(57)【要約】  制癌剤を含む組成物、チューブリンβ−サブユニットのコルヒチン部位に結合する薬剤を用いる連続経口投与計画および連続投与計画を用いる小児患者での癌の治療方法が開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
チューブリンβ−サブユニットに結合する治療上許容される量の薬剤またはその薬剤の治療上許容される塩で小児患者における癌を治療する連続経口投与計画であって、前記投与計画が少なくとも５日間続く治療計画。
【請求項２】
チューブリンβ−サブユニットに結合する治療上許容される量の薬剤またはその薬剤の治療上許容される塩で小児患者における癌を治療する連続経口投与計画であって、前記投与計画が少なくとも５日間続き、その間にチューブリンβ−サブユニットに結合する非経口投与薬剤で実質的に同じ癌を治療した時に同時に生じる同じ副作用の重度を比較した場合、便秘、血清アミノ基転移酵素のレベル上昇、運動神経障害、吐き気および感覚神経障害からなる群から選択される少なくとも一つの副作用の重度が投与計画。
【請求項３】
治療上許容される量のＮ−（２−（（４−ヒドロキシフェニル）アミノ）ピリド−３−イル）−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドまたはそれの治療上許容される塩で小児患者における癌を治療する連続経口投与計画であって、前記投与計画が少なくとも５日間続く治療計画。
【請求項４】
治療上許容される量のＮ−（２−（（４−ヒドロキシフェニル）アミノ）ピリド−３−イル）−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドまたはそれの治療上許容される塩で小児患者における癌を治療する連続経口投与計画であって、前記投与計画が少なくとも５日間続き、その間にチューブリンβ−サブユニットに結合する非経口投与薬剤で実質的に同じ癌を治療した時に同時に生じる同じ副作用の重度を比較した場合、便秘、血清アミノ基転移酵素のレベル上昇、運動神経障害、吐き気および感覚神経障害からなる群から選択される少なくとも一つの副作用の重度が実質的に低下する投与計画。
【請求項５】
小児患者における癌治療のために消化管環境でＮ−（２−（（４−ヒドロキシフェニル）アミノ）ピリド−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミドを即時放出するための組成物であって、治療上有効量のＮ−（２−（（４−ヒドロキシフェニル）アミノ）ピリド−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミドおよび賦形剤を含み、１３０ｍｇ／ｍｍ２／日用量１回を２１日間連続経口摂取した際に、最大血漿濃度１０．８±２．９μｇ／ｍＬ（２．２±０．８分）および血漿濃度−時間曲線下面積６２±１９μｇ・ｈ／ｍＬを誘発する組成物。
【請求項６】
２００ｍｇ／ｍｍ２／日のＮ−（２−（（４−ヒドロキシフェニル）アミノ）ピリド−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミドで小児患者の癌を治療する連続経口投与計画であって、前記投与計画が２１日間の計画のうちの最初の７日間続く投与計画。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、制癌剤を含む組成物、その薬剤を用いる連続経口投与計画、およびその薬剤を用いた小児患者での癌の治療方法に関するものである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
同時に起こる副作用の重度のために投与を間欠的とする必要があることで、小児癌患者用の多くの市販制癌剤の効力が低くなる。従って、その治療分野では、小児患者での薬剤による癌治療の改善が現在も必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００３】
従って、本発明の１実施形態は、チューブリンβ−サブユニットに結合する治療上許容される量の薬剤またはその薬剤の治療上許容される塩で小児患者における癌を治療する連続経口投与計画であって、前記投与計画が少なくとも５日間続く治療計画に関する。
【０００４】
別の実施形態は、チューブリンβ−サブユニットに結合する治療上許容される量の薬剤またはその薬剤の治療上許容される塩で小児患者における癌を治療する連続経口投与計画であって、前記投与計画が少なくとも５日間続き、その間にチューブリンβ−サブユニットに結合する非経口投与薬剤で実質的に同じ癌を治療した時に同時に生じる同じ副作用の重度を比較した場合、便秘、血清アミノ基転移酵素のレベル上昇、運動神経障害、吐き気および感覚神経障害からなる群から選択される少なくとも一つの副作用の重度が実質的に低下する投与計画に関するものである。
