(57)【要約】  本発明は、式（I）｛式中のA、D、E、J、Q、R1、R2、R3、p、及びjが、開示されるとおりに規定される。｝によって表される、（ヘテロ）アリールスルホニルアミノをベースとしたペプチド模倣薬、あるいは医薬として許容されるその塩又はエステルに関する。式（I）によって表される化合物は、ソマトスタチン受容体サブタイプsst1及び／又はsst4に対して高い親和性と選択性を有するので、sst1及び／又はsst4のアゴニスト又はアンタゴニストが有用であることが示唆されている疾患又は症状の治療又は診断に使用できる。
2008540618.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ソマトスタチン受容体サブタイプ1及び／又は4のアゴニスト又はアンタゴニストが有用であることが示唆されている哺乳動物の疾患又は症状を治療するための医薬品の製造のための、以下の一般式（I）：
【化１】
2008540618.tif 000070
［式中、
Aが、NR6R6又はNR6-（C1-C3）アルキル-NR6R6であり、そして、上記（C1-C3）アルキルは、非置換であるか、若しくはRaから選択される1〜4個の基で置換されることができ；あるいは
Aが、0〜2個の窒素を含む飽和又は不飽和の5又は6員環であり、上記の環が、非置換であるか、又はR6及び-（CH2）S-NR6R6から独立に選択される1〜3個の基で置換されるか；あるいは
A及びJが、それらが結合する炭素原子と一緒に、1〜2個の窒素を含む5〜6員環を形成し、上記の環が、非置換であるか、又はR6又は-（CH2）S-NR6R6から独立に選択される1〜3個の基で置換されるか；あるいは
A及びJが、それらが結合する炭素原子と一緒に、窒素を含まない5又は6員環を形成し、上記の環が、（CH2）S-NR6R6、及びR6から独立に選択される0〜2個の基で置換されるか；あるいは
A及びR2が、それらが結合する原子と一緒に、飽和の5又は6員環を形成し、上記の環が、（CH2）S-NR6R6、及び（C1-C6）アルキルから独立に選択される0〜3個の基で置換され；
Dが、アリール、ヘテロアリール、又はアリール-（C1-C2）-アルキルであり、且つ、非置換であるか、又はRaから選択される1〜7個の基で置換されることができ；
Eが、O、S、NRb、又はCRbRbであり；
Jが、H又はメチルであるか；あるいは、Jが、Aと一緒に、スピロ環系の一部であり；
Qが、
1.  アリール、
2.  ヘテロアリール、又は
3.  以下の式の基：
【化２】
2008540618.tif 000071
であり、ここで、アリール又はヘテロアリールが、非置換であるか、若しくはRaから選択される1〜4個の置換基で置換され；
R1が、独立に、Raから選択される基であるか；あるいは
R1及びR1が一緒に、=Oを形成し；
R2が、
1.  H、
2.  （C1-C6）アルキル、
3.  （C2-C6）アルケニル、
4.  （C3-C7）シクロアルキル、又は
5.  ベンジル
であるか；あるいは
R2が、Aと一緒に、環系の一部であり；
R3が、独立に、
1.  H、
2.  （C1-C6）アルキル、又は
EがNRb若しくはCRbRbである場合に、R3とRbが、それらが結合する原子の間に二重結合を形成することができ；
R4が、
1.  H、
2.  （C1-C6）アルキル、
3.  （C2-C6）アルケニル、
4.  （C2-C6）アルキニル、
5.  Cy、
6.  Cy-（C1-C6）アルキル、又は
7.  Cy-（C2-C6）アルケニルであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びCyが、それぞれ必要に応じて、Raから選択される1〜2個の置換基で置換され；
R5が、
1.  H、
2.  （C1-C6）アルキル、
3.  （C2-C6）アルケニル、
4.  （C2-C6）アルキニル、
5.  アリール、
6.  アリール-（C1-C6）アルキル、
7.  ヘテロアリール、
8.  ヘテロアリール-（C1-C6）アルキル、
9.  -ORb、
10.  -（CH2）k-ORb、又は
11.  -（CH2）kC（O）NHRb、
であり、ここで、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ必要に応じて、Raから選択される1〜2個の置換基で置換されるか；あるいは
R4及びR5が、それらが結合する原子と一緒に、N、O、及びSから選択される0〜2個のヘテロ原子を含む3〜7員環を形成し、そして、ここで、上記の環が、Raから選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく；又は上記の環が、Raから選択される1〜3個の置換基で置換され得るアリール又はヘテロアリールに縮合されてもよく；
R6が、独立に、
1.  H、
2.  （C1-C6）アルキル、
3.  （C3-C7）シクロアルキル、
4.  （C3-C7）シクロアルキル（C1-C6）アルキル、又は
5.  -C（=NRb）NRbRb、
であり、ここで、記号Rbが一緒に、不飽和又は飽和の5又は6員環を形成することができ；あるいは
R6及びR6がそれらが結合する原子と一緒に、N、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員環を形成し、上記の環が非置換であるか、又は（C1-C6）アルキル若しくはハロゲンから独立に選択される1〜4個の基で置換され；
Raが、独立に、
1.  H、
2.  ハロゲン、
3.  -ORb、
4.  （C1-C6）アルキル-ORb、
5.  （C1-C6）アルキル、
6.  -CF3、
7.  -NO2、
8.  -SRb、
9.  -NRbRb、
10.  -CN、
11.  -C（O）Rb、
12.  （C2-C6）アルケニル、
13.  （C3-C7）シクロアルキル、
14.  -NRbC（O）Rb、又は
15.  -C（O）NRb、
であり；
Rbが、独立に、
1.  水素、
2.  （C1-C6）アルキル、
3.  Cy、又は
4.  Cy-（C1-C4）アルキル、
であり；
pが、0〜3の整数であり；
jが、0〜4の整数であり；
kが、0〜2の整数であり；
sが、0〜2の整数である；そして
Cyが、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、
但し、Eが、CRbRb又はNRbである場合、R1及びR1は、一緒に、=Oを形成できない。］によって表される化合物、あるいは、医薬として許容されるその塩又はエステルの使用。
【請求項２】
前記化合物がアゴニストである、請求項1に記載の使用。
【請求項３】
前記化合物がアンタゴニストである、請求項1に記載の使用。
【請求項４】
前記化合物がsst1選択性のものである、請求項1に記載の使用。
【請求項５】
前記化合物がsst4選択性のものである、請求項1に記載の使用。
【請求項６】
前記式（I）によって表される化合物が、以下の式（II）：
【化３】
2008540618.tif 000072
｛式中、
A、E、Q、R1、Ra、Rb、p、及びjが、請求項1に規定されるとおりのものであり；
R2が、H又はCH3であり；
R7が、独立に、
1）H、
2）ハロゲン、
3）-NO2、
4）-NRbRb、
5）-CN、
6）-ORb、
7）-SRb、
8）-C（O）Rb、
9）（C1-C6）アルキル、
10）（C2-C6）アルケニル、
11）（C3-C7）シクロアルキル、又は
12）-CF3、
であり；
Lが、C（R7）、S、又はNであり；
Xが、結合であるか、又はC（R7）であり；そして
tが、0〜7の整数である。｝によって表される化合物、あるいは、医薬として許容されるその塩又はエステルである、請求項1に記載の使用。
【請求項７】
Lが、CR7であり；
Xが、CHであり；
R7が、H、（C1-C4）アルキル、又はハロゲンから選択され；そして
t＝1である、請求項6に記載の使用
【請求項８】
Eが、O又はNRbであり；
R3が、Hであり；そして
pが、1又は2である、請求項1に記載の使用。
【請求項９】
R1が、Hであり；
pが、1又は2であり；
jが、2又は3であり、そして
Aが、R6がH、（C1-C3）アルキル若しくは-C（=NH）NH2から選択されるところのNR6R6である、請求項1に記載の使用。
【請求項１０】
R1が、Hであり；
pが、1又は2であり；
jが、2又は3であり；
Aが、R6がH、（C1-C3）アルキル、又は-C（=NH）NH2から選択されるところのNR6R6であり；
R7が、H、ハロゲン、又は-（C1-C3）アルキルであり；そして
tが、0又は1である、請求項6に記載の使用。
【請求項１１】
R1が、Hであり；
jが、0又は1であり；
Aが、星印が結合点を意味するところの、
【化４】
2008540618.tif 000073
又は
【化５】
2008540618.tif 000074
又は
【化６】
2008540618.tif 000075
であり；そして
R6が、H、（C1-C3）アルキル、又は-C（=NH）NH2である、請求項1に記載の使用。
【請求項１２】
jが、1であり；
Aが、NR6-（C1-C3）アルキル-NR6R6であり、且つ、R6が、独立に、H、（C1-C4）アルキル、シクロプロピル、又は-C（=NH）NH2から選択される、請求項1に記載の使用。
【請求項１３】
R3が、Hであり；そして
pが、1である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の使用。
【請求項１４】
前記化合物が、(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸（1-ベンジルオキシメチル-3-グアニジニル-プロピル）アミド、(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸（4-アミノ-1-フェノキシ-メチルブチル）アミド、(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸（4-アミノ-1-ベンジルオキシメチルブチル）アミド、4-メチルナフタレン-1-スルホン酸（2-ベンジルアミノ-1-ピペリジン-4-イルエチル）アミド、(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸（4-イソプロピルアミノ-1-フェノキシメチルブチル）アミド、(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸（4-アミノ-1-ベンジルスルファニルメチルブチル）アミド、(R)-4-メチル-ナフタレン-1-スルホン酸［1-（2-アミノエチルカルバモイル）-2-ベンジルオキシエチル］アミド、(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸［1-（2-アミノエチルカルバモイル）-2-ベンジルスルファニルエチル］アミド、(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸｛2-ベンジルオキシ-1-［（2-ジメチルアミノエチルアミノ）メチル］エチル｝アミド、(S)-N-（1-ベンジルオキシメチル-3-グアニジニルプロピル）-2,3,4,5,6-ペンタメチルベンゼンスルホンアミド、(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸｛4-イソプロピルアミノ-1-［（1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）メチル］ブチル｝アミド、(R)-［4-メチルナフタレン-1-スルホン酸［1-（2-アミノエチル）-3-フェニルプロピル］アミド、(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸［1-（ベンジルアミノ-メチル）-2-（1H-イミダゾール-4-イル）エチル］アミド、(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸［2-（1H-イミダゾール-4-イル）-1-フェノキシメチル-エチル］アミド、(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸［1-ベンジルオキシメチル-3-（4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イルアミノ）プロピル］アミド、又は(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸［2-（1H-イミダゾール-4-イル）-1-フェニルアミノメチルエチル］アミドである、請求項1〜13のいずれか1項に記載の使用。
【請求項１５】
前記疾患又は症状が、鬱病、不安症、双極性障害、ADHD、血管新生、再狭窄、新生血管発芽、動脈硬化、糖尿病性血管症、糖尿病性網膜症、癌性腫瘍及び腫瘍転移、高い眼内圧、加齢性黄斑変性症、創傷治癒、急性型の神経原性及び非神経原性炎症、及び疼痛、並びに慢性炎症及び神経因性疼痛である、請求項1に記載の使用。
【請求項１６】
sst1及び／又はsst4受容体を有する、健康な又は疾患の組織及び／又は臓器、例えば、脳、血管、又は腫瘍などの造影のための、請求項1に記載の式（I）によって表される化合物の使用。
【請求項１７】
以下の一般式（I）：
【化７】
2008540618.tif 000076
［式中、
Aが、NR6R6又はNR6-（C1-C3）アルキル-NR6R6であり、そして、上記（C1-C3）アルキルは、非置換であるか、若しくはRaから選択される1〜4個の基で置換されることができ；あるいは
Aが、0〜2個の窒素を含む飽和又は不飽和の5又は6員環であり、上記の環が、非置換であるか、又はR6及び-（CH2）S-NR6R6から独立に選択される1〜3個の基で置換されるか；あるいは
A及びJが、それらが結合する炭素原子と一緒に、1〜2個の窒素を含む5〜6員環を形成し、上記の環が、非置換であるか、又はR6又は-（CH2）S-NR6R6から独立に選択される1〜3個の基で置換されるか；あるいは
A及びJが、それらが結合する炭素原子と一緒に、窒素を含まない5又は6員環を形成し、上記の環が、（CH2）S-NR6R6、及びR6から独立に選択される0〜2個の基で置換されるか；あるいは
A及びR2が、それらが結合する原子と一緒に、飽和の5又は6員環を形成し、上記の環が、（CH2）S-NR6R6、及び（C1-C6）アルキルから独立に選択される0〜3個の基で置換され；
Dが、アリール、ヘテロアリール、又はアリール-（C1-C2）-アルキルであり、且つ、非置換であるか、又はRaから選択される1〜7個の基で置換されることができ；
Eが、O、S、又はNRbであり；
Jが、H又はメチルであるか；あるいは、Jが、Aと一緒に、スピロ環系の一部であり；
Qが、
1.  フェニル、
2.  ベンジル、又は
3.  以下の式の基：
【化８】
2008540618.tif 000077
であり、ここで、上記フェニル又はベンジルが、非置換であるか、若しくはRaから選択される1〜4個の置換基で置換され；
R1が、独立に、Raから選択される基であり；
R2が、
1.  H、
2.  （C1-C6）アルキル、
3.  （C2-C6）アルケニル、
4.  （C3-C7）シクロアルキル、又は
5.  ベンジル
であるか；あるいは
R2が、Aと一緒に、環系の一部であり；
R3が、独立に、
1）H、
2）（C1-C6）アルキル、又は
EがNRbである場合に、R3とRbが、それらが結合する原子の間に二重結合を形成することができ；
R4が、
1.  H、
2.  （C1-C6）アルキル、
3.  （C2-C6）アルケニル、
4.  （C2-C6）アルキニル、
5.  Cy、
6.  Cy-（C1-C6）アルキル、又は
7.  Cy-（C2-C6）アルケニルであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びCyが、それぞれ必要に応じて、Raから選択される1〜2個の置換基で置換され；
R5が、
1.  H、
2.  （C1-C6）アルキル、
3.  （C2-C6）アルケニル、
4.  （C2-C6）アルキニル、
5.  アリール、
6.  アリール-（C1-C6）アルキル、
7.  ヘテロアリール、
8.  ヘテロアリール-（C1-C6）アルキル、
9.  -ORb、
10.  -（CH2）k-ORb、又は
11.  -（CH2）kC（O）NHRb、
であり、ここで、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ必要に応じて、Raから選択される1〜2個の置換基で置換されるか；あるいは
R4及びR5が、それらが結合する原子と一緒に、N、O、及びSから選択される0〜2個のヘテロ原子を含む3〜7員環を形成し、そして、ここで、上記の環が、Raから選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく；又は上記の環が、Raから選択される1〜3個の置換基で置換される得るアリール又はヘテロアリールに縮合されてもよく；
R6が、独立に、
1.  H、
2.  （C1-C6）アルキル、
3.  （C3-C7）シクロアルキル、
4.  （C3-C7）シクロアルキル（C1-C6）アルキル、又は
5.  -C（=NRb）NRbRb、
であり、ここで、記号Rbが一緒に、不飽和又は飽和の5又は6員環を形成することができ；あるいは
R6及びR6がそれらが結合する原子と一緒に、N、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員環を形成し、上記の環が非置換であるか、又は（C1-C6）アルキル若しくはハロゲンから独立に選択される1〜4個の基で置換され；
Raが、独立に、
1.  H、
2.  ハロゲン、
3.  -ORb、
4.  （C1-C6）アルキル-ORb、
5.  （C1-C6）アルキル、
6.  -CF3、
7.  -NO2、
8.  -SRb、
9.  -NRbRb、
10.  -CN、
11.  -C（O）Rb、
12.  （C2-C6）アルケニル、
13.  （C3-C7）シクロアルキル、
14.  -NRbC（O）Rb、又は
15.  -C（O）NRb、
であり；
Rbが、独立に、
1.  水素、
2.  （C1-C6）アルキル、
3.  Cy、又は
4.  Cy-（C1-C4）アルキル、
であり；
pが、0〜3の整数であり；
jが、0〜4の整数であり；
kが、0〜2の整数であり；
sが、0〜2の整数である；そして
Cyが、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、
但し、
a）Aが芳香族系を含む時、EがCRbRbであることはできず、
b）EがNRbであり、且つ、AがNR6R6である場合、p及びjが同時に1であることはできず、
c）Aがピロール又はピラゾールである場合、上記の環上の1〜3個の置換基の1つが-C（=NRb）NRbRb、-（CH2）s-NR6-C（=NRb）NRbRb、又は-（CH2）S-NR6R6から選択されなければならず、
d）Aが不飽和の6員環である場合、上記の環上の1〜3個の置換基の1つが-C（=NRb）NRbRb、-（CH2）s-NR6-C（=NRb）NRbRb、又は-（CH2）s-NR6R6から選択されなければならず、
e）Aが窒素原子を含まない飽和環である場合、環A上の1〜3個の置換基の少なくとも1つが-C（=NRb）NRbRb、-（CH2）s-NR6-C（=NRb）NRbRb、又は-（CH2）S-NR6R6から選択されなければならない。］によって表される化合物、あるいは、医薬として許容されるその塩又はエステル。
【請求項１８】
以下の式（II）：
【化９】
2008540618.tif 000078
｛式中、
A、E、Q、R1、及びjが、請求項17に規定されるとおりのものであり；
R2が、H又はCH3であり；
R7が、独立に、
1）H、
2）ハロゲン、
3）-NO2、
4）-NRbRb、
5）-CN、
6）-ORb、
7）-SRb、
8）-C（O）Rb、
9）（C1-C6）アルキル、
10）（C2-C6）アルケニル、
11）（C3-C7））シクロアルキル、又は
12）CF3、
であり；
Rbが、請求項1に規定されるとおりのものであり；
Lが、C（R7）、S、又はNであり；
Xが、結合であるか又はC（R7）であり；
pが、1又は2であり；
tが、0〜7の整数である。｝によって表される化合物である、請求項17に記載の化合物。
【請求項１９】
Eが、O又はNRbである、請求項17に記載の化合物。
【請求項２０】
Aが、R6がH、（C1-C4）アルキル、シクロプロピル、又は-C（=NH）NH2から独立に選択されるところのNR6R6であり；そして
jが、2又は3である、請求項17に記載の化合物。
【請求項２１】
R1が、Hであり；
jが、0又は1であり：そして
Aが、星印が結合点を意味するところの、
【化１０】
2008540618.tif 000079
又は
【化１１】
2008540618.tif 000080
又は
【化１２】
2008540618.tif 000081
であり、そして、R6が、H、（C1-C3）アルキル、又は-C（=NH）NH2である、請求項17に記載の化合物。
【請求項２２】
Qが、非置換の又はRaから選択される1〜4個の置換基で置換されるフェニルあるいはベンジルであり、そして、Raが請求項17に規定されるとおりのものである、請求項17に記載の化合物。
【請求項２３】
Lが、C（R7）であり、tが、0又は1であり、Xが、CHであり、そして、R7が、H、（C1-C3）アルキル、又はハロゲンから選択される、請求項18に記載の化合物。
【請求項２４】
Eが、O又はNRbである、請求項18に記載の化合物。
【請求項２５】
Aが、NR6R6であり、そして、R6が、H、（C1-C4）アルキル、シクロプロピル、又は-C（=NH）NH2から独立に選択され；そして
jが、2又は3である、請求項18に記載の化合物。
【請求項２６】
Aが、NR6-（C1-C3）アルキル-NR6R6であり、そして、R6が、H、（C1-C4）アルキル、シクロプロピル、又は-C（=NH）NH2から独立に選択され；そして
jが、1である、請求項18に記載の化合物。
【請求項２７】
R1が、Hであり；
jが、0又は1であり；そして
Aが、星印が結合点を意味するところの、
【化１３】
2008540618.tif 000082
又は
【化１４】
2008540618.tif 000083
又は
【化１５】
2008540618.tif 000084
であり、そして、R6が、H、（C1-C3）アルキル、又は-C（=NH）NH2である、請求項18に記載の化合物。
【請求項２８】
Qが、非置換の又はRaから選択される1〜4個の置換基で置換されるフェニルあるいはベンジルであり、そして、ここで、Raが請求項17に規定されるとおりのものである、請求項18に記載の化合物。
【請求項２９】
Lが、C（R7）であり、tが、0又は1であり、Xが、CHであり、そして、R7が、H、（C1-C3）アルキル、又はハロゲンから選択される、請求項25に記載の化合物。
【請求項３０】
Eが、O又はNRbである、請求項25に記載の化合物。
【請求項３１】
Qが、非置換の又はRaから選択される1〜4個の置換基で置換されるフェニルあるいはベンジルであり、そして、ここで、Raが請求項17で規定されるとおりのものである、請求項25に記載の化合物。
【請求項３２】
前記化合物が、(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸（1-ベンジルオキシメチル-3-グアニジニル-プロピル）アミド、(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸（4-アミノ-1-フェノキシ-メチルブチル）アミド、(S)-4-メチル-ナフタレン-1-スルホン酸（4-アミノ-1-ベンジルオキシメチルブチル）アミド［J-2607］、4-メチルナフタレン-1-スルホン酸（2-ベンジルアミノ-1-ピペリジン-4-イルエチル）アミド、(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸（4-イソプロピルアミノ-1-フェノキシメチルブチル）アミド、(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸（4-アミノ-1-ベンジルスルファニルメチルブチル）アミド、(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸｛2-ベンジルオキシ-1-［（2-ジメチルアミノエチルアミノ）メチル］エチル｝アミド、(S)-N-（1-ベンジルオキシメチル-3-グアニジニルプロピル）-2,3,4,5,6-ペンタメチルベンゼンスルホンアミド、(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸｛4-イソプロピルアミノ-1-［（1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）メチル］ブチル｝アミド、(R)-［4-メチルナフタレン-1-スルホン酸［1-（2-アミノエチル）-3-フェニルプロピル］アミド、(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸［1-（ベンジルアミノ-メチル）-2-（1H-イミダゾール-4-イル）エチル］アミド、(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸［1-ベンジルオキシメチル-3-（4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イルアミノ）プロピル］アミド、又は(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸［2-（1H-イミダゾール-4-イル）-1-フェニルアミノメチルエチル］アミドである、請求項17〜31のいずれか1項に記載の式（I）によって表される化合物。
【請求項３３】
以下の式（III）：
【化１６】
2008540618.tif 000085
｛式中、
A、E、J、Q、R1、R3、p、及びjが、請求項17〜32のいずれか1項に規定されるとおりのものであり；そして
R2が、H、アルキル、シクロアルキル、又は保護基である。｝によって表されるアミド化したアミノ酸を、以下の式（IV）：
【化１７】
2008540618.tif 000086
｛式中、Wが、OH、又はハロゲン、特に、Cl若しくはBrである。｝によって表されるスルホニル酸誘導体と反応させるステップであって、式（III）及び（IV）によって表される化合物が必要に応じて保護される前記ステップを含む、請求項17〜32のいずれか1項に記載の化合物の製造方法。
【請求項３４】
医薬として許容される希釈剤、担体及び／又は賦形剤と一緒に、有効成分として請求項17に記載の式（II）によって表される化合物を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ソマトスタチン受容体サブタイプ1及び／又は4に関連する医学的疾患を予防するか、治療するか、又は診断するのに有用な（ヘテロ）アリールスルホニルアミノをベースとしたペプチド模倣薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
ソマトスタチン、又はソマトトロピン放出抑制因子（SRIF）は、ヒトにおいて2つの主要な内在性形態で見いだされる環状ペプチドであり、その一方は14個（SRIF-14）のアミノ酸で構成され、そして、もう一方は28個（SRIF-28）のアミノ酸で構成される。短いSRIF-14は、配列がSRIF-28のC末端の半分と同一である。加えて、今までのところ、専用の受容体が同定されていないが、SRIF-14と高度な配列類似性を共有し、且つ、5種類のヒト・ソマトスタチン・サブタイプに対してSRIF-14と同様の親和性を有する、コルチスタチンと呼ばれる第3の内在性ヒト・ペプチドが存在する。
【０００３】
ソマトスタチンは、人体において幅広く産生されており、様々なホルモン、増殖因子、及び神経伝達物質の分泌を抑制するために全身的に、又は局所的に作用している。よって、このペプチド（pepdie）は、例えば、細胞増殖、グルコース恒常性、炎症、及び疼痛などの過程の調整に直接的又は間接的に関与している。ソマトスタチンの効果は、5種類のサブタイプ（sst1〜5）がヒトでクローニングされた（Reisine及びBell 1995年；Patel 1999年）Gタンパク質共役受容体ファミリーによって媒介される。5種類のサブタイプに対する2種類の内在性SRIFぺプチドの親和性は、SRIF-28がsst5に対して中程度の優先傾向があることが報告されたのを除いて、比較的に類似している。それにもかかわらず、5種類のサブタイプは、異なる組織発現特性を有し、且つ、それらのシグナル伝達経路の使用法もまた、いくつかの相違点を示す。よって、ソマトスタチンによって生み出される多面的生理反応は、その広範な分布、複数の受容体サブタイプの存在、及び細胞内シグナル伝達経路とこれらのサブタイプの異なった共役を反映するものである。
【０００４】
多くのソマトスタチンのオクタペプチド及びヘキサペプチド類似体に対する配列類似性と親和性に基づいて、5種類のソマトスタチン受容体サブタイプが2つのサブファミリーに分けられた：1つ目は、sst2、sst3、及びsst5から構成され、そして、2つ目は、sst1及びsst4から成る。前者のサブファミリーが、これらのヘキサペプチド及びオクタペプチド類似体に対して高親和性を有する一方で、後者のサブファミリーは、かなり乏しい様式でしかそれらと相互作用しない（Hoyerら、1995年）。サブタイプsst2、3、5に対して選択性を有する前述の高親和性リガンドの利用可能性の理由から、このサブファミリーの生理機能は、より徹底的に特徴付けされ、そして、成長ホルモン、インスリン、グルカゴン、及び胃酸放出の非常に強力な阻害などのソマトスタチンの「古典的な」効果の大部分が排他的に又は主としてこのサブファミリーのメンバーを介して伝達されるようである。
【０００５】
それにもかかわらず、サブタイプsst1とsst4の生理機能及び病態生理は、それほどよく理解されないものの、これらのサブタイプの役割に関して科学的刊行物及び特許文献に記載されている多くの知見が存在する。例えば、US6,124,256は、増殖段階の間の血管壁におけるそれらの局所化とそれらの時間関連性誘導を前提として、sst1及び／又はsst4が、ソマトスタチン受容体ベースの治療法による線維増殖性血管障害を予防するのに最適なサブタイプであるかもしれないと報告した。これに一致して、Curtisら、(2000年)は、sst1とsst4がヒト血管において発現される支配的なサブタイプに当たることを説明し、そして、内皮細胞にかかわる増殖性疾患の治療のためのsst1-及びsst4選択的作用薬の使用を提案した。Aavikら（2002年）は、sst1-及びsst4選択的ペプチドであるとされるCH-275がラットの頚動脈露出傷害後の内膜過形成を予防できることを実証した。まとめると、これらの知見は、サブタイプsst2及びsst5に対して非常に高い優先傾向を持つが、サブタイプsst1又はsst4に対してかなり低い親和性しか持たない2種類のソマトスタチン・ペプチド類似体、すなわち、オクトレオチド及びランレオチドが、なぜ経皮経管的血管形成術後の再狭窄の予防を目指す臨床実験において有効性を示さなかったかを明らかにするかもしれない（Eriksenら、1995年；van Essenetai、1997年）。
【０００６】
