(57)【要約】  本発明は、リオチロニン、又はその塩若しくは誘導体を含む、徐放性医薬組成物に関する。さらに本発明は、本発明の医薬組成物の製造方法及び使用方法を対象とする。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
リオチロニン又はその医薬として許容し得る塩を含む、徐放性の経口医薬組成物であって：該医薬組成物の投与後２時間前に、リオチロニンの血漿濃度が、リオチロニンの基準濃度、リオチロニンの基準濃度の３．５倍以上を超えず、かつ該組成物の投与が有害な心臓効果の頻度を減少させる、又は有害な心臓効果の発生を除去する、前記医薬組成物。
【請求項２】
前記有害な心臓効果が、心拍数の変動、頻拍又は不整拍、心悸亢進で増大した血圧、心臓発作の危険性の増大、胸痛、及びうっ血性心不全からなる群から選択される症状の１つ以上である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記医薬組成物の投与後１時間前に、前記リオチロニンの血漿濃度が、リオチロニンの基準濃度、リオチロニンの基準濃度の３．５倍以上を超えない、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項４】
投与時に、前記リオチロニンの血漿濃度が、リオチロニンの基準濃度、リオチロニンの基準濃度の３倍以上を超えない、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項５】
投与時に、前記リオチロニンの血漿濃度が、リオチロニンの基準濃度、リオチロニンの基準濃度の２．５倍以上の基準濃度を超えない、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項６】
投与時に、前記リオチロニンの血漿濃度が、リオチロニンの基準濃度、リオチロニンの基準濃度の２倍以上の基準濃度を超えない、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項７】
投与時に、前記リオチロニンの血漿濃度が、リオチロニンの基準濃度、リオチロニンの基準濃度の１．５倍以上の基準濃度を超えない、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記医薬組成物が、リオチロニン、又はその医薬として許容し得る塩の０次放出速度を示す、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記医薬組成物が、リオチロニン、又はその医薬として許容し得る塩の一次放出速度を示す、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記リオチロニンの医薬として許容し得る塩がリオチロニンナトリウムである、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記リオチロニン、又はその医薬として許容し得る塩の量が、重量で約０．０１％〜０．１％である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記リオチロニン、又はその医薬として許容し得る塩の量が、重量で約０．０５％〜０．６％である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記リオチロニン、又はその医薬として許容し得る塩が、８時間以上にわたり放出される、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記リオチロニン、又はその医薬として許容し得る塩が、１２時間以上にわたり放出される、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記リオチロニン、又はその医薬として許容し得る塩が、２４時間以上にわたり放出される、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記リオチロニン、又はその医薬として許容し得る塩の８０パーセントが、約８、１２、２０又は２４時間以内に放出される、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記リオチロニン、又はその医薬として許容し得る塩の約７５〜約９０パーセントが、約２４時間以内に放出される、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記リオチロニン、又はその医薬として許容し得る塩の約８５パーセントが、約２４時間以内に放出される、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１９】
律速マトリクスをさらに含む、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記律速マトリクスが、セルロースに基づく重合体である、請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記セルロースに基づく重合体が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、エチルセルロース、又はそれらの組み合わせである、請求項２０記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記律速マトリクスの量が、前記医薬組成物の重量で約２０％〜６０％である、請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記律速マトリクスの量が、前記医薬組成物の重量で約３０％〜５０％である、請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記律速マトリクスの量が、前記医薬組成物の重量で約４０％である、請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２５】
充填剤、流動促進剤、滑剤、結合剤、崩壊剤、又はそれらの組み合わせをさらに含む、請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記充填剤が微結晶性セルロースである、請求項２５記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記流動促進剤が二酸化ケイ素である、請求項２５記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記滑剤がステアリン酸である、請求項２５記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記医薬組成物が、錠剤又はカプセルである、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３０】
リオチロニン、又はその医薬として許容し得る塩を含む、徐放性の経口医薬組成物であって：該医薬組成物の投与後１時間後に、リオチロニンの血漿濃度が１時間あたり６５％を超えて変動しない、前記医薬組成物。
【請求項３１】
前記リオチロニンの濃度が、１時間あたり５０％を超えて変動しない、請求項３０記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記リオチロニンの濃度が、１時間あたり４０％を超えて変動しない、請求項３０記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記リオチロニンの濃度が、１時間あたり３０％を超えて変動しない、請求項３０記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記リオチロニンの濃度が、１時間あたり１０％を超えて変動しない、請求項３０記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記リオチロニン、又はその医薬として許容し得る塩が、８時間以上にわたって放出される、請求項３０記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記リオチロニン、又はその医薬として許容し得る塩が、１２時間以上にわたって放出される、請求項３０記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記リオチロニン、又はその医薬として許容し得る塩が、２４時間以上にわたって放出される、請求項３０記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記リオチロニンの医薬として許容し得る塩がリオチロニンナトリウムである、請求項３０記載の医薬組成物。
【請求項３９】
律速マトリクスをさらに含む、請求項３０記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記律速マトリクスが、セルロースに基づく重合体である、請求項３９記載の医薬組成物。
【請求項４１】
前記セルロースに基づく重合体が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、エチルセルロース、又はそれらの組み合わせである、請求項４０記載の医薬組成物。
