(57)【要約】  式（Ｉ）：［式中、Ｒ１は２−インダニルであり、Ｒ２は１−エチルプロピルであり、Ｒ３は１個または複数のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい複素環基であり、Ｒ４はメチルを表し、Ｒ５は水素またはメチルを意味する］で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体、その製法、該化合物を含有する医薬組成物および医療における使用、特にオキシトシンアンタゴニストとしての使用が記載されている。2008503556.tif 000047
2008503556.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008503556.tif 000042
［式中、Ｒ１は２−インダニルであり、Ｒ２は１−エチルプロピルであり、Ｒ３は１個または複数のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい複素環基であり、Ｒ４はメチルを表し、Ｒ５は水素またはメチルを意味する］
で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体より選択される少なくとも１個の化学物質。
【請求項２】
式（Ｉ）：
【化２】
2008503556.tif 000043
［式中、Ｒ１は２−インダニルであり、Ｒ２は１−エチルプロピルであり、Ｒ３は１個または複数のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい複素環基であり、Ｒ４はメチルを表し、Ｒ５は水素またはメチルを意味する］
で示される化合物の塩および溶媒和物より選択される少なくとも１個の化学物質。
【請求項３】
式（ＩＡ）：
【化３】
2008503556.tif 000044
［式中、Ｒ１は２−インダニルであり、Ｒ２は１−エチルプロピルであり、Ｒ３は４−メチル−３−ピリジニルであり、Ｒ４はメチルを表し、Ｒ５は水素またはメチルを意味する］
で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体より選択される少なくとも１個の化学物質。
【請求項４】
Ｒ３がインダゾリル、ピリジニルまたはオキサゾリルであり、そのいずれもが１個または複数のＣ１−６アルキル基により置換されていてもよい、請求項１記載の少なくとも１個の化学物質。
【請求項５】
Ｒ３が１個または複数のＣ１−６アルキル基により置換されていてもよいインダゾリルである、請求項１または請求項４に記載の少なくとも１個の化学物質。
【請求項６】
Ｒ３が１個または複数のＣ１−６アルキル基により置換されていてもよいピリジニルである、請求項１または請求項４に記載の少なくとも１個の化学物質。
【請求項７】
Ｒ３が１個または複数のＣ１−６アルキル基により置換されていてもよいオキサゾリルである、請求項１または請求項４に記載の少なくとも１個の化学物質。
【請求項８】
（２Ｒ）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２,５−ジオキソ−１−ピペラジニル］−Ｎ−メチル−２−（６−メチル−３−ピリジニル）エタンアミド；
（２Ｒ）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２,５−ジオキソ−１−ピペラジニル］−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−（６−メチル−３−ピリジニル）エタンアミド；
（２Ｒ）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２,５−ジオキソ−１−ピペラジニル］−２−（２,６−ジメチル−３−ピリジニル）−Ｎ−メチルエタンアミド；
（２Ｒ）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２,５−ジオキソ−１−ピペラジニル］−２−（２,６−ジメチル−３−ピリジニル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルエタンアミド；
（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−［（１Ｒ）−１−（２,６−ジメチル−３−ピリジニル）−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−６−（１−エチルプロピル）−２,５−ピペラジンジオン；
（２Ｒ）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２,５−ジオキソ−１−ピペラジニル］−Ｎ−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アセトアミド；
（２Ｒ）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２,５−ジオキソ−１−ピペラジニル］−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）エタンアミド；
（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−［（１Ｒ）−１−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−２,５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−［（１Ｒ）−１−（２−メチル−１,３−オキサゾール−４−イル）−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−２,５−ピペラジンジオン；
およびその医薬上許容される誘導体より選択される請求項１および請求項３ないし７のいずれか一項に記載の少なくとも１個の化学物質。
【請求項９】
（２Ｒ）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２,５−ジオキソ−１−ピペラジニル］−Ｎ−メチル−２−（６−メチル−３−ピリジニル）エタンアミド；
（２Ｒ）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２,５−ジオキソ−１−ピペラジニル］−２−（２,６−ジメチル−３−ピリジニル）−Ｎ−メチルエタンアミド；
（２Ｒ）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２,５−ジオキソ−１−ピペラジニル］−Ｎ−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アセトアミド；
（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−［（１Ｒ）−１−（２−メチル−１,３−オキサゾール−４−イル）−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−２,５−ピペラジンジオン；
およびその医薬上許容される誘導体より選択される請求項１および請求項３ないし７のいずれか一項に記載の少なくとも１個の化学物質。
【請求項１０】
（２Ｒ）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２,５−ジオキソ−１−ピペラジニル］−Ｎ−メチル−２−（６−メチル−３−ピリジニル）エタンアミド；
（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−［（１Ｒ）−１−（２−メチル−１,３−オキサゾール−４−イル）−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−２,５−ピペラジンジオン；
およびその医薬上許容される誘導体より選択される請求項１および請求項３ないし７のいずれか一項に記載の少なくとも１個の化学物質。
【請求項１１】
（２Ｒ）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２,５−ジオキソ−１−ピペラジニル］−Ｎ−メチル−２−（６−メチル−３−ピリジニル）エタンアミド；
およびその医薬上許容される誘導体より選択される請求項１および請求項３ないし７のいずれか一項に記載の少なくとも１個の化学物質。
【請求項１２】
（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−［（１Ｒ）−１−（２−メチル−１,３−オキサゾール−４−イル）−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−２,５−ピペラジンジオン；
およびその医薬上許容される誘導体より選択される請求項１および請求項３ないし７のいずれか一項に記載の少なくとも１個の化学物質。
【請求項１３】
請求項１または請求項３ないし１２のいずれか一項に記載の少なくとも１個の化学物質と共に１個または複数の医薬上許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１４】
療法にて用いるための請求項１または請求項３ないし１２のいずれか一項に記載の少なくとも１個の化学物質。
【請求項１５】
オキシトシンのオキシトシン受容体に対する効果に拮抗作用を及ぼすための医薬の製造における請求項１または請求項３ないし１２のいずれか一項に記載の少なくとも１個の化学物質の使用。
【請求項１６】
早期陣痛、月経困難症、子宮内膜症および良性前立腺過形成より選択される１種または複数の疾患または症状を治療するための医薬の製造における請求項１および請求項３ないし１２のいずれか一項に記載の少なくとも１個の化学物質の使用。
【請求項１７】
オキシトシンの作用を媒介する疾患または症状を治療あるいは予防する方法であって、それを必要とする哺乳動物に有効量の請求項１および請求項３ないし１２のいずれか一項に記載の少なくとも１個の化学物質を投与することを含む、方法。
【請求項１８】
疾患または症状が早期陣痛、月経困難症、子宮内膜症または良性前立腺過形成より選択される、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
請求項１または請求項３に記載の式（Ｉ）または式（ＩＡ）の化合物の調製方法であって、
（ａ）式（ＩＩ）：
【化４】
2008503556.tif 000045
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１または請求項３の記載と同意義であり、Ｒ３のキラリティーはＲまたはＳあるいはその混合のいずれかである］
で示される化合物またはその活性化誘導体を、アミン：ＨＮＲ４Ｒ５（Ｒ４およびＲ５は請求項１または請求項３の記載と同意義である）と、カルボン酸またはその活性化誘導体とアミンとからアミドを調製するための標準的な条件下で反応させるか、または
（ｂ）式（ＩＩＩ）：
【化５】
2008503556.tif 000046
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１または請求項３の記載と同意義であり、Ｒ６は２−ヒドロキシフェニルを意味する］
で示される化合物を、１,１'−カルボニルジイミダゾールまたは１,１'−チオカルボニルジイミダゾールと、適当な溶媒中で反応させ、その後、こうして形成された生成物をアミン：ＨＮＲ４Ｒ５（Ｒ４およびＲ５は請求項１または請求項３の記載と同意義である）と反応させることを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オキシトシン受容体にて強力かつ選択的なアンタゴニスト作用を有する新規なジケトピペラジン誘導体に、その製法に、該化合物を含有する医薬組成物に、およびその医学における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
