(57)【要約】  本発明は、改善された生物学的利用率を有するナノ粒子状のビタミンＫ２を含む組成物を対象とする。本組成物のナノ粒子状のビタミンＫ２の粒子は、約２０００ｎｍ未満の有効平均粒度を有し、骨粗鬆症の予防および治療において有用である。本発明はまた、実施の際に、薬物をパルス型、または、多モードで送達する、骨粗鬆症を予防および治療するためのビタミンＫ２またはナノ粒子状のビタミンＫ２を含む制御放出組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）約２０００ｎｍ未満の有効平均粒度を有するビタミンＫ２の粒子；および、
（ｂ）少なくとも１種の表面安定剤、
を含む安定なナノ粒子状のビタミンＫ２組成物。
【請求項２】
前記ナノ粒子状のビタミンＫ２粒子は、従来のビタミンＫ２錠剤と比較して改善された生物学的利用率を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記ナノ粒子状のビタミンＫ２粒子は、結晶相、非晶相、半結晶性の相、半非晶質の相、および、それらの混合物からなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記ナノ粒子状のビタミンＫ２粒子の有効平均粒度は、約１９００ｎｍ未満、約１８００ｎｍ未満、約１７００ｎｍ未満、約１６００ｎｍ未満、約１５００ｎｍ未満、約１４００ｎｍ未満、約１３００ｎｍ未満、約１２００ｎｍ未満、約１１００ｎｍ未満、約１０００ｎｍ未満、約９００ｎｍ未満、約８００ｎｍ未満、約７００ｎｍ未満、約６００ｎｍ未満、約５００ｎｍ未満、約４００ｎｍ未満、約３００ｎｍ未満、約２５０ｎｍ未満、約２００ｎｍ未満、約１００ｎｍ未満、約７５ｎｍ未満、および、約５０ｎｍ未満からなる群より選択される、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記組成物は：
（ａ）錠剤、カプセル、小容器、溶液、ゲル、エアロゾル、軟膏、クリーム、分散液、および、それらの混合物からなる群より選択される剤形に製剤化されるか；
（ｂ）放出制御製剤、速溶製剤、凍結乾燥製剤、遅延放出製剤、徐放性製剤、パルス放出製剤、および、即時放出製剤と放出制御製剤とを組み合わせた製剤からなる群より選択される剤形に製剤化されるか；または、
（ｃ）（ａ）および（ｂ）の組み合わせである、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記組成物は、１またはそれより多い製薬上許容できる賦形剤、キャリアー、または、それらの組み合わせをさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
（ａ）ビタミンＫ２は、ビタミンＫ２と少なくとも１種の表面安定剤との合計重量（ただし、その他の賦形剤は含まない）に基づき、約９９．５重量％〜約０．００１重量％、約９５重量％〜約０．１重量％、および、約９０重量％〜約０．５重量％からなる量で存在し；
（ｂ）少なくとも１種の表面安定剤は、ビタミンＫ２と、少なくとも１種の表面安定剤との合計の総乾燥重量（ただし、その他の賦形剤は含まない）に基づき、約０．５％〜約９９．９９９重量％、約５．０％〜約９９．９重量％、および、約１０％〜約９９．５重量％の量で存在し；または、
（ｃ）（ａ）および（ｂ）の組み合わせである、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記表面安定剤は、非イオン性表面安定剤、アニオン性表面安定剤、カチオン性表面安定剤、両性イオン性表面安定剤、および、イオン性表面安定剤からなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記表面安定剤は、塩化セチルピリジニウム、ゼラチン、カゼイン、ホスファチド、デキストラン、グリセロール、アラビアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、フタル酸ヒプロメロース、非晶質セルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、エチレンオキシドとホルムアルデヒドとを含む４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー、ポロキサマー；ポロキサミン（Ｐｏｌｏｘａｍｉｎｅ）、電荷を有するリン脂質、ジオクチルスルホスクシナート、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、アルキルアリールポリエーテルスルホナート、ステアリン酸スクロースとジステアリン酸スクロースとの混合物、ｐ−イソノニルフェノキシポリ−（グリシドール）、デカノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−デシルβ−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−デシルβ−Ｄ−マルトピラノシド；ｎ−ドデシルβ−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−ドデシルβ−Ｄ−マルトシド；ヘプタノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ヘプチルβ−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−ヘプチルβ−Ｄ−チオグルコシド；ｎ−ヘキシルβ−Ｄ−グルコピラノシド；ノナノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ノイルβ−Ｄ−グルコピラノシド；オクタノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシド；オクチルβ−Ｄ−チオグルコピラノシド；リゾチーム、ＰＥＧ−リン脂質、ＰＥＧ−コレステロール、ＰＥＧ−コレステロール誘導体、ＰＥＧ−ビタミンＡ、ＰＥＧ−ビタミンＥ、リゾチーム、酢酸ビニルとビニルピロリドンとのランダムコポリマー、カチオン性ポリマー、カチオン性バイオポリマー、カチオン性多糖類、カチオン性セルロース系、カチオン性アルギン酸塩、カチオン性の非高分子化合物、カチオン性のリン脂質、カチオン脂質、ポリメチルメタクリラートトリメチルアンモニウム臭化物、スルホニウム化合物、ポリビニルピロリドン−２−ジメチルアミノエチルメタクリラートジメチル硫酸塩、ヘキサデシルトリメチルアンモニウム臭化物、ホスホニウム化合物、第四級アンモニウム化合物、ベンジル−ジ（２−シクロエチル）エチルアンモニウム臭化物、ヤシ脂肪酸トリメチルアンモニウム塩化物、ヤシ脂肪酸トリメチルアンモニウム臭化物、ヤシ脂肪酸メチルジヒドロキシエチルアンモニウム塩化物、ヤシ脂肪酸メチルジヒドロキシエチルアンモニウム臭化物、デシルトリエチルアンモニウム塩化物、デシルジメチルヒドロキシエチ���アンモニウム塩化物、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウム塩化物／臭化物、Ｃ１２〜１５ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム塩化物、Ｃ１２〜１５ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム塩化物／臭化物、ヤシ脂肪酸ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム塩化物、ヤシ脂肪酸ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム臭化物、ミリスチルトリメチルアンモニウムメチル硫酸塩、ラウリルジメチルベンジルアンモニウム塩化物、ラウリルジメチルベンジルアンモニウム臭化物、ラウリルジメチル（エテンオキシ）４アンモニウム塩化物、ラウリルジメチル（エテンオキシ）４アンモニウム臭化物、Ｎ−アルキル（Ｃ１２〜１８）ジメチルベンジルアンモニウム塩化物、Ｎ−アルキル（Ｃ１４〜１８）ジメチルベンジルアンモニウム塩化物、Ｎ−テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム塩化物一水化物、ジメチルジデシルアンモニウム塩化物、Ｎ−アルキルおよび（Ｃ１２〜１４）ジメチル１−ナフチルメチルアンモニウム塩化物、ハロゲン化トリメチルアンモニウム、アルキルトリメチルアンモニウム塩、ジアルキル−ジメチルアンモニウム塩、ラウリルトリメチルアンモニウム塩化物、エトキシ化されたアルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩、エトキシ化されたトリアルキルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウム塩化物、Ｎ−ジデシルジメチルアンモニウム塩化物、Ｎ−テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム塩化物一水化物、Ｎ−アルキル（Ｃ１２〜１４）ジメチル１−ナフチルメチルアンモニウム塩化物、ドデシルジメチルベンジルアンモニウム塩化物、ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウム塩化物、ラウリルトリメチルアンモニウム塩化物、アルキルベンジルメチルアンモニウム塩化物、アルキルベンジルジメチルアンモニウム臭化物、Ｃ１２トリメチルアンモニウム臭化物、Ｃ１５トリメチルアンモニウム臭化物、Ｃ１７トリメチルアンモニウム臭化物、ドデシルベンジルトリエチルアンモニウム塩化物、ポリ−ジアリルジメチルアンモニウム塩化物（ＤＡＤＭＡＣ）、ジメチルアンモニウム塩化物、アルキルジメチルアンモニウムハロゲン化物、トリセチルメチルアンモニウム塩化物、デシルトリメチルアンモニウム臭化物、ドデシルトリエチルアンモニウム臭化物、テトラデシルトリメチルアンモニウム臭化物、メチルトリオクチルアンモニウム塩化物、ＰＯＬＹＱＵＡＴ１０ＴＭ、臭化テトラブチルアンモニウム、ベンジルトリメチルアンモニウム臭化物、コリンエステル、塩化ベンザルコニウム、塩化ステアラルコニウム化合物、臭化セチルピリジニウム、塩化セチルピリジニウム、四級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化物の塩、ＭＩＲＡＰＯＬＴＭ、ＡＬＫＡＱＵＡＴＴＭ、アルキルピリジニウム塩；アミン、アミン塩、アミン酸化物、イミドアゾリニウム塩、プロトン化された第四級アクリルアミド、メチル化された第四級化合物ポリマー、および、カチオン性グアールからなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
骨粗鬆症の予防または治療において有用な１種またはそれより多い活性物質をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記１種またはそれより多い活性物質は、リセドロン酸、エストロゲン、カルシトニン、および、ビスホスフォネートからなる群より選択される、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記組成物は、給餌条件下で投与された場合、絶食条件と比較して有意に異なる吸収レベルを生じない、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記組成物の薬物動態プロファイルは、前記組成物を摂取する被検体の給餌または絶食条件から、有意な影響を受けない、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
絶食条件での被検体への前記組成物の投与は、給餌条件での被検体への本組成物の投与と生体内利用率が等しい、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
ナノ粒子状のビタミンＫ２組成物の製造方法であって、約２０００ｎｍ未満の有効平均粒度を有するナノ粒子状のビタミンＫ２組成物が提供されるのに十分な時間と条件下で、ビタミンＫ２の粒子と、少なくとも１種の表面安定剤とを接触させることを含む、上記製造方法。
【請求項１６】
前記接触は、粉砕、湿式粉砕、均質化、凍結、エマルジョンテンプレート、沈殿、または、それらの組み合わせを含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項１７】
前記ナノ粒子状のビタミンＫ２粒子の有効平均粒度は、約１９００ｎｍ未満、約１８００ｎｍ未満、約１７００ｎｍ未満、約１６００ｎｍ未満、約１５００ｎｍ未満、約１０００ｎｍ未満、約１４００ｎｍ未満、約１３００ｎｍ未満、約１２００ｎｍ未満、約１１００ｎｍ未満、約９００ｎｍ未満、約８００ｎｍ未満、約７００ｎｍ未満、約６００ｎｍ未満、約５００ｎｍ未満、約４００ｎｍ未満、約３００ｎｍ未満、約２５０ｎｍ未満、約２００ｎｍ未満、約１００ｎｍ未満、約７５ｎｍ未満、および、約５０ｎｍ未満からなる群より選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
骨粗鬆症を予防および／または治療する方法であって：
（ａ）約２０００ｎｍ未満の有効平均粒度を有するビタミンＫ２の粒子；および、
（ｂ）少なくとも１種の表面安定剤、
を含むナノ粒子状のビタミンＫ２組成物を投与することを含む、上記方法。
【請求項１９】
前記ナノ粒子状のビタミンＫ２粒子の有効平均粒度は、約１９００ｎｍ未満、約１８００ｎｍ未満、約１７００ｎｍ未満、約１６００ｎｍ未満、約１５００ｎｍ未満、約１０００ｎｍ未満、約１４００ｎｍ未満、約１３００ｎｍ未満、約１２００ｎｍ未満、約１１００ｎｍ未満、約９００ｎｍ未満、約８００ｎｍ未満、約７００ｎｍ未満、約６００ｎｍ未満、約５００ｎｍ未満、約４００ｎｍ未満、約３００ｎｍ未満、約２５０ｎｍ未満、約２００ｎｍ未満、約１００ｎｍ未満、約７５ｎｍ未満、および、約５０ｎｍ未満からなる群より選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
ビタミンＫ２を含む粒子の群を含む制御放出組成物であって、該粒子は、放出制御膜、またはその代わりに、またはそれに加えて、放出制御マトリックス材料を含み、それにより、該組成物が被検体に経口送達された後、該組成物が、ビタミンＫ２をパルス型で、または、連続的に送達される、上記組成物。
【請求項２１】
前記個体群は、徐々に崩壊する製剤である、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
前記粒子は、放出制御膜を含む、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２３】
前記粒子は、放出制御マトリックス材料を含む、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２４】
前記粒子は、前記ビタミンＫ２を浸食によって周囲環境に放出する製剤と組み合わされている、請求項２２または２３に記載の組成物。
【請求項２５】
エンハンサーをさらに含む、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２６】
前記粒子は、ハードゼラチン、または、ソフトゼラチンカプセルに含まれる、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２７】
前記粒子は、小型の錠剤の形態である、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２８】
前記粒子が圧縮されて前記錠剤の層を形成する、錠剤の形態の請求項２０に記載の組成物。
【請求項２９】
前記粒子は、迅速に溶解する剤形で提供される、請求項２０に記載の組成物。
【請求項３０】
速溶解性錠剤の形態である、請求項２０に記載の組成物。
【請求項３１】
前記粒子は、６〜１２時間の時間遅延後のビタミンＫ２のパルス型放出に有効なｐＨ依存性ポリマーコーティングを含む、請求項２０に記載の組成物。
【請求項３２】
前記ポリマーコーティングは、メタクリラートコポリマーを含む、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
前記ポリマーは、時間遅延後のビタミンＫ２のパルスを達成するするのに十分な比率で、メタクリラートとアンモニオメタクリラートコポリマーとの混合物を含む、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３４】
前記比率は、約１：１である、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
前記ビタミンＫ２は、ナノ粒子状である、請求項２０に記載の組成物。
【請求項３６】
前記組成物は、給餌条件下で投与された場合、絶食条件と比較して有意に異なる吸収レベルを生じない、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３７】
前記組成物の薬物動態プロファイルは、前記組成物を摂取する被検体の給餌または絶食条件から、有意な影響を受けない、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３８】
絶食条件での被検体への前記組成物の投与は、給餌条件での被検体への前記組成物の投与と生体内利用率が等しい、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３９】
制御放出組成物であって、（Ａ）第一のビタミンＫ２の群を含む第一の部分；および、（Ｂ）それに続くビタミンＫ２の群を含むそれに続く部分を含み；前記組成物は、ビタミンＫ２を、パルス型で、または、連続的に運搬することができる、上記組成物。
【請求項４０】
前記第一の部分は、ビタミンＫ２の即時放出型が可能である、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４１】
前記第一の部分は、時間を遅らせて即時放出される部分である、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４２】
前記それに続く部分は、放出制御膜を含むか、またはその代わりに、またはそれに加えて、放出制御マトリックス材料を含む、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４３】
前記それに続く部分は、時間を遅らせて即時放出される部分である、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４４】
前記第一の部分は、時間を遅らせて即時放出される部分である、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４５】
ビタミンＫ２をパルス型で送達する、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４６】
ビタミンＫ２を連続的な方式で送達する、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４７】
前記部分のうち少なくとも１種に含まれるビタミンＫ２は、ナノ粒子状のビタミンＫ２である、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４８】
請求項２０に記載の治療上有効な量の組成物を投与することを含む、骨粗鬆症の予防および／または治療方法。
【請求項４９】
請求項３９に記載の治療上有効な量の組成物を投与することを含む、骨粗鬆症の予防および／または治療方法。
【請求項５０】
安定なナノ粒子組成物であって：
（ａ）約２０００ｎｍ未満の有効平均粒度を有するビタミンＫ２を含む粒子；および、
（ｂ）少なくとも１種の表面安定剤、
を含み、該組成物は、哺乳動物に投与する際に、同じビタミンＫ２の非ナノ粒子の剤形の投与量より少ない投与量で治療結果が得られる、上記組成物。
【請求項５１】
ビタミンＫ２を含む組成物であって、該組成物は：
（ａ）投与後の哺乳動物被検体の血漿で分析した場合、同じ投与量で投与された同じビタミンＫ２の非ナノ粒子製剤のＣｍａｘより大きいビタミンＫ２のＣｍａｘ；
（ｂ）投与後の哺乳動物被検体の血漿で分析した場合、同じ投与量で投与された同じビタミンＫ２の非ナノ粒子製剤のＡＵＣより大きいビタミンＫ２のＡＵＣ；
（ｃ）投与後の哺乳動物被検体の血漿で分析した場合、同じ投与量で投与された同じビタミンＫ２の非ナノ粒子製剤のＴｍａｘより低いビタミンＫ２のＴｍａｘ；または、
（ｄ）あらゆる（ａ）、（ｂ）、および、（ｃ）の組み合わせ、
を有する、上記組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、骨粗鬆症を予防および治療するための組成物および方法に関する。具体的には、本発明は、ビタミンＫ２を含む粒子を含む組成物、ならびに、このような組成物の製造方法、および、このような組成物の使用に関する。本発明の実施態様において、ビタミンＫ２は、ナノ粒子状である。本発明はまた、ビタミンＫ２組成物の制御された送達のための新規の剤形に関する。
【０００２】
発明の背景
Ａ．ビタミンＫ２に関する背景
ビタミンＫは、デンマークの言葉である「凝固（ｋｏａｇｕｌａｔｉｏｎ）」の最初の一文字をとって命名された関連化合物群を意味する。このようなものとして、ビタミンＫ群の種類は、切り傷や内部で破損した血管が生じた際の制御不能な出血を防ぐ凝固カスケードの一部である。またビタミンＫ２は、メナテトレノンとも称され、胃腸の細菌によって体内で生産される。その他のビタミンＫ群とは異なり、ビタミンＫ２は、骨量を増加させる追加の特性を有し、骨粗鬆症に罹った患者において証明された治療効果を有する。
【０００３】
骨粗鬆症とは、骨量が所定のレベルまで減少することによって所定の症状または危険が生じる病理学的な状態または障害である。骨形成と骨吸収とのバランスが失われると、骨量の減少に伴う骨粗鬆症が発症する。ビタミンＫ２は、以下の３つのメカニズム：（１）骨形成の促進；（２）骨吸収の阻害；および、（３）オステオカルシンの血清レベルの増加によって骨量を増加させる。
【０００４】
ビタミンＫ２の化学名は、２−メチル−３−［（２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−２，６，１０，１４−テトラエン−１，４−ナフトキノンである。ビタミンＫ２の分子式はＣ３１Ｈ４０Ｏ２であり、その分子量は４４４．６５である。ビタミンＫ２は、以下の構造式を有する：
【０００５】
【化１】
2008540550.tif 000002
【０００６】
ビタミンＫ２は、黄色の結晶、結晶質の粉末、ろう質の物質、または、油性物質として存在する。ビタミンＫ２は、実質的に水不溶性であり、メタノールにはわずかに可溶性であり、エタノール（９９．５）には可溶性であり、ヘキサンには高い可溶性を有する。ビタミンＫ２は光で分解し、その色はさらに強くなる。
【０００７】
ビタミンＫ２は、日本のエーザイ社（Ｅｉｓａｉ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）製の登録商標グラケイ（ＧＬＡＫＡＹ（Ｒ））として提供されている剤形の一部として投与してもよい。グラケイ（Ｒ）は、骨粗鬆症の患者に、骨量の減少を改善させ、痛みを軽減するために投与される。グラケイ（Ｒ）の通常の投与量は、経口錠剤で投与する場合、１５ｍｇを食事後に１日３回である。臨床研究によれば、グラケイ（Ｒ）の吸収は、食事中の脂肪の含量に従って大きくなることが実証されており、これは、ビタミンＫ２は脂溶性ビタミンであるという事実とも一致する。加えて、ビタミンＫ２の吸収は、脂肪と共に投与された場合に増加するが、これは、食品が存在することにより胃が空になることを遅らせ、ビタミンＫ２が溶解する時間をより多く稼ぐことができるためである。従って、グラケイ（Ｒ）は食後に摂取しなければならないだけでなく、食事が高い脂肪含量を有するべきである。
【０００８】
ビタミンＫは、骨粗鬆症に罹った患者の治療にとって高い治療的価値を有する。しかしながら、規定されたビタミンＫ２を１日３回摂取する必要性、さらに高脂肪含量の食事の後にビタミンＫ２を摂取する必要性のために、患者の厳密なコンプライアンスは、骨粗鬆症の治療におけるビタミンＫ２の有効性において重要な要因である。その上、このように頻繁な投与は、医療に携わる人の注意力を必要とすることが多く、ビタミンＫ２を含む治療に関連する高いコストの原因である。従って、当業界において、これらの問題や、骨粗鬆症の治療におけるビタミンＫ２の使用に関連するその他の問題を克服するビタミンＫ２組成物の必要性がある。
【０００９】
Ｂ．ナノ粒子組成物に関する背景