【請求項４２】
前記律速マトリクスの量が、前記医薬組成物の重量で約２０％〜６０％である、請求項３９記載の医薬組成物。
【請求項４３】
前記律速マトリクスの量が、前記医薬組成物の重量で約３０％〜５０％である、請求項３９記載の医薬組成物。
【請求項４４】
前記律速マトリクスの量が、前記医薬組成物の重量で約４０％である、請求項３９記載の医薬組成物。
【請求項４５】
充填剤、流動促進剤、滑剤、結合剤、崩壊剤、又はそれらの組み合わせをさらに含む、請求項３９記載の医薬組成物。
【請求項４６】
前記充填剤が微結晶性セルロースである、請求項４５記載の医薬組成物。
【請求項４７】
前記流動促進剤が二酸化ケイ素である、請求項４５記載の医薬組成物。
【請求項４８】
前記滑剤がステアリン酸である、請求項４５記載の医薬組成物。
【請求項４９】
前記医薬組成物が、錠剤又はカプセルである、請求項３９記載の医薬組成物。
【請求項５０】
（ａ）リオチロニン、又はその医薬として許容し得る塩；及び
（ｂ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース；
を含む、徐放性の経口医薬組成物であって、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの量が重量で約３０％〜７０％であり、かつリオチロニンのＣｍａｘが投与後少なくとも１時間で生じる、前記医薬組成物。
【請求項５１】
前記Ｃｍａｘが、投与後少なくとも２時間で生じる、請求項５０記載の医薬組成物。
【請求項５２】
前記Ｃｍａｘが、投与後少なくとも３時間で生じる、請求項５０記載の医薬組成物。
【請求項５３】
前記医薬組成物が、リオチロニン、又はその医薬として許容し得る塩の０次放出速度を示す、請求項５０記載の医薬組成物。
【請求項５４】
前記医薬組成物が、リオチロニン、又はその医薬として許容し得る塩の一次放出速度を示す、請求項５０記載の医薬組成物。
【請求項５５】
前記リオチロニンの医薬として許容し得る塩がリオチロニンナトリウムである、請求項５０記載の医薬組成物。
【請求項５６】
前記リオチロニン、又はその医薬として許容し得る塩の量が、重量で約０．０１％〜０．１％である、請求項５０記載の医薬組成物。
【請求項５７】
前記リオチロニン、又はその医薬として許容し得る塩の量が、重量で約０．０５％〜０．６％である、請求項５０記載の医薬組成物。
【請求項５８】
充填剤、流動促進剤、滑剤、結合剤、崩壊剤、又はそれらの組み合わせをさらに含む、請求項５０記載の医薬組成物。
【請求項５９】
前記充填剤が微結晶性セルロースである、請求項５８記載の医薬組成物。
【請求項６０】
前記流動促進剤が二酸化ケイ素である、請求項５８記載の医薬組成物。
【請求項６１】
前記滑剤がステアリン酸である、請求項５８記載の医薬組成物。
【請求項６２】
前記医薬組成物が、錠剤又はカプセルである、請求項６１記載の医薬組成物。
【請求項６３】
（ａ）約１．２５〜１００μｇの量のリオチロニン又はその医薬として許容し得る塩；
（ｂ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースの量が、重量で約４０〜６０％である、ヒドロキシプロピルメチルセルロース；
（ｃ）二酸化ケイ素；
（ｄ）微結晶性セルロース；及び
（ｅ）ステアリン酸；
を含む、徐放性の経口医薬組成物。
【請求項６４】
硫酸カルシウムをさらに含む、請求項６３記載の医薬組成物。
【請求項６５】
リオチロニン、又はその医薬として許容し得る塩が、約２５μｇ〜７５μｇの量で存在する、請求項６３記載の医薬組成物。
【請求項６６】
リオチロニン、又はその医薬として許容し得る塩が、約５０μｇの量で存在する、請求項６３記載の医薬組成物。
【請求項６７】
個人に、請求項１の医薬組成物を投与することを含む、甲状腺ホルモン欠乏症の治療方法。
【請求項６８】
個人に、請求項６３の医薬組成物を投与することを含む、甲状腺ホルモン欠乏症の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、引用によってその全てが本明細書に組み込まれる、２００５年３月３１日に出願された米国仮出願第60/666,621号の優先権の利益を主張する。
（１．発明の分野）
本発明は、概して、放出制御型医薬組成物に関する。具体的には、本発明は、リオチロニン、又はその塩若しくは誘導体を含む、放出制御型医薬組成物に関する。さらに、本発明は、本発明医薬組成物の製造方法及び使用方法を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
（２．背景）
８００万人を超える米国人が、甲状腺機能低下症に苦しんでいる。甲状腺機能低下症は、甲状腺が、不十分な量の甲状腺ホルモンを産生する場合に起こる。低レベルの甲状腺ホルモンは、個人における寒気、衰弱、動作緩慢、及び疲れの原因となる、より遅い代謝速度をもたらし得る。また、低レベルの甲状腺ホルモンは、髪の脆弱化、及び皮膚の乾燥化並びに痒みの原因となり得る。
【０００３】
６０歳以上の女性の１７％、及び６０歳以上の男性の８％が、甲状腺機能低下症に苦しんでいると概算されている。低い甲状腺産生の最も一般的な原因は、橋本甲状腺炎とよばれる自己免疫疾患であり、これはリンパ球が、甲状腺中のホルモン産生細胞をゆっくりかつ徐々に無能化させる抗体を作成する場合に起こる。また、甲状腺機能低下症は、体内のヨウ素の不足レベルで引き起こされ得る。例えば、ヨウ素含量の低い食事は、甲状腺機能低下症、及び甲状腺機能低下症に関連する多くの深刻な物理的並びに精神的問題の進行に寄与する可能性がある。
【０００４】
不幸なことに、体内の甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）の量を測定する単純な血液検査があるにもかかわらず、甲状腺機能低下症はしばしば診断されないでいる。高濃度のＴＳＨは、甲状腺が十分量の甲状腺ホルモンを産生していないことを示す。
しかしながら、いったん適切に診断されると、治療は容易である。不足の甲状腺ホルモンを、現在は錠剤剤形で現在入手可能なチロキシン（Ｔ４）で置き換える。しかしながら、多くの患者に関しては、チロキシンから、チロキシンよりもより生物学的に活性なリオチロニン（Ｔ３）への変換能力が体内で制限されているので、チロキシン単独の投与では不十分である。研究は、そのような個々人に関して、甲状腺ホルモンであるチロキシン及びリオチロニンの混合物が、チロキシン単独よりもより効果的な治療形態であり得ることを示唆する。
【０００５】
現在、リオチロニンは、Cytomel（登録商標）（King Pharmaceuticals社 Bristol, TN）の名前で、即時放出形態で入手可能である。しかしながら、Cytomel（登録商標）の使用には、短所がないわけではない。例えば、Cytomel（登録商標）の投与は、望ましくない初期の急激なリオチロニンの血漿レベルピークをもたらす。そのようなリオチロニンの血漿レベルの急激な変化は、心拍数の増加、神経過敏、不安及び易刺激性などの有害な短期的副作用、並びに骨密度減少などの有害な長期的副作用の原因となり得る。また、即時放出形態で投与する場合、リオチロニンは約１０時間の半減期を有するので、１日２回投与しなければならない。１日２回の投与は患者にさらなる負担をかけ、２回目の望ましくない初期の急激なリオチロニンの血漿レベルピークに該患者を曝す。
【０００６】
それゆえ、放出制御型医薬組成物は、従来の即時放出型医薬組成物よりも多くの利点を提供する。該利点は、より低い投与頻度、患者遵守の向上、より持続的な薬剤血中レベル反応、より少量の摂取薬剤及びより少ない副作用での治療効果を含む。放出制御型組成物の使用で長時間にわたる薬剤の遅延型安定的放出を提供することにより、吸収された濃度ピークは、より円滑かつ持続的な血中レベル反応を発効させることによって緩和される、又は除去さえされる。
それゆえ、他の疾患と同様に甲状腺機能低下症の治療において、甲状腺機能低下症の治療に好ましく適切な生物学的活性物質を、より長い期間にわたって薬剤の制御された放出速度を提供する放出制御型形態で提供することは、治療的及び予防的に好ましい。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、リオチロニンからなる放出制御型医薬組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（３．要旨）
（３．１定義）
本明細書で使用するように、及び別に示さない限り、熟語「基準濃度」は、本発明の徐放性医薬組成物の投与直前の対象における、循環リオチロニンの内因的濃度を意味する。
本明細書で使用するように、及び別に示さない限り、用語「放出制御型」「徐放性」及び「放出修飾型」は互換的に使用可能であり、かつ活性医薬品成分（ＡＰＩ）の放出が、即時的で急激な血漿レベルピークが、同じ薬剤の即時放出型医薬組成物に比較して緩和又は除去されるようなものである、本発明の医薬組成物を記載するのに使用する。
【０００９】
本明細書で使用するように、及び別に示さない限り、用語「個人」、「対象」又は「患者」は互換的に使用可能であり、医師にかかっている個人に限定されない。
