(57)【要約】トリアゾール置換アザインドールオキソアセチックピペラジン誘導体の調製方法を提供する。前記方法で製造された新規中間体および１，２，３−トリアゾール置換アザインドールオキソアセチックピペラジン誘導体の新規Ｎ−１型およびアモルファス型およびこのような新規形態の製造方法も提供する。2008546795.tif 000153
2008546795.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造
【化１】
2008546795.tif 000095
【化２】
2008546795.tif 000096
【化３】
2008546795.tif 000097
［式中、Ｒ１８は、Ｈまたはアルキルであり、Ｈａｌはハロゲンであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＯＯＲ５６、ＸＲ５７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５５Ｒ５６、Ｂ、ＤおよびＥからなる群から選択され、
Ｂは、−Ｃ（＝ＮＲ４６）（Ｒ４７）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＸＲ８ａ、（Ｃ１〜６）アルキルＮＲ４０Ｒ４１、（Ｃ１〜６）アルキルＣＯＯＲ８ｂからなる群から選択され、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式基は、１個から３個の同一もしくは異なるハロゲンまたはＦ群から選択された１個から３個の同一もしくは異なる置換基で適宜置換されており、アリールは、ナフチルまたは置換フェニルであり、ヘテロアリールは、単環式基または二環式基であり、単環式基では３個から７個の環原子を含有し、縮合二環式基では１２個までの原子を含有し、１個から４個のヘテロ原子を含んでおり、ヘテロ脂環式基は、環骨格に１個から２個のヘテロ原子を含有してよく、ベンゼンまたはピリジン環に縮合してよい単環の３から７員環であり、
Ｄは、（Ｃ１〜６）アルキルおよび（Ｃ２〜６）アルケニルからなる群から選択され、前記（Ｃ１〜６）アルキルおよび（Ｃ２〜６）アルケニルは、１個から３個の同一もしくは異なるハロゲンまたはＣ（Ｏ）ＮＲ５５Ｒ５６、ヒドロキシ、シアノおよびＸＲ５７からなる群から選択された１個から３個の同一もしくは異なる置換基で適宜置換されており、
Ｅは、（Ｃ１〜６）アルキルおよび（Ｃ２〜６）アルケニルからなる群から選択され、前記（Ｃ１〜６）アルキルおよび（Ｃ２〜６）アルケニルは独立して、フェニル、ヘテロアリール、ＳＭe、ＳＰｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５６Ｒ５７、Ｃ（Ｏ）Ｒ５７、ＳＯ２（Ｃ１〜６）アルキルおよびＳＯ２Ｐｈからなる群から選択されたメンバーで適宜置換されており、ヘテロアリールは、１個から４個のヘテロ原子を含む３個から７個の環原子を含有する単環式基であり、
Ｆは、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、ヒドロキシ、（Ｃ１〜６）アルコキシ、アリールオキシ、（Ｃ１〜６）チオアルコキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５７、ベンジル、−ＮＲ４２Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６）アルキル、−ＮＲ４２Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３〜６）シクロアルキル、−ＮＲ４２Ｃ（Ｏ）−アリール、−ＮＲ４２Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＲ４２Ｃ（Ｏ）−ヘテロ脂環式基、４、５もしくは６員環の環式Ｎ−ラクタム、−ＮＲ４２Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６）アルキル、−ＮＲ４２Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３〜６）シクロアルキル、−ＮＲ４２Ｓ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲ４２Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＮＲ４２Ｓ（Ｏ）２−ヘテロ脂環式基、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４２Ｒ４３、ＮＲ４２Ｒ４３、（Ｃ１〜６）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ４２Ｒ４３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４２Ｒ４３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４２Ｒ４３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４２Ｒ４３、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５４、（Ｃ１〜６）アルキルＮＲ４２Ｒ４３、ＣＯＯＲ５４および（Ｃ１〜６）アルキルＣＯＯＲ５４からなる群から選択され、前記（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、（Ｃ１〜６）アルコキシおよびアリールオキシは、１個から９個の同一もしくは異なるハロゲンまたはＧ群から選択された１個から５個の同一もしくは異なる置換基で適宜置換されており、アリールはフェニルであり、ヘテロアリールは、１個から４個のヘテロ原子を含む３個から７個の環原子を含有する単環式基であり、ヘテロ脂環式基は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選択され、
Ｇは、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、ヒドロキシ、（Ｃ１〜６）アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５７、ベンジル、−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６）アルキル、−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３〜６）シクロアルキル、−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）−アリール、−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）−ヘテロ脂環式基、４、５もしくは６員環の環式Ｎ−ラクタム、−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６）アルキル、−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３〜６）シクロアルキル、−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２−ヘテロ脂環式基、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、ＮＲ４８Ｒ４９、（Ｃ１〜６）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ４９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ４９、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ４９、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ４９、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５４'、（Ｃ１〜６）アルキルＮＲ４８Ｒ４９、ＣＯＯＲ５４および（Ｃ１〜６）アルキルＣＯＯＲ５４からなる群から選択され、アリールはフェニルであり、ヘテロアリールは、１個から４個のヘテロ原子を含む３個から７個の環原子を含有する単環式基であり、ヘテロ脂環式基は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選択され、
Ｒ７は、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式基からなる群から選択され、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式基は、１個から３個の同一もしくは異なるハロゲンまたはＦ群から選択された１個から３個の同一もしくは異なる置換基で適宜置換されており、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂの場合、アリールはフェニルであり、ヘテロアリールは、単環式基または二環式基であり、単環式基では３個から７個の環原子を含有し、二環式基では１０個までの原子を含有し、１個から４個のヘテロ原子を含んでおり、ヘテロ脂環式基は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選択され、
Ｒ８は、水素、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、（Ｃ２〜６）アルケニル、（Ｃ３〜７）シクロアルケニル、（Ｃ２〜６）アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式基からなる群から選択され、前記（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、（Ｃ２〜６）アルケニル、（Ｃ３〜７）シクロアルケニル、（Ｃ２〜６）アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式基は、１個から６個の同一もしくは異なるハロゲンまたはＦ群から選択された１個から５個の同一もしくは異なる置換基で適宜置換されており、
Ｒ８ａは、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式基からなる群から選択されたメンバーであり、各メンバーは独立して、１個から６個の同一もしくは異なるハロゲンまたはＦ群から選択された１個から５個の同一もしくは異なる置換基で適宜置換されており、
Ｒ８ｂは、水素、（Ｃ１〜６）アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、
Ｒ４０およびＲ４１は独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）１個から３個の同一もしくは異なるハロゲンまたはＦ群から選択された１個から２個の同一もしくは異なる置換基で置換された（Ｃ１〜６）アルキルもしくは（Ｃ３〜７）シクロアルキル、および
（ｃ）（Ｃ１〜６）アルコキシ、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロ脂環式基からなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ４０およびＲ４１はそれらが結合する窒素と一緒になって、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、４−ＮＭｅピペラジン、ピペリジン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選択されたメンバーを形成し、
前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式基は、１個から３個の同一もしくは異なるハロゲンまたはＦ群から選択された１個から２個の同一もしくは異なる置換基で適宜置換されており、Ｒ４０およびＲ４１の場合、アリールはフェニルであり、ヘテロアリールは１個から４個のヘテロ原子を含む３個から６個の環原子を含有する単環式基であり、ヘテロ脂環式基は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選択され、但し、ＢがＣ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１のとき、Ｒ４０およびＲ４１の少なくとも１個は（ａ）または（ｂ）の群からは選択されず、
Ｒ４２およびＲ４３は独立して、水素、（Ｃ１〜６）アルキル、アリル、（Ｃ１〜６）アルコキシ、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式基からなる群から選択されるか、またはＲ４２およびＲ４３はそれらが結合する窒素と一緒になって、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、４−ＮＭｅピペラジン、ピペリジン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選択されたメンバーを形成し、前記（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ１〜６）アルコキシ、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式基は、１個から３個の同一もしくは異なるハロゲンまたはＧ群から選択された１個から２個の同一もしくは異なる置換基で置換されてよく、Ｒ４２およびＲ４３の場合、アリールはフェニルであり、ヘテロアリールは、１個から４個のヘテロ原子を含む３個から６個の環原子を含有する単環式基であり、ヘテロ脂環式基は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選択されたメンバーであり、
Ｒ４６は、Ｈ、ＯＲ５７およびＮＲ５５Ｒ５６からなる群から選択され、
Ｒ４７は、Ｈ、アミノ、ハロゲン、フェニルおよび（Ｃ１〜６）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４８およびＲ４９は独立して、水素、（Ｃ１〜６）アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、
Ｒ５４は、水素および（Ｃ１〜６）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５６は独立して、水素および（Ｃ１〜６）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５７は、水素、（Ｃ１〜６）アルキルおよびフェニルからなる群から選択される］
を有する化合物。
【請求項２】
下記構造
【化４】
2008546795.tif 000098
【化５】
2008546795.tif 000099
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
下式の構造を有する請求項１に記載の化合物Ａの調製方法であって、
【化６】
2008546795.tif 000100
構造ａの化合物またはその酸塩を選択的に加水分解することを特徴とし、
【化７】
2008546795.tif 000101
該加水分解は、化合物Ａを１−メチル−２−ピロリドンおよび水で処理し、約８０℃から約１００℃の範囲の温度で加熱することによって実施され、
化合物Ａ、Ａａおよびａにおいて、Ｒ２はＣＨ３Ｏ−であり、Ｒ１はＨであり、Ｒ３はＨである方法。
【請求項４】
下式の構造を有する請求項１に記載の化合物Ｂの調製方法であって、
【化８】
2008546795.tif 000102
下式の構造の化合物Ａ１ａを不活性雰囲気下で、約８５℃から約１０５℃の範囲の温度で塩素化剤ＰＯＣｌ３と反応させることを特徴とし、
【化９】
2008546795.tif 000103
化合物ＢおよびＡ１ａにおいて、Ｒ２はＣＨ３Ｏであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ１はＨである方法。
【請求項５】
下式の構造を有する請求項１に記載の化合物Ｃの調製方法であって、
【化１０】
2008546795.tif 000104
下記の化合物Ｂ
【化１１】
2008546795.tif 000105
を、下記の１，２，４−トリアゾールＹ
【化１２】
2008546795.tif 000106
と反応させて化合物Ｃを形成することを特徴とし、
該反応は、約１２０℃から約１５０℃の範囲の温度で実施され、
化合物ＢおよびＣにおいて、Ｒ２はＣＨ３Ｏであり、Ｒ１はＨであり、Ｒ３はＨである方法。
【請求項６】
下式の構造を有する請求項１に記載の化合物Ｄの調製方法であって、
【化１３】
2008546795.tif 000107
下式： 
【化１４】
2008546795.tif 000108
の構造式の化合物Ｃを下記の酸塩化物１と反応させてグリニャールアシル化反応に付して化合物Ｄを形成することを特徴とし、
【化１５】
2008546795.tif 000109
該グリニャールアシル化反応は、有機溶媒、２−ＭｅＴＨＦに溶かしたＣ２Ｈ５ＭｇＣｌおよび有機塩基の存在下で、約−５０℃から約−２５℃の範囲の温度で実施され、化合物ＣおよびＤにおいて、Ｒ２はＣＨ３Ｏであり、Ｒ１はＨであり、Ｒ３はＨである方法。
【請求項７】
下式の構造
【化１６】
2008546795.tif 000110
［式中、Ａは、Ｃ１〜６アルコキシ、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、前記アリールはフェニルまたはナフチルであり、前記ヘテロアリールはピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリルおよびベンゾチアゾリルからなる群から選択され、前記アリールまたはヘテロアリールは、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択された１個または２個の同一もしくは異なるメンバーで適宜選択されており、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ独立して、Ｈまたは、１個から３個の同一または異なるハロゲンで適宜置換されていてよい（Ｃ１〜６）アルキルである］
を有する化合物ＩＡの調製方法であって、下式の構造を有する請求項１に記載の化合物Ｄ
【化１７】
2008546795.tif 000111
を、下式の構造の化合物
【化１８】
2008546795.tif 000112
と有機金属塩基の存在下で反応させて化合物ＩＡを形成することを特徴とし、
該反応は、約−１０℃から約３０℃の範囲の温度で実施され、
化合物ＤおよびＩＡにおいて、Ｒ２はＣＨ３Ｏであり、Ｒ１はＨであり、Ｒ３はＨである方法。
【請求項８】
下式の構造を有する請求項１に記載の化合物Ｆの調製方法であって、
【化１９】
2008546795.tif 000113
下記構造ｂの化合物
【化２０】
2008546795.tif 000114
を、下記の構造の化合物と反応させて化合物Ｆを形成することを特徴とし、
【化２１】
2008546795.tif 000115
該反応は、約８０℃から約１５０℃の範囲の温度で実施され、
化合物Ｆおよびｂにおいて、Ｒ２はＦであり、Ｒ３はＨである方法。
【請求項９】
下式の構造を有する請求項１に記載の化合物Ｇの調製方法であって、
【化２２】
2008546795.tif 000116
下式の構造の化合物Ｆを還元して、
【化２３】
2008546795.tif 000117
下式の構造の化合物Ｆａを形成し、
【化２４】
2008546795.tif 000118
該化合物Ｆａを加水分解して化合物Ｇを形成することを特徴とし、
該還元は、水素化触媒の存在下で化合物Ｆと水素を反応させることによって実施され、また該加水分解は、化合物Ｆａを塩化水素酸と反応させることによって実施され、
化合物Ｇ、ＦおよびＦａにおいて、Ｒ２はＦであり、Ｒ１はＨであり、Ｒ３はＨである方法。
【請求項１０】
下式の構造を有する請求項１に記載の化合物Ｈの調製方法であって、
【化２５】
2008546795.tif 000119
ａ）下式の構造の化合物Ｇ
【化２６】
2008546795.tif 000120
を、下記構造Ｇａの化合物
【化２７】
2008546795.tif 000121
およびリン酸カリウム二塩基Ｋ２ＨＰＯ４で処理して化合物Ｈを形成するか、または
ｂ）化合物Ｇを下記式のメチルスルホニルヒドラジド
【化２８】
2008546795.tif 000122
および下記式の２，２−ジメトキシアセトアルデヒドｆ
【化２９】
2008546795.tif 000123
およびＫ３ＰＯ４で処理して化合物Ｈを形成することを特徴とし、
ａ）の方法では、該反応は、約６０℃から約１２０℃の範囲の温度で実施され、ｂ）の方法では、該反応は約６０℃から約１００℃の範囲の温度で実施され、
化合物ＨおよびＧにおいて、Ｒ２はＦであり、Ｒ１８はＨであり、Ｒ３はＨであり、
ａ）方法およびｂ）方法はそれぞれ、アセトニトリル／ジメチルアセトアミジンの存在下で実施される方法。
【請求項１１】
下式の構造を有する請求項１に記載の化合物Ｊの調製方法であって、
【化３０】
2008546795.tif 000124
下記構造ｄの化合物
【化３１】
2008546795.tif 000125
を、下式の構造の化合物
【化３２】
2008546795.tif 000126
と有機金属塩基の存在下で反応させて化合物Ｊを形成することを特徴とし、
該反応は、約７０℃から約９０℃の範囲の温度で実施され、
化合物Ｊおよびｄにおいて、Ｒ２はＦであり、Ｒ３はＨである方法。
【請求項１２】
下式の構造を有する請求項１に記載の化合物Ｋの調製方法であって、
【化３３】
2008546795.tif 000127
下式の構造の化合物Ｊ
【化３４】
2008546795.tif 000128
を還元して、化合物Ｋを形成することを特徴とし、
該還元は、水素化触媒の存在下で化合物Ｊと水素を反応させることによって実施され、
化合物ＫおよびＪにおいて、Ｒ２はＦであり、Ｒ３はＨである方法。
【請求項１３】
下式の構造を有する請求項１に記載の化合物Ｈの調製方法であって、
【化３５】
2008546795.tif 000129
下式の構造を有する化合物Ｋ
【化３６】
2008546795.tif 000130
と、Ｒ１８がＨまたはアルキルである下式の構造の１，２，３−トリアゾールをＫ２ＨＰＯ４およびＣｕ２Ｏの存在下で反応させて化合物Ｈを形成することを特徴とし、
【化３７】
2008546795.tif 000131
該反応は、約１００℃から約１６０℃の範囲の温度で実施され、
化合物ＨおよびＫにおいて、Ｒ２はＦであり、Ｒ３はＨである方法。
【請求項１４】
下式の構造を有する請求項１に記載の化合物Ｌの調製方法であって、
【化３８】
2008546795.tif 000132
下式： 
【化３９】
2008546795.tif 000133
の構造式の化合物Ｈを下記酸塩化物１と反応させてグリニャールアシル化反応に付して、化合物Ｌを形成することを特徴とし、
【化４０】
2008546795.tif 000134
該グリニャールアシル化反応は、有機溶媒、２−ＣＨ３ＴＨＦに溶かしたＣ２Ｈ５ＭｇＣｌおよび有機塩基の存在下で、約−５０℃から約２５℃の範囲の温度で実施され、
化合物ＬおよびＨにおいて、Ｒ２はＦであり、Ｒ３はＨである方法。
【請求項１５】
下式の構造を有する化合物ＩＩＡの調製方法であって、
【化４１】
2008546795.tif 000135
下式の構造の請求項１に記載の化合物Ｌ
【化４２】
2008546795.tif 000136
と、下式： 
【化４３】
2008546795.tif 000137
［式中、Ａは、Ｃ１〜６アルコキシ、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、前記アリールは、フェニルまたはナフチルであり、前記ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリルおよびベンゾチアゾリルからなる群から選択され、前記アリールまたはヘテロアリールは、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択された１個または２個の同一もしくは異なるメンバーで適宜置換されてよく、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ独立して、Ｈまたは、１個から３個の同一または異なるハロゲンで適宜置換されてよい（Ｃ１〜６）アルキルである］
の構造の化合物を有機金属塩基の存在下で反応させて化合物ＩＩＡを形成することを特徴とし、
該反応は、約−２０℃から約５０℃の範囲の温度で実施され、
化合物ＩＩＡおよびＬにおいて、Ｒ２はＦであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ１はＨである方法。
【請求項１６】
下式：
【化４４】
2008546795.tif 000138
［式中、Ｒ１８は、Ｈまたはアルキルであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＯＯＲ５６、ＸＲ５７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５５Ｒ５６、Ｂ、ＤおよびＥからなる群から選択され、
Ｂは、−Ｃ（＝ＮＲ４６）（Ｒ４７）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＸＲ８ａ、（Ｃ１〜６）アルキルＮＲ４０Ｒ４１、（Ｃ１〜６）アルキルＣＯＯＲ８ｂからなる群から選択され、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式基は、１個から３個の同一もしくは異なるハロゲンまたはＦ群から選択された１個から３個の同一もしくは異なる置換基で適宜置換されており、アリールはナフチルまたは置換フェニルであり、ヘテロアリールは、単環式基または二環式基であり、単環式基では３個から７個の環原子を含有し、縮合二環式基では１２個までの原子を含有し、１個から４個のヘテロ原子を含んでおり、ヘテロ脂環式基は、環骨格に１個から２個のヘテロ原子を含有し、ベンゼンまたはピリジン環に縮合してよい単環の３から７員環であり、
Ｄは、（Ｃ１〜６）アルキルおよび（Ｃ２〜６）アルケニルからなる群から選択され、前記（Ｃ１〜６）アルキルおよび（Ｃ２〜６）アルケニルは、１個から３個の同一もしくは異なるハロゲンまたはＣ（Ｏ）ＮＲ５５Ｒ５６、ヒドロキシ、シアノおよびＸＲ５７からなる群から選択された１個から３個の同一もしくは異なる置換基で適宜置換されてよく、
Ｅは、（Ｃ１〜６）アルキルおよび（Ｃ２〜６）アルケニルからなる群から選択され、前記（Ｃ１〜６）アルキルおよび（Ｃ２〜６）アルケニルは独立して、フェニル、ヘテロアリール、ＳＭｅ、ＳＰｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５６Ｒ５７、Ｃ（Ｏ）Ｒ５７、ＳＯ２（Ｃ１〜６）アルキルおよびＳＯ２Ｐｈからなる群から選択されたメンバーで適宜置換されており、ヘテロアリールは１個から４個のヘテロ原子を含む３個から７個の環原子を含有する単環式基であり、
Ｆは、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、ヒドロキシ、（Ｃ１〜６）アルコキシ、アリールオキシ、（Ｃ１〜６）チオアルコキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５７、ベンジル、−ＮＲ４２Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６）アルキル、−ＮＲ４２Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３〜６）シクロアルキル、−ＮＲ４２Ｃ（Ｏ）−アリール、−ＮＲ４２Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＲ４２−Ｃ（Ｏ）−ヘテロ脂環式基、４、５もしくは６員環の環式Ｎ−ラクタム、−ＮＲ４２Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６）アルキル、−ＮＲ４２Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３〜６）シクロアルキル、−ＮＲ４２Ｓ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲ４２Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＮＲ４２Ｓ（Ｏ）２−ヘテロ脂環式基、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４２Ｒ４３、ＮＲ４２Ｒ４３、（Ｃ１〜６）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ４２Ｒ４３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４２Ｒ４３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４２Ｒ４３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４２Ｒ４３、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５４、（Ｃ１〜６）アルキルＮＲ４２Ｒ４３、ＣＯＯＲ５４および（Ｃ１〜６）アルキルＣＯＯＲ５４からなる群から選択され、前記（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、（Ｃ１〜６）アルコキシ、およびアリールオキシは、１個から９個の同一もしくは異なるハロゲンまたはＧ群から選択された１個から５個の同一もしくは異なる置換基で適宜置換されており、アリールはフェニルであり、ヘテロアリールは、１個から４個のヘテロ原子を含む３個から７個の環原子を含有する単環式基であり、ヘテロ脂環式基は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選択され、
Ｇは、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、ヒドロキシ、（Ｃ１〜６）アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５７、ベンジル、−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６）アルキル、−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３〜６）シクロアルキル、−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）−アリール、−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）−ヘテロ脂環式基、４、５もしくは６員環の環式Ｎ−ラクタム、−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６）アルキル、−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３〜６）シクロアルキル、−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２−ヘテロ脂環式基、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、ＮＲ４８Ｒ４９、（Ｃ１〜６）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ４９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ４９、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ４９、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ４９、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５４'、（Ｃ１〜６）アルキルＮＲ４８Ｒ４９、ＣＯＯＲ５４および（Ｃ１〜６）アルキルＣＯＯＲ５４からなる群から選択され、アリールはフェニルであり、ヘテロアリールは、１個から４個のヘテロ原子を含む３個から７個の環原子を含有する単環式基であり、ヘテロ脂環式基は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選択され、
Ｒ７は、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式基からなる群から選択され、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式基は、１個から３個の同一もしくは異なるハロゲンまたはＦ群から選択された１個から３個の同一もしくは異なる置換基で適宜置換されており、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂの場合、アリールはフェニルであり、ヘテロアリールは単環式基または二環式基であり、単環式基では３個から７個の環原子を含有し、二環式基では１０個までの原子を含有し、１個から４個のヘテロ原子を含んでおり、ヘテロ脂環式基は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選択され、
Ｒ８は、水素、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、（Ｃ２〜６）アルケニル、（Ｃ３〜７）シクロアルケニル、（Ｃ２〜６）アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式基からなる群から選択され、前記（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、（Ｃ２〜６）アルケニル、（Ｃ３〜７）シクロアルケニル、（Ｃ２〜６）アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式基は、１個から６個の同一もしくは異なるハロゲンまたはＦ群から選択された１個から５個の同一もしくは異なる置換基で適宜置換されており、
