(57)【要約】  本発明は、サイクリン依存性キナーゼが介在する病態または症状の予防または治療に用いるための化合物を提供する。この化合物は式（Ｉ）：2008506761.tif 000106（（Ｉ）およびその塩、互変異性体、Ｎ−オキシドまたは溶媒和物）［式中、Ａは結合、Ｃ＝Ｏ、ＮＲｇ（Ｃ＝Ｏ）またはＯ（Ｃ＝Ｏ）であり、ここで、Ｒｇは水素、または必要に応じてヒドロキシもしくはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビルであり；Ｙは結合、または炭素原子１、２もしくは３個の長さのアルキレン鎖であり；ＱはＳまたはＣＲ２であり；ＪはＳまたはＣＨであり；ただし、ＱとＪの一方はＳであり、ＱとＪの他方はＳでなく；ＱがＳであるとき、環炭素原子「ａ」と「ｂ」の間の二重結合と、環窒素ＮとＪの間の二重結合が存在し；また、ＪがＳであるとき、Ｑと環炭素原子「ａ」の間の二重結合と、環窒素Ｎと環炭素原子「ｂ」の間の二重結合が存在し；Ｒ１〜Ｒ４は特許請求の範囲で定義される通りである］を有する。
2008506761.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
サイクリン依存性キナーゼが介在する病態または症状の予防または治療に用いるための、下記式（Ｉ）の化合物、およびその塩、互変異性体、Ｎ−オキシドまたは溶媒和物：
【化１】
2008506761.tif 000083
［式中、
Ａは、結合、Ｃ＝Ｏ、ＮＲｇ（Ｃ＝Ｏ）またはＯ（Ｃ＝Ｏ）であり、ここで、Ｒｇは水素、または必要に応じてヒドロキシもしくはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビルであり；
Ｙは、結合、または炭素原子１、２もしくは３個の長さのアルキレン鎖であり；
Ｑは、ＳまたはＣＲ２であり；
Ｊは、ＳまたはＣＨであり；ただし、ＱとＪの一方はＳであり、ＱとＪの他方はＳでない；
ＱがＳであるとき、環の炭素原子「ａ」と「ｂ」の間に二重結合が存在し、環の窒素ＮとＪの間に二重結合が存在し；かつ、ＪがＳであるとき、Ｑと環炭素原子「ａ」の間に二重結合が存在し、環窒素Ｎと環炭素原子「ｂ」の間に二重結合が存在し；
Ｒ１は、水素；３〜１２環員を有する炭素環式基もしくは複素環式基；または、必要に応じて、ハロゲン（例えば、フッ素）、ヒドロキシ、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、および３〜１２環員を有する炭素環式基または複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基であり、ここで、このヒドロカルビル基の１または２個の炭素原子は必要に応じて、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＳＯ、ＳＯ２から選択される原子または基により置き換えられていてもよく；
Ｒ２は、水素；ハロゲン；Ｃ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）；または、必要に応じてハロゲン（例えば、フッ素）、ヒドロキシルもしくはＣ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）により置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基であり；
Ｒ３は、水素、ならびに３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択され；かつ
Ｒ４は、水素；または、必要に応じてハロゲン（例えば、フッ素）、ヒドロキシルもしくはＣ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）により置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基である］。
【請求項２】
下記式（Ｉｂ）を有する、請求項１に記載の化合物、およびその塩、互変異性体、Ｎ−オキシドまたは溶媒和物：
【化２】
2008506761.tif 000084
［式中、
Ａは、結合、Ｃ＝Ｏ、ＮＲｇ（Ｃ＝Ｏ）またはＯ（Ｃ＝Ｏ）であり、ここで、Ｒｇは水素、または必要に応じてヒドロキシもしくはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビルであり；
Ｙは、結合、または炭素原子１、２もしくは３個の長さのアルキレン鎖であり；
Ｒ１は、水素；３〜１２環員を有する炭素環式基もしくは複素環式基；または、必要に応じて、ハロゲン（例えば、フッ素）、ヒドロキシ、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、および３〜１２環員を有する炭素環式基または複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基であり、このヒドロカルビル基の１または２個の炭素原子は必要に応じて、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＳＯ、ＳＯ２から選択される原子または基により置き換えられていてもよく；
Ｒ２は、水素；ハロゲン；Ｃ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）；または必要に応じてハロゲン（例えば、フッ素）、ヒドロキシルもしくはＣ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）により置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基であり；
Ｒ３は、水素、ならびに３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択され；かつ
Ｒ４は、水素、または必要に応じてハロゲン（例えば、フッ素）、ヒドロキシルもしくはＣ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）により置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基である］。
【請求項３】
下記式（Ｉｄ）を有する、請求項1に記載の化合物、およびその塩、互変異性体、Ｎ−オキシドまたは溶媒和物：
【化３】
2008506761.tif 000085
［式中、
Ａは結合、Ｃ＝Ｏ、ＮＲｇ（Ｃ＝Ｏ）またはＯ（Ｃ＝Ｏ）であり、ここで、Ｒｇは水素、または必要に応じてヒドロキシもしくはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビルであり；
Ｙは結合、または炭素原子１、２もしくは３個の長さのアルキレン鎖であり；
Ｒ１は水素；３〜１２環員を有する炭素環式基または複素環式基；または必要に応じて、ハロゲン（例えば、フッ素）、ヒドロキシ、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、および３〜１２環員を有する炭素環式基または複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基であり、このヒドロカルビル基の１または２個の炭素原子は必要に応じて、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＳＯ、ＳＯ２から選択される原子または基により置き換えられていてもよく；
Ｒ３は水素、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択され；かつ
Ｒ４は水素、または必要に応じてハロゲン（例えば、フッ素）、ヒドロキシルもしくはＣ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）により置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基である］。
【請求項４】
下記式（Ｉａ）の化合物、およびその塩、互変異性体、Ｎ−オキシドまたは溶媒和物：
【化４】
2008506761.tif 000086
［式中、
Ａは、結合、Ｃ＝Ｏ、ＮＲｇ（Ｃ＝Ｏ）またはＯ（Ｃ＝Ｏ）であり、ここで、Ｒｇは水素、または必要に応じてヒドロキシもしくはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビルであり；
Ｙは、結合、または炭素原子１、２もしくは３個の長さのアルキレン鎖であり；
Ｑは、ＳまたはＣＲ２であり；
Ｊは、ＳまたはＣＨであり；ただし、ＱとＪの一方はＳであり、ＱとＪの他方はＳでない；
ＱがＳであるとき、環の炭素原子「ａ」と「ｂ」の間に二重結合が存在し、環の窒素ＮとＪの間に二重結合が存在し；かつ、ＪがＳであるとき、Ｑと環炭素原子「ａ」の間に二重結合が存在し、環窒素Ｎと環炭素原子「ｂ」の間の二重結合が存在し；
Ｒ１は、（ｉ）３〜１２環員を有する炭素環式基もしくは複素環式基；または（ii）３〜１２環員を有する炭素環式基または複素環式基により置換されたＣ１−４ヒドロカルビル基であり、このヒドロカルビル基は必要に応じて、ハロゲン（例えば、フッ素）、ヒドロキシ、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノから選択される１以上の置換基によりさらに置換されていてもよく、ここで、このヒドロカルビル基の１または２個の炭素原子は必要に応じて、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される原子または基により置き換えられていてもよく；
Ｒ２は、水素；ハロゲン；Ｃ１−４アルコキシ；または必要に応じてハロゲン、ヒドロキシもしくはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基であり；
Ｒ３は、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択され；かつ
Ｒ４は、水素；または必要に応じてハロゲン、ヒドロキシもしくはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基であり；
ただし、
（Ａ）部分Ｑ−Ｊを含む環がチアゾール環であり、Ａが結合であり、Ｒ４が水素であり、Ｒ１がシクロヘキシルであり、Ｙが結合であり、かつ、Ｒ３がメトキシ置換ジベンゾフラン基である化合物；および
（Ｂ）部分Ｑ−Ｊを含む環がチアゾール環であり、Ａが結合であり、Ｒ４が水素であり、Ｒ１が４−ピリジルメチルまたは５−キノリニルであり、かつ、Ｙ−Ｒ３が３，４−ジクロロフェニル、４−フェノキシフェニル、４−ビフェニル、４−シクロヘキシルフェニルおよび３−イソキノリニルから選択される化合物
は除く］。
【請求項５】
下記式（Ｉｃ）を有する、請求項４に記載の化合物、およびその塩、互変異性体、Ｎ−オキシドおよび溶媒和物：
【化５】
2008506761.tif 000087
［式中、
Ａは、結合、Ｃ＝Ｏ、ＮＲｇ（Ｃ＝Ｏ）またはＯ（Ｃ＝Ｏ）であり、ここで、Ｒｇは水素、または必要に応じてヒドロキシもしくはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビルであり；
Ｙは、結合、または炭素原子１、２もしくは３個の長さのアルキレン鎖であり；
Ｒ１は、（ｉ）３〜１２環員を有する炭素環式基もしくは複素環式基；または（ii）３〜１２環員を有する炭素環式基もしくは複素環式基により置換されたＣ１−４ヒドロカルビル基であり、このヒドロカルビル基は必要に応じて、ハロゲン（例えば、フッ素）、ヒドロキシ、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノから選択される１以上の置換基によりさらに置換されていてもよく、このヒドロカルビル基の１または２個の炭素原子は必要に応じて、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される原子または基により置き換えられていてもよく；
Ｒ２は、水素；ハロゲン；Ｃ１−４アルコキシ；または、必要に応じてハロゲン、ヒドロキシもしくはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基であり；
Ｒ３は、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択され；かつ
Ｒ４は、水素；または必要に応じてハロゲン、ヒドロキシもしくはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基である］。
【請求項６】
下記式（Ｉｅ）を有する、請求項４に記載の化合物、およびその塩、互変異性体、Ｎ−オキシドおよび溶媒和物：
【化６】
2008506761.tif 000088
［式中、
Ａは、結合、Ｃ＝Ｏ、ＮＲｇ（Ｃ＝Ｏ）またはＯ（Ｃ＝Ｏ）であり、ここで、Ｒｇは水素または必要に応じてヒドロキシもしくはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビルであり；
Ｙは、結合、または炭素原子１、２もしくは３個の長さのアルキレン鎖であり；
Ｒ１は、（ｉ）３〜１２環員を有する炭素環式基もしくは複素環式基；または（ii）３〜１２環員を有する炭素環式基または複素環式基により置換されたＣ１−４ヒドロカルビル基であり、このヒドロカルビル基は必要に応じて、ハロゲン（例えば、フッ素）、ヒドロキシ、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノから選択される１以上の置換基のよりさらに置換されていてもよく、このヒドロカルビル基の１または２個の炭素原子は必要に応じて、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される原子または基により置き換えられていてもよく；
Ｒ３は、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択され；かつ
Ｒ４は、水素；または、必要に応じてハロゲン、ヒドロキシもしくはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基であり；
ただし、
（Ａ）Ａが結合であり、Ｒ４が水素であり、Ｒ１がシクロヘキシルであり、Ｙが結合であり、かつ、Ｒ３がメトキシ置換ジベンゾフラン基である、化合物；および
