(57)【要約】  提供されるのは双峰性粒度分布を有する固体粒状タダラフィル(tadalafil)である。
2008518041.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
双峰性粒度分布を有する粒状固体タダラフィル(tadalafil)。
【請求項２】
レザー回折法による体積で決定される以下の粒度分布：
a)   41μ < d(0.9) ≦ 81μ;
b)   41μ < d(0.9);
c)   41μ < d(0.7) ≦ 81μ;
d)   45μ < d(0.9) ≦ 70μ;
e)   60μ ≦ d(0.5) ≦ 80μ;
f)   5μ≦ d(0.5) ≦ 15μ;
g)   10μ≦ d(0.5) ≦ 15μ;
h)   5μ ≦ d(0.5) ≦ 10μ;
i)   1μ ≦ d(0.1) ≦ 2μ;
の少なくとも一つを有する、請求項１記載の固体粒状タダラフィル(tadalafil)。
【請求項３】
41μ < d(0.9) ≦ 81μの粒度分布を有する請求項２記載の固体粒状タダラフィル(tadalafil)。
【請求項４】
41μ < d(0.9) の粒度分布を有する請求項２記載の固体粒状タダラフィル(tadalafil)。
【請求項５】
41μ < d(0.７) ≦ 81μの粒度分布を有する請求項２記載の固体粒状タダラフィル(tadalafil)。
【請求項６】
45μ < d(0.9) ≦ 70μの粒度分布を有する請求項２記載の固体粒状タダラフィル(tadalafil)。
【請求項７】
5μ≦ d(0.5) ≦ 15μの粒度分布を有する請求項２記載の固体粒状タダラフィル(tadalafil)。
【請求項８】
10μ≦ d(0.5) ≦ 15μの粒度分布を有する請求２2記載の固体粒状タダラフィル(tadalafil)。
【請求項９】
5μ≦  d(0.5) ≦ 10μの粒度分布を有する請求項２記載の固体粒状タダラフィル(tadalafil)。
【請求項１０】
1μ≦ d(0.1) ≦ 2μの粒度分布を有する請求項２記載の固体粒状タダラフィル(tadalafil)。
【請求項１１】
60μ≦ d(0.5) ≦ 80μの粒度分布を有する請求項２記載の固体粒状タダラフィル(tadalafil)。
【請求項１２】
41μ < d(0.9) ≦ 81μ、および5μ≦ d(0.9) ≦ 15μの粒度分布を有する請求項２記載の固体粒状タダラフィル(tadalafil)。
【請求項１３】
41μ < d(0.9) ≦ 81μ、5μ≦ d(0.5) ≦ 15μおよび1μ≦ d(0.1) ≦ 2μの粒度分布を有する請求項２記載の固体粒状タダラフィル(tadalafil)。
【請求項１４】
41μ < d(0.9) ≦ 81μ、5μ≦ d(0.5) ≦ 10μおよび1μ≦ d(0.1) ≦ 2μの粒度分布を有する請求項２記載の固体粒状タダラフィル(tadalafil)。
【請求項１５】
60μ≦ d(0.9) ≦ 80μ、10μ≦ d(0.5) ≦ 15μおよび1μ≦ d(0.1) ≦ 2μの粒度分布を有する請求項２記載の固体粒状タダラフィル(tadalafil)。
【請求項１６】
60μ≦ d(0.9) ≦ 80μ、5μ≦ d(0.5) ≦ 10μおよび1μ≦ d(0.1) ≦ 2μの粒度分布を有する請求項２記載の固体粒状タダラフィル(tadalafil)。
【請求項１７】
41μ < d(0.9) ≦ 81μ、10μ≦ d(0.5) ≦ 15μおよび1μ≦ d(0.1) ≦ 2μの粒度分布を有する請求項２記載の固体粒状タダラフィル(tadalafil)。
【請求項１８】
41μ < d(0.9) ≦ 81μ、5μ≦ d(0.5) ≦ 10μおよび1μ≦ d(0.1) ≦ 2μの粒度分布を有する請求項２記載の固体粒状タダラフィル(tadalafil)。
【請求項１９】
異なる粒度分布を有する固体粒状タダラフィル(tadalafil)の少なくとも2の試料を組み合わせることを含む前項の何れか一項記載の固体粒状タダラフィル(tadalafil)の調製方法。
【請求項２０】
d(0.1)〜10μおよびd(0.9)〜120μのPSDを有する第一のタダラフィル(tadalafil) と、約15μ以下の正常な粒度で少なくとも約98体積％を有する第二のタダラフィル(tadalafil)とを組み合わせる請求項19記載の固体粒状タダラフィル(tadalafil)の調製方法。
【請求項２１】
