(57)【要約】  本発明は、Ｔ型カルシウムチャネルのアンタゴニストであり、Ｔ型カルシウムチャネルが関与する神経精神障害及び疾患の治療又は予防に有用な３−フルオロピペリジン化合物に関する。本発明はこれらの化合物を含有する医薬組成物と、Ｔ型カルシウムチャネルが関与する前記疾患の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008546800.tif 000025
｛式中、
Ｒ１及びＲ２は、
（１）水素、及び
（２）置換されていない又はハロゲンもしくはヒドロキシルで置換されているＣ１−６アルキル
から構成される群から独立して選択され、又は
Ｒ１とＲ２は、一緒になって、置換されていない又はＣ１−６アルキルもしくはハロゲンで置換されているＣ３−６シクロアルキル環を形成し；
Ｒ３は、
（１）Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ及びＲ３ｅで置換されているフェニル、
（２）Ｃ１−８アルキル［このＣ１−８アルキルは、置換されていなく、又は、
（ａ）Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ及びＲ３ｅで置換されているフェニル、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）ヒドロキシル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒ９（Ｒ９は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）置換されていない又は１〜６個のフルオロで置換されているＣ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）ベンジル、及び
（ｉｖ）フェニルから独立して選択される。）、
（ｆ）−ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０及びＲ１１は、水素、−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから独立して選択され、又は、Ｒ１０とＲ１１は、一緒になって、置換されていない又はハロゲン、Ｃ１−６アルキルもしくはハロゲン置換Ｃ１−６アルキルで置換されているピロリジン環、ピペリジン環、オキサゾリジン環もしくはモルホリン環を形成する。）
から選択される１個以上の置換基で置換されている。］、
（３）Ｃ３−１０シクロアルキル［このＣ３−１０シクロアルキルは、置換されていなく、又は、
（ａ）Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ及びＲ３ｅで置換されているフェニル、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）ヒドロキシル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｆ）−ＮＲ１０Ｒ１１
から選択される１個以上の置換基で置換されている。］、
（４）−Ｃ１−６アルキル−（Ｃ３−１０シクロアルキル）［この−Ｃ１−６アルキル−（Ｃ３−１０シクロアルキル）は、置換されていなく、又は、
（ａ）Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ及びＲ３ｅで置換されているフェニル、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）ヒドロキシル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｆ）−ＮＲ１０Ｒ１１
から選択される１個以上の置換基で置換されている。］、
（５）Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ及びＲ３ｅ又はオキソで置換されているヘテロアリール
から構成される群から選択され；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ及びＲ３ｅは、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）−Ｃ１−６アルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）−ＣＦ３、
（７）−ＯＣＦ３、
（８）−ＯＣＨＦ２、
（９）−ＯＣＨ２Ｆ、
（１０）−ＯＣＦ２ＣＨＦ２、
（１１）−ＣＮ、及び
（１２）−ＮＲ１０Ｒ１１
から構成される群から独立して選択され；
Ｒ４及びＲ５は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−８アルキル［このＣ１−８アルキルは、置換されていなく、又は、
（ａ）Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ及びＲ３ｅで置換されているフェニル、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）ヒドロキシル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｆ）−ＮＲ１０Ｒ１１
から選択される１個以上の置換基で置換されている。］、
（３）Ｃ３−１０シクロアルキル［このＣ３−１０シクロアルキルは、置換されていなく、又は、
（ａ）Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ及びＲ３ｅで置換されているフェニル、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）ヒドロキシル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｆ）−ＮＲ１０Ｒ１１
から選択される１個以上の置換基で置換されている。］、
（４）Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ及びＲ３ｅで置換されているフェニル、
（５）Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ及びＲ３ｅ又はオキソで置換されている複素環、
（６）−ＣＯ−Ｃ１−８アルキル［この−ＣＯ−Ｃ１−８アルキルは、置換されていなく、又は、
（ａ）Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ及びＲ３ｅで置換されているフェニル、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）ヒドロキシル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｆ）−ＮＲ１０Ｒ１１
から選択される１個以上の置換基で置換されている。］、
（７）−ＳＯ２Ｒ９、
（８）−ＣＯ２Ｒ９、並びに
（９）−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１
から構成される群から独立して選択され、又は、
Ｒ４とＲ５は、一緒になって、置換されていない又はＣ１−６アルキルもしくはハロゲンで置換されているＣ３−６シクロアルキル環を形成する。｝
の化合物、そのＮ−オキシド、その医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２が、
（１）水素、及び
（２）Ｃ１−６アルキル
から構成される群から独立して選択され；
Ｒ３が、
（１）Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃで置換されているフェニル、
（２）置換されていない又はフェニル（このフェニルはＲ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃで置換されている。）で置換されているＣ１−８アルキル、
（３）置換されていない又はフェニル（このフェニルはＲ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃで置換されている。）で置換されているＣ３−１０シクロアルキル、並びに
（４）置換されていない又はフェニル（このフェニルはＲ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃで置換されている。）で置換されているＣ１−６アルキル−（Ｃ３−１０シクロアルキル）
から構成される群から選択され；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃが、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）−ＯＣＦ３、
（７）−ＯＣＨＦ２、
（８）−ＯＣＨ２Ｆ、
（９）−ＯＣＦ２ＣＨＦ２、
（１０）−ＣＮ、及び
（１１）−ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０及びＲ１１は水素及び−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される。）
から構成される群から独立して選択され；
Ｒ４及びＲ５が、
（１）水素、
（２）置換されていない又はヒドロキシもしくはフェニル（このフェニルはＲ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃで置換されている。）で置換されているＣ１−８アルキル、
（３）置換されていない又はＣ１−８アルキルもしくはフェニル（このフェニルはＲ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃで置換されている。）で置換されているＣ３−１０シクロアルキル、
（４）置換されていない又はＣ１−８アルキルもしくはフェニル（前記フェニルはＲ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃで置換されている。）で置換されているＣ３−１０シクロアルキルオキシ、
（５）−ＣＯ−Ｃ１−８アルキル、及び
（６）−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１
から構成される群から独立して選択される
請求項１に記載の化合物、そのＮ−オキシド、その医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項３】
式Ｉａ’：
【化２】
2008546800.tif 000026
の請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩又はその個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマー。
【請求項４】
Ｒ１が水素であり、Ｒ２が水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３がＲ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃで置換されているフェニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃが、
（１）水素、
（２）フルオロ、
（３）クロロ、
（４）ブロモ、
（５）−ＣＨ３、
（６）−Ｃ（ＣＨ３）３、
（７）−ＣＦ３、
（８）−ＣＮ、
（９）−Ｏ−ＣＨ３、
（１０）−ＯＣＦ３、
（１１）−ＯＣＨＦ２、
（１２）−ＯＣＨ２Ｆ、
（１３）−ＯＣＦ２ＣＨＦ２、及び
（１４）−Ｎ（ＣＨ３）２から構成される群から独立して選択される
請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３がアダマンチルである請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が−Ｃ４−６アルキル−フェニルであり、前記フェニルはＲ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃで置換されている請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３がシクロブチル−フェニルであり、前記フェニルはＲ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃで置換されている請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３がシクロペンチル−フェニルであり、前記フェニルはＲ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃで置換されている請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３がシクロヘキシル−フェニルであり、前記フェニルはＲ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃで置換されている請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が水素である請求項２に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が水素であり、Ｒ５が、
（１）置換されていない又はヒドロキシもしくはフェニル（前記フェニルはＲ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃで置換されている。）で置換されているＣ１−８アルキル、
（２）置換されていない又はＣ１−８アルキルもしくはフェニル（前記フェニルはＲ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃで置換されている。）で置換されているＣ３−１０シクロアルキル、
（３）置換されていない又はＣ１−８アルキルもしくはフェニル（前記フェニルはＲ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃで置換されている）で置換されているＣ３−１０シクロアルキルオキシ、
（４）−ＣＯ−Ｃ１−８アルキル、及び
（５）−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１
から構成される群から選択される請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４が水素であり、Ｒ５が、
（１）置換されていない又はヒドロキシで置換されているＣ１−８アルキル、
（２）Ｃ３−１０シクロアルキル、
（３）−ＣＯ−Ｃ１−８アルキル、
（４）置換されていない又は１個以上のＣ１−６アルキルで置換されているテトラヒドロフラニル、及び
（５）置換されていない又は１個以上のＣ１−６アルキルで置換されているテトラヒドロピラニル