Ｒ８ａは、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式基からなる群から選択されたメンバーであり、各基は独立して、１個から６個の同一もしくは異なるハロゲンまたはＦ群から選択された１個から５個の同一もしくは異なる置換基で適宜置換されており、
Ｒ８ｂは、水素、（Ｃ１〜６）アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、
Ｒ４０およびＲ４１は独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）１個から３個の同一もしくは異なるハロゲンまたはＦ群から選択された１個から２個の同一もしくは異なる置換基で置換された（Ｃ１〜６）アルキルもしくは（Ｃ３〜７）シクロアルキル、および
（ｃ）（Ｃ１〜６）アルコキシ、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロ脂環式基からなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ４０およびＲ４１はそれらが結合する窒素と一緒になって、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、４−ＮＭｅピペラジン、ピペリジン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選択されたメンバーを形成し、
前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式基は、１個から３個の同一もしくは異なるハロゲンまたはＦ群から選択された１個から２個の同一もしくは異なる置換基で適宜置換されてよく、Ｒ４０およびＲ４１の場合、アリールはフェニルであり、ヘテロアリールは１個から４個のヘテロ原子を含む３個から６個の環原子を含有する単環式基であり、ヘテロ脂環式基は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選択され、但し、ＢがＣ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１のとき、Ｒ４０およびＲ４１の少なくとも１個は（ａ）または（ｂ）の群からは選択されず、
Ｒ４２およびＲ４３は独立して、水素、（Ｃ１〜６）アルキル、アリル、（Ｃ１〜６）アルコキシ、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式基からなる群から選択されるか、またはＲ４２およびＲ４３はそれらが結合する窒素と一緒になって、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、４−ＮＭｅピペラジン、ピペリジン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選択されたメンバーを形成し、前記（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ１〜６）アルコキシ、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式基は、１個から３個の同一もしくは異なるハロゲンまたはＧ群から選択された１個から２個の同一もしくは異なる置換基で置換されており、Ｒ４２およびＲ４３の場合、アリールはフェニルであり、ヘテロアリールは、１個から４個のヘテロ原子を含む３個から６個の環原子を含有する単環式基であり、ヘテロ脂環式基は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選択されたメンバーであり、
Ｒ４６は、Ｈ、ＯＲ５７およびＮＲ５５Ｒ５６からなる群から選択され、
Ｒ４７は、Ｈ、アミノ、ハロゲン、フェニルおよび（Ｃ１〜６）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４８およびＲ４９は独立して、水素、（Ｃ１〜６）アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、
Ｒ５４は、水素および（Ｃ１〜６）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５６は独立して、水素および（Ｃ１〜６）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５７は、水素、（Ｃ１〜６）アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、
Ａは、Ｃ１〜６アルコキシ、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、前記アリールはフェニルまたはナフチルであり、前記ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリルおよびベンゾチアゾリルからなる群から選択され、前記アリールまたはヘテロアリールは、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択された１個または２個の同一もしくは異なるメンバーで適宜置換されており、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ独立して、Ｈまたは、１個から３個の同一または異なるハロゲンで適宜置換されていてよい（Ｃ１〜６）アルキルである］
の構造を有する化合物ＩＡの調製方法であって、
下式： 
【化４５】
2008546795.tif 000139
の構造式の請求項１に記載の化合物Ｃを下記の酸塩化物１
【化４６】
2008546795.tif 000140
と反応させてグリニャールアシル化反応に付して、化合物Ｄを形成し、
【化４７】
2008546795.tif 000141
得られた化合物Ｄを下記構造Ｄａ： 
【化４８】
2008546795.tif 000142
の化合物と有機金属塩基の存在下で反応させて化合物ＩＡを形成することを特徴とする方法。
【請求項１７】
前記グリニャールアシル化反応が、Ｃ２Ｈ５ＭｇＣｌの存在下で、有機溶媒、２−ＣＨ３ＴＨＦおよび有機塩基中で、約−５０℃から約−４０℃の範囲の温度で実施され、
前記ＤおよびＤａの反応が約−５℃から約５℃の範囲の温度で実施され、化合物Ｅ、ＣおよびＤにおいて、Ｒ２がＣＨ３Ｏであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ３がＨである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
下式：
【化４９】
2008546795.tif 000143
［式中、Ｒ１８は、Ｈまたはアルキルであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＯＯＲ５６、ＸＲ５７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５５Ｒ５６、Ｂ、ＤおよびＥからなる群から選択され、
Ｂは、−Ｃ（＝ＮＲ４６）（Ｒ４７）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＸＲ８ａ、（Ｃ１〜６）アルキルＮＲ４０Ｒ４１、（Ｃ１〜６）アルキルＣＯＯＲ８ｂからなる群から選択され、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式基は、１個から３個の同一もしくは異なるハロゲンまたはＦ群から選択された１個から３個の同一もしくは異なる置換基で適宜置換されており、アリールはナフチルまたは置換フェニルであり、ヘテロアリールは、単環式基または二環式基であり、単環式基では３個から７個の環原子を含有し、縮合二環式基では１２個までの原子を含有し、１個から４個のヘテロ原子を含んでおり、ヘテロ脂環式基は、環骨格に１個から２個のヘテロ原子を含有し、ベンゼンまたはピリジン環に縮合してよい単環の３から７員環であり、
Ｄは、（Ｃ１〜６）アルキルおよび（Ｃ２〜６）アルケニルからなる群から選択され、前記（Ｃ１〜６）アルキルおよび（Ｃ２〜６）アルケニルは、１個から３個の同一もしくは異なるハロゲンまたはＣ（Ｏ）ＮＲ５５Ｒ５６、ヒドロキシ、シアノおよびＸＲ５７からなる群から選択された１個から３個の同一もしくは異なる置換基で適宜置換されてよく、
Ｅは、（Ｃ１〜６）アルキルおよび（Ｃ２〜６）アルケニルからなる群から選択され、前記（Ｃ１〜６）アルキルおよび（Ｃ２〜６）アルケニルは独立して、フェニル、ヘテロアリール、ＳＭｅ、ＳＰｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５６Ｒ５７、Ｃ（Ｏ）Ｒ５７、ＳＯ２（Ｃ１〜６）アルキルおよびＳＯ２Ｐｈからなる群から選択された基で適宜置換されており、ヘテロアリールは１個から４個のヘテロ原子を含む３個から７個の環原子を含有する単環式基であり、
Ｆは、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、ヒドロキシ、（Ｃ１〜６）アルコキシ、アリールオキシ、（Ｃ１〜６）チオアルコキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５７、ベンジル、−ＮＲ４２Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６）アルキル、−ＮＲ４２Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３〜６）シクロアルキル、−ＮＲ４２Ｃ（Ｏ）−アリール、−ＮＲ４２Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＮＲ４２Ｃ（Ｏ）−ヘテロ脂環式基、４、５もしくは６員環の環式Ｎ−ラクタム、−ＮＲ４２Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６）アルキル、−ＮＲ４２Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３〜６）シクロアルキル、−ＮＲ４２Ｓ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲ４２Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＮＲ４２Ｓ（Ｏ）２−ヘテロ脂環式基、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４２Ｒ４３、ＮＲ４２Ｒ４３、（Ｃ１〜６）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ４２Ｒ４３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４２Ｒ４３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４２Ｒ４３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４２Ｒ４３、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５４、（Ｃ１〜６）アルキルＮＲ４２Ｒ４３、ＣＯＯＲ５４および（Ｃ１〜６）アルキルＣＯＯＲ５４からなる群から選択され、前記（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、（Ｃ１〜６）アルコキシおよびアリールオキシは、１個から９個の同一もしくは異なるハロゲンまたはＧ群から選択された１個から５個の同一もしくは異なる置換基で適宜置換されており、アリールはフェニルであり、ヘテロアリールは、１個から４個のヘテロ原子を含む３個から７個の環原子を含有する単環式基であり、ヘテロ脂環式基は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選択され、
Ｇは、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、ヒドロキシ、（Ｃ１〜６）アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５７、ベンジル、−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６）アルキル、−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３〜６）シクロアルキル、−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）−アリール、−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）−ヘテロ脂環式基、４、５もしくは６員環の環式Ｎ−ラクタム、−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６）アルキル、−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３〜６）シクロアルキル、−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２−ヘテロ脂環式基、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、ＮＲ４８Ｒ４９、（Ｃ１〜６）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ４９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ４９、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ４９、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ４９、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５４'、（Ｃ１〜６）アルキルＮＲ４８Ｒ４９、ＣＯＯＲ５４および（Ｃ１〜６）アルキルＣＯＯＲ５４からなる群から選択され、アリールはフェニルであり、ヘテロアリールは、１個から４個のヘテロ原子を含む３個から７個の環原子を含有する単環式基であり、ヘテロ脂環式基は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選択され、
Ｒ７は、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式基からなる群から選択され、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式基は、１個から３個の同一もしくは異なるハロゲンまたはＦ群から選択された１個から３個の同一もしくは異なる置換基で適宜置換されており、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂの場合、アリールはフェニルであり、ヘテロアリールは、単環式基または二環式基であり、単環式基では３個から７個の環原子を含有し、二環式基では１０個までの原子を含有し、１個から４個のヘテロ原子を含んでおり、ヘテロ脂環式基は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選択され、
Ｒ８は、水素、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、（Ｃ２〜６）アルケニル、（Ｃ３〜７）シクロアルケニル、（Ｃ２〜６）アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式基からなる群から選択され、前記（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、（Ｃ２〜６）アルケニル、（Ｃ３〜７）シクロアルケニル、（Ｃ２〜６）アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式基は、１個から６個の同一もしくは異なるハロゲンまたはＦ群から選択された１個から５個の同一もしくは異なる置換基で適宜置換されており、
Ｒ８ａは、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式基からなる群から選択されたメンバーであり、各メンバーは独立して、１個から６個の同一もしくは異なるハロゲンまたはＦ群から選択された１個から５個の同一もしくは異なる置換基で適宜置換されており、
Ｒ８ｂは、水素、（Ｃ１〜６）アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、
Ｒ４０およびＲ４１は独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）１個から３個の同一もしくは異なるハロゲンまたはＦ群から選択された１個から２個の同一もしくは異なる置換基で置換された（Ｃ１〜６）アルキルもしくは（Ｃ３〜７）シクロアルキル、および
（ｃ）（Ｃ１〜６）アルコキシ、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロ脂環式基からなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ４０およびＲ４１はそれらが結合する窒素と一緒になって、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、４−ＮＭｅピペラジン、ピペリジン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選択されたメンバーを形成し、
前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式基は、１個から３個の同一もしくは異なるハロゲンまたはＦ群から選択された１個から２個の同一もしくは異なる置換基で適宜置換されてよく、Ｒ４０およびＲ４１の場合、アリールはフェニルであり、ヘテロアリールは１個から４個のヘテロ原子を含む３個から６個の環原子を含有する単環式基であり、ヘテロ脂環式基は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選択され、但し、ＢがＣ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１のとき、Ｒ４０およびＲ４１の少なくとも１個は（ａ）または（ｂ）の群からは選択されず、
Ｒ４２およびＲ４３は独立して、水素、（Ｃ１〜６）アルキル、アリル、（Ｃ１〜６）アルコキシ、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式基からなる群から選択されるか、またはＲ４２およびＲ４３はそれらが結合する窒素と一緒になって、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、４−ＮＭｅピペラジン、ピペリジン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選択されたメンバーを形成し、前記（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ１〜６）アルコキシ、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式基は、１個から３個の同一もしくは異なるハロゲンまたはＧ群から選択された１個から２個の同一もしくは異なる置換基で置換されており、Ｒ４２およびＲ４３の場合、アリールはフェニルであり、ヘテロアリールは、１個から４個のヘテロ原子を含む３個から６個の環原子を含有する単環式基であり、ヘテロ脂環式基は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選択されたメンバーであり、
Ｒ４６は、Ｈ、ＯＲ５７およびＮＲ５５Ｒ５６からなる群から選択され、
Ｒ４７は、Ｈ、アミノ、ハロゲン、フェニルおよび（Ｃ１〜６）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４８およびＲ４９は独立して、水素、（Ｃ１〜６）アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、
Ｒ５４は、水素および（Ｃ１〜６）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５６は独立して、水素および（Ｃ１〜６）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５７は、水素、（Ｃ１〜６）アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、
Ａは、Ｃ１〜６アルコキシ、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、前記アリールはフェニルまたはナフチルであり、前記ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリルおよびベンゾチアゾリルからなる群から選択され、前記アリールまたはヘテロアリールは、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択された１個または２個の同一もしくは異なるメンバーで適宜置換されており、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ独立して、Ｈまたは、１個から３個の同一または異なるハロゲンで適宜置換されていてよい（Ｃ１〜６）アルキルである］
の構造式を有する化合物ＩＩＡの調製方法であって、
下記：
【化５０】
2008546795.tif 000144
の構造式の請求項１に記載の化合物Ｈを下記の酸塩化物１
【化５１】
2008546795.tif 000145
と反応させてグリニャールアシル化反応に付して、化合物Ｌを形成し、
【化５２】
2008546795.tif 000146
得られた化合物Ｌを下記構造Ｄａ：
【化５３】
2008546795.tif 000147
の化合物と有機金属塩基の存在下で反応させて化合物ＩＩＡを形成することを特徴とする方法。
【請求項１９】
前記グリニャールアシル化反応が、有機溶媒、２−ＣＨ３ＴＨＦに溶かしたＣ２Ｈ５ＭｇＣｌおよび有機塩基の存在下で、約−４０℃から約−５０℃の範囲の温度で実施され、
前記化合物Ｌおよび化合物Ｄａの反応は、約−５℃から約５℃の範囲の温度で実施され、化合物ＩＩＡ、ＬおよびＨにおいて、Ｒ２はＦであり、Ｒ３はＨである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
下式の構造を有する１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩＡの結晶型であって、
【化５４】
2008546795.tif 000148
遊離塩基のＮ−１型であり、
以下の特徴：
ａ）以下の細胞寸法、
ａ＝３９．２４８１（１４）Å
ｂ＝５．５５７７（２）Å
ｃ＝２１．８０７２（１０）Å
α＝９０°
β＝１２２．３９９（４）°
γ＝９０°
空間群Ｃ２／ｃと実質的に等しい単位胞パラメータ（前記結晶型は約２５℃である）、
ｂ）実質的に表２に挙げた通りである部分原子座標、
ｃ）実質的に図５に示した通りの粉末Ｘ線回折パターン、
ｄ）室温あたりで以下の一般的で代表的な２θ値（ＣｕＫαλ＝１．５４１８Å）５．３±０．１、８．１±０．１、９．６±０．１、１６．２±０．１、１７．０±０．１、１９．６±０．１、２０．７±０．１および２３．０±０．１を含む粉末Ｘ線回折パターン、
ｅ）実質的に図６に示した通りの示差走査熱量測定、
ｆ）実質的に図７に示した通りの熱重量分析曲線、および／または
ｇ）実質的に図８に示した通りの水分吸着等温線
の１つまたはそれ以上を有する結晶型またはその塩。
【請求項２１】
下記の方法：
ａ）水性アセトニトリル、もしくはジクロロメタン、メタノールおよびアセトニトリルを含有する混合溶媒物中、約４５℃でＰ−６型の１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩを再結晶化し、ついで室温でゆっくり蒸発、または
ｂ）１０℃／分で１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩのＰ−２型を２６５℃まで加熱した後、室温までの冷却、または
ｃ）イソプロピルアルコールに溶かしたＰ−２型の１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩの懸濁液を撹拌、濾過および乾燥
によって調製される、請求項２０に記載の結晶型。
【請求項２２】
下式の構造を有する１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩＡのアモルファス型であって、
【化５５】
2008546795.tif 000149
以下の特徴
ａ）実質的に図１に示した通りの示差走査熱量測定図、
ｂ）実質的に図２に示した通りの粉末Ｘ線回折パターン、
ｃ）実質的に図３に示した通りの粉末Ｘ線回折パターン、
ｄ）実質的に図４ａに示した通りで、約２１６℃にピーク開始を有する吸熱を示す示差走査熱量測定図（開放型パン）、および／または
ｅ）図４ｂに示した通りの示差走査熱量測定図（密封型パン）
の１つまたはそれ以上を有することを特徴とするアモルファス型またはその塩。
【請求項２３】
請求項２０に記載の下記の構造ＩＩを有する１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩＡのＮ−１結晶型の調製方法であって、
【化５６】
2008546795.tif 000150
水性有機溶媒または有機溶媒に１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩＡを溶解するか、スラリー化するか、または懸濁して、１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩの溶液、スラリーまたは懸濁液を形成させ、ついで該溶媒を除去して、Ｎ−１結晶型の１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩを回収することを特徴とし、
使用した該溶媒が水／エタノール、アセトニトリル、アセトニトリル／メタノール、ジクロロメタン、メタノール、エタノールおよび／またはイソプロピルアルコールである方法。
【請求項２４】
下式の構造を有する１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩＡの安定化アモルファス型の調製方法であって、
【化５７】
2008546795.tif 000151
請求項２０に記載のＮ−１型の１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩのおよび安定化剤を有機溶媒に溶かした溶液をフラッシュ蒸発するか、または噴霧乾燥し、ついで１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩの安定化アモルファス型を回収することを特徴とする方法。
【請求項２５】
前記安定化剤が、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーまたはポリビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーおよびｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシナートである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
下記式の３−メチル−１，２，４−トリアゾールの調製方法であって、
【化５８】
2008546795.tif 000152
ａ）温度約２０℃未満のアセトアミジン塩酸塩、エタノールおよびナトリウムメトキシドの反応混合物を調製する工程、
ｂ）ギ酸ヒドラジンと工程ａ）の反応混合物とを約２５℃から約６０℃の範囲の温度で反応させる工程、および
ｃ）３−メチル−１，２，４−トリアゾールを回収する工程
からなることを特徴とする方法。
【請求項２７】
ａ）請求項２０に記載の１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩＡの結晶型と、
ｂ）１）７５％（ｗ／ｗ）ポリエチレングリコール４００、  ２）１０％（ｗ／ｗ）ｄ−アルファトコフェリルポリエチレングリコール１０００−スクシナート、および  ３）１５％（ｗ／ｗ）エチルアルコールを含むビヒクルと
を含む、経口用溶液型の医薬製剤。
【請求項２８】
噴霧乾燥中間体型の請求項２４に記載の通りに調製した１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩ、充填剤、崩壊剤、溶解促進剤および潤滑剤を含む医薬製剤。
【請求項２９】
ａ）請求項２０に記載の１，２，３−トリアジン誘導体ＩＩＡの結晶型、
ｂ）１．２５％ｗ／ｖ微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＲＣ５９１）、
ｃ）５％ｗ／ｖ微結晶性セルロース（ＰＨ１０１）、
ｄ）０．０００１％ｗ／ｖ安息香酸デナトニウム、および
ｅ）精製水または注射用水
を含む、水性経口用懸濁液型の医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、開示を参考として本明細書に援用した２００５年６月２２日に出願された米国特許仮出願第６０／６９３００４号の優先権を請求する。
【０００２】
本発明は、トリアゾール置換アザインドールオキソアセチックピペラジン誘導体の調製方法、そこで生成される新規中間体、１，２，３−トリアゾール置換アザインドールオキソアセチックピペラジン誘導体の新規Ｎ−１結晶型およびアモルファス型、およびこのような新規形態の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
本明細書に参考として援用した、Ｔａｏ  Ｗａｎｇ他によって２００４年１０月２０日に出願された米国特許出願第１０／９６９６７５号（代理人申請ＧＹ００８５Ｂ  ＣＮＴ１）は、抗ウイルス薬、特にＨＩＶ阻害剤である下式を有する置換アザインドールアセチックピペラジン誘導体を開示している。
【化１】
2008546795.tif 000003
［式中、Ｑは、
【化２】
2008546795.tif 000004
からなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＯＯＲ５６、ＸＲ５７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５５Ｒ５６、Ｂ、ＤおよびＥからなる群から選択され、但し、Ｒ１〜Ｒ４の少なくとも１つはＢまたはＥから選択され、−−は炭素−炭素結合を表すか、または存在せず、
ｍは１または２であり、
Ｒ５は、水素または−（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ３）２であり、ｎは０〜５であり、
Ｒ６はＯであるか、または存在せず、
Ａは、Ｃ１〜６アルコキシ、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、前記アリールはフェニルまたはナフチルであり、前記ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリルおよびベンゾチアゾリルからなる群から選択され、前記アリールまたはヘテロアリールは、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択された１個または２個の同一もしくは異なる基で適宜置換されており、
−Ｗ−は、
【化３】
2008546795.tif 000005
; であり、
Ｂは、−Ｃ（＝ＮＲ４６）（Ｒ４７）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＸＲ８ａ、（Ｃ１〜６）アルキルＮＲ４０Ｒ４１、（Ｃ１〜６）アルキルＣＯＯＲ８ｂからなる群から選択され、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式基は、１個から３個の同一もしくは異なるハロゲンまたはＦ群から選択された１個から３個の同一もしくは異なる置換基で適宜置換されており、アリールは、ナフチルまたは置換フェニルであり、ヘテロアリールは、単環式基または二環式基であり、単環式基では３個から７個の環原子を含有し、縮合二環式基では１２個までの原子を含有し、１個から４個のヘテロ原子を含んでおり、ヘテロ脂環式基は、環骨格に１個から２個のヘテロ原子を含有してよく、ベンゼンまたはピリジン環に縮合してよい単環の３から７員環であり、
ｑは、０、１または２であり、
Ｄは、（Ｃ１〜６）アルキルおよび（Ｃ２〜６）アルケニルからなる群から選択され、前記（Ｃ１〜６）アルキルおよび（Ｃ２〜６）アルケニルは、１個から３個の同一もしくは異なるハロゲンまたはＣ（Ｏ）ＮＲ５５Ｒ５６、ヒドロキシ、シアノおよびＸＲ５７からなる群から選択された１個から３個の同一もしくは異なる置換基で適宜置換されており、
Ｅは、（Ｃ１〜６）アルキルおよび（Ｃ２〜６）アルケニルからなる群から選択され、前記（Ｃ１〜６）アルキルおよび（Ｃ２〜６）アルケニルは独立して、フェニル、ヘテロアリール、ＳＭｅ、ＳＰｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５６Ｒ５７、Ｃ（Ｏ）Ｒ５７、ＳＯ２（Ｃ１〜６）アルキルおよびＳＯ２Ｐｈからなる群から選択されたメンバーで適宜置換されており、ヘテロアリールは、１個から４個のヘテロ原子を含む３個から７個の環原子を含有する単環式基であり、
