(57)【要約】【課題】生体内または生体外でＣＢ１活性を調節するのに使用することができ、食欲障害、肥満、および嗜癖障害を含めた、ヒト、飼い慣らされたコンパニオンアニマル、および家畜動物のＣＢ１調節に応答する状態の治療に特に有用である化合物を提供する。そのような障害を治療するための医薬品組成物、およびその使用方法を、そのようなリガンドを受容体局在化研究および様々な生体外アッセイに使用するための方法として提供する。【解決手段】式Ｉの化合物が提供される。この中の変数は、本明細書で記述する通りである。2008518014.tif 000186【選択図】なし
2008518014.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療上有効な量の少なくとも１種類の下式の化合物または医薬品として許容されるその塩を患者に投与する工程を含む、患者のＣＢ１調節に応答する病状を治療するための方法。
【化１】
2008518014.tif 000171
（式中、Ａｒ１およびＡｒ２は、Ｒｘから独立に選択された０〜４個の置換基でそれぞれ置換されたフェニルおよび５または６員のヘテロアリールから独立に選択され；
それぞれのＲｘは独立に
（ａ）ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニルまたは−ＣＯＯＨであるか；
（ｂ）式Ｌ−Ｍ−Ｑの基であるか、ただし
Ｌは、存在していないか、Ｃ０〜Ｃ４アルキレンであり；
Ｍは、存在していないか、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｎ（Ｒｚ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）、Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒｚ）、Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（＝ＮＨ）、Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）、Ｎ（Ｒｚ）Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｚ）およびＮ［Ｓ（Ｏ）ｍＲｚ］Ｓ（Ｏ）ｍであり；ただし、ｍは、独立に、出現するごとに、０、１および２から選択され；Ｒｚは、独立に、出現するごとに、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよび置換されていても良い４〜７員の複素環をＱと共に形成する基から選択され；
Ｑは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、フェニルＣ０〜Ｃ４アルキル、（５〜１０員複素環）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、またはヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから独立に選択された０〜３個の置換基でそれぞれ置換された４〜７員複素環をＭと共に形成しており；または、
（ｃ）隣接する環の炭素原子上に位置するＲｘと共に、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルキルスルホニルから独立に選択された０〜３個の置換基で置換された縮合５〜７員炭素環または複素環を形成する。）
【請求項２】
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立に、フェニル、ピリジルまたはピリミジルであり、それぞれは、結合点に対して独立にメタまたはパラ位である０〜３個の置換基で置換されており、各置換基は独立に、
（ａ）ハロゲン、ヒドロキシまたはシアノであるか；または
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、フェニルまたは５または６員複素環であり、それぞれは、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから独立に選択された０〜２個の置換基で置換されている請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ａｒ１はフェニルであり、置換されていないか１個または２個の置換基で置換されており、それぞれは結合点に対してメタまたはパラ位であり、それぞれは独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシである請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
Ａｒ１は、フェニル、３−ジフルオロメトキシ−フェニル、４−ジフルオロメトキシ−フェニル、３−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−フェニル、４−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−フェニル、３−（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）−フェニルまたは４−（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）−フェニルである請求項３記載の方法。
【請求項５】
Ａｒ２はフェニルであり、置換されていないか、１個または２個の置換基で置換されており、それぞれは結合点に対してメタまたはパラ位であり、それぞれは独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイルまたは５または６員複素環である請求項１ないし４いずれか記載の方法。
【請求項６】
Ａｒ２は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシおよびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択されたちょうど２個の置換基で置換されたフェニルである請求項５記載の方法。
【請求項７】
Ａｒ２は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシおよびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから選択されたちょうど１個の置換基で置換されたフェニルである請求項５記載の方法。
【請求項８】
Ａｒ２は、フェニル、３−ハロ−フェニル、４−ハロ−フェニル、３−シアノ−フェニル、３−ヒドロキシ−フェニル、４−ヒドロキシ−フェニル、４−シアノ−フェニル、３−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−フェニル、４−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−フェニル、３−（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）−フェニルまたは４−（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）−フェニル、３−ジフルオロメトキシ−フェニル、４−ジフルオロメトキシ−フェニル、３−アセチル−フェニルまたは４−アセチル−フェニルである請求項７記載の方法。
【請求項９】
前記化合物は、下式を有する請求項１記載の方法。
【化２】
2008518014.tif 000172
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立に、水素およびＲｘから選択され、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は水素ではない。）
【請求項１０】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、フェニル５および６員複素環から選択される請求項９記載の方法。
【請求項１１】
前記化合物は、下式を有する請求項９に記載の方法。
【化３】
2008518014.tif 000173
（式中、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素およびＲｘから選択され、Ｒ４およびＲ５の少なくとも一方は水素ではない。）
【請求項１２】
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニルおよび５および６員複素環から選択される請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
前記化合物は、
エチル３−［（｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］ベンゾエート；
メチル４−［（｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−２−メトキシベンゾエート；
メチル４−［（｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］ベンゾエート；
Ｎ−（１−ブロモイソキノリン−３−イル）−Ｎ’−（４−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−Ｎ’−フェニル尿素；
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ’−（４−エチルフェニル）尿素；
Ｎ−（２，５−ジメチルフェニル）−Ｎ’−（４−エチルフェニル）尿素；
Ｎ−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−Ｎ’−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］尿素；
Ｎ−（２−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ’−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］尿素；
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］尿素；
Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］尿素；
Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ’−（３−イソプロポキシフェニル）尿素；
Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ’−（４−エトキシフェニル）尿素；
Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ’−（４−エチルフェニル）尿素；
Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ’−（４−イソプロポキシフェニル）尿素；
Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ’−（４−イソプロピルフェニル）尿素；
Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ’−（４−プロポキシフェニル）尿素；
Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ’−（４−プロピルフェニル）尿素；
Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ’−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］尿素；
Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ’−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］尿素；
Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ’−［４−（メトキシメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（３−クロロ−４−モルホリン−４−イルフェニル）−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−（３−クロロ−４−モルホリン−４−イルフェニル）−Ｎ’−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］尿素；
Ｎ−（３−クロロ−４−モルホリン−４−イルフェニル）−Ｎ’−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］尿素；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−（３−エトキシフェニル）尿素；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−（３−イソプロポキシフェニル）尿素；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−（４−エトキシフェニル）尿素；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−（４−エチルフェニル）尿素；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−（４−イソプロポキシフェニル）尿素；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−（４−プロポキシフェニル）尿素；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−（４−プロピルフェニル）尿素；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］尿素；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］尿素；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−［４−（メトキシメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−エチルフェニル）尿素；
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］尿素；
Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ’−（３−エトキシフェニル）尿素；
Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ’−（３−イソプロポキシフェニル）尿素；
Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ’−（４−エトキシフェニル）尿素；
Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ’−（４−エチルフェニル）尿素；
Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ’−（４−イソプロポキシフェニル）尿素；
Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ’−（４−イソプロピルフェニル）尿素；
Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ’−（４−メトキシフェニル）尿素；
Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ’−（４−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ’−（４−プロポキシフェニル）尿素；
Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ’−（４−プロピルフェニル）尿素；
Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ’−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］尿素；
Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ’−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］尿素；
Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ’−［４−（メトキシメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］尿素；
Ｎ−（３−エトキシフェニル）−Ｎ’−（３−エチルフェニル）尿素；
Ｎ−（３−エトキシフェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−（３−エトキシフェニル）−Ｎ’−（４−エチルフェニル）尿素；
Ｎ−（３−エトキシフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−（３−エトキシフェニル）−Ｎ’−（４−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−（３−エトキシフェニル）−Ｎ’−フェニル尿素；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ’−（３−イソプロポキシフェニル）尿素；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ’−（４−エチルフェニル）尿素；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ’−（４−イソプロポキシフェニル）尿素；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ’−（４−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ’−（４−プロポキシフェニル）尿素；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ’−（４−プロピルフェニル）尿素；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ’−［４−（メトキシメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−Ｎ’−（４−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ’−（３−イソプロポキシフェニル）尿素；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−イソプロポキシフェニル）尿素；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−プロポキシフェニル）尿素；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−プロピルフェニル）尿素；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−（メトキシメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（３−イソプロポキシフェニル）−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−（３−イソプロポキシフェニル）−Ｎ’−（４−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−（３−イソプロポキシフェニル）−Ｎ’−フェニル尿素；
Ｎ−（３−メチルフェニル）−Ｎ’−（４−ピペリジン−１−イルフェニル）尿素；
Ｎ−（３−メチルフェニル）−Ｎ’−（４−プロポキシフェニル）尿素；
Ｎ−（３−メチルフェニル）−Ｎ’−（４−プロピルフェニル）尿素；
Ｎ−（３−メチルフェニル）−Ｎ’−［３−（２−メチルピリミジン−４−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（３−メチルフェニル）−Ｎ’−フェニル尿素；
Ｎ−（４−アセチルフェニル）−Ｎ’−（３−ブロモフェニル）尿素；
Ｎ−（４−アセチルフェニル）−Ｎ’−（３−クロロフェニル）尿素；
Ｎ−（４−アセチルフェニル）−Ｎ’−（３−エトキシフェニル）尿素；
Ｎ−（４−アセチルフェニル）−Ｎ’−（３−エチルフェニル）尿素；
Ｎ−（４−アセチルフェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−（４−アセチルフェニル）−Ｎ’−（３−イソプロポキシフェニル）尿素；
Ｎ−（４−アセチルフェニル）−Ｎ’−（３−メトキシフェニル）尿素；
Ｎ−（４−アセチルフェニル）−Ｎ’−（４−クロロフェニル）尿素；
Ｎ−（４−アセチルフェニル）−Ｎ’−（４−エトキシフェニル）尿素；
Ｎ−（４−アセチルフェニル）−Ｎ’−（４−エチルフェニル）尿素；
Ｎ−（４−アセチルフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−（４−アセチルフェニル）−Ｎ’−（４−イソプロポキシフェニル）尿素；
Ｎ−（４−アセチルフェニル）−Ｎ’−（４−イソプロピルフェニル）尿素；
Ｎ−（４−アセチルフェニル）−Ｎ’−（４−メトキシフェニル）尿素；
Ｎ−（４−アセチルフェニル）−Ｎ’−（４−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−（４−アセチルフェニル）−Ｎ’−（４−プロポキシフェニル）尿素；
Ｎ−（４−アセチルフェニル）−Ｎ’−（４−プロピルフェニル）尿素；
Ｎ−（４−アセチルフェニル）−Ｎ’−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−アセチルフェニル）−Ｎ’−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−アセチルフェニル）−Ｎ’−［４−（メトキシメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−Ｎ’−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−ブチルフェニル）−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−（４−ブチルフェニル）−Ｎ’−（４−エチルフェニル）尿素；
Ｎ−（４−ブチルフェニル）−Ｎ’−（４−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−（４−ブチルフェニル）−Ｎ’−フェニル尿素；
Ｎ−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ’−（４−エチルフェニル）尿素；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（３−エトキシフェニル）尿素；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（３−イソプロポキシフェニル）尿素；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（４−エトキシフェニル）尿素；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（４−エチルフェニル）尿素；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（４−イソプロポキシフェニル）尿素；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（４−イソプロピルフェニル）尿素；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（４−メトキシフェニル）尿素；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（４−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（４−プロポキシフェニル）尿素；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（４−プロピルフェニル）尿素；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−［４−（メトキシメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−フェニル尿素；
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ’−（３−エトキシフェニル）尿素；
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ’−（４−エトキシフェニル）尿素；
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ’−（４−エチルフェニル）尿素；
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ’−（４−イソプロポキシフェニル）尿素；
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ’−（４−イソプロピルフェニル）尿素；
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ’−（４  プロポキシフェニル）尿素；
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ’−（４−プロピルフェニル）尿素；
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ’−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ’−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ’−［４−（メトキシメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−エトキシフェニル）−Ｎ’−（３−エチルフェニル）尿素；
Ｎ−（４−エトキシフェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−（４−エトキシフェニル）−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−（４−エトキシフェニル）−Ｎ’−（４−エチルフェニル）尿素；
Ｎ−（４−エトキシフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−（４−エトキシフェニル）−Ｎ’−フェニル尿素；
Ｎ−（４−エチルフェニル）−Ｎ’−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−（４−エチルフェニル）−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−（４−エチルフェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−（４−エチルフェニル）−Ｎ’−（３−イソプロポキシフェニル）尿素；
Ｎ−（４−エチルフェニル）−Ｎ’−（３−メトキシフェニル）尿素；
Ｎ−（４−エチルフェニル）−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−（４−エチルフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−（４−エチルフェニル）−Ｎ’−（４−ヒドロキシフェニル）尿素；
Ｎ−（４−エチルフェニル）−Ｎ’−（４−ヨードフェニル）尿素；
Ｎ−（４−エチルフェニル）−Ｎ’−（４−イソプロポキシフェニル）尿素；
Ｎ−（４−エチルフェニル）−Ｎ’−（４−イソプロピルフェニル）尿素；
Ｎ−（４−エチルフェニル）−Ｎ’−（４−メトキシフェニル）尿素；
Ｎ−（４−エチルフェニル）−Ｎ’−（４−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−（４−エチルフェニル）−Ｎ’−（４−プロポキシフェニル）尿素；
Ｎ−（４−エチルフェニル）−Ｎ’−（４−プロピルフェニル）尿素；
Ｎ−（４−エチルフェニル）−Ｎ’−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−エチルフェニル）−Ｎ’−［３−（メトキシメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−エチルフェニル）−Ｎ’−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−エチルフェニル）−Ｎ’−［４−（メトキシメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−エチルフェニル）−Ｎ’−フェニル尿素；
Ｎ−（４−エチルフェニル）−Ｎ’−キノリン−３−イル尿素；
Ｎ−（４−エチルフェニル）−Ｎ’−キノリン−６−イル尿素；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−（３−イソプロポキシフェニル）尿素；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−イソプロポキシフェニル）尿素；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−イソプロピルフェニル）尿素；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−プロポキシフェニル）尿素；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−プロピルフェニル）尿素；
Ｎ−（４−イソプロポキシフェニル）−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−（４−イソプロポキシフェニル）−Ｎ’−（４−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−（４−イソプロポキシフェニル）−Ｎ’−フェニル尿素；
Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−Ｎ’−（４−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−Ｎ’−フェニル尿素；
Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ’−（４−ピペリジン−１−イルフェニル）尿素；
Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ’−（４−プロポキシフェニル）尿素；
Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ’−（４−プロピルフェニル）尿素；
Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ’−［３−（２−メチルピリミジン−４−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ’−フェニル尿素；
Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ’−（４−エチルフェニル）尿素；
Ｎ−（６−ブロモピリジン−３−イル）−Ｎ’−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］尿素；
Ｎ−（６−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ’−（４−エチルフェニル）尿素；
Ｎ−（６−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ’−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］尿素；
Ｎ−（８−クロロ−１−ナフチル）−Ｎ’−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］尿素；
Ｎ，Ｎ’−ビス（４−エチルフェニル）尿素；
Ｎ，Ｎ’−ビス（４−メチルフェニル）尿素；
Ｎ，Ｎ’−ビス［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］尿素；
Ｎ，Ｎ’−ビス［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル］尿素；
Ｎ，Ｎ’−ビス［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］尿素；
Ｎ−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−Ｎ’−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］尿素；
Ｎ−［３−（５−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−Ｎ’−（４−エチルフェニル）尿素；
Ｎ−［３−（５−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−Ｎ’−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］尿素；
Ｎ−［３−（５−シアノピリジン−３−イル）フェニル］−Ｎ’−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］尿素；
Ｎ−［３−（６−クロロ−５−メトキシピリジン−２−イル）フェニル］−Ｎ’−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］尿素；
Ｎ−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−Ｎ’−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］尿素；
Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−（２−エチルフェニル）尿素；
Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−（２−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−（３−エチルフェニル）尿素；
Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−エチルフェニル）尿素；
Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−イソプロポキシフェニル）尿素；
Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−［３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−［３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］尿素；
Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］尿素；
Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−フェニル尿素；
Ｎ−［４−（４，５−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−［４−（４，５−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ’−（４−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−［４−（４，５−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ’−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル］−Ｎ’−（４−エチルフェニル）尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル］−Ｎ’−（４−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル］−Ｎ’−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル］−Ｎ’−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−（２−メチルキノリン−６−イル）尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル）尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−（３，４−ジメトキシフェニル）尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−（３，４−ジメチルフェニル）尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−（３，５−ジメトキシフェニル）尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−（３，５−ジメチルフェニル）尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−（３−エトキシフェニル）尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−（３−エチルフェニル）尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−（３−ヒドロキシフェニル）尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−（３−イソプロポキシフェニル）尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−（３−イソキノリン−４−イルフェニル）尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−（３−メトキシフェニル）尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−（３−フェノキシフェニル）尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−（３−ピラジン−２−イルフェニル）尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−（３−ピリジン−２−イルフェニル）尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−（３−ピリジン−３−イルフェニル）尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−（３−キノリン−３−イルフェニル）尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−（３−キノリン−６−イルフェニル）尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−エトキシフェニル）尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−エチルフェニル）尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−イソプロポキシフェニル）尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−メチルピリジン−２−イル）尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−フェノキシフェニル）尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−ピペリジン−１−イルフェニル）尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−プロポキシフェニル）尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−プロピルフェニル）尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−ピロリジン−１−イルフェニル）尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−（６−メトキシピリジン−３−イル）尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−（６−メトキシピリミジン−４−イル）尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−［１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−［３−（１，３−オキサゾール−４−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−［３−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−［３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−［３−（２−メチルピリミジン−４−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−［３−（２−メチルキノリン−６−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−［３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−［３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−［３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−［３−（６−エチルピラジン−２−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−［３−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−［３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−［４−（フェノキシメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−［４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−［４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−［６−（ジフルオロメトキシ）ピリミジン−４−イル］尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−｛３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル｝尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−｛３−［４−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−｛３−［５−（１−エチルプロポキシ）−６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］フェニル｝尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−｛３−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］フェニル｝尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−｛３−［６−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］フェニル｝尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−１Ｈ−インダゾール−５−イル尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−フェニル尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−キノリン−３−イル尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−キノリン−５−イル尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−キノリン−６−イル尿素；
Ｎ−［４−（メトキシメチル）フェニル］−Ｎ’−（４−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−ビフェニル−３−イル−Ｎ’−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］尿素；
Ｎ−ビフェニル−４−イル−Ｎ’−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］尿素；
Ｎ−フェニル−Ｎ’−（４ピペリジン−１−イルフェニル）尿素；
Ｎ−フェニル−Ｎ’−（４−プロポキシフェニル）尿素；または
Ｎ−フェニル−Ｎ’−（４−プロピルフェニル）尿素
である請求項１記載の方法。
【請求項１４】
前記病状は、食欲障害、肥満、嗜癖障害、喘息、肝硬変、敗血症、過敏性腸疾患、クローン病、うつ病、統合失調症、記憶障害、認知障害、運動障害または骨量の減少である請求項１ないし１３いずれか記載の方法。
【請求項１５】
前記病状は、肥満、過食症、アルコール依存症またはニコチン依存症である請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
前記病状は、肥満である請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
（ａ）下式の化合物または医薬品として許容されるその塩である第１の薬剤と；
【化４】
2008518014.tif 000174
（式中、Ａｒ１およびＡｒ２は、Ｒｘから独立に選択された０〜４個の置換基でそれぞれ置換されたフェニルおよび６員のヘテロアリールから独立に選択され；
それぞれのＲｘは独立に
（ｉ）ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニルまたは−ＣＯＯＨであるか；
（ｉｉ）式Ｌ−Ｍ−Ｑの基であるか、ただし
Ｌは、存在していないか、Ｃ０〜Ｃ４アルキレンであり；
Ｍは、存在していないか、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｎ（Ｒｚ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）、Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒｚ）、Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（＝ＮＨ）、Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）、Ｎ（Ｒｚ）Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｚ）およびＮ［Ｓ（Ｏ）ｍＲｚ］Ｓ（Ｏ）ｍであり；ただし、ｍは、独立に、出現するごとに、０、１および２から選択され；Ｒｚは、独立に、出現するごとに、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよび置換されていても良い４〜７員の複素環をＱと共に形成する基から選択され；
Ｑは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、フェニルＣ０〜Ｃ４アルキル、（５〜１０員複素環）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、またはヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから独立に選択された０〜３個の置換基でそれぞれ置換された４〜７員複素環をＭと共に形成しており；または、
（ｉｉｉ）隣接する環の炭素原子上に位置するＲｘと共に、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルキルスルホニルから独立に選択された０〜３個の置換基で置換された縮合５〜７員炭素環または複素環を形成する。）
（ｂ）食欲障害、肥満、嗜癖障害、喘息、肝硬変、敗血症、過敏性腸疾患、クローン病、うつ病、統合失調症、記憶障害、認知障害、運動障害または骨量の減少を治療するのに適切な第２の薬剤と；および
（ｃ）生理的に許容される担体または賦形剤と
を含む医薬品組成物。
【請求項１８】
前記第２の薬剤は、ＭＣＨ受容体拮抗薬、アポ−Ｂ／ＭＴＰ阻害剤、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１阻害剤、ペプチドＹＹ３−３６またはその類似体、ＭＣＲ−４作動薬、ＣＣＫ−Ａ作動薬、モノアミン再取込み阻害剤、交感神経様作動薬、β３アドレナリン受容体作動薬、ドーパミン作動薬、メラニン細胞刺激ホルモン受容体類似体、５−ＨＴ２ｃ受容体作動薬、レプチンまたはその類似体、レプチン受容体作動薬、ガラニン拮抗薬、リパーゼ阻害剤、ボンベシン作動薬、ニューロペプチド−Ｙ受容体拮抗薬、甲状腺模倣剤、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、グルココルチコイド受容体拮抗薬、オレキシン受容体拮抗薬、グルカゴン様ペプチド−１受容体作動薬、毛様体神経栄養因子、ヒトアグーチ関連タンパク質拮抗薬、グレリン受容体拮抗薬、ヒスタミン３受容体拮抗薬またはニューロメディンＵ受容体作動薬から選択された抗肥満薬である請求項１７記載の医薬品組成物。
【請求項１９】
前記抗肥満薬は、フェンテルミン、オルリスタットまたはシブトラミンである請求項１８記載の医薬品組成物。
【請求項２０】
前記第２の薬剤は、ニコチン受容体部分作動薬、オピオイド拮抗薬またはドーパミン作動薬である請求項１７記載の医薬品組成物。
【請求項２１】
前記第２の薬剤は、嗜癖障害を治療するのに適切であり、前記薬剤は、メタドン、ＬＡＡＭ、ナルトレキソン、オンダンセトロン、セルトラリン、フルオキセチン、ジアゼパム、クロルジアゼポキシド、バレニクリンおよびブプロピオンから選択される請求項１７記載の医薬品組成物。
【請求項２２】
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立に、フェニル、ピリジルまたはピリミジルであり、それぞれは、結合点に対して独立にメタまたはパラ位の０〜３個の置換基で置換され、それぞれの置換基は、独立に、
（ａ）ハロゲン、ヒドロキシまたはシアノであるか；または
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、フェニルまたは５または６員複素環であり、それぞれは、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから独立に選択された０〜２個の置換基で置換される請求項１７ないし２１いずれか記載の医薬品組成物。
【請求項２３】
Ａｒ１はフェニルであり、置換されていないか、１個または２個の置換基で置換されており、それぞれは結合点に対してメタまたはパラ位で、それぞれは独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシである請求項１７ないし２２いずれか記載の医薬品組成物。
【請求項２４】
Ａｒ１は、フェニル、３−ジフルオロメトキシ−フェニル、４−ジフルオロメトキシ−フェニル、３−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）フェニル、４−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）フェニル、３−（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）フェニルまたは４−（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）フェニルである請求項２３記載の医薬品組成物。
【請求項２５】
Ａｒ２はフェニルであり、置換されていないか、１個または２個の置換基で置換されており、それぞれは結合点に対してメタまたはパラ位で、それぞれは独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイルまたは５または６員複素環である請求項１７ないし２４のいずれか記載の医薬品組成物。
【請求項２６】
Ａｒ２は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシおよびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択されたちょうど２個の置換基で置換されたフェニルである請求項２５記載の医薬品組成物。
【請求項２７】
Ａｒ２は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシおよびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから選択されたちょうど１個の置換基で置換されたフェニルである請求項２５記載の医薬品組成物。
【請求項２８】
Ａｒ２は、フェニル、３−ハロ−フェニル、４−ハロ−フェニル、３−シアノ−フェニル、３−ヒドロキシ−フェニル、４−ヒドロキシ−フェニル、４−シアノ−フェニル、３−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）フェニル、４−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）フェニル、３−（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）フェニルまたは４−（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）フェニル、３−ジフルオロメトキシ−フェニル、４−ジフルオロメトキシ−フェニル、３−アセチル−フェニルまたは４−アセチル−フェニルである請求項２７記載の医薬品組成物。
【請求項２９】
前記化合物は、下式を有する請求項１７記載の医薬品組成物。
【化５】
2008518014.tif 000175
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立に、水素およびＲｘから選択され、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は水素ではない。）
【請求項３０】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、フェニルおよび５および６員複素環から選択される請求項２９記載の医薬品組成物。
【請求項３１】
前記化合物は、下式を有する請求項１７記載の医薬品組成物。
【化６】
2008518014.tif 000176
（式中、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素およびＲｘから選択され、Ｒ４およびＲ５の少なくとも一方は水素ではない。）
【請求項３２】
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニルおよび５および６員複素環から選択される請求項３１記載の医薬品組成物。
【請求項３３】
（ａ）下式の化合物または医薬品として許容されるその塩を、生理的に許容される担体または賦形剤と併せて含む医薬品組成物と、
【化７】
2008518014.tif 000177
（式中、Ａｒ１およびＡｒ２は、Ｒｘから独立に選択された０〜４個の置換基でそれぞれ置換されたフェニルおよび６員のヘテロアリールから独立に選択され；
それぞれのＲｘは独立に
（ｉ）ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニルまたは−ＣＯＯＨであるか；
（ｉｉ）式Ｌ−Ｍ−Ｑの基であるか、ただし
Ｌは、存在していないか、Ｃ０〜Ｃ４アルキレンであり；
Ｍは、存在していないか、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｎ（Ｒｚ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）、Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒｚ）、Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（＝ＮＨ）、Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）、Ｎ（Ｒｚ）Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｚ）およびＮ［Ｓ（Ｏ）ｍＲｚ］Ｓ（Ｏ）ｍであり；ただし、ｍは、独立に、出現するごとに、０、１および２から選択され；Ｒｚは、独立に、出現するごとに、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよび置換されていても良い４〜７員の複素環をＱと共に形成する基から選択され；
Ｑは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、フェニルＣ０〜Ｃ４アルキル、（５〜１０員複素環）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、またはヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから独立に選択された０〜３個の置換基でそれぞれ置換された４〜７員複素環をＭと共に形成しており；または、
（ｉｉｉ）隣接する環の炭素原子上に位置するＲｘと共に、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルキルスルホニルから独立に選択された０〜３個の置換基で置換された縮合５〜７員炭素環または複素環を形成する。）
（ｂ）食欲障害、肥満、嗜癖障害、喘息、肝硬変、敗血症、過敏性腸疾患、クローン病、うつ病、統合失調症、記憶障害、認知障害、運動障害または骨量の減少を治療するために前記組成物を使用する取扱説明書と
を含む、包装された医薬品製剤。
【請求項３４】
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立に、フェニル、ピリジルまたはピリミジルであり、それぞれは、結合点に対してメタまたはパラ位の０〜３個の置換基で置換され、それぞれ置換基は独立に、
（ａ）ハロゲン、ヒドロキシまたはシアノであるか；または
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、フェニルまたは５または６員複素環であり、それぞれは、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから独立に選択された０〜２個の置換基で置換される請求項３３記載の包装された医薬品製剤。
【請求項３５】
Ａｒ１はフェニルであり、置換されていないか、１個または２個の置換基で置換されており、それぞれは、結合点に対してメタまたはパラ位で、それぞれは独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシである請求項３３または３４記載の包装された医薬品製剤。
【請求項３６】
Ａｒ１は、フェニル、３−ジフルオロメトキシ−フェニル、４−ジフルオロメトキシ−フェニル、３−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−フェニル、４−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−フェニル、３−（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）−フェニルまたは４−（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）−フェニルである請求項３２記載の包装された医薬品製剤。
【請求項３７】
Ａｒ２はフェニルであり、置換されていないか、１個または２個の置換基で置換されており、それぞれは、結合点に対してメタまたはパラ位で、それぞれは独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイルまたは５または６員複素環である請求項３３ないし３６いずれか記載の包装された医薬品製剤。
【請求項３８】
Ａｒ２は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシおよびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択されたちょうど２個の置換基で置換されたフェニルである請求項３７記載の包装された医薬品製剤。
【請求項３９】
Ａｒ２は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシおよびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから選択されたちょうど１個の置換基で置換されたフェニルである請求項３７記載の包装された医薬品製剤。
【請求項４０】
Ａｒ２は、フェニル、３−ハロ−フェニル、４−ハロ−フェニル、３−シアノ−フェニル、３−ヒドロキシ−フェニル、４−ヒドロキシ−フェニル、４−シアノ−フェニル、３−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−フェニル、４−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−フェニル、３−（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）−フェニルまたは４−（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）−フェニル、３−ジフルオロメトキシ−フェニル、４−ジフルオロメトキシ−フェニル、３−アセチル−フェニルまたは４−アセチル−フェニルである請求項３９記載の包装された医薬品製剤。
