(57)【要約】  本発明は、ヒトなどの温血動物におけるｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼを阻害することにより単独でまたは一部創出される、抗増殖効果の創出のために使用される式（Ｉ）：2008539217.tif 000029［式中、置換基は本文に定義されたとおりである］のキナゾリン誘導体に関する。
2008539217.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008539217.tif 000023
［式中：
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルコキシから選択され；
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４は、各々独立に、水素およびハロゲノから選択され；
Ｘ１は、ＳＯ２、ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）およびＣ（Ｒ７）２から選択され、ここで各々のＲ７  は、独立に、水素および（１−４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｑ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲノ、シアノおよび（１−４Ｃ）アルコキシから独立に選択される１以上の置換基を有していてもよく；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々独立に、水素および（１−４Ｃ）アルキルから選択され、または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成し、または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成し；
Ｒ６は、水素および（１−４Ｃ）アルキルから選択され；
Ａは、水素、式Ｚ−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−の基およびＲ１０から選択され、ここで、ｐは１、２、３，または４であり；
Ｒ８およびＲ９は、各々独立に、水素および（１−４Ｃ）アルキルから選択され，または同じ炭素原子に結合するＲ８およびＲ９基はシクロプロピル環を形成し；
Ｚは、水素、ＯＲ１１およびＮＲ１２Ｒ１３から選択され、ここでＲ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、各々独立に、水素および（１−４Ｃ）アルキルから選択され；および
Ｒ１０は、（１−４Ｃ）アルコキシおよびＮＲ１２Ｒ１３から選択され、ここでＲ１２およびＲ１３は、既に定義したとおりであり；
およびここで、ＺまたはＲ１０基内の任意のＣＨ２またはＣＨ３基は、ハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシから独立に選択される１以上の置換基を各々の前記ＣＨ２またはＣＨ３基上に有していてもよい］
のキナゾリン誘導体、または医薬として許容なその塩。
【請求項２】
Ｒ１が、水素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシおよびメトキシエトキシから選択される、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項３】
Ｒ１が水素である、請求項２に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項４】
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４が、各々独立に、水素、クロロおよびフルオロから選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項５】
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４が全て水素である、請求項４に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項６】
Ｘ１がＣ（Ｒ７）２であり、ここで各々のＲ７が、独立に、水素および（１−４Ｃ）アルキルから選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項７】
Ｘ１がＣＨ２である、請求項６に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項８】
Ｑ１が、フェニル、および酸素、窒素および硫黄から独立に選択される１、２または３のヘテロ原子を含む５または６員単環式ヘテロアリール環から選択され、当該フェニルまたはヘテロアリール基は、ハロゲノ、シアノおよび（１−４Ｃ）アルコキシから独立に選択される１、２または３の置換基を有していてもよい、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項９】
Ｑ１は、フェニル、２−ピリジルおよび１，３−チアゾール−４−イルから選択され、ハロゲノ、シアノおよび（１−４Ｃ）アルコキシから独立に選択される１、２または３の置換基を有していてもよい、請求項８に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項１０】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、各々独立に、水素および（１−２Ｃ）アルキルから選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項１１】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、各々独立に、  水素および（１−２Ｃ）アルキルから選択され、ここで少なくともＲ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つが（１−２Ｃ）アルキルである、請求項１０に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項１２】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が全て水素である、請求項１０に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項１３】
Ｒ６がメチルである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項１４】
Ａが式Ｚ−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−の基であり
ここで、ｐが１または２であり、
Ｒ８およびＲ９は、各々独立に、水素および（１−４Ｃ）アルキルから選択され、
Ｚは、水素、ＯＲ１１およびＮＲ１２Ｒ１３から選択され、ここで、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、各々独立に、水素および（１−４Ｃ）アルキルから選択され、
およびここでＺ基内の任意のＣＨ２またはＣＨ３基は、ハロゲノ、（１−２Ｃ）アルキルおよびヒドロキシから独立に選択される１以上の置換基を、各々の前記ＣＨ２またはＣＨ３基上にを有していてもよい、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項１５】
Ａが、式Ｚ−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−の基であり、
ここで、ｐが１または２であり、
Ｒ８およびＲ９が、各々独立に、水素および（１−２Ｃ）アルキルから選択され、および
Ｚがヒドロキシである、請求項１４に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項１６】
Ａがヒドロキシメチルである、請求項１５に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項１７】
１以上の以下の化合物：
２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］エチル｝アセトアミド；
２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−［（４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］エチル｝−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロピル｝アセトアミド；および
２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛（Ｒ）−１−メチル−２−［４−（１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−５−イルオキシ］エチル｝アセトアミド；
から選択される式Ｉのキナゾリン誘導体、または医薬として許容なその塩。
【請求項１８】
医薬として許容な希釈剤または担体と共に、請求項１〜１７のいずれかに記載の式Ｉのキナゾリン誘導体または医薬として許容なその塩を含む、医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１〜１７のいずれかに記載の式Ｉのキナゾリン誘導体または医薬として許容なその塩、および癌の併用処置のための追加の抗腫瘍剤を含む、医薬製品。
【請求項２０】
医薬として使用する、請求項１〜１７のいずれかに記載の式Ｉのキナゾリン誘導体または医薬として許容なその塩。
【請求項２１】
温血動物における抗増殖効果の創出において使用のための医薬の製造における、請求項１〜１７のいずれかに記載の式Ｉのキナゾリン誘導体または医薬として許容なその塩の使用。
【請求項２２】
温血動物における抗増殖効果の創出方法であって、請求項１〜１７のいずれかに記載の式Ｉのキナゾリン誘導体または医薬として許容なその塩の有効量を、当該処置を必要とする温血動物に投与することを含む前記方法。
【請求項２３】
ｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼ単独でまたはそれに一部仲介される疾患または医学的状態の処置に使用する医薬の製造における、請求項１〜１７のいずれかに記載の式Ｉのキナゾリン誘導体または医薬として許容なその塩の使用。
【請求項２４】
温血動物におけるｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼ単独でまたはそれに一部仲介される疾患または医学的状態の処置方法であって、請求項１〜１７のいずれかに記載の式Ｉのキナゾリン誘導体または医薬として許容なその塩の有効量を、当該処置を必要とする温血動物に投与することを含む前記方法。
【請求項２５】
温血動物における腫瘍細胞の増殖および／または生存をもたらすシグナル伝達工程に関与する１以上のｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼの阻害に感受性がある腫瘍の予防または治療に使用する医薬の製造における、請求項１〜１７のいずれかに記載の式Ｉのキナゾリン誘導体または医薬として許容なその塩の使用。
【請求項２６】
温血動物における腫瘍細胞の増殖および／または生存をもたらすシグナル伝達工程に関与する１以上のｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼの阻害に感受性がある腫瘍の予防または治療の方法であって、請求項１〜１７のいずれかに記載の式Ｉのキナゾリン誘導体または医薬として許容なその塩の有効量を、当該処置を必要とする温血動物に投与することを含む前記方法。
【請求項２７】
癌の処置のための医薬の製造における、請求項１〜１７のいずれかに記載の式Ｉのキナゾリン誘導体または医薬として許容なその塩の使用。
【請求項２８】
温血動物における癌の処置方法であって、請求項１〜１７のいずれかに記載の式Ｉのキナゾリン誘導体または医薬として許容なその塩の有効量を、当該処置を必要とする温血動物に投与することを含む前記方法。
【請求項２９】
請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体または医薬として許容なその塩の製造方法であって：
（ａ）適宜、好適な塩基存在下での、式ＩＩ：
【化２】
2008539217.tif 000024
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ１、Ｑ１、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４は、必要であれば任意の官能基が保護されていることを除き、請求項１に定義した意味のいずれかを有する］
のキナゾリンの、式ＩＩＩ
Ａ−ＣＯＯＨ
ＩＩＩ
［式中、Ａは、必要であれば任意の官能基が保護されていることを除き、請求項１に定義した意味のいずれかを有する］
のカルボン酸または、その反応性誘導体とのカップリング；または
（ｂ）Ａが式Ｚ−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−の基であり、Ｚが−ＮＲ１２Ｒ１３である場合の式Ｉのキナゾリン誘導体の製造について、式ＩＶ：
【化３】
2008539217.tif 000025
［Ｌ１は、好適な置換可能基であり、およびｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ１、Ｑ１、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４は、必要であれば任意の官能基が保護されていることを除き、請求項１に定義した意味のいずれかを有する］
のキナゾリンの、式Ｖ：
Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−Ｈ
Ｖ
［式中、Ｒ１２およびＲ１３は、必要であれば任意の官能基が保護されていることを除き、請求項１に定義した意味のいずれかを有する］
のアミンとのカップリング；または
（ｃ）適宜、好適な塩基存在下での、式ＶＩ：
【化４】
2008539217.tif 000026
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４は、必要であれば任意の官能基が保護されていることを除き、請求項１に定義した意味のいずれかを有する］
の化合物の、式ＶＩＩ：
Ｑ１−Ｘ１−Ｌ２
ＶＩＩ
［式中、Ｌ２は好適な置換可能基であり、Ｑ１およびＸ１は、必要であれば任意の官能基が保護されていることを除き、請求項１に定義した意味のいずれかを有する］
の化合物とのカップリング；または
（ｄ）適宜、好適な塩基存在下での、式ＶＩＩＩ：
【化５】
2008539217.tif 000027
［式中、Ｌ３は、好適な置換可能基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＡは、必要であれば任意の官能基が保護されていることを除き、請求項１に定義した意味のいずれかを有する］
のキナゾリンの、式ＩＸ：
【化６】
2008539217.tif 000028
［式中、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｑ１およびＸ１は、必要であれば任意の官能基が保護されていることを除き、請求項１に定義した意味のいずれかを有する］
の化合物とのカップリングを含み、その後、必要であれば：
（ｉ）式Ｉのキナゾリン誘導体の、式Ｉの別のキナゾリン誘導体への変換；
（ｉｉ）存在する任意の保護基の除去；および／または
（ｉｉｉ）医薬として許容な塩の形成
を含んでもよい、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
本発明は、抗腫瘍活性を有し、それ故にヒトまたは動物の身体の処置の方法に有用である、ある種の新規キナゾリン誘導体または医薬として許容されるその塩に関する。本発明はまた、前記キナゾリン誘導体の製造の方法、それらを含有する医薬組成物、および、治療上の方法における、例えば、ヒトなどの温血動物における充実性腫瘍疾患の予防または治療に使用の医薬品の製造におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
乾癬および癌などの細胞増殖の調節異常により生じる疾患への現在の処置方式の多くは、ＤＮＡ合成と細胞増殖を阻害する化合物を利用する。今日まで、そのような処置に使用する化合物は、細胞に対して概して有毒であるが、腫瘍細胞などの急速に分裂する細胞に対するその増強された効果は有益であり得る。これら細胞毒性の抗腫瘍剤に代わるアプローチ、例えば、細胞シグナル伝達経路の選択的阻害剤が現在開発されている。これらのタイプの阻害剤は、腫瘍細胞に対して増強された作用選択性を示す潜在能力を有する可能性があるので、療法において望まれない副作用を伴う確率を低下させる可能性がある。
【０００３】
真核細胞は、生物内の細胞間の情報伝達を可能にする多くの多様な細胞外シグナルへ絶えず応答している。これらのシグナルは、増殖、分化、アポトーシス、および運動性を含む、細胞中の多種多様な身体的応答を調節する。細胞外シグナルは、増殖因子、並びにその他の自己分泌因子、傍分泌因子および内分泌因子を含む、多種多様な可溶性因子の形態をとる。特定の膜貫通受容体へ結合することによって、これらのリガンドは、細胞外シグナルを細胞内シグナル伝達経路へ組み込み、故に、形質膜を通してこのシグナルを伝達し、個々の細胞がその細胞外シグナルへ応答することを可能にする。これらシグナル伝達プロセスの多くは、これらの多様な細胞応答の推進に関与するタンパク質のリン酸化の可逆プロセスを利用する。標的タンパク質のリン酸化状態は、哺乳動物ゲノムによりコードされるすべてのタンパク質の約１／３の調節の原因となる特定のキナーゼおよびホスファターゼにより調節される。リン酸化がシグナル伝達プロセスにおいてかくも重要な調節機序であるので、これら細胞内経路における逸脱が異常な細胞増殖および分化をもたらして、細胞の形質転換を促進することは、驚きではない（Ｃｏｈｅｎら、Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ、１９９９年、第３巻、第４５９〜４６５頁に概説されている）。
【０００４】
いくつかのこれらチロシンキナーゼは、構成的に活性な形態へ突然変異し、および／または過剰発現されるとき、多様なヒト細胞の形質転換をもたらす。これらのキナーゼの突然変異および過剰発現型は、ヒト腫瘍に高い比率で存在する（Ｋｏｌｉｂａｂａら、Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ、１９９７年、第１３３巻、Ｆ２１７−Ｆ２４８頁に概説されている）。チロシンキナーゼは、多様な組織の増殖および分化において根本的な役割を担うので、新規な抗癌療法の開発においてこれらの酵素に多大な注目が集中してきた。この酵素のファミリーは、２つの群−受容体チロシンキナーゼと非受容体チロシンキナーゼ（例えば、それぞれＥＧＦ受容体とＳＲＣファミリー）へ分けられる。「ヒトゲノムプロジェクト」を含む数多くの研究の成果より、ヒトゲノムにおいて約９０のチロシンキナーゼが同定され、このうち５８が受容体タイプであり、３２が非受容体タイプである。これらは、２０の受容体チロシンキナーゼと１０の非受容体チロシンキナーゼのサブファミリーへ細分化することができる（Ｒｏｂｉｎｓｏｎら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２０００年、第１９巻、第５５４８−５５５７頁）。
【０００５】
受容体チロシンキナーゼは、細胞複製を始動させる有糸分裂シグナルの伝達に特に重要である。これらの大きな糖タンパク質は、細胞の原形質膜を貫通し、その特定リガンド（ＥＧＦ受容体の表皮増殖因子（ＥＧＦ）など）への細胞外結合ドメインを保有する。リガンドの結合は、この受容体の細胞内部分に存在する、受容体のキナーゼ酵素活性の活性化をもたらす。この活性が標的タンパク質中の重要なチロシンアミノ酸をリン酸化し、原形質膜を越えての増殖シグナルの細胞の伝達をもたらす。
【０００６】
ＥＧＦＲ、ｅｒｂＢ２、ｅｒｂＢ３、およびｅｒｂＢ４が含まれる、受容体チロシンキナーゼのｅｒｂＢファミリーは、腫瘍細胞の増殖および生存を推進することにしばしば関与することが知られている（Ｏｌａｙｉｏｙｅら、ＥＭＢＯ  Ｊ．，２０００年、第１９巻、第３１５９頁に概説されている）。このことが達成され得る１つの機序は、一般的には遺伝子増幅の結果として、この受容体がタンパク質レベルで過剰に発現することによる。このことは、乳癌（Ｓａｉｎｓｂｕｒｙら、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、１９８８年、第５８巻、第４５８頁；Ｇｕｅｒｉｎら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  Ｒｅｓ．、１９８８年、第３巻、第２１頁；Ｓｌａｍｏｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９８９年、第２４４巻、第７０７頁；Ｋｌｉｊｎら、Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．Ｔｒｅａｔ．、１９９４年、第２９巻、第７３頁；および、Ｓａｌｏｍｏｎら、Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｏｎｃｏｌ．Ｈｅｍａｔｏｌ．、１９９５年、第１９巻、第１８３頁に概説されている）、腺癌（Ｃｅｒｎｙら、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、１９８６年、第５４巻、第２６５頁；Ｒｅｕｂｉら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、１９９０年、第４５巻、第２６９頁；Ｒｕｓｃｈら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９３年、第５３巻、２３７９頁；Ｂｒａｂｅｎｄｅｒら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、２００１年、第７巻、第１８５０頁）が含まれる非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、並びに他の肺癌（Ｈｅｎｄｌｅｒら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌｓ、１９８９年、第７巻、第３４７頁；Ｏｈｓａｋｉら、Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｐ．、２０００年、第７巻、第６０３頁）、膀胱癌（Ｎｅａｌら、Ｌａｎｃｅｔ、１９８５年、第３６６頁；Ｃｈｏｗら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、２００１年、第７巻、第１９５７頁、Ｚｈａｕら、Ｍｏｌ  Ｃａｒｃｉｎｏｇ．、第３巻、第２５４頁）、食道癌（Ｍｕｋａｉｄａら、Ｃａｎｃｅｒ、１９９１年、第６８巻、第１４２頁）、大腸癌、結腸癌、または胃癌のような胃腸癌（Ｂｏｌｅｎら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  Ｒｅｓ．、１９８７年、第１巻、第１４９頁；Ｋａｐｉｔａｎｏｖｉｃら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２０００年、第１１２巻、第１１０３頁；Ｒｏｓｓら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｖｅｓｔ．、２００１年、第１９巻、第５５４頁）、前立腺癌（Ｖｉｓａｋｏｒｐｉら、Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ．Ｊ．、１９９２年、第２４巻、第４８１頁；Ｋｕｍａｒら、２０００年、第３２巻、第７３頁；Ｓｃｈｅｒら、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．、２０００年、第９２巻、第１８６６頁）、白血病（Ｋｏｎａｋａら、Ｃｅｌｌ、１９８４年、第３７巻、第１０３５頁、Ｍａｒｔｉｎ−Ｓｕｂｅｒｏら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｅｔ  Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ．、２００１年、第１２７巻、第１７４頁）、卵巣癌（Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、２００１年、第６１巻、第２４２０頁）、頭頚部癌（Ｓｈｉｇａら、Ｈｅａｄ  Ｎｅｃｋ、２０００年、第２２巻、第５９９年）、または膵臓癌（Ｏｖｏｔｎｙら、Ｎｅｏｐｌａｓｍａ、２００１年、第４８巻、第１８８頁）などの、多くの一般的なヒト癌において観察されてきた（Ｋｌａｐｐｅｒら、Ａｄｖ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、２０��０年、第７７巻、第２５頁に概説されている）。より多くのヒト腫瘍組織について受容体チロシンキナーゼのｅｒｂＢファミリーの発現が検査されるにつれて、その広範な広がりと重要性が将来さらに高まると予想される。
【０００７】
１以上のこれら受容体（特に、ｅｒｂＢ２）の誤調節の結果として、多くの腫瘍が臨床的により攻撃的になり、患者のより不良な予後に相関すると広く信じられている（Ｂｒａｂｅｎｄｅｒら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、２００１年、第７巻、第１８５０頁；Ｒｏｓｓら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ、２００１年、第１９巻、第５５４頁、Ｙｕら、Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ、２０００年、第２２巻、第７号、６７３頁）。
【０００８】