sst1サブタイプの活性化が抗増殖効果を招くという事実から、sst1選択的作用薬はこのサブタイプを有する腫瘍の治療に有用であるかもしれない。そのことについて、興味深いことには、sst1受容体が前立腺癌において発現されるが（Sinisiら、1997年；Reubiら、1997年；Reubiら、2001年）、正常な前立腺組織において発現されないことが説明されたことである。
【０００７】
WO97/03054及びUS6,221,870は、マウスにおける攻撃的な行動を低減させるものとしてベンゾ［g］キノリン由来の（WO097/03054）又はエルゴリン由来の（US6,221,870）sst1選択的アンタゴニストを説明し、その結果として、こような化合物が鬱病、不安症、情動障害、及び注意欠陥多動性障害（ADHD）の治療に有用であることを示唆している。
【０００８】
Bitoら（1994年）によれば、sst4サブタイプは、ソマトスタチンが膜コンダクタンスの調整に重要な役割を担っていると報告されたラット海馬において高レベルで発現された。海馬は、学習及び記憶、並びに精神病、例えば、鬱病や統合失調症など、に密接に連関した脳構造であるので、この脳領域におけるsst4サブタイプが示す際立った存在は、血液脳関門を通過する能力を有するsst4選択的作用薬又はアンタゴニストが学習及び記憶において大きな治療的有効性があるかもしれないことを示唆している。
【０００９】
in situハイブリダイゼーションの利用によって、Moriら（1997年）は、ラット眼球において、sst4発現が虹彩後面上皮及び毛様体において優勢であることを示し、その上、この著者らはソマトスタチンが眼内圧（iop）を下げることを観察した。これらの観察に基づいて、彼らは、sst4選択的リガンドが抗緑内障薬として有用であるかもしれないと示唆した。
【００１０】
この10〜15年の間に、ペプチド受容体は、診断目的のため、特に、ヒト癌の生体内ターゲッティングのためにますます重要になった。この役割の根拠は、特定の腫瘍が多量のそのようなペプチド受容体を発現するという観察と同時に、ソマトスタチンが「範列的な」ケース（Reubi、2002年）を示すことに基づいている。これにより、生体内のソマトスタチン受容体シンチグラフィーが、腫瘍とそれらの転移の局在、鑑別診断、及び術後の経過観察を可能にするだけでなく、感度が高く、有益な非侵襲的な技術であると証明されたが（Haldemanら、1995年）、また、ソマトスタチン類似治療の転帰を予測するツール（Jansonら、1994年）及び彼らの病期によって患者の治療プロトコールを調整するツール（van den Anker-Lugtenburgら、1996年）も提供する。これまでソマトスタチン受容体シンチグラフィーのために開発された放射性標識リガンドの大部分は、オクタペプチドのオクトレオチドに基づいていて、サブタイプsst2、sst3、及びsst5に関して選択的であるが、sst1及びsst4受容体の視覚化は不可能である。しかしながら、例えば、前立腺癌（Reubi、2002年）などのこれらの2種類のサブタイプのうちの一方を主に発現する腫瘍の形態が存在するので、これは非常に望ましいだろう。加えて、これらの2種類のサブタイプのいずれか一方が明らかに優勢であるヒト組織、例えば、ヒト血管におけるsst1（Curtisら、2000年）、又は単独のソマトスタチン受容体の存在を示しさえするヒト組織、例えば、肺におけるsst4（Fehlmannら、2000年）が存在する。サブタイプ選択性放射性標識リガンドの使用によるsst1及び／又はsst4受容体を視覚化する能力は、それ故に、これらの受容体サブタイプを担持する腫瘍のためにこれまで利用できなかった診断の選択肢を開くだけでなく、また、潜在的には、例えば、動脈硬化症又は脳動脈瘤の疑似患者における血管の視覚化などの他の目的のための組織の診断造影も可能にするだろう。
【００１１】
内在性SRIFぺプチドは、非常に短い生物学的半減期を持ち、それ故に、治療用途に適していない。多くの、改良された生物学的安定性を有するソマトスタチンのより短いヘキサ及びオクタペプチド類似体が同定された（例えば、特許US4,485,101、US5,409,894、又はWO97/47317）。しかしながら、先に述べたように、これらの短縮されたペプチド類似体は、sst2、3、5サブファミリーよりに大きく偏るので、サブタイプsst1、又はsst4との多くの相互作用を示さない。対照的に、WO97/14715及びRivierら（2001年）は、ウンデカペプチドアゴニストを好むsst1の群について説明している。しかしながら、多くの場合、それらのかなり短い生物学的半減期以外に、ぺプチドは、また、それらを薬品として問題のあるものにする他の不具合な性質も有する。例えば、ぺプチドは、生体膜を透過するために非常に限られた能力しかなく、それが、経口経路によってぺプチドを与えることは非常に稀にしかなく、且つ、通常、末梢適用されたぺプチドが中枢神経系に達しない理由の1つである。
【００１２】
近年、多数の非ペプチド性ソマトスタチンアゴニストもまた同定された。WO97/03054及びUS6,221,870において報告された既に触れたsst1選択的アンタゴニスト以外にも、特許WO97/43278は、ソマトスタチン受容体サブタイプsst4及びヒスタミン受容体サブタイプH3と優先的に相互作用する多数のチオ尿素ベースの化合物について説明している。US6,329,389及びUS6,352,982は、テトラヒドロキノリン又は4,1-ベンゾオキサゼピン骨格を中心とするsst4選択的化合物を提供している。ソマトスタチン受容体活性化合物の構造活性相関に対する一般に認められた仮説、すなわち、（トリプトファン及びリシンから成る）SRIF-14における第8及び9アミノ酸残基が適切なリガンド-受容体相互作用に不可欠であるという仮説から始めて、そして、ミックス-アンド-スプリット・コンビナトリアル・ケミストリーのストラテジーを利用して、Rohrerら（1998年）は、それぞれ5種類のヒト・ソマトスタチン受容体サブタイプに関するサブタイプ選択的作用薬を同定することができた。
【００１３】
この発明は、ソマトスタチン受容体サブタイプsst1及び／又はsst4に対する新規リガンドを説明している。これらの化合物は、スルホンアミド・ペプチド模倣薬であり、且つ、特許出願PCT/FI2004/000584及びPCT/FI2004/000585に示された類似化合物に一部関連している。ある程度、関連する単環式又は二環式スルホンアミド誘導体は多くの科学的刊行物及び特許においても記載されているが、ソマトスタチン受容体のアゴニスト又はアンタゴニストとして記載されていない。これらの刊行物及び特許の中でも特によく表されているものは、CN1183766、DE19548797、DE3942114、DE4424828、EP555824、EP565396、EP739886、US5248673、WO9208709、並びにKobe J Med Sci（1980年）、26（1）：1-9ページ；Pharmazie（1982年）、37（1）：13-16ページ；Pharmazie（1982年）、36（9）：597-603ページ；Pharmazie（1982年）、37（3）：178-82ページ；Pharmazie（1983年）、38（11）：793ページ；Bioorg ＆ Med Chem Lett（1995年）、3（8）：1145-56ページ、及びBioorg ＆ Med Chem Lett（2001年）、11（14）：1947-50年で特集されているトロンビン及びセリンプロテアーゼ阻害剤でもあった。US20030166652はCCR3受容体に対するリガンドについて、WO2004101507は癌治療におけるマトリプターゼ（matriptase）の阻害剤としてのN-スルホニル化アミノ酸誘導体について、WO2003070229はウロキナーゼ阻害剤について、US5244895は潰瘍治療薬について、DE3942114は血管弛緩剤について、WO2002100848はσ受容体リガンドについて、EP109023は血管拡張薬と降圧剤について、JP11228547は6-アミノ-1,4-ジアルキルヘキサヒドロ-1H-1,4-ジアゼピン誘導体の製造について、WO97/29097は5-HT7アンタゴニストについて、WO01/34562はカルシウム擬態薬（calcimimetic）活性を有する化合物について、WO2004/014844は（その結果、血液凝固を妨げる）第IX因子を抑制する化合物について、WO2004/113280は神経伝達物質トランスポーターGlyT1について、並びにWO9305014はCa2+依存性酵素及びタンパク質を抑制する芳香族スルホンアミド誘導体について教示している一方で、JBiosci（1985年）、40C（9-10）：612-616ページは、真菌ミコスポリンを取り扱い、そして、Int J Pept Prot Res（1984年）、24（4）：347-58ページはSFP及びELP阻害剤を説明している。最後に、WO9005739は新規カップリング試薬を使用したタンパク質及びぺプチドのカルボキシ末端における配列決定ついて、PNAS（1978年）、75（9）：4115-19ページはポリペプチド・ホルモンの化学的定量について、JACS（1996年）、118（48）：12004-11ページはリコンビナーゼ及びトポイソメラーゼに関する蛍光分析について、そして、Appl Biochem and Biotech（1994年）、47（2-3）：277-92ページは抗体により触媒された第1アミド加水分解について報告している。
【発明の開示】
【００１４】
発明の概要
本発明は、2種類のソマトスタチン受容体サブタイプsst1又はsst4に対して高度な選択性を有する非ペプチド化合物、そして、その利用に関する。本発明の範囲は、独立クレームに集約されている。
【００１５】
さまざまな治療上、予防上、及び診断上の適用が、sst1及び／又はsst4受容体に対するこれらの化合物のアゴニスト又はアンタゴニストの性質に基づいて、この発明による化合物から調製されるかもしれないことは、当業者によって理解される：
1.  本発明の化合物は、不安症、鬱病、統合失調症、癲癇、注意欠陥多動性障害、及び神経変性疾患、例えば、認知症、アルツハイマー病、及びパーキンソン病などの疾患及び症状の予防又は治療に有用である。情動障害の治療には、双極性障害、例えば、躁鬱病、極端な精神病状態、例えば挙動安定化が求められる躁病及び過度の気分変動が含まれると考えられる。不安状態の治療には、全般性不安、並びに社会不安、広場恐怖症、及び引きこもり、例えば、陰性症状を特徴とするそれらの行動状態が含まれる。
2.  sst1又はsst4に対するそれらの作動的又は拮抗的特徴により、本発明の化合物は、病的な血管増殖を伴った疾患、例えば、血管新生、再狭窄、平滑筋増殖、内皮細胞増殖及び新生血管発芽、又は新血管形成の活性化を必要とする症状において有利である。例えば、血管由来の疾患は、例えば、加齢性黄斑変性症、又は外科的手順に関係する血管増殖、例えば、血管形成術又はAVシャントであるかもしれない。他の潜在的用途は、動脈硬化、プラーク新血管形成、肥大型心筋症、心筋血管新生、弁膜疾患、心筋梗塞、冠状動脈の副行、脳の副行、及び虚血肢の血管新生の治療である。
3.   本発明の化合物は、また、哺乳動物の網膜及び／又は虹彩-毛様体の病的状態に関連した疾患の治療のためにも適応される。そのような症状は、高い眼内圧（IOP）及び／又は深在性眼感染であるかもしれない。治療可能な病気は、例えば、緑内障、間質性角膜炎、虹彩炎、網膜炎、白内障、及び結膜炎であるかもしれない。眼と関係がある他の疾患は、眼球及び角膜の血管由来の症状、例えば、角膜移植片の拒絶反応、水晶体後部線維増殖症、オスラー-ウェーバー症候群、又はルベオーシスであるかもしれない。
4.  本発明の化合物は、また、例えば、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、ドアン症候群、及び起立性低血圧などの糖尿病性合併症と関係がある疾患又は症状の予防又は治療にも有用である。
5.  本発明の化合物は、多くの腫瘍、例えば、腺腫細胞の増殖、甲状腺癌、大腸がん、乳癌、前立腺癌、小細胞肺癌、非小細胞癌、膵臓癌、胃癌、GI腫瘍、胆管癌、肝癌、膀胱癌、卵巣癌、黒色腫、骨肉腫、軟骨肉腫、褐色芽細胞腫、神経芽細胞腫、脳の腫瘍、胸線腫、傍神経節腫、前立腺癌腫、肉腫、胃腸膵管腫瘍、胃癌腫、褐色細胞腫、上衣腫、腎臓癌、白血病、例えば、好塩基球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキン病、及び非ホジキン・リンパ腫から成る白血病の治療に有用である。
6.  本発明の化合物は、また、直接上記化合物中に、又は好適なスペーサを介した標識（例えば、35-S、123-I、125-I、111-In、11-Cなど）の取り込み後に、健康なあるいは疾患の組織及び／又は臓器、例えば、前立腺、肺、脳、血管、又はsst1及び／又はsst4受容体を有する腫瘍などの造影にも使用できる。
7.  本発明の化合物は、直接的に若しくは好適なスペーサを使用して抗ガン剤を結合させた本発明の化合物を使用した、sst1及び／又はsst4受容体を有する腫瘍を標的化するために有用である。
8.  最後に、本発明の化合物は、創傷治癒、排卵、月経、胎盤形成、消化性潰瘍、乾癬、関節リウマチ、及びクローン病の疾患に有用である。
【００１６】
発明の詳細な説明
本発明は、ソマトスタチン受容体サブタイプ1及び／又は4のアゴニスト又はアンタゴニストが有用であることが示唆されている哺乳動物の疾患又は症状を治療するための医薬品の製造のための、以下の一般式（I）：
【化１】
2008540618.tif 000003
［式中、
Aが、NR6R6又はNR6-（C1-C3）アルキル-NR6R6であり、そして、上記（C1-C3）アルキルは、非置換であるか、若しくはRaから選択される1〜4個の基で置換されることができ；あるいは
Aが、0〜2個の窒素を含む飽和又は不飽和の5又は6員環であり、上記の環が、非置換であるか、又はR6及び-（CH2）S-NR6R6から独立に選択される1〜3個の基で置換されるか；あるいは
A及びJが、それらが結合する炭素原子と一緒に、1〜2個の窒素を含む5〜6員環を形成し、上記の環が、非置換であるか、又はR6又は-（CH2）S-NR6R6から独立に選択される1〜3個の基で置換されるか；あるいは
A及びJが、それらが結合する炭素原子と一緒に、窒素を含まない5又は6員環を形成し、上記の環が、（CH2）S-NR6R6、及びR6から独立に選択される0〜2個の基で置換されるか；あるいは
A及びR2が、それらが結合する原子と一緒に、飽和の5又は6員環を形成し、上記の環が、（CH2）S-NR6R6、及び（C1-C6）アルキルから独立に選択される0〜3個の基で置換され；
Dが、アリール、ヘテロアリール、又はアリール-（C1-C2）-アルキルであり、且つ、非置換であるか、又はRaから選択される1〜7個の基で置換されることができ；
Eが、O、S、NRb、又はCRbRbであり；
Jが、H又はメチルであるか；あるいは、Jが、Aと一緒に、スピロ環系の一部であり；
Qが、
1.  アリール、
2.  ヘテロアリール、又は
3.  以下の式の基：
【化２】
2008540618.tif 000004
であり、ここで、アリール又はヘテロアリールが、非置換であるか、若しくはRaから選択される1〜4個の置換基で置換され；
R1が、独立に、Raから選択される基であるか；あるいは
R1及びR1が一緒に、=Oを形成し；
R2が、
1）H、
2）（C1-C6）アルキル、
3）（C2-C6）アルケニル、
4）（C3-C7）シクロアルキル、又は
5）ベンジル
であるか；あるいは
R2が、Aと一緒に、環系の一部であり；
R3が、独立に、
1）H、
2）（C1-C6）アルキル、又は
EがNRb若しくはCRbRbである場合に、R3とRbが、それらが結合する原子の間に二重結合を形成することができ；
R4が、
1）H、
2）（C1-C6）アルキル、
3）（C2-C6）アルケニル、
4）（C2-C6）アルキニル、
5）Cy、
6）Cy-（C1-C6）アルキル、又は
7）Cy-（C2-C6）アルケニルであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びCyが、それぞれ必要に応じて、Raから選択される1〜2個の置換基で置換され；
R5が、
1）H、
2）（C1-C6）アルキル、
3）（C2-C6）アルケニル、
4）（C2-C6）アルキニル、
5）アリール、
6）アリール-（C1-C6）アルキル、
7）ヘテロアリール、
8）ヘテロアリール-（C1-C6）アルキル、
9）-ORb、
10）-（CH2）k-ORb、又は
11）-（CH2）kC（O）NHRb、
であり、ここで、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ必要に応じて、Raから選択される1〜2個の置換基で置換されるか；あるいは
R4及びR5が、それらが結合する原子と一緒に、N、O、及びSから選択される0〜2個のヘテロ原子を含む3〜7員環を形成し、そして、ここで、上記の環が、Raから選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく；又は上記の環が、Raから選択される1〜3個の置換基で置換される得るアリール又はヘテロアリールに縮合されてもよく；
R6が、独立に、
1）H、
2）（C1-C6）アルキル、
3）（C3-C7）シクロアルキル、
4）（C3-C7）シクロアルキル（C1-C6）アルキル、又は
5）-C（=NRb）NRbRb、
であり、ここで、記号Rbが一緒に、不飽和又は飽和の5又は6員環を形成することができ；あるいは
R6及びR6がそれらが結合する原子と一緒に、N、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員環を形成し、上記の環が非置換であるか、又は（C1-C6）アルキル若しくはハロゲンから独立に選択される1〜4個の基で置換され；
Raが、独立に、
1）H、
2）ハロゲン、
3）-ORb、
4）（C1-C6）アルキル-ORb、
5）（C1-C6）アルキル、
6）-CF3、
7）-NO2、
8）-SRb、
9）-NRbRb、
10）-CN、
11）-C（O）Rb、
12）（C2-C6）アルケニル、
13）（C3-C7）シクロアルキル、
14）-NRbC（O）Rb、又は
15）-C（O）NRb、
であり；
Rbが、独立に、
1）水素、
2）（C1-C6）アルキル、
3）Cy、又は
4）Cy-（C1-C4）アルキル、
であり；
pが、0〜3の整数であり；
jが、0〜4の整数であり；
kが、0〜2の整数であり；
sが、0〜2の整数である；そして
Cyが、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、
但し、Eが、CRbRb又はNRbである場合、R1及びR1は、一緒に、=Oを形成できない。］によって表される化合物、医薬として許容されるその塩及びエステルの使用に関する。
【００１７】
そのうえ、本発明は、また、分子内への直接的な又は好適なスペーサを介して結合したキレートを通じて間接的な標識（例えば、35-S、123-I、125-I、111-In、11-Cなど）の取り込み後に、健康な又は疾患の組織及び臓器、例えば、前立腺、肺、脳、血管などの中のsst1及び／又はsst4受容体、又はsst1及び／又はsst4受容体を有する腫瘍を造影することを目的とした先に説明した化合物の使用に関する。
【００１８】
他の側面によると、本発明は、また、ソマトスタチン受容体サブタイプ1及び／又は4のアゴニスト又はアンタゴニストが有用であることが示唆されている哺乳動物の疾患又は症状を治療するための医薬品の製造のための、以下の一般式（I）：
【化３】
2008540618.tif 000005
［式中、
Aが、NR6R6又はNR6-（C1-C3）アルキル-NR6R6であり、そして、上記（C1-C3）アルキルは、非置換であるか、若しくはRaから選択される1〜4個の基で置換されることができ；あるいは
Aが、0〜2個の窒素を含む飽和又は不飽和の5又は6員環であり、上記の環が、非置換であるか、又はR6及び-（CH2）S-NR6R6から独立に選択される1〜3個の基で置換されるか；あるいは
A及びJが、それらが結合する炭素原子と一緒に、1〜2個の窒素を含む5〜6員環を形成し、上記の環が、非置換であるか、又はR6又は-（CH2）S-NR6R6から独立に選択される1〜3個の基で置換されるか；あるいは
A及びJが、それらが結合する炭素原子と一緒に、窒素を含まない5又は6員環を形成し、上記の環が、（CH2）S-NR6R6、及びR6から独立に選択される0〜2個の基で置換されるか；あるいは
A及びR2が、それらが結合する原子と一緒に、飽和の5又は6員環を形成し、上記の環が、（CH2）S-NR6R6、及び（C1-C6）アルキルから独立に選択される0〜3個の基で置換され；
Dが、アリール、ヘテロアリール、又はアリール-（C1-C2）-アルキルであり、且つ、非置換であるか、又はRaから選択される1〜7個の基で置換されることができ；
Eが、O、S、NRb、又はCRbRbであり；
Jが、H又はメチルであるか；あるいは、Jが、Aと一緒に、スピロ環系の一部であり；
Qが、
1.  フェニル、
2.  ベンジル、又は
3.  以下の式の基：
【化４】
2008540618.tif 000006
であり、ここで、フェニル又はベンジルが、非置換であるか、若しくはRaから選択される1〜4個の置換基で置換され；
R1が、独立に、Raから選択される基であり；
R2が、
1）H、
2）（C1-C6）アルキル、
3）（C2-C6）アルケニル、
4）（C3-C7）シクロアルキル、又は
5）ベンジル
であるか；あるいは
R2が、Aと一緒に、環系の一部であり；
R3が、独立に、
1）H、
2）（C1-C6）アルキル、又は
EがNRb若しくはCRbRbである場合に、R3とRbが、それらが結合する原子の間に二重結合を形成することができ；
R4が、
1）H、
2）（C1-C6）アルキル、
3）（C2-C6）アルケニル、
4）（C2-C6）アルキニル、
5）Cy、
6）Cy-（C1-C6）アルキル、又は
7）Cy-（C2-C6）アルケニルであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びCyが、それぞれ必要に応じて、Raから選択される1〜2個の置換基で置換され；
R5が、
1）H、
2）（C1-C6）アルキル、
3）（C2-C6）アルケニル、
4）（C2-C6）アルキニル、
5）アリール、
6）アリール-（C1-C6）アルキル、
7）ヘテロアリール、
8）ヘテロアリール-（C1-C6）アルキル、
9）-ORb、
10）-（CH2）k-ORb、又は
11）-（CH2）kC（O）NHRb、
であり、ここで、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ必要に応じて、Raから選択される1〜2個の置換基で置換されるか；あるいは
R4及びR5が、それらが結合する原子と一緒に、N、O、及びSから選択される0〜2個のヘテロ原子を含む3〜7員環を形成し、ここで、上記の環が、Raから選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく；又は上記の環が、Raから選択される1〜3個の置換基で置換され得るアリール又はヘテロアリールに縮合されてもよく；
R6が、独立に、
1）H、
2）（C1-C6）アルキル、
3）（C3-C7）シクロアルキル、
4）（C3-C7）シクロアルキル（C1-C6）アルキル、又は
5）-C（=NRb）NRbRb、
であり、ここで、記号Rbが一緒に、不飽和又は飽和の5又は6員環を形成することができ；あるいは
R6及びR6がそれらが結合する原子と一緒に、N、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員環を形成し、上記の環が非置換であるか、又は（C1-C6）アルキル若しくはハロゲンから独立に選択される1〜4個の基で置換され；
Raが、独立に、
1）H、
2）ハロゲン、
3）-ORb、
4）（C1-C6）アルキル-ORb、
5）（C1-C6）アルキル、
6）-CF3、
7）-NO2、
8）-SRb、
9）-NRbRb、
10）-CN、
11）-C（O）Rb、
12）（C2-C6）アルケニル、
13）（C3-C7）シクロアルキル、
14）-NRbC（O）Rb、又は
15）-C（O）NRb、
であり；
Rbが、独立に、
1）水素、
2）（C1-C6）アルキル、
3）Cy、又は
4）Cy-（C1-C4）アルキル、
であり；
pが、0〜3の整数であり；
jが、0〜4の整数であり；
kが、0〜2の整数であり；
sが、0〜2の整数である；そして
Cyが、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり；
但し、
a）Aが芳香族系を含む時、EがCRbRbであることはできず、
b）EがNRbであり、且つ、AがNR6R6である場合、p及びjが同時に1であることはできず、
c）Aがピロール又はピラゾールである場合、上記の環上の1〜3個の置換基の1つが-C（=NRb）NRbRb、-（CH2）s-NR6-C（=NRb）NRbRb、又は-（CH2）S-NR6R6から選択されなければならず、
d）Aが不飽和の6員環である場合、上記の環上の1〜3個の置換基の1つが-C（=NRb）NRbRb、-（CH2）s-NR6-C（=NRb）NRbRb、又は-（CH2）s-NR6R6から選択されなければならず、
e）Aが窒素原子を含まない飽和環である場合、環A上の1〜3個の置換基の少なくとも1つが-C（=NRb）NRbRb、-（CH2）s-NR6-C（=NRb）NRbRb、又は-（CH2）S-NR6R6から選択されなければならない。］によって表される化合物、医薬として許容されるその塩及びエステルの使用に関する。
【００１９】
「アルキル」、並びに、例えば、アルコキシ、アルカノイルなどの接頭語「alk」を含む他の基は、直鎖若しくは分岐の、又はその組合せの炭素鎖を意味する。アルキルのサイズは、基の前に炭素数を付加することによって更に明確にでき、例えば、（C1-C6）アルキル、（C1-C3）アルキルである。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ネオ-ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル等が含まれる。
【００２０】
「アルケニル」は、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含み、且つ、直鎖若しくは分枝鎖、又はその組合せであることのできる炭素鎖を意味する。アルケニルのサイズは、基の前に炭素数を付加することによって更に明確にでき、例えば、（C2-C6）アルケニル、（C2-C8）アルケニルである。アルケニル基の例には、ビニル、アリル、イソプロペニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、1-プロペニル、2-ブテニル、2-メチル-2-ブテニル等が含まれる。
【００２１】
「アルキニル」は、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含み、且つ、直鎖若しくは分枝鎖、又はその組合せであることのできる炭素鎖を意味する。アルキニルのサイズは、基の前に炭素数を付加することによって更に明確にでき、例えば、（C2-C6）アルキニル、（C2-C8）アルキニルである。アルキニル基の例には、エチニル、プロパルギル、3-メチル-1-ペンチニル、2-ヘプテニル等が含まれる。
【００２２】
「シクロアルキル」は、そのそれぞれが3〜8個の炭素原子を持つ、単環式又は二環式の飽和炭素環式環を意味する。その用語には、また、結合点が非芳香族部分にあるアリール基に縮合された単環式環も含まれる。シクロアルキルのサイズは、基の前に炭素数を付加することによって更に明確にでき、例えば、（C3-C7）シクロアルキル、（C5-C10）シクロアルキルである。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、インダニル等が含まれる。
【００２３】
「アリール」は、炭素原子だけを含む単環式又は二環式芳香族環を意味する。その用語には、また、結合点が芳香族部分にある単環式シクロアルキル又は単環式ヘテロシクリル基に縮合したアリール基が含まれる。アリールのサイズは、基の前に炭素数を付加することによって更に明確にでき、例えば（C6-C12）アリールである。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾピラニル、1,4-ベンゾジオキサニル等が含まれる。
【００２４】
「ヘテロアリール」は、各環が5〜6個の原子を含んでいる、N、O、及びSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む単環式又は二環式芳香族環を意味する。その用語には、また、結合点が芳香族部分にある単環式シクロアルキル又は単環式ヘテロシクリル基に縮合されたヘテロアリール基も含まれる。ヘテロアリール基の例には、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、フロ（2,3b）ピリジル、キノリル、インドリル、イソキノリル等が含まれる。
【００２５】
「ヘテロシクリル」は、N、O、若しくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む飽和の単環式又は二環式環であって、上記環のそれぞれが結合点が炭素又は窒素であることのできる5〜8個の原子を持つものを意味する。その用語には、また、結合点が非芳香族部分にあるアリール又はヘテロアリール基に縮合された単環式複素環式環も含まれる。更に、その用語には、また、例えば、窒素を通じて結合した2-及び4-ピリドンなどの芳香族でない部分的に不飽和の単環式環も含まれる。ヘテロシクリル基の他の例には、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリニル、2,3-ジヒドロフロ（2,3-b）ピリジル、ベンゾオキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドニル等が含まれる。
【００２６】
用語「シクロアルキル-アルキル」は、本明細書中に用いられる場合、先に規定されたアルキル基を通じて親分子部分に付加された、先に規定された「シクロアルキル」を指す。シクロアルキル及びアルキルのサイズは、基の前に炭素数を付加することによって更に明確にでき、例えば、（C3-C7）シクロアルキル（C1-C6）アルキル、（C3-C5）シクロアルキル（C1-C2）アルキルである。シクロアルキル-アルキルの代表的な例には、これだけに制限されることなく、シクロヘキシルメチル、1-シクロヘキシルエチル、2-シクロペンチルエチル等が含まれる。
【００２７】
用語「アリール-アルキル」は、本明細書中に用いられる場合、先に規定された（C1-C6）アルキル基を通して親分子部分に付加された、先に規定された「アリール」を指す。アリール又はアルキルのサイズは、基の前に炭素数を付加することによって更に明確にでき、例えば、アリール-（C1-C6）アルキル、（C6-C12）アリール-（C1-C3）アルキルである。アリール-アルキルの代表的な例には、これだけに制限されることなく、2-ナフチルメチル、1-（2-インダニル）エチル、2-テトラヒドロナフチルエチル等が含まれる。
【００２８】
