(57)【要約】  本発明は、水感受性薬剤、好ましくはインドリルマレイミド誘導体を含む経口投与に適した固体医薬組成物、その製造法および該医薬組成物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離形または薬学的に許容される塩の式Ｉ
【化１】
2008531625.tif 000011
〔式中、
ＲａはＨ；Ｃ１−４アルキル；またはＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキルまたはＮ(ジ−Ｃ１−４アルキル)２で置換されたＣ１−４アルキルであり；
ＲｂはＨ；またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒは式(ａ)、(ｂ)、(ｃ)、(ｄ)、(ｅ)または(ｆ)
【化２】
2008531625.tif 000012
[式中、
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１およびＲ１４の各々は、ＯＨ；ＳＨ；ヘテロ環式残基；ＮＲ１６Ｒ１７であり、ここで、Ｒ１６およびＲ１７の各々は、独立してＨまたはＣ１−４アルキルであるか、またはＲ１６およびＲ１７は、それらが結合している窒素原子と一体となって、ヘテロ環式残基を形成するか；または式α
【化３】
2008531625.tif 000013
(式中、
Ｘは直接結合、Ｏ、ＳまたはＮＲ１８であり、ここで、Ｒ１８はＨまたはＣ１−４アルキルであり、
ＲｃはＣ１−４アルキレンまたはＣ１−４アルキレンであり、ここで、１個のＣＨ２がＣＲｘＲｙで置換されており、ここで、ＲｘおよびＲｙの一方がＨであり、そして他方がＣＨ３であるか、ＲｘおよびＲｙの各々がＣＨ３であるか、またはＲｘおよびＲｙが一体となって−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成し、そして
Ｙは末端炭素原子に結合しており、そしてＯＨ、ヘテロ環式残基および−ＮＲ１９Ｒ２０から選択され、ここで、Ｒ１９およびＲ２０の各々は独立してＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、アリール−Ｃ１−４アルキルまたは所望により末端炭素原子上をＯＨで置換されているＣ１−４アルキルから選択されるか、またはＲ１９およびＲ２０は、それらが結合している窒素原子と一体となって、ヘテロ環式残基を形成する)
のラジカルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５およびＲ'１５の各々は、独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ(ジ−Ｃ１−４アルキル)２またはＣＮであり；
Ｅが−Ｎ＝であり、そしてＧが−ＣＨ＝であるか、またはＥが−ＣＨ＝であり、そしてＧが−Ｎ＝であるかのいずれかである]
のラジカルであり；そして
環Ａは所望により置換されている。〕
のインドリルマレイミド誘導体を含む、経口投与に適した固体医薬組成物。
【請求項２】
組成物が、組成物の総重量に基づいて(組成物の総重量は、錠剤の場合、錠剤コア重量である)２０から７０重量％のインドリルマレイミド誘導体を含む、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
さらに少なくとも１種の増量剤を含む、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
組成物が、組成物の総重量に基づいて(組成物の総重量は、錠剤の場合、錠剤コア重量である)１５から６５重量％の増量剤を含む、請求項３記載の組成物。
【請求項５】
少なくとも１種の崩壊剤を含む、請求項１から４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
組成物が、組成物の総重量に基づいて(組成物の総重量は、錠剤の場合、錠剤コア重量である)５から１５重量％の崩壊剤を含む、請求項５記載の組成物。
【請求項７】
少なくとも１種の流動促進剤を含む、請求項１から６のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
組成物が、組成物の総重量に基づいて(組成物の総重量は、錠剤の場合、錠剤コア重量である)０.５から１重量％の流動促進剤を含む、請求項７記載の組成物。
【請求項９】
少なくとも１種の滑剤を含む、請求項１から８のいずれかに記載の組成物。
【請求項１０】
組成物が、組成物の総重量に基づいて(組成物の総重量は、錠剤の場合、錠剤コア重量である)０.５から２重量％の滑剤を含む、請求項９記載の組成物。
【請求項１１】
少なくとも１種の結合剤を含む、請求項１から１０のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２】
組成物が、組成物の総重量に基づいて(組成物の総重量は、錠剤の場合、錠剤コア重量である)０から５重量％の結合剤を含む、請求項１１記載の組成物。
【請求項１３】
少なくとも１種の界面活性剤を含む、請求項１から１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項１４】
組成物が、組成物の総重量に基づいて(組成物の総重量は、錠剤の場合、錠剤コア重量である)０から３重量％の界面活性剤を含む、請求項１３記載の組成物。
【請求項１５】
増量剤がラクトース、微晶性セルロース、微晶性ケイ化セルロース、デンプン、リン酸カルシウムおよび糖類から選択される、請求項３から１４のいずれかに記載の組成物。
【請求項１６】
崩壊剤が天然デンプン、直接圧縮可能なデンプン、修飾デンプン、デンプン誘導体、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、メタクリル酸ジビニルベンゼンコポリマー塩および架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロースから選択される、請求項５から１５のいずれかに記載の組成物。
【請求項１７】
