(57)【要約】  本発明は、置換されたヒドロキシビフェニル類、それらの誘導体および生理学的に許容できる塩に関する。本発明は、式（Ｉ）  【化１】2008524127.tif 000024（式中、置換基Ｒ１、Ｒ２およびＡは定義された通り）で示される化合物、それらの生理学的に許容できる塩に関する。本発明の化合物は、例えば血糖降下剤として、さらに、糖尿病の予防および治療に使用するための薬物として適切である。
2008524127.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008524127.tif 000023
で示される化合物、および、それらの生理学的に許容できる塩。
式中、
Ｒ１は、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、−（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、−アリール、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−アリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル−アリール、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−シクロアルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル−シクロアルキルを意味し、ここにおいて、該アルキル、アルケニル、アリールおよびシクロアルキルラジカルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2、シクロアルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯ−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アリール、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−複素環で置換されていてもよく；
ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル］2、Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ2）n−アリール、Ｓ−（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ−（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−ＮＨ（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−ＮＨ（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−Ｎ（（ＣＨ2）n−アリール）2、ＳＯ2−Ｎ（（ＣＨ2）n−（複素環）2を意味し、ここにおいて、ｎは０〜であってよく、そして該アリールラジカルまたは複素環式ラジカルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2で２回まで置換されていてもよく；
Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ2）、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）2、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ7）−アシル、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−複素環、ＮＨ−ＣＯＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯＯ−複素環、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−複素環、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−アリール、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−複素環、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−複素環、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−複素環、Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）−アリール、Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）−複素環、Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（複素環）2、Ｎ（アリール）−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｎ（複素環）−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｎ（アリール）−ＣＯＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｎ（複素環）−ＣＯＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｎ（アリール）−ＣＯ−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（複素環）−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（アリール）−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（複素環）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、Ｎ（複素環）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、アリール、Ｏ−（ＣＨ2）n−アリール、Ｏ−（ＣＨ2）n−複素環を意味し、ここにおいて、ｎは０〜６であってよく、該アリールラジカルまたは複素環式ラジカルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で１〜３回置換されていてもよく；
Ｒ２は、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、−（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−アリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル−アリール、複素環、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−複素環、−（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル−複素環、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−シクロアルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル−シクロアルキルを意味し、ここにおいて、該アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルラジカルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2、シクロアルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯ−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アリール、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−複素環で置換されていてもよく；
ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル］2、Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ2）n−アリール、Ｓ−（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ−（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−ＮＨ（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−ＮＨ（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−Ｎ（（ＣＨ2）n−アリール）2、ＳＯ2−Ｎ（（ＣＨ2）n−（複素環）2を意味し、ここにおいて、ｎは０〜６であってよく、該アリールラジカルまたは複素環式ラジカルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2で２回まで置換されていてもよく；
Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ2）、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）2、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ7）−アシル、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−複素環、ＮＨ−ＣＯＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯＯ−複素環、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−複素環、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−アリール、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−複素環、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−複素環、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−複素環、Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）−アリール、Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）−複素環、Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（複素環）2、Ｎ（アリール）−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｎ（複素環）−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｎ（アリール）−ＣＯＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｎ（複素環）−ＣＯＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｎ（アリール）−ＣＯ−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（複素環）−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（アリール）−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（複素環）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、Ｎ（複素環）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、アリール、Ｏ−（ＣＨ2）n−アリール、Ｏ−（ＣＨ2）n−複素環を意味し、ここにおいて、ｎは０〜６であってよく、該アリールラジカルまたは複素環式ラジカルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で１〜３回置換されていてもよく；
Ａは、結合、Ｏ、ＮＨ、Ｓである。
【請求項２】
式Ｉ中、
Ｒ１は、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、−（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、−アリール、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−アリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル−アリール、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−シクロアルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル−シクロアルキルを意味し、ここにおいて、該アルキル、アルケニル、アリールおよびシクロアルキルラジカルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ２は、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、−（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−アリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル−アリール、複素環、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−複素環、−（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル−複素環、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−シクロアルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル−シクロアルキルを意味し、ここにおいて、該アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルラジカルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルで置換されていてもよく；
Ａは結合である、
請求項１に記載の式Ｉで示される化合物、および、それらの生理学的に許容できる塩。
【請求項３】
式Ｉ中、
