(57)【要約】本発明は、３−エチル−２，５−ジヒドロ−４−メチル−Ｎ−［２−［４−［［［［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）アミノ］カルボニル］アミノ］スルホニル］フェニル］エチル］−２−オキソ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド（Ｉ）（グリメピリドとして一般的に公知）の合成において使用される、トランス−４−メチルシクロヘキシルアミン  ＨＣｌおよび４−［２−（３−エチル−４−メチル−２−カルボニルピロリジンアミド）エチル］ベンゼンスルホンアミドの精製のための新規プロセスを開示する。本発明はまた、望ましくないシス異性体を０．１５％未満有するグリメピリド形態Ｉ（Ｉ）の新規な精製を開示する。グリメピリド（Ｉ）は、真性糖尿病の処置において有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
実質的に純粋な、式（Ｉ）：
【化１】
2008534576.tif 000006
の３−エチル−２，５−ジヒドロ−４−メチル−Ｎ−［２−［４−［［［［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）アミノ］カルボニル］アミノ］スルホニル］フェニル］エチル］−２−オキソ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド（グリメピリド）形態Ｉを調製するためのプロセスであって、ここで、該プロセスは、
ａ）式（ＩＶ）の４−［２−（３−エチル−４−メチル−２−カルボニルピロリジンアミド）エチル］ベンゼンスルホンアミドを炭化水素、アルコールおよびケトンを用いる溶媒の混合物で精製する工程；
ｂ）トランス−４−メチルシクロヘキシルアミン  ＨＣｌ（ＶＩＩ）をアルコールとケトンとの混合物で精製する工程；
ｃ）トランス−４−メチルシクロヘキシルアミン  ＨＣｌ（ＶＩＩ）を当該分野で公知の方法によってトランス−４−メチルシクロヘキシルアミンイソシアネート（ＶＩＩＩ）に変換する工程；
ｄ）４−［２−（３−エチル−４−メチル−２−カルボニルピロリジンアミド）エチル］ベンゼンスルホンアミド（ＩＶ）を当該分野で公知の方法によってトランス−４−メチルシクロヘキシルアミンイソシアネート（ＶＩＩＩ）と縮合して、グリメピリドを得る工程；および
ｅ）該グリメピリドを精製して、多形形態Ｉで実質的に純粋なグリメピリド（Ｇｌｉｍｅｐｅｒｉｄｅ）を得る工程
を包含する、プロセス。
【請求項２】
前記４−［２−（３−エチル−４−メチル−２−カルボニルピロリジンアミド）エチル］ベンゼンスルホンアミド（ＩＶ）：
【化２】
2008534576.tif 000007
の精製が、炭化水素とアルコールとの混合物から結晶化する工程、およびケトンとアルコールとの混合物からさらに再結晶する工程によって行われる、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
炭化水素が、脂肪族炭化水素、脂環式炭化水素および芳香族炭化水素を含む群から選択され；好ましくは、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンおよびトルエンまたはそれらの混合物から選択される、請求項１および請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
アルコールが、Ｃ１〜Ｃ４脂肪族アルコールからなる群より選択され、好ましくはメタノールである、請求項１および請求項２に記載のプロセス。
【請求項５】
４−［２−（３−エチル−４−メチル−２−カルボニルピロリジンアミド）エチル］ベンゼンスルホンアミド（ＩＶ）が、体積比６：２．５でトルエンとメタノールとの混合物から再結晶される、請求項１〜４のいずれかに記載のプロセス。
【請求項６】
得られる４−［２−（３−エチル−４−メチル−２−カルボニルピロリジンアミド）エチル］ベンゼンスルホンアミド（ＩＶ）の純度が９５％である、請求項５に記載のプロセス。
【請求項７】
４−［２−（３−エチル−４−メチル−２−カルボニルピロリジンアミド）エチル］ベンゼンスルホンアミド（ＩＶ）がさらに、ケトンとアルコールとの混合物から再結晶される、請求項２に記載のプロセス。
【請求項８】
前記ケトンが、脂肪族ケトンの群より選択され、好ましくはアセトンであり；そして前記アルコールが、Ｃ１〜Ｃ４脂肪族アルコールの群から選択され、より好ましくはメタノールである、請求項７に記載のプロセス。
【請求項９】
４−［２−（３−エチル−４−メチル−２−カルボニルピロリジンアミド）エチル］ベンゼンスルホンアミド（ＩＶ）が、体積比６：４でアセトンとメタノールとの混合物を用いて再結晶される、請求項７〜８に記載のプロセス。
【請求項１０】