小型粒度の固体粒状タダラフィル(tadalafil)の調製が、d(0.9) < 10μであり、そして大型粒度の固体粒状タダラフィル(tadalafil)が、d(0.9) = 150μおよび10μ≦ d(0.1)である請求項20記載の方法。
【請求項２２】
請求項１〜18のいずれか1項記載の固体粒状タダラフィル(tadalafil)、および医薬的に受け入れ可能な賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２３】
請求項１〜18のいずれか1項記載の固体粒状タダラフィル(tadalafil)と医薬的に受け入れ可能な賦形剤との組み合せることを含む医薬組成物を調製する方法。
【請求項２４】
性的機能不全の治療用薬剤を製造する請求項１〜18のいずれか1項記載の固体粒状タダラフィル(tadalafil)の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、双峰性粒度分布を有する固体微粒子タダラフィル(tadalafil)に関する。
【背景技術】
【０００２】
タダラフィル(tadalafil)は、サイクリックグアノシン一燐酸(cGMP)−特異的ホスホジエステラーゼ酵素PDE5の強力で選択的な阻害剤である。PDE5の阻害はcGMPの量を増大させ、平滑筋の弛緩及び血流の増大をもたらす。そのため近年タダラフィル(tadalafil)は男性の勃起機能不全の治療に用いられる。医薬品集(PDR)にタダラフィル(tadalafil)は、実際に水に不溶な結晶形固体であると記載されている。水への溶解性に乏しい薬剤の粒度は、薬剤の粒子の大きさにより影響されると報告されている。
【０００３】
米国特許第6,821,07号は、遊離薬品の粒状形化合物をクレームし、
その化合物は、化学式：
【化１】
2008518041.tif 000003
を有する化合物であり、粒子の少なくとも90%が、約40ミクロン(40μ)より小さい粒度を有する化合物の粒子を含む。
【０００４】
タダラフィル(tadalafil)などの水溶性に乏しい薬剤の粒度分布(「PSD」)は、生物利用性に大きな影響を与えることができる。さらに医薬的活性成分が、比較的小さい粒度で得られた時、砕粉など粒度を減少させる方法は粉末特性に悪影響を与える。たとえば、大量の極めて微細な固体は、砕粉(milling)することにより製造することができるが、その砕粉(milling)することは、粉末の流動特性に悪影響を与え得る。所望の粒度分布(PSD)を有し、且つ良好な特性(流動特性)を有するタダラフィル(tadalafil)の必要性が当業界に存在する。
【発明の開示】
【０００５】
発明の要約
一例において、本発明は、双峰性粒度分布を有する粒状固体タダラフィル(tadalafil)を提供する。一例において本発明は、レザー回折法で体積にて決定された以下の粒度分布：
j)   41μ < d(0.9) ≦ 81μ;
k)   41μ < d(0.9);
l)   41μ < d(0.7) ≦ 81μ;
m)   45μ < d(0.9) ≦ 70μ;
n)   60μ≦ d(0.9) ≦ 80μ;
o)   5μ≦ d(0.5) ≦ 15μ;
p)   10μ≦ d(0.9) ≦ 15μ;
q)   4μ≦ d(0.9) ≦ 10μ;
r)   1μ≦ d(0.1) ≦ 2μ;
の少なくとも一つを有する固体粒状タダラフィル(tadalafil)を提供する。
【０００６】
一例において本発明は、少なくとも２つの異なる粒度分布を有する固体粒状タダラフィル(tadalafil)を組み合わせることを含む、上記実施例の何れか1の固体粒状タダラフィル(tadalafil)の調製方法を提供する。医薬的組成物およびその使用が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
発明の詳細な説明
本発明の1の実施の形態には、双峰性粒度分布を有する固体粒状タダラフィル(tadalafil)を含む。粉末又は顆粒状の固体タダラフィル(tadalafil)が、数ミクロンから数百ミクロン、μ(10-6m)、の範囲であるタダラフィル(tadalafil)の多数の別個の粒子又は質量単位からなる。双峰性分布は、２箇所の極大値が存在する粒子分布を指している。
【０００８】