【０００５】
本発明のさらに別の実施形態は、チューブリンβ−サブユニットのコルヒチン部位に結合する治療上許容される量の薬剤またはその薬剤の治療上許容される塩で小児患者における癌を治療する連続経口投与計画であって、前記投与計画が少なくとも５日間続く治療計画に関する。
【０００６】
さらに別の実施形態は、チューブリンβ−サブユニットのコルヒチン部位に結合する治療上許容される量の薬剤またはその薬剤の治療上許容される塩で小児患者における癌を治療する連続経口投与計画であって、前記投与計画が少なくとも５日間続き、その間にチューブリンβ−サブユニットに結合する非経口投与薬剤で実質的に同じ癌を治療した時に同時に生じる同じ副作用の重度を比較した場合、便秘、血清アミノ基転移酵素のレベル上昇、運動神経障害、吐き気および感覚神経障害からなる群から選択される少なくとも一つの副作用の重度が実質的に低下する投与計画に関するものである。
【０００７】
本発明のさらに別の実施形態は、治療上許容される量のＮ−（２−（（４−ヒドロキシフェニル）アミノ）ピリド−３−イル）−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドまたはそれの治療上許容される塩で小児患者における癌を治療する連続経口投与計画であって、前記投与計画が少なくとも５日間続く治療計画に関する。
【０００８】
さらに別の実施形態は、治療上許容される量のＮ−（２−（（４−ヒドロキシフェニル）アミノ）ピリド−３−イル）−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドまたはそれの治療上許容される塩で小児患者における癌を治療する連続経口投与計画であって、前記投与計画が少なくとも５日間続き、その間にチューブリンβ−サブユニットに結合する非経口投与薬剤で実質的に同じ癌を治療した時に同時に生じる同じ副作用の重度を比較した場合、便秘、血清アミノ基転移酵素のレベル上昇、運動神経障害、吐き気および感覚神経障害からなる群から選択される少なくとも一つの副作用の重度が実質的に低下する投与計画に関するものである。
【０００９】
さらに別の実施形態は、チューブリンβ−サブユニットに結合する治療上許容される量の薬剤またはそれの治療上許容される塩を少なくとも５日間連続的に経口投与する段階を有する、小児患者での癌の治療方法に関するものである。
【００１０】
さらに別の実施形態は、チューブリンβ−サブユニットに結合する治療上許容される量の薬剤またはそれの治療上許容される塩を少なくとも５日間連続的に経口投与する段階を有し、その投与計画中にチューブリンβ−サブユニットに結合する非経口投与薬剤で実質的に同じ癌を治療した時に同時に生じる同じ副作用の重度を比較した場合、便秘、血清アミノ基転移酵素のレベル上昇、運動神経障害、吐き気および感覚神経障害からなる群から選択される少なくとも一つの副作用の重度が実質的に低下する、小児患者での癌の治療方法に関するものである。
【００１１】
さらに別の実施形態は、チューブリンβ−サブユニットのコルヒチン部位に結合する治療上許容される量の薬剤またはそれの治療上許容される塩を少なくとも５日間の期間にわたり連続的に経口投与する段階を有する、小児患者での癌の治療方法に関するものである。
【００１２】
さらに別の実施形態は、チューブリンβ−サブユニットのコルヒチン部位に結合する治療上許容される量の薬剤またはそれの治療上許容される塩を少なくとも５日間連続的に経口投与する段階を有し、その投与計画中にチューブリンβ−サブユニットに結合する非経口投与薬剤で実質的に同じ癌を治療した時に同時に生じる同じ副作用の重度を比較した場合、便秘、血清アミノ基転移酵素のレベル上昇、運動神経障害、吐き気および感覚神経障害からなる群から選択される少なくとも一つの副作用の重度が実質的に低下する、小児患者での癌の治療方法に関するものである。
【００１３】
さらに別の実施形態は、治療上許容される量のＮ−（２−（（４−ヒドロキシフェニル）−アミノ）ピリド−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミドまたはそれの治療上許容される塩を少なくとも５日間連続的に経口投与する段階を有する、小児患者での癌の治療方法に関するものである。
【００１４】
さらに別の実施形態は、治療上許容される量のＮ−（２−（（４−ヒドロキシフェニル）−アミノ）ピリド−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミドまたはそれの治療上許容される塩を少なくとも５日間連続的に経口投与する段階を有し、その投与計画中にチューブリンβ−サブユニットに結合する非経口投与薬剤で実質的に同じ癌を治療した時に同時に生じる同じ副作用の重度を比較した場合、便秘、血清アミノ基転移酵素のレベル上昇、運動神経障害、吐き気および感覚神経障害からなる群から選択される少なくとも一つの副作用の重度が実質的に低下する、小児患者での癌の治療方法に関するものである。