これらの臨床知見に加え、豊富な前臨床情報から、受容体チロシンキナーゼのｅｒｂＢファミリーが細胞の形質転換に関与することが示唆される。これには、多くの腫瘍細胞系が１以上のｅｒｂＢ受容体を過剰発現すること、およびＥＧＦＲまたはｅｒｂＢ２が非腫瘍細胞へトランスフェクトされるときにこれらの細胞を形質転換する能力を有することという観察事実が含まれる。この腫瘍形成ポテンシャルは、ｅｒｂＢ２を過剰発現するトランスジェニックマウスが乳腺において腫瘍を自然発症することでさらに確証されている。このことに加え、いくつかの前臨床試験により、低分子阻害剤、優性ネガティブまたは阻害抗体により１以上のｅｒｂＢ活性をノックアウトすることによって抗増殖効果を引き起こし得ることが実証されている（Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２０００年、第１９巻、第６５５０頁に概説されている）。このように、これら受容体チロシンキナーゼの阻害剤は、哺乳動物癌細胞の増殖の選択的阻害剤として有用なはずであると認識されている（Ｙａｉｓｈら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９８８年、第２４２巻、第９３３頁、Ｋｏｌｉｂａｂａら、Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ、１９９７年、第１３３巻、第Ｆ２１７−Ｆ２４８頁；Ａｌ−Ｏｂｅｉｄｉら、２０００年、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、第１９巻、第５６９０−５７０１頁；Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎら、２０００年、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、第１９巻、６５５０−６５６５頁）。
【０００９】
この前臨床データに加えて、進行性非小細胞肺癌の処置における使用について、小分子ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤イレッサ（登録商標）（ゲフィチニブおよびＺＤ１８３９としても知られている）およびタルセバ（登録商標）（エルロチニブおよびＣＰ−３５８，７７４としても知られている）が承認されている。さらに、ＥＧＦＲおよびｅｒｂＢ２に対する阻害性抗体（それぞれ、エルビタックス（登録商標）（ｃ−２２５／セツキシマブ）およびハーセプチン（登録商標）（トラスツズマブ））が、臨床において選択された充実性腫瘍の処置に有用であることが認められている（Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎら、２０００年、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、第１９巻、６５５０−６５６５頁に概説されている）。
【００１０】
近年、ＥＧＦ受容体の細胞内触媒ドメインのＡＴＰ結合ポケットでの変異が、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣｓ）の特定のサブセットに発見されている。ゲフィチニブおよびエルロチニブなどの化合物の臨床上の有益性がＥＧＦＲ変異単独で媒介されるのではなさそうであることが明らかになってきたにもかかわらず、当該受容体の変異の存在は、ゲフェチニブなどのＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤への応答に相関するようである（Ｌｙｎｃｈら、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２００４年；第３５０巻：第２１２９−２１３９頁；Ｐａｅｚら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００４年；第３０４巻：第１４９７−１５００頁）。リガンドの刺激が、変異した受容体においては野生型受容体と比べて異なるリン酸化のパターンをもたらすことが示されており、ＮＳＣＬＣが依存するようになる生存シグナルを選択的に伝達すると考えられる。ゲフィチニブなどの化合物によるこれらのシグナルの阻害は、当該薬剤の効果に寄与しうる（Ｓｏｒｄｅｌｌａら  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００４年；第３０５巻：第１１６３−１１６７頁）。同様に、ｅｒｂＢ２キナーゼドメイン内の変異が、ＮＳＣＬＣ、グリア芽腫、並びに胃および卵巣の腫瘍などの特定の原発性腫瘍において発見されている。よって、ＥＧＦおよび／またはｅｒｂＢ２チロシンキナーゼの野生型および変異型受容体の両方における阻害は、抗癌効果をもたらすことが期待される重要な標的である。
【００１１】
ｅｒｂＢタイプ受容体チロシンキナーゼのメンバーの増幅および／または活性は、乾癬（Ｂｅｎ−Ｂａｓｓａｔ、Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．、２０００年、第６巻、第９３３頁；Ｅｌｄｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９８９年、第２４３巻、第８１１頁）、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）（Ｋｕｍａｒら、Ｉｎｔ．Ｕｒｏｌ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．、２０００年、第３２巻、第７３頁）、アテローム性動脈硬化症および再狭窄（Ｂｏｋｅｍｅｙｅｒら、Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．、２０００年、第５８巻、第５４９頁）のようないくつかの非悪性腫瘍性増殖障害でも検出され、ある役割をそこで担うことが示唆されている。故に、ｅｒｂＢタイプ受容体チロシンキナーゼの阻害剤は、これらや他の過剰細胞増殖の非悪性腫瘍障害の治療に有用であることが期待される。
【００１２】
ＷＯ９６／０９２９４、ＷＯ９６／１５１１８、ＷＯ９６／１６９６０、ＷＯ９６／３０３４７、ＷＯ９６／３３９７７、ＷＯ９６／３３９７８、ＷＯ９６／３３９７９、ＷＯ９６／３３９８０、ＷＯ９６／３３９８１、ＷＯ９７／０３０６９、ＷＯ９７／１３７７１、ＷＯ９７／３００３４、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３８９８３、ＷＯ９８／０２４３７、ＷＯ９８／０２４３４、ＷＯ９８／０２４３８、ＷＯ９８／１３３５４、ＷＯ９９／３５１４６、ＷＯ０１／２１５９６、ＷＯ０１／５５１４１、およびＷＯ０２／１８３７２の各々は、アニリノ置換基を４位に担うある種のキナゾリン誘導体が受容体チロシンキナーゼ阻害活性を保有することを開示する。
【００１３】
ＷＯ９９／３５１３２は、特定の４−（インドールー５−イルアミノ）キナゾリン誘導体を開示する。しかし、これらのキナゾリン誘導体はいずれも、キナゾリン環上の５位に置換基を有さない。
【００１４】
ＷＯ０１／９４３４１は、５−置換基を担うある種のキナゾリン誘導体が、ｃ−Ｓｒｃ、ｃ−Ｙｅｓ、およびｃ−Ｆｙｎなどの非受容体チロシンキナーゼのＳｒｃファミリーの阻害剤であることを開示する。ＷＯ０１／９４３４１には、インダゾール基の窒素原子がアリールまたはヘテロアリール基を含む置換基により置換されている４−（インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン誘導体の開示はない。
【００１５】
ＷＯ０３／０４０１０８およびＷＯ０３／０４０１０９は、５−置換基を担うある種のキナゾリン誘導体が、ｅｒｂＢファミリーのチロシンキナーゼ、特にＥＧＦおよびｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの阻害剤であることを開示する。ＷＯ０３／０４０１０８およびＷＯ０３／０４０１０９の各々は、特定の４−（インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン誘導体を開示する。開示されたキナゾリン誘導体は、キナゾリン環上の５位にアシルアミノエトキシ基を含まない。
【００１６】
ＵＳ−２００４／００４８８８０は、特定の４−アニリノキナゾリン誘導体および腫瘍性疾患におけるそれらの使用を開示する。当該キナゾリン誘導体は、キナゾリン環上の５位に置換基を含まない。
【００１７】
ＷＯ２００４／４６１０１は、特定の４−（インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン誘導体、ならびにＥＧＦおよびｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの阻害剤としての使用を開示する。当該キナゾリン誘導体は、キナゾリン環上の５位に置換基を含まない。
【００１８】
ＷＯ２００４／０９３８８０およびＷＯ２００５／０５１９２３の各々は、特定の４−アニリノキナゾリン誘導体、およびｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの阻害剤としての使用を開示する。これらの文献はいずれも、４−（インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン誘導体を開示していない。
【００１９】
既知のｅｒｂＢチロシンキナーゼ受容体、特に選択的ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤である化合物と比較して、改善された薬理学的特性を伴う良好なインビボ活性を有する更なる化合物の発見は依然として求められている。例えば、限定はされないが、例えば、（ｉ）物理的特性；（ｉｉ）好ましいＤＭＰＫ特性（高いバイオアベイラビリティーおよび／または有利な半減期および／または有利な分配量および／または高い吸収性など）；（ｉｉｉ）臨床上の薬物−薬物相互作用（例えば、チトクロムＰ４５０酵素阻害または誘導）の懸念を軽減させる因子；および（ｉｖ）患者におけるＱＴ間隔延長の懸念が低い化合物、例えば、ＨＥＲＧアッセイで不活性か弱い活性の化合物、などの有利なおよび／または改善された特徴を有する新規な化合物が求められている。
【００２０】
今回我々は、驚くべきことに、特定のアシルアミノエトキシ基を含む置換基で５位が置換されている４−（インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン誘導体の選抜された群が、強力な抗腫瘍活性を保有することを見出した。本発明で開示するキナゾリン誘導体が単一の生物学的プロセスに対する効果によるだけで薬理活性を保有すると示唆するつもりはないが、当該キナゾリン誘導体は、腫瘍細胞の増殖をもたらすシグナル伝達工程に関与する、１以上のｅｒｂＢファミリーの受容体チロシンキナーゼの阻害により抗腫瘍効果をもたらすと考えられている。特に、本発明のキナゾリン誘導体は、ＥＧＦおよび／またはｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの阻害により抗腫瘍効果を提供すると考えられている。さらに詳しくいえば、本発明のキナゾリン誘導体は、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼと比して、ｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの選択的阻害により抗腫瘍効果を提供すると考えられている。また、本発明のキナゾリン誘導体は、例えば、既に記載したような、好ましい特性の組合せを示すとも考えられている。
【００２１】
本明細書において、ｅｒｂＢ受容体、特にｅｒｂＢ２への言及は、他に特定がなければ、野生型および変異した受容体を意味する。用語「変異」は、特に限定はされないが、ｅｒｂＢ２などの受容体をコードする１以上のエクソンにおける、遺伝子増幅、ヌクレオチドのインフレーム欠損または置換を含む。
【００２２】
一般に、本発明のキナゾリン誘導体は、ｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼファミリーに対して、例えばＥＧＦおよび／またはｅｒｂＢ２および／またはｅｒｂＢ４受容体チロシンキナーゼの阻害により強力な阻害活性を保有するが、一方で他のキナーゼに対してはさほど強力な阻害作用を保有しない。さらに、概して言えば、本発明のキナゾリン誘導体は、ＥＧＦＲチロシンキナーゼに対するよりも、ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼに対して実質的により優れた効力を保有するので、潜在的には、ｅｒｂＢ２促進性の腫瘍に有効な治療を提供する。故に、本発明によるキナゾリン誘導体を、ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼを阻害するのに十分であるが、ＥＧＦＲまたは他のチロシンキナーゼに対しては有意な影響を及ぼさない用量で投与することが可能であるかもしれない。本発明によるキナゾリン誘導体によってもたらされる選択的阻害は、ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼにより仲介される状態の処置を提供し得る一方で、他のチロシンキナーゼの阻害に関連する可能性がある望まれない副作用を抑えることができる。
【００２３】
本発明の第１の側面によれば、式Ｉ：
【００２４】
【化１】
2008539217.tif 000003
【００２５】
［式中：
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルコキシから選択され；
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４は、各々独立に、水素およびハロゲノから選択され；
Ｘ１は、ＳＯ２、ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）およびＣ（Ｒ７）２から選択され、ここで各Ｒ７は、独立に、水素および（１−４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｑ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲノ、シアノおよび（１−４Ｃ）アルコキシから独立に選択される１以上の置換基を有していてもよく；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々独立に、水素および（１−４Ｃ）アルキルから選択され、または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成し、または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成し；
Ｒ６は、水素および（１−４Ｃ）アルキルから選択され；
Ａは、水素、式Ｚ−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−の基およびＲ１０から選択され、
ここでｐは１、２、３または４であり、
Ｒ８およびＲ９は、各々独立に、水素および（１−４Ｃ）アルキルから選択され、または同じ炭素原子に結合するＲ８およびＲ９基はシクロプロピル環を形成し、
Ｚは、水素、ＯＲ１１およびＮＲ１２Ｒ１３から選択され、ここでＲ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、各々独立に、水素および（１−４Ｃ）アルキルから選択され、および
Ｒ１０は、（１−４Ｃ）アルコキシおよびＮＲ１２Ｒ１３から選択され、ここでＲ１２およびＲ１３は既に定義したとおりであり、
およびここでＺまたはＲ１０基内の任意のＣＨ２またはＣＨ３基は、各々の当該ＣＨ２またはＣＨ３基上に、ハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシから独立に選択される１以上の置換基を有していてもよい］
のキナゾリン誘導体、または医薬として許容なその塩が提供される。
【００２６】
本発明の第２の側面によれば、式Ｉ：
［式中：
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルコキシから選択され；
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４は、各々独立に、水素およびハロゲノから選択され；
Ｘ１は、ＳＯ２、ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）およびＣ（Ｒ７）２から選択され、ここで各Ｒ７は、独立に、水素および（１−４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｑ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲノ、シアノおよび（１−４Ｃ）アルコキシから独立に選択される１以上の置換基を有していてもよく；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々独立に、水素および（１−４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｒ６は、水素および（１−４Ｃ）アルキルから選択され；
Ａは、水素、式Ｚ−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−の基およびＲ１０から選択され、
ここでｐは１、２、３または４であり、
Ｒ８およびＲ９は、各々独立に、水素および（１−４Ｃ）アルキルから選択され、または同じ炭素原子に結合するＲ８およびＲ９基はシクロプロピル環を形成し、
Ｚは、水素、ＯＲ１１およびＮＲ１２Ｒ１３から選択され、ここでＲ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、各々独立に、水素および（１−４Ｃ）アルキルから選択され、および
Ｒ１０は、（１−４Ｃ）アルコキシおよびＮＲ１２Ｒ１３から選択され、ここでＲ１２およびＲ１３は既に定義したとおりであり、
およびここでＺまたはＲ１０基内の任意のＣＨ２またはＣＨ３基は、各々の当該ＣＨ２またはＣＨ３基上に、ハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシから独立に選択される１以上の置換基を有していてもよい］
のキナゾリン誘導体または医薬として許容なその塩が提供される。
【００２７】
本明細書において、一般用語「アルキル」には、プロピル、イソプロピル、およびｔｅｒｔ−ブチルなどの直鎖および分枝鎖の両方のアルキル基が含まれる。しかしながら、「プロピル」などの個別のアルキル基への言及は直鎖バージョンだけに特定され、「イソプロピル」などの個別の分枝鎖アルキルへの言及は分枝鎖バージョンだけに特定される。同様の慣例が他の一般用語に適用され、例えば（１−６Ｃ）アルコキシには、メトキシおよびエトキシが含まれる。
【００２８】
上記に定義される式Ｉの特定のキナゾリン誘導体は、１以上の不斉炭素原子に起因して光学活性型またはラセミ型で存在し得る限りにおいて、本発明には、その定義において、上記の活性を保有するそのようなあらゆる光学活性またはラセミ型が含まれると理解されたい。特に、式Ｉのキナゾリン誘導体は、基Ｒ２およびＲ３および／または基Ｒ４およびＲ５が同一でない場合、基Ｒ２およびＲ３に結合する炭素原子上、および／または基Ｒ４およびＲ５に結合する炭素原子上に不斉中心を有しうる。本発明は、本明細書で定義した活性を有する全ての立体異性体、例えば（２Ｒ）および（２Ｓ）異性体（特に、（２Ｒ）異性体）を包含する。さらに、キラル化合物の名称において、（Ｒ，Ｓ）があらゆるスケールミック（ｓｃａｌａｍｉｃ）またはラセミ混合物を示すのに対し、（Ｒ）および（Ｓ）は、エナンチオマーを示すと理解されたい。名称に（Ｒ，Ｓ）、（Ｒ）または（Ｓ）がない場合、その名称はあらゆるスケールミックまたはラセミ混合物を意味し、ここでスケールミック混合物はＲおよびＳエナンチオマーを任意の相対比率で含有し、ラセミ混合物はＲおよびＳエナンチオマーを５０：５０の比で含有すると理解されたい。光学活性体の合成は、当該技術分野でよく知られた有機化学の標準技術により、例えば、光学活性な出発原料からの合成によるか、またはラセミ体の分割により行うことができる。同様に、上記の活性は、下記に述べる標準実験技術を使用して評価することができる。上記に述べた一般基に適した意義には、以下に示すものが含まれる。
【００２９】
Ｑ１がアリールの場合の好適な意義は、例えば、フェニルまたはナフチル、特にフェニルである。
Ｑ１がヘテロアリールの場合の好適な意義は、例えば、酸素、窒素および硫黄から独立に選択される４までの環ヘテロ原子を有する芳香族５または６員単環式環、例えば、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたは１，３，５−トリアジニルである。Ｑ１がヘテロアリールの場合の具体的な意義は、例えば、窒素を含み、酸素、窒素および硫黄から独立に選択される１または２（例えば、１）の追加の環へテロ原子を含んでもよい芳香族５または６員単環式環、例えば、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたは１，３，５−トリアジニル（とりわけ、ピリジルまたはチアゾリル）である。
【００３０】
任意の‘Ｒ’基（Ｒ１〜Ｒ１３）について、任意の‘Ｇ’基（Ｇ１〜Ｇ４）について、またはＱ１、Ｘ１またはＡ基内の種々の基についての好適な意義には以下のものが含まれる：
ハロゲノについて：フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード；
（１−４Ｃ）アルキルについて：メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル；
（１−４Ｃ）アルコキシについて：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびブトキシ；および
（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルコキシについて：エトキシメトキシ、プロポキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、エトキシプロポキシ、メトキシイソプロポキシおよびメトキシブトキシ。
【００３１】
本明細書で既に定義したように、式−Ｘ１−Ｑ１の基において、例えば、Ｘ１がＳＯ２Ｎ（Ｒ７）連結基である場合、式Ｉのインダゾール基に結合するのはＳＯ２Ｎ（Ｒ７）連結基のＳＯ２基であり、Ｑ１基に結合するのが窒素原子である。
【００３２】
式Ｉの特定のキナゾリン誘導体は、非溶媒和型だけでなく、例えば、水和型のような溶媒和型で存在する場合があると理解されたい。本発明には、ｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼに対する阻害効果（抗増殖活性など）を示すそのような溶媒和型がすべて含まれると理解されたい。
【００３３】
式Ｉの特定のキナゾリン誘導体は多形を示す場合があること、そして、本発明には、ｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼに対する阻害効果（抗増殖活性など）を示すそのような形態もまたすべて含まれることを理解されたい。
【００３４】
本発明が、ｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼに対する阻害効果（抗増殖活性など）を示す式Ｉのキナゾリン誘導体のすべての互変異性型に関することも理解されたい。
式Ｉのキナゾリン誘導体の医薬として許容な好適な塩は、例えば、式Ｉのキナゾリン誘導体の酸付加塩、例えば、無機酸または有機酸との酸付加塩である。好適な無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、または硫酸が含まれる。好適な有機酸には、例えば、トリフルオロ酢酸、クエン酸、またはマレイン酸が含まれる。式Ｉのキナゾリン誘導体の別の医薬として許容な好適な塩は、例えば、十分に酸性である式Ｉのキナゾリン誘導体の塩、例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩などのアルカリまたはアルカリ土類金属塩、またはアンモニウム塩、またはメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン、またはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンなどの有機塩基との塩である。
【００３５】
本発明の特別な新規キナゾリン誘導体には、例えば、式Ｉのキナゾリン誘導体または医薬として許容されるその塩が含まれ、ここで他に述べなければ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｑ１、Ｘ１およびＡのそれぞれは、上記または下記のパラグラフ（ａ）〜（ｍｍｍ）に定義される意味のいずれも有する：
（ａ）Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシおよびメトキシエトキシから選択される。
【００３６】
（ｂ）Ｒ１は、水素およびメトキシから選択される。
（ｃ）Ｒ１は水素である。
（ｄ）Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４は、各々独立に、水素、クロロおよびフルオロから選択される。
【００３７】
（ｅ）Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４はすべて水素である。
（ｆ）Ｘ１はＣ（Ｒ７）２であり、ここで各々のＲ７は、独立に、水素および（１−４Ｃ）アルキル（（１−２Ｃ）アルキルなど）から選択される。
【００３８】
（ｇ）Ｘ１はＣＨ２である。
（ｈ）Ｑ１は、フェニルおよび５または６員単環式ヘテロアリール環から選択され、当該環は、酸素、窒素および硫黄から独立に選択される１、２または３のヘテロ原子を含み、当該フェニルまたはヘテロアリール基は、ハロゲノ、シアノおよび（１−４Ｃ）アルコキシから独立に選択される、１、２または３（例えば、１または２）の置換基を有していてもよい。
【００３９】
（ｉ）Ｑ１は、フェニル、および酸素、窒素および硫黄から独立に選択される１、２または３のヘテロ原子を含む５または６員単環式ヘテロアリール環から選択され、当該フェニルまたはヘテロアリール基は、クロロ、フルオロ、シアノおよび（１−３Ｃ）アルコキシから独立に選択される、１、２または３（例えば、１または２）の置換基を有していてもよい。
【００４０】
（ｊ）Ｑ１はフェニルであり、当該フェニル基は、（ｈ）または（ｉ）で既に定義した、１、２または３（例えば、１または２）の置換基を有していてもよい。
（ｋ）Ｑ１はフェニルであり、当該フェニル基は、クロロおよびフルオロから独立に選択される１または２の置換基を有していてもよい。
【００４１】
（ｌ）Ｑ１はフェニルであり、当該フェニル基は、クロロおよびフルオロから独立に選択される１または２の置換基を有する。
（ｍ）Ｑ１はフェニルであり、当該フェニル基は、１または２（特に１）のフルオロ置換基を有する。
【００４２】
（ｎ）Ｑ１は３−フルオロフェニルである；
（ｏ）Ｑ１は、１つの窒素ヘテロ原子を含み、酸素、窒素および硫黄から選択される１つの追加のヘテロ原子を含んでいてもよい、５または６員単環式ヘテロアリール環であり、当該ヘテロアリール基は、（ｈ）または（ｉ）で既に定義した、１、２または３（例えば、１または２）の置換基を有していてもよい。
【００４３】
（ｐ）Ｑ１は、フェニル、ピリジル、ピラジニル、１，３−チアゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、１，３−オキサゾリルおよびイソオキサゾリルから選択され、（ｈ）または（ｉ）で既に定義した、１、２または３（例えば、１または２）の置換基を有していてもよい。
【００４４】