活性物質のナノ粒子組成物は、最初に米国特許第５，１４５，６８４号（以下、「６８４特許」とする）で説明されており、これは、可溶性が不十分な治療薬または診断薬からなる粒子であって、可溶性が不十分な治療薬または診断薬の表面を、架橋していない表面安定剤に吸収させている。６８４特許は、ナノ粒子状のビタミンＫ２組成物を説明していない。
【００１０】
活性物質のナノ粒子組成物の製造方法は、例えば米国特許第５，５１８，１８７号、および、第５，８６２，９９９号で、いずれも“Ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  Ｇｒｉｎｄｉｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ”として；米国特許第５，７１８，３８８号で、“Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  Ｇｒｉｎｄｉｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ”として；および、米国特許第５，５１０，１１８号で、“Ｐｒｏｃｅｓｓ  ｏｆ  Ｐｒｅｐａｒｉｎｇ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ”として説明されている。
【００１１】
活性物質のナノ粒子組成物はまた、例えば、米国特許第５，２９８，２６２号で、“Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｉｏｎｉｃ  Ｃｌｏｕｄ  Ｐｏｉｎｔ  Ｍｏｄｉｆｉｅｒｓ  ｔｏ  Ｐｒｅｖｅｎｔ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ  Ｄｕｒｉｎｇ  Ｓｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏｎ”として；第５，３０２，４０１号で、“Ｍｅｔｈｏｄ  ｔｏ  Ｒｅｄｕｃｅ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｓｉｚｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｄｕｒｉｎｇ  Ｌｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｉｏｎ”として；第５，３１８，７６７号で、“Ｘ−Ｒａｙ  Ｃｏｎｔｒａｓｔ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  Ｕｓｅｆｕｌ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ”として；第５，３２６，５５２号で、“Ｎｏｖｅｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  Ｆｏｒ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｘ−Ｒａｙ  Ｂｌｏｏｄ  Ｐｏｏｌ  Ｃｏｎｔｒａｓｔ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｕｓｉｎｇ  Ｈｉｇｈ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｗｅｉｇｈｔ  Ｎｏｎ−ｉｏｎｉｃ  Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ”として；第５，３２８，４０４号で、“Ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  Ｘ−Ｒａｙ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｕｓｉｎｇ  Ｉｏｄｉｎａｔｅｄ  Ａｒｏｍａｔｉｃ  Ｐｒｏｐａｎｅｄｉｏａｔｅｓ”として；第５，３３６，５０７号で、“Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｃｈａｒｇｅｄ  Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓ  ｔｏ  Ｒｅｄｕｃｅ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ  Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ”として；第５，３４０，５６４号で、“Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ  Ｏｌｉｎ  １０−Ｇ  ｔｏ  Ｐｒｅｖｅｎｔ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｉｎｃｒｅａｓｅ  Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ”として；第５，３４６，７０２号で、“Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｎｏｎ−Ｉｏｎｉｃ  Ｃｌｏｕｄ  Ｐｏｉｎｔ  Ｍｏｄｉｆｉｅｒｓ  ｔｏ  Ｍｉｎｉｍｉｚｅ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ  Ｄｕｒｉｎｇ  Ｓｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏｎ”として；第５，３４９，９５７号で、“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｖｅｒｙ  Ｓｍａｌｌ  Ｍａｇｎｅｔｉｃ−Ｄｅｘｔｒａｎ  Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ”として；第５，３５２，４５９号で、“Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｐｕｒｉｆｉｅｄ  Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｍｏｄｉｆｉｅｒｓ  ｔｏ  Ｐｒｅｖｅｎｔ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ  Ｄｕｒｉｎｇ  Ｓｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏｎ”として；第５，３９９，３６３号および第５，４９４，６８３号で、いずれも“Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ”として；第５，４０１，４９２号で、“Ｗａｔｅｒ  Ｉｎｓｏｌｕｂｌｅ  Ｎｏｎ−Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｍａｎｇａｎｅｓｅ  Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ａｓ  Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  Ａｇｅｎｔｓ”として；第５，４２９，８２４号で、“Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｔｙｌｏｘａｐｏｌ  ａｓ  ａ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒ”として；第５，４４７，７１０号で、“Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｍａｋｉｎｇ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｘ−Ｒａｙ  Ｂｌｏｏｄ  Ｐｏｏｌ  Ｃｏｎｔｒａｓｔ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｕｓｉｎｇ  Ｈｉｇｈ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｗｅｉｇｈｔ  Ｎｏｎ−ｉｏｎｉｃ  Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ”として；第５，４５１，３９３号で、“Ｘ−Ｒａｙ  Ｃｏｎｔｒａｓｔ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  Ｕｓｅｆｕｌ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ”として；第５，４６６，４４０号で、“Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｏｒａｌ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｘ−Ｒａｙ  Ｃｏｎｔｒａｓｔ  Ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａＵｙ  Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  Ｃｌａｙｓ”として；第５，４７０，５８３号で、“Ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  Ｐｒｅｐａｒｉｎｇ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｃｈａｒｇｅｄ  Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓ  ｔｏ  Ｒｅｄｕｃｅ  Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ”として；第５，４７２，６８３号で、“Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｍｉｘｅｄ  Ｃａｒｂａｍｉｃ  Ａｎｈｙｄｒｉｄｅｓ  ａｓ  Ｘ−Ｒａｙ  Ｃｏｎｔｒａｓｔ  Ａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｂｌｏｏｄ  Ｐｏｏｌ  ａｎｄ  Ｌｙｍｐｈａｔｉｃ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｉｍａｇｉｎｇ”として；第５，５００，２０４号で、“Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｄｉｍｅｒｓ  ａｓ  Ｘ−Ｒａｙ  Ｃｏｎｔｒａｓｔ  Ａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｂｌｏｏｄ  Ｐｏｏｌ  ａｎｄ  Ｌｙｍｐｈａｔｉｃ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｉｍａｇｉｎｇ”として；第５，５１８，７３８号で、“Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  ＮＳＡＩＤ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ”として；第５，５２１，２１８号で、“Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｉｏｄｏｄｉｐａｍｉｄｅ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｆｏｒ  Ｕｓｅ  ａｓ  Ｘ−Ｒａｙ  Ｃｏｎｔｒａｓｔ  Ａｇｅｎｔｓ”として；第５，５２５，３２８号で、“Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｄｉａｔｒｉｚｏｘｙ  Ｅｓｔｅｒ  Ｘ−Ｒａｙ  Ｃｏｎｔｒａｓｔ  Ａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｂｌｏｏｄ  Ｐｏｏｌ  ａｎｄ  Ｌｙｍｐｈａｔｉｃ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｉｍａｇｉｎｇ”として；第５，５４３，１３３号で、“Ｐｒｏｃｅｓｓ  ｏｆ  Ｐｒｅｐａｒｉｎｇ  Ｘ−Ｒａｙ  Ｃｏｎｔｒａｓｔ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ”として；第５，５５２，１６０号で、“Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ＮＳＡＩＤ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ”として；第５，５６０，９３１号で、“Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ａｓ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｄｉｇｅｓｔｉｂｌｅ  Ｏｉｌｓ  ｏｒ  Ｆａｔｔｙ  Ａｃｉｄｓ”として；第５，５６５，１８８号で、“Ｐｏｌｙａｌｋｙｌｅｎｅ  Ｂｌｏｃｋ  Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ  ａｓ  Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｍｏｄｉｆｉｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ”として；第５，５６９，４４８号で、“Ｓｕｌｆａｔｅｄ  Ｎｏｎ−ｉｏｎｉｃ  Ｂｌｏｃｋ  Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ  ａｓ  Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ  ｆｏｒ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ”として；第５，５７１，５３６号で、“Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ａｓ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｄｉｇｅｓｔｉｂｌｅ  Ｏｉｌｓ  ���ｒ  Ｆａｔｔｙ  Ａｃｉｄｓ”として；第５，５７３，７４９号で、“Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｍｉｘｅｄ  Ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  Ａｎｙｄｒｉｄｅｓ  ａｓ  Ｘ−Ｒａｙ  Ｃｏｎｔｒａｓｔ  Ａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｂｌｏｏｄ  Ｐｏｏｌ  ａｎｄ  Ｌｙｍｐｈａｔｉｃ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｉｍａｇｉｎｇ”として；第５，５７３，７５０号で、“Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｘ−Ｒａｙ  Ｃｏｎｔｒａｓｔ  Ａｇｅｎｔｓ”として；第５，５７３，７８３号で、“Ｒｅｄｉｓｐｅｒｓｉｂｌｅ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｆｉｌｍ  Ｍａｔｒｉｃｅｓ  Ｗｉｔｈ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｏｖｅｒｃｏａｔｓ”として；第５，５８０，５７９号で、“Ｓｉｔｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ａｄｈｅｓｉｏｎ  Ｗｉｔｈｉｎ  ｔｈｅ  ＧＩ  Ｔｒａｃｔ  Ｕｓｉｎｇ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ  Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｄ  ｂｙ  Ｈｉｇｈ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｗｅｉｇｈｔ，Ｌｉｎｅａｒ  Ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ  Ｏｘｉｄｅ）Ｐｏｌｙｍｅｒｓ”として；第５，５８５，１０８号で、“Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｏｒａｌ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  Ｃｌａｙｓ”として；第５，５８７，１４３号で、“Ｂｕｔｙｌｅｎｅ  Ｏｘｉｄｅ−Ｅｔｈｙｌｅｎｅ  Ｏｘｉｄｅ  Ｂｌｏｃｋ  Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ  Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ  ａｓ  Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ  ｆｏｒ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ”として；第５，５９１，４５６号で、“Ｍｉｌｌｅｄ  Ｎａｐｒｏｘｅｎ  ｗｉｔｈ  Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ａｓ  Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ  Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒ”として；第５，５９３，６５７号で、“Ｎｏｖｅｌ  Ｂａｒｉｕｍ  Ｓａｌｔ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｄ  ｂｙ  Ｎｏｎ−ｉｏｎｉｃ  ａｎｄ  Ａｎｉｏｎｉｃ  Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒｓ”として；第５，６２２，９３８号で、“Ｓｕｇａｒ  Ｂａｓｅｄ  Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ  ｆｏｒ  Ｎａｎｏｃｒｙｓｔａｌｓ”として；第５，６２８，９８１号で、“Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｏｒａｌ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｘ−Ｒａｙ  Ｃｏｎｔｒａｓｔ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｒａｌ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｇｅｎｔｓ”として；第５，６４３，５５２号で、“Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｍｉｘｅｄ  Ｃａｒｂｏｎｉｃ  Ａｎｈｙｄｒｉｄｅｓ  ａｓ  Ｘ−Ｒａｙ  Ｃｏｎｔｒａｓｔ  Ａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｂｌｏｏｄ  Ｐｏｏｌ  ａｎｄ  Ｌｙｍｐｈａｔｉｃ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｉｍａｇｉｎｇ”として；第５，７１８，３８８号で、“Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  Ｇｒｉｎｄｉｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ”として；第５，７１８，９１９号で、“Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ  Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｒ（−）Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ  ｏｆ  Ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ”として；第５，７４７，０��１号で、“Ａｅｒｏｓｏｌｓ  Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｂｅｃｌｏｍｅｔｈａｓｏｎｅ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ”として；第５，８３４，０２５号で、“Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓｌｙ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”として；第６，０４５，８２９号で、“Ｎａｎｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  Ｖｉｒｕｓ（ＨＩＶ）Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  Ｕｓｉｎｇ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｉｃ  Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒｓ”として；第６，０６８，８５８号で、“Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｍａｋｉｎｇ  Ｎａｎｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  Ｖｉｒｕｓ（ＨＩＶ）Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  Ｕｓｉｎｇ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｉｃ  Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒｓ”として；第６，１５３，２２５号で、“Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｎａｐｒｏｘｅｎ”として；第６，１６５，５０６号で、“Ｎｅｗ  Ｓｏｌｉｄ  Ｄｏｓｅ  Ｆｏｒｍ  ｏｆ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｎａｐｒｏｘｅｎ”として；第６，２２１，４００号で、“Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｔｒｅａｔｉｎｇ  Ｍａｍｍａｌｓ  Ｕｓｉｎｇ  Ｎａｎｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  Ｖｉｒｕｓ（ＨＩＶ）Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”として；第６，２６４，９２２号で、“Ｎｅｂｕｌｉｚｅｄ  Ａｅｒｏｓｏｌｓ  Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ”として；第６，２６７，９８９号で、“Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ  Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  Ｐａｒｔｉｃ
