(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）：2008539181.tif 000097［式中、Ｘ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、およびＲｘは明細書の記載と同意義である］で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体、その製造方法、かかる化合物を含む医薬組成物、および医薬におけるかかる化合物の使用に関する。
2008539181.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008539181.tif 000096
［式中：
Ｘは、ＣＲ７Ｒ８、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｒｘは、Ｃ１−３アルコキシにより置換されていてもよいＣ２−１０アルキル、置換されていてもよいＣ２−１０アルケニル、置換されていてもよいＣ２−１０アルキニル、置換されていてもよいＣＱａＱｂ−ヘテロサイクリル、置換されていてもよいＣＱａＱｂ−二環式ヘテロサイクリル、または置換されていてもよいＣＱａＱｂ−アリールであり；
Ｒ１は、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＯ２Ｒ６、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリルまたはＣＨ２テトラゾリルであるか；あるいはＲ１はイミダゾリルまたはピラゾリルであり、ここに、イミダゾールまたはピラゾール環は縮合して、置換されていてもよい二環式または三環系を形成してもよく；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、水素、ハロ、ＣＮ、ＳＯ２アルキル、ＳＲ４、ＮＯ２、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、水素または置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり；
Ｒ４は、水素または置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ５は、水素または置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＳＯ２アリール、置換されていてもよいＳＯ２アルキル、置換されていてもよいＳＯ２ヘテロアリール、置換されていてもよいＣＱａＱｂアリール、または置換されていてもよいＣＱａＱｂヘテロアリールであるか；あるいは
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と一緒になって、ベンズイミダゾリルまたは４−フェニルメチルピペラジニル基を形成し；
Ｒ６は、置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいアリールであり；
Ｒ７は、水素、フッ素またはアルキル；
Ｒ８は、水素、ヒドロキシ、フッ素またはアルキルであるか；
あるいは、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮ−アルキルから選択される１個までのヘテロ原子を含有していてもよいシクロアルキル環を形成するか；あるいは、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル基を形成し；
ＱａおよびＱｂは、各々独立して、水素、ＣＨ３およびフッ素から選択される：
ただし：
Ｒ１がＮＨＣＯ２Ｒ６である場合、Ｒｘは置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ１がベンズイミダゾリルである場合、これは１位が非置換であり；
Ｒ１がベンズイミダゾリルである場合、３および７位の任意の置換基は、ハロゲン、ＣＨ２ＯＨおよびＣＯ２Ｈから選択される］
で示される化合物またはその誘導体。
【請求項２】
ＸがＣＲ７Ｒ８またはＯである、式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項３】
ＺがＯである、請求項１または請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２ａが水素であり、Ｒ２ｂがＣｌであり、Ｚ置換基に対して１，４位にあり、メチレンフリル基に対して１，３位にある、請求項１〜３いずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
実施例１〜１６９の化合物から選択される請求項１記載の化合物またはその誘導体。
【請求項６】
請求項１〜５いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体を医薬上許容される担体および／または賦形剤と一緒に含む医薬組成物。
【請求項７】
活性治療物質として用いられる請求項１〜５いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項８】
ＥＰ１受容体とＰＧＥ２の作用により介在される症状の治療に用いられる請求項１〜５いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項９】
ＥＰ１受容体とＰＧＥ２の作用により介在される症状を患っているヒトまたは動物対象の治療方法であって、該対象に有効量の請求項１〜５いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法。
【請求項１０】
痛みまたは炎症、免疫障害、骨障害、神経変性障害または腎臓障害を患っているヒトまたは動物対象の治療方法であって、該対象に有効量の請求項１〜５いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法。
【請求項１１】
炎症性の痛み、神経障害性の痛みまたは内臓痛を患っているヒトまたは動物対象の治療方法であって、該対象に有効量の請求項１〜５いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法。
【請求項１２】
ＥＰ１受容体とＰＧＥ２の作用により介在される症状の治療用の医薬の製造における、請求項１〜５いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用。
【請求項１３】
痛みまたは炎症、免疫障害、骨障害、神経変性障害または腎臓障害のような症状の治療または予防用の医薬の製造における、請求項１〜５いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用。
【請求項１４】
炎症性の痛み、神経障害性の痛みまたは内臓痛のような症状の治療または予防用の医薬の製造における、請求項１〜５いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フラン化合物、それらの調製方法、それらを含む医薬組成物および医薬におけるそれらの使用、特に、ＰＧＥ２のＥＰ１受容体への作用により媒介される症状の治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＥＰ１−４、ＤＰ、ＦＰ、ＩＰおよびＴＰ受容体を含むプロスタグランジン受容体は、ＣＯＸ−１／２活性化の下流にある生成物（プロスタグランジン類）（それぞれＰＧＥ２、ＰＧＤ２、ＰＧＦ２ａ、ＰＧＩ２およびトロンボキサン）に対するエフェクタータンパク質である。ＮＳＡＩＤＳ（非ステロイド抗炎症薬）は無差別シクロオキシゲナーゼ阻害剤であって、これらのプロスタグランジン類のレベルを低下させる。このことは、その結果として、プロスタグランジン類のそれぞれの受容体への作用を低下させる。影響される受容体の数が比較的多いことを考慮すると、ＮＳＡＩＤＳの薬理作用は複雑である。
【０００３】
ＥＰ１は７回膜貫通型受容体であり、その天然のリガンドはプロスタグランジンＰＧＥ２である。ＰＧＥ２は他のＥＰ受容体（ＥＰ２、ＥＰ３およびＥＰ４型）に対する親和性も有する。ＥＰ１受容体は、平滑筋収縮、痛み（特に、炎症性、神経障害性および内臓の）、炎症、アレルギー活性、腎制御および胃もしくは腸粘液分泌に関連している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明者らは、今回、ＥＰ１受容体に高い親和性で結合する新規な化合物群を見い出した。これらの化合物は、ＥＰ１受容体のアンタゴニストである。
【０００５】
多数の報文がプロスタノイド受容体ならびに最も一般的に使用される選択的アゴニストおよびアンタゴニストの特性決定および治療適合性を記載している：「Ｅｉｃｏｓａｎｏｉｄｓ；Ｆｒｏｍ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｔｏ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」、Ｆｏｌｃｏ、Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ、Ｍａｃｌｏｕｆ、およびＶｅｌｏ編、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９６年、第１４章、１３７〜１５４頁、およびＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ  Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ、１９９６年、１４巻、８３〜８７頁、および「Ｐｒｏｓｔａｎｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａｎｄ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ」、Ｓ．Ｎａｒｕｍｉｙａら、Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １９９９年、７９巻（４）、１１９３〜１２６頁。Ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９９４年、１１２巻、７３５〜７４０頁の論文は、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）が、マウス脊髄中でＥＰ１受容体サブタイプを通して異痛を、およびＥＰ２受容体とＥＰ３受容体とを通して痛覚過敏を起こさせることを示唆している。さらに、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ、２００１年、１０７巻（３）、３２５頁の論文は、ＥＰ１ノックアウトマウスでは、痛覚感受性の応答が約５０％低下していることを示す。Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ  ａｎｄ  Ａｎａｌｇｅｓｉａの２つの論文は、ＥＰ１受容体アンタゴニスト（ＯＮＯ−８７１１）が慢性狭窄傷害のラットモデルで痛覚過敏および異痛を低下させること（２００１年、９３巻、１０１２〜７頁）、ならびに同じアンタゴニストが手術後痛みの齧歯動物モデルで機械的痛覚過敏を阻止すること（２００１年、９２巻、２３３〜２３８頁）を示した。Ｓ．Ｓａｒｋａｒらは、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２００３年、１２４巻（１）、１８〜２５頁において、過敏症のヒトモデルで内臓の痛みの治療におけるＥＰ１受容体アンタゴニストの有効性を示している。米国生理学会（１９９４年、２６７、Ｒ２８９〜Ｒ−２９４）において、ラットにおけるＰＧＥ２誘発高体温は主としてＥＰ１受容体を通して媒介されることが、複数の研究により示唆されている。
【０００６】
ＴＰ（ＴｘＡ２としても知られている）受容体は、内因性メディエーターであるトロンボキサンにより刺激されるプロスタノイド受容体サブタイプである。この受容体の活性化は、主としてその血小板凝集および平滑筋収縮効果により招来される種々の生理的作用を生じ、その結果、プロスタサイクリン受容体活性化による生理作用と拮抗する。
【０００７】
ＴＰ受容体は、ヒト腎臓中の糸球体および糸球体外の血管組織において同定された（Ｇ．Ｐ．Ｂｒｏｗｎら、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｌｉｐｉｄ  ｍｅｄｉａｔｏｒｓ、１９９９年、５７巻、１７９〜１８８頁）。ＴＰ受容体の活性化は糸球体の毛細血管を収縮させて、糸球体の濾過速度を低下させ（Ｍ．Ｄ．Ｂｒｅｙｅｒら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、２０００年、９巻、２３〜２９頁）、ＴＰ受容体アンタゴニストが、糸球体腎炎、真性糖尿病および敗血症における腎不全に対して有用であり得ることを示す。
【０００８】
ＴＰ受容体の活性化は、気管支喘息の典型的な特有の特徴である気管支収縮、微小血管の透過性増大、粘膜浮腫形成および粘液分泌を誘発する（Ｔ．Ｏｂａｔａら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ａｌｌｅｒｇｙ、１９９４年、１２巻（１）、７９〜９３頁）。ＴＰアンタゴニストは、有望な喘息治療法として研究され、その成果は、例えば、経口で有効なセラトロダスト（ＡＡ−２４１４）である（Ｓ．Ｔｅｒａｏら、Ｙａｋｕｇａｋｕ  Ｚａｓｓｈｉ、１９９９年、１１９巻（５）、３７７〜３９０頁）。ラマトロバンは、抗喘息性化合物として現在第ＩＩＩ相臨床試験を行っているもう一つのＴＰ受容体アンタゴニストである。
【０００９】
ＴＰ受容体におけるアンタゴニストは胃保護効果を有することが示されている。ラットでは、ＳＱ３３９６１およびＢＭ１３５０５が、タウロコール酸、アスピリンまたはインドメタシンにより誘発される胃の病変を阻止することが示されている（Ｅ．Ｈ．Ｏｇｌｅｔｒｅｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１９９２年、２６３巻（１）、３７４〜３８０頁）。
【００１０】
本発明のある化合物は、ＴＰ受容体における拮抗作用も示し、それゆえ、トロンボキサンのＴＰ受容体に対する作用により媒介される症状の治療に有用であることが示されている。そのような状態は、参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２００４／０３９８０７（Ｍｅｒｃｋ  Ｆｒｏｓｓｔ  Ｃａｎａｄａ  ＆  Ｃｏ）で開示された状態を含み、呼吸器疾患、例えば、喘息など、アレルギー性疾患、男性勃起不全、血栓症、腎疾患および胃の病変を含む。
【００１１】
ＷＯ９６／０６８２２（１９９６年３月７日）、ＷＯ９６／１１９０２（１９９６年４月２５日）、ＥＰ７５２４２１−Ａ１（１９９７年１月８日）、ＷＯ０１／１９８１４（２００１年３月２２日）、ＷＯ０３／０８４９１７（２００３年１０月１６日）、ＷＯ０３／１０１９５９（２００３年１２月１１日）、ＷＯ２００４／０３９７５３（２００４年５月１３日）、ＷＯ２００４／０８３１８５（２００４年９月３０日）、ＷＯ２００５／０３７７８６（２００５年４月２８日）、ＷＯ２００５／０３７７９３（２００５年４月２８日）、ＷＯ２００５／０３７７９４（２００５年４月２８日）、ＷＯ２００５／０４０１２８（２００５年５月６日）、ＷＯ２００５／０５４１９１（２００５年６月１６日）、およびＷＯ２００５／１０８３６９（２００５年１１月１７日）に、プロスタグランジン媒介疾患の治療に有用とされる化合物が開示されている。
【００１２】
Ａ．Ｈａｌｌら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２００６、１６、２６６６−２６７１はビアリールヘテロサイクリックＥＰ１受容体アゴニストを開示している。
【００１３】
Ｐ．Ｌａｃｏｍｂｅらは、ヒトＥＰ１プロスタノイド受容体に対するリガンドとして、２，３−ジアリールチオフェンを開示した（米国化学会第２２０回全国大会、米国、ワシントンＤＣ、２０００年８月２０〜２４日）。Ｙ．Ｄｕｃｈａｒｍｅらは、ＥＰ１受容体のアンタゴニストとして、２，３−ジアリールチオフェンを開示した（第１８回国際医化学シンポジウム、デンマーク、コペンハーゲンおよびスウェーデン、Ｍａｌｍｏ、２００４年８月１５〜１９日）。Ｙ．Ｄｕｃｈａｒｍｅら、Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００５年、１５巻（４）、１１５５頁にも２，３−ジアリールチオフェンが選択的ＥＰ１受容体アンタゴニストとして開示されている。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
したがって、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2008539181.tif 000003
［式中：
Ｘは、ＣＲ７Ｒ８、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｒｘは、Ｃ１−３アルコキシにより置換されていてもよいＣ２−１０アルキル、置換されていてもよいＣ２−１０アルケニル、置換されていてもよいＣ２−１０アルキニル、置換されていてもよいＣＱａＱｂ−ヘテロサイクリル、置換されていてもよいＣＱａＱｂ−二環式ヘテロサイクリル、または置換されていてもよいＣＱａＱｂ−アリールであり；
Ｒ１は、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＯ２Ｒ６、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリルまたはＣＨ２テトラゾリルであるか；あるいはＲ１はイミダゾリルまたはピラゾリルであり、ここに、イミダゾールまたはピラゾール環は縮合して、置換されていてもよい二環式または三環系を形成してもよく；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、水素、ハロ、ＣＮ、ＳＯ２アルキル、ＳＲ４、ＮＯ２、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、水素または置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり；
Ｒ４は、水素または置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ５は、水素または置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＳＯ２アリール、置換されていてもよいＳＯ２アルキル、置換されていてもよいＳＯ２ヘテロアリール、置換されていてもよいＣＱａＱｂアリール、または置換されていてもよいＣＱａＱｂヘテロアリールであるか；あるいは
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と一緒になって、ベンズイミダゾリルまたは４−フェニルメチルピペラジニル基を形成し；
Ｒ６は、置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいアリールであり；
Ｒ７は、水素、フッ素またはアルキル；
Ｒ８は、水素、ヒドロキシ、フッ素またはアルキルであるか；
あるいは、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮ−アルキルから選択される１個までのヘテロ原子を含有していてもよいシクロアルキル環を形成するか；あるいは、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル基を形成し；
ＱａおよびＱｂは、各々独立して、水素、ＣＨ３およびフッ素から選択される：
ただし：
Ｒ１がＮＨＣＯ２Ｒ６である場合、Ｒｘは置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ１がベンズイミダゾリルである場合、これは１位が非置換であり；
Ｒ１がベンズイミダゾリルである場合、３および７位の任意の置換基は、ハロゲン、ＣＨ２ＯＨおよびＣＯ２Ｈから選択される］
で示される化合物またはその誘導体を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
アルキル、アルケニルまたはアルキニル基に関する任意の置換基は、ＯＨ、ＣＯ２Ｒｙ、ＮＲｙＲｚ、（Ｏ）、ＯＣ１−６アルキルまたはハロを含み、ここに、ＲｙおよびＲｚは、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択される。アルキル基は、１個またはそれ以上の任意の置換基、例えば５、４、３、または２までの任意の置換基により置換されていてもよい。
【００１６】
一の基または他の基の一部としてのアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基に関する任意の置換基は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシおよびハロゲンから選択される。
【００１７】
適当には、ＸはＣＲ７Ｒ８またはＯである。
適当には、ＺはＯである。
適当には、Ｒ４は水素である。
適当には、Ｒ５は、水素または置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＳＯ２アリール、置換されていてもよいＳＯ２アルキル、置換されていてもよいＳＯ２ヘテロアリール、置換されていてもよいＣＱａＱｂアリール、または置換されていてもよいＣＱａＱｂヘテロアリールである。
【００１８】
一の態様において、Ｒ１は、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨＲ５、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、またはＣＨ２テトラゾリルであるか；あるいは、Ｒ１は、イミダゾリルまたはピラゾリルであり、ここに、イミダゾールまたはピラゾール環は縮合して、置換されていてもよい二環式または三環系を形成してもよい。