（ｑ）Ｑ１は、フェニル、ピリジル、ピラジニル、１，３−チアゾリルおよびイソオキサゾリル（特に、フェニル、ピリジルおよび１，３−チアゾリル）から選択され、（ｈ）または（ｉ）で既に定義した、１、２または３（例えば、１または２）の置換基を有していてもよい。
【００４５】
（ｒ）Ｑ１は、２−、３−または４−ピリジル、２−ピラジニル、１，３−チアゾール−２−イル、１，３−チアゾール−４−イル、１，３−チアゾール−５−イル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリルおよび５−イソオキサゾリルから選択され、（ｈ）または（ｉ）で既に定義した、１、２または３（例えば、１または２）の置換基を有していてもよい。
【００４６】
（ｓ）Ｑ１は、フェニル、２−ピリジルおよび１，３−チアゾール−４−イルから選択され、（ｈ）または（ｉ）で既に定義した、１、２または３（例えば、１または２）の置換基を有していてもよい。
【００４７】
（ｔ）Ｑ１はピリジル（特に、２−ピリジルまたは３−ピリジル、より具体的には、２−ピリジル）であり、（ｈ）または（ｉ）で既に定義した、１、２または３（例えば、１または２）の置換基を有していてもよい。
【００４８】
（ｕ）Ｑ１は２−ピリジルであり、フルオロ、クロロおよび（１−２Ｃ）アルコキシから独立に選択される１または２の置換基を有していてもよい。
（ｖ）Ｑ１は２−ピリジルである。
【００４９】
（ｗ）Ｑ１は１，３−チアゾリル（特に、１，３−チアゾール−２−イル、１，３−チアゾール−４−イルまたは１，３−チアゾリル−５−イル）であり、（ｈ）または（ｉ）で既に定義した、１または２（例えば、１）の置換基を有していてもよい。
【００５０】
（ｘ）Ｑ１は１，３−チアゾール−４−イルであり、フルオロ、クロロおよび（１−２Ｃ）アルコキシから独立に選択される１または２の置換基を有していてもよい。
（ｙ）Ｑ１は１，３−チアゾール−４−イルである。
【００５１】
（ｚ）Ｑ１は、２−、３−または４−ピリジル、２−ピラジニル、１，３−チアゾール−２−イル、１，３−チアゾール−４−イル、１，３−チアゾール−５−イル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリルおよび５−イソオキサゾリルから選択され、（ｈ）または（ｉ）で既に定義した、１、２または３（例えば、１または２）の置換基を有していてもよく；および
Ｘ１はＣ（Ｒ７）２であり、ここで各々のＲ７は、独立に、水素または（１−２Ｃ）アルキルである（特に、各々のＲ７は水素である）。
【００５２】
（ａａ）Ｑ１は、２−、３−または４−ピリジル、２−ピラジニル、１，３−チアゾール−２−イル、１，３−チアゾール−４−イル、１，３−チアゾール−５−イル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリルおよび５−イソオキサゾリルから選択され、（ｈ）または（ｉ）で既に定義した、１、２または３（例えば、１または２）の置換基を有していてもよく；
Ｘ１はＣ（Ｒ７）２であり、ここで各々のＲ７は、独立に、水素または（１−２Ｃ）アルキルであり（特に、各々のＲ７は水素である）；および
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４は、全て水素である。
【００５３】
（ｂｂ）基−Ｘ１−Ｑ１は、ピリド−２−イルメチル、１，３−チアゾール−４−イルメチルおよび３−フルオロベンジルから選択される。
（ｃｃ）基−Ｘ１−Ｑ１はピリド−２−イルメチルである。
【００５４】
（ｄｄ）基−Ｘ１−Ｑ１は１，３−チアゾール−４−イルメチルである。
（ｅｅ）基−Ｘ１−Ｑ１は３−フルオロベンジルである。
（ｆｆ）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々独立に、水素および（１−２Ｃ）アルキル（メチルなど）から選択される。
【００５５】
（ｇｇ）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々独立に、水素および（１−２Ｃ）アルキルから選択され、ここでＲ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つは（１−２Ｃ）アルキル（メチルなど）である。
【００５６】
（ｈｈ）Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、全て水素であり、Ｒ５は（１−２Ｃ）アルキル（メチルなど）である。
（ｉｉ）Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、全て水素であり、Ｒ３は（１−２Ｃ）アルキル（メチルなど）である。
【００５７】
（ｊｊ）Ｒ２およびＲ３は、両方とも水素であり、Ｒ４およびＲ５は、両方とも（１−２Ｃ）アルキル（メチルなど）である。
（ｋｋ）Ｒ２およびＲ４は両方とも水素である。
【００５８】
（ｌｌ）Ｒ４およびＲ５は水素であり、および
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成する。
【００５９】
（ｍｍ）Ｒ２およびＲ３は水素であり、および
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成する。
【００６０】
（ｎｎ）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は全て水素である。
（ｏｏ）Ｒ６は、水素および（１−２Ｃ）アルキルから選択される。
（ｐｐ）Ｒ６はメチルである。
【００６１】
（ｑｑ）Ｒ６は水素である。
（ｒｒ）Ａは、式Ｚ−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−の基およびＲ１０から選択され、
ここでｐは１、２、３，または４であり、
Ｒ８およびＲ９は、各々独立に、水素および（１−４Ｃ）アルキルから選択され、または同じ炭素原子に結合するＲ８およびＲ９基は、シクロプロピル環を形成し
Ｚは、水素、ＯＲ１１およびＮＲ１２Ｒ１３から選択され、ここでＲ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、各々独立に、水素および（１−４Ｃ）アルキルから選択され、
Ｒ１０は、（１−４Ｃ）アルコキシおよびＮＲ１２Ｒ１３から選択され、ここでＲ１２およびＲ１３は既に定義したとおりであり、
およびここでＺまたはＲ１０基内の任意のＣＨ２またはＣＨ３基は、ハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシから独立に選択される１以上（例えば、１、２または３）の置換基を、各々の当該ＣＨ２またはＣＨ３基上に有していてもよい。
【００６２】
（ｓｓ）Ａは、式Ｚ−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−の基およびＲ１０から選択され、
ここでｐは、１、２または３（１または２など）であり、
Ｒ８およびＲ９は、各々独立に、水素および（１−２Ｃ）アルキルから選択され，または同じ炭素原子に結合するＲ８およびＲ９基はシクロプロピル環を形成し、
Ｚは、ＯＲ１１およびＮＲ１２Ｒ１３から選択され、ここでＲ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、各々独立に、水素および（１−２Ｃ）アルキルから選択され、
Ｒ１０は、（１−２Ｃ）アルコキシおよびＮＲ１２Ｒ１３から選択され、ここでＲ１２およびＲ１３は既に定義したとおりであり、
およびここでＺまたはＲ１０基内の任意のＣＨ２またはＣＨ３基は、ハロゲノ、（１−２Ｃ）アルキル、ヒドロキシおよび（１−２Ｃ）アルコキシから独立に選択される１以上（例えば、１、２または３）の置換基を、各々の当該ＣＨ２またはＣＨ３基上に有していてもよい。
【００６３】
（ｔｔ）Ａは式Ｚ−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−の基であり、
ここでｐは１または２であり、
Ｒ８およびＲ９は、各々独立に、水素および（１−４Ｃ）アルキルから選択され、または同じ炭素原子に結合するＲ８およびＲ９基は、シクロプロピル環を形成し、
Ｚは、水素、ＯＲ１１およびＮＲ１２Ｒ１３から選択され、ここでＲ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、各々独立に、水素および（１−４Ｃ）アルキルから選択され、
およびここでＺ基内の任意のＣＨ２またはＣＨ３基は、ハロゲノ、（１−２Ｃ）アルキル、ヒドロキシおよび（１−２Ｃ）アルコキシから独立に選択される１以上の（例えば、１、２または３）の置換基を、各々の当該ＣＨ２またはＣＨ３上に有していてもよい。
【００６４】
（ｕｕ）Ａは、式Ｚ−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−の基であり、
ここでｐは１または２であり、
Ｒ８およびＲ９は、各々独立に、水素および（１−４Ｃ）アルキルから選択され、
Ｚは、水素、ＯＲ１１およびＮＲ１２Ｒ１３から選択され、ここでＲ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、各々独立に、水素および（１−４Ｃ）アルキルから選択され、
およびここでＺ基内の任意のＣＨ２またはＣＨ３基は、ハロゲノ、（１−２Ｃ）アルキルおよびヒドロキシから独立に選択される１以上（例えば、１、２または３）の置換基を、各々の当該ＣＨ２またはＣＨ３基上に有していてもよい。
【００６５】
（ｖｖ）Ａは、式Ｚ−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−の基であり、
ここでｐは、１または２であり、
Ｒ８およびＲ９は、各々独立に、水素および（１−４Ｃ）アルキルから選択され、または同じ炭素原子に結合するＲ８およびＲ９基は、シクロプロピル環を形成し、
Ｚは、水素およびＯＲ１１から選択され、ここでＲ１１は、水素および（１−４Ｃ）アルキルから選択され、
およびここでＺ基内の任意のＣＨ２またはＣＨ３基は、ハロゲノ、（１−２Ｃ）アルキル、ヒドロキシおよび（１−２Ｃ）アルコキシから独立に選択される１以上（例えば、１、２または３）の置換基を、各々の当該ＣＨ２またはＣＨ３基上に有していてもよい。
【００６６】
（ｗｗ）Ａは、式Ｚ−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−の基であり、
ここでｐは１または２であり、
Ｒ８およびＲ９は、各々独立に、水素および（１−４Ｃ）アルキルから選択され、または同じ炭素原子に結合するＲ８およびＲ９基は、シクロプロピル環を形成し、および
Ｚはヒドロキシである。
【００６７】
（ｘｘ）Ａは、式Ｚ−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−の基であり、
ここでｐは１または２であり、
Ｒ８およびＲ９は、各々独立に、水素および（１−２Ｃ）アルキルから選択され、および
Ｚはヒドロキシである。
【００６８】
（ｙｙ）Ａは、式Ｚ−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−の基であり、
ここでｐは１または２であり、
Ｒ８およびＲ９は、各々独立に、水素および（１−４Ｃ）アルキルから選択され，または同じ炭素原子に結合するＲ８およびＲ９基は、シクロプロピル環を形成し、
ＺはＮＲ１２Ｒ１３であり、ここでＲ１２およびＲ１３は、各々独立に、水素および（１−４Ｃ）アルキルから選択され、
およびここでＺ基内の任意のＣＨ２またはＣＨ３基は、ハロゲノ、（１−２Ｃ）アルキル、ヒドロキシおよび（１−２Ｃ）アルコキシから独立に選択される１以上（例えば、１、２または３）の置換基を、各々の当該ＣＨ２またはＣＨ３基上に有していてもよい。
【００６９】
（ｚｚ）Ａは、式Ｚ−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−の基であり、
ここでｐは１または２であり、
Ｒ８およびＲ９は、各々独立に、水素および（１−４Ｃ）アルキルから選択され，または同じ炭素原子に結合するＲ８およびＲ９基は、シクロプロピル環を形成し、
ただし、（ｉ）Ｒ８またはＲ９基の少なくとも１つは（１−４Ｃ）アルキルであり、または（ｉｉ）同じ炭素原子に結合するＲ８およびＲ９基は、シクロプロピル環を形成し、
Ｚは、水素、ＯＲ１１およびＮＲ１２Ｒ１３から選択され、ここでＲ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、各々独立に、水素および（１−４Ｃ）アルキルから選択され、
およびここでＺ基内の任意のＣＨ２またはＣＨ３基は、ハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシから独立に選択される１以上（例えば、１、２または３）の置換基を、各々の当該ＣＨ２またはＣＨ３基上に有していてもよい。
【００７０】
（ａａａ）ＡはＲ１０であり、ここでＲ１０は、（１−４Ｃ）アルコキシおよびＮＲ１２Ｒ１３から選択され、ここでＲ１２およびＲ１３は、各々独立に、水素および（１−４Ｃ）アルキルから選択され、
およびここでＲ１０基内の任意のＣＨ２またはＣＨ３基は、ハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシから独立に選択される１以上（例えば、１、２または３）の置換基を、各々の当該ＣＨ２またはＣＨ３基上に有していてもよい。
【００７１】
（ｂｂｂ）ＡはＲ１０であり、ここでＲ１０は、（１−４Ｃ）アルコキシ（特に（１−２Ｃ）アルコキシ、メトキシなど）であり、
およびここでＲ１０基内の任意のＣＨ２またはＣＨ３基は、ハロゲノ、（１−２Ｃ）アルキル、ヒドロキシおよび（１−２Ｃ）アルコキシから独立に選択される１以上（例えば、１、２または３）の置換基を、各々の当該ＣＨ２またはＣＨ３基上に有していてもよい。
【００７２】
（ｃｃｃ）ＡはＲ１０であり、ここでＲ１０はＮＲ１２Ｒ１３であり、ここでＲ１２およびＲ１３は、各々独立に水素および（１−４Ｃ）アルキルから選択され、
およびここでＲ１０基内の任意のＣＨ２またはＣＨ３基は、ハロゲノ、（１−２Ｃ）アルキル、ヒドロキシおよび（１−２Ｃ）アルコキシから独立に選択される１以上（例えば、１、２または３）の置換基を各々の当該ＣＨ２またはＣＨ３基上に有していてもよい。
【００７３】
（ｄｄｄ）Ａは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロプ−２−イル、１，３−ジヒドロキシプロピル、２−（ヒドロキシメチル）プロプ−２−イル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、１−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、１−メトキシプロピル、２−メトキシプロピル、２−メトキシプロプ−２−イル、２−（メトキシメチル）プロプ−２−イル、２−メトキシ−２−メチルプロピル、エトキシメチル、２−エトキシエチル、１−エトキシエチル、１−ヒドロキシ−３−ブロモプロピル、アミノメチル、２−アミノエチル、１−アミノエチル、３−アミノプロピル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピル、２−アミノプロプ−２−イル、２−（アミノメチル）プロプ−２−イル、２−アミノ−２−メチルプロピル、Ｎ−メチルアミノメチル、２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル、１−（Ｎ−メチルアミノ）エチル、３−（Ｎ−メチルアミノ）プロピル、１−（Ｎ−メチルアミノ）プロピル、２−（Ｎ−メチルアミノ）プロピル、２−（Ｎ−メチルアミノ）プロプ−２−イル、２−（Ｎ−メチルアミノメチル）プロプ−２−イル、２−（Ｎ−メチルアミノ）−２−メチルプロピル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロプ−２−イル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）プロプ−２−イル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、（２−クロロエチル）アミノ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロピルおよび１−ヒドロキシシクロプロピルから選択される。
【００７４】
（ｅｅｅ）Ａは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロプ−２−イル、２−（ヒドロキシメチル）プロプ−２−イル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、１−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、１−メトキシプロピル、２−メトキシプロピル、２−メトキシプロプ−２−イル、２−（メトキシメチル）プロプ−２−イル、２−メトキシ−２−メチルプロピル、エトキシメチル、２−エトキシエチル、１−エトキシエチル、アミノメチル、２−アミノエチル、１−アミノエチル、３−アミノプロピル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピル、２−アミノプロプ−２−イル、２−（アミノメチル）プロプ−２−イル、２−アミノ−２−メチルプロピル、Ｎ−メチルアミノメチル、２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル、１−（Ｎ−メチルアミノ）エチル、３−（Ｎ−メチルアミノ）プロピル、１−（Ｎ−メチルアミノ）プロピル、２−（Ｎ−メチルアミノ）プロピル、２−（Ｎ−メチルアミノ）プロプ−２−イル、２−（Ｎ−メチルアミノメチル）プロプ−２−イル、２−（Ｎ−メチルアミノ）−２−メチルプロピル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロプ−２−イル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）プロプ−２−イル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル、シクロプロピルおよび１−ヒドロキシシクロプロピルから選択される。
【００７５】
（ｆｆｆ）Ａは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロプ−２−イル、１，３−ジヒドロキシプロピル、２−（ヒドロキシメチル）プロプ−２−イル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、１−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、１−メトキシプロピル、２−メトキシプロピル、２−メトキシプロプ−２−イル、１−ヒドロキシ−３−ブロモプロピル、アミノメチル、２−アミノエチル、１−アミノエチル、３−アミノプロピル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピル、２−アミノプロプ−２−イル、２−（アミノメチル）プロプ−２−イル、２−アミノ−２−メチルプロピル、Ｎ−メチルアミノメチル、２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル、１−（Ｎ−メチルアミノ）エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、（２−クロロエチル）アミノ、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルおよび１−ヒドロキシシクロプロピルから選択される。
【００７６】
（ｇｇｇ）Ａは、メチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、１，３−ジヒドロキシプロピル、２−（ヒドロキシメチル）プロプ−２−イル、メトキシメチル、１−メトキシエチル、１−ヒドロキシ−３−ブロモプロピル、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、メチルアミノ、（２−クロロエチル）アミノ、メトキシおよび１−ヒドロキシシクロプロピルから選択される。
【００７７】
（ｈｈｈ）Ａは、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロプ−２−イル、２−（ヒドロキシメチル）プロプ−２−イルおよび２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルから選択される。
【００７８】
（ｉｉｉ）Ａは、メチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチルおよび２−ヒドロキシプロプ−２−イルから選択される。
（ｊｊｊ）Ａは、メチルおよびヒドロキシメチルから選択される。
【００７９】
（ｋｋｋ）Ａはヒドロキシメチルである。
（ｌｌｌ）Ａは、アミノメチル、２−アミノエチル、１−アミノエチル、３−アミノプロピル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピル、２−アミノプロプ−２−イル、２−（アミノメチル）プロプ−２−イル、２−アミノ−２−メチルプロピル、Ｎ−メチルアミノメチル、２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル、１−（Ｎ−メチルアミノ）エチル、３−（Ｎ−メチルアミノ）プロピル、１−（Ｎ−メチルアミノ）プロピル、２−（Ｎ−メチルアミノ）プロピル、２−（Ｎ−メチルアミノ）プロプ−２−イル、２−（Ｎ−メチルアミノメチル）プロプ−２−イル、２−（Ｎ−メチルアミノ）−２−メチルプロピル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロプ−２−イル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）プロプ−２−イルおよび２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−メチルプロピルから選択される。および
（ｍｍｍ）Ａは、アミノメチル、２−アミノエチル、Ｎ−メチルアミノメチル、２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチルおよび２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルから選択される。
【００８０】
本発明の態様は、式Ｉ［式中：
Ｒ１は、水素および（１−２Ｃ）アルコキシから選択され（例えば、Ｒ１は、水素またはメトキシ、特に水素である）；
Ｘ１はＣＨ２であり；
Ｑ１はアリールまたはヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリール基は、クロロ、フルオロ、シアノおよび（１−２Ｃ）アルコキシから独立に選択される１以上（例えば、１または２）の置換基を有していてもよく；
およびここでＧ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＡは、本明細書で既に定義した意義のいずれかを有する］
のキナゾリン誘導体、または医薬として許容なその塩である。
【００８１】
この態様において、Ｑ１の特別な意義は、フェニル、または１つの窒素ヘテロ原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立に選択される１つの追加のヘテロ原子を含んでいてもよい、５または６員ヘテロアリール環であり、当該フェニルまたはヘテロアリール基は、本明細書で既に定義された１、２または３の置換基を有していてもよい。
【００８２】
本発明の別の態様は、式Ｉ［式中：
Ｒ１は、水素および（１−２Ｃ）アルコキシから選択され（例えば、Ｒ１は水素またはメトキシ、特に水素である）；
Ｘ１はＣＨ２であり；
Ｑ１はヘテロアリールであり、当該ヘテロアリール基は、クロロ、フルオロ、シアノおよび（１−２Ｃ）アルコキシから独立に選択される１以上（例えば、１または２）の置換基を有していてもよく；
およびここでＧ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＡは、本明細書で既に定義した意義のいずれかを有する］
のキナゾリン誘導体、または医薬として許容なその塩である。
【００８３】
この態様において、Ｑ１の特別な意義は、１つの窒素ヘテロ原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立に選択される１つの追加のヘテロ原子を含んでいてもよい５または６員ヘテロアリール環であり、当該ヘテロアリール基は、本明細書で既に定義された１、２または３の置換基を有していてもよい。
【００８４】
本発明の別の態様は、式Ｉ［式中：
Ｒ１は、水素および（１−２Ｃ）アルコキシから選択され（例えば、Ｒ１は水素またはメトキシ、特に水素である）；
Ｘ１はＣＨ２であり；
Ｑ１は、フェニル、または１つの窒素ヘテロ原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立に選択される１つの追加のヘテロ原子を含んでいてもよい５または６員ヘテロアリール環であり；
Ａは、式Ｚ−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−の基であり、ここでｐは１または２であり、Ｒ８およびＲ９は、各々独立に、水素および（１−２Ｃ）アルキルから選択され、ＺはＯＲ１１およびＮＲ１２Ｒ１３から選択され、ここでＲ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、各々独立に、水素および（１−２Ｃ）アルキルから選択され；
およびここでＧ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、本明細書で既に定義した意義のいずれかを有する］
のキナゾリン誘導体、または医薬として許容なその塩である。
【００８５】
この実施態様において、Ｑ１の特別な意義は、フェニル、ピリジル、ピラジニル、１，３−チアゾリルまたはイソオキサゾリル（とりわけ、ピリジルまたはチアゾリル）であり、さらに具体的にはＱ１は、２−ピリジル、３−ピリジル、２−ピラジニル、１，３−チアゾール−２−イル、１，３−チアゾール−４−イル、１，３−チアゾール−５−イルおよび３−イソオキサゾリルから選択され（特に、２−ピリジルまたは１，４−チアゾール−４−イルである）、ここでＱ１は、本明細書で既に定義された１、２または３の置換基を有していてもよい。
【００８６】
式Ｉのキナゾリン誘導体の別の態様は、式Ｉａ：
【００８７】
【化２】
2008539217.tif 000004
【００８８】
［式中：
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４は、各々独立に、水素およびハロゲノから選択され；