Ｆは、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、ヒドロキシ、（Ｃ１〜６）アルコキシ、アリールオキシ、（Ｃ１〜６）チオアルコキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５７、ベンジル、−ＮＲ４２−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６）アルキル、−ＮＲ４２Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３〜６）シクロアルキル、−ＮＲ４２Ｃ（Ｏ）−アリール、−ＮＲ４２Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＲ４２Ｃ（Ｏ）−ヘテロ脂環式基、４、５もしくは６員環の環式Ｎ−ラクタム、−ＮＲ４２Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６）アルキル、−ＮＲ４２Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３〜６）シクロアルキル、−ＮＲ４２Ｓ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲ４２Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＮＲ４２Ｓ（Ｏ）２−ヘテロ脂環式基、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜６）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４２Ｒ４３、ＮＲ４２Ｒ４３、（Ｃ１〜６）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ４２Ｒ４３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４２Ｒ４３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４２Ｒ４３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４２Ｒ４３、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５４、（Ｃ１〜６）アルキルＮＲ４２Ｒ４３、ＣＯＯＲ５４および（Ｃ１〜６）アルキルＣＯＯＲ５４からなる群から選択され、前記（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、（Ｃ１〜６）アルコキシ、およびアリールオキシは、１個から９個の同一もしくは異なるハロゲンまたはＧ群から選択された１個から５個の同一もしくは異なる置換基で適宜置換されており、アリールはフェニルであり、ヘテロアリールは、１個から４個のヘテロ原子を含む３個から７個の環原子を含有する単環式基であり、ヘテロ脂環式基は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選択され、
Ｇは、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、ヒドロキシ、（Ｃ１〜６）アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５７、ベンジル、−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６）アルキル、−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３〜６）シクロアルキル、−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）−アリール、−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）−ヘテロ脂環式基、４、５もしくは６員環の環式Ｎ−ラクタム、−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６）アルキル、−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３〜６）シクロアルキル、−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２−ヘテロ脂環式基、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、ＮＲ４８Ｒ４９、（Ｃ１〜６）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ４９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ４９、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ４９、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ４９、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５４'、（Ｃ１〜６）アルキルＮＲ４８Ｒ４９、ＣＯＯＲ５４および（Ｃ１〜６）アルキルＣＯＯＲ５４からなる群から選択され、アリールはフェニルであり、ヘテロアリールは、１個から４個のヘテロ原子を含む３個から７個の環原子を含有する単環式基であり、ヘテロ脂環式基は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選択され、
Ｒ７は、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式基からなる群から選択され、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式基は、１個から３個の同一もしくは異なるハロゲンまたはＦ群から選択された１個から３個の同一もしくは異なる置換基で適宜置換されており、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂの場合、アリールはフェニルであり、ヘテロアリールは、単環式基または二環式基であり、単環式基では３個から７個の環原子を含有し、二環式基では１０個までの原子を含有し、１個から４個のヘテロ原子を含んでおり、ヘテロ脂環式基は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選択され、
Ｒ８は、水素、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、（Ｃ２〜６）アルケニル、（Ｃ３〜７）シクロアルケニル、（Ｃ２〜６）アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式基からなる群から選択され、前記（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、（Ｃ２〜６）アルケニル、（Ｃ３〜７）シクロアルケニル、（Ｃ２〜６）アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式基は、１個から６個の同一もしくは異なるハロゲンまたはＦ群から選択された１個から５個の同一もしくは異なる置換基で適宜置換されており、
Ｒ８ａは、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式基からなる群から選択されたメンバーであり、各メンバーは独立して、１個から６個の同一もしくは異なるハロゲンまたはＦ群から選択された１個から５個の同一もしくは異なる置換基で適宜置換されており、
Ｒ８ｂは、水素、（Ｃ１〜６）アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６はそれぞれ独立して、水素および（Ｃ１〜６）アルキルからなる群から選択され、前記（Ｃ１〜６）アルキルは、１個から３個の同一もしくは異なるハロゲンで適宜置換されており、
Ｘは、ＮＨもしくはＮＣＨ３、ＯおよびＳからなる群から選択され、
Ｒ４０およびＲ４１は独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）１個から３個の同一もしくは異なるハロゲンまたはＦ群から選択された１個から２個の同一もしくは異なる置換基で置換された（Ｃ１〜６）アルキルもしくは（Ｃ３〜７）シクロアルキル、および
（ｃ）（Ｃ１〜６）アルコキシ、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロ脂環式基からなる群から選択されるか、
あるいは、Ｒ４０とＲ４１はそれらが結合する窒素と一緒になって、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、４−ＮＭｅピペラジン、ピペリジン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選択されたメンバーを形成し、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式基は、１個から３個の同一もしくは異なるハロゲンまたはＦ群から選択された１個から２個の同一もしくは異なる置換基で適宜置換されており、Ｒ４０およびＲ４１の場合、アリールはフェニルであり、ヘテロアリールは、１個から４個のヘテロ原子を含む３個から６個の環原子を含有する単環式基であり、ヘテロ脂環式基は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選択され、但し、ＢがＣ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１のとき、Ｒ４０とＲ４１の少なくとも１個は（ａ）または（ｂ）の群からは選択されず、
Ｒ４２およびＲ４３は独立して、水素、（Ｃ１〜６）アルキル、アリル、（Ｃ１〜６）アルコキシ、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式基からなる群から選択されるか、またはＲ４２およびＲ４３はそれらが結合する窒素と一緒になって、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、４−ＮＭｅピペラジン、ピペリジン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選択されたメンバーを形成し、前記（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ１〜６）アルコキシ、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式基は、１個から３個の同一もしくは異なるハロゲンまたはＧ群から選択された１個から２個の同一もしくは異なる置換基で置換されてよく、Ｒ４２およびＲ４３の場合、アリールはフェニルであり、ヘテロアリールは、１個から４個のヘテロ原子を含む３個から６個の環原子を含有する単環式基であり、ヘテロ脂環式基は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選択されたメンバーであり、
ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１〜６）アルキルまたはフェニルであり、
Ｒ４６は、Ｈ、ＯＲ５７およびＮＲ５５Ｒ５６からなる群から選択され、
Ｒ４７は、Ｈ、アミノ、ハロゲン、フェニルおよび（Ｃ１−６）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４８およびＲ４９は独立して、水素、（Ｃ１〜６）アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、
Ｒ５０は、Ｈ、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキルおよびベンジルからなる群から選択され、前記（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキルおよびベンジルのそれぞれは、１個から３個の同一もしくは異なるハロゲン、アミノ、ＯＨ、ＣＮまたはＮＯ２で適宜置換されており、
Ｒ５４は、水素および（Ｃ１〜６）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５４'は、（Ｃ１〜６）アルキルであり、
Ｒ５５およびＲ５６は独立して、水素および（Ｃ１〜６）アルキルからなる群から選選択され、
Ｒ５７は、水素、（Ｃ１〜６）アルキルおよびフェニルからなる群から選択される。］
【０００４】
出願第１０／９６９６７５号で開示された３５０個超の化合物の中には、下式の構造の１，２，４−トリアゾール誘導体
【化４】
2008546795.tif 000006
（以後、化合物Ｉまたは１，２，４−トリアゾール誘導体Ｉまたは１，２，４−トリアゾール化合物Ｉ）が実施例３１６で開示されており、
下式の構造の１，２，３−トリアゾール誘導体
【化５】
2008546795.tif 000007
（以後、化合物ＩＩまたは１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩまたは１，２，３−トリアゾール化合物ＩＩ）が実施例２１６で開示されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題と課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明では、米国特許出願第１０／９６９６７５号で開示されたように、アザインドールオキソアセチックピペラジン抗ウイルス薬Ｘの調製において使用するための中間体である化合物を提供する。本発明の中間体化合物は、以下の構造式
【化６】
2008546795.tif 000008
【化７】
2008546795.tif 000009
【化８】
2008546795.tif 000010
［式中、Ｒ１８は、Ｈまたはアルキルであり、Ｈａｌはハロゲンであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＯＯＲ５６、ＸＲ５７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５５Ｒ５６、Ｂ、ＤおよびＥからなる群から選択され、
Ｂは、−Ｃ（＝ＮＲ４６）（Ｒ４７）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＸＲ８ａ、（Ｃ１〜６）アルキルＮＲ４０Ｒ４１、（Ｃ１〜６）アルキルＣＯＯＲ８ｂからなる群から選択され、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式基は、１個から３個の同一もしくは異なるハロゲンまたはＦ群から選択された１個から３個の同一もしくは異なる置換基で適宜置換されており、アリールは、ナフチルまたは置換フェニルであり、ヘテロアリールは、単環式基または二環式基であり、単環式基では３個から７個の環原子を含有し、縮合二環式基では１２個までの原子を含有し、１個から４個のヘテロ原子を含んでおり、ヘテロ脂環式基は、環骨格に１個から２個のヘテロ原子を含有してよく、ベンゼンまたはピリジン環に縮合してよい単環の３から７員環であって、
Ｄは、（Ｃ１〜６）アルキルおよび（Ｃ２〜６）アルケニルからなる群から選択され、前記（Ｃ１〜６）アルキルおよび（Ｃ２〜６）アルケニルは、１個から３個の同一もしくは異なるハロゲンまたはＣ（Ｏ）ＮＲ５５Ｒ５６、ヒドロキシ、シアノおよびＸＲ５７からなる群から選択された１個から３個の同一もしくは異なる置換基で適宜置換されており、
Ｅは、（Ｃ１〜６）アルキルおよび（Ｃ２〜６）アルケニルからなる群から選択され、前記（Ｃ１〜６）アルキルおよび（Ｃ２〜６）アルケニルは独立して、フェニル、ヘテロアリール、ＳＭｅ、ＳＰｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５６Ｒ５７、Ｃ（Ｏ）Ｒ５７、ＳＯ２（Ｃ１〜６）アルキルおよびＳＯ２Ｐｈからなる群から選択されたメンバーで適宜置換されており、ヘテロアリールは、１個から４個のヘテロ原子を含む３個から７個の環原子を含有する単環式基であり、
Ｆは、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、ヒドロキシ、（Ｃ１〜６）アルコキシ、アリールオキシ、（Ｃ１〜６）チオアルコキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５７、ベンジル、−ＮＲ４２Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６）アルキル、−ＮＲ４２Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３〜６）シクロアルキル、−ＮＲ４２Ｃ（Ｏ）−アリール、−ＮＲ４２Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＲ４２Ｃ（Ｏ）−ヘテロ脂環式基、４、５もしくは６員環の環式Ｎ−ラクタム、−ＮＲ４２Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６）アルキル、−ＮＲ４２Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３〜６）シクロアルキル、−ＮＲ４２Ｓ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲ４２Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＮＲ４２Ｓ（Ｏ）２−ヘテロ脂環式基、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４２Ｒ４３、ＮＲ４２Ｒ４３、（Ｃ１〜６）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ４２Ｒ４３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４２Ｒ４３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４２Ｒ４３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４２Ｒ４３、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５４、（Ｃ１〜６）アルキルＮＲ４２Ｒ４３、ＣＯＯＲ５４および（Ｃ１〜６）アルキルＣＯＯＲ５４からなる群から選択され、前記（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、（Ｃ１〜６）アルコキシ、およびアリールオキシは、１個から９個の同一もしくは異なるハロゲンまたはＧ群から選択された１個から５個の同一もしくは異なる置換基で適宜置換されており、アリールはフェニルであり、ヘテロアリールは、１個から４個のヘテロ原子を含む３個から７個の環原子を含有する単環式基であり、ヘテロ脂環式基は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選択され、
Ｇは、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、ヒドロキシ、（Ｃ１〜６）アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５７、ベンジル、−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６）アルキル、−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３〜６）シクロアルキル、−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）−アリール、−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）−ヘテロ脂環式基、４、５もしくは６員環の環式Ｎ−ラクタム、−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６）アルキル、−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３〜６）シクロアルキル、−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２−ヘテロ脂環式基、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、ＮＲ４８Ｒ４９、（Ｃ１〜６）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ４９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ４９、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ４９、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ４９、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５４'、（Ｃ１〜６）アルキルＮＲ４８Ｒ４９、ＣＯＯＲ５４および（Ｃ１〜６）アルキルＣＯＯＲ５４からなる群から選択され、アリールはフェニルであり、ヘテロアリールは、１個から４個のヘテロ原子を含む３個から７個の環原子を含有する単環式基であり、ヘテロ脂環式基は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選択され、
Ｒ７は、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式基からなる群から選択され、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式基は、１個から３個の同一もしくは異なるハロゲンまたはＦ群から選択された１個から３個の同一もしくは異なる置換基で適宜置換されており、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂの場合、アリールはフェニルであり、ヘテロアリールは、単環式基または二環式基であり、単環式基では３個から７個の環原子を含有し、二環式基では１０個までの原子を含有し、１個から４個のヘテロ原子を含んでおり、ヘテロ脂環式基は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選択され、
Ｒ８は、水素、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、（Ｃ２〜６）アルケニル、（Ｃ３〜７）シクロアルケニル、（Ｃ２〜６）アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式基からなる群から選択され、前記（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、（Ｃ２〜６）アルケニル、（Ｃ３〜７）シクロアルケニル、（Ｃ２〜６）アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式基は、１個から６個の同一もしくは異なるハロゲンまたはＦ群から選択された１個から５個の同一もしくは異なる置換基で適宜置換されており、
Ｒ８ａは、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式基からなる群から選択されたメンバーであり、各メンバーは独立して、１個から６個の同一もしくは異なるハロゲンまたはＦ群から選択された１個から５個の同一もしくは異なる置換基で適宜置換されており、
Ｒ８ｂは、水素、（Ｃ１〜６）アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、
Ｒ４０およびＲ４１は独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）１から３個の同一もしくは異なるハロゲンまたはＦ群から選択された１個から２個の同一もしくは異なる置換基で置換された（Ｃ１〜６）アルキルもしくは（Ｃ３〜７）シクロアルキル、および
（ｃ）（Ｃ１〜６）アルコキシ、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロ脂環式基からなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ４０およびＲ４１はそれらが結合する窒素と一緒になって、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、４−ＮＭｅピペラジン、ピペリジン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選択されたメンバーを形成し、
前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式基は、１個から３個の同一もしくは異なるハロゲンまたはＦ群から選択された１個から２個の同一もしくは異なる置換基で適宜置換されており、Ｒ４０およびＲ４１の場合、アリールはフェニルであり、ヘテロアリールは、１個から４個のヘテロ原子を含む３個から６個の環原子を含有する単環式基であり、ヘテロ脂環式基は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選択され、但し、ＢがＣ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１のとき、Ｒ４０とＲ４１の少なくとも１個は（ａ）または（ｂ）の群からは選択されず、
Ｒ４２およびＲ４３は独立して、水素、（Ｃ１〜６）アルキル、アリル、（Ｃ１〜６）アルコキシ、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式基からなる群から選択されるか、またはＲ４２およびＲ４３はそれらが結合する窒素と一緒になって、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、４−ＮＭｅピペラジン、ピペリジン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選択されたメンバーを形成し、前記（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ１〜６）アルコキシ、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式基は、１個から３個の同一もしくは異なるハロゲンまたはＧ群から選択された１個から２個の同一もしくは異なる置換基で置換されてよく、Ｒ４２およびＲ４３の場合、アリールはフェニルであり、ヘテロアリールは１個から４個のヘテロ原子を含む３個から６個の環原子を含有する単環式基であり、ヘテロ脂環式基はアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選択されたメンバーであり、
Ｒ４６は、Ｈ、ＯＲ５７およびＮＲ５５Ｒ５６からなる群から選択され、
Ｒ４７は、Ｈ、アミノ、ハロゲン、フェニルおよび（Ｃ１−６）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４８およびＲ４９は独立して、水素、（Ｃ１〜６）アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、
Ｒ５４は、水素および（Ｃ１〜６）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５６は独立して、水素および（Ｃ１〜６）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５７は、水素、（Ｃ１〜６）アルキルおよびフェニルからなる群から選択される］。
【０００６】
本発明の好ましい中間体は、以下の構造式を有する。
【化９】
2008546795.tif 000011
【化１０】
2008546795.tif 000012
【０００７】
本発明では、下式の構造を有する化合物ＡまたはＡａの調製方法であって、
【化１１】
2008546795.tif 000013
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記で定義した通りであり、
化合物ＡまたはＡａを形成するために、構造ａの化合物
【化１２】
2008546795.tif 000014
またはそれらの酸塩、例えば、ＨＣｌ塩を選択的に加水分解する工程を含む方法を提供する。
【０００８】
前記で記載した選択的加水分解工程は、化合物を１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）および水で処理し、約８０℃から約１００℃、好ましくは約８５℃から約９０℃の範囲の温度で加熱することによって実施することが好ましい。
【０００９】
本発明では、下式の構造を有する化合物Ｂの調製方法であって、
【化１３】
2008546795.tif 000015
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記で定義した通りであり、
化合物Ｂを形成するために、下式の構造の化合物Ａ
【化１４】
2008546795.tif 000016
を塩素化剤と反応させる工程を含む方法を提供する。
【００１０】
前記方法の好ましい実施形態では、化合物ＡをＰＯＣｌ３と不活性雰囲気下で、約８５℃から約１０５℃、好ましくは約９３℃から約９７℃の範囲の温度で反応させる。
【００１１】
本発明では、下式の構造を有する化合物Ｃの調製方法であって、
【化１５】
2008546795.tif 000017
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記で定義した通りであり、
化合物Ｃを形成するために、下式の構造の化合物Ｂ
【化１６】
2008546795.tif 000018
を下記の３−メチル−１，２，４−トリアゾールＹ
【化１７】
2008546795.tif 000019
と反応させる工程を含む方法を提供する。前記反応を、約１２０℃から約１５０℃、好ましくは約１４０℃から約１４５℃の範囲の温度で実施する。
【００１２】
さらに、本発明では、下式の構造を有する化合物Ｄの調製方法であって、
【化１８】
2008546795.tif 000020
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記で定義した通りであり、
下式の構造の化合物Ｃ
【化１９】
2008546795.tif 000021
を、下記の酸塩化物Ｉ
【化２０】
2008546795.tif 000022
と反応させてグリニャールアシル化反応に付して、化合物Ｄを形成する工程を含む方法を提供する。
【００１３】
グリニャールアシル化反応は、グリニャール試薬、好ましくはＲＣＨ２ＭｇＨａｌ（式中、Ｒは低級アルキルであり、ＨａｌはＣｌまたはＢｒである）、好ましくはＣ２Ｈ５ＭｇＣｌの存在下で、有機溶媒、例えば、ＴＨＦおよび２−ＣＨ３ＴＨＦおよび有機塩基、例えば、ピリジン中において、約−５０℃から約−２５℃、好ましくは約−５０℃から約−４０℃の範囲の温度で実施する。
【００１４】
本発明では、下式： 
【化２１】
2008546795.tif 000023
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、前記で定義した通りであり、Ｒ１８は、Ｈまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ独立して、Ｈおよび１、２または３個の同一または異なるハロゲンで適宜置換されてよい（Ｃ１〜６）アルキルから選択される］
の構造を有する化合物ＩＡの調製方法であって、前述の通りに、下式の構造を有する化合物Ｄを調製し、
【化２２】
2008546795.tif 000024
該化合物Ｄを有機金属塩基の存在下で、下式： 
【化２３】
2008546795.tif 000025
［式中、Ａは、Ｃ１〜６アルコキシ、アリールおよびヘテロアリールから選択され、アリールは、フェニルまたはナフチルであり、ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリルおよびベンゾチアゾリルから選択され、アリールまたはヘテロアリールは、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択された１個または２個の同一もしくは異なる基で適宜置換されており、
Ａは好ましくはアリールであり、より好ましくはフェニルであり、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は前記で定義した通りであり、それぞれは好ましくはＨである］
の構造の化合物と反応させて化合物ＩＡを形成する工程を含む、方法を提供する。
【００１５】
前記反応は、約−１０℃から約３０℃、好ましくは約５℃から約２５℃の範囲内の温度で実施する。化合物Ａ、Ｂ、ＣおよびＤおよびＩＡの調製方法に関して、このような化合物では、Ｒ１は好ましくはＨであり、Ｒ３は好ましくはＨであり、Ｒ２は好ましくはアルコキシであり、より好ましくはメトキシである。
【００１６】
本発明の一態様では、下式の構造を有する化合物Ｆの調製方法であって、
【化２４】
2008546795.tif 000026
［式中、Ｒ２およびＲ３は前記で定義した通りである］
下記構造ｂの化合物
【化２５】
2008546795.tif 000027
を下式の構造の化合物
【化２６】
2008546795.tif 000028
と反応させて化合物Ｆを形成する工程を含む方法を提供する。
【００１７】
前記反応は、約８０℃から約１５０℃、好ましくは約１２０℃から約１３０℃の範囲の温度で実施する。
【００１８】
本発明のさらに他の態様では、下式の構造を有する化合物Ｇの調製方法であって、
【化２７】
2008546795.tif 000029
