(57)【要約】  式（Ｉ）：2008546773.tif 000045で示される化合物、製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、および、それらのプロドラッグ（式中、可変基は明細書内で定義されたものと同様である）、ならびに、高脂血症の治療のためのコレステロール吸収阻害剤としてのそれらの使用が説明される。さらに、それらの製造方法およびそれらをを含む医薬組成物も説明される。
2008546773.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008546773.tif 000035
で示される化合物、もしくは、製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、または、それらのプロドラッグであって、
式中：
Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、または、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｙは、−ＣＨ２−またはＯであり；
Ｙ１は、−ＣＨ２−またはＯであり；ここで、ＹおよびＹ１の少なくとも一方は、−ＣＨ２−であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、または、アリールであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、または、アリールであり；ここで、前記Ｃ１〜６アルキルは、任意に、１個またはそれより多くのヒドロキシ、アミノ、グアニジノ、カルバモイル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノＣ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは、０〜２である）、Ｃ３〜６シクロアルキル、または、アリールで置換されていてもよく；ここで、あらゆるアリール基は、任意に、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、または、Ｃ１〜６アルコキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、分枝状または非分枝状のＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、または、アリールであり；ここで、前記Ｃ１〜６アルキルは、任意に、１個またはそれより多くのヒドロキシ、アミノ、グアニジノ、シアノ、カルバモイル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、アリールＣ１〜６アルコキシ，（Ｃ１−Ｃ４アルキル）３Ｓｉ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール、または、アリールＣ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ、（ここで、ａは、０〜２である）で置換されていてもよく；ここで、あらゆるアリール基は、任意に、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、または、Ｃ１〜６アルコキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、または、アリールＣ１〜６アルキルであり；
ここで、Ｒ３およびＲ２は、３〜７個の炭素原子を有する環を形成していてもよく、Ｒ４およびＲ２は、２〜６個の炭素原子を有する環を形成する可能性があり；
Ｒ５は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは、０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、および、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイルから選択され；および、ここで、ｎは、０、１、２または３である、上記化合物、または、製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、または、それらのプロドラッグ。
【請求項２】
式（Ｉ２）：
【化２】
2008546773.tif 000036
で示される化合物、もしくは、製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、または、それらのプロドラッグであって、
式中：
Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、または、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｙは、−ＣＨ２−またはＯであり；
Ｙ１は、−ＣＨ２−またはＯであり；ここで、ＹおよびＹ１の少なくとも一方は、−ＣＨ２−であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、または、アリールであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、または、アリールであり；ここで、前記Ｃ１〜６アルキルは、任意に、１個またはそれより多くのヒドロキシ、アミノ、グアニジノ、カルバモイル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノＣ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは、０〜２である）、Ｃ３〜６シクロアルキル、または、アリールで置換されていてもよく；ここで、あらゆるアリール基は、任意に、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、または、Ｃ１〜６アルコキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、分枝状または非分枝状のＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、または、アリールであり；ここで、前記Ｃ１〜６アルキルは、任意に、１個またはそれより多くのヒドロキシ、アミノ、グアニジノ、シアノ、カルバモイル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、アリールＣ１〜６アルコキシ，（Ｃ１−Ｃ４アルキル）３Ｓｉ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール、または、アリールＣ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ、（ここで、ａは、０〜２である）で置換されていてもよく；ここで、あらゆるアリール基は、任意に、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、または、Ｃ１〜６アルコキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、または、アリールＣ１〜６アルキルであり；ここで、Ｒ３およびＲ２は、３〜７個の炭素原子を有する環を形成していてもよく、Ｒ４およびＲ２は、２〜６個の炭素原子を有する環を形成する可能性があり；
Ｒ５は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは、０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、および、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイルから選択され；および、ここで、ｎは、０、１、２または３である、上記化合物、または、製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、または、それらのプロドラッグ。
【請求項３】
Ｘが、−ＣＨ２−である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが、−ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２およびＲ３が、水素、または、分枝状または非分枝状のＣ１〜６アルキルであり；ここで、前記Ｃ１〜６アルキルは、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール、または、アミノで置換されている；
Ｒ４が、水素である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２およびＲ３が、水素、または、分枝状または非分枝状のＣ１〜６アルキルであり；ここで、前記Ｃ１〜６アルキルは、Ｃ３〜６シクロアルキルで置換されている；
Ｒ４が、水素である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が水素であり、Ｒ３がｔｅｒｔ−ブチルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が水素であり、Ｒ３がメチルであり；ここで、前記メチルは、シクロヘキシルで置換されている、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５が、塩素、または、フッ素から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
以下から選択される１種またはそれより多くの化合物：
Ｎ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシル−Ｄ−リシン；
Ｎ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシル−ｂ，ｂ−ジメチル−Ｄ−フェニルアラニン；および、
Ｎ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニンアンモニア化物；
Ｎ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシル−３−メチル−Ｄ−バリン；
Ｎ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシル−Ｄ−バリン；
Ｎ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシル−４−シアノ−Ｄ−フェニルアラニン；
Ｎ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシル−Ｎ６，Ｎ６−ジメチル−Ｌ−リシン；
Ｎ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシル−３−メチル−Ｄ−イソバリン；
Ｎ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシルグリシン。
【請求項１２】
（ＸＶＩ）：
【化３】
2008546773.tif 000037
で示される化合物であって、
式中：
Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、または、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｙは、−ＣＨ２−またはＯであり；
Ｙ１は、−ＣＨ２−またはＯであり；ここで、ＹおよびＹ１の少なくとも一方は、−ＣＨ２−であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、または、アリールであり；
Ｒ５は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは、０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、および、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイルから選択され；および、ここで、ｎは、０、１、２または３であり；
Ｒ７は、ヒドロキシ基、または、Ｃ１〜４アルコキシ基である、上記化合物。
【請求項１３】
高脂血症の状態の治療または予防方法であって、それを必要とする哺乳動物に、有効量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、上記方法。
【請求項１４】
アテローム性動脈硬化症の治療または予防方法であって、それを必要とする哺乳動物に、有効量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、上記方法。
【請求項１５】
アルツハイマー病の治療または予防方法であって、それを必要とする哺乳動物に、有効量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、上記方法。
【請求項１６】
コレステロールが関連する腫瘍の治療または予防方法であって、それを必要とする哺乳動物に、有効量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、上記方法。
【請求項１７】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物を、製薬上許容できるアジュバント、希釈剤および／またはキャリアーと混合して含む医薬製剤。
【請求項１８】
式（Ｉ）または（Ｉ２）で示される化合物と、ＰＰＡＲアルファおよび／またはガンマアゴニストとの組み合わせ。
【請求項１９】
式（Ｉ）または（Ｉ２）で示される化合物と、ＨＭＧＣｏ−Ａレダクターゼ阻害剤との組み合わせ。
【請求項２０】
式（Ｉ）で示される化合物、もしくは、製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、または、それらのプロドラッグの製造方法であって、該方法は、以下のいずれかの工程（ここで、可変基は、特に他の規定がない限り式（Ｉ）で定義された通りである）：
工程１）式（ＩＩ）で示される化合物と、式（ＩＩＩ）で示される化合物とを反応させること（式中Ｌは、置換可能な基である）：
【化４】
2008546773.tif 000038
工程２）式（ＩＶ）で示される酸、または、活性化されたそれらの誘導体と、式（Ｖ）で示されるアミンとを反応させること：
【化５】
2008546773.tif 000039
工程３）：式（ＶＩ）で示される酸、または、活性化されたそれらの誘導体と、式（ＶＩＩ）で示されるアミンとを反応させること：
【化６】
2008546773.tif 000040
工程４）：式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を還元させること：
【化７】
2008546773.tif 000041
工程５）：式（ＩＸ）で示される化合物と、式（Ｘ）で示される化合物とを反応させること（式中Ｌは、置換可能な基である）：
【化８】
2008546773.tif 000042
工程６）：式（ＸＩ）で示される化合物と、式（ＸＩＩ）で示される化合物とを反応させること（式中Ｌは、置換可能な基である）：
【化９】
2008546773.tif 000043
工程７）：式（ＸＩＩＩ）で示される化合物を脱エステル化すること（式中、基Ｃ（Ｏ）ＯＲは、エステル基である）；
【化１０】
2008546773.tif 000044
を含む、上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−アゼチジノン誘導体もしくは製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、および、それらのプロドラッグに関する。これらの２−アゼチジノンはコレステロール吸収阻害活性を有するため、高脂血症の状態に関連する病態の治療において価値がある。従ってこれらは、温血動物（例えばヒト）の治療方法において有用である。本発明はまた、前記２−アゼチジノン誘導体の製造方法、それらを含む医薬組成物、および、温血動物（例えばヒト）におけるコレステロール吸収を阻害するための医薬品の製造におけるそれらの使用に関する。本発明のさらなる形態は、脂質異常症の状態の治療における本発明の化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
西欧諸国において、アテローム硬化型の冠動脈疾患は主な死亡および病的状態の原因であり、同様に、多大な医療財源を浪費する原因である。高濃度の総コレステロールおよび低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロールに関連する高脂血症の状態は、心臓血管系のアテローム性動脈硬化症に関する主要な危険因子であることは周知である（例えば、“Coronary Heart Disease:Reducing the Risk; a Worldwide View” Assman G., Carmena R. Cullen P.等; Circulation 1999, 100, 1930-1938、および、“Diabetes and Cardiovascular Disease:A Statement for Healthcare Professionals from the American Heart Association” Grundy S, Benjamin I., Burke G.,等; Circulation, 1999, 100, 1134-46）。
【０００３】
シトステロール血症は脂質蓄積障害であり、これは、非選択的な腸でのステロール吸収が増加し、肝臓での除去が減少するために、血漿およびその他の組織においてシトステロールおよびその他の植物ステロールが高いレベルであることを特徴とする。シトステロール血症は、アテローム性動脈硬化症およびその他の心臓血管疾患を促進させる可能性がある。ＷＯ０２／０５８６９６を参照。
【０００４】
血漿コレステロールの濃度は、コレステロール代謝の内因性および外因性経路の総合的なバランスによって決まる。内因性経路において、コレステロールは肝臓と肝臓外の組織によって合成され、リポタンパク質として循環系に入るか、または、胆汁に分泌される。外因性経路において、食事由来および胆汁由来のコレステロールは腸で吸収され、カイロミクロン成分として循環系に入る。いずれかの経路が変化することによって、血漿コレステロールの濃度が影響を受けると予想される。
【０００５】
しかしながら、腸からコレステロールが吸収される正確なメカニズムは明らかになっていない。
コレステロールおよび（ＬＤＬ）コレステロール総量の減少と、冠動脈疾患の例の減少との間に明白な関連が確立されており、血清コレステロールを制御するために数種のクラスの薬剤が用いられている。血漿コレステロールを調節する主要な選択肢としては：（ｉ）例えば、ＬＤＬ受容体のアップレギュレーションによって、血漿からのコレステロールの除去を促進すると予想されるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤のような物質、例えばシンバスタチンおよびフルバスタチンのようなスタチンによって、コレステロール合成をブロックすること；（ｉｉ）胆汁酸排泄の増加を引き起こす特定の物質によって、胆汁酸の再吸収をブロックすること、および、胆汁酸結合剤のような物質、例えばコレスチラミンおよびコレスチポールのような樹脂を用いたコレステロールからの胆汁酸の合成；および、（ｉｉｉ）選択的なコレステロール吸収阻害剤によってコレステロールの腸での摂取をブロックすることが挙げられる。また、フィブラートやニコチン酸類似体のような高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）を高める物質も用いられいてる。
【０００６】
このようなコレステロール吸収阻害活性を有する化合物はすでに説明されており、例えば、以下で説明されている化合物を参照：ＷＯ９３／０２０４８、ＷＯ９４／１７０３８、ＷＯ９５／０８５３２、ＷＯ９５／２６３３４、ＷＯ９５／３５２７７、ＷＯ９６／１６０３７、ＷＯ９６／１９４５０、ＷＯ９７／１６４５５、ＷＯ０２／５００２７、ＷＯ０２／５００６０、ＷＯ０２／５００６８、ＷＯ０２／５００９０、ＷＯ０２／６６４６４、ＷＯ０４／０００８０３、ＷＯ０４／０００８０４、ＷＯ０４／０００８０５，ＷＯ０４／０１９９３、ＷＯ０４／０１０９４８、ＷＯ０４／０４３４５６ＷＯ０４／０４３４５７、ＷＯ０４／０８１００２、ＷＯ０５／０００３５３、ＷＯ０５／０２１４９５、ＷＯ０５／０２１４９７、ＷＯ０５／０３３１００、ＵＳ５７５６４７０、ＵＳ５７６７１１５、ＵＳ２００４０１８０８６０、ＵＳ２００４０１８０８６１、および、ＵＳＲＥ３７７２１。
【発明の開示】
【０００７】
本発明は、驚くべきことに所定の２−アゼチジノン誘導体がコレステロール吸収を阻害するという発見に基づく。このような特性は、高脂血症の状態に関連する病態の治療において有用であると予想される。本発明の化合物は上記出願のどれにも開示されておらず、我々は、驚くべきことに、本発明の化合物は、それらをインビボでの温血動物（例えばヒト）への投与に特に適したものにする有益で有効な代謝および毒物学的プロファイルを有することを見出した。本発明の特定の化合物は、従来技術の化合物と比較して低い程度の吸収を示すが、その一方で、それらのコレステロール吸収を阻害する能力も保持する。
【０００８】
従って、式（Ｉ）で示される化合物が提供される：
式（Ｉ）で示される化合物：
【０００９】
【化１】
2008546773.tif 000003
【００１０】
式中：
Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、または、アリールであり；
Ｒ２およびＲ３は、水素、分枝状または非分枝状のＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、または、アリールであり；ここで、前記Ｃ１〜６アルキルは、任意に、１個またはそれより多くのヒドロキシ、アミノ、グアニジノ、カルバモイル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）３Ｓｉ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは、０〜２である）、Ｃ３〜６シクロアルキル、または、アリールで置換されていてもよく；および、ここで、あらゆるアリール基は、任意に、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、または、Ｃ１〜６アルコキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、または、アリールＣ１〜６アルキルであり；ここで、Ｒ３およびＲ２は、３〜７個の炭素原子を有する環を形成していてもよく、Ｒ４およびＲ２は、２〜６個の炭素原子を有する環を形成する可能性があり；
Ｒ５は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは、０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、および、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイルから選択され；および、ここで、ｎは、０、１、２または３である。
【００１１】
本発明の実施態様によれば、Ｘは、−ＣＨ２−、ＣＨ２ＣＨ２−、または、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であってもよい。
さらに本発明は、式（Ｉ２）で示される化合物を提供する：
【００１２】
【化２】
2008546773.tif 000004
【００１３】
式（Ｉ２）で示される化合物における置換基は、上述の式（Ｉ）で示される化合物に関して述べられたものと同じである。
本発明の実施態様によれば、Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２およびＲ３は、水素、または、分枝状または非分枝状のＣ１〜６アルキルであり；ここで、前記Ｃ１〜６アルキルは、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール、または、アミノで置換されている；および、
Ｒ４は、水素である。
【００１４】
本発明の実施態様によれば、Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２およびＲ３は、水素、または、分枝状または非分枝状のＣ１〜６アルキルであり；ここで、前記Ｃ１〜６アルキルは、Ｃ３〜６シクロアルキルで置換されている；
Ｒ４は、水素である。
【００１５】
本発明の実施態様によれば、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がｔｅｒｔ−ブチルである。
本発明の実施態様によれば、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がメチルであり；ここで、前記メチルは、シクロヘキシルで置換されている。
【００１６】
本発明の実施態様によれば、Ｒ５は、塩素、または、フッ素から選択される。
本発明はさらに、以下から選択される化合物を提供する：
Ｎ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシル−Ｄ−リシン；
Ｎ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシル−ｂ，ｂ−ジメチル−Ｄ−フェニルアラニン；および、
Ｎ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニンアンモニア化物。
【００１７】
本明細書において、用語「アルキル」は、直鎖および分岐アルキル基の両方を含むが、例えば「プロピル」のように個々のアルキル基を述べる場合は、直鎖の形態のみを指す。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」および「Ｃ１〜４アルキル」には、プロピル、イソプロピル、および、ｔ−ブチルが含まれる。しかしながら、例えば「プロピル」のように個々のアルキル基を述べる場合は、直鎖の形態のみを指し、例えば「イソプロピル」のような個々の分岐アルキル基を述べる場合は、分岐した形態のみを指す。同様の慣例が、その他のラジカルにも適用され、例えば「フェニルＣ１〜６アルキル」は、ベンジル、１−フェニルエチル、および、２−フェニルエチルを含むと予想される。用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、および、ヨードを意味する。
【００１８】
任意の置換基が「１個またはそれより多くの」基から選択される場合、当然のことながら、この定義は、全ての置換基が指定された基のいずれか１種から選択されること、または、置換基が指定された基の２種またはそれより多くから選択されることを含む。
【００１９】
用語「アリール」は、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される０〜５個のヘテロ原子を含む４〜１０員環の芳香族単環または二環式の環を意味する。アリールの例としては、フェニル、ピロリル、フラニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピリジル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、チエニル、ナフチル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチエニル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、インドリル、ピリドイミダゾリル、ピリミドイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、フタラジニル、シンノリニル、および、ナフチリジニルが挙げられる。具体的には、「アリール」は、フェニル、チエニル、ピリジル、イミダゾリル、または、インドリルを意味する。用語「アリール」は、非置換の芳香環、および、置換された芳香環の両方を含む。
