(57)【要約】  ヒドロキシル基、メトキシ基、アセチル基およびスクシノイル基の特異な置換度を有する高分子ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(HPMCAS)およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート(HPMCA)が開示される。該高分子は、難溶性薬物とそうした高分子とを含む組成物の製造に使用すると、水溶解濃度および/または物理的安定性を向上させる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物と高分子とを含む組成物であって、該高分子はヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(HPMCAS)であり、かつ該HPMCASのアセチル基の置換度(DOSAC)とスクシノイル基の置換度(DOSS)が次の条件を満たすことを特徴とする組成物:
DOSS≧約0.02、
DOSAC ≧約0.65、および
DOSAC + DOSS ≧約0.85。
【請求項２】
DOSAC≧約0.70である、請求項1に記載の組成物。
【請求項３】
DOSAC≧約0.72である、請求項2に記載の組成物。
【請求項４】
DOSAC + DOSS ≧約0.88である、請求項1に記載の組成物。
【請求項５】
HPMCASが次の条件を満たす請求項1に記載の組成物:
DOSS≧約0.02、
DOSAC ≧約0.7、および
DOSAC + DOSS ≧約0.9。
【請求項６】
薬物と高分子とを含む組成物であって、該高分子はヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート(HPMCA)であり、かつ該HPMCAのアセチル基の置換度(DOSAC)は約0.15以上であることを特徴とする組成物。
【請求項７】
DOSAC≧約0.6である、請求項6に記載の組成物。
【請求項８】
DOSACは約0.2〜約0.5の範囲である、請求項7に記載の組成物。
【請求項９】
DOSAC は約0.25〜約0.45である、請求項8に記載の組成物。
【請求項１０】
HPMCAは溶解度パラメーターが約24.0 (J/cm3)1/2である、請求項6〜9のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項１１】
高分子のメチル基の置換度(DOSM)は約1.6以上であり、かつ約2.15以下である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項１２】
高分子のメチル基の置換度(DOSM)は約1.75以上であり、かつ約2.0以下である、請求項11に記載の組成物。
【請求項１３】
薬物は難溶性薬物である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項１４】
組成物は難溶性薬物と高分子とを含む非晶質固体分散体を含む、請求項13に記載の組成物。
【請求項１５】
組成物は難溶性薬物と高分子との物理的混合体を含む、請求項13に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特異な置換度の組み合わせを有するヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(HPMCAS)およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート(HPMCA)に、これらの高分子と難溶性薬物とを含有する、水溶解濃度を高めたおよび/または物理的安定性を高めた組成物に、そうした組成物を調製する方法に、またそうした組成物の使用方法に、関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬組成物はしばしば特定の所期治療効果を実現するための高分子を、コーティング剤として、持続放出または制御放出用の放出制御剤として、安定化剤として、懸濁化剤、錠剤用結合剤として、また増粘剤として使用する高分子を含めて、含有する。
【０００３】
HPMCASは元々、医薬製剤用の腸溶高分子として、また写真フィルム用のハレーション防止剤として、開発された。米国特許第4,226,981号(Onda et al.)明細書を参照。腸溶高分子は胃の酸性環境に耐えて原形を保ち続ける高分子であり、そうした高分子でコーティングした製剤は薬物を酸性環境での失活または分解から保護し、または薬物による胃の炎症を防ぐ。HPMCASは現在、信越化学(東京)がAQOATの商品名で販売している。信越化学は、置換度の組み合わせを変えることにより異なるpHレベルで消化管を保護するようにした3グレードのAQOATを製造している。すなわちAS-LFおよびAS-LGグレード(Fは微粉末を、Gは顆粒を、それぞれ指す)は約pH 5.5以下に、AS-MFおよびAS-MGグレードは約pH 6.0以下に、またAS-HFおよびAS-HGグレードは約pH 6.8以下に、それぞれ対応する。各グレードのAQOATポリマーの規格は次のとおりである。
【０００４】
【表１】
2008501009.tif 000003
【０００５】
難溶性薬物とHPMCASとを含有する製剤は有効であるとすでに判明しているが、信越化学のAQOAT高分子はそうした製剤の調製に必要とされる性質が限られている。
【０００６】
待たれるのは、溶出薬物濃度および組成物中の薬物安定性を特に高めるように設計されたHPMCASまたはHPMCA高分子である。また、高濃度化/制御放出用途を含む数多くの用途に合わせて医薬組成物に使用される高分子の性質を調節することも課題となっている。
【発明の開示】
【０００７】
発明の概要
本発明は、医薬組成物に難溶性薬物と併用したときに性能が高まる結果となるような、種々の置換度を組み合わせたHPMCAS高分子を提供する。本発明は一態様で、HPMCAS高分子であって、該高分子のアセチル基の置換度(DOSAC)とスクシノイル基の置換度(DOSS)を
DOSS≧約0.02、
DOSAC ≧約0.65、および
DOSAC + DOSS ≧約0.85
となるように定めたHPMCAS高分子を提供する。
【０００８】
別の態様で、本発明は(a)難溶性薬物と(b)HPMCAS高分子とを含有する医薬組成物であって、該高分子のアセチル基の置換度(DOSAC)とスクシノイル基の置換度(DOSS)を
DOSS≧約0.02、
DOSAC ≧約0.65、および
DOSAC + DOSS ≧約0.85
となるように定めたことを特徴とする医薬組成物を提供する。
【０００９】
本発明は次のうち1つまたは複数の利点を提供する。HPMCAS高分子は、難溶性薬物の、使用環境での溶出薬物濃度を高めるような置換基置換度の組み合わせを有する。該高分子を難溶性薬物特に疎水性薬物の非晶質固体分散体の形成に使用すると、分散体中の薬物量を多くしながら貯蔵中も均質性を維持する一方で、使用環境での溶出薬物濃度を高めることが可能になる。本発明の高分子は、過飽和水溶液からの急速結晶化を起こしやすい薬物と組み合わせて使用すれば、高薬物濃度を維持し、以って薬物の生体吸収を促進する効果が特に見られる。また、難溶性薬物と本発明の高分子の分散体は商用グレードのHPMCASで調製した分散体と比べて物理的安定性も改善しよう。本発明の高分子はまた、難溶性薬物の可溶化体との配合物および混合体の調製に使用して薬物濃度を高めるという際にも有用である。
【００１０】
本発明はまたHPMCA高分子を提供する。本発明は一態様で、該高分子のアセチル基の置換度(DOSAC)が約0.15以上であるHPMCA高分子を提供する。
【００１１】
本発明はさらに別の態様で、アセチル基の置換度(DOSAC)が約0.6以下であるHPMCA高分子を提供する。
本発明は別の態様で、溶解度パラメーターが約24.0 (J/cm3)1/2以下であるHPMCA高分子を提供する。
【００１２】
本発明はなお別の態様で、(a)難溶性薬物と(b)HPMCA高分子とを含有する医薬組成物であって、該高分子のアセチル基の置換度(DOSAC)が約0.15以上である医薬組成物を提供する。
【００１３】
本発明のHPMCA高分子は、個別の医薬組成物の要求特に該組成物を水性使用環境に投与したときの溶出薬物濃度の引き上げという要求に合わせた新規の置換度の組み合わせを有する。本願発明者は、該HPMCA高分子を過飽和水溶液からの急速結晶化を起こしやすい薬物と組み合わせて使用すれば、高薬物濃度を維持し、以って薬物吸収を促進するという効果が特に見られることを発見した。
【００１４】
さらに、追加のアセチル基はHPMCAの溶解度パラメーターをHPMCのそれよりも低くする結果となる。そのため、親油性薬物はHPMC中よりもHPMCA中での溶解度が高くなり、結果的に物理的安定性の高い、および/または物理的安定性が同じなら薬物含量の多い、非晶質固体分散体が得られる。
【００１５】
また、HPMCにアセチル基を追加してHPMCAを形成すると有機溶媒への溶解度がHPMCよりも高いHPMCA高分子が得られる結果となる。そのため有機溶媒の使用が可能となり、難溶性薬物で非晶質固体分散体を形成するときに有利である。また、固形製剤にコーティングを施すときに選択肢が多くなるという利点もある。
【００１６】
さらに、HPMCAは非イオン性、非酸性であるため、ある種の条件下で酸感受性の薬物および添加物を急速に分解しかねないイオン性、酸性または腸溶性の高分子と違って、酸感受性の薬物または添加物の化学分解を招かない。これらの性質はいずれもHPMCAを医薬組成物用の望ましい高分子にする。
【００１７】
本願発明者はまた、PHMCA高分子には難溶性薬物の水溶液中の濃度を高める以外にも用途があることを発見した。たとえば本発明の高分子は医薬組成物からの薬物放出の制御または遅延のためのコーティング剤として、またはマトリックス剤として、有用である。
【００１８】
本発明に関する上記や他の目的、特徴および利点は以下、発明の詳細な説明を考察すれば容易に理解されよう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
好ましい態様の詳細な説明
HPMCASとHPMCAは置換型セルロース系高分子である。「置換型セルロース系高分子」とは、糖繰り返し単位上のヒドロキシル基の少なくとも一部分と化合物との反応によるエステル結合またはエーテル結合置換基の形成により修飾されたセルロース系高分子を意味する。セルロースは次の一般式で示される繰り返し単位を有する:
【化１】
2008501009.tif 000004
【００２０】
HPMCASとHPMCAは2-ヒドロキシプロポキシ基(-OCH2CH(CH3)OH。以下、ヒドロキシプロポキシ基)を糖繰り返し単位に、該繰り返し単位上の任意のヒドロキシル基上での置換により、または別のヒドロキシプロポキシ基上のヒドロキシル基に、次のようにエーテル結合させて含む:
【化２】
2008501009.tif 000005
【００２１】
HPMCASとHPMCAはまた、メトキシ基(-OCH3)を糖繰り返し単位に、該繰り返し単位上の任意のヒドロキシル基上での置換により、次のようにエーテル結合させて含む。
【化３】
2008501009.tif 000006
【００２２】
HPMCASとHPMCAはまた、アセチル基(-COCH3)を糖繰り返し単位に、該繰り返し単位上の任意のヒドロキシル基上での置換により、次のようにエステル結合させて含む。
【化４】
2008501009.tif 000007
HPMCASはまた、スクシノイル基(-COCH2CH2COOH)を糖繰り返し単位に、該繰り返し単位上の任意のヒドロキシル基上での置換により、次のようにエステル結合させて含む。
【化５】
2008501009.tif 000008
【００２３】
こうして、本願明細書および特許請求の範囲で使用するHPMCASは、2-ヒドロキシプロポキシ基(-OCH2CH(CH3)OH)、メトキシ基(-OCH3)、アセチル基(-COCH3)およびスクシノイル基(-COCH2CH2COOH)を含むセルロース系高分子を意味する。該高分子は、その性能および性質を実質的に損なわない限りで、他の置換基を少量含んでもよい。
【００２４】
こうして、本願明細書および特許請求の範囲で使用するHPMCAは、2-ヒドロキシプロポキシ基(-OCH2CH(CH3)OH)、メトキシ基(-OCH3)およびアセチル基(-COCH3)を含むセルロース系高分子を意味する。該高分子は、その性能および性質を実質的に損なわない限りで、他の置換基を少量含んでもよい。
【００２５】
該高分子の任意の一置換基の量は該高分子の置換度をもって表す。該高分子の置換基または基の「置換度」はセルロース鎖上の糖繰り返し単位上で置換される該置換基の平均個数を意味する。該置換基は糖繰り返し単位上の3個のうち任意のヒドロキシル基との置換により該繰り返し単位に直接結合してもよいし、糖繰り返し単位上の3個のうち任意のヒドロキシル基との置換により該繰り返し単位に結合したヒドロキシプロピル置換基を介して結合してもよい。たとえばアセチル置換基は次のように、糖繰り返し単位上のヒドロキシル基に、またはヒドロキシプロピル置換基上のヒドロキシル基に、結合してもよい。
【化６】
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【００２６】
DOSは糖繰り返し単位上の任意の置換基の平均個数を表す。たとえば、糖繰り返し単位上で平均1.3個のヒドロキシル基がメトキシ基により置換されるとすれば、DOSMは1.3となろう。別の例として、糖繰り返し単位上の3個のうち2個のヒドロキシル基がメトキシ基により置換されるとすれば、DOSMは2.0となろう。さらに別の例として、糖繰り返し単位上の3個のうち1個のヒドロキシル基がヒドロキシプロポキシ基により置換され、糖繰り返し単位上の残り2個のうち1個のヒドロキシル基がメトキシ基により置換され、また該ヒドロキシプロポキシ基上のヒドロキシル基がメトキシ基により置換されるとすれば、DOSHPは1.0となり、またDOSMは2.0となろう。
【００２７】
以下、高分子上の種々の置換基の置換度を変える好適な方法、薬物、および医薬組成物を調製する方法について、さらに詳しく説明する。
【００２８】
HPMCAS
信越化学により供給されている先行技術HPMCAS高分子は次のような一般的な置換度の組み合わせを有するが(比較例を参照)、値の範囲は表に示すように信越化学から入手した多数の異なるロットの高分子に関するものである:
【００２９】
【表２】
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【００３０】
本願発明者は次いで、HPMCASの置換度を変えることにより、若干の難溶性の、特に疎水性の、薬物の、分散体中の溶解度をさらに高められるような新規グレードのHPMCASが調製可能であることを発見した。これは物理的に安定した、薬物含量の多い非晶質固体分散体をもたらす結果となった。こうした新規グレードのHPMCASに関するさらなる研究から、ある種の薬物の可溶化体との分散体または混合体は薬物の濃度を高め、また結晶化または析出をさらに抑制することが判明した。
【００３１】
特に本願発明者は、性能と有用性を高めたHPMCAS高分子ではDOSASが、および/またはアセチル基とスクシノイル基の合計置換度(すなわちDOSAS+DOSS)が、商用グレードのHPMCASよりも高くなることを発見した。特定の理論または作用機構にこだわるつもりはないが、高DOSASが望ましいのは、疎水基が多くなるため該高分子に対する難溶性薬物の溶解度の上昇につながるのではないかと考えられる。それと同時に、スクシノイル基の置換度は少なくとも、該高分子をpH 7〜8で水溶性または水分散性にするに足る値であるのがよい。
【００３２】
本願発明者は、性能と有用性を高めた医薬組成物用HPMCAS高分子が高DOSASであることを発見した。たとえば、一実施形態ではDOSASは約6.5以上である。DOSASは好ましくは約7.0以上であり、なお好ましくは約7.2以上である。
【００３３】
本願発明者はまた、性能と有用性を高めた医薬組成物用HPMCAS高分子のスクシノイル基の置換度は極小であるのがよいことを発見した。たとえば、一実施形態ではDOSSは約0.02以上である。DOSSは好ましくは約0.03以上であり、なお好ましくは約0.05以上である。
【００３４】
さらに、HPMCAS上のアセチル基とスクシノイル基の合計置換度は極小値よりも高いのがよい。たとえば、一実施態様ではDOSAS+DOSS ≧ 約0.85である。好ましくはDOSAS+DOSS ≧ 約0.88であり、なお好ましくはDOSAS+DOSS ≧ 約0.90である。本願発明者はこうしたアセチル基とスクシノイル基の合計置換度のHPMCASが医薬組成物用に有用であることを発見した。
【００３５】
メトキシ基の置換度に関しては、HPMCAS高分子のDOSMは約1.6〜約2.15であるのが好ましい。DOSMは約1.7以上、さらには約1.75以上でもよいし、また約2.1以下、さらには約2.0以下でもよい。本願発明者はこうしたメトキシ基置換度のHPMCASが医薬組成物用に有用であることを発見した。
【００３６】
DOSHPは好ましくは約0.10〜約0.35の範囲である。DOSHPはまた約0.15〜約0.30の範囲でもよい。本願発明者はこうしたヒドロキシプロポキシ基置換度のHPMCASが医薬組成物用に有用であることを発見した。
【００３７】
本願発明者はまた、該高分子に対する難溶性薬物の溶解度を高めるにはアセチル基、スクシノイル基およびメトキシ基の合計置換度が高いのがよいことを発見した。これら基の合計置換度が高ければセルロース繰り返し単位上の未反応ヒドロキシ基の置換度は低くなる。未反応ヒドロキシル基は該高分子の親水性を著しく高めるため、該高分子に対する難溶性薬物の溶解度を低下させるおそれがある。たとえば、一実施形態ではDOAAS+DOAS+DOSM ≧ 約2.7である。好ましくはDOAAS+DOAS+DOSM ≧ 約2.8であり、なお好ましくはDOAAS+DOAS+DOSM ≧ 約2.85である。
【００３８】
本願発明者は、これらの基準に合致する高分子で調製した製剤組成物が本願明細書で述べる対照組成物と比較して薬物濃度の上昇または物理的安定性の向上またはその両方につながることを発見した。
【００３９】
本願発明者はまた、疎水性薬物とHPMCASの、物理的安定性を高めた非晶質固体分散体が該薬物と該高分子の溶解度パラメーターの差を小さくすることにより得られることを発見した。特定の理論または作用機構にこだわるつもりはないが、HPMCASと薬物の溶解度パラメーターの差が小さいと、高分子/薬物分散体の混合自由エネルギーは低いと考えられる。分散体の混合自由エネルギーが低ければ低いほど、高分子に対する薬物の熱力学的溶解度は高くなる。これは、分散体中の薬物含量が一定なら、薬物と高分子の溶解度パラメーターの差が小さいほど、分散体の物理的安定性が高まる(すなわち熱力学的に安定であるか、または後述のように薬物濃厚相と薬物希薄相への相分離が低速になる)ことを意味する。あるいは物理的安定性が同じなら、薬物含量を少なくし、ただし溶解度パラメーターは大きくして、調製した分散体と比較して、薬物含量をさらに多くした分散体の形成が可能であることを意味する。薬物とHPMCASの溶解度パラメーターの、置換度に基づく計算方法については後で述べる。
【００４０】
HPMCA
本願発明者は、ある種の難溶性薬物特に疎水性薬物(すなわち溶解度パラメーターが約22 (J/cm3)1/2未満の薬物)の、HPMCとの非晶質固体分散体は、薬物と高分子の溶解度パラメーターが不釣合いであるため(溶解度パラメーターはHPMCのほうが約25 (J/cm3)1/2大きい)、物理的安定性が低くなりやすいことを発見した。本願発明者は、HPMCにアセチル基を追加してHPMCAを形成させると溶解度パラメーターが低くなるため、HPMCAとの分散体にした薬物の物理的安定性が高まることを発見した。さらに研究を進めると、HPMCAは他の多数の医薬用途にも適した性質を有することが判明した。
