(57)【要約】  本発明は、モノアミン神経伝達物質再取込み阻害剤として有用な、３−ヘテロアリール−８Ｈ−８アザビシクロ−［３．２．１］オクト−２−エンの新規なエナンチオマーに関する。他の態様では、本発明は、これらの化合物の治療方法への使用及び本発明の化合物を含む薬剤組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉのエナンチオ純粋な化合物
【化１】
2008524161.tif 000004
又は薬剤として許容されるその塩
［式中、
Ｒは、水素又はアルキルを表し、
前記アルキルは、
ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル及びアルキニル
からなる群から独立に選択される、１つ又は複数の置換基で場合により置換されており、
Ｑはヘテロアリール基を表し、
前記ヘテロアリール基は、
ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、−ＮＲ’Ｒ”、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”又は−ＮＲ’（Ｃ＝Ｏ）Ｒ”
からなる群から独立に選択される、１つ又は複数の置換基で場合により置換されており、
但し、Ｒ’及びＲ”は相互に独立に、水素又はアルキルである］。
【請求項２】
Ｒが、水素又はアルキルを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｑがベンゾチエニルを表す、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｑがハロで置換されたベンゾチエニルを表す、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項５】
３−（２−ベンゾチエニル）−８Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン
のエナンチオ純粋な化合物、
又は薬剤として許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
３−（７−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン、
３−（７−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン、
３−（２−ベンゾチエニル）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン、
３−（７−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン
のエナンチオ純粋な化合物、
又は薬剤として許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
エナンチオ純粋な（＋）−３−（２−ベンゾチエニル）−８Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン、
又は薬剤として許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
エナンチオ純粋な（−）−３−（２−ベンゾチエニル）−８Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン、
又は薬剤として許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
エナンチオ純粋な（＋）−３−（７−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン、
エナンチオ純粋な（−）−３−（７−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン、
エナンチオ純粋な（−）−３−（７−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン、
エナンチオ純粋な（−）−３−（２−ベンゾチエニル）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン、
エナンチオ純粋な（＋）−３−（２−ベンゾチエニル）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン、
エナンチオ純粋な（＋）−３−（７−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン、
エナンチオ純粋な（−）−３−（７−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン、
又は薬剤として許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１から９までのいずれか一項に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量を、少なくとも１種の薬剤として許容される担体、賦形剤又は希釈剤と共に含む薬剤組成物。
【請求項１１】
薬剤を調製するための、請求項１から９までのいずれか一項に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩の使用。
【請求項１２】
中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質の再取込みの阻害に応答する、ヒトを含む哺乳動物の疾患又は障害又は状態を治療、予防又は緩和する薬剤組成物を調製するための、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
前記疾患、障害又は状態が、気分障害、鬱病、非定型鬱病、疼痛に伴う鬱病、大鬱病性障害、気分変調性障害、双極性障害、双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、気分循環性障害、全身の病状に起因する気分障害、物質誘発性気分障害、仮性認知症、ガンザー症候群、強迫性障害、パニック障害、広場恐怖症を伴わないパニック障害、広場恐怖症を伴うパニック障害、パニック障害の病歴を伴わない広場恐怖症、パニック発作、記憶障害、記憶喪失、注意欠陥多動性障害、肥満症、不安、全身性不安障害、摂食障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、認知症、加齢による認知症、老人性認知症、アルツハイマー病、後天性免疫不全症候群認知症候群、加齢による記憶機能障害、特定の恐怖症、社会恐怖症、社会不安障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、薬物嗜癖、薬物乱用、コカイン乱用、ニコチン中毒、タバコ中毒、アルコール嗜癖、アルコール依存症、病的盗癖、疼痛、慢性的疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、片頭痛、緊張型頭痛、慢性緊張型頭痛、鬱病に伴う疼痛、線維筋痛症、関節炎、変形性関節症、慢性関節リウマチ、背痛、癌性疼痛、過敏性腸痛、過敏性腸症候群、術後痛、乳房切除後疼痛症候群（ＰＭＰＳ）、脳卒中後疼痛、薬物誘発性神経障害、糖尿病性神経障害、交感神経依存性痛、三叉神経痛、歯痛、顔面筋疼痛、幻肢痛、過食症、月経前症候群、月経前不快気分障害、後期黄体期症候群、外傷後症候群、慢性疲労症候群、尿失禁、緊張性尿失禁、切迫性尿失禁、夜尿、性機能障害、早漏、勃起困難、勃起機能障害、早すぎる女性のオルガスム、下肢静止不能症候群、周期性四肢運動障害、摂食障害、神経性食欲不振症、睡眠障害、広汎性発達障害、自閉症、アスペルガー障害、レット障害、小児期崩壊性障害、学習障害、運動技能障害、無言症、抜毛癖、ナルコレプシー、脳卒中後鬱病、脳卒中誘発性脳損傷、脳卒中誘発性ニューロン損傷又はジルドラトゥーレット病である、請求項１１に記載の使用。