【００２０】
「Ｃ１〜６アルコキシ」の例としては、メトキシ、エトキシ、および、プロポキシが挙げられる。「Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは、０〜２である）」の例としては、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、および、エチルスルホニルが挙げられる。「Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ」の例としては、メチルアミノ、および、エチルアミノが挙げられる。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ」の例としては、ジ−Ｎ−メチルアミノ、ジ−（Ｎ−エチル）アミノ、および、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノが挙げられる。「Ｃ３〜６シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、および、シクロヘキシルを意味する。
【００２１】
本発明の化合物、または、本明細書で開示されるその他の化合物の適切な製薬上許容できる塩は、例えば、十分な塩基性を有する本発明の化合物の酸付加塩であり、例えば、無機物質または有機酸との酸付加塩であり、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、酢酸、または、マレイン酸との酸付加塩である。加えて、十分な酸性を有する本発明の化合物の適切な製薬上許容できる塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩、アンモニウム塩、または、生理的に許容できるカチオンを生じる有機塩基との塩、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン、または、トリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
【００２２】
式（Ｉ）で示される化合物、または、本明細書で開示されるその他の化合物は、ヒトまたは動物の体内で分解されて式（Ｉ）で示される化合物を生じるプロドラッグの形態で投与してもよい。プロドラッグの例としては、式（Ｉ）で示される化合物のインビボで加水分解性のエステル、および、インビボで加水分解性のアミドが挙げられる。
【００２３】
カルボキシまたはヒドロキシ基を含む、式（Ｉ）で示される化合物、または、本明細書で開示されるその他の化合物のインビボで加水分解性のエステルは、例えば、ヒトまたは動物の体内で加水分解されて親の酸またはアルコールを生産する製薬上許容できるエステルである。カルボキシの場合の適切な製薬上許容できるエステルとしては、Ｃ１〜６アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ３〜８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１〜６アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オンイルメチルエステル、例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オンイルメチル；および、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルが挙げられ、このようなエステルは、本発明の化合物中のどのカルボキシ基に形成されてもよい。
【００２４】
ヒドロキシ基を含む式（Ｉ）で示される化合物または本明細書で開示されるその他の化合物のインビボで加水分解性のエステルとしては、無機物質のエステル、例えばリン酸エステル、および、α−アシルオキシアルキルエーテル、および、エステルがインビボで加水分解された結果として分解し、親のヒドロキシ基を生じる関連化合物が挙げられる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例としては、アセトキシメトキシ、および、２，２−ジメチルプロピオンイルオキシ−メトキシが挙げられる。ヒドロキシの場合の、インビボで加水分解性のエステルを形成する基の選択肢としては、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、および、置換されたベンゾイル、および、フェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキル炭酸エステルを生じる）、ジアルキルカルバモイル、および、Ｎ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを生じる）、ジアルキルアミノアセチル、および、カルボキシアセチルが挙げられる。ベンゾイルにおける置換基の例としては、環の窒素原子から、メチレン基を介してベンゾイル環の３位または４位に連結されたモルホリノおよびピペラジノが挙げられる。
【００２５】
カルボキシ基を含む式（Ｉ）で示される化合物、または、本明細書で開示されるその他の化合物のインビボで加水分解性のアミドとして適切な値は、例えば、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル、または、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜６アルキルアミド、例えばＮ−メチル、Ｎ−エチル、Ｎ−プロピル、Ｎ，Ｎ−ジメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチル、または、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミドである。
【００２６】
式（Ｉ）で示される化合物のいくつかは、キラル中心、および／または、幾何異性体の中心（Ｅ−およびＺ−異性体）を有していてもよく、当然のことながら、本発明は、このような全てのコレステロール吸収阻害活性を有する光学異性体、ジアステレオ異性体、および、幾何異性体を包含する。
【００２７】
本発明は、コレステロール吸収阻害活性を有する式（Ｉ）で示される化合物の様々な互変異性型に関する。
また当然ながら、式（Ｉ）で示される所定の化合物は、溶媒和、加えて非溶媒和の形態で存在する可能性があり、例えば水和物の形態で存在する可能性がある。当然のことながら、本発明は、このようなコレステロール吸収阻害活性を有するあらゆる溶媒和型を包含する。
【００２８】
本発明の好ましい形態は、式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩に関する形態である。
本発明のその他の形態は、式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグの製造方法を提供し、ここで、本方法（ここで、可変基は、特に他の規定がない限り、式（Ｉ）で定義された通りである）は、以下で構成される：
工程１）式（ＩＩ）で示される化合物と、式（ＩＩＩ）で示される化合物を反応させること（式中、Ｌは、置換可能な基である）：
【００２９】
【化３】
2008546773.tif 000005
【００３０】
工程２）式（ＩＶ）で示される酸またはそれらの活性化された誘導体と、式（Ｖ）で示されるアミンとを反応させること：
【００３１】
【化４】
2008546773.tif 000006
【００３２】
工程３）：式（ＶＩ）で示される酸またはそれらの活性化された誘導体と、（ＶＩＩ）で示されるアミンを反応させること：
【００３３】
【化５】
2008546773.tif 000007
【００３４】
工程４）：式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を還元すること：
【００３５】
【化６】
2008546773.tif 000008
【００３６】
工程５）：式（ＩＸ）で示される化合物と、式（Ｘ）で示される化合物とを反応させること（式中、Ｌは、置換可能な基である）：
【００３７】
【化７】
2008546773.tif 000009
【００３８】
工程６）：式（ＸＩ）で示される化合物と、式（ＸＩＩ）で示される化合物とを反応させる工程（式中、Ｌは、置換可能な基である）：
【００３９】
【化８】
2008546773.tif 000010
【００４０】
工程７）：式（ＸＩＩＩ）で示される化合物を脱エステル化すること（式中、基Ｃ（Ｏ）ＯＲは、エステル基である）；
【００４１】
【化９】
2008546773.tif 000011
【００４２】
および、その後必要に応じて、または、望ましくは：
ｉ）式（Ｉ）で示される化合物を、式（Ｉ）で示されるその他の化合物に変換すること；
ｉｉ）あらゆる保護基を除去すること；
ｉｉｉ）製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグを形成すること；または、
ｉｖ）２種またはそれより多くのエナンチオマーを分離すること、
で構成される。
【００４３】
Ｌは、置換可能な基であり、Ｌとして適切な値は、例えばハロゲノまたはスルホニルオキシ基であり、例えばクロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシ、または、トルエン−４−スルホニルオキシ基である。
【００４４】
Ｃ（Ｏ）ＯＲは、エステル基であり、Ｃ（Ｏ）ＯＲとして適切な値は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、および、ベンジルオキシカルボニルである。
【００４５】
本発明で用いられる出発原料は、ＥＰ０７９２２６４Ｂ１で説明されている経路を改変することによって製造することができる。あるいは、これら出発原料は以下の反応によって製造してもよい。
【００４６】
工程１）：式（ＩＩ）で示されるアルコールは、無機塩基、例えば炭酸ナトリウム、または、有機塩基、例えばＨｕｎｉｇｓ塩基のような塩基の存在下で、アセトニトリル、ジクロロメタン、または、テトラヒドロフランのような適切な溶媒の存在下で、０℃〜還流温度の範囲温度で、好ましくは還流温度で、または、ほぼ還流温度で、式（ＩＩＩ）で示される化合物と反応する可能性がある。
【００４７】
式（ＩＩ）で示される化合物は、以下のスキームに従って製造することもできる：
【００４８】
【化１０】
2008546773.tif 000012
【００４９】
式中、ｐＭｅＯＢｚは、パラメトキシベンジルである。
式（ＩＩｂ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｇ）および（ＩＩＩ）で示される化合物は、市販の化合物であるか、または、これらは、文献において既知であるか、または、これらは、当業界既知の標準的な方法によって製造される。
【００５０】
本発明のその他の形態において、式（Ｉ２）：
【００５１】
【化１１】
2008546773.tif 000013
【００５２】
で示される化合物、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグの製造方法が提供され（ここで、可変基は、特に他の規定がない限り、式（I）で定義された通りである）、本方法は、以下で構成される：
工程１）式（ＩＩ２）で示される化合物と、式（ＩＩＩ）で示される化合物とを反応させること（式中、Ｌは、置換可能な基である）：
【００５３】
【化１２】
2008546773.tif 000014
【００５４】
工程２）式（ＩＶ２）で示される酸またはそれらの活性化された誘導体と、式（Ｖ）で示されるアミンとを反応させること：
【００５５】
【化１３】
2008546773.tif 000015
【００５６】
工程３）：式（ＶＩ２）で示される酸またはそれらの活性化された誘導体と、式（ＶＩＩ）で示されるアミンとを反応させること：
【００５７】
【化１４】
2008546773.tif 000016
【００５８】
工程４）：式（ＶＩＩＩ２）で示される化合物を還元すること：
【００５９】
【化１５】
2008546773.tif 000017
【００６０】
工程５）：式（ＩＸ２）で示される化合物と、式（Ｘ）で示される化合物とを反応させること（式中、Ｌは、置換可能な基である）：
【００６１】
【化１６】
2008546773.tif 000018
【００６２】
工程６）：式（ＸＩ２）で示される化合物と、式（ＸＩＩ）で示される化合物とを反応させること（式中、Ｌは、置換可能な基である）：
【００６３】
【化１７】
2008546773.tif 000019
【００６４】
工程７）：式（ＸＩＩＩ２）で示される化合物を脱エステル化すること（式中、基Ｃ（Ｏ）ＯＲは、エステル基である）；
【００６５】
【化１８】
2008546773.tif 000020
【００６６】
および、その後必要に応じて、または、望ましくは：
ｉ）式（Ｉ２）で示される化合物を、式（Ｉ２）で示されるその他の化合物に変換すること；
ｉｉ）あらゆる保護基を除去すること；
ｉｉｉ）製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグを形成すること；または、
ｉｖ）２種またはそれより多くのエナンチオマーを分離すること、
で構成される。
【００６７】
Ｌは、置換可能な基であり、Ｌとして適切な値は、例えばハロゲノまたはスルホニルオキシ基であり、例えばクロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシ、または、トルエン−４−スルホニルオキシ基である。
【００６８】
Ｃ（Ｏ）ＯＲは、エステル基であり、Ｃ（Ｏ）ＯＲとして適切な値は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、および、ベンジルオキシカルボニルである。
【００６９】
本発明で用いられる出発原料は、ＥＰ０７９２２６４Ｂ１で説明されている経路を改変することによって製造することができる。あるいは、これら出発原料は以下の反応によって製造してもよい。
【００７０】
工程１）：式（ＩＩ２）で示されるアルコールは、無機塩基、例えば炭酸ナトリウム、または、有機塩基、例えばＨｕｎｉｇｓ塩基のような塩基の存在下で、アセトニトリル、ジクロロメタン、または、テトラヒドロフランのような適切な溶媒の存在下で、０℃〜還流温度の範囲温度で、好ましくは還流温度で、または、ほぼ還流温度で、式（ＩＩＩ）で示される化合物と反応する可能性がある。
【００７１】
式（ＩＩ２）で示される化合物は、以下のスキームに従って製造することもできる：
【００７２】
【化１９】
2008546773.tif 000021
【００７３】
式中、ｐＭｅＯＢｚは、パラメトキシベンジルである。
式（ＩＩｂ）、（ＩＩｄ）、（Ｉｉｇ２）および（ＩＩＩ２）で示される化合物は、市販の化合物であるか、または、これらは、文献において既知であるか、または、これらは、当業界既知の標準的な方法によって製造される。
【００７４】
また式（Ｖ）で示される化合物は、式（ＸＩＶ）で示される化合物と反応する可能性もある。
【００７５】
【化２０】
2008546773.tif 000022
【００７６】
また式（ＩＩＩ２）で示される化合物は、式（ＸＩＶ２）で示される化合物と反応する可能性もある。
式（ＸＩＶ２）で示される化合物は、以下の経路に従って製造してもよい：
【００７７】
【化２１】
2008546773.tif 000023
【００７８】
式（ＸＶ）で示される化合物は、式（ＩＶ）で示される化合物に還元させてもよいし、または、式（ＸＶ）で示される化合物は、式（Ｖ）で示される化合物と反応させてもよい：
【００７９】
【化２２】
2008546773.tif 000024
【００８０】
式（ＸＶ２）で示される化合物は、式（ＩＶ２）で示される化合物に還元させてもよいし、または、式（ＸＶ２）で示される化合物は、式（Ｖ）で示される化合物と反応させてもよい：
【００８１】
【化２３】
2008546773.tif 000025
【００８２】
式（ＸＶ２）で示される化合物は、以下の経路に従って製造してもよい：
【００８３】
【化２４】
2008546773.tif 000026
【００８４】
このスキームにおける工程は、述べられた試薬、条件または保護基に限定されない。
式（ＸＶ２）で示される化合物は、以下のスキームに従って製造することもできる：
【００８５】
【化２５】
2008546773.tif 000027
【００８６】
このスキームにおける工程は、述べられた試薬、条件または保護基に限定されない。
ＸＩＶおよび（ＸＶ）に関して、および、ＸＩＶ２および（ＸＶ２）両方に関する類似の方法において、以下が適用される：
工程２）および工程３）：酸およびアミンは、適切なカップリング試薬の存在下で一緒にカップリングされてもよい。適切なカップリング試薬として、カルボニルジイミダゾール、および、ジシクロヘキシル−カルボジイミドのような当業界既知の標準的なペプチドカップリング試薬を、任意に、ジメチルアミノピリジン、または、４−ピロリジノピリジンのような触媒の存在下で、任意に、例えばトリエチルアミン、ピリジン、または、２，６−ジ−アルキル−ピリジン、例えば２，６−ルチジン、または、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンのような塩基の存在下で用いることができる。適切な溶媒としては、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、および、ジメチルホルムアミドが挙げられる。カップリング反応は、都合のよい形態としては、−４０〜４０℃の範囲温度で行ってもよい。
【００８７】
適切な活性化された酸誘導体としては、酸ハロゲン化物、例えば酸塩化物、および、活性エステル、例えばペンタフルオロフェニルエステルが挙げられる。これらのタイプの化合物とアミンとの反応は当業界周知であり、例えばこれらは、上述ののような塩基および上述のような適切な溶媒の存在下で反応させてもよい。このような反応は、都合のよい形態としては、−４０〜４０℃の範囲温度で行ってもよい。
【００８８】
式（ＩＶ）および（ＶＩ）で示される酸は、式（ＩＩ）で示される化合物と、工程１）の条件を用いて適切な任意に保護された側鎖とを反応させることによって、式（ＩＩ）で示される化合物から製造してもよい。その代わりに、式（ＩＶ）および（ＶＩ）で示される酸は、スキームＩを改変することによって製造してもよい。
【００８９】
式（Ｖ）および（ＶＩＩ）で示されるアミンは、市販の化合物であるか、または、これらは、文献において既知であるか、または、これらは、当業界既知の標準的な方法によって製造される。
【００９０】
工程４）：式（ＶＩＩＩ）で示される化合物の還元は、水素化ホウ素ナトリウムのようなヒドリド試薬を用いて、メタノールのような溶媒中で、−２０〜４０℃の適切な温度で行うことができる。
【００９１】
式（ＶＩＩＩ）で示される化合物は、式（ＩＩＩ）で示される化合物から、ベンジル基を脱保護し、工程１を行うことによって製造することができる。その代わりに、化合物（ＩＩｋ）を脱ベンジル化してもよく、工程１を行い、得られた化合物を脱保護してケトンを露出させてもよい。
【００９２】
工程５）および工程６）：これらの化合物は、無機塩基、例えば炭酸ナトリウム、または、有機塩基、例えばＨｕｎｉｇｓ塩基のような塩基の存在下で、アセトニトリル、ジクロロメタン、または、テトラヒドロフランのような適切な溶媒の存在下で、０℃〜還流温度の範囲温度で、好ましくは還流温度で、または、ほぼ還流温度で一緒に反応させてもよい。
【００９３】
式（ＩＸ）および（ＸＩ）で示される化合物は、スキーム１を適切に改変することによって製造してもよい。
式（Ｘ）および（ＸＩＩ）で示される化合物は、市販の化合物であるか、または、これらは、文献において既知であるか、または、これらは、当業界既知の標準的な方法によって製造される。
【００９４】
工程７）：式（ＸＩＩＩ）で示されるエステルを、以下で説明されるような標準条件下で脱保護してもよく、例えばメチルまたはエチルエステルを、メタノール中の水酸化ナトリウムを用いて、室温で脱保護してもよい。
【００９５】
式（ＸＩＩＩ）で示される化合物は、本明細書で説明されている式（Ｉ）で示される化合物の製造方法のいずれかを改変することによって製造してもよい。
当然のことながら、本発明の化合物中の様々な環の所定の置換基は、標準的な芳香族置換反応によって導入してもよいし、または、上述の方法の前、またはその直後にいずれかに従来の官能基の改変によって生成させてもよく、これらはそのようなものとして本発明の方法の形態に含まれる。このような反応および改変としては、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基アルキル化の、および、置換基のの酸化が挙げられる。このような手法のための試薬および反応条件は、化学技術においてよく知られている。芳香族置換反応の具体的な例としては、濃硝酸を用いたニトロ基の導入、例えば、フリーデル・クラフツ条件下でハロゲン化アシルおよびルイス酸（例えば三塩化アルミニウム）を用いたアシル基の導入；フリーデル・クラフツ条件下でハロゲン化アルキルおよびルイス酸（例えば三塩化アルミニウム）を用いたアルキル基の導入；および、ハロゲノ基の導入が挙げられる。改変の具体的な例としては、例えば、加熱しながら、塩酸の存在下でニッケル触媒または鉄での処理による接触水素化によるニトロ基のアミノ基への還元；アルキルチオのアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへの酸化が挙げられる。
【００９６】
また当然のことながら、本明細書で述べられた反応のうちいくつかにおいて、化合物中の感受性を有するあらゆる基を保護することが必要である／望ましい場合がある。保護が必要であるか、または、望ましいような例、および、適切な保護方法は当業者既知である。従来の保護基は、標準的な技法に従って用いることができる（説明として、Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ），１９９９を参照。従って、反応物にアミノ、カルボキシまたはヒドロキシのような基が含まれる場合、本明細書で述べられた反応のうちいくつかにおいて基を保護することが望ましい場合がある。
【００９７】
アミノまたはアルキルアミノ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアルカノイル基、例えばアセチル、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、または、アロイル基、例えばベンゾイルである。上記の保護基に関する脱保護条件は、必然的に保護基の選択に応じて様々である。従って、例えば、アシル基、例えばアルカノイルまたはアルコキシカルボニル基、または、アロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムのような適切な塩基を用いた加水分解によって除去してもよい。あるいは、アシル基、例えばｔ−ブトキシカルボニル基は、例えば、塩化水素酸、硫酸、または、リン酸、または、トリフルオロ酢酸のような適切な酸を用いた処理によって除去してもよく、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル基は、例えば、炭素担持パラジウムのような触媒での水素添加によって除去してもよいし、または、ホウ素トリス（トリフルオロ酢酸塩）のようなルイス酸を用いた処理によって除去してもよい。一級アミノ基に適した代替の保護基は、例えばフタロイル基であり、これは、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミン、または、ヒドラジンを用いた処理によって除去してもよい。
【００９８】
ヒドロキシ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアルカノイル基、例えばアセチル、アロイル基、例えばベンゾイル、または、アリールメチル基、例えばベンジルである。上記の保護基のための脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて様々であると予想される。従って、例えば、アシル基、例えばアルカノイルまたはアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウムまたはナトリウムのような適切な塩基を用いた加水分解によって除去してもよい。その代わりに、アリールメチル基、例えばベンジル基は、例えば、炭素担持パラジウムのような触媒での水素添加によって除去してもよい。
【００９９】
カルボキシ基に適した保護基は、例えば、エステル化する基、例えばメチルまたはエチル基であり、これらは、例えば、水酸化ナトリウム、または、例えばｔ−ブチル基のような塩基を用いた加水分解によって除去してもよく、これらは、例えば、酸、例えば有機酸、例えばトリフルオロ酢酸、または、例えばベンジル基を用いた処理によって除去してもよく、これらは、例えば、炭素担持パラジウムのような触媒での水素添加によって除去してもよい。
【０１００】
このような保護基は、化学技術においてよく知られた従来技術を用いた合成において、都合がよければどの段階で除去してもよい。
本発明は、さらに、式（ＸＶＩ）で示される化合物、または、それらの加水分解性のエステルまたはアミドを提供する：
【０１０１】
【化２６】
2008546773.tif 000028
【０１０２】
式中、Ｒ７は、ヒドロキシ基、または、Ｃ１〜４アルコキシ基である。Ｒ１は、上記で式（Ｉ）に関して定義された通りである。式（ＸＶＩ）で示される化合物は、式（Ｉ）までの中間体でってもよい。
【０１０３】
本発明はさらに、式（ＸＶＩ２）で示される化合物、または、それらの加水分解性のエステルまたはアミドを提供する：
【０１０４】
【化２７】
2008546773.tif 000029
【０１０５】
式中、Ｒ７は、ヒドロキシ基、または、Ｃ１〜３アルコキシ基である。Ｒ１は、上記で式（Ｉ）に関して定義された通りである。式（ＸＶＩ２）で示される化合物は、式（Ｉ２）までの中間体でってもよい。
【０１０６】
上述したように、本発明で定義された化合物は、コレステロール吸収阻害活性を有する。これらの特性は、以下の生物学的試験を用いて評価することができる。
インビボにおけるコレステロール吸収阻害剤の試験（Ａ）
雌のＣ５７ＢＬ／６マウスを規則的な食事を与えて維持し、個々のケージ内で飼育し、糞を回収した。マウスを３時間絶食させ、続いて基剤または化合物を胃管で与えた。３０分後、マウスに、放射標識されたコレステロールを胃管で与えた。１４Ｃ−コレステロールの胃管栄養の６時間後、血液サンプルを、尾部から採取し、どのぐらい多くのコレステロールが吸収されたかを決定するために血漿を調整した。１４Ｃ−コレステロールの胃管栄養の２４時間後、マウスから採血し、解析のために血漿を調製した。糞を２４時間回収して、吸収効率を評価した。
【０１０７】
インビボにおけるコレステロール吸収阻害剤の試験（Ｂ）
雌のＣ５７ＢＬ／６マウスを規則的な食事を与えて維持し、個々のケージ内で飼育し、糞を回収した。マウスを３時間絶食させ、続いて基剤または化合物を胃管で与えた。１〜１０時間後、マウスに、放射標識されたコレステロールを胃管で与えた。１４Ｃ−コレステロールの胃管栄養の６時間後、血液  サンプルを、尾部から採取し、どのぐらい多くのコレステロールが吸収されたかを決定するために血漿を調整した。１４Ｃ−コレステロールの胃管栄養の２４時間後、マウスから採血し、血漿を放射活性に関して解析した。また糞も２４時間回収して、吸収効率を評価した。
【０１０８】
参考文献
1. E. A. Kirk, G. L. Moe, M. T. Caldwell, J. A. Lernmark, D. L. Wilson, R. C. LeBoeuf. Hyper- and hypo-responsiveness to dietary fat and cholesterol among inbred mice:searching for level and variability genes. J. Lipid Res. 199536:1522-1532.