【００４１】
HPMCA上のアセチル基の置換度は、医薬組成物への有用性を維持しながら、広範囲に変化させることができる。DOSASは好ましくは約0.05である。DOSASがこの値を下回るHPMCAは性質がHPMCと類似するため、本発明には包含されない。
【００４２】
高濃度化が望ましい場合の実施形態では、HPMCAは生理的pH 1〜8の範囲で水溶解性または水分散性であるのがよい。好ましくは、HPMCAはpH 1〜8の範囲の少なくとも一部分で水溶解度が約0.1 mg/mL以上である。しかし、DOSASの値が高すぎると、HPMCAは疎水化しすぎて、もはや水溶解性または水分散性ではなくなる。
【００４３】
従って、一実施形態ではDOSASは約0.60以下であり、好ましくは約0.50以下であり、より好ましくは約0.45以下である。HPMCAはDOSAS値が約0.60以下であれば水溶解性または水分散性であることを本願発明者は発見した。
【００４４】
別の実施形態では、DOSASの範囲は約0.15〜約0.6好ましくは約0.20〜約0.50好ましくは約0.25〜約0.45である。
さらに別の実施形態では、HPMCA高分子は、DOSASが十分に高いため、溶解度パラメーターが約24.0 (J/cm3)1/2以下である。好ましくは、HPMCA高分子は溶解度パラメーターが約23.8 (J/cm3)1/2以下であり、なお好ましくは約23.6 (J/cm3)1/2以下である。HPMCAの溶解度パラメーターの推計方法は本明細書で開示する。メトキシ基置換度(DOSM)が約1.88であり、ヒドロキシプロポキシ置換度(DOSHP)が約0.25であるとき、これはDOSASでは約0.25超好ましくは約0.30超より好ましくは約0.35超に相当する。
【００４５】
HPMCAを制御放出マトリックス剤として使用する実施形態では、DOSASは約0.2以上であるのがよい。組成物からの薬物の放出速度を調節するためにDOSASをもっと高くしてもよい。従って、DOSASは約0.3以上、約0.4以上、約0.5以上、約0.6以上、約0.7以上、約0.8以上、約0.9以上、さらには約1.0以上でも、制御放出マトリックス剤としてなお有効であろう。
【００４６】
コーティング剤として使用する場合には、DOSASを約0.2〜約1.0の範囲とするのがよい。
HPMCA高分子はまた、DOSMを約1.6〜約2.15の範囲とするのが好ましい。DOSMは約1.7以上でも、さらには約1.75以上でもよい。DOSMは約2.1以下でも、さらには2.0以下でもよい。本願発明者はこうしたメトキシ基置換度のHPMCAが医薬組成物用に有用であることを発見した。
【００４７】
DOSHPは好ましくは約0.10〜約0.35の範囲である。DOSHPはまた約0.15〜約0.30の範囲でもよい。本願発明者はこうしたヒドロキシプロポキシ基置換度のHPMCAが医薬組成物用に有用であることを発見した。
【００４８】
別の実施形態では、メトキシ基とアセチル基の合計置換度(DOSS+DOSM)は約1.9以上、より好ましくは約2.0以上、最も好ましくは約2.1以上である。
【００４９】
HPMCASとHPMCAの合成
HPMCASとHPMCAの合成方法は技術上周知である。たとえば米国特許第4,226,981号(Onda et al.)明細書およびComprehensive Cellulose Chemistry by Kelmm et al. (1998; pp. 164-195, 207-249)を参照(それらの教示はここに参照により開示される)。HPMCASとHPMCAは本明細書で示すように、o-(ヒドロキシプロピル)-o-メチルセルロース(すなわちHPMC)をそれぞれ無水酢酸と無水酢酸+無水コハク酸で処理して合成してもよい。HPMCの供給元にはDow (Midland, Michigan)、信越化学(東京)、Ashland Chemical (Columbus, Ohio)、Aqualon (Wilmington, Delaware)、Colorcon (West Point, Pennsylvania)などがある。多様なHPMC出発物が入手可能であり、ヒドロプロポキシおよびメトキシ置換基の置換度に差がある。当業者には自明であろうが、HPMC出発物の選択は生成する高分子の溶解度パラメーターや他の性質に影響を及ぼそう。好ましい実施形態ではHPMCはDOSMの範囲が1.76〜2.12、DOSHPの範囲が0.18〜0.35、また見かけ粘度が2.4〜3.6 cpである。そうした高分子の例はDow (Midland, Michigan)のE3 Prem LVグレードや信越化学のPharmacoat Grade 603 type 2910などである。あるいは、技術上周知の方法を用いてHPMCをセルロー化から合成してもよい。たとえばセルロースを水酸化ナトリウムで処理して膨化アルカリセルロースとし、次いでクロロメタンとプロピレンオキシドで処理して、HPMCを生成する。Comprehensive Cellulose Chemistry by Kelmm et al.(1998)を参照。HPMC出発物は分子量が約600〜60,000 Da、好ましくは約3,000〜50,000 Da、なお好ましくは約6,000〜30,000 Daである。
【００５０】
HPMCのエステル化は一般に2つの一般手順がある。第1の手順では、HPMCをまずカルボン酸溶媒たとえば氷酢酸、プロピオン酸または酪酸に分散または溶解させる。カルボン酸は加熱してHPMCの溶解を促進するようにしてもよい。その温度は約50〜120℃の範囲でもよいが、約85℃であるのが好ましい。好ましくは、HPMCは溶媒に溶解するが、溶媒中に分散させるだけでも、満足な性質をそなえた高分子はなお得られよう。
【００５１】
カルボン酸とHPMCの混合液にはカルボン酸アルカリ塩たとえぱ酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウムを含める。カルボン酸アルカリ塩はエステル化触媒として作用する。反応混合液中のカルボン酸アルカリ塩の濃度は一般に約1〜20 wt%の範囲であり、約5〜20 wt%が好ましい。
【００５２】
一般に、反応混合液中のHPMCの濃度は一般に約1〜50 wt%の範囲であり、約5〜30 wt%が好ましい。
HPMCAの合成では、反応混合液を調製したら、無水酢酸を加えてエステル化反応を開始させる。反応物の添加量は最終産物の所期のエステル化度によって決まる。
【００５３】
反応が(一般に約4〜24時間で)完了したら、たとえば塩(塩化ナトリウムなど)で飽和させた多量の水を添加してHPMCAを沈殿させる。次いで、沈殿物を高温水で十分に洗浄し不純物を除く。HPMCAが有機溶媒に溶解度であるときは、随意に沈殿物をアセトンまたはTHFなどのような有機溶媒に溶解し、次いで再沈殿させ、たとえば湯で洗浄してもよい。HPMCAは完全に乾燥させてから使用する。
【００５４】
HPMCASの合成では、反応混合液を調製したら、無水コハク酸と無水酢酸を加えてエステル化反応を開始させる。2反応物は反応容器に同時にまたは連続的に添加してもよい。あるいは、一方の反応物の一部分をまず反応容器に添加し、次いで第2反応物の一部分を添加するというやり方を交互に繰り返し、所期量の各反応物を添加しつくすようにしてもよい。反応物の添加量は最終産物の所期のエステル化度によって決まる。一般に、各反応物は過剰量を、通常は化学量論量の1.0〜5.0倍を使用するが、化学量論量の10倍、50倍、さらには100倍の過剰量の反応物を使用してもよい。
【００５５】
反応が(一般に約4〜24時間で)完了したら、反応混合液に多量の水を添加して高分子を沈殿させる。該高分子はプロトン化体では水不溶解性である。この水は塩基を添加しない限り低pHのままであり、該高分子は酸性水に不溶解性のままである。次いで、沈殿物を水で十分に洗浄し不純物を除く。随意に沈殿物をアセトンなどの有機溶媒に溶解し、次いで水に再沈殿させ洗浄してもよい。該高分子は完全に乾燥させてから使用する。
【００５６】
HPMCからHPMCASまたはHPMCAを合成する第2の手順では、HPMCを塩基触媒たとえばピリジンまたはα-ピコリンと共に有機溶媒たとえばアセトンまたはジメチルホルムアミド中に分散または溶解させる。反応混合液中のHPMC濃度は約1〜70 wt%の範囲であり、好ましくは約5〜50 wt%である。HPMCAを合成する場合は、次に、前述のように無水酢酸を加え、反応混合液を約40〜120℃に、約2〜120時間加熱する。HPMCASを合成する場合は、次に、前述のように無水コハク酸と無水酢酸を加え、反応混合液を約40〜120℃に、約2〜120時間加熱する。
【００５７】
エステル化反応完了後、多量の5〜15%硫酸または塩酸を反応混合液に加えて混合液を酸性化し、高分子をプロトン化し、またその結果として高分子を沈殿させ、その沈殿物を水で十分に洗浄して不純物を除き、乾燥させて高純度の粉体または粒体とする。
【００５８】
得られる高分子は一般に、分子量が出発物HPMCの約1.7倍である。従って、該高分子は分子量が約1,000〜約100,000 Daの範囲であるのが好ましく、また約5,000〜約80,000 Daの範囲、さらには約10,000〜約50,000 Daの範囲であるのがなお好ましい。HPMCAを制御放出用マトリックス剤またはコーティング剤として使用する場合などさらに高分子量が求められるような実施形態では、HPMCAの分子量を約1,000〜約1,000,000 Daの範囲としてもよい。
【００５９】
高分子上のヒドロキシプロポキシ基、メトキシ基、アセチル基およびスクシノイル基の置換度は、技術上周知の方法を用いて求めることができる高分子上の置換基のwt%から求めることかできる。たとえば参照により開示される米国特許第4,226,981号明細書および日本医薬品添加物規格1993(pp. 182-187)を参照。置換基のwt%は高分子上の置換基量の解析方法として業界で一般に受け入れられている。しかし、本願発明者はセルロース骨格上の置換基の置換度は任意のグレードの高分子の、医薬組成物への使用効果を決する、もっと意味のあるパラメーターとなることを発見した。特に高分子上の1成分の置換度が変化するときは、他成分の置換度は元のままである。しかし、wt%が変化するときは、たとえ置換度に変化がなくても、1成分のwt%の変化の結果として該高分子の各成分のwt%に変化が生じる。これはwt%がすべての置換基を含めたセルロース繰り返し単位の全重量に基づくためである。
【００６０】
慣例により、ヒドロキシプロポキシ基のwt%は糖鎖に結合したヒドロキシプロポキシ基(すなわち-OCH2CH(CH3)OH)の質量に基づいて報告され、メトキシ基のwt%は糖鎖に結合したメトキシ基(すなわち-OCH3)の質量に基づいて報告され、アセチル基のwt%はアセチル基(すなわち-COCH3)の質量に基づいて報告され、またスクシノイル基のwt%はスクシノイル基(すなわち-COCH2CH2-COOH)の質量に基づいて報告される。ここでは、置換基のwt%を論じるときはこの慣例に従う。
【００６１】
Rashan et al. (Journal of AOAC International, Vol.86, No.4, pp. 694-702, 2003)は高分子上のヒドロキシプロポキシ基とメトキシ基のwt%を求める手順を次のように規定している。高分子試料60〜70mgをバイアルに分取する。この同じバイアルにアジピン酸70~130mgと57wt%ヨウ化水素酸水溶液2mLを加える。次いでo-キシレン2mLをバイアルに加え、バイアルにキャップをし、計量する。次いでバイアルを150℃に加熱し、定期的に振とうする。1時間加熱した後、バイアルを室温まで放冷し、バイアルを再計量し、10mg未満の減量を確認する。2相を分離させ、約1.5mLの上層o-キシレンをピペットで取り出し、小さなガラスバイアルに(底の水層を乱さずに)移す。次に、取り出したこのo-キシレン層1mLを正確に計量し10mL容量フラスコに入れ、フラスコ容量までメタノールで希釈し十分にかき混ぜる。これを「試験試料」として表示する。
【００６２】
標品溶液は次の要領で調製した。約2mLのo-キシレンを10mL容量フラスコに入れる。次に約200μLのヨードメタンをフラスコに加え、加えたヨードメタンの重量を記録する。次いで約34μLの2-ヨードプロパンをフラスコに加え、加えた2-ヨードプロパンの重量を記録する。次にo-キシレンを加えてフラスコ容量とし、かき混ぜる。
【００６３】
次に、8mLバイアルに80〜90mgのアジピン酸を加える。この同じバイアルにヨウ化水素酸2mL(57wt%水溶液)を加え、バイアルを振とうする。約1.5mLの上層o-キシレンをピペットで取り出し、小さなガラスバイアルに移す。次に、取り出したこのo-キシレン層1mLを正確に計量し10mL容量フラスコに入れ、フラスコ容量までメタノールで希釈し十分にかき混ぜる。これを「標品」として表示する。
【００６４】
「試験試料」と「標品」を高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により次の要領で分析する。移動層Aは90/10 v/v水/メタノールからなり、移動層Bは15/85 v/v水/メタノールからなった。「試験試料」または「標品」10μLを、AQUASIL（登録商標）カラム(5μm, C18 125Å, 150×4.60mm)を備えたHPLCに注入する。送液量は1.0mL/分であり、グラジエントは次のとおり: 0.00分-70%移動層A、30%移動層B; 8.00分-40% A、60% B; 10.00分-15%A、85%B; 17.00分-15%A、85%B; 17.01分-70%A、30%B。検出はUVにより、波長254nmで行う。
【００６５】
高分子試料のヒドロキシプロポキシ基とメトキシ基の量を計算するために、「標品」の結果を基にした化学種iに関する標品感度係数(RFi)を次式から計算する:
【数１】
2008501009.tif 000011
式中、Astd,iは化学種iのピーク面積、DFstd,iは化学種iの希釈係数、Vstd,iは「標品」の調製に使用したo-キシレンの容量、Wstd,iは「標品」の調製に使用した化学種iのmg表示の重量、またPFiは化学種iの純度係数である。感度係数はヨードメタンと2-ヨードプロパンの両方について計算する。
【００６６】
「試験試料」中の化学種iの量は次式から計算する:
【数２】
2008501009.tif 000012
式中、変数は前記のとおりであるが、ただし値は「標品」ではなく「試験試料」に関するものである。ヨードメタンと2-ヨードプロパンの両方の量はこのようにして計算する。
【００６７】
次に、高分子中のメトキシ基(-OCH3)の量(wt%)を次式により計算する:
【数３】
2008501009.tif 000013
式中Wiodomethaneは前式により与えられる。
【００６８】
高分子中のヒドロキシプロポキシ基(-OCH2CH(CH3)OH)の量(wt%)を同様にして次式により計算する:
【数４】
2008501009.tif 000014
式中W2-iodopropaneは前式により与えられる。
【００６９】
高分子中のヒドロキシプロポキシ基とメトキシ基のwt%を求めるもう1つの手順は日本医薬品添加物規格1993(pp. 182-187)に掲載されている。
【００７０】
HPMCASのアセチル基とスクシノイル基のwt%またはHPMCAのアセチル基のwt%は次のようにHPLC法で求めてよい。まず12.4mgの高分子試料をガラスバイアルに入れる。さらにバイアルに4mLの1.0 N NaOHを加え、マグネチックスターラーを使用して4時間撹拌し、高分子を加水分解する。次いで4mLの1.2 M H3PO4溶液を加えて、溶液pHを3未満に引き下げる。試料溶液バイアルを数回逆さにして完全に混合する。後は試料溶液を0.22μmシリンジフィルターでろ過してHPLCバイアルにとり、分析に回す。
【００７１】
対照として、高分子の非加水分解試料を調製するために、高分子102.4mgをバイアルに分取する。このバイアルに4mLの20mM KH2PO4溶液(pH 7.50)(1.0N水酸化ナトリウム溶液を添加してpHを調整)を加え、マグネチックスターラーを使用して4時間撹拌し、高分子を溶解させる。次いで、4mLの25mM H3PO4溶液を加えて、溶液から高分子を沈殿させる。バイアルを数回逆さにして完全に混合する。後は対照溶液を0.22μmシリンジフィルターでろ過してHPLCバイアルにとり、分析に回す。
【００７２】
試料溶液と対照溶液はPhenomenex AQUA（登録商標） 5μ, C18 カラム(ガードカラム無し)を使用してHPLCで、試料検出@215nm、試料サイズ10μLとして、分析した。移動層は20mM KH2PO4(pH 2.8)であり、送液量は周囲温度で1.00mL/分である。一連の酢酸およびコハク酸の標品を校正用に調製する。HPLC分析から、試料溶液および対照溶液の酢酸とコハク酸の濃度を求める。
【００７３】
加水分解試料溶液中の酢酸とコハク酸の濃度および非加水分解対照溶液中の遊離の酢酸とコハク酸の濃度から、HPMCASのアセチル基とスクシノイル基の含量を計算する。関連の計算式は次のとおりである:
【数５】
2008501009.tif 000015
および
【数６】
2008501009.tif 000016
式中、[Acetic Acid]freeと[Succinic Acid]freeはそれぞれ非加水分解対照溶液中の遊離の酢酸とコハク酸の濃度であり、また[Polymer]freeは非加水分解対照溶液中の当初添加HPMCAS濃度である。濃度の単位はいずれもmg/mLである。
【００７４】
高分子のアセチル基とスクシノイル基の含量は次式で求められる:
【数７】
2008501009.tif 000017
および
【数８】
2008501009.tif 000018
式中、[Acetic Acid]Hydと[Succinic Acid]Hydはそれぞれ加水分解試料溶液中の酢酸とコハク酸の濃度であり、[Acetic Acid]freeと[Succinic Acid]freeはそれぞれ非加水分解対照溶液中の遊離の酢酸とコハク酸の濃度であり、また[Polymer]freeと[Polymer]Hydはそれぞれ非加水分解対照溶液中と加水分解試料溶液中の当初添加高分子濃度である。濃度の単位はいずれもmg/mLである。
【００７５】
以上の分析から、高分子上のメトキシ基、ヒドロキシプロポキシ基、アセチル基およびスクシノイル基のwt%が得られる。この情報を基に、次の手順に従って高分子上の各置換基の置換度を計算する。
【００７６】
まず、高分子の骨格部分(すなわち高分子のうち、メトキシ基、ヒドロキシプロポキシ基、アセチル基およびスクシノイル基を除いた部分)のwt%を次式により求める:
【数９】
2008501009.tif 000019
次に、高分子100gmあたりの骨格部分のモル数Mbackboneを次式から計算する:
【数１０】
2008501009.tif 000020
【００７７】
この式は、メトキシ基とヒドロキシプロポキシ基のwt%は糖繰り返し単位上のヒドロキシル基の一部分をなす酸素を含むがアセチル基とスクシノイル基のwt%はそれを含まないという事実を説明する。当業者には自明であろうが、この式は近似式にすぎず、高分子100gmあたりの骨格部分の実際のモル数を決定するには反復計算が必要である。しかし、本願発明者はこの近似式が一般に、高分子上の置換基のwt%の測定誤差の範囲内の置換度計算値もたらす結果となり、また置換度の決定に要する計算回数を大幅に減らすことを発見した。本明細書では、置換度はこの近似式を用いて計算する。
