ｒ＝−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ
ａｅ．  Ｒ＝−ＮＨＣＨ２ＣＨ２［４−ＯＭｅ（フェニル）］
ａｆ．  Ｒ＝−ＮＨＣ（Ｏ）（モルホリン−４−イル）
のとおりである。
【０２５５】
５，６−ジヒドロ−５，１１−ジケト−１１Ｈ−イソキノリン（２）は、化合物１（米国ウィスコンシン州ミルウォーキー所在のアルドリッチ・ケミカル（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ））をメタノール中のアンモニアと反応させることにより調製した。
【０２５６】
（±）１１−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン（３ａ）は、２をエタノール中のＮａＢＨ４と反応させることにより調製した。
【０２５７】
（±）１１−ヒドロキシ−１１−メチル−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−イソキノリン（３ｂ）は、２をＭｅＭｇＩと反応させることにより調製した。
（±）１１−ヒドロキシ−１１−（ｍ−メトキシフェニル）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン（３ｃ）は、ｍ−ＭｅＯ−Ｃ６Ｈ４ＭｇＩを使用して、２から調製した。
【０２５８】
（±）１１−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン（５ａ）は、クロロアセチルクロリドを使用した後にジメチルアミンと反応させることにより、３ａから調製した。同様に調製したのは：（±）１１−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン（５ｂ）、（±）１１−Ｎ−（ピペリジノ−１−イル）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン（５ｄ）、（±）１１−Ｎ−（４−メチルピペラジノ−１−イル）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン（５ｃ）、（±）１１−Ｎ−（モルホリノ−４−イル）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−イソキノリン（５ｅ）である。（＋）１１−Ｎ−（モルホリノ−４−イル）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン（５ｅ）は、（±）１１−ブロモ−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン（４ｂ）からも調製した。
【０２５９】
５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ−［１，２−ｃ］イソキノリン（６）は、５，６−ジヒドロ−５，１１−ジケト−１１Ｈ−イソキノリン（２）または（±）１１−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ５−オキソ−１１Ｈ−イソキノリン（３ａ）を、ＣＦ３ＣＯＯＨ／トリエチルシランを用いて還元することによって調製する。９−クロロスルホニル−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ−［１，２−ｃ］イソキノリン（７）は、５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ−［１，２−ｃ］イソキノリン（６）のクロロスルホン化によって調製した。９−［Ｎ−（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ−［１，２−ｃ］イソキノリン（８ａ−１４９）は、９−クロロスルホニル−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ−［１，２−ｃ］イソキノリン（７）およびＮ−メチルピペラジンから調製した。同様に調製したのは：９−［Ｎ−（４−カルボメトキシメチレンピペラジノ−１イル）スルホニル］−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ−［１，２−ｃ］イソキノリン（８ｂ−１４９）、９−［Ｎ−４−（２−ヒドロキシエチルピペラジノ−１−イル）−スルホニル］−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ−［１，２−ｃ］イソキノリン（８ｃ−１４９）、９−［Ｎ−（イミダゾロ−１−イル）スルホニル］−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−イソキノリン（８ｄ−１４９）、９−［Ｎ−（２−ヒドロキシプロリニル）スルホニル］−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン（８ｅ−１４９）、９−［Ｎ−モルホリンスルホニル］−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン（８ｆ−１４９）、９−［Ｎ−（２−［Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ］エチル）アミノスルホニル］−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン（８ｇ−１４９）、９−［Ｎ−（２−［ピペリジノ−１−イル］エチ
ル）−アミノスルホニル］−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン（８ｈ−１４９）、９−［Ｎ（２−（ピリジノ−２−イル）−エチル）−アミノスルホニル］−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ［１，２ｃ］イソキノリン（８ｉ−１４９）、９−［Ｎ−（２−［モルホリノ−４−イル］エチル）−アミノスルホニル］−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン（８ｊ−１４９）、９−［Ｎ−（２−［Ｎ−メチルテトラヒドロピロリジノ−１−イル］エチル）アミノスルホニル］−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ−［１，２−ｃ］イソキノリン（８ｋ−１４９）、９−［Ｎ−（３−［モルホリノ−４−イル］プロピル）−アミノスルホニル］−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ−［１，２ｃ］イソキノリン（８ｌ−１４９）、９−［Ｎ−（３−［テトラヒドロピロロジノ−１−イル］プロピル）アミノスルホニル］−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ−［１，２−ｃ］イソキノリン（８ｍ−１４９）、９−［Ｎ−（３−［イミダゾロ−１−イル］プロピル）アミノスルホニル］−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ−［１，２−ｃ］イソキノリン（８ｎ−１４９）、９−［Ｎ−［３−（４−メチルピペラジノ−１−イル］プロピル）−アミノスルホニル］−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ−［１，２ｃ］イソキノリン（８ｏ−１４９）、９−［Ｎ，Ｎ−ジ−（２−［Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ］エチル）−アミノスルホニル］−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ−［１，２−ｃ］イソキノリン（８ｐ−１４９）、９−［Ｎ，Ｎ−ジ−（２−［Ｎ，Ｎジメチルアミノ］エチル）アミノスルホニル］−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ−［１，２−ｃ］イソキノリン（８ｑ−１４９）、ならびに９−［Ｎ，Ｎ−ジ（２−［Ｎ，Ｎ−ジヒドロキシエチルアミノ］エチル）−アミノスルホニル］−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ−［１，２ｃ］イソキノリン（８ｒ−１４９）である。
【０２６０】
化合物８ｓ−１４９〜８ａｆ−１４９は、化合物８ａ−１４９〜８ｒ−１４９の化合物を製造するために上記に述べた方法を使用して、適切なアミン中間体を用いて調製することが可能である。
【０２６１】
スキーム２−１４９は、式８ａｇ−１４９〜８ａｏ−１４９の、末端がカルボン酸の化合物を製造するのに有用な方法を例示する。この方法は、塩基（好ましくはトリエチルアミン）の存在下でスルホニルクロリド７−１４９をアミノ酸のアルキルエステルと反応させて、末端がカルボン酸アルキルエステルの中間体を提供し、その後、水酸化ナトリウムのような塩基を使用して前記中間体を加水分解し、対応する末端のカルボン酸を提供することからなる。
【０２６２】
【化６０】
2008503466.tif 000089
上記スキームにおいて、
Ｒ’は、−アミノで置換されたＣ１−Ｃ５アルキルまたは−ヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ５アルキルであり、
Ｒ”は−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
ｎは１〜６の整数である。
【０２６３】
スキーム２−１４９の９−スルホンアミド・カルボン酸誘導体を製造するための基本手順
９−スルホンアミド・カルボン酸エステルの調製
式４１または４２のエステルのＣＨ２Ｃｌ２中の０．５Ｍ溶液に、化合物７−１４９（１．０等量）を添加し、得られた混合物を５分間撹拌する。その後、トリエチルアミン（約５等量）を加え、得られた反応物を室温で撹拌し、反応完了までＴＬＣまたはＨＰＬＣを使用してモニターする。この反応混合物をろ過し、固体をＭｅＯＨで洗浄して、それ以上精製せずに使用可能な中間体９−スルホンアミド・カルボン酸エステルを得る。
【０２６４】
エステル加水分解
９−スルホンアミド・カルボン酸エステルのエタノール中約０．５Ｍの溶液に、約３．０Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（約５．０等量）を加え、必要であれば得られた反応物を還流し、反応完了までＴＬＣまたはＨＰＬＣを使用してモニターする。この反応混合物を約１．０ＮのＨＣｌを使用して、およそｐＨ７．０に中和し、中和された反応混合物を、ＥｔＯＡｃを使用して２回抽出する。ＥｔＯＡｃ層を合わせ、水および塩化ナトリウム飽和水溶液で順次洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮して粗製残留物を得る。該残留物を、フラッシュカラム・クロマトグラフィーを使用して精製し、所望の９−スルホンアミド・カルボン酸化合物を得る。
【０２６５】
スルホンアミドがｔ−ブチルエステル基を有する場合は、ＴＦＡ原液で酸加水分解すると有用な場合がある。
スキーム３−１４９として以下に例示した別の実施形態では、一般式１３−１４９の化合物を、式１１の化合物および式１２の化合物を塩基の存在下で式１３−１４９の化合物を製造するのに十分な時間および温度で接触させることからなる方法によって、製造することが可能である。
【０２６６】
【化６１】
2008503466.tif 000090
上記スキームにおいて、
Ｒ１−Ｒ４およびＲ７−Ｒ１０は、式（Ｉ−１４９）について上記に定義されるとおりであり；
Ｒｂは、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＭｓ、−ＯＴｓまたは−ＯＴｆである。
【０２６７】
１つの実施形態では、Ｒｂは−Ｂｒである。
別の実施形態では、ＲｂおよびＲｄはいずれも−Ｂｒである。
１つの実施形態では、約１等量の式１１の化合物あたり、約０．１〜約１０等量の式１２の化合物を使用する。
【０２６８】
別の実施形態では、約１等量の式１１の化合物あたり、約０．５〜約５等量の式１２の化合物を使用する。
さらに別の実施形態では、約１等量の式１１の化合物あたり、約１〜約２等量の式１２の化合物を使用する。
【０２６９】
１つの実施形態では、約１等量の式１１の化合物あたり、約１〜約１０等量の塩基を使用する。
別の実施形態では、約１等量の式１１の化合物あたり、約３〜約７等量の塩基を使用する。
【０２７０】
さらに別の実施形態では、約１等量の式１１の化合物あたり、約５〜約６等量の塩基を使用する。
スキーム３の方法で使用される適切な塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジンおよびイミダゾールのような有機塩基、ならびに炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩のような無機塩基である。
【０２７１】
１つの実施形態では、塩基はトリエチルアミンである。
別の実施形態では、塩基は炭酸カリウムである。
スキーム３の方法は、溶媒、例えばアセトニトリル、塩化メチレン、クロロホルム、Ｔ
ＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、アセトン、ベンゼン、ジエチルエーテル、水またはそれらの混合物などの存在下で実行することが可能である。
【０２７２】
１つの実施形態では、溶媒はアセトニトリルである。
別の実施形態では、溶媒はＤＭＦである。
さらに別の、溶媒が水ではない実施形態において、溶媒は本質的に無水である、つまり、約１％未満しか水を含まない。
【０２７３】
１つの実施形態では、スキーム３−１４９の方法は、約０．５時間〜約４８時間で実施される。
別の実施形態では、スキーム３−１４９の方法は、約３時間〜約３６時間で実施される。
【０２７４】
さらに別の実施形態では、スキーム３−１４９の方法は、約８時間〜約２４時間で実施される。
さらに別の実施形態では、スキーム３−１４９の方法は、約１５時間〜約２０時間で実施される。
【０２７５】
さらなる実施形態では、スキーム３−１４９の方法は、約０℃〜約２００℃の温度で実施される。
別の実施形態では、スキーム３−１４９の方法は、約２５℃〜約１５０℃の温度で実施される。
【０２７６】
さらに別の実施形態では、スキーム３−１４９の方法は、約５０℃〜約１００℃の温度で実施される。
式１３−１４９の化合物を調製するための基本手順
式１１のホモフタル酸無水物（約１等量）の、アセトニトリルのような適当な溶媒中の溶液に、式１２の化合物（約１〜約２等量）を加えた後、トリエチルアミンのような適当な塩基（約１〜約５等量）を添加する。得られた反応物を約１時間撹拌すると、有色の沈殿物が現われる。その後、反応物を約２０時間還流して加熱し、室温に冷却し、ろ過する。回収した固体をアセトニトリルで洗浄し、真空下で乾燥させて式１３−１４９の化合物を得る。
【０２７７】
【化６２】
2008503466.tif 000091
