(57)【要約】本発明は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）−ポリアセタール（ＰＡ）コポリマーまたはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）−ポリアセタール（ＰＡ）−ポリオルトエステル（ＰＯＥ）コポリマーを含むグラフトコポリマー送達媒体を提供する。本発明に適したポリエチレングリコール−ポリアセタールグラフトコポリマーまたはポリエチレングリコール−ポリアセタール−ポリオルトエステルグラフトコポリマー、特にＰＡ−ｇ−ＰＥＧまたはＰＡ−ＰＯＥ−ｇ−ＰＥＧは式ＩおよびＶで表される。2008534747.tif 000117
2008534747.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉまたは式Ｖのグラフトコポリマー
【化６３】
2008534747.tif 000071
［式中、
Ｌは、１つまたは複数の−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＯＳ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＣＯＮ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＮＣＯ−、−ＮＨＣＯ−、−Ｒ’ＮＣＯ−、−ＯＣＯ２−、−ＯＣＯＮ−、−ＯＣＯＮＨ−、−ＮＣＯ２−、−ＮＨＣＯ２−、−ＯＣＯＮＲ’−、−Ｒ’ＮＣＯ２−、−ＮＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＮ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＲ’ＣＯＮＨ−、−ＮＲ’ＣＯＮ−、−ＮＨＣＯＮＲ’−、−ＮＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ−、−Ｒ０−ＣＯ−Ｒ０−、−Ｒ０−、−Ｒ０−ＣＲ２（ＮＲ−）−Ｒ０−、−Ｒ０−ＣＲ２（ＣＯＮＨ−）−Ｒ０−、−Ｒ０−ＣＲ２（ＮＨＣＯ−）−Ｒ０−、任意選択で置換のＣ２〜Ｃ４アルケンまたは任意選択で置換のＣ２〜Ｃ４アルキン（ただし、各Ｒ’は独立にアルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリール基である）が任意選択で介在する、Ｃ、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＰを含む２〜１０個の原子の主鎖を含むリンカーであり、
ｍおよびｎは独立に２〜５００の整数であり、
ｐおよびｑは独立に５〜１００の整数であり、
各Ｒ０は独立にＣ１〜Ｃ４アルキレンであり、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ａ、ＤおよびＤ’はそれぞれ独立にＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７から選択され、
ただし、
Ｒ４は、
【化６４−１】
2008534747.tif 000072
（式中、ｘは０〜１０の整数であり、
Ｒ８はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９は
【化６４−２】
2008534747.tif 000073
から選択され、ただし、ｍ’は１〜６の整数であり、
ｓは０〜３０の整数であり、
ｔは１〜２００の整数であり、
Ｒ１０およびＲ１１は独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）
であり、
Ｒ５は、
【化６４−３】
2008534747.tif 000074
（式中、ｍ’は１〜６の整数である）
から選択され、
Ｒ６は、
【化６４−４】
2008534747.tif 000075
（式中、
ｘは０〜３０の整数であり、
ｙは１〜２００の整数であり、
Ｒ１０およびＲ１１は独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１２およびＲ１３は独立にＣ１〜Ｃ１２アルキレンであり、
Ｒ１４はＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１５はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲ１４とＲ１５は一緒になってＣ３〜Ｃ１０アルキレンであり、
Ｒ１６はＣ１〜Ｃ４アルキルである）
から選択され、
Ｒ７は（ｉ）その中に組み込まれた少なくとも１個のアミン官能基を含むジオールの残基であるか、または、
（ｉｉ）アミド、イミド、尿素およびウレタン基から独立に選択される少なくとも１個の官能基を含むジオールの残基である］。
【請求項２】
式ＩＩまたは式ＶＩのグラフトコポリマー
【化６５−１】
2008534747.tif 000076
［式中、
ｍおよびｎは独立に２〜５００の整数であり、
ｐおよびｑはそれぞれ独立に５〜１００の整数であり、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ａ、ＤおよびＤ’はそれぞれ独立にＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７から選択され、
ただし、
Ｒ４は、
【化６５−２】
2008534747.tif 000077
（式中、
ｘは０〜１０の整数であり、
Ｒ８はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９は、
【化６６−１】
2008534747.tif 000078
から選択され、ただし、ｍ’は１〜６の整数であり、
ｓは０〜３０の整数であり、
ｔは１〜２００の整数であり、
Ｒ１０およびＲ１１は独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）
であり、
Ｒ５は、
【化６６−２】
2008534747.tif 000079
（式中、ｍ’は１〜６の整数である）
から選択され、
Ｒ６は
【化６６−３】
2008534747.tif 000080
（式中、
ｘは０〜３０の整数であり、
ｙは１〜２００の整数であり、
Ｒ１０およびＲ１１は独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１２およびＲ１３は独立にＣ１〜Ｃ１２アルキレンであり、
Ｒ１４はＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１５はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲ１４とＲ１５は一緒になってＣ３〜Ｃ１０アルキレンであり、
Ｒ１６はＣ１〜Ｃ４アルキルである）
から選択され、
Ｒ７は（ｉ）その中に組み込まれた少なくとも１個のアミン官能基を含むジオールの残基であるか、または、
（ｉｉ）アミド、イミド、尿素およびウレタン基から独立に選択される少なくとも１個の官能基を含むジオールの残基である］。
【請求項３】
ＲがＨである、請求項２に記載のコポリマー。
【請求項４】
ｎが５０〜２５０の整数であり、ｑが１０〜５０の整数である、請求項３に記載のコポリマー。
【請求項５】
Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＨである、請求項３に記載のコポリマー。
【請求項６】
ＤがＲ５であり、Ｒ５が１，４−シクロヘキサンジメチレンである、請求項３に記載のコポリマー。
【請求項７】
ＤがＲ４である少なくとも０．１モル％の単位を含む、請求項２に記載のコポリマー。
【請求項８】
ＤがＲ４である約０．５〜５０モル％の単位を含む、請求項７に記載のコポリマー。
【請求項９】
ＤがＲ４である約１〜３０モル％の単位を含む、請求項８に記載のコポリマー。
【請求項１０】
ＤがＲ４であり、ｘが１〜２である、請求項２に記載のコポリマー。
【請求項１１】
Ｒ８が水素またはメチルである、請求項２に記載のコポリマー。
【請求項１２】
Ｒ９が−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−である、請求項２に記載のコポリマー。
【請求項１３】
ＤがＲ５であり、Ｒ５が１，４−シクロヘキサンジメチレンまたは１，１０−デカニレンであり、ｎが５０〜２５０の整数であり、ｑが１０〜５０の整数である、請求項２に記載のコポリマー。
【請求項１４】
ＲがＨであり、Ｒ１がメチルまたはエチルであり、Ｒ３がＨまたはメチルである化合物である、請求項２に記載のコポリマー。
【請求項１５】
ｎが５０〜２５０の整数であり、ｑが１０〜５０の整数である、請求項１４に記載のコポリマー。
【請求項１６】
Ｒ１がエチルである、請求項１４に記載のコポリマー。
【請求項１７】
ＤがＲ５であり、Ｒ５が１，４−シクロヘキサンジメチレンである、請求項１４に記載のコポリマー。
【請求項１８】
ＤがＲ４である少なくとも０．１モル％の単位を含む、請求項１４に記載のコポリマー。
【請求項１９】
ＤがＲ４である約０．５〜５０モル％の単位を含む、請求項１８に記載のコポリマー。
【請求項２０】
ＤがＲ４である約１〜３０モル％の単位を含む、請求項１９に記載のコポリマー。
【請求項２１】
ｍが５０〜２５０である、請求項１５に記載のコポリマー。
【請求項２２】
Ｒ８が水素またはメチルである、請求項１４に記載のコポリマー。
【請求項２３】
Ｒ９が−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−である、請求項１４に記載のコポリマー。
【請求項２４】
ＤがＲ５であり、Ｒ５が１，４−シクロヘキサンジメチレンまたは１，１０−デカニレンであり、ｎが５０〜２５０の整数であり、ｑが１０〜５０の整数である、請求項１４に記載のコポリマー。
【請求項２５】
式ＩＩのコポリマーの調製方法であって、
【化６８−１】
2008534747.tif 000081
［式中、
ｍおよびｎは独立に２〜５００の整数であり、
ｑは５〜１００の整数であり、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
ＤおよびＤ’はそれぞれ独立にＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７から選択され、
ただし、
Ｒ４は、
【化６８−２】
2008534747.tif 000082
（式中、ｘは０〜１０の整数であり、
Ｒ８はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９は
【化６９−１】
2008534747.tif 000083
から選択され、ただし、ｍ’は１〜６の整数であり、
ｓは０〜３０の整数であり、
ｔは１〜２００の整数であり、
Ｒ１０およびＲ１１は独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）
であり、
Ｒ５は、
【化６９−２】
2008534747.tif 000084
（式中、ｍ’は１〜６の整数である）
から選択され、
Ｒ６は、
【化６９−３】
2008534747.tif 000085
（式中、
ｘは０〜３０の整数であり、
ｙは１〜２００の整数であり、
Ｒ１０およびＲ１１は独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１２およびＲ１３は独立にＣ１〜Ｃ１２アルキレンであり、
Ｒ１４はＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１５はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲ１４とＲ１５は一緒になってＣ３〜Ｃ１０アルキレンである）
から選択され、
Ｒ７は（ｉ）その中に組み込まれた少なくとも１個のアミン官能基を含むジオールの残基であるか、または、
（ｉｉ）アミド、イミド、尿素およびウレタン基から独立に選択される少なくとも１個の官能基を含むジオールの残基である］
式ＩＩａのジエンエーテル
【化６９−４】
2008534747.tif 000086
（式中、Ｒ０は水素またはＣ１〜３アルキルである）
を、ＨＯ−Ｒ４−ＯＨ、ＨＯ−Ｒ５−ＯＨ、ＨＯ−Ｒ６−ＯＨもしくはＨＯ−Ｒ７−ＯＨと定義される式ＨＯ−Ｄ’−ＯＨのジオールまたはその混合物、および式ＩＩｂの化合物
【化７０−１】
2008534747.tif 000087
（式中、Ｒ、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）
と反応させることを含む方法。
【請求項２６】
（ａ）式ＩＩａのジエンエーテルと、
【化７０−２】
2008534747.tif 000088
［式中、
Ｒ０は水素またはＣ１〜３アルキルであり、
ＤはＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７から選択され、
ただし、
Ｒ４は、
【化７０−３】
2008534747.tif 000089
（式中、ｘは０〜１０の整数であり、
Ｒ８はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９は
【化７０−４】
2008534747.tif 000090
から選択され、ただし、ｍ’は１〜６の整数であり、
ｓは０〜３０の整数であり、
ｔは１〜２００の整数であり、
Ｒ１０およびＲ１１は独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）
であり、
Ｒ５は、
【化７１−１】
2008534747.tif 000091
（式中、ｍ’は１〜６の整数である）
から選択され、
Ｒ６は、
【化７１−２】
2008534747.tif 000092
（式中、
ｘは０〜３０の整数であり、
ｙは１〜２００の整数であり、
Ｒ１０およびＲ１１は独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１２およびＲ１３は独立にＣ１〜Ｃ１２アルキレンであり、
Ｒ１４はＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１５はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲ１４とＲ１５は一緒になってＣ３〜Ｃ１０アルキレンである）
から選択され、
Ｒ７は（ｉ）その中に組み込まれた少なくとも１個のアミン官能基を含むジオールの残基であるか、または、
（ｉｉ）アミド、イミド、尿素およびウレタン基から独立に選択される少なくとも１個の官能基を含むジオールの残基である］
（ｂ）式ＩＩｂの化合物
【化７１−３】
2008534747.tif 000093
（式中、Ｒ、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）
および
（ｃ）少なくとも１つの追加のポリオールまたはポリオールの混合物
との反応の生成物であるコポリマー。
【請求項２７】
前記ポリオールの少なくとも１つが２個を超えるヒドロキシ官能基を有するポリオールである、請求項２６に記載のコポリマー。
【請求項２８】
請求項２に記載のコポリマーを含む整形外科的な修復または組織再生のためのデバイス。
【請求項２９】
（ａ）活性剤と
（ｂ）媒体としての請求項２に記載のコポリマーと
を含む医薬組成物。
【請求項３０】
前記活性剤の画分が前記組成物の１重量％〜６０重量％である、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記活性剤の画分が前記組成物の５重量％〜３０重量％である、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記活性剤が、抗感染薬、消毒剤、ステロイド、治療用ポリペプチド、タンパク質、抗炎症薬、癌化学療法薬、麻酔剤、制吐剤、局所麻酔剤、血管新生阻害剤、ワクチン、抗原、オリゴヌクレオチド、ＲＮＡ、ＤＮＡおよびアンチセンスオリゴヌクレオチドから選択される、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記活性剤が治療用ポリペプチドである、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記活性剤が血管新生阻害剤である、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記活性剤が癌化学療法薬である、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記活性剤が抗生物質である、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記活性剤が抗炎症剤である、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
請求項２９に記載の医薬組成物の形態の治療有効量の活性剤を局所的に投与することを含む、活性剤の制御放出での局所投与によって治療可能な病状の治療方法。
【請求項３９】
哺乳動物のある部位の局所疼痛を防止または軽減する方法であって、ブピバカイン、リドカイン、メピバカイン、ピロカインおよびプリロカインからなる群から選択される治療有効量の局所麻酔剤を、請求項２９に記載の薬剤として許容される組成物の形態で、前記部位に投与することを含む方法。
【請求項４０】
請求項２に記載のコポリマーを含む薬物担体との共有結合によるものではなく、その担体中に物理的に取り込まれた活性剤を含む、疎水性または水不溶性の活性剤の送達のためのミセル医薬組成物。
【請求項４１】
前記活性剤が抗癌剤である、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４２】
請求項２に記載のコポリマーを含むマトリックス中に分散された活性剤を含む、活性剤を持続放出させるための組成物。
【請求項４３】
式ＩＩＩまたは式ＶＩＩのグラフトコポリマー
【化７３】
2008534747.tif 000094
［式中、
ｍおよびｎは独立に２〜５００の整数であり、
ｐおよびｑはそれぞれ独立に５〜１００の整数であり、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ａ、ＤおよびＤ’はそれぞれ独立にＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７から選択され、
ただし、
Ｒ４は、
【化７４−１】
2008534747.tif 000095
（式中、ｘは０〜１０の整数であり、
Ｒ８はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９は
【化７４−２】
2008534747.tif 000096
から選択され、ただし、ｍ’は１〜６の整数であり、
ｓは０〜３０の整数であり、
ｔは１〜２００の整数であり、
Ｒ１０およびＲ１１は独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）
であり、
Ｒ５は、
【化７４−３】
2008534747.tif 000097
（式中、ｍ’は１〜６の整数である）
から選択され、
Ｒ６は、
【化７４−４】
2008534747.tif 000098
（式中、
ｘは０〜３０の整数であり、
ｙは１〜２００の整数であり、
Ｒ１０およびＲ１１は独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１２およびＲ１３は独立にＣ１〜Ｃ１２アルキレンであり、
Ｒ１４はＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１５はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲ１４とＲ１５は一緒になってＣ３〜Ｃ１０アルキレンであり、
Ｒ１６はＣ１〜Ｃ４アルキルである）
から選択され、
Ｒ７は（ｉ）その中に組み込まれた少なくとも１個のアミン官能基を含むジオールの残基であるか、または、
（ｉｉ）アミド、イミド、尿素およびウレタン基から独立に選択される少なくとも１個の官能基を含むジオールの残基である］。
【請求項４４】
ＲがＨである、請求項４３に記載のコポリマー。
【請求項４５】
ｎが５０〜２５０の整数であり、ｑが１０〜５０の整数である、請求項４４に記載のコポリマー。
【請求項４６】
Ｒ１およびＲ２がどちらもメチルである、請求項４４に記載のコポリマー。
【請求項４７】
ＤがＲ５であり、Ｒ５が１，４−シクロヘキサンジメチレンである、請求項４４に記載のコポリマー。
【請求項４８】
ＤがＲ４である少なくとも０．１モル％の単位を含む、請求項４４に記載のコポリマー。
【請求項４９】
ＤがＲ４である約０．５〜５０モル％の単位を含む、請求項４８に記載のコポリマー。
【請求項５０】
ＤがＲ４である約１〜３０モル％の単位を含む、請求項４９に記載のコポリマー。
【請求項５１】
ＤがＲ４であり、ｘが１〜２である、請求項４３に記載のコポリマー。
【請求項５２】
Ｒ８が水素またはメチルである、請求項４３に記載のコポリマー。
【請求項５３】
Ｒ９が−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−である、請求項４３に記載のコポリマー。
【請求項５４】
ＤがＲ５であり、Ｒ５が１，４−シクロヘキサンジメチレンまたは１，１０−デカニレンであり、ｎが５０〜２５０の整数であり、ｑが１０〜５０の整数である、請求項４３に記載のコポリマー。
【請求項５５】
ＲがＨであり、Ｒ１がメチルまたはエチルであり、Ｒ３がＨまたはメチルである化合物である、請求項４３に記載のコポリマー。
【請求項５６】
ｎが５０〜２５０の整数であり、ｑが１０〜５０の整数である、請求項５５に記載のコポリマー。
【請求項５７】
Ｒ１がメチルである、請求項５５に記載のコポリマー。
【請求項５８】
ＤがＲ５であり、Ｒ５が１，４−シクロヘキサンジメチレンである、請求項５５に記載のコポリマー。
【請求項５９】
ＤがＲ４である少なくとも０．１モル％の単位を含む、請求項５５に記載のコポリマー。
【請求項６０】
ＤがＲ４である約０．５〜５０モル％の単位を含む、請求項５９に記載のコポリマー。
【請求項６１】
ＤがＲ４である約１〜３０モル％の単位を含む、請求項６０に記載のコポリマー。