【００７８】
次いで、置換基の置換度(DOSi、iは置換基を表す)を、次のように置換基のモル数(置換基のwt%を置換基のモル重量で割って計算)を骨格モル数で割って、求める:
【数１１】
2008501009.tif 000021
【数１２】
2008501009.tif 000022
【数１３】
2008501009.tif 000023
および
【数１４】
2008501009.tif 000024
【００７９】
難溶性薬物
用語「薬物」は通常の用語であり、哺乳動物特に人間に投与したときに有益な、予防的な、および/または治療的な性質を示す化合物を表す。薬物は「難溶性薬物」であるのが好ましい。すなわち生理的pH (たとえばpH 1〜8)での最小水溶解度が約0.5mg/mL以下である薬物をいう。本発明は薬物の水溶解度が低下するほど有用性が増す。従って、本発明の組成物は水溶解度が約0.2mg/mL未満の難溶性薬物用として好ましいが、水溶解度が約0.1mg/mL未満の難溶性薬物用としてなお好ましく、水溶解度が約0.05mg/mL未満の難溶性薬物用としてなお好ましい、水溶解度が約0.01mg/mL未満の難溶性薬物用としてさらになお好ましい。一般に、該薬物は(１回)用量/水溶解度比(dose-to-aqueous solubility ratio)が約10mL超であり、なお一般的には約100mL超であるが、この場合、水溶解度(mg/mL)はUSP模擬胃腸緩衝液を含めた生理学に意味のある水溶液(たとえばpH値が1〜8の水溶液)中で観測される最低値であり、また用量はmg単位である。従って、用量/水溶解度比は用量(mg)を水溶解度(mg/mL)で割ることにより求められよう。
【００８０】
難溶性薬物は本発明にとって好ましい種類とは言え、本発明の利益を享受するには薬物は難溶性である必要はない。所期の使用環境で相当の水溶解度を示す薬物でさえも、治療効力の確保に必要な用量を少なくし、または薬効の急速な発現が望ましいときに薬物吸収速度を速められれば、本発明によって可能となる水溶解濃度の向上と生体利用率の改善の利益を享受することはできる。そうした場合には、薬物の水溶解度は最高1〜2mg/mL程度でも、さらにはもっと高い20〜40mg/mL程度でもよい。
【００８１】
好ましい種類の薬物の非限定的な例は降圧薬、抗不安薬、抗凝固薬、抗けいれん薬、血糖降下薬、うっ血除去薬、抗ヒスタミン薬、鎮咳薬、抗腫瘍薬、β遮断薬、抗炎症薬、抗精神病薬、向知性薬、コレステロール降下薬、トリグリセリド降下薬、抗アテローム性動脈硬化剤、抗肥満薬、自己免疫疾患治療薬、性的不能治療薬、抗菌・抗真菌薬、催眠薬、抗パーキンソン病薬、抗アルツハイマー病薬、抗生物質、抗うつ薬、抗ウイルス薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、およびコレステリルエステル輸送タンパク質阻害薬である。
【００８２】
列挙した各薬物は製薬上許容しうる形態をすべて包含するものとする。「製薬上許容しうる形態」は立体異性体、立体異性体の混合体、鏡像体、溶媒和物、水和物、同形体、多形体、仮晶、中性型、塩型およびプロドラッグを含めて製薬上許容しうる一切の誘導体または変異体を意味する。降圧薬の具体例はプラゾシンやニフェジピン、ベシル酸アムロジピン、シリマゾシン、ドキサゾシンである; 血糖降下剤の具体例はグリピシドやクロルプロパミドである; 性的不能治療薬の具体例はシルデナフィルやクエン酸ルデナフィルである; 抗腫瘍薬の具体例はクロラムブシルやロムスチン、エキノマイシンである; イミダゾール系抗腫瘍薬の具体例はツブラゾール(tubulazole)である; 高コレステロール症用薬の具体例はアトルバスタチンカルシウムである; 抗不安薬の具体例は塩酸ヒドロキシジンや塩酸ドキセピンである; 抗炎症薬の具体例はベータメタゾンやプレドニゾロン、アスピリン、ピロキシカム、バルデコキシブ、カルプロフェン、セレコキシブ、フルルビプロフェン、(+)-N-｛4-[3-(4-フルオロフェノキシ)フェノキシ]-2-シクロペンテン-1-｝-Nヒドロキシウレアである; バルビツール酸塩系催眠薬の具体例はフェノバルビタールである; 抗ウイルス薬の具体例はアシクロビルやネルフィナビル、デラベルジン、ビラゾールである; ビタミン/栄養剤の具体例はレチノールビタミンEである; β遮断薬の具体例はチモロールやナドロールである; 催吐薬の具体例はアポモルフィンである; 利尿剤の具体例はクロルタリドンやスピロノラクトンである;抗凝固薬の具体例はジクマロールである; 強心剤の具体例はジゴキシンやジギトキシンである; アンドロゲン薬の具体例は17-メチルテストステロンやテストステロンである; 鉱質コルチコイドの具体例はデスオキシコルチコステロンである; ステロイド系催眠薬/麻酔薬の具体例はアルファキサロンである; 同化剤の具体例はフルオキシメステロンやメタンステノロンである; 抗うつ薬の具体例はスルピリドや[3,6-ジメチル-2-(2,4,6-トリメチル-フェノキシ)-ピリジン-4-イル]-(1-エチルプロピル)-アミン、3,5-ジメチル-4-(3'-ペントキシ)-2-(2',4',6'-トリメチルフェノキシ)ピリジン、ピロキシジン、フルオキセチン、パロキセチン、ベンラファキシン、セルトラリンである; 抗生物質の具体例はカルベニシリンインダニルナトリウムや塩酸バカンピシリン、トロレアンドマイシン、塩酸ドキシサイクリン、アンピシリン、ペニシリンGである; 抗感染薬の具体例は塩化ベンザルコニウムやクロルヘキシジンである; 冠拡張薬の具体例はニトログリセリンやミオフラジンである; 催眠薬の具体例はエトミデートである; 炭酸脱水素酵素阻害薬の具体例はアセタゾラミドやクロルゾラミドである; 抗真菌薬の具体例はエコナゾールやテルコナゾール、フルコナゾール、ボリコナゾール、グリセオフルビンである; 抗原虫薬の具体例はメトロニダゾールである; 駆虫薬の具体例はチアベンダゾールやオクスフェンダゾール、モランテルである; 抗ヒスタミン薬の具体例はアステミゾールやレボカバスチン、セチリジン、レボセチリジン、デスロラタジン(decarboethoxyloratadine)、シンナリジンである; 抗精神病薬の具体例はジプラシドンやオランゼピン、塩酸チオチキセン、フルスピレリン、リスペリドン、ペンフルリドールである; 胃腸���の具体例はロペラミドやシサプリドである; の具体例はである; の具体例はである; の具体例はである; セロトニン拮抗薬の具体例はケタンセリンやミアンセリンである; 麻酔薬の具体例はリドカインである; 血糖降下薬の具体例はアセトヘキサミドである; 制吐薬の具体例はジメンヒドリナートである; 抗菌薬の具体例はコトリモキサゾールである; ドーパミン作動薬の具体例はL-DOPAである; 抗アルツハイマー病薬の具体例はTHAやドネペジルである; 抗潰瘍薬/H2拮抗薬の具体例はファモチジンである; 鎮静/催眠薬の具体例はクロルジアゼポキシドやトリアゾラムである;
【００８３】
血管拡張薬の具体例はアルプロスタジルである; 抗血小板薬の具体例はプロスタサイクリンである; ACE阻害薬/降圧剤の具体例はエナプリラト(enalaprilic acid)やキナプリル、リシノプリルである; テトラサイクリン系抗生物質の具体例はオキシテトラサイクリンやミノサイクリンである; マクロライド系抗生物質の具体例はエリスロマイシンやクラリスロマイシン、スピラマイシンである; アザライド系抗生物質の具体例はアジスロマイシンである; グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬の具体例は[R-(R*S*)]-5-クロロ-N-[2-ヒドロキシ-3-｛メトキシメチルアミノ｝-3-オキソ-1-(フェニルメチル)プロピル-1H-インドール-2-カルボキサミドや5-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸[(1S)-ベンジル-(2R)-ヒドロキシ-3-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-3-オキプロピル]アミドである; およびコレステリルエステル輸送タンパク質(CETP)阻害薬の具体例は(2R,4S)-4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル、別名トルセトラピブである。
【００８４】
トルセトラピブは次の式で示される:
【化７】
2008501009.tif 000025
【００８５】
CETP阻害薬特にトルセトラピブおよびそうした化合物を調製する方法は米国特許第6,197,786号および第6,313,142号の各明細書、国際公開第WO 01/40190A1号、第WO 02/088085A2号および第WO 02/088069A2号の各パンフレットで開示されており、これらの特許文書は参照により開示される。トルセトラピブは通常、ヒト消化管の管内液といった水性環境では難溶性である。トルセトラピブの水溶解度は約0.04μg/mL未満である。トルセトラピブは溶解度を高めた形で消化管に提供されなければ、消化管内の薬物濃度を十分に高くすることにより血中に十分に吸収され、所期の治療効果が現れるようにすることはできない。CETP阻害薬はまた米国特許第6,723,752号明細書でも、(2R)-3-｛[3-(4-クロロ-3-エチル-フェノキシ)-フェニル]-[[(1,1,2,2,-テトラフルオロ-エトキシ)-フェニル]-メチル]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノールなど、多数が開示されている。さらに米国特許出願第10/807838号明細書(2004年3月23日出願)および米国特許出願第60/612863号明細書(2004年9月23日出願)で開示されているCEPT阻害薬たとえば(2R,4R,4aS)-4-[アミノ-3,5-ビス-(トリフルオロメチル-フェニル)-メチル]-2-エチル-6-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロキノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステルも含まれる。
【００８６】
さらなるCEPT阻害薬は、JTT-705別名S-[2-([[1-(2-エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ)フェニル]2-メチルプロパンチオアート、および国際公開第WO 04/020393号パンフレットで開示されているもの、たとえばS-[2-([[1-(2-エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ)フェニル]2-メチルプロパンチオアート、トランス-4-[[[2-[[[[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル](2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)アミノ]メチル]-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチルアミノ]メチル]-シクロヘキサン酢酸およびトランス-4-[[[2-[[[[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル](2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)アミノ]メチル]-5-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチルアミノ]メチル]-シクロヘキサン酢酸、参照により開示される自己所有の米国出願第09/918,127号および第10/066,091号明細書で開示されている薬物、および参照により開示される以下の特許文書で開示されている薬物である: DE 19741400 A1; DE 19741399 A1; WO 9914215 A1; WO 9914174; DE 19709125 A1; DE 19704244 A1; DE 19704243 A1; EP 818448 A1; WO 9804528 A2; DE 19627431 A1; DE 19627430 A1; DE 19627419 A1; EP 796846 A1; DE 19832159; DE 818197; DE 19741051; WO 9941237 A1; WO 9914204 A1; WO 9835937 A1; JP 11049743; WO 0018721; WO 0018723; WO 0018724; WO 0017164; WO 0017165; WO 0017166; WO 04020393; EP 992496; およびEP 987251。
【００８７】
一般通念に反して、本発明の組成物によりもたらされる水溶解濃度と生体利用率の相対的な水準は一般に難溶性、疎水性の薬物ほど高まる。実際、本願発明者は基本的に水不溶性で高疎水性である、一連の物理的性質を特徴とする薬物群を認識した。この薬物群は「疎水性薬物」というが、本発明の高分子を使用して調製すると、水溶解濃度と生体利用率が劇的に向上する。加えて、疎水性薬物と本発明の高分子からなる組成物は商用グレードの高分子と比較して物理的安定性も増している可能性がある。
【００８８】
疎水性薬物の第1の性質は疎水性がきわめて高いことである。疎水性がきわめて高いとは、薬物のLog P値が4.0以上、5.0以上、さらには5.5以上であることを意味する。Log Pは、オクタノール相と水相が互い平衡に達したときの、(1)オクタノール相中の薬物濃度の(2)水相中の薬物濃度に対する比の常用対数であり、疎水性の指標として広く受け入れられている。Log Pは実験的に求めてよいし、技術上周知の方法を使用して計算してもよい。計算値をLog Pに使用するときは、一般に受け入れられるLog P計算方法を使用して計算される最高値を使用する。計算Log P値はしばしば計算方法で、たとえばClog P、Alog P、Mlog Pなどと呼ぶ。Log Pはまた、フラグメンテーション法たとえばCrippenのフラグメンテーション法(27 J.Chem.Inf.Comput.Sci. 21 (1987)); Viswanadhanのフラグメンテーション法(29 J. Chem. Inf. Comput. Sci. 163 (1989)); またはBrotoのフラグメンテーション法(19 Eur.J.Med.Chem.-Chim.Theor.71 (1984)で推定してもよい。好ましくは、Log P値はCrippen、ViswanadhanおよびBrotoの各フラグメンテーション法を使用して推計した値の平均を使用して計算する。
【００８９】
疎水性薬物の第2の性質は、開示の方法で計算した溶解度パラメーターが低いことである。その溶解度パラメーターは約22(J/cm3)1/2以下でも、約21.5(J/cm3)1/2以下でも、さらには約20(J/cm3)1/2以下でもよい。
【００９０】
疎水性薬物は一般に、主にこれらの性質の結果として水溶解度がきわめて低い。水溶解度がきわめて低いとは、生理学に意味のあるpH(pH 1〜8)での最低溶解度が約100μg/mL未満を、またしばしば約10μg/mL未満を、意味する。加えて、疎水性薬物はしばしば用量/溶解度比がきわめて高い。薬物を普通のやり方で経口投与する場合、水溶解度がきわめて低いとしばしば、胃腸管液からの薬物の吸収が悪くなる。超難溶性薬物では、用量(経口投与される薬物量)が増すほど吸収はますます困難になる。従って、疎水性薬物の第2の性質はきわめて高い用量(mg)/溶解度(mg/mL)比である。きわめて高い用量/溶解度比は、場合により用量/溶解度比が1000mL以上、5,000mL以上、さらには10,000mL以上であることを意味する。
【００９１】
疎水性薬物はまた一般に、絶対生体利用率がきわめて低い。特に、この薬物群の絶対生体利用率は、製剤化しないで(すなわち薬物単体で)経口投与した場合、約10%未満であり、またしばしば約5%未満である。
【００９２】
本発明の高分子を含有する組成物に使用してうまく行く疎水性薬物にCETP阻害薬がある。CETP阻害薬と本発明の高分子との非晶質固体分散体は結晶質薬物の単体と比較して、in vitro、in vivoの両方で生体利用率と高濃度化が劇的に向上する。
【００９３】
本願発明者は、本発明の高分子とCETP阻害薬とを含有する組成物が3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル補酵素A還元酵素(HMG-CoA還元酵素)阻害薬と併用してもよいことを発見した。一実施形態では、一体型製剤が(1) CETP阻害薬と本発明の高分子とを含む非晶質固体分散体および(2) HMG-CoA還元酵素阻害薬を含有する。一態様では、HMG-CoA還元酵素阻害薬はスタチン類という一群の治療薬から選択される。HMG-CoA還元酵素阻害薬は好ましくは、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、セリバスタチン、リバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、コンパクチン、ダルバスタチン、フルインドスタチン、ロスバスタチン、ピチジスタチン、ジヒドロコンパクチン、およびそれらの製薬上許容しうる形態からなる群より選択される。「製薬上許容しうる形態」は任意の製薬上許容しうる誘導体または変異体たとえば立体異性体、立体異性体の混合体、鏡像体、溶媒和物、水和物、同形体、多形体、塩型およびプロドラッグを意味する。より好ましい実施形体では、HMG-CoA還元酵素阻害薬はアトルバスタチン、アトルバスタチンの環化ラクトン体、そうした化合物の2-、3-または4-ヒドロキシ誘導体、およびそれらの製薬上許容しうる形態からなる群より選択される。さらになお好ましくは、HMG-CoA還元酵素阻害薬はアトルバスタチンヘミカルシウム三水和物である。そうした製剤の詳細は、参照により開示される自己所有の係属米国出願第10/739,750号(2003年12月18日提出)明細書で開示している。
【００９４】
酸感受性薬物
本発明の一実施形態では、薬物は酸感受性薬物である。すなわち、該薬物は酸性化学種の存在下に化学反応するかまたは他の形で分解する。酸感受性薬物はしばしば、酸性条件下で反応性である官能基を含む。たとえばスルホニルウレア、ヒドロキサム酸、ヒドロキシアミド、カルバマート、アセタール、ヒドロキシウレア、エステル、アミドなどである。そうした官能基を含む薬物は酸性化学種の存在下に加水分解、ラクトン化、またはエステル交換などの反応をこうむりやすい。
【００９５】
酸感受性薬物は実験的に次の要領で特定してもよい。薬物試料を酸性溶液に投与し、薬物濃度と時間の関係をグラフにする。酸性溶液のpHは1〜4とするのがよい。酸感受性薬物は、酸性溶液に薬物を投与してから24時間以内に薬物濃度が1%以上低下するような薬物をいう。1%の薬物濃度低下が6〜24時間で起きたら、その薬物は「低酸感受性」である。1%の薬物濃度低下が1〜6時間で起きたら、その薬物は「中酸感受性」である。1%の薬物濃度低下が1時間未満で起きたら、その薬物は「高酸感受性」である。本発明は、低、中、高と薬物の酸感受性が増すほど、有用性が増す。
【００９６】