2. C. P. Carter, P. N. Howles, D. Y. Hui. Genetic variation in cholesterol absorption efficiency among inbred strains of mice. J. Nutr. 1997127:1344-1348.
3. C. D. Jolley, J. M. Dietschy, S. D. Turley. Genetic differences in cholesterol absorption in 129/Sv and C57BL/6mice:effect on cholesterol responsiveness. Am. J. Physiol. 1999276:G1117-G1124。
【０１０９】
０．２μｍｏｌ／ｋｇの実施例１の投与によって、１４Ｃ−コレステロール吸収が６１％阻害された（手法Ａ）。０．２μｍｏｌ／ｋｇの実施例３の投与によって、１４Ｃ−コレステロール吸収が６７％阻害された（手法Ａ）。
【０１１０】
本発明のさらなる形態によれば、上記で定義されたような式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグを、製薬上許容できる希釈剤またはキャリアーと共に含む医薬組成物が提供される。
【０１１１】
本組成物は、例えば錠剤またはカプセルのような経口投与に適した形態であってもよく、滅菌溶液、懸濁液またはエマルジョンのような非経口の注射剤（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、血管内または輸液）に適した形態であってもよく、軟膏またはクリームのような外用投与に適した形態であってもよく、または、坐剤のような直腸内投与に適した形態であってもよい。
【０１１２】
一般的に上記の組成物は、従来の方式で従来の賦形剤を用いて製造することができる。
式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグは、一般的には約０．０２〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲内、好ましくは０．０２〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位用量で温血動物に投与されると予想され、一般的にこのような範囲によって治療有効量が提供される。好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲、具体的には０．１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲の１日用量が用いられる。その他の形態において、０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲の１日用量が用いられる。本発明の一形態において、式（Ｉ）で示される化合物の１日用量は、１００ｍｇ未満であるか、または、１００ｍｇに等しい。しかしながら、１日用量は、必然的に、治療される宿主、具体的な投与経路、および、治療される疾患の重症度に応じて様々であると予想される。従って、最適な用量は、特定の患者それぞれを治療する医師によって決定してもよい。錠剤またはカプセルのような単位用量の形態は、通常は、例えば１〜２５０ｍｇの活性成分を含むと予想される。
【０１１３】
本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）の予防または治療的処置の方法に使用するための、上記で定義されたような式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグが提供される。
【０１１４】
我々は、本発明において定義された化合物、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグは、有効なコレステロール吸収阻害剤であり、従って高脂血症の状態に関連する病態の治療において価値があることを見出した。
【０１１５】
従って、この本発明の形態によれば、医薬品として使用するための、上記で定義されたような式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグが提供される。
【０１１６】
本発明のその他の特徴によれば、温血動物（例えばヒト）において、コレステロール吸収阻害作用を生じさせるのに使用するための医薬品の製造における、上記で定義されたような式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグの使用が提供される。
【０１１７】
本発明のその他の特徴によれば、温血動物（例えばヒト）においてコレステロール吸収阻害作用を生じさせることにおける、上記で定義されたような式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグの使用が提供される。
【０１１８】
本明細書において、コレステロール吸収阻害作用、または、コレステロール低下作用の生成が述べられる場合、これは、適切には温血動物（例えばヒト）における高脂血症の状態の治療に関する。加えて、温血動物（例えばヒト）における、脂質異常症の状態および障害、例えば高脂血症、高トリグリセリド血症、高ベータリポタンパク質血症（高ＬＤＬ）、高プレベータリポタンパク質血症（ｈｙｐｅｒｐｒｅｂｅｔａｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｅｍｉａ）（高ＶＬＤＬ）、高キロミクロン血症、低リポタンパク血症、高コレステロール血症、高リポタンパク血症、および、低アルファリポタンパク血症（低ＨＤＬ）の治療に関する。その上これらの作用は、温血動物（例えばヒト）における、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、不整脈、高血栓症の状態、血管機能障害、内皮機能障害、心不全、冠動脈心疾患、心臓血管疾患、心筋梗塞、狭心症、末梢血管疾患、心臓、弁、血管系、動脈および静脈のような心臓血管組織の炎症、動脈瘤、狭窄症、再狭窄、血管のプラーク、血管の脂肪線条、白血球、単球および／またはマクロファージ浸潤、内膜肥厚、内膜菲薄、感染性および外科的外傷、および、血管の血栓症、卒中、および、一過性虚血性発作のような様々な臨床症状の治療に関する。またこれらの作用は、温血動物（例えばヒト）における、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、心筋梗塞、狭心症、末梢血管疾患、卒中、および、一過性虚血性発作の治療にも関する。
【０１１９】
またコレステロール吸収阻害作用、または、コレステロール低下作用の生成は、アテローム動脈硬化症の治療および／または予防方法、プラーク破綻の予防方法、および、病巣の退縮を促進する方法にも関する。その上、これらの生成は、アテローム動脈硬化症における単球−マクロファージの蓄積の阻害方法、アテローム動脈硬化症におけるマトリックスメタロプロテイナーゼの発現の阻害方法、アテローム動脈硬化症の不安定化の阻害方法、アテローム斑の破綻の予防方法、および、不安定狭心症の治療方法に関する。
【０１２０】
またコレステロール吸収阻害作用、または、コレステロール低下作用の生成は、シトステロール血症の治療方法にも関する。
式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグはまた、アルツハイマー病の治療または予防においても価値を有する可能性がある（例えばＷＯ０２／０９６４１５を参照）。それゆえに、本発明のさらなる形態において、アルツハイマー病の治療または予防に使用するための、式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグが提供される。
【０１２１】
式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグはまた、コレステロールが関連する腫瘍の治療または予防においても価値を有する可能性がある。それゆえに、本発明のさらなる形態において、コレステロールが関連する腫瘍の治療または予防に使用するための、式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグが提供される。
【０１２２】
式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグはまた、血管炎症の治療または予防においても価値を有する可能性がある（例えば、ＷＯ０３／０２６６４４を参照）。それゆえに、本発明のさらなる形態において、血管炎症の治療または予防に使用するための、式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグが提供される。
【０１２３】
この本発明の形態のさらなる特徴によれば、コレステロール吸収阻害作用を生じさせる治療が必要な温血動物（例えばヒト）において、コレステロール吸収阻害作用を生じさせる方法が提供され、本方法は、前記動物に、有効量の式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグを投与することを含む。
【０１２４】
上記で定義されたコレステロール吸収阻害活性は、単独療法として適用されてもよいし、または、本発明の化合物加えて、１種またはそれより多くのその他の物質および／または治療を含んでいてもよい。このような併用治療は、治療の構成要素それぞれを同時に、連続的に、または別々に施すことによって達成することもできる。この本発明の形態によれば、上記で定義されたような式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグと、上記で定義されたような追加のコレステロール吸収阻害物質と、高脂血症の併用治療のための追加の脂質低下剤とを含む医薬品が提供される。
【０１２５】
本発明のその他の形態において、式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグは、コレステロール生合成阻害剤、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグと共に投与してもよい。適切なコレステロール生合成阻害剤としては、ＨＭＧＣｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、スクアレン合成阻害剤、および、スクアレンエポキシダーゼ  阻害剤が挙げられる。適切なスクアレン合成阻害剤は、例えば、スクアレスタチン１、ＴＡＫ４７５、および、ＷＯ２００５０１２２８４で説明されている化合物である。適切なスクアレンエポキシダーゼ阻害剤は、ＮＢ−５９８である。
【０１２６】
この本発明の形態において、式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグは、ＨＭＧＣｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグと共に投与してもよい。適切なＨＭＧＣｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、それらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物またはプロドラッグは、当業界周知のスタチンである。具体的なスタチンは、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ベルバスタチン、ダルバスタチン、メバスタチン、および、ロスバスタチン、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグである。さらなる具体的なスタチンは、ピタバスタチン、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグである。具体的なスタチンは、アトルバスタチン、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグである。より具体的なスタチンは、アトルバスタチンのカルシウム塩である。さらなる具体的なスタチンは、ロスバスタチン、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグである。好ましい具体的なスタチンは、ロスバスタチンのカルシウム塩である。
【０１２７】
それゆえに、本発明の追加の特徴において、式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグ、および、ＨＭＧＣｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグの組み合わせが提供される。
【０１２８】
それゆえに、本発明の追加の特徴において、コレステロール低下作用を生じさせる治療が必要な温血動物（例えばヒト）において、コレステロール低下作用を生じさせる方法が提供され、本方法は、前記動物に、有効量の式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグを、有効量のＨＭＧＣｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグを同時投与、連続投与または別々に投与することを含む。
【０１２９】
本発明のさらなる形態によれば、式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグ、および、ＨＭＧＣｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグを、製薬上許容できる希釈剤またはキャリアーと共に含む医薬組成物が提供される。
【０１３０】
本発明のさらなる形態によれば、式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグと、ＨＭＧＣｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグとを含むキットが提供される。
【０１３１】
本発明のさらなる形態によれば：
ａ）第一の１回投与量中に、式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグ；
ｂ）第二の１回投与量中に、ＨＭＧＣｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグ；および、
ｃ）前記第一および第二の剤形を含ませるための容器手段、
含むキットが提供される。
【０１３２】
本発明のさらなる形態によれば：
ａ）第一の１回投与量中に、製薬上許容できる希釈剤またはキャリアーと共に、式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグ；
ｂ）第二の１回投与量中に、ＨＭＧＣｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグ；および、
ｃ）前記第一および第二の剤形を含ませるための容器手段、
を含むキットが提供される。
【０１３３】
本発明のその他の特徴によれば、コレステロール低下作用を生じさせることに使用するための医薬品の製造における、式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグと、ＨＭＧＣｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグとの使用が提供される。
【０１３４】
本発明のさらなる形態によれば、以下のような治療的処置が必要な温血動物（例えばヒト）に、有効量の式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグを、任意に製薬上許容できる希釈剤またはキャリアーと共に投与すること、それと共に、有効量のＨＭＧＣｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグを、任意に製薬上許容できる希釈剤またはキャリアーと共に、同時投与、連続投与または別々に投与することを含む併用治療が提供される。
【０１３５】
本発明の追加のさらなる形態によれば、有効量の式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグを、任意に製薬上許容できる希釈剤またはキャリアーと共に投与すること、それと共に、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤を同時投与、連続投与または別々に投与することを含む併用治療が提供される。
【０１３６】
本発明のその他の形態において、式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグは、回腸胆汁酸（ＩＢＡＴ）阻害剤、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグと共に投与してもよい。本発明の化合物と併用するための、ＩＢＡＴ阻害活性を有する適切な化合物が説明されており、例えば、ＷＯ９３／１６０５５、ＷＯ９４／１８１８３、ＷＯ９４／１８１８４、ＷＯ９４／２４０８７、ＷＯ９６／０５１８８、ＷＯ９６／０８４８４、ＷＯ９６／１６０５１、ＷＯ９７／３３８８２、ＷＯ９８／０７７４９、ＷＯ９８／３８１８２、ＷＯ９８／４０３７５、ＷＯ９８／５６７５７、ＷＯ９９／３２４７８、ＷＯ９９／３５１３５、ＷＯ９９／６４４０９、ＷＯ９９／６４４１０、ＷＯ００／０１６８７、ＷＯ００／２０３９２、ＷＯ００／２０３９３、ＷＯ００／２０４１０、ＷＯ００／２０４３７、ＷＯ００／３５８８９、ＷＯ０１／３４５７０、ＷＯ００／３８７２５、ＷＯ００／３８７２６、ＷＯ００／３８７２７、ＷＯ００／３８７２８、ＷＯ００／３８７２９、ＷＯ００／４７５６８、ＷＯ００／６１５６８、ＷＯ０１／６６５３３、ＷＯ０１／６８０９６、ＷＯ０１／６８６３７、ＷＯ０２／０８２１１、ＷＯ０２／５００５１、ＷＯ０３／０１８０２４、ＷＯ０３／０４０１２７、ＷＯ０３／０４３９９２、ＷＯ０３／０６１６０４、ＷＯ０４／０２０４２１、ＷＯ０４／０７６４３０、ＤＥ１９８２５８０４、ＪＰ１００７２３７１、ＵＳ５０７０１０３、ＥＰ２５１３１５、ＥＰ４１７７２５、ＥＰ４８９４２３、ＥＰ５４９９６７、ＥＰ５７３８４８、ＥＰ６２４５９３、ＥＰ６２４５９４、ＥＰ６２４５９５、ＥＰ８６４５８２、ＥＰ８６９１２１、および、ＥＰ１０７０７０３、ＷＯ０３／０２０７１０、ＷＯ０３／０２２８２５、ＷＯ０３／０２２８３０、ＷＯ０３／０２２２８６、ＷＯ０３／０９１２３２、ＷＯ０３／１０６４８２、および、ＥＰ５９７１０７で説明されている化合物を参照。これらの特許出願の内容は、この参照により開示に含まれる。具体的にはこれらの特許出願で指定された実施例がこの参照により開示に含まれる。より具体的にはこれらの特許出願の請求項１がこの参照により開示に含まれる。
【０１３７】
本発明の化合物と併用するための、ＩＢＡＴ阻害剤のその他の適切なクラスは、ベンゾチエピン、１，２−ベンゾチアゼピン、１，４−ベンゾチアゼピン、および、１，５−ベンゾチアゼピンである。ＩＢＡＴ阻害剤のさらなる適切なクラスは、１，２，５−ベンゾチアジアゼピンである。
【０１３８】
本発明の化合物と併用するための、具体的に適切なＩＢＡＴ阻害活性を有する化合物の一種は、（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−８−イルベータ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（ＥＰ８６４５８２）である。
【０１３９】
本発明の化合物と併用するための、ＩＢＡＴ阻害活性を有するさらなる適切な化合物は、Ｓ−８９２１（ＥＰ５９７１０７）、および、ＢＡＲＩ−１７４１である。
本発明の化合物と併用するための、さらなる適切なＩＢＡＴ阻害剤は、以下の化合物である：
【０１４０】
【化２８】
2008546773.tif 000030
【０１４１】
本発明の化合物と併用するための具体的なＩＢＡＴ阻害剤は、ＷＯ０２／５００５１に記載の実施例１〜１２０のいずれか一種、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグから選択され、実施例１〜１２０の化合物は、この参照により開示に含まれる。ＷＯ０２／５００５１の請求項１〜１５もこの参照により開示に含まれる。本発明の化合物と併用するための、ＷＯ０２／５００５１から選択される具体的なＩＢＡＴ阻害剤は、以下のいずれか一種、または、それらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物またはプロドラッグから選択される：
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−カルボキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（５−カルボキシペンチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−カルボキシエチル）カルバモイル］  ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛α−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］−２−フルオロベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（Ｎ’−｛（Ｒ）−１−［Ｎ”−（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］−２−ヒドロキシエチル｝カルバモイル）ベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛α−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］  ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛α−［Ｎ’−（（エトキシ）（メチル）ホスホリル−メチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（Ｎ’−｛２−［（ヒドロキシ）（メチル）ホスホリル］エチル｝カルバモイル）ベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−メチルチオ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（Ｎ’−｛２−［（メチル）（エチル）ホスホリル］エチル｝カルバモイル）−４−ヒドロキシベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（Ｎ’−｛２−［（メチル）（ヒドロキシ）ホスホリル］エチル｝カルバモイル）−４−ヒドロキシベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［（Ｒ）−Ｎ’−（２−メチルスルフィニル−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；および、
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メトキシ−８−［Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン。
【０１４２】
本発明の化合物と併用するための具体的なＩＢＡＴ阻害剤は、ＷＯ０３／０２０７１０に記載の実施例１〜４４のいずれか一つ、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグから選択され、実施例１〜４４の化合物は、この参照により開示に含まれる。ＷＯ０３／０２０７１０に記載の請求項１〜１０もこの参照により開示に含まれる。本発明の化合物と併用するための、ＷＯ０３／０２０７１０から選択される具体的なＩＢＡＴ阻害剤は、以下のいずれか一種、または、それらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物またはプロドラッグから選択される：
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（ヒドロキシカルバモイル−メチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［２−（Ｎ’−ピリミジン−２−イルウレイド）エチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［２−（Ｎ’−ピリジン−２−イルウレイド）エチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−メトキシエチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−アミノエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（ピペリジン−４−イルメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；または、
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルファモイルエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン。
【０１４３】
本発明の化合物と併用するための具体的なＩＢＡＴ阻害剤は、ＷＯ０３／０２２８２５に記載の実施例１〜７のいずれか一つ、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグから選択され、実施例１〜７の化合物は、この参照により開示に含まれる。ＷＯ０３／０２２８２５請求項１〜８もこの参照により開示に含まれる。本発明の化合物と併用するための、ＷＯ０３／０２２８２５から選択される具体的なＩＢＡＴ阻害剤は、以下のいずれか一種、または、それらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物またはプロドラッグから選択される：
１，１−ジオキソ−３（Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−５−（Ｒ）−５−フェニル−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３（Ｓ）−３−ブチル−３−エチル−５−（Ｓ）−５−フェニル−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３（Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−５−（Ｒ）−５−フェニル−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］  ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３（Ｓ）−３−ブチル−３−エチル−５−（Ｓ）−５−フェニル−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］  ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン；