双峰性分布のためには、タダラフィル(tadalafil)粒子の一部分を小さくする必要があることから、最終的な生成物は、粒度が小さくなり過ぎた少量の粒子を含む。すなわちこれらの粒子は微細な固体であり、粉末の流動特性に悪影響を及ぼす。さらに双峰性粒度分布は、良好な嵩特性、良好な混合特性、および良好な溶解状態などの利点がある。
【０００９】
全累積PSD(粒度分布)又その一次導関数の各点に基づいて、固体粒状タダラフィル(tadalafil)試料を比較することは、不都合であるか実際的でないことがよくある。本発明に関係するほとんどの例において、d(0.X) = Y (ここでXとYはアラビヤ数字で、各「ｄ」は、累積PDS曲線の各点を示す）として示される累積分布曲線上の各点に基づいて、固体粒状タダラフィル(tadalafil)の試料を比較することは可能である。
【００１０】
数値「X」は、「Y」（Yを含めて）以下の名目（nominal）粒度を有する集団粒子の百分率(数、体積又は重量)を表す。すなわち、d(0.9) = 41μとは、90%の粒子がこの値以下の体積を有する分布状態を示す。41μ < d(0.9) ) ≦ 81μの場合、90%の粒子が、この値の範囲内の体積(volume)を有する意味である。たとえば、こうした値が60μである場合、粒子の90%がゼロから60μの体積を有する。
【００１１】
一例において、本発明は、以下のPSD(出発物質として使用されないかぎり、双峰性である)を有する：
A)   41μ < d(0.9) ≦ 81μ;
A2) 41μ < d(0.9);
A3) 41μ < d(0.7) ≦ 81μ;
A4) 45μ≦ d(0.9) ≦ 70μ;
B1) 5μ≦ d(0.5) ≦ 15μ;
B2) 10μ≦ d(0.5) ≦ 15μ;
B3) 5μ≦ d(0.5) ≦ 10μ;
C)   1μ≦< d(0.1) ≦ 2μ。
【００１２】
本発明は、以下の粒度分布の組み合わせ、即ち、A1のみ、A2のみ、A3のみ、A4のみ、A5のみ、B1のみ、B2のみ、B3のみ、Cのみ、A1とB1との組み合わせ、A1とB2との組み合わせ、A1とB3との組み合わせ、A1とCとの組み合わせ、A1とB1とCとの組み合わせ、A1とB2とCとの組み合わせ、A1とB3とCとの組み合わせ、A2とB1との組み合わせ、A2とB2との組み合わせ、A2とB3との組み合わせ、A2とCとの組み合わせ、A2とB1とCとの組み合わせ、A2とB2とCとの組み合わせ、A2とB3とCとの組み合わせ、A3とB1との組み合わせ、A3とB2との組み合わせ、A3とB3との組み合わせ、A3とCとの組み合わせ、A3とB1とCとの組み合わせ、A3とB2とCとの組み合わせ、A3とB3とCとの組み合わせ、A4とB1との組み合わせ、A4とB2との組み合わせ、A4とB3との組み合わせ、A4とCとの組み合わせ、A4とB1とCとの組み合わせ、A4とB2とCとの組み合わせ、A4とB3とCとの組み合わせ、A5とB1との組み合わせ、A5とB2との組み合わせ、A5とB3との組み合わせ、A5とCとの組み合わせ、A5とB1とCとの組み合わせ、A5とB2とCとの組み合わせ、A5とB3とCとの組み合わせ、B1とCとの組み合わせ、B2とCとの組み合わせ、B3とCとの組み合わせ、を提供する。
【００１３】
好ましい双峰性PSDsは、41μ < d(0.9) ≦ 80μ；41μ < d(0.9) ≦ 81μと5μ≦ d(0.5) ≦ 15μとの組み合わせ；41μ < d(0.7) ≦ 81μ；41μ < d(0.７) ≦ 81μと5μ ≦ d(0.5) ≦ 15μと1μ≦ d(0.1) ≦ 2μとの組み合わせを含む。
【００１４】
別の例において、本発明は、1μ≦ d(0.1) ≦ 2μ；5μ≦ d(0.5) ≦ 10μ；および41μ < d(0.9) ≦ 80μである固体粒状タダラフィル(tadalafil)を提供する。
これらのPSDsは双峰性である。たとえばPDSがA1である時、PSD中で2の極大値が、ゼロおよび41μと81μとの間の値の範囲で得られる。1例において、双峰性PSDは、A1乃至Cのいずれかを相互に組み合わせて得られるが、ここで出発物質は双峰性でないが、組み合わせた目的生成物は双峰性である。
【００１５】
双峰性粒度分布を有する上記いずれかの固体粒状タダラフィル(tadalafil)は、一次の大型粒度の固体粒状タダラフィル(tadalafil)と二次の小型粒度の固体粒状タダラフィル(tadalafil)とを組み合わせて生成することができる。粒子の粒度は所望されるPSDに依存して調整可能である。第一と第二の粒状タダラフィル(tadalafil)との組み合わせ装置によって、その入力エネルギーが実質的な粒子の磨耗を起こさないよう、当業界において周知の粉末組み合わせ手段にて、組み合わせることが可能である。
