(57)【要約】【化１】2008524312.tif 000158  本発明は、選択的α２Ｃ−アドレノセプターアンタゴニスト活性を有する一般式（Ｉ）に従う置換されたトリアゾロン、テトラゾロン及びイミダゾロン誘導体、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態又はその第４級アンモニウム塩に関し、式中、可変項は請求項１において定義される。本発明はさらにそれらの製造、それらを含んでなる組成物及び薬剤としてのそれらの使用に関する。本発明に従う化合物は、中枢神経系障害、気分障害、不安障害、抑うつ及び／又は不安を伴うストレス−関連障害、認知障害、人格障害、分裂感情性障害、パーキンソン病、アルツハイマー型の痴呆、慢性的な疼痛の状態、神経変性疾患、嗜癖障害、気分障害及び性機能不全の予防及び／又は処置のために有用である。
2008524312.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2008524312.tif 000155
［式中、
Ｚ１及びＺ２はそれぞれ互いに独立してＣＨ又はＮであり；
ＸＡ及びＸＢはそれぞれ互いに独立して共有結合又はＣ１−４アルキル−基であり、ここで１個の２価の−ＣＨ２−単位は２価のフェニル−単位により置き換えられていることができ、及び／又はここで各部分ＸＡ及びＸＢ中の１個もしくはそれより多い水素原子はハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ及びホルミルの群から選ばれる基により置き換えられていることができ；
ＹＡ及びＹＢはそれぞれ互いに独立してｔ−ブチル、ＮＲ１Ｒ２及びＰｉｒの群から選ばれる基であり；
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ互いに独立して水素；アルキル；アリール；アリールオキシ；Ｈｅｔ；Ｒａ及びＲｂがそれぞれ独立して水素、アルキル、アリール又はアリールアルキルである−ＮＲａＲｂ；ならびにアリール、アリールオキシ、Ｈｅｔ及びＲａ及びＲｂがそれぞれ独立して水素、アルキル、アリール及びアリールアルキルの群から選ばれる−ＮＲａＲｂの群から選ばれる１個もしくはそれより多い基で置換されたアルキルの群から選ばれる基であり；
Ｐｉｒはピロリル；ピラゾリル；イミダゾリル；ピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；ピリダジニル；ピロリジニル；イミダゾリジニル；ピラゾリジニル；ピペリジニル；ジアゼピル；モルホリニル；チオモルホリニル；ピペラジニル；イミダゾリジニル；２Ｈ−ピロリル；ピロリニル；イミダゾリニル；ピラゾリニル；１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル；７，９−ジアザ−ビシクロ［４．２．２］デセ−３−エニル及びイソインドリルの群から選ばれる基であり；ここで各Ｐｉｒ−基は場合によりヒドロキシ；オキソ；アルキル；アルキルカルボニル；アルキルスルホニル；アルキルオキシカルボニル；アリールオキシアルキル；モノ−アリールアミノアルキル；アリール；アリールアルキル；アリールアルケニル；ピロリジニル；場合により１もしくは２個のアルキル基で置換されていることができるフリルアルキル；ベンゾフリルアルキル；２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシルアルキル；キノリニルアルキル；ベンゾチエニルアルキル及び場合によりハロで置換されていることができるインドリルアルキルの群から選ばれる１個もしくはそれより多い基で置換されていることができ；
Ｈｅｔはピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ジアゼピル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ジオキソリル、ジチアニル、テトラヒドロフリル、トリアゾリル及びトリアジニルの群から選ばれる単環式複素環式基；あるいはキノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、キノキサリニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾピペリジニル、クロメニル及びイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルの群から選ばれる二環式複素環式基であり；ここで各Ｈｅｔ−基は場合によりアルキルで置換されていることができるか；
あるいは２個の隣接部分Ｘ及びＹは一緒に縮合して、場合により水素、アルキル、アリー
ル、アリールアルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル及びピロリジニルアルキルで置換されていることができる２価の基１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニルを形成することができ；
アリールは、それぞれ場合により、それぞれ互いに独立してハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルオキシアルキルアミノ、オキソ、カルボキシ、ニトロ、チオ、ホルミル及びアルキルオキシの群から選ばれる１、２もしくは３個の置換基で置換されていることができるナフタレニル又はフェニルであり；
アルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化化水素基であるか；あるいは３〜７個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素（シクロアルキル）基であるか；あるいは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化化水素基に結合した３〜７個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であり；各基は場合により１個もしくはそれより多い炭素原子上でハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、カルボキシ、ニトロ、チオ及びホルミルの群から選ばれる１個もしくはそれより多い基により置換されていることができ；
そして
アルケニルはさらに１個もしくはそれより多い二重結合を有する上記で定義されたアルキル基である］
に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態又はその第４級アンモニウム塩。
【請求項２】
Ｚ１がＣＨであり、Ｚ２がＮであるか；あるいはＺ１がＮであり、Ｚ２がＮであるか；あるいはＺ１がＣＨであり、Ｚ２がＣＨであるか；あるいはＺ１がＣＨであり、Ｚ２がＣＨであることを特徴とする請求項１に従う化合物。
【請求項３】
Ｚ１がＣＨであり、Ｚ２がＮであることを特徴とする請求項２に従う化合物。
【請求項４】
ＸＡ及びＸＢのそれぞれが互いに独立して共有結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−、−Ｃ６Ｈ４−、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５−、−Ｃ６Ｈ５ＣＨ２−、−Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＣＨ２ＣＨ２−の群から選ばれることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に従う化合物。
【請求項５】
ＸＡ及びＸＢのそれぞれが互いに独立して共有結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−、−Ｃ６Ｈ４−、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５−、−Ｃ６Ｈ５ＣＨ２−及び−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＣＨ２−の群から選ばれることを特徴とする請求項４に従う化合物。
【請求項６】
ＸＡが−Ｃ６Ｈ５ＣＨ２−であり、ＸＢが−ＣＨ２ＣＨ２−であることを特徴とする請求項５に従う化合物。
【請求項７】
ＹＡがＮＲ１Ｒ２であり、ＹＢがＰｉｒであるか；あるいはＹＡがＮＲ１Ｒ２であり、ＹＢがＮＲ１Ｒ２であるか；あるいはＹＡがＰｉｒであり、ＹＢがＰｉｒであるか；あるいはＹＡがＰｉｒであり、ＹＢがＮＲ１Ｒ２であることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に従う化合物。
【請求項８】
ＹＡがＰｉｒであり、ＹＢがＮＲ１Ｒ２であることを特徴とする請求項７に従う化合物。
【請求項９】
Ｐｉｒがピロリジニル；ピペリジニル；ジアゼピル；モルホリニル；ピペラジニル；１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル；７，９−ジアザ−ビシクロ［４．２．２］デセ−３−エニル及びイソインドリルの群から選ばれ；ここで各Ｐｉｒ−基は場合によりヒドロキシ；オキソ；アルキル；アルキルオキシカルボニル；アリールオキシアルキル；モノ−アリールアミノアルキル；アリール；アリールアルキル；アリールアルケニル；ピロリジニル；場合により１もしくは２個のアルキル基で置換されていることができるフリルアルキル；ベンゾフリルアルキル；２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシルアルキル；キノリニルアルキル；ベンゾチエニルアルキル及び場合によりハロで置換されていることができるインドリルアルキルの群から選ばれる１個もしくはそれより多い基で置換されていることができることを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項に従う化合物。
【請求項１０】
Ｐｉｒがモルホリニルであることを特徴とする請求項９に従う化合物。
【請求項１１】
Ｒ１及びＲ２のそれぞれが互いに独立して水素；アルキル；アリールならびにアリール、アリールオキシ、Ｈｅｔ及びＲａ及びＲｂがそれぞれ独立して水素、アルキル及びアリールアルキルの群から選ばれる−ＮＲａＲｂの群から選ばれる基で置換されたアルキルの群から選ばれることを特徴とする請求項１〜１０のいずれか１項に従う化合物。
【請求項１２】
Ｒ１及びＲ２が互いに独立して水素；メチル；エチル；フェニル；ならびにフェニル、フェニルオキシ、ジメチルアミノ、（ベンジル）（メチル）アミノ、（シクロヘキシルメチル）（メチル）アミノ、ピリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル及びテトラヒドロフリルの群から選ばれる基で置換されたメチル及びエチルの群から選ばれることを特徴とする請求項１１に従う化合物。
【請求項１３】
Ｒ１及びＲ２が互いに独立して水素及びフェニルオキシエチルの群から選ばれることを特徴とする請求項１２に従う化合物。
【請求項１４】
Ｚ１及びＺ２がそれぞれ互いに独立してＣＨ又はＮであり；
ＸＡ及びＸＢがそれぞれ互いに独立して共有結合又はＣ１−４アルキル−基であり、ここで１個の２価の−ＣＨ２−単位は２価のフェニル−単位により置き換えられていることができ且つここで各部分ＸＡ及びＸＢ中の１個もしくはそれより多い水素原子はオキソ基により置き換えられていることができ；
ＹＡ及びＹＢがそれぞれ互いに独立してｔ−ブチル、ＮＲ１Ｒ２及びＰｉｒの群から選ばれる基であり；
Ｒ１及びＲ２が互いに独立して水素；アルキル；アリールならびにアリール、アリールオキシ、Ｈｅｔ及びＲａ及びＲｂがそれぞれ独立して水素、アルキル及びアリールアルキルの群から選ばれる−ＮＲａＲｂの群から選ばれる基で置換されたアルキルの群から選ばれ；
Ｐｉｒがピロリジニル；ピペリジニル；ジアゼピル；モルホリニル；ピペラジニル；１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル；７，９−ジアザ−ビシクロ［４．２．２］デセ−３−エニル及びイソインドリルの群から選ばれる複素環式基であり；ここで各Ｐｉｒ−基は場合によりヒドロキシ；オキソ；アルキル；アルキルオキシカルボニル；アリールオキシアルキル；モノ−アリールアミノアルキル；アリール；アリールアルキル；アリールアルケニル；ピロリジニル；場合により１もしくは２個のアルキル基で置換されていることができるフリルアルキル；ベンゾフリルアルキル；２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシルアルキル；キノリニルアルキル；ベンゾチエニルアルキル及び場合によりハロで置換されていることができるインドリルアルキルの群から選ばれる１個もしくはそれより多い基で置換されていることができ；
Ｈｅｔがピリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル及びテトラヒドロフリルの群から選ばれる単環式複素環式基であるか；
あるいは２個の隣接Ｘ及びＹ部分が一緒になって、場合により水素、アルキル、アリールアルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル及びピロリジニルアルキルで置換されていることができる２価の基１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニルを形成することができ；そして
アリールが、それぞれ場合により、それぞれ互いに独立してハロ、シアノ、ヒドロキシ及びアルキルオキシの群から選ばれる１、２もしくは３個の置換基で置換されていることができるナフタレニル又はフェニルである
ことを特徴とする請求項１〜１３のいずれか１項に従う化合物。
【請求項１５】
アリールオキシアルキルがフェニルオキシエチルであり、アリールアルケニルが２−メチル−３−フェニル−アリルであり、イソインドリルが２個のオキソ−部分で置換されてイソインドール−１，３−ジオニル−部分を形成することを特徴とする請求項１〜１４のいずれか１項に従う化合物。
【請求項１６】
化合物が表２〜８中で示されるいずれかの化合物であることを特徴とする請求項１に従う化合物。
【請求項１７】
化合物が４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−２−［２−（２−フェノキシ−エチルアミノ）−エチル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態又はその第４級アンモニウム塩であることを特徴とする請求項１に従う化合物。
【請求項１８】
薬剤としての使用のための請求項１〜１７のいずれか１項に従う化合物。
【請求項１９】
付加処置（ａｄｄ−ｏｎ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）としての使用のための抗うつ剤、抗不安薬及び抗精神病薬の群から選ばれる１種もしくはそれより多い他の化合物との組み合わせにおける請求項１〜１７のいずれか１項に従う化合物。
【請求項２０】
製薬学的に許容され得る担体又は希釈剤及び活性成分として請求項１〜１７のいずれか１項に従う化合物の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項２１】
抗うつ剤、抗不安薬及び抗精神病薬の群から選ばれる１種もしくはそれより多い他の化合物をさらに含んでなることを特徴とする請求項２０に従う製薬学的組成物。
【請求項２２】
経口的に投与されるのに適した形態にあることを特徴とする請求項２０及び２１のいずれか１項に従う製薬学的組成物。
【請求項２３】
製薬学的に許容され得る担体を請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物の治療的に有効な量と緊密に混合することを特徴とする請求項２０に記載の製薬学的組成物の調製方法。
【請求項２４】
製薬学的に許容され得る担体を請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物ならびに抗うつ剤、抗不安薬及び抗精神病薬の群から選ばれる１種もしくはそれより多い他の化合物の治療的に有効な量と緊密に混合することを特徴とする請求項２１に記載の製薬学的組成物の調製方法。
【請求項２５】
α２−アドレナリン作用性受容体の拮抗、特にα２Ｃ−アドレナリン作用性受容体の拮
抗が治療的に有用である疾患の予防及び／又は処置用の薬剤の製造のための請求項１〜１７のいずれか１項に従う化合物の使用。
【請求項２６】
中枢神経系障害、気分障害、不安障害、抑うつ及び／又は不安を伴うストレス−関連障害、認知障害、人格障害、分裂感情性障害、パーキンソン病、アルツハイマー型の痴呆、慢性的な疼痛の状態、神経変性疾患、嗜癖障害、気分障害及び性機能不全の予防及び／又は処置用の薬剤の製造のための請求項１〜１７のいずれか１項に従う化合物の使用。
【請求項２７】
抗うつ剤、抗不安薬及び抗精神病薬の群から選ばれる１種もしくはそれより多い他の化合物と組み合わされた付加処置としての請求項２５及び２６に従う化合物の使用。
【請求項２８】
式（Ｉ’）の化合物を式（Ｉ）に従う化合物に転換することを特徴とし、
【化２】
2008524312.tif 000156
式中、すべての可変項は請求項１における通りに定義され、且つここでＹＡ’及びＹＢ’の少なくとも１つはハロ、特にＢｒ；ホルミル；アルキルＳＯ３；シアノ；ヒドロキシ；及びアルキルオキシ、特にメトキシ及びエチルオキシの群から選ばれるか；あるいはＹＡ’及びＹＢ’の少なくとも１つはＮＲ１ＬＢ、ＮＬＡＲ２又はＮＬＡＬＢであり、ＬＡ及びＬＢはそれぞれ互いに独立してアルキルオキシカルボニル、特にｔ−ブチルオキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）；及びアリールアルキルオキシカルボニル、特にベンジルオキシカルボニルの群から選ばれることを特徴とする請求項１に従う化合物の製造方法。
【請求項２９】
式（Ｉ’）
【化３】
2008524312.tif 000157
に従う中間化合物であって、ＹＡ’及びＹＢ’の少なくとも１つがハロ、特にＢｒ；ホルミル；アルキルＳＯ３；シアノ；ヒドロキシ；及びアルキルオキシ、特にメトキシ及びエチルオキシの群から選ばれることを特徴とする中間化合物。
【請求項３０】
ＹＡ’及びＹＢ’の少なくとも１つがＮＲ１ＬＢ、ＮＬＡＲ２又はＮＬＡＬＢであり、ＬＡ及びＬＢはそれぞれ互いに独立してアルキルオキシカルボニル、特にｔ−ブチルオキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）；及びアリールアルキルオキシカルボニル、特にベンジルオキシカルボニルの群から選ばれることを特徴とする式（Ｉ’）に従う中間化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、選択的α２Ｃ−アドレノセプターアンタゴニスト活性を有する置換されたトリアゾロン、テトラゾロン及びイミダゾロン誘導体に関する。本発明はさらに、それらの製造、それらを含んでなる組成物及び薬剤としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
アドレナリン作用性受容体は、内在性カテコールアミン類、エピネフリン及びノルエピネフリンと体内の広く勢ぞろいした（ｗｉｄｅ  ａｒｒａｙ  ｏｆ）標的細胞の間の界面を形成し、交感神経系の生物学的効果を媒介する。それらは３つの主な下部門、α１、α２及びβに分けられる。今日までに、いくつかの種から９つの異なるアドレナリン作用性受容体サブタイプ：α１Ａ、α１Ｂ、α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂ、α２Ｃ、β１、β２及びβ３がクローニングされた（非特許文献１）。利用できるα２リガンドは限界的なサブタイプ選択性しか有していない。複雑にしている因子は、イミダゾール類又はイミダゾリン類であるα２−アドレノセプターリガンドが非−アドレノセプターイミダゾリン結合部位にも中から高程度の親和性で結合することである。
【０００３】
３つのα２−アドレノセプターサブタイプは、多くの共通の性質を共有している。それらはアミノ結合性亜群の７つの貫膜ドメインを有するＧ−タンパク質−結合受容体である。３つのサブタイプのすべてはＧｉ／ｏシグナリングシステムに共役し、アデニル酸シクラーゼの活性、電圧−ゲートＣａ２＋チャンネルの開放及びＫ＋チャンネルの開放を阻害する。３つの受容体は、種々の染色体に局在する異なる遺伝子によりコードされる（非特許文献２及び非特許文献３）；ヒトの場合、α２Ａに関する遺伝子は染色体１０上に、α２Ｂ−遺伝子は染色体２上に、及びα２Ｃ−遺伝子は染色体４上に見出される。サブタイプは哺乳類の種に及んで十分に保存されている。しかしながら、ラット及びマウスに１つのアミノ酸置換があり、それは古典的なα２−アンタゴニスト、ヨヒンビン及びラウオルシンに関するネズミα２Ａ−アドレノセプターの親和性を低下させる。一般的な多数意見は、このいわゆるα２Ｄ−アドレノセプターサブタイプがヒトα２Ａ−サブタイプのネズミ同族体に相当するということである。
【０００４】
α２−アドレノセプターサブタイプは細胞及び組織において異なって分布し、明らかに受容体に異なる生理学的機能及び薬理学的活性の側面を与えている。受容体遺伝子中の異なる調節領域及び異なるタンパク質構造も、受容体合成及び翻訳−後の事象の両方に関して、３つの受容体に異なる調節性を与える。
【０００５】
α２−アドレナリン作用性受容体は最初、ノルエピネフリンの放出を調節するための負のフィードバックループの一部として作用するシナプス前受容体として特性化された。すぐに、α２−アドレノセプターはシナプス前位置に束縛されず、シナプス後機能も有することが示された。α２Ａ−アドレノセプターは、フィードバックループの一部として交感神経からのノルエピネフリンの放出を調節する主要な阻害性シナプス前受容体（自己受容体（ａｕｔｏｒｅｃｅｐｔｏｒ））である。α２Ｃ−アドレノセプターは、調べられたすべての中枢及び末梢神経組織において追加のシナプス前調節物質として機能することがわかった。しかしながら、α２Ａ及びα２Ｃ−受容体の相対的分布は、中枢神経と末梢神経の間で異なり、α２Ｃ−サブタイプは中枢アドレナリン作用性ニューロン中より交感神経末端中に目立つ（非特許文献４及び非特許文献５）。α２Ｃ−アドレノセプターは、低い
活動電位周波数において神経伝達物質の放出を調節するのに特に適している。対照的に、α２Ａ−アドレノセプターは、交感神経において主に高い刺激周波数で働くようであり、かくして最大交感神経活性化の間のノルエピネフリン放出の調節を担うことができる（非特許文献６）。α２Ｂ−アドレノセプターはシナプス後細胞上に位置し、交感神経から放出されるカテコールアミン類の効果、例えば血管収縮を媒介する。α２−アドレナリン作用性受容体はそれら自身の神経伝達物質の放出を阻害するのみでなく、中枢及び末梢神経系における複数の他の神経伝達物質のエキソサイトーシスも調節することができる。脳において、α２Ａ−及びα２Ｃ−アドレノセプターは脳幹神経節におけるドパミン放出ならびにマウス海馬又は脳皮質スライスにおけるセロトニン分泌を阻害することができる。対照的に、胃腸運動性へのα２−アドレノセプターアゴニストの阻害効果はα２Ａ−サブタイプのみによって媒介された。α２Ａ−及びα２Ｃ−受容体の間の機能的相違の一部は、それらの異なる細胞下局在パターンにより説明され得る。ラット繊維芽細胞中で発現されると、α２Ａ−及びα２Ｂ−アドレノセプターは原形質膜に向けられる。アゴニストで刺激されると、α２Ｂ−アドレノセプターのみが可逆的にエンドソーム中に内在化する。α２Ｃ−アドレノセプターは主に細胞内膜区画中に局在し、そこからそれらは冷温への暴露の後に細胞表面に転位することができる（非特許文献７を参照されたい）。
【０００６】
α２−アドレノセプターサブタイプがないか又はそれを過剰発見する遺伝子操作されたマウスの確立は、サブタイプ特異的機能の理解のために重要な情報を与えた（非特許文献８）。
【０００７】
これらのマウスの株の表現型の調査は、α２Ａサブタイプが中枢及び末梢交感神経からの神経伝達物質の放出の阻害及びα２−アゴニストの中枢的に媒介される効果のほとんどを担うことを示した。α２Ｂ−サブタイプは主にα２−アゴニストにより引き出される初期抹消高血圧反応を担い、塩により引き起こされる高血圧において役割を有する（非特許文献９及び非特許文献１０）。
【０００８】
α２Ｃサブタイプの生理学的役割の解明はもっと困難であることがわかった。ＣＮＳ中における幾分広い分布にかかわらず、その役割は非選択的α２−アゴニストの心臓血管効果の媒介において重要であると思われなかった。その関与は、デクスメデトミジン（ｄｅｘｍｅｄｅｔｏｍｉｄｉｎｅ）により引き起こされる低体温及びＤ−アンフェタミンにより引き起こされる高運動（ｈｙｐｅｒｌｏｃｏｍｏｔｉｏｎ）において示唆された（非特許文献１１）。α２Ｃ−アドレノセプターにより媒介されるおそらく重要な他の反応は、皮膚血流における減少に導く皮膚動脈の収縮である（非特許文献１２）。二重ノックアウトマウスについて行なわれた最近の研究は、α２Ｃ−アドレノセプターもシナプス前レベルで発現され、そこでそれはα２Ａと一緒に神経伝達物質放出の調節に活発に関与することを示唆した。α２Ａ−アドレノセプターは高い刺激周波数で特に有効であるが、α２Ｃ−アドレノセプターはむしろ低い刺激周波数で作用する。さらに、α２Ｃサブタイプは運動行動及び記憶プロセスの調節に関与することが示唆された（非特許文献１３及び非特許文献１４）。このサブタイプにより開始される他の中枢的効果はびっくり反射ならびにストレス及び運動への攻撃反射も含む（非特許文献１５及び非特許文献１６）。最後に、α２Ｃ−アドレノセプターがα２−アゴニスト−媒介脊椎無痛及びアドレナリン作用性−オピオイド相乗効果に寄与するかも知れないことが最近指摘された（非特許文献１７）。