３，５−トランス−１，１−ジオキソ−３−エチル−３−ブチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン；
３，５−トランス−１，１−ジオキソ−３−（Ｓ）−３−エチル−３−ブチル−４−ヒドロキシ−５−（Ｓ）−５−フェニル−７−ブロモ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン
３，５−トランス−１，１−ジオキソ−３−（Ｒ）−３−エチル−３−ブチル−４−ヒドロキシ−５−（Ｒ）−５−フェニル−７−ブロモ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン；
３，５−トランス−１，１−ジオキソ−３−エチル−３−ブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン；
３，５−トランス−１，１−ジオキソ−３−エチル−３−ブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンのアンモニア塩；
１，１−ジオキソ−３−（Ｓ）−３−エチル−３−ブチル−５−（Ｓ）−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンのジエチルアミン塩；および、
１，１−ジオキソ−３−（Ｒ）−３−エチル−３−ブチル−５−（Ｒ）−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンのジエチルアミン塩。
【０１４４】
本発明の化合物と併用するための具体的なＩＢＡＴ阻害剤は、ＷＯ０３／０２２８３０に記載の実施例１〜４のいずれか一つ、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグから選択され、実施例１〜４の化合物は、この参照により開示に含まれる。ＷＯ０３／０２２８３０に記載の請求項１〜８もこの参照により開示に含まれる。本発明の化合物と併用するための、ＷＯ０３／０２２８３０から選択される具体的なＩＢＡＴ阻害剤は、以下のいずれか一種、または、それらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物またはプロドラッグから選択される：
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−５−フェニル−７−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−５−フェニル−７−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピンのアンモニア塩
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−５−フェニル−７−｛Ｎ−［α−（カルボキシ）−２−フルオロベンジル］  カルバモイルメチルチオ｝−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン；および、
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−５−フェニル−７−｛Ｎ−［１−（カルボキシ）−１−（チエン−２−イル）メチル］  カルバモイルメチルチオ｝−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン。
【０１４５】
本発明の化合物と併用するための具体的なＩＢＡＴ阻害剤は、ＷＯ０３／０２２２８６に記載の実施例１〜３９のいずれか一つ、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグから選択され、実施例１〜３９の化合物は、この参照により開示に含まれる。ＷＯ０３／０２２２８６に記載の請求項１〜１０もこの参照により開示に含まれる。本発明の化合物と併用するための、ＷＯ０３／０２２２８６から選択される具体的なＩＢＡＴ阻害剤は、以下のいずれか一種、または、それらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物またはプロドラッグから選択される：
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−メチルチオ−エチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシブチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−メチルチオエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−｛（Ｓ）−１−［Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］プロピル｝カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；および、
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシ−４−ヒドロキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン。
【０１４６】
本発明の化合物と併用するための具体的なＩＢＡＴ阻害剤は、ＷＯ０３／０９１２３２に記載の実施例１〜７のいずれか一つ、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグから選択され、実施例１〜７の化合物は、この参照により開示に含まれる。ＷＯ０３／０９１２３２に記載の請求項１〜１０もこの参照により開示に含まれる。本発明の化合物と併用するための、ＷＯ０３／０９１２３２から選択される具体的なＩＢＡＴ阻害剤は、以下のいずれか一種、または、それらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物またはプロドラッグから選択される：
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ／Ｓ）−α−｛Ｎ−［１−（Ｒ）−２−（Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロパ−２−イル］カルバモイル｝−４−ヒドロキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（Ｎ−｛２−（Ｓ）−［Ｎ−（カルバモイルメチル）カルバモイル］ピロリジン−１−イルカルボニルメチル｝カルバモイル）ベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ−［２−（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）エチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；および、
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−（Ｒ）−３−（Ｓ）−４−（Ｓ）−５−（Ｒ）−３，４，５，６−テトラヒドロキシテトラヒドロピラン−２−イルメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン。
【０１４７】
本発明の化合物と併用するための、ＩＢＡＴ阻害を示すさらなる適切な化合物は、ＷＯ０３／１０６４８２で開示されている。
本発明の化合物と併用するための、上記の構造を有する適切なＩＢＡＴ阻害剤は、以下のいずれか一種、または、それらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物またはプロドラッグから選択される：
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシブチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルブチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メチルブチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メシルエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メチルスルホンイルプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メシルプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシブチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルブチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メチルブチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルチオエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルスルフィニルエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メシルエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メトキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メチルチオプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メチルスルホンイルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メシルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；または、
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン。
【０１４８】
本発明の化合物と併用するための、さらなる適切なＩＢＡＴ阻害剤は、ＷＯ０４／０７６４３０で開示されたものである。
本発明の具体的な形態において、ＩＢＡＴ阻害剤、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグは、ＩＢＡＴ阻害剤、または、それらの製薬上許容できる塩である。
【０１４９】
それゆえに、本発明の追加の特徴において、式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグ、および、ＩＢＡＴ阻害剤、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグの組み合わせが提供される。
【０１５０】
それゆえに、本発明の追加の特徴において、コレステロール低下作用を生じさせる治療が必要な温血動物（例えばヒト）において、コレステロール低下作用を生じさせる方法が提供され、本方法は、前記動物に、有効量の式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグを、有効量のＩＢＡＴ阻害剤、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグを同時投与、連続投与または別々に投与することを含む。
【０１５１】
本発明のさらなる形態によれば、式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグ、および、ＩＢＡＴ阻害剤、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグを、製薬上許容できる希釈剤またはキャリアーと共に含む医薬組成物が提供される。
【０１５２】
本発明のさらなる形態によれば、式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグと、ＩＢＡＴ阻害剤、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグとを含むキットが提供される。
【０１５３】
本発明のさらなる形態によれば：
ａ）第一の１回投与量中に、式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグ；
ｂ）第二の１回投与量中に、ＩＢＡＴ阻害剤、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグ；および、
ｃ）前記第一および第二の剤形を含ませるための容器手段、
を含むキットが提供される。
【０１５４】
本発明のさらなる形態によれば：
ａ）第一の１回投与量中に、製薬上許容できる希釈剤またはキャリアーと共に、式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグ；
ｂ）第二の１回投与量中に、ＩＢＡＴ阻害剤、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグ；および、
ｃ）前記第一および第二の剤形を含ませるための容器手段、
を含むキットが提供される。
【０１５５】
本発明のその他の特徴によれば、温血動物（例えばヒト）においてコレステロール低下作用を生じさせることに使用するための医薬品の製造における、式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグと、ＩＢＡＴ阻害剤、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグとの使用が提供される。
【０１５６】
本発明のさらなる形態によれば、以下のような治療的処置が必要な温血動物（例えばヒト）に、有効量の式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグを、任意に製薬上許容できる希釈剤またはキャリアーと共に投与すること、それと共に、有効量のＩＢＡＴ阻害剤、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグを、任意に製薬上許容できる希釈剤またはキャリアーと共に、同時投与、連続投与または別々に投与することを含む併用治療が提供される。
【０１５７】
本発明のさらなる形態によれば、以下のような治療的処置が必要な温血動物（例えばヒト）に、有効量の式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグを、任意に製薬上許容できる希釈剤またはキャリアーと共に投与すること、それと共に、有効量のＩＢＡＴ阻害剤、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグを、任意に製薬上許容できる希釈剤またはキャリアーと共に、同時投与、連続投与または別々に投与することを含む併用治療が提供される。
【０１５８】
本発明のその他の形態において、式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグは、ＰＰＡＲアルファおよび／またはガンマおよび／またはデルタアゴニスト、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグと共に投与してもよい。適切なＰＰＡＲアルファおよび／またはガンマおよび／またはデルタアゴニスト、それらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物またはプロドラッグは当業界周知である。このような化合物としては、ＷＯ０１／１２１８７、ＷＯ０１／１２６１２、ＷＯ９９／６２８７０、ＷＯ９９／６２８７２、ＷＯ９９／６２８７１、ＷＯ９８／５７９４１，ＷＯ０１／４０１７０、ＷＯ０１／４０１７２、ＷＯ０２／０８５８４４、ＷＯ０２／０９６８６３、ＷＯ０３／０５１８２１、ＷＯ０３／０５１８２２、ＷＯ０３／０５１８２６、ＷＯ０４／０００７９０、ＷＯ０４／０００２９５、ＷＯ０４／  ０００２９４、ＰＣＴ／ＧＢ０３／０２５８４、ＰＣＴ／ＧＢ０３／０２５９１、ＰＣＴ／ＧＢ０３／０２５９８、J Med Chem, 1996, 39, 665, Expert Opinion on Therapeutic Patents, 10(5), 623-634（具体的には、６３４頁で列挙した特許出願で説明されている化合物）、および、J Med Chem, 2000, 43, 527で説明されている化合物が挙げられ、これらははいずれもこの参照により開示に含まれる。具体的にはＰＰＡＲアルファおよび／またはガンマおよび／またはデルタアゴニストは、マルグリタザー（ＢＭＳ２９８５８５）、リボグリタゾン（ＣＳ−０１１）、ネトグリタゾン（ＭＣＣ−５５５）、バラグリタゾン（ＤＲＦ−２５９３、ＮＮ−２３４４）、クロフィブラート、フェノフィブラート、ベザフィブラート、ゲムフィプロジル、シプロフィブラート、ベクロフィブラート（ｂｅｃｌｏｆｉｂｒａｔｅ）、エトフィブラート、ゲムカベン（ｇｅｍｃａｂｅｎｅ）、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、エダグリタゾン、ＬＹ−２９３１１１、ＭＢＸ−２０４４、ＡＶＥ−０８４７、ＡＶＥ−８１３４、ＣＬＸ−０９２１、ＤＲＦ−１０９４５、ＤＲＦ−４８３２、ＬＹ−５１８６７４、ナベグリタザール（ｎａｖｅｇｌｉｔａｚａｒ）（ＬＹ−８１８）、ＬＹ−９２９、６４１５９７、ＧＷ−５９０７３５、ＧＷ−６７７９５４、ＧＷ−５０１５１６、メタグリダゼン（ｍｅｔａｇｌｉｄａｚｅｎ）（ＭＢＸ−１０２）、Ｔ−１３１、ＳＤＸ−１０１Ｅ−３０３０、ＰＬＸ−２０４，ＯＮＯ−５１２９、ＫＲＰ−１０１、Ｒ−４８３（ＢＭ１３１２５８）、ＴＡＫ−５５９、Ｋ−１１１（ＢＭ１７０７４４）、ネトグリタゾン（ＭＣＣ−５５５；ＲＷＪ−２４１９４７；イサグリタゾン（ｉｓａｇｌｉｔａｚｏｎｅ））、ＦＫ−６１４、または、ＴＡＫ−６５４が挙げられる。
【０１５９】
具体的には、ＰＰＡＲアルファおよび／またはガンマおよび／またはデルタアゴニストは、（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホンイルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸（テサグリタザル）、および、それらの製薬上許容できる塩が挙げられる。
【０１６０】
それゆえに、本発明の追加の特徴において、式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグ、および、ＰＰＡＲアルファおよび／またはガンマアゴニスト、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグの組み合わせが提供される。
【０１６１】
それゆえに、本発明の追加の特徴において、コレステロール低下作用を生じさせる治療が必要な温血動物（例えばヒト）において、コレステロール低下作用を生じさせる方法が提供され、本方法は、前記動物に、有効量の式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグを、有効量のＰＰＡＲアルファおよび／またはガンマおよび／またはデルタアゴニスト、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグを同時投与、連続投与または別々に投与することを含む。
【０１６２】
本発明のさらなる形態によれば、式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグ、および、ＰＰＡＲアルファおよび／またはガンマおよび／またはデルタアゴニスト、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグを、製薬上許容できる希釈剤またはキャリアーと共に含む医薬組成物が提供される。
【０１６３】
本発明のさらなる形態によれば、式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグと、ＰＰＡＲアルファおよび／またはガンマおよび／またはデルタアゴニスト、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグとを含むキットが提供される。
【０１６４】
本発明のさらなる形態によれば：
ａ）第一の１回投与量中に、式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグ；
ｂ）第二の１回投与量中に、ＰＰＡＲアルファおよび／またはガンマおよび／またはデルタアゴニスト、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグ；および、
ｃ）前記第一および第二の剤形を含ませるための容器手段、
を含むキットが提供される。
【０１６５】
本発明のさらなる形態によれば：
ａ）第一の１回投与量中に、製薬上許容できる希釈剤またはキャリアーと共に、式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグ；
ｂ）第二の１回投与量中に、ＰＰＡＲアルファおよび／またはガンマおよび／またはデルタアゴニスト、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグ；および、
ｃ）前記第一および第二の剤形を含ませるための容器手段、
を含むキットが提供される。
【０１６６】
本発明のその他の特徴によれば、温血動物（例えばヒト）においてコレステロール低下作用を生成するのに使用するための医薬品の製造における、式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグと、ＰＰＡＲアルファおよび／またはガンマおよび／またはデルタアゴニスト、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグとの使用が提供される。
【０１６７】
本発明のさらなる形態によれば、以下のような治療的処置が必要な温血動物（例えばヒト）に、有効量の式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグを、任意に製薬上許容できる希釈剤またはキャリアーと共に投与すること、それと共に、有効量のＰＰＡＲアルファおよび／またはガンマおよび／またはデルタアゴニスト、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグを、任意に製薬上許容できる希釈剤またはキャリアーと共に、同時投与、連続投与または別々に投与することを含む併用治療が提供される。
【０１６８】
本発明のその他の形態において、有効量の式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグを、任意に製薬上許容できる希釈剤またはキャリアーと共に投与すること、それと共に、受容体ＨＭ７４Ａ（ニコチン酸受容体）に対するアゴニストを同時投与、連続投与または別々に投与することを含む併用治療が提供される。ＨＭ７４Ａ受容体アゴニストは、ニコチン酸誘導体であり得る。本明細書で用いられる「ニコチン酸誘導体」は、ピリジン−３−カルボキシレート構造、または、ピラジン−２−カルボキシレート構造を含む化合物を意味する。ニコチン酸誘導体の例としては、ニコチン酸、ニセリトロール、ニコフラノース、ＮＩＡＳＰＡＮ（登録商標）、および、アシピモックスが挙げられる。
【０１６９】
ＨＭ７４Ａ受容体アゴニストは、ＷＯ−２００５０１６８６７、および、ＷＯ−２００５０１６８７０で説明されているアントラニル酸誘導体であってもよい。
その他のニコチン様受容体アゴニストは、例えば、ＷＯ２００５０１１６７７、ＷＯ２００４０３２９２８、および、ＷＯ２００４０３３４３１で説明されている化合物である。
【０１７０】
それゆえに、本発明の追加の特徴において、式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグ、および、ＨＭ７４Ａ受容体アゴニスト、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグの組み合わせが提供される。
【０１７１】
それゆえに、本発明の追加の特徴において、コレステロール低下作用を生じさせる治療が必要な温血動物（例えばヒト）において、コレステロール低下作用を生じさせる方法が提供され、本方法は、前記動物に、有効量の式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグを、有効量のＨＭ７４Ａ受容体アゴニスト、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグを同時投与、連続投与または別々に投与することを含む。
【０１７２】
本発明のさらなる形態によれば、式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグ、および、ＨＭ７４Ａ受容体アゴニスト、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグを、製薬上許容できる希釈剤またはキャリアーと共に含む医薬組成物が提供される。
【０１７３】
本発明のその他の形態において、有効量の式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグを、任意に製薬上許容できる希釈剤またはキャリアーと共に投与すること、それと共に、コレステロール逆転送の媒介物質、すなわちペプチド（アポＡ−１模倣ペプチド）、または、コレステロール逆転送の低分子の媒介物質、例えば、Circ. 2002;105:290, Circ. 2004.109:3215, Curr.Opinion in Lipidology 2004, 15:645、または、ＷＯ２００４０９４４７１で説明されているものを同時投与、連続投与または別々に投与することを含む併用治療が提供される。
【０１７４】
本発明のその他の形態において、式Ｉで示される化合物、もしくはそれらの製薬上許容できる塩もしくは溶媒化合物、またはこのような塩の溶媒化合物は、抗肥満化合物、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグと共に投与してもよく、このような化合物としては、抗肥満化合物、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグ、例えば膵リパーゼ阻害剤、例えばオーリスタット（ＥＰ１２９，７４８）、または、食欲（満腹）を制御する物質、例えばシブトラミン（ＧＢ２，１８４，１２２、および、ＵＳ４，９２９，６２９）、カンナビノイド１（ＣＢ１）アンタゴニスト、または、インバースアゴニスト、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグ、例えばリモナバン（ＥＰ６５６３５４）、および、ＷＯ０１／７０７００で説明されているようなもの、または、メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）アンタゴニスト、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグ、例えばＷＯ０４／００４７２６で説明されているようなものが挙げられる。