【請求項１４】
中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質の再取込みの阻害に応答する、ヒトを含む動物生体の疾患又は障害又は状態を治療、予防又は緩和する方法であって、請求項１から９までのいずれか一項に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量を必要とする動物生体に投与するステップを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、モノアミン神経伝達物質再取込み阻害剤として有用な新規なエナンチオマーに関する。
【０００２】
他の態様では、本発明は、これらの化合物の治療方法への使用及び本発明の化合物を含む薬剤組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
ＷＯ０２／３０４０５（ＮｅｕｒｏＳｅａｒｃｈ  Ａ／Ｓ）には、ニコチン性再取込み阻害剤及びモノアミンアゴニスト又はアンタゴニスト又はモノアミン再取込み阻害剤の二重の活性を有する一群の８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン誘導体が記載されている。開示されている化合物の１つは、ラセミ化合物（±）−３−（２−ベンゾチエニル）−８Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン（化合物１Ｄ１、方法Ｄ、１６頁）である。
【０００４】
今回、本発明者らは、８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン誘導体、例えば（±）−３−（２−ベンゾチエニル）−８Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エンのエナンチオマーは、二重の活性は有さずに、モノアミン再取込み阻害剤として、特に、モノアミン神経伝達物質セロトニン、ドーパミン及びノルアドレナリンの再取込みについての活性度、例えば、セロトニン再取込み活性度対ノルアドレナリン及びドーパミン再取込み活性度の比率に関して興味深い薬理学的プロファイルを示すことを見出した。
【０００５】
さらに、ラセミ化合物の薬物の代わりに特定のエナンチオマーについて薬物の開発を試みることが望ましいことが多く、規制の要求を受けることもある。この理論的根拠は、キラル化合物の所望の特性は、このエナンチオマーの一方に存在し、他方のエナンチオマーは、実際この薬物の潜在的毒物学的作用を増す恐れがあることが多いという知見に基づいている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
また、各エナンチオマーの徹底した研究を可能にするためには、エナンチオ純粋な化合物及びキラル化合物のエナンチオ純粋な化合物を得る方法は、薬物開発のために非常に重要である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
その第１の態様では、本発明は、式Ｉ
【化１】
2008524161.tif 000002
［式中、Ｒ及びＱは以下に定義する通りである］のエナンチオ純粋な化合物又は薬剤として許容されるその塩を提供する。
【０００８】
その第２の態様では、本発明は、３−（２−ベンゾチエニル）−８Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エンのエナンチオ純粋な化合物、又は薬剤として許容されるその塩を提供する。
【０００９】
その第３の態様では、本発明は、本発明の化合物、又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量を、少なくとも１種の薬剤として許容される担体、賦形剤又は希釈剤と共に含む薬剤組成物を提供する。
【００１０】
さらなる態様では、本発明は、中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質の再取込みの阻害に応答する、ヒトを含む哺乳動物の疾患又は障害又は状態を治療、予防又は緩和する薬剤組成物を調製するための、本発明の化合物、又は薬剤として許容されるその塩の使用を提供する。
【００１１】
なおさらなる態様では、本発明は、中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質の再取込みの阻害に応答する、ヒトを含む動物生体の疾患又は障害又は状態を治療、予防又は緩和する方法であって、本発明の化合物、又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量を必要とする動物生体に投与するステップを含む方法に関する。
【００１２】
本発明の他の目的は、当業者であれば以下の詳細な説明及び実施例から明らかとなろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
（エナンチオ純粋な化合物）
その第１の態様では、本発明は、式Ｉ
【化２】
2008524161.tif 000003
［式中、
Ｒは、水素又はアルキルを表し、
前記アルキルは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル及びアルキニルからなる群から独立に選択される、１つ又は複数の置換基で場合により置換されており、
Ｑはヘテロアリール基を表し、
前記ヘテロアリール基は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、−ＮＲ’Ｒ”、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”又は−ＮＲ’（Ｃ＝Ｏ）Ｒ”からなる群から独立に選択される、１つ又は複数の置換基で場合により置換されており、
但し、Ｒ’及びＲ”は相互に独立に、水素又はアルキルである］
のエナンチオ純粋な化合物又は薬剤として許容されるその塩を提供する。
【００１４】
一実施形態では、Ｒは、水素又はアルキルを表す。特定の実施形態では、Ｒは水素を表す。他の実施形態では、Ｒはアルキル、例えばメチルを表す。
【００１５】
第２の実施形態では、Ｑは、場合により置換されたベンゾチエニルを表す。
【００１６】
第３の実施形態では、Ｑはベンゾチエニル、例えば２−ベンゾチエニルを表す。他の実施形態では、Ｑはハロ、例えば、クロロ又はフルオロで置換されたベンゾチエニルを表す。特定の実施形態では、Ｑは、７−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル又は７−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルを表す。
【００１７】
さらなる実施形態では、本発明は、３−（２−ベンゾチエニル）−８Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エンのエナンチオ純粋な化合物、
又は薬剤として許容されるその塩を提供する。
【００１８】
さらに他の実施形態では、本発明は、３−（７−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン、
３−（７−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン、
３−（２−ベンゾチエニル）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン、
３−（７−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン
のエナンチオ純粋な化合物、
又は薬剤として許容されるその塩を提供する。
【００１９】
なおさらなる実施形態では、本発明の化合物は、エナンチオ純粋な（＋）−３−（２−ベンゾチエニル）−８Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン、
又は薬剤として許容されるその塩である。
【００２０】
さらなる実施形態では、本発明の化合物は、エナンチオ純粋な（−）−３−（２−ベンゾチエニル）−８Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン、
又は薬剤として許容されるその塩である。
【００２１】
さらなる実施形態では、本発明の化合物は、エナンチオ純粋な（＋）−３−（７−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン、
エナンチオ純粋な（−）−３−（７−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン、
エナンチオ純粋な（−）−３−（７−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン、
エナンチオ純粋な（−）−３−（２−ベンゾチエニル）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン、
エナンチオ純粋な（＋）−３−（２−ベンゾチエニル）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン、
エナンチオ純粋な（＋）−３−（７−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン、
エナンチオ純粋な（−）−３−（７−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン、
又は薬剤として許容されるその塩である。
【００２２】
上記の２つ以上の実施形態の任意の組合せは、本発明の範囲内であるとみなされる。
【００２３】
（置換基の定義）
本発明に関連して、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを表す。
【００２４】
本発明に関連して、アルキル基は、一価の飽和、直鎖又は分枝の炭化水素鎖を示す。この炭化水素鎖は、好ましくは、１〜６個の炭素原子（Ｃ１〜６−アルキル）を含み、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル及びイソヘキシルを含む。好ましい実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜４−アルキル基を表し、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルを含む。本発明の別の好ましい実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜３−アルキル基を表し、特に、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであってよい。
【００２５】
本発明に関連して、アルケニル基は、１つ又は複数の二重結合を含む炭素鎖を示し、ジ−エン、トリ−エン及びポリ−エンを含む。好ましい実施形態では、本発明のアルケニル基は、２〜６個の炭素原子（Ｃ２〜６−アルケニル）からなり、少なくとも１つの二重結合を含む。最も好ましい実施形態では、本発明のアルケニル基は、エテニル；１−若しくは２−プロペニル；１−、２−若しくは３−ブテニル、又は１，３−ブタジエニル、１−、２−、３−、４−若しくは５−ヘキセニル、又は１，３−ヘキサジエニル、又は１，３，５−ヘキサトリエニルである。
【００２６】
本発明に関連して、アルキニル基は、１つ又は複数の三重結合を含む炭素鎖を示し、ジ−イン、トリ−イン及びポリ−インを含む。好ましい実施形態では、本発明のアルキニル基は、２〜６個の炭素原子（Ｃ２〜６−アルキニル）からなり、少なくとも１つの三重結合を含む。その最も好ましい実施形態では、本発明のアルキニル基は、エチニル、１−、若しくは２−プロピニル、１−、２−、若しくは３−ブチニル、又は１，３−ブタジイニル、１−、２−、３−、４−ペンチニル、又は１，３−ペンタジイニル、１−、２−、３−、４−、若しくは５−ヘキシニル、１，３−ヘキサジイニル又は１，３，５−ヘキサトリイニルである。
【００２７】
本発明に関連して、シクロアルキル基は、好ましくは３〜７個の炭素原子（Ｃ３〜７−シクロアルキル）を含む環状アルキル基を示し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを含む。
【００２８】
アルコキシはＯ−アルキルであり、但しアルキルは上記に定義した通りである。
【００２９】
シクロアルコキシは、Ｏ−シクロアルキルを意味し、但しシクロアルキルは上記に定義した通りである。
【００３０】
シクロアルキルアルキルは、上記のシクロアルキル及び上記のアルキルを意味し、例えば、シクロプロピルメチルを意味する。
【００３１】
アミノは、ＮＨ２又はＮＨ−アルキル又はＮ−（アルキル）２であり、但し、アルキルは上記に定義した通りである。
【００３２】
本発明に関連して、ヘテロアリール基は、その環構造中に１個又は複数のヘテロ原子を保持する、芳香族単環式又は二環式複素環基を示す。好ましいヘテロ原子としては、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、及び硫黄（Ｓ）がある。
【００３３】
本発明の好ましい単環式ヘテロアリール基には、芳香族５員及び６員複素環単環式基が含まれ、例えば、これに限定されることなく、オキサゾリル（オキサゾール−２−イル、−４−イル、若しくは−５−イル）、イソオキサゾリル（イソオキサゾール−３−イル、−４−イル、若しくは−５−イル）、チアゾリル（チアゾール−２−イル、−４−イル、若しくは−５−イル）、イソチアゾリル（イソチアゾール−３−イル、−４−イル、若しくは−５−イル）、１，２，４−オキサジアゾリル（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル若しくは−５−イル）、１，２，４−チアジアゾリル（１，２，４−チアジアゾール−３−イル若しくは−５−イル）、１，２，５−オキサジアゾリル（１，２，５−オキサジアゾール−３−イル若しくは−４−イル）、１，２，５−チアジアゾリル（１，２，５−チアジアゾール−３−イル若しくは−４−イル）、イミダゾリル（２−、４−、若しくは５−イミダゾリル）、ピロリル（２−若しくは３−ピロリル）、フラニル（２−若しくは３−フラニル）、チエニル（２−若しくは３−チエニル）、ピリジル（２−、３−若しくは４−ピリジル）、ピリミジル（２−、４−、５−若しくは６−ピリミジル）、又はピリダジニル（３−若しくは４−ピリダジニル）が含まれる。
【００３４】
本発明の好ましい二環式ヘテロアリール基には、例えば、これに限定されることなく、インドリジニル（２−、５−若しくは６−インドリジニル）、インドリル（２−、５−若しくは６−インドリル）、イソインドリル（２−、５−若しくは６−イソインドリル）、インダゾリル（１−若しくは３−インダゾリル）、ベンゾフラニル（２−、５−若しくは６−ベンゾフラニル）、ベンゾ［ｂ］チエニル（２−、５−若しくは６−ベンゾチエニル）、ベンズイミダゾリル（２−、５−若しくは６−ベンズイミダゾリル）、ベンゾオキサゾリル（２−、５−若しくは６−ベンゾオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（２−、５−若しくは６−ベンゾチアゾリル）、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル（１，２−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）、プリニル（２−若しくは８−プリニル）、キノリニル（２−、３−、６−、７−若しくは８−キノリニル）、イソキノリニル（１−，３−，５−、６−若しくは７−イソキノリニル）、シンノリニル（６−若しくは７−シンノリニル）、フタラジニル（６−若しくは７−フタラジニル）、キナゾリニル（２−、６−若しくは７−キナゾリニル）、キノキサリニル（２−若しくは６−キノキサリニル）、１，８−ナフチリジニル（１，８−ナフチリジン−２−、３−、６−若しくは７−イル）、プテリジニル（２−、６−若しくは７−プテリジニル）、及びインデニル（１−、２−、３−、５−若しくは５−インデニル）が含まれる。