アミド誘導体２−ジメチルアミノ−Ｎ−（５−オキソ−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−インデノ［１，２ｃ］イソキノリン−２−イル）−アセトアミド（１７）は、５−クロロ−１１Ｈ−インデノ［１，２ｃ］イソキノリン（１４）から調製した。化合物１４をニトロ化してニトロ化合物１５を得て、該ニトロ化合物１５をギ酸アンモニウムで還元してアミン１６を得た。アミン１６を誘導体化してアセトアミド１７とした後、該クロロアセトアミド中間体をアミノ化した。２−ブロモ５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン（１８）は、化合物１４の臭素化によって調製した。
【０２７８】
スキーム５−１４９は、Ｒ５およびＸが酸素である式（Ｉ−１４９）の酸素置換化合物、ならびにＸが酸素である式（ＩＶ−１４９）の酸素置換化合物を作製するのに有用な方法を例示している。
【０２７９】
【化６３】
2008503466.tif 000092
上記スキームにおいて、
Ｒ１−Ｒ５は、式（１−１４９）について上記に定義された通りであり；
Ｒａはそれぞれ独立にＣ１−Ｃ５アルキルであり；
Ｒｂは、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＭｓ、−ＯＴｓまたは−ＯＴｆであり；
Ｒ’は、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アルカノールまたはアルキルカルボキシであり；
Ｒ”は、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール、複素環、アルカノールまたはアルキルカルボキシである。
【０２８０】
１つの実施形態では、Ｒａはメチルである。
別の実施形態では、Ｒｂは−Ｂｒである。
上記スキーム５−１４９に例証された別の実施形態では、式２２−１４９の化合物は、式２０の化合物および式２１の化合物を、式２２−１４９の化合物を製造するのに十分な時間および温度で塩基の存在下にて接触させることからなる方法によって製造することが可能である。
【０２８１】
１つの実施形態では、約１等量の式２１の化合物あたり、約０．１〜約１０等量の式２０の化合物を使用する。
別の実施形態では、約１等量の式２１の化合物あたり、約０．５〜約５等量の式２０の化合物を使用する。
【０２８２】
さらに別の実施形態では、約１等量の式２１の化合物あたり、約１〜約２等量の式２０の化合物を使用する。
１つの実施形態では、約１等量の式２１の化合物あたり、約１〜約１０等量の塩基を使用する。
【０２８３】
別の実施形態では、約１等量の式２１の化合物あたり、約３〜約７等量の塩基を使用する。
さらに別の実施形態では、約１等量の式２１の化合物あたり、約５〜約６等量の塩基を使用する。
【０２８４】
該方法で使用される適切な塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジンおよびイミダゾールのような有機塩基、ならびに炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩のような無機塩基である。
【０２８５】
１つの実施形態では、塩基は炭酸カリウムである。
別の実施形態では、塩基はトリエチルアミンである。
該方法は、アセトニトリル、塩化メチレン、クロロホルム、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、アセトン、ベンゼン、ジエチルエーテル、水またはそれらの混合物のような溶媒の存在下で実行することが可能である。
【０２８６】
１つの実施形態では、溶媒はＤＭＦである。
別の実施形態では、溶媒はアセトニトリルである。
さらに別の実施形態では、溶媒は本質的に無水である、つまり、約１％未満しか水を含まない。
【０２８７】
１つの実施形態では、該方法は、約１時間〜約９６時間で実施される。
別の実施形態では、該方法は、約１８時間〜約７２時間で実施される。
さらに別の実施形態では、該方法は、約２４時間〜約４８時間で実施される。
【０２８８】
１つの実施形態では、該方法は約２５℃〜約２００℃の温度で実施される。
別の実施形態では、該方法は約５０℃〜約１５０℃の温度で実施される。
さらに別の実施形態では、該方法は約７５℃〜約１２５℃の温度で実施される。
【０２８９】
スキーム６−１４９は、本発明の窒素置換化合物を製造するのに有用な方法を例示している。
【０２９０】
【化６４】
2008503466.tif 000093
スキーム７−１４９で以下に例示される代替実施形態では、一般式３７−１４９の窒素置換化合物は、式３６の化合物と、式１１または式２０の化合物とを、式３７−１４９の化合物を製造するのに十分な時間および温度で塩基の存在下にて接触させることからなる方法によって、製造することが可能である。
【０２９１】
【化６５】
2008503466.tif 000094
上記スキームにおいて、
Ｒ１−Ｒ４およびＲ７−Ｒ１０は式（Ｉ−１４９）について上記に定義された通りであり；
Ｒａはそれぞれ独立にＣ１−Ｃ５アルキルであり；
Ｒｂは、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＭｓ、−ＯＴｓまたは−ＯＴｆであり；
ＲｃはＣ１−Ｃ５アルキルである。
【０２９２】
１つの実施形態では、Ｒａはメチルである。
別の実施形態では、Ｒｂは−Ｂｒである。
さらなる実施形態では、Ｒａはメチルであり、Ｒｂは−Ｂｒである。
【０２９３】
さらに別の実施形態では、Ｒｃはメチルである。
１つの実施形態では、約１等量の式３６の化合物あたり、約０．１〜約１０等量の式１１の化合物を使用する。
【０２９４】
別の実施形態では、約１等量の式３６の化合物あたり、約０．５〜約５等量の式１１の化合物を使用する。
さらに別の実施形態では、約１等量の式３６の化合物あたり、約１〜約２等量の式１１の化合物を使用する。
【０２９５】
１つの実施形態では、約１等量の式３６の化合物あたり、約０．１〜約１０等量の式２０の化合物を使用する。
別の実施形態では、約１等量の式３６の化合物あたり、約０．５〜約５等量の式２０の化合物を使用する。
【０２９６】
さらに別の実施形態では、約１等量の式３６の化合物あたり、約１〜約２等量の式２０の化合物を使用する。
１つの実施形態では、約１等量の式３６の化合物あたり、約１〜約１０等量の塩基を使用する。
【０２９７】
別の実施形態では、約１等量の式１１の化合物あたり、約３〜約７等量の塩基を使用する。
さらに別の実施形態では、約１等量の式１１の化合物あたり、約５〜約６等量の塩基を使用する。
【０２９８】
スキーム７−１４９の方法で使用される適切な塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジンおよびイミダゾールのような有機塩基、ならびに炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩のような無機塩基である。
【０２９９】
１つの実施形態では、塩基は炭酸カリウムである。
別の実施形態では、塩基はトリエチルアミンである。
スキーム７−１４９の方法は、アセトニトリル、塩化メチレン、クロロホルム、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、アセトン、ベンゼン、ジエチルエーテル、水またはそれらの混合物のような溶媒の存在下で実施することが可能である。
【０３００】
１つの実施形態では、溶媒はＤＭＦである。
別の実施形態では、溶媒はアセトニトリルである。
さらに別の実施形態では、溶媒は本質的に無水である、つまり、約１％未満しか水を含まない。
【０３０１】
１つの実施形態では、スキーム７−１４９の方法は、約１時間〜約９６時間で実施される。
別の実施形態では、スキーム７−１４９の方法は、約１８時間〜約７２時間で実施される。
【０３０２】
さらに別の実施形態では、スキーム７−１４９の方法は、約２４時間〜約４８時間で実施される。
１つの実施形態では、スキーム７−１４９の方法は、約２５℃〜約２００℃の温度で実施される。
【０３０３】
別の実施形態では、スキーム７−１４９の方法は、約５０℃〜約１５０℃の温度で実施される。
さらに別の実施形態では、スキーム７−１４９の方法は、約７５℃〜約１２５℃の温度で実施される。
【０３０４】
式３７−１４９の化合物を製造するための基本手順
ホモフタル酸塩から：
式２０のホモフタル酸塩（約１等量）および式３６のＮ−アシルアントラニロニトリル（約１〜約２等量）の、ＤＭＦのような溶媒中の溶液に、不活性雰囲気下で、炭酸カリウ
ムなどの塩基（約５等量）を加え、該反応物を約１００℃で約４８時間撹拌し、その後、室温に冷却した。次いで、該反応物を約１Ｎの水酸化ナトリウム中へ注ぎ、得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出する。このＥｔＯＡｃ層を、約１ＮのＨＣｌ、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して真空下で濃縮する。得られた残留物をトルエン中で暖めて溶解し、得られた溶液を室温に冷却し、ヘキサンを用いて沈殿させる。固体の沈殿物をろ過し、ヘキサンで洗浄し、真空オーブンの中で５０℃にて７２時間乾燥させて式３６の化合物を得る。
【０３０５】
スキーム７−１４９の有用な中間体であるフェニルアミド３６の合成は、スキーム８−１４９で以下に説明する。この手法では、式３８のシアノアニリン化合物のアミン基を、酸の存在下で塩化アシルまたは無水物を使用してアシル化する。
【０３０６】
【化６６】
2008503466.tif 000095
上記スキームにおいて、
Ｒ７−Ｒ１０は式（１−１４９）について上記に定義された通りであり；
ＲｃはＣ１−Ｃ５アルキルである。
【０３０７】
スキーム８−１４９の方法で使用される適切な酸には、限定するものではないが、硫酸およびリン酸が挙げられる。
１つの実施形態では、酸は硫酸である。
【０３０８】
別の実施形態では、Ｒｃはメチルである。
スキーム８−１４９の方法は、溶媒、例えば、限定するものではないがアセトニトリル、塩化メチレン、クロロホルム、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、アセトン、ベンゼン、ジエチルエーテルまたはそれらの混合物などの溶媒の存在下で実施することが可能である。
【０３０９】
式３６の化合物を製造するための基本手順
式３８の化合物（約１等量）の、９０℃の無水酢酸（約６等量）中の溶液に、１滴の硫酸（触媒）を添加し、得られた反応物を約９０℃で約２時間撹拌し、その後約１２時間室温に放置する。該反応混合物を氷上に注ぎ、得られた溶液を約２時間撹拌し、その後該溶液を１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ７．０に中和する。生じる沈殿をろ過し、水で洗浄し（約４回）、真空下で約７２時間乾燥させて式３６の化合物を得る。
【０３１０】
スキーム９−１４９で以下に例証される別の実施形態では、式４０−１４９の硫黄置換化合物は、式３９の化合物と、式１１ａまたは式２０の化合物とを、式４０−１４９の化合物を製造するのに十分な時間および温度で塩基の存在下で接触させることからなる方法によって、製造することが可能である。
【０３１１】
【化６７】
2008503466.tif 000096
上記スキームにおいて、
Ｒ１−Ｒ４およびＲ７−Ｒ１０は式（Ｉ−１４９）について上記に定義された通りであり；
Ｒａはそれぞれ独立にＣ１−Ｃ５アルキルであり；
Ｒｂは、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＭｓ、−ＯＴｓまたは−ＯＴｆであり；
Ｒｄは−Ｈまたは−Ｂｒである。
【０３１２】
１つの実施形態では、Ｒａはメチルである。
別の実施形態では、Ｒｂは−Ｂｒである。
さらに別の実施形態では、Ｒａはメチルであり、Ｒｂは−Ｂｒである。
【０３１３】
さらに別の実施形態では、Ｒｄは−Ｈである。
さらなる実施形態では、Ｒｄは−Ｂｒである。
１つの実施形態では、約１等量の式３９の化合物あたり、約０．１〜約１０等量の式１１ａの化合物が使用される。
【０３１４】
別の実施形態では、約１等量の式３９の化合物あたり、約０．５〜約５等量の式１１ａの化合物が使用される。
さらに別の実施形態では、約１等量の式３９の化合物あたり、約１〜約２等量の式１１ａの化合物が使用される。
【０３１５】
１つの実施形態では、約１等量の式３９の化合物あたり、約０．１〜約１０等量の式１１ａの化合物が使用される。
別の実施形態では、約１等量の式３９の化合物あたり、約０．５〜約５等量の式１１ａの化合物が使用される。
【０３１６】
さらに別の実施形態では、約１等量の式３９の化合物あたり、約１〜約２等量の式１１ａの化合物が使用される。
１つの実施形態では、約１等量の式３９の化合物あたり、約０．１〜約１０等量の式２０の化合物が使用される。
【０３１７】
別の実施形態では、約１等量の式３９の化合物あたり、約０．５〜約５等量の式２０の化合物が使用される。
さらに別の実施形態では、約１等量の式３９の化合物あたり、約１〜約２等量の式２０の化合物が使用される。
【０３１８】
１つの実施形態では、約１等量の式３９の化合物あたり、約１〜約１０等量の塩基が使用される。
別の実施形態では、約１等量の式３９の化合物あたり、約３〜約７等量の塩基が使用される。
【０３１９】
さらに別の実施形態では、約１等量の式３９の化合物あたり、約５〜約６等量の塩基が使用される。
スキーム９−１４９の方法で使用される適切な塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジンおよびイミダゾールのような有機塩基、ならびに炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩のような無機塩基である。
【０３２０】
１つの実施形態では、塩基は炭酸カリウムである。
別の実施形態では、塩基はトリエチルアミンである。
スキーム９−１４９の方法は、アセトニトリル、塩化メチレン、クロロホルム、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、アセトン、ベンゼン、ジエチルエーテル、水またはそれらの混合物のような溶媒の存在下で実施することが可能である。
【０３２１】
１つの実施形態では、溶媒はＤＭＦである。
別の実施形態では、溶媒はアセトニトリルである。
１つの実施形態では、スキーム９−１４９の方法は、約１時間〜約１２０時間で実施される。
【０３２２】
別の実施形態では、スキーム９−１４９の方法は、約２４時間〜約９６時間で実施される。
さらに別の実施形態では、スキーム９−１４９の方法は、約６０時間〜約８０時間で実施される。
【０３２３】
１つの実施形態では、スキーム９−１４９の方法は、約０℃〜約２００℃の温度で実施される。
別の実施形態では、スキーム９−１４９の方法は、約２５℃〜約１５０℃の温度で実施される。
【０３２４】
さらに別の実施形態では、スキーム９−１４９の方法は、約５０℃〜約１００℃の温度で実施される。
式４０−１４９の化合物を製造するための基本手順
ホモフタル酸無水物から：
式３９のメルカプトベンゾニトリル（約１．０等量）および式１１ａのホモフタル酸無水物（約２．０等量）の、不活性雰囲気下のアセトニトリルのような適切な溶媒中の溶液を撹拌しながら温め、反応物をすべて溶解させる。トリエチルアミンのような適切な塩基（約１〜約５等量）を加え、反応物を約９０℃で約７２時間撹拌した後、室温に冷却する。反応混合物をろ過し、回収した固体をメタノールで洗浄し、次に、真空オーブン中で約５０℃にて乾燥させて式４０−１４９の化合物を得る。
【０３２５】
ホモフタル酸塩から：