オキシトシンホルモンは子宮の強力な収縮剤であり、陣痛の誘発または増幅に使用される。また、子宮オキシトシン受容体の密度は妊娠の間に１００倍より大きく有意に増加し、陣痛（早期および満期）にてピークに達する。
早産／早期陣痛（２４週と３７週の間）は約６０％の乳児の死亡／死亡率を生じさせる。かくしてオキシトシンの子宮作用を阻害する化合物、例えばオキシトシンアンタゴニストは、早期陣痛の防止または制御に有用であるはずである。
【０００３】
国際特許出願ＷＯ９９／４７５４９は、フルクトース１,６−ビスホスフェート（ＦＢＰａｓｅ）の阻害剤としての３−ベンジル−２,５−ジケトピペラジン誘導体を含むジケトピペラジン誘導体を記載する。
【０００４】
国際特許出願ＷＯ０３／０５３４４３は、オキシトシン受容体にて選択的なアンタゴニストとして特に有用なレベルの活性を示す一連のジケトピペラジン誘導体を記載する。そこに記載の一連の好ましい化合物は、式（Ａ）：
【化１】
2008503556.tif 000003
で示される。
かかる化合物は、とりわけ、Ｒ１が２−インダニルであり、Ｒ２がＣ３−４アルキルであり、Ｒ３が環中の炭素原子を介して分子の残基に結合した５−または６−員のヘテロアリール基であり、Ｒ４がＮＲ５Ｒ６基（Ｒ５およびＲ６は、各々、アルキル、例えばメチルであるか、またはＲ５およびＲ６はその結合する窒素原子と一緒になって３−ないし７−員の飽和複素環式環を形成し、その複素環は酸素より選択される付加的なヘテロ原子を含有してもよい）を表すところの、化合物を包含する。
【０００５】
国際特許出願ＷＯ２００５／０００８４０は、式（Ｂ）：
【化２】
2008503556.tif 000004
［式中、Ｒ１は２−インダニルであり、Ｒ２は１−メチルプロピルであり、Ｒ３は２−メチル−１,３−オキサゾール−４−イルであり、Ｒ４およびＲ５はその結合する窒素原子と一緒になってモルホリノを表す］
で示されるジケトピペラジン誘導体を記載する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
この度、本発明者らは、特に有利な薬物動態プロファイルを示す、一群の新規な選択的オキシトシン受容体アンタゴニストを見出した。
本発明は、かくして、式（Ｉ）：
【化３】
2008503556.tif 000005
［式中、Ｒ１は２−インダニルであり、Ｒ２は１−エチルプロピルであり、Ｒ３は１個または複数のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい複素環基であり、Ｒ４はメチルを表し、Ｒ５は水素またはメチルを意味する］
で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体より選択される少なくとも１個の化学物質を提供する。
【０００７】
本発明はまた、式（ＩＡ）：
【化４】
2008503556.tif 000006
［式中、Ｒ１は２−インダニルであり、Ｒ２は１−エチルプロピルであり、Ｒ３は６−メチル−３−ピリジニルであり、Ｒ４はメチルを表し、Ｒ５は水素またはメチルを意味する］
で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体より選択される少なくとも１個の化学物質を提供する。
【０００８】
式（Ｉ）の化合物および式（ＩＡ）の化合物は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３基を有する不斉炭素原子が、すなわち、これらの位置での空間的配置が常に（Ｒ）であるように示される、絶対立体化学を有することが分かるであろう。それでも、かかる化合物は実質的にはＲ１、Ｒ２およびＲ３の各々で（Ｓ）−エピマーを含まないが、各エピマーは少量にて存在しうること、例えば、１％以下の（Ｓ）−エピマーが存在してもよいことも認識すべきである。
【０００９】
本発明の一の実施形態において、Ｒ３はインダゾリル、ピリジニルまたはオキサゾリルであり、そのいずれもが１個または複数のＣ１−６アルキル基により所望により置換されていてもよい。もう一つ別の実施形態において、Ｒ３は１個または複数のＣ１−６アルキル基により所望により置換されていてもよいインダゾリルである。さらにもう一つ別の実施形態において、Ｒ３は１個または複数のＣ１−６アルキル基により所望により置換されていてもよいピリジニルである。さらにもう一つ別の実施形態において、Ｒ３は６−メチル−３−ピリジニルである。さらなる実施形態において、Ｒ３は２,６−ジメチル−３−ピリジニルである。さらなる実施形態において、Ｒ３は１個または複数のＣ１−６アルキル基により所望により置換されていてもよいオキサゾリルである。もう一つ別の実施形態において、Ｒ３は２−メチル−４−オキサゾリルである。
【００１０】
本発明の一の実施形態はその調製が実施例１ないし９にて具体的に記載されている化合物である。本発明のもう一つ別の実施形態はその調製が実施例１、３、６および９にて具体的に記載されている化合物である。本発明のもう一つ別の実施形態はその調製が実施例１にて具体的に記載されている化合物である。本発明のさらにもう一つ別の実施形態はその調製が実施例９にて具体的に記載されている化合物である。
【００１１】
一の態様において、本発明にて有用な化学物質は：
（２Ｒ）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２,５−ジオキソ−１−ピペラジニル］−Ｎ−メチル−２−（６−メチル−３−ピリジニル）エタンアミド；
（２Ｒ）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２,５−ジオキソ−１−ピペラジニル］−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−（６−メチル−３−ピリジニル）エタンアミド；
（２Ｒ）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２,５−ジオキソ−１−ピペラジニル］−２−（２,６−ジメチル−３−ピリジニル）−Ｎ−メチルエタンアミド；
（２Ｒ）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２,５−ジオキソ−１−ピペラジニル］−２−（２,６−ジメチル−３−ピリジニル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルエタンアミド；
（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−［（１Ｒ）−１−（２,６−ジメチル−３−ピリジニル）−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−６−（１−エチルプロピル）−２,５−ピペラジンジオン；
（２Ｒ）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２,５−ジオキソ−１−ピペラジニル］−Ｎ−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アセトアミド；
（２Ｒ）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２,５−ジオキソ−１−ピペラジニル］−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）エタンアミド；
（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−［（１Ｒ）−１−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−２,５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−［（１Ｒ）−１−（２−メチル−１,３−オキサゾール−４−イル）−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−２,５−ピペラジンジオン；
およびその医薬上許容される誘導体から選択される少なくとも１個の化学物質である。
【００１２】
本明細書にて用いる場合、「医薬上許容される」なる語は、医薬用途に適する化合物を意味する。医薬用途に適する本発明の化合物の塩および溶媒和物は、そのカウンターイオンまたは結合溶媒が医薬上許容されるものである。しかし、医薬上許容されないカウンターイオンまたは結合溶媒を有する塩および溶媒和物も、例えば、本発明の他の化合物ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物の調製における中間体として用いるため、本発明の範囲内にある。
【００１３】
本明細書にて用いる場合、「医薬上許容される誘導体」なる語は、被験者に投与されると、本発明の化合物あるいはその活性代謝物または残基の提供能を（直接的または間接的に）有する、本発明の化合物の医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ、例えばエステルのいずれをも意味する。かかる誘導体は、当業者であれば過度の実験を行うことなく理解しうる。とは言っても、Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5 th Edition, Vol 1： Principles and Practiceの教示に言及するものであり、かかる誘導体に対する教示を出典を明示することでその内容を本明細書の一部とする。一の態様において、医薬上許容される誘導体は、塩、溶媒和物、エステル、カルバメートおよびホスフェートエステルである。もう一つ別の態様において、医薬上許容される誘導体は塩、溶媒和物およびエステルである。一の態様において、医薬上許容される誘導体は生理学的に許容される塩である。さらなる態様において、医薬上許容される誘導体は溶媒和物およびエステルである。もう一つ別の態様において、医薬上許容される誘導体は溶媒和物である。
【００１４】
本発明の化合物の適当な生理学的に許容される塩として、生理学的に許容される無機酸または有機酸とで形成される酸付加塩が挙げられる。かかる酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、硫酸、スルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、コハク酸、フマル酸およびマレイン酸が挙げられる。
本発明はまた、式（Ｉ）または式（ＩＡ）の化合物の溶媒和物、例えば、水和物、または、限定されるものではないが、アルコール、例えばエタノール、イソプロパノール、アセトン、エーテル、エステル、例えば酢酸エチルを含む、医薬上許容される溶媒との溶媒和物に関する。
【００１５】
本明細書にて用いる場合、「複素環基」なる語は、酸素、硫黄または窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５−または６−員の単環式または縮合二環式複素環基を意味する。かかる５−員の複素環基の例として、限定されるものではないが、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルが挙げられる。かかる６−員の複素環基の例として、限定されるものではないが、ピリジニル、ピリミジニルおよびトリアジニルが挙げられる。縮合二環式複素環基はまた、都合よくは、６,５−または６,６−縮合環系であり、その複素環は部分飽和していてもよく、あるいはその縮合するベンゼン環と一緒になってヘテロアリール基を形成してもよい。縮合６,６−複素環基の例として、限定されるものではないが、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１,２,３−ベンゾトリアジニルまたは１,２,４−ベンゾトリアジニルが挙げられる。縮合６,５−複素環基の例として、限定されるものではないが、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾ−オキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ−オキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリルまたはベンゾトリアゾリルが挙げられる。