Ｑ１はアリールまたはヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲノ、シアノおよび（１−４Ｃ）アルコキシから独立に選択される１以上の置換基を有していてもよく、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々独立に、水素および（１−４Ｃ）アルキルから選択され、または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成し、または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成し；
Ｒ６は、水素および（１−４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｚは、水素、ＯＲ１１およびＮＲ１２Ｒ１３から選択され、ここでＲ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、各々独立に、水素および（１−４Ｃ）アルキルから選択され、
およびここでＺ基内の任意のＣＨ２またはＣＨ３基は、ハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシから独立に選択される１以上の置換基を各々の当該ＣＨ２またはＣＨ３基上に有していてもよい］
のキナゾリン誘導体、または医薬として許容なその塩である。
【００８９】
式Ｉａのキナゾリン誘導体におけるＺの特別な意義は、ヒドロキシである。
式Ｉのキナゾリン誘導体のさらなる特別な態様は、式Ｉｂ：
【００９０】
【化３】
2008539217.tif 000005
【００９１】
［式中：
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４は、各々独立に、水素およびハロゲノから選択され；
Ｑ１はアリールまたはヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲノ、シアノおよび（１−４Ｃ）アルコキシから独立に選択される１以上の置換基を有していてもよく；
Ｒ３およびＲ５は、各々独立に、水素および（１−４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｒ６は、水素および（１−４Ｃ）アルキルから選択され；
Ａは、水素、式Ｚ−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−の基およびＲ１０から選択され、
ここでｐは、１、２、３，または４であり、
Ｒ８およびＲ９は、各々独立に、水素および（１−４Ｃ）アルキルから選択され、または同じ炭素原子に結合するＲ８およびＲ９基は、シクロプロピル環を形成し、
Ｚは、水素、ＯＲ１１およびＮＲ１２Ｒ１３から選択され、ここでＲ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、各々独立に、水素および（１−４Ｃ）アルキルから選択され、および
Ｒ１０は、（１−４Ｃ）アルコキシおよびＮＲ１２Ｒ１３から選択され、ここでＲ１２およびＲ１３は既に定義したとおりであり、
およびここでＺまたはＲ１０基内の任意のＣＨ２またはＣＨ３基は、ハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシから独立に選択される１以上の置換基を、各々の当該ＣＨ２またはＣＨ３基上に有していてもよい］
のキナゾリン誘導体、または医薬として許容なその塩である。
【００９２】
式Ｉｂのキナゾリン誘導体におけるＺの特別な意義は、ヒドロキシである。
いかなる疑義をもさけるために、式ＩａおよびＩｂのキナゾリン誘導体において、式Ｉのキナゾリン誘導体におけるＲ１に対応する基は水素である。
【００９３】
本発明の特別なキナゾリン誘導体は、例えば、以下：
２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］エチル｝アセトアミド；
２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−［（４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］エチル｝−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロピル｝アセトアミド；および
２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛（Ｒ）−１−メチル−２−［４−（１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−５−イルオキシ］エチル｝アセトアミド；
から選択される１以上の式Ｉのキナゾリン誘導体、または医薬として許容なその塩である。
【００９４】
式Ｉのキナゾリン誘導体、または医薬として許容されるその塩は、化学的に関連した化合物の製造に適用可能であることが知られている任意の方法によって製造してもよい。好適な方法には、例えば、国際特許出願ＷＯ９６／１５１１８、ＷＯ０１／９４３４１、ＷＯ０３／０４０１０８、およびＷＯ０３／０４０１０９に例示されるものが含まれる。そのような方法は、式Ｉのキナゾリン誘導体を製造するために使用するとき、本発明のさらなる特徴として提供され、以下の代表的な変法（ｐｒｏｃｅｓｓ  ｖａｒｉａｎｔｓ）により例示される（ここでは、他に述べなければ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ１、Ｑ１、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４およびＡは、上記に定義される意義のいずれかを有する）。必要な出発原料は、有機化学の標準手順により入手することができる。そのような出発原料の製法は、以下の代表的な変法と組み合わせて、そして付帯の「実施例」の中で記載する。あるいは、必要な出発原料は、有機化学者の通常の技量内にある、例示の手順に類似した手順により入手可能である。
【００９５】
製法（ａ）適宜、好適な塩基の存在下での、式ＩＩ：
【００９６】
【化４】
2008539217.tif 000006
【００９７】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ１、Ｑ１、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４は、必要な場合に任意の官能基が保護されていることを除き、本明細書で既に定義された意義のいずれかを有する］
のキナゾリン誘導体の、式ＩＩＩ
Ａ−ＣＯＯＨ
ＩＩＩ
［式中、Ａは、必要な場合に任意の官能基が保護されていることを除き、本明細書で既に定義された意義のいずれかを有する］
のカルボン酸、またはその反応性誘導体とのカップリング；または
製法（ｂ）  Ａが式Ｚ−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−の基であり、ＺがＮＲ１２Ｒ１３である式Ｉのキナゾリン誘導体の調製について、式ＩＶ：
【００９８】
【化５】
2008539217.tif 000007
【００９９】
［式中、Ｌ１は好適な置換可能基であり、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ１、Ｑ１、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４は、必要な場合に任意の官能基が保護されていることを除き、本明細書で既に定義された意義のいずれかを有する］
のキナゾリンの、式Ｖ：
Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−Ｈ
Ｖ
［式中、Ｒ１２およびＲ１３は、必要な場合に任意の官能基が保護されていることを除き、本明細書で既に定義された意義のいずれかを有する］
のアミンとのカップリング；または
製法（ｃ）適宜、好適な塩基存在下での、式ＶＩ：
【０１００】
【化６】
2008539217.tif 000008
【０１０１】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４は、必要な場合に任意の官能基が保護されていることを除き、本明細書で既に定義された意義のいずれかを有する］
のキナゾリンの、式ＶＩＩ：
Ｑ１−Ｘ１−Ｌ２
ＶＩＩ
［式中、Ｌ２は好適な置換可能基であり、Ｑ１およびＸ１は、必要な場合に任意の官能基が保護されていることを除き、本明細書で既に定義された意義のいずれかを有する］
の化合物とのカップリング；または
製法（ｄ）適宜、好適な塩基存在下での、式ＶＩＩＩ：  
【０１０２】
【化７】
2008539217.tif 000009
【０１０３】
［式中、Ｌ３は好適な置換可能基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＡは、必要な場合に任意の官能基が保護されていることを除き、本明細書で既に定義された意義のいずれかを有する］
のキナゾリンの、式ＩＸ：
【０１０４】
【化８】
2008539217.tif 000010
【０１０５】
［式中、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｑ１およびＸ１は、必要な場合に任意の官能基が保護されていることを除き、本明細書で既に定義された意義のいずれかを有する］
の化合物とのカップリング；
であって、およびその後、必要であれば：
（ｉ）式Ｉのキナゾリン誘導体を式Ｉを別のキナゾリン誘導体に変換すること；
（ｉｉ）慣用の手段により存在する任意の保護基を除去すること；
（ｉｉｉ）医薬として許容な塩を形成すること
を含んでもよい。
【０１０６】
上記の反応の具体的な条件は以下の通りである：
製法（ａ）
製法（ａ）の反応条件
当業者は理解するであろうが、必要であれば、このカップリング反応は、適宜、カルボジイミドなどの好適なカップリング剤、または好適なペプチドカップリング剤、例えばＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）またはジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカルボジイミドの存在下に、場合によってはジメチルアミノピリジンまたは４−ピロリジノピリジンなどの触媒の存在下に行ってもよい。
【０１０７】
このカップリング反応は、適宜、好適な塩基の存在下に行う。好適な塩基は、例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、またはジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンなどの有機アミン塩基、または、例えば、アルカリまたはアルカリ土類金属の炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウムである。
【０１０８】
この反応は、適宜、好適な不活性溶媒または希釈剤、例えば、酢酸エチルなどのエステル、塩化メチレン、クロロホルム、または四塩化炭素などのハロゲン化溶媒、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル、トルエンなどの芳香族溶媒、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、またはジメチルスルホキシドなどの双極性の非プロトン性溶媒の存在下に行う。この反応は、適宜、例えば、０℃〜１２０℃の範囲の温度、簡便には周囲温度またはその付近で行なう。
【０１０９】
式ＩＩＩのカルボン酸の「反応性誘導体」という用語は、式ＩＩのキナゾリンと反応して対応するアミドを与えるカルボン酸誘導体を意味する。式ＩＩＩのカルボン酸の好適な反応性誘導体は、例えば、ハロゲン化アシル、例えば、この酸と無機酸塩化物（例えば塩化チオニル）の反応により生成する塩化アシル；混合無水物、例えば、この酸とイソブチルクロロホルメートなどのクロロホルメートの反応により生成する無水物；活性エステル、例えば、この酸とペンタフルオロフェノールなどのフェノール、トリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニルなどのエステル、またはメタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、またはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールのようなアルコールの反応により生成するエステル；アシルアジド、例えば、この酸とジフェニルホスホリルアジドなどのアジドの反応により生成するアジド；またはシアン化アシル、例えば、酸とシアン化ホスホリルジエチルなどのシアン化物の反応により生成するシアン化物である。カルボン酸のこのような反応性誘導体のアミン（式ＩＩの化合物など）との反応は、当該技術分野でよく知られていて、例えば、それらは、上記に記載されるような塩基の存在下に、そして上記に記載されるような好適な溶媒において、反応させることができる。この反応は、適宜、上記に記載のような温度で実施することができる。
【０１１０】
製法（ａ）の出発原料の調製
式ＩＩのキナゾリンは、慣用の手法により入手されうる。例えば、式ＩＩのキナゾリンは、適宜、好適な塩基の存在下で、式ＩＩａ：
【０１１１】
【化９】
2008539217.tif 000011
【０１１２】
［式中、Ｌ４は、好適な置換可能基であり、Ｒ１、Ｘ１、Ｑ１、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４は、必要な場合に任意の官能基が保護されていることを除き、本明細書で既に定義された意義のいずれかを有する］
のキナゾリンの、式ＩＩｂ：
【０１１３】
【化１０】
2008539217.tif 000012
【０１１４】
［Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、必要な場合に任意の官能基が保護されていることを除き、本明細書で既に定義された意義のいずれかを有する］
のアルコールとの反応、および必要であれば、存在する任意の保護基を慣用の方法で除去することにより入手されうる。例えば、式ＩＩｂのアルコールを使用する代わりに、式ＩＩｂ’（保護基Ｐｇを含む）：
【０１１５】
【化１１】
2008539217.tif 000013
【０１１６】
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、必要な場合に任意の官能基が保護されていることを除き、本明細書で既に定義された意義のいずれかを有する］
を使用し、その後当業者に既知の適切な方法により保護基（Ｐｇ）を除去することができる。
【０１１７】
式ＩＩａのキナゾリン中の好適な置換可能基Ｌ４は、例えば、、ハロゲノまたはスルホニルオキシ基、例えば、フルオロ、クロロ、メチルスルホニルオキシまたはトルエン−４−スルホニルオキシ基などである。特別な置換可能基Ｌ４は、フルオロまたはクロロ、さらに具体的にはフルオロである。
【０１１８】
式ＩＩａのキナゾリンおよび式ＩＩｂまたはＩＩｂ’のアルコールの反応のための好適な塩基には、例えば、非求核性強塩基（アルカリ金属ヒドリド、例えば、水素化ナトリウム、またはアルカリ金属アミド、例えば、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）など）が含まれる。
【０１１９】
式ＩＩａのキナゾリンおよび式ＩＩｂまたはＩＩｂ’のアルコールの反応は、適宜、好適な不活性溶媒または希釈剤、例えば、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル、トルエンなどの芳香族溶媒，またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オンまたはジメチルスルホキシドなどの双極性非プロトン性溶媒の存在下で行われる。この反応は、適宜、例えば、１０℃〜２５０℃の範囲の温度、好ましくは４０℃〜１５０℃の範囲の温度で行なう。適宜、この反応は、マイクロ波ヒーターなどの好適な加熱装置を使用して、反応剤を密封容器において加熱することによって実施してもよい。
【０１２０】
適宜、式ＩＩａのキナゾリンと式ＩＩｂまたはＩＩｂ’のアルコールの反応は、好適な触媒、例えば、１５−クラウン−５などのクラウンエーテルの存在下に実施してもよい。
式ＩＩｂまたはＩＩｂ’のアルコールは、市販の化合物であるか、またはそれらは文献に知られているか、またはそれらは当該技術分野で知られた標準法によって製造することができる。例えば、Ｒ２およびＲ３が共に水素の場合の式ＩＩｂまたはＩＩｂ’のアルコールは、反応スキーム１に例示するように、対応の酸またはそのエステルの還元により調製してもよい：
【０１２１】
【化１２】
2008539217.tif 000014
【０１２２】
［式中、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、本明細書で既に定義したとおりであり、Ｐｇは好適な保護基（アリルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど）を表し、ＴＭＳはトリメチルシランを表し、Ｄｉｂａｌ−Ｈはジイソブチルアルミニウムヒドリドを表す］。
【０１２３】
反応スキーム１において、ＴＭＳ−ジアゾメタンとの反応は、適宜、メタノールの存在下で行われ、好適な不活性溶媒または希釈剤の存在下で行ってもよく、約２５℃の温度で行われる。
【０１２４】
反応スキーム１において、ＤｉＢａｌ−Ｈ、ＬｉＡｌＨ４またはＬｉＢＨ４との反応は、適宜、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどの好適な不活性溶媒または希釈剤の存在下で、例えば−７８℃〜６０℃の範囲の温度で行われうる。
【０１２５】
あるいは式ＩＩｂまたはＩＩｂ’のアルコールは、反応スキーム２に示すように調製されうる：
【０１２６】
【化１３】
2008539217.tif 000015
【０１２７】
［式中、Ｐｇは好適なアミン保護基（アリルなど）であり、およびＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は本明細書に既に定義したとおりである］。
反応スキーム２の工程（ｉ）カップリングおよび開環反応は、適宜、イッテルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネートなどの好適な金属触媒の存在下で行われる。反応は好適には、ジオキサンなどの不活性な溶媒または希釈剤の存在下で行われる。反応は、好ましくは、例えば、５０℃〜約１５０℃に加温して行われる。
【０１２８】
反応スキーム２の工程（ｉｉ）では、保護基Ｐｇは、慣用の方法を使用して除去してもよく、例えば、Ｐｇがアリル基の場合は金属で触媒される開裂により除去されうる。金属触媒開裂のための好適な触媒は、例えば、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）である。
【０１２９】
既に述べたとおり、いくつかの態様において、反応スキーム２の式ＩＩｂ’のアルコールは、製法（ａ）において直接使用してもよい。この態様において、アミン保護基（Ｐｇ）は、式ＩＩＩの酸（またはその反応性誘導体）とのカップリングの前の、製法での便宜的な段階で除去してよい。
【０１３０】
式ＩＩａのキナゾリンは慣用の手法により得られる。例えば、式ＩＩｃ：
【０１３１】
【化１４】
2008539217.tif 000016
【０１３２】
［式中、Ｒ１は既に定義したとおりであり、Ｌ４およびＬ５は置換可能基であり、およびＬ５はＬ４よりも不安定である］
のキナゾリンを、式ＩＩｄ：
【０１３３】
【化１５】
2008539217.tif 000017
【０１３４】
［式中、Ｘ１、Ｑ１、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４は、必要な場合に任意の官能基が保護されていることを除き、本明細書で既に定義された意義のいずれかを有する］
の化合物と反応させ、その後、存在する任意の保護基を慣用の手段により除去してもよい。
【０１３５】
好適な置換可能基Ｌ４は、既に定義したとおりであり、特に、フルオロである。好適な置換可能基Ｌ５は、例えば、ハロゲノ（特に、クロロ）、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシ基、例えば、クロロ、ブロモ、メトキシ、フェノキシ、ペンタフルオロフェノキシ、メチルチオ、メタンスルホニル、メタンスルホニルオキシまたはトルエン−４−スルホニルオキシ基である。
【０１３６】
式ＩＩｃのキナゾリンの式ＩＩｄの化合物との反応は、適宜、触媒量の酸の存在下で行ってもよい。好適な酸には、例えば、（適宜、ジエチルエーテルまたはジオキサンに溶解させた）塩化水素ガスまたは塩酸が含まれる。
【０１３７】
あるいは、式ＩＩｃのキナゾリンの式ＩＩｄの化合物との反応は、好適な塩基の存在下で行ってもよい。好適な塩基は、例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジ−イソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンなどの有機アミン塩基、または、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、もしくは炭酸カルシウムなどのアルカリまたはアルカリ土類金属炭酸塩、または水素化ナトリウムなどのアルカリ金属ヒドリドである。
【０１３８】
あるいは、Ｌ５がハロゲノ（例えば、クロロ）である式ＩＩｃのキナゾリンは、酸または塩基の不存在下で、式ＩＩｄの化合物と反応させてもよい。この反応において、ハロゲノ脱離基Ｌ５の置換により、酸ＨＬ５の系中での形成および反応の自己触媒作用がもたらされる。
【０１３９】
前記の反応は、適宜、好適な不活性溶媒または希釈剤、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、もしくは酢酸エチルなどのアルコールまたはエステル、塩化メチレン、クロロホルム、または四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル、トルエンなどの芳香族溶媒、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、またはジメチルスルホキシドのなどの双極性の非プロトン性溶媒の存在下で行う。上記の反応は、適宜、例えば、０℃〜２５０℃の範囲、便宜的には４０℃〜８０℃の範囲の温度で、または好ましくは、使用する場合には溶媒の還流温度またはその付近で行なう。
【０１４０】
あるいは、反応スキーム３：
【０１４１】
【化１６】
2008539217.tif 000018
【０１４２】
［式中、Ｌ２、Ｌ４およびＬ５は好適な置換可能器であり、Ｒ１、Ｘ１、Ｑ１、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４は、必要な場合に任意の官能基が保護されていることを除き、本明細書で既に定義された意義のいずれかを有し、その後、任意の存在する保護基は慣用の手段により除去される］
で説明されるように式ＩＩａのキナゾリンを得ることができる。
【０１４３】
反応スキーム３において、式ＶＩＩの化合物の好適な置換可能基Ｌ２は、例えば、、ハロゲノまたはスルホニルオキシ基、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチルスルホニルオキシまたはトルエン−４−スルホニルオキシ基である。特定の基Ｌ２は、ブロモ、クロロまたはメチルスルホニルオキシである。好適な置換可能基Ｌ４およびＬ５は、本明細書で既に定義されたとおりである。
【０１４４】
式ＩＩｃの化合物および式ＩＩｄ’の化合物の反応は、適宜、式ＩＩｃのキナゾリンおよび式ＩＩｄの化合物の反応について既に述べた条件と類似の条件を使用して行われる。
式ＩＩｅの化合物および式ＶＩＩの化合物の反応は、適宜、製法（ｃ）について以下に述べる条件と類似の条件を使用して行われる。
【０１４５】
式ＩＩｃのキナゾリンは、慣用の方法を使用して得てもよく、例えば、、Ｒ１が水素であり、Ｌ４がフルオロであり、およびＬ５がハロゲノの場合、５−フルオロ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンを、チオニルクロリド、ホスホリルクロリド、または四塩化炭素およびトリフェニルホスフィンの混合物などの、好適なハロゲン化剤と反応させてもよい。５−フルオロ−３，４−ジヒドロキナゾリンの出発原料は、購入により入手可能か、または、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９５２年、第１７巻、第１６４−１７６頁に記載された慣用の方法を使用して調製可能である。
【０１４６】
式ＩＩｄおよびＩＩｄ’の化合物は、購入により入手可能な化合物であるか、またはそれらは文献において既知であるか、またはそれらは当該技術分野で知られた標準的製法により調製することができる。例えば、式ＩＩｄおよびＩＩｄ’の化合物は、反応スキーム４：
【０１４７】
【化１７】
2008539217.tif 000019
【０１４８】
［Ｌ２は既に定義した好適な置換可能基であり、Ｘ１、Ｑ１、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４は、必要な場合に任意の官能基が保護されていることを除き、本明細書で定義された意義のいずれかを有し、その後、存在する任意の保護基は慣用の手段により除去される］
で説明されるように調製してもよい。
【０１４９】
反応スキーム４の工程（ｉ）の反応は、適宜、製法（ｃ）について以下に述べる条件と類似の条件を使用して行われる。
反応スキーム４の工程（ｉｉ）の還元は、慣用の方法を使用して行ってもよい。例えば、工程（ｉｉ）のニトロ基の還元は、標準条件下で、例えば、白金／カーボン、パラジウム／カーボンまたはニッケル触媒またはパラジウム（ＩＶ）オキシドでの触媒水素化、鉄、塩化チタン（ＩＩＩ）、塩化スズ（ＩＩ）、またはインジウムなどの金属での処理、またはジチオン酸ナトリウムなどの別の好適な還元剤での処理により行ってもよい。
【０１５０】
あるいは、式ＩＩのキナゾリンは、慣用の手法、例えば反応スキーム５：
【０１５１】
【化１８】
2008539217.tif 000020
【０１５２】
［Ｌ４およびＬ６は好適な置換可能基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ１、Ｑ１、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４は、必要な場合に任意の官能基が保護されていることを除き、本明細書で既に定義された意義のいずれかを有する］
で説明されるように得ることができる。
【０１５３】
好適な置換可能基Ｌ４は本明細書で既に定義されたとおりである。例えば、Ｌ４はクロロまたはフルオロなどのハロゲノであってもよい。
式ＩＩａ’の化合物の好適な置換可能基Ｌ６は、例えば、ハロゲノまたはスルホニルオキシ基、例えば、フルオロ、クロロ、メチルスルホニルオキシまたはトルエン−４−スルホニルオキシ基である。特定の基Ｌ６は、フルオロ、クロロまたはメチルスルホニルオキシ、特にクロロである。
【０１５４】