【請求項４１】
前記化合物は、下式を有する請求項３３記載の包装された医薬品製剤。
【化８】
2008518014.tif 000178
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立に、水素およびＲｘから選択され、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は水素ではない。）
【請求項４２】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、フェニルおよび５および６員複素環から選択される請求項４１記載の包装された医薬品製剤。
【請求項４３】
前記化合物は、下式を有する請求項４１記載の包装された医薬品製剤。
【化９】
2008518014.tif 000179
（式中、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素およびＲｘから選択され、Ｒ４およびＲ５の少なくとも一方は水素ではない。）
【請求項４４】
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、フェニルおよび５および６員複素環から選択される請求項４３記載の包装された医薬品製剤。
【請求項４５】
（ａ）ＣＢ１と、標識済みの非競合的ＣＢ１拮抗薬および試験化合物とを、該ＣＢ１拮抗薬をＣＢ１に結合させることが可能な条件下で接触させる工程と、
ただし、該ＣＢ１拮抗薬は下式の化合物または医薬品として許容されるその塩であり、
【化１０】
2008518014.tif 000180
（式中、Ａｒ１およびＡｒ２は、Ｒｘから独立に選択された０〜４個の置換基でそれぞれ置換されたフェニルおよび６員のヘテロアリールから独立に選択され；
それぞれのＲｘは独立に
（ｉ）ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニルまたは−ＣＯＯＨであるか；
（ｉｉ）式Ｌ−Ｍ−Ｑの基であるか、ただし
Ｌは、存在していないか、Ｃ０〜Ｃ４アルキレンであり；
Ｍは、存在していないか、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｎ（Ｒｚ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）、Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒｚ）、Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（＝ＮＨ）、Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）、Ｎ（Ｒｚ）Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｚ）およびＮ［Ｓ（Ｏ）ｍＲｚ］Ｓ（Ｏ）ｍであり；ただし、ｍは、独立に、出現するごとに、０、１および２から選択され；Ｒｚは、独立に、出現するごとに、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよび置換されていても良い４〜７員の複素環をＱと共に形成する基から選択され；
Ｑは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、フェニルＣ０〜Ｃ４アルキル、（５〜１０員複素環）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、またはヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから独立に選択された０〜３個の置換基でそれぞれ置換された４〜７員複素環をＭと共に形成しており；または、
（ｉｉｉ）隣接する環の炭素原子上に位置するＲｘと共に、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルキルスルホニルから独立に選択された０〜３個の置換基で置換された縮合５〜７員炭素環または複素環を形成する。）
（ｂ）結合していない標識済みの非競合的ＣＢ１拮抗薬および試験化合物を除去する工程と、
（ｃ）ＣＢ１に結合した標識済みの非競合的ＣＢ１拮抗薬の量に対応するシグナルを検出する工程と、
（ｄ）該シグナルを、試験化合物が存在しない状態でＣＢ１に結合した標識済みの非競合的ＣＢ１拮抗薬に対応する参照シグナルと比較する工程と
を含みそこから非競合的ＣＢ１拮抗薬を同定する非競合的ＣＢ１拮抗薬の同定方法。
【請求項４６】
下式の化合物または医薬品として許容されるその塩。
【化１１】
2008518014.tif 000181
（式中、Ｂ、ＤおよびＥは独立に、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ３は、水素、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシであり；
Ａｒ１はフェニルまたは５または６員ヘテロアリールであり、それぞれはＲｘから独立に選択された０〜４個の置換基で置換されており；Ｒ３が水素の場合は、Ａｒ１がハロゲンではない少なくとも１個の置換基で置換されるようになっており；
それぞれのＲｘは独立に、
（ａ）ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニルまたは−ＣＯＯＨであるか；または
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６アルカノン、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、フェニルまたは５または６員複素環であり、それぞれは、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立に選択された０〜３個の置換基で置換されている。）
【請求項４７】
Ｒ３は、水素、メトキシまたはジフルオロメトキシである請求項４６記載の化合物または塩。
【請求項４８】
Ａｒ１はフェニルであり、置換されていないか、１個または２個の置換基で置換されており、それぞれは、結合点に対してメタまたはパラ位であり、それぞれは独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイルまたは５または６員複素環である請求項４６または４７記載の化合物または塩。
【請求項４９】
前記化合物は、下式を有する請求項４６ないし４８いずれか記載の化合物または塩。
【化１２】
2008518014.tif 000182
（式中、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニルおよび５および６員複素環から選択される。）
【請求項５０】
前記化合物は、
エチル３−［（｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］ベンゾエート；
メチル４−［（｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−２−メトキシベンゾエート；
Ｎ−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−Ｎ’−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］尿素；
Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ’−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］尿素；
Ｎ−（３−クロロ−４−モルホリン−４−イルフェニル）−Ｎ’−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］尿素；
Ｎ−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−アセチルフェニル）−Ｎ’−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］尿素；
Ｎ−（６−ブロモピリジン−３−イル）−Ｎ’−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］尿素；
Ｎ，Ｎ’−ビス［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル］尿素；
Ｎ，Ｎ’−ビス［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］尿素；
Ｎ−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−Ｎ’−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］尿素；
Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル］−Ｎ’−（４−エチルフェニル）尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル］−Ｎ’−（４−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル］−Ｎ’−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル］−Ｎ’−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−（３，４−ジメトキシフェニル）尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−（３，４−ジメチルフェニル）尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−（３，５−ジメトキシフェニル）尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−（３，５−ジメチルフェニル）尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−（３−エトキシフェニル）尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−（３−エチルフェニル）尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−（３−ヒドロキシフェニル）尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−（３−イソプロポキシフェニル）尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−（３−メトキシフェニル）尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−（３−ピラジン−２−イルフェニル）尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−（３−ピリジン−２−イルフェニル）尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−（３−ピリジン−３−イルフェニル）尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−エトキシフェニル）尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−エチルフェニル）尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−イソプロポキシフェニル）尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−メチルピリジン−２−イル）尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−ピペリジン−１−イルフェニル）尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−プロポキシフェニル）尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−プロピルフェニル）尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−ピロリジン−１−イルフェニル）尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−（６−メトキシピリジン−３−イル）尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−（６−メトキシピリミジン−４−イル）尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−［３−（１，３−オキサゾール−４−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−［３−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−［３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−［３−（２−メチルピリミジン−４−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−［３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−［３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−［３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−［３−（６−エチルピラジン−２−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−［３−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−［６−（ジフルオロメトキシ）ピリミジン−４−イル］尿素；
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−｛３−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］フェニル｝尿素；
Ｎ−ビフェニル−３−イル−Ｎ’−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］尿素；または
Ｎ−ビフェニル−４−イル−Ｎ’−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］尿素
である請求項４６記載の化合物または塩。
【請求項５１】
請求項４６記載の化合物を、生理的に許容される担体または賦形剤と併せて含む医薬品組成物。
【請求項５２】
治療上有効な量の請求項４６記載の少なくとも１種の化合物を、患者に投与する工程を含む患者のＣＢ１調節に応答する病状を治療するための方法。
【請求項５３】
前記病状は、食欲障害、肥満、嗜癖障害、喘息、肝硬変、敗血症、過敏性腸疾患、クローン病、うつ病、統合失調症、記憶障害、認知障害、運動障害または骨量の減少である請求項５２記載の方法。
【請求項５４】
前記病状は、肥満、過食症、アルコール依存症またはニコチン依存症である請求項５３記載の方法。
【請求項５５】
前記病状は、肥満である請求項５４記載の方法。
【請求項５６】
下式の化合物または医薬品として許容されるその塩。
【化１３】
2008518014.tif 000183
（式中、Ｂ、ＤおよびＥは独立に、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシであり；
Ａｒ１はフェニルまたは５または６員ヘテロアリールであり、それぞれはＲｘから独立に選択された０〜４個の置換基で置換されており；
それぞれのＲｘは独立に、
（ａ）ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニルまたは−ＣＯＯＨであるか；または
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６アルカノン、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、フェニルまたは５または６員複素環であり、それぞれは、ヒドロキシ、アミノおよびシアノから独立に選択された０〜３個の置換基で置換されている。）
【請求項５７】
Ｒ２は、水素、ハロゲン、メトキシまたはジフルオロメトキシである請求項５６記載の化合物または塩。
【請求項５８】
Ａｒ１はフェニルであり、置換されていないか、１個または２個の置換基で置換されたフェニルであり、それぞれは結合点に対してメタまたはパラ位であり、それぞれは独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイルまたは５または６員複素環である請求項５６または５７記載の化合物または塩。
【請求項５９】
前記化合物が下式を有する、請求項５６から５７のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【化１４】
2008518014.tif 000184
（式中、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニルおよび５および６員複素環から選択される。）
【請求項６０】
前記化合物は、
Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］尿素；
Ｎ，Ｎ’−ビス［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］尿素；
Ｎ−（３−クロロ−４−モルホリン−４−イルフェニル）−Ｎ’−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］尿素；
Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−イソプロポキシフェニル）尿素；
Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］尿素；
Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−［３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−［３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−フェニル尿素；
Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−（２−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−（２−エチルフェニル）尿素；
Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−（３−エチルフェニル）尿素；
Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−エチルフェニル）尿素；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］尿素；
Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ’−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］尿素；または
Ｎ−（４−アセチルフェニル）−Ｎ’−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］尿素
である請求項５６記載の化合物または塩。
【請求項６１】
請求項５６記載の化合物を、生理的に許容される担体または賦形剤と併せて含む医薬品組成物。
【請求項６２】
治療上有効な量の請求項５６記載の少なくとも１種の化合物を、該患者に投与する工程を含む患者のＣＢ１調節に応答する病状を治療するための方法。
【請求項６３】
前記病状は、食欲障害、肥満、嗜癖障害、喘息、肝硬変、敗血症、過敏性腸疾患、クローン病、うつ病、統合失調症、記憶障害、認知障害、運動障害または骨量の減少である請求項６２記載の方法。
【請求項６４】
前記病状は、肥満、過食症、アルコール依存症またはニコチン依存症である請求項６３記載の方法。
【請求項６５】
前記病状は、肥満である請求項６４記載の方法。
【請求項６６】
患者に食欲抑制量の少なくとも１種の下式の化合物または医薬品として許容されるその塩を投与する工程を含む患者の食欲を抑制するための方法。
【化１５】
2008518014.tif 000185
（式中、Ａｒ１およびＡｒ２は、Ｒｘから独立に選択された０〜４個の置換基でそれぞれ置換されたフェニルおよび５または６員のヘテロアリールから独立に選択され；
それぞれのＲｘは独立に
（ａ）ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニルまたは−ＣＯＯＨであるか；
（ｂ）式Ｌ−Ｍ−Ｑの基であるか、ただし
Ｌは、存在していないか、Ｃ０〜Ｃ４アルキレンであり；
Ｍは、存在していないか、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｎ（Ｒｚ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）、Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒｚ）、Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（＝ＮＨ）、Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）、Ｎ（Ｒｚ）Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｚ）およびＮ［Ｓ（Ｏ）ｍＲｚ］Ｓ（Ｏ）ｍであり；ただし、ｍは、独立に、出現するごとに、０、１および２から選択され；Ｒｚは、独立に、出現するごとに、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよび置換されていても良い４〜７員の複素環をＱと共に形成する基から選択され；
Ｑは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、フェニルＣ０〜Ｃ４アルキル、（５〜１０員複素環）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、またはヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから独立に選択された０〜３個の置換基でそれぞれ置換された４〜７員複素環をＭと共に形成しており；または、
（ｃ）隣接する環の炭素原子上に位置するＲｘと共に、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルキルスルホニルから独立に選択された０〜３個の置換基で置換された縮合５〜７員炭素環または複素環を形成する。）
【請求項６７】
前記化合物は、請求項４６または５６記載の化合物である請求項６６記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般に、ジアリール尿素と、カンナビノイド受容体−１（ＣＢ１）の調節に応答する状態を治療するための、ジアリール尿素のような化合物の使用とに関する。本発明はさらに、ＣＢ１に結合するその他の薬剤を同定するための試薬としての、またＣＢ１を検出し局在化させるためのプローブとしての、ジアリール尿素のような化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
肥満は、先進国において最も一般的な栄養上の問題である。この状態は、重篤な健康状態（心血管疾患や糖尿病など）を発症する可能性を高めるので、また呼吸器疾患や変形関節炎、骨粗しょう症、胆嚢疾患、異脂肪症など非常に数多くの慢性状態を併発させるので、しばしば有害であると共に費用もかかる。しかし幸いにも、肥満によって引き起こされまたは悪化する状態の多くは、減量によって回復させまたは劇的に改善することができる。
【０００３】
単なる行動上の問題（すなわち自発的な過食の結果）を考えると、肥満は現在、食物摂取の不完全な調節、食物によって誘発されるエネルギー消費、脂質と除脂肪同化作用とのバランスを含めた、複雑な多因子性疾患として認識されている。肥満の発症には、環境上および遺伝子的な因子も共にある役割を演じている。その結果、もっぱら行動修正に焦点を合わせた治療プログラムは、限られた効力しか発揮せず、９５％を超える常習率に関連している。薬物療法は、現在、減量およびその後の体重管理の極めて重要な構成要素として見られている。
【０００４】
肥満管理のための現在入手可能な処方薬は、一般に、満腹感を誘発させることによって、または食事脂肪の吸収を減少させることによって、体重を減少させる。しかしそのような薬物には、しばしば許容できない副作用がある。ドーパミン経路を介して作用する、より古いアドレナリン作動性減量薬（例えばアンフェタミン、メタンフェタミン、およびフェンメトラジン）などのいくつかは、それらの乱用の危険性があるのでもはや推奨されない。フェンフルラミンおよびデキスフェンフルラミンも、共に食欲を調節するのに使用されるセロトニン作動薬であるが、これらももはや使用することができない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、減量を促進させ、かつ体重増加を低下させまたは予防するための、より効果的な薬剤に対するニーズが存在する。さらに、アルコール依存症およびタバコ依存症の治療のためのより効果的な薬剤について、まだ対処されていないニーズがある。本発明は、このニーズを満たすものであり、その他の関連する利点をもたらすものである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、ＣＢ１拮抗薬としてジアリール尿素を提供する。そのような化合物は、一般に式Ｉを満たし、
【０００７】
【化１】
2008518014.tif 000003
またはそのような化合物の、医薬品として許容される塩である。
【０００８】
式Ｉ中：
Ａｒ１およびＡｒ２は独立に、フェニル、ナフチル、および５〜１０員ヘテロアリールから選択され、このそれぞれは任意選択で置換され、このそれぞれは、好ましくはＲｘから独立に選択された０〜４個の置換基で置換され；ある実施形態では、Ａｒ１およびＡｒ２は独立に、フェニルおよび５または６員ヘテロアリールから選択され、このそれぞれは任意選択で置換され、このそれぞれは、好ましくはＲｘから独立に選択された０〜４個の置換基で置換され；
各Ｒｘは独立に：
（ａ）ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、または−ＣＯＯＨであり；
（ｂ）式Ｌ−Ｍ−Ｑの基であり、ただし：
Ｌは、存在せずまたはＣ０〜Ｃ４アルキレンであり；
Ｍは存在しないか、
【０００９】
【化２】
2008518014.tif 000004
であり、ただしｍは独立に、出現するごとに、０、１、および２から選択され；Ｒｚは独立に、出現するごとに、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、およびＱと一緒になって任意選択で置換された４〜７員複素環を形成する基から選択され；
Ｑは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、フェニルＣ０〜Ｃ４アルキル、（５〜１０員複素環）Ｃ０〜Ｃ４アルキルであり、またはＭと一緒になって４〜７員複素環を形成し、このそれぞれは任意選択で置換され、このそれぞれは、好ましくはヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから独立に選択された０〜３個の置換基で置換され；
（ｃ）隣接する環の炭素原子上に位置付けられたＲｘと一緒になって、任意選択で置換された、また好ましくはヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ４アルキルスルホニルから独立に選択された０〜３個の置換基で置換された、縮合５〜７員炭素環または複素環を形成する。
【００１０】
ある態様では、式Ｉのジアリール尿素が、さらに式ＩＩを満たし、
【００１１】
【化３】
2008518014.tif 000005
またはそのような化合物の、医薬品として許容される塩である。
【００１２】
式ＩＩ中：
Ｂ、Ｄ、およびＥは独立に、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ３は水素、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシであり；
Ａｒ１は上述の通りであり；ある実施形態では、Ａｒ１はフェニルあるいは５または６員ヘテロアリールであり、このそれぞれは任意選択で置換され、このそれぞれは、好ましくはＲｘから独立に選択された０〜４個の置換基で置換され；したがってＲ３が水素の場合には、Ａｒ１は、ハロゲンではない少なくとも１個の置換基で置換されるようになり；
各Ｒｘは独立に：
（ａ）ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、または−ＣＯＯＨであり；あるいは
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６アルカノン、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、フェニル、あるいは５または６員複素環であり；このそれぞれは任意選択で置換され、このそれぞれは、好ましくはヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立に選択された０〜３個の置換基で置換される。
【００１３】
他の態様では、式Ｉのジアリール尿素がさらに式ＩＩＩを満たし、
【００１４】
【化４】
2008518014.tif 000006
またはそのような化合物の、医薬品として許容される塩である。
【００１５】
式ＩＩＩ中：
Ｂ、Ｄ、およびＥは独立に、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ２は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシであり；
Ａｒ１は上述の通りであり；ある実施形態では、Ａｒ１はフェニルあるいは５または６員ヘテロアリールであり、このそれぞれは任意選択で置換され、このそれぞれは、好ましくはＲｘから独立に選択された０〜４個の置換基で置換され；
各Ｒｘは独立に：
（ａ）ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、または−ＣＯＯＨであり；あるいは
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６アルカノン、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、フェニル、あるいは５または６員複素環であり；このそれぞれは任意選択で置換され、このそれぞれは、好ましくはヒドロキシ、アミノ、およびシアノから独立に選択された０〜３個の置換基で置換される。
【００１６】