【請求項６２】
ｍが５０〜２５０である、請求項５６に記載のコポリマー。
【請求項６３】
Ｒ８が水素またはメチルである、請求項５５に記載のコポリマー。
【請求項６４】
Ｒ９が−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−である、請求項５５に記載のコポリマー。
【請求項６５】
ＤがＲ５であり、Ｒ５が１，４−シクロヘキサンジメチレンまたは１，１０−デカニレンであり、ｎが５０〜２５０の整数であり、ｑが１０〜５０の整数である、請求項５５に記載のコポリマー。
【請求項６６】
式ＩＩＩのコポリマーの調製方法であって、
【化７６】
2008534747.tif 000099
［式中、
ｍおよびｎは独立に２〜５００の整数であり、
ｑは５〜１００の整数であり、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
ＤおよびＤ’はそれぞれ独立にＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７から選択され、
ただし、
Ｒ４は、
【化７７−１】
2008534747.tif 000100
（式中、ｘは０〜１０の整数であり、
Ｒ８はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９は
【化７７−２】
2008534747.tif 000101
から選択され、ただし、ｍ’は１〜６の整数であり、
ｓは０〜３０の整数であり、
ｔは１〜２００の整数であり、
Ｒ１０およびＲ１１は独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）
であり、
Ｒ５は、
【化７７−３】
2008534747.tif 000102
（式中、ｍ’は１〜６の整数である）
から選択され、
Ｒ６は、
【化７７−４】
2008534747.tif 000103
（式中、
ｘは０〜３０の整数であり、
ｙは１〜２００の整数であり、
Ｒ１０およびＲ１１は独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１２およびＲ１３は独立にＣ１〜Ｃ１２アルキレンであり、
Ｒ１４はＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１５はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲ１４とＲ１５は一緒になってＣ３〜Ｃ１０アルキレンである）
から選択され、
Ｒ７は（ｉ）その中に組み込まれた少なくとも１個のアミン官能基を含むジオールの残基であるか、または、
（ｉｉ）アミド、イミド、尿素およびウレタン基から独立に選択される少なくとも１個の官能基を含むジオールの残基である］
式ＩＩＩａのジエンエーテル
【化７８−１】
2008534747.tif 000104
（式中、Ｒ０は水素またはＣ１〜３アルキルである）
を、ＨＯ−Ｒ４−ＯＨ、ＨＯ−Ｒ５−ＯＨ、ＨＯ−Ｒ６−ＯＨもしくはＨＯ−Ｒ７−ＯＨと定義される式ＨＯ−Ｄ’−ＯＨのジオールまたはその混合物、および式ＩＩＩｂの化合物
【化７８−２】
2008534747.tif 000105
（式中、Ｒ、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）
と反応させることを含む方法。
【請求項６７】
（ａ）式ＩＩＩａのジエンエーテルと、
【化７８−３】
2008534747.tif 000106
［式中、
Ｒ０は水素またはＣ１〜３アルキルであり、
ＤはＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７から選択され、
ただし、
Ｒ４は、
【化７８−４】
2008534747.tif 000107
（式中、ｘは０〜１０の整数であり、
Ｒ８はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９は
【化７９−１】
2008534747.tif 000108
から選択され、ただし、ｍ’は１〜６の整数であり、
ｓは０〜３０の整数であり、
ｔは１〜２００の整数であり、
Ｒ１０およびＲ１１は独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）
であり、
Ｒ５は、
【化７９−２】
2008534747.tif 000109
（式中、ｍ’は１〜６の整数である）
から選択され、
Ｒ６は、
【化７９−３】
2008534747.tif 000110
（式中、
ｘは０〜３０の整数であり、
ｙは１〜２００の整数であり、
Ｒ１０およびＲ１１は独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１２およびＲ１３は独立にＣ１〜Ｃ１２アルキレンであり、
Ｒ１４はＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１５はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲ１４とＲ１５は一緒になってＣ３〜Ｃ１０アルキレンである）
から選択され、
Ｒ７は（ｉ）その中に組み込まれた少なくとも１個のアミン官能基を含むジオールの残基であるか、または、
（ｉｉ）アミド、イミド、尿素およびウレタン基から独立に選択される少なくとも１個の官能基を含むジオールの残基である］
（ｂ）式ＩＩＩｂの化合物
【化８０−１】
2008534747.tif 000111
（式中、Ｒ、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ｍは２〜５００の整数である）
および
（ｃ）少なくとも１種の追加のポリオールまたはポリオールの混合物
との反応の生成物であるコポリマー。
【請求項６８】
少なくとも１つの前記ポリオールが２個を超えるヒドロキシ官能基を有するポリオールである、請求項６７に記載のコポリマー。
【請求項６９】
式ＩＶまたは式ＶＩＩＩのグラフトコポリマー
【化８０−２】
2008534747.tif 000112
［式中、ｍおよびｎは独立に２〜５００の整数であり、
ｐおよびｑはそれぞれ独立に５〜１００の整数であり、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ａ、ＤおよびＤ’はそれぞれ独立にＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７から選択され、
ただし、
Ｒ４は、
【化８１−１】
2008534747.tif 000113
（式中、ｘは０〜１０の整数であり、
Ｒ８はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９は
【化８１−２】
2008534747.tif 000114
から選択され、ただし、ｍ’は１〜６の整数であり、
ｓは０〜３０の整数であり、
ｔは１〜２００の整数であり、
Ｒ１０およびＲ１１は独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）
であり、
Ｒ５は、
【化８１−３】
2008534747.tif 000115
（式中、ｍ’は１〜６の整数である）
から選択され、
Ｒ６は、
【化８１−４】
2008534747.tif 000116
（式中、
ｘは０〜３０の整数であり、
ｙは１〜２００の整数であり、
Ｒ１０およびＲ１１は独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１２およびＲ１３は独立にＣ１〜Ｃ１２アルキレンであり、
Ｒ１４はＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１５はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲ１４とＲ１５は一緒になってＣ３〜Ｃ１０アルキレンであり、
Ｒ１６はＣ１〜Ｃ４アルキルである）
から選択され、
Ｒ７は（ｉ）その中に組み込まれた少なくとも１個のアミン官能基を含むジオールの残基であるか、または、
（ｉｉ）アミド、イミド、尿素およびウレタン基から独立に選択される少なくとも１個の官能基を含むジオールの残基である］。
【請求項７０】
ＲがＨである、請求項６９に記載のコポリマー。
【請求項７１】
請求項６９に記載のコポリマーを含む整形外科的な修復または組織再生のためのデバイス。
【請求項７２】
（ａ）活性剤と
（ｂ）媒体としての請求項４３または請求項６９に記載のコポリマーと
を含む医薬組成物。
【請求項７３】
前記活性剤の画分が前記組成物の１重量％〜６０重量％である、請求項７２に記載の医薬組成物。
【請求項７４】
前記活性剤の画分が前記組成物の５重量％〜３０重量％である、請求項７３に記載の医薬組成物。
【請求項７５】
前記活性剤が、抗感染薬、消毒剤、ステロイド、治療用ポリペプチド、タンパク質、抗炎症薬、癌化学療法薬、麻酔剤、制吐剤、局所麻酔剤、血管新生阻害剤、ワクチン、抗原、オリゴヌクレオチド、ＲＮＡ、ＤＮＡおよびアンチセンスオリゴヌクレオチドから選択される、請求項７２に記載の医薬組成物。
【請求項７６】
前記活性剤が治療用ポリペプチドである、請求項７２に記載の医薬組成物。
【請求項７７】
前記活性剤が、ブピバカイン、リドカイン、メピバカイン、ピロカインおよびプリロカインからなる群から選択される局所麻酔剤である、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項７８】
グルココルチコステロイドをさらに含む、請求項７７に記載の医薬組成物。
【請求項７９】
前記活性剤が血管新生阻害剤である、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項８０】
前記活性剤が癌化学療法薬である、請求項７２に記載の医薬組成物。
【請求項８１】
前記制吐剤が、５−ＨＴ３拮抗薬、ドーパミン拮抗薬、抗コリン剤、ＧＡＢＡＢ受容体作用薬、ＮＫ１受容体拮抗薬およびＧＡＢＡＡα２および／またはα３受容体作用薬からなる群から選択される、請求項７２に記載の医薬組成物。
【請求項８２】
前記活性剤が抗生物質である、請求項７２に記載の医薬組成物。
【請求項８３】
前記活性剤が抗炎症剤である、請求項７２に記載の医薬組成物。
【請求項８４】
請求項７２に記載の医薬組成物の形態の治療有効量の活性剤を局所的に投与することを含む、活性剤の制御放出での局所投与によって治療可能な病状を治療する方法。
【請求項８５】
哺乳動物のある部位の局所疼痛を防止または軽減する方法であって、請求項７７に記載の薬剤として許容される組成物の形態で、治療有効量の局所麻酔剤を前記部位に投与することを含む方法。
【請求項８６】
そうした治療を必要とする患者のための眼球の治療を提供する方法であって、眼球治療のための治療量の活性剤を含む、請求項２９に記載のいずれか１つのコポリマー組成物を投与することを含む方法。
【請求項８７】
治療有効量のｃＡＭＰ調節薬、ホルスコリン、アデニル酸シクラーゼ活性化剤、ｃＡＭＰを刺激するマクロファージ由来因子、マクロファージ活性化剤、カルシウムイオノフォア、膜の脱分極、ホスホジエステラーゼ阻害剤、特異的ホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤、β２−アドレナリン受容体阻害剤または血管活性腸管ペプチドおよび神経栄養素を含む、請求項２９または７２に記載のいずれか１つのコポリマー組成物を対象に投与することを含む、そうした治療を必要とする対象の網膜または視神経への損傷を治療するための方法。
【請求項８８】
前記網膜への損傷が黄斑変性症の結果である、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
請求項６９に記載のコポリマーを含む薬物担体との共有結合によるものではなく、その担体中に物理的に取り込まれた活性剤を含む、疎水性または水不溶性の活性剤の送達のためのミセル医薬組成物。
【請求項９０】
前記活性剤が抗癌剤である、請求項８９に記載の組成物。
【請求項９１】
請求項６９に記載のコポリマーを含むマトリックス中に分散された活性剤を含む、活性剤を持続放出させるための組成物。
【請求項９２】
前記活性剤が１種または複数の栄養補給剤または健康補助食品を任意選択でさらに含む、請求項２９に記載のいずれか１つの医薬組成物。
【請求項９３】
前記活性剤が１種または複数の栄養補給剤または健康補助食品である、請求項２９に記載のいずれか１つの医薬組成物。
【請求項９４】
前記栄養補給剤または健康補助食品がビタミンである、請求項９２に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、ポリエチレングリコール−ポリアセタールおよびポリエチレングリコール−ポリアセタール−ポリオルトエステルグラフトコポリマーを含むグラフトコポリマー送達媒体、ならびにその送達媒体と活性剤を含む制御放出医薬組成物に関する。グラフトコポリマー送達媒体は、サーモゲルグラフトコポリマーであってよい。医薬組成物は、活性剤を局所制御送達する局所、注射可能または注入可能な処方物の形態であってよい。
【背景技術】
【０００２】
（腫瘍ターゲティングのためのミセル系）
癌治療における主要な問題の１つは、腫瘍において十分な抗癌剤の濃度を実現することが困難であることである。これは、使用できる量が厳密に制限されるそうした薬剤の毒性、時には極めて強い毒性に起因するものである。しかし、癌化学療法における重要な発見はいわゆるＥＰＲ（高い浸透性と保持力）効果である。ＥＰＲ効果は、新たに形成された脈管構造である腫瘍脈管構造が、不完全に形成された上皮を有していて、大きな分子に対して本質的に不浸透性である既存の古い脈管構造より浸透性がずっと高いという観察に基づくものである。さらに、腫瘍におけるリンパ排液は非常に少なく、したがって腫瘍に送達された抗癌剤の保持を容易にする。
【０００３】
ＥＰＲ効果は、通常の脈管構造を浸透するのには大き過ぎるが、腫瘍脈管構造を浸透するのに十分小さい抗癌剤を含む送達系を用いる癌ターゲティングにおいて使用することができ、２つのアプローチが開発されている。１つのアプローチでは、加水分解に対して不安定な結合を介してポリマーと化学的に結合している抗癌剤を含む水溶性ポリマーが用いられる。そうした薬物−ポリマー構造体は静脈内に注入され、腫瘍内で蓄積される。そこにおいて、構造体は、エンドサイトーシスによって細胞により内在化し、かつ薬物をポリマーと結合させている不安定な結合の酵素的切断によって、細胞のリソソーム区画で放出される。このアプローチの２つの欠点は、第１に、非分解性の水溶性ポリマーが用いられており、これにより、ポリマーの分子量が確実に腎排せつ許容限界未満であるようにするために、面倒なポリマーの分別を必要とすることである。第２に、その薬物は、克服しなければならない規制上のハードルを有する新規な薬物実体を実際にもたらすポリマーと化学的に結合していなければならないことである。癌の診断および治療におけるポリマー複合体の使用は、非特許文献１に論じられており、アルギン酸生物活性剤複合体の例はＡｌ−Ｓｈａｍｋｈａｎｉらの特許文献１に記載されている。
【０００４】
他のアプローチも記載されている。このアプローチでは、Ｂ−ブロックが疎水性であり、Ａ−ブロックが親水性であるＡＢ型またはＡＢＡ型ブロックコポリマーが作製される。そうした材料を水に入れると、自己集合して疎水性コアとそのコアを囲繞する親水性シェルを有するミセルになる。そうしたミセルは約１００ｎｍの直径を有し、静脈内で注入された場合に、そのミセルは通常の脈管構造を通過できないほど大きいが、腫瘍内の脈管構造を通過するのには十分小さい。さらに、１００ｎｍという直径は、小さ過ぎて細網内皮系では認識されず、したがって血流内でのミセル寿命を向上させる。さらに、親水性ブロックがポリ（エチレングリコール）である場合、「ステルス」リポソームとして観察されているように、循環時間のさらなる向上が確認されている。ブロックコポリマーミセルの使用は非特許文献２に概説されている。
【０００５】
生物医学的用途におけるインビボでの使用のための、ポリ（ＤＬ−乳酸−コ−グリコール酸）／（ポリ（エチレングリコール）グラフトコポリマー（ＰＬＧＡ−ｇ−ＰＥＧ）をベースとしたサーモゲル化、生分解性ポリマー処方物が報告されている。ＰＬＧＡ／ＰＥＧグラフトコポリマー系は、タンパク質および細胞に基づく治療の有望なプラットホームであると報告された。非特許文献３を参照されたい。
【０００６】
ＰＥＧは親水性であり、ＰＬＧＡは疎水性であるので、ＰＬＧＡ−ｇ−ＰＥＧコポリマーは疎水性主鎖を有し、他方、ＰＥＧ−ｇ−ＰＬＧＡコポリマーは親水性主鎖を有する。したがって、これらのポリマーの界面活性剤的な特性のため、ＰＬＧＡ−ｇ−ＰＥＧおよびＰＥＧ−ｇ−ＰＬＧＡは水の中でミセルを形成する。これらのミセルにおいては、親水性ＰＥＧは柔軟なシェルを形成し、疎水性ＰＬＧＡはミセルコアを形成する。
【０００７】
（サーモゲル）
ＢＡＳＦから販売されているＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）は、ポリ（オキシエチレン）−ポリ（オキシプロピレン）−ポリ（オキシエチレン）のトリブロックを形成するポリ（オキシエチレン）ブロックとポリ（オキシプロピレン）ブロックを含むコポリマーの部類である。トリブロックコポリマーは水を吸収して、ゲルまたは逆サーモゲル化挙動を示すサーモゲルを形成する。逆サーモゲル化挙動は、低温では溶液として存在し、生理学的相当温度で逆にゲルを形成するコポリマーの特徴を指す。しかし、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）系は非生分解性であり、水溶性のゲル特性や急速な薬物放出機構は、効果的なコポリマー薬物送達系としての使用にはふさわしくない。
【０００８】
特許文献２は、Ａ−ブロックとしてポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーまたはポリ（ラクチド）ポリマーからなる多量の疎水性ポリマーと、約２０００〜４９９０の全重量平均分子量を有し、かつ逆サーモゲル化特性を有する少量の親水性ポリエチレングリコールポリマーＢ−ブロックでできた水溶性の生分解性ＡＢＡ型またはＢＡＢ型のトリブロックポリマーを開示している。トリブロックコポリマーは、親水性および疎水性の薬物、ペプチドおよびタンパク質薬物ならびにオリゴヌクレオチドを非経口投与するための薬物送達系を提供する。
【０００９】
特許文献３は、多量の疎水性ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーＡ−ブロックと、約３１００〜４５００の全平均分子量を有し、かつ逆サーモゲル化特性を有する少量の親水性ポリエチレングリコールポリマーＢ−ブロックでできた水溶性生分解性ＡＢＡ型ブロックコポリマーを開示している。効果的濃度のブロックコポリマーと薬物を水相中に均一に含ませて、薬物送達組成物を形成させる。組成物は液体として、非経口、眼球内、局所、経皮、経膣、経尿道、経直腸、経鼻、経口または経耳の送達手段により温血動物に投与することができる。これは体温でゲルである。組成物はゲルとして投与することもでき、薬物は、生物分解して非毒性産物となるゲルから、制御された速度で放出される。薬物の放出速度は、ブロックコポリマーの疎水性／親水性成分含量、コポリマー濃度、分子量および多分散性などの種々のパラメータを変えることによって調節することができる。両親媒性であるので、コポリマーは組成物中の薬物の溶解性および／または安定性を増大させるように作用する。
【００１０】
特許文献４は、生分解性ポリマーマトリックス中の薬物を、薬物を制御放出させるためのゲルデポーの生成をもたらす液体として、温血動物に非経口送達するための系と方法を開示している。その系は、逆サーモゲル化特性を有する注入可能な生分解性ブロックコポリマーの薬物送達液体を含む。送達液体は、生分解性ブロックコポリマーマトリックス中に密に含まれた有効量の薬物がその中に溶解または分散した水溶液である。コポリマーは、投与される動物の体温より低い逆ゲル化温度を有し、（ｉ）ポリ（α−ヒドロキシ酸）およびポリ（エチレンカーボネート）からなる群から選択されるメンバーを含む疎水性Ａポリマーブロックと（ｉｉ）ポリエチレングリコールを含む親水性Ｂポリマーブロックでできている。
【００１１】
（活性剤の送達）
抗生物質、消毒剤、コルチコステロイド、抗新生物薬および局所麻酔剤などの多くの部類の活性剤は、局所施用かまたは注入によって皮膚または粘膜に投与することができる。活性剤は局所的にも全身的にも作用することができる。局所送達は、軟膏、クリーム、乳剤、液剤、懸濁剤などの組成物の使用によって実現することができる。活性剤の送達のための注入剤には、液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。これらのすべての製剤は長年、活性剤の送達用に広範に用いられている。しかし、これらの製剤は、それらが短時間作用型であり、したがって活性／治療を要する部位における血流での治療上有効な用量レベルを維持するために、１日に数回投与しなければならないことがよくあるという欠点がある。
【００１２】
最近では、投与された後、長期的な治療的応答をもたらす剤形の開発に大きな進歩がなされている。これらの産物は、リポソーム、マイクロカプセル、ミクロスフェア、微小粒子などのマイクロカプセル化によって具現化することができる。この種の剤形のためには、活性剤を通常、マイクロカプセル、リポソームまたは微小粒子中に取り込むかまたはカプセル化し、次いでこれを注入によるかまたは埋め込みの形で体内に導入する。この種の剤形からの活性剤の放出速度は制御され、それによって頻繁な投薬の必要がなくなる。しかし、その製造は面倒であり、しばしば高コストになってしまう。さらに、多くの場合これらは再現性が低く、その結果放出パターンの信頼性に欠けるものがある。さらに、製造工程で有機溶媒を用いた場合、組成物中で非常に有毒な有機溶媒残留物となる可能性がある。有機溶媒の使用は、環境面および火災のリスクがあるという理由からも望ましくない。
【００１３】