（Ｂ）Ａが結合であり、Ｒ４が水素であり、Ｒ１が４−ピリジルメチルまたは５−キノリニルであり、かつ、Ｙ−Ｒ３が３，４−ジクロロフェニル、４−フェノキシフェニル、４−ビフェニル、４−シクロヘキシルフェニルおよび３−イソキノリルから選択される、化合物
は除く］。
【請求項７】
Ａが、Ｃ＝Ｏである、請求項４〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が、水素またはＣ１−３アルキル、より好ましくは水素またはメチル、最も好ましくは水素である、請求項４〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒｇが、水素、またはＣ１−３アルキル、より好ましくは水素またはメチルであり、最も好ましくは、水素に記載の化合物である、請求項４〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、水素またはメチルであり、最も好ましくは、水素である、請求項４〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、３〜１２環員を有する炭素環式基もしくは複素環式基である、請求項４〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、３〜１２環員を有する炭素環式基または複素環式基により置換されたＣ１−４ヒドロカルビル基であり、このヒドロカルビル基は必要に応じて、ハロゲン（例えば、フッ素）、ヒドロキシ、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノから選択される１以上の置換基のよりさらに置換されていてもよく、かつ、このヒドロカルビル基の１または２個の炭素原子は必要に応じて、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される原子または基により置き換えられていてもよい、請求項４〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
炭素環式環または複素環式環が、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基、Ｒａ−Ｒｂ基から選択される１以上の置換基Ｒ１０により必要に応じて置換されていてもよいアリール基またはヘテロアリール基であり、
ここで、Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり、Ｒｂは、水素、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基、ならびに必要に応じて、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選択され、このＣ１−８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は必要に応じてＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により置き換えられていてもよく；
Ｒｃは水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選択され；かつ
Ｘ１はＯ、ＳまたはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである、請求項１１または１２に記載の化合物。
【請求項１４】
前記置換基が、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、基Ｒａ−ＲｂからなるＲ１０ａ基から選択され、
ここで、Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ３Ｃ（Ｘ４）、Ｃ（Ｘ４）Ｘ３、Ｘ３Ｃ（Ｘ４）Ｘ３、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり、Ｒｂは、水素、ならびに必要に応じて、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシおよび３〜６環員を有する単環式非芳香族炭素環式基または複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選択され；ここで、このＣ１−８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は必要に応じて、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｘ３Ｃ（Ｘ４）、Ｃ（Ｘ４）Ｘ３またはＸ３Ｃ（Ｘ４）Ｘ３（Ｘ３はＯまたはＳであり、Ｘ４は＝Ｏまたは＝Ｓである）により置き換えられていてもよい、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
炭素環式基および複素環式基が、置換および非置換フェニル基である、請求項１３または１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ａが、Ｃ＝Ｏであり、かつ、Ｒ１−Ａが表１に示される基から選択される基のいずれかである、請求項４〜１５いずれかの請求項に記載の化合物。
【請求項１７】
下記式（II）を有する、請求項４〜１６のいずれか一項に記載の化合物、ならびにその塩、互変異性体、Ｎ−オキシドおよび溶媒和物：
【化７】
2008506761.tif 000089
［式中、ＱおよびＪは本明細書で定義される通りであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＹは各々独立に請求項４〜１６のいずれか一項で定義されるＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＹから選択される］。
【請求項１８】
下記式（IIa）を有する、請求項１７に記載の化合物、ならびにその塩、互変異性体、Ｎ−オキシドおよび溶媒和物：
【化８】
2008506761.tif 000090
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＹは各々独立に請求項１７で定義されるＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＹから選択される］。
【請求項１９】
式（IIb）を有する、請求項１７に記載の化合物、ならびにその塩、互変異性体、Ｎ−オキシドおよび溶媒和物：
【化９】
2008506761.tif 000091
［式中、Ｒ１、Ｒ３およびＹは各々独立に請求項１７で定義されるＲ１、Ｒ３およびＹから選択される］。
【請求項２０】
Ｒ１が、
（ｉ）フッ素；塩素；ヒドロキシ；Ｏ、ＮおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含む５員および６員の飽和複素環式基（これらの複素環式基は必要に応じて１以上のＣ１−４アルキル基により置換されていてもよい）；Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ；およびＣ１−４ヒドロカルビル［ここで、これらのＣ１−４ヒドロカルビルおよびＣ１−４ヒドロカルビルオキシ基は必要に応じて、ヒドロキシ、フッ素、Ｃ１−２アルコキシ、アミノ、モノおよびジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、フェニル、ハロフェニル、３〜７環員（より好ましくは、４、５もしくは６環員、例えば、５もしくは６環員）を有する飽和炭素環式または５もしくは６環員からなり、かつ、Ｏ、ＳおよびＮから選択される２個までのヘテロ原子を含む飽和複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよい］；または２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシンから選択される１以上の置換基（例えば、１、２または３個）により必要に応じて置換されていてもよいフェニル；または
（ii）Ｏ、ＳおよびＮから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む単環式ヘテロアリール基；またはＯ、ＳおよびＮから選択される１個のヘテロ原子を含む二環式ヘテロアリール基［この単環式および二環式ヘテロアリール基は各々、必要に応じて、フッ素；塩素；Ｃ１−３ヒドロカルビルオキシ；および必要に応じて、ヒドロキシ、フッ素、メトキシまたはＯ、ＳおよびＮから選択される２個までのヘテロ原子を含む５員または６員の飽和炭素環式基または複素環式基により置換されていてもよいＣ１−３ヒドロカルビルから選択される１以上の置換基により置換されていてもよい］；または
（iii）３〜６環員を有する置換または非置換シクロアルキル基；または
（iv）フッ素；ヒドロキシ；Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ；アミノ；モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ；および３〜１２環員を有する炭素環式基または複素環式基（ここで、このヒドロカルビル基の炭素原子の１つは必要に応じて、Ｏ、ＮＨ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される原子または基により置換されていてもよい）から選択される１以上の置換基により必要に応じて置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基
である、請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の化合物、およびその塩、互変異性体、Ｎ−オキシドまたは溶媒和物。
【請求項２１】
Ｒ１が、非置換フェニル、２−フルオロフェニル、２−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）−フェニル、３−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル、２−フルオロ−３−メトキシフェニル、２−フルオロ−５−メトキシフェニル、２−クロロ−６−メトキシフェニル、２−フルオロ−６−メトキシフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニルおよび５−フルオロ−２−メトキシフェニルから選択される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１が、２，６−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−６−メトキシフェニルおよび２，６−ジクロロフェニルから選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１が、２，６−ジフルオロフェニルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１が、２，６−ジクロロフェニルである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ３が、非芳香族基であり、例えば、複素環式基である場合、請求項４〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ３が、シクロアルキル、オキサ−シクロアルキル、アザ−シクロアルキル、ジアザ−シクロアルキル、ジオキサ−シクロアルキルおよびアザ−オキサ−シクロアルキル基から選択され、各々非置換型であるか、または請求項１３〜２５のいずれか一項で定義されたような置換基Ｒ１０またはＲ１０ａにより置換されている、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ３が非置換または置換シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラン、モルホリン、テトラヒドロフラン、ピペリジンおよびピロリジン基から選択される、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ３が本明細書の表２で示される基から選択される、請求項４〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
下記式（III）の請求項４に記載の化合物、ならびにその塩、互変異性体、Ｎ−オキシドおよび溶媒和物：
【化１０】
2008506761.tif 000092
（式中、Ｑ、Ｊ、環炭素原子「ａ」および「ｂ」、Ｒ１、Ｒ３およびＹは、請求項４〜２８のいずれか一項で定義される通りである）。
【請求項３０】
下記式（IIIa）を有する、請求項２９に記載の化合物、ならびにその塩、互変異性体、Ｎ−オキシドおよび溶媒和物。
【化１１】
2008506761.tif 000093
【請求項３１】
下記式（IIIb）を有する、請求項２９に記載の化合物、ならびにその塩、互変異性体、Ｎ−オキシドおよび溶媒和物。
【化１２】
2008506761.tif 000094
【請求項３２】
下記式（IV）を有する、請求項４に記載の化合物、ならびにその塩、互変異性体、Ｎ−オキシドおよび溶媒和物：
【化１３】
2008506761.tif 000095
［式中、Ａ、Ｊ、Ｑ、Ｒ１およびＲ４は請求項１〜３１のいずれか一項に記載で定義される通りであり；
１番と２番の炭素の間に任意の第二の結合が存在してもよく；
ＵおよびＴの一方はＣＨ２、ＣＨＲ１３、ＣＲ１１Ｒ１３、ＮＲ１４、Ｎ（Ｏ）Ｒ１５、ＯおよびＳ（Ｏ）ｔから選択され；かつ、ＵおよびＴの他方はＮＲ１４、Ｏ、ＣＨ２、ＣＨＲ１１、Ｃ（Ｒ１１）２、およびＣ＝Ｏから選択され；ｒは０、１、２、３または４であり；ｔは０、１または２であり；
Ｒ１１は水素、ハロゲン（特定のフッ素）、Ｃ１−３アルキル（例えば、メチル）およびＣ１−３アルコキシ（例えば、メトキシ）から選択され；
Ｒ１３は水素、ＮＨＲ１４、ＮＯＨ、ＮＯＲ１４およびＲａ−Ｒｂから選択され；
Ｒ１４は水素およびＲｄ−Ｒｂから選択され；
Ｒｄは結合、ＣＯ、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、ＳＯ２およびＳＯ２ＮＲｃから選択され；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは上記で定義される通りであり；かつ
Ｒ１５は必要に応じてヒドロキシ、Ｃ１−２アルコキシ、ハロゲンまたは単環式５員もしくは６員炭素環式基または複素環式基により置換されていてもよいＣ１−４飽和ヒドロカルビルから選択され、ただし、ＵおよびＴは同時にＯではあり得ない］。