【００１６】
小粒度及び大粒度の固体粒状タダラフィル(tadalafil)は、従来の技術により調製することができる。たとえば原料状態での粒度が特徴付けられた後、タダラフィル(tadalafil)を、たとえばピン・ミル(pin mill)を用いて粉砕することが可能であり、粒度が好ましい範囲内でもたらされるように、粉砕回転速度、および送り速度を適切な条件にして粉砕することができる。粉砕効率は、試料採集により監視される。粉砕機に最初通した時に要求された粒度分布が形成できない場合、さらに１回又は複数回通すことが有効である。ハンマーや流体エネルギーによる粉砕などの種々の粉砕技術を含む別方法を容易に利用することができる。
【００１７】
一例において、41μ<(d(0.9) ≦ 81μ、および/又は45μ<(d(0.9) ≦ 70μなどの40μ(d(0.9) ≧ 41μ)の双峰性PSDを有する固体流体タダラフィル(tadalafil)が、d(0.1)〜10μおよびd(0.9)〜120μの第一の大粒度の固体粒状タダラフィル(tadalafil)と、小粒度の固体粒状タダラフィル(tadalafil)で、少なくとも約98体積%で、公称とし粒度が約15μ以下である、第二の小粒度固体粒状タダラフィル(tadalafil)とを組み合わせることにより調製される。一例において、小粒度の固体粒状タダラフィル(tadalafil)がd(0.9) < 10μであり、そして大粒度の固体粒状タダラフィル(tadalafil)が、d(0.9) = 150μおよび10μ≦d(0.1)である。
【００１８】
固体粒状タダラフィル(tadalafil)の個々の粒子は、正常な形状でも又は異常な形状でもよい。本発明の大部分の例における、固体粒状タダラフィル(tadalafil)の個々の粒子は異常な形状である。粒子が異常な形状の時粒子の公称粒度は、粒度分析の分野で周知の考えとしていわゆる同径の球形を指している。
本発明の固体粒状タダラフィル(tadalafil)が構成する粒子は、特定の例において短時間低強度超音波にかけた時、分離しないようにある程度しっかり結合している個別的な粒子である。
【００１９】
本発明の粒状固体タダラフィル(tadalafil)の試料、又は分取物の個別の粒状体は、均一な粒度ではない。むしろ本発明の固体タダラフィル(tadalafil)の試料又は分取物は、隣接する粒子サイズの間隔、個別の粒度構成(array)でサイズ分類され又は分布されうる異なる粒度の粒子から成る。その粒度間隔が十分に小さいと、形成された粒度構成(array)粒子が、連続した粒度に指向する。これらの集団と共にこうした個別粒度の集まりが、粒度分布(PSD)として言及される。
【００２０】
粒度分布(PSD)の測定および特徴付けは、当業界において良く知られている。粒度分布は、図1に図式的に示すように、本発明の固体粒状タダラフィル(tadalafil)の粒度分布を明示することができる。曲線Aはいわゆる累積分布である。縦座標は、横軸の座標点で示される公称粒度における最大粒度を有する集合体粒子の分率(数、体積又は重量、好ましくは体積分率)を表す。
【００２１】
曲線Bは累積粒度分布の一次導関数を示し、そしてしばしば「離散分布」として言及されている。累積分布-離散分布-の一次導関数が、累積分布曲線における偏極点に相当する点にて極大値を示す。図1に示すように、本発明の固体粒状タダラフィル(tadalafil)の累積PSDの一次導関数で二つの極大値を示し、従ってPDSは「双峰」を表している。双峰性は、本発明の固体粒状タダラフィル(tadalafil)を見分ける顕著な特徴の一つである。
【００２２】
d(0.X)が、数、体積、又は重量パーセントのいずれを示すかは、PSDの決定に用いられる方法に依存する。PSDを決定する幾つかの方法、およびその方法に伴う種々の割合は、当業界において良く知られている。PSDが、下記の方法により行われる周知のレザー回折方法により決定される場合、d(0.X)は、体積平均を示している。日常的実験による経験ｔから、一方の技術によるPSDの決定結果が、他方の技術による決定結果と相関関連する場合があることは、当業者に周知である。
【００２３】