【００１９】
一の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
［式中：
ＸはＣＲ７Ｒ８、またはＯであり；
ＺはＯであり；
Ｒｘは、Ｃ２−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、置換されていてもよいＣＱａＱｂ−ヘテロサイクリル、置換されていてもよいＣＱａＱｂ−二環式ヘテロサイクリル、または置換されていてもよいＣＱａＱｂ−アリールであり；
Ｒ１は、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨＲ５、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＯ２Ｒ６、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、またはＣＨ２テトラゾリルであるか；あるいはＲ１は、イミダゾリル、またはピラゾリルであり、ここに、イミダゾールまたはピラゾール環は縮合して、置換されていてもよい二環式または三環系を形成してもよく；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、水素、ハロ、ＣＮ、ＳＯ２アルキル、ＳＲ４、ＮＯ２、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、水素または置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり；
Ｒ５は、水素または置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＳＯ２アリール、置換されていてもよいＳＯ２アルキル、置換されていてもよいＳＯ２ヘテロアリール、置換されていてもよいＣＱａＱｂアリール、または置換されていてもよいＣＱａＱｂヘテロアリール；
Ｒ６は、置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいアリールであり；
Ｒ７は、水素、フッ素またはアルキル；
Ｒ８は、水素、ヒドロキシ、フッ素またはアルキルであるか；
あるいは、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮ−アルキルから選択される１個までのヘテロ原子を含有していてもよいシクロアルキル環を形成するか；あるいはＲ７およびＲ８は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル基を形成し；
ＱａおよびＱｂは、各々独立して、水素、ＣＨ３およびフッ素から選択される：
ただし：
Ｒ１がＮＨＣＯ２Ｒ６である場合、Ｒｘは、置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ１がベンズイミダゾリルである場合、これは１位で非置換であり；
Ｒ１がベンズイミダゾリルである場合、４または７位の任意の置換基は、ハロゲン、ＣＨ２ＯＨおよびＣＯ２Ｈから選択される］
で示される化合物またはその誘導体を提供する。
【００２０】
一の態様において、ＸはＣＲ７Ｒ８である。
適当には、Ｒ１は、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣＯＮＨＰｈ、置換されていてもよいＣＯＮＨＳＯ２Ｐｈ、置換されていてもよいＣＯＮＨＣＨ２フェニル、ＣＯＮＨＣＨ２ピリジル、ＣＯＮＨＣＨ２ナフチル、置換されていてもよいＣＯ−ピペラジニル、ＣＯ−ベンズイミダゾリル、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＯ２Ｃ１−６アルキル、１，２，４−トリアゾリル、イミダゾリル、またはピラゾリルであり、ここに、イミダゾールまたはピラゾールは縮合して、二環式または三環系を形成してもよい。
【００２１】
ＣＯＮＨＰｈである場合、Ｒ１に関する任意の置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、フェニル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、モルホリニル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびＳＯ２Ｃ１−４アルキルから独立して選択される３個までの置換基を含む。ＣＯＮＨＣＨ２Ｐｈである場合、Ｒ１に関する任意の置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、フェニル、ピリジル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＮまたはＯＣＨ２Ｏから独立して選択される３個までの置換基を含む。
【００２２】
Ｒ１が１，２，４−トリアゾリル、イミダゾリル、またはピラゾリルである場合、一の態様において、環は炭素原子を介してフラン環に結合している。
Ｒ１がイミダゾールまたはピラゾールである場合、縮合して二環式または三環系を形成してもよく、例えば、ベンズイミダゾール、１Ｈ−イミダゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン、１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンおよび１、７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾールが挙げられる。これらの環系は、１個または２個の置換基により置換されていてもよい。
【００２３】
Ｒ１が置換ベンズイミダゾールである場合、好ましくは、これは５および／または６位で置換されている。
Ｒ１がベンズイミダゾールである場合、一の態様において、これは２位炭素原子を介してフラン環に結合している。
【００２４】
かかる縮合環に関する任意の置換基は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、エテニル、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＲａＲｂ、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲａＲｂ、ピペラジンメチル、およびモルホリニルを含み；ここに、Ｒａは水素、メチルまたはエチルであり、Ｒｂは置換されていてもよいＣ１−６アルキルであるか、あるいはＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニルメチル、またはピペラジニルエチル基を形成する。Ｒｂに関する任意の置換基は、ＯＨ、ＣＮ、ＯＣＨ３およびテトラヒドロピラニルを含む。
【００２５】
一の態様において、Ｒ１が縮合して二環式または三環系を形成してもよいイミダゾールまたはピラゾールである場合、かかる縮合環の任意の置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、エテニル、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ピペラジンメチル、モルホリニル、ＣＨ２ＮＲａＲｂ、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲａＲｂを含み；ここに、Ｒａは水素、メチルまたはエチルであり、ＲｂはＣ１−５アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ−プロピルまたはネオペンチル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、またはＣＨ２テトラヒドロピラニルである。
【００２６】
一の態様において、Ｒ２ａは水素である。
適当には、Ｒ２ｂはハロゲン、例えばＣｌから選択される。
好ましくは、Ｒ２ｂはＺ置換基に対して１，４位にあり、メチレンフリルに対して１，３位にある。
好ましくは、Ｒ２ａは水素であり、Ｒ２ｂはＣｌであり、Ｚ置換基に対して１，４位にあり、メチレンフリル基に対して１，３位にある。
【００２７】
一の具体的な態様において、ＺはＯであり；Ｒ２ａは水素であり；Ｒ２ｂはＣｌであり、Ｚ置換基に対して１，４位にあり；フラン基に対して１，３位にあり；ＣＲ７Ｒ８である。
適当には、Ｒ３は水素またはメチルである。
【００２８】
Ｒｘが置換されていてもよいＣ２−１０アルキルである場合、この基は、例えばプロピル、１−エチルプロピル、１−メチルエチル、２−メチルプロピル、３−メチルブチル、２−エチルブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチレン、シクロペンチルメチレン、およびシクロヘキシルメチレンであってもよい。一の態様において、アルキル基はＣ３−８アルキルであり、非置換である。
【００２９】
Ｒｘが置換されていてもよいＣＱａＱｂ−ヘテロサイクリル、置換されていてもよいＣＱａＱｂ−二環式ヘテロサイクリルまたは置換されていてもよいＣＱａＱｂ−アリールであり、適当には、Ｒｘが、置換されていてもよいＣＨ２−ヘテロサイクリル、例えばＣＨ２−イソキサゾリルおよびＣＨ２−ピリジル、置換されていてもよいＣＨ２−二環式ヘテロサイクリルまたは置換されていてもよいＣＨ２−アリール、例えば置換されていてもよいＣＨ２−フェニルを含む。ＣＨ２−フェニルに関する任意の置換基は、ＣｌおよびＦから独立して選択される１、２または３個の置換基を含む。ＣＨ２−ヘテロサイクリルに関する任意の置換基は、ＣｌおよびＣＨ３を含む。
【００３０】
一の態様において、Ｒｘは、置換されていてもよいＣ２−８アルキル、置換されていてもよいＣＨ２−ヘテロサイクリルまたは置換されていてもよいＣＨ２−フェニルである。
適当には、Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、置換されていてもよいナフチル、置換されていてもよいフェニル、ＳＯ２Ｐｈ、置換されていてもよいＣＨ２Ｐｈ、および置換されていてもよいＣＨ２ピリジルを含む。
【００３１】
Ｒ５が置換されていてもよいフェニルである場合、これは、３個までの置換基により置換されていてもよい。Ｒ６がフェニルである場合、任意の置換基の例としては、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、例えばモルホリン、トリアゾール、イミダゾール、Ｃ１−４アルキル、およびフェニルが挙げられる。
Ｒ５が置換されていてもよいＣＨ２Ｐｈである場合、フェニル環は、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１−４アルコキシ、メチレンジオキシ、ピリジル、アミド、およびジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから選択される３個までの置換基により置換されていてもよい。
【００３２】
適当には、Ｒ６は、Ｃ１−４アルキル、例えば１，１−ジメチルエチルを含む。
適当には、Ｒ７は水素を含む。
適当には、Ｒ８は水素を含む。
適当には、Ｑａは水素である。
適当には、Ｑｂは水素である。
【００３３】
式（Ｉ）で示される化合物は、実施例１〜１６９の化合物およびその誘導体を含む。
【００３４】
式（Ｉ）で示される化合物の誘導体は、式（Ｉ）で示される化合物の塩、溶媒和物（水和物を含む）、塩の溶媒和物（水和物を含む）、エステルおよび多形を含む。式（Ｉ）で示される化合物の誘導体は、医薬上許容される誘導体を含む。
【００３５】
本発明が、式（Ｉ）の全ての異性体およびそれらの医薬上許容される誘導体を包含し、全ての幾何異性、互変異性および光学異性形態、およびそれらの混合物（例えばラセミ混合物）を含むことは理解されるべきである。複数のキラル中心が式（Ｉ）で示される化合物中に存在する場合に、本発明は、全ての可能なジアステレオ異性体を、それらの混合物を含めて、発明の範囲内に含む。異なる異性体形は従来法により一方を他方から分離すなわち分割することができ、あるいは、如何なる与えられた異性体も従来の合成方法により、すなわち立体特異的合成すなわち不斉合成により得ることができる。
【００３６】
本発明は、天然に通常見出される原子質量すなわち質量数と異なる原子質量すなわち質量数を有する原子により１つまたは２つ以上の原子が置き換えられていることを除いて、式（Ｉ）で示される化合物と同一である同位体標識化合物も含む。本発明の化合物中に導入することができる同位体の例には、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位体が挙げられる。
【００３７】
前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物および前記化合物の医薬上許容される誘導体（例えば塩）は、本発明の範囲内である。本発明の同位体標識化合物、例えば、３Ｈおよび／または１４Ｃなどの放射性同位体が導入された化合物は薬剤および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。３Ｈおよび１４Ｃは、それらの調製の容易さおよび検出能により有用と考えられている。１１Ｃおよび１８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子断層撮影法）において有用と考えられ、１２５Ｉ同位体はＳＰＥＣＴ（単一光子放射型コンピュータ断層撮影法）において有用と考えられ、全て脳撮像において有用と考えられる。２Ｈなどのより重い同位体による置換は、より大きい代謝安定性から生ずるある種の治療上の利点、例えば、増大したインビボの半減期または減少した投薬必要量をもたらし、それゆえ、いくつかの状況において有用と考えられる。本発明の式（Ｉ）の同位体標識化合物は、同位体標識されていない試薬を容易に入手し得る同位体標識試薬で置き換えることにより、以下のスキームでおよび／または実施例で開示した手順を実施することにより、通常は調製することができる。
【００３８】
本明細書においては、特に断らない限り、次の定義が使用される。
【００３９】
用語「医薬上許容される誘導体」は、受容者に投与したときに、式（Ｉ）で示される化合物を（直接的にまたは間接的に）提供できる式（Ｉ）で示される化合物、または任意の他の化合物の如何なる医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、または塩もしくはエステルの溶媒和物をも意味する。一態様において、用語「医薬上許容される誘導体」は、任意の医薬上許容される塩、溶媒和物、または塩の溶媒和物を意味する。別の態様において、用語「医薬上許容される誘導体」は、任意の医薬上許容される塩を意味する。
【００４０】
薬学的用途にとって、上で言及した誘導体は、医薬上許容される誘導体であろうが、他の誘導体が、例えば、式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体の調製に用途を見出すことができることは理解されるであろう。
【００４１】
医薬上許容される塩は、Ｂｅｒｇｅ、ＢｉｇｈｌｅｙおよびＭｏｎｋｈｏｕｓｅ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７年、６６巻、１〜１９頁に記載されたものを含む。用語「医薬上許容される塩」は、無機塩基および有機塩基を含む医薬上許容される塩基から調製された塩を指す。無機塩基から誘導された塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第２鉄、第１鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛の塩等を含む。医薬上許容される有機塩基から誘導された塩は、第１級、第２級、および第３級アミン、天然に生ずる置換アミンを含む置換アミン、および環状アミンの塩を含む。特別の医薬上許容される有機塩基には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス、トロメタモール）等が含まれる。塩は、塩基性イオン交換樹脂、例えばポリアミン樹脂などから形成することもできる。本発明の化合物が塩基性のときは、無機および有機酸を含む医薬上許容される酸から塩を調製することができる。そのような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。
【００４２】
式（Ｉ）で示される化合物は、結晶形または非結晶形で調製することができ、所望により水和または溶媒和させることができる。本発明は、その範囲に、化学量論的水和物ならびに可変量の水を含む化合物を含む。
適当な溶媒和物は、水和物などの医薬上許容される溶媒和物を含む。
溶媒和物には、化学量論的溶媒和物および非化学量論的溶媒和物が含まれる。
【００４３】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表すために使用される。
【００４４】
基または基の一部としての用語「アルキル」は、直鎖の、分岐した、または環状のアルキル基またはそれらの組合せを意味する。本明細書において前に定義されていない限り、アルキルの例には、Ｃ１−８アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、１，１−ジメチルエチル、シクロプロピル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルまたはそれらの組合せ、例えば、シクロプロピルメチレン、シクロヘキシルメチレンおよびシクロペンチルメチレンなどが挙げられる
【００４５】
本明細書で使用されるとき、用語「シクロアルキル」は、１つの環中に８個の炭素原子を含む環状アルキル基を意味する。
【００４６】
用語「アルケニル」は、指示された数の炭素原子の、炭素と炭素の二重結合を少なくとも１つ有する直鎖のまたは分岐した構造およびそれらの組合せを意味し、その際、水素を、追加的な炭素炭素二重結合により置き換えることができる。例えば、Ｃ３−８アルケニルは２−メチル−２−プロペニル等を含む。
【００４７】
用語「アルキニル」は、指示された数の炭素原子の、炭素と炭素の三重結合を少なくとも１つ有する直鎖のまたは分岐した構造およびそれらの組合せを意味する。例えば、Ｃ３−８アルキニルはプロピニル等を含む。
【００４８】
基または基の一部としての用語「アルコキシ」は、直鎖の、分枝鎖の、または環状のアルコキシ基を意味する。本明細書において前に定義されていない限り、「アルコキシ」には、Ｃ１−８アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシ、シクロペントキシまたはシクロヘキシルオキシなどが含まれる。一態様において、「アルコキシ」はＣ１−６アルコキシである。
【００４９】
基または基の一部としての用語「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素もしくはイオウから選択された１から４個のヘテロ原子を含み、置換されていないか、または、例えば３個以下の置換基、好ましくは１つもしくは２つの置換基により置換された芳香族または非芳香族の５もしくは６員環を意味する。５員複素環の例には、フラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ジオキソラン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、およびテトラゾールが挙げられる。６員複素環の例には、ピラン、テトラヒドロピラン、ピリジン、ピペリジン、ジオキサン、モルホリン、ジチアン、チオモルホリン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、およびトリアジンが挙げられる。
【００５０】
基または基の一部としての用語「ヘテロシクリルオキシ」は、「−Ｏ−ヘテロシクリル」基を指し、用語「ヘテロシクリル」は上で定義された通りである。
【００５１】
基または基の一部としての用語「脂肪族ヘテロシクリル」は、窒素、酸素もしくはイオウから選択された１つもしくは２つのヘテロ原子を含み、置換されていないか、または、例えば３個以下の置換基、好ましくは１つもしくは２つの置換基により置換された脂肪族の５もしくは６員環を意味する。
【００５２】
基または基の一部としての用語「アリール」は、５もしくは６員芳香環、例えば、フェニル、または、環の少なくとも１つが芳香族、例えばナフチルである、７ないし１２員二環式環系を意味する。アリール基は、１つまたは２つ以上の置換基、例えば、４、３または２個以下の置換基によって所望により置換されていてもよい。アリール基はフェニルであることが好ましい。
【００５３】
基または基の一部としての用語「アリールオキシ」は、「−Ｏ−アリール」基を指し、用語「アリール」は上で定義した通りである。
【００５４】
基または基の一部としての用語「ヘテロアリール」は、単環式５もしくは６員芳香環または上記の単環式５もしくは６員芳香環を２つ含む縮合２環式芳香環系を指す。これらのヘテロアリール環は、窒素、酸素またはイオウから選択された１つまたは２つ以上のヘテロ原子を含み、ヘテロ原子をＮ−オキシド、酸化されたイオウおよび２つの酸素に酸化されたイオウで置き換えることもできる。ヘテロアリール基は、１つまたは２つ以上の置換基、例えば、３個以下または２個以下の置換基によって所望により置換することができる。本明細書で使用される「ヘテロアリール」の例には、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、およびインダゾリルが挙げられる。
【００５５】
