(57)【要約】  安定性アトモキセチン塩酸塩、その製造方法、医薬製剤の製造のためへの安定性アトモキセチン塩酸塩の使用、アトモキセチン塩酸塩のいずれかの形の調製方法、及びアトモキセチン塩酸塩の安定性を分析するための分析方法が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
安定性アトモキセチン（Atmoxetine）塩酸塩。
【請求項２】
前記アトモキセチン塩酸塩の水溶液が、少なくとも約４のpHを有する請求項１記載の安定性アトモキセチン塩酸塩。
【請求項３】
前記アトモキセチン塩酸塩の水溶液が、少なくとも約４〜約７のpHを有する請求項２記載の安定性アトモキセチン塩酸塩。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項記載の安定性アトモキセチン塩酸塩の調製方法であって、過剰の塩化水素を含むアトモキセチン塩酸塩を、水、C3-C8ケトン及びC3-C8アルコールから成る群から選択された、少なくとも１つの溶媒と共にスラリーにし、そして/又は前記溶媒により洗浄することを含んで成る方法。
【請求項５】
前記C3-C8ケトンが、C3-C5ケトンである請求項４記載の方法。
【請求項６】
前記C3-C5ケトンが、アセトン及びメチルエチルケトンから成る群から選択される請求項５記載の方法。
【請求項７】
前記C3-C5ケトンがアセトンである請求項６記載の方法。
【請求項８】
前記C3-C8アルコールが、C3-C5アルコールである請求項４〜７のいずれか１項記載の方法。
【請求項９】
前記C3-C5アルコールが、プロパノール、イソプロパノール及びブタノールから成る群から選択される請求項８記載の方法。
【請求項１０】
前記C3-C5アルコールがブタノールである請求項９記載の方法。
【請求項１１】
前記溶媒が水である請求項４記載の方法。
【請求項１２】
前記アトモキセチン塩酸塩が、前記溶媒においてスラリーにされる請求項４〜11のいずれか１項記載の方法。
【請求項１３】
前記スラリーにされたアトモキセチン塩酸塩を濾過し、洗浄し、そして乾燥することにより安定性アトモキセチン塩酸塩を回収することを、さらに含んで成る請求項12記載の方法。
【請求項１４】
前記アトモキセチン塩酸塩が、スラリーのために使用される溶媒により洗浄される請求項12又は13記載の方法。
【請求項１５】
前記溶媒が水である請求項12〜14のいずれか１項記載の方法。
【請求項１６】
前記アトモキセチン塩酸塩が、約0℃〜約10℃の温度でスラリーにされる請求項15記載の方法。
【請求項１７】
前記洗浄が、C3-C8ケトン及びC3-C8アルコールによる請求項４記載の方法。
【請求項１８】
前記アトモキセチン塩酸塩が、約10℃〜約30℃の温度で洗浄される請求項17記載の方法。
【請求項１９】
前記アトモキセチン塩酸塩が、水により洗浄される請求項４記載の方法。
【請求項２０】
前記アトモキセチン塩酸塩が、約０℃〜約30℃の温度で洗浄される請求項19記載の方法。
【請求項２１】
前記アトモキセチン塩酸塩が、アセトンにより洗浄される請求項４記載の方法。
【請求項２２】
前記アトモキセチン塩酸塩が、約30℃の温度で洗浄される請求項21記載の方法。
【請求項２３】
前記洗浄されたアトモキセチン塩酸塩を乾燥することをさらに含んで成る請求項４〜22のいずれか１項記載の方法。
【請求項２４】
前記アトモキセチン塩酸塩が、約60℃〜約70℃の温度で真空下で乾燥される請求項23記載の方法。
【請求項２５】
請求項１〜３のいずれか１項記載の安定性アトモキセチン塩酸塩の分析方法であって、水溶液中、前記安定性アトモキセチン塩酸塩のサンプルのpHを決定することを含んで成る方法。
【請求項２６】
溶液を得るために約20℃〜約30℃の温度でアトモキセチン塩酸塩を水に溶解し、そしてそのpHを測定することを土に含んで成る請求項25記載の方法。
【請求項２７】
前記安定性アトモキセチン塩酸塩の溶解性を音波処理により促進することをさらに含んで成る請求項26記載の方法。
【請求項２８】
ガラス電極により前記pHを測定することをさらに含んで成る請求項26又は27記載の方法。
【請求項２９】
請求項１〜３のいずれか１項記載の安定性アトモキセチン塩酸塩の分析方法であって、塩化物決定を含んで成る方法。
【請求項３０】
前記塩化物決定が、AgNO3による前記アトモキセチン塩酸塩の滴下を含んで成る請求項29記載の方法。
【請求項３１】
請求項１〜３のいずれか１項記載の安定性アトモキセチン塩酸塩を含んで成る医薬製剤の調製方法であって、
ａ）１又は複数のアトモキセチン塩酸塩バッチの１又は複数のサンプルを入手し；
ｂ）段階ａ）の個々のサンプルにおける、下記式：
【化１】
2008501721.tif 000020
で表される不純物のいずれか１つのレベルを測定し；
ｃ）段階ｂ）において行われた測定に基づいて、HPLCにより、約0.15％w/w以下のレベルの不純物（ａ）、及び約0.10％w/w以下のレベルの不純物（ｂ）及び（ｃ）を含んで成るアトモキセチン塩酸塩バッチを選択し；そして
ｄ）安定性アトモキセチン塩酸塩を含んで成る医薬製剤を調製するために、段階ｃ）において選択されたバッチを用いる；
段階を含んで成る方法。
【請求項３２】
アトモキセチン塩酸塩の調製方法であって、
ａ）１又は複数のアトモキセチン塩酸塩バッチの１又は複数のサンプルを入手し；
ｂ）段階ａ）の個々のサンプルにおける、下記式：（ａ）
【化２】
2008501721.tif 000021
で表される不純物のいずれか１つのレベルを測定し；
ｃ）段階ｂ）において行われた測定に基づいて、HPLCにより、約0.15％w/w以下のレベルの不純物（ａ）、及び約0.10％w/w以下のレベルの不純物（ｂ）及び（ｃ）を含んで成るアトモキセチン塩酸塩バッチを選択し；そして