【請求項３３】
ＵおよびＴの一方はＣＨ２、ＣＨＲ１３、ＣＲ１１Ｒ１３、ＮＲ１４、Ｎ（Ｏ）Ｒ１５、ＯおよびＳ（Ｏ）ｔから選択され；かつ、ＵおよびＴの他方はＮＲ１４、Ｏ、ＣＨ２、ＣＨＲ１１、Ｃ（Ｒ１１）２、およびＣ＝Ｏから選択され；ｒは０、１、２、３または４であり；ｔは０、１または２であり；
Ｒ１１は水素およびＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒ１３は水素およびＲａ−Ｒｂから選択され；
Ｒ１４は水素およびＲｄ−Ｒｂから選択され；
ＲｄはＣＯ、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、ＳＯ２およびＳＯ２ＮＲｃから選択され；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは上記で定義される通りであり；かつ
Ｒ１５は必要に応じてヒドロキシ、Ｃ１−２アルコキシ、ハロゲンまたは単環式５員もしくは６員炭素環式基または複素環式基により置換されていてもよいＣ１−４飽和ヒドロカルビルから選択される、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
下記式（Ｖ）を有する、請求項３２または３３に記載の化合物、ならびにその塩、互変異性体、Ｎ−オキシドおよび溶媒和物：
【化１４】
2008506761.tif 000096
［式中、Ｑ、Ｊ、環炭素「ａ」と「ｂ」、Ｒ１、Ｒ１１および「ｒ」は本明細書で定義される通りであり、ＸはＣＨ−ＯＭｅおよび本明細書で定義される基ＮＲ１４から選択される］。
【請求項３５】
下記式（Va）を有する、請求項３４に記載の化合物、ならびにその塩、互変異性体、Ｎ−オキシドおよび溶媒和物：
【化１５】
2008506761.tif 000097
［式中、
Ｒ１４ａは、水素、必要に応じて、フルオロ（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチルおよび２，２，２−トリフルオロエチル）、シクロプロピルメチル、フェニル−Ｃ１−２アルキル（例えば、ベンジル）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル（例えば、エトキシカルボニルおよびｔ−ブチルオキシカルボニル）、フェニル−Ｃ１−２アルコキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル）、Ｃ１−２−アルコキシ−Ｃ１−２アルキル（例えば、メトキシメチルおよびメトキシエチル）、ならびにＣ１−４アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）により置換されていてもよいＣ１−４アルキルから選択され、ここで、これらのフェニル部分は、存在する場合、必要に応じて、フッ素、塩素、必要に応じてフルオロまたはＣ１−２−アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、および必要に応じてフルオロまたはＣ１−２−アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルから選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく；
ｗは０、１、２または３であり；
Ｒ２は水素またはメチル、最も好ましくは、水素であり；
Ｒ１１およびｒは上記で定義される通りであり；かつ
Ｒ１９はフッ素；塩素；必要に応じてフルオロまたはＣ１−２−アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ；および必要に応じてフルオロまたはＣ１−２−アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルから選択される］。
【請求項３６】
下記式（Vb）を有する、請求項３２に記載の化合物、ならびにその塩、互変異性体、Ｎ−オキシドおよび溶媒和物：
【化１６】
2008506761.tif 000098
［式中、
Ｒ１４ａは、水素、必要に応じてフルオロ（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ブチルおよび２，２，２−トリフルオロエチル）、シクロプロピルメチル、フェニル−Ｃ１−２アルキル（例えば、ベンジル）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル（例えば、エトキシカルボニルおよびｔ−ブチルオキシカルボニル）、フェニル−Ｃ１−２アルコキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル）、Ｃ１−２−アルコキシ−Ｃ１−２アルキル（例えば、メトキシメチルおよびメトキシエチル）、およびＣ１−４アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）により置換されていてもよいＣ１−４アルキルから選択され、ここで、これらのフェニル部分は、存在する場合、必要に応じて、フッ素、塩素、必要に応じてフルオロまたはＣ１−２−アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、および必要に応じてフルオロまたはＣ１−２−アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルから選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく；
ｗは０、１、２または３であり；
Ｒ２は水素またはメチル、最も好ましくは、水素であり；
Ｒ１１およびｒは上記で定義される通りであり；かつ
Ｒ１９はフッ素；塩素；必要に応じてフルオロまたはＣ１−２−アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ；および必要に応じてフルオロまたはＣ１−２−アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルから選択される］。
【請求項３７】
下記式（VI）を有する、請求項３５に記載の化合物、ならびにその塩、互変異性体、Ｎ−オキシドおよび溶媒和物：
【化１７】
2008506761.tif 000099
［式中、Ｒ２０は水素およびメチルから選択され；
Ｒ２１はフッ素および塩素から選択され；かつ
Ｒ２２はフッ素、塩素およびメトキシから選択されるか；または
Ｒ２１およびＲ２２の一方は水素であり、他方は塩素、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよびベンジルオキシから選択される］。
【請求項３８】
下記式（VII）を有する、請求項３４に記載の化合物、ならびにその塩、互変異性体、Ｎ−オキシドおよび溶媒和物：
【化１８】
2008506761.tif 000100
［式中、Ｑ、ＪおよびＸは本明細書で定義される通りであり、ｘは０、１、２または３であり、Ｒ２３ａおよびＲ２３ｂは各々独立に水素、メチルおよびフッ素から選択され、かつ、Ｒ２４はメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、塩素およびフッ素から選択される］。
【請求項３９】
下記式（VIII）を有する、請求項４に記載の化合物およびそれに従属するいずれかの請求項に記載の化合物：
【化１９】
2008506761.tif 000101
［式中、Ｒ１、Ａ、Ｑ、Ｊ、Ｒ１９、およびｗは上記で定義される通りであり、ＱａはＮ、ＣＨまたはＣＲ１９であり、ＱｂはＯ、ＮＨ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）およびＮ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）から選択される］。
【請求項４０】
Ｑａが、Ｎである、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｑａが、ＣＨである、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｑｂが、Ｏ、ＮＨ、Ｎ−ＭｅおよびＮ−ｂｏｃがある、請求項３９〜４１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
部分：
【化２０】
2008506761.tif 000102
が、イソチアゾール基である、請求項３２〜４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４４】
部分：
【化２１】
2008506761.tif 000103
が、チアゾール基である、請求項３２〜４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４５】
下記から選択される化合物、ならびにその塩、互変異性体、Ｎ−オキシドおよび溶媒和物：
４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−イソチアゾール−３−カルボン酸（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド；
５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド；
５−ベンジルアミノ−チアゾール−４−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド；
５−（２，６−ジクロロ−ベンジルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド；
５−（２−エトキシ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド；
５−（１−フェニル−エチルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド；
５−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド；
５−（ピリジン−３−イルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド；
４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−イソチアゾール−３−カルボン酸（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミド；
５−（２，４，６−トリクロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸フェニルアミド；
５−（２，４，６−トリクロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−アミド；
５−（２，４，６−トリクロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミド；
５−（２，４，６−トリクロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド；
５−（２，４，６−トリクロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド；
５−（２，４，６−トリクロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド；
５−（２，４，６−トリクロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸（４−メトキシメトキシ−シクロヘキシル）−アミド；
５−（２，４，６−トリクロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミド；
５−（２，４，６−トリクロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸（３−ヒドロキシ−フェニル）−アミド；
５−（２，４，６−トリクロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−フェニル）−アミド；
５−フェニルアミノ−チアゾール−４−カルボン酸フェニルアミド；
５−フェニルアミノ−チアゾール−４−カルボン酸ピリジン−２−イル−アミド；
５−フェニルアミノ−チアゾール−４−カルボン酸（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−アミド；
５−フェニルアミノ−チアゾール−４−カルボン酸（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミド；
５−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−アミド；
４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−イソチアゾール−３−カルボン酸（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−アミド；
４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−イソチアゾール−３−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミド；
４−ベンゾイルアミノ−イソチアゾール−３−カルボン酸（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミド；
４−（シクロペンタン−カルボニル−アミノ）−イソチアゾール−３−カルボン酸（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−アミド；
４−（２，４，６−トリクロロ−ベンゾイルアミノ）−イソチアゾール−３−カルボン酸（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−アミド；
５−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミド；および
５−ベンゾイルアミノ−チアゾール−４−カルボン酸（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミド。