用語「二環式ヘテロシクリル」は、本明細書で使用するとき、酸素、窒素およびイオウから各々選択されたヘテロ原子を４個以下、好ましくは１つまたは２つ含む縮合二環式芳香族または非芳香族二環式ヘテロシクリル環を意味する。各環は４から７個、好ましくは５または６個の環原子を有することができる。二環式ヘテロ芳香族環系は炭素環式環を含むことができる。二環式ヘテロシクリル基の例には、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ピリドピラジニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリル、ベンズトリアゾリルまたはナフチリジニルが挙げられる。
【００５６】
ヘテロ原子窒素がアルキル基中の炭素原子を置き換えているとき、または窒素がヘテロアリール、ヘテロシクリルもしくは二環式ヘテロシクリル基中に存在しているとき、該窒素原子は、適宜、水素およびＣ１−８アルキル、好ましくは、水素およびＣ１−６アルキルから選択された１つまたは２つの置換基、さらに好ましくは水素により置換されるであろう。
【００５７】
式（Ｉ）で示される化合物は、下記スキームおよび実施例に記載のように調製することができる。下記のプロセスは、本発明の他の態様を形成する。
【００５８】
Ｒ１がＣＯ２Ｈである式（Ｉ）で示される化合物、式（Ｉａ）で示される化合物は、以下の一般経路により調製することができる：
【化２】
2008539181.tif 000004
［式中、Ｘ、Ｚ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３およびＲｘは、式（Ｉ）で示される化合物の記載と同意義であり；ＰおよびＰ１は保護基である］。
【００５９】
式（Ｉａ）で示される化合物は、式（ＩＩ）で示される中間体から、Ｐ１を除去し、ついで、Ｒｘ（ここに、Ｒｘは式（Ｉ）で示される化合物に関する記載と同意義である）の供給源と反応させることにより調製することができる。Ｒｘの適当な供給源はＲｘＢｒを含む。Ｒｘの供給源がＲｘＢｒである場合の適当な反応条件は、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下、適当な溶媒、例えばアセトンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で加熱し、ついで、保護基Ｐを除去する。
【００６０】
適当な保護基は、当業者には知られているだろう。適当には、ＰはＣ１−４アルキルまたは置換されていてもよいベンジルである。ＺがＯである場合の適当な保護基はＣ１−４アルキルまたはベンジルを含む。
【００６１】
適当な脱保護方法は、当業者に周知である。エステルの対応するカルボン酸への脱保護条件は、当業者に周知であり、適当な塩基、例えば水酸化ナトリウム水溶液の存在下、溶媒、例えばアルコール中での加熱を含む。
保護基Ｐ１の除去は、例えば適当な溶媒、例えばジクロロメタン中、低温で、三臭化ホウ素で処理することにより達成できる。
【００６２】
Ｒ１がＣＯ２Ｈ以外である式（Ｉ）で示される化合物をカルボン酸（Ｉａ）から誘導することができることは、当業者には認識されるであろう。Ｒ１がＣＯＮＲ４Ｒ５、例えばアミドまたはアシルスルホンアミドである化合物は、例えば、酸塩化物を形成させるなどして（例えば、カルボン酸と塩化チオニルとの反応により）カルボン酸を活性化し、続いてアミンまたはスルホンアミドと反応させることによりそれぞれ調製することができる。他の誘導体は、クルチウス反応を使用し（Ｐ．Ａ．Ｓ．Ｓｍｉｔｈ、Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．３巻、３３７〜４４９頁（１９４６年）およびＪ．Ｈ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ、Ｒ．Ｊ．Ｓｌｏｃｏｍｂｅ、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．４３巻、２０５頁（１９４８年））、続いて、生じたカルバメートを脱保護して酸塩化物などのカルボン酸誘導体と反応させることにより得ることができる。メチレン基がフラン環とカルボン酸基との間に挿入された化合物は、アーントアイシュタート反応を使用し（Ｆ．Ａｒｎｄｔ、Ｂ．Ｅｉｓｔｅｒｔ、Ｂｅｒ．６８巻、２００頁（１９３５年）、Ｗ．Ｅ．Ｂａｃｈｍａｎｎ、Ｗ．Ｓ．Ｓｔｒｕｖｅ、Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．１巻、３８〜６２頁（１９４２年）、Ｇ．Ｂ．Ｇｉｌｌ、Ｃｏｍｐ．Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．３巻、８８８〜８８９頁（１９９１年）、Ｔ．Ａｏｙａｍａ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２１巻、４４６１頁（１９８０年））および実施例に記載の方法を使用して調製することができる。カルボン酸基は、ピラゾール、トリアゾールまたはイミダゾール基に、よく知られた一連の官能基変換法、例えば実施例に記載の方法により変換することができることは、当業者により認識されるであろう。テトラゾールは、カルボン酸を、例えば塩化スルホニルと次にアンモニアとの反応により第１級アミドに変換し、続いて、例えばオキシ塩化リン中で加熱することによりアミドを脱水してニトリルにし、次にアジドと反応させることにより、カルボン酸から形成させることができる。
【００６３】
Ｒ１が縮合して置換されていてもよい二環式または三環系を与えるイミダゾール基である式（Ｉ）で示される化合物［以下、式（Ｉｂ）で示される化合物と称する］は、下記スキームに従って、式（ＩＩＩ）で示される化合物から調製することができる：
【化３】
2008539181.tif 000005
［式中、Ｘ、Ｚ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３およびＲｘは、式（Ｉ）で示される化合物の記載と同意義であり；Ａは、例えばフェニル、ピリジン、キノリンまたはチオフェンであり、Ｒ９およびＲ１０は、各々、水素または置換基である］。
【００６４】
式（Ｉｂ）で示される化合物の調製に適した反応条件は、中間体を適当な溶媒、例えばエタノール中で加熱することを含む。
【００６５】
ＸがＣＨ２である式（ＩＩ）で示される化合物は、実施例および下記スキームに記載のように、適当なフェニル誘導体のクロロメチルフラン中間体でのフリーデルクラフトアルキル化による周知の方法により調製することができる：
【化４】
2008539181.tif 000006
［式中、Ｚ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、ＰおよびＰ１は、式（Ｉ）で示される化合物の記載と同意義であり；ＰおよびＰ１は上記と同意義の保護基である］。
【００６６】
適当な反応条件は、適当な溶媒、例えばニトロメタン中、塩化アルミニウムの存在下で反応を行うことを含む。適当なクロロメチルフラン中間体は市販されているか、市販されている出発物質、例えば対応するヒドロキシメチル誘導体から周知の方法により調製することができる。適当なフェニル誘導体は市販されているか、市販の出発物質から、周知の官能基変換法により調製することができる。
【００６７】
ＸがＯである式（ＩＩ）で示される化合物は、ニトロフラン中間体を必要なフェノキシドと、下記スキームに従って反応させることにより調製することができる：
【化５】
2008539181.tif 000007
［式中、Ｚ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、ＰおよびＰ１は、式（Ｉ）で示される化合物の記載と同意義であり；ＰおよびＰ１は上記と同意義の保護基である］。
【００６８】
ＸがＯである式（ＩＩ）で示される化合物の調製に適当な反応条件は、所望のニトロフロエートを適当なフェノキシドと一緒に、適当な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で加熱することを含む。
【００６９】
式（ＩＩＩ）で示される化合物は、式（Ｉａ）で示される対応するカルボン酸から、周知の方法、例えば実施例に記載の方法により調製することができる。適当な方法は、例えば塩化チオニルを用いる式（Ｉａ）で示される化合物から対応する酸クロライドへの変換、ついで、アンモニアを用いるアミドへの変換を含む。アミドは、対応するニトリルに、オキシ塩化リンを用いて変換することができる。メタノール中ナトリウムメトキシドで処理して、式（ＩＩＩ）で示される化合物を得る。
【００７０】
式（ＩＶ）で示されるジアミンは市販されているか、または市販の出発物質から周知の方法により調製することができる。
【００７１】
また、Ｒ１がベンズイミダゾールである式（Ｉｂ）で示される化合物は、式（ＩＶ）で示されるジアミンとＲ１がＣＨＯである式（Ｉ）で示される化合物との反応により調製することができる。
【００７２】
Ｒ１がベンズイミダゾールである式（Ｉｂ）で示される化合物は、実施例および下記スキームに記載の方法を用いて、ベンズイミダゾール環で官能化することができる：
【化６】
2008539181.tif 000008
［式中、Ｘ、Ｚ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、およびＲｘは、式（Ｉ）で示される化合物に関する記載と同意義であり、Ｒ９は水素または置換基であり、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素および置換されていてもよいＣ１−４アルキルから選択されるか、またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＮＨ、ＮＣ１−４アルキル、またはＳから選択される別のヘテロ原子を含有していてもよいヘテロサイクリル環を形成する］。
【００７３】
したがって、また、本発明は、式（Ｉ）：
【化７】
2008539181.tif 000009
［式中：
Ｘは、ＣＲ７Ｒ８、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｒｘは、Ｃ１−３アルコキシにより置換されていてもよいＣ２−１０アルキル、置換されていてもよいＣ２−１０アルケニル、置換されていてもよいＣ２−１０アルキニル、置換されていてもよいＣＱａＱｂ−ヘテロサイクリル、置換されていてもよいＣＱａＱｂ−二環式ヘテロサイクリル、または置換されていてもよいＣＱａＱｂ−アリールであり；
Ｒ１は、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＯ２Ｒ６、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリルまたはＣＨ２テトラゾリルであるか；あるいはＲ１はイミダゾリルまたはピラゾリルであり、ここに、イミダゾールまたはピラゾール環は縮合して、置換されていてもよい二環式または三環系を形成してもよく；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、水素、ハロ、ＣＮ、ＳＯ２アルキル、ＳＲ４、ＮＯ２、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、水素または置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり；
Ｒ４は、水素または置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ５は、水素または置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＳＯ２アリール、置換されていてもよいＳＯ２アルキル、置換されていてもよいＳＯ２ヘテロアリール、置換されていてもよいＣＱａＱｂアリール、または置換されていてもよいＣＱａＱｂヘテロアリールであるか；あるいは
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と一緒になって、ベンズイミダゾリルまたは４−フェニルメチルピペラジニル基を形成し；
Ｒ６は、置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいアリールであり；
Ｒ７は、水素、フッ素またはアルキル；
Ｒ８は、水素、ヒドロキシ、フッ素またはアルキルであるか；
あるいは、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮ−アルキルから選択される１個までのヘテロ原子を含有していてもよいシクロアルキル環を形成するか；あるいは、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル基を形成し；
ＱａおよびＱｂは、各々独立して、水素、ＣＨ３およびフッ素から選択される：
ただし：
Ｒ１がＮＨＣＯ２Ｒ６である場合、Ｒｘは置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ１がベンズイミダゾリルである場合、これは１位が非置換であり；
Ｒ１がベンズイミダゾリルである場合、３および７位の任意の置換基は、ハロゲン、ＣＨ２ＯＨおよびＣＯ２Ｈから選択される］
で示される化合物またはその誘導体の製造方法であって：
化合物：
【化８】
2008539181.tif 000010
［式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒｘ、Ｚ、Ｘは式（Ｉ）で示される化合物の記載と同意義であり、Ｐは保護基である］
をＲｘの供給源でアルキル化し、いずれかの順序で
脱保護を行うこと；
要すれば、ＣＯ２ＨまたはＣＯ２Ｐ基を他のＲ１基に変換すること；および／または
その誘導体を形成することを含む方法を提供する。
【００７４】
Ｒｘの適当な供給源は、Ｒｘが式（Ｉ）で示される化合物の記載と同意義であるＲｘＢｒを含む。これらの化合物は市販されているか、または市販されている化合物を周知の変換法により変換することにより容易に調製することができる。
【００７５】
反応中間体および式（Ｉ）で示される化合物中のある種の置換基は、当業者に知られた従来の方法により、他の置換基に変換することができる。そのような変形の例には、エステルの加水分解およびカルボン酸のエステル化が挙げられる。そのような変形は当業者に周知であり、例えばＲｉｃｈａｒｄ  Ｌａｒｏｃｋ、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」、第２版、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、ＩＳＢＮ  ０−４７１−１９０３１−４に記載されている。
【００７６】
上の手順の中に、実施中にある種の反応性置換基を保護することが必要になるものがあり得ることは、当業者に認識されるであろう。当業者は、保護基がいつ必要になるか認識するであろう。標準的保護および脱保護技法、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ  Ｔ．Ｗ．「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｗｉｌｅｙ（１９８１年）に記載されているものなどを使用することができる。例えば、カルボン酸基はエステルとして保護することができる。そのような基の脱保護は当業者に知られた従来の方法を使用して達成される。保護基を従来の方法により交換することができることは認識されるであろう。
【００７７】
本発明の化合物はＥＰ１受容体に結合し、この受容体のアンタゴニストである。それゆえ、これらの化合物はＥＰ１受容体とＰＧＥ２の作用により介在される症状を治療するのに有用と考えられる。
【００７８】
ＥＰ１受容体とＰＧＥ２の作用により介在される１つの状態は痛みであり、急性の痛み、慢性の痛み、慢性関節痛、筋骨格通、神経障害性の痛み、炎症性の痛み、内臓痛、癌性の痛み、片頭痛関連の痛み、緊張性頭痛および群発性頭痛、機能性腸疾患に関連する痛み、腰部頚部の痛み、捻挫挫傷に関連する痛み、交感神経依存性の痛み、筋炎、インフルエンザまたは感冒などの他のウィルス感染に関連する痛み、リウマチ熱に関連する痛み、心筋虚血に関連する痛み、手術後痛み、頭痛、歯痛および月経困難症が含まれる。
【００７９】
慢性関節痛状態には、リウマチ様関節炎、骨関節炎、リウマチ様脊椎炎、痛風関節炎および若年性関節炎が含まれる。
【００８０】
機能性腸疾患に関連する痛みには、非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛および過敏性腸症候群が含まれる。
【００８１】
神経障害性の痛み症候群には、糖尿病性神経障害、坐骨神経痛、非特異性腰痛、多発性硬化症の痛み、線維筋痛症、ＨＩＶ関連神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、および物理的外傷、切断、癌、毒素または慢性炎症性状態の結果生ずる痛みが含まれる。さらに、神経障害性の痛み状態には、「しびれてじんじんする感じ」などの通常は痛くない感覚に関連する苦痛（感覚異常および知覚異常）、接触に対する増大した感受性（知覚過敏）、無害性刺激に続く有痛性感覚（動的、静的、熱または冷異痛）、有害性刺激に対する増大した感受性（熱、冷、機械的痛覚過敏）、刺激除去後に持続する痛み感覚（痛覚過敏）または選択的感覚経路の欠損もしくは欠乏（痛覚鈍麻）が含まれる。
【００８２】
ＥＰ１受容体とＰＧＥ２の作用により介在される他の状態には、発熱、炎症、免疫疾患、異常血小板機能疾患（例えば、閉塞性血管疾患）、不能症すなわち勃起不全、異常骨代謝もしくは再吸収に特徴づけられる骨疾患、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）およびシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤の血流動力学的副作用、心臓血管疾患、神経変性疾患および神経変性、外傷後神経変性、耳鳴り、オピオイド（例えばモルヒネ）、ＣＮＳ抑制薬（例えばエタノール）、精神刺激薬（例えばコカイン）およびニコチンなどの依存誘発剤への依存症、Ｉ型糖尿病の合併症、腎不全、肝不全（例えば肝炎、肝硬変）、胃腸不全（例えば下痢）、結腸癌、過敏性膀胱および切迫尿失禁が含まれる。
【００８３】
炎症性状態には、皮膚状態（例えば、日焼け、火傷、湿疹、皮膚炎、乾癬など）、緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎および眼組織に対する急性障害（例えば結膜炎）などの眼疾患、炎症性肺疾患（例えば、喘息、気管支炎、肺気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、ハト愛好者病、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））、胃腸管疾患（例えば、アフタ性潰瘍、クローン病、アトピー性胃炎、天然痘様胃炎、潰瘍性大腸炎、小児脂肪便症、限局性回腸炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、胃腸逆流疾患）、臓器移植ならびに血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、重症筋無力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、歯肉炎、心筋虚血、発熱、全身性エリテマトーデス、多発性筋炎、腱炎、滑液包炎、およびシェーグレン症候群など炎症性成分の関係する他の状態が含まれる。
【００８４】
免疫疾患には、自己免疫疾患、免疫不全疾患または臓器移植が含まれる。式（１）で示される化合物はＨＩＶ感染の潜伏期を延長するのにも有効である。
【００８５】
異常な骨代謝または再吸収に特徴づけられる骨疾患には、骨粗鬆症（特に閉経後骨粗鬆症）、高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症、骨パジェット病、骨溶解、骨転移のあるまたはない悪性腫瘍の高カルシウム血症、リウマチ様関節炎、歯周病、骨関節炎、骨痛、骨減少症、癌悪液質、結石症、結石症（特に尿路結石症）、固形癌、痛風および強直性脊椎炎、腱炎および滑液包炎が含まれる。
【００８６】
心臓血管疾患には、高血圧または心筋虚血、機能的または構造的静脈不全、静脈瘤治療、痔核、および動脈圧の顕著な降下を伴うショック状態（例えば敗血症ショック）が含まれる。
【００８７】
神経変性疾患には、認知症、特に変性性認知症（老年認知症、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病およびクロイツフェルト−ヤコブ病、ＡＬＳ、運動ニューロン病を含む）、血管性認知症（多重梗塞型認知症を含む）ならびに頭蓋内占拠性病変に関連する認知症、外傷、感染および関連状態（ＨＩＶ感染を含む）、代謝、毒素、無酸素症およびビタミン欠乏症、および加齢に伴う軽度認知障害、特に加齢性記憶障害が含まれる。
【００８８】
式（Ｉ）で示される化合物は、神経保護の治療に、および脳卒中、心停止、肺バイパス、外傷性脳損傷、脊髄損傷等などの損傷に続く神経変性の治療にも有用と考えられる。
１型糖尿病の合併症には、微小血管障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、黄斑変性症、緑内障、ネフローゼ症候群、再生不良性貧血、ブドウ膜炎、川崎病およびサルコイドーシスが含まれる。
腎不全には、腎炎、特にメサンギウム増殖性糸球体腎炎および腎炎症候群が含まれる。
【００８９】
式（Ｉ）で示される化合物は、利尿作用のある薬剤を調製するためにも有用と考えられる。
特に断らない限り、治療への言及は、確立された症状の治療と予防的治療との両方を含むと理解されるべきである。
【００９０】
本発明のさらなる態様により、本発明者らは、式（Ｉ）で示される化合物または医薬上許容されるその誘導体を、ヒトのまたは獣医学の医薬に使用するために提供する。
【００９１】
本発明の他の態様により、本発明者らは、式（Ｉ）で示される化合物または医薬上許容されるその誘導体を、ＥＰ１受容体とＰＧＥ２の作用により媒介される症状の治療に使用するために提供する。
【００９２】
本発明のさらなる態様により、本発明者らは、ＥＰ１受容体とＰＧＥ２の作用により媒介される症状を患うヒトまたは動物対象を治療する、前記対象に有効量の式（Ｉ）で示される化合物または医薬上許容されるその誘導体を投与することを含む方法を提供する。