以下、酸感受性薬物の具体例をほんの一例として示す。列挙した中性型、製薬上許容しうる塩、およびプロドラッグをすべて包含するものとする。酸感受性薬物の例: キノキサリン-2-カルボン酸[4(R)-カルバモイル-1(S)-3-フルオロベンジル-2(R), 7-ジヒドロキシ-7-メチルオクチル]アミド; キノキサリン-2-カルボン酸[1-ベンジル-4-(4,4-ジフルオロ-シクロヘキシル)-2-ヒドロキシ-4-ヒドロキシカルバモイル-ブチル]-アミド; キノキサリン-2-カルボン酸[1-ベンジル-4-(4,4-ジフルオロ-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-2-ヒドロキシ-4-ヒドロキシカルバモイル-ブチル]-アミド; (+)-N-｛3-[3-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]-2-シクロペンテン-1-イル｝-N-ヒドロキシウレア; オメプラゾール; エトポシド; ファモチジン; エリスロマイシン; キナプリル; ランソプラゾール; およびプロガビド。
【００９７】
HPMCAは酸性ではなく中性の高分子なので、酸感受性薬物を含有する組成物には特に有用である。酸感受性薬物とHPMCAとを含有する組成物は結局、酸感受性薬物とHPMCASなどのような酸性高分子とを含有する組成物よりも化学的安定性が増す。
【００９８】
溶解度パラメーター
溶解度パラメーターは物質の凝集性と付着性を相関させ予測するときに使用される技術上周知の指標である。溶解度パラメーターに関する完全な説明は、参照により開示されるBarton's Handbook of Solubility Parameters and Other Cohesion Parameters (CRC Press, 1983)(以下Barton)に記載されている。
【００９９】
任意の化合物について溶解度パラメーターを求める方法はいくつかあるが、「溶解度パラメーター」は本願では、本願でもBarton (pp. 61-66)でも述べているように、原子団・基に固有のモル凝集エネルギー定数から計算したHildebrandの溶解度パラメーターを意味する。Hildebrandの溶解度パラメーターは単位が(J/cm3)1/2である。具体的には、化合物iに関する溶解度パラメーターδiは次式から計算される:
【数１５】
2008501009.tif 000026
式中zは化合物i内の寄与原子団(contributing group)を表し、Uzは該寄与原子団の(25℃での)モル蒸発エネルギーであり、またVzは該寄与原子団の(25℃での)モル体積である。以下の表は種々の原子団のモル蒸発エネルギーおよびモル体積への寄与を示す。従って、化合物の化学構造がわかれば、式Ｖと次表の原子団寄与から溶解度パラメーターを計算することができる。
【０１００】
【表３】
2008501009.tif 000027
【表４】
2008501009.tif 000028
【０１０１】
たとえば、CETP阻害薬の(2R,4S)-4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル(別名トルセトラピブ)は化学構造がすでに示されている。トルセトラピブの原子団寄与は前記の表から得られるので、それをまとめると次のようになる:
【表５】
2008501009.tif 000029
【０１０２】
次いで、これらの値は次のように式Ｖに挿入することができる:
【数１６】
2008501009.tif 000030
【０１０３】
同じ手順を用いて高分子の溶解度パラメーターを計算することができる。高分子の場合には、各繰り返し単位内の平均原子団数を計算し、原子団寄与の値を使用して溶解度パラメーターを計算する。たとえばHPMCASは次のような一般構造を示す:
【化８】
2008501009.tif 000031
【０１０４】
信越化学からは「中」グレードのHPMCAS(AQOAT-M)が得られるが、その置換基は次のとおりである: 7.3wt%ヒドロキシプロポキシ、23.1wt%メトキシ、9.3wt%アセチル、および11.2wt%スクシノイル。こうした置換基の組み合わせと前述の手順に従うと、種々の置換基の置換度は次のようになる: 0.25ヒドロキシプロポキシ、1.89メトキシ、0.55アセチル、および0.28スクシノイル。この置換度とセルロース骨格の構造を使用して、HPMCAS-Mの溶解度パラメーターは次のように計算される:
【表６】
2008501009.tif 000032
【０１０５】
次いで、これらの値は次のように式Ｖに挿入することができる:
【数１７】
2008501009.tif 000033
【０１０６】
この手順を用い、種々の商用グレードのHPMCASの溶解度パラメーターを計算することができる。3グレードのAQOT高分子(信越化学)の平均置換度を用いると、溶解度パラメーターは次のようになる(比較例1を参照)。これらのデータによれば、溶解度パラメーターの小さな差が高分子の性質に有意の変化をもたらすことがある。たとえば実施例3に示すように、HPMCASのMグレード中の薬物トルセトラピブの溶解度は25〜30wt%であるが、Hグレード中の薬物トルセトラピブの溶解度は35〜40wt%である。こうした溶解度の大幅な上昇は、高分子の溶解度パラメーターのわずか0.21の上昇に伴うにすぎない。
【表７】
2008501009.tif 000034
【０１０７】
前述のように、商用グレードのHPMCASと比べて本発明のHPMCAS高分子はDOSAC値が高い、および/またはアセチル基+スクシノイル基合計値(DOSAC+ DOSS)が高い。こうした置換度の組み合わせでは一般に、本発明では溶解度パラメーターが商用グレードの場合と比べて低くなる。そこで一実施形態では、本発明のHPMCAS高分子は溶解度パラメーターが21.99未満、好ましくは約21.90未満、なお好ましくは約21.80未満、そして最も好ましくは約21.75%未満である。
【０１０８】
医薬組成物
一実施態様では、本発明は難溶性薬物と本発明の高分子とを含有する医薬組成物を提供する。本発明の組成物中の薬物量に対する高分子量は薬物および高分子上の置換基の置換度の組み合わせに依存し、また薬物/高分子(重量)比0.01〜約100(たとえば薬物1wt%〜99wt%)の広範囲にわたろう。ほとんどの場合、薬物/高分子比は0.05(4.8wt%薬物)よりも高く、約20(95wt%薬物)より低いのが好ましい。
【０１０９】
好ましい実施形態では組成物は高薬物含量である。「高薬物含量」は医薬組成物が約40wt%以上の薬物を含むことを意味する。好ましくは、医薬組成物は約45wt%以上の薬物を含むが、なお好ましくは約50wt%以上の薬物を含む。そうした高薬物含量は医薬組成物の質量を低く抑える意味で好ましい。
【０１１０】
難溶性薬物と本発明の高分子はどのような方法で組み合わせてもよい。一実施形態では、組成物は難溶性薬物と本発明の高分子の組み合わせを含む。「組み合わせ」は本願では、難溶性薬物と本発明の高分子が互いに物理的に接触してもよいし、近接してもよいが、物理的に混合する必要はないことを意味する。たとえば、組成物は技術上周知のような多層錠剤とし、1つまたは複数の層が難溶性薬物を含み、別の1つまたは複数の層が高分子を含むようにしてもよい。他の例はコート錠であって、難溶性薬物または高分子またはその両方が核錠を形成し、その上を難溶性薬物または高分子またはその両方を含むコート層で覆う。あるいは、組み合わせは難溶性薬物と本発明の高分子を粒子状のまま混合した単純な乾燥混和体でもよい。それぞれの粒子は粒径とは無関係に、個別の物理的性質をバルクの場合と同じに保持する。
【０１１１】
難溶性薬物と高分子との組み合わせは任意慣用のやり方で、たとえば難溶性薬物、高分子、および所期の製剤を形成するための他の任意好適の添加物などを含む乾燥成分を、Vブレンダー、プラネタリーミキサー、ボルテックスブレンダー、ミル、押出機たとえばツインスクリーン押出機、粉砕法などにより混合して形成してもよい。成分の組み合わせは、機械的エネルギーを使用するボールミルやローラーコンパクターなどにより造粒法で行ってもよい。組み合わせには湿式の高剪断造粒機または流動層造粒機を用いてもよいが、そこでは溶媒または湿潤剤を成分に添加するかまたは高分子を溶媒に溶かし造粒液として使用する。高分子はコーティングとして、難溶性薬物を含む混合物から打錠法で予備成形した錠剤に施してもよい。これはスプレーコート法で、たとえばパンコーターまたは流動層コーターを使用して行う。
【０１１２】
あるいは、本発明の組成物は同時投与してもよい、すなわち難溶性薬物と高分子とを別々に、ただしほぼ同じ時間内に、投与してもよい。従って難溶性薬物はたとえば独自の剤形で、それとは別個の剤形をとる高分子とほぼ同じ時間に、投与することができる。別個に投与する場合には、難溶性薬物と高分子はどちらも互いに60分以内に投与し、使用環境内で両方が共存するようにするのが好ましい。同時に投与しない場合には、難溶性薬物よりも高分子のほうを先に投与するのが好ましい。
【０１１３】
一実施形態では、難溶性薬物を本発明の高分子と混和させる。本願では「混和させた」または「混和体」は、難溶性薬物と高分子が組成物中で互いに物理的に接触または近接していることを意味する。たとえば難溶性薬物と高分子は前記の方法を用いて乾式または湿式造粒してもよい。あるいは、難溶性薬物と高分子は後述のような非晶質固体分散体でもよい。あるいは、難溶性薬物は高分子で少なくとも部分的にコーティングした粒体でもよい。「粒子」は薬物が結晶質の場合には個別の結晶を意味し、非晶質の場合には非晶質体に薬物を含む個別粒子を意味する。一般に、その粒径は約0.1μm〜約500μmの範囲でもよい。高分子で「少なくとも部分的にコーティングした」とは、該高分子が薬物粒子の表面の一部分を少なくとも部分的に被覆することをいう。高分子は薬物粒子の一部分を被覆するだけでもよいし、薬物粒子の全表面を完全に被覆しても、またカプセルで包んでもよい。好ましいのは難溶性薬物と高分子の混和体である。組成物を水性使用環境に投与すると、薬物と高分子は近接した状態で一緒に溶出し始め、高濃度化および/または生体利用率の改善が図られる結果的となるためである。これと対照的なのは、たとえば薬物を含有する核錠を腸溶高分子でコーティングしてなる腸溶コート錠であり、そこでは使用環境内ではまず高分子が溶出し、次いで核錠から薬物から溶出するという順序になる。そうした制御放出製剤では、高分子と薬物は近接した状態で一緒に溶出し始めないため濃度または生体利用率の向上は実現しないという可能性がある。
【０１１４】
好ましい実施形態では、組成物は難溶性薬物と高分子の組み合わせを含むが、該難溶性薬物は可溶化体である。「可溶化体」は、難溶性薬物の結晶質体の溶解度と比べて約1.1倍以上、好ましくは約1.25倍以上、なお好ましくは約2.0倍以上、水性使用環境を過飽和させることができる形態の薬物を意味する。すなわち可溶化体は、難溶性薬物単独の結晶質体(または結晶質体が不明の場合には非晶質体)によってもたらされる平衡薬物濃度に対して、少なくとも約1.1倍、好ましくは少なくとも約1.25、なお好ましくは少なくとも約2.0倍である難溶性薬物の最大溶出薬物濃度をもたらす。あるいは、可溶化体の使用環境内の薬物濃度-時間曲線下面積(AUC)は対照組成物のそれの少なくとも約1.1倍、好ましくは少なくとも約1.25、なお好ましくは少なくとも約2.0倍である。対照組成物は難溶性薬物単独の最低エネルギーの、または最も安定した、結晶質体(すなわちバルク結晶質体の難溶性薬物)であるか、または結晶質体が不明の場合には非晶質体である。対照組成物は難溶性薬物の溶解度に実質的な影響を及ぼす可溶化剤等の成分を一切含まないものとし、また難溶性薬物は対照組成物中では固形状態であるものとする。
【０１１５】
可溶化体は後述のように高濃度化高分子または低分子量水溶性物質の中に難溶性薬物の非晶質固体分散体を含んでよい。可溶化体はまた、難溶性薬物の結晶質易溶体の塩; 難溶性薬物の高エネルギー結晶質体; 難溶性薬物の水和物または溶媒和物の結晶質体; 難溶性薬物の非晶質体(非晶質または結晶質のいずれかで存在するような難溶性薬物の場合); 難溶性薬物(非晶質または結晶質)と可溶化剤との混合体; または水性または有機液体に溶出した難溶性薬剤の溶液を含んでもよい。そうした可溶化体は、参照により開示される同一出願人による米国特許出願第09/742,785号(2000年12月20日提出)明細書で開示されている。可溶化体はまた、難溶性薬物を少なくとも20m2/gの表面積をもつ担体に吸着させて含む固体吸着質であって、該固体吸着質中の難溶性薬物の少なくとも主要部分は非晶質であることを特徴とする固体吸着質を含んでもよい。そうした固体吸着質は、参照によりその全体が開示される同一出願人による同時係属米国特許出願第10/173,987号(2002年6月17日提出)明細書で開示されている。可溶化体はまた、参照によりその全体が開示される同一出願人による同時係属米国特許出願第10/175,643号(2002年6月19日提出)明細書で開示されているタイプの自己乳化型脂質基剤中に製剤化した難溶性薬物を含んでもよい。
【０１１６】
非晶質固体分散体
別の実施形態では、難溶性薬物と高分子を組み合わせて非晶質固体分散体を形成させる。「非晶質固体分散体」は難溶性薬物の少なくとも一部分が非晶質体として高分子中に分散している固形物をいう。非晶質固体分散体が好ましいのは、非晶質固体分散体はしばしばin vitroおよびin vivo使用環境中で高溶出薬物濃度を実現しうるためである。
【０１１７】
「非晶質」は長距離三次元並進秩序をもたない物質をいうが、また本質的に秩序をもたない物質だけでなく、わずかながらも何らかの秩序(ただし三次元には満たないおよび/または短距離に限られる秩序)をもつ物質をも含むものとする。部分的に結晶質の物質および中間相たとえば一次元または二次元並進秩序をもつもの(液晶)、または配向無秩序のもの(配向無秩序結晶)、または立体配座無秩序のもの(立体配座無秩序結晶)もまた「非晶質」に包含されるものとする。
【０１１８】
好ましくは、非晶質固体分散体中の薬物の少なくとも主要部分は非晶質である。薬物の「主要部分」という用語はここでは、分散体中の薬物の少なくとも約60%が結晶質体ではなく非晶質体であることを意味する。分散体中の非晶質体として存在する薬物の重量分率が上昇すると、使用環境内の薬物の水溶解濃度は上昇しやすくなることが判明している。従って、分散体中の薬物の「主要部分」は非晶質であり、また分散体中の薬物は実質的に非晶質であるのが好ましい。「主要部分」と「実質的に非晶質」とはここでは、結晶質体の薬物量がそれぞれ約40wt%、約25wt%を超えないことを意味する。なお好ましくは、分散体中の薬物は「ほぼ完全に非晶質」である、すなわち結晶質体の薬物の量は約10%以下である。結晶質薬物の量は粉末X線回折、走査型電子顕微鏡(SEM)分析、示差走査熱量分析(DSC)、または他の標準定量法で測定してもよい。
【０１１９】
非晶質薬物は純固相として、高分子中に一様に分散させた薬物の固溶体として、またはこれらの状態やその中間の状態の任意の組み合わせとして、存在しうる。薬物が難溶性であり、また濃度または生体利用率の改善が望ましい場合には、分散体は「実質的に一様」とし、高分子全体に可能な限り一様に非晶質薬物を分散させるのが好ましい。実質的に一様である本発明の分散体は一般に、非一様分散体と比べて、物理的により安定であり、高濃度化特性や生体利用率にも優れる。「実質的に一様」は、固体分散体の比較的純粋な、非晶質の領域に存在する薬物が比較的少なく、薬物全量の約20%未満、なお好ましくは約10%未満であることを意味する。好ましい実施形態では、分散体は高分子中に一様に分散させた薬物の固溶体を含む。
【０１２０】
薬物と高分子のガラス転移温度が十分に離れている(約20℃超)場合には、非晶質固体分散体内の比較的純粋な非晶質薬物領域に存在する薬物の重量分率は非晶質固体分散体のガラス転移温度(Tg)を調べることで求められる。Tgは本願では、ガラス質の物質が次第に加熱されていくときにガラス状態からゴム状態への、比較的急速な(たとえば10〜100秒間での)物理的変化を示す特徴的な温度をいう。高分子、薬物または分散体などのような非晶質物質のTgは種々の方法たとえばDMA法、膨張計法、誘電率測定法、DSC法で測定することができる。厳密な値は方法によってやや異なる場合もあるが、互いに10〜30℃の範囲に収まるのが普通である。非晶質固体分散体が単一のTgを示す場合には、非晶質固体分散体内の比較的純粋な非晶質薬物領域に存在する薬物の量は一般に約10wt%未満であり、非晶質固体分散体が実質的に一様であることを裏付ける。純粋非晶質薬物粒子と純粋非晶質高分子粒子との単純な物理的混合体の場合はそれぞれが異なる、従って2つのTgを示し、これと対照的である。2つの異なるTgを示す非晶質固体分散体では、薬物Tgの近傍に1つと残りの薬物/高分子分散体に1つとなるが、薬物の少なくとも一部分は比較的純粋な非晶質領域に存在する。比較的純粋な非晶質領域に存在する薬物の量を求めるには、まず実質的に一様な分散体の校正曲線を作成して非晶質固体分散体対該分散体中の薬物含量の関係を求める。
【０１２１】
これらの校正データおよび薬物/高分子分散体のTgから、比較的純粋な非晶質領域に存在する薬物の重量分率が求められる。あるいは、比較的純粋な非晶質領域に存在する薬物の量は薬物Tgの近傍における転移に対応する熱容量の大きさを本質的に非晶質薬物および高分子の物理的混合体からなる校正曲線と比較して求めてもよい。いずれの場合にも、非晶質固体分散体内の比較的純粋な非晶質薬物領域に存在する薬物の重量分率が全薬物量の約20wt%未満であれば、なお好ましくはその約10wt%未満であれば、非晶質固体分散体は実質的に一様であるとみなされる。
【０１２２】
濃度と生体利用率の向上を目いっぱい図るには、特に使用前に長時間貯蔵している場合に、薬物は極力非晶質状態に留まるのが好ましい。本願発明者は、これが最もうまく行くのは非晶質分散体のガラス転移温度Tgが分散体の貯蔵温度をかなり上回るときであることを発見した。特に、非晶質分散体のガラス転移温度Tgは少なくとも約40℃であるのが好ましく、また少なくとも約60℃であるのがなお好ましい。Tgは分散体中の水分に規定され、また該水分は分散体を取り巻くRHに規定されるため、これらのTg値は貯蔵時に観測されるRH(相対湿度)と平衡状態にある量の水分を含む分散体のTgをいう。本発明の態様は、分散体が薬剤を高分子中に分散させた固体の、実質的に非晶質な分散体であってかつ薬物自体は比較的低Tg(約70℃以下)であるような態様では、分散体の高分子のTgは約40℃以上であるのが好ましく、約70℃以上であるのがなお好ましく、約100℃を超えるのがなお好ましい。非晶質薬物の結晶質状態への変換は、(1)分散体の(貯蔵RHでの) Tgと(2)貯蔵温度の相対値に関係するので、本発明の非晶質固体分散体は比較的低い温度で、比較的低いRHで貯蔵するときは、長時間にわたって非晶質状態を維持する傾向があろう。また、そうした分散体の包装の面からも、水分の吸収を妨げたり吸湿剤たとえば乾燥剤を含めたりして水分の吸収を妨げまたは遅らせることにより、貯蔵時のTgを高くし、以って非晶質状態を維持しやすくことが可能である。同様に、低温で貯蔵してもまた非晶質状態を維持しやすくなる。
【０１２３】
非晶質固体分散体の調製
本発明の非晶質固体分散体は、薬物の60wt%以上が非晶質状態となるような任意周知の方法で調製してよい。そうした方法の例は機械的方法、熱的方法、および溶媒法などである。機械的方法の例は混合粉砕や押出であり、溶融法の例は高温溶融、solvent modified fusionおよび溶融-凝固法であり、また溶媒法の例は溶媒沈殿、スプレーコートおよびスプレードライなどである。押出法による分散体の調製を説明している米国特許第5,456,923号および第5,939,099号明細書; 混合粉砕法による分散体の調製を説明している米国特許第5,340,591号および第4,673,564号明細書; および溶融-凝固法による分散体の調製を説明している米国特許第5,707,646号および4,894,235号明細書を参照−以上の文献は参照により開示される。一実施形態では、非晶質固体分散体の調製に使用される方法は、前述のように、実質的に一様な分散体をもたらす。