Ｒ１は、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−フェニル、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルを意味し、ここにおいて、該アルキル、フェニルおよびシクロアルキルラジカルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ２は、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−フェニル、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル−フェニル、−複素環を意味し、ここにおいて、該アルキル、フェニル、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルラジカルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルで置換されていてもよく；
Ａは結合である、
請求項１または２に記載の式Ｉで示される化合物、および、それらの生理学的に許容できる塩。
【請求項４】
式Ｉ中、
Ｒ１は、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2−（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルを意味し、ここにおいて、該フェニルおよびシクロアルキルラジカルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ２は、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2−（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル−フェニル、−ＣＨ2−複素環、−複素環を意味し、ここにおいて、該フェニル、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルラジカルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルで置換されていてもよく；
Ａは結合である、
請求項１または２に記載の式Ｉで示される化合物、および、それらの生理学的に許容できる塩。
【請求項５】
医薬品を製造するための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物の１種またはそれ以上を含む医薬。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物の１種またはそれ以上、および、その他の活性成分の少なくとも１種を含む医薬。
【請求項８】
その他の活性成分は、抗糖尿病剤、血糖降下活性物質、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、ＰＰＡＲガンマアゴニスト、ＰＰＡＲアルファアゴニスト、ＰＰＡＲアルファ／ガンマアゴニスト、フィブラート、ＭＴＰ阻害剤、胆汁酸吸収阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、高分子胆汁酸吸着剤、ＬＤＬ受容体の誘導物質、ＡＣＡＴ阻害剤、抗酸化剤、リポタンパク質リパーゼ阻害剤、ＡＴＰ−クエン酸リアーゼ阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、リポタンパク質（ａ）アンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、インスリン、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害剤、ベータ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャンネルに作用する活性成分、ＣＡＲＴアゴニスト、ＮＰＹアゴニスト、ＭＣ４アゴニスト、オレキシンアゴニスト、Ｈ３アゴニスト、ＴＮＦアゴニスト、ＣＲＦアゴニスト、ＣＲＦ  ＢＰアンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β３アゴニスト、ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）アゴニスト、ＣＣＫアゴニスト、セロトニン再取り込み阻害剤、混合型のセロトニン作用性およびノルアドレナリン作用性化合物、５ＨＴアゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、ＴＲＨアゴニスト、脱共役タンパク質２または３モジュレーター、レプチンアゴニスト、ＤＡアゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、ＰＰＡＲモジュレーター、ＲＸＲモジュレーター、または、ＴＲ−βアゴニスト、または、アンフェタミンの１種またはそれ以上を含む、請求項７に記載の医薬。
【請求項９】
血糖を降下させるための医薬を製造するための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
ＩＩ型糖尿病を治療する医薬を製造するための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
脂質および炭水化物の代謝障害を治療する医薬を製造するための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
動脈硬化性の兆候を治療する医薬を製造するための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
インスリン抵抗性を治療する医薬を製造するための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
活性成分と製薬的に適切なキャリアーとを混合すること、および、この混合物を投与に適した形態に変換することを含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物の１種またはそれ以上を含む医薬の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換されたヒドロキシビフェニルカルボン酸、および、それらの生理学的に許容できる塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来技術において、類似の構造を有する化合物が説明されており、それらの糖尿病を治療するための使用は、ＷＯ９９／５８５１８で説明されている。さらなる類似の構造を有する化合物が、ＷＯ２００４／０９９１７０、ＥＰ０４９０８２０、および、ＷＯ０１／７０６７８で開示されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、糖尿病を予防および治療することが可能な化合物を提供する目的に基づく。この目的のために、治療上利用可能な血糖降下作用を示す化合物が対象となる。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
上記目的は、式Ｉで示される新規の化合物、および、それらの生理学的に許容できる塩を提供することによって達成される：
【化１】
2008524127.tif 000003
式中、
Ｒ１は、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、−（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、−アリール、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−アリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル−アリール、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−シクロアルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル−シクロアルキルを意味し、ここにおいて、該アルキル、アルケニル、アリールおよびシクロアルキルラジカルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2、シクロアルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯ−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アリール、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−複素環で置換されていてもよく；
ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル］2、Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ2）n−アリール、Ｓ−（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ−（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−ＮＨ（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−ＮＨ（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−Ｎ（（ＣＨ2）n−アリール）2、ＳＯ2−Ｎ（（ＣＨ2）n−（複素環）2を意味し、ここにおいて、ｎは０〜６が可能であり、該アリールラジカルまたは複素環式ラジカルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2で２回まで置換されていてもよく；
【０００５】
Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ2）、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）2、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ7）−アシル、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−複素環、ＮＨ−ＣＯＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯＯ−複素環、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−複素環、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−アリール、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−複素環、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−複素環、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−複素環、Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）−アリール、Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）−複素環、Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（複素環）2、Ｎ（アリール）−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｎ（複素環）−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｎ（アリール）−ＣＯＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｎ（複素環）−ＣＯＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｎ（アリール）−ＣＯ−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（複素環）−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（アリール）−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（複素環）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、Ｎ（複素環）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、アリール、Ｏ−（ＣＨ2）n−アリール、Ｏ−（ＣＨ2）n−複素環を意味し、ここにおいて、ｎは０〜６が可能であり、該アリールラジカルまたは複素環式ラジカルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で１〜３回置換されていてもよく；
【０００６】
Ｒ２は、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、−（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−アリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル−アリール、複素環、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−複素環、−（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル−複素環、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−シクロアルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル−シクロアルキルを意味し、ここにおいて、該アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルラジカルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2、シクロアルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯ−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アリール、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−複素環で置換されていてもよく；
ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル］2、Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ2）n−アリール、Ｓ−（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ−（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−ＮＨ（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−ＮＨ（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−Ｎ（（ＣＨ2）n−アリール）2、ＳＯ2−Ｎ（（ＣＨ2）n−（複素環）2を意味し、ここにおいて、ｎは０〜６が可能であり、該アリールラジカルまたは複素環式ラジカルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2で２回まで置換されていてもよく；