【００１５】
さらに別の実施形態は、Ｎ−（２−（（４−ヒドロキシフェニル）アミノ）ピリド−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミドを即時消化管放出するための組成物であって、治療上有効量のＮ−（２−（（４−ヒドロキシフェニル）アミノ）ピリド−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミドおよび賦形剤を含み、連続経口摂取した際、非経口投与のチューブリンβ−サブユニット結合剤で実質的に同じ癌を治療した時に同時に生じる同じ副作用の重度を比較した場合、便秘、血清アミノ基転移酵素のレベル上昇、運動神経障害、吐き気および感覚神経障害ならびに好中球減少からなる群から選択される少なくとも一つの副作用の重度の実質的低下を該組成物が誘発する組成物に関するものである。
【００１６】
さらに別の実施形態は、小児患者における癌治療のために消化管環境でＮ−（２−（（４−ヒドロキシフェニル）アミノ）ピリド−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミドを即時放出するための組成物であって、治療上有効量のＮ−（２−（（４−ヒドロキシフェニル）アミノ）ピリド−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミドおよび賦形剤を含み、７５ｍｇ／ｍｍ２／日用量１回を２１日間連続経口摂取した際に、最大血漿濃度８．０±１．７μｇ／ｍＬ（２．７±０．６分）および血漿濃度−時間曲線下面積５２±２１μｇ・ｈ／ｍＬを誘発する組成物に関するものである。
【００１７】
さらに別の実施形態は、小児患者における癌治療のために消化管環境でＮ−（２−（（４−ヒドロキシフェニル）アミノ）ピリド−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミドを即時放出するための組成物であって、治療上有効量のＮ−（２−（（４−ヒドロキシフェニル）アミノ）ピリド−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミドおよび賦形剤を含み、１００ｍｇ／ｍｍ２／日用量１回を２１日間連続経口摂取した際に、最大血漿濃度１０．６±３．０μｇ／ｍＬ（１．９±１．０分）および血漿濃度−時間曲線下面積６０±１９μｇ・ｈ／ｍＬを誘発する組成物に関するものである。
【００１８】
さらに別の実施形態は、小児患者における癌治療のために消化管環境でＮ−（２−（（４−ヒドロキシフェニル）アミノ）ピリド−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミドを即時放出するための組成物であって、治療上有効量のＮ−（２−（（４−ヒドロキシフェニル）アミノ）ピリド−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミドおよび賦形剤を含み、１３０ｍｇ／ｍｍ２／日用量１回を２１日間連続経口摂取した際に、最大血漿濃度１０．８±２．９μｇ／ｍＬ（２．２±０．８分）および血漿濃度−時間曲線下面積６２±１９μｇ・ｈ／ｍＬを誘発する組成物に関するものである。
【００１９】
さらに別の実施形態は、小児患者における癌治療のために消化管環境でＮ−（２−（（４−ヒドロキシフェニル）アミノ）ピリド−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミドを即時放出するための組成物であって、治療上有効量のＮ−（２−（（４−ヒドロキシフェニル）アミノ）ピリド−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミドおよび賦形剤を含み、１６５ｍｇ／ｍｍ２／日用量１回を２１日間連続経口摂取した際に、最大血漿濃度１３．５±４．６μｇ／ｍＬ（３．０±１．７分）および血漿濃度−時間曲線下面積９０±２７μｇ・ｈ／ｍＬを誘発する組成物に関するものである。
【００２０】