【００９３】
本発明のさらなる態様により、本発明者らは、痛み、炎症性、免疫性、骨、神経変性または腎疾患を患うヒトまたは動物対象を治療する、前記対象に有効量の式（Ｉ）で示される化合物または医薬上許容されるその誘導体を投与することを含む方法を提供する。
【００９４】
本発明のさらなる態様により、本発明者らは、炎症性の痛み、神経障害性の痛みまたは内臓痛を患うヒトまたは動物対象を治療する、前記対象に有効量の式（Ｉ）で示される化合物または医薬上許容されるその誘導体を投与することを含む方法を提供する。
【００９５】
本発明の他の態様により、本発明者らは、ＥＰ１受容体とＰＧＥ２の作用により媒介される症状の治療の医薬の製造ために、式（Ｉ）で示される化合物または医薬上許容されるその誘導体の使用を提供する。
【００９６】
本発明の他の態様により、本発明者らは、痛み、炎症性、免疫性、骨、神経変性または腎疾患などの状態の治療または予防のための医薬の製造のために、式（Ｉ）で示される化合物または医薬上許容されるその誘導体の使用を提供する。
【００９７】
本発明の他の態様により、本発明者らは、炎症性の痛み、神経障害性の痛み、内臓痛などの状態の治療または予防のための医薬の製造のために、式（Ｉ）で示される化合物または医薬上許容されるその誘導体の使用を提供する。
【００９８】
式（Ｉ）で示される化合物および医薬上許容されるその誘導体は、医薬組成物の形態で便利に投与される。そのような組成物は、１つまたは２つ以上の生理学的に許容可能な担体または賦形剤と混合して従来の様式で使用するために便利に提供することができる。
【００９９】
したがって、本発明の他の態様により、本発明者らは、式（Ｉ）で示される化合物または医薬上許容されるその誘導体を含む医薬組成物を提供する。
【０１００】
ヒトの治療のための式（Ｉ）で示される化合物または医薬上許容されるその誘導体の、提案される日間用量は、０．０１から８０ｍｇ／ｋｇ体重、より特別には１日当たり０．０１から３０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば、１日当たり０．１から１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、単回のまたは分割した、例えば、１日１から４回の用量として投与することができる。成人のための用量範囲は、通常８から４０００ｍｇ／日、より特別には２０から１０００ｍｇ／日など８から２０００ｍｇ／日、例えば、３５から２００ｍｇ／日である。
【０１０１】
受容者、特にヒト患者に投与される式（Ｉ）で示される化合物の正確な量は、主治医の責任であろう。しかしながら、使用される容量は、患者の年齢および性、治療される詳細な状態およびその重症度、ならびに投与経路を含む多数の要因に依存するであろう。
【０１０２】
式（Ｉ）で示される化合物および医薬上許容されるその誘導体は、任意の適当な様式で投与するために剤形化することができる。それらは、吸入による投与または経口、局所、経皮または非経口投与のために剤形化することができる。医薬組成物は、それが、式（Ｉ）で示される化合物および医薬上許容されるその誘導体の制御された放出を達成できるような形態にすることができる。
【０１０３】
経口投与のために、医薬組成物は、例えば、許容可能な賦形剤と共に従来の手段により調製された錠剤（舌下錠を含む）、カプセル剤、散剤、溶液剤、シロップ剤または懸濁液剤の形態をとることができる。
【０１０４】
経皮投与のためには、医薬組成物は、経皮イオン導入パッチなどの経皮パッチの形態で与えることができる。
【０１０５】
非経口投与のためには、医薬組成物は、注射または連続注入（例えば、静脈内、血管内または皮下に）として与えることができる。組成物は、懸濁液剤、溶液剤または油性もしくは水性媒体中のエマルジョンなどの形態をとることができ、また懸濁、安定および／または分散剤などの調剤用薬剤含むことができる。注射による投与のために、好ましくは添加された保存剤と共に、これらは単位用量提供または複数回投与提供の形態をとることができる。あるいは、非経口投与のために、有効成分は、適当な媒体で再構成するための散剤形態をしていてもよい。
【０１０６】
本発明の化合物は、デポー製剤として剤形化することもできる。そのような長く作用する剤形は埋め込みにより（例えば、皮下にまたは筋肉内に）または筋肉内注射により投与することができる。したがって、例えば、本発明の化合物は、適当なポリマーのもしくは疎水性の材料（例えば、許容可能な油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂と共に、あるいは難溶性の誘導体として、例えば難溶性の塩として剤形化することができる。
【０１０７】
本発明で使用するＥＰ１受容体化合物は、他の治療剤と併用することができる。例えば、セレコキシブ、デラコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パラコキシブ、ＣＯＸ−１８９または２−（４−エトキシ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン（ＷＯ９９／０１２９３０）などのＣＯＸ−２（シクロオキシゲナーゼ−２）阻害剤；５−リポキシゲナーゼ阻害剤；ジクロフェナク、インドメタシン、ナブメトンまたはイブプロフェンなどのＮＳＡＩＤ（非ステロイド抗炎症薬）；ロイコトリエン受容体アンタゴニスト；メトトレキサートなどのＤＭＡＲＤ（疾患改善抗リウマチ薬）；アデノシンＡ１受容体アゴニスト；ラモトリジンなどのナトリウムチャンネル遮断薬；グリシン受容体アンタゴニストなどのＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート）受容体変調剤；ゲバペンチンおよびプレゲバリンなどの電位開口型カルシウムチャンネルのα２δサブユニットに対するリガンド；アミトリプチリンなどの三環式抗鬱剤；ニューロン安定化抗てんかん薬；ベンラファキシンなどのモノアミン作動性取り込み阻害剤；オピオイド鎮痛薬；局所麻酔薬；トリプタンなどの５ＨＴ１アゴニスト、例えば、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、アルモトリプタンまたはリザトリプタンなど；ニコチン性アセチルコリン（ｎＡＣｈ）受容体変調剤；グルタミン酸受容体変調剤、例えば、ＮＲ２Ｂサブタイプの変調剤；ＥＰ４受容体リガンド；ＥＰ２受容体リガンド；ＥＰ３受容体リガンド；ＥＰ４アゴニストおよびＥＰ２アゴニスト；ＥＰ４アンタゴニスト；ＥＰ２アンタゴニストおよびＥＰ３アンタゴニスト；カンナビノイド受容体リガンド；ブラディキニン受容体リガンド；バニロイド受容体リガンド；およびＰ２Ｘ３、Ｐ２Ｘ２／３、Ｐ２Ｘ４、Ｐ２Ｘ７またはＰ２Ｘ４／７に対するアンタゴニストを含むプリン作動性受容体リガンドなどである。化合物が他の治療剤と併用されるとき、化合物は任意の便利な経路により順次または同時のいずれかで投与することができる。
【０１０８】
追加するＣＯＸ−２阻害剤は、米国特許第５，４７４，９９５号、第５，６３３，２７２号、第５，４６６，８２３号、第６，３１０，０９９号および第６，２９１，５２３号、ならびに国際特許公開ＷＯ９６／２５４０５、ＷＯ９７／３８９８６、ＷＯ９８／０３４８４、ＷＯ９７／１４６９１、ＷＯ９９／１２９３０、ＷＯ００／２６２１６、ＷＯ００／５２００８、ＷＯ００／３８３１１、ＷＯ０１／５８８８１およびＷＯ０２／１８３７４に開示されている。
【０１０９】
したがって、さらなる態様において、本発明は式（１）で示される化合物または医薬上許容されるその誘導体をさらなる治療剤または作用剤と一緒に含む組合せを提供する。
【０１１０】
上で言及した組合せは、医薬剤形の形態で使用するために便利に提供することができ、したがって医薬上許容される担体または賦形剤と一緒にした、上で規定された組合せを含む医薬剤形は、本発明のさらなる態様を含む。そのような組合せの個々の成分は、別々のまたは組み合わせた医薬剤形にして順次または同時のいずれかで投与することができる。
【０１１１】
式（１）で示される化合物または医薬上許容されるその誘導体を、同じ疾患状態に対して有効な第２の治療剤と併用するとき、各化合物の用量は化合物を単独で使用するときの用量と異なってよい。当業者は適当な用量を容易に理解するであろう。
【０１１２】
ＥＰ１受容体への活性に加えて、本発明のある種の化合物および医薬上許容されるその誘導体は、ＴＰ受容体との拮抗作用を示し、それゆえ、トロンボキサンのＴＰ受容体に対する作用により介在される症状を治療する際に有用であることが示される。トロンボキサンのＴＰ受容体に対する作用により介在される症状には、腎疾患、喘息、または胃の病変が含まれる。
【０１１３】
ある種の状況においては、ＴＰ受容体との拮抗作用を示す化合物をＥＰ１受容体との拮抗作用を示す化合物と組み合わせて投与することが有利であり得ることが予想される。
本発明のある種の化合物は、ＥＰ３に対してよりもＥＰ１に対して選択的である。
本発明の化合物について、毒物学的影響は現在のところ観察されていない。
【０１１４】
限定することなく特許および特許出願を含む、本明細書で挙げた全ての出版物を、恰も各個々の出版物が完全に説明されたように具体的および個々に本明細書に参照により組み込まれて個別に示されたように、参照により本明細書に組み込む。
【０１１５】
以下の限定するものではない実施例は、本発明の薬理学的に活性な化合物の調製を例示する。
【実施例】
【０１１６】
化合物が塩酸塩として命名されている場合、単離された反応生成物の化学量論は、それらの製造法の性質のため測定していないことは当業者には明らかだろう。したがって、化合物を塩酸塩として命名し、ｘＨＣｌ（ここに、ｘは０〜３であり、塩の化学量論を示す）として記載する。
【０１１７】
略号
ＡｃＯＨ（酢酸）、Ｂｎ（ベンジル）、Ｂｕ、Ｐｒ、Ｍｅ、Ｅｔ（ブチル、プロピル、メチル、エチル）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＣＭ／ＭＤＣ（ジクロロメタン）、ＤＭＥ（エチレングリコールジメチルエーテル）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、ＩＰＡ（イソプロパノール）、ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析）、ＭＤＡＰ（自動精製ＬＣＭＳシステム；Ｍａｓｓ  Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  Ａｕｔｏ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＭＬ（母液）、ＮＭＲ（核磁気共鳴（スペクトル））、ＮＭＰ（ｎ−メチルピロリドン）、Ｐｈ（フェニル）、ｐＴＳＡ（パラ−トルエンスルホン酸）、ＲＴ／Ｒｔ（保持時間）、ＳＭ（出発原料）、ＳＰＥ（固相抽出−シリカカートリッジクロマトグラフィー）、ＴＢＡＦ（フッ化テトラブチルアンモニウム）、ＴＢＭＥ（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ｓ、ｄ、ｄｄ、ｔ、ｑ、ｍ、ｂｒ（一重線、二重線、双二重線、三重線、四重線、多重線、広幅の）
【０１１８】
反応生成物の精製
本実施例においては、実施例の反応物の処理および生成物の精製に、従来の技法を使用することができる。
【０１１９】
下の実施例において、有機層すなわち有機相の乾燥に関する言及は、従来技法により溶液を硫酸マグネシウムまたは硫酸ナトリウムで乾燥して乾燥剤を濾別することを指すとしてよい。一般に生成物は、減圧下の蒸発により溶媒を除去して得ることができる。
【０１２０】
実施例の精製は、クロマトグラフィーおよび／または適当な溶媒を使用する再結晶などの従来の方法により実施することができる。クロマトグラフィーの方法は当業者に知られており、例えば、カラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、およびＭＤＡＰ（自動精製ＬＣＭＳシステム；ｍａｓｓ  ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ａｕｔｏｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）を含み、MDAP は、例えば、Ｗ．Ｇｏｅｔｚｉｎｇｅｒら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍ．、２００４、２３８、１５３−１６２に記載されている。
【０１２１】
フラッシュマスターＩＩ（Ｆｌａｓｈ  Ｍａｓｔｅｒ  ＩＩ）は、市販の充填カラムを用いる自動クロマトグラフィーシステムである。Ｂｉｏｔａｇｅは、市販の充填シリカゲルカートリッジを用いるクロマトグラフィーシステムである。ＦＬＥＸ（Ｐａｒａｌｌｅｌ  Ｆｌｅｘ）なる用語は、本明細書で用いられる場合、パラレルＨＰＬＣ精製システムを示す。
【０１２２】
ＬＣＭＳ
実施例の調製におけるＬＣＭＳには、次の条件が使用される。
・カラム：内径３．３ｃｍ×４．６ｍｍ、３μｍＡＢＺ＋ＰＬＵＳ
・流量：３ｍｌ／分
・注入容量：５μｌ
・温度：室温
・ＵＶ検出範囲：２１５から３３０ｎｍ
・溶媒：Ａ：０．１％ギ酸＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム
Ｂ：９５％アセトニトリル＋０．０５％ギ酸
【０１２３】
【表１】
2008539181.tif 000011
全ての保持時間は分で測定される。
【０１２４】
中間体の調製
５−（５−クロロ−２−メトキシベンジル）−２−フロ酸エチル
【化９】
2008539181.tif 000012
塩化アルミニウム（３．２ｇ、２４ｍｍｏｌ）を、２分間にわたって、ニトロメタン（７５ｍｌ）中の４−クロロアニソール（３．４２２ｇ、２４ｍｍｏｌ）および５−クロロメチル−２−フランカルボン酸エチル（３．７７２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にて加え、２４時間撹拌した。
得られた混合物を水／ジエチルエーテルで注意深く希釈し、有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、酢酸エチル／ヘキサン（７：９３）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡色油として得た（４．８５ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３６（ｔ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｑ，２Ｈ），６．０５（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），７．０８−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄｄ，１Ｈ）
【０１２５】
５−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−２−フランカルボン酸エチル
【化１０】
2008539181.tif 000013
三臭化ホウ素（８．１７ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の５−（５−クロロ−２−メトキシベンジル）−２−フロ酸エチル（４．８ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で加え、室温に加温した。３０分後、混合物を氷に注ぎ、酢酸エチル／水で希釈した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、エチルエーテル／ヘキサンから結晶化させて、標題化合物を白色固体として得た（３．５１ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．９９，［ＭＨ−］２７９．１，２８１．１
【０１２６】
５−［（５−クロロ−２−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−２−フランカルボン酸エチル
【化１１】
2008539181.tif 000014
アセトン（１０ｍｌ）中の５−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−２−フランカルボン酸エチル（９００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロ臭化ベンジル（８００ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６９０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間還流した。反応混合物を冷却し、濾過し、濾液から減圧下で溶媒を除去した。ヘキサン中１０％酢酸エチルで溶出する残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を無色油として得た（１．１ｇ）。ＬＣＭＳＲｔ＝３．７８分［ＭＨ＋］４０７
【０１２７】
以下の化合物を、５−［（５−クロロ−２−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−２−フランカルボン酸エチルと同様の方法で、適当な出発物質を用いて調製した。
【０１２８】
【表２】
2008539181.tif 000015
【０１２９】
【表３】
2008539181.tif 000016
【０１３０】
５−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−２−フランカルボン酸エチル
【化１２】
2008539181.tif 000017
ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）中の５−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−２−フランカルボン酸エチル（３．４８ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、臭化イソブチル（３．４３ｇ、２５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５．５２ｇ、４０ｍｍｏｌ）の混合物を、撹拌し、８０℃で６時間加熱し、臭化イソブチル（０．５ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を加え、加熱をさらに１時間続けた。得られた混合物を冷却し、ジエチルエーテル／水で希釈し、有機相を水で３回洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、酢酸エチル／ヘキサン（１：１９）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を無色油として得た（３．８１ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．６６，［ＭＨ＋］３３７．２
【０１３１】
下記化合物を、５−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−２−フランカルボン酸エチルの調製に関して上記したものと同様の方法を用いて、５−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−２−フランカルボン酸エチルのアルキル化により調製した。
【０１３２】
【表４】
2008539181.tif 000018
【０１３３】
【表５】
2008539181.tif 000019
【０１３４】
５−｛［５−クロロ−２−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝−２−フランカルボン酸メチル
【化１３】
2008539181.tif 000020
６０％水素化ナトリウム（２００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）中の５−クロロ−２−メトキシフェノールの撹拌溶液に加え、混合物を１０分間撹拌した。５−ニトロ−２−フロ酸メチル（８５６ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２０℃で９０分間加熱し、室温に冷し、ジエチルエーテル／水で希釈した。有機相を２Ｍの水酸化ナトリウムおよび水（×２）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させて、標題化合物を淡色油として得た（１．１９ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．１０，［ＭＨ］＋２８３．１
【０１３５】
５−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）オキシ］−２−フランカルボン酸メチル
【化１４】
2008539181.tif 000021
三臭化ホウ素（２．６５ｇ、１０．５６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（６ｍｌ）中の５−｛［５−クロロ−２−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝−２−フランカルボン酸メチル（１．１８ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、室温にて１時間静置し、ついで、氷／エーテルに注いだ。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、酢酸エチル／ヘキサン（１：４）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。生成物をエーテル／ヘキサンでトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た（９１０ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．８３，［ＭＨ］＋２６９．１，２７１．１