ある態様では、上述の化合物が、非競合的ＣＢ１拮抗薬である。
【００１７】
本明細書に提示されるジアリール尿素は、ＣＢ１拮抗薬である。ある態様では、そのようなジアリール尿素は、ＣＢ１リガンド結合アッセイにおいて１マイクロモル、１００ナノモル、５０ナノモル、または１０ナノモル以下のＫｉを示し、かつ／あるいはＣＢ１作動薬またはＣＢ１拮抗薬の活性を決定するためのアッセイにおいて、１マイクロモル、１００ナノモル、５０ナノモル、または１０ナノモル以下のＥＣ５０値またはＩＣ５０値を有する。
【００１８】
ある実施形態では、本明細書に提示されるジアリール尿素ＣＢ１拮抗薬は、検出可能な作動活性を示さない。
【００１９】
ある態様では、本明細書で述べるジアリール尿素を、検出可能なマーカーで標識する（例えば、放射能標識しまたはフルオレセインを結合させる）。
【００２０】
本発明はさらに、その他の態様で、本明細書で述べる少なくとも１種のジアリール尿素を、生理的に許容される担体または賦形剤と組み合わせて含んだ医薬品組成物を提供する。
【００２１】
本発明はさらに、（ａ）上述のジアリール尿素である第１の薬剤と、（ｂ）食欲障害、肥満、嗜癖障害、喘息、肝硬変、敗血症、過敏性腸疾患、クローン病、うつ病、統合失調症、記憶障害、認知障害、運動障害、または骨量の減少の治療に適した第２の薬剤と、（ｃ）生理的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬品組成物を提供する。
【００２２】
本発明は、（ａ）容器内の、本明細書で述べるジアリール尿素を含む組成物と、（ｂ）ＣＢ１調節に応答する１種または複数の状態の治療にこの組成物を使用するための取扱説明書とを含む、包装された医薬品製剤も提供する。
【００２３】
本発明はさらに、本明細書で述べた治療上有効な量の少なくとも１種のジアリール尿素を患者に投与するステップを含む、患者のＣＢ１調節に応答する状態を治療するための方法を提供する。そのような状態には、例えば、食欲障害、肥満、アルコール依存症やニコチン依存症などの依存障害、喘息、肝硬変、敗血症、過敏性腸疾患、クローン病、うつ病、統合失調症、記憶障害、認知障害、運動障害、および骨量の減少が含まれる。
【００２４】
他の態様では、本明細書で述べた少なくとも１種のジアリール尿素を、食欲を低下させる量だけ投与するステップを含む、患者の食欲を抑制するための方法が提供される。
【００２５】
さらに本明細書では、（ａ）ＣＢ１を、（ｉ）非競合的ＣＢ１拮抗薬である上述の標識済みジアリール尿素および（ｉｉ）試験化合物に、この標識済みジアリール尿素とＣＢ１との結合が可能になる条件下で接触させるステップと、（ｂ）結合していない標識済みジアリール尿素および結合していない試験化合物を除去するステップと、（ｃ）ＣＢ１に結合した標識済みジアリール尿素の量に対応するシグナルを検出するステップと、（ｄ）このシグナルを、試験化合物が存在しない状態でＣＢ１に結合した標識済みジアリール尿素の量に対応する参照シグナルと、比較するステップとを含む、非競合的ＣＢ１拮抗薬を同定するための方法が提供される。
【００２６】
他の態様では、本発明は、（ａ）ジアリール尿素とＣＢ１との結合が可能になる条件下、サンプルを、本明細書で述べるジアリール尿素と接触させるステップと、（ｂ）ＣＢ１に結合したジアリール尿素のレベルを示すシグナルを検出するステップとを含む、サンプル中のＣＢ１の存在または不存在を決定するための方法を提供する。
【００２７】
さらに別の態様では、本発明は、中間体も含めて本明細書で開示される化合物を調製する方法を提供する。
【００２８】
本発明の、これらおよびその他の態様は、以下の詳細な記述を参照することによって明らかにされよう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
上述のように、本発明は、ジアリール尿素ＣＢ１拮抗薬を提供する。そのような化合物は、本明細書で述べる様々な状況において、生体外でまたは生体内で使用することができる。
【００３０】
用語
化合物は、本明細書では一般に、標準的な命名法を使用して記述する。不斉中心を有する化合物の場合、（他に特に指示しない限り）光学異性体およびその混合物の全てが包含されると理解すべきである。さらに、炭素−炭素二重結合を有する化合物はＺ型およびＥ型で生ずる可能性があるが、この化合物の全ての異性体は、他に特に指示しない限り本発明に含まれる。化合物が様々な互変異性型で存在する場合、列挙される化合物は、いずれか１種の特定の互変体に限定されず、全ての互変異性型を包含するものとする。ある化合物は、本明細書では、変数（例えばＲｘ、Ａｒ１）を含む一般式を使用して記述する。他に特に指示しない限り、そのような式中の各変数は、その他の変数とは無関係に定義され、１つの式で複数回出現する任意の変数は、それぞれ出現するごとに独立に定義される。
【００３１】
「ジアリール尿素」という用語は、式Ｉの全ての化合物を包含し、そのような化合物の、医薬品として許容される塩を含む。
【００３２】
化合物の「医薬品として許容される塩」は、過剰な毒性または発癌性なしに、好ましくは刺激、アレルギー性応答、あるいはその他の問題または合併症なしに、人間または動物の組織に接触させて使用するのに適した酸または塩基の塩である。そのような塩には、アミンなどの塩基性残基の無機酸および有機酸の塩、ならびにカルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩が含まれる。特定の医薬品として許容される塩には、塩酸やリン酸、臭化水素酸、リンゴ酸、グリコール酸、フマル酸、硫酸、スルファミン酸、スルファニル酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエチルスルホン酸、硝酸、安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ステアリン酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、パモン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、プロピオン酸、ヒドロキシマレイン酸、ヨウ化水素酸、フェニル酢酸、および酢酸などのアルカン酸などであって、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは０〜４である）などの酸の塩が含まれるが、これらに限定するものではない。同様に、医薬品として許容される陽イオンには、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム、およびアンモニウムが含まれるが、これらに限定するものではない。当業者なら、Ｒｅｍｉｎｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１７版，Ｍａｃｋ  Ｐｙｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，ｐ．１４１８（１９８５）に列挙されているものも含めて、本明細書に提示される化合物に関するその他の、医薬品として許容される塩を理解するであろう。一般に、医薬品として許容される酸または塩基の塩は、任意の従来の化学的方法によって、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。簡単に言うと、そのような塩は、これら化合物の遊離酸または遊離塩基の形のものを、化学量論量の適切な塩基または酸と、水中でまたは有機溶媒中であるいはこれら２種の混合物中で反応させることによって調製することができ、一般にはエーテルや酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルを使用することが好ましい。
【００３３】
各ジアリール尿素は、必ずしも必要ではないが水和物、溶媒和物、または非共有錯体として配合できることが明らかにされよう。さらに、様々な結晶形態および多形体が、本発明の範囲内に含まれる。本明細書に記載されるジアリール尿素のプロドラッグも提供される。「プロドラッグ」は、式Ｉの構造要件を完全には満たさずに、患者に投与した後に生体内で改変され、それによって式Ｉのジアリール尿素を生成する化合物である。例えばプロドラッグは、ジアリール尿素のアシル化誘導体でよい。プロドラッグは、哺乳動物の被験体に投与されたときにヒドロキシ基、アミン基、またはスルフィドリル基が切断されて、遊離ヒドロキシ、アミノ、またはスルフィドリル基をそれぞれ形成する任意の基に結合された化合物を含む。プロドラッグの例には、本明細書に提示される化合物中のアルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメート、およびベンゾエート誘導体が含まれるが、これらに限定するものではない。本明細書に提示される化合物のプロドラッグは、改変部分が生体内で切断されて親化合物が得られるように、化合物中に存在する官能基を改変することによって調製することができる。
【００３４】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、直鎖または分枝鎖飽和脂肪族炭化水素を指す。アルキル基には、メチルやエチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、または３−メチルペンチルなど、１〜８個の炭素原子を有する基（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、１〜６個の炭素原子を有する基（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、および１〜４個の炭素原子を有する基（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）が含まれる。「Ｃ０〜Ｃ４アルキル」は、単一の共有結合（Ｃ０）、あるいは１、２、３、または４個の炭素原子を有するアルキル基を指し；「Ｃ０〜Ｃ６アルキル」は、単一の共有結合またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を指し；「Ｃ０〜Ｃ８アルキル」は、単一の共有結合またはＣ１〜Ｃ８アルキル基を指す。
【００３５】
「アルキレン」は、上記にて定義したような２価のアルキル基を指す。Ｃ０〜Ｃ４アルキレンは、単一の共有結合、あるいは１、２、３、または４個の炭素原子を有するアルキレン基である。
【００３６】
「アルケニル」は、少なくとも１つの不飽和炭素−炭素二重結合を含む、直鎖または分枝鎖アルケン基を指す。アルケニル基には、エテニルやアリル、またはイソプロペニルなど、２〜８個、２〜６個、または２〜４個の炭素原子をそれぞれ有するＣ２〜Ｃ８アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、およびＣ２〜Ｃ４アルケニル基が含まれる。「アルキニル」は、１つまたは複数の不飽和炭素−炭素結合を有しかつその少なくとも１つが三重結合である、直鎖または分子鎖アルキン基を指す。アルキニル基には、２〜８個、２〜６個、または２〜４個の炭素原子をそれぞれ有するＣ２〜Ｃ８アルキニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、およびＣ２〜Ｃ４アルキニル基が含まれる。
【００３７】
「シクロアルキル」は、シクロプロピルやシクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルなど、全ての環員が炭素である飽和または部分飽和環状基、またはこれらの部分飽和変種である。あるシクロアルキル基は、環が３〜８個の環員を含有しかつその全てが炭素である、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルである。「（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル」は、単一の共有結合またはＣ１〜Ｃ４アルキレン基を介して結合されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基である。
【００３８】
本明細書で使用する「アルコキシ」とは、酸素橋を介して結合された上述のアルキル基を意味する。アルコキシ基には、１〜６個または１〜４個の炭素原子をそれぞれ有するＣ１〜Ｃ６アルコキシ基およびＣ１〜Ｃ４アルコキシ基が含まれる。メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、および３−メトキシペントキシは、代表的なアルコキシ基である。
【００３９】
「アルキルチオ」は、硫黄橋を介して結合された上述のアルキル基を指す。
【００４０】
「アルキルスルホニル」は、硫黄原子が結合点である式−（ＳＯ２）−アルキル基を指す。アルキルスルホニル基には、１〜６個または１〜４個の炭素原子をそれぞれ有するＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基およびＣ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基が含まれる。
【００４１】
「アルカノイル」という用語は、結合がケト基の炭素を介したものであるアシル基（例えば−（Ｃ＝Ｏ）−アルキル）を指す。アルカノイル基には、２〜８個、２〜６個、または２〜４個の炭素原子をそれぞれ有するＣ２〜Ｃ８アルカノイル基、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル基、およびＣ２〜Ｃ４アルカノイル基が含まれる。「Ｃ１アルカノイル」は、（Ｃ２〜Ｃ８アルカノイルと共に）「Ｃ１〜Ｃ８アルカノイル」という用語に包含される−（Ｃ＝Ｏ）Ｈを指す。エタノイルはＣ２アルカノイルである。
【００４２】
「アルカノン」は、炭素原子が直鎖または分岐鎖アルキルの配置にあるケトン基である。「Ｃ３〜Ｃ８アルカノン」、「Ｃ３〜Ｃ６アルカノン」、および「Ｃ３〜Ｃ４アルカノン」は、３〜８個、６個、または４個の炭素原子をそれぞれ有するアルカノンを指す。Ｃ３アルカノンは、構造−ＣＨ２−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ３を有する。
【００４３】
同様に「アルキルエーテル」は、直鎖または分子鎖エーテル置換基を指す。アルキルエーテル基には、２〜８個、６個、または４個の炭素原子をそれぞれ有するＣ２〜Ｃ８アルキルエーテル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル基、およびＣ２〜Ｃ４アルキルエーテル基が含まれる。Ｃ２アルキルエーテルは、構造−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３を有する。
【００４４】
「アルコキシカルボニル」という用語は、カルボニルを介して結合されたアルコキシ基を指す（すなわち、一般構造−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキルを有する基）。アルコキシカルボニル基には、この基のアルキル部分に１〜８個、６個、または４個の炭素原子をそれぞれ有するＣ１〜Ｃ８、Ｃ１〜Ｃ６、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル基が含まれる。「Ｃ１アルコキシカルボニル」は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３を指す。
【００４５】
本明細書で使用する「アルカノイルオキシ」は、酸素橋介して結合されたアルカノイル基を指す（すなわち、一般構造−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキルを有する基）。アルカノイルオキシ基には、２〜８個、６個、または４個の炭素原子をそれぞれ有するＣ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ６、およびＣ２〜Ｃ４アルカノイルオキシ基が含まれる。「Ｃ２アルカノイルオキシ」は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３を指す。
【００４６】
「アルキルアミノ」は、一般構造−ＮＨ−アルキルまたは−Ｎ（アルキル）（アルキル）を有する第２級または第３級アミンを指し、各アルキルは、同じでも異なってもよい。そのような基には、例えば、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）基であって各Ｃ１〜Ｃ８アルキルが同じでも異なってもよいもの、ならびにモノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基とモノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ基が含まれる。
【００４７】
「アルキルアミノアルキル」は、各アルキルが独立に選択される、アルキレン基を介して結合されたアルキルアミノ基を指す（すなわち、一般構造−アルキル−ＮＨ−アルキルまたは−アルキル−Ｎ（アルキル）（アルキル）を有する基）。そのような基には、例えば、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノＣ１〜Ｃ８アルキル、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、およびモノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ１〜Ｃ４アルキルであって、各アルキルが同じでも異なってもよいものが含まれる。「モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル」は、単一の共有結合またはＣ１〜Ｃ４アルキレン基を介して結合されたモノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基を指す。下式は、代表的なアルキルアミノアルキル基である。
【００４８】
【化５】
2008518014.tif 000007
「アミノカルボニル」という用語は、アミド基を指す（すなわち−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２）。
【００４９】
「アミノスルホニル」という用語は、スルホンアミド基を指す（すなわち−ＳＯ２ＮＨ２）。
【００５０】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
【００５１】
「ハロアルキル」は、１個または複数の独立に選択されたハロゲンで置換されたアルキル基である（例えば、「Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル」基は、１〜８個の炭素原子を有し；「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル」基は、１〜６個の炭素原子を有する）。ハロアルキル基の例には、モノ−、ジ−、またはトリ−フルオロメチル；モノ−、ジ−、またはトリ−クロロメチル；モノ−、ジ−、トリ−、テトラ−、またはペンタ−フルオロエチル；モノ−、ジ−、トリ−、テトラ−、またはペンタ−クロロエチル；および１，２，２，２−テトラフルオロ−１−トリフルオロメチル−エチルが含まれるが、これらに限定するものではない。典型的なハロアルキル基は、トリフルオロメチルおよびジフルオロメチルである。「ハロアルコキシ」という用語は、酸素橋を介して結合された、上記にて定義されたハロアルキル基を指す。「Ｃ１〜Ｃ８ハロアルコキシ」基は、１〜８個の炭素原子を有する。
【００５２】
２個の文字または数の間ではないダッシュ（「−」）記号は、置換基の結合点を示すのに使用する。例えば−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２は、炭素原子を介して結合される。
【００５３】
「炭素環」は、それぞれが炭素環員しか持たない１〜３個の縮合環、ペンダント環、またはスピロ環を有する。典型的な場合、ある実施形態では、３〜８個の環員を含有した単環を有する炭素環（すなわちＣ３〜Ｃ８炭素環）；４個または５個〜７個の環員を有する環（すなわちＣ４〜Ｃ７炭素環またはＣ５〜Ｃ７炭素環）が挙げられる。縮合環、ペンダント環、またはスピロ環を含む炭素環は、典型的には９〜１４個の環員を含有する。炭素環は、任意選択で、示されるような様々な置換基で置換することができる。他に特に指示しない限り、炭素環は、シクロアルキル基（すなわち、各環が、上述のように飽和しまたは部分飽和している）またはアリール基（すなわち、この基の少なくとも１個の環が芳香族である）でよい。代表的な芳香族炭素環は、フェニル、ナフチル、およびビフェニルである。ある実施形態では、好ましい炭素環は、フェニルやＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基などの単環を有する。
【００５４】
「複素環」（本明細書では「複素環基」とも呼ぶ）は、１〜３個の縮合環、ペンダント環、またはスピロ環を有し、その少なくとも１個は複素環式環である（すなわち１個または複数の環原子は、酸素、硫黄、および窒素から独立に選択されたヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である）。典型的な場合、複素環式環は、１、２、３、または４個のヘテロ原子を含み；ある実施形態では、各複素環式環が、環１個当たり１または２個のヘテロ原子を有する。各複素環式環は、一般に、３〜８個の環員を含有し（ある実施形態では、４個または５個〜７個の環員を有する環が挙げられる）、縮合環、ペンダント環、またはスピロ環を含む複素環は、典型的には９〜１４個の環員を含有する。ある複素環は、環員として硫黄原子を含み；ある実施形態では、硫黄原子はＳＯまたはＳＯ２に酸化される。複素環は、任意選択で、示されるような様々な置換基で置換することができる。ある複素環は、５〜１０員ヘテロアリール（単環式または２環式でよい）や６員ヘテロアリール（例えばピリジルやピリミジル）などのヘテロアリール基である（すなわち、この基の少なくとも１個の複素環式環が芳香族である）。その他の複素環は、ヘテロシクロアルキル基である（すなわち、芳香族の環はない）。
【００５５】
本明細書で使用する「置換基」は、問題となっている分子内で原子に共有結合している水素以外の分子部分を指す。例えば「環置換基」は、環員である原子（炭素原子や窒素原子など）に共有結合しているハロゲンやアルキル基、ハロアルキル基、または本明細書で論じられるその他の基などの部分でよい。「置換」という用語は、分子構造内の水素原子を、本明細書に記載される置換基に代えることを指し、したがって、指定された原子の価数を超えることはなく、また化学的に安定な化合物（すなわち単離し、特徴付けし、生物活性に関して試験することができる化合物）が、この置換から得られるようになる。
【００５６】
「任意選択で置換される（置換されても良い）」基は、置換されず、または水素以外によって１つまたは複数の利用可能な位置で置換され、典型的には１、２、３、４、または５位で１個または複数の適切な基（同じでも異なってもよい）で置換される。任意選択の置換は、「０〜Ｘ個の置換基により置換され」という文言によっても示されるが、Ｘは、可能な置換基の最大数である。ある任意選択で置換された基は、０〜２、３、または４個の独立に選択された置換基で置換される（すなわち、置換されず、または列挙される最大数までの置換基で置換される）。
【００５７】
本明細書で使用する「ＣＢ１」は、Ｈｏｅｃｈｅ他（１９９１）Ｎｅｗ  Ｂｉｏｌ．３（９）：８８０〜８５により報告されたヒトカンナビノイド受容体、ならびにその対立遺伝子変種、およびその他の種に見出されるその相同体を指す。
【００５８】
「ＣＢ１拮抗薬」は、ＣＢ１によって媒介されるシグナル伝達を検出可能に阻害する化合物である。そのような阻害は、実施例８に示される代表的な作動薬誘導型ＧＴＰ結合アッセイを使用して、決定することができる。好ましいＣＢ１拮抗薬は、このアッセイにおいて２μＭ以下のＩＣ５０を有し、より好ましくは１μＭ以下であり、さらにより好ましくは５００ｎＭ以下、または１００ｎＭ以下である。ある実施形態では、ＣＢ１拮抗薬は、ＣＢ１に特異的である（すなわち、優性末梢カンナビノイド受容体ＣＢ２を使用して実施される同様のアッセイでのＩＣ５０値は、２μＭよりも大きく、かつ／またはＩＣ５０比（ＣＢ２／ＣＢ１）が少なくとも１０であり、好ましくは１００であり、より好ましくは少なくとも１０００である）。ＣＢ１拮抗薬は、好ましくは最小限の作動薬活性を有する（すなわち、引き起こされるＣＢ１の基礎活性の増加は、作動薬ＣＰ５５，９４０の１つのＥＣ５０によって引き起こされ得る増加の５％未満であり、より好ましくは、実施例８で記述されるアッセイでは、検出可能な作動薬活性がない）。本明細書で記述されように使用されるＣＢ１拮抗薬は、一般に無毒性である。ＣＢ１拮抗薬は、中性拮抗薬および逆作動薬を含む。
【００５９】
ＣＢ１の「中性拮抗薬」は、ＣＢ１でＣＢ１作動薬（例えばエンドカンナビノイド）の活性を阻害する化合物であるが、受容体の基礎活性を著しく変化させない（すなわち、作動薬が存在しない状態で実施される、実施例８に記述されるＧＴＰ結合アッセイにおいて、ＣＢ１活性は、１０％以下、より好ましくは５％以下、さらにより好ましくは２％以下低下し；最も好ましくは、検出可能な活性の低下が見られない）。中性拮抗薬は、必ずしも必要ではないが作動薬とＣＢ１との結合も阻害する。
【００６０】
ＣＢ１の「逆作動薬」は、活性化濃度の作動薬が存在しない状態で、ＣＢ１の活性をその基礎活性レベルよりも低く低下させる化合物である。逆作動薬は、ＣＢ１で作動薬の活性を阻害してもよく、かつ／またはＣＢ１作動薬とＣＢ１との結合を阻害することができる。化合物が、ＣＢ１作動薬とＣＢ１受容体との結合を阻害する能力は、実施例７に示される放射リガンド結合アッセイなどの結合アッセイによって測定することができる。逆作動薬によってもたらされたＣＢ１の基礎活性の低下は、実施例８のアッセイのようなＧＴＰ結合アッセイから決定することができる。
【００６１】
「非競合的ＣＢ１拮抗薬」は、（１）１０μＭまでの拮抗薬濃度で、ＣＢ１作動薬（例えばＣＰ５５，９４０）とＣＢ１との結合を検出可能に阻害せず（例えば、作動薬の結合に何の効果も発揮せず、または作動薬の結合を強化することができる）、（２）作動薬によって誘発される最大の機能的応答を低下させる、ＣＢ１拮抗薬である。これら２つの条件を満たす化合物は、本明細書に提示されるアッセイを使用して同定することができる。そのような化合物は、一般に、実施例７に示される競合結合アッセイで、検出可能な活性を示さない。機能的アッセイでは、非競合的拮抗薬が、作動薬のＥＣ５０を変化させることなく作動薬によって誘発された最大限の機能的応答を、濃度依存的に低下させる。非競合的拮抗薬による機能的活性の抑制は、作動薬濃度を増加させることによって克服することができない（すなわち、拮抗薬の活性を克服することができない）。
【００６２】
「治療上有効な量」（または用量）は、患者に投与した後に、認識可能な患者の利益をもたらす量である（例えば、治療がなされる状態から、検知し得る軽減がもたらされる）。そのような軽減は、依存症の１つまたは複数の症状あるいは食欲障害の緩和、あるいは減量の促進を含めた、任意の適切な基準を使用して検出することができる。食欲抑制の場合、治療上有効な量は、患者の報告によるかまたは実際の食物摂取量を使用して評価したときに、患者の食欲を低下させるのに十分である。そのような量を、本明細書では「食欲低下量」と呼ぶ。治療上有効な量または用量は、一般に、ＣＢ１媒介型シグナル伝達の検出可能な変化をもたらすのに十分な（本明細書で提示されるアッセイを使用して）、体液（血液や血漿、血清、ＣＳＦ、滑液、リンパ、細胞間質液、涙、または尿など）中の化合物の濃度をもたらす。認識可能な患者の利益は、化合物が投与される徴候に応じて、１回分の用量を投与した後に明らかにすることができ、または所定の投与計画に従って治療上有効な用量を繰り返し投与した後に明らかにすることができる。
【００６３】
「患者」は、本明細書に提示される化合物を用いて治療がなされる任意の個体である。患者には、ヒト、ならびにコンパニオンアニマル（例えばイヌおよびネコ）や家畜などのその他の動物が含まれる。患者は、ＣＢ１の調節に応答する状態の１つまたは複数の症状を経験する可能性があり、またはそのような症状が全くない可能性がある（すなわち治療は、そのような症状が発症する危険性があると見なされる患者では、予防的にすることができる）。
【００６４】
ジアリール尿素ＣＢ１拮抗薬
上述のように、本発明は、食欲障害、肥満、および嗜癖障害の治療を含めた様々な状況において使用することができる、ジアリール尿素を提供する。そのような化合物は、生体外アッセイ（例えばＣＢ１活性に関するアッセイ）で、ＣＢ１の検出および局在化用のプローブとして使用することもでき、非競合的ＣＢ１拮抗薬を含めたその他のＣＢ１拮抗薬を同定するアッセイでも使用することができる。
【００６５】
本明細書で提示されるジアリール尿素は、式Ｉを満たし、本明細書に提示される１つまたは複数の追加の式（例えば、式ＩＩまたは式ＩＩＩ）をさらに満たすことができる。
【００６６】
あるジアリール尿素では、Ａｒ１およびＡｒ２が独立に、フェニル、ピリジル、またはピリミジルであり、このそれぞれは、結合点に対してメタまたはパラに独立に位置付けられた０〜３個の置換基で置換される。換言すれば、Ａｒ１およびＡｒ２が共にフェニルである場合、Ａｒ１およびＡｒ２のそれぞれは独立に、置換されておらずあるいは３、４、および／または５位で置換される。同様に、Ａｒ１またはＡｒ２がピリジン−２−イルである場合、ピリジン−２−イルは置換されておらず、あるいは４、５、および／または６位で置換される。ピリミジン基
【００６７】
【化６】
2008518014.tif 000008
は、好ましくは２および／または６位で置換され、
【００６８】
【化７】
2008518014.tif 000009
は、好ましくは４、５、および／または６位で置換される。各置換基は独立に、
（ａ）ハロゲン、ヒドロキシ、またはシアノであり；あるいは
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、フェニル、あるいは５または６員複素環であり、このそれぞれは、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、およびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから独立に選択された０〜２個の置換基で置換されることが好ましい。
【００６９】
その他のジアリール尿素では、Ａｒ１およびＡｒ２の少なくとも一方は、それぞれが任意選択で上述のように置換される、キノリニルやキナゾリニル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、またはベンゾフラニルなどの９または１０員ヘテロアリールである。
【００７０】
そのようなある化合物中のＡｒ１は、置換されていないフェニルであり、あるいは１個または２個の置換基で置換されたフェニルであって、この置換基のそれぞれが結合点に対してメタまたはパラに位置付けられたものであり（すなわち、Ａｒ１はオルト置換されていない）、またこの置換基のそれぞれが独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシであるフェニルである。代表的なそのようなＡｒ１基には、例えば、フェニル、３−ジフルオロメトキシ−フェニル、４−ジフルオロメトキシ−フェニル、３−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−フェニル、４−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−フェニル、３−（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）−フェニル、および４−（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）−フェニルが含まれる。