本発明による固体粒状タダラフィル(tadalafil)のPSDは、周知のレザー回折法を使用して決定することが好ましい。レザー回折法(低角度レザー光散乱)は、粒子の体積に対し感度が良好であり、密度が一定である時、重量平均粒度に等しい体積平均粒度を提供する。幾つかの例において、レザー回折による粒度の決定は、粒度が、光波長一定散乱係数以上であり、そして不透明粒子あると仮定することを含め、投影された領域に基づくいわゆるフラウンホーファ近似値を用いる。小セル分散ユニットを備えたMalvern 装置からの「Mastersizer S」は、本発明の固体粒状タダラフィル(tadalafil)PSDの決定に有効なレザー回折粒度分析器の一例である。正確な結果を与えるどのようなレザー回折法も使用できる。
【００２４】
Mastersizer Sを使用して測定する試料は、約25℃で約10cstの粘性を有するシリコン流動体などの媒体と組合せ調製可能である。Dow Corning 200(R)F-10およびSilicone（登録商標）F-10は、粒度測定に有効な希釈試料である。試料と希釈剤(たとえばF-10シリコン流体)との組み合わせ物質を、約20秒間の攪拌混合の後に約5秒間の音波破壊にて混合する。過剰な音波破壊は、硬い集合体の破壊を避けるために回避すべきである。
【００２５】
本発明の別の例は、双峰性PSDを有する固体粒状タダラフィル(tadalafil)を含む医薬組成物を提供する。この医薬組成物が粒度分布の以下の組み合わせ、即ちA1のみ、A2のみ、A3のみ、A4のみ、A5のみ、B1のみ、B2のみ、B3のみ、Cのみ、A1とB1との組み合わせ、A1とB2との組み合わせ、A1とB3との組み合わせ、A1とCとの組み合わせ、A1とB1とCとの組み合わせ、A1とB2とCとの組み合わせ、A1とB3とCとの組み合わせ、A2とB1との組み合わせ、A2とB2との組み合わせ、A2とB3との組み合わせ、A2とCとの組み合わせ、A2とB1とCとの組み合わせ、A2とB2とCとの組み合わせ、A2とB3とCとの組み合わせ、A3とB1との組み合わせ、A3とB2との組み合わせ、A3とB3との組み合わせ、A3とCとの組み合わせ、A3とB1とCとの組み合わせ、A3とB2とCとの組み合わせ、A3とB3とCとの組み合わせ、A4とB1との組み合わせ、A4とB2との組み合わせ、A4とB3との組み合わせ、A4とCとの組み合わせ、A4とB1とCとの組み合わせ、A4とB2とCとの組み合わせ、A4とB3とCとの組み合わせ、A5とB1との組み合わせ、A5とB2との組み合わせ、A5とB3との組み合わせ、A5とCとの組み合わせ、A5とB1とCとの組み合わせ、A5とB2とCとの組み合わせ、A5とB3とCとの組み合わせ、B1とCとの組み合わせ、B2とCとの組み合わせ、B3とCとの組み合わせを提供する。一例において、粒子の少なくとも10体積%が、41μ < d(0.9) ≦ 81μおよび/又は45μ < d(0.9) ≦ 70μなどの40μ(d(0.9) ≧ 41μ)より大きい粒度を有する。
【００２６】
医薬組成物は、医薬的に受け入れ可能な賦形剤と双峰性PSDを有するタダラフィル(tadalafil)とを組み合わせて調製できる。一例において、d(0.1)〜10μ、およびd(0.9)〜120μである大型粒子の固体粒状タダラフィル(tadalafil)を、第二の小型固体粒状タダラフィル(tadalafil)と組み合わせる、ここで第二の小型粒度の固体粒状タダラフィル(tadalafil)粒子の少なくとも約98体積%が、約15μ以下の公称粒度を有し、この混合物を少なくとも1の医薬的に受け入れ可能な賦形剤と混合する。一例において、小型粒度の固体粒状タダラフィル(tadalafil)が、d(0.9) < 10μであり、そして大型粒度の固体粒状タダラフィル(tadalafil)が、d(0.9) = 150μ、および10μ≦d(0.1)である。
活性成分に加えて本発明の医薬組成物は、1又は複数の賦形剤を含む。賦形剤は種々の成形目的として付加される。
【００２７】
希釈剤は、固体医薬組成物の嵩を増大させ、そして患者および介護者に受け入れ容易な組成物を含む医薬剤形を形成することができる。固体組成物用の希釈剤は、たとえば、微細結晶形セルロース(たとえばAvicel（登録商標）)、微細セルロース、ラクトース、スターチ、プレゲラチン化スターチ、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストレイト、デキストリン、デキストローズ、2塩基性燐酸カルシウム、3塩基性燐酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マニトール、ポリメタクリレイト(たとえばEudragit(商標))、塩化カリウム、粉末セルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール、およびタルクなどを含む。