用語「ヘテロアリール-アルキル」は、本明細書中に用いられる場合、先に規定されたアルキル基を通して親分子部分に付加された、先に規定された「ヘテロアリール」を指す。アルキルのサイズは、基の前に炭素数を付加することによって更に明確にでき、例えば、ヘテロアリール-（C1-C6）アルキル、ヘテロアリール-（C1-C2）アルキルである。ヘテロアリール-アルキルの代表的な例には、これだけに制限されることなく、2-（2-ピリジル）プロピル、2-ベンゾチオフェニル-メチル、4-（2-キノリル）ブチル等が含まれる。
【００２９】
用語「Cy-アルキル」は、本明細書中に用いられる場合、先に規定されたアルキル基を通して親分子部分に付加された、先に規定された「Cy」を指す。アルキルのサイズは、基の前に炭素数を付加さることによって更に明確にでき、例えば、Cy-（C1-C6）アルキル、Cy-（C1-C3）アルキルである。Cy-アルキルの代表的な例には、これだけに制限されることなく、ベンジル、1-（2-ナフチル）エチル、2-シクロヘキシルエチル等が含まれる。
【００３０】
用語「ハロゲン」は、本明細書中に用いられる場合、塩素、臭素、フッ素、又はヨウ素を指す。
【００３１】
式（I）によって表される化合物、並びに医薬として許容されるその塩及びエステルは、別段の指示がない限り、以降、本発明の化合物と呼ばれる。
【００３２】
式（I）によって表される化合物の1つの好ましい態様は、｛式中、Qが、以下の：
【化５】
2008540618.tif 000007
であり、そしてR5が、水素又は（C1-C3）アルキルであり、且つ、R4が、フェニル、ベンジル、又はフェニルエチルであって、必要に応じて、Raから選択される1〜2個の置換基で2又は3位にて置換されるものである。｝ものである。より好ましい置換基は、ハロゲン及び（C1-C3）アルキルから選択される。
【００３３】
式（I）によって表される化合物の更に他の好ましい態様は、EがO又はNHであるところのものである。
【００３４】
式（I）によって表される化合物の更に他の好ましい態様は、R3が水素であり、且つ、pが1又は2の整数であるところのものである。
【００３５】
式（I）によって表される化合物の更に他の好ましい態様は、Jが水素であるところのものである。
【００３６】
式（I）によって表される化合物の更に他の好ましい態様は、R1が水素であるところのものである。
【００３７】
式（I）によって表される化合物の更に他の好ましい態様は、jが2又は3の整数であるところのものである。
【００３８】
式（I）によって表される化合物の更に他の好ましい態様は、R1が水素であり、jが2又は3の整数であり、そして、AがNH-（C=NH）NH2又は（H若しくは（C1-C3）アルキルから独立に選択されるR6を持つ）NR6R6であるところのものである。
【００３９】
式（I）によって表される化合物の更に他の好ましい態様は、iが0であり、そして、Aが、（結合点を示す星印、及びH又は（C1-C3）アルキルであるR6を持つ）以下の：
【化６】
2008540618.tif 000008
であるところのものである。
【００４０】
式（I）によって表される化合物の更に他の好ましい態様は、jが1又は2であり、R1が水素であり、そして、Aが（H又は（C1-C3）アルキルから独立に選択されるR6を持つ）-NR6-（C1-C3）アルキル-NR6R6又は-NR6-（C1-C3）アルキル-NH-（C=NH）NH2であるところのものである。
【００４１】
式（I）によって表される化合物の更に他の好ましい態様は、R2が水素又は（C1-C6）アルキルであるところのものである。
【００４２】
式（I）によって表される化合物の更に他の好ましい態様は、Dが、必要に応じて、Raから選択される1〜3個の置換基で置換されるアリールであるところのものであり、そして、好ましい置換基Raは、ハロゲン、（C1-C6）アルキル、-NRbRb、及び-ORbから選択される。より一層好ましい置換基Raは、ハロゲン及び（C1-C3）アルキルである。本発明の化合物の特に好ましい態様は、Dが、以下の式（II）：
【化７】
2008540618.tif 000009
｛式中、
A、E、Q、R1、R2、p、及びjが、式（I）の下で先に規定されるとおりのものであり；
R1が、独立に、Raから選択される基であり；
Xが、結合であるか、又はC（R7）であり；
Lが、C（R7）、S、又はNR7であり；
R7が、
1）H、
2）ハロゲン、
3）-ORb、
4）（C1-C4）アルキル、
5）-CF3、
から独立に選択され；そして
tが、0〜2の整数である。｝によって表される化合物をもたらすところものである。
【００４３】
式（I）によって表される化合物の更に他の好ましい態様は、基Jを保有する炭素の絶対配置がS体であるところのものである。
【００４４】
本発明は、その範囲内に、幾何異性体、例えば、Z及びE異性体（シス及びトランス異性体）、並びに光学異性体、例えば、ジアステレオマー及び鏡像異性体を含めた、化合物の全ての可能性のある立体異性体が含まれる。更に、本発明は、その範囲内に、個々の異性体と、あらゆるその混合物、例えば、ラセミ体混合物、の両方が含まれる。個々の異性体は、対応する異性体型の出発物質を使用することで得られるか、又はそれらは、従来の分離法により最終的な化合物の調製後に分離することができる。その混合物からの光学異性体、例えば、鏡像異性体の分離のために、従来の分割方法、例えば、分別結晶作用、が使用することができる。
【００４５】
本発明のいくつかの化合物は、また、互変異性体として存在する。すなわち、水素の異なった結合位置を有し得る。例えば、ケトンは、また、それらのエノール形態でも存在する（ケト-エノール互変異性）。個々の互変異性体及びその混合物は、本発明の化合物の範囲内に含まれる。
【００４６】
医薬として許容される塩、例えば、有機酸及び無機酸の両方を用いた酸付加塩は、医薬の分野で周知である。これらの塩の限定されることのない例には、塩化物、臭化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、及びアスコルビン酸塩が含まれる。医薬として許容されるエステルは、適用できる場合、医薬の分野で従来通りのものであり、かつ、遊離形態の薬理特性を維持する医薬として許容される酸を使用した、公知の方法によって調製することができる。これらのエステルの限定されることのない例には、脂肪族又は芳香族アルコールのエステル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、及びtert-ブチル・エステルが含まれる。
【００４７】
本発明の化合物の医薬組成物は、1種類以上の医薬として許容される担体又は賦形剤を使用して従来の様式により処方することができる。例えば、製剤は、経口、口腔、局所、鼻腔内、非経口（例えば、静脈内、筋肉内、若しくは皮下）、又は直腸投与、あるいは、吸入又は吹送による投与を可能にする。本発明の化合物は、また、徐放性デリバリー用に処方することができる。
【００４８】
経口投与のために、好適な組成物の形態には、これだけに制限されることなく、錠剤、チュアブル錠、及びカプセル剤が含まれる。これらは、例えば、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシ・デンプン）、崩壊剤（例えば、ジャガイモ・デンプン）、充填剤（例えば、ラクトース）、又は滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）などの医薬として許容される賦形剤を用いた従来の手段によって調製することができる。錠剤は、当該技術分野で周知の方法によってコーティングすることができる。経口投与のために、可能性のある液状製剤には、これだけに制限されることなく、溶液、シロップ剤、又は懸濁液剤が含まれるか、又はそれらは、使用前に水又は他の好適な溶媒を用いた構成用の乾燥粉末として存在し得る。これらの液状製剤は、例えば、懸濁化剤、非水性溶媒、保存料、及び乳化剤などの医薬として許容される作用物質を用いて従来の手段によって調製することができる。
【００４９】
成人への経口、非経口、口腔、又は局所投与のための本発明の活性化合物の可能性のある用量は、単位用量あたり0.1〜500mgの活性化合物であり、これは例えば、1日に1〜4回投与され得る。
【００５０】
正確な用量、投与経路、及び投薬の間隔が当業者によって決定され得ることは、十分に認識されている。これらの変量が、また、これだけに制限されることなく、治療用化合物の活性、その処方、（例えば、吸収、分布、代謝、及び排泄などの）治療用化合物の薬物動力学的特性、標的組織又は臓器の性質又は位置、並びに治療を必要とする患者の疾患又は障害の症状と関係がある問題を含めた複数の要因に依存することも十分に認識されている。加えて、本発明の化合物が追加の医薬としての有効成分と共に投与される時、1種類以上の医薬組成物が、全ての薬剤のデリバリーに使用されることができ、それらは、当業者によって決定されるように、一緒に、又は別の時に投与することができる。
【００５１】
実験の部
略語一覧：
ACN    アセトニトリル
Boc    tert-ブチルオキシカルボニル
BSA    ウシ血清アルブミン
BTHF    ボラン・テトラヒドロフラン錯体
Dab    2,4-ジアミノ酪酸
Dap    2,3-ジアミノプロピオン酸
DBU    1,8-ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデカ-7-エン
DCC    N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCHA    ジシクロヘキシルアミン
DCM    ジクロロメタン
DEAD    アゾジカルボン酸ジエチル
DIC    ジイソプロピルカルボジイミド
DIPEA    N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMAP    4-ジメチルアミノピリジン
DMF    N,N-ジメチルホルムアミド
DNP    ジニトロフェノール2、4-ジニトロフェニル
EDTA    エチレンジアミン-4酢酸
ESI    エレクトロスプレー・イオン化
Fmoc    9-フルオレニルメトキシカルボニル
HEPES    N-（2-ヒドロキシルエチル）ピペラジン-N'-2-エタンスルホン酸
HOBt    1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC    高速液体クロマトグラフィー
IPA    イソプロパノール
LC    液体クロマトグラフィー
MS    質量分析
PG    保護基
PIFA    ［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン
RP-HPLC    逆相高速液体クロマトグラフィー
TEA    トリエチルアミン
TFA    トリフルオロ酢酸
THF    テトラヒドロフラン
TLC    薄層クロマトグラフィー
TMOF    オルトギ酸トリメチル
TMS    テトラメチルシラン
TRIS    トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン
Z    ベンジルオキシカルボニル
【００５２】
本発明の化合物は、以下の一般的な合成スキームを使用することで製造できる。
【００５３】
【化８】
2008540618.tif 000010
【００５４】
【化９】
2008540618.tif 000011
【００５５】
【化１０】
2008540618.tif 000012
【００５６】
【化１１】
2008540618.tif 000013
【００５７】
【化１２】
2008540618.tif 000014
【００５８】
【化１３】
2008540618.tif 000015
【００５９】
これらの一般的なスキームは、これだけに制限されることなく、与えられた例に加えて追加の合成的な修飾を可能にする。例えば、異なる保護基（例えば、T. W. Greene及びP. G. M. Wuts、"Protective Groups In Organic Synthesis"、第2版、Wiley、1991年、New York, USに記載されているもの）を使用することによって、あるいは、説明したステップの間に又はその後にステップを加えるか又は取り除くことによって更に修飾できることは、当業者にとって明らかである。
【００６０】
出発物質
Rink樹脂をAdvanced ChemTech、UKから入手した。アミノ酸を、別段の指定がない限り、Advanced ChemTech、UK、又はNova-biochem、Switzerlandから購入した。無水酢酸、臭化ベンジル、クロロギ酸ベンジル、BTHF、DIC、クロロギ酸エチル、HOBt、ピペリジン、酸化銀（I）、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム、TFA、α-トルエンチオールは、Acros Organics、Belgiumの製品であった。DIPEAは、Fluka AG、Germany製のものであった。他の全ての試薬又は溶剤は、別段の指定のない場合には、Aldrich又はMerck、Germanyから購入した。試薬は、そのように使用され、そして、溶剤は、W. L. F. Armareggo及びD. D. Perrin、"Purification of Laboratory Chemicals"、第4版、Butterworth-Heinemann、1996年、Bath, Great Britainに記載されている方法に従って、精製され、そして、乾燥させた。
【００６１】
MS分析の概説
化合物の分子量は、Micromassマイクロ三連四重極質量分析計で測定された。基本的なMSパラメーターは、以下の通りであった：コーン電圧30V、キャピラリ管電圧3.5kV、MS1における低質量分解能15、MS1における高質量分解能15、MS1におけるイオン・エネルギー1.0、ソース温度110℃、脱溶媒温度250℃、及び脱溶媒ガス流量700l/h。サンプルは、Waters Alliance 2695 HPLC機器を通して取り込まれた。0.3ml/分の流速は、10%の水と（0.01%のHCOOHを含む）90%のMeOH溶出剤で形成された。10μlのサンプル容積が、Waters Symmetry Shield 2.1×10mm C18プレカラムを通して注入された。
【００６２】
LC-MS分析の概説
LC-MS分析のために、グラジエントは（0.01%のHCOOHを含む）100%の水（A）から開始し、それは10分間で直線的に（0.01%のHCOOHを含む）100%のACN（B）に変更される。加えて、対応するプレカラムを備えたWaters Symmetry Shield 2.1×50mm C18カラムを、Bで2分間、洗い流した。使用した流速は0.4ml/分であり、そして、10μlのサンプル容積が注入された。いくつかの基本的なMSパラメーターが、標準的なMS解析手順と比べて増強された：脱溶媒温度は350℃に、及び脱溶媒ガス流量は900l/hに変更された。紫外線クロマトグラムが、Waters 996ダイオード・アレイ検出器を用いて記録された。
【００６３】
NMR分析の概説
NMRスペクトルは、1Hに関して500.13MHzにて作動させたBruker DMX 500スペクトロメーターにより記録された。CD3ODが溶剤として使用され、そして、TMSが内部標準として使用された。
【００６４】
RP-HPLC精製の概説
準分取用RP-HPLC精製は、Waters 600コントローラー・ユニットに接続したWaters 616ポンプを用いて行われた。その機器は、Waters 2487 UV検出器とWatersフラクション・コレクターを備えていた。7.8×20mmプレカラムを有するXterra Prep C18 RP 10×150mmカラムが精製に使用された。流速は6.6ml/分であり、そして、検出波長は254nmであった。グラジエントは、（0.3%のHCOOHを含む）水（A）から開始し、10分間の間に（0.3%のHCOOHを含む）ACN（B）に直線的に変更された。加えて、カラムは、Bで2分間、洗い流された。フラクション・コレクターは、30秒間の分画を回収するようにプログラムされ、上記分画がMSによって分析された。
【００６５】
自動化されたRP-LC精製の概説
自動化されたRP-LC精製は、Supelco discovery DSC-18カラム（2〜10g）を使用したBiotage Flash Master IIフラッシュ・クロマトグラフィー精製システムを用いて実行した。流速は、カラムのサイズによって、5〜15ml/分であった。検出波長は254nmであった。グラジエントは、水（100%）から開始し、そして、6〜10分間の間でMeCN又はMeOH（100%）に変更した。分画は、プログラム制御されたフラクション・コレクターの助けを得て回収され、そして、LC-MSによって分析された。
【００６６】
シリカゲル・クロマトグラフィー精製の概説
Merck（グレード60、メッシュ0.063〜0.200mm）から購入したシリカゲルが、カラム・クロマトグラフィー精製に使用された。別段の指定がない限り、溶出剤はDCM中で、1〜25%のMeOHであった。
【００６７】
分取用TLCクロマトグラフィー精製の概説
Merk（グレード60、F254、2mm）から購入した分取用TLCプレートが使用された。溶出剤はDCM中で、30%のMeOHであった。
【００６８】
化合物の命名
スルホンアミド基が本発明の全ての化合物における共通の特徴であるので、化合物はスルホン酸アミドと命名される。
【実施例】
【００６９】
実施例1
(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸（4-アミノ-1-ベンジル-スルファニルメチルブチル）アミド（化合物1）の合成
ステップI
【００７０】
Boc-L-オルニチノール（Z）（510mg、352.43g/mol、1.45mmol、1当量、Glycoteam、Germany）を、アルゴン雰囲気下、ピリジン（2ml、無水）中に溶解した。トリフェニルホスフィン（0.949g、262.29g/mol、3.62mmol、2.5当量、2mlの無水ピリジン中に溶解）、テトラクロロメタン（420μl、153.82g/mol、1.59g/cm3、4.34mmol、3当量）、及び少量のモレキュラーシーブを、その反応混合物に加えた。一晩反応させた後に、混合物を、濾過し、そして、トルエンから留去した。このようにして得られた粗精製の生成物を、クロマトグラフィーで精製して、純粋な形で294mg（55%の収率）の(S)-5-クロロ-4-N-Boc-1-N'-Z-ペンタン-1,4-ジアミンを得た。
ステップII
【００７１】
α-トルエンチオール（158μl、124.21g/mol、1.058g/cm3、1.35mmol、1.7当量）を、アルゴン雰囲気下、EtOH（1.5ml、無水）中のKOtBu（133mg、112.21g/mol、1.19mmol、1.5当量）の溶液に加えた。1時間の撹拌の後に、(S)-5-クロロ-4-N-Boc-1-N'-Z-ペンタン-1,4-ジアミン（294mg、370.88g/mol、0.793mmol、1当量）をEtOH（3.5ml）中に溶解させ、そして、反応混合物に加えた。上記反応混合物を、一晩反応させ、その後それを濾過し、そして、濾液を留去した。残渣を、DCM中に溶解させ、そして、水及び塩水で洗浄した。有機相を、Na2SO4上で乾燥させ、留去し、そして、クロマトグラフィーによって精製して、純粋な形で248mg（68%の収率）の(S)-5-ベンジルスルファニル-4-N-Boc-1-N'-Z-ペンタン-1,4-ジアミンを得た。
ステップIII
【００７２】
(S)-5-ベンジルスルファニル-4-N-Boc-1-N'-Z-ペンタン-1,4-ジアミン（248mg、458.62g/mol、0.54mmol）を、10mlの、25%のTFAを含むDCM中に溶解させることによって、Boc保護を取り外した。45分間の撹拌後に、溶剤を留去し、そして、残渣を水から2回留去して、トリフルオロ酢酸塩の形態で(S)-5-ベンジルスルファニル-1-N-Z-ペンタン-1,4-ジアミンを定量的に得た。
ステップIV
【００７３】
(S)-5-ベンジルスルファニル-1-N-Z-ペンタン-1,4-ジアミンのトリフルオロ酢酸塩（0.54mmol、1当量）を、無水THF（6ml）中に溶解させた。TEA（300μl、2.15mmol、4当量）及び4-メチル-1-ナフタレン塩化スルホニル（285mg、270.71g/mol、1.18mmol、2.2当量、Maybridge、UK）を加え、そして、得られた混合物を室温で一晩、攪拌した。反応混合物を濾過し、そして、濾液を留去した。残渣をクロマトグラフィーによって精製して、262mg（87%の収率）の(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸［4-（N-Z-アミノ）-1-ベンジルスルファニルメチルブチル］アミドを得た。
ステップV
【００７４】
ACN（2ml）中に(S)-4-メチル-ナフタレン-1-スルホン酸［4-（N-Z-アミノ）-1-ベンジルスルファニルメチルブチル］アミド（130mg、562.75g/mol、0.23mmol、1当量）を溶解させ、それに続いて、クロロトリメチルシラン（118μl、108.64g/mol、0.85g/cm3、0.92mmol、4当量）及びヨウ化ナトリウム（138mg、149.89g/mol、0.92mmol、4当量）を加えることによって、Z保護を取り外した。一晩反応させた後に、混合物を留去し、残渣を、DCM（50ml）中に溶かし、そして、10%のNa2S2O3水溶液（3×50ml）で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、そして、反応生成物をクロマトグラフィーによって精製して、純粋な形で44mg（40%の収率）の表題化合物を得た。
【００７５】
【化１４】
2008540618.tif 000016
【００７６】
実施例2
(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸（3-アミノ-1-ベンジル-アミノメチルプロピル）アミド（化合物2）の合成
ステップI
【００７７】
Fmoc-L-Dab（Boc）-OH（1.00g、440.50g/mol、2.27mmol、1当量）、DIC（355μl、126.20g/mol、0.806g/cm3、2.27mmol、1当量）、及びHOBt（308mg、135.12g/mol、2.27mmol、1当量）を、DMF/DCM（1/1、10ml、無水）中に溶解させた。5分間の撹拌後に、ベンジルアミン（248μl、107.16g/mol、0.981g/cm3、2.27mmol、1当量、Acros）を反応混合物に加え、そして、撹拌を35℃で一晩、続けた。次に、上記反応混合物を留去し、そして、残渣をクロマトグラフィーによって精製した。このように、1.17g（98%の収率）の(S)-N-ベンジル-4-（N'-Boc-アミノ）-2-（N'-Fmoc-アミノ）ブチルアミドを得た。
ステップII
【００７８】
(S)-Nベンジル-4-（N'-Boc-アミノ）-2-（N''-Fmoc-アミノ）ブチルアミド（1.12g、529.64g/mol、2.1mmol）を10mlの、20容量%のピペリジンを含むDMF中に溶解させることによって、Fmoc保護を取り外した。1.5時間の撹拌の後に、溶剤及び余分なピペリジンを留去した。このようにして得られた粗精製の(S)-2-アミノ-4-（N-Boc-アミノ）-N'-ベンジルブチルアミドを、更なる精製なしにステップIIIに使用した。
ステップIII
【００７９】
(S)-2-アミノ-4-（N-Boc-アミノ）-N'-ベンジルブチルアミド（2.1mml、1当量）を、THF（7ml、無水）中に溶解させ、そして、4-メチル-1-ナフタレンスルホニル・クロライド（761mg、240.71g/mol、3.15mmol、1.5当量）及びTEA（440μl、3.15mmol、1.5当量）を、その反応混合物に加えた。室温にて一晩、撹拌した後に、溶剤を留去し、そして、残渣をクロマトグラフィーによって精製して、純粋な形で860mg（80%の収率）の(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸［3-（N-Boc-アミノ）-1-ベンジルカルバモイルプロピル］アミドを得た。
ステップIV
【００８０】
(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸［3-（N-Boc-アミノ）-1-ベンジルカルバモイルプロピル］アミド（0.85g、511.65g/mol、1.7mmol）を、10mlの、25%のTFAを含むDCM中に溶解することによって、Boc保護を取り外した。1時間の撹拌の後に、溶剤を留去し、そして、残渣をクロマトグラフィーによって精製して、トリフルオロ酢酸塩の形態で、0.80g（89%の収率）の(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸（3-アミノ-1-ベンジルカルバモイルプロピル）アミドを得た。
ステップV
【００８１】
(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸（3-アミノ-1-ベンジルカルバモイルプロピル）アミドのトリフルオロ酢酸塩（101mg、539.58g/mol、0.19mmol、1当量）を、アルゴン雰囲気下、THF（1.5ml、無水）中に溶解させた。BTHF（1.9ml、1.0M、1.9mmol、10当量、Acros）を、その反応混合物にシリンジによって滴下して加えた。60℃にて5時間の反応時間の後に、上記反応混合物を、室温まで冷まし、そして、MeOH（0.5ml）を滴下して加えることによってクエンチした。溶剤を留去し、残渣を、水（1ml）及びHCl（1ml、6M）と混合し、そして、50℃にて1.5時間、攪拌した。次に、酸性の水相を、DCMで洗浄し、NaOH（5M）を加えることによってアルカリ性にし、その後、生成物を、EtOAcで抽出した。有機相を、Na2SO4上で乾燥させ、そして、留去した。残渣を準分取用RP-HPLCクロマトグラフィーによって精製して、純粋な形で14mg（19%の収率）の表題化合物を得た。
【００８２】
【化１５】
2008540618.tif 000017
【００８３】
実施例3
(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸（3-アミノ-1-ベンジル-オキシメチルプロピル）アミド（化合物3）の合成
ステップI
【００８４】
Fmoc-L-Dab（Boc）-OH（402mg、440.50g/mol、0.91mmol、1当量）を、無水THF（10ml）中に溶解させる。TEA（132μl、0.95mmol、1当量）を加え、そして、得られた混合物を、氷/塩浴中で−5℃に冷やした。クロロギ酸エチル（91μl、108.53g/mol、1.135g/cm3、0.95mmol、1当量）を、上記混合物に滴下して加えた。30分間の反応時間の後に、形成された沈殿物を濾別した。濾液を、新たに調製し、そして、冷やした（−5℃）、2mlのH2O/THF中の水素化ホウ素ナトリウム（43.7mg、37.83g/mol、1.16mmol、1.3当量）の溶液に滴下して加えた。得られた混合物を、−5℃にて1.5時間、撹拌し、次に、室温まで温めた。溶剤を留去し、そして、残渣をEtOAc（30ml）中に溶解させ、それに続いて、10%のクエン酸溶液、5%のNaHCO3溶液、水、そして、塩水で連続して洗浄した。有機相を、Na2SO4上で乾燥させた。濾過、そして、留去により、粗精製の生成物を得、それをクロマトグラフィーによって精製して、282mg（72%の収率）の(S)-4-（N-Bocアミノ）-2-（N'-Fmoc-アミノ）ブタン-1-オールを得た。
ステップII
【００８５】
(S)-4-（N-Boc-アミノ）-2-（N'-Fmoc-アミノ）ブタン-1-オール（282mg、426.52g/mol、0.66mmol、1.0当量）を、アルゴン雰囲気下、トルエン（10ml、無水）中に溶解させた。酸化銀（I）（461mg、231.73g/mol、1.99mmol、3.0当量）を加え、そして、得られた混合物を氷浴中で、0℃に冷やした。臭化ベンジル（197μl、171.04g/mol、1.438g/cm3、1.65mmol、2.5当量）を、トルエン（2ml）中に溶解させ、そして、その溶液を、上記の冷やした反応混合物に滴下して加えた。反応混合物を0℃にて1時間、撹拌し、その後で、それを室温まで温めた。45℃にて一晩、撹拌を続けた後で、出発物質がまだ残っていた。そこで、酸化銀（I）（154mg、1当量）及び臭化ベンジル（79μl、1当量）を加え、そして、撹拌をもう一晩続け、その後で、反応混合物を濾過し、そして、濾液を留去した。残渣をクロマトグラフィーによって精製して、210mg（62%の収率）の(S)-4-ベンジルオキシ-3-N-Boc-1-N'-Fmoc-ブタン-1,3-ジアミンを得た。
ステップIII
【００８６】
実施例2のステップIIに記載されているとおり、(S)-4-ベンジルオキシ-3-N-Boc-1-N'-Fmoc-ブタン-1,3-ジアミン（210mg、516.64g/mol、0.406mmol）からFmoc保護を取り外した。粗精製の生成物をクロマトグラフィーによって精製して、純粋な形で72mg（60%の収率）の(S)-4-ベンジルオキシ-3-N-Boc-ブタン-1,3-ジアミンを得た。
ステップIV
【００８７】
(S)-4-ベンジルオキシ-3-N-Boc-ブタン-1,3-ジアミン（36mg、0.12mmol、1当量）を、THF（1.7ml、無水）中に溶解させた。TEA（44μl、0.32mmol、2.6当量）及び4-メチル-1-ナフタレン塩化スルホニル（47mg、0.18mmol、1.4当量）を加え、そして、得られた混合物を室温にて一晩、攪拌した。反応混合物を留去し、そして、残渣をクロマトグラフィーによって精製して、50mg（82%の収率）の(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸［3-（N-Boc-アミノ）-1-ベンジルオキシメチルプロピル］アミドを得た。
ステップV
【００８８】
(S)-4-メチル-ナフタレン-1-スルホン酸［3-（N-Boc-アミノ）-1-ベンジルオキシメチルプロピル］アミド（50mg、498.65g/mol、0.10mmol）を、5mlの、20容量%のTFAを含むDCM中に溶解させることよって、Boc保護を取り外した。反応混合物を、室温にて1.5時間、撹拌し、その後に、それを、DCM（25ml）で希釈し、5%のNaHCO3溶液、及び塩水で連続して洗浄し、そして、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過、そして、溶剤の留去により、定量的な収率（40mg）で表題化合物を得た。
【００８９】
【化１６】
2008540618.tif 000018
【００９０】
実施例4
(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸（1-ベンジルオキシメチル-3-グアニジニルプロピル）アミド（化合物4）の合成
ステップI
【００９１】
(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸（3-アミノ-1-ベンジルオキシ-メチルプロピル）アミド（32mg、398.53g/mol、80μmol、1当量、実施例3）を、DCM（3ml）及びTEA（41μl、0.30mmol、3.7当量）中に溶解させ、その後に、N,N'-ビス（Boc）-N''-トリフリルグアニジン（59mg、391.37g/mol、0.15mmol、1.9当量）を加えた。室温にて2.5時間の撹拌の後に、溶剤を留去し、そして、反応生成物をクロマトグラフィーによって精製して、51mg（99%の収率）の(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸［1-ベンジルオキシメチル-3-（N,N'-ビス（Boc）グアニジニルプロピル］アミドを得た。