【０１２４】
薬物の融点が比較的低く、一般に約200℃未満好ましくは約160℃未満であるときは、熱および/または機械エネルギーをもたらす押出法または溶融-凝固法がしばしば、ほぼ完全に非晶質である分散体の形成に適する。たとえば薬物と高分子を、水を加えてまたは水を加えずに、混合し、混合物を2軸押出機に送る。処理温度は、高分子の置換度や水を加える場合は水の量により決定される薬物と高分子の融点次第で約50℃〜約200℃の間でもよい。一般に薬物と高分子の融点が高くなるほど処理温度も高くなる。一般に処理温度は、満足な(ほぼ完全に非晶質であり、実質的に一様である)分散体を生成する限りで、最も低くする。
【０１２５】
そうした熱的方法を使用して非晶質固体分散体を調製する方法は同一出願人による同時係属の米国出願10/066,091号明細書で説明されており、該明細書は参照により開示される。
【０１２６】
非晶質固体分散体を調製する別の方法は「溶媒処理」法であり、薬物と高分子を共通溶媒で溶解させるものである。溶媒が「共通」であるとは、溶媒が、化合物の混合体でもよいが、薬物と高分子の両方を溶解させることを意味する。薬物と高分子の両方が溶解したら、溶媒は留去するか、または非溶媒と混合して除去する。例示的な方法にはスプレードライ、スプレーコート(パンコーティング、流動層コーティングなど)、高分子および薬物溶液とCO2、水、または他の何らかの非溶媒とを急速に混合して沈殿させる方法などがある。好ましくは、溶媒が除去されると実質的に一様な非晶質固体分散体が形成される結果となる。溶媒法が好ましいが、それは実質的に一様な非晶質固体分散体がしばしば形成されるためである。
【０１２７】
溶媒法用の好適な溶媒は、それに対して薬物と高分子が互いに溶解性である任意の化合物である。溶媒は揮発性であり、沸点が150℃以下であるのが好ましい。加えて、溶媒は比較的低毒性であり、ICH (International Committee on Harmonization)ガイドラインの許容レベルまで非晶質固体分散体から除去しうるのがよい。このレベルまで溶媒を除去するにはトレイ乾燥などのような後処理が必要となる場合もある。好ましい溶媒は水; アルコールたとえばメタノールやエタノール; ケトンたとえばアセトンやメチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン; それに他のさまざまな溶媒たとえばアセトニトリル、塩化メチレン、テトラヒドロフランなどである。揮発性のもっと低い溶媒たとえばジメチルアセトアミドまたはジメチルスルホキシドを使用してもよい。50%メタノール+50%アセトンといった混合溶媒や水との混合物なども、それらに高分子と薬剤が十分に溶解してスプレードライ法が実行可能である限り、使用可能である。一般に、難溶性薬物は疎水性であるため、水分30wt%未満の非水性溶媒が好ましい。
【０１２８】
HPMCAにはHPMCよりも多くの有機溶媒に対して溶解性であるという利点がある。そのため、薬物と高分子を溶解するような溶媒の選択の幅が広がる。加えて、HPMCAはHPMCよりも有機溶媒に対して高溶解性であり、高濃度の高分子を含む供給液の使用が可能になり、HPMCと比べてプロセスの効率化になる。
【０１２９】
好ましい溶媒除去法はスプレードライ法である。「スプレードライ」は便宜的な用語であり、液体混合物を小さな液滴に分解(噴霧)し、液滴からの溶媒蒸発のための強い駆動力によりスプレードライ装置内で混合物から溶媒を急速に除去する方法を幅広くいう。スプレードライ方法/装置についてはPerry’s Chemical Engineer’ Handbook, pp. 20-54〜20-57 (Sixth Edition 1984)で概説されている。スプレードライ方法/装置についてさらに詳しくはMarshall, “Atomization and Spray-Drying,” 50 Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2 (1954)およびMasters, Spray Drying Handbook (Fourth Edition 1985)を参照。溶媒蒸発のための強い駆動力は一般に、スプレードライ装置内の溶媒分圧を乾燥液滴温度での溶媒蒸気圧よりも十分に低く維持することにより供給される。これは、(1)スプレードライ装置内の圧力を不完全真空(たとえば0.01〜0.50気圧)に維持する; または(2)液滴を温乾燥ガスと混合する; または(3)前記(1)と(2)を同時に行う、ことによって実現される。加えて、溶媒蒸発に要する熱の少なくとも一部分はスプレー液の加熱により供給してもよい。
【０１３０】
薬物と高分子を溶媒と共に含んだ供給液は多様な条件の下でスプレードライし、しかも許容しうる性質の分散体を生成することができる。たとえば種々のタイプのノズルを使用してスプレー液を噴霧し、以ってスプレー液をスプレードライ室内に小液滴の集合として導入することができる。液のスプレーには、形成される液滴が十分に小さく、(溶媒蒸発のため)十分に乾燥し、スプレードライ室の壁に付着したり覆ったりすることがない限り、ほぼ任意のタイプのノズルを使用してよい。
【０１３１】
液滴の最大粒径はスプレードライヤーのサイズ、形状およびフローパターンに左右されるが、一般にノズルを出るときの液滴は約500μm未満がよい。非晶質固体分散体の形成に使用してもよいタイプのノズルの例は二流体ノズル、噴水型ノズル、フラットファン型ノズル、圧力ノズル、ロータリーアトマイザーである。好ましい実施形態では、同一出願人による同時係属の米国出願10/351,568号明細書(参照により開示される)で開示されているように、圧力ノズルを使用する。
【０１３２】
スプレー液はスプレーノズルに広範囲の温度と流量で送ることができる。一般に、スプレー液の温度は溶媒の凝固点のすぐ上から(液を加圧するため)周囲圧力沸点+約20℃までの間であり、場合によってはさらに高くしてもよい。スプレーノズルへのスプレー液の流量はノズルのタイプ、スプレードライヤーのサイズ、スプレードライ条件たとえば乾燥ガスの入口温度や流量などに応じて広範囲に変動しうる。一般にスプレードライ法ではスプレー液からの溶媒の蒸発エネルギーは主に乾燥ガスに由来する。
【０１３３】
乾燥ガスは原理的にはほぼ任意のガスでよいが、安全上の理由から、また非晶質固体分散体中の薬物や他の材料の不本意な酸化を抑える意味で、窒素、窒素富化空気またはアルゴンなどの不活性ガスを使用する。乾燥ガスは一般にドライ室に約60℃〜約300℃好ましくは約80℃〜約240℃の温度で導入する。
【０１３４】
液滴の体積比表面積が大きく、溶媒蒸発の駆動力も大きいことから、液滴は急速に凝固する。その凝固時間は約20秒未満がよいが、約10秒未満さらには約1秒未満がなお好ましい。こうした急速な凝固はしばしば、粒子が薬物濃厚相と高分子濃厚相に分離することなく一様均一な分散体を維持するうえできわめて重要である。好ましい実施形態では、同一出願人による同時係属の米国出願10/353,746号明細書(参照により開示される)で開示されているように、スプレードライヤーの高さと体積を調節することにより、液滴がスプレードライヤーの内壁に衝突する前に乾いてしまうよう十分な時間的余裕を与える。前述のように、大幅な高濃度化と生体利用率の向上を図るためには、可能な限り一様な分散体を得ることがしばしば必要である。
【０１３５】
凝固した後の固体粉末は一般に、スプレードライ室内に約5〜60秒間留まり、その間に溶媒が固体粉末からさらに留去される。ドライヤー出口での固体分散体の最終溶媒分は低いのがよい。そのほうが非晶質固体分散体内の薬物分子の運動性が抑制され、安定性が増すからである。一般に、ドライヤー出口での非晶質固体分散体の溶媒分は10wt%未満好ましくは2wt%未満がよい。形成された非晶質固体分散体は、トレイ乾燥、流動層乾燥、マイクロ波乾燥、ベルト乾燥、ロータリー乾燥、真空乾燥などの技術上周知の、好適な乾燥方法を用いて乾燥させて残留溶媒をさらに除去する。
【０１３６】
スプレードライ方法とスプレードライ装置についてはPerry’s Chemical Engineer’ Handbook, Sixth Edition 1984 (R. H. Perry, D. W. Green, J.O. Maloney, eds.) McGraw-Hill Book Co. 1984, pp. 20-54〜20-57 で概説されている。スプレードライ方法とスプレードライ装置についてさらに詳しくはMarshall, “Atomization and Spray-Drying,” 50 Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2 (1954)を参照。
【０１３７】
非晶質固体分散体は通常、小粒子の形をとる。その平均粒径は500μm未満、または100μm未満、または50μm未満、または25μm未満でもよい。非晶質固体分散体をスプレードライ法で形成するとき、得られる分散体はそうした小粒子の形をとる。非晶質固体分散体を他の方法たとえば溶融-凝固法または押出法などで形成するときは、得られる分散体を篩い分け、分級、または他の方法で微細化する。
【０１３８】
薬物と高分子とを含む非晶質固体分散体が形成されたら、種々の加工処理により分散体を製剤化することができる。すなわち乾燥、造粒、粉砕などの処理である。
【０１３９】
非晶質固体分散体は造粒により粒径を大きくし、分散体を取り扱いやすくし、また好適な剤形にしてもよい。平均顆粒径は50〜1000μmであるのが好ましい。造粒工程は前述のように組成物の乾燥の前後いずれになってもよい。この目的のためには乾式または湿式造粒法がある。乾式造粒法の一例ではローラーコンパクターを使用する。湿式造粒法にはいわゆる低剪断および高剪断造粒や、流動層造粒がある。これらの方法では、粉粒成分を混合した後で組成物に造粒液を混合して造粒しやすくる。造粒液の例は水、エタノール、イソプロピルアルコール、n-プロパノール、種々のブタノール異性体、およびそれらの混合体である。高分子を造粒液と共に加えて、分散体を造粒しやすくしてもよい。好適な高分子の例は、さらなる高濃度化につながる高分子、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどである。
【０１４０】
湿式造粒法を使用する場合には、造粒組成物はしばしば乾燥してから後続工程に移る。湿式造粒との関連で使用する好適な乾燥法の例は前述と同じものである。非晶質固体分散体を溶媒法で調製する場合には、組成物を造粒してから残留溶媒を除去する。乾燥工程では、残留溶媒と造粒液が組成物から同時に除去される。
【０１４１】
組成物を造粒化した後は、粉砕して所望の粒径を実現するようにしてもよい。好適な組成物粉砕法の例はハンマーミル、ボールミル、ジェットミル、ローラーミル、カッティングミル、および技術上周知の他の粉砕機を使用する方法が含まれる。
【０１４２】
物理的安定性
難溶性薬物と本発明の高分子とを含む非晶質固体分散体は一般に物理的安定性が増している。「物理的安定性」または「物理的に安定(な)」は本願では、(1)分散体中に存在する非晶質薬物の結晶化傾向または(2)分散体が一様であるとき、該薬物が薬物濃厚領域へと分離する(薬物濃厚領域中の薬物は非晶質または結晶質である)傾向のいずれかをいう。従って、他と比較して物理的により安定した分散体とは次のうちいずれかである: (1)分散体中での薬物結晶化速度が遅い、または(2)薬物濃厚領域の形成速度が遅い。特に本発明の非晶質固体分散体は十分な安定性を有するため、25℃、10%RH条件下で3週間貯蔵して分散体中の薬物の約10wt%未満が結晶化するだけである。好ましくは、25℃、10%RH条件下で3週間貯蔵して分散体中の薬物の約5wt%未満が結晶化するだけである。
【０１４３】
特定の理論または作用機構にこだわるつもりはないが、非晶質固体分散体一般に物理的安定性の点から次の2つに分類されると考えられる: (1)熱力学的に安定な非晶質固体分散体(分散体中の非晶質薬物に結晶化駆動力はほとんどまたはまったく存在しない)および(2)動力学的に安定または準安定な非晶質固体分散体(非晶質薬物に結晶化駆動力が存在するものの、薬物の分子運動性が低いため結晶化速度は許容レベルまで遅くなる)。
【０１４４】
熱力学的に安定な非晶質固体分散体では、高分子に対する非晶質薬物の溶解度はほぼ薬物含量に等しいか、それを上回るのがよい。薬物含量は非晶質固体分散体中の薬物重量の重量分率をいう。場合によっては、薬物含量が溶解度をやや(すなわち10〜20%)上回っても、結晶化駆動力がきわめて小さいため、なお物理的に安定である。
【０１４５】
本願発明者は、難溶性薬物特に疎水性薬物では、高分子に対する非晶質体薬物の溶解度が(1)薬物の溶解度パラメーターと(2)高分子の溶解度パラメーターとの差に関連することを発見した。特定の理論または作用機構にこだわるつもりはないが、薬物の溶解度パラメーターと高分子の溶解度パラメーターとの差が小さければ小さいほど高分子に対する薬物の溶解度は高くなると考えられる。薬物の溶解度パラメーターと高分子の溶解度パラメーターとの差が小さくなると、高分子に対する薬物の溶解度は高くなる。非晶質固体分散体の物理的安定性のほうは、高分子に対する薬物の溶解度が高くなるにつれて、増す。
【０１４６】
従って、一実施形態では、HPMCA高分子は溶解度パラメーターが約24.0(J/cm3)1/2以下である。好ましくはHPMCA高分子は溶解度パラメーターが約23.8 (J/cm3)1/2以下であり、なお好ましくは約23.6 (J/cm3)1/2以下である。以下、薬物とHPMCAの溶解度パラメーターの計算手順を説明する。
【０１４７】
特に本願発明者は、難溶性薬物(溶解度パラメーターδD)のHPMCA(溶解度パラメーターδP)に対する溶解度が一般に、(δD-δP)2が約2以上でありかつ薬物の融点が約100℃以上であるときには、約25wt%未満であることを発見した。従って、高薬物含量の(すなわち薬物含量が約25wt%以上である)非晶質固体分散体は溶解度パラメーターの差(δD-δP)2が約2.0以上である場合には、一般に熱力学的に安定ではない。分散体が(後述のように)動力学的に安定ではない場合には、薬物は時間の推移と共に相分離を起こす可能性がある。従って一実施形態では、(δD-δP)2は約2未満であるのが好ましく、約1.8未満さらには約1.5未満ならさら好ましい。本願発明者は、この関係を満たす非晶質固体分散体がそれ以外の分散体と比べて高薬物含量になり、かつ熱力学的により安定になることを発見した。
【０１４８】
分散体中の薬物含量が高分子に対する薬物の溶解度を10〜20%上回る(すなわち分散体が薬物で過飽和になっている)場合には、分散体は熱力学的に安定ではなく、また分散体中の非晶質薬物の薬物濃厚領域への相分離に関する駆動力が存在する。そうした薬物濃厚相は非晶質でかつ微細(粒径約1μm未満)でも、非晶質でかつ比較的大きく(粒径約1μm超)ても、あるいは結晶質でもよい。相分離の後は、分散体は次の2相からなる可能性がある: (1)主に薬物を含む薬物濃厚相、および(2)高分子中に非晶質薬物を分散させて含む第2相。薬物濃厚相内の非晶質薬物はそのうち非晶質体から低エネルギー結晶質体へと変化していく可能性がある。そうした分散体の物理的安定性は一般に、薬物含量を一定とすれば、(1)非晶質薬物の分子運動性が低下するほど、また(2)非晶質薬物の薬物濃厚相から結晶化傾向が低下するほど、増大する。
【０１４９】
一般に高Tg値の分散体ほど分子運動性は低くなり、また物理的安定性は高くなる。分散体のTg値は分散体中の薬物の分子運動性の間接的な指標である。Tg値が高くなるほど分子運動性は低くなる。従って、分散体の貯蔵温度(Tstorage)(単位K)に対するTgの比は与えられた貯蔵温度での薬物の相対的な運動性の正確な指標となる。相分離を最小化するには、分散体中の非晶質薬物の運動性を低くするのが望ましい。これはTg/Tstorage比を約1超に維持することにより実現される。一般的な貯蔵温度は適度な湿度(一般に約20〜75%の相対湿度)なら5〜40℃の範囲であるため、50%RHでの分散体のTgは約30℃以上であるのが好ましく、約40℃以上ならなお好ましく、約50℃以上なら最も好ましい。
【０１５０】
非晶質固体分散体のTgは、(1)高分子のTg、(2)難溶性薬物のTgおよび(3)分散体中の高分子と薬物の相対量など、いくつかの因子に左右される。密度がほぼ同じである2つの非晶質物質の一様混合体に関するTg (多数の薬物と高分子で近似的に成立)は次のGordon-Taylor式(M. Gordon and J.S. Taylor, J. of Applied Chem., 2, 493-500, 1952)から推定しうる:
【数１８】
2008501009.tif 000035
式中w1とw2は成分1および2の各重量分率であり、Tg1とTg2 は成分1および2の各ガラス転移温度であり、Tg,1,2は成分1および2の混合体のガラス転移温度であり、またKは両成分の自由体積に関する定数である。従って特定の難溶性薬物について、高分子のTg が高くなればなるど、分散体中の薬物の重量分率は大きくなり、しかも分散体のTg が約30℃よりも高く維持されることになる。
【０１５１】
本願発明者は、本発明の新規HPMCAS高分子のTg値が50%RHで約80℃以上であり、また一般的には50%RHで約90℃以上であることを発見した。従って、難溶性薬物とそうした高Tg値の本発明HPMCAS高分子とを含む非晶質固体分散体は、薬物含量にも左右されるが、一般に動力学的に安定である。
【０１５２】
本願発明者は、本発明の新規HPMCA高分子のTg値が50%RHで約100℃以上あることを発見したが、対照的にHPMCの場合は50%RHで約96℃である。従って、難溶性薬物とそうした高Tg値の本発明HPMCA高分子とを含む非晶質固体分散体は、薬物含量にも左右されるが、一般に動力学的に安定である。
【０１５３】
別の実施形態では、難溶性薬物と本発明のHPMCAS高分子とを使用して形成した非晶質固体分散体は対照組成物と比べて物理的安定性が向上する。物理的安定性の評価に使用した対照組成物は基本的に等量の薬物を等量のHPMCAS中に含ませた非晶質固体分散体からなるが、ただしHPMCASは商用グレードのHPMCAS (たとえばAQOAT-L, MまたはH)である。
【０１５４】
一態様では、薬物と本発明の高分子とを含む「試験組成物」中の薬物の結晶化速度を、対照組成物中の薬物の結晶化速度と比較することにより、物理的安定性の改善が明らかにされよう。薬物の結晶化速度は、試験組成物または対照組成物中の結晶質状態にある薬物の重量分率を代表的な貯蔵環境において時間の経過と共に測定することにより、求められよう。これには任意の標準物理測定法たとえばX線回折、DSC、固体NMRまたは走査型電子顕微鏡(SEM)分析が使用されよう。物理的に安定した試験組成物中の薬物は対照組成物中の薬物よりも結晶化速度が遅くなろう。好ましくは、試験組成物中の薬物の結晶化速度は対照組成物中の薬物のそれの90%未満であり、なお好ましくは80%未満であろう。従って、たとえば対照組成物中の薬物が1%/週の速度で結晶化するとすれば、試験組成物中の薬物は0.9%/週以下の速度で結晶化することになろう。しばしば、試験組成物中の薬物の結晶化速度は約10%未満(あるいは実施例の場合は0.1%/週未満)というようにさらに劇的な改善が観測される。
【０１５５】