【００２８】
錠剤などの剤形に圧縮成形された固体医薬組成物が賦形剤を含み、これらの機能は、圧縮成形後の活性成分と他の賦形剤とを共に結合するための支援が可能である。固体医薬組成物のための結合剤は、アカシア、アルギン酸、カルボマー(たとえばcarbopol)、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、デキストリン、エチル・セルロース、ゲラチン、グーア・ガム、水素付加植物油、ヒドロキシエチル・セルロース、ヒドロキシプロピル・セルロース(たとえば、Klucel（登録商標）)、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース(たとえば、Methocel（登録商標）)、液化セルロース、マグネシウム・アルミニウム・シリケイト、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポロメタクリレイト、ポビドン(たとえば、Kollidon（登録商標）、Plasdone（登録商標）)、プレゲラチン化スターチ、アルギン酸ナトリウムおよびスターチを含む。
【００２９】
患者の胃内において圧縮成形された固体医薬組成物の溶解速度は、組成物に崩壊剤を添加することにより増大することができる。崩壊剤は、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース・カルシウム、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、(たとえば、Ac-Di-Sol（登録商標）、Primellose（登録商標）)、コロイダル二酸化ケイ素、クロスカメロース・ナトリウム、クロスポビドン(たとえば、Kollidon（登録商標）、Polyplasdone（登録商標）)、グーアガム、マグネシウム・アルミニウム・シリケイト、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ポラクリン・カリウム、粉末セルロース、プレゲラチン化スターチ、アルギン酸ナトリウム、ナトリウム・スターチ・グリコレイト(たとえば、Explotab（登録商標）)、およびスターチを含む。
【００３０】
滑動剤は、非圧縮成形の固体組成物の流動性の改良、および投与量の精度の改良のために添加できる。滑動剤として機能する賦形剤は、コロイド状二酸化ケイ素、マグネシウム・三ケイ酸塩、粉末セルロース、スターチ、タルク、および三塩基燐酸カルシウムを含む。
【００３１】
錠剤などの剤形が粉末組成物を圧縮成形することで生成された時に、組成物はパンチ又はダイスから圧力がかけられる。幾つかの賦形剤および活性剤が、パンチ又はダイスの表面に付着しやすく、生成物に空隙を形成したり別の表面異常を引き起こす。潤滑剤を組成物に添加することで付着を減少させ、そしてダイスから生成物を容易に離形させることができる。潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、グリセリル・パルミトステアレイト、水素化キャスター油、水素化植物油、鉱油、ポリエチレン・グリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリル・フマール酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク、およびステアリン酸亜鉛を含む。
【００３２】
風味剤および風味強化剤は、患者に対しより口当たりの良い剤形を形成する。本発明の組成物に含まれ得る医薬生成物用の良く用いられる風味剤および風味強化剤は、マルトール、バニリン、エチルバニリン、メントール、クエン酸、フマール酸、エチルマルトールおよび酒石酸を含む。
固体および液体組成物(懸濁物又は乳化物)には、これらの外観を改良し、そして/又は生成物の患者への確認、および単位投与量の確認を容易にするためのいずれかの医薬的に受け入れ可能な着色剤を使用して、染色することもできる。
【００３３】