から構成される群から選択される請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４が水素であり、Ｒ５が、
（１）−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、
（２）アダマンチル、
（３）ジメチル−テトラヒドロフラニル、及び
（４）ジメチル−テトラヒドロピラニル
から構成される群から選択される請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｎ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（３，３−ジメチルブチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝アダマンタン−１−カルボキサミド；
３，５−ジクロロ−Ｎ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（３，３−ジメチルブチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド；
３，５−ジクロロ−Ｎ−（｛（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（３，３−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル）メチル］−３−フルオロピペリジン−４−イル｝メチル）ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝−５−メトキシベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−（｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−５−メトキシベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−（｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−５−メトキシベンズアミド；
Ｎ−（｛（３Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル］−３−フルオロピペリジン−４−イル｝メチル）−３，５−ジクロロベンズアミド；
３，５−ジクロロ−Ｎ−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（３，３−ジメチルブチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド；
３，５−ジメチル−Ｎ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（３，３−ジメチルブチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド；
３，５−ジクロロ−Ｎ−（｛１−［（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−３−フルオロピペリジン−４−イル｝メチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛［１−（１−アダマンチルメチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝−３，５−ジクロロベンズアミド；
Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝アダマンタン−１−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝−５−フルオロベンズアミド；
３，５−ジクロロ−Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（｛１−［（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−３−フルオロピペリジン−４−イル｝メチル）アダマンタン−１−カルボキサミド；
３，５−メトキシ−Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝−５−メトキシベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド；
３−シアノ−Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝−５−フルオロベンズアミド；
Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝−３，５−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド；
Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝−３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンズアミド；
３，５−ジブロモ−Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝−３−（トリフルオロ）ベンズアミド；
３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド；
３−ブロモ−Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝−３−メチルベンズアミド；
Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝−１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝−１−（３−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボキサミド；
Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝−１−（４−クロロフェニル）シクロブタンカルボキサミド；
Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝−１−（４−クロロフェニル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝−１−（４−メトキシフェニル）シクロペンタンカルボキサミド；
１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝シクロペンタンカルボキサミド；
Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝−１−（４−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボキサミド；
Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝−１−（３−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝−１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボキサミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝アセトアミド；
３，５−ジクロロ−Ｎ−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−１−（３，３−ジメチルブチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド；
３，５−ジクロロ−Ｎ−（｛１−［（６，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル］−３−フルオロピペリジン−４−イル｝メチル）ベンズアミド；
３，５−ジクロロ−Ｎ−（｛１−［（３，３−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル）メチル］−３−フルオロピペリジン−４−イル｝メチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（３，３−ジメチルブチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝−３−フルオロ−５−メトキシベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（３，３−ジメチルブチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（３，３−ジメチルブチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（３，３−ジメチルブチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝−３−メトキシ−５−メチルベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（３，３−ジメチルブチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝−５−メチルベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（３，３−ジメチルブチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝−５−（フルオロメトキシ）ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−（｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−５−メトキシベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−（｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−５−メトキシベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝−５−メトキシベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（３，３−ジメチルブチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝−３−フルオロベンズアミド；
３，５−ジクロロ−Ｎ−（｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ベンズアミド；
３，５−ジクロロ−Ｎ−（｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ベンズアミド；
３，５−ジクロロ−Ｎ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（３，３−ジメチルブチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝−３，５−ジメトキシベンズアミド；
Ｎ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（３，３−ジメチルブチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（｛（３Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル］−３−フルオロピペリジン−４−イル｝メチル）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アセトアミド；
Ｎ−［（（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛２−［ｔｅｒｔ−ブチル（２−メトキシエチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−３−フルオロピペリジン−４−イル）メチル］−３，５−ジクロロベンズアミド；
３，５−ジクロロ−Ｎ−（｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−［２−（２−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ベンズアミド；
３，５−ジクロロ−Ｎ−（｛（３Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−２−オキソエチル］−３−フルオロピペリジン−４−イル｝メチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛２−［ｔｅｒｔ−ブチル（エチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−３−フルオロピペリジン−４−イル）メチル］−３，５−ジクロロベンズアミド；
Ｎ−（｛（３Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル］−３−フルオロピペリジン−４−イル｝メチル）−３，５−ジクロロベンズアミド
から構成される群から選択される化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１７】
不活性キャリヤーおよび請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を含有する医薬組成物。
【請求項１８】
治療有効量の請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を患者に投与することを含む、癲癇の治療又は抑制の必要がある哺乳動物患者における、癲癇の治療又は抑制の方法。
【請求項１９】
治療有効量の請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を患者に投与することを含む、疼痛の治療又は抑制の必要がある哺乳動物患者における、疼痛の治療又は抑制の方法。
【請求項２０】
治療有効量の請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を患者に投与することを含む、睡眠品質の強化の必要がある哺乳動物患者における、睡眠品質の強化の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