【０００９】
α２−受容体の中枢神経系における広範囲の分布のために、それらは複数の行動的機能に影響する。改変されたα２Ｃ−アドレナリン作用性受容体発現の効果は、数種の行動模範（ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ｐａｒａｄｉｇｍｓ）において評価され（非特許文献１８）、α２Ｃ−アドレナリン作用性アンタゴニストがストレス−関連精神医学的障害の処置において治療的価値を有し得ることがわかった。行動模範のそれぞれにおいて、α２Ｃ−サブタイプが行動の媒介において何らかの直接の役割を果たすかどうか、あるいは改変されたα２Ｃ−受容体発現が、改変された代謝又は他の神経伝達物質システムの下方調節の故の効果を生むかどうかは不明である。興味深いことに、α２Ｃ−受容体−欠失マウスは強化されたびっくり反射、減少した脈拍前抑制（ｐｒｅｐｕｌｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）及び隔離攻撃試験（ｉｓｏｌａｔｉｏｎ  ａｇｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｔｅｓｔ）における短縮された攻撃潜伏期を有した。かくしてα２Ｃ−アドレノセプターを介して作用する薬剤は、強化されたびっくり反射及び感覚運動ゲーティング欠乏（ｓｅｎｓｏｒｉｍｏｔｏｒ  ｇａｔｉｎｇ  ｄｅｆｉｃｉｔｓ）と関連する精神障害、例えば精神分裂病、注意欠陥障害、心的外傷後ストレス障害及び薬物禁断において治療的価値を有し得る。α２Ｃ−サブタイプの他に、α２Ａ−アドレノセプターは重要性を有する。
【００１０】
遺伝子−標的化マウスにおけるα２−アドレノセプター生理学のますますの研究が公開され、状況は最初に予想されたより複雑になる。事実、α２−受容体の少数の生物学的機能しか単独のα２−アドレナリン作用性受容体サブタイプにより媒介されないことが見出された。他のα２−受容体−媒介機能のために、２つの異なる戦略がアドレナリン作用性シグナル伝達の調節のために現れたと思われる：いくつかの生物学的機能は２つの対抗するα２−受容体サブタイプにより調節され、いくつかは類似しているが相補的な効果を有する２つの受容体サブタイプを必要とする。α２Ａ−サブタイプはα２−アドレナリン作用性アゴニストの古典的な効果のほとんどを媒介するので、α２Ａ−選択的アゴニストが現在利用できる薬剤より実質的に優れた臨床的側面を有することは疑わしい。α２Ｂ−又はα２Ｃ−アドレナリン作用性受容体において作用する薬剤は、α２Ａ−特異的薬剤より少ない古典的α２−アドレナリン作用性副作用を有すると思われる。α２Ｃ−選択的薬剤は、少なくともいくつかの神経系障害、特に中枢神経系障害においておそらく有用であり得ると思われる。
【００１１】
背景の先行技術
今日までのピペリンデータベース（ｐｉｐｅｌｉｎｅ  ｄａｔａｂａｓｅｓ）の分析は、Ａｋｚｏ  Ｎｏｂｅｌ（Ｏｒｇａｎｏｎ）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｐｆｉｚｅｒ及びＳｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧを含む会社によりいくつかのアドレナリン作用性α２−アンタゴニストが市場にあることを示している。それらの化合物のいずれも、３つのα２−アドレノセプターのいずれかに選択的であることはない。これらの化合物は主に抑うつ、高血圧性障害及びパーキンソン病と関連する運動障害のために指示される。臨床的開発中のα２−アドレノセプターアゴニストを有する会社にはＢｒｉｔａｎｎｉａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＩＶＡＸ、Ｊｕｖａｎｔｉａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＭＡＰ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ、Ｏｒｇａｎｏｎ、Ｐｉｅｒｒｅ  Ｆａｂｒｅ及びＳａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓが含まれる。
【００１２】
今日までの選択的なα２Ｃ−アドレノセプターアンタゴニストの開発に関し、ＯＰＣ−２８３２６が臨床的開発中の唯一の化合物である（高血圧性障害及び末梢血管疾患のためにＯｔｓｕｋａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓにより第２相）。α２Ｃアンタゴニストの残りは、Ｏｙ  Ｊｕｖａｎｔｉａ  Ｐｈａｒｍａ  Ｌｔｄにより（特許文献１及び特許文献２により公開されたＪＰ  １５１４及びＪＰ  １３０２）及びＮｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧにより（特許文献３及び非特許文献１９により公開されたＮＶＰ−ＡＢＥ６５１及びＮＶＰ−ＡＢＥ６９７）前臨床的開発中であり、主に抑うつ及び精神分裂病のために指示された。さらに、抑うつ及びパーキンソン病のために、Ｊｕｖａｎｔｉａ及びＫｙｏｗａ
Ｈａｋｋｏによりいくつかの化合物が開発の非常に初期の段階に挙げられている（生物学的試験）。
【特許文献１】国際公開第０１／６４６４５号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０４／０６７５１３号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０１／５５１３２号パンフレット
【非特許文献１】Ｈｉｅｂｌｅ，Ｊ．Ｐ．；ｅｔ  ａｌ．著，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８，１９９５年，３４１５−３４４４
【非特許文献２】Ｂｙｌｕｎｄ，Ｄ．Ｂ．；ｅｔ  ａｌ．著，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．４６，１９９４年，１２１−１３６
【非特許文献３】Ｈｉｅｂｌｅ，Ｊ．Ｐ．；ｅｔ  ａｌ．著，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｃｏｍｍｕｎ．６，１９９５年，９１−９７
【非特許文献４】Ｐｈｉｌｉｐｐ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．著，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｇｕｌ．Ｉｎｔｅｇｒ．Ｃｏｍｐｕｔ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２８３，２００２年，Ｒ２８７−Ｒ２９５
【非特許文献５】Ｋａｂｌｅ，Ｊ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．著，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２９３，２０００年，１−７
【非特許文献６】Ｂｕｃｈｅｌｅｒ，Ｍ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．著，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １０９，２００２年，８１９−８２６
【非特許文献７】ａ．ｏ．Ｄｏｃｈｅｒｔｙ  Ｊ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．著，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３６１，１９９８年，１−１５
【非特許文献８】ＭａｃＤｏｎａｌｄ，Ｅ．ｅｔ  ａｌ．著，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１８，１９９７年，２１１−２１９
【非特許文献９】Ｌｉｎｋ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７３，１９９６年，８０３−８０５
【非特許文献１０】Ｍａｋａｒｉｔｓｉｓ，Ｋ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．著，Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ３３，１９９９年，１４−１７
【非特許文献１１】Ｒｏｈｒｅｒ，Ｄ．Ｋ．ｅｔ  ａｌ．著，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌ．３８，１９９８年，３５１−３７３
【非特許文献１２】Ｃｈｏｔａｎｉ，Ｍ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．著，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｈｅａｒｔ  Ｃｉｒｃ．Ｐｈｙｓｉｌ．２８６，２００４年，５９−６７
【非特許文献１３】Ｂｊｏｒｋｌｕｎｄ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．著，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ８８，１９９９年，１１８７−１１９８
【非特許文献１４】Ｔａｎｉｌａ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．著，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１１，１９９９年，５９９−６０３
【非特許文献１５】Ｓａｌｌｉｎｅｎ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．著，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１８，１９９８年，３０３５−３０４２
【非特許文献１６】Ｓａｌｌｉｎｅｎ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．著，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．８６，１９９８年，９５９−９６５
【非特許文献１７】Ｆａｉｒｂａｎｋｓ，Ｃ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．著，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３００，２００２年，２８２−２９０
【非特許文献１８】Ｋａｂｌｅ，Ｊ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．著，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ２９３（１），２０００年，１−７
【非特許文献１９】Ｊ．Ｌａｂｅｌ  Ｃｏｍｐｄ．Ｒａｄｉｏ−ｐｈａｒｍ  ４５，２００２年，１１８０
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の目的は、特にアンタゴニストとしてα２−アドレノセプター受容体に対して、特にα２Ｃ−アドレノセプター受容体に対して結合親和性を有する化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
この目的は、一般式（Ｉ）
【００１５】
【化１】
2008524312.tif 000003
【００１６】
［式中、
Ｚ１及びＺ２は、それぞれ互いに独立してＣＨ又はＮであり；
ＸＡ及びＸＢは、それぞれ互いに独立して共有結合又はＣ１−４アルキル−基であり、ここで１個の２価の−ＣＨ２−単位は２価のフェニル−単位により置き換えられていることができ、及び／又はここで各部分ＸＡ及びＸＢ中の１個もしくはそれより多い水素原子はハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ及びホルミルの群から選ばれる基により置き換えられていることができ；
ＹＡ及びＹＢは、それぞれ互いに独立してｔ−ブチル、ＮＲ１Ｒ２及びＰｉｒの群から選ばれる基であり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ互いに独立して水素；アルキル；アリール；アリールオキシ；Ｈｅｔ；Ｒａ及びＲｂがそれぞれ独立して水素、アルキル、アリール又はアリールアルキルである−ＮＲａＲｂ；ならびにアリール、アリールオキシ、Ｈｅｔ及びＲａ及びＲｂがそれぞれ独立して水素、アルキル、アリール及びアリールアルキルの群から選ばれる−ＮＲａＲｂの群から選ばれる１個もしくはそれより多い基で置換されたアルキルの群から選ばれる基であり；
Ｐｉｒはピロリル；ピラゾリル；イミダゾリル；ピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；ピリダジニル；ピロリジニル；イミダゾリジニル；ピラゾリジニル；ピペリジニル；ジアゼピル；モルホリニル；チオモルホリニル；ピペラジニル；イミダゾリジニル；２Ｈ−ピロリル；ピロリニル；イミダゾリニル；ピラゾリニル；１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル；７，９−ジアザ−ビシクロ［４．２．２］デセ−３−エニル及びイソインドリルの群から選ばれる基であり；ここで各Ｐｉｒ−基は場合によりヒドロキシ；オキソ；アルキル；アルキルカルボニル；アルキルスルホニル；アルキルオキシカルボニル
；アリールオキシアルキル；モノ−アリールアミノアルキル；アリール；アリールアルキル；アリールアルケニル；ピロリジニル；場合により１もしくは２個のアルキル基で置換されていることができるフリルアルキル；ベンゾフリルアルキル；２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシルアルキル；キノリニルアルキル；ベンゾチエニルアルキル及び場合によりハロで置換されていることができるインドリルアルキルの群から選ばれる１個もしくはそれより多い基で置換されていることができ；
Ｈｅｔはピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ジアゼピル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ジオキソリル、ジチアニル、テトラヒドロフリル、トリアゾリル及びトリアジニルの群から選ばれる単環式複素環式基；あるいはキノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、キノキサリニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾピペリジニル、クロメニル及びイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルの群から選ばれる二環式複素環式基であり；ここで各Ｈｅｔ−基は場合によりアルキルで置換されていることができるか；
あるいは２個の隣接部分Ｘ及びＹは一緒に縮合して、場合により水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル及びピロリジニルアルキルで置換されていることができる２価の基、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニルを形成することができ；
アリールは、それぞれ場合により、それぞれ互いに独立してハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルオキシアルキルアミノ、オキソ、カルボキシ、ニトロ、チオ、ホルミル及びアルキルオキシの群から選ばれる１、２もしくは３個の置換基で置換されていることができるナフタレニル又はフェニルであり；
アルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化化水素基であるか；あるいは３〜７個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素（シクロアルキル）基であるか；あるいは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化化水素基に結合した３〜７個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であり；各基は場合により１個もしくはそれより多い炭素原子上でハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、カルボキシ、ニトロ、チオ及びホルミルの群から選ばれる１個もしくはそれより多い基により置換されていることができ；
そして
アルケニルは、さらに１個もしくはそれより多い二重結合を有する上記で定義されたアルキル基である］
に従う新規な置換トリアゾロン、イミダゾロン及びテトラゾロン誘導体、それらの製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、それらの立体化学的異性体、それらのＮ−オキシド形態又はそれらの第４級アンモニウム塩により達成された。
【００１７】
本発明は、製薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤及び活性成分として本発明に従う化合物、特に式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態又はその第４級アンモニウム塩の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物にも関する。
【００１８】
本発明は、α２−アドレナリン作用性受容体の拮抗、特にα２Ｃ−アドレナリン作用性受容体の拮抗に反応性の障害もしくは疾患の予防及び／又は処置用の薬剤の製造のための本発明に従う化合物の使用にも関する。
【００１９】
特に本発明は中枢神経系障害、気分障害、不安障害、抑うつ及び／又は不安を伴うスト
レス−関連障害、認知障害、人格障害、分裂感情性障害、パーキンソン病、アルツハイマー型の痴呆、慢性的な疼痛の状態、神経変性疾患、嗜癖障害、気分障害及び性的機能不全の予防及び／又は処置用の薬剤の製造のための本発明に従う化合物の使用に関する。
【００２０】
本発明に従う化合物は、作用の有効性及び／又は開始を助長するための、現在入手可能であるか、又は開発中であるか、又は将来入手可能になるであろう抗うつ剤、抗不安薬及び／又は抗精神病薬と組み合わされた上記で上げた疾患における付加処置（ａｄｄ−ｏｎ
ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）及び／又は予防としても適している。これはネズミモデルにおいて評価され、そこで抗うつ剤、抗不安薬及び／又は抗精神病薬が活性であることが示される。例えばストレス−誘導高体温の減衰に関し、化合物を抗うつ剤、抗不安薬及び／又は抗精神病薬と組み合わせて評価する。
【００２１】
従って本発明は、抗うつ剤、抗不安薬及び抗精神病薬の群から選ばれる１種もしくはそれより多い他の化合物を用いる付加処置としての使用のための本発明に従う化合物の使用、本発明に従う化合物及び抗うつ剤、抗不安薬及び抗精神病薬の群から選ばれる１種もしくはそれより多い他の化合物を含んでなる製薬学的組成物、ならびにそのような製薬学的組成物の調製方法及び特に抑うつ及び／又は不安の処置において作用の有効性及び／又は開始を助長するための薬剤の製造のためのそのような組成物の使用にも関する。
【００２２】
発明の詳細な記述
好ましい態様において、本発明は、Ｚ１がＣＨであり、Ｚ２がＮであるか；あるいはＺ１がＮであり、Ｚ２がＮであるか；あるいはＺ１がＣＨであり、Ｚ２がＣＨであるか；あるいはＺ１がＣＨであり、Ｚ２がＣＨである一般式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態又はその第４級アンモニウム塩に関する。
【００２３】
さらに別の好ましい態様において、本発明はＺ１がＣＨであり、Ｚ２がＮである一般式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態又はその第４級アンモニウム塩に関する。
【００２４】
さらに別の好ましい態様において、本発明は、ＸＡ及びＸＢのそれぞれが互いに独立して共有結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−、−Ｃ６Ｈ４−、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５−、−Ｃ６Ｈ５ＣＨ２−、−Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＣＨ２ＣＨ２−の群から選ばれる一般式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態又はその第４級アンモニウム塩に関する。
【００２５】
さらに別の好ましい態様において、本発明は、ＸＡ及びＸＢのそれぞれが互いに独立して共有結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−、−Ｃ６Ｈ４−、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５−、−Ｃ６Ｈ５ＣＨ２−及び−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＣＨ２−の群から選ばれる一般式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態又はその第４級アンモニウム塩に関する。好ましくは、ＸＡ及びＸＢはそれぞれ互いに独立して−ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５−である。より好ましくは、ＸＡは−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５−であり、ＸＢは−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【００２６】
さらに別の好ましい態様において、本発明は、ＹＡがＮＲ１Ｒ２であり、ＹＢがＰｉｒ
であるか；あるいはＹＡがＮＲ１Ｒ２であり、ＹＢがＮＲ１Ｒ２であるか；あるいはＹＡがＰｉｒであり、ＹＢがＰｉｒであるか；あるいはＹＡがＰｉｒであり、ＹＢがＮＲ１Ｒ２である一般式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態又はその第４級アンモニウム塩に関する。
【００２７】
さらに別の好ましい態様において、本発明は、ＹＡがＰｉｒであり、ＹＢがＮＲ１Ｒ２である一般式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態又はその第４級アンモニウム塩に関する。
【００２８】
さらに別の好ましい態様において、本発明は、Ｐｉｒがピロリジニル；ピペリジニル；ジアゼピル；モルホリニル；ピペラジニル；１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル；７，９−ジアザ−ビシクロ［４．２．２］デセ−３−エニル及びイソインドリルの群から選ばれ；ここで各Ｐｉｒ−基は場合によりヒドロキシ；オキソ；アルキル；アルキルオキシカルボニル；アリールオキシアルキル、特にフェニルオキシエチル；モノ−アリールアミノアルキル；アリール；アリールアルキル；アリールアルケニル、特に１−（２−メチル−３−フェニル−アリル）；ピロリジニル；場合により１もしくは２個のアルキル基で置換されていることができるフリルアルキル；ベンゾフリルアルキル；２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシルアルキル；キノリニルアルキル、ベンゾチエニルアルキル及び場合によりハロで置換されていることができるインドリルアルキルの群から選ばれる１個もしくはそれより多い基で置換されていることができる一般式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態又はその第４級アンモニウム塩に関する。
【００２９】
さらに別の好ましい態様において、本発明は、Ｐｉｒがモルホリニルである一般式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態又はその第４級アンモニウム塩に関する。
【００３０】
さらに別の好ましい態様において、本発明は、Ｒ１及びＲ２のそれぞれが互いに独立して水素；アルキル；アリールならびにアリール、アリールオキシ、Ｈｅｔ及びＲａ及びＲｂがそれぞれ独立して水素、アルキル及びアリールアルキルの群から選ばれる−ＮＲａＲｂの群から選ばれる基で置換されたアルキルの群から選ばれる一般式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態又はその第４級アンモニウム塩に関する。
【００３１】
好ましくは、本発明は、Ｈｅｔがピリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル及びテトラヒドロフリルの群から選ばれる一般式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態又はその第４級アンモニウム塩に関する。