【００１６】
本発明の化合物はまた、他の治療薬と組み合わせて用いてもよい。かくして、本発明は、さらなる態様において、本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体をさらなる治療薬と一緒に含む組み合わせを提供する。
【００１７】
本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体を、同じ病態に対して活性である第二治療薬と組み合わせて用いる場合、各化合物の用量は、その化合物を単独で用いる用量とは異なるかもしれない。当業者であれば、適量を容易に認識するであろう。治療に用いるのに必要な本発明の化合物の量は、治療される状態の性質、患者の年齢および状態で変化するであろうし、最終的には顧問医または獣医の判断であろう。本発明の化合物は子宮収縮阻害薬または予防薬と組み合わせて用いてもよい。これらは、限定されるものではないが、テルブタリンまたはリトドリンなどのベータ−アゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬、例えばニフェデピン、非ステロイド系抗炎症薬、例えばインドメタシン、マグネシウムの塩、例えば硫酸マグネシウム、他のオキシトシンアンタゴニスト、例えばアトシバン、およびプロゲステロンアゴニストおよび処方を包含する。加えて、本発明の化合物はベータメタゾンおよびデキサメタゾンを含む出生前ステロイド、妊婦用ビタミン、特に葉酸補充剤、抗生物質、限定されるものではないが、アンピシリン、アモキシリン／クラブラン酸塩、メトロニダゾール、クリンダマイシンおよび不安解消薬と組み合わせて用いられてもよい。
【００１８】
上記の組み合わせは医薬処方の形態における使用のために供されるのが都合よく、上記した組み合わせと医薬上許容される担体または賦形剤とを含む医薬処方は本発明のさらなる態様を形成する。かかる組み合わせの個々の成分は、都合のよい経路により、連続的に、あるいは同時に、別々のまたは組み合わせた医薬処方のいずれで投与されてもよい。
連続的に投与する場合、本発明の化合物または第二治療薬のいずれが最初であってもよい。同時に投与する場合、その組み合わせは同じまたは異なる医薬組成物のいずれで投与されてもよい。
【００１９】
同じ処方中に組み合わせる場合、２種の化合物は安定しており、相互におよび処方の他の成分と混和性でなければならない。別々に処方される場合、それらは都合よくは当該分野にてかかる化合物に対して公知の方法にて、いずれか都合のよい処方にて提供されてもよい。
【００２０】
式（Ｉ）および式（ＩＡ）の化合物はラットおよびヒトの子宮上のオキシトシン受容体に対して強いアフィニティを有しており、このことは一般的手段を用いて測定され得る。例えば、ラットの子宮上のオキシトシン受容体に対するアフィニティは、Pettiboneら、Drug Development Research 30. 129-142（1993）の操作により測定され得る。本発明の化合物はまた、ＣＨＯ細胞のヒト組換えオキシトシン受容体で高いアフィニティを示し、このことは、都合よくは、Wyattら、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters、2001（11）1301-1305頁に記載の操作を用いて測定され得る。
【００２１】
本発明の化合物は、良好な水溶性に加えて、オキシトシン受容体との良好な効能を含め、有利な薬物動態プロファイルを示す。
本発明の化合物は、したがって、オキシトシンの作用を介して媒介される疾患および／または症状の治療または予防にて有用である。かかる疾患および／または症状の例として、早期陣痛、月経困難症、子宮内膜症および良性前立腺過形成が挙げられる。
【００２２】
該化合物はまた、選択しうる帝王切開または患者を三次医療センターに移す前に、性的機能不全（男性および女性）、特に早漏、肥満、食事障害、鬱血性心不全、動脈性高血圧、肝硬変、腎臓性高血圧または高眼圧症、強迫障害および神経精神障害の治療の前に、陣痛を遅らせるのに有用でもある。本発明の化合物はまた、動物、例えば家畜の出産率を改良するのにも有用である。
したがって、本発明は、治療にて用いるための、特にヒトまたは家畜の治療にて用いるための、とりわけオキシトシンのオキシトシン受容体に対する作用を拮抗するための医薬として用いるための、式（Ｉ）または式（ＩＡ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体より選択される少なくとも１種の化学物質を提供する。
【００２３】
本発明はまた、オキシトシンのオキシトシン受容体に対する作用を拮抗するための医薬の製造における、式（Ｉ）または式（ＩＡ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体より選択される少なくとも１種の化学物質の使用を提供する。
【００２４】
さらなる態様によれば、本発明はまた、オキシトシンのオキシトシン受容体に対する作用を拮抗する方法であって、その必要とする患者に、拮抗量の少なくとも一つの式（Ｉ）および式（ＩＡ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体より選択される化学物質を投与することを含む、方法を提供する。
本明細書の治療に対する言及は予防ならびに確立された疾患または徴候の治療にまで及ぶことは当業者に明らかであろう。
【００２５】
さらには、治療にて用いるのに必要とされる本発明の化合物の量は、治療される症状の特性、投与形路および患者の年齢および状態で変化し、最終的には顧問医の判断であろう。一般に、成人の治療に利用される用量は、典型的には、投与形路に応じて、２ないし１０００ｍｇ／日の範囲にあるであろう。
かくして、非経口投与の場合、一日の用量は、典型的には、２ないし５０ｍｇ、好ましくは５ないし２５ｍｇ／日の範囲にあるであろう。経口投与の場合、一日の用量は、典型的には、１０ないし１０００ｍｇ、例えば５０ないし５００ｍｇ／日の範囲内にあるであろう。
【００２６】
望ましい用量は、単回用量にて、あるいは適当な間隔で投与される分割された用量として、例えば一日に付き２回、３回、４回またはそれ以上の細分用量として提供されるのが都合がよい。
治療にて用いる場合、本発明の化合物は原料として投与されることも可能であるが、医薬処方の活性成分として投与されることが好ましい。
【００２７】
かくして、本発明は、さらには、式（Ｉ）および（ＩＡ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体より選択される少なくとも１個の化学物質と、１個または複数の医薬上許容される担体と、所望により他の治療および／または予防成分とを一緒に含む医薬処方を提供する。担体は、処方の他の成分と適合しうるという意味で「許容される」ものでなければならず、その受容者に有害であってはならない。
本発明の組成物は、経口、バッカル、非経口、吸入または注入、インプラント、膣または直腸投与用に特に処方された形態のものを包含する。
【００２８】
経口投与用の錠剤およびカプセルは、結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、澱粉粘液またはポリビニルピロリドン；充填剤、例えばラクトース、ショ糖、微結晶セルロース、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウムまたはソルビトール；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えばイモ澱粉または澱粉グリコール酸ナトリウム、またはラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤等の慣用的な賦形剤を含有してもよい。錠剤は当該分野にて周知の方法によりコーティングされていてもよい。経口用液体製剤は、例えば水性または油性の懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、あるいは使用前に水または他の適当なビヒクルで復元される乾燥生成物として与えられてもよい。かかる液体製剤は、懸濁化剤、例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／ショ糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用脂；乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含んでいてよい）、例えばアーモンド油、分別ココヤシ油、油性エステル、プロピレングリコールまたはエチルアルコール；界面活性剤、例えばポリソルベートまたはシクロデキストリンなどの可溶化剤；および保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルあるいはアスコルビン酸などの慣用的な添加剤を含有してもよい。該組成物はまた、例えばカカオ脂または他のグリセリドなどの慣用的な坐剤用基剤を含有する坐剤として処方されてもよい。
【００２９】
バッカル投与の場合、該組成物は慣用的操作にて処方された錠剤またはロゼンジの形態を取ることができる。
本発明の組成物は注射または点滴による非経口投与用に処方されてもよい。注射用の処方は、単回投与のアンプルの形態にて、あるいは保存剤を加えた複数回投与用の容器にて与えられてもよい。該組成物は、かかる形態を油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンとして取ってもよく、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤などの処方剤を含有してもよい。また、活性成分は、使用前に適当なビヒクル、例えば滅菌した発熱物質不含水で復元する粉末形態であってもよい。
【００３０】
本発明の組成物は、０．１−９９％の活性成分、都合よくは錠剤およびカプセルの場合に１−５０％の活性成分、液体製剤の場合に３−５０％の活性成分を含有してもよい。
本発明の化合物の有利な薬物動態プロファイルは、生物学的に活性な化合物の薬物動態特性を測定する通常の操作を用いて容易に測定される。
本発明の化合物およびその医薬上許容される誘導体は、本発明のさらなる態様を構成する、以下に記載の操作により調製される。以下の記載において、基は、特記しない限り、本発明の化合物について上記したとおりである。
【００３１】
式（Ｉ）および式（ＩＡ）の化合物は、カルボン酸（ＩＩ）：
【化５】
2008503556.tif 000007
（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）および式（ＩＡ）の記載と同意義であり、Ｒ３のキラリティは（Ｒ）または（Ｓ）あるいはその混合物である）またはその活性化誘導体を、アミン  ＨＮＲ４Ｒ５（ここで、Ｒ４およびＲ５は式（Ｉ）および式（ＩＡ）の記載と同意義である）と、カルボン酸またはその無水混合物とアミン  ＨＮＲ４Ｒ５とからアミドを調製する標準条件下で、反応させて調製することができる。
【００３２】
上記の反応より得られる式（Ｉ）および式（ＩＡ）の化合物のジアステレオマーの混合物は、当該分野にて周知の標準的分割技法、例えばカラムクロマトグラフィーを用いて分離することができる。