原形質膜カルシウムチャネルは広範な電位依存性チャネル蛋白スーパーファミリーのメンバーである。カルシウムチャネルはＣａ２＋イオンを細胞外体液から細胞内に制御下に流入させる膜貫通型マルチサブユニット蛋白である。全動物界の興奮性細胞と少なくとも一部の細菌、真菌及び植物細胞は１種以上のカルシウムチャネルをもつ。動物のほぼ全ての「興奮性」細胞（例えば中枢神経系（ＣＮＳ）のニューロン、末梢神経細胞及び筋肉細胞（骨格筋、心筋並びに静脈及び動脈平滑筋細胞を含む））は電位依存性カルシウムチャネルをもつ。
【０００２】
骨格筋、心筋、肺、平滑筋及び脳等の各種組織に由来する哺乳動物細胞で複数種のカルシウムチャネルが同定されている。このファミリーの主要な型はＬ型カルシウムチャネルであり、その機能は周知類のカルシウムチャネル遮断薬（ニフェジピン等のジヒドロピリジン類、ベラパミル等のフェニルアルキルアミン類、及びジルチアゼム等のベンゾチアゼピン類）により抑制される。他に、Ｔ、Ｎ、Ｐ、Ｑ及びＲと呼ばれる類の原形質膜カルシウムチャネルもある。
【０００３】
「Ｔ型」（又は「低電位活性化型」）カルシウムチャネルは開放時間の長いＬ型カルシウムチャネル（Ｌ＝持続性）よりも開放時間が短い（Ｔ＝一過性）ことからこのように呼ばれている。Ｌ、Ｎ、Ｐ及びＱ型チャネルは高い正電位で活性化し（高電位活性化型）、各種反応速度と電位依存性を示す。Ｔ型カルシウムチャネルは、ラットを含む各種温血動物から分子的、薬理的及び電気生理学的に３種のサブタイプが同定されている［Ｊ  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６（６）３９９９−４０１１（２００１）；Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １１（１２）：４１７１−８（１９９９）；Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ  ５６（７−８）：６６０−９（１９９９）］。これらのサブタイプはα１Ｇ、α１Ｈ及びα１Ｉと命名されている。これらのチャネルの分子性質によると、６０〜７０％のアミノ酸配列の一致を示している。これらの各サブタイプの電気生理学的特性決定の結果、電位依存性活性化、不活性化、脱活性化及び定常状態不活性化レベル並びにバリウム等の各種イオンに対するその選択性に差異があることが分かった（Ｊ  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６（６）３９９９−４０１１（２００１））。薬理学的に見ても、これらのサブタイプはニッケルイオンによる遮断に対する感受性が相違する。更にこれらのチャネルサブタイプはそのアセンブリ中に各種スプライシングイベントを受けるため、多様な形態で発現される（Ｊ  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６（６）３９９９−４０１１（２００１））。
【０００４】
Ｔ型カルシウムチャネルは癲癇、本態性振戦、疼痛、神経因性疼痛、統合失調症、パーキンソン病、鬱病、不安症、睡眠障害、睡眠異常、精神病、統合失調症、心臓不整脈、高血圧、疼痛、癌、糖尿病、不妊症及び性機能障害等の各種疾患及び障害に関連する病理に関係があるとされている（Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１４，５４８５（１９９４）；Ｄｒｕｇｓ  Ｆｕｔｕｒｅ  ３０（６），５７３−５８０（２００５）；ＥＭＢＯ  Ｊ，２４，３１５−３２４（２００５）；Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ，１１，５／６，２４５−２５３（２００６））。このような疾患及び障害の公知治療レジメンには多数の問題がある。従って、より生理的な方法でこれらの疾患及び障害を治療することが非常に望ましい。
【発明の開示】
【０００５】
（発明の概要）
本発明は、Ｔ型カルシウムチャネルのアンタゴニストであり、Ｔ型カルシウムチャネルが関与する神経精神障害及び疾患の治療又は予防に有用な３−フルオロピペリジン化合物に関する。本発明は、これらの化合物を含有する医薬組成物ならびにＴ型カルシウムチャネルが関与する前記疾患の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用にも関する。
【０００６】
（発明の詳細な説明）
本発明は式Ｉ：
【０００７】
【化３】
2008546800.tif 000002
｛式中、
Ｒ１及びＲ２は、
（１）水素、及び
（２）置換されていない又はハロゲンもしくはヒドロキシルで置換されているＣ１−６アルキル
から構成される群から独立して選択され、又は
Ｒ１とＲ２は、一緒になって、置換されていない又はＣ１−６アルキルもしくはハロゲンで置換されているＣ３−６シクロアルキル環を形成し；
Ｒ３は、
（１）Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ及びＲ３ｅで置換されているフェニル、
（２）Ｃ１−８アルキル［このＣ１−８アルキルは、置換されていなく、又は、
（ａ）Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ及びＲ３ｅで置換されているフェニル、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）ヒドロキシル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒ９（Ｒ９は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）置換されていない又は１〜６個のフルオロで置換されているＣ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）ベンジル、及び
（ｉｖ）フェニルから独立して選択される。）、
（ｆ）−ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０及びＲ１１は、水素、−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから独立して選択され、又は、Ｒ１０とＲ１１は、一緒になって、置換されていない又はハロゲン、Ｃ１−６アルキルもしくはハロゲン置換Ｃ１−６アルキルで置換されているピロリジン環、ピペリジン環、オキサゾリジン環もしくはモルホリン環を形成する。）
から選択される１個以上の置換基で置換されている。］、
（３）Ｃ３−１０シクロアルキル［このＣ３−１０シクロアルキルは、置換されていなく、又は、
（ａ）Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ及びＲ３ｅで置換されているフェニル、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）ヒドロキシル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｆ）−ＮＲ１０Ｒ１１
から選択される１個以上の置換基で置換されている。］、
（４）−Ｃ１−６アルキル−（Ｃ３−１０シクロアルキル）［この−Ｃ１−６アルキル−（Ｃ３−１０シクロアルキル）は、置換されていなく、又は、
（ａ）Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ及びＲ３ｅで置換されているフェニル、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）ヒドロキシル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｆ）−ＮＲ１０Ｒ１１
から選択される１個以上の置換基で置換されている。］、
（５）Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ及びＲ３ｅ又はオキソで置換されているヘテロアリール
から構成される群から選択され；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ及びＲ３ｅは、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）−Ｃ１−６アルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）−ＣＦ３、
（７）−ＯＣＦ３、
（８）−ＯＣＨＦ２、
（９）−ＯＣＨ２Ｆ、
（１０）−ＯＣＦ２ＣＨＦ２、
（１１）−ＣＮ、及び
（１２）−ＮＲ１０Ｒ１１
から構成される群から独立して選択され；
Ｒ４及びＲ５は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−８アルキル［このＣ１−８アルキルは、置換されていなく、又は、
（ａ）Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ及びＲ３ｅで置換されているフェニル、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）ヒドロキシル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｆ）−ＮＲ１０Ｒ１１
から選択される１個以上の置換基で置換されている。］、
（３）Ｃ３−１０シクロアルキル［このＣ３−１０シクロアルキルは、置換されていなく、又は、
（ａ）Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ及びＲ３ｅで置換されているフェニル、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）ヒドロキシル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｆ）−ＮＲ１０Ｒ１１
から選択される１個以上の置換基で置換されている。］、
（４）Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ及びＲ３ｅで置換されているフェニル、
（５）Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ及びＲ３ｅ又はオキソで置換されている複素環、
（６）−ＣＯ−Ｃ１−８アルキル［この−ＣＯ−Ｃ１−８アルキルは、置換されていなく、又は、
（ａ）Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ及びＲ３ｅで置換されているフェニル、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）ヒドロキシル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｆ）−ＮＲ１０Ｒ１１
から選択される１個以上の置換基で置換されている。］、
（７）−ＳＯ２Ｒ９、
（８）−ＣＯ２Ｒ９、並びに
（９）−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１
から構成される群から独立して選択され、又は、
Ｒ４とＲ５は、一緒になって、置換されていない又はＣ１−６アルキルもしくはハロゲンで置換されているＣ３−６シクロアルキル環を形成する。｝
の化合物、そのＮ−オキシド、その医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーに関する。
【０００８】
本発明の１態様は、
Ｒ１及びＲ２が、
（１）水素、及び
（２）Ｃ１−６アルキル
から構成される群から独立して選択され；
Ｒ３が、
（１）Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃで置換されているフェニル、
（２）置換されていない又はフェニル（このフェニルはＲ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃで置換されている。）で置換されているＣ１−８アルキル、
（３）置換されていない又はフェニル（このフェニルはＲ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃで置換されている。）で置換されているＣ３−１０シクロアルキル、並びに
（４）置換されていない又はフェニル（このフェニルはＲ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃで置換されている。）で置換されているＣ１−６アルキル−（Ｃ３−１０シクロアルキル）
から構成される群から選択され；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃが、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）−ＯＣＦ３、
（７）−ＯＣＨＦ２、
（８）−ＯＣＨ２Ｆ、
（９）−ＯＣＦ２ＣＨＦ２、
（１０）−ＣＮ、及び
（１１）−ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０及びＲ１１は水素及び−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される。）
から構成される群から独立して選択され；
Ｒ４及びＲ５が、
（１）水素、
（２）置換されていない又はヒドロキシもしくはフェニル（このフェニルはＲ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃで置換されている。）で置換されているＣ１−８アルキル、
（３）置換されていない又はＣ１−８アルキルもしくはフェニル（このフェニルはＲ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃで置換されている。）で置換されているＣ３−１０シクロアルキル、
（４）置換されていない又はＣ１−８アルキルもしくはフェニル（前記フェニルはＲ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃで置換されている。）で置換されているＣ３−１０シクロアルキルオキシ、
（５）−ＣＯ−Ｃ１−８アルキル、及び
（６）−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１
から構成される群から独立して選択される
式Ｉの化合物、そのＮ−オキシド、その医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーを含む。
【０００９】
本発明の１態様は式Ｉａ’：
【００１０】
【化４】
2008546800.tif 000003
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は本明細書に定義する通りである）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩又はその個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーを含む。
【００１１】