ｄ）前記アトモキセチン塩酸塩を調製するために、段階ｃ）において選択されたバッチを用いる；
段階を含んで成る方法。
【請求項３３】
アトモキセチン塩酸塩中の、下記式：
【化３】
2008501721.tif 000022
で表される不純物のいずれか１つをアッセイするためのHPLC方法であって、
ａ）約３のpHを有するリン酸緩衝液/アセトニトリルの混合物（約60/40）1mlにおいて、1mgのアトモキセチン塩酸塩を含むサンプルを一緒にし；
ｂ）段階ａ）の混合物をカラム中に注入し；
ｃ）溶離剤としてのアセトニトリル：水の混合物（約90：10）及びNaH2PO4・１水和物の水溶液を含む緩衝液を用いて、前記カラムからサンプルを徐々に溶出し；そして
ｄ）UV検出器により、サンプル中の不純物（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）含有物のいずれか１つを測定する段階を含んで成る方法。
【請求項３４】
前記NaH2PO4・１水和物の水溶液が、約2.8mg/ml及び約85％（w/w）H3PO4の濃度で存在する請求項33記載の方法。
【請求項３５】
前記UV波長が約215nmである請求項33又は34記載の方法。
【請求項３６】
請求項１〜３のいずれか１項記載の安定性アトモキセチン塩酸塩、及び医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬製剤。
【請求項３７】
医薬製剤の調製方法であって、請求項１記載の安定性アトモキセチン塩酸塩と少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤とを組合すことを含んで成る方法。
【請求項３８】
医薬組成物の製造のためへの請求項１〜３のいずれか１項記載の安定性アトモキセチン塩酸塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野：
本発明は、不純物及び分解生成物を実質的に有さない安定性アトモキセチン（Atomoxetine）塩酸塩、その製造方法、及びアトモキセチン塩酸塩の安定性を予測するための分析方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景：
（R）（１）−ｎ−メチル−３−（２−メチルフェノキシ）−３−フェニルプロピルアミンとして知られているアトモキセチン（ATM）は、次の構造：
【０００３】
【化１】
2008501721.tif 000002
【０００４】
、及びC17H21NOの式、255.35の分子量、及び79.96％のC、8.29％のH、5.49％のN及び6.27％のO（重量による）の組成を有する。アトモキセチンは、トモキセチンの（R）−（−）鏡像異性体である。アトモキセチンは、ラット視床下部のシナプトソームにおけるノレピネフィリン摂取の競争インビビターである。アトモキセチンは、注意−欠陥−移動障害（ADHD）の処理のために使用される。
【０００５】
アトモキセチンHClは、10mg、18mg、25mg、40mg及び60mgの用量を有する経口カプセルとして処方されるSTRATTERA（商標）として市販されている。
アトモキセチン塩酸塩の安定性は、重大な問題であることが知られている。アトモキセチン塩酸塩の合成は、過剰の塩化水素の使用を包含する。過剰の遊離塩化水素の存在は、製造工程の最後の段階において、及び貯蔵において分解を引起す。従って、例えばSigma−Aldrichは、そのような分解を回避するために２〜８℃での貯蔵を提案している（製造物番号T7947, （R）−トモキセチンHCl, www.sigmaaldrich.comを参照のこと）。
【０００６】
ヒト投与に関しては、安全性の考慮が、活性医薬成分（API）製品が商業化される前、同定されているが、しかし毒物学的に特徴づけられていない不純物についての非常に低い限界の確立を、国内及び国際規則権威により必要とすることは当業界において良く知られている。典型的には、それらの限界は、約0.15重量％以下の個々の不純物である。同定されていない、及び/又は特徴づけられていない不純物の限界は明らかに、より低い。従って、APIの製造において、生成物、例えばアトモキセチン塩酸塩の純度は、配合される医薬の製造において活性剤の純度として、市販の前、必要とされる。
【０００７】
APIにおける不純物は、貯蔵及び製造工程、例えば化学合成の間、純粋なAPIの安定性に関連する、API自体の分解から発生することはまた、当業界において知られている。加工不純物は、未処理の出発材料、出発材料に含まれる不純物の化学的誘導体、合成副生成物、及び分解生成物を包含する。
【０００８】
APIの保存寿命における要因である安定性の他に、商業的製造工程において生成されるAPIの純度は、明らかに、商業化のための必要な条件である。商業的製造工程の間に導入される不純物は、非常に少量に制限されるべきであり、そして好ましくは、実質的に不在である。例えば、API製造業者のためのICH Q7Aガイドは、加工不純物が、原料の質を特定し、加工パラメーター、例えば温度、圧力、時間及び理論的比率を調節し、そして製造工程において、精製段階、例えば結晶化、蒸留及び液体−液体抽出を包含することにより設定限界以下に維持されることを必要とする。アメリカ合衆国においては、食品医薬品局ガイドラインは、いくつかの不純物の量は0.1％以下に制限されることを推薦している。
【０００９】