【請求項４６】
塩、溶媒和物または互変異性体の形態である、請求項４〜４５のいずれか一項で定義される化合物。
【請求項４７】
塩の形態である、請求項４〜４５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４８】
塩が第四級アンモニウム塩以外のものである、請求項４または請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
医薬に用いるための、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５０】
請求項４〜４８のいずれか一項に記載の化合物と、薬学上許容される担体とを含んでなる、組成物。
【請求項５１】
サイクリン依存性キナーゼが介在する病態または症状の予防または治療のための方法であって、それを必要とする患者に、請求項１〜４８のいずれか一項で定義される化合物を投与することを含む、方法。
【請求項５２】
サイクリン依存性キナーゼを阻害する方法であって、そのキナーゼと、請求項１〜４８のいずれか一項に記載のキナーゼ阻害化合物を接触させることを含む、方法。
【請求項５３】
請求項１〜４８のいずれか一項に記載の化合物を用いて、サイクリン依存性キナーゼの活性を阻害することによって、細胞プロセス（例えば、細胞分裂）を調整する方法。
【請求項５４】
哺乳類において異常な細胞増殖を含む、または異常な細胞増殖から生じる疾病または症状を治療するための方法であって、その哺乳類に、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の化合物を、異常な細胞増殖を阻害するのに有効な量で投与することを含む、方法。
【請求項５５】
哺乳類において異常な細胞増殖を含む、または異常な細胞増殖から生じる疾病または症状を治療するための方法であって、その哺乳類に、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の化合物を、ＣＤＫ活性（ＣＤＫ１またはＣＤＫ２活性）を阻害するのに有効な量で投与することを含む、方法。
【請求項５６】
グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３が介在する病態または症状の予防または治療用薬剤の製造のための、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項５７】
グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３が介在する病態または症状の予防または治療のための方法であって、それを必要とする対象に、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項５８】
グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３を阻害する方法であって、そのキナーゼと、請求項１〜４８のいずれか一項に記載のキナーゼ阻害化合物を接触させることを含む、方法。
【請求項５９】
請求項１〜４８のいずれか一項に記載の化合物を用いて、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３の活性を阻害することによって、細胞プロセス（例えば、細胞分裂）を調整する方法。
【請求項６０】
哺乳類において異常な細胞増殖を含む、または異常な細胞増殖から生じる疾病または症状を治療するための方法であって、その哺乳類に、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の化合物を、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３活性を阻害するのに有効な量で投与することを含む、方法。
【請求項６１】
病態または症状が、癌などの増殖性疾患、ならびにウイルス感染、自己免疫疾患および神経変性疾患などの症状から選択される、請求項１〜６０のいずれか一項に記載の使用のための組成物、使用、または方法。
【請求項６２】
哺乳類において異常な細胞増殖を含む、または異常な細胞増殖から生じる疾病または症状の罹患率の緩和もしくは軽減するための方法であって、その哺乳類に、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の化合物を、異常な細胞増殖を阻害するのに有効な量で投与することを含む、方法。
【請求項６３】
サイクリン依存性キナーゼまたはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３が介在する病態または症状の罹患率の緩和もしくは軽減するための方法であって、それを必要とする対象に、請求項１〜６２のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項６４】
病態または症状が、乳癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、食道癌、扁平上皮癌および非小細胞性肺癌から選択される癌である、請求項１〜６３のいずれか一項で定義された使用のための組成物、使用、または方法。
【請求項６５】
請求項１〜４８のいずれか一項に記載の化合物の製造方法であって、
（ｉ）式Ｒ１−ＣＯ２Ｈのカルボン酸またはその活性化誘導体を、式（XII）：
【化２２】
2008506761.tif 000104
（式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１〜６４のいずれか一項で定義される通りである）
のアミノ−チアゾールと反応させるか；または
（ii）式（Ｘ):
【化２３】
2008506761.tif 000105
の化合物（またはその活性化誘導体）を式Ｒ３−Ｙ−ＮＨ２（式中、Ｘ、Ｒ２およびＲ３は請求項１〜６４のいずれか一項で定義されるとおりである）の化合物と反応させる
ことを含んでなる、方法。
【請求項６６】
抗真菌剤として用いるための、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６７】
サイクリン依存性キナーゼが介在する病態または症状の診断して治療する方法であって、
（ｉ）患者に対して、その患者が罹患している、または罹患している可能性のある疾病または症状がサイクリン依存性キナーゼに対する活性を有する化合物による治療に感受性があるものかどうか判定するスクリーニングを行い、かつ、（ii）その患者が罹患している、または罹患している可能性のある疾病または症状にそのような感受性があることが示された場合に、その後、その患者に請求項１〜４８のいずれか一項に記載の化合物を投与する
ことを含んでなる、方法。
【請求項６８】
スクリーニングされ、かつ、サイクリン依存性キナーゼに対する活性を有する化合物による治療に感受性がある疾病または症状に罹患している、または罹患するリスクがあるものと判定された患者の病態または症状の治療または予防用の薬剤の製造のための、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）およびグリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ−３）の活性を阻害または調整するイソチアゾールおよびチアゾール化合物、サイクリン依存性キナーゼおよびグリコーゲンシンターゼキナーゼ３が介在する病態または症状の治療または予防におけるこれら化合物の使用、ならびにサイクリン依存性キナーゼまたはグリコーゲンシンターゼキナーゼ３阻害活性または調整活性を有する新規な化合物に関する。また、これらの化合物を含有する医薬組成物および新規な化学中間体も提供される。
【発明の背景】
【０００２】
タンパク質キナーゼは、細胞内の多様なシグナル伝達プロセスの制御に関与する、構造的に関連した大きな酵素ファミリーを構成する(Hardie, G. and Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book. I and II, Academic Press, San Diego, CA)。これらのキナーゼは、それらがリン酸化する基質（例えば、タンパク質チロシン、タンパク質セリン／トレオニン、脂質など）によりファミリーに分類される。これらのキナーゼファミリーの各々に一般的に対応する配列モチーフが同定されている（例えば、Hanks, S. K., Hunter, T., FASEBJ., 9:576-596 (1995); Knighton, et al., Science, 253:407-414 (1991); Hiles, et al., Cell, 70:419-429 (1992); Kunz, et al., Cell, 73:585-596 (1993); Garcia-Bustos, et al., EMBO J., 13:2352-2361 (1994)）。
【０００３】
タンパク質キナーゼは、それらの調節機構により特徴付けることができる。これらの機構には、例えば、自己リン酸化、他のキナーゼによるトランスリン酸化、タンパク質−タンパク質相互作用、タンパク質−脂質相互作用、およびタンパク質−ポリヌクレオチド相互作用がある。個々のタンパク質キナーゼは、１を超える機構により調節され得る。
【０００４】
キナーゼは、限定されるものではないが、リン酸基を標的タンパク質に付加することにより、増殖、分化、アポトーシス、運動性、転写、翻訳および他のシグナル伝達プロセスをはじめとする多くの異なる細胞プロセスを調節する。これらのリン酸化事象は、標的タンパク質の生物機能を調整または調節することができる分子のオン／オフスイッチとしての働きをする。標的タンパク質のリン酸化は、種々の細胞外シグナル（ホルモン、神経伝達物質、増殖および分化因子など）、細胞周期事象、環境ストレスまたは栄養ストレスなどに応答して起こる。適切なタンパク質キナーゼは、シグナル伝達経路において、例えば、代謝性酵素、調節タンパク質、受容体、細胞骨格タンパク質、イオンチャネルもしくはポンプ、または転写因子を（直接または間接的に）活性化または不活性化する働きをする。タンパク質リン酸化の制御欠陥による細胞内シグナル伝達の不全が、例えば、炎症、癌、アレルギー／喘息、免疫系の疾病および症状、中枢神経系の疾病および症状、ならびに脈管形成をはじめとする多くの疾病に関連づけられている。
【０００５】
真核細胞分裂のプロセスは、Ｇ１、Ｓ、Ｇ２およびＭと呼ばれる一連の連続する段階に大別することができる。細胞周期の種々の段階の適正な進行は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）として知られているタンパク質ファミリーおよびサイクリンと呼ばれるそれらの同族タンパク質パートナーの多様なセットの空間的・時間的調節に決定的に依存していることが示されている。ＣＤＫは、配列依存的に種々のポリペプチドのリン酸化において基質としてＡＴＰを利用することができるｃｄｃ２（ＣＤＫ１としても知られている）相同セリン−トレオニンキナーゼタンパク質である。サイクリンは、特定のＣＤＫパートナータンパク質への結合およびそれに対する選択性の規定に使用される「サイクリンボックス」と呼ばれる約１００アミノ酸を含む相同領域によって特徴付けられるタンパク質ファミリーである。
【０００６】
細胞周期を通じて種々のＣＤＫおよびサイクリンの発現レベル、分解率および活性化レベルが調整されることで、ＣＤＫが酵素的に活性である一連のＣＤＫ／サイクリン複合体の循環形成がもたらされる。これらの複合体の形成により、個々の細胞周期チェックポイントを介する経路が制御され、それにより細胞分裂のプロセスが継続し得る。ある細胞周期チェックポイントで必須の生化学的基準を満足しない、すなわち、必要とするＣＤＫ／サイクリン複合体を形成することができないと、細胞周期の停止および／または細胞アポトーシスがもたらされることがある。癌において見られる異常な細胞増殖は、多くの場合、適正な細胞周期制御の欠如に起因し得る。従って、ＣＤＫ酵素活性の阻害により、異常に分裂する細胞が、それらの分裂の停止および／または死滅を生じ得る手段が提供される。ＣＤＫ、およびＣＤＫ複合体、ならびに細胞周期に介在するそれらの重要な役割の多様性により、定義された生化学的根拠に基づいて選択される広範囲の可能性ある治療標的が提供される。
【０００７】
細胞周期のＧ１期からＳ期への進行は、Ｄ型およびＥ型サイクリンのメンバーとの会合を介して、主としてＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６により調節される。Ｇ１限界点においてＧ１期からＳ期への移行にはＣＤＫ２／サイクリンＥ複合体が重要であることから、Ｄ型サイクリンは、Ｇ１限界点を超えるのに役立つと思われる。続いて、Ｓ期を経てＧ２期へ入るには、ＣＤＫ２／サイクリンＡ複合体が必要であると思われる。有糸分裂と、それを引き起こすＧ２期からＭ期への移行はどちらも、ＣＤＫ１とＡ型およびＢ型サイクリンの複合体により調製される。
【０００８】
Ｇ１期では、網膜芽細胞腫タンパク質（Ｒｂ）およびｐ１３０のような関連のポケットタンパク質がＣＤＫ（２、４、および６）／サイクリン複合体の基質となる。Ｇ１からの進行は、１つには、ＣＤＫ（４／６）／サイクリン−Ｄ複合体によるＲｂおよびｐ１３０の高リン酸化、および従って不活性化により助長される。Ｒｂおよびｐ１３０の高リン酸化により、Ｅ２Ｆなどの転写因子の放出、および従って、Ｇ１からの進行、さらにはＳ期に入るために必要なサイクリンＥ遺伝子などの遺伝子の発現が起こる。サイクリンＥの発現により、Ｒｂのさらなるリン酸化を介してＥ２Ｆレベルを増幅または維持するＣＤＫ２／サイクリンＥ複合体の形成が促進される。また、このＣＤＫ２／サイクリンＥ複合体は、ヒストン生合成に関連づけられているＮＰＡＴなどの、ＤＮＡ複製に必要な他のタンパク質もリン酸化する。また、Ｇ１の進行およびＧ１／Ｓ移行は、ＣＤＫ２／サイクリンＥ経路に送り込まれるマイトジェン刺激Ｍｙｃ経路を介しても調節される。また、ＣＤＫ２は、ｐ２１レベルのｐ５３調節を介して、ｐ５３が介在するＤＮＡ損傷応答経路にも接続される。ｐ２１は、ＣＤＫ２／サイクリンＥのタンパク質阻害剤であり、従って、Ｇ１／Ｓ移行を遮断または遅延することができる。従って、ＣＤＫ２／サイクリンＥ複合体は、Ｒｂ、Ｍｙｃおよびｐ５３経路からの生化学的刺激がある程度統合される点を表す可能性がある。従って、ＣＤＫ２および／またはＣＤＫ２／サイクリンＥ複合体は、異常に分裂する細胞において細胞周期を停止させる、または細胞周期の制御を回復させるべく設計される治療の良い標的となる。