４−［２−（３−エチル−４−メチル−２−カルボニルピロリジンアミド）エチル］ベンゼンスルホンアミド（ＩＶ）の純度が、オルトおよびメタ両方の異性体が０．２％未満で９９．２％よりも高い、請求項７に記載のプロセス。
【請求項１１】
トランス−４−メチルシクロヘキシルアミン  ＨＣｌ  （ＶＩＩ）
【化３】
2008534576.tif 000008
が、Ｃ１〜Ｃ４アルコールおよび脂肪族ケトンの群から選択される溶媒としてのケトンからなる群より選択される溶媒の混合物から再結晶される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１２】
トランス−４−メチルシクロヘキシルアミン  ＨＣｌ（ＶＩＩ）が、体積比１．５：６でメタノールとアセトンとの混合物から再結晶されて、９５％よりも高い純度が得られる、請求項１および請求項１１に記載のプロセス。
【請求項１３】
トランス−４−メチルシクロヘキシルアミン  ＨＣｌ（ＶＩＩ）がさらに、体積比１．５：１３．６でメタノールとアセトンとの溶媒混合物から再結晶されて、９９．８％の純度が得られる、請求項１２に記載のプロセス。
【請求項１４】
前記グリメピリドの精製が、３−エチル−２，５−ジヒドロ−４−メチル−Ｎ−［２−［４−［［［［（トランス−４−メチルシクロへキシル）アミノ］カルボニル］アミノ］スルホニル］フェニル］エチル］−２−オキソ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド（グリメピリド）化合物（Ｉ）を塩基を用いてアルコールに溶解させる工程；必要に応じて得られた透明な溶液を木炭に通す工程；酸を用いてｐＨを好ましくは５．５〜６．０に調整する工程；および純粋なグリメピリドを単離する工程を包含する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１５】
塩基が好ましくはアンモニアであり、そして前記アルコールが、Ｃ１〜Ｃ４アルコールの群から選択され、好ましくはメタノールである、請求項１および請求項１４に記載のプロセス。
【請求項１６】
酸が、塩酸、硫酸または酢酸の群から選択され、好ましくは酢酸である、請求項１および請求項１４に記載のプロセス。
【請求項１７】
９９．８％よりも高い純度を有する、請求項１４〜１６のいずれかに記載のグリメピリド。
【請求項１８】
実施例１〜５に関して本明細書に実質的に記載され例示されるような、実質的に純粋なグリメピリドの調製プロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、インド国特許出願第４１０／ＭＵＭ／２００５号（２００５年４月１日出願）からの優先権を主張する。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、実質的に純粋なグリメピリド（形態Ｉ）の精製のためのプロセスに関する。より詳細には、本発明は、式Ｉのグリメピリドとして一般に知られている３−エチル−２，５−ジヒドロ−４−メチル−Ｎ−［２−［４−［［［［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）アミノ］カルボニル］アミノ］スルホニル］フェニル］エチル］−２−オキソ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミドの調製において使用される重要な中間体である、４−メチルシクロヘキシルアミン  ＨＣｌおよび４−［２−（３−エチル−４−メチル−２−カルボニルピロリジンアミド）エチル］ベンゼンスルホンアミドのトランス立体異性体の精製のための、新規プロセスに関する。本発明はまた、グリメピリドの精製のための新規プロセスに関する。
【背景技術】
【０００３】
（背景および先行技術）
Ｈｏｅｃｈｓｔに発行された特許文献１（特許文献２）によると、グリメピリドは、４−［２−（３−エチル−４−メチル−２−カルボニルピロリジンアミド）エチル］ベンゼンスルホンアミド（ＩＶ）とトランス−４−メチルシクロヘキシルイソシアネート（ＶＩＩＩ）との反応を介して調製される。特許文献１（特許文献２）（本明細書で以後‘７８５号特許と称する）は、複素環置換スルホニル尿素（特に、３−エチル−２，５−ジヒドロ−４−メチル−Ｎ−［２−［４−［［［［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）アミノ］カルボニル］アミノ］スルホニル］フェニル］エチル］−２−オキソ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド（すなわち、グリメピリド（Ｉ）））を開示する。‘７８５号特許は、３−エチル−４−メチル−３−ピロリジン−２−オン（ＩＩ）および２−フェニルエチルイソシアネートから始めて［２−（３−エチル−４−メチル−２−カルボニルピロリジンアミド）エチル］ベンゼン（ＩＩＩ）を得るグリメピリドの調製を教示する。その［２−（３−エチル−４−メチル−２−カルボニルピロリジンアミド）エチル］ベンゼンは、クロロスルホン酸と反応させ、その後アンモニア溶液で処理することによって、４−［２−（３−エチル−４−メチル−２−カルボニルピロリジンアミド）エチル］ベンゼンスルホンアミド（ＩＶ）に変換される。次いで、この中間体化合物（ＩＶ）は、最終的に、トランス−４−メチルシクロヘキシルアミン  ＨＣｌ（ＶＩＩ）から調製されたトランス−４−メチルシクロヘキシルイソシアネート（ＶＩＩＩ）と反応されて、グリメピリドを形成する。