【０１７５】
本発明のその他の特徴によれば、温血動物（例えばヒト）においてコレステロール低下作用を生じさせることに使用するための医薬品の製造における、式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグと、ニコチン酸誘導体、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグとの使用が提供される。
【０１７６】
本発明のその他の形態において、式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグは、胆汁酸の金属イオン封鎖剤、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグと共に投与してもよい。適切な胆汁酸の金属イオン封鎖剤としては、コレスチラミン、コレスチポール、および、塩酸コセバラム（ｃｏｓｅｖｅｌａｍ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）が挙げられる。
【０１７７】
それゆえに、本発明の追加の特徴において、式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグ、および、胆汁酸の金属イオン封鎖剤、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグの組み合わせが提供される。
【０１７８】
それゆえに、本発明の追加の特徴において、コレステロール低下作用を生じさせる治療が必要な温血動物（例えばヒト）において、コレステロール低下作用を生じさせる方法が提供され、本方法は、前記動物に、有効量の式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグを、有効量の胆汁酸の金属イオン封鎖剤、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグを同時投与、連続投与または別々に投与することを含む。
【０１７９】
本発明のさらなる形態によれば、式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグ、および、胆汁酸の金属イオン封鎖剤、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグを、製薬上許容できる希釈剤またはキャリアーと共に含む医薬組成物が提供される。
【０１８０】
本発明のその他の特徴によれば、温血動物（例えばヒト）においてコレステロール低下作用を生じさせることに使用するための医薬品の製造における、式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグ、および、胆汁酸の金属イオン封鎖剤、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグの使用が提供される。
【０１８１】
本発明のその他の形態において、式Ｉで示される化合物、もしくはそれらの製薬上許容できる塩もしくは溶媒化合物、またはこのような塩の溶媒化合物は、コレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグと共に投与してもよく、このような阻害剤としては、例えばＪＴＴ−７０５、トルセトラピブ（ＣＰ−５２９４１４）、Ｂａｙ  １９４７８９、および、ＷＯ０５０３３０８２、または、ＷＯ００／３８７２５の第７頁２２行〜第１０頁１７行で参照され、説明されているもの（これらはこの参照により開示に含まれる）が挙げられる。
【０１８２】
本発明のその他の形態において、式Ｉで示される化合物、もしくはそれらの製薬上許容できる塩もしくは溶媒化合物、またはこのような塩の溶媒化合物は、アシル補酵素Ａと共に投与してもよく、このようなアシル補酵素Ａとしては、コレステロールＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグ、例えばパクチミベ（ＣＳ−５０５）、エフルシマイブ（ｅｆｌｕｃｉｍｉｂｅ）（Ｆ−１２５１１）、および、ＳＭＰ−７９７、アバシマイブ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ）、または、Ｋ６０４が挙げられる。
【０１８３】
本発明のさらにその他の形態において、式Ｉで示される化合物は、モジュレーター、例えばファルネソイドのような核内受容体であるＧＷ−４０６４およびＩＮＴ−７４７、または、それらの製薬上許容できる塩もしくは溶媒化合物、またはこのような塩の溶媒化合物と共に、Ｘ受容体（ＦＸＲ）、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグ中で投与してもよい。
【０１８４】
本発明のその他の形態において、式Ｉで示される化合物、もしくはそれらの製薬上許容できる塩もしくは溶媒化合物、またはこのような塩の溶媒化合物は、フィトステロール化合物、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグ、例えばタノロンと共に投与してもよい。フィトステロール類似体の例は、ＦＭ−ＶＰ４である。
【０１８５】
本発明のその他の形態において、式Ｉで示される化合物、もしくはそれらの製薬上許容できる塩もしくは溶媒化合物、またはこのような塩の溶媒化合物は、代謝症候群または２型糖尿病、および、それらに付随する合併症を治療するためのその他の治療剤と共に投与してもよく、このような治療剤としては、ビグアニド薬物、例えばメトホルミン、フェンホルミン、および、ブホルミン、インスリン（合成インスリン類似体、アミリン）、および、経口血糖降下剤（これらは、食後血糖調節薬と、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤とに分類される）が挙げられる。アルファ−グルコシダーゼ阻害剤の例は、アカルボーズ、または、ボグリボース、または、ミグリトールである。食後血糖調節薬の例は、レパグリニド、または、ナテグリニドである。
【０１８６】
本発明のその他の形態において、式Ｉで示される化合物、もしくはそれらの製薬上許容できる塩もしくは溶媒化合物、またはこのような塩の溶媒化合物は、スルホニル尿素、例えば：グリメピリド、グリベンクラミド（グリブリド）、グリクラジド、グリピジド、グリキドン、クロルプロパミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、グリコピラミド、カルブタミド、グリボヌリド、グリソキセピド、グリブチアゾール、グリブゾール、グリヘキザミド（ｇｌｙｈｅｘａｍｉｄｅ）、グリミジン、グリピナミド（ｇｌｙｐｉｎａｍｉｄｅ）、フェンブタミド（ｐｈｅｎｂｕｔａｍｉｄｅ）、トルシラミド（ｔｏｌｃｙｌａｍｉｄｅ）、および、トラザミドと共に投与してもよい。好ましくは、スルホニル尿素は、グリメピリド、または、グリベンクラミド（グリブリド）である。より好ましくは、スルホニル尿素は、グリメピリドである。それゆえに本発明は、本発明の化合物を、この段落で説明した現存する治療剤の１種、２種またはそれより多くと共に投与することを含む。２型糖尿病およびそれらに付随する合併症を治療するための、その他の現存する治療剤の用量は、当業界既知であり、ＦＤＡのような規制機関によって使用が承認された容量と予想され、ＦＤＡによって出版されたオレンジブックで見出すことが可能である。あるいは、併用から誘導された利点の結果として、それより少ない用量を用いてもよい。
【０１８７】
本発明の追加のさらなる形態によれば、以下のような治療的処置が必要な温血動物（例えばヒト）に、任意に製薬上許容できる希釈剤またはキャリアーと共に有効量の式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグを、任意に製薬上許容できる希釈剤またはキャリアーと共に以下のＸ群から選択される物質の１種またはそれより多くと同時投与、連続投与または別々に投与することを含む併用治療が提供され、ここで、Ｘ群としては、以下が挙げられる：
抗高血圧化合物（例えば、アルチアジド（ａｌｔｈｉａｚｉｄｅ）、ベンズチアジド、カプトプリル、カルベジロール、ククロロサイアザイドナトリウム、塩酸クロニジン、シクロチアジド、塩酸デラプリル、塩酸ジレバロール、メシル酸ドキサゾシン、フォシノプリルナトリウム、塩酸グアンファシン、メチルドパ、コハク酸メトプロロール、塩酸モエキシプリル、マレイン酸モナテピル、塩酸ペランセリン、塩酸フェノキシベンゼミン（ｐｈｅｎｏｘｙｂｅｎｚｅｍｉｎｅ）、塩酸プラゾシン、プリミドロール、塩酸キナプリル、キナプリラト、ラミプリル、塩酸テラゾシン、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、テルミサルタン、ベシル酸アムロジピン、マレイン酸アムロジピン、および、塩酸ベバントロール）；
アンギオテンシン変換酵素阻害剤（例えば、アラセプリル、アラトリオプリル（ａｌａｔｒｉｏｐｒｉｌ）、アルチオプリルカルシウム（ａｌｔｉｏｐｒｉｌ  ｃａｌｃｉｕｍ）、アンコベニン（ａｎｃｏｖｅｎｉｎ）、ベナゼプリル、塩酸ベナゼプリル、ベナゼプリラト（ｂｅｎａｚｅｐｒｉｌａｔ）、ベンゾイルカプトプリル、カプトプリル、カプトプリル−システイン、カプトプリル−グルタチオン、セラナプリル（ｃｅｒａｎａｐｒｉｌ）、セラノプリル、セロナプリル、シラザプリル、シラザプリラト（ｃｉｌａｚａｐｒｉｌａｔ）、デラプリル、デラプリル二酸、エナラプリル、エナラプリラト、エナプリル、エピカプトプリル（ｅｐｉｃａｐｔｏｐｒｉｌ）、フォロキシミチン（ｆｏｒｏｘｙｍｉｔｈｉｎｅ）、フォスフェノプリル（ｆｏｓｆｅｎｏｐｒｉｌ）、フォスエノプリル（ｆｏｓｅｎｏｐｒｉｌ）、フォスエノプリルナトリウム、フォシノプリル、フォシノプリルナトリウム、フォシノプリラト（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌａｔ）、フォシリプリル酸（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌｉｃ  ａｃｉｄ）、グリコプリル（ｇｌｙｃｏｐｒｉｌ）、ヘモルフィン−４、イドラプリル、イミダプリル、インドラプリル、インドラプリラト（ｉｎｄｏｌａｐｒｉｌａｔ）、リベンザプリル、リシノプリル、リシウミン（ｌｙｃｉｕｍｉｎ）Ａ、リシウミンＢ、ミキサンプリル（ｍｉｘａｎｐｒｉｌ）、モエキシプリル、モエキシプリラト、モベルチプリル、ムラセイン（ｍｕｒａｃｅｉｎ）Ａ、ムラセインＢ、ムラセインＣ、ペントプリル、ペリンドプリル、ペリンドプリラト、ピバロプリル（ｐｉｖａｌｏｐｒｉｌ）、ピボプリル、キナプリル、塩酸キナプリル、キナプリラト、ラミプリル、ラミプリラト、スピラプリル、塩酸スピラプリル、スピラプリラト、スピロプリル（ｓｐｉｒｏｐｒｉｌ）、塩酸スピロプリル（ｓｐｉｒｏｐｒｉｌ）、テモカプリル、塩酸テモカプリル、テプロチド、トランドラプリル、トランドラプリラート、ウチバプリル、ザビシプリル、ザビシプリラト、ゾフェノプリル、および、ゾフェノプリラト）；
アンギオテンシン  ＩＩ受容体アンタゴニスト（例えば、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、および、エプロサルタン）；
アドレナリン作動性遮断薬（ａｎｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  ｂｌｏｃｋｅｒ）（例えば、トシル酸ブレチリウム、メシル酸ジヒドロエルゴタミン（ｄｉｈｙｄｒｏｅｒｇｏｔａｍｉｎｅ  ｓｏ  ｍｅｓｙｌａｔｅ）、メシル酸フェントラミン、酒石酸ソリペルチン（ｓｏｌｙｐｅｒｔｉｎｅ）、塩酸ゾレルチン（ｚｏｌｅｒｔｉｎｅ）、カルベジロール、または、塩酸ラベタロール）；
アルファアドレナリン作動性遮断薬（例えば、塩酸フェンスピリド、塩酸ラベタロール、プロロキサン、および、塩酸アルフゾシン）；
ベータアドレナリン作動性遮断薬（例えば、アセブトロール、塩酸アセブトロール、塩酸アルプレノロール、アテノロール、塩酸ブノロール、塩酸カルテオロール、塩酸セリプロロール、塩酸セタモロール、塩酸シクロプロロール、塩酸デキスプロプラノロール、塩酸ジアセトロール、塩酸ジレバロール、塩酸エスモロール、塩酸エクサプロロール（ｅｘａｐｒｏｌｏｌ）、硫酸フレストロール、塩酸ラベタロール、塩酸レボベタキソロール、塩酸レボブノロール、塩酸メタロール、メトプロロール、酒石酸メトプロロール、ナドロール、硫酸パマトロール、硫酸ペンブトロール、プラクトロール、塩酸プロプラノロール、塩酸ソタロール、チモロール、マレイン酸チモロール、塩酸チプレノール、トラモロール、ビソプロロール、フマル酸ビソプロロール、および、ネビボロール）；
または、混合型のアルファ／ベータアドレナリン作動性遮断薬；
アドレナリン作動性刺激薬（例えば、クロロサイアザイドとメチルドパとを組み合わせた製品、メチルドパヒドロクロロサイアザイドおよびメチルドパと、塩酸クロニジンと、クロニジンとを組み合わせた製品、クロルタリドンと、塩酸クロニジンと、塩酸グアンファシンとを組み合わせた製品）；
チャンネル遮断薬、例えばカルシウムチャンネル遮断薬（例えば、マレイン酸クレンチアゼム、ベシル酸アムロジピン、イスラジピン、ニモジピン、フェロジピン、ニルバジピン、ニフェジピン、塩酸テルジピン、塩酸ジルチアゼム、ベルホスジル、塩酸ベラパミル、または、フォステジル（ｆｏｓｔｅｄｉｌ））；
利尿薬（例えば、ヒドロクロロサイアザイドと、スピロノラクトンとを組み合わせた製品、および、ヒドロクロロサイアザイドと、トリアムテレンとを組み合わせた製品）；
抗狭心症剤（例えば、ベシル酸アムロジピン、マレイン酸アムロジピン、ベタキソロール塩酸塩、塩酸ベバントロール、塩酸ブトプロジン、カルベジロール、マレイン酸シネパゼット、コハク酸メトプロロール、モルシドミン、マレイン酸モナテピル、プリミドロール、塩酸ラノラジン、トシフェン、または、塩酸ベラパミル）；
血管拡張剤、例えば冠血管拡張剤（例えば、フォステジル、塩酸アザクロルジン、塩酸クロロモナル（ｃｈｒｏｍｏｎａｒ）、クロニトレート（ｃｌｏｎｉｔｒａｔｅ）、塩酸ジルチアゼム、ジピリダモール、ドロプレニラミン、四硝酸エリトリチル、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、リドフラジン、塩酸ミオフラジン、ミキシジン、モルシドミン、ニコランジル、ニフェジピン、ニソルジピン、ニトログリセリン、塩酸オクスプレノロール、ペントリニトロール、マレイン酸ペルヘキシリン、プレニルアミン、硝酸プロパチル、塩酸テロジリン、トラモロール、および、ベラパミル）；
抗凝血薬（アルガトロバン、ビバリルジン、ダルテパリンナトリウム、デシルジン、ジクマロール、イヤポラートナトリウム（ｉｙａｐｏｌａｔｅ  ｓｏｄｉｕｍ）、メシル酸ナファモスタット、フェンプロクーモン、チンザパリンナトリウム、および、ワルファリンナトリウムから選択される）；
血小板凝集阻止薬（例えば、塩酸アナグレライド、ビバリルジン、シロスタゾール、ダルテパリンナトリウム、ダナパロイドナトリウム、塩酸ダゾキシベン、硫酸エフェガトラン、エノキサパリンナトリウム、フルレトフェン、イフェトロバン、イフェトロバンナトリウム、ラミフィバン、塩酸ロトラフィバン、ナプサガトラン、酢酸オルボフィバン、酢酸ロキシフィバン、シブラフィバン、チンザパリンナトリウム、トリフェナグレル、アブシキシマブ、および、ゾリモマブアリトックス（ｚｏｌｉｍｏｍａｂ  ａｒｉｔｏｘ））；
フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト（例えば、酢酸ロキシフィバン、フラダフィバン、オルボフィバン、塩酸ロトラフィバン、チロフィバン、ゼミロフィバン、モノクローナル抗体７Ｅ３、および、シブラフィバン）；
血小板阻害剤（例えば、シロスタゾール（ｃｉｌｏｓｔｅｚｏｌ）、重硫酸クロピドグレル、エポプロステノール、エポプロステノールナトリウム、塩酸チクロピジン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク（ｓｕｌｉｎｄａｅ）、インドメタシン、メフェナメート、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、および、ピロキシカム、ジピリダモール）；
血小板凝集阻害剤（例えば、アカデシン、ベラプロスト、ベラプロストナトリウム、シプロステンカルシウム、イテジグレル（ｉｔｅｚｉｇｒｅｌ）、リファリジン、塩酸ロトラフィバン、酢酸オルボフィバン、オキサグレラート、フラダフィバン、オルボフィバン、チロフィバン、および、ゼミロフィバン）；
ヘモレオロジーに関する物質（例えば、ペントキシフィリン）；
リポタンパク質関連の凝固阻害剤；
ＶＩＩａ因子阻害剤；
Ｘａ因子阻害剤；
低分子ヘパリン（例えば、エノキサパリン、ナルドロパリン（ｎａｒｄｒｏｐａｒｉｎ）、ダルテパリン、セルトロパリン（ｃｅｒｔｒｏｐａｒｉｎ）、パルナパリン、レビパリン、および、チンザパリン）；
スクアレンシンターゼ阻害剤；
肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）アゴニスト、例えばＧＷ−３９６５、および、ＷＯ００２２４６３２、ＷＯ００１０３７０５、ＷＯ０２０９０３７５、および、ＷＯ０００５４７５９で説明されているもの（これらの４つの出願の請求項１および指定された実施例は、この参照により開示に含まれる）；
ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質阻害剤、例えばインプリタピド、ＣＰ−３４６０８６、ＪＴＴ−１３０、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７、ならびに、ＷＯ０５／０２１４８６，ＷＯ０３００４０２０、ＷＯ０３００２５３３、ＷＯ０２０８３６５８およびＷＯ００２４２２９１で説明されているもの（これらの４つの出願の請求項１および指定された実施例は、この参照により開示に含まれる）；
アポＡ１発現誘導物質、例えば、ＷＯ２００５０３２５５９で説明されているもの、または、それらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物またはプロドラッグ。
【０１８８】
それゆえに、本発明の追加の特徴において、式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグと、Ｘ群からの化合物、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグとの組み合わせが提供される。
【０１８９】
それゆえに、本発明の追加の特徴において、コレステロール低下作用を生じさせる治療が必要な温血動物（例えばヒト）において、コレステロール低下作用を生じさせる方法が提供され、本方法は、前記動物に、有効量の式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグを、有効量のＸ群由来の化合物、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグを同時投与、連続投与または別々に投与することを含む。
【０１９０】
本発明のさらなる形態によれば、製薬上許容できる希釈剤またはキャリアーと共に、式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグ、および、Ｘ群からの化合物、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグを含む医薬組成物が提供される。
【０１９１】
本発明のその他の特徴によれば、温血動物（例えばヒト）においてコレステロール低下作用を生じさせることに使用するための医薬品の製造における、式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグと、Ｘ群からの化合物、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグとの使用が提供される。
【０１９２】
それらの治療薬における使用に加えて、式（Ｉ）で示される化合物、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグはまた、新しい治療剤の探索の一環として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット、および、マウスのような実験動物においてコレステロール吸収阻害剤の作用を評価するための、インビトロおよびインビボでの試験系の開発および標準化における薬理学的なツールとして有用でもある。
【０１９３】
様々な病気および状態を治療または予防するための式（Ｉ）で示される化合物を用いた併用療法、および、式（Ｉ）で示される化合物の使用に関して上述されたことは、化合物（Ｉ２）にも適用される。
【０１９４】
本明細書で説明されている中間体の多くは新規であり、従って、本発明のさらなる特徴として提供される。例えば式（ＸＶＩ）で示される化合物は、上記で述べたインビトロでの試験分析で試験したところコレステロール吸収阻害活性を示したため、本発明のさらなる特徴として特許請求される。
【０１９５】
従って、本発明のさらなる特徴において、式（ＸＶＩ）で示される化合物、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグが提供される。
【０１９６】
それゆえに本発明のさらなる形態によれば、式（ＸＶＩ）で示される化合物、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグを、製薬上許容できる希釈剤またはキャリアーと共に含む医薬組成物が提供される。
【０１９７】
本発明の追加の形態によれば、温血動物（例えばヒト）の予防または治療的処置の方法に使用するための、式（ＸＶＩ）で示される化合物、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグが提供される。
【０１９８】
従って、この本発明の形態によれば、医薬品として使用するための、式（ＶＩ）で示される化合物、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグが提供される。
【０１９９】
本発明のその他の特徴によれば、温血動物（例えばヒト）において、コレステロール吸収阻害作用を生じさせるのに使用するための医薬品の製造における、式（ＸＶＩ）で示される化合物、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグの使用が提供される。
【０２００】
本発明のその他の特徴によれば、温血動物（例えばヒト）において、高脂血症の状態の治療に使用するための医薬品の製造における、式（ＸＶＩ）で示される化合物、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグの使用が提供される。
【０２０１】
この本発明の形態のさらなる特徴によれば、前記動物に、有効量の式（ＸＶＩ）で示される化合物、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグを投与することを含む、このような治療が必要な温血動物（例えばヒト）においてコレステロール吸収阻害作用を生じさせる方法が提供される。
【０２０２】
この本発明の形態のさらなる特徴によれば、前記動物に、有効量の式（ＸＶＩ）で示される化合物、もしくはそれらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、このような塩の溶媒化合物、またはプロドラッグを投与することを含む、このような治療が必要な温血動物（例えばヒト）において高脂血症の状態を治療する方法が提供される。
【０２０３】
上記した以外の医薬組成物、工程、方法、使用および医薬品製造の特徴においても、本明細書で説明されている本発明の化合物の代替物および好ましい実施態様が適用される。
実施例
ここで、以下の非限定的な実施例を用いて本発明を説明するが、ここで、熟練した化学者に既知の標準的な技術やこれらの実施例で説明されている技術に類似した技術が必要に応じて使用可能であり、ここで、特に他の指定がない限り、以下の通りである：
（ｉ）真空中でロータリーエバポレーションによって蒸発を行い、乾燥剤のような残留した固体をろ過によって除去した後、ワークアップを実行した；
（ｉｉ）全ての反応は、特に他の指定がない限り、不活性雰囲気下で、周囲温度で、全体的に１８〜２５℃の範囲で、ＨＰＬＣグレードの溶媒を用いて、無水条件下で行われた；
（ｉｉｉ）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）は、４０〜６３μｍのシリカゲル（メルク（Ｍｅｒｃｋ））上で行われた；
（ｉｖ）収量は説明のために示しただけであり、必ずしも到達可能な最大量ではない；
（ｖ）式（Ｉ）で示される最終産物の構造は、一般的に、核（一般的にプロトン）磁気共鳴（ＮＭＲ）、および、マススペクトル技術によって確認した；磁気共鳴化学シフト値を、重水素化ＣＤＣｌ３（特に他の指定がない限り）中でデルタスケールで測定した（テトラメチルシランからのｐｐｍの低磁場）；特に他の指定がない限り、プロトンデータを引用した；特に他の指定がない限り、バリアン（Ｖａｒｉａｎ）のマーキュリー（Ｍｅｒｃｕｒｙ）−３００ＭＨｚ、バリアンのユニティーユニティー・プラス（Ｕｎｉｔｙ  ｐｌｕｓ）−４００ＭＨｚ、バリアンのユニティーユニティー・プラス−６００ＭＨｚ、または、バリアンのイノーバ（Ｉｎｏｖａ）−５００ＭＨｚのスペクトロメーターでスペクトルを記録し、４００ＭＨｚでデータを記録した；および、ピーク多重度は、以下に示す通りである：ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｄｄ、二重の二重項；ｔ、三重項；ｔｔ、三重の三重項；ｑ、四重項；ｔｑ、三重の四重項；ｍ、多重項；ｂｒ、幅広；ＡＢｑ、ＡＢの四重項；ＡＢｄ、ＡＢの二重項；ＡＢｄｄ、ＡＢの二重の二重項；ｄＡＢｑ、ＡＢの四重項の二重項；
以下の機器のいずれか一種でマススペクトルを記録した：ＬＣＴ、ＱＴＯＦ、ＺＱマススペクトロメーター、全てウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）製。
【０２０４】
ＬＣ−ＭＳ：
分離は、Ｃ１２、３×５０ｍｍ、４μｍのシナジー（Ｓｙｎｅｒｇｉ）のＭＡＸ−ＲＰ（フェノメネックス（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ））で、アジレント（Ａｇｉｌｅｎｔ）１１００シリーズのモジュラス（Ｍｏｄｕｌｅｓ）またはウォーターズ１５２５のポンプを用いて、濃度勾配による溶出によって行われた。ウォーターズの２７００サンプルマネージャーを用いてサンプルを注入した。
【０２０５】
移動相：
一般的な５％〜９５％アセトニトリルの勾配を適用した。１０ｍＭの酢酸アンモニウム、または、５ｍＭのギ酸アンモニウム／５ｍＭのギ酸を含む緩衝液を用いた。陽イオンおよび陰イオン化モードを切り替えるエレクトロスプレーインターフェースを備えたウォーターズＺＱ２０００またはウォーターズＺＭＤを用いてマススペクトルを記録した。アジレント１１００ＰＤＡまたはウォーターズ２９９６ＤＡＤによってＵＶスペクトルを回収し、セデア（Ｓｅｄｅｒｅ）のセデックス（Ｓｅｄｅｘ）５５または７５によって蒸発光散乱（ＥＬＳ）シグナルを回収した。マスリンクス（ＭａｓｓＬｙｎｘ）のソフトウェアを用いてデータ回収および評価を行った。ＬＣＴまたはＱＴＯＦＭＳ（ウォーターズ）のいずれかを用いて、ロックマス（ｌｏｃｋｍａｓｓ）としてロイシンエンケファリン（ｍ／ｚ５５６．２７７１）を用いて、正確な質量データを決定した。特に他の指定がない限り、引用された質量イオンは（ＭＨ＋）である。
