(57)【要約】  ATP利用酵素阻害活性を示すキノリンおよびイソキノリン系化合物、ATP利用酵素阻害活性を示す化合物を使用する方法、ならびにATP利用酵素阻害活性を示す化合物を含む組成物について記載する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１の化合物：
【化１】
2008501696.tif 000074
[式中、
Arは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択され；
Aは-N-で、Bが-CH-であるか、またはAが-CH-で、Bは-N-であり；
Lは、NR1およびOから選択され；
R1は、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および置換へテロシクロアルキルから選択され；
XおよびYは、独立してCHおよびNから選択され；
Gは、共有結合およびNR6から選択され；
R6は、水素および置換または無置換のアルキルから選択され；
Rは、置換または無置換のへテロシクロアルキルから選択される；
ただし、Arがフェニル、Aが-N-、Bが-CH-、LがNR1、R1がH、XがCH、YがCH、そしてGが共有結合である場合、Rは4-メチルピペラジン-1-イルではない］
ならびにその製薬上許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグ、および混合物から選択される少なくとも１種の化学物質。
【請求項２】
Aが-N-で、Bが-CH-である、請求項1に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項３】
Aが-CH-で、Bが-N-である、請求項1に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項４】
Rが置換または無置換のピペリジニル、置換または無置換のピロリジニル、および置換または無置換のピペラジニルから選択される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項５】
Gが共有結合である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項６】
GがNR6である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項７】
式１の化合物が式２の化合物： 
【化２】
2008501696.tif 000075
［式中、
mは、1、2、および3から選択される整数であり；
R2は、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択される］
から選択される、請求項1に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項８】
式１の化合物が式３の化合物： 
【化３】
2008501696.tif 000076
［式中、
R2は、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択される］
から選択される、請求項1に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項９】
式１の化合物が式４の化合物：
【化４】
2008501696.tif 000077
［式中、
mは、1、2、および3から選択される整数であり；
R2は、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択される］
から選択される、請求項1に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項１０】
式１の化合物が式５の化合物： 
【化５】
2008501696.tif 000078
［式中、
R2は、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択される］
から選択される、請求項1に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項１１】
式１の化合物が式６の化合物： 
【化６】
2008501696.tif 000079
［式中、
R2は、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択される］
から選択される、請求項1に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項１２】
R2がH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、および-NR4R5から選択され、ここでR4とR5は独立してH、アルキル、および置換アルキルから選択され、そしてR2が環窒素に対してα位の炭素に結合している場合、R2は-NR4R5でない、請求項7〜11のいずれか1項に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項１３】
R2がアルキル、および置換アルキルから選択される、請求項12に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項１４】
R2が-NR4R5および-CH2-NR4R5から選択される、請求項12に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項１５】
R2が-NR4R5であり、
R4とR5が独立してC1-4アルキル、および置換C1-4アルキルから選択される、請求項14に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項１６】
R2が-N(CH3)2である、請求項15に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項１７】
式１の化合物が式７の化合物： 
【化７】
2008501696.tif 000080
［式中、
mは、1、2、および3から選択される整数であり；
R3は、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択される］
から選択される、請求項1に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項１８】
式１の化合物が式８の化合物： 
【化８】
2008501696.tif 000081
［式中、
mは、1、2、および3から選択される整数であり；
R3は、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択される］
から選択される、請求項1に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項１９】
式１の化合物が式９の化合物： 
【化９】
2008501696.tif 000082
［式中、
mは、1、2、および3から選択される整数であり；
R3は、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択される］
から選択される、請求項1に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項２０】
式１の化合物が式10の化合物： 
【化１０】
2008501696.tif 000083
［式中、
mは、1、2、および3から選択される整数であり；
R3は、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択される］
から選択される、請求項1に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項２１】
R6が水素および低級アルキルから選択される、請求項19または20に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項２２】
R3がH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択される、請求項17〜21のいずれか1項に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項２３】
R3がH、アルキル、および置換アルキルから選択される、請求項22に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項２４】
R3がC1-4アルキルおよび置換C1-4アルキルから選択される、請求項23に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項２５】
R1が水素、アルキル、および置換アルキルから選択される、請求項1〜10または12〜24のいずれか1項に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項２６】
R1が水素である、請求項25に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項２７】
Arがアリールおよび置換アリールから選択される、請求項1〜26のいずれか1項に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項２８】
Arがフェニル、置換フェニル、およびナフチルから選択される、請求項27に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項２９】
Arがフェニルおよび置換フェニルから選択される、請求項28に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項３０】
Arが置換フェニルである、請求項29に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項３１】
置換基がハロゲン、-CN、-OH、-COOH、-NO2、C1-8アルコキシ、置換C1-8アルコキシ、C1-8アルキル、置換C1-8アルキル、C5-10アリール、置換C5-10アリール、C5-10シクロアルキル、置換C5-10シクロアルキル、C1-8アルキルチオ、置換C1-8アルキルチオ、C1-8アルキルスルフィニル、置換C1-8アルキルスルフィニル、C1-8アルキルアミノ、置換C1-8アルキルアミノ、C1-8アミノカルボニル、置換C1-8アミノカルボニル、C1-8アルキルカルボニルアミノ、置換C1-8アルキルカルボニルアミノ、C1-8アルキルスルホニル、置換C1-8アルキルスルホニル、C1-8アルキルカルボニル、および置換C1-8アルキルカルボニルから選択される、請求項27〜30のいずれか1項に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項３２】
XがCHで、YがCHである、請求項1〜31のいずれか1項に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項３３】
XがCHで、YがNである、請求項1〜31のいずれか1項に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項３４】
XがNで、YがNである、請求項1〜31のいずれか1項に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項３５】
前記少なくとも1種の化学物質が少なくとも1種のATP利用酵素を阻害する、請求項1〜34のいずれか1項に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項３６】
前記少なくとも1種のATP利用酵素がヒトプロテインキナーゼから選択される、請求項35に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項３７】
ヒトプロテインキナーゼがABL1、AKT1、AKT2、AKT3、AURORA-A、BMX、c-TAK1、CDKl、CDKl/サイクリンB、CDK2/サイクリンA、CDK2/サイクリンE、CDK5、CHEK1、CHEK2、CK2、CSK、DAPK1、DYRK2、FLT-3、FYN、GSK3-α、GSK3-β、HCK、INSR、KIT、LCK、LYNA、MAPKAPK2、MAPKAPK3、MSK1、MSK2、NEK2、p38-α、p38-β、p38-δ、p38-γ、P70S6K1、PAK2、PDGFR-α、PAK1、PKA、PRAK、ROCK2、SGK1、SRC、SYK、PIM-1-キナーゼ、PDK1、およびRSK2から選択される、請求項36に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項３８】
ヒトプロテインキナーゼがMAPKAPK2から選択される、請求項37に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項３９】
式１の化合物が表１に示した化合物群から選択される、請求項1に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項４０】
請求項1〜39のいずれか1項に記載の治療に有効な量の少なくとも1種の化学物質、および少なくとも1種の製薬上許容される添加剤を含有する医薬組成物。
【請求項４１】
少なくとも1種の化学物質が、アルツハイマー病、発作、糖尿病、肥満、炎症、および癌から選択される疾患を有する患者の治療に有効な量で存在する、請求項40に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
炎症がクローン病、慢性関節リウマチ、乾癬、および炎症性腸疾患から選択される、請求項41に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
少なくとも1種のATP利用酵素により調節される疾患の治療方法であって、かかる治療が必要な被験者に、治療に有効な量の、請求項1〜39のいずれか1項に記載の少なくとも1種の化学物質を投与することを含む上記方法。
【請求項４４】
前記疾患が、アルツハイマー病、発作、糖尿病、肥満、炎症、および癌から選択される、請求項43に記載の方法。
【請求項４５】
炎症がクローン病、慢性関節リウマチ、乾癬、および炎症性腸疾患から選択される、請求項44に記載の方法。
【請求項４６】
被験者における少なくとも1種のATP利用酵素の阻害方法であって、該被験者に、請求項1〜39のいずれか1項に記載の少なくとも1種の化学物質を投与することを含む上記方法。
【請求項４７】
ATP利用酵素がヒトプロテインキナーゼから選択される、請求項46に記載の方法。
【請求項４８】
ヒトプロテインキナーゼがABL1、AKT1、AKT2、AKT3、AURORA-A、BMX、c-TAK1、CDKl、CDKl/サイクリンB、CDK2/サイクリンA、CDK2/サイクリンE、CDK5、CHEK1、CHEK2、CK2、CSK、DAPK1、DYRK2、FLT-3、FYN、GSK3-α、GSK3-β、HCK、INSR、KIT、LCK、LYNA、MAPKAPK2、MAPKAPK3、MSK1、MSK2、NEK2、p38-α、p38-β、p38-δ、p38-γ、P70S6K1、PAK2、PDGFR-α、PAK1、PKA、PRAK、ROCK2、SGK1、SRC、SYK、PIM-1-キナーゼ、PDK1、およびRSK2から選択される、請求項47に記載の方法。
【請求項４９】
ヒトプロテインキナーゼがMAPKAPK2から選択される、請求項48に記載の方法。
【請求項５０】
少なくとも1種のATP利用酵素の阻害方法であって、ATP利用酵素を、請求項1〜39のいずれか1項に記載の少なくとも1種の化学物質と接触させることを含む上記方法。
【請求項５１】
ATP利用酵素がヒトプロテインキナーゼから選択される、請求項50に記載の方法。
【請求項５２】
ヒトプロテインキナーゼがABL1、AKT1、AKT2、AKT3、AURORA-A、BMX、c-TAK1、CDKl、CDKl/サイクリンB、CDK2/サイクリンA、CDK2/サイクリンE、CDK5、CHEK1、CHEK2、CK2、CSK、DAPK1、DYRK2、FLT-3、FYN、GSK3-α、GSK3-β、HCK、INSR、KIT、LCK、LYNA、MAPKAPK2、MAPKAPK3、MSK1、MSK2、NEK2、p38-α、p38-β、p38-δ、p38-γ、P70S6K1、PAK2、PDGFR-α、PAK1、PKA、PRAK、ROCK2、SGK1、SRC、SYK、PIM-1-キナーゼ、PDK1、およびRSK2から選択される、請求項51に記載の方法。
【請求項５３】
ヒトプロテインキナーゼがMAPKAPK2から選択される、請求項52に記載の方法。
【請求項５４】
アルツハイマー病、発作、糖尿病、肥満、炎症、および癌から選択される疾患の治療用医薬の製造における、請求項1〜39のいずれか1項に記載の化学物質の使用。
【請求項５５】
炎症がクローン病、慢性関節リウマチ、乾癬、および炎症性腸疾患から選択される、請求項54に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ATP利用酵素阻害活性を示すキノリンおよびイソキノリン系化合物、ATP利用酵素阻害活性を示す化合物を使用する方法、ならびにATP利用酵素阻害活性を示す化合物を含む組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼは機能的および構造的に関連する酵素の大きなファミリーを包含し、これらはシグナル伝達、代謝、転写、細胞周期の進行、細胞骨格の再配列および細胞運動、アポトーシス、ならびに分化を含む多岐にわたる細胞プロセスの制御に関与している。一般的に、プロテインキナーゼは、サイクリックアデノシン一リン酸(cAMP)、アデノシン二リン酸(ADP)、およびATPなどのリン酸含有分子由来の負に荷電したリン酸基の他のタンパク質への付加を触媒することによりタンパク質の活性を制御している。タンパク質のリン酸化の結果として、標的タンパク質の機能がモジュレーションまたは調節される。タンパク質のリン酸化は、発生中の細胞間連絡、生理学的応答およびホメオスタシス、ならびに神経系および免疫系の機能において何らかの役割を果たすことが知られている。
【０００３】
制御されないタンパク質のリン酸化は、アルツハイマー病、発作、糖尿病、肥満、炎症、癌、および慢性関節リウマチなどの重大な疾患の原因であるか、またはその疾病原因に関連することが知られている。プロテインキナーゼ活性の脱制御およびプロテインキナーゼの過剰発現は多くの重要なヒトの障害の病態生理に関与している。さらに、プロテインキナーゼの遺伝子変異は多くの障害に関係しており、また、多くの毒素や病原体は細胞内タンパク質のリン酸化を変化させることによってそれらの効果を発揮する。
【０００４】
したがって、プロテインキナーゼなどのATP利用酵素は、ヒト疾患の治療のために関心がもたれている、広範なクラスの薬理学的標的に相当する。大部分のヒトプロテインキナーゼはさらに、デオキシリボ核酸(DNA)配列の相同性に基づいて、以下の7つの主なグループに分類することができる：CAMK（カルシウム／カルモジュリン依存性プロテインキナーゼ）、AGC（PKA（プロテインキナーゼA）、PKG（プロテインキナーゼG）、PKC（プロテインキナーゼC）キナーゼを含む）、CK1（カゼインキナーゼ）、CMGC（CDK（サイクリン依存性）、MAPK（マイトジェン活性化）、GSK3（グリコーゲンシンターゼ）およびCLK（CDC2様）キナーゼを含む）、STE（酵母Sterile 7、Sterile 11、およびSterile 20キナーゼの相同体）、TK（チロシンキナーゼ）、およびTKL（チロシンキナーゼ様）。
【０００５】
AGCプロテインキナーゼファミリーには、AKT1、AKT2、AKT3、AURORA-A、MSK1、MSK2、P70S6K、PAK1、PKA、ROCK2、SGK1、PDK1、およびRSK2プロテインキナーゼが含まれる。CMGCプロテインキナーゼファミリーには、CDK1、CDK2/サイクリンA、CDK2/サイクリンE、CDK5、DYRK2、GSK3-α、GSK3-β、p38-α、p38-β、p38-δ、およびp38-γ、ならびにMAPK1プロテインキナーゼが含まれる。CAMKプロテインキナーゼファミリーには、DAPK1、MAPKAPK2、MAPKAPK3、CHEK1、CHEK2、PRAK、c-TAK1、およびPIM-1-キナーゼプロテインキナーゼが含まれる。TKプロテインキナーゼファミリーには、ABL1、CSK、FLT3、FYN、HCK、INSR、KIT、LCK、PDGFRR-α、LYNA、SYK、およびSRCプロテインキナーゼが含まれる。STEプロテインキナーゼファミリーには、PAK2プロテインキナーゼが含まれる。
【０００６】
前炎症性サイトカインである腫瘍壊死因子-α（TNFα）およびインターロイキン-1β(IL-1β)の慢性的な過剰生産は、クローン病、乾癬、慢性関節リウマチを含めて、多くの炎症性疾患や自己免疫疾患の進行において重要であると考えられている。様々な細胞ストレスによるp38 MAPK経路の活性化は、TNFαおよびIL-1β生産に極めて重要なレギュレーターとなり、p38 MAPキナーゼは重要な抗炎症性の治療標的として注目を浴びている。p38 MAPK経路により調節される疾患としては、クローン病、慢性関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、敗血症、喘息、骨粗鬆症、慢性閉塞性肺疾患、急性冠状動脈症候群、発作、動脈硬化症、腎疾患、アルツハイマー病、および癌が挙げられる。また、MAPKAPK2もp38 MAPK経路のキナーゼであり、p38 MAPKによって直接活性化され得る。MAPKAPK2のマウスノックアウト研究は、サイトカイン生産の減少を示し、また、LPSでチャレンジしたとき生存を高める。このことは、MAPKAPK2が炎症反応の重要なレギュレーターであって、抗炎症治療の標的となりうることを示唆している。
【０００７】
そこで、ATP利用酵素の機能を阻害する化学物質の同定および開発には大きな関心がもたれている。
【発明の開示】
【０００８】
本発明は、式１の化合物：
【化１】
2008501696.tif 000002
【０００９】
[式中、
Arは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択され；
Aは-N-で、Bが-CH-であるか、またはAは-CH-で、Bが-N-であり；
Lは、NR1およびOから選択され；
R1は、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および置換へテロシクロアルキルから選択され；
XおよびYは、独立してCHおよびNから選択され；
Gは、共有結合およびNR6から選択され；
R6は、水素および置換または無置換のアルキルから選択され；
Rは、置換または無置換のへテロシクロアルキルから選択される；