治療薬の送達のための合成生分解性ポリマーへの関心は、１９７０年代初期の非特許文献４のポリ（乳酸）を用いる研究から始まった。それ以来多くの他のポリマーが、活性剤の制御放出のための生体内分解性マトリックスとして作製され研究されてきた。特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１および特許文献１２は、活性剤の制御送達に用いることができる様々な種類の生分解性または生体内分解性ポリマーを開示している。これらのポリマーの多くは半固体の形態の外観をしている。しかし、半固体ポリマー材料は粘着性が強すぎることが多い。そのため、活性剤を、半固体ポリマー材料から容易かつ確実には放出できないことがよくある。
【００１４】
ポリマー治療剤の開発に用いるポリマーは、ポリマーを材料として用いる必要がある他の生物医学的用途とは別個に開発することもできる。したがって、薬物放出マトリックス（微小粒子やナノ粒子を含む）、ヒドロゲル（注入可能なゲルおよび粘性溶液を含む）およびハイブリッドシステム（例えば、その外面上に接合されたポリ（エチレングリコール）を有するリポソーム）ならびにデバイス（ロッド、ペレット、カプセル、フィルム、ゲルを含む）を、組織または部位特異的な薬物送達用に加工することができる。ポリマーは、薬剤処方物において賦形剤として臨床的にも広く用いられている。これらの３つの広い応用分野、すなわち（１）生理学的に可溶性の分子、（２）材料および（３）賦形剤の中で、生物医学的ポリマーは、活性治療薬物の効力を最適化するための広い技術プラットホームを提供する。
【００１５】
（ポリアセタールポリマー）
アセタールは、弱酸性条件下で加水分解的に不安定であることはよく知られている。したがって、ポリマー主鎖中にアセタール結合を有する生物医学的ポリマーは、中性または塩基性のｐＨである生物学的環境に対して弱酸性である生物学的環境において早い速度の加水分解を受けることがある。例えば、エンドサイトーシスの際に酸性度が増大するので、生理活性分子と接合できる可溶性ポリアセタールは、細胞取り込みの際にアセタール官能基で早い速度で分解することが予想される。ポリアセタールは、胃腸管の酸性領域においても早い加水分解速度を示す。さらに、ポリアセタールは、弱酸性である病変組織（例えば、充実性腫瘍）の部位で早い速度で分解することが予想される。
【００１６】
ポリアセタールの調製は、低分子量の副生成物（例えば、水またはアルコール）の生成をもたらすアセタール反応またはトランスアセタール化反応によって実施することができる。再現性のある重合のためにも、また保存してもポリアセタールが分解しないように確実にするためにも、そうした副生成物の完全な除去が必要である。高分子量ポリマーを得るためには、通常、厳しい条件を必要とする。生物医学的用途に対応した官能化モノマーを用いる場合、そうした条件は、しばしばモノマーの不特定の化学的変化をもたらす可能性がある。ポリアセタールは二環式アセタールを用いて、カチオン開環重合で除去する必要のある小分子の生成なしで、調製することができる（非特許文献５）。接合の用途に有用な広範囲の化学官能基を用いても調製が困難である二環式アセタールモノマーを必要とするので、これらの反応条件は多目的性に欠けている。
【００１７】
ポリアセタールは、Ｈｅｌｌｅｒによって記述されているように（非特許文献６；  Ｊ．  Ｈｅｌｌｅｒらの「Ｐｏｌｙａｃｅｔａｌ  ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ  ｆｏｒｍｅｄ  ｆｒｏｍ  ｄｉｖｉｎｙｌ  ｅｔｈｅｒｓ  ａｎｄ  ｐｏｌｙｏｌｓ」、特許文献１３、１９８７年）、酸触媒を用いたジオールとジビニルエーテルの反応によって、除去を必要とする小分子副生成物の生成なしで調製することもできる。そうしたポリアセタールは、Ａ−Ｂ型を厳密に交互に配置したポリマーである均一な構造を有する。生物学的プロファイルの最適化のためにも、またポリマーを確実に規制要件に適合させるためにも、生物医学的ポリマーの開発において均一な構造は非常に重要である。穏やかな条件下では小分子を除去しなくても、ジオールとジビニルエーテルの重合は起こる。これは、排除しなければならない分子（例えば、水またはメタノール）が存在する重合より効果的である。
【００１８】
（制御された薬物送達のための生体内分解性グラフトコポリマーマトリックス）
疎水性と親水性の両方の単位を有するＰＬＧＡ−ｇ−ＰＥＧやＰＥＧ−ｇ−ＰＬＧＡなどのグラフトコポリマーは相溶性がなく、顕微鏡スケールで相分離する。この相分離は独特で有用な熱特性を材料に付与する。
【００１９】
グラフトコポリマーの開発においては従来から多くの技術がある。例えば、非特許文献７；非特許文献８；および非特許文献９を参照されたい。本出願において引用する上記および他の文献の開示全体を参照により本明細書に組み込む。
【特許文献１】米国特許第５，６２２，７１８号明細書
【特許文献２】米国特許第６，１１７，９４９号明細書
【特許文献３】米国特許第６，００４，５７３号明細書
【特許文献４】米国特許第５，７０２，７１７号明細書
【特許文献５】米国特許第４，０７９，０３８号明細書
【特許文献６】米国特許第４，０９３，７０９号明細書
【特許文献７】米国特許第４，１３１，６４８号明細書
【特許文献８】米国特許第４，１３８，３４４号明細書
【特許文献９】米国特許第４，１８０，６４６号明細書
【特許文献１０】米国特許第４，３０４，７６７号明細書
【特許文献１１】米国特許第４，９４６，９３１号明細書
【特許文献１２】米国特許第５，９６８，５４３号明細書
【特許文献１３】米国特許第４，７１３，４４１号明細書
【非特許文献１】Ｒ．Ｄｕｎｃａｎら、「Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｐｏｌｙｍｅｒ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃａｎｃｅｒ」、Ｓ．Ｔ．Ｐ．Ｐｈａｒｍａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９９６年、第６巻、第４号、ｐ．２３７−２６３
【非特許文献２】Ｇ．Ｓ．Ｋｗｏｎら、「Ｂｌｏｃｋ  ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ  ｍｉｃｅｌｌｅｓ  ａｓ  ｌｏｎｇ−ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｖｅｈｉｃｌｅｓ」、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．、１９９５年、１６、ｐ．２９５−３０９
【非特許文献３】Ｂ．Ｊｅｏｎｇら、Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ、２００２年、３、ｐ．８６５−８６８
【非特許文献４】Ｙｏｌｌｅｓら、Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｎｅｗｓ、１９７０年、１、ｐ．９−１５
【非特許文献５】Ｌ．Ｔｏｒｒｅｓら、「Ａ  ｎｅｗ  ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  ｂｉｃｙｃｌｉｃ  ａｃｅｔａｌｓ：Ｔｏｗａｒｄ  ｔｈｅ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  「ｌｉｖｉｎｇ」  ｃａｔｉｏｎｉｃ  ｒｉｎｇ−ｏｐｅｎｉｎｇ  ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ６，８−ｄｉｏｘａｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．１］ｏｃｔａｎｅ」、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ、１９９９年、３２、ｐ．６９５８−６９６２
【非特許文献６】Ｊ．Ｈｅｌｌｅｒら、「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｏｌｙａｃｅｔａｌｓ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｉｖｉｎｙｌ  ｅｔｈｅｒｓ  ａｎｄ  ｐｏｌｙｏｌｓ」、Ｊ．Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ．：Ｐｏｌｙｍ．Ｌｅｔｔ．Ｅｄ．、１９８０年、１８、ｐ．２９３−２９７
【非特許文献７】Ｂ．Ｊｅｏｎｇら、Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ、２００２年、３、ｐ．８６５−８６８
【非特許文献８】Ｂ．Ｊｅｏｎｇら、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ、２０００年、３３、ｐ．８３１７−８３２２
【非特許文献９】Ｂ．Ｊｅｏｎｇら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．、２００１年、ｐ．１５１６−１５１７
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
しかし、疎水性の生体内分解性セグメントが本明細書で記載の単位を含むポリアセタールである場合、サーモゲルグラフトコポリマーを含むグラフトコポリマー系はまったく記載されていない。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
（発明の要旨）
本発明の第１の実施形態は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）−ポリアセタール（ＰＡ）またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）−ポリアセタール（ＰＡ）−ポリオルトエステル（ＰＯＥ）グラフトコポリマーを含むグラフトコポリマー送達媒体を提供する。グラフトコポリマーはサーモゲルグラフトコポリマーであってよい。ポリエチレングリコール−ポリアセタールグラフトコポリマー、特に本発明に適しているＰＡ−ｇ−ＰＥＧは以下に示す式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩおよび式ＩＶで表される。ポリエチレングリコール−ポリアセタール−ポリオルトエステルグラフトコポリマーは以下に示す式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩおよび式ＶＩＩＩで表される。
【００２２】
本発明の第２の実施形態は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）−ポリアセタール（ＰＡ）−ポリオルトエステル（ＰＯＥ）コポリマーを含むグラフトコポリマー送達媒体であって、その疎水性ポリマー主鎖が、ポリオルトエステル成分が約１〜７５モル％で含まれるポリアセタールとポリオルトエステルのコポリマーである送達媒体を提供する。上記実施形態の変形形態では、ポリオルトエステル成分は約１〜５０モル％含まれる。
【００２３】
本発明の他の実施形態は、活性剤の局所制御送達のための制御放出グラフトコポリマー医薬組成物を提供する。その組成物は活性剤とグラフトコポリマー送達媒体を含む。本明細書で言及するように、本発明のグラフトコポリマーはサーモゲルグラフトコポリマーであってよく、グラフトコポリマーは薬物送達系用のミセルとして、マトリックスとして、また当業界で知られている組織工学用途にも有用である。特定の実施形態では、グラフトコポリマーはサーモゲルグラフトコポリマーである。
【００２４】
本発明の他の実施形態は、生物学的に活性な薬剤の制御送達のためのサーモゲルグラフトコポリマーの注射可能または注入可能な組成物を提供する。本発明のコポリマーと用いることができる他の生物学的に活性な薬剤には、生物学的に活性なタンパク質、ポリペプチドおよび血管新生阻害剤が含まれる。特定の態様では、生物学的に活性な薬剤はＤＮＡおよびＲＮＡを含む。一態様では、その組成物は局所作用性活性剤、特に局所麻酔剤および制吐剤の送達のためである。
【００２５】
第１の態様では、本発明は、
（ａ）式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶのポリエチレングリコール−ポリアセタールと、
【００２６】
【化７】
2008534747.tif 000003
【００２７】
【化８−１】
2008534747.tif 000004
（ｂ）式Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩまたはＶＩＩＩのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）−ポリアセタール（ＰＡ）−ポリオルトエステル（ＰＯＥ）グラフトコポリマー
【００２８】
【化８−２】
2008534747.tif 000005
【００２９】
【化９】
2008534747.tif 000006
を含むグラフトコポリマー送達媒体を提供する。
【００３０】
第２の実施形態では、
（ａ）活性剤と、
（ｂ）送達媒体としての上記コポリマー送達媒体
を含む制御放出医薬組成物を提供する。
【００３１】
第３の態様では、活性剤の制御放出での局所投与によって治療可能な病状の治療方法、特に上記医薬組成物の形態の治療有効量の活性剤を局所的に投与することを含む局所麻酔剤の投与による疼痛の治療方法を提供する。
【００３２】
第４の態様では、活性剤の制御放出での局所投与によって治療可能な病状の治療方法、特に上記医薬組成物の形態の治療有効量の薬剤を局所的に投与することを含む、制吐剤の投与による吐き気および／または催吐の治療または防止方法を提供する。本発明のコポリマーと用いることができる他の活性剤には、生物学的に活性タンパク質、ポリペプチドおよび血管新生阻害剤が含まれる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３３】
（発明の詳細な説明）
（定義）
本明細書において別段の定義のない限り、すべての技術的および科学的用語は本明細書では、合成化学、薬理学および美容科学の当業者によって一般に用いられ理解されている従来の定義に従って用いるものとする。
【００３４】
「活性剤」は、有益または有用な結果をもたらす任意の化合物または化合物の混合物を含む。活性剤は、媒体、担体、希釈剤、滑剤、結合剤および他の処方助剤などの成分、ならびにカプセル化成分または保護成分と区別されるものである。活性剤およびその薬剤として許容される塩の例は、医薬品、農薬または化粧品用の薬剤である。適切な医薬品には、局所または病巣内施用（例えば、擦りむいた皮膚、裂傷、刺創等、ならびに外科的切開部への施用を含む）、あるいは皮下、皮内、筋肉内、眼球内または関節内注入などの注入によって、対象に投与することができる局所的または全身的に作用する薬剤用活性剤が含まれる。こうした薬剤の例には、これらに限定されないが、抗感染薬（抗生物質、抗ウイルス剤、殺菌剤、疥癬虫殺虫剤またはシラミ撲滅剤を含む）、消毒剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、酢酸マフェナイド、塩化メチルベンゼトニウム、ニトロフラゾン、ニトロメルゾールなど）、ステロイド（例えば、エストロゲン、プロゲスティン、アンドロゲン、副腎皮質ステロイドなど）、治療用ポリペプチド（例えば、インスリン、エリスロポエチン、骨の形態形成タンパク質などの形態形成タンパク質など）、鎮痛薬および抗炎症剤（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトロラック、ＣＯＸ−１阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤など）、癌化学療法薬（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、チオグアニン、カルムスチン、ロムスチン、メルファラン、クロラムブシル、ストレプトゾシン、メトトレキサート、ビンクリスチン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ビンデシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、タモキシフェンなど）、麻酔剤（例えば、モルヒネ、メペリジン、コデインなど）、局所麻酔剤（例えば、ブピバカイン、ジブカイン、メピバカイン、プロカイン、リドカイン、テトラカインなどのアミド型またはアニリド型の局所麻酔剤）、オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、メトクロプラミド、ドンペリドン、スコポラミンなどの制吐剤、血管新生阻害剤（例えば、コンブレスタチン（ｃｏｍｂｒｅｓｔａｔｉｎ）、コントルトロスタチン（ｃｏｎｔｏｒｔｒｏｓｔａｔｉｎ）、抗ＶＥＧＦなど）、多糖類、ワクチン、抗原、ＤＮＡおよび他のポリヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチドなどが含まれる。本発明は、収斂剤、発汗抑制剤、刺激剤、発赤剤、発疱剤、硬化薬、焼灼剤、腐食剤、角質溶解薬、日焼け止め剤、および色素沈着防止剤（ｈｙｐｏｐｉｇｍｅｎｔｉｎｇ）や、かゆみ止め剤を含む様々な皮膚病薬などの他の局所作用性活性剤にも適用することができる。「活性剤」という用語はさらに、殺菌剤、殺虫剤および除草剤などの殺生物剤、植物成長の促進剤もしくは阻害剤、保存剤、消毒剤、空気清浄剤ならびに栄養物を含む。活性剤のプロドラッグも本発明の範囲に含まれる。
【００３５】
「アルキル」は、１個から指定された数までの炭素原子を有する直鎖の飽和ヒドロカルビル、または３個から指定された数までの炭素原子を有する分鎖または環状飽和ヒドロカルビル（例えば、Ｃ１〜４アルキル）を表す。アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピルメチルなどが含まれる。アルキル基が、それがさらに置換された置換部分の一部であるか、アルキル基が鎖部またはリンカーの一部を含む場合、「アルキル」という用語は、「アルキレン」という用語と互換性をもって用いることができる。
【００３６】
「アルキレン」は、１個から指定された数までの炭素原子を有する直鎖もしくは分鎖の二価、三価または四価アルキレン基、あるいは３個から指定された数までの炭素原子を有する分鎖または環状飽和シクロアルキレニル（例えば、Ｃ１〜４アルキレニルまたはＣ３〜７シクロアルキレニル）を表し、それらには例えば、１，２−エチレン、１，３−プロピレン、１，２−プロピレン、１，４−ブチレン、１，５−ペンチレン、１，６−ヘキシレン、１，２，５−ヘキシレン、１，３，６−ヘキシレン、１，７−ヘプチレンなどが含まれる。
【００３７】
「生体内分解性の」、「生分解性の」および「生体内分解性」は、最も顕著には生理学的ｐＨおよび温度での生体の作用を含む生物学的環境の作用による、ポリアセタールおよびポリオルトエステルの分解、解体または消化を指す。本発明のポリエチレングリコール−ポリアセタールおよびポリエチレングリコール−ポリアセタール−ポリオルトエステルの生体内分解についての主要な機序は、ポリエチレングリコールおよび／またはポリアセタールあるいはポリアセタールおよび／またはポリオルトエステルの単位間の結合の加水分解である。コポリマーの生分解によって非毒性副生成物が生成する。
【００３８】
「グラフトコポリマー」は、他のポリマーのグラフトを含む特定の種類のポリマー主鎖を有するポリマーである。したがって、グラフトコポリマーは２つ、３つまたはそれ以上の異なるポリマーを一緒に結合することによって作製することができ、あるいは、グラフトコポリマーは、開始部位からの他の（主鎖）ポリマーの鎖に沿った１つのモノマーの重合により作製することができる。ポリアセタール−ポリエチレングリコールのグラフトコポリマーには、１つまたは複数のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはその誘導体でグラフト化された主鎖として、１つまたは複数のポリアセタール（ＰＡ）を有するポリマー、および１つまたは複数のポリアセタールでグラフト化された主鎖として、１つまたは複数のポリエチレングリコールまたはその誘導体を有するポリマーが含まれる。ポリアセタール−ポリオルトエステル−ポリエチレングリコールのグラフトコポリマーには、１つまたは複数のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはその誘導体でグラフト化された主鎖として、１つまたは複数のポリアセタール（ＰＡ）と１つまたは複数のポリオルトエステル（ＰＯＥ）を有するポリマー、ならびに、１つまたは複数のポリアセタール−ポリオルトエステルでグラフト化された主鎖として、１つまたは複数のポリエチレングリコールまたはその誘導体を有するポリマーが含まれる。本明細書で用いる語句のポリアセタール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（すなわちＰＥＧ／ＰＡ、ＰＥＧ−ｇ−ＰＡまたはＰＡ−ｇ−ＰＥＧ）およびポリエチレングリコール−ポリアセタール−ポリオルトエステル（すなわちＰＥＧ／ＰＡ−ＰＯＥ、ＰＥＧ−ｇ−ＰＡ−ＰＯＥまたはＰＡ−ＰＯＥ−ｇ−ＰＥＧ）には上記組合せのすべてが含まれる。
【００３９】
「含む（Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、その用語によって挙げられた要素を含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）、包含する（ｅｍｂｒａｃｉｎｇ）、カバーする（ｃｏｖｅｒｉｎｇ）または含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）ことを意味すると解釈される包括的な用語であるが、言及されていない他の要素も排除しない。
【００４０】
「制御放出」、「持続放出」および類似の用語は、活性剤が、施用または注入によって直ちに分散するのではなく、ある期間にわたって確認できかつ制御できる速度で送達媒体から放出させる場合に行われる活性剤送達の方式を表すのに用いられる。制御放出または持続放出は、数時間、数日間または数か月間に及んでもよく、多くの因子の関数として変化させることができる。本発明の医薬組成物のためには、放出速度は、選択された（用いられた場合）賦形剤の種類および組成物中の賦形剤の濃度に依存することになる。放出速度の他の決定因子は、ポリアセタールの単位間または単位内の結合の加水分解速度、あるいはポリマー中の酸感受性の高いいずれかの結合の加水分解速度である。加水分解速度は、ポリアセタールおよび／またはポリオルトエステルの組成、ならびにポリアセタールおよび／またはポリオルトエステルの加水分解可能な結合の数によって制御することができる。本医薬組成物からの活性剤の放出速度を決定する他の因子には、粒子サイズ、活性剤の溶解度、媒体の酸性度（マトリックスの内部かまたは外部のいずれかの）ならびにマトリックス中の活性剤の物理的および化学的特性が含まれる。