【００７１】
そのようなある化合物中のＡｒ２は、置換されていないフェニルであり、あるいは１個または２個の置換基で置換されたフェニルであって、この置換基のそれぞれが結合点に対してメタまたはパラに位置付けられたものであり、またこの置換基のそれぞれが独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、あるいは５または６員複素環であるフェニルである。例えばＡｒ２は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、およびＣ１〜Ｃハロアルコキシから独立に選択された、ちょうど２個の置換基で置換されたフェニルでよい。そのような他の化合物では、Ａｒ２は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、およびＣ１〜Ｃハロアルコキシから選択された、ちょうど１個の置換基で置換されたフェニルである。代表的なそのようなＡｒ２基には、例えばフェニル、３−ハロ−フェニル、４−ハロ−フェニル、３−シアノ−フェニル、３−ヒドロキシ−フェニル、４−ヒドロキシ−フェニル、４−シアノ−フェニル、３−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−フェニル、４−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−フェニル、３−（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）−フェニル、４−（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）−フェニル、３−ジフルオロメトキシ−フェニル、４−ジフルオロメトキシ−フェニル、３−アセチル−フェニル、および４−アセチル−フェニルが含まれる。
【００７２】
式Ｉの、ある化合物は、下記の式Ｉａをさらに満たす。
【００７３】
【化８】
2008518014.tif 000010
式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は独立に、水素およびＲｘから選択され、ただしＲ１およびＲ２の少なくとも一方は水素ではない）。そのようなある化合物では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が独立に、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、フェニル、５および６員複素環から選択される。式ＩまたはＩａの、さらに他の化合物は、下記の式Ｉｂをさらに満たす。
【００７４】
【化９】
2008518014.tif 000011
式中、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は独立に、水素およびＲｘから選択され、ただしＲ４およびＲ５の少なくとも一方は水素ではない）。そのようなある化合物では、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が独立に、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、５および６員複素環から選択される。
【００７５】
式Ｉの、ある化合物は、下記の式ＩＩをさらに満たす。
【００７６】
【化１０】
2008518014.tif 000012
式中、Ｂ、Ｄ、およびＥは独立に、ＣＨまたはＮであり（ある実施形態では、Ｂ、Ｄ、およびＥがそれぞれＣＨである）；
Ｒ３は水素、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシであり；
Ａｒ１は、フェニルあるいは５または６員ヘテロアリールであり、このそれぞれは、Ｒｘから独立に選択された０〜４個の置換基で置換され；したがってＲ３が水素の場合には、Ａｒ１は、ハロゲンではない少なくとも１個の置換基で置換されるようになり；
各Ｒｘは独立に：
（ａ）ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、または−ＣＯＯＨであり；あるいは
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６アルカノン、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、フェニル、あるいは５または６員複素環であり；このそれぞれは、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立に選択された０〜３個の置換基で置換される。
【００７７】
そのようなある化合物では、Ｒ３が水素、メトキシ、またはジフルオロメトキシである。そのようなある化合物中のＡｒ１は、置換されていないフェニルであり、あるいは、１個または２個の置換基で置換されたフェニルであって、この置換基のそれぞれが結合点に対してメタまたはパラに位置付けられたものであり、またこの置換基のそれぞれが独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、あるいは５または６員複素環である。代表的なそのようなＡｒ１基には、例えば、フェニル、３−ハロ−フェニル、４−ハロ−フェニル、３−ヒドロキシ−フェニル、４−ヒドロキシ−フェニル、３−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−フェニル、４−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−フェニル、３−（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）−フェニル、４−（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）−フェニル、３−ジフルオロメトキシ−フェニル、４−ジフルオロメトキシ−フェニル、３−アセチル−フェニル、および４−アセチル−フェニルが含まれる。ある実施形態では、Ａｒ１基は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択された、ちょうど１個またはちょうど２個の置換基で置換されたフェニルである。
【００７８】
上述のように、Ｒ３が水素の場合、Ａｒ１は、ハロゲンではない少なくとも１個の置換基で置換される。換言すると、そのような化合物中のＡｒ１は、追加の非ハロゲン置換基が同様にＡｒ１の置換基として存在しない限り、１つまたは複数のハロゲンで置換され、または置換されない。
【００７９】
式ＩＩのある化合物は、下記の式ＩＩａをさらに満たす。
【００８０】
【化１１】
2008518014.tif 000013
式中、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、５および６員複素環から選択される。
【００８１】
式Ｉのある化合物は、下記の式ＩＩＩをさらに満たす。
【００８２】
【化１２】
2008518014.tif 000014
式中、Ｂ、Ｄ、およびＥは独立に、ＣＨまたはＮであり（ある実施形態では、Ｂ、Ｄ、およびＥがそれぞれＣＨである）；
Ｒ２は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシであり；
Ａｒ１はフェニル、あるいは５または６員ヘテロアリールであり、このそれぞれは、Ｒｘから独立に選択された０〜４個の置換基で置換され；
各Ｒｘは独立に：
（ａ）ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、または−ＣＯＯＨであり；あるいは
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６アルカノン、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、フェニル、あるいは５または６員複素環であり；このそれぞれは、ヒドロキシ、アミノ、およびシアノから独立に選択された０〜３個の置換基で置換される。
【００８３】
そのようなある化合物中のＲ２は、水素、ハロゲン、メトキシ、またはジフルオロメトキシである。そのようなある化合物中のＡｒ１は、置換されていないフェニルであり、あるいは１個または２個の置換基で置換されたフェニルであって、この置換基のそれぞれが結合点に対してメタまたはパラに位置付けられたものであり、またこの置換基それぞれが独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、あるいは５または６員複素環であるフェニルである。例えばＡｒ１は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、およびＣ１〜Ｃハロアルコキシから独立に選択された、ちょうど２個の置換基で置換されたフェニルでよい。あるいはＡｒ１は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから選択された、ちょうど１個の置換基で置換されたフェニルである。代表的なそのようなＡｒ１基には、例えばフェニル、３−ハロ−フェニル、４−ハロ−フェニル、３−ヒドロキシ−フェニル、４−ヒドロキシ−フェニル、３−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−フェニル、４−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−フェニル、３−（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）−フェニル、４−（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）−フェニル、３−ジフルオロメトキシ−フェニル、４−ジフルオロメトキシ−フェニル、３−アセチル−フェニル、および４−アセチル−フェニルが含まれる。
【００８４】
式ＩＩＩのある化合物は、下記の式ＩＩＩａをさらに満たす
【００８５】
【化１３】
2008518014.tif 000015
式中、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、５および６員複素環から選択される。
【００８６】
本明細書に提示される代表的な化合物には、下記の実施例で具体的に述べるものが含まれるが、これらに限定するものではない。本明細書に列挙される特定の化合物は、単なる代表的な例であり、本発明の範囲を限定するものではないことが明らかにされよう。さらに上述のように、本発明の全ての化合物は、遊離酸または遊離塩基として、あるいは医薬品として許容される塩として存在することができる。
【００８７】
上述のように、本明細書に提示される化合物は、ＣＢ１拮抗薬である。そのようなある化合物は、非競合的ＣＢ１拮抗薬である。追加として、または代替例として、本明細書に提示されるある化合物は、ＣＢ１特異性を示す。ＣＢ１拮抗薬の活性は、実施例８で述べるような作動薬誘導型ＧＴＰ結合アッセイを使用して確認することができる。そのようなアッセイは、ＣＢ１に対するＣＢ１作動薬誘導型ＧＴＰ結合に、試験化合物が及ぼす影響を決定するために、ＣＢ１含有細胞膜製剤（例えば、ＣＢ１を組換え可能に発現する昆虫細胞の膜の製剤）を用いる。簡単に言うと、ＣＢ１を含む第１の細胞膜製剤を、（ｉ）標識済みＧＴＰ；（ｉｉ）ＣＢ１作動薬；および（ｉｉｉ）試験化合物に接触させて、試験膜製剤を得る。同時に、または順に、ＣＢ１を含む第２の細胞膜製剤を、（ｉ）標識済みＧＤＰ；および（ｉｉ）ＣＢ１作動薬に接触させて、対照膜製剤を得る。標識済みＧＴＰは、好ましくはＧＴＰγ３５Ｓであり、代表的なＣＢ１作動薬はＣＰ５５，９４０である。そのような接触は、実施例８で述べる条件のように、ＣＢ１に対するＧＴＰ結合に適した条件下で行われる。標識済みＧＴＰおよびＣＢ１作動薬の濃度は、一般に、ＣＢ１作動薬の存在下、膜製剤に結合した標識済みＧＴＰの量が検出可能に増加するのに十分な濃度である。そのような濃度は、通常の実験によって決定することができ、代表的な適切な濃度を実施例８に示す。一般に、試験化合物の濃度範囲を使用する（例えば、１０−１０Ｍ〜１０−５Ｍに及ぶ）。
【００８８】
膜製剤とのＧＴＰ結合が可能になるよう十分に接触させた後（例えばインキュベーション）、結合した標識済みＧＴＰの量に対応する（表す）シグナルを検出する（典型的な場合、結合していない標識済みＧＴＰを、洗浄ステップを介して最初に除去する）。換言すると、同時にまたは順に、（ｉ）試験膜製剤中の、結合した標識済みＧＴＰの量を表す試験シグナルを検出し、（ｉｉ）対照膜製剤中の、結合した標識済みＧＴＰの量を表す対照シグナルを検出する。検出されたシグナルの性質は、使用した標識のタイプによって決定する。例えば、ＧＴＰが放射能標識される場合、検出されるシグナルは放射性崩壊である（例えば、液体シンチレーション分光測定を介して）。次いで試験化合物のＣＢ１拮抗薬活性を、試験シグナルと対照シグナルとを比較することによって決定する。対照シグナルよりも低い試験シグナルは、試験化合物がＣＢ１拮抗薬であることを示す。
【００８９】
ある実施形態では、好ましい化合物は、カンナビノイド受容体に特異的である。これは、好ましい化合物が、１００ナノモルを超える親和定数、好ましくは１マイクロモルを超え、より好ましくは４マイクロモルを超える親和定数で、カンナビノイド受容体以外（好ましくはＣＢ１以外）のある受容体に結合するだけであり、そのような受容体を活性化するだけであり、またはそのような受容体の活性を阻害するだけであることを意味する。あるいは、または追加として、そのような化合物は、その他の非カンナビノイド細胞受容体に対するよりもＣＢ１に対して２００倍大きい親和性を示す。そのようなその他の非カンナビノイド細胞受容体には、ヒスタミン受容体、生物活性ペプチド受容体（ＮＰＹ  Ｙ５などのＮＰＹ受容体を含む）、およびホルモン受容体（例えば、メラニン濃縮ホルモン受容体）が含まれる。そのような受容体に対する結合を評価するためのアッセイは周知であり、米国特許第６５６６３６７号の、実施例６７６の第８２〜８３欄におけるＮＰＹ受容体結合アッセイのその開示が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６５６６３６７号；およびＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ０２／０９４７９９の、実施例２の第１０８〜１０９頁におけるＭＣＨ受容体結合アッセイのその開示が参照により本明細書に組み込まれるＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ０２／０９４７９９に開示されているものが含まれる。
【００９０】
様々な疾患および障害に向けた、本明細書に提示される化合物の有用性は、
Ｃｏｌｏｍｂｏ他（１９９８）Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ６３：１１３〜１７と、ＶｉｃｋｅｒｓおよびＫｅｎｎｅｔｔ（２００５）Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ．Ｔａｒｇｅｔｓ  ６：２１５〜２３−食物摂取および減量（ラット）
Ｓｉｍｉａｎｄ他（１９９８）Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｐｈａｒｍ．９：１７９〜１８１−甘い食物の摂取（マーモセット）
Ｒｏｗｌａｎｄ他（２００１）Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ．１５９：１１１〜１６−食物摂取（ラット）
Ａｒｎｏｎｅ他（１９９７）Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ．１３２：１０４〜１０６−スクロースおよびエタノールの摂取（マウス）
Ｃｏｌｏｍｂｏ他（２００４）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４９８：１１９〜２３−アルコール誘導性（ラット）
Ｓｅｒｒａ他（２００２）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４４３：９５〜９７−アルコール欠乏作用（ラット）
Ｒｕｂｉｎｏ他（２０００）Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ２２：２２１３〜２９−オピエート禁断症候群（ラット）
Ｃｈａｐｅｒｏｎ他（１９９８）Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ．１３５：３２４〜３２−自発運動量、場所の条件付け（ラット）
Ａｂｒａｈａｍ他（１９９３）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９３：７７６と、ＭｉｌｎｅおよびＰｉｐｅｒ（１９９５）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２８２：２４３−気管支過剰応答性（ヒツジおよびギニアピッグ）
Ｋａｄｏｉ他（２００５）Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉａ  ９４（５）：５６３〜６８−敗血症性ショック（ラット）
Ｂａｔｋａｉ他（２００１）Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ７（７）：８２７〜３２−肝硬変における血管拡張（ラット）
Ｔｓｕｓｕｍｉ他（２０００）Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（Ｊａｐａｎ）２３（５）：６５７〜５９−便秘（サル）
Ｋａｐｕｒ（２００１）Ｊ．Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  １９４（３）：２７７〜８８−慢性偽性腸閉塞（げっ歯類）
などの（しかしこれらに限定することのない）、当技術分野で知られている動物疾患モデルで実証することができる。
【００９１】
所望に応じ、本明細書に提示される化合物を、経口バイオアベイラビリティ（好ましい化合物は、治療上有効な用量が１４０ｍｇ／ｋｇ未満、好ましくは５０ｍｇ／ｋｇ未満、より好ましくは３０ｍｇ／ｋｇ未満、さらにより好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ未満、さらにより好ましくは１ｍｇ／ｋｇ未満、最も好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ未満になるような程度まで、経口的に生物利用可能である）、毒性（好ましい化合物は、治療上有効な量を被験体に投与したときに、無毒性である）、副作用（好ましい化合物は、治療上有効な量の化合物を被験体に投与したときに、プラセボに匹敵する副作用をもたらす）、血清タンパク質結合と、生体外および生体内での半減期（好ましい化合物は、Ｑ．Ｉ．Ｄ．投薬、好ましくはＴ．Ｉ．Ｄ投薬、より好ましくはＢ．Ｉ．Ｄ投薬、最も好ましくは１日１回の投薬が可能になる生体内半減期を示す）を含むがこれらに限定することのない、ある薬理学的特性に関して評価することができる。さらに、血液脳関門の示差的浸透が望ましいと考えられる。当技術分野で周知の通常のアッセイは、これらの特性を評価し、特定の用途に優れた化合物を同定するのに使用することができる。例えば、バイオアベイラビリティの予測に使用されるアッセイは、Ｃａｃｏ−２細胞単層を含めたヒト腸管細胞単層を横断する輸送を含む。ヒトにおける化合物の血液脳関門の浸透は、その化合物が与えられた（例えば静脈から）実験室用動物の、化合物の脳レベルから予測することができる。血清タンパク質結合は、アルブミン結合アッセイから予測することができる。化合物の半減期は、化合物の投薬の頻度に反比例する。化合物の生体外半減期は、本明細書で記述されるミクロソーム半減期のアッセイから予測することができる。
【００９２】
上述のように、本明細書に提示される好ましい化合物は、無毒性である。一般に「無毒性」という用語は、相対的な意味で理解すべきであり、哺乳類（好ましくはヒト）への投与に関して米国食品医薬品局（「ＦＤＡ」）によって認可されており、または確立された基準に沿って、哺乳類（好ましくはヒト）への投与に関してＦＤＡによる認可を受け易い、任意の物質を指すものとする。さらに、非常に好ましい無毒性化合物は、一般に、下記の基準、すなわち（１）細胞ＡＴＰの生成を実質的に阻害せず、（２）心臓のＱＴ間隔を実質的に延ばさず、（３）相当な肝臓腫脹を引き起こさず、または（４）肝酵素の相当な放出を引き起こさないという基準の、１つまたは複数を満たす。
【００９３】
本明細書で使用する、細胞ＡＴＰ生成を実質的に阻害しない化合物は、本明細書の実施例１０で述べる基準を満たす化合物である。換言すれば、そのような１００μＭの化合物を用いて実施例１０で述べたように処理した細胞は、未処理の細胞で検出されたＡＴＰレベルの少なくとも５０％であるＡＴＰレベルを示す。さらに非常に好ましい実施形態では、そのような細胞は、未処理の細胞で検出されたＡＴＰレベルの少なくとも８０％であるＡＴＰレベルを示す。
【００９４】
心臓ＱＴ間隔を著しく延ばさない化合物は、化合物のＥＣ５０またはＩＣ５０に等しい血清濃度をもたらす用量を投与したときに、ギニアピック、ミニブタ、またはイヌにおいて、統計上有意な心臓ＱＴ間隔の延長をもたらさない（心電図記録法によって決定した場合）化合物である。ある好ましい実施形態では、非経口的にまたは経口的に投与された０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、５、１０、４０、または５０ｍｇ／ｋｇの用量は、統計上有意な心臓ＱＴ間隔の延長をもたらさない。「統計上有意な」とは、ステューデントＴ検定などの、統計的有意性の標準的なパラメータアッセイを使用して測定したときに、有意性がｐ＜０．１レベルでの、またはより好ましくはｐ＜０．０５レベルでの対照からの変動の結果を意味する。
【００９５】
化合物は、この化合物のＥＣ５０またはＩＣ５０と同等の血清濃度をもたらす用量で、５〜１０日間にわたって実験室用げっ歯類（例えばマウスまたはラット）を毎日処理した結果、体重に対する肝臓の比が、対応する対照よりも１００％以下だけ増加する場合は、実質的な肝臓腫脹を引き起こさない。さらに非常に好ましい実施形態では、そのような用量は、対応する対照に対して７５％または５０％を超える肝臓腫脹を引き起こさない。非げっ歯類である哺乳類（例えばイヌ）を使用する場合、そのような用量は、体重に対する肝臓の比の増加を、対応する未処理の対照に対して５０％を超えてもたらすべきではなく、好ましくは２５％以下であり、より好ましくは１０％以下である。そのようなアッセイでの好ましい用量には、非経口的にまたは経口的に投与される０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、５、１０、４０、または５０ｍｇ／ｋｇが含まれる。
【００９６】
同様に化合物は、この化合物のＥＣ５０またはＩＣ５０に等しい血清濃度をもたらす最小用量の２回の投与によって、実験室用げっ歯類におけるＡＬＴ、ＬＤＨ、またはＡＳＴの血清レベルがこれに対応するｍｏｃｋ処理対照よりも１００％を超えて上昇しない場合は、肝酵素の実質的な放出を促進させない。さらに非常に好ましい実施形態では、そのような用量は、対応する対照に対してそのような血清レベルを７５％または５０％を超えて上昇させない。あるいは化合物は、生体外肝細胞アッセイにおいて、この化合物のＥＣ５０またはＩＣ５０に等しい濃度（培地中、または生体外で肝細胞に接触しこの肝細胞と共にインキュベートされるようなその他の溶液中）で、培地中へのそのような肝酵素のいずれかの検出可能な放出が、対応するｍｏｃｋ処理対照細胞での培地で見られる基準レベルを超えて生じない場合、肝酵素の実質的な放出を促進させない。さらに非常に好ましい実施形態では、そのような化合物の濃度がこの化合物のＥＣ５０またはＩＣ５０の５倍、好ましくは１０倍である場合、培地中へのそのような肝酵素のいずれかの、基準レベルを超えた検出可能な放出がない。
【００９７】
その他の実施形態では、ある好ましい化合物は、この化合物のＥＣ５０またはＩＣ５０に等しい濃度で、ＣＹＰ１Ａ２活性やＣＹＰ２Ａ６活性、ＣＹＰ２Ｃ９活性、ＣＹＰ２Ｃ１９活性、ＣＹＰ２Ｄ６活性、ＣＹＰ２Ｅ１活性、またはＣＹＰ３Ａ４活性などのミクロソームのシトクロムＰ４５０酵素活性を阻害せず、または誘発しない。
【００９８】
ある好ましい化合物は、この化合物のＥＣ５０またはＩＣ５０に等しい濃度では、染色体異常誘発性ではない（例えば、マウス赤血球前駆体細胞小核アッセイ、エイムス小核アッセイ、またはらせん小核アッセイなどを使用して決定したときに）。その他の実施形態では、ある好ましい化合物は、そのような濃度で姉妹染色分体交換を引き起こさない（例えば、チャイニーズハムスター卵巣細胞で）。
【００９９】
検出する目的で、以下により詳細に論じるように、本明細書に提示される化合物は、同位体標識しまたは放射能標識することができる。例えば、そのような化合物は、自然界で通常見出される原子質量または質量数とは異なった原子質量または質量数を有する同じ元素の原子によって置換される、１個または複数の原子を有することができる。本明細書に提示される化合物中に存在することのできる同位体の例には、２Ｈや３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体が含まれる。さらに、重水素（すなわち２Ｈ）などの重い同位体での置換によって、より大きな代謝安定性からもたらされる、ある治療上の利点を得ることができ、例えば、生体内半減期の延長または投薬要件の減少がもたらされ、したがって、いくつかの状況において好ましいと考えられる。
【０１００】
ジアリール尿素ＣＢ１拮抗薬の調製
本明細書に提示されるジアリール尿素は、一般に、標準的な合成方法を使用して調製することができる。一般に出発材料は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐ．（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）などの供給業者から市販されており、または確立されたプロトコルを使用して市販の前駆体から合成することができる。例として、下記のスキームのいずれかに示されたものと類似した合成経路を、有機化学分野で知られている合成方法と共に、または当業者によって理解されるその変形例と共に使用することができる。下記のスキームにおける試薬および合成変換は、追加のジアリール尿素が生成されるように、容易に修正できることが明らかにされよう。下記のスキームでの各変数は、本明細書に提示される化合物の説明と一致した任意の基を指す。
【０１０１】
保護基を必要とする場合、任意選択の脱保護ステップを用いることができる。Ｔ．ＧｒｅｅｎｅによるＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓに記載されているような、保護および脱保護に適した保護基および方法が周知である。保護／脱保護を必要とする化合物および中間体は、容易に明らかにされよう。
【０１０２】
下記のスキームおよび実施例で使用されるある定義には、
ＣＤＣｌ３  重水素化クロロホルム
ＤＩＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＰＰＡ  ジフェニルホスポリルアジド
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ｈ  時間
１Ｈ  ＮＭＲ  プロトン核磁気共鳴
Ｈｚ  ヘルツ
ＬＣ／ＭＳ  液体クロマトグラフィ／質量分析
ＭＨｚ  メガヘルツ
ｍｉｎ  分
ＭＳ  質量分析
（Ｍ＋１）  質量＋１
δ  化学シフト
Ｐｈ  フェニル
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４  テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
が含まれる。
【０１０３】
スキーム１．式Ｉの化合物の調製
【０１０４】
【化１４】
2008518014.tif 000016
スキームＩは、容易に入手可能なアミノアリール化合物およびアリールイソシアネートから、ジアリール尿素を調製するための方法を示す。この方法では、１当量のアリールイソシアネートを、適切な溶媒中でアミノアリール誘導体と共に加熱する。この反応で一般に使用される溶媒には、トルエン、テトラヒドロフラン、およびジオキサンが含まれるが、これらに限定するものではない。当業者なら、溶媒および反応温度の選択は、様々な反応物質の組合せに対して反応が最適化されるように、変更できることを理解するであろう。
【０１０５】
スキーム２．Ｒ２がアリールまたはヘテロアリールである式Ｉの化合物の調製
【０１０６】
【化１５】
2008518014.tif 000017
スキーム２は、ＡＲ２がアリール基またはヘテロアリール基（Ａｒ）で置換されるジアリール尿素を調製するための方法を示す。ＡＲ２上での置換に関しては示されているが、式ＩのＲｘに利用可能な全ての位置に、アリール置換基およびヘテロアリール置換基が組み込まれるように、同じ方法を利用することができる。スキーム２では、メタロアリール試薬（Ａｒ−［Ｍ］）との遷移金属触媒結合反応を介して、ハロアリール尿素を様々なアリール基に結合させる。適切な試薬／触媒の対には、アリールボロン酸／パラジウム（０）（Ｓｕｚｕｋｉ反応；Ｎ．ＭｉｙａｕｒａおよびＡ．Ｓｕｚｕｋｉ，Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  １９９５，９５，２４５７）、およびアリールトリアルキルスタンナン／パラジウム（０）（Ｓｔｉｌｌｅ反応；Ｔ．Ｎ．Ｍｉｔｃｈｅｌｌ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９２，８０３）が含まれる。パラジウム（０）は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、パラジウム（ＩＩ）アセテート／トリ（ｏ−トルイル）ホスフィン、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）／トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］パラジウム（０）を含むがこれらに限定することのない、金属／リガンドの対の様々な組合せで形成された触媒系である。ニッケル（ＩＩ）は、［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］ジクロロニッケル（ＩＩ）や［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ジクロロニッケル（ＩＩ）などのニッケル含有触媒を表す。
【０１０７】
ある実施形態では、本明細書に提示される化合物は、１個または複数の不斉炭素原子を含有することができ、したがってこの化合物は、種々の立体異性体の形で存在することができる。そのような形は、例えばラセミ化合物、または光学的に活性な形にすることができる。上述のように、全ての立体異性体は、本発明に包含される。それにも関わらず、単一の鏡像異性体（すなわち、光学的に活性な形）を得ることが望ましいと考えられる。単一の鏡像異性体を調製するための標準的な方法には、ラセミ体の不斉合成および分割が含まれる。ラセミ体の分割は、例えば分割剤の存在下での結晶化や、例えばキラルＨＰＬＣカラムを使用したクロマトグラフィなどの、従来の方法によって実現することができる。
【０１０８】