【０００９】
細胞周期におけるＣＤＫ３の厳密な役割は明らかになっていない。同族サイクリンパートナーはまだ同定されていないが、優勢なネガティブ型のＣＤＫ３がＧ１における細胞を遅延させ、このことは、ＣＤＫ３がＧ１／Ｓ移行を調節する役割を有することを示唆している。
【００１０】
ＣＤＫ４／サイクリンＤ−ＩＮＫ４タンパク質−Ｒｂファミリー調節機構の特定の成分が腫瘍抑制因子または前癌遺伝子として働くという証拠があり、その突然変異は極めて頻繁に（＞９０％）起こることから、「ＲＢ経路」の摂動が癌細胞の形成に関与している可能性があることが示唆される。ＰＢの欠損およびｐ１６ＩＮＫ４ａ機能を不活性化する突然変異は多くの腫瘍種で見られる。突然変異、欠失、もしくは後成的サイレンシングによるＲＢもしくはｐ１６ＩＮＫ４ａの不活性化、またはサイクリンＤ１もしくはＣｄｋ４の過剰発現をもたらす互いに相容れない事象は、腫瘍監視におけるこのシグナル伝達経路の作動に遺伝的証拠となる。
【００１１】
ＩＮＫ４ａおよびＲＢの機能欠損、ならびにＤ１またはＣｄｋ４の過剰発現が見られる癌としては、網膜芽細胞腫、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肉腫、神経膠腫、膵臓癌、頭部癌、頸部癌、乳癌、およびマントル細胞リンパ腫、特に、小細胞肺、非小細胞肺、膵臓癌、乳癌、多形性膠芽腫、Ｔ細胞ＡＬＬおよびマントル細胞リンパ腫が挙げられる。
【００１２】
ほとんどのＣＤＫが細胞周期の調節に関連づけられているが、ＣＤＫファミリーの特定のメンバーが、他の生化学的プロセスに関与している証拠がある。これは、適正な神経発達に必要であり、かつ、Ｔａｕ、ＮＵＤＥ−１、シナプシン１、ＤＡＲＰＰ３２およびＭｕｎｃ１８／シンタキシン１Ａ複合体などのいくつかの神経タンパク質のリン酸化にも関連づけられているＣＤＫ５によって例示される。神経ＣＤＫ５は、通常、ｐ３５／ｐ３９タンパク質への結合により活性化される。しかしながら、ＣＤＫ５活性は、ｐ３５の末端切断型であるｐ２５の結合により脱調節され得る。ｐ３５からｐ２５への変換および続いてのＣＤＫ５活性の脱調節は、虚血、興奮毒性およびβ−アミロイドペプチドにより誘導することができる。その結果、ｐ２５は、アルツハイマー病などの神経変性疾患の病因に関連づけられており、従って、これらの疾病に対する治療標的として注目される。
【００１３】
ＣＤＫ７は、ｃｄｃ２ＣＡＫ活性を有し、かつ、サイクリンＨに結合する核タンパク質である。ＣＤＫ７は、ＲＮＡポリメラーゼＩＩＣ末端ドメイン（ＣＴＤ）活性を有するＴＦＩＩＨ転写複合体の成分として同定されている。これは、Ｔａｔが介在する生化学経路を介したＨＩＶ−１転写の調節と関連づけられている。ＣＤＫ８はサイクリンＣと結合し、ＲＮＡポリメラーゼＩＩのＣＴＤのリン酸化に関連付けられている。同様に、ＣＤＫ９／サイクリン−Ｔ１複合体（Ｐ−ＴＥＦｂ複合体）は、ＲＮＡポリメラーゼＩＩの伸張制御に関連付けられている。また、ＰＴＥＦ−ｂは、サイクリンＴ１との相互作用を介したウイルス性トランス活性化因子ＴａｔによるＨＩＶ−１ゲノムの転写の活性化に必要とされる。従って、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９およびＰ−ＴＥＦｂ複合体は、抗ウイルス治療の可能性のある標的となる。
【００１４】
分子レベルで、ＣＤＫ／サイクリン複合体活性の介在には、一連の促進および阻害的リン酸化または脱リン酸化の事象が必要である。ＣＤＫのリン酸化は、ＣＤＫ活性化キナーゼ群（ＣＡＫ）および／またはｗｅｅ１、Ｍｙｔ１およびＭｉｋ１などのキナーゼによって行われる。脱リン酸化は、ｃｄｃ２５（ａおよびｃ）、ｐｐ２ａまたはＫＡＰなどのホスファターゼによって行われる。
【００１５】
ＣＤＫ／サイクリン複合体活性は、さらに、Ｋｉｐ／ＣｉｐファミリーまたはＩＮＫファミリーという、内因性の細胞タンパク性阻害剤の２つのファミリーにより調節され得る。ＩＮＫタンパク質は、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６と特異的に結合する。ｐ１６ｉｎｋ４（ＭＴＳ１としても知られている）は、多数の原発性癌において突然変異または欠失されている、可能性のある腫瘍抑制遺伝子である。Ｋｉｐ／Ｃｉｐファミリーは、ｐ２１Ｃｉｐ１，Ｗａｆ１、ｐ２７Ｋｉｐ１およびｐ５７ｋｉｐ２などのタンパク質を含む。上記したように、ｐ２１はｐ５３により誘導され、ＣＤＫ２／サイクリン（Ｅ／Ａ）およびＣＤＫ４／サイクリン（Ｄ１／Ｄ２／Ｄ３）複合体を不活性化することができる。乳癌、結腸癌および前立腺癌においては、典型的に低いレベルのｐ２７発現が見られている。逆に、固形癌におけるサイクリンＥの過剰発現は、患者の予後の悪さと相関があることが示されている。サイクリンＤ１の過剰発現は、食道癌、乳癌、扁平上皮癌および非小細胞性肺癌と関連付けられている。
【００１６】
増殖細胞において細胞周期を統括および駆動する上でのＣＤＫおよびそれらの関連タンパク質の中枢的役割については上記で概要を述べた。ＣＤＫが重要な役割を果たす生化学的経路のいくつかについても記載してきた。従って、全般的にＣＤＫまたは特定のＣＤＫを標的とした治療薬を用いた、癌などの増殖性疾患の治療に向けた単剤療法の開発は、極めて望ましい可能性がある。ＣＤＫ阻害剤は、とりわけウイルス感染、自己免疫疾患および神経変性疾患などの他の症状を治療するのにも使用できると考えられる。また、ＣＤＫ標的治療も、既存または新しい治療薬との併用療法に用いた場合に、上記の疾病の治療において臨床的利益をもたらし得る。ＣＤＫ標的抗癌療法は、ＤＮＡと直接相互作用せず、従って、二次腫瘍の発達の危険性を軽減するはずであることから、現行の多くの抗腫瘍剤に優る利点を持つ可能性がある。
【００１７】
グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ３）は、ヒトにおいて偏在発現する２つのイソ型（ＧＳＫ３αとＧＳＫ３β）として生じるセリン−トレオニンキナーゼである。ＧＳＫ３は胚発達、タンパク質合成、細胞増殖、細胞分化、微小管動力学、細胞運動および細胞アポトーシスに役割を有するとされている。このようなＧＳＫ３は糖尿病、癌、アルツハイマー病、卒中、癲癇、運動神経性疾患および／または頭部外傷などの病態の進行に関連づけられている。系統発生的にＧＳＫ３はサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）に最も近い。
【００１８】
ＧＳＫ３により認識されるコンセンサスペプチド基質配列は（Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）−Ｘ−Ｘ−Ｘ−（ｐＳｅｒ／ｐＴｈｒ）であり、ここで、Ｘは任意のアミノ酸であり（（ｎ＋１）、（ｎ＋２）、（ｎ＋３）番）、ｐＳｅｒおよびｐＴｈｒはそれぞれホスホ−セリンおよびホスホ−トレオニンである（ｎ＋４）。ＧＳＫ３は最初のセリン、または（ｎ）番のトレオニンをリン酸化する。（ｎ＋４）番のホスホ−セリン、またはホスホ−トレオニンは、最大基質ターンオーバーを得るためにＧＳＫ３をプライミングするのに必要であると思われる。ＧＳＫ３αのＳｅｒ２１におけるリン酸化、またはＧＳＫ３βのＳｅｒ９におけるリン酸化は、ＧＳＫ３の阻害をもたらす。突然変異誘発およびペプチド競合研究は、ＧＳＫ３のリン酸化されたＮ末端が、自己阻害機構を介してホスホ−ペプチド基質（Ｓ／ＴＸＸＸｐＳ／ｐＴ）と競合し得るというモデルを導いた。また、ＧＳＫ３αおよびＧＳＫβがそれぞれチロシン２７９および２１６のリン酸化により敏感に認識され得るということを示唆するデータもある。これらの残基のＰｈｅへの突然変異により、in vivoキナーゼ活性の低下が起こった。ＧＳＫ３βのＸ線結晶構造はＧＳＫ３の活性化および調節のあらゆる局面に光を当てる助けとなった。
【００１９】
ＧＳＫ３は哺乳類インスリン応答応答経路の一部をなし、グリコーゲンシンターゼをリン酸化することで、これを不活性化することができる。ＧＳＫ３の阻害によるグリコーゲンシンターゼ活性のアップレギュレーションおよびそれによるグリコーゲン合成はＩＩ型、すなわち、身体の組織がインスリン刺激に耐性となる状態である非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）に対処する、可能性ある手段であると考えられてきた。肝組織、脂肪組織または筋肉組織における細胞のインスリン応答は、細胞外インスリン受容体に結合するインスリンにより誘発される。これがリン酸化をもたらし、次に、インスリン受容体基質（ＩＲＳ）タンパク質の原形質膜への動員が起こる。これらのＩＲＳタンパク質がさらにリン酸化されれば、原形質膜へのホスホイノシチド−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の動員が始まり、そこでは、第二のメッセンジャーであるホスファチジルイノシチル３，４，５−３リン酸（ＰＩＰ３）の放出が可能である。これは３−ホスホイノシチド依存性タンパク質キナーゼ１（ＰＤＫ１）とタンパク質キナーゼＢ（ＰＫＢまたはＡｋｔ）の膜への同時局在を助け、そこで、ＰＤＫ１はＰＫＢを活性化する。ＰＫＢはリン酸化され、それによってそれぞれＳｅｒ９またはｓｅｒ２１のリン酸化によりＧＳＫ３αおよび／またはＧＳＫβを阻害することができる。このＧＳＫ３の阻害は、次に、グリコーゲンシンターゼ活性のアップレギュレーションを誘発する。従って、ＧＳＫ３を阻害することができる治療薬は、インスリン刺激に対して見られるものと同様の細胞応答を誘導し得る可能性がある。ＧＳＫ３のさらなるin vivo基質として、真核生物タンパク質合成開始因子２Ｂ（ｅＩＦ２Ｂ）がある。ｅＩＦ２Ｂはリン酸化によって不活性化され、従って、タンパク質の生合成を抑制することができる。従って、例えば、「ラパマイシンの哺乳類標的」（mammalian target of rapamycin）タンパク質（ｍＴＯＲ）の不活性化によるＧＳＫ３の阻害はタンパク質生合成をアップレギュレートすることができる。最後に、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ１（ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ１またはＲＳＫ）などのキナーゼによるＧＳＫ３のリン酸化によるマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）経路を介したＧＳＫ３活性の調節の証拠がいくつかある。これらのデータは、ＧＳＫ３活性が有糸分裂促進刺激、インスリン刺激および／またはアミノ酸刺激によって調整され得ることを示唆する。
【００２０】
また、ＧＳＫ３βが脊椎動物Ｗｎｔシグナル伝達経路の重要な成分であることも示されている。この生化学経路は、正常な胚発達に重要であり、正常組織における細胞増殖を調節することが示されている。ＧＳＫ３はＷｎｔ刺激に応答して阻害されるようになる。これにより、アキシン、腺腫様多発結腸ポリープ（ＡＰＣ）遺伝子産物およびβ−カテニンなどのＧＳＫ３基質の脱リン酸化をもたらし得る。Ｗｎｔ経路の調節の異常は多くの癌に関連している。ＡＰＣおよび／またはβ−カテニンの突然変異は結腸直腸癌および他の腫瘍に共通している。また、β−カテニンは細胞接着に重要であることも示されている。従って、ＧＳＫ３もまたある程度まで細胞接着プロセスを調整し得る。すでに記載した生化学経路とは別に、サイクリン−Ｄ１のリン酸化を介した細胞分裂の調節、ｃ−Ｊｕｎ、ＣＣＡＡＴ／エンハンサー結合タンパク質α（Ｃ／ＥＢＰα）、ｃ−Ｍｙｃなどの転写因子および／または活性化Ｔ細胞の核因子（ＮＦＡＴｃ）、熱ショック因子−１（ＨＳＦ−１）およびｃ−ＡＭＰ応答エレメント結合タンパク質（ＣＲＥＢ）などの他の基質のリン酸化にＧＳＫ３を関連づけるデータもある。また、ＧＳＫ３は、組織特異的ではあるが、細胞アポトーシスの調節にも役割を果たしていると思われる。プロアポトーシス機構を介した細胞アポトーシスの調整におけるＧＳＫ３の役割は、神経アポトーシスが起こり得る医学的状態に特に関連がある可能性がある。これらの例としては、頭部外傷、卒中、癲癇、アルツハイマー病、および運動神経性疾患、進行性の核上麻痺、皮質基底核変性症、およびピック病がある。in vitroにおいては、ＧＳＫ３は微小管関連タンパク質Ｔａｕを高リン酸することができることが示されている。Ｔａｕの高リン酸化はその微小管との正常な結合を妨害し、細胞内Ｔａｕ微細線維の形成ももたらし得る。これらの微細線維の進行的な蓄積は、ついには神経の機能不全および変性をもたらすと考えられている。従って、ＧＳＫ３の阻害によるＴａｕリン酸化の阻害は、神経変性作用を制限し、かつ／または防ぐ手段となり得る。
【００２１】
びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）
細胞周期の進行はサイクリン、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）、および負の細胞周期レギュレーターであるＣＤＫ阻害剤（ＣＤＫｉ）の作用の組合せによって調節される。ｐ２７ＫＩＰ１は細胞周期調節の鍵となるＣＤＫｉであり、Ｇ１／Ｓ移行にはその分解が必要とされる。増殖中のリンパ球ではｐ２７ＫＩＰ１の発現が見られないにもかかわらず、いくつかの急速進行性Ｂ細胞リンパ腫は、変則的なｐ２７ＫＩＰ１染色を示すことが報告されている。この種のリンパ腫では異常に高いｐ２７ＫＩＰ１発現が見られた。これらの知見が臨床上適当であるかどうかの分析では、単変量解析と多変量解析の双方で、この種の腫瘍における高レベルのｐ２７ＫＩＰ１発現が予後の悪さのマーカーとなることが示された。これらの結果は、臨床的意味の悪いびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）において異常なｐ２７ＫＩＰ１発現が見られることを示し、このことはこの変則的なｐ２７ＫＩＰ１タンパク質が他の細胞周期レギュレータータンパク質との相互作用を介して非機能性となり得ることを示唆している(Br. J. Cancer. 1999 Jul;80(9): 1427-34）。ｐ２７ＫＩＰ１はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫で異常な発現を示し、悪い臨床結果と関連している。Saez A, Sanchez E, Sanchez-Beato M, Cruz MA, Chacon I, Munoz E, Camacho FI, Martinez-Montero JC, Mollejo M, Garcia JF, Piris MA. Department of Pathology, Virgen de Ia Salud Hospital, Toledo, Span。