流動促進剤がシリカ、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、デンプンおよびタルクから選択される、請求項７から１６のいずれかに記載の組成物。
【請求項１８】
滑剤としてステアリン酸マグネシウムを含む、請求項９から１７のいずれかに記載の組成物。
【請求項１９】
結合剤がデンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒプロメロースおよびポリビニルピロリドンから選択される、請求項１１から１８のいずれかに記載の組成物。
【請求項２０】
組成物がカプセルまたは錠剤(該錠剤は所望によりコーティングされている)の形である、請求項１から１９のいずれかに記載の組成物。
【請求項２１】
インドリルマレイミド誘導体が３−(１.Ｈ.−インドル−３−イル)−４−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−キナゾリン−４−イル]−ピロール−２,５−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩を含む、請求項１から２０のいずれかに記載の組成物。
【請求項２２】
インドリルマレイミド誘導体が３−(１.Ｈ.−インドル−３−イル)−４−[２−(ピペラジン−１−イル)−キナゾリン−４−イル]−ピロール−２,５−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩を含む、請求項１から２０のいずれかに記載の組成物。
【請求項２３】
インドリルマレイミド誘導体が３−[３−(４,７−ジアザ−スピロ[２.５]オクト−７−イル)−イソキノリン−１−イル]−４−(７−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル)−ピロール−２,５−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩を含む、請求項１から２０のいずれかに記載の組成物。
【請求項２４】
処置を必要とする対象におけるＴリンパ球および／またはＰＫＣが仲介する障害または疾患の予防または処置に使用するための、請求項１から２３のいずれかに記載の組成物。
【請求項２５】
(ａ)請求項１に定義の式Ｉのインドリルマレイミド誘導体と増量剤、崩壊剤、流動促進剤および、所望により結合剤を混合し；(ｂ)(ａ)で得た混合物を混合し、乾燥稠密化(compacting)し、粉砕し、造粒し、乾燥または稠密化し；(ｃ)(ｂ)で得た混合物を滑剤と混合し；(ｄ)所望により打錠し、そして(ｅ)所望により、コーティングすることを含む、請求項７から２３のいずれかに記載の経口投与に適した固体医薬組成物の製造法。
【請求項２６】
工程(ｂ)において、混合物を湿式造粒し、ローラー稠密化または圧縮(compressed)する、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
処置を必要とする対象におけるＴリンパ球および／またはＰＫＣが仲介する障害または疾患の予防または処置法であって、該対象に有効量の請求項１から２３のいずれかに記載の経口投与に適した固体医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項２８】
Ｔリンパ球および／またはＰＫＣが仲介する障害または疾患の予防または処置用薬剤の製造のための、請求項１から２３のいずれかに記載の経口投与に適した固体医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、水感受性薬剤、好ましくはインドリルマレイミド誘導体を含む経口投与に適した固体医薬組成物、その製造法および該医薬組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
固体形態の経口投与用医薬組成物は、一般に知られており、同様にその製造法も知られている。例えば、錠剤形態は乾燥圧縮(compression)、例えば直接圧縮またはローラー稠密化(compaction)により製造できる。しかしながら、経口投与に適した、好ましくは錠剤の形の、水感受性薬剤、好ましくはインドリルマレイミド誘導体を含む固体医薬組成物についての要求がある。また、高薬剤量、例えば２０％を超える薬剤量の、該組成物についての要求がある。
【発明の開示】
【０００３】
したがって、本発明は、高薬剤量の達成に適した、水感受性薬剤、好ましくはインドリルマレイミド誘導体を含む、経口投与に適した固体医薬組成物を提供する。
【０００４】
本発明により、経口投与に適した、水感受性薬剤、好ましくはインドリルマレイミド誘導体を含む固体医薬組成物が、驚くべきことに発見された。本発明の組成物は、加えて、薬剤分布の高レベルの均一性および高安定性を示す。本発明の組成物は、時間がかかるカプセル封入を避け、高速自動装置上で製造できる。
【０００５】
水感受性薬剤は、水およびエタノールに、高粉末−液体比で、例えば１０mg／mlの比で非常に可溶性であり、エタノールおよび／または水の存在下で遊離塩基水和物、溶媒和物または非晶形にのいずれかに変換し得る活性剤を意味する。
【０００６】
より特に、本発明は、式Ｘ
【化１】
2008531625.tif 000002
〔式中、
Ｒｘは、例えば下記で定義の通りの芳香族性またはヘテロ環式残基であり、そしてＲｘ１はＨまたは、例えば下記に示す通りの置換基であり、該インドリル残基は、例えば１個または２個の置換基で所望により置換されている。〕
のインドリルマレイミド誘導体を含む、経口投与に適した固体医薬組成物に関する。
【０００７】
代表的インドリルマレイミド誘導体は、例えば式Ｉ
【化２】
2008531625.tif 000003
〔式中、
ＲａはＨ；Ｃ１−４アルキル；またはＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキルまたはＮ(ジ−Ｃ１−４アルキル)２で置換されたＣ１−４アルキルであり；
ＲｂはＨ；またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒは式(ａ)、(ｂ)、(ｃ)、(ｄ)、(ｅ)または(ｆ)
【化３】
2008531625.tif 000004
[式中、