【００４１】
「送達媒体」は、活性剤を当該部位へ輸送すること、封鎖または他の手段によって活性剤へのアクセス速度または活性剤の放出速度を制御すること、および、活性を必要とする領域への活性剤の施用を容易にすることを含む機能を有する組成物を指す。
【００４２】
「ゲル」は、コポリマー溶液または薬物送達液体の温度をコポリマーのゲル化温度までかまたはそれを超えて上昇させると発生する半固体相を指す。
【００４３】
「ゲル化温度」は、生分解性コポリマーが逆サーモゲル化を受ける温度、すなわち、その温度より下ではコポリマーは水に可溶性であり、その温度を超えるとコポリマーは相転移を受けて粘度が増大するかまたは半固体ゲルを形成する温度を指す。ゲル化温度は下限臨界溶液温度（ＬＣＳＴ）としても知られている。
【００４４】
「マトリックス」は、ポリエチレングリコール−ポリアセタールまたはポリエチレングリコール−ポリアセタール−ポリオルトエステルが浸食されるかまたは分解するまで活性剤の放出を阻止する仕方で活性剤を本質的に保持する、ポリエチレングリコール−ポリアセタール、ポリエチレングリコール−ポリアセタール−ポリオルトエステル、または送達媒体の物理的構造体を指す。
【００４５】
「ポリエチレングリコール−ポリアセタール相溶性」または「ポリエチレングリコール−ポリアセタール−ポリオルトエステル相溶性」は、ポリエチレングリコール−ポリアセタールまたはポリエチレングリコール−ポリアセタール−ポリオルトエステルと混合した場合、単相を形成し、ポリエチレングリコール−ポリアセタールまたはポリエチレングリコール−ポリアセタール−ポリオルトエステルに物理的または化学的変化を何らもたらさない賦形剤の特性を指す。
【００４６】
「ポリマー溶液」、「水溶液」などは、そうした溶液中に含まれる生分解性コポリマーの関連で用いられる場合、その中に機能的濃度で溶解されたコポリマーを有し、かつコポリマーのゲル化温度より低い温度に保持された、水をベースとした溶液を意味するものとする。
【００４７】
「プロドラッグ」は、所望の薬理学的効果を得るために、対象により投与後にインビボで、例えば生物学的流体または酵素によって薬理学的に活性かまたはより活性な形態の化合物に変化するか代謝されるはずである、薬理学的に不活性かまたは活性が小さい形態の化合物を指す。化合物のプロドラッグは、化合物中に存在する１つまたは複数の官能基を、その改変によって、インビボで親化合物が放出する形で切断されることによって調製することができる。プロドラッグには、化合物中のヒドロキシ、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシまたはカルボニル基が、インビボで切断されて遊離したヒドロキシ、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシまたはカルボニル基をそれぞれ再生できる任意の基と結合している化合物が含まれる。プロドラッグの例には、これらに限定されないが、エステル（例えば、酢酸エステル、ジアルキルアミノ酢酸エステル、ギ酸エステル、リン酸エステル、硫酸エステルおよび安息香酸エステル誘導体）およびヒドロキシ官能基のカーバメート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボニル）、カルボキシル官能基のエステル（例えば、エチルエステル、モルホリノエタノールエステル）、Ｎ−アシル誘導体（例えば、Ｎ−アセチル）、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基およびアミノ官能基のエナミノン、オキシム、アセタール、ケタール、化合物中のケトンおよびアルデヒド官能基のエノールエステルなどが含まれる。
【００４８】
「逆サーモゲル化」または「逆サーマルゲル化」は、溶液の温度がコポリマーのゲル化温度を超えて上昇するのに従って、コポリマーの溶液の粘度が増大し、ある環境では、半固体ゲルに転換する現象である。粘度の増大は自然発生的であってよい。本発明のためには、「ゲル」という用語は、半固体ゲル状態およびゲル化温度超で存在する高粘度状態の両方を含む。ゲル化温度より低く冷却した場合、ゲルは逆転してより低い粘度の溶液を再形成する。より低い粘度の溶液へのこの逆転は自然発生的であってよい。ゾル／ゲル推移は何らポリマー系の化学組成の変化を伴わないので、溶液とゲルの間のこの循環は際限なく反復することができる。ゲルを形成するすべての相互作用は物理的相互作用であり、共有結合の生成や断裂を伴わない。
【００４９】
「封鎖」は、ポリエチレングリコール−ポリアセタールまたはポリエチレングリコール−ポリアセタール−ポリオルトエステルマトリックスの内部空間内に活性剤を閉じ込めるかまたは保持することである。マトリックス内への活性剤の封鎖は、薬剤の毒作用を制限し、制御した仕方で薬剤の作用時間を延長し、生物体内の正確に規定された位置に薬剤を放出できるようにするか、または、環境の作用に対して不安定な薬剤を保護することができる。
【００５０】
本明細書で定義する「サーモゲル」は、約５〜２５℃で水の中で溶液として存在するが、そのサーモゲルの温度がおよそ体温、ヒトの場合一般に約３７℃まで上昇させると、コポリマーが水にほぼ不溶である材料を形成するブロックコポリマーまたはグラフトコポリマーである。サーモゲルの組成に応じて、コポリマーの転換は自然発生的に起こり、それは約１秒未満、または約１分以内で起こる。サーモゲルの組成に応じて、サーモゲルは、ほぼ透明な溶液として存在することができる。
【００５１】
サーモゲルの１つの具体的な利点は、水溶性の形態で、サーモゲルは、投与の際の不快さを著しく低減させる小口径の針を用いて投与することができる点である。さらに、小口径の針を用いてサーモゲルを投与できることは、サーモゲルを、大口径の針の使用、または固体デバイスの埋め込みがより複雑で面倒であり埋め込みまたは操作を困難なものにし、不必要な組織の損傷等をもたらす可能性のある、眼球への施用に特に有利なものとしている。
【００５２】
「治療有効量」は、疾患を治療するために動物に投与した場合にその疾患を治療するのに十分な効果をもたらす量を意味する。
【００５３】
疾患の「治療すること（Ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、疾患にかかりやすいが、疾患の症状にまだかかっていないかまたは症状を示していない動物において疾患が発現するのを防止すること（予防的治療）、疾患を阻止すること（その進行を遅延させるかまたは停止させること）、疾患の症状または副作用に寛解をもたらすこと（待機的治療を含む）、および疾患を緩和すること（疾患の後退を引き起こす）を含む。本発明のためには、「疾患」は疼痛を含む。
【００５４】
「単位」は、ポリエチレングリコール−ポリアセタールまたはポリアセタール−ポリエチレングリコールグラフト鎖あるいはポリエチレングリコール−ポリアセタール−ポリオルトエステルグラフト鎖の個々のセグメントを指し、例えば、エチレングリコール分子またはその誘導体の残基、ジビニルエーテルの残基およびポリオールの残基を含む。
【００５５】
「α−ヒドロキシ酸含有」単位は、Ａ、ＤまたはＤ’がＲ４である、すなわち、ポリオールがα−ヒドロキシ酸またはその環状ジエステルと式ＨＯ−Ｒ４−ＯＨのジオールから調製される単位を表す。α−ヒドロキシ酸含有単位であるポリアセタール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーまたはポリエチレングリコール−ポリアセタール−ポリオルトエステルグラフトコポリマーの画分は、ポリアセタール−ポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコール−ポリアセタール−ポリオルトエステルの加水分解（または生体内分解）速度、したがって活性剤の放出速度に影響を及ぼす。
【００５６】
「アミン含有」単位は、ジオールが、その中に組み込まれた少なくとも１つのアミン官能基を含み、Ａ、ＤまたはＤ’がＲ７である２種類の単位のうちの１つである単位を指す。アミン含有単位であるポリアセタールの画分は、それを含むポリアセタールまたはグラフトコポリマーの加水分解（または生体内分解）速度のｐＨ感受性、したがって活性剤の放出速度に影響を及ぼす。個々の「アミン含有」単位に関しては、式ＨＯ−Ｒ７−ＯＨのジオールは、１個もしくは２個のアミン基が介在する２〜２０個の炭素原子、好ましくは２〜１０個の炭素原子の脂肪族ジオール、およびヒドロキシ基間に４〜２０個、好ましくは４〜１０個の炭素原子または窒素原子を有するジ（ヒドロキシ）−またはビス（ヒドロキシアルキル）−環状アミンを含む。そのアミン基は第二アミン基、または好ましくは第三アミン基である。
【００５７】
「ハード」および「ソフト」単位は、全体としてのポリアセタールに対するその画分が、それを含むポリアセタールまたはグラフトコポリマーの機械物理的状態を決定するポリアセタールの個別の単位を指す。「ハード」単位はＡ、ＤまたはＤ’がＲ５である単位であり、「ソフト」単位はＡ、ＤまたはＤ’がＲ６である単位である。
【００５８】
「水素結合」単位は、ジオールがアミド、イミド、尿素およびウレタン基から独立に選択される少なくとも１個の官能基を含み、Ａ、ＤまたはＤ’がＲ７である２つの種類の単位のうちの１つである単位を指す。水素結合単位であるポリアセタールの画分は、それを含むポリアセタールまたはグラフトコポリマーの機械物理的状態を決定する。
【００５９】
「媒体」および「担体」は、治療または他の生物学的効果以外の理由のために、医薬品または化粧品用調製物などの組成物中に含まれる成分を指す。媒体および担体によって供される機能は、活性剤を当該部位へ輸送すること、封鎖または他の手段によって活性剤へのアクセス速度または活性剤の放出速度を制御すること、および活性を必要とする領域への活性剤の施用を容易にすることを含む。媒体および担体の例には、微小粒子、ミクロスフェア、ロッドおよびウェーハなどの固体；ならびに、注射器もしくは同様のものによるか、スパチュラなどの道具で薄く塗ることによって分注できる半固体が含まれる。
【００６０】
温度、時間、サイズなどの提供範囲は、別段の指定のない限り、おおよそのものであると理解されたい。
【００６１】
（ポリアセタール−ポリエチレングリコールおよびポリエチレングリコール−ポリアセタール−ポリオルトエステルコポリマー：）
ポリアセタール−ポリエチレングリコールサーモゲルグラフトコポリマーは以下に示す式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩまたは式ＩＶのものである。ポリエチレングリコール−ポリアセタール−ポリオルトエステルグラフトコポリマーは以下に示す式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩまたは式ＶＩＩＩのものである。
【００６２】
本発明の一態様では、式Ｉまたは式Ｖのグラフトコポリマーを提供する。
【００６３】
【化１６】
2008534747.tif 000007
［式中、
Ｌは、１つまたは複数の−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＯＳ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＣＯＮ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＮＣＯ−、−ＮＨＣＯ−、−Ｒ’ＮＣＯ−、−ＯＣＯ２−、−ＯＣＯＮ−、−ＯＣＯＮＨ−、−ＮＣＯ２−、−ＮＨＣＯ２−、−ＯＣＯＮＲ’−、−Ｒ’ＮＣＯ２−、−ＮＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＮ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＲ’ＣＯＮＨ−、−ＮＲ’ＣＯＮ−、−ＮＨＣＯＮＲ’−、−ＮＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ−、−Ｒ０−ＣＯ−Ｒ０−、−Ｒ０−、−Ｒ０−ＣＲ２（ＮＲ−）−Ｒ０−、−Ｒ０−ＣＲ２（ＣＯＮＨ−）−Ｒ０−、−Ｒ０−ＣＲ２（ＮＨＣＯ−）−Ｒ０−、任意選択で置換のＣ２〜Ｃ４アルケンまたは任意選択で置換のＣ２〜Ｃ４アルキン（ただし、各Ｒ’は独立にアルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリール基である）が、任意選択で介在するＣ、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＰを含む２〜１０個の原子の主鎖を含むリンカーであり、
ｍおよびｎは独立に２〜５００の整数であり、
ｐおよびｑは独立に５〜１００の整数であり、
各Ｒ０は独立にＣ１〜Ｃ４アルキレンであり、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ａ、ＤおよびＤ’はそれぞれ独立にＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７から選択され、
ただし、
Ｒ４は、
【００６４】
【化１７−１】
2008534747.tif 000008
（式中、ｘは０〜１０の整数であり、
Ｒ８はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９は
【００６５】
【化１７−２】
2008534747.tif 000009
から選択され、ただし、ｍ’は１〜６の整数であり、
ｓは０〜３０の整数であり、
ｔは１〜２００の整数であり、
Ｒ１０およびＲ１１は独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）
であり、
Ｒ５は
【００６６】
【化１８−１】
2008534747.tif 000010
（式中、ｍ’は１〜６の整数である）
から選択され、
Ｒ６は、
【００６７】
【化１８−２】
2008534747.tif 000011
（式中、
ｘは０〜３０の整数であり、
ｙは１〜２００の整数であり、
Ｒ１０およびＲ１１は独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１２およびＲ１３は独立にＣ１〜Ｃ１２アルキレンであり、
Ｒ１６はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１４はＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１５はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲ１４とＲ１５は一緒になってＣ３〜Ｃ１０アルキレンである）
から選択され、
Ｒ７は（ｉ）その中に組み込まれた少なくとも１個のアミン官能基を含むジオールの残基であるか、または、（ｉｉ）アミド、イミド、尿素およびウレタン基から独立に選択される少なくとも１個の官能基を含むジオールの残基である］。
【００６８】
他の態様では、式ＩＩまたは式ＶＩのグラフトコポリマーを提供する。
【００６９】
【化１８−３】
2008534747.tif 000012
［式中、
ｍおよびｎは独立に２〜５００の整数であり、
ｐおよびｑはそれぞれ独立に５〜１００の整数であり、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ａ、ＤおよびＤ’はそれぞれ独立にＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７から選択され、
ただし、
Ｒ４は、
【００７０】
【化１９−１】
2008534747.tif 000013
（式中、
ｘは０〜１０の整数であり、
Ｒ８はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９は、
【００７１】
【化１９−２】
2008534747.tif 000014
から選択され、ただし、ｍ’は１〜６の整数であり、
ｓは０〜３０の整数であり、
ｔは１〜２００の整数であり、
Ｒ１０およびＲ１１は独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）
であり、
Ｒ５は、
【００７２】
【化１９−３】
2008534747.tif 000015
から選択され、ただし、ｍ’は１〜６の整数であり、
Ｒ６は
【００７３】
【化１９−４】
2008534747.tif 000016
（式中、
ｘは０〜３０の整数であり、
ｙは１〜２００の整数であり、
Ｒ１０およびＲ１１は独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１２およびＲ１３は独立にＣ１〜Ｃ１２アルキレンであり、
Ｒ１６はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１４はＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１５はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲ１４とＲ１５は一緒になってＣ３〜Ｃ１０アルキレンである）
から選択され、
Ｒ７は（ｉ）その中に組み込まれた少なくとも１個のアミン官能基を含むジオールの残基であるか、または、（ｉｉ）アミド、イミド、尿素およびウレタン基から独立に選択される少なくとも１個の官能基を含むジオールの残基である］。
【００７４】
上記態様の一変形形態ではＲはＨである。他の変形形態では、ｎは５０〜２５０の整数であり、ｑは１０〜５０の整数である。他の変形形態では、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はＨである。他の変形形態では、Ｒ３はメチルである。さらに他の変形形態では、ＤはＲ５であり、Ｒ５は１，４−シクロヘキサンジメチレンである。特定の変形形態では、コポリマーはＤがＲ４である少なくとも０．１モル％の単位を含む。他の変形形態では、コポリマーはＤがＲ４である約０．５〜５０モル％の単位を含む。さらに他の特定の変形形態では、コポリマーはＤがＲ４である約１〜３０モル％の単位を含む。上記の他の変形形態では、ＤはＲ４であり、ｘは１〜２である。
【００７５】
コポリマーの一変形形態では、Ｒ８は水素またはメチルである。他の変形形態では、Ｒ９は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−である。コポリマーの特定の変形形態では、ＤはＲ５であり、Ｒ５は１，４−シクロヘキサンジメチレンまたは１，１０−デカニレンであり、ｎは５０〜２５０の整数であり、ｑは１０〜５０の整数である。他の変形形態では、コポリマーは、ＲがＨであり、Ｒ１がメチルまたはエチルであり、Ｒ３がＨまたはメチルである化合物である。さらに他の変形形態では、ｎは５０〜２５０の整数であり、ｑは１０〜５０の整数である。上記のさらに他の変形形態では、Ｒ１はエチルである。
【００７６】
コポリマーの１つの特定の変形形態では、ＤはＲ５であり、Ｒ５は１，４−シクロヘキサンジメチレンである。一変形形態では、コポリマーはＤがＲ４である少なくとも０．１モル％の単位を含む。上記の他の変形形態では、コポリマーはＤがＲ４である約０．５〜５０モル％の単位を含む。さらに他の変形形態では、上記コポリマーはＤがＲ４である約１〜３０モル％の単位を含む。
【００７７】
コポリマーの他の特定変形形態では、ｍは５０〜２５０である。他の変形形態では、Ｒ８は水素またはメチルである。さらに他の変形形態では、Ｒ９は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−である。
【００７８】
上記コポリマーの一変形形態では、ＤはＲ５であり、Ｒ５は１，４−シクロヘキサンジメチレンまたは１，１０−デカニレンであり、ｎは５０〜２５０の整数であり、ｑは１０〜５０の整数である。
【００７９】
他の態様では、式ＩＩのコポリマーの調製方法であって、
【００８０】
【化２１−１】
2008534747.tif 000017
［式中、
ｍおよびｎは独立に２〜５００の整数であり、
ｑは５〜１００の整数であり、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
ＤおよびＤ’はそれぞれ独立にＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７から選択され、
ただし、
Ｒ４は、
【００８１】
【化２１−２】
2008534747.tif 000018
（式中、
ｘは０〜１０の整数であり、
Ｒ８はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９は、
【００８２】
【化２１−３】
2008534747.tif 000019
から選択され、ただし、ｍ’は１〜６の整数であり、
ｓは０〜３０の整数であり、
ｔは１〜２００の整数であり、
Ｒ１０およびＲ１１は独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）
であり、
Ｒ５は、
【００８３】
【化２２−１】
2008534747.tif 000020
（式中、ｍ’は１〜６の整数である）
から選択され、
Ｒ６は
【００８４】
【化２２−２】
2008534747.tif 000021
（式中、
ｘは０〜３０の整数であり、
ｙは１〜２００の整数であり、
Ｒ１０およびＲ１１は独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１２およびＲ１３は独立にＣ１〜Ｃ１２アルキレンであり、
Ｒ１４はＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１５はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲ１４とＲ１５は一緒になってＣ３〜Ｃ１０アルキレンである）