かくして、式（Ｉ）または式（ＩＡ）のアミドは、式（ＩＩ）のカルボン酸を、ＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘテロフルオロリン酸塩）、ＴＢＴＵ（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩）、ＢＯＰ−Ｃｌ（ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド）、塩化オキサリルまたは１，１’−カルボニルジイミダゾールなどの活性化剤と、トリエチルアミンなどの非プロトン性溶媒中、所望によりトリエチルアミンなどの第三アミンの存在下で処理し、その後、こうして形成された生成物、すなわち式（ＩＩ）の化合物の活性化誘導体を、アミン  ＨＮＲ４Ｒ５と反応させることで調製され得る。
【００３３】
別法として、式（Ｉ）または式（ＩＡ）のアミドは、カルボン酸（ＩＩ）から誘導される混合無水物をアミン  ＨＮＲ４Ｒ５とテトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中で反応させることで調製することができる。都合よくは、該反応は低温、例えば２５℃ないし−９０℃、より都合よくは約−７８℃で実施される。
混合無水物は、都合よくは、カルボン酸（ＩＩ）を、適当な酸塩化物、例えば塩化ピバロリルと、トリアルキルアミン、例えばトリエチルアミンなどの第三有機塩基の存在下、低温、例えば２５℃ないし−９０℃、より都合よくは約−７８℃で、酢酸エチルなどの非プロトン性溶媒中で反応させることで調製される。
【００３４】
式（Ｉ）または式（ＩＡ）の化合物はまた、式（ＩＩＩ）：
【化６】
2008503556.tif 000008
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）または式（ＩＡ）の記載と同意義であり、Ｒ６は２−ヒドロキシフェニルを意味する］
で示される化合物を、１,１'−カルボニルジイミダゾールまたは１,１'−チオカルボニルジイミダゾールと、ジクロロメタンなどの適当な溶媒中で反応させ、その後、この形成された生成物をアミン  ＨＮＲ４Ｒ５と反応させることで調製され得る。
【００３５】
式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ６は２−ヒドロキシフェニルである）を、１,１'−カルボニルジイミダゾールまたは１,１−チオカルボニルジイミダゾールと、ジクロロメタンなどの適当な溶媒中で反応させ、その後、こうして形成された生成物を水性アセトンと反応させることで調製され得る。
式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ６は２−ヒドロキシフェニルである）は、対応する式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ６は２−ベンジルオキシフェニル基である）を水素およびパラジウム触媒を用いて水素添加分解することで調製され得る。
【００３６】
別法として、式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ６は２−ヒドロキシフェニルである）は、式（ＩＶ）：
【化７】
2008503556.tif 000009
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）および式（ＩＡ）の記載と同意義であり、Ｒ６は２−ベンジルオキシフェニルであり、Ｒ７はベンジルオキシカルボニルであり、Ｒ８はＣ１−６アルキルを意味する］
で示される化合物を、パラジウム／チャコール触媒および酢酸の存在下、水素と反応させることで調製され得る。この反応は、都合よくは、エタノールまたはトリフルオロエタノールあるいはその混合物などの溶媒中で実施される。
【００３７】
式（ＩＶ）の化合物は、アミノエステル塩酸塩（Ｖ）：
【化８】
2008503556.tif 000010
［ここで、Ｒ２は式（Ｉ）および式（ＩＡ）の記載と同意義であり、Ｒ８はＣ１−６アルキルである］
を、アルデヒド：Ｒ３ＣＨＯ（ＶＩ）［ここで、Ｒ３は式（Ｉ）および式（ＩＡ）の記載と同意義である］と、トリエチルアミンの存在下、トリフルオロエタノールなどの溶媒中で反応させ、ついで得られた生成物を、化合物（ＶＩＩ）：
【化９】
2008503556.tif 000011
［ここで、Ｒ１は式（Ｉ）および式（ＩＡ）の記載と同意義であり、Ｒ７はｔ−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニル基である］
およびイソシアニド：ＣＮＲ６（ＶＩＩＩ）［ここで、Ｒ６は２−ベンジルオキシフェニル基である］と、トリフルオロエタノールなどの溶媒中で反応させることにより調製され得る。
【００３８】
式（ＩＩＩ）の化合物［式中、Ｒ６は２−ベンジルオキシフェニル基である］は、式（ＩＶ）の化合物［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｒ６は２−ベンジルオキシフェニルであり、Ｒ７はｔ−ブチルオキシカルボニルであり、Ｒ８はＣ１−６アルキルである］を、塩化水素と、ジオキサン中で反応させ、つづいてトリエチルアミンとジクロロメタンなどの溶媒中で反応させることにより調製され得る。
式（ＩＶ）の化合物［式中、Ｒ７はｔ−ブチルオキシカルボニルである］は、式（ＶＩＩ）の化合物［式中、Ｒ７はｔ−ブチルオキシカルボニルである］を用い、式（ＩＶ）の化合物［式中、Ｒ７はベンジルオキシカルボニルである］の調製について上記した反応経路により調製され得る。
【００３９】
別法として、式（Ｖ’）の化合物を、上記と同じ反応条件下で、式（Ｖ）の化合物の代わりに用いてもよい。ここで、式（Ｖ’）の化合物は（Ｖ）について上記したのと同じ構造を有するが、単一のエナンチオマー化合物（Ｖ）ではなく、エナンチオマーのラセミ混合物である。
【化１０】
2008503556.tif 000012
【００４０】
式（Ｖ’）の化合物を用いると、式（ＩＶ’）の化合物が得られ、それはＲ２位のエピマーの混合物が得られることを除き、上記した式（ＩＶ）の化合物と同じ構造を有する。
【化１１】
2008503556.tif 000013
【００４１】
式（ＩＶ’）の化合物を式（ＩＶ）の化合物について上記したのと同じ反応条件に付し、式（ＩＩＩ’）の化合物を得、それはＲ２位のエピマーの混合物、すなわち、Ｒ１およびＲ２位でシスおよびトランス環異性体の混合物が得られることを除き、上記した式（ＩＩＩ）の化合物と同じ構造を有する。
【化１２】
2008503556.tif 000014
【００４２】
式（ＩＩＩ）の化合物は、当該分野にて周知の標準的分割技法、例えばカラムクロマトグラフィーを用いる分離により、式（ＩＩＩ’）の化合物より得ることができる。
【００４３】
アミノエステル塩酸塩（Ｖ）［ここで、Ｒ１は式（Ｉ）および式（ＩＡ）の記載と同意義であり、Ｒ８はＣ１−６アルキルである］はその対応するＮ−ホルミル３−エチルノルバリナートエステル：Ｒ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｒ８（Ｘ）より調製され、それはラセミ体（ＮＨ２）ＣＯ２Ｒ８（ＸＩ）をキラルクロマトグラフィーによりそのエナンチオマーに分離することにより調製することができる。（ＸＩ）は、順次、その対応する３−エチル−（２−ホルミルアミノ）−２−ペンテノエートエステル（ＸＩＩ）より、水素およびＰｄ／Ｃ触媒を用いて酢酸などの溶媒中で還元することで調製され得る。別法として、（ＸＩＩ）をキラル還元に付し、キラル的に純粋な（Ｘ）を直接的に得ることができる（ＪACS、1995、117、9375-9376）。３−エチル−（２−ホルミルアミノ）−２−ペンテノエートエステル（ＸＩＩ）は市販の出発物質より文献記載の方法により調製することができる（Chem Ber、1975、108、3079）。ラセミアミノエステル（Ｖ’）は従来のキラル分割を行うことなくＮ−ホルミル誘導体（ＸＩ）より直接的に調製することができる。
【化１３】
2008503556.tif 000015
【００４４】
アルデヒド：Ｒ３ＣＨＯ（ＶＩ）［ここで、Ｒ３は式（Ｉ）または式（ＩＡ）の記載と同意義である］は市販されているか、あるいはＲ３ＣＨＯ（ＶＩ）は標準的な文献記載の方法、例えば、シアノ化合物：Ｒ３ＣＮまたはエステル：Ｒ３ＣＯ２ＭｅまたはＲ３ＣＯ２Ｅｔ［ここで、Ｒ３は式（Ｉ）または式（ＩＡ）の記載と同意義である］をJ. Org. Chem.、1992、57（8）2235-2244およびJ. Org. Chem. 53、1988、3513に見ることのできる標準的方法に従って還元することで調製することができる。
【００４５】
アミノ酸誘導体（ＶＩＩ）［ここで、Ｒ１は式（Ｉ）および式（ＩＡ）の記載と同意義であり、Ｒ７はｔ−ブチルオキシカルボニルである］は商業的に入手可能であり；アミノ酸誘導体（ＶＩＩ）［ここで、Ｒ１は式（Ｉ）および式（ＩＡ）の記載と同意義であり、Ｒ７はベンジルオキシカルボニルである］は、対応する市販のアミノ酸：（Ｒ）−Ｒ１ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ（ＩＸ）［ここで、Ｒ１は式（Ｉ）および式（ＩＡ）の記載と同意義である］をＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミドおよびトリエチルアミンと水中ジオキサンなどの溶媒中で処理することで調製することができる。
【００４６】
イソシアニドＣＮＲ６（ＶＩＩＩ）は文献記載の方法に従って調製することができる（Obrecht, Roland；Herrmann, Rudolf；Ugi, Ivar、Synthesis、1985、4、400-402）。
式（Ｉ）および式（ＩＡ）の化合物の酸付加塩は、慣用的手段、例えば、該化合物のジクロロメタンまたはアセトンなどの適当な溶媒中溶液を、適当な無機または有機酸の適当な溶液で処理することにより調製することができる。
以下の実施例は例示であり、本発明の実施形態を限定するものではない。
【００４７】
実験
略語
ＴＢＴＵ：２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩
ＣＤＩ：１,１'−カルボニルジイミダゾール
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー−マススペクトロメーター
命名法
中間体および実施例のすべては、イジスドロー（ISISDraw）のＡＣＤ  Ｎａｍｅ  Ｐｒｏ６．０２を用いて命名した。
【００４８】
一般的精製および分析方法
分析用ＨＰＬＣは、Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＬＣＡＢＺ＋ＰＬＵＳカラム（３.３ｃｍｘ４.６ｍｍＩＤ）上で、水中０.１％ＨＣＯ２Ｈおよび０.０１Ｍ酢酸アンモニウム（溶媒Ａ）、およびアセトニトリル中０.０５％ＨＣＯ２Ｈおよび５％水（溶媒Ｂ）で、溶出勾配１：０−０.７分の０％Ｂ、０.７−４.２分の０％−１００％Ｂ、４.２−５.３分の１００％Ｂ、５.３−５.５分の０％Ｂあるいは溶出勾配２：０−０.７分の０％Ｂ、０.７−４.２分の０％−１００％Ｂ、４.２−４.６分の１００％Ｂ、４.６−４.８分の０％Ｂを３ｍｌ／分の流速を用いて溶出して行われた。保持時間（Ｒｔ）は分で示される。マススペクトル（ＭＳ）は、エレクトロスプレーポジティブ［ＭＨ＋およびＭ（ＮＨ４）＋分子イオンを得るのにＥＳ＋ｖｅ］モードまたはエレクトロスプレーネガティブ［（Ｍ−Ｈ）−分子イオンを得るのにＥＳ−ｖｅ］モードを用いてＷａｔｅｒｓ  ＺＱ  ２０００マススペクトロメーターに記録された。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、外部標体としてテトラメチルシランを用い、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ  ４００ＭＨｚを利用して記録された。