ステップII
【００９２】
(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸［1-ベンジルオキシメチル-3-（N,N'-ビス（tert-ブトキシカルボニル）グアニジニルプロピル］アミド（51mg、640.80g/mol、79μmol）を、6mlの、20%のTFAを含むDCM中に溶解させることによって、Boc保護を取り外した。得られた混合物を、室温にて4時間、撹拌し、その後で、それを、DCMで希釈し、そして、5%のNaHCO3及び塩水で連続して洗浄した。有機相を、Na2SO4上で乾燥させ、そして、濾過し、その後に、濾液を留去して、26mg（59%の収率）の表題化合物を得た。
【００９３】
【化１７】
2008540618.tif 000019
【００９４】
実施例5
4-メチルナフタレン-1-スルホン酸（2-ベンジルオキシ-1-ピペリジン-4-イル-エチル）アミド（化合物5）の合成
ステップI
【００９５】
N-Fmoc-（1-Boc-ピペリジン-4-イル）-D,L-グリシン（1.09g、480.57g/mol、2.27mmol、1当量）、TEA（331μl、2.38mmol、1.05当量）、クロロギ酸エチル（229μl、2.39mmol、1.05当量）、及び水素化ホウ素ナトリウム（98.7mg、2.60mmol、1.15当量）を、実施例3のステップIに記載の手順に従って反応させた。このように、586mg（55%の収率）の2-（N-Boc-ピペリジン-4-イル）-2-（N'-Fmoc-アミノ）エタノールを得た。
ステップII
【００９６】
2-（N-Boc-ピペリジン-4-イル）-2-（N'-Fmoc-アミノ）エタノール（180mg、466.58g/mol、0.39mmol、1当量）を、実施例3のステップIIに記載の手順に従って、トルエン中の臭化ベンジル（280μl、2.35mmol、6.1当量）及び酸化銀（I）（54mg、2.33mmol、6当量）で処理した。クロマトグラフィー精製の後に、純粋な形で110mg（51%の収率）の2-ベンジルオキシ-1-（N-Boc-ピペリジン-4-イル）-N'-Fmoc-エチルアミンを得た。
ステップIII
【００９７】
実施例3のステップIIIに従って、2-ベンジルオキシ-1-（N-Boc-ピペリジン-4-イル）-N'-Fmoc-エチルアミン（115.8mg、556.71g/mol、28μmol）からFmoc保護を取り外した。クロマトグラフィー精製により、25mg（36%の収率）の2-ベンジルオキシ-1-（N-Boc-ピペリジン-4-イル）エチルアミンを得た。
ステップIV
【００９８】
2-ベンジルオキシ-1-（N-Boc-ピペリジン-4-イル）エチルアミン（25mg、334.46g/mol、75μmol、1当量）を、実施例3のステップIVに従って、4-メチル-1-ナフタレン塩化スルホニル（110mg、0.46mmol、6.1当量）でスルホニル化した。クロマトグラフィー精製の後に、純粋な形で34mg（84%の収率）の4-メチルナフタレン-1-スルホン酸［2-ベンジルオキシ-1-（N-Boc-ピペリジン-4-イル）エチル］アミドを得た。
ステップV
【００９９】
実施例3のステップVに記載の手順に従って、4-メチルナフタレン-1-スルホン酸［2-ベンジルオキシ-1-（N-Boc-ピペリジン-4-イル）エチル］アミド（34mg、538.71g/mol、63μmol）をTFAで処理することによって、Boc保護を取り外した。クロマトグラフィー精製により、純粋な形で21mg（74%の収率）の表題化合物を得た。
【０１００】
【化１８】
2008540618.tif 000020
【０１０１】
実施例6
(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸［1-アミノメチル-2-（ナフタレン-2-イルメトキシ）エチル］アミド（化合物6）の合成
ステップI
【０１０２】
Boc-L-Dap-OH（817mg、204.23g/mol、4.0mmol、1当量）を、アルゴン雰囲気下、MeOH（6ml、無水）中に溶解させた。反応混合物を、0℃に冷やし、そして、TEA（1.11ml、8.0mmol、2当量）を加えた。10分後に、クロロギ酸ベンジル（570μl、170.6g/mol、1.2g/cm3、4.0mmol、1当量）を滴下して加え、そして、反応混合物を室温まで温めた。一晩、反応させた後に、反応混合物を留去した。残渣を水中に溶かし、HCl（1M）を加えることによって酸性にし、そして、EtOAcで抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、そして、溶剤を留去した。残渣をクロマトグラフィーによって精製して、純粋な形で736mg（54%の収率）の(S)-2-（N-Boc-アミノ）-3-（N'-Z-アミノ）プロピオン酸を得た。
ステップII
【０１０３】
(S)-2-（N-Boc-アミノ）-3-（N'-Z-アミノ）プロピオン酸（736mg、338.36g/mol、2.18mmol、1当量）を、THF（6.5ml、無水）中に溶解させ、そして、−10℃に冷やした。4-メチルモルホリン（240μl、101.15g/mol、0.918g/cm3、2.18mmol、1当量）を反応混合物に加え、それに続いて、クロロギ酸メチル（180μl、94.5g/mol、1.223g/cm3、2.33mmol、1.07当量）を加えた。10分後に、新たに調製した、水（2ml）中の水素化ホウ素ナトリウム（249mg、6.58mmol、3当量）の溶液を、−15℃にて反応混合物に滴下して加えた。もう10分間の反応時間の後に、混合物を水（約25ml）中に注ぎ入れ、そして、室温にて更に10分間、撹拌した。水相をEtOAcで抽出し（3×）、その後で、合わせた有機相を、HCl（1M）、水、飽和NaHCO3水溶液、及び塩水で連続して洗浄した。次に、有機相をNa2SO4上で乾燥させ、そして、留去して、661mg（94%の収率）の(S)-2-（N-Boc-アミノ）-3-（N'-Z-アミノ）プロパン-1-オールを得た。
ステップIII
【０１０４】
(S)-2-（N-Boc-アミノ）-3-（N-Z-アミノ）プロパン-1-オール（661mg、324.38g/mol、2.04mmol）を25%のTFAを含むDCM中に溶解させ、そして、その溶液を1.5時間、静置することによって、Boc保護を取り外した。溶剤の留去後に、得られた粗精製の(S)-2-アミノ-3-（N-Z-アミノ）プロパン-1-オールのトリフルオロ酢酸塩を、更なる精製なしに次の反応ステップに使用した。
ステップIV
【０１０５】
(S)-2-アミノ-3-（N-Z-アミノ）プロパン-1-オールのトリフルオロ酢酸塩（2.04mmol、1当量）を、実施例3のステップIVに従って、4-メチル-1-ナフタレン塩化スルホニル（789mg、3.28mmol、1.6当量）でスルホニル化して、289mg（33%の収率）の(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸［1-（N-Z-アミノ）メチル-2-ヒドロキシルエチル］アミドを得た。
ステップV
【０１０６】
(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸［1-（N-Z-アミノ）メチル-2-ヒドロキシルエチル］アミド（143mg、428.51g/mol、0.33mmol、1当量）を、反応時間が4日間であったことを除いて実施例3のステップIIに記載の手順に従って、トルエン中の2-（ブロモメチル）ナフタレン（215mg、221.1g/mol、0.97mmol、2.9当量）及び酸化銀（I）（206mg、0.89mmol、2.66当量）で処理した。このようにして得られた粗精製の(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸［1-（N-Z-アミノ）メチル-2-（ナフタレン-2-イルメトキシ）エチル］アミドを、更なる精製なしに次のステップに使用した。
ステップIV
【０１０７】
粗精製の(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸［1-（N-Z-アミノ）メチル-2-（ナフタレン-2-イルメトキシ）エチル］アミド（0.33mmol）を、MeOH（5ml）中に溶解させ、そして、10%のPd/C（128mg）を加えることによって、Z保護を取り外した。得られた反応混合物を、常圧で水素化した。一晩反応させた後に、反応は止め、そして、触媒を濾別した。濾液を、留去し、そして、クロマトグラフィーによって精製して、純粋な形で17mg（12%の収率）の表題化合物を得た。
【０１０８】
【化１９】
2008540618.tif 000021
【０１０９】
実施例7
(S)-N-（4-アミノ-1-ベンジルオキシメチルブチル）-2,3,4,5,6-ペンタメチル-ベンゼンスルホンアミド（化合物7）の合成
ステップI
【０１１０】
Fmoc-L-（Orn（Boc）-OH（500mg、454.5g/mol、1.1mmol、1当量）、TEA（168μl、1.21mmol、1.1当量）、クロロギ酸エチル（116μl、1.21mmol、1.1当量）、及び水素化ホウ素ナトリウム（62mg、1.65mmol、1.5当量）を、実施例3のステップIに記載の手順に従って反応させた。クロマトグラフィー精製の後に、328mg（66%の収率）の(S)-5-（N-Boc-アミノ）-2-（N'-Fmoc-アミノ）ペンタン-1-オールを得た。
ステップII
【０１１１】
(S)-5-（N-Boc-アミノ）-2-（N'-Fmoc-アミノ）ペンタン-1-オール（200mg、440.54g/mol、0.45mmol、1当量）を、反応時間が4日間であることを除いて実施例3のステップIIに記載の手順に従って、トルエン中の臭化ベンジル（240μl、2.0mmol、4.5当量）及び酸化銀（I）（210mg、0.91mmol、2当量）で処理した。このように、純粋な形で48mg（20%の収率）の(S)-5-ベンジルオキシ-N-1-Boc-N'-4-Fmoc-ペンタン-1,4-ジアミンを得た。
ステップIII
【０１１２】
(S)-5-ベンジルオキシ-N-1-Boc-N'-4-Fmoc-ペンタン-1,4-ジアミン（48mg、530.67g/mol、91μmol）を、実施例3のステップIIIに従ってピペリジンで処理することによって、Fmoc保護を取り外した。クロマトグラフィーによる精製により、16mg（57%）の(S)-5-ベンジルオキシ-N-1-Boc-ペンタン-1,4-ジアミンを得た。
ステップIV
【０１１３】
(S)-5-ベンジルオキシ-N-1-Boc-ペンタン-1,4-ジアミン（16mg、308.42g/mol、52μmol、1当量）を、4-メチル-1-ナフタレン・スルホニルの代わりにペンタメチルベンゼンスルホニル・クロライド（19mg、78μmol、1.5当量）を使用したことを除いて実施例3のステップIVに従ってスルホニル化した。クロマトグラフィー精製の後に、13mg（48%の収率）の(S)-N-［4-（N'-Boc-アミノ）-1-ベンジルオキシメチルブチル］-2,3,4,5,6-ペンタメチルベンゼンスルホンアミドを得た。
ステップV
【０１１４】
(S)-N-［4-（N'-Boc-アミノ）-1-ベンジルオキシメチルブチル］-2,3,4,5,6-ペンタメチルベンゼンスルホンアミド（13mg、518.72g/mol、25μmol）を、実施例3のステップVに記載の手順に従ってTFAで処理することによって、Boc保護を取り外して、8.4mg（80%の収率）の表題化合物を得た。
【０１１５】
【化２０】
2008540618.tif 000022
【０１１６】
実施例8
(S)-2-ナフタレン-1-イル-エタンスルホン酸（4-アミノ-1-ベンジルオキシメチルブチル）アミド（化合物8）の合成
ステップI
【０１１７】
実施例7のステップI〜IIIに記載の手順に従って得られた(S)-5-ベンジルオキシ-N-1-Boc-ペンタン-1,4-ジアミン（42mg、0.14mmol、1当量）を、4-メチル-1-ナフタレンスルホニル・クロライドの代わりに2-（1-ナフチル）エタンスルホニル・クロライド（46mg、254.74g/mol、0.18mmol、1.3当量、ASDI）を使用したことを除いて実施例3のステップIVに従ってスルホニル化した。このように、11mg（15%の収率）の(S)-2-ナフタレン-1-イル-エタンスルホン酸［4-（N-Boc-アミノ）-1-ベンジルオキシメチルブチル］アミドを得た。
ステップII
【０１１８】
(S)-2-ナフタレン-1-イル-エタンスルホン酸［4-（N-Boc-アミノ）-1-ベンジルオキシメチルブチル］アミド（11mg、526.70g/mol、20μmol）を、反応時間が45分間であったことを除いて実施例4のステップIIに記載の手順に従ってTFAで処理した。粗精製の生成物をクロマトグラフィーで2回精製して、5.1mg（60%の収率）の表題化合物を得た。
【０１１９】
【化２１】
2008540618.tif 000023
【０１２０】
実施例9
(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸（5-アミノ-1-ベンジル-オキシメチルペンチル）アミド（化合物9）の合成
ステップI
【０１２１】
Fmoc-L-Lys（Boc）-OH（300mg、468.54g/mol、0.64mmol、1当量）、TEA（98μl、0.70mmol、1.1当量）、クロロギ酸エチル（67μl、0.70mmol、1.1当量）、及び水素化ホウ素ナトリウム（36mg、0.96mmol、1.5当量）を、実施例3のステップIに記載の手順に従って反応させた。こうして、175mg（60%の収率）の(S)-6-N-Boc-2-N'-Fmoc-2,6-ジアミノヘキサン-1-オールを得た。
ステップII
【０１２２】
(S)-6-N-Boc-2-N'-Fmoc-2,6-ジアミノヘキサン-1-オール（175mg、454.57g/mol、0.39mmol、1当量）を、反応混合物を油浴中で45℃に加熱したこと、及び反応時間が20時間であったことを除いて実施例3のステップIIに記載の手順に従って、トルエン中の臭化ベンジル（229μl、1.93mmol、5当量）及び酸化銀（I）（535mg、2.31mmol、6当量）で処理した。195mg（93%の収率）の(S)-6-ベンジルオキシ-1-N-Boc-5-N'-Fmoc-ヘキサン-1,5-ジアミンを得た。
ステップIII
【０１２３】
(S)-6-ベンジルオキシ-1-N-Boc-5-N'-Fmoc-ヘキサン-1,5-ジアミン（195mg、544.70g/mol、0.36mmol）を、実施例2のステップIIに従って、ピペリジンで処理した。クロマトグラフィーによる精製により、48mg（42%の収率）の(S)-6-ベンジルオキシ-1-N-Boc-ヘキサン-1,5-ジアミンを得た。
ステップIV
【０１２４】
(S)-6-ベンジルオキシ-1-N-Boc-ヘキサン-1,5-ジアミン（48mg、322.45g/mol、0.15mmol、1当量）を実施例3のステップIVに従って、4-メチル-1-ナフタレン・スルホニル・クロライド（72mg、0.30mmol、2当量）でスルホニル化した。そうして、47mg（64%の収率）の(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸［5-（N-Boc-アミノ）-1-ベンジルオキシメチルペンチル］アミドを得た。
ステップV
【０１２５】
(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸［5-（N-Boc-アミノ）-1-ベンジルオキシメチルペンチル］アミド（32mg、526.70g/mol、66μmol、1当量）を、実施例3のステップVに記載の手順に従ってTFAで処理して、12mg（42%の収率）の表題化合物を得た。
【０１２６】
【化２２】
2008540618.tif 000024
【０１２７】
実施例10
(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸（1-ベンジルオキシ-メチル-5-イソプロピルアミノペンチル）アミド（化合物10）の合成
【０１２８】
(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸（5-アミノ-1-ベンジル-オキシメチルペンチル）アミド（21mg、426.58g/mol、45μmol、1当量、実施例9）を、TMOF（1ml）中に溶解させた。アセトン（11μl、58.08g/mol、0.79g/cm3、0.15mmol、3当量）、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（21mg、211.94g/mol、98μmol、2当量）、DIPEA（25μl、129.25g/mol、0.755g/cm3、0.15mmol、3当量）、及び酢酸（7μl、0.7容量%）を加え、そして、得られた混合物を室温にて5時間、撹拌した。反応混合物を留去し、そして、生成物をクロマトグラフィーによって精製して、純粋な形で2.6mg（11%の収率）の表題化合物を得た。
【０１２９】
【化２３】
2008540618.tif 000025
【０１３０】
実施例11
4-メチルナフタレン-1-スルホン酸（3-ベンジルオキシ-1-ピペリジン-4-イルプロピル）アミド（化合物11）の合成
ステップI
【０１３１】
3-（N-Fmoc-アミノ）-3-（N'-Boc-ピペリジン-4-イル）プロピオン酸（310mg、494.58g/mol、0.63mmol、1当量、Pharmacore、UK）、TEA（96μl、0.69mmol、1.1当量）、クロロギ酸エチル（66μl、0.69mmol、1.1当量）、及び水素化ホウ素ナトリウム（36mg、0.94mmol、1.5当量）を、実施例3のステップIに記載の手順に従って反応させた。このように、189mg（63%の収率）の3-（N-Fmoc-アミノ）-3-（N'-Boc-ピペリジン-4-イル）プロパン-1-オールを得た。
ステップII
【０１３２】
3-（N-Fmoc-アミノ）-3-（N'-Boc-ピペリジン-4-イル）プロパン-1-オール（72mg、480.61g/mol、0.15mmol、1当量）を、実施例9のステップIIに記載の手順に従って、トルエン中の臭化ベンジル（99μl、0.83mmol、5.5当量）及び酸化銀（I）（241mg、1.04mmol、6.9当量）で処理した。精製の後に、59mg（69%の収率）の3-ベンジルオキシ-1-（N-Boc-ピペリジン-4-イル）-N'-Fmoc-プロピルアミンを得た。
ステップIII
【０１３３】
3-ベンジルオキシ-1-（N-Boc-ピペリジン-4-イル）-N'-Fmoc-プロピルアミン（59mg、570.74g/mol、0.10mmol）を、実施例2のステップIIに従ってピペリジンで処理した。クロマトグラフィーによる精製により、純粋な形で21mg（59%の収率）の3-ベンジルオキシ-1-（N-Boc-ピペリジン-4-イル）プロピルアミンを得た。
ステップIV
【０１３４】
3-ベンジルオキシ-1-（N-Boc-ピペリジン-4-イル）プロピルアミン（21mg、348.49g/mol、60μmol、1当量）を、実施例3のステップIVに記載の手順に従って4-メチル-1-ナフタレン・スルホニル・クロライド（22mg、90μmol、1.5当量）と反応させて、24mg（72%の収率）の4-メチルナフタレン-1-スルホン酸［3-ベンジルオキシ1-（N-Boc-ピペリジン-4-イル）プロピル］アミドを得た。
ステップV
【０１３５】
4-メチルナフタレン-1-スルホン酸［3-ベンジルオキシ-1-（N-Boc-ピペリジン-4-イル）プロピル］アミド（24mg、552.74g/mol、40μmol）を、実施例3のステップVに記載の手順に従ってTFAで処理した。このように、14mg（73%の収率）の表題化合物を得た。
【０１３６】
【化２４】
2008540618.tif 000026
【０１３７】
実施例12
(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸［4-アミノ-1-（4-メチルベンジルオキシメチル）ブチル］アミド（化合物12）の合成
ステップI
【０１３８】
Boc-L-オルニチノール（Z）（291mg、0.82mmol、1当量）を、アルゴン雰囲気下、無水トルエン（2ml）中に溶解させた。酸化銀（I）（277mg、1.20mmol、1.5当量）を加え、それに続いて、トルエン（1ml、無水）中に溶解させた4-メチルベンジル臭素（298mg、185.06g/mol、1.61mmol、2.0当量）を加えた。室温にて4日間、撹拌した後で、反応混合物を留去し、そして、残渣をクロマトグラフィーによって精製して、217mg（58%の収率）の(S)-5-（4-メチルベンジルオキシ）-4-N-Boc-1-N'-Z-ペンタン-1,4-ジアミンを得た。
ステップII
【０１３９】
実施例2のステップIVに記載のとおり(S)-5-（4-メチルベンジルオキシ）-4-N-Boc-1-N'-Z-ペンタン-1,4-ジアミン（200mg、456.58g/mol、0.44mmol）をTFAで処理することによって、Boc保護を取り外した。クロマトグラフィー精製の後に、145mg（68%の収率）の(S)-5-（4-メチルベンジルオキシ）-1-N-Z-ペンタン-1,4-ジアミンを、トリフルオロ酢酸塩として得た。
ステップIII
【０１４０】
(S)-5-（4-メチルベンジルオキシ）-1-N'-Z-ペンタン-1,4-ジアミントリフルオロ酢酸塩（145mg、484.52g/mol、0.30mmol、1当量）を、反応時間が2日間であったのを除いて実施例3のステップIVに従って4-メチル-1-ナフタレンスルホニル・クロライド（174.7mg、240.71g/mol、0.73mmol、2.4当量）でスルホニル化した。クロマトグラフィー精製の後に、160mg（93%の収率）の(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸［4-（N-Z-アミノ）-1-（4-メチルベンジルオキシメチル）ブチル］アミドを得た。
ステップIV
【０１４１】
Z脱保護のために、(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸［4-（N-Z-アミノ）-1-（4-メチルベンジルオキシメチル）ブチル］アミド（160mg、576.76g/mol、0.28mmol）を、メタノール（10ml）中に溶解させ、10%のPd-C（80mg）を加え、そして、反応物を常圧、室温にて一晩、水素化した。反応混合物を濾過し、そして、濾液を留去した。残渣を分取用TLCによって精製して、純粋な形で8.5mg（7.1%の収率）の表題化合物を得た。
MS-ESI+（m/z）：427
実施例13
(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸（4-アミノ-1-フェノキシメチルブチル）アミド（化合物13）の合成
ステップI
【０１４２】
Boc-L-オルニチノール（Z）（1.50g、4.25mmol、1当量）をTHF（8ml、無水）中に溶解させ、そして、フェノール（600mg、94.11g/mol、6.38mmol、1.5当量）、並びにトリフェニルホスフィン（1.67g、6.38mmol、1.5当量）を加えた。THF（4ml、無水）中に溶解させたDEAD（990μl、174.16g/mol、1.12g/cm3、6.38mmol、1.5当量）を混合物に滴下して加えている間、その混合物をアルゴンでバブリングした。室温にて一晩、撹拌した後に、反応混合物を留去し、そして、残渣をジエチルエーテル中に溶かした。このようにして形成された沈殿を濾過によって取り出し、そして、濾液を留去した。残った残渣をクロマトグラフィーによって精製して、純粋な形で600mg（33%の収率）の(S)-4-N-Boc-5-フェノキシ-1-N'-Z-ペンタン-1,4-ジアミンを得た。
ステップII
【０１４３】
実施例2のステップIVに記載の手順に従って、(S)-4-N-Boc-5-フェノキシ-1-N'-Z-ペンタン-1,4-ジアミン（600mg、428.53、1.4mmol）からBoc保護を取り外した。クロマトグラフィー精製の後に、トリフルオロ酢酸塩の形態で、418mg（66%の収率）の(S)-5-フェノキシ-1-N-Z-ペンタン-1,4-ジアミンを得た。
ステップIII
【０１４４】
(S)-5-フェノキシ-1-N-Z-ペンタン1,4-ジアミンのトリフルオロ酢酸塩（418mg、455.46g/mol、0.92mmol、1当量）を、実施例12のステップIIIに記載の手順に従って4-メチル-1-ナフタレンスルホニル・クロライド（527mg、240.71g/mol、2.19mmol、2.4当量）でスルホニル化した。クロマトグラフィーによる精製の後に、純粋な形で210mg（43%の収率）の(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸［4-（N-Z-アミノ）-1-フェノキシメチルブチル］アミドを得た。
ステップIV
【０１４５】
(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸［4-（N-Z-アミノ）-1-フェノキシメチルブチル］アミド（207mg、532.66g/mol、0.39mmol）のZ保護を、実施例12のステップIVに記載の手順に従って取り外した。クロマトグラフィー精製により、純粋な形で54mg（35%の収率）の表題化合物を得た。
【０１４６】
【化２５】
2008540618.tif 000027
【０１４７】
実施例14
(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸［4-（1-エチルプロピル-アミノ）-1-フェノキシメチルブチル］アミド（化合物14）の合成
【０１４８】
(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸（4-アミノ-1-フェノキシ-メチルブチル）アミド（27mg、398.53g/mol、67μmol、1当量、実施例13）を、TMOF（1.5ml）中に溶解させた。3-ペンタノン（18μl、86.13g/mol、0.17mmol、2.6当量）、酢酸（5.7μl、60.05g/mol、0.10mmol、1.5当量）、DIPEA（11μl、67μmol、1当量）、及び最後に、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（35mg、0.165mmol、2.5当量）を、反応混合物に加えた。室温にて2日間の撹拌の後に、反応混合物を留去し、そして、残渣を準分取用RP-HPLCによって精製して、純粋な形で5.2mg（17%の収率）の表題化合物を得た。
MS-ESI+（m/z）：469
【０１４９】
実施例15
(S)-4-メチル-ナフタレン-1-スルホン酸（4-アミノ-1-ベンジルオキシメチルブチル）アミド（化合物15）の合成
ステップI
【０１５０】
Boc-L-オルニチノール（Z）（303mg、0.86mmol、1当量）を、アルゴン雰囲気下、無水トルエン（2ml）中に溶解させた。酸化銀（I）（405mg、1.75mmol、2.0当量）を反応混合物に加え、それに続いて、トルエン（2ml、無水）の溶液として調製した臭化ベンジル（308μl、2.60mmol、3.0当量）を加えた。室温にて2日間の撹拌の後に、反応混合物を濾過し、そして、濾液を留去した。得られた残渣をクロマトグラフィーによって精製して、227mg（60%の収率）の(S)-5-ベンジルオキシ-4-N-Boc-1-N'-Z-ペンタン-1,4-ジアミンを得た。
ステップII
【０１５１】
実施例1のステップIIIに記載の手順に従って、(S)-5-ベンジルオキシ-4-N-Boc-1-N'-Z-ペンタン-1,4-ジアミン（227mg、442.56g/mol、0.51mmol）からBoc保護を取り外して、トリフルオロ酢酸塩の形態で、定量的な(S)-5-ベンジルオキシ-1-N-Z-ペンタン-1,4-ジアミンを得た。
ステップIII
【０１５２】
(S)-5-ベンジルオキシ-1-N-Z-ペンタン-1,4-ジアミンのトリフルオロ酢酸塩（170mg、455.46g/mol、0.37mmol、1当量）を、実施例12のステップIIIに記載の手順に従って、4-メチル-1-ナフタレンスルホニル・クロライド（181mg、240.71g/mol、0.74mmol、2当量）でスルホニル化した。クロマトグラフィー精製の後に、95mg（46%の収率）の(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸［4-（N-Z-アミノ）-1-ベンジルオキシメチルブチル］アミドを得た。
ステップIV
【０１５３】
(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸［4-（N-Z-アミノ）-1-ベンジルオキシメチルブチル］アミド（95mg、546.69g/mol、0.17mmol）のZ保護を、実施例12のステップIVに記載の手順に従って取り外した。分取用TLCによるクロマトグラフィー精製の後に、純粋な形で15mg（21%の収率）の表題化合物を得た。
【０１５４】
【化２６】
2008540618.tif 000028
【０１５５】
実施例16
(R)-［4-メチルナフタレン-1-スルホン酸［1-（2-アミノエチル）-3-フェニルプロピル］アミド（化合物16）の合成
ステップI
【０１５６】
Rinkアミド樹脂（0.2g、0.7mmol/g、0.14mmol）を、使用前にDMFで2回、洗浄した。そして、3mlの、DMF中に20容量%のピペリジンを上記樹脂に加え、そして、その混合物を30分間、かき混ぜた。ピペリジン/DMF溶液を濾過によって取り除き、そして、樹脂の処理を新しい試薬で繰り返した。次に、樹脂を、ステップIIのための使用される直前に、DMFで3回、そして、DCMで3回、洗浄した。
ステップII
【０１５７】
Fmoc-(R)-3-アミノ-5-フェニルペンタン酸（175mg、415.49g/mol、0.42mmol、3当量）及びDIC（66μl、126.20g/mol、0.806g/cm3、0.42mmol、3当量）を無水DMF（1ml）中に溶解させ、そして、それらを1mlのDCMを伴う樹脂と混合する前に、10分間、静置した。一晩、かき混ぜた後に、溶剤を濾別し、そして、樹脂をDMFで3回、及びDCMで3回、洗浄した。
ステップIII
【０１５８】
ステップIIで得られた樹脂付着アミノ酸のFmoc保護を、ピペリジン/DMFでの処理前のあらゆる洗浄がないのを除いてステップIに記載の手順に従って取り外した。
ステップIV
【０１５９】
4-メチル-1-ナフタレンスルホニル・クロライド（100mg、240.71g/mol、0.42mmol、3当量）を、無水THF（0.5ml）中に溶解させ、そして、ステップIIIで得たアミノ酸添加樹脂と混合した。そして、THF（1ml）中の20容量%のTEAを混合物に加えた。一晩、かき混ぜた後に、溶剤を濾別し、そして、樹脂を、THFで3回、DCMで3回、そして最後に、DMFで3回、洗浄した。
ステップV
【０１６０】
ステップIVの生成物を結合させた樹脂を、その樹脂をDCM（3ml）中の30容量%のTFAで30分間、処理することによって切断した。得られた赤色の溶液を回収し、そして、1mlの水をそれに加え、その後に、溶剤を留去した。