式３９のメルカプトベンゾニトリル（約１．０等量）および式２０のホモフタル酸塩（約２．０等量）の、不活性雰囲気下のアセトニトリルのような適切な溶媒中の溶液を撹拌しながら温め、反応物をすべて溶解させる。トリエチルアミンのような適切な塩基（約１〜約５等量）を加え、反応物を約９０℃で約７２時間撹拌した後、室温に冷却する。反応混合物をろ過し、回収した固体をメタノールで洗浄し、次に、真空オーブン中で約５０℃にて乾燥させて式４０−１４９の化合物を得る。
【０３２６】
式（ＩＶ−１４９）の化合物を製造する方法は、スキーム１０−１４９で以下に例証される。
【０３２７】
【化６８】
2008503466.tif 000097
上記スキームにおいて、
ｎ、Ｚ１およびＺ２は、式（ＩＶ−１４６）について上記に定義されるとおりであり；
Ｘはブロミドまたはクロリドのような脱離基であり；
Ｒｂは、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＭｓ、−ＯＴｓまたは−ＯＴｆであり；
一方のＲｅは−Ｈで、他方のＲｅは−ＮＯ２であり；
一方のＲｆは−Ｈで、他方のＲｆは−ＮＨ２であり；
一方のＲｇは−Ｈで、他方のＲｇは−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｘであり；
一方のＲｈは−Ｈで、他方のＲｈは−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＺ１Ｚ２である。
【０３２８】
１つの実施形態では、Ｒｂは−Ｂｒである。
式５６の化合物を製造するための基本手順
ホモフタル酸無水物（１１ｂ）（約１等量）の、アセトニトリルのような適切な溶媒中の溶液に、式５１の化合物（約１〜約２等量）を加え、続いてトリエチルアミン（約１〜約５等量）のような適切な塩基を加える。得られた反応混合物を約１時間撹拌すると、沈殿が現われる。その後、反応混合物を約２０時間還流して加熱し、室温に冷却してろ過する。回収した固体をアセトニトリルで洗浄し、真空下で乾燥させて式５３の化合物を得る
。
【０３２９】
化合物５２は、ホモフタル酸無水物（１１ｂ）および無水安息香酸から２工程で製造することが可能である。ホモフタル酸無水物および無水安息香酸を、ピリジンのような適切な溶媒中で、ＨＣｌのような酸の存在下で反応させる。続いて、無水酢酸のピリジン溶液と反応させて加熱還流する。その後、ＭｅＯＨの中のＮＨ３のようなアミンの存在下で還流し、式５２の化合物を得る。
【０３３０】
ＤＭＦのような適切な溶媒中の式５２または式５３の化合物の溶液に、パラジウム炭素の存在下でギ酸アンモニウムのような還元剤を加える。反応混合物を約９０〜１００℃の温度に加熱し、室温に冷却し、ろ過して式５４の化合物を得る。
【０３３１】
式５４の化合物を、式５５のアミドを形成させるのに有効な条件下でＸ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＣｌと反応させることが可能である。
式５５の化合物を、エタノールまたはＤＭＦのような溶媒の存在下で式ＨＮＺ１Ｚ２のアミンと反応させて加熱還流し、式５６の化合物を形成させることが可能である。
【０３３２】
４．１４  式（Ｉ−１５２）および（ＩＩ−１５２）の化合物を製造する方法
式（Ｉ−１５２）および（ＩＩ−１５２）の化合物を製造するのに有用な方法を、スキーム１−１５２および２−１５２に一般化する。
【０３３３】
【化６９】
2008503466.tif 000098
上記スキームにおいて、Ｘはそれぞれ独立に−Ｃｌまたは−Ｂｒであり、ｎ、Ｒ５およびＲ６は、式（Ｉ−１５２）の化合物について上記に定義されるとおりである。
【０３３４】
ホモフタル酸無水物１を、塩基（例えばアミン塩基）の存在下で式２のニトロベンゼン化合物とカップリングして、式３の四環性ニトロ化中間体を得ることが可能である。３のニトロ基を、例えば白金触媒もしくはパラジウム触媒による接触水素化を使用して還元し、式４のアミノ化合物を得ることができる。その後、式４の化合物を化学量論的に過剰な式５の酸ハロゲン化物と反応させて、式６のアミド化合物を得ることが可能である。その後、６の塩素原子または臭素原子を式ＮＨ（Ｒ５）（Ｒ６）のアミンに置き換えて、式７のアミノ化合物を得ることができる。最後に、式７の化合物のアミド部分を水素化アルミニウムリチウムで還元して、式（Ｉ−１５２）の化合物を得ることが可能である。
【０３３５】
【化７０】
2008503466.tif 000099
上記スキームにおいて、Ｒはメチルまたはエチルであり、ｎ、Ｒ５およびＲ６は、式（ＩＩ−１５２）の化合物について上記に定義されるとおりである。
【０３３６】
ホモフタル酸無水物１を、塩基（例えばアミン塩基）の存在下で式２のフェニルエステル化合物とカップリングして、式３の四環性ニトロ化中間体を得ることが可能である。３のエステル基を塩基性または酸性の条件下で加水分解し、式４のカルボン酸化合物を得ることもできる。その後、式３または式４の化合物を、式５のジアミノアルキル化合物（市販のものでもよいし、有機合成分野の当業者に周知の方法でジハロアルキル化合物を様々なアミンと反応させることにより調製してもよい）とカップリングして、式（ＩＩ−１５２）の化合物を得ることが可能である。
【０３３７】
４．１５  式（Ｉ−１５３）の化合物を製造する方法
式（Ｉ−１５３）の化合物を製造するのに有用な方法について、以下の実施例３−１５３において説明し、スキーム１−１５３に一般化する。
【０３３８】
【化７１】
2008503466.tif 000100
上記スキームにおいて、Ｘは−Ｃｌまたは−Ｂｒであり、ｎ、Ｒ５およびＲ６は式（Ｉ−１５３）の化合物について上記に定義されるとおりである。
【０３３９】
ホモフタル酸無水物１を、塩基（例えばアミン塩基）の存在下で式２のニトロベンゼン化合物とカップリングして、式３の四環性ニトロ化中間体を得ることが可能である。３のニトロ基を、例えば白金触媒もしくはパラジウム触媒による接触水素化を使用して還元し、式４のアミノ化合物を得ることができる。４のアミノ基を式５の塩化スルホニル化合物と反応させて、式６のクロロスルホンアミド化合物または臭素スルホンアミド化合物を得ることが可能である。その後、６の塩素原子または臭素原子を式ＮＨ（Ｒ５）（Ｒ６）のアミンによって置き換えて、式（Ｉ−１５３）の化合物を得ることができる。
【０３４０】
４．１６  式（Ｉ−１５４）および（ＩＩ−１５４）の化合物を製造する方法
式（Ｉ−１５４）および（ＩＩ−１５４）の化合物を製造するのに有用な方法について、以下の実施例４−１５４において説明し、スキーム（１−１５４）に一般化する。
【０３４１】
【化７２】
2008503466.tif 000101
上記スキームにおいて、ｎは、式（Ｉ−１５４）および式（ＩＩ−１５４）について上記に定義されたとおりであり；
Ｒ５およびＲ６は式（Ｉ−１５４）について上記に定義されたとおりであり；
Ｚ１およびＺ２は式（ＩＩ−１５４）について上記に定義されたとおりであり；
Ｘはブロミドまたはクロリドのような脱離基であり；
Ｒｂは、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＭｓ、−ＯＴｓまたは−ＯＴｆであり；
Ｒｅは−ＮＯ２であり；
Ｒｆは−ＮＨ２であり；
Ｒｇは−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｘであり；
Ｒｈは−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＺ１Ｚ２または−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）である。
【０３４２】
１つの実施形態では、Ｒｂは−Ｂｒである。
式５６の化合物を調製するための基本手順
ホモフタル酸無水物（１１ｂ）（約１等量）の、アセトニトリルのような適切な溶媒中の溶液に、式５１の化合物（約１〜約２等量）を加え、続いてトリエチルアミンのような適切な塩基（約１〜約５等量）を加える。得られる反応混合物を約１時間撹拌すると、沈殿が現われる。その後、反応混合物を約２０時間加熱還流し、室温に冷却し、ろ過する。回収した固体をアセトニトリルで洗浄し、真空下で乾燥させて式５３の化合物を得る。
【０３４３】
化合物５２は、ホモフタル酸無水物（１１ｂ）および無水安息香酸から２工程で調製することが可能である。ホモフタル酸無水物および無水安息香酸を、ピリジンのような適切な溶媒中でＨＣｌのような酸の存在下で反応させ、続いてピリジン中の無水酢酸と反応させて加熱還流し、次にＭｅＯＨ中のＮＨ３のようなアミンの存在下で還流して式５２の化合物を得る。
【０３４４】
ＤＭＦのような適切な溶媒中の式５２または５３の化合物の溶液に、パラジウム炭素の存在下でギ酸アンモニウムのような還元剤を加える。反応混合物を約９０〜１００℃の温度に加熱し、室温に冷却し、ろ過して式５４の化合物を得る。
【０３４５】
式５４の化合物を、式５５のアミドを形成させるのに有効な条件下でＸ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＣｌと反応させることが可能である。
式５５の化合物を、エタノールまたはＤＭＦのような溶媒の存在下で式ＨＮＺ１Ｚ２のアミンまたは式ＨＮＲ５Ｒ６のアミンと反応させて加熱還流し、式５６の化合物を形成させることが可能である。
【０３４６】
４．１７  式（ＩＩ−１２３）、（ＩＩａ−１２３）および（ＶＩ−１２３）の化合物を製造する方法
式（ＩＩ−１２３）、（ＩＩａ−１２３）および（ＶＩ−１２３）の化合物を製造するのに有用な合成経路の例を以下の実施例５−１２３において説明し、スキーム１−１２３および５−１２３に一般化する。
【０３４７】
スキーム１−１２３は、式（ＩＩａ−１２３）の化合物（Ｒ１−Ｒ４およびＲ６−Ｒ１０は式（ＩＩａ−１２３）について定義されるとおりである）を製造するのに有用な方法を例証する。
【０３４８】
【化７３】
2008503466.tif 000102
上記スキームにおいて、
Ｒ１−Ｒ４およびＲ６−Ｒ１０は式（ＩＩａ−１２３）の化合物について上記に定義されたとおりであり；
Ｒａはそれぞれ独立にＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｘは、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＴｆ、−ＯＭｓまたは−ＯＴｓである。
【０３４９】
式（ＩＩ−１２３）および式（ＩＩａ−１２３）の化合物は、本明細書中上記のスキーム１−１２３の工程を含んでなる方法によって製造することが可能である。
式３の化合物は、式３の化合物を製造するのに十分な時間および温度で、式１の化合物を塩基の存在下で式２の化合物と接触させることからなる方法によって、製造することが可能である。
【０３５０】
１つの実施形態では、ＲａはメチルでＸは−Ｂｒである。
１つの実施形態では、約１等量の式１の化合物あたり、約０．１〜約１０等量の式２の化合物が使用される。
【０３５１】
別の実施形態では、約１等量の式１の化合物あたり、約０．５〜約５等量の式２の化合物が使用される。
さらに別の実施形態では、約１等量の式１の化合物あたり、約１〜約２等量の式２の化合物が使用される。
【０３５２】
１つの実施形態では、約１等量の式１の化合物あたり、約１〜約５等量の塩基が使用される。
別の実施形態では、約１等量の式１の化合物あたり、約２〜約３等量の塩基が使用される。
【０３５３】
該方法で使用される適切な塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジンおよびイミダゾールのような有機塩基、ならびに炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩のような無機塩基である。
【０３５４】
別の実施形態では、塩基は炭酸カリウムである。
該方法は、アセトニトリル、塩化メチレン、クロロホルム、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、アセトン、ベンゼン、ジエチルエーテル、水またはそれらの混合物のような溶媒の存在下で実施することが可能である。
【０３５５】
別の実施形態では、溶媒はＤＭＦである。
さらに別の実施形態では、溶媒は本質的に無水である、すなわち、約１％未満しか水を含まない。
【０３５６】
別の実施形態では、該方法は約２時間〜約３６時間で実施される。
さらに別の実施形態では、スキーム１−１２３の方法は、約８時間〜約２４時間で実施される。
【０３５７】
さらに別の実施形態では、スキーム１−１２３の方法は、約１２時間〜約１８時間で実施される。
さらなる実施形態では、スキーム１−１２３の方法は、約０℃〜約１００℃の温度で実施される。
【０３５８】
別の実施形態では、スキーム１−１２３の方法は、約３５℃〜約７０℃の温度で実施される。
さらに別の実施形態では、スキーム１−１２３の方法は、約２５℃の温度で実施される。
【０３５９】
式４の化合物は、（ａ）式３の化合物をメタノール中のアンモニアと接触させる工程と、（ｂ）工程（ａ）の生成物を、式４の化合物を製造するのに十分な時間および温度で希酸と接触させる工程とからなる方法で製造することができる。
【０３６０】
１つの実施形態では、約１等量の式３の化合物あたり、約１〜約１０００等量のアンモニアのメタノール溶液が使用される。
別の実施形態では、約１等量の式３の化合物あたり、約５〜約５００等量のアンモニア
のメタノール溶液が使用される。
【０３６１】
さらに別の実施形態では、約１等量の式３の化合物あたり、約１０〜約１００等量のアンモニアのメタノール溶液が使用される。
さらに別の実施形態では、約１等量の式３の化合物あたり、約２０〜約５０等量のアンモニアのメタノール溶液が使用される。
【０３６２】
１つの実施形態では、アンモニアのメタノール溶液は約１Ｎ〜約１０Ｎである。
別の実施形態では、アンモニアのメタノール溶液は約３Ｎ〜約７Ｎである。
１つの実施形態では、希酸は約０．０１Ｎ〜約３Ｎである。
【０３６３】
別の実施形態では、希酸は約０．１Ｎ〜約１Ｎである。
別の実施形態では、酸はＨＣｌである。
１つの実施形態では、該方法は約１時間〜約４８時間で実施される。
【０３６４】
さらに別の実施形態では、該方法は約８時間〜約３６時間で実施される。
さらに別の実施形態では、該方法は約１２時間〜約２４時間で実施される。
１つの実施形態では、該方法は約０℃〜約１００℃の温度で実施される。
【０３６５】
別の実施形態では、該方法は約２５℃〜約７５℃の温度で実施される。
さらに別の実施形態では、該方法は約４０℃〜約６０℃の温度で実施される。
式５の化合物は、式５の化合物を製造するのに十分な時間および温度で式４の化合物を脱水剤と接触させることからなる方法によって製造することが可能である。
【０３６６】
１つの実施形態では、約１等量の式４の化合物あたり、約０．１〜約１０等量の脱水剤が使用される。
別の実施形態では、約１等量の式４の化合物あたり、約０．５〜約５等量の脱水剤が使用される。
【０３６７】
さらに別の実施形態では、約１等量の式４の化合物あたり、約１〜約２等量の脱水剤が使用される。
適切な脱水剤には、限定するものではないが、ＰＰＡ、硫酸、クロロスルホン酸、塩化スルフリルおよび塩化チオニルが挙げられる。
【０３６８】
別の実施形態では、脱水剤はＰＰＡである。
本発明の方法は、溶媒、例えば（限定するものではないが）キシレンの存在下で実施することが可能である。
【０３６９】