ｌｅ  Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ”として；第６，２７０，８０６号で、“Ｕｓｅ  ｏｆ  ＰＥＧ−Ｄｅｒｉｖａｔｉｚｅｄ  Ｌｉｐｉｄｓ  ａｓ  Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ”として；第６，３１６，０２９号で、“Ｒａｐｉｄｌｙ  Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ  Ｓｏｌｉｄ  Ｏｒａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍ”として；第６，３７５，９８６号で、“Ｓｏｌｉｄ  Ｄｏｓｅ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ  ａ  Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒ  ａｎｄ  Ｄｉｏｃｔｙｌ  Ｓｏｄｉｕｍ  Ｓｕｌｆｏｓｕｃｃｉｎａｔｅ”として；第６，４２８，８１４号で、“Ｂｉｏａｄｈｅｓｉｖｅ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  Ｈａｖｉｎｇ  Ｃａｔｉｏｎｉｃ  Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒｓ”として；第６，４３１，４７８号で、“Ｓｍａｌｌ  Ｓｃａｌｅ  Ｍｉｌｌ”として；および、第６，４３２，３８１号で、“Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｕｐｐｅｒ  ａｎｄ／ｏｒ  Ｌｏｗｅｒ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｔｒａｃｔ”として；米国特許第６，５８２，２８５号で、“Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ｆｏｒ  ｓａｎｉｔａｒｙ  ｗｅｔ  ｍｉｌｌｉｎｇ”として；および、米国特許第６，５９２，９０３号で、“Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ  Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ  ａ  Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒ  ａｎｄ  Ｄｉｏｃｔｙｌ  Ｓｏｄｉｕｍ  Ｓｕｌｆｏｓｕｃｃｉｎａｔｅ”として；第６，６５６，５０４号で、“Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ  Ａｍｏｒｐｈｏｕｓ  Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ”として；第６，７４２，７３４号で、“Ｓｙｓｔｅｍ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｍｉｌｌｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ”として；第６，７４５，９６２号で；“Ｓｍａｌｌ  Ｓｃａｌｅ  Ｍｉｌｌ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｔｈｅｒｅｏｆ  “として；第６，８１１，７６７号で、“Ｌｉｑｕｉｄ  ｄｒｏｐｌｅｔ  ａｅｒｏｓｏｌｓ  ｏｆ  ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  ｄｒｕｇｓ”として；第６，９０８，６２６号で、“Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ｈａｖｉｎｇ  ａ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｍｍｅｄｉａｔｅ  ｒｅｌｅａｓｅ  ａｎｄ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ”として；第６，９６９，５２９号で、“Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ  ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｏｆ  ｖｉｎｙｌ  ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ  ａｎｄ  ｖｉｎｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ  ａｓ  ｓｕｒｆａｃｅ  ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒｓ”として；第６，９７６，６４７号で、“Ｓｙｓｔｅｍ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｍｉｌｌｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ”  として；および、第６，９９��，１９１号で、“Ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  Ｕｓｉｎｇ  ａ  Ｓｍａｌｌ  Ｓｃａｌｅ  Ｍｉｌｌ”  として説明されており、これらはいずれも、具体的に参照により開示に含まれる。加えて、米国特許公報第２００２００１２６７５号Ａ１で、“Ｓｙｓｔｅｍ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｍｉｌｌｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ”として；米国特許公報第２００５０２７６９７４号で、“Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｆｉｂｒａｔｅ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ”として；米国特許公報第２００５０２３８７２５号で、“Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ｈａｖｉｎｇ  ａ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ａｓ  ａ  ｓｕｒｆａｃｅ  ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒ”として；米国特許公報第２００５０２３３００１号で、“Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  ｍｅｇｅｓｔｒｏｌ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ”として；米国特許公報第２００５０１４７６６４号で、“Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  ｕｓｉｎｇ  ｔｈｅ  ｓａｍｅ  ｆｏｒ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  ａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ”として；米国特許公報第２００５００６３９１３号で、“Ｎｏｖｅｌ  ｍｅｔａｘａｌｏｎｅ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ”として；米国特許公報第２００５００４２１７７号で、“Ｎｏｖｅｌ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ  ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ”として；米国特許公報第２００５００３１６９１号で、“Ｇｅｌ  ｓｔａｂｉｌｉｚｅｄ  ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  ａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ”として；米国特許公報第２００５００１９４１２号で、“  Ｎｏｖｅｌ  ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ”として；米国特許公報第２００５０００４０４９号で、“Ｎｏｖｅｌ  ｇｒｉｓｅｏｆｕｌｖｉｎ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ”として；米国特許公報第２００４０２５８７５８号で、“Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ”として；米国特許公報第２００４０２５８７５７号で、“  Ｌｉｑｕｉｄ  ｄｏｓａｇｅ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｓｔａｂｌｅ  ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  ａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔｓ”として；米国特許公報第２００４０２２９０３８号で、“Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  ｍｅｌｏｘｉｃａｍ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ”として；米国特許公報第２００４０２０８８３３号で、“Ｎｏｖｅｌ  ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ”として；米国特許公報第２００４０１９５４１３号で、“  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｍｉｌｌｉｎｇ  ｍａｔｅｒｉａｌｓ”として；米国特許公報第２００４０１５６８９５号で、“Ｓｏｌｉｄ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ  ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ  ｐｕｌｌｕｌａｎ”として；米国特許公報第２００４０１５６８７２号で、“Ｎｏｖｅｌ  ｎｉｍｅｓｕｌｉｄｅ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ”として；米国特許公報第２００４０１４１９２５号で、“Ｎｏｖｅｌ  ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ”として；米国特許公報第２００４０１１５���３４号で、“Ｎｏｖｅｌ  ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ”として；米国特許公報第２００４０１０５８８９号で、“Ｌｏｗ  ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ  ｌｉｑｕｉｄ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ”として；米国特許公報第２００４０１０５７７８号で、“Ｇａｍｍａ  ｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｏｌｉｄ  ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  ａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔｓ”として；米国特許公報第２００４０１０１５６６号で、“Ｎｏｖｅｌ  ｂｅｎｚｏｙｌ  ｐｅｒｏｘｉｄｅ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ”として；米国特許公報第２００４００５７９０５号で、“Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  ｂｅｃｌｏｍｅｔｈａｓｏｎｅ  ｄｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ”として；米国特許公報第２００４００３３２６７号で、“Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”として；米国特許公報第２００４００３３２０２号で、“Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  ｓｔｅｒｏｌ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｎｏｖｅｌ  ｓｔｅｒｏｌ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ”として；米国特許公報第２００４００１８２４２号で、“Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  ｎｙｓｔａｔｉｎ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ”として；米国特許公報第２００４００１５１３４号で、“Ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍｓ  ａｎｄ  ｍｅｔｈｏｄｓ”として；米国特許公報第２００３０２３２７９６号で、“Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  ｐｏｌｙｃｏｓａｎｏｌ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ＆  ｎｏｖｅｌ  ｐｏｌｙｃｏｓａｎｏｌ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ”として；米国特許公報第２００３０２１５５０２号で、“Ｆａｓｔ  ｄｉｓｓｏｌｖｉｎｇ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ  ｈａｖｉｎｇ  ｒｅｄｕｃｅｄ  ｆｒｉａｂｉｌｉｔｙ”として；米国特許公報第２００３０１８５８６９号で、“Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ｈａｖｉｎｇ  ｌｙｓｏｚｙｍｅ  ａｓ  ａ  ｓｕｒｆａｃｅ  ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒ”として；米国特許公報第２００３０１８１４１１号で、“Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｍｉｔｏｇｅｎ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ（ＭＡＰ）ｌｃｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”として；米国特許公報第２００３０１３７０６７号で、“Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ｈａｖｉｎｇ  ａ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｍｍｅｄｉａｔｅ  ｒｅｌｅａｓｅ  ａｎｄ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ”として；米国特許公報第２００３０１０８６１６号で、“Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ  ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｏｆ  ｖｉｎｙｌ  ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ  ａｎｄ  ｖｉｎｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ  ａｓ  ｓｕｒｆａｃｅ  ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒｓ”として；米国特許公報第２００３００９５９２８号で、“Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  ｉｎｓｕｌｉｎ”として；米国特許公報第２００３００８７３０８号で、“Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｈｉｇｈ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｐｕｔ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｕｓｉｎｇ  ａ  ｓｍａｌｌ  ｓｃ���ｌｅ  ｍｉｌｌ  ｏｒ  ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ”として；米国特許公報第２００３００２３２０３号で、“Ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍｓ  ＆  ｍｅｔｈｏｄｓ”として；米国特許公報第２００２０１７９７５８号で、“Ｓｙｓｔｅｍ  ａｎｄ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｍｉｌｌｉｎｇ  ｍａｔｅｒｉａｌｓとして；および、米国特許公報第２００１００５３６６４号で、“Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ｆｏｒ  ｓａｎｉｔａｒｙ  ｗｅｔ  ｍｉｌｌｉｎｇ”として、活性物質のナノ粒子組成物を説明しており、これらは、具体的に参照により開示に含まれる。これらの特許はいずれも、ナノ粒子状のビタミンＫ２組成物を説明していない。
【００１２】
非晶質の小さい粒子の組成物は、例えば米国特許第号４，７８３，４８４号で、“Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｔｈｅｒｅｏｆ  ａｓ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔ”として；第４，８２６，６８９号で、“Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｍａｋｉｎｇ  Ｕｎｉｆｏｒｍｌｙ  Ｓｉｚｅｄ  Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ｆｒｏｍ  Ｗａｔｅｒ−Ｉｎｓｏｌｕｂｌｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”として；第４，９９７，４５４号で、“Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｍａｋｉｎｇ  Ｕｎｉｆｏｒｍｌｙ−Ｓｉｚｅｄ  Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ  Ｆｒｏｍ  Ｉｎｓｏｌｕｂｌｅ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”として；第５，７４１，５２２号で、“Ｕｌｔｒａｓｍａｌｌ，Ｎｏｎ−ａｇｇｒｅｇａｔｅｄ  Ｐｏｒｏｕｓ  Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ｏｆ  Ｕｎｉｆｏｒｍ  Ｓｉｚｅ  ｆｏｒ  Ｅｎｔｒａｐｐｉｎｇ  Ｇａｓ  Ｂｕｂｂｌｅｓ  Ｗｉｔｈｉｎ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ”として；および、第５，７７６，４９６号で、“Ｕｌｔｒａｓｍａｌｌ  Ｐｏｒｏｕｓ  Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ｆｏｒ  Ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ  Ｂａｃｋ  Ｓｃａｔｔｅｒ”として説明されている。
【００１３】
ビタミンＫ２は実質的に水不溶性であるため、有意な生物学的利用率は問題を含む可能性がある。その上、ビタミンＫ２は、１日３回、高脂肪含量の食事と共に摂取しなければならない。従って、当業界において、これらの問題、および、骨粗鬆症の予防および治療におけるビタミンＫ２の使用に関連するその他の問題を克服するナノ粒子状のビタミンＫ２製剤の必要性がある。本発明は、この必要性を満たす。
【００１４】
従って本発明は、部分的に、骨粗鬆症の治療のためのナノ粒子状のビタミンＫ２組成物に関する。本発明のナノ粒子状のビタミンＫ２組成物は、より少ない用量でインビボで同じ血中濃度を達成することができる強化された生物学的利用率を有する。また、本発明の組成物は、絶食状態においても、給餌条件で観察される利用率に匹敵する強化された生物学的利用率を有し、従って、食品と共にビタミンＫ２を摂取する必要がない。加えて、本発明は、頻繁な投与の必要をなくしたビタミンＫ２の制御放出組成物に関する。
【００１５】
Ｃ．制御放出ビタミンＫ２組成物に関する背景
多くの制御放出薬物製剤の目的は、医薬化合物の実質的に一定の放出を起こすことである。実際に、これらの製剤にとって、従来よく用いられてきた用法に関連する血漿濃度のレベルの変動を最小化することは特殊な目的であることが多い。制御放出薬物製剤のその他の目的は、薬物が投与されてから、治療上有効な血漿濃度が達成されるまでの時間を最小化することによって、作用の開始を促進することである。制御放出薬物製剤のさらなる目的は、投与インターバル中ずっと治療上有効な血漿濃度を維持することである。しかしながら、従来の薬物製剤において、これらの目的のうち２つ、または、３つ全てを達成することは困難である。従って、少なくとも２つの異なる放出プロファイルの利点を組み合わせることによって、得られた血漿プロファイルにおいて、血漿濃度のレベルにおける変動を最小化すること、および／または、迅速な作用の開始を提供すること、および／または、投与インターバル中ずっと治療上有効な血漿濃度を維持することが達成可能な制御放出組成物または製剤が望ましい。
【００１６】
従来よく用いられてきた、定期的な間隔で即時放出型（ＩＲ）剤形を投与する用法は、典型的には、パルス型の血漿プロファイルを引き起こす。このような場合において、薬物の血漿濃度のピークは、各ＩＲ用量を投与した後に観察され、連続した投与タイムポイントの間に観察されたより低い薬物濃度の期間が生じる。このような用法、および、それに関連して得られたパルス型の血漿プロファイルは、所定の薬物療法に有益な特定の薬理学的効果および治療効果を有する場合がある。例えば、ピーク間の活性成分の血漿濃度の低下によって提供されるウォッシュアウト期間は、患者において様々なタイプの薬物に対する耐性を減少させたり、または、そのような耐性を予防する寄与因子と考えられてきた。
【００１７】
所定の薬物に関して、パルス型のシステムにおいて固有の治療効果および薬理効果のうちいくつかは、連続的に放出される薬物送達システムによって達成される一定の、またはほぼ一定の血漿濃度のレベルの結果として、失われたり、または、減少する可能性がある。従って、実質的に頻繁に投与されるＩＲ用法の放出を模擬しつつ、頻繁な投与の必要性を減少させた放出制御組成物または製剤が望ましい。
【００１８】
患者において耐性を生じる可能性がある薬物の典型的な例は、メチルフェニデートである。メチルフェニデート、または、α−フェニル−２−ピペリジン酢酸メチルエステルは、中枢神経と呼吸器系に興奮性の作用を及ぼし、主として注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療に用いられる。消化管（ＧＩＴ）から吸収された後、薬物作用は、従来のＩＲ錠剤の経口投与後、３〜６時間、または、徐放性製剤の経口投与後、約８時間まで持続する。総投与量は、典型的には１日あたり５〜３０ｍｇの範囲であり、例外的に６０ｍｇ／日まで上昇させることもある。従来の用法では、メチルフェニデートは、１日２回投与され、典型的には、１回目の用量は朝食の前に、二回目の用量は昼食の前に投与される。最後の１日用量は、好ましくは、就寝の数時間前に投与される。メチルフェニデート治療に関連する逆効果としては、不眠、および、患者の耐性の発症が挙げられる。
【００１９】