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記で定義した通りである］
下式の構造の化合物Ｆを還元して、
【化２８】
2008546795.tif 000030
下式の構造の化合物Ｆａを形成し、
【化２９】
2008546795.tif 000031
ついで該化合物Ｆａを加水分解して化合物Ｇを形成する工程を含み、該還元は、水素化触媒、好ましくは炭素上の白金の存在下で化合物Ｆと水素を反応させることによって実施され、また該加水分解は、約６５℃から約８５℃、好ましくは約７８℃から約８２℃の範囲の温度で、化合物Ｆａを酸、例えば塩化水素酸と反応させることによって実施される方法を提供する。
【００１９】
さらに、本発明では、下式： 
【化３０】
2008546795.tif 000032
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ１８は前記で定義した通りである］の構造を有する化合物Ｈの調製方法を提供する。該本発明方法は、アミンＧのトリアゾールＨへの変換と、
ａ）下式の構造の化合物Ｇ
【化３１】
2008546795.tif 000033
を下記構造Ｇａの化合物
【化３２】
2008546795.tif 000034
およびリン酸カリウムＫ３ＰＯ４で処理するか（あるいは、Ｇの遊離アミンおよびＫ２ＨＰＯ４を反応させる）、または
ｂ）化合物Ｇを下記のメチルスルホニルヒドラジド
【化３３】
2008546795.tif 000035
および下記の２，２−ジメトキシアセトアルデヒド
【化３４】
2008546795.tif 000036
（その場で化合物Ｇａを形成）およびＫ３ＰＯ４で処理して化合物Ｈを形成する方法が含まれる。
【００２０】
ａ）の方法では、前記反応は約６０℃から約１２０℃、好ましくは約８０℃から約１００℃の範囲の温度で実施される。
【００２１】
ｂ）の方法では、前記反応は、約６０℃から約１００℃、好ましくは６５℃から約７５℃の範囲の温度で実施される。
【００２２】
好ましい実施形態では、任意選択ａ）および任意選択ｂ）はそれぞれ、有機溶媒、例えば、アセトニトリル／ジメチルホルムアミド／酢酸エチルの存在下で実施される。
【００２３】
本発明のさらに他の態様では、下式の構造を有する化合物Ｋの調製方法であって、
【化３５】
2008546795.tif 000037
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記で定義した通りである］
下式の構造の化合物Ｊを還元して、
【化３６】
2008546795.tif 000038
化合物Ｋを形成する工程を含み、
該還元は、水素化触媒、好ましくは白金または炭素（Ｅｓｃａｔ２６１）の存在下で、約２５℃から約４５℃、好ましくは約３０℃から約３５℃の範囲の温度を使用して、化合物Ｊと水素を反応させることによって実施される方法を提供する。
【００２４】
本発明の他の態様では、下式の構造を有する化合物Ｊの調製方法であって、
【化３７】
2008546795.tif 000039
［式中、Ｒ２およびＲ３は前記で定義した通りである］
下記構造ｄの化合物
【化３８】
2008546795.tif 000040
を下式の構造の化合物
【化３９】
2008546795.tif 000041
と、有機金属塩基、好ましくはリチウムメトキシド、の存在下で反応させて化合物Ｊを形成する工程を含む方法を提供する。
【００２５】
前記反応は、約７０℃から約９０℃、好ましくは８０℃から約８５℃の範囲の温度で実施する。
【００２６】
本発明の他の態様では、化合物Ｈの調製方法であって、
【化４０】
2008546795.tif 000042
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ１８は前記で定義した通りである］
下式の構造を有する化合物Ｋ
【化４１】
2008546795.tif 000043
を下式の構造の１，２，３−トリアゾール
【化４２】
2008546795.tif 000044
と、無機塩基、例えば、Ｋ２ＨＰＯ４またはＮａＨＰＯ４、好ましくはＫ２ＨＰＯ４および銅触媒、例えば、ＣｕＯ、Ｃｕ２Ｉ２、ＣｕＩ２、Ｃｕ２Ｏ（好ましくはＫ２ＨＰＯ４およびＣｕ２Ｏ）の存在下で反応させて化合物Ｈを形成する工程を含む方法を提供する。
【００２７】
前記反応は、約１００℃から約１６０℃、好ましくは約１３０℃から約１５０℃の範囲の温度で実施する。
【００２８】
本発明の他の態様では、下式の構造を有する化合物Ｌの調製方法であって、
【化４３】
2008546795.tif 000045
下式の構造の化合物Ｈ
【化４４】
2008546795.tif 000046
を下記酸塩化物Ｉ
【化４５】
2008546795.tif 000047
と反応させてグリニャールアシル化反応に付し、化合物Ｌを形成する工程を含む方法を提供する。
【００２９】
前記グリニャールアシル化反応は、グリニャール試薬（ＲＣＨ２ＭｇＨａｌ、式中、Ｒは低級アルキルであり、ＨａｌはＣｌまたはＢｒである、好ましくはＣ２Ｈ５ＭｇＣｌの存在下で、有機溶媒、例えば、ＴＨＦおよび２−ＣＨ３ＴＨＦまたはトルエンおよびＣＨ２Ｃｌ２ならびに有機塩基、例えば、ピリジン中において、約−５０℃から約２５℃、好ましくは約−４０℃から約−５０℃の範囲の温度で実施する。
【００３０】
さらに、本発明では、下式の構造を有する化合物ＩＩＡの調製方法であって、
【化４６】
2008546795.tif 000048
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９からＲ１６、Ｒ１８およびＡは前記で定義した通りである］
下式の構造の化合物Ｌを前述の通りに調製し、
【化４７】
2008546795.tif 000049
得られた化合物Ｌを下式の構造の化合物Ｄａと有機金属塩基の存在下で反応させ
【化４８】
2008546795.tif 000050
化合物ＩＩＡを形成する工程を含む方法を提供する。
【００３１】
前記反応は、約−２０℃から約５０℃、好ましくは約−５℃から約５℃の範囲の温度で実施する。
【００３２】
化合物Ｊ、Ｋ、Ｈ、Ｌ、Ｆ、ＦａおよびＧおよびＩＡおよびＩＩＡの調製方法に関して、Ｒ１は好ましくはＨであり、Ｒ３は好ましくはＨであり、Ｒ２はＦなどのハロゲンであり、Ｒ９からＲ１６はそれぞれＨであり、Ａはフェニルである。
【００３３】
さらに、本発明では、１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩのＮ−１結晶型がもたらされ、その結晶構造は、単結晶構造解析（表１および２）によって確立され、バルク特性は、以後詳細に説明するように、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ、図５）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ、図６）、熱重量分析（ＴＧＡ、図７）を特徴とする。その他の技術は、例えば、固体各磁気共鳴（ＳＳＮＭＲ）、ＩＲ、フーリエ変換−ＩＲ（ＦＴ−ＩＲ）およびラマン分光法である。
【００３４】
また、本発明では、１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩの安定化アモルファス型も提供する。
【００３５】
さらに本発明では、１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩのＮ−１結晶型の調製方法であって、適切な溶媒、例えば、エタノールおよび水の混合物、またはその他の溶媒、例えば、水性アセトニトリルもしくはアセトニトリルおよびメタノール、またはジクロロメタン、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールおよび／またはアセトニトリルを含有する溶媒の混合物中で、１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩを再結晶化またはスラリー化する工程を含む方法を提供する。
【００３６】
本発明の他の実施形態は、薬学的に許容される塩を含む１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩのＮ−１結晶型もしくはその任意の溶解型または安定化アモルファス型のウイルス阻害有効量および薬学的に許容される担体を含有する医薬製剤である。ＨＩＶ感染を治療するために使用するとき、この製剤は、ＡＩＤＳ抗ウイルス薬、抗感染薬、免疫調節剤、およびＨＩＶ侵入阻害剤からなる群から選択されたＡＩＤＳ治療薬のウイルス阻害有効量を所望によりさらに含有することができる。
【００３７】
本発明のさらに他の実施形態は、ウイルス、例えば、ＨＩＶに感染したヒトを含むほ乳類の治療方法であって、前記ほ乳類に薬学的に許容される塩を含む１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩのＮ−１結晶型もしくはその任意の溶解型または安定化アモルファス型のウイルス阻害有効量、薬学的に許容される担体を、（ａ）ＡＩＤＳ抗ウイルス薬、（ｂ）抗感染薬、（ｃ）免疫調節剤および（ｄ）ＨＩＶ侵入阻害剤からなる群から選択されたＡＩＤＳ治療薬のウイルス阻害有効量を所望により組み合わせて投与することを含む方法である。
【００３８】
本発明による１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩのＮ−１型および安定化アモルファス型は、様々な技術を使用して特徴付けることができ、その技術の操作は当業者には周知である。これらの形態は、固定された分析温度での形態の単結晶の単位格子測定に基づいた単結晶Ｘ線回折を使用して特徴付けて、識別することができる。単位格子の詳細な記述は、本明細書に参考として援用したStout & Jensen, X-Ray Structure Determination: A Practical Guide, Macmillan Co., New York(1968), Chapter3に挙げられている。あるいは、結晶格子内の空間的関係における原子の固有配置は、観察部分原子座標によって特徴付けることができる。結晶構造を特徴付ける他の手段は、実験的または観察回折プロフィールを純粋な粉末物質または単結晶Ｘ線測定から得られたシミュレートプロフィールと比較する粉末Ｘ線回折分析によるものである。
【００３９】
形態を特徴付けるその他の手段、例えば、固体各磁気共鳴（ＳＳＮＭＲ）、ＩＲ、ＦＴ−ＩＲ、ラマン、示差走査熱量測定、熱重量分析および水分吸着等温線を使用することができる。これらの変数はまた、対象形態を特徴付けるために組み合わせて使用することができる。
【００４０】
本発明の他の態様では、１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩのＮ−１型の溶液を適切な溶媒中でフラッシュ蒸発することによって調製された１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩの安定化アモルファス型は、実質的に図１で示したように、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）温度記録によって特徴付けることができる。
【００４１】
本発明の他の態様では、１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩのＮ−１結晶型の溶液を適切な溶媒中でフラッシュ蒸発することによって調製された１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩの安定化アモルファス型は、図２で実質的に示されたような観察粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンによって特徴付けることができる。
【００４２】
本発明の他の態様では、１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩのＮ−１型の溶液を適切な溶媒中で噴霧乾燥することによって調製された１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩの安定化アモルファス型は、図３で実質的に示されたような粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けることができる。
【００４３】
本発明のさらに他の態様では、１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩのＮ−１型の溶液を適切な溶媒中で噴霧乾燥することによって調製された１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩの安定化アモルファス型は、図４ａで実質的に示されたような変調示差走査熱量測定温度記録（開放型パン）によって特徴付けることができる。
【００４４】
本発明のさらに他の態様では、１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩのＮ−１型の溶液を適切な溶媒中で噴霧乾燥することによって調製された１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩの安定化アモルファス型は、図４ｂで実質的に示されたような変調示差走査熱量測定温度記録（密封型パン）によって特徴付けることができる。
【００４５】
本発明の他の態様では、１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩのＮ−１結晶型は以下と実質的に同等の単位胞パラメータによって特徴付けることができる。
格子の大きさ
ａ＝３９．２４８１（１４）Å
ｂ＝５．５５７７（２）Å
ｃ＝２１．８０７２（１０）Å
α＝９０°
β＝１２２．３９９（４）°
γ＝９０°
空間群  Ｃ２／ｃ
結晶型は約２５℃で、単結晶のデータは表１に示されている。
【００４６】
本発明の他の態様では、１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩのＮ−１結晶型は、実質的に表２に挙げた通りの部分原子座標によって特徴付けることができる。
【００４７】
本発明の他の態様では、１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩのＮ−１結晶型は、実質的に図５に挙げた通りのシミュレートした観察粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けることができる。
【００４８】
本発明の他の態様では、１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩのＮ−１結晶型は、以下の２θ値（ＣｕＫαλ＝１．５４１８Å）５．３±０．１、８．１±０．１、９．６±０．１、１６．２±０．１、１７．０±０．１、１９．６±０．１、２０．７±０．１および２３．０±０．１を有する粉末Ｘ線回折ＰＸＲＤパターンによって特徴付けることができる。
【００４９】
本発明の他の態様では、１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩのＮ−１結晶型は、実質的に図６に示した通りの２７９℃で吸熱開始を示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ）温度記録によって特徴付けることができる。
【００５０】
本発明の他の態様では、１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩのＮ−１結晶型は、実質的に図７に示した通りの約１００℃までに無視できない重量損失を有する熱重量分析（ＴＧＡ）曲線（開放型パン）によって特徴付けることができる。
【００５１】
本発明の他の態様では、１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩのＮ−１結晶型は、実質的に図８に示した通りの水分吸着等温線によって特徴付けることができ、２５℃で約２５から約７５％ＲＨの範囲において、約０．１重量％の増加を示す。
【００５２】
１，２，４−トリアゾール誘導体Ｉの様々な結晶型は、２００４年１１月９日に出願された米国特許仮出願第６０／６２６１４８号に開示されており、その開示は参考により本明細書に援用する。
【００５３】
発明の詳細な説明
本発明の化合物は、不斉中心を有することができ、したがってジアステレオマーおよびエナンチオマーの混合物として生じ得るので、本発明には、それらの混合物に加えて、本発明の化合物の個々のジアステレオマー型およびエナンチオマー型が含まれる。
【００５４】
定義
本明細書および特許請求の範囲で使用した用語「Ｃ１〜６アルキル」とは、（他に特に記載しない限り）直鎖または分枝鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、アミル、ヘキシルなどを意味する。
【００５５】
「ハロゲン」とは、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素を意味する。
【００５６】
「アリール」基とは、完全共役したパイ電子系を有する全て炭素の一環基または縮合環多環基（すなわち、隣接する炭素原子対を共有する環）を意味する。アリール基の例は、限定はしないが、フェニル、ナフタレニルおよびアントラセニルである。このアリール基は、置換または非置換であってよい。置換されたとき、置換基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロキシ、チオヒドロキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメチル、ウレイド、アミノおよび−ＮＲｘＲｙから選択された１個または複数であることが好ましく、ＲｘおよびＲｙは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、カルボニル、Ｃ−カルボキシ、スルホニル、トリハロメチルからなる群から選択され、一緒になって、ヘテロ脂環式５員または６員環を形成する。
【００５７】
本明細書では、「ヘテロアリール」基とは、環内に窒素、酸素および硫黄からなる群から選択された１個または複数の原子を有し、さらに、完全共役パイ電子系を有する一環基または縮合環基（すなわち、隣接原子対を共有する環）を意味する。特に指示がない限り、ヘテロアリール基は、ヘテロアリール基内の炭素原子または窒素原子のいずれかに結合することができる。用語ヘテロアリールは、親ヘテロアリールのＮ−オキシドを含むものとし、このようなＮ−オキシドは当業界で公知なように化学的に実現可能な場合であることに注意されたい。ヘテロアリール基の例は、限定はしないが、フリル、チエニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、ピラジニル、ジアジニル、ピラジン、トリアジニルトリアゾール、テトラジニル、およびテトラゾリルである。置換されたとき、置換基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロキシ、チオヒドロキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメチル、ウレイド、アミノおよび−ＮＲｘＲｙから選択された１個または複数であることが好ましく、ＲｘおよびＲｙは前記で定義した通りである。
【００５８】
本明細書では、「ヘテロ脂環式」基とは、環内に窒素、酸素および硫黄からなる群から選択された１個または複数の原子を有する一環基または縮合環基を意味する。この環はまた、１個または複数の２重結合を有する。しかし、この環は、完全共役パイ電子系を有さない。ヘテロ脂環式基の例は、限定はしないが、アゼチジニル、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリニル、チアゾリジニル、３−ピロリジン−１−イル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびテトラヒドロピラニルである。置換されたとき、置換基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｃ−チオアミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメタンスルホンアミド、トリハロメタンスルホニル、シリル、グアニル、グアニジノ、ウレイド、ホスホニル、アミノおよび−ＮＲｘＲｙから選択された１個または複数であることが好ましく、ＲｘおよびＲｙは前記で定義した通りである。
【００５９】
「アルキル」基とは、直鎖および分枝鎖基を含む飽和脂肪族炭化水素を意味する。好ましくは、アルキル基は１個から２０個の炭素原子を有する（本明細書で数値範囲、例えば、「１〜２０」が記載されているときは常に、その基、この場合、アルキル基は、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子などから２０個を含む２０個までの炭素原子を含有し得ることを意味している）。より好ましくは、１個から１０個の炭素原子を有する中程度の大きさのアルキルである。最も好ましくは、１個から４個の炭素原子を有する低級アルキルである。このアルキル基は、置換または非置換であってよい。置換されたとき、置換基は、トリハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｃ−チオアミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメタンスルホンアミド、トリハロメタンスルホニルから独立して選択された１個または複数、および一緒になったヘテロ脂環式５員環または６員環であることが好ましい。
【００６０】
「シクロアルキル」基とは、１個または複数の環が完全共役したパイ電子系を有さない、全てが炭素である一環基または縮合環基（すなわち、隣接する炭素原子対を共有する環）を意味する。シクロアルキル基の例は、限定はしないが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタン、シクロヘプタトリエンおよびアダマンタンである。シクロアルキル基は置換または非置換であってよい。置換されたとき、置換基は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｃ−チオアミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロ−メタンスルホンアミド、トリハロメタンスルホニル、シリル、グアニル、グアニジノ、ウレイド、ホスホニル、アミノおよび−ＮＲｘＲｙから独立して選択された１個または複数であることが好ましく、ＲｘおよびＲｙは前記で定義した通りである。
【００６１】
「アルケニル」基とは、本明細書で定義した通りに、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合からなるアルキル基を意味する。
【００６２】
「アルキニル」基とは、本明細書で定義した通りに、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合からなるアルキル基を意味する。
【００６３】
「ヒドロキシ」基とは、−ＯＨ基を意味する。
【００６４】
「アルコキシ」基とは、本明細書で定義した通りに、−Ｏ−アルキル基および−Ｏ−シクロアルキル基の両方を意味する。
【００６５】
「アリルオキシ」基とは、本明細書で定義した通りに、−Ｏ−アリール基および−Ｏ−ヘテロアリール基の両方を意味する。
【００６６】
「ヘテロアリールオキシ」基とは、本明細書で定義した通りに、ヘテロアリールを有するヘテロアリール−Ｏ−基を意味する。
【００６７】
「ヘテロアリシクロキシ」基とは、本明細書で定義した通りに、ヘテロ脂環式基を有するヘテロ脂環式基−Ｏ−基を意味する。
【００６８】
「チオヒドロキシ」基とは、−ＳＨ基を意味する。
【００６９】
「チオアルコキシ」基とは、本明細書で定義した通りに、Ｓ−アルキル基および−Ｓ−シクロアルキル基の両方を意味する。
【００７０】
「チオアリールオキシ」基とは、本明細書で定義した通りに、−Ｓ−アリール基および−Ｓ−ヘテロアリール基の両方を意味する。
【００７１】
「チオヘテロアリールオキシ」基とは、本明細書で定義した通りに、ヘテロアリールを有するヘテロアリール−Ｓ−基を意味する。
【００７２】
「チオヘテロアリシクロキシ」基とは、本明細書で定義した通りに、ヘテロ脂環式基を有するヘテロ脂環式−Ｓ−基を意味する。
【００７３】
「カルボニル」基とは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ”基を意味し、Ｒ”は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合）およびヘテロ脂環式基（環炭素を介して結合）からなる群から選択され、それぞれが本明細書で定義された通りである。
【００７４】
「アルデヒド」基は、Ｒ”が水素であるカルボニル基を意味する。
【００７５】
「チオカルボニル」基は、Ｒ”が本明細書で定義した通りである−Ｃ（＝Ｓ）−Ｒ”を意味する。
【００７６】
「ケト」基とは、−ＣＣ（＝Ｏ）Ｃ−基を意味し、Ｃ＝Ｏの片側または両側の炭素はアルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールもしくはヘテロ脂環式基の炭素であってよい。
【００７７】
「トリハロメタンカルボニル」基とは、前記ＺがハロゲンであるＺ３ＣＣ（＝Ｏ）−基を意味する。
【００７８】
「Ｃ−カルボキシ」基は、Ｒ”が本明細書で定義した通りである−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ”基を意味する。
【００７９】
「Ｏ−カルボキシ」基は、Ｒ”が本明細書で定義した通りであるＲ”Ｃ（−Ｏ）Ｏ−基を意味する。
【００８０】
「カルボン酸」基は、Ｒ”が水素であるＣ−カルボキシ基を意味する。
【００８１】
「トリハロメチル」基とは、Ｚが本明細書で定義した通りにハロゲン基である−ＣＺ３基を意味する。
【００８２】
「トリハロメタンスルホニル」基とは、前記で定義した通りのＺを有するＺ３ＣＳ（＝Ｏ）２−基を意味する。
【００８３】
「トリハロメタンスルホンアミド」基とは、ＺおよびＲＸが本明細書で定義した通りであるＺ３ＣＳ（＝Ｏ）２ＮＲＸ−基を意味する。
【００８４】
「スルフィニル」基とは、Ｒ”が本明細書で定義した通りであり、さらに、結合のみ、すなわち、−Ｓ（Ｏ）−である、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ”基を意味する。
【００８５】
「スルホニル」基とは、Ｒ”が本明細書で定義した通りであり、さらに、結合のみ、すなわち、−Ｓ（Ｏ）２−である、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ”基を意味する。
【００８６】
「Ｓ−スルホンアミド」基とは、ＲＸおよびＲＹが本明細書で定義した通りである−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＸＲＹを意味する。
【００８７】
「Ｎ−スルホンアミド」基とは、ＲＸが本明細書で定義した通りであるＲ”Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＸ−基を意味する。
【００８８】
「Ｏ−カルバミル」基とは、本明細書で定義した通りである−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙを意味する。
【００８９】
「Ｎ−カルバミル」基は、ＲｘおよびＲＹが本明細書で定義した通りであるＲｘＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＹ基を意味する。
【００９０】
「Ｏ−チオカルバミル」基は、ＲｘおよびＲｙが本明細書で定義した通りである−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ基を意味する。
【００９１】
「Ｎ−チオカルバミル」基は、ＲｘおよびＲｙが本明細書で定義した通りであるＲｘＯＣ（＝Ｓ）ＮＲｙ−基を意味する。
【００９２】
「アミノ」基とは、−ＮＨ２基を意味する。
【００９３】
「Ｃ−アミド」基は、ＲｘおよびＲｙが本明細書で定義した通りである−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ基を意味する。
【００９４】
「Ｃ−チオアミド」基は、ＲｘおよびＲｙが本明細書で定義した通りである−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ基を意味する。
【００９５】
「Ｎ−アミド」基は、ＲｘおよびＲｙが本明細書で定義した通りであるＲｘＣ（＝Ｏ）ＮＲｙ−基を意味する。
【００９６】
環式４、５もしくは６員環Ｎ−ラクタムとは、親分子にアミド窒素で結合した、１つのアミド基を２個の環原子として含有する４、５もしくは６原子の環を意味する。
【００９７】
「ウレイド」基とは、ＲｘおよびＲｙが本明細書で定義した通りであり、Ｒｙ２がＲｘおよびＲｙと同様に定義された−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）ＮＲｙＲｙ２基を意味する。
【００９８】
「グアニジノ」基とは、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｙ２が本明細書で定義した通りである−ＲｘＮＣ（＝Ｎ）ＮＲｙＲｙ２基を意味する。
【００９９】
「グアニル」基とは、ＲｘおよびＲＹが本明細書で定義した通りであるＲｘＲｙＮＣ（＝Ｎ）−基を意味する。
【０１００】
「シアノ」基は、−ＣＮ基を意味する。
【０１０１】
「シリル」基とは、Ｒ”が本明細書で定義した通りである−Ｓｉ（Ｒ”）３を意味する。
【０１０２】
「ホスホニル」基とは、ＲＸが本明細書で定義した通りであるＰ（＝Ｏ）（ＯＲＸ）２を意味する。
【０１０３】
「ヒドラジノ」基とは、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｙ２が本明細書で定義した通りである−ＮＲｘＮＲｙＲｙ２基を意味する。
【０１０４】
任意の２個の隣接するＲ基が一緒になってさらに、最初にこれらのＲ基を持つ環に縮合したアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロ環式環を形成してもよい。
【０１０５】
ヘテロアリール系の窒素原子は、「ヘテロアリール環二重結合に関与している」ことができ、このことは５員環ヘテロアリール基を含む２つの互変異性構造における二重結合の形態を意味することは当業界で公知である。このことは、当業界の化学者によって十分理解されるように、窒素が置換され得るかどうかを決定する。本発明の開示および特許請求の範囲は、化学結合の公知の一般的原則に基づいている。特許請求の範囲には、文献記載に基づいて不安定であるかあるいは存在し得ないことが知られている化学構造は包含されないことは理解されよう。
【０１０６】
本明細書で開示した化合物の生理学的に許容される塩およびプロドラッグは、本発明の範囲内である。本明細書および特許請求の範囲で使用した用語「薬学的に許容される塩」とは、非毒性の塩基付加塩を含むものとする。適切な塩には、有機および無機酸、例えば、限定はしないが、塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、スルフィン酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、ソルビン酸、アコニット酸、サリチル酸、フタル酸などから得られた塩が含まれる。本明細書で使用した用語「薬学的に許容される塩」とはまた、アンモニウムのような対イオンと酸性基、例えば、カルボキシレートとの塩、アルカリ金属塩、特にナトリウムまたはカリウム、アルカリ土類金属塩、特にカルシウムまたはマグネシウム、および適切な有機塩基、例えば、低級アルキルアミン（メチルアミン、エチルアミン、シクロヘキシルアミンなど）または置換低級アルキルアミン（例えば、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンまたはトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどのヒドロキシ置換アルキルアミン）との塩、またはピペリジンもしくはモルホリンなどの塩基との塩を含むものとする。
【０１０７】
本発明の方法では、用語「ウイルス阻害有効量」とは、意義のある患者利益、すなわちＨＩＶ感染の阻害が特徴である急性症状の治癒を示すのに十分な、この方法の各活性成分の全量を意味する。個々の活性成分の単独投与に適用するとき、この用語はその活性成分単独を意味する。組合せに適用するとき、この用語は、併用、連続または同時投与のいずれの場合でも、治療効果をもたらす活性成分の合計量を意味する。本明細書および特許請求の範囲で使用した用語「治療する、治療すること、治療」とは、ＨＩＶ感染に関連した疾患を予防または改善することを意味する。
【０１０８】
本発明はまた、本発明化合物と、ＡＩＤＳの治療に有用な１種または複数の薬剤との組合せを対象とする。例えば、本発明の化合物は、曝露前および／または曝露後の期間のいずれにおいても、ＡＩＤＳ抗ウイルス薬、免疫調節剤、抗感染薬またはワクチン、例えば、以下の表に示されるようなものの有効量と組み合わせて、有効に投与することができる。
【表１−１】
2008546795.tif 000051
【表１−２】
2008546795.tif 000052
【表１−３】
2008546795.tif 000053
【表１−４】
2008546795.tif 000054
【表２−１】
2008546795.tif 000055
【表２−２】
2008546795.tif 000056
【表３】
2008546795.tif 000057
【０１０９】
さらに、本発明の化合物は、ＨＩＶ侵入阻害剤と呼ばれるＡＩＤＳ治療用の他の種類の薬と組み合わせて使用することができる。このようなＨＩＶ侵入阻害剤は、Drugs of the Future, 1999,24(12)、pp.1355〜1362、Cell、Vol.9、pp.243〜246、1999年10月29日およびDrug Discovery Today、Vol.5,No.5、2000年5月、pp.183〜194で論じられている。