本発明の１態様はＲ１が水素であり、Ｒ２が水素である化合物を含む。
【００１２】
本発明の１態様はＲ３ｄが水素であり、Ｒ３ｅが水素である化合物を含む。
【００１３】
本発明の１態様はＲ３がＲ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃで置換されたフェニルである化合物を含む。
【００１４】
本発明の１態様はＲ３ｄが水素であり、Ｒ３ｅが水素であり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃが、
（１）水素、
（２）フルオロ、
（３）クロロ、
（４）ブロモ、
（５）−ＣＨ３、
（６）−Ｃ（ＣＨ３）３、
（７）−ＣＦ３、
（８）−ＣＮ、
（９）−Ｏ−ＣＨ３、
（１０）−ＯＣＦ３、
（１１）−ＯＣＨＦ２、
（１２）−ＯＣＨ２Ｆ、
（１３）−ＯＣＦ２ＣＨＦ２、及び
（１４）−Ｎ（ＣＨ３）２
から構成される群から独立して選択される化合物を含む。
【００１５】
本発明の１態様はＲ３がアダマンチルである化合物を含む。
【００１６】
本発明の１態様はＲ３が−Ｃ４−６アルキル−フェニルであり、前記フェニルはＲ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃで置換されている化合物を含む。
【００１７】
本発明の１態様はＲ３がシクロブチル−フェニルであり、前記フェニルはＲ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃで置換されている化合物を含む。
【００１８】
本発明の１態様はＲ３がシクロペンチル−フェニルであり、前記フェニルはＲ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃで置換されている化合物を含む。
【００１９】
本発明の１態様はＲ３がシクロヘキシル−フェニルであり、前記フェニルはＲ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃで置換されている化合物を含む。
【００２０】
本発明の１態様はＲ４が水素である化合物を含む。
【００２１】
本発明の１態様はＲ４が水素であり、Ｒ５が、
（１）置換されていない又はヒドロキシもしくはフェニル（前記フェニルはＲ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃで置換されている。）で置換されているＣ１−８アルキル、
（２）置換されていない又はＣ１−８アルキルもしくはフェニル（前記フェニルはＲ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃで置換されている。）で置換されているＣ３−１０シクロアルキル、
（３）置換されていない又はＣ１−８アルキルもしくはフェニル（前記フェニルはＲ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃで置換されている。）で置換されているＣ３−１０シクロアルキルオキシ、
（４）−ＣＯ−Ｃ１−８アルキル、及び
（５）−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１
から構成される群から選択される化合物を含む。
【００２２】
本発明の１態様はＲ４が水素であり、Ｒ５が、
（１）置換されていない又はヒドロキシで置換されているＣ１−８アルキル、
（２）Ｃ３−１０シクロアルキル、
（３）−ＣＯ−Ｃ１−８アルキル、
（４）置換されていない又は１個以上のＣ１−６アルキルで置換されているテトラヒドロフラニル、及び
（５）置換されていない又は１個以上のＣ１−６アルキルで置換されているテトラヒドロピラニル
から構成される群から選択される化合物を含む。
【００２３】
本発明の１態様はＲ４が水素であり、Ｒ５が、
（１）−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、
（２）アダマンチル、
（３）ジメチル−テトラヒドロフラニル、及び
（４）ジメチル−テトラヒドロピラニル
から構成される群から選択される化合物を含む。
【００２４】
本発明の特定態様としては本明細書の実施例の標題化合物から構成される群から選択される化合物又はその医薬的に許容可能な塩が挙げられる。
【００２５】
本発明の化合物は、１個以上の不斉中心を含む場合があり、従ってラセミ化合物及びラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在することができる。分子上の各種置換基の種類に応じて更に不斉中心が存在する場合もある。このような各不斉中心は、各々２種の光学異性体を生じ、混合物中及び純化合物又は部分精製化合物として存在し得る全光学異性体及びジアステレオマーを本発明の範囲に含むものとする。本発明はこれらの化合物のこのような全異性形態を含むものとする。式Ｉは好ましい立体配置を指定せずにこのような化合物の構造を示す。
【００２６】
これらのジアステレオマーの個々の合成又はそのクロマトグラフィー分離は本明細書に開示する方法を適宜変更することにより当分野で公知のように実施することができる。その絶対立体配置は必要に応じて公知絶対配置の不斉中心を含む試薬で誘導体化した結晶生成物又は結晶中間体のＸ線結晶解析により決定することができる。
【００２７】
所望により、個々のエナンチオマーを単離するように化合物のラセミ混合物を分離してもよい。この分離は化合物のラセミ混合物を純エナンチオマー化合物とカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成した後に分別結晶法やクロマトグラフィー等の標準方法により個々のジアステレオマーを分離する等の当分野で周知の方法により実施することができる。カップリング反応は多くの場合には純エナンチオマー酸又は塩基を使用する塩形成である。その後、付加キラル残基の開裂によりジアステレオマー誘導体を純エナンチオマーに変換することができる。キラル固定相を使用するクロマトグラフィー法により化合物のラセミ混合物を直接分離することもでき、このような方法は当分野で周知である。
【００２８】
あるいは、当分野で周知の方法により公知配置の光学的に純粋な出発材料又は試薬を使用して立体選択的合成により化合物の任意エナンチオマーを得ることもできる。
【００２９】
当業者に自明の通り、本明細書で使用するハロ又はハロゲンとはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。同様に、Ｃ１−６アルキル等におけるＣ１−６とはこの基が直鎖又は分岐鎖配置で１、２、３、４、５又は６個の炭素をもつことを意味すると定義され、従って、Ｃ１−８アルキルとしては具体的にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルが挙げられる。ある基が独立して置換基で置換されていると言う場合には、独立して複数のこのような置換基で置換されていてもよい。本明細書で使用する「複素環」なる用語は不飽和及び飽和複素環部分を意味し、不飽和複素環部分（本明細書では「ヘテロアリール」と言う）としては、ベンゾイミダゾリル、ベンズイミダゾロニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル及びそのＮ−オキシドが挙げられ、飽和複素環部分としては、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル及びテトラヒドロチエニル、並びにそのＮ−オキシドが挙げられる。
【００３０】
「医薬的に許容可能な塩」なる用語は無機又は有機塩基と無機又は有機酸を含む医薬的に許容可能な非毒性塩基又は酸から製造される塩を意味する。無機塩基から誘導される塩としてはアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、三価鉄、二価鉄、リチウム、マグネシウム、三価マンガン、二価マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩が挙げられる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩が特に好ましい。固体形態の塩は２種以上の結晶構造で存在してもよいし、水和物形態でもよい。医薬的に許容可能な非毒性有機塩基から誘導される塩としては第一、第二、及び第三アミン、置換アミン（天然置換アミンを含む）、環状アミン、並びに塩基性イオン交換樹脂（例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等）の塩が挙げられる。
【００３１】
本発明の化合物が塩基性である場合には、無機酸や有機酸等の医薬的に許容可能な非毒性酸から塩を製造することができる。このような酸としては酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸、及び酒石酸が特に好ましい。当然のことながら、本明細書で式Ｉの化合物と言う場合にはその医薬的に許容可能な塩も含むものとする。
【００３２】
本発明の具体例は実施例及び本明細書に開示する化合物の使用である。本発明に含まれる特定化合物としては下記実施例に開示する化合物から構成される群から選択される化合物とその医薬的に許容可能な塩及びその個々のジアステレオマーが挙げられる。
【００３３】
本発明の化合物は有効量の前記化合物を投与することを含む、阻害を必要とする哺乳動物等の患者におけるＴ型カルシウムチャネル活性の阻害方法において有用である。本発明はＴ型カルシウムチャネル活性のアンタゴニストとしての本明細書に開示する化合物の使用に関する。霊長類、特にヒトに加え、他の各種哺乳動物も本発明の方法により治療することができる。
【００３４】
本発明は更に、ヒト及び動物におけるＴ型カルシウムチャネル活性の阻害用医薬又は本明細書に記載する障害及び疾患の治療用医薬の製造方法として、本発明の化合物を医薬キャリヤー又は希釈剤と配合する段階を含む方法に関する。
【００３５】
本発明の方法で治療する対象は一般に雌雄哺乳動物、好ましくはヒトである。「治療有効量」なる用語は研究者、獣医、医師又は他の臨床医により求められる組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発する該当化合物の量を意味する。当然のことながら、当業者は有効量の本発明の化合物で前記神経精神障害に現在冒されている患者を治療するか又は前記障害に冒されている患者を予防的に治療することにより前記障害を処置することができる。本明細書で使用する「治療」及び「治療する」なる用語は本明細書に記載する神経精神障害の進行を遅延、中断、阻止、抑制、又は停止させる等の全プロセスを意味するが、必ずしも全障害症状の完全な根絶や、特にこのような疾患又は障害の素因のある患者における上記状態の予防的治療を意味するものではない。化合物「の投与」及び／又は「を投与する」なる用語は治療を必要とする個体に本発明の化合物又は本発明の化合物のプロドラッグを提供することを意味する。
【００３６】
本明細書で使用する「組成物」なる用語は特定量の特定成分を含有する製剤に加え、特定量の特定成分の併用により直接又は間接的に得られる任意製剤を意味する。医薬組成物に関してこの用語は活性成分とキャリヤーを構成する不活性成分を含有する製剤に加え、成分の任意２種以上の配合、錯化もしくは凝集、又は成分の１種以上の解離、又は成分の１種以上の他の型の反応もしくは相互作用により直接又は間接的に得られる任意製剤を含むものとする。従って、本発明の医薬組成物は本発明の化合物と医薬的に許容可能なキャリヤーを混合することにより製造される任意組成物を含む。「医薬的に許容可能」とはキャリヤー、希釈剤又は賦形剤が製剤の他の成分と適合可能でなければならず且つそのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
【００３７】
Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストとしての本発明の化合物の有用性は過度の実験を必要とせずに［Ｘｉａら，Ａｓｓａｙ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｔｅｃｈ．，１（５），６３７−６４５（２００３）に記載の］「ＦＬＩＰＲ  Ｃａ２＋フラックスアッセイ」や「Ｔ型カルシウム（Ｃａ２＋）アンタゴニストボルテージクランプアッセイ」等の当分野で周知の方法により容易に実証することができる。典型的実験では、Ｔ型チャネルα１Ｇ、Ｈ又はＩ（ＣａＶ  ３．１，３．２，３．３）を発現するＨＥＫ２９３細胞に由来するイオンチャネル機能を記録し、Ｔ型チャネルα１Ｇ、Ｈ又はＩ（ＣａＶ  ３．１，３．２，３．３）により媒介されるカルシウム電流を遮断する化合物の活性を測定する。このＴ型カルシウム（Ｃａ２＋）アンタゴニストボルテージクランプアッセイでは、以下のようにヒトα１Ｇ、Ｈ又はＩ（ＣａＶ  ３．１，３．２，３．３）カルシウムチャネルの休止状態からカルシウム電流を誘起する。Ｔ型（低電位活性化型）カルシウムチャネルの配列情報は例えばＵＳ５，６１８，７２０、ＵＳ５，６８６，２４１、ＵＳ５，７１０，２５０、ＵＳ５，７２６，０３５、ＵＳ５，７９２，８４６、ＵＳ５，８４６，７５７、ＵＳ５，８５１，８２４、ＵＳ５，８７４，２３６、ＵＳ５，８７６，９５８、ＵＳ６，０１３，４７４、ＵＳ６，０５７，１１４、ＵＳ６，０９６，５１４、ＷＯ９９／２８３４２及びＪ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，／Ｐ（６）：１９１２−１９２１（１９９９）に詳細に開示されている。ＤＭＥＭ、６％ウシ胎仔血清（ＨＹＣＬＯＮＥ）、３０μｍｏｌベラパミル、２００μｇ／ｍｌハイグロマイシンＢ、１Ｘペニシリン／ストレプトマイシンから構成されるＨ３Ｄ５増殖培地でｔ型チャネルを発現する細胞を増殖させた。ピペットプラーでガラスピペット先端径１〜２μｍまで引く。ピペットに細胞内液を充填し、塩化銀ワイヤーをピペットの長手方向に挿入した後、ボルテージクランプ増幅器のヘッドステージに接続する。トリプシン処理緩衝液は０．０５％トリプシン、０．５３ｍＭ  ＥＤＴＡとした。細胞外記録液（ｍＭ）は１３０ｍＭ  ＮａＣｌ，４ｍＭ  ＫＣｌ，１ｍＭ  ＭｇＣｌ２，２ｍＭ  ＣａＣｌ２，１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，３０グルコース，ｐＨ７．４から構成する。内液（ｍＭ）は１３５ｍＭ  ＣｓＭｅＳＯ４，１  ＭｇＣｌ２，１０  ＣｓＣｌ，５  ＥＧＴＡ，１０  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４、又は１３５ｍＭ  ＣｓＣｌ，２  ＭｇＣｌ２，３  ＭｇＡＴＰ，２  Ｎａ２ＡＴＰ，１  Ｎａ２ＧＴＰ，５  ＥＧＴＡ，１０  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４から構成する。ピペット先端を浴に挿入後、直列抵抗を記録する（許容範囲は１〜４ＭΩ）。ピペットと浴溶液間の接点電位を増幅器でゼロにする。次に細胞にパッチ電極を押し付け、パッチを破壊し、直列抵抗の補償（≧８０％）後、全細胞Ｃａ２＋電流応答を記録しながら電位プロトコールを適用する。電位プロトコールは以下の通りとする。（１）−８０ｍＶ保持電位から−２０ｍＶまで４０ミリ秒周期で２０秒間隔パルスを与える；薬剤がチャネルにより媒介される電流を阻害する効力は−８０ｍＶから−２０ｍＶへの電位シフトにより開始されるピーク電流振幅の減少を測定することにより直接測定される；（２）−１００ｍＶ保持電位から−２０ｍＶまで４０ミリ秒周期で１５秒間隔パルスを与える；薬剤がチャネルにより媒介される電流を阻害する効力は−１００ｍＶから−３０ｍＶへの電位シフトにより開始されるピーク電流振幅の減少を測定することにより直接測定される。２種の保持電位におけるブロックの差を使用して細胞の休止状態電位レベルにより誘発される各種不活性化レベルで薬剤の効果を測定した。対照基線カルシウム電流を得た後に、試験化合物の濃度を増加させながら細胞外液を加える。所与化合物濃度の定常状態阻害に達したら、更に高濃度の化合物を加える。−２０ｍＶまでの脱分極段階中のピーク内向き対照Ｃａ２＋電流の％阻害を化合物濃度の関数としてプロットする。