さらに別の実施形態は、小児患者における癌治療のために消化管環境でＮ−（２−（（４−ヒドロキシフェニル）アミノ）ピリド−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミドを即時放出するための組成物であって、治療上有効量のＮ−（２−（（４−ヒドロキシフェニル）アミノ）ピリド−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミドおよび賦形剤を含み、２００ｍｇ／ｍｍ２／日用量１回を２１日間連続経口摂取した際に、最大血漿濃度１６．９±８．１μｇ／ｍＬ（３．０±１．７分）および血漿濃度−時間曲線下面積９１±２４μｇ・ｈ／ｍＬを誘発する組成物に関するものである。
【００２１】
さらに別の実施形態は、小児患者における癌治療のために消化管環境でＮ−（２−（（４−ヒドロキシフェニル）アミノ）ピリド−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミドを即時放出するための組成物であって、治療上有効量のＮ−（２−（（４−ヒドロキシフェニル）アミノ）ピリド−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミドおよび賦形剤を含み、２５０ｍｇ／ｍｍ２／日用量１回を２１日間連続経口摂取した際に、最大血漿濃度２３．３±６．５μｇ／ｍＬ（２．０分）および血漿濃度−時間曲線下面積１２９±２３μｇ・ｈ／ｍＬを誘発する組成物に関するものである。
【００２２】
さらに別の実施形態は、２００ｍｇ／ｍｍ２／日のＮ−（２−（（４−ヒドロキシフェニル）アミノ）ピリド−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミドで小児患者の癌を治療する連続経口投与計画であって、前記投与計画が２１日間の計画のうちの最初の７日間続く投与計画に関するものである。
【００２３】
さらに別の実施形態は、Ｎ−（２−（（４−ヒドロキシフェニル）アミノ）ピリド−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミドならびにシスプラチン、ドセタキセルおよび５−フルオロウラシルからなる群から選択される少なくとも１種類の制癌剤を含む、治療的相乗効果を有する医薬組成物に関するものである。
【００２４】
さらに別の実施形態は、治療上有効量のＮ−（２−（（４−ヒドロキシフェニル）−アミノ）ピリド−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミドならびにシスプラチン、ドセタキセルおよび５−フルオロウラシルからなる群から選択される少なくとも１種類の別の薬剤を投与する段階を有する、小児患者での癌の治療方法に関するものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
本明細書で使用される「少なくとも５日間」という用語は、薬剤が投与される期間を意味する。本発明の実践において好ましい実施形態では、少なくとも５日間とは、２１日間の計画のうちの最初の７日間、２１日間の計画のうちの最初の１４日間、２１日間の計画のうちの最初の１５日間、２８日間の計画のうちの最初の２１日間、５日間の投薬と次に５日間の休止そして５日間の連続投与そして５日間の休止、すなわち（５日間の投薬／５日間休止）×２、ならびに７日間の投薬と次に７日間の休止そして７日間の連続投与と次に７日間の休止、すなわち（７日間の投薬／７日間の休止）×２を意味する。
【００２６】
本明細書で使用される「コルヒチン部位結合剤」という用語は、チューブリンβ−サブユニットのコルヒチン部位に結合することで、チューブリンの重合を阻害するチューブリンβ−サブユニット結合剤を意味する。
【００２７】
本発明の実施においてチューブリンβ−サブユニットのコルヒチン部位に結合する薬剤の好ましい例には、Ｎ−（２−（（４−ヒドロキシフェニル）アミノ）ピリド−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミドがあり、それは本明細書においてＡＢＴ−７５１とも称される。Ｎ−（２−（（４−ヒドロキシフェニル）アミノ）ピリド−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミドの合成については、米国特許第５２９２７５８号２３欄６１行〜２４欄１２行（参照によって本明細書に組み込まれる。）に記載されている。
【００２８】
本明細書で使用される「癌」という用語は、脳腫瘍、ユーイング肉腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、横紋筋肉腫およびこれらの領域からの疾患の転移によって生じた癌を意味する。
【００２９】
本明細書で使用される「連続」という用語は、１日も欠けることなく少なくとも１日１回を意味する。
【００３０】
本明細書で使用される「薬剤」という用語は、疾患の予防もしくは治療または１以上の有害な生理事象の阻害に好適な化合物を意味する。
【００３１】