１つの実施形態では、溶媒はキシレンである。
別の実施形態では、溶媒は本質的に無水である、つまり、約１％未満しか水を含まない。
【０３７０】
１つの実施形態では、該方法は約１時間〜約２４時間で実施される。
さらに別の実施形態では、該方法は約４時間〜約１８時間で実施される。
さらに別の実施形態では、該方法は約６時間〜約１２時間で実施される。
【０３７１】
１つの実施形態では、該方法は約２５℃〜約２００℃の温度で実施される。
別の実施形態では、該方法は約１００℃〜約１６０℃の温度で実施される。
式（ＩＩａ−１２３）の化合物は、式（ＩＩａ−１２３）の化合物を製造するのに十分な時間および温度で式５の化合物を還元剤（例えばウォルフ・キッシュナー試薬）と接触
させることからなる方法によって製造することが可能である。
【０３７２】
１つの実施形態では、約１等量の式５の化合物あたり、約０．１〜約１０等量の還元剤が使用される。
別の実施形態では、約１等量の式５の化合物あたり、約０．５〜約５等量の還元剤が使用される。
【０３７３】
さらに別の実施形態では、約１等量の式５の化合物あたり、約１〜約２等量の還元剤が使用される。
このカルボニル還元に適した還元剤としては、限定するものではないが、水素化ホウ素ナトリウム、ジイソブチルアルミニウム水素化物、ａｌｐｉｎｅｂｏｒａｎｅ（登録商標）、およびＴＦＡ／トリエチルシランが挙げられる。
【０３７４】
１つの実施形態では、還元剤はヒドリド還元剤である。
別の実施形態では、還元剤は水素化ホウ素ナトリウムである。
別の実施形態では、還元剤はＴＦＡ／トリエチルシランである。
【０３７５】
本方法は、溶媒、例えば（限定するものではないが）メタノール、エタノール、ＴＨＦおよびベンゼンの存在下で実施することが可能である。別例として、本方法を溶媒が存在しない状態で実施することも可能である。
【０３７６】
１つの実施形態では、溶媒はメタノールである。
別の実施形態では、溶媒は本質的に無水である、つまり、約１％未満しか水を含まない。
【０３７７】
１つの実施形態では、該方法は約１分〜約１２時間で実施される。
さらに別の実施形態では、該方法は約５分〜約６時間で実施される。
さらに別の実施形態では、該方法は約１５分〜約２時間で実施される。
【０３７８】
１つの実施形態では、該方法は約−２０℃〜約４０℃の温度で実施される。
別の実施形態では、該方法は約１０℃〜約３０℃の温度で実施される。
さらに別の実施形態では、該方法は約２５℃の温度で実施される。
【０３７９】
式９の化合物を、有機合成の分野の当業者によく知られている方法論を用いてさらに誘導して、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０の１つ以上が様々に置換されている式（ＩＩ−１２３）および式（ＩＩａ−１２３）の様々なアナログ体を調製することができる。有用な誘導体化方法としては、限定するものではないが、芳香族求核置換反応および芳香族求電子置換反応、例えばニトロ化、ヨウ素化、臭素化、塩素化、スルホニル化、スルホニルクロロ化、アルキル化およびアシル化などが挙げられる。エム．ビー．スミス（Ｍ．Ｂ．Ｓｍｉｔｈ）およびジェイ．マーチ（Ｊ．Ｍａｒｃｈ）、「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」、ｐ．６７５−７５８および８５０−８９３（第５版、２００１年）を参照されたい。
【０３８０】
１つの実施形態では、クロロスルホン酸を使用して式９の化合物を式１０のクロロスルホニル化合物に転換する。その後、式１０のクロロスルホニル化合物を、トリエチルアミンの存在下で３−（Ｎ−モルホリニル）−プロピルアミンと反応させることにより、対応する式１１の３−（Ｎモルホリニル）−プロピルスルホンアミド誘導体へと誘導体化する。
【０３８１】
下記のスキーム５−１２３は、式（ＩＩ−１２３）および式（ＶＩ−１２３）の化合物（Ｒ１−Ｒ４、Ｒ７−Ｒ１０、Ｇ１−Ｇ４およびＸは式（ＩＩ−１２３）および式（ＶＩ−１２３）の化合物について上記に定義されるとおりである）を製造するのに有用な方法を例示している：
【０３８２】
【化７４】
2008503466.tif 000103
式Ｎの化合物のカルボン酸基をＤＰＰＡとカップリングして対応する式Ｏのカルバミン酸塩中間体を得ることができる。その後、該中間体を熱環化して式（ＩＩ−１２３）の化合物を得ることができる。同じ合成法を使用すると、式Ｑの二環式カルボン酸（式Ｑの化合物を製造するのに有用な方法については、ワッカー（Ｗａｃｋｅｒ）ら、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ、第４３巻、ｐ．５１８９−５１９１、２００２年；およびボーダイス（Ｂｏｕｒｄａｉｓ）ら、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．、第１２巻、ｐ．１１１１−１１１５、１９７５年を参照のこと）を、式Ｒのカルバミン酸塩を中間体として式（ＶＩ−１２３）の化合物に変換することが可能である。
【０３８３】
本発明について次の実施例においてさらに説明するが、該実施例は、特許請求の範囲に記載された発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【０３８４】
５．  実施例
実施例１−１４９ａ〜１−１４９ｈｈは、式（Ｉ−１４９）および（ＩＶ−１４９）の化合物の合成に関し、スキーム１−１４９〜１０−１４９に示された化合物について言及するものである。
【０３８５】
実施例３−１５３は式（Ｉ−１５３）の化合物の合成に関し、スキーム１−１５３に示された化合物について言及するものである。
実施例４−１５４ａ〜４−１５４ｇは、式（Ｉ−１５４）および（ＩＩ−１５４）の化合物の合成に関係し、スキーム１−１５４に示された化合物について言及するものである。
【０３８６】
実施例５−１２３ａ〜５−１２３ｘは、式（ＩＩ−１２３）、（ＩＩａ−１２３）および（ＶＩ−１２３）の化合物の合成に関し、スキーム１−１２３〜６−１２３に示された化合物について言及するものである。
【０３８７】
５．１  実施例１−１４９：式（Ｉ−１４９）または（ＩＶ−１４９）の例示的化合物の調製
１−１４９ａ）  一般法
バリアン（Ｖａｒｉａｎ）の３００ＭＨｚの分光光度計を使用して陽子ＮＭＲスペクトルを得た。化学シフト値（δ）はｐｐｍで報告される。ＴＬＣは、シリカゲル６０Ｆ−２５４であらかじめコーティングされたＴＬＣプレートを使用して実施し、分取ＴＬＣはあらかじめコーティングされているワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）６０Ａ  ＴＬＣプレートを使用して実施した。中間体および最終化合物はすべて１Ｈ  ＮＭＲおよびＭＳのデータに基づいて特徴解析を行った。
【０３８８】
１−１４９ｂ）  ５，６−ジヒドロ−５，１１−ジケト−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン（２）：
【０３８９】
【化７５】
2008503466.tif 000104
の調製
１（５５ｇ、０．２２ｍｏｌ）のＮＨ３／ＭｅＯＨ（７．０Ｎ、７００ｍＬ）中の懸濁物を撹拌しながら２４ｈ間還流した。その後、反応混合物を放置して室温まで冷却し、ろ過を行い、ＭｅＯＨで洗浄して、４６ｇのオレンジ色の上記標題の生成物を８４％の収量で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４８−７．６１（ｍ、４Ｈ）、７．８０−７．８８（ｍ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、１３．０５（ｓ、ＩＨ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ１０６．３３、１２１．６３、１２２．９４、１２３．２７、１２４．８０、１２８．４５、１３２．１７、１３３．６０、１３４．０３、１３４．６８、１３４．６８、１３４．８１、１３７．０９、１５６．４１、１６３．７６，１９０．５７；ＭＳ：（ＥＳ−）：ｍ／ｚ  ２４６．２（Ｍ−１）；分析  Ｃ１６Ｈ９ＮＯ２についての計算値：Ｃ、７７．７２；Ｈ、３．６７；Ｎ、５．６７；実測値：Ｃ、７７．５４；Ｈ、３．６９、Ｎ、５．６９。
【０３９０】
１−１４９ｃ）  （±）１１−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン（３ａ）：
【０３９１】
【化７６】
2008503466.tif 000105
の調製
２（２．５ｇ、０．０１ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の撹拌懸濁物に、ＮａＢＨ４（３．７５ｇ、０．１ｍｏｌ）を小分けにして３０分間かけて室温で添加した。反応混合物をさらに２時間撹拌した後、０℃に冷却した。その後、１０％ＨＣｌ（１０％溶液）で練和した。得られた沈殿固体をろ過し、水およびＭｅＯＨで洗浄して３ａ（２．３２６ｇ、９２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．５８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．７８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３−７．８９（ｍ、６Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、１２．２９（ｓ、１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：Ｓ  ７７．４４、１１８．８１、１２０．１５、１２４．２８、１２５．０４、１２５．６７、１２６．３４、１２８．４６、１２８．６４、１２８．９５、１３３．２７、１３５．６２、１３６．１２、１３９．９３、１４８．５５、１６３．６９；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ２５０．１（Ｍ＋１）；分析  Ｃ６Ｈ１１ＮＯ２についての計算値：Ｃ、７７．１０；Ｈ、４．４５；Ｎ、５．６２。実測値：Ｃ、７７．０１；Ｈ、４．５７、Ｎ、５．５９。
【０３９２】
同様に、２をＭｅＭｇＩおよびｍ−ＭｅＯ−Ｃ６Ｈ４ＭｇＢｒとそれぞれ反応させることにより、化合物（±）１１−ヒドロキシ−１１−メチル−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン（３ｂ）および（±）１１−ヒドロキシ−１１−（２−メトキシフェニル）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ［１，２ｃ］イソキノリン（３ｃ）を調製した。
【０３９３】
１−１４９ｄ）  １１位が置換された５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン（５ａ〜ｅ）：
【０３９４】
【化７７】
2008503466.tif 000106
の調製
３ａ（０．５ｇ、２ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）中の撹拌懸濁物に、クロロアセチルクロリド（０．８１ｇ、０．００６ｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を放置して室温まで暖め、２４時間撹拌した。その後、反応混合物を氷上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、脱水し、濃縮して粗精製の４ａを得て、４ａをさらにジメチルアミンで処理して室温で２４時間撹拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、１０％のＨＣｌで処理した。その後、得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、得られた固体をろ過して所望の生成物５ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ２．３１（ｓ、６Ｈ）、５．００（ｓ、１Ｈ）、７．２８−７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．６８−７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、１２．２６（ｓ、１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ６８．０９、１１６．２８、１２０．５２、１２４．５８、１２５．７４、１２６．２７、１２６．３４、１２７．６８、１２８．６４、１３３．０２、１３６．２７、１４４．４５、１６３．８０；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ２７７．２（Ｍ＋１）。
【０３９５】
４ａを上記のようにしてそれぞれジエチルアミン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジンおよびモルホリンと反応させることにより、次の化合物：（±）１１−ジエチルアミノ−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン（５ｂ）、（±）１１−ピペリジン−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン（５ｃ）、（±）１１−（Ｎ−メチルピペラジン）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン（５ｄ）、および（±）１１−モルホリノ−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン（５ｅ）の調製も実施した。
【０３９６】
１−１４９−ｅ）  （±）１１−モルホリノ−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン（５ｅ）：
【０３９７】
【化７８】
2008503466.tif 000107
の調製
３ａ（０．６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）中の撹拌懸濁物に、三臭化リン（ＣＨ２Ｃｌ２中の１．０Ｍ溶液、３ｍＬ）を室温で添加し、反応混合物を８時間撹拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、得られた固体をろ過して臭素化合物４ｂを得た（０．６１ｇ、７６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３５−７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３−７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、１２．４１（ｓ、１Ｈ）；１３ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５２．０６、７９．３５、１１４．４３、１２０．５６、１２３．５８、１２５．２７、１２５．５０、１２６．６８、１２８．５５、１２８．８６、１２９．６６、１３３．７３、１３５．９１、１３６．６１、１４１．３９、１４３．９５、１６３．７４。
【０３９８】