【００３８】
本発明で使用することができる化合物のＴ型カルシウムチャネルアンタゴニスト固有活性はこれらの方法により測定することができる。
【００３９】
特に、下記実施例の化合物は上記アッセイでＴ型カルシウムチャネルを阻害する活性をもち、一般にＩＣ５０は約１０μＭであった。本発明の範囲内の好ましい化合物は上記アッセイでＴ型カルシウムチャネルを阻害する活性をもち、ＩＣ５０は約１μＭであった。このような結果は化合物がＴ型カルシウムチャネル活性のアンタゴニストとして使用する際に固有活性をもつことを示す。
【００４０】
他のピペリジニル化合物に対して、本発明の化合物は他の受容体及び／又はイオンチャネルに対する選択性の増加等の予想外の特性を示す。
【００４１】
Ｔ型カルシウムチャネルは多様な生体機能に関係があるとされている。従って、これらの受容体はヒト又は他の種における各種疾患プロセスに潜在的役割をもつと考えられている。本発明の化合物はカルシウムチャネルに関連する各種神経精神障害の治療、予防、改善、抑制又は危険低減に有用であり、このような障害としては以下の症状又は疾患の１種以上が挙げられる：運動障害として、無動症及び無動・硬直症候群（例えばパーキンソン病、薬物誘発性パーキンソン病、脳炎後パーキンソン病、進行性核上性麻痺、多系統萎縮症、大脳皮質基底核変性症、パーキンソン病−ＡＬＳ痴呆複合及び大脳基底核石灰化症）、慢性疲労症候群、疲労（例えばパーキンソン病の疲労、多発性硬化症の疲労、睡眠障害又は概日リズム障害に起因する疲労）、薬物誘発性パーキンソン病（例えば神経遮断薬誘発性パーキンソン病、神経遮断薬性悪性症候群、神経遮断薬誘発性急性ジストニア、神経遮断薬誘発急性アカシジア、神経遮断薬誘発性遅発性ジスキネジア及び薬物誘発性姿勢時振戦）、ジルドラツーレット症候群、発作障害、癲癇及びジスキネジア［例えば振戦（例えば安静時振戦、本態性振戦、姿勢時振戦及び企図時振戦）、舞踏病（例えばシデナム舞踏病、ハンチントン舞踏病、良性遺伝性舞踏病、神経有棘赤血球症、症候性舞踏病、薬物誘発性舞踏病及びヘミバリスム）、ミオクローヌス（例えば全般性ミオクローヌス及び焦点性ミオクローヌス）、チック症（例えば単純チック、複雑チック及び症候性チック症）、下肢静止不能症候群及びジストニア（特発性ジストニア、薬物誘発性ジストニア、症候性ジストニア及び発作性ジストニア等の全般性ジストニアと、眼瞼痙攣、顎口腔ジストニア、痙攣性発声障害、痙性斜頚、軸性ジストニア、ジストニア書痙及び片麻痺ジストニア等の焦点性ジストニア）］；心臓病、心拍リズム異常及び不整脈、心筋梗塞、鬱血性心不全、冠状動脈性心臓病、突然死、脳卒中、性機能及び生殖機能障害（例えば受精障害、不妊症）、脳に異常振動活動が生じる疾患又は障害（例えば鬱病、偏頭痛、神経因性疼痛、パーキンソン病、精神病及び統合失調症）並びに特に視床を介する活動の連動異常を生じる疾患又は障害；認知機能強化；記憶強化；記憶保持増加；動作訓練の増進；免疫応答増加；免疫機能増加；ホットフラッシュ；寝汗；寿命延長；統合失調症；心拍リズムや他の心臓血管系障害等の神経系による興奮／弛緩リズムにより制御される筋肉関連障害；血管拡張又は血管収縮及び血圧等の細胞増殖に関連する疾患；癌；心臓不整脈；高血圧；鬱血性心不全；泌尿生殖系疾患；性機能及び妊娠障害；腎機能不全；麻酔薬反応；睡眠障害、睡眠異常（例えば睡眠品質強化、睡眠品質改善、睡眠効率増加、睡眠維持増加）；対象の睡眠時間を対象が取ろうとしている睡眠時間で割ることにより計算される値の増加；入眠の改善；睡眠潜伏時間ないし開始時間（入眠までの時間）の短縮；入眠困難の低減；睡眠持続時間の増加；睡眠中の覚醒回数の低減；睡眠中の断続覚醒の低減；夜間覚醒の低減；最初の入眠後に覚醒に消費される時間の低減；合計睡眠量の増加；睡眠の断片化の低減；レム睡眠期のタイミング、頻度又は長さの改変；徐波（即ちステージ３又は４）睡眠期のタイミング、頻度又は長さの改変；ステージ２睡眠の量及び百分率の増加；徐波睡眠の促進；睡眠中のＥＥＧ−δ活動の強化；睡眠サイクル初期のδ睡眠量の増加、睡眠サイクル後期のレム睡眠の増加；夜間覚醒、特に早朝覚醒の低減；日中覚醒の増加；日中嗜眠の低減；過剰日中睡眠の治療又は緩和；睡眠強度に対する満足の増加；睡眠維持の増加；特発性不眠症；睡眠障害；不眠症、過眠症、特発性過眠症、反復性過眠症、真性過眠症、ナルコレプシー、断続睡眠、睡眠時無呼吸、閉塞型睡眠時無呼吸、覚醒、夜間ミオクローヌス、レム睡眠中断、時差ぼけ、交代勤務性睡眠障害、睡眠異常症、夜間恐怖症、鬱病、情緒／気分障害、アルツハイマー病又は認知障害に伴う不眠症、夢遊病及び遺尿症、並びに加齢に伴う睡眠障害；アルツハイマー病の日暮れ時徴候；概日リズムに関連する疾患並びに時差を伴う旅行及び交代勤務スケジュールに関連する精神及び身体障害、副作用としてレム睡眠を減少させる薬剤に起因する疾患；線維筋肉痛；非回復性睡眠により発現される症候群及び睡眠中の呼吸障害に伴う筋肉痛又は睡眠時無呼吸；睡眠品質低下に起因する疾患；気分障害、例えば鬱病又はより特定的には鬱病性障害（例えば単発性又は反復性大鬱病性障害及び気分変調性障害）、又は双極性障害（例えばＩ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害及び気分循環性障害）、一般病状に起因する気分障害、及び物質誘発性気分障害；不安障害（例えば急性ストレス障害、広場恐怖症、全般性不安障害、強迫性障害、パニック発作、パニック障害、外傷後ストレス障害、分離不安障害、対人恐怖症、特定恐怖症、物質誘発性不安障害及び一般病状に起因する不安症）；急性神経精神障害（例えば心臓バイパス手術及び移植後の脳欠損、脳卒中、虚血性脳卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖性神経損傷）；ハンチントン舞踏病；筋委縮性側索硬化症；多発性硬化症；眼球損傷；網膜症；認知障害；特発性及び薬物誘発性パーキンソン病；筋痙攣及び振戦、癲癇、痙攣等の筋痙縮に関連する障害；（アルツハイマー病、虚血、外傷、血管障害又は脳卒中、ＨＩＶ病、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツェルフェルト・ヤコブ病、周産期低酸素症、他の一般病状又は物質濫用に関連する）痴呆症を含む認知障害；譫妄、健忘症又は加齢による認知低下；統合失調症又は統合失調症を含む精神病（妄想型、破瓜型、緊張型又は未分化型）、統合失調症型障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、一般病状に起因する精神障害及び物質誘発性精神障害；物質関連障害及び常習行為（例えば物質誘発性譫妄、持続性痴呆症、持続性健忘症、精神障害又は不安障害）；アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静剤、催眠剤又は不安緩解剤等の物質に対する耐性、依存性又は禁断症状；注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）；行為障害；偏頭痛（例えば偏頭痛）；尿失禁；物質耐性、物質禁断症状（例えばアヘン、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静剤、催眠剤等の物質）；精神病；統合失調症；不安症（例えば全般性不安障害、パニック障害及び強迫性障害）；気分障��（例えば鬱病、躁病、双極性障害）；三叉神経痛；難聴；耳鳴り；眼球損傷を含むニューロン損傷；網膜症；黄斑変性症；嘔吐；脳浮腫；疼痛、例えば急性疼痛、慢性疼痛、激痛、難治性疼痛、炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛、神経因性疼痛、慢性神経因性疼痛、外傷後疼痛、骨及び関節痛（変形性骨関節炎）、反復性運動痛、歯痛、癌性疼痛、筋筋膜痛（筋肉損傷、線維筋肉痛）、周術期疼痛（一般外科、婦人科）、慢性疼痛、神経因性疼痛、外傷後疼痛、三叉神経痛、片側痛及び偏頭痛。
【００４２】
従って、好ましい態様では、本発明はその必要のある哺乳動物患者における失神癲癇を含む癲癇の治療、抑制、改善又は危険低減；パーキンソン病の治療又は抑制；本態性振戦の治療；神経因性疼痛を含む疼痛の治療又は抑制；睡眠品質強化；睡眠維持増加；レム睡眠増加；徐波睡眠増加；睡眠パターンの断片化の低減；不眠症の治療；認知強化；記憶保持増加；鬱病の治療又は抑制；精神病の治療又は抑制；あるいは統合失調症の治療、抑制、改善又は危険低減方法として、治療有効量の本発明の化合物を患者に投与することを含む方法を提供する。
【００４３】
本発明の化合物は更に本明細書に記載する疾患、障害及び症状の予防、治療、抑制、改善又は危険低減方法でも有用である。
【００４４】
本発明の組成物中の活性成分の用量は各種用量とすることができるが、適切な剤形が得られるような活性成分の量を選択することが必要である。活性成分は最適な医薬効果を提供する用量でこのような治療を必要とする患者（動物又はヒト）に投与することができる。選択する用量は所望治療効果、投与経路及び治療期間により異なる。用量は疾患の種類と重篤度、患者の体重、患者が順守している特別な食生活、併用投薬及び当業者に自明の他の因子により患者間で異なる。一般に、Ｔ型カルシウムチャネルの有効な阻害を得るためには、０．０００１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の用量レベルを患者（例えばヒト及び高齢者）に投与する。用量範囲は一般に患者１人１日当たり約０．５ｍｇ〜１．０ｇであり、一度に投与してもよいし、複数回に分けて投与してもよい。用量範囲は患者１人１日当たり約０．５ｍｇ〜５００ｍｇが好ましく；患者１人１日当たり約０．５ｍｇ〜２００ｍｇがより好ましく；患者１人１日当たり約５ｍｇ〜５０ｍｇが更に好ましい。本発明の医薬組成物は好ましくは活性成分約０．５ｍｇ〜５００ｍｇ、より好ましくは活性成分約１ｍｇ〜２５０ｍｇを含有する固体製剤として投与することができる。医薬組成物は活性成分約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ又は２５０ｍｇを含有する固体製剤として投与することが好ましい。経口投与の場合、組成物は治療する患者の症状に合わせて活性成分１．０〜１０００ｍｇ、特に１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００及び１０００ｍｇを含有する錠剤として投与することが好ましい。化合物は１日１〜４回、好ましくは１日１回又は２回のレジメンで投与することができる。
【００４５】
本発明の化合物は薬剤を併用したほうが単剤よりも安全又は有効である場合には、本発明の化合物又は他の薬剤が有用であり得る疾患又は症状の治療、予防、抑制、改善、又は危険低減に他の１種以上の薬剤と併用することができる。このような他の薬剤はこのような用途に通常使用されている経路と量で本発明の化合物と同時又は順次投与することができる。本発明の化合物を他の１種以上の薬剤と同時に使用する場合には、このような他の薬剤と本発明の化合物を含有する単位剤形の医薬組成物が好ましい。他方、併用療法は本発明の化合物と１種以上の他の薬剤を別個のオーバーラップするスケジュールで投与する療法でもよい。１種以上の他の活性成分と併用する場合には、本発明の化合物と他の活性成分を各々単独使用する場合よりも低用量で使用できるとも考えられる。従って、本発明の医薬組成物は本発明の化合物に加えて１種以上の他の活性成分を含有するものを含む。上記併用は本発明の化合物と他の１種の活性化合物との併用のみならず、２種以上の他の活性化合物との併用も含む。
【００４６】
同様に、本発明の化合物は本発明の化合物が有用である疾患又は症状の予防、治療、抑制、改善、又は危険低減に使用される他の薬剤と併用することもできる。このような他の薬剤はこのような用途に通常使用されている経路と量で本発明の化合物と同時又は順次投与することができる。本発明の化合物を他の１種以上の薬剤と同時に使用する場合には、本発明の化合物に加えてこのような他の薬剤を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は本発明の化合物に加えて１種以上の他の活性成分を含有するものを含む。
【００４７】
本発明の化合物と第２の活性成分の重量比は変動させることができ、各成分の有効用量により異なる。一般に、各々の有効用量を使用する。従って、例えば本発明の化合物を別の物質と併用する場合には、本発明の化合物と他方の物質の重量比は一般に約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは約２００：１〜約１：２００である。本発明の化合物と他の活性成分の併用も一般に上記範囲に含まれるが、各場合に各活性成分の有効用量を使用すべきである。このような併用では、本発明の化合物と他の活性剤を別々に投与してもよいし、一緒に投与してもよい。更に、ある成分を他の物質の前に投与してもよいし、同時に投与してもよいし、後から投与してもよい。
【００４８】
本発明の化合物はカルバマゼピン、クロナゼパム、ジバルプロエクス、エトスクシミド、フェルバメート、フォスフェニトイン、ガバペンチン、ラモトリジン、レベチラセタム、ロラゼパム、ミダゾラム、オクスカルバゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、チアガビン、トピラメート、バルプロエート、ビガバトリン又はゾニサミド等の抗発作剤と併用することができる。別の態様では、本発明の化合物はアセトフェナジン、アレンテモール、ベンズヘキソール、ブロモクリプチン、ビペリデン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ジアゼパム、フェノルドパム、フルフェナジン、ハロペリドール、レボドパ、レボドパ＋ベンセラジド、レボドパ＋カルビドパ、リスリド、ロキサピン、メソリダジン、モリンドン、ナキサゴリド、オランザピン、ペルゴリド、ペルフェナジン、ピモジド、プラミペキソール、リスペリドン、スルピリド、テトラベナジン、トリヘキシルフェニジル、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジン又はバルプロン酸と併用することができる。