ステップVI
【０１６１】
ステップVの生成物を、BTHF（1M、2.0ml）中に溶解させて、カルボニル基を還元した。反応混合物を、一晩、撹拌した後に、水（2.0ml）の添加によってクエンチした。混合物を、最初に、濃HCl（2.0ml）で酸性にし、そして、30分間、攪拌した後に、それをNaOH溶液（5M）でアルカリ性にし、そして、生成物をEtOAcで抽出した。有機抽出物の乾燥、そして、留去により、95%の全収率で表題化合物を得た。
【０１６２】
【化２７】
2008540618.tif 000029
【０１６３】
実施例17
(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸｛4-イソプロピルアミノ-1-［（1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）メチル］ブチル｝アミド（化合物17）の合成
【０１６４】
Fmoc-L-Dap（Boc）-OHをFmoc-L-Orn（Boc）-OHで置き換え、及びベンジル・アミンを1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフチルアミンで置き換えたことを除いて、実施例2のステップI〜IVに記載の手順に従って、化合物を合成した。このようにして得られた(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸［4-アミノ-1-（1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-カルバモイル）ブチル］アミドを、実施例10に記載の手順による還元的アミノ化によってアルキル化した。このようにして得られた(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸［4-イソプロピルアミノ-1-（1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-カルバモイル）ブチル］アミドを、実施例2のステップVに従ってBTHFで処理した。最後に、粗精製の生成物をクロマトグラフィーによって精製して、15%の全収率で表題化合物を得た。
【０１６５】
【化２８】
2008540618.tif 000030
【０１６６】
実施例18
(R)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸［2-ベンジルスルファニル-1-（2-ジメチルアミノエチルカルバモイル）エチル］アミド（化合物18）の合成
ステップI
【０１６７】
N-Boc-S-ベンジル-L-システイン（502mg、311.40g/mol、1.61mmol、1当量）を、無水DMF/DCM（1/1、3ml）中に溶解させた。HOBt（216mg、1.60mmol、1当量）及びDCC（203mg、206.33g/mol、0.99mmol、0.6当量）を、反応混合物に加えた。15分後に、非対称ジメチルエチレンジアミン（0.180ml、88.15g/mol、0.8g/cm3、1.63mmol、1.01当量）を反応混合物に滴下して加え、その後で、それを室温にて一晩、攪拌した。反応混合物を、次に、DCMで希釈し、そして、濾過した。溶剤の留去後に、濾液の乾燥残渣を、DCM中に溶かし、そして、飽和NaHCO3水溶液及び水で2回、洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、そして、留去して、514mg（84%の収率）の(R)-2-（N-Boc-アミノ）-3-ベンジルスルファニル-N'-（2-ジメチルアミノエチル）プロピオンアミドを得た。
ステップII
【０１６８】
(R)-2-（N-Boc-アミノ）-3-ベンジルスルファニル-N'-（2-ジメチルアミノエチル）プロピオンアミド（514mg、381.54g/mol、1.35mmol）を、5mlの、25容量%のTFAを含むDCM中に溶解することによって、Boc保護を取り外した。2時間の撹拌の後に、溶剤を留去によって取り除き、そして、残渣をクロマトグラフィーによって精製して、286mg（53%の収率）の(R)-2-アミノ-3-ベンジル-スルファニルN-（2-ジメチルアミノエチル）プロピオンアミドをトリフルオロ酢酸塩の形態で得た。
ステップIII
【０１６９】
(R)-2-アミノ-3-ベンジルスルファニル-N-（2-ジメチルアミノエチル）プロピオンアミドのトリフルオロ酢酸塩（286mg、395.45g/mol、0.72mmol、1当量）を、実施例2のステップIIIに記載の手順に従って、4-メチル-1-ナフタレンスルホニル・クロライド（367.5mg、1.53mmol、2.1当量）でスルホニル化して、純粋な形で101mg（50%の収率）の表題化合物を得た。
【０１７０】
【化２９】
2008540618.tif 000031
【０１７１】
実施例19
(R)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸｛2-ベンジルスルファニル-1-［（2-ジメチルアミノエチルアミノ）メチル］エチル｝アミド（化合物19）の合成
ステップI
【０１７２】
(R)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸［2-ベンジルスルファニル-1-（2-ジメチルアミノエチルカルバモイル）エチル］アミド（33mg、485.67g/mol、68μmol、1当量、実施例18）を、THF（1ml、無水）中に溶解させ、そして、BTHF（0.7ml、1.0M）を加えた。反応混合物を、4日間、還流し、次に、水（1.0ml）を加えることによってクエンチした。混合物を、塩酸（1.0ml、濃縮物）で酸性にし、そして、30分間、還流し、その後で、それを飽和NaHCO3水溶液でアルカリ性にし、そして、EtOAcで抽出した。有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥させ、そして、溶剤を留去した。このようにして調製された粗精製の生成物をクロマトグラフィーによって精製して、純粋な形で27%の収率（8.7mg）で表題化合物を得た。
【０１７３】
【化３０】
2008540618.tif 000032
【０１７４】
実施例20
(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸［2-ベンジルオキシ-1-（2-ジメチルアミノエチルカルバモイル）エチル］アミド（化合物20）の合成
【０１７５】
N-Boc-S-ベンジル-L-システインの代わりに、出発物質として使用されたものがN-Boc-O-ベンジル-L-セリンであったことを除いて、実施例18に記載の手順に従って、化合物を合成した。このように、純粋な形で8%の全収率で表題化合物を得た。
MS-ESI+（m/z）：470
【０１７６】
実施例21
(R)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸｛2-ベンジルオキシ-1-［（2-ジメチルアミノエチルアミノ）メチル］エチル｝アミド（化合物21）の合成
【０１７７】
(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸［2-ベンジルオキシ-1-（2-ジメチルアミノエチルカルバモイル）エチル］アミド（23mg、469.61g/mol、49μmol、1当量、実施例20）を、実施例19に記載の手順に従って、BTHF（0.75ml、0.74mmol、15当量）で処理して、純粋な形で11mg（50%の収率）の表題化合物を得た。
【０１７８】
【化３１】
2008540618.tif 000033
【０１７９】
実施例22
(S)-N-（3-アミノ-1-ベンジルオキシメチルプロピル）-2,3,4,5,6-ペンタメチルベンゼンスルホンアミド（化合物22）の合成
【０１８０】
4-メチル-1-ナフタレンスルホニル・クロライドをペンタメチルベンゼンスルホニル・クロライドによって置換したことを除いて、実施例3に記載の手順に従って、化合物を合成した。このように、25%の収率で表題化合物を得た。
【０１８１】
【化３２】
2008540618.tif 000034
【０１８２】
実施例23
(S)-N-（1-ベンジルオキシメチル-3-グアニジニルプロピル）-2,3,4,5,6-ペンタメチルベンゼンスルホンアミド（化合物23）の合成
【０１８３】
(S)-N-（3-アミノ-1-ベンジルオキシメチルプロピル）-2,3,4,5,6-ペンタメチルベンゼンスルホンアミド（39mg、404.57g/mol、96μmol、実施例22）を、実施例4のステップIに記載の手順に従って、グアニジル化（guanidylated）した。このようにして形成された(S)-N-（1-ベンジルオキシメチル-3-（N,N'-bis（Boc）グアニジニルプロピル）-2,3,4,5,6-ペンタメチルベンゼンスルホンアミド（58mg、646.85g/mol、89μmol）を、DCM（5ml）中に溶解させ、TFA（1.7ml）を加え、そして、得られた混合物を室温にて4.5時間、撹拌した。反応混合物を、次に、DCM（15ml）で希釈し、そして、水及び塩水で2回、洗浄した。有機相を、Na2SO4上で乾燥させ、そして、溶剤を留去して、トリフルオロ酢酸塩の形態で41mg（82%の収率）の表題化合物を得た。
【０１８４】
【化３３】
2008540618.tif 000035
【０１８５】
実施例24
(R)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸［1-（2-アミノエチルカルバモイル）-2-ベンジルオキシエチル］アミド（化合物24｝の合成
【０１８６】
ステップIにおいて、N-Boc-S-ベンジル-L-システイン及び非対称ジメチルエチレンジアミンを、それぞれ、N-Boc-O-ベンジル-D-セリン及びエチレンジアミンに置き換えたことを除いて、実施例18に記載の手順に従って、化合物を合成した。更に、このようにしてステップIにおいて得られた(R)-N-（2-アミノエチル）-2-（N'-Boc-アミノ）-3-ベンジルオキシプロピオンアミドを、Fmoc保護し、その後で、実施例18に記載のステップII〜IIIを実施した。ステップIIIの後に、Fmoc保護は取り外し、次に、生成物をクロマトグラフィーによって精製して、純粋な形で21mg（5%の全収率）表題化合物を得た。
【０１８７】
【化３４】
2008540618.tif 000036
【０１８８】
実施例25
(S)-2,3,4,5,6-ペンタメチルベンゼンスルホン酸［2-ベンジルオキシ-1-（2-ジメチルアミノエチルカルバモイル）エチル］アミド（化合物25）の合成
【０１８９】
ステップIにおいて、N-Boc-S-ベンジル-L-システインをN-Boc-O-ベンジル-L-セリン（500mg、295.34g/mol、1.69mmol、1当量）で置換したこと、及びステップIIIにおいて、ペンタメチルスルホニル・クロライド（97mg、246.76g/mol、0.39mmol、1.3当量）を、4-メチル-1-ナフタレンスルホニル・クロライドの代わりに使用したことを除いて、実施例18に記載の手順に従って、化合物を合成した。クロマトグラフィー精製により、18%の全収率（145mg）で表題化合物を得た。
【０１９０】
【化３５】
2008540618.tif 000037
【０１９１】
実施例26
(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸［1-（2-アミノ-2-メチルプロピルカルバモイル）-2-ベンジルオキシエチル］アミド（化合物26）の合成
ステップI
【０１９２】
N-Boc-O-ベンジル-L-セリン（1.09g、3.7mmol、1当量）のBoc保護を、実施例6のステップIIIに記載の手順に従ってTFAで取り外した。このようにして得られた粗精製の(S)-2-アミノ-3-ベンジルオキシ-プロピオン酸のトリフルオロ酢酸塩を、次のステップにおいて更なる精製なしに使用した。
ステップII
【０１９３】
(S)-2-アミノ-3-ベンジルオキシ-プロピオン酸（3.7mmol、1当量）のトリフルオロ酢酸塩を、実施例3のステップIVに記載の手順に従って、4-メチル-1-ナフタレン-スルホニル・クロライド（1.55g、6.4mmol、1.7当量）でスルホニル化した。このように、641mg（44%の収率）の(S)-3-ベンジルオキシ-2-（4-メチルナフタレン-1-スルホニルアミノ）プロピオン酸を得た。
ステップIII
【０１９４】
(S)-3-ベンジルオキシ-2-（4-メチルナフタレン-1-スルホニルアミノ）プロピオン酸（160mg、399.74g/mol、0.40mmol）を、DCM（3ml）中に溶解させた。DCC（82mg、0.40mmol、1当量）及び1,2-ジアミノ-2-メチルプロパン（62μl、88.15g/mol、0.847g/cm3、0.60mmol、1.5当量）を加え、そして、得られた混合物を室温にて3日間、撹拌した。次に、反応混合物を濾過し、溶剤を留去し、そして、得られた残渣をクロマトグラフィーによって精製して、8.4mg（4%の収率）の表題化合物を得た。
MS-ESI+（m/z）：470
【０１９５】
実施例27
(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸｛2-ベンジルオキシ-1-［（2-ジメチルアミノエチルアミノ）メチル］エチル｝アミド（化合物27）の合成
【０１９６】
ステップIにおいてN-Boc-S-ベンジル-L-システインをN-Boc-O-ベンジル-D-セリン（298mg、1.0mmol）で置換したことを除いて、実施例18に記載の手順に従って、化合物を合成した。このようにして得られた(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸［2-ベンジルオキシ-1-（2-ジメチルアミノエチル-カルバモイル）エチル］アミド（21mg、469.61g/mol、45μmol）を、実施例19に記載の手順に従って、BTHFで処理した。最終的に、純粋な形で3.8mg（1%の全収率）の表題化合物を得た。
【０１９７】
【化３６】
2008540618.tif 000038
【０１９８】
実施例28
(R)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸［2-ベンジルオキシ-1-（2-モルホリン-4-イルエチルカルバモイル）エチル］アミド（化合物28）の合成
【０１９９】
N-Boc-S-ベンジル-L-システイン及び非対称ジメチルエチレンジアミンを、それぞれ、N-Boc-O-ベンジル-D-セリン（150mg、0.51mmol、1当量）及び4-（2-アミノエチル）モルホリン（108μl、130.19g/mol、0.922g/cm3、0.77mmol、1.5当量）で置き換えたことを除いて、実施例18に記載の手順に従って、化合物を合成した。このように、純粋な形で115mg（44%の全収率）の表題化合物を得た。
【０２００】
【化３７】
2008540618.tif 000039
【０２０１】
実施例29
(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸［2-ベンジルオキシ-1-（2-モルホリン-4-イルエチルアミノ）エチル］アミド（化合物29）の合成
【０２０２】
(R)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸［2-ベンジルオキシ-1-（2-モルホリン-4-イルエチルカルバモイル）エチル］アミド（109mg、511.64g/mol、0.21mmol、実施例28）を、実施例19に記載の手順に従って、BTHFで処理して、純粋な形で66mg（63%の収率）の表題化合物を得た。
【０２０３】
【化３８】
2008540618.tif 000040
【０２０４】
実施例30
(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸［4-アミノ-1-（4-トリフルオロメトキシベンジルオキシメチル）ブチル］アミド（化合物30）の合成
【０２０５】
4-メチルベンジル臭素の代わりに4-トリフルオロメトキシベンジル臭素を使用したことを除いて、実施例12に記載の手順に従って、化合物を合成した。このように、純粋な形で8%の全収率で表題化合物を得た。
【０２０６】
【化３９】
2008540618.tif 000041
【０２０７】
実施例31
(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸［1-（2-アミノエチル-カルバモイル）-2-ベンジルスルファニルエチル］アミド（化合物31）の合成
【０２０８】
N-Boc-S-ベンジル-L-システイン及び非対称ジメチルエチレンジアミンの代わりに、N-Boc-S-ベンジル-D-システイン（303mg、311.40g/mol、0.97mmol、1当量）及びエチレンジアミン（295μl、60.10g/mol、0.897g/cm3、4.4mmol、4.5当量）を使用したことを除いて、実施例18に記載の手順に従って、化合物を合成した。純粋な形で8%の全収率（20mg）で表題化合物を得た。
【０２０９】
【化４０】
2008540618.tif 000042
【０２１０】
実施例32
4-メチルナフタレン-1-スルホン酸（1-ベンジルオキシメチル-2-ピロリジン-2-イルエチル）アミド（化合物32）の合成
ステップI
【０２１１】
2-アミノ-3-（N-Boc-ピロリジン-2-イル）プロパン-1-オール（151mg、244.33g/mol、0.62mmol、1当量、Pharmacore、UK）を、THF（3ml、無水）中に溶解させた。TEA（81μl、0.59mmol、0.95当量）及び4-メチル-1-ナフタレン・スルホニル・クロライド（140mg、0.59mmol、0.95当量）を加え、そして、得られた混合物を室温にて一晩、撹拌した。反応混合物を留去し、そして、カラムクロマトグラフィーによって精製して、159mg（58%の収率）の4-メチルナフタレン-1-スルホン酸（1-ヒドロキシメチル-2-ピロリジン-2-イルエチル）アミドを得た。
ステップII
【０２１２】
4-メチルナフタレン-1-スルホン酸（1-ヒドロキシメチル-2-ピロリジン-2-イルエチル）アミド（159mg、448.59g/mol、0.35mmol、1当量）を、実施例3のステップIIに記載の手順に従って、臭化ベンジル（210μl、1.76mmol、5当量）及び酸化銀（I）（405mg、1.76mmol、5当量）で処理した。このように、141mg（75%の収率）の4-メチルナフタレン-1-スルホン酸［1-ベンジルオキシメチル-2-（N-Boc-ピロリジン-2-イル）エチル］アミドを得た。
ステップIII
【０２１３】
実施例1のステップIIIに記載の手順に従って、4-メチルナフタレン-1-スルホン酸［1-ベンジルオキシメチル-2-（N-Boc-ピロリジン-2-イル）エチル］アミド（141mg、538.71g/mol、0.26mmol）を、TFAで処理することによって、Boc保護を取り外した。このように、トリフルオロ酢酸塩として73mg（22%の全収率）の表題化合物を得た。
【０２１４】
【化４１】
2008540618.tif 000043
【０２１５】
実施例33
(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸（4-イソプロピルアミノ-1-フェノキシメチルブチル）アミド（化合物33）の合成
【０２１６】
(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸（4-アミノ-1-フェノキシ-メチルブチル）アミド（26mg、398.53g/mol、66μmol、1当量、実施例13）を、TMOF（1.5ml）中に溶解させた。アセトン（14μl、0.19mmol、2.9当量）、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（29mg、0.14mmol、2.1当量）、及び酢酸（6μl、99μmol、1.5当量）を加え、そして、反応混合物を室温にて一晩、撹拌した。次に、DIPEA（11μl、67μmol、1当量）を加え、そして、反応混合物の撹拌をもう一晩、続けた。溶剤を留去し、残渣をEtOAc中に溶かし、そして、水で洗浄した。水相を、飽和NaHCO3水溶液を加えることによってアルカリ性にし、その後で、EtOAcで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、そして、溶剤を留去した。残渣を準分取用RP-HPLCによって精製して、純粋な形で8.1mg（28%の収率）の表題化合物を得た。
MS-ESI+（m/z）：441
【０２１７】
実施例34
(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸（4-アミノ-1-フェニルスルファニルメチルブチル）アミド（化合物67）の合成
ステップI
【０２１８】
Boc-L-Orn（Z）-OH（2.0g、366.4g/mol、5.46mmol、1.0当量）を、実施例3のステップIに記載の手順に従って還元した。このようにして得られた1.5g（76%の収率）の(S)-2-N-Boc-5-N'-Z-2,5-ジアミノペンタン-1-オールを、更なる精製なしに次の反応ステップに使用した。
ステップII
【０２１９】
(S)-2-N-Boc-5-N'-Z-2,5-ジアミノペンタン-1-オール（1.1g、352.43g/mol、3.19mmol、1.0当量）を、実施例1のステップIに記載の手順に従って、塩素処理した。反応生成物をシリカゲル・クロマトグラフィーによって精製して、0.5g（42%の収率）の(S)-5-クロロ-4-N-Boc-1-N'-Z-ペンタン-1,4-ジアミンを得た。
ステップIII
【０２２０】
(S)-5-クロロ-4-N-Boc-1-N'-Z-ペンタン-1,4-ジアミン（96mg、370.88g/mol、0.26mmol、1.0当量）を、反応時間が2日間であることを除いて、実施例1のステップIIに記載の手順に従って、チオフェノール（53ml、1.08g/cm3、110.17g/mol、0.52mmol、2.0当量）と反応させた。反応生成物をシリカゲル・クロマトグラフィーによって精製して、79mg（69%の収率）の(S)-5-フェニルスルファニル-4-N-Boc-1-N'-Z-ペンタン-1,4-ジアミンを得た。
ステップIV
【０２２１】
(S)-5-フェニルスルファニル-4-N-Boc-1-N'-Z-ペンタン-1,4-ジアミン（79mg、444.6g/mol、0.18mmol）を、4mlの、20容量%のTFAを含むDCM中に溶解させることによって、Boc保護を取り外した。反応混合物を、室温にて30分間、撹拌し、そして、蒸発乾固した。得られた粗精製の(S)-5-フェニルスルファニル-1-N-Z-ペンタン-1,4-ジアミンのトリフルオロ酢酸塩を、更なる精製なしに次の反応ステップに使用した。
ステップV
【０２２２】
(S)-5-フェニルスルファニル-1-N-Z-ペンタン-1,4-ジアミンのトリフルオロ酢酸塩（104mg、344.48g/mol、0.30mmol、1.0当量）を、実施例3のステップIVにおける手順に従って、4-メチル-1-ナフタレン・スルホニル・クロライド（124mg、240.71g/mmol、0.51mmol、1.7当量）をスルホニル化した。反応生成物をシリカゲル・クロマトグラフィーによって精製して、83.9mg（51%の収率）の(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸［4-（N-Z-アミノ）-1-フェニルスルファニルメチルブチル］アミドを得た。
ステップVI
【０２２３】
実施例1のステップVに記載の手順に従って、(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸［4-（N-Z-アミノ）-1-フェニルスルファニルメチルブチル］アミド（83.9mg、548.73g/mol、0.15mmol）からZ保護を取り外した。反応生成物をシリカゲル・クロマトグラフィーによって精製して、33mg（53%の収率）の表題化合物を得た。
【０２２４】
【化４２】
2008540618.tif 000044
【０２２５】
実施例35
(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸［4-アミノ-1-（イソキノリン-6-イルオキシメチルブチル］-アミド（化合物69）の合成
ステップI
【０２２６】
Boc-L-オルニチノール（Z）（1.13g、352.43g/mol、3.19mmol、1.0当量）を、7-ヒドロキシイソキノリン（601mg、145.16g/mol、4.15mmol）及びトリフェニルホスフィン（1.1g、262.29g/mol、4.15mmol、1.3当量）と一緒に、THF（8ml）中に溶解させ、その後で、DEAD（644μl、174.16g/mol、1.12g/cm3、0.59mmol、1.5当量）を滴下様式で加えた。室温にて4.5時間、反応させた後に、反応混合物を蒸発乾固し、残渣をシリカゲル・クロマトグラフィーによって精製して、722mg（47%の収率）の(S)-5-イソキノリン-6-イルオキシ-4-N-Boc-1-N'-Z-ペンタン-1,4-ジアミンを得た。
ステップII
【０２２７】
(S)-5-イソキノリン-6-イルオキシ-4-N-Boc-1-N'-Z-ペンタン-1,4-ジアミン（722mg、479.58g/mol、1.5mmol）を、実施例3のステップVに記載の手順に従って、TFAで処理することによって、Boc保護を取り外した。シリカゲル・クロマトグラフィー精製の後に、440mg（77%の収率）の(S)-5-イソキノリン-6-イルオキシ-1-N-Z-ペンタン-1,4-ジアミンを得た。
ステップIII
【０２２８】
(S)-5-イソキノリン-6-イルオキシ-1-N'-Z-ペンタン-1,4-ジアミン（280mg、379.46g/mol、0.74mmol、1.0当量）を、実施例3のステップIVに記載の手順に従って、4-メチル-1-ナフタレン-スルホニル・クロライド（273mg、240.71g/mol、1.11mmol、1.5当量）でスルホニル化した。シリカゲル・クロマトグラフィー精製の後に、99mg（23%の収率）の(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸［4-（N-Z-アミノ）-1-（イソキノリン-6-イルオキシメチル）-ブチル］-アミドを得た。
ステップIV
【０２２９】
(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸［4-（N-Z-アミノ）-1-（イソキノリン-6-イルオキシメチル）-ブチル］-アミド（99mg、583.71g/mol、0.17mmol）を、MeCN（2.0ml）中に溶解させ、それに続いて、ヨードトリメチルシラン（61μl、200.09g/mol、1.4g/cm3、1.1mmol、2.5当量）を添加することによって、Z保護を取り外した。1.5時間の反応時間の後に、混合物を蒸発乾固した。残渣を、DCM中に溶解させ、そして、10%のNa2SO3で洗浄した。次に、有機相をNa2SO4上で乾燥させ、そして、留去した。作業後に、69mg（90%の収率）の表題化合物を得た。
【０２３０】
【化４３】
2008540618.tif 000045
【０２３１】
実施例36
(R)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸［2-ベンジルオキシ-2-(S)-メチル-1-（アミノエチルカルバモイル）-エチル］アミド（化合物70）の合成
ステップI
【０２３２】
Boc-O-ベンジル-D-トレオニン（500mg、309.4g/mol、1.62mmol、1.0当量）を、無水DCM中に溶解させた。DCC（336.6mg、206.33g/mol、1.62mmol、1.0当量）を加え、そして、混合物を軽く撹拌し、その後で、DCM中に溶解させたエチレンジアミン（270μl、60.10g/mol、0.90g/cm3、4.04mmol、2.5当量）を上記溶液にゆっくりと加えた。反応混合物を室温にて45分間、撹拌した。形成された沈殿物を濾別し、そして、濾液を蒸発乾固した。反応生成物をシリカゲル・クロマトグラフィーによって精製して、195mg（34%の収率）の(R)-2-（N-Boc-アミノ）-3-ベンジルオキシ-3-(S)-メチル-N'-（2-エチルアミノ）プロピオンアミドを得た。
ステップII
【０２３３】
(R)-2-（N-Boc-アミノ）-3-ベンジルオキシ-3-(S)-メチル-N'-（2-エチルアミノ）プロピオンアミド（194mg、351.45g/mol、0.55mmol、1.0当量）を、DCM中に溶解させた。DIPEA（142μl、129.25g/mol、0.83mmol、1.5当量）を加え、そして、その混合物を10分間、撹拌し、その後で、9-フルオレニルメチル-クロロギ酸エステル（158mg、258.70g/mol、0.61mmol、1.1当量）を加えた。反応混合物を、室温にて2時間、撹拌し、そして、蒸発乾固した。反応生成物をシリカゲル・クロマトグラフィーによって精製して、268mg（85%の収率）の(R)-2-（N-Boc-アミノ）-3-ベンジルオキシ-3-(S)-メチル-N'-（2-N''-Fmoc-アミノエチル）プロピオンアミドを得た。
ステップIII
【０２３４】
(R)-2-（N-Boc-アミノ）-3-ベンジルオキシ-3-(S)-メチル-N'-（2-N''-Fmoc-アミノエチル）プロピオンアミド（285mg、573.70g/mol、0.50mmol）を、実施例3のステップVに記載の手順に従って、TFAで処理することによって、Boc保護を取り外した。反応生成物をシリカゲル・クロマトグラフィーによって精製して、263mg（89%の収率）の(R)-2-アミノ-3-ベンジルオキシ-3-(S)-メチル-N-（2-N'-Fmoc-アミノエチル）プロピオンアミドを得た。
ステップIV
【０２３５】
(R)-2-アミノ-3-ベンジルオキシ-3-(S)-メチル-N-（2-N''-Fmoc-アミノエチル）プロピオンアミド（135mg、586.59g/mol、0.23mmol、1.0当量）を、実施例3のステップIVに記載の手順に従って、4-メチル-1-ナフタレンスルホニル・クロライド（83.6mg、240.71g/mol、0.35mmol、1.5当量）でスルホニル化した。反応生成物をシリカゲル・クロマトグラフィーによって精製して、122mg（78%の収率）の(R)-4-メチル-ナフタレン-1-スルホン酸［2-ベンジルオキシ-2-(S)-メチル-1-（2-N-Fmoc-アミノエチルカルバモイル）-エチル］アミドを得た。
ステップV
【０２３６】
実施例2のステップIIに記載したとおりに、(R)-4-メチル-ナフタレン-1-スルホン酸［2-ベンジルオキシ-2-(S)-メチル-1-（2-N-Fmoc-アミノエチルカルバモイル）-エチル］アミドからFmocを取り外した。反応生成物をシリカゲル・クロマトグラフィーによって精製して、純粋な形で57mg（72%）の表題化合物を得た。
【０２３７】
【化４４】
2008540618.tif 000046
【０２３８】
実施例37
(R)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸［2-ベンジルオキシ-2-(S)-メチル-1-（2-イソプロピルアミノエチルカルバモイル）-エチル］アミド（化合物71）の合成
ステップI〜V
【０２３９】