当業者に知られているように、加工不純物の管理は、それらの化学構造及び合成路を理解することにより、及び最終生成物における不純物の量に影響を及ぼすパラメーターを同定することにより、非常に増強される。従って、APIにおける不純物は、２種の源、すなわち（I）APIの製造工程又は合成の１つ、及び（II）API自体の分離に主に起因する。
【００１０】
純粋なアトモキセチン塩酸塩が得られると、アトモキセチン塩酸塩は加工不純物を実質的に有さないか、又は加工不純物はその製造工程の最後で非常に少量の制限された量で存在する。貯蔵の間、安定性に関連する分解不純物（II）は、汚染が妨げられる限り、不純物の主な源である。製造業者は、API及び配合される医薬の両者の安定性を提供する、国内及び国際法、及び規則権威者に適切な書類を提供する規則により要求される。従って、API自体の安定性が商業化のための必要な条件であることは当業者に知られている。（ICH Q7A guidance for API manufacturers参照）
【００１１】
一般的に、副生成物、副産物及び添加試薬（集合的には“不純物”）は、分光学的に、及び/又は他の物理的方法により同定され、そして次に、ピーク位置、例えばクロマトグラムにおけるその位置、又はTLCプレート上にスポットに関連される。（Strobel p. 953, Strobel, H. A.；Heineman, W. R., Chemical Instrumentation; A Systematic Approach, 3rd dd. (Wiley & Sons: New York 1989)）。従って、不純物は、例えばクロマトグラムにおけるその相対的位置により同定され、ここでクロマトグラムにおける位置は従来、カラム上へのサンプルの注入と、検出器を通しての特定の成分の溶出との間で分により測定される。クロマトグラムのおける相対的位置は、“滞留時間”として知られている。
【００１２】
当業者により知られているように、加工不純物の管理は、それらの化学的構造及び合成路を理解することにより、及び最終生成物における不純物の量に影響を及ぼすパラメーターを同定することにより非常に増強される。
従って、改良された安定性を有するアトモキセチン塩酸塩は好都合である。本発明は、そのようなアトモキセチン塩酸塩を供給する。
【発明の開示】
【００１３】
発明の要約：
１つの観点においては、本発明は安定性アトモキセチン塩酸塩を供給する。本発明の安定性アトモキセチン塩酸塩は、低められた量の遊離塩化水素を含み、その結果、安定性アトモキセチン塩酸塩の水溶液は、少なくとも約４のpHを有する。好ましくは、安定性アトモキセチン塩酸塩は、約４〜約７のpHを有する。
【００１４】
もう１つの観点においては、本発明は、安定性アトモキセチン塩酸塩の製造方法を提供する。
さらにもう１つの観点においては、本発明は、水溶液中、前記安定性アトモキセチン塩酸塩のサンプルのpHを決定することを含んで成る、安定性アトモキセチン塩酸塩の分析方法を提供する。
１つの観点においては、本発明は、アトモキセチン塩酸塩における塩化物含有率を決定することを含んで成る、安定性アトモキセチン塩酸塩の分析方法を提供する。
【００１５】
もう１つの観点においては、本発明は、
ａ）１又は複数のアトモキセチン塩酸塩バッチの１又は複数のサンプルを入手し；
ｂ）段階ａ）の個々のサンプルにおける、下記式：
【００１６】
【化２】
2008501721.tif 000003
【００１７】
で表される不純物のいずれか１つのレベルを測定し；
ｃ）段階ｂ）において行われた測定に基づいて、HPLCにより、約0.15％w/w以下のレベルの不純物（ａ）、及び約0.10％w/w以下のレベルの不純物（ｂ）及び（ｃ）を含んで成るアトモキセチン塩酸塩バッチを選択し；そして
ｄ）安定性アトモキセチン塩酸塩を含んで成る医薬製剤を調製するために、段階ｃ）において選択されたバッチを用いる段階を含んで成る、安定性アトモキセチン塩酸塩を含んで成る医薬製剤の調製方法を提供する。
【００１８】
さらにもう１つの観点においては、本発明は、
ａ）１又は複数のアトモキセチン塩酸塩バッチの１又は複数のサンプルを入手し；
ｂ）段階ａ）の個々のサンプルにおける不純物(a)、(b)及び(c)のいずれか１つのレベルを測定し；
ｃ）段階ｂ）において行われた測定に基づいて、HPLCにより、約0.15％w/w以下のレベルの不純物（ａ）、及び約0.10％w/w以下のレベルの不純物（ｂ）及び（ｃ）を含んで成るアトモキセチン塩酸塩バッチを選択し；そして
ｄ）前記アトモキセチン塩酸塩を調製するために、段階ｃ）において選択されたバッチを用いる段階を含んで成る、アトモキセチン塩酸塩の結晶又は非晶形の調製方法を提供する。
【００１９】
１つの観点においては、本発明は、
ａ）約３のpHを有するリン酸緩衝液/アセトニトリルの混合物（約60/40）1mlにおいて、1mgのアトモキセチン塩酸塩を含むサンプルを組合し；
ｂ）段階ａ）の混合物を250mm×4.6mm×5.0μmのYMC-Pack ODS-AQ（又は類似の）カラム中に注入し；
ｃ）溶離剤としてのアセトニトリル：水の混合物（約90：10）及びNaH2PO4・１水和物の水溶液を含む緩衝液を用いて、前記カラムからサンプルを徐々に溶出し；そして
ｄ）UV検出器により、サンプル中の不純物（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）含有物のいずれか１つを測定する段階を含んで成る、アトモキセチン塩酸塩中の不純物(a)、(b)及び(c)のいずれか１つをアッセイするためのHPLC方法を提供する。
【００２０】
もう１つの観点においては、本発明は、本発明の安定性アトモキセチン塩酸塩、及び医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬製剤を提供する。