【００３２】
さらに別の好ましい態様において、本発明は、Ｒ１及びＲ２のそれぞれが互いに独立して水素；メチル；エチル；フェニル；ならびにそれぞれフェニル、フェニルオキシ、ジメチルアミノ、（ベンジル）（メチル）アミノ、（シクロヘキシルメチル）（メチル）アミノ、ピリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル及びテトラヒドロフリルの群から選ばれる基で置換されたメチル及びエチルの群から選ばれる一般式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態又はその第４級アンモニウム塩に関する。
【００３３】
より好ましくは、Ｒ１及びＲ２は互いに独立して水素及びフェニルオキシエチルの群から選ばれる。最も好ましくは、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はフェニルオキシエチルである。
【００３４】
さらに別の好ましい態様において、本発明は、
Ｚ１及びＺ２がそれぞれ互いに独立してＣＨ又はＮであり；
ＸＡ及びＸＢがそれぞれ互いに独立して共有結合又はＣ１−４アルキル−基であり、ここで１個の２価の−ＣＨ２−単位は２価のフェニル−単位により置き換えられていることができ、且つここで各部分ＸＡ及びＸＢ中の１個もしくはそれより多い水素原子はオキソ基により置き換えられていることができ；
ＹＡ及びＹＢがそれぞれ互いに独立してｔ−ブチル、ＮＲ１Ｒ２及びＰｉｒの群から選ばれる基であり；
Ｒ１及びＲ２が互いに独立して水素；アルキル；アリールならびにアリール、アリールオキシ、Ｈｅｔ及びＲａ及びＲｂがそれぞれ独立して水素、アルキル及びアリールアルキルの群から選ばれる−ＮＲａＲｂの群から選ばれる基で置換されたアルキルの群から選ばれ；
Ｐｉｒがピロリジニル；ピペリジニル；ジアゼピル；モルホリニル；ピペラジニル；１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル；７，９−ジアザ−ビシクロ［４．２．２］デセ−３−エニル及びイソインドリルの群から選ばれる複素環式基であり；ここで各Ｐｉｒ−基は場合によりヒドロキシ；オキソ；アルキル；アルキルオキシカルボニル；アリールオキシアルキル；モノ−アリールアミノアルキル；アリール；アリールアルキル；アリールアルケニル；ピロリジニル；場合により１もしくは２個のアルキル基で置換されていることができるフリルアルキル；ベンゾフリルアルキル；２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシルアルキル；キノリニルアルキル；ベンゾチエニルアルキル及び場合によりハロで置換されていることができるインドリルアルキルの群から選ばれる１個もしくはそれより多い基で置換されていることができ；
Ｈｅｔがピリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル及びテトラヒドロフリルの群から選ばれる単環式複素環式基であるか；
あるいは２個の隣接Ｘ及びＹ部分が一緒になって、場合により水素、アルキル、アリールアルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル及びピロリジニルアルキルで置換されていることができる２価の基、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニルを形成することができ；そして
アリールが、それぞれ場合により、それぞれ互いに独立してハロ、シアノ、ヒドロキシ及びアルキルオキシの群から選ばれる１、２もしくは３個の置換基で置換されていることができるナフタレニル又はフェニルである
一般式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態又はその第４級アンモニウム塩に関する。
【００３５】
さらに別の好ましい態様において、本発明は、アリールオキシアルキルがフェニルオキシエチルであり、アリールアルケニルが２−メチル−３−フェニル−アリルであり、イソインドリルが２個のオキソ−部分で置換されてイソインドール−１，３−ジオニル−部分を形成する一般式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態又はその第４級アンモニウム塩に関する。
【００３６】
最も特定的に、本発明は４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−２−［２−（２−フェノキシ−エチルアミノ）−エチル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態又はその第４級アンモニウム塩に関する。
【００３７】
本出願の枠内で、アルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化化水素基であるか；あるいは３〜７個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素（シクロアルキル）基であるか；あるいは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽
和炭化化水素基に結合した３〜７個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であり；ここで各基は場合により１個もしくはそれより多い炭素原子上でハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、カルボキシ、ニトロ、チオ及びホルミルの群から選ばれる１個もしくはそれより多い基により置換されていることができる。好ましくは、アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル及びシクロヘキシルエチルである。
【００３８】
本出願の枠内で、アルケニルは、さらに１個もしくはそれより多い二重結合を有する上記で定義されたアルキル基である。好ましくは、アルケニルはエテニル及びプロペニルである。
【００３９】
本出願の枠内で、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードの群から選ばれる置換基であり、ポリハロアルキルは、１個もしくはそれより多い炭素原子が１個もしくはそれより多いハロ−原子で置換された１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化化水素基であるか又は３〜７個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基である。好ましくは、ハロはブロモ、フルオロ又はクロロであり、好ましくは、ポリハロアルキルはトリフルオロメチルである。
【００４０】
本出願の枠内で、「本発明に従う化合物」を用いて一般式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態又はその第４級アンモニウム塩を意味する。
【００４１】
製薬学的に許容され得る酸付加塩は、式（Ｉ）に従う化合物が形成することができる治療的に活性な無毒性の酸付加塩の形態を含むと定義される。式（Ｉ）に従う化合物の塩基形態を適した酸、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、特に塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸及びリン酸；有機酸、例えば酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸及びパモ酸で処理することにより、該塩を得ることができる。
【００４２】
逆に、適した塩基で処理することにより、該酸付加塩の形態を遊離の塩基の形態に転換することができる。
【００４３】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）に従う化合物を、適した有機及び無機塩基で処理することにより、それらの治療的に活性な無毒性の金属もしくはアミン付加塩の形態（塩基付加塩）に転換することもできる。適した塩基塩の形態は、例えばアンモニウム塩、アルカリ及びアルカリ土類金属塩、特にリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム及びカルシウム塩、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩ならびにアミノ酸、例えばアルギニン及びリシンとの塩を含んでなる。
【００４４】
逆に、適した酸で処理することにより、該塩の形態を遊離の形態に転換することができる。
【００４５】
式（Ｉ）に従う化合物の第４級アンモニウム塩は、式（Ｉ）に従う化合物の塩基性窒素と適した第４級化剤、例えば場合により置換されていることができるアルキルハライド、アリールハライド又はアリールアルキルハライド、特にヨウ化メチル及びヨウ化ベンジルの間の反応により生成し得る該化合物を定義する。良い離脱基を有する他の反応物、例えばアルキルトリフルオロメタンスルホネート、アルキルメタンスルホネート及びアルキルｐ−トルエンスルホネートを用いることもできる。第４級アンモニウム塩は、正に帯電し
た窒素を有する。製薬学的に許容され得る対イオンにはクロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロアセテート及びアセテートイオンが含まれる。
【００４６】
本出願の枠内で用いられる付加塩という用語は、式（Ｉ）に従う化合物ならびにその塩が形成することができる溶媒和物も含んでなる。そのような溶媒和物は、例えば水和物及びアルコラートである。
【００４７】
式（Ｉ）に従う化合物のＮ−オキシド形態は、１個もしくは数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化された式（Ｉ）の化合物、特に１個もしくはそれより多い第３級窒素（例えばヒペラジニル又はピペリジニル基の）がＮ−オキシド化されたＮ−オキシドを含むものとする。そのようなＮ−オキシドは、発明的な技術なしで熟練者が容易に得ることができ、これらの化合物は吸収されると人間の体内における酸化により生成する代謝産物であるので、それらは式（Ｉ）に従う化合物のための明らかな代替物である。一般的に既知の通り、酸化は通常、薬剤代謝に含まれる第１段階である（Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７７，ｐａｇｅｓ  ７０−７５）。やはり一般的に既知の通り、化合物の代謝産物形態を化合物自体の代わりに人間に投与することができ、十分に同じ効果を有する。
【００４８】
３価の窒素をそのＮ−オキシド形態に転換するための当該技術分野において既知の方法に従い、式（Ｉ）の化合物を対応するＮ−オキシド形態に転換することができる。該Ｎ−オキシド化反応は一般に、式（Ｉ）の出発材料を適した有機もしくは無機過酸化物と反応させることにより行なうことができる。適した無機過酸化物は、例えば過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含み；適した有機過酸化物はペルオキシ酸、例えばベンゼンカルボペルオキソ酸又はハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔ−ブチルヒドロ−ペルオキシドを含むことができる。適した溶媒は、例えば水、低級アルカノール類、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエン、ケトン類、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン及びそのような溶媒の混合物である。
【００４９】
前記で用いられた「立体化学的異性体」という用語は、式（Ｉ）の化合物が有し得るすべての可能な異性体を定義する。他にことわるか又は指示しなければ、化合物の化学的名称はすべての可能な立体化学的異性体の混合物を示し、該混合物は基となる分子構造のすべてのジアステレオマー及びエナンチオマーを含有する。さらに特定的に、ステレオジェン中心はＲ−もしくはＳ−立体配置を有することができ；２価環状（部分的）飽和基上の置換基はシス−もしくはトランス−立体配置のいずれかを有することができる。二重結合を含む化合物は、該二重結合においてＥ又はＺ−立体化学を有し得る。式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体は明らかに本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
【００５０】
ＣＡＳ命名法協定に従うと、１個の分子中に２個の既知の絶対立体配置のステレオジェン中心が存在する場合、最低の番号が付けられるキラル中心、参照中心にＲ又はＳの記述字（ｄｅｓｃｒｉｐｔｏｒ）が指定される（Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ順位則に基づいて）。第２のステレオジェン中心の立体配置は相対的記述字［Ｒ＊，Ｒ＊］又は［Ｒ＊，Ｓ＊］を用いて示され、ここでＲ＊は常に参照中心として規定され、［Ｒ＊，Ｒ＊］は同じキラリティーを有する中心を示し、［Ｒ＊，Ｓ＊］は同じでないキラリティーの中心を示す。例えば分子中の最低の番号が付けられるキラル中心がＳ立体配置を有し、第２の中心がＲである場合、立体記述字はＳ−［Ｒ＊，Ｓ＊］と規定される。「α」及び「β」が用いられる場合：最低の環番号を有する環系中の不斉炭素原子上の最高優先置換基の位置は、随意に常に環系により決定される平均平面の「α」位にある。環系中の他の不斉炭素原子上の最高優先置換基（式（Ｉ）に従う化合物中の水素原子）の、参照原子上の最高優先置換基の位置に対する位置は、それが環系により決定される平均平面の同じ側上にある場合には「α」、あるいはそれが環系により決定される平均平面の他の側上にある場合には「β」と呼ばれる。
【００５１】
本発明は、本発明に従う薬理学的に活性な化合物の誘導化合物（通常「プロドラッグ」と呼ばれる）も含んでなり、それらは生体内で分解して本発明に従う化合物を与える。プロドラッグは通常（しかし必ずではなく）標的受容体において、それらが分解して与える化合物より低い力価のものである。プロドラッグは、所望の化合物がその投与を困難にするか、又は無効にする化学的もしくは物理的性質を有する場合に特に有用である。例えば所望の化合物はわずかにしか可溶性でないかもしれず、それはあまり粘膜上皮を横切って輸送されないかもしれず、あるいはそれは望ましくない短い血漿半減期を有するかもしれない。プロドラッグについてのさらなる議論は、Ｓｔｅｌｌａ，Ｖ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．著，“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，１９８５年，ｐｐ．１１２−１７６及びＤｒｕｇｓ，２９，１９８５年，ｐｐ．４５５−４７３に見出すことができる。
【００５２】
本発明に従う薬理学的に活性な化合物のプロドラッグ形態は一般に、エステル化又はアミド化された酸基を有する式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体及びそのＮ−オキシド形態であろう。そのようなエステル化された酸基に含まれるのは式−ＣＯＯＲｘの基であり、ここでＲｘはＣ１−６アルキル、フェニル、ベンジル又は以下の基：
【００５３】
【化２】
2008524312.tif 000004
【００５４】
の１つである。
【００５５】
アミド化された基には式−ＣＯＮＲｙＲｚの基が含まれ、ここでＲｙはＨ、Ｃ１−６アルキル、フェニル又はベンジルであり、Ｒｚは−ＯＨ、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニル又はベンジルである。アミノ基を有する本発明に従う化合物をケトン又はアルデヒド、例えばホルムアルデヒドを用いて誘導体化し、マンニッヒ塩基（Ｍａｎｎｉｃｈ  ｂａｓｅ）を形成することができる。この塩基は水溶液中で一次速度論を以って加水分解されるであろう。
【００５６】
本出願の枠内で、「本発明に従う化合物」を用い、一般式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態及びそのプロドラッグを意味する。
【００５７】
本出願の枠内で、特に式（Ｉ）に従う化合物に関連して言及される場合、元素は、自然に存在するか又は合成的に製造される、自然の豊富さを有するか又は同位体的に濃縮された形態におけるこの元素のすべての同位体及び同位体混合物を含む。特に水素が挙げられる場合、１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ及びそれらの混合物を指すことが理解され；炭素が挙げられる場合、１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ及びそれらの混合物を指すことが理解され；窒素が挙げられる場合、１３Ｎ、１４Ｎ、１５Ｎ及びそれらの混合物を指すことが理解され；
酸素が挙げられる場合、１４Ｏ、１５Ｏ、１６Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ及びそれらの混合物を指すことが理解され；フッ素が挙げられる場合、１８Ｆ、１９Ｆ及びそれらの混合物を指すことが理解される。
【００５８】
従って本発明に従う化合物は、１個もしくはそれより多い非−放射性原子がその放射性同位体の１つにより置き換えられている放射性標識化合物とも呼ばれる放射性化合物を含んで、１個もしくはそれより多い元素の１種もしくはそれより多い同位体を有する化合物及びその混合物も含む。「放射性標識化合物」という用語により、少なくとも１個の放射性原子を含有する式（Ｉ）に従う化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容され得る付加塩又は立体化学的異性体を意味する。例えば化合物をポジトロン又はγ放射放射性同位体で標識することができる。放射性リガンド−結合法（膜受容体アッセイ）のために、３Ｈ−原子又は１２５Ｉ−原子は置き換えられるべく選ばれる原子である。画像法のために、最も普通に用いられるポジトロン放射（ＰＥＴ）放射性同位体は１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎであり、それらのすべては加速器により製造され、それぞれ２０、１００、２及び１０分の半減期を有する。これらの放射性同位体の半減期は非常に短いので、それらの製造のために加速器をその場に（ｏｎ  ｓｉｔｅ）有している研究所でそれらを用いることのみが実行可能であり、かくしてそれらの使用を制限する。これらの中で最も広く用いられるのは１８Ｆ、９９ｍＴｃ、２０１Ｔｌ及び１２３Ｉである。これらの放射性同位体の取り扱い、それらの製造、単離及び分子における導入は、熟練者に既知である。
【００５９】
特に放射性原子は水素、炭素、窒素、硫黄、酸素及びハロゲンの群から選ばれる。好ましくは、放射性原子は水素、炭素及びハロゲンの群から選ばれる。
【００６０】
特に、放射性同位体は、３Ｈ、１１Ｃ、１８Ｆ、１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ及び８２Ｂｒの群から選ばれる。好ましくは、放射性同位体は、３Ｈ、１１Ｃ及び１８Ｆの群から選ばれる。
【００６１】
製造
本発明に従う化合物は一般に、１連続の段階により製造することができ、それらのそれぞれは熟練者に既知である。特にトリアゾロン、テトラゾロン及びイミダゾール誘導体は、以下の合成法に従って製造することができる。
【００６２】
トリアゾロン誘導体の合成
方法Ａ
【００６３】
【化３】
2008524312.tif 000005
【００６４】
出発アミノもしくはアニリノ誘導体と［（ジメチル−アミノ）メチレン］−ヒドラジンカルボン酸エチルエステルとの反応は、極性非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリル中で、通常の加熱によるか又はマイクロ波照射下で簡便な温度において、反応の完了を保証
する時間、典型的にはマイクロ波照射下で１８０℃において２０分間行なうことができる。
【００６５】
Ｈａｌ−ＸＢ−ＹＢ中のＨａｌ−基はハロゲン原子、例えばＣｌ、Ｂｒ又はＩを意味する。アルキル化反応ａ）は、非プロトン性極性溶媒、例えばアセトニトリル、ＤＭＦ又はジオキサン中で；無機もしくは有機塩基、例えばＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨ、Ｅｔ３Ｎ、ＢＴＰＰ又はＰＳ−ＴＢＤの存在下に；マイクロ波照射下又は通常の加熱により簡便な温度において行なうことができる。
【００６６】
ＸＢがアリール環である場合、ＨａｌはＢｒ又はＩ原子あるいは適した基、例えばＣＦ３ＳＯ３であり、パラジウムカップリング反応ｂ）は非プロトン性溶媒、例えばトルエン又はジオキサン中で；Ｐｄ（ＡｃＯ）２又はＰｄ（ｄｂａ）３のようなパラジウム触媒の存在下に；Ｃｓ２ＣＯ３又はｔ−ＢｕＯＮａのような塩基及びＢＩＮＡＰ又はＸａｎｔｐｈｏｓのようなリガンドの存在下で；通常の加熱によるか又はマイクロ波照射下の簡便な温度において、反応の完了を保証する時間、行なわれる。あるいはまた、アリール誘導体の製造のために銅カップリング反応を用いることもできる。後者の場合、ＨａｌはＢｒ又はＩ原子あるいはＢ（ＯＨ）２のような適した基である。反応はジクロロエタンのような非プロトン性溶媒中で、触媒量又は当量におけるＣｕ（ＡｃＯ）２のような銅化合物の存在下に；ピリジンのような適したリガンドの存在下で、且つ通常の加熱によるかマイクロ波照射下の簡便な温度において、反応の完了を保証する時間、行なわれる。さらに、Ｋ３ＰＯ４のような無機塩基を反応に加えることができる。
方法Ｂ
【００６７】
【化４】
2008524312.tif 000006
【００６８】
上記のスキームにおいて、Ｚは方法Ａにおけるようなハロゲン原子又はヒドロキシル基である。アルキル化反応ａ）及びパラジウムもしくは銅カップリング反応ｂ）は、方法Ａに関して記載したと同じ方法で行なうことができる。Ｚ＝ＯＨの場合、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ−型反応を用いて所望の化合物を得ることができる。かくしてジ−ｔｅｒｔ−ブチルアザジカルボキシレート、ＤＥＡＤ又はＤＩＡＤ及び場合によりポリマー上に担持されていることができるトリフェニルホスフィンの存在下に、ジクロロメタンのような非プロトン性溶媒中で、対応するアルコールを必要なトリアゾロン中間体と反応させることができる。
テトラゾロン誘導体の合成
【００６９】
【化５】
2008524312.tif 000007
【００７０】
文献に記載されている２つの方法のいずれか１つにより、上記に示される所望のテトラゾロン中間体を得ることができる（Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９９年，１２５１−１２５４及びＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２９，１９８６年，２２９０−２２９７）。続く所望の中間体を用いるアルキル化又はパラジウム／銅カップリング反応は、トリアゾロン類−方法Ａに関して示されるスキーム中に記載される反応条件と同じ反応条件下で行なうことができる。
イミダゾロン誘導体の合成
【００７１】
【化６】
2008524312.tif 000008
【００７２】
当該技術分野における熟練者に周知の方法を用い、３段階で所望のイミダゾロン中間体を得ることができる。酢酸エチル又はアセトニトリルのような適した非プロトン性溶媒中で、反応の完了を保証する時間、試薬を加熱することによるＣＤＩの両イミダゾールの置換。通常の加熱によるか又はマイクロ波照射下の簡便な温度において、水中の塩酸の１０％溶液のような水性酸性条件下で生成物を加熱することにより、中間体をさらに環化することができる。続く所望の中間体を用いるアルキル化又はパラジウム／銅カップリング反応は、トリアゾロン類−方法Ａに関して示されるスキーム中に記載される反応条件と同じ反応条件下で行なうことができる。
【００７３】
ＹＡ及びＹＢの少なくとも１つがアルキル；ハロ；ホルミル；アミノ；モルホリニル；アルキルＳＯ３−；シアノ；ヒドロキシ；アルキルオキシカルボニル、特にエチルオキシカルボニル及びｔ−ブチルオキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）；アリールアルキルオキシカルボニル、特にベンジルオキシカルボニル；ならびにアルキルオキシ、特にメトキシの群から選ばれる基である式（Ｉ）に従う中間化合物も、本発明の一部を成す。
【００７４】
中間化合物中に存在する種々のＹＡ又はＹＢ基の、式（Ｉ）に従う最終的な化合物中に存在する種々のＹＡ又はＹＢ基への変換は、当該技術分野における熟練者に周知の合成法により行なうことができる。
【００７５】
薬理学
本発明に従う化合物、特に式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態又はその第４級アンモニウム塩は、驚くべきことにα２−アドレナリン作用性受容体に対して、特にα２Ｃ−アドレナリン作用性受容体に対して、特にアンタゴニストとして結合親和性を有することが示された。
【００７６】
本発明に従う化合物は、それらの上記の力の観点から、α２−アドレナリン作用性受容体の拮抗、特にα２Ｃ−アドレナリン作用性受容体の拮抗が治療的に有用である疾患の予防及び／又は処置のために適している。特に本発明に従う化合物は、以下の疾患における処置及び／又は予防のために適している：