【０００７】
Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ2）、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）2、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ7）−アシル、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−複素環、ＮＨ−ＣＯＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯＯ−複素環、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−複素環、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−アリール、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−複素環、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−複素環、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−複素環、Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）−アリール、Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）−複素環、Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（複素環）2、Ｎ（アリール）−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｎ（複素環）−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｎ（アリール）−ＣＯＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｎ（複素環）−ＣＯＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｎ（アリール）−ＣＯ−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（複素環）−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（アリール）−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（複素環）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、Ｎ（複素環）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、アリール、Ｏ−（ＣＨ2）n−アリール、Ｏ−（ＣＨ2）n−複素環を意味し、ここにおいて、ｎは０〜６が可能であり、該アリールラジカルまたは複素環式ラジカルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で１〜３回置換されていてもよく；
Ａは、結合、Ｏ、ＮＨ、Ｓである。
【０００８】
好ましくは、ラジカルＲ１、Ｒ２およびＡが以下の意味を有する式Ｉで示される化合物、および、それらの生理学的に許容できる塩である：
Ｒ１は、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、−（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、−アリール、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−アリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル−アリール、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−シクロアルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル−シクロアルキルを意味し、ここにおいて、該アルキル、アルケニル、アリールおよびシクロアルキルラジカルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ２は、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、−（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−アリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル−アリール、複素環、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−複素環、−（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル−複素環、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−シクロアルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル−シクロアルキルを意味し、ここにおいて、該アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルラジカルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルで置換されていてもよく；
Ａは結合である。
【０００９】
特に好ましくは、ラジカルＲ１、Ｒ２およびＡが以下の意味を有する式Ｉで示される化合物、および、それらの生理学的に許容できる塩である：
Ｒ１は、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−フェニル、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルを意味し、ここにおいて、該アルキル、フェニルおよびシクロアルキルラジカルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ２は、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−フェニル、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル−フェニル、−複素環を意味し、ここにおいて、該アルキル、フェニル、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルラジカルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルで置換されていてもよく；
Ａは結合である。
【００１０】
さらに特に好ましくは、ラジカルＲ１、Ｒ２およびＡが以下の意味を有する式Ｉで示される化合物、および、それらの生理学的に許容できる塩である：
Ｒ１は、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2−（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルを意味し、ここにおいて、該フェニルおよびシクロアルキルラジカルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ２は、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2−（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル−フェニル、−ＣＨ2−複素環、−複素環を意味し、ここにおいて、該フェニル、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルラジカルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルで置換されていてもよく；
Ａは結合である。
【００１１】
本発明は、それらのラセミ化合物、ラセミ混合物および純粋な鏡像異性体、および、それらのジアステレオ異性体の形態の式Ｉで示される化合物、ならびにそれらの混合物に関する。
【００１２】
式Ｉで示される化合物においてラジカルまたは置換基が１個よりも多く存在する可能性がある場合、それらはいずれも、互いに独立して指定された意味を有していてもよく、さらにそれらは、同一でもよいし、または異なっていてもよい。
【００１３】
製薬上許容できる塩は、具体的には医療用途に適しており、なぜならそれらの水溶性は、元の、または基礎となる化合物の水溶性より大きいためである。これらの塩は、製薬上許容できるアニオンまたはカチオンを含んでいなければならない。本発明の化合物の適切な製薬上許容できる酸付加塩は、無機酸の塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、メタリン酸塩、硝酸塩および硫酸塩であり、さらに、有機酸の塩、例えば、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グリコール酸塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、メタスルホン酸塩、コハク酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、および、酒石酸塩である。適切な製薬上許容できる塩基性塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウムおよびカルシウム塩）、トロメタモール（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）、ジエタノールアミン、リシン、または、エチレンジアミンである。
【００１４】
例えばトリフルオロ酢酸塩のような製薬的に許容できないアニオンを含む塩も同様に、製薬上許容できる塩を製造または精製するため、および／または、非治療的な用途、例えばインビトロでの用途で使用するための有用な中間体として本発明の構成に含まれる。
【００１５】
本明細書で用いられる用語「生理学的に機能的な誘導体」は、本発明の式Ｉで示される化合物のあらゆる生理学的に許容できる誘導体を意味し、例えば、哺乳動物（例えばヒト）に投与すると、式Ｉで示される化合物またはそれらの活性な代謝産物を（直接的または間接的に）形成することができるエステルである。
【００１６】
生理学的に機能的な誘導体としては、本発明の化合物のプロドラッグが挙げられ、例えば、Ｈ．Ｏｋａｄａ等．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９４，４２，５７〜６１で説明されているようなものである。このようなプロドラッグは、インビボで本発明の化合物に代謝され得る。これらのプロドラッグは、それ自身活性であってもよいし、または、そうでなくてもよい。
【００１７】
また、本発明の化合物は、様々な多形の形態で存在していてもよく、例えば無定形や結晶性の多形の形態として存在していてもよい。本発明の化合物のあらゆる多形の形態が本発明の構成に含まれ、それらは本発明のさらなる形態の一つである。
【００１８】
以下、「式Ｉで示される化合物」と言及される場合はいずれも、上述のような式Ｉで示される化合物、ならびに、本明細書で説明されているようなそれらの塩、溶媒化合物および生理学的に機能的な誘導体を意味する。
【００１９】
アルキルラジカルは、１個またはそれ以上の炭素を有する直鎖状または分岐状の炭化水素鎖を意味し、例えばメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヘキシルである。
【００２０】
アルキルラジカルは、適切な基で１回またはそれ以上で置換されていてもよく、このような基としては、例えば以下が挙げられる：
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2、シクロアルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯ−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アリール、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−複素環；
ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル］2、Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ2）n−アリール、Ｓ−（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ−（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−ＮＨ（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−ＮＨ（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−Ｎ（（ＣＨ2）n−アリール）2、ＳＯ2−Ｎ（（ＣＨ2）n−（複素環）2、ここにおいて、ｎは、０〜６が可能であり、該アリールラジカルまたは複素環式ラジカルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2で２回まで置換されていてもよく；
Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ2）、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）2、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ7）−アシル、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−複素環、ＮＨ−ＣＯＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯＯ−複素環、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−複素環、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−アリール、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−複素環、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−複素環、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−複素環、Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）−アリール、Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）−複素環、Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（複素環）2、Ｎ（アリール）−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｎ（複素環）−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｎ（アリール）−ＣＯＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｎ（複素環）−ＣＯＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｎ（アリール）−ＣＯ−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（複素環）−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（アリール）−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（複素環）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、Ｎ（複素環）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、アリール、Ｏ−（ＣＨ2）n−アリール、Ｏ−（ＣＨ2）n−複素環、ここにおいて、ｎは、０〜６が可能であり、ここにおいて、該アリールラジカルまたは複素環式ラジカルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で１〜３回置換されていてもよい。
【００２１】
アルケニルラジカルは、２個またはそれ以上の炭素、および、１個またはそれ以上の二重結合を有する直鎖状または分岐状の炭化水素鎖を意味し、例えばビニル、アリル、ペンテニルである。
【００２２】
アルケニルラジカルは、適切な基で１回またはそれ以上で置換されていてもよく、このような基としては、例えば以下のような基が挙げられる：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2、シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯ−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アリール、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−複素環；
ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル］2、Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ2）n−アリール、Ｓ−（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ−（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−ＮＨ（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−ＮＨ（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−Ｎ（（ＣＨ2）n−アリール）2、ＳＯ2−Ｎ（（ＣＨ2）n−（複素環）2、ここにおいて、ｎは、０〜６が可能であり、該アリールラジカルまたは複素環式ラジカルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2で２回まで置換されていてもよく；
Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ2）、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）2、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ7）−アシル、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−複素環、ＮＨ−ＣＯＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯＯ−複素環、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−複素環、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−アリール、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−複素環、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−複素環、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−複素環、Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）−アリール、Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）−複素環、Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（複素環）2、Ｎ（アリール）−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｎ（複素環）−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｎ（アリール）−ＣＯＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｎ（複素環）−ＣＯＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｎ（アリール）−ＣＯ−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（複素環）−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（アリール）−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（複素環）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、Ｎ（複素環）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、アリール、Ｏ−（ＣＨ2）n−アリール、Ｏ−（ＣＨ2）n−複素環、ここにおいて、ｎは、０〜６が可能であり、ここにおいて、該アリールラジカルまたは複素環式ラジカルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で１〜３回が置換されていてもよい。
【００２３】
アルキニルラジカルは、２個またはそれ以上の炭素、および、１個またはそれ以上の三重結合を有する直鎖状または分岐状の炭化水素鎖を意味し、例えばエチニル、プロピニル、ヘキシニルである。
【００２４】
アルキニルラジカルは、適切な基で１回またはそれ以上で置換されていてもよく、このような基としては、例えば以下のような基が挙げられる：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2、シクロアルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯ−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アリール、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−複素環；
ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル］2、Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ2）n−アリール、Ｓ−（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ−（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−ＮＨ（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−ＮＨ（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−Ｎ（（ＣＨ2）n−アリール）2、ＳＯ2−Ｎ（（ＣＨ2）n−（複素環）2、ここにおいて、ｎは、０〜６が可能であり、該アリールラジカルまたは複素環式ラジカルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2で２回まで置換されていてもよく；
Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ2）、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）2、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ7）−アシル、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−複素環、ＮＨ−ＣＯＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯＯ−複素環、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−複素環、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−アリール、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−複素環、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−複素環、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−複素環、Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）−アリール、Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）−複素環、Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（複素環）2、Ｎ（アリール）−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｎ（複素環）−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｎ（アリール）−ＣＯＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｎ（複素環）−ＣＯＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｎ（アリール）−ＣＯ−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（複素環）−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（アリール）−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（複素環）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、Ｎ（複素環）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、アリール、Ｏ−（ＣＨ2）n−アリール、Ｏ−（ＣＨ2）n−複素環、ここにおいて、ｎは、０〜６が可能であり、ここにおいて、該アリールラジカルまたは複素環式ラジカルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で１〜３回置換されていてもよい。
【００２５】
アリールラジカルは、フェニル、ナフチル−、ビフェニル−、テトラヒドロナフチル−、アルファ−、または、ベータ−テトラロン−、インダニル−、または、インダン−１−オン−イルラジカルを意味する。
【００２６】
アリールラジカルは、適切な基で１回またはそれ以上で置換されていてもよく、このような基としては、例えば以下のような基が挙げられる：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2、シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯ−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アリール、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−複素環；
ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル］2、Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ2）n−アリール、Ｓ−（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ−（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−ＮＨ（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−ＮＨ（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−Ｎ（（ＣＨ2）n−アリール）2、ＳＯ2−Ｎ（（ＣＨ2）n−（複素環）2、ここにおいて、ｎは、０〜６が可能であり、該アリールラジカルまたは複素環式ラジカルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2で２回まで置換されていてもよく；
Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ2）、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）2、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ7）−アシル、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−複素環、ＮＨ−ＣＯＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯＯ−複素環、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−複素環、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−アリール、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−複素環、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−複素環、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−複素環、Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）−アリール、Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）−複素環、Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（複素環）2、Ｎ（アリール）−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｎ（複素環）−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｎ（アリール）−ＣＯＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｎ（複素環）−ＣＯＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｎ（アリール）−ＣＯ−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（複素環）−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（アリール）−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（複素環）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、Ｎ（複素環）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、アリール、Ｏ−（ＣＨ2）n−アリール、Ｏ−（ＣＨ2）n−複素環、ここにおいて、ｎは、０〜６が可能であり、ここにおいて、該アリールラジカルまたは複素環式ラジカルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で１〜３回置換されていてもよい。
【００２７】
シクロアルキルラジカルは、１個またはそれ以上の環を含む環系を意味し、このような環は、飽和の状態か、または、部分的に不飽和（１または２個の二重結合を有する）の形態で、さらに炭素原子のみで構成されており、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、または、アダマンチルである。
【００２８】
シクロアルキルラジカルは、適切な基で１回またはそれ以上で置換されていてもよく、このような基としては、例えば以下のような基が挙げられる：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2、シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯ−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アリール、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−複素環；
ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル］2、Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ2）n−アリール、Ｓ−（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ−（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−ＮＨ（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−ＮＨ（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−Ｎ（（ＣＨ2）n−アリール）2、ＳＯ2−Ｎ（（ＣＨ2）n−（複素環）2、ここにおいて、ｎは、０〜６が可能であり、該アリールラジカルまたは複素環式ラジカルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2で２回まで置換されていてもよく；
Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ2）、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）2、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ7）−アシル、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−複素環、ＮＨ−ＣＯＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯＯ−複素環、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−複素環、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−アリール、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−複素環、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−複素環、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−複素環、Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）−アリール、Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）−複素環、Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（複素環）2、Ｎ（アリール）−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｎ（複素環）−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｎ（アリール）−ＣＯＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｎ（複素環）−ＣＯＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｎ（アリール）−ＣＯ−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（複素環）−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（アリール）−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（複素環）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、Ｎ（複素環）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、アリール、Ｏ−（ＣＨ2）n−アリール、Ｏ−（ＣＨ2）n−複素環、ここにおいて、ｎは、０〜６が可能であり、ここにおいて、該アリールラジカルまたは複素環式ラジカルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で１〜３回置換されていてもよい。
【００２９】
複素環または複素環式ラジカルは、炭素以外に、例えば窒素、酸素または硫黄のようなヘテロ原子も含む環および環系を意味する。また、この定義には、複素環または複素環式ラジカルがベンゼン核と縮合した環系も含まれる。
【００３０】
適切な「複素環」または「複素環式ラジカル」は、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル（ｂｅｎｚｔｒｉａｚｏｌｙｌ）、ベンゾテトラゾリル（ｂｅｎｚｔｅｔｒａｚｏｌｙｌ）、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダザリニル（ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚａｌｉｎｙｌ）、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、クロマニル、クロメニル（ｃｈｒｏｍｅｎｙｌ）、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−テトラヒドロフラン、フリル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インタゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンゾイミダゾリル）、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピロアゾリジニル（ｐｙｒｏａｚｏｌｉｄｉｎｙｌ）、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール（ｐｙｒｉｄｏｏｘａｚｏｌｅ）、ピリドイミダゾール（ｐｙｒｉｄｏｉｍｉｄａｚｏｌｅ）、ピリドチアゾール（ｐｙｒｉｄｏｔｈｉａｚｏｌｅ）、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアダジニル（ｔｈｉａｄａｚｉｎｙｌ）、チアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリル、および、キサンテニルである。
【００３１】
ピリジルは、２−、３−および４−ピリジルのいずれも含む。チエニルは、２−および３−チエニルの両方を含む。フリルは、２−および３−フリルの両方を含む。
【００３２】
また、これらの化合物の対応するＮ−酸化物も含まれ、すなわち、例えば１−オキシ−２−、３−、または、４−ピリジルである。
【００３３】
また、これらの、１回またはそれ以上でベンゼン核に縮合した複素環の誘導体も含まれる。
【００３４】
複素環または複素環式ラジカルは、適切な基で１回またはそれ以上で置換されていてもよく、このような基としては、例えば以下のような基が挙げられる：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2、シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯ−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アリール、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−複素環；
ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル］2、Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ2）n−アリール、Ｓ−（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ−（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−ＮＨ（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−ＮＨ（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−Ｎ（（ＣＨ2）n−アリール）2、ＳＯ2−Ｎ（（ＣＨ2）n−（複素環）2、ここにおいて、ｎは、０〜６が可能であり、該アリールラジカルまたは複素環式ラジカルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2で２回まで置換されていてもよく；
Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ2）、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）2、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ7）−アシル、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−複素環、ＮＨ−ＣＯＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯＯ−複素環、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−複素環、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−アリール、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−複素環、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−複素環、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−複素環、Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）−アリール、Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）−複素環、Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（複素環）2、Ｎ（アリール）−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｎ（複素環）−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｎ（アリール）−ＣＯＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｎ（複素環）−ＣＯＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｎ（アリール）−ＣＯ−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（複素環）−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（アリール）−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（複素環）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、Ｎ（複素環）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、アリール、Ｏ−（ＣＨ2）n−アリール、Ｏ−（ＣＨ2）n−複素環、ここにおいて、ｎは、０〜６が可能であり、ここにおいて、該アリールラジカルまたは複素環式ラジカルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で１〜３回置換されていてもよい。