【００３５】
（エナンチオ純度）
本発明に関連して、ある化合物がエナンチオ純粋であるとは、その化合物が、異性のエナンチオマーに対して少なくとも９５．０％（重量／重量）のエナンチオマー過剰率であることを意味する。一実施形態では、エナンチオ純粋な化合物は、異性のエナンチオマーに比較して少なくとも９７．０％、９８．０％又は９９．０％のエナンチオマー過剰率である。他の実施形態では、エナンチオ純粋な化合物は、異性のエナンチオマーに比較して少なくとも９９．２％、９９．５％、又は９９．７％エナンチオマー過剰率である。さらに他の実施形態では、エナンチオ純粋な化合物は、異性のエナンチオマーに比較して少なくとも９９．９０％又は９９．９５％のエナンチオマー過剰率である。
【００３６】
（薬剤として許容される塩）
本発明の化合物は、意図した投与に適した任意の形態で提供し得る。適した形態には、本発明の化合物の薬剤として（即ち、生理的に）許容される塩、及びプレドラッグ又はプロドラッグの形態が含まれる。
【００３７】
薬剤として許容される付加塩の例としては、これに限定することなく、非毒性の無機酸及び有機酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコニット酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナント酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トルエン−ｐ−スルホン酸塩等がある。このような塩は、当技術分野でよく知られており、記載されている手順で形成することができる。
【００３８】
その他の酸、例えばシュウ酸（これは薬剤として許容し得るとは考えられていない）は、本発明の化合物及び薬剤として許容されるその付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製に有用である可能性がある。
【００３９】
本発明の化合物の薬剤として許容されるカチオン性塩の例には、これに限定することなく、アニオン性基を含む本発明の化合物のナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アルミニウム、リチウム、コリン、リシニウム、及びアンモニウム塩等が含まれる。このようなカチオン性塩は、当技術分野でよく知られており、記載されている手順で形成することができる。
【００４０】
本発明に関連して、Ｎ含有化合物の「オニウム塩」も薬剤として許容される塩として企図される。好ましい「オニウム塩」には、アルキル−オニウム塩、シクロアルキル−オニウム塩、シクロアルキルアルキル−オニウム塩が含まれる。
【００４１】
本発明の化合物のプレドラッグ又はプロドラッグ形態の例には、親化合物の１つ又は複数の反応性の基又は誘導体形成可能な基において修飾された化合物を含む、本発明による物質の適切なプロドラッグの例が含まれる。とりわけ注目すべきは、カルボキシル基、ヒドロキシル基、又はアミノ基において修飾された化合物である。適当な誘導体の例には、エステル又はアミドがある。
【００４２】
本発明の化合物は、薬剤として許容される溶媒、例えば、水、エタノール等と共に溶解性又は不溶解性の形態で提供してよい。溶解性の形態は、水和の形態、例えば、一水和物、二水和物、半水和物、三水和物、四水和物等も含んでよい。一般的には、本発明では、溶解性の形態は不溶解性の形態と等価であると考えられている。
【００４３】
（標識化合物）
本発明の化合物は、標識された形態又は標識されていない形態で使用することができる。本発明に関連して、標識された化合物は、通常自然に見られる原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられた、１個又は複数の原子を有する。標識化は、前記化合物の容易な定量的検出を可能にする。
【００４４】
標識された本発明の化合物は、診断手段、放射性トレーサー、又は種々の診断方法での監視剤として、及びｉｎ  ｖｉｖｏ受容体の画像化に対して有用である可能性がある。
【００４５】
本発明の標識された異性体は、好ましくは、標識として少なくとも１つの放射性核種を含む。陽電子放出放射性核種は、すべて使用候補である。本発明に関連して、放射性核種は、好ましくは２Ｈ（重水素）、３Ｈ（トリチウム）、１３Ｃ、１４Ｃ、１３１Ｉ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、及び１８Ｆから選択される。
【００４６】
本発明の標識された異性体を検出する物理的方法は、ポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）、単一光子画像化コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）、磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）、及びコンピュータ体軸Ｘ線断層撮影法（ＣＡＴ）、又はこれらの組合せから選択することができる。
【００４７】
（調製方法）
本発明の化合物は、化学合成の従来の方法、例えば本実施例中に記載のものによって調製することができる。本出願に記載の方法のための出発材料は、知られているか又は市販の化学薬品から従来の方法によって容易に調製することができる。
【００４８】
また、本発明の１つの化合物を従来の方法を用いて、本発明の他の化合物に変換することができる。
【００４９】
本明細書に記載の反応の最終生成物は、従来の技術、例えば、抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィー等によって単離することができる。
【００５０】
（生物学的活性）
本発明の化合物は、例えばＷＯ９７／３０９９７（ＮｅｕｒｏＳｅａｒｃｈ  Ａ／Ｓ）に記載されたように、シナプトソーム中へのモノアミン類、ドーパミン、ノルアドレナリン及びセロトニンの再取込みを阻害するこれらの能力を試験することができる。これらの試験で観察されるバランスのとれた活性に基づき、本発明の化合物は、中枢神経系でのモノアミン神経伝達物質の再取込みの阻害に応答する、ヒトを含む哺乳動物の疾患、障害又は状態を治療、予防又は緩和するのに有用であると考えられる。