別の態様では、試験組成物と対照組成物について薬物/高分子分散体から薬物の相分離速度を比較することにより、物理的安定性の改善が明らかにされよう。「相分離速度」は、もともと非晶質薬物の一様な分散体として高分子中に存在していた薬物が薬物濃厚非晶質領域へと分離していく速度を意味する。分散体からの薬物の相分離速度は前述の測定法で測定してもよい。好ましくは、試験組成物中の薬物の相分離速度は対照組成物中の薬物の相分離速度の90%以下であり、なお好ましくは80%以下である。
【０１５６】
物理的安定性の改善は、薬物と本発明の高分子とを含む「試験組成物」中の薬物の相分離速度を対照組成物中の薬物の相分離速度と比較することにより、明らかにしてもよい。薬物の相分離速度は分散体の示差走査熱量分析(DSC)で行ってもよい。相分離した薬物領域を有する組成物のDSC分析では次の2ガラス転移温度(Tgs)が示されよう: (1)純粋の非晶質薬物のTgと同じまたは近い、相分離薬物に対応するTg; および(2)該薬物のTgよりもずっと高い、薬物が相分離していった分散体に対応するTg。相分離した薬物の存在量は、相分離した薬物に対応する熱現象の大きさ(すなわち熱容量)を非晶質薬物単体の標準と比較して求めてもよい。
【０１５７】
本発明の組成物によって得られる物理的安定性の改善の解析には物理的安定性の相対的な改善度を用いてもよい。「物理的安定性の相対的な改善度」は、(1)対照組成物中の薬物結晶化または相分離速度と(2)試験組成物中の薬物結晶化または相分離速度の比である。たとえば対照組成物中の薬物が10wt%/週の速度で相分離し、また試験組成物中の薬物が5wt%/週の速度で相分離するとしたら、相対的な改善度は2となろう(10wt%/週÷5wt%/週)。好ましくは、本発明の組成物がもたらす物理的安定性の相対的な改善度は対照組成物(基本的に等量の薬物と等量の高分子とを含む対照組成物からなるが、ただし高分子は商用グレードである)の少なくとも1.25であり、より好ましくは2.0、なお好ましくは3.0である。好ましくは、対照組成物に使用する商用グレードのHPMCAS高分子は信越化学のHPMCAS-Mであり、またHPMCA高分子用はE3 Prem LVグレードのHPMC (Dow Chemical Co., Midland, Michigan)である。
【０１５８】
物理的安定性の評価では便宜上、特定の貯蔵条件や貯蔵時間を選んでもよい。組成物が前述の安定性基準を満たすかどうかを調べる安定性試験では、試験組成物と対照組成物を40℃、75%RHで6か月貯蔵する。試験組成物の安定性の改善は短期間で、たとえば3〜5日で、明らかになる場合もあろうから、薬物によっては貯蔵期間を短縮してもよい。ほぼ周囲条件に等しいたとえば25℃、60%RHといった貯蔵条件の下で組成物を比較するときは、貯蔵期間は数か月〜2年にする必要があろう。
【０１５９】
本発明の組成物では物理的安定性が改善するため、十分な物理的安定性を維持しながら薬物含量の多い(たとえば薬物:高分子比の高い)非晶質固体分散体を形成することが可能になる。すなわち、薬物と高分子とを含む組成物であって、薬物と高分子の溶解度パラメーターが開示の基準を満たすことを特徴とする組成物は、そうした基準を満たさない非晶質固体分散体よりも薬物を多く含み、しかも十分な物理的安定性を維持しうる可能性がある。
【０１６０】
高濃度化
別の実施形態では、本発明の組成物は高濃度化型である。「高濃度化型」は、組成物中に十分な量の高分子が存在するために、そうした高分子を欠く対照組成物と比べて、水性使用環境での溶解薬物濃度が高まることを意味する。「使用環境」はここでは、動物たとえば哺乳動物特に人間の消化器官、真皮下、鼻腔内、頬側、包膜内、眼内、耳内、皮下腔、膣、動・静脈血管、肺気道または筋肉内組織といったin vivo環境か、またはリン酸緩衝生理食塩水(PBS)、酵素抜きの人工腸液(SIN)、モデル絶食状態十二指腸(MFD)液、または絶食状態モデル液などの試験溶液のin vitro環境をいう。高濃度化はin vitro溶出試験、in vivo試験のいずれで判定してもよい。そうしたin vitro試験溶液によるin vitro溶出試験での薬物濃度の向上はin vivoでの薬物濃度および生体利用率の向上の優れた指標となることが判明している。好適なPBS溶液は20mMリン酸ナトリウム(Na2HPO4)、47mMリン酸カリウム(KH2PO4)、87mM mM NaClおよび0.2mM KClを含む水溶液をNaOHでpH 6.5に調整したものである。好適なSIN液はpH 7.4に調整した50mM KH2PO4である。好適なMFD液は同じPBSに7.3mMのタウロコール酸ナトリウムと1.4mMの1-パルミトイル-2-オレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリンを加えたものである。好適な絶食状態モデル液は同じPBSに29.2mMのタウロコール酸ナトリウムと5.6mMの1-パルミトイル-2-オレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリンを加えたものである。特に本発明の組成物の溶出試験は、該組成物をin vitro試験溶液に加えてかき混ぜ、溶出を促して行うか、または開示のように膜透過試験で行ってもよい。
【０１６１】
一態様では、本発明の組成物は水性使用環境に投与するとき、対照組成物によってもたらされる最高薬物濃度(MDC)の1.25倍以上のMDCをもたらす。言い換えると、対照組成物によってもたらされるMDCが100μg/mLであるとしたら、高濃度化高分子を含む本発明の組成物ではMDCが少なくとも125μg/mLになる。より好ましくは、本発明の組成物によって実現される薬物のMDCは対照組成物によってもたらされるMDCの2倍以上、なお好ましくは3倍以上、最も好ましくは5倍以上である。意外にも、該組成物は水溶解濃度がきわめて大幅に高まる可能性がある。場合によっては、本発明の組成物によってもたらされる超疎水性薬物のMDCは対照組成物のMDCの10倍以上、50倍以上、200倍以上、500倍以上、さらには1000倍以上である。
【０１６２】
対照組成物は通常、非分散体の薬物単体(一般に熱力学的に最も安定した結晶質状態の結晶質薬物単体、または薬物の結晶質状態が不明である場合には非晶質薬物単体)であるか、または試験組成物中の高分子と等量の不活性希釈剤を薬物に加えたものである。不活性とは該希釈剤が高濃度化型ではないことを意味する。
【０１６３】
あるいは、本発明の組成物は水性使用環境に、対照組成物によってもたらされる薬物濃度-時間曲線下面積(AUC)の1.25倍以上のAUCを、使用環境への導入時点とその後約270分経過後までの間に、少なくとも90分間にわたりもたらす。より好ましくは、本発明の組成物によってもたらされる水性使用環境AUCは対照組成物によってもたらされるそれの2倍以上、なお好ましくは3倍以上、最も好ましくは5倍以上である。ある種の疎水性薬物では、該組成物は前記対照組成物のAUCの10倍以上、25倍以上、100倍以上、さらには250倍以上のAUCをもたらす。
【０１６４】
あるいは、本発明の組成物は人間または他の動物に経口投与するとき、好適な対照組成物を投与するときに観測される値の1.25倍以上の血中薬物濃度AUCをもたらす。好ましくは、この血中AUCは対照組成物によってもたらされる値の約2倍以上、好ましくは約3倍以上、好ましくは約4倍以上、好ましくは約6倍以上、好ましくは約10倍以上、さらになお好ましくは約20倍以上である。そうした組成物は相対生体利用率が対照組成物の約1.25倍〜約20倍であるも言える。従って、in vitro、in vivo、または両方の性能基準を満たすと評価される組成物は本発明に包含される。
【０１６５】
あるいは、本発明の組成物は人間または他の動物に経口投与するとき、好適な対照組成物を投与するときに観測される値の1.25倍以上の最高血中薬物濃度(Cmax)をもたらす。好ましくは、この血中Cmaxは対照組成物によってもたらされる値の約2倍以上、好ましくは約3倍以上、好ましくは約4倍以上、好ましくは約6倍以上、好ましくは約10倍以上、さらになお好ましくは約20倍以上である。
【０１６６】
薬物の高濃度化を評価する一般的なin vitro試験は次の要領で行うことができる: (1)十分な量の試験組成物(すなわち難溶性、酸感受性または疎水性薬物と高分子の分散体)をかき混ぜながら試験液中に投与し、薬物が全量溶出したとしたら、理論薬物濃度が薬物平衡濃度を少なくとも2倍上回るようにする; (2)別個の試験で、適量の対照組成物を等量の試験液に加える; それから(3)試験液内の試験組成物の測定MDCおよび/またはAUCが対照組成物によってもたらされる値の1.25倍以上となるかどうかを判定する。こうした溶出試験を行う場合には、試験組成物または対照組成物の使用量は、薬物が全量溶出したとしたら、薬物濃度が該薬物の水溶解度(すなわち平衡濃度)の2倍以上、好ましくは10倍以上、最も好ましくは100倍以上となるような量である。難溶性薬物と高分子を含む試験組成物によっては、MDCを求めるにはさらに多量の試験組成物を投与する必要があろう。
【０１６７】
溶出薬物濃度は一般に試験液を時間の関数としてサンプリングし、薬物濃度と時間の関係をグラフにして計測して、MDCおよび/またはAUCが確定されるようにする。MDCは試験期間に計測された最高薬物溶出濃度とする。水性AUCは濃度-時間曲線を、使用環境への組成物導入時点(時点0)から270分後(時点270分)までの間の任意の90分間について積分して求める。一般に、組成物がMDCに短時間でたとえば約30分未満で到達するとき、AUCの計算に使用する時間間隔は90分に等しい。しかし、この任意の90分の間に組成物のAUCが本発明の基準を満たす場合には、形成される組成物は本発明の範囲内にあるものみなされる。
【０１６８】
誤った測定をもたらすような薬物粒子を避けるために、試験溶液はろ過または遠心分離する。「溶出薬物」は一般に、0.45μmシリンジフィルターを通る物質または遠心分離後も上清にとどまる物質をいう。ろ過には13mm、0.45μmのフッ化ビニリデン製シリンジフィルターTITAN（登録商標）(Scientific Resourcesの市販品)を使用することができる。遠心分離は一般にポリプロピレン製マイクロ遠心チューブを使用して13,000Gで60秒行う。他の類似のろ過または遠心分離を使用しても同様の効果は得られる。たとえば他タイプのマイクロフィルターを使用すると前記のフィルターの場合より数値が高めになることも低めになることもある(±10-40%)が、好ましい分散体の識別は可能にしてくれる。こうした「溶出薬物」の定義は単量体の溶媒和薬物分子だけでなく、広範囲に化学種たとえばサブミクロンの高分子/薬物集合体たとえば薬物凝集体、高分子と薬物の混合凝集体、ミセル、高分子ミセル、コロイド粒子またはナノ結晶、高分子/薬物複合体、および指定溶出試験のろ液または上清に存在する他の含薬物化学種などをも包含するはずである。
【０１６９】
本発明の組成物の評価にはin vitro膜透過試験もまた使用できるが、詳しくは実施例で説明する。
【０１７０】
この膜透過試験のさらなる詳細は、参照により開示される同時係属の米国暫定出願第60/557,897号(名称「医薬組成物評価の方法と装置(Method and Device for Evaluation of Pharmaceutical Compositions)」;  2004年3月30日提出)明細書に記載する。
【０１７１】
一般に、薬物濃度の向上を評価する代表的なin vitro膜透過試験は、実施例で詳述するように供給液と透過液の両貯留部の間に薬物透過性膜を設け、次いで(1)十分な量の試験組成物(すなわち難溶性、酸感受性または疎水性薬物と高分子の分散体)を供給液中に投与し、薬物が全量溶出したとしたら、理論薬物濃度が薬物平衡濃度を少なくとも2倍上回るようにする; (2)別個の試験で、等量の対照組成物を等量の試験液に加える; それから(3)試験組成物によってもたらされる測定最大薬物流束が対照組成物によってもたらされる値の1.25倍以上となるかどうかを判定する。本発明の組成物は、前記試験で水性使用環境に投与したときに、対照組成物によってもたらされる値の1.25倍以上となる最大薬物流束をもたらせば、高濃度化したことになる。本発明の組成物によってもたらされる最大流速は好ましくは、対照組成物によってもたらされる最大流速の約1.5以上、なお好ましくは2倍以上、さらになお好ましくは約3倍以上である。
【０１７２】
あるいは、本発明の組成物は人間または他の動物に投与したとき、生体利用率またはCmaxを向上させる結果となる。組成物中の薬物の相対生体利用率およびCmaxは通常の方法を用いて動物または人間でin vivo試験することができる。クロスオーバー試験などのようなin vivo試験は、薬物と高分子との組成物が前述のような対照組成物と比較して相対生体利用率またはCmaxを向上させるかどうかを判定するために使用してもよい。in vivoクロスオーバー試験では、難溶性薬物と高分子とを含む試験組成物を半群の被験者に投与し、然るべきウォッシュアウト期間(例: 1週間)の後に同じ被験者に、試験組成物と等量の結晶質薬物を含む(ただし高分子は含まない)対照組成物を投与する。残り半群の被験者には最初に対照組成物を投与し、次いで試験組成物を投与する。相対生体利用率は試験群に関して測定した血中(血清または血漿)薬物濃度-時間曲線下面積(AUC)を、対照群に関する血中AUCで割って求める。好ましくは、この試験/対照比は個別被験者に調べ、次いで全被験者の平均を求める。in vivo試験によるAUCとCmaxの決定では縦軸(y軸)に血清または血漿薬物濃度をとり、横軸(x軸)に時間をとる。投与し易くするため、投与媒体を使用してもよい。投与媒体は水が好ましいが、組成物を溶解しないまたは薬物のin vivo水溶解度を変化させない限りで、試験または対照組成物を懸濁させるための物質を含んでもよい。AUCとCmaxの決定方法は周知であり、またWelling, “Pharmakokinetics Processes and Mathematics,” ASC Monograph 185 (1986)などにも記載されている。
【０１７３】
添加物と剤形
組成物を錠剤、カプセル剤、懸濁用粉末剤、クリーム剤、経皮パッチ剤、デポ剤などに製剤化するには、組成物に他の添加物を加えるのが有用な場合もあろう。薬物と高分子との組成物は、該薬物を実質的に変性させない限りどんな方法でも、他剤形の成分に加えることもできる。本発明の組成物が非晶質固体分散体の形をとる場合には、添加物は該分散体と物理的に混合してもおよび/または該分散体に含有させてもよい。
【０１７４】
非常に有用な添加物の一種は界面活性剤である。好適な界面活性剤の例は脂肪酸およびアルキルスルホン酸塩たとえばラウリル硫酸ナトリウム; 市販界面活性剤たとえば塩化ベンザルコニウム(HYAMINE（登録商標） 1622; Lonza, Inc., Fairlawn, New Jersey); スルホコハク酸ジオクチルナトリウム別名DOCUSATE SODIUM  （登録商標）(Mallinckrodt Spec. Chem., St. Louis, Missouri); ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル(TWEEN（登録商標）, ICI America Inc., Wilmington, Delaware; LIPOSORB（登録商標） P-20, Lipochem, Inc., Patterson, New Jersey; CAPMUL（登録商標） POE-0, Abitec Corp., Janesville, Wisconsin); 天然界面活性剤たとえばタウロコール酸ナトリウム、1-パルミトイル-2-オレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、レシチン、および他のリン脂質およびモノ-、ジ-グリセリド; それにポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロックコポリマー別名ポロキサマーなどである。そうした物質は、湿潤を促すことによる溶出速度の引き上げとそれによる最高溶出濃度の引き上げに、また溶解薬物との(錯体形成、包摂錯体形成、ミセル形成、または結晶質または非晶質固形薬物の表面への吸着といった)機構を介した相互作用による結晶化または沈殿の抑制に、有利に使用することができる。これらの界面活性剤の使用量は組成物の約5wt%を限度とする。
【０１７５】
酸、塩基または緩衝液などのpH調整剤も有益であり、組成物の溶出を遅らせたり(たとえばクエン酸またはコハク酸などの酸)逆に組成物の溶出速度をあげたりする(酢酸ナトリウムやアミンなどの塩基)。
【０１７６】
本発明の組成物には他の慣用の医薬品添加物も、技術上周知の添加物を含めて(Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed., 2000)、使用してもよい。一般に、添加物たとえば賦形剤、崩壊剤、着色剤、結合剤、滑沢剤、流動促進剤、着香剤などは通例の目的に、かつ一般的な量を、組成物の性質に悪影響を及ぼさない限りで、使用してもよい。これらの添加物は薬物/高分子組成物の形成後に、該組成物を錠剤、カプセル剤、座剤、懸濁剤、懸濁用粉末剤、クリーム剤、経皮パッチ剤、デポ剤などに製剤化するために使用してもよい。
【０１７７】
他のマトリックス剤、賦形剤、増量剤の例は乳糖、マンニトール、キシリトール、ブドウ糖、ショ糖、ソルビトール、圧縮性糖(compressible sugar)、微結晶セルロース、粉末セルロース、でんぷん、アルファー化でんぷん、デキストレート、デキストラン、デキストリン、ブドウ糖、マルトデキストリン、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸三カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ポロキサマーたとえばポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどである。
薬物錯化剤または可溶化剤の例はポリエチレングリコール、カフェイン、キサンテン、シクロデキストリンなどである。
【０１７８】
崩壊剤の例はでんぷんグリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン(ポリビニルポリピロリドン)、メチルセルロース、微結晶セルロース、粉末セルロース、でんぷん、アルファ化でんぷん、アルギン酸ナトリウムなどである。
【０１７９】
錠剤結合剤の例はアカシアやアルギン酸、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアールガム、水添野菜油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、液状ブドウ糖、マルトデキストリン、ポリメタクリレート、ポピドン、アルファ化でんぷん、アルギン酸ナトリウム、でんぷん、ショ糖、トラガカント、ゼインなどである。
【０１８０】
滑沢剤の例はステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸、水添野菜油、ライトミネラルオイル、ステアリン酸マグネシウム、ミネラルオイル、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸亜鉛などである。
流動促進剤の例は二酸化ケイ素、タルク、コーンスターチなどである。
【０１８１】
本発明の組成物は経口、経鼻、経直腸、経膣、皮下、静脈内、経肺などを比限定的に含む多様な経路で送達することができる。一般に経口が好ましい。