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１およびＲ１４の各々は、ＯＨ；ＳＨ；ヘテロ環式残基；ＮＲ１６Ｒ１７であり、ここで、Ｒ１６およびＲ１７の各々は、独立してＨまたはＣ１−４アルキルであるか、またはＲ１６およびＲ１７は、それらが結合している窒素原子と一体となって、ヘテロ環式残基を形成するか；または式α
【化４】
2008531625.tif 000005
(式中、
Ｘは直接結合、Ｏ、ＳまたはＮＲ１８であり、ここで、Ｒ１８はＨまたはＣ１−４アルキルであり、
ＲｃはＣ１−４アルキレンまたはＣ１−４アルキレンであり、ここで、１個のＣＨ２がＣＲｘＲｙで置換されており、ここで、ＲｘおよびＲｙの一方がＨであり、そして他方がＣＨ３であるか、ＲｘおよびＲｙの各々がＣＨ３であるか、またはＲｘおよびＲｙが一体となって−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成し、そして
Ｙは末端炭素原子に結合しており、そしてＯＨ、ヘテロ環式残基および−ＮＲ１９Ｒ２０から選択され、ここで、Ｒ１９およびＲ２０の各々は独立してＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、アリール−Ｃ１−４アルキルまたは所望により末端炭素原子上をＯＨで置換されているＣ１−４アルキルから選択されるか、またはＲ１９およびＲ２０は、それらが結合している窒素原子と一体となって、ヘテロ環式残基を形成する)
のラジカルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５およびＲ'１５の各々は、独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ(ジ−Ｃ１−４アルキル)２またはＣＮであり；
Ｅが−Ｎ＝であり、そしてＧが−ＣＨ＝であるか、またはＥが−ＣＨ＝であり、そしてＧが−Ｎ＝；であるかのいずれかである]
のラジカルであり；そして
環Ａは所望により置換されている。〕
の化合物である。
【０００８】
全てのアルキルまたは例えばアルコキシにおけるアルキル部分は直鎖でも分枝鎖でもよい。ハロゲンはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、好ましくはＦまたはＣｌであり得る。全てのアリールはフェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルであり得る。
【０００９】
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１４またはＹとして、またはＮＲ１６Ｒ１７またはＮＲ１９Ｒ２０により各々形成されるヘテロ環式残基は、１個または２個の好ましくはＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含み、所望により置換されている、３〜８員、好ましくは５〜８員の飽和、不飽和または芳香族ヘテロ環式環を意味する。適当な例は、例えば、所望により置換されている、例えばモノまたはポリ置換されているピリジル、例えば３−または４−ピリジル、ピペリジル、例えばピペリジン−１−イル、３−または４−ピペリジル、ホモピペリジル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリン−４−イル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピロリルまたはピロリジニルを含む。本ヘテロ環式残基が置換されているとき、これは１個以上の環炭素原子上および／または存在するとき環窒素原子上であり得る。環炭素原子上の置換基の例は、例えばＣ１−４アルキル、例えばＣＨ３；所望によりさらにＣ１−４アルキルで置換されているＣ３−６シクロアルキル例えばシクロプロピル；
【化５】
2008531625.tif 000006
(ここで、ｐは１、２または３、好ましくは１である)；ＣＦ３；ハロゲン；ＯＨ；ＮＨ２；−ＣＨ２−ＮＨ２；−ＣＨ２−ＯＨ；ピペリジン−１−イル；またはピロリジニルを含む。環窒素原子上の置換基の例は、例えばＣ１−６アルキル；アシル、例えばＲ'ｘ−ＣＯ(式中、Ｒ'ｘはＨ、Ｃ１−６アルキルまたは、所望によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはアミノ、例えばホルミルで置換されているフェニルである)；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル；フェニル；フェニル−Ｃ１−４アルキル例えばベンジル；例えば上記の通りのヘテロ環式残基、例えば１個または２個の窒素原子を含む芳香族ヘテロ環式残基；または式β
【化６】
2008531625.tif 000007
(式中、Ｒ２１はＣ１−４アルキレンまたはＯで中断されているＣ２−４アルキレンであり、そしてＹ'はＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)またはＮ(Ｃ１−４アルキル)２である)
を含む。
【００１０】
Ｏで中断されているＣ２−４アルキレンは、例えば−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−であり得る。
環状窒素上の置換基がヘテロ環式残基であるとき、それは１個または２個の、好ましくはＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含む、５または６員の、飽和、不飽和または芳香族ヘテロ環式環であり得る。例は、例えば３−または４−ピリジル、ピペリジル、例えばピペリジン−１−イル、３−または４−ピペリジル、ホモピペリジル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピリミジニル、モルホリン−４−イル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピロリルまたはピロリジニルを含む。
【００１１】
Ｒａが置換Ｃ１−４アルキルであるとき、本置換基は好ましくは末端炭素原子上である。