【００４９】
シリカカートリッジを用いる精製は、Ｐｒｅｓｅａｒｃｈより供給されるＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）カートリッジでのＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）ＣｏｍｐａｎｉｏｎＴＭを用いて行われるクロマトグラフィーをいう。ＳＰＥ（固相抽出法）はＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｏｒｂｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｌｔｄより販売されているカートリッジの使用をいう。分取用ＨＰＬＣ（ＭＤＡＰ）は、適当な勾配溶出を用いて、水中０．１％ＨＣＯ２Ｈおよび９５％ＭｅＣＮ、５％水（０．５％ＨＣＯ２Ｈ）で溶出する、ＨＰＬＣＡＢＺ＋５μｍカラムを利用するマス−ダイレクトオート−プレパラティブＨＰＬＣをいう。Ｇｉｌｓｏｎ２０２−フラクションコレクターを、目的とする質量を検出するＶＧ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒにより作動させた。
【００５０】
中間体１
３−エチル−２−（ホルミルアミノ）−２−ペンテン酸メチル
【化１４】
2008503556.tif 000016
【００５１】
カリウムtert−ブトキシド（６２ｇ、５５０ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（５００ｍｌ）中溶液を−７８℃に冷却した。イソシアノ酢酸メチル（５０ｍｌ、５５０ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（１６５ｍｌ）中溶液を温度を−６５℃より下に維持しながら添加した。ついで、３−ペンタノン（５８ｍｌ、５５０ミリモル）をテトラヒドロフラン中溶液（１６５ｍｌ）として添加した。反応物を室温にまで加温させ、１.５時間攪拌した。ついで、反応物を濃縮し、残渣をジエチルエーテル（１.２５Ｌ）に溶かし、氷水（５００ｇ）を加え、該混合物を１時間攪拌した。有機物を集め、水相をさらにジエチルエーテル（２ｘ５００ｍｌ）で洗浄した。合した有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ３）させ、濃縮して３−エチル−２−（ホルミルアミノ）−２−ペンテン酸メチルを黄色油として得た（７７.８ｇ、７４.８％）。
【００５２】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝２.２分（勾配１）；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８６
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１.０４−１.１５（６Ｈ，ｍ）、δ２.２１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ）、δ２.３１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ）、δ２.５１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ）、δ２.６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ）、δ３.７５＆δ３.７７（３Ｈ，２ｘｓ，、ロトマー）、δ６.６８＆δ６.７８（１Ｈ，ブロード）、δ７.９６（０.４Ｈ，ｍ）、δ８.２１（０.６Ｈ，ｓ）。
【００５３】
中間体２
３−エチル−Ｎ−ホルミルノルバリン酸メチル
【化１５】
2008503556.tif 000017
【００５４】
３−エチル−２−（ホルミルアミノ）−２−ペンテン酸メチル（中間体１）（４７.１２ｇ、２５４ミリモル）の酢酸（２５０ｍｌ）中溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（５．１ｇ）上室温および加圧下で１８時間水素添加した。該反応物をセライト（登録商標）を介して濾過し、エタノールで洗浄し、濃縮して３−エチル−Ｎ−ホルミルノルバリン酸メチルを黄色油として得た（４８.３ｇ、１０２％）。
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝２.３２分（勾配１）；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８８／１８９
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０.９４（６Ｈ，ｍ）、δ１.３（４Ｈ，ｍ）、δ１.７３（１Ｈ，ｍ）、δ３.７６（３Ｈ，ｍ）、δ４.７４（０.１３Ｈ，ｍ）、δ４.８７（０.８７Ｈ，ｍ）、δ６.２５（０.８７Ｈ，ブロード）、δ６.９５（０.１３Ｈ，ブロード）、δ７.９７（０.１３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、δ８.２５（０.８７Ｈ，ｓ）
【００５５】
中間体３
３−エチルノルバリン酸メチル塩酸塩
【化１６】
2008503556.tif 000018
【００５６】
３−エチル−Ｎ−ホルミルノルバリン酸（中間体２）（３１.１ｇ、１６６ミリモル）のメタノール（４９０ｍｌ）中溶液を０℃に冷却した。塩化アセチル（４４ｍｌ）を攪拌しながらゆっくりと添加した。ついで、反応物を５０℃で３時間加熱した。ついで、反応物を濃縮し、３−エチルノルバリン酸メチル塩酸塩を白色固体として得た（３０.７８ｇ、９５％）。
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１.４６分（勾配１）；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６０／１６１
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０.９９（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝４Ｈｚ）、δ１.４６（２Ｈ，ｍ）、δ１.７５（１Ｈ，ｍ）、δ１.６９（１Ｈ，ｍ）、δ１.９５（１Ｈ，ｍ）、δ３.８１（３Ｈ，ｓ）、δ４.１１（１Ｈ，ｍ）、δ８.８６（３Ｈ，ブロード）
【００５７】
中間体４
（２Ｒ）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エタン酸
【化１７】
2008503556.tif 000019
【００５８】
（２Ｒ）−アミノ−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）エタン酸（１.９１ｇ、１０ミリモル）をジオキサン（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）中に懸濁させた。これに、トリエチルアミン（１.７ｍｌ）およびＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）−スクシンイミド（２.５４ｇ）を加え、該反応混合物を室温にて２日間迅速に攪拌した。該反応混合物を水（５０ｍｌ）中に注ぎ、クロロホルム（１００ｍｌ）で抽出した。有機相を１Ｎ塩酸（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）で洗浄した。これを硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去して標記化合物（３.０６ｇ、９４％）を得た。
ＨＰＬＣ  Ｒｔ３.３５分（勾配２）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［ＭＨ＋］=３２６
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７.４０−７.２９（ｍ，５Ｈ）、７.２１−７.１１（ｍ，４Ｈ）、５.２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ=８.６Ｈｚ）、５.１１（ｓ，２Ｈ）、４.５７（ｍ，１Ｈ）、３.１４−２.７９（ｍ，５Ｈ）
【００５９】
中間体５
２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２,５−ジオキソ−１−ピペラジニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−２−（６−メチル−３−ピリジニル）アセトアミド
【化１８】
2008503556.tif 000020
【００６０】
３−エチルノルバリン酸メチル塩酸塩（中間体３）（３０ｇ）をトリフルオロエタノール（４００ｍｌ）およびメタノール（２００ｍｌ）の混合液に溶かした。トリエチルアミン（２３.５ｍｌ）および（２Ｒ）−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）エタン酸（４９.９ｇ）を添加し、該混合物をその成分が完全に溶解するまで攪拌した。２−ベンジルオキシフェニルイソシアニド（３２.１ｇ）および６−メチル−３−ピリジンカルボアルデヒド（J Org Chem，53、15、1988、3513）（１８.６ｇ）を添加し、該反応物を室温で１８時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をエタノール（２００ｍｌ）に溶かし、溶媒を二度目の蒸発に付した。得られた残渣をエタノール（８００ｍｌ）および酢酸（２００ｍｌ）に溶かし、炭素上パラジウム（１６.３ｇ、５０％の水を含有する１０重量％）の存在の下、水素雰囲気下で１８時間攪拌した。該混合物をセライト（登録商標）を介して濾過し、蒸発させ、残渣を酢酸エチル（１Ｌ）に溶かし、水（２ｘ４００ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（１ｘ４００ｍｌ）で洗浄して硫酸ナトリウム上で乾燥させた。該粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ）に付して精製した：７５：２５の酢酸エチル：シクロヘキサンを用いてトランス異性体をプレ溶出に付し、つづいて１００：０ないし８０：２０の酢酸エチル：エタノールでの溶出に付し、標記化合物を褐色固体として得た（１９.０２ｇ、２２.８％）。
ＨＰＬＣ（２異性体）：Ｒｔ＝３.０１および３.０５分（勾配２）；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４１
【００６１】
中間体６
２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２,５−ジオキソ−１−ピペラジニル］−２−（２,６−ジメチル−３−ピリジニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）アセトアミド
【化１９】
2008503556.tif 000021
中間体１４を用い、同様にして２,６−ジメチル−３−ピリジンカルボアルデヒド（Aurora Feinchemie GmbH）から調製した。
ＨＰＬＣ（２異性体）：Ｒｔ＝２.９５分、３.０１分（勾配２）；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５５
【００６２】
中間体７
２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２,５−ジオキソ−１−ピペラジニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アセトアミド