(R)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸［2-ベンジルオキシ-2-(S)-メチル-1-（アミノエチルカルバモイル）-エチル］アミドを、実施例36のステップI〜Vに記載の手順に従って調製した。
ステップVI
【０２４０】
(R)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸［2-ベンジルオキシ-2-(S)-メチル-1-（アミノエチルカルバモイル）-エチル］アミド（47mg、455.58g/mol、0.10mmol、1.0当量）を、TMOF中に溶解させた。アセトン（15μl、58.08g/mol、0.21mmol、2.0当量）、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（48.2mg、211.94g/mol、0.23mmol、2.2当量）、及び酢酸（8.8μl、60.05g/mol、0.16mmol、1.5当量）を加え、そして、その反応混合物を室温にて一晩、撹拌した。次に、反応混合物を蒸発乾固し、そして、残渣をDCM中に溶解させた。有機相を、飽和NaHCO3水溶液で2回、洗浄し、塩水で1回、洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして、留去した。反応生成物をシリカゲル・クロマトグラフィーによって精製して、純粋な形で37mg（73%の収率）の表題化合物を得た。
【０２４１】
【化４５】
2008540618.tif 000047
【０２４２】
実施例38
(R)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸［1-（2-ジメチルアミノ-エチルカルバモイル）-4-フェニルブタ-3-エニル］アミド（化合物72）の合成
ステップI
【０２４３】
Boc-スチリルアラニン-DCHA（473mg、472.67g/mol、1.0mmol、1.0当量）を、実施例2のステップIに記載の手順に従って、非対称ジメチルエチレンジアミン（132μl、88.15g/mol、0.8g/cm3、1.2mmol、1.2当量）と結合させた。2日後に、反応混合物を蒸発乾固し、そして、残渣をDCM中に溶解させた。有機相を、飽和NaHCO3水溶液、及び水で洗浄し、その後で、それをNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして、留去した。このようにして得られた(R)-2-N-boc-アミノ-5-フェニルペンタ-4-エン酸（2-ジメチルアミノ-エチル）アミドを、更なる精製なしに次の反応ステップに使用した。
ステップII
【０２４４】
実施例3のステップVに記載の手順に従って、(R)-2-N-boc-アミノ-5-フェニルペンタ-4-エン酸（2-ジメチルアミノ-エチル）アミド（517mg、361.48g/mol、1.43mmol）からBoc保護を取り外した。このようにして得られた(R)-2-アミノ-5-フェニルペンタ-4-エン酸（2-ジメチルアミノ-エチル）アミドを、更なる精製なしに次の反応に使用した。
ステップIII
【０２４５】
(R)-2-アミノ-5-フェニルペンタ-4-エン酸（2-ジメチルアミノ-エチル）アミド（261mg、261.37g/mol、1.0mmol、1.0当量）を、実施例3のステップIVに記載の手順に従って、4-メチル-1-ナフタレンスルホニル・クロライド（444mg、240.71g/mol、1.7mmol、1.7当量）でスルホニル化した。反応生成物を、シリカゲル・クロマトグラフィーによって1回、そして、自動化されたRP-LCによって2回、精製した。152mg（33%の収率）の表題化合物を得た。
【０２４６】
【化４６】
2008540618.tif 000048
【０２４７】
実施例39
(R)-2-メチル-4-ブロモベンジル-1-スルホン酸｛2-ベンジルオキシ-1-［2-ジメチルアミノエチルカルバモイル）-エチル］アミド（化合物73）の合成
ステップI
【０２４８】
Boc-D-Ser（Bzl）-OH（298mg、295.34g/mol、1.0mmol、1.0当量）及び非対称ジメチルエチレンジアミン（111μl、88.15g/mol、0.80g/cm3、1.0mmol、1.0当量）を、実施例36のステップIに記載の手順に従って、結合させた。反応生成物をシリカゲル・クロマトグラフィーによって精製して、176mg（48%の収率）の(R)-2-（N-Boc-アミノ）-3-ベンジルオキシ-N'-（2-ジメチルアミノエチル）プロピオンアミドを得た。
ステップII
【０２４９】
実施例3のステップVに記載の手順に従って、(R)-2-（N-Boc-アミノ）-3-ベンジルオキシ-N'-（2-ジメチルアミノエチル）プロピオンアミド（175mg、365.48g/mol、0.48mmol）からBoc保護を取り外した。反応生成物をシリカゲル・クロマトグラフィーによって精製して、定量的な収率で(R)-2-アミノ-3-ベンジルオキシ-N-（2-ジメチルアミノエチル）プロピオンアミドを得た。
ステップIII
【０２５０】
(R)-2-アミノ-3-ベンジルオキシ-N'-（2-ジメチルアミノエチル）プロピオンアミド（61mg、379.38g/mol、0.16mmol、1.0当量）を、実施例3のステップIVに記載の手順に従って、4-ブロモ-2-エチルベンゼン-1-スルホニル・クロライド（70.3mg、283.57g/mol、0.24mmol、1.5当量）でスルホニル化した。反応生成物を、分取用RP-HPLCカラムによって精製して、純粋な形で3.1mg（4%の収率）の表題化合物を得た。
【０２５１】
【化４７】
2008540618.tif 000049
【０２５２】
実施例40
4-メチルナフタレン-1-スルホン酸（3-フェノキシ-1-ピペリジン-4-イル-プロピル）-アミド（化合物74）の合成
ステップI
【０２５３】
3-N-Fmoc-アミノ-3-（4-N'-Boc-ピペリジニル）プロピオン酸（215mg、494.58g/mol、0.44mmol、1当量）、TEA（78.5μl、101.19g/mol、0.73g/cm3、0.57mmol、1.3当量）、クロロギ酸エチル（54.1μl、108.52g/mol、1.14g/cm3、0.57mmol、1.3当量）、及び水素化ホウ素ナトリウム（18.1mg、0.48mmol、1.1当量）を、実施例3のステップIに記載の手順に従って、反応させた。このように、純粋な形で190mg（91%の収率）の3-N-Fmoc-アミノ-3-（N'-Boc-ピペリジン-4-イル）-プロパン-1-オールを得た。
ステップII
【０２５４】
3-N-Fmoc-アミノ-3-（N'-Boc-ピペリジン-4-イル）-プロパン-1-オール（190mg、480.61g/mol、0.40mmol、1.0当量）を、無水THF中に、フェノール（59.6mg、94.11g/mol、0.59mmol、1.5当量）及びトリフェニルホスフィン（156mg、262.29g/mol、0.59mmol、1.5当量）と一緒に溶解させ、その後で、DEAD（92.4μl、174.16g/mol、1.12g/cm3、0.59mmol、1.5当量）を滴下様式で加えた。50℃にて一晩、反応させた後に、反応混合物を蒸発乾固し、そして、残渣をシリカゲル・クロマトグラフィーによって精製した。精製により、定量的な収率（489mg）で3-フェノキシ-1-（N-Boc-ピペリジン-4-イル）-N'-Fmoc-プロピル-アミンを得た。
ステップIII
【０２５５】
3-フェノキシ-1-（N-Boc-ピペリジン-4-イル）-N'-Fmoc-プロピル-アミン（489mg、556.71g/mol、0.88mmol）を、3mlの、20容量%のピペリジンを含むDMF中に溶解させることによって、Fmoc保護を取り外した。20分間の撹拌の後に、溶剤及び余分なピペリジンを留去し、そして、残渣を1MのHCl溶液中に溶解させた。酸性の水相を、DCMで3回、洗浄し、次に、5MのNaOH水溶液を加えることによってアルカリ性にし、その後で、生成物をDCMで4回、抽出した。合わせた有機物画分を、Na2SO4上で乾燥させ、溶剤を留去して、純粋な形で57.9mg（20%の収率）の3-フェノキシ-1-（N-Boc-ピペリジン-4-イル）プロピルアミンを得た。
ステップIV
【０２５６】
3-フェノキシ-1-（N-Boc-ピペリジン-4-イル）プロピルアミン（57.9mg、334.46g/mol、0.17mmol）を、実施例3のステップIVに記載の手順に従って、4-メチル-1-ナフタレン・スルホニル・クロライド（62.5mg、240.71g/mol、0.26mmol、1.5当量）でスルホニル化した。シリカゲル・クロマトグラフィー精製後に、純粋な形で51mg（55%）の3-フェノキシ-1-（N-Boc-ピペリジン-4-イル）プロピルアミンを得た。
ステップV
【０２５７】
実施例3のステップVに記載の手順に従って、3-フェノキシ-1-（N-Boc-ピペリジン-4-イル）プロピルアミン（50.8mg、538.71g/mol、0.09mmol）を、TFAで処理することによって、Boc保護を取り外した。分取用RP-HPLC精製により、純粋な形で1.7mg（4%）の表題化合物を得た。
【０２５８】
【化４８】
2008540618.tif 000050
【０２５９】
実施例41
(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸（1-アリルオキシメチル-4-アミノ-ブチル）-アミド（化合物75）の合成
ステップI
【０２６０】
Boc-L-オルニチノール（Z）（331mg、352.43g/mol、0.94mmol、1.0当量）を、実施例3のステップIIに記載の手順に従って、トルエン中の臭化アリル（567mg、120.97g/mol、4.70mmol）、酸化銀（I）（1.09g、231.74g/mol、4.70mmol、5.0当量）、及びヨウ化tertブチルアンモニウム（34.6mg、369.36g/mol、0.09mmol、0.1当量）で処理した。シリカゲル・クロマトグラフィー精製の後に、純粋な形で236mg（64%の収率）の(S)-5-アリルオキシ-4-N-Boc-1-N'-Z-ペンタン-1,4-ジアミンを得た。
ステップII
【０２６１】
実施例3のステップVに記載の手順に従って、(S)-5-アリルオキシ-4-N-Boc-1-N'-Z-ペンタン1,4-ジアミンを、TFAで処理することによって、Boc保護を取り外した。洗浄後に、有機相を、Na2SO4上で乾燥させ、そして、留去して、236mgの(S)-5-アリルオキシ-1-N-Z-ペンタン-1,4-ジアミンを得た。
ステップIII
【０２６２】
(S)-5-アリルオキシ-1-N-Z-ペンタン-1,4-ジアミン（236mg、292.38g/mol、0.81mmol、1.0当量）を、実施例3のステップIVに従って、4-メチル-1-ナフタレンスルホニル・クロライド（273mg、240.71g/mol、1.13mmol、1.4当量）でスルホニル化した。シリカゲル・クロマトグラフィー精製の後に、純粋な形で351mg（87%の収率）の(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸［4-（N-Z-アミノ）-1-アリルオキシメチル-ブチル］-アミドを得た。
ステップIV
【０２６３】
(S)-4-メチル-ナフタレン-1-スルホン酸［4-（N-Z-アミノ）-1-アリルオキシメチル-ブチル］-アミド（155mg、496.63g/mol、0.3mmol、1.0当量）を、MeCN（1.5ml）中に溶解させ、それに続いて、ヨードトリメチルシラン（53.6μl、200.09g/mol、0.38mmol、1.3当量）加えることによって、Z-保護を取り外した。1時間の反応時間の後に、数滴の10%のNa2S2O3水溶液を加え、そして、反応混合物を蒸発乾固した。残渣をシリカゲル・クロマトグラフィーによって精製した。精製の後に、生成物をDCM中に溶解させ、そして、有機相を、飽和NaHCO3水溶液、飽和NaCl水溶液、及び5MのNaOH溶液でpHを12に調整した飽和Na2S2O3水溶液で洗浄した。最後に、有機相をNa2SO4上で乾燥させ、そして、留去して、8.5mg（9%の収率）の表題化合物を得た。
【０２６４】
【化４９】
2008540618.tif 000051
【０２６５】
実施例42
(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸（4-アミノ-1-エトキシメチルブチル）アミド（化合物76）の合成
ステップI
【０２６６】
Boc-L-オルニチノール（Z）（176mg、352.43g/mol、0.50mmol、1.0当量）を、実施例3のステップIIに記載の手順に従って、トルエン中のヨウ化エチル（60μl、155.96g/mol、1.95g/cm3、0.75mmol）、酸化銀（I）（463mg、231.73g/mol、2.0mmol、4.0当量）、及びTBAI（18mg、369.36g/mol、0.05mmol、0.1当量）で処理した。反応生成物をシリカゲル・クロマトグラフィーによって精製して、65mg（34%の収率）の(S)-5-エトキシ-4-N-Boc-1-N'-Z-ペンタン-1,4-ジアミンを得た。
ステップII
【０２６７】
実施例34のステップIVに記載の手順に従って、(S)-5-エトキシ-4-N-Boc-1-N'-Z-ペンタン-1,4-ジアミン（65mg、380.49g/mol、0.17mmol）からBoc保護を取り外した。このようにして得られた(S)-5-エトキシ-1-N-Z-ペンタン-1,4-ジアミンのトリフルオロ酢酸塩を、更なる精製なしに次の反応ステップに使用した。
ステップIII
【０２６８】
(S)-5-エトキシ-1-N-Z-ペンタン-1,4-ジアミンのトリフルオロ酢酸塩（0.17mmol）を、実施例3のステップIVに記載の手順に従って、4-メチル-1-ナフタレンスルホニル・クロライド（82mg、240.71g/mol、0.34mmol）でスルホニル化した。反応生成物をシリカゲル・クロマトグラフィーによって精製して、純粋な形で75mg（91%の収率）の(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸［4-（Z-アミノ）-1-エトキシメチルブチル］アミドを得た。
ステップIV
【０２６９】
(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸［4-（Z-アミノ）-1-エトキシメチルブチル］アミド（75mg、484.62g/mol、0.16mmol、1.0当量）を、MeCN（2ml）中に溶解させ、それに続いて、ヨードトリメチルシラン（55μl、200.09g/mol、1.4g/cm3、0.388mmol、2.5当量）を添加することによって、Z保護を取り外した。室温にて一晩、撹拌した後に、反応混合物を蒸発乾固し、そして、残渣をDCM中に溶解させた。有機相を、10%のNa2S2O3水溶液、飽和NaHCO3水溶液、及び塩水で洗浄し、その後に、それをNa2SO4上で乾燥させ、そして、留去した。反応生成物をシリカゲル・クロマトグラフィーによって精製して、18mg（32%の収率）の表題化合物を得た。
【０２７０】
【化５０】
2008540618.tif 000052
【０２７１】
実施例43
4-メチルナフタレン-1-スルホン酸（4-アミノ-1-シクロヘキシルアミノメチル-ブチル）-アミド・ギ酸塩（化合物77）の合成
ステップI
【０２７２】
Fmoc-Orn（Boc）-OH（459mg、454.52g/mol、1.01mmol、1.0当量）、DIC（158μl、126.20g/mol、0.81g/cm3、1.01mmol、1.2当量）、及びHOBt（137mg、135.12g/mol、1.01mmol、1.0当量）を、DMF/DCM（1/1、3ml、無水）中に溶解させた。15分間、撹拌した後に、シクロヘキシルアミン（140μl、99.17g/mol、0.87g/cm3、1.21mmol、1.2当量）を、反応混合物に加え、そして、室温にて一晩、撹拌を続けた。反応混合物を蒸発乾固し、そして、残渣をDCM中に溶解させた。有機相を、水で3回、洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。このようにして得られた(S)-N-シクロヘキシル-5-（N'-Boc-アミノ）-2-（N''-Fmoc-アミノ）ペンタンアミド（541mg）を、更なる精製なしに次の反応ステップに使用した。
ステップII
【０２７３】
実施例40のステップIIに記載したとおり、(S)-5-（N'-Boc）-2-（N''-Fmoc-アミノ）N-シクロヘキシル・ペンタンアミドからFmoc保護を取り外した。このように、定量的な収率で328mgの(S)-2-アミノ-5-（N-Boc-アミノ）-N'-シクロヘキシルペンタンアミドを得た。
ステップIII
【０２７４】
(S)-2-アミノ-5-（N-Boc-アミノ）-N'-シクロヘキシルペンタンアミド（328mg、313.44g/mol、1.05mmol、1.0当量）を、実施例3のステップIVに記載の手順に従って、4-メチル-1-ナフタレンスルホニル・クロライド（352mg、240.71g/mol、1.50mmol、1.5当量）でスルホニル化した。シリカゲル・クロマトグラフィー精製により、324mg（60%の収率）の(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸［4-（N-Boc-アミノ）-1-シクロヘキシルカルバモイル-ブチル］アミドを得た。
ステップIV
【０２７５】
(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸［4-（N-Boc-アミノ）-1-シクロヘキシルカルバモイル-ブチル］アミド（328mg、517.7g/mol、0.63mmol）を、実施例3のステップVに記載の手順に従って、TFAで処理することによって、Boc保護を取り外した。シリカゲル・クロマトグラフィー精製により、211mg（80%の収率）の(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸（4-アミノ-1-シクロヘキシルカルバモイル-ブチル）アミドを得た。
ステップV
【０２７６】
(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸（4-アミノ-1-シクロヘキシルカルバモイル-ブチル）アミド（209mg、417.57g/mol、0.50mmol）のペプチド結合を、実施例16のステップVIに記載の手順に従って、還元した。粗精製の生成物を準分取用RP-HPLCで精製して、ギ酸塩の形態で70mg（35%）の表題化合物を得た。
【０２７７】
【化５１】
2008540618.tif 000053
【０２７８】
実施例44
(S)-4-フルオロナフタレン-1-スルホン酸（4-アミノ-1-ベンジルオキシメチルブチル）アミド（化合物78）の合成
ステップI
【０２７９】
Boc-L-オルニチノール（Z）（352mg、352.43g/mol、1.0mmol、1.0当量）、臭化ベンジル（714μl、171.04g/mol、1.44g/cm3、6.0mmol、6.0当量）、酸化銀（I）（1.16g、231.73g/mol、5.0mmol、5.0当量）、及びTBAl（37mg、369.36g/mol、0.1mmol、0.1当量）を、実施例3のステップIIに記載の手順に従って、反応させた。反応生成物をシリカゲル・クロマトグラフィーによって精製して、267mg（60%の収率）の(S)-5-ベンジルオキシ-4-N-Boc-1-N'-Z-ペンタン-1,4-ジアミンを得た。
ステップII
【０２８０】
実施例34のステップIVに記載の手順に従って、(S)-5-ベンジルオキシ-4-N-Boc-1-N'-Z-ペンタン-1,4-ジアミン（178mg、422.56g/mol、0.42mmol）からBoc保護を取り外した。得られた(S)-5-ベンジルオキシ-1-N-Z-ペンタン-1,4-ジアミンのトリフルオロ酢酸塩を、更なる精製なしに次の反応ステップに使用した。
ステップIII
【０２８１】
(S)-5-ベンジルオキシ-1-N-Z-ペンタン-1,4-ジアミンのトリフルオロ酢酸塩（0.42mmol、1.0当量）を、実施例3のステップIVに記載の手順に従って、4-フルオロナフタレンスルホニル-1-クロライド（134mg、244.67g/mol、0.55mmol、1.3当量）でスルホニル化した。反応生成物をシリカゲル・クロマトグラフィーによって精製して、214mg（92%の収率）の(S)-4-フルオロナフタレン-1-スルホン酸［4-（N-Z-アミノ）-1-ベンジルオキシメチルブチル］アミドを得た。
ステップIV
【０２８２】
実施例41のステップIVに記載の手順に従って、(S)-4-フルオロナフタレン-1-スルホン酸［4-（N-Z-アミノ）-1-ベンジルオキシメチルブチル］アミド（214mg、550.64g/mol、0.39mmol）からZ保護を取り外した。反応生成物をシリカゲル・クロマトグラフィーによって精製して、純粋な形で83mg（52%の収率）の表題化合物を得た。
【０２８３】
【化５２】
2008540618.tif 000054
【０２８４】
実施例45
(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸［1-ベンジルオキシメチル-3-（4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イルアミノ）プロピル］アミド・ギ酸塩（化合物79）の合成
ステップI
【０２８５】
Boc-Dab（Z）-OH-DCHA（1.07g、533.71g/mol、2.0mmol）を、実施例3のステップIに記載の手順に従って、還元した。このように、568mg（84%の収率）の(S)-4-（N-Z-アミノ）-2-（N'-Boc-アミノ）ブタン-1-オールを得た。
ステップII
【０２８６】
(S)-4-（N-Z-アミノ）-2-（N'-Boc-アミノ）ブタン-1-オール（284mg、338.41g/mol、0.84mmol、1.0当量）を、実施例3のステップIIに記載の手順に従って、トルエン中の臭化ベンジル（400μl、171.04g/mol、1.44g/cm3、3.36mmol、4.0当量）、酸化銀（I）（779mg、231.73g/mol、3.36mmol、4.0当量）、及びTBAI（31mg、369.36g/mol、0.084mmol、0.1当量）で処理した。反応生成物をシリカゲル・クロマトグラフィーによって精製して、209mg（58%の収率）の(S)-4-ベンジルオキシ-3-N-Boc-1-N'-Z-ブタン-1,3-ジアミンを得た。
ステップIII
【０２８７】
実施例34のステップIVに記載の手順に従って、(S)-4-ベンジルオキシ-3-N-Boc-1-N'-Z-ブタン-1,3-ジアミン（209mg、428.53g/mol、0.49mmol）からBoc保護を取り外した。このようにして得られた(S)-4-ベンジルオキシ-1-N-Z-ブタン-1,3-ジアミンのトリフルオロ酢酸塩を、更なる精製なしに次の反応ステップに使用した。
ステップIV
【０２８８】
(S)-4-ベンジルオキシ-1-N-Z-ブタン-1,3-ジアミンのトリフルオロ酢酸塩（0.49mmol、1.0当量）を、実施例3のステップIVに記載の手順に従って、4-メチル-1-ナフタレンスルホニル・クロライド（178mg、240.71g/mol、0.74mmol、1.5当量）でスルホニル化した。反応生成物をシリカゲル・クロマトグラフィーによって精製して、230mg（88%の収率）の(S)-4-メチルナフタレン-スルホン酸［3-（N-Z-アミノ）-1-ベンジルオキシメチルプロピル］アミドを得た。
ステップV
【０２８９】
実施例42のステップIVに記載の手順に従って、ヨードトリメチルシラン（123μl、200.09g/mol、1.4g/cm3、0.86mmol、2.0当量）を用いて、(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸［3-（N-Z-アミノ）-1-ベンジルオキシメチルプロピル］アミド（230mg、532.66g/mol、0.43mmol）からZ-保護を取り外した。反応生成物をシリカゲル・クロマトグラフィーによって精製して、58mg（34%の収率）の(S)-4-メチル-ナフタレン-1-スルホン酸（3-アミノ-1-ベンジルオキシメチルプロピル）-アミドを得た。
ステップVI
【０２９０】
(S)-4-メチル-ナフタレン-1-スルホン酸（3-アミノ-1-ベンジルオキシメチルプロピル）-アミド（29mg、398.53g/mol、0.073mmol、1.0当量）を、水中に溶解させ、その後で、NaOH（29mg、40.08g/mol、0.73mmol、10.0当量）及び（THF中で、等モル量のイミダゾリンチオンとヨウ化メチルを、25℃にて2時間、混合することによって調製された）2-メチルスルファニル-4,5-ジヒドロ-1H-ヨウ化イミダゾリニウム（179mg、244.81g/mol、0.73mmol、10.0当量）を加えた。次に、溶剤を留去して、そして、生成物を更なる精製なしに使用した。反応混合物を、50〜60℃にて一晩、撹拌した。多少の水を加え、そして、反応混合物をDCMで3回、抽出した。合わせた有機画分を、10%のNa2S2O3水溶液で洗浄した。次に、水相を、NaOHでアルカリ性にし、そして、DCMで2回、抽出した。合わせた有機画分を、Na2SO4上で乾燥させ、そして、留去して、40mgの粗精製の生成物を得、それを準分取用RP-HPLCで精製して、6.7mg（16%の収率）の表題化合物を得た。
【０２９１】
【化５３】
2008540618.tif 000055
【０２９２】
実施例46
(S)-4-メチル-ナフタレン-1-スルホン酸｛1-［（2-アミノ-エチルアミノ）メチル］-2-ベンジルオキシ-エチル］-アミド（化合物65）の合成
ステップI
【０２９３】
Boc-D-Ser（Bzl）-OH（301mg、295.34g/mol、1mmol、1.0当量）を、実施例35のステップIに記載の手順に従って、エチレンジアミン（170μl、60.10g/mol、0.90g/cm3、2.5mmol、2.5当量）と結合させた。反応生成物をシリカゲル・クロマトグラフィーによって精製して、50mg（15%の収率）の(R)-2-（N-Boc-アミノ）-3-ベンジルオキシ-N'-（2-エチルアミノ）プロピオンアミドを得た。
ステップII
【０２９４】
(R)-2-（N-Boc-アミノ）-N'-（2-エチルアミノ）プロピオンアミド（50mg、337.42g/mol、0.15mmol、1.0当量）を、実施例36のステップIIに記載の手順に従って、9-フルオレニルメチルクロロ・ホルマート（44mg、258.70g/mol、0.16mmol、1.1当量）で保護した。反応生成物をシリカゲル・クロマトグラフィーによって精製して、55mg（66%の収率）の(R)-2-（N-Boc-アミノ）-3-ベンジルオキシ-N'-（2-N''-Fmoc-アミノエチル）プロピオンアミドを得た。
ステップIII
【０２９５】
実施例3のステップVにおける手順に従って、(R)-2-（N-Boc-アミノ）-3-ベンジルオキシ-N'-（2-N''-Fmoc-アミノエチル）プロピオンアミド（55mg、559.66g/mol、98μmol）からBoc保護を取り外した。(R)-2-アミノ-3-ベンジルオキシ-N-（2-N'-Fmoc-アミノエチル）プロピオンアミドを、更なる精製なしにステップIVに使用した。
ステップIV
【０２９６】
(R)-2-アミノ-3-ベンジルオキシ-N-（2-N'-Fmoc-アミノエチル）プロピオンアミド（45mg（理論値）、459.55g/mol、98μmol、1.0当量）を、実施例3のステップIVに記載の手順に従って、4-メチル-1-ナフタレンスルホニル・クロライド（44.4mg、240.71g/mol、184μmol、1.8当量）でスルホニル化した。反応生成物をシリカゲル・クロマトグラフィーによって精製して、47mg（72%の収率）の(R)-4-メチル-ナフタレン-1-スルホン酸［2-ベンジルオキシ-1-（2-N-Fmoc-アミノエチルカルバモイル）エチル］アミドを得た。
ステップV
【０２９７】
実施例2のステップIIに記載の手順に従って、(R)-4-メチル-ナフタレン-1-スルホン酸［2-ベンジルオキシ-1-（2-N-Fmoc-アミノエチルカルバモイル）エチル］アミド（46mg、663.79g/mol、70μmol）からFmoc保護を取り外した。反応生成物をシリカゲル・クロマトグラフィーによって精製して、21mg（69%の収率）の(R)-4-メチル-ナフタレン-1-スルホン酸［2-ベンジルオキシ-1-（2-アミノエチルカルバモイル）エチル］アミドを得た。
ステップVI
【０２９８】
(R)-4-メチル-ナフタレン-1-スルホン酸［2-ベンジルオキシ-1-（2-アミノエチルカルバモイル）エチル］アミド（18.4mg、441.55g/mol、42μmol、1.0当量）を、実施例2のステップVに記載の手順に従って、BTHF（375μl、1.0M、9.0当量）で処理した。反応生成物を分取用RP-HPLCクロマトグラフィーによって精製して、1.7mg（10%の収率）の表題化合物を得た。
【０２９９】
【化５４】
2008540618.tif 000056
【０３００】
実施例47
(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸（4-アミノ-1-イソブトキシメチルブチル）アミド（化合物80）の合成
ステップI
【０３０１】
Boc-L-オルニチノール（Z）（176mg、352.43g/mol、0.50mmol、1.0当量）、1-ヨード-2-メチルプロパン（2.72ml、184.01g/mol、1.42g/cm3、21mmol、42当量）、酸化銀（I）（1.39g、231.73g/mol、6.0mmol、12当量）、及びTBAI（92mg、369.63g/mol、0.25mmol、0.5当量）を、実施例3のステップIIに記載の手順に従って、反応させた。反応生成物を、まず、自動化されたRP-LCによって精製し、その後に、シリカゲル・クロマトグラフィーによって精製して、72mg（35%の収率）の(S)-5-イソブトキシ-4-N-Boc-1-N'-Z-ペンタン-1,4-ジアミンを得た。
ステップII
【０３０２】
実施例34のステップIVに記載の手順に従って、(S)-5-イソブトキシ-4-N-Boc-1-N'-Z-ペンタン-1,4-ジアミン（71.6mg、408.54g/mol、0.175mmol）からBoc保護を取り外した。このようにして得られた(S)-5-イソブトキシ-1-N-Z-ペンタン-1,4-ジアミンのトリフルオロ酢酸塩を、更なる精製なしに次の反応ステップに使用した。
ステップIII
【０３０３】
(S)-5-イソブトキシ-1-N-Z-ペンタン-1,4-ジアミンのトリフルオロ酢酸塩（0.175mmol、1.0当量）を、実施例3のステップIVに記載の手順に従って、4-メチル-1-ナフタレンスルホニル・クロライド（63mg、240.71g/mol、0.263mmol、1.5当量）でスルホニル化した。反応生成物をシリカゲル・クロマトグラフィーによって精製して、純粋な形で77mg（86%の収率）の(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸［4-（N-Z-アミノ）-1-イソブトキシメチルブチルアミドを得た。
ステップIV
【０３０４】