【０００４】
グリメピリドはまた、非特許文献１に報告されるように、Ｎ−［［４−［２−（３−エチル−４−メチル−２−オキソ−３−ピロリン−１−カルボキサミド）−エチル］フェニル］スルホニル］メチルウレタン（ＩＸ）と、トランス−４−メチルシクロヘキシルアミン（ＶＩＩ）との反応によって合成され得る。
【０００５】
トランス−４−メチルシクロヘキシルイソシアネート（ＶＩＩＩ）は、ホスゲン化によって、トランス−４−メチルシクロヘキシルアミン  ＨＣｌ（ＶＩＩ）から調製される。
【０００６】
非特許文献２は、グリメピリドの新規な多形（エタノールと水との溶媒混合物から再結晶によって得られた形態ＩＩ）を開示する。その文献はまた、以前に知られていた形態が形態Ｉであることを開示する。形態Ｉを得るために報告された溶媒は、メタノール、アセトニトリル、クロロホルム、酢酸ブチル、ベンゼンおよびトルエンである。
【０００７】
代替経路は、特許文献３（Ｓｕｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）に開示されており、ここで、３−エチル−４−メチル−２，５−ジヒドロ−Ｎ−（４−ニトロフェニルオキシカルボニル）−ピロール−２−オンが、４−（２−アミノエチル）−ベンゼンスルホンアミドで処理されて、４−［２−（３−エチル−４−メチル−２−カルボニルピロリジンアミド）エチル］ベンゼンスルホンアミド（ＩＶ）が得られ、次いで、これが、グリメピリド（Ｉ）に変換された。しかし、生の物質は利用可能ではなくそして収率が乏しく、特許文献１に記載されるようなプロセスが好ましい。
【０００８】
最も高い純度のグリメピリドを得るために、以下の中間体は、最も高い質であるべきである：
ａ）オルト異性体およびメタ異性体を含む可能性が最も低い４−［２−（３−エチル−４−メチル−２−カルボニルピロリジンアミド）エチル］ベンゼンスルホンアミド（ＩＶ）
ｂ）トランス−４−メチルシクロヘキシルアミン（ＶＩＩ）およびそのそれぞれのイソシアネート（ＶＩＩＩ）は、シス異性体の含有率が最も低くあるべきである。
【０００９】
４−［２−（３−エチル−４−メチル−２−カルボニルピロリジンアミド）エチル］ベンゼンスルホンアミドの調製は、特許文献１に十分に開示されている。それは、２−フェニルエチルイソシアネートを用いる式（ＩＩ）の３−エチル−４−メチル−３−ピロリジン−２−オンの縮合によって調製される。次いで、縮合生成物は、クロロスルホン酸でクロロスルホン化され、その後、アンモニア水溶液でアンモノリシスして、式（ＩＶ）の化合物を得る。純度は、上記特許では十分に文書で記載（ｄｏｃｕｍｅｎｔ）されていないが、特許されたプロセスにしたがって、約８５〜８８％の望ましいパラ異性体が得られる。これは、クロロスルホン化がオルト−パラ配向性であることの証明（ｅｖｉｄｅｎｔ）である。
【００１０】
それゆえ、望ましくないオルト異性体およびメタ異性体を０．１％未満に維持するための精製プロセスを開発する必要がある。
【００１１】
他の重要な中間体であるトランス−４−メチルシクロヘキシルアミン  ＨＣｌ（ＶＩＩ）は、好ましくは、シス異性体を含む可能性が最も低くあるべきである。一般的に使用される手順は、４−メチルシクロヘキサノンオキシム（Ｖ）をアルコール（好ましくは、エタノール）中、ナトリウムで還元することである。
【００１２】
非特許文献３；非特許文献４および非特許文献５は、すべて上記の還元を報告している。このプロセスを介して得られるアミンは、代表的に、８％〜１０％の間のシス異性体を含む。しかし、還元のための大過剰の金属ナトリウム（２５当量）の使用は、プロセスを商業的にも環境的にも実行不可能にする。また、蒸留を介して混合物からトランスアミンを精製することは、沸点が約２℃しか異ならないので非常に困難である。また、すぐにカルボン酸塩を形成するという上記の遊離アミンに特有の欠点が存在する。さらに、アミンの塩の結晶化を介してシス含有物を還元するためのアミンの精製は、十分に文書で記載されていない。先行技術は、粗製のトランス−４−メチルシクロヘキシルアミン  ＨＣｌをその塩酸塩の結晶化によって精製することを記載するが、その収率および純度は十分に議論されていない。そのような精製の説明は、非特許文献６に提供され、ここで、トランス−４−メチルシクロヘキシルアミン  ＨＣｌが、粗製の塩酸塩（ｍ．ｐ．  ２６０°Ｃ）をアセトニトリル中で３段階結晶化することによって、２７％の収率で得られる。