●以下を含む中枢神経系障害：
●特に大きな抑うつ性障害、精神病性特徴、緊張性特徴、メランコリー性特徴、分娩後の開始の非定型的特徴（ａｔｙｐｉｃａｌ  ｆｅａｔｕｒｅｓ  ｏｆ  ｐｏｓｔｐａｒｔｕｍ  ｏｎｓｅｔ）を有するかもしくは有していない、ならびに再発性のエピソード（ｅｐｉｓｏｄｅｓ）の場合には季節的パターンを有するかもしくは有していない抑うつ、気分変調性障害、双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害、循環病、再発性短期抑うつ性障害、混合情動障害、他に規定されない双極性障害、全身的医学的状態の故の気分障害、物質−誘導気分障害、他に規定されない気分障害、季節的情動障害及び月経前不快性障害を含む気分障害。
●パニック発作、広場恐怖症、広場恐怖症なしのパニック障害、パニック障害の歴史のない広場恐怖症、特異的恐怖症（ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｐｈｏｂｉａ）、社会への恐怖症、強迫障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全身性不安障害、全身的医学的状態の故の不安障害、物質−誘導不安障害及び他に規定されない不安障害を含む不安障害。●急性ストレス反応、適応障害（短期抑うつ反応、長期抑うつ反応、混合不安及び抑うつ反応、他の情動の主な障害を有する適応障害、行動の主な障害を有する適応障害、情動及び行動の混合障害を有する適応障害、他の特定される主な症状を有する適応障害）及び重大なストレスへの他の反応を含む、抑うつ及び／又は不安を伴うストレス−関連障害。
●他に規定されない痴呆、健忘性障害及び認知障害、特に変性障害、外傷、傷害、感染、血管障害、毒素、酸素欠乏、ビタミン不足又は内分泌障害により引き起こされる痴呆、あるいはアルコール又はチアミン不足の他の原因、単純ヘルペス脳炎及び他の辺縁脳炎の故の左右の側頭葉損傷、酸素欠乏／低血糖／重症の痙攣及び手術に二次的な神経喪失、変性障害、血管障害又は第３脳室周辺の病理学により引き起こされる健忘性障害。
●特に他の医学的状態から生ずる認知損傷の故の認知障害。
●妄想性人格障害、分裂病質人格障害、分裂病型人格障害、反社会的人格障害、境界性人格障害、顔面（ｈｉｓｔｒｉｏｎｉｃ）人格障害、自己愛性人格障害、忌避性人格障害、依存性人格障害、強迫性人格障害及び他に規定されない人格障害を含む人格障害。
●躁型の、抑うつ型の、混合型の分裂感情性障害、妄想型、解体型、緊張型、未分化型（ｕｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ）及び残遺精神分裂病、分裂病様障害、分裂感情性障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共通精神病性障害（ｓｈａｒｅｄ  ｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、物質−誘導精神病性障害及び他に規定されない精神病性障害を含む種々の原因から生ずる分裂感情性障害。
●運動不能症、運動不能性−硬直症候群、運動障害及び薬物適用−誘導振せん麻痺、ジル・ド・ラ・ツレット症候群及びその症状、振せん、舞踏病、ミオクローヌス、チック及びジストニー。
●注意−欠陥／多動障害（ＡＤＨＤ）。
●パーキンソン病、薬物−誘導振せん麻痺。脳炎−後振せん麻痺、進行性核上性麻痺、多器官系萎縮（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｙｓｔｅｍ  ａｔｒｏｐｈｙ）、皮質基底変性（ｃｏｒｔｉｃｏｂａｓａｌ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、振せん麻痺−ＡＬＳ痴呆合併症及び脳幹神経節カルシウム沈着。
●早期又は後期開始を有する、抑うつされた気分を有するアルツハイマー型の痴呆、
●不穏及び撹乱（ａｇｉｔａｔｉｏｎ）を含む痴呆及び精神遅滞（ｍｅｎｔａｌｌｙ  ｒｅｔａｒｄｅｄ）における行動障害（ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ  ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅｓ）及び行動障害（ｃｏｎｄｕｃｔ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）。
●錘体外路運動障害。
●ダウン症候群。
●静座不能。
●神経性食欲不振、非定型神経性食欲不振、神経性過食症、非定型神経性過食症、他の心理学的障害を伴う過食、他の心理学的障害を伴う嘔吐及び規定されない摂食障害を含む摂食障害。
●ＡＩＤＳ−関連痴呆。
●ニューロパシー性の疼痛、炎症性の疼痛、ガンの疼痛及び歯科的手術を含む手術に続く術後の疼痛を含む慢性的な疼痛の状態。これらの適応症は急性の疼痛、骨格筋の疼痛、背下部（ｌｏｗ  ｂａｃｋ）の疼痛、上肢の疼痛、線維筋肉痛及び筋筋膜疼痛症候群、口顔の疼痛、腹痛、幻影痛、疼痛性チック及び非定型顔面痛、神経根損傷及びクモ膜炎、老年性疼痛、中枢性疼痛（ｃｅｎｔｒａｌ  ｐａｉｎ）及び炎症性疼痛も含み得る。
●アルツハイマー病、ハンチングトン舞踏病、クロイツフェルト−ヤーコブ病、ピック病、脱髄性障害、例えば多発性硬化症及びＡＬＳ、他のニューロパシー及び神経痛、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、発作及び頭部外傷を含む神経変性疾患。
●以下を含む嗜癖障害：
●心理学的依存を有するか又は有していない、特に物質がアルコール、アンフェタミン、アンフェタミン−様物質、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚薬、吸入剤、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、フェンシクリジン−様化合物、鎮静−催眠薬、ベンゾジアゼピン類及び／又は特に上記の物質の禁断及びアルコール禁断せん妄の処置に有用な他の物質である場合の物質依存又は乱用。
●特にアルコール、アンフェタミン、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚薬、吸入剤、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静薬、催眠薬、抗不安薬及び他の物質により引き起こされる気分障害。
●特にアルコール、アンフェタミン、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚薬、吸入剤、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静薬、催眠薬、抗不安薬及び他の物質により引き起こされる不安障害ならびに不安を有する適応障害。
●禁煙。
●肥満を含む体重管理。
●以下を含む睡眠障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）及び障害（ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅｓ）：●一次睡眠障害（ｐｒｉｍａｒｙ  ｓｌｅｅｐ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）としての睡眠不全及び／又は錯眠、他の精神障害と関連する睡眠障害、全身的医学的状態の故の睡眠障害及び物質−誘導睡眠障害。
●概日リズム障害。
●睡眠の質の向上。
●性欲障害、性的刺激障害（ｓｅｘｕａｌ  ａｒｏｕｓａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、オルガズム障害、性的疼痛障害、全身的医学的状態の故の性機能不全、物質−誘導性機能不全及び他に規定されない性機能不全を含む性機能不全。
【００７７】
従って本発明は、薬剤としての使用のための一般式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態又はその第４級アンモニウム塩に関する。
【００７８】
本発明は、中枢神経系障害、気分障害、不安障害、抑うつ及び／又は不安を伴うストレス−関連障害、認知障害、人格障害、分裂感情性障害、パーキンソン病、アルツハイマー型の痴呆、慢性的な疼痛の状態、神経変性疾患、嗜癖障害、気分障害及び性機能不全の予
防及び／又は処置用の薬剤の製造のための本発明に従う化合物の使用にも関する。
【００７９】
本発明に従う化合物を、現在入手可能であるか、又は開発中であるか、又は将来入手可能になるであろう抗うつ剤、抗不安薬及び／又は抗精神病薬と組み合わせて、特に作用の有効性及び／又は開始を助長するために上記で挙げた疾患における付加処置及び／又は予防として共−投与することができる。本発明の化合物及び他の薬剤は、抑うつ及び／又は不安の予防及び／又は処置用の同時、個別もしくは逐次的使用のための組み合わせ調製物として存在できることがわかるであろう。そのような組み合わせ調製物は、例えばツインパック（ｔｗｉｎ  ｐａｃｋ）の形態にあることができる。本発明の化合物及び他の薬剤を個別の製薬学的組成物として同時に、又は逐次的に投与できることもわかるであろう。
【００８０】
従って本発明は、抗うつ剤、抗不安薬及び抗精神病薬の群から選ばれる１種もしくはそれより多い他の化合物と組み合わされた追加処置としての本発明に従う化合物の使用に関する。
【００８１】
抗うつ剤の適した種類にはノルエピネフリン再吸収阻害剤、選択的セロトニン再吸収阻害剤（ＳＳＲＩ’ｓ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ’ｓ）、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤（ＲＩＭＡ’ｓ）、セロトニン及びノルアドレナリン再吸収阻害剤（ＳＮＲＩ’ｓ）、ノルアドレナリン作用性及び特異的セロトニン作用性抗うつ剤（ＮａＳＳＡ’ｓ）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α−アドレノレセプターアンタゴニスト及び非定型抗うつ剤が含まれる。
【００８２】
ノルエピネフリン再吸収阻害剤の適した例にはアミトリプチリン（ａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、クロミプラミン（ｃｌｏｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、ドキセピン（ｄｏｘｅｐｉｎ）、イミプラミン（ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、トリミプラミン（ｔｒｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、アモキサピン（ａｍｏｘａｐｉｎｅ）、デシプラミン（ｄｅｓｉｐｒａｍｉｎｅ）、マプロチリン（ｍａｐｒｏｔｉｌｉｎｅ）、ノルトリプチリン（ｎｏｒｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、プロトリプチリン（ｐｒｏｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、レボキセチン（ｒｅｂｏｘｅｔｉｎｅ）及びそれらの製薬学的に許容され得る塩が含まれる。
【００８３】
選択的セロトニン再吸収阻害剤の適した例にはフルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、フルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）、パロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）、セルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）及び製薬学的に許容され得るそれらの塩が含まれる。
【００８４】
モノアミンオキシダーゼ阻害剤の適した例にはイソカルボキサジド（ｉｓｏｃａｒｂｏｘａｚｉｄ）、フェネルジン（ｐｈｅｎｅｌｚｉｎｅ）、トラニルシプロミン（ｔｒａｎｙｌｃｙｐｒｏｍｉｎｅ）、セレギリン（ｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ）及び製薬学的に許容され得るそれらの塩が含まれる。
【００８５】
モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤の適した例にはモクロベミド（ｍｏｃｌｏｂｅｍｉｄｅ）及び製薬学的に許容され得るその塩が含まれる。
【００８６】
セロトニン及びノルアドレナリン再吸収阻害剤の適した例にはベンラファキシン（ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）及び製薬学的に許容され得るその塩が含まれる。
【００８７】
適した非定型抗うつ剤にはブプロピオン（ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ）、リチウム（ｌｉｔｈｉｕｍ）、ネファゾドン（ｎｅｆａｚｏｄｏｎｅ）、トラゾドン（ｔｒａｚｏｄｏｎｅ）、ビロキサジン（ｖｉｌｏｘａｚｉｎｅ）、シブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）及び製薬学的に許容され得るそれらの塩が含まれる。
【００８８】
他の適した抗うつ剤にはアジナゾラム（ａｄｉｎａｚｏｌａｍ）、アラプロクレート（ａｌａｐｒｏｃｌａｔｅ）、アミネプチン（ａｍｉｎｅｐｔｉｎｅ）、アミトリプチリン／クロルジアゼポキシド（ａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ／ｃｈｌｏｒｄｉａｚｅｐｏｘｉｄｅ）組み合わせ、アチパメゾール（ａｔｉｐａｍｅｚｏｌｅ）、アザミアンセリン（ａｚａｍｉａｎｓｅｒｉｎ）、バジナプリン（ｂａｚｉｎａｐｒｉｎｅ）、ベフラリン（ｂｅｆｕｒａｌｉｎｅ）、ビフェメラン（ｂｉｆｅｍｅｌａｎｅ）、ビノダリン（ｂｉｎｏｄａｌｉｎｅ）、ビペナモル（ｂｉｐｅｎａｍｏｌ）、ブロファロミン（ｂｒｏｆａｒｏｍｉｎｅ）、ブプロピオン（ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ）、カロキサゾン（ｃａｒｏｘａｚｏｎｅ）、セリクラミン（ｃｅｒｉｃｌａｍｉｎｅ）、シアノプラミン（ｃｉａｎｏｐｒａｍｉｎｅ）、シモキサトン（ｃｉｍｏｘａｔｏｎｅ）、シタロプラム（ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、クレメプロル（ｃｌｅｍｅｐｒｏｌ）、クロボキサミン（ｃｌｏｖｏｘａｍｉｎｅ）、ダゼピニル（ｄａｚｅｐｉｎｉｌ）、デアノル（ｄｅａｎｏｌ）、デメキシプチラン（ｄｅｍｅｘｉｐｔｉｌｉｎｅ）、ジベンゼピン（ｄｉｂｅｎｚｅｐｉｎ）、ドチエピン（ｄｏｔｈｉｅｐｉｎ）、ドロキシドパ（ｄｒｏｘｉｄｏｐａ）、エネフェキシン（ｅｎｅｆｅｘｉｎｅ）、エスタロザム（ｅｓｔａｚｏｌａｍ）、エトペリドン（ｅｔｏｐｅｒｉｄｏｎｅ）、フェモキセチン（ｆｅｍｏｘｅｔｉｎｅ）、フェンガビン（ｆｅｎｇａｂｉｎｅ）、フェゾラミン（ｆｅｚｏｌａｍｉｎｅ）、フルオトラセン（ｆｌｕｏｔｒａｃｅｎ）、イダゾキサン（ｉｄａｚｏｘａｎ）、インダルピン（ｉｎｄａｌｐｉｎｅ）、インデロキサジン（ｉｎｄｅｌｏｘａｚｉｎｅ）、イプリンドール（ｉｐｒｉｎｄｏｌｅ）、レボプロチリン（ｌｅｖｏｐｒｏｔｉｌｉｎｅ）、リトキセチン（ｌｉｔｏｘｅｔｉｎｅ）、ロフェプラミン（ｌｏｆｅｐｒａｍｉｎｅ）、メジフォキサミン（ｍｅｄｉｆｏｘａｍｉｎｅ）、メタプラミン（ｍｅｔａｐｒａｍｉｎｅ）、メトラリンドール（ｍｅｔｒａｌｉｎｄｏｌｅ）、ミアンセリン（ｍｉａｎｓｅｒｉｎ）、ミルナシプラン（ｍｉｌｎａｃｉｐｒａｎ）、ミナプリン（ｍｉｎａｐｒｉｎｅ）、ミルタザピン（ｍｉｒｔａｚａｐｉｎｅ）、モニレリン（ｍｏｎｉｒｅｌｉｎ）、ネブラセタム（ｎｅｂｒａｃｅｔａｍ）、ネフォパム（ｎｅｆｏｐａｍ）、ニアラミド（ｎｉａｌａｍｉｄｅ）、ノミフェンシン（ｎｏｍｉｆｅｎｓｉｎｅ）、ノルフルオキセチン（ｎｏｒｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、オロチレリン（ｏｒｏｔｉｒｅｌｉｎ）、オキサフロザン（ｏｘａｆｌｏｚａｎｅ）、ピナゼパム（ｐｉｎａｚｅｐａｍ）、ピルリンドン（ｐｉｒｌｉｎｄｏｎｅ）、ピゾチリン（ｐｉｚｏｔｙｌｉｎｅ）、リタンセリン（ｒｉｔａｎｓｅｒｉｎ）、ロリプラム（ｒｏｌｉｐｒａｍ）、セルクロレミン（ｓｅｒｃｌｏｒｅｍｉｎｅ）、セチプチリン（ｓｅｔｉｐｔｉｌｉｎｅ）、シブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）、スルブチアミン（ｓｕｌｂｕｔｉａｍｉｎｅ）、スルピリデ（ｓｕｌｐｉｒｉｄｅ）、テニロキサジン（ｔｅｎｉｌｏｘａｚｉｎｅ）、トザリノン（ｔｈｏｚａｌｉｎｏｎｅ）、チモリベリン（ｔｈｙｍｏｌｉｂｅｒｉｎ）、チアネプチン（ｔｉａｎｅｐｔｉｎｅ）、チフルカルビン（ｔｉｆｌｕｃａｒｂｉｎｅ）、トフェナシン（ｔｏｆｅｎａｃｉｎ）、トフィソパム（ｔｏｆｉｓｏｐａｍ）、トロキサトン（ｔｏｌｏｘａｔｏｎｅ）、トモキセチン（ｔｏｍｏｘｅｔｉｎｅ）、ベラリプリデ（ｖｅｒａｌｉｐｒｉｄｅ）、ビクアリン（ｖｉｑｕａｌｉｎｅ）、ジメリジン（ｚｉｍｅｌｉｄｉｎｅ）及びゾメタピン（ｚｏｍｅｔａｐｉｎｅ）ならびに製薬学的に許容され得るそれらの塩ならびにＳｔ．Ｊｏｈｎ’ｓハーブ草またはヒペリクム・ペルフォラツム（Ｈｙｐｅｒｉｃｕｍ  ｐｅｒｆｏｒａｔｕｍ）又はそれらの抽出物が含まれる。
【００８９】
抗−不安薬の適した種類にはベンゾジアゼピン類及び５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、特に５−ＨＴ１Ａ部分的アゴニスト、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、ムスカリン性コリン作用性活性を有する化合物及びイオンチャンネルに作用する化合物が含まれる。ベンゾジアゼピン類に加え、他の抗−不安薬の適した種類は非ベンゾジアゼピン鎮静−催眠薬、例えばゾルピデム（ｚｏｌｐｉｄｅｍ）；気分−安定剤、例えばクロバザム（ｃｌｏｂａｚａｍ）、ガバペンチン（ｇａｂａｐｅｎｔｉ
ｎ）、ラモトリギン（ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ）、ロレクレゾール（ｌｏｒｅｃｌｅｚｏｌｅ）、オクスカルバマゼピン（ｏｘｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ）、スチリペントール（ｓｔｉｒｉｐｅｎｔｏｌ）及びビガバツリン（ｖｉｇａｂａｔｒｉｎ）；ならびにバルビツール酸系催眠薬である。
【００９０】
適した抗精神病薬はアセトフェナジン（ａｃｅｔｏｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、特にマレイン酸塩；アレンテモル（ａｌｅｎｔｅｍｏｌ）、特に臭化水素酸塩；アルペルチン（ａｌｐｅｒｔｉｎｅ）；アザペロン（ａｚａｐｅｒｏｎｅ）；バテラピン（ｂａｔｅｌａｐｉｎｅ）、特にマレイン酸塩；ベンペリドル（ｂｅｎｐｅｒｉｄｏｌ）；ベンジンドピリン（ｂｅｎｚｉｎｄｏｐｙｒｉｎｅ）、特に塩酸塩；ブロフォキシン（ｂｒｏｆｏｘｉｎｅ）；ブロムペリドル（ｂｒｏｍｐｅｒｉｄｏｌ）；ブタクラモル（ｂｕｔａｃｌａｍｏｌ）、特に塩酸塩；ブタペラジン（ｂｕｔａｐｅｒａｚｉｎｅ）；カルフェナジン（ｃａｒｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、特にマレイン酸塩；カルボトロリン（ｃａｒｖｏｔｒｏｌｉｎｅ）、特に塩酸塩；クロルプロマジン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｍａｚｉｎｅ）；クロルプロチキセン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｔｈｉｘｅｎｅ）；シンペレン（ｃｉｎｐｅｒｅｎｅ）；シントリアミド（ｃｉｎｔｒｉａｍｉｄｅ）；クロマクラン（ｃｌｏｍａｃｒａｎ）、特にリン酸塩；クロペンチキソール（ｃｌｏｐｅｎｔｈｉｘｏｌ）；クロピモジド（ｃｌｏｐｉｍｏｚｉｄｅ）；クロピパザン（ｃｌｏｐｉｐａｚａｎ）、特にメシレート塩；クロロペロン（ｃｌｏｒｏｐｅｒｏｎｅ）、特に塩酸塩；クロチアピン（ｃｌｏｔｈｉａｐｉｎｅ）；クロチキサミド（ｃｌｏｔｈｉｘａｍｉｄｅ）、特にマレイン酸塩；クロザピン（ｃｌｏｚａｐｉｎｅ）；シクロフェナジン（ｃｙｃｌｏｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、特に塩酸塩；ドロペリドル（ｄｒｏｐｅｒｉｄｏｌ）；エタゾレート（ｅｔａｚｏｌａｔｅ）、特に塩酸塩；フェニミド（ｆｅｎｉｍｉｄｅ）；フルシンドール（ｆｌｕｃｉｎｄｏｌｅ）；フルメザピン（ｆｌｕｍｅｚａｐｉｎｅ）；フルフェナジン（ｆｌｕｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、特にデカン酸塩、エナント酸塩及び／又は塩酸塩；フルスピペロン（ｆｌｕｓｐｉｐｅｒｏｎｅ）；フルスピリレン（ｆｌｕｓｐｉｒｉｌｅｎｅ）；フルトロリン（ｆｌｕｔｒｏｌｉｎｅ）；ゲボトロリン（ｇｅｖｏｔｒｏｌｉｎｅ）、特に塩酸塩；ハロペミド（ｈａｌｏｐｅｍｉｄｅ）；ハロペリドル（ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ）；イロペリドン（ｉｌｏｐｅｒｉｄｏｎｅ）；イミドリン（ｉｍｉｄｏｌｉｎｅ）、特に塩酸塩；レンペロン（ｌｅｎｐｅｒｏｎｅ）；ロキサピン（ｌｏｘａｐｉｎｅ）；マザペルチン（ｍａｚａｐｅｒｔｉｎｅ）、特にコハク酸塩；メソリダジン（ｍｅｓｏｒｉｄａｚｉｎｅ）；メチアピン（ｍｅｔｉａｐｉｎｅ）；ミレンペロン（ｍｉｌｅｎｐｅｒｏｎｅ）；ミリペルチン（ｍｉｌｉｐｅｒｔｉｎｅ）；モリンドン（ｍｏｌｉｎｄｏｎｅ）、特に塩酸塩；ナラノル（ｎａｒａｎｏｌ）、特に塩酸塩；ネフルモジド（ｎｅｆｌｕｍｏｚｉｄｅ）、特に塩酸塩；オカペリドン（ｏｃａｐｅｒｉｄｏｎｅ）；オランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）；オキシペロミド（ｏｘｉｐｅｒｏｍｉｄｅ）；ペンフルリドル（ｐｅｎｆｌｕｒｉｄｏｌ）；ペンチアピン（ｐｅｎｔｉａｐｉｎｅ）、特にマレイン酸塩；ペルフェナジン（ｐｅｒｐｈｅｎａｚｉｎｅ）；ピモジド（ｐｉｍｏｚｉｄｅ）；ピノキセピン（ｐｉｎｏｘｅｐｉｎ）、特に塩酸塩；ピパムペロン（ｐｉｐａｍｐｅｒｏｎｅ）；ピペラセタジン（ｐｉｐｅｒａｃｅｔａｚｉｎｅ）；ピポチアジン（ｐｉｐｏｔｉａｚｉｎｅ）、特にパルミチン酸塩；ピクインドン（ｐｉｑｕｉｎｄｏｎｅ）、特に塩酸塩；プロクロルペラジン（ｐｒｏｃｈｌｏｒｐｅｒａｚｉｎｅ）、特にエジシレート塩；プロクロルペラジン、特にマレイン酸塩；プロマジン（ｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、特に塩酸塩；クエチアピン（ｑｕｅｔｉａｐｉｎｅ）；レモキシプリド（ｒｅｍｏｘｉｐｒｉｄｅ）；リスペリドン（ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）；リムカゾル（ｒｉｍｃａｚｏｌ）、特に塩酸塩；セペリドル（ｓｅｐｅｒｉｄｏｌ）、特に塩酸塩；セルチンドール（ｓｅｒｔｉｎｄｏｌｅ）；セトペロン（ｓｅｔｏｐｅｒｏｎｅ）；スピペロン（ｓｐｉｐｅｒｏｎｅ）；スルピリド（ｓｕｌｐｉｒｉｄｅ）；チオリダジン（ｔｈｉｏｒｉｄａｚｉｎｅ）；チオチキセン（ｔｈｉｏｔｈｉｘｅｎｅ）；トラジン（ｔｈｏｒａｚｉｎｅ）；チオペリドン（ｔｉｏｐｅｒｉｄｏｎｅ）、特に塩酸塩；チオスピロン（ｔｉｏｓｐｉｒｏｎｅ）、特に塩酸塩；トリフルオロペラジン（ｔｒｉｆｌｕｏｐｅｒａｚｉｎｅ）、特に塩酸塩；トリフルペリドル（ｔｒｉｆｌｕｐｅｒｉｄｏｌ）；トリフルプロマジン（ｔｒｉｆｌｕｐｒｏｍａｚｉｎｅ）；ジプラシドン（ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ）、特に塩酸塩；及びそれらの混合物より成る群から選ばれる。
【００９１】
製薬学的組成物
本発明は、製薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤及び活性成分として本発明に従う化合物、特に式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態又はその第４級アンモニウム塩の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物にも関する。
【００９２】
本発明に従う化合物、特に式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態又はその第４級アンモニウム塩あるいはそのサブグループ又は組み合わせを、投与目的のための種々の製薬学的形態物に調製することができる。適した組成物として、薬剤を全身的に投与するために通常用いられるすべての組成物を挙げることができる。
【００９３】