【０１３６】
５−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝オキシ）−２−フランカルボン酸メチル
【化１５】
2008539181.tif 000022
アセトン（５ｍｌ）中の５−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）オキシ］−２−フランカルボン酸メチル（１３４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（１０３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、３時間還流した。得られた混合物を冷却し、ろ過し、蒸発させ、酢酸エチル／ヘキサン（１：８）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（１３０ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．４９，［ＭＨ］＋３５９．２
【０１３７】
５−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−２−フランカルボン酸エチル
【化１６】
2008539181.tif 000023
ＤＭＦ（７０ｍｌ）中の５−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−２−フランカルボン酸（１０ｇ、６４．０６ｍｍｏｌ）炭酸カリウム（２７．６ｇ、２００ｍｍｏｌ）およびヨウドエタン（１５．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、７０℃で２時間加熱した。冷却した後、混合物を水／エーテルで希釈し、有機相を水で３回洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、酢酸エチル／ヘキサン（３：７）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を黄色／褐色油として得た（６．８ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３６（ｔ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．３４（ｑ，２Ｈ），４．６３（ｄ，２Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ）
【０１３８】
５−（クロロメチル）−３−メチル−２−フランカルボン酸エチル
【化１７】
2008539181.tif 000024
ベンゾトリアゾール（８．９３ｇ、７５ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（８．９５ｇ、７５ｍｍｏｌ）中に溶解し、容量をジクロロメタンで５０ｍｌとした。３１ｍｌ（４６．５ｍｍｏｌ）のこの溶液を、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中の５−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−２−フランカルボン酸エチル（６．８ｇ、３６．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、５分間にわたって加え、１５分間撹拌し、濾過した。濾液を水および０．５Ｍ水酸化ナトリウムで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、酢酸エチル／ヘキサン（６：９４）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を無色油として得た（６．７４ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３７（ｔ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），４．３６（ｑ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ）
【０１３９】
５−｛［５−クロロ−２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３−メチル−２−フランカルボン酸エチル
【化１８】
2008539181.tif 000025
５−（クロロメチル）−３−メチル−２−フランカルボン酸エチルの代わりに、５−（クロロメチル）−３−メチル−２−フランカルボン酸エチルを用いて、５−（５−クロロ−２−メトキシベンジル）−２−フロ酸エチルと同様の方法により調製した。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．４７，［ＭＨ］＋３０９．１
【０１４０】
５−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−３−メチル−２−フランカルボン酸エチル
【化１９】
2008539181.tif 000026
５−（５−クロロ−２−メトキシベンジル）−２−フロ酸エチルの代わりに、５−｛［５−クロロ−２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３−メチル−２−フランカルボン酸エチルを用いて、５−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−２−フランカルボン酸エチルと同様の方法により調製した。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．１１，［ＭＨ］＋２９５．０
【０１４１】
５−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−３−メチル−２−フランカルボン酸エチル
【化２０】
2008539181.tif 000027
５−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−２−フランカルボン酸エチルの代わりに、５−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−３−メチル−２−フランカルボン酸エチルを用いて、５−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−２−フランカルボン酸エチルと同様の方法により調製した。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．８１，［ＭＨ］＋３５１．１
【０１４２】
５−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−３−メチル−２−フランカルボン酸エチル
【化２１】
2008539181.tif 000028
アセトン（１０ｍｌ）中の５−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−３−メチル−２−フランカルボン酸エチル（５５０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）臭化ベンジル（３５９ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４１４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、３時間還流した。冷却した後、混合物をろ過し、蒸発させ、冷ヘキサンでトリチュレートし、濾過して、生成物を白色固体として得た（６６０ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．７０，［ＭＨ］＋３８５．１
【０１４３】
５−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルオキシ）−２−フランカルボキサミド
【化２２】
2008539181.tif 000029
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の５−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−２−フランカルボン酸（６８５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（３３７ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３９０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５０５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（４７９ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液を室温にて５時間撹拌した。得られた混合物を２Ｍ塩酸および炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させて、標題化合物を無色ガムとして得た（７４０ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．３９，［ＭＨ］＋３８６．４，３８８．３
【０１４４】
１−［５−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−２−フラニル］エタノン
【化２３】
2008539181.tif 000030
エーテル（０．８ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）中の３Ｍのメチルマグネシウムブロマイドを、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の５−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルオキシ）−２−フランカルボキサミド（６９３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、室温にて静置した。得られた混合物を２Ｍ塩酸／エーテルで注意深く希釈し、有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、酢酸エチル／ヘキサン（８：９２）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を無色ガムとして得た（４５１ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．４５，［ＭＨ］＋３４１．２，３４３．２
【０１４５】
［５−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−２−フラニル］酢酸メチル
【化２４】
2008539181.tif 000031
６０％過塩素酸（０．０７６ｍｌ）を、メタノール（７．５ｍｌ）中の１−［５−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−２−フラニル］エタノン（５６０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）および硝酸タリウム（ＩＩＩ）三水和物（８０２ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、２０時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、濾液をジエチルエーテル／水で希釈した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、酢酸エチル／ヘキサン（１：８）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物黄色ガムとして得た（２３１ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．５８，［ＭＨ］＋３７１．２
【０１４６】
標準加水分解法
エステルをエタノール（５ｍｌ）および２Ｍ水酸化ナトリウム（２ｍｌ）中に溶解し、室温にて４時間静置した。得られた溶液を蒸発させて、乾燥し、酢酸エチル／ブライン中に溶解し、有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、蒸発させ、ジエチルエーテル／ヘキサンでトリチュレートして、ナトリウム塩を白色固体として得た。
【０１４７】
下記化合物を標準加水分解法を用いて調製した。
【表６】
2008539181.tif 000032
【０１４８】
【表７】
2008539181.tif 000033
【０１４９】
【表８】
2008539181.tif 000034
【０１５０】
【表９】
2008539181.tif 000035
【０１５１】
実施例２９：［５−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−２−フラニル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
【化２５】
2008539181.tif 000036
ｔ−ブタノール（１０ｍｌ）中の５−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−２−フランカルボン酸（６１７ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（５５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２０２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、８５℃で１８時間環津し、ついで、冷却して蒸発させた。残渣をジエチルエーテル／水中に溶解し、有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、酢酸エチル／ヘキサン（１：２４）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、ついで、ヘキサンでトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た（２１０ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．７９，［ＭＨ］−３７８．４
【０１５２】
実施例３０：［５−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−４−メチル−２−フラニル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
【化２６】
2008539181.tif 000037
５−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−２−フランカルボン酸の代わりに、５−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−４−メチル−２−フランカルボン酸を用いて、［５−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−２−フラニル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチルと同様に調製した。
【０１５３】
実施例３１：５−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−４−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）−２−フランカルボキサミド
【化２７】
2008539181.tif 000038
ジクロロメタン（３ｍｌ）中の５−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−４−メチル−２−フランカルボン酸（１２６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（５１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（５４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（９６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて４時間撹拌した。得られた混合物をエーテルで希釈し、２Ｍ塩酸および炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、ヘキサンでトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た（９６ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．５７，［ＭＨ］＋４４６．０
【０１５４】
下記実施例を、５−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−４−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）−２−フランカルボキサミドと同様の方法で、適当な中間体から、溶媒としてジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドのいずれかを用いて調製した。
【表１０】
2008539181.tif 000039
【０１５５】
【表１１】
2008539181.tif 000040
【０１５６】
【表１２】
2008539181.tif 000041
【０１５７】
実施例５５：５−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−フランカルボキサミド
【化２８】
2008539181.tif 000042
塩化オキサリル（２９１ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（１滴）および中の５−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−２−フランカルボン酸（１０３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、室温にて１時間静置した。溶液を蒸発させて、乾燥し、ジクロロメタン（３ｍｌ）中に溶解し、トリエチルアミン（６１ｍｇ、０．６ｍｌ）、ついで、イソプロピルアミン（２４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。３０分室温にて乾燥し、混合物をジエチルエーテル／２Ｍ塩酸で希釈し、有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、残渣を酢酸エチル／ヘキサン（１：４）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。生成物をヘキサンでトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た（６４ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．４４，［ＭＨ］＋３５０．１，３５２．１
【０１５８】
下記実施例を、５−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−フランカルボキサミドと同様の方法で適当な中間体から調製した。
【表１３】
2008539181.tif 000043
【０１５９】
【表１４】
2008539181.tif 000044
【０１６０】
【表１５】
2008539181.tif 000045
【０１６１】
５−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−２−フランカルボン酸
【化２９】
2008539181.tif 000046
エタノール（３０ｍｌ）および２Ｍ水酸化ナトリウム（２０ｍｌ）中の５−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−２−フランカルボン酸エチルを、室温にて一晩撹拌し、蒸発させて、乾燥させた。残渣を水／ジエチルエーテル中に溶解し、水層を分離し、濃塩酸で酸性化し、エーテルで抽出し、ついで、乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させて、標題化合物を淡褐色固体として得た（２．４１ｇ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．３７，［ＭＨ］−２５０．８，２５２．８
【０１６２】
５−｛［２−（アセチルオキシ）−５−クロロフェニル］メチル｝−２−フランカルボン酸
【化３０】
2008539181.tif 000047
無水酢酸（５ｍｌ）を、ピリジン（１０ｍｌ）中の溶液に、５−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−２−フランカルボン酸を加え、混合物を８０℃で３０分間加熱し、ついで、冷却し、蒸発させて、乾燥させた。残渣をジエチルエーテル中に溶解させ、２Ｍ塩酸で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、ついで、トルエンと再び蒸発させて、標題化合物黄色ガムとして得た（２．７４ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．９６，［ＭＨ］＋２９５．１，２９７．１