化合物４ｂ（０．５ｇ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に懸濁させ、室温で過剰量のモルホリン（約５．０等量）で処理し、６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離して希ＨＣｌ（１０％溶液）中で抽出し、次いで水層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、得られた沈殿固体をろ過し乾燥させて化合物５ｅを得た（０．４６ｇ、９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．５６（ｍ、４Ｈ）、３．４９（ｍ、４Ｈ）、５．０４（ｓ、１Ｈ）、７．３１−７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．６５−７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０−８．２４（ｍ、２Ｈ）、１２．２９（ｓ、１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ４９．３６、６７．６２、６８．１１、１１５．２０、１２０．６０、１２４．４７、１２５．８４、１２６．３４、１２６．４１、１２７．７６、１２８．３０、１２８．７２、１３３．０９、１３６．３０、１３δ．９６、１４０．３５、１４４．４４、１６３．６７。
【０３９９】
１−１４９ｆ）  ５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン（６）：
【０４００】
【化７９】
2008503466.tif 000108
の調製
方法Ｉ：アルコール３ａ（０．３５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、トリエチルシラン（０．８１２ｇ、７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を２４時間撹拌した。トリフルオロ酢酸を真空内で蒸発させ、得られた粗製産物にＥｔＯＡｃを加えた。得られた固体をろ過し、Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃで洗浄して上記標題の化合物６を得た（０．２８５ｇ、８７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ３．８９（ｓ、２Ｈ）、７．３０−７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２−７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、１２．３１（ｓ、１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３３．５１、１１６．５０、１２０．１９、１２４．０１、１２５．５１、１２５．５５、１２６．４２、１２７．５０、１２７．６８、１２８．５６、１３３．４５、１３６．３９、１３７．５３、１４０．１８、１４３．８０、１６３．４６；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２３２．１（Ｍ−１）；分析  Ｃ１６Ｈ１１ＮＯについての計算値：Ｃ、８２．３８；Ｈ、４．７５；Ｎ、６．００；実測値：Ｃ、８１．７９；Ｈ、４．４５、Ｎ、５．９９。
【０４０１】
方法ＩＩ：２（４０ｇ、０．１６ｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（２．５Ｌ）中の撹拌懸濁物に、トリエチルシラン（９４ｇ、０．８ｍｏｌ）を小分けにして室温で添加し、反応混合物を９６時間撹拌した。撹拌中にＴＬＣ（溶離剤−５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を使用して反応の進行を観察した。該反応混合物を氷上にゆっくり注ぎ、ろ過し、大量のＨ２ＯおよびＭｅＯＨで洗浄し、真空下で乾燥させて上記標題の化合物６を得た（３３．１ｇ、８８％）。該化合物のスペクトルデータは、方法Ｉを用いて得た化合物６の試料のデータと同一であった。
【０４０２】
１−１４９ｇ）  ９−クロロスルホニル−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン（７）：
【０４０３】
【化８０】
2008503466.tif 000109
の調製
化合物６（４０ｇ、０．１７ｍｏｌ）を小分けにして０℃でクロロスルホン酸（１１２ｍＬ、１．７１ｍｏｌ）に加え、反応混合物を室温に暖まるまで放置し、２時間撹拌した。反応混合物を氷上にゆっくり注ぎ、得られた黄色の固体をろ過し、水およびＥｔＯＡｃで徹底的に洗浄し、真空下で乾燥させて上記標題の生成物７を得た（５２ｇ、９２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．９１（ｓ、２Ｈ）、７．４３−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４−７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、分析  Ｃ１６Ｈ１２ＣｌＮＯ４Ｓについての計算値：Ｃ、５４．９４；Ｈ、３．４６；Ｎ、４．００。実測値：Ｃ、５５．２８；Ｈ、３．４３、Ｎ、３．６８、カールフィッシャー値、２．９５。
【０４０４】
１−１４９ｈ）  ５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリンの９−スルホンアミド誘導体（８ａ〜ａｆ）：
【０４０５】
【化８１】
2008503466.tif 000110
ａ．  Ｒ＝４−メチル−ピペラジン−１−イル
ｂ．  Ｒ＝４−ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ−ピペラジン−１−イル
ｃ．  Ｒ＝４−ＣＨ２ＣＯ２ＯＨ−ピペラジン−１−イル
ｄ．  Ｒ＝イミダゾール−１−イル
ｅ．  Ｒ＝Ｌ−プロリノール
ｆ．  Ｒ＝モルホリン−４−イル
ｇ．  Ｒ＝−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２
ｈ．  Ｒ＝−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−ピペリジン−１−イル
ｉ．  Ｒ＝−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ−（ピリジン−２−イル）
ｊ．  Ｒ＝−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−モルホリン−４−イル
ｋ．  Ｒ＝−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−（２−Ｎ−Ｍｅ−テトラヒドロピロリジン−１−イル）
ｌ．  Ｒ＝−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−モルホリン−４−イル
ｍ．  Ｒ＝−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−（テトラヒドロピロリジン−１−イル）
ｎ．  Ｒ＝−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−イミダゾール−１−イル
ｏ．  Ｒ＝−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−（４−メチルピペラジン−１−イル）
ｐ．  Ｒ＝−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＥｔ２）２
ｑ．  Ｒ＝−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２）２
ｒ．  Ｒ＝−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２
ｓ．  Ｒ＝−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＮ
ｔ．  Ｒ＝−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２
ｕ．  Ｒ＝−ＮＨ［４−（１，２，４−トリアゾール）］
ｖ．  Ｒ＝−ＮＨ［４−（Ｎ−モルホリン）フェニル］
ｗ．  Ｒ＝−ＮＨＣＨ２ＣＨ２（４−Ｎ−ベンジルピペリジン）
ｘ．  Ｒ＝−ＮＨＣＨ２ＣＨ２（２−チエニル）
ｙ．  Ｒ＝−ＮＨ［１−（４−アザベンズイミダゾール］
ｚ．  Ｒ＝−ＮＨ［１−（４−（２’−ピリジル）ピペラジン）］
ａａ．  Ｒ＝−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ［ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ］２
ａｂ．  Ｒ＝−ＮＨ［１−（４−ベンジルピペラジン）］
ａｃ．  Ｒ＝−ＮＨ２
ａｄ．  Ｒ＝−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ
ａｅ．  Ｒ＝−ＮＨＣＨ２ＣＨ２［４−ＯＭｅ（フェニル）］
ａｆ．  Ｒ＝−ＮＨＣ（Ｏ）（モルホリン−４−イル）
の調製
方法Ｉ：３−（４−モルホリノ）−１−プロピルアミン（１７．２８ｇ、０．１２ｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ中の撹拌懸濁物に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）を加え、該混合物を１５分間撹拌した。その後、化合物７（４．０ｇ、０．０１２ｍｏｌ）を小分けにして室温で導入した。反応混合物を２４時間撹拌し；ろ過し、Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨで洗浄し；ＭｅＯＨ中で３０分間還流し；暖かいうちにろ過し；ＭｅＯＨで洗浄して遊離塩基として化合物８ｌを得た（２．３３ｇ、４４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４７−１．５２（ｍ、２Ｈ）、２．１６−２．２１（ｍ、４Ｈ）、２．４７−２．４８（ｍ、２Ｈ）、３．４４−３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．２３（ｍ、４Ｈ）、４．０２（ｓ、２Ｈ）、７．４９−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．７８−７．８２（ｍ、３Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、９．５９（ｓ、１Ｈ）、１２．４２（ｓ、１Ｈ）。
【０４０６】
８ｄ、８ｇ、８ｈ、８ｊ、８ｌ、８ｍ−８ｒの遊離塩基も方法Ｉによって調製したが、ただし３−（４−モルホリノ）−１−プロピルアミンを、それぞれイミダゾール、２−ジメチルアミノ−エチルアミン、２−（Ｎ−ピペリジニル）−エチルアミン、２−（Ｎ−モルホリニル）−エチルアミン、３−（Ｎ−モルホリニル）プロピルアミン、３−（Ｎ−テトラヒドロピロリジニル）−プロピルアミン、３−（Ｎ−イミダゾリル）−プロピルアミン、３（Ｎ−（４−メチルピペラジニル）−プロピルアミン、ジ−（２−（ジエチルアミノ）−エチル）アミン、ジ−（２（ジメチルアミノ）−エチル）アミンおよびジ−（２−ヒドロキシエチル）アミンに置き換えた。
【０４０７】
方法ＩＩ：３−（４−モルホリノ）−１−プロピルアミン（４．２５０ｇ）のＣＨ２Ｃ
ｌ２（１００ｍＬ）中の撹拌懸濁物に、７（１．９５０ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を５分間撹拌した。続いて、トリエチルアミン（３ｍＬ）を加えて反応混合物を室温で２４時間撹拌した。この後、沈殿を回収してＭｅＯＨ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、粗製固体生成物を丸底フラスコに移した。この物質をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で希釈し、３０分間加熱還流し、暖かいうちにろ過した。得られたろ過ケークをＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で洗浄し、８ｌの遊離塩基として所望の生成物を得た（１．４６０ｇ、５６％）。
【０４０８】
化合物８ａ〜ｒの遊離塩基は方法ＩＩを用いて調製したが、ただし３（４−モルホリノ）−１−プロピルアミンを、ほぼ対応する量のイミダゾール、２−ジメチルアミノ−エチルアミン、２−（Ｎ−ピペリジニル）−エチルアミン、２−（Ｎ−モルホリニル）−エチルアミン、３（Ｎ−モルホリニル）−プロピルアミン、３−（Ｎ−テトラヒドロピロリジニル）−プロピルアミン、３−（Ｎ−イミダゾリル）プロピルアミン、３−（Ｎ−（４−メチルピペラジニル）プロピルアミン、ジ−（２−（ジエチルアミノ）−エチル）アミン、ジ（２−（ジメチルアミノ）−エチル）アミンおよびジ−（２−ヒドロキシエチル）アミンにそれぞれ置き換えた。
【０４０９】
１−１４９ｋ）  ８ｌのメタンスルホン酸塩：
【０４１０】
【化８２】
2008503466.tif 000111
の調製
遊離塩基８ｌ（１．０ｇ）を０℃でメタンスルホン酸（１０ｍＬ）に添加し、得られた混合物を室温に暖まるまで放置し、２時間撹拌した。その後、反応混合物を冷ＭｅＯＨ（１００ｍＬ、−１０℃〜０℃）中に注ぎ、沈殿固体をろ過し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。その後、乾燥固体を水（１００ｍＬ）に溶解し、ろ過し、凍結乾燥して、メタンスルホン酸一水塩８ｌを得た（１．０２０ｇ、８４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．７５−１．８５（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．７８−２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．９６−３．１２（ｍ、４Ｈ）、３．３６（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６１（ｔ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．０３（ｓ、２Ｈ）、７．４９−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．７６−７．８４（ｍ、３Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、９．５９（ｓ、１Ｈ）、１２．４２（ｓ、１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２４．２７、３３．８６、５１．８９、５４．５１、６４．０２、１１９．７０、１２０．３９、１２３．５３、１２６．０９、１２６．４５、１２８．６３、１３３．６６、１３５．８０、１３８．７１、１４１．２１、１４４．５７、１６３．２９；分析  Ｃ２４Ｈ３１Ｎ３Ｏ４