【００５１】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、気分障害、鬱病、非定型鬱病、疼痛に伴う鬱病、大鬱病性障害、気分変調性障害、双極性障害、双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、気分循環性障害、全身の病状に起因する気分障害、物質誘発性気分障害、仮性認知症、ガンザー症候群、強迫性障害、パニック障害、広場恐怖症を伴わないパニック障害、広場恐怖症を伴うパニック障害、パニック障害の病歴を伴わない広場恐怖症、パニック発作、記憶障害、記憶喪失、注意欠陥多動性障害、肥満症、不安、全身性不安障害、摂食障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、認知症、加齢による認知症、老人性認知症、アルツハイマー病、後天性免疫不全症候群認知症候群、加齢による記憶機能障害、特定の恐怖症、社会恐怖症、社会不安障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、薬物嗜癖、薬物乱用、コカイン乱用、ニコチン中毒、タバコ中毒、アルコール嗜癖、アルコール依存症、病的盗癖、疼痛、慢性的疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、片頭痛、緊張型頭痛、慢性緊張型頭痛、鬱病に伴う疼痛、線維筋痛症、関節炎、変形性関節症、慢性関節リウマチ、背痛、癌性疼痛、過敏性腸痛、過敏性腸症候群、術後痛、乳房切除後疼痛症候群（ＰＭＰＳ）、脳卒中後疼痛、薬物誘発性神経障害、糖尿病性神経障害、交感神経依存性痛、三叉神経痛、歯痛、顔面筋疼痛、幻肢痛、過食症、月経前症候群、月経前不快気分障害、後期黄体期症候群、外傷後症候群、慢性疲労症候群、尿失禁、緊張性尿失禁、切迫性尿失禁、夜尿、性機能障害、早漏、勃起困難、勃起機能障害、早すぎる女性のオルガスム、下肢静止不能症候群、周期性四肢運動障害、摂食障害、神経性食欲不振症、睡眠障害、広汎性発達障害、自閉症、アスペルガー障害、レット障害、小児期崩壊性障害、学習障害、運動技能障害、無言症、抜毛癖、ナルコレプシー、脳卒中後鬱病、脳卒中誘発性脳損傷、脳卒中誘発性ニューロン損傷又はジルドラトゥーレット病を治療、予防又は緩和するのに有用であると考えられる。好ましい実施形態では、この化合物は、鬱病を治療、予防又は緩和するのに有用であると考えられる。
【００５２】
活性薬剤成分（ＡＰＩ）の適当な用量は、投与の厳密なモード、投与される形態、考慮される適応症、患者及び特に、罹患した患者の体重、及びさらに担当する医師又は獣医の好み及び経験に基づくが、１日当たりＡＰＩ約０．１〜約１０００ｍｇ、より好ましくは１日当たりＡＰＩ約１０〜約５００ｍｇ、最も好ましくは１日当たりＡＰＩ約３０〜約１００ｍｇの範囲であると現在企図される。
【００５３】
本発明の好ましい化合物は、サブミクロモル及びミクロモルの範囲、即ち、１未満〜約１００μＭで生物学的活性を示す。
【００５４】
（薬剤組成物）
他の態様では、本発明は、本発明の化合物の治療有効量を含む新規な薬剤組成物を提供する。
【００５５】
治療に使用するための本発明の化合物は、そのままの化合物の形態で投与することも可能であるが、活性成分を場合により生理的に許容される形態で、１種又は複数の補助剤、賦形剤、担体、緩衝剤、希釈剤、及び／又はその他の通例の薬剤助剤と共に薬剤組成物に導入することが好ましい。
【００５６】
好ましい実施形態では、本発明は、本発明の化合物、又は薬剤として許容されるその塩若しくは誘導体を、１種又は複数の薬剤として許容される担体、及び場合により、当技術分野で既知の及び使用されている他の治療及び／又は予防用成分と共に含む薬剤組成物を提供する。この担体（複数可）は、製剤の他の成分と適合性があり、及びその服用者に有害でないという意味で「許容可能」でなければならない。
【００５７】
本発明の薬剤組成物は、経口、経直腸、気管支、経鼻、肺、局所的（口腔内及び舌下を含む）、経皮、膣又は非経口（皮膚、皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内、動脈内、脳内、眼内注射又は注入を含む）投与に適するもの、或いは粉末及び液体エアロゾル投与を含む吸入又はガス注入による、又は徐放系による投与に適する形態のものであってよい。徐放系の適当な例には、本発明の化合物を含む固体疎水性のポリマーの造形品、例えば、フィルム又はマイクロカプセルの形態の半透性マトリックスが含まれる。
【００５８】
本発明の化合物は、従来のアジュバント、担体、又は希釈剤と共に、薬剤組成物及びその単位剤形に収納することができる。このような形態には、固体、特に錠剤、充填カプセル剤、粉剤及びペレット剤の形態、及び液剤、特に水性又は非水性溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル剤、及びこれを充填したカプセル剤（すべて経口使用用である）、経直腸投与のための坐薬、非経口使用のための無菌の注射用溶液が含まれる。このような薬剤組成物及びその単位剤形は、従来の成分を通常の割合で、追加の活性化合物又は成分の存在下又は不存在下で含み、このような単位剤形は、使用される意図する１日当たり用量範囲に相応する活性成分の任意の適当な有効量を含むことができる。
【００５９】
本発明の化合物は、各種の経口及び非経口剤形で投与することができる。当業者であれば、以下の剤形は、活性成分として本発明の化合物或いは本発明の化合物の薬剤として許容される塩を含んでよいことは明らかである。
【００６０】
本発明の化合物から薬剤組成物を調製するために、薬剤として許容される担体は、固体又は液体のどちらかとすることができる。固体形態の調剤としては、散剤、錠剤、丸薬、カプセル剤、カシェ剤、坐薬、及び分散性顆粒剤がある。固体の担体は、希釈剤、香料、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、又はカプセル化材料としても働く、１種又は複数の物質とすることができる。
【００６１】
散剤では、この担体は微細に粉砕した固体であり、微細に粉砕した活性成分との混合物中にある。
【００６２】
錠剤では、この活性成分は、必要な結合能力を有する担体と適当な割合で混合され、所望の形状及びサイズに成形される。
【００６３】
この散剤及び錠剤は、好ましくは活性化合物５又は１０〜約７０パーセントを含有する。適当な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオバター等である。「調剤」という用語は、担体としてのカプセル化材料と活性化合物の配合物であって、担体を含む又は含まない活性成分が担体によって囲まれて、これにより活性物質が担体と結合するカプセルを提供する配合物を含むことを意図する。同様に、カシェ剤及びトローチ剤が含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸薬、カシェ剤、及びトローチ剤は、経口投与に適した固体形態として使用することができる。
【００６４】
坐薬の調製では、低融点ワックス、例えば、脂肪酸グリセリド又はカカオバターの混合物を先ず溶融し、活性成分をこの中に例えば撹拌により均一に分散させる。次いで、溶融した均一な混合物を好都合なサイズの型中に注ぎ、冷却しておいて固化する。
【００６５】
膣投与に適した組成物は、この活性成分に加えて、当技術分野で適当であると知られているような担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー剤として提示することができる。
【００６６】
液体調剤には、溶液、懸濁液、及びエマルジョン、例えば、水又は水−プロピレングリコール溶液が含まれる。例えば、非経口注射液体調剤は、水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液として配合することができる。
【００６７】
したがって、本発明による化合物は、非経口投与（例えば、注射、例えば、大量瞬時投与又は継続的注入によって）用に配合され、アンプル、充填済み注射器、少量の輸液中の単位剤形で、又は防腐剤が添加された多数回用量の容器で提示することができる。この組成物は、懸濁液、溶液、又は油性若しくは水性ビヒクル中のエマルジョンのような形態を取り、懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤のような配合剤を含んでよい。或いは、この活性成分は、使用する前に適当なビヒクル、例えば無菌の発熱物質を含まない水で構成するための、無菌の固体の無菌的単離によって又は溶液からの凍結乾燥によって得られる粉末の形態であってよい。