【０１１０】
本発明の化合物とＡＩＤＳ抗ウイルス薬、免疫調節剤、抗感染薬、ＨＩＶ侵入阻害剤またはワクチンの組合せの範囲は、前記表のリストに制限されないが、ＡＩＤＳの治療に有用な任意の医薬組成物との任意の組合せを原則として含むと考えられる。
【０１１１】
好ましい組合せは、本発明の化合物およびＨＩＶプロテアーゼの阻害剤および／またはＨＩＶ逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤との同時または交互治療である。組合せにおける任意選択の４番目の成分は、ＨＩＶ逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤、例えば、ＡＺＴ、３ＴＣ、ｄｄＣまたはｄｄＩである。ＨＩＶプロテアーゼの好ましい阻害剤は、インジナビルであり、これはＮ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１−（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４−（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（３−ピリジル−メチル）−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミドエタノラートの硫酸塩で、米国特許第５４１３９９９号に従って合成される。インジナビルは一般的に、１日に３回８００ｍｇの用量で投与される。その他の好ましいプロテアーゼ阻害剤は、ネルフィナビアおよびリトナビアである。ＨＩＶプロテアーゼの他の好ましい阻害剤は、サキナビアで、１日３回６００または１２００ｍｇで投与される。ＨＩＶ逆転写酵素の好ましい非ヌクレオシド阻害剤には、エファビレンツが含まれる。ｄｄＣ、ｄｄＩおよびＡＺＴの調製はまた、ＥＰＯ０４８４０７１に記載されている。これらの組合せは、ＨＩＶ感染の蔓延や程度の限定に関して予想外の効果を有し得る。好ましい組合せには、以下の（１）インジナビアおよびエファビレンツ、および所望によりＡＺＴおよび／または３ＴＣおよび／またはｄｄＩおよび／またはｄｄＣ、（２）インジナビア、ならびにＡＺＴおよび／またはｄｄＩおよび／またはｄｄＣおよび／または３ＴＣのいずれか、特にインジナビアおよびＡＺＴおよび３ＴＣ、（３）スタブジンおよび３ＴＣおよび／またはジドブジン、（４）ジドブジンおよびラミブジンおよび１４１Ｗ９４および１５９２Ｕ８９、（５）ジドブジンおよびラミブジンとの組合せが含まれる。
【０１１２】
このような組合せにおいて、本発明の化合物およびその他の活性薬剤は、別々に、または併せて投与することができる。さらに、１要素の投与は、その他の薬剤の投与の前、同時または後であってよい。
【０１１３】
式ＩＡおよびＩＩＡの新規アザインドールピペラジンジアミド類縁体の調製方法および抗ＨＩＶ−１活性を以下にまとめて示す。
【０１１４】
略語
以下の略語は、そのほとんどが当業者にとって周知の通常の略語であって、本発明の説明および実施例を通じて使用される。使用した略語のいくつかは以下の通りである。
ｈ＝時間
ｒｔ＝室温
ｍｏｌ＝モル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｇ＝グラム
ｍｇ＝ミリグラム
ｍＬ＝ミリリットル
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン
ＣＨ２Ｃｌ２＝ジクロロメタン
ＴＰＡＰ＝テトラプロピルアンモニウムペルルテナート
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＤＥＰＢＴ＝３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
Ｐ−ＥＤＣ＝ポリマーに支持された１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＥＤＣ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ヒューニッヒ塩基＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ＝ジメチルアセトアミジン
ＡｃＯＨ＝酢酸
ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール
ＰＶＰ＝ポリビニルピロリドン（プラスドン、ポビドン）
ＳＤＩ＝噴霧乾燥中間体
ＰＥＧ＝ポリエチレングリコール
ｍＣＰＢＡ＝メタ−クロロ過安息香酸
アザインドール＝１Ｈ−ピロロ−ピリジン
４−アザインドール＝１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
５−アザインドール＝１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン
６−アザインドール＝１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
７−アザインドール＝１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
ＰＭＢ＝４−メトキシベンジル
ＤＤＱ＝２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン
ＯＴｆ＝トリフルオロメタンスルホンオキシ
ＮＭＭ＝４−メチルモルホリン
ＰＩＰ−ＣＯＰｈ＝１−ベンゾイルピペラジン
ＮａＨＭＤＳ＝ヘキサメチルジシラジドナトリウム
ＥＤＡＣ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＴＭＳ＝トリメチルシリル
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＣＥ＝ジクロロエタン
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ＴＭＰ−Ｌｉ＝２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルリチウム
ＤＭＥ＝ジメトキシエタン
ＤＩＢＡＬＨ＝水素化ジイソブチルアルミニウム
ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＣＢＺ＝ベンジルオキシカルボニル
ＰＣＣ＝ピリジニウムクロロクロマート
Ｍｅ＝メチル
Ｐｈ＝フェニル
【０１１５】
新規形態
本発明には、１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩのＮ−１結晶型および安定化アモルファス型、それらの医薬製剤、ならびにＨＩＶ感染に罹患した、または感受性のある患者におけるそれらの使用が含まれる。式ＩＩの化合物には、それらの薬学的に許容される塩が含まれる。
【０１１６】
本発明は、少なくとも部分的に、新規物質として１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩのＮ−１結晶型、特に薬学的に許容される形態を提供する。本明細書で使用した「薬学的に許容される」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、妥当な対危険便益比に対応して、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、またはその他の問題となる合併症なしに、人類および動物の組織に接触するのに適した化合物、物質、組成物および／または投与形態のことである。ある好ましい実施形態では、１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩのＮ−１型および安定化アモルファス型およびそれらの塩は、実質的に純粋な形態である。本明細書で使用した「実質的に純粋」という用語は、約９０％超、例えば、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％および約１００％を含む純度を有する化合物を意味する。
【０１１７】
本明細書では、「多形」とは、化学組成は同一でありながら、結晶を形成する分子、原子および／またはイオンの空間配置が異なる結晶型のことである。
【０１１８】
本明細書で使用した「溶媒和化合物」とは、結晶構造に組み込まれた溶媒または溶媒類の分子をさらに含有する、分子および／またはイオンの結晶型のことである。溶媒和化合物における溶媒分子は、規則的配置および／または不規則的配置で存在してよい。溶媒和化合物は、化学量論的量または非化学量論的量の溶媒分子を含有してよい。例えば、溶媒分子の非化学量論的量を有する溶媒和化合物は、溶媒和化合物から溶媒が部分的に欠損することによって生じ得る。
【０１１９】
結晶型の試料は、実質的に純粋な相均一性でもたらすことができ、優位量の単結晶型および所望により微量の１種または複数のその他の結晶型の存在が示される。１試料中に複数の結晶型が存在することは、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）または固体各磁気共鳴分光法（ＳＳＮＭＲ）などの技術によって測定することができる。例えば、シミュレートＰＸＲＤパターンと実験的に測定されたＰＸＲＤパターンとの比較における別のピークの存在は、試料中の複数の結晶型を示唆し得る。シミュレートＰＸＲＤは、単結晶Ｘ線データ（Ｐｏｗｄｅｒ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  Ｄｉｓｐｌａｙ、Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｄａｔａ  Ｉｎｃ．、Ｌｉｖｅｒｍｒｅ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ、２００１）から計算することができる。好ましくは、結晶型は、実験的に測定されたＰＸＲＤパターンにおいて、シミュレートＰＸＲＤパターンにはない他のピークから全ピーク領域の１０％未満、好ましくは５％未満、より好ましくは２％未満が生じるように、実質的に純粋な相均一性を有する。最も好ましくは、結晶型は、実験的に測定されたＰＸＲＤパターンにおいて、シミュレートＰＸＲＤパターンにはない他のピークから全ピーク領域の１％未満が生じる実質的に純粋な相均一性を有する。
【０１２０】
結晶型の調製方法は当業界で公知である。この結晶型は、例えば、適切な溶媒からの結晶化または再結晶化、昇華、融解物からの成長、他の相からの固形状態変換、臨界液からの結晶化およびジェット噴霧を含む、様々な方法によって調製することができる。溶媒混合物からの結晶型の結晶化または再結晶化の技術には、例えば、溶媒の蒸発、溶媒混合物温度の低下、分子および／または塩の過飽和溶媒混合物への結晶接種、溶媒混合物の凍結乾燥、溶媒混合物への貧溶媒（貧溶媒）の添加が含まれる。ハイスループット結晶化技術は、多形を含む結晶型の調製に使用することができる。
【０１２１】
多形を含む薬剤の結晶、薬剤結晶の調製方法および特徴付けは、Solid-State Chemistry of Drugs、S.R.Byrn、R.R.Pfeiffer,and J.G.Stowell、2版、SSCI、West Lafayette、Indiana(1999)に論じられている。
【０１２２】
溶媒を使用する結晶化技術のために、溶媒もしくは溶媒類の選択は通常、化合物の溶解性、結晶化技術、溶媒の蒸気圧などの１種または複数の要素に左右される。組み合わせた溶媒を使用することができ、例えば、化合物は溶液を得るために第１溶媒に溶解し、次いで溶液中の化合物の溶解性を減少させ、結晶形成をもたらすため貧溶媒を添加することができる。貧溶媒は、その化合物の溶解性が低い溶媒である。結晶を調製するために適した溶媒には、極性および非極性溶媒が含まれる。
【０１２３】
結晶を調製するための一方法では、１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩまたはその塩を、スラリーを得るために適した溶媒中に懸濁および／または撹拌し、溶解を促進するために加熱してよい。本明細書で使用した「スラリー」という用語は、化合物ＩＩまたはその塩の飽和溶液を意味し、所与の温度で化合物ＩＩまたはその塩および溶媒の異種混合物を得るために、追加量の化合物ＩＩまたはその塩を含有していてもよい。この点に関して適切な溶媒には、例えば、極性非プロトン性溶媒、極性プロトン性溶媒、および本明細書で開示したようなこれらの２種以上の混合物が含まれる。
【０１２４】
結晶化を促進するために、いかなる結晶化混合物にも種結晶を添加することができる。当業者には明らかなように、特定の結晶型の成長を制御する手段として、または結晶生成物の粒径分布を制御する手段として、接種を使用する。したがって、必要な種の量の計算は、例えば、“Programmed cooling of batch crystallizers”、J.W.Mullin and J.N’yvlt、Chemical Engineering Science(1971)26:369〜377に記載されたような利用可能な種の大きさおよび平均生成物粒子の所望する大きさに左右される。一般的に、バッチ内で結晶の成長を効果的に制御するためには、小さい種が必要である。小さい種は、篩い分け、磨砕または大きな結晶の微粉化によって、あるいは、溶液の微結晶化によって作製することができる。結晶の磨砕または微粉化によって所望する結晶型から結晶性のいかなる変化（すなわち、アモルファスまたは他の多形への変化）も生じないように注意しなければならない。
【０１２５】
所望する結晶型を得るために、冷却した混合物を真空下で濾過し、単離した固形物を適切な溶媒、例えば、冷却再結晶化溶媒で洗浄し、窒素パージ下で乾燥させることができる。単離された固形物は、好ましい結晶型の生成物の形成を確認するために、適切な分光技術または分析技術、例えば、ＳＳＮＭＲ、ＩＲ、ＦＴ−ＩＲ、ラマン、ＤＳＣ、ＰＸＲＤなどによって分析することができる。得られた結晶型は通常、単離収率が約７０重量％を上回る量で生成されるが、結晶化方法で最初に使用した１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩの重量に基づいて９０重量％を上回ることが好ましい。必要ならば、この生成物を一緒に磨砕して、生成物の塊を除去するためにメッシュスクリーンに通過させてよい。
【０１２６】
結晶型は、１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩ調製の最終処理工程の反応媒体から直接調製することができる。これは、例えば、最終処理工程において、１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩの結晶化が可能な溶媒または溶媒混合物を使用することによって実現することができる。あるいは、結晶型は、蒸発によって、蒸留によって、または溶媒添加技術によって得ることができる。このために適切な溶媒には、アルコールなどのプロトン性極性溶媒およびケトンなどの非プロトン性極性溶媒を含む、本明細書で記載した溶媒のいずれかが含まれる。
【０１２７】
一般的な指針のために、所望しない不純物、無機塩などを除去するために反応混合物を濾過し、その後、反応溶媒または結晶化溶媒で洗浄することができる。過剰な溶媒または気体成分を除去するために、得られた溶液を濃縮することができる。蒸留を使用する場合、収集した蒸留物の最終量は、処理要素、例えば、容器の大きさ、撹拌能力などに応じて変化し得る。一般的指針のために、溶媒置換が実施される前の元の量の約｛（１／１０）部分｝まで反応溶液を蒸留してよい。この反応物から試料採取して、標準的加工技術に従って、反応の程度および生成物のｗｔ％を測定するためにアッセイすることができる。所望するならば、反応濃度を最適化するために、他の反応溶媒を添加するか、除去してよい。最終濃度は、スラリーが通常生じる点である約５０ｗｔ％に調節することが好ましい。
【０１２８】
反応混合物を蒸留せずに反応容器に直接溶媒を添加することが好ましい。このために好ましい溶媒は、溶媒交換に関して前述したような、結晶格子に最終的に関与できる溶媒である。最終濃度は、所望する純度、回収率などに応じて変化させることができるが、溶液中の１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩの最終濃度は、約４％から約７％が好ましい。溶媒添加後、この反応混合物を撹拌し、同時に暖めてよい。例として、この反応混合物を約７０℃まで暖めながら約１時間撹拌してよい。この反応物を熱い状態で濾過し、反応溶媒、添加した溶媒またはそれらの組合せのいずれかで洗浄することが好ましい。結晶化を開始するために、いかなる結晶化溶液にも種結晶を添加することができる。
【０１２９】
本明細書で記載した様々な形態は、当業者に公知の様々な分析技術を使用して、互いに区別することができる。このような技術には、限定はしないが、固体各磁気共鳴（ＳＳＮＭＲ）分光法、ＩＲ、ＦＴ−ＩＲ、ラマン、Ｘ線粉末回折（ＰＸＲＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、および／または熱重量分析（ＴＧＡ）が含まれる。
【０１３０】
当業者であれば、Ｘ線回折パターンは、使用した測定条件に応じた測定誤差を伴って得られることを理解するであろう。特に、Ｘ線回折パターンの強度は、使用した測定条件および結晶の形状または形態および方向に応じて変動し得ることが一般的に知られている。相対強度はまた、実験条件に応じて変化し得るので、強度の正確な順番は考慮すべきではないことをさらに理解されたい。さらに、従来のＸ線回折パターンの回折角の測定誤差は通常、約０．２％以下、好ましくは約０．１％（以後記載した通り）であり、測定誤差のこのような程度は、前述の回折角に付随すると考えるべきである。したがって、本発明の結晶型は、本明細書で開示した添付図で示したＸ線回折パターンと完全に同一のＸ線回折パターンをもたらす結晶型に限定されないことを理解されたい。添付図に開示したパターンと実質的に同一のＸ線回折パターンをもたらす結晶型のいずれかまたは全ては、本発明の範囲内にある。Ｘ線回折パターンの実質的な同一性を十分確実に特定する能力は、当業者の能力の範囲内である。
【０１３１】
新規方法
１，２，４−トリアゾール誘導体ＩＡおよび１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩＡを調製するための本発明の方法およびその合成に有用な中間体は、スキームＩおよびＩＩそれぞれに詳細に示されている。
【０１３２】
スキームＩおよびＩＩの反応の順序は、開始物質からａ．１，２，４−トリアゾール誘導体ＩＡ（またはＩ）を生じる最終工程までの工程（スキームＩ）、および開始物質からｂ．１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩＡ（またはＩＩ）を生じる最終工程までの工程（スキームＩＩ）の一般的な構成を示している。以下に示したように、工程それぞれには、所望する生成物を実現するための様々な反応条件を含めることができる。以後に記載した操作実施例でこれをさらに示す。
スキームＩ
化合物ＩおよびＩＡの合成スキーム
【化４９】
2008546795.tif 000058
【０１３３】
スキームＩ、工程１に関しては、化合物ａ（Ｒ２は好ましくはアルコキシであり、より好ましくはメトキシであり、Ｒ３は好ましくはＨであり、Ｒ１は好ましくはＨである）に、化合物ａを１−メチル−２−ピロリジノン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＡまたはＡｃＯＨ／ＨＢｒ−ＨＣｌ−ＨＩなどの有機溶媒と混合し、かつ／または水およびこの混合物を約８０℃から約１００℃までの範囲の温度で加熱して化合物Ａを形成する選択的加水分解を行う。
【０１３４】
化合物Ａを塩素源、例えばＰＯＣｌ３と（塩素源：化合物ａのモル比は、約２０：１から約２５：１（好ましくは約２２：１から約２３：１）を使用する）アルゴンなどの不活性雰囲気下で、約２４℃以下の温度を維持しながら反応させることによって、化合物Ａを塩素化してスラリーを形成し、このスラリーを約８５℃から約１０５℃の温度で撹拌しながら加熱して、塩素化化合物Ｂを形成する。
【０１３５】
次に、化合物Ｂを１，２，４−トリアゾールＹ、すなわち、
【化５０】
2008546795.tif 000059
（式中、Ｒ１８はアルキル、好ましくは３−メチルまたは３−エチルである）とカップリング反応させ、化合物Ｃを形成する。このカップリング反応は、化合物Ｙ：化合物Ｂのモル比約３：１から約１０：１の範囲、好ましくは約４：１から約６：１の範囲、温度約１４０℃から約１４５℃の範囲を使用して実施する。
【０１３６】
次に、化合物Ｃにグリニャールアシル化を行い、ここで、化合物Ｃを有機溶媒ＴＨＦ、ＭｅＴＨＦおよびトルエンおよび塩化メチレンと混合し、得られた懸濁液を約−４０℃から約−２５℃の範囲の温度まで冷却する。冷却したスラリーをＴＨＦまたはその他の有機溶媒、例えば、トルエンまたは塩化メチレンに溶かしたＣ２Ｈ５ＭｇＣｌなどのグリニャール試薬の溶液で（Ｃ２Ｈ５ＭｇＣｌ：化合物Ｃのモル比は約３．４：１から約４：１、好ましくは約３．５：１から約３．６：１の範囲を使用する）、温度を約−５０℃から約２５℃の範囲に維持しながら処理する。ピリジン、またはピコリンまたはルチジンなどの有機塩基をこの反応混合物に、化合物Ｃに対するモル比が約０．５：１から約１：１の範囲で添加する。この反応物を約−４０℃から約−５０℃の温度まで冷却して、クロロオキソ酢酸メチルを（添加した塩化物：化合物Ｃのモル比は約３．４：１から約５：１、好ましくは約３．５：１から約３．６：１の範囲である）、内部温度を約−５０℃から約−４０℃の範囲に維持しながら添加する。この反応物を約−１５から約−５℃の範囲の温度まで暖め、化合物Ｄを回収する。
【０１３７】
次に、化合物Ｄをピペラジン誘導体Ｄａと、
【化５１】
2008546795.tif 000060
Ｄａ：Ｄのモル比は約１．３から約１．１：１、好ましくは約１．２から約１．１：１の範囲を使用して結合させる。ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシドまたはリチウムｔ−ブトキシドなどの有機塩基を添加し（Ｄに対するモル比は、約２．５：１から約３：１である）、この反応物を約１５℃から約２２℃の範囲の温度で撹拌し、その後約３℃から約１０℃まで冷却する。化合物ＩＡが形成され、以後実施例で記載したように再結晶化することができる。
【０１３８】
さらに本発明では、３−メチル−１，２，４−トリアゾールを調製するための方法であって、
【化５２】
2008546795.tif 000061
ａ）アセトアミジン塩酸塩、エタノールおよびナトリウムメトキシドの反応混合物を調製し、温度を約２０℃未満、好ましくは約１０℃から約１９℃の範囲内にする工程と、
ｂ）工程ａ）の反応混合物とギ酸ヒドラジンとを約２５℃から約６０℃、好ましくは約５０℃から約６０℃の範囲の温度で反応させる工程と、
ｃ）３−メチル−１，２，４−トリアゾールを回収する工程と
を含む方法が提供される。
【０１３９】
スキームＩの開始物質ａは、以下のスキームＩＡに概略を示したように調製する。
スキームＩＡ
【化５３】
2008546795.tif 000062
【０１４０】
スキームＩＡ、工程１に関して、式１の化合物の式２の化合物への変換は、酢酸（ＡｃＯＨ）に溶かした臭素（Ｂｒ２）の導入によって実現される。臭素の量は、約０．５当量から約２当量（ｅｑ．）の範囲である。
【０１４１】
工程２は、酸の存在下で亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｔ−Ｂｕ−亜硝酸）を添加することによって実施される。塩化アセチルおよびアルコールを使用して、その場で酸を発生させることができる。この反応は発熱性なので、必要であれば冷却を追加してよい。また、酸を中和するために、反応終了時に重炭酸ナトリウム溶液を添加してよい。
【０１４２】
工程３には、溶媒としてジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の他にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタールおよびメタノール（ＭｅＯＨ）に溶かしたリチウムメトキシド（ＬｉＯＭｅ）の使用が含まれる。この反応は吸熱性である。したがって、必要であれば、熱を加えてよい。
【０１４３】
工程４はまた、軽い発熱反応である。ヨウ化銅（ＣｕＩ）を０．０５当量から０．８当量、所望するならば、０．２当量から約０．３当量の範囲で添加する。この次に、プロピオン酸メチル（ＥｔＣＯＯＭｅ）（約５から約２０当量）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（約５から約２０当量）、およびナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ）（約５から約２５当量）を添加する。この反応混合物を、反応が完了するまで、還流温度（６５℃から約７５℃）まで加熱する。
【０１４４】
工程５は、還元反応による式５の化合物の式６の化合物への環化である。このために、炭素上のパラジウム（Ｐｄ／Ｃ）（Ｐｄ−Ｃは水素化状態を変化させる）および貴金属触媒、例えば、Ｅｎｇｌｅｈａｒｄ製のＥｓｃａｔ２６１またはＥｓｃａｔ１６０として入手可能なＰｔ／Ｃを含めた、様々な触媒が有用である（還元はまた、ＺｎおよびＦｅなどのその他の金属、ならびにジチオン酸ナトリウムを使用して実施することができる）。この反応は、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）の存在下で、約１０ＰＳＩから約５０ＰＳＩの範囲の水素（Ｈ２）圧で実施される。
スキームＩＩ
化合物ＩＩおよびＩＩＡの合成経路
【化５４】
2008546795.tif 000063
【０１４５】
スキームＩＩに関して、Ｌｅｉｍｇｒｕｂｅｒ−Ｂａｔｃｈｏインドール合成の概略を工程１、２および３に示す。したがって、工程１では、化合物ｂにエナミン形成を行い、ここで、化合物ｂをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびＤＭＦ−ジメチルアセタールｃ
【化５５】
2008546795.tif 000064
などの有機溶媒と混合し、アセタールｃ：化合物ｂのモル比は約３．５：１から約５：１、好ましくは約３．７５：１から約４：１の範囲を使用する。この反応物を約１１０℃から約１３０℃の範囲の温度まで暖め、揮発物を蒸留して化合物Ｆを形成する。この反応混合物を約５℃から約１５℃の範囲の温度まで冷却し、水を添加し、撹拌した後、化合物Ｆを回収する。
【０１４６】
工程２では、還元反応によって化合物Ｆを環化して、化合物Ｆａを形成する。この還元は、炭素上の白金（Ｅｎｇｌｅｈａｒｄ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ製ＣＰ１２６触媒、Ｅｓｃａｔ２６１またはＥｓｃａｔ１６０として入手可能）の存在下で実施するが、炭素上のパラジウム（Ｐｄ／Ｃ）、Ｐｄ−Ｃ、Ｚｎ、Ｆｅまたはジチオン酸ナトリウムを含む様々な触媒がこのような還元で有用である。還元は、約１５ｐｓｉから約６０ｐｓｉの範囲の水素（Ｈ２）圧下で、約１５℃から約３５℃の範囲の温度で実施する。
【０１４７】
化合物Ｆａを形成し、塩化水素酸などの酸で処理して化合物Ｆａを加水分解し、アミン化合物Ｇ  ＨＣｌ塩を形成する（工程３）。
【０１４８】
工程４では、アミン化合物Ｇ  ＨＣｌ塩は、化合物Ｇ  ＨＣｌ塩を水中でＫ３ＰＯ４などの塩基、メチルスルホニルヒドラジド、アセトニトリルなどの有機溶媒、２．２−ジメトキシアセトアルデヒドで処理することによって、１，２，３−トリアゾール誘導体Ｈに変換する。アミン化合物Ｇ  ＨＣｌ塩から１，２，３−トリアゾール誘導体Ｈの生成は、化合物Ｇ  ＨＣｌ塩に対するＫ３ＰＯ４のモル比約０．５：１から約２：１、好ましくは約１．０：１から約１．１：１の範囲、メチルスルホニルヒドラジド：化合物Ｇ  ＨＣｌ塩のモル比として約１．０：１から約２．５：１、好ましくは約１．４：１から約１．７：１の範囲、２−ジメトキシアセトアルデヒド：化合物Ｇ  ＨＣｌ塩のモル比約１．０：１から約２．２：１、好ましくは約１．２：１から約１．４：１の範囲、温度が約３０℃から約１３０℃、好ましくは約５０℃から約８０℃の範囲を使用して実施される。
【０１４９】
スキームＩＩに見られるように、１，２，３−トリアゾール誘導体Ｈはまた、化合物ｄから開始して調製することができる。Ｌｅｉｍｇｒｕｂｅｒ−Ｂａｔｃｈｏインドール合成の概略を工程１Ａおよび２Ａに示す。工程１Ａでは、化合物ｄは、エナミン形成によって化合物Ｊに変換され、ここで、化合物ｄをリチウムメトキシドなどの有機塩基（塩基：化合物ｄのモル比は、約０．０５：１から約０．１５：１の範囲を使用する）、有機溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、およびＤＭＦ−ジメチルアセタールｃ
【化５６】
2008546795.tif 000065
で処理し、アセタールｃ：化合物ｄのモル比は約３：１から約８：１の範囲を使用する。この反応混合物を約８０℃から約８５℃の範囲の温度まで暖める。それによって化合物Ｊが形成される。
【０１５０】
工程２Ａでは、化合物Ｆを化合物Ｆ’に環化したスキームＩＩの工程２に関して前述した触媒および反応条件のいずれかを使用して、化合物Ｊを還元反応によって環化する。しかし、化合物Ｊの化合物Ｋへの還元は、約２５℃から約５０℃の範囲の温度で実施する。
【０１５１】
工程３Ａでは、化合物Ｋをカップリング反応させ、ここで、化合物ＫをＫ２ＨＰＯ４などの塩基、Ｃｕ２Ｏなどの銅触媒および１，２，３−トリアゾールＹ’で処理し
【化５７】
2008546795.tif 000066
（式中、Ｒ１８はＨまたはアルキルである）、この反応物を約１２０℃から約１６０℃の範囲の温度で加熱して１，２，３−トリアゾール誘導体Ｈを形成する。このカップリング反応では、塩基：化合物Ｋのモル比は約０．８：１から約１．２：１、好ましくは約０．９：１から約１．１：１の範囲、Ｃｕ２Ｏ：化合物Ｋのモル比は約０．１：１から約１．０：１、好ましくは約０．１５：１から約０．２５：１の範囲、１，２，３−トリアゾールｅ：化合物Ｋのモル比は約１０：１から約３０：１、好ましくは約１３：１から約１８：１の範囲を使用して実施する。
【０１５２】
化合物Ｈはまた、化合物Ｇａ
【化５８】
2008546795.tif 000067
を、中和化合物ＧおよびＫ２ＨＰＯ４（リン酸カリウム、２塩基）とジメチルアセトアミジン／アセトニトリル／酢酸エチルなどの有機溶媒の存在下で反応させることによって調製することができる。前記反応の実施において、化合物Ｇａを化合物Ｇに対するモル比として約１．５：１から約１．２：１、好ましくは約１．２：１から約１．３：１の範囲で使用し、Ｋ２ＨＰＯ４を化合物Ｇに対するモル比として約１．４：１から約１：１、好ましくは約１．２：１から約１．３：１の範囲で使用する。
【０１５３】
工程５では、化合物Ｈにグリニャールアシル化を行い、ここで、化合物Ｈを２−メチルテトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ）などの有機溶媒、またはトルエン：塩化メチレンの混合物（１：２から２：１、好ましくは２：１）と混合して、得られた懸濁液を約−５℃から約−１５℃の範囲の温度まで冷却して、冷却したスラリーをＴＨＦ中でＣ２Ｈ５ＭｇＣｌなどのグリニャール試薬の溶液（グリニャール：ＴＨＦのモル比は、約２：１から約２．５：１、好ましくは２．２：１である）（Ｃ２Ｈ５ＭｇＣｌ：化合物Ｈのモル比は、約３．４：１から約４：１、好ましくは約３．５：１から約３．６：１の範囲である）で、約−１５℃から約０℃の範囲の温度に維持しながら処理する。ピリジン、ピコリンまたはルチジンなどの有機塩基をこの反応混合物に、基質Ｈに対するモル比が約０．５：１から約１．５：１の範囲で添加する。この反応物を約−４０℃から約−５０℃の温度まで冷却して、クロロオキソ酢酸メチル（酸塩化物：基質Ｈのモル比は、約３．４：１から約５：１、好ましくは約３．５：１から約４：１の範囲である）を、内部温度を約−５０℃から約−４０℃の範囲に維持しながら添加する。この反応物を約−１５℃から約−５℃の範囲の温度まで暖め、化合物Ｌを回収する。
【０１５４】
工程５では、次に化合物Ｌをピペラジン誘導体Ｄａに、Ｄａ：Ｌのモル比約１．３：１から
【化５９】
2008546795.tif 000068
約１．１：１、好ましくは約１．２２：１から約１．１：１の範囲でカップリングさせ、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシドまたはリチウムｔ−ブトキシドなどの有機塩基（Ｌに対する塩基のモル比は約２．５：１から約３．１：１の範囲である）を添加し、この反応物を約１５℃から約２２℃の範囲の温度で撹拌し、その後約−５℃から約５℃まで冷却する。化合物ＩＩが形成され、以後実施例で記載したように再結晶化することができる。
【０１５５】
スキームＩＩの開始物質、ｂおよびｄは当業界では公知である。
【０１５６】
前述のように生成した１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩＡ（Ｒ１８はＨであり、Ｒ２はＦであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ９からＲ１６はＨであり、Ａはフェニルである、化合物ＩＩ）は、前述のように特徴付けられたＮ−１結晶型の形態である。
【０１５７】
１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩのＮ−１結晶型は、適切な溶媒中、好ましくはエタノール：水のｖ／ｖ比が約６：１から約１：１、好ましくは約４：１から約２：１の範囲であるエタノールおよび水の混合物中で、１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩを再結晶化するか、またはスラリー化することによって得られる（１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩのＰ−２型またはＰ−６型）。結晶型Ｎ−１物質を生成するために、その他の溶媒、例えば、（１）水性アセトニトリルまたは（２）アセトニトリル、メタノールおよびジクロロメタン（例えば、開始物質がＰ−６型の場合）または（３）イソプロピルアルコール（例えば、開始物質がＰ−２型の場合）または（４）ジクロロメタン、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、および／またはアセトニトリルを含有する溶媒の混合物中での再結晶化またはスラリー化も使用することができる。