【００１３】
特許文献４（Ｚｅｎｔｉｖａ）は、トランス−４−メチルシクロヘキシルアミン  ＨＣｌの調製のためのプロセスを記載し、ここで、その発明のハイライトは、金属ナトリウムの使用およびピバリン酸塩を介する精製である。しかし、そのプロセスの欠点は、危険である金属ナトリウムおよび高価であるピバリン酸の使用である。全体の収率は約４０％である。
【００１４】
したがって、シス含有物に対する現在の切迫した薬局方の（ｐｈａｒｍａｃｏｐｉｅａｌ）要求を考えると、費用効果の高いプロセスによりシス不純物含有率が０．１５％をはるかに下回るグリメピリドを得ることに対する必要性が存在する。
【００１５】
グリメピリドの生成において重要な因子は：
ａ）シス異性体を含む可能性が最も低いトランス−４−メチルシクロヘキシルアミン  ＨＣｌ（ＶＩＩ）の実質的な純度
ｂ）オルト異性体およびメタ異性体を含む可能性が最も低い４−［２−（３−エチル−４−メチル−２−カルボニルピロリジンアミド）エチル］ベンゼンスルホンアミド（ＩＶ）の実質的な純度
式（ＩＶ）の中間体化合物の純度は、‘７８５号特許に開示されるプロセスによって調製した場合、ＨＰＬＣで８２％〜８５％であることが見出された。
【特許文献１】米国特許第４，３７９，７８５号明細書
【特許文献２】欧州特許第０３１０５８号明細書
【特許文献３】国際公開第０３０５７１３１号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００４０７３５８５号パンフレット
【非特許文献１】Ｒ．Ｗｅｙｅｒ，Ｖ．  Ｈｉｔｚｅｌ，Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ  Ｆｏｒｓｃｈ（１９８８）３８，１０７９
【非特許文献２】Ｈ．  Ｕｅｄａら，Ｓ．Ｔ．Ｐ  Ｐｈａｒｍａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００３，１３（４）２８１−２８６
【非特許文献３】Ｔ．Ｐ．Ｊｏｈｎｓｔｏｎら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９７１）１４，６００−６１４
【非特許文献４】Ｈ．Ｂｏｏｔｈら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ（Ｂ）１９７１，１０４７-１０５０
【非特許文献５】Ｋ．Ｒａｍａｌｉｎｇａｍら，Ｉｎｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍ（Ａｐｒｉｌ  １９７２）Ｖｏｌ．４０，３６６−３６９
【非特許文献６】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，（１９７１）１４，６００−６１４
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
（発明の目的）
１）本発明の目的は、トランス異性体の実質的に高い含有率を有する重要な中間体である式（ＶＩＩ）のトランス−４−メチルシクロヘキシルアミン  ＨＣｌを調製することである。
【００１７】
２）本発明の別の目的は、より高い純度の式（ＩＶ）の４−［２−（３−エチル−４−メチル−２−カルボニルピロリジンアミド）エチル］ベンゼンスルホンアミドを調製することである。
【００１８】
３）本発明のなお別の目的は、中間体化合物（すなわち、式（ＩＶ）の４−［２−（３−エチル−４−メチル−２−カルボニルピロリジンアミド）エチル］ベンゼンスルホンアミド）を使用することによって、薬学的に受容可能な質の式（Ｉ）のグリメピリドを調製することである。
【００１９】
４）本発明のさらなる目的は、薬学的に受容可能な質（すなわち、メタ異性体およびオルト異性体の含有率が１％未満）を得るために、メタノール性アンモニアを使用してグリメピリドを精製し、グリメピリドの多型形態Ｉを得ることである。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
（発明の要旨）
本発明は、以下
ａ）メタノールとアセトンとの混合物を用いる、式（ＩＶ）の中間体化合物、すなわち、４−［２−（３−エチル−４−メチル−２−カルボニルピロリジンアミド）エチル］ベンゼンスルホンアミドの精製、
ｂ）メタノール、アセトンおよびトルエンまたはそれらの混合物を用いる、式（ＶＩＩ）の中間体化合物、すなわち、トランス−４−メチルシクロヘキシルアミン  ＨＣｌの精製、
ｃ）式（ＩＶ）の４−［２−（３−エチル−４−メチル−２−カルボニルピロリジンアミド）エチル］ベンゼンスルホンアミドを式（ＶＩＩＩ）のトランス−４−メチルシクロヘキシルイソシアネートと反応させて、式（Ｉ）を得ること、