【０１６３】
４−クロロ−２−［（５−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝−２−フラニル）メチル］フェニルアセテート
【化３１】
2008539181.tif 000048
塩化オキサリル（５ｍｌ）を、ジクロロメタン（２５ｍｌ）および１滴のジメチルホルムアミド中の５−｛［２−（アセチルオキシ）−５−クロロフェニル］メチル｝−２−フランカルボン酸（２．７２ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、室温にて１．５時間静置し、蒸発させて、乾燥させた。残渣をジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解させ、５分にわたって、ジクロロメタン（１５ｍｌ）およびピリジン（５ｍｌ）中の２，６−ジフルオロアニリン（１．９３５ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。室温にて３０分後、溶液を２Ｍ塩酸で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させて、乾燥し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、ジエチルエーテルでトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た（３．４１ｇ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．０４，［ＭＨ］＋４０６．１，４０８．１
【０１６４】
５−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−フランカルボキサミド
【化３２】
2008539181.tif 000049
４−クロロ−２−［（５−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝−２−フラニル）メチル］フェニルアセテート（３．４ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍｌ）および２Ｍ水酸化ナトリウム（１０ｍｌ）中に溶解し、室温にて１８時間静置し、蒸発させて、乾燥させた。残渣をジエチルエーテル／水中に溶解し、２Ｍ塩酸で酸性化し、有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させて、乾燥し、残渣ジエチルエーテル／ヘキサンでトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た（２．９１ｇ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．８２，［ＭＨ］＋３６４．０，３６６．０
【０１６５】
実施例８１：５−［（５−クロロ−２−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−フランカルボキサミド
【化３３】
2008539181.tif 000050
アセトン（４ｍｌ）中の５−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−フランカルボキサミド（１２１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、２−フルオロ臭化ベンジル（７６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、２時間還流した。冷却した後、混合物をろ過し、蒸発させ、酢酸エチル／ヘキサン（１：４）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、ジエチルエーテル／ヘキサンでトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た（９１ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．５７，［ＭＨ］＋４７２．０，４７４．０
【０１６６】
下記実施例を、５−［（５−クロロ−２−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−フランカルボキサミドと同様の方法で適当な中間体から調製した。
【表１６】
2008539181.tif 000051
【０１６７】
【表１７】
2008539181.tif 000052
【０１６８】
実施例９１：５−（｛５−クロロ−２−［（２−ピリジニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−フランカルボキサミド
【化３４】
2008539181.tif 000053
ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の５−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−フランカルボキサミド（１８２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、２−ピコリルクロライド塩酸塩（９０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、８０℃で３時間加熱した。冷却した後、混合物をジエチルエーテル／水で希釈し、有機相を水で２回洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、酢酸エチル／ヘキサン（２：１）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、ジエチルエーテル／ヘキサンでトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た（４６ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．０５，［ＭＨ］＋４５５．２
【０１６９】
下記化合物を上記方法により調製した。
【表１８】
2008539181.tif 000054
【０１７０】
５−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−２−フランカルボニトリル
【化３５】
2008539181.tif 000055
塩化ホスホリル（１ｍｌ）中の５−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−２−フランカルボキサミド（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌し、８０℃で１時間加熱し、氷に注ぎ、ジエチルエーテル／２Ｍ水酸化ナトリウムで希釈した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、酢酸エチル／ヘキサン（１：１９）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を無色ガムとして得た（９８ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０（ｓ，２Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），６．０６（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，１Ｈ），７．３１−７．４０（ｍ，５Ｈ）
【０１７１】
５−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−２−フランカルボニトリル
【化３６】
2008539181.tif 000056
５−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−２−フランカルボキサミドの代わりに、５−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−２−フランカルボキサミドを用いて、５−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−２−フランカルボニトリルと同様の方法により調製した。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．６６，［ＭＨ］＋３０４．３
【０１７２】
メチル  ５−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−２−フランカルボキシイミドエート塩酸塩
【化３７】
2008539181.tif 000057
６０％水素化ナトリウム（４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、メタノール（５０ｍｌ）中の５−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−２−フランカルボニトリル（４ｇ、１２．３５ｍｍｏｌ）に加え、溶液を１８時間室温にて静置し、ついで、蒸発させて、乾燥させた。残渣をジエチルエーテル中に溶解し、水で洗浄し、有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、エーテル中１Ｍ塩化水素（２０ｍｌ）を加えた。沈殿物を濾過して、標題化合物を白色固体として得た（４．３ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．５７，［ＭＨ］＋３５６．０
【０１７３】
メチル  ５−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−２−フランカルボキシイミドエート塩酸塩
【化３８】
2008539181.tif 000058
５−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−２−フランカルボニトリルの代わりに、５−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−２−フランカルボニトリルを用いて、メチル  ５−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−２−フランカルボキシイミドエート塩酸塩と同様に調製した。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．６４，［ＭＨ］＋３２２．１
【０１７４】
実施例９８：２−［５−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−２−フラニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【化３９】
2008539181.tif 000059
エタノール（３ｍｌ）中の１，２フェニレンジアミン（３７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびメチル５−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−２−フランカルボキシイミドエート塩酸塩（１２４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、３時間還流した。得られた混合物をジエチルエーテル／２Ｍ水酸化ナトリウムで希釈し、有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、残渣を酢酸エチル／ヘキサン（１５：８５）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、ジエチルエーテルでトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た（９１ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．９０，［ＭＨ］＋３８１．１
【０１７５】
下記化合物を、５−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−２−フランカルボキシイミドエートまたはメチル５−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−２−フランカルボキシイミドエート塩酸塩とエタノール中適当なジアミンと加熱することによる、上記と同様の方法により調製した。
【表１９】
2008539181.tif 000060
【０１７６】
【表２０】
2008539181.tif 000061
【０１７７】
【表２１】
2008539181.tif 000062
【０１７８】
下記化合物を、エタノールの代わりに溶媒として酢酸を用いて、上記のように調製した。
【表２２】
2008539181.tif 000063
【０１７９】
２−（３，４−ジアミノフェニル）エタノール
【化４０】
2008539181.tif 000064
亜鉛ダスト（１３．６３ｇ、２０８．８ｍｍｏｌ）を、水浴で冷却しながら酢酸（８０ｍｌ）中の２−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）エタノール（３．８ｇ、２０．８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、混合物を１時間撹拌し、ついで、濾過し、蒸発させた。残渣をトルエンと蒸発させ、メタノール中に溶解し、トリエチルアミン（２０ｍｌ）を加えた。溶液を蒸発させ、メタノール／ジクロロメタン（８：９２）で溶出するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、エーテルでトリチュレートして、標題化合物を灰白色固体として得、静置すると黒くなった。ＬＣ／ＭＳＲｔ＝０．３２分，［ＭＨ＋］１５３．０８
【０１８０】
［５−（４−エチル−１−ピペラジニル）−２−ニトロフェニル］アミン
【化４１】
2008539181.tif 000065
ＤＭＦ（８ｍｌ）中の５−クロロ−２−ニトロアニリン（３ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）、１−エチルピペラジン（４．４２ｍｌ、３４．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．４ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を、Ｓｍｉｔｈｃｒｅａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波中で１３０℃で２時間加熱した。混合物を水および酢酸エチルで希釈した。黄色固体が形成され、これを濾過し、乾燥して、１．３ｇの標題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳＲｔ＝１．２１，［ＭＨ＋］２５１．２，２５２．２
【０１８１】
４−（４−エチル−１−ピペラジニル）−１，２−ベンゼンジアミン
【化４２】
2008539181.tif 000066
エタノール（１４０ｍｌ）中の［５−（４−エチル−１−ピペラジニル）−２−ニトロフェニル］アミン（１．３ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液を、エタノール（１４０ｍｌ）中約１５０ｍｇのＰｄ／Ｃで１８時間水素化した。触媒を濾過し、濾液を蒸発させて、標題化合物を黒色固体として得た（１．０７ｇ）。ＬＣ／ＭＳＲｔ＝０．３１，［ＭＨ＋］２２１．３，２２２．３
【０１８２】
［５−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−２−フラニル］メタノール
【化４３】
2008539181.tif 000067
５−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−２−フランカルボン酸エチル（３．３７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却したテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中に、アルゴン雰囲気下で撹拌しながら溶解した。ジエチルエーテル（１０ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）中の１Ｍ水素化アルミニウムリチウムを０〜５℃で１０分にわたって加え、反応物を０℃で１時間撹拌した。水（５ｍｌ）を注意深く加えた。発泡した場合、ジエチルエーテルおよび水を加え、有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣を、ヘキサン中５−３０％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を黄色油として得た（２．５８ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．００（６Ｈ，ｄ），１．６５（１Ｈ，ｔ），２．０７（１Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｄ），３．９４（２Ｈ，ｓ），４．５５（２Ｈ，ｄ），５．９４（１Ｈ，ｄ），６．１９（１Ｈ，ｄ），６．７４（１Ｈ，ｄ），７．０８（１Ｈ，ｄ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ）
【０１８３】
［５−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−２−フラニル］メタノール
【化４４】
2008539181.tif 000068
５−（｛５−クロロ−２−［（２−フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−２−フランカルボン酸エチルを用いて、［５−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−２−フラニル］メタノールと同様の方法で、標題化合物を調製した。
ＬＣ／ＭＳＲｔ＝３．３８分，［ＭＨ−］３２７，３２９
【０１８４】
５−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−２−フランカルボアルデヒド
【化４５】
2008539181.tif 000069
［５−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−２−フラニル］メタノール（８８４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）中に溶解し、デス−マーティンペルヨウジナン（１．４ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて２時間撹拌し、ついで、５％チオ硫酸ナトリウム溶液および水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣を、ヘキサン中５−３０％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を黄色油として得た（５９２ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳＲｔ＝３．５６分，［ＭＨ−］２９１，２９３
【０１８５】
５−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−２−フランカルボアルデヒド
【化４６】
2008539181.tif 000070
［５−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−２−フラニル］メタノールを用いて、５−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−２−フランカルボアルデヒドと同様の方法で、標題化合物を調製した。
ＬＣ／ＭＳＲｔ＝３．４９分，［ＭＨ＋］３２７，３２９
【０１８６】
実施例１２２：２−［５−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−２−フラニル］−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【化４７】
2008539181.tif 000071
５−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−２−フランカルボアルデヒド（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍｌ）中に溶解し、メタノール（１ｍｌ）中の硫酸水素ナトリウム（３９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−１，２−フェニレンジアミン（４３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下した。混合物を１時間加熱還流し、ろ過し、メタノールで洗浄し、蒸発させた。残渣を酢酸エチル中に溶解し、０．５Ｍ塩酸、５％炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣を、ヘキサン中の５−３０％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥させた（３１ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳＲｔ＝３．３６分，［ＭＨ＋］３９９，４０１
【０１８７】
下記実施例を、２−［５−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−２−フラニル］−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾールと同様の方法で適当な中間体から調製した。