【化２０】
2008503556.tif 000022
中間体１４を用い、同様にして、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボアルデヒド（中間体１５）から調製した。
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝３.３５分（勾配２）；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８０
【００６３】
中間体８
２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２,５−ジオキソ−１−ピペラジニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−２−（２−メチル−１,３−オキサゾール−４−イル）アセトアミド
【化２１】
2008503556.tif 000023
中間体３を用い、同様にして、２−メチル−１,３−オキサゾール−４−カルボアルデヒド（DL Boger、TT Curran、J. Org. Chem.、1992、57（8）2235-2244）から調製した。
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝３.３２、３.３７分（勾配１）；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３１
【００６４】
中間体９
［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２,５−ジオキソ−１−ピペラジニル］−（６−メチル−３−ピリジニル）酢酸
【化２２】
2008503556.tif 000024
【００６５】
１,１'−カルボニルジイミダゾール（５９０ｍｇ、１.６当量）を、２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２,５−ジオキソ−１−ピペラジニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−フェニル）−２−（６−メチル−３−ピリジニル）アセトアミド（１.３ｇ）のジクロロメタン（６０ｍｌ）中溶液に添加し、該溶液を室温で１６時間攪拌した。該混合物を蒸発させ、残渣をアセトン（３０ｍｌ）に溶かし、水（１５ｍｌ）を添加して該混合物を室温で７時間攪拌した。該溶液を真空下で蒸発させ、メタノール（１０ｍｌ）に溶かし、４つの等量のこの溶液のアリコートをアミノプロピルＳＰＥカートリッジ（４ｘ１０ｇ）に充填した。各カートリッジをメタノール（６０ｍｌ）で洗浄し、生成物をメタノール中１０％酢酸で溶出した。適当なフラクションを組み合わせ、真空下で蒸発させ、過剰な酢酸をジオキサン（２ｘ１０ｍｌ）およびジクロロメタン（２ｘ１０ｍｌ）と一緒に共沸させて除去し、［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２,５−ジオキソ−１−ピペラジニル］（６−メチル−３−ピリジニル）酢酸を得た；１.１８ｇ（９５％）。
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝２.６分（勾配１）；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５０
【００６６】
中間体１０
［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２,５−ジオキソ−１−ピペラジニル］−（２,６−ジメチル−３−ピリジニル）酢酸
【化２３】
2008503556.tif 000025
同様にして、中間体６から調製した。
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝２.５０分（勾配２）；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６４
【００６７】
中間体１１
［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２,５−ジオキソ−１−ピペラジニル］−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）酢酸
【化２４】
2008503556.tif 000026
同様にして、中間体７より調製した。
ＨＰＬＣ（２異性体）：Ｒｔ＝３.１３および３.１７分（勾配２）；ＨＰＬＣ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８９
【００６８】
中間体１２
［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２,５−ジオキソ−１−ピペラジニル］−（２−メチル−１,３−オキサゾール−４−イル）酢酸
【化２５】
2008503556.tif 000027
同様にして、中間体８より調製した。
ＨＰＬＣ（２異性体）：Ｒｔ＝３.０１および３.１７分（勾配１）；ＨＰＬＣ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４０
【００６９】
中間体１３
３−エチル−Ｎ−ホルミル−Ｄ−ノルバリン酸メチル
【化２６】
2008503556.tif 000028
【００７０】
中間体２（ラセミ混合物）（２５ｇ）を、溶出液としてヘプタン：ＥｔＯＨ（９５：５）を用いて、キラルパックＡＤカラム（２インチｘ２０ｃｍ、セルフパック、流速＝７５ｍｌ／分）で精製した。濃縮に付し：異性体１：淡黄色固体、８.６７ｇ、キラルＨＰＬＣ  Ｒｔ＝６.２８分および異性体２：黄色固体、７.８２ｇ、キラルＨＰＬＣ  Ｒｔ＝８.７分を得た。
該異性体の正確な立体化学を、参考文献  Collect. Czech. Chem. Commun、31、1966、4563-4580に従って、脱保護したアミノエステルの塩酸塩（中間体１４を参照のこと）に関する旋光性を得ることにより決定した。これにより標記化合物は異性体１であると決定された（ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝２.３７分（勾配２）；ＨＰＬＣ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８８）。
【００７１】
中間体１４
３−エチル−Ｄ−ノルバリン酸メチル塩酸塩
【化２７】
2008503556.tif 000029
【００７２】
３−エチル−Ｎ−ホルミルノルバリン酸メチル（８.６７ｇ）異性体１（中間体１３）の脱保護を中間体３について記載の操作に従って行い、そのアミノエステルの対応する塩酸塩（３−エチルノルバリン酸メチル塩酸塩、異性体１ａ）を得た。異性体１ａを白色固体として得（８.４２ｇ）、Czech. Chem. Commun、31、1966、4563-4580に詳述されている操作に従ってＲ（Ｄ）異性体（標記化合物）であると確認した（ｃ＝０.３６ｇ／１００ｍｌ、ラムダ＝５８９ｎｍ、溶媒＝メタノール）。該標記化合物はアルファＤ＝−３８°を示した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ８.５０（ｓ，３Ｈ）、３.９７（ｄ，１Ｈ）、３.７５（ｓ，３Ｈ）、１.７１（ｍ，１Ｈ）、１.４５（ｍ，１Ｈ）、１.３３（ｍ，１Ｈ）、１.１８（ｍ，１Ｈ）、０.８９（ｍ，６Ｈ）
【００７３】
中間体１５（方法Ａ）
１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボアルデヒド
塩化ｎ−ブチルマグネシウムのテトラヒドロフラン（３.０５ｍｌ）中２.０Ｍ溶液を窒素下でトルエン（２０ｍｌ）に添加し、−１０℃に冷却した。これにｎ−ブチルリチウムのヘキサン（７.６３ｍｌ）中１.６Ｍ溶液を加え、１時間後、該反応混合物を−３０℃に冷却した。これに５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール１（２.３５ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中溶液を添加し、その反応混合物を−１０℃に加温した。１時間後、ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）を添加し、該反応混合物を−１０℃で１時間攪拌した。該反応物を２Ｎ塩酸（２０ｍｌ）を用いてクエンチし、その反応物を室温にまで加温させた。３０分後、該反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で塩基性にし、ついで酢酸エチル（２ｘ８０ｍｌ）を用いて抽出した。有機相を炭酸水素ナトリウム溶液（２ｘ１００ｍｌ）で、ついで水中１０％塩化リチウム（２ｘ１００ｍｌ）で、さらにブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をシリカＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）カートリッジに充填し（１２０ｇ）、シクロヘキサン中１０−３０％酢酸エチルで溶出した。必要とされるフラクションを合し、真空下で蒸発させて１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボアルデヒド（１.４３ｇ、８０％）を白色固体として得た。
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝２.２分（勾配１）；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６１（勾配１）
【００７４】
中間体１５（方法Ｂ）
１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボアルデヒド
【化２８】
2008503556.tif 000030
【００７５】
１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル２（７ｇ）の無水トルエン（３００ｍｌ）中溶液に、窒素下、−７０℃にて、ＤＩＢＡＬのトルエン（５９.４ｍｌ）中１.５Ｍ溶液を約２０分にわたって滴下した。該反応混合物を−６０℃にまで加温し、その温度で４時間攪拌し、冷却浴を取り外し、ついで酢酸（３０ｍｌ）を滴下してクエンチさせた（気体発生に注意のこと）。水（２４０ｍｌ）を添加し、該混合物を激しく３０分間攪拌し、ついで酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。有機相を水（１００ｍｌ）で、ついでブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、あらゆる点で上記にて得られた５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾールから由来の特性と一致する、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボアルデヒド（６.８ｇ、９５％）を淡黄色固体として得た。
【００７６】
実施例１
（２Ｒ）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２,５−ジオキソ−１−ピペラジニル］−Ｎ−メチル−２−（６−メチル−３−ピリジニル）エタンアミド
【化２９】
2008503556.tif 000031
【００７７】