本発明の組成物はまた、多様な剤形の薬物として投与することができる。例示的な剤形は、ドライで、または水または他の液体でペースト、スラリー、懸濁液または溶液に還元して、経口服用するための粉末または顆粒剤; 錠剤; カプセル剤; 多顆粒製剤; 丸剤などである。種々の添加物を本発明の組成物と共に混合、粉砕、造粒して上記の剤形に適した物質としてよい。
【０１８２】
本発明の組成物は種々の形態に製剤化し、液体媒体中に懸濁させた粒子として投与されるようにしてもよい。そうした懸濁液は製造時には液体またはペーストとして製剤化してもよいし、粉末として製剤化し、後で、ただし経口投与の前に、液体一般に水を加えるようにしてもよい。懸濁液へと還元されるそうした粉末はしばしばサシェ剤または経口懸濁剤(POC)という。そうした製剤は任意周知の方法で製造し還元してよい。最も単純なやり方は粉末として製剤し、水を加えかき混ぜて還元するものである。あるいは、液体および粉末として製剤し、合わせてかき混ぜ、経口懸濁液としてもよい。さらに別の実施形態では、2種類の粉末として製剤し、最初に一方の粉末に水を加えて還元し溶液として、それに第2の粉末を合わせてかき混ぜ、懸濁液とする。
【０１８３】
一般に薬物の分散体は乾燥状態で長期貯蔵するように製剤するのが薬物の化学的、物理的安定性の促進になり好ましい。
本発明の他の特徴や実施形態は、本発明の所期の範囲の限定ではなく例示を目的とする以下の実施例から明らかになろう。
【実施例】
【０１８４】
比較例1
信越化学(東京)から種々のグレードのAQOAT高分子を数ロット購入した。高分子のメトキシ、ヒドロキシプロポキシ、アセチルおよびスクシノイル置換基のwt%は各ロットの分析証明書に記載されていた。これらのデータから種々の置換基の置換度を、開示の手順で計算した。Table 1はメーカーの品質保証書による種々のグレードに関する値の範囲と平均、および種々のグレードの高分子に関する置換度の計算値の範囲と平均である。また図1に評価したAQOAT高分子の種々のグレードとロットに関するDOSS対DOSACのグラフを示す。
【０１８５】
これらの計算置換度を用いて、高分子の平均置換度から高分子の溶解度パラメーターを開示の方法で計算した。これらの計算結果に加えて、50%RHでDSCにより測定した高分子のTgもまたTable 1に示す。
【表８】
2008501009.tif 000036
【０１８６】
実施例で使用した薬物
以下の実施例では次の薬物を使用した。
薬物1は[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル別名トルセトラピブであり、次の構造をもつ:
【化９】
2008501009.tif 000037
【０１８７】
トルセトラピブは水溶解度が0.1μg/mL未満であり、Log P値がCrippen、ViswanadhanおよびBrotoの各フラグメンテーション法を使用して推計した値の平均で7.0である。非晶質薬物1のTgはDSCで29℃であった。トルセトラピブの溶解度パラメーターは前述のように20.66(J/cm3)1/2である。
【０１８８】
薬物2は[2R,4S]4-[アセチル-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステルであり、次の構造をもつ:
【化１０】
2008501009.tif 000038
【０１８９】
薬物2は水溶解度が1μg/mL未満であり、Log P値がCrippen、ViswanadhanおよびBrotoの各フラグメンテーション法を使用して推計した値の平均で6.7である。非晶質薬物2のTgはDSCで46℃であった。薬物2の溶解度パラメーターは前述の要領で計算すると20.35(J/cm3)1/2であった。
【０１９０】
薬物3は[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステルであり、次の構造をもつ:
【化１１】
2008501009.tif 000039
【０１９１】
薬物3は水溶解度が1μg/mL未満であり、Log P値がCrippen、ViswanadhanおよびBrotoの各フラグメンテーション法を使用して推計した値の平均で7.8である。非晶質薬物3のTgはDSCで30℃であった。薬物3の溶解度パラメーターは前述の要領で計算すると20.45(J/cm3)1/2であった。
【０１９２】
薬物4は(2R)-3-[[3-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)フェニル][[3-1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ]フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノールであり、次の構造をもつ:
【化１２】
2008501009.tif 000040
【０１９３】
薬物4は水溶解度が1μg/mL未満であり、Log P値がCrippen、ViswanadhanおよびBrotoの各フラグメンテーション法を使用して推計した値の平均で10.0である。非晶質薬物4のTgはDSCで約-15℃であった。薬物4の溶解度パラメーターは前述の要領で計算すると22.9(J/cm3)1/2であった。
【０１９４】
薬物5は5-(2-(4-(3-ベンゾイソチアゾリル)-ピペラジニル)エチル-6-クロロオキシンドール別名ジプラシドンであり、次の構造をもつ:
【化１３】
2008501009.tif 000041
【０１９５】
薬物5の遊離塩基の形態は水溶解度が0.1μg/mL未満であるが、HCl塩形態の水溶解度は約10μg/mLである。薬物4はLog P値がCrippen、ViswanadhanおよびBrotoの各フラグメンテーション法を使用して推計した値の平均で4.7である。非晶質薬物5(遊離塩基)のTgはDSC分析で約72℃であり、(遊離塩基の)Tmは224℃であった。薬物4の溶解度パラメーターは前述の要領で計算すると29.29(J/cm3)1/2であった。
【０１９６】
薬物6は1-[4-エトキシ-3-(6,7-ジヒドロ-1-メチル-7-オキソ-3-プロピル-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニルスルホニル]-4-メチルピペラジンクエン酸塩、別名クエン酸シルデナフィルであり、次の構造をもつ:
【化１４】
2008501009.tif 000042
【０１９７】
薬物6はpH 6緩衝液に対する溶解度が約20μg/mLであり、またLog P値がCrippen、ViswanadhanおよびBrotoの各フラグメンテーション法を使用して推計した値の平均で1.98である。非晶質薬物6のTgはDSC分析で約84℃である。
【０１９８】
薬物7はキノキサリン-2-カルボン酸[4(R)-カルバモイル-1(S)-3-フルオロベンジル]-2(S),7-ジヒドロキシ-7-メチル-オクチル]アミドであり、次の構造をもつ:
【化１５】
2008501009.tif 000043
【０１９９】
薬物7の遊離塩基形態は水溶解度が約330μg/mLであり、またLog P値がCrippen、ViswanadhanおよびBrotoの各フラグメンテーション法を使用して推計した値の平均で2.0である。非晶質薬物7(遊離塩基)のTgはDSC分析で約69℃であり、また(遊離塩基の)Tmは約165℃である。薬物7の溶解度パラメーターは前述の要領で計算すると30.14(J/cm3)1/2であった。薬物7は酸感受性薬物である。
【０２００】
HPMCAS高分子の合成
Table 2に示す置換度をもつ高分子1を次の手順で合成した。水冷却器とスターバーを備えた250mL丸底フラスコに100mLの氷酢酸を加え、85℃の油浴に入れた。これに、10.0367gのHPMC (Dow E3 Prem LV; メーカーの分析証明書によればDOSMは1.88、DOSHPは0.25)と10.1060gの酢酸ナトリウムを加え、溶解させた。HPMCが完全に溶解した後、1.1831gの無水コハク酸を加え、2.5時間反応させた。その後、過剰量(41.362g)の無水酢酸を加え、さらに21時間反応させた。
【０２０１】
合計24時間ほどの反応時間後に反応混合物を約700mLの水に注ぎ、高分子を沈殿させた。次いで、ブフナー漏斗を使用して高分子を単離し、追加の水3×75mLで洗った。単離し十分に乾燥させたら、高分子を約150mLのアセトンに溶解し、約500mLの水に再沈殿させた。最後に、ブフナー漏斗を使用して高分子を回収し、減圧乾燥させて、9.2gのオフホワイトの固形物を得た。高分子のアセチル基とスクシノイル基の置換度を前述の手順を用いて計算した。結果はTable 2のとおりである。メトキシ基とヒドロキシプロポキシ基の置換度は、HPMCメーカーの分析証明書に記載された値のまま変わらなかったと想定した。
【０２０２】
この高分子の溶解度パラメーターを、前述のBartonの原子団寄与法を用いて計算した。計算結果はTable 2に示す。高分子のTgも50%RHでDSCにより求めた。これもTable 2に示す。
【０２０３】
前記と同様にして(ただし例外はTable 3に記載)追加のHPMCAS高分子を合成したが、その置換度とTgはTable 2に示すとおりである。溶解度パラメーターも開示の手順で計算した(Table 2)。さらに、図1に本発明の高分子についてDOSS対DOSACのグラフを示す。
【０２０４】
【表９】
2008501009.tif 000044
【０２０５】
【表１０】
2008501009.tif 000045
【０２０６】
HPMCA高分子の合成
Table 4に示す置換度をもつ高分子7を次の手順で合成した。水冷却器とスターバーを備えた250mL丸底フラスコに約50mLの氷酢酸を加え、85℃の油浴に入れた。これに、5.0031gのHPMC (Dow E3 Prem LV; メーカーの分析証明書によればDOSMは1.88、DOSHPは0.25)と5.0678gの酢酸ナトリウムを加え、溶解させた。HPMCが完全に溶解した後、1.530gの無水酢酸を加えて、混合物を7.75時間反応させた。
【０２０７】
反応混合物を約800mLの飽和塩化ナトリウム水溶液に注ぎ、高分子を沈殿させた。次いで、ブフナー漏斗を使用して高分子を単離し、湯で洗った。高分子を減圧乾燥させて、オフホワイトの固形物を得た。高分子のアセチル基の置換度を前述の手順を用いて計算した。結果はTable 4のとおりである。メトキシ基とヒドロキシプロポキシ基の置換度は、HPMCメーカーの分析証明書に記載された値のまま変わらなかったと想定した。
【０２０８】
この高分子の溶解度パラメーターを、前述のBartonの原子団寄与法を用いて計算した。計算結果はTable 4に示す。高分子のTgも50%RHでDSCにより求めた。これもTable 4に示す。HPMC (Dow E3 Prem LV)の値も同様である。
【０２０９】
前記と同様にして(ただし例外はTable 5に記載)追加のHPMCA高分子を合成したが、その置換度とTgはTable 4に示すとおりである。溶解度パラメーターも開示の手順で計算した(Table 4)。
【０２１０】
【表１１】
2008501009.tif 000046
【０２１１】
【表１２】
2008501009.tif 000047
【０２１２】
非晶質固体分散体の調製
分散体1
50wt%薬物1と50wt%高分子1の非晶質固体分散体を、スプレードライ法により次の要領で調製した。100mg薬物1と100mg高分子1をアセトン35gmに溶解してスプレー液を調製した。この溶液をスプレードライには、竪型11cm径ステンレス鋼パイプのトップキャップにアトマイザーを備えた「ミニ」スプレードライヤーを使用した。このアトマイザーは噴霧ガスが70℃で、流量15gm/分でノズルに送られる二流体ノズル(Spraying System Co. 1650フルイドキャップおよび64エアキャップ)であり、スプレー液はシリンジポンプにより室温で、流量1.3mL/分でノズルに送られる。パイプ底部にはろ紙とサポーティングスクリーンを固定して、固形スプレードライ物質は回収し、窒素と蒸発溶媒は排出しうるようにした。スプレードライ作業のパラメーターはTable 6のとおりである。
【０２１３】
分散体2〜13
分散体1と同じ要領で、ただしTable 6に示すような変更を加えながら、追加のスプレードライ分散体を調製した。分散体1〜11は、最終分散体の薬物含量が50wt%であった。分散体12と13は薬物5のHCl塩を使用したが、最終分散体の薬物含量は薬物5(HCl塩)の10wt%または活性薬物5の9.2wt%であった。
【表１３】
2008501009.tif 000048
【０２１４】
分散体14〜16
分散体1と同じ要領で、ただしTable 7に示すような変更を加えながら、追加のスプレードライ分散体を調製した。分散体14〜16は、最終分散体の薬物含量が50wt%であった。
【０２１５】
分散体17
50wt%薬物1と50wt%高分子10の非晶質固体分散体を、スプレードライ法により次の要領で調製した。高分子10(6gm)を メタノール1000mLに加え、それにTHFを1000mL加えた。混合物をかき混ぜ、沸点近くまで約45分間加熱し、高分子を溶解させた。混合物は高分子を全量加えた後はやや濁った。混合物を室温に冷まし、6gmの薬物1を加え、かき混ぜながら溶解させた。このスプレー液を高圧ポンプで、高圧ノズル(Schlick 3.5)付きスプレードライヤー(NiroタイプXP  Portable Spray-Dryer + Liquid-Feed Process Vessel(PSD-1))に送った。PSD-1は9インチの乾燥延長室を設けて、ドライヤー内滞留時間を延ばし、生成物がドライヤーの、角度の付いた部分に到達する前に乾燥してしまうようにした。スプレードライヤーはまた、1/16インチのドリルホールを設け開口面積1%とした316 SS円形拡散板を備えていた。この小開口面積は乾燥ガスの流れをスプレードライヤー内の生成物の再循環の抑制に振り向けた。作業中、ノズルは拡散板と同一平面にあった。スプレー液のノズルへの給送にはBran + Lubbe N-P31高圧ポンプを使用した。ポンプの後ろにはノズル部の脈動を抑制するためのパルセーションダンパーを設けた。スプレー液のスプレードライヤーへの送液圧力は300psig、送液量は約100g/分であった。拡散板越しに乾燥ガス(窒素ガスなど)を130℃の入口温度で循環させた。蒸発溶媒と乾燥ガスは65℃の出口温度でスプレードライヤーを出た。調製された非晶質固体分散体はサイクロンで回収し、真空デシケーターで事後乾燥した。
【０２１６】
分散体18
分散体17と同じ要領で、ただしTable 7に示すような高分子11を使用して、分散体18を調製した。分散体18は、最終分散体の薬物1含量が50wt%であった。
【０２１７】
分散体19〜20
分散体1と同じ要領で、ただし薬物と高分子はTable 7に示すよう変更して、スプレードライ分散体を調製した。分散体19と20は、最終分散体の薬物含量がそれぞれ75wt%、25wt%であった。分散体19には薬物6のクエン酸塩を、また分散体19には薬物5のHCl塩を、それぞれ使用した。
【０２１８】
分散体21
分散体1と同じ要領で、ただしTable 7に示す例外のもとに、分散体21を調製した。分散体21は、最終分散体の薬物7含量が50wt%であった。
【表１４】
2008501009.tif 000049
【０２１９】
対照分散体1〜7
実施例1の方法を使用してTable 6に示すような対照分散体を調製したが、ただし分散体高分子には信越化学(東京)から入手した商用グレードのHPMCASを使用した。
【０２２０】
対照分散体8
Table 7に示すように薬物5の対照分散体(対照分散体8)を調製したが、方法は分散体1の場合に準じた。ただし、分散体高分子にはDow Chemical Company(Midland, MI)から入手した商用グレードのHPMC、E3 Perm LVを使用した。
【０２２１】
対照分散体9
Table 7に示すように薬物7の対照分散体(対照分散体7)を調製したが、方法は分散体1の場合に準じた。ただし、分散体高分子にはHPMCA-LF(Shin Etsu AQOAT-LF; 東京)から入手した商用グレードのHPMC、E3 Perm LVを使用した。
【０２２２】
実施例１
高濃度化のin vitro評価
分散体2、3、4および10をマイクロ遠心法を使用してin vitro溶出試験で評価した。この方法では、スプレードライ分散体3.6mgを2mLマイクロ遠心チューブに加えた。チューブを37℃の超音波浴に入れ、pH 6.5、290 mOsm/kgのリン酸緩衝生理食塩水(PBS) 1.8mLを加えた。ボルテックスミキサーを使用して試料を手早く約90秒間混合した。薬物が全量溶出した場合の理論最高薬物濃度は1000μg/mLであった。試料を13,000G、37℃で1分間遠心分離した。上清を試料として採取し(100μL)、200μLのメタノールで希釈し、次いでHPLCで分析した。次いでチューブをボルテックスミキサーで混合し、次の試料採取時まで37℃で静置した。試料は4分、10分、20分、40分、90分および1200分時点に回収した。
【０２２３】
前述の手順を用いて、ただしマイクロ遠心チューブに0.18mgの結晶質薬物を入れ、1.8mLのPBSと混合して、in vitro対照試験を行った。
【０２２４】
これらの溶出試験の結果をまとめるとTable 8のようになる。これは試験当初90分の薬物最高溶出濃度(MDC90)、90分後の水性濃度-時間曲線下面積(AUC90)、および1200分時点の濃度(C1200)である。
【表１５】
2008501009.tif 000050
【０２２５】
Table 8の結果は本発明の分散体が結晶質対照よりも高濃度化することを示している。薬物1では、分散体2、3および4のMDC90は結晶質対照のそれのそれぞれ42倍、31倍および39倍であり、またAUC90は12.5倍、21.6倍および18.2倍であった。薬物3では、分散体10のMDC90は結晶質対照のそれの68倍であり、またAUC90は9倍であった。
【０２２６】
実施例２
in vivo試験
in vivo試験で、分散体1および4を経口懸濁液(OPC)として雄性ビーグル犬に投与し、分散体の性能を評価した。OPCはヒドロキシプロピルセルロースMETHOCEL（登録商標）(Dow Chemical Co.) 0.5wt%を含む溶液に懸濁させて投与したが、その調製は次のように行った。まず、7.5gのMETHOCELを秤量し、約490mLの湯(90〜100℃)に徐々に加え、METHOCEL懸濁液を調製した。METHOCELを全量加えたところで懸濁液に1000mLの水(室温)を加え、氷水浴に入れた。METHOCELが全量溶解したら、2.55gのポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレアート(TWEEN 80)を加え、TWEEN 80が完全に溶解するまで混合物をかき混ぜて、ストック懸濁液を調製した。
【０２２７】
OPCを調製するために、90mgA量の薬物1が得られるよう十分な量の試験組成物を正確に秤量し、乳鉢に入れた(mgAはmgの活性薬物である)。20mLのストック懸濁液を乳鉢に加え、乳棒で試験組成物と混ぜた。追加のMETHOCEL懸濁液をかき混ぜながら徐々に加え、合計400mLのストック懸濁液を乳鉢に加えるようにした。懸濁液をフラスコに移し、OPCとした。この操作を分散体1および4について行った。加えて、90mgAの非晶質薬物1を含むOPCも同じ方法で調製した。
【０２２８】