反応のための溶剤がDCMであったことを除いて、実施例41のステップIVに記載の手順に従って、ヨードトリメチルシラン（32μl、200.09g/mol、1.4g/cm3、0.22mmol、1.5当量）を用いて、(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸［4-（N-Z-アミノ）-1-イソブトキシメチルブチル］アミド（76.8mg、512.67g/mol、0.15mmol）からZ保護を取り外した。反応生成物をシリカゲル・クロマトグラフィーによって2回精製して、11mg（20%の収率）の表題化合物を得た。
【０３０５】
【化５５】
2008540618.tif 000057
【０３０６】
実施例48
4-メチル-ナフタレン-1-スルホン酸（3-アミノ-1-シクロヘキシルアミノメチル-プロピル）-アミド（化合物81）の合成
ステップI
【０３０７】
Fmoc-Dab（Boc）-OH（261mg、440.49g/mol、0.59mmol、1.0当量）、DIC（92μl、126.20g/mol、0.81g/cm3、0.59mmol、1.0当量）、HOBt（81.4mg、135.12g/mol、0.59mmol、1.0当量）を、DMF/DCM（1/1、3ml）中に溶解させた。5分間の撹拌の後に、シクロヘキシルアミン（81μl、0.87g/cm3、99.18g/mol、0.71mmol、1.2当量）を、反応混合物に加え、そして、撹拌を室温にて一晩、続けた。反応混合物を蒸発乾固し、そして、残渣をDCM中に溶解させた。有機相を、水で3回、そして、塩水で1回、洗浄し、その後で、それをNa2SO4上で乾燥させ、そして、留去して、(S)-N-シクロヘキシル-4-（N'-Boc-アミノ）-2-（N''-Fmoc-アミノ）ブチルアミドを得た。
ステップII
【０３０８】
実施例40のステップIIに記載の手順に従って、(S)-N-シクロヘキシル-4-（N'-Boc-アミノ）-2-（N''-Fmoc-アミノ）ブチルアミド（0.59mmol）からFmoc保護を取り外した。このようにして得られた(S)-2-アミノ-4-（N-Boc-アミノ）-1-シクロヘキシル-ブチルアミドを、更なる精製なしに次の反応ステップに使用した。
ステップIII
【０３０９】
(S)-2-アミノ-4-（N-Boc-アミノ）-1-シクロヘキシル-ブチルアミド（0.59mmol）を、実施例1のステップIVに記載の手順に従って、4-メチル-1-ナフタレンスルホニル・クロライド（213mg、240.71g/mol、0.89mmol、1.5当量）でスルホニル化した。反応生成物をシリカゲル・クロマトグラフィーによって精製して、198mg（67%の収率）の(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸［3-（N-Boc-アミノ）-1-シクロヘキシルカルバモイル-プロピル］アミドを得た。
ステップIV
【０３１０】
実施例3のステップVに記載の手順に従って、(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸［3-（N-Boc-アミノ）-1-シクロヘキシルカルバモイル-プロピル］アミド（198mg、503.67g/mol、0.39mmol）からBoc保護を取り外した。反応生成物をシリカゲル・クロマトグラフィーによって精製して、124mg（79%の収率）の(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸（3-アミノ-1-シクロヘキシルカルバモイル-プロピル）アミドを得た。
ステップV
【０３１１】
(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸（3-アミノ-1-シクロヘキシル-カルバモイルプロピル）アミド（41.3mg、403.55g/mol、0.10mmol、1.0当量）を、THF中に溶解させ、そして、その溶液をアルゴンでフラッシュした。BTHF（900μl、1.0M、0.90mmol、9.0当量）を加え、そして、反応混合物を4時間、還流した。次に、反応混合物を、メタノール（2ml）の添加によってクエンチし、その後で、それを蒸発乾固した。1mlの酢酸及び1mlの水を加え、そして、その混合物を30分間、還流し、その後で、それを再び蒸発乾固した。残渣をDCM中に溶解させ、そして、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。次に、有機相をNa2SO4上で乾燥させ、その後で、溶剤を留去した。反応生成物をシリカゲル・クロマトグラフィーによって精製し、純粋な形で20mg（51%の収率）の表題化合物を得た。
【０３１２】
【化５６】
2008540618.tif 000058
【０３１３】
実施例49
(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸（4-アミノ-1-ベンジルオキシメチルブチル）メチルアミド（化合物82）の合成
ステップI
【０３１４】
Fmoc-オルニチノール（Boc）-OH（909mg、454.5g/mol、2.0mmol、1.0当量）を、メタノール（28ml）中に溶解させた。DCC（495mg、206.33g/mol、2.4mmol、1.2当量）及びDMAP（24mg、122.17g/mol、0.2mmol、0.2当量）を加え、そして、その反応混合物を室温で一晩、撹拌し、その後で、それを蒸発乾固し、そして、残渣をDCM中に溶解させた。形成された沈殿を濾別し、濾液を蒸発乾固した。反応生成物をシリカゲル・クロマトグラフィーによって精製して、480mg（53%の収率）の(S)-5-N-Boc-2-N'-（Fmoc）-2,5-ジアミノペンタン酸メチル・エステルを得た。
ステップII
【０３１５】
実施例3のステップIIIに記載の手順に従って、(S)-5-N-Boc-2-N'-（Fmoc）-2,5-ジアミノペンタン酸メチル・エステル（480mg、468.55g/mol、1.024mmol）からFmoc保護を取り外した。そのようにして得られた(S)-5-N-Boc-2,5-ジアミノペンタン酸メチル・エステルを、更なる精製なしに次の反応ステップに使用した。
【０３１６】
(S)-5-N-Boc-2,5-ジアミノペンタン酸メチル・エステル（260mg、246.31g/mol、1.024mmol、1.0当量）を、実施例3のステップIVに記載の手順に従って、4-メチル-1-ナフタレンスルホニル・クロライド（555mg、240.71g/mol、2.304mmol、1.8当量）でスルホニル化した。反応生成物をシリカゲル・クロマトグラフィーによって精製して、183mg（39%の収率）の(S)-5-N-Boc-アミノ-2-（4-メチルナフタレン-1-スルホニルアミノ）ペンタン酸メチル・エステルを得た。
ステップIV
【０３１７】
(S)-5-N-Boc-アミノ-2-（4-メチルナフタレン-1-スルホニルアミノ）ペンタン酸メチル・エステル（183mg、450.56g/mol、0.406mmol、1.0当量）を、DMF（4ml）中に溶解させた。次に、DBU（182μl、152.24g/mol、1.018g/cm3、1.218mmol、3.0当量）及び硫酸ジメチル（173μl、126.13g/mol、1.33g/cm3、4.5当量）を、アルゴン下、0℃にて反応混合物に加えた。0℃にて4時間の反応時間の後に、反応混合物を蒸発乾固し、そして、反応生成物をシリカゲル・クロマトグラフィーによって精製して、125mg（66%の収率）の(S)-N-5-Boc-アミノ-2-［メチル-（4-メチルナフタレン-1-スルホニル）アミノ］ペンタン酸メチル・エステルを得た。
ステップV
【０３１８】
水素化ホウ素ナトリウム（48.9mg、37.82g/mol、1.29mmol、5.0当量）を、THF/水（4：1、2.5ml）中に溶解させ、そして、0℃に冷やした。(S)-N-5-Boc-アミノ-2-［メチル-（4-メチルナフタレン-1-スルホニル）アミノ］ペンタン酸メチル・エステル（125mg、464.59g/mol、0.269mmol、1.0当量）を、THF中に溶解させ、そして、NaBH4溶液に滴下して加えた。発泡が止まった時点で、冷却槽を取り除き、そして、反応混合物を室温に戻した。6時間の反応時間の後に、反応混合物を蒸発乾固した。残渣を、水中に溶解させ、そして、酢酸エチルで抽出した。次に、有機相を、10%のクエン酸水溶液、飽和NaHCO3水溶液、そして、塩水で洗浄した。水相を、濃HCl溶液でわずかに酸性にし、そして、酢酸エチルで抽出した。有機相を、飽和NaHCO3水溶液、そして、塩水で洗浄した。合わせた有機相を、次に、Na2SO4上で乾燥させ、そして、蒸発乾固した。このようにして得られた(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸（4-N-Boc-アミノ-1-ヒドロキシメチルブチル）メチルアミドを、更なる精製なしに次の反応ステップに使用した。
ステップVI
【０３１９】
(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸（4-N-Boc-アミノ-1-ヒドロキシメチルブチル）メチルアミド（117mg、436.57g/mol、0.269mmol、1.0当量）を、反応時間が2日間であることを除いて、実施例3のステップIIに記載の手順に従って、トルエン中の臭化ベンジル（128μl、171.04g/mol、1.438g/cm3、1.076mmol、4.0当量）、酸化銀（I）（249.3mg、231.74g/mol、1.076mmol、4.0当量）、及びヨウ化tert-ブチルアンモニウム（10mg、369.36g/mol、0.027mmol、0.1当量）で処理した。このようにして得られた粗精製の(S)-4-メチル-ナフタレン-1-スルホン酸（4-N-Boc-アミノ-1-ベンジルオキシメチルブチル）メチル-アミド（152mg）を、更なる精製なしに次の反応ステップで使用した。
ステップVII
【０３２０】
実施例3のステップVに記載の手順に従って、(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸（4-N-Boc-アミノ-1-ベンジルオキシメチルブチル）メチルアミド（152mg、526.70g/mol、0.288mmol）からboc保護を取り外した。反応生成物をシリカゲル・クロマトグラフィーによって精製して、純粋な形で25mg（21%の収率）の表題化合物を得た。
【０３２１】
【化５７】
2008540618.tif 000059
【０３２２】
実施例50
(S)-ナフタレン-1-スルホン酸（4-アミノ-1-ベンジルオキシメチルブチル）アミド（化合物83）の合成
【０３２３】
4-フルオロナフタレンスルホニル・クロライドの代わりにナフタレン-1-スルホニル・クロライドを使用したことを除いて、実施例44に記載の手順に従って、化合物を合成した。このように、純粋な形で10%の全収率で表題化合物を得た。
【０３２４】
【化５８】
2008540618.tif 000060
【０３２５】
実施例51
(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸［2-（1H-イミダゾール-4-イル）-1-フェノキシメチルエチル］アミド（化合物84）の合成
ステップI
【０３２６】
Boc-L-ヒスチジノール（Tos）（791mg、395.48g/mol、2.0mmol、1.0当量）を、実施例13のステップIに記載の手順に従って、フェノール（226mg、94.11g/mol、2.4mmol、1.2当量）、トリフェニル・ホスフィン（629mg、262.29g/mol、2.4mmol、1.2当量）、及びDEAD（378μl、174.16g/mol、1.11g/cm3、2.4mmol、1.2当量）で処理した。反応生成物をシリカゲル・クロマトグラフィーによって精製して、494mg（52%の収率）の(S)-3-フェノキシ-2-N-Boc-1-［（1-Tos）イミダゾール-4-イル］プロパン-2-アミンを得た。
ステップII
【０３２７】
実施例34のステップIVに記載の手順に従って、(S)-3-フェノキシ-2-N-Boc-1-［（1-Tos）イミダゾール-4-イル］プロパン-2-アミン（494mg、471.58g/mol、1.05mmol）からBoc保護を取り外した。このようにして得られた(S)-3-フェノキシ-1-［（1-Tos）イミダゾール-4-イル］プロパン-2-アミンのトリフルオロ酢酸塩を、更なる精製なしに次の反応ステップに使用した。
ステップIII
【０３２８】
(S)-3-フェノキシ-1-［（1-Tos）イミダゾール-4-イル］プロパン-2-アミンのトリフルオロ酢酸塩（1.05mmol、1.0当量）を、実施例3のステップIVに記載の手順に従って、4-メチル-1-ナフタレンスルホニル・クロライド（378mg、240.71g/mol、1.57mmol、1.5当量）でスルホニル化した。トシル保護基を、スルホニル化中に切断した。反応生成物をシリカゲル・クロマトグラフィーによって精製して、100mg（23%の収率）の表題化合物を得た。
MS-ESI+（m/z）：421
実施例52
(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸｛4-アミノ-1-［（ベンジルメチルアミノ）メチル］ブチル｝アミド（化合物85）の合成
ステップI
【０３２９】
Boc-L-オルニチノール（Z）（176mg、352.43g/mol、0.50mmol、1.0当量）を、アルゴン下、DCM中に溶解させた。溶液を0℃に冷やし、そして、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（93μl、282.13g/mol、1.68g/cm3、0.55mmol、1.1当量）を加えた。混合物を10分間、撹拌し、その後で、2,6-ルチジン（70μl、107.15g/mol、0.92g/cm3、0.60mmol、1.2当量）を加えた。混合物を更に10分間、撹拌し、その後で、DCM中のN-メチルベンジルアミン（97μl、121.18g/mol、0.94g/cm3、0.75mmol、1.5当量）及びTEA（152μl、101.19g/mol、0.73g/cm3、1.1mmol、2.2当量）の予混合溶液を加えた。撹拌を、0℃にて30分間続け、その後、室温にて一晩、続けた。反応混合物を、DCMで希釈し、そして、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。次に、有機相を、Na2SO4上で乾燥させ、そして、留去した。反応生成物をシリカゲル・クロマトグラフィーによって精製して、純粋な形で24mg（11%の収率）の(S)-5-ベンジルメチルアミノ-4-N-Boc-1-N'-Z-ペンタン-1,4-ジアミンを得た。
ステップII
【０３３０】
反応時間が40分間であることを除いて、実施例34のステップIVに記載の手順に従って、(S)-5-ベンジルメチルアミノ-4-N-Boc-1-N'-Z-ペンタン-1,4-ジアミン（24mg、455.60g/mol、0.053mmol、1.0当量）からBoc保護を取り外した。このようにして得られた(S)-5-ベンジルメチル-アミノ-1-N-Z-ペンタン-1,4-ジアミンのトリフルオロ酢酸塩を、更なる精製なしに次の反応ステップに使用した。
ステップIII
【０３３１】
(S)-5-ベンジルメチルアミノ-1-N-Z-ペンタン-1,4-ジアミンのトリフルオロ酢酸塩（0.053mmol、1.0当量）を、実施例3のステップIVに記載の手順に従って、4-メチル-1-ナフタレンスルホニル・クロライド（19mg、240.71g/mol、0.079mmol、1.5当量）でスルホニル化した。反応生成物をシリカゲル・クロマトグラフィーによって精製して、3.3mg（11%の収率）の(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸［4-（N-Z-アミノ）-1-ベンジルメチルアミノメチルブチル］アミドを得た。
ステップIV
【０３３２】
42当量のヨードトリメチルシランを使用し、且つ、反応時間が1週間であったことを除いて、実施例42のステップIVに記載の手順に従って、(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸［4-（N-Z-アミノ）-1-ベンジルメチルアミノメチルブチル］アミド（3.3mg、559.73g/mol、0.006mmol、1.0当量）からZ保護を取り外した。反応生成物をシリカゲル・クロマトグラフィーによって精製して、純粋な形で0.8mg（32%の収率）の表題化合物を得た。
MS-ESI+（m/z）：426
実施例53
(R)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸（N-アミノメチルカルバモイル-2-ベンジルオキシエチル）アミド（化合物86）の合成
ステップI
【０３３３】
Boc-D-Ser（Bzl）-OH（295mg、295.34g/mol、1.0mmol、1.0当量）を、実施例2のステップIに記載の手順に従って、DMF/DCM（1/1、4ml、無水）中のDCC（248mg、206.33g/mol、1.2mmol、1.2当量）、HOBt（135mg、135.12g/mol、1.0mmol、1.0当量）、グリシンアミド・ハイドロクロライド（133mg、110.54g/mol、1.2mmol、1.2当量）、及びTEA（166μl、101.19g/mol、0.73g/cm3、1.2mmol、1.2当量）で処理した。反応生成物を、まず、シリカゲル・クロマトグラフィーによって生成し、その後、自動化されたRP-LCによって精製して、純粋な形で289mg（82%の収率）の(R)-N-カルバモイルメチル-3-ベンジルオキシ-2-N'-Boc-アミノプロピオンアミドを得た。
ステップII
【０３３４】
反応時間が3時間であることを除いて、実施例34のステップIVに記載の手順に従って、(R)-N-カルバモイル-メチル-3-ベンジルオキシ-2-N'-Boc-アミノプロピオンアミド（289mg、351.40g/mol、0.82mmol）からBoc保護を取り外した。このようにして得られた(R)-N-カルバモイルメチル-3-ベンジルオキシ-2-アミノプロピオンアミドのトリフルオロ酢酸塩を、更なる精製なしに次の反応ステップに使用した。
ステップIII
【０３３５】
(R)-N-カルバモイルメチル-3-ベンジルオキシ-2-アミノプロピオンアミドのトリフルオロ酢酸塩（0.82mmol、1.0当量）を、実施例3のステップIVに記載の手順に従って、4-メチル-1-ナフタレンスルホニル・クロライド（355mg、240.71g/mol、1.47mmol、1.8当量）でスルホニル化した。反応生成物をシリカゲル・クロマトグラフィーによって精製して、120mg（32%の収率）の(R)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸（N-カルバモイルメチルカルバモイル-2-ベンジルオキシエチル）アミドを得た。
ステップIV
【０３３６】
PIFA（57mg、430.04g/mol、0.13mmol、1.0当量）を、MeCN/H2O（1/1、1.4ml）中に溶解させ、(R)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸（N-カルバモイルメチルカルバモイル-2-ベンジルオキシエチル）アミド（60mg、455.53g/mol、0.13mmol、1.0当量）を加え、そして、その反応混合物を室温にて一晩、撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、そして、残渣を水中に溶解させた。水相を、最初に、HClで酸性にし、そして、酢酸エチルで2回、洗浄し、その後、それを飽和NaHCO3水溶液でアルカリ性にし、そして、DCMで3回、抽出した。合わせた有機画分をNa2SO4上で乾燥させ、そして、留去して、純粋な形で30mg（54%の収率）の表題化合物を得た。
MS-ESI+（m/z）：428
【０３３７】
実施例54
(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸［4-アミノ-1-（チオフェン-3-イルオキシメチル）ブチル］-アミド（化合物87）の合成
ステップI
【０３３８】
カリウム-3-チオフェンフルオロボラート（252mg、190.04g/mol、1.32mmol、2.0当量）を、DCM中に溶解させ、酢酸銅（II）一水和物（16.5mg、199.65g/mol、0.083mmol、0.1当量）、及びDMAP（20.2mg、122.17g/mol、0.165mmol、0.2当量）を加え、そして、その混合物を5分間、撹拌し、その後、Boc-L-オルニチノール（Z）（233mg、352.43g/mol、0.662mmol、1.0当量）を加え、そして、撹拌を室温にて一晩、続けた。次に、反応混合物をセライトに通して濾過し、そして、濾液を蒸発乾固した。反応生成物をシリカゲル・クロマトグラフィーによって精製して、72mg（25%の収率）の(S)-5-（チオフェン-3-イルオキシ）-4-N-Boc-1-N'-Z-ペンタン-1,4-ジアミンを得た。
ステップII
【０３３９】
実施例3のステップVに記載の手順に従って、(S)-5-（チオフェン-3-イルオキシ）-4-N-Boc-1-N'-Z-ペンタン-1,4-ジアミン（72.3mg、434.56g/mol、0.166mmol）からBoc保護を取り外した。このようにして得られた(S)-5-（チオフェン-3-イルオキシ）-1-N-Z-ペンタン-1,4-ジアミンを、更なる精製なしに次の反応ステップに使用した。
ステップIII
【０３４０】
(S)-5-（チオフェン-3-イルオキシ）-1-N-Z-ペンタン-1,4-ジアミン（55.6mg、334.44g/mol、0.166mmol、1.0当量）を、反応混合物を50℃にて2日間、撹拌することを除いて、実施例3のステップIVに記載の手順に従って、4-メチル-1-ナフタレンスルホニル・クロライド（52.1mg、240.71g/mol、0.216mmol、1.3当量）でスルホニル化した。反応生成物をシリカゲル・クロマトグラフィーによって精製して、43mg（48%の収率）の(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸［4-（N-Z-アミノ）-1-（チオフェン-3-イルオキシメチル）-ブチル］-アミドを得た。
ステップIV
【０３４１】
実施例1のステップVに記載の手順に従って、(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸［4-（N-Z-アミノ）-1-（チオフェン-3-イルオキシメチル）-ブチル］-アミド（43.4mg、538.69g/mol、0.081mmol）からZ保護を取り外した。反応生成物を自動化されたRP-LCによって精製して、8.9mg（27%の収率）の表題化合物を得た。
MS-ESI+（m/z）：405
実施例55
(S)-4-メチル-ナフタレン-1-スルホン酸［4-アミノ-1-（1-フェニル-エトキシ・メチル）-ブチル］-アミド・ギ酸塩（化合物88）の合成
ステップI
【０３４２】
Fmoc-Orn（Boc）-OH（400mg、454.5g/mol、0.88mmol）を、実施例3のステップIに記載の手順に従って、還元した。
ステップII
【０３４３】
(S)-5-（N-Boc-アミノ）-2-（N'-Fmoc-アミノ）-ペンタン-1-オール（179mg、440.54g/mol、0.405mmol）を、実施例3のステップIIに記載の手順に従って、1-ブロモエチルベンゼン（375mg、185.06g/mol、2.03mmol、5.0当量）でアルキル化した。反応生成物をシリカゲル・クロマトグラフィーによって精製して、67mg（30%の収率）の(S)5-（1-フェニル-エトキシ）-4-N-Fmoc-1-N'-Boc-ペンタン-1,4-ジアミンを得た。
ステップIII
【０３４４】
実施例3のステップIIIに記載の手順に従って、(S)-5-（1-フェニル-エトキシ）-4-N-Fmoc-1-N'-Boc-ペンタン-1,4-ジアミン（67mg、544.69g/mol、0.123mmol）からFmoc保護を取り外した。反応生成物をシリカゲル・クロマトグラフィーによって精製して、22mg（56%の収率）の(S)-5-（1-フェニルエトキシ）-1-N-Boc-ペンタン-1,4-ジアミンを得た。
ステップIV
【０３４５】
(S)-5-（1-フェニル-エトキシ）-1-N-Boc-ペンタン-1,4-ジアミン（12.9mg、322.45g/mol、0.04mmol、1.0当量）を、実施例3のステップIVに記載の手順に従って、4-メチル-1-ナフタレンスルホニル・クロライド（14.5mg、240.71g/mol、0.06mmol、1.0当量）でスルホニル化した。反応生成物をRP-HPLCで精製して、5.1mg（24%の収率）の(S)-4-メチル-ナフタレン-1-スルホン酸［4-（N-Boc-アミノ）-1-（1-フェニル-エトキシ-メチル）-ブチル］-アミドを得た。
ステップIV
【０３４６】
(S)-4-メチル-ナフタレン-1-スルホン酸［4-（N-Boc-アミノ）-1-（1-フェニル-エトキシ-メチル）-ブチル］-アミド（1.9mg、526.70g/mol、6.07mmol）を、DCM（1.5ml）中の20容量%のギ酸中に溶解することによって、Boc保護を取り外した。反応混合物を室温にて4日間、撹拌し、その後、それをEtOHと一緒に3回、共蒸発して、残留ギ酸を取り除いた。2.1mgの表題化合物を得た。
MS-ESI+（m/z）：427
実施例56
(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸（1-アミノメチル-3-ベンジルオキシ-プロピル）-アミド（化合物989）の合成
ステップI
【０３４７】
Boc-O-ベンジル-D-ホモセリン（300mg、309.3g/mol、0.97mmol、1.0当量）を、実施例3のステップIに記載の手順に従って、還元した。このようにして得られた159mg（55%の収率）の(S)-4-ベンジルオキシ-2-（N-Boc-アミノ）-ブタン-1-オールを、更なる精製なしに次の反応ステップに使用した。
ステップII
【０３４８】
(S)-4-ベンジルオキシ-2-（N-Boc-アミノ）ブタン-1-オール（159mg、295.38g/mol、0.54mmol、1.0当量）、トリフェニルホスフィン（184mg、262.29g/mol、0.702mmol、1.3当量）、及びフタルイミド（103mg、147.13g/mol、0.702mmol、1.3当量）を、無水THF中に溶解させた。溶液を、0℃に冷やし、そして、DEAD（109μl、174.16g/mol、1.2g/cm3、0.702mmol、1.3当量）をその溶液に滴下して加えた。反応混合物を、室温に戻し、そして、1時間、攪拌し、その後、それを蒸発乾固した。反応生成物をシリカゲル・クロマトグラフィーによって精製して、222mg（97%の収率）の(S)-4-ベンジルオキシ-2-N-Boc-1-N'-フタロイル（phtaloyl）-ブタン-1,2-ジアミンを得た。
ステップIII
【０３４９】
実施例3のステップVに記載の手順に従って、(S)-4-ベンジルオキシ-2-N-Boc-1-N'-フタロイル-ブタン-1,2-ジアミン（222mg、424.50g/mol、0.52mmol）からBoc保護を取り外した。このようにして得られた161mg（95%の収率）の(S)-4-ベンジルオキシ-2-アミノ-1-N'-フタロイル-ブタン-1,2-ジアミンを、更なる精製なしに次の反応ステップに使用した。
ステップIV
【０３５０】
(S)-4-ベンジルオキシ-2-アミノ-1-N-フタロイル-ブタン-1,2-ジアミン（161mg、324.38g/mol、0.49mmol、1.0当量）を、反応混合物をDCM中に溶解させ、その後、それを蒸発乾固し、そして、それを（5%のNaHCO3水溶液及び塩水で洗浄することを除いて、実施例3のステップIVに記載の手順に従って、4-メチル-1-ナフタレンスルホニル・クロライド（177mg、240.71g/mol、0.74mmol、1.5当量）でスルホニル化した。有機相を、Na2SO4上で乾燥させ、そして、留去した。反応生成物をRP-HPLCで精製して、28mg（11%の収率）の(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸（1-N-フタロイル-アミノメチル-3-ベンジルオキシ-プロピル）-アミドを得た。
ステップV
【０３５１】
(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸（1-N-フタロイルアミノメチル-3-ベンジルオキシ-プロピル）-アミド（27.5mg、528.63g/mol、0.052mmol、1.0当量）、水酸化ヒドラジニウム（11.3μl、50.06g/mol、1.03g/cm3、0.234mmol、4.5当量）、及びアリル・アルコール（15.9μl、58.08g/mol、0.85g/cm3、0.234mmol、4.5当量）を、ジオキサン/DMF（1/1、1.0ml）中に溶解させた。反応混合物を、最初に、室温にて一晩、撹拌し、その後で、40〜50℃にて3日間、撹拌した。室温に冷ました後に、反応混合物をEtOHで希釈した。形成された沈殿物を、濾別し、そして、EtOHで洗浄した。次に、濾液を蒸発乾固し、そして、反応生成物をシリカゲル・クロマトグラフィーによって精製して、6.6mg（32%の収率）の表題化合物を得た。
MS-ESI+（m/z）：399
【０３５２】
実施例57
(S)-4-メチル-ナフタレン-1-スルホン酸（3-ベンジルオキシ-1-グアニジノメチル-プロピル）-アミドのトリフルオロ酢酸塩（化合物90）の合成
ステップI
【０３５３】
(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸（1-アミノメチル-3-ベンジルオキシ-プロピル）-アミド（実施例56、15.2mg、398.53g/mol、0.038mmol、1.0当量）を、反応時間が室温にて一晩であることを除いて、実施例4のステップIに記載の手順に従って、グアニジル化した。反応混合物を、DCMで希釈し、10%のクエン酸水溶液、及び塩水で洗浄した。有機相を、Na2SO4上で乾燥させ、そして、留去した。反応生成物を、最初に、シリカゲル・クロマトグラフィーによって精製し、その後に、分取用TLCによって精製して、0.4mg（2%の収率）の(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸［3-ベンジルオキシ-1-（1,3-N,N'-Boc-グアニジノ）アミノメチル-プロピル）-アミドを得た。
ステップII
【０３５４】
実施例34のステップIVに記載の手順に従って、(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸［3-ベンジルオキシ-1-（1,3-N,N'-Boc-グアニジノ）アミノ-メチル-プロピル）-アミドからBoc保護を取り外して、0.4mgの表題化合物を得た。
MS-ESI+（m/z）：441
【０３５５】
実施例58
(R)-4-メチル-ナフタレン-1-スルホン酸（1-ベンジルオキシメチル-2-グアニジノ-2-オキソ-エチル）-アミドの塩酸塩（化合物91）の合成
ステップI
【０３５６】
実施例34のステップIVに記載の手順に従って、Boc-D-Ser（Bzl）-OH（200mg、293.34g/mol、0.68mmol）からBoc保護を取り外した。このようにして得られた2-(R)-2-アミノ-3-（ベンジルオキシ）-プロピオン酸のトリフルオロ酢酸塩を、更なる精製なしに次の反応ステップに使用した。