［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２,５−ジオキソ−１−ピペラジニル］（６−メチル−３−ピリジニル）酢酸（中間体９）（８００ｍｇ）のジクロロメタン（９ｍｌ）中溶液に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.３４ｍｌ）およびＴＢＴＵ（６３０ｇ）を添加した。該混合物を室温で３０分間攪拌し、その後でメチルアミン（２.７ｍｌ、テトラヒドロフラン中２Ｍ）を添加し、該混合物を１８時間攪拌させた。溶媒を真空下で除去し、混合物を酢酸エチル中１−１０％エタノールで溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ）および分取性ＨＰＬＣに付して精製し、（２Ｒ）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２,５−ジオキソ−１−ピペラジニル］−Ｎ−メチル−２−（６−メチル−３−ピリジニル）エタンアミド（１５０ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝２.６分（勾配２）；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６３
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８.５０（ｄ，１Ｈ）、７.７５（ｄｄ，１Ｈ）、７.３２（ｄ，１Ｈ）、７.１５−７.３（ｍ，５Ｈ）、６.３２（ｂｒｑ，１Ｈ）、４.８７（ｓ，１Ｈ）、４.１４（ｄ，１Ｈ）、４.０６（ｄｄ，１Ｈ）、３.０５−３.２０（ｍ，３Ｈ）、２.９５（５重項（pentet）、１Ｈ）、２.８７（ｄ，３Ｈ）、２.８１（ｄｄ，１Ｈ）、２.６１（ｓ，３Ｈ）、１.８３（ｍ，１Ｈ）、１.７２（ｍ，３Ｈ）、１.２７（ｍ，１Ｈ）、１.０１（ｍ，６Ｈ）。
【００７８】
実施例２
（２Ｒ）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２,５−ジオキソ−１−ピペラジニル］−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−（６−メチル−３−ピリジニル）エタンアミド
【化３０】
2008503556.tif 000032
【００７９】
２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２,５−ジオキソ−１−ピペラジニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−２−（６−メチル−３−ピリジニル）アセトアミド（２２０ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液に、１,１'−カルボニルジイミダゾール（１１０ｍｇ）および約４個の３Åの活性化されたモレキュラーシーブのペレットを添加した。該混合物を１８時間攪拌し、０℃に冷却し、ジメチルアミン（１.２ｍｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を添加した。室温にてさらに４時間攪拌した後、該混合物を真空下で蒸発させ、酢酸エチル中１−１０％エタノールで溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ）および分取性ＨＰＬＣ（ＭＤＡＰ）に付して精製し、（２Ｒ）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２,５−ジオキソ−１−ピペラジニル］−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−（６−メチル−３−ピリジニル）エタンアミド；４９ｍｇ（２６％）を得た。
【００８０】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝２.９分（勾配１）；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８.５７（ｄ，１Ｈ）、７.７９（ｄｄ，１Ｈ）、７.４３（ｄ，１Ｈ）、７.１−７.３（ｍ，６Ｈ）、６.２１（ｓ，１Ｈ）、４.１８（ｄ，１Ｈ）、４.１１（ｄｄ，１Ｈ）、３.１０−３.２０（ｍ，３Ｈ）、２.９５（ｄ，３Ｈ）、２.７５−２.９５（ｍ，２Ｈ）、２.６２（ｓ，３Ｈ）、１.４２（ｍ，１Ｈ）、１.２３（６重項、１Ｈ）、１.１０（ｍ，２Ｈ）、０.９２（ｍ，１Ｈ）、０.７３（ｔ，３Ｈ）、０.４４（ｔ，３Ｈ）。
【００８１】
実施例３
（２Ｒ）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２,５−ジオキソ−１−ピペラジニル］−２−（２,６−ジメチル−３−ピリジニル）−Ｎ−メチルエタンアミド
【化３１】
2008503556.tif 000033
【００８２】
同様に、実施例４に記載の方法に従って、中間体１０およびカップリング剤としてＣＤＩを用いて調製した。
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝２.５９分（勾配２）；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７；
１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール  ｄ−４）δ７.６５（ｄ，１Ｈ）、７.２３（ｄ，１Ｈ）、７.２１−７.０９（ｍ，４Ｈ）、６.１０（ｓ，１Ｈ）、４.１７（ｄ，１Ｈ）、４.０５（ｄ，１Ｈ）、３.１２−２.７７（ｍ，５Ｈ）、２.７２（ｓ，３Ｈ）、２.５８（ｓ，３Ｈ）、２.５２（ｓ，３Ｈ）、１.６０−１.４９および１.２３−０.９２（３ｍ，４Ｈ）、０.８８−０.８０（ｍ，１Ｈ）、０.７５（ｔ，３Ｈ）、０.５３（ｔ，３Ｈ）。
【００８３】
実施例４
（２Ｒ）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２,５−ジオキソ−１−ピペラジニル］−２−（２,６−ジメチル−３−ピリジニル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルエタンアミド
【化３２】
2008503556.tif 000034
【００８４】
中間体１０（７００ｍｇ、１.５１０ミリモル）および１,１'−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（４００ｍｇ、過剰量）を室温で乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に４８時間攪拌し、ついでジメチルアミンのテトラヒドロフラン中溶液（２.０Ｍ、１５ｍＬ、３０ミリモル）を添加した。さらに２時間後、ＬＣＭＳは出発物質の酸の存在を示さなかった。溶媒と過剰量のジメチルアミンを減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かし、該溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し（疎水性フリット）、減圧下で蒸発させ、残渣を２０ｇのシリカＳＰＥカートリッジ上イソプロパノールのジクロロメタン中２％、３％および５％溶液で溶出して精製し、標記化合物を淡黄色固体として得た：
【００８５】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝２.８５分（勾配２）； ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１；
１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール  ｄ−４）δ７.５４（ｄ，１Ｈ）、７.２６（ｄ，１Ｈ）、７.２１−７.０９（ｍ，４Ｈ）、６.６３（ｓ，１Ｈ）、６.４８（ｓ，１Ｈ）、４.２１（ｄ，１Ｈ）、４.０２（ｄ，１Ｈ）、３.１４−２.７４（ｍ，１１Ｈ）、２.６０および２.５４（２ｓ，６Ｈ）、１.６０−１.４９および１.２３−０.９２（３ｍ，４Ｈ）、０.７１（ｔ，３Ｈ）、０.６０−０.５０（ｍ，１Ｈ）、０.４５（ｔ，３Ｈ）
【００８６】
実施例５
（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−［（１Ｒ）−１−（２,６−ジメチル−３−ピリジニル）−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−６−（１−エチルプロピル）−２,５−ピペラジンジオン
【化３３】
2008503556.tif 000035
【００８７】
同様にして、カップリング剤としてＣＤＩを用い、中間体１０およびモルホリンより調製した。
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝２.８５分（勾配２）；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３３；
１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール  ｄ−４）δ７.５９（ｄ，１Ｈ）、７.２３（ｄ，１Ｈ）、７.２１−７.０９（ｍ，４Ｈ）、６.６４（ｓ，１Ｈ）、４.１８（ｄ，１Ｈ）、４.０３（ｄ，１Ｈ）、３.６８−３.５１、３.３４−３.２０、３.１４−２.７８（３ｍ，１３Ｈ）、２.６０（ｓ，３Ｈ）、２.５５（ｓ，３Ｈ）、１.６０−１.４９および１.２３−０.９１（３ｍ，４Ｈ）、０.７１（ｔ，３Ｈ）、０.６０−０.５０（ｍ，１Ｈ）、０.４６（ｔ，３Ｈ）
【００８８】
実施例６
（２Ｒ）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２,５−ジオキソ−１−ピペラジニル］−Ｎ−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アセトアミド
【化３４】
2008503556.tif 000036
【００８９】
同様にして、カップリング剤としてＣＤＩを用い、中間体１１およびメチルアミンより調製した。
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝２.９６分（勾配２）；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０２
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８.００（ｄ，１Ｈ）、７.８０（ｓ，１Ｈ）、７.４９（ｄｄ，１Ｈ）、７.４２（ｄ，１Ｈ）、７.２６−７.１４（ｍ，４Ｈ）、６.８３（ｂｒｄ，１Ｈ）、６.０９（ｑ，１Ｈ）、４.９１（ｓ，１Ｈ）、 ４.１５（ｄ，１Ｈ）、４.１２−４.０６（ｍ，４Ｈ）、３.２５−２.９２（ｍ，５Ｈ）、２.８５（ｄ，３Ｈ）、２.８１−２.７３（ｄｄ，１Ｈ）、１.８５−１.６９（ｍ，２Ｈ）、１.６４（ｍ，１Ｈ）、１.３１−１.１９（ｍ，１Ｈ）、０.９６（ｔ，３Ｈ）、０.９１（ｔ，３Ｈ）
【００９０】
実施例７
（２Ｒ）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２,５−ジオキソ−１−ピペラジニル］−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）エタンアミド
【化３５】
2008503556.tif 000037
【００９１】
同様にして、カップリング剤としてＣＤＩを用い、中間体１１およびジメチルアミンより調製した。
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝３.０８分（勾配２）；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１６