本明細書で使用するように、及び別に示さない限り、用語「管理する」、「管理すること」及び「管理」は、特定の疾患又は障害に既に苦しんでいる患者において該疾患又は障害の再発を防止すること、及び／又は該疾患又は障害に苦しんでいた患者が寛解状態である時間を延ばすことを含む。該用語は、該疾患若しくは障害の閾値、進行及び／又は持続時間を調節すること、あるいは患者が該疾患又は障害に反応する方法を変えることを含む。
【００１０】
用語「医薬として許容し得る塩」は、医薬として許容し得る非毒性の酸、又は医薬として許容し得る非毒性の塩基から製造される塩をさし、無機酸及び無機塩基、並びに有機酸及び有機塩基を含む。適切な医薬として許容し得る塩基付加塩は、これらに限定されないが、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から製造される金属塩、並びにリジン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン) 及びプロカインから製造される有機塩を含む。適切な非毒性の酸は、これらに限定されないが、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロ酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルホン酸、硫酸、酒石酸、及びｐ−トルエンスルホン酸を含む。特定の非毒性の酸は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及びメタンスルホン酸を含む。したがって、特定の塩の例は、塩酸塩及びメシル酸塩を含む。他は。当該技術分野で周知である。例えば、『レミントンの薬学（Remington's Pharmaceutical Sciences）』（第１８版、Mack Publishing, Easton PA: 1990）、及び『レミントン：薬学の科学と実践（Remington: The Science and Practice of Pharmacy）』（第１９版、Mack Publishing, Easton PA: 1995）を参照されたい。
【００１１】
本明細書で使用するように、及び別に特定しない限り、熟語「最適な血漿レベル濃度」は、もはや甲状腺機能低下症、又は甲状腺機能低下症に伴う症状に苦しんではいない対象における、リオチロニンの血漿レベル濃度を意味する。該最適な血漿レベル濃度は対象ごとに変動し、主に該対象の年齢、身長、体重及び性別に左右される。しかしながら、一般的には、甲状腺機能低下症を試験又はモニタリングする場合、０．５〜５．０ｕＩＵ／ｍｌの間の範囲のＴＳＨは、リオチロニンの最適な血漿レベル濃度を示すであろう。
【００１２】
本明細書で使用するように、及び別に特定しない限り、「予防的有効量」又は「治療的有効量」は互換的に使用可能であり、疾患又は状態、若しくは該疾患又は状態に関連する１以上の症状を防止する、あるいはその再発を防止するのに十分な化合物量を意味する。予防的有効量の化合物は、単独で又は他の作用物質との組み合わせでの治療薬の量を意味し、これは該疾患の防止に予防的利益を提供する。用語「予防的有効量」は、予防を全体的に向上させる量、又は別の予防薬の予防的効力を高める量を含み得る。
【００１３】
本明細書で使用するように、及び別に示さない限り、用語「防止する」、「防止すること」及び「防止」は、患者が特定の疾患又は障害に苦しみ始める前に起こす行動を意図し、該疾患又は障害の重篤性を抑制する又は低減させる行動を意図する。
本明細書で使用するように、及び別に特定しない限り、化合物の「治療的有効量」は、疾患又は状態の治療若しくは管理における治療的利益を提供するのに十分な量、あるいは該疾患又は状態に関連する１以上の症状を遅延させる若しくは最小化させるのに十分な量である。治療的有効量の化合物は、単独で又は他の治療との組み合わせでの治療薬の量を意味し、これは該疾患又は状態の治療若しくは管理に治療的利益を提供する。用語「治療的有効量」は、治療を全体的に向上させる量、症状、又は疾患若しくは状態の原因を減少させるあるいは除去する量、あるいは別の治療薬の治療効果を高める量を含み得る。
【００１４】
用語「治療する」、「治療すること」及び「治療」は、本明細書で使用するように、患者は特定の疾患又は障害を患っている間に起こす行動を意図し、これは該疾患又は障害の重篤性を低減させる行動、あるいは該疾患又は障害の進行を遅延若しくは遅らせる行動を意図する。
本発明は、初期の急激なリオチロニン血漿濃度ピークを除去、又は少なくとも緩和させるためにリオチロニンを放出することができる、リオチロニン又はその医薬として許容し得る塩を含む放出制御型医薬組成物を対象とする。また本発明は、望ましくないリオチロニンの血漿レベル変動を低減させる又は効果的に除去するためにリオチロニンを放出することができる、リオチロニン又はその医薬として許容し得る塩を含む放出制御型医薬組成物を対象とする。本発明はさらに、リオチロニン濃度の定常状態を維持するためにリオチロニンを放出することができる、リオチロニン又はその医薬として許容し得る塩を含む放出制御型医薬組成物を対象とする。
【００１５】
さらに、本発明は、有害な心臓効果などの望ましくない副作用の頻度を減少させる、又は該副作用の発生を除去するためにリオチロニンを放出することができる、リオチロニン又はその医薬として許容し得る塩を含む放出制御型医薬組成物を対象とする。
本発明者は、リオチロニン又はその医薬として許容し得る塩を律速マトリクスへと組み込むことにより、即時放出型リオチロニン製剤に関連する望ましくない副作用の頻度を減少させる又は該副作用の発生を除去することに加え、初期の急激な血漿レベルピークを除去する又は少なくとも緩和させるために、リオチロニンの放出を制御することができるという、驚くべき発見をした。また、リオチロニン又はその医薬として許容し得る塩を律速マトリクスへと組み込むことにより、リオチロニンの血漿レベル変動を減少又は除去するために、及びリオチロニン濃度の定常状態を維持するために、リオチロニンの放出を制御することができる。
【００１６】
特に、本発明者は、リオチロニンを律速マトリクスへと組み込むことによって、現在使用可能な即時放出型組成物に比較して、リオチロニンの血漿レベルの初期の急激なピークを緩和させるように、リオチロニンの放出を制御することができることを示している。さらに、本発明者は、リオチロニン又はその薬剤塩を律速マトリクスに組み込むことによって、現在利用可能な即時放出型組成物に比較して、最高血漿濃度（「Ｃｍａｘ」）を遅延させる。
【００１７】
そのようなものとして、本発明で意図する医薬組成物は、リオチロニン又はその薬剤塩、及び少なくとも１つの医薬として許容し得る賦形剤を含み、これは最高濃度のリオチロニン濃度（「Ｃｍａｘ」）の出現を遅延させるのに加え、現在の即時放出型リオチロニン組成物のリオチロニン特性である初期の急激な濃度ピークを緩和又は除去できる。そのようなものとして、意図する組成物はまた、現在使用可能な即時放出型組成物に比較して、Ｃｍａｘに到達するのに要する時間（「Ｔｍａｘ」）を遅延させることができる。さらに、本発明の医薬組成物はリオチロニン又はその薬剤塩、及び少なくとも１つの医薬として許容し得る賦形剤を含み、これは時間をかけて甲状腺ホルモンの血漿レベルの変動を緩和又は除去する。
【００１８】
特に、本発明者は、本発明の組成物が、Cytomel（登録商標）に比較して生体利用効率が向上していることを示している。さらに、本発明の医薬組成物は、リオチロニンの効能を維持し、医療提供者及び患者が、一貫しかつ的確な治療を与え受け取ることを保証する。
また、本発明は、本発明の医薬組成物を投与することによる、甲状腺欠乏症の治療方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
（５．詳細な説明）
（５．１．リオチロニン）
特定の実施態様において、本発明の医薬組成物は、リオチロニン又はその医薬として許容し得る塩、プロドラッグ若しくは立体異性体を含む。リオチロニンは、天然型ホルモンの合成形態である。リオチロニンの好ましい形態はリオチロニン塩であり、かつ本発明において好ましい塩はリオチロニンナトリウムである。
本発明はリオチロニンの徐放性医薬組成物及びその薬剤塩を含むが、本発明はリオチロニンの徐放性医薬組成物に限定されない。また本発明の徐放性医薬組成物は、他のホルモン（天然又は合成のいずれか）、特に他の甲状腺ホルモンなどの他の活性薬剤成分（「ＡＰＩ」）に関連して使用可能である。他の甲状腺ホルモンの例は、Ｌ−チロキシン及びトリヨードチロニンを含むが、これらに限定されない。
【００２０】
（５．２．組成物）
本発明は、現在利用可能な即時放出リオチロニン製剤の特徴である、初期リオチロニン血漿濃度ピークを除去、又は少なくとも緩和する、リオチロニンの徐放性医薬組成物を対象とする。特定の実施態様において、本発明の医薬組成物の投与後１時間前に、リオチロニンの血漿濃度は、リオチロニンの基準濃度、リオチロニンの基準濃度の３．５倍以上を超えない。他の実施態様において、投与後１時間前に、リオチロニンの濃度は、リオチロニンの基準濃度、リオチロニンの基準濃度の３．０倍以上、又は２．５倍以上、又は２．０倍以上、又は１．５倍以上、又は１．０倍以上を超えない。
【００２１】