反応スキーム５の工程（ｉ）は、既に述べた、式ＩＩａの化合物および式ＩＩｂまたはＩＩｂ’のアルコールの反応について使用する条件と類似の条件を使用して行うことができる。
【０１５５】
反応スキーム５の工程（ｉｉ）は、好適な変換反応を使用して行うことができる。例えば、Ｌ６がクロロの場合、工程（ｉｉ）は、チオニルクロリドなどの適当なクロロ化剤を使用して行うことができる。
【０１５６】
反応スキーム５の工程（ｉｉｉ）において、式ＩＩａ’の化合物の式ＩＩｇのアミンとの反応は、適宜、好適な塩基の存在下で行ってもよい。好適な塩基は、例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、またはジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンなどの有機アミン塩基、または、例えば、アルカリまたはアルカリ土類金属の炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウムなど）、または、例えば、アルカリ金属ヒドリド、例えば、水素化ナトリウムである。あるいは、反応には、上述の好適なアミンの代わりに、過剰量の式ＩＩｇのアミンを使用してもよい。
【０１５７】
必要であれば、式ＩＩａ’の化合物の式ＩＩｇのアミンとの反応は、適宜、好適な触媒、例えばテトラブチルアンモニウムヨージドの存在下で行ってもよい。
式ＩＩａ’の化合物および式ＩＩｇのアミンの反応は、適宜、好適な不活性溶媒または希釈剤、例えば、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル、トルエンなどの芳香族溶媒、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、またはジメチルスルホキシドなどの双極性の非プロトン性溶媒の存在下に行う。この反応は、簡便には、例えば、２５℃〜１００℃の範囲の温度で、便宜的には約１００℃で行なう。
【０１５８】
式ＩＩａの化合物は、例えば上述したように、慣用の手法を使用して得ることができる。
式ＩＩｆおよびＩＩｇの化合物は、購入により入手可能な化合物であり、またはそれらは文献において既知であり、またはそれらは当該技術分野において既知の標準的製法により調製することができる。
【０１５９】
製法（ｂ）
製法（ｂ）の反応条件
式ＩＶの化合物中の好適な置換可能基Ｌ１は、例えば、、ハロゲノまたはスルホニルオキシ基、例えば、フルオロ、クロロ、メチルスルホニルオキシまたはトルエン−４−スルホニルオキシ基などである。特定の置換可能基Ｌ１は、フルオロ、クロロまたはメチルスルホニルオキシ、特にクロロである。
【０１６０】
式ＩＶの化合物の式Ｖのアミンとの反応は、適宜、好適な塩基の存在下で行ってもよい。好適な塩基は、例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、またはジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンなどの有機アミン塩基、または、例えば、アルカリまたはアルカリ土類金属の炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウムなど）、または、例えば、アルカリ金属ヒドリド、例えば、水素化ナトリウムである。あるいは、反応には、上述の好適なアミンの代わりに、過剰量の式Ｖのアミンを使用してもよい。
【０１６１】
必要であれば、反応は、適宜、好適な触媒、例えばテトラブチルアンモニウムヨージドの存在下で行ってもよい。
式ＩＶの化合物および式Ｖのアミンの反応は、適宜、好適な不活性溶媒または希釈剤、例えば、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル、トルエンなどの芳香族溶媒、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、またはジメチルスルホキシドなどの双極性の非プロトン性溶媒の存在下に行う。反応は、適宜、例えば、２５℃〜１００℃の範囲の温度で、便宜的には約１００℃で行なう。
【０１６２】
製法（ｂ）の出発原料の調製
式ＩＶのキナゾリンは、例えば上述したように、慣用の方法を使用して調製してもよい。
【０１６３】
式Ｖのアミンは、購入により入手可能な化合物であり、またはそれらは文献において既知であり、またはそれらは当該技術分野において知られた標準的手法により調製することができる。
【０１６４】
製法（ｃ）
製法（ｃ）の反応条件
式ＶＩＩの化合物中の好適な置換可能基Ｌ２は、例えば、、ハロゲノまたはスルホニルオキシ基、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチルスルホニルオキシまたはトルエン−４−スルホニルオキシ基などである。特定の置換可能基Ｌ２は、ブロモ、クロロまたはメチルスルホニルオキシである。
【０１６５】
式ＶＩのキナゾリンの式ＶＩＩの化合物との反応は、適宜、好適な塩基の存在下で行われる。好適な塩基は、例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、またはジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンなどの有機アミン塩基、または、例えば、アルカリまたはアルカリ土類金属の炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウムなど）、または、例えば、アルカリ金属ヒドリド、例えば、水素化ナトリウムである。
【０１６６】
式ＶＩのキナゾリンおよび式ＶＩＩの化合物の反応は、適宜、好適な不活性溶媒または希釈剤、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、または四塩化炭素などのハロゲン化溶媒、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル、トルエンなどの芳香族溶媒、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、またはジメチルスルホキシドなどの双極性の非プロトン性溶媒の存在下に行う。あるいは、反応は不活性溶媒または希釈剤の不存在下で行ってもよい。反応は、適宜、例えば、２５℃〜１００℃の範囲の温度で、便宜的には周囲温度またはその付近で行なってもよい。
【０１６７】
製法（ｃ）の出発原料の調製
式ＶＩのキナゾリンは、慣用の方法、例えば、式ＶＩａ：
【０１６８】
【化１９】
2008539217.tif 000021
【０１６９】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４は、必要な場合に任意の官能基が保護されていることを除き、本明細書で既に定義された意義のいずれかを有する］
の化合物を、式ＩＩＩ：
Ａ−ＣＯＯＨ
ＩＩＩ
［式中、Ａは、必要な場合に任意の官能基が保護されていることの除き、本明細書で定義された任意の意義を有し、その後、存在する任意の保護基は慣用に手段により除去される］
のカルボン酸、またはその反応性誘導体と反応させることにより調製することができる。
【０１７０】
式ＶＩａのキナゾリンおよび式ＩＩＩの化合物の反応は、製法（ａ）について上述した条件と類似の条件を使用して行われる。
式ＶＩＩの化合物は、購入により入手可能な化合物であり、またはそれらは文献において既知であり、またはそれらは当該技術分野において知られた標準的手法により調製することができる。
【０１７１】
製法（ｄ）
式ＶＩＩＩの化合物および式ＩＸの化合物の反応は、適宜、式ＩＩｃのキナゾリンおよび式ＩＩｄの化合物の反応について既に述べた条件と類似の条件を使用して行われる。
【０１７２】
製法（ｄ）の出発原料の調製
式ＶＩＩのキナゾリンは、既に述べたように、慣用の手法により得ることができる。
式ＩＸの化合物は、購入により入手可能な化合物であり、またはそれらは文献において既知であり、またはそれらは当該技術分野において知られた標準的手法により調製することができる。
【０１７３】
式Ｉのキナゾリン誘導体は、上記の方法より、遊離塩基の形態で得てもよく、あるいは、塩の形態、例えば、酸付加塩の形態で得てもよい。式Ｉのキナゾリン誘導体の塩から遊離塩基を得ることが望まれる場合、当該塩は、好適な塩基、例えば、アルカリまたはアルカリ土類金属の炭酸塩または水酸化物、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムで処理しても、アンモニアで、例えば、メタノール中７Ｎアンモニアなどのメタノール性アンモニア溶液を使用して処理してもよい。
【０１７４】
上記の製法に使用する保護基は、一般に、問題の基の保護に適切なものとして文献に記載されているかまたは熟練化学者に知られている基のいずれより選択してよく、慣用の方法により導入することができる。保護基は、問題の保護基の除去に適切なものとして文献に記載されているかまたは熟練化学者に知られている任意の簡便な方法によって除去してもよく、そのような方法は、分子中の他所にある基をほとんど妨害せずに保護基の除去を実効するように選択される。
【０１７５】
保護基の具体的な例を便宜上以下に示すが、ここで、例えば、低級アルキルにあるような「低級」はそれが適用される基が、好ましくは１〜４の炭素原子を有することを意味する。これらの例は、網羅的ではないと理解されよう。保護基の除去の方法の具体的な例を以下に示す場合、これらも同様に網羅的ではない。具体的に言及しない保護基の使用と脱保護の方法も、当然ながら、本発明の範囲内にある。
【０１７６】
カルボキシ保護基は、エステルを形成する脂肪族またはアリール脂肪族アルコールの、またはエステルを形成するシラノールの残基であり得る（前記アルコールまたはシラノールは、好ましくは１〜１７の炭素原子を含有する）。カルボキシ保護基の例には、直鎖または分岐鎖（１〜１２Ｃ）アルキル基（例えば、イソプロピル、およびｔｅｒｔ−ブチル）；低級アルコキシ−低級アルキル基（例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、およびイソブトキシメチル）；低級アシルオキシ−低級アルキル基（例えば、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、およびピバロイルオキシメチル）；低級アルコキシカルボニルオキシ−低級アルキル基（例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチル、および１−エトキシカルボニルオキシエチル）；アリール−低級アルキル基（例えば、ベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、ベンズヒドリル、およびフタリジル）；トリ（低級アルキル）シリル基（例えば、トリメチルシリル、およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）；トリ（低級アルキル）シリル−低級アルキル基（例えば、トリメチルシリルエチル）；および（２−６Ｃ）アルケニル基（例えば、アリル）が含まれる。カルボキシル保護基の除去に特に適した方法には、例えば、酸、塩基、金属、または酵素触媒による切断が含まれる。
【０１７７】
ヒドロキシ保護基の例には、低級アルキル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル）、低級アルケニル基（例えば、アリル）；低級アルカノイル基（例えば、アセチル）；低級アルコキシカルボニル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル基（例えば、アリルオキシカルボニル）；アリール−低級アルコキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、および４−ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリ（低級アルキル）シリル（例えば、トリメチルシリル、およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）、およびアリール−低級アルキル（例えば、ベンジル）基が含まれる。
【０１７８】
アミノ保護基の例には、ホルミル、アリール−低級アルキル基（例えば、ベンジル、および置換ベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジル、および２，４−ジメトキシベンジル、およびトリフェニルメチル）；ジ−４−アニシルメチル、およびフリルメチル基；低級アルコキシカルボニル（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル（例えば、アリルオキシカルボニル）；アリール−低級アルコキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、および４−ニトロベンジルオキシカルボニル）；低級アルカノイルオキシアルキル基（例えば、ピバロイルオキシメチル）；トリアルキルシリル（例えば、トリメチルシリル、およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）；アルキリデン（例えば、メチリデン）とベンジリデンおよび置換ベンジリデン基が含まれる。
【０１７９】
ヒドロキシおよびアミノ保護基の除去に特に適した方法には、例えば、２−ニトロベンジルオキシカルボニルなどの基に対する酸、塩基、金属、または酵素触媒による加水分解、ベンジルなどの基に対する水素化、そして２−ニトロベンジルオキシカルボニルなどの基に対する光分解が含まれる。例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基は、トリフルオロ酢酸を使用する酸触媒加水分解によってアミノ基より除去すことができる。
【０１８０】
読者には、反応条件および試薬に関する一般ガイダンスとしては「最新有機化学（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」第４版、Ｊ．Ｍａｒｃｈ著、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（１９９２年刊行）が、そして保護基に関する一般ガイダンスとしては「有機合成の保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」第２版、Ｔ．Ｇｒｅｅｎら監修（ジョン・ウィリー・アンド・サンズ刊行）が参考になる。
【０１８１】
本発明のキナゾリン誘導体中の様々な環置換基の特定のものは、上記に言及する方法に先立って、またはその直後に、標準的な芳香族置換反応によって導入しても、慣用の官能基修飾によって形成してもよいと理解され、それ自体が本発明の製法の側面に含まれる。当該反応および修飾には、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、および置換基の酸化が含まれる。当該手法のための試薬および反応条件は、化学の技術分野でよく知られている。芳香族置換反応の特定の例には、濃硝酸を使用するニトロ基の導入；例えば、ハロゲン化アシルおよびルイス酸（三塩化アルミニウムなど）をフリーデル・クラフツ条件下に使用するアシル基の導入；ハロゲン化アルキルおよびルイス酸（三塩化アルミニウムなど）をフリーデル・クラフツ条件下に使用するアルキル基の導入；およびハロゲノ基の導入が含まれる。
【０１８２】
式Ｉのキナゾリン誘導体の医薬として許容される塩、例えば、酸付加塩が求められるとき、それは、例えば、慣用の手法を使用して、前記キナゾリン誘導体の好適な酸との反応によって入手することができる。
【０１８３】
上記に言及されるように、本発明の化合物の中には、１以上の不斉中心を含有し得て、それ故に立体異性体として存在し得るものがある。立体異性体は、慣用の技術、例えば、クロマトグラフィーまたは分画結晶化を使用して分離することができる。エナンチオマーは、例えば、分画結晶化、分割、またはＨＰＬＣによるラセミ体の分離によって単離することができる。ジアステレオ異性体は、ジアステレオ異性体の異なる物理特性による分離、例えば、分画結晶化、ＨＰＬＣ、またはフラッシュクロマトグラフィーによって単離することができる。あるいは、ラセミ化やエピマー化を引き起こさない条件下でのキラル出発原料からの不斉合成によるか、またはキラル試薬での誘導体化によって、特定の立体異性体を作製してよい。特定の立体異性体を単離するとき、それは、好適には、他の立体異性体を実質的に含まずに単離し、例えば、２０重量％未満、特に１０重量％未満、そしてより特別には５重量％未満の他の立体異性体を含有する。
【０１８４】
式Ｉのキナゾリン誘導体の製造に関連する上記のセクションにおいて、表現「不活性溶媒」は、目的の生成物の収率に悪影響を及ぼすようには、出発原料、試薬、中間体、または生成物と反応することがない溶媒を意味する。
【０１８５】
当業者は、本発明のキナゾリン誘導体を、代わりの、そして場合によってはより簡便なやり方で入手するために、上記に言及した個別の製法工程を異なる順序で実施してよく、および／または、個別の反応を全体経路の異なる段階で実施してもよい（即ち、上記において特定の反応と関連したものとは異なる中間体に対して化学変換を実施してよい）ことを理解されよう。
【０１８６】
上記に記載の方法に使用する特定の中間体は新規であり、本発明のさらなる特徴を形成する。故に、上記に定義されるような式ＩＩ、ＩＶ、ＶＩ、およびＶＩＩＩの化合物より選択される化合物またはその塩が提供される。中間体は、中間体の塩の形態であってもよい。当該塩は、医薬として許容な塩である必要はない。例えば、そのような塩が式Ｉのキナゾリン誘導体の製造において有用であるならば、例えば、中間体を医薬として許容されない塩の形態で製造することが有用であり得る。
【０１８７】
本発明の特定の中間体化合物は、以下から選択される式ＩＩの１以上のキナゾリン誘導体である：
５−［２−（メチルアミノ）エトキシ］−Ｎ−［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］キナゾリン−４−アミン；
５−［２−（メチルアミノ）エトキシ］−Ｎ−［１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−５−［２−（メチルアミノ）エトキシ］キナゾリン−４−アミン；
５−［（１Ｒ）−１−メチル−２−（メチルアミノ）エトキシ］−Ｎ−［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］キナゾリン−４−アミン；および
５−［（Ｒ）−２−（メチルアミノ）プロポキシ］−Ｎ−［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］キナゾリン−４−アミン；
またはそれらの塩。
【０１８８】
生物学的アッセイ
非細胞ベースのタンパク質チロシンキナーゼアッセイ、並びに細胞ベースの増殖アッセイにおいて化合物の阻害活性を評価した後で、異種移植片試験においてそれらのインビボ活性を評価した。
【０１８９】
ａ）タンパク質チロシンキナーゼリン酸化アッセイ
この試験は、チロシン含有ポリペプチド基質のＥＧＦＲ、ｅｒｂＢ２およびｅｒｂＢ４チロシンキナーゼ酵素によるリン酸化を阻害する、試験化合物の能力を測定する。
【０１９０】
ＥＧＦＲ、ｅｒｂＢ２、およびｅｒｂＢ４の組換え細胞内断片（それぞれ、受入れ番号：Ｘ００５８８、Ｘ０３３６３、およびＬ０７８６８）をクローニングして、バキュロウイルス／Ｓｆ２１系において発現させた。氷冷した溶解緩衝液（２０ｍＭ  Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペリジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）ｐＨ７．５、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％グリセロール、１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、１．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭエチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ））＋プロテアーゼ阻害剤での処理によりこれらの細胞より溶解液を調製してから、遠心分離により澄明にした。
【０１９１】
これら組換えタンパク質の構成的なキナーゼ活性を、合成ペプチド（グルタミン酸、アラニン、およびチロシンの６：３：１の比のランダム共重合体より作製される）をリン酸化する能力によって決定した。具体的には、ＭａｘｉｓｏｒｂＴＭ９６ウェル免疫プレートを合成ペプチドでコートした（１００μｌのリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）溶液中０．２μｇのペプチドを４℃で一晩インキュベートした）。プレートを５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）において室温で洗浄し、過剰な非結合の合成ペプチドを除去した。ＥＧＦＲまたはｅｒｂＢ２活性を、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（室温でｐＨ７．４）、それぞれの酵素のＫｍ濃度でのアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）、１０ｍＭ  ＭｎＣｌ２、０．０５ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、０．１ｍＭ  ＤＬ−ジチオトレイトール（ＤＴＴ）、０．０５％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００において、ＤＭＳＯ中の試験化合物（最終濃度：２．５％）とともに、ペプチドコート済みプレートにおける室温で２０分間のインキュベーションによって評価した。アッセイの液体成分の除去により反応を止め、続いてこのプレートをＰＢＳ−Ｔ（リン酸緩衝化生理食塩水＋０．０５％  Ｔｗｅｅｎ２０）で洗浄した。
【０１９２】
この反応の固定化ホスホ−ペプチド産物を免疫学的方法によって検出した。はじめに、マウスにおいて産生した抗ホスホチロシン一次抗体（アップステート・バイオテクノロジー製の４Ｇ１０）により、プレートを室温で９０分間インキュベートした。しっかりと洗浄した後で、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）がコンジュゲートしたヒツジ抗マウス二次抗体（アマーシャム製のＮＸＡ９３１）でプレートを室温で６０分間処理した。さらなる洗浄の後で、２２’−アジノ−ジ［３−エチルベンズチアゾリンスルホネート（６）］二アンモニウム塩結晶（ロッシュ製のＡＢＴＳＴＭ）を基質として使用する比色定量により、プレートの各ウェル中のＨＲＰ活性を測定した。
【０１９３】
発色とそれによる酵素活性の定量は、モレキュラー・デバイス・サーモマックス（Molecular Devices ThermoMax）マイクロプレートリーダーによる４０５ｎｍでの吸光度の測定によって行った。所与の化合物のキナーゼ阻害をＩＣ５０値として表した。これは、このアッセイにおいてリン酸化の５０％阻害を与えるのに必要とされる化合物の濃度の算出によって決定した。陽性（担体＋ＡＴＰ）および陰性（担体−ＡＰＴ）対照の数値よりリン酸化の範囲を算出した。
【０１９４】
ｂ）ＥＧＦＲ推進性のＫＢ細胞増殖アッセイ
このアッセイは、ヒト腫瘍細胞系、ＫＢ（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）より入手）の増殖を阻害する試験化合物の能力を測定する。
【０１９５】
ＫＢ細胞を、３７℃で７．５％ＣＯ２空気インキュベーターにおいて、１０％胎仔ウシ血清、２ｍＭグルタミン、および非必須アミノ酸を含有するダルベッコ改良イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で培養した。トリプシン／エチルアミンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を使用して、ストックフラスコより細胞を採取した。血球計を使用して細胞密度を測定し、トリパンブルー溶液を使用して生存能力を算出した後で、３７℃、７．５％ＣＯ２で、２．５％活性炭処理血清、１ｍＭグルタミン、および非必須アミノ酸を含有するＤＭＥＭにおいて、９６ウェルプレートのウェルにつき１．２５ｘ１０３細胞の密度で細胞を播き、４時間静置した。
【０１９６】
プレートへの接着に続き、ＥＧＦ（最終濃度：１ｎｇ／ｍｌ）を含めるかまたは含めずに、そしてジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（最終０．１％）中の様々な濃度の化合物を含めるかまたは含めないで細胞を処理してから、４日間インキュベートした。このインキュベーション期間に続き、５０μｌの３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）（ストック：５ｍｇ／ｍｌ）の２時間の添加により細胞数を決定した。次いで、ＭＴＴ溶液を吸引により除去し、プレートを穏やかにたたいて乾燥させて、１００μｌのＤＭＳＯの添加により細胞を溶かした。
【０１９７】
モレキュラー・デバイス・サーモマックスのマイクロプレートリーダーを使用して、この可溶化細胞の吸光度を５４０ｎｍで読み取った。増殖の阻害をＩＣ５０値として表した。これは、増殖の５０％阻害を与えるのに必要とされる化合物の濃度の算出によって決定した。陽性（担体＋ＥＧＦ）および陰性（担体−ＥＧＦ）対照の数値より増殖の範囲を算出した。
【０１９８】
ｃ）クローン２４ホスホ−ｅｒｂＢ２細胞アッセイ
この免疫蛍光エンドポイントアッセイは、全長の野生型ｅｒｂＢ２タンパク質を過剰発現する細胞系（以下、「クローン２４」細胞）を得るための標準法を使用して、全長ｅｒｂＢ２遺伝子でＭＣＦ７（乳癌）細胞をトランスフェクトすることによって産生したＭＣＦ７由来細胞系においてｅｒｂＢ２のリン酸化を阻害する試験化合物の能力を測定する。
【０１９９】
クローン２４細胞を増殖培地（１０％胎仔ウシ血清、２ｍＭグルタミン、および１．２ｍｇ／ｍｌ  Ｇ４１８を含有する、フェノールレッドを含まないダルベッコ改良イーグル培地（ＤＭＥＭ））において、７．５％ＣＯ２空気インキュベーター中に３７℃で培養した。ＰＢＳ（リン酸緩衝化生理食塩水（ｐＨ７．４）、ギブコ、番号：１００１０−０１５）中で１回洗浄することによってＴ７５ストックフラスコより細胞を採取して、２ｍｌのトリプシン（１．２５ｍｇ／ｍｌ）／エチルアミンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）（０．８ｍｇ／ｍｌ）溶液を使用して採取した。この細胞を増殖培地に再懸濁させた。血球計を使用して細胞密度を測定して、トリパンブルー溶液を使用して生存度を計算した後で、増殖培地でさらに希釈して、１ｘ１０４細胞／ウェル（１００μｌ中）の密度で、底が澄明な９６ウェルプレート（パッカード、番号６００５１８２）へ播いた。
【０２００】