ＷＯ９８／１４１６８（アルザ社（Ａｌｚａ  Ｃｏｒｐ．））は、持続的で、常に上昇する速度でメチルフェニデートを投与するための剤形および投与方法を教示している。開示された剤形は、ヒドロゲルマトリックスを含む複数のビーズを含み、このマトリックスにおいて、そこに含まれる活性成分の量は増加しており、ビーズは、様々な量の放出速度をを制御する材料ででコーティングされている。活性成分の用量、ならびにコーティング層の数および厚さの適切な組み合わせは、徐々に高くなる放出プロファイルが得られるように選択することができ、ここで、活性成分の血漿濃度は、所定期間にわたり継続的に増加する。ＷＯ９８／１４１６８の目的は、特に即時放出型の投与形態を用いた従来の治療に伴う一様でない血中濃度（特徴的なピークおよび谷間を有する）が生じないように、常に上昇する速度で剤形を放出させることである。結果として、この製剤は、パルス型の、または、二峰性の方式のいずれによっても活性成分を送達しない。
【００２０】
ＷＯ９７／０３６７２（カイロサイエンス社（Ｃｈｉｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｔｄ．））は、メチルフェニデートは、ラセミ混合物の形態で、または、単一の異性体（例えばＲＲｄ−トレオ型エナンチオマー）の形態で投与された場合に治療効果を示すことを開示している。さらに、ＷＯ９７／０３７６３（カイロサイエンス社）は、ｄ−トレオ型メチルフェニデート（ｄｔｍｐ）を含む持続放出製剤を開示している。この開示は、少なくとも８時間の期間にわたり、持続放出を達成し、（活性成分の）少なくとも５０％のＣｍａｘの血清濃度を達成するために、ｄｔｍｐが通過するコーティングを含む組成物の使用を教示している。上述したように、この製剤は、パルス型の、または、二峰性の方式のいずれによっても活性成分を送達しない。
【００２１】
Ｓｈａｈ等，Ｊ  Ｃｏｎｔ．Ｒｅｌ．（１９８９）９：１６９〜１７５の主張によれば、治療剤と共に固形の剤形に圧縮された所定のタイプのヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテルは、二峰性の放出プロファイルを生じる可能性があることを開示している。しかしながら、特筆すべきは、１つの供給元からのポリマーが二峰性のプロファイルを生じる一方で、異なる源から得られたがほぼ同一な生成物の組成を有する同じポリマーが、二峰性ではない放出プロファイルを生じることである。
【００２２】
Ｇｉｕｎｃｈｅｄｉ等，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ（１９９１）７７：１７７〜１８１は、ケトプロフェンのパルス放出のための、親水性マトリックスの複数単位からなる製剤の使用を開示している。Ｇｉｕｎｃｈｅｄｉ等は、ケトプロフェンは、投与後、血液から迅速に除去されるため（血漿中半減期１〜３時間）、ある種の治療に関して、一定放出よりも薬物の連続的なパルスが有益な場合があることを教示している。開示された複数単位からなる製剤は、ゼラチンカプセル中に仕込まれた４つの同一な親水性マトリックス錠剤を含む。インビボでの研究では、血漿プロファイルにおける２つのピークを示すが、明確なウォッシュアウト期間がなく、ピーク間および血漿濃度全体にわたる変動は小さい。
【００２３】
Ｃｏｎｔｅ等，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｉｎｄ．Ｐｈａｒｍ，（１９８９）１５：２５８３〜２５９６、および、ＥＰ０２７４７３４（Ｐｈａｒｍｉｄｅａ  Ｓｒｌ）は、イブプロフェンを連続したパルスで送達するための三層からなる錠剤の使用を教示する。三層からなる錠剤は、活性成分を含む第一の層、第一の層と第三の層との間に挿入された半透性の材料からなるバリア層（第二の層）、追加量の活性成分を含む第三の層で構成されている。バリア層と第三の層は、不透過性の包装材料に収められている。第一の層は、溶解させる流体と接触すると溶解するが、第三の層は、バリア層が溶解または破裂した後だけ利用可能になる。このような錠剤において、活性成分の第一の部分は、直ちに放出されなければならない。また、このアプローチは、活性成分の二つの部分の送達の相対的な速度を制御するために、第一の層と第三の層との間に半透性の層を提供することも必要である。加えて、半透性の層が破裂すると、活性成分の第二の部分の制御不能な放出が起こり、これは望ましくない場合がある。
【００２４】
米国特許第５，１５８，７７７号（Ｅ．Ｒ．スクイブ＆サンズ社（Ｅ．Ｒ．Ｓｑｕｉｂｂ＆Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．））は、腸溶性または遅延放出コーティングされたｐＨ安定性のコア中にカプトプリルを含み、投与後の即時放出型に利用可能な追加のカプトプリルと組み合わせた製剤を開示している。ｐＨ安定性のコアを形成するために、キレート剤、例えばエデト酸二ナトリウム、または、界面活性剤、例えばポリソルベート８０が、単独で、または、緩衝剤と組み合わせて用いられる。この組成物は、経口投与後に即時放出型に利用可能な所定量のカプトプリル、および、結腸での放出に利用可能なｐＨが安定化された追加量のカプトプリルを含む。
【００２５】
米国特許第４，７２８，５１２号、第４，７９４，００１号、および、第４，９０４，４７６号（アメリカン・ホーム・プロダクツ社（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｏｍｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｃｏｒｐ．））は、三種の別々の放出を提供する製剤に関する。この製剤は、活性医薬物質を含む３つの楕円体の群を含む：第一の楕円体の群は、コーティングされておらず、摂取されると迅速に崩壊して、医薬物質の初回用量放出し；第二の楕円体の群は、ｐＨ感受性のコーティングでコーティングされており、第二の用量を提供し；および、第三の楕円体の群は、ｐＨ非感受性のコーティングでコーティングされており、第三の用量を提供する。この製剤は、広範囲にわたり前全身的に代謝されるか、または、比較的短い排出半減期を有する医薬物質の繰り返しの放出が提供されるように設計される。
【００２６】
米国特許第５，８３７，２８４号（Ｍｅｈｔａ等）は、即時放出型および遅延放出型粒子を有するメチルフェニデートの剤形を開示している。遅延放出は、所定の充填剤と混合されたアンモニオメタクリラートのｐＨ非感受性のポリマーの使用によってによって提供される。
【００２７】
発明の概要
本発明は、ビタミンＫ２を含むナノ粒子組成物に関する。本組成物は、ナノ粒子状のビタミンＫ２粒子、および、そのビタミンＫ２粒子の表面に吸収させた、または、それらに会合させた少なくとも１種の表面安定剤を含む。ナノ粒子状のビタミンＫ２粒子は、約２，０００ｎｍ未満の有効平均粒度を有する。
【００２８】
本発明は、従来のナノ粒子状ではないビタミンＫ２の不十分な生物学的利用率を改善し、食品と共にこのような製剤を摂取する必要性をなくしたナノ粒子状のビタミンＫ２組成物を提供する。本発明はまた、ビタミンＫ２を１日３回摂取する必要性がないビタミンＫ２の制御放出組成物を提供する。
【００２９】
本発明の好ましい剤形は固形の剤形であるが、製薬上許容できるあらゆる剤形が利用可能である。
本発明のその他の形態は、ナノ粒子状のビタミンＫ２粒子、および、少なくとも１種の表面安定剤、製薬上許容できるキャリアー、加えてあらゆる望ましい賦形剤を含む医薬組成物を対象とする。
【００３０】
本発明の一実施態様は、ナノ粒子状のビタミンＫ２の薬物動態プロファイルが、本組成物を摂取する被検体の給餌または絶食条件の影響を受けないナノ粒子状のビタミンＫ２組成物を包含する。
【００３１】
さらにその他の実施態様において、本発明は、絶食条件での被検体への本組成物の投与が、給餌条件での被検体への本組成物の投与と生体内利用率が等しいナノ粒子状のビタミンＫ２組成物を包含する。
【００３２】
本発明のその他の実施態様は、骨粗鬆症の予防および治療において有用な１種またはそれより多い追加の化合物を含むナノ粒子状のビタミンＫ２組成物を対象とする。
本発明はさらに、本発明のナノ粒子状のビタミンＫ２組成物の製造方法を開示する。このような方法は、安定化されたナノ粒子状のビタミンＫ２組成物が提供されるのに十分な時間と条件下で、ナノ粒子状のビタミンＫ２と、少なくとも１種の表面安定剤とを接触させることを含む。
【００３３】
また本発明は、これらに限定されないが、本明細書で開示された新規のナノ粒子状のビタミンＫ２組成物を用いた骨粗鬆症の予防および治療に関する治療方法も対象とする。このような方法は、被検体に、治療上有効な量のナノ粒子状のビタミンＫ２を投与することを含む。本発明のナノ粒子組成物を用いたその他の治療方法は、当業者既知である。
【００３４】
本発明はさらに、作用中に、実質的に２回またはそれより多いＩＲ剤形の連続投与によって生じた血漿プロファイルに類似した血漿プロファイルを生じる、ビタミンＫ２、または、ナノ粒子状のビタミンＫ２を含む制御放出組成物に関する。
【００３５】
本発明は、作用中に、好ましくは２４時間までの期間中に、ビタミンＫ２またはナノ粒子状のビタミンＫ２を、パルス型で、または、連続的に送達する制御放出組成物に関する。
【００３６】
本発明のその他の目的は、実質的に、連続的に与えられたビタミンＫ２またはナノ粒子状のビタミンＫ２を含むＩＲ剤形の３回またはそれより多い投与によって生じる薬理学的効果および治療効果を模擬する制御放出組成物を提供することである。
【００３７】
本発明のその他の目的は、実質的に、患者におけるビタミンＫ２またはナノ粒子状のビタミンＫ２に対する耐性の発生を減少させる、または、それらの発生がない制御放出組成物を提供することである。
【００３８】
本発明のその他の目的は、本組成物の第一の部分、すなわちビタミンＫ２またはナノ粒子状のビタミンＫ２が、投与した際に即座に放出され、活性成分の第二の部分が、最初の遅延期間の後に迅速に放出され、活性成分の第三の部分が、最初の遅延期間の後に多モードで迅速に放出される制御放出組成物を提供することである。
【００３９】
本発明のその他の目的は、徐々に崩壊する製剤、拡散が制御された製剤、または、浸透圧制御された製剤の形態で投与量を製剤化することである。
本発明のその他の目的は、二峰性の、または、多モードでビタミンＫ２またはナノ粒子状のビタミンＫ２を放出することができる制御放出組成物であって、ここで、活性成分の第一の部分が、即座に、または、時間遅延の後のいずれかに放出されて、薬物放出のパルスを提供し、さらに、２４時間までの期間中に、１種またはそれより多いビタミンＫ２またはナノ粒子状のビタミンＫ２の追加の部分が、それぞれのラグタイムの後に放出され、薬物放出の追加のパルスを提供する上記制御放出組成物を提供することである。
【００４０】
本発明のその他の目的は、ビタミンＫ２、または、ナノ粒子状のビタミンＫ２を含む制御放出組成物を含む固形の経口の剤形を提供することである。
さらに本発明のその他の目的は、本発明の組成物の投与を含む、痛み、および／または、炎症の治療方法を提供することである。
【００４１】
前述の一般的な説明および以下の詳細な説明はいずれも、例証と説明であり、特許請求された本発明のさらなる説明を示すことを目的とする。その他の目的、利点、および、新規の特徴は、当業者であれば以下の発明の詳細な説明から十分に理解できると思われる。
【００４２】
発明の詳細な記述
Ｉ．ナノ粒子状のビタミンＫ２組成物
本発明は、ビタミンＫ２を含むナノ粒子組成物を対象とする。本組成物は、ビタミンＫ２、および、好ましくは薬物の表面に吸収させた表面安定剤の少なくとも１種を含む。ビタミンＫ２粒子は、約２０００ｎｍ未満の有効平均粒度を有する。
【００４３】
６８４特許で教示され、さらに以下の実施例で例示したように、表面安定剤と活性物質との全て組み合わせが、安定なナノ粒子組成物を生成するとは限らない。驚くべきことに、安定なナノ粒子状のビタミンＫ２製剤が製造できることが発見された。
【００４４】
従来の非ナノ粒子の微結晶性ビタミンＫ２製剤と比較した、本発明のナノ粒子状のビタミンＫ２製剤の利点は、これらに限定されないが、以下が挙げられる：
（１）錠剤またはその他の固形の剤形の大きさがより小さいこと；
（２）同じ薬理効果を得るのに必要な薬物用量がより少ないこと；
（３）高い生物学的利用率；
（４）給餌条件で投与された場合と、絶食条件で投与された場合の、ビタミンＫ２組成物の実質的に類似した薬物動態プロファイル；
（５）給餌条件で投与された場合と、絶食条件で投与された場合の、ビタミンＫ２組成物の生体内利用率等価性；
（６）ビタミンＫ２組成物の溶解速度の増加；
（７）ビタミンＫ２組成物が、骨粗鬆症の予防および治療において有用なその他の活性物質と共に使用可能であること。
【００４５】
本発明はまた、１種またはそれより多い非毒性の生理学的に許容できるキャリアー、アジュバント、または、基剤（集合的にキャリアーと称される）を共に含むナノ粒子状のビタミンＫ２組成物も含む。本組成物は、非経口の注射剤（例えば、静脈内、筋肉内、または、皮下注射剤）、固体、液体またはエアロゾル形態での経口投与、膣、鼻、直腸、眼、局所（粉末、軟膏またはドロップ）、口腔、嚢内、腹膜内または外用投与などに応じて製剤化することができる。
【００４６】
本発明の好ましい剤形は固形の剤形であるが、製薬上許容できるあらゆる剤形が利用可能である。典型的な固形の剤形としては、これらに限定されないが、錠剤、カプセル、小容器、ロゼンジ、粉末、丸剤、または、顆粒が挙げられ、固形の剤形としては、例えば、速溶解性製剤、制御放出製剤、凍結乾燥製剤、遅延放出製剤、徐放性製剤、パルス型放出製剤、混合型の即時放出および制御放出製剤、または、それらの組み合わせが挙げられる。固体投与できる錠剤の形態が好ましい。
【００４７】
Ａ．定義
以下、以下に記載したように、さらに本願にわたりいくつかの定義を用いて本発明を説明する。
【００４８】
本明細書で用いられる「約」は、当業界における通常の技術を有する者であれば理解しているものと思われ、さらにその用語が用いられる文脈によってある程度変化する場合も予想される。「約」が用いられる文脈を考慮した際に、当業界における通常の技術を有する者にとって不明確な定義が使用されている場合、「約」は、具体的な定義のプラスまたはマイナス平均１０％以内と予想される。
【００４９】
本明細書でビタミンＫ２の粒子に関して用いられる「安定な」は、ビタミンＫ２粒子が、粒子間の引力により、感知できるほどに凝集または凝結しない、または、別の方法で粒度を自発的に増加させないことを意味する。
【００５０】
本明細書で用いられる用語「有効平均粒度」は、重量で、または、所定の量のその他の適切な測定によって（例えば体積、数など）、例えば沈降場流動分画法、光子相関分光法、光散乱、ディスク型遠心分離、および当業者既知のその他の技術によって測定した場合、粒子の少なくとも５０％が所定のサイズを有することを意味する。従って、「約２０００ｎｍ未満の有効平均粒度」は、少なくとも５０％のビタミンＫ２粒子が、重量に基づき、またはその他の適切な尺度（すなわち体積、数など）に基づき、約２０００ｎｍ未満のサイズを有することを意味する。
【００５１】
用語「従来の」または「非ナノ粒子」のビタミンＫ２は、可溶化された、または、約２０００ｎｍより大きい有効平均粒度を有するビタミンＫ２を意味する。ナノ粒子の活性物質は、本明細書で定義される通り、約２０００ｎｍ未満の有効平均粒度を有する。
【００５２】
本明細書で用いられる成句「治療上有効な量」は、薬物が投与されたこのような治療を必要とする被検体の有意な数に特定の薬理学的応答を提供する薬物投与量を意味するものとする。具体的な例において具体的な被検体に投与される治療上有効な量の薬物は、このような投与量が当業者によって治療上有効な量とみなされたとしても、本明細書で説明されている状態／病気の治療に常に有効であるとは限らないことを強調する。
【００５３】
本明細書で用いられる用語「粒子」は、物体のサイズ、形状または形態に関わりなく、分離した粒子、ペレット、ビーズまたは顆粒として存在することを特徴とする物体の状態を意味する。本明細書で用いられる用語「マルチ粒子（ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ）」は、それらのサイズ、形状または形態に関わりなく、複数の分離または凝集した粒子、ペレット、ビーズ、顆粒、またはそれらの混合物を意味する。
【００５４】
Ｂ．ナノ粒子状のビタミンＫ２本発明の組成物の好ましい特徴
１．高い生物学的利用率
本発明のナノ粒子状のビタミンＫ２製剤は、高い生物学的利用率を示し、従来のビタミンＫ２製剤と比較して少ない用量しか必要としないことが提唱されている。
【００５５】
２．改善されたＰｋプロファイル
また本発明は、好ましくは、ナノ粒子状のビタミンＫ２を含み、哺乳動物被検体に投与されると、望ましい薬物動態プロファイルを有する組成物を提供する。ビタミンＫ２を含む組成物の望ましい薬物動態プロファイルとしては、好ましくは、これらに限定されないが、以下が挙げられる：（１）ビタミンＫ２のＣｍａｘ、投与後の哺乳動物被検体の血漿で分析した場合、そのＣｍａｘは、好ましくは、同じ投与量で投与されたビタミンＫ２の非ナノ粒子製剤のＣｍａｘより大きい；および、／または、（２）ビタミンＫ２のＡＵＣ、投与後の哺乳動物被検体の血漿で分析した場合、そのＡＵＣは、好ましくは、同じ投与量で投与されたビタミンＫ２の非ナノ粒子製剤のＡＵＣより大きい；および、／または、（３）ビタミンＫ２のＴｍａｘ、投与後の哺乳動物被検体の血漿で分析した場合、そのＴｍａｘは、好ましくは、同じ投与量で投与されたビタミンＫ２の非ナノ粒子製剤のＴｍａｘより低い。望ましい薬物動態プロファイルは、本明細書で用いられるように、ビタミンＫ２の初回投与の後に測定された薬物動態プロファイルである。
【００５６】
一実施態様において、ナノ粒子状のビタミンＫ２を含む組成物は、同じ投与量で投与されたビタミンＫ２の非ナノ粒子製剤を用いた薬物動態の比較試験において、ナノ粒子状ではないビタミンＫ２製剤によって示されるＴｍａｘの、約９０％以下、約８０％以下、約７０％以下、約６０％以下、約５０％以下、約３０％以下、約２５％以下、約２０％以下、約１５％以下、約１０％以下、または、約５％以下のＴｍａｘを示す。
【００５７】
その他の実施態様において、ナノ粒子状のビタミンＫ２を含む組成物は、同じ投与量で投与されたビタミンＫ２の非ナノ粒子製剤を用いた薬物動態の比較試験において、ナノ粒子状ではないビタミンＫ２製剤によって示されるＣｍａｘよりも、少なくとも約５０％、少なくとも約１００％、少なくとも約２００％、少なくとも約３００％、少なくとも約４００％、少なくとも約５００％、少なくとも約６００％、少なくとも約７００％、少なくとも約８００％、少なくとも約９００％、少なくとも約１０００％、少なくとも約１１００％、少なくとも約１２００％、少なくとも約１３００％、少なくとも約１４００％、少なくとも約１５００％、少なくとも約１６００％、少なくとも約１７００％、少なくとも約１８００％、または、少なくとも約１９００％大きいＣｍａｘを示す。
【００５８】
さらにその他の実施態様において、ナノ粒子状のビタミンＫ２を含む組成物は、同じ投与量で投与されたビタミンＫ２の非ナノ粒子製剤を用いた薬物動態の比較試験において、ナノ粒子状ではないビタミンＫ２製剤によって示されるＡＵＣよりも、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、少なくとも約１００％、少なくとも約１２５％、少なくとも約１５０％、少なくとも約１７５％、少なくとも約２００％、少なくとも約２２５％、少なくとも約２５０％、少なくとも約２７５％、少なくとも約３００％、少なくとも約３５０％、少なくとも約４００％、少なくとも約４５０％、少なくとも約５００％、少なくとも約５５０％、少なくとも約６００％、少なくとも約７５０％、少なくとも約７００％、少なくとも約７５０％、少なくとも約８００％、少なくとも約８５０％、少なくとも約９００％、少なくとも約９５０％、少なくとも約１０００％、少なくとも約１０５０％、少なくとも約１１００％、少なくとも約１１５０％、または、少なくとも約１２００％大きいＡＵＣを示す。
【００５９】
３．本発明のビタミンＫ２組成物の薬物動態プロファイルは、本組成物を摂取する被検体の給餌または絶食条件の影響を受けない
本発明は、ビタミンＫ２組成物を包含し、ここでビタミンＫ２の薬物動態プロファイルは、実質的に、本組成物を摂取する被検体の給餌または絶食条件の影響を受けない。これは、ナノ粒子状のビタミンＫ２組成物が、給餌条件下で投与される場合と、それに対して、絶食条件下で投与される場合とでは、吸収された薬物の量、または、薬物吸収速度に実質的な差がないことを意味する。
【００６０】
従来のビタミンＫ２製剤、すなわちグラケイ（Ｒ）の場合、ビタミンＫ２の吸収は、食事と共に投与された場合に増加する。このような従来のビタミンＫ２製剤で観察された吸収差は望ましくない。本ビタミンＫ２製剤は、絶食条件と比較して給餌条件下で投与された場合の有意に異なる吸収レベルを減少させるか、または、好ましくは実質的にそのような差をなくすることによって、本発明のビタミンＫ２製剤はこの問題を克服する。
【００６１】
実質的に食事の影響を受けない剤形の利点としては、被検体の利便性の増加が挙げられ、従って、被検体は用量を摂取する際に食事をしていいのか、または絶食するのかを確認する必要がないため被検体のコンプライアンスも向上する。これは、被検体のコンプライアンスが弱いと、薬物が処方される医療条件の増加が観察される可能性があるため有意であり、すなわちビタミンＫ２に関するコンプライアンスが弱い被検体の骨粗鬆症に有意である。
【００６２】
４.給餌条件で投与された場合と、絶食条件で投与された場合の、本発明のビタミンＫ２組成物の生体内利用率等価性
本発明はまた、絶食条件での被検体への本組成物の投与が、給餌条件での被検体への本組成物の投与と生体内利用率が等しいナノ粒子状のビタミンＫ２組成物も提供する。
【００６３】
本発明のビタミンＫ２組成物の吸収の差は、給餌条件で投与された場合と、絶食条件で投与された場合を比較すると、好ましくは、約３５％未満、約３０％未満、約２５％未満、約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、約５％未満、または、約３％未満である。
【００６４】
本発明の一実施態様において、本発明は、ナノ粒子状のビタミンＫ２を含む組成物を包含し、ここで、絶食条件での被検体への本組成物の投与は、給餌条件での被検体への本組成物の投与と生体内利用率が等しく、具体的には米国食品医薬品局やそれに対応する欧州の  監督官庁（ＥＭＥＡ）によって示されたＣｍａｘおよびＡＵＣガイドラインで定義されている通りである。
【００６５】
米国ＦＤＡガイドラインのもとで、２種の生成物または方法のＡＵＣおよびＣｍａｘの９０％信頼区間（ＣＩ）が０．８０〜１．２５である場合、それらの生体内利用率は等しい（Ｔｍａｘ測定は、調節のためであり、生体内利用率等価性には関連がない）。欧州のＥＭＥＡガイドラインに従って２種の化合物または投与条件間の生体内利用率等価性を示すために、ＡＵＣの９０％ＣＩは、０．８０〜１．２５、Ｃｍａｘの９０％ＣＩは、０．７０〜１．４３でなければならない。
【００６６】
５.本発明のビタミンＫ２組成物の溶解プロファイル
本発明のナノ粒子状のビタミンＫ２組成物は、意外なことに高い溶解プロファイルを有することが提唱されている。一般的に溶解が速ければ速いほど、より速い作用の開始、および、より大きい生物学的利用率が得られるため、投与した活性物質の迅速な溶解が好ましい。ビタミンＫ２の溶解プロファイルと生物学的利用率を改善するために、１００％に近いレベルを達成することができるように、薬物の溶解を高めることが有用であると予想される。
【００６７】
本発明のビタミンＫ２組成物は、好ましくは、約５分以内に、少なくとも約２０％の組成物が溶解する溶解プロファイルを有する。本発明のその他の実施態様において、約５分以内に、少なくとも約３０％、または、少なくとも約４０％のビタミンＫ２組成物が溶解する。本発明のさらにその他の実施態様において、好ましくは、約１０分以内に、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、または、少なくとも約８０％のビタミンＫ２組成物が溶解する。最終的には、本発明のその他の実施態様において、好ましくは、約２０分以内に、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または、少なくとも約１００％のビタミンＫ２組成物が溶解する。
【００６８】
好ましくは、溶解性は、違いを示す媒体中で測定される。このような溶解媒体において、胃液中でかなり異なった溶解プロファイルを有する２種の生成物は、２種のかなり異なった溶解曲線を示すと予想され、すなわち溶解媒体によってインビボでの組成物の溶解性を推測することができる。典型的な溶解媒体は、界面活性剤のラウリル硫酸ナトリウムを０．０２５Ｍで含む水性媒体である。
【００６９】
溶解した量の測定は、分光光度法で行うことができる。溶解性を測定するために、回転ブレード法（欧州薬局方）を用いることができる。
６．本発明のビタミンＫ２組成物の再分散性プロファイル