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８.０２（ｓ，１Ｈ）、７.８２（ｓ，１Ｈ）、７.５０（ｄｄ，１Ｈ）、７.４６（ｄ，１Ｈ）、７.２７−７.１３（ｍ，４Ｈ）、６.４３（ｍ，２Ｈ）、４.４０（ｄ，１Ｈ）、４.１６（ｄｄ，１Ｈ）、４.１２（ｓ，３Ｈ）、３.２４−３.１０（ｍ，３Ｈ）、２.９７（ｓ，３Ｈ）、２.９７−２.８９（ｍ，１Ｈ）、２.８９（ｓ，３Ｈ）、２.７５（ｄｄ，１Ｈ）、１.４３（ｍ，１Ｈ）、１.１９−０.８７（ｍ，３Ｈ）、０.７５（ｍ，１Ｈ）、０.６２（ｔ，３Ｈ）、０.２１（ｔ，３Ｈ）
【００９２】
実施例８
（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−［（１Ｒ）−１−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−２,５−ピペラジンジオン
【化３６】
2008503556.tif 000038
【００９３】
同様にして、カップリング剤としてＣＤＩを用い、中間体１１およびモルホリンより調製した。
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝３.０４分（勾配２）；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５８
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８.０３（ｓ，１Ｈ）、７.８０（ｓ，１Ｈ）、７.４８（ｄ，１Ｈ）、７.４４（ｄｄ，１Ｈ）、７.２７−７.１２（ｍ，４Ｈ）、６.４９（ｓ，１Ｈ）、６.３７（ｄ，１Ｈ）、４.３７（ｄ，１Ｈ）、４.１５（ｄｄ，１Ｈ）、４.１３（ｓ，３Ｈ）、３.７４−３.４０（ｍ，６Ｈ）、３.２２−３.１０（ｍ，４Ｈ）、３.０６（ｍ，１Ｈ）、２.９４（ｍ，１Ｈ）、２.７６（ｄｄ，１Ｈ）、１.４３（ｍ，１Ｈ）、１.１８−１.００（ｍ，２Ｈ）、０.８９（ｍ，１Ｈ）、０.７３（ｍ，１Ｈ）、０.６１（ｔ，３Ｈ）、０.２５（ｔ，３Ｈ）
【００９４】
実施例９
（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−［（１Ｒ）−１−（２−メチル−１,３−オキサゾール−４−イル）−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−２,５−ピペラジンジオン
【化３７】
2008503556.tif 000039
【００９５】
中間体１２およびモルホリンより調製した：
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝２.９１分（勾配１）；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋=５０９
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７.７１（ｓ，１Ｈ）、７.１６−７.２６（ｍ，４Ｈ）、６.５４（ブロードなｄ，１Ｈ）、６.２６（ｓ,１Ｈ）、４.３８（ｄ，１Ｈ）、４.０９（ｄｄ，１Ｈ）、３.７０−３.６４（ｍ，５Ｈ）、３.４９（ｍ，１Ｈ）、３.４６（ｍ，１Ｈ）、３.４５（ｍ，１Ｈ）、３.１７−３.１２（ｍ，３Ｈ）、２.９５（ｍ，１Ｈ）、２.７５（ｍ，１Ｈ）、２.４９（ｓ，３Ｈ）、１.５７−１.５（Ｈ２０のため一部不明瞭、ｍ，１Ｈ）、１.４２−１.３８（ｍ，１Ｈ）、１.３３−１.２３（ｍ，１Ｈ）、１.１３（ｍ，１Ｈ）、０.９５（ｍ，１Ｈ）、０.７７（ｔ，３Ｈ）、０.７１（ｔ，３Ｈ）
【００９６】
生物学的活性
本発明の実施例１ないし９を以下に記載のあらゆるアッセイにて試験した。各化合物のアッセイ１からの結果を表１に示す。該表はまた比較のための２種の化合物ＸおよびＹを包含する。
【００９７】
アッセイ１
ＦＬＩＰＲを用いるヒトオキシトシン−１受容体でのアンタゴニストアフィニティの測定
細胞培養
組換えヒトオキシトシン−１（ｈＯＴ）受容体を安定して発現する接着チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を、１０％熱不活化ウシ胎仔血清（Gibco／Invitrogen、カタログ番号０１０００−１４７）、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン（Gibco／Invitrogen、カタログ番号２５０３０−０２４）および０．２ｍｇ／ｍｌ  Ｇ４１８（Gibco／Invitrogen、カタログ番号１０１３１−０２７）を補足したＤＭＥＭ：Ｆ１２培地（Sigma、カタログ番号Ｄ６４２１）の培養液に維持した。細胞を、９５％：５％の空気：ＣＯ２の下、３７℃で単層として増殖させ、TrypLE（登録商標）Express（Gibco／Invitrogen、カタログ番号１２６０４−０１３）を用いて３−４日毎に継代させた。
【００９８】
ＦＬＩＰＲＴＭを用いる［Ｃａ２＋］ｉの測定
ＣＨＯ−ｈＯＴ細胞を、ウェル当たり１００００細胞の密度で上記した培地中のブラックウォールクレアベースの３８４−ウェルのプレート（Ｎｕｎｃ）に播種し、（９５％：５％の空気：ＣＯ２、３７℃）を一夜維持した。培地を除去した後、細胞を３７℃で１時間、プロベネシド（０．７ｍｇ／ｍｌ）、細胞質カルシウム指示薬であるＦｌｕｏ−４（４μＭ；Teflabs、USA）および消光剤であるブリリアントブラック（Brilliant Black）（２５０μＭ；Molecular Devices、UK）含有のTyroad培地（NaCl、145mM；KCl、2.5mM；HEPES、10mM；Glucose、10mM；MgCl2、1.2mM；CaCl2、1.5mM）にてインキュベートした。ついで、細胞を３７℃でさらに３０分間、バッファーだけか、ＯＴアンタゴニスト含有のバッファーと一緒にインキュベートし、ＦＬＩＰＲＴＭ（Molecular Devices、UK）に置き、最大下濃度のオキシトシン（ＥＣ８０）を添加する前後での細胞蛍光（λｅｘ＝４８８ｎｍ、λＥＭ＝５４０ｎｍ）をモニター観察した。
【００９９】
データ解析
ＦＬＩＰＲを用いる機能応答をActivity Base Version5.0.10を用いて解析した。データは平均値で報告されており、試験した回数（ｎ）は３回以上である。
【０１００】
アッセイ２
オキシトシン結合アッセイ
調製
ヒト組換えオキシトシン受容体を発現するＣＨＯ細胞より膜を調製した。該膜調製物を使用まで−７０℃でアリコートにて凍結させた。
【０１０１】
結合アッセイプロトコル
１μＭの標識されていないオキシトシンの存在しない（全結合）または存在する（非特異結合）状態にて約２．４ｎＭの［３Ｈ］−オキシトシンと、増加する濃度の実施例１ないし９の化合物あるいは比較化合物とを含有する２００μｌのアッセイバッファー（５０ｍＭ  トリス、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０.１％のウシ血清アルブミン、ｐＨ７.５）中で膜（約５０μｇ）をインキュベートした。インキュベーションを室温で６０分間行った。反応を３ｍｌの氷冷バッファーで停止させ、０．３％ポリエチレンイミンに予浸させた、Whatman GF／Cフィルターペーパーを介して濾過した。該フィルターをBrandel細胞ハーベスターを用いて３ｍｌのバッファーで４回洗浄した。フィルターを３ｍｌのReady Safeシンチレーション流体（Beckman）中で計数した。
特異結合は全結合の約９０％を示した。
【０１０２】
データ解析
非線形回帰分析（GraphPad）を用いて競合結合実験よりＩＣ５０値を測定し、ChengおよびPrusoff、１９７４の方法を用いてＫｉに変換した。データは平均値で報告されている。
【０１０３】
アッセイ３
ミクロソームにおけるインビトロ固有クリアランスの測定
インキュベーションに用いるためのＮＡＤＰ再生バッファーをアッセイの日に新たに調製した。それは、２％炭酸水素ナトリウム１ｍＬに付き、７．８ｍｇのグルコース−６−ホスフェート（一ナトリウム塩）、１．７ｍｇのＮＡＤＰおよび６ユニットのグルコース−６−ホスフェートデヒドロゲナーゼを含有した。ミクロソーム（ヒト、女性；カニクイザル、雌；イヌ、雌；ラット、雌）をｐＨ７．４のリン酸バッファー中にて調製し、それは１ｍＬ当たり０.６２５ｍｇの蛋白を含有した。特記しない限り、その後のすべての工程はTecan Genesis 150/8 RSPで行われた。１.２５ｍＭの該化合物のストック溶液をアセトニトリル／水（１：１）中に調製した。２５μｌの１.２５ｍＭのストック溶液を６００μｌのアセトニトリル／水（１：１）に加え、５０μＭの溶液を得た。その５０μＭの溶液（１０μＬ）をマイクロプレート（Porvair、９６個の深底ウェル、四角型）にある各種のミクロソーム（７９０μＬ）に添加した。
【０１０４】
該化合物を含有する４００μＬのミクロソーム溶液をマイクロプレート（Porvair、９６個の深底ウェル、丸型）に移し、インキュベーションを開始する前に３７℃で５分間予め加温した。インキュベーションはすべて１００μＬのＮＡＤＰ再生システムを予め加温したミクロソームに添加することで開始された。Techne加熱ブロックにて該混合物を３７℃でインキュベートした。０、３、６、１２および３０分のインキュベーションの後、２０μＬのアリコートを取り、内部標体含有の１００μＬのアセトニトリルに添加した。
【０１０５】
代謝率を測定するために、インキュベーションを０．５μＭの化合物の濃度および０．５ｍｇ／ｍＬの蛋白の濃度で行った。該インキュベーションにおける溶媒の濃度は０．５％であった。
試験化合物の濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで測定した；結果は分析物：内部標体のピーク面積割合として報告された。
喪失速度は指数関数的減衰（single exponential decay）をエクセルを用いて濃度−時間曲線に適合させることで算定され、固有クリアランスは以下の式を用いて算定された：
【数１】
2008503556.tif 000040
【０１０６】
結果
本発明の実施例１ないし９およびまた２種の比較化合物［比較化合物Ｘ＝（２Ｒ）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−（６−メチルピリジン−３−イル）エタンアミド（ＷＯ  ０３／０５３４４３の実施例２０９）および比較化合物Ｙ＝（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−［（１Ｒ）−１−（２−メチル−１,３−オキサゾール−４−イル）−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−６−（２−メチルプロピル）−２,５−ピペラジンジオン（ＷＯ  ０３/０５３４４３の実施例１８０）］を上記アッセイにて試験した。ただし、実施例７はアッセイ３（ミクロソームにおけるインビトロ固有クリアランスの測定）にて試験しなかった。
【０１０７】
実施例１ないし９および比較化合物ＸおよびＹのアッセイ１（ＦＬＩＰＲを用いるヒトオキシトシン−１受容体でのアンタゴニストアフィニティ）における試験結果を表１に示す。実施例１ないし９は、比較化合物Ｘおよび比較化合物Ｙのアンタゴニストアフィニティと比べて驚くほど改善されたアンタゴニストアフィニティを示した。
実施例１ないし６、８および９は比較化合物ＸおよびＹのクリアランスに匹敵するミクロソーム（アッセイ３）におけるインビトロ固有クリアランスを示した。
【０１０８】
【表１】
2008503556.tif 000041
【０１０９】
表１の符号
ｎ＝試験の回数
＋  ７．０−７．５のｆｐＫｉに相当する
＋＋  ７．６−８．１のｆｐＫｉに相当する
＋＋＋  ８．２−８．７ｆｐＫｉに相当する
＋＋＋＋  ８．８−９．３のｆｐＫｉに相当する
＋＋＋＋＋  ９．４以上のｆｐＫｉに相当する
【国際調査報告】
2008503556.tif 000048
2008503556.tif 000049
2008503556.tif 000050