３日後、増殖培地をウェルから除去し、ｅｒｂＢ阻害化合物を含むかまたは含まない１００μｌのアッセイ培地（フェノールレッドを含まないＤＭＥＭ、２ｍＭグルタミン、１．２ｍｇ／ｍｌ  Ｇ４１８）で置き換えた。プレートをインキュベーターへ４時間戻してから、２０μｌのＰＢＳ中２０％ホルムアルデヒド溶液を各ウェルへ加え、プレートを室温に３０分間放置した。この定着性の溶液をマルチチャネルピペットで除去し、１００μｌのＰＢＳを各ウェルへ加えてからマルチチャネルピペットで除去し、次いで５０μｌのＰＢＳを各ウェルへ加えた。次いで、プレートを密封して、４℃で２週間までの間保存した。
【０２０１】
免疫染色は、室温で実施した。プレート洗浄器を使用して、２００μｌ  ＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ２０（１サシェのＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ乾燥粉末（シグマ、番号Ｐ３５６３）を１Ｌの二重蒸留Ｈ２Ｏへ加えることによって作製する）で１回ウェルを洗浄してから、１００μｌの０．５％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００／ＰＢＳを各ウェルに加えて、細胞を透過性にした。１０分後、プレートを２００μｌ  ＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ２０で洗浄してから、１００μｌの阻止溶液（ＰＢＳ中５％Ｍａｒｖｅｌ乾燥スキムミルク（ネッスル））をウェル毎に加えて、プレートを１５分間インキュベートした。プレート洗浄器での阻止溶液の除去に続き、阻止溶液で１：２５０希釈した、３０μｌのウサギポリクローナル抗ホスホｅｒｂＢ２  ＩｇＧ抗体（エピトープ、ホスホ−Ｔｙｒ１２４８、ＳａｎｔａＣｒｕｚ，番号ＳＣ−１２３５２−Ｒ）を各ウェルへ加えて、２時間インキュベートした。次いで、プレート洗浄器を使用してこの一次抗体溶液をプレート洗浄器を使用してウェルより除去して、続いてプレート洗浄器を使用して、２００μｌ  ＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ２０で２回洗浄した。１００μｌの阻止溶液をセル毎に加え、プレートを１０分間インキュベートした。次いで、阻止溶液で１：７５０希釈した、３０μｌのＡｌｅｘａ−Ｆｌｕｏｒ４８８ヤギ抗ウサギＩｇＧ二次抗体（モレキュラー・プローブス、番号Ａ−１１００８）を各ウェルへ加えた。これ以降は、可能であるときはいつでも、この段階では黒いバッキングテープでシールすることによって、プレートを光曝露より保護した。このプレートを４５分間インキュベートしてから二次抗体溶液をウェルより除去し、続いてプレート洗浄器を使用して、２００μｌ  ＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ２０で３回洗浄した。次いで、１００μｌ  ＰＢＳを各プレートへ加え、１０分間インキュベートしてから、プレート洗浄器を使用して除去した。次いで、５０μｌのＰＢＳを各ウェルへ加え、プレートを黒いバッキングテープで再びシールして、分析の前に４℃で保存した。プレートは免疫染色の完了の６時間以内に分析した。
【０２０２】
レーザースキャニングにより作成される画像の特徴を速やかに定量するために使用し得るプレートリーダーである、Ａｃｕｍｅｎ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（Ａｃｕｍｅｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社）を使用して、各ウェルの蛍光シグナルを測定した。あらかじめ設定された閾値より高い蛍光物体の数を測定するようにこの機器を設定して、これによりｅｒｂＢ２タンパク質のリン酸化状態の測定値を得た。各化合物で得られた蛍光−用量応答データを好適なソフトウェアパッケージ（Ｏｒｉｇｉｎなどの）へ入力して、曲線適合解析を実施した。ｅｒｂＢ２リン酸化の阻害をＩＣ５０値として表した。これは、ｅｒｂＢ２リン酸化シグナルの５０％阻害を与えるのに必要とされる化合物の濃度の計算によって決定した。
【０２０３】
ｄ）インビボＢＴ４７４Ｃ異種移植片アッセイ
このアッセイは、雌性スイス無胸腺マウス（Ａｌｄｅｒｌｅｙ  Ｐａｒｋ，ｎｕ／ｎｕ遺伝型）において異種移植片として増殖するＢＴ−４７４腫瘍細胞系の特定の変異株の増殖を阻害する試験化合物の能力を測定する（Ｂａｓｅｌｇａ，Ｊ．ら、（１９９８年）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第５８巻、第２８２５−２８３１頁）。
【０２０４】
ＢＴ−４７４腫瘍細胞系（ヒト乳癌）はＢａｓｅｌｇａ博士（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏ  Ｒｅｃｅｒｃａ  Ｏｎｃｏｌｏｇｉｃａ、Ｐａｓｅｏ  Ｖａｌｌ  Ｄ’Ｈｅｂｒｏｎ  １１９−１２９、バルセロナ０８０３５、スペイン）から入手した。この細胞系をサブクローニングし、特定の個体群（以下、「ＢＴ４７４Ｃ」と称する）を得た。
【０２０５】
雌性スイス無胸腺（ｎｕ／ｎｕ遺伝型）マウスは、Ａｌｄｅｒｌｅｙ  Ｐａｒｋにおいて陰圧アイソレータ（ＰＦＩシステムズ社）で飼育して管理された。１２時間の明／暗周期の遮蔽施設にマウスを収容し、滅菌済みの食餌および水を任意に提供した。すべての手順は、少なくとも８週齢のマウスに対して実施した。ドナーマウスの後脇腹に動物あたり１００μｌの５０％  Ｍａｔｒｉｇｅｌ入り無血清培地中１ｘ１０７個の新鮮培養細胞を皮下注射することによって、ＢＴ４７４Ｃ腫瘍細胞異種移植片を確立した。細胞移植の前の日のエストラジオールベンゾエート（Ｍｅｓａｌｉｎ、Ｉｎｔｒａｖｅｔ  ＵＫ  ０．２ｍｇ／ｍｌ）の１００μｇ／動物の皮下注射、およびその後の毎週５０μ／動物の追加を動物に補充した。移植から１４日目に、マウスを１０匹の群へ無作為化した後で、０．１ｍｌ／１０ｇ体重で１日１回投与する化合物または担体対照で処理した。式：（長さ×幅）×√（長さ×幅）×（π／６）（ここで、「長さ」は腫瘍を横切る最長の直径であり、「幅」は対応する垂線である）を使用して、両側のノギス測定により、週２回、腫瘍体積を評価した。対照群と処置群について腫瘍体積の平均変化の比較により処置の開始からの増殖阻害を算出し、スチューデントのｔ検定を使用して、２つの群間の統計学的有意差を評価した。
【０２０６】
ｅ）ＢＴ４７４Ｃ細胞増殖アッセイ
ＢＴ４７４Ｃ細胞は、上述のインビボコンピテント細胞のサブクローニングした個体群である。
【０２０７】
ＢＴ４７４Ｃアッセイは、ＭＴＳ（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム、内塩−Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｇ１１１１）終点型細胞増殖アッセイであって、４日間の細胞増殖の阻害のための試験化合物の能力を測定する。増殖培地（１０％胎仔ウシ血清、１０％Ｍ１サプリメント（アストラゼネカ内部で供給）、１％オキサロ酢酸を含有する、フェノールレッドを含まないダルベッコ改良イーグル培地（ＤＭＥＭ））において、７．５％ＣＯ２空気インキュベーター中に３７℃で培養して、細胞を対数期とする。ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水、ｐＨ７．４，Ｇｉｂｃｏ  Ｎｏ．１００１０−０１５）中で一度洗浄することにより、ストックフラスコから細胞を採取し、２ｍｌのトリプシン（１．２５ｍｇ／ｍｌ）／エチルアミンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）（０．８ｍｇ／ｍｌ）溶液を使用して除去する。細胞をアッセイ培地（１０％活性炭／デキストラン処理胎仔ウシ血清、１０％Ｍ１サプリメント、１％オキサロ酢酸を含有する、フェノールレッドを含まないダルベッコ改良イーグル培地（ＤＭＥＭ））中に再懸濁させる。血球計を使用して細胞密度を測定し、トリパンブルー溶液を使用して生存能力を算出した後で、アッセイ培地でさらに希釈し、１×１０４細胞／ウェル（１００μｌ中）の密度で、底が澄明な９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ３５９８）へ播く。１枚の別のプレートを、０日目対称プレートとして機能するように設定する。
【０２０８】
４時間後、薬量応答の形式で連続的に１００％ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ  Ｄ５８７９）で希釈された、試験化合物を含むアッセイ培地を、プレートにわたって３連で加える。０日目プレートをＭＴＳ溶液（テトラゾリウム化合物−フェナジンエトスルフェート（ＰＥＳ−シグマＰ４５４４）／ＰＢＳ中のＭＴＳ粉末から作成）で処理し、２時間インキュベートした後に、１０％ＳＤＳの添加により反応を停止する。スペクトロフォトメーター上で、４９０ｎｍでプレートを測定する。
【０２０９】
アッセイプレートを３７℃で４日間放置し、その後、活性細胞により可溶なホルマザン生成物に変換されるＭＴＳ溶液（上記のとおり）で処理する。２時間プレートをインキュベートした後で、１０％ＳＤＳ（ドデシル硫酸ナトリウム）の添加により反応を停止し、スペクトロフォトメーター上で４９０ｎｍでプレートを測定し、変換した色素の濃度に関する吸収値を得る。
【０２１０】
各化合物について得られる吸収薬量応答データを適切なソフトウェアパッケージ（Ｏｒｉｇｉｎなど）に入力し、曲線適合分析を行う。ＢＴ４７４Ｃ細胞増殖の阻害は、ＩＣ５０値（０日目吸収値より上のｌｏｇ／ｌｉｎプロット−分析データの使用によりＧＩ５０として計算される）として表される。これは、細胞増殖の５０％阻害を与えるために必要な化合物の濃度の計算により決定される。
【０２１１】
ｆ）ｈＥＲＧにコードされたカリウムチャネル阻害アッセイ
ＩｏｎＷｏｒｋｓＴＭＨＴのための細胞培養：
Ｐｅｒｓｓｏｎら（Ｐｅｒｓｓｏｎ、Ｆ．、Ｃａｒｌｓｓｏｎ、Ｌ．、Ｄｕｋｅｒ、Ｇ．，およびＪａｃｏｂｓｏｎ、Ｉ．、「Ｂｌｏｃｋｉｎｇ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ  ｏｆ  ｈＥＲＧ、ｈＮａｖ１．５、ａｎｄ  ｈＫｖＬＱＴ１／ｈｍｉｎＫ  ａｆｔｅｒ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｎｏｖｅｌ  ａｎｔｉ−ａｒｒｈｙｔｈｍｉｃ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ＡＺＤ７００９．」、Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．、第１６巻、第３２９〜３４１頁、２００５年）に記載されたｈＥＲＧ発現チャイニーズハムスター卵巣Ｋ１（ＣＨＯ）細胞を、Ｌ−グルタミン、１０％胎仔ウシ血清（ＦＣＳ）および０．６ｍｇ／ｍｌハイグロマイシン（すべてＳｉｇｍａ）を含むＦ−１２Ｈａｍ培地中で、加湿環境（５％ＣＯ２）、３７℃でセミコンフルエンスまで培養した。使用前に、あらかじめ加温した３ｍｌのＶｅｒｓｅｎｅ  １：５，０００のアリコット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して、単層を洗浄した。この溶液の吸引後に、更なる２ｍｌのＶｅｒｓｅｎｅ  １：５，０００のアリコットと共に、フラスコをインキュベーター内３７℃で６分間インキュベートした。その後、軽くたたいて細胞をフラスコの底から取り外し、カルシウム（０．９ｍＭ）およびマグネシウム（０．５ｍＭ）（ＰＢＳ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含むダルベッコＰＢＳ（１０ｍｌ）をフラスコに加え、１５ｍｌ遠心分離チューブ内に吸引により導入し、その後遠心分離した（５０ｇ、４分間）。上澄み液を廃棄し、ペレットを３ｍｌのＰＢＳ中に軽く再懸濁させた。細胞懸濁液の０．５ｍｌのアリコットを取り出し、トリパンブルー染色排除試験（Ｃｅｄｅｘ；Ｉｎｎｏｖａｔｉｓ）に基づき生存細胞数を決定し、所望の最終細胞濃度にするために細胞再懸濁液の量をＰＢＳで調節した。ＩｏｎＷｏｒｋｓＴＭＨＴの電圧設定を調節するために使用したＣＨＯ−Ｋｖ１．５細胞を保持し、同じ方法での使用のために調製した。
【０２１２】
ＩｏｎＷｏｒｋｓＴＭＨＴ電気生理学：
このデバイスの原理および操作は、Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒら（Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ、Ｋ．、Ｎｅａｇｌｅ、Ｂ．、Ｔｒｅｚｉｓｅ、Ｄ．Ｊ．，およびＷｏｒｌｅｙ、Ｊ．、Ｉｏｎｗｏｒｋｓ  ＨＴ：ａ  ｎｅｗ  ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｐｌａｔｆｏｒｍ、Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｓｃｒｅｅｎ．、第８巻、第５０〜６４頁、２００３年）により記載されている。端的に言えば、当該技術は、２つの分かれた流体チャンバーを分けるように、小孔に細胞を置いて保持するために吸い込みを使用することにより、各ウェルでの記録を行う３８４−ウェルプレート（ＰａｔｃｈＰｌａｔｅＴＭ）に基づいている。一度シールされると、ＰａｔｃｈＰｌａｔｅＴＭの下側の溶液は、アンフォテリシンＢを含むものに変えられる。これにより、各ウェルの孔を覆う細胞膜のパッチは透過性となり、事実上穴が空くことにより、全細胞のパッチクランプ法が行われる。
【０２１３】
ＩｏｎＷｏｒｋｓＴＭＨＴ（Ｅｓｓｅｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓのβ−テスト装置）を室温（〜２１℃）で以下の方法により操作した。“バッファー”ポジションのリザーバーに４ｍｌのＰＢＳを充填し、“細胞”ポジションのリザーバーに上記のＣＨＯ−ｈＥＲＧ細胞懸濁液を充填した。試験する化合物（それらの最終試験濃度の３倍で）を含む９６ウェルプレート（Ｖ−底、Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−ｏｎｅ）を“プレート１”ポジションに置き、ＰａｔｃｈＰｌａｔｅＴＭをＰａｔｃｈＰｌａｔｅＴＭステーションに固定した。各化合物プレートを、１０本の８点濃度−効果曲線の作成を可能とするように１２のカラムに配置し、プレート上の残りの２つのカラムには、アッセイのベースラインを定義するための賦形剤（最終濃度０．３３％のＤＭＳＯ）および１００％阻害レベルを定義するための最大阻害濃度を超える濃度のシサプリド（最終濃度１０μＭ）を入れた。その後、ＩｏｎＷｏｒｋｓＴＭＨＴのフルイディクスヘッド（ｆｌｕｉｄｉｃｓ−ｈｅａｄ、Ｆ−ヘッド）からＰａｔｃｈＰｌａｔｅＴＭの各ウェルに３．５μｌのＰＢＳを加え、その底面を、以下の組成（単位：ｍＭ）を有する“内部”溶液で潅流させた：Ｋ−グルコネート  １００、ＫＣｌ  ４０、ＭｇＣｌ２  ３．２、ＥＧＴＡ  ３およびＨＥＰＥＳ  ５（すべてＳｉｇｍａ）（１０Ｍ  ＫＯＨを使用してｐＨ７．２５−７．３０）。プライミングおよび脱泡後、エレクトロニクスヘッド（Ｅ−ヘッド）をＰａｔｃｈＰｌａｔｅＴＭ上で作動させて、ホールテスト（すなわち、各ウェルに穴が空いているかを確認するために電圧パルスを加える）を行った。その後、Ｆ−ヘッドで上述の細胞懸濁液３．５μｌをＰａｔｃｈＰｌａｔｅＴＭの各ウェルに分注し、各ウェルの穴に細胞が到達して塞ぐまで２００秒待った。この後、各ウェルで得られるシール抵抗（ｓｅａｌ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）を確認するために、Ｅ−ヘッドをＰａｔｃｈＰｌａｔｅＴＭ上で作動させた。次に、ＰａｔｃｈＰｌａｔｅＴＭの底面の溶液を、以下の組成（単位：ｍＭ）を有する“アクセス”溶液に変えた：ＫＣｌ  １４０、ＥＧＴＡ  １、ＭｇＣｌ２  １およびＨＥＰＥＳ  ２０（１０Ｍ  ＫＯＨを使用してｐＨ７．２５−７．３０）および１００μｇ／ｍｌのアンフォテリシンＢ（すべてＳｉｇｍａ）。パッチの穿孔（パッチパーホレーション）を行うために９分待った後に、化合物処理前のｈＥＲＧ電流試験測定値を得るために、ＰａｔｃｈＰｌａｔｅＴＭ４８ウェル同時にＥ−ヘッドを作動させた。その後、ＰａｔｃｈＰｌａｔｅＴＭの４ウェルにＦ−ヘッドで化合物プレートの各ウェルから３．５μｌの溶液を加えた（各ウェルで最終ＤＭＳＯ濃度は０．３３％であった）。これを行うにあたって、任意の化合物のキャリーオーバーによる影響を最小化するために、化合物プレートの最も希釈されたウェルから最も濃度の高いウェルへ移動するようにした。約３分半のインキュベーション後に、Ｅ−ヘッドをＰａｔｃｈＰｌａｔｅＴＭの３８４ウェル全てに作動させて、化合物処理後のｈＥＲＧ電流測定値を得た。この方法では、十分なパーセンテージのウェルで受け入れ判定基準が達成された時（以下を参照）には、非累加的濃度−効果曲線を得ることができ、試験化��物の各濃度の効果は、１〜４の細胞からの記録に基づくこととなる。
【０２１４】
２０秒間の−７０ｍＶの維持、−６０ｍＶへの１６０ｍ秒のステップ（リークの見積もりを得る）、−７０ｍＶへ戻る１００ｍ秒のステップ、＋４０ｍＶへの１秒のステップ、−３０ｍＶへの２秒のステップおよび最後の−７０ｍＶへの５００ｍ秒のステップからなる単回の電圧パルスにより、化合物処理前および処理後のｈＥＲＧ電流を誘発させた。化合物処理前および処理後の電圧パルスの間に膜電位の遮断（ｃｌａｍｐｉｎｇ）はなかった。電圧パルスプロトコルの開始時の＋１０ｍＶステップの間に誘発される電流の見積もりに基づいて、電流はリークを控除した。電流シグナルは２．５ｋＨｚでサンプリングした。
【０２１５】
スキャン前後のｈＥＲＧ電流量は、−７０ｍＶでの最初の維持期間の電流の４０ｍ秒平均を取り（ベースライン電流）、これをテール電流応答のピークから控除することにより、ＩｏｎＷｏｒｋｓＴＭＨＴソフトウェアによりリークを控除した出力記録から自動的に測定した。各ウェルで誘発される電流の受け入れ判定基準は、スキャン前シール抵抗＞６０ＭΩ、スキャン前ｈＥＲＧテール電流振幅＞１５０ｐＡ；スキャン後シール抵抗＞６０ＭΩである。ｈＥＲＧ電流の阻害度は、スキャン後ｈＥＲＧ電流を各ウェルのそれぞれのスキャン前ｈＥＲＧ電流で割って評価した。
【０２１６】
予期したとおり、構造変化に伴って、式Ｉのキナゾリン誘導体の薬理学的特性は変動したが、一般に、式Ｉのキナゾリン誘導体が有する活性は、１以上の上述の試験（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）および（ｅ）において、以下の濃度または薬量で示された：
試験（ａ）：−  例えば、０．００１−１μＭの範囲のＩＣ５０；
試験（ｂ）：−  例えば、０．００１−５μＭの範囲のＩＣ５０；
試験（ｃ）：−  例えば、０．００１−５μＭの範囲のＩＣ５０；
試験（ｄ）：−  例えば、１−２００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の活性；
試験（ｅ）：−  例えば、０．００１−１μＭの範囲のＩＣ５０；
本発明の試験したキナゾリン誘導体の有効薬量では、試験（ｄ）で生理学的に許容できない毒性は観察されなかった。試験（ｆ）は、標的とｈＥＲＧ活性の間の安全マージンを示し、ｈＥＲＧチャネルの阻害に起因する不整脈が起こりそうにないことを示唆している。したがって、本明細書で既に定義した式Ｉのキナゾリン誘導体、または医薬として許容なその塩を以下に定義する薬量の範囲で投与した場合、有害な毒性面の影響は予想されない。
【０２１７】
例示として、表Ａに本発明の代表的化合物の活性を示す。表Ａの第２欄は、ＥＧＦＲチロシンキナーゼタンパク質リン酸化の阻害についての試験（ａ）からのＩＣ５０データを示し；第３欄は、ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼタンパク質リン酸化の阻害についての試験（ａ）からのＩＣ５０データを示し；および第４欄は、上述の試験（ｃ）でのＭＣＦ７由来細胞系におけるｅｒｂＢ２のリン酸化の阻害についてのＩＣ５０データを示す：
【０２１８】
【表１】
2008539217.tif 000022
【０２１９】
本発明のさらなる側面によれば、上記に定義される式Ｉのキナゾリン誘導体または医薬として許容なその塩を、医薬として許容な希釈剤または担体とともに含む医薬組成物が提供される。
【０２２０】
本発明の組成物は、経口使用（例えば、錠剤、トローチ剤、硬もしくは軟カプセル剤、水性または油性の懸濁液剤、乳剤、分散性の散剤または顆粒剤、シロップ剤、またはエリキシル剤として）、局所使用（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、または水性もしくは油性の溶液剤もしくは懸濁液剤として）、吸入による投与（例えば、微砕性散剤または液体エアロゾル剤として）、通気による投与（例えば、微砕性散剤として）、または腸管外投与（例えば、静脈内、皮下、または筋肉内投薬用の無菌の水性または油性溶液剤として、または直腸投薬用の坐剤として）に適した形態であってよい。
【０２２１】
本発明の組成物は、当該技術分野でよく知られた慣用の医薬賦形剤を使用する慣用の手法により得ることができる。したがって、経口使用に企図される組成物は、例えば、１以上の着色剤、甘味剤、香味剤、および／または保存剤を含有してよい。
【０２２２】
単一剤形を製造するために１以上の賦形剤と組み合わせる活性成分の量は、治療される対象と具体的な投与経路に依存して必然的に変動する。例えば、ヒトへの経口投与を企図する製剤は、全組成物の約５〜約９８重量％へ変動し得る適当で便宜的な量の賦形剤と調合されて、例えば０．５ｍｇ〜０．５ｇ（より適切には、０．５〜１００ｍｇ、例えば１〜３０ｍｇ）の活性薬剤を概して含有する。
【０２２３】
式Ｉのキナゾリン誘導体の治療または予防の目的での用量のサイズは、当然ながら、よく知られた医学の諸原理に従って、状態の特質および重篤性、動物または患者の年齢および性別、および投与の経路により変動するものである。
【０２２４】
式Ｉのキナゾリン誘導体を治療または予防の目的に使用する場合、それは、分割量で求められるならば、例えば０．１ｍｇ／ｋｇ〜７５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の１日用量が服用されるように概して投与される。一般に、非経口経路が利用される場合は、より低い用量が投与される。従って、例えば、静脈内投与では、例えば０．１ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量が概して使用される。同様に、吸入による投与では、例えば０．０５ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量が使用される。しかしながら、特に錠剤の形態での、経口投与が好ましい。典型的には、単位剤形は約０．５ｍｇ〜０．５ｇの本発明の化合物を含有する。
【０２２５】
我々は、本発明の化合物が抗癌特性などの抗増殖特性を保有することを見出したが、これは、そのｅｒｂＢ、特にＥＧＦ、そしてより特別にはｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの阻害活性より生じると考えられている。さらに、本発明によるキナゾリン誘導体のあるものは、ＥＧＦＲチロシンキナーゼなどの他のチロシンキナーゼ酵素に対してよりも、ｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼに対する実質的に優れた効力を保有する。こうしたキナゾリン誘導体は、ｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼに対する十分な効力を保有するので、ＥＧＦＲなどの他のチロシンキナーゼ酵素に対してほとんど、または有意により低い活性しか示さない一方で、ｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼを阻害するのに十分な量で使用することができる。こうしたキナゾリン誘導体は、ｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの選択的な阻害に有用である可能性があり、例えばｅｒｂＢ２推進性の腫瘍の有効な処置に有用である可能性がある。
【０２２６】
したがって、本発明のキナゾリン誘導体は、ｅｒｂＢ、特にｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼ単独でまたはそれに一部仲介される疾患または医学的状態の治療に有用であることが期待される。すなわち、当該キナゾリン誘導体は、ｅｒｂＢ、特にｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼ阻害効果をそのような処置の必要な温血動物においてもたらすために使用することができる。このように、本発明のキナゾリン誘導体は、ｅｒｂＢ、特にｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの阻害を特徴とする、悪性細胞の処置のための方法を提供する。特に、本発明のキナゾリン誘導体は、ｅｒｂＢ、特にｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの阻害単独でまたはそれに一部仲介される抗増殖、および／またはアポトーシス促進、および／または抗浸潤の効果をもたらすために使用することができる。特に、本発明のキナゾリン誘導体は、これら腫瘍細胞の増殖および生存を推進するシグナル伝達工程に関与している、ｅｒｂＢ、特にｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの阻害に感受性がある腫瘍の予防または治療に有用であることが期待される。したがって、本発明の化合物は、抗増殖効果をもたらすことによっていくつかの過剰増殖性障害の治療および／または予防に有用であると期待される。これらの障害には、例えば、乾癬、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、アテローム性動脈硬化症および再狭窄、および、特にｅｒｂＢ、より特別にはｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼ推進性の腫瘍が含まれる。こうした良性または悪性の腫瘍はどの組織にも影響を及ぼす場合があり、白血病、多発性骨髄腫またはリンパ腫などの非充実性腫瘍と、さらに充実性腫瘍、例えば、胆管、骨、膀胱、脳／ＣＮＳ、乳房、結直腸、頚部、子宮内膜、胃、頭頚部、肝臓、肺、筋肉、神経細胞、食道、卵巣、膵臓、胸膜／腹膜、前立腺、腎臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、および外陰部の腫瘍が含まれる。
【０２２７】
本発明のこの側面によれば、医薬品としての使用のための、式Ｉのキナゾリン誘導体または医薬として許容なその塩が提供される。
したがって、本発明のこの側面によれば、ヒトなどの温血動物における抗増殖効果の産生に使用の医薬品の製造における、上記に定義される式Ｉのキナゾリン誘導体または医薬として許容なその塩の使用が提供される。
【０２２８】