本発明の製薬学的組成物の調製のために、場合により付加塩の形態にあることができる特定の化合物の活性成分として有効な量を、製薬学的に許容され得る担体と緊密な混合物において合わせ、その担体は、投与のために望ましい調製物の形態に依存して多様な形態をとることができる。望ましくはこれらの製薬学的組成物は、特に経口的、直腸的、経皮的又は非経口的注入によるかもしくは吸入による投与に適した単位投薬形態にある。例えば経口的投薬形態における組成物の調製において、通常の製薬学的媒体のいずれか、例えば懸濁剤、シロップ、エリキシル剤、乳剤及び溶液のような経口用液体調製物の場合、水、グリコール、油、アルコールなど；あるいは粉剤、丸薬、カプセル及び錠剤の場合、澱粉、糖類、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体担体を用いることができる。それらの投与の容易さのために、錠剤及びカプセルは最も有利な経口的投薬単位形態物を与え、その場合には固体の製薬学的担体が用いられるのは明らかである。非経口用組成物の場合、担体は通常少なくとも大部分において無菌水を含むであろうが、例えば溶解性を助けるための他の成分が含まれることができる。例えば担体が食塩水、グルコース溶液又は食塩水とグルコース溶液の混合物を含む注入可能な溶液を調製することができる。注入可能な懸濁剤も調製することができ、その場合には適した液体担体、懸濁化剤などを用いることができる。使用直前に液体形態の調製物に転換されることが意図された固体形態の調製物も含まれる。経皮的投与に適した組成物において、担体は場合により浸透増強剤及び／又は適した湿潤剤を、場合により小さい割合の適したいずれかの性質の添加剤と組み合わせて含むことができ、その添加剤は皮膚に有意な悪影響を導入しない。該添加剤は皮膚への投与を促進することができ、及び／又は所望の組成物の調製の助けとなることができる。これらの組成物を種々の方法で、例えば経皮パッチとして、スポット−オンとして、軟膏として投与することができる。
【００９４】
投与の容易さ及び投薬量の均一性のために、前記の製薬学的組成物を単位投薬形態物において調製するのが特に有利である。本明細書で用いられる単位投薬形態物は、１回の投薬量として適した物理的に分離された単位を指し、各単位は所望の治療効果を生むために計算されたあらかじめ決定された量の活性成分を、必要な製薬学的担体と一緒に含有する。そのような単位投薬形態物の例は錠剤（刻み付き又はコーティング錠を含む）、カプセル、丸薬、粉剤小包、ウェハース、座薬、注入可能な溶液もしくは懸濁剤など、ならびに分離されたそれらの複数である。本発明に従う化合物は、有力な経口的に投与可能なドパミンアンタゴニストであるので、経口的に投与するための該化合物を含んでなる製薬学的組成物は特に有利である。
【００９５】
本発明は、本発明に従う化合物ならびに抗うつ剤、抗不安薬及び抗精神病薬の群から選ばれる１種もしくはそれより多い他の化合物を含んでなる製薬学的組成物ならびに特に抑うつ及び／又は不安の処置において作用の有効性及び／又は開始を助長するための薬剤の製造のためのそのような組成物の使用にも関する。
【００９６】
以下の実施例は本発明を例示することを意図しているが、その範囲を制限することを意図してはいない。
【実施例】
【００９７】
実験部分
Ａ．中間化合物の製造
下記で、「ＲＴ」は室温を意味し、「ＣＤＩ」は１，１’−カルボニルジイミダゾールを意味し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し、「ＭＩＫ」はメチルイソブチルケトンを意味し、「ＢＩＮＡＰ」は［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス［ジフェニルホスフィン］を意味し、「ＮＭＰ」は１−メチル−２−ピロリジノンを意味し、「Ｐｄ２（ｄｂａ）３」はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムを意味し、「ＢＴＴＰ」は１，１’，１”−［（１，１−ジメチルエチル）ホスフィニミリジン］トリス−ピロリジンを意味し、「Ｘａｎｔｐｈｏｓ」は（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス［ジフェニル−ホスフィンを意味し、「ＨＡＴＵ」は１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３，−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシド，ヘキサフルオロホスフェートを意味し、そして「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する。
実施例Ａ１
ａ−１．中間化合物１の製造
【００９８】
【化７】
2008524312.tif 000009
【００９９】
ＣＨ３ＣＮ（７ｍｌ）中の４−（４−ブロモフェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（０．００２モル）、４−ヨード−１−ピペリジンカルボン酸の１，１−ジメチルエチルエステル（０．００３モル）及びＣｓ２ＣＯ３（０．００４モル）の混合物を、マイクロ波条件下で１５０℃において１０分間及び次いで１８０℃において１０分間加熱した。得られる固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をフィルター上でＣＨ２Ｃｌ２及び次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（９８／２）を用いて精製し、所望の生成物を集めた。収量：０．２５ｇの中間化合物１（３０％）。
ｂ．中間化合物２の製造
【０１００】
【化８】
2008524312.tif 000010
【０１０１】
脱酸素されたＤＭＦ（５ｍｌ）中の中間化合物１（０．００１０６モル）、シアン化亜鉛（０．０００６４モル）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．００００８８モル）の混合物をマイクロ波条件下で１５０℃において２０分間反応させ、次いで固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（９８／２）及びＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（９６／４）を用いて精製し、次いで所望の生成物を集めた。収量：０．２３５ｇの中間化合物２（６０％）。
ｃ．中間化合物３の製造（ｔ−ＢＯＣの除去）
【０１０２】
【化９】
2008524312.tif 000011
【０１０３】
トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中の中間化合物２（０．０００６４モル）の混合物を室温で１時間攪拌し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液を加えた。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。収量：０．１２４ｇの中間化合物３（７２％）。
ｄ．中間化合物４の製造
【０１０４】
【化１０】
2008524312.tif 000012
【０１０５】
１，２−ジクロロエタン（３ｍｌ）中の中間化合物３（Ａ１．ｃに従って製造）（０．０００４６モル）、２−メチル−３−フェニル−２−プロペナール（０．０００９２モル）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．０００９２モル）の混合物をマイクロ波条件下で１００℃において１０分間加熱し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えた。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をマニホールド（真空）中で精製し（溶離剤勾配：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９８／２，９６／４）、次いで捕獲及び放出（ｃａｔｃｈ  ａｎｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）によりさらに精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．０１４ｇの中間化合物４（８％）。
ｅ．中間化合物５の製造
【０１０６】
【化１１】
2008524312.tif 000013
【０１０７】
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１ｍｌ）及びエタノール（４ｍｌ）中の中間化合物４（０．０００５モル）の混合物を４８時間攪拌し且つ還流させ、次いで反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（１０ｍｌ）中に注ぎ出し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。マニホールドを用いて残留物をパーコレーションした（溶離剤勾配：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  ４／１，１／１）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．０７９ｇの中間化合物５（３５％）。
ｆ．中間化合物６の製造
【０１０８】
【化１２】
2008524312.tif 000014
【０１０９】
乾燥トルエン（２ｍｌ）中の中間化合物５（０．０００１８モル）の混合物にＤＩＢＡＬ（０．０００４５モル；トルエン中の１．０Ｍ）を−７８℃で加え、次いで反応混合物を室温に達せしめ、室温で３０分間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（１／１）を加え、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（０．５ｍｌ）を用いて過剰の出発材料ＤＩＢＡＬ−Ｈをクエンチングした。得られる固体をジカライト上で濾過し、次いで有機濾液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。収量：０．０７８ｇの中間化合物６（１００％，さらなる精製なしでそのまま次の反応段階において使用した）。
実施例Ａ２
ａ．中間化合物２７の製造
【０１１０】
【化１３】
2008524312.tif 000015
【０１１１】
ジクロロエタン（１３０ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル−４−ピペリジニルカルバミン酸エステル（０．０３４９モル）、２−メチル−３−フェニル−２−プロペナール（０．０２６８モル）及びＮａＢＨ（Ｏａｃ）３（０．０３４９モル）及びモレキュラーシーブ（４Å）（十分量）の混合物を室温で終夜攪拌し、次いで反応混合物をセライト上で濾過した。濾液を１０％ＮＨ４Ｃｌ溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発乾固した。収量：１１．４４ｇの中間化合物２７（９９％）。
ｂ．中間化合物２８の製造
【０１１２】
【化１４】
2008524312.tif 000016
【０１１３】
氷−水浴上で冷却されたＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中の中間化合物２７（０．０１４モル）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２３．６ｍｌ）を滴下した。反応混合物を０℃から室温で２時間攪拌し、次いで５０％ＮａＯＨ溶液を用いてアルカリ性とし、抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発乾固した。収量：２．７２ｇの中間化合物２８（８４％）。
ｃ．中間化合物７の製造
【０１１４】
【化１５】
2008524312.tif 000017
【０１１５】
ＣＨ３ＣＮ（２０ｍｌ）中の中間化合物２８（０．００５モル）及び［（ジメチルアミノ）メチレン］−ヒドラジンカルボン酸エチルエステル（０．０１０モル）の混合物をマイクロ波オーブン中で１８０℃において２０分間加熱し、次いで溶媒を蒸発させ、得られる残留物をジエチルエーテルで洗浄した。収量：１．４００ｇの中間化合物７（９４％）。
ｄ．中間化合物８の製造
【０１１６】
【化１６】
2008524312.tif 000018
【０１１７】
脱酸素されたトルエン（３ｍｌ）中の中間化合物７（０．０００８４モル）、４−ブロモ安息香酸メチルエステル（０．００１２６モル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．００００４２モル）、ＢＩＮＡＰ（０．０００１２６モル）及びｔ−ＢｕＯＮａ（０．００１２６モル）の混合物をマイクロ波オーブン中で１７５℃において１５分間加熱し、次いでＣＨ２Ｃｌ２及び１０％ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えた。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をマニホールド（真空）中で精製した（溶離剤勾配：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  ４／１，２／１）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．１０７ｇの中間化合物８（２９％）。
実施例Ａ３
中間化合物９の製造
【０１１８】
【化１７】
2008524312.tif 000019
【０１１９】
ジクロロエタン（１ｍｌ）中の
【０１２０】
【化１８】
2008524312.tif 000020
【０１２１】
（Ａ１．ｆに従って製造される）（０．０００１０モル）及びＭｎＯ２（０．０００５０モル）の混合物をマイクロ波オーブン中で１２０℃において１０分間加熱した。固体をジカライト上で濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、次いで溶媒を蒸発させた。収量：０．０３７ｇの中間化合物９（９２％）。
実施例Ａ４
ａ．中間化合物１３の製造
【０１２２】
【化１９】
2008524312.tif 000021
【０１２３】
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍｌ）中の中間化合物
【０１２４】
【化２０】
2008524312.tif 000022
【０１２５】
（Ａ１．ｃに従って製造される）（０．００１５モル）、（２−ブロモエトキシ）ベンゼン（０．００１６５モル）及びＫ２ＣＯ３（０．００３０モル）の混合物をマイクロ波照射下で１２０℃において１０分間加熱し、次いでＣＨ２Ｃｌ２を加えた。得られる固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。最後に、得られる残留物をエチルエーテルで洗浄した。収量：０．３９２ｇの中間化合物１３（５７％）。
ｂ．中間化合物１０の製造
【０１２６】
【化２１】
2008524312.tif 000023
【０１２７】
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の中間化合物１３（Ａ４．ａに従って製造される）（０．０００２２モル）、ＮａＨＣＯ２（０．０００３３モル）及びＣｌ２Ｐｄ（ＰＰｈ３）２（０．０００００９モル）の混合物を介してＣＯ（ガス）を泡立たせ、次いでＣＯ（ガス）をまだ泡立たせて通しながら反応混合物を１１０℃に加熱した。追加のＮａＨＣＯ２（２ｘ十分量）及びＣｌ２Ｐｄ（ＰＰｈ３）２（２ｘ十分量）を加え、ＣＯ（ガス）を泡立たせて通しながら混合物を１１０℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に取り上げた。固体をジカライト上で濾過し、溶媒を蒸発させた。得られる残留物をマニホールド（真空）中で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９６／４）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．０８１ｇの中間化合物１０（９１％）。
実施例Ａ５
ａ．中間化合物１１の製造
【０１２８】
【化２２】
2008524312.tif 000024
【０１２９】
ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中のＮ−［４−［４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル］ヒドラジンカルボキシアミド（記載事項が本明細書の内容となる国際公開第９４／１８９７８号パンフレット中の記述に従って製造される）（０．００１モル）及びメタンイミドアミド（０．０２９モル）の混合物を１６０℃で２時間加熱した。冷却後、反応混合物をＭＩＫとＤＩＰＥの混合物中に注いだ。沈殿を濾過し、ＤＭＦ中の活性炭で処理した。濾過の後、生成物を結晶化させた。生成物を濾過し、乾燥した。収量：１ｇの中間体１１（２８％）。
ｂ．中間化合物１２の製造
【０１３０】
【化２３】
2008524312.tif 000025
【０１３１】
ＣＨ３ＣＮ（３．５ｍｌ）中の中間化合物１１（Ａ５．ａに従って製造される）（０．００１モル）、４−ヨード−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル（０．００２モル）及びＢＴＰＰ（０．００２モル）の混合物をマイクロ波照射下で１２０℃において２０分間加熱し、集められた固体をＣＨ３ＣＮで洗浄し、次いで短開放カラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤１：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  ４／１，１／１；溶離剤２：ＣＨ２Ｃｌ２／２−プロパノン  １／１）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．１２０ｇの中間化合物１２（２２％）。
実施例Ａ６
ａ．中間化合物２６の製造
【０１３２】
【化２４】
2008524312.tif 000026
【０１３３】
トルエン（７０ｍｌ）中の１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（５．７４ミリモル）の混合物に、アルファ，アルファ−ジフェニルベンゼンメタノール（４．７ミリモル）及びｐ−トルエンスルホン酸（１．９１ミリモル）を加えた。窒素雰囲気下で２０分間、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ分離器を用い、反応物を加熱還流した。溶液を冷却し、ＮａＨＣＯ３の２％水溶液を用いてクエンチングし、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９／１）。収量：９２５ｍｇの中間化合物２６（６０％）。
ｂ．中間化合物３９の製造
【０１３４】
【化２５】
2008524312.tif 000027
【０１３５】
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の中間化合物２６（２．４４６ミリモル）の混合物に、ＮａＨ（４．０７７ミリモル）を加えた。反応物を室温で３０分間攪拌した。次いで２−（３−ブロモプロピル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２．７０ミリモル）を加え、反応物を９０℃で２０時間加熱した。次いで溶媒を蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９／１）。選ばれた画分を集め、それらの溶媒を蒸発させた。収量：９４０ｍｇの中間化合物３９（７５％）。
ｃ．中間化合物５８の製造
【０１３６】
【化２６】
2008524312.tif 000028
【０１３７】
ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１：１）（１０ｍｌ）中の中間化合物３９（０．９７２ミリモル）の混合物を６０℃で２０時間攪拌した。溶媒を除去し、生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９／１）。選ばれた画分を集め、それらの溶媒を蒸発させた。収量：２６５ｍｇの中間化合物５８（１００％）。この粗生成物を、さらなる精製なしで次の段階において用いた。
ｄ．中間化合物５９の製造
【０１３８】
【化２７】
2008524312.tif 000029
【０１３９】
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）中の中間化合物５８（０．０３６７ミリモル）の混合物に、Ｐ
Ｓ−ＰＰｈ３（０．０７３４ミリモル）及び１，１−ジメチルエチル４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジンカルボン酸エステル（０．５５０５ミリモル）を加えた。反応物を５分間攪拌した。次いでビス（１，１−ジメチルエチル）ジアゼンジカルボン酸エステル（０．０５５０５ミリモル）を加え、反応物を室温で３時間攪拌した。樹脂を濾過し、濾液の溶媒を蒸発させた。生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９／１）。選ばれた画分を集め、それらの溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／トリフルオロ酢酸８／２で処理し、溶媒を蒸発させた。収量：２５ｍｇの中間化合物５９（１００％）。この粗生成物を、さらなる精製なしで次の段階において用いた。
実施例Ａ７
ａ．中間化合物２９の製造
【０１４０】
【化２８】
2008524312.tif 000030
【０１４１】
ＣＨ３ＣＮ（５０ｍｌ）中の１−（フェニルメチル）−４−ピペリジンアミン（０．０１２５モル）及び２−［（ジメチルアミノ）メチレン］ヒドラジンカルボン酸メチル（０．０２５モル）の混合物をマイクロ波条件下で１８０℃において２０分間反応させ、次いで溶媒を蒸発させた。最後に、得られる残留物をＣＨ３ＣＮ／エチルエーテル（１／９）で洗浄した。収量：２．６ｇの中間化合物２９（８１％）。
ｂ．中間化合物３０の製造
【０１４２】
【化２９】
2008524312.tif 000031
【０１４３】
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍｌ）中の中間化合物２９（０．００３モル）、ブロモ酢酸エチルエステル（０．００４５モル）及びＫ２ＣＯ３（０．００６モル）の混合物をマイクロ波条件下で１２０℃において１５分間加熱し、次いでＣＨ２Ｃｌ２を加えた。固体を濾過し、有機溶媒を蒸発させた。残留物を短開放カラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤１：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  １／１；溶離剤２：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９６／４）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：１．０１ｇの中間化合物３０（９８％）。
ｃ．中間化合物３１の製造
【０１４４】
【化３０】
2008524312.tif 000032
【０１４５】
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の中間化合物３０（０．００２９モル）及び１−クロロエチルカ
ルボノクロリド酸エステル（０．００８７モル）の混合物を１時間攪拌し且つ還流させ、次いで追加の１−クロロエチルカルボノクロリド酸エステル（０．９３９ｍｌ）を加え、反応混合物を１時間加熱した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上の短開放カラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤１：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  １／０，１／１；溶離剤２：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９／１）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．２８ｇの中間化合物３１。
ｄ．中間化合物３２の製造
【０１４６】
【化３１】
2008524312.tif 000033
【０１４７】
ＣＨ３ＯＨ（１０ｍｌ）中の中間化合物３１（０．０００７８モル）の混合物を１時間攪拌し且つ還流させ、次いでＣＨ２Ｃｌ２及び飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液を加えた。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。収量：０．２００ｇの中間化合物３２。
ｅ．中間化合物３３の製造
【０１４８】
【化３２】
2008524312.tif 000034
【０１４９】
ジクロロエタン（４ｍｌ）中の中間化合物３２（０．０００７９モル）、２−メチル−３−フェニル−２−プロペナール（０．００１１９モル）及びＮａＢＨ（Ｏａｃ）３（０．００１１９モル）の混合物を１０５℃で１０分間加熱し、次いでＮＨ４ＯＨ（Ｈ２Ｏ中の３８％ＮＨ３）を加えた。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をマニホールド中の短開放カラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤１：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  ９／１；溶離剤２：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９６／４）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．０５５ｇの中間化合物３３（１８％）。