本発明のビタミンＫ２組成物の追加の特徴は、本組成物は、再分散したビタミンＫ２粒子の有効平均粒度が、約２ミクロン未満になるように再分散することである。これは、投与した際に、本発明のビタミンＫ２組成物が、実質的にナノ粒子の粒度に再分散されなかった場合、剤形が、ビタミンＫ２をナノ粒子の粒度に製剤化することによって付与される利点が失われる可能性があるため、有意である。
【００７０】
これは、活性物質のナノ粒子組成物の利点は、活性物質の粒度が小さいことによる；活性物質が投与した際に小さい粒度に再分散しない場合、全体的な自由エネルギーの減少を引き起こすナノ粒子系の極めて高い表面自由エネルギーと、熱力学的駆動力のために、「凝集塊」、または、凝集した活性物質  粒子が形成される。このような凝集した粒子の形成に伴い、剤形の生物学的利用率は、ナノ粒子の活性物質の液状の分散体の形態で観察された生物学的利用率よりもかなり低くなる可能性がある。
【００７１】
その上、ナノ粒子状の本発明のビタミンＫ２組成物は、ヒトまたは動物のような哺乳動物に投与すると、ナノ粒子状のビタミンＫ２粒子の高い再分散性を示し、これは、生体に関連する水性媒体中の再溶解／再分散性、すなわち再分散したビタミンＫ２粒子の有効平均粒度が、約２ミクロン未満になることによって実証されている通りである。このような生体に関連する水性媒体は、媒体の生物学的な関連性の基準を満たす望ましいイオン強度およびｐＨを示す水性媒体であればどのようなものでもよい。望ましいｐＨおよびイオン強度は、人体中で見出される生理学的条件の典型的な値である。このような生体に関連する水性媒体としては、例えば、望ましいｐＨおよびイオン強度を示す電解質水溶液、または、あらゆる塩、酸もしくは塩基の水溶液、またはそれらの組み合わせが挙げられる。このような生体に関連する媒体で再分散性を有することは、インビボにおいてビタミンＫ２剤形が有効性を有するかどうかをの予測になる。
【００７２】
生体に関連するｐＨは当業界周知である。例えば、胃では、わずかに２より低い値（ただし通常１より大きい）から、４または５までのｐＨ範囲である。小腸において、ｐＨは、４〜６の範囲であり、結腸においては６〜８の範囲であり得る。また、生体に関連するイオン強度もは当業界周知である。絶食条件下の胃液は、約０．１Ｍのイオン強度を有し、一方、絶食条件の腸液は、約０．１４のイオン強度を有する。例えば、Ｌｉｎｄａｈｌ等，“Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆＦｌｕｉｄｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｓｔｏｍａｃｈ  ａｎｄ  Ｐｒｏｘｉｍａｌ  Ｊｅｊｕｎｕｍ  ｉｎ  Ｍｅｎ  ａｎｄ  Ｗｏｍｅｎ”，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，１４（４）：４９７〜５０２（１９９７）を参照。
【００７３】
試験溶液のｐＨおよびイオン強度は、具体的な化学物質含量よりも重要であると考えられる。従って、適切なｐＨおよびイオン強度  値は、強酸、強塩基、塩、単独または複数の共役酸−塩基対（すなわち、弱酸、および、その酸に対応する塩）、一塩基および多塩基の電解質などの多数の組み合わせによって得ることができる。
【００７４】
代表的な電解質溶液としては、これらに限定されないが、約０．００１〜約０．１Ｎの濃度のＨＣｌ溶液、および、約０．００１〜約０．１Ｍの濃度範囲のＮａＣｌ溶液、ならびにそれらの混合物が挙げられる。例えば、電解質溶液としては、これらに限定されないが、約０．１Ｎまたはそれ未満のＨＣｌ、約０．０１Ｎまたはそれ未満のＨＣｌ、約０．００１Ｎまたはそれ未満のＨＣｌ、約０．１Ｍまたはそれ未満のＮａＣｌ、約０．０１Ｍまたはそれ未満のＮａＣｌ、約０．００１Ｍまたはそれ未満のＮａＣｌ、および、それらの混合物が挙げられる。これらの電解質溶液のなかでも、消化管の基部におけるｐＨおよびイオン強度条件を考慮すると、０．０１ＮのＨＣｌ、および／または、０．１ＭのＮａＣｌが絶食したヒトの生理学的条件の最も代表的なものである。
【００７５】
０．００１ＮのＨＣｌ、０．０１ＮのＨＣｌ、および、０．１ＮのＨＣｌの電解質濃度は、それぞれｐＨ３、ｐＨ２、および、ｐＨ１に相当する。従って、０．０１ＮのＨＣｌ溶液は、胃内で見出される典型的な酸性条件を模擬する。０．１ＭのＮａＣｌ溶液は、胃腸液など全身で見出されるイオン強度条件の適度な近似状態を提供するが、０．１Ｍより高い濃度を用いて、ヒト胃腸管内における給餌条件を模擬実験することも可能である。
【００７６】
望ましいｐＨおよびイオン強度を示す典型的な塩、酸、塩基の溶液、またはそれらの組み合わせとしては、これらに限定されないが、リン酸／リン酸塩＋ナトリウム、カリウムおよびカルシウムの塩化塩、酢酸／酢酸塩＋ナトリウム、カリウムおよびカルシウムの塩化塩、炭酸／炭酸水素塩＋ナトリウム、カリウムおよびカルシウムの塩化塩、および、クエン酸／クエン酸塩＋ナトリウム、カリウムおよびカルシウムの塩化塩が挙げられる。
【００７７】
本発明のその他の実施態様において、本発明の再分散したビタミンＫ２の粒子（水性媒体、生体に関連する媒体、またはその他のあらゆる適切な媒体中に再分散した）は、光散乱法、顕微鏡またはその他の適切な方法によって測定したところ、約２０００ｎｍ未満、約１９００ｎｍ未満、約１８００ｎｍ未満、約１７００ｎｍ未満、約１６００ｎｍ未満、約１５００ｎｍ未満、約１４００ｎｍ未満、約１３００ｎｍ未満、約１２００ｎｍ未満、約１１００ｎｍ未満、約１０００ｎｍ未満、約９００ｎｍ未満、約８００ｎｍ未満、約７００ｎｍ未満、約６５０ｎｍ未満、約６００ｎｍ未満、約５５０ｎｍ未満、約５００ｎｍ未満、約４５０ｎｍ未満、約４００ｎｍ未満、約３５０ｎｍ未満、約３００ｎｍ未満、約２５０ｎｍ未満、約２００ｎｍ未満、約１５０ｎｍ未満、約１００ｎｍ未満、約７５ｎｍ未満、または、約５０ｎｍ未満の有効平均粒度を有する。このような有効平均粒度を測定するのに適した方法は、当業界において通常の技術を有する者には既知である。
【００７８】
再分散性は、当業界既知のあらゆる適切な手段を用いて試験することができる。例えば、米国特許第６，３７５，９８６号の実施例の章の、“Ｓｏｌｉｄ  Ｄｏｓｅ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ  ａ  Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒ  ａｎｄ  Ｄｉｏｃｔｙｌ  Ｓｏｄｉｕｍ  Ｓｕｌｆｏｓｕｃｃｉｎａｔｅ”を参照。
【００７９】
７．その他の活性物質と共に用いられるビタミンＫ２組成物
本発明のビタミンＫ２組成物は、骨粗鬆症の治療において有用な１種またはそれより多い化合物をさらに含んでいてもよいし、または、ビタミンＫ２組成物は、このような化合物と共に投与してもよい。このような化合物の例としては、これらに限定されないが、リセドロン酸、エストロゲン、カルシトニン、および、ビスホスフォネートが挙げられる。
【００８０】
Ｃ．ナノ粒子状のビタミンＫ２組成物
本発明は、ビタミンＫ２粒子と、少なくとも１種の表面安定剤とを含む組成物を提供する。表面安定剤は、好ましくは、ビタミンＫ２粒子の表面に吸収させるか、または、ビタミンＫ２粒子の表面に会合させる。本発明において特に有用な表面安定剤は、好ましくは、物理的にナノ粒子状のビタミンＫ２粒子の表面に付着させるか、または、ナノ粒子状のビタミンＫ２粒子の表面に会合させるが、ビタミンＫ２粒子またはそれ自身とは化学反応しない。表面安定剤に吸収させた分子はそれぞれ、実質的に分子間の架橋を含まない。
【００８１】
本発明はまた、１種またはそれより多い非毒性の生理学的に許容できるキャリアー、アジュバント、または、基剤（集合的にキャリアーと称される）を共に含むビタミンＫ２組成物も含む。本組成物は、非経口の注射剤（例えば、静脈内、筋肉内、または、皮下注射剤）、固体、液体またはエアロゾル形態での経口投与、膣、鼻、直腸、眼、局所（粉末、軟膏またはドロップ）、口腔、嚢内、腹膜内または外用投与などに応じて製剤化することができる。
【００８２】
１．ビタミンＫ２
本発明の組成物は、ビタミンＫ２の粒子、または、それらの多形または変異体を含む。ビタミンＫ２粒子は、結晶質、半結晶性、非晶質、半非晶質、または、それらの組み合わせのいずれでもよい。
【００８３】
２.表面安定剤
ビタミンＫ２に関する表面安定剤の選択は、望ましい製剤を理解するために重要かつ必要な大規模な実験である。従って、本発明は、ナノ粒子状のビタミンＫ２組成物が製造可能であるという驚くべき発見を対象とする。
【００８４】
本発明において、２種以上の表面安定剤の組み合わせが使用可能である。本発明で使用可能な有用な表面安定剤としては、これらに限定されないが、既知の有機および無機の医薬品賦形剤が挙げられる。このような賦形剤としては、様々なポリマー、低分子量オリゴマー、天然産物、および、界面活性剤が挙げられる。典型的な表面安定剤としては、非イオン性、アニオン性、カチオン性、イオン性、および、両性イオン性界面活性剤が挙げられる。
【００８５】
表面安定剤の代表的な例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（現在、ヒプロメロースとして知られている）、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホスクシナート、ゼラチン、カゼイン、レシチン（ホスファチド）、デキストラン、アラビアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンズアルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えば、マクロゴールエーテル、例えばセトマクロゴール１０００）、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、市販のトゥイーン（Ｔｗｅｅｎ（Ｒ））、例えばトゥイーン２０（Ｒ）、および、トゥイーン８０（Ｒ）（ＩＣＩスペシャリティー・ケミカルズ（ＩＣＩ  Ｓｐｅｃｉａｌｉｔｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）））；ポリエチレングリコール（例えば、カルボワックス３５５０（Ｃａｒｂｏｗａｘｅｓ  ３５５０（Ｒ））、および、９３４（Ｒ）（ユニオン・カーバイド（Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ）））、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸塩、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、フタル酸ヒプロメロース、非晶質セルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、エチレンオキシドとホルムアルデヒドとを含む４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー（また、チロキサポール、スーペリオン（ｓｕｐｅｒｉｏｎｅ）、および、トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）としても知られている）、ポロキサマー（例えば、プルロニックＦ６８（Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ  Ｆ６８（Ｒ））、および、Ｆ１０８（Ｒ）、これは、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロックコポリマーである）；ポロキサミン（例えば、テトロニック９０８（Ｔｅｔｒｏｎｉｃ  ９０８（Ｒ））、またポロキサミン９０８（Ｒ）として知られており、これらは、エチレンジアミン（ＢＡＳＦワイアンドット社（ＢＡＳＦ  Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ），パーシパニー，ニュージャージー州）にプロピレンオキシドとエチレンオキシドを連続添加することによって誘導された四官能性のブロックコポリマーである）；テトロニック１５０８（Ｒ）（Ｔ−１５０８）（ＢＡＳＦワイアンドット社）、トリトンＸ−２００（Ｒ）、これは、アルキルアリールポリエーテルスルホナート（ローム・アンド・ハース（Ｒｏｈｍ  ａｎｄ  Ｈａａｓ））である；クローデスタ（Ｃｒｏｄｅｓｔａ）Ｆ−１１０（Ｒ）、これは、ステアリン酸スクロースとジステアリン酸スクロース（クローダ社（Ｃｒｏｄａ  Ｉｎｃ．））との混合物である；ｐ−イソノニルフェノキシポリ−（グリシドール）、また、Ｏｌｉｎ−１ＯＧ（Ｒ）、または、界面活性剤１０−Ｇ（Ｒ）（オリン・ケミカルズ（Ｏｌｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ），スタンフォード，コネチカット州）；これは、クローデスタＳＬ−４０（Ｒ）（クローダ（Ｃｒｏｄａ，Ｉｎｃ．））；および、ＳＡ９ＯＨＣＯとして知られており、ＳＡ９ＯＨＣＯは、Ｃ１８Ｈ３７ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）４（ＣＨ２ＯＨ）２（イーストマンコダック社（Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ  Ｃｏ．））である；デカノイル−Ｎ−ｒｎエチルグルカミド；ｎ−デシルβ−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−デシル（３−Ｄ−マルトピラノシド；ｎ−ドデシルβ−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−ドデシルＰ−Ｄ−マルトシド；ヘプタノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−ヘプチルＰ−Ｄ−チオグルコシド；ｎ−ヘキシルβ−Ｄ−グルコピラノシド；ノナノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ノイルβ−Ｄ−グルコピラノシド；オクタノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシド；オクチルβ−Ｄ−チオグルコピラノシド；ＰＥＧ−リン脂質、ＰＥＧ−コレステロール、ＰＥＧ−コレステロール誘導体、ＰＥＧ−ビタミンＡ、ＰＥＧ−ビタミンＥ、リゾチーム、ビニルピロリドンと酢酸ビニルとのランダムコポリマーなどが挙げられる。
【００８６】
有用なカチオン性表面安定剤の例としては、これらに限定されないが、ポリマー、バイオポリマー、多糖類、セルロース誘導体、アルギン酸塩、リン脂質、および、非高分子化合物、例えば両性イオン性安定剤、ポリ−ｎ−メチルピリジニウム、アントリル（ａｎｔｈｒｙｕｌ）ピリジニウム塩化物、カチオン性のリン脂質、キトサン、ポリリジン、ポリビニルイミダゾール、ポリブレン、ポリメチルメタクリラートトリメチルアンモニウム臭化物（ＰＭＭＴＭＡＢｒ）、ヘキシルデシルトリメチルアンモニウム臭化物（ＨＤＭＡＢ）、および、ポリビニルピロリドン−２−ジメチルアミノエチルメタクリラートジメチル硫酸塩が挙げられる。
【００８７】
その他の有用なカチオン性安定剤としては、これらに限定されないが、カチオン脂質、スルホニウム、ホスホニウム、および、第四級アンモニウム化合物、例えばステアリルトリメチルアンモニウム塩化物、ベンジル−ジ（２−シクロエチル）エチルアンモニウム臭化物、ヤシ脂肪酸トリメチルアンモニウム塩化物または臭化物、ヤシ脂肪酸メチルジヒドロキシエチルアンモニウム塩化物または臭化物、デシルトリエチルアンモニウム塩化物、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウム塩化物または臭化物、Ｃ１２〜１５ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム塩化物または臭化物、ヤシ脂肪酸ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム塩化物または臭化物、ミリスチルトリメチルアンモニウムメチル硫酸塩、ラウリルジメチルベンジルアンモニウム塩化物または臭化物、ラウリルジメチル（エテンオキシ）４アンモニウム塩化物または臭化物、Ｎ−アルキル（Ｃ１４〜１８）ジメチルベンジルアンモニウム塩化物、Ｎ−アルキル（Ｃ１４〜１８）ジメチルベンジルアンモニウム塩化物、Ｎ−テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム塩化物一水化物、ジメチルジデシルアンモニウム塩化物、Ｎ−アルキルおよび（Ｃ１２〜１４）ジメチル１−ナフチルメチルアンモニウム塩化物、ハロゲン化トリメチルアンモニウム、アルキル−トリメチルアンモニウム塩、および、ジアルキル−ジメチルアンモニウム塩、ラウリルトリメチルアンモニウム塩化物、エトキシ化されたアルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩、および／または、エトキシ化されたトリアルキルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウム塩化物、Ｎ−ジデシルジメチルアンモニウム塩化物、Ｎ−テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム塩化物一水化物、Ｎ−アルキル（Ｃ１２〜１４）ジメチル１−ナフチルメチルアンモニウム塩化物、および、ドデシルジメチルベンジルアンモニウム塩化物、ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウム塩化物、ラウリルトリメチルアンモニウム塩化物、アルキルベンジルメチルアンモニウム塩化物、アルキルベンジルジメチルアンモニウム臭化物、Ｃ１２，Ｃ１５，Ｃ１７トリメチルアンモニウム臭化物、ドデシルベンジルトリエチルアンモニウム塩化物、ポリ−ジアリルジメチルアンモニウム塩化物（ＤＡＤＭＡＣ）、ジメチルアンモニウム塩化物、アルキルジメチルアンモニウムハロゲン化物、トリセチルメチルアンモニウム塩化物、デシルトリメチルアンモニウム臭化物、ドデシルトリエチルアンモニウム臭化物、テトラデシルトリメチルアンモニウム臭化物、メチルトリオクチルアンモニウム塩化物（ＡＬＩＱＵＡＴ３３６ＴＭ）、ＰＯＬＹＱＵＡＴ１０ＴＭ、臭化テトラブチルアンモニウム、ベンジルトリメチルアンモニウム臭化物、コリンエステル（例えば、脂肪酸のコリンエステル）、塩化ベンザルコニウム、塩化ステアラルコニウム化合物（例えば、ステアリルトリモニウム塩化物、および、ジ−ステアリルジモニウム塩化物）、臭化セチルピリジニウム、または、塩化物、四級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化物の塩、ＭＩＲＡＰＯＬＴＭ、および、ＡＬＫＡＱＵＡＴＴＭ（アルカリル・ケミカル社（Ａｌｋａｒｉｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ））、��ルキルピリジニウム塩；アミン、例えばアルキルアミン、ジアルキルアミン、アルカノールアミン、ポリエチレンポリアミン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアクリル酸アルキル、および、ビニルピリジン、アミン塩、例えばラウリルアミン酢酸塩、ステアリルアミン酢酸塩、アルキルピリジニウム塩、および、アルキルイミダゾリウム塩、および、酸化アミン；イミドアゾリニウム塩；プロトン化された第四級アクリルアミド；メチル化された第四級化合物ポリマー、例えばポリ［ジアリルジメチルアンモニウム塩化物］、および、ポリ−［Ｎ−メチルビニルピリジニウム塩化物］；および、カチオン性グアールが挙げられる。
【００８８】
このような典型的なカチオン性表面安定剤、およびその他の有用なカチオン性表面安定剤は、Ｊ．Ｃｒｏｓｓ  ａｎｄ  Ｅ．Ｓｉｎｇｅｒ，Ｃａｔｉｏｎｉｃ  Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ：Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ（マルセル・デッカー（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ），１９９４）；Ｐ．ａｎｄ  Ｄ．Ｒｕｂｉｎｇｈ（編集者），Ｃａｔｉｏｎｉｃ  Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ：Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（マルセル・デッカー，１９９１）；および、Ｊ．Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，Ｃａｔｉｏｎｉｃ  Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ：Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（マルセル・デッカー，１９９０）において説明されている。
【００８９】
非高分子性の表面安定剤としては、あらゆる非高分子化合物が挙げられ、例えば、塩化ベンザルコニウム、カルボニウム化合物、ホスホニウム化合物、オキソニウム化合物、ハロニウム化合物、カチオン性有機金属化合物、第四級リン化合物、ピリジニウム化合物、アニリニウム化合物、アンモニウム化合物、ヒドロキシルアンモニウム化合物、一級アンモニウム化合物、二級アンモニウム化合物、三級アンモニウム化合物、および、式ＮＲ１Ｒ２Ｒ３Ｒ４（＋）の四級アンモニウム化合物である。式ＮＲ１Ｒ２Ｒ３Ｒ４（＋）の化合物について：
（ｉ）Ｒ１〜Ｒ４はいずれもＣＨ３ではない；
（ｉｉ）Ｒ１〜Ｒ４のいずれか一個がＣＨ３である；
（ｉｉｉ）Ｒ１〜Ｒ４のうち３個がＣＨ３である；
（ｉｖ）Ｒ１〜Ｒ４の全部がＣＨ３である；
（ｖ）Ｒ１〜Ｒ４のうち２個がＣＨ３であり、Ｒ１〜Ｒ４のいずれか一個がＣ６Ｈ５ＣＨ２であり、Ｒ１〜Ｒ４のいずれか一個が７個またはそれ未満の炭素原子からなるアルキル鎖である；
（ｖｉ）Ｒ１〜Ｒ４のうち２個がＣＨ３であり、Ｒ１〜Ｒ４のいずれか一個がＣ６Ｈ５ＣＨ２であり、Ｒ１〜Ｒ４のいずれか一個が１９個またはそれ以上の炭素原子からなるアルキル鎖である；
（ｖｉｉ）Ｒ１〜Ｒ４のうち２個がＣＨ３であり、Ｒ１〜Ｒ４のいずれか一個が、基Ｃ６Ｈ５（ＣＨ２）ｎ（式中、ｎは１より大きい）である；
（ｖｉｉｉ）Ｒ１〜Ｒ４のうち２個がＣＨ３であり、Ｒ１〜Ｒ４のいずれか一個がＣ６Ｈ５ＣＨ２であり、Ｒ１〜Ｒ４のうち１個が、少なくとも１種のヘテロ原子を含む；
（ｉｘ）Ｒ１〜Ｒ４のうち２個がＣＨ３であり、Ｒ１〜Ｒ４のいずれか一個がＣ６Ｈ５ＣＨ２であり、Ｒ１〜Ｒ４のうち１個が、少なくとも１種のハロゲンを含む；
（ｘ）Ｒ１〜Ｒ４のうち２個がＣＨ３であり、Ｒ１〜Ｒ４のいずれか一個がＣ６Ｈ５ＣＨ２であり、Ｒ１〜Ｒ４のうち１個が、少なくとも１個の環状フラグメントを含む；
（ｘｉ）Ｒ１〜Ｒ４のうち２個がＣＨ３であり、Ｒ１〜Ｒ４のいずれか一個がフェニル環である；または、
（ｘｉｉ）Ｒ１〜Ｒ４のうち２個がＣＨ３であり、Ｒ１〜Ｒ４のうち２個が、純粋な脂肪族フラグメントである。
【００９０】
このような化合物としては、これらに限定されないが、塩化ベヘンアルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベヘントリモニウム、塩化ラウラルコニウム、塩化セタルコニウム、臭化セトリモニウム、塩化セトリモニウム、セチルアミンヒドロフッ化物、塩化クロラリルメテナミン（クオタニウム−１５（Ｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ−１５））、ジステアリルジモニウム塩化物（クオタニウム−５）、ドデシルジメチルエチルベンジルアンモニウム塩化物（クオタニウム−１４）、クオタニウム−２２、クオタニウム−２６、クオタニウム−１８ヘクトライト、ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩、塩酸システイン、ジエタノールアンモニウムＰＯＥ（１０）オレイル（ｏｌｅｔｙｌ）リン酸エーテル、ジエタノールアンモニウムＰＯＥ（３）オレイルリン酸エーテル、獣脂アルコニウム塩化物（ｔａｌｌｏｗ  ａｌｋｏｎｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ジメチルジオクタデシルアンモニウムベントナイト、塩化ステアラルコニウム、臭化ドミフェン、安息香酸デナトニウム、塩化ミリスタルコニウム、塩化ラウリルトリモニウム、エチレンジアミン二塩化水素化物、塩酸グアニジン、ピリドキシンＨＣｌ、塩酸イオフェタミン、塩酸メグルミン、塩化メチルベンゼトニウム、臭化ミルトリモニウム、塩化オレイルトリモニウム、ポリクオタニウム−１、塩酸プロカイン、ココベタイン、ステアラルコニウムベントナイト、ステアラルコニウムヘクトライト（ｓｔｅａｒａｌｋｏｎｉｕｍｈｅｃｔｏｎｉｔｅ）、ステアリルトリヒドロキシエチルプロピレンジアミンジヒドロフルオリド、獣脂トリモニウム塩化物、および、ヘキサデシルトリメチルアンモニウム臭化物が挙げられる。