他の実施態様において、本発明の医薬組成物の投与後２時間前に、リオチロニンの血漿濃度は、リオチロニンの基準濃度、リオチロニンの基準濃度の３．５倍以上を超えない。他の実施態様において、投与後２時間前に、リオチロニンの濃度は、リオチロニンの基準濃度、リオチロニンの基準濃度の３．０倍以上、又は２．５倍以上、又は２．０倍以上、又は１．５倍以上、又は１．０倍以上を超えない。
【００２２】
また、本発明の徐放性医薬組成物も、現在利用可能な即時放出型リオチロニン製剤と比較して、治療の間におけるリオチロニンの血漿濃度の変動を減少させる方向へ向かわせる。また、本発明の放出制御型医薬組成物は、対象が、リオチロニンの最適な血漿レベル濃度を達成し、かつ該対象のリオチロニンの最適な血漿レベル濃度より上又は下への、望まない血漿レベルの変動を減少させる若しくは除去させることを可能にするよう設計されている。大部分の対象において、リオチロニンの最適な血漿レベル濃度は、８０〜１８０ｎｇ／ｄＬである。例えば、特定の実施態様において、本発明の医薬組成物は、リオチロニンの最適な血漿レベル濃度の80%、75%、70%、65%、60%又は55%、50%、45%、40%、35%、30%、35%、20%、25%、20%、15%、10%、5%を超える血漿レベル濃度変動を妨げるか又は減少させる。
【００２３】
特定の実施態様において、本発明の医薬組成物の投与後１時間後、リオチロニンの血漿濃度は、１時間あたり80%、75%、70%、65%、60%又は55%を超えては変動しない。他の実施態様において、リオチロニンの血漿濃度は、１時間あたり50%を超えては変動しない。例えば、本発明の医薬組成物の投与後１時間の場合、リオチロニン濃度は０．２０９ｎｇ／ｍｌであり、投与後２時間でのリオチロニンの血漿濃度は、０．１０４ｎｇ／ｍｌ〜０．３１４ｎｇ／ｍｌであろう。他の実施態様において、本発明の医薬組成物の投与後１時間後、リオチロニンの血漿濃度は、１時間あたり45%、40%、35%、30%、35%、20%、25%、20%、15%、10%、5%、4%、3%、2%又は1%を超えては変動しない。
【００２４】
さらに、本発明のいくつかの実施態様において、本発明の医薬組成物の投与後１時間後、リオチロニンの血漿濃度は、±5、4.5、4、3.5、3、2.5、2、1.5、1又は0.5 ｎｇ／ｄＬ／時間を超えては変動しない。他の実施態様において、リオチロニンの血漿濃度は、±50、45、40、35、30、25、20、15、又は10ｎｇ／ｄＬ／時間を超えては変動しない。
特定の実施態様において、本発明の医薬組成物は、リオチロニンの基準血漿レベル濃度の95%、90%、85%、80%、75%、70%、65%、60%、55%、50%、45%、40%、35%、30%、25%、20%、15%、10%、又は5%を超える血漿レベル濃度を妨げるか、又は少なくとも減少させることが可能である。
【００２５】
さらに、本発明の徐放性組成物は、現在利用可能な即時放出型製剤、並びにより長い期間治療的有効量のリオチロニンを放出可能な組成物に比較して、リオチロニンのＣｍａｘを遅延させることが可能なリオチロニンの組成物を対象とする。
リオチロニンのＣｍａｘは、本発明の医薬組成物の投与後、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8時間、又はそれ以上で生じ得る。特定の実施態様において、リオチロニンのＣｍａｘは、本発明の医薬組成物の投与後、約３〜８時間で生じる。本発明の好ましい実施態様において、リオチロニンのＣｍａｘは、本発明の医薬組成物の投与後、約３、４又は５時間で生じる。
【００２６】
また、本発明の徐放性医薬組成物は、リオチロニンのＴｍａｘを遅延させうるリオチロニンの組成物を対象とする。Ｔｍａｘは、Ｃｍａｘが達成された時間である。リオチロニンのＴｍａｘは、投与後１時間よりも長い場合がある。特定の実施態様において、Ｔｍａｘは、投与後2、3、4、5、6、7又は8時間よりも長い場合がある。他の実施態様において、Ｔｍａｘは、本発明の放出制御型組成物の投与後、10、12、16、24、36又は48時間よりも長い場合がある。理想的には、リオチロニンのＴｍａｘは、本発明の放出制御型組成物の投与後、６〜１２時間に生じる。いくつかの好ましい実施態様において、リオチロニンのＴｍａｘは、本発明の放出制御型組成物の投与後、２〜４時間に生じる。
【００２７】
リオチロニン又はその医薬として許容し得る塩を含む放出制御型医薬組成物は、望ましくない副作用の発生をなくす、又は該頻度を減少させるために、リオチロニンを放出する。そのような望ましくない副作用は、有害な心臓効果を含む。そのような有害な心臓効果は、これらに限定されないが、心拍数の変動、頻拍又は不整拍、心悸亢進で増大した血圧、心臓発作の危険性の増大、胸痛、及びうっ血性心不全を含む。他の望ましくない副作用は、頭痛、皮膚発疹又はじんましん、錯乱、気分変動、易刺激性、筋衰弱、精神病、不穏状態、発汗、熱への感受性、不安、過剰な発汗、紅潮、息切れ、骨粗鬆症、及び減少骨密度を含み得る。
【００２８】
本発明の放出制御型組成物の投与後速やかに、そのような望ましくない副作用を、現在利用可能な即時放出型製剤に比較して、約１０％以上減少させることが可能である。特定の実施態様において、望ましくない副作用は、リオチロニンの即時放出型製剤に比較して、少なくとも10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%又は100%まで減少し得る。
【００２９】
いくつかの副作用に関して、即時放出型製剤に関連した望ましくない副作用の頻度又は発生の減少は、本発明の放出制御型製剤の投与後の第一時間内に測定可能である。他の副作用に関しては、副作用の現象を、本発明の放出制御型製剤の投与後、２４又は４８時間、若しくはそれよりも長い時間内に測定可能である。
望ましくない副作用の発生の除去、又は該頻度の減少は、当業者に既知の任意の手段で測定可能である。例えば、甲状腺機能亢進症の症状を測定するために使用される、クルックススケール（Crooks scale）及びクライン甲状腺機能亢進症スケールに似たスケールを使用して、現在利用可能な即時放出型リオチロニン製剤に関連した望ましくない副作用の減少を測定することが可能である。Kleinらの論文.、『甲状腺機能亢進症の調査用の症状評定尺度』, 148 Arch. Intern. Med. 387(1988)を参照されたい。また、血圧、及び心拍数の変動の増加などの副作用は、当業者に既知の方法を使用して、直接的に測定可能である。
【００３０】
本発明の徐放性医薬組成物は、少なくとも２時間以上の間、治療的有効量のリオチロニンを放出できる。本発明の医薬組成物は、約２〜２４時間、又はそれより長い時間にわたり、治療的有効量のリオチロニンを放出できる。さらに、治療的有効量のリオチロニンは、約４〜１２時間にわたり放出可能である。あるいは、本発明の組成物は、少なくとも８〜１２時間、治療的有効量のリオチロニンを放出できる。特定の実施態様において、本発明の医薬組成物は、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24時間、又はそれより長い時間にわたり、治療的有効量のリオチロニンを放出する。好ましい医薬組成物は、8、12、20又は24時間にわたり、有効量のリオチロニンを放出する。
【００３１】
治療的有効量のリオチロニンは、約０．００１μｇ／ｋｇ／時間〜約１００μｇ／ｋｇ／時間の量、又は約０．０１μｇ／ｋｇ／時間〜約１０μｇ／ｋｇ／時間の量、若しくは約０．１μｇ／ｋｇ／時間〜約１μｇ／ｋｇ／時間の量であり得る。
さらに、リオチロニンの放出は、０次速度式、又は一次速度式に従い得る。０次速度式は、定速のリオチロニン放出によって達成されるが、一次速度式は、はじめの放出速度が速く、その後の速度がより遅い放出速度で達成される
【００３２】
本発明の徐放性医薬組成物は、重量に対して、約０．００１％〜約１０％のリオチロニンを含み得る。好ましくは、本発明の組成物は、重量に対して、約０．０１％〜約１％のリオチロニンを含む。より好ましくは、本発明の組成物は、重量に対して、約０．０１％〜約０．０６％のリオチロニンを含む。
本発明の徐放性医薬組成物は、７５％〜９０％のリオチロニン又はその医薬として許容し得る塩を、約8、12、15、17、19、20、22又は24時間、若しくはそれより長く放出できる。特定の実施態様において、本発明の徐放性医薬組成物は、８０％のリオチロニン又はその医薬として許容し得る塩を、約8、12、15、17、19、20、22又は24時間、放出できる。他の実施態様において、本発明の徐放性医薬組成物は、８５％のリオチロニン又はその医薬として許容し得る塩を、２４時間以上放出可能である。
【００３３】
特定の実施態様において、本発明の徐放性医薬組成物からのリオチロニンの放出速度は、約０．００１μｇ／時間〜約１００μｇ／時間のリオチロニンであり得る。さらに、本発明の徐放性医薬組成物の放出速度は、約０．０１μｇ／時間〜約１０μｇ／時間、又は約０．１μｇ／時間〜約１０μｇ／時間、若しくは約１μｇ／時間〜約５μｇ／時間であり得る。
本発明の医薬組成物は、約０．００１μｇ以下〜約２００μｇ以上、又は好ましくは約０．０１μｇ〜約１００μｇ、若しくは好ましくは約０．１〜約５０μｇなどの、任意の治療的有効量のリオチロニンを含み得る。好ましくは、用量は、５μｇ、１０μｇ、２５μｇ、又は５０μｇである。本発明の医薬組成物は、約０．００１μｇ／日以下〜約２００μｇ／日以上、又は好ましくは約０．０１μｇ／日〜約１００μｇ／日、若しくは好ましくは約０．１〜約５０μｇ／日などの、任意の治療的有効量のリオチロニンを含み得る。好ましくは、用量は、１μｇ／日、５μｇ／日、１０μｇ／日、２５μｇ／日、又は５０μｇ／日である。さらに本発明の医薬組成物は、律速マトリクスとして作用する重合体などの医薬として許容し得る賦形剤を含み得る。