【０２０６】
テキストにさらなる詳細の指定がない限り、分析のための高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、プレップ（Ｐｒｅｐ）ＬＣ２０００（ウォーターズ）、クロマシル（Ｃｒｏｍａｓｉｌ）Ｃ８、７μｍ（アクゾノーベル（Ａｋｚｏ  Ｎｏｂｅｌ））で；移動相としてＭｅＣＮおよび脱イオン水、１０ｍＭの酢酸アンモニウム（適切な組成で）で行われた；
（ｖｉｉ）中間体の詳細な特徴付けは行わず、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ＨＰＬＣ、赤外線（ＩＲ）、ＭＳ、または、ＮＭＲ  解析によって純度を評価した；
（ｖｉｉｉ）溶液を乾燥させる場合、乾燥剤は硫酸ナトリウムとした；および、
（ｉｘ）上記または下記では、以下の略語が使用される場合がある：−
ＤＣＭ  ジクロロメタン；
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＴＢＴＵ  ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラフルオロホウ酸テトラメチルウロニウム；
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル；
ＭｅＣＮ  アセトニトリル；
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸；
ＤＭＡＰ  ４−（ジメチルアミノ）ピリジン；
ＢＳＡ  Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド；および、
ＴＢＡＦ  フッ化テトラブチルアンモニウム；
ＮＭＭ  Ｎ−メチルモルホリン；
ＴＥＡ  トリエチルアミン；
ＤＢＮ  １，５−ジアザビシクロ−［４，３，０］−ノナ−５−エン。
【０２０７】
実施例１
Ｎ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニン
ＤＭＦ（２ｍｌ、乾燥）中の｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−オキソエチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝酢酸（方法２）（１５．７ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（１０μｌ、０．０９１ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＢＴＵ（１３．１ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、および、追加のＤＭＦ（２ｍｌ）を添加し、この反応混合物を３０℃で２５分間撹拌した。グリシル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニン（７．１ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）（方法７）を添加し、この反応混合物を２時間撹拌した。表題の化合物のケトンの形成を確認した。Ｍ／ｚ：７１６．５７（Ｍ−１）。それ以上精製しないで、メタノール（６ｍｌ）、および、水素化ホウ素ナトリウム（１６．１ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を２０分間撹拌した。酢酸アンモニウム（８５．５ｍｇ）を添加した。メタノールを減圧下で除去し、残存するＤＭＦ−溶液を、Ｃ８カラムでの分取用ＨＰＬＣで精製した。０．１ＭのＮＨ４ＯＡｃ中の２０〜５５％のＭｅＣＮの勾配を、溶出液として用いた。純粋な分画を回収し、ＭｅＣＮを減圧下で除去した。ＥｔＯＡｃと水との間で残留物を抽出し、水相を、ＫＨＳＯ４（２Ｍ）を用いてｐＨ２に酸性化した。相を分離し、有機相を相分離器に通過させた。溶媒を減圧下で除去した。残留物を、ＡＣＮおよび水に溶解させた。凍結乾燥した後、表題の化合物を得た。
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.69-1.67 (m, 13H), 2.76-2.91 (m, 2H), 2.98-3.11 (m, 2H), 3.75 (d, 2H), 4.15-4.25 (m, 2H), 4.40-4.47 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.55-4.64 (m, 1H), 5.00 (b, 1H), 5.54 (b, 1H), 6.61 (dd, 1H), 6.96 (d, 3H), 7.08-7.16 (m, 3H), 7.18-7.24 (m, 2H), 7.34 (d, 2H), 8.07 (d, 1H), 8.19 (t, 1H), 12.51 (b, 1H)。
M/z: 718.57 (M-1) 。
【０２０８】
実施例２
Ｎ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニン
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−オキソエチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝酢酸（０．０２０ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（０．０１０ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を添加し、それに続いて、３，４−ジクロロフェノール（０．００８ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、および、ＴＢＴＵ（０．０１３ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、中間体の３，４−ジクロロフェニルエステル（３，４−ジクロロフェニル｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−オキソエチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝酢酸塩）が形成された。グリシル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニン（０．０１１ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、および、塩化リチウム（０．０２５ｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で２時間撹拌させた。メタノール（１ｍｌ）を添加し、それに続いてＮａＢＨ４（０．０２２ｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）を添加した。５分以内にそれに対応するアルコールへの十分な変換が達成された。この混合物を、分取用ＨＰＬＣによって、０．１ＭのＮＨ４ＯＡｃ緩衝液中の１０〜５０％ＣＨ３ＣＮの溶出液を用いて精製した。純粋な分画を凍結乾燥させて、望ましい化合物を得た。
1H NMR [(CD3)2SO), 400 MHz] δ 0.72-1.66 (m, 13H), 1.89-1.98 (m, 2H), 2.69-2.89 (m, 6H), 3.73 (d, 2H), 4.09-4.15 (m, 1H), 4.22 (d, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.59-4.67 (m, 1H), 4.98 (d, 1H), 6.95-7.34 (m, 11H), 7.88-7.95 (m, 1H), 8.22 (t, 1H)。
【０２０９】
実施例３
Ｎ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシル−Ｄ−リシン
ＤＣＭ（２ｍｌ）中のＮ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−オキソエチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）（５３．４ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ（２４．２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、および、ｔｅｒｔ−ブチルＮ６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−リシナート塩酸塩（３８．８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＭＡＰ（１２．５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を１時間撹拌した。中間体の形成を確認した；Ｍ／ｚ：８４９．５８（Ｍ＋１）、および、８４７．６９（Ｍ−１）。追加のＤＣＭ（３ｍｌ）、および、ＴＦＡ（２ｍｌ）を添加し、この反応混合物を１．５時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳによる解析から、完全に加水分解示されたことが示された；Ｍ／ｚ：６９３．４６（Ｍ＋１）。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、メタノール（４ｍｌ）に溶解させた。水素化ホウ素ナトリウム（３８．８ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を３０分間撹拌した。酢酸アンモニウム（８０ｍｇ）を添加した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、Ｃ８カラムでの分取用ＨＰＬＣで精製した。０．１ＭのＮＨ４ＯＡｃ緩衝液中の２０〜６０％のＭｅＣＮの勾配を、溶出液として用いた。純粋な分画を回収し、凍結乾燥させ、表題の化合物を得た。
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.07-1.65 (m, 8H), 2.54-2,72 (m, 2H), 2.75-2.96 (m, 2H), 3.01-3.10 (m, 2H), 3.64-3.72 (m, 2H), 3.72-3.78 (m, 1H), 4.24 (bd, 1H), 4.44 (t, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.55-4.61 (m, 1H), 5.00 (b, 1H), 5.74 (b, 1H), 6.58-6.64 (m, 1H), 6.93-7.00 (m, 3H), 7.08-7.16 (m, 3H), 7.17-7.24 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 8.38 (t, 1H).
M/z: 693.52 (M-1)。
【０２１０】
実施例４
Ｎ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシル−３−メチル−Ｄ−バリン
ＤＭＦ（５ｍｌ）中のＮ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−オキソエチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシン（５３．４ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（３５μｌ、０．３２ｍｍｏｌ）、および、３，４−ジクロロフェノール（１９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＢＴＵ（３５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を一晩撹拌した。３−メチル−Ｄ−バリン（１４．４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、および、塩化リチウム（３５．７ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を２．５時間撹拌した。表題の化合物のケトンの形成を確認した（Ｍ／ｚ：６７８．２４（Ｍ＋１）、および、６７６．２６（Ｍ−１））。メタノール（４ｍｌ）、および、水素化ホウ素ナトリウム（９４．７ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を３０分間撹拌した。酢酸アンモニウム（１１５ｍｇ）を添加し、溶媒のうち一部を減圧下で除去した。残存するＤＭＦ−溶液を、Ｃ８カラムでの分取用ＨＰＬＣで精製した。０．１ＭのＮＨ４ＯＡｃ中の２０〜６０％のＭｅＣＮの勾配を、溶出液として用いた。純粋な分画を回収し、ＭｅＣＮを減圧下で除去した。残存する水溶液をＤＣＭで希釈した。水相をＫＨＳＯ４（２Ｍ）でｐＨが約２になるように酸性化した。相を分離し、有機相を相分離器に通過させた。溶媒を減圧下で除去した。残留物をＭｅＣＮおよび水に溶解させた。凍結乾燥した後、表題の化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.84-0.89 (s, 9H), 2.75-2.92 (m, 2H), 2.97-3.11 (m, 2H), 3.79 (d, 2H), 4.01 (bd, 1H), 4.21-4.27 (m, 1H), 4.44 (t, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.55-4.65 (m, 1H), 5.00 (b, 1H), 5.48 (b, 1H), 6.58-6.64 (m, 1H), 6.92-7.00 (m, 3H), 7.08-7.16 (m, 3H), 7.17-7.24 (m, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.57-7.91 (m, 1H), 8.24 (bt, 1H).
M/z: 678.31(M-1)。
【０２１１】
実施例５
Ｎ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシル−ｂ，ｂ−ジメチル−Ｄ−フェニルアラニン
ＤＭＦ（４ｍｌ）中のＮ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−オキソエチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）（５５．６ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（４５μｌ、０．４１ｍｍｏｌ）、および、３，４−ジクロロフェノール（２１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＢＴＵ（３９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を一晩撹拌した。β，β−ジメチル−Ｄ−フェニルアラニントリフルオロ酢酸塩（３７．４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、および、塩化リチウム（４５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を３時間撹拌した。表題の化合物のケトンの形成を確認した；Ｍ／ｚ：７４０．２５（Ｍ＋１）、および、７３８．３２（Ｍ−１）。メタノール（４ｍｌ）、および、水素化ホウ素ナトリウム（９４．７ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を１時間撹拌した。酢酸アンモニウム（１１５ｍｇ）を添加し、溶媒のうち一部を減圧下で除去した。残存するＤＭＦ−溶液を、Ｃ８カラムでの分取用ＨＰＬＣで精製した。０．１ＭのＮＨ４ＯＡｃ緩衝液中の２０〜７０％のＭｅＣＮの勾配を、溶出液として用いた。純粋な分画を回収し、ＭｅＣＮを減圧下で除去した。残存する水溶液をＤＣＭで希釈した。水相をＫＨＳＯ４（２Ｍ）でｐＨが約２になるように酸性化した。相を分離し、有機相を相分離器に通過させた。溶媒を減圧下で除去した。残留物をＭｅＣＮおよび水に溶解させた。凍結乾燥した後、表題の化合物を得た。
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.27 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 2.79-2.89 (m, 2H), 2.97-3.11 (m, 2H), 3.58-3.82 (m, 2H), 4.22 (b, 1H), 4.39-4.48 (m, 4H), 4.59 (b, 2H), 5.00 (b, 1H), 5.43 (b, 1H), 6.58-6.63 (m, 1H), 6.91-6.99 (m, 3H), 7.06-7.15 (m, 4H), 7.17-7.25 (m, 4H), 7.27-7.36 (m, 4H), 7.82 (b, 1H), 8.18 (t, 1H).
M/z: 740.35 (M-1)。
【０２１２】
実施例６
Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニン
窒素雰囲気下でのＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−ヒドロキシ−２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］酢酸（０．０２１ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（０．０１０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、それに続いて、４−クロロフェノール（０．００７ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、および、ＴＢＴＵ（０．０１３ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、４−クロロフェニルエステル中間体（４−クロロフェニル［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］酢酸塩）への十分な変換が達成された。グリシル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニン（０．０１２ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、および、塩化リチウム（０．０２６ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で３日撹拌させた。ここで望ましい生成物への十分な変換が達成された。この混合物を、分取用ＨＰＬＣによって、０．１ＭのＮＨ４ＯＡｃ緩衝液中の０〜４５％ＣＨ３ＣＮの溶出液を用いて精製した。純粋な分画を凍結乾燥させて、望ましい化合物を得た。
1H NMR [(CD3)2SO), 400 MHz] δ 0.70-1.68 (m, 17H), 2.58-2.66 (m, 4H), 2.82 (dd, 1H), 2.86 (dd, 1H), 3.73 (d, 2H), 4.09-4.15 (m, 1H), 4.23 (d, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.56 (t, 1H), 4.98 (d, 1H), 6.90-7.34 (m, 11H), 7.92 (d, 1H), 8.22 (t, 1H)。
【０２１３】
実施例７
Ｎ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニン
以下の条件を用いて、表題の化合物を、Ｎ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニンの５０：５０ジアステレオマーの混合物から分離して、純粋なジアステレオ異性体として得た：カラムＲ，Ｒ−Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１、２５０×２１．２ｍｍ、粒度１０μｍ、移動相ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＨＣＯ２Ｈ７０／３０／０．１、流速１５ｍｌ／分、検出２５４ｎｍ、サンプル濃度９．５ｍｇ／ｍｌ（７０／３０のヘプタン／エタノール中）。表題のジアステレオ異性体は、この系における第二の溶出物である。
1H NMR [(CD3)2SO), 400 MHz] δ 0.72-1.69 (m, 13H), 1.89-1.98 (m, 2H), 2.72-2.90 (m, 6H), 3.75 (d, 2H), 4.14-4.21 (m, 1H), 4.22 (d, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.58-4.64 (m, 1H), 4.98 (d, 1H), 6.94-7.34 (m, 11H), 8.02-8.06 (m, 1H), 8.17-8.23 (m, 1H)。
【０２１４】
実施例８
Ｎ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニンアンモニア化物
不活性雰囲気下で、Ｎ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）エチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニン（  １６ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を、２ｍｌの乾燥ＴＨＦ中に溶解させた。ＨＯＡｃ（０．０１１ｍｌ、０．１９ｍｍｏｌ）、および、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、０．２００ｍｌ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を週末中ずっと撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を、Ｃ８カラム（３００×２５ｍｍ）での分取用ＨＰＬＣで、溶出液として０．１ＭのＮＨ４ＯＡｃ緩衝液中の２０％〜３５％のＭｅＣＮの勾配を用いて精製した。生成物の分画を凍結乾燥させたところ、収量は１３．５ｍｇであった。この固体をＭｅＯＨ（１ｍｌ）に溶解させ、ＭｅＯＨ中のアンモニアで予め平衡化させた陽イオン交換カラム（４００ｍｇのＩＳＯＬＵＴＥ(登録商標）（ＳＣＸ−カラム、ＩＳＴ）を通過させた。ＭｅＯＨを溶出液として用い、生成物の分画を濃縮した、水で希釈し、凍結乾燥させた。表題の化合物を得た。
M/z: 718 (M-1).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.70-0.92 (m, 2H), 1.01-1.20 (m, 3H), 1.21-1.44 (m, 2H), 1.46-1.77 (m, 6H), 2.82-2.96 (m, 2H), 3.10 (t, 2H), 3.75 (d, 2H), 3.99-4.09 (m, 1H), 4.27 (d, 1H), 4.48 (t, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.62 (t, 1H), 5.04 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.97-7.04 (m, 3H), 7.11-7.20 (m, 3H), 7.21-7.28 (m, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.70-7.79 (m, 1H), 8.29 (t, 1H)。
【０２１５】
実施例９
Ｎ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシル−３−メチル−Ｄ−バリン
ＴＨＦ（２ｍｌ、乾燥）中のＮ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）エチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシル−３−メチル−Ｄ−バリン（８ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（６μｌ、０．１０４ｍｍｏｌ）、および、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、１０４μｌ、０．１０４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を週末中ずっと撹拌した。追加のＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液５．４μｌ、０．００５４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、Ｃ８カラムでの分取用ＨＰＬＣで精製した（ＵＶ２３５／２８５ｎｍ）。０．１ＭのＮＨ４ＯＡｃ緩衝液中の２０〜６５％のＭｅＣＮの勾配を、溶出液として用いた。純粋な分画を回収し、ＭｅＣＮの多くを減圧下で除去した。残留物を凍結乾燥させ、白色の固体を得た。得られた化合物をＭｅＯＨに溶解させ、陽イオン交換カラム（４００ｍｇのＳＣＸ、ＳＰＥ−プロダクト）を通過させた。このカラムを２５%アンモニア溶液：ＭｅＯＨ（１：３、３ｍｌ）で予め平衡化させ、ＭｅＯＨ（３ｍｌ）で洗浄した。この手法を一回より多く繰り返し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＭｅＣＮおよび水に溶解させた。凍結乾燥した後、表題の化合物を得た。
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):0.81 (s, 9H), 2.79-2.92 (m, 2H), 3.03-3.10 (m, 2H), 3.63-3.89 (m, 3H), 4.26 (b, 1H), 4.44 (t, 2H), 4.50 (s, 2H),4.59 (t, 1H), 4.99 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.94-6.99 (m, 3H), 7.08-7.16 (m, 3H), 7.17-7.23 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 8.31 (bs, 1H).