から選択され、
Ｒ７は（ｉ）その中に組み込まれた少なくとも１個のアミン官能基を含むジオールの残基であるか、または、（ｉｉ）アミド、イミド、尿素およびウレタン基から独立に選択される少なくとも１個の官能基を含むジオールの残基である］
式ＩＩａのジエンエーテル
【００８５】
【化２２−３】
2008534747.tif 000022
（式中、Ｒ０は水素またはＣ１〜３アルキルである）
を、ＨＯ−Ｒ４−ＯＨ、ＨＯ−Ｒ５−ＯＨ、ＨＯ−Ｒ６−ＯＨもしくはＨＯ−Ｒ７−ＯＨと定義される式ＨＯ−Ｄ’−ＯＨまたはその混合物のジオール、および式ＩＩｂの化合物
【００８６】
【化２２−４】
2008534747.tif 000023
（式中、Ｒ、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）
と反応させることを含む方法を提供する。
【００８７】
他の態様では、式ＶＩのコポリマー調製方法であって、
【００８８】
【化２３−１】
2008534747.tif 000024
［式中、
ｍおよびｎは独立に２〜５００の整数であり、
ｐおよびｑは独立に５〜１００の整数であり、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ａ、ＤおよびＤ’はそれぞれ独立にＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７から選択され、
ただし、
Ｒ４は、
【００８９】
【化２３−２】
2008534747.tif 000025
（式中、
ｘは０〜１０の整数であり、
Ｒ８はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９は、
【００９０】
【化２３−３】
2008534747.tif 000026
から選択され、ただし、ｍ’は１〜６の整数であり、
ｓは０〜３０の整数であり、
ｔは１〜２００の整数であり、
Ｒ１０およびＲ１１は独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）
であり、
Ｒ５は、
【００９１】
【化２４−１】
2008534747.tif 000027
（式中、ｍ’は１〜６の整数である）
から選択され、
Ｒ６は
【００９２】
【化２４−２】
2008534747.tif 000028
（式中、
ｘは０〜３０の整数であり、
ｙは１〜２００の整数であり、
Ｒ１０およびＲ１１は独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１２およびＲ１３は独立にＣ１〜Ｃ１２アルキレンであり、
Ｒ１６はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１４はＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１５はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲ１４とＲ１５は一緒になってＣ３〜Ｃ１０アルキレンである）
から選択され、
Ｒ７は（ｉ）その中に組み込まれた少なくとも１個のアミン官能基を含むジオールの残基であるか、または、（ｉｉ）アミド、イミド、尿素およびウレタン基から独立に選択される少なくとも１個の官能基を含むジオールの残基である］
式ＩＩａのジエンエーテル
【００９３】
【化２４−３】
2008534747.tif 000029
（式中、Ｒ０は水素またはＣ１〜３アルキルである）
を、ＨＯ−Ｒ４−ＯＨ、ＨＯ−Ｒ５−ＯＨ、ＨＯ−Ｒ６−ＯＨもしくはＨＯ−Ｒ７−ＯＨと定義される式ＨＯ−Ａ−ＯＨのジオールまたはその混合物、および式ＩＩｂの化合物、
【００９４】
【化２４−４】
2008534747.tif 000030
（式中、Ｒ、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）
および次式のジケテンアセタール化合物
【００９５】
【化２４−５】
2008534747.tif 000031
（式中、Ｌ１は水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである）
とを反応させることを含む方法を提供する。
【００９６】
上記方法の特定の変形形態では、ポリエチレングリコール−ポリアセタール−ポリオルトエステルグラフトコポリマーは、式ＩのＬとして定義される以下の式の連結基のそれぞれを独立に用い、
【００９７】
【化２５−１】
2008534747.tif 000032
かつ、以下の式
【００９８】
【化２５−２】
2008534747.tif 000033
（式中、Ｒ０、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’はそれぞれ独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒは結合、−（ＣＨ２）ａ−または−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−であり、ただし、ａは１〜１０の整数であり、ｂおよびｃは独立に１〜５の整数である）
のジケテンアセタールのそれぞれを独立に用いて、上記手順によって調製することができる。
【００９９】
そうしたポリエチレングリコール−ポリアセタール−ポリオルトエステルグラフトコポリマーを調製するための一般スキームを以下に示す。
【０１００】
【化２５−３】
2008534747.tif 000034
一態様では、
（ａ）式ＩＩａのジエンエーテルと、
【０１０１】
【化２５−４】
2008534747.tif 000035
［式中、Ｒ０は水素またはＣ１〜３アルキルであり、ＤはＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７から選択され、
ただし、
Ｒ４は、
【０１０２】
【化２６−１】
2008534747.tif 000036
（式中、ｘは０〜１０の整数であり、
Ｒ８はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９は
【０１０３】
【化２６−２】
2008534747.tif 000037
から選択され、ただし、ｍ’は１〜６の整数であり、
ｓは０〜３０の整数であり、
ｔは１〜２００の整数であり、
Ｒ１０およびＲ１１は独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）
であり、
Ｒ５は、
【０１０４】
【化２６−３】
2008534747.tif 000038
（式中、ｍ’は１〜６の整数である）
から選択され、
Ｒ６は、
【０１０５】
【化２６−４】
2008534747.tif 000039
（式中、
ｘは０〜３０の整数であり、
ｙは１〜２００の整数であり、
Ｒ１０およびＲ１１は独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１２およびＲ１３は独立にＣ１〜Ｃ１２アルキレンであり、
Ｒ１４はＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１５はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲ１４とＲ１５は一緒になってＣ３〜Ｃ１０アルキレンである）
から選択され、
Ｒ７は（ｉ）その中に組み込まれた少なくとも１個のアミン官能基を含むジオールの残基であるか、または、（ｉｉ）アミド、イミド、尿素およびウレタン基から独立に選択される少なくとも１個の官能基を含むジオールの残基である］
（ｂ）式ＩＩｂの化合物
【０１０６】
【化２７】
2008534747.tif 000040
（式中、Ｒ、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）
（ｃ）少なくとも１種の追加のポリオールまたはポリオールの混合物
との反応の生成物であるコポリマーを提供する。
【０１０７】
上記コポリマーの一変形形態では、ポリオールの少なくとも１つは２個を超えるヒドロキシ官能基を有するポリオールである。上記式のそれぞれの好ましい変形形態では、Ｒは水素である。
【０１０８】
他の態様では、上記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩまたはＩＶのコポリマーを含む整形外科的な修復または組織再生のためのデバイスを提供する。他の態様では、上記式Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩまたはＶＩＩＩコポリマーを含む整形外科的な修復または組織再生のためのデバイスを提供する。
【０１０９】
さらに他の態様では、（ａ）活性剤と（ｂ）媒体としての上記コポリマーとを含む医薬組成物を提供する。
【０１１０】
上記組成物の一変形形態では、活性剤の画分は組成物の１％重量〜６０重量％である。組成物の他の変形形態では、活性剤の画分は組成物の５％重量〜３０重量％である。組成物のさらに他の変形形態では、活性剤は、抗感染薬、消毒剤、ステロイド、治療用ポリペプチド、タンパク質、抗炎症薬、癌化学療法薬、麻酔剤、制吐剤、局所麻酔剤、血管新生阻害剤、ワクチン、抗原、オリゴヌクレオチド、ＤＮＡ、ＲＮＡおよびアンチセンスオリゴヌクレオチドから選択される。特定の態様では、活性剤はＤＮＡまたはＲＮＡである。さらに他の変形形態では、活性剤は治療用ポリペプチドである。
【０１１１】
組成物の特定の変形形態では、活性剤は、ブピバカイン、リドカイン、メピバカイン、ピロカインおよびプリロカインからなる群から選択される局所麻酔剤である。一変形形態では、上記医薬組成物はグルココルチコステロイドをさらに含む。他の変形形態では、活性剤は血管新生阻害剤である。さらに他の変形形態では、活性剤は癌化学療法薬である。
【０１１２】
上記の１つの特定の態様では、制吐剤は、５−ＨＴ３拮抗薬、ドーパミン拮抗薬、抗コリン剤、ＧＡＢＡＢ受容体作用薬、ＮＫ１受容体拮抗薬およびＧＡＢＡＡα２および／またはα３受容体作用薬からなる群から選択される。一変形形態では、制吐剤は５−ＨＴ３拮抗薬である。特定の態様では、５−ＨＴ３拮抗薬はオンダンセトロン、グラニセトロンおよびトロピセトロンからなる群から選択される。
【０１１３】
医薬組成物のさらに他の変形形態では、活性剤は抗生物質である。他の変形形態では、活性剤は抗炎症薬である。
【０１１４】
一態様では、上記医薬組成物の形態の治療有効量の活性剤を局所的に投与することを含む、活性剤の制御放出での局所投与によって治療可能な病状の治療方法を提供する。
【０１１５】
他の態様では、哺乳動物におけるある部位の局部的疼痛を防止または軽減する方法であって、ブピバカイン、リドカイン、メピバカイン、ピロカインおよびプリロカインからなる群から選択される治療有効量の局所麻酔剤を、上記薬剤として許容される組成物の形態でその部位に投与することを含む方法を提供する。
【０１１６】
他の態様では、そうした治療を必要とする患者のために眼球の治療を提供する方法であって、眼球の治療のための治療量の活性剤を含む、上記コポリマー組成物のそれぞれを投与することを含む方法を提供する。他の態様では、そうした治療を必要とする対象の網膜または視神経への損傷を治療する方法であって、治療有効量のｃＡＭＰ調節薬、ホルスコリン、アデニル酸シクラーゼ活性化剤、ｃＡＭＰを刺激するマクロファージ由来因子、マクロファージ活性化剤、カルシウムイオノフォア、膜の脱分極、ホスホジエステラーゼ阻害剤、特異的ホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤、β２−アドレナリン受容体阻害剤または血管活性腸管ペプチドおよび神経栄養素を含む上記コポリマー組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。上記方法の変形形態では、網膜への損傷は黄斑変性症による結果である。
【０１１７】
さらに他の態様では、上記コポリマーを含む薬物担体との共有結合によるものではなく、その担体中に物理的に取り込まれた活性剤を含む、疎水性または水不溶性の活性剤の送達のためのミセル医薬組成物を提供する。上記組成物の一変形形態では、活性剤は抗癌剤である。
【０１１８】
他の態様では、上記コポリマーを含むマトリックス中に分散された活性剤を含む活性剤の持続放出のための組成物を提供する。
【０１１９】
さらに他の態様では、式ＩＩＩまたは式ＶＩＩのグラフトコポリマーを提供する。
【０１２０】
【化２９−１】
2008534747.tif 000041
［式中、
ｍおよびｎは独立に２〜５００の整数であり、
ｐおよびｑはそれぞれ独立に５〜１００の整数であり、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ａ、ＤおよびＤ’はそれぞれ独立にＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７から選択され、
ただし、
Ｒ４は、
【０１２１】
【化２９−２】
2008534747.tif 000042
（式中、
ｘは０〜１０の整数であり、
Ｒ８はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９は、
【０１２２】
【化２９−３】
2008534747.tif 000043
から選択され、ただし、ｍ’は１〜６の整数であり、
ｓは０〜３０の整数であり、
ｔは１〜２００の整数であり、
Ｒ１０およびＲ１１は独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）
であり、
Ｒ５は、
【０１２３】
【化３０−１】
2008534747.tif 000044
（式中、ｍ’は１〜６の整数である）
から選択され、
Ｒ６は
【０１２４】
【化３０−２】
2008534747.tif 000045
（式中、
ｘは０〜３０の整数であり、
ｙは１〜２００の整数であり、
Ｒ１０およびＲ１１は独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１２およびＲ１３は独立にＣ１〜Ｃ１２アルキレンであり、
Ｒ１６はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１４はＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１５はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲ１４とＲ１５は一緒になってＣ３〜Ｃ１０アルキレンである）
から選択され、
Ｒ７は（ｉ）その中に組み込まれた少なくとも１個のアミン官能基を含むジオールの残基であるか、または、（ｉｉ）アミド、イミド、尿素およびウレタン基から独立に選択される少なくとも１個の官能基を含むジオールの残基である］。
【０１２５】
上記コポリマーの１つの特定の変形形態では、ＲはＨである。他の変形形態では、ｎは５０〜２５０の整数であり、ｑは１０〜５０の整数である。さらに他の変形形態では、Ｒ１およびＲ２はどちらもメチルである。特定の変形形態では、ＤはＲ５であり、Ｒ５は１，４−シクロヘキサンジメチレンである。さらに他の変形形態では、コポリマーは、ＤがＲ４である少なくとも０．１モル％の単位を含む。他の変形形態では、ＤがＲ４である約０．５〜５０モル％の単位である。さらに他の変形形態では、ＤがＲ４である約１〜３０モル％の単位である。
【０１２６】
特定の変形形態では、ＤはＲ４であり、ｘは１〜２である。他の変形形態では、Ｒ８は水素またはメチルである。コポリマーのさらに他の変形形態では、Ｒ９は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−である。コポリマーのさらに他の変形形態では、ＤはＲ５であり、Ｒ５は１，４−シクロヘキサンジメチレンまたは１，１０−デカニレンであり、ｎは５０〜２５０の整数であり、ｑは１０〜５０の整数である。
【０１２７】
コポリマーの１つの特定の変形形態では、ＲはＨであり、Ｒ１はメチルまたはエチルであり、Ｒ３はＨまたはメチルである。他の変形形態では、Ｒ３はメチルである。上記の一変形形態では、ｎは５０〜２５０の整数であり、ｑは１０〜５０の整数である。他の変形形態では、Ｒ１はメチルである。さらに他の変形形態では、ＤはＲ５であり、Ｒ５は１，４−シクロヘキサンジメチレンである。他の特定の変形形態では、ＤがＲ４である少なくとも０．１モル％の単位である。上記の他の変形形態では、コポリマーはＤがＲ４である約０．５〜５０モル％の単位を含む。一変形形態では、ＤがＲ４である約１〜３０モル％の単位である。
【０１２８】
上記コポリマーの１つの特定の変形形態では、ＲはＨである。他の変形形態では、ｎは５０〜２５０の整数であり、ｐは１０〜５０の整数である。さらに他の変形形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ１６はメチルである。上記の特定の変形形態では、ＡはＲ５であり、Ｒ５は１，４−シクロヘキサンジメチレンである。さらに他の変形形態では、コポリマーはＡがＲ４である少なくとも０．１モル％の単位を含む。他の変形形態では、ＡがＲ４である約０．５〜５０モル％の単位である。さらに他の変形形態では、ＡがＲ４である約１〜３０モル％の単位である。
【０１２９】
特定の変形形態では、ＡはＲ４であり、ｘは１〜２である。他の変形形態では、Ｒ８は水素またはメチルである。コポリマーのさらに他の変形形態では、Ｒ９は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−である。コポリマーのさらに他の変形形態では、ＡはＲ５であり、Ｒ５は１，４−シクロヘキサンジメチレンまたは１，１０−デカニレンであり、ｎは５０〜２５０の整数であり、ｐは１０〜５０の整数である。コポリマーの１つの特定の変形形態では、ＲはＨであり、Ｒ１およびＲ１６はメチルまたはエチルであり、Ｒ３はＨまたはメチルである。他の変形形態では、Ｒ３はメチルである。上記一変形形態では、ｎは５０〜２５０の整数であり、ｐは１０〜５０の整数である。他の変形形態では、Ｒ１はメチルである。さらに他の変形形態では、ＡはＲ５であり、Ｒ５は１，４−シクロヘキサンジメチレンである。他の特定の変形形態では、ＡがＲ４である少なくとも０．１モル％の単位である。上記の他の変形形態では、コポリマーはＡがＲ４である約０．５〜５０モル％の単位を含む。一変形形態では、ＡがＲ４である約１〜３０モル％の単位である。
【０１３０】
上記の特定の変形形態では、ｍは５０〜２５０である。さらに他の変形形態では、Ｒ８は水素またはメチルである。さらに他の変形形態では、Ｒ９は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−である。コポリマーのさらに他の変形形態では、ＤはＲであり、Ｒ５は１，４−シクロヘキサンジメチレンまたは１０−デカニレンであり、ｎは５０〜２５０の整数であり、ｑは１０〜５０の整数である。
【０１３１】
１つの特定の態様では、式ＩＩＩのコポリマーの調製方法であって、
【０１３２】
【化３２−１】
2008534747.tif 000046
［式中、
ｍおよびｎは独立に２〜５００の整数であり、
ｑは５〜１００の整数であり、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
ＤおよびＤ’はそれぞれ独立にＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７から選択され、
ただし、
Ｒ４は、
【０１３３】
【化３２−２】
2008534747.tif 000047
（式中、ｘは０〜１０の整数であり、
Ｒ８はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９は
【０１３４】
【化３２−３】
2008534747.tif 000048
から選択され、ただし、ｍ’は１〜６の整数であり、
ｓは０〜３０の整数であり、
ｔは１〜２００の整数であり、
Ｒ１０およびＲ１１は独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）
であり、
Ｒ５は、
【０１３５】
【化３３−１】
2008534747.tif 000049
（式中、ｍ’は１〜６の整数である）
から選択され、
Ｒ６は、
【０１３６】
【化３３−２】
2008534747.tif 000050
（式中、
ｘは０〜３０の整数であり、
ｙは１〜２００の整数であり、
Ｒ１０およびＲ１１は独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１２およびＲ１３は独立にＣ１〜Ｃ１２アルキレンであり、
Ｒ１４はＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１５がＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲ１４とＲ１５は一緒になってＣ３〜Ｃ１０アルキレンである）
から選択され、
Ｒ７は（ｉ）その中に組み込まれた少なくとも１個のアミン官能基を含むジオールの残基であるか、または、（ｉｉ）アミド、イミド、尿素およびウレタン基から独立に選択される少なくとも１個の官能基を含むジオールの残基である］
式ＩＩＩａのジエンエーテル
【０１３７】
【化３３−３】
2008534747.tif 000051
（式中、Ｒ０は水素またはＣ１〜３アルキルである）
を、ＨＯ−Ｒ４−ＯＨ、ＨＯ−Ｒ５−ＯＨ、ＨＯ−Ｒ６−ＯＨもしくはＨＯ−Ｒ７−ＯＨと定義される式ＨＯ−Ｄ’−ＯＨのジオールまたはその混合物、および式ＩＩＩｂの化合物
【０１３８】
【化３３−４】
2008534747.tif 000052
［式中、Ｒ、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）
と反応させることを含む方法を提供する。
【０１３９】
他の態様では、
（ａ）式ＩＩＩａのジエンエーテルと、
【０１４０】
【化３３−５】
2008534747.tif 000053
（式中、Ｒ０は水素またはＣ１〜３アルキルであり、ＤはＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７から選択され、
ただし、
Ｒ４は、
【０１４１】
【化３４−１】