【００３５】
望ましい生物学的作用を達成するのに必要な式Ｉで示される化合物の量は、例えば選択される具体的な化合物、目的とする使用、投与様式および患者の臨床症状のような多数の要因に依存する。１日用量は、一般的に、１日あたり、および、体重１キログラムあたり０.３ｍｇ〜１００ｍｇ（典型的には３ｍｇ〜５０ｍｇ）の範囲であり、例えば３〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。静脈内用量は、例えば０.３ｍｇ〜１.０ｍｇ／ｋｇの範囲が可能であり、静脈内用量は、適切には、１キログラムあたり、および、１分あたり１０ｎｇ〜１００ｎｇの輸液として投与することができる。これらの目的に適した輸液は、例えば０.１ｎｇ〜１０ｍｇ、典型的には１ｎｇ〜１０ｍｇ／ミリリットルで含んでいてもよい。単回投与は、例えば活性成分を１ｍｇ〜１０ｇ含んでいてもよい。従って、注射用アンプルは、例えば１ｍｇ〜１００ｍｇを含んでいてもよく、経口投与することができる単回投与用の配合物、例えばカプセルまたは錠剤は、例えば１.０〜１０００ｍｇ、典型的には１０〜６００ｍｇを含んでいてもよい。上記の状態の治療のためには、式Ｉで示される化合物は、化合物そのもので用いてもよいが、これらは、好ましくは、許容できるキャリアーを共に含む医薬組成物の形態である。当然ながら、キャリアーは、組成物中のその他の成分に適合し、かつ患者の健康状態にとって有害ではないという点で許容できるものでなければならない。キャリアーは、固体でも液体でもよく、または、その両方でもよく、好ましくは、単回投与の形態（例えば錠剤）として本化合物と共に製剤化され、ここにおいて、このような単回投与は、０.０５％〜９５重量％の活性成分を含んでいてもよい。その他の式Ｉで示される化合物を含むその他の医薬活性物質も同様に存在することができる。本発明の医薬組成物は、既知の製薬方法のいずれか一つによって製造することができ、このような方法は、実質的に、上記成分と薬理学的に許容できるキャリアー、および／または、賦形剤とを混合することからなる。
【００３６】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、局所、経口（例えば舌下）、および、非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内または静脈内）投与に適したものであるが、最適な投与様式は、それぞれ個々の場合において、治療しようとする状態の性質および重症度、および、個々の場合で用いられる式Ｉで示される化合物の性質に応じて様々である。また、コーティングされた配合物、および、コーティングされた徐放性配合物  も本発明の構成に含まれる。好ましくは、酸および胃液耐性の配合物である。胃液に耐性を有する適切なコーティングは、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセタートフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、および、メタクリル酸とメタクリル酸メチルのアニオン性ポリマーを含む。
【００３７】
経口投与に適した製薬化合物は、別々になった単位からなる形態であってもよく、例えば、カプセル、カシェ剤、口内錠（ｓｕｃｋａｂｌｅ  ｔａｂｌｅｔ）、または、錠剤であり、これらはそれぞれ、規定量の式Ｉで示される化合物を、粉末または顆粒として、水性または非水性の液体の溶液または懸濁液として、または、水中油型または油中水型乳濁液として含む。これらの組成物は、すでに述べたように、何れかの適切な製薬方法によって製造することができ、このような方法は、活性成分とキャリアー（１種またはそれ以上の追加成分からなっていてもよい）とを接触させる工程を含む。本組成物は、一般的に、活性成分と、液体および／または細粒化した固形キャリアーとを均一および均質に混合し、その後生成物を必要に応じて成形することによって製造される。従って、例えば錠剤は、本化合物の粉末または顆粒を、必要に応じて１種またはそれ以上の追加成分と共に圧縮または成形することによって製造できる。圧縮錠剤は、必要に応じて結合剤、滑剤、不活性な希釈剤および／または１種（またはそれ以上の）界面活性剤／分散剤と混合された粉末または顆粒のような流動しやすい形態の本化合物を、適切な機械で錠剤化することによって製造できる。成形された錠剤は、粉末形態で不活性な液状希釈剤で加湿した本化合物を適切な機械で成形することによって製造できる。
【００３８】
経口（舌下）投与に適した医薬組成物は、矯味矯臭薬剤、通常はスクロース、および、アラビアゴムまたはトラガカントと共に式Ｉで示される化合物を含む口内錠を含み、並びに、ゼラチン、および、グリセロールまたはスクロース、および、アラビアゴムのような不活性なベース中に本化合物を含む香錠を含む。
【００３９】
非経口投与に適した医薬組成物は、好ましくは式Ｉで示される化合物の滅菌水性調製物を含み、好ましくは、これは対象のレシピエントの血液と等張である。これらの調製物は、好ましくは、静脈内投与されるが、皮下、筋肉内または皮内注射によって投与してもよい。これらの調製物は、好ましくは、本化合物と水とを混合し、得られた溶液を滅菌し、血液と等張にすることによって製造できる。本発明の注射用組成物は、一般的に、０.１〜５質量％の活性な化合物を含む。
【００４０】
直腸内投与に適した医薬組成物は、好ましくは、単回投与の坐剤の形態である。これらのは、式Ｉで示される化合物と、１種またはそれ以上の従来の固形キャリアー（例えばカカオバター）とを混合すること、および、得られた混合物を成形することによって製造できる。
【００４１】
皮膚への局所的な使用に適した医薬組成物は、好ましくは、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、スプレー、エアロゾル、または、油の形態である。用いることができるキャリアーは、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、および、これらの物質の２種またはそれ以上の組み合わせである。活性成分は、一般的に、本組成物の０.１〜１５質量％の濃度、例えば０.５〜２％の濃度で存在する。
【００４２】
また、経皮投与も可能である。経皮での使用に適した医薬組成物は、患者の表皮と長期間密着させるのに適している単一のパッチの形態であってもよい。このようなパッチは、適切には、活性成分を、必要に応じて緩衝化された水溶液中に含むか、接着剤中に溶解および／または分散させるか、または、ポリマー中に分散させる。適切な活性成分の濃度は約１％〜３５％であり、好ましくは約３％〜１５％である。具体的には、例えばＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２（６）：３１８（１９８６）で説明されているようにして、電子輸送またはイオン導入によって活性成分を放出させることも可能である。
【００４３】
式Ｉで示される化合物は、グルコース代謝に対して有利な作用を示す。このような作用は、具体的には、ＩＩ型糖尿病の予防および治療に適している。
【００４４】
式Ｉで示される化合物は、そのものを投与してもよいが、追加の活性成分と組み合わせて投与してもよい。組み合わせ製品に適した追加の活性成分は、以下の通りである：
Ｒｏｔｅ  Ｌｉｓｔｅ  ２００４，第１２章に記載のあらゆる抗糖尿病剤。これらは、具体的には相乗的に作用を改善するために本発明の式Ｉで示される化合物と組み合わせることができる。活性成分の組み合わせの投与は、患者への活性成分の投与を別々に行うこと、または、１つの医薬配合物中に複数の活性成分が存在するような組み合わせ製品の形態で行うことのいずれかによって実行することができる。以下に列挙される活性成分の多くは、ＵＳＰ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  ＵＳＡＮ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｎａｍｅｓ，米国薬局方（ＵＳＰｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ，ロックビル２００１）で開示されている。
【００４５】
抗糖尿病剤としては、インスリン、および、インスリン誘導体、例えばランタス（Ｌａｎｔｕｓ(R)）（ｗｗｗ．ｌａｎｔｕｓ．ｃｏｍを参照）、または、アピドラ（Ａｐｉｄｒａ(R)）、即効性のインスリン（ＵＳ６,２２１,６３３を参照）、ＧＬＰ−１誘導体、例えばノボ・ノルディスク社（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ  Ａ／Ｓ）のＷＯ９８／０８８７１で開示されているもの、および、経口で有効な血糖降下活性物質が挙げられる。
【００４６】
経口で有効な血糖降下活性物質としては、好ましくは、スルホニル尿素、ビグアニジン、メグリチニド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニスト、カリウムチャンネル開口薬、例えばノボ・ノルディスク社のＷＯ９７／２６２６５、および、ＷＯ９９／０３８６１で開示されているもの、インスリン抵抗性改善剤、糖新生、および／または、グリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓の酵素の阻害剤、グルコース摂取のモジュレーター、脂質代謝を変化させる化合物、例えば高脂血症治療薬の活性成分、および、脂肪血症治療薬の活性成分、食物摂取を減少させる化合物、ＰＰＡＲおよびＰＸＲアゴニスト、および、ベータ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャンネルに作用する活性成分（ＰＰＡＲ＝ペルオキシソーム増殖剤活性化された受容体、ＰＸＲ＝ブレグナンＸ受容体、ＡＴＰ＝アデノシン三リン酸）が挙げられる。
【００４７】
本発明の一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、シンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン（ＨＭＧＣｏＡ＝３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ）と組み合わせて投与される。
【００４８】
本発明の一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、コレステロール吸収阻害剤、例えばエゼチマイブ、チクエシド（ｔｉｑｕｅｓｉｄｅ）、パマクエシド（ｐａｍａｑｕｅｓｉｄｅ）と組み合わせて、または、ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００２６９、ＷＯ２００４／０００８０４、ＷＯ２００４／０００８０３、ＷＯ２００４／０００８０５、ＥＰ０１１４５３１、ＵＳ６,４９８,１５６で説明されているような化合物と組み合わせて投与される。
【００４９】
本発明の一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、ＰＰＡＲガンマアゴニスト、例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ＪＴＴ−５０１、ＧＩ２６２５７０と組み合わせて投与される。
【００５０】
本発明の一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、ＰＰＡＲアルファアゴニスト、例えばＧＷ９５７８、ＧＷ７６４７と組み合わせて投与される。
【００５１】
本発明の一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、混合型のＰＰＡＲアルファ／ガンマアゴニスト、例えばＧＷ１５３６、ＡＶＥ８０４２、ＡＶＥ８１３４、ＡＶＥ０８４７、または、ＷＯ００／６４８８８、ＷＯ００／６４８７６、ＤＥ１０１４２７３４．４で説明されているようなものと組み合わせて投与される。
【００５２】
本発明の一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、フィブラート、例えば、フェノフィブラート、クロフィブラート、ベザフィブラートと組み合わせて投与される。
【００５３】
本発明の一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、ＭＴＰ阻害剤、例えば、インプリタピド（ｉｍｐｌｉｔａｐｉｄｅ）、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７（ＭＴＰ＝ミクロソームトリグリセリド転送タンパク質）と組み合わせて投与される。
【００５４】
本発明の一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、胆汁酸吸収阻害剤（例えば、ＵＳ６,２４５,７４４、または、ＵＳ６,２２１,８９７を参照）、例えばＨＭＲ１７４１と組み合わせて投与される。
【００５５】
本発明の一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、ＣＥＴＰ阻害剤、例えばＪＴＴ−７０５（ＣＥＴＰ＝コレステリルエステル転送タンパク質）と組み合わせて投与される。
【００５６】
本発明の一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、高分子胆汁酸吸着剤、例えばコレスチラミン、コレセベラムと組み合わせて投与される。
【００５７】
本発明の一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、ＬＤＬ受容体の誘導物質（ＵＳ６,３４２,５１２を参照）、例えばＨＭＲ１１７１、ＨＭＲ１５８６と組み合わせて投与される（ＬＤＬ＝低密度脂質）。
【００５８】
本発明の一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、ＡＣＡＴ阻害剤、例えばアバシマイブ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ）（ＡＣＡＴ＝アシル補酵素Ａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ）と組み合わせて投与される。
【００５９】
本発明の一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、抗酸化剤、例えばＯＰＣ−１４１１７と組み合わせて投与される。
【００６０】
本発明の一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、リポタンパク質リパーゼ阻害剤、例えばＮＯ−１８８６と組み合わせて投与される。
【００６１】
本発明の一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、ＡＴＰ−クエン酸リアーゼ阻害剤、例えばＳＢ−２０４９９０と組み合わせて投与される。
【００６２】
本発明の一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、スクアレン合成酵素阻害剤、例えばＢＭＳ−１８８４９４と組み合わせて投与される。
【００６３】