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、ヒトなどの温血動物において抗増殖効果を産生する方法であって、上記に定義される式Ｉのキナゾリン誘導体または医薬として許容なその塩の有効量をそのような治療の必要な前記動物へ投与することを含む前記方法が提供される。
【０２２９】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物における抗増殖効果の産生に使用する、式Ｉのキナゾリン誘導体または医薬として許容なその塩が提供される。
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物においてｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼを阻害することによって単独でまたは一部産生される抗増殖効果の産生に使用の医薬品の製造における、上記に定義される式Ｉのキナゾリン誘導体または医薬として許容なその塩の使用が提供される。
【０２３０】
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、ヒトなどの温血動物においてｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼを阻害することによって単独でまたは一部産生される抗増殖効果を産生する方法であって、上記に定義される式Ｉのキナゾリン誘導体または医薬として許容なその塩の有効量をそのような治療の必要な前記動物へ投与することを含む前記方法が提供される。
【０２３１】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物においてｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼを阻害することによって単独でまたは一部産生される抗増殖効果の産生において使用するための、式Ｉのキナゾリン誘導体または医薬として許容なその塩が提供される。
【０２３２】
本発明のさらなる側面によれば、ｅｒｂＢ、特にｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼ単独でまたはそれに一部仲介される疾患または医学的状態（例えば、本明細書に言及されるような癌）の処置に使用の医薬品の製造における、上記に定義される式Ｉのキナゾリン誘導体または医薬として許容なその塩の使用が提供される。
【０２３３】
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、ヒトなどの温血動物においてｅｒｂＢ、特にｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼ単独でまたはそれに一部仲介される疾患または医学的状態（例えば、本明細書に言及されるような癌）の処置方法であって、上記に定義される式Ｉのキナゾリン誘導体または医薬として許容なその塩の有効量をそのような治療の必要な前記動物へ投与することを含む前記方法が提供される。
【０２３４】
本発明のさらなる側面によれば、ｅｒｂＢ、特にｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼ単独でまたはそれに一部仲介される疾患または医学的状態（例えば、本明細書に言及されるような癌）の治療において使用する、式Ｉのキナゾリン誘導体または医薬として許容なその塩が提供される。
【０２３５】
本発明のさらなる側面によれば、腫瘍細胞の増殖をもたらすシグナル伝達工程に関与する１以上のｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼ（ＥＧＦおよび／またはｅｒｂＢ２および／またはｅｒｂＢ４（とりわけｅｒｂＢ２）受容体チロシンキナーゼなど）の阻害に感受性がある腫瘍の予防または治療に使用の医薬品の製造における、上記に定義される式Ｉのキナゾリン誘導体または医薬として許容なその塩の使用が提供される。
【０２３６】
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、ヒトなどの温血動物において腫瘍細胞の増殖および／または生存をもたらすシグナル伝達工程に関与する１以上のｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼ（ＥＧＦおよび／またはｅｒｂＢ２および／またはｅｒｂＢ４（とりわけｅｒｂＢ２）受容体チロシンキナーゼなど）の阻害に感受性がある腫瘍の予防または治療の方法であって、上記に定義される式Ｉのキナゾリン誘導体または医薬として許容なその塩の有効量をそのような治療の必要な前記動物へ投与することを含む前記方法が提供される。
【０２３７】
本発明のさらなる側面によれば、腫瘍細胞の増殖および／または生存をもたらすシグナル伝達工程に関与する１以上のｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼ（ＥＧＦおよび／またはｅｒｂＢ２および／またはｅｒｂＢ４（とりわけｅｒｂＢ２）受容体チロシンキナーゼなど）の阻害に感受性がある腫瘍の予防または治療において使用するための、式Ｉのキナゾリン誘導体または医薬として許容なその塩が提供される。
【０２３８】
本発明のさらなる側面によれば、ＥＧＦおよび／またはｅｒｂＢ２および／またはｅｒｂＢ４（とりわけｅｒｂＢ２）受容体チロシンキナーゼ阻害効果を提供することに使用の医薬品の製造における、上記に定義される式Ｉのキナゾリン誘導体または医薬として許容なその塩の使用が提供される。
【０２３９】
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、ヒトなどの温血動物においてＥＧＦおよび／またはｅｒｂＢ２および／またはｅｒｂＢ４（とりわけｅｒｂＢ２）受容体チロシンキナーゼ阻害効果を提供する方法であって、上記に定義される式Ｉのキナゾリン誘導体または医薬として許容なその塩の有効量をそのような治療の必要な前記動物へ投与することを含む前記方法が提供される。
【０２４０】
本発明のさらなる側面によれば、ＥＧＦおよび／またはｅｒｂＢ２および／またはｅｒｂＢ４（とりわけｅｒｂＢ２）受容体チロシンキナーゼ阻害効果を提供することに使用する、式Ｉのキナゾリン誘導体または医薬として許容なその塩が提供される。
【０２４１】
本発明のさらなる側面によれば、選択的ｅｒｂＢ２キナーゼ阻害効果を提供することに使用の医薬品の製造における、上記に定義される式Ｉのキナゾリン誘導体または医薬として許容なその塩の使用が提供される。
【０２４２】
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、ヒトなどの温血動物において選択的ｅｒｂＢ２キナーゼ阻害効果を提供する方法であって、上記に定義される式Ｉのキナゾリン誘導体または医薬として許容なその塩の有効量をそのような治療の必要な前記動物へ投与することを含む前記方法が提供される。
【０２４３】
本発明のさらなる側面によれば、選択的ｅｒｂＢ２キナーゼ阻害効果を提供することに使用する、式Ｉのキナゾリン誘導体または医薬として許容なその塩が提供される。
「選択的ｅｒｂＢ２キナーゼ阻害効果」は、式Ｉのキナゾリン誘導体が、他のキナーゼに対してよりもｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼに対してより強力であることを意味する。特に、本発明による化合物の中には、他のｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼなどの他のチロシンキナーゼ、特にＥＧＦＲチロシンキナーゼに対してよりもｅｒｂＢ２受容体キナーゼに対してより強力なものがある。例えば、本発明による選択的ｅｒｂＢ２キナーゼ阻害剤は、好適なアッセイにおける相対ＩＣ５０値｛例えば、上記に記載されるような所与の試験化合物について、クローン２４ホスホ−ｅｒｂＢ２細胞アッセイからのＩＣ５０値（細胞におけるｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害活性の指標）をＫＢ細胞アッセイからのＩＣ５０（細胞におけるＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害活性の指標）と比較することによる｝より決定されるように、ＥＧＦＲチロシンキナーゼに対してよりもｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼに対して、少なくとも５倍、好ましくは少なくとも１０倍強力である。
【０２４４】
本発明のさらなる側面によれば、癌（例えば、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、胆管、骨、膀胱、脳／ＣＮＳ、乳房、結直腸、頚部、子宮内膜、胃、頭頚部、肝臓、肺、筋肉、神経細胞、食道、卵巣、膵臓、胸膜／腹膜、前立腺、腎臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、および外陰部の癌より選択される癌）の処置に使用の医薬品の製造における、上記に定義される式Ｉのキナゾリン誘導体または医薬として許容なその塩の使用が提供される。
【０２４５】
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、癌（例えば、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、胆管、骨、膀胱、脳／ＣＮＳ、乳房、結直腸、頚部、子宮内膜、胃、頭頚部、肝臓、肺、筋肉、神経細胞、食道、卵巣、膵臓、胸膜／腹膜、前立腺、腎臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、および外陰部の癌より選択される癌）をそのような処置の必要なヒトなどの温血動物において処置する方法であって、上記に定義される式Ｉのキナゾリン誘導体または医薬として許容なその塩の有効量を前記動物へ投与することを含む前記方法が提供される。
【０２４６】
本発明のさらなる側面によれば、癌（例えば、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、胆管、骨、膀胱、脳／ＣＮＳ、乳房、結直腸、頚部、子宮内膜、胃、頭頚部、肝臓、肺、筋肉、神経細胞、食道、卵巣、膵臓、胸膜／腹膜、前立腺、腎臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、および外陰部の癌より選択される癌）の処置において使用する、式Ｉのキナゾリン誘導体または医薬として許容なその塩が提供される。
【０２４７】
上記のように、特定の疾患の療法的または予防的処置に必要とされる用量のサイズは、とりわけ、処置される対象、投与の経路、および処置する疾患の重症度に依存して必然的に変動するものである。
【０２４８】
本発明のキナゾリン誘導体はプロドラッグの形態で投与されてもよく、当該用語により、ヒトなどの温血動物において分解し、本発明のキナゾリン誘導体を放出する化合物を意図する。プロドラッグは、本発明のキナゾリン誘導体の物理特性および／または薬物動態特性を変えるために使用されてもよい。プロドラッグは、本発明のキナゾリン誘導体が特性修飾基を結合させることができる好適な基または置換基を含む場合に形成することができる。プロドラッグの例としては、式Ｉのキナゾリン誘導体のヒドロキシ基で形成することができるインビボで開裂可能なエステル誘導体、および式Ｉのキナゾリン誘導体のアミノ基で形成することができるインビボで開裂可能なアミド誘導体が挙げられる。
【０２４９】
したがって、本発明には、有機合成により作製可能で、そのプロドラッグの開裂によりヒトまたは動物の体内で作製可能な場合は、上記に定義される式Ｉの前記キナゾリン誘導体が含まれる。したがって、本発明には、有機合成的手段により製造される式Ｉの前記キナゾリン誘導体が含まれ、および、合成的に製造されるキナゾリン誘導体または代謝的に製造されるキナゾリン誘導体でありうる式Ｉのキナゾリン誘導体である前駆化合物の代謝によりヒトまたは動物の体内で製造される前記キナゾリン誘導体が含まれる。
【０２５０】
式Ｉのキナゾリン誘導体の医薬として許容される好適なプロドラッグは、望ましくない薬理活性なしで、かつ過度の毒性なしでヒトまたは動物の生体に投与するために適切な、合理的な医療上の判断に基づくものである。
【０２５１】
プロドラッグの種々の形態は、例えば以下の文献に記載されている：−
ａ）Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、第４２巻、第３０９〜３９６頁、Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒら編集（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、１９８５年）；
ｂ）Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集、（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年）；
ｃ）Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−ＬａｒｓｅｎおよびＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集、第５章「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ」、Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集、第１１３〜１９１頁（１９９１年）；
ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、第８巻、第１〜３８頁（１９９２年）；および
ｅ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第７７巻、第２８５頁（１９８８年）。
【０２５２】
上記に定義される抗増殖処置は、単独療法として適用しても、本発明の化合物に加えて、慣用的な外科または放射線療法、または化学療法を伴ってもよい。そのような化学療法には、以下の抗腫瘍剤カテゴリーの１以上が含まれてもよい：
（ｉ）アルキル化剤（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾラミドおよびニトロソ尿素）；代謝拮抗剤（例えば、ゲムシタビン、および５−フルオロウラシルおよびテガフールといったフルオロピリミジン類、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシドのような抗葉酸剤、およびヒドロキシ尿素）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシンのようなアントラサイクリン類、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシン）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイドと、タキソールおよびタキソテールのようなタキソイド類、およびポロキナーゼ阻害剤）；およびトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカンおよびカンプトテシン）などの、医科腫瘍学において使用されるその他の抗増殖／抗新生物薬とその組合せ；
（ｉｉ）抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン）、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、および酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリン、およびブセレリン）、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、およびエキセメスタン）、並びにフィナステリドなどの５α−レダクターゼの阻害剤といった、細胞増殖抑止剤；
（ｉｉｉ）癌細胞浸潤を阻害する薬剤（例えば、４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０；国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１）およびＮ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ｝チアゾール−５−カルボキサミド（ダサチニブ、ＢＭＳ−３５４８２５；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００４年、第４７巻、第６６５８−６６６１頁）のようなｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤、およびマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、ウロキナーゼプラスミノゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤、またはヘパラナーゼの抗体）；
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤、例えば、そのような阻害剤には、増殖因子抗体および増殖因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂＢ２抗体のトラスツズマブ［ＨｅｒｃｅｐｔｉｎＴＭ］と抗ｅｒｂＢ１抗体のセツキシマブ［エルビタックス、Ｃ２２５］）が含まれ；またそのような阻害剤には、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）、および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３）などのＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、ラパチニブなどのｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、イマチニブなどの血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、セリン／トレオニンキナーゼの阻害剤（例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤などのＲａｓ／Ｒａｆシグナル阻害剤（例えば、ソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６）））、ＭＥＫおよび／またはＡＫＴキナーゼを介する細胞シグナルの阻害剤、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、ｃ−ｋｉｔ阻害剤、ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＩＧＦ受容体（インスリン様増殖因子）キナーゼ阻害剤；オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＡＺＤ１１５２、ＰＨ７３９３５８、ＶＸ−６８０、ＭＬＮ８０５４、Ｒ７６３、ＭＰ２３５、ＭＰ５２９、ＶＸ−５２８およびＡＸ３９４５９）、およびＣＤＫ２および／またはＣＤＫ４阻害剤などのシクリン依存キナーゼ阻害剤が含まれる；
（ｖ）血管内皮増殖因子の効果を阻害するものなどの抗血管新生剤（例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体のベバシズマブ［ＡｖａｓｔｉｎＴＭ］、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（ＺＤ６４７４；ＷＯ０１／３２６５１の実施例２）、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；ＷＯ００／４７２１２の実施例２４０）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７；ＷＯ９８／３５９８５）およびＳＵ１１２４８（スニチニブ；ＷＯ０１／６０８１４）などのＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６およびＷＯ９８／１３３５４に開示されるような化合物、ならびに別のメカニズムにより作用する化合物（例えば、リノミド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤およびアンジオスタチン））；
（ｖｉ）コンブレタスタチンＡ４および国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４およびＷＯ０２／０８２１３号に開示される化合物などの血管傷害剤；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、例えば、ＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンスなどの、上記に列挙される標的を指向するもの；
（ｖｉｉｉ）例えば、異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２などの異常遺伝子を置換するアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、または細菌の窒素レダクターゼ酵素を使用するものなどのＧＤＥＰＴ（遺伝子指向型酵素プロドラッグ療法）アプローチ、および、多剤耐性遺伝子治療などの、化学療法または放射線療法への患者耐性を高めるアプローチが含まれる、遺伝子治療アプローチ；
（ｉｘ）例えば、インターロイキン２、インターロイキン４、または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインでのトランスフェクションなどの、患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるためのエクスビボおよびインビボアプローチ、Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた樹状細胞などのトランスフェクトされた免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた腫瘍細胞系を使用するアプローチ、および抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチが含まれる、免疫療法アプローチ。
【０２５３】
こうした併用処置は、処置の個別成分の同時、連続、または別々の投薬により行うことができる。そのような組合せ製品は、上記に記載される投与量範囲内にある本発明のキナゾリン誘導体と、承認された投与量範囲内にある他の医薬活性薬剤を利用する。
【０２５４】
本発明のこの側面によれば、癌の併用処置のための、上記に定義される式Ｉのキナゾリン誘導体と上記に定義される追加の抗腫瘍剤を含んでなる医薬製品が提供される。
式Ｉの化合物は、（ヒトが含まれる）温血動物における使用のための治療薬剤として主に有用であるが、それらはまた、ｅｒｂＢ受容体チロシンタンパク質キナーゼの効果を阻害することが求められる場合はいつでも有用である。したがって、それらは、新たな生物学的試験の開発と新たな薬理学的薬剤の探索における使用のための薬理学的標準品として有用である。
【０２５５】
これから本発明を以下の非限定的な実施例により例示するが、ここでは、他に述べなければ：
（ｉ）温度はセルシウス度（℃）で示し；操作は、室温または周囲温度で、即ち１８〜２５℃の範囲の温度で行った。
【０２５６】
（ｉｉ）有機溶液は無水硫酸マグネシウムで乾燥させた；溶媒のエバポレーション（濃縮、留去）は、６０℃までの浴温で、減圧（６００〜４０００パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）下でロータリーエバポレーターを使用して行った。
【０２５７】
（ｉｉｉ）クロマトグラフィーは、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを意味する；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルプレートで行った。
（ｉｖ）全般に、反応の経過は、ＴＬＣおよび／または分析用ＬＣ−ＭＳにより追跡し、反応時間は例示のためだけに示す。
【０２５８】
（ｖ）最終生成物は、満足すべきプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルおよび／または質量スペクトルデータを示した。
（ｖｉ）収率は例示のためだけに示し、必ずしも入念なプロセス開発により得ることができるものではない；より多くの原料が必要とされる場合、製造を繰り返した。
【０２５９】
（ｖｉｉ）ＮＭＲデータは、示す場合、主要な特徴的プロトンについてデルタ値の形式で、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で示し、他に示さなければ、パーデューテリオ（perdeuterio）ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）を溶媒として使用して３００ＭＨｚで決定した；以下の略号を使用した：ｓ，一重項；ｄ，二重項；ｔ，三重項；ｑ，四重項；ｍ，多重項；ｂ，ブロード。
【０２６０】
（ｖｉｉｉ）化学記号はその通常の意味を有する；ＳＩ単位および記号を使用する。
（ｉｘ）溶媒比率は、容量：容量（ｖ／ｖ）条件で示す。
（ｘ）質量スペクトルは、直接曝露プローブを使用する化学イオン化（ＣＩ）モードにおいて７０電子ボルトの電子エネルギーで実施し；ここでは、示したイオン化を電子衝撃（ＥＩ）、高速原子衝突（ＦＡＢ）、またはエレクトロスプレー（ＥＳＰ）により行った；ｍ／ｚの値を示す；全般に、親の質量を示すオンのみを報告する；そして、他に述べなければ、引用する質量イオンは、（ＭＨ）＋であり、これはプロトン化した質量イオンを意味する；Ｍ＋は、電子の損失により産生される質量イオンを意味する；Ｍ−Ｈ＋は、プロトンの損失により産生される質量イオンを意味する。
【０２６１】
（ｘｉ）他に述べなければ、不斉に置換された炭素および／またはイオウ原子を含有する化合物は、分割しなかった。
（ｘｉｉ）ある合成が先の実施例の記載に類似しているとして記載される場合、使用する量は、先の実施例に使用した量に対するミリモル比と同じである；
（ｘｉｉｉ）マイクロ波反応は、いずれもＣＥＭ  ＤｉｓｃｏｖｅｒＴＭマイクロ波合成機で行った；
（ｘｉｖ）分取用高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、以下の条件を使用して、Ｇｉｌｓｏｎの機器で実施した：
カラム：      ２１ｍｍ×１０ｃｍ  Ｈｉｃｈｒｏｍ  ＲＰＢ
溶媒Ａ：      水＋０．１％トリフルオロ酢酸
溶媒Ｂ：      アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸
流速：        １８ｍｌ／分