さらにもう１つの観点においては、本発明は、本発明の安定性アトモキセチン塩酸塩と少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤とを組合すことを含んで成る、医薬製剤の調製方法を提供する。
１つの観点においては、本発明は、医薬組成物の製造のためへの本発明の安定性アトモキセチン塩酸塩の使用を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
発明の特定の記載：
本明細書において使用される場合、用語“遊離塩化水素”とは、アトモキセチンに結合されない塩化水素分子を意味し、ここで塩化水素は、アトモキセチン塩酸塩におけるアトモキセチン塩基と、１：１のモル比を超える量で存在する。
【００２２】
本明細書において使用される場合、用語“高い真空”とは、約0mmHg〜約50mmHgの圧力を意味する。
本明細書において使用される場合、用語“低温”とは、40℃以下の温度、及び好ましくは30℃以下の温度を意味する。
遊離HClの存在下でアトモキセチン塩酸塩の分解に起因する３種の主要不純物は、下記のものである：
不純物（ａ）：下記構造：
【００２３】
【化３】
2008501721.tif 000004
【００２４】
を有するN−メチル−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピルアミン；これはアトモキセチンの合成における出発材料であり、そして0.2のRRtを伴って、HPLCにより検出され、そしてアトモキセチンから分離される；
不純物（ｂ）：下記構造：
【００２５】
【化４】
2008501721.tif 000005
【００２６】
を有するN−メチル−３−フェニル−２，３−プロペニルアミンであり、そして0.4のRRtを伴って、HPLCにより検出され、そしてアトモキセチンから分解される；及び
不純物（ｃ）：下記構造：
【００２７】
【化５】
2008501721.tif 000006
【００２８】
を有するオルト−クレゾール（２−メチルフェノール）であり、そして0.9のRRtを伴って、HPLCにより検出され、そしてアトモキセチンから分解される。
【００２９】
本明細書において使用される場合、アトモキセチン塩酸塩に関する用語“安定性”とは、不純物（ａ）のレベルが、約70℃での少なくとも約58時間の貯蔵に基づいて、約0.15％w/w以上に上昇しないか、又は不純物（ｂ）又は（ｃ）のレベルが0.10％w/w以上に上昇しないアトモキセチン塩酸塩を意味する。
本発明は、安定性アトモキセチン塩酸塩を提供する。
【００３０】
本発明の安定性アトモキセチン塩酸塩は、低められた量の遊離塩化水素を含み、その結果、安定性アトモキセチン塩酸塩の水溶液は少なくとも約４のpHを有する。好ましくは、安定性アトモキセチン塩酸塩は、約４〜約７のpHを有する。
【００３１】
安定性アトモキセチン塩酸塩を調整するための１つの方法は、単離された粗アトモキセチン塩酸塩から、低温で低い真空により、過剰の遊離塩化水素を除去することを含んで成る。真空による除去は、高い真空ポンプ、及び酸性塩化水素蒸気の中和を必要とする。さらに、塩酸による高レベルの金属腐蝕のために、無水蒸発条件が、ステンレス鋼の産業的真空装置への損傷を回避するために必要とされる。
【００３２】
本発明は、水、C3-C8ケトン及びC3-C8アルコールから成る群から選択された、少なくとも１つの溶媒と共にスラリーし、そして/又はそれにより洗浄することにより、アトモキセチン塩酸塩から過剰の遊離塩化水素を除去することを含んで成る、安定性アトモキセチン塩酸塩の調製方法を提供する。溶媒と共にスラリーし、そして/又はそれにより洗浄することによる塩化水素の除去は、安定性アトモキセチン塩酸塩の合成のための産業的方法に高く適用できる。
【００３３】
そのような方法は、洗浄及び/又はスラリー溶媒が塩化水素を溶解し、そしてアトモキセチン塩酸塩を溶解しない場合、最も効果的である。好ましくは、前記C3-C8ケトンは、C3-C5ケトンである。より好ましくは、前記C3-C5ケトンは、アセトン及びメチルエチルケトンから成る群から選択される。最も好ましくは、前記C3-C5ケトンはアセトン。好ましくは、前記C3-C8アルコールは、C3-C5アルコールである。より好ましくは、前記C3-C5アルコールは、プロパノール、イソプロパノール及びブタノールから成る群から選択される。最も好ましくは、前記C3-C5アルコールはブタノールである。
【００３４】
スラリーが使用される場合、回収は、スラリーの濾過、洗浄及び乾燥を含んで成る。好ましくは、洗浄は、スラリーのために使用される溶媒により行われる。好ましくは、水と共にスラリーする場合、温度は約0℃〜約10℃の温度である。
好ましくは、C3-C8ケトン及びC3-C8アルコールが洗浄のために使用される場合、温度は約10℃〜約30℃である。好ましくは、水が洗浄のために使用される場合、温度は約0℃〜約30℃である。好ましくは、アセトンが洗浄のために使用される場合、温度は約30℃である。好ましくは湿潤アトモキセチン塩酸塩をさらに乾燥する。好ましくは、乾燥は約60℃〜約70℃の温度で真空下で行われる。
【００３５】
当業者により理解されるように、水は、化学的溶媒よりも非常に経済的且つ環境的利点を提供する。
応力熱安定性試験は、高い安定性のアトモキセチン塩酸塩が、遊離HClが不在であるか、又はpHが乾燥又は湿潤アトモキセチン塩酸塩において約4.0以上である場合、得られることを示す。しかしながら、アトモキセチン塩酸塩の水溶液のpH試験により容易に検出される、アトモキセチン塩酸塩における遊離HClの存在は、下記に記載されるように、アトモキセチン塩酸塩の有意な分解をもたらす。