本明細書で使用される「ＤＬＴ」という用語は、用量制限毒性を意味する。
【００３２】
本明細書で使用される「小児患者」という用語は、年齢約５〜１８才のヒトを意味する。
【００３３】
本明細書で使用される「実質的に低下」という用語は、副作用の重度に関連して、試験患者群の少なくとも約５０％が等級ＩＩＩもしくはＩＶレベルでその副作用を経験しなかったこと、好ましくは試験患者群の約７５％が等級ＩＩＩもしくはＩＶレベルでその副作用を経験しなかったこと、より好ましくは試験患者群の約８５％が等級ＩＩＩもしくはＩＶレベルでその副作用を経験しなかったこと、さらに好ましくは試験患者群の約９５％が等級ＩＩＩもしくはＩＶレベルでその副作用を経験しなかったこと、最も好ましくは試験患者群の１００％が等級ＩＩＩもしくはＩＶレベルでその副作用を経験しなかったことを意味する。
【００３４】
シンチレーション近接アッセイでのビオチン処理したウシ脳チューブリンに対する［３Ｈ］コルヒチンの競合を用いて、Ｎ−（２−（（４−ヒドロキシフェニル）アミノ）ピリド−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド、ビンブラスチンおよびパクリタキセルの結合アフィニティを評価した。
【００３５】
【表１】
2008501023.tif 000002
【００３６】
表１中のデータは、Ｎ−（２−（（４−ヒドロキシフェニル）アミノ）ピリド−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミドが、チューブリンβ−サブユニットのコルヒチン部位から［３Ｈ］コルヒチンを移動させることから、コルヒチン部位結合剤であることを示している。
【００３７】
表１中のデータは、ビンブラスチンおよびパクリタキセルが［３Ｈ］コルヒチンを移動させないことから、コルヒチン部位結合剤でなく、従ってコルヒチン結合部位とは異なるチューブリンβ−サブユニット部位に結合するに違いないことも示している。
【００３８】
Ｎ−（２−（（４−ヒドロキシフェニル）アミノ）ピリド−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミドは、コルヒチン部位結合剤であり、コルヒチン自体以外のコルヒチン部位結合剤で治療可能な疾患の治療において有用な薬剤の例となるものである。
【００３９】
ヒトにおいて疾患の治療に有用な薬剤としてのコルヒチン部位結合剤の有効性は、その薬剤を含む組成物、それの投与経路、投与される薬剤の量および投与計画などの可変要素によって決まる。本発明は、チューブリンβ−サブユニットに結合する非経口投与された薬剤で実質的に同じ疾患を治療した時に同時に起こる同じ副作用と比較して、貧血、脱毛症、体液貯留、骨髄抑制、神経障害および好中球減少からなる群から選択される少なくとも１種類の副作用の重度を十分に低下させて、好ましい治療事象を生じる予想外かつ驚くべき可変要素の組み合わせに関するものである。
【００４０】
本発明のチューブリンβ−サブユニット結合剤は、賦形剤とともにまたはそれを含まずに投与することができる。賦形剤には、封入材料または吸収促進剤、酸化防止剤、結合剤、緩衝剤、コーティング剤、着色剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、増量剤、充填剤、香味剤、保湿剤、潤滑剤、芳香剤、保存剤、推進剤、離型剤、滅菌剤、甘味剤、可溶化剤、湿展剤およびそれらの混合物などの添加剤などがある。経口投与される本発明のチューブリンβ−サブユニット結合剤の固体製剤用の賦形剤には、寒天、アルギン酸、水酸化アルミニウム、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、１，３−ブチレングリコール、ヒマシ油、セルロース、酢酸セルロース、カカオバター、トウモロコシデンプン、トウモロコシ油、綿実油、エタノール、エチルセルロース、ラウリン酸エチル、オレイン酸エチル、ゼラチン、胚芽油、グルコース、グリセリン、落花生油、イソプロパノール、等張性生理食塩水、乳糖、水酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、麦芽、オリーブ油、ピーナッツ油、リン酸カリウム塩類、ジャガイモデンプン、プロピレングリコール、リンゲル液、タルク、トラガカント、水、紅花油、ゴマ油、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、リン酸ナトリウム塩類、大豆油、ショ糖、テトラヒドロフルフリルアルコールおよびそれらの混合物などがある。