環が置換されているとき、それは、モノまたはポリ置換、好ましくはモノ置換されており、本置換基は、例えばハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、例えばＯＣＨ３、Ｃ１−４アルキル、例えばＣＨ３、ＮＯ２、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ(ジ−Ｃ１−４アルキル)２およびＣＮから成る群から選択される。例えば、環Ａは式
【化７】
2008531625.tif 000008
〔式中、
ＲｄはＨ；Ｃ１−４アルキル；またはハロゲンであり；そして
ＲｅはＯＨ；ＮＯ２；ＮＨ２；ＮＨＣ１−４アルキル；またはＮ(ジ−Ｃ１−４アルキル)２である。〕
の残基であり得る。
【００１２】
好ましくはＲｄは１位にあり；好ましくはＲｅは３位にある。
ＲｃがＣＲｘＲｙで置換されたＣＨ２を有するとき、それは好ましくはＹを担持するＣＨ２である。
【００１３】
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１４またはＹとして、またはＮＲ１６Ｒ１７またはＮＲ１９Ｒ２０により各々形成されるヘテロ環式残基は、例えば式(γ)
【化８】
2008531625.tif 000009
〔式中、
環Ｄは５、６または７員飽和、不飽和または芳香環であり；
Ｘｂは−Ｎ−、−Ｃ＝または−ＣＨ−であり；
Ｘｃは−Ｎ＝、−ＮＨ、−ＮＲｆ−、−ＣＲｆ'＝または−ＣＨＲｆ'−であり、ここで、Ｒｆは上記で環窒素原子について示した置換基であり、そしてＲｆ'は上記で環炭素原子について示した置換基であり；
Ｃ１とＣ２の間の結合は飽和または不飽和のいずれかであり；
Ｃ１およびＣ２の各々は、独立して、上記で環炭素原子について示したものから選択される１個または２個の置換基により所望により置換されている炭素原子であり；そして
Ｃ３とＸｂの間およびＣ１とＸｂの間の線は、各々５、６または７員環Ｄを得るために必要な炭素原子数を示す。〕
の残基を含む。
【００１４】
式(γ)の好ましい残基は、環Ｄが、所望により示す通りにＣおよび／またはＮ置換されている１,４−ピペラジニル環を形成するものである。
【００１５】
式(γ)の残基の代表例は、例えば３−または４−ピリジル；ピペリジン−１−イル；１−Ｎ−(Ｃ１−４アルキル)−または−(ω−ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル)−３−ピペリジル；モルホリン−４−イル；イミダゾリル；ピロリジニル；１−ピペラジニル；２−Ｃ１−４アルキル−または−Ｃ３−６シクロアルキル−１−ピペラジニル；３−Ｃ１−４アルキル−または−Ｃ３−６シクロアルキル−１−ピペラジニル；２,２−または３,５−または２,５−または２,６−ジ(Ｃ１−４アルキル)−１−ピペラジニル；３,４,５−トリ−(Ｃ１−４アルキル)−１−ピペラジニル；４−Ｎ−(Ｃ１−４アルキル)−または−(ω−ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル)−または−(ω−ジメチルアミノ−Ｃ１−４アルキル)−１−ピペラジニル；４−Ｎ−ピリジン−４−イル−１−ピペラジニル；４−Ｎ−フェニル−または−Ｃ３−６シクロアルキル−１−ピペラジニル；４−Ｎ−(Ｃ１−４アルキル)−または−(ω−ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル)−３−Ｃ１−４アルキル−または−３,３−ジ(Ｃ１−４アルキル)−１−ピペラジニル；４−Ｎ−(１−Ｃ１−４アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル)−１−ピペラジニル；４−Ｎ−ホルミル−１−ピペラジニル；４−Ｎ−ピリミジン−２−イル−１−ピペラジニル；４−Ｎ−Ｃ１−４アルキル−１−ホモピペラジニル；または４,７−ジアザ−スピロ[２.５]オクト−７−イルである。
【００１６】
式Ｉの化合物は、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１またはＲ１４および／またはＲ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３またはＲ１５が、酸付加塩を形成できる所望により置換されているアミノ基またはヘテロ環式残基を含むとき、遊離形または塩形、例えば有機または無機酸、例えば、塩酸、酢酸との、例えば付加塩として存在できる。
【００１７】
式Ｉの化合物が光学異性体、ラセミ体またはジアステレオ異性体の形で存在できることは、認識される。例えば、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１４またはＹとして、またはＮＲ１６Ｒ１７またはＮＲ１９Ｒ２０により各々形成されるヘテロ環式残基中に置換基を担持する環炭素原子は不斉であり、Ｄ−またはＬ−配置を有し得る。本発明は、全てのエナンチオマーおよびそれらの混合物を含むことは理解されるべきである。同様の考察が、記載のような不斉炭素原子を示す出発物質にも当てはまる。
【００１８】
式Ｉの化合物において、下記意味が、個々に、または任意の下位の組み合わせで好ましい：
１. ＲａがＨまたはＣＨ３である；
２. ＲｂがＨである；
３. 環が非置換であるか；または７位をメチルで置換されている；
４. ＮＲ１６Ｒ１７により形成される好ましいヘテロ環式残基は、例えばＣ１−４アルキル、ω−ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、ω−ジメチルアミノ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ５−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキル−Ｃ５−６シクロアルキル、１個または２個の窒素原子を有する芳香族ヘテロ環式残基、例えばピリジルまたはピリミジン−２−イルまたは４,７−ジアザ−スピロ[２.５]オクト−７−イルで所望によりＮ置換されている、例えばピペラジン−１−イル；または上記で定義の式βの残基および／または、例えばＣＨ３で、例えば２位および／または３位および／または５位および／または６位および／または２,２位または３,３位を、または