ｆ．中間化合物１４の製造
【０１５０】
【化３３】
2008524312.tif 000035
【０１５１】
ＣＨ３ＯＨ（１５０ｍｌ）及びＴＨＦ（０．７５０ｍｌ）中の中間体３３（０．０００１４モル）の混合物にＮａＢＨ４（０．０００３５モル）を加え、次いで反応混合物を室温で１時間攪拌した。１０％ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。収量：０．０３８ｇの中間化合物１４（７９％）。
ｇ．中間化合物１５の製造
【０１５２】
【化３４】
2008524312.tif 000036
【０１５３】
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）中の中間化合物１４（Ａ７．ａに従って製造される）（０．０００１１モル）及びＥｔ３Ｎ（０．０００２２モル）の溶液に、メチルスルホニルクロリド（０．０００１７モル）を０℃で加え、次いで反応混合物を室温で１時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えた。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をマニホールド（５ｇカートリッジ）中でパーコレーションした（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９７／３）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．０３３ｇの中間化合物１５（７１％）。
実施例Ａ８
ａ．中間化合物１６の製造
【０１５４】
【化３５】
2008524312.tif 000037
【０１５５】
Ｅｔ３Ｎ（２５ｍｌ）中の中間体
【０１５６】
【化３６】
2008524312.tif 000038
【０１５７】
（Ｂ８．ａに従って製造される）（０．００９４モル）及びＣＨ２Ｃｌ２（０．００９４モル）の溶液に、ビス（１，１−ジメチルエチル）ジ炭酸エステル（０．００９４モル）を０℃で加え、反応混合物を０℃で１時間及び次いで室温で攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上の短開放カラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤勾配：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  １／０，１／１）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：３．５ｇの中間化合物１６（７４％）。
ｂ．中間化合物１７の製造
【０１５８】
【化３７】
2008524312.tif 000039
【０１５９】
中間化合物１６（Ａ８．ａに従って製造される）（５．５ミリモル）、ＮａＨＣＯ２（１６．５ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．２８ミリモル）及びＤＭＦ（５０ｍＬ）をＰＡＲＲ容器中に導入した。システムを閉め、ＣＯ（ガス）で加圧した（４０バール）。反応物を１２０℃で２０時間加熱した。次いでシステムを開けた。溶媒を蒸発させ、固体をＣＨ２Ｃｌ２中に取り上げ、セライトを介して濾過した。濾液の溶媒を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤勾配：ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ  ９／１及び４／１）。選ばれた画分を集め、それらの溶媒を蒸発させた。１．１ｇの中間化合物１７（２７％）を与えた。
ｃ．中間化合物１８の製造
【０１６０】
【化３８】
2008524312.tif 000040
【０１６１】
ジクロロエタン（２ｍｌ）中の中間化合物１７（Ａ８．ｂに従って製造される）（０．０００２９モル）、モルホリン（０．０００４４モル）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．０００４４モル）の混合物を１００℃で１０分間反応させ、次いで濃ＮＨ４ＯＨ溶液を加えた。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカカートリッジ（５ｇ）中でパーコレーションした（溶離剤１：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  ４／１；溶離剤２：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９６／４）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．１２２ｇの中間化合物１８（８０％）。
実施例Ａ９
ａ．中間化合物１９の製造
【０１６２】
【化３９】
2008524312.tif 000041
【０１６３】
ＣＨ３ＯＨ（２ｍｌ）中の中間化合物１７（Ａ８．ｂに従って製造される）（０．０００３１モル）の溶液に、ＮａＢＨ４（０．０００３１モル）を０℃で加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。１０％ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をマニホールド（真空）中で、Ｓｅｐ−Ｐａｋシリカカートリッジ（５ｇ）を用いて精製した（溶離剤１：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  ４／１；溶離剤２：ＣＨ２Ｃｌ２／２−プロパノン２／１）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．０５４ｇの中間化合物１９（３８％）。
ｂ．中間化合物２０の製造
【０１６４】
【化４０】
2008524312.tif 000042
【０１６５】
Ｎ２下における反応：乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中の中間化合物１９（Ａ９．ａに従って製造される）（０．０００１２モル）の混合物を、０℃において乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中の６０％ＮａＨ（０．０００２４モル）の混合物に加え、得られる混合物を１５分間攪拌し、次いで０℃においてＣＨ３Ｉ（０．０００４８モル）を加え、反応混合物を室温で９０分間攪拌した。追加のＣＨ３Ｉ（０．０００４８モル）を加え、混合物を室温で９０分間攪拌し、次いで１０％ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え、得られる混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をマニホールド（真空）中で、Ｓｅｐ−Ｐａｋシリカカートリッジ（５ｇ）を用いて精製した（溶離剤勾配ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  １／０，４／１）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．０４７ｇの中間化合物２０（８４％）。
実施例Ａ１０
ａ．中間化合物２１の製造
【０１６６】
【化４１】
2008524312.tif 000043
【０１６７】
ＣＨ３ＯＨ（７ｍｌ）及び乾燥ＴＨＦ（３５ｍｌ）中の中間化合物
【０１６８】
【化４２】
2008524312.tif 000044
【０１６９】
（Ａ７．ｅに従って製造される）（０．００６８モル）の溶液に、ＮａＢＨ４（０．０１７０モル）を０℃で分けて加え、次いで反応混合物を室温で１時間攪拌した。１０％ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え、得られる混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。収量：２．１３ｇの中間化合物２１（８７％）。
ｂ．中間化合物２２の製造
【０１７０】
【化４３】
2008524312.tif 000045
【０１７１】
ＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍｌ）中の中間化合物２１（Ａ１０．ａに従って製造される）（０．００５８モル）及びＥｔ３Ｎ（０．０１１６モル）の混合物に、メチルスルホニルクロリド（０．００８７モル）を０℃で滴下し、次いで反応混合物を室温で１時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥから沈殿させ、次いで得られる固体を集めた。収量：２．５ｇの中間化合物２２（９８％）。
ｃ．中間化合物２３の製造
【０１７２】
【化４４】
2008524312.tif 000046
【０１７３】
ＣＨ３ＣＮ（４０ｍｌ）中の中間化合物２２（Ａ１０．ｂに従って製造される）（０．００５５モル）、２−フェノキシエタナミン（０．０１１０モル）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．０１１０モル）及びモレキュラーシーブ４（０．５ｇ）の混合物をマイクロ波照射下で１５０℃において２０分間加熱し、次いでＣＨ２Ｃｌ２を加え、反応混合物をセライト上で濾過した。溶媒を蒸発させ、得られる残留物を短開放カラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）９７／３）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：２．３３０ｇの中間化合物２３（８８％）。
ｄ．中間化合物２４の製造
【０１７４】
【化４５】
2008524312.tif 000047
【０１７５】
ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の中間化合物２３（Ａ１０．ｃに従って製造される）（０．００４５モル）及びＮａＨ（６０％）（０．００６８モル）の混合物を、室温において且つＮ２下に３時間攪拌し、次いでクロロギ酸ベンジル（０．００６８モル）を加え、反応混合物を室温で３時間攪拌した。ＥｔＯＡｃを加え、有機層を水及びブラインで洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。得られる残留物を短開放カラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤勾配：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  ４／１，２／１）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：２．１４ｇの中間化合物２４（７８％）。
ｅ．中間化合物２５の製造
【０１７６】
【化４６】
2008524312.tif 000048
【０１７７】
ＣＨ２Ｃｌ２（２４０ｍｌ）中の中間化合物２４（Ａ１０．ｄに従って製造される）（０．００３４モル）の混合物にトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）を滴下し、次いで反応混合物を室温で１時間攪拌し、溶媒を蒸発させた。飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液を用いて得られる残留物をアルカリ性とし、得られる混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。収量：１．７８ｇの中間化合物２５。
ｆ．中間化合物３４の製造
【０１７８】
【化４７】
2008524312.tif 000049
【０１７９】
ＣＨ３ＣＮ（２ｍｌ）及びＤＭＦ（０．１５ｍｌ）中の中間化合物２５（０．０００２９２１モル）、１−（クロロメチル）−４−フルオロベンゼン（０．０００８７６３モル）及びポリマー担持ＴＢＤ（２．９ミリモル／ｇ）（０．０００８７６３モル）の混合物をマイクロ波条件下で１７０℃において２０分間反応させ、次いで反応混合物を濾過し、フィルター残留物をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。溶媒を蒸発させ、得られる残留物をマニホールド（真空）中でＳｅｐ−Ｐａｋシリカカートリッジを用いて精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）９９／１）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．１４０ｇの中間化合物３４（７７％）。
実施例Ａ１１
中間化合物３５の製造
【０１８０】
【化４８】
2008524312.tif 000050
【０１８１】
脱酸素されたジオキサン（１ｍｌ）中の中間化合物８（Ａ８．ａに従って製造される）（０．０００２モル）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン（０．０００３モル）、Ｐｄ（Ｏａｃ）２（０．００００１モル）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．００００２モル）及びＣｓ２ＣＯ３（０．０００３モル）の混合物を１５０℃で１５分間及び次いで１７０℃で１０分間加熱した。固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をマニホールド中で精製した（溶離剤１：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９６／４；溶離剤２：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）９５／５）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．０４０ｇの中間化合物３５（３９％）。
実施例Ａ１２
ａ．中間化合物３６の製造
【０１８２】
【化４９】
2008524312.tif 000051
【０１８３】
ＣＨ３ＯＨ（３ｍｌ）及びＴＨＦ（１５ｍｌ）中の４−（４−ブロモフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−酢酸エチルエステル（０．００３４モル）の混合物に、０℃でＮａＢＨ４５０．００８５モル）を加え、次いで反応混合物を室温で２時間攪拌した。１０％ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え、得られる混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥで洗浄し、所望の生成物を集めた。収量：０．７８ｇの中間化合物３６（８１％）。
ｂ．中間化合物３７の製造
【０１８４】
【化５０】
2008524312.tif 000052
【０１８５】
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中の中間化合物３６（Ａ１２．ａに従って製造される）（０．０１モル）及びＥｔ３Ｎ（０．０２モル）の混合物に、メタンスルホニルクロリド（０．０１５モル）を０℃で分けて加え、次いで反応混合物を室温で１時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えた。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。最後に、残留物をエチルエーテルで洗浄した。収量：３．３９ｇの中間化合物３７（９４％）。
ｃ．中間化合物３８の製造
【０１８６】
【化５１】
2008524312.tif 000053
【０１８７】
ＣＨ３ＣＮ（４０ｍｌ）中の中間化合物３７（Ａ１２．ｂに従って製造される）（０．００９４モル）、２−フェノキシエタナミン（０．０１８８モル）、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリブチル−１−ブタンアミニウムブロミド（０．００９４モル）及びＫ２ＣＯ３（０．０１８８モル）の混合物を１２０℃で２０分間加熱し、次いでＣＨ２Ｃｌ２を加えた。固体を濾過し、フィルター残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤１：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  １／１；溶離剤２：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９６／４）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：５．９ｇの中間化合物３８（定量的収量、さらなる精製なしでそのまま次の反応段階において用いた）。
ｄ．中間化合物４０の製造
【０１８８】
【化５２】
2008524312.tif 000054
【０１８９】
乾燥ＣＨ３ＣＮ（１０ｍｌ）中の中間化合物３９
【０１９０】
【化５３】
2008524312.tif 000055
【０１９１】
（０．００１５１８モル）、２−フェノキシエタナミン（０．００３０モル）及びＣｓ２ＣＯ３（０．００３０モル）の混合物をマイクロ波オーブン（Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅ）中で１５０℃において２０分間攪拌し、次いで冷却された反応混合物をセライト上で濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をシリカゲル上の開放カラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤１：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  １／１；溶離剤２：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９６／４）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．５２ｇの中間化合物４０（８５％）。
実施例Ａ１３
中間化合物４１の製造
【０１９２】
【化５４】
2008524312.tif 000056
【０１９３】
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍｌ）中の中間化合物１１（Ａ５．ａに従って製造される）（０．００１４モル）、４−（ブロモメチル）−安息香酸メチルエステル（０．００２１モル）及びＫ２ＣＯ３（０．０２８モル）の混合物を、マイクロ波オーブン中で１５０℃において１５分間加熱し、次いでＣＨ２Ｃｌ２を加え、反応混合物をジカライト上で濾過した。濾液の溶媒を蒸発させ、得られる残留物をＥｔＯＡｃで洗浄した。収量：０．３３５ｇの中間化合物４１（４９％）。
実施例Ａ１４
ａ．中間化合物４３の製造
【０１９４】
【化５５】
2008524312.tif 000057
【０１９５】
マイクロ波オーブン中の反応。ＣＨ３ＣＮ（２０ｍｌ）中の１−（４−ブロモフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン（記載事項が本明細書の内容となる国際公開第２００３０４２１８８号パンフレット中の記述に従って製造される）（０．００５８モル）、２−ブロモ酢酸エチルエステル（０．００７０モル）及びＫ２ＣＯ３（０．００８７モル）の混合物を１３０℃で１５分間加熱した。ＣＨ２Ｃｌ２を加えた。セライトを介して沈殿を濾過し、濾液の溶媒を蒸発させた。収量：２．０ｇの中間化合物４３（定量的収量；さらなる精製なしで次の反応段階において用いた）。
ｂ．中間体４４の製造
【０１９６】
【化５６】
2008524312.tif 000058
【０１９７】
０℃で攪拌されるＣＨ３ＯＨ（４ｍｌ）及びＴＨＦ（２０ｍｌ）中の中間化合物４３（０．００５８モル）の溶液に、ＮａＢＨ４（０．０１４５モル）を分けて加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えた。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離された有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。収量：１．２８ｇの中間化合物４４（７８％）。
ｃ．中間化合物４５の製造
【０１９８】
【化５７】
2008524312.tif 000059
【０１９９】
０℃で攪拌されるＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）中の中間化合物４４（０．００４５モル）及びＥｔ３Ｎ（０．００６８モル）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．００５０モル）を分けて加えた。得られる反応混合物を室温で１時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をジエチルエーテルで処理した。沈殿を濾過し、乾燥した。収量：１．４３ｇの中間化合物４５（８８％）。
ｄ．中間化合物４６の製造
【０２００】
【化５８】
2008524312.tif 000060
【０２０１】
マイクロ波オーブン中の反応。ＣＨ３ＣＮ（２５ｍｌ）中の中間化合物４５（０．００３７モル）、２−フェノキシエタナミン（０．００７４モル）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．００７４モル）及び４Åモレキュラーシーブ（０．３３０ｇ）の混合物を１７０℃で２０分間加熱した。ジカライトを介して沈殿を濾過し、濾液の溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上の短開放カラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９４／６）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：１．４ｇの中間化合物４６（９４％）。
ｅ．中間化合物４７の製造
【０２０２】
【化５９】
2008524312.tif 000061
【０２０３】
０℃で攪拌されるＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）中の中間化合物４６（０．００３５モル）及びＥｔ３Ｎ（０．００３５モル）の混合物に、ビス（１，１−ジメチルエチル）−ジ炭酸エステル（０．００３５モル）を加えた。次いで反応混合物を室温で１時間攪拌した。生成物をシリカゲル上の短開放カラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  １００／０，次いで３／１）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥで処理し、次いで乾燥した。収量：１．２３ｇの中間化合物４７（７０％）。
ｆ．中間化合物４８の製造
【０２０４】
【化６０】
2008524312.tif 000062
【０２０５】
マイクロ波オーブン中の反応。Ｎ２雰囲気下における反応。脱酸素されたジオキサン／ＤＭＦ  ９／１（１．５ｍｌ）中の中間化合物４７（０．０００３３モル）、１−メチルピペラジン（０．０００５モル）、Ｐｄ（Ｏａｃ）２（０．００００１７モル）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．００００３３モル）及びＣｓ２ＣＯ３（０．０００５モル）の混合物を１７５℃で１５分間加熱した。ＣＨ２Ｃｌ２を加えた。セライトを介して固体を濾過した。濾液の溶媒を蒸発させた。残留物を１０−ｇのシリカゲルカートリッジ上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９７／３；次いで溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）９６／４及び９５／５）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．０８５ｇの中間化合物４８（４９％）。
実施例Ａ１５
ａ．中間化合物４９の製造
【０２０６】
【化６１】
2008524312.tif 000063
【０２０７】