M/z:678.34 (M-1)。
【０２１６】
実施例１０
Ｎ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシル−Ｄ−バリン
ＴＨＦ（２ｍｌ、乾燥）中のＮ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）エチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシル−Ｄ−バリン（２０．０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（１０．４μｌ、０．２５０ｍｍｏｌ）、および、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、２６８μｌ、０．２６８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を一晩撹拌した。追加のＴＢＡＦ（２５．６μｌ、０．０２６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を、Ｃ８カラムでの分取用ＨＰＬＣで精製した（ＵＶ２３５／２８５ｎｍ）。０．１ＭのＮＨ４ＯＡｃ緩衝液中の２０〜６０％のＭｅＣＮの勾配を、溶出液として用いた。純粋な分画を回収し、ＭｅＣＮの多くを減圧下で除去した。残留物をＫＨＳＯ４（２Ｍ）でｐＨ３に酸性化し、ＤＣＭから抽出した。有機相を濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨに溶解させ、陽イオン交換カラム（４００ｍｇのＳＣＸ、ＳＰＥ−プロダクト）を通過させ、このカラムを２５％アンモニア溶液：ＭｅＯＨ（１：３；３ｍｌ）で予め平衡化させ、ＭｅＯＨ（３ｍｌ）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をＭｅＣＮおよび水に溶解させ、凍結乾燥させ、表題の化合物を得た。
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):0.72-0.76 (m, 6H), 1.94-2.02 (m, 1H), 2.79-2.91 (m, 2H), 3.01-3.10 (m, 2H), 3.78 (d, 2H), 3.98-4.07 (m, 1H), 4.22 (d, 1H), 4.44 (t, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.58 (t, 1H), 5.00, (d, 1H), 5.44 (bs, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.93-7.00 (m, 3H), 7.08-7.15 (m, 3H), 7.17-7.24 (m, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.84 (d, 1H), 8.23 (t, 1H).
M/z:664.38 (M-1)。
【０２１７】
実施例１１
Ｎ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシル−４−シアノ−Ｄ−フェニルアラニン
ＴＨＦ（２ｍｌ、乾燥）中のＮ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）エチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシル−４−シアノ−Ｄ−フェニルアラニン（２２．２ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（１５μｌ、０．２６０ｍｍｏｌ）、および、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、２７３μｌ、０．２７３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を週末中ずっと撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を、Ｃ８カラムでの分取用ＨＰＬＣで精製した（ＵＶ２３５／２８５ｎｍ）。０．１ＭのＮＨ４ＯＡｃ緩衝液中の２０〜７５％のＭｅＣＮの勾配を、溶出液として用いた。純粋な分画を回収した。ＭｅＣＮの多くを減圧下で除去し、残留物を凍結乾燥させ、表題の化合物を得た。
H-NMR (500 MHz, DMSO-d6):2.82-2.98 (m, 4H), 3.05-3.16 (m, 2H), 3.64-3.79 (m, 2H), 4.24 (bd, 1H), 4.42-4.49 (m, 3H), 4.50 (s, 2H), 4.61 (bt, 1H), 5.03 (bd, 1H), 5.46 (bs, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.94-7.02 (m, 4H), 7.11-7.17 (m, 2H), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.38 (dd, 4H), 7.70 (d, 2H), 8.19-8.24 (m, 2H).
M/z:737 (M-1)。
【０２１８】
実施例１２
Ｎ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシル−Ｎ６，Ｎ６−ジメチル−Ｌ−リシン
ＭｅＣＮ（１ｍｌ）中のＮ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［（２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシル−Ｎ６，Ｎ６−ジメチル−Ｌ−リシン（１１．０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の溶液に、スカンジウムトリス（トリフルオロメタンスルホナート）（０．５ｍｇ、０．００１０２ｍｍｏｌ）、および、水（２μｌ、０．１３１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を３時間撹拌した。追加のＳｃ（ＯＴｆ）３（０．７ｍｇ、０．００１４２ｍｍｏｌ）、および、水（２μｌ、０．１３１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１時間撹拌した。追加のスカンジウムトリス（トリフルオロメタンスルホナート）（６．０ｍｇ、０．０１２１９ｍｍｏｌ））、および、水（４μｌ、０．２６２）を添加し、この反応混合物を１時間撹拌した。酢酸アンモニウム緩衝液（０．１Ｍ、１ｍｌ）を添加した。得られた溶液を、Ｃ８カラムでの分取用ＨＰＬＣで精製した（ＵＶ２３５／２８５ｎｍ）。２０〜４３％のＭｅＣＮの勾配を、溶出液として用いた。純粋な分画を回収し、ＭｅＣＮの多くを減圧下で除去した。残留物を凍結乾燥させ、表題の化合物を得た。
H-NMR (500 MHz, DMSO-d6):1.21-1.31 (m, 2H), 1.33-1.44 (m, 2H), 1.51-1.60 (m, 1H), 1.63-1.71 (m, 1H), 2.16 (s, 6H), 2.25 (bs, 2H), 2.81-2.94 (m, 2H), 3.01-3.15 (m, 2H), 3.78 (d, 2H), 4.07 (bs, 1H), 4.25 (d, 0.5H) 4.26 (d, 0.5H), 4.44-4.50 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.59-4.66 (m, 1H), 5.01-5.05 (b, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.97-7.02 (m, 3H), 7.11-7.18 (m, 3H), 7.21-7.26 (m, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.98 (bs, 1H), 8.26 (t, 1H).
M/z:721.40 (M-1)。
【０２１９】
実施例１３
Ｎ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシル−３−メチル−Ｄ−イソバリン
ＴＨＦ（２ｍｌ、乾燥）中のＮ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）エチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシル−３−メチル−Ｄ−イソバリン（１０．３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（８μｌ、０．１４０ｍｍｏｌ）、および、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、１４５μｌ、０．１４５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を週末中ずっと撹拌した。追加の酢酸（４μｌ、０．０７０ｍｍｏｌ）、および、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、７３μｌ、０．０７３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を一晩撹拌した。追加の酢酸（８μｌ、０．１４０ｍｍｏｌ）、および、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、１４５μｌ、０．１４５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を、Ｃ８カラムでの分取用ＨＰＬＣで精製した（ＵＶ２３５／２８５ｎｍ）。０．１ＭのＮＨ４ＯＡｃ中の２０〜７０％のＭｅＣＮの勾配を、溶出液として用いた。純粋な分画を回収し、ＭｅＣＮの多くを減圧下で除去した。残存物をＫＨＳＯ４（２Ｍ）でｐＨ３に酸性化し、ＤＣＭから抽出した。有機相を濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨに溶解させ（１ｍｌ）、陽イオン交換カラムを通過させた（４００ｍｇのＳＣＸ、ＳＰＥ−プロダクト）。このカラムを２５％アンモニア溶液：ＭｅＯＨ（１：３、３ｍｌ）で予め平衡化させ、ＭｅＯＨ（３ｍｌ）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をＭｅＣＮおよび水に溶解させ、凍結乾燥させ、表題の化合物を得た。
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):0.78 (d, 3H), 0.85 (d, 3H), 1.26 (s, 3H) 1.94-2.02 (m, 1H) 2.79-2.90 (m, 2H), 3.03-3.10 (m, 2H), 3.72 (d, 2H), 4.21 (d, 1H), 4.44 (t, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.58 (bt, 1H), 5.00 (d, 1H), 5.43 (bs, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.93-6.99 (m, 3H), 7.08-7.15 (m, 3H), 7.17-7.23 (2H), 7.34 (d, 2H), 7.77 (bs, 1H), 8.19 (bt, 1H).
M/z:678.32 (M-1)。
【０２２０】
実施例１４
Ｎ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシルグリシン
ＭｅＣＮ中のＮ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）エチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシルグリシン（２２．０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、スカンジウムトリス（トリフルオロメタンスルホナート）（０．１ｍｇ、２μｍｏｌ））、および、水（３μｌ）を添加した。この反応混合物を１時間撹拌した。追加して添加した（０．５ｍｇ、１０．２μｍｏｌ）。この反応混合物を一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳによれば、完全な脱シリル化が示された。ＮＨ４ＯＡｃ緩衝液（０．１Ｍ、１ｍｌ）を添加した。この溶液を、Ｃ８カラムでの分取用ＨＰＬＣで精製した。０．１ＭのＮＨ４ＯＡｃ緩衝液中の２０〜７０％のＭｅＣＮの勾配を、溶出液として用いた。純粋な分画を回収し、ＭｅＣＮの多くを減圧下で除去した。残留物をＤＣＭから抽出した。水相をＫＨＳＯ４（２Ｍ）でｐＨ３に酸性化した。相を分離し、有機相を濃縮した。残留物を、ＡＣＮおよび水に溶解させ、凍結乾燥させ、表題の化合物を得た。
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):2.77-2.92 (m, 2H), 2.99-3.11 (m, 2H), 3.67 (b, 2H), 3.75 (d, 2H), 4.21-4.25 (m, 1H), 4.44 (dt, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.55-4.64 (m, 1H), 5.00 (b, 1H), 5.45 (b, 1H), 6.61 (dd, 1H), 6.96 (d, 3H), 7.06-7.16 (m, 3H), 7.17-7.23 (m, 2H), 7.34 (d, 2H), 8.08 (b, 1H), 8.28 (t, 1H).
M/z:622.23 (M-1)。
【０２２１】
実施例１５
（Ｒ）−３−シクロヘキシル−２−［２−（２−｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−２−ヒドロキシ−エチルスルファニル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−アゼチジン−２−イル］−フェノキシ｝−アセチルアミノ）−アセチルアミノ］−プロピオン酸
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−２−オキソ−エチルスルファニル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−アゼチジン−２−イル］−フェノキシ｝−酢酸（３３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（２２μｌ、０．１９８ｍｍｏｌ）、および、ＴＢＴＵ（２２ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この混合物を３０分間撹拌し、その後、（Ｒ）−２−（２−アミノ−アセチルアミノ）−３−シクロヘキシル−プロピオン酸（１５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を添加した。２時間３０分後、この反応液を水（１ｍＬ）の添加によってクエンチした。この混合物を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）で希釈した、続いてＮａＢＨ４（３５ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後に、この反応液を１ＭのＨＣｌ（３ｍＬ）の添加によってクエンチし、得られた溶液を、分取用ＨＰＬＣで、溶出液として０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液中の０〜６０％のＭｅＣＮの勾配を用いて精製した。純粋な分画の凍結乾燥によって、望ましい生成物を得た。
1H-NMR (DMSO, 400 MHz):δ 0.71-0.95 (m, 2H), 1.00-1.72 (m, 11 H), 2.80-2.90 (m, 2H), 3.05-3.15 (m, 2H), 3.77 (d, 2H), 4.12-4.21 (m, 1H), 4.24-4.29 (m, 1H), 4.42-4.55 (m, 4H), 4.59-4.68 (m, 1H), 4.99-5.05 (m, 1H), 6.67-6.77 (m, 2H), 6.95-7.02 (m, 2H), 7.05-7.27 (m, 5H), 7-32-7.41 (m, 2H), 7.94-8.02 (m, 1H), 8.20-8.28 (m, 1H)。
【０２２２】
以下の化合物は、実施例８に記載の手法によって製造することができた（ただし異なる保護基を使用した場合もある）。
【０２２３】
【表１】
2008546773.tif 000031
【０２２４】
【表２】
2008546773.tif 000032
【０２２５】
【表３】
2008546773.tif 000033
【０２２６】
出発原料の製造方法
Ｎ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−オキソエチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシン
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−オキソエチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝酢酸（１６６．２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ（７１．５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、および、ｔｅｒｔ−ブチルグリシナート塩酸塩（６５．８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＭＡＰ（２１．７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を３．５時間撹拌した。表題の化合物のｔｅｒｔ−ブチルエステルの形成を確認した；Ｍ／ｚ：６１９（Ｍ−１）。ＴＦＡ（５ｍｌ）を添加し、この反応混合物を１時間１５分撹拌した。ＬＣ−ＭＳから、完全な加水分解が示された。溶媒を減圧下で除去し、ＴＦＡの除去を補助するためにトルエンを用いた。残留物を、Ｃ８カラムでの分取用ＨＰＬＣで精製した。０．１ＭのＮＨ４ＯＡｃ緩衝液中の２０〜６５％のＭｅＣＮの勾配を、溶出液として用いた。ＭｅＣＮを減圧下で除去し、残存する水溶液をＤＣＭで希釈した。水相を、ｐＨが約２になるまでＫＨＳＯ４（２Ｍ）で酸性化した。相を分離し、有機相を相分離器に通過させた。溶媒を減圧下で除去し、表題の化合物を得た。
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):3.17 (t, 2H), 3.77(d, 2H), 4.19-4.28 (m, 2H) 4.29 (d, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.60 (t, 2H), 5.13 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.95 (d, 2H), 7.06-7.15 (m, 2H), 7.16-7.23 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.70-7.76 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.34 (t, 1H), 12.55 (bs, 1H).
M/z:565.20 (M+1)、および, 563.22 (M-1)。
【０２２７】
｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−オキソエチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝酢酸
アセトン（６ｍｌ）、および、水（０．８ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−｛（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３−ニトロピリジン−２−イル）ジチオ］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝フェノキシ）酢酸塩（５０．０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（３３．３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１５分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、未精製のチオールをＤＣＭ（１２ｍｌ）に溶解させた。Ｅｔ３Ｎ（３０μｌ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。５分後に、２−クロロ−１−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）エタノン（３７．２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を一晩撹拌した。追加のトリフェニルホスフィン（１１．６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１０μｌ、０．０７ｍｍｏｌ）、および、２−クロロ−１−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）エタノン（７．２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を１時間撹拌した。表題の化合物のｔｅｒｔ−ブチルエステルの形成を確認した。Ｍ／ｚ：５６４．２４（Ｍ＋１）、および、５６２．２１（Ｍ−１）。上記反応液のＤＣＭ溶液にＴＦＡ（６ｍｌ）を添加し、この混合物を１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、Ｃ８カラムでの分取用ＨＰＬＣで精製した。０．１ＭのＮＨ４ＯＡｃ緩衝液中の２０〜７０％のＡＣＮの勾配を、溶出液として用いた。純粋な分画を回収し、ＭｅＣＮを減圧下で除去した。残存する水溶液を、追加の水、および、ＥｔＯＡｃで希釈した。水相をＫＨＳＯ４（２Ｍ）でｐＨ２に酸性化した。相を分離し、有機相を相分離器に通過させ、濃縮した。油性の残留物をＭｅＣＮおよび水に溶解させた。凍結乾燥した後、表題の化合物を得た。
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):3.17 (t, 2H), 4.23 (ABq, 2H), 4.28 (d, 1H), 4.52 (b, 2H), 4.59 (t, 2H), 5.11 (d, 1H), 6.78-6.88 (m, 3H), 7.09-7.15 (m, 2H) 7.16-7.22 (m, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.71-7.76 (m, 1H), 7.79 (s, 1H).