【化９】
2008531625.tif 000010
で、例えば２位または３位を所望によりＣ置換されている；例えば４位を、ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨ２またはピペリジン−１−イルで、または３位を、例えばＯＨまたはＮＨ２で所望によりＣ置換されているピペリジン−１−イル；または３位をＯＨまたはＮＨ２で所望によりＣ置換されているピロリジニルである；
５. Ｒ１８はＨまたはＣＨ３である；
６. ＲｃはＣ１−４アルキレンまたはＣ１−４アルキレンであり、ここで、ＣＨ２はＣＲｘＲｙで置換されており、ここで、ＲｘおよびＲｙは一緒になって−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成する；
７. ＸはＯである；
８. 式(α)のラジカルは−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｙである；
９. Ｒ１９およびＲ２０の各々は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、例えばメチル、末端炭素原子をＯＨで置換されているＣ１−４アルキル、例えば−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、またはシクロプロピルである；
１０. ＮＲ１９Ｒ２０により形成される好ましいヘテロ環式残基は、例えばＣ１−４アルキルまたは式βの残基で所望によりＮ置換されているピペラジン−１−イル；ピペリジン−１−イル；１−(Ｃ１−４アルキル)−ピペリジン−３−イル；３−または４−ピリジル；イミダゾリル；ピロリジニル；またはモルホリン−４−イルであり；
１１. Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１またはＲ１４の各々は、独立して１−Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イル；４−メチル−ピペラジン−１−イル；４−メチル−１−ホモピペラジニル；４−(２−ヒドロキシエチル)−ピペラジン−１−イル；または−Ｘ'−Ｃ１、２または３−アルキレン−ＮＲ１９Ｒ２０であり、ここで、Ｘ'は直接結合、ＯまたはＮＨである；
１２. 式(ａ)の残基において、Ｒ２およびＲ３の各々がＨであるか、またはＲ２およびＲ３の一方がＨであり、そして他方がＦ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３またはＣＦ３であるかのいずれかである；
１３. 式(ａ)の残基において、Ｒ２はＯＨである；
１４. 式(ｂ)の残基において、Ｒ５およびＲ６の各々がＨであるか、またはＲ５およびＲ６の一方がＨであり、そして他方がＦ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＣＨ３またはＣＦ３である；
１５. 式(ｂ)の残基において、Ｒ４が式(α)のラジカルまたはＮＲ１６Ｒ１７である；
１６. 式(ｄ)の残基において、Ｒ９およびＲ１０の各々がＨであるか、またはＲ９およびＲ１０の一方がＨであり、そして他方がＦ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＣＨ３またはＣＦ３である；好ましくはＲ１０がＨであり、そしてＲ９が５位、６位、７位または８位、好ましくは６位にある；
１７. 式(ｅ)の残基において、Ｒ１２およびＲ１３の各々がＨである；
１８. 式(ｅ)の残基において、Ｒ１２およびＲ１３の一方がＨであり、そして他方がＦ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＣＨ３またはＣＦ３である；
Ｅが−Ｎ＝であり、そしてＧが−ＣＨ＝であるとき、好ましくはＲ１３はＨであり、そしてＲ１２は６位または７位にある；
Ｅが−ＣＨ＝であり、そしてＧが−Ｎ＝であるとき、好ましくはＲ１３はＨであり、そしてＲ１２は７位にある；
１９. 式(ｆ)の残基において、Ｒ１５はＨ、ＣＨ３またはＣｌであり、例えば５位または６位にある；
２０. 式(ｆ)の残基において、Ｒ'１５はＨまたはＣＨ３であり、例えば５位にあり、好ましくはＨである；
２１. Ｒは式(ｄ)、(ｅ)または(ｆ)のラジカルである。
【００１９】
式Ｉの化合物およびそれらの製造は既知であり、例えばそれらはＷＯ０２／３８５６１およびＷＯ０３／８２８５９に記載されており、それらの内容を引用により本明細書に包含させる。
【００２０】
本発明に従い、組成物の総重量に基づいて(組成物の総重量は、錠剤の場合、錠剤コア重量である)２０から７０％、好ましくは２０から５５重量％、好ましくは遊離形または薬学的に許容される塩のインドリルマレイミド誘導体および最も好ましい式Ｉの化合物、好ましくは１５から８０％、好ましくは２０から７０％、より好ましくは２２から５５％、さらに好ましくは２５から５２％、例えば３５から５２重量％の水感受性薬剤を含む、経口投与に適した固体医薬組成物が提供される。
【００２１】
１個以上の薬学的に許容される担体または希釈剤、例えば少なくとも１種の増量剤；少なくとも１種の崩壊剤；少なくとも１種の流動促進剤；少なくとも１種の滑剤；および所望により、少なくとも１種の結合剤および／または界面活性剤が固体医薬組成物中に存在できる。
【００２２】
本発明に従う増量剤は、例えばラクトース、とりわけラクトース一水和物、好ましくはラクトース一水和物(２００メッシュ)または噴霧乾燥ラクトース、微晶性セルロース、例えばＰＨ  １０２、ＰＨ  １０１、微晶性ケイ化セルロース、デンプン、リン酸カルシウム、または糖類、例えばマンニトール、マルトデキストリンまたはマルトース、またはそれらの混合物を含む。好ましくは、噴霧乾燥ラクトース、微晶性セルロースまたは微晶性ケイ化セルロース、より好ましくは噴霧乾燥ラクトースおよび微晶性セルロースまたは噴霧乾燥ラクトースおよび微晶性ケイ化セルロースを使用する。
【００２３】