Ｓ２についての計算値：Ｃ、５２．０６；Ｈ、５．４６；Ｎ、７．５９、カールフィッシャー値、３．３６。実測値：Ｃ、５１．８５；Ｈ、５．３５、Ｎ、７．３０、カールフィッシャー値、４．３２。
【０４１１】
同様に、８ｌのＨＣｌ塩、Ｈ２ＳＯ４塩、ＣＨ３ＣＯＯＨ塩およびコハク酸塩は、メタンスルホン酸をほぼ対応する量のＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４およびＣＨ３ＣＯＯＨにそれぞれ置き換えることにより調製した。
【０４１２】
１−１４９ｌ）  ５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン（１３ａ）：
【０４１３】
【化８３】
2008503466.tif 000112
の調製
ホモフタル酸無水物（３２４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中の溶液に、２−シアノベンジルブロミド（４３１ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０等量）およびトリエチルアミン（５ｍＬ）を添加した。反応物を不活性雰囲気下で室温にて３０分間撹拌した後、黄色の沈殿物が現われた。次いで反応混合物を１８時間加熱還流し、得られた白色の沈殿物をろ過し、アセトニトリル（３×８ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、白色の結晶性固体として化合物１３ａを得た。収量＝１５０ｍｇ（３２％）。
【０４１４】
１−１４９ｍ）  α−ブロモジメチルホモフタレートの調製
ジメチルホモフタレート（８３．１ｇ）をジクロロメタン（２Ｌ）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１２１ｇ、１．７等量）を加えた。得られた懸濁物を、５００ワットの石英ハロゲンランプで１８時間照射すると、反応混合物は還流した。その後、反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４Ｌ）、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（２Ｌ）、および飽和塩化ナトリウム水溶液（２Ｌ）で順次洗浄した。有機相を、極性の不純物を除去するために添加した少量のシリカを含んだ硫酸ナトリウムで脱水した。有機相をろ過し、真空下で濃縮し、暗橙色の油としてα−ブロモジメチルホモフタレートを得た。収量＝１２０．３ｇ（１００％）。
【０４１５】
１−１４９ｎ）  ８−メトキシ−６Ｈ−１１−オキサ−６−アザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−５−オンの調製
α−ブロモジメチルホモフタレート（１．１６ｇ）および２−ヒドロキシ−５−メトキシベンゾニトリル（０．６ｇ、４ｍｍｏｌ、１等量）を、アセトニトリル（６ｍＬ）中で暖めて溶解した。その後、トリエチルアミン（５．６ｍＬ、１０等量）を加え、反応物を不活性雰囲気下で４８時間加熱還流し、次いで室温に冷却した。反応混合物を飽和重炭酸
ナトリウム（４０ｍＬ）で希釈し、得られた懸濁物を２時間撹拌し、次いでろ過した。ろ過ケークを、１ＮのＨＣｌ（２×５０ｍＬ）、アセトニトリル（２×５０ｍＬ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）で順次洗浄し、次いで真空オーブン中で５０℃にて３日間乾燥させ、８−メトキシ−６Ｈ−１１−オキサ−６−アザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−５−オンを白色固形物として得た。収量＝０．８１ｇ（７６％）。
【０４１６】
１−１４９ｏ）  ８−ヒドロキシ−６Ｈ−１１−オキサ−６−アザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−５−オン
８−メトキシ−６Ｈ−１１−オキサ−６−アザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−５−オン（５．０ｇ）を氷浴で冷却し、一定の窒素流の下で三臭化ホウ素（塩化メチレン中に１Ｍ、９５ｍＬ、９５ｍｍｏｌ、５等量）を添加した。該反応物を不活性雰囲気下で２時間加熱還流し、次いで室温に冷却し、水中（１５０ｍＬ）へ注いだ。得られた懸濁物を１時間撹拌し、ろ過し、固形物を水（２×２００ｍＬ）で洗浄した。その後、該固形物を加熱しながら５Ｎの水酸化ナトリウム（６００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を氷浴で０℃に冷却し、該溶液を濃ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化した。得られた沈殿物を真空ろ過し、固形物を、水（３×３００ｍＬ）およびジエチルエーテル（３００ｍＬ）で順次洗浄し、次いで真空オーブン中で５０℃にて一晩乾燥させて、８−メトキシ−６Ｈ−１１−オキサ−６−アザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−５−オンを灰色の固体として得た。収量４．７４ｇ（１００％）。
【０４１７】
１−１４９ｐ）  ３−ニトロソ−２−フェニルインドール（２８）の調製
２−フェニルインドール（２７）（２５ｇ、０．１２９ｍｏｌ）の酢酸（２５０ｍＬ）中の溶液を１８℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム（８ｇ、０．１１５ｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）中の溶液を、反応温度を約２０℃に維持しながら１滴ずつ加えた。得られた反応物を室温で３０分間撹拌した後、氷水（２５０ｍＬ）で希釈した。該反応混合物をろ過し、固形物を水で洗浄し、次いでメタノールを使用して再結晶させて化合物２８を得た。収量＝２７．５ｇ（９６．４％）。ＥＳ−ＭＳ：２２３．２２；（Ｍ＋＋１）；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．０（ｍ、１Η）、７．１（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｍ、１Ｈ）。
【０４１８】
１−１４９ｑ）  ３−アミノ−２−フェニルインドール（２９）の調製
３−ニトロソ−２−フェニルインドール（２８）（２５ｇ、０．１２９ｍｏｌ）のエタノール（４５０ｍｌ）中の溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム（３００ｍＬ、５．０等量）および続いて亜ジチオン酸ナトリウム（３８ｇ）を添加した。反応物を５時間加熱還流し、次いでろ過した。固形物を水で洗浄し、真空下で乾燥させて化合物２９を黄色固体として得た。収量＝１５ｇ（７２．１％）。ＥＳ−ＭＳ：２０９．２５（Ｍ＋＋１）；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．０（ｍ、１Ｈ）、７．１（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｍ、１Ｈ）。
【０４１９】
１−１４９ｒ）  ２−フェニルインドール−３−カルバミド酸エチル（３０）の調製
３−アミノ−２−フェニルインドール（２９）（１．７ｇ、８．１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍｌ）中の０℃の溶液に、トリエチルアミン（５ｍＬ、４．５等量）および続いてエチルクロロホルメート（１ｍＬ）を添加した。反応物を１５時間撹拌した後、該反応混合物を水で希釈して分液漏斗に移した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を除去し、真空下で乾燥させて、化合物３０を黒色固体として得た（１．６ｇ、７２．７％）。ＥＳ−ＭＳ：２８１．２５（Ｍ＋＋１）；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３０（ｔ、３Ｈ）、４．１２（ｔ、２Ｈ）、７．０（ｍ、１Ｈ）、７．１（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｍ
、２Ｈ）、７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｍ、１Ｈ）。
【０４２０】
１−１４９ｓ）  ６Ｈ，１１Ｈ−インドロ［３，２−ｃ］イソキノリン−５−オン（３１）の調製
２−フェニルインドール−３−アミノエチルカルバメート（３０）（１．４ｇ、５ｍｍｏｌ）のジフェニルエーテル（１０ｍｌ）中の溶液を４時間加熱還流した後、室温に冷却した。反応混合物をろ過し、固形物を、暖かいヘキサンおよび暖かいジクロロメタンで順次洗浄し、真空下で乾燥させて化合物３１を灰色の固体として得た。収量＝１．６ｇ（７２．７％）。ＥＳ−ＭＳ：２３５．２５（Ｍ＋＋１）；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．１（ｔ、１Ｈ）、７．２５（ｔ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．８２（ｔ、１Ｈ）、８．０（ｄ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、１Ｈ）、８．３２（ｔ、１Ｈ）、１１．７（ｓ、１Ｈ）、１２．２（ｓ、１Ｈ）。
【０４２１】
１−１４９ｔ）  ６Ｈ，１１Ｈ−インドロ［３，２−ｃ］イソキノリン−５−オン−９，１１−ジアセテート（３２）の調製
６Ｈ，１１Ｈ−インドロ［３，２−ｃ］イソキノリン−５−オン（３１）（１１７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の０℃の溶液に、トリエチルアミン（２ｍＬ、３０等量）および続いて無水酢酸（１．８ｍＬ、３５等量）を添加した。該反応物を室温で４８時間撹拌し、次に氷上に注ぎ、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタン層を水（２×２０ｍＬ）および塩水（２５ｍＬ）で順次洗浄し、次に硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。得られた固形残留物を真空下で乾燥させて、化合物３２を褐色の固体として得た。収量＝１８０ｍｇ、８３．７％。ＥＳ−ＭＳ：４３０．５７（Ｍ＋＋１）。
【０４２２】
１−１４９ｕ）  ６Ｈ，１１Ｈ−インドロ［３，２−ｃ］イソキノリン−５−オン−９，１１−ジスルホニルクロリド（３３）の調製
化合物３１（１１７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、クロロスルホン酸（２ｍＬ、６０等量））に加え、得られた反応混合物を室温で４時間撹拌した後、該反応混合物を氷上に注いだ。得られた沈殿物をろ過し、水および酢酸エチルで順次洗浄し、真空下で乾燥して化合物３３を淡黄色固体として得た。収量＝１８０ｍｇ（８３．７％）。ＥＳ−ＭＳ：４３０．５７（Ｍ＋＋１）；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．１（ｔ、１Ｈ）、７．２５（ｔ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．８２（ｔ、１Ｈ）、８．０（ｄ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、１Ｈ）、８．３２（ｔ、１Ｈ）、１１．７（ｓ、１Ｈ）、１２．２（ｓ、１Ｈ）。
【０４２３】
１−１４９ｖ）  ６Ｈ，１１Ｈ−インドロ［３，２−ｃ］イソキノリン−５−オン−９，１１−ジスルホンアミドの調製
３３（２１５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中の溶液（０℃）に、メタノール（１０ｍＬ）中の２０％アンモニア溶液を加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した後にろ過した。得られた固形物をメタノールで洗浄し、真空下で乾燥させて、６Ｈ，１１Ｈ−インドロ［３，２−ｃ］イソキノリン−５−オン−９，１１−ジスルホンアミドを黄色の固体として得た。収量＝１４０ｍｇ（７１．４％）。ＥＳ−ＭＳ：３９２．８１（Ｍ＋＋１）。
【０４２４】
１−１４９ｗ）  Ｎ−アセチルアントラニロニトリル（３６ａ）
【０４２５】
【化８４】
2008503466.tif 000113
の調製
アントラニロニトリル（４．０ｇ、３２ｍｍｏｌ）の、９０℃の無水酢酸（１８ｍＬ、５．５等量）中の溶液に硫酸を１滴加え、得られた反応物を９０℃で２時間撹拌し、次に室温で１２時間放置した。該反応混合物を氷（約２００ｍＬ）の上に注ぎ、得られた溶液を２時間撹拌し、その後該溶液を５Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ７．０に中和した。得られた沈殿物をろ過し、水（４×５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で７２時間乾燥させて、化合物３６ａを白色の結晶性固体として得た。収量＝１．０７ｇ（１６％）。
【０４２６】
１−１４９ｘ）  ６Ｈ，１１Ｈ−インドロ［３，２−ｃ］イソキノリン−５−オン（３７ａ）
【０４２７】
【化８５】
2008503466.tif 000114
の調製
α−ブロモジメチルホモフタレートから
α−ブロモジメチルホモフタレート（６０３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびＮ−アセチルアントラニロニトリル（３６ａ）（３７０ｍｇ、１．１等量）を、不活性雰囲気下でＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（１．４５ｇ、５．０等量）を加え、反応物を１００℃で４８時間撹拌し、次いで室温に冷却した。該反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム中へ注ぎ、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を、１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をトルエン（７０ｍＬ）中で暖めて溶解し、該溶液を室温に冷却し、ヘキサン（２００ｍＬ）を添加すると固体の沈殿物が現われた。該固体沈殿物をろ過し、ヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン中で５０℃にて７２時間乾燥させて、化合物３７ａを黄色の粉末として得た。収量＝３３ｍｇ（６．７％）。
【０４２８】
１−１４９ｙ）  ６Ｈ，１１Ｈ−チア−６−アザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−５−オン（４０ａ）
【０４２９】
【化８６】
2008503466.tif 000115
の調製
ホモフタル酸無水物から：