【００３６】
【表１】
2008501721.tif 000007
【００３７】
【表２】
2008501721.tif 000008
【００３８】
真空下での加熱が、湿潤固体から溶媒を除くために商業的合成に使用される。湿潤アトモキセチン塩酸塩の２種のサンプルは、結晶化媒体の濾過の後、溶媒としてのｎ−ブチルアセテート及び反応体としての水性塩化水素を、下記の通りに含むことが見出される：
【００３９】
【表３】
2008501721.tif 000009
【００４０】
４以下のpHを付与する単純なpH水溶液試験は、アトモキセチン塩酸塩に遊離HClの無視できない存在を示す。これは、乾燥に基づく損失、水含有率の定量的決定、及び塩化物イオン含有率の定量的決定の組合せにより確認される。
70℃での真空オーブンにおける、2％以上の遊離HClを含む湿潤アトモキセチン塩酸塩の乾燥が、生成物純度（HPLC結果、重量％）を、重度に低めることが実験的に示されている。それらの実験結果は、以前に記載された安定性データと一致する。
【００４１】
【表４】
2008501721.tif 000010
【００４２】
より低い温度、例えば40℃で、４以下の水溶液pH試験を有するアトモキセチン塩酸塩サンプルの安定性は妥協されるが、ところが４以上の水溶液pH試験を有するアトモキセチン塩酸塩サンプルは安定している。集められたデータは下記に要約される。
【００４３】
【表５】
2008501721.tif 000011
【００４４】
【表６】
2008501721.tif 000012
【００４５】
【表７】
2008501721.tif 000013
【００４６】
【表８】
2008501721.tif 000014
【００４７】
【表９】
2008501721.tif 000015
【表１０】
2008501721.tif 000016
【００４８】
さらに、乾燥アトモキセチン塩酸塩は、下記に記載されるように、短い暴露時間の間さえ、室温でのHClガス流との単純な接触に基づいて分解を受ける：
【００４９】
【表１１】
2008501721.tif 000017
【００５０】
湿潤アトモキセチン塩酸塩における遊離塩化水素は、定量的分析技法、例えば塩化物イオン濃度、合計酸含有率、水含有率又は乾燥に基づく損失の決定値の組合せにより検出され得る。
【００５１】
本発明は、水溶液におけるアトモキセチン塩酸塩のサンプルのpHを決定することを含んで成る、アトモキセチン塩酸塩安定性の分析方法を提供する。前記方法は、溶液を得るために約20℃〜約30℃の温度でアトモキセチン塩酸塩を水に溶解し、そしてpHを測定することを含んで成る。好ましくは、アトモキセチン塩酸塩の溶解を、音波処理を用いることにより促進する。好ましくは、pHをガラス電極により測定する。水中、アトモキセチン塩酸塩のpHの決定は、アトモキセチン塩酸塩サンプルの安定性の非常に効果的な予測物であることが見出された。
【００５２】
本発明は、アトモキセチン塩酸塩における塩化物含有率を決定することを含んで成る、アトモキセチン塩酸塩安定性を分析するもう１つの方法を提供する。好ましくは、塩化物決定は、AgNO3による滴定による。
【００５３】
本発明は、
ａ）１又は複数のアトモキセチン塩酸塩バッチの１又は複数のサンプルを入手し；
ｂ）段階ａ）の個々のサンプルにおける不純物(a)、(b)及び(c)のいずれか１つのレベルを測定し；
ｃ）段階ｂ）において行われた測定に基づいて、HPLCにより、約0.15％w/w以下のレベルの不純物（ａ）、及び約0.10％w/w以下のレベルの不純物（ｂ）及び（ｃ）を含んで成るアトモキセチン塩酸塩バッチを選択し；そして
ｄ）安定性アトモキセチン塩酸塩を含んで成る医薬製剤を調製するために、段階ｃ）において選択されたバッチを用いる；
段階を含んで成る、安定性アトモキセチン塩酸塩を含んで成る医薬製剤の調製方法を提供する。
【００５４】
好ましくは、段階ａ）のアトモキセチン塩酸塩サンプルは、十分に低いレベルの不純物（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を含んで成る。より好ましくは、段階ａ）のアトモキセチン塩酸塩サンプルは、HPLCによれば、約0.15％w/w以下の不純物（ａ）、及び約0.10％w/w以下の不純物（ｂ）及び（ｃ）を含む。
【００５５】
本発明は、
ａ）１又は複数のアトモキセチン塩酸塩バッチの１又は複数のサンプルを入手し；
ｂ）段階ａ）の個々のサンプルにおける不純物(a)、(b)及び(c)のいずれか１つのレベルを測定し；
ｃ）段階ｂ）において行われた測定に基づいて、HPLCにより、約0.15％w/w以下のレベルの不純物（ａ）、及び約0.10％w/w以下のレベルの不純物（ｂ）及び（ｃ）を含んで成るアトモキセチン塩酸塩バッチを選択し；そして
ｄ）アトモキセチン塩酸塩の結晶又は非晶形を調製するために、段階ｃ）において選択されたバッチを用いる；
段階を含んで成る、アトモキセチン塩酸塩の結晶又は非晶形の調製方法を提供する。
【００５６】
好ましくは、段階ａ）のアトモキセチン塩酸塩サンプルは、十分に低いレベルの不純物（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を含んで成る。より好ましくは、段階ａ）のアトモキセチン塩酸塩サンプルは、HPLCによれば、約0.15％w/w以下の不純物（ａ）、及び約0.10％w/w以下の不純物（ｂ）及び（ｃ）を含む。
【００５７】
本発明は、
ａ）約３のpHを有するリン酸緩衝液/アセトニトリルの混合物（約60/40）1mlにおいて、1mgのアトモキセチン塩酸塩を含むサンプルを組合し；