本発明の組成物は、好ましくは、組成物の総重量に基づいて(組成物の総重量は、錠剤の場合、錠剤コア重量である)１５から６５％、好ましくは３５から６５重量％の増量剤を含む。故に、特に適当な固体医薬組成物は、増量剤として、組成物の総重量に基づいて(組成物の総重量は、錠剤の場合、錠剤コア重量である)(ａ)１８から３１重量％の噴霧乾燥ラクトースおよび１８から３１重量％の微晶性セルロースまたは(ｂ)１８から３１重量％の噴霧乾燥ラクトースおよび２３から３１重量％の微晶性ケイ化セルロース、リン酸カルシウム、または、例えば先に記載の通りの糖類を含む。
【００２４】
本発明に従う崩壊剤は、例えばメイズデンプン、ジャガイモデンプンなどのような天然デンプン、直接圧縮可能なデンプン、例えばSta-RX 1500、修飾デンプン、例えばカルボキシメチルデンプンおよびナトリウムデンプングリコラート、アミラーゼのようなデンプン誘導体、架橋ポリビニルピロリドン、例えばクロスポビドン、例えばPolyplasdoneR XLまたはKollidonR CL、アルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、メタクリル酸ジビニルベンゼンコポリマー塩、例えばAMBERLITE 19 IRP-88、または例えばAC-DI-SOLとして入手可能な架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース；COMMAT；PRIMELLOSEF、PHARMACEL、EXPLOCEL、またはNYMCEL ZSXを含む。好ましくは、Sta-RX 1500のような直接圧縮可能なデンプンを使用する。
【００２５】
本発明の組成物は、好ましくは、組成物の総重量に基づいて(組成物の総重量は、錠剤の場合、錠剤コア重量である)５から１５重量％の崩壊剤を含む。故に、特に適当な固体医薬組成物は、崩壊剤として、組成物の総重量に基づいて(組成物の総重量は、錠剤の場合、錠剤コア重量である)５から１５重量％の直接圧縮可能なデンプンを含む。
【００２６】
本発明に従う結合剤は、デンプン、例えばジャガイモ、小麦またはコーンデンプン；ヒドロキシプロピルセルロース；ヒドロキシエチルセルロース；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース−Type 2910 USP、ヒプロメロース、およびポリビニルピロリドン、例えばＢＡＳＦのPOVIDONE K30を含む。好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはポリビニル−ピロリドン３０を使用する。
【００２７】
本発明の組成物は、組成物の総重量に基づいて(組成物の総重量は、錠剤の場合、錠剤コア重量である)０から５重量％、好ましくは１から５重量％の結合剤を含み得る。故に、特に適当な固体医薬組成物は、結合剤として、組成物の総重量に基づいて(組成物の総重量は、錠剤の場合、錠剤コア重量である)(ａ)０から３重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは(ｂ)０から５重量％のポリビニルピロリドン３０を含む。
【００２８】
本発明の組成物は、組成物の総重量に基づいて(組成物の総重量は、錠剤の場合、錠剤コア重量である)０から３％の界面活性剤を含み得る。本発明に従う界面活性剤は、例えばアニオン性、カチオン性または非イオン性界面活性剤またはそれらの混合物、例えばラウリル硫酸ナトリウム、セトリミド、ポリソルベートまたはソルビタン脂肪酸エステル、例えばオレイン酸、ステアリン酸またはパルミチン酸のような脂肪酸からのソルビタン脂肪酸エステルを含む。
【００２９】
本発明に従う流動促進剤は、例えばシリカ、コロイド状シリカ、例えばコロイド状二酸化ケイ素、例えばAEROSIL 200、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、デンプンおよびタルクを含む。好ましくは、コロイド状二酸化ケイ素を使用する。
【００３０】
本発明の組成物は、好ましくは、組成物の総重量に基づいて(組成物の総重量は、錠剤の場合、錠剤コア重量である)０.５から１重量％の流動促進剤を含む。故に、特に適当な固体医薬組成物は、流動促進剤として、組成物の総重量に基づいて(組成物の総重量は、錠剤の場合、錠剤コア重量である)０.５から１重量％のコロイド状二酸化ケイ素を含む。
【００３１】
本発明に従う滑剤は、例えばＭｇ−、Ａｌ−またはＣａ−ステアレート、ＰＥＧ  ４０００−８０００、タルク、安息香酸ナトリウム、例えば２００から８００ダルトンの分離量を有するグリセリルモノ脂肪酸、例えばグリセリルモノステアレート(例えばDanisco, UK)、グリセリルジベヘナート(例えばCOMPRITOLATTM 0888, Gattefosse France)、グリセリルパルミトステアリン酸エステル(例えばPRECIROLTM, Gattefosse France)、ポリオキシエチレングリコール(ＰＥＧ、ＢＡＳＦ)、水素化綿実油(Lubitrab, Edward Mendell Co Inc)およびヒマシ油(castor seed oil)(Cutina HR, Henkel)を含む。好ましくは、ステアリン酸マグネシウムを使用する。
【００３２】
本発明の組成物は、好ましくは、組成物の総重量に基づいて(組成物の総重量は、錠剤の場合、錠剤コア重量である)０.５から２重量％の滑剤を含む。故に、特に適当な固体医薬組成物は、滑剤として、組成物の総重量に基づいて(組成物の総重量は、錠剤の場合、錠剤コア重量である)０.５から２重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【００３３】
本発明の組成物は粉末、顆粒またはペレットの形または単位投与形態、例えば錠剤またはカプセルであり得る。好ましくは、本発明の固体医薬組成物は錠剤の形である。本発明の組成物は、錠剤への直接圧縮に十分に適する。本錠剤は、所望により、例えば、多糖類、例えばセルロース、ヒドロキシプロピル−メチルセルロース、例えばＨＭＰＣ  ６０３、ポリオキシエチレングリコール、例えばＰＥＧ  ６０００またはＰＥＧ  ８０００、１種以上の染料(dyers)、カルナウバ蝋、またはアルミニウム・レーキを含むコーティングで、コーティングし得る。
【００３４】