本発明の一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、リポタンパク質（ａ）アンタゴニスト、例えばＣＩ−１０２７、または、ニコチン酸と組み合わせて投与される。
【００６４】
本発明の一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、リパーゼ阻害剤、例えばオーリスタットと組み合わせて投与される。
【００６５】
本発明の一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、インスリンと組み合わせて投与される。
【００６６】
一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、スルホニル尿素、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、または、グリメピリドと組み合わせて投与される。
【００６７】
一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、ビグアニド、例えばメトホルミンと組み合わせて投与される。
【００６８】
さらなる一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、メグリチニド、例えばレパグリニドと組み合わせて投与される。
【００６９】
一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、チアゾリジンジオン、例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、または、ドクター・レディーズ・リサーチ・ファウンデーション（Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ’ｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）のＷＯ９７／４１０９７で開示された化合物、具体的には５−［［４−［（３，４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソ−２−キナゾリニルメトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンと組み合わせて投与される。
【００７０】
一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、α−グルコシダーゼ阻害剤、例えばミグリトール、または、アカルボーズと組み合わせて投与される。
【００７１】
一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、アデノシンＡ１アゴニスト、例えばＷＯ２００４／００３００２で説明されているものと組み合わせて投与される。
【００７２】
一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、ベータ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャンネルに作用する活性成分、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリド、または、レパグリニドと組み合わせて投与される。
【００７３】
一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、上述の化合物の２種以上と組み合わせて投与され、例えば、スルホニル尿素やメトホルミンと組み合わせて投与され、スルホニル尿素とアカルボーズ、レパグリニドとメトホルミン、インスリンとスルホニル尿素、インスリンとメトホルミン、インスリンとトログリタゾン、インスリンとロバスタチンなどと組み合わせて投与される。
【００７４】
さらなる実施態様において、式Ｉで示される化合物は、以下のものとと組み合わせて投与される：ＣＡＲＴモジュレーター（“Ｃｏｃａｉｎｅ−ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ  ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｓ  ｅｎｅｒｇｙ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，ａｎｘｉｅｔｙ  ａｎｄ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｅｍｐｔｙｉｎｇ  ｉｎ  ｍｉｃｅ”Ａｓａｋａｗａ，Ａ等，Ｍ．：Ｈｏｒｍｏｎｅ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００１），３３（９），５５４〜５５８を参照）、ＮＰＹアンタゴニスト、（ＮＰＹ＝神経ペプチドＹ、例えばナフタレン−１−スルホン酸｛４−［（４−アミノキナゾリン−２−イルアミノ）メチル］シクロヘキシルメチル｝アミド塩酸塩（ＣＧＰ７１６８３Ａ））、ＭＣ４アゴニスト（ＭＣ４＝メラノコルチン４受容体、例えば１−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸［２−（３ａ−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］アミド；（ＷＯ０１／９１７５２））、オレキシンアンタゴニスト（例えば、１−（２−メチルベンゾオキサゾール−６−イル）−３−［１，５］ナフチリジン−４−イルウレア塩酸塩（ＳＢ−３３４８６７−Ａ））、Ｈ３アゴニスト（Ｈ３＝ヒスタミン受容体、例えば３−シクロヘキシル−１−（４，４−ジメチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−ｐｒｏｐａｎ−１−オンシュウ酸塩（ＷＯ００／６３２０８））；ＴＮＦアゴニスト（ＴＮＦ＝腫瘍壊死因子）、ＣＲＦアンタゴニスト（ＣＲＦ＝副腎皮質刺激ホルモン放出因子、例えば［２−メチル−９−（２，４，６−トリメチルフェニル）−９Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−４−イル］ジプロピルアミン（ＷＯ００／６６５８５））、ＣＲＦ  ＢＰアンタゴニスト（ＣＲＦ−ＢＰ＝副腎皮質刺激ホルモン放出因子結合タンパク質、例えばウロコルチン）、ウロコルチンアゴニスト、β３アゴニスト（例えば、１−（４−クロロ−３−メタンスルホニルメチルフェニル）−２−［２−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）エチルアミノ］エタノール塩酸塩（ＷＯ０１／８３４５１））、ＣＢ１（カンナビノイド受容体１）受容体アンタゴニスト（例えば、リモナバン、または、ＷＯ０２／２８３４６に記載の活性成分、ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）アゴニスト、ＣＣＫ−Ａ（ＣＣＫ−Ａ＝コレシストキニン−Ａ）アゴニスト（例えば、｛２−［４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロヘキシルエチル）チアゾール−２−イルカルバモイル］−５，７−ジメチルインドール−１−イル｝酢酸トリフルオロ酢酸塩（ＷＯ９９／１５５２５））、セロトニン再取り込み阻害剤（例えば、デクスフェンフルラミン）、混合型のセロトニン作用性およびノルアドレナリン作用性化合物（例えば、ＷＯ００／７１５４９）、５ＨＴアゴニスト（セロトニン模倣剤）、例えば１−（３−エチルベンゾフラン−７−イル）ピペラジンシュウ酸塩（ＷＯ０１／０９１１１）、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニス��、成長ホルモン（例えば、ヒト成長ホルモン）、成長ホルモン放出化合物（６−ベンジルオキシ−１−（２−ジイソプロピルアミノエチルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸第三級ブチルエステル（ＷＯ０１／８５６９５））、ＴＲＨアゴニスト（ＴＲＨ＝ＴＳＨ放出ホルモン；ＴＳＨ＝甲状腺刺激ホルモン；チロトロピン）、例えばＥＰ０４６２８８４を参照、脱共役タンパク質２または３モジュレーター、レプチンアゴニスト（例えば、Ｌｅｅ，Ｄａｎｉｅｌ  Ｗ．；Ｌｅｉｎｕｎｇ，Ｍａｔｔｈｅｗ  Ｃ．；Ｒｏｚｈａｖｓｋａｙａ−Ａｒｅｎａ，Ｍａｒｉｎａ；Ｇｒａｓｓｏ，Ｐａｔｒｉｃｉａ．Ｌｅｐｔｉｎ  ａｇｏｎｉｓｔｓ  ａｓ  ａ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｂｅｓｉｔｙ．Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ（２００１），２６（９），８７３〜８８１を参照）、ＤＡアゴニスト（ＤＡ＝ドーパミン自己受容体、例えばブロモクリプチン、ドプレキシン（ｄｏｐｒｅｘｉｎ））、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤（例えば、ＷＯ００／４０５６９）、ＰＰＡＲモジュレーター（例えば、ＷＯ００／７８３１２）、ＲＸＲ（ＲＸＲ＝レチノイドＸ受容体）モジュレーター、または、ＴＲ−βアゴニスト。
【００７５】
本発明の一実施態様において、その他の活性成分はレプチンである；例えば、”Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｌｅｐｔｉｎ”，Ｓａｌｖａｄｏｒ，Ｊａｖｉｅｒ；Ｇｏｍｅｚ−Ａｍｂｒｏｓｉ，Ｊａｖｉｅｒ；Ｆｒｕｈｂｅｃｋ，Ｇｅｍａ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ（２００１），２（１０），１６１５〜１６２２を参照。
【００７６】
一実施態様において、その他の活性成分は、デクスアンフェタミン、または、アンフェタミンである。
一実施態様において、その他の活性成分は、フェンフルラミン、または、デクスフェンフルラミンである。
その他の実施態様において、その他の活性成分は、シブトラミンである。
一実施態様において、その他の活性成分は、オーリスタットである。
一実施態様において、その他の活性成分は、マチンドール、または、フェンテルミンである。
さらなる実施態様において、その他の活性成分は、リモナバンである。
【００７７】
一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、充填剤、好ましくは不溶性充填剤（例えば、イナゴマメ／キャロマックス（Ｃａｒｏｍａｘ(R)）（Ｚｕｎｆｔ  Ｈ  Ｊ；等，Ｃａｒｏｂ  ｐｕｌｐ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ，ＡＤＶＡＮＣＥＳ  ＩＮ  ＴＨＥＲＡＰＹ（２００１年９月〜１０月），１８（５），２３０〜６を参照）と組み合わせて投与される。キャロマックスとは、ニュートリノヴァ，ニュートリションスペシャリティーズ＆フードイングリーディエンツ社（Ｎｕｔｒｉｎｏｖａ，Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｉｅｓ＆Ｆｏｏｄ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ  ＧｍｂＨ，インダストリーパーク・ヘキスト，６５９２６フランクフルト／マイン）製のイナゴマメを含む生成物である））。キャロマックス(R)との組み合わせは、式Ｉで示される化合物とキャロマックス(R)とを１つの製剤にしてもよいし、または、それらを別々に投与してもよい。この点について、キャロマックス(R)は、ベーカリー製品またはミューズリーバーのような食品の形態で投与することもできる。
【００７８】
当然のことながら、本発明の化合物と、１種またはそれ以上の上述の化合物、および、場合により１種またはそれ以上のその他の薬理学的に活性な物質との適切な組み合わせはいずれも、本発明によって付与される保護の範囲内とみなされる。
【００７９】
【化２】
2008524127.tif 000004
【００８０】
本発明はまた、式Ｉで示される化合物の製造方法に関する。原則的に、熟練者は適切な方法を理解しており、有機化学の標準的な文献に見出すことができる。適切な方法は、例えばスキーム１で示される。
【化３】
2008524127.tif 000005
【００８１】
基本的な構成要素は、式ＩＶで示される保護されたヒドロキシビフェニルカルボン酸のアルデヒドによって形成され、このアルデヒドは、式ＩＩで示される臭化物と、式ＩＩＩで示されるアルデヒドとを反応させることによって製造される。ラジカルＲ１（上記式Ｉで指定された意味を有する）は、適切なＲ１−アミンを、ＣＨＯ基の還元的アミノ化で反応させることによって導入される。ラジカルＲ２（上記式Ｉで指定された意味を有する）は、それに続く酸塩化物Ｒ２ＣＯＣｌとのアミド化によって導入される。保護基の除去により、式Ｉで示される化合物が生じる。
【００８２】
以下で詳述する実施例は本発明を説明するために提供され、本発明を制限するものではない。
【実施例】
【００８３】
【表１】
2008524127.tif 000006
【００８４】
表１に記載の実施例のうちいくつかの製造を、以下で詳細に説明し、その他の式Ｉで示される化合物も同様にして得られた：
４−（２，２−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）−ベンズアルデヒド
【化４】
2008524127.tif 000007
６−ブロモ−２，２−ジメチル−２，２−ベンゾ［１，３］ジオキシン−４−オン（１ｇ，４.２ｍｍｏｌ）、および、炭酸カリウム（４.５ｇ，３２.８ｍｍｏｌ，８当量）の混合物を、ＴＨＦ（６４ｍｌ）で希釈し、２５℃で１５分間撹拌した。反応容器をＮ2でフラッシングし、排気した（５回）。この混合物をＮ2雰囲気下でさらに１５分間撹拌した。他の反応フラスコ中で、４−ホルミルフェニルボロン酸（０.６ｇ，４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３４ｍｌ）に溶解させ、脱気した（５回）。第一のフラスコに、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１４０ｍｇ，０.０１２ｍｏｌ）を添加し、この溶液も再び脱気した（１回）。この反応混合物に、上記ボロン酸（反応容器２）を注射針によって一部ずつ導入した２.５時間かけて（添加と添加の間は３０分間）。この混合物を還流下で１５時間加熱し、続いてこの反応液を薄層クロマトグラフィーで処理した。この混合物を冷却し、珪藻土でろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を真空中で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（１：９，酢酸エチル／ヘキサン）。収率：（５１９ｍｇ，４６％）。
【００８５】
還元的アミノ化の一般的な方法
【化５】
2008524127.tif 000008