Ｎ２雰囲気下における反応。乾燥ＣＨ３ＣＮ（１２ｍｌ）中の中間化合物４７（Ａ１４．ｅに従って製造される）（０．００１２モル）、アセチルホルミル無水物（０．００２４モル）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０００１２モル）及びトリエチルシラン（０．００１８モル）の溶液に、Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−エチル−２−メチル−２−プロパンアミン（０．００２４モル）を加えた。密封管中で、反応混合物を６０℃において２４時間加熱した。追加のアセチルホルミル無水物、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、トリエチルシラン及びＮ−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−エチル−２−メチル−２−プロパンアミンを加えた。反応混合物を６０℃で２４時間加熱した。セライトを介して沈殿を濾過し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で濯ぎ、濾液の溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上の短開放カラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  １００／０，次いで４／１）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．４００ｇの中間化合物４９（７４％）。
ｂ．中間化合物５０の製造
【０２０８】
【化６２】
2008524312.tif 000064
【０２０９】
マイクロ波オーブン中の反応。１，２−ジクロロエタン（２ｍｌ）中の中間化合物４９（０．０００４４モル）、モルホリン（０．０００７５モル）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．０００７５モル）の混合物を８０℃で１５分間加熱した。３２％ＮＨ３水溶液を加えた。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をマニホールド中のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  １／１，次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９５／５）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．１６０ｇの中間化合物５０（７０％）。
実施例Ａ１６
ａ．中間化合物５１の製造
【０２１０】
【化６３】
2008524312.tif 000065
【０２１１】
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）中のトリクロロメタノールカーボネート（０．００８モル）の溶液を、０℃で攪拌される乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中の２，２−ジメトキシメタナミン（０．０２２モル）の溶液に滴下した。０℃で攪拌しながらＥｔ３Ｎ（０．０４４モル）を３回に分けて加えた。反応混合物を室温で５分間攪拌した。乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）中の１−（フェノキシエチル）−４−ピペリジンメタナミン（０．０１１モル）の溶液を加え、得られる反応混合物を室温で１時間攪拌した。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を加えた。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＣＯ３）、濾過し、溶媒を蒸発させた。収量：５．６ｇの中間化合物５１（定量的収量；さらなる精製なしで次の反応段階において用いた）。
ｂ．中間化合物５２の製造
【０２１２】
【化６４】
2008524312.tif 000066
【０２１３】
マイクロ波オーブン中の反応。ＨＣｌ，２Ｎ（２０ｍｌ）及びＣＨ３ＯＨ（５０ｍｌ）中の中間化合物５１（０．０１１モル）の混合物を１２０℃で１０分間加熱した。混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液中に注ぎ出した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離された有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上の短開放カラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）９６／４，次いで９０／１０）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をジエチルエーテルで処理し、次いで集めて乾燥した。収量：１．３５ｇの中間化合物５２（４１％）。
ｃ．中間化合物５３の製造
【０２１４】
【化６５】
2008524312.tif 000067
【０２１５】
マイクロ波オーブン中の反応。ＣＨ３ＣＮ（４ｍｌ）中の中間化合物５２（０．００１０モル）、クロロ酢酸エチルエステル（０．００１５モル）及びＫ２ＣＯ３（０．００１５モル）の混合物を１２０℃で１５分間、次いで１５０℃で１５分間加熱した。沈殿を濾過し、次いでマニホールド中のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９５／５）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．２４３ｇの中間化合物５３（６３％）。
ｄ．中間化合物５４の製造
【０２１６】
【化６６】
2008524312.tif 000068
【０２１７】
ジオキサン（１０ｍｌ）中の中間化合物５３（０．０００６３モル）の溶液に、Ｈ２Ｏ（１ｍｌ）中のＬｉＯＨ（０．０００７６モル）の溶液を加えた。得られる反応混合物を室温で２４時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をジエチルエーテルで処理し、次いで集めて乾燥した。収量：０．１９０ｇの中間化合物５４（８３％）。
実施例Ａ１７
ａ．中間化合物４２の製造
【０２１８】
【化６７】
2008524312.tif 000069
【０２１９】
マイクロ波オーブン中の反応。ＣＨ３ＣＮ（２０ｍｌ）中の１−（４−ブロモフェニル）−１，２−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オン（０．００５８モル）、４−（ヨードメチル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル（０．００７０モル）及びＢＴＴＰ（０．００７０モル）の混合物を１２０℃で３０分間加熱した。溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上の短開放カラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  １００／０，次いで４／１）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：２．５８ｇの中間化合物４２。
ｂ．中間化合物５５の製造
【０２２０】
【化６８】
2008524312.tif 000070
【０２２１】
ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）中の中間化合物４２（Ａ１７に従って製造される）（０．００５８モル）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を加えた（ｐＨ＝８）。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をジエチルエーテルで処理し、次いで集めて乾燥した。収量：０．８５ｇの中間化合物５５（４５％）。
ｃ．中間化合物５６の製造
【０２２２】
【化６９】
2008524312.tif 000071
【０２２３】
マイクロ波オーブン中の反応。ＣＨ３ＣＮ（１０ｍｌ）中の中間化合物５５（Ａ１７．ｂに従って製造される）（０．００２５モル）、２−ブロモエトキシベンゼン（０．００２
７５モル）及びＫ２ＣＯ３（０．００５０モル）の混合物を１２０℃で１０分間加熱した。ＣＨ２Ｃｌ２を加えた。セライトを介して沈殿を濾過し、濾液の溶媒を蒸発させた。残留物をジエチルエーテルで処理し、次いで集めて乾燥した。収量：０．８５ｇの中間化合物５６（７４％）。
ｄ．中間化合物５７の製造
【０２２４】
【化７０】
2008524312.tif 000072
【０２２５】
Ｎ２雰囲気下における反応。乾燥ＣＨ３ＣＮ（１５ｍｌ）中の中間化合物５６（Ａ１７．ｄに従って製造される）（０．００１５モル）、アセチルホルメート（０．００３０モル）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０００１５モル）及びトリエチルシラン（０．００２２５モル）の混合物に、Ｎ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．００３０モル）を加えた。密封管中で、反応混合物を６０℃において２４時間加熱した。追加のアセチルホルメート、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリエチルシラン及びＮ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミンを加えた。反応混合物を６０℃で２４時間加熱した。沈殿を濾過し、濾液の溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上の短開放カラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  ４／１，次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９／１）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．６６０ｇの中間化合物５７。
【０２２６】
この中間化合物５７を最終的化合物１０４の製造のための出発材料として用いる。
【０２２７】
以下の表１中の中間構造は、上記の実施例に従って製造された：
【０２２８】
【表１】
2008524312.tif 000073
【０２２９】
【表２】
2008524312.tif 000074
【０２３０】
【表３】
2008524312.tif 000075
【０２３１】
【表４】
2008524312.tif 000076
【０２３２】
【表５】
2008524312.tif 000077
【０２３３】
【表６】
2008524312.tif 000078
【０２３４】
【表７】
2008524312.tif 000079
【０２３５】
【表８】
2008524312.tif 000080
【０２３６】
一般的な反応スキーム
【０２３７】
【化７１】
2008524312.tif 000081
【０２３８】
に従って上記で示された中間体を本発明に従う最終的化合物に転換することができ、スキーム中でＹＡ’及びＹＢ’の少なくとも１つはハロ、特にＢｒ；ホルミル；アルキルＳＯ３−；シアノ；ヒドロキシ；及びアルキルオキシ、特にメトキシ及びエトキシの群から選ばれるか；あるいはＹＡ’及びＹＢ’の少なくとも１つはＮＲ１ＬＢ、ＮＬＡＲ２又はＮ
ＬＡＬＢであり、ＬＡ及びＬＢは、それぞれ互いに独立してアルキルオキシカルボニル、特にｔ−ブチルオキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）；及びアリールアルキルオキシカルボニル、特にベンジルオキシカルボニルの群から選ばれることを特徴とする。式（Ｉ’）の化合物を転換する方法は熟練者に既知である。本明細書下記に複数の方法を例示する。これらの方法の特定の詳細は、それらの一般的な適用性への制限ではない。
【０２３９】
本発明は式（Ｉ’）
【０２４０】
【化７２】
2008524312.tif 000082
【０２４１】
［式中、ＹＡ’及びＹＢ’の少なくとも１つはハロ、特にＢｒ；ホルミル；アルキルＳＯ３−；シアノ；ヒドロキシ；及びアルキルオキシ、特にメトキシ及びエトキシの群から選ばれるか；あるいはＹＡ’及びＹＢ’の少なくとも１つはＮＲ１ＬＢ、ＮＬＡＲ２又はＮＬＡＬＢであり、ＬＡ及びＬＢは、それぞれ互いに独立してアルキルオキシカルボニル、特にｔ−ブチルオキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）；及びアリールアルキルオキシカルボニル、特にベンジルオキシカルボニルの群から選ばれることを特徴とする］
に従う中間化合物にも関する。
【０２４２】
Ｂ．最終的化合物の製造
実施例Ｂ１
ａ．最終的化合物１０９の製造
【０２４３】
【化７３】
2008524312.tif 000083
【０２４４】
乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中の中間化合物６（０．００００８７モル）、フタルイミド（０．０００２６１モル）、アゾジカルボン酸ジエチル（０．０００２６１モル）及びＰＳ−トリフェニルホスフィン（０．０００３４８モル；３ミリモル／ｇ）の混合物を９０℃で３０分間反応させ、次いで得られる固体を濾過した。フィルター残留物をＩＳＯＬＵＴＥ  ＳＣＸ−２カートリッジ中に捕獲し、ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３を用いて放出させた。収量：０．０１８ｇの最終的化合物１０９（３９％）。
ｂ．最終的化合物３４の製造
【０２４５】
【化７４】
2008524312.tif 000084
【０２４６】
エタノール（１ｍｌ）中の最終的化合物１０９（０．００００３４モル）及びヒドラジン（０．００００６８モル）の混合物を２４時間攪拌し且つ還流させ、次いで飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液及びＣＨ２Ｃｌ２を加えた。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。マニホールドを用いて残留物を精製した（溶離剤１：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９６／４；溶離剤２：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）９６／４）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．００６ｇの最終的化合物３４（４４％）。
実施例Ｂ２
ａ．最終的化合物５６の製造
【０２４７】
【化７５】
2008524312.tif 000085
【０２４８】
ジクロロエタン（１ｍｌ）中の最終的化合物１１４（０．００００６モル）、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキシアルデヒド（０．０００１２モル）及びＮａＨ（ＯＡｃ）３（０．０００１２モル）の混合物を１００℃で１０分間加熱し、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（１／１）を加え、所望の生成物をＩＳＯＬＵＴＥ  ＳＣＸ−２カートリッジを用いて混合物から捕獲した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（１／１）を用いて洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）（１／１）を用いて樹脂から放出させた。溶媒を蒸発させ、残留物をＣＨ３ＯＨで洗浄し、次いで集めた。収量：０．０１５ｇの最終的化合物５６（４３％）。
ｂ．最終的化合物８０の製造
【０２４９】
【化７６】
2008524312.tif 000086
【０２５０】
ジクロロエタン（１ｍｌ）中の中間化合物９（Ａ３に従って製造される）（０．００００９モル）、モルホリン（０．０００１８モル）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．０００１４モル）の混合物をマイクロ波オーブン中で１００℃において１０分間加熱し、次いで３１％ＮＨ３水溶液を加えた。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をマニホールド（真空）中で精製した（溶離剤１：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  １／１；溶離剤２：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９６／４）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、次いで得られる残留物を凍結乾燥した。収量：０．００７７ｇの最終的化合物８０（１８％）。
実施例Ｂ３
最終的化合物７の製造
【０２５１】
【化７７】
2008524312.tif 000087
【０２５２】
ＴＨＦ（３００ｍｌ）中の中間化合物
【０２５３】
【化７８】
2008524312.tif 000088
【０２５４】
（記載事項が本明細書の内容となる国際公開第９９／５８５３０号パンフレット中の記述に従って製造される）（０．０２５モル）及び２−フェノキシエタナミン（０．０３６モル）の混合物を、チオフェン溶液（３ｍｌ）の存在下に触媒としてＰｄ／Ｃ  １０％（３ｇ）を用いて１４０℃で１６時間水素化した。Ｈ２（１当量）の吸収の後、触媒を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を２−プロパノール中で磨砕した。沈殿を濾過し、乾燥した。収量：１２．４ｇの最終的化合物７（９４％）。
実施例Ｂ４
ａ．最終的化合物３７の製造
【０２５５】
【化７９】
2008524312.tif 000089
【０２５６】
Ｋ２ＣＯ３（０．５ｍｌ）中の化合物
【０２５７】
【化８０】
2008524312.tif 000090
【０２５８】
（０．０００１７モル）、（２−ブロモ−エトキシ）ベンゼン（０．０００１１モル）及びＣＨ３ＣＮ（０．０００３４モル）の混合物をマイクロ波オーブン中で１２０℃において１０分間加熱し、次いで水を加え、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を高性能液体クロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．００１５ｇの最終的化合物３７（２％）。
ｂ．最終的化合物５８の製造
【０２５９】
【化８１】
2008524312.tif 000091
【０２６０】
ＣＨ３ＣＮ（０．５ｍｌ）中の中間化合物
【０２６１】
【化８２】
2008524312.tif 000092
【０２６２】
（Ａ１．ｃに従って製造される）（０．００００６モル）、（２−ブロモエトキシ）ベンゼン（０．００００７２モル）及びＫ２ＣＯ３（０．０００１２モル）の混合物をマイクロ波条件下で１２０℃において１０分間加熱し、次いで樹脂−結合−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ及びＣＨ２Ｃｌ２を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。得られる固体をジカライト上で濾過し、ＩＳＯＬＵＴＥ  ＳＣＸ−２カートリッジを用いて所望の生成物を溶液から捕獲した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（１／１）で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）（１／１）を用いて樹脂から放出させた。溶媒を蒸発させ、残留物をＣＨ３ＯＨで洗浄し、次いで集めた。収量：０．０２０６ｇの最終的化合物５８（６２％）。
実施例Ｂ５
最終的化合物７９の製造
【０２６３】
【化８３】
2008524312.tif 000093
【０２６４】
ＣＨ３ＣＮ（２ｍｌ）中の中間化合物７（Ａ２．ｃに従って製造される）（０．０００１７モル）、１−（２−クロロエチル）−ピペリジン塩酸塩（０．０００５１モル）及びＰＳ−ＴＢＤ（２．７０ミリモル／ｇ）（０．０００５１モル）の混合物をマイクロ波オーブン中で１３０℃において２０分間加熱し、次いで追加のＰＳ−ＴＢＤ（２．７０ミリモル／ｇ）（０．０００５１モル）を加え、反応混合物をマイクロ波オーブン中で１３０℃において２０分間加熱した。固体を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液の溶媒を蒸発させ、得られる残留物を高性能液体クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．００６９ｇの最終的化合物７９（１０％）。実施例Ｂ６
最終的化合物３８の製造
【０２６５】
【化８４】
2008524312.tif 000094
【０２６６】
トルエン（酸素された）（０．５ｍｌ）中の中間化合物１３（Ａ４．ａに従って製造される）（０．０００１１モル）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン（０．０００１７モル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０００００６モル）、ＢＩＮＡＰ（０．００００１７モル）及びｔ−ＢｕＯＫ（０．０００１７モル）の混合物をマイクロ波照射下で１７０℃において１５分間加熱し、次いで固体を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液の溶媒を蒸発させ、得られる残留物をマニホールド中でパーコレーションした（溶離剤１：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９５／５；溶離剤２：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）９５／５）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。所望の生成物をＳＣＸ−２カートリッジ中に捕獲し、次いでＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３を用いて放出させた。溶媒を蒸発させ、得られる残留物を凍結乾燥した。収量：０．０３３ｇの最終的化合物３８（６５％）。
実施例Ｂ７
最終的化合物５１の製造
【０２６７】
【化８５】
2008524312.tif 000095
【０２６８】
ジオキサン／ＤＭＦ  ９／１（２．９６ｍｌ）中の中間化合物１３（Ａ４．ａに従って製造される）（０．４３７ミリモル）、１−メチルピペラジン（０．６５ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡ）２（０．０２１ミリモル）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．０４３７ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．６５ミリモル）の混合物をマイクロ波オーブン中で１７０℃において１５分間加熱した。セライト上で固体を濾過し、濾液を蒸発乾固した。残留物をＨＰＬＣにより精製した（勾配ＣＨ３ＣＮ／ＮＨ４ＨＣＯ３）。選ばれる画分を集め、それらの溶媒を蒸発させた。ジイソプロピルエーテルを用いて残留物を結晶化させた。収量：８２．５ｍｇの最終的化合物５１（４０％）。
実施例Ｂ８
ａ．最終的化合物２８の製造
【０２６９】
【化８６】
2008524312.tif 000096
【０２７０】
ＣＨ３ＣＮ（０．５ｍｌ）中の中間化合物１５（Ａ７．ｇに従って製造される）（０．００００７８モル）、２−フェノキシエタナミン（０．０００１５６モル）、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリブチル−１−ブタンアミニウムブロミド（０．００００７８モル）及びＫ２ＣＯ３（０．０００１５６モル）の混合物をマイクロ波オーブン中で１２０℃において１５分間加熱し、次いで樹脂−結合−ＣＨＯ（０．０００３１２モル）及びＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波オーブン中で１００℃において２０分間加熱し、固体を濾過した。溶媒を蒸発させ、残留物をマニホールド中で精製した（溶離剤１：ＥｔＯＡｃ；溶離剤２：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９６／４）。生成物画分を集め、ＩＳＯＬＵＴＥ  ＳＣＸ−３カートリッジ中における捕獲によりさらに精製し、次いでＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３を用いて放出させた。最後に、所望の画分を高性能液体クロマトグラフィーにより精製し、次いで生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．００６６ｇの最終的化合物２８（１８％）。
【０２７１】
最終的化合物８は、樹脂−結合−ＣＨＯを加えない以外は準じて製造された。
ｂ．最終的化合物２９の製造
【０２７２】
【化８７】
2008524312.tif 000097
【０２７３】
最終的化合物２８（Ｂ８．ａに従って製造される）（０．０００６１モル）を高性能液体クロマトグラフィーにより精製し、次いで生成物画分を集め、ＨＣｌ／２−プロパノール（十分な量）を用いてＥｔＯＨ中でＨＣｌ−塩（１：２）として沈殿させた。溶媒を蒸発させ、得られる残留物を２−プロパノンで洗浄した。収量：０．１２９ｇの最終的化合物２９（４０％）。
実施例Ｂ９
ａ．最終的化合物２３の製造
【０２７４】
【化８８】
2008524312.tif 000098