ｄ）グリメピリド（Ｉ）をメタノール性アンモニアおよび氷酢酸で精製して、実質的に純粋な形態のグリメピリド（形態Ｉ）を得ること
のためのプロセスを開示する。
【００２１】
本発明のこれらの局面および他の局面は、ここでさらに本明細書においてより詳細に記載される。
【００２２】
表Ｉは、実施例５にしたがって得られるグリメピリド（Ｇｌｉｍｉｐｅｒｉｄｅ）のＸＰＲＤを示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
（発明の詳細な説明）
本発明は、以下：
ａ）トランス−４−メチルシクロヘキシルアミンヒドロクロリド（ＶＩＩ）、
ｂ）４−［２−（３−エチル−４−メチル−２−カルボニルピロリジンアミド）エチル］ベンゼンスルホンアミド（ＩＶ）、
ｃ）グリメピリド（Ｉ）
の精製のための新規プロセスを提供する。
【００２４】
本発明は、極めて純粋な形態のグリメピリド（Ｉ）を得るための精製プロセスに関する。しかし、本発明のプロセスは、スキームＩ〜ＩＩＩに示されるような化合物（Ｉ）の範囲内の任意の化合物を調製するために使用され得る。
【００２５】
【化４】
2008534576.tif 000002
【００２６】
【化５】
2008534576.tif 000003
【００２７】
【化６】
2008534576.tif 000004
。
【００２８】
トランス−４−メチルシクロヘキシルアミン  ＨＣｌ（ＶＩＩ）の精製は、適切な溶媒の組み合わせを用いることによって達成される。シス／トランス立体異性体の混合物（すなわち、５０：５０）を希釈したメタノールに溶解させ、それにアセトンを添加することによって、望ましいトランス異性体を共沈させる。このプロセスは、様々な比率の溶媒混合物を用いて繰り返され、シス異性体が０．１５％未満のトランス−４−メチルシクロヘキシルアミン  ＨＣｌ（ＶＩＩ）（＞９９．５％）を得る。４−メチルシクロヘキサノンからの全体の収率は、約３０％である。この精製は、アルコールとケトンとの溶媒混合物を用いて達成されている。溶解のために好ましいアルコールは、脂肪族アルコールであり、ここで炭素鎖は、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ４であり得る。好ましいメタノールが使用され、粗製のトランス−４−メチルシクロヘキシルアミン  ＨＣｌが溶解される。基質：メタノール：アセトンの比は、望ましい純度を達成するために、１：１．５：６で固定される。沈殿のために使用される共溶媒は、脂肪族ケトンである。好ましいケトンはアセトンである。沈殿は、２０℃〜５０℃の間の温度で、好ましくは、３０℃〜５０℃の間の温度で、最も好ましくは、約４０℃で行われる。アセトンの添加は、２時間〜６時間にわたって、より好ましくは、約２時間〜４時間にわたって、最も好ましくは、約３時間で行われる。そのようにして得られる化合物は、ガスクロマトグラフィーで９５％より高い純度を有する。
【００２９】
富化されたトランス−４−メチルシクロヘキシルアミン  ＨＣｌ（ＶＩＩ）（＞９５％）はさらに、様々な比率の同じ溶媒混合物を用いて精製される。富化されたトランス異性体はアルコールに溶解され、そして脂肪族ケトンを用いて再沈殿される。基質：メタノール：アセトンの比は、９９．８％より高い純度を得るために、１：１．５：１３．６で固定される。
【００３０】
好ましいアルコールは脂肪族であり、ここで炭素鎖は、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ４であり得る。好ましいメタノールが使用され、富化されたトランス−４−メチルシクロヘキシルアミン  ＨＣｌ（ＶＩＩ）が溶解される。沈殿のために使用される共溶媒は、脂肪族ケトンである。好ましいケトンはアセトンである。沈殿は、２０℃〜５０℃の間の温度で、より好ましくは、３０℃〜５０℃の間の温度で行われる。アセトンの添加は、好ましくは、２時間〜６時間にわたって、より好ましくは、約２時間〜４時間行われる。得られる純度は、ガスクロマトグラフィーで９９．８％よりも高い。シス含有率は、０．１５％をはるかに下回って制御される。得られる収率は約７０％である。
【００３１】