本発明の液体医薬組成物中には、双峰性粒度分布を有する固体粒状タダラフィル(tadalafil)、および他の固体賦形剤が、水、植物油、アルコール、ポリエチレン・グリコール、プロピレン・グリコール、又はグリセリンなどの液体担体中で懸濁される。
液体医薬組成物は、乳化剤を含み液体担体中で溶解しない活性成分又は他の賦形剤を組成物全体にわたり均一な分散を可能にする。本発明の液体組成物中に有効な乳化剤は、たとえば、ゲラチン、卵黄、カゼイン、コレステロール、アカシア、トラガカンス、コンドラス、ペクシン、メチルセルロース、カルボマー、セトステアリル・アルコール、およびセチルアルコールを含む。
【００３４】
さらに本発明の液体医薬組成物は、生成物の口当たりそして/又は胃腸管の内層への被覆を改良する粘性強化剤を含む。こうした粘性強化剤は、アカシア、アルギン酸ベントナイト、カルボマ、カルボキシメチルセルロース・カルシウム又はナトリウム、セトステアリル・アルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ゲラチン・グーアガム、ヒドロキシエチル・セルロース、ヒドロキシプロピル・セルロース、ヒドロキシプロピルメチル・セルロース、マルトデキストリン、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレン・カルボネイト、プロピレン・グリコールアルギネイト、ソジウム・アルギネイト、ソジウム・スターチグリコレイト、スターチ・トラガカンスおよびキサンタンガムを含む。
【００３５】
ソルビトール、サッカリン、サッカリン・ナトリウム、スクロース、アスパラタム、フルクトース、マニトール、および転化糖などの甘味剤を添加し味を改良することが可能である。
アルコール、安息香酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシアニソール、およびエチレンジアミン四酢酸などの保存剤又はキレート剤を、摂取として安全な程度で添加し保存の安定性を改良することができる。
【００３６】
本発明によりさらに液体組成物は、グルコン酸、乳酸、クエン酸、又は酢酸などの緩衝剤、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム又は酢酸ナトリウムを含む。賦形剤の選択およびその使用量は、その標準的作成手順およびその分野における作業基準の経験および考慮に基づいて生成する専門化により容易に決定することができる。
【００３７】
本発明の固体組成物は、粉末、顆粒体、凝集体、および圧縮成形された組成物を含む。固体経口剤形は特に好ましい。何らか与えられた場合における最も適した投与法は、処理条件の特徴および厳密性に依存することになるが、本発明の最も適して経路は、経口である。投与量は、従来単位体積の形で提示されるが、医薬技術において良く知られたいずれかの方法にて調製することができる。
【００３８】
剤形は、錠剤、粉末、カプセル、座薬、サケット、トロウチ、およびロゼンジなどの固体剤形、並びに液体シロップ、懸濁液、およびエレキシルを含む。
本発明の剤形は、硬質又は軟質のいずれかのシェール中に組成物を、好ましくは本発明粉末化した、又は顆粒状の固体組成物を含むカプセルにて可能である。シェールは、ゲラチンから作成され、所望によりグリセリン、ソルビトール、などの可塑剤、および不透明剤又は着色剤を含む。
【００３９】
活性成分および賦形剤を、周知の方法により組成物および剤形に成形される。
錠剤化又はカプセルに充填する組成物を、湿式顆粒化により調製することができる。湿式顆粒化において、粉末形状の活性成分および賦形剤の幾つか又は全てを配合し、さらに液体、典型的に水の存在下で混合し、粉末を凝集させて顆粒状にする。顆粒物を選別そして/又は粉砕し、さらに乾燥し、さらに選別そして/又は粉砕し所望の粒度にする。
【００４０】
次に顆粒物を錠剤化するか、または流動剤および/又は潤滑剤などの他の賦形剤を錠剤化する前に加えることができる。錠剤にする組成物は、従来乾燥混合により調製される。たとえば活性剤と賦形剤との混合組成物を、スラッグ(slug)又はシートに圧縮成形し、さらに圧縮した顆粒状に粉砕される。圧縮成形された顆粒は、次に錠剤に圧縮成形される。
【００４１】
顆粒化物を乾燥するためにも選択肢として、混合した組成物を直接圧縮し、圧縮成形技術を用いて圧縮成形された剤形を直接成形することができる。直接の圧縮成形は、粒状化することなくより均一な錠剤を生成することができる。直接圧縮成形により錠剤化するために特に十分に適切化された賦形剤は、微小結晶セルロース、噴霧状乾燥ラクトース、燐酸ニカルシウム・二水和物、およびコロイド状シリカを含む。