ただし、Arがフェニル、Aが-N-、Bが-CH-、LがNR1、R1がH、XがCH、YがCH、そしてGが共有結合である場合、Rは4-メチルピペラジン-1-イルではない］
ならびにその製薬上許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグ、および混合物から選択される少なくとも１種の化学物質を提供する。
【００１０】
本発明はまた、治療に有効な量の、本明細書に記載された少なくとも1種の化学物質、および少なくとも1種の製薬上許容される添加剤を含有する医薬組成物を提供する。
【００１１】
また、本発明は、治療に有効な量の本明細書に記載された少なくとも1種の化学物質を患者に投与することを含む、少なくとも1種のATP利用酵素により調節される疾患の治療方法を提供する。
【００１２】
本発明はまた、本明細書に記載された少なくとも1種の化学物質を被験者に投与することを含む、被験者における少なくとも1種のATP利用酵素の阻害方法を提供する。
【００１３】
本発明はまた、アルツハイマー病、発作、糖尿病、肥満、炎症、および癌から選択される疾患の治療用医薬の製造における、本明細書に記載された化学物質の使用を提供する。
【００１４】
本発明のさらなる実施形態は、以下の説明中に示されているか、または本発明の実施により習得することができる。
【００１５】
特に断らないかぎり、本明細書および特許請求の範囲で使用される材料の量、反応条件等を表す数字はすべて、「約」が付いたものと理解されるべきである。したがって、別の指示がないかぎり、下記の明細書および添付した特許請求の範囲に記載される数のパラメーターは、それらの個々の試験測定値に見出された標準偏差に応じて変化しうる近似値である。最低に見積もっても、また特許請求の範囲に均等物の原理を適用することを限定するものでもないが、特許請求の範囲に記載されたそれぞれの数のパラメーターは、報告された有効数字の数を考慮して、また通常の丸め（rounding）技術を適用して解釈されるべきである。
【００１６】
本明細書において、ある可変基が化学式中に1個より多く存在する場合、それぞれの場合のその基の定義は他の場合のその基の定義から独立している。特許における「a」および「the」の通常の意味に従って、たとえば、「a」キナーゼまたは「the」キナーゼという表現は1以上のキナーゼを包含する。
【００１７】
2つの文字または記号の間にあるものではないダッシュ（「-」）は、置換基の結合位置を示すために使用される。たとえば、-CONH2は炭素原子を介して結合される。
【００１８】
「アシル」は基-C(O)Rを指し、ここでRは、水素、アルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、置換アリール、または置換へテロアリール基（これらは本明細書で定義した通り）である。代表的な例には、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニル等が含まれ、これらに限定されない。
【００１９】
「アルケニル」は、元のアルケンの1個の炭素原子から1個の水素原子を除去することにより誘導される、少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を有する不飽和の分枝鎖、直鎖または環状アルキル基を指す。この基は二重結合に関してシスまたはトランスのいずれのコンフォメーションであってもよい。典型的なアルケニル基には、エテニル；プロペニル、たとえばプロパ-1-エン-1-イル、プロパ-1-エン-2-イル、プロパ-2-エン-1-イル（アリル）、プロパ-2-エン-2-イル、シクロプロパ-1-エン-1-イル、シクロプロパ-2-エン-1-イル；ブテニル、たとえばブタ-1-エン-1-イル、ブタ-1-エン-2-イル、2-メチル-プロパ-1-エン-1-イル、ブタ-2-エン-1-イル、ブタ-2-エン-2-イル、ブタ-1,3-ジエン-1-イル、ブタ-1,3-ジエン-2-イル、シクロブタ-1-エン-1-イル、シクロブタ-1-エン-3-イル、シクロブタ-1,3-ジエン-1-イル等が含まれ、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、アルケニル基は2〜20個の炭素原子を有し、別の実施形態においては、2〜6個の炭素原子を有する。
【００２０】
「アルコキシ」は基-ORを指し、ここでRは、アルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、置換アリール、または置換へテロアリール基（本明細書で定義した通り）を表す。代表的な例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロヘキシルオキシ等が含まれ、これらに限定されない。
【００２１】
「アルコキシカルボニル」は基-C(O)-アルコキシを指し、ここでアルコキシは本明細書で定義した通りである。
【００２２】
「アルキル」は、元のアルカンの1個の炭素原子から1個の水素原子を除去することにより誘導される、飽和の分枝鎖または直鎖の1価炭化水素基を指す。典型的なアルキル基には、メチル、エチル、プロピル（たとえばプロパン-1-イル、プロパン-2-イル、およびシクロプロパン-1-イル）、ブチル（たとえばブタン-1-イル、ブタン-2-イル、2-メチル-プロパン-1-イル、2-メチル-プロパン-2-イル、シクロブタン-1-イル）等が含まれ、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、アルキル基は1〜20個の炭素原子を含む。別の実施形態では、アルキル基は1〜6個の炭素原子を含み、低級アルキル基と呼ばれる。
【００２３】
「スルホニル」は基-S(O)2Rを指し、ここでRは、本明細書で定義した通りのアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、置換アリール、または置換へテロアリール基である。代表的な例には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル等が含まれ、これらに限定されない。
【００２４】
「スルファニル」は基-SRを指し、ここでRは、本明細書で定義した通りのアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、置換アリール、または置換へテロアリール基であり、場合により本明細書に定義した通りに置換されていてもよい。代表的な例には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ等が含まれ、これらに限定されない。
【００２５】
「アミノ」は基-NH2を指す。
【００２６】
「置換アミノ」は、基-NHRdまたは-NRdRdを指し、ここで各Rdは独立して、置換または無置換アルキル、置換または無置換シクロアルキル、置換または無置換アシル、置換または無置換アリール、置換または無置換ヘテロアリール、置換または無置換ヘテロシクロアルキル、アルコキシカルボニル、およびスルホニルから選択される。
【００２７】
「アリール」は、元の芳香環系の1個の炭素原子から1個の水素原子を除去することにより誘導される、1価の芳香族炭化水素基を指す。アリールには、5員および6員の炭素環式芳香環、たとえばベンゼン、二環系（ここで少なくとも1個の環は炭素環の芳香環であり、たとえばナフタレン、インダン、およびテトラリン等）、および三環系（ここで少なくとも1個の環は炭素環の芳香環であり、たとえばフルオレン）が含まれる。たとえば、アリールには、N、OおよびSから選ばれた1個以上のヘテロ原子を含む5〜7員のヘテロシクロアルキル環に縮合された、5および6員炭素環式芳香環が含まれる。そのような縮合二環系（1個の環のみが炭素環式芳香環である）の場合、結合位置は炭素環式芳香環またはヘテロシクロアルキル環のいずれの位置であってもよい。典型的なアリール基には、限定するものではないが、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、as-インダセン、s-インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ-2,4-ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレン等から誘導される基が含まれる。ある特定の実施形態において、アリール基は6〜20個の炭素原子を含む。しかし、アリールは以下で別に定義されるヘテロアリールを含まないし、ヘテロアリールとオーバーラップすることもない。それゆえ、1個以上の炭素環式芳香環をヘテロシクロアルキル芳香環と縮合させる場合には、得られる環系は本明細書で定義するようにヘテロアリールであって、アリールではない。
【００２８】
「アリールアルキル」または「アラルキル」は、炭素原子（典型的には末端のまたはsp3炭素原子）に結合した水素原子の1つがアリール基により置換された非環式アルキル基を指す。典型的なアリールアルキル基には、ベンジル、2-フェニルエタン-1-イル、2-フェニルエテン-1-イル、ナフチルメチル、2-ナフチルエタン-1-イル、2-ナフチルエテン-1-イル、ナフトベンジル、2-ナフトフェニルエタン-1-イル等が含まれ、これらに限定されない。特定のアルキル部分を意図する場合には、アリールアルキル、アリールアルケニル、および／またはアリールアルキニルの用語を用いる。ある特定の実施形態では、アリールアルキル基は(C6-30)アリールアルキルであり、たとえばこのアリールアルキル基のアルキル基が(C1-10)であり、アリール部分が(C5-20)である。
【００２９】
「カルボニル」は基-C(O)を指す。
【００３０】
「カルボキシ」は基-C(O)OHを指す。
【００３１】
化学構造と化学名が相反する場合、化学構造が化合物の正体を決定する。本発明の化学物質は1個以上のキラル中心および／または二重結合を含むことがあり、そのため、二重結合異性体（すなわち幾何異性体）、エナンチオマーまたはジアステレオマーなどの立体異性体として存在しうる。したがって、相対的な立体配置で全体的にまたは部分的に表された本明細書の範囲内の化学構造はいずれも、示された化合物のすべての可能なエナンチオマーおよび立体異性体を包含し、立体異性体として純粋な形態（たとえば、純粋な幾何異性体、純粋なエナンチオマー、または純粋なジアステレオマー）ならびにエナンチオマーおよび立体異性体の混合物を含む。さらに、本発明の化学物質の部分的な構造が示される場合、星印はその部分構造が分子の残りの部分に結合する位置を示す。エナンチオマーおよび立体異性体の混合物は、当業者に公知の分離技術またはキラル合成技術を用いて、成分エナンチオマーまたは立体異性体に分割することができる。
【００３２】
式１の化合物としては、限定するものではないが、式１の化合物の光学異性体、ラセミ体、およびそれらの他の混合物が含まれる。その場合に、1つのエナンチオマーまたはジアステレオマー、すなわち光学的に活性な形態は、不斉合成またはラセミ体の分割により得ることができる。ラセミ体の分割は、たとえば、分割試薬の存在下での結晶化、または、たとえばキラル高速液体クロマトグラフィー(HPLC)カラムを用いるクロマトグラフィーなどの従来の方法により実施することができる。さらに、式１の化合物は、二重結合を有する化合物のZ体およびE体（またはシス体およびトランス体）を含む。式１の化合物がさまざまな互変異性体として存在する場合には、本発明の化学物質はその化合物のすべての互変異性体を含む。
【００３３】
本発明の化学物質には、限定するものではないが、式１の化合物およびそのすべての製薬上許容される形態が含まれる。本明細書で挙げた化合物の製薬上許容される形態には、製薬上許容される塩、溶媒和物、結晶形態（多形および包接化合物を含む）、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグ、およびそれらの混合物が含まれる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は製薬上許容される塩の形である。したがって、「化学物質」という用語には、製薬上許容される塩、溶媒和物、結晶形態、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグ、およびそれらの混合物も包含される。
【００３４】
上記のように、プロドラッグ（たとえば、式１の化合物のエステルまたはアミド誘導体）もまた化学物質の範囲に含まれる。「プロドラッグ」という用語は、患者に投与したとき、たとえばプロドラッグの代謝プロセスにより、式１の化合物になるすべての化合物を含む。プロドラッグの例には、限定するものではないが、式１の化合物中の官能基（アルコールまたはアミン基など）の酢酸エステル、ギ酸エステル、および安息香酸エステル等の誘導体が含まれる。
【００３５】
「溶媒和物」という用語は、溶媒と化合物の相互作用により形成された化合物を指す。好適な溶媒和物は、一水和物および半水和物を含めて、水和物などの製薬上許容される溶媒和物である。
【００３６】
「シアノ」は基-CNを指す。
【００３７】
「シクロアルキル」は、飽和または不飽和の環状アルキル基を指す。特定の飽和度を意図する場合には、「シクロアルカニル」または「シクロアルケニル」という用語を用いる。典型的なシクロアルキル基には、限定するものではないが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン等から誘導される基が含まれる。ある特定の実施形態では、シクロアルキル基は、たとえばC3-6シクロアルキルなどのC3-10シクロアルキルである。
【００３８】
「ヘテロシクロアルキル」は、飽和または不飽和の環状アルキル基であって、1個以上の炭素原子（および結合した水素原子）が独立して同一のまたは異なるヘテロ原子により置換されているものを指す。炭素原子を置換する典型的なヘテロ原子には、限定するものではないが、N、P、O、S、およびSiが含まれる。特定の飽和度を意図する場合には、「シクロヘテロアルカニル」または「シクロヘテロアルケニル」という用語を用いる。典型的なシクロヘテロアルキル基には、限定するものではないが、エポキシド、イミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジン、キヌクリジン等から誘導される基が含まれる。また、置換ヘテロシクロアルキルには1個以上のオキソ(=O)またはオキシド(-O-)置換基で置換された環系も含まれ、たとえばピペリジニルN-オキシド、モルホリニルN-オキシド、1-オキソ-1-チオモルホリニル、および1,1-ジオキソ-1-チオモルホリニルがある。
【００３９】
「疾患」または「病気」は、いずれかの病気、障害、状態、症状、または適応症を指す。
【００４０】
「酵素」は、多かれ少なかれ特異的に1以上の生化学反応を触媒する、全体または大部分がタンパク質により構成された天然または合成の巨大分子物質を指す。酵素が作用する物質は「基質」と呼ばれ、酵素は基質に対する特異的結合もしくは「活性部位」、または「触媒ドメイン」を有する。酵素はまた、筋繊維などの巨大分子構造に作用することもできる。
【００４１】
「持続放出」は、本発明の化合物の遅延放出、徐放、長期間にわたる放出、連続的放出、断続的放出、または持続的放出を提供する剤形を指す。
【００４２】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード基を示す。
【００４３】
「ヘテロアリール」は、元の芳香族複素環系の1個の原子から1個の水素原子を除去することにより誘導される、1価の芳香族複素環基を指す。ヘテロアリールは、N、OおよびSから選ばれた1個以上（たとえば、1〜4個、ある特定の実施形態では1〜3個）のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である5〜7員の芳香族単環；およびN、OおよびSから選ばれた1個以上（たとえば、1〜4個、ある特定の実施形態では1〜3個）のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素であり、かつ少なくとも1個のヘテロ原子が芳香環中に存在する二環式ヘテロシクロアルキル環を包含する。たとえば、ヘテロアリールには、5〜7員のシクロアルキル環に縮合された5〜7員のヘテロシクロアルキル芳香環が含まれる。そのような縮合二環式ヘテロアリール環系(一方の環のみが1個以上のヘテロ原子を含む)の場合、結合位置はヘテロ芳香環またはシクロアルキル環のいずれの位置であってもよい。ヘテロアリール基中のS原子とO原子の合計数が1を超える場合、これらのヘテロ原子が互いに隣り合うことはない。ある特定の実施形態において、ヘテロアリール基中のS原子とO原子の合計数は多くて2である。ある特定の実施形態では、芳香族複素環中のS原子とO原子の合計数は多くて1である。ヘテロアリールは先に定義したアリールを含まないし、アリールとオーバーラップすることもない。典型的なヘテロアリール基には、限定するものではないが、アクリジン、アルシンドール、カルバゾール、β-カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテン等から誘導される基が含まれる。ある特定の実施形態において、ヘテロアリール基は5〜20員のへテロアリール、たとえば5〜10員のヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、ヘテロアリール基はチオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ピリジン、キノリン、イミダゾール、オキサゾール、およびピラジンから誘導されるものである。
【００４４】
「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアラルキル」は、炭素原子（典型的には末端のまたはsp3炭素原子）に結合した水素原子の1つがヘテロアリール基により置換された非環式アルキル基を指す。特定のアルキル部分を意図する場合には、ヘテロアリールアルカニル、ヘテロアリールアルケニル、および／またはヘテロアリールアルキニルという用語を用いる。ある特定の実施形態において、ヘテロアリールアルキル基は6〜30員のヘテロアリールアルキルであり、たとえば、ヘテロアリールアルキルのアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分が1〜10個の原子を含み、ヘテロアリール部分が5〜20員のヘテロアリールである。
【００４５】
「脱離基」は、求核試薬により置換され得る原子または基を指し、クロロ、ブロモ、フルオロ、およびヨードなどのハロ、アルコキシカルボニル（たとえばアセトキシ）、アリールオキシカルボニル、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、アリールオキシ（たとえば、2,4-ジニトロフェノキシ）、メトキシ、N,O-ジメチルヒドロキシアミノ等が含まれる。
【００４６】
「場合による」または「場合により」は、次に記載される事象または状況が起こっても起こらなくてもよく、その記載が、事象または状況が起こる事例と事象が起こらない事例の両方を含むことを意味する。
【００４７】
「製薬上許容される」は、連邦もしくは州政府の監督官庁により認可されたまたは認可され得ること、または米国薬局方もしくは他の一般的に認められた薬局方に動物（さらに特定するとヒト）に使用するためのものとして掲載されていることを指す。
【００４８】
「製薬上許容される塩」は、元の化合物の望まれる薬理活性を有する、製薬上許容される化合物の塩を指す。かかる塩には、(1) 酸付加塩、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等などの無機酸により形成される塩；または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタンジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、4-メチルビシクロ[2,2,2]-オクト-2-エン-1-カルボン酸、グルコヘプトン酸、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、tert-ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等などの有機酸により形成される塩；または(2)元の化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン（たとえば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、またはアルミニウムイオン）により置換されるか、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、N-メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン等などの有機塩基により配位されるかのいずれかの場合に形成される塩が含まれる。
【００４９】
「製薬上許容される添加剤」は、本発明の少なくとも1種の化学物質と共に被験者に投与することができ、該化学物質の薬理活性を破壊せず、治療量の少なくとも1種の化学物質を送達するのに十分な用量で投与したときに無毒性である添加剤を指す。
【００５０】
「製薬上許容されるビヒクル」は、本発明の少なくとも1種の化学物質と一緒に投与することができる希釈剤、補助剤、賦形剤または担体を指す。
【００５１】
「プロ基」（promoiety）は、薬物分子内の官能基を遮蔽するために用いたとき薬物をプロドラッグに変換する保護基の形を指す。たとえば、プロ基はin vivoにおいて酵素的または非酵素的手段により開裂（または分解）される結合を介して薬物に結合させることができる。
【００５２】
「保護基」は、分子中の反応性の基に結合させたときその反応性を遮蔽する、減少させる、または妨げる原子群を指す。保護基の例は、Greenらの「有機化学における保護基」(Protective Groups in Organic Chemistry)、(Wiley, 第2版、1991)およびHarrisonらの「有機合成法概論」(Compendium of Synthetic Organic Methods)、第1〜8巻(John Wiley and Sons, 1971-1996)に記載されている。代表的なアミノ保護基には、限定するものではないが、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（CBZ）、tert-ブトキシカルボニル（Boc）、トリメチルシリル（TMS）、2-トリメチルシリルエタンスルホニル（SES）、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル（FMOC）、ニトロ-ベラトリルオキシカルボニル（NVOC）等が含まれる。代表的なヒドロキシ保護基には、限定するものではないが、ヒドロキシ基がアシル化またはアルキル化されるもの、たとえばベンジルおよびトリチルエーテルなど、ならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテルおよびアリルエーテルが含まれる。
【００５３】
「プロテインキナーゼ」および「キナーゼ」は、ATPをホスホリル基供与体として、タンパク質中の1個以上のヒドロキシルまたはフェノール基をリン酸化する酵素を指す。
【００５４】
「立体異性体」は、構成原子の空間における配置が異なる異性体を指す。互いに鏡像であり、光学活性である立体異性体を「エナンチオマー」と呼び、互いに鏡像でない立体異性体を「ジアステレオマー」と呼ぶ。
【００５５】
「被験者」は、哺乳類およびヒトを含む。本明細書において「ヒト」と「被験者」は互換的に用いられる。
【００５６】
「置換された」は、1個以上の水素原子がそれぞれ独立して同一のまたは異なる置換基により置換されている基を指す。典型的な置換基には、限定するものではないが、-X、-R33、-O-、=O、-OR33、-SR33、-S-、=S、-NR33R34、 =NR33、-CX3、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)2O-、-S(O)2OH、-S(O)2R33、-OS(O2)O-、-OS(O)2R33、-P(O)(O-)2、-P(O)(OR33)(O-)、-OP(O)(OR33)(OR34)、-C(O)R33、-C(S)R33、-C(O)OR33、-C(O)NR33R34、-C(O)O-、-C(S)OR33、-NR35C(O)NR33R34、-NR35C(S)NR33R34、-NR35C(NR33)NR33R34、-C(NR33)NR33R34、-S(O)2NR33R34、-NR35S(O)2R33、-NR35C(O)R33、および-S(O)R33が含まれ、ここで各Xは独立してハロであり；各R33およびR34は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、-NR35R36、-C(O)R35もしくは-S(O2)R35であり、または場合によりR33とR34は、R33およびR34が結合している原子と一緒になって、1個以上のシクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリール環を形成し；R35およびR36は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルもしくは置換ヘテロアリールアルキルであり、または場合によりR35とR36は、R35およびR36が結合している窒素原子と一緒になって、1個以上のシクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリール環を形成する。ある特定の実施形態において、第三アミンまたは芳香族窒素は1個以上の酸素原子により置換されて、対応する窒素酸化物を形成していてもよい。
【００５７】
ある特定の実施形態において、置換アリールおよび置換ヘテロアリールは、本明細書で定義した通りの1個以上の次の置換基を有する：F、Cl、Br、C1-3アルキル、置換アルキル、C1-3アルコキシ、-S(O)2NR33R34、-NR33R34 、-CF3、-OCF3、-CN、-NR35S(O)2R33、-NR35C(O)R33 、C5-10アリール、置換C5-10アリール、C5-10ヘテロアリール、置換C5-10ヘテロアリール、-C(O)OR33、-NO2、-C(O)R33、-C(O)NR33R34、-OCHF2、C1-3アシル、-SR33、-S(O)2OH、-S(O)2R33、-S(O)R33、-C(S)R33、-C(O)O-、-C(S)OR33、 -NR35C(O)NR33R34、-NR35C(S)NR33R34、-C(NR35)NR33R34、C3-8シクロアルキル、および置換C3-8シクロアルキル。
【００５８】
ある特定の実施形態において、置換アリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルは、本明細書で定義した通りの1個以上の次の置換基を有する：F、Cl、Br、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、-S(O)2NR33R34、-NR33R34 、-CF3、-OCF3、-CN、-NR35S(O)2R33、-NR35C(O)R33 、C5-10アリール、置換アルキル、置換C5-10アリール、C5-10ヘテロアリール、置換C5-10ヘテロアリール、-C(O)OR33、-NO2、-C(O)R33、-C(O)NR33R34、-OCHF2、C1-3アシル、-SR33、-S(O)2OH、-S(O)2R33、-S(O)R33、-C(S)R33、-C(O)O-、-C(S)OR33、-NR35C(O)NR33R34、-NR35C(S)NR33R34、-C(NR35)NR33R34、C3-8シクロアルキル、および置換C3-8シクロアルキル。
【００５９】
ある特定の実施形態において、置換アルキル、置換シクロアルキル、および置換ヘテロシクロアルキルは、本明細書で定義した通りの1個以上の次の置換基を有する：C1-3アルコキシ、-NR33R34、置換C5-10ヘテロアリール、-SR33、C1-3アルコキシ、-S(O)2 NR33R34 、CN 、F、Cl、-CF3、-OCF3、-NR35S(O)2R33、-NR35C(O)R33、C5-10アリール、置換C5-10アリール、C5-10ヘテロアリール、置換C5-10ヘテロアリール、-C(O)OR33、-NO2、-C(O)R33、-C(O)NR33R34、-OCHF2、C1-3アシル、-S(O)2OH、-S(O)2R33、-S(O)R33、-C(S)R、-C(O)O-、-C(S)OR33、-NR35C(O)NR33R34、-NR35C(S)NR33R34、-C(NR35)NR33R34、C3-8シクロアルキル、および置換C3-8シクロアルキル。
【００６０】
ある特定の実施形態において、置換アルケニルは、本明細書で定義した通りの1個以上の次の置換基を有する：C1-8アルキル、置換C1-8アルキル、C5-10アリール、置換C5-10アリール、C5-10ヘテロアリール、置換C5-10ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル、置換C3-8シクロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、および置換シクロヘテロアルキルアルキル。
【００６１】
「治療に有効な量」は、疾患を治療するか、または疾患や障害の少なくとも1つの臨床症状を治療するために被験者に投与したとき、かかる疾患、障害または症状の治療に影響を及ぼすのに十分である化合物の量を指す。「治療に有効な量」は、化合物、疾患、障害および／または疾患や障害の症状に、疾患、障害および／または疾患や障害の症状の重篤度に、治療される被験者の年齢および／または治療される被験者の体重に応じて変化しうる。所与の状況における適量は、当業者にはすぐに明らかであるか、または通常の実験により決定することが可能である。
【００６２】
「治療に有効な投与量」は、被験者の状態および／または疾患の効果的な治療をもたらす投与量を指す。治療に有効な投与量は化合物ごとに、また被験者ごとにいくらか変化し、被験者の状態および送達経路などの要因にも左右される。治療に有効な投与量は当業者に公知の通常の薬理学的手法に従って決定することができる。
【００６３】
疾患または障害の「治療」は、疾患、障害、または疾患や障害の少なくとも1つの臨床症状の抑制または改善、疾患、障害、または疾患や障害の少なくとも1つの臨床症状を獲得するリスクの減少、疾患、障害、または疾患や障害の少なくとも1つの臨床症状の進行の減少、あるいは疾患、障害、または疾患や障害の少なくとも1つの臨床症状が進行するリスクの減少を指す。「治療」はまた、疾患または障害を、身体的に（たとえば、見分けられる症状の安定化）、生理的に（たとえば、物理的パラメーターの安定化）、またはその両方によって抑制すること、および被験者には認識されないかもしれない少なくとも1つの物理的パラメーターを抑制することを指す。さらに、「治療」は、被験者がまだ疾患または障害を経験していないかまたはその症状を示していない場合でも、疾患または障害にさらされる可能性があるかまたはその素因を有する被験者において疾患または障害または少なくともその症状の開始を遅らせることを指す。
【００６４】
以下に、本発明の実施形態を詳細に記載する。本発明のある特定の実施形態を記載するが、それは本発明の実施形態を記載された実施形態に限定するものではないことが理解されよう。反対に、本発明の実施形態の記載は、代替物、修飾物、および均等物を、添付した特許請求の範囲に定義された本発明の精神およびその実施形態の範囲に含まれるものとして、包含するものである。
【００６５】
式１の化合物は下記の方法（たとえば、ChemDraw Ultra 9.0 Struct = 命名アルゴリズム）により命名および番号付けすることができる。たとえば、下記の化合物：
【化２】
2008501696.tif 000003
【００６６】
すなわち、式１においてArが4-シアノフェニル、AがN、BがCH、LがNR1、R1がH、XがCH、YがCH、Gが共有結合、そしてRが4-メチルピペラジン-1-イルである化合物は、4-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)キノリン-6-イル)ベンゾニトリルと命名することができる。
【００６７】
本発明のある実施形態は、式１の化合物：
【化３】
2008501696.tif 000004
【００６８】
[式中、
Arは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択され；
Aは-N-で、Bが-CH-であるか、またはAが-CH-で、Bは-N-であり；
Lは、NR1およびOから選択され；
R1は、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および置換へテロシクロアルキルから選択され；
XおよびYは、独立してCHおよびNから選択され；
Gは、共有結合およびNR6から選択され；
R6は、水素および置換または無置換のアルキルから選択され；
Rは、置換または無置換のへテロシクロアルキルから選択される；
ただし、Arがフェニル、Aが-N-、Bが-CH-、LがNR1、R1がH、XがCH、YがCH、そしてGが共有結合である場合、Rは4-メチルピペラジン-1-イルではない］
ならびにその製薬上許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグ、および混合物から選択される少なくとも１種の化学物質を提供する。
【００６９】
ある特定の実施形態では、Aが-N-で、Bが-CH-である。
【００７０】
ある特定の実施形態では、Aが-CH-で、Bが-N-である。
【００７１】
ある特定の実施形態では、Rが、場合により置換されたピペリジニル、場合により置換されたピロリジニル、および場合により置換されたピペラジニルから選択される。
【００７２】
ある特定の実施形態では、Gが共有結合である。
【００７３】
ある特定の実施形態では、GがNR6である。
【００７４】
ある特定の実施形態では、R6が水素および低級アルキルから選択される。
【００７５】
ある特定の実施形態では、R1が水素、アルキル、および置換アルキルから選択される。ある特定の実施形態では、R1が水素である。
【００７６】
ある特定の実施形態では、Arがアリールおよび置換アリールから選択される。ある特定の実施形態では、Arがフェニル、置換フェニル、およびナフチルから選択される。ある特定の実施形態では、Arがフェニルおよび置換フェニルから選択される。ある特定の実施形態では、Arが置換フェニルから選択される。
【００７７】
ある特定の実施形態では、Arの置換基はハロゲン、-CN、-OH、-COOH、-NO2、C1-8アルコキシ、置換C1-8アルコキシ、C1-8アルキル、置換C1-8アルキル、C5-10アリール、置換C5-10アリール、C5-10シクロアルキル、置換C5-10シクロアルキル、C1-8アルキルチオ、置換C1-8アルキルチオ、C1-8アルキルスルフィニル、置換C1-8アルキルスルフィニル、C1-8アルキルアミノ、置換C1-8アルキルアミノ、C1-8アミノカルボニル、置換C1-8アミノカルボニル、C1-8アルキルカルボニルアミノ、置換C1-8アルキルカルボニルアミノ、C1-8アルキルスルホニル、置換C1-8アルキルスルホニル、C1-8アルキルカルボニル、および置換C1-8アルキルカルボニルから選択される。
【００７８】
ある特定の実施形態では、XがCHで、YがCHである。
【００７９】
ある特定の実施形態では、XがCHで、YがNである。
【００８０】
ある特定の実施形態では、XがNで、YがNである。
【００８１】
本発明はまた、式２の化合物：
【化４】
2008501696.tif 000005
【００８２】
［式中、
Ar、R1、X、およびYは、式１の化合物に関して記載した通りであり；
mは、1、2、および3から選択される整数であり；
R2は、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択される］
ならびにその製薬上許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグ、および混合物から選択される少なくとも１種の化学物質を提供する。
【００８３】
ある特定の実施形態では、R2がH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、および-NR4R5（ここでR4およびR5は独立してH、アルキル、および置換アルキルから選択される）から選択され、そしてR2が環窒素に対してα位の炭素に結合している場合は、R2が-NR4R5ではない。
【００８４】
ある特定の実施形態では、R2がアルキルおよび置換アルキルから選択される。
【００８５】
ある特定の実施形態では、R2が-NR4R5および-CH2-NR4R5から独立して選択される。
【００８６】
ある特定の実施形態では、R2が-NR4R5であり、R4およびR5は独立してC1-4アルキルおよび置換C1-4アルキルから選択される。
【００８７】
ある特定の実施形態では、R2が-N(CH3)2である。
【００８８】
ある特定の実施形態では、mが1である。ある特定の実施形態では、mが2である。ある特定の実施形態では、mが3である。
【００８９】
本発明はまた、式３の化合物：
【化５】
2008501696.tif 000006
【００９０】
［式中、Ar、R1、X、Y、およびR2は、式２の化合物に関して記載した通りである］
ならびにその製薬上許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグ、および混合物から選択される少なくとも１種の化学物質を提供する。
【００９１】
本発明はまた、式４の化合物：
【化６】
2008501696.tif 000007
【００９２】
［式中、Ar、R1、X、Y、およびR2は、式２の化合物に関して記載した通りである］
ならびにその製薬上許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグ、および混合物から選択される少なくとも１種の化学物質を提供する。
【００９３】
本発明はまた、式５の化合物：
【化７】
2008501696.tif 000008
【００９４】
［式中、Ar、R1、X、Y、およびR2は、式２の化合物に関して記載した通りである］
ならびにその製薬上許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグ、および混合物から選択される少なくとも１種の化学物質を提供する。
【００９５】
本発明はまた、式６の化合物：
【化８】
2008501696.tif 000009
【００９６】
［式中、Ar、X、Y、およびR2は、式５の化合物に関して記載した通りである］
ならびにその製薬上許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグ、および混合物から選択される少なくとも１種の化学物質を提供する。
【００９７】
本発明はまた、式７の化合物：
【化９】
2008501696.tif 000010
【００９８】
［式中、
Ar、R1、X、およびYは、式１の化合物に関して記載した通りであり；
mは、1、2、および3から選択される整数であり；
R3は、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択される］
ならびにその製薬上許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグ、および混合物から選択される少なくとも１種の化学物質を提供する。
【００９９】
ある特定の実施形態では、mが1である。ある特定の実施形態では、mが2である。ある特定の実施形態では、mが3である。
【０１００】
ある特定の実施形態では、R3がH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択される。
【０１０１】
ある特定の実施形態では、R3がH、アルキル、および置換アルキルから選択される。
【０１０２】
ある特定の実施形態では、R3がC1-4アルキル、および置換C1-4アルキルから選択される。
【０１０３】
本発明はまた、式８の化合物：
【化１０】
2008501696.tif 000011
【０１０４】
［式中、Ar、R1、X、Y、m、およびR3は、式７の化合物に関して記載した通りである］
ならびにその製薬上許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグ、および混合物から選択される少なくとも１種の化学物質を提供する。
【０１０５】
本発明はまた、式９の化合物：
【化１１】
2008501696.tif 000012
【０１０６】
［式中、Ar、R1、X、Y、およびR6は式１の化合物に関して記載した通りであり、mおよびR3は式７の化合物に関して記載した通りである］
ならびにその製薬上許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグ、および混合物から選択される少なくとも１種の化学物質を提供する。
【０１０７】
本発明はまた、式10の化合物：
【化１２】
2008501696.tif 000013
【０１０８】
［式中、Ar、R1、X、Y、およびR6は式１の化合物に関して記載した通りであり、mおよびR3は式７の化合物に関して記載した通りである］
ならびにその製薬上許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグ、および混合物から選択される少なくとも１種の化学物質を提供する。
【０１０９】
ある特定の実施形態において、式１の化合物は以下の化合物群から選択される：
N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-(チオフェン-2-イル)キノリン-4-アミン;
N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-(チオフェン-3-イル)キノリン-4-アミン;
6-(フラン-2-イル)-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-アミン;
6-(フラン-3-イル)-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-アミン;
N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-(ピリジン-3-イル)キノリン-4-アミン;
N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-(ピリジン-4-イル)キノリン-4-アミン;
6-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-アミン;
1-(5-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)キノリン-6-イル)チオフェン-2-イル)エタノン;
6-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-アミン;
6-(5-クロロチオフェン-2-イル)-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-アミン;
N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-(4-メチルチオフェン-2-イル)キノリン-4-アミン;
N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-(ピリミジン-5-イル)キノリン-4-アミン;
N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6,8'-ビキノリン-4-アミン;
N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-(ナフタレン-2-イル)キノリン-4-アミン;
N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-(ナフタレン-1-イル)キノリン-4-アミン;
4-(4-(メチル(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)キノリン-6-イル)ベンゾニトリル;
4-(4-((4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)(プロピル)アミノ)キノリン-6-イル)ベンゾニトリル;
N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-フェニルキノリン-4-アミン;
6-(3-クロロフェニル)-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-アミン;
6-(4-クロロフェニル)-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-アミン;
N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-o-トリルキノリン-4-アミン;
N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-m-トリルキノリン-4-アミン;
N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-p-トリルキノリン-4-アミン;
6-(2-メトキシフェニル)-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-アミン;
6-(3-メトキシフェニル)-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-アミン;