【００３４】
（５．３  賦形剤）
また、本発明の医薬組成物も、医薬として許容し得る賦形剤を含んでよい。適切な医薬として許容し得る賦形剤は、これらには限定されないが、重合体、希釈剤、結合剤、流動促進剤、媒体、キャリアー、崩壊剤、滑剤、膨張剤、可溶化剤、ウイッキング剤（wicking agent）、冷却剤、防腐剤、安定剤、甘味料、香料などを含む。任意の医薬として許容し得る賦形剤が本発明によって意図されるが、リオチロニンを用いた製剤用に選択された賦形剤は、本発明の放出制御目的を妨げるべきではないことは理解されるべきである。
【００３５】
適切な重合体は、リオチロニンが制御型様式で放出可能な律速マトリクスを形成できる。本発明の特定の実施態様において、リオチロニンの放出制御は、親水性重合マトリクスの援助によって達成される。本発明の使用に適した親水性重合体は、これらに限定されないが、水性重合体、腸内で可溶な重合体（腸重合体）、胃内で可溶な重合体（胃可溶性重合体）、並びに、胃及び腸の両方で可溶な重合体（胃／腸−可溶性重合体）を含む。
適切な重合体の例は、これらに限定されないが、多糖類、セルロース、並びに、ポリビニルピロリジン及びプラスチックなどの有機部分を含む。
【００３６】
セルロースの例は、これらに限定されないが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（別名 ヒプロメロース）、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸セルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシルプロピルセルロース、コハク酸ヒドロキシエチルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシエチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシエチルメチルセルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシエチルメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸メチルセルロース、酢酸フタル酸エチルセルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸コハク酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸コハク酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コハク酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プロピオン酸フタル酸セルロース、酪酸フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、酢酸トリメリット酸メチルセルロース、酢酸トリメリット酸エチルセルロース、酢酸トリメリット酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸トリメリット酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸トリメリット酸コハク酸ヒドロキシプロピルセルロース、プロピオン酸トリメリット酸セルロース、酪酸トリメリット酸セルロース、酢酸テレフタル酸セルロース、酢酸イソフタル酸セルロース、酢酸ピリジンジカルボン酸セルロース、酢酸サリチル酸セルロース、サリチル酸セルロース酢酸ヒドロキシプロピル、酢酸エチル安息香酸セルロース、酢酸ヒドロキシプロピルエチル安息香酸セルロース、酢酸エチルフタル酸セルロース、ニコチン酸エチル、酢酸セルロース、酢酸エチルピコリン酸セルロースを含む。これらの重合体は、個別に、又は組み合わせて使用することができる。
【００３７】
本発明での使用に適し得る他の重合体は、これらに限定されないが、アクリレート共重合体、及びメタクリレート共重合体を含む。そのような共重合体の典型的な商用銘柄は、EUDRAGIT（登録商標）シリーズを含む。
他の適切な重合体は、これらに限定されないが、ゼラチン及びアルブミンなどのタンパク質；カルボン酸官能化デンプン、グリコール酸デンプン、及びCONTRAMID（登録商標）などの架橋結合化高アミロースデンプン、などのデンプン；カルボン酸官能化ポリメタクリレート；カルボン酸官能化ポリアクリレート；アミン官能化ポリアクリレート；アミン官能化ポリメタクリレート；ビニル重合体、並びにヒドロキシル、アルキルアシルオキシ及びサイクリックアミドからなる群から選択される少なくとも１つの置換基を有する共重合体；非加水分解性（酢酸ビニル）形態における、それらの繰り返し単位の少なくとも一部を有するポリビニルアルコール；ポリビニルアルコール ポリ酢酸ビニル共重合体；ポリ酢酸フタル酸ビニル；ポリビニルピロリドン；ポリエチレン ポリビニルアルコール共重合体；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体、アルキルアシルオキシ含有繰り返し単位、又はサイクリックアミド含有繰り返し単位；非加水分解形態におけるそれらの繰り返し単位の少なくとも一部を有するポリビニルアルコール；ポリビニルアルコール ポリ酢酸ビニル共重合体；ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール ポリプロピレングリコール共重合体、ポリビニルピロリドン ポリエチレンポリビニルアルコール共重合体、及びポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体；を含む。
【００３８】
特定の実施態様において、好ましい重合体は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、エチルセルロース、又はそれらの組み合わせである。
本発明の徐放性医薬組成物は、重量で重合体の約１％〜約９９％、又は重量で重合体の約１０％〜約９０％、又は重量で重合体の約２０％〜約８０％、又は重量で重合体の約３０％〜約７０％を含み得る。好ましくは、本発明の組成物は、重量で重合体の約４０％又は６０％を含む。
【００３９】
本発明の特定の実施態様において、重量で重合体の5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%又は95%を含み得る。
例えば、本発明の徐放性医薬組成物は、重量でヒドロキシプロピルメチルセルロースの約２０％〜約８０％を含み得る。好ましくは、本発明の組成物は、重量でヒドロキシプロピルメチルセルロースの約３０％〜約７０％を含む。より好ましくは、本発明の組成物は、重量でヒドロキシプロピルメチルセルロースの約４０％〜６０％を含む。
【００４０】
安定剤又は防腐剤の例は、これらに限定されないが、パラヒドロキシ安息香酸アルキルエステル、酸化防止剤、抗真菌剤、及び他の当業者に既知の安定剤／防止剤を含む。
着色料の例は、これらに限定されないが、水溶性色素、アルミニウムレーキ、酸化物イオン、天然色素、酸化チタンなどを含む。適切なアルミニウムレーキ着色料は、FD&C 青 #1 アルミニウムレーキ、FD&C 赤 #30 アルミニウムレーキ、FD&C 赤 #40 アルミニウムレーキ、FD&C 黄 #6 アルミニウムレーキ、FD&C 黄 #10 アルミニウムレーキ、又はこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
【００４１】
希釈剤又は充填剤の例は、水溶性錠剤化充填剤及び／又は水不溶性錠剤化充填剤を含むが、これらに限定されない。水溶性希釈剤は、直接的に圧縮可能な材料で（平均粒子サイズが約１００ミクロン、及び約５００ミクロン）、粉末の形態で（平均粒子サイズは約１００ミクロン未満）、又はそれらの混合物の形態で、１３炭素原子未満のポリオールから構成してよい。好ましくは、ポリオールは、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、及びマルチトールからなる群から選択される。水不溶性充填剤は、微結晶性セルロースなどのセルロース性誘導体、又はプレゼラチン化デンプンなどのデンプンであってよい。好ましい希釈剤は、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、硫酸カルシウム、及び酸化マグネシウムである。
【００４２】
崩壊剤の例は、架橋化カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスポビドン、及びそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。