【００４９】
別の態様では、本発明の化合物は（カルビドパやベンセラジド等の選択的脳外脱炭酸酵素阻害剤との併用下又は非併用下の）レボドパ、抗コリン薬（例えば（場合によりその塩酸塩又は乳酸塩としての）ビペリデン及び塩酸トリヘキシルフェニジル（ベンズヘキソール））、ＣＯＭＴ阻害剤（例えばエンタカポン）、ＭＯＡ−Ｂ阻害剤、抗酸化剤、Ａ２ａアデノシン受容体アンタゴニスト、コリン作動薬、セロトニン受容体アンタゴニスト及びドーパミン受容体アゴニスト（例えばアレンテモール、ブロモクリプチン、フェノルドパム、リスリド、ナキサゴリド、ペルゴリド及びプラミペキソール）と併用することができる。当然のことながら、ドーパミンアゴニストは医薬的に許容可能な塩（例えば臭化水素酸アレンテモール、メシル酸ブロモクリプチン、メシル酸フェノルドパム、塩酸ナキサゴリド及びメシル酸ペルゴリド）の形態とすることができる。リスリドとプラミペキソールは一般に非塩形態で使用される。
【００５０】
別の態様では、本発明の化合物はフェノチアジン、チオキサンテン、複素環式ジベンズアゼピン、ブチロフェノン、ジフェニルブチルピペリジン及びインドロン類の神経遮断薬から選択される化合物と併用することができる。フェノチアジンの適切な例としてはクロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジン及びトリフルオペラジンが挙げられる。チオキサンテンの適切な例としてはクロルプロチキセンとチオチキセンが挙げられる。ジベンズアゼピンの１例はクロザピンである。ブチロフェノンの１例はハロペリドールである。ジフェニルブチルピペリジンの１例はピモジドである。インドロンの１例はモリンドンである。他の神経遮断薬としてはロキサピン、スルピリド及びリスペリドンが挙げられる。当然のことながら、神経遮断薬を本発明の化合物と併用する場合には、医薬的に許容可能な塩（例えば塩酸クロルプロマジン、ベシル酸メソリダジン、塩酸チオリダジン、マレイン酸アセトフェナジン、塩酸フルフェナジン、エナント酸フルフェナジン、デカン酸フルフェナジン、塩酸トリフルオペラジン、塩酸チオチキセン、デカン酸ハロペリドール、琥珀酸ロキサピン及び塩酸モリンドン）の形態とすることができる。ペルフェナジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ハロペリドール、ピモジド及びリスペリドンは一般に非塩形態で使用される。
【００５１】
別の態様では、本発明の化合物はオピエートアゴニスト、リポキシゲナーゼ阻害剤（例えば５−リポキシゲナーゼ阻害剤）、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えばシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤）、インターロイキン阻害剤（例えばインターロイキン−１阻害剤）、ＮＭＤＡアンタゴニスト、一酸化窒素阻害剤もしくは一酸化窒素合成阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬又はサイトカイン抑制性抗炎症薬と併用することができ、例えば、アセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラック、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド性鎮痛薬、スフェンタニル、スリンダック、テニダップ等の化合物と併用することができる。同様に、本発明の化合物は鎮痛剤；効力増強剤（例えばカフェイン、Ｈ２アンタゴニスト、シメチコン、水酸化アルミニウム又は水酸化マグネシウム）；充血除去剤（例えばフェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン又はレボデオキシエフェドリン）；鎮咳薬（例えばコデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン又はデクストラメトルファン）；利尿薬；及び鎮静性又は非鎮静性抗ヒスタミン薬と併用投与することもできる。別の態様では、本発明の化合物はアムロジピン等のＬ型カルシウムチャネルアンタゴニストと併用することができる。
【００５２】
別の態様では、本発明の化合物は睡眠品質を強化し、睡眠障害及び睡眠異常を予防及び治療するために有用であるとして当分野で公知の化合物（例えば鎮静剤、催眠剤、不安緩解剤、抗精神病薬、抗不安剤、抗ヒスタミン薬、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、シクロピロロン、ＧＡＢＡアゴニスト、５ＨＴ−２アンタゴニスト（５ＨＴ−２Ａアンタゴニスト及び５ＨＴ−２Ａ／２Ｃアンタゴニストを含む）、ヒスタミンアンタゴニスト（ヒスタミンＨ３アンタゴニスト、Ｈ３逆アゴニストを含む）、イミダゾピリジン、マイナートランキライザー、メラトニンアゴニスト及びアンタゴニスト、メラトニン作動薬、他のオレキシンアンタゴニスト、オレキシンアゴニスト、プロキネチシンアゴニスト及びアンタゴニスト、ピラゾロピリミジン、他のＴ型カルシウムチャネルアンタゴニスト、トリアゾロピリジン等）と併用投与することができ、例えば、アジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、アルモダフィニル，ＡＰＤ−１２５、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスピロン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプロモレリン、カプリド、カルボクロラール、クロラールベタイン、抱水クロラール、クロルジアゼポキシド、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼペート、クロレテート、クロザピン、クロナゼパム、シプラゼパム、デシプラミン、デクスクラモール、ジアゼパム、ジクロルアルフェナゾン、ジバルプロエクス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、ＥＭＤ−２８１０１４，エプリバンセリン、エスタゾラム、エスゾピクロン、エトクロルビノール、エトミデート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、ホサゼパム、ガボキサドール、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、イブタモレン、イミプラミン、インディプロン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、ＬＹ−１５６７３５、マプロチリン、ＭＤＬ−１００９０７、メクロカロン、メラトニン、メホバルビタール、メプロバメート、メタカロン、メチプリロン、ミダフルル、ミダゾラム、モダフィニル、ネファゾドン、ＮＧＤ−２−７３、ニソバメート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オキサゼパム、パルアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポフォル、プロトリプチリン、クアゼパム、ラメルテオン、レクラゼパム、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、ＴＡＫ−３７５、テマゼパム、チオリダジン、チアガビン、トラカゾラート、トラニルシプロミン、トラザドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロホス、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ゾラゼパム、ゾピクロン、ゾルピデム及びその塩並びにその組合わせ等が挙げられ、あるいは本発明の化合物は光療法や電気刺激等の物理的方法と併用投与することもできる。
【００５３】
別の態様では、本発明の化合物は抗鬱剤又は抗不安症剤と併用することができ、例えば、ノルエピネフリン再取込み阻害剤（例えば第三級アミン三環系及び第二級アミン三環系）、選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、可逆的モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＲＩＭＡ）、セロトニン及びノルアドレナリン再取込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、非定型抗鬱剤、ベンゾジアゼピン、５−ＨＴ１Ａアゴニスト又はアンタゴニスト、特に５−ＨＴ１Ａ部分アゴニスト、並びにコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストが挙げられる。特定薬剤としてはアミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン及びトリミプラミン；アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン及びプロトリプチリン；フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン及びセルトラリン；イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン及びセレギリン；モクロベミド；ベンラファキシン；アプレピタント；ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドン及びビロキサジン；アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム及びプラゼパム；ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロン及びイプサピロン、並びにその医薬的に許容可能な塩が挙げられる。
【００５４】
別の態様では、本発明の化合物はアルツハイマー病治療剤；βセクレターゼ阻害剤；γセクレターゼ阻害剤；成長ホルモン分泌促進剤；組換え成長ホルモン；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；ＮＳＡＩＤ（例えばイブプロフェン）；ビタミンＥ；抗アミロイド抗体；ＣＢ−１受容体アンタゴニスト又はＣＢ−１受容体逆アゴニスト；抗生物質（例えばドキシサイクリン及びリファムピン）；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト（例えばメマンチン）；コリンエステラーゼ阻害剤（例えばガランタミン、リバスチグミン、ドネペジル及びタクリン）；成長ホルモン分泌促進剤（例えばイブタモレン、メシル酸イブタモレン及びカプロモレリン）；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト；ＡＭＰＡアゴニスト；ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤；ＧＡＢＡＡ逆アゴニスト；又はニューロンニコチンアゴニストと併用することができる。
【００５５】
本発明の化合物は経口、非経口（例えば筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、槽内注射もしくは注入、皮下注射、又はインプラント）、吸入スプレー、鼻孔内、膣、直腸、舌下、又は局所投与経路により投与することができ、各投与経路に適した従来の医薬的に許容可能な非毒性キャリヤー、アジュバント及びビヒクルを含有する適切な用量単位製剤に単独又は複数を配合することができる。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サル等の温血動物の治療に加え、本発明の化合物はヒトで使用するのにも有効である。
【００５６】
本発明の化合物の投与用医薬組成物は用量単位形態とすると簡便であり、製薬分野で周知の任意方法により製造することができる。いずれの方法も１種以上の補助成分を構成するキャリヤーと活性成分を配合する段階を含む。一般に、医薬組成物は活性成分を液体キャリヤー又は微粉状固体キャリヤー又は両者と均質混和した後に必要に応じて生成物を所望製剤に成形することにより製造される。医薬組成物には、疾患の過程又は症状に所望効果を与えるために十分な量の目的活性化合物が含有される。本明細書で使用する「組成物」なる用語は特定量の特定成分を含有する製剤に加え、特定量の特定成分の併用により直接又は間接的に得られる任意製剤を意味する。
【００５７】
経口用組成物は医薬組成物の製造に当分野で公知の任意の方法により製造することができ、このような組成物は医薬的にエレガントで口当たりのよい製剤にするために甘味剤、香味剤、着色剤及び防腐剤から構成される群から選択される１種以上の添加剤を添加することができる。錠剤は錠剤の製造に適した医薬的に許容可能な非毒性賦形剤と混合した活性成分を含有する。これらの賦形剤としては例えば不活性希釈剤（例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム）；顆粒化剤及び崩壊剤（例えばコーンスターチ又はアルギン酸）；結合剤（例えば澱粉、ゼラチン又はアラビアガム）及び滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク）が挙げられる。錠剤はコーティングしなくてもよいし、胃腸管での崩壊と吸収を遅らせて長時間持続作用を提供するために公知技術によりコーティングしてもよい。経口用組成物は更に活性成分を不活性固体希釈剤（例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン）と混合したハードゼラチンカプセルの形態でもよいし、活性成分を水又は油性媒体（例えば落花生油、液体パラフィン、又はオリーブ油）と混合したソトフゼラチンカプセルの形態でもよい。水性懸濁液剤は水性懸濁液剤の製造に適した賦形剤と混合した活性材料を含有する。油性懸濁液剤は適切な油に活性成分を懸濁することにより製剤化することができる。水中油エマルションも利用できる。水を加えて水性懸濁液を調製するのに適した分散性散剤及び顆粒剤は分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種以上の防腐剤と混合した活性成分を提供する。本発明の医薬組成物は注射用滅菌水性又は油性懸濁液の形態でもよい。本発明の化合物は直腸投与用座剤形態で投与することもできる。局所用には、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液等を使用することができる。本発明の化合物は吸入投与用に製剤化することもできる。本発明の化合物は当分野で公知の方法により経皮パッチにより投与することもできる。