液体製剤で眼科的もしくは経口的に投与される本発明のチューブリンβ−サブユニット結合剤用の賦形剤には、１，３−ブチレングリコール、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、エタノール、ソルビタンの脂肪酸エステル、胚芽油、落花生油、グリセリン、イソプロパノール、オリーブ油、ポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、ゴマ油、水およびそれらの混合物などがある。浸透圧投与される本発明のチューブリンβ−サブユニット結合剤用の賦形剤には、クロロフルオロ炭化水素類、エタノール、水およびそれらの混合物などがある。非経口的に投与される本発明のチューブリンβ−サブユニット結合剤用の賦形剤には、１，３−ブタンジオール、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、胚芽油、落花生油、リポソーム類、オレイン酸、オリーブ油、ピーナッツ油、リンゲル液、紅花油、ゴマ油、大豆油、Ｕ．Ｓ．Ｐ．または等張性塩化ナトリウム溶液、水およびそれらの混合物などがある。直腸もしくは膣投与される本発明のチューブリンβ−サブユニット結合剤用の賦形剤には、カカオバター、ポリエチレングリコール、ロウおよびそれらの混合物などがある。
【００４１】
Ｎ−（２−（（４−ヒドロキシフェニル）アミノ）ピリド−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミドを用いる本発明の実施において好ましい賦形剤を下記に示した。
【００４２】
【表２】
2008501023.tif 000003
【００４３】
微結晶セルロース、Ｎ−（２−（（４−ヒドロキシフェニル）アミノ）ピリド−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド、乳糖およびクロスカルメロースの混合物をポビドンの水溶液とともに造粒し、脱水し、粉砕した。粉砕生成物をステアリン酸マグネシウムと混合した。
【００４４】
本明細書における用量は、適切な量の混合生成物をカプセルに充填することで製造した。
【００４５】
投与経路に従い、本発明のチューブリンβ−サブユニット結合剤は、経口投与、点眼投与、浸透圧投与、非経口投与（皮下投与、筋肉投与、胸骨内投与、静脈投与）、直腸投与、局所投与、経皮投与または膣投与することができる。経口投与される固体製剤は、カプセル、糖衣錠、粒剤、丸薬、粉剤または錠剤として投与することができる。点眼投与および経口投与製剤は、エリキシル剤、乳濁液、微細乳濁液、懸濁液またはシロップとして投与することができる。浸透圧投与および局所投与製剤は、クリーム、ゲル、吸入剤、ローション、軟膏、ペーストまたは粉剤として投与することができる。非経口投与製剤は、水溶液または油系懸濁液として投与することができる。直腸投与および膣投与製剤は、クリーム、ゲル、ローション、軟膏およびペーストとして投与することができる。
【００４６】
本発明の実施において、理解すべき点として、チューブリンβ−サブユニットのコルヒチン結合部位以外に結合する薬剤の投与は優先的には非経口的に行うが、チューブリンβ−サブユニットのコルヒチン結合部位に結合する薬剤については経口投与の方が、その薬剤の非経口投与より好ましい。
【００４７】
治療上許容される量の本発明のチューブリンβ−サブユニット結合剤およびそれの投与計画は、治療を受ける対象者、治療する疾患およびそれの重度、チューブリンβ−サブユニット結合剤を含む組成物、投与時刻、投与経路、チューブリンβ−サブユニット結合剤の効力、チューブリンβ−サブユニット結合剤のクリアランス速度、ならびに別の薬剤を併用投与しているか否かによって決まる。
【００４８】
２１日間の投与計画当たり連続７日間にわたって小児患者に対して連続１日１回経口投与されるＮ−（２−（（４−ヒドロキシフェニル）アミノ）ピリド−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミドの１日量を、約１００ｍｇ／ｍｍ２、約１３０ｍｇ／ｍｍ２、約１６５ｍｇ／ｍｍ２、約２００ｍｇ／または約２５０ｍｇ／ｍｍ２とし、最大１日用量はそれぞれ１５０ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、２５０ｍｇ／日、３００ｍｇ／日および３７０ｍｇ／日とした。
【００４９】
２８日間の投与計画当たり連続２１日間にわたって小児患者に対して連続１日１回経口投与されるＮ−（２−（（４−ヒドロキシフェニル）アミノ）ピリド−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミドの１日量を、約７５ｍｇ／ｍｍ２、約１００ｍｇ／ｍｍ２、約１３０ｍｇ／ｍｍ２、約１６５ｍｇ／ｍｍ２または約２００ｍｇ／ｍｍ２とし、最大１日用量はそれぞれ１２５ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、２５０ｍｇ／日および３００ｍｇ／日とした。