【０１５８】
１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩのＮ−１結晶型はまた、１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩのＰ−２型を約２６５℃の温度まで加熱し（約１０℃／分）、室温まで冷却することによって得ることができる。
【０１５９】
１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩのＰ−２型は、メタノールで粗１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩを結晶化するか、またはメタノールで粗１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩを結晶化し、その後、ヘキサン／酢酸エチル／トリクロロメタンおよびメタノールを使用してシリカゲルでクロマトグラフィーを行うことによって調製することができる。
【０１６０】
１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩのＰ−６型は、メタノールで粗１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩを結晶化し、その後、ヘキサン／酢酸エチル／ジクロロメタンおよびメタノールを使用してシリカゲルでクロマトグラフィーを行うことによって調製することができる。
【０１６１】
１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩのＮ−１結晶型は、本発明に従って、フラッシュ蒸発または噴霧乾燥または任意のその他のそれらの技術によって調製可能な、好ましい安定化アモルファス型に変換することができる。
【０１６２】
本発明では、１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩの安定化アモルファス型は、適切な溶媒系でＮ−１型および安定剤の混合物を溶解するか、またはスラリー化するか、または懸濁し、得られた混合物を、溶解を実施する温度まで加熱し、得られた溶液をフラッシュ蒸発して、１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩの所望する安定化アモルファス型を形成することによって調製する。
【０１６３】
得られた１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩの安定化アモルファス型は、開始物質Ｎ−１型よりも溶解性が高まり、経口的生物学的利用率が高まる。１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩの安定化アモルファス型の形成で使用した安定化剤は、アモルファス型が結晶Ｎ−１型に戻る変換を阻害する作用がある。本明細書で使用するために適した安定化剤の例には、限定はしないが、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ＰＶＰ−酢酸ビニルコポリマーまたはＰＶＰ−酢酸ビニルコポリマーおよびｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシナート（ＴＰＧＳ）が含まれる。しかし、アモルファス１，２，３−トリアゾール誘導体は、その他の医薬品添加物、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）または任意のその他の薬学的に許容される医薬品添加物によって安定化することができる。
【０１６４】
本発明の方法によって調製された化合物および１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩのＮ−１型およびアモルファス型は、経口的に、非経口的に（皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入技術を含めて）、吸入スプレーによって、または直腸内から、従来の非毒性の薬学的に許容される担体、補助剤および賦形剤を含有する単位投与製剤で投与することができる。
【０１６５】
したがって、本発明では、ＨＩＶ感染およびＡＩＤＳなどのウイルス感染の治療方法および治療用の医薬組成物がさらに提供される。この治療には、医薬担体および治療有効量の１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩのＮ−１結晶型またはアモルファス型の化合物を含む医薬組成物をこのような治療を必要とする患者に投与することが含まれる。
【０１６６】
医薬組成物は、経口投与できる懸濁液、溶液、カプセルまたは錠剤の形態、経鼻スプレー、滅菌した注射可能な調製物、例えば、滅菌した注射可能な水性または油脂性懸濁液または座剤であってよい。
【０１６７】
懸濁液として経口的に投与するとき、これらの組成物は、医薬製剤の業界で周知の技術によって調製され、増量するために微結晶性セルロース、懸濁剤としてアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてメチルセルロースおよび当業界で公知の甘味剤／矯臭剤を含有してよい。即放性カプセル／錠剤として、これらの組成物は、微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、澱粉、炭酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムおよび乳糖および／またはその他の当業界で公知の医薬品添加物、結合剤、界面活性剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および潤滑剤を含有してよい。
【０１６８】
経口溶液の媒体を以下に記載する。
（１）ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）７５％（ｗ／ｗ）
（２）ｄ−アルファトコフェリルポリエチレングリコール１０００−スクシナート（ＴＰＧＳ）１０％（ｗ／ｗ）
（３）エチルアルコール１５％（ｗ／ｗ）
【０１６９】
注射可能な溶液または懸濁液は、適切な非毒性の非経口に許容される希釈剤または溶媒、例えば、マンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンガー溶液もしくは等張塩化ナトリウム溶液、または適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤、例えば、合成モノもしくはジグリセリドを含む滅菌した無刺激性の不揮発油およびオレイン酸を含む脂肪酸を使用して、公知の技術に従って製剤化することができる。
【０１７０】
本発明の方法によって調製された化合物（１，２，４−トリアゾール誘導体ＩＡおよび１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩＡを含む）および１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩのＮ−１型およびアモルファス型は、ヒトに、１から１００ｍｇ／ｋｇ体重の用量範囲で、経口により分割投与することができる。経口による好ましい１投薬量範囲は、分割投与で、１から１０ｍｇ／ｋｇ体重である。経口による他の好ましい１投薬量範囲は、分割投与で、１から２０ｍｇ／ｋｇ体重である。しかし、任意の特定の患者のための特定の用量レベルおよび投薬頻度は変更可能で、使用する特定の化合物の活性、代謝安定性およびその化合物の作用時間、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与形態および投与時間、排泄率、併用薬剤、特定の状態の重症度および宿主が受けている治療を含む様々な要因に左右されることを理解されたい。
【０１７１】
本発明は、１種または複数の不斉炭素が分子中に存在するとき、記載した式の異性体、ジアステレオ異性体、立体異性体およびエナンチオマーに及ぶものである。不斉炭素とは、４個の異なる置換基に結合している炭素である。特に、本発明は、１個のエナンチオマーが優れた特性を示すとき特に、異性体または１個のエナンチオマーに及ぶものである。エナンチオマーは、互いに異なっており、不斉炭素の不斉中心周囲の置換基の空間的配置によって、他に重ね合わせることができない鏡像である分子それぞれが生じる。本願において、不斉炭素の周囲の置換基の配置は、１９６０年代から使用されているＣａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ命名系において、ラテン語の右を表す標準的表現である（Ｒ）またはラテン語の左を表す標準的表現である（Ｓ）のいずれかとして明白に定義される。これらの中心の配置を定義するための標準規則は、いかなる基礎有機化学教科書にも見いだされる。特に、本願では、最初の例に基づくと、Ｄａが１個のメチル基を含有するとき、メチル基を有する炭素が（Ｒ）配置のときに、（Ｓ）エナンチオマーよりも効力が優位を示すことができる。時々、（Ｒ）−メチルピペラジンは、非置換のピペラジンよりも効力が優位を示すことができる。これらの所見は、化合物特異的作用であり、いつも存在するのではない。時々（Ｒ）エナンチオマーよりも効力が低いにも関わらず、非置換のピペラジンおよび（Ｓ）エナンチオマーはまだ効力のある抗ウイルス化合物である。
【０１７２】
ＨＩＶおよびその他のウイルスの効果的治療には、ウイルスの潜在的阻害剤であり、ウイルスに選択的で、安全な効果達成を可能にする特性を有し、最小限ウイルスを阻害するために必要な濃度を上回る最大倍率の血漿レベル濃度を維持する化合物が必要である。曝露が長いとウイルス複製が抑制され、複製率の減少は、薬剤治療に対する耐性を有するウイルス種の発生速度が遅いことを意味する。効力のある薬剤は、効力の低い薬剤によって同一の効果を実現するのに必要とされるよりも低い濃度または用量で同等の活性を示す。（ＡＵＣ、特定の時間中の血中または血漿中の薬剤の濃度の合計、ＣｍａｘまたはＣｍｉｎなどの薬物動態測定によって測定されるように）動物モデルまたは患者において、同等の用量からより強い曝露を本質的に生じる薬剤はまた、患者により有益となる。代謝経路および酵素の存在下で安定性が高い薬剤は、より長い時間濃度が維持され、したがって、必要な投与頻度が少ないか、または必要な用量が少量である。動物またはヒトでは、清掃率はこの特性を評価するためにしばしば測定される変数であるが、平均滞留時間も使用される。正確には、ウイルス阻害の測定基準はＥＣ５０であるが、患者で維持されるべき最小血漿濃度は一般的に、少なくとも４倍または５倍高いと考えられている。したがって、患者において最大の利益をもたらす可能性が最も高い抗ウイルスまたは抗ＨＩＶ薬候補および同定のために前臨床研究プログラムが熱心に行われている薬剤候補は、１）最大効力、２）アッセイに使用する細胞系に対して一般的細胞毒性がない、３）ｉｎ  ｖｉｔｒｏモデルに基づいたヒトにおける予測代謝速度が低い、４）経口投与後の曝露が大きいことを示す。どの化合物がヒト患者において最適な利用性を示す機会が最も多いかを決定するために、効力がある薬剤候補の多くのその他の特性を評価するが、本発明の化合物も以下を測定することによって最初にある程度評価した。
１）生物学の部分で説明した通りの、最初のシュードタイプアッセイにおいてＥＣ５０によって測定したＨＩＶに対する効力、
２）Ｈｅｌａ細胞系に対する一般的細胞毒性の欠如。＞１００μＭは安全のための任意のカットオフとして使用された。
３）ヒト肝ミクロソーム調製物に対する代謝速度の測定およびこのデータからのヒトでの清掃率の推定。低いほどよい。
４）ＡＵＣおよびラットにおける経口およびｉｖ投与による清掃率などの変数を測定することによるヒトにおける潜在的曝露の推定。曝露が高く、清掃率が低いことが望ましい。
【０１７３】
アザインドールオキソアセチックピペラジンアミドは、以下の一連の特許出願で開示された。最初の出願では、抗ウイルス薬としての潜在能力が期待されているアザインドール誘導体が開示されている（以後、参考文献９４と称する）２００１年１月１９日出願、２００１年８月３０日公開のWang、Tao他の米国特許第６４７６０３４号およびＷＯ  ０１６２２５５  Ａ１。第２の出願（以後、参考文献１０６と称する）Wang、Tao他は、２００２年１月２日出願の米国特許出願第１０／０３８３０６号（２００２年８月１５日公開のＰＣＴ国際出願（ＰＣＴ／ＵＳ０２／００４５５）、ＷＯ  ０２／０６２４２３  Ａ１に対応）の一部継続出願である２００２年８月７日出願の米国特許出願第１０／２１４９８２号における置換アザインドールオキソアセチックピペラジン誘導体のＨＩＶ抗ウイルス活性を開示している。第３の出願は、２００４年１０月２０日出願の米国特許出願第１０／９６９６７５号および２００４年１１月９日出願の米国特許仮出願第６０／６２６１４８号で、本明細書で開示された化合物ＩＡおよび／またはＩＩＡを含むアザインドールオキソアセチックピペラジン誘導体を開示している。これら３種の参考文献はいずれも本明細書に参考として援用する。
【０１７４】
以下の実施例は本発明を例示する。
【実施例】
【０１７５】
（実施例１）
化合物ａから化合物Ａ’の調製
【化６０】
2008546795.tif 000069
１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）（２４０ｍＬ）および水（１２ｍＬ）に溶かした化合物ａ（塩酸塩）（６０．００ｇ、０．２７９ｍｏｌ）の混合物をアルゴン下で撹拌しながら９０℃で２時間加熱した。得られた溶液に、水（９６０ｍＬ）をゆっくり添加すると（４０分かけて）、生成物の結晶化が生じた。このスラリーをさらに５℃までゆっくり冷却して、一晩保持した。冷却したスラリーを濾過して、ケークを冷却した（０〜５℃）水（２４０ｍＬ）で洗浄して、真空中で５０℃で１６時間乾燥させて、化合物Ａ’４１．２８ｇを純度９９．６％（ｈｐｌｃ）の淡いベージュ色の固形物（８９．９％）として得た。1H NMR (500 MHz ,d6-DMSO)δ3.70 (s, 3H), 6.32 (dd, 1H, J = 2.4 Hz), 6.37 (d, 1H, J = 4.8Hz), 7.24 (dd, 1H, J =2.8 Hz), 10.46 (bs, 1H), 12.01 (bs, 1H).  元素分析C8H8N2O2の計算値: C, 58.53; H, 4.91; N, 17.06. 実測値: C, 58.48; H, 4.82; N, 17.12.
【０１７６】
（実施例１Ａ）
実施例１開始物質の調製
【化６１】
2008546795.tif 000070
Ａ部：
【化６２】
2008546795.tif 000071
反応容器を不活性ガスでパージした。全工程を不活性ガス保護下で実施した。
【０１７７】
次に、この容器に酢酸７．５０Ｌを２０〜２５℃で入れた。次に、式１の化合物１．００ｋｇをこの容器に添加した。黄色の懸濁液が形成された。その後、酢酸ナトリウム１．０７ｋｇを添加した。非常に粘稠な黄色懸濁液が形成され、この反応は少し発熱することが知られている。温度は約２７℃に上昇した。
【０１７８】
次に、この混合物を約１５〜２０℃まで冷却して、試料を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）観察用に採取した。
【０１７９】
臭素１．５ｋｇ（１．１当量）および酢酸２．５Ｌの溶液を調製した。溶液の１０／１１部分、すなわち、１．０当量を１５〜２０℃でこの容器に約１０〜１５分かけて添加した。この添加によって少し発熱し、いくらか冷却を必要とした（Ｔｍａｘ＝２０℃）。ＨＰＬＣを使用して添加直後および６０分後の反応進行をモニターした。開始物質の１０％未満が認められた。次に、溶液の残部を添加し、完了するまで、反応混合物をさらに約３０〜６０分撹拌した。
【０１８０】
反応完了後、氷水１０．０Ｌを添加し、温度を１０℃まで下降させ、懸濁液を形成した。この懸濁液をさらに３０〜６０分間撹拌し、生成物を濾過し、次に氷水３×２．５０Ｌで洗浄した。生成物をＬＯＤが一定になるまで４０℃で乾燥させた。収量は１．４５ｋｇ（９６％）、黄色の結晶で、ｍｐ．１３２℃であった。IR (KBr, cm-1): 1633, 1581, 1538, 1512, 1458, 1377, 1344, 1321, 1244, 869, 779.  1H-NMR (CDCl3) (δ, ppm): 2.55 (s, 3H), 5.85 (bs, 2H), 8.25 (s, 1H): 13C-NMR (CDCl3) (δ, ppm): 20.81, 112.14, 144.49, 151.91, 153.78 (2C); MS  ; (M + 1):  232; C6H6BrN3O2の元素分析計算値: C 31.05, H 2.60, N 18.11, Br 34.43;  実測値: C 30.95, H 2.42, N 17.45, Br 34.80.
【０１８１】
Ｂ部
【化６３】
2008546795.tif 000072
この反応は、不活性ガス保護下で実施した。
【０１８２】
この反応容器に最初にメタノール２０００ｍＬを入れ、軽く撹拌しながら約０℃まで冷却した。次に、塩化アセチル９．１ｋｇを添加した。次に、発熱反応を冷却し、１０分間撹拌した。
【０１８３】
次に、２−アミノ−５−ブロモ−３−ニトロ−４−ピコリン（式２の化合物）を０℃で添加した。次に、亜硝酸ｔ−ブチル２３６．５ｇを、温度が５℃を超えないような速度で添加した。窒素ガスの発生が少し認められた。反応完了後、冷却を止め、容器内の反応混合物を２５℃まで約３０分で暖めた。
【０１８４】
この混合物を２５℃で約３〜４時間撹拌した。４〜５時間後、透明な溶液が得られた。反応完了は、約４時間後にＨＰＬＣによってモニターした。約５時間後に反応は完了した。
【０１８５】
この反応混合物を真空中で約１０００ｍＬに濃縮した。次に、水５００ｍＬを添加し、生成物を沈殿させた。次に、ＨＣｌを中和して、ヒドロキシ不純物を溶解するために、飽和重炭酸ナトリウム溶液２５０ｍＬをよく撹拌しながら添加した。混合物を２０〜２５℃で約１５分間撹拌して、次に沈殿物を収集し、水１０００ｍＬで洗浄した。次に生成物を真空中で４０℃で乾燥させた。収量は７５．０ｇ（７０．４４％）、ｍｐ．１３２℃であった。IR (KBr, cm-1): 1633, 1581, 1538, 1512, 1458, 1377, 1344, 1321, 1244, 869, 779. 1H-NMR (DMSO-d6) (δ, ppm): 2.31 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 8.55 (s, 1H): 13C-NMR (DMSO-d6) (δ, ppm): 17.49, 54.91, 99.41, 114.39, 141.02, 149.23, 153.46; HMS C7H7BrN2O3の計算値 245.96401 実測値 (M + 1):  246.97184; C7H7BrN2O3の元素分析計算値: C 34.03, H 2.85, N 11.34;  実測値: C 33.81, H 2.91, N 11.24.
【０１８６】
Ｃ部
【化６４】
2008546795.tif 000073
反応容器を不活性ガスでパージし、全工程を不活性ガス保護下で実施した。
【０１８７】
容器に式３の化合物１００ｇを入れた。その後、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）８００ｍＬ、次にＭｅＯＨに溶かしたＬｉＯＭｅ１．０Ｍ溶液の３９．５ｍＬ（３２．２５ｇ、０．０３９５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を８０℃まで加熱した。
【０１８８】
次に、この容器にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール（３．２３ｍｍｏｌ、８当量）４３０．１７ｍＬを１０分かけて添加した。吸熱反応が示された。この反応物を９５℃まで加熱し、ＨＰＬＣによって確認されたように、約８〜１０時間で完了した。反応完了後、室温まで冷却した。反応混合物の温度を約４０℃より高く維持しながら、水１２００ｍＬを添加した。
【０１８９】
濾過した赤い固形物沈殿物を水３００ｍＬで２回洗浄した。生成物を乾燥させて、式４の化合物を得た。Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ（ＫＦ）滴定によって、水分含量が約０．０８〜０．１１％であることが明らかになった。ｍｐ．１３２℃。IR (KBr, cm-1): 1629, 1582, 1487, 1407, 1309, 1081. 1H-NMR (CDCl3) (δ, ppm): 2.92 (s, 6H), 3.94 (s, 3H), 4.92(d, 1H), 7.0 (d, 1H), 8.15 (s, 1H): 13C-NMR (CDCl3) (δ, ppm): 54.79, 87.94, 112.08, 140.15, 147.59, 148.57, 155.03; MS C10H12BrN3O3の計算値 301.01 実測値 (M + 1):  302.0.
【０１９０】
Ｄ部
【化６５】
2008546795.tif 000074
この反応容器を不活性ガスでパージして、次に式４の化合物２５０ｇ（０．８２７）、次いでＣｕＩ３１．５２ｇ（０．１６５ｍｏｌ、０．２当量）、プロピオン酸メチル８７５ｍＬ（約９．１０２ｍｏｌ、１１当量）、テトラヒドロフラン８７５ｍＬ（約１０．７８７ｍｏｌ、１３当量）およびＮａＯＭｅ２８３８ｍＬ（２５％ＭｅＯＨ溶液）（１２．４１２ｍｏｌ、１５当量）を入れた。添加中に、６℃の発熱があった。この反応物を、反応が完了するまで、還流温度（約６９℃〜約７１℃）まで加熱した（約２０時間）。
【０１９１】
反応混合物を約５℃まで冷却した。次に、反応容器に３．７Ｍ  ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（約３．５〜３．９Ｍ）４９６０ｍＬを入れた。添加中に３℃の発熱があり、ｐＨ変化１３〜１３．５から約９．２〜９．７が伴った。
【０１９２】
この反応混合物を濾過して沈殿物を収集した。その後、洗浄にハロゲン化物が含まれなくなるまで（ＡｇＮＯ３試験陰性）、生成物を洗浄した。次に、ＫＦ＜０．１％になるまで生成物を真空中で５０℃で乾燥させ、式５の化合物１６５．３ｇ、ｍｐ．１６７〜１６８℃を得た。IR (KBr, cm-1): 1629, 1582, 1487, 1408, 1309, 1081. 1H-NMR (DMSO-d6) (δ, ppm): 2.87 (s, 6H), 3.82 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.51 (d, 1.2 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.83 (d, 1.5 Hz, 1H). 13C-NMR (DMSO-d6) (δ, ppm): 53.6, 56.8, 82.2, 128.6, 130.2, 131.2, 146.6, 148.9, 150.3. H-MS: C11H16N3O4 (M + H+)の計算値:  254.1141; 実測値: 254.1138. C11H15N3O4の元素分析計算値: C 52.16, H 5.97, N 16.59;  実測値: C 51.91, H 5.73, N 16.43.
【０１９３】
Ｅ部
【化６６】
2008546795.tif 000075
式５の化合物（１５ｇ）、次いでＥｓｃａｔ−２６１（１％Ｐｔ／Ｃ、水分約５９％）１．５ｇ、酢酸エチル３００ｍＬを１Ｌガラスブッキ型（ｂｕｃｈｉｉ）水素化容器に入れ、この反応器を窒素で３回パージした（それぞれ２５ＰＳＩ）。最初のパージは撹拌せず、その後２度目および３度目は１００〜２００ｒｐｍで撹拌した。次に、水素ガスで撹拌し、反応器に２５℃の内部温度で水素を２５ＰＳＩで加圧しながら、反応器を３回パージした。
【０１９４】
反応ＲＰＭを８００に設定し、水素摂取を続けた。水素摂取が安定化し、その後過程中でＨＰＬＣで反応完了が示されたとき、反応を停止した。触媒を濾過して、固形物を酢酸エチル１０ｍＬで洗浄した。酢酸エチルの豊富な部分を一緒にして、水１５０ｍＬを添加し、次いで酢酸７．１ｍＬを添加した。混合物を０．５ｈ撹拌した。撹拌を停止し、層を分離させた。さらに加工するために低い廃水流を排出した。有機物の豊富な部分を脱イオン水２×１５０ｍＬでさらに洗浄した。廃水流を一緒にして、酢酸エチル５０ｍＬで抽出し直した。有機層を一緒にして、イソプロパノール（ＩＰＡ）１６ｍＬを添加し、次いでＴＭＳＣｌ７．７ｍＬを室温で１０分間かけて滴下した。得られたスラリーを２０〜２２℃で１時間撹拌した。濾過によって結晶を収集し、酢酸エチル２×２０ｍＬで洗浄し、０．５ｈ液体除去して、真空下で４０℃で１５時間乾燥させ、白色固形物１１．１ｇ（８７．２％）、ｍｐ．２４９．８１℃を得た。IR (KBr, cm-1): 1629, 1582, 1487, 1408, 1309, 1081. 1H-NMR (DMSO-d6) (δ, ppm): 3.90 (s, 3H), 4.20 (s, 3H), 6.58 (bs, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.74 (bs, 1H). 13C-NMR (DMSO-d6) (δ, ppm): 56.41, 58.06, 100.83, 107.13, 107.17, 119.84, 128.61, 132.20, 145.61,145.75.  MS: C9H10N2O2の計算値:  178.07; 実測値: 179 (M + 1).
【０１９５】
（実施例２）
化合物Ａ’から化合物Ｂ’の調製（実施例１）
【化６７】
2008546795.tif 000076
化合物Ａ’（１１７．４ｇ、０．７１５ｍｏｌ）をアルゴン下で、温度を約２４℃に維持しながら、機械的撹拌子を装備した３０００ｍＬフラスコ中でＰＯＣｌ３（１５２０ｍＬ、１６．３０７ｍｏｌ）に少しずつ添加した。得られたスラリーを９５℃で２７時間加熱して、その後冷却し、０℃で約１時間撹拌した。冷却したスラリーを濾過して、ケークをＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で洗浄して、真空中で３０℃で２０時間乾燥させて、化合物Ｂ’（ＨＰＯ２Ｃｌ２塩）２１０．７ｇを白色固形物として得た。この固形物を、発熱を５０〜６０℃に制御するために予め加熱した（４５℃）ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）に少しずつ添加した。得られた透明な溶液に、ゆっくり加熱して温度を４５〜５５℃に維持しながら、ＥｔＯＡｃ（４１５ｍＬ）をゆっくり添加した。この溶液を２１℃までゆっくり冷却させ、生成物の結晶化を生じさせた。このスラリーをさらに５℃までゆっくり冷却して、一晩維持した。冷却したスラリーを濾過して、ケークを冷却した（５℃）ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で洗浄して、真空中で４０℃で２０時間乾燥させて、化合物Ｂ’（塩酸塩）１１１．０ｇを白色固形物（７０．８％）としてＨＰＬＣ  ＡＰ９９．３、ＫＦ５．４９％で得た。1H NMR (400 MHz , CDCl3):δ4.05 (s, 3H), 6.92 (dd, 1H, J = 2.9, 1.9 Hz), 7.62 (s, 1H), 7.96 (dd, 1H, J =2.9, 2.9 Hz), 13.10 (bs, 1H).  元素分析C8H8Cl2N2O・0.7 H2Oの計算値: C, 41.46; H, 4.09; Cl, 30.59; N, 12.09. 実測値: C, 41.60; H, 3.89 Cl, 30.72; N, 12.06.
【０１９６】
（実施例３）
３−メチル−１，２，４−トリアゾールの調製
【化６８】
2008546795.tif 000077
温度プローブおよびオーバーヘッド撹拌機を備えた２０Ｌ反応器に、アセトアミジン塩酸塩（２．０ｋｇ、２１．１６ｍｏｌ）および無水エタノール（１０．０Ｌ）を添加した。得られたスラリーを０〜５℃まで冷却した。ナトリウムメトキシド（１．１５ｋｇ、２１．２ｍｏｌ）を、撹拌しながら、バッチ温度を２０℃未満に維持して、反応器に添加した。その後、ギ酸ヒドラジン（１．２８ｋｇ、２１．２ｍｏｌ）をこの反応混合物に添加した。得られたスラリーを継続的に撹拌し、１時間かけて５５℃まで加熱し、５５℃で１６時間撹拌した。その後、この反応混合物を２０℃まで冷却して、固形物を濾過した。濾液を反応器に戻し、減圧下で蒸留して、約２．０〜２．５Ｌまで濃縮した。この濃縮エタノール溶液に、室温で酢酸ブチル（４Ｌ）を入れた。得られた溶液を減圧下で蒸留して、約２．０〜２．５Ｌまで濃縮した。この濃縮溶液に、室温でさらに酢酸ブチル（４．０Ｌ）を添加し、溶液のＧＣ分析を実施した。酢酸ブチル／エタノールｗｔ／ｗｔ％がＧＣ分析によって１９を上回るまで、前記溶媒交換方法を繰り返した。溶媒交換方法が完了した後、バッチを７０〜７５℃まで加熱して、１５分間維持した。その後、リッチ有機溶液を周囲温度（２０〜２２℃）まで１時間かけて冷却し、その温度で１４時間撹拌した。得られたスラリーを０〜５℃まで冷却して、その温度でさらに１時間撹拌した。結晶を濾過によって収集した。ケークをヘプタン：酢酸ブチル（ｖ／ｖ：３：１）の混合物４．０Ｌで洗浄した。湿潤したケークを１時間液体除去して、真空下（２５ｍｍＨｇ）で、３０〜３５℃で４８時間乾燥させた。３−メチル−１，２，４−トリアゾール（１．５９ｋｇ、１９．１ｍｏｌ）を淡いピンク色の固形物として９０．３％の収率で得た。1H NMR (300 MHz)δ2.53 (s, 3H), 8.03 (s, 1H), 11.52 (s, 1H); 13C NMR (300 MHz)δ156.5, 149.8, 13.5. 元素分析C3H5N3の計算値: C, 43.36; H, 6.06; N, 50.57. 実測値: C, 43.29; H, 6.15; N, 50.54
【０１９７】
（実施例４）
化合物Ｂ’から化合物Ｃ’の調製（実施例２）
【化６９】
2008546795.tif 000078
化合物Ｂ’（６０．００ｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）（実施例２のように調製）をアルゴン下で１１０〜１２０℃で３−メチル−１，２，４−トリアゾールの融解物（１１３．８ｇ、１．３６９ｍｏｌ）に少しずつ添加した。この混合物を約１４３℃まで加熱し、得られた溶液を１４２〜４４℃で１７時間撹拌した。１２０℃まで冷却した後、１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）（６０ｍＬ）を迅速に添加した。この溶液をさらに約９５℃まで冷却し、温度を８５℃および９５℃に維持しながら水（３００ｍＬ）をゆっくり添加すると（約３０分）、生成物の結晶化が生じた。スラリーをゆっくり０〜５℃まで冷却して、約１時間保持した。冷却したスラリーを濾過して、ケークを冷却したＨ２Ｏ（２×７５ｍＬ）で洗浄して、その後真空中で５５℃で１６時間乾燥させて、化合物Ｃ’３４．５ｇを黄褐色固形物（５４．９％）の結晶、ＨＰＬＣ  ＡＰ９８．２として得た。必要であれば、生成物をさらに、酢酸エチルから再結晶化することによって精製することができた。1H NMR (400 MHz , CDCl3)δ2.55 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 6.73 (dd, 1H, J = 2.9, 2.6), 7.42 (dd, 1H, J = 2.9, 2.8), 7.57 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 10.29 (bs, 1H). 元素分析C11H11N5Oの計算値: C, 57.63; H, 4.84; N, 30.55.  実測値: C, 57.37; H, 4.74; N, 30.79.
【０１９８】
（実施例５）
化合物Ｃ’から化合物Ｄ’の調製（実施例４）
【化７０】
2008546795.tif 000079
化合物Ｃ’（６５．４ｍｍｏｌｅ）および２−メチルＴＨＦ（６００ｍＬ）の混合物を−１０℃まで冷却した。ＥｔＭｇＣｌ２．０Ｍ／ＴＨＦ（３．５当量）を−１０℃で滴下し、その後ピリジン（０．５当量）を添加した。このスラリーをさらに−４５℃まで冷却して、酸塩化物（４．０当量）を−４５℃で滴下した。このスラリーを−１０℃まで暖め、この温度で１時間撹拌した。次に、この懸濁液をＩＰＡ（３０ｍＬ）および水（３７５ｍＬ）で急冷して、室温で一晩撹拌した。固形物を真空濾過によって収集し、水およびＩＰＡで洗浄した。所望する化合物Ｄ’を真空中で５０〜６０℃で乾燥させて、白色固形物１５．４ｇ（７４．４％収率）、ＨＰＬＣ  ＡＰ９９．７を得た。H-NMR (CDCl3) (δ, ppm):  2.61 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 7.79 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 11.01 (s, 1H):  13C-NMR (DMSO-d6) (δ, ppm):  14.66, 53.55, 57.58, 113.99, 121.64, 123.95, 124.25, 130.58, 139.11, 142.99, 149.76, 162.31, 165.50, 182.23;  C14H13N5O4の元素分析計算値:  C 53.43, H 4.15, N 22.21;  実測値:  C 53.51, H 3.99, N 21.96.