ｂ）段階ａ）の混合物を250mm×4.6mm×5.0μmのYMC-Pack ODS-AQ（又は類似の）カラム中に注入し；
ｃ）溶離剤としてのアセトニトリル：水の混合物（約90：10）及びNaH2PO4・１水和物の水溶液を含む緩衝液を用いて、前記カラムからサンプルを徐々に溶出し；そして
ｄ）UV検出器により、サンプル中の不純物（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）含有物のいずれか１つを測定する；
段階を含んで成る、アトモキセチン塩酸塩中の不純物(a)、(b)及び(c)のいずれか１つをアッセイするためのHPLC方法を提供する。
【００５８】
好ましくは、NaH2PO4・１水和物の水溶液は、約３のpHを調節するために、約2.8mg/ml及び85％（w/w）H3PO4の濃度で存在する。
好ましくは、段階ｃ）における溶出時間は、約30分である。
好ましくは、UV波長は、約215nmである。
本発明はまた、本発明の安定性アトモキセチン塩酸塩、及び医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬製剤を包含する。
【００５９】
本発明はさらに、本発明の安定性アトモキセチン塩酸塩と少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤とを組合すことを含んで成る医薬製剤の調製方法を包含する。
本発明はさらに、医薬組成物の製造のためへの本発明の安定性アトモキセチン塩酸塩の使用を包含する。
【００６０】
本発明の医薬組成物の投与方法は、患者の年齢、性別及び症状に依存して種々の製剤において適用され得る。医薬組成物は、例えば錠剤、ピル、粉末、液体、懸濁液、エマルジョン、粒質物、カプセル、坐剤、注射用製剤（液体及び懸濁液）、及び同様のものとして投与され得る。
【００６１】
本発明の医薬組成物は任意には、他の形のアトモキセチン塩酸塩及び/及び他の活性成分と共に混合され得る。さらに、本発明の医薬組成物は、不活性成分、例えば希釈剤、キャリヤー充填剤、増量剤、結合剤、粉砕剤、崩壊インヒビター、吸収促進剤、湿潤剤、滑剤、潤滑剤、界面活性剤、風味剤、及び同様のものを含むことができる。
【００６２】
希釈剤は本発明の製剤に添加され得る。希釈剤は、固体医薬組成物の嵩を高め、そして前記組成物を含む医薬用量形を患者及び取り扱うケアー供与者を、より容易にすることができる。固体組成物のための希釈剤は、例えば微晶性セルロース（例えば、AVICEL（商標））、微小セルロース、ラクトース、スターチ、プレゲル化されたスターチ、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストレート、デキストリン、第二リン酸カルシウム・二水和物、第三リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート（例えば、EUDRAGIT（商標））、塩化カリウム、粉末化されたセルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール及びタルクを包含する。
【００６３】
投与量形、例えば錠剤に圧縮される固体医薬組成物は、圧縮の後、活性成分及び他の賦形剤を一緒に結合することための賦形剤を含むことができる。固体医薬組成物のための結合剤は、アカシア、アルギン酸、カルボマー（例えば、カルボポール）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアーガム、水素化された植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、KLUCEL（商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、METHOCEL（商標））、液体グルコース、珪酸アルミニウム・マグネシウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポビドン（例えば、KOLLIDON（商標）, PLASDONE（商標））、プレゲル化されたスターチ、アルギン酸ナトリウム及びスターチを包含する。
【００６４】
患者の胃における圧縮された固体医薬組成物の溶解速度は、組成物への砕解剤の添加により高められ得る。砕解剤は、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えば、AC−DI−SOL（商標）, PRIMELLOSE（商標））、コロイド状二酸化珪素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（例えば、KOLLIDON（商標）, POLYPLASDONE（商標））、グアーガム、珪酸アルミニウム・マグネシウム、メチルセルロース、微晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末化されたセルロース、プレゲル化されたスターチ、アルギ酸ナトリウム、ナトリウムスターチグリコレート（例えば、EXPLOTAB（商標））及びスタートを包含する。
【００６５】
潤滑剤は、圧縮されていない固体組成物の流動性を改良するために、及び投与量の精度を改良するために添加され得る。潤滑剤として機能することができる賦形剤は、コロイド状二酸化珪素、三珪酸マグネシウム、粉末化されたセルロース、スターチ、タルク及び第三リン酸カルシウムを包含する。
【００６６】