【００２２】
慢性リンパ性白血病
Ｂ細胞慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）は西半球で最も多い白血病であり、毎年およそ１０，０００の新たな症例が診断されている(Parker SL, Tong T, Bolden S, Wingo PA: Cancer statistics, 1997. Ca. Cancer. J. Clin. 47:5, (1997))。他の形態の白血病に比べ、ＣＬＬの予後は全体的に良好であり、最も進行した病期の患者でも３年生存率は中間的な値である。
【００２３】
従来用いられているアルキル化剤に基づく療法に比べ、症候性ＣＬＬ患者に対する初期療法としてフルダラビンを付加するとより高い完全奏功率（３％に対して２７％）と無進行生存期間をもたらした。治療後に完全臨床奏功率を得ることはＣＬＬにおける生存率を向上させる第一段階であるが、大多数の患者は完全緩解が得られないか、またはフルダラビンに応答することができない。さらに、フルダラビンで治療した総てのＣＬＬ患者がやがて再発に至り、その単剤としての役割は全く対期的なものとなる(Rai KR, Peterson B, Elias L, Shepherd L, Hines J, Nelson D, Cheson B, Kolitz J, Schiffer CA: A randomized comparison of fludarabine and chlorambucil for patients with previously untreated chronic lymphocytuc leukemia, A CALGB SWOG, CTG/NCI-C and ECOG Inter-Group Study. B１００d 88:141a, 1996 (abstr 552, suppl 1))。従って、この疾病の治療法にさらなる進展が実現されるとすれば、フルダラビンの細胞傷害性を補足し、内在性のＣＬＬ薬剤耐性因子によって誘導される耐性を排除する新規な作用機序を有する新規薬剤を同定することが必要である。
【００２４】
最も包括的に研究されている、ＣＬＬ患者の不十分な治療応答と生存率の悪さの一様な推定因子は、点突然変異または染色体１７ｐ１３の欠失を特徴とするような異常なｐ５３機能である。実際、異常なｐ５３機能を有するＣＬＬ患者に関する複数の単一施設症例系統においてアルキル化剤またはプリン類似体のいずれかによる療法に対する応答は実証されたことがない。ＣＬＬにおけるｐ５３突然変異に関連する薬剤耐性を克服する能力を有する治療薬を導入することは、この疾病の治療に大きな進展をもたらす可能性がある。
【００２５】
サイクリン依存性キナーゼの阻害剤であるフラボピリドールおよびＣＹＣ  ２０２は、in vitroにおいてＢ細胞慢性リンパ性白血病（Ｂ−ＣＬＬ）由来の悪性細胞のアポトーシスを誘導する。
【００２６】
フラボピリドール暴露はカスパーゼ３活性の刺激、ならびにＢ−ＣＬＬにおいて過剰発現される、細胞周期の負のレギュレーターｐ２７（ｋｉｐ１）のカスパーゼ依存性切断をもたらす(B１００d. 1998 Nov 15;92(10):3804-16 Flavopiridol induces apoptosis in chronic lymphocytic leukemia cells via activation of caspase-3 without evidence of bcl-2 modulation or dependence on functional p53. Byrd JC, Shinn C, Waselenko JK, Fuchs EJ, Lehman TA, Nguyen PL, Flinn IW, Diehl LF, Sausville E, Grever MR)。
【００２７】
先行技術
Ｄｕ  ＰｏｎｔのＷＯ０２／３４７２１は、サイクリン依存性キナーゼの阻害剤としてのある種のインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オンを開示している。
Bristol Myers SquibbのＷＯ０１／８１３４８は、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤としての５−チオ−、スルフィニル−およびスルホニルピラゾロ［３，４−ｂ］−ピリジンの使用を記載している。
【００２８】
これもまたBristol Myers SquibbのＷＯ００／６２７７８は、ある種のタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤を開示している。
【００２９】
CyclacelのＷＯ０１／７２７４５Ａ１は、２−置換４−ヘテロアリール−ピリミジンおよびそれらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、ならびにサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）の阻害剤としてのそれらの使用、およびゆえに癌、白血病、乾癬などの増殖性疾患の治療におけるそれらの使用を記載している。
【００３０】
AgouronのＷＯ９９／２１８４５は、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、およびＣＤＫ６などのサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）を阻害するための４−アミノチアゾール誘導体を記載している。この発明はまた、そのような化合物を含有する医薬組成物の治療的使用または予防的使用、ならびにそのような化合物の有効量を投与することによる悪性腫瘍および他の疾患の治療方法にも向けられる。
【００３１】
AgouronのＷＯ０１／５３２７４は、ＣＤＫキナーゼ阻害剤としての、Ｎ含有複素環式基と結合したアミド置換ベンゼン環を含み得るある種の化合物を開示している。
ＷＯ０１／９８２９０（Pharmacia & Upjohn）は、タンパク質キナーゼ阻害剤としての、ある種の３−アミノカルボニル−２−カルボキサミドチオフェン誘導体を開示している。
【００３２】
AgouronのＷＯ０１／５３２６８およびＷＯ０１／０２３６９は、サイクリン依存性キナーゼまたはチロシンキナーゼなどのタンパク質キナーゼの阻害により細胞増殖を媒介する、または阻害する化合物を開示している。
【００３３】
ＷＯ００／３９１０８、ＷＯ００／５９９０２、ＵＳ６，０２０，３５７、ＷＯ９９／３２４５４、ＷＯ９８／２８２６９およびＷＯ０２／００６５１（総てＤｕ  Ｐｏｎｔ）は、トリプシン様セリンプロテアーゼ酵素の阻害剤である複素環式化合物、特に、因子Ｘおよびトロンビンを記載している。これらの化合物は、抗凝固薬として、または血栓塞栓性障害の予防のために有用であると述べられている。
【００３４】
ＵＳ２００２／００９１１１６（Zhu et al.）、ＷＯ０１／１９７９８およびＷＯ０１／６４６４２は各々、因子Ｘａの阻害剤としての多様な複素環式化合物群を開示している。
ＵＳ６，１２７，３８２、ＷＯ０１／７０６６８、ＷＯ００／６８１９１、ＷＯ００／０６１６９、ＷＯ９７／４８６７２、ＷＯ９７／１９０５２およびＷＯ９７／１９０６２（総てAllergan）の各々は、癌をはじめとする種々の過増殖性疾患の治療に用いるためのレチノイド様活性を有する化合物を記載している。
【００３５】
ＷＯ０２／０７０５１０（Bayer）は、心血管疾患の措置に用いるためのアミノ−ジカルボン酸化合物種を記載している。
【００３６】
ＷＯ９７／０３０７１（Knoll AG）は、中枢神経系障害の治療に用いるためのヘテロシクリル−カルボキサミド誘導体種が開示されている。
【００３７】
ＷＯ９７／４００１７（Novo Nordisk）は、タンパク質チロシンホスファターゼの調整剤である化合物を記載している。
【００３８】
ＷＯ０１／５８８６９（Bristol Myers Squibb）は、とりわけ種々の疾病を治療するために使用することができるカンナビノイド受容体を開示している。意図される主要な使用は呼吸器系疾患の治療であるが、癌の治療も言及されている。
【００３９】
ＷＯ２００４／０３９７９５（Fujisawa）は、アポリポタンパク質Ｂ分泌の阻害剤としての１−置換ピラゾール基を含有するアミドを開示している。これらの化合物は、高脂血症などの症状の治療に有用であると述べられている。
【００４０】
ＷＯ２００４／０００３１８（Cellular Genomics）は、キナーゼ調整剤としての種々のアミノ置換型単環を開示している。
【００４１】
ＷＯ０３／０３１４４０（Schering）は、ＣＸＣ−ケモカインアンタゴニストとしてのマレイミド化合物種を開示している。
【００４２】
ＵＳ５，５０２，０６８（Synphar）は、抗癌剤としてのシクロプロピルピロロインドール−オリゴペプチド化合物を開示している。
【００４３】
ＷＯ０３／０４０１４７（Pharmacia & Upjohn）は、アザ二環式置換ヘテロアリール化合物およびそれらの治療上の使用を開示している。
【００４４】
ＷＯ０３／０１４１３７（CV Therapeutics）は、アデノシン受容体アンタゴニスト種を開示している。
【００４５】
ＷＯ０２／０８３６２４（Schering）は、ＣＸＣ−ケモカイン受容体リガンドとしての置換シクロブテン−１，２−ジオンを開示している。
【００４６】
ＷＯ０２／０６４５８６（Vertex）は、アミノ置換複素環がＥＲＫ２阻害剤であることを開示している。
【００４７】
ＷＯ０２／２２６０１、ＷＯ０２／２２６０３、ＷＯ０２／２２６０５およびＷＯ０２／２２６０８（各々Vertex）は、タンパク質キナーゼ阻害剤としてのピラゾール化合物を開示している。
【００４８】
ＷＯ０１／３２６２６（SmithKline Beecham）は、５ＨＴ受容体活性を有するイソキノリンおよびキナゾリン化合物を開示している。
【００４９】
ＷＯ９８／０８８４５（Novartis）は、除草活性を有するチアトリアジンを開示している。
【００５０】
ＷＯ２００４／０８７１３８（Sucampo AG & Fujisawa）は、血管透過亢進疾患の治療用の２−アシルアミノチアゾール化合物種を開示している。
【００５１】
ＷＯ２００４／０６７５２１（Fujisawa）は、筋浮腫などのＶＡＰ−１関連疾患の治療用のチアゾール化合物種を開示している。
【００５２】
ＷＯ０３／０６２３９２（Ceretek）は、ＥＤＧ受容体に関連する症状を治療する方法を開示している。
【００５３】
ＪＰ２０００／８６６４１（Kyorin）は、置換ベンゾチアゾール化合物種を開示している。
【００５４】
ＷＯ０３／０２４４４８（Methylgene）は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としての、トリアジン化合物種を開示している。
【００５５】
ＷＯ０２／０９４７９１、ＷＯ０１／７０６７１およびＷＯ０２／０７０４８３（各々Ｄｕｐｏｎｔ）は、無脊椎害虫駆除剤としての複素環式ジアミドを開示している。
【００５６】
ＷＯ９９／４６２４４（Novo Nordisk）は、ＰＴＰ１Ｂなどのタンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤としての複素環式アミド種を開示している。
【００５７】
ＷＯ０２／００６４９（AstraZeneca）は、オーロラキナーゼ阻害剤としての置換キナゾリン誘導体を開示している。
【００５８】
ＷＯ０１／５２８４７、ＷＯ０２／０５３１５６、ＷＯ０２／０５３１５８、ＷＯ０２／０７７２５、ＷＯ０２／０８２１０、ＷＯ０２／０５３１６１（各々Alteon）は、種々の治療用のチアゾール、イミダゾールおよびオキサゾール化合物を開示している。
【００５９】
ＷＯ０２／０８８１１９（Genesoft）は、抗生剤としてのチエニル化合物種を開示している。
【００６０】
ＷＯ２００４／０１２７３６（Genesoft）は、抗感染活性を有するビアリール化合物を開示している。
【００６１】
ＷＯ０２／０６６４７０、ＷＯ２００４／００７４５８、ＷＯ０２／０６８４０６およびＷＯ２００４／００７４８１（各々Amgen）は、癌および脈管形成介在性疾患の治療に用いるための置換アルキルアミン誘導体を開示している。
【００６２】
ＷＯ２００４／０８９４１５およびＷＯ２００４／０８９４１６（双方ともNovo Nordisk）は、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型阻害剤を含む組合せ療法を開示している。
【００６３】
ＵＳ２００４／００８２６２９（Nippon Soda）は、殺虫剤としてのアミノチアゾール化合物種を開示している。
【発明の概要】
【００６４】
本発明は、サイクリン依存性キナーゼ阻害または調整活性を有し、キナーゼが介在する病態または症状の予防または治療に有用であると考えられる化合物を提供する。
【００６５】
よって、例えば、本発明の化合物は癌の罹患率の緩和または軽減に有用であると考えられる。
【００６６】
よって、第１の態様において、本発明は、サイクリン依存性キナーゼが介在する病態または症状の予防または治療に用いるための、式（Ｉ）：
【化１】
2008506761.tif 000003
［式中、
Ａは、結合、Ｃ＝Ｏ、ＮＲｇ（Ｃ＝Ｏ）またはＯ（Ｃ＝Ｏ）であり、ここで、Ｒｇは水素、または必要に応じてヒドロキシもしくはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビルであり；
Ｙは、結合、または炭素原子１、２もしくは３個の長さのアルキレン鎖であり；
ＱはＳまたはＣＲ２であり；
ＪはＳまたはＣＨであり；ただし、ＱとＪの一方はＳであり、ＱとＪの他方はＳでない；
ＱがＳであるとき、環の炭素原子「ａ」と「ｂ」の間に二重結合が存在し、環の窒素ＮとＪの間に二重結合が存在し；また、ＪがＳであるとき、Ｑと環炭素原子「ａ」の間に二重結合が存在し、環窒素Ｎと環炭素原子「ｂ」の間に二重結合が存在し；