【０１９９】
（実施例６）
化合物Ｄ’から化合物Ｉの調製（実施例５）
【化７１】
2008546795.tif 000080
Ｎ−ベンゾイルピペラジンＨＣｌ、化合物Ｄｂ（１１．７３ｇ、５１．７４ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２６５ｍＬ）および乾燥ＤＭＦ（２９．５ｍＬ）に溶かした化合物Ｄ’（１４．８３ｇ、４７．０３ｍｍｏｌ）（実施例５で調製）の混合物に添加した。ＮａＯｔ−Ｂｕ、３０％ｗ／ｗ（５２．３ｍＬ、１４７ｍｍｏｌ）を、温度を１７〜２１℃に維持しながら滴下（３０分）した。得られた黄色スラリーを１７〜２０℃で１時間さらに撹拌し、その後約５℃まで冷却した。この混合物を冷水（９０ｍＬ）にゆっくり注ぎ、フラスコをさらに水（１０ｍＬ）で濯いだ。１ＮＨＣｌ（１０５ｍＬ）をゆっくり添加することによって（約２０分、５〜１２℃）、得られた黄色溶液のｐＨを６〜７に調節した。得られたスラリーを暖め、室温で１．５時間撹拌した。このスラリーを濾過して、ケークを水（２×６０ｍＬ）で洗浄して、その後真空中で６５〜７０℃で５時間乾燥させて、化合物Ｉ１８．４ｇを白色固形物（８２．６％）、ＨＰＬＣ  ＡＰ９９．４として得た。1H NMR (400 MHz , d6-DMSO): δ2.48 (s, 3H), 3.43 (b, 4H), 3.67 (b, 4H), 3.99 (s, 3H), 7.45 (s, 5H), 7.88(s, 1H), 8.24 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 12.39 (s, 1H).  13C NMR (100 MHz, d6-DMSO):  13.85, 40.65, 45.22, 56.85, 114.19, 121.02, 122.78, 123.65, 127.06, 128.42, 129.61, 129.70, 135.51, 138.59, 142.18, 149.23, 161.38, 166.25, 169.30, 185.51.
【０２００】
必要であれば、この生成物をさらに、酢酸−水−エタノール、エタノール−水、またはアセトン−水から再結晶化することによって精製することができた。例えば、化合物Ｉ（２５．０ｇ）、氷酢酸（２６０ｍＬ）およびＤＩ水（１３．８ｍＬ）の混合物を８０℃まで加熱して、溶液が得られるまで（４０分）撹拌を続けた（オーバーヘッド）。バッチを７０℃まで冷却して接種した（０．５ｇ）。ゆっくり撹拌しながら（１００ｒｐｍ）、温度を７０℃に維持してＥｔＯＨ（３００ｍＬ）をゆっくり添加した（１時間）。得られたスラリーを７０℃で非常にゆっくり撹拌しながらさらに１時間維持した。このスラリーを２０℃まで２時間以上かけて冷却して、２０℃で４時間維持した。このスラリーを濾過して、湿潤したケークをＥｔＯＨ（１２５ｍＬ）で洗浄して、固形物を真空中で７０℃で（≧１６時間）乾燥させて、化合物Ｉ２２．６ｇを白色固形物（８８．４％）として得た。
【０２０１】
（実施例７）
化合物ｄａから化合物Ｊ’の調製
【化７２】
2008546795.tif 000081
化合物ｄａ（８００ｇ、３．４０４ｍｏｌ）、リチウムメトキシド（１２．９ｇ、０．３４ｍｏｌ）およびＤＭＦ（５．６Ｌ）を不活性２０ＬのＫｏｒｚｕｎ反応器に入れた。その後ＤＭＦ−ジメチルアセタールｃ（２．０２ｋｇ、１７．１ｍｏｌ）を添加した。得られた均一な溶液を８０〜８５℃まで温め、粗反応混合物のＨＰＬＣ分析によって残存する化合物ｄａの相対面積百分率（ＲＡＰ）が０．５未満になるまで、この温度で維持した。この反応混合物を５〜１０℃まで冷却した。水（９ｍＬ）を、温度を４５℃未満に維持した反応器に入れた。得られたスラリーを０〜５℃まで冷却して、その温度で１時間維持した。結晶を濾過によって収集した。ケークを脱イオン水（６Ｌ）で洗浄して、真空下で４５℃で乾燥させ、Ｊ’を淡褐色固形物として得た。（８９０ｇ、９０％、ＨＰＬＣ  ＡＰ９８．１）。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ8.02 (d, JF-H = 4.2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 13.0 Hz, JF-H = 1.7 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.14 (s, 6H); 13C NMR (75 MHz, d6-DMSO): δ153.9 (d, JF-C = 255 Hz), 151.6, 151.4, 141.9, 136.4 (d, JF-C = 27 Hz), 131.0 (d, JF-C = 15 Hz), 126.1 (d, JF-C = 2 Hz), 78.8.
【０２０２】
（実施例８）
化合物Ｊ’からＢｒ、Ｆ−アザインドール、化合物Ｋ’の調製（実施例７）
【化７３】
2008546795.tif 000082
化合物Ｊ’（４５０ｇ、１．５５７ｍｏｌ）、Ｅｓｃａｔ２６１触媒（Ｐｔ／Ｃ）（９０．０ｇ、２０ｗｔ％水溶液）およびＴＨＦ（３．６Ｌ）を不活性５Ｌの水素化反応器に入れた。得られたスラリーを周囲温度で１時間撹拌した。水素を最終圧３０ｐｓｉまで添加した。この反応器を４５℃までゆっくり加熱して、処理中ＨＰＬＣ分析によって反応が完了したことが測定されるまで、この温度で維持した。触媒を濾過によって除去して、ケークをＴＨＦ（０．３６Ｌ）で洗浄した。この溶液を減圧下で蒸留することによって、最小撹拌量まで濃縮した。アセトンをこの反応器に入れ、全量を５．４Ｌにした。アセトン溶液をちょうど還流するまで加熱し、温度を５０〜５５℃に維持しながら水（３．５Ｌ）を添加した。得られたスラリーを０〜５℃まで１時間以上かけて冷却し、この温度で１時間維持した。結晶を濾過によって収集して、脱イオン水で洗浄して、１時間液体除去した。ケークを４０℃で真空下で乾燥させ、Ｋ’を灰白色固形物（５８０ｇ、８７％収率、ＨＰＬＣ  ＡＰ９９．５）として得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO)δ7.94 (d, JF-H = 1.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 3.0 Hz, 1H); 13C NMR (75 MHz, d6-DMSO)δ153.3 (d, JF-C = 252 Hz), 133.7 (d, JF-C = 9 Hz), 131.1, 123.6 (d, JF-C = 25 Hz), 122.8 (d, JF-C = 21 Hz), 119.0, 98.6; MS ES+ 216.9 (M + 1).
【０２０３】
（実施例９）
化合物Ｋ’から化合物Ｈ’の調製（実施例８）
【化７４】
2008546795.tif 000083
化合物Ｋ’（６５０ｇ、３．０２ｍｏｌ）を不活性１２リットル反応器に入れ、次にＫ２ＨＰＯ４（５２７ｇ、３．０２ｍｏｌ）、Ｃｕ２Ｏ（５９ｇ、０．６０ｍｏｌ）および１，２，３−トリアゾール（３１３３ｇ、４５．３ｍｏｌ）を次々と添加した。この混合物を撹拌して、窒素化で１４５℃で２４時間加熱した。バッチを６０℃まで冷却してＴＨＦ（６．５Ｌ）を入れた。このバッチを濾過して、フィルターケークをＴＨＦ（５．２Ｌ）で洗浄した。一緒にしたＴＨＦ部分を最小撹拌量まで濃縮した。このバッチを＜３０℃まで冷却して、２ＮＨＣｌ（１３Ｌ）を添加した。バッチを２０〜２５℃で撹拌しながら２０分間熟成させ、その後濾過した。このフィルターケークを２ＮＨＣｌ（５．２Ｌ）および脱イオンＤＩ水で洗浄した。この湿潤ケークを９５％ＥｔＯＨ（２．６Ｌ）で洗浄して、乾燥させ、Ｈ’を淡黄色固形物（５２２ｇ、４５％収率）、ｍｐ．２０５〜２０６℃として得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO)δ12.12 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.01 (d, JF-H = 1.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.30 (s, 1H); 13C NMR (75 MHz, d6-DMSO)δ152.5 (d, JF-C = 252 Hz), 133.8, 132.3, 130.7, 125.2 (d, JF-C = 22 Hz), 124.4 (d, JF-C = 10 Hz), 122.3, 121.1 (d, JF-C = 26 Hz), 98.0; HMS C9H7FN5の計算値 204.0685, 実測値 204.0684; 元素分析C9H7FN5の計算値: C, 53.20; H, 2.97; N, 34.47. 実測値: C, 52.99; H, 2.88; N, 34.55.
【０２０４】
（実施例１０）
化合物ｂａから化合物Ｆ’の調製
【化７５】
2008546795.tif 000084
オーバーヘッド撹拌機、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップおよび温度プローブを備えた２Ｌ容器に、２−アミノ５−フルオロ３−ニトロ４−ピコリン（化合物ｂａ）（５０．０ｇ、２９２ｍｍｏｌ）を入れた。ＤＭＦ−ＤＭＡ（化合物ｃ）（１５８．５ｍＬ、１．１７ｍｏｌ、４当量）、続いてＤＭＦ（２９２ｍＬ）を添加し、この混合物を１２０℃まで加熱した。この温度で２５時間撹拌後、処理中の粗反応混合物のＨＰＬＣ分析によって、残存ｄａ＜２ＲＡＰが示された。水（５００ｍＬ）を、温度を＜３５℃に維持しながらゆっくり入れた。スラリーを０〜５℃まで冷却して、この温度で１時間維持した。結晶を濾過によって収集した。このフィルターケークを水（２×２５０ｍＬ）で洗浄した。固形生成物を真空乾燥器（１５〜２５ｍｍ、３５〜４５℃）でＬＯＤ＜１％（ｗｔ／ｗｔ）まで乾燥させた。固形物（７９．７ｇ、９７．０％）（化合物Ｆ’）のＨＰＬＣ  ＡＰは９９．６であった。1HNMR:  (500 MHz, DMSO-d6) δ8.45 (s, 1H), 8.01 (s,1H), 7.47 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.08 (s, 6H), 2.89 (s, 6H); LRMS (ESI) 282.08 [(M + Li)+ C12H16FN5O2の計算値 282.29].
【０２０５】
（実施例１１）
化合物Ｆ’から化合物Ｇ’の調製（実施例１０）
【化７６】
2008546795.tif 000085
化合物Ｆ’（実施例１０のように調製）５０ｇ（０．１７７ｍｏｌｅ）、次いで炭素上の白金（０．６５％Ｐｔ／ＣＰ１２６触媒、水分１％）７．２５ｇを水素添加反応器に入れた。この反応器を窒素で不活性化した。ＴＨＦ４４３．０（ｇ）（５００ｍＬ、１０ｍＬ／ｇ化合物Ｆ）をこの水素添加反応器に入れた。水素を、温度を１５〜３５℃の間に維持しながら反応器の表面下に入れた。この反応は、残存化合物Ｆ’＜１ＲＡＰのとき、完了したと決定した。ＴＨＦの豊富な部分を窒素でパージして、次に１０μフィルター、次いで１μフィルターで濾過して、白金触媒を除去した。ＴＨＦの豊富な部分を結晶化装置に移して、最小撹拌量まで蒸留した。４Ｎ  ＨＣｌ１７５ｍＬ（３〜３．５Ｌ／ｋｇ投入化合物Ｆ’）をこの結晶化装置に入れた。このバッチを蒸留型の凝縮器で７０〜８０℃まで暖め、残存するＴＨＦを蒸留した。このバッチを７０〜８０℃で１５分間維持し、処理中ＨＰＬＣ分析のために試料採取した。この反応は、残存化合物Ｆｃ＜１ＲＡＰのとき、完了したと決定した。水７５ｍＬ（１．５〜２Ｌ／ｋｇ投入化合物Ｆ’）を、温度を５０℃超に維持しながらバッチに入れた。このバッチを０〜５℃まで冷却し濾過した。母液を循環させて、バッチをフィルター上に移した。このケークを１時間液体除去した。このケークを、ＬＯＤが一定になるまで、内蔵真空室によって４５〜５０℃で乾燥させた。化合物Ｇ’ＨＣｌの化合物Ｆ’からの単離収率は、８３．３％であった。分析データ：1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ13.30 (s, 1H), 13.03 (br s, 1H), 8.44 (s, 2H), 7.87 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 7.60 (d, JF-H = 4.7 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 2.6 Hz, JF-H = 2.0 Hz, 1H); 13C NMR (75 MHz, d6-DMSO)δ148.0 (d, JF-C = 237 Hz), 144.1, 134.0, 126.2 (d, JF-C = 24 Hz), 120.8 (d, JF-C = 11 Hz), 111.5 (d, JF-C = 37 Hz), 101.7.  LCMS: 152 (M+1).
【０２０６】
（実施例１２）
化合物Ｇ’ＨＣｌから化合物Ｈ’の調製（別法１）
【化７７】
2008546795.tif 000086
化合物Ｇ’ＨＣｌ塩（２０．０ｇ、０．１０７ｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２３．０ｇ、０．１１１ｍｏｌ）、メチルスルホニルヒドラジド（１８．９ｇ、０．１３８ｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（５００ｍＬ）を１リットル３つ口フラスコに入れた。得られたスラリーを周囲温度で約０．５時間撹拌した。その後、２，２−ジメトキシアセトアルデヒド（６０％水溶液、２４．１ｇ、０．１３８ｍｏｌ）を添加して、この混合物を７０℃で２０〜３０分かけて加熱した。この温度でさらに２時間撹拌した後、ＭｅＣＮ溶媒を周囲温度で蒸留して除去した。ＤＭＡ（１００ｍＬ）をこのフラスコに入れ、この混合物を１０５℃まで加熱した。このバッチをこの温度で２時間維持して、次に５０℃未満まで冷却した。脱イオン水（２００ｍＬ）を１０分かけて添加し、得られたスラリーを０〜５℃まで冷却した。結晶を濾過によって収集した。ケークを脱イオン水（４００ｍＬ）で洗浄して、１時間液体除去して、真空下で５０℃で乾燥させ、Ｈ’を黄色固形物として生成した（１７．４ｇ、８０％収率）。
【０２０７】
（実施例１３）
実施例１４に記載通りの化合物Ｇ’から化合物Ｈ’の調製において使用するための化合物Ｇａの調製（別法２、第１部）
【化７８】
2008546795.tif 000087
メタンスルホノヒドラジド、化合物ｇ（９０．８５ｍｍｏｌｅ、１０．０１ｇ）、次いでテトラヒドロフラン（５０．０ｍＬ）および２，２−ジメトキシアセトアルデヒド、化合物ｆ（９９．９７ｍｍｏｌｅ、１５．２２ｍＬ、１７．３５ｇ）を５００ｍＬ三つ口フラスコに入れた。この混合物を室温で撹拌して、反応をＴＬＣ（シリカ、ＥｔＯＡｃ）でモニターした。室温で３．５時間経た後、酢酸エチル（２．１３ｍｏｌｅ、２５０．００ｍＬ、２１７．８０ｇ）を添加した。溶媒を４５℃の油浴で、８０±１ｍｍＨｇ真空下で白色の残留懸濁液約５０ｍＬまで蒸留したところ、内部温度は約２３℃から約３４℃まで上昇した。残渣のＫＦは０．４６３で、結晶懸濁液が得られた。ヘプタン（１００．００ｍＬ）を約０．５時間かけて懸濁液に添加し、一晩撹拌した。この懸濁液を濾過して、フラスコを母液で洗浄し、固形物をヘプタン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、（Ｅ）−Ｎ’−（２，２−ジメトキシエチリデン）メタンスルホノヒドラジドが白色結晶粉末としてもたらされた（１６．２４３８ｇ、９１．１％収率）。Ｍｐ８２．４℃、分解１２３．８℃。1H NMR (500 MHz, d-DMSO),δ11.01 (s, 1H), 7.16 (d, J = 5.50 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 5.50 Hz, 1H), 3.31 (s, 6H), 3.00 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, d-DMSO),δ145.3, 101.5, 53.3, 38.4; C5H12N2O4Sの元素分析計算値: C, 30.60; H, 6.16; N, 14.27; S, 16.34. 実測値: C, 30.72; H, 6.02; N, 14.41; S, 16.08.
【０２０８】
（実施例１４）
化合物Ｇ’から化合物Ｈ’の調製
（別法２、第２部）
【化７９】
2008546795.tif 000088
Ｇ（ＨＣｌ塩）１５．００ｇを１．０Ｎ  ＮａＯＨ  ９０ｍＬで中和し、次にＥｔＯＡｃ２００ｍＬで抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＨ２Ｏ  ２×１００ｍＬで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して回転式エバポレーターで濃縮して、固形物Ｇ’（９．８７２ｇ）を得た。４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−アミン（Ｇ’、１．００当量、６５．３１５６ｍｍｏｌｅ、９．８７２０ｇ）、リン酸カリウム、二塩基（１．００当量、６５．３８９４ｍｍｏｌｅ、１１．５０４３ｇ）、（Ｅ）−Ｎ’−（２，２−ジメトキシエチリデン）メタンスルホノヒドラジド（Ｇａ、１．２９当量、８４．２９０１ｍｍｏｌｅ、１６．５４００ｇ）およびジメチルアセトアミジン（１００．００ｍＬ）を、脱気してＮ２でパージした２５０ｍＬフラスコに添加した。この懸濁液を室温で約１０分間撹拌した。この懸濁液を約５０分かけて１００℃まで徐々に加熱し、この反応をＨＰＬＣでモニターした。４時間後、反応混合物を２０〜２２℃まで冷却した。Ｈ２Ｏ  ３００ｍＬを添加して、懸濁液を約０．５時間撹拌した。この懸濁液を濾過して、固形物をＨ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で５０℃で乾燥させて、Ｈ’が褐色固形物（１１．５１４１ｇ、８７％収率、９９．２ＡＰ）としてもたらされた。
【０２０９】
（実施例１５）
化合物Ｈ’から化合物Ｌ’の調製（実施例１２または１４）
【化８０】
2008546795.tif 000089
エチル塩化マグネシウム（ＴＨＦに溶かした２Ｍ溶液の５００ｍＬ、１０００ｍｍｏｌ、３．５当量）をＴＨＦ（２３２４ｍＬ）に溶かした化合物Ｈ’（２８５．９ｍｍｏｌ）の溶液に−５℃と−１０℃との間で添加した。−１０℃で１時間撹拌した後、ピリジン（１１．５ｍＬ、１４３ｍｍｏｌ、０．５当量）を−５℃と−１０℃との間で添加した。この混合物を−４０℃と−５０℃との間まで冷却して、クロロオキソ酢酸メチル（１０９．５ｍＬ、１４５．９ｇ、１１４３．６ｍｍｏｌ、４当量）を−４０℃と−５０℃との間で添加した。この混合物を１時間撹拌して、−１０℃まで暖め、２時間撹拌した。この混合物をメタノール（１１６ｍＬ、９１．９ｇ、２８６８ｍｍｏｌ、１０当量）、次いで水（１４５２ｇ）で反応停止した。得られたスラリーを濾過して、固形物を水（２×５８０ｍＬ）、次いでメタノール（１×５８０ｍＬ）で洗浄した。この固形物を３５℃と４５℃との間で、真空下で、窒素流を一定ＬＯＤ（乾燥による損失）にして乾燥させて、化合物Ｌ’５１．６ｇ（６２％収率）を灰白色固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ9.03 (d, 1H, J = 1.1 Hz), 8.59 (s, 1H), 8.30 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 8.11 (d, 1H, J = 1.1 Hz), 3.92 (s, 3H); 13C NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ177.8, 163.7, 152.5 (d, J = 259 Hz), 142.3, 134.3, 131.8, 126.4 (d, J = 27.6 Hz), 125.8, 123.1, 122.6 (d, J = 20.7 Hz), 112.5, 53.1; HMS: C12H8FN5O3 [(M+H)イオン]の計算値: 290.0689, 実測値: 290.0693.
【０２１０】
（実施例１６）
化合物Ｌ’から化合物ＩＩの調製
【化８１】
2008546795.tif 000090
化合物Ｌ’１０．０ｇ（０．０３４５ｍｏｌ）、化合物Ｄｃ９．４ｇ（０．０４１５ｍｏｌ、両開始物質の効力をベースにして１．２ｍｏｌ当量）、ＴＨＦ１７０ｍＬ（１０ｍＬ／ｇ化合物Ｌ’）およびＤＭＦ５．０ｍＬ（０．５ｍＬ／ｇ化合物Ｌ’）を５００ｍＬ三つ口Ｍｏｒｔｏｎフラスコに入れた。混合物のＫＦを測定し、トリメチルオルトホルマート２．０ｍｏｌ／反応混合物に存在する水の全量ｍｏｌ、次いで、トリフルオロ酢酸０．５３ｍＬ（化合物Ｌ’の０．２ｍｏｌ当量）を添加し、得られた混合物を室温で０．５時間撹拌した。混合物のＫＦが１００ＰＰＭ未満の水でない場合、トリメチルオルトホルマート１．０ｍｏｌ当量をさらに添加してよい。ＫＦが１００ｐｐｍ未満である場合、混合物を−１０℃から０℃に冷却する。ＴＨＦに溶かしたナトリウムｔ−ブトキシド９７％の３０ｗｔ％溶液の３３．９ｍＬ（３０．８ｇ、２．７ｍｏｌ当量）を、温度を０℃未満に維持しながらフラスコに入れた。この反応混合物を−５℃から０℃に維持し、その後ＨＰＬＣを行った。この反応は、残存化合物Ｌ’の相対面積百分率（ＲＡＰ）が１未満になったとき、完了したと決定した。水１．０ｍＬ（０．１ｍＬ／ｇ化合物Ｌ’を、温度を５℃未満に維持しながら入れた。この反応混合物を２０℃まで暖め、この温度で１時間維持して、その後０℃まで冷却した。この工程で、反応混合物中に存在する不純物は減少した。次に、水４９ｍＬ（１．９ｍＬ／ｇ化合物Ｌ’）を、温度を５℃未満に維持しながら添加し、得られた均一な溶液をＮｏ．４ワットマン濾紙で濾過した。見かけ上のｐＨを１Ｎ  ＨＣｌ  ５１ｍＬで６．３から６．８に調節した。水（１６０ｍＬ、１６ｍＬ／ｇ化合物Ｌ’）を添加した。化合物ＩＩの１水和物型Ｈ１を含有する得られたスラリーを還流温度ちょうど（７５から８０℃）まで加熱し、この温度で０．５時間維持して、２時間かけて１８℃から２０℃まで冷却した。結晶を濾過によって収集した。ケークを水２００ｍＬ、次いで無水エタノール５０ｍＬで洗浄して、１時間液体除去して、真空下で５０℃から５５℃で乾燥させ、白色結晶固形物として１２．８ｇ（８３．０％）収率を得た。ｍｐ．２８１．１６。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO)δ9.02 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.45 (s, 5H), 3.35-3.80 (m, 8H), 2.52 (s, 1H).  13C NMR 300 mHz, d6-DMSOδ184.4, 169.6, 165.8, 152.5 (d, JF-C=258 Hz), 141.9. 135.8, 134.4, 131.8, 130.1, 128.8, 127.4, 126.3 (d, JF-C=28 HZ), 125.9 (d, JF-C=9Hz), 123.2, 122.2 (d, JF-C=22Hz), 113.4, 45.7, 41.2;  HMS C22H18FN7O3の計算値 448.1533, 実測値 448.1530.