6-(4-メトキシフェニル)-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-アミン;
2-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)キノリン-6-イル)ベンズアミド;
3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)キノリン-6-イル)ベンゾニトリル;
4-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)キノリン-6-イル)ベンゾニトリル;
6-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-アミン;
6-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-アミン;
6-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-アミン;
(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)キノリン-6-イル)フェニル)メタノール;
6-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-アミン;
3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)キノリン-6-イル)フェノール;
6-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-アミン;
4-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)キノリン-6-イル)フェノール;
6-(2,3-ジメチルフェニル)-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-アミン;
6-(2,5-ジメトキシフェニル)-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-アミン;
6-(2-エチルフェニル)-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-アミン;
4-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)キノリン-6-イル)ベンズアミド;
6-(4-(エチルチオ)フェニル)-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-アミン;
6-(4-(エチルチオ)フェニル)-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-アミン;
6-(4-(エチルチオ)フェニル)-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-アミン;
6-(2,5-ジフルオロフェニル)-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-アミン;
6-(2,5-ジフルオロフェニル)-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-アミン;
6-(2,3-ジクロロフェニル)-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-アミン;
6-(2,5-ジメチルフェニル)-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-アミン;
3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)キノリン-6-イル)安息香酸;
N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-(4-(メチルチオ)フェニル)キノリン-4-アミン;
6-(3-エトキシフェニル)-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-アミン;
N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン-4-アミン;
6-(3-(ベンジルオキシ)フェニル)-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-アミン;
N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-(4-ビニルフェニル)キノリン-4-アミン;
6-(2,4-ジメトキシフェニル)-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-アミン;
N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-(3,4,5-トリフルオロフェニル)キノリン-4-アミン;
(4-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)キノリン-6-イル)フェニル)メタノール;
N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-(4-フェノキシフェニル)キノリン-4-アミン;
6-(4-エトキシフェニル)-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-アミン;
6-(3,4-ジクロロフェニル)-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-アミン;
N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン-4-アミン;
6-(2,5-ジクロロフェニル)-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-アミン;
6-(2,4-ジクロロフェニル)-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-アミン;
6-(3-イソプロピルフェニル)-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-アミン;
6-(4-イソプロピルフェニル)-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-アミン;
6-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-アミン;
6-(3,4-ジフルオロフェニル)-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-アミン;
6-(ビフェニル-3-イル)-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-アミン;
6-(5-イソプロピル-2-メトキシフェニル)-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-アミン;
N-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)キノリン-6-イル)フェニル)アセトアミド;
6-(2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-アミン;
N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-(4-(メチルスルフィニル)フェニル)キノリン-4-アミン;
N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-(4-ペンチルフェニル)キノリン-4-アミン;
6-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-アミン;
6-(4-ブチルフェニル)-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-アミン;
3-(4-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)キノリン-6-イル)フェニル)プロパン酸;
N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-(3-ニトロフェニル)キノリン-4-アミン;
6-(3-フルオロフェニル)-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-アミン;
6-(2-フルオロフェニル)-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-アミン;
6-(4-tert-ブチルフェニル)-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-アミン;
N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)キノリン-4-アミン;
N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)キノリン-4-アミン;
6-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-アミン;
N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン-4-アミン;
6-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-アミン;
6-(2-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-アミン;
6-(4-(ベンジルオキシ)-3-フルオロフェニル)-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-アミン;
6-(4-シクロヘキシルフェニル)-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-アミン;
6-(3,4-ジメチルフェニル)-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-アミン;
6-フェニル-N-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-アミン;
N-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-フェニルキノリン-4-アミン;
6-フェニル-N-(4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-アミン;
N-(4-(4-ブチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-フェニルキノリン-4-アミン;
N-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-フェニルキノリン-4-アミン;
N-(4-(4-(ペンタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-フェニルキノリン-4-アミン;
2-(4-(4-(6-フェニルキノリン-4-イルアミノ)フェニル)ピペラジン-1-イル)エタノール;
N-(4-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-フェニルキノリン-4-アミン;
3-(4-(4-(6-フェニルキノリン-4-イルアミノ)フェニル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オール;
N-(4-(4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-フェニルキノリン-4-アミン;
3-(4-(4-(6-フェニルキノリン-4-イルアミノ)フェニル)ピペラジン-1-イル)プロパンニトリル;
2-(4-(4-(6-フェニルキノリン-4-イルアミノ)フェニル)ピペラジン-1-イル)酢酸;
6-(4-メトキシフェニル)-N-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-アミン;
N-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-アミン;
6-(4-メトキシフェニル)-N-(4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-アミン;
N-(4-(4-ブチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-アミン;
N-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-アミン;
2-(4-(4-(6-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イルアミノ)フェニル)ピペラジン-1-イル)エタノール;
3-(4-(4-(6-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イルアミノ)フェニル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オール;
N-(4-(4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-アミン;
3-(4-(4-(6-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イルアミノ)フェニル)ピペラジン-1-イル)プロパンニトリル;
2-(4-(4-(6-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イルアミノ)フェニル)ピペラジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド;
2-(4-(4-(6-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-イルアミノ)フェニル)ピペラジン-1-イル)酢酸;
4-(4-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)キノリン-6-イル)ベンゾニトリル;
4-(4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)キノリン-6-イル)ベンゾニトリル;
4-(4-(4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)キノリン-6-イル)ベンゾニトリル;
4-(4-(4-(4-ブチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)キノリン-6-イル)ベンゾニトリル;
4-(4-(4-(4-sec-ブチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)キノリン-6-イル)ベンゾニトリル;
4-(4-(4-(4-(ペンタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)キノリン-6-イル)ベンゾニトリル;
4-(4-(4-(4-アリルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)キノリン-6-イル)ベンゾニトリル;
4-(4-(4-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)キノリン-6-イル)ベンゾニトリル;
4-(4-(4-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)キノリン-6-イル)ベンゾニトリル;
4-(4-(4-(4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)キノリン-6-イル)ベンゾニトリル;
4-(4-(4-(4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)キノリン-6-イル)ベンゾニトリル;
4-(4-(4-(4-(2-シアノエチル)ピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)キノリン-6-イル)ベンゾニトリル;
2-(4-(4-(6-(4-シアノフェニル)キノリン-4-イルアミノ)フェニル)ピペラジン-1-イル)酢酸;
N-(4-(4-sec-ブチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-フェニルキノリン-4-アミン;
N-(4-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-フェニルキノリン-4-アミン;
N-(4-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-フェニルキノリン-4-アミン;
N-(4-(4-sec-ブチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-アミン;
N-(4-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-アミン;
N-(4-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-アミン;
4-(4-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)キノリン-6-イル)ベンゾニトリル;
4-(4-(4-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)キノリン-6-イル)ベンゾニトリル;
4-(4-(4-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)キノリン-6-イル)ベンゾニトリル;
2-(4-(4-(6-(4-シアノフェニル)キノリン-4-イルアミノ)フェニル)ピペラジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド;
N-メチル-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-フェニルキノリン-4-アミン;
N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-フェニル-N-プロピルキノリン-4-アミン;
6-(4-メトキシフェニル)-N-メチル-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-アミン;
6-(4-メトキシフェニル)-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-N-プロピルキノリン-4-アミン;
7-(4-クロロフェニル)-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イソキノリン-1-アミン;
7-(3-クロロフェニル)-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イソキノリン-1-アミン;
7-(2-メトキシフェニル)-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イソキノリン-1-アミン;
7-(3-メトキシフェニル)-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イソキノリン-1-アミン;
7-(4-メトキシフェニル)-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イソキノリン-1-アミン;
4-(1-(4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)イソキノリン-7-イル)ベンゾニトリル;
4-(1-(4-(4-(2-シアノエチル)ピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)イソキノリン-7-イル)ベンゾニトリル;
4-(1-(4-(4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)イソキノリン-7-イル)ベンゾニトリル;
4-(1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)イソキノリン-7-イル)ベンゾニトリル;
4-(4-(4-(4-メチルピペリジン-1-イル)フェニルアミノ)キノリン-6-イル)ベンゾニトリル;
4-(4-(4-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)フェニルアミノ)キノリン-6-イル)ベンゾニトリル;
4-(4-(4-(2-((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)フェニルアミノ)キノリン-6-イル)ベンゾニトリル;
4-(4-(4-(3-((ジメチルアミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)フェニルアミノ)キノリン-6-イル)ベンゾニトリル;
4-(4-(4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)フェニルアミノ)キノリン-6-イル)ベンゾニトリル;
4-(4-(4-(3-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)フェニルアミノ)キノリン-6-イル)ベンゾニトリル;
4-(4-(4-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)フェニルアミノ)キノリン-6-イル)ベンゾニトリル;
4-(4-(4-(3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル)フェニルアミノ)キノリン-6-イル)ベンゾニトリル;
6-(3-クロロフェニル)-N-(4-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-アミン;
6-(4-クロロフェニル)-N-(4-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-アミン;