【０２７５】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中の中間化合物１８（Ａ８．ｃに従って製造される）（０．０００２３モル）の混合物にトリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液を加えた。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ３ＯＨ中に取り上げ、次いでＩＳＯＬＵＴＥ  ＳＣＸ−２カートリッジ中に捕獲し、ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３を用いて放出させた。収量：０．０５２ｇの最終的化合物２３（５３％）。
ｂ．最終的化合物２４の製造
【０２７６】
【化８９】
2008524312.tif 000099
【０２７７】
中間化合物１８（Ａ８．ｃに従って製造される）（５．５ミリモル）を、室温で終夜ＨＣｌ／イソプロパノール（３５ｍｌ）で処理した。固体を集め、無水エタノールで洗浄し
、次いで乾燥した。収量：１．９ｇの最終的化合物２４（７０％）。
ｃ．最終的化合物２１の製造
【０２７８】
【化９０】
2008524312.tif 000100
【０２７９】
１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）中の中間化合物１７（Ａ８．ｂに従って製造される）（０．０００８モル）、４−（１−ピロリジニル）ピペリジン（０．００１２モル）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．００１２モル）の混合物をマイクロ波照射下で１００℃において１０分間加熱し、次いで３７％ＮＨ４ＯＨ溶液を加えた。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。残留物をマニホールド（真空）中でシリカカートリッジ（１０ｇ）を用いて精製した（溶離剤１：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  ２／１；溶離剤２：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９５／５；溶離剤３：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）９５／５→０／１）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。得られる残留物をＨＣｌ／２−プロパノール（３ｍｌ）で処理し（沈殿）、次いで３７％ＨＣｌ水溶液を加えた。得られる混合物を室温で２４時間攪拌し、次いで無水ＥｔＯＨを加え、固体を集めた。収量：０．１７０１ｇの最終的化合物２１。
ｄ．最終的化合物９３の製造
【０２８０】
【化９１】
2008524312.tif 000101
【０２８１】
１，２−ジメトキシエタン（１ｍｌ）中の中間化合物１７（Ａ８．ｂに従って製造される）（０．０００１１モル）、テトラヒドロ−２−フランメタナミン（０．０００１７モル）及び樹脂−結合−ＢＨ（ＯＡ）３（０．０００３３モル；２．０７ミリモル／ｇ）の混合物をマイクロ波照射下で１４０℃において１０分間加熱し、次いで追加のテトラヒドロ−２−フランメタナミン（２ｘ０．０１７５ｍｌ）及び樹脂−結合−ＢＨ（ＯＡ）３（２ｘ０．１５９ｇ）を加え、固体を濾過した。有機溶媒を蒸発させ、３７％ＨＣｌを水性濃厚液に加えた。反応混合物を室温で２４時間攪拌し、ＥｔＯＨ（３ｍｌ）を加え、次いで得られる固体を集め、乾燥した。収量：０．０２０ｇの最終的化合物９３（３６％）。
実施例Ｂ１０
最終的化合物９９の製造
【０２８２】
【化９２】
2008524312.tif 000102
【０２８３】
１，４−シクロヘキサジエン（２ｍｌ）中の中間体３４（Ａ１０．ｆに従って製造され
る）（０．０００２３モル）の混合物にＰｄ／Ｃ  １０％（０．５ｍｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。次いで固体を濾過し、濾液の溶媒を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で処理した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ３ＯＨ中に取り上げ、次いでＩＳＯＬＵＴＥ  ＳＣＸ−２カートリッジ中に捕獲し、ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３を用いて放出させた。収量：０．０５２ｇの最終的化合物９９（５３％）。
実施例Ｂ１１
ａ．最終的化合物９の製造
【０２８４】
【化９３】
2008524312.tif 000103
【０２８５】
ＣＨ３ＯＨ（２ｍｌ）中の最終的化合物８（Ｂ８．ａに従って製造される）（０．０００２０モル）、ＣＨＯ（３７％）（０．０００３０モル）、ＮａＢＨ３ＣＮ（０．０００３０モル）及びＺｎＢｒ２（０．０００１０モル）の混合物をマイクロ波オーブン中で１４０℃において５分間加熱し、次いでＮＨ４ＯＨ溶液（Ｈ２Ｏ中の３７％ＮＨ３）を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を、シリカカートリッジ（５ｇ）を用いてマニホールド中でパーコレーションした（溶離剤勾配：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９８／２，９７／３）。生成物画分を集め、次いでエチルエーテルで洗浄し、溶媒を蒸発させた。収量：０．０５４ｇの最終的化合物９（５１％）。
ｂ．最終的化合物３０の製造
【０２８６】
【化９４】
2008524312.tif 000104
【０２８７】
ＣＨ３ＯＨ（２ｍｌ）中の最終的化合物２８（Ｂ８．ａに従って製造される）（０．０００２２モル）、Ｈ２ＣＯ（３７％）（０．０００３３モル）、ＮａＢＨ３ＣＮ（０．０００３３モル）及びＺｎ２Ｂｒ２（０．０００１１モル）の混合物を、マイクロ波照射下で１４０℃において５分間及び次いで１５０℃において１０分間加熱した。追加のＨ２ＣＯ（３７％）（０．０００３３モル）及びＮａＢＨ３ＣＮ（０．０００３３モル）を加え、反応混合物を１５０℃で５分間加熱した。所望の生成物をＳＣＸ−２カートリッジ中に捕獲し、ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３を用いて放出させ、次いでさらにマニホールド中で精製し（溶離剤勾配：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９８／２，９６／４）、且つ高性能液体クロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．０３７１ｇの最終的化合物３０（３５％）。
実施例Ｂ１２
最終的化合物４、５及び６の製造
【０２８８】
【化９５】
2008524312.tif 000105
【０２８９】
最終的化合物７（Ｂ３に従って製造される）（十分な量）をキラル分離（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ）により分離した（溶離剤：ＣＨ３ＯＨ  １００％）。２つの画分を集めた。画分（Ｉ）（化合物４及び５の混合物）及び画分（ＩＩ）。収量画分（ＩＩ）：０．１１９ｇの最終的化合物６（エナンチオマーＢ−ＣＩＳ）。画分（Ｉ）をキラル分離（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ）によりさらに分離し（溶離剤：ＥｔＯＨ／ヘプタン７０／３０）、次いで２つの生成物画分を集めた。収量画分（ＩＩＩ）：０．１１０ｇの最終的化合物４（エナンチオマーＡ−ＣＩＳ）。収量画分（ＩＶ）：０．２６０ｇの最終的化合物５（ラセミ体としてのＴＲＡＮＳ）。
実施例Ｂ１３
最終的化合物１２０の製造
【０２９０】
【化９６】
2008524312.tif 000106
【０２９１】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）及びＤＭＦ（２．５ｍｌ）中の中間化合物５４（Ａ１６．ｄに従って製造される）（０．０００５２モル）、１−メチルピペラジン（０．０００４７モル）及びＮ−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−エチル−２−メチル−２−プロパンアミン（０．０００６８モル）の混合物に、ＨＡＴＵ（０．０００６８モル）を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。水を加えた。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離された有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をマニホールド中のカラムクロマトグラフィーにより精製した（１０ｇシリカゲルカートリッジ；溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ９５／５；次いでＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）９５／５及び９０／１０）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をジエチルエーテルで洗浄し、次いで乾燥した。収量：０．１３７５ｇの最終的化合物１２０（５８％）。
実施例Ｂ１４
最終的化合物１１６の製造
【０２９２】
【化９７】
2008524312.tif 000107
【０２９３】
マイクロ波中の反応。１，２−ジクロロエタン（２ｍｌ）中の中間化合物
【０２９４】
【化９８】
2008524312.tif 000108
【０２９５】
（Ａ１５．ａに従って製造される）（０．０００５モル）、４−ピペリジノール（０．０００７５モル）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．０００７５モル）の混合物を８０℃で１５分間加熱した。３２％ＮＨ３水溶液を加えた。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をマニホールド中のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９５／５，次いでＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）  ９５／５，次いで９０／１０）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物を２−プロパノール中に溶解し、ＨＣｌ／２−プロパノールを用いて塩酸塩（１：２）に転換した。沈殿を濾過し、乾燥した。収量：０．０１８ｇの最終的化合物１１６。
実施例Ｂ１５
最終的化合物１０６の製造
【０２９６】
【化９９】
2008524312.tif 000109
【０２９７】
ＨＣｌ／２−プロパノール（２ｍｌ）中の中間化合物
【０２９８】
【化１００】
2008524312.tif 000110
【０２９９】
（Ａ１５．ｂに従って製造される）（０．０００３モル）を室温で２４時間攪拌した。沈殿を濾過し、乾燥した。収量：０．０６３ｇの最終的化合物１０６。
【０３００】
表２〜８は、上記の実施例の１つに従って製造された式（Ｉ）の化合物を挙げている。
【０３０１】
【表９】
2008524312.tif 000111
【０３０２】
【表１０】
2008524312.tif 000112
【０３０３】
【表１１】
2008524312.tif 000113
【０３０４】
【表１２】
2008524312.tif 000114
【０３０５】
【表１３】
2008524312.tif 000115
【０３０６】
【表１４】
2008524312.tif 000116
【０３０７】
【表１５】
2008524312.tif 000117
【０３０８】
【表１６】
2008524312.tif 000118
【０３０９】
【表１７】
2008524312.tif 000119
【０３１０】
【表１８】
2008524312.tif 000120
【０３１１】
【表１９】
2008524312.tif 000121
【０３１２】
【表２０】
2008524312.tif 000122
【０３１３】
【表２１】
2008524312.tif 000123
【０３１４】
【表２２】
2008524312.tif 000124
【０３１５】
【表２３】
2008524312.tif 000125
【０３１６】
【表２４】
2008524312.tif 000126
【０３１７】
【表２５】
2008524312.tif 000127
【０３１８】
【表２６】
2008524312.tif 000128
【０３１９】
【表２７】
2008524312.tif 000129
【０３２０】
【表２８】
2008524312.tif 000130
【０３２１】
【表２９】
2008524312.tif 000131
【０３２２】
【表３０】
2008524312.tif 000132
【０３２３】
【表３１】
2008524312.tif 000133
【０３２４】
【表３２】
2008524312.tif 000134
【０３２５】
【表３３】
2008524312.tif 000135
【０３２６】
【表３４】
2008524312.tif 000136
【０３２７】
【表３５】
2008524312.tif 000137
【０３２８】
【表３６】
2008524312.tif 000138
【０３２９】
【表３７】
2008524312.tif 000139
【０３３０】
【表３８】
2008524312.tif 000140
【０３３１】
【表３９】
2008524312.tif 000141
【０３３２】
【表４０】
2008524312.tif 000142
【０３３３】
【表４１】
2008524312.tif 000143
【０３３４】
【表４２】
2008524312.tif 000144
【０３３５】
【表４３】
2008524312.tif 000145
【０３３６】
Ｃ．薬理学的実施例
一般
式（Ｉ）の化合物のα２Ｃ−アドレノセプター受容体との相互作用を試験管内放射性リ
ガンド結合実験において評価した。一般に、特定の受容体又は輸送体に関して高い結合親和性を有する低濃度の放射性リガンドを、特定の受容体又は輸送体が豊富な組織調製物の試料と一緒に、あるいはクローニングされたヒト受容体を発現する細胞の調製物と一緒に、緩衝培地中でインキュベーションする。インキュベーションの間に、放射性リガンドは受容体又は輸送体に結合する。結合の平衡に達したら、受容体結合放射性を非−結合放射性から分離し、受容体−もしくは輸送体−結合活性をカウントする。試験化合物の受容体との相互作用は、競合結合実験において評価される。種々の濃度の試験化合物を、受容体−もしくは輸送体調製物及び放射性リガンドを含有するインキュベーション混合物に加える。試験化合物は、その結合親和性及びその濃度に比例して放射性リガンドの結合を阻害する。ｈα２Ｃ、ｈα２Ｃ及びｈα２Ｃ受容体結合に関して用いられた放射性リガンドは［３Ｈ］−ラウルウォルシン（ｒａｕｌｗｏｌｓｃｉｎｅ）であった。
【０３３７】
実施例Ｃ．１：α２Ｃ−アドレノセプターに関する結合実験
細胞培養及び膜調製
ヒトアドレナリン作用性−α２Ａ−、−α２Ｂ又はα２Ｃ受容体ｃＤＮＡで安定にトランスフェクションされたＣＨＯ細胞を、１０％熱不活化胎児ウシ血清（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｍｅｒｅｌｂｅｋｅ−Ｂｅｌｇｉｕｍ）及び抗生物質（１００ＩＵ／ｍｌ  ペニシリンＧ，１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン硫酸，１１０μｇ／ｍｌピルビン酸及び１００μｇ／ｍｌＬ−グルタミン）が補足されたＤｕｌｂｅｃｃｏの修正Ｅａｇｌｅ’ｓ培地（ＤＭＥＭ）／栄養素混合物Ｈａｍ’ｓ  Ｆ１２（比率１：１）（Ｇｉｂｃｏ，Ｇｅｎｔ−Ｂｅｌｇｉｕｍ）中で培養した。収集から１日前に、５ｍＭ酪酸ナトリウムを用いて細胞を誘導した。８０〜９０％密集したら、Ｃａ２＋及びＭｇ２＋を含まないリン酸塩緩衝食塩水中で細胞をこすり落とし、１５００ｘｇにおける１０分間の遠心により集めた。Ｕｌｔｒａｔｕｒｒａｘホモジナイザーを用い、細胞をＴｒｉｓ−ＨＣｌ
５０ｍＭ中で均質化し、２３，５００ｘｇで１０分間遠心した。再懸濁及び再均質化によりペレットを１回洗浄し、最終的なペレットをＴｒｉｓ−ＨＣｌ中に再懸濁させ、１ｍｌのアリコートに分けて−７０℃で保存した。
【０３３８】
α２−アドレナリン作用性受容体サブタイプに関する結合実験
膜を解凍し、インキュベーション緩衝液（グリシルグリシン２５ｍＭ，ｐＨ  ８．０）中で再−均質化した。５００μｌの合計体積において２〜１０μｇのタンパク質を、競合物質を用いてかもしくは用いずに、［３Ｈ］ラウルウォルシン（ＮＥＴ−７２２）（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ，ＵＳＡ）（１ｎＭ最終濃度）と一緒に２５℃で６０分間インキュベーションし、続いてＦｉｌｔｅｒｍａｔｅ  １９６収穫器（Ｐａｃｋａｒｄ，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）を用いてＧＦ／Ｂフィルター上で迅速に濾過した。氷−冷濯ぎ緩衝液（Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ５０ｍＭ  ｐＨ  ７．４）を用いてフィルターを広範囲に濯いだ。Ｔｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）におけるシンチレーションカウンティングによりフィルター−結合放射性を決定し、結果を分当たりのカウント（ｃｐｍ）として表した。ｈα２Ａ−及びｈα２Ｂ受容体に関して１μＭオキシメタゾリンならびにｈα２Ｃ受容体に関して１μＭスピロキサトリンの存在下で非−特異的結合を決定した。
【０３３９】
データ分析及び結果
化合物の存在下におけるアッセイからのデータを、試験化合物の不在下で測定される全結合に対するパーセンテージとして計算した。全結合に対するパーセント対試験化合物の濃度の対数値をプロットした阻害曲線を自動的に作成し、非−線形回帰を用いてＳ字形阻害曲線をフィッティングさせた。個々の曲線から試験化合物のｐＩＣ５０値を引き出した。
【０３４０】
式（Ｉ）に従うすべての化合物が少なくともｈα２Ｃ部位において（しかし多くの場合
にはｈα２Ａ及びｈα２Ｂ−部位においても）、１０−６Ｍ〜１０−９Ｍの範囲の試験濃度において濃度−依存的やり方で５０％（ｐＩＣ５０）より高い阻害を生じた。
【０３４１】
式（Ｉ）の種々の態様のほとんどを包含する選ばれた数の化合物に関し、試験管内研究の結果を表８に示す。
【０３４２】
【表４４】
2008524312.tif 000146
【０３４３】
【表４５】
2008524312.tif 000147
【０３４４】
【表４６】
2008524312.tif 000148
【０３４５】
【表４７】
2008524312.tif 000149
【０３４６】
【表４８】
2008524312.tif 000150
【０３４７】
Ｄ．組成物実施例
これらの実施例を通じて用いられる「活性成分」（ａ．ｉ．）は、式（ｉ）の化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態、その第４級アンモニウム塩及びそのプロドラッグに関する。
【０３４８】
実施例Ｄ．１：経口用滴剤
５００グラムのａ．ｉ．を０．５リットルの２−ヒドロキシプロパン酸及び１．５リットルのポリエチレングリコールに６０〜８０℃で溶解する。３０〜４０℃に冷ました後、そこに３５リットルのポリエチレングリコールを加え、混合物を十分に攪拌する。次いでそこに２．５リットルの精製水中の１７５０グラムのサッカリンナトリウムの溶液を加え、攪拌しながらそこに２．５リットルのココア風味料及び５０リットルの体積とするのに十分な量のポリエチレングリコールを加え、１０ｍｇ／ｍｌのａ．ｉ．を含んでなる経口用滴剤溶液を与える。得られる溶液を適した容器中に充填する。
【０３４９】
実施例Ｄ．２：経口用溶液
９グラムの４−ヒドロキシ安息香酸メチル及び１グラムの４−ヒドロキシ安息香酸プロピルを４リットルの煮沸精製水中に溶解する。この溶液の３リットル中に、最初に１０グラムの２，３−ジヒドロキシブタン二酸及びその後２０グラムのａ．ｉ．を溶解する。後者の溶液を前者の溶液の残りの部分と合わせ、１２リットルの１，２，３−プロパントリオール及び３リットルのソルビトール７０％溶液をそこに加える。４０グラムのサッカリンナトリウムを０．５リットルの水中に溶解し、２ｍｌのラズベリー及び２ｍｌのグースベリーエッセンスを加える。後者の溶液を前者と合わせ、２０リットルの体積とするのに十分な量の水を加え、小さじ１杯（５ｍｌ）当たり５ｍｇの活性成分を含んでなる経口用溶液を与える。得られる溶液を適した容器に充填する。
【０３５０】
実施例Ｄ．３：フィルム−コーティング錠
錠剤芯の調製
１００グラムのａ．ｉ．、５７０グラムのラクトース及び２００グラムの澱粉の混合物を十分に混合し、その後約２００ｍｌの水中の５グラムのドデシル硫酸ナトリウム及び１０グラムのポリビニルピロリドンの溶液で加湿する。湿潤粉末混合物を篩別し、乾燥し、再び篩別する。次いで１００グラムの微結晶性セルロース及び１５グラムの水素化植物油をそこに加える。全体を十分に混合し、錠剤に圧縮し、それぞれ１０ｍｇの活性成分を含有する１０，０００個の錠剤を与える。
【０３５１】
コーティング
７５ｍｌの変性エタノール中の１０グラムのメチルセルロースの溶液に、１５０ｍｌのジクロロメタン中の５グラムのエチルセルロースの溶液を加える。次いで７５ｍｌのジクロロメタン及び２．５ｍｌの１，２，３−プロパントリオールを加える。１０グラムのポリエチレングリコールを融解させ、７５ｍｌのジクロロメタン中に溶解する。後者の溶液を前者に加え、次いで２．５グラムのオクタデカン酸マグネシウム、５グラムのポリビニル−ピロリドン及び３０ｍｌの濃厚染料懸濁液を加え、全体を均一にする。かくして得られる混合物を用い、コーティング装置において錠剤芯をコーティングする。
【０３５２】
実施例Ｄ．４：注入可能な溶液
１．８グラムの４−ヒドロキシ安息香酸メチル及び０．２ｇの４−ヒドロキシ安息香酸プロピルを約０．５リットルの注入用の煮沸水中に溶解する。約５０℃に冷ました後、攪拌しながら４グラムの乳酸、０．０５グラムのプロピレングリコール及び４グラムのａ．ｉ．をそこに加える。溶液を室温に冷まし、１リットルとするのに十分な量の注入用の水で補足し、４ｍｇ／ｍｌのａ．ｉ．を含んでなる溶液を与える。濾過により溶液を滅菌し、無菌容器中に充填する。
【０３５３】
Ｅ．物理−化学的データ
Ｅ．１  ＬＣＭＳ
ＨＰＬＣ勾配は、４０℃に設定されたカラムヒーターを有するＡｇｉｌｅｎｔからのＨＰ  １１００により与えられた。カラムからの流れはホトダイオードアレー（ＰＤＡ）検
出器を通過し、次いでＭＳ検出器に分けられ、それはＷａｔｅｒｓ−ＭｉｃｒｏｍａｓｓからのＺＱ又はＴｏＦ（Ｔｉｍｅ  ｏｆ  Ｆｌｉｇｈｔ）質量分析計であることができた。前者の場合、光散乱検出器（Ｌｉｇｈｔ  Ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ  ｄｅｔｅｃｔｏｒ）（ＥＬＳＤ）も設置された。ＭＳ検出器は電子スプレーイオン化源を用いて形成され、適用されるＭＳ法に依存して正（１つ又は２つの電圧で）及び負のイオン化モードで同時に、あるいは正のモードのみで運転することができた。
【０３５４】
逆相ＨＰＬＣにおけるＬＣ法は、１ｍｌ／分の流量を用いてＡｇｉｌｅｎｔからのＸＤＢ−Ｃ１８カートリッジ（３．５μｍ，４．６ｘ３０ｍｍ）上で行なわれた（ＴｏＦと組み合わされたＨＰＬＣの場合「Ｓ２０１１」と名づけられ、ＺＱと組み合わされたＨＰＬＣの場合「Ｓ３０１１」と名づけられる）。３種の移動相（移動相Ａ：０．５ｇ／ｌの酢酸アンモニウム溶液，移動相Ｂ：アセトニトリル；移動相Ｃ：メタノール）を用い、６．０分内に８０％Ａ，１０％Ｂ，１０％Ｃから５０％Ｂ及び５０％Ｃにし、６．５分において１００％Ｂにし、７．０分まで保持し、そして７．６分に８０％Ａ，１０％Ｂ及び１０％Ｃを用いて再平衡化、それを９．０分まで保持する勾配条件を実施した。５μＬの体積の試料を注入した。
【０３５５】
ＴｏＦにおける標準的なＭＳ法：１秒間に１００から７５０まで走査することにより、高分解能質量スペクトルを取得した。ネブライザーガスとして窒素を用いた。コーン電圧は、正及び負の両方のイオン化モードの場合に２０Ｖであった。源温度は１４０℃に保持された。ロックスプレー（ｌｏｃｋ  ｓｐｒａｙ）のために用いられた参照はロイシン−エンケファリンであった。
【０３５６】
ＺＱにおける標準的なＭＳ法：１秒間に１００から１０００まで走査することにより、質量スペクトルを取得した。ネブライザーガスとして窒素を用いた。コーン電圧は、正及び負の両方のイオン化モードの場合に２０Ｖであった。源温度は１４０℃に保持された。
【０３５７】
両方の場合に、Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いてデータ取得を行なった。
【０３５８】
【表４９】
2008524312.tif 000151
【０３５９】
【表５０】
2008524312.tif 000152
【０３６０】
【表５１】
2008524312.tif 000153
【０３６１】
【表５２】
2008524312.tif 000154
【国際調査報告】
2008524312.tif 000159
2008524312.tif 000160
2008524312.tif 000161
2008524312.tif 000162
2008524312.tif 000163