滑剤の例は、これらに限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、及びその医薬として許容し得るアルカリ塩、ステアリルフマル酸ナトリウム、マクロゴール６０００、グリセリルベヘン酸、滑石、コロイド性二酸化ケイ素、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、Cab-O-Sil、シロイド（Syloid）、ラウリル硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、滑石及びその混合物を含む。
【００４３】
膨張剤の例は：デンプン；重合体；微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びエチルセルロースなどのセルロース性材料；蜜蝋などのロウ；ゴム及びゼラチンなどの天然材料；又は上記の任意の組み合わせを含むが、これらに限定されない。
流動促進剤の例は、二酸化ケイ素を含むが、これに限定されない。
【００４４】
香味料を都合に合わせて選択して、速やかな発現と長続きする甘味を与え、異なるテクスチャ（texture）又は添加剤と共に、口の中で「ラウンドフィーリング（round feeling）」を得てもよい。また、マウスフィーリング（mouth feeling）を改善し、香りと甘味との相乗効果を提供するために、冷却材を添加することも可能である。被覆剤として様々な他の物質が存在してもよく、又はそうでなければ用量単位の物理的形態を修飾する。例えば、錠剤又はカプセルは、シェラック、糖、又はその両方で被覆されてよい。
【００４５】
本発明の好ましい医薬組成物は、リオチロニンナトリウム、重合体、充填剤、流動促進剤、及び滑剤を含む。例えば、本発明の或る好ましい医薬組成物は、リオチロニンナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、Methocel（登録商標）, Dow Chemical社, Midland, MI）、微結晶性セルロース、コロイド性二酸化ケイ素、及びステアリン酸を含む。本発明の他の好ましい医薬組成物は、リオチロニン ナトリウム、重合体、充填剤、流動促進剤、希釈剤、及び滑剤を含む。例えば、本発明の或る好ましい医薬組成物は、リオチロニンナトリウム、硫酸カルシウムヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、Methocel（登録商標）, Dow Chemical社, Midland, MI）、微結晶性セルロース、コロイド性二酸化ケイ素、及びステアリン酸を含む。
【００４６】
（５．４．投与） 
本発明の医薬組成物は、リオチロニン又はその医薬として許容し得る塩、若しくはそのプロドラッグ、立体異性体を含み、これらを経口で患者に効率的に投与可能である。一般的に、本発明の経口医薬組成物は、それぞれ、被覆錠剤又は非被覆錠剤、カプレット、粉末、懸濁錠剤、咀嚼錠、急速融解錠、カプセル、例えば単殻ゼラチンカプセル又は二重殻ゼラチンカプセル、錠剤充填カプセル、沸騰散、発泡錠、丸薬、複微粒子、顆粒、液体、溶液、又は懸濁液などの、個別化された用量又は複数単位用量の形態である。
【００４７】
本発明は、任意の経口投与に適した固形医薬組成物、リオチロニン錠剤、カプセル、錠剤充填カプセルを意図するが、カプレットが特に好ましい。本発明の医薬組成物は、錠剤又はカプレットへと形成されるが、本発明の目的を挫折させない限り、錠剤又はカプレットは得点化され、かつ円形、正方形、長方形、長円形、菱形、五角形、六角形、又は三角形などの任意の形並びにサイズであってよいことは理解されるべきである。錠剤重点型カプセルが選択された場合、それに使用される錠剤を：（ａ）カプセルに対応し、該カプセルを介する過被覆又は封入を可能にする形；又は（ｂ）カプセルの内側に容易に適合する形；のいずれかに形成してよいことは、さらに理解されるべきである。本発明の特定の実施態様において、医薬組成物は円形でくぼんでいる。
【００４８】
本発明の医薬剤形の表面積量は、リオチロニンの放出プロフィールに影響し得る。特定の実施態様において、本発明の医薬剤形の表面積は、１．０〜０．０１平方インチ（６．４５平方センチメートル）であり得る。より具体的には、表面積は、０．５〜０．０５平方インチ（６．４５平方センチメートル）であり得る。より好ましい実施態様において、剤形は、０．２〜０．１平方インチ（６．４５平方センチメートル）の表面積を有する、円形でくぼんだ錠剤である。一実施態様において、剤形は、０．７１平方インチ（６．４５平方センチメートル）の表面積を有する、円形でくぼんだ錠剤である。
【００４９】
また、本発明は、甲状腺ホルモン欠乏症及び甲状腺機能低下症を含むがこれらに限定されない、不十分な甲状腺ホルモンによって引き起こされる様々な疾患及び状態の予防、治療並びに管理用のそのような医薬組成物の使用方法を提供する。
さらに、本発明の好ましい医薬組成物を患者に投与して、うっ血性心不全（ＣＨＦ）を治療又は予防することが可能である。
【００５０】
（５．５．製造方法）
また、本発明は、本明細書に記載の医薬組成物の製造方法を提供する。本発明の医薬組成物を、様々な周知技術で製造してよい。
本発明に含まれる医薬組成物の特定の製造方法において、所望量の微結晶性セルロース及びリオチロニンを測り取り、乳棒を使用して混合した後、選別に供する。この後、追加的な賦形剤を選別に供し、第一ブレンダーに入れ、混合する（例えば、約１分間）。微結晶性セルロース及びリオチロニン混合物を該ブレンダーに加え、該混合物をさらに追加の時間（例えば、約５分間）混合する。追加的量の微結晶性セルロースを該ブレンダーに添加し、さらなる時間（例えば、約５分間よりも長く）混合する。この最後の工程を追加的時間繰り返す。
【００５１】
強化棒（intensifier bar）を備えた第二ブレンダー内で、所望量の半分のヒプロメロース、二酸化ケイ素の全量、及び任意の付加的微結晶性セルロースを、強化棒をはずした状態で混合する（例えば、約５分間）。第一ブレンダーの内容物をそれから第二ブレンダーへと移し、強化棒を回すことができ、該混合物がさらなる時間（例えば、約３０分間）混合することを可能にした後、強化棒をはずした状態で混合する（例えば、約５分間）。この後、残りの量のヒプロメロースを添加し、該混合物を、強化棒をはずした状態で混合することができる（例えば、約５分間）。それから強化棒を回し、該混合物をさらなる時間（例えば、約３０分間）混合できる。それからその結果得られた混合物を、従来法を使用して錠剤へと形成する。
【００５２】
本発明の組成物の上記製造方法のフローチャートを図１に示す。
本発明に含まれる医薬組成物の他の製造方法において、はじめに、リオチロニン塩と硫酸カルシウムの粉剤（triturate）又は粉末混合物を形成する。該混合物を製造するために、硫酸カルシウム二水和物をプラネタリーミキサー（planetary mixer）に入れる。リオチロニンナトリウムを、硫酸カルシウム二水和物中のくぼみ（indention）に入れる。該成分を、プラネタリーミキサーで混合する。混合が完了したらすぐに、窒素下で該混合物をエアジェットミルに通す。粉砕化工程の完了後すぐに、該混合物をきれいなプラネタリーミキサーへと入れ、混合する。
【００５３】
次に、微結晶性セルロースの一部を断片化し、Ｖ−ブレンダーに入れ、混合する。微結晶性セルロースの別の一部を断片化し、混合ボウルに入れる。リオチロニンナトリウム粉剤を（断片化せずに）混合ボウルに入れ、視覚的に均質になるまで、微結晶性セルロースと混合する。リンスとして、Ｖ−ブレンダーからの微結晶性セルロースの一部を使用して、粉剤を、リンスを経て、前記混合ボウルから該Ｖ−ブレンダーへと移し、該混合物を混合する。微結晶性セルロースの別の一部を断片化し、該Ｖ−ブレンダーに入れ、混合する。微結晶性セルロースのさらなる一部を断片化し、該Ｖ−ブレンダーに入れ、混合する。促進用に、微結晶性セルロースの一部を使用して、コロイド性二酸化ケイ素を断片化する。ヒプロメロースの一部を断片化し、残りの微結晶性セルロースと共に（より大きな）別のＶ−ブレンダーへと入れ、混合する。第一Ｖ−ブレンダーの内容物を（より大きな）第二Ｖ−ブレンダーへと移し、強化棒を使用して混合する。ヒプロメロースの最終部を断片化して（より大きな）Ｖ−ブレンダーに移し、強化棒を用いて混合する。該材料の一部（〜２０％）をブレンダーから取り出し、ステアリン酸を断片化して該ブレンダーに添加し、取り出した材料を戻す。最終混合物が均質になるまで、強化棒なしで混合する。混合物の均質性を、１０点分析的混合解析を介して確認し、サンプルを正確に標識して研究所に提供し、該混合物を、錠剤化へと移すために、適切に標識した適切な乾燥容器へと移す。
【００５４】
０．２５００インチ（０．６３５センチメートル）の丸くくぼんだ金型（製剤１には「１」のエンボスを、製剤２には「２」のエンボスを有する）を有するロータリー型錠剤圧縮機で、錠剤を１００ｍｇ（±５％）の重量に圧縮できる。錠剤は粉塵除去されてよい。許容可能な錠剤はさらに、包装に移すため、正確に標識した適切な容器に移すことができる。
本発明の組成物の上記製造方法のフローチャートを図２に示す。
【００５５】