N-(4-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)-6-m-トリルキノリン-4-アミン;
N-(4-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)-6-p-トリルキノリン-4-アミン;
N-(4-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)-6-(3-メトキシフェニル)キノリン-4-アミン;
N-(4-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)-6-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-アミン;
N-(4-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)-6-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)キノリン-4-アミン;
6-(3-(ベンジルオキシ)フェニル)-N-(4-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-アミン;
N-(4-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)-6-(4-ビニルフェニル)キノリン-4-アミン;
6-(3,4-ジクロロフェニル)-N-(4-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-アミン;
N-(4-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)-6-(3,4-ジメチルフェニル)キノリン-4-アミン;
N-(4-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)-6-(ナフタレン-2-イル)キノリン-4-アミン;
N-(4-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)-6-(4-イソプロピルフェニル)キノリン-4-アミン;
6-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-N-(4-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-アミン;
N-(4-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)-6-(5-メチルピリジン-2-イル)キノリン-4-アミン;
N-(4-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-インドール-5-イル)キノリン-4-アミン;
6-(4-(4-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)フェニルアミノ)キノリン-6-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-オン;
5-(4-(4-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)フェニルアミノ)キノリン-6-イル)-2,3-ジヒドロインデン-1-オン;
5-(4-(4-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)フェニルアミノ)キノリン-6-イル)ニコチン酸;
6-(6-クロロピリジン-3-イル)-N-(4-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-アミン;
N-(4-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-インドール-4-イル)キノリン-4-アミン;
6-(6-クロロ-5-メチルピリジン-3-イル)-N-(4-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-アミン;
N-(4-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)-6-(チアゾール-2-イル)キノリン-4-アミン;
1-(5-(4-(4-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)フェニルアミノ)キノリン-6-イル)インドリン-1-イル)エタノン;
4-(4-(4-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)フェニルアミノ)キノリン-6-イル)-2-メチルベンゾニトリル;
6-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-N-(4-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-アミン;
6-(4-(ジエチルアミノ)フェニル)-N-(4-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-アミン;
N-(4-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-インドール-6-イル)キノリン-4-アミン;
4-(4-(4-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)フェニルアミノ)キノリン-6-イル)-2-フルオロベンゾニトリル;
6-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-N-(4-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-アミン;
6-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-N-(4-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-アミン;
6-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N-(4-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-アミン;
N-(4-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)-6-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)キノリン-4-アミン;
6-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-(4-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-アミン;
N-(4-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)-6-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)キノリン-4-アミン;
6-(4-クロロ-3-メチルフェニル)-N-(4-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-アミン;
6-(4-クロロフェニル)-N-(4-(3-(ジエチルアミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-アミン;
4-(4-(4-(3-(ジエチルアミノ)ピロリジン-1-イル)フェニルアミノ)キノリン-6-イル)ベンゾニトリル;
N-(4-(3-(ジエチルアミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)-6-(ナフタレン-2-イル)キノリン-4-アミン;
(R)-6-(4-クロロフェニル)-N-(4-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-アミン;
(R)-4-(4-(4-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)フェニルアミノ)キノリン-6-イル)ベンゾニトリル;
(R)-N-(4-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)-6-(ナフタレン-2-イル)キノリン-4-アミン;
(S)-6-(4-クロロフェニル)-N-(4-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-アミン;
(S)-4-(4-(4-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)フェニルアミノ)キノリン-6-イル)ベンゾニトリル;
(S)-N-(4-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)-6-(ナフタレン-2-イル)キノリン-4-アミン;
4-(4-(4-(3-(ベンジル(メチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニルアミノ)キノリン-6-イル)ベンゾニトリル;
4-(4-(4-(3-(メチル(3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノ)ピロリジン-1-イル)フェニルアミノ)キノリン-6-イル)ベンゾニトリル;
6-(4-クロロフェニル)-N-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)キノリン-4-アミン;
4-(4-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イルアミノ)キノリン-6-イル)ベンゾニトリル;
4-(4-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イルアミノ)キノリン-6-イル)ベンゾニトリル;
4-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェノキシ)キノリン-6-イル)ベンゾニトリル;
6-(4-クロロフェニル)-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェノキシ)キノリン;
4-(4-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニルアミノ)キノリン-6-イル)ベンゾニトリル;
4-(4-(4-(ピペリジン-4-イル)フェニルアミノ)キノリン-6-イル)ベンゾニトリル;
N1-(3,6'-ビキノリン-4'-イル)-N4-メチル-N4-(1-メチルピロリジン-3-イル)ベンゼン-1,4-ジアミン;
4-(4-(4-(メチル(1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ)フェニルアミノ)キノリン-6-イル)ベンゾニトリル; および
N1-メチル-N4-(6-(5-メチルピリジン-2-イル)キノリン-4-イル)-N1-(1-メチルピロリジン-3-イル)ベンゼン-1,4-ジアミン。
【０１１０】
これらの化合物のいくつかは、生物学的アッセイおよび本明細書に記載するプロテインキナーゼ阻害活性の定義に従って、プロテインキナーゼ阻害活性について試験された。
【０１１１】
本明細書に記載する化学物質は、当技術分野で公知の方法により調製することができる。本発明の化学物質は、下記の一般的な方法および手順を用いて、容易に入手可能な出発物質から調製することができる。反応温度、反応時間、反応物のモル比、溶媒、圧力などの典型的なまたは好適な条件が与えられる場合、特に断らないかぎり、他の条件も使用できることが理解されよう。反応条件は使用する反応物または溶媒により変化しうるが、そのような条件は当業者が一般的な最適化法を用いて決定することができる。
【０１１２】
さらに、当業者には明らかなように、特定の官能基が望ましくない反応を行うことを防ぐために、慣用の保護基が必要となる場合がある。さまざまな官能基に適した保護基、ならびに特定の官能基を保護および脱保護するのに適した条件は当技術分野で周知である。たとえば、T.W. GreeneおよびG.M. Wuts,「有機合成における保護基」(Protecting Groups in Organic Synthesis)、第3版、John Wiley & Sons, 1999および本文献に引用された参考文献に多くの保護基が記載されている。
【０１１３】
さらに、本発明の化学物質は1個以上のキラル中心をもつ可能性がある。したがって、所望により、そのような化学物質を純粋な立体異性体として、すなわち個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーとして、または立体異性体が濃縮された混合物として、調製または単離することができる。かかる立体異性体およびその濃縮された混合物はすべて、特に断らないかぎり、本発明の範囲内に含まれる。純粋な立体異性体、およびその濃縮混合物は、たとえば、当技術分野でよく知られている光学的に活性のある出発物質または立体選択的な試薬を用いて、調製することができる。あるいはまた、かかる化合物のラセミ混合物を、たとえば、キラルなカラムクロマトグラフィー、キラル分割試薬等を用いて、分離することもできる。
【０１１４】
本発明の化学物質を調製するために使用された一般的な合成スキームおよび特定の反応プロトコルを、本明細書中の反応スキームならびに実施例に示す。
【０１１５】
式１の化合物は、以下のスキーム１〜３に示すとおりに調製することができる。6-ブロモ-4-ヒドロキシキノリンまたは7-ブロモ-1-ヒドロキシイソキノリンをハロゲン化物IV（例：POCl3により塩化物）に変換する（スキーム１）。さらに、クロロ（イソ）キノリンを過剰のヨウ化物塩（例：NaI）で処理してヨード（イソ）キノリンを得る。化合物Iの合成は、初めにIV（ここでX1＝Cl）をアリール化し、続いて適当なアミン/アルコールVIIと反応させるか、または初めにIV（X1＝ハロ）をアミン/アルコールVIIと反応させて化合物VIを得、その後アリール化することにより、行うことができる。これとは別に、アリール化によって最初に化合物V’を得、これを対応するハロゲン化物に変換した後、アミン/アルコールVIIとカップリングさせて化合物Iを得ることもできる。アリール化の条件には、限定するものではないが、金属触媒により媒介される臭化物と適当なアリールボロン酸またはエステルとの反応が含まれる。アリール交差カップリングのための数多くの方法が当業者に知られている（Metal-Catalyzed Cross-coupling Reactions, VCH, Weinheim, 1998, 49-97; J. Organometallic Chem. 1999, 576, 147-168; Chem. Rev. 1995, 95, 2457; およびそこに引用された文献）。アミン/アルコールVIIと化合物IVまたはVとのカップリングは、溶媒中でもしくは溶媒なしで、好ましくは20〜200℃の温度で、場合により炭酸ナトリウムや水素化ナトリウムのような塩基の存在下に、行うことができる。アルコールVIIを利用する場合には、強塩基を用いることが好適である。このカップリング反応はマイクロ波照射によっても促進させることができる。
【化１３】
2008501696.tif 000014
【０１１６】
式VIIのアミンはスキーム２に示すように調製することができる。4-ハロニトロベンゼンを適切に官能化したアミンQ-Hで求核置換するとニトロフェニル中間体VIIIが得られる。アミンQ-Hは市販されているか、当業者に公知の文献の方法により調製することができる。3-フェニルピロリジンまたは4-フェニルピペリジンをアルキル化して化合物IXを得、これをニトロ化し、必要に応じて異性体の分離を行うと、ニトロフェニル中間体Xが得られる。適切なニトロフェニル誘導体を還元すると一級アミンVIIaが得られ、これをアルキル化すると二級アミンVIIbが生成される。スキーム２に示したアミンのアルキル化は、たとえば、アミンをハロゲン化アルキルと反応させるか、または還元条件下で適当なアルデヒドを用いて還元的アミノ化を行うことにより、達成することができる。
【化１４】
2008501696.tif 000015
【０１１７】
式VIIのアルコールは、市販されていない場合には、スキーム３に示すように調製することができる。臭化アリールと適当なアミンQ-Hとの反応を、パラジウムや銅（またはそれらの塩）といった金属触媒の存在下で行うと、化合物XIが得られる。臭化アリールがOMe基で置換されている場合には、脱メチル化を行ってフェノールVIIcを得る。さらに、ある特定の化合物は、中間体Xから、ニトロ基のアミンへの還元、得られたアミンからのジアゾニウム塩の生成、ジアゾニウム塩の加水分解を経てフェノールVIIdを得ることにより、調製することができる。
【化１５】
2008501696.tif 000016
【０１１８】
ある特定の実施形態によれば、本発明の化学物質はATP利用酵素阻害活性を示す。そこで、本発明の化学物質の１つの使用法は、本発明の少なくとも1種の化学物質をヒトなどの被験者に投与することを含む。この投与は、プロテインキナーゼのようなATP利用酵素により調節される疾患または状態の進行を抑止し、改善し、そのリスクを軽減し、その進行もしくは少なくとも1つの臨床症状を軽減し、またはその進行もしくは少なくとも1つの臨床症状のリスクを軽減するのに役立つ。
【０１１９】
たとえば、無制御のまたは不適切に高いプロテインキナーゼ活性は、異常な細胞機能に起因する多くの疾患に関与している。無制御のまたは不適切に高いプロテインキナーゼ活性は、たとえば、酵素の突然変異、過剰発現または不適切な活性化などに関連して、プロテインキナーゼの適正な制御メカニズムが働かないことにより、またはプロテインキナーゼの上流または下流のシグナル伝達に関与するサイトカインまたは成長因子の過剰または過少生産により、直接的または間接的に生じ得る。これらのすべての場合に、プロテインキナーゼ活性の選択的阻害は有益な効果を有すると予想される。
【０１２０】
ある特定の実施形態によれば、本発明は、被験者における少なくとも1種のATP利用酵素により調節される疾患の治療方法に関する。ATP利用酵素により調節される疾患には、たとえば、ATP利用酵素が、疾患の発現に影響を与える生化学的プロセスにおいてシグナル伝達、仲介、モジュレーション、制御、または他の方法に関与するものが含まれる。ある特定の実施形態では、上記方法はプロテインキナーゼ酵素により制御される疾患を治療するのに有用である。プロテインキナーゼにより制御される疾患としては、たとえば、次の一般的なクラスの疾患が挙げられる：癌、自己免疫、代謝、炎症、感染、中枢神経系の疾患、変性神経疾患、アレルギー／ぜんそく、血管新生、新血管形成、血管形成、心血管疾患など。理論によって拘束されないが、プロテインキナーゼ酵素により調節されることが知られている、または調節されると考えられている疾患の具体例としては、以下が挙げられる：移植拒絶、変形性関節症、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、糖尿病、糖尿病性網膜症、ぜんそく、クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患、腎疾患悪液質、敗血症性ショック、狼瘡、真性糖尿病、重症筋無力症、乾癬、皮膚炎、湿疹、脂漏症、アルツハイマー病、パーキンソン病、化学療法中の幹細胞保護、自己または同種異系骨髄移植のための生体外選択または生体外パージング、白血病（急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、および急性リンパ芽球性白血病を含むがこれらに限定されない）、癌（乳癌、肺癌、結腸直腸癌、卵巣癌、前立腺癌、腎臓癌、扁平上皮癌、膠芽細胞腫、メラノーマ、膵臓癌、およびカポジ肉腫を含むがこれらに限定されない）、眼疾患、角膜疾患、緑内障、細菌感染症、ウイルス感染症、真菌感染症、心臓病、発作、および肥満。
【０１２１】
本発明の化学物質は、たとえばアルツハイマー病、発作、糖尿病、肥満、炎症、および癌を含めて、不適切なプロテインキナーゼ活性が何らかの役割を果たしている疾患の治療に使用することができる。特に、本発明の化合物は、たとえばクローン病、慢性関節リウマチ、乾癬、および炎症性腸疾患のような、炎症性疾患の治療に使用することができる。
【０１２２】
本発明のある特定の実施形態は、治療が必要な被験者に、治療に有効な量の本発明の少なくとも1種の化合物を投与することを含む、被験者の疾患の治療方法に関する。ある実施形態では、疾患は、プロテインキナーゼのような少なくとも1種のATP利用酵素により調節される。いくつかの疾患は1種以上のATP利用酵素により調節される。そのような場合には、疾患または障害の治療は、治療に有効な量の、1種以上のATP利用酵素の活性を阻害する少なくとも1種の本発明の化合物、または2種以上の本発明の化合物（それぞれの化合物が少なくとも1種の異なるATP利用酵素を阻害する）を投与することを含む。
【０１２３】
本発明の他の実施形態は、たとえばプロテインキナーゼを含む少なくとも1種のATP利用酵素の阻害方法に関する。ある特定の実施形態では、ATP利用酵素は、本明細書に記載の少なくとも1種の化学物質、または本明細書に記載の化学物質を少なくとも含む組成物を被験者に投与する方法によって阻害される。
【０１２４】
ある特定の実施形態においては、本発明は、少なくとも1種のATP利用酵素を、少なくとも1種の本発明の化学物質と接触させることにより、ATP利用酵素の活性を阻害する方法に関する。ATP利用酵素には、ATP基質からリン酸基を転移することにより生体分子のリン酸化を触媒するホスホトランスフェラーゼ酵素が含まれる。ATP利用酵素としては、たとえば、シンテターゼ、リガーゼ、およびキナーゼが挙げられる。本発明のある特定の方法は、プロテインキナーゼ酵素を阻害するのに有用であり、かかる酵素としては、たとえば、次のプロテインキナーゼ酵素が挙げられる：ABL1、AKT1、AKT2、AKT3、AURORA-A、BMX、c-TAK1、CDK1、CDK1/サイクリンB、CDK2/サイクリンA、CDK2/サイクリンE、CDK5、CHEK1、CHEK2、CK2、CSK、DAPK1、DYRK2、FLT-3、FYN、GSK3-α、GSK3-β、HCK、INSR、KIT、LCK、LYNA、MAPKAPK2、MAPKAPK3、MSK1、MSK2、NEK2、p38-α、p38-β、p38-δ、p38-γ、P70S6K1、PAK2、PDGFR-α、PAK1、PKA、PRAK、ROCK2、SGK1、SRC、SYK、PIM-1-キナーゼ、PDK1、およびRSK2。
【０１２５】