M/z:508.13 (M+1)、および, 506.22 (M-1)。
【０２２８】
（４Ｓ）−３−｛［（４−メトキシベンジル）チオ］アセチル｝−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
［（４−メトキシベンジル）チオ］酢酸（１．３ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）に溶解させ、０℃にした。Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、６．１ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、および、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ、１．６ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を３０分間撹拌した。（Ｓ）−（＋）−４−フェニル−２−オキサゾリジノン（１，０ｇ、６．１ｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で２４時間撹拌した。この混合物をろ過し、減圧下で濃縮し、フラッシュ−クロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ８：２、続いて１：１）によって精製した。これにより、表題の化合物を白色の固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz):δ 3.46-3.59 (m, 3H), 3.74-3.76 (m, 4H), 4.23-4.28 (m, 1H), 4.68 (t, J=8.8 Hz, 1H), 5.38-5-42 (m, 1H), 6.78 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.14 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.32-7.40 (m, 5H)。
【０２２９】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛（１Ｒ）−１−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−２−［（４−メトキシベンジル）チオ］−３−オキソ−３−［（４Ｓ）−２−オキソ−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−３−イル］プロピル｝フェノキシ）酢酸塩
ＴｉＣｌ４（１ＭのＣＨ２Ｃｌ２溶液、１２．６ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）中のオルトチタン酸テトライソプロピル（１．２４ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、不活性雰囲気下で０℃で保持した。この混合物を１５分間撹拌し、次に、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中の（４Ｓ）−３−｛［（４−メトキシベンジル）チオ］アセチル｝−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（６．０ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を３０分間にわたり滴下して添加し、この混合物を１０分間撹拌した。次に、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−｛（Ｅ）−［（４−フルオロフェニル）イミノ］メチル｝フェノキシ）酢酸塩（１１．１ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）を３０分間にわたり滴下して添加し、この混合物を−４０℃にし、２０分間撹拌した。２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のエチルジイソプロピルアミン（５．８ｍＬ、３３．６ｍｍｏｌ）を２０分間にわたり滴下して添加し、この混合物を−４０℃で９０分間撹拌した。次に、この混合物を−７８℃にし、イソプロパノール（５０ｍＬ）を添加し、ゆっくり２時間にわたり室温にした。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、この混合物を室温で２０分間撹拌し、続いて、ジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗生成物をメタノールに溶解させたところ、沈殿が形成された。表題の化合物をろ過し、乾燥させた。
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz):δ 1.5 (s, 9H), 3.65 (s, 1H), 3.8 (s, 3H), 4.1 (m, 1H), 4.4-4.6 (m, 4H), 5.0-5.2 (m, 2H), 5.4 (m, 1H), 6.4-6.6 (m, 2H), 6.7-7-4 (m, 15H)。
【０２３０】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（４−メトキシベンジル）チオ］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝フェノキシ）酢酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛（１Ｒ）−１−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−２−［（４−メトキシベンジル）チオ］−３−オキソ−３−［（４Ｓ）−２−オキソ−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−３−イル］プロピル｝フェノキシ）酢酸塩（９．３ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（５００ｍＬ）に溶解させ、不活性雰囲気下で９０℃に加熱した。Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ、９．９ｍＬ、４０．６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を９０℃で１時間撹拌した。次にこの混合物を４５℃にし、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ、１ｇ）を添加した。この混合物を４５℃で２４時間撹拌した。冷却した後、この混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュ−クロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ６：１、次に、５：１、続いて４：１）によって精製した。これにより、表題の化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz):δ 1.5 (s, 9H), 3.7 (s, 3H), 3.9 (m, 3H), 4.5 (m, 3H), 6.7 (d, 2H), 6.8-7.0 (m, 4H), 7.0-7.2 (m, 6H)。
【０２３１】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３−ニトロピリジン−２−イル）ジチオ］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝フェノキシ）酢酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（４−メトキシベンジル）チオ］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝フェノキシ）酢酸塩（２．５４ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）に溶解させ、不活性雰囲気下で０℃にした。３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル塩化物（１．１１ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を０℃で２時間、室温で１時間撹拌した。減圧下で濃度し、フラッシュ−クロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ２：１）によって精製し、表題の化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz):δ 1.6 (s, 9H),4.3 (d, 1H), 4.5 (s, 2H), 5.2 (d, 1H), 6.8-7.0 (m, 4H), 7.1-7.3 (m, 4H), 7.4 (m, 1H) 8.5 (d, 1H), 8.9 (d, 1H)。
【０２３２】
グリシル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニン
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン（２．０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）、および、ＤＩＰＥＡ（４．０ｇ、３１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２５ｍｌ）に溶解させた。ＴＢＴＵ（４．１ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１５分間室温で撹拌した。３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニン（２．１ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を一晩室温で撹拌した。この反応混合物を分離漏斗に移した、続いて水／酢酸溶液（１００ｍｌ，５％酢酸）で抽出した。有機層を分離し、減圧下で蒸発させた。残留物をギ酸（２０ｍｌ）に溶解させ、この混合物を４０℃で一晩撹拌した。ギ酸を減圧下で除去した。残留物を水（５０ｍｌ）で洗浄し、続いて、アセトン（２５ｍｌ）中で室温で１時間撹拌した。固形材料をろ過して除き、アセトン（２０ｍｌ）で洗浄した。表題の化合物を得た。
1H-NMR, 300 MHz, CD3COOD):0.8-1.9 (m, 13H), 3.9-4.1 (m, 2H), 4.55-4.65 (m, 1H)。
【０２３３】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛（Ｅ）−［（４−フルオロフェニル）イミノ］メチル｝フェノキシ）酢酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル（４−ホルミルフェノキシ）酢酸塩（９３．７ｇ、０．４０ｍｏｌ）を乾燥トルエン（２００ｍＬ）に溶解させ、４−フルオロアニリン（３８．１ｍＬ、０．４０ｍｏｌ）、および、ｐ−トルエンスルホン酸（約１ｇ）を添加した。この混合物をディーン・スターク装置中で２時間還流し、氷槽で冷却したところ、沈殿が形成された。この沈殿をろ過し、冷たいヘプタンで洗浄し、乾燥させて表題の化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz):δ 1.6 (s, 9H), 4.8 (s, 2H), 7.0-7.4 (m, 6H), 7.9 (d, 2H), 8.4 (s, 1H)。
【０２３４】
｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−オキソエチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝酢酸
アセトン（２ｍｌ）、および、水（０．５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−｛（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３−ニトロピリジン−２−イル）ジチオ］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝フェノキシ）酢酸塩（０．１００ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（０．０４７ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後に、この混合物を濃縮した。その残留物にジクロロメタン（３ｍｌ）を添加し、それに続いて、トリエチルアミン（０．０７３ｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）、および、２−ブロモ−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）エタノン（０．１０７ｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後に、チオールの十分な変換が達成された。この混合物を濃縮し、その残留物に、ギ酸（２ｇ）およびトリフルオロ酢酸（０．２ｇ）を添加した。この混合物を室温で３時間撹拌させた。粗生成物を、分取用ＨＰＬＣによって、０．１ＭのＮＨ４ＯＡｃ緩衝液中の１０〜５０％ＣＨ３ＣＮの溶出液を用いて精製した。純粋な分画を凍結乾燥させて、望ましい化合物を得た。
1H NMR [(CD3)2SO), 400 MHz] δ 1.96-2.04 (m, 2H), 2.83-2.89 (m, 4H), 4.23-4.34 (m, 5H), 5.09 (d, 1H), 6.76-7.74 (m, 11H)。
【０２３５】
［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−３−｛［２−オキソ−２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エチル］チオ｝アゼチジン−２−イル）フェノキシ］酢酸
上記の表題の化合物は、｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−オキソエチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝酢酸の合成に用いられた手法と同じ手法を用いて製造された（ただし、２−ブロモ−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）エタノンの代わりに、２−ブロモ−１−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エタノンを用いたことを除く）。
1H NMR [(CD3)2SO), 400 MHz] δ 1.66-1.75 (m, 4H), 2.66-2.77 (m, 4H), 4.22-4.31 (m, 3H), 4.62 (s, 2H), 5.11 (d, 1H), 6.86-7.61 (m, 11H)。
【０２３６】
［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−ヒドロキシ−２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］酢酸
ＭｅＯＨ（３ｍｌ）中の［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−３−｛［２−オキソ−２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エチル］チオ｝アゼチジン−２−イル）フェノキシ］酢酸（０．１０５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（０．０１５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。５分後に、得られた２種のジアステレオマーアルコール（５０：５０の混合物）を、Ｃ−８カラム、および、溶出液として０．１ＭのＮＨ４ＯＡｃ緩衝液中のＣＨ３ＣＮ（０〜４０％）を用いた分取用ＨＰＬＣによって分離した。純粋な分画を凍結乾燥させて、望ましい純粋なジアステレオ異性体（最初に溶出したもの）を得た。
1H NMR [(CD3)2SO), 400 MHz] δ 1.62-1.70 (m, 4H), 2.56-2.67 (m, 4H), 2.80-2.89 (m, 2H), 4.22 (d, 1H), 4.53-4.59 (d, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.98 (d, 1H), 5.43 (d, 1H), 6.88-7.32 (m, 11H)。
【０２３７】
Ｎ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）エチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシン
ＤＣＭ（３ｍｌ、乾燥）中の｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）エチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝酢酸（３１７．０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、および、メチルグリシナート塩酸塩（７７．５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（１６８μｌ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を５分間撹拌した。ＴＢＴＵ（１９４ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を２時間撹拌した。表題の化合物のメチルエステルの形成が確認された；Ｍ／ｚ：６９３（Ｍ−１）。溶媒を減圧下で除去した。その残留物をＭｅＣＮ（６ｍｌ）に懸濁した。トリエチルアミン（７５０μｌ、５．３９ｍｍｏｌ）、水（０．５ｍｌ）、および、ＬｉＣｌ（４７８．０ｍｇ、１１．２８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を週末中ずっと撹拌した。水を添加し、得られた溶液を、Ｃ８カラムでの分取用ＨＰＬＣで精製した（ＵＶ２３５／２８５ｎｍ）。０．１ＭのＮＨ４ＯＡｃ緩衝液中の２０〜１００％のＭｅＣＮの勾配を、溶出液として用いた。純粋な分画を回収し、ＭｅＣＮを減圧下で除去した。残存する水溶液を、ＫＨＳＯ４（２Ｍ）でｐＨ３に酸性化し、ＤＣＭから抽出した。有機相を相分離器に通過させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＭｅＣＮおよび水に溶解させた。凍結乾燥した後、表題の化合物を得た。
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):-0.18 (s, 3H),-0.04 (s, 3H), 0.78 (s, 9H), 2.79-2.87 (m, 1H), 2.90-2.99 (m, 1H) 3.11 (t, 2H), 3.78 (d, 2H), 4.26 (d, 1H), 4.49 (t, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.81 (t, 1H), 5.07 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.97-7.07 (m, 3H), 7.12-7.20 (m, 3H), 7.22-7.28 (m, 2H), 7.38 (d, 2H), 8.33 (bt, 1H).
M/z:679.36 (M-1)。
【０２３８】
Ｎ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）エチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシル−３−メチル−Ｄ−バリン
ＤＣＭ（２ｍｌ、乾燥）中のＮ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）エチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシン（２０．４ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、および、Ｎ−メチルモルホリン（１０μｌ、０．０９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＢＴＵ（１１．６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を３０℃で１．５時間撹拌した。３−メチル−Ｄ−バリン（５．８ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を一晩撹拌した。この反応混合物に水（１ｍｌ）を添加した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、Ｃ８カラムでの分取用ＨＰＬＣで精製した（ＵＶ２３５／２８５ｎｍ）。０．１ＭのＮＨ４ＯＡｃ緩衝液中の２０〜１００％のＡＣＮの勾配を、溶出液として用いた。純粋な分画を回収し、ＭｅＣＮの多くを減圧下で除去した。その残留物を凍結乾燥させ、表題の化合物を白色の固体としてとして得た（８．５ｍｇ、３６％）。Ｍ／ｚ：７９３．４９（Ｍ−１）。
【０２３９】
Ｎ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）エチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシル−Ｄ−バリン
ＤＭＦ（１ｍｌ、乾燥）中の｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）エチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝酢酸（２３．０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、および、Ｎ−メチルモルホリン（１２μｌ、０．１１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＢＴＵ（１６．６ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を３０℃で４５分間撹拌した。グリシル−Ｄ−バリン塩酸塩（１０．２ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を３．５時間撹拌した。この溶液を、Ｃ８カラムでの分取用ＨＰＬＣで精製した（ＵＶ２３５／２８５ｎｍ）。０．１ＭのＮＨ４ＯＡｃ緩衝液中の１０〜９５％のＭｅＣＮの勾配を、溶出液として用いた。純粋な分画を回収し、ＭｅＣＮの多くを減圧下で除去した。凍結乾燥した後、表題の化合物を得た。Ｍ／ｚ：７７９．４７（Ｍ−１）。
【０２４０】
Ｎ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）エチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシル−４−シアノ−Ｄ−フェニルアラニン
ＤＭＦ（１ｍｌ、乾燥）中のＮ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）エチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシン（２０．８ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、および、Ｎ−メチルモルホリン（１０μｌ、０．０９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３０℃で、ＴＢＴＵ（１３．８ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を３０℃で１時間撹拌した。４−シアノ−Ｄ−フェニルアラニン塩酸塩（９．６ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を一晩撹拌した。この反応混合物に水（１ｍｌ）を添加した。この溶液を、Ｃ８カラムでの分取用ＨＰＬＣで精製した（ＵＶ２３５／２８５ｎｍ）。０．１ＭのＮＨ４ＯＡｃ緩衝液中の２０〜１００％のＭｅＣＮの勾配を、溶出液として用いた。減圧下でＭｅＣＮの多くを除去した。残留物を凍結乾燥させ、表題の化合物を得た。Ｍ／ｚ：８５１（Ｍ−１）。
【０２４１】
Ｎ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）エチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシル−Ｎ６，Ｎ６−ジメチル−Ｌ−リシン
ＤＭＦ（１ｍｌ、乾燥）中のＮ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）エチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシン（２１ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、および、Ｎ−メチルモルホリン（１０μｌ、０．０９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＢＴＵ（１４ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を３０℃で４５分間撹拌した。Ｎ６，Ｎ６−ジメチル−Ｌ−リシン塩酸塩（１０．０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を２時間撹拌した。この反応混合物に水（１ｍｌ）を添加した。この溶液を、Ｃ８カラムでの分取用ＨＰＬＣで精製した（ＵＶ２３５／２８５ｎｍ）。０．１ＭのＮＨ４ＯＡｃ緩衝液中の１０〜１００％のＭｅＣＮの勾配を、溶出液として用いた。ＭｅＣＮの多くを減圧下で除去し、残留物を水で希釈した。凍結乾燥した後、表題の化合物を得た。Ｍ／ｚ：８３６（Ｍ−１）。
【０２４２】
Ｎ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）エチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシル−３−メチル−Ｄ−イソバリン
ＤＭＦ（１ｍｌ、乾燥）中のＮ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）エチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシル−３−メチル−Ｄ−イソバリン（２０．８ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（１０μｌ、０．０８８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を３０℃で５分間撹拌した。ＴＢＴＵ（１４．２ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を１時間撹拌した。３−メチル−Ｄ−イソバリン（６．０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を３０℃で２時間撹拌した。この反応混合物に水（１ｍｌ）を添加した。この溶液を、Ｃ８カラムでの分取用ＨＰＬＣで精製した（ＵＶ２３５／２８５ｎｍ）。０．１ＭのＮＨ４ＯＡｃ緩衝液中の１０〜１００％のＭｅＣＮの勾配を、溶出液として用いた。純粋な分画を回収し、ＭｅＣＮの多くを減圧下で除去した。残留物を凍結乾燥させ、表題の化合物を得た。Ｍ／ｚ：７９３（Ｍ−１）。
【０２４３】
Ｎ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）エチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシルグリシン
ＤＣＭ中のＮ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）エチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシル−３−メチル−Ｄ−イソバリン（５１．６ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、および、メチルグリシナート塩酸塩（５４．２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の撹拌の懸濁液に、Ｎ−メチルモルホリン（１１９μｌ、１．０７ｍｍｏｌ）、および、ＴＢＴＵ（１３９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を一晩撹拌した。水（０．５ｍｌ）を添加し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＭｅＣＮ（３ｍｌ）に溶解させた。トリエチルアミン（５００μ、３．５９ｍｍｏｌ）、水（２０μｌ、１．１１ｍｍｏｌ）、および、ＬｉＣｌ（３３０ｍｇ、７．７８ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を一晩撹拌した。追加のトリエチルアミン（５０μｌ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を一晩撹拌した。この反応混合物を水およびＭｅＣＮで希釈し、この溶液を、Ｃ８カラムでの分取用ＨＰＬＣで精製した。０．１ＭのＮＨ４ＯＡｃ中の２０〜９２％のＭｅＣＮの勾配を、溶出液として用いた。ＭｅＣＮを減圧下で除去した。望ましい生成物を含む分画を水とＤＣＭとの間で分配した。水相を、ｐＨが約３になるまでＫＨＳＯ４（２Ｍ）で酸性化した。相分離させ、有機相を濃縮した。その残留物をＭｅＣＮおよび水で希釈し、凍結乾燥させ、表題の化合物を得た。
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):-0.18 (s, 3H),-0.05 (s, 3H), 0.77 (s, 9H), 2.80-2.96 (dm, 2H), 3.11 (t, 2H), 3.68 (b, 2H), 3.78 (d, 2H), 4.26 (d, 1H), 4.46-4.51 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.79-4.83 (m, 1H), 5.06 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.97-7.05 (m, 3H), 7.12-7.19 (m, 3H), 7.21-7.27 (m, 2H), 7.37 (d, 2H), 8.09 (b, 1H), 8.31 (t, 1H).
M/z:736.39 (M-1)。
【０２４４】
１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−エタノン
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のブロモ（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル）マグネシウム（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン（２．５０ｇ、１２，５６ｍｍｏｌ）、および、Ｍｇ（０．３３６ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）から製造された）の溶液を、無水酢酸（２．４０ｍＬ、２５．４ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）の溶液にに一滴ずつ添加し、−７８℃で保持した。この反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、その後、１時間かけて温度を−１０℃に到達させた。この反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液、飽和、２０ｍＬ）の添加によってクエンチし、得られた混合物をＥｔ２Ｏで２回抽出した（２×１０ｍＬ）。有機抽出物をプールし、ＮａＯＨ（水溶液、５％、１０ｍＬ）、および、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、分取用ＨＰＬＣで、溶出液として０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液中の２０〜５０％のＭｅＣＮの勾配を用いて精製した。純粋な分画の凍結乾燥によって、望ましい生成物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 2.5 (s, 3H), 3.2 (t, 2H), 4.6 (t, 2H), 7.5-7.7 (m, 3H)。
【０２４５】
２−ブロモ−１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−エタノン
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−エタノン（１．１３ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｂｒ２（０．３６ｍｌ、７．０１ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、０℃で保持した。この反応混合物をゆっくり室温に到達させた。３時間後、この反応液を。４ＮａＨＣＯ３（水溶液、飽和）の添加によってクエンチした（ｐＨが８になるまで）。メタノールの多くを減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃで２回抽出した（２×２０ｍＬ）。有機抽出物をプールし、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、分取用ＨＰＬＣで、溶出液として０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液中の４０〜７０％のＭｅＣＮの勾配を用いて精製した。望ましい生成物を含む分画をプールし、ＭｅＣＮの多くを減圧下で除去した。その残留物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。得られたものをＭｅＯＨで十分に洗浄し、表題の化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 3.25 (t, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.61 (t, 2H), 7.24-7.36 (m, 2H), 7.45-7.52 (m, 1H)。
【０２４６】
｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−２−オキソ−エチルスルファニル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−アゼチジン−２−イル］−フェノキシ｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トリフェニルホスフィン（５０ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）を、アセトン／水（３ｍＬ／０．５ｍＬ）中の｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−３−（３−ニトロ−ピリジン−２−イルジスルファニル）−４−オキソ−アゼチジン−２−イル］−フェノキシ｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。この混合物を１５分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させた。Ｅｔ３Ｎ（７５μＬ、０．５３４ｍｍｏｌ）、および、２−ブロモ−１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−エタノン（９１ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、分取用ＨＰＬＣで、溶出液として０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液中の４０〜８０％のＭｅＣＮの勾配を用いて精製した。純粋な分画をプールし、ＭｅＣＮの多くを減圧下で除去した。その残留物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。表題の化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.4 (s, 9H), 3.2 (t, 2H), 4.0 (d, 1H), 4.1 (s, 2H), 4.4 (s, 2H), 4.6 (t, 2H), 4.8 (d, 1H), 6.7-6.9 (m, 4H), 7.1-7.3 (m, 6H), 7.3-7.4 (m, 1H)。
【０２４７】
｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−２−オキソ−エチルスルファニル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−アゼチジン−２−イル］−フェノキシ｝−酢酸
｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−２−オキソ−エチルスルファニル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−アゼチジン−２−イル］−フェノキシ｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７７ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）をギ酸（３ｍＬ）に溶解させ、この溶液を１時間室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭに溶解させた。この溶液を水で洗浄し、続いて、減圧下で濃縮した。その残留物をＭｅＣＮ／水から凍結乾燥させ、表題の化合物を得た。
1H-NMR (DMSO, 500 MHz):δ 3.23 (t, 2H), 4.24-4.36 (m, 3H), 4.57 (t, 2H), 4.65 (s, 2H), 5.15 (d, 1H), 6.86-6.93 (m, 2H), 7.11-7.27 (m, 5H), 7.30-7.37 (m, 3H), 7.42-7.47 (m, 1H)。
【０２４８】
当業者であれば当然ながら、これら実施例は、本発明の範囲内であれば改変が可能であり、従って、本発明は具体的な実施態様に限定されない。
吸収
Ｃａｃｏ−２細胞モデル（Gastroenterology 1989, 96, 736）で、式（Ｉ）で示されるで示される化合物の吸収を試験した：
【０２４９】
【表４】
2008546773.tif 000034
【国際調査報告】
2008546773.tif 000046
2008546773.tif 000047
2008546773.tif 000048
2008546773.tif 000049
2008546773.tif 000050
2008546773.tif 000051
2008546773.tif 000052