Ｒ１は水素；３〜１２環員を有する炭素環式基もしくは複素環式基；または必要に応じて、ハロゲン（例えば、フッ素）、ヒドロキシ、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、および３〜１２環員を有する炭素環式基または複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基であり、ここで、このヒドロカルビル基の１または２個の炭素原子は必要に応じて、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＳＯ、ＳＯ２から選択される原子または基により置き換えられていてもよく；
Ｒ２は、水素；ハロゲン；Ｃ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）；または必要に応じてハロゲン（例えば、フッ素）、ヒドロキシルもしくはＣ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）により置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基であり；
Ｒ３は、水素、ならびに３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択され；かつ
Ｒ４は、水素；または必要に応じてハロゲン（例えば、フッ素）、ヒドロキシルもしくはＣ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）により置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基である]
を有する化合物、およびその塩、互変異性体、Ｎ−オキシドまたは溶媒和物を提供する。
【発明の具体的説明】
【００６７】
もう１つの態様において、本発明は、式（Ia）：
【化２】
2008506761.tif 000004
［式中、
Ａは結合、Ｃ＝Ｏ、ＮＲｇ（Ｃ＝Ｏ）またはＯ（Ｃ＝Ｏ）であり、ここで、Ｒｇは水素、または必要に応じてヒドロキシもしくはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビルであり；
Ｙは結合、または炭素原子１、２もしくは３個の長さのアルキレン鎖であり；
ＱはＳまたはＣＲ２であり；
ＪはＳまたはＣＨであり；ただし、ＱとＪの一方はＳであり、ＱとＪの他方はＳでない；
ＱがＳであるとき、環炭素「ａ」と「ｂ」の間に二重結合が存在し、環窒素ＮとＪの間に二重結合が存在し；また、ＪがＳであるとき、Ｑと環炭素原子「ａ」の間に二重結合存在し、環窒素Ｎと環炭素原子「ｂ」の間の二重結合が存在し；
Ｒ１は、（ｉ）３〜１２環員を有する炭素環式基もしくは複素環式基；または（ii）３〜１２環員を有する炭素環式基または複素環式基により置換されたＣ１−４ヒドロカルビル基であり、このヒドロカルビル基は必要に応じて、ハロゲン（例えば、フッ素）、ヒドロキシ、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノから選択される１以上の置換基によりさらに置換されていてもよく、ここで、このヒドロカルビル基の１または２個の炭素原子は必要に応じて、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される原子または基により置き換えられていてもよく；
Ｒ２は水素；ハロゲン；Ｃ１−４アルコキシ；または必要に応じてハロゲン、ヒドロキシもしくはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基であり；
Ｒ３は３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択され；かつ
Ｒ４は水素、または必要に応じてハロゲン、ヒドロキシもしくはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基であり；
ただし、
（Ａ）部分Ｑ−Ｊを含む環がチアゾール環であり、Ａが結合であり、Ｒ４が水素であり、Ｒ１がシクロヘキシルであり、Ｙが結合であり、かつ、Ｒ３がメトキシ置換ジベンゾフラン基である化合物；および
（Ｂ）部分Ｑ−Ｊを含む環がチアゾール環であり、Ａが結合であり、Ｒ４が水素であり、Ｒ１が４−ピリジルメチルまたは５−キノリニルであり、かつ、Ｙ−Ｒ３が３，４−ジクロロフェニル、４−フェノキシフェニル、４−ビフェニル、４−シクロヘキシルフェニルおよび３−イソキノリニルから選択される化合物
は除く］
の化合物、およびその塩、互変異性体、Ｎ−オキシドまたは溶媒和物を提供する。
【００６８】
一実施形態では、本発明は、サイクリン依存性キナーゼが介在する病態または症状の予防または治療に用いるための、式（Ib）：
【化３】
2008506761.tif 000005
［式中、
Ａは結合、Ｃ＝Ｏ、ＮＲｇ（Ｃ＝Ｏ）またはＯ（Ｃ＝Ｏ）であり、ここで、Ｒｇは水素、または必要に応じてヒドロキシもしくはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビルであり；
Ｙは結合、または炭素原子１、２もしくは３個の長さのアルキレン鎖であり；
Ｒ１は水素；３〜１２環員を有する炭素環式基もしくは複素環式基；または必要に応じて、ハロゲン（例えば、フッ素）、ヒドロキシ、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、および３〜１２環員を有する炭素環式基または複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基であり、このヒドロカルビル基の１または２個の炭素原子は必要に応じて、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＳＯ、ＳＯ２から選択される原子または基により置き換えられていてもよく；
Ｒ２は水素；ハロゲン；Ｃ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）；または必要に応じてハロゲン（例えば、フッ素）、ヒドロキシルもしくはＣ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）により置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基であり；
Ｒ３は水素、ならびに３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択され；かつ
Ｒ４は水素、または必要に応じてハロゲン（例えば、フッ素）、ヒドロキシルもしくはＣ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）により置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基である］
を有する化合物、およびその塩、互変異性体、Ｎ−オキシドまたは溶媒和物を提供する。
【００６９】
もう１つの実施形態において、本発明は、式（Ic）：
【化４】
2008506761.tif 000006
［式中、
Ａは結合、Ｃ＝Ｏ、ＮＲｇ（Ｃ＝Ｏ）またはＯ（Ｃ＝Ｏ）であり、ここで、Ｒｇは水素、または必要に応じてヒドロキシもしくはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビルであり；
Ｙは結合、または炭素原子１、２もしくは３個の長さのアルキレン鎖であり；
Ｒ１は、（ｉ）３〜１２環員を有する炭素環式基もしくは複素環式基；または（ii）３〜１２環員を有する炭素環式基もしくは複素環式基により置換されたＣ１−４ヒドロカルビル基であり、このヒドロカルビル基は必要に応じて、ハロゲン（例えば、フッ素）、ヒドロキシ、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノから選択される１以上の置換基によりさらに置換されていてもよく、このヒドロカルビル基の１または２個の炭素原子は必要に応じて、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される原子または基により置き換えられていてもよく；
Ｒ２は水素；ハロゲン；Ｃ１−４アルコキシ；または必要に応じてハロゲン、ヒドロキシもしくはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基であり；
Ｒ３は３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択され；かつ
Ｒ４は水素、または必要に応じてハロゲン、ヒドロキシもしくはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基である］
の化合物、およびその塩、互変異性体、Ｎ−オキシドおよび溶媒和物を提供する。
【００７０】
さらなる実施形態において、本発明は、サイクリン依存性キナーゼが介在する病態または症状の予防または治療に用いるための、式（Ｉｄ）：
【化５】
2008506761.tif 000007
［式中、
Ａは結合、Ｃ＝Ｏ、ＮＲｇ（Ｃ＝Ｏ）またはＯ（Ｃ＝Ｏ）であり、ここで、Ｒｇは水素、または必要に応じてヒドロキシもしくはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビルであり；
Ｙは結合、または炭素原子１、２もしくは３個の長さのアルキレン鎖であり；
Ｒ１は水素；３〜１２環員を有する炭素環式基または複素環式基；または必要に応じて、ハロゲン（例えば、フッ素）、ヒドロキシ、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、および３〜１２環員を有する炭素環式基または複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基であり、このヒドロカルビル基の１または２個の炭素原子は必要に応じて、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＳＯ、ＳＯ２から選択される原子または基により置き換えられていてもよく；
Ｒ３は水素、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択され；かつ
Ｒ４は水素、または必要に応じてハロゲン（例えば、フッ素）、ヒドロキシルもしくはＣ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）により置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基である］
を有する化合物、およびその塩、互変異性体、Ｎ−オキシドまたは溶媒和物を提供する。
【００７１】
もう１つの実施形態では、本発明は、式（Ie）：
【化６】
2008506761.tif 000008
［式中、
Ａは結合、Ｃ＝Ｏ、ＮＲｇ（Ｃ＝Ｏ）またはＯ（Ｃ＝Ｏ）であり、ここで、Ｒｇは水素または必要に応じてヒドロキシもしくはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビルであり；
Ｙは結合、または炭素原子１、２もしくは３個の長さのアルキレン鎖であり；
Ｒ１は、（ｉ）３〜１２環員を有する炭素環式基もしくは複素環式基；または（ii）３〜１２環員を有する炭素環式基または複素環式基により置換されたＣ１−４ヒドロカルビル基であり、このヒドロカルビル基は必要に応じて、ハロゲン（例えば、フッ素）、ヒドロキシ、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノから選択される１以上の置換基のよりさらに置換されていてもよく、このヒドロカルビル基の１または２個の炭素原子は必要に応じて、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される原子または基により置き換えられていてもよく；
Ｒ３は３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択され；かつ
Ｒ４は水素、または必要に応じてハロゲン、ヒドロキシもしくはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基であり；
ただし、
（Ａ）Ａが結合であり、Ｒ４が水素であり、Ｒ１がシクロヘキシルであり、Ｙが結合であり、かつ、Ｒ３がメトキシ置換ジベンゾフラン基である化合物；および
（Ｂ）Ａが結合であり、Ｒ４が水素であり、Ｒ１が４−ピリジルメチルまたは５−キノリニルであり、かつ、Ｙ−Ｒ３が３，４−ジクロロフェニル、４−フェノキシフェニル、４−ビフェニル、４−シクロヘキシルフェニルおよび３−イソキノリルから選択される化合物
は除く］
の化合物その塩、互変異性体、Ｎ−オキシドおよび溶媒和物を提供する。
【００７２】
以下の任意選択条件の１以上（組合せは問わない）を、本明細書で定義される式（Ｉ）〜（Ie）およびそのサブグループに当てはめることができる：
【００７３】
（ａ−ｉ）Ａが結合であり、かつ、Ｙ−Ｒ３がアルキル、シクロアルキル、必要に応じて置換されていてもよいフェニルまたは必要に応じて置換されていてもよいフェニルアルキルであるとき、Ｒ１は置換または非置換ジヒドロナフタレン、ジヒドロクロマン、ジヒドロチオクロマン、テトラヒドロキノリンまたはテトラヒドロベンズフラニル基以外のものである。
【００７４】
（ａ−ｉｉ）Ｒ１−Ａ−ＮＲ４−およびＲ３は各々、３位と４位に結合している窒素原子を有するマレイミドを含有する部分以外のものである。
【００７５】
（ａ−ｉｉｉ）Ｒ１は、プリンヌクレオシド基を含有する部分以外のものである。
【００７６】
（ａ−ｉｖ）Ｒ１−Ａ−ＮＲ４−およびＲ３は各々、３位と４位に結合している窒素原子を有するシクロブテン−１，２−ジオン基を含有する部分以外のものである。
【００７７】
（ａ−ｖ）Ｒ３は、４−一置換(monosubsituted)もしくは４，５−二置換２−ピリジルもしくは２−ピリミジニル基、または５−一置換または５，６−二置換１，２，４−トリアジン−３−イルもしくは３−ピリダジニル基を含有する部分以外のものである。
【００７８】
（ａ−ｖｉ）Ｒ１−Ａ−ＮＲ４−およびＲ３は各々、置換または非置換ピリジン、ジアジンまたはトリアジン基と結合している置換または非置換ピラゾール−３−イルアミン基を含有する部分以外のものである。
【００７９】
（ａ−ｖｉｉ）ＡがＣ＝Ｏであり、かつ、Ｙ−Ｒ３がアルキル、シクロアルキル、必要に応じて置換されていてもよいフェニルまたは必要に応じて置換されていてもよいフェニルアルキル基であるとき、Ｒ１は、置換または非置換テトラヒドロナフタレン、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロクロマニルまたはテトラヒドロチオクロマニル基以外のものである。