【００６８】
経口使用に適した水性溶液は、活性成分を水中に溶解し、所望時に、適当な着色剤、香料、安定剤及び増粘剤を添加することによって調製することができる。
【００６９】
経口使用に適した水性懸濁液は、微細に粉砕した活性成分を粘性材料、例えば、天然又は合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、或いはその他のよく知られている懸濁化剤を含む水中に分散することによって作製することができる。
【００７０】
経口投与のための液体の形態の調剤に使用する直前に変換することを意図した、固体の形態の調製物も含まれる。このような液体の形態には、溶液、懸濁液、及びエマルジョンが含まれる。このような調剤は、活性成分に加えて着色剤、香料、安定剤、緩衝剤、人工的及び天然の甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含んでよい。
【００７１】
表皮への局所的投与では、本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤又はローション剤として、或いは経皮パッチとして配合することができる。軟膏剤及びクリーム剤は、例えば、適当な増粘剤及び／又はゲル化剤を添加した水性又は油性基剤で配合することができる。ローション剤は、水性又は油性基剤で配合することができ、一般的に１種又は複数の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、又は着色剤も含む。
【００７２】
口腔中に局所的に投与するのに適した組成物としては、香味のある基剤、通常、スクロース及びアラビアゴム又はトラガカント中に活性剤を含むロゼンジ剤；不活性基剤、例えばゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアラビアゴム中に活性成分を含むトローチ剤；及び適当な液体担体中に活性成分を含む洗口剤がある。
【００７３】
溶液又は懸濁液は、直接鼻腔に従来の手段、例えば、点滴器、ピペット又はスプレーで適用される。この組成物は、単一又は多数回用量の形態で提供してよい。
【００７４】
呼吸器管への投与は、活性成分がクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、若しくはジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又はその他の適当なガスなどの適当な噴射剤を有する加圧パックで提供される、エアロゾル製剤を用いて達成することもできる。このエアロゾルは、好都合には界面活性剤、例えばレシチンを含んでもよい。薬物の投与量は、定量バルブの供給によって制御することができる。
【００７５】
或いは、活性成分を乾燥散剤、例えば適当な粉末基剤、例えば、ラクトース、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などのデンプン誘導体中の本化合物の粉末混合物の形態で提供してよい。好都合なことには、この粉末担体は鼻腔中でゲルを形成する。この散剤組成物は単位剤形、例えば、ゼラチンのカプセル又はカートリッジ中、吸入器を用いて散剤をそれから投与することが可能なブリスタパックで提示することができる。
【００７６】
鼻腔内組成物を含む、呼吸器管への投与を意図する組成物では、この化合物は一般的に小粒径、例えばほぼ５ミクロン以下を有する。このような粒径は、当技術分野で既知の手段、例えば微紛化によって得ることができる。
【００７７】
所望の場合は、活性成分の徐放性を与えるように適応された組成物を使用することができる。
【００７８】
この薬剤調製物は、好ましくは単位剤形である。このような形態では、この調剤は、活性成分の適当な量を含む単位用量に分割される。この単位剤形は、包装が調剤の個別量を含む包装した調剤、例えば包装した錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル中の散剤とすることができる。また、この単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、又はトローチ剤それ自体であるか、或いは包装した形態の任意のものの適当な数とすることができる。
【００７９】
経口投与のための錠剤又はカプセル剤及び静脈内投与及び継続的注入のための液剤が、好ましい組成物である。
【００８０】
製剤及び投与に関する技術のさらなる詳細は、「レミントンの製薬の科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」（Ｍａａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ペンシルバニア州）の最新版中に見出される。
【００８１】
治療有効用量とは、症状又は状態を回復させる活性成分の量を意味する。治療効力及び毒性、例えばＥＤ５０及びＬＤ５０は、標準的薬理学的手順によって細胞培養物又は実験動物において測定することができる。治療効果と毒性作用の間の用量比は、治療係数であり、比ＬＤ５０／ＥＤ５０で表すことができる。大きな治療係数を示す薬剤組成物が好ましい。
【００８２】
投与される用量は、もちろん、治療される個人の年齢、体重及び状態、並びに投与の経路、剤形及びレジメンと所望の結果に対して慎重に調整しなければならず、正確な用量は、もちろん実務者によって決定されるべきである。
【００８３】
実際の用量は、治療される疾患の性質及び重症度により決まり、医師の裁量に任されており、所望の治療効果をもたらすために、用量を本発明の特定の状況に適合させることによって変化させることができる。しかし、個々の用量当たり活性成分約０．１〜約５００ｍｇ、好ましくは約１〜約１００ｍｇ、最も好ましくは約１〜約１０ｍｇが治療の処置に適していると現在考えられている。
【００８４】
この活性成分は、１日当たり１回又は数回の用量で投与してよい。満足のいく結果がある場合は、０．１μｇ／ｋｇ（静脈内）及び１μｇ／ｋｇ（経口）ほどの低用量で得られることもある。用量の上限は、約１０ｍｇ／ｋｇ（静脈内）及び１００ｍｇ／ｋｇ（経口）であると現在考えられている。好ましい範囲は、約０．１μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日（静脈内）、及び約１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日（経口）である。
【００８５】
（治療法）
他の態様では、本発明は、中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質の再取込みの阻害に応答する、ヒトを含む動物生体の疾患又は障害又は状態を治療、予防又は緩和する方法であって、本発明の化合物の有効量を必要とするヒトを含む動物生体に投与すること含む方法を提供する。
【００８６】
適当な投与量の範囲は、通常どおり、投与の厳密なモード、投与される形態、投与対象とする適応症、罹患した患者及び罹患した患者の体重、及びさらに担当する医師又は獣医の好み及び経験に応じて、１日当たり０．１〜１０００ミリグラム、１日当たり１０〜５００ミリグラム、特に１日当たり３０〜１００ミリグラムであると現在企図される。
【００８７】
本発明を付随の図面を参照することによってさらに例示する。
【実施例】
【００８８】
本発明を以下の実施例を参照してさらに例示するが、これは決して特許請求された本発明の範囲を限定するものではない。
【００８９】
（実施例１）
（（±）−３−（２−ベンゾチエニル）−８Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エンの合成）
このラセミ化合物をＷＯ０２／３０４０５（ＮｅｕｒｏＳｅａｒｃｈ  Ａ／Ｓ）、方法Ｄの手順に従って合成した。