化合物は、この合成を、放射性同位体である少なくとも１個の原子を含む前駆体を使用して実施することによって、放射能標識することができる。各放射性同位体は、炭素（例えば１４Ｃ）、水素（例えば３Ｈ）、硫黄（３５Ｓ）、またはヨウ素（１２５Ｉ）であることが好ましい。トリチウムで標識された化合物は、基質としてこの化合物を使用した、トリチウム化酢酸中での白金触媒交換、トリチウム化トリフルオロ酢酸中での酸触媒交換、またはトリチウムガスとの不均一触媒交換を介した触媒作用によって、調製してもよい。さらに、ある前駆体を、トリチウムガスとのトリチウム−ハロゲン交換、不飽和結合のトリチウムガス還元、またはホウトリチウム化ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｂｏｒｏｔｒｉｔｉｄｅ）を使用した還元に必要に応じてかけることができる。放射能標識した化合物の調製は、放射能標識したプローブ化合物の受託合成を専門とする放射性同位体供給業者によって、都合良く行うことができる。
【０１０９】
医薬品組成物
本発明は、本明細書に提示される１種または複数の化合物を、少なくとも１種の生理的に許容される担体または賦形剤と共に含む、医薬品組成物も提供する。医薬品組成物は、例えば、水、緩衝剤（例えば中性緩衝生理食塩水、またはリン酸緩衝生理食塩水）、エタノール、鉱油、植物油、ジメチルスルホキシド、炭水化物（例えばグルコース、マンノース、スクロース、またはデキストラン）、マンニトール、タンパク質、アジュバント、ポリペプチド、またはグリシンなどのアミノ酸、酸化防止剤、ＥＤＴＡなどのキレート剤、またはグルタチオン、および／または保存剤の１種または複数を含むことができる。さらに、その他の活性成分を（必ずしも必要ではないが）、本明細書に提示される医薬品組成物中に含めることができる。
【０１１０】
医薬品組成物は、例えば局所、経口、鼻、直腸、または非経口投与を含めた任意の適切な投与手法に合わせて配合することができる。本明細書で使用する非経口という用語は、皮下、皮内、血管内（例えば静脈内）、筋肉内、脊髄、頭蓋内、くも膜下、および腹膜内注射、ならびに任意の同様の注入技法を含む。ある実施形態では、経口使用に適した組成物が好ましい。そのような組成物には、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、硬質または軟質カプセル、シロップ、またはエリキシルが含まれる。その他の実施形態では、医薬品組成物を凍結乾燥物質として配合することができる。
【０１１１】
経口使用を目的とした組成物は、さらに、魅力的で口当りのよい製剤を提供するために、甘味剤や着香剤、着色剤、および／または保存剤などの１種または複数の成分を含むことができる。錠剤は、この錠剤の製造に適した生理的に許容される賦形剤と混合した状態で、活性成分を含有する。そのような賦形剤には、例えば、不活性希釈剤（例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム）、顆粒化剤および崩壊剤（例えばコーンスターチ、またはアルギン酸）、結合剤（例えばデンプン、ゼラチン、またはアカシア）、および潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルク）が含まれる。錠剤は、被覆しなくてよく、または知られている技法によって被覆することにより、胃腸管内での崩壊および吸収を延ばすことができ、それによって、より長期間にわたる持続作用をもたらすことができる。例えば、モノステアリン酸グリセリルやジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を用いることができる。
【０１１２】
経口使用のための製剤は、活性成分を不活性固体希釈剤（例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリン）と混合した硬質ゼラチンカプセルとして、または活性成分を水または油媒体（例えばピーナツ油、液体パラフィン、またはオリーブ油）と混合した軟質ゼラチンカプセルとして提示してもよい。
【０１１３】
水性懸濁液は、活性材料を、懸濁剤（例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、およびアカシアゴム）や分散剤または湿潤剤（例えば、レシチンなどの天然に生ずるホスファチド、ポリオキシエチレンステアレートなどのアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、ヘプタデカエチレンオキシセタノールなどのエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなどのエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから得られた部分エステルとの縮合生成物、またはポリエチレンソルビタンモノオレエートなどのエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから得られた部分エステルとの縮合生成物）などの適切な賦形剤と混合した状態で含有する。水性懸濁液は、エチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートなどの１種または複数の保存剤、１種または複数の着色剤、１種または複数の着香剤、および／またはスクロースやサッカリンなどの１種または複数の甘味剤を含んでもよい。
【０１１４】
油性懸濁液は、活性成分を植物油（例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、またはココナツ油）または液体パラフィンなどの鉱油に懸濁させることによって、配合することができる。油性懸濁液は、蜜蝋や硬質パラフィン、またはセチルアルコールなどの増粘剤を含有することができる。上述のような甘味剤、および／または着香剤は、口当りがよい経口製剤を得るために添加することができる。そのような懸濁液は、アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加によって、保存することができる。
【０１１５】
水の添加による水性懸濁液の調製に適切な、分散性の粉末および顆粒は、活性成分を、分散剤または湿潤剤、懸濁剤、および１種または複数の保存剤と混合した状態で提供する。適切な分散剤または湿潤剤、および懸濁剤は、上記にて既に述べたものによって例示される。甘味剤や着香剤、および着色剤などの追加の賦形剤が存在してもよい。
【０１１６】
医薬品組成物は、水中油エマルジョンとして配合してもよい。油性相は、植物油（例えばオリーブ油、またはラッカセイ油）、鉱油（例えば液体パラフィン）、またはこれらの混合物でよい。適切な乳化剤には、天然に生ずるゴム（例えばアカシアゴム、またはトラガカントゴム）、天然に生ずるホスファチド（例えば大豆レシチン、脂肪酸およびヘキシトールから得られたエステルまたは部分エステル）、無水物（例えばモノオレイン酸ソルビタン）、脂肪酸およびヘキシトールから得られた部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）が含まれる。エマルジョンは、１種または複数の甘味剤および／または着香剤を含んでもよい。
【０１１７】
シロップおよびエリキシルは、グリセロールやプロピレングリコール、ソルビトール、またはスクロースなどの甘味剤と共に配合することができる。そのような配合物は、１種または複数の緩和薬、保存剤、着香剤、および／または着色剤を含んでもよい。
【０１１８】
局所投与用の製剤は、典型的な場合、局所ビヒクルを、追加の任意選択の成分と共にまたはそのような成分なしで活性成分と組み合わせて含む。適切な局所ビヒクルおよび追加の成分は、当技術分野で周知であり、ビヒクルの選択は、特定の物理的形態および送達形態に左右されることが明らかにされよう。局所ビヒクルには、水；アルコール（例えばエタノールまたはイソプロピルアルコール）やグリセリンなどの有機溶媒；グリコール（例えばブチレン、イソプレン、またはプロピレングリコール）；脂肪族アルコール（例えばラノリン）；水および有機溶媒の混合物と、アルコールやグリセリンなどの有機溶媒の混合物；脂肪酸やアシルグリセロール（鉱油などの油と、天然または合成由来の脂肪を含む）、ホスホグリセリド、スフィンゴ脂質、およびワックスなどの、脂質ベースの材料；コラーゲンやゼラチンなどの、タンパク質ベースの材料；シリコーンベースの材料（不揮発性および揮発性の両方）；およびマイクロスポンジやポリマーマトリックスなどの炭化水素ベースの材料が含まれる。組成物はさらに、安定剤や懸濁化剤、乳化剤、粘度調節剤、ゲル化剤、保存剤、酸化防止剤、皮膚浸透増強剤、保湿剤、および徐放性材料など、施用される製剤の安定性または有効性が改善するようになされた１種または複数の成分を含むことができる。そのような成分の例は、Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ−−Ｔｈｅ  Ｅｘｔｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ  １９９３）およびＭａｒｔｉｎ（編），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓに記載されている。製剤は、ヒドロキシメチルセルロースやゼラチン−マイクロカプセルなどのマイクロカプセル、リポソーム、アルブミン微細球、マイクロエマルジョン、ナノ粒子、またはナノカプセルを含むことができる。
【０１１９】
局所製剤は、例えば固形分、ペースト、クリーム、泡、ローション、ゲル、粉末、水溶液、およびエマルジョンを含めた様々な物理形態に調製することができる。局所組成物の典型的な送達形態には、指を使用した施用；布やティシュ、スワブ、スティック、またはブラシなどの物理的アプリケータを使用した施用；噴霧（ミスト、エアロゾル、または泡の噴霧を含む）；ドロッパ施用；散水；浸漬；および濯ぎが含まれる。制御放出ビヒクルを使用することもできる。
【０１２０】
医薬品組成物は、滅菌注射水性または油性懸濁液として調製することができる。本明細書に提示される化合物は、使用されるビヒクルおよび濃度に応じてビヒクル中に懸濁させまたは溶解することができる。そのような組成物は、上記にて述べたような適切な分散剤、湿潤剤、および／または懸濁化剤を使用して、既知の技術に従って配合することができる。用いることができる許容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、１，３−ブタンジオール、リンガー液、および等張食塩液がある。さらに、滅菌不揮発性油を、溶媒または懸濁媒体として使用することができる。この目的で、合成モノまたはジグリセリドを含めた任意のブランドの不揮発性油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射可能な組成物の調製に用途を見出しており、局所麻酔などのアジュバント、保存剤、および／または緩衝剤を、ビヒクル中に溶解することができる。
【０１２１】
医薬品組成物は、坐薬として配合してもよい（例えば尿道または直腸投与のため）。そのような組成物は、薬物と、適切な非刺激性賦形剤、すなわち通常温度では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸内で溶解して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤とを混合することによって、調製することができる。適切な賦形剤には、例えば、ココアバターおよびポリエチレングリコールが含まれる。坐薬には、例えば、尿道または直腸投与のための医薬品組成物の調製および投与に関する教示が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第６８４６８２３号に記載されるものが含まれる。
【０１２２】
吸入用組成物は、典型的な場合、乾燥粉末として投与することができる溶液、懸濁液、またはエマルジョンの形で、あるいは従来の噴射剤（例えばジクロロジフルオロメタン、またはトリクロロフルオロメタン）を使用するエアロゾルの形で提供することができる。
【０１２３】
医薬品組成物は、例えば経口、直腸、または皮下移植によって、あるいは目標部位での移植によって投与することができる、制御放出製剤（すなわち、カプセルや錠剤、または投与後の活性成分の放出を減速させかつ／または先に延ばす被覆付き錠剤などの製剤）として配合することができる。一般に、制御放出製剤は、胃腸管（または移植部位）での崩壊および吸収を遅らせるマトリックスおよび／またはコーティングを含み、それによって、より長い期間にわたる遅延作用または持続作用をもたらす。あるタイプの制御放出製剤は、少なくとも１種の活性成分が、一定速度である期間にわたって連続的に放出される徐放性製剤である。治療薬は、少なくとも４時間、好ましくは少なくとも８時間、より好ましくは少なくとも１２時間の期間にわたって血液（例えば血漿）濃度が治療範囲内に維持され、しかし毒性レベルよりも低くなるような速度で放出されることが好ましい。
【０１２４】
制御放出は、活性成分と、それ自体で放出速度を変化させかつ／または制御放出コーティングの使用によって放出速度を変化させるマトリックス材料とを組み合わせることによって、実現することができる。放出速度は、（ａ）コーティングの厚さまたは組成を変化させること、（ｂ）コーティング中の可塑剤の量または態様を変化させること、（ｃ）放出変性剤などの追加の成分を含めること、（ｄ）マトリックスの組成、粒径、または粒子形状を変化させること、および（ｅ）コーティングを通して１つまたは複数の経路を提供することを含めた、当技術分野で周知の方法を使用して変えることができる。徐放性製剤中に含有されるモジュレータの量は、例えば投与方法（例えば移植部位）、放出の速度および期待される持続時間、治療されまたは予防される状態の性質に応じて異なる。
【０１２５】
それ自体で制御放出機能を発揮することができまたは発揮することができないマトリックス材料は、一般に、活性成分を支援する任意の材料である。例えば、モノステアリン酸グリセリルやジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を用いることができる。活性成分は、剤形（例えば錠剤）の形成前に、マトリックス材料と組み合わせることができる。あるいは、または追加として、活性成分を、マトリックス材料を含む粒子、顆粒、球体、微細球、ビーズ、またはペレットの表面に被覆することができる。そのようなコーティングは、活性成分を水またはその他の適切な溶媒に溶解し、噴霧するなどの従来の手段によって実現することができる。任意選択で、コーティングの前に追加の成分を添加する（例えば、活性成分とマトリックス材料との結合を支援するために、または溶液を着色するために）。次いでマトリックスを、制御放出コーティングを付着させる前にバリア剤で被覆することができる。複数の被覆付きマトリックス単位は、必要に応じて、最終的な剤形が生成されるようにカプセル化することができる。
【０１２６】
ある実施形態では、制御放出は、制御放出コーティング（すなわち、活性成分を水性媒体中で制御速度で放出させることが可能なコーティング）の使用によって実現される。制御放出コーティングは、滑らかで、顔料およびその他の添加剤を支持することが可能であり、無毒性で、不活性であり、かつ不粘着性の、強力な連続被膜であるべきである。モジュレータの放出を調節するコーティングには、ｐＨ依存性のないコーティング、ｐＨ依存性コーティング（胃の中でモジュレータを放出するのに使用することができる）、および腸溶性コーティング（製剤を、胃の中を無傷のまま通過させて小腸に通すことが可能であり、そこでコーティングが溶解し、その内容物が身体に吸収される）が含まれる。複数のコーティングを用いることができることが、明らかにされよう（例えば、胃の中では用量の一部を放出させ、胃腸管に沿ってさらに一部を放出させる）。例えば、活性成分の一部を腸溶性コーティング上に被覆することができ、それによって、この活性成分が胃の中で放出され、それと同時にマトリックスコア内の活性成分の残りは腸溶性コーティングによって保護されており、ＧＩ管内を下るときにさらに放出される。ｐＨ依存性コーティングには、例えばシェラック、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸エステルコポリマー、およびゼインが含まれる。
【０１２７】
ある実施形態では、コーティングは疎水性材料であり、好ましくは投与後にゲル化剤の水和が減速するよう効果的な量で使用される。適切な疎水性材料には、アルキルセルロース（例えばエチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロース）、セルロースエーテル、セルロースエステル、アクリルポリマー（例えばポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、アクリル酸およびメタクリル酸のコポリマー、メタクリル酸メチルコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、メタクリル酸アルカミドコポリマー、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリアクリルアミド、メタクリル酸アンモニオコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ（メタクリル酸無水物）、およびメタクリル酸グリシジルコポリマー）、および前述の混合物が含まれる。エチルセルロースの代表的な水性分散液には、例えばＡＱＵＡＣＯＡＴ（登録商標）（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ）およびＳＵＲＥＬＥＡＳＥ（登録商標）（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｗｅｓｔ  Ｐｏｉｎｔ，ＰＡ）が含まれ、これらはいずれも、製造業者の取扱説明書に従って基材に塗布することができる。代表的なアクリルポリマーには、例えば、様々なＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）（Ｒｏｈｍ  Ａｍｅｒｉｃａ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）ポリマーが含まれ、このポリマーは、製造業者の取扱説明書に従って単独で、または所望の放出プロファイルに応じて組み合わせて使用することができるものである。
【０１２８】
疎水性材料の水性分散液を含むコーティングの物理的性質は、１種または複数の可塑剤の添加によって改善することができる。アルキルセルロースに適した可塑剤には、例えば、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、およびトリアセチンが含まれる。アクリルポリマーに適した可塑剤には、例えば、クエン酸トリエチルやクエン酸トリブチルなどのクエン酸エステル、フタル酸ジプチル、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、フタル酸ジエチル、ヒマシ油、およびトリアセチンが含まれる。
【０１２９】
制御放出コーティングは、一般に、水性分散液の形で噴霧するなど従来の技法を使用して付着される。必要に応じて、コーティングは、活性成分の放出を促進させるために細孔またはチャネルを含むことができる。細孔およびチャネルは、使用環境でコーティングから溶解し、抽出され、または浸出される、有機または無機材料の添加を含めた周知の方法によって生成することができる。そのようなある細孔形成材料には、ヒドロキシアルキルセルロース（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース）やセルロースエーテル、合成水溶性ポリマー（例えばポリビニルピロリドン、架橋ポリビニルピロリドン、およびポリエチレンオキシド）、水溶性ポリデキストロース、糖および多糖、およびアルカリ金属塩などの疎水性ポリマーが含まれる。あるいは、または追加として、制御放出コーティングは、米国特許第３８４５７７０号；第４０３４７５８号；第４０７７４０７号；４０８８８６４号；第４７８３３３７号；および第５０７１６０７号に記載されるような方法によって形成することができる、１個または複数のオリフィスを含むことができる。制御放出は、従来の技術を使用した経皮パッチの使用を通して実現してもよい（例えば、米国特許第４６６８２３２号参照）。
【０１３０】
制御放出製剤およびその成分の別の例は、例えば、米国特許第５５２４０６０号；第４５７２８３３号；第４５８７１１７号；第４６０６９０９号；第４６１０８７０号；第４６８４５１６号；第４７７７０４９号；第４９９４２７６号；第４９９６０５８号；第５１２８１４３号；第５２０２１２８号；第５３７６３８４号；第５３８４１３３号；第５４４５８２９号；第５５１０１１９号；第５６１８５６０号；第５６４３６０４号；第５８９１４７４号；第５９５８４５６号；第６０３９９８０号；第６１４３３５３号；第６１２６９６９号；第６１５６３４２号；第６１９７３４７号；第６３８７３９４号；第６３９９０９６号；第６４３７０００号；第６４４７７９６号；第６４７５４９３号；第６４９１９５０号；第６５２４６１５号；第６８３８０９４号；第６９０５７０９号；第６９２３９８４号；第６９２３９８８号；および第６９１１２１７号に見出すことができ、このそれぞれは、制御放出剤形の調製に関するその教示が、参照により本明細書に組み込まれている。
【０１３１】
上記投与形態の他にまたは上記投与形態と共に、本明細書に提示される化合物は、食物または飲料水に都合良く添加することができる（例えば、コンパニオンアニマル（イヌやネコなど）および家畜を含めたヒト以外の動物に投与するために）。動物の飼料および飲料水の組成物は、動物が、適切な量の組成物をその食餌と一緒に摂取するように配合することができる。この組成物は、飼料または飲料水に添加されるプレミックスとして存在させることも都合良いと考えられる。
【０１３２】
化合物は、一般に、治療上有効な量で投与される。好ましい全身用量は、１日につき体重１ｋｇ当たり５０ｍｇ以下であり（例えば、１日につき体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇから約５０ｍｇに及ぶ）、経口用量は、一般に、静脈内用量よりも約５〜２０倍高い（例えば、１日につき体重１ｋｇ当たり０．０１から４０ｍｇに及ぶ）。
【０１３３】
単回投薬単位を生成するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、例えば、治療を受ける患者および特定の投与形態に応じて変わることになる。投薬単位は、一般に、活性成分を約１０μｇから約５００ｍｇ含有することになる。ある実施形態では、投薬単位は、所定の治療計画にしたがって単回用量を投与した後にまたは繰り返し投与した後に、患者のカロリー摂取量を低下させるのに十分な化合物の量（すなわち、食欲を低下させる量）を含有する。最適な投薬量は、通常の試験、および当技術分野で周知の手順を使用して確立することができる。
【０１３４】
医薬品組成物は、ＣＢ１調節に応答する状態を治療するのに使用することができる。そのような状態には、例えば：
食欲障害（例えば、過食障害、過食症、摂食障害）；
肥満およびそれに伴う合併症（左心室肥大を含む）；
減量またはウェイトコントロール（例えば、カロリーまたは食物摂取の低下、および／または食欲抑制）；
アルコール依存症（例えば、アルコール摂取の禁断症状、欲求低減、および再発予防に対する治療を含めたアルコール中毒、飲酒癖、および／またはアルコール依存症）、
ニコチン依存症（例えば、タバコ喫煙の欲求の低減および再発予防に対する治療を含めた喫煙中毒、禁煙、および／または喫煙依存症）、および
薬物依存症（例えば、オピオイド、バルビツール、大麻、コカイン、アンフェタミン、フェンシクリド、幻覚薬、および／またはベンゾジアゼピンなどの薬物による慢性の治療、あるいはそのような薬物の乱用）
などの嗜癖障害；
骨量減少（例えば、エストロゲン欠乏から生じる）
が含まれる。
【０１３５】
ＣＢ１調節に応答するその他の状態には、ＣＮＳ障害（例えば不安、うつ病、パニック障害、双極性障害、精神病、統合失調症、行動中毒、認知症（物忘れ、アルツハイマー病、老人性認知症、血管性認知症、軽度認知障害、加齢に伴う認知低下、および軽度神経性認知障害を含む）、注意欠陥障害（ＡＤＤ／ＡＤＨＤ）、ストレス、健忘症、認知障害、記憶障害、神経変性、小脳および脊髄小脳障害、頭蓋外傷、脳血管事故、強迫性障害、老年認知症、衝撃性）、胸腺障害、敗血症性ショック、トゥーレット症候群、ハンチングトン舞踏病、レイノー症候群、末梢神経疾患、糖尿病（ＩＩ型または非インスリン依存性）、緑内障、偏頭痛、発作障害、てんかん、歩行障害（薬剤によって誘発される運動障害、ジスキネジー、またはパーキンソン病）、呼吸器障害（喘息など）、胃腸障害（例えば胃腸の運動または腸の前進運動の機能不全、便秘、慢性偽性腸閉塞、過敏性腸症候群、クローン病）、肝硬変、嘔吐、下痢、潰瘍、多発性硬化症、心血管障害、ジストニー、内毒素性ショック、出血性ショック、低血圧症、不眠症、内分泌系の障害、泌尿器または膀胱の障害、癌、感染性疾患、炎症、感染、癌、神経炎症（アテローム性動脈硬化症など）、ギラン−バレー症候群、ウイルス性脳炎、頭蓋外傷、敗血症、または生殖障害が含まれる。ある実施形態では、ＣＢ１調節に応答する状態は、食欲障害、肥満、嗜癖障害、喘息、肝硬変、敗血症、過敏性腸症候群、クローン病、うつ病、統合失調症、記憶障害、認知障害、運動障害、および／または骨量の減少である。
【０１３６】
本明細書で提示されるある医薬品組成物は、式Ｉのジアリール尿素である第１の薬剤を、この第１の薬剤とは構造が異なりかつ問題とされる状態を治療するのに適した第２の薬剤と組み合わせて含む。ある実施形態では、第２の薬剤が式Ｉのジアリール尿素ではなく、他の実施形態では、第２の薬剤がＣＢ１拮抗薬ではない。そのようなある組成物では、第２の薬剤は、食欲障害、肥満、嗜癖障害、喘息、肝硬変、敗血症、過敏性腸症候群、クローン病、うつ病、統合失調症、記憶障害、認知障害、運動障害、および／または骨量の減少を治療するのに適している。そのような医薬品組成物中で使用される代表的な第２の薬剤には、ＭＣＨ受容体拮抗薬やアポ−Ｂ／ＭＴＰ阻害剤、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１阻害剤、ペプチドＹＹ３−３６またはその類似体、ＭＣＲ−４作動薬、ＣＣＫ−Ａ作動薬、モノアミン再取込み阻害剤、交感神経様作動薬、β３アドレナリン受容体作動薬、ドーパミン作動薬、メラニン細胞刺激ホルモン受容体類似体、５−ＨＴ２ｃ受容体作動薬、レプチンまたはその類似体、レプチン受容体作動薬、ガラニン拮抗薬、リパーゼ阻害剤、ボンベシン作動薬、ニューロペプチド−Ｙ受容体拮抗薬、甲状腺模倣剤、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、グルココルチコイド受容体拮抗薬、オレキシン受容体拮抗薬、グルカゴン様ペプチド−１受容体作動薬、毛様体神経栄養因子、ヒトアグーチ関連タンパク質拮抗薬、グレリン受容体拮抗薬、ヒスタミン３受容体拮抗薬、およびニューロメディンＵ受容体作動薬などの抗肥満薬が含まれる。そのような薬剤には、例えばフェンテルミン、オルリスタット、およびシブトラミン（例えば、Ｍｅｒｉｄｉａ（登録商標）（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）として販売されているシブトラミンＨＣｌ一水和物）が含まれる。
【０１３７】
体重管理に使用されるある第２の薬剤は、ＭＣＨ受容体拮抗薬である。そのようなＭＣＨ受容体拮抗薬は、サブマイクロモル濃度で、好ましくはナノモル濃度で、より好ましくはサブナノモル濃度で、ＭＣＨＲ１および／またはＭＣＨＲ２とのＭＣＨ結合を検出可能に阻害することが好ましい（標準的な生体外ＭＣＨ受容体リガンド結合アッセイおよび／またはカルシウム動態アッセイ使用して決定したとき）。ある好ましい実施形態では、本明細書で使用されるＭＣＨ受容体拮抗薬は、ＭＣＨＲ１に対するＭＣＨ結合を検出可能に阻害する。簡単に言うと、ＭＣＨ受容体製剤を標識（例えば１２５Ｉ）ＭＣＨおよび非標識試験化合物と共にインキュベートする競合アッセイを行う。使用されるＭＣＨ受容体は、好ましくは哺乳類のＭＣＨＲ１またはＭＣＨＲ２であり、より好ましくはヒトまたはサルのＭＣＨＲ１またはＭＣＨＲ２である。ＭＣＨ受容体製剤は、例えば、ヒトＭＣＨ受容体（例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．Ｚ８６０９０）、サルＭＣＨＲ１（ＷＯ  ０３／０６０４７５の配列番号１で示されるＭＣＨＲ１配列など）、またはヒトＭＣＨＲ１／ヒトβ−２−アドレナリンキメラ受容体を組換え発現するＨＥＫ２９３細胞からの膜製剤でよい。ＭＣＨ受容体拮抗薬とのインキュベーションの結果、拮抗薬が存在しない状態で結合した標識の量に比べて、ＭＣＨ受容体製剤に結合した標識の量が低下する。好ましくは、ＭＣＨ受容体拮抗薬は、ＭＣＨ受容体でのＫｉが１マイクロモル未満を示し、ＭＣＨ受容体に特異的にかつ高い親和性で結合する。より好ましくは、そのような化合物は、ＭＣＨ受容体でのＫｉが５００ｎＭ、１００ｎＭ、２０ｎＭ、または１０ｎＭ未満である。
【０１３８】
ある実施形態では、ＭＣＨＲ拮抗薬は、２００５年３月２４日にＵＳ  ２００５−００６５１６２として公開された係属中の米国特許出願第１０／１５２１８９号に記載されるように、置換１−ベンジル−４−アリールピペラジンおよびピペラジン類似体を含む。２００２年１１月２８日にＷＯ０２／０９４７９９として公開された、対応するＰＣＴ出願、およびこの開示を、ＭＣＨＲ拮抗薬（第３〜５頁、２０〜２５頁、および７４〜１０７頁）とその調製（第２９〜４２頁、および５０〜７３頁）に関するその教示について、参照により本明細書に組み込む。その他の実施形態では、本明細書で述べるように使用されるＭＣＨ受容体拮抗薬は、２００３年１月９日に出願された係属中の米国特許出願第１０／３９９４９９内に記載される置換ベンズイミダゾール類似体である。２００３年７月２４日にＷＯ０３／０６０４７５として公開された、対応するＰＣＴ出願、およびこの開示は、ＭＣＨ受容体拮抗薬（第２〜５頁、表Ｉ（１４〜１９頁）および表ＩＩ（３８〜４８頁））とその調製（第２３〜２４頁、および３２〜３８頁）に関するその教示を、参照により本明細書に組み込む。他の実施形態では、ＭＣＨ受容体拮抗薬が、２００３年１月９日に出願された係属中の米国特許出願第１０／３９９１１１号に記載されている。２００３年７月２４日にＷＯ０３／０５９２８９号として公開された、対応するＰＣＴ出願、およびこの開示は、ＭＣＨ受容体拮抗薬（第３〜４頁、および３１〜５０頁）とその調製（第１９〜２０頁、および２８〜３１頁）に関するその教示を、参照により本明細書に組み込む。別の実施形態では、ＭＣＨ受容体拮抗薬には、米国特許第６５６９８６１号に記載されているものが含まれるが、フェニルシクロアルキルメチルアミノおよびフェニルアルケニルアミノＭＣＨ受容体拮抗薬（第３〜９欄および１８〜１９欄）とその調製（第１６〜１８欄）に関するその教示を、参照により本明細書に組み込む。さらに別のＭＣＨ受容体拮抗薬は、例えば、下記の公開されたＰＣＴ出願、すなわちＷＯ０３／０９７０４７、ＷＯ０３／０８７０４６、ＷＯ０３／０８７０４５、ＷＯ０３／０８７０４４、ＷＯ０３／０７２７８０、ＷＯ０３／０７０２４４、ＷＯ０３／０４７５６８、ＷＯ０３／０４５９２０、ＷＯ０３／０４５９１８、ＷＯ０３／０４５３１３、ＷＯ０３／０３５０５５、ＷＯ０３／０３３４８０、ＷＯ０３／０１５７６９、ＷＯ０３／０２８６４１、ＷＯ０３／０１３５７４、ＷＯ０３／００４０２７、ＷＯ０２／０８９７２９、ＷＯ０２／０８３１３４、ＷＯ０２／０７６９４７、ＷＯ０２／０７６９２９、ＷＯ０２／０５７２３３、ＷＯ０２／０５１８０９、ＷＯ０２／１０１４６、ＷＯ０２／０６２４５、ＷＯ０２／０４４３３、ＷＯ０１／８７８３４、ＷＯ０１／８２９２５、ＷＯ０１／５７０７０、ＷＯ０１／２１５７７、およびＷＯ０１／２１１６９、ならびに日本国出願公開第２００１−２２６２６９号に記載されている。上記事項は、ＭＣＨ受容体拮抗薬の説明のための例示であり、本発明の範囲を限定するものではないことが明らかにされよう。