２−メルカプトベンゾニトリル（１．３５ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびホモフタル酸無水物（１．６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．０等量）の、不活性雰囲気下のアセトニトリル（１５０ｍＬ）中の溶液を、撹拌しながら温め、反応物をすべて溶解させた。トリエチルアミン（６．９ｍＬ、５０ｍｍｏｌ、５．０等量）を加え、反応物を７２時間加熱還流し、次に室温に冷却した。冷却後、該反応混合物をろ過し、回収した固体をメタノール（３×５０ｍＬ）で洗浄し、次に真空オーブン中で５０℃にて乾燥させて、化合物４０ａを白色固形物として得た。収量＝２２５ｍｇ（９％）。
【０４３０】
α−ブロモジメチルホモフタレートから：
２−メルカプトベンゾニトリル（１．３５ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびα−ブロモジメチルホモフタレート（２．８７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．０等量）の、不活性雰囲気下のアセトニトリル（１５０ｍＬ）中の溶液を、撹拌しながら温め、反応物をすべて溶解させた。トリエチルアミン（６．９ｍＬ、５０ｍｍｏｌ、５．０等量）を加え、反応物を７２時間加熱還流し、次に室温に冷却した。冷却後、該反応混合物をろ過し、回収した固体をメタノール（３×５０ｍＬ）で洗浄し、次に真空オーブン中で５０℃にて乾燥させて、化合物４０ａを白色固形物として得た。収量＝２５０ｍｇ（１０％）。
【０４３１】
１−１４９ｚ）  ５，６−ジヒドロ−５−オキソ−９−ニトロ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン（５３ａ）
【０４３２】
【化８７】
2008503466.tif 000116
の調製
２−メチル−４−ニトロ−ベンゾニトリル（３２．４ｇ、０．２ｍｏｌ）およびＮＢＳ（４４．４７０ｇ、０．２５ｍｏｌ）のＣＣｌ４（３００ｍｌ）中の還流混合物に、ＡＩＢＮ（０．３２５ｇ）を添加し、得られた反応混合物を４時間還流した。該反応混合物をＡＩＢＮ（０．３２５ｇ、３１ｍｍｏｌ）で処理し、さらに４時間還流した。該反応混合物をろ過し、ろ過されたスクシンイミドをＣＣｌ４で洗浄した。ろ液を真空下で濃縮して臭素化合物（４６ｇ）を得た。該臭素化合物をＭｅＣＮ（２００ｍｌ）に溶解し、該反応混合物に室温で不活性雰囲気下にてホモフタル酸無水物（３０．７８０ｇ、０．１９ｍｏｌ）を添加した。その後、該反応混合物を、トリエチルアミン（８４ｍｌ、０．６ｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍｌ）中の溶液で処理した。該反応混合物を８時間還流した。形成された沈殿物をろ過して取り出し、ＭｅＣＮ（１００ｍｌ）で洗浄した。洗浄した沈殿物をＤＭＦ（３００ｍｌ）中に懸濁させ、１３０℃に加熱した後、冷却してろ過した。得られた固形物をＤＭＦ（１００ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、化合物５３を淡黄色固体として得た（１８．３１０ｇ、３３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ、４．０９（ｓ、２Ｈ）、７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．８１−７．８２（ｍ、２Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６−８．３４（ｍ、２Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、１２．４７（ｓ、１Ｈ）。
【０４３３】
１−１４９ａａ）  ５，６−ジヒドロ−５−オキソ−９−アミノ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン（５４ａ）
【０４３４】
【化８８】
2008503466.tif 000117
の調製
化合物５３ａ（５．３ｇ、０．０１９ｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（５．９８５ｇ、０．０９５ｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）中の懸濁物に、Ｐｄ‐Ｃ（５％、１００ｍ
ｇ）を８０℃で添加した。反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応混合物が透明になった後、セライトのパッドでろ過した。該セライトをＤＭＦで洗浄した。その後、ろ液を氷で希釈し、得られた固形物をろ過して水で洗浄し、真空下で８０℃にて乾燥させて化合物５４ａを得た（３．２ｇ、６８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ、３．８９（ｓ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．６６−７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、１２．２８（ｓ、１Ｈ）。
【０４３５】
１−１４９ｂｂ）  Ｎ−［５，６−ジヒドロ−５−オキソ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン−９−イル］−４−ブロモ−ブチルアミド（５５ａ）の調製
【０４３６】
【化８９】
2008503466.tif 000118
飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍｌ）および酢酸エチル（１００ｍｌ）の中の化合物５４ａ（１．５ｇ、０．００６ｍｏｌ）の懸濁物に、４−ブロモブチリルクロリド（５等量）を添加した。該反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた固体をろ過によって分離し、水および酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥させて化合物５５ａを得た（１．６２５ｇ、６８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ、２．０９−２．１３（ｍ、２Ｈ）、２．４７−２．５２（ｍ、２Ｈ）、３．５８（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、２Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６−７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、１０．１０（ｓ、１Ｈ）、１２．２４（ｓ、１Ｈ）。
【０４３７】
１−１４９ｃｃ）  Ｎ−［５，６−ジヒドロ−５−オキソ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン−９−イル］−４−クロロ−ブチルアミド（５５ｂ）の調製
【０４３８】
【化９０】
2008503466.tif 000119
化合物５５ａについて上記に述べたように、化合物５５ｂ（Ｎ−［５，６−ジヒドロ−５−オキソ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン−９−イル］−４−クロロ−ブチルアミド）は、ＮａＨＣＯ３水溶液および酢酸エチルの存在下でクロロブチリルクロリドを使用して、アミノ化合物５４ａから調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ、１．９９−２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．４７−２．５２（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、２Ｈ）、７．３８−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６−７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、１０．０９（ｓ、１Ｈ）、１２．２４（ｓ、１Ｈ）。
【０４３９】
１−１４９ｄｄ）  Ｎ−［５，６−ジヒドロ−５−オキソ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン−９−イル］−２−クロロ−アセトアミド（５５ｃ）の調製
【０４４０】
【化９１】
2008503466.tif 000120
飽和ＮａＨＣＯ３（２５０ｍｌ）および酢酸エチル（２５０ｍｌ）の中の化合物５４ａ（１．５ｇ、０．００６０ｍｏｌ）の懸濁物に、クロロアセチルクロリド（５等量）を添加した。該反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた固体をろ過によって分離し；酢酸エチル、水およびメタノールで順次洗浄し；真空下で乾燥させて化合物５５ｃを得た（１．６ｇ、８２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ、３．８９（ｓ、２Ｈ）、４．２７（ｓ、２Ｈ）、７．４０−７．４５（ｄｄ、Ｊ＝６．３および８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７−７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．９０
（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、１０．４３  ９ｓ、１Ｈ）、１２．２８（ｓ、１Ｈ）。
【０４４１】
１−１４９ｅｅ）  Ｎ−［５，６−ジヒドロ−５−オキソ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン−９−イル］−４−モルホリノ−ブチルアミド（７３）の調製
【０４４２】
【化９２】
2008503466.tif 000121
ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の化合物５５ａ（１．６２５ｇ、０．００４ｍｏｌ）の懸濁物に、トリエチルアミン（５ｍｌ）および続いてモルホリン（５ｍｌ）を添加した。該反応混合物を１４０〜１５５℃で１時間加熱し、室温に冷却し、一晩撹拌した。得られた固体沈殿物をろ過し；ＤＭＦ、水およびメタノールで順次洗浄し；真空下で乾燥させて化合物７３の遊離塩基を得た（１．３８０ｇ、８５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ、１．７２−１．７６（ｄｄ、Ｊ＝６．９および７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．２６−２．３７（ｍ、８Ｈ）、３．５１−３．５４（ｔ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、４Ｈ）、３．８６（ｓ、２Ｈ）、７．３９−７．４３（ｄｄ、Ｊ＝６．３および６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６−７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、１０．０（ｓ、１Ｈ）、１２．２５（ｓ、１Ｈ）。
【０４４３】
１−１４９ｆｆ）  ７３のカンファスルホン酸塩の調製
ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中の化合物７３（遊離塩基）（０．４０３ｇ、０．００１ｍｏｌ）の懸濁物に、カンファスルホン酸（２５５ｍｇ、０．００１１ｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を室温で２時間撹拌した。その後、反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物を脱イオン蒸留水（４０ｍｌ）に溶解し；脱色炭（０．５ｇ）で処理し；９０〜１００℃で３０分間撹拌した。得られた溶液をセライトのパッドによってろ過し、該セライトを水で洗浄した。ろ液を凍結乾燥して７３のカンファスルホン酸塩を得た（０．４５０ｇ、７１％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ、０．７２（ｓ、３Ｈ）、１．０２（ｓ、３Ｈ）、１．２０−１．３０（ｍ、２Ｈ）、１．７６（ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ、１Ｈ）、１．８２−１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．８９−１．９７（ｍ、３Ｈ）、１．９９−２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．４３−２．４８（ｍ、２Ｈ）、２．６４−２．７１（ｄｄ、Ｊ＝１１．７および１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．８５（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５−３．１３（ｍ、４Ｈ）、３．４６（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．６４（ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、２Ｈ）、３．９７（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９−７．４４（ｄｄ、Ｊ＝７．８および８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７−７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、９．５７（ｓ、１Ｈ）、１０．１５（ｓ、１Ｈ）、
１２．２５（ｓ、１Ｈ）。
【０４４４】
１−１４９ｇｇ）  ２−ジメチルアミノ−Ｎ−（５，６−ジヒドロ−５−オキソ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン−９−イル）−アセトアミド（４３）の調製
【０４４５】
【化９３】
2008503466.tif 000122
化合物５５ｃ（１．６ｇ、０．００４９ｍｏｌ）およびエタノール中のジメチルアミン（２Ｎ、２００ｍｌ）の懸濁物を２４時間還流した。さらにエタノール中のジメチルアミン溶液（２Ｎ、２００ｍｌ）を添加した。該反応混合物をさらに２４時間還流し、室温に冷却されるまで放置した。得られた固体をろ過し、エタノールで洗浄し、真空下で乾燥させて化合物４３を得た（１．５１０ｇ、９２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ、２．２７（ｓ、６Ｈ）、３．０７（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、２Ｈ）、７．３８−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６−７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、９．８２（ｓ、１Ｈ）、１２．２１（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ３３４．０１（Ｍ＋１）。
【０４４６】
１−１４９ｈｈ）  ４３のカンファスルホン酸塩の調製