【００４２】
直接の圧縮成形錠剤化のこれら賦形剤とその他の賦経済を適切な使用することが、直接圧縮による錠剤化する成形挑戦において経験および技術を有する当業者良く知られている。本発明によるカプセルの充填は、何らかの錠剤化のための基準として記載された上記配合と顆粒化から成るが、しかしながらこれらは、最終的錠剤工程を受けることがない。本発明の具体的な実施の形態を以下の実施例にて示すことができる。
【実施例】
【００４３】
粒度およびPSDを、小セル分散装置、デジタル分散制御器、および300RF lens(0.05μ乃至900μ)を備えたMalvern「Mastersizer S」(Malvern Instruments)を使用して測定した。
【００４４】
試料を10cst F-10シリコン流体中で攪拌混合(10秒)し、次に音波処理(sonification) (5秒) にて分散した。試料を、再循環器(recirculator)の約3000rpmの速度にて循環した。出力が3SSD mode(Fraunhofer近似)で提示された。試料中で用いられる大粒度の粒状タダラフィル(tadalafil)は、d(0.1)〜120μで、粒子のca.53%が、使用可能なd < 45μmである。
【００４５】
実施例１.
本発明による双峰性粒度分布を有する2gの固体粒状タダラフィル(tadalafil)は、0.38gの大型粒度タダラフィル(tadalafil)と1.62gの小型粒度タダラフィル(tadalafil)とを組み合わせて調製した。大型粒度タダラフィル(tadalafil)の量(x)は、以下のように計算され、ここで、d = d(0.9) = 40である。
【００４６】
【数１】
2008518041.tif 000004
【００４７】
生成物の双峰性粒度は、
d(0.1) = 1.3 - 1.5μm
d(0.5) = 5 - 8μm
d(0.9) = 47 - 61μm、
を有する。
【００４８】
実施例２.
本発明による双峰性粒度分布を有する2gの固体粒状タダラフィル(tadalafil)は、0.42gの大型粒度タダラフィル(tadalafil)と1.58gの小型粒度タダラフィル(tadalafil)とを組み合わせて調製した。大型粒度タダラフィル(tadalafil)の量(x)は、以下のように計算され、ここで、d = d(0.9) = 45である。
【００４９】
【数２】
2008518041.tif 000005
【００５０】
生成物は、双峰性PSDを有し、そのPSDは、下記：
d(0.1) = 1.3 - 1.5μm
d(0.5) = 5 - 9μm
d(0.9) = 60 - 65μm、
を特徴とする。
【００５１】
実施例3
本発明による双峰性PSDを有する2gの固体粒状タダラフィル(tadalafil)は、0.54gの大型粒度タダラフィル(tadalafil)と1.46gの小型粒度タダラフィル(tadalafil)とを組み合わせて調製した。大型粒度タダラフィル(tadalafil)の量(x)は、以下のように計算され、ここで、d = d(0.9) = 60である。
【００５２】
【数３】
2008518041.tif 000006
【００５３】
生成物は、双峰性PSDを有し、そのPSDは、下記：
d(0.1) = 1.3 - 1.5μm
d(0.5) = 5 - 9μm
d(0.9) = 60 - 65μm、
を特徴とする。
【００５４】
特に好ましい実施の形態を基準にし、そして実施例にてそれを示すことで、本発明を記載しているため、当業者が、明細書に開示されているように本発明の精神および範囲を逸脱することなく記載、および図示した本発明に対する修飾理解できよう。この実施例は、本発明を理解する支援として記載したものであり、どのような点においてもその範囲に対し限定することを意図されたものでなく、そしてそう解釈すべきでない。本実施例は、従来の方法の詳細な記載を含んでいない。本発明に言及された全ての引用は、これら全体にわたり取り入れられている。
【図面の簡単な説明】
【００５５】
【図１】図１は、本発明の範囲内にある固体粒状タダラフィル(tadalafil)の代表的な粒度分布を示している。
【図１】
2008518041.tif 000007
【国際調査報告】
2008518041.tif 000008
2008518041.tif 000009