【００９１】
このような表面安定剤は、市販のものでもよいし、および／または、当業界既知の技術によって製造することができる。これらの表面安定剤の多くは既知の医薬品賦形剤であり、米国薬剤師会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）と英国薬剤師会（Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｇｒｅａｔ  Ｂｒｉｔａｉｎ）による共編で出版されたＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（ファーマシューティカル・プレス（Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ），２０００）で詳細に説明されており、これは、具体的に参照により開示に含まれる。
【００９２】
３．その他の医薬品賦形剤
また、本発明に係る医薬組成物は、１種またはそれより多い結合剤、充填剤、潤滑剤、懸濁化剤、甘味料、矯味矯臭薬剤、保存剤、緩衝剤、湿潤剤、崩壊剤、発泡剤、および、その他の賦形剤を含んでいてもよい。このような賦形剤は、当業界既知である。
【００９３】
充填剤の例は、乳糖一水和物、乳糖無水物、および、様々なスターチであり；結合剤の例は、様々なセルロース、および、架橋ポリビニルピロリドン、微結晶性セルロース、例えばアビセルＰＨ１０１（Ａｖｉｃｅｌ（Ｒ）ＰＨ１０１）、および、アビセル（Ｒ）ＰＨ１０２、微結晶性セルロース、および、ケイ化微晶性セルロース（ＰｒｏＳｏｌｖ  ＳＭＣＣＴＭ）である。
【００９４】
適切な潤滑剤としては、圧縮しようとする粉末の流動性に作用する物質が挙げられ、例えば、コロイド状二酸化ケイ素、例えばエアロシル２００（Ａｅｒｏｓｉｌ（Ｒ）２００）、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、および、シリカゲルである。
【００９５】
甘味料の例は、あらゆる天然または人工甘味料であり、例えばスクロース、キシリトール、サッカリンナトリウム、サイクラミン酸塩、アスパルテーム、および、アクスルファーム（ａｃｓｕｌｆａｍｅ）である。矯味矯臭薬剤の例は、マグナスウィート（Ｍａｇｎａｓｗｅｅｔ（Ｒ））（ＭＡＦＣＯの商標）、バブルガムフレーバー、および、果実フレーバーなどである。
【００９６】
保存剤の例は、ソルビン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、および、その塩、パラヒドロキシ安息香酸のその他のエステル、例えばブチルパラベン、アルコール、例えばエチルまたはベンジルアルコール、フェノール化合物、例えばフェノール、または、第四級化合物、例えば塩化ベンザルコニウムである。
【００９７】
適切な希釈剤としては、製薬上許容できる不活性充填剤、例えば微結晶性セルロース、ラクトース、二塩基のリン酸カルシウム、サッカリド、および／または、前述のものいずれかの混合物が挙げられる。希釈剤の例としては、微結晶性セルロース、例えばアビセル（Ｒ）ＰＨ１０１、および、アビセル（Ｒ）ＰＨ１０２；ラクトース、例えば乳糖一水和物、乳糖無水物、および、ファーマトースＤＣＬ２１（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ（Ｒ））；二塩基のリン酸カルシウム、例えばエンコンプレス（Ｅｍｃｏｍｐｒｅｓｓ（Ｒ））；マンニトール；スターチ；ソルビトール；スクロース；および、グルコースが挙げられる。
【００９８】
適切な崩壊剤としては、軽度に架橋されたポリビニルピロリドン、コーンスターチ、ジャガイモスターチ、トウモロコシデンプン、および、加工デンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グリコール酸ナトリウムスターチ、および、それらの混合物が挙げられる。
【００９９】
発泡剤の例は、発泡剤の組み合わせであり、例えば有機酸と、炭酸塩または炭酸水素塩との組み合わせである。適切な有機酸としては、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、および、アルギン酸、ならびに、無水物および酸性塩が挙げられる。適切な炭酸塩および炭酸水素塩としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウム、ナトリウムグリシン炭酸塩、Ｌ−リシン炭酸塩、および、アルギニン炭酸塩が挙げられる。あるいは、発泡剤の組み合わせのうち炭酸水素ナトリウム部分だけが存在していてもよい。
【０１００】
４．ナノ粒子状のビタミンＫ２の粒度
本発明の組成物は、光散乱法、顕微鏡またはその他の適切な方法によって測定したところ、約２０００ｎｍ（すなわち、２ミクロン）未満、約１９００ｎｍ未満、約１８００ｎｍ未満、約１７００ｎｍ未満、約１６００ｎｍ未満、約１５００ｎｍ未満、約１４００ｎｍ未満、約１３００ｎｍ未満、約１２００ｎｍ未満、約１１００ｎｍ未満、約１０００ｎｍ未満、約９００ｎｍ未満、約８００ｎｍ未満、約７００ｎｍ未満、約６００ｎｍ未満、約５００ｎｍ未満、約４００ｎｍ未満、約３００ｎｍ未満、約２５０ｎｍ未満、約２００ｎｍ未満、約１５０ｎｍ未満、約１００ｎｍ未満、約７５ｎｍ未満、または、約５０ｎｍ未満の有効平均粒度を有するナノ粒子状のビタミンＫ２粒子を含む。好ましくは、少なくとも約７０％、約９０％、または、約９５％のビタミンＫ２粒子が、有効平均未満、すなわち約２０００ｎｍ未満、１９００ｎｍ未満、１８００ｎｍ未満、１７００ｎｍ未満などの粒度を有する。
【０１０１】
本発明において、ナノ粒子状のビタミンＫ２組成物のＤ５０値は、ビタミンＫ２粒子の５０重量％がこの粒径よりも小さいことを示す値である。同様に、Ｄ９０は、ビタミンＫ２粒子の９０重量％がこの粒径よりも小さいことを示す値である。
【０１０２】
５.ビタミンＫ２および表面安定剤の濃度
ビタミンＫ２、および、１種またはそれより多い表面安定剤の相対量は、広範囲に様々であってよい。個々の部分の最適な量は、例えば、選択された特定のビタミンＫ２、親水親油バランス（ＨＬＢ）、融点、および、安定剤の水溶液の表面張力などに依存する可能性がある。
【０１０３】
ビタミンＫ２の濃度は、ビタミンＫ２、および、少なくとも１種の表面安定剤の合計重量（ただし、その他の賦形剤は含まない）に基づき、約９９．５重量％〜約０．００１重量％、約９５重量％〜約０．１重量％、または、約９０重量％〜約０．５重量％の範囲で様々であってよい。
【０１０４】
少なくとも１種の表面安定剤の濃度は、ビタミンＫ２、および、少なくとも１種の表面安定剤の合計の総乾燥重量（ただし、その他の賦形剤は含まない）に基づき、約０．５重量％〜約９９．９９９重量％、約５．０重量％〜約９９．９重量％、または、約１０重量％〜約９９．５重量％の範囲で様々であってよい。
【０１０５】
６.典型的なナノ粒子状のビタミンＫ２錠剤の製剤
以下に、数種の典型的なビタミンＫ２錠剤の製剤を示す。これらの例はいかなる観点においても請求項を限定することは目的としないが、本発明の方法で利用することができるビタミンＫ２の典型的な錠剤の製剤を提供する。また、このような典型的な錠剤は、コーティング剤を含んでいてもよい。
【０１０６】
【表１】
2008540550.tif 000003
【０１０７】
【表２】
2008540550.tif 000004
【０１０８】
【表３】
2008540550.tif 000005
【０１０９】
【表４】
2008540550.tif 000006
【０１１０】
Ｄ．ナノ粒子状のビタミンＫ２組成物の製造方法
ナノ粒子状のビタミンＫ２組成物は、例えば、磨砕、均質化、沈殿、凍結もしくは超臨界流体、またはエマルジョンテンプレート法を用いて製造することができる。６８４特許において、典型的なナノ粒子組成物の製造方法が説明されている。また、ナノ粒子組成物の製造方法も、米国特許第５，５１８，１８７号で、“Ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  Ｇｒｉｎｄｉｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ”として；米国特許第５，７１８，３８８号で、“Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  Ｇｒｉｎｄｉｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ”として；米国特許第５，８６２，９９９号で、“Ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  Ｇｒｉｎｄｉｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ”として；米国特許第５，６６５，３３１号で、“Ｃｏ−Ｍｉｃｒｏｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｍｏｄｉｆｉｅｒｓ”として；米国特許第５，６６２，８８３号で、“Ｃｏ−Ｍｉｃｒｏｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｍｏｄｉｆｉｅｒｓ”として；米国特許第５，５６０，９３２号で、“Ｍｉｃｒｏｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｇｅｎｔｓ”として；米国特許第５，５４３，１３３号で、“Ｐｒｏｃｅｓｓ  ｏｆ  Ｐｒｅｐａｒｉｎｇ  Ｘ−Ｒａｙ  Ｃｏｎｔｒａｓｔ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ”として；米国特許第５，５３４，２７０号で、“Ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  Ｐｒｅｐａｒｉｎｇ  Ｓｔａｂｌｅ  Ｄｒｕｇ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ”として；米国特許第５，５１０，１１８号で、“Ｐｒｏｃｅｓｓ  ｏｆ  Ｐｒｅｐａｒｉｎｇ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ”として；および、米国特許第５，４７０，５８３号で、“Ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  Ｐｒｅｐａｒｉｎｇ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｃｈａｒｇｅｄ  Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓ  ｔｏ  Ｒｅｄｕｃｅ  Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ”として説明されており、これらはいずれも、参照により具体的に開示に含まれる。
【０１１１】
得られたナノ粒子状のビタミンＫ２組成物または分散液は、固体または液状製剤、例えば液状分散体、ゲル、エアロゾル、軟膏、クリーム、放出制御製剤、速溶製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、カプセル、遅延放出製剤、徐放性製剤、パルス放出製剤、即時放出製剤と放出制御製剤とを組み合わせた製剤などで利用することができる。
【０１１２】
１．ナノ粒子状のビタミンＫ２分散液を得るための磨砕
ナノ粒子分散液を得るためのビタミンＫ２の磨砕は、液状の分散媒中にビタミンＫ２粒子を分散すること（ここで、ビタミンＫ２は可溶性が不十分である）それに続いてビタミンＫ２の粒度を望ましい有効平均粒度に減少させるための粉砕用媒体の存在下で、機械的な手段を適用することを含む。分散媒としては、例えば、水、ベニバナ油、エタノール、ｔ−ブタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ヘキサン、または、グリコールが挙げられる。好ましい分散媒は水である。
【０１１３】
ビタミンＫ２粒子は、少なくとも１種の表面安定剤の存在下でサイズを減少させることもできる。あるいは、ビタミンＫ２粒子は、摩擦粉砕の後に１種またはそれより多い表面安定剤と接触させてもよい。粒度を減少させる工程の際に、ビタミンＫ２／表面安定剤組成物に、その他の化合物、例えば希釈剤を添加することができる。分散液は、連続モードで、または、バッチモードで製造することができる。
【０１１４】
当業者であれば理解していると思われるが、磨砕した後、全ての粒子が望ましいサイズに減少されていない場合も考えられる。このような状態において、望ましいサイズの粒子を分離して、本発明の実施で用いてもよい。
【０１１５】
２．ナノ粒子状のビタミンＫ２組成物を得るための沈殿
望ましいナノ粒子状のビタミンＫ２組成物を形成するその他の方法は、微小析出（ｍｉｃｒｏｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ）による方法である。これは、１種またはそれより多い表面安定剤、および、１種またはそれより多いコロイドの安定性を強化する表面活性物質の存在下における、微小な毒性溶媒または可溶化した重金属不純物をまったく含まない可溶性が不十分な活性物質の安定な分散液の製造方法である。このような方法は、例えば以下を含む：（１）適切な溶媒にビタミンＫ２を溶解させること；（２）工程（１）の配合物を少なくとも１種の表面安定剤を含む溶液に添加すること；および、（３）適切な非溶媒を用いて工程（２）の配合物を沈殿させること。このような方法は、その後に、形成された塩が存在する場合、それらを透析または透析ろ過によって除去してもよいし、従来の手段で分散液を濃縮してもよい。
【０１１６】
３．ナノ粒子状のビタミンＫ２組成物を得るための均質化
米国特許第５，５１０，１１８号において、“Ｐｒｏｃｅｓｓ  ｏｆ  Ｐｒｅｐａｒｉｎｇ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ”として、活性物質のナノ粒子組成物を製造するための典型的な均質化方法が説明されている。このような方法は、液状の分散媒中にビタミンＫ２の粒子を分散すること、それに続いて、分散液を均質化処理してビタミンＫ２の粒度を望ましい有効平均粒度に減少させることを含む。ビタミンＫ２粒子は、少なくとも１種の表面安定剤の存在下でサイズを減少させることもできる。あるいは、ビタミンＫ２粒子は、摩擦粉砕の前に、または、その後のいずれかに、１種またはそれより多い表面安定剤と接触させてもよい。粒度を減少させる工程の前に、その最中に、または、その後のいずれかに、このビタミンＫ２／表面安定剤組成物に、その他の化合物、例えば希釈剤を添加してもよい。分散液は、連続モードで、または、バッチモードで製造することができる。
【０１１７】
４．ナノ粒子状のビタミンＫ２組成物を得るための低温法
望ましいナノ粒子状のビタミンＫ２組成物を形成するその他の方法は、液体に噴霧凍結する方法（ＳＦＬ）である。この技術は、低温の液体、例えば液体窒素に、安定剤を含むビタミンＫ２の有機性溶液または水性有機溶液を注入することを含む。ビタミンＫ２溶液の液滴は、結晶化と粒子の成長を最小化するのに十分な速度で凍結するため、ナノ構造を有するビタミンＫ２粒子が製剤化される。溶媒系および加工条件の選択に応じて、ナノ粒子状のビタミンＫ２粒子に多様な粒子形態を付与することができる。単離工程において、ビタミンＫ２粒子の凝集または熟成が起こらないような条件下で窒素と溶媒を除去する。
【０１１８】
ＳＦＬを補う技術として、超高速冷凍（ＵＲＦ）も、大いに強化された表面領域を有する均等なナノ構造を有するビタミンＫ２粒子を製造するのに使用可能である。ＵＲＦは、安定剤を含むビタミンＫ２の水混和性、無水、有機または水性有機溶液を得ること、および、それを低温の基板上に適用することを含む。次に、例えば凍結乾燥、または、大気下での凍結乾燥によって溶媒を除去し、得られたナノ構造を有するビタミンＫ２を残留させる。
【０１１９】
５．ナノ粒子状のビタミンＫ２組成物を得るためのエマルジョン法
望ましいナノ粒子状のビタミンＫ２組成物を形成するその他の方法は、エマルジョンテンプレートである。エマルジョンテンプレートは、制御された粒子の粒度分布、および、迅速な溶解性能を有するナノ構造を有するビタミンＫ２粒子を製造する。この方法は、水中油型エマルジョンを製造し、次にビタミンＫ２と安定剤とを含む非水溶液で膨潤させることを含む。ビタミンＫ２粒子の粒子の粒度分布は、ビタミンＫ２を充填する前のエマルジョン液滴のサイズに直接起因しており、その特性は、この工程で制御および最適化することができる。その上、溶媒および安定剤の選択された使用によって、オストワルド熟成を起こさないで、または、それらを抑制してエマルジョンの安定性が達成される。その後、溶媒と水を除去し、安定化されたナノ構造を有するビタミンＫ２粒子を回収する。様々なビタミンＫ２粒子の形態は、加工条件の適切な制御によって達成できる。
【０１２０】
Ｅ．ナノ粒子状のビタミンＫ２本発明の組成物を用いた方法
本発明は、被検体におけるビタミンＫ２の生物学的利用率を増加させる方法を提供する。このような方法は、被検体に、ビタミンＫ２を含む組成物の有効量を経口投与することを含む。ビタミンＫ２組成物は、標準的な薬物動態学的な実施によれば、従来の剤形よりも、約５０％大きい、約４０％大きい、約３０％大きい、約２０％または約１０％大きい生物学的利用率を有する。
【０１２１】
本発明の組成物は、骨粗鬆症の予防および治療において有用である。
本発明のビタミンＫ２化合物は、あらゆる従来の手段を介して被検体に投与することができ、このような手段としては、これらに限定されないが、経口、直腸、眼内、非経口（例えば、静脈内、筋肉内、または、皮下）、嚢内、肺、膣内、腹腔内、局所（例えば、粉末、軟膏またはドロップ）への投与、または、口腔または鼻内噴霧としての投与が挙げられる。本明細書で用いられる用語「被検体」は、動物、好ましくは哺乳動物を意味するものとして用いられ、哺乳動物としては、ヒト、または、非ヒトが挙げられる。患者および被検体という用語は、同じ意味で用いられる場合がある。
【０１２２】
非経口の注射剤に適した  組成物は、生理学的に許容できる滅菌した水性または非水溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、および、滅菌した注射用溶液または分散液に再溶解させるための滅菌した粉末を含んでいてもよい。適切な水性および非水系キャリアー、希釈剤、溶媒、または、基剤の例としては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレン−グリコール、グリセロールなど）、適切なそれらの混合物、植物油（例えば、オリーブ油）、および、注射用有機エステル、例えばオレイン酸エチルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、コーティング（例えばレシチン）の使用によって、分散液の場合は必要な粒度の維持によって、および、界面活性剤の使用によって維持することができる。
【０１２３】
また、ナノ粒子状のビタミンＫ２組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化、および、分配剤のようなアジュバントを含んでいてもよい。微生物増殖の予防は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などによって確実にすることができる。また、等張剤、例えば糖類、塩化ナトリウムなどを含むことも望ましい場合がある。注射用医薬製剤の持続性の吸収は、吸収を遅らせる物質、例えばモノステアリン酸アルミニウム、および、ゼラチンの使用によって起こすことができる。
【０１２４】
経口投与のための固形の剤形としては、これらに限定されないが、カプセル、錠剤、丸剤、粉末、および、顆粒が挙げられる。このような固形の剤形において、活性物質は、以下のうち少なくとも１種と混合される：（ａ）１またはそれより多い不活性な賦形剤（またはキャリアー）、例えばクエン酸ナトリウム、または、リン酸二カルシウム；（ｂ）充填剤または増量剤、例えばスターチ、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および、ケイ酸；（ｃ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、および、アラビアゴム；（ｄ）潤滑剤、例えばグリセロール；（ｅ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカスターチ、アルギン酸、所定の複合ケイ酸塩、および、炭酸ナトリウム；（ｆ）溶液遅延剤、例えばパラフィン；（ｇ）吸収促進剤、例えば第四アンモニウム化合物；（ｈ）湿潤剤、例えばセチルアルコール、および、モノステアリン酸グリセロール；（ｉ）吸着剤、例えばカオリン、および、ベントナイト；および、（ｊ）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、または、それらの混合物。カプセル、錠剤および丸剤の場合、さらに緩衝剤が剤形に含まれていてもよい。
【０１２５】
経口投与のための液状の剤形としては、製薬上許容できるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、および、エリキシルが挙げられる。ビタミンＫ２に加えて、液状の剤形は、当業界で一般的に使用される不活性な希釈剤、例えば水またはその他の溶媒、可溶化剤、および、乳化剤を含んでいてもよい。典型的な乳化剤は、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチル炭酸塩、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、例えば綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、および、ゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタン脂肪酸エステル、または、これらの物質の混合物などである。
【０１２６】
また本組成物は、このような不活性希釈剤の他にも、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化および懸濁化剤、甘味剤、矯味矯臭薬剤、ならびに着香料を含んでいてもよい。
ビタミンＫ２の投与量に関して本明細書で用いられる「治療上有効な量」は、ビタミンＫ２が投与されたこのような治療を必要とする被検体の有意な数に特定の薬理学的応答を提供する投与量を意味するものとする。具体的な例において具体的な被検体に投与された「治療上有効な量」は、このような投与量が当業者によって「治療上有効な量」であるとみなされたとしても、本明細書で説明されている病気の治療に常に有効であるとは限らないことを強調する。さらに当然ながら、ビタミンＫ２の投与量は、具体的な例において、経口投与量として測定されるか、または、薬物レベルの参照として血液中で測定される。
【０１２７】
当業者であれば当然ながら、ビタミンＫ２の有効量は経験的に決定することができ、そのままの形態で用いてもよいし、または、製薬上許容できる塩、エステルまたはプロドラッグの形態のような形態が存在する場合、そのような形態で用いてもよい。本発明のナノ粒子組成物における実際のビタミンＫ２の投与量レベルは、特定の組成物および投与方法に関して望ましい治療効果を得るのに効果的なビタミンＫ２の量が達成されるならばどのような量であってもよい。それゆえに、選択された投与量レベルは、望ましい治療効果、投与経路、投与されたビタミンＫ２の効力、望ましい治療の持続時間、および、その他の要因に依存する。
【０１２８】
投与単位からなる組成物は、１日用量を構成するのに用いられる一日用量の約数からなる量を含んでいてもよい。しかし当然ながら、ある特定の患者に特定した用量レベルは、多種多様な要因に依存すると予想され、このような要因としては、達成しようとする細胞性の応答または生理学的な応答のタイプおよび程度；用いられる特定の物質または組成物の活性；用いられる特定の物質または組成物；患者の年齢、体重、全体的な健康状態、性別および食事；投与時間、投与経路、および、物質の排出速度；治療の持続時間；薬物を特定の物質を組み合わて用いるのか、または、同時に用いるのか；および、医療分野において周知の類似の要因が挙げられる。