ＭｅＯＨ（２００ｍｌ）中の化合物４３（遊離塩基）（０．１．２５０ｇ、０．００３７ｍｏｌ）の懸濁物に、カンファスルホン酸（０．９１５ｇ、０．００３９ｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を室温で１時間放置し、真空下で濃縮した。得られた残留物を脱イオン蒸留水（３００ｍｌ）に溶解し；ろ過し；脱色炭（１ｇ）で処理し；１００〜１０５℃で３０分間撹拌した。得られた溶液をセライトのパッドによってろ過し、該セライトを水で洗浄した。ろ液を凍結乾燥して化合物４３のカンファスルホン酸塩を得た（１．６６０ｇ、７５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ、０．７２（ｓ、３Ｈ）、１．０２  ９ｓ、３Ｈ）、１．２０−１．３０（ｍ、２Ｈ）、１．７４−１．９２（ｍ、３Ｈ）、２．１７−２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．６４（ｔ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ、２．８０（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、２Ｈ）、４．１６（ｓ、２Ｈ）、７．４１−７．４６（ｄｄ、Ｊ＝６．３および８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８−７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．９２−７．９４（ｍ、２Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、９．７７（ｓ、１Ｈ）、１０．６８（ｓ、１Ｈ）、１２．２９（ｓ、１Ｈ）。
【０４４７】
５．２  実施例３−１５３：式（Ｉ−１５３）の例示的化合物の調製
３−１５３ａ）  ３−モルホリン−４−イル−プロパン−１−スルホン酸（５−オキソ−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン−９−イル）−アミド（６ｃ）の調製
【０４４８】
【化９４】
2008503466.tif 000123
工程Ａ：３−モルホリン−４−イル−プロパン−１−スルホン酸（５−オキソ−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン−９−イル）−アミドの調製
９−アミノ−６Ｈ，１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン−５−オン（２５０ｍｇ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）で希釈し、得られた懸濁物にトリエチルアミン（３等量）、続いて３−クロロプロパンスルホニルクロリド（２等量）を加え、得られた反応物を室温で約１時間撹拌した。該反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物を塩化メチレン（１０ｍＬ）で希釈して溶液を得て、該溶液から固体を分離した。該溶液をろ過し、回収した固体を、酢酸エチル（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）で順次洗浄して３−モルホリン−４−イル−プロパン−１−スルホン酸（５−オキソ−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン−９−イル）−アミドを得、これをさらに精製することなく使用した。収量＝２２８ｍｇ。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：２．３６−２．４１（ｍ、２Ｈ）、３．５１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９−７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．６６−７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、１２．２６（ｓ、１Ｈ）。
【０４４９】
工程Ｂ：化合物６ｃの調製
３−モルホリン−４−イル−プロパン−１−スルホン酸（５−オキソ−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン−９−イル）−アミド（２２０ｍｇ、工程Ａの方法で調製）をＤＭＦ（１５ｍｌ）で希釈し、得られた懸濁物にトリエチルアミン（１等量）、続いてモルホリン（２ｍｌ）を加え、得られた反応混合物を加熱還流し、約５日間撹拌した。該反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物をメタノール（１０ｍＬ）で希釈して溶液を得て、該溶液から固体を分離した。該溶液をろ過し、回収した固体を、酢酸エチル（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）で順次洗浄して化合物６ｃを得た（１３５ｍｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４０（Ｍ＋１）。
【０４５０】
５．３  実施例４−１５４：式（Ｉ−１５４）または（ＩＩ−１５４）の例示的化合物の調製
４−１５４ａ）  ２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（５−オキソ−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン−９−イル）−アセトアミド（１１ａ）の調製
【０４５１】
【化９５】
2008503466.tif 000124
化合物５５ｃ（実施例１−１４９ｃｃにおいて調製されたもの）（１００ｍｇ）および４−（ｐ−Ｆ−フェニル）ピペラジンのメタノール（１０ｍｌ）中の懸濁物を、一晩還流した。該反応混合物を放置して室温に冷却した。得られた固体をろ過し、メタノールで洗浄し、真空下で乾燥させて化合物１１ａを得た（１２０ｍｇ）。
【０４５２】
４−１５４ｂ）  Ｎ−（５−オキソ−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン−９−イル）−２−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−アセトアミド（１２ａ）の調製
【０４５３】
【化９６】
2008503466.tif 000125
化合物５５ｃ（実施例１−１４９ｃｃにおいて調製されたもの）（８５ｍｇ）、トリエチルアミン（１．２等量）および４−（フェニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン（６２ｍｇ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）中の懸濁物を、６０℃で１６時間加熱した。該反応混合物を放置して室温に冷却した。得られた固体をろ過し、メタノールで洗浄し、真空下で乾燥させて化合物１２ａを得た（８５ｍｇ）。
【０４５４】
５．４  実施例５−１２３：式（ＩＩ−１２３）、（ＩＩａ−１２３）または（ＶＩ−１２３）の例示的化合物の調製
５−１２３ａ）  ４−フェニル−３−イソクマリンカルボン酸（３ａ）の調製：
ナツガリー（Ｎａｔｓｕｇａｒｙ）ら、Ｊ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．第３８巻、ｐ．３１０６−３１２０（１９９５）に記載の手法に従って、化合物３ａ（スキーム１−１２３）を合成した。１ａ（３３．９ｇ、０．１５ｍｏｌ）（スキーム１−１２３）、炭酸カリウム（４１．４ｇ、０．３ｍｏｌ）およびジエチルブロモマロネート（２８．１７ｍＬ、０．
１６５ｍｏｌ）のＤＭＦ（２５０ｍＬ）中の懸濁物を、室温で１５時間撹拌した。該反応混合物を冷水で希釈し、酢酸エチル中で抽出した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して粗製残留物を得て、該残留物に氷酢酸（１．０Ｌ）および濃ＨＣｌ（８００ｍＬ）を添加した。得られた溶液を６時間加熱還流した。該反応混合物を室温に冷却し、氷水上に注いだ。固体沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて化合物３ａを白色固形物として得た。収量＝３２．６ｇ（８４％）。
【０４５５】
５−１２３ｂ）  ４−フェニル−３−イソキノリノンカルボン酸（４ａ）（スキーム１−１２３）の調製：
３ａ（１．４ｇ、０．００５２ｍｏｌ）のアンモニア・メタノール（７Ｎ、１２５ｍＬ））中の懸濁物を、２３時間加熱還流した後、室温に冷却した。該反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物を１０％ＨＣＩ水溶液で酸性化した。得られた固体をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて化合物４ａを得た。収量＝１．２２５ｇ（８９％）。
【０４５６】
５−１２３ｃ）  ６Ｈ，７−オキソインデノ［２，１−ｃ］イソキノリノン（５ａ）（スキーム１−１２３）の調製：
ＰＰＡの使用：
化合物４ａ（０．２２５ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のキシレン（２０ｍＬ）中の撹拌懸濁物に、ポリリン酸（０．６００ｇ）を添加した。得られた反応混合物を６時間加熱還流した。該反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮して粗製残留物を得て、該残留物を氷上に注いだ。得られた固体をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて化合物５ａを得た。収量＝１５５ｍｇ（７４％）。
【０４５７】
クロロスルホン酸の使用：
同様に、化合物４ａ（５００ｍｇ、０．００１９ｍｏｌ）をクロロスルホン酸（２．５ｍＬ）中、０℃で５分間懸濁させ、得られた反応混合物を室温で５分間撹拌した。反応混合物が均質になった後、氷上にゆっくり注いだ。得られた赤色の固体沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて化合物５ａを得た。収量＝３９５ｍｇ（８５％）。
【０４５８】
５−１２３ｄ）  （５ａ）を還元して６Ｈ，７Ｈ−ヒドロキシインデノ［２，１−ｃ］イソキノリン−５−オン（６ａ）（式ＩＩａの化合物）とする（スキーム１−１２３）：
５ａ（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）中の撹拌懸濁物に、固体の水素化ホウ素ナトリウム（３８５ｍｇ）を室温で徐々に添加した。得られた反応混合物を１５分間撹拌した。その後、該反応混合物を氷冷した１ＮのＨＣｌ溶液に注ぎ、得られた固体をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて化合物６ａ（式ＩＩａ）を得た。収量＝０．９４０ｇ（９３％）。
【０４５９】
５−１２３ｅ）  ５−オキソ−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］イソキノリン−９−スルホニルクロリド（１０ａ）（スキーム１−１２３）の調製：
化合物９ａ（Ｒ１−Ｒ４およびＲ７−Ｒ１０＝Ｈ）（２１０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を、クロルスルホン酸溶液（２．０ｍＬ）に０℃で５分間かけて徐々に添加し、室温に５分間置いた。該反応混合物が均質になった後、氷上にゆっくり注いだ。沈殿した固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて化合物１０ａを得た（１８０ｍｇ、６０％）。
【０４６０】
５−１２３ｆ）  ５−オキソ−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］イソキノリン−９−スルホン酸（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミド（１１ａ）（スキーム１−１２３）：
１０ａ（１１０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）中の懸濁物を、４−（３−モルホリノ）−１−プロピルアミン（２４０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１等量）で処理し、該反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた
混合物を酢酸エチルで希釈し、沈殿した固体をろ過し、エーテルで洗浄し、乾燥させて化合物１１ａを得た。収量＝６５ｍｇ（４５％）。
【０４６１】
実施例２−１４９：化合物８ｌメタンスルホン酸塩は、勃起不全を治療または予防するために有用である。
実験は、オスのスピローグ・ドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラットにおいて、鉗子による神経圧挫傷害および勃起能の測定のための以前に公表された方法（レーマン、ジェイ．（Ｒｅｈｍａｎ、Ｊ．）ら、Ｕｒｏｌｏｇｙ  ５１：６４０−６４４、１９９８年；シーゼン、エス．エフ．（Ｓｅｚｅｎ，Ｓ．Ｆ．）ら、Ｉｎｔ  Ｊ．Ｉｍｐｏｔ．Ｒｅｓ．第１４巻、ｐ．５０６−１２、２００２年）に従って実施した。対象をフェノバルビタールで麻酔した。対象の前立腺を露出させ、海綿体神経の一端を鉗子で挟んで機械的損傷（圧挫）を引き起こした。このラット・モデルは、ヒト男性の前立腺切除術中に起きる、神経損傷およびその後の勃起不全をもたらす神経損傷を模倣するものである。この損傷の２週間後に対象について実験した。対象を２群使用し、１群をビヒクルで処理し、１群を化合物８ｌメタンスルホン酸塩で処理した。化合物８ｌメタンスルホン酸塩は、圧挫直前にｉ．ｖ．で３０ｍｇ／ｋｇとして、および翌日に同じ用量を注射した。その後、１２日間、対象に６０ｍｇ／ｋｇの化合物８ｌメタンスルホン酸塩を投与した。２週間後に、対象を再度麻酔して、平均動脈圧（ＭＡＰ）および海綿体内圧（ＩＣＰ）を測定した。海綿体神経の刺激は、３０ミリ秒の方形波の刺激を使用して、５Ｖおよび７．５Ｖとして導入した。ＩＣＰは曲線下面積（ｍｍＨｇ×秒）として測定された。さらに、ＩＰＣ／ＭＡＰ比率を決定した。表１に示される結果は、本発明の例示的化合物である化合物８ｌメタンスルホン酸塩が、ヒト男性の前立腺切除術中に起きる神経損傷を模倣するラット・モデルにおいて勃起能を改善することを実証している。
【０４６２】
【表２７】
2008503466.tif 000126
従って、本発明の例示的化合物である化合物８ｌ（メタンスルホン酸塩）は、対象において勃起不全を治療または予防するのに有用である。
【０４６３】
本発明は、実施例において開示された特定の実施形態によって範囲を限定されるものではない。実施例は、本発明のいくつかの態様を例示することを意図するものであり、機能的に等価なあらゆる実施形態が本発明の範囲内にある。実際、本明細書に示し説明したものに加えて本発明の様々な改変形態が当業者には明白になり、該改変形態は添付の特許請求の範囲の範囲内にあるものと意図される。
【０４６４】
多くの参照文献を引用したが、それらの全開示は、その全体が本願に援用されている。