本発明のいくつかの方法は、生きている生物体（哺乳類など）に存在する；生物学的サンプル（たとえば、細胞、細胞培養物、もしくはその抽出物、哺乳類から得られた生検材料もしくはその抽出物、および血液、唾液、糞便、精液、涙もしくは他の体液もしくはその抽出物）に含まれる；試薬に含まれるかまたは物理的支持体に結合された、ATP利用酵素を阻害するために使用することができる。ある特定の実施形態では、ATP利用酵素が疾患または障害を調節し、他の実施形態では、ATP利用酵素が疾患または障害を調節しない。
【０１２６】
本発明の方法によれば、少なくとも1種のATP利用酵素は少なくとも1種の本発明の化学物質との接触により阻害される。in vivoにおいて、ATP利用酵素は、前記の少なくとも1種の本発明の化学物質を含む組成物を用いて、経路から投与することにより阻害することができる。in vitro系では、ATP利用酵素と少なくとも1種の本発明の化学物質との接触は、たとえば、液体試薬同士の混合、または試薬と固相支持体に結合されたATP利用酵素および／または本発明の化学物質との混合を含む。ATP利用酵素と本発明の化学物質は、アフィニティークロマトグラフィーカラム、マイクロアレイ、マイクロ流体デバイス、アッセイプレート、または他の適切な化学またはバイオテクノロジー装置（たとえば、生化学分析、アッセイ、スクリーニング等を行うために使用されるもの）のような適切なデバイスで接触させてもよい。
【０１２７】
ある特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、経口、非経口、吸入スプレーにより、局所、直腸、鼻腔内、口腔、腟内、埋め込まれたレザバーにより、または他の適切な経路により投与することができる。本発明の医薬組成物は、従来の無毒な製薬上許容される賦形剤、担体、補助剤および／またはビヒクルを含有することができる。いくつかの実施形態では、製剤化した化合物またはデリバリー形態の安定性を高めるために、製剤のpHを製薬上許容される酸、塩基または緩衝剤により調整することができる。本明細書で用いる非経口という用語には、皮下、皮内、静脈内、筋内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、鞘内、病巣内、および頭蓋内注射または注入技術が含まれる。
【０１２８】
ある特定の実施形態において、本明細書に記載した化学物質は経口的に送達される。経口投与に適した投与量範囲は化学物質の効力にも依るが、一般的に体重キログラムあたり0.1 mg〜20 mgの範囲の化学物質である。適切な投与量は25〜500 mg/日の範囲であり、投与される化学物質の用量は、被験者の血漿中に等モル量の化学物質を与えるように調整される。投与量の範囲は当業者に公知の方法により容易に決定することができる。
【０１２９】
投与量は、組成物として、1回の投与により、複数回の適用により、持続放出もしくは制御された持続放出により、または他の適切な間隔および／または放出速度により送達することができる。
【０１３０】
本発明の化学物質は、哺乳類の治療に使用する前に、in vitroおよびin vivoで、望まれる治療上または予防上の活性についてアッセイすることができる。たとえば、in vitroアッセイを用いて、本発明の1つの化学物質または組み合わせた化学物質の投与が、ある特定のATP利用酵素の活性を阻害するのに有効であるか、または少なくとも1つの疾患を治療するのに有効であるかを確認することができる。本発明の化学物質はまた、動物モデル系を用いて有効かつ安全であることが証明され得る。ある実施形態において、治療に有効な量の本発明の化学物質は、実質的な毒性を生じることなく、治療上の効果を与えることができる。本発明の化学物質の毒性は標準的な薬学的方法を用いて測定することができ、また、当業者は容易に確かめることができる。毒性と治療効果の間の用量比が治療指数である。本発明の化学物質は疾患および障害を治療する際に高い治療指数を示しうる。本発明の化学物質の投与量は、毒性がほとんどないかまたは全くない有効用量を含む循環濃度の範囲内とすることができる。
【０１３１】
医薬品として使用する場合、本発明の化学物質は医薬組成物の形で投与される。かかる組成物は製薬業界において公知の方法により調製することができ、少なくとも1種の本発明の化学物質を含む。
【０１３２】
本発明の医薬組成物は、治療に有効な量の少なくとも1種の本発明の化学物質、および少なくとも1種の製薬上許容される添加剤（たとえば、希釈剤、担体、または補助剤）を含む。本発明の医薬組成物は、さらに、1種以上の本発明の化学物質の治療効果を高める少なくとも1種の化学物質を含んでもよい。たとえば、そのような化学物質は、本発明の化学物質の血漿濃度を効果的に増加させることにより本発明の化学物質の治療効果を高める。理論により限定されないが、ある化学物質は、投与前または血漿への輸送中、または血漿内における本発明の化学物質の分解を減少させることができる。ある化学物質は胃腸管における化学物質の吸収を増加することにより血漿濃度を高めることができる。また、本発明の医薬組成物は疾患または障害を治療するために通常投与される別の治療薬を含んでもよい。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、本発明の化学物質および組成物は経口的に投与される。上記組成物は製薬業界において公知の方法により調製することができ、少なくとも1種の本発明の化学物質を含む。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、治療に有効な量の1種以上の本発明のチアトリアゾール系化学物質（精製された形でありうる）を、治療に有効な量の少なくとも1種の別の治療薬、および適量の少なくとも1種の製薬上許容される添加剤（被験者への適切な投与のための剤形を与える）と共に、含有する。
【０１３４】
本発明のいくつかの実施形態は、活性成分として、少なくとも1種の本発明の化学物質を、製薬上許容される賦形剤と共に含有する組成物に関する。本発明の特定の組成物を製造するには、活性成分を、賦形剤と混合したり、賦形剤により希釈したり、またはカプセル、小袋、紙もしくは他の容器の形である担体の中に封入したりすることができる。賦形剤が希釈剤として用いられる場合、賦形剤は、活性成分の運搬体、担体または媒体として作用する固体、半固体、または液体材料であり得る。そこで、たとえば、本組成物は、錠剤、丸剤、粉末剤、ロゼンジ剤、小袋、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液剤、乳濁液剤、溶液剤、およびシロップ剤の剤形であってよく、たとえば軟質および硬質ゼラチンカプセルを用いて、たとえば1重量％〜90重量％の少なくとも1種の本発明の化学物質を含有する。
【０１３５】
組成物を調製するには、他の成分と混合する前に、活性化学物質を適切な粒径にするために粉砕することが必要となりうる。活性化学物質が不溶性である場合、通常、活性成分を200メッシュ未満の粒径に粉砕する。活性化学物質が水溶性である場合は、製剤中における均一な分布を可能にするように、たとえば40メッシュに、粉砕することにより粒径を調整する。
【０１３６】
好適な賦形剤の例には、限定するものではないが、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアガム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、およびメチルセルロースが含まれる。ある組成物はさらに、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油などの滑沢剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピルなどの保存剤、甘味料、および着香料を含有する。本発明の組成物は、被験者に投与した後に活性成分の迅速放出、持続放出または遅延放出を与えるように、当業者に公知の方法で製剤化することができる。
【０１３７】
いくつかの本発明の組成物は、それぞれの製剤がたとえば0.1 mg〜2 gの活性成分を含有する単位剤形として製剤化することができる。本明細書において、「単位剤形」とは、それぞれの単位が、好適な医薬用賦形剤、希釈剤、担体および／または補助剤と共に、望まれる治療効果を生じるように計算された所定量の活性成分を含有する、ヒト被験者または他の哺乳類への1回投与量として適した物理的に分離された単位を指す。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は複数回投与用の剤形として製剤化することができる。1回投与用の剤形として本発明の組成物を製造するために他の材料および治療薬と混合される本発明の化学物質の量は、被験者および特定の投与方式に応じて変化しうる。
【０１３８】
疾患を治療するには、本発明の化学物質を治療に有効な量で投与する。しかし、投与される化学物質の量は、治療すべき状態、選択された投与経路、投与される実際の化学物質、個々の被験者の年齢、体重、および応答、被験者の症状の重篤度等を含めて、関連する状況を考慮して医師により決定されることが理解されよう。
【０１３９】
錠剤等の固形組成物を調製するためには、主要な活性成分を医薬用賦形剤と混合して、本発明の化学物質の均一な混合物を含有する固形の前処方組成物を形成させる。これらの前処方組成物を均一と称する場合、活性成分は組成物全体に均一に分散されていて、その結果組成物を等しく有効な単位剤形（錠剤、丸剤およびカプセル剤など）に容易に再分割することができることを意味する。次に、固形の前処方組成物を、たとえば0.1 mg〜2 gの治療に有効な本発明の化学物質を含有する、上記のタイプの単位剤形に再分割する。
【０１４０】
本発明の組成物を含む錠剤または丸剤は、長期作用という利点を有する剤形とするために、コーティングを施したり、または他の方法で調合したりすることができる。たとえば、錠剤または丸剤は内部投与成分と外部投与成分を含み、後者は前者を包み込む外皮の形をしている。2つの成分は腸溶層により分離され、この腸溶層は胃での分解に抵抗し、内部成分をそのまま十二指腸へと通過させるか、または放出を遅らせるように作用する。このような腸溶層またはコーティングには種々の材料を使用することができ、かかる材料には、多くの高分子酸、および高分子酸とシェラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースのような材料との混合物が含まれる。
【０１４１】
経口的にまたは注射により投与するために本発明の組成物を配合することができる液状形態には、水溶液、好適な風味を付けたシロップ、水性または油性懸濁液、風味を付けた乳濁液（綿実油、ごま油、やし油、またはピーナッツ油などの食用油を含む）、ならびにエリキシルおよび同様の医薬用ビヒクルが含まれる。
【０１４２】
本明細書において、「製薬上許容される誘導体またはプロドラッグ」とは、レシピエントに投与した際に、直接または間接的に、本発明の化合物またはその阻害活性を有する代謝物または残留物を与えることができる式１の化合物の製薬上許容される塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体を指す。そのような誘導体またはプロドラッグの例には、その化合物を哺乳類に投与したときに、たとえば経口投与された化合物をより容易に血液中に吸収させることにより、本発明の化学物質のバイオアベイラビリティーを増加させるもの、または親化合物の生体コンパートメント（たとえば脳またはリンパ系）への送達を、親化学種と比較して、増大させるものが含まれる。
【０１４３】
ある特定の実施形態において、許容される処方材料は、用いる投与量および濃度でレシピエントに無毒でありうる。
【０１４４】
ある特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、たとえば、組成物のpH、浸透圧、粘度、透明度、色、等張性、匂い、無菌性、安定性、溶解もしくは放出速度、吸収または浸透を改変する、維持する、または保存するための処方材料を含有することができる。ある実施形態において、好適な処方材料には、限定するものではないが、以下のものが含まれる：グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニンまたはリシンなどのアミノ酸；抗微生物薬；アスコルビン酸、亜硫酸ナトリウム、または亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤；ホウ酸塩、炭酸水素塩、Tris-HCl、クエン酸塩、リン酸塩または他の有機酸などの緩衝剤；マンニトールまたはグリシンなどの増量剤；エチレンジアミン四酢酸(EDTA)などのキレート剤；カフェイン、ポリビニルピロリドン、β-シクロデキストリンまたはヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンなどの錯化剤；充填剤；単糖類；二糖類；およびグルコース、マンノース、またはデキストリンなどの他の炭水化物；血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリンなどのタンパク質；着色剤、着香剤および希釈剤；乳化剤；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；低分子量ポリペプチド；ナトリウムなどの塩形成性の対イオン；塩化ベンザルコニウム、安息香酸、サリチル酸、チメロサール、フェネチルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロルヘキシジン、ソルビン酸または過酸化水素などの保存剤；グリセリン、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどの溶媒；マンニトールまたソルビトールなどの糖アルコール；懸濁化剤；プルロニック、PEG、ソルビタンエステル、ポリソルベート20、ポリソルベート80等のポリソルベート、トリトン、トロメタミン、レシチン、コレステロール、チロキサパルなどの界面活性剤または湿潤剤；スクロースまたはソルビトールなどの安定化剤；塩化ナトリウムもしくはカリウムなどのアルカリ金属ハロゲン化物、マンニトール、ソルビトールなどの張度増加剤；デリバリービヒクル；希釈剤；賦形剤および／または医薬用補助剤。（Remington’s Pharmaceutical Sciences、第18版、A.R. Gennaro編、Mack Publishing Company (1990)）。
【０１４５】
ある特定の実施形態において、最適な医薬組成物は、たとえば使用する投与経路、送達形態、および望まれる投与量に応じて、当業者が決定することができる。たとえば、上記のRemington’s Pharmaceutical Sciencesを参照されたい。ある実施形態では、上記の組成物は本発明の抗体の物理的状態、安定性、in vivo放出速度、およびin vivoクリアランス速度に影響を与えうる。
【０１４６】
ある特定の実施形態において、医薬組成物中の主要なビヒクルまたは担体は水性または非水性のいずれかの性質を有する。たとえば、ある特定の実施形態において、好適なビヒクルまたは担体は、場合により非経口投与用の組成物に通常用いられる他の材料を補充した、注射用の水、生理食塩水または人工脳脊髄液である。ある実施形態では、中性の緩衝生理食塩水または血清アルブミン混合生理食塩水が別の典型的なビヒクルである。ある実施形態において、医薬組成物はpH 7〜8.5のトリス緩衝液、またはpH 4〜5.5の酢酸緩衝液を含み、さらにソルビトールまたはその好適な代替物を含んでもよい。ある実施形態においては、緩衝剤を用いて、組成物を生理的pHまたはそれより少し低いpH、典型的には5〜8の範囲のpHに維持する。
【０１４７】
ある特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は非経口送達用に選択される。他の実施形態では、組成物は吸入用、または経口などの消化管からの送達用に選択される。このような製薬上許容される組成物の調製は当業者に公知である。
【０１４８】
ある特定の実施形態において、組成物の成分は投与部位に許容される濃度で存在する。ある実施形態において、非経口投与が意図される場合、治療用組成物は、製薬上許容されるビヒクル中に少なくとも1種の本発明の化学物質を含み、別の治療薬を含んでも含まなくてもよい、発熱物質を含まない非経口用に許容される水溶液である。別の実施形態において、非経口注入用のビヒクルは、無菌の蒸留水であって、その中に、少なくとも1種の本発明の化学物質が、別の治療薬を加えてまたは加えずに、適切に保存される無菌の等張溶液として製剤化される。さらに別の実施形態において、医薬組成物は、本発明の化学物質の制御放出または持続放出を可能にし、それによりデポー注入により送達することができるような、少なくとも1種の本発明の化学物質を、注入可能なミクロスフェア、生体内分解性粒子、ポリ酢酸もしくはポリグリコール酸などの高分子化合物、ビーズまたはリポソームなどの物質を用いてカプセル化したものを含む。ある特定の実施形態において、埋め込み可能な薬物送達デバイスを使用して、本発明の化学物質を被験者の血漿、標的の器官内、または被験者の体内の特定部位に導入することができる。
【０１４９】
ある特定の実施形態において、医薬組成物は吸入用に製剤化することができる。ある実施形態では、本発明の化学物質は、少なくとも1種の別の治療薬を加えてまたは加えないで、吸入用の乾燥粉末に製剤化することができる。ある実施形態では、少なくとも1種の本発明の化合物を、少なくとも1種の別の治療薬を加えてまたは加えないで、含む吸入用溶液は、エアロゾル送達用の噴射剤を用いて製剤化することができる。別の実施形態では、溶液を噴霧してもよい。さらに別の実施形態では、本発明の化学物質の溶液、粉末または乾燥薄膜を肺送達のためにエアロゾル化または気化させることができる。
【０１５０】
ある特定の実施形態においては、製剤を経口投与することが意図される。ある特定の実施形態では、少なくとも1種の本発明の化学物質は、経口投与することができる少なくとも1種の別の治療薬を加えてまたは加えないで、錠剤またはカプセルなどの固体剤形中で通常使用される担体を用いてまたは用いないで、製剤化することができる。他の実施形態においては、カプセルは、最大限のバイオアベイラビリティーと最小限のプレ全身的分解をもたらす胃腸管の領域において製剤の活性部分が放出されるように設計される。さらに別の実施形態では、少なくとも1種の本発明の化学物質および／または別の治療薬の全身循環系への吸収を促進するために、製剤中に少なくとも1種の別の薬剤を加えることができる。ある実施形態では、希釈剤、着香料、低融点ワックス、植物油、滑沢剤、懸濁化剤、錠剤崩壊剤、および結合剤を使用することができる。
【０１５１】
ある特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、有効量の少なくとも1種の本発明の化学物質を、少なくとも1種の別の治療薬を加えてまたは加えずに、錠剤の製造に適した無毒の添加剤と混合した状態で含む。ある実施形態においては、錠剤を無菌の水または他の適切なビヒクルに溶解することにより、単位投与形態として溶液を調製してもよい。ある特定の実施形態では、好適な添加剤として、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸水素ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムなどの不活性希釈剤；またはデンプン、ゼラチン、アラビアガムなどの結合剤；およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルクなどの滑沢剤が挙げられる。
【０１５２】
ある特定の実施形態において、投与回数は、使用される医薬組成物中の化学物質および／または別の治療薬の薬物動態パラメーターを考慮に入れて決定する。ある実施形態では、医師が、所望の効果を達成する投与量に達するまで組成物を投与することができる。組成物は、1回の投与で、または2回以上の投与（同量の治療上活性な化合物を含んでも含まなくてもよい）で、または埋め込み式デバイスもしくはカテーテルによる連続的注入として、投与することができる。適切な投与量は、ルーチンな方法により当業者がより精密に決定することができる。たとえば、治療上有効な投与量および投与計画は、適切な用量反応データを用いて決定することができる。
【０１５３】
ある特定の実施形態において、医薬組成物の投与経路は、公知の方法に従って、たとえば、経口的、静脈内、腹腔内、大脳内（実質内）、脳室内、筋内、眼内、動脈内、門脈内、もしくは病巣内経路による注射；持続放出系または埋め込み式デバイスでありうる。ある実施形態では、ボーラス注射により、または輸液により連続的に、または埋め込み式デバイスにより組成物を投与してもよい。
【０１５４】
ある実施形態において、組成物は、本発明の化学物質を吸収させたまたはカプセル化した膜、スポンジまたは別の適切な材料を埋め込むことにより局所投与される。ある実施形態では、埋め込み式デバイスを使用する場合、そのデバイスはどのような好適な組織または器官に埋め込んでもよく、所望の分子を拡散、時限式放出ボーラス、または連続的投与により送達することができる。
【０１５５】
ある特定の実施形態では、少なくとも1種の本発明の化学物質を、少なくとも1種の別の治療薬を加えてまたは加えないで、含む医薬組成物を、ex vivo方式で使用することが望ましい。たとえば、被験者から摘出した細胞、組織および／または器官を、少なくとも1種の本発明の化学物質を、少なくとも1種の別の治療薬を加えてまたは加えないで、含む医薬組成物にさらし、続いてその細胞、組織および／または器官を移植により被験者に戻す。
【０１５６】
ある特定の実施形態では、少なくとも1種の本発明の化学物質および／または別の治療薬は、当業者に公知の方法を用いて少なくとも1種の本発明の化学物質を発現しかつ分泌するように遺伝子操作により作製された細胞を移植することにより、送達することができる。ある実施形態において、上記細胞は動物またはヒトの細胞であり、自己由来または異種由来であってよい。ある実施形態では、細胞が不死化されている。ある実施形態では、免疫反応の機会を減らすために、細胞をカプセル化して周囲の組織の浸潤を防ぐようにする。ある実施形態では、カプセル化材料は、被験者の免疫系によるまたは周囲の組織に由来する他の有害因子による細胞の破壊を防止するが、タンパク質産物の放出を可能にする、生体適合性で半透過性の高分子包囲材料または膜である。
【０１５７】
本発明の医薬組成物は、経口、口腔、非経口、鼻腔内、局所または直腸投与に適した剤形、または吸入による投与に適した剤形とすることができる。
【０１５８】
本発明の組成物は、所望により、活性成分を含有する1個以上の単位剤形を含むパックまたはディスペンサー装置に入れて提供される。パックまたはディスペンサー装置には投与のための説明書を添付することができる。
【０１５９】