【０１３９】
嗜癖障害の治療に適する代表的な第２の薬剤には、例えば、メタドン、ＬＡＡＭ（レボ−α−アセチル−メタドール）、ナルトレキソン（例えば、ＲｅＶｉａ（商標））、オンダンセトロン（例えば、Ｚｏｆｒａｎ（登録商標））、セルトラリン（例えば、Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標））、フルオキセチン（例えば、Ｐｒｏｚａｃ（登録商標））、ジアゼパム（例えば、Ｖａｌｉｕｍ（登録商標））およびクロルジアゼポキシド（例えば、Ｌｉｂｒｉｕｍ）、バレニクリンおよびブプロプリオン（例えば、Ｚｙｂａｎ（登録商標）またはＷｅｌｌｂｕｔｒｉｎ（登録商標））が含まれる。本明細書に提示される医薬品組成物中で使用される、その他の代表的な第２の薬剤には、ニコチン受容体部分作動薬、オピオイド拮抗薬、および／またはドーパミン作動薬が含まれる。
【０１４０】
医薬品組成物は、ＣＢ１調節に応答する状態を治療するために（例えば、食欲障害、肥満、および／または嗜癖障害、あるいは上述のその他の障害の治療）、包装することができる。包装した医薬品製剤は、一般に、治療上有効な量の上述の医薬品組成物を保持する容器と、患者のＣＢ１調節に応答する状態を治療するためにこの組成物を使用することを示す取扱説明書（例えばラベリング）とを含む。ある実施形態では、包装した医薬品製剤は、本明細書に提示された１種または複数の化合物と１種または複数の追加の薬剤とを、同じパッケージ内に含み、すなわちこのパッケージ内の別々の容器に含み、あるいは同じ容器内に含む（すなわち混合物として）。好ましい混合物は、経口投与に向けて配合される（例えば、丸薬、カプセル、または錠剤などとして）。ある実施形態では、パッケージは、食欲障害、肥満、嗜癖障害、喘息、肝硬変、敗血症、過敏性腸症候群、クローン病、うつ病、統合失調症、記憶障害、認知障害、運動障害、および／または骨量の減少の治療のために、成分を一まとめに扱うことを示すラベル保持表示を含む。
【０１４１】
使用方法
ある態様では、本発明は、患者のＣＢ１調節に応答する状態を治療するための方法、および／または食欲抑制のための方法を提供する。患者は、そのような状態に冒されている可能性があり、または症状はないがそのような状態を発症する危険性があると見なすことができる。状態は、その状態または症状が、ＣＢ１活性の調節によって軽減し、弱まり、遅延し、またはその他の方法で改善する場合、「ＣＢ１調節に応答する」。そのような状態には、例えば、食欲障害、肥満、嗜癖障害、喘息、肝硬変、敗血症、過敏性腸疾患、クローン病、うつ病、統合失調症、記憶障害、認知障害、運動障害、および骨量の減少、ならびに上述のその他の障害が含まれる。一般に、そのような方法は、本明細書に提示される少なくとも１種のジアリール尿素を、治療上有効な量で、患者に投与するステップを含む。
【０１４２】
本明細書で提示されるジアリール尿素は、単独で、あるいは問題となっている障害を治療するのに適切な１種または複数の追加の薬剤と併せて投与できることが、明らかにされよう。併用療法では、ジアリール尿素と追加の薬剤とを同じ医薬品組成物中に存在させることができ、またはどちらからか順に別々に投与することができる。そのような方法で使用される、代表的な追加の薬剤は、上述の第２の薬剤を含む。
【０１４３】
本明細書に提示される化合物の安定な投薬量（単独で、またはそのような併用療法で）は、一般に上述の通りである。任意の追加の薬剤の投薬量および投与方法は、例えば製造業者の取扱説明書に、またはＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅに見出すことができる。ある実施形態では、組み合わせて投与する結果、治療効果をもたらすのに必要とされる追加の薬剤の投薬量が減少する（すなわち、最小限の治療上有効な量の減少）。したがって、本発明の組合せまたは組合せ治療法での追加の薬剤の投薬量は、式Ｉの化合物と組み合わせずに薬剤を投与する場合に製造業者から推奨される最大用量よりも少ないことが好ましい。より好ましくは、この用量は、最大用量の３／４未満であり、さらに好ましくは１／２未満であり、非常に好ましくは１／４未満であるが、この用量は、本明細書に記載される組合せ投与なしで投与する場合、薬剤の投与に関して製造業者から推奨される最大用量の１０％未満であることが最も好ましい。所望の効果を実現するのに必要な、本明細書に提示される化合物の用量は、追加の薬剤の用量および効力によって同様に影響を受ける可能性があることが明らかにされよう。
【０１４４】
患者への投与は、経口、局所、鼻、または経皮投与、あるいは静脈内、筋肉内、皮下、くも膜下、硬膜外、脳室内、または同様の注射を含めた上記にて論じた任意の手段を経ることができる。ある実施形態では、経口投与が好ましい（例えば、丸薬、カプセル、または錠剤などとして配合される）。
【０１４５】
治療計画は、使用される化合物および治療がなされる特定の状態に応じて変えることができる。一般に、毎日４回以下の投薬計画が好ましく、毎日１回または２回が特に好ましい。しかし、任意の特定の患者に対する特定の用量レベルおよび治療計画は、用いられる特定化合物の活性、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、および排泄速度、薬物の組合せ、および治療を受ける特定の疾患の重症度を含めた様々な要因に左右されることが理解されよう。投薬量は、一般に上述の通りであり、概して、治療効果をもたらすのに十分な最小限の用量を使用することが好ましい。患者は一般に、治療または予防がなされる状態に適切な医学的または獣医学的基準を使用して、治療の有効性をモニタすることができる。例えば肥満の治療は、体重またはＢＭＩに統計上有意な低下がもたらされる場合、効果的であると見なす。
【０１４６】
併用療法では、医薬品組成物を単回用量単位（例えば錠剤またはカプセル）に配合することができる。各単位は、ジアリール尿素と第２の薬剤の両方を含有することができ、あるいは、各単位が単一の薬剤を含有し、それらの単位を同時投与することによって、併用療法を実現することができる。単回用量単位では、ジアリール尿素および第２の薬剤（例えばＭＣＨ受容体拮抗薬）が、治療上有効な量（すなわち、ジアリール尿素および第２の薬剤を、同時期に繰り返し定められた頻度で（例えば、何週間または何カ月間にわたり１日１〜４回）患者に投与したときに、患者がはっきり認識できる利益をもたらす量）で存在する。そのような利益には、ＢＭＩの低下、食欲または食物摂取量の低下、および／または減量など、上記にて述べたようなものが含まれる。第２の薬剤の治療上有効な量は、ジアリール尿素だけを投与した後に観察される患者の利益と比較して、上述のように投与したときに上述のようなはっきり認識できる患者の利益をもたらす量である。同様に、ジアリール尿素の治療上有効な量は、第２の薬剤だけを投与した後に観察される患者の利益と比較して、上述のように投与したときに上述のようなはっきり認識できる患者の利益をもたらす量である。本明細書で使用する「同時期に」は、ＣＢ１拮抗薬が体液中に存在すると同時に（治療濃度で）、第２の薬剤が患者の体液中に存在するような（治療濃度で）時間枠を指す。同時期投与を、本明細書では「同時投与」とも呼ぶ。
【０１４７】
併用療法における治療上有効な量は、単独で投与される薬剤の治療上有効な量よりも少なくてよいことが、明らかにされよう。ある実施形態では、第２の薬剤の治療上有効な量は、ジアリール尿素が存在しない状態で同等の患者の利益が生ずるように投与する必要があると考えられる量よりも少ない。本明細書に提示される、ある組成物および方法では、少なくとも相加効果が観察される（すなわち患者の利益は、同量の第２の薬剤とジアリール尿素とを別々に投与することによって実現し得る利益を合わせたものである）。
【０１４８】
ある実施形態では、第２の薬剤の治療上有効な量は、ＭＣＨＲ拮抗薬に関する最大推奨用量（すなわち、製造業者または米国食品医薬品局（ＦＤＡ）から推奨される最大用量）の３／４、１／２、１／４、または１０％未満である。同様に、ある実施形態では、ジアリール尿素の治療上有効な量は、第２の薬剤が存在しない状態で同等の患者の利益が得られるように投与する必要があると考えられる量よりも少ない。ある実施形態では、ジアリール尿素の治療上有効な量は、ジアリール尿素に関する最大推奨用量（すなわち、製造業者またはＦＤＡから推奨される最大用量）の３／４、１／２、１／４、または１０％未満である。
【０１４９】
他の実施形態では、第２の薬剤の治療上有効な量は、ジアリール尿素を同時投与することなく実施した第２の薬剤の米国臨床試験において有効であることが証明された、第２の薬剤の最小限の用量よりも少ない（例えば治療上有効な量は、そのような臨床試験で有効であることが証明された最小限の用量の、９５％未満、９０％未満、７５％未満、または５０％未満である）。その他の実施形態では、ジアリール尿素の治療上有効な量は、第２の薬剤を同時投与することなく実施したジアリール尿素の米国臨床試験において有効であることが証明された、ジアリール尿素の最小限の用量よりも少ない（例えば治療上有効な量は、そのような臨床試験で有効であることが証明された最小限の用量の、９５％未満、９０％未満、７５％未満、または５０％未満である）。さらに別のそのような実施形態では、第２の薬剤とジアリール尿素の両方を、そのような臨床試験で有効であることが証明された最小限の用量よりも少ない用量で用いる。本明細書で使用する「臨床試験」という文言は、薬物の製造、使用、または販売を規制する連邦法の下、開発および情報の提供に関係した目的で行われるヒト被験体での実験的研究を指す。
【０１５０】
その他の実施形態では、第２の薬剤の治療上有効な量は、第２の薬剤を同時投与することなく使用される最小市場向け用量（患者サイズに合わせた）よりも少なく、かつ／またはジアリール尿素の治療上有効な量は、第２の薬剤を同時投与することなく使用される最小市場向け用量（患者サイズに合わせた）よりも少ない。例えば、第２の薬剤およびジアリール尿素の一方または両方の、治療上有効な量は、最小市場向け用量の９５％未満、９０％未満、７５％未満、または５０％未満でよい。そのようなある実施形態では、患者は、コンパニオンアニマル（例えばイヌまたはネコ）などのヒト以外の動物である。
【０１５１】
別の態様では、本発明は、本明細書に提示されるジアリール尿素について、生体外および生体内での様々な非医薬的使用を提供する。例えばそのような化合物を標識し、ＣＢ１の検出および局在化用のプローブとして使用することができる（細胞製剤や、組織切片、製剤、またはその画分などのサンプル中で）。さらに、適切な反応性基（アリールカルボニルやニトロ、またはアジド基など）を含む本明細書に提示される化合物を、受容体結合部位の光親和性標識研究で使用することができる。さらに、本明細書に提示される化合物は、受容体活性に関するアッセイで正の対照として、あるいは候補薬剤がＣＢ１に結合する能力を決定するための標準物質として、あるいは陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）による撮像または単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）用の放射性トレーサーとして使用することができる。そのような方法は、生物被験体のＣＢ１受容体を特徴付けるのに使用することができる。例えば化合物は、様々な周知の技法（例えば、本明細書に記述されるトリチウムなどの放射性核種で放射能標識する）のいずれかを使用して標識し、サンプルと共に適切なインキュベート時間（例えば、結合の時間的経過を最初にアッセイすることによって決定される）でインキュベートすることができる。インキュベーションの後、結合していない化合物を除去し（例えば洗浄によって）、結合した化合物を、用いられた標識に適した任意の方法を使用して検出する（例えば、放射能標識された化合物のオートラジオグラフィーまたはシンチレーション計数；分光法を、ルミネセンス基および蛍光基を検出するのに使用することができる）。対照として、標識済み化合物およびより大量の（例えば１０倍多い）非標識化合物を含有する対応サンプルを、同じ手法で処理することができる。試験サンプル中に残された、対照よりも大量の検出可能な標識は、サンプル中にＣＢ１が存在することを示している。培養細胞または組織サンプル中のＣＢ１の受容体オートラジオグラフィー（受容体マッピング）を含む検出アッセイは、ＫｕｈａｒによるＣｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９８）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋの第８．１．１〜８．１．９章に記載の通り行うことができる。
【０１５２】
本明細書に提示されるジアリール尿素は、さらに、ＣＢ１のその他の非競合的拮抗薬を同定するためのアッセイで使用することができる。一般にそのようなアッセイは、標準的な競合結合アッセイであり、本明細書に提示されるような標識済み化合物が試験化合物に取って代わられる。簡単に言うと、そのようなアッセイは、（ａ）ジアリール尿素をＣＢ１に結合させる条件下で、ＣＢ１を標識済み（例えば放射能標識）ジアリール尿素および試験化合物に接触させ、（ｂ）結合していない標識済みジアリール尿素、および結合していない試験化合物を除去し、（ｃ）結合した標識済みジアリール尿素の量に対応するシグナルを検出し、（ｄ）このシグナルを、試験化合物が存在しない状態で行われた同様のアッセイでの結合した標識済みジアリール尿素の量に対応する参照シグナルと比較することによって行われる。実際には、参照シグナルとステップ（ｃ）に記述されるシグナルとが一般に同時に得られ（例えばアッセイを、同じプレートの異なるウェルで行う）；さらに、多数の濃度の試験化合物を一般にアッセイにかける。非競合的拮抗薬の活性は、本明細書に記載される手順を使用して、結合した標識済みジアリール尿素の量が低下した、試験化合物で確認することができる。
【０１５３】
下記の実施例は、単なる例示を提供し、限定しようとするものではない。他に特に指示しない限り、全ての試薬および溶媒は標準的な商用級のものであり、さらなる精製を行わずに使用される。通常の変更を使用して、出発材料を様々に変えることができ、追加のステップを用いることによって、本明細書に提示されるその他の化合物を生成することができる。
【実施例】
【０１５４】
下記の実施例における質量分析データは、Ｗａｔｅｒｓ  ６００ポンプ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐ．；Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）、Ｗａｔｅｒｓ  ９９６光ダイオードアレイ検出器、およびＧｉｌｓｏｎ  ２１５オートサンプラー（Ｇｉｌｓｏｎ，Ｉｎｃ．；Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎ，ＷＩ）を備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ飛行時間ＬＣＴ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ，Ｂｅｖｅｒｌｙ  ＭＡ）を使用して、正のイオン形態で得られたエレクトロスプレーＭＳである。ＯｐｅｎＬｙｎｘ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｓｅｒｖｅｒ（商標）、ＯｐｅｎＬｙｎｘ（商標）、およびＡｕｔｏＬｙｎｘ（商標）処理を有するＭａｓｓＬｙｎｘ（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ；Ｔｏｒｏｎｔｏ，カナダ）バージョン４．０ソフトウェアを、データの収集および解析のために使用する。ＭＳ条件は、下記の通りである：キャピラリー電圧＝３．５ｋＶ；コーン電圧＝３０Ｖ、脱溶媒和およびソース温度＝それぞれ３５０℃および１２０℃；質量範囲＝１８１〜７５０、スキャン時間０．２２秒およびスキャン間遅延０．０５分。
【０１５５】
サンプル体積１マイクロリットルを、５０×４．６ｍｍ  Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ  ＲＰ−１８ｅカラム（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，ドイツ）上に注入し、２相線形勾配を使用して６ｍｌ／分の流量で溶出する。サンプルを、２２０〜３４０ｎｍのＵＶ範囲にわたる全吸光度数を使用して検出する。溶出条件は：移動相Ａ−水９５％、メタノール５％、ＴＦＡ  ０．０５％を含むものであり；移動相Ｂ−水５％、メタノール９５％、ＴＦＡ  ０．０２５％を含むものである。下記の勾配を使用する：０〜０．５分でＢが１０〜１００％、Ｂを１００％で１．２分まで保持し、１．２１分でＢを１０％に戻す。注入サイクルは２．１５分である。
【０１５６】
＜実施例１＞代表的なＣＢ１拮抗薬の調製
この実施例は、代表的なジアリール尿素Ｎ，Ｎ’−ビス［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］尿素の調製を示す。
【０１５７】
【化１６】
2008518014.tif 000018
４−ジフルオロメトキシアニリン（２５８ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）およびイソシアン酸４−ジフルオロメトキシフェニル（３００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）をトルエン（８．１ｍＬ）に溶かした溶液を、７０℃で１．５時間加熱する。得られた白色固体を吸引濾過によって収集し、３０分間吸引乾燥することによって、Ｎ，Ｎ’−ビス［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］尿素が白色固体として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）  ７．４５（ｄｄ，４Ｈ）、７．０９（ｄｄ，４Ｈ）、６．９１（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ１＝５６Ｈｚ）。
【０１５８】
＜実施例２＞代表的なＣＢ１拮抗薬の高速合成
この実施例は、代表的なジアリール尿素の高速合成を示す。
【０１５９】
プロトコルＡ
【０１６０】
【化１７】
2008518014.tif 000019
アリールイソシアネート（トルエン中０．２Ｍを０．１５ｍＬ）を反応バイアルに添加し、その後、アリールアミン（トルエン中０．２Ｍを０．１ｍＬ）を添加する。反応容器を密閉し、１６時間撹拌しながら７０℃で加熱する。Ｎ−（３−アミノプロピル）モルホリンの溶液（酢酸エチル中０．２Ｍを０．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を１時間、７０℃で加熱する。反応混合物を冷却し、酢酸エチル（０．３ｍＬ）で希釈し、シリカゲルＳＰＥカートリッジに通して酢酸エチル（３．０ｍＬ）で溶出する。溶離液を蒸発させ、計量し、ＤＭＳＯ中１０ｍＭの濃度に希釈する。純度を、ＬＣ／ＭＳを使用して評価する。
【０１６１】
プロトコルＢ（クルチウス転位）
【０１６２】
【化１８】
2008518014.tif 000020
アリールカルボン酸の溶液（トルエン／５％ｖ／ｖ  ＤＩＥＡ中０．２Ｍを０．１５ｍＬ）に、ジフェニルホスホリルアジド（トルエン中２Ｍを０．１２ｍＬ）添加する。反応容器を密閉し、撹拌しながら４時間、８０℃で加熱する。反応混合物を冷却し、アリールアミン（トルエン中０．２Ｍを０．１ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌する。反応混合物を、酢酸エチル（０．５ｍＬ）と１Ｎ  ＮａＯＨとの間で分配する。上側の相を除去し、ＳＣＸカートリッジ上で精製して２５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で溶出する。この溶離液を蒸発させ、計量し、ＤＭＳＯ中１０ｍＭの濃度に希釈する。純度を、ＬＣ／ＭＳを使用して評価する。
【０１６３】
＜実施例３＞追加の代表的なＣＢ１拮抗薬
通常の変更を使用して、出発材料を様々に変化させることができ、追加のステップを用いることによって、本明細書に提示されるその他の化合物を生成することができる。表Ｉ〜ＩＩＩに列挙される化合物は、そのような方法を使用して調製する。ＩＣ５０という見出しの欄の「＊」は、本明細書の実施例８で記述されるように決定されたＣＢ１でのＩＣ５０が、２マイクロモル以下であることを示す。「Ｒｅｔ．時間」または「Ｒ．Ｔ．」は保持時間（分）であり、質量分析データ（ＭＳ）は上述のように作成し、これをＭ＋１として示す。
【０１６４】
【表１．１】
2008518014.tif 000021
【０１６５】
【表１．２】
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【０１６６】
【表１．３】
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【０１６７】
【表１．４】
2008518014.tif 000024
【０１６８】
【表１．５】
2008518014.tif 000025
【０１６９】
【表２．１】
2008518014.tif 000026
【０１７０】
【表２．２】
2008518014.tif 000027
【０１７１】
【表２．３】
2008518014.tif 000028
【０１７２】
【表２．４】
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【０１７３】
【表２．５】
2008518014.tif 000030
【０１７４】
【表２．６】
2008518014.tif 000031
【０１７５】
【表２．７】
2008518014.tif 000032
【０１７６】
【表２．８】
2008518014.tif 000033
【０１７７】
【表２．９】
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【０１７８】
【表２．１０】
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【０１７９】
【表２．１１】
2008518014.tif 000036
【０１８０】
【表２．１２】
2008518014.tif 000037
【０１８１】
【表２．１３】
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【０１８２】
【表２．１４】
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【０１８３】
【表２．１５】
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【０１８４】
【表２．１６】
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【０１８５】
【表２．１７】
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【０１８６】
【表２．１８】
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【０１８７】
【表２．１９】
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【０１８８】
【表２．２０】
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【０１８９】
【表２．２１】
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【０１９０】
【表２．２２】
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【０１９１】
【表２．２３】
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【０１９２】
【表２．２４】
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【０１９３】
【表２．２５】
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【０１９４】
【表２．２６】
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【０１９５】
【表２．２７】
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【０１９６】
【表２．２８】
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【０１９７】
【表２．２９】
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【０１９８】
【表２．３０】
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【０１９９】
【表２．３１】
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【０２００】
【表２．３２】
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【０２０１】
【表２．３３】
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【０２０２】
【表２．３４】
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【０２０３】
【表２．３５】
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【０２０４】
【表２．３６】
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【０２０５】
【表３．１】
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【０２０６】
【表３．２】
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【０２０７】
【表３．３】
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【０２０８】
【表３．４】
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【０２０９】
【表３．５】
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【０２１０】
【表３．６】
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【０２１１】
【表３．７】
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【０２１２】
【表３．８】
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【０２１３】
【表３．９】
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【０２１４】
【表３．１０】
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【０２１５】
【表３．１１】
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【０２１６】
【表３．１２】
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【０２１７】
【表３．１３】
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【０２１８】
【表３．１４】
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【０２１９】
【表３．１５】
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【０２２０】
【表３．１６】
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【０２２１】
【表３．１７】
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【０２２２】
【表３．１８】
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【０２２３】
【表３．１９】
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【０２２４】
【表３．２０】
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【０２２５】
【表３．２１】
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【０２２６】
【表３．２２】
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【０２２７】
【表３．２３】
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【０２２８】
【表３．２４】
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【０２２９】
【表３．２５】
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【０２３０】
【表３．２６】
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【０２３１】
【表３．２７】
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【０２３２】
【表３．２８】
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【０２３３】
【表３．２９】
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【０２３４】
【表３．３０】
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【０２３５】
【表３．３１】
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【０２３６】
【表３．３２】
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【０２３７】
【表３．３３】
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【０２３８】
【表３．３４】
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【０２３９】
【表３．３５】
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【０２４０】
【表３．３６】
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【０２４１】
【表３．３７】
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【０２４２】
【表３．３８】