【００５０】
用量増加方式を表１に示してある。
【００５１】
【表３】
2008501023.tif 000004
【００５２】
末梢神経障害等級のプロトコール固有の定義を、小児向けに作った。ＡＢＴ−７５１関連の等級３または等級４の非血液学的毒性は、国立癌研究所共通毒性基準バージョン２．０に定義の通りである。
【００５３】
１日１回７日間投与計画時のＤＬＴ
１００ｍｇ／ｍｍ２／日の用量レベルでは、ＤＬＴ数／評価数は０／３であった。
【００５４】
１３０ｍｇ／ｍｍ２／日の用量レベルでは、ＤＬＴ数／評価数は１／６であり、ＤＬＴは持続性運動神経障害（等級２）であった。
【００５５】
１６５ｍｇ／ｍｍ２／日の用量レベルでは、ＤＬＴ数／評価数は１／６であり、ＤＬＴは持続性便秘（等級３）であった。
【００５６】
２００ｍｇ／ｍｍ２／日の用量レベルでは、ＤＬＴ数／評価数は１／８であり、ＤＬＴは疼痛（等級３）および心臓関係（短縮率低下）であった。
【００５７】
２５０ｍｇ／ｍｍ２／日の用量レベルでは、ＤＬＴ数／評価数は２／３であり、ＤＬＴは疲労（等級３、ｎ＝２）および心臓関係（短縮率低下）、疼痛（等級３、ｎ＝１）、心臓関係（短縮率低下、等級２、ｎ＝１）、好中球減少（等級３、ｎ＝１）であった。
【００５８】
１日１回２１日間投与計画時のＤＬＴ
７５ｍｇ／ｍｍ２／日の用量レベルでは、ＤＬＴ数／評価数は０／３であった。
【００５９】
１００ｍｇ／ｍｍ２／日の用量レベルでは、第４２日までに血小板が回復しなかった（等級２）。
【００６０】
１３０ｍｇ／ｍｍ２／日の用量レベルでは、ＤＬＴ数／評価数は３／６であり、疲労、血小板減少、便秘、吐き気／嘔吐、疼痛（それぞれ１名の患者で起こった。いずれも等級３）。
【００６１】
１６５ｍｇ／ｍｍ２／日の用量レベルでは、ＤＬＴ数／評価数は３／３であり、疲労、神経障害、疼痛、吐き気／嘔吐／脱水、好中球減少およびＡＬＴ上昇（等級３、ｎ＝１）であった。
【００６２】
これらの結果は、Ｎ−（２−（（４−ヒドロキシフェニル）アミノ）ピリド−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミドを経口摂取した患者において副作用の発生が低下することを示している。
【００６３】
Ｎ−（２−（（４−ヒドロキシフェニル）アミノ）ピリド−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミドと投与した後の代表的な患者の薬物動態プロファイルを、表２にまとめてある（平均±ＳＤ）。
【００６４】
【表４】
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【００６５】
１日１回７日間の投与計画でのＮ−（２−（（４−ヒドロキシフェニル）アミノ）ピリド−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミドの好ましい用量は、２００ｍｇ／ｍｍ２／日（１３０  ２００ｍｇ／ｍｍ２／日の成人ＭＴＤよりかなり高い）であり、その７日投与計画での用量制限毒性には、疲労、神経障害／神経因性疼痛、吐き気／嘔吐／脱水、便秘、好中球減少および心臓短縮率低下における無症候性低下などがある。
【００６６】
１日１回２１日間の計画でのＮ−（２−（（４−ヒドロキシフェニル）アミノ）ピリド−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミドの推奨用量は１００ｍｇ／ｍｍ／日（１１０ｍｇ／ｍｍ／日の成人ＭＴＤと同等）であり、２１日投与計画での用量制限毒性には、疲労、神経障害／神経因性疼痛、吐き気／嘔吐／脱水、ＡＬＴ上昇、好中球減少および血小板減少などがあると言うこともできる。
【００６７】
神経芽細胞腫患者（ｎ＝１９）は、２０週間の無増悪期間中央値（ＦＰＳ）を有する疾患進行時間を経験している。
【００６８】
具体的には、年齢５才の神経芽細胞腫患者でＮ−（２−（（４−ヒドロキシフェニル）アミノ）ピリド−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド投与を継続しており、１日１回７日間投与計画で１００ｍｇ／ｍｍ２／日を４４サイクル行った後に疾患が安定し、疼痛が解決して、生活の質に主観的改善があった。
【００６９】
以上の説明は本発明の例示に過ぎず、本発明を開示された実施形態に限定するものではない。当業者には明らかな改変および変更は、添付の特許請求の範囲で定義される本発明の範囲および性質の範囲内である。
【国際調査報告】
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