6頭の雄性ビーグル犬にそれぞれOPCを投与した。試験当日、絶食状態または摂食直後(50gmドッグフード)の犬に強制飼養または注射でOPCを投与した。投与前と投与後種々の時点で犬の頸静脈から採血した。各血漿試料100μLに5mLのメチル-tert-ブチルエーテル(MTBE)と1mLの500mM炭酸ナトリウム緩衝液(pH 9)を加え、試料を1分間ボルテックスし、次いで5分間遠心にかけた。試料の水性部分をドライアイス/アセトン浴で凍結し、MTBE層をデカントし、ボルテックスエバポレーターで蒸発させた。乾燥後の試料を100μLの移動相(33%アセトニトリルと67%の0.1%ギ酸水溶液)に還元した。分析はHPLCで行った。
【０２２９】
これらの試験の結果はTable 9のとおりであるが、本発明の組成物が対照の非晶質薬物1と比べて薬物濃度と相対生体利用率を高めることを示す。絶食状態では、本発明の分散体は非晶質薬物単体と比べて濃度を高めた。それどころか非晶質薬物は絶食状態ではほとんど取り込まれなかったが、本発明の分散体はTable 9に示すようなCmaxおよびAUC0-12値を示した。摂食直後では、分散体1は非晶質薬物1と比べて5.6倍のCmaxをもたらし、また7.3倍のAUC0-12値をもたらした。
【表１６】
2008501009.tif 000051
【０２３０】
実施例３
高分子に対する薬物の溶解度の評価
分散体のダブルスキャンDSC分析によりHPMCAS高分子に対する薬物の溶解度を次のように求めた。DSC分析は、インジウムで校正したTA Instruments DSC2920またはMettler DSC 821のいずれかで行った。DSC試料は分散体2〜4mgをピンホール付きのアルミパンに秤量した。試料を窒素雰囲気下、約-20℃から5℃/分ずつ約140℃まで加熱した。この分析では一般に、純粋な非晶質薬物のTgと比べてずっと高い、分散体に関する単一Tgが現れた。このTgを超えて加熱すると、高分子に対する薬物の溶解度が薬物含量よりも低ければ、薬物は分散体から相分離する。
【０２３１】
次いで試料を冷却し、前述の手順を使って2回目のスキャンをした。高分子に対する薬物の溶解度が分散体中の薬物濃度よりも低ければ、2回目のスキャンは2つのTg(分離した非晶質薬物のTgと低薬物含量分散体の-高分子に対する薬物の溶解度に等しい薬物含量に対応する-Tg)を示した。相分離した非晶質薬物の量はその相分離した非晶質薬物の熱容量の大きさと純粋の非晶質薬物対照の熱容量と比較して推定した。これらのデータから、高分子に対する薬物の溶解度を求めた。これの試験の結果をまとめたのがTable 10である。
【表１７】
2008501009.tif 000052
【０２３２】
これらのデータは、薬物1、薬物2および薬物3では薬物と高分子の溶解度パラメーターの差(δD-δP)2が小さければ小さいほど高分子に対する薬物の溶解度は大きくなることを示している。
【０２３３】
薬物4の結果はこの傾向には従わない。これは薬物4の溶解度パラメーター計算が、この薬物の高Log Pのため(約10)、正確でないためと考えられる。薬物4の実際の溶解度パラメーターは22.9 (J/cm3)1/2という計算値よりも低いと考えられる。いずれにせよ、データは本発明のHPMCASに対する薬物4の溶解度は商用グレードMよりも高いことを示している。
【０２３４】
実施例４
物理的安定性の向上
本発明のHPMCAS高分子によって実現される物理的安定性の向上を実際に示すために、分散体1と対照2の各試料を恒温恒湿炉に入れ、Table 11記載の条件下に6週間置いた。これらの条件下での貯蔵後、分散体を実施例3に記載の手順を用いてDSC分析した。最初のスキャンから、相分離薬物量を熱容量から推定した。結果をTable 11に示す。Table 11には薬物の相分離速度も示すが、これは相分離薬物量を6週で割ったものである。
【表１８】
2008501009.tif 000053
【０２３５】
Table 11のデータは、分散体を低湿度で貯蔵するほど(40℃/25%RHと40℃/75%RH)相分離速度が下がることを示している。本発明の分散体は対照分散体に対する物理的安定性の相対的改善度が1.6となった。
【０２３６】
実施例５
結晶化の抑制
本発明のHPMCAS高分子は次の試験で薬物の結晶化を抑制することを示した。まず、分散体12および13をin vitro溶出試験で評価した。試験は実施例1に記載のマイクロ遠心法で、ただし2.04mgの分散体を別々にマイクロ遠心チューブに加えて、2連で行った。次に、モデル絶食状態十二指腸(MFD)液試料1.8mLをチューブに加え、ボルテックスミキサーを使用して試料を手早く90秒間混合した。薬物が全量溶出した場合の理論最高薬物濃度は100μgA/mLであった(μgAはμgの活性薬物である)。試料を回収し、Kromasil C4カラム(250mm×4.6mm)使用のHPLCで分析した。移動相は0.2vol% H3PO4/アセトニトリル(体積比45/55)であった。薬物濃度は245nmでのUV吸光度を薬物5標準の吸光度と比較して計算した。
【０２３７】
対照として、3.6mgAの薬物5(HCl塩体)を別個のマイクロ遠心チューブに加え、薬物が全量溶出した場合の薬物濃度が約200μgA/mLとなるようにした。結果をTable 12にまとめる。薬物5と本発明の高分子からなる非晶質固体分散体は結晶化の抑制だけでなく高濃度化にもなったことが明らかである。分散体12および13のMDC90値は対照結晶質薬物5のそれのそれぞれ3.5倍、3.0倍であり、またAUC90値はそれぞれ2.6倍、2.7倍であった。さらに、1200分後の溶出薬物5の濃度(C1200)は分散体12および13のほうが結晶質対照よりもそれぞれ1.7倍、1.4倍も高かった。
【表１９】
2008501009.tif 000054
【０２３８】
実施例６
高濃度化のin vitro評価
膜透過試験を用いて分散体14を次の要領でin vitro評価した。ポリプロピレン多孔質膜Accurel（登録商標） PP 1E をMembrana GmbH (Wuppertal, Germany)より入手した。膜は磯プロピルアルコールで洗浄し、メタノールですすぎ洗い(超音波浴、周囲温度で1分)し、次いで周囲温度で風乾した。次に、膜試料をプラズマ室に入れ、膜の供給側をプラズマ処理して親水性にした。プラズマ室の雰囲気を500mtorrの圧力で水蒸気で飽和させた。次に高周波(RF)出力を使用して誘導結合プラズマを環状電極を介してプラズマ室へと50ワットの出力設定で45秒間発生させた。プラズマ処理膜の表面に付着する水滴の接触角は約45°であった。同じ膜の透過側に付着する水滴の接触角は約110°超であった。
【０２３９】
透過液貯留部はプラズマ処理膜の試料を内径約1インチ(2.54cm)のガラス管にエポキシ系接着剤[LOCTITE（登録商標） E-30CL HYSOL（登録商標）; Henkel Loctite Corp, Rocky Hill, Connecticut]で接着して作製した。膜の配置は膜の供給側が透過液貯留部の外側を、膜の透過側が貯留部の内側を、それぞれ向くようにした。透過液貯留部の有効膜面積は約4.9cm2であった。透過液貯留部をガラス製の供給液貯留部に入れた。供給液貯留部にマグネチックスターバーを入れ、供給液貯留部をスタープレートにセットし、試験中100rpmで撹拌するようにした。なお、スタープレートは試験中、37℃に維持した恒温槽に入れておいた。試験装置およびプロトコルの詳細は、参照により開示される同時係属の米国暫定出願第60/557,897号(名称「医薬組成物評価の方法と装置(Method and Device for Evaluation of Pharmaceutical Compositions)」;  2004年3月30日提出)明細書に記載する。
【０２４０】
供給液を調製するため、供給液貯留部に1.2mgの分散体試料を秤量した。これに、7.3mMのタウロコール酸ナトリウム+1.4mMの1-パルミトイル-2-オレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(0.5%NaTC/POPC)を含むPBSである前述のMFD液5mLを加えた。供給液中の薬物1濃度は、薬物が全量溶出した場合には、120 μg/mLとなるようにした。供給液をボルテックスミキサーで1分間混合した。供給液に膜を接触させる前に、透過液貯留部に20wt%デカノール/デカンを5mL入れた。試験の時点0は膜を供給液に接触させて置いたときである。指定時点に透過液試料を50μL回収した。透過液試料は250μLのIPAで希釈し、HPLCで分析した。
【０２４１】
対照として、結晶質薬物1(C1A)単体0.6mgAを加え、薬物が全量溶出した場合に薬物濃度が約120μgA/mLとなるようにした。
膜を透過する薬物の最大流束(単位はμg/cm2-分)は、時点0〜60分のデータに最小二乗法を行うことで直線の傾きを求め、傾きに透過体積(5mL)を掛け、膜面積(4.9cm2)で割って、決定した。この分析結果はTable 13にまとめるが、薬物1の最大流束をもたらすのは分散体14であり、その値は結晶質薬物の値の1.3倍であった。これは高分子7を使用して調製した分散体が水性供給液中の薬物1の高濃度化する効果があったことを示す。
【表２０】
2008501009.tif 000055
【０２４２】
分散体15、17および18について、in vitro膜透過試験を前述の手順で行ったが、ただし供給液は摂食直後をモデル化するよう設計して、29.2mMのタウロコール酸ナトリウム+5.6mMの1-パルミトイル-2-オレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(2%NaTC/POPC)を含むPBSとした。対照C1Aもまた同じ条件で試験した。
【０２４３】
膜を透過する薬物の最大流束は前述の手順を使用してデータから計算したが、結果はTable 14のとおりである。これらのデータによれば、薬物1と本発明のHPMCA高分子からなる分散体は結晶質対照と比べて供給液中の薬物1を高濃度化する。分散体15、17および18は、結晶質対照のそれのそれぞれ1.5倍、4.7倍、2.8倍の最大流束をもたらした。
【表２１】
2008501009.tif 000056
【０２４４】
実施例７
高濃度化のin vitro評価
分散体19(75:25 薬物6:高分子17)の膜透過試験によるin vitro評価を、実施例6の要領で、ただし透過液貯留部に60wt%デカノール/デカンを入れて行った。供給液はMFD液(0.5% NaTC/POPC)を使用して調製した。供給液中の薬物6の濃度は薬物が全量溶出した場合に500μg/mL(354μgA/mL)となるようにした。
【０２４５】
対照として、結晶質薬物6単体を使用した。薬物濃度は薬物6が全量溶出した場合に354μgA/mLとなるようにした。
膜を透過する薬物の最大流束(単位はμg/cm2-分)は、時点0の濃度-時間曲線の接線を推定することにより求めた。結果はTable 15にまとめるが、薬物6と高分子17からなる分散体19は高濃度化に効果があり、薬物6の最大流束を結晶質薬物の値の1.3倍にすることを示す。
【表２２】
2008501009.tif 000057
【０２４６】
実施例８
高濃度化のin vitro評価
分散体19は次の要領で、マイクロ遠心溶出試験でも評価した。この試験では、3.6mgの分散体19と1.27mgの結晶質薬物6をそれぞれマイクロ遠心チューブに加えた。チューブを37℃の恒温槽に入れ、7.3mMのタウロコール酸ナトリウム + 1.4mMの1-パルミトイル-2-オレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリンを含むリン酸緩衝生理食塩水(PBS) 1.8mL (pH 6.5、290 mOsm/kg)を各チューブに加えた。薬物6濃度はその全量が溶出たら500mgA/mLとなるようにした。ボルテックスミキサーを使用して試料を手早く約60秒間混合した。試料を13,000G、37℃で1分間遠心分離した。上清を試料として採取し、メタノールで(体積比)1:6希釈し、次いでHPLCで分析した。次いでチューブの内容物をボルテックスミキサーで混合し、次の試料採取時まで37℃で静置した。試料は4分、10分、20分、40分、90分および1200分の時点に回収した。
これらの試料で実現された薬物6の濃度を使用して、時点0〜90分の間の薬物最高濃度(MDC90)と時点0〜90分の間の曲線下面積(AUC90)の値を決定した。結果はTable 16のとおりである。
【表２３】
2008501009.tif 000058
【０２４７】
データから明らかなように、分散体19は薬物6を結晶質薬物6の場合よりも高濃度化した。分散体19ではMDC90は結晶質薬物の場合の4.3倍であり、AUC90は2.6倍であった。
【０２４８】
実施例９
高濃度化のin vitro評価
分散体20(25:75 薬物5:高分子18)の膜透過試験によるin vitro評価を、実施例7の要領で行った。薬物5の対照分散体(対照8) (25:75 薬物5: HPMC E3 Prem)も比較のため試験した。供給液中の薬物5の濃度は薬物が全量溶出した場合に100μg/mL(88μgA/mL)となるようにした。
【０２４９】
別の対照として、結晶質薬物5の単体を使用した。薬物濃度は薬物5が全量溶出した場合に88μgA/mLとなるようにした。
【０２５０】
膜を透過する薬物5の最大流束は実施例6に記載の手順でデータから計算した。結果はTable 17にまとめる。これらのデータによれば、薬物5と本発明のHPMCA高分子からなる分散体20は高濃度化に効果があり、分散体20では結晶質対照(C5A)と比べて約1.4倍の最大流束がもたらされた。また、HPMCで調製した分散体(対照8)は結晶質対照と比較した高濃度化効果がなかった。これらのデータは、本発明のHPMCA高分子がHPMCで調製した分散体の改善にもなることを示している。
【表２４】
2008501009.tif 000059
【０２５１】
実施例１０
in vivo試験
分散体17(50:50 薬物1: HPMCA高分子10)を、ヒドロキシプロピルセルロースMETHOCEL（登録商標）(Dow Chemical Co.) 0.5wt%を含む溶液に懸濁させて経口懸濁液(OPC)として雄性ビーグル犬に投与した。まず、7.5gのMETHOCELを秤量し、約490mLの湯(90〜100℃)に徐々に加え、METHOCEL懸濁液を調製した。METHOCELを全量加えたところで懸濁液に1000mLの水(室温)を加え、氷水浴に入れた。METHOCELが全量溶解したら、2.55gのポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレアート(TWEEN 80)を加え、TWEEN 80が完全に溶解するまで混合物をかき混ぜて、ストック懸濁液を調製した。
【０２５２】
OPCを調製するために、90mgA量の薬物1が得られるよう十分な量の試験組成物を正確に秤量し、乳鉢に入れた。20mLのストック懸濁液を乳鉢に加え、乳棒で試験組成物と混ぜた。追加のMETHOCEL懸濁液をかき混ぜながら徐々に加え、合計400mLのストック懸濁液を乳鉢に加えるようにした。懸濁液をフラスコに移し、OPCとした。加えて、90mgAの非晶質薬物1を含むOPCも同じ方法で調製した。
【０２５３】
6頭の雄性ビーグル犬にそれぞれOPCを投与した。試験当日、絶食状態または摂食直後(50gmドッグフード)の犬に強制飼養または注射でOPCを投与した。投与前と投与後種々の時点で犬の頸静脈から採血した。各血漿試料100μLに5mLのメチル-tert-ブチルエーテル(MTBE)と1mLの500mM炭酸ナトリウム緩衝液(pH 9)を加え、試料を1分間ボルテックスし、次いで5分間遠心にかけた。試料の水性部分をドライアイス/アセトン浴で凍結し、MTBE層をデカントし、ボルテックスエバポレーターで蒸発させた。乾燥後の試料を100μLの移動相(33%アセトニトリルと67%の0.1%ギ酸水溶液)に還元した。分析はHPLCで行った。
【０２５４】
これらの試験の結果はTable 18のとおりであるが、本発明の組成物が対照の非晶質薬物1と比べて薬物濃度と相対生体利用率を高めることを示す。絶食状態では、本発明の分散体は非晶質薬物単体と比べて濃度を高めた。それどころか非晶質薬物は絶食状態ではほとんど取り込まれなかったが、本発明の分散体はTable 18に示すようなCmaxおよびAUC0-12値を示した。摂食直後では、分散体17は非晶質薬物1と比べて3.9倍のCmaxをもたらし、また3.4倍のAUC0-12値をもたらした。
【表２５】
2008501009.tif 000060
【０２５５】
実施例１１
化学的安定性の評価
加速劣化試験で高い温度および相対湿度(RH)に暴露する前後の薬物の効力をモニターすることにより、分散体21(薬物7 + HPMCA高分子16)と対照9(薬物7+HPMCAS-LF)を評価した。分散体21と対照9を恒温恒湿槽に40℃、75%RHで貯蔵した。貯蔵前後の分散体の効力はHPLCで決定した。Kromasil C4 HPLCカラムを使用した。移動相は0.2vol% H3PO4/アセトニトリル(体積比45/55)であった。245nmでUV吸光度を測定した。薬物7の効力は、スプレードライ前の当初の溶液中に存在していた薬物の量を基準にした、分散体中に元々存在していた薬物の理論量に対応する全HPLCピーク面積の%であった。結果はTable 19のとおりである。
【表２６】
2008501009.tif 000061
【０２５６】
Table 19のデータは、酸感受性薬物7をHPMCAS-LFなどのような酸性高分子中に分散させると、薬物が急速に劣化することを示す。本発明の中性高分子中に分散させた場合、薬物は40℃、75%RHで21日貯蔵後で、54を超える(93÷1.7)化学的安定性の相対的改善度を示し、高効力を維持した。
【０２５７】
実施例１２
高濃度化のin vitro評価
75wt%薬物6と25wt% HPMCA高分子16との物理的混合体を実施例8に記載のマイクロ遠心溶出試験で評価した。薬物6濃度はその全量が溶出たら500mgA/mLとなるようにした。同じ試験では、75wt%薬物6と25wt% HPMC (Dow E3 Prem LV)との物理的混合体も評価した。
これらの試料で実現された薬物6の濃度を使用して、時点0〜90分の間の薬物最高濃度(MDC90)と時点0〜90分の間の曲線下面積(AUC90)の値を決定した。結果はTable 20のとおりである。
【表２７】
2008501009.tif 000062
【０２５８】
データから明らかなように、薬物6と本発明のHPMCA高分子16との物理的混合体は薬物6を、薬物6とHPMCとの物理的混合体(対照)と比べても、また結晶質薬物6と比べても、高濃度化した。本発明の組成物によって実現されるMDC90はHPMCとの物理的混合体の場合の1.6倍であり、また結晶質薬物の場合の4.3倍であった。本発明の組成物によって実現されるAUC90はHPMCとの物理的混合体の場合の1.6倍であり、また結晶質薬物の場合の2.0倍であった。
【０２５９】
本明細書で使用した用語や表現は限定語ではなく説明語として使用しており、従ってそうした用語や表現の使用には、開示の特徴またはその部分との等価物を排除するものではなく、本発明の範囲は後続の特許請求の範囲によってもっぱら限定されるものとする。
【図面の簡単な説明】
【０２６０】
【図１】図1は、3商用グレードのHPMCAS (AQOAT; 信越化学、東京)と本発明の高分子に関するスクシノイル基の置換度(DOSS)とアセチル基の置換度(DOSAS)を比較したグラフである。データの詳細については実施例を参照。
【図１】
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【国際調査報告】
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