【０２１１】
得られた結晶は、１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩのＮ−１結晶型と同定された。１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩのＮ−１結晶型の計算された（シミュレートされた）および観察された（実験的）粉末Ｘ線回折パターンを図５に示す。回折図は、２θ値（ＣｕＫαλ＝１．５４１８Å）５．３±０．１、８．１±０．１、９．６±０．１、１６．２±０．１、１７．０±０．１、１９．６±０．１、２０．７±０．１および２３．２±０．１のものを含む２θ範囲５〜３６°に特異的ピークを示している。
【０２１２】
Ｎ−１結晶型は一般的に、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）図６および熱重量分析（ＴＧＡ）（図７）によると、約２７９℃で吸熱を開始して分解による融解を示す。ＴＧＡは、約１００℃までごくわずかな重量損失を示し、Ｎ−１結晶型の水分吸着等温線を図８に示したが、２５℃で約２５％ＲＨから約７５％ＲＨの範囲で約０．１重量％の水分摂取が示されている。
【０２１３】
（実施例１６Ａ）
対応するＰ−６型からの１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩのＮ−１型の調製
１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩのＰ−６型の試料１０ｍｇを２つ、水性アセトニトリルならびにＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨおよびアセトニトリルを含有する溶媒混合物に溶解した。透明な溶液は、加熱によって得られた。小さくて細い針が出現し、溶液中４５℃で数日、次にこの結晶をより大きくするために室温で維持した。試料１０ｍｇをアセトニトリル０．７ｍＬおよびＭｅＯＨ０．７ｍＬに溶解した。透明な溶液は、加熱によって得られた。溶液をゆっくり蒸発すると、１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩのＮ−１型として同定された大きな棒状の結晶がもたらされた。
【０２１４】
１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩのＰ−６型は、ＭｅＯＨで粗１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩを結晶化し、その後、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ／ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨを使用してシリカゲルでクロマトグラフィーを行うことによって得ることができる。
【０２１５】
（実施例１６Ｂ）
対応するＰ−２型からの１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩのＮ−１型の調製
１，２，３−トリアゾールのＰ−２型の試料４〜１０ｍｇをアルミニウムＤＳＣパンで維持した。このパンをＤＳＣ２９１０のセルに入れ、２６５℃まで１０℃／分で加熱し、ＲＴまで空冷した。得られた物質のＤＳＣ分析は、純Ｎ−１型の指標となる２７５℃での単一の融解吸熱を示した。
（実施例１６Ｃ）
【０２１６】
対応するＰ−２型からの溶媒媒介変換による１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩのＮ−１型の調製
１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩのＰ−２型６０ｍｇをＩＰＡ３ｍＬ中で１〜２日間撹拌した。この懸濁液を濾過して、固形残渣を空気乾燥した。白色粉末が得られ、そのＤＳＣ分析から、純Ｎ−１型と一致する２７８．８℃での単一の融解吸熱が示された。そのＰＸＲＤはまた、元の型とは異なっていた。
【０２１７】
Ｐ−２型は、粗１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩをＭｅＯＨで結晶化するか、またはＭｅＯＨで粗１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩを結晶化し、その後、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ／ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨを使用してシリカゲルでクロマトグラフィーを行うことによって調製することができる。
【０２１８】
（実施例１７）
１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩの経口溶液製剤の調製
１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩ経口溶液製剤は、１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩ物質のＮ−１結晶型を使用して調製した。以下に記載したように、この溶液を薬学的に許容される溶媒系／媒体中で、０．５ｍｇ／ｍＬから２．０ｍｇ／ｍＬの濃度範囲で調製した。
【０２１９】
ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）、ＮＦ、ｄ−アルファトコフェリルポリエチレングリコール１０００−スクシナート、ＮＦ（ＴＰＧＳ）およびエチルアルコール、ＵＳＰを含有する経口溶液用媒体を最初に調製した。この媒体は、４０〜１００％（ｗ／ｗ）の比の範囲のポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）、ＮＦ、０から２５％（ｗ／ｗ）の範囲のｄ−アルファトコフェリルポリエチレングリコール１０００−スクシナート、ＮＦ（ＴＰＧＳ）、０から２５％（ｗ／ｗ）の範囲のエチルアルコール、ＵＳＰの成分を混合することによって調製した。その他の溶媒系を評価して、前記の成分のいくつかまたは全てならびにポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ＨＰＭＣ、プロピレングリコール（ＰＧ）およびその他などの薬学的に許容される賦形剤の混合物を含めた。１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩＮ−１結晶型物質の適量を前記媒体に添加して、必要な濃度範囲０．５ｍｇ／ｍＬから２．０ｍｇ／ｍＬを作製した。
【０２２０】
１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩ経口溶液用媒体の調製
具体的に、ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）、ＮＦ、７５％（ｗ／ｗ）、ｄ−アルファトコフェリルポリエチレングリコール１０００−スクシナート、ＮＦ（ＴＰＧＳ）、１０％（ｗ／ｗ）およびエチルアルコール、ＵＳＰ、１５％（ｗ／ｗ）の組成の１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩ経口溶液の媒体は、最初に、ｄ−アルファトコフェリルポリエチレングリコール１０００−スクシナート、ＮＦを６０℃のオーブン内で成分が完全に融解するまで３０〜６０分間加熱することによって調製した。ｄ−アルファトコフェリルポリエチレングリコール１０００−スクシナート、ＮＦの必要な重量を適切なガラス容器／ビーカー／瓶に移した。次に、ポリエチレングリコール４００、ＮＦをこの容器／ビーカー／瓶に添加し、次いで必要量のエチルアルコール、ＵＳＰを添加した。成分を混合するためにこの混合物を１分間ボルテックスして、成分が完全に融解するまで、６０℃のオーブン内に１０〜１５分間置いた。
【０２２１】
１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩ経口溶液、０．７５ｍｇ／ｍＬの調製
前記で調製したような１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩ経口溶液用媒体を最初に１〜２分間振盪／ボルテックスして、３０ｍＬシリンジを使用して約２６．７ｍＬを採取し、１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩ２０ｍｇを含有するバイアル／ガラス容器に入れた。封をしたバイアル／ガラス容器を２分間ボルテックスして、超音波水槽に入れ、５０℃（±５℃）で１時間以上、または薬剤全てが溶解するまで超音波処理した。この透明な溶液は、１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩ経口溶液、０．７５ｍｇ／ｍＬを表した。１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩのその他の濃度も同様の方法で調製した。
【０２２２】
（実施例１７Ａ）
１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩＮ−１結晶型の経口懸濁液製剤の調製
１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩ経口懸濁液製剤は、Ｎ−１結晶型１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩ物質を使用して調製した。以下に記載したように、この懸濁液を薬学的に許容される溶媒系／媒体中で、０．５ｍｇ／ｍＬから１０．０ｍｇ／ｍＬの濃度範囲で調製した。
【０２２３】
経口懸濁液用の水性懸濁媒体は、微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＲＣ５９１）、ＮＦ、微結晶性セルロース（ＰＨ１０１）、ＮＦおよび安息香酸デナトニウム、ＮＦ（マスキング剤）を精製水、ＵＳＰまたは注射用水、ＵＳＰに溶かして調製した。この媒体は、微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＲＣ５９１）、ＮＦ、０．２５〜２．０％ｗ／ｖの範囲、微結晶性セルロース（ＰＨ１０１）、ＮＦ、０〜５％ｗ／ｖの範囲、および安息香酸デナトニウム、ＮＦ、０〜０．０００１％ｗ／ｖの成分を精製水、ＵＳＰまたは注射用水、ＵＳＰに混合することによって調製した。その他の懸濁媒体を評価して、前記の成分のいくつかまたは全ておよびプレゼラチン化澱粉、炭酸カルシウムおよびその他などの薬学的に許容される賦形剤の混合物を含めた。１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩＮ−１結晶型物質の適量を前記媒体に添加して、必要な濃度範囲０．５ｍｇ／ｍＬから１０．０ｍｇ／ｍＬを提供するために混合／超音波処理した。
【０２２４】
１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩ経口懸濁液用媒体の調製
具体的に、１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩ経口懸濁液用媒体は、微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＲＣ５９１）、ＮＦ、１．２５％ｗ／ｖ、微結晶性セルロース（ＰＨ１０１）、ＮＦ、５％ｗ／ｖおよび安息香酸デナトニウム、ＮＦ（マスキング剤）、０．０００１％ｗ／ｖの組成で精製水、ＵＳＰまたは注射用水、ＵＳＰに溶かして調製した。微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＲＣ５９１）、ＮＦの必要な重量を適切なガラス容器／ビーカー／瓶に移した。次に、微結晶性セルロース（ＰＨ１０１）、ＮＦをこの容器／ビーカー／瓶に添加し、次いで安息香酸デナトニウム、ＮＦのストック溶液の必要量を添加した。次に、精製水、ＵＳＰまたは注射用水、ＵＳＰを使用して必要量を調節した。成分を混合するためにこの懸濁した媒体を１分間ボルテックスして、成分が均一になるまで、超音波処理器内に１０〜１５分間置いた。
【０２２５】
１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩ経口懸濁液、８ｍｇ／ｍＬの調製
前記で調製したような１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩ経口懸濁液用の媒体を最初に１〜２分間振盪／ボルテックスして、３０ｍＬシリンジを使用して２５ｍＬを採取し、１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩ２００ｍｇを含有するバイアル／ガラス容器に入れた。封をしたバイアル／ガラス容器を２分間ボルテックスして、超音波水槽に入れ、１０〜１５分間、または全成分が均一になるまで超音波処理した。この懸濁液は、１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩ経口懸濁液、８ｍｇ／ｍＬを表す。１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩのその他の濃度も同様の方法で調製した。
【０２２６】
（実施例１８）
フラッシュ蒸発を使用した安定化アモルファス１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩ／ＰＶＰ（４０／６０ｗ／ｗ）の調製
アセトニトリル５０ｍＬおよびエタノール５０ｍＬの混合物を１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩのＮ−１結晶型（０．１２ｇ）およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ  Ｋ−３０）（０．１８ｇ）の混合物に添加した。溶解を達成するため、得られた混合物を約７０℃まで加熱した。得られた溶液を０．４５または０．２０μｍフィルターで濾過して、フラッシュ蒸発を使用して溶媒を除去した。
【０２２７】
完全なアモルファス化がＤＳＣ（図１）およびＰＸＲＤ（図２）によって確かめられた。
【０２２８】
（実施例１９）
噴霧乾燥による安定化アモルファス１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩの調製（噴霧乾燥した中間体、ＳＤＩ）
様々な組成で様々な医薬品添加物と共に１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩのＮ−１結晶型を噴霧乾燥することによって、アモルファス１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩを生成した。アモルファス１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩを調製するために、以下の組成を使用した：２０％１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩ／８０％ポリビニルピロリドンＫ３０（ＰＶＰ、ｗ／ｗ）、２０％１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩ／８０％ＰＶＰ−ＶＡ（ポリビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー、ｗ／ｗ）、４０％１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩ／６０％ポリビニルピロリドンＫ３０（ＰＶＰ、ｗ／ｗ）、４０％１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩ／６０％ＰＶＰ−ＶＡ（ポリビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー、ｗ／ｗ）、２０％１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩ／７５％ＰＶＰ−ＶＡ／５％ｄ−アルファトコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシナート（ＴＰＧＳ）。噴霧乾燥用の混合物を溶解するために使用した溶媒には、ジクロロメタン、ジクロロメタン／エタノール（８０／２０、ｖ／ｖ）およびジクロロメタン／エタノール／水（８０／１９／１、ｖ／ｖ／ｖ）が含まれる。
【０２２９】
アモルファス１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩの好ましい調製方法は、ジクロロメタン／エタノール／水（８０／１９／１、ｖ／ｖ／ｖ）に４０％１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩ／６０％ＰＶＰ  Ｋ３０を５ｍｇ／ｍＬで溶解することである。次に、この溶液を噴霧乾燥して、アモルファス４０％１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩ／６０％ＰＶＰ−Ｋ３０を得た。この方法の詳細を実施例１９に示す。
【０２３０】
（実施例２０）
噴霧乾燥によるアモルファス１，２，３−トリアゾールの調製
１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩのＮ−１型（４．０ｇ）およびＰＶＰ−Ｋ３０（６．０ｇ）を水／エタノール／ジクロロメタン１／１９／８０（ｖ／ｖ）８００ｍＬに溶解し、全固形物濃度：１．２５％ｗ／ｖとした。この溶液を濾過し、異物を除去した。濾過した溶液を、霧状の窒素４００Ｎｌ／時間で、１５％（約８ｍＬ／分）の速度でスプレーした。噴霧乾燥機の吸入温度を１００±５℃に維持した。放出温度を６５±５℃に維持した。得られた粒子をサイクロンで分離して、受入容器に収集した。
ブッキＢ−１９１噴霧乾燥機で使用した処理条件の範囲
吸入温度：４５〜１１０℃
放出温度：３５〜７０℃
流速：約８〜１５ｍＬ／分
溶液濃度：０６５〜１．２５％ｗ／ｖ
【０２３１】
医薬品添加物存在下で噴霧乾燥することによって調製されたアモルファス１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩの一般的なＰＸＲＤパターンを図３に示す。医薬品添加物存在下でのアモルファス１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩの一般的な変調ＤＳＣ（ＭＤＳＣ）曲線を図４ａ（開放型パン）および図４ｂ（密封型パン）に示す。
【０２３２】
（実施例２１）
ＳＤ−Ｍｉｃｒｏ噴霧乾燥機を使用したアモルファス１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩの調製
１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩのＮ−１型（１６ｇ）およびＰＶＰプラスドン−２９／３２（Ｋ３０と同等）（２４ｇ）をＤＣＭ（ジクロロメタン）３３９５．７ｇおよび無水エタノール（２００プルーフ）５０５．２ｇの混合溶媒に溶解した。全固形物濃度は約１．０２％（ｗ／ｗ）であった。この溶液を、霧状の窒素圧０．５バールおよび液体流速約３０ｇ／分で２本の流体ノズル（直径０．５ｍｍ）からスプレーした。処理ガス流速（高温窒素）を約２５ｋｇ／ｈに設定した。噴霧乾燥機の吸入温度を７０±５℃に維持した。放出温度を４５±５℃に維持した。得られた粒子をサイクロンで分離して、受入容器に収集した。
Ｎｉｒｏ’ｓ  ＳＤＭｉｃｒｏ噴霧乾燥機を使用して他の条件を試験した。
処理条件の範囲：
吸入温度：６０〜１００℃
放出温度：４０〜８０℃
流速：２０〜３０ｇ／分
溶液濃度は、約１％ｗ／ｗに維持する。
【０２３３】
（実施例２２）
ＰＳＤ−１噴霧乾燥機で調製したアモルファス１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩ
１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩのＮ−１型（１３４ｇ）およびＰＶＰ（プラスドン−２９／３２、２０１ｇ）を、無水エタノール（２００プルーフ）およびＤＣＭ（４．２ｋｇ／２８．４ｋｇ）を含有する予め混合された溶媒に溶解した。全固形物濃度は約１．０３％（ｗ／ｗ）であった。２本の流体ノズル（直径１．０ｍｍ）を備えたＮｉｒｏ  ＰＳＤ−１噴霧乾燥機でこの溶液を噴霧した。インライン式フィルター（Ｄｅｍｉｃａｐ  Ｐｅｐｌｙｎ  Ｐｌｕｓ、０．２〜１０ミクロン孔）を使用して（溶液を噴霧ノズルにポンプで送る前に）、溶液中の粒子を除去した。次に、濾過した溶液を、霧状の窒素圧０．４バールで、２本の流体ノズルからスプレーした。処理ガス流速（高温窒素）を約８０ｋｇ／ｈに設定した。噴霧乾燥機の吸入温度を１１０±２℃に維持し、放出温度を６５±２℃に維持した。供給溶液流速は、（処理温度を維持するために）それらに応じて調節したが、約８０ｇ／分であることが測定された。
【０２３４】
得られた粒子をサイクロンで分離して、受入容器に収集した。サイクロンの後に位置するバッグフィルターから他の物質を収集した。物質をさらに乾燥機で乾燥させて、残留する溶媒ＤＣＭを除去した。
【０２３５】
同様の大きさのバッチを３つのサブレットで繰り返し、計６３１ｇの噴霧乾燥中間体を収集した。全有用収率は６２．８％であった。フィルターバッグ、乾燥室を払い落としたもの、および起動／停止および処理屑を収集する容器からさらに物質を収集した。説明できる全物質は、９０％になった。
【０２３６】
（実施例２３）
ＰＳＤ−１噴霧乾燥機で調製したアモルファス１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩ
１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩのＮ−１型（１３８ｇ）およびＰＶＰ（プラスドン−２９／３２、２０７ｇ）を、無水エタノール（２００プルーフ）およびＤＣＭ（４．４ｋｇ／２９．３ｋｇ）を含有する予め混合された溶媒に溶解した。全固形物濃度は約１．０３％であった。２本の流体ノズル（直径１．０ｍｍ）を備えたＮｉｒｏ  ＰＳＤ−１噴霧乾燥機を使用して溶液をスプレーした。インライン式フィルター（Ｄｅｍｉｃａｐ  Ｐｅｐｌｙｎ  Ｐｌｕｓ、０．２〜１０ミクロン孔）を使用して（溶液を噴霧ノズルにポンプで送る前に）、溶液中のいかなる粒子も除去した。次に、濾過した溶液を、霧状の窒素圧０．４バールと共に２本の流体ノズルからスプレーした。処理ガス流速（高温窒素）を約８０ｋｇ／ｈに設定した。噴霧乾燥機の吸入温度を１１０±２℃に維持し、放出温度を６５±２℃に維持した。供給溶液流速は、（処理温度を維持するために）それらに応じて調節したが、約８０ｇ／分であることが測定された。得られた粒子をサイクロンで分離して、受入容器に収集した。物質をさらにＮｉｒｏ−Ａｅｒｏｍａｔｉｃ  ＭＰ−１流動床処理装置で乾燥させて、残留溶媒を除去した。同様の大きさのバッチを６つのサブレットで繰り返し、計１１３０ｇの噴霧乾燥中間体を収集した。全有用収率は５４．６％であった。フィルターバッグ、乾燥室を払い落としたもの、および起動／停止および処理屑を収集する容器からさらに物質を収集した。説明できる全物質は、８９％になった。
【０２３７】
（実施例２４）
安定化アモルファス１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩを含有するカプセルの調製
アモルファス１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩカプセル、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇおよび７５ｍｇは、以下に記載したように調製した１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩ／ポリビニルピロリドン噴霧乾燥中間体（ＳＤＩ）を使用して調製し、医薬品添加物と共に顆粒化して、１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩストック顆粒（１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩとして２５％ｗ／ｗ）を形成した。
【０２３８】
アモルファス１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩ／ポリビニルピロリドン噴霧乾燥中間体は以下のように調製した。
【０２３９】
ポリビニルピロリドン（Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ−２９／３２、ＰＶＰ）を予め混合した塩化メチレン、エタノールおよび水溶媒混合物に添加し、溶液が得られるまで撹拌した。次に、１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩを前記溶液に添加し、１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩが完全に溶解するまで、この混合物を継続的に撹拌した。次に、この溶液を予め加熱した噴霧乾燥機ノズルに通過させ、１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩ／ポリビニルピロリドン噴霧乾燥粉末を調製した。次に、この粉末を流動床乾燥機でさらに乾燥させて残存する溶媒を除去し、カプセルの製造に使用する１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩ／ポリビニルピロリドン噴霧乾燥中間体（ＳＤＩ）を生成した。１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩ／ポリビニルピロリドン噴霧乾燥中間体は、その他の医薬品添加物（すなわち、二酸化珪素、ラウリル硫酸ナトリウム、澱粉グリコール酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびステアリン酸マグネシウム）と共に乾燥顆粒化して、一般的なストック顆粒（１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩとして２５％ｗ／ｗ）を調製した。全カプセル強度は、一般的なストック顆粒を使用して製造した。次に、このストック顆粒を適切な大きさのカプセルに充填した。
【０２４０】
表Ａには、カプセル（１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇおよび７５ｍｇ）を含有する安定化アモルファス１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩの組成を示す。
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ａ  １，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩ／ポリビニルピロリドン噴霧乾燥中間体（ＳＤＩ）の組成は、４０％１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩ／６０％ポリビニルピロリドン（ｗ／ｗ）であった。一般的ストック顆粒（１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩとして２５％ｗ／ｗ）は、ＳＤＩと乾燥顆粒として医薬品添加物とを混合することによって調製した。様々な用量／抗力は、０号または００号カプセルに所望する充填重量をカプセル化することによって得られた。
ｂ  灰色の不透明な０号カプセル
ｃ  灰色の不透明な００号カプセル
【０２４１】
（実施例２５）
前記実施例で調製した結晶型の研究
１．Ｘ線粉末回折（ＰＸＲＤ）データは、単色ＣｕＫα源を備えたＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８  Ａｄｖａｎｃｅ回折計（Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ、Ｇｅｒｍａｎｙ）によって、管負荷４０ＫＶおよび４０ｍＡで操作して得られた。発散、散乱除去および受光スリットがそれぞれ１．０、１．０および０．１ｍｍである系を使用した。試料は、ロックカップルスキャンモード（ｌｏｃｋｅｄ  ｃｏｕｐｌｅｄ  ｓｃａｎ  ｍｏｄｅ）（ステップサイズ０．０５°、スキャン速度ステップ当たり０．４秒）５から４０°２θで走査した。
【０２４２】
２．Ｘ線粉末回折（ＰＸＲＤ）データはまた、Ｂｒｕｋｅｒ  ＧＡＤＤＳ（Ｇｅｎｅｒａｌ  Ａｒｅａ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ  Ｄｉｆｆｒａｃｉｔｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ）マニュアルを使用して得られた。粉末飼料を直径１ｍｍ以下の薄壁ガラスキャピラリーに入れ、このキャピラリーをデータ収集中回転させた。試料検出距離は１５ｃｍであった。照射はＣｕＫα（λ＝１．５４１８Ａｎｇ）であった。データは、試料曝露時間を少なくとも１８００秒とし、３≦２θ≦３５°で収集した。
【０２４３】
３．シミュレートしたＰＸＲＤパターンは全て、室温での結晶構造の精密化原子座標から、ＪＰＯＥＤソフトウェア（ＪＰＯＷＤ．Ｐｏｗｄｅｒ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  Ｄｉｓｐｌａｙ．Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｄａｔａ  Ｉｎｃ．、Ｌｉｖｅｒｍｏｒｅ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ、２０００）を使用して計算した。
【０２４４】
４．単結晶Ｘ線データは、グラファイト単色ＣｕＫα照射（λ＝１．５４０５６Å）を備えたＢｒｕｋｅｒ  ＳＭＡＲＴ  ２Ｋ  ＣＣＤ回折計で収集した。完全なデータセットは、２θ範囲にわたってωスキャンモードを使用して、結晶から検出器までの距離４．９８ｃｍで収集した。実験による吸収補正には、回折計関連ＳＡＤＡＢＳプログラム（Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ．１９９８、ＳＭＡＲＴ  ａｎｄ  ＳＡＩＮＴＰＬＵＳ．Ａｒｅａ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ、Ｍａｄｉｓｏｎ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ、ＵＳＡ、１９９８）を使用した。最終単位胞パラメータは、完全なデータセットを使用して測定した。
【０２４５】
５．構造物は全て、直接法によって解析し、フルマトリックス最小二乗法技術によって、ＳＨＥＬＸＴＬ（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ、ＧＭ．１９９７、ＳＨＥＬＸＴＬ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍｓ．  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ５．１０、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ、Ｍａｄｉｓｏｎ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ、ＵＳＡ）を使用して精密化した。
【０２４６】
６．得られた原子変数（座標および温度要素）は、フルマトリックス最小二乗法によって精密化した。この精密化での最小化関数は、ΣＷ（｜Ｆｏ｜−｜Ｆｃ｜）２である。Ｒは、Σ｜｜Ｆ｜−｜Ｆ｜｜／Σ｜Ｆｏ｜と定義され、式中、ＲＷ＝［ΣＷ（｜Ｆｏ｜−｜Ｆｃ｜）２／ΣＷ｜Ｆｏ｜２］１／２であり、ｗは観察された強度での誤差に基づいた適切な重量関数である。精密化の全段階で差分布図（Difference map）を調べた。水素原子は、等方性温度因子で理想化された位置に導入された。
【０２４７】
７．単位格子定数、空間群および非対称単位における原子座標を含む本発明のＮ−１型の結晶データを表１および２に示す。単結晶分析で使用した技術の詳細な記述は、Stout & Jensen、“X-Ray Structure Determination: A Practical Guide”、(MacMillian、1968)に見いだすことができる。
【０２４８】
８．示差走査熱量測定（ＤＳＣ）実験は、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（商標）モデルＱ１０００で実施した。試料（約２〜６ｍｇ）を開放型アルミニウムパンまたはピンホールを有する密閉型パンで重量測定し、１００ｍｇを正確に記録し、ＤＳＣに移した。装置を窒素ガス５０ｍＬ／分でパージした。室温と３００℃との間で、加熱速度１０℃／分でデータを収集した。指示した吸熱ピークをプロットした。
【０２４９】
９．熱重量分析（ＴＧＡ）実験は、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（商標）モデルＱ５００で実施した。試料（約１０〜３０ｍｇ）を、既に風袋測定した白金パンに入れた。この試料の重量を正確に測定し、１０００ｍｇを装置によって記録した。炉を窒素ガス１００ｍＬ／分でパージした。室温と３００℃との間で、加熱速度１０℃／分でデータを収集した。
【０２５０】
１０．水分吸着等温線は、試料約１０ｍｇを使用して、ＶＴＩＳＧＡ−１００Ｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  Ｖａｐｏｒ  Ａｎａｌｙｚｅｒで収集した。１０分間で損失速度０．０００５ｗｔ％／分が得られるまで、試料を６０℃で乾燥させた。試料を２５℃で、３または４、５、１５、２５、３５、４５、５０、６５、７５、８５および９５％ＲＨで試験した。３５分間で速度０．０００３ｗｔ％／分を実現したか、または最大６００分のとき、各ＲＨにおいて平衡に達した。
表１
１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩのＮ−１型の単結晶データおよび構造精密化
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【０２５１】
１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩのＮ−１型の部分原子座標を表２に示す。
【表４−１】
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【表４−２】
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【図面の簡単な説明】
【０２５２】
【図１】フラッシュ蒸発によって調製した１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩの安定化アモルファス型の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）温度記録を示した図である。
【図２】フラッシュ蒸発によって調製した１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩの安定化アモルファス型の観察粉末Ｘ線回折パターン（ＰＸＲＤ）を示した図である。
【図３】噴霧乾燥によって調製した１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩの安定化アモルファス型の観察（２４±３℃で実験）粉末Ｘ線回折パターン測定（ＰＸＲＤ）を示した図である。
【図４ａ】噴霧乾燥によって調製した安定化アモルファス１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩ（開放型パン）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）温度記録を示した図である。
【図４ｂ】噴霧乾燥によって調製した安定化アモルファス１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩ（密封型パン）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）温度記録を示した図である。
【図５】１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩの結晶型Ｎ−１結晶の計算（シミュレート）（２５℃）、および代表的な観察（室温で実験）粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫαλ＝１．５４１８Å）を示した図である。
【図６】１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩのＮ−１結晶型の代表的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）温度記録を示した図である。
【図７】１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩのＮ−１結晶型の代表的な熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を示した図である。
【図８】１，２，３−トリアゾール誘導体ＩＩのＮ−１結晶型の代表的な水分吸着等温線を示した図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４ａ】
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【図４ｂ】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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