ＡＰＩ（例えば、リオチロニン）は熱に感受性であるので、医薬品製造工程の間、様々なレベルの不適切な量への曝露を制限することに注意すべきである。さらに、Ceolus（登録商標）KG-802 微結晶性セルロース (Asahi Kasei社)などの既知の安定剤を医薬組成に加えることは、有益であり得る。加えて、該医薬組成物が錠剤であるならば、さらなるＡＰＩ分解をもたらし得るそれ自体の錠剤化工程を調整して、過剰な圧力を避けることができる。好ましい錠剤化工程の例は、約４〜約５ｋｐの錠剤硬度（例えば以下の実施例）を目標とする。
【実施例】
【００５６】
（製剤Ａ〜Ｇの錠剤）
０．０５１ｍｇのリオチロニン及び４０％ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する１００ｍｇの錠剤を、表１に示す製剤から製造した。
【表１】
2008534621.tif 000003
【００５７】
０．０６０２ｍｇのリオチロニンナトリウム及び２０％ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する錠剤を、表２に示す製剤から製造した。
【表２】
2008534621.tif 000004
【００５８】
０．０６０２ｍｇのリオチロニンナトリウム、及び１５％〜２５％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する錠剤を、表３に示す製剤から製造した。
【表３】
2008534621.tif 000005
【００５９】
（製剤Ａ〜Ｇの錠剤の製造）
以下の工程で、上記表１〜表３に記載の成分から錠剤を製造した：
１．１００ｇのCeolus（登録商標）KG-802を量り取り、＃４０メッシュ手選別で通し、その後リオチロニンナトリウムを適切な容器内に採取し、乳棒を使用して混合する。
２．全ての残りの賦形剤を＃４０メッシュ手選別を通して選別する。
３．１００ｇの選別前Ceolus（登録商標）KG-802を４ｑｔ ＰＫブレンダーに入れ、１分間混合する。
【００６０】
４．工程１のCeolus/API混合物を該ブレンダーに入れ、５分間混合する。
５．Ceolus/API容器を２００ｇの選別前Ceolus（登録商標）KG-802でリンスし、４ｑｔ ＰＫブレンダーに入れ、５分間混合する。
６．４００ｇの選別前Ceolus（登録商標）KG-802を該ブレンダーに入れ、５分間混合する。
７．強化棒を備える１６ｑｔ ＰＫブレンダーに、半分の選別前Methocel（登録商標）、全てのCab-o-sil（登録商標）、及び残りの選別前Ceolus（登録商標）KG-802を入れ、強化棒をオフにして５分間混合する。
【００６１】
８．工程６の４ｑｔ ＰＫブレンダーから前記１６ｑｔ ＰＫブレンダーへと内容物を移し、強化棒をオンにして１５分間混合する。３点混合均質サンプルを取り、混合サンプルを「初期−１５」として標識する。
９．強化棒をオンにしてさらに１５分間混合し、３点混合均質サンプルを取る。混合サンプルを「初期−３０」として標識する。
１０．残りの半分の選別前Methocel（登録商標）を前記１６ｑｔ ＰＫブレンダーに入れ、強化棒をオンにして１５分間混合する。３点混合均質サンプルを取り、混合サンプルを「中間体−１５」として標識する。
【００６２】
１１．強化棒をオンにしてさらに１５分間混合し、３点混合均質サンプルを取る。混合サンプルを「中間体−３０」として標識する。
１２．ステアリン酸を１６ｑｔ ＰＫブレンダーに入れ、オフにした強化棒を用いて５分間混合する。３点混合均質サンプルを取り、混合サンプルを「最終−５」として標識する。
０．２５００インチ（０．６３５センチメートル）の丸く標準的にくぼんだ、単純な金型を備えたKorsch（登録商標）PH 103 錠剤圧縮機を、約３６ＲＰＭの圧縮速度で使用して、最終材料から錠剤を製造する。目標重量は、５ｋｐの硬度を有する、１００．０ｍｇ±５％であった。
【００６３】
（製剤Ｈ〜Ｋを含有する錠剤）
０．０５１μｇ〜０．０５２μｇのリオチロニンナトリウム、及び４０％〜６０％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する錠剤を、表４に示す製剤から製造した。
【表４】
2008534621.tif 000006
【００６４】
（製剤Ｈ〜Ｋの錠剤の製造）
下記の工程により、上記表４に記載の成分から錠剤を製造した：
１．２５ｇの Ceolus（登録商標）KG-802を量り取り、＃４０メッシュ手選別を通した後、リオチロニンナトリウムを適切な容器に回収し、乳棒を使用して混合する。
２．全ての残りの賦形剤を＃４０メッシュ手選別を通して選別する。
３．２５ｇの選別前Ceolus（登録商標）KG-802を４ｑｔ ＰＫブレンダーに入れ、１分間混合する。
【００６５】
４．工程１のCeolus/API混合物を該ブレンダーに入れ、５分間混合する。
５．Ceolus/API容器を５０ｇの選別前Ceolus（登録商標）KG-802でリンスし、２ｑｔ ＰＫブレンダーに入れ、５分間混合する。
６．１００ｇの選別前Ceolus（登録商標）KG-802を該ブレンダーに入れ、５分間混合する。
７．強化棒を備える４ｑｔ ＰＫブレンダーに、半分の選別前Methocel（登録商標）、全てのCab-o-sil（登録商標）、及び残りの選別前Ceolus（登録商標）KG-802を入れ、強化棒をオフにして５分間混合する。
【００６６】
８．工程６の２ｑｔ ＰＫブレンダーから前記４ｑｔ ＰＫブレンダーへと内容物を移し、強化棒をオフにして５分間混合した後、強化棒をオンにして３０分間混合する。
９．残りの半分の選別前Methocel（登録商標）を前記４ｑｔ ＰＫブレンダーに入れ、強化棒をオフにして５分間混合した後、強化棒をオンにして３０分間混合する。
１０．ステアリン酸を＃６０メッシュ手選別に通し、前記４ｑｔ ＰＫブレンダーに入れ、強化棒をオフにして５分間混合する。
【００６７】
全ての混合物を、018Rスクリーンを備えるComil（登録商標）に通す。
１２．粉砕した混合物を前記４ｑｔ ＰＫブレンダーに戻し、強化棒をオフにして１分間混合する。
０．２５００インチ（０．６３５センチメートル）の丸く標準的にくぼんだ、単純な金型を備えたKorsch（登録商標）PH 103 錠剤圧縮機を、約３６ＲＰＭの圧縮速度で使用して、最終材料から錠剤を製造する。目標重量は、５ｋｐの硬度を有する、１００．０ｍｇ±５％であった。
【００６８】
（製剤Ｌ及びＭを含有する錠剤）
０．０５９５μｇのリオチロニンナトリウム及び４０％ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する追加的な錠剤を、表５に記載の製剤から製造した。
【表５】
2008534621.tif 000007
【００６９】
（製剤Ｌ及びＭの製造）
下記の工程により、上記表５に記載の成分から錠剤を製造した：
１．リオチロニンを、４ｑｔ ＰＫブレンダー中、幾何学的様式で、いくらかのCeolus（登録商標）と混合した。
２．強化棒を備えた１６ｑｔ ＰＫブレンダーを、半分のMethocel（登録商標）、Cab-o-sil（登録商標）、及び残りのCeolus（登録商標）で満たした。
３．工程１のリオチロニン及びCeolus（登録商標）を、前記１６ｑｔ ＰＫブレンダーに添加した。
【００７０】
４．該混合物を、３０〜４０分間撹拌した。
５．残りのMethocelを添加し、該混合物をさらに３０〜４０分間撹拌した。
６．ステアリン酸を添加し、該混合物を混合して最終混合物を形成した。
７．それから該混合物を、０．２５００インチ（０．６３５センチメートル）の丸く標準的にくぼんだ金型を使用して、総重量１００ｍｇの錠剤へと錠剤化する。
【００７１】
（製剤Ｎ〜Ｗを含有する錠剤）
５０μｇの錠剤リオチロニン、及び４０％ヒドロキシプロピルメチルセルロースを、表６に記載の製剤から製造した。
【表６】
2008534621.tif 000008
【００７２】
２５μｇの錠剤リオチロニンナトリウム、及び４０％ヒドロキシプロピルメチルセルロースを、表７に記載の製剤から製造した。
【表７】
2008534621.tif 000009
【００７３】
１０μｇの錠剤リオチロニン、及び４０％ヒドロキシプロピルメチルセルロースを、表８に記載の製剤から製造した。
【表８】
2008534621.tif 000010
【００７４】
５μｇの錠剤リオチロニン、及び４０％ヒドロキシプロピルメチルセルロースを、表９に記載の製剤から製造した。
【表９】
2008534621.tif 000011
【００７５】
（製剤Ｎ〜Ｗの製造）
以下の工程によって、上記表６〜表９に記載の成分から錠剤を製造した：
１．リオチロニンナトリウム粉剤を、はじめに、硫酸カルシウム二水和物をプラネタリーミキサーに入れることで製造する。それからリオチロニンナトリウムを、硫酸カルシウム二水和物（混合ボウルから取り出した硫酸カルシウム二水和物の一掬いを利用して、リオチロニンナトリウムを含有する袋の乾燥リンス（dry rinsing）を実施してよい）中の（手製の）くぼみへ入れる。該成分をプラネタリーミキサーで混合する。混合が完了後すぐに、該混合物を、窒素下で、エアジェットミルに通す。粉砕化工程の完了後すぐに、該混合物をきれいなプラネタリーミキサーへと入れ、混合する。
【００７６】
２．微結晶性セルロースの一部を断片化し、Ｖ−ブレンダーに入れ、混合する。
３．微結晶性セルロースの別の一部を断片化し、混合ボウルに入れる。