本発明の組成物は標準安定性試験により示される通り良好な安定性を示し得、例えば１年、２年または３年まで、およびそれより長くさえある貯蔵寿命を有する。安定性特性は、例えば一定期間、種々の温度で、例えば２０°、４０°または６０℃で貯蔵後のＨＰＬＣ分析による分解産物の測定により、決定できる。
【００３５】
本発明の組成物は、標準法で、例えば慣用の混合、稠密化、造粒、圧縮、または糖を含むもしくは含まないコーティングにより製造できる。使用できる方法は、当分野で既知であり、例えばL. Lachman et al. The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd Ed, 1986, H. Sucker et al, Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991, Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4th Ed. (Springer Verlag, 1971)およびRemington's Pharmaceutical Sciences, 13th Ed. (Mack Publ., Co. , 1970)またはその後の版に記載のものである。
【００３６】
一つの局面において、本発明は、(ａ)水感受性薬剤、好ましくはインドリルマレイミド誘導体と増量剤、崩壊剤、流動促進剤および、所望により結合剤を混合し；(ｂ)(ａ)で得た混合物を粉砕しおよび／または造粒しまたは稠密化し；そして(ｃ)(ｂ)で得た粉砕および／または造粒した混合物と滑剤を混合することを含む、本発明の組成物の製造法に関する。
【００３７】
この方法を使用して、良好なレベルの含量および混合均一性(すなわち、組成物中の水感受性薬剤、好ましくはインドリルマレイミド誘導体の実質的に均質な分散)、溶解時間および安定性を有する製剤が得られる。
【００３８】
この方法は、成分の乾燥混合により行い得る。この態様において、粉砕工程(ｂ)は、(ａ)で得た混合物の好ましくは９００から１０００μmのメッシュサイズを有する篩を篩過させることを含み得る。
【００３９】
滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムは、好ましくは混合前に、例えば８００から９００μm篩で前もって篩う。
【００４０】
あるいは、湿式造粒法を用い得る。この態様において、薬剤を好ましくは最初に組成物の他の成分と乾燥混合する。次いで水または造粒液体を添加し、混合物を、例えば自動造粒機を使用して造粒する。次いで、本顆粒を乾燥および粉砕する。
【００４１】
錠剤、例えば錠剤またはカプセルの組成混合物を、独自の外観を与えるため、および即座にそれらを認識できるようにするために、着色し、または印を付け得る。染料の使用は、外観の改善ならびに形態の同定のために働き得る。薬剤学において使用するために適当な染料は、例えばカロチノイド、酸化鉄、クロロフィル、二酸化チタンまたはアルミニウム・レーキを含む。
【００４２】
本発明の組成物は、それに含まれる活性成分が有用な疾患の処置または予防に使用できる。故に、式Ｉのインドリルマレイミド誘導体を含む本発明の組成物は、Ｔリンパ球および／またはＰＫＣが仲介する疾患または障害、例えば、臓器または組織同種または異種移植片の急性または慢性拒絶反応、アテローム性動脈硬化症、血管形成術のような血管傷害のための血管閉塞、再狭窄、高血圧、心不全、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病または筋萎縮性側索硬化症のようなＣＮＳ疾患、癌、感染症、例えばＡＩＤＳ、敗血症性ショックまたは成人呼吸窮迫症候群、虚血／再潅流傷害、例えば心筋梗塞、卒中、腸虚血、腎不全または出血性ショック、または外傷性ショックの処置および／または予防に使用できる。式Ｉの化合物はまた、Ｔ細胞が仲介する急性もしくは慢性炎症性疾患もしくは障害、または自己免疫性疾患、例えばリウマチ性関節炎、骨関節症、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型またはII型糖尿病およびその合併症、喘息または炎症性肺傷害のような呼吸器疾患、炎症性肝臓傷害、炎症性糸球体傷害、免疫仲介障害の皮膚発現または病気、炎症性および過増殖性皮膚疾患(例えば乾癬、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、刺激性接触性皮膚炎およびさらなる湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎)、炎症性眼疾患、例えばシェーグレン症候群、角結膜炎またはブドウ膜炎、炎症性腸疾患、クローン病または潰瘍性大腸炎の処置および／または予防にも有用である。
【００４３】
上記使用のために、必要な投与量は、もちろん、処置すべき状態および所望の硬化に依存して変化する。一般に、満足行く結果が、約０.１から約１００mg／体重kgの一日投与量で、全身的に得られることが示される。大型哺乳類、例えばヒトにおける指示される１非投与量は、約０.５mgから約２０００mgであり、簡便には、例えば、１日４回までの分割量で投与する。
【００４４】
本発明の組成物は、処置する疾患または障害および組成物中に存在する活性成分に依存して、併用剤と共に投与できる。式Ｉのインドリルマレイミド誘導体を含む本発明の組成物は、例えば同種または異種急性もしくは慢性拒絶反応もしくは炎症性または自己免疫性障害の処置のために、免疫調節レジメンにおける他の薬剤と、または他の炎症剤と同時にまたは連続して、一緒に投与し得る。