【０１２９】
ＩＩ．制御放出ビタミンＫ２組成物
病態の予防および治療における医薬化合物の有効性は多種多様な要因に依存し、このような要因としては、剤形から患者への化合物送達の速度および持続時間が挙げられる。患者において投与された剤形によって示される送達速度と持続時間との組み合わせは、そのインビボでの放出プロファイルと説明することができ、さらに、投与された医薬化合物に応じて、血漿中の医薬化合物の濃度および持続時間（これは、血漿プロファイルと称される）に関連すると予想される。医薬化合物は、生物学的利用率、ならびに吸収および除去速度のようなそれらの薬物動態学的特性において様々であるため、放出プロファイル、および、得られた血漿プロファイルが、有効な薬物治療の設計において検討すべき重要な構成要素となる。
【０１３０】
剤形の放出プロファイルは、様々な放出速度および持続時間を示す可能性があり、さらに、連続的な場合もあるし、または、パルス型の場合もある。連続的な放出プロファイルとしては、所定量の１種またはそれより多い医薬化合物が、投与インターバル中ずっと、一定速度または可変速度のいずれかで連続的に放出される放出プロファイルが挙げられる。パルス型の放出プロファイルとしては、少なくとも２種の別々の量の１またはそれより多い医薬化合物が、様々な速度で、および／または、様々な時間枠にわたり放出される放出プロファイルが挙げられる。あらゆる所定の医薬化合物またはこのような化合物の組み合わせに関して、所定の剤形に関する放出プロファイルから、患者に関連した血漿プロファイルが得られる。２種またはそれより多い剤形の部分が、異なる放出プロファイルを有する場合、全体としての剤形の放出プロファイルは、個々の放出プロファイルの組み合わせであり、一般的に「多モード（ｍｕｌｔｉｍｏｄａｌ）」と説明することもできる。２種の部分からなる剤形の放出プロファイル（ここで、各部分が異なる放出プロファイルを有する）は、「二峰性」と説明することもでき、３種の部分からなる剤形の放出プロファイル（各部分が異なる放出プロファイルを有する）は、「三峰性」と説明することもできる。
【０１３１】
放出プロファイルに当てはまる変動と同様に、患者に関連した血漿プロファイルは、作用の持続時間にわたり、医薬化合物の一定の、または変動する血漿濃度レベルを示す可能性があり、連続的な場合もあるし、または、パルス型の場合もある。連続的な血漿プロファイルとしては、単一の血漿濃度の最大値を示す、全ての速度および持続時間の血漿プロファイルが挙げられる。パルス型の血漿プロファイルとしては、少なくとも２つの比較的高い医薬化合物の血漿濃度レベルが、比較的低い血漿濃度のレベルによって分離している血漿プロファイルが挙げられ、このようなプロファイルは、一般的に「多モード」として説明することもできる。２つのピークを示すパルス型の血漿プロファイルは、「二峰性」と説明することもでき、３つのピークを示す血漿プロファイルは、「三峰性」と説明することもできる。少なくとも部分的に、剤形に含まれる医薬化合物の薬物動態学、同様に、剤形の個々の部分の放出プロファイルに応じて、多モードの放出プロファイルは、患者に投与する際に連続的な、または、パルス型の血漿プロファイルのいずれかを引き起こす可能性がある。
【０１３２】
一実施態様において、本発明は、パルス型でビタミンＫ２を送達する、マルチ粒子放出制御組成物を提供する。
さらにその他の実施態様において、本発明は、連続的な方式でビタミンＫ２を送達するマルチ粒子の放出制御組成物を提供する。
【０１３３】
さらにその他の実施態様において、本発明は、ビタミンＫ２の第一の部分は、投与した際に即座に放出され、１またはそれより多いビタミンＫ２のそれに続く部分は、最初の時間遅延の後に放出されるマルチ粒子の放出制御組成物を提供する。
【０１３４】
さらにその他の実施態様において、本発明は、本発明のマルチ粒子の放出制御組成物を含む、１日１回または１日２回の投与のための固形の経口の剤形を提供する。
さらにその他の実施態様において、本発明は、粒子が上述したタイプのビタミンＫ２を含むナノ粒子を含む、マルチ粒子の放出制御組成物を提供する。
【０１３５】
さらにその他の実施態様において、本発明は、本発明の組成物の投与を含む、骨粗鬆症の予防および／または治療方法を提供する。
本発明の一形態によれば、活性成分を含む粒子を含む第一の部分、および、少なくとも１種の、それに続く、活性成分を含む粒子を含む部分を有する医薬組成物が提供され、ここで、それに続く部分はそれぞれ、第一の部分とは異なる放出速度および／または持続時間を有し、このような組成物において、前記部分の少なくとも１種は、ビタミンＫ２を含む粒子を含む。ビタミンＫ２を含む粒子は、放出制御膜でコーティングされていてもよい。その代わりに、またはそれに加えて、ビタミンＫ２を含む粒子は、放出制御マトリックス材料を含んでいてもよい。経口送達された後、本組成物は、パルス型でビタミンＫ２を送達する。一実施態様において、第一の部分は、ビタミンＫ２の即時放出を提供し、１またはそれより多いそれに続く部分は、ビタミンＫ２の放出制御を提供する。このような実施態様において、即時放出される部分は、投与から治療上有効な血漿濃度のレベルまでの時間を最小化することによって作用の開始を促進するのに役立ち、１またはそれより多いそれに続く部分は、投与インターバル中ずっと血漿濃度のレベルの変動を最小化し、および／または、治療上有効な血漿濃度を維持するのに役立つ。
【０１３６】
放出制御膜、および／または、放出制御マトリックス材料により、活性成分を含む粒子の第一の群からの活性成分の放出と、それに続く活性成分を含む粒子の群からの活性成分の放出との間にラグタイムが生じる。活性成分を含む粒子の２以上の個体群が放出制御を提供する場合、その放出制御膜および／または放出制御マトリックス材料により、活性成分を含む粒子の異なる群からの活性成分の放出の間にラグタイムが生じる。これらのラグタイムの持続時間は、放出制御膜の組成および／または量を変更すること、および／または、利用されている放出制御マトリックス材料の組成および／または量を変更することによって多様に変化させることができる。従って、ラグタイムの持続時間は、望ましい血漿プロファイルを模擬するように設計することができる。
【０１３７】
放出制御組成物を投与した際に生じた血漿プロファイルは、実質的に、２回またはそれより多いＩＲ剤形の連続投与によって生じた血漿プロファイルに類似しているため、本発明の放出制御組成物は、通常は１日３回投与されるビタミンＫ２を投与する場合に特に有用である。本発明の一実施態様において、本組成物は、ビタミンＫ２を三峰性の方式で送達する。投与した際に、このような組成物は、実質的に、典型的な治療計画に従ってビタミンＫ２の３回のＩＲ用量の連続的な投与により得られた血漿プロファイルを模擬する血漿プロファイルを生じる。
【０１３８】
本発明のその他の形態によれば、本組成物は、２回またはそれより多いＩＲ剤形の連続投与に伴う血漿濃度のレベルの変動を最小化したり、または、そのような変動をなくした血漿プロファイルが生じるように設計することができる。このような実施態様において、本組成物には、投与から治療上有効な血漿濃度のレベルまでの時間を最小化することによって作用の開始を促進する即時放出される部分、および、投与インターバル中ずっと治療上有効な血漿濃度のレベルを維持する少なくとも１種の放出制御される部分が提供されていてもよい。
【０１３９】
本明細書で用いられる用語「粒子」は、物体のサイズ、形状または形態に関わりなく、分離した粒子、ペレット、ビーズまたは顆粒として存在することを特徴とする物体の状態を意味する。本明細書で用いられる用語「マルチ粒子（ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ）」は、それらのサイズ、形状または形態に関わりなく、複数の分離または凝集した粒子、ペレット、ビーズ、顆粒、またはそれらの混合物を意味する。
【０１４０】
本明細書で用いられる用語「放出制御」は、即時ではない放出を意味し、例えば制御放出、徐放性、持続放出および遅延放出が挙げられる。
本明細書で用いられる用語「時間遅延」は、本発明の組成物を含む剤形の投与と、それらの特定の部分からの活性成分の放出との間の期間を意味する。
【０１４１】
本明細書で用いられる用語「ラグタイム」は、組成物の１種の部分からの活性成分の放出と、その他の組成物の部分からの活性成分の放出との間の期間を意味する。
本明細書で用いられる用語「徐々に崩壊する」は、体内の物質の作用によって、磨耗、減少または変質する可能性がある製剤を意味する。
【０１４２】
本明細書で用いられる用語「拡散制御された」は、製剤の自発的な動きの結果として、例えば、比較的高い濃度の領域から、比較的低い濃度のいずれか一つの領域へ分散する可能性がある製剤を意味する。
【０１４３】
本明細書で用いられる用語「浸透圧制御された」は、膜の両側における製剤の濃度を均等にする傾向がある比較的高い濃度の溶液に製剤が移動した結果として、半透膜を介して分散する可能性がある製剤を意味する。
【０１４４】
各部分中の活性成分は、同一でもよいし、または異なっていてもよい。例えば、本組成物は、活性成分としてビタミンＫ２だけを含む部分を含んでいてもよい。あるいは、本組成物は、ビタミンＫ２を含む第一の部分と、それに続く、ビタミンＫ２との同時投与に適したビタミンＫ２以外の活性成分を含む少なくとも１種の部分を含んでいてもよいし、または、ビタミンＫ２以外の活性成分を含む第一の部分と、それに続く、少なくとも１種のビタミンＫ２を含む部分を含んでいてもよい。実際に、２種またはそれより多い活性成分が互いに適合する場合、その活性成分は同じ部分に包含されていてもよい。本組成物のいずれかに部分に存在する活性成分は、それらの生物学的利用率または治療効果を改変するために、本組成物のその他の部分に例えばエンハンサー化合物、または、増感化合物が添加されていてもよい。
【０１４５】
本明細書で用いられる用語「エンハンサー」は、動物（例えばヒト）のＧＩＴを通過する正味の輸送を促進することによって、活性成分の吸収および／または生物学的利用率を強化することができる化合物を意味する。エンハンサーとしては、これらに限定されないが、中鎖脂肪酸；塩、エステル、エーテルおよびそれらの誘導体、例えばグリセリド、および、トリグリセリドなど；非イオン界面活性剤、例えばエチレンオキシドと脂肪酸とを反応させることによって製造することができるもの、脂肪族アルコール、アルキルフェノール、または、ソルビタン、または、グリセロール脂肪酸エスＰ糖タンパク質テル；チトクロームＰ４５０阻害剤、Ｐ糖タンパク質阻害剤など；および、これらの物質の２種またはそれより多い混合物が挙げられる。
【０１４６】
２種以上のビタミンＫ２を含む部分が存在するような実施態様において、各部分に含まれるビタミンＫ２の比率は、望ましい投与計画に応じて、同一でもよいし、または異なっていてもよい。第一の部分、および、それに続く部分に存在するビタミンＫ２は、治療上有効な血漿濃度のレベルを生産するのに十分であればどのような量でもよい。ビタミンＫ２は、場合によって、実質的に光学的に純粋な一方の立体異性体、または、２種またはそれより多い立体異性体の混合物、ラセミ体、またはそれ以外の形態のいずれかの形態として存在する可能性がある。ビタミンＫ２は、好ましくは、本組成物中に、約０．１〜約５００ｍｇの量で、好ましくは約１〜約１００ｍｇの量で存在する。ビタミンＫ２は、好ましくは、第一の部分中に、約０．５〜約６０ｍｇの量で存在し；より好ましくは、ビタミンＫ２は、第一の部分中に、約２．５〜約３０ｍｇの量で存在する。ビタミンＫ２は、それに続く部分中に、第一の部分で説明した量の範囲と類似の範囲の量で存在する。
【０１４７】
各部分からのビタミンＫ２の送達に関する徐放性の特徴は、各部分の組成を改変することによって様々に変更することができる、例えば、賦形剤および／またはコーティングが存在する場合、そのいずれかを改変することによって変更できる。具体的には、ビタミンＫ２の放出は、このようなコーティングが存在する場合、粒子上の放出制御膜の組成および／または量を変化させることによって制御が可能である。放出制御される部分が２種以上存在する場合、これらの部分それぞれの放出制御膜は、同一でもよいし、または異なっていてもよい。同様に、放出制御マトリックス材料の包含によって放出制御が促進される場合、活性成分の放出は、利用されている放出制御マトリックス材料の選択と量によって制御が可能である。放出制御膜は、特定の部分それぞれの望ましい時間遅延を得るのにのに十分なあらゆる量で各部分中に存在させることができる。放出制御膜は、部分間の望ましいラグタイムが得られるのに十分なあらゆる量で各部分中で予め調節することができる。
【０１４８】
また、各部分からのビタミンＫ２の放出に関するラグタイムおよび／または時間遅延も、各部分の組成を改変することによって様々に変更することができ、例えば、存在する可能性があるあらゆる賦形剤およびコーティングを改変することによって変更することができる。例えば、第一の部分が即時放出される部分である場合、ビタミンＫ２は、投与の直後に放出される。あるいは、第一の部分が、例えば時間を遅らせて即時放出される部分である場合、ビタミンＫ２は、実質的に時間遅延の直後にその全体が放出される。第二の部分、および、それに続く部分は、例えば、時間を遅らせて即時放出される部分（説明した通り）であってもよく、あるいは、時間を遅らせて持続放出される部分、または、徐放性の部分であってもよく、このような場合、ビタミンＫ２は、長期間にわたり制御下で放出される。
【０１４９】
当業者であれば当然ながら、血漿濃度曲線の実際のな性質は、説明した通りのこれらの因子のあらゆる組み合わせによって影響を受けると予想される。具体的には、各部分間におけるビタミンＫ２の送達のラグタイムは（従って、作用の開始も）、各部分の組成、および、コーティング（存在する場合）を変更することによって制御が可能である。従って、各部分の組成（例えば、活性成分の量や性質など）を変更し、ラグタイムのバリエーションを変更することによって、多数の放出および血漿プロファイルが得られる可能性がある。各部分からのビタミンＫ２の放出の間のラグタイムの持続時間、および、各部分からのビタミンＫ２の放出の性質（すなわち即時放出型、持続放出など）に応じて、血漿プロファイルは、連続的になることもあるし（すなわち、単一の最大値を有する）、または、パルス型になることもあり、その場合、血漿プロファイルにおけるピークが十分に離れていることもあるし、および、明確に規定された（例えば、ラグタイムが長い場合）、または、ある程度重複していることもある（例えば、ラグタイムが短い場合）。
【０１５０】
本発明の組成物を含む単一の投与単位の投与から生じた血漿プロファイルは、２種またはそれより多い投与単位の投与を必要とすることなく、活性成分の２種またはそれより多いパルスを送達することが望ましい場合に有利である。加えて、痛みおよび／または炎症を治療する場合、このような多モードの血漿プロファイルを有することは特に有用である。例えば、典型的なビタミンＫ２治療計画は、即時放出型の剤形を４時間のインターバルで２回または３回の用量で投与することからなる。このタイプの計画は、治療上有効であることが見出されており、広く用いられている。
【０１５１】
ビタミンＫ２の放出を望ましい方式で改変するあらゆるコーティング材料が使用可能である。具体的には、本発明の実施において使用するのに適したコーティング材料としては、これらに限定されないが、ポリマーコーティング材料、例えば酢酸フタル酸セルロース、酢酸セルローストリマレタート（ｔｒｉｍａｌｅｔａｔｅ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、アンモニオメタクリラートコポリマー、例えばオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（Ｒ）ＲＳおよびＲＬという商標名で販売されているもの、ポリアクリル酸およびポリアクリラートおよびメタクリラートコポリマー、例えばオイドラギット（Ｒ）ＳおよびＬという商標名で販売されているもの、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセタート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート、セラック；ヒドロゲルおよびゲルを形成する材料、例えばカルボキシビニルポリマー、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムカルメロース、カルシウムカルメロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ゼラチン、スターチ、および、セルロースベースの架橋ポリマー（ここで、架橋の程度は、水の吸収とポリマーマトリックスの膨張が容易になる程度に低い）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、架橋されたスターチ、微結晶性セルロース、キチン、アミノアクリル−メタクリラートコポリマー（オイドラギット（Ｒ）ＲＳ−ＰＭ，ローム・アンド・ハース）、プルラン、コラーゲン、カゼイン、寒天、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、（膨潤性親水性ポリマー）ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリラート）（分子量〜５ｋ〜５，０００ｋ）、ポリビニルピロリドン（分子量〜１０ｋ〜３６０ｋ）、アニオン性およびカチオン性ヒドロゲル、残留した酢酸塩が少ないポリビニルアルコール、寒天の膨潤性混合物およびカルボキシメチルセルロース、無水マレイン酸と、スチレン、エチレン、プロピレンまたはイソブチレンとのコポリマー、ペクチン（分子量〜３０ｋ〜３００ｋ）、多糖類、例えば寒天、アラビアゴム、カラヤ、トラガカント、アルギンおよびグアール、ポリアクリルアミド、ポリオックス（Ｐｏｌｙｏｘ）（Ｒ）ポリエチレンオキシド（分子量〜１００ｋ〜５，０００ｋ）、アクアキープ（ＡｑｕａＫｅｅｐ）（Ｒ）アクリラートポリマー、ポリグルカンのジエステル、架橋されたポリビニルアルコール、および、ポリＮ−ビニル−２−ピロリドン、ナトリウムスターチグルコレート（例えば、エキスプロタブ（Ｅｘｐｌｏｔａｂ）（Ｒ）；エドワード・マンデルＣ．社（Ｅｄｗａｒｄ  Ｍａｎｄｅｌｌ  Ｃ．Ｌｔｄ．））；親水性ポリマー、例えば多糖類、メチルセルロース、ナトリウムまたはカルシウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ニトロセルロース、カルボキシメチルセルロース、セルロースエーテル、ポリエチレンオキシド（例えば、ポリオックス（Ｒ），ユニオン・カーバイド）、メチルエチルセルロー��、エチルヒドロキシエチルセルロース、酢酸セルロース、セルロースブチラート、セルロースプロピオナート、ゼラチン、コラーゲン、スターチ、マルトデキストリン、プルラン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、グリセロール脂肪酸エステル、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、メタクリル酸またはメタクリル酸のコポリマー（例えば、オイドラギット（Ｒ），ローム・アンド・ハース）、その他のアクリル系アクリル酸誘導体、ソルビタンエステル、天然ゴム類、レシチン、ペクチン、アルギン酸塩、アルギン酸アンモニウム、ナトリウム、カルシウム、アルギン酸カリウム、プロピレングリコールアルギナート、寒天、および、ゴム類、例えばアラビアゴム、カラヤ、ローカストビーン、トラガカント、カラゲーナン、グアール、キサンタン、スクレログルカン、および、それらの混合物およびブレンドが挙げられる。当業者であれば当然ながら、例えば可塑剤、潤滑剤、溶媒などの賦形剤を、コーティングに添加してもよい。適切な可塑剤としては、例えば、アセチル化モノグリセリド；ブチルフタリルブチルグリコラート；酒石酸ジブチル；フタル酸ジエチル−フタル酸ジメチル；エチルフタリルエチルグリコラート；グリセリン；プロピレングリコール；トリアセチン；クエン酸塩；トリプロピオイン；ジアセチン；フタル酸ジブチル；アセチルモノグリセリド；ポリエチレングリコール；ヒマシ油；クエン酸トリエチル；多価アルコール、グリセロール、酢酸エステル、グリセロールトリアセテート、クエン酸アセチルトリエチル、フタル酸ジベンジル、フタル酸ジヘキシル、フタル酸ブチルオクチル、フタル酸ジイソノニル、フタル酸ブチルオクチル、アゼライン酸ジオクチル、エポキシ化タレート、トリメリット酸トリイソオクチル、フタル酸ジエチルヘキシル、ジ−ｎ−オクチルフタラート、ジ−ｉ−オクチルフタラート、ジ−ｉ−デシルフタラート、ジ−ｎ−ウンデシルフタラート、ジ−ｎ−トリデシルフタラート、トリ−２−エチルヘキシルトリメリテート、ジ−２−エチルヘキシルアジパート、ジ−２−エチルヘキシルセバケート、ジ−２−エチルヘキシルアゼラート、ジブチルセバケートが挙げられる。
【０１５２】
放出制御される部分が放出制御マトリックス材料を含む場合、あらゆる適切な放出制御マトリックス材料、または、適切な放出制御マトリックス材料の組み合わせが使用可能である。このような材料は当業者既知である。本明細書で用いられる用語「放出制御マトリックス材料」としては、親水性ポリマー、疎水性ポリマー、および、それらの混合物が挙げられ、これらは、インビトロまたはインビボでそれらに分散されたビタミンＫ２の放出を改変することができる。本発明の実施に適した放出制御マトリックス材料としては、これらに限定されないが、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシアルキルセルロース、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、および、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレンオキシド、アルキルセルロース、例えばメチルセルロース、および、エチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、酢酸セルロース、セルロースアセテートブチラート、酢酸フタル酸セルロース、セルロースアセテートトリメリテート、ポリビニルアセテートフタラート、ポリアルキルメタクリラート、ポリ酢酸ビニル、および、それらの混合物が挙げられる。
【０１５３】
本発明に係る放出制御組成物は、パルス型での活性成分の放出を容易にするのに適したあらゆる剤形に包含されていてもよい。一実施態様において、このような剤形は、即時放出される部分と放出制御される部分とを構成する活性成分を含む粒子の異なる群のブレンドを含み、このようなブレンドは、適切なカプセル、例えばハードまたはソフトゼラチンカプセルに充填される。あるいは、活性成分を含む粒子のそれぞれ異なる群は、小型の錠剤に圧縮してもよく（任意に、追加の賦形剤を含んでいてもよい）、これをその後、適切な比率でカプセルに充填してもよい。その他の適切な剤形は、多層錠剤の形態である。この例において、放出制御組成物の第一の部分を一つの層に圧縮し、続いて第二の部分を多層錠剤の第二の層として追加してもよい。本発明の組成物を構成するビタミンＫ２を含む粒子の群を、さらに、迅速に溶解する剤形、例えば発泡性の剤形、または、速溶解性の剤形に含めてもよい。
【０１５４】
一実施態様において、本組成物は、少なくとも２つのビタミンＫ２部分、すなわち第一のビタミンＫ２部分、および、１種またはそれより多いそれに続くビタミンＫ２部分を含む。このような実施態様において、本組成物の第一のビタミンＫ２部分は、多種多様な放出プロファイルを示す可能性があり、このようなプロファイルとしては、剤形を投与した際に、第一の部分に含まれる実質的に全てのビタミンＫ２が迅速に放出されるプロファイル、迅速に、ただし時間遅延（遅延放出）後に放出されるプロファイル、または、長期にわたりゆっくり放出されるプロファイルが挙げられる。このような一実施態様において、第一の部分に含まれるビタミンＫ２が、患者に投与した際に迅速に放出される。本明細書で用いられる「迅速に放出される」は、部分の少なくとも約８０％の活性成分が、投与後、約１時間以内に放出される放出プロファイルを含み、用語「遅延放出」は、部分の活性成分が、時間遅延の後に（迅速に、または、ゆっくり）放出される放出プロファイルを含み、用語「制御放出」および「徐放性」は、部分に含まれる少なくとも約８０％の活性成分がゆっくり放出される放出プロファイルを含む。