【表２３】
2008539181.tif 000072
【０１８８】
実施例１２９：２−［５−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−２−フラニル］−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【化４８】
2008539181.tif 000073
５−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−２−フランカルボアルデヒド（６５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および４，５−ジフルオロ−１，２−フェニレンジアミン（２９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍｌ）中に溶解し、撹拌混合物をアルゴン雰囲気下で２時間１４０℃に加熱した。ジエチルエーテルを加え、溶液を水（×２）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣を、ヘキサン中の５−３０％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（２２ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳＲｔ＝３．５９分，［ＭＨ＋］４５１，４５３
【０１８９】
下記実施例を、２−［５−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−２−フラニル］−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾールと同様の方法で適当な中間体から調製した。
【表２４】
2008539181.tif 000074
【０１９０】
実施例１３２：｛２−［５−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−２−フラニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝メタノール
【化４９】
2008539181.tif 000075
エーテル（２ｍｌ）中の１Ｍ水素化アルミニウムリチウムを、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の２−［５−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−２−フラニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチル（５００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下で加えた。２時間後、混合物を２Ｍ水酸化ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、酢酸エチル／ヘキサン（２：１）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、エーテルでトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た（４４０ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．５６，［ＭＨ］＋４１１．３，４１３．３
【０１９１】
実施例１３３：｛２−［５−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−２−フラニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝メタノール
【化５０】
2008539181.tif 000076
２−［５−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−２−フラニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチルの代わりに、２−［５−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−２−フラニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチルを用いて、｛２−［５−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−２−フラニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝メタノールと同様の方法により調製した。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．５３，［ＭＨ］＋４４５．２，４４７．２
【０１９２】
実施例１３４：｛２−［５−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−２−フラニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル｝メタノール
【化５１】
2008539181.tif 000077
２−［５−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−２−フラニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチルの代わりに、２−［５−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−２−フラニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸メチルを用いて、｛２−［５−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝−メチル）−２−フラニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝メタノールと同様の方法により調製した。ＬＣ／ＭＳ．Ｒｔ＝２．６４分；［Ｍ＋Ｈ］４１１１Ｃｌ
【０１９３】
２−［５−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−２−フラニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルバルデヒド
【化５２】
2008539181.tif 000078
デス−マーティンペルヨウジナン（４２４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の｛２−［５−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−２−フラニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝メタノール（３９０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下で加えた。１時間後、溶液を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、酢酸エチル／ヘキサン（１：２）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（２６６ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．４３，［ＭＨ］＋４０９．２，４１１．２
【０１９４】
２−［５−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−２−フラニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルバルデヒド
【化５３】
2008539181.tif 000079
デス−マーティンペルヨウジナン（８４８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の｛２−［５−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−２−フラニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝メタノール（７２０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下で加えた。１時間後、溶液を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、酢酸エチル／ヘキサン（４５：５５）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、エーテルでトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た（５１６ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．３６，［ＭＨ］＋４４３．２，４４５．２
【０１９５】
｛２−［５−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−２−フラニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝アセトアルデヒド
【化５４】
2008539181.tif 000080
デス−マーティンペルヨウジナン（６３６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の２−｛２−［５−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−２−フラニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝エタノール（４２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下で加えた。３０分後、溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム中のチオ硫酸ナトリウムの溶液で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡色ガムとして得た（３９０ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．９０，［ＭＨ］＋４２３．２３，４２５．２３
【０１９６】
実施例１３５：６−ブロモ−２−［５−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−２−フラニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン塩酸塩
【化５５】
2008539181.tif 000081
塩化オキサリル（４ｍｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の５−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−２−フランカルボン酸（３．５ｇ、１１．３５ｍｍｏｌ）および１滴のＤＭＦの溶液に加え、室温にて１時間静置した。得られた溶液を蒸発させて、乾燥し、トルエンと共沸させて、残渣をジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解し、１：３：１  ピリジン／ジクロロメタン／ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の２，３−ジアミノ−５−ブロモピリジン（４．２７ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、３０分間撹拌した。溶液をエーテル／水で希釈し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、トルエンと共沸させて、１：２  酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。生成物を１：２  エーテル／ヘキサンでトリチュレートし、濾過して、４．４５ｇの白色固体を得、これを酢酸（４０ｍｌ）中に溶解し、撹拌し、７２時間還流した。得られた溶液を蒸発させ、水／酢酸エチルを加えた。固体を濾過し、乾燥して、標題化合物を桃色固体として得た（２．１ｇ）。４０ｍｇの桃色固体をメタノール／ジクロロメタン中に溶解し、エーテル中塩化水素（１ｍｌ）を加えた。溶媒を蒸発させ、残渣エーテルでトリチュレートし、濾過して、標題化合物を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．７２，［ＭＨ］＋４６２．０，４６４．０
【０１９７】
実施例１３６：５−ブロモ−２−［５−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−２−フラニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン塩酸塩
【化５６】
2008539181.tif 000082
塩化オキサリル（３ｍｌ）を、ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の５−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］−フェニル｝メチル）−２−フランカルボン酸（３．０９ｇ、１０ｍｍｏｌ）および１滴のＤＭＦの溶液に加え、室温で１時間静置した。得られた溶液を蒸発させて、乾燥し、トルエンと共沸させて、残渣をジクロロメタン（１５ｍｌ）中に溶解し、ピリジン（２０ｍｌ）中の２，３−ジアミノ−５−ブロモピラジン（２．０８ｇ、１１ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下し、１時間撹拌した。溶液を蒸発させ、残渣をエーテル／水中に溶解した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、酢酸エチル／ヘキサン（１５：８５）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して３．３５ｇの白色固体を得、これを酢酸（４０ｍｌ）中に溶解し、撹拌し、４日間還流した。得られた溶液を蒸発させ、酢酸エチル中に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、酢酸エチル／ヘキサン（１：３）で溶出するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体を得た。試料をメタノール／ジクロロメタン中に溶解し、エーテル中塩化水素（１ｍｌ）を加えた。溶媒を蒸発させ、残渣エーテルでトリチュレートし、濾過して、標題化合物を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．６７，［ＭＨ］＋４６３．１１，４６４．１６
【０１９８】
実施例１３７：２−［５−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−２−フラニル］−６−エテニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン塩酸塩
【化５７】
2008539181.tif 000083
ＤＭＥ（５ｍｌ）中の６−ブロモ−２−［５−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−２−フラニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン塩酸塩（２３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温にてアルゴン雰囲気下で２０分間撹拌し、ついで、ＤＭＥ（１ｍｌ）中の無水ビニルボロン酸ピリジン複合体（１２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液および水（０．７５ｍｌ）中の炭酸カリウム（６９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物を撹拌し、２４時間還流し、ついで、冷却し、酢酸エチル／水で希釈し、有機相硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、酢酸エチル／ヘキサン（２：３）で溶出するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物をジクロロメタン中に溶解し、エーテル中塩化水素（１ｍｌ）を加えた。溶媒を蒸発させ、残渣をエーテルでトリチュレートし、濾過して、標題化合物を淡黄色固体として得た（３０ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．４８，［ＭＨ］＋４０８．２９，４１０．２８
【０１９９】
２−［５−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−２−フラニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルバルデヒド
【化５８】
2008539181.tif 000084
過ヨウ素酸ナトリウム（４３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３ｍｌ）、水（０．５ｍｌ）および３．５％塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水溶液（０．１ｍｌ）中の２−［５−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−２−フラニル］−６−エテニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（４１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加え、２０時間撹拌した。混合物を水／酢酸エチルで希釈し、有機相硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、酢酸エチル／ヘキサン（２：３）で溶出するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（１６ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．３３，［ＭＨ］＋４１０．２１，４１２．２１
【０２００】
実施例１３８：（｛２−［５−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−２−フラニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝メチル）ジメチルアミン二塩酸塩
【化５９】
2008539181.tif 000085
トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（８５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（０．２５ｍｌ、０．５ｍｍｏｌ）中の２Ｍジメチルアミン、およびテトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の２−［５−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−２−フラニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルバルデヒド（８９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。室温にて３時間後、溶液を酢酸エチル／水で希釈し、有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、メタノール／ジクロロメタン（１：３）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。生成物をジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解し、エーテル中１Ｍ塩化水素（２ｍｌ）を加え、溶液を蒸発させて、乾燥させた。残渣をエーテルでトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た（５１ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．２７，［ＭＨ］＋４７２．２
【０２０１】
下記化合物を、（｛２−［５−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−２−フラニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝メチル）ジメチルアミン二塩酸塩と同様の方法により、適当なアミンおよび２−［５−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−２−フラニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルバルデヒドまたは２−［５−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−２−フラニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルバルデヒドまたは｛２−［５−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−２−フラニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝アセトアルデヒドまたは２−［５−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−２−フラニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルバルデヒドのいずれかを用いて調製した。
【０２０２】
【表２５】
2008539181.tif 000086
【０２０３】
【表２６】
2008539181.tif 000087
【０２０４】
【表２７】
2008539181.tif 000088
【０２０５】
【表２８】
2008539181.tif 000089
【０２０６】
【表２９】
2008539181.tif 000090
【０２０７】
実施例１６６：（｛２−［５−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−２−フラニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝メチル）メチルアミン二塩酸塩
【化６０】
2008539181.tif 000091
トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（８５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、エタノール（０．１ｍｌ、１ｍｍｏｌ）中３３％のメチルアミン溶液およびテトラヒドロフラン（３ｍｌ）中２−［５−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−２−フラニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルバルデヒド（８２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）溶液に加えた。室温にて２時間後、ボロヒドリドナトリウム（１９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル／水で希釈し、有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、メタノール／ジクロロメタン（１：１９）で溶出するフラッシュシリカゲルのクロマトグラフィーにより不純物を除去し、ついで、メタノール／ジクロロメタン（１：１）で溶出した。生成物をジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解し、エーテル中１Ｍ塩化水素（２ｍｌ）を加え、溶液を蒸発させて、乾燥させた。残渣をエーテルでトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た（３９ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．２７，［ＭＨ］＋４２４．３
【０２０８】
実施例１６７：２−［５−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−２−フラニル］−１Ｈ−イミダゾール
【化６１】
2008539181.tif 000092
エタノール（３ｍｌ）中のアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（９３ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）およびメチル５−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−２−フランカルボキシイミドエート塩酸塩（２４８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の混合物を、撹拌し、５時間還流し、ついで冷却し、蒸発させて、無色のガムとして得、１：１ＴＨＦ／２Ｍ塩酸（５ｍｌ）中に溶解し、６０℃で５時間加熱した。得られた溶液を冷却し、エーテル／２Ｍ水酸化ナトリウムで希釈し、有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、ＭＤＡＰにより精製した。生成物をエーテル／２Ｍ水酸化ナトリウム中に溶解し、有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、エーテル／ヘキサンでトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た（７３ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．２５，［ＭＨ］＋３３１．４，３３３．５
【０２０９】
実施例１６８：３−［５−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−２−フラニル］−１Ｈ−ピラゾール
【化６２】
2008539181.tif 000093
ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（４１２ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）および１−［５−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−２−フラニル］エタノン（５９０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、アルゴン雰囲気下、１００℃で１６時間加熱し、ついで、トルエン（２ｍｌ）中に溶解し、蒸発させて、乾燥し、残渣をメタノール（２ｍｌ）中に溶解し、ヒドラジン水和物（０．５ｍｌ）を得た。１時間還流した後、溶液を水／ジエチルエーテルで希釈し、有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、酢酸エチル／ヘキサン（１：２）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、エーテルでトリチュレートして、標題化合物を淡褐色固体として得た（２４１ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．４０，［ＭＨ］＋３６５．０，３６７．０
【０２１０】
５−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］−２−フランカルボキサミド
【化６３】
2008539181.tif 000094
ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２ｍｌ）中の５−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−２−フランカルボキサミド（２００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液を、１２０℃で１時間加熱した。生成物を静置して結晶化させた。標題化合物を濾過により無色固体として得た（３００ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．９７分，［ＭＨ］＋３９７
【０２１１】
実施例１６９：３−［５−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−２−フラニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化６４】
2008539181.tif 000095
氷酢酸（１ｍｌ）および１，４−ジオキサン（１ｍｌ）中の５−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］−２−フランカルボキサミド（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（３０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で１時間加熱した。混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣を、５−１００％アセトニトリル／水で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物無色固体として得た（７０ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．０２分，［ＭＨ］＋３６６
【０２１２】
本発明が、本明細書において上に記載した特別のおよび好ましいサブグループの全ての組合せを包含することは理解されるべきである。
【０２１３】
生物活性を測定するためのアッセイ
式（１）の化合物は、インビトロまたはインビボでそれらのプロスタノイドアンタゴニストまたはアゴニスト活性およびそれらの選択性を示す次のアッセイを使用して試験することができる。調べることができるプロスタグランジン受容体は、ＤＰ、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４、ＦＰ、ＩＰおよびＴＰである。
【０２１４】
ＥＰ１およびＥＰ３受容体の生物活性
ＥＰ１およびＥＰ３受容体に拮抗する化合物の能力は、機能性カルシウム動員アッセイを使用して示すことができる。簡単にいえば、化合物のアンタゴニスト特性は、天然のアゴニストホルモンであるプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）によるＥＰ１またはＥＰ３の受容体の活性化に応答する細胞内カルシウム（［Ｃａ２＋］ｉ）の動員を阻止するそれらの能力によりアッセイすることができる。アンタゴニスト濃度を増加させると、与えられた濃度のＰＧＥ２が動員できるカルシウムの量が減少する。正味の効果として、ＰＧＥ２濃度−効果曲線がＰＧＥ２の高濃度側へ移動する。産生されるカルシウムの量は、Ｆｌｕｏ−４，ＡＭなどのカルシウム感受性蛍光染料および蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）などの適当な装置を使用してアッセイされる。受容体活性化により産生される［Ｃａ２＋］ｉの量の増加は、染料により生ずる蛍光量を増加させて、シグナルを増大させる。シグナルはＦＬＩＰＲ装置を使用して検出することができ、生じたデータは適当なカーブフィッティングソフトウェアで解析することができる。
【０２１５】
ヒトＥＰ１またはＥＰ３カルシウム動員アッセイ（今後「カルシウムアッセイ」と称する）には、ＥＰ１またはＥＰ３いずれかのｃＤＮＡを含む安定なベクターが予め形質移入されている（ｐＣＩＮ、ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ２０巻（１９９６年）、１０２〜１１０頁）チャイニーズハムスターｏｖａｒｙ−Ｋ１（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞が利用される。細胞は、１０％ｖ／ｖ胎児仔牛血清、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、０．２５ｍｇ／ｍｌゲネチシン、１００μＭフルルビプロフェンおよび１０μｇ／ｍｌピューロマイシンで補完したＤＭＥＭ：Ｆ−１２などの培地を含む適当なフラスコで培養される。
【０２１６】
アッセイのために、バーゼン液など細胞を取り外す専用の試薬を使用して細胞を収集する。３８４ウェルプレートに導入するために適当な量の新鮮培地に、細胞を再懸濁させる。３７℃で２４時間インキュベートした後、培地をＦｌｕｏ−４および洗浄性のプルロン酸を含む培地と交換し、さらにインキュベートする。次に濃度−効果曲線を描くために化合物を複数の濃度で添加する。化合物のアゴニスト特性を評価するために、これをＦＬＩＰＲで実施することができる。次に、化合物のアンタゴニスト特性を評価するためにＰＧＥ２を複数の濃度でプレートに加える。
【０２１７】
そのようにして生じたデータは、コンピュータ処理のカーブフィッティングルーチンにより解析することができる。それからＰＧＥ２により誘発されたカルシウム動員の半数最大量阻止（ｐＩＣ５０）を引き出す化合物濃度を評価することができる。
【０２１８】
ヒトプロスタノイドＥＰ１受容体の結合アッセイ
［３Ｈ］−ＰＧＥ２を使用する競合法アッセイ
化合物の効力は、放射性リガンド結合アッセイを使用して測定する。このアッセイにおいて、化合物の効力は、ヒトＥＰ１受容体への結合に対するトリチウム化プロスタグランジンＥ２（［３Ｈ］−ＰＧＥ２）と競合するそれらの効力から測定される。
【０２１９】
このアッセイでは、ＥＰ１のｃＤＮＡを含む安定なベクターが予め形質移入されているチャイニーズハムスターｏｖａｒｙ−Ｋ１（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞が利用される。細胞は、１０％ｖ／ｖ胎児仔牛血清、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、０．２５ｍｇ／ｍｌゲネチシン、１０μｇ／ｍｌピューロマイシンおよび１０μＭインドメタシンで補完したＤＭＥＭ：Ｆ−１２などの培地を含む適当なフラスコで培養される。
【０２２０】
細胞は、１ｍＭエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム（Ｎａ２ＥＤＴＡ）および１０μＭインドメタシンを含むカルシウムおよびマグネシウムを含まないリン酸緩衝食塩水中での５分間インキュベーションにより培養フラスコから剥離される。細胞は、２５０×ｇで５分間の遠心分離により単離して、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１ｍＭ  Ｎａ２ＥＤＴＡ、１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０μＭインドメタシンなどの氷冷緩衝液（ｐＨ７．４）中に懸濁させる。細胞はポリトロン組織破砕機を使用して（最高の設定で１０秒破砕を２回）均質化し、４８，０００×ｇで２０分間遠心分離して、膜フラクションを含むペレットを、懸濁および４８，０００×ｇで２０分間の遠心分離により（所望により）３回洗浄する。最終の膜ペレットは、１０ｍＭ  ２−［Ｎ−モルホリノ］エタンスルホン酸、１ｍＭ  Ｎａ２ＥＤＴＡ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２などのアッセイ緩衝液（ｐＨ６）中に懸濁させる。分割量で、必要になるまで−８０℃で凍結しておく。
【０２２１】
結合アッセイのために、細胞膜、競合化合物および［３Ｈ］−ＰＧＥ２（３ｎＭ、最終アッセイ濃度）を最終容量１００μｌにして、３０℃で３０分間インキュベートする。全ての試薬はアッセイ緩衝溶液中で調製する。反応は、ブランデルセルハーベスターを使用してＧＦ／Ｂフィルターで急速真空濾過することにより、停止させる。フィルターは、氷冷アッセイ緩衝溶液で洗浄し、乾燥して、フィルター上に保持された放射能を、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ  シンチレーションカウンターで液体シンチレーション計数により測定する。
【０２２２】
非線形カーブフィッティング技法を使用してデータを解析し、特異的結合の５０％阻止を生ずる化合物濃度（ＩＣ５０）を決定する。
【０２２３】
ＴＰ受容体での生物活性
化合物がＴＰ受容体におけるアゴニストまたはアンタゴニスト活性を有するか否かを決定するために、機能性カルシウム動員アッセイを実施することができる。簡単にいえば、化合物のアンタゴニスト特性は、安定なＴＸＡ２模倣剤Ｕ４６６１９（９，１１−ジデオキシ−１１α，９α−エポキシ−メタノプロスタグランジンＦ２α、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）によるＴＰ受容体の活性化に対する応答における細胞内カルシウム（［Ｃａ２＋］ｉ）の動員を阻止するそれらの能力により評価される。アンタゴニストの濃度を増加させると、与えられた濃度のＵ４６６１９が動員できるカルシウム量は減少する。正味の効果として、Ｕ４６６１９濃度−効果曲線が移動する。産生されるカルシウムの量は、Ｆｌｕｏ−４，ＡＭなどのカルシウム感受性蛍光染料および蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）などの適当な装置を使用してアッセイされる。受容体活性化により産生される［Ｃａ２＋］ｉの増加は、染料により生ずる蛍光量を増加させて、シグナルを増大させる。シグナルはＦＬＩＰＲ装置を使用して検出することができ、生じたデータは適当なカーブフィッティングソフトウェアで解析することができる。化合物のアゴニスト活性は、Ｕ４６６１９の存在なしに細胞内動員の増加を惹起するそれらの能力により測定される。
【０２２４】
ヒトＴＰカルシウム動員アッセイには、ＴＰｃＤＮＡを含む安定なベクターが予め形質導入されている（ｐＣＩＮ、ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ２０巻（１９９６年）、１０２〜１１０頁）チャイニーズハムスターｏｖａｒｙ−Ｋ１（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞が利用される。細胞は、１０％ｖ／ｖ胎児仔牛血清、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、０．２５ｍｇ／ｍｌゲネチシン、１００μＭフルルビプロフェンおよび１０μｇ／ｍｌピューロマイシンで補完したＤＭＥＭ：Ｆ−１２などの培地を含む適当なフラスコで培養される。
【０２２５】
アッセイのために、バーゼン液などの細胞を取り外す専用の試薬を使用して、細胞を収集する。９６ウェルプレートに導入するために適当な量の新鮮培地に、細胞を再懸濁させる。３７℃で２４時間インキュベートした後、培地をＦｌｕｏ−４および洗浄性のプルロン酸を含む培地と交換し、さらにインキュベートする。次に濃度−効果曲線を描くために化合物を複数の濃度で添加する。化合物のアゴニスト特性を評価するために、これをＦＬＩＰＲで実施することができる。次に、化合物のアンタゴニスト特性を評価するためにＵ４６６１９を複数の濃度でプレートに加える。
【０２２６】
そのようにして生じたデータは、コンピュータ処理のカーブフィッティングルーチンにより解析することができる。それからＵ４６６１９により誘発されたカルシウム動員の半数最大量阻止（ｐＩＣ５０）を引き出す化合物濃度を評価することができ、また、化合物により直接引き起こされる活性化率（％）を、何らかのアゴニズムが存在するか否かを決定するために使用することができる。
【０２２７】
結果
実施例１〜１６９の化合物を、ヒトプロスタノイドＥＰ１受容体に対する結合アッセイで試験した。結果はｐＩＣ５０値として表してある。ｐＩＣ５０はＩＣ５０の常用対数に負符号をつけた値である。示した結果は多数の実験の平均値である。実施例の化合物は６以上のｐＩＣ５０値を有していた。より具体的には、実施例３、５〜７、１０、１５、１８〜２３、２５、３５、３６、５７、８４、９８、９９、１０４〜１０８、１１１〜１１３、１１５、１１７、１３２、１３３、１３６、１４２、１４３、１４５〜１４９、１５１、１５６、１６２および１６６の化合物は８以上のｐＩＣ５０値を示した。
【０２２８】
実施例１〜５８、６７〜１２９、１３１〜１５６および１６０〜１６９の化合物（遊離塩基またはナトリウム塩）を、ヒトＥＰ１カルシウム動員アッセイで試験した。結果は機能性ｐＫｉ値として表してある。機能性ｐＫｉはヒトＥＰ１カルシウム動員アッセイで測定されたアンタゴニスト解離定数の常用対数に負符号をつけた値である。示した結果は多数の実験の平均値である。実施例１〜１２、１４〜７４、７６〜１０９、１１１〜１３３および１３７〜１６９の化合物は６を超える機能性ｐＫｉ値を示した。より具体的には、実施例５、７、１４〜１８、２１〜２６、２８、３５、３６、５３、５７、７９、９８、１０４、１０６および１６７の化合物は８以上の機能性ｐＫｉ値を示した。実施例１３、７５、１１０および１３４〜１３６の化合物は６未満の機能性ｐＫｉ値を示した。
【０２２９】
実施例１〜５８、６７〜９８、１００〜１２９、１３１〜１５６および１６０〜１６９の化合物（遊離塩基またはナトリウム塩）は、ヒトＥＰ３カルシウム動員アッセイで試験した。結果は機能性ｐＫｉ値として表してある。機能性ｐＫｉはヒトＥＰ３カルシウム動員アッセイで測定されたアンタゴニスト解離定数の常用対数に負符号をつけた値である。示した結果は多数の実験の平均値である。実施例１〜５、７〜５８、６７〜９０、９３〜９７、１０１、１０３〜１０７、１１０〜１１８、１１〜１２９、１３１〜１５６および１６０〜１６９の化合物は６．５以下の機能性ｐＫｉ値を示した。実施例２、３、８〜１０、１７、１９、２０、２６、２７、３３、３４、４５、５５、６９、７０、７２〜７４、７６、８０、８８、８９、９６、１１０、１１１、１１４、１１６、１２６〜１２８、１３４、１３５、１３７〜１４０、１４３、１４５〜１４７、１５０〜１５４、１５６および１６０〜１６６の化合物は機能性アッセイにおいて活性を示さなかった。
【０２３０】
これらの試験において、毒性の効果は観察されなかった。
【０２３１】
この説明および請求項が一部を形成する本出願は、如何なる後続出願に関しても優先権の根拠として使用することができる。そのような後続出願の請求項は、本明細書に記載した如何なる特徴または特徴の組合せも対象とすることができる。それらは生成物、組成物、方法、または使用の請求項の形態をとることができ、実施例を介して且つ限定されることなく、特許請求の範囲を含むことができる。
【国際調査報告】
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2008539181.tif 000099
2008539181.tif 000100
2008539181.tif 000101