【００９０】
（実施例２）
（３−（２−ベンゾチエニル）−８Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エンの２種のエナンチオマーの分離）
（分析的ＨＰＬＣ）
この２種のエナンチオマー（Ａ及びＢと標識する）を以下の条件下でＨＰＬＣによって分離した：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ−Ｈ、４．６ｃｍ×２５０ｍｍ。
温度：周囲温度
流量：０．５ｍｌ／分
注入体積：２０μｌ
ＵＶ−検出：２９０ｎｍ
移動相：エタノール：ｎ−ヘキサン（１０：９０、体積／体積）
代表的なクロマトグラムを図１に示す。
（分取ＨＰＬＣ）
分離したエナンチオマーの収集を上記のクロマトグラフの条件を用いてコニカルフラスコ（複数）中に手動で実施した。２５０μｌのラセミ化合物（０．４５ｍｇ／ｍｌ）の原液をカラムに注入した。６回の連続的注入中分画Ａ及びＢを収集して、各エナンチオマーの理論量０．３４ｍｇを得た。
分画Ａ及びＢの純度をクロマトグラフで図２に図示する。
【００９１】
（実施例３）
（（＋）−及び（−）−３−（２−ベンゾチエニル）−８Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン及びこれらの誘導体の合成）
概要：空気不安定性の試薬又は中間体が関与するすべての反応は、窒素下無水溶媒中で実施した。後処理における乾燥剤として硫酸マグネシウムを使用し、溶媒は減圧下で蒸発させた。
生成物のキラル純度は、以下のＨＰＬＣ法で分析した：
カラム：ＣｈｒｏｍＴｅｃｈ  Ｃｈｉｒａｌ−ＡＧＰ、１００×４．６ｍｍ、５μｍ。温度：２５℃。流量：０．９ｍｌ／分。注入体積：１０μｌ。検出：ＵＶ  ２９０ｎｍ。移動相：アセトニトリル３％体積／体積を含む５ｍＭ酢酸ナトリウムｐＨ５．０緩衝液。
【００９２】
（方法Ａ）
（＋）−３−（２−ベンゾチエニル）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン塩酸塩
（−）−３−（２−ベンゾチエニル）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン（１．７２ｇ、６．７ミリモル）、クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（２．８ｍｌ、２０．１ミリモル）とトルエン（５０ｍｌ）の混合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物を９０℃で１５時間撹拌した。水（５０ｍｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。有機相を分離し、水（２×２０ｍｌ）で洗浄した。水性相をジエチルエーテル（５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を蒸発させた。亜鉛粉末（２．５ｇ、３８．２ミリモル）、酢酸（６０ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）を添加し、続いて１５時間撹拌した。この混合物を氷（５０ｇ）及び濃アンモニア水（６０ｍｌ）を添加することによってアルカリ性にし、続いてジクロロメタン（２×３０ｍｌ）で抽出し、蒸発させた。塩酸のエタノール（１ｍｌ、４Ｍ）溶液を添加することによって、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）から塩酸塩を沈殿させた。この結晶性生成物を水（１００ｍｌ）と塩酸（０．５ｍｌ、４Ｍ）の混合物から再結晶させた。収量０．５０ｇ（２７％）。施光度（遊離塩基）：［α］２５Ｄ＝（＋）−２４．９°。キラルＨＰＬＣ：（＋）９７．７６％及び（−）２．２％。融点＞３００℃。
【００９３】
（（−）−３−（２−ベンゾチエニル）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン遊離塩基）
を（＋）−３−（２−ベンゾチエニル）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エンから方法Ａに従って調製した。収率３９％。融点８８．８〜９１．６℃。キラルＨＰＬＣ：（−）９８．１％及び（＋）１．９％。施光度（遊離塩基）：［α］２５Ｄ＝（−）−２２．１°。融点９０℃。
【００９４】
（（−）−３−（２−ベンゾチエニル）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン塩酸塩）
を（＋）−３−（２−ベンゾチエニル）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エンから方法Ａに従って調製した。収率３９％。融点＞３００℃。キラルＨＰＬＣ：（−）９８．１％及び（＋）１．９％。
【００９５】
（（−）−３−（２−ベンゾチエニル）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン硫酸塩）
（−）−３−（２−ベンゾチエニル）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン（０．３０ｇ、１．２５ミリモル）とエタノール（２０ｍｌ）の混合物に、硫酸（０．１２ｇ、１．２５ミリモル）のエタノール（５ｍｌ）溶液を添加した。沈殿した混合物を還流撹拌すると、混合物は透明になった。この混合物を５℃で１５時間の間沈殿させておいた。沈殿をろ過し、エタノール及びジエチルエーテルで洗浄した。収量０．３０ｇ（７１％）。融点２２０〜２９０℃。
【００９６】
（（−）−３−（２−ベンゾチエニル）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エンクエン酸塩）
（−）−３−（２−ベンゾチエニル）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン（０．３０ｇ、１．２５ミリモル）及びクエン酸（０．２４ｇ、１．２５ミリモル）及び水（１５ｍｌ）の混合物を還流撹拌すると、混合物は透明になった。この混合物を１５時間の間沈殿させておいた。この沈殿をろ過し、水で洗浄した。収量０．２０ｇ（３７％）。融点６０〜１００℃。
【００９７】
（（−）−３−（２−ベンゾチエニル）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エンＬ−（＋）−酒石酸塩）
（−）−３−（２−ベンゾチエニル）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン（０．３０ｇ、１．２５ミリモル）及びＬ−（＋）−酒石酸（０．１９ｇ、１．２５ミリモル）及びエタノール（２０ｍｌ、９６％）の混合物を還流撹拌すると、混合物は透明になった。この混合物を５℃で１５時間の間沈殿させておいた。この沈殿をろ過し、エタノール及びジエチルエーテルで洗浄した。収量０．４４ｇ（９０％）。融点２１９℃。
【００９８】
（（−）−３−（２−ベンゾチエニル）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エンフマル酸塩）
（−）−３−（２−ベンゾチエニル）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン（０．３０ｇ、１．２５ミリモル）及びフマル酸（０．１４ｇ、１．２５ミリモル）及びエタノール（２０ｍｌ、９６％）の混合物を還流撹拌すると、混合物は透明になった。この混合物を５℃で１５時間の間沈殿させておいた。この沈殿をろ過し、エタノール及びジエチルエーテルで洗浄した。収量０．３６ｇ（８１％）。融点２０８℃。
【００９９】
（（−）−３−（２−ベンゾチエニル）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン酢酸塩）