ステップII
【０３５７】
(R)-2-アミノ-3-（ベンジルオキシ）プロピオン酸のトリフルオロ酢酸塩（0.68mmol）を、実施例3のステップIVに記載の手順に従って、4-メチル-1-ナフタレンスルホニル・クロライド（361mg、240.71g/mol、1.02mmol、1.5当量、1.0当量）でスルホニル化した。反応生成物をシリカゲル・クロマトグラフィーによって精製して、50mg（18%の収率）の(R)-3-ベンジルオキシ-2-（4-メチルナフタレン-1-スルホニル・アミノ）-プロピオン酸を得た。
ステップIII
【０３５８】
(R)-3-ベンジルオキシ-2-（4-メチル-ナフタレン-1-スルホニルアミノ）プロピオン酸（6.4mg、399.47g/mol、0.016mmol、1.0当量）を、DCM/DMF（1：1、1ml）中に溶解させ、その後、DCC（3.3mg、206.33g/mol、0.016mmol、1.0当量）及びHOBt（2.4mg、153.12g/mol、0.016mmol、1.0当量）を加えた。1,3-Bis（tert-ブトキシカルボニル）グアニジン（9.1mg、259.3g/mol、0.096mmol、6.0当量）を、最初に、boc基を1つだけ取り外すHClで処理し、そして、TEA（20μl、101.19g/mol、0.73g/cm3、0.144mmol、9.0当量）で処理して、HCl塩を遊離させ、それを先の反応混合物に加えた。室温にて1日、撹拌し、そして、30〜40℃にて一晩、撹拌した後に、反応混合物を蒸発乾固し、そして、残渣をDCM中に溶解させた。有機相を、5%のNaHCO3水溶液及び塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、そして、留去した。反応生成物を分取用TLCによって精製して、(R)-4-メチル-ナフタレン-1-スルホン酸［1-ベンジルオキシメチル-2-（1-N-Boc-グアニジノ）-2-オキソ-エチル］-アミドを得た。
ステップIV
【０３５９】
反応混合物を室温にて一晩、撹拌することを除いて、実施例34のステップIVに記載の手順に従って、(R)-4-メチル-ナフタレン-1-スルホン酸［1-ベンジルオキシメチル-2-（1-N'-Boc-グアニジノ）-2-オキソ-エチル］-アミドからBoc保護基を取り外した。次に、反応混合物を水で抽出し、水相を蒸発乾固し、そして、残渣を1NのHCl溶液中に溶解させ、その後、それをEtOAc/ヘキサンによって洗浄した。酸性の水相を蒸発乾固して、HCl酸性塩の形態で0.5mg（7%の収率）の表題化合物を得た。
MS-ESI+（m/z）：441
【０３６０】
実施例59
(S)-4-ブロモ-ナフタレン-1-スルホン酸［4-アミノ-1-（イソキノリン-6-イルオキシメチル）-ブチル］-アミド（化合物92）の合成
ステップI
【０３６１】
Boc-L-オルニチノール（Z）（1.13g、352.43g/mol、3.19mmol、1.0当量）を、実施例40のステップIIに記載の手順に従って、7-ヒドロキシイソキノリン（601mg、145.16g/mol、4.14mmol）でアルキル化した。シリカゲル・クロマトグラフィー精製後に、722mg（47%の収率）の(S)-5-（イソキノリン-6-イルオキシ）-4-N-Boc-1-N'-Z-ペンタン-1,4-ジアミンを得た。
ステップII
【０３６２】
実施例3のステップVに記載の手順に従って、TFAで処理することによって、(S)-5-（イソキノリン-6-イルオキシ）-4-N-Boc-1-N'-Z-ペンタン-1,4-ジアミン（722mg、479.58g/mol、1.5mmol）からBoc保護を取り外した。シリカゲル・クロマトグラフィー精製後に、440mg（77%の収率）の(S)-5-（イソキノリン-6-イルオキシ）-1-N-Z-ペンタン-1,4-ジアミンを得た。
ステップII
【０３６３】
(S)-5-（イソキノリン-6-イルオキシ）-1-N-Z-ペンタン-1,4-ジアミン（285mg、379.46g/mol、0.75mmol、1.0当量）を、実施例3のステップIVに記載の手順に従って、4-ブロモ-1-ナフタレンスルホニル・クロライド（345mg、305.58g/mol、1.13mmol、1.5当量）でスルホニル化した。シリカゲル・クロマトグラフィー精製後に、81mg（17%の収率）の(S)-4-ブロモ-ナフタレン-1-スルホン酸［4-（N-Z-アミノ）-1-（イソキノリン-6-イルオキシメチル）-ブチル］-アミドを得た。
ステップIII
【０３６４】
(S)-4-ブロモ-ナフタレン-1-スルホン酸［4-（N-Z-アミノ）-1-（イソキノリン-6-イルオキシメチル）-ブチル］-アミド（250mg、648.58g/mol、0.53mmol、1.0当量）を、MeCN（1.0ml）中に溶解させ、それに続いて、ヨードトリメチルシラン（152μl、200.09g/mol、1.4g/cm3、1.1mmol、2.1当量）を添加することによって、Z保護を取り外した。1.5時間の反応時間の後に、反応混合物を蒸発乾固した。残渣をDCM中に溶解させ、そして、10%のNa2S2O3で洗浄した。次に、有機相をNa2SO4上で乾燥させ、そして、留去した。反応生成物を自動化されたRP-LCクロマトグラフィーによって精製した。このように6mg（2%の収率）の表題化合物を得た。
MS-ESI+（m/z）：516
【０３６５】
実施例60
(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸［1-（ベンジルアミノ-メチル）-2-（1H-イミダゾール-4-イル）エチル］アミド（化合物93）の合成
ステップI
【０３６６】
Boc-L-His（DNP）-OH IPA（0.963g、481.46g/mol、2.0mmol、1当量、IRIS Biotech）、DCC（0.495g、2.4mmol、1.2当量）、及びHOBt（0.270g、2.0mmol、2当量）を、10mlのDCM中に溶解させた。ベンジルアミン（262μl、107.16g/mol、0.981g/cm3、2.4mmol、1.2当量）を加え、そして、反応混合物を室温にて一晩、撹拌した。溶剤を留去し、そして、残渣をクロマトグラフィーによって精製して、粗精製の(S)-N-ベンジル-2-Boc-アミノ-3-（1-DNP-1H-イミダゾール-4-イル）プロピオンアミドを得た。
ステップII
【０３６７】
(S)-N-ベンジル-2-Boc-アミノ-3-（1-DNP-1H-イミダゾール-4-イル）プロピオンアミド（2.0mmol）のBoc保護を、実施例6のステップIIIに記載のとおり、取り外した。溶剤の留去の後に、得られた粗精製の(S)-N-ベンジル-2-アミノ-3-（1-DNP-1H-イミダゾール-4-イル）プロピオンアミドのトリフルオロ酢酸塩を、更なる精製なしに次の反応ステップに使用した。
ステップIII
【０３６８】
(S)-N-ベンジル-2-アミノ-3-（1-DNP-1H-イミダゾール-4-イル）プロピオンアミドのトリフルオロ酢酸塩を、実施例1のステップIVに記載の手順に従って、スルホニル化した。クロマトグラフィー精製の後に、540mg（44%の収率）の(S)-N-ベンジル-2-（4-メチルナフタレン-1-スルホニルアミノ）-3-（1-DNP-1H-イミダゾール-4-イル）プロピオンアミドを得た。
ステップIV
【０３６９】
(S)-N-ベンジル-2-（4-メチルナフタレン-1-スルホニルアミノ）-3-（1-DNP-1H-イミダゾール-4-イル）プロピオンアミド（280mg、448.545g/mol、0.455mmol）のDNP保護を、その化合物を室温にて2時間、DMF中に20容量%のピペリジンで処理することによって取り外した。溶剤を留去し、そして、残渣をクロマトグラフィーによって精製した。このようにして、純粋な形で78%の収率でS）-N-ベンジル-2-（4-メチルナフタレン-1-スルホニルアミノ）-3-（1H-イミダゾール-4-イル）プロピオンアミドを得た。
ステップV
【０３７０】
S）-N-ベンジル-2-（4-メチルナフタレン-1-スルホニルアミノ）-3-（1H-イミダゾール-4-イル）プロピオンアミド（50mg、434.562g/mol、0.113mmol、1当量）を、THF中で、室温にてBTHF（THF中に1.0M、4.52ml、4.52mmol、40当量）で一晩、処理した。反応をメタノールを加えることによってクエンチし、溶剤を留去し、そして、残渣を水/酢酸（1：1、4ml）中に溶かした。反応混合物を5時間、還流し、そして次に、室温にて一晩、撹拌した。溶剤を留去し、そして、生成物をクロマトグラフィーによって精製した。このようにして、0.5当量の酢酸を含む、25mg（50%の収率）の表題化合物を得た。
【０３７１】
【化５９】
2008540618.tif 000061
【０３７２】
実施例61
(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸［2-（1H-イミダゾール-4-イル）-1-フェニルアミノメチルエチル］アミド（化合物94）の合成
【０３７３】
ベンジルアミンの代わりにアニリンを使用することを除いて、実施例60に記載の手順に従って、化合物を合成した。このようにして、0.2当量の酢酸を含む、27%の全収率の表題化合物を得た。
【０３７４】
【化６０】
2008540618.tif 000062
【０３７５】
実施例62
【０３７６】
（これだけに制限されることなく、以下に記載されたものを含めた）追加化合物を、対応する出発材料を使用することを除いて、実施例1〜33に記載の方法に従って、調製した。
【０３７７】
【表１】
2008540618.tif 000063
【０３７８】
【表２】
2008540618.tif 000064
【０３７９】
【表３】
2008540618.tif 000065
【０３８０】
【表４】
2008540618.tif 000066
【０３８１】
実施例63
ヒト・ソマトスタチン受容体サブタイプにおける結合親和力
【０３８２】
5種類のヒト・ソマトスタチン受容体サブタイプ（sst1、sst2、sst3、sst4、及びsst5）に対する本発明の化合物の親和性を、（125I-Tyr）-［Leu8、DTrp22］-ソマトスタチン-28（125I-LTT-SRIF-28）を用いた競合的結合アッセイ法で測定した。これらの実験のための生物学的材料は、5種類のヒト・ソマトスタチン受容体サブタイプの中の1種類を安定的にトランスフェクトしたチャイニーズハムスター卵巣（CHO）細胞からの膜から成っていた。膜（1サンプルあたり3〜20μgの総タンパク質）と、微量の125I-LTT-SRIF-28を、6つの濃度の化合物と一緒に、10mMのHepes、1mMのEDTA、5mMのMgCl2、5mg/mlのBSA、及び30μg/mlのバシトラシン、pH7.6中で、インキューベートした。各濃度を、二重反復試験で実行した。非特異的結合を、1μMのソマトスタチン-14（SRIF-14）によって規定し、全結合の5〜25%に相当した。室温にて60分後に、インキュベーションを、（4℃にて、200mlの、10mMのHepes、1mMのEDTA、5mMのMgCl2、pH7.6中に予浸した）GF/Bガラス繊維フィルター・マットに通して急にな真空濾過し、そして、5mlで3回、氷冷洗浄バッファー（20mMのTRIS、1mMのEDTA、5mMのMgCl2、pH7.4）で洗浄することによって終了させた。次に、フィルターを乾燥させ、シンチレートに含浸させ、そして、それらの放射能をシンチレーション計数によって計測した。実験の解析を、非線形最小二乗曲線の当てはめによって実施した。親和定数（Ki）を、チェン-プロソフの方程式（Cheng及びPrusoff、1973年）に従ってIC50値から計算した。実験を最低3回、繰り返した。
【０３８３】
前述のプロトコールを使用して、以下の試験結果を得た。
【０３８４】
【表５】
2008540618.tif 000067
【０３８５】
これらに加えて、本発明の化合物のセットは、sst1に対して300nM未満のKi値を持っていた。このセットの中には、例えば以下のものがあった：
化合物4
化合物13
化合物14
化合物15
化合物17
化合物27
化合物32
化合物33
化合物61
化合物62
化合物64
化合物69
化合物71
化合物79
化合物105。
【０３８６】
更に、本発明の化合物の他のセットは、sst4に対して300nM未満のKi値を持っていた。このセットの中には、例えば以下のものがあった：
化合物1
化合物2
化合物3
化合物4
化合物12
化合物13
化合物15
化合物24
化合物27
化合物31
化合物32
化合物33
化合物34
化合物35
化合物62
化合物64
化合物67
化合物69
化合物70
化合物76
化合物77
化合物78
化合物79
化合物80
化合物83
化合物84
化合物85
化合物86
化合物87
化合物88
化合物93
化合物94
化合物95
化合物100
化合物101
化合物102。
【０３８７】
【化６１】
2008540618.tif 000068
【０３８８】
【化６２】
2008540618.tif 000069
【手続補正書】
【提出日】平成20年1月30日(2008.1.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１】
ソマトスタチン受容体サブタイプ1及び／又は4のアゴニスト又はアンタゴニストが有用であることが示唆されている哺乳動物の疾患又は症状を治療するための医薬品の製造のための、以下の一般式（I）：
【化１】
2008540618.tif 000087
［式中、
Aが、NR6R6又はNR6-（C1-C3）アルキル-NR6R6であり、そして、上記（C1-C3）アルキルは、非置換であるか、若しくはRaから選択される1〜4個の基で置換されることができ；あるいは
Aが、0〜2個の窒素を含む飽和又は不飽和の5又は6員環であり、上記の環が、非置換であるか、又はR6（R6がＨである場合を除く）及び-（CH2）S-NR6R6から独立に選択される1〜3個の基で置換されるか；あるいは
A及びJが、それらが結合する炭素原子と一緒に、1〜2個の窒素を含む5〜6員環を形成し、上記の環が、非置換であるか、又はR6又は-（CH2）S-NR6R6から独立に選択される1〜3個の基で置換されるか；あるいは
A及びJが、それらが結合する炭素原子と一緒に、窒素を含まない5又は6員環を形成し、上記の環が、-（CH2）S-NR6R6、及びR6から独立に選択される0〜2個の基で置換されるか；あるいは
A及びR2が、それらが結合する原子と一緒に、飽和の5又は6員環を形成し、上記の環が、-（CH2）S-NR6R6、及び（C1-C6）アルキルから独立に選択される0〜3個の基で置換され；
Dが、アリール、ヘテロアリール、又はアリール-（C1-C2）-アルキルであり、且つ、非置換であるか、又はRaから選択される1〜7個の基で置換されることができ；
Eが、O、S、NRb、又はCRbRbであり；
Jが、H又はメチルであるか；あるいは、Jが、Aと一緒に、スピロ環系の一部であり；
Qが、
1.  アリール、
2.  ヘテロアリール、又は
3.  式R4R5CH-の基、
であり、ここで、アリール又はヘテロアリールが、非置換であるか、若しくはRaから選択される1〜4個の置換基で置換され；
R1が、独立に、Raから選択される基であるか；あるいは
R1及びR1が一緒に、=Oを形成し；
R2が、
1.  H、
2.  （C1-C6）アルキル、
3.  （C2-C6）アルケニル、
4.  （C3-C7）シクロアルキル、又は
5.  ベンジル
であるか；あるいは
R2が、Aと一緒に、環系の一部であり；
R3が、独立に、
1.  H、
2.  （C1-C6）アルキル、又は
EがNRb若しくはCRbRbである場合に、R3とRbが、それらが結合する原子の間に二重結合を形成することができ；
R4が、
1.  H、
2.  （C1-C6）アルキル、
3.  （C2-C6）アルケニル、
4.  （C2-C6）アルキニル、
5.  Cy、
6.  Cy-（C1-C6）アルキル、又は
7.  Cy-（C2-C6）アルケニルであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びCyが、それぞれ必要に応じて、Raから選択される1〜2個の置換基で置換され；
R5が、
1.  H、
2.  （C1-C6）アルキル、
3.  （C2-C6）アルケニル、
4.  （C2-C6）アルキニル、
5.  アリール、
6.  アリール-（C1-C6）アルキル、
7.  ヘテロアリール、
8.  ヘテロアリール-（C1-C6）アルキル、
9.  -ORb、
10.  -（CH2）k-ORb、又は
11.  -（CH2）kC（O）NHRb、
であり、ここで、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ必要に応じて、Raから選択される1〜2個の置換基で置換されるか；あるいは
R4及びR5が、それらが結合する原子と一緒に、N、O、及びSから選択される0〜2個のヘテロ原子を含む3〜7員環を形成し、そして、ここで、上記の環が、Raから選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく；又は上記の環が、Raから選択される1〜3個の置換基で置換され得るアリール又はヘテロアリールに縮合されてもよく；
R6が、独立に、
1.  H、
2.  （C1-C6）アルキル、
3.  （C3-C7）シクロアルキル、
4.  （C3-C7）シクロアルキル（C1-C6）アルキル、又は
5.  -C（=NRb）NRbRb、
であり、ここで、記号Rbが一緒に、不飽和又は飽和の5又は6員環を形成することができ；あるいは
R6及びR6がそれらが結合する原子と一緒に、N、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員環を形成し、上記の環が非置換であるか、又は（C1-C6）アルキル若しくはハロゲンから独立に選択される1〜4個の基で置換され；
Raが、独立に、
1.  H、
2.  ハロゲン、
3.  -ORb、
4.  -（C1-C6）アルキル-ORb、
5.  （C1-C6）アルキル、
6.  -CF3、
7.  -NO2、
8.  -SRb、
9.  -NRbRb、
10.  -CN、
11.  -C（O）Rb、
12.  （C2-C6）アルケニル、
13.  （C3-C7）シクロアルキル、
14.  -NRbC（O）Rb、又は
15.  -C（O）NHRb、
であり；
Rbが、独立に、
1.  水素、
2.  （C1-C6）アルキル、
3.  Cy、又は
4.  Cy-（C1-C4）アルキル、
であり；
pが、0〜3の整数であり；
jが、0〜4の整数であり；
kが、0〜2の整数であり；
sが、0〜2の整数である；そして
Cyが、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、
但し、
a）  EがCRbRb又はNRbである場合、R1及びR1が一緒に=Oを形成できず、
b）  Aがピロール又はピラゾールである場合、上述の環上の1〜3個の置換基の1つが、-C（=NRb）NRbRb、-（CH2）s-NR6-C（=NRb）NRbRb、又は-（CH2）S-NR6R6から選択されなければならず、
c）  Aが窒素原子を含まない不飽和の6員環である場合、上述の環が、-C（=NRb）NRbRb、-（CH2）s-NR6-C（=NRb）NRbRb、又は-（CH2）S-NR6R6から選択される1〜3個の置換基で置換されなければならず、
d）  Aが窒素原子を含まない飽和環である場合、環A上の1〜3個の置換基の少なくとも1つが、-C（=NRb）NRbRb、-（CH2）s-NR6-C（=NRb）NRbRb、又は-（CH2）S-NR6R6から選択されなければならない。］によって表される化合物、あるいは、医薬として許容されるその塩又はエステルの使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１６】
sst1及び／又はsst4受容体を有する、健康な又は疾患の組織及び／又は臓器、例えば、脳、血管、又は腫瘍などの造影用の薬剤を製造するための、請求項1に記載の式（I）によって表される化合物の使用。
【手続補正３】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１７】
以下の一般式（I'）：
【化２】
2008540618.tif 000088
［式中、
Aが、NR6R6又はNR6-（C1-C3）アルキル-NR6R6であり、そして、上記（C1-C3）アルキルは、非置換であるか、若しくはRaから選択される1〜4個の基で置換されることができ；あるいは
Aが、0〜2個の窒素を含む飽和又は不飽和の5又は6員環であり、上記の環が、非置換であるか、又はR6（R6がＨである場合を除く）及び-（CH2）S-NR6R6から独立に選択される1〜3個の基で置換されるか；あるいは
A及びJが、それらが結合する炭素原子と一緒に、1〜2個の窒素を含む5〜6員環を形成し、上記の環が、非置換であるか、又はR6又は-（CH2）S-NR6R6から独立に選択される1〜3個の基で置換されるか；あるいは
A及びJが、それらが結合する炭素原子と一緒に、窒素を含まない5又は6員環を形成し、上記の環が、（CH2）S-NR6R6、及びR6から独立に選択される0〜2個の基で置換されるか；あるいは
A及びR2が、それらが結合する原子と一緒に、飽和の5又は6員環を形成し、上記の環が、（CH2）S-NR6R6、及び（C1-C6）アルキルから独立に選択される0〜3個の基で置換され；
Dが、アリール、ヘテロアリール、又はアリール-（C1-C2）-アルキルであり、且つ、非置換であるか、又はRaから選択される1〜7個の基で置換されることができ；
Eが、O、S、又はNRbであり；
Jが、H又はメチルであるか；あるいは、Jが、Aと一緒に、スピロ環系の一部であり；
Qが、
1.  フェニル、
2.  ベンジル、又は
3.  式R4R5CH-の基、
であり、ここで、上記フェニル又はベンジルが、非置換であるか、若しくはRaから選択される1〜4個の置換基で置換され；
R1が、独立に、Raから選択される基であり；
R2が、
1.  H、
2.  （C1-C6）アルキル、
3.  （C2-C6）アルケニル、
4.  （C3-C7）シクロアルキル、又は
5.  ベンジル
であるか；あるいは
R2が、Aと一緒に、環系の一部であり；
R3が、独立に、
1）H、
2）（C1-C6）アルキル、又は
EがNRbである場合に、R3とRbが、それらが結合する原子の間に二重結合を形成することができ；
R4が、
1.  H、
2.  （C1-C6）アルキル、
3.  （C2-C6）アルケニル、
4.  （C2-C6）アルキニル、
5.  Cy、
6.  Cy-（C1-C6）アルキル、又は
7.  Cy-（C2-C6）アルケニルであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びCyが、それぞれ必要に応じて、Raから選択される1〜2個の置換基で置換され；
R5が、
1.  H、
2.  （C1-C6）アルキル、
3.  （C2-C6）アルケニル、
4.  （C2-C6）アルキニル、
5.  アリール、
6.  アリール-（C1-C6）アルキル、
7.  ヘテロアリール、
8.  ヘテロアリール-（C1-C6）アルキル、
9.  -ORb、
10.  -（CH2）k-ORb、又は
11.  -（CH2）kC（O）NHRb、
であり、ここで、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ必要に応じて、Raから選択される1〜2個の置換基で置換されるか；あるいは
R4及びR5が、それらが結合する原子と一緒に、N、O、及びSから選択される0〜2個のヘテロ原子を含む3〜7員環を形成し、そして、ここで、上記の環が、Raから選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく；又は上記の環が、Raから選択される1〜3個の置換基で置換される得るアリール又はヘテロアリールに縮合されてもよく；
R6が、独立に、
1.  H、
2.  （C1-C6）アルキル、
3.  （C3-C7）シクロアルキル、
4.  （C3-C7）シクロアルキル（C1-C6）アルキル、又は
5.  -C（=NRb）NRbRb、
であり、ここで、記号Rbが一緒に、不飽和又は飽和の5又は6員環を形成することができ；あるいは
R6及びR6がそれらが結合する原子と一緒に、N、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員環を形成し、上記の環が非置換であるか、又は（C1-C6）アルキル若しくはハロゲンから独立に選択される1〜4個の基で置換され；
Raが、独立に、
1.  H、
2.  ハロゲン、
3.  -ORb、
4.  （C1-C6）アルキル-ORb、
5.  （C1-C6）アルキル、
6.  -CF3、
7.  -NO2、
8.  -SRb、
9.  -NRbRb、
10.  -CN、
11.  -C（O）Rb、
12.  （C2-C6）アルケニル、
13.  （C3-C7）シクロアルキル、
14.  -NRbC（O）Rb、又は
15.  -C（O）NHRb、
であり；
Rbが、独立に、
1.  水素、
2.  （C1-C6）アルキル、
3.  Cy、又は
4.  Cy-（C1-C4）アルキル、
であり；
pが、0〜3の整数であり；
jが、0〜4の整数であり；
kが、0〜2の整数であり；
sが、0〜2の整数である；そして
Cyが、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、
但し、
a）Aが芳香族系を含む時、EがOであることはできず、
b）EがNRbであり、且つ、AがNR6R6である場合、p及びjが同時に1であることはできず、
c）Aがピロール又はピラゾールである場合、上記の環上の1〜3個の置換基の1つが-C（=NRb）NRbRb、-（CH2）s-NR6-C（=NRb）NRbRb、又は-（CH2）S-NR6R6から選択されなければならず、
d）Aが窒素原子を含まない不飽和の6員環である場合、上述の環が-C（=NRb）NRbRb、-（CH2）s-NR6-C（=NRb）NRbRb、又は-（CH2）s-NR6R6から選択される1〜3個の置換基で置換されなければならず、
e）Aが窒素原子を含まない飽和環である場合、環A上の1〜3個の置換基の少なくとも1つが-C（=NRb）NRbRb、-（CH2）s-NR6-C（=NRb）NRbRb、又は-（CH2）S-NR6R6から選択されなければならない。］によって表される化合物、あるいは、医薬として許容されるその塩又はエステル。
【手続補正４】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１８】
以下の式（II'）：
【化３】
2008540618.tif 000089
｛式中、
A、E、Q、R1、及びjが、請求項17に規定されるとおりのものであり；
R2が、H又はCH3であり；
R7が、独立に、
1）H、
2）ハロゲン、
3）-NO2、
4）-NRbRb、
5）-CN、
6）-ORb、
7）-SRb、
8）-C（O）Rb、
9）（C1-C6）アルキル、
10）（C2-C6）アルケニル、
11）（C3-C7）シクロアルキル、又は
12）CF3、
であり；
Rbが、請求項1に規定されるとおりのものであり；
Lが、C（R7）、S、又はNであり；
Xが、結合であるか又はC（R7）であり；
pが、1又は2であり；
tが、0〜7の整数である。｝によって表される化合物である、請求項17に記載の化合物。
【手続補正５】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項３２】
前記化合物が、(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸（1-ベンジルオキシメチル-3-グアニジニル-プロピル）アミド、(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸（4-アミノ-1-フェノキシ-メチルブチル）アミド、(S)-4-メチル-ナフタレン-1-スルホン酸（4-アミノ-1-ベンジルオキシメチルブチル）アミド［J-2607］、4-メチルナフタレン-1-スルホン酸（2-ベンジルアミノ-1-ピペリジン-4-イルエチル）アミド、(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸（4-イソプロピルアミノ-1-フェノキシメチルブチル）アミド、(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸（4-アミノ-1-ベンジルスルファニルメチルブチル）アミド、(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸｛2-ベンジルオキシ-1-［（2-ジメチルアミノエチルアミノ）メチル］エチル｝アミド、(S)-N-（1-ベンジルオキシメチル-3-グアニジニルプロピル）-2,3,4,5,6-ペンタメチルベンゼンスルホンアミド、(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸｛4-イソプロピルアミノ-1-［（1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）メチル］ブチル｝アミド、(R)-［4-メチルナフタレン-1-スルホン酸［1-（2-アミノエチル）-3-フェニルプロピル］アミド、(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸［1-（ベンジルアミノ-メチル）-2-（1H-イミダゾール-4-イル）エチル］アミド、(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸［1-ベンジルオキシメチル-3-（4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イルアミノ）プロピル］アミド、又は(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸［2-（1H-イミダゾール-4-イル）-1-フェニルアミノメチルエチル］アミドである、請求項17〜31のいずれか1項に記載の式（I'）によって表される化合物。
【手続補正６】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項３３】
以下の式（III）：
【化４】
2008540618.tif 000090
｛式中、
A、E、Q、R1、p、及びjが、請求項18に規定されるとおりのものであり；そして
R2が、H、アルキル、シクロアルキル、又は保護基である。｝によって表されるアミド化したアミノ酸を、以下の式（IV）：
【化５】
2008540618.tif 000091
｛式中、Wが、OH、又はハロゲン、特に、Cl若しくはBrである。｝によって表されるスルホニル酸誘導体と反応させるステップであって、式（III）及び（IV）によって表される化合物が必要に応じて保護される前記ステップを含む、請求項18に記載の化合物の製造方法。
【手続補正７】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項３４】
医薬として許容される希釈剤、担体及び／又は賦形剤と一緒に、有効成分として請求項17に記載の式（I'）によって表される化合物を含む医薬組成物。
【国際調査報告】
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