【０１５５】
また、このような実施態様の第二のビタミンＫ２部分も、即時放出型プロファイル、遅延性の放出プロファイル、または、制御放出型プロファイルなどの多種多様な放出プロファイルを示す可能性がある。このような一実施態様において、第二のビタミンＫ２部分は、部分のビタミンＫ２が時間遅延の後に放出される遅延性の放出プロファイルを示す。
【０１５６】
即時放出型ビタミンＫ２部分、および、少なくとも１種の放出制御型のビタミンＫ２部分を含む本発明の剤形の投与によって生じた血漿プロファイルは、実質的に、２回またはそれより多いＩＲ剤形の連続投与によって生じた血漿プロファイル、または、別個のＩＲおよび放出制御型剤形の投与によって生じた血漿プロファイルに類似している可能性がある。従って、本発明の剤形は、薬物動態学的なパラメーターの維持が望ましいが、困難である場合におけるビタミンＫ２の投与に特に有用である可能性がある。
【０１５７】
一実施態様において、本組成物、および、本組成物を含む固形の経口の剤形は、第一の部分に含まれる実質的に全てのビタミンＫ２が、少なくとも１種の第二の部分からビタミンＫ２が放出される前に放出されるように、ビタミンＫ２を放出する。第一の部分がＩＲ部分を含む場合、例えば、ＩＲ部分中の実質的に全てのビタミンＫ２が放出されるまで、少なくとも１種の第二の部分からのビタミンＫ２の放出が遅延することが好ましい。少なくとも１種の第二の部分からのビタミンＫ２の放出は、上記で詳述したように、放出制御膜、および／または、放出制御マトリックス材料の使用によって遅延させることができる。
【０１５８】
患者の系からのビタミンＫ２の第一の用量のウォッシュアウトを容易にするような用法を提供することによって患者の耐性を最小限にとどめることが望ましい場合、第一の部分に含まれる実質的に全てのビタミンＫ２が放出されるまで、それに続く部分からのビタミンＫ２の放出を遅延してもよいし、さらに、第一の部分から放出されたビタミンＫ２の少なくとも一部が、患者の系から排除されるまでさらに遅延させてもよい。一実施態様において、本組成物のそれに続く部分からのビタミンＫ２の放出は、必ずしも全てそうなるとは言えないが、実質的に本組成物の投与の後少なくとも約２時間遅延する。その他の実施態様において、本組成物のそれに続く部分からのビタミンＫ２の放出は、必ずしも全てそうなるとは言えないが、実質的に、組成物の投与の後少なくとも約４時間遅延する。
【０１５９】
以下で説明されているように、本発明はまた、ビタミンＫ２を、パルス型で、または、連続的のいずれかで送達することが可能な様々なタイプの放出制御系も含む。これらの系としては、これらに限定されないが、以下が挙げられる：ポリマーマトリックスにビタミンＫ２を含むフィルム（一体式の装置）；ポリマーに包含されたビタミンＫ２（貯蔵装置）；貯蔵容器やマトリックス装置の形態の、高分子コロイド粒子またはマイクロカプセル（粒子、マイクロスフェア、または、ナノ粒子）；多孔質装置、または、ビタミンＫ２放出を浸透圧制御することができる装置（貯蔵容器、および、マトリックス装置の両方）を形成することができる親水性および／または浸出性の（ｌｅａｃｈａｂｌｅ）添加剤、例えば、第二のポリマー、界面活性剤または可塑剤などを含むポリマーに包含されたビタミンＫ２；腸溶コーティング（適切なｐＨでイオン化し、溶解可能な）；（共有結合で）結合したペンダント状の薬物分子を含む（可溶性）ポリマー；および、放出速度が動的に制御された装置：例えば浸透圧ポンプ。
【０１６０】
本発明の送達のメカニズムは、ビタミンＫ２の放出速度を制御できる。いくつかのメカニズムは、ビタミンＫ２を一定速度で放出すると予想されるが、その他のメカニズムは、変化する濃度勾配、または、多孔性をもたらす添加剤の浸出などの因子に対する時間の関数として様々であると予想される。
【０１６１】
持続放出コーティングで用いられるポリマーは、生体適合性であることが必要であり、理想的には生分解性である。天然に存在するポリマーの例、例えばアクアコート（Ａｑｕａｃｏａｔ（Ｒ））（ＦＭＣ社（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ），食品医薬品部門，フィラデルフィア，米国）（機械的にサブミクロンサイズに球状化したエチルセルロース、水性ベースの擬ラテックス分散液）、さらに、合成ポリマーの例、例えばオイドラギット（Ｒ）（ローム・ファーマ（Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ），ヴァイターシュタット）、様々なポリ（アクリラート、メタクリラート）コポリマーはいずれも、当業界既知である。
【０１６２】
貯蔵装置
典型的な放出制御へのアプローチとしては、薬物をカプセル封入すること、または、ポリマーフィルム内に薬物全体を包含させること（例えばコアとして）、または、コーティングすること（すなわち、マイクロカプセル、または、スプレー／パンコーティングされたコア）が挙げられる。
【０１６３】
貯蔵装置に、拡散プロセスに影響を与えることができる様々な要因（例えば、添加剤の作用、ポリマーの官能性（従って、染み込んだ溶液のｐＨ）、多孔性、フィルムのキャスティング条件など）を容易に適用することができ、従って、ポリマーの選択は、貯蔵装置の開発において慎重に考察しなければならない。それゆえに、典型的には、薬物輸送が溶液拡散メカニズムによって起こる貯蔵装置（および一体式の装置）の放出特徴のモデリングは、関連する境界条件に関するフィックの第二法則（非定常状態；濃度依存性の流れ）の解を含む。このような装置が溶解した活性物質を含む場合、放出速度は、装置内の物質濃度（活性）（すなわち放出のための駆動力）が減少するに従って時間と共に指数関数的に減少する（すなわち一次放出）。しかしながら、活性物質が飽和懸濁液に含まれる場合、放出のための駆動力は、装置が飽和状態でなくなるまで一定に維持される。あるいは、放出速度の速度論は、脱離制御され、時間の平方根の関数となる可能性もある。
【０１６４】
コーティング錠剤の輸送特性は、錠剤のコア（浸透性）が包囲されている性質のために、遊離のポリマーフィルムと比べて強化されている可能性があり、このように包囲されたコアは、続いて錠剤の外に浸透する力に作用すると予想される浸透圧を内部で発生させることができる。
【０１６５】
ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）を含むシリコーンエラストマー中にコーティングされた塩を含む錠剤に対する、脱イオン水の作用、さらに、遊離のフィルムに対する水の作用も調査した。錠剤からの塩の放出は、コーティングの水和によって形成された、水が充填された孔を通じて起こった拡散と、浸透圧によるポンプ輸送との組み合わせによることが見出された。ちょうど１０％のＰＥＧを含むフィルムを介したＫＣｌ輸送は、類似の遊離のフィルムでは大量の膨潤が観察されたにもかかわらずごくわずかであったが、これは、ＫＣｌの放出には多孔性が必要であり、続いて孔を通じた拡散によって放出が起こることを示す。コーティングされた塩の錠剤は、ディスクのような形状であり、脱イオン水で膨潤すると、内部に静水圧が生じ、その結果として形状を偏球に変化させることが見出され、ここで、形状の変化は、発生した力を測定する手段を提供する。予想される通り、浸透力は、ＰＥＧ含量レベルの増加に伴って減少する。より低いＰＥＧレベルの場合、水和したポリマーを介して水が吸収されるが、より高レベルのＰＥＧ含量（２０〜４０％）の場合、コーティングの溶解によって生じた多孔性によってＫＣｌの流出が起こり圧力が緩和される。
【０１６６】
２種の異なる塩（例えば、ＫＣｌおよびＮａＣｌ）の放出を（独立して）モニターすることによって、浸透圧によるポンプ輸送と孔を通じた拡散の双方が、錠剤からの塩の放出に寄与した相対的な規模を計算することができる方法および方程式が開発されている。低いＰＥＧレベルでは、低い孔の数密度しか生じないために、孔を通じた拡散よりも大きい程度で浸透性の流れが増加するが、充填量が２０％の場合、両方のメカニズムがほぼ等しく放出に寄与した。しかしながら、静水圧の発生により、浸透性の流入、および、浸透圧によるポンプ輸送は減少した。ＰＥＧの充填量がより高い場合は、水和したフィルムはより多孔質になり、塩流出に対する耐性は低くなった。従って、浸透圧によるポンプ輸送は（より低い充填と比較して）増加するが、孔を通じた拡散が、優勢な放出メカニズムであった。また、浸透性の放出メカニズムは、水溶性コアを含むマイクロカプセルに関しても報告されている。
【０１６７】
一体式の装置（マトリックス装置）
一体式の（マトリックス）装置は、薬物の放出を制御するために一般的に使用されている。これは、一体式の装置は、貯蔵装置と比較して比較的加工が簡単であり、さらに、貯蔵装置の膜の破裂が原因で起こる可能性がある偶発的な高い投与量の危険がないことが理由と考えられる。このような装置において、活性物質は、ポリマーマトリックス内の分散体として存在し、典型的には、ポリマー／薬物混合物の圧縮によって、または、溶解もしくは融解によって形成される。一体式の装置の投与量の放出特性は、ポリマーマトリックス中での薬物の溶解性に依存する可能性があり、または、多孔質マトリックスの場合、粒子の孔のネットワーク内に、さらにはネットワークのねじれ内に染み込んだ溶液における溶解性（フィルムの透過性よりもより大きい程度で）は、薬物がポリマーに分散されるかどうか、または、ポリマーに溶解されるかどうかに依存する。薬物の充填量が低い場合（０〜５％Ｗ／Ｖ）、薬物は、溶液−拡散メカニズムによって放出されると予想される（孔の非存在下で）。より高い充填量の場合（５〜１０％Ｗ／Ｖ）、装置の表面の近くに形成された空孔が存在するために薬物が流出し、放出メカニズムが複雑になると予想される：このような空孔は、環境からの流体で充填され、薬物の放出速度を増加させる。
【０１６８】
透過性を強化する手段として、マトリックス装置（および貯蔵装置）に、可塑剤（例えばポリ（エチレングリコール））、界面活性剤、または、アジュバント（すなわち有効性を高める成分）を添加することが一般的である（しかしながら、その一方で、可塑剤は一時的であり、単にフィルム形成の促進にしか作用しない場合があり、従って透過性が減少するが、これは、ポリマー塗料コーティングにおいては一般的に望ましい特性である）。特筆すべきことは、ＰＥＧの浸出が（エチルセルロース）多孔性を増加させることによって、ＰＥＧの充填量の関数としてフィルムの透過性を直線的に増加させるが、このようなフィルムは、それらのバリア特性を維持し、電解質輸送が不可能になる。それらの透過性の強化は、ＰＥＧの浸出によって引き起こされる有効な厚さの減少の結果であると推測されている。これは、ＰＥＧの充填量が５０％Ｗ／Ｗの場合における、時間の関数として単位領域あたりの累積的な浸透による流れと、それに対するフィルム厚さのプロットからも明らかである：プロットは、透過速度とそれに対するフィルム厚さとの直線的な関係を示しており、これは、均一な膜における（フィックの）溶液−拡散型の輸送メカニズムで予想された通りである。グラフの直線的な領域の時間軸への外挿によって、時間軸上に正の切片が得られた：その規模はゼロに向かって減少し、フィルム厚さも減少した。このような変化するラグタイムの原因は、実験の初期段階の間における２種の拡散性の流れ（薬物の流れ、および、ＰＥＧの流れ）の出現、さらに、より一般的なラグタイム（その際にフィルム中の浸透物の濃度が上昇する）にある。カフェインが浸透物として用いられる場合、カフェインは、負のラグタイムを示した。これに関する説明は現在ないが、特筆すべきは、カフェインは、系中で低い分配係数を示したことであり、これはまた、類似した負のタイムラグを示すアニリンのポリエチレンフィルムを介した透過性の特徴でもある。
【０１６９】
（疎水性）マトリックス装置に添加された界面活性剤の作用を調査した。界面活性剤は、以下の３種の可能性のあるメカニズムによって薬物放出速度を高める可能性があると考えられる：（ｉ）可溶化の増加、（ｉｉ）溶解媒体への「湿潤性」の改善、および、（ｉｉｉ）界面活性剤の浸出の結果としての孔形成。研究された系（ソルビトールで可塑化されたオイドラギット（Ｒ）ＲＬ１００およびＲＳ１００、薬物としてフルルビプロフェン、および、各種の界面活性剤）について、錠剤の湿潤の改善は、薬物放出において部分的な改善しか生じないが（これは、放出は、制御された溶解ではなく拡散であることを暗に示す）、オイドラギット（Ｒ）ＲＬの作用よりもオイドラギット（Ｒ）ＲＳの作用のほうが大きく、一方で、放出に対する最大の影響は、より高い可溶性を有する界面活性剤のために、マトリックスに崩壊が起こり、マトリックス内に溶解媒体が到達することによると結論付けられる。これは、ポリマーラテックスは界面活性剤と共に製造することが容易であるために、界面活性剤非含有のものに比べて製薬のコーティングとして適切である可能性があるというラテックスフィルムの研究と、明白な関連性を示す。２種のポリマー間で差が見出され、すなわちオイドラギット（Ｒ）ＲＳのみが、アニオン性／カチオン性界面活性剤と薬物との相互作用を示した。これは、ポリマー上の第四アンモニウムイオンのレベルが異なっていることに起因する。
【０１７０】
また、薬物を含まないポリマーでコーティングされたポリマー／薬物マトリックスからなる複合材料の装置も存在する。このような装置は水性オイドラギット（Ｒ）の格子で構成されており、コアからシェルを介して薬物が拡散することによる連続的な放出を提供することがわかっている。同様に、薬物を含み、胃液で浸食されるシェルでコーティングされたポリマーのコアも生産されている。薬物の放出速度は、比較的直線状であり、シェルの厚さに反比例することが見出されており（律速となるシェルを介した拡散プロセスの関数）、それに対してコア単独からの放出は時間と共に減少することが見出されている。
【０１７１】
マイクロスフェア
中空のマイクロスフェアの製造方法が説明されている。中空のマイクロスフェアは、薬物とポリマーとを含むエタノール／ジクロロメタン溶液を製造することによって形成される。これを水に注いで、コアセルベーションタイプのプロセスによって、分散されたポリマー／薬物／溶媒粒子を含むエマルジョンを形成し、このエマルジョンからエタノールが迅速に放散し、それによりポリマーが液滴の表面に沈殿して、ジクロロメタンに溶解させた薬物を包囲する硬いシェルを有する粒子が得られる。次に、粒子内にジクロロメタンの気相を生成させ、続いてシェルを介して拡散させると、水相の表面に気泡が観察される。次に、中空の球体に、減圧下で水を充填し、この水は乾燥期間によって除去することができる。水中に薬物は見出されなかった。また、高度に多孔質のマトリックスタイプのマイクロスフェアも説明されている。マトリックスタイプのマイクロスフェアは、薬物とポリマーとをエタノールに溶解させることによって製造されている。これを水に添加した際に、エマルジョンの液滴からエタノールが放散し高度に多孔質の粒子が残留した。このようなマイクロスフェアの提唱されている使用は、胃で使用するための浮動性の薬物送達装置としてである。
【０１７２】
ペンダント状の装置
水性乳化重合によって製造されたポリ（アクリラート）エステルラテックス粒子へのエステル結合によって、鎮痛薬や抗うつ薬などの各種の薬物を付着させる手段が開発されている。これらの格子は、イオン交換樹脂を通過することによってポリマー末端基がそれらの強酸の形態に変換されると、エステル結合の加水分解によって薬物の放出を自己触媒することができる。
【０１７３】
薬物はポリマーに付着され、単量体もペンダント状の薬物を付着させて合成される。薬物が、不安定な化学結合で生体適合性ポリマーに結合した剤形が製造されており、例えば、置換された無水物（それ自身、酸塩化物と薬物、すなわち塩化メタクリロイルとメトキシ安息香酸のナトリウム塩とを反応させることによって製造された）から製造されたポリ無水物を用いて、第二のポリマー（オイドラギット（Ｒ）ＲＬ）とマトリックスを形成し、そこから胃液中での加水分解で薬物が放出される。また、製薬用アミンのキャリアーとしての使用に適した高分子のシッフ塩基の使用も説明されている。
【０１７４】
腸溶性フィルム
腸溶コーティングは、ｐＨ感受性ポリマーからなる。典型的には、このようなポリマーはカルボキシル化されており、低いｐＨで極めて少量の水と相互作用するが、高いｐＨでは、このようなポリマーは、イオン化され、ポリマーの膨潤または溶解を引き起こす。それゆえに、コーティングは、胃の酸性環境では無傷のままであり、このような環境から薬物を保護するか、または、薬物から胃を保護するかのいずれかであるが、腸のより高いアルカリ性の環境では溶解するように設計することができる。
【０１７５】
浸透圧制御された装置
浸透圧ポンプは貯蔵装置に類似しているが、周囲の媒体から半透過性の膜を介して水を吸収するように作用する浸透性の物質（例えば、塩の形態の活性物質）を含む。このような装置は、基本的な浸透圧ポンプと呼ばれており、すでに説明されている。装置内で圧力が生じ、その圧力により、溶質の拡散を最小化し、一方で、浸透圧を減少させ、装置の寸法を変化させる作用を有する可能性がある静水圧頭の発生を防ぐように設計されたサイズの開口部を介して、装置から活性物質を流出させる。装置の内部体積は一定のままであり、装置中に過量の固体または飽和溶液が存在するが、放出速度は、一定のままであり、溶媒が取り込んだ体積と等しい体積を運搬する。
【０１７６】
電気刺激による放出装置
例えば外部から電気刺激がかけられ、ｐＨ変化を引き起こすと膨潤する高分子電解質ゲルを用いた一体式の装置が製造されている。適用された電流を変化させることによって放出を調節して、一定またはパルス型の放出プロファイルを形成することができる。
【０１７７】
ヒドロゲル
ヒドロゲルは、薬物のマトリックスで使用することに加えて、多数の生物医学的な適用、例えばソフトコンタクトレンズや、様々な軟質のインプラントなどにおける使用が見出されている。
【０１７８】
放出制御型のビタミンＫ２組成物の使用方法
本発明のその他の形態によれば、痛み、および／または、炎症に罹った患者を治療する方法が提供され、本方法は、治療上有効な量の本発明のビタミンＫ２組成物を、固形の経口の剤形で投与する工程を含む。本発明の方法の利点としては、従来の複数回のＩＲ用法に必要な投与の頻度を減少させつつ、パルス型の血漿プロファイルにより生じる利点を維持すること、または、血漿濃度のレベルの変動をなくすか、または最小化することが挙げられる。このような投与頻度の減少は、患者のコンプライアンスに関して有利であり、さらに、本発明の方法によって可能になった投与頻度の減少は、医療に携わる人が薬物投与に費やす時間を少なくするため医療費の低減に寄与すると予想される。
【０１７９】
以下の実施例において、全てのパーセンテージは、特に他の指定がない限り重量に基づく。実施例にわたり用いられる用語「純水」は、水ろ過系を通過させて精製された水を意味する。当然ながら、これらの実施例は単に説明のためであり、添付の請求項の範囲によって定義される本発明の本質および範囲を制限するものとして解釈されるべきではない。
【０１８０】
実施例１
ビタミンＫ２を含むマルチ粒子の放出制御組成物
本発明に係るビタミンＫ２を含む即時放出される部分と放出制御される部分とを含むマルチ粒子の放出制御組成物を以下のように製造した。
【０１８１】
（ａ）即時放出される部分
ビタミンＫ２の溶液（５０：５０のラセミ混合物）は、表１に記載の配合のいずれかに従って製造される。次に、例えばグラット（Ｇｌａｔｔ）ＧＰＣＧ３（グラット，プロテック社（Ｇｌａｔｔ，Ｐｒｏｔｅｃｈ  Ｌｔｄ．），レスター，イギリス）流動床コーティング装置を用いて、メチルフェニデート溶液を、固体重量の増加が約１６．９％のレベルになるまでノンパレル種上にコーティングし、即時放出される部分のＩＲ粒子を形成した。
【０１８２】
【表５】
2008540550.tif 000007
【０１８３】
（ｂ）放出制御される部分
ビタミンＫ２を含む遅延放出粒子は、表２に詳細に示された通りの放出制御膜溶液を用いて上記の実施例１（ａ）に従って製造された即時放出型粒子をコーティングすることによって製造された。このような即時放出型粒子は、例えば流動床装置を用いて、約３０％重量の増量が達成されるまで、様々なレベルに被覆された。
【０１８４】
【表６】
2008540550.tif 000008
【０１８５】
（ｃ）即時および遅延放出粒子のカプセル化
上記の実施例１（ａ）および（ｂ）に従って製造された即時および遅延放出粒子は、例えばボッシュ（Ｂｏｓｃｈ）ＧＫＦ４０００Ｓカプセル化装置を用いて、総体的な投与量が２０ｍｇの濃度になるようにサイズ２のハードゼラチンカプセル中にカプセル封入された。ビタミンＫ２の総体的な投与量濃度の２０ｍｇは、即時放出される部分から１０ｍｇ、および、放出制御される部分から１０ｍｇで構成された。
【０１８６】
実施例２
ビタミンＫ２を含むマルチ粒子の放出制御組成物
即時放出される部分と、放出制御マトリックス材料を有する放出制御される部分とを含む、本発明に係るマルチ粒子の放出制御型のビタミンＫ２組成物を、表５（ａ）および（ｂ）に示される配合に従って製造した。
【０１８７】
【表７】
2008540550.tif 000009
【０１８８】
【表８】
2008540550.tif 000010
【０１８９】
実施例３
この実施例の目的は、様々な表面安定剤と磨砕時間の組み合わせを用いてナノ粒子状のビタミンＫ２組成物を製造することであった。
【０１９０】
以下の表８で示される濃度で１種またはそれより多い表面安定剤と混合されたビタミンＫ２（メナテトレノン）の水性分散液を、ナノミル０．０１（ＮａｎｏＭｉｌｌ（Ｒ）０．０１）（ナノミル・システムズ（ＮａｎｏＭｉｌｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ），キングオブプロシア，ペンシルベニア州；例えば、米国特許第６，４３１，４７８号を参照）の１０ｍｌのチャンバーで、５００ミクロンのポリミル（ＰｏｌｙＭｉｌｌ（Ｒ））摩擦粉砕用媒体（ダウ・ケミカル（Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）；媒体の充填量は８９％）と共に磨砕した。全ての組成物を、２５００の速度で６０分間磨砕した。
【０１９１】
【表９】
2008540550.tif 000011
【０１９２】
２１ゲージの注射器を用いて磨砕した組成物を回収し、顕微鏡で解析した。顕微鏡解析は、レシア（Ｌｅｃｉａ）ＤＭ５０００Ｂ、および、レシアＣＴＲ５０００光源（ラボラトリー・インスツルメンツ・アンド・サプライズ社（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｉｅｓ  Ｌｔｄ．），アッシュボーンＣｏ．，ミース州，アイルランド）を用いて行った。以下の表９に、各製剤の顕微鏡観察を示す。
【０１９３】
【表１０】
2008540550.tif 000012
【０１９４】
ホリバＬＡ−９１０（Ｈｏｒｉｂａ  ＬＡ−９１０）粒度解析器（パティキュラー・サイエンシズ（Ｐａｒｔｉｃｕｌａｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ），ハットン・ダービシャー，イングランド）を用いて、磨砕されたビタミンＫ２粒子の粒度を、ミリＱ（Ｍｉｌｌｉ  Ｑ）水中で測定した。初期のビタミンＫ２の粒度を測定し、次に、６０秒の超音波破砕後の粒度を再度測定した。以下の表１０に結果を示す。
【０１９５】
【表１１】
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【０１９６】
【表１２】
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【０１９７】
例えば表１０においてサンプル（配合）８で観察された粒度のように、超音波破砕後に粒度が有意に変化することは、ビタミンＫ２の集合体が存在するという指標であるため望ましくない。このような集合体があると、高度に変化する粒度を有する組成物が生じる。このような高度に変化する粒度は、薬物投与間で吸収の変動が生じる可能性があるため、望ましくない。
【０１９８】
上記データによれば、様々な表面安定剤（例えば様々な表面安定剤の組み合わせなど）を利用すると、ナノ粒子状のビタミンＫ２製剤をうまく製造できることが実証される。
当業者には当然と思われるが、本発明の方法および組成物に、本発明の本質または範囲から逸脱することなく様々な改変および変更を施すことができる。従って、本発明の改変および変更が、添付の請求項およびそれらと等価なものの範囲内に当てはまるのであれば、本発明はそれらを包含することとする。
【国際調査報告】
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