特定の状態を治療するのに必要な少なくとも1種の本発明の化学物質の量は、化学物質および治療すべき被験者の状態により変化しうる。一般的に、1日あたりの投与量は、経口または口腔投与には100 ng/kg〜100 mg/kg(体重)、たとえば0.01 mg/kg〜40 mg/kg；非経口投与には10 ng/kg〜50 mg/kg、たとえば0.001 mg/kg〜20 mg/kg；鼻腔内投与または吸入による投与には0.05 mg〜1,000 mgの範囲である。
【０１６０】
本発明のある特定の化学物質および／または組成物は、持続放出系として投与することができる。ある実施形態では、本発明の化学物質を経口持続放出投与により送達する。この実施形態では、少なくとも1種の本発明の化学物質を、たとえば1日2回、または1日1回投与する。
【０１６１】
本発明の方法は、経口投与の際に少なくとも1種の化学物質の持続放出を与えるように適合させた多くの異なる剤形を用いて実施することができる。
【０１６２】
本発明の一実施形態では、溶解または拡散したときに、長時間に渡って、たとえば少なくとも6時間、少なくとも8時間、または少なくとも12時間に渡って、少なくとも1種の本発明の化学物質を放出するビーズの剤形が含まれる。化合物放出性ビーズは、少なくとも1種の本発明の化学物質、および製薬上許容されるビヒクル（場合により滑沢剤、抗酸化剤および緩衝剤を含む）を含む中心組成物つまりコアを含有する。上記ビーズは直径1〜2 mmの医薬製剤である。個々のビーズはある用量の本発明の化合物、たとえば40 mg以下の化合物を含む。ある実施形態では、胃腸管からのビーズの排出を高めるために、ビーズを非架橋材料から形成させる。時限式放出特性を与える放出速度制御ポリマーでビーズをコーティングしてもよい。
【０１６３】
時限式放出ビーズは、本発明の化合物の治療上有効な投与のための錠剤に加工することができる。たとえばアクリル樹脂でコーティングし、かつヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの賦形剤と混合した、複数のビーズを直接圧縮することにより、ビーズをマトリックス錠剤に成形することができる。
【０１６４】
他の実施形態においては、経口持続放出ポンプを使用することができる。
【０１６５】
別の実施形態では、ポリマー材料を使用することができる。他の実施形態では、経口持続放出送達に適したポリマー材料を使用することができる。有用なポリマーの例には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。制御された薬物放出に影響を与える要素は当業者に周知である。
【０１６６】
他の実施形態において、経口持続放出投与に腸溶性製剤を使用することができる。腸溶コーティング材料には、pHに依存する溶解性を示すポリマー（すなわち、pH制御放出）、膨潤、溶解または浸食速度が遅いまたはpH依存性であるポリマー（すなわち、時間制御放出）、酵素により分解されるポリマー（すなわち、酵素制御放出）、および圧力の増加により破壊される薄膜層を形成することができるポリマー（すなわち、圧力制御放出）が含まれる。
【０１６７】
さらに別の実施形態においては、経口持続放出投与のために薬物放出性脂質マトリクスを使用することができる。ある例では、本発明の化学物質を、ベヘン酸グリセリルおよび／またはパルミトステアリン酸グリセリルのような脂質の薄い制御放出層でコーティングして、固体の微粒子を形成させる。場合により脂質コーティングされた粒子を圧縮して錠剤を形成させてもよい。持続放出経口投与に適した別の脂質に基づく制御放出マトリクス材料は、ポリグリコール化グリセリドを含む。
【０１６８】
さらに別の実施形態においては、経口持続放出投与のために化合物放出性ワックスを使用することができる。好適な持続薬物放出性ワックスの例としては、カルナウバワックス、キャンデディラワックス(candedilla wax)、エスパルトワックス、オウリキュリーワックス(ouricury wax)、水素化植物油、蜜ロウ、パラフィン、キャスターワックス、オゾケライト、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０１６９】
さらに別の実施形態において、経口持続放出投与のために浸透圧送達システムを使用することができる。
【０１７０】
別の実施形態においては、制御放出システムを本発明の化合物の標的の近くに配置することができるので、全身投与量の一部のみで十分となる。
【０１７１】
別の実施形態において、剤形はポリマー基体上にコーティングされた本発明の化合物を含みうる。ポリマーは浸食性でも非浸食性でもよい。コーティングされた基体を折りたたんで2層ポリマー薬物剤形とすることができる。たとえば、本発明の化合物をポリペプチド、コラーゲン、ゼラチン、ポリビニルアルコール、ポリオルトエステル、ポリアセチル、またはポリオルトカーボネートなどのポリマー上にコーティングして、コーティングされたポリマーを折りたたんで2層積層剤形とする。実際には、生物浸食性剤形は制御された速度で浸食され、化合物を持続放出期間にわたって放出する。代表的な生物浸食性ポリマーには、生物分解性ポリ(アミド)、ポリ(アミノ酸)、ポリ(エステル)、ポリ(乳酸)、ポリ(グリコール酸)、ポリ(炭水化物) 、ポリ(オルトエステル)、ポリ(オルトカーボネート)、ポリ(アセチル)、ポリ(酸無水物)、生物分解性ポリ(デヒドロピラン)、およびポリ(ジオキシノン)から選択されるポリマーが含まれる。
【０１７２】
他の実施形態においては、剤形は、ポリマーからの拡散により、孔を通しての流出により、またはポリマーマトリクスの破壊により、本発明の化合物を放出することができるポリマーに保持させた該化合物を含む。上記薬物送達ポリマー剤形は、ポリマー中またはポリマー上に均一に保持された10 mg〜2,500 mgの濃度の化合物を含むことができる。上記剤形は、薬物送達の開始時点に少なくとも1つの露出表面を含んでいてもよい。非露出表面は、存在する場合、本発明の化合物を透過させない製薬上許容される材料でコーティングすることができる。この剤形は当業者に公知の方法で製造することができる。剤形の製造法の例は、ポリエチレングリコールなどの製薬上許容される担体を、37℃などの昇温で既知の用量の本発明の化合物と混合し、この混合物を、架橋剤（たとえばオクタノエート）を加えたSilastic（登録商標）医薬級エラストマーに加えた後、型で成型することを含む。それぞれの任意の連続層について順に上記工程を繰り返すことができる。この系は、剤形を得るために1時間固まらせてもよい。上記剤形を製造するための代表的なポリマーには、オレフィン、およびビニルポリマー、付加ポリマー、縮合ポリマー、炭水化物ポリマー、およびシリコンポリマーが含まれ、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ酢酸ビニル、ポリメチルアクリレート、ポリイソブチルメタクリレート、ポリアルギネート、ポリアミド、およびポリシリコンにより代表される。
【０１７３】
別の実施形態においては、剤形は複数の小さいピル(pill)を含む。小さい時限式放出ピルは、最長24時間といった長時間にわたる持続放出特性を達成するために、異なる時間放出特性を特徴とする多数の個別の用量を供給することができる。マトリックスは、多糖、寒天、アガロース、天然ガム、アルギン酸ナトリウムを含むアルギン酸アルカリ、カラゲニン、フコイダン、フルセララン、ラミナラン、ヒプネア、アラビアガム、ガッティガム、カラヤガム、トラガカントガム、ローカストビーンガム、ペクチン、アミロペクチン、ゼラチン、または親水性コロイドなどの親水性ポリマーを含む。親水性マトリックスは4〜50個の多数の小さいピルを含み、それぞれの小さいピルが10 ng、0.5 mg、1 mg、1.2 mg、1.4 mg、1.6 mg、5.0 mg、またはそれ以上の用量を含有する。小さいピルは、本発明の化合物の時限式放出を可能にする厚さ0.001 mm〜10 mmの範囲の放出速度制御壁を含んでいてもよい。代表的な壁形成材料には、トリグリセリルエステル、たとえばトリステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、ジパルミチン酸グリセリル、ラウリン酸グリセリル、ジデセン酸グリセリル、およびトリデセン酸グリセリルが含まれる。他の壁形成材料には、ポリビニルアセテート、フタレート、メチルセルロースフタレート、および微孔性オレフィンが含まれる。
【０１７４】
他の実施形態においては、剤形は、少なくとも1種の本発明の化合物を含む治療用組成物を包囲する半透性壁を含む浸透圧剤形でありうる。均一な組成物を含む浸透圧剤形は、半透性壁の両側の濃度勾配に反応して、半透性壁を通して液体を剤形の中に吸収する。剤形中の治療用組成物は浸透圧エネルギーを発生させ、それにより治療用組成物が24時間などの長時間にわたり剤形から流出口を経て投与され、本発明の化合物の制御された持続放出をもたらす。
【０１７５】
別の実施形態においては、剤形は、1つの区画を取り囲む壁であって、液体に対しては透過性であるが区画内に保持された本発明の化合物に対しては不透過性である半透性ポリマー組成物を有する上記壁；区画内の化合物含有層組成物；液体を吸収して体積が膨張し、剤形からプロドラッグまたは誘導体組成物層を押し出すための浸透圧配合物を含む区画内のヒドロゲル層組成物；および本発明の化合物を含有する組成物を放出するための壁に設けた少なくとも1つの通路；を含む浸透圧剤形を含む。この方法は、半透性壁の透過性および半透性壁の両側の浸透圧により決定される液体吸収速度で半透性壁を通して液体を吸収することにより、押し出し層が膨張し、それにより24時間などの長時間にわたって流出口の通路を通して化合物を剤形から被験者に送達するという方式で、本発明の化合物を送達することができる。
【０１７６】
ヒドロゲル層組成物は、10 mg〜1000 mgのヒドロゲル、たとえば、重量平均分子量1,000,000〜8,000,000のポリアルキレンオキシド、具体例としては、重量平均分子量1,000,000のポリエチレンオキシド、分子量2,000,000のポリエチレンオキシド、分子量4,000,000のポリエチレンオキシド、分子量5,000,000のポリエチレンオキシド、分子量7,000,000のポリエチレンオキシド、および重量平均分子量1,000,000〜8,000,000のポリプロピレンオキシド；または10 mg〜1000 mgの、重量平均分子量10,000〜6,000,000のカルボキシメチルセルロースアルカリ金属塩、たとえば、カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはカルボキシメチルセルロースカリウムを含む。ヒドロゲル膨張層は、0.1 mg〜350 mgのポリマー、たとえば、0.1 mg〜250 mgの、重量平均分子量7,500〜4,500,00のヒドロキシアルキルセルロース、たとえば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロースまたはヒドロキシペンチルセルロース；0.1 mg〜50 mgの浸透圧調整剤(osmagent)、たとえば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸水素カリウム、酒石酸、クエン酸、ラフィノース、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、尿素、イノシトール、スクロース、グルコースおよびソルビトールから選択される；0.1〜5 mgの着色剤、たとえば、酸化鉄；0.1〜1.5 mgの抗酸化剤、たとえば、アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシキノン、ブチルヒドロキシアニソールヒドロキシクマリン、ブチル化ヒドロキシトルエン、セファルム(cephalm)、没食子酸エチル、没食子酸プロピル、没食子酸オクチル、没食子酸ラウリル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、トリヒドロキシブチロフェノン、ジメチルフェノール、ジブチルフェノール、ビタミンE、レシチンおよびエタノールアミンを含む；0.1 mg〜7 mgの滑沢剤、たとえば、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸マグネシウム、パルミチン酸カルシウム、スベリン酸ナトリウム、ラウリン酸カリウム、脂肪酸
の塩、脂環式酸の塩、芳香族酸の塩、ステアリン酸、オレイン酸、パルミチン酸、または脂肪酸、脂環式酸もしくは芳香族酸の塩の混合物、および脂肪酸、脂環式酸、または芳香族酸を含む。
【０１７７】
浸透圧剤形において、半透性壁は液体に対しては透過性であり、本発明の化合物に対しては不透過性である組成物を含む。壁は無毒であり、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、酢酸セルロース、二酢酸セルロースまたは三酢酸セルロースなどのポリマーを含む。壁は75 wt％（重量パーセント）〜100 wt％のセルロース性壁形成ポリマーを含み；あるいは、壁はさらに0.01 wt％〜80 wt％のポリエチレングリコール、または1 wt％〜25 wt％のセルロースエーテル、たとえばヒドロキシプロピルセルロースもしくはヒドロキシプロピルアルキルセルロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）を含む。壁を構成するすべての成分の合計重量パーセントは100 wt％となる。内部の区画は本発明の化合物または組成物を単独で、または膨張性のヒドロゲル組成物と層を形成した状態で含む。区画内の膨張性ヒドロゲル組成物は、半透性壁を通して液体を吸収すると体積が増加し、ヒドロゲルが膨張して、区画内の空間を占めることにより、医薬組成物が剤形から押し出される。治療薬層と膨張層は共同して、本発明の化合物を長時間にわたって被験者に放出するように作用する。剤形は、その剤形の外側と内部区画を接続する通路を壁の中に有する。
【０１７８】
本明細書において、「通路」とは、剤形の区画からの本発明の化学物質の計量放出に適した手段および方法を指す。流出口手段は、開口部、穴、隙間、細孔、多孔性部材、中空繊維、毛細管、溝、多孔性上塗り、または本発明の化合物の浸透圧制御放出をもたらすことができる多孔性部材を含めて、少なくとも1つの通路を含むことができる。通路は、使用する液体環境において浸食されるかまたは壁から浸出されて、少なくとも1つの制御放出に必要な大きさの通路を生じる材料を含む。1つの通路または多数の通路を形成するのに適した代表的な材料には、壁中の浸出性のポリグリコール酸またはポリ乳酸ポリマー、ゼラチンフィラメント、ポリビニルアルコール、浸出性多糖類、塩およびオキシドが含まれる。1つの孔通路、または2つ以上の孔通路は、ソルビトールなどの浸出性化合物を壁から浸出させることにより形成することができる。通路は、剤形からの本発明の化合物の計量放出のための、円形、三角形、四角形および楕円形などの制御放出に適した形状を有する。剤形には、壁の1つの表面または2つ以上の表面上に互いに間隔をおいて1つ以上の通路が作られる。本明細書において、「液体環境」とは、胃腸管を含めて、被験者におけるような水性または生物学的液体を指す。
【０１７９】
使用される持続放出経口剤形の特定の形に関わらず、本発明の化合物および組成物は長時間にわたって剤形から放出される。ある特定の実施形態では、持続放出経口剤形は、少なくとも数時間にわたって、治療に有効な量の本発明の化合物を供給することができる。ある実施形態では、長時間放出剤形は、長時間（少なくとも数時間）にわたり、被験者の血液中に治療に有効な一定濃度の本発明の化合物を供給することができる。別の実施形態では、持続放出経口剤形は、被験者の血液中に、治療に有効な制御された一定濃度の量の本発明の化合物を供給することができる。
【０１８０】
本発明の組成物および化学物質を含む剤形は、たとえば1日2回または1日1回などのある間隔で投与することができる。
【０１８１】
典型的な経口投与のための投与量の範囲は、本発明の化合物の効力に依存するが、体重キログラムあたり0.1 mg〜20 mgの範囲の化合物である。投与量の範囲は当業者に公知の方法により容易に決定することができる。
【０１８２】
本発明の化学物質は、被験者に使用する前に、治療または予防活性を測定して最適化するためにin vitroおよびin vivoでアッセイすることができる。たとえば、in vitroアッセイを用いて、本発明の特定の化合物または化合物の組合せが治療効果を示すかを確認することができる。また、本発明の化学物質は動物モデル系を用いても有効性および安全性を証明することができる。
【０１８３】
治療上有効な用量の本発明の化合物は、実質的な毒性を生じることなく、治療上の利益を与えることが望ましい。本発明の化学物質の毒性は標準的な薬学的方法を用いて調べることができ、当業者が容易に確認することができる。毒性と治療効果の用量比が治療指数である。ある特定の実施形態においては、本発明の化学物質は疾患または障害の治療において特に高い治療指数を示す。ある特定の実施形態では、本発明の化合物の投与量は、限られた毒性を示すかまたは毒性を示さずに、治療効果を示す血中濃度の範囲内である。
【実施例】
【０１８４】
本発明の実施形態は、本発明の化合物の調製および本発明の化合物を使用するためのアッセイについて詳細に記載した下記の実施例を参照して、さらに明確にされる。材料と方法の両方に対して、多くの改変を、本発明の範囲を逸脱することなく実施しうることが当業者には明らかであろう。
【０１８５】
下記の実施例において、以下の略語は次の意味を有する。略語が定義されていない場合には、それは一般的に容認された意味を有する。
【０１８６】
AcOH   ＝  酢酸
Atm    ＝  気圧
ATP    ＝  アデノシン三リン酸
Boc    ＝  tert-ブチルオキシカルボニル
BSA    ＝  ウシ血清アルブミン
Da     ＝  ダルトン
DMF    ＝  N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO   ＝  ジメチルスルホキシド
DTT    ＝  (R,R)-ジチオスレイトール
EDTA   ＝  エチレンジアミン四酢酸
EtOAc  ＝  酢酸エチル
g      ＝  グラム
HCl    ＝  塩酸
hr     ＝  時間
HEPES  ＝  4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジン-エタンスルホン酸
HPLC   ＝  高速液体クロマトグラフィー
HTS    ＝  ハイスループットスクリーニング
i-PrOH ＝  イソプロパノール
kDa    ＝  キロダルトン
K2CO3   ＝  炭酸カリウム
L      ＝  リットル
LC/MS  ＝  液体クロマトグラフィー／質量分析
M      ＝  モル
MgSO4  ＝  硫酸マグネシウム
MeOH   ＝  メタノール
MS     ＝  質量分析
mg     ＝  ミリグラム
min    ＝  分
mL     ＝  ミリリットル
mm     ＝  ミリメートル
mmol   ＝  ミリモル
mM     ＝  ミリモル
nM     ＝  ナノモル
NaHCO3 ＝  炭酸水素ナトリウム
NaOH   ＝  水酸化ナトリウム
NMP    ＝  N-メチルピロリジノン
μL    ＝  マイクロリットル
μM    ＝  マイクロモル
psi    ＝  重量ポンド毎平方インチ
RT     ＝  室温
TCB    ＝  トラフ循環緩衝液(trough circulating buffer)
THF    ＝  テトラヒドロフラン
TFA    ＝  トリフルオロ酢酸
TLC    ＝  薄層クロマトグラフィー
TMS    ＝  トリメチルシリル
UV     ＝  紫外線
v/c    ＝  体積対体積
W      ＝  ワット
【０１８７】
溶液相並行合成のための一般方法(R1およびZ基の変化)
【化１６】
2008501696.tif 000017
【０１８８】
適当なクロロキノリン誘導体(3 mg, 0.01 mmol)と適当なアニリン誘導体(0.02 mmol)の混合物をNMP (300μL)に溶解し、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(17μL, 0.1 mmol)を添加した。この反応混合物をマイクロ波オーブン（最大出力250W, 180℃）内で5分間照射し、室温に冷却して、真空濃縮した。得られた残留物をDMSO (200μL)に溶解し、HPLC精製（方法B）にかけて目的の連結生成物を得た。
【０１８９】
溶液相並行合成のための一般方法(Ar基の変化)
【化１７】
2008501696.tif 000018
【０１９０】
適当なブロモキノリン誘導体(3 mg, 0.008 mmol)と適当なアリールボロン酸(0.02 mmol)の混合物をNMP (300μL)に溶解し、続いて炭酸セシウム(10 mg, 0.31 mmol)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (1 mg, 0.0006 mmol)を添加した。この反応混合物をマイクロ波オーブン（最大出力250W, 160℃）内で5分間照射し、室温に冷却して、真空濃縮した。得られた残留物をDMSO (200μL)に溶解し、HPLC精製（方法B）にかけて目的の連結生成物を得た。
【０１９１】
実施例１
(101)の合成
【化１８】
2008501696.tif 000019
【０１９２】
工程A：(102)の合成
【化１９】
2008501696.tif 000020
【０１９３】
1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(2.54 mL, 24 mmol)とN-メチルピペラジン(2.22 mL, 20 mmol)の混合物をDMSO (25 mL)に溶解して、マイクロ波オーブン（最大出力250W, 160℃）内で10分間照射し、その後室温に冷却した。溶媒を高真空下で除去し、残留物をEtOAcに溶解して0.5M 水性HClで抽出した。水性抽出物を合わせてpH8に塩基性化し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗ってからMgSO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させると、粗製の1-メチル-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジンが褐色のオイルとして得られた。
【０１９４】
MeOH (80 mL)中の上記の粗製中間体と5％パラジウム炭素(1 g)の混合物をParrシェーカー上で室温、80 psiで1時間水素化し、その後濾過した。濾液を1N 水性HClで処理し、真空濃縮し、残留物をi-PrOHで細かくすり砕いた。粗製の固形物をi-PrOH/エーテルで再結晶すると、化合物102 (3.43 g)が塩酸塩として得られた。
【０１９５】
工程B：(103)の合成
【化２０】
2008501696.tif 000021
【０１９６】