例えば、それらはシクロスポリン類、またはアスコマイシン類またはそれらの免疫抑制性類似体または誘導体、例えばシクロスポリンＡ、シクロスポリンＧ、FK-506、ABT-281、ASM981；ｍＴＯＲ阻害剤、例えばラパマイシン、４０−Ｏ−(２−ヒドロキシ−エチル)−ラパマイシン、CCI779、ABT578、バイオリムス−７、バイオリムス−９、TAFA-93、AP23573、AP23464またはAP23841など；コルチコステロイド；シクロホスファミド；アザチオプレン；メトトレキサート；Ｓ１Ｐ受容体モジュレーター、例えばFTY720またはその類似体；レフルノミドまたはその類似体；ミゾルビン；ミコフェノール酸；ミコフェノール酸モフェチル；１５−デオキシスペルグアリンまたはその類似体；免疫抑制性モノクローナル抗体、例えば、白血球受容体、例えば、ＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８、ＣＤ７、ＣＤ２５、ＣＤ２７、Ｂ７、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５８、ＣＤ１３７、ＩＣＯＳ、ＣＤ１５０(ＳＬＡＭ)、ＯＸ４０、４−１ＢＢまたはそれらのリガンド、例えばＣＤ１５４に対するモノクローナル抗体；または他の免疫調節性化合物、例えばＣＴＬＡ４の細胞外ドメインの少なくとも一部またはその変異体、例えば、非ＣＴＬＡ４タンパク質配列に結合したＣＴＬＡ４の少なくとも細胞外部分またはその変異体を有する、組み換え結合分子、例えばCTLA4Ig(例えばATCC68629と命名)またはその変異体、例えばLEA29Y、または他の接着分子阻害剤、例えばｍＡｂまたはＬＦＡ−１アンタゴニスト、セレクチンアンタゴニストおよびＶＬＡ−４アンタゴニストを含む低分子量阻害剤と組み合わせて使用できる。式Ｉのインドリルマレイミド誘導体を含む本発明の組成物はまた、例えば癌処置において、抗増殖剤、例えば化学療法剤と、または糖尿病治療に用いられる薬剤と、同時にまたは連続して、一緒に投与し得る。併用投与する免疫抑制剤、免疫抑制剤、抗炎症剤、抗増殖剤または抗糖尿病剤の用量は、使用する併用剤のタイプ、用いる特異的薬剤、処置している状態などに依存して、変化し得る。
【００４５】
前記によって、本発明はさらに下位を提供する：
１.１  Ｔリンパ球および／またはＰＫＣが仲介する障害または疾患、例えば、上記に定義のものの、そのような処置を必要とする対処によける予防または処置に使用するための上記で定義の経口投与に適した固体医薬組成物。
２.１  処置を必要とする対象におけるＴリンパ球および／またはＰＫＣが仲介する障害または疾患、例えば上記に定義のものの処置法であって、該対象に有効量の上記で定義の経口投与に適した固体医薬組成物を投与することを含む、方法。
２.２  処置を必要とする対象における急性または慢性移植片拒絶反応またはＴ細胞仲介炎症性または自己免疫性疾患、例えば上記のものの処置法であって、該対象に有効量の上記で定義の経口投与に適した固体医薬組成物を投与することを含む、方法。
２.３  処置を必要とする対象におけるＴリンパ球および／またはＰＫＣが仲介する障害または疾患、例えば上記で定義のものの処置法であって、該対象に、治療的有効量の上記で定義の経口投与に適した固体医薬組成物、および第二医薬物質(該第二医薬物質は、例えば上記で定義の通りの免疫抑制剤、免疫調節剤、抗炎症剤、抗増殖剤または抗糖尿病剤である)を、例えば同時にまたは連続的に、併用投与することを含む、方法。
３. ａ)上記で定義の経口投与に適した固体医薬組成物、およびｂ)免疫抑制剤、免疫調節剤、抗炎症剤、抗増殖剤および抗糖尿病剤から選択される少なくとも１種の第二薬剤を含む、治療組み合わせ剤、例えばキット。成分ａ)および成分ｂ)は同時にまたは連続的に使用し得る。本キットはその投与のための指示書を含み得る。
４. Ｔリンパ球および／またはＰＫＣが仲介する障害または疾患、例えば上記のものの予防または処置用薬剤の製造のための、上記で定義の経口投与に適した固体医薬組成物の使用。
【００４６】
本発明を、ここで、下記具体的態様を参照して記載する。
下記実施例は、本発明の、限定なしの、実例である。
化合物Ａ：３−(１.Ｈ.−インドル−３−イル)−４−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−キナゾリン−４−イル]−ピロール−２,５−ジオン酢酸塩
Sta-RX 1500：Colorconからの直接圧縮可能なデンプン。
【実施例】
【００４７】
実施例１
２５０ｇの化合物Ａを２００ｇ  噴霧乾燥ラクトース、２００ｇ  微晶性セルロース、１２.５ｇ  ヒドロキシプロピルメチルセルロース  ３cps、４０ｇ  Star-RX 1500および２.５ｇ  コロイド状二酸化ケイ素(Aerosil 200)を混合し、その後篩過する。次いで、混合物をFrewitt MGI装置(Key International Inc. USA)で、１０００μmメッシュ篩を使用して粉砕する。ステアリン酸マグネシウムを８００μmメッシュ篩を使用して篩い、５ｇの篩ったステアリン酸マグネシウムを、該化合物混合物と混合して、製品組成物を製造する。
該製品組成物を、次いで錠剤プレスで、１８mm長ダイを使用して稠密化し、２５０mg濃度錠剤を形成し、各々：２５０mg  化合物Ａ、２００mg  噴霧乾燥ラクトース、２００mg  微晶性セルロース、１２.５mg  ヒドロキシプロピルメチルセルロース  ３cps、４０mg  Star-RX 1500および２.５mg  コロイド状二酸化ケイ素、５mg  ステアリン酸マグネシウムを含む。
最後に、慣用の水溶液のフィルムコートを適用する。
【００４８】
実施例２：
さらなる実施例において、微晶性セルロースを微晶性ケイ化セルロースに置き換える以外、実施例１を繰り返す。
【００４９】
実施例３：
さらなる実施例において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースをポリビニルピロリドン３０に置き換える以外、実施例１を繰り返す。
【００５０】
実施例４：
化合物Ａを３−(１.Ｈ.−インドル−３−イル)−４−[２−(ピペラジン−１−イル)−キナゾリン−４−イル]−ピロール−２,５−ジオンに置き換える以外、実施例１から３の方法を繰り返す。
【００５１】
実施例５：
化合物Ａを３−[３−(４,７−ジアザ−スピロ[２.５]オクト−７−イル)−イソキノリン−１−イル]−４−(７−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル)−ピロール−２,５−ジオンに置き換える以外、実施例１から３の方法を繰り返す。
【国際調査報告】
2008531625.tif 000014
2008531625.tif 000015
2008531625.tif 000016
2008531625.tif 000017