用量形、例えば錠剤が、粉末化された組成物の圧縮により製造される場合、その組成物は、パンチ及び染料からの圧縮にゆだねられる。パンチ及び染料からの圧縮にゆだねられる。いくつかの賦形剤及び活性成分は、ピット及び他の表面不規則性の生成物による獲得を引起すことができる、パンチ及び染料の表面への付着傾向を有する。滑剤は、付着性を低め、そして染料からの生成物の開放を容易にするために組成物に添加され得る。滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、グリセリルモノステアレート、グルセリルパルミトステアレート、水素化されたヒマシ油、水素化された植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク及びステアリン酸亜鉛を包含する。
【００６７】
風味剤及び風味増強剤は、用量形を、患者に対して口に合うようにする。本発明の組成物に含まれ得る、医薬生成物のための通常の風味剤及び風味増強剤は、マルトール、バニリン、エチルバニリン、メンソール、クエン酸、フマル酸、エチルマルトール及び酒石酸を包含する。
固体及び液体組成物はまた、それらの外観を改良し、そして/又は生成物及び/又は生成物及び単位用量レベルの患者による同定を促進するために、いずれか医薬的に許容できる着色剤を用いて着色され得る。
【００６８】
本発明の方法により生成される、精製されたピメクロリマスを用いて調製される液体医薬組成物においては、ピメクロリマス及びいずれか他の固体賦形剤が、液体キャリヤー、例えば水、植物油、アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール又はグリセリンに溶解されるか又は懸濁される。
【００６９】
液体医薬組成物は、液体キャリヤーに不溶性である活性成分又は他の賦形剤を、組生物を通して均等に分散するために乳化剤を含むことができる。本発明の流体組成物において有用である乳化剤は、例えばゼラチン、卵黄、カゼイン、コレステロール、アカシア、トラガカント、コンドラス、ペクチン、メチルセルロース、カルボマー、セトステアリルアルコール及びセチルアルコールを包含する。
【００７０】
液体医薬組成物はまた、生成物の口内感触を改良し、そして/又は胃腸管の内層を被覆するために粘度増強剤を含むことができる。そのような剤は、アカシア、アルギン酸ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウム又はナトリウム、セトステアリルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチングアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレンカーボネート、プロピレングリコールアルギネート、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムスターチグリコレート、スターチトラガカント及びキサントガムを包含する。
【００７１】
甘味剤、例えばソルビトール、サッカリン、ナトリウムサッカリン、スクロース、アスパータム、フルクトース、マンニトール、及び転化糖が、味覚を改良するために添加され得る。
保存剤及びキレート化剤、例えばアルコール、安息香酸ナトリウム、ブチル化されたヒドロキシルトルエン、ブチル化されたヒドロキシアニソール、及びエチレンジアミン四酢酸が、貯蔵安定性を改良するために摂取のための安全レベルで添加され得る。
【００７２】
本発明によれば、液体組成物はまた、緩衝液、例えばグルコン酸、乳酸、クエン酸又は酢酸、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、又は酢酸ナトリウムを含むことができる。賦形剤の選択及び使用される量は、この分野における標準の方法及び基準研究の経験及び考慮に基づいて配合科学者により容易に決定され得る。
【００７３】
注射用（非経口）医薬組成物を調製する場合、溶液及び懸濁液が殺菌され、そして好ましくは血液に対して等張される。注射用製剤は、当業界において通常知られているキャリヤーを使用することができる。例えば、注射用製剤のためのキャリヤーは、水、エチルアルコール、プロピレングリコール、エトキシ化されたイソステアリルアルコール、ポリオキシル化されたイソステアリルアルコール、及びポリオキシエチルソルビタンの脂肪酸エステルを包含するが、但しそれらだけには限定されない。当業者は、注射用製剤を等張にするために、塩化ナトリウム、グルコース又はグリセリンの量を、実験をほとんど伴わないで容易に決定することができる。追加の成分、例えば溶解剤、緩衝剤及び鎮痛剤が添加され得る。
【００７４】
本発明の固体組成物は、粉末、顆粒、凝集体及び圧縮組成物を包含する。用量は、経口、頬、直腸、非経口（皮下、筋肉内及び静脈内）、吸入及び眼投与のために適切な用量である。いずれかの所定の場合における最も適切な投与は、処理される病状の性質及び重症度に依存するが、本発明の最も好ましい経路は経口である。その用量は、単位用量形で便利には提供され、そして医薬業界において良く知られているいずれかの方法により調製され得る。
【００７５】
用量形は、固体用量形、例えば錠剤、粉末、カプセル、坐剤、サケット、トローチ及びロゼンジ、並びに液体シロップ、懸濁液及びエリキシルを包含する。
本発明の用量形は、本発明の組成物、好ましくは本発明の粉末化され又は粒質化された固体組成物を、ハード又はソフシェル内に含むカプセルであり得る。シェルは、ゼラチンから製造され、そして任意には、可塑剤、例えばグリセリン及びソルビトール、及び不透明剤及び着色剤を含む。
活性成分及び賦形剤は、当業界において知られている方法に従って、組成物及び用量形に配合され得る。
【００７６】