ビアリールアルデヒド（５６.４ｍｇ，０.２ｍｍｏｌ）、適切なアミン（０.２４ｍｍｏｌ，１.２当量）、および、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：２，１０ｍｌ）を、反応容器の回転トレーに導入した。この混合物に、氷酢酸（１２ｍｇ，０.２ｍｍｏｌ）、および、ポリスチレンシアノボロハイドライド（１２０ｍｇ，２.５ｍｍｏｌ／ｇ、１.５当量）を添加し、それらを５０℃で２４時間撹拌した。次に、それらを、４−アルコキシベンズアルデヒドスカベンジャー樹脂（２.５ｍｍｏｌ／ｇ，４当量）でクエンチし、この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。続いて、この反応を薄層クロマトグラフィーで処理した（１５：１のジクロロメタン／メタノール；２滴のトリエチルアミン）。この混合物をろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。粗生成物を、それ以上精製しないでさらに反応させた。
【００８６】
平行して行うアミド化の一般的な方法
アミン（粗生成物；〜０.２ｍｍｏｌ，１当量）を、ＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解させ、この溶液にアンバーライトＩＲＡ４００−ＣＯ32（２.５ｍｍｏｌ／ｇ，１.５当量）を添加した。これらの反応混合物に、適切な酸塩化物（０.２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍｌ）を添加し、この混合物を２５℃で１６時間振盪した。樹脂をろ過して除き、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を真空中で蒸発させた。このアミドを、それ以上精製しないでさらに反応させた。
【００８７】
保護基除去の一般的な方法
【化６】
2008524127.tif 000009
【００８８】
前記の段階で得られたアミドを４：１のトリフルオロ酢酸／水（５ｍｌ）に溶解させ、２５℃で１５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を分取用ＨＰＬＣによって精製した。
【００８９】
アンバーライトＩＲＡ−４００シアノボロハイドライドの製造
フリット中で、水素化シアノホウ素ナトリウム水溶液（８％ｗ／ｖｏｌ、わずかに曇った）１００ｍｌを、湿潤させたアンバーライトＩＲＡ１００樹脂（塩化物の形態）１０ｇの上にかけた。この樹脂を撹拌し、次に吸引ろ過して除去した。このプロセスを１０回繰り返した。この方法で処理した樹脂が、過剰のナトリウムシアノボロハイドライドが含まれなくなるまで（ｐＨを調べて）、樹脂を慎重に水で洗浄し、続いて、テトラヒドロフランで繰り返し洗浄することによって乾燥させた。平均容量は、乾燥樹脂１ｇあたり２.５ｍｍｏｌであった。
【００９０】
アンバーライトＩＲＡ−４００炭酸塩の製造
アンバーライトＩＲＡ４００（Ｃｌ-）樹脂を、上記の方法と同様にして、炭酸ナトリウム（１０ｇ）の水溶液（１００ｍｌ）を用いて処理し、続いて中性になるまで水で洗浄した。
【００９１】
以下の実施例をこの方法によって製造し、同一性をマススペクトロメトリーで検証した：
【表２】
2008524127.tif 000010
【００９２】
【表３】
2008524127.tif 000011
【００９３】
【表４】
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【００９４】
【表５】
2008524127.tif 000013
【００９５】
【表６】
2008524127.tif 000014
【００９６】
【表７】
2008524127.tif 000015
【００９７】
【表８】
2008524127.tif 000016
【００９８】
【表９】
2008524127.tif 000017
【００９９】
【表１０】
2008524127.tif 000018
【０１００】
【表１１】
2008524127.tif 000019
【０１０１】
【表１２】
2008524127.tif 000020
【０１０２】
【表１３】
2008524127.tif 000021
【０１０３】
化合物の活性を以下のようにして試験した:
ホスファターゼ阻害を検出するための酵素的な試験システム
式Ｉで示される化合物を、それらのホスファターゼ阻害作用に関してインビトロでの分析で試験した。酵素の調製と分析の実行は、以下のようにして行った。
【０１０４】
酵素調製物の製造:
Ａ）細胞培養：
ＳｕｍｍｅｒｓおよびＳｍｉｔｈのプロトコール（Ａ  Ｍａｎｕａｌ  ｆｏｒ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ  Ｖｅｃｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ｉｎｓｅｃｔ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ［会報番号１５５５５］．テキサスＡ＆Ｍ大学（Ｔｅｘａｓ  Ａ＆Ｍ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ），テキサス農業試験場（Ｔｅｘａｓ  Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ  Ｓｔａｔｉｏｎ），カレッジステーション，テキサス州，１９８７）に従って、回転用フラスコで、Ｓｆ９細胞（＝スポドプテラ・フルギペルダ（Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ  ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ）の細胞型；インビトロジェン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）より入手可能）を、１０％熱で不活性化したウシ胎仔血清（ギブコ−ＢＲＬ（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ））を添加したグレース培地（ギブコ−ＢＲＬ）中で２８℃で培養した。
【０１０５】
組換えバキュロウイルストランスファーベクターの構築：ヒトＰＴＰ１Ｂの調節ドメインと触媒ドメインをコードするが、カルボキシ末端の疎水性領域（アミノ酸１〜２９９に相当）が欠損したｃＤＮＡを、付着させたクローニング部位を有するプライマーと、適切なｃＤＮＡテンプレート（例えば、インビトロジェンから入手可能）によるポリメラーゼ連鎖反応により得て、次にこれを、バキュロウイルス発現ベクター（アマシャム・ファルマシア・バイオテク（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ））にクローニングした。Ｂａｃ−ｔｏ−Ｂａｃバキュロウイルス発現系（ギブコ−ＢＲＬから入手可能）を用いて、組換えバキュロウイルスを製造した。この遺伝子を、ｐＦＡＳＴＢＡＣドナープラスミド（ライフ・テクノロジーズ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）から入手可能）にクローニングした。得られたプラスミドを、コンピテントＤＨ１０ＢＡＣエシェリキア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）細胞（ライフ・テクノロジーズから入手可能）に形質転換した。転移と抗生物質による選択の後、選択されたＥ．コリのコロニーから組換えプラスミドＤＮＡを単離し、次に、Ｓｆ９昆虫細胞のトランスフェクションに用いた。上清培地中のウイルス粒子を３回増幅して、ウイルスストックの体積を５００ｍｌにした。
【０１０６】
Ｂ）組換えタンパク質の生産：
Ｓｆ９細胞の攪拌培養による培養物５００ｍｌのバキュロウイルス感染は、実質的に、ＳｕｍｍｅｒｓおよびＳｍｉｔｈ（上記参照）によって説明されている通りに行った。１〜３×１０6細胞／ｍｌの濃度のＳｆ９細胞を、遠心分離（３００ｇで５分間）でペレット化し、上清を除去し、細胞を１×１０7細胞／ｍｌの濃度で適切な組換えウイルスストック（ＭＯＩは１０）に再懸濁した。室温で１.５時間、慎重に振盪した後、新しい培地を添加して、細胞濃度を１×１０6細胞／ｍｌにした。次に、この細胞を、懸濁液中で２８℃で適切な期間培養した。
【０１０７】
Ｃ）感染したＳｆ９細胞の細胞分画化と完全な細胞の抽出物：
感染後に、アリコートを、ＳＤＳ−ＰＡＧＥとウェスタンブロット解析でタンパク質発現について解析した。細胞分画化を説明されている通りに行った（Ｃｒｏｍｌｉｓｈ，Ｗ．およびＫｅｎｎｅｄｙ，Ｂ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５２：１７７７〜１７８５，１９９６）。所定時間感染させた後、完全な細胞の抽出物を、感染したＳｆ９細胞のアリコート（１ｍｌ）から得た。ペレット化した細胞（３００×ｇ，５分間）を、リン酸緩衝食塩水（４℃）で一回洗浄し、水５０μｌに再懸濁し、凍結／融解を繰り返すことによって破壊した。ブラッドフォード法で、標準としてウシ血清アルブミンを用いて、タンパク質濃度を決定した。
【０１０８】
分析手順：
Ａ）ホスホペプチドの脱リン酸化：
この分析は、マイクロタイタープレートフォーマットに適合させたマラカイトグリーン／モリブデン酸アンモニウム法でナノモル濃度のレベルで検出されるコンセンサス基質ペプチドからのリン酸塩の放出に基づく（Ｌａｎｚｅｔｔａ，Ｐ．Ａ．，Ａｌｖａｒｅｚ，Ｌ．Ｊ．，Ｒｅｉｎａｃｈ，Ｐ．Ｓ．，Ｃａｎｄｉａ，Ｏ．Ａ．Ａｎａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．１００：９５〜９７，１９７９）。ドデカトリスホスホペプチド（ｄｏｄｅｃａｔｒｉｓｐｈｏｓｐｈｏｐｅｐｔｉｄｅ）であるＴＲＤＩＹＥＴＤＹＹＲＫ（バイオトレンド（ＢｉｏＴｒｅｎｄ），コローニュ）は、インスリン受容体の触媒ドメインのアミノ酸１１４２〜１１５３に相当し、チロシン残基１１４６、１１５０および１１５１で（自己）リン酸化されている。組換えｈＰＴＰ１Ｂを、分析緩衝液（４０ｍＭのトリス／ＨＣｌ，ｐＨ７.４，１ｍＭのＥＤＴＡ，２０ｍＭのＤＴＴ）で希釈し、活性を１０００〜１５００ｎｍｏｌ／分／ｍｇタンパク質に等しくし、続いて、（そのうち２０μｌ部分を）試験物質（５μｌ）の非存在または存在下で、望ましい濃度（最大ＤＭＳＯ２％の最終濃度）で、総体積９０μｌ（分析緩衝液）でプレインキュベートした（３０℃で１５分間）。脱リン酸化反応を開始させるために、プレインキュベートした酵素調製物に、試験物質存在下（最終濃度０.２〜２００μＭ）または非存在下でペプチド基質（１０μｌ，３０℃に予熱）を添加し、インキュベートを１時間続けた。停止溶液として、マラカイトグリーン塩酸塩（０.４５％，３部）１００μｌ、モリブデン酸アンモニウム四水和物（４ＮのＨＣｌ中４.２％，１部）、および、０.５％トゥイーン２０（Ｔｗｅｅｎ  ２０）を添加することによってこの反応を止めた。発色させるために２２℃で３０分間インキュベートした後、マイクロタイタープレートリーダー（モレキュラー・デバイス（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ））を用いて６５０ｎｍでの吸収を決定した。サンプルおよびブランクを３連で測定した。標準としてリン酸カリウムを用いて、１分あたり、および、タンパク質１ｍｇあたりの遊離したリン酸塩のナノモルとしてＰＴＰ１Ｂ活性を計算した。試験物質による組換えｈＰＴＰ１Ｂの阻害を、ホスファターゼコントロールに対するパーセンテージとして計算した。ＩＣ50値は、４つのパラメーターの非線形ロジスティック回帰曲線と有意な一致を示した。
【０１０９】
Ｂ）リン酸ｐ−ニトロフェニルの切断：
この分析は、標準条件下でのニトロフェノールを得るための切断の際に生じる非生理学的な基質リン酸ｐ−ニトロフェニルの吸収における変化に基づく（Ｔｏｎｋｓ，Ｎ．Ｋ．，Ｄｉｌｔｚ，Ｃ．Ｄ：，Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｅ．Ｈ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６３：６７３１〜６７３７，１９８８；Ｂｕｒｋｅ  Ｔ．Ｒ．，Ｙｅ，Ｂ．，Ｙａｎ，Ｘ．Ｊ．，Ｗａｎｇ，Ｓ．Ｍ．，Ｊｉａ，Ｚ．Ｃ．，Ｃｈｅｎ，Ｌ．，Ｚｈａｎｇ，Ｚ．Ｙ．，Ｂａｒｆｏｒｄ，Ｄ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３５：１５９８９〜１５９９６，１９９６）。阻害剤を、適切な希釈率で、０.５〜５ｍＭのリン酸ｐ−ニトロフェニルを含む反応混合物にピペットで入れた。以下の緩衝液を用いた（総体積１００μｌ）：（ａ）１００ｍＭの酢酸ナトリウム（ｐＨ５.５）、５０ｍＭのＮａＣｌ、０.１％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン、５ｍＭのグルタチオン、５ｍＭのＤＴＴ、０.４ｍＭのＥＧＴＡ、および、１ｍＭのＥＤＴＡ；（ｂ）５０ｍＭのＨｅｐｅｓ／ＫＯＨ（ｐＨ７.４）、１００ｍＭのＮａＣｌ、０.１％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン、５ｍＭのグルタチオン、５ｍＭのＤＴＴ、および、１ｍＭのＥＤＴＡ。マイクロタイタープレート中で、酵素を添加することによって反応を開始させ、２５℃で１時間続行した。０.２ＮのＮａＯＨ（１００μｌ）を添加することによって反応を止めた。酵素活性を、４０５ｎｍで試験物質の吸収とリン酸ｐ−ニトロフェニルの吸収を測定して、それらの吸収を適切に修正することによって決定した。結果を、試験物質で処理したサンプル中で形成されたｐ−ニトロフェノールの量（ｎｍｏｌ／分／ｍｇタンパク質）と、未処理サンプル中の量とを比較することによって、コントロールに対するパーセンテージとして表記した。平均および標準偏差を計算し、ＩＣ50値を、阻害曲線の直線部分の回帰分析によって決定した。
【０１１０】
【表１４】
2008524127.tif 000022
【０１１１】
表から、式Ｉで示される化合物は、ホスホチロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ１Ｂ）の活性を阻害することは明白であり、従って、血糖値を低下させるのに極めて適している。それゆえに、これらは、具体的には、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、異常脂質血症、代謝症候群／シンドロームＸ、病理学的な肥満症を治療するため、さらに、哺乳動物において体重を減少させるために適している。
【０１１２】
また、式Ｉで示される化合物はＰＴＰ１Ｂを阻害することから、これらは、高グリセリド血症、高血圧、アテローム性動脈硬化症、免疫系の不全、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、例えば喘息、関節炎、変形性関節症、骨粗鬆症、増殖に関する障害、例えば癌、および、乾癬、成長ホルモンの放出を誘導する、増殖因子、ホルモンまたはサイトカイン生産の減少または増加を伴う病気を治療するのにも適切である。
【０１１３】
また、本化合物は、アルツハイマー硬化症または多発性硬化症のような神経系の障害を治療するのにも適している。
【０１１４】
また、本化合物は、健康状態やその他の精神医学的な適応症の障害、例えば、うつ病、不安な状態、不安神経症、統合失調症の治療、概日リズムに関連する障害の治療、および、薬物乱用の治療にも適している。
【０１１５】
加えて、これらは、睡眠障害、睡眠時無呼吸、女性および男性の性障害、皮膚の炎症、座瘡、色素沈着、ステロイド代謝障害、皮膚疾患および真菌症の治療に適している。
【国際調査報告】
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