作動時間：    １５分＋５〜９５％  Ｂの１０分勾配
波長：        ２５４ｎｍ，帯域幅１０ｎｍ
注入量：      ２．０〜４．０ｍｌ；および
（ｘｖ）以下の略号を使用した：
ＨＡＴＵ      Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩；および
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン；
ＤＭＦ        Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＤＭＡ        Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
ＤＣＭ        ジクロロメタン；
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド；
ＩＰＡ        イソプロピルアルコール；
エーテル      ジエチルエーテル；および
ＴＦＡ        トリフルオロ酢酸。
【０２６２】
実施例１
２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］エチル｝アセトアミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の５−［２−（メチルアミノ）エトキシ］−Ｎ−［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］キナゾリン−４−アミン（３００ｍｇ、０．７１ｍＭ）およびトリエチルアミン（１０７ｍｇ、１．０７ｍＭ）の撹拌中の溶液に、０〜４℃で、アセトキシアセチルクロリド（１０６ｍｇ、０．７８ｍＭ）を滴下して加えた。溶液を周囲温度まで昇温し、３０分間攪拌した。溶液をＤＣＭで希釈し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ガム状となるまで濃縮した。ガム状物を７．０Ｍ  ＮＨ３／メタノール（１０ｍｌ）およびＤＣＭ（１０ｍｌ）の混合液に溶解させ、４８時間攪拌した。溶媒を留去し、表題化合物をエタノールから再結晶させた（２７５ｍｇ、８０％）；ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、３７３°Ｋ）３．０１（ｓ、３Ｈ）、３．９６（ｔ、２Ｈ）、４．０９（ｍ、３Ｈ）、４．５５（ｔ、２Ｈ）、５．７５（ｓ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、２Ｈ）、７．７３（ｍ、２Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、１Ｈ）、９．３３（ｓ、１Ｈ）；質量スペクトルＭＨ＋４８４。
【０２６３】
出発原料として使用した５−［２−（メチルアミノ）エトキシ］−Ｎ−［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］キナゾリン−４−アミンは、以下のように調製した：
チオニルクロリド（１０ｍｌ）中の５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１．６４ｇ）の懸濁液中に、ＤＭＦ（０．２ｍｌ）を加え、混合物を８０℃で６時間加熱撹拌した。エバポレーションで揮発性の物質を除去し、残渣をトルエン（２０ｍｌ）で共沸した。激しく撹拌した飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍｌ）、砕いた氷（５０ｇ）およびＤＣＭ（５０ｍｌ）の混合物に、得られた固体を温度を５℃未満に保ちながら少しずつ加えた。有機相を分離し、乾燥し、濃縮して、４−クロロ−５−フルオロキナゾリン（１．８２ｇ、９９％）を固体として得て、これを更なる精製なしに使用した；ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）７．３５−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．８５−７．９５（ｍ、２Ｈ）、９．０（ｓ、１Ｈ）。
【０２６４】
イソプロパノール（３００ｍｌ）中の４−クロロ−５−フルオロキナゾリン（１０．９５ｇ、６０ｍＭ）および５−アミノインダゾール（７．９８ｇ、６０ｍＭ）の撹拌中の部分的溶液を３時間加熱還流した。周囲温度まで冷却して、生成物の塩酸塩を濾別し、イソプロパノールおよびエーテルで洗浄した。塩を水（４００ｍｌ）およびエタノール（１００ｍｌ）の混合液中で加熱し、この部分的溶液をアンモニア水溶液で塩基性化した。析出した５−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イルキナゾリン−４−アミンを濾別し、水で洗浄した（１４．９１ｇ、８９％）；ＮＭＲスペクトル７．４２（ｄｄ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．８３（ｍ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、２Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、９．２０（ｄ、１Ｈ）、１３．０５（ｓ、１Ｈ）；質量スペクトルＭＨ＋２８０。
【０２６５】
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物、１．０１ｇ、２５．２Ｍｍ）を、撹拌中のＤＭＦ（６０ｍｌ）中の５−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イルキナゾリン−４−アミン（３．３５ｇ、１２ｍＭ）および２−ピコリルクロリド塩酸塩（２．０７ｇ、１２．６ｍＭ）の部分的溶液に少しずつ加えた。少し冷却して、反応混合物を周囲温度に保持し、その後１８時間攪拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液（５ｍｌ）を加えて反応混合物をクエンチし、高度の減圧下で濃縮した。残渣を２．５Ｍ  ＮａＯＨ水溶液およびＤＣＭ間で分配し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。その後、有機相をクロマトグラフィー（５％メタノール／酢酸エチル）により精製し、エーテルで摩砕することにより結晶化させ、５−フルオロ−Ｎ−［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］キナゾリン−４−アミン（１．８ｇ、４１％）を得た；ＮＭＲスペクトル５．７５（ｓ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、１Ｈ）、７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、１Ｈ）、７．５４−７．７５（ｍ、４Ｈ）、７．８４（ｑ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、２Ｈ）、８．５０（ｍ、２Ｈ）、９．２３（ｄ、１Ｈ）；質量スペクトルＭＨ＋３７１。
【０２６６】
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物、１００ｍｇ、２．５ｍＭ）を、撹拌中の乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中で懸濁化させ、２−（メチルアミノ）−エタノール（１８８ｍｇ、２．５ｍＭ）を滴下して加えた。５〜１０分間撹拌後、５−フルオロ−Ｎ−［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］キナゾリン−４−アミン（３７０ｍｇ、１．０ｍＭ）を加え、混合物をマイクロウェーブリアクター中で１５分間１３０℃で加熱した。塩化アンモニウムの飽和水溶液（１ｍｌ）を加えて反応混合物をクエンチし、２．５Ｍ  ＮａＯＨ水溶液およびＤＣＭ間で分配させた。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ガム状まで濃縮し、これをアセトニトリルで摩砕して容易に結晶化させて、５−［２−（メチルアミノ）エトキシ］−Ｎ−［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］キナゾリン−４−アミン（３３２ｍｇ、７４％）を得た；ＮＭＲスペクトル２．１７（ｂｓ、１Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、３．０３（ｔ、２Ｈ）、４．３５（ｔ、２Ｈ）、５．７４（ｓ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．６９（ｍ、４Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｍ、２Ｈ）、１０．６８（ｓ、１Ｈ）；質量スペクトルＭＨ＋４２６。
【０２６７】
実施例２
２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］エチル｝アセトアミド
５−［２−（メチルアミノ）エトキシ］−Ｎ−［１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］キナゾリン−４−アミンおよびアセトキシアセチルクロリドを出発原料として使用して、実施例１に記載した手法を繰り返した。脱保護は、７．０Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ、ＤＣＭ、ＤＭＦの混合物中で５日間室温で撹拌することにより行った。得られた溶液を濃縮し、表題の化合物をエタノールから３４％の収率で結晶化させた；ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、３７３°Ｋ）３．００（ｓ＋ｂｓ、４Ｈ）、３．９４（ｔ、２Ｈ）、４．０７（ｓ、２Ｈ）、４．５３（ｔ、２Ｈ）、５．７８（ｓ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、１Ｈ）、７．６９（ｍ、２Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、９．００（ｓ、１Ｈ）、９．８６（ｓ、１Ｈ）；質量スペクトルＭＨ＋４９０。
【０２６８】
出発原料として使用した５−［２−（メチルアミノ）エトキシ］−Ｎ−［１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］キナゾリン−４−アミンは、以下のように調製した：
５−フルオロ−Ｎ−［１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］キナゾリン−４−アミンは、出発原料４−（クロロメチル）−１，３−チアゾール塩酸塩および５−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イルキナゾリン−４−アミン（実施例１、出発原料の調製に記載のようにして得た）を使用して、３１％の収率で実施例１（出発原料の調製）に記載されているように調製した；ＮＭＲスペクトル５．７９（ｓ、２Ｈ）、７．４２（ｑ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｔ、２Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、７．８１（ｑ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、２Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、９．０３（ｓ、１Ｈ）、９．２２（ｄ、１Ｈ）；質量スペクトルＭＨ＋３７７。
【０２６９】
その後、５−フルオロ−Ｎ−［１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］キナゾリン−４−アミンおよび２−（メチルアミノ）−エタノールを出発原料として、６９％の収率で、５−［２−（メチルアミノ）エトキシ］−Ｎ−［１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］キナゾリン−４−アミンを実施例１（出発原料の調製）に記載されているように調製した；ＮＭＲスペクトル２．１６（ｂｓ、１Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、３．０３（ｔ、２Ｈ）、４．３５（ｔ、２Ｈ）、５．７８（ｓ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｍ、３Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、９．０３（ｓ、１Ｈ）、１０．６０（ｓ、１Ｈ）；質量スペクトルＭＨ＋４３２。
【０２７０】
実施例３
Ｎ−｛２−［（４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］エチル｝−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド
Ｎ−［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−５−［２−（メチルアミノ）エトキシ］キナゾリン−４−アミンおよびアセトキシアセチルクロリドを出発物質として使用して、実施例１に記載の手法を繰り返して、表題の化合物を７３％の収率で得た；ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、３７３°Ｋ）３．００（ｓ、３Ｈ）、３．９２（ｔ、２Ｈ）、４．０２（ｂｓ、１Ｈ）、４．０７（ｍ、２Ｈ）、４．５２（ｔ、２Ｈ）、５．６６（ｓ、２Ｈ）、７．０５（ｍ、３Ｈ）、７．１７（ｄ、１Ｈ）、７．３６（ｑ、２Ｈ）、７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．７１（ｔ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｍ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、９．８０（ｓ、１Ｈ）；質量スペクトルＭＨ＋５０１。
【０２７１】
出発原料として使用したＮ−［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−５−［２−（メチルアミノ）エトキシ］キナゾリン−４−アミンは、以下のように調製した：
出発原料３−フルオロベンジルクロリドおよび５−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イルキナゾリン−４−アミン（実施例１、出発原料の調製に記載のようにして得た）を使用して、４０％の収率で、５−フルオロ−Ｎ−［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］キナゾリン−４−アミンを調製した；ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ）５．７０（ｓ、２Ｈ）、７．０６（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、７．８２（ｍ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、９．２３（ｄ、１Ｈ）；質量スペクトルＭＨ＋３８８。
【０２７２】
その後、５−フルオロ−Ｎ−［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］キナゾリン−４−アミンおよび２−（メチルアミノ）エタノールを出発原料として使用して、８１％の収率で、Ｎ−［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−５−［２−（メチルアミノ）エトキシ］キナゾリン−４−アミンを実施例１（出発原料の調製）に記載のように調製した；ＮＭＲスペクトル２．１６（ｂｓ、１Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、３．０４（ｔ、２Ｈ）、４．３６（ｔ、２Ｈ）、５．７０（ｓ、２Ｈ）、７．０９（ｍ、４Ｈ）、７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｍ、３Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、１０．６８（ｓ、１Ｈ）；質量スペクトルＭＨ＋４４３。
【０２７３】
実施例４
２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロピル｝アセトアミド
５−［（１Ｒ）−１−メチル−２−（メチルアミノ）エトキシ］−Ｎ−［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］キナゾリン−４−アミンおよびアセトキシアセチルクロリドを出発原料として使用して、実施例１に記載の手法を繰り返した。７．０Ｍ  ＮＨ３／メタノールによる脱保護の後に、表題の化合物をクロマトグラフィー（シリカ、５−１０％メタノール／ＤＣＭ）により単離し、エーテルでの摩砕により６６％の収率で結晶化させた；ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、３７３°Ｋ）１．４８（ｄ、３Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｂｍ、４Ｈ）、５．１４（ｍ、１Ｈ）、５．７３（ｓ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）、７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｍ、２Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｄ、１Ｈ）、９．９８（ｓ、１Ｈ）；質量スペクトルＭＨ＋４９８。
【０２７４】
出発原料として使用した５−［（１Ｒ）−１−メチル−２−（メチルアミノ）エトキシ］−Ｎ−［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］キナゾリン−４−アミンは、以下のように調製した：
（２Ｒ）−２−メチルオキシラン（１３．７６ｇ）を、ジオキサン（１００ｍｌ）中のＮ−メチルプロプ−２−エン−１−アミン（２５ｍｌ）およびイッテルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート（１００ｍｇ）の懸濁液に加え、マイクロ波照射下、１４０℃に１時間加熱した。減圧下溶液を濃縮し、残渣を水（１００ｍｌ）および酢酸エチル（２００ｍｌ）間で分配した。有機抽出液を乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、（２Ｒ）−１−［アリル（メチル）アミノ］プロパン−２−オールを黄色の油状物として得た（８．８ｇ、２９％）；ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）１．２０（ｄ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．２７−２．４６（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｍ、１Ｈ）、３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｍ、１Ｈ）、５．１９−５．２９（ｍ、２Ｈ）、５．９０（ｍ、１Ｈ）；質量スペクトルＭ＋１２９。
【０２７５】
その後、出発原料として、５−フルオロ−Ｎ−［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］キナゾリン−４−アミン（実施例１、出発原料の調製に記載されているようにして得た）および（２Ｒ）−１−［アリル（メチル）アミノ］プロパン−２−オールを使用して、９４％の収率で、５−｛（１Ｒ）−２−［アリル（メチル）アミノ］−１−メチルエトキシ｝−Ｎ−［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］キナゾリン−４−アミンを実施例１（出発原料の調製）に記載されているように調製した（粗生成物、精製なしで次の工程に使用した）；質量スペクトルＭＨ＋４８０。
【０２７６】
撹拌中の５−｛（１Ｒ）−２−［アリル（メチル）アミノ］−１−メチルエトキシ｝−Ｎ−［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］キナゾリン−４−アミン（４５０ｍｇ、０．９４ｍＭ）およびクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（７０ｍｇ、０．０７５ｍＭ）のＭｅＣＮ／水  ５：１（６ｍｌ）中の混合物を、マイクロウェーブリアクター内で２０分間１１０℃に加熱した。追加のクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（７０ｍｇ）を加え、加熱をさらに２０分間継続した。溶媒を留去し、残渣を水およびＤＣＭ間で分配した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。生成物をクロマトグラフィー（シリカ、２−１０％アンモニア−ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により単離し、エーテルで摩砕して、５−［（１Ｒ）−１−メチル−２−（メチルアミノ）エトキシ］−Ｎ−［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］キナゾリン−４−アミン（１９３ｍｇ、４７％）を得た；ＮＭＲスペクトル１．４２（ｄ、３Ｈ）、２．１６（ｂｓ、１Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．９０（ｍ、２Ｈ）、４．９０（ｍ、１Ｈ）、５．７４（ｓ、２Ｈ）、６．９６（ｄ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．６９（ｍ、４Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｄ、１Ｈ）、１０．６８（ｓ、１Ｈ）；質量スペクトルＭＨ＋４４０。
【０２７７】
実施例５
２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛（Ｒ）−１−メチル−２−［４−（１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−５−イルオキシ］エチル｝アセトアミド
ＤＭＦ（２．５ｍｌ）中の５−［（Ｒ）−２−（メチルアミノ）プロポキシ］−Ｎ−［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］キナゾリン−４−アミン（２３９ｍｇ、０．５４ｍＭ）、グリコール酸（３６ｍｇ、０．４７ｍＭ）およびジイソプロピルエチルアミン（１２３ｍｇ、０．９５ｍＭ）の撹拌中の溶液に、周囲温度で、ＨＡＴＵ（１７９ｍｇ、０．４７ｍＭ）を少しずつ加えた。溶液を１２０分間周囲温度で撹拌した。溶液を、最初はメタノール、その後１％ＮＨ３／メタノール溶液で溶出するＳＣＸ−２カートリッジを通した。後者のフラクションを合わせ、濃縮して、明褐色の油状物を得て、これをクロマトグラフィー（１〜１０％メタノール／ＤＣＭ）により精製し、エーテルで摩砕して結晶化し、表題の化合物を得た（１６８ｍｇ、６３％）；ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、３７３°Ｋ）１．２７（ｄ、３Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）、３．９３（ｓ、１Ｈ）、４．０３−３．９６（ｍ、２Ｈ）、４．３８−４．３４（ｍ、１Ｈ）、４．５２−４．４８（ｍ、１Ｈ）、４．９６（ｂｓ、１Ｈ）、５．７２（ｓ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ），７．２０（ｄ、１Ｈ）、７．２８−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．３７−７．３５（ｍ、１Ｈ），７．６１−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．７３−７．６８（ｍ、２Ｈ）、８．０８（ｄ、１Ｈ）、８．１３−８．１２（ｍ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．５４−８．５１（ｍ、１Ｈ）、９．６７（ｂｓ、１Ｈ）；質量スペクトルＭＨ＋４９８。
【０２７８】
出発原料として使用した５−［（Ｒ）−２−（メチルアミノ）プロポキシ］−Ｎ−［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］キナゾリン−４−アミンは、出発原料５−フルオロ−Ｎ−［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］キナゾリン−４−アミンおよび（Ｒ）−２−メチルアミノ−プロパン−１−オール（Ｂｅｃｋｅｒら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５７年、第８５８頁に記載されているようにして得た）を使用して、実質的に実施例１（出発原料の調製）に記載されているようにして調製した。粗物質をクロマトグラフィー（１−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、５−［（Ｒ）−２−（メチルアミノ）プロポキシ］−Ｎ−［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］キナゾリン−４−アミンを６９％の収率で得た；ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）１．２０（ｄ、３Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、３．０７−３．１４（ｍ、１Ｈ）、４．１３−４．１７（ｍ、１Ｈ）、４．３０−４．３４（ｍ、１Ｈ）、５．７６（ｓ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、１Ｈ）、７．２８−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．６５−７．７７（ｍ、４Ｈ）、８．１４−８．１３（ｍ、１Ｈ）、８．４２−８．４３（ｍ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、８．５２−８．５４（ｍ、１Ｈ）、１０．７１（ｂｓ、１Ｈ）；質量スペクトルＭＨ＋４４０。
【国際調査報告】
2008539217.tif 000030
2008539217.tif 000031
2008539217.tif 000032
2008539217.tif 000033