（−）−３−（２−ベンゾチエニル）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン（０．３０ｇ、１．２５ミリモル）及び酢酸（０．１４ｇ、１．２５ミリモル）及びエタノール（１０ｍｌ、９６％）の混合物を透明な溶液になるまで混合した。この混合物を１ｍｌまで徐々に蒸発させた。この沈殿をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄した。収量０．３１ｇ（８２％）。融点１７７℃。
【０１００】
（（＋）−３−（７−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エンＤ−酒石酸塩）
を（−）−３−（７−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エンから方法Ａに従って調製した。融点１８６〜１９５℃。
【０１０１】
（（−）−３−（７−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エンＬ−酒石酸塩）
を（＋）−３−（７−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エンから方法Ａに従って調製した。融点１９２．７〜１９５．８℃。
【０１０２】
（（−）−３−（７−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エンＬ−酒石酸塩）
を（＋）−３−（７−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エンから方法Ａに従って調製した。融点２００．１〜２０７．２℃。
【０１０３】
（方法Ｂ）
（（−）−３−（２−ベンゾチエニル）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エンＤ−酒石酸塩）
（−）−８−メチル−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン、（４．６４ｇ、１７．１ミリモル）、１，２−ジメトキシエタン（１００ｍｌ）、２−ベンゾチエニルボロン酸（４．５ｇ、２５ミリモル）、炭酸カリウム（９．２ｇ、６６．６ミリモル）、塩化リチウム（２．０ｇ、４７．２ミリモル）及び水（５０ｍｌ）の混合物をアルゴンで１０分間通気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１７ｇ、０．１３ミリモル）を添加し、続いて４５分間還流した。この混合物を室温まで冷却させておいた。水（１００ｍｌ）を加え、続いてジエチルエーテル（２×５０ｍｌ）で抽出した。この有機相を水（２×５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発させた。エタノール（５ｍ１、９６％）に溶解した塩酸（４Ｍ）の添加によってこの塩酸塩を沈殿させた。水（５０ｍｌ）及び濃アンモニア水（５０ｍｌ）を添加し、続いてジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で抽出して、遊離塩基（４．０９ｇ、この塩から１００％）を得た。［α］２５Ｄ＝（−）−４６．３°。遊離塩基とエタノール（９６％）の混合物に還流でＤ−酒石酸（２．４ｇ、１６ミリモル）を添加することによって、この酒石酸塩を調製した。この混合物を一晩冷却させておき、ろ過によって単離した。収量５．０６ｇ（１２．４７ミリモル）、キラルＨＰＬＣ  （−）９４．９％及び（＋）５．１％。４．８５ｇ（１１．９ミリモル）をエタノール（１５０ｍｌ、９６％）から再結晶化させて、（３．２６ｇ、８．０ミリモル）を得た。キラルＨＰＬＣ  （−）９７．９％及び（＋）２．１％。融点６７．６〜７６．０℃。
【０１０４】
（（＋）−３−（２−ベンゾチエニル）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エンＬ−酒石酸塩）
を（＋）−８−メチル−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エンから方法Ｂに従って調製した。第１の再結晶化後、遊離塩基に変換した。［α］２５Ｄ＝（＋）−４６．３°。第２の再結晶化後、遊離塩基に変換した。［α］２５Ｄ＝（＋）−５３．３°。キラルＨＰＬＣ  （＋）９８．３％及び（−）１．７％。融点６６．２〜７３．６℃。
【０１０５】
（（＋）−３−（７−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン塩酸塩）
を（＋）−８−メチル−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エンから方法Ｂに従って調製した。第１の再結晶化後、遊離塩基に変換した。［α］２５Ｄ＝（＋）−４５．３°。融点＞３００℃。
【０１０６】
（（−）−３−（７−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン塩酸塩）
を（−）−８−メチル−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エンから方法Ｂに従って調製した。第１の再結晶化後、遊離塩基に変換した。［α］２５Ｄ＝（−）−４６．０°。融点２８７℃。
【０１０７】
（方法Ｃ）
（（−）−８−メチル−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン）
［Ｓ−（Ｒ＊、Ｒ＊）］（−）−ビス−α−メチル−ベンジルアミン塩酸塩（［α］２５Ｄ＝（−）−７３．２°）（８６．５ｇ、０．３３モル）とテトラヒドロフラン（１０００ｍｌ）の撹拌された混合物に、＜５℃でブチルリチウム（２６４ｍｌ、２．５Ｍ）を添加した。この混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を−７０℃に冷却し、テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）に溶解したトロピノン（４１．８ｇ、０．３モル）を９０分間にわたり添加した。この混合物を−７０℃で３時間撹拌した。この混合物に、テトラヒドロフランに溶解したＮ−フェニルビストリフルオロメタンスルホンイミド（１１４．３ｇ、０．３２モル）を＜７０℃で２時間にわたり添加した。この混合物を室温に達するように一晩おいた。水（３Ｌ）を加え、続いてジエチルエーテル（２×１Ｌ）で抽出した。有機相を水（２×１Ｌ）で洗浄した。表題生成物とキラルアミンの粗製混合物を、キラルアミンを溶離するために最初に酢酸エチル用い、次いでメタノールとジクロロメタン（２：８）の混合物を用いたシリカゲル（１ｋｇ）カラムクロマトグラフィーによって分離した。この生成物は７８％（０．２３３モル）で単離された。
【０１０８】
（（＋）−８−メチル−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン）
を他のキラルアミン［Ｒ−（Ｒ＊、Ｒ＊）］（＋）−ビス−α−メチル−ベンジルアミン塩酸塩（［α］２５Ｄ＝（＋）−７３．８°）を用いて方法Ｃに従って調製した。
【図面の簡単な説明】
【０１０９】
【図１】Ａ及びＢと標示された３−（２−ベンゾチエニル）−８Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エンの２種のエナンチオマーの分離を示す。
【図２】分画Ａ及びＢの純度をクロマトグラフで図示する。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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