2008534747.tif 000054
（式中、ｘは０〜１０の整数であり、
Ｒ８はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９は
【０１４２】
【化３４−２】
2008534747.tif 000055
から選択され、ただし、ｍ’は１〜６の整数であり、
ｓは０〜３０の整数であり、
ｔは１〜２００の整数であり、
Ｒ１０およびＲ１１は独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）
であり、
Ｒ５は、
【０１４３】
【化３４−３】
2008534747.tif 000056
（式中、ｍ’は１〜６の整数である）
から選択され、
Ｒ６は、
【０１４４】
【化３４−４】
2008534747.tif 000057
（式中、
ｘは０〜３０の整数であり、
ｙは１〜２００の整数であり、
Ｒ１０およびＲ１１は独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１２およびＲ１３は独立にＣ１〜Ｃ１２アルキレンであり、
Ｒ１４はＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１５はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲ１４とＲ１５は一緒になってＣ３〜Ｃ１０アルキレンである）
から選択され、
Ｒ７は（ｉ）その中に組み込まれた少なくとも１個のアミン官能基を含むジオールの残基であるか、または、（ｉｉ）アミド、イミド、尿素およびウレタン基から独立に選択される少なくとも１個の官能基を含むジオールの残基である］
（ｂ）式ＩＩＩｂの化合物と、
【０１４５】
【化３５−１】
2008534747.tif 000058
（式中、Ｒ、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ｍは２〜５００である）
（ｃ）少なくとも１種の追加のポリオールまたはポリオールの混合物
との反応の生成物であるコポリマーを提供する。
【０１４６】
他の態様では、式ＩＶまたは式ＶＩＩＩのグラフトコポリマーを提供する。
【０１４７】
【化３５−２】
2008534747.tif 000059
［式中、ｍおよびｎは独立に２〜５００の整数であり、
ｐおよびｑはそれぞれ独立に５〜１００の整数であり、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ａ、ＤおよびＤ’はそれぞれ独立にＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７から選択され、
ただし、
Ｒ４は、
【０１４８】
【化３６−１】
2008534747.tif 000060
（式中、ｘは０〜１０の整数であり、
Ｒ８はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９は
【０１４９】
【化３６−２】
2008534747.tif 000061
から選択され、ただし、ｍ’は１〜６の整数であり、
ｓは０〜３０の整数であり、
ｔは１〜２００の整数であり、
Ｒ１０およびＲ１１は独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）
であり、
Ｒ５は、
【０１５０】
【化３６−３】
2008534747.tif 000062
（式中、ｍ’は１〜６の整数である）
から選択され、
Ｒ６は、
【０１５１】
【化３６−４】
2008534747.tif 000063
（式中、
ｘは０〜３０の整数であり、
ｙは１〜２００の整数であり、
Ｒ１０およびＲ１１は独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１２およびＲ１３は独立にＣ１〜Ｃ１２アルキレンであり、
Ｒ１６はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１４はＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１５はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲ１４とＲ１５は一緒になってＣ３〜Ｃ１０アルキレンである）
から選択され、
Ｒ７は（ｉ）その中に組み込まれた少なくとも１個のアミン官能基を含むジオールの残基であるか、または、（ｉｉ）アミド、イミド、尿素およびウレタン基から独立に選択される少なくとも１個の官能基を含むジオールの残基である］。
【０１５２】
上記コポリマーの一変形形態では、ＲはＨである。他の変形形態では、Ｒ３はメチルである。上記コポリマーの特定の変形形態では、ポリオールの少なくとも１つは２個を超えるヒドロキシ官能基を有するポリオールである。他の態様では、上記コポリマーを含む整形外科的な修復または組織再生のためのデバイスを提供する。
【０１５３】
さらに他の態様では、（ａ）活性剤と（ｂ）媒体としての上記コポリマーを含む医薬組成物を提供する。上記組成物の一変形形態では、活性剤の画分は組成物の１重量％〜６０重量％である。他の変形形態では、活性剤の画分は組成物の５重量％〜３０重量％である。
【０１５４】
特定の態様では、活性剤が抗感染薬、消毒剤、ステロイド、治療用ポリペプチド、タンパク質、抗炎症剤、癌化学療法薬、麻酔剤、制吐剤、局所麻酔剤、血管新生阻害剤、ワクチン、抗原、オリゴヌクレオチド、ＤＮＡおよびアンチセンスオリゴヌクレオチドから選択される上記組成物を提供する。一変形形態では、活性剤は治療用ポリペプチドである。他の変形形態では、活性剤はブピバカイン、リドカイン、メピバカイン、ピロカインおよびプリロカインからなる群から選択される局所麻酔剤である。特定の変形形態では、医薬組成物はさらにグルココルチコステロイドを含む。
【０１５５】
上記医薬組成物の一変形形態では、活性剤は血管新生阻害剤である。他の変形形態では、活性剤は癌化学療法薬である。さらに他の変形形態では、制吐剤は５−ＨＴ３拮抗薬、ドーパミン拮抗薬、抗コリン剤、ＧＡＢＡＢ受容体作用薬、ＮＫ１受容体拮抗薬ならびにＧＡＢＡＡα２および／またはα３受容体作用薬からなる群から選択される。上記組成物の１つの特定の変形形態では、制吐剤は５−ＨＴ３拮抗薬である。他の変形形態では、５−ＨＴ３拮抗薬はオンダンセトロン、グラニセトロンおよびトロピセトロンからなる群から選択される。さらに他の変形形態では、医薬組成物は第２の制吐剤をさらに含んで組合せ組成物を形成する。一変形形態では、第２の制吐剤はα−２アドレナリン受容体作用薬、ドーパミン拮抗薬、抗コリン剤、ＧＡＢＡＢ受容体作用薬、ＮＫ１受容体拮抗薬ならびにＧＡＢＡＡα２および／またはα３受容体作用薬からなる群から選択される。
【０１５６】
上記組成物の一変形形態では、活性剤は抗生物質である。他の変形形態では、活性剤は抗炎症薬である。
【０１５７】
他の態様では、上記医薬組成物の形態の治療有効量の活性剤を局所的に投与することを含む、活性剤の制御放出での局所投与によって治療可能な病状の治療方法を提供する。他の態様では、哺乳動物におけるある部位の局部的疼痛を防止または軽減する方法であって、上記薬剤として許容される組成物の形態の治療有効量の局所麻酔剤をその部位に投与することを含む方法を提供する。
【０１５８】
他の態様では、上記コポリマーを含む薬物担体との共有結合によるものではなく、その担体中に物理的に取り込まれた活性剤を含む、疎水性または水不溶性活性剤の送達のためのミセル医薬組成物を提供する。一変形形態では、活性剤は抗癌剤である。
【０１５９】
他の態様では、上記コポリマーを含むマトリックス中に分散された活性剤を含む活性剤の持続放出のための組成物を提供する。
【０１６０】
一態様では、式ＩＩに示す本発明に有用なポリアセタール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーの構造は、ポリアセタールと、ポリアセタールを形成するジビニルエーテル残基の構造であり、そのジビニルエーテル残基の各隣接ペアは１つのポリオール、好ましくはジオールの残基によって隔てられており、ジビニルエーテル残基は、グリセロール誘導体であるリンカーを介してポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコール誘導体に連結されている。
【０１６１】
他の態様では、式ＩＩＩに示す本発明に有用なポリアセタール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーの構造は、ポリアセタールと、ポリアセタールを形成するジビニルエーテル残基の構造であり、そのジビニルエーテル残基の各隣接ペアは１つのポリオール、好ましくはジオールの残基によって隔てられており、ジビニルエーテル残基は、カルボキサミド官能化グリセロール誘導体であるリンカーを介してポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコール誘導体に連結されている。
【０１６２】
水の存在下では、α−ヒドロキシ酸含有単位を含むポリアセタール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーは３７℃の体温、生理学的ｐＨで加水分解されて対応するヒドロキシ酸を生成する。次いで、これらのヒドロキシ酸は酸性触媒として作用して、外から酸を加えなくても、ポリアセタール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーまたはポリエチレングリコール−ポリアセタール−ポリオルトエステルグラフトコポリマーの加水分解速度を制御する。ポリアセタール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーまたはポリエチレングリコール−ポリアセタール−ポリオルトエステルグラフトコポリマーを、活性剤を捕捉する送達媒体またはマトリックスとして用いる場合、ポリアセタール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーまたはポリエチレングリコール−ポリアセタール−ポリオルトエステルグラフトコポリマーの加水分解によって、活性剤の放出が引き起こされる。
【０１６３】
より高いモル百分率の「α−ヒドロキシ酸含有」単位を有するポリアセタール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーまたはポリエチレングリコール−ポリアセタール−ポリオルトエステルグラフトコポリマーは、より高い生体内分解性を有することになる。好ましいポリアセタール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーまたはポリエチレングリコール−ポリアセタール−ポリオルトエステルグラフトコポリマーは、「α−ヒドロキシ酸含有」単位のモル百分率が少なくとも０．０１モル％、約０．０１〜約５０モル％、より好ましくは約０．０５〜約３０モル％、例えば約０．１〜約２５モル％、特に約１〜約２０モル％の範囲のものである。所望の組成物を得るのに適した「α−ヒドロキシ酸含有」単位のモル百分率は処方に応じて変わる。
【０１６４】
本発明の化合物において示される式「−ＲＣＨ−ＣＨ２−Ｏ−」または「−ＯＣＨ２−ＣＨＲ−」の置換エチレングリコール単位またはその非対称誘導体はどちらも本発明の範囲内である。本発明の化合物はＲ基の性質、反応物およびポリマー調製のための反応条件に応じて、種々の異なる割合の２つの単位を含むか、一方の単位を他方の単位より圧倒的に多く含むか、あるいはポリマー内で統計的に分布した単位を含むことができる。本発明の式中の上記２つの単位の一方または他方を示すことによって、本発明の目的のために、化合物またはポリマーが２つの単位のうちの１つだけを含むか、異なる割合の２つの単位を含むか、統計的に分布した２つの単位を含むか、あるいは、一方の単位を他方の単位より圧倒的に多く含むことができることが理解されることになる。特定の好ましい態様では、Ｒは水素である。
【０１６５】
好ましいポリアセタール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーは以下のものである。すなわち、
ポリアセタール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーは１，０００〜２０，０００、好ましくは１，０００〜１０，０００、より好ましくは１，０００〜８，０００の分子量を有し、
ｍは２〜５００の整数であり、
ｕは３〜１００の整数であり、
Ｒ０はＨであり、
Ｒ１はメチルであり、
Ｒは水素であり、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
ＤおよびＤ’はそれぞれ独立にＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７から選択され、
ただし、
Ｒ４は、
【０１６６】
【化４０−１】
2008534747.tif 000064
（式中、ｘは０〜１０の整数であり、
Ｒ８はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９は
【０１６７】
【化４０−２】
2008534747.tif 000065
から選択され、ただし、ｓは０〜１０、特に１〜４の整数であり、ｔは２〜５０、特に２〜１０の整数である）
であり、
Ｒ１０およびＲ１１はＨであり、
Ｒ７は、１つまたは２つのアミン、アミド、イミド、尿素およびウレタン基を含む２〜２０個の炭素原子、好ましくは２０〜１０個の炭素原子のジオールの残基である。
【０１６８】
好ましいポリエチレングリコール−ポリアセタール−ポリオルトエステルグラフトコポリマーは以下のものである。すなわち、
ポリエチレングリコール−ポリアセタール−ポリオルトエステルグラフトコポリマーは１，０００〜２０，０００、好ましくは１，０００〜１０，０００、より好ましくは１，０００〜８，０００の分子量を有し、
ｍは２〜５００の整数であり、
ｕは３〜１００の整数であり、
Ｒ０はＨであり、
Ｒ１はメチルであり、
Ｒは水素であり、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ＡおよびＤがそれぞれ上記定義通りであるものである。
【０１６９】
Ａ、ＤおよびＤ’がＲ４である単位の割合は、０．０１〜５０モル％、好ましくは０．０５〜３０モル％、より好ましくは０．１〜２５モル％であり、Ａ、ＤおよびＤ’がＲ９である単位の割合は、２０％未満、好ましくは１０％未満、特に５％未満であり、Ａ、ＤおよびＤ’がＲ７である単位の割合は、２０％未満、好ましくは１０％未満、特に５％未満であることが好ましい。
【０１７０】
他の態様では、上記のそれぞれによる医薬組成物であって、その活性剤が１種または複数の栄養補給剤または健康補助食品を任意選択でさらに含む組成物を提供する。一変形形態では、上記のそれぞれによる医薬組成物であって、その活性剤が１種または複数の栄養補給剤または健康補助食品である組成物を提供する。上記医薬組成物の他の変形形態では、栄養補給剤または健康補助食品はビタミンである。
【０１７１】
上記した栄養補給剤または健康補助食品組成物は、特定の眼球疾患を有するヒトの視力喪失の防止、安定化、逆転および／または治療によって、網膜の健全性を強化しかつ促進するヒトまたは他の動物への投与のために用いることができる。この組成物は白内障の進行を防止、安定化、逆転および／または治療するためにも投与することができる。上記したこの栄養補給剤または健康補助食品組成物は、視力喪失を低減させるために、有効量の特異的抗酸化物質および高用量亜鉛を含むことができる。上記組成物に使用により、若年齢関連黄斑変性症を有するヒトの後期または高齢関連の黄斑変性症の進行のリスクを低減させることによって、視力喪失を低減させる。上記組成物は同様に、白内障の進行に付随する視力喪失のリスクを低減させることができる。上記組成物の適用は米国特許第６，６６０，２９７号に記載されている。その開示全体を参照により本明細書に組み込む。
【０１７２】
これらの好ましいものいずれかが存在すると、好ましいもの含まれていない同じポリアセタール−ポリエチレングリコールサーモゲルグラフトコポリマーまたはポリエチレングリコール−ポリアセタール−ポリオルトエステルサーモゲルグラフトコポリマーより好ましいポリアセタール−ポリエチレングリコールサーモゲルグラフトコポリマーまたはポリエチレングリコール−ポリアセタール−ポリオルトエステルサーモゲルグラフトコポリマーがもたらされるが、その好ましいものは一般に独立的なものであり、好ましいものがより数多く含まれているポリアセタール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーまたはポリエチレングリコール−ポリアセタール−ポリオルトエステルグラフトコポリマーは、好ましいものがより少なく含まれているものより好ましいポリアセタール−ポリエチレングリコールサーモゲルグラフトコポリマーまたはポリエチレングリコール−ポリアセタール−ポリオルトエステルサーモゲルグラフトコポリマーを一般にもたらす。
【０１７３】
（グラフトコポリマーの調製）
グラフトコポリマーは、当業界で周知の方法、例えばＣｏｎｔｅｍｐｏｒａｒｙ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｈ．  Ｒ．  Ａｌｌｃｏｃｋ  ａｎｄ  Ｆ．Ｗ．  Ｌａｍｐｅ，  Ｐｒｅｎｔｉｃｅ  Ｈａｌｌ，  Ｉｎｃ．  Ｅｎｇｌｅｗｏｏｄ  Ｃｌｉｆｆｓ，  Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ  ０７６３２、１９８１年および本明細書で引用する文献に記載されているような方法により調製することができる。
【０１７４】
例えば、式ＩＩのポリアセタール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーは、式ＩＩａのジビニルエーテルの反応によって調製することができる。本発明の１つの特定の態様では、式ＩＩａのジビニルエーテルの特定の化合物は市販されているか、また当業界で知られている適切な任意の手段で調製することができる。例えば、可変であるＤの性質に応じて、市販のアミノビニルエーテルをメチルエステルと混合して式ＩＩａのジビニルエーテルを提供することができる。Ｂｒｏｃｃｈｉｎｉらの米国特許出願第２００２／００８２３６２Ａ１号を参照されたい。同様に、ヒドロキシビニルエーテル化合物は市販されており、その主鎖にエステル部分を有するポリアセタールポリマーの作製のために用いることができる。メチルエステルは、例えばマロン酸エステルなどのエステル、イミノ二酢酸エステルなどのイミンおよび当業界で知られている他の化合物を含むことができる。一変形形態では、対称性のアキラルメチルエステルを、合成前駆体として用いることができる。
【０１７５】
ジビニルエーテルと式ＨＯ−Ｄ’−ＯＨの化合物および式ＩＩｃの化合物との重合反応は無溶媒系で実施することができるが、反応は、脂肪族または芳香族炭化水素から選択される有機溶媒の存在下で実施することが好ましい。その溶媒は、任意選択でハロゲン化されていてよい、エーテル（環状エーテルを含む）、ジアルキルスルホキシドおよびアルコール（好ましくは立体的なヒンダードアルコール、例えば第二または第三アルコール）またはこの溶媒の混合物であってよい。好ましい溶媒にはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタンおよびトルエンが含まれる。特に好ましい溶媒はトルエンである。
【０１７６】
ジオールＨＯ−Ｄ’−ＯＨと式ＩＩａの化合物の重合は通常、酸触媒反応用の触媒、例えば塩酸、硫酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、ｎ−酪酸、トリフルオロ酢酸またはシュウ酸などの適切な触媒の存在下で実施する。好ましい触媒はｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴＳＡ）である。同様に、式ＩＩｂのジビニルエーテルと式Ｉｃの化合物の重合も、上記の同様の条件下で実施して、所望の式ＩＩのポリアセタール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーを得ることができる。
【０１７７】
重合は、−１０℃〜２００℃、好ましくは２０℃〜１２０℃、最も好ましくは約２５℃〜６０℃の温度で実施することができる。
【０１７８】
本発明の一態様では、ポリアセタール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーは、式ＨＯ−Ｄ’−ＯＨまたは式ＨＯ−Ｄ−ＯＨの２つの種類のジオールの混合物を用いて調製することができる。その混合物は、ポリアセタール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーの所望の特徴に基づいて選択した割合で形成させる。ＤまたはＤ’がＲ４であるジオールの使用量を増加させるとポリアセタール−ポリエチレングリコールの生体内分解性を増大させ、Ｒ９がポリエチレンオキシド部分またはアルカンであるジオールを用いるとポリマーの柔軟性を増大させ、ＤまたはＤ’がＲ５であるジオールの使用量を増加させるとポリアセタール−ポリエチレングリコールの硬さを増大させ（したがって、一般に望ましくないが、特別な環境では有用なことがある）、ＤまたはＤ’がＲ６であるジオールを用いると、特にこれらのジオールが低分子量ポリエチレングリコールまたは脂肪族ジオールである場合、ポリアセタール−ポリエチレングリコールの柔軟性を増大させる。ポリアセタール−ポリエチレングリコールの隣接する鎖間の水素結合のため、ＤまたはＤ’がＲ７であるジオールを使用すると、やはり一般にポリアセタール−ポリエチレングリコールの硬さを増大させる。その使用は、用いる他のジオールによって、望ましい場合も望ましくない場合もある。
【０１７９】