【００５８】
本発明の化合物の数種の製造方法を下記スキーム及び実施例に例証する。出発材料は当分野で公知の手順に従うか又は本明細書に例証するように製造される。本明細書では以下の略語を使用する。Ｍｅ：メチル；Ｅｔ：エチル；ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル；Ａｒ：アリール；Ｐｈ：フェニル；Ｂｎ：ベンジル；Ａｃ：アセチル；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＥＤＣ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’− エチルカルボジイミド；Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル；Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＣＥ：ジクロロエタン；ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＳＯＣｌ２：塩化チオニル；ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール；ｒｔ：室温；ＨＰＬＣ：高性能液体クロマトグラフィー。本発明の化合物は各種方法で製造することができる。
【００５９】
【化５】
2008546800.tif 000004
【００６０】
化合物１−１はＬｉｖｅｒｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．；Ｃｌａｉｂｏｒｎｅ，Ｃ．Ｆ．；Ｃｌａｒｅｍｏｎ，Ｄ．Ａ．；ＭｃＣａｕｌｅｙ，Ｊ．Ａ．ＰＣＴ  ｉｎｔ．Ａｐｐｌ．（２００４），ＷＯ２００４１０８７０５に記載されているように製造される。１−１を酸又は塩化アシルでアシル化し、対応するアミド１−２を得る。酢酸中でＨＢｒを使用して４−メチルベンジルカルボニルを除去し、ピペリジン１−３を得た。アルデヒド又はケトンで還元アミノ化し、式１−４の化合物を得た。
【００６１】
場合により、例えば置換基の操作により最終生成物を更に修飾してもよい。これらの操作としては限定されないが、当業者に一般に公知の還元、酸化、アルキル化、アシル化及び加水分解反応が挙げられる。場合により、反応を容易にするため又は望ましくない反応生成物を避けるように上記反応スキームの実施順序を変更してもよい。以下、本発明をより十分に理解できるように実施例を記載する。これらの実施例は例証に過ぎず、本発明を限定するものと解釈すべきではない。
【実施例１】
【００６２】
【化６】
2008546800.tif 000005
Ｎ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（３，３−ジメチルブチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝アダマンタン−１−カルボキサミド
（３Ｓ，４Ｒ）−４−（アミノメチル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸４−メチルベンジル塩酸塩（１．５ｇ，４．７ｍｍｏｌ）の室温ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液に１−アダマンチルカルボン酸（０．９４ｇ，５．２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．７７ｇ，５．７ｍｍｏｌ）、１−（３−デメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．１ｇ，５．７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．６５ｍＬ，９．４７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは反応が完了したことを示した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配，ＣＨ２Ｃｌ２中０→１６％  ＭｅＯＨ）により精製し、乾燥すると、標記化合物が白色アモルファス固体として得られた（１１．８ｇ，２．１ｇ，９８％）。ＭＳ（ＥＳ）：４４３．４［Ｍ＋１］＋。上記中間体（２．０ｇ，４．５２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液にＡｃＯＨ中ＨＢｒ（３３ｗｔ％，１０ｍＬ）を加えた。室温で０．５時間撹拌後、ＬＣ−ＭＳは出発材料が完全に消費されたことを示した。次にジエチルエーテルを反応混合物に加えた。白色沈殿を集め、更にジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。上記白色固体（ＨＢｒ塩，０．２ｇ，０．５３３ｍｍｏｌ）をＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．１６９ｇ，０．７９９ｍｍｏｌ）、ジクロロエタン（５ｍＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１７６ｍＬ，１．０７ｍｍｏｌ）及び３，３−ジメチルブチルアルデヒド（５．０ｍＬ，３９．８ｍｍｏｌ）と混合した。得られた懸濁液を室温で一晩撹拌した。溶媒を濃縮により除去した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配，ＣＨ２Ｃｌ２中０→２０％  ＭｅＯＨ）により精製し、乾燥すると、標記化合物が白色固体として得られた（０．１４４ｇ，総収率７１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．９２（ｂｓ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝４８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３７−３．２１（ｍ，３Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１１．４，１Ｈ），２．４２−２．２９（ｍ，２Ｈ），１．１４−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，６Ｈ），１．７６−１．６３（ｍ，８Ｈ），１．５４（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，３．１Ｈｚ，１Ｈ），１．４７−１．３８（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ３９ＦＮ２Ｏの計算値［Ｍ＋１］＋：３７９．３１１９，実測値３７９．３１１９。
【実施例２】
【００６３】
【化７】
2008546800.tif 000006
３，５−ジクロロ−Ｎ−｛［（３Ｓ．４Ｒ）−１−（３，３−ジメチルブチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド
（３Ｓ，４Ｒ）−４−（アミノメチル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸４−メチルベンジル塩酸塩（Ｌｉｖｅｒｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．；Ｃｌａｉｂｏｒｎｅ，Ｃ．Ｆ．；Ｃｌａｒｅｍｏｎ，Ｄ．Ａ．；ＭｃＣａｕｌｅｙ，Ｊ．Ａ．，ＰＣＴ  Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ  ＷＯ２００４１０８７０５（２００４））（１０．４５ｇ，３２．９９ｍｍｏｌ）の０℃  ＣＨ２Ｃｌ２（３１ｍＬ）溶液にＥｔ３Ｎ（１３ｍＬ，９９ｍｍｏｌ）と塩化３，５−ジクロロベンゾイル（５．５ｍＬ，３８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは反応が完了したことを示した。次にこの混合物にＡｃＯＨ中ＨＢｒ（３３ｗｔ％，５０ｍＬ）を加えた。濃ＮａＯＨ水溶液となるまで反応混合物を針で通気した。室温で１時間撹拌後、ＬＣ−ＭＳは出発材料が完全に消費されたことを示した。次にジエチルエーテル（３００ｍＬ）を反応混合物に加えた。白色沈殿を集め、更にジエチルエーテルで洗浄した。白色固体を分液漏斗に移し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）を加えた。激しく振盪後、２層を分離した。生成物が残っていないことをＬＣ−ＭＳが示すまで水層をＣＨ２Ｃｌ２（＞３×）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥し（ＮａＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた白色固体（３−Ｆピペリジン中間体）を次にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１０．５ｇ，４９．５ｍｍｏｌ）、ジクロロエタン（１００ｍＬ）及び３，３−ジメチルブチルアルデヒド（５．０ｍＬ，３９．８ｍｍｏｌ）と混合した。得られた懸濁液を室温で一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることにより反応混合物をワークアップし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配，ＣＨ２Ｃｌ２中０→２０％  ＭｅＯＨ）により精製し、乾燥すると、標記化合物が白色固体として得られた（１１．８ｇ，総収率９２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｂｓ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝５１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６２−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝１１．０，１Ｈ），２．４３−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．１７−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．００−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．３８（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１９Ｈ２７Ｃｌ２ＦＮ２Ｏの計算値［Ｍ］＋：３８９．１５５７，実測値３８９．１５６１。
【実施例３】
【００６４】
【化８】
2008546800.tif 000007
３，５−ジクロロ−Ｎ−（｛（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（３，３−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル）メチル］−３−フルオロピペリジン−４−イル｝メチル）ベンズアミド
化合物（３，３−ジメチル−テトラヒドロフラン−２−イル）メタノール（０．０６５ｇ，０．５ｍｍｏｌ）（Ｚａｉｄｌｅｗｉｃｚ，Ｍ．；Ｓａｒｎｏｗｓｋｉ，Ｒ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  １９８２，７５，２８１−２８４．）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶かし、０℃まで冷却した。デス・マーチン・ペルヨージナン（４２４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加えた後、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＳＯ３水溶液を加えることにより反応混合物をワークアップし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、粗アルデヒドが透明油状物として得られた。粗アルデヒドをジクロロエタン（３ｍＬ）中、３−Ｆピペリジン中間体（実施例２参照）のＨＢｒ塩（０．１１９ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．１１４ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０７５ｍＬ，０．５４ｍｍｏｌ）と混合した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（３０分間５→９５％  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ，０．０５％  ＴＦＡ添加，Ｃ１８  ＳｕｎＦｉｒｅ  １９×１５０ｍｍ）により精製し、乾燥すると、標記化合物が白色固体として得られた（１８．４ｍｇ，１３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７５−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．９−７．５０（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝４６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６２−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．９９−３．７２（ｍ，Ｈ），３．５９−３．３１（ｍ，４Ｈ），２．９５−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１８−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．６５（ｍ，３Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２０Ｈ２８Ｃｌ２ＦＮ２Ｏ２の計算値［Ｍ＋１］＋：４１７．１，実測値４１７．１。
【実施例４】
【００６５】
【化９】
2008546800.tif 000008
３−クロロ−Ｎ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝−５−メトキシベンズアミド