錠剤化又はカプセル充填のための組成物は、湿式顆粒化により調製され得る。湿式顆粒化においては、粉末形での活性成分及び賦形剤のいくらか又はすべてが、ブレンドされ、そして次に、液体、典型的には粉末の顆粒への凝集を引起す水の存在下で、さらに混合される。顆粒はスクリーンされ、そして/又は微粉砕され、乾燥され、そして次に、所望する粒度にスクリーンされ、そして/又は微粉砕される。次に顆粒は錠剤化されるか、又は他の賦形剤、例えば滑剤及び/又は潤滑剤が、錠剤化の前、添加され得る。
【００７７】
錠剤組成物は、便利には、ドライブレンドにより調製され得る。例えば、活性剤及び賦形剤のブレンドされた組成物が、スラグ又はシートに圧縮され、そして次に、圧縮された顆粒に微粉砕される。続いて、圧縮された顆粒が錠剤に圧縮され得る。
【００７８】
乾燥顆粒化に変わるものとして、ブレンドされた組成物は、直接的圧縮技法を用いて、圧縮された用量形に直接的に圧縮され得る。直接的な圧縮は、顆粒を有さないより均等な錠剤を生成する。直接的な圧縮錠剤化のために特に適切である賦形剤は、微晶性セルロース、噴霧乾燥されたラクトース、リン酸二カルシウム・二水和物及びコロイド状シリカを包含する。直接的圧縮錠剤化におけるそれらの及び他の賦形剤の正しい使用は、当業者、特に直接的に圧縮錠剤化の配合専門家に知られている。
【００７９】
本発明のカプセル充填は、錠剤化に関して記載された前述のブレンド及び顆粒のいずれかを含んで成るが、しかしながら、それらは最終錠剤化段階にゆだねられない。
本発明の固体組成物は、粉末、顆粒、凝集体及び圧縮組成物を包含する。用量は、経口、頬、直腸、非経口（皮下、筋肉内及び静脈内）、吸入及び眼投与のために適切な用量である。いずれかの所定の場合における最も適切な投与は、処理される病状の性質及び重症度に依存するが、本発明の最も好ましい経路は経口である。その用量は、単位用量形で便利には提供され、そして医薬業界において良く知られているいずれかの方法により調製され得る。
【００８０】
分析方法：
水溶液におけるアトモキセチン塩酸塩サンプルのpHの決定：
アトモキセチン塩酸塩のサンプル2gを、100mlの脱イオン水に、約20℃〜約30℃の温度で、完全な溶液を得る必要がある場合、音波処理を伴って溶解する。pHを、約20℃〜約30℃の温度でガラス電極により測定する。
【００８１】
滴定によるアトモキセチン塩酸塩における塩化物の決定：
アトモキセチン塩酸塩のサンプル250mgを、正確に計量し、50mlの脱イオン水に溶解し、そしてHNO3の４％（w/v）溶液5mlを添加した。得られる混合物を、0.1NのAgNO3により電位差計的に滴定する。
計算：
【００８２】
【数１】
2008501721.tif 000018
【００８３】
【表１２】
2008501721.tif 000019
【００８４】
典型的な相対的滞留時間は次の通りである。
不純物（ａ）：N−メチル−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピルアミン；RRt＝0.2、
不純物（ｂ）：N−メチル−３−フェニル−２，３−プロペニルアミン；RRt＝0.4、
不純物（ｃ）：オルト−クレゾール（２−メチルフェノール）；RRt＝0.9、及び
アトモキセチン塩酸塩；RRt＝1.0
【実施例】
【００８５】
例１：アトモキセチン塩酸塩の調製：
撹拌下で、水浴により約22℃〜約25℃の温度を維持しながら、286g（2.825モル）の水性塩化水素（36％）を、アメリカ仮出願番号60/583643号、60/583644号、及び60/622065号に記載のようにして調製された、ｎ−ブチルアセテートの溶液中、5063g（2.379モル）のアトモキセチン塩基上に滴下する。得られる懸濁液を、約25℃で約１時間、撹拌し、そして固形物を濾過により集め、そして900mlのｎ−ブチルアセテートにより３度、洗浄する。約850gの湿潤アトモキセチン塩酸塩を得る。２つの別々の調製の後、得られる湿潤のサンプルを水に溶解する（100ml中、2g）。個々のサンプルについて決定されたpHはそれぞれ、2.39及び2.40である。
【００８６】
例２：水スラリーによる遊離HClの除去：
例１に記載のようにして調製された、乾燥減量に基づいて83.5gの推定されるアトモキセチン塩酸塩含有率を有する、約100gの湿潤生成物を、5℃で30分間、100mlの水と共に混合し、スラリーを形成し、濾過により集め、そして30mlの水により洗浄する（200mgのサンプルを10mlの水に溶解し、そして4.4のpHを有することが見出される）。
【００８７】
湿潤固形物を、5℃で30分間、100mlの水と共に混合し、濾過により集め、そして30mlの水により洗浄する。90.1gの湿潤アトモキセチン塩酸塩を得る（2gのサンプルを100mlの水に溶解し、そして5.9のpHを有することが見出される）。湿潤生成物を60℃〜約70℃で真空下で乾燥し、79.9gの乾燥アトモキセチン塩酸塩を得る（95.7％の収率：純度：99.8％以上）。
【００８８】
例３：アセトン洗浄による遊離HClの除去：
例１に記載のようにして調製された、70gの湿潤アトモキセチン塩酸塩を、室温、すなわち約20℃〜約25℃で、ブフナー漏斗上で62.5mlのアセトンにより２度、洗浄する。約65gの湿潤アトモキセチン塩酸塩を得る。湿潤生成物を真空下で65℃で乾燥し、62.4gの乾燥アトモキセチン塩酸塩を得る（約94％の収率）。サンプルを、約２％（w/v）の濃度で水に溶解し、そして4.6のpHを決定する。純度：99.8％以上。
【国際調査報告】
2008501721.tif 000023
2008501721.tif 000024
2008501721.tif 000025