式ＨＯ−Ｒ４−ＯＨ、ＨＯ−Ｒ５−ＯＨ、ＨＯ−Ｒ６−ＯＨおよびＨＯ−Ｒ７−ＯＨのジオールは、例えば米国特許第４，５４９，０１０号および同第５，９６８，５４３号に記載されているような当業界で周知の方法によって調製される。これらのジオールのいくつかは市販されている。ポリアセタールまたはポリアセタール−ポリエチレングリコール部分を含む式ＨＯ−Ｒ４−ＯＨのジオールは、式ＨＯ−Ｒ９−ＯＨのジオールを、０．５〜１０モル当量のラクチドまたはグリコリドなどのα−ヒドロキシ酸の環状ジエステルと反応させ、その反応を１００〜２００℃で約１２時間〜約４８時間進行させることによって調製することができる。この反応に特別の溶媒は必要としないが、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ピロリドン、テトラヒドロフランおよびメチルブチルエーテルなどの有機溶媒を用いることができる。
【０１８０】
ジオール、特に式ＨＯ−Ｒ６−ＯＨのジオールの調製は概略ＨｅｌｌｅｒらのＪ．  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉ，  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  Ｅｄ．  １８：２９３〜２９７頁（１９８０年）に開示されており、適切なジビニルエーテルと過剰の適切なジオールとの反応によって調製する。式ＨＯ−Ｒ７−ＯＨのジオールは、Ｒ７がＲ’ＣＯＮＲ’’Ｒ’（アミド）、Ｒ’ＣＯＮＲ’’ＣＯＲ’（イミド）、Ｒ’ＮＲ’’ＣＯＮＲ’’Ｒ’（尿素）、およびＲ’ＯＣＯＮＲ’’Ｒ’（ウレタン）であるジオールを含む（ただし、各Ｒ’は独立に、脂肪族、芳香族または芳香族／脂肪族の直鎖もしくは分鎖ヒドロカルビル、特に２〜２２個の炭素原子、特に２〜１０個の炭素原子、特に２〜５個の炭素原子の直鎖もしくは分鎖アルキルであり、Ｒ’’は水素またはＣ１〜６アルキル、特に水素またはメチル、特に水素である）。
【０１８１】
式ＨＯ−Ｒ７−ＯＨのいくつかの代表的ジオールには、Ｎ，Ｎ’−ビス−（２−ヒドロキシエチル）−テレフタルアミド、Ｎ，Ｎ’−ビス−（２−ヒドロキシエチル）ピロメリット酸ジイミド、１，１−メチレンジ（ｐ−フェニレン）ビス−［３−（２−ヒドロキシエチル）尿素］、Ｎ，Ｎ’−ビス−（２−ヒドロキシエチル）オキサミド、１，３−ビス（２−ヒドロキシエチル）尿素、３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロピオンアミド、４−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ブチルアミドおよびビス（２−ヒドロキシエチル）エチレンジカルバメートが含まれる。これらのジオールは報告されている合成において当業界で周知であり、市販されている。式ＨＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨ（ｎは２〜６の整数であり、ｍは２〜５の整数である）の代表的なジオールは、２−アミノエタノール、３−アミノプロパノール、４−アミノブタノール、５−アミノペンタノールまたは６−アミノヘキサノールとβ−プロピオラクトン、γ−ブチロラクトン、δ−バレロラクトンまたはε−カプロラクトンとの反応によって作製される。式ＨＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨの代表的なジオール（ｎおよびｍはそれぞれ２〜６の整数である）は、すぐ上で述べた同じアミノアルコールと、エチレンカーボネートなどの次式の環状カーボネートとの反応によって作製される。
【０１８２】
【化４４】
2008534747.tif 000066
式ＨＯ−Ａ−ＮＨＣＯ−Ｂ−ＣＯＮＨ−Ａ−ＯＨのビス−アミドジオールは、任意選択で活性化された形態のジアシルジハライドなどの二塩基酸と２当量の−ヒドロキシ−アミン（またはアミノアルコール）の反応によって調製される。式ＨＯ−Ｒ７−ＯＨのジオールの他の調製方法は当業界で周知である。
【０１８３】
生成したら、式ＨＯ−Ｒ４−ＯＨのジオールと式ＨＯ−Ｒ５−ＯＨ、ＨＯ−Ｒ６−ＯＨおよびＨＯ−Ｒ７−ＯＨのジオールを所望の割合で、適切な溶媒中、周囲温度で、１：１未満（例えば、０．５：１〜０．９：１）より若干小さいジビニルエーテルの合計モル数とジオールの合計モル数との比で、式Ｉａのジビニルエーテルと混合する。ジビニルエーテルとジオールの縮合反応は、例えば米国特許第４，３０４，７６７号、同第４，５４９，０１０号および同第５，９６８，５４３号に記載されていて、当業者に周知であり、また反応物の構造自体からも容易に明らかな条件下で実施する。適切な溶媒は、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、ピロリドン、テトラヒドロフランおよびメチルブチルエーテルなどの非プロトン性溶媒である。この反応には触媒を必要とする。適切な触媒は、ピリジン中のヨウ素、ｐ−トルエンスルホン酸；サリチル酸、ルイス酸（三塩化ホウ素、三フッ化ホウ素、三塩化ホウ素エテレート、三フッ化ホウ素エテレート、オキシ塩化スズ（ＩＩ）、オキシ塩化リン、塩化亜鉛、五塩化リン、五フッ化アンチモン、オクチル酸スズ、塩化第二スズ、ジエチル亜鉛およびその混合物など）；およびブレンステッド酸触媒（ポリリン酸、架橋ポリスチレンスルホン酸、酸性シリカゲルおよびその混合物など）である。用いられる触媒の典型的な量はジビニルエーテルに対して約０．２重量％である。ジビニルエーテルに対して、より少ないかまたは多い量、例えば０．００５重量％〜約２．０重量％で用いることができる。反応が完了したら、反応を仕上げ、生成物を当業界で周知の標準的な方法を用いて単離する。例えば、反応混合物を冷却し、真空下での回転式蒸発法によって濃縮する。濃縮混合物は真空下、高温でさらに乾燥することができる。
【０１８４】
ポリアセタール−ポリエチレングリコールは、「連鎖停止剤」（ポリアセタール鎖の生成を停止させる試薬）を存在させること以外は同様の反応条件下での、ジビニルエーテルと選択されたジオールの反応によって調製することもできる。適切な連鎖停止剤はＣ５〜２０アルカノール、特にＣ１０〜２０アルカノールである。連鎖停止剤は好ましくはジケテンアセタールに対して１〜２０モル％存在する。このように調製されたポリアセタール−ポリエチレングリコールは、ジビニルエーテルとジオールだけとの反応で調製されたものより小さい分子量分散を有する低分子量を有する。したがって、これは本発明に特に適している。
【０１８５】
ポリエチレングリコール−ポリアセタール−ポリオルトエステルは、「連鎖停止剤」（ポリ（オルトエステル）鎖の生成を停止させる試薬）を存在させること以外は同様の反応条件下での、ジケテンアセタールと選択したジオールおよびジビニルエーテルとの反応によって調製することもできる。適切な連鎖停止剤はＣ５〜２０アルカノール、特にＣ１０〜２０アルカノールである。連鎖停止剤は好ましくはジケテンアセタールに対して１〜２０モル％存在する。このように調製されたポリエチレングリコール−ポリアセタール−ポリオルトエステルは、ジケテンアセタールとジオールだけとの反応で調製されたものより小さい分子量分散を有する低分子量を有する。したがって、これは本発明に特に適している。
【０１８６】
出発材料の大部分は、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）やＡｂｉｔｅｃ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ，ＯＨ）、ＬＩＰＯ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．（Ｐａｔｅｒｓｏｎ，ＮＪ）およびＪａｒｃｈｅｍ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｎｅｗａｒｋ，ＮＪ）から市販されている。
【０１８７】
コポリマーの生成のために適した反応条件は、ポリアセタール（ＰＡ）の生成やポリオルトエステル（ＰＯＥ）の生成でよく知られているものである。反応は一般に、α−ヒドロキシ酸含有ジオールの調製について上記した溶媒およびエーテル、特にＴＨＦなどの極性非プロトン性溶媒中で行う。望ましいかまたは必要であれば、触媒を使用することができ、それらはポリアセタールの生成について当業界で知られている触媒から選択することができる。そうした適切な触媒には、ヨウ素／ピリジン、ｐ−トルエンスルホン酸などの強酸；三塩化ホウ素エテレート、三フッ化ホウ素エテレート、オキシ塩化スズ、オキシ塩化リン、塩化亜鉛、五フッ化リン、五フッ化アンチモン、塩化第二スズなどのルイス酸；ならびにポリリン酸、ポリスチレンスルホン酸などのブレンステッド酸などが含まれる。特に適している触媒はＰＴＳＡである。典型的な触媒使用量はジビニルエーテルに対して約０．２重量％であるが、０．００５重量％〜２重量％の量を用いることができる。
【０１８８】
本発明のグラフトコポリマーの生体内分解性は２つの因子、すなわち、第１に、コポリマーがどの程度水性媒体中に密に溶解／懸濁されるか、すなわちコポリマーの溶解性と、第２に、コポリマー、より正確にはＰＡポリマーが曝露される環境中でどの程度分解するかによって判定される。水性の環境におけるコポリマーのＰＡの分解速度は、コポリマーの親水性と、存在すればα−ヒドロキシ酸エステル基の割合によって決定される。より高い生体内分解性は、ＰＡポリマーを生成させるのに用いるジオール混合物中に式ＨＯ−Ｒ−ＯＨのジオールをより多くの割合で含めることによって得られる。本発明のグラフトコポリマーの使用。
【０１８９】
本発明のグラフトコポリマーは、活性剤などの持続放出のための媒体としての用途などを含む、生分解性ポリマーが有用であるどの用途において有用性が見出されることになるが、当業者は生分解性ポリマーの使用に習熟し、かつ、当分野の技術および本開示に関して、そうした使用に本発明のグラフトコポリマーを適合させるのは困難ではないであろうから、疎水性と親水性セグメントの両方を有するグラフトコポリマーとしてのその特性が特別の利益を提供する応用分野についても特に有用性が見出され、これらの使用についてこれまで以上に詳しく取り組まれることになろう。
【０１９０】
（腫瘍ターゲティングのためのミセル系）
ミセルの送達系として有用なポリマーは、親水性ポリ（エチレングリコール）と疎水性ポリアセタールを含むグラフトコポリマーを形成させて調製することができる。そうしたグラフトコポリマーを、ポリ（エチレングリコール）が可溶性でポリアセタールが不溶性である水に入れた場合、コポリマー鎖は自然発生的に自己凝集してミセル構造を形成する。動的光散乱などの方法で測定できるこのようなミセルの流体力学直径は約１０〜３０ｎｍである。静的光散乱などの方法で測定できる、そうしたミセルは数百のポリマー鎖を含む。ミセルは二次的な可逆的会合を受けて、約１００ｎｍの平均直径の粒子が形成される。そのようなミセルは大き過ぎるため腎臓によって排せつされないが、個々のコポリマーではそのようなことはない。さらに、生分解性であるようにポリアセタールセグメントを作製することができるので、腎排せつは容易に行われることになる。
【０１９１】
そうしたミセル系の主要な有用性は、疎水性コア中に疎水性薬物を取り込み、可溶化する能力にある。その取り込みはいくつかの方法で容易に実施される。すなわち、薬物を、ミセルを含む水溶液に加え、次いで簡単な攪拌、中程度の温度への加熱または超音波処理することによって取り込むことができる。ミセルは、様々な疎水性または不溶性の活性剤のための効果的な担体であり、エンドサイトーシスプロセスによって腫瘍中で蓄積する、抗癌剤の担体として特に適している。
【０１９２】
ミセル複合体を形成できる抗癌剤のどれもこの用途に適しているが、ミセルの腫瘍ターゲティングに特に適した抗癌剤は、アントラサイクリン抗生物質（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシンおよびエピルビシン）、マイトマイシンＣ、パクリタキセルおよびその類似体（例えば、ドセタキソル）、白金類似体（例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン）などの水への低い溶解度かまたは高い芳香族含量を有するものである。他の薬剤は、ネオカルチノスタチン、Ｌ−アスパラギナーゼなどの抗癌タンパク質や光線力学療法で用いられる光線感作物質を含むことができる。
【０１９３】
（眼球用／眼科用への適用：）
上記した本発明のコポリマーの組成物は、対象者の網膜または視神経の損傷の治療に用いることができる。そうした網膜への損傷は黄斑変性症の結果であり、そうした視神経への損傷は緑内障の結果である可能性がある。
【０１９４】
本発明は、虚血性もしくは低酸素性のストレス、過剰な眼球内圧、または外傷によりもたらされる損傷を含む、網膜および視神経への損傷を防止し、かつ／または治療するための上記コポリマー組成物および方法を提供する。組成物は具体的には、血管閉塞または前部虚血性視神経症に付随する損傷を治療するために用いることができる。組成物は、グルタミン酸塩もしくは他の興奮性アミノ酸またはペプチド、過剰の細胞内カルシウムおよび遊離基などの細胞毒素または神経毒の存在によりもたらされる損傷を治療するためにも有用である。特にこの組成物は、分枝静脈／動脈閉塞および中心静脈／動脈閉塞、外傷性傷害、浮腫、閉塞隅角緑内障、開放隅角緑内障、加齢関連黄斑変性症、網膜色素変性症、網膜剥離、レーザー治療に付随する損傷、ならびに外科的光誘起による医原性網膜症を治療するのに有用である。
【０１９５】
本発明のコポリマー組成物は、眼球の損傷または疾患の治療のための眼球への送達または眼球の治療に用いることができる。組成物は、例えば、ｃＡＭＰ調節薬、ホルスコリン、アデニル酸シクラーゼ活性化剤、ｃＡＭＰを刺激するマクロファージ由来因子、マクロファージ活性化剤、カルシウムイオノフォア、膜の脱分極、ホスホジエステラーゼ阻害剤、特異的ホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤、β２−アドレナリン受容体阻害剤または血管活性腸管ペプチドを含む活性剤を含むことができ、また、オンコモジュリンを含む神経栄養素などの活性剤を含むことができる。
【０１９６】
一態様では、本発明の組成物は、局所的にまたは眼球内注入によって対象者の目に投与することができる。
制御薬物送達のための生体内分解性グラフトコポリマーマトリックス
持続放出媒体としてコポリマーを用いるために、活性剤は、コポリマーのマトリックス中に混ぜ込むか、またはコポリマーのカプセル（または「マイクロカプセル」もしくは「ナノカプセル」などの用語も用いられることがある）中にカプセル化しなければならない。生分解性ポリマーを用いた持続放出剤形の調製のための方法は、本出願の「背景技術」の部で引用した文献、および当業者によく知られている他の文献で論じられているように当業界で周知であり、したがって、当業者は、そうした技術および本開示に関して、本発明のコポリマーを用いた持続放出処方物を調製するのに何の困難もないであろう。適切な活性剤には、薬剤用または薬理学用活性剤、例えば薬物および医薬品などの治療薬、ならびに予防薬、診断用薬および疾患を防止または治療するのに有用な他の化学薬品または材料が含まれる。本発明の組成物は、ヒトおよび他の哺乳動物の治療処置に特に有用であるが、他の動物に用いることもできる。さらに、本発明の持続放出組成物は、活性剤の持続放出が望まれる環境への化粧品および農業用薬剤の放出、または殺菌剤または殺虫剤などの殺生物剤の放出のために用いることもできる。
【０１９７】
感受性の高い治療薬の取り込みおよび放出のための他の方法は、こうした取り込みのために調整された物理的特性を有する生体内分解性コポリマーを用いることである。ポリマー組成物は、薬剤として許容される注入用ベース中に懸濁された０．１μｍ〜１０００μｍ、好ましくは０．５μｍ〜２００μｍ、より好ましくは１μｍ〜１５０μｍの粒子として、注射器で皮下または筋肉内に注入することもできる。注入のために薬物−コポリマー組成物を懸濁させるのに有用な液媒体には、等張性生理食塩水または油類（トウモロコシ油、綿実油、ラッカセイ油およびゴマ油など）が含まれる。望むなら、これらは他の補助剤を含むことができる。
【０１９８】
本発明のコポリマーと混合した活性剤から、他の注入可能な剤形を調製することができる。そうした剤形は、溶媒を用いるかまたは用いないで、注入によって投与することができる。
【０１９９】
注入かまたは埋め込みにより投与されたコポリマー組成物は、体内で生体内分解されて非毒性および非反応性の材料となる。ポリマー中の加水分解性結合の数を制御することにより、所望の速度で活性剤を放出させることができる。コポリマーが活性剤を含有するマトリックスを構成する本発明のコポリマーから調製された埋め込みは、コポリマーが生体内分解性であることにより、それを取り除く必要がないという利点も有している。
【０２００】
いくつかの場合、本発明のコポリマーで種々の厚さにコーティングされた純粋な活性剤のコアを有する粒子は、活性剤の持続送達に好ましい。活性剤の離散粒子のコーティングまたはカプセル化は、当業者に周知の通常の方法で実施することができる。例えば、微細に分割された薬物粒子を、溶解したコポリマーおよび他の賦形剤を含む溶媒系（その中に薬物は溶解しない）中に懸濁し、続いて噴霧乾燥することができる。あるいは、薬物粒子を、回転式パンまたは流動床式乾燥機に入れ、粒子上に適切な被膜量で付着して所望の厚さが得られるまで、担体溶媒中に溶解したコポリマーを薬物粒子上に噴霧することができる。コーティングは、溶解したコポリマーを含む溶媒系中に薬物粒子を懸濁し、続いてその懸濁液に、コポリマーを沈澱させ薬物粒子上に被膜を形成させる非溶媒を加えることによって実施することもできる。
【０２０１】
活性剤は制御された期間にわたって放出されることになるので、持続放出組成物では、薬剤は一般に、従来の単一用量より多い量で存在する。活性剤とコポリマーの相対的割合は、治療薬や所望の効果に応じて、広い範囲で変えることができる（例えば、０．１重量％〜５０重量％）。
【０２０２】
化粧品および農業用薬剤の持続型組成物も、本発明のコポリマーを用いて、上記方法にいずれか１つによって調製することができる。
【０２０３】
本発明のコポリマーは、その機械物理的状態の所望のレベルと所望の生体内分解速度の両方を同時に選択できるようにし、また、組織を再生させるために埋め込む前に、インビトロで細胞をその上で培養できる移植片または足場としての魅力も付与する。このアプローチを用いて再生できる組織には、これらに限定されないが、骨、腱、軟骨、靱帯、肝臓、腸、尿管および皮膚組織が含まれる。例えば、コポリマーは、熱傷または皮膚潰瘍を有する患者の皮膚の再生のために用いることができる。軟骨は、患者（または供与者）からまず軟骨細胞を単離し、それらを本発明のコポリマーで作製した足場上に増殖させ、細胞を患者に再度埋め込むことによって修復することができる。
【０２０４】
コポリマーの足場または埋め込みは、足場または埋め込みの機械的特性を向上させるための強化用充てん材料（例えば、メタリン酸カルシウムナトリウム繊維）、抗生物質、ならびに整形外科的修復および組織再生を誘発しかつ／または促進する骨成長因子などの他の生物学的に活性な物質または合成無機材料をさらに含むことができる。
【０２０５】
必要というわけではないが、着色剤や保存剤などの他の薬剤として許容される不活性薬剤も組成物中に混ぜ込むことができることも理解されよう。
【０２０６】
その処方剤は、容易に注射可能または注入可能である、すなわち、局所または眼科用処方物のためによく知られた種類の通常のチューブから、無針注射器から、あるいは１６ゲージまたはより小さい注射針（１６〜２５ゲージなど）を有する注射器から容易に分注でき、皮下、皮内または筋肉内に注入できることが好ましい。処方物は、注射器、注入可能な分注器またはチューブ分注器を含む当業界でよく知られた様々な方法で例えば、皮膚または創傷部に直接または間接に施用することができる。
【０２０７】
注入、あるいは開放創傷部への表面施用もしくは皮下施用を含む他の任意の投与経路による局所施用または投与の後、活性剤は、持続または制御した方式で組成物から放出される。放出速度は、所望の治療効果を提供するための様々な仕方で調節または制御することができる。その速度は、コポリマー中のα−ヒドロキシ酸含有単位または酸不安定単位のモル百分率を変えることによって、増大させることも減少させることもできる。
【０２０８】
この組成物もやはり安定である。活性剤の放出速度は殺菌のための放射線によって影響を受けない。
【０２０９】
（具体的な組成物およびその使用）
本発明の組成物およびその使用の例には：
（１）局所疼痛の持続的緩和または持続的神経遮断のための、組成物の外科的部位などに着けることを含む、任意選択でデキサメタゾン、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、トリアムシノロンなどのグルココルチコステロイドと組み合わせて局所麻酔剤を含む組成物が含まれる。この使用を以下でさらに論じると、
（２）腫瘍の制御または治療、および／または腫瘍の切除後の残留腫瘍細胞からの腫瘍の再増殖の抑制のために、注射器または注入により腫瘍、またはそこから腫瘍を切除した手術部位へ着けるための「活性剤」として上記したものなどの癌化学療法薬を含む組成物、
（３）発情同期化または避妊のためのフルロジェストン（ｆｌｕｒｏｇｅｓｔｏｎｅ）、メドロキシプロゲステロン、ノルゲストレル、ノルゲスチメート、ノルエチンドロンなどのプロゲストゲンを含む組成物、
（４）内障フィルタリング外科処置の補助剤としての、フルオロウラシルなどの代謝拮抗物質を含む組成物；黄斑変性症や網膜血管新生の治療のためのコンブレスタチンなどの血管新生阻害剤を含む組成物；目への眼科用薬物の制御放出のための他の組成物、
（５）日々またはその他の頻繁な注入を回避する、ポリペプチドを制御送達するためのインスリン、ＬＨＲＨ拮抗薬などの治療用ポリペプチド（タンパク質）を含む組成物、
（６）関節内施用または注入のためのＮＳＡＩＤ、例えばイブプロフェン、ナプロキセン、ＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２阻害剤などまたはグルココルチコステロイドなどの抗炎症薬を含む組成物、
（７）感染の防止または治療のため、特に外科的部位に着けて術後感染を抑制するため、あるいは、感染の抑制（例えば、創傷部における異物からの）のための創傷部内もしくはその上に着けるための抗生物質を含む組成物、
（８）骨形態形成タンパク質などの形態形成タンパク質を含む組成物、
（９）ＤＮＡまたはアンチセンスオリゴヌクレオチドなどの他のポリヌクレオチドを含む組成物、
（１０）制吐剤を含む組成物、
（１１）ワクチン中の抗原を含む組成物、ならびに、
（１２）併用治療への応用のための上記活性剤の２つ以上の組合せを含む組成物