他の重要な中間体、すなわち、４−［２−（３−エチル−４−メチル−２−カルボニルピロリジンアミド）エチル］ベンゼンスルホンアミド（ＩＶ）の純度もまた、文献では十分に文書で記載されていない。ＵＳ  ４，３７９，７８５（ＥＰ  ０３１０５８）は、粗製の４−［２−（３−エチル−４−メチル−２−カルボニルピロリジンアミド）エチル］ベンゼンスルホンアミド（ＩＶ）をトランス−４−メチルシクロヘキシルイソシアネート（ＶＩＩＩ）と縮合して、グリメピリド（Ｇｌｉｍｅｐｅｒｉｄｅ）（Ｉ）を得ることを報告する。しかし、この粗製スルホンアミドを用いると、常に、グリメピリド中に望ましくないオルト異性体およびメタ異性体が生じる可能性が存在する。本発明は、式（ＩＶ）の４−［２−（３−エチル−４−メチル−２−カルボニルピロリジンアミド）エチル］ベンゼンスルホンアミドを炭化水素とアルコールとの混合物で精製するプロセスに関する。この炭化水素は、脂肪族、脂環式または芳香族であり得る。その炭化水素はさらに、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、トルエンまたはそれらの混合物から選択され、好ましくは、トルエンである。結晶化のために使用されるアルコールは、脂肪族アルコールであり、ここで炭素鎖は、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ４であり得る。好ましいメタノールが再結晶のためにトルエンとともに使用される。９５％より高い純度を有する望ましいパラ異性体が得られる。望ましくないオルト異性体は、８％〜１０％から１％〜２％に減少する。アルコール／ケトンの組み合わせを用いる繰り返しの結晶化は、オルト異性体およびメタ異性体を０．５％をはるかに下回って、好ましくは０．２％に最小限にする。この組み合わせで使用されるアルコールは、脂肪族アルコール、好ましくは、メタノールであり、一方で使用されるケトンは、脂肪族ケトン、好ましくはアセトンであり、体積比は２：８、好ましくは４：６である。そのようにして得られる望ましいパラ異性体の純度は、ＨＰＬＣで９９％よりも高い。
【００３２】
４−［２−（３−エチル−４−メチル−２−カルボニルピロリジンアミド）エチル］ベンゼンスルホンアミド（ＩＶ）のグリメピリド（Ｉ）への上記縮合は、ＵＳ  ４，３７９，７８５（ＥＰ  ０３１０５８）において十分に文書で記載されている。しかし、他の異性体（すなわち、グリメピリドのオルト異性体およびメタ異性体）の含有は報告されておらず、それゆえ、これらの異性体を０．１％未満に制御するための精製プロセスを行う必要性が存在する。
【００３３】
本発明はさらに、粗製のグリメピリドの精製を記載する。この精製は、ジオキサン、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジメトキシメタン、酢酸、ＤＭＳＯ、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦまたはそれらの混合物から選択される適切な溶媒からの結晶化によって報告されている。しかし、グリメピリドの高い極性に起因して、大量の溶媒が結晶化に必要であった。
【００３４】
それゆえ、メタノール性アンモニアを用いる新規な精製方法論が、異性体不純物ならびにより高い温度でのグリメピリドの分解を最小限にするために確立された。
【００３５】
グリメピリドの精製は、アルコール性アンモニア中で、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ４炭素鎖を有する脂肪族アルコール中で行われる。好ましくは、６体積のメタノールが精製のために使用される。乾燥アンモニアガスが、溶解のために１０℃〜３０℃の温度で、好ましくは、１５℃〜２５℃で、最も好ましくは、２０℃でパージされる。生成物の再沈殿は、グリメピリドのアンモニウム塩を硫酸（ｓｕｌｐｈｕｒｉｃ  ａｃｉｄ）、塩酸および酢酸から選択される酸（好ましくは、酢酸）で、ｐＨ５．５〜６．０で中和することによって行われる。再沈殿は、好ましくは、１５℃〜２０℃で行われる。そのようにして得られる生成物は、一貫して形態Ｉであることが見出される。
【００３６】
ＸＲＰＤ、ＩＲ、ＤＳＣが、表Ｉに示されるように、Ｈ．Ｕｅｄａら，Ｓ．Ｔ．Ｐ  Ｐｈａｒｍａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１３（４），２８１−２８６，２００３によって報告された値と一致する。
【００３７】
（表１）
グリメピリドのＸＲＰＤピーク
【００３８】
【表１】
2008534576.tif 000005
。
【００３９】
形態Ｉの形成はさらに、ＩＲデータおよびＤＳＣデータによって確認される。３２９０ｃｍ−１および３３７０ｃｍ−１でのバンドにより形態Ｉが確認される。
【００４０】
ＤＳＣは、２０７．７度でのその分解とともにその融点に対応する唯一の吸熱ピークを示す。
【００４１】
本発明は、以下：
ａ）トランス−４−メチルシクロヘキシルアミン  ＨＣｌ（ＶＩＩ）の精製；
ｂ）４−［２−（３−エチル−４−メチル−２−カルボニルピロリジンアミド）エチル］ベンゼンスルホンアミド（ＩＶ）の精製；および
ｃ）グリメピリドの精製
を含む。
したがって、本発明は、望ましくないシス異性体の含有率が０．１５％よりも低い、異例に純粋なグリメピリドを提供する。
【００４２】
本発明は、以下の非限定的な実施例を参照してさらに詳細に説明される。
【実施例】
【００４３】
（実施例１）