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【０２４３】
【表３．３９】
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【０２４４】
【表３．４０】
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【０２４５】
【表３．４１】
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【０２４６】
【表３．４２】
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【０２４７】
【表３．４３】
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【０２４８】
【表３．４４】
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【０２４９】
【表３．４５】
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【０２５０】
【表３．４６】
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【０２５１】
【表３．４７】
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【０２５２】
【表３．４８】
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【０２５３】
【表３．４９】
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【０２５４】
【表３．５０】
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【０２５５】
【表３．５１】
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【０２５６】
【表３．５２】
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【０２５７】
【表３．５３】
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【０２５８】
【表３．５４】
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【０２５９】
【表３．５５】
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【０２６０】
【表３．５６】
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【０２６１】
【表３．５７】
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【表３．５８】
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【表３．５９】
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【０２６４】
【表３．６０】
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【０２６５】
【表３．６１】
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【０２６６】
【表３．６２】
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【０２６７】
【表３．６３】
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【０２６８】
【表３．６４】
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【０２６９】
【表３．６５】
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【０２７０】
【表３．６６】
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【０２７１】
【表３．６７】
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【０２７２】
【表３．６８】
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【０２７３】
【表３．６９】
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【０２７４】
【表３．７０】
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【０２７５】
【表３．７１】
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【０２７６】
【表３．７２】
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【０２７７】
【表３．７３】
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【０２７８】
【表３．７４】
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【０２７９】
【表３．７５】
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【０２８０】
【表３．７６】
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【０２８１】
【表３．７７】
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【０２８２】
【表３．７８】
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【０２８３】
【表３．７９】
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【０２８４】
【表３．８０】
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【０２８５】
【表３．８１】
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【０２８６】
【表３．８２】
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【０２８７】
【表３．８３】
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【０２８８】
【表３．８４】
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【０２８９】
【表３．８５】
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【０２９０】
【表３．８６】
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【０２９１】
【表３．８７】
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【０２９２】
【表３．８８】
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【０２９３】
【表３．８９】
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【０２９４】
【表３．９０】
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【０２９５】
【表３．９１】
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【０２９６】
【表３．９２】
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【０２９７】
【表３．９３】
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【０２９８】
【表３．９４】
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【０２９９】
【表３．９５】
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【０３００】
【表３．９６】
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【０３０１】
【表３．９７】
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【０３０２】
【表３．９８】
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【０３０３】
【表３．９９】
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【０３０４】
【表３．１００】
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【０３０５】
【表３．１０１】
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【０３０６】
【表３．１０２】
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【０３０７】
【表３．１０３】
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【０３０８】
【表３．１０４】
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【０３０９】
【表３．１０５】
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【０３１０】
【表３．１０６】
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【０３１１】
【表３．１０７】
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【０３１２】
【表３．１０８】
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【０３１３】
【表３．１０９】
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＜実施例４＞ＣＢ１発現のためのバキュロウイルス調製
この実施例は、ＣＢ１発現昆虫細胞を生成するのに使用される、組換えバキュロウイルスの調製を示す。
【０３１４】
ヒトＣＢ１配列は、ＧｅｎＢａｎｋアクセション番号ＨＳＵ７３３０４を有しており、これは、Ｈｏｅｈｅ他（１９９１）  Ｎｅｗ  Ｂｉｏｌ．３（９）：８８０〜８５により報告された。ヒトＣＢ１（ｈＣＢ１）ｃＤＮＡを、ＰＣＲを使用してヒト脳ｃＤＮＡライブラリー（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）から増幅するが、このとき５’プライマーは、最適なＫｏｚａｋ配列ＣＣＡＣＣを含んでいる。得られたＰＣＲ産物を、多数のクローニング部位を使用してｐｃＤＮＡ３．１／Ｖ５−Ｈｉｓ−ＴＯＰＯ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）にクローニングし、次いでＢａｍ／Ｘｈｏ部位でｐＢＡＣＰＡＫ８（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，ＣＡ）にサブクローニングすることにより、ｈＣＢ１バキュロウイルス発現ベクターが得られる。
【０３１５】
ｈＣＢ１バキュロウイルス発現ベクターは、ＢＡＣＵＬＯＧＯＬＤ  ＤＮＡ（ＢＤ  ＰｈａｒＭｉｎｇｅｎ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）と共に、Ｓｆ９細胞に同時トランスフェクションがなされる。Ｓｆ９細胞培養上澄みを、トランスフェクション後３日目に収集する。組換えウイルスを含有する上澄みを、Ｇｒａｃｅ塩が補われかつ４．１ｍＭのＬ−Ｇｌｎ、３．３ｇ／ＬのＬＡＨ、３．３ｇ／Ｌの限外濾過したイーストレート、および１０％の熱不活性化ウシ胎児血清が補われたＨｉｎｋのＴＮＭ−ＦＨ昆虫培地（ＪＲＨ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｋａｎｓａｓ  Ｃｉｔｙ、ＭＯ）（以下、「昆虫培地」）で連続希釈し、組換えプラークのプラークアッセイを行う。４日後に組換えプラークを選択し、昆虫培地１ｍｌ中に収集して増幅を行う。各１ｍｌ体積の組換えバキュロウイルス（継代０で）を使用して、昆虫培地５ｍｌ中に２×１０６個のＳｆ９細胞を含有する別のＴ２５フラスコに感染させる。２７℃でのインキュベーションから５日後に、上澄み培地をＴ２５感染のそれぞれから収集して、継代１の接種材料として使用する。
【０３１６】
次いで７つの組換えバキュロウイルスクローンのうち２つを、２回目の増幅用に選択し、継代１ストック１ｍｌを使用して、２個のＴ１７５フラスコに分けられた昆虫培地１００ｍｌ内の１×１０８細胞に感染させる。感染から４８時間後、各１００ｍｌの製剤からの継代２の培地を収集し、その力価に関してプラークアッセイを行う。２回目の増幅からの細胞ペレットを、以下に示す親和性結合によってアッセイにかけ、それによって組換え受容体発現を確認する。次いで３回目の増幅を、感染多重度０．１を使用して開始することにより、１リットルのＳｆ９細胞を感染させる。感染から７２時間後、上澄み培地を収集することにより、継代３のバキュロウイルスストックが得られる。
【０３１７】
残りの細胞ペレットを、親和性結合を目的としたアッセイにかける。放射リガンドは、飽和結合に関しては２５ｐＭ〜５．０ｎＭの［３Ｈ］ＣＰ５５，９４０であり、競合結合に関しては０．５ｎＭであり（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｃｏｒｐ．，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）；ｈＣＢ１発現バキュロウイルス細胞を使用し；アッセイ緩衝液は、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４）、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．５％  ＢＳＡ、および０．２ｍｇ／ｍｌバシトラシンを含有し；濾過は、ＧＦ／Ｃ  ＷＨＡＴＭＡＮフィルタ（使用前に２時間、０．３％無脂肪粉乳（Ｈ２Ｏ）に事前に浸漬した）を使用して行い；このフィルタを、５０ｍＭの冷Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４）、５ｍＬで２回洗浄する。
【０３１８】
継代３のバキュロウイルスストックの力価をプラークアッセイにより決定し、感染多重度、インキュベーション時間経過結合アッセイ実験を実施して、最適な受容体発現のための条件を決定する。
【０３１９】
＜実施例５＞バキュロウイルス感染
対数増殖期Ｓｆ９細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）に、組換えバキュロウイルスの１種または複数のストックを感染させ、その後、２７℃で昆虫培地中で培養する。感染は、ｈＣＢ１の発現を誘導するウイルスだけで実施し、またはこのウイルスと、３種のＧタンパク質サブユニット発現ウイルスストック、すなわちその全てがＢｉｏｓｉｇｎａｌ  Ｉｎｃ．，Ｍｏｎｔｒｅａｌ，カナダから得られる１）ラットＧα２Ｇタンパク質コード化ウイルスストック、２）ウシβ１Ｇ−タンパク質コード化ウイルスストック、および３）ヒトγ２Ｇタンパク質コード化ウイルスストックとを組み合わせて実施する。
【０３２０】
典型的なｈＣＢ１感染は、上記にて論じた１０％  熱不活性化ウシ胎児血清（ＦＢＳ）が補われた昆虫培地で培養される、Ｓｆ９細胞を使用して実施する。より高い受容体およびＧタンパク質（Ｇα、Ｇβ、Ｇγ）の発現は、Ｓｆ９細胞を、５％ＦＢＳおよび５％Ｇｉｂｃｏ無血清培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．；Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）を有する昆虫培地で培養した場合に得ることができる。最大のＣＢ１発現および機能的活性は、Ｓｆ９細胞を、ＦＢＳを含まずかつ１０％Ｇｉｂｃｏ無血清培地を有する昆虫培地で培養した場合に実現される。感染は、感染多重度０．１：１．０：０．５：０．５で実施する。感染後７２時間で、細胞懸濁液のサンプルに関し、トリパンブルー色素排除によって生存度を分析し、残りのＳｆ９細胞を、遠心分離（３０００ｒｐｍ／１０分／４℃）を介して収集する。
【０３２１】
＜実施例６＞精製された組換え昆虫細胞膜
Ｓｆ９細胞ペレットを、均質化緩衝液（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２５０ｍＭ  スクロース、０．５μｇ／ｍｌ  ロイペプチン、２μｇ／ｍｌ  アプロチニン、２００μＭ  ＰＭＳＦ、および２．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）に再懸濁し、ＰＯＬＹＴＲＯＮホモジナイザを使用して均質化する（設定５で３０秒間）。ホモジネートを遠心分離にかけて（５３６×ｇ／１０分／４℃）、核をペレット化する。単離された膜を含有する上澄みを、清浄な遠心分離管内にデカントし、遠心分離にかけ（４８０００×ｇ／３０分、４℃）、得られたペレットを３０ｍｌの均質化緩衝液中に再懸濁する。この遠心分離および再懸濁ステップを、２回繰り返す。最終的なペレットを、５ｍＭ  ＥＤＴＡを含有する氷冷Ｄｕｌｂｅｃｃｏ  ＰＢＳ中に再懸濁し、必要になるまで−８０℃で凍結したアリコットとして貯蔵する。得られた膜製剤（以下、「Ｐ２膜」）のタンパク質濃度は、Ｂｒａｄｆｏｒｄタンパク質アッセイ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ）を使用して測定する。この測定によれば、細胞の１リットルの培養物で、典型的には全膜タンパク質が１００〜１５０ｍｇ得られる。
【０３２２】
＜実施例７＞放射能リガンド結合アッセイ
Ｐ２膜を、結合緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．４、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．５％  ＢＳＡ、および０．２ｍｇ／ｍｌ  バシトラシン）中に、Ｄｏｕｎｃｅ均質化（密接した乳棒）によって再懸濁する。
【０３２３】
飽和結合分析では、２５ｐＭ〜０．５ｎＭの［３Ｈ］ＣＰ５５，９４０（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｃｏｒｐ．，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）が入っているポリプロピレン管に、膜（１０μｇ）を添加する。非特異的結合が、１０μＭ  ＣＰ５５，９４０（Ｔｏｃｒｉｓ  Ｃｏｏｋｓｏｎ  Ｉｎｃ．，Ｅｌｌｉｓｖｉｌｌｅ，ＭＯ）の存在下で決定され、これは全結合の１０％未満を占める。グアニンヌクレオチドが受容体親和性に及ぼす影響を評価する場合、ＧＴＰγＳを、最終濃度５０μＭで２つの試験管に添加する。
【０３２４】
競合分析では、０．５ｎＭの［３Ｈ］ＣＰ５５，９４０が入っているポリプロピレン管に、膜（１０μｇ）を添加する。非放射能標識置換剤を、１０−１０Ｍから１０−５Ｍに及ぶ濃度で個別のアッセイに添加することにより、最終体積０．２５０ｍＬが得られる。非特異的結合は、１０μＭ  ＣＰ５５，９４０の存在下で決定され、これは全結合の１０％未満を占める。室温での１時間のインキュベーションの後、反応を、急速真空濾過によって停止させる。サンプルを、事前に浸漬した（使用前、０．３％無脂肪粉乳に２時間）ＧＦ／Ｃ  ＷＨＡＴＭＡＮフィルタを通して濾過し、５０ｍＭの冷Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４）５ｍＬで２回濯ぐ。残りの結合放射能を、γ計数によって定量する。ＫｉおよびＨｉｌｌ係数（「ｎＨ」）は、ＳＩＧＭＡＰＬＯＴソフトウェア（ＳＰＳＳ  Ｉｎｃ．，Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ）の支援により、Ｈｉｌｌの方程式を測定値に当てはめることによって決定する。
【０３２５】
＜実施例８＞作動薬誘導性ＧＴＰ結合
この実施例は、ＣＢ１の作動薬および拮抗薬を同定するために、また逆作動活性を有するものから中性拮抗薬を区別するために、作動薬刺激性ＧＴＰγ３５Ｓ結合（「ＧＴＰ結合」）活性を使用することを示す。このアッセイは、拮抗薬化合物によって媒介された部分作動性を検出するのに使用することもできる。このアッセイで分析される化合物を、本明細書では「試験化合物」と呼ぶ。作動薬刺激性ＧＴＰ結合活性は、下記の通り測定する：４種の独立したバキュロウイルスストック（１種はｈＣＢ１の発現を誘導し、３種は、ヘテロトリマーＧタンパク質の３種のサブユニットのそれぞれの発現を誘導する）を使用して、実施例５で述べたようにＳｆ９細胞の培養物に感染させる。
【０３２６】
精製した膜（実施例６で述べたような）上への作動薬刺激性ＧＴＰ結合は、ＧＴＰ結合により測定したときに受容体／Ｇタンパク質α−β−γの組合せが機能的応答をもたらすことを確認するために、カンナビノイド作動薬ＣＰ５５，９４０を使用して最初に評価する。
【０３２７】
Ｐ２膜を、Ｄｏｕｎｃｅ均質化（密接した乳棒）によってＧＴＰ結合アッセイ緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．４、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．１％  ＢＳＡ、０．１ｍＭ  バシトラシン、１００ＫＩＵ／ｍＬ  アプロチニン、５μＭ  ＧＤＰ）中に再懸濁し、１０μｇ  タンパク質／反応管の濃度で反応管に添加する。１０−１２Ｍから１０−６Ｍに及ぶ濃度で、増加用量の作動薬ＣＰ５５，９４０を添加した後、１００ｐＭ  ＧＴＰγ３５Ｓを添加することによって反応を開始させる。競合実験では、１ｎＭ  ＣＰ５５，９４０と共に、１０−１０Ｍから１０−５Ｍに及ぶ濃度で非放射能標識試験化合物を個別のアッセイに添加することにより、最終体積０．２５ｍＬが得られる。
【０３２８】
室温で６０分間インキュベートした後、ＧＦ／Ｃフィルタ（洗浄緩衝液、０．１％  ＢＳＡ中に事前に浸漬した）を通した真空濾過によって反応を停止させ、その後、氷冷洗浄緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．０、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ）で洗浄する。受容体結合（したがって膜結合）したＧＴＰγ３５Ｓの量は、結合放射能を測定することによって、好ましくは洗浄したフィルタの液体シンチレーション分光分析によって決定する。非特異的結合は、１０ｍＭ  ＧＴＰγ３５Ｓを使用して決定し、これは典型的には全結合の５％未満である。データを、基礎（基準線）を超える％として表す。これらＧＴＰ結合実験の結果を、ＳＩＧＭＡＰＬＯＴソフトウェアおよび決定されたＩＣ５０を使用して分析する。次いでＩＣ５０を使用して、ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆ（１９７３）Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２（２３）：３０９９〜１０８に記載の通りＫｉを生成する。
【０３２９】
中性拮抗薬は、ＣＰ５５，９４０刺激性ＧＴＰ結合活性を基準線に向けて低下させ、しかし基準線よりも下に低下させない試験化合物である（添加したＣＰ５５，９４０またはその他の作動薬が存在せず、また任意の試験化合物がさらに存在しないこのアッセイで、膜により結合されたＧＴＰのレベルである）。
【０３３０】
対照的に、添加したＣＰ５５，９４０が存在しない状態では、ＣＢ１逆作動薬が、受容体含有膜のＧＴＰ結合活性を基準線よりも下に低下させる。拮抗薬活性を示す試験化合物が、ＣＢ１作動薬が存在しない状態でＧＴＰ結合活性を基準線の下まで低下させない場合、これは中性拮抗薬と特徴付けられる。
【０３３１】
このＧＴＰ結合アッセイで、添加したＣＰ５５，９４０が存在しない状態でＧＴＰ結合活性を基準線よりも高く上昇させる拮抗薬試験化合物は、部分作動薬活性を有することが特徴付けられる。好ましいＣＢ１拮抗薬は、そのような条件下では、ＧＴＰ結合活性を、作動薬ＣＰ５５，９４０により引き出された最大応答の１０％よりも高く上昇させず、好ましくは５％未満であり、最も好ましくは２％未満である。
【０３３２】
ＧＴＰ結合アッセイは、ＣＢ２よりもＣＢ１に向かう拮抗薬の選択性を決定するのに使用することもできる。ＣＢ２での作動薬刺激性ＧＴＰ結合活性は、ＣＢ１に関して既に述べたように測定するが、ただしＳｆ９細胞には、ｈＣＢ２の発現を誘導する１種のバキュロウイルスストックと、ヘテロトリマーＧタンパク質の３つのサブユニットのそれぞれの発現を誘導する３種を感染させる。ＩＣ５０およびＫｉは、ＣＢ１に関して既に述べたように生成する。
【０３３３】
＜実施例９＞克服可能性のアッセイ
あるＣＢ１拮抗薬は、作動薬誘導性ＧＴＰγ３５Ｓ結合作用に関して克服することができない。克服可能性を評価するために、Ｄｏｕｎｃｅ均質化（密接した乳棒）によって、ＧＴＰ結合アッセイ緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．４、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＥＧＴＡ、１０μｇ／ｍｌ  サポニン、０．１％  ＢＳＡ、０．１ｍＭ  バシトラシン、１００ＫＩＵ／ｍＬ  アプロチニン、５μＭ  ＧＤＰ）中にＰ２膜を再懸濁し、１０μｇ  タンパク質／反応管の濃度で反応管に添加する。１０−１２Ｍから１０−５Ｍに及ぶ濃度での作動薬用量−応答曲線（典型的にはＣＰ５５，９４０）を、試験化合物が存在しない状態で、または試験化合物が、競合ＧＴＰγ３５Ｓ結合で測定したときの試験化合物のＩＣ５０の１００×までのいくつかの用量の１つで存在する状態で実行する。反応を、１００ｐＭ  ＧＴＰγ３５Ｓの添加によって開始させることにより、最終体積０．２５ｍＬが得られる。室温で９０分間インキュベートした後、ＧＦ／Ｃフィルタ（洗浄緩衝液、０．１％  ＢＳＡ中に事前に浸漬する）を通した真空濾過によって反応を停止させ、その後、氷冷洗浄緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．０、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ）で洗浄する。受容体結合（したがって膜結合）したＧＴＰγ３５Ｓの量を、結合放射能を測定することによって、好ましくは洗浄したフィルタの液体シンチレーション分光分析によって決定する。非特異的結合は、１０μＭ  ＧＴＰγＳを使用して決定し、これは典型的には全結合の５％未満である。データを、基礎（基準線）を超える％として表す。これらＧＴＰ結合実験の結果は、ＳＩＧＭＡＰＬＯＴソフトウェアを使用して都合良く分析することができる。克服可能性試験化合物は、作動薬の最大機能応答に影響を及ぼすことなく、作動薬のＥＣ５０を右に（より弱く）シフトさせるものである。克服可能性のない拮抗薬試験化合物は、ＩＣ５０の１００×程度の濃度で、ｈＣＢ１作動薬のＥＣ５０に対して著しい効果を発揮せず、受容体の作動薬刺激性ＧＴＰγ３５Ｓ結合応答を著しく低下させまたは完全になくす。
【０３３４】
＜実施例１０＞ＭＤＣＫ細胞毒性アッセイ
この実施例は、Ｍａｄｉｎ  Ｄａｒｂｙイヌ腎臓（ＭＤＣＫ）細胞の細胞毒性アッセイを使用した、化合物毒性の評価を示す。
【０３３５】
試験化合物１μＬを、透明底部９６ウェルプレート（Ｐａｃｋａｒｄ，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）の各ウェルに添加して、このアッセイで化合物の最終濃度１０μＭ、１００μＭ、または２００μＭを得る。試験化合物を含まない溶媒を、対照ウェルに添加する。
【０３３６】
ＭＤＣＫ細胞、ＡＴＣＣ  Ｎｏ．ＣＣＬ−３４（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）を、ＡＴＣＣ生成情報シートに従って、滅菌状態で維持する。集密ＭＤＣＫ細胞をトリプシン処理し、収集し、温めた（３７℃）培地（ＶＩＴＡＣＥＬＬ最小必須培地イーグル、ＡＴＣＣカタログ＃３０−２００３）で０．１×１０６細胞／ｍＬの濃度に希釈する。希釈した細胞１００μＬを各ウェルに添加するが、細胞を含まない温かい培地１００μＬが入っている５つの標準曲線対照ウェルは除く。次いでプレートを、常に撹拌しながら２時間にわたり、９５％  Ｏ２、５％  ＣＯ２中で３７℃でインキュベートする。インキュベーションの後、哺乳類細胞溶解溶液（Ｐａｃｋａｒｄ（Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）製、ＡＴＰ−ＬＩＴＥ−ＭルミネセントＡＴＰ検出キット）５０μＬをウェルごとに添加し、これらのウェルをＰＡＣＫＡＲＤ  ＴＯＰＳＥＡＬステッカーで覆い、プレートを、適切な振盪器で２分間、約７００ｒｐｍで振盪させる。
【０３３７】
毒性を引き起こす化合物は、未処理の細胞よりもＡＴＰ生成を低下させることになる。ＡＴＰ−ＬＩＴＥ−ＭルミネセントＡＴＰ検出キットは一般に、処理済みおよび未処理のＭＤＣＫ細胞でのＡＴＰ生成を測定するために、製造業者の取扱説明書に従って使用される。ＰＡＣＫＡＲＤ  ＡＴＰ−ＬＩＴＥ−Ｍ試薬は、室温と平衡になることが可能である。平衡になったら、凍結乾燥した基質溶液を基質緩衝溶液（キットから）５．５ｍＬに溶いて元に戻す。凍結乾燥したＡＴＰ標準溶液を脱イオン水に溶いて元に戻すことにより、１０ｍＭのストックが得られる。５つの対照ウェルでは、連続希釈したＰＡＣＫＡＲＤ標準物質１０ｍＬを標準曲線対照ウェルのそれぞれに添加することにより、後続ウェルのそれぞれで最終濃度２００ｎＭ、１００ｎＭ、５０ｎＭ、２５ｎＭ、および１２．５ｎＭが得られる。ＰＡＣＫＡＲＤ基質溶液（５０μＬ）を全てのウェルに添加し、次いでこれらを覆い、プレートを、適切な振盪器上で２分間、約７００ｒｐｍで振盪させる。白色ＰＡＣＫＡＲＤステッカーを各プレートの底部に取着し、プレートをホイルで包んで暗所に１０分間置くことにより、サンプルを暗順応させる。次いでルミネセンスを、ルミネセンス計数器（例えば、ＰＡＣＫＡＲＤ  ＴＯＰＣＯＵＮＴマイクロプレートシンチレーションおよびルミネセンス計数器、またはＴＥＣＡＮ  ＳＰＥＣＴＲＡＦＬＵＯＲ  ＰＬＵＳ）および標準曲線から計算されたＡＴＰレベルを使用して、２２℃で測定する。試験化合物で処理した細胞中のＡＴＰレベルを、未処理の細胞について決定されたレベルと比較する。好ましい試験化合物１０μＭで処理した細胞は、未処理の細胞の少なくとも８０％、好ましくは少なくとも９０％であるＡＴＰレベルを示す。試験化合物の濃度１００μＭを使用する場合、好ましい試験化合物で処理した細胞は、未処理の細胞で検出されたＡＴＰレベルの少なくとも５０％、好ましくは少なくとも８０％のＡＴＰレベルを示す。
【国際調査報告】
2008518014.tif 000187