である。
【０２１０】
（制御放出制吐剤の送達）
本発明はさらに、５−ＨＴ３拮抗薬を投与することを含む患者の催吐の治療または予防方法に関する。その５−ＨＴ３拮抗薬は、他の薬理作用物質に付随する吐き気および／または催吐の副作用を最小限にする。
【０２１１】
本発明の他の態様では、任意選択で少なくとも１種の薬剤として許容される担体と一緒に、ＨＴ３拮抗薬を含む催吐の治療または防止のための医薬組成物を提供する。
【０２１２】
本明細書で用いる「催吐」という用語は吐き気および嘔吐を含む。本発明の注入可能な形態のＨＴ３拮抗薬は、化学療法、放射能、毒素、ウイルス性もしくは細菌性感染、妊娠、前庭障害（例えば、乗り物酔い、回転性めまい、眩暈およびメニエール病）、外科処置、片頭痛および頭蓋内圧の変動により誘発される催吐を含む急性、遅発性または予期催吐の治療において有益である。本発明で用いるＨＴ３拮抗薬は、例えば癌または放射能疾患の治療の際の放射能によって誘発される催吐の治療、ならびに術後の吐き気および嘔吐の治療において特に有益である。本発明の注入可能な形態のＨＴ３拮抗薬は、癌化学療法において通常用いられるものを含む抗新生物（細胞毒性）薬によって誘発される催吐、ならびに他の薬理作用物質、例えばヨヒンビン、ＭＫ−９１２およびＭＫ−４６７などのα−２アドレナリン受容体拮抗薬ならびにＲＳ１４２０３、ＣＴ−２４５０およびロリプラムなどのＩＶ型環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ４）阻害剤によって誘発される催吐の治療に有益である。
【０２１３】
化学療法薬の具体的な例は、例えば、Ｄ．  Ｊ．  Ｓｔｅｗａｒｔ  ｉｎ  Ｎａｕｓｅａ  ａｎｄ  Ｖｏｍｉｔｉｎｇ：  Ｒｅｃｅｎｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｄｖａｎｃｅｓ，  ｅｄ．  Ｊ．  Ｋｕｃｈａｒｃｚｙｋら、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  Ｉｎｃ．，  Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，  Ｆｌａ．，  ＵＳＡ、１９９１年、１７７〜２０３頁（１８８頁を参照されたい）に記載されている。通常用いられる化学療法薬の例には、シスプラチン、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、ダクチノマイシン、メクロレタミン（窒素マスタード）、ストレプトゾシン、シクロホスファミド、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ドキソルビシン（アドリアマイシ）、ダウノルビシン、プロカルバジン、マイトマイシン、シタラビン、エトポシド、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ブレオマイシンおよびクロラムブシルが含まれる（Ｒ．  Ｊ．  Ｇｒａｌｌｅらの  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｒｅｐｏｒｔｓ、１９８４年、６８、１６３〜１７２頁を参照されたい）。
【０２１４】
水性注入媒体中への溶解性をもたらすので、制吐剤の多くはその酸付加塩の形態で用いられる。しかし、そうした局所的な制吐剤酸付加塩内に大量の酸が存在すると、組成物のより急速な分解と制吐剤の急速な放出がもたらされるので、一般に、フリーベースの形態の制吐剤を用いることが望ましい。あるいは、制吐剤を、酸付加塩がわずかな割合しか存在しないようにして用いることができる（望むなら、少量の酸付加塩を加えると高い放出がもたらしてもよい）。
【０２１５】
本発明の注入可能な形態の制吐剤は、上記したような仕方で送達媒体中に制吐剤を混ぜ込むことによって調製する。制吐剤の濃度は、約０．１重量％〜８０重量％、好ましくは約０．２重量％〜６０重量％、より好ましくは０．５重量％〜４０重量％、最も好ましくは約１重量％〜５重量％、例えば約２重量％〜３重量％の範囲で変えることができる。次いで、コポリマー組成物を１６〜２５ゲージの注射針を用いて注射器中に充てんし、最も効果的であると判断された部位に注入する。本発明のコポリマー注入可能な組成物は、溶けにくい制吐剤と可溶性の制吐剤の両方の制御送達のために用いることができる。
【０２１６】
本発明で用いる制吐剤の適切な部類には、例えばオンダンセトロン、グラニセトロンまたはトロピセトロンなどの５−ＨＴ３拮抗薬；メトクロプラミドまたはドンペリドンなどのドーパミン拮抗薬；スコポラミンなどの抗コリン剤；バクロフェンなどのＧＡＢＡＢ受容体作用薬；例えばＷＯ９７／４９７１０に記載のＮＫ１受容体拮抗薬；あるいは、ＷＯ９９／６７２４５に記載のＧＡＢＡＡα２および／またはα３受容体作用薬が含まれる。
【０２１７】
本発明で用いる５−ＨＴ３拮抗薬は、当業界で知られている他の制吐剤の使用と合わせて、催吐を治療または防止するのにも有用である。
【０２１８】
１つの特定の態様では、本発明と合わせて使用する他の適切な部類の制吐剤には、例えば、クロニジン、アプラクロニジン、パラ−アミノクロニジン、ブリモニジン、ナファゾリン、オキシメタゾリン、テトラヒドロゾリン、トラマゾリン、デトミジン、メデトミジン、デクスメデトミジン、Ｂ−ＨＴ９２０、Ｂ−ＨＩＴ９３３、キシラジン、リルメニジン、グアナベンズ、グアンファシン、ラベタロール、フェニレフリン、メフェンテルミン、メタラミノール、メトキサミンおよびキシラジンなどを含むα−２アドレナリン受容体作用薬が含まれる。
【０２１９】
上記したように、本発明で用いる化合物または薬剤は、５−ＨＴ３拮抗薬、ドーパミン拮抗薬、抗コリン剤、ＧＡＢＡＢ受容体作用薬、ＮＫ１受容体拮抗薬およびＧＡＢＡＡα２および／またはα３受容体作用薬などの当業界で周知の他の制吐剤と併用した催吐の治療または防止のためにも有用である。
【０２２０】
本発明の他の態様では、単一薬剤または併用剤としての制吐剤は独立に、１種もしくは複数の塩、または薬剤と薬剤の塩の混合物の形態で用いることができる。本発明で用いる化合物の適切な薬剤として許容される塩には、例えば、化合物の溶液を、塩酸、ヨウ素酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、硫酸などの薬剤として許容される非毒性酸の溶液と混合することによって形成できる酸付加塩が含まれる。アミン基の塩は、アミノ窒素原子がアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアラルキル基を担持する第四アンモニウム塩も含むことができる。化合物が酸性基、例えばカルボン酸基を担持する場合、本発明はその塩、好ましくは非毒性薬剤として許容されるその塩、例えばそのナトリウム、カリウムおよびカルシウム塩なども考慮する。
【０２２１】
本発明の組合せを用いる場合、５−ＨＴ３拮抗薬と他の制吐剤は、本発明の注入可能な形態のコポリマーと一緒に患者に投与されることを理解されよう。本発明の一態様では、化合物は薬剤として許容される同じ担体中にあってよく、したがって同時に投与することができる。
【０２２２】
注入可能な形態のコポリマー中の単一製品としてまたは別個の医薬組成物として組み合わせて投与する場合、５−ＨＴ３拮抗薬と他の制吐剤医薬品は、所望の効果がもたらされる比で存在することになる。具体的には、５−ＨＴ３拮抗薬と他の制吐剤の重量比は、適切には０．００１〜１および１０００〜１、特に０．０１〜１および１００〜１である。
【０２２３】
本発明はさらに、５−ＨＴ３拮抗薬を患者に投与することを含む、患者の催吐に付随する症状を改善する方法を対象とする。本発明によれば、５−ＨＴ３拮抗薬は、症状および／または患者の催吐に伴うその基礎にある病因を治療または防止するのに十分な量で患者に投与する。
【０２２４】
（注入による制御放出局所麻酔剤の送達）
局所麻酔剤は一過性神経伝導ブロックを誘発し、数分から数時間持続する疼痛の緩和を提供する。これらは、外科的処置、歯科処置または損傷における疼痛を防止するのにしばしば用いられる。
【０２２５】
合成局所麻酔剤は２つの群に分けられる。すなわち、溶けにくい化合物と可溶性の化合物である。通常、可溶性の局所麻酔剤は局所に、また注入により施用することができるが、溶けにくい局所麻酔剤は、表面への施用のためのみに用いられる。通常注入で投与される局所麻酔剤も、２つの群すなわち、エステル類と非エステル類に分けることができる。エステル類には、（１）安息香酸エステル（ピペロカイン、メプリルカインおよびイソブカイン）；（２）パラ−アミノ安息香酸エステル（プロカイン、テトラカイン、ブテサミン、プロポキシカイン、クロロプロカイン）；（３）メタ−アミノ安息香酸エステル（メタブテサミン、プリマカイン）、および（４）パラ−エトキシ安息香酸エステル（パレトキシカイン）が含まれる。非エステル類はブピバカイン、リドカイン、メピバカイン、ピロカインおよびプリロカインを含むアニリド（アミドまたは非エステル）である。
【０２２６】
局所麻酔剤の多くは、それらが水性の注入媒体において溶解性を提供するので、その酸付加塩の形態で通常用いられている。しかし、そうした局所麻酔剤酸付加塩中に大量の酸が存在することにより、ポリアセタール−ポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコール−ポリアセタール−ポリオルトエステルのより急速な分解と、局所麻酔剤の放出がもたらされることになるので、一般に、局所麻酔剤はフリーベースの形態で用いるか、または酸付加塩がわずかな割合しか存在しない形で用いるのに望ましい（望むなら、少量の酸付加塩の添加によって、より一層の放出がもたらされる）。
【０２２７】
本発明の注入可能な形態の局所麻酔剤は、局所麻酔剤を上記の方法で送達媒体中に混ぜ込むことによって調製する。局所麻酔剤の濃度は、約０．１重量％〜８０重量％、好ましくは約１重量％〜６０重量％、より好ましくは約０．５重量％〜４０重量％、最も好ましくは約１重量％〜５重量％、例えば約２〜３重量％の範囲で変えることができる。次いで組成物を、１６〜２５ゲージ注射針で注射器に充てんし、痛む部位または外科的処置を施される部位に注入する。本発明の注入可能な組成物は、溶けにくい局所麻酔剤と可溶性の局所麻酔剤の両方の制御送達のために用いることができる。
【０２２８】
局所麻酔剤の作用期間は、それが神経組織と実際に接触している期間と比例するので、本発明の注入可能な送達系は、神経での麻酔剤の局在性を保持することができ、それは麻酔剤の効果を著しく延ばすことになる。
【０２２９】
Ｂｅｒｄｅらを含む数人の著者による米国特許第６，０４６，１８７号および関連特許は、グルココルチコステロイドの同時投与が、局所麻酔剤、特に制御放出局所麻酔剤；局所麻酔剤およびグルココルチコステロイドを含む処方物の効果を延長させるかあるいは向上させることができること、ならびに制御放出局所麻酔のためにそれを使用することを提案しているが、これらは本発明の範囲内である。
【実施例】
【０２３０】
（ポリアセタール−ポリエチレングリコールの調製）
本発明の分解性ポリアセタール−ポリエチレングリコールポリマーは、官能化された出発材料からも調製できることを当業者は理解されよう。例えば、官能化ジビニルエーテルは、本発明の分解性ポリアセタール−ポリエチレングリコールポリマーの調製における出発材料として使用することができる。それぞれの場合、ｍは特定の分子量ＭｎのＰＥＧ分子を示す整数である。
【０２３１】
（スキームＩ：グラフト化ポリ（エチレンオキシド）コポリマーを用いたポリアセタールの合成）
【０２３２】
【化５６】
2008534747.tif 000067
（スキームＩＩ：グラフト化ポリ（エチレンオキシド）コポリマーを用いたポリアセタールの合成）
【０２３３】
【化５７】
2008534747.tif 000068
ＰＥＧグラフト化前のポリアセタールの分子量（ＧＰＣでのＭｎ）は１０，０００〜３０，０００の範囲である。
【０２３４】
出発材料は以下のようにして精製し調製した：
１，４−シクロヘキシルジメタノールジビニルエーテルはＣａＨ２を用いて蒸留して精製した。
１，４−シクロヘキサンジメタノールは酢酸エチルから再沈澱させて精製した。
【０２３５】
（実施例１）
Ｆｍｏｃ保護２−アミノ−１，３−プロパンジオール（Ｆｍｏｃ保護セリノール）を以下のようにして合成した。２ｇ（０．０２２モル）２−アミノ−１，３−プロパンジオール（セリノール）を５４ｍｌの１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液中に溶解した。１０ｍｌのジオキサンを加え、混合物を氷浴中で攪拌した。７．３８ｇ（０．０２８５モル）の９−フルオレニルメチルクロロホーメート（Ｆｍｏｃ−Ｃｌ）を２５ｍｌのジオキサン中に溶解し、上記溶液に滴下した。反応混合物を室温で４時間攪拌した。２００ｍｌの水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を集めＭｇＳＯ４で乾燥した。ろ過し、溶媒を蒸発させた後、生成物を酢酸エチル／ヘキサンから沈澱させ、真空下で乾燥した。
【０２３６】
ＰＥＧ−Ｎ−スクシニミジルカーボネート（ＰＥＧ−ＳＣ）を以下のようにして合成した。１ミリモルのα−メチル−ω−ヒドロキシポリエチレングリコール（ＭＰＥＧ−ＯＨ）を２ｍｌのアセトニトリルおよび０．４ｍｌのピリジン中に溶解した。２ミリモルのＮ，Ｎ’−ジスクシニミジルカーボネートをその溶液に加え、混合物を室温で終夜攪拌した。溶液をエーテル中で沈澱させ、沈殿物をろ過し、真空下で乾燥した。
【０２３７】
（実施例２）
グラフト化ＰＥＧを用いてポリアセタールの合成を以下のようにして実施する。
【０２３８】
第１ステップ：反応はドライボックス中で実施した。１ｇ（５．０９ミリモル）の１，４−シクロヘキシルジメタノールジビニルエーテル、０．５１４３ｇ（３．５６６ミリモル）の１，４−トランスシクロヘキサンジメタノールおよび０．４７８９ｇ（１．５２９ミリモル）のＦｍｏｃ保護セリノールを６ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解した。０．３４ｍｌの触媒、ｐ−トルエンスルホン酸（テトラヒドロフラン中に２％の溶液）を攪拌下で加え、反応を４時間実施する。
【０２３９】
第２テップ：フラスコをドライボックスから取り出し、酸性触媒を中和するために数滴のジイソプロピルエチルアミンを加えた。溶液を１９ｍｌのテトラヒドロフランで希釈し、５ｍｌのピペリジンを加えた。脱保護のステップを３０分間行い、続いてテトラヒドロフラン中で２４時間透析した（１０００のＭＷカットオフを有する膜）。溶媒の一部を蒸発させ、濃縮した溶液をメタノール中で沈澱させた。ポリアセタールは蜂蜜状の生成物であった。メタノールをデカンテーションした後、ポリマーを真空下で乾燥した。
【０２４０】
第３ステップ：２ｇのポリマーを２０ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解した。ＰＥＧ−Ｎ−スクシニミジルカーボネート（ポリアセタール中のアミノ基含量に対して３倍過剰モル）を最少量のテトラヒドロフラン中に溶解し、上記溶液に加えた。数滴のＮ−メチルモルホリンを加え、溶液を終夜攪拌した。翌朝、溶液を水に滴下し、次いで水に対して２４時間透析した（ＭＷカットオフはＰＥＧ−ＳＣ−１０００、２０００または５０００の分子量に依存する）。凍結乾燥により最終生成物を回収した。
【０２４１】
各ステップの後、少量の生成物を取り出し、１Ｈ  ＮＭＲおよびＧＰＣ分析により分析した。
【０２４２】
ポリマーの特性を表１にまとめる。
【０２４３】
（表１．ポリアセタール−ｇ−ＰＥＧの特性）
【０２４４】
【化５９−１】
2008534747.tif 000069
（表２：ポリ（オルトエステル）−ポリアセタールグラフトコポリマーの特性）
【０２４５】
【化５９−２】
2008534747.tif 000070
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの他のポリアセタール−ポリエチレングリコール、および／または式ＨＯ−Ｒ４−ＯＨ、ＨＯ−Ｒ５−ＯＨ、ＨＯ−Ｒ６−ＯＨ、およびＨＯ−Ｒ７−ＯＨの他のジオールを含むものを同様の方法で調製する。
【０２４６】
（ポリアセタール−コ−ポリ（オルトエステル）グラフトコポリマーの合成）
ステップ１：反応はドライボックス中で実施する。１ｇ（５．０９５ミリモル）の１，４−シクロヘキサンジメタノールジビニルエーテル、０．０８１４ｇ（０．３８３ミリモル）のＤＥＴＯＳＵ、０．５５２９ｇ（３．８３５ミリモル）の１，４−トランスシクロヘキサンジメタノールおよび０．５１４９ｇ（１．６４３ミリモル）のＦｍｏｃ−セリノールを５ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解する。数滴の触媒、ｐ−トルエンスルホン酸（テトラヒドロフラン中に１０ｍｇ／ｍｌ）を攪拌下で加え、反応を２４時間実施する。フラスコをドライボックスから取り出し、数滴のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加える。溶液を１５ｍｌのテトラヒドロフランで希釈し、４ｍｌのピペリジンを加える。脱保護ステップを２時間実施し、続いてテトラヒドロフラン中で２４時間透析する（１０００のＭＷカットオフを有する膜）。真空下で溶媒を蒸発させ、生成物を真空下で乾燥する。
【０２４７】
ステップ２：１ｇポリマーを１０ｍｌのクロロホルム中に溶解する。１．８４ｇのＰＥＧ（２０００）−Ｎ−スクシニミジルカーボネートを１０ｍｌのクロロホルム中に溶解し、上記溶液に加える。０．４ｍｌのトリエチルアミンを加え、溶液を終夜攪拌する。翌朝、回転式蒸発器でクロロホルムを除去し、生成物をテトラヒドロフラン中に溶解し、溶液を水に滴下し、次いで、０．０１Ｍリン酸緩衝液、ｐＨ７．４に対して２日間、水に対して２日間透析する（ＭＷカットオフ１５０００）。最終生成物を凍結乾燥により回収する。
【０２４８】
（実施例２：医薬組成物の調製）
活性剤としてブピバカインを有するサーモゲル医薬組成物を、まずブピバカインを摩砕して微細粒子にし、篩別し、続いて選択した量のポリアセタール−ポリエチレングリコールと混合して調製した。混合工程は真空下室温で実施した。ブピバカイン粒子のさらなる微細化を、サーモゲル組成物をボールミルに通して実施した。本明細書で述べるようにして、活性剤を含むＰＡ−ＰＥＧの種々の組成物を調製する。
【０２４９】
組成物のいくつかは粘着性がなく、流動性のあるテクスチャー（ｔｅｘｔｕｒｅ）を示し、他の組成物は非常に強い粘着性のテクスチャーを示し、かつ扱い難く、注射器操作性は劣っていた。
【０２５０】
例えば、活性剤としてグラニセトロンを有するサーモゲル医薬組成物は、まずブピバカインを摩砕して微細粒子にし、篩別し、続いて選択した量のポリアセタール−ポリエチレングリコールと混合して調製する。混合工程は真空下室温で実施した。グラニセトロン粒子のさらなる微細化を、サーモゲル組成物をボールミルに通して実施する。他の組成物は粘着性がなく、流動性のあるテクスチャーである。
【０２５１】
他のポリアセタール−ポリエチレングリコールおよび式ＨＯ−Ｒ４−ＯＨ、ＨＯ−Ｒ５−ＯＨ、ＨＯ−Ｒ６−ＯＨおよびＨＯ−Ｒ７−ＯＨの他のジオールを含むもの、ならびに／または様々な活性剤を、様々な割合で含む他の組成物を、同様の仕方で調製する。その手順では、本明細書で述べる対応のポリエチレングリコール−ポリアセタール−ポリオルトエステルグラフトコポリマーを用いることもできる。
【０２５２】
（実施例３  医薬組成物の放出プロファイル）
上記実施例の組成物を、計量し、ねじぶたを備えた瓶の中に入れる。１００ｍｌの５０ｍＭＰＢＳ（ｐＨ７．４）を各瓶に加えた。試験瓶を３７℃のインキュベーターに移し、回転式振とう器（３６ｒｐｍ）の上に置く。種々の時点で、瓶をインキュベーターから取り出し、約５ｍＬの試料を取り、ＨＰＬＣを用いて２６３ｎｍでブピバカイン含量を分析する。緩衝液の残る容積分を取り出し、１００ｍＬの新鮮な緩衝液で置き換える。
【０２５３】
上記組成物のあるものは、対照組成物を超える高い放出速度を有しているが、他の組成物は対照と同じような放出速度を有している。
【０２５４】
これらの試験結果は、本発明の医薬組成物が、組成物の放出速度を様々な仕方で調節し、制御できるという利点を有していることを実証している。放出速度は、米国特許第５，９６８，５４３号に開示のポリオルトエステルコポリマーに開示されているように、α−ヒドロキシ酸含有単位のモル百分率を変えることによって、所望の治療効果に適合するように調節することができる。
【０２５５】
組成物に放射線照射することができる。上記試験を用いて、組成物の放出速度は１２日間にわたって、放射線照射の前後で有意の差は示されていない。
【０２５６】
相転移を、温度およびＰＢＳ緩衝液中での濃度の関数としての貯蔵（弾性）係数Ｇ’および損失（粘性）係数Ｇ’’の変化を測定するための振動技術を用いてレオロジー法により測定した。４ｃｍの直径の平行板を備えたレオメータＣＳＬ２−５００（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を３０Ｈｚの振動数、５〜２０％のひずみ速度および１５〜８０℃の温度範囲で用いた。
【０２５７】
上記したものは主に説明のために提示したものである。本発明の趣旨と範囲を逸脱することなく、分子構造、送達媒体または医薬組成物中における様々な成分の割合、製造方法および本明細書で説明した本発明の他のパラメータを、様々な仕方でさらに改変または置換できることは当業者に容易に明らかであろう。例えば、本明細書で上記に示した特定の投与量以外の有効な投与量は、上記した本発明の化合物を用いた効能のいずれかについての、治療される哺乳動物の応答性の変動の結果によって、適用することができる。同様に、観察される具体的な薬理学的応答は、選択された特定の活性化合物によるかまたはそれに応じて、あるいは、薬剤用担体が存在するかどうか、また、用いられる処方物および投与の方式によって変えることができ、結果におけるそうした推定される変動または差異は、本発明の目的および実施に従って考慮されるものとする。したがって、本発明は以下の特許請求の範囲によって定義され、かつ、そうした特許請求の範囲は合理的な限り、広く解釈されるものとする。
【国際調査報告】
2008534747.tif 000118
2008534747.tif 000119