（トランス−４−メチルシクロヘキシルアミン  ＨＣｌ（ＶＩＩ））
１．５Ｋｇの粗製の４−メチルシクロヘキシルオキシム（Ｖ）を、８．３３Ｌのメタノールに溶解させた。これに、０．１５Ｋｇのラネーニッケルを添加した。次いで、この混合物を、５０℃〜５５℃で４〜５Ｋｇ／ｃｍ２の圧力で水素化した。Ｈ２の吸収を停止した後、この反応塊（ｍａｓｓ）を冷却し、濾過する。得られた反応混合物から、メタノールを完全に蒸留した。得られた粗製の濃縮油状物を、１５℃〜２０℃に冷却し、それに、メタノール性塩酸（１２〜１３％）をゆっくりと添加すると、生成物（すなわち、４−メチルシクロヘキシルアミン  ＨＣｌ）が析出する。収率は、トランス異性体が約５０％の含有率で、１．５Ｋｇの粗製の４−メチルシクロヘキシルアミン  ＨＣｌ（８５％）が得られた。
【００４４】
この粗製の４−メチルシクロヘキシルアミン  ＨＣｌ  １．５Ｋｇ（湿性）を、メタノール／アセトン混合物中でさらに精製した。この粗製の４−メチルシクロヘキシルアミン  ＨＣｌ（１．５Ｋｇ）を、２５℃〜３０℃で２．２５Ｌのメタノールに溶解させた。１３．５Ｌのアセトンの添加をゆっくりと開始し、３時間にわたって行った。トランス−４−メチルシクロヘキシルアミン  ＨＣｌが析出した。収量０．６Ｋｇ。達成されたトランス異性体の純度は９５％より高い。この段階でのシス異性体は、約２％〜３％である。
【００４５】
そのようにして得られたトランス−４−メチルシクロヘキシルアミン  ＨＣｌ（０．６Ｋｇ）を再度０．９Ｌのメタノールに入れ、２５℃〜３０℃で完全に溶解させる。８．１Ｌのアセトンを３時間かけてゆっくりと添加すると、純粋なトランス異性体が完全に析出する。この段階で達成される純度は９９．８％を超え、シス異性体は０．１５％をはるかに下回る。第二の精製の後、そのようにして得られた収量は、０．４８Ｋｇのトランス−４−メチルシクロヘキシルアミン  ＨＣｌ（始めのオキシムで計算した収率２７．２％）である。望ましいトランス異性体の純度は、Ｇ．Ｃ．で９９．８％より高い。
【００４６】
そのようにして得られたトランス−４−メチルシクロヘキシルアミン  ＨＣｌの融点は、２６２℃〜２６３℃である。
【００４７】
（実施例２）
４−［２−（３−エチル−４−メチル−２−カルボニルピロリジンアミド）エチル］ベンゼンスルホンアミド（ＩＶ）の調製
３−エチル−４−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−オン（ＩＩ）（１．０Ｋｇ）およびβ−フェニルエチルイソシアネート（１．４８８Ｋｇ）を、無水トルエン（４．０Ｌ）中で混合し、４時間還流した。トルエンを蒸留して除き、ヘキサン（８．０Ｌ）をその反応混合物に５０℃で添加した。沈殿した生成物を０℃〜５℃に冷却し、固体化合物、すなわち、４−［２−（３−エチル−４−メチル−２−カルボニルピロリジンアミド）エチル］ベンゼン（２．１７Ｋｇ）を得る。これを濾過し、２．０Ｌのヘキサンで洗浄した。
【００４８】
クロロスルホン酸の冷却した（１５℃〜２５℃）溶液（２．８Ｌ）に、４−［２−（３−エチル−４−メチル−２−カルボニルピロリジンアミド）エチル］ベンゼン（２．０Ｋｇ）を少しずつ、２時間〜３時間にわたって添加した。さらに、これをこの温度で３０分間攪拌し、次いで、温度を徐々に３０℃〜３５℃に上昇させた。この反応塊をさらに２時間攪拌する。次いで、この反応混合物を氷水にクエンチし、１時間攪拌し、濾過して生成物４−［２−（３−エチル−４−メチル−２−カルボニルピロリジンアミド）エチル］ベンゼンスルホニルクロリド（２．０ｋｇ）を得た。希釈アンモニアの冷却した（１５℃〜２０℃）溶液（１．４Ｌ）に、４−［２−（３−エチル−４−メチル−２−カルボニルピロリジンアミド）エチル］ベンゼンスルホニルクロリドを少しずつ、１時間〜２時間にわたって添加した。次いで、この反応混合物を２時間７０℃に加熱すると、アンモノリシスが完了する。次いで、変換された生成物を室温で１時間攪拌し、濾過し、９０℃〜１００℃で乾燥させて、８２％〜８８％の範囲のＨＰＬＣ純度を有する粗製の４−［２−（３−エチル−４−メチル−２−カルボニルピロリジンアミド）エチル］ベンゼンスルホンアミド（２．２Ｋｇ）を得る。次いで、この粗製の化合物４−［２−（３−エチル−４−メチル−２−カルボニルピロリジンアミド）エチル］ベンゼンスルホンアミド（２．２Ｋｇ）をメタノール、アセトンおよびトルエンから選択される有機溶媒の混合物から精製する。
【００４９】
（実施例３Ａ）
４−［２−（３−エチル−４−メチル−２−カルボニルピロリジンアミド）エチル  ］ベンゼンスルホンアミド（ＩＶ）の精製
第一の精製