４．リオチロニンナトリウム粉剤を（断片化せずに）混合ボウルに入れ、視覚的に均質になるまで、微結晶性セルロースと混合する。リンスとして、Ｖ−ブレンダーからの微結晶性セルロースの一部を使用して、該粉剤混合物を、リンスを経て、前記混合ボウルから該Ｖ−ブレンダーへと移す。必要であればリンスを繰り返してもよく、その後該混合物を混合する。
【００７７】
５．微結晶性セルロースの別の一部を断片化し、該Ｖ−ブレンダーに入れ、混合する。
６．微結晶性セルロースのさらなる一部を断片化し、該Ｖ−ブレンダーに入れ、混合する。
７．促進用に、微結晶性セルロースの一部を使用して、コロイド性二酸化ケイ素を断片化する。
８．ヒプロメロース２２０８型の一部を断片化し、残りの微結晶性セルロースと共に（より大きな）別のＶ−ブレンダーへと入れ、混合する。
【００７８】
９．第一Ｖ−ブレンダーの内容物を（より大きな）第二Ｖ−ブレンダーへと移し、強化棒を使用して混合する。
１０．ヒプロメロースの最終部を断片化して（より大きな）Ｖ−ブレンダーに移し、強化棒を用いて混合する。
１１．該材料の一部（〜２０％）をブレンダーから取り出し、ステアリン酸を断片化して該ブレンダーに添加し、取り出した材料を戻す。
１２．最終混合物が均質になるまで、強化棒なしで混合する。
【００７９】
混合物の均質性を、１０点分析的混合解析を介して確認し、サンプルを正確に標識して研究所に提供し、該混合物を、錠剤化へと移すために、適切に標識した適切な乾燥容器へと移す。０．２５００インチ（０．６３５センチメートル）の丸くくぼんだ金型（製剤１には「Ｎ」のエンボスを、製剤２には「Ｍ」のエンボスを有する）を有するロータリー型錠剤圧縮機で、錠剤を１００ｍｇ（±５％）の重量に圧縮する。錠剤は粉塵除去されてよい。許容可能な錠剤は包装に移すため、正確に標識した適切な容器に移す。
【００８０】
（錠剤溶解プロフィール）
表１、２及び３に従って製造した錠剤の浮力のため、ワイア「シンカーケージ（sinker cage）」又は「ワイアシンカー（wire sinker）」を使用して、本発明の錠剤の溶解速度を測定した。この方法において、各々の錠剤を１０メッシュのワイアシンカーケージ内に置き、溶出溶媒（酢酸緩衝液、ｐＨ４．５）中に入れ、１００ＲＰＭでパドル撹拌要素であるＵＳＰ装置−２に供し、高速液体クロマトグラフィーを使用して、時間間隔でＡＰＩ（活性医薬品成分）濃度を検査した。
【００８１】
この方法を使用して、製剤Ａの錠剤の溶解プロフィールを図３に示し；製剤Ｂの錠剤の溶解プロフィールを図４に示し；製剤Ｃ〜Ｇの錠剤の溶解プロフィールを図５に示し；製剤Ｊ及びＫの錠剤の溶解プロフィールを図６に示し；製剤Ｌの錠剤の溶解プロフィールを図７に示し；製剤Ｍの錠剤の溶解プロフィールを図８に示し；製剤Ｎ〜Ｑの錠剤の溶解プロフィールを図９に示し；及び、製剤Ｎ及びＰの５０μｇ錠剤の溶解プロフィールと、製剤Ｒ及びＳの２５μｇ錠剤との比較を図１０に示す。
【００８２】
（安定性試験）
冷却抵抗性スクリューキャップ及び誘導シールライナーを有する、いくつかの６０ｃｃのＨＤＰＥボトルは、１００個の錠剤、及び１．０ｇのシリカゲルミニパックデシケータ、並びに６〜８インチ（１５．２４〜２０．３２センチメートル）の１２ｇの低水分ポリエステルコイルを含む。その後、25℃/60%RH、40℃/75%RH、及び30℃/65%RH（貯蔵のみ）を含む条件で、錠剤の安定性に関して試験した。それらの試験結果を表１０に示す。
【表１０】
2008534621.tif 000012
【００８３】
さらに、製剤Ｉ〜Ｌの５０μｇ錠剤について、安定性試験を実施した。製剤Ｎ及びＰの錠剤の安定性の結果を表１１に示す。
【表１１】
2008534621.tif 000013
【００８４】
（製剤Ｈ、Ｉ及びＫの錠剤のインビボ試験）
調査は、イヌにおけるリオチロニン（Ｔ３）の血中濃度を測定することにより行った。この調査において、各々４匹のオスのビーグル犬からなる３群に、表５に記載したような本発明に従って製造した錠剤をそれぞれ与えた。群１には、８時間放出制御型錠剤（製剤Ｈ）を与えた。群２には１２時間放出制御型錠剤（製剤Ｉ）を与え、群３には２０時間放出制御型錠剤（製剤Ｋ）を与えた。イヌに与えた全ての錠剤は、５０μｇのリオチロニンをそれぞれ含有する経口錠剤であった。
【表１２】
2008534621.tif 000014
【００８５】
基準を確立するために、全ての錠剤投与の前に、血液サンプルを採取した。その後、1、2、4、6、8、12、16、24、30、36及び48時間目に、血液サンプルを採取した。イヌの採取時間を表１３に示す。
【表１３】
2008534621.tif 000015
【００８６】
リオチロニン（Ｔ３）及びテトラヨードチロニン（Ｔ４）の両方のレベルを測定した。８時間放出制御型錠剤を与えたイヌの群、すなわち群１からの結果を、表１４及び１５に示す。１２時間放出制御型錠剤を与えたイヌの群、すなわち群２からの結果を、表１６及び１７に示す。２０時間放出制御型錠剤を与えたイヌの群、すなわち群３からの結果を、表１８及び１９に示す。
【００８７】
【表１４】
2008534621.tif 000016
【００８８】
【表１５】
2008534621.tif 000017
【００８９】
【表１６】
2008534621.tif 000018
【００９０】
【表１７】
2008534621.tif 000019
【００９１】
【表１８】
2008534621.tif 000020
【００９２】
【表１９】
2008534621.tif 000021
【００９３】
（製剤Ｌ及びＭの錠剤のインビボ試験）
製剤Ｌ及びＭの錠剤を使用して、さらなる調査を、イヌにおけるリオチロニン（Ｔ３）の血中濃度を測定することにより行った。この調査において、各々３匹のオスのビーグル犬からなる４群に、Cytomel（登録商標）錠剤、又は表２０に記載したような本発明に従って製造した製剤Ｌ若しくはＭの錠剤をそれぞれ与えた。群１には、２５μｇの即時放出型（「ＩＲ」）錠剤を与えた。群２には、５０μｇの即時放出型錠剤を与えた。群３には８時間放出制御型錠剤（製剤Ｌ）を与え、群４には１２時間放出制御型錠剤（製剤Ｍ）を与えた。
【表２０】
2008534621.tif 000022
【００９４】
基準を確立するために、全ての錠剤投与の前に、血液サンプルを採取した。その後、1、2、4、6、8、12、16、24、30、36及び48時間目に、血液サンプルを採取した。オスのビーグル犬の血清中のＴ３の濃度を、表２１〜２４に示す。
【表２１】
2008534621.tif 000023
【００９５】
【表２２】
2008534621.tif 000024
【００９６】
【表２３】
2008534621.tif 000025
【００９７】
【表２４】
2008534621.tif 000026
【００９８】
（オスのビーグル犬に経口的に投与したＴ３の薬物動態学的調査）
固相１２５Ｉ放射線免疫検定法を、製剤Ｌ及びＭのインビボ調査からの、イヌの血清サンプル中のヒトの総Ｔ３濃度の定量的測定に使用した。
標準、品質管理サンプル、非特異的結合コントロール、及び未知のサンプルを、各ランに関して２本のチューブでアッセイした。測定した非区画性薬物動態学的変数を表２５に示す。
【００９９】
【表２５】
2008534621.tif 000027
【０１００】
両方の放出修飾型製剤は、５０μｇの即時放出型（ＩＲ）製剤を用いたときに見られる濃度ピーク（Ｃｍａｘ）を軽減させる。８時間の５０μｇ用量からの放射線の全体平均は、ＩＲ製剤の全体平均に本質的に等価である。
１２時間の５０μｇ用量からの放射線の全体平均は、ＩＲ製剤の全体平均に関して測定された放射線の約９０％である。
本発明は多くの異なる形態の実施態様をとり得るが、本開示は、本発明の原理の例示としてのみ考慮されるべきであり、かつ本発明を記載又は図示された実施態様に限定する意図がないことが理解されているという了解の下、本明細書でいくつかの実施態様を論じる。
【図面の簡単な説明】
【０１０１】
【図１】図１は、製造フローチャートを示す。
【図２】図２は、製造フローチャートを示す
【図３】図３は、製剤Ａから製造された錠剤に関する溶解プロフィール情報を示す。
【図４】図４は、製剤Ｂから製造された錠剤に関する溶解プロフィール情報を示す。
【図５】図５は、製剤Ｃ〜Ｇから製造された錠剤に関する溶解プロフィール情報を示す。
【図６】図６は、製剤Ｊ及びＫから製造された錠剤に関する溶解プロフィール情報を示す。
【図７】図７は、製剤Ｌから製造された錠剤に関する溶解プロフィール情報を示す。
【図８】図８は、製剤Ｍから製造された錠剤に関する溶解プロフィール情報を示す。
【図９】図９は、製剤Ｎ〜Ｑから製造された錠剤に関する溶解プロフィール情報を示す。
【図１０】図１０は、製剤Ｒ及びＳから製造された錠剤に関する溶解プロフィール情報を示す。
【図１】
2008534621.tif 000028
【図２】
2008534621.tif 000029
【図３】
2008534621.tif 000030
【図４】
2008534621.tif 000031
【図５】
2008534621.tif 000032
【図６】
2008534621.tif 000033
【図７】
2008534621.tif 000034
【図８】
2008534621.tif 000035
【図９】
2008534621.tif 000036
【図１０】
2008534621.tif 000037
【国際調査報告】
2008534621.tif 000038