（３Ｓ，４Ｒ）−４−（アミノメチル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸４−メチルベンジル塩酸塩（Ｌｉｖｅｒｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．；Ｃｌａｉｂｏｒｎｅ，Ｃ．Ｆ．；Ｃｌａｒｅｍｏｎ，Ｄ．Ａ．；ＭｃＣａｕｌｅｙ，Ｊ．Ａ．，ＰＣＴ  Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ  ＷＯ２００４１０８７０５（２００４））（１．５ｇ，４．７ｍｍｏｌ）の０℃  ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に３−クロロ−５−メトキシルベンゾイル酸（０．９７ｇ，５．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（０．７７ｇ，５．７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．１ｇ，５．７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．６ｍＬ，９．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは反応が完了したことを示した。約１０ｍＬ容量まで濃縮した後、この混合物にＡｃＯＨ中ＨＢｒ（３０ｗｔ％，１５ｍＬ）を加えた。濃ＮａＯＨ水溶液となるまで反応混合物を針で通気した。室温で１５分間撹拌後、ＬＣ−ＭＳは出発材料が完全に消費されたことを示した。次にジエチルエーテル（１００ｍＬ）を反応混合物に加えた。白色沈殿を集め、更にジエチルエーテルで洗浄し、Ｈ２Ｏに溶かすと、残渣が反応フラスコに残った。次に水溶液を分液漏斗に移し、固体ＮａＨＣＯ３とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）を加えた。激しく振盪後、２層を分離した。生成物が残っていないことをＬＣ−ＭＳが示すまで水層をＣＨ２Ｃｌ２（＞３×）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥し（ＮａＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物の一部（３−Ｆピペリジン中間体，０．２０ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を次に密閉管でＭｅＣＮ（２ｍＬ）中、Ｋ２ＣＯ３（０．２８ｇ，２．０ｍｍｏｌ）、１−ブロモピナコロン（０．１４ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）と混合した。得られた混合物を８０℃に１２時間加熱した。反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（３０分間５→９５％  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ，０．０５％  ＴＦＡ添加，Ｃ１８  ＳｕｎＦｉｒｅ  １９×１５０ｍｍ）により精製すると、凍結乾燥後に標記化合物が白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｂｓ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝４６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５８−３．５２（ｍ，３Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝２８．７，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４３−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｑ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），１．１８（ｓ，９Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２０Ｈ２８ＣｌＦＮ２Ｏ３の計算値［Ｍ＋１］＋：３９９．１８４５，実測値３９９．１８４９。
【実施例５】
【００６６】
【化１０】
2008546800.tif 000009
３−クロロ−Ｎ−（｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−５−メトキシベンズアミド及び３−クロロ−Ｎ−（｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−５−メトキシベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝−５−メトキシベンズアミド（０．１３２ｇ，０．３３１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液にＮａＢＨ４（０．０３８０ｇ，０．９９３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５分間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（３０分間５→９５％  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ，０．０５％  ＴＦＡ添加，Ｃ１８  ＳｕｎＦｉｒｅ  １９×１５０ｍｍ）により精製すると、凍結乾燥後に標記化合物が白色固体として得られた。ＨＲＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２０Ｈ３０ＣｌＦＮ２Ｏ３の計算値［Ｍ＋１］＋：４０１．２００２，実測値４０１．２０１１。キラルカラム（８５％  ＣＯ２，１５％  ＭｅＯＨに調節剤としてジエチルアミン１ｍＬ／Ｌを添加，Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ，２×２５ｃｍ，１０μ）で２種のジアステレオマーを分離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，第１のピーク）：δ７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｂｓ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝４８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．５７−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｄｄ，Ｊ＝３７．９，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０７−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．５５（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，第２のピーク）：δ７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｂｓ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝４８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．５６−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．２９（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１２（ｄｄ，Ｊ＝３８．０，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０５−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｄｑ，Ｊ＝１２．３，３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．６２（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，３．１Ｈｚ，１Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ）。
【実施例６】
【００６７】
【化１１】
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Ｎ−（｛（３Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル］−３−フルオロピペリジン−４−イル｝メチル）−３，５−ジクロロベンズアミド
ｔｅｒｔ−ブチルアミン（１．０ｍｌ，９．５ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（１．３ｍｌ，９．５ｍｍｏｌ）の０℃  ＣＨ２Ｃｌ２溶液に塩化クロロアセチル（０．７５８ｍｌ，９．５１６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、１．０Ｎ  ＨＣｌ、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮すると、粗中間体１として淡褐色固体１．１ｇが得られた。これをそれ以上精製せずに使用した。（３Ｓ，４Ｒ）−４−（アミノメチル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸４−メチルベンジル塩酸塩（Ｌｉｖｅｒｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．；Ｃｌａｉｂｏｒｎｅ，Ｃ．Ｆ．；Ｃｌａｒｅｍｏｎ，Ｄ．Ａ．；ＭｃＣａｕｌｅｙ，Ｊ．Ａ．，ＰＣＴ  Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ  ＷＯ２００４１０８７０５（２００４））（３．２ｇ，１０ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（３．５ｍｌ，２１ｍｍｏｌ）の０℃  ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）溶液にＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中、塩化３，５−ジクロロベンゾイル（２．２ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１時間撹拌すると、ＬＣ−ＭＳは良好な変換を示した。放出されるＨＢｒガスをＮａＯＨ（４０％水溶液）でトラップしながらＡｃＯＨ中ＨＢｒ（３３％ｗｔ）（４．８ｍｌ，８０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。室温で１時間撹拌後、ＬＣ−ＭＳによると、反応は完了した。反応混合物をＥｔ２Ｏ  １００ｍｌに注いだ。淡褐色固体が沈殿したので濾取した。固形分をＥｔ２Ｏで洗浄し、乾燥すると、粗生成物として淡褐色固体が得られた。シリカゲルカラム（ＣＨ２Ｃｌ２中０→１０％  ＭｅＯＨ，２０分間勾配）により精製すると、所望中間体２として白色固体２．１ｇ（収率７０％）が得られた。
【００６８】
無水ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の中間体１（１１ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）、中間体２（２３ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０１２ｍｌ，０．０７２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液とブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。分取ＨＰＬＣ（３０分間５→９５％  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ，０．０５％  ＴＦＡ添加，Ｃ１８  ＳｕｎＦｉｒｅ  １９×１５０ｍｍ）を使用して残渣を精製すると、標記化合物２３ｍｇ（７７％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．６６（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）；５．０７（ｄ，Ｊ＝４６．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．９５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）；３．８４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）；３．５３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；３．４７（ｄ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，２Ｈ）；３．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；３．３３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ）；２．２（ｍ，１Ｈ）；１．９８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ）；１．３７（ｓ，９Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１９Ｈ２７Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ３の計算値［Ｍ＋１］＋：４１８．１４５９，実測値４１８．１４６７。
【００６９】
（表１）
上記実施例に記載したような有機金属やアミン等の適切に置換された試薬を変更した以外は上記方法を使用して以下の化合物を製造した。必要な出発材料は市販品、文献に記載されているもの、又は過度の実験を必要とせずに有機合成分野の当業者により容易に合成されるものを使用した。
【００７０】
【表１】
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【００７１】
以上、所定の特定態様について本発明を記載及び例示したが、当業者に自明の通り、本発明の精神と範囲から逸脱せずに手順及びプロトコールの各種応用、変更、変形、置換、削除又は追加が可能である。
【国際調査報告】
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