6-ブロモ-4-クロロキノリン(242 mg, 1 mmol) (J. Med. Chem. 1978, 21, 268-272に従って製造した)と化合物102 (598 mg, 2 mmol)の混合物をDMSO (3 mL)に溶解し、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.218μL, 7 mmol)を添加した。この反応混合物をマイクロ波オーブン（最大出力250W, 180℃）内で5分間照射し、室温に冷却して、真空濃縮した。得られた残留物をHPLC精製（方法A）にかけた。目的生成物を含有する画分を合わせて真空濃縮した。残留物に1M 水性HClの溶液を加え、この混合物を真空濃縮した。得られた残留物をアセトニトリル/水(1:4)混合液に溶解し、凍結乾燥させて、化合物103の二塩酸塩(342 mg, 73%)を黄色の粉末として得た。
【０１９７】
工程C：(101)の合成
【化２１】
2008501696.tif 000022
【０１９８】
化合物103 (469 mg, 1 mmol)と4-メトキシフェニルボロン酸(304 mg, 2 mmol)の混合物をアセトニトリル(8 mL)に溶解し、続いて1M K2CO3水溶液(4 mL)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (10 mg, 0.009 mmol)を添加した。この反応混合物をマイクロ波オーブン（最大出力250W, 160℃）内で6分間照射し、室温に冷却して、真空濃縮した。得られた残留物をHPLC精製（方法A）にかけた。化合物101を含有する画分を合わせて真空濃縮した。残留物に1M 水性HClの溶液を加え、この混合物を真空濃縮した。得られた残留物をアセトニトリル/水(1:4)混合液に溶解し、凍結乾燥させて、表題化合物の二塩酸塩(312 mg, 63%)を黄色の粉末として得た。LC/MS (ESI) m/z 425 [M+H]。HPLC保持時間＝2.46分。
【０１９９】
実施例２
(104)の合成
【化２２】
2008501696.tif 000023
【０２００】
工程A：(105)の合成
【化２３】
2008501696.tif 000024
【０２０１】
6-ブロモ-4-ヒドロキシキノリン(224 mg, 1 mmol)と4-シアノフェニルボロン酸(282 mg, 2 mmol)の混合物をアセトニトリル (8 mL)に溶解し、続いて1M K2CO3水溶液(4 mL)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (10 mg, 0.009 mmol)を添加した。この反応混合物をマイクロ波オーブン（最大出力250W, 160℃）内で6分間照射し、室温に冷却して、真空濃縮した。得られた残留物に水を添加し、この混合物をEtOAcで抽出した。水相を0.5M 水性HClでpH 7に調整すると、その時生成物が混合物から析出した。生じた固形物を濾取し、水で洗い、真空乾燥させると、化合物105 (185 mg, 75%)が灰色の粉末として得られた。
【０２０２】
工程B：(106)の合成
【化２４】
2008501696.tif 000025
【０２０３】
化合物105 (185 mg, 0.75 mmol)とオキシ塩化リン(5 mL)の混合物を還流下で20分間加熱し、室温に冷却して、真空濃縮した。得られた残留物を氷水(20 mL)で処理し、この混合物を0.5M NaOH水溶液でpH 7に調整した。生じた固形物を濾取し、水で洗い、真空乾燥させると、化合物106 (130 mg, 65%)が灰色の粉末として得られた。
【０２０４】
工程C：(104)の合成
【化２５】
2008501696.tif 000026
【０２０５】
化合物106 (264 mg, 1 mmol)と化合物102 (598 mg, 2 mmol)の混合物をDMSO (3 mL)に溶解し、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.22 mL, 7 mmol)を添加した。この反応混合物をマイクロ波オーブン（最大出力250W, 180℃）内で5分間照射し、室温に冷却して、真空濃縮した。得られた残留物をHPLC精製（方法A）にかけた。目的化合物を含有する画分を合わせて真空濃縮した。残留物に1M 水性HClの溶液を加え、この混合物を真空濃縮した。得られた残留物をアセトニトリル/水(1:4)混合液に溶解し、凍結乾燥させて、表題化合物(368 mg, 75%)を黄色粉末の二塩酸塩として得た。LC/MS (ESI) m/z 420 [M+H]。HPLC保持時間＝2.38分。
【０２０６】
実施例３
(107)の合成
【化２６】
2008501696.tif 000027
【０２０７】
工程A：(108)の合成
【化２７】
2008501696.tif 000028
【０２０８】
N,N-ジメチルアセトアミド(5 mL)中に溶解した化合物102 (150 mg, 0.5 mmol)の溶液を1-ブロモプロパン(110μL, 1.2 mmol)で処理し、この混合物を50℃で一晩加熱した。この混合物を室温に冷却して、真空濃縮して、残留物をHPLC精製（方法A）にかけた。目的生成物を含有する画分を合わせて真空濃縮した。残留物をMeOH (1 mL)に溶解し、1M HCl/エーテル(50 mL)を加えた。溶媒をデカントし、得られたオイルを真空下で乾燥させると、化合物108 (21 mg, 12%)が無色の非晶質固体の塩酸塩として得られた。
【０２０９】
工程B：(107)の合成
【化２８】
2008501696.tif 000029
【０２１０】
実施例２の方法に従って、化合物108をカップリングさせて表題化合物1.2 mg (61%)を黄色の非晶質固体として得た。LC/MS (ESI) m/z 462 [M+H]。HPLC保持時間＝2.31分。
【０２１１】
実施例４
以下に挙げた化合物は、「一般方法」に記載した、また実施例２および３に例示した一般的方法により、適切な出発物質を用いて製造した。
【０２１２】
2008501696.tif 000030
2008501696.tif 000031
2008501696.tif 000032
2008501696.tif 000033
2008501696.tif 000034
2008501696.tif 000035
2008501696.tif 000036
2008501696.tif 000037
2008501696.tif 000038
2008501696.tif 000039
2008501696.tif 000040
2008501696.tif 000041
2008501696.tif 000042
2008501696.tif 000043
【０２１３】
実施例５
(109)の合成
【化２９】
2008501696.tif 000044
【０２１４】
工程A：(110)の合成
【化３０】
2008501696.tif 000045
【０２１５】
7-ブロモ-1-ヒドロキシイソキノリン(1 g, 4.47 mmol)とオキシ塩化リン(20 mL)の混合物を還流下で20分間加熱し、室温に冷却して、真空濃縮した。得られた残留物を氷(100 g)で処理し、この混合物を0.5M NaOH水溶液でpH 7に調整した。得られた混合物をEtOAcで抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させて濃縮した。残留物をEtOAc/ヘキサンから結晶化させると、化合物110 (865 mg, 80%)が灰白色粉末として得られた。
【０２１６】
工程B：(111)の合成
【化３１】
2008501696.tif 000046
【０２１７】
スルホラン(4 mL)中に溶解した化合物110 (485 mg, 2 mmol)とヨウ化ナトリウム(600 mg, 4 mmol)の溶液をマイクロ波オーブン（最大出力250W, 190℃）内で5分間照射した。冷却した反応混合物に、実施例２からの化合物104 (800 mg, 2.7 mmol)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(500μL, 2.9 mmol)を添加し、マイクロ波加熱をさらに10分間（最大出力250W, 180℃）行った。冷却した反応混合物を0.5M 水性HCl (15 mL)で希釈し、得られた溶液をHPLC精製（方法A）にかけた。目的生成物を含有する画分を合わせて真空濃縮した。得られた残留物を水から凍結乾燥させると、化合物111 (437 mg, 35%)が黄色の非晶質固体のトリフルオロ酢酸塩として得られた。
【０２１８】
工程C：(109)の合成
【化３２】
2008501696.tif 000047
【０２１９】
化合物111 (3 mg, 0.008 mmol)と4-クロロフェニルボロン酸(0.02 mmol)の混合物をNMP (300μL)に溶解し、続いて炭酸セシウム(10 mg, 0.31 mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (1 mg, 0.0006 mmol)を添加した。この反応混合物をマイクロ波オーブン（最大出力250W, 160℃）内で5分間照射し、室温に冷却して、真空濃縮した。得られた残留物をDMSO (200μL)に溶解してHPLC精製（方法B）にかけると、表題化合物1.1 mg (32 %)が黄色の非晶質固体として得られた。LC/MS (ESI) m/z 429 [M+H]。HPLC保持時間＝2.12分。
【０２２０】
実施例６
以下に挙げた化合物は、「一般方法」に記載した、また実施例５に例示した一般的方法により、適切な出発物質を用いて製造した。
【０２２１】
2008501696.tif 000048
【０２２２】
実施例７
(112)の合成
【化３３】
2008501696.tif 000049
【０２２３】
工程A：1-メチル-4-フェニルピペリジン(113)
【化３４】
2008501696.tif 000050
【０２２４】
4-フェニルピペリジン(1.0 g, 6.2 mmol)の溶液をTHF (20 mL)に溶解し、ホルムアルデヒド(2.6 mLの37%水溶液)で処理した。この撹拌した反応混合物にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(2.63 g, 12.4 mmol)を添加した。この反応混合物を室温で1時間維持してから、真空濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、5% NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させると、1-メチル-4-フェニルピペリジン113 (1.06 g, 97%)が無色のオイルとして得られた。
【０２２５】
工程B：(114)の合成
【化３５】
2008501696.tif 000051
【０２２６】
濃硫酸(5 mL)中に溶解した化合物113の溶液を氷浴で冷却し、濃硫酸(3 mL)中の発煙硝酸(225μL, 5 mmol)の溶液を30分かけて滴下した。この反応混合物を0℃で3時間撹拌し、その後室温で1.5時間撹拌した。この反応混合物を氷(50 g)上に注ぎ、固体NaOH (15 g)で塩基性にし、ジクロロメタンにより抽出した。有機層を水とブラインで洗い、MgSO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させて残留物を得、これを分離用HPLC（方法A）で精製すると、化合物114が黄色のオイルとして得られた。
【０２２７】
MeOH (50 mL)中の化合物113と5％パラジウム炭素(500 mg)の混合物を80 psiで20分間水素化し、その後濾過した。溶媒を蒸発させて化合物114 (272 mg, 23%)を透明なオイルとして得た。
【０２２８】
工程C：(112)の合成
【化３６】
2008501696.tif 000052
【０２２９】
化合物114 (3.8 mg, 0.02 mmol)と実施例２からの化合物106 (10.6 mg, 0.04 mmol)の混合物をDMSO (250μL)に溶解し、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(17μL, 0.1 mmol)を添加した。この反応混合物をマイクロ波オーブン（最大出力250W, 180℃）内で5分間照射し、室温に冷却し、HPLC精製（方法B）にかけて、表題化合物(1.4 mg, 17%)を黄色の非晶質固体として得た。LC/MS (ESI) m/z 419 [M+H]。HPLC保持時間＝2.41分。
【０２３０】
実施例８
(115)の合成
【化３７】
2008501696.tif 000053
【０２３１】
工程A：(116)の合成
【化３８】
2008501696.tif 000054
【０２３２】
濃硫酸(3 mL)中に溶解した4-フェニルピペリジン(500 mg, 3.1 mmol)の溶液を氷浴で冷却し、濃硫酸(3 mL)中の発煙硝酸(140μL, 5 mmol)の溶液を20分かけて滴下した。この反応混合物を0℃で3時間撹拌し、その後室温で1.5時間撹拌した。この反応混合物を氷(30 g)上に注ぎ、固体NaOH (8 g)で塩基性にし、ジクロロメタンにより抽出した。有機層を分離し、ジ-tert-ブチルジカーボネート(653 mg, 3 mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させて残留物を得、これを分離用HPLC（方法A）で精製すると、化合物116が無色のオイルとして得られた。
【０２３３】
MeOH (50 mL)中の化合物116と5％パラジウム炭素(500 mg)の混合物を80 psiで20分間水素化し、その後濾過した。溶媒を蒸発させて化合物116 (228 mg, 33%)を透明なオイルとして得た。
【０２３４】
工程B：(117)の合成
【化３９】
2008501696.tif 000055
【０２３５】
化合物116 (5.5 mg, 0.02 mmol)と実施例２からの化合物106 (10.6 mg, 0.04 mmol)の混合物をDMSO (250μL)に溶解し、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(17μL, 0.1 mmol)を添加した。この反応混合物をマイクロ波オーブン（最大出力250W, 180℃）内で5分間照射し、室温に冷却した。溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタン中の60％TFAで室温にて30分間処理した。溶媒を蒸発させた。得られた残留物をDMSO (200μL)に溶解し、HPLC精製（方法B）にかけて表題化合物(1.6 mg, 20%)を黄色の非晶質固体として得た。LC/MS (ESI) m/z 405 [M+H]。HPLC保持時間＝1.86分。
【０２３６】
実施例９
以下に挙げた化合物は、上記の一般的方法により、適切な出発物質を用いて製造した。
【０２３７】
2008501696.tif 000056
【０２３８】
実施例10
化合物の解析
本発明の化合物を解析するために次のHPLC条件を使用した：Phenomenex Chromolith SpeedRod RP-18e C18分析カラム(4.6 mm×50 mm); 流速＝1.5 mL/分; 注入量＝10〜15μL; 移動相A: 100％水、0.1％トリフルオロ酢酸(TFA); 移動相B: 100％アセトニトリル、0.1％トリフルオロ酢酸(TFA)。約4.4分間での5% Bから100% Bまでの勾配溶離、100% Bで1分間維持した後、約0.6分間での5% Bへの平衡化。MSイオンはHPLCシステムと接続したSciex API-100エレクトロスプレーシングル四重極質量分析計を用いて検出した。
【０２３９】
本発明の化合物を精製するために次のHPLC法を使用した：
方法A：YMC-Pack ODS-A C-18カラム(30 mm × 100 mm); 流速＝36または45 mL/分; 注入量＝2〜10 mL; 移動相A: 100％水、0.1％トリフルオロ酢酸(TFA); 移動相B: 100％アセトニトリル、0.1％TFA。60分間での0% Bから100% Bまで、または0% Bから60% Bまでの勾配溶離。
【０２４０】
方法B：Phenomenex Synergi 4μm Max-RPカラム(10 mm x 50 mm)またはThermo Beta Basic 5μm C-18カラム(10 mm x 50 mm); 流速＝6 mL/分; 注入量＝100μL; 移動相A：100％水、0.1％トリフルオロ酢酸(TFA); 移動相B: 100％アセトニトリル、0.1％トリフルオロ酢酸(TFA)。6分間での5% Bから100% Bまで、または10% Bから100% Bまでの勾配溶離。
【０２４１】
実施例11
HTS ATP利用酵素アッセイ
以下の手順は、オフチップモビリティーシフトアッセイ（off-chip mobility-shift assay）フォーマットにより実施される、プロテインキナーゼのようなATP利用酵素のHTSのための試薬およびプレート調製を説明するものである。以下にCaliper HTS 250マイクロフルイディクスシステムでプロテインキナーゼHTSスクリーニングを実施するためのHTSプロトコルを提供する。下記のパラメーターは、用いるプロテインキナーゼにより変化し、典型的なアッセイ開発プロセスの一環として当業者により決定される。たとえば、用いるペプチド基質は、最近の文献から、可能性のあるプロテインキナーゼ基質のペプチドライブラリーをスクリーニングすることにより、または当分野において受け入れられた他の適切な手段により、同定することができる。
【０２４２】
下記の表に、Caliper HTS 250マイクロフルイディクスシステムに適した典型的なスクリーニングアッセイパラメーターを記載する。
【０２４３】
2008501696.tif 000057
2008501696.tif 000058
【０２４４】
下記の表に記載される試薬および緩衝剤は、Caliper HTS 250システムを用いるヒトプロテインキナーゼのHTSスクリーニングを開発および実施するために一般的に使用されている。
【０２４５】
2008501696.tif 000059
【０２４６】
次の試薬は前記の緩衝剤を用いて調製した。
【０２４７】
2Xマスター緩衝液は、200 mLの1 M HEPES、pH 7.5、2 mLの10% Triton X-100、20 mLの10% BSA、および778 mLのH2Oを混合することにより調製した。
【０２４８】
2.5X酵素緩衝液は、177.408 mLの2Xマスター緩衝液、0.887 mLの1 M DTT、0.089 mLの100 mM ATP、8.870 mLの1 M MgCl2、0.089 mLの100 mM β-グリセロリン酸塩、0.089 mLの100 mM Na3VO4、0.254 mLの62.8μM酵素、および167.13 mLのH2Oを混合することにより調製した。
【０２４９】
2.5X基質緩衝液は、177.408 mLの2Xマスター緩衝液、0.887 mLの1 mM ペプチド-X、および176.521 mLのH2Oを混合することにより調製した。
【０２５０】
1.55X終結緩衝液は、762.05 mLの2Xマスター緩衝液、95.1 mLの0.5 M EDTA、および666.94 mLのH2Oを混合することにより調製した。
【０２５１】
TCB緩衝液は、125 mLの2Xマスター緩衝液、10 mLの0.5 M EDTA、6.25 mLの4%コーティング試薬、1.01 mLの100% DMSO、および107.74 mLのH2Oを混合することにより調製した。
【０２５２】
色素トラフ(Dye Trough)溶液は、0.5μLのペプチド-Xおよび2,999.5μLの1Xマスター緩衝液を混合することにより調製した。
【０２５３】
1.06Xアッセイ緩衝液は、205.15 mLの2Xマスター緩衝液、および181.92 mLのH2Oを混合することにより調製した。
【０２５４】
本発明の化学物質のキナーゼ阻害活性を測定するためのアッセイは、Caliper HTS 250マイクロフルイディクス装置、Greiner U底アッセイプレート、試薬の移動のためのマルチドロップ（Multidrop）、およびBiomek FX (AMNCBM03)ソフトウェアを用いておこなった。最初に、100% DMSO中に溶解した試験化合物の1 mM溶液(2.4μL)をGreiner U底プレートのウェルに加えた。24×16ウェルを有する単一のGreiner U底プレートには、多数の試験化合物を入れることが可能であった。次に、アッセイプレートの各ウェルに40μLの1.06Xアッセイ緩衝液を加えた。Biomek FXを用いて、10μLの0.5 M EDTAをスパン8によりウェルに加えて100％対照とし、2.4μLの100% DMSOをスパン8によりウェルに加えて0％対照とした。マルチドロップを使って、アッセイプレートの各ウェルに10μLの2.5X酵素緩衝液、次いで10μLの2.5X基質緩衝液を加えた。各ウェルの反応液の総量は25μLで、試験化合物の濃度は10μMであった。アッセイプレートを20℃〜22℃で2.5時間インキュベートした。インキュベーション時間の後、マルチドロップを使って、アッセイプレートの各ウェルに45μLの1.55X終結緩衝液を加えて反応を止めた。特定のプロテインキナーゼなどのATP利用酵素の阻害は、Caliper HTS 250システムを用いてアッセイプレートの各ウェルについてペプチド基質対リン酸化生成物の比を測定することにより確認した。
【０２５５】
特定の標的ATP利用酵素に対して著しく不活性である化合物の集団の平均活性から6シグマよりも大きい活性を、同じ標的ATP利用酵素に対して示す化合物は、活性であると見なした。6シグマの統計的限界の使用は、標的の中から可能性のあるヒットを明らかにするための控え目な方法である。6シグマ活性、ならびに平均集団活性はそれぞれの標的酵素に対して異なっていてもよい。この方法は、in-control測定法から、100万分の1の予想される擬陽性率を有する。化合物の第1標的に対する活性（たとえば、阻害％、IC50、Ki、EC50等）が、活性測定の誤差の範囲内の他の標的に対する活性よりも顕著に異なっていた場合には、その化合物は第1標的と他の1つ以上の標的の間に選択性を示すと見なした。
【０２５６】
プロテインキナーゼ阻害活性を示す式１の化合物を以下に示す：
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【０２５７】
本発明の他の実施形態は、本明細書に記載した本発明の詳細な説明および実施例を考慮すれば当業者には明らかであろう。詳細な説明および実施例は単なる例示であると見なされ、本発明の真の範囲および精神は特許請求の範囲により示される。
【０２５８】
本出願は、2004年6月4日に出願された米国仮特許出願番号60/577,224号の優先権を主張する。前記出願はあらゆる目的のために参照により本明細書に組み入れるものとする。
【国際調査報告】
2008501696.tif 000084