トルエン（１２．０Ｌ）を含む反応容器に、４−［２−（３−エチル−４−メチル−２−カルボニルピロリジンアミド）エチル］ベンゼンスルホンアミド（２．０Ｋｇ）を２５℃〜３０℃でチャージした。温度を６０℃〜６５℃にゆっくりと上昇させ、メタノール（５．０Ｌ）を供給タンク（ｄｏｓｉｎｇ  ｔａｎｋ）を介してゆっくりと添加すると、生成物が完全に溶解した。これを０．５時間還流した。別の反応容器でこの生成物を木炭に通し（ｃｈａｒｃｏａｌｉｓｅ）、濾過した。総回収率約６５％まで、トルエン／メタノール混合物を減圧下で蒸留して除いた。白色の結晶性生成物が析出した。回収後、この反応塊を１５℃〜２０℃に冷却する。得られた結晶化固体生成物を濾過し、それぞれ冷アセトン（約２Ｌ）で２回洗浄した。得られた生成物を、恒量までエアオーブン中で９０℃〜１００℃で乾燥させて、約１．４Ｋｇの４−［２−（３−エチル−４−メチル−２−カルボニルピロリジンアミド）エチル］ベンゼンスルホンアミドを９５％より高いＨＰＬＣ純度で得た。
【００５０】
（実施例３Ｂ）
４−［２−（３−エチル−４−メチル−２−カルボニルピロリジンアミド）エチル］ベンゼンスルホンアミド（ＩＶ）の精製
第二の精製
アセトン（８．４Ｌ）を含む反応容器に、１．４Ｋｇの第一の精製をした４−［２−（３−エチル−４−メチル−２−カルボニルピロリジンアミド）エチル］ベンゼンスルホンアミドを２５℃〜３０℃でゆっくりとチャージし、そしてその温度を５５℃〜６０℃に上昇させた。メタノールを、この還流温度で供給タンクを介して添加し（５．６Ｌ）、これを完全に溶解させた。これをさらに３０分間還流した。総回収率約６５％〜７０％まで、アセトン／メタノール混合物を蒸留して除いた。白色の結晶性生成物が析出した。回収後、この生成物を１５℃〜２０℃にゆっくりと冷却した。得られた固体生成物を濾過し、それぞれ冷アセトン（約１．４Ｌ）で２回洗浄した。この４−［２−（３−エチル−４−メチル−２−カルボニルピロリジンアミド）エチル］ベンゼンスルホンアミドを、恒量までエアオーブンで９０℃〜１００℃で乾燥させて、約１．１２Ｋｇの４−［２−（３−エチル−４−メチル−２−カルボニルピロリジンアミド）エチル］ベンゼンスルホンアミド（ＩＶ）を９９．５％より高い純度（他の異性体（すなわちオルトおよびメタ）はそれぞれ０．２％をはるかに下回る）で得た。
【００５１】
（実施例４）
３−エチル−２，５−ジヒドロ−４−メチル−Ｎ−［２−［４−［［［［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）アミノ］カルボニル］アミノ］スルホニル］フェニル］エチル］−２−オキソ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド（Ｉ）の調製
アセトン（２４．２Ｌ）を含む反応容器に、４−［２−（３−エチル−４−メチル−２−カルボニルピロリジンアミド）エチル］ベンゼンスルホンアミド（１．０Ｋｇ）および炭酸カリウム（０．４６Ｋｇ）を添加し、約５５℃〜６０℃で１時間還流した。トランス−４−メチル−シクロヘキシルイソシアネートを、トランス−４−メチル−シクロヘキシルアミンから、当該分野で公知の方法によって得た。トルエン（５Ｌ）中のトランス−４−メチル−シクロヘキシルイソシアネート（０．５１５Ｋｇ）の溶液を調製し、上記反応混合物に添加した。この反応混合物を１２時間還流し、次いで冷却する。この冷却した反応塊に、２７Ｌの水をチャージする。この反応塊を濾過し、約２０℃〜２５℃で酢酸を添加することによって、ｐＨを５．５〜６．０に調整した。得られた固体を濾過し、水で洗浄した。次いで、得られた３−エチル−２，５−ジヒドロ−４−メチル−Ｎ−［２−［４−［［［［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）アミノ］カルボニル］アミノ］スルホニル］フェニル］エチル］−２−オキソ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド（Ｉ）を、恒量まで９０℃〜１００℃で乾燥させる。生成物の収率は８６．３％である。
【００５２】
（実施例５）
３−エチル−２，５−ジヒドロ−４−メチル−Ｎ−［２−［４−［［［［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）アミノ］カルボニル］アミノ］スルホニル］フェニル］エチル］−２−オキソ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド（Ｉ）の精製
６．０Ｌのメタノールおよび１．０Ｋｇの粗製のグリメピリドを含む反応容器に、乾燥アンモニアガスを、すべてのグリメピリドが溶解するまで２０℃〜２５℃でパージし、透明な溶液を得る。次いで、この均質な塊を木炭に通し、濾過し、最終的に全生成物が析出するまで氷酢酸でｐＨ５．５〜６．０に中和した。次いで、この純粋なグリメピリドを濾過し、恒量まで６５℃〜７０℃で乾燥させた。得られた収率は約９０％であった。
【国際調査報告】
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