【００８０】
（ａ−ｖｉｉｉ）Ｒ３がＨであり、かつ、Ａが結合であるとき、Ｒ１は、ビス−アリール、ビス−ヘテロアリールまたはアリールヘテロアリール基を含有する部分以外のものである。
【００８１】
（ａ−ｉｘ）Ｒ３は、１，２，８，８ａ−テトラヒドロ−７−メチル−シクロプロパ［ｃ］ピロロ［３，２，ｅ］インドール−４−（５Ｈ）−オン基を含有する部分以外のものである。
【００８２】
（ａ−ｘ）Ｙが結合であり、Ｒ３が水素であり、ＡがＣＯであり、かつ、Ｒ１が置換フェニル基であるとき、そのフェニル基上の置換基は、基ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）ＲｘＲｙ（ここで、ＲｘおよびＲｙは各々アルコキシ基およびフェニル基から選択される）以外のものである。
【００８３】
（ｂ−ｉ）Ｒ３は、架橋アザビシクロ基以外のものである。
【００８４】
（ｂ−ｉｉ）Ａが結合であるとき、Ｒ３は、オルト位に結合している置換または非置換カルバモイルまたはチオカルバモイル基を有する非置換または置換フェニル基を含有する部分以外のものである。
【００８５】
（ｂ−ｉｉｉ）Ａが結合であるとき、Ｒ３は、置換または非置換ピペリジンまたはピペラジン環が各々結合しているイソキノリン基またはキノキサリン基を含有する部分以外のものである。
【００８６】
（ｂ−ｉｖ）Ａが結合であり、Ｒ１がアルキル基であるとき、Ｒ３は、チアトリアジン基を含有する部分以外のものである。
【００８７】
（ｂ−ｖ）Ｒ１またはＲ３が、Ｓ（＝Ｏ）２環員を有する複素環式環が炭素環式環と縮合している部分を含むとき、該炭素環式環は、置換または非置換ベンゼン環以外のものである。
【００８８】
（ｂ−ｖｉ）Ａが結合であるとき、Ｒ１は、各々そこに結合しているシアノ、ならびに置換または非置換アミノ、アミノアルキル、アミジン、グアニジン、およびカルバモイル基から選択される置換基を有するアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはピペリジニルアルキル基以外のものである。
【００８９】
（ｂ−ｖｉｉ）Ａが結合であり、かつ、Ｒ１が非芳香族基であるとき、Ｒ３は、５，６−縮合二環式ヘテロアリール基に直接結合している６員の単環式アリール基またはヘテロアリール基以外のものである。
【００９０】
（ｃ−ｉ）Ａが結合であるとき、Ｒ１は、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはピペリジニルアルキル基以外のものである。
【００９１】
（ｃ−ｉｉ）Ｒ１−Ａ−ＮＲ４−がアミノまたはアルキルアミノ基であり、かつ、Ｙが結合であるとき、Ｒ３は、置換基の１つがシアノおよびフルオロアルキルから選択される二置換チアゾリル基以外のものである。
【００９２】
（ｃ−ｉｉｉ）ＡがＣＯであり、かつ、Ｙ−Ｒ３が（ｉ）フタラジン、イソキノリン、キナゾリン、ベンズイソキサゾールおよびインダゾールから選択される二環式ヘテロアリール基（これらの二環式ヘテロアリール基は各々、アミノ置換基を有する）または（ii）メトキシ、塩素、フッ素、アミノ、アミノメチル、アミジノおよびＣＯＮＨ２から選択される１以上の置換基により置換されたフェニルまたはピリジル基であるとき、Ｒ１は、１以上の置換基を有し、その１つが必要に応じて置換されていてもよいフェニル、ピリジルまたはイミダゾール基から選択される、フェニル、ピリジルまたはピリミジニル以外のものである。
【００９３】
（ｃ−ｉｖ）ＡがＣＯであり、かつ、Ｙ−Ｒ３が（ｉ）フタラジン、イソキノリン、キナゾリン、ベンズイソキサゾールおよびインダゾールから選択される二環式ヘテロアリール基（これらの二環式ヘテロアリール基は各々、アミノ置換基を有する）、または（ii）メトキシ、塩素、フッ素、アミノ、アミノメチル、アミジノおよびＣＯＮＨ２から選択される１以上の置換基のより置換されたフェニル基またはピリジル基であるとき、Ｒ１は、必要に応じて置換されていてもよいフェニル、ピリジルもしくはイミダゾール基、またはイソプロピル基から選択される置換基を有するピペリジン以外のものである。
【００９４】
（ｃ−ｖ）ＡがＣＯであり、かつ、Ｙ−Ｒ３が（ｉ）アミノ置換基を有する二環式ヘテロアリール基、または（ii）必要に応じて置換されていてもよいフェニルまたはピリジル基であるとき、Ｒ１は、１以上の置換基を有し、その１つが必要に応じて置換されていてもよいフェニル、ピリジルもしくはイミダゾール基、またはイソプロピル基から選択される、フェニル、ピリジル、ピリミジニルまたはピペリジン以外のものである。
【００９５】
（ｃ−ｖｉ）部分Ｑ−Ｊを含有する環がチアゾールであり、かつ、ＡがＣ＝ＯまたはＯＣ＝Ｏであるとき、Ｙ−Ｒ３は、（ｉ）２−アミノベンズイミダゾール基、または（ii）必要に応じて保護されていてもよいアミノ基、−Ｎ＝ＣＨ２、２−チアゾリン、２−イミダゾリンおよびＣ（＝ＮＨ）Ｒｋ（ここで、Ｒｋは水素、アルキル、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノまたはＮＨ−ＮＨ２である）から選択される部分からなるか、またはその部分ｗを末端に持つ置換基を有するフェニル基以外のものである。
【００９６】
（ｃ−ｖｉｉ）ＡがＣ＝Ｏであるとき、Ｒ１は、テトラゾール基以外、または複素環式基の架橋炭素原子を介してＡ基と結合し、かつ、その架橋炭素原子の他に、１個までのＣＨ環員と、Ｓ、Ｏ、ＮおよびＮＨから選択される２または３個のヘテロ原子環員と、Ｃ−ＯＨ、Ｏ＝Ｓ＝Ｏ、Ｃ−ＳＨ、Ｃ＝Ｏ、およびＳ＝Ｏから選択される１環員とを含む、５員の不飽和または芳香族複素環式基以外のものである。
【００９７】
（ｃ−ｖｉｉｉ）Ａが結合であるとき、Ｒ１は、非置換または置換キナゾリン基を含有する部分以外のものである。
（ｃ−ｉｘ）Ｒ１は、置換トリアジン基からなる部分、または置換トリアジン基を含有する部分以外のものである。
【００９８】
（ｃ−ｘ）Ｙ−Ｒ３は、オルト−アミノフェニル基以外のものである。
【００９９】
（ｃ−ｘｉ）Ｒ１は、置換または非置換ベンゾチアゾール基からなる部分、または置換または非置換ベンゾチアゾール基を含有する部分以外のものである。
【０１００】
（ｃ−ｘｉｉ）この化合物は、部分Ｑ−Ｊを含有する環がチアゾール環であり、Ａが結合であり、Ｒ４が水素であり、Ｒ１がシクロヘキシルであり、Ｙが結合であり、かつ、Ｒ３がメトキシ−置換ジベンゾフラン基であるもの以外のものである。
【０１０１】
（ｃ−ｘｉｉｉ）ＡがＣＯであり、かつ、Ｒ１が（ｉ）フタラジン、イソキノリン、キナゾリン、ベンズイソキサゾールおよびインダゾールから選択される二環式ヘテロアリール基（これらの二環式ヘテロアリール基は各々、アミノ置換基を有する）、または（ii）メトキシ、塩素、フッ素、アミノ、アミノメチル、アミジノおよびＣＯＮＨ２から選択される１以上の置換基により置換されたフェニルまたはピリジル基であるとき、Ｙ−Ｒ３は、１以上の置換基を有し、その１つが必要に応じて置換されていてもよいフェニル、ピリジルまたはイミダゾール基から選択されるフェニル、ピリジルまたはピリミジニル以外のものである。
【０１０２】
（ｃ−ｘｉｖ）ＡがＣＯであり、かつ、Ｒ１が（ｉ）フタラジン、イソキノリン、キナゾリン、ベンズイソキサゾールおよびインダゾールから選択される二環式ヘテロアリール基（これらの二環式ヘテロアリール基は各々、アミノ置換基を有する）、または（ii）メトキシ、塩素、フッ素、アミノ、アミノメチル、アミジノおよびＣＯＮＨ２から選択される１以上の置換基により置換されたフェニルまたはピリジル基であるとき、Ｙ−Ｒ３は、必要に応じて置換されていてもよいフェニル、ピリジルもしくはイミダゾール基、またはイソプロピル基から選択される置換基を有するピペリジン以外のものである。
【０１０３】
（ｃ−ｘｖ）ＡがＣＯであり、かつ、Ｒ１が（ｉ）アミノ置換基を有する二環式ヘテロアリール基、または（ii）必要に応じて置換されていてもよいフェニル基またはピリジル基であるとき、Ｙ−Ｒ３は、１以上の置換基を有し、その１つが必要に応じて置換されていてもよいフェニル、ピリジルもしくはイミダゾール基、またはイソプロピル基から選択されるフェニル、ピリジル、ピリミジニルまたはピペリジン以外のものである。
【０１０４】
（ｃ−ｘｖｉ）Ｒ１が置換または非置換チオフェン基を含むとき、Ｙ−Ｒ３は、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子環員を含有する置換５員ヘテロアリール環以外のものである。
【０１０５】
（ｃ−ｘｖｉｉ）部分Ｑ−Ｊを含有する環がチアゾール環であり、Ａが結合であり、Ｒ４が水素であり、かつ、Ｒ１が４−ピリジルメチルまたは５−キノリニルであるとき、Ｙ−Ｒ３は、３，４−ジクロロフェニル、４−フェノキシフェニル、４−ビフェニル、４−シクロヘキシルフェニルおよび３−イソキノリル以外のものである。
【０１０６】
条件（ａ−ｉｉｉ）においてプリンヌクレオシド基とは、それに結合している単糖基（例えば、ペントースまたはヘキソース）または単糖基の誘導体、例えば、デオキシ単糖基または置換単糖基を有する置換および非置換プリン基を意味する。
【０１０７】
条件（ｂ−ｉ）において架橋アザビシクロ基とは、ビシクロアルカンの炭素原子の１つが窒素原子により置換されている、ビシクロアルカン架橋環系を意味する。架橋環系では、二環が３個以上の原子を共有する（例えば、Advanced Organic Chemistry, Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages 131-133, 1992参照）。
【０１０８】
上記式（Ｉ）〜（Ie）における条件（ａ−ｉ）〜（ａ−ｘ）、（ｂ−ｉ）〜（ｂ−ｖｉｉ）、（ｃ−ｉ）〜（ｃ−ｘｖｉｉ）は、下記のような先行技術の文書の開示に当てはまる。
【数１】
2008506761.tif 000009
2008506761.tif 000010
【０１０９】
本発明はまた、次のものも提供する：
・医薬に用いるための本明細書で定義される式（Ｉ）、（Ia）、（Ib）、（Ic）、（Id）、（Ie）、（II）、（IIa）、（IIb）、（III）、（IIIa）、（IIIb）、（IV）、（Ｖ）、（Va）、（Vb）、（VI）、（VIa）、（VII）および（VIII）ならびにそのサブグループの化合物。
【０１１０】
・サイクリン依存性キナーゼ（例えば、ＣＤＫ１またはＣＤＫ２またはＣＤＫ４またはＣＤＫ５）が介在する病態または症状の予防または治療に用いるための、本明細書で定義される式（Ｉ）、（Ia）、（Ib）、（Ic）、（Id）、（Ie）、（II）、（IIa）、（IIb）、（III）、（IIIa）、（IIIb）、（IV）、（Ｖ）、（Va）、（Vb）、（VI）、（VIa）、（VII）および（VIII）ならびにそのサブグループの化合物。
・サイクリン依存性キナーゼ（例えば、ＣＤＫ１またはＣＤＫ２またはＣＤＫ４またはＣＤＫ５）が介在する病態または症状の予防または治療用薬剤の製造のための、本明細書で定義される式（Ｉ）、（Ia）、（Ib）、（Ic）、（Id）、（Ie）、（II）、（IIa）、（IIb）、（III）、（IIIa）、（IIIb）、（IV）、（Ｖ）、（Va）、（Vb）、（VI）、（VIa）、（VII）および（VIII）ならびにそのサブグループの化合物の使用。
【０１１１】
・哺乳類において異常な細胞増殖を含む、または異常な細胞増殖から生じる疾病または症状の罹患率を緩和または軽減するための方法であって、その哺乳類に本明細書で定義される式（Ｉ）、（Ia）、（Ib）、（Ic）、（Id）、（Ie）、（II）、（IIa）、（IIb）、（III）、（IIIa）、（IIIb）、（IV）、（Ｖ）、（Va）、（Vb）、（VI）、（VIa）、（VII）および（VIII）ならびにそのサブグループの化合物を、異常な細胞増殖を阻害するのに有効な量で投与することを含む方法。
・サイクリン依存性キナーゼ（例えば、ＣＤＫ１またはＣＤＫ２またはＣＤＫ４またはＣＤＫ５）またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３が介在する病態または症状の罹患率を緩和または軽減するための方法であって、それを必要とする被験体に本明細書で定義される式（Ｉ）、（Ia）、（Ib）、（Ic）、（Id）、（Ie）、（II）、（IIa）、（IIb）、（III）、（IIIa）、（IIIb）、（IV）、（Ｖ）、（Va）、（Vb）、（VI）、（VIa）、（VII）および（VIII）ならびにそのサブグループの化合物を投与することを含む方法。
【０１１２】
・サイクリン依存性キナーゼ（例えば、ＣＤＫ１またはＣＤＫ２またはＣＤＫ４またはＣＤＫ５）が介在する病態または症状の予防または治療のための方法であって、それを必要とする被験体に本明細書で定義される式（Ｉ）、（Ia）、（Ib）、（Ic）、（Id）、（Ie）、（II）、（IIa）、（IIb）、（III）、（IIIa）、（IIIb）、（IV）、（Ｖ）、（Va）、（Vb）、（VI）、（VIa）、（VII）および（VIII）ならびにそのサブグループの化合物を投与することを含む方法。
・哺乳類において異常な細胞増殖を含む、または異常な細胞増殖から生じる疾病または症状を治療するための方法であって、その哺乳類に本明細書で定義される式（Ｉ）、（Ia）、（Ib）、（Ic）、（Id）、（Ie）、（II）、（IIa）、（IIb）、（III）、（IIIa）、（IIIb）、（IV）、（Ｖ）、（Va）、（Vb）、（VI）、（VIa）、（VII）および（VIII）ならびにそのサブグループの化合物を、異常な細胞増殖を阻害するのに有効な量で投与することを含む方法。
【０１１３】
・哺乳類において異常な細胞増殖を含む、または異常な細胞増殖から生じる疾病または症状を治療するための方法であって、その哺乳類に本明細書で定義される式（Ｉ）、（Ia）、（Ib）、（Ic）、（Id）、（Ie）、（II）、（IIa）、（IIb）、（III）、（IIIa）、（IIIb）、（IV）、（Ｖ）、（Va）、（Vb）、（VI）、（VIa）、（VII）および（VIII）ならびにそのサブグループの化合物を、サイクリン依存性キナーゼ（例えば、ＣＤＫ１またはＣＤＫ２またはＣＤＫ４またはＣＤＫ５）を阻害するのに有効な量で投与することを含む方法。
・サイクリン依存性キナーゼ（例えば、ＣＤＫ１またはＣＤＫ２またはＣＤＫ４またはＣＤＫ５）を阻害する方法であって、そのキナーゼを本明細書で定義される式（Ｉ）、（Ia）、（Ib）、（Ic）、（Id）、（Ie）、（II）、（IIa）、（IIb）、（III）、（IIIa）、（IIIb）、（IV）、（Ｖ）、（Va）、（Vb）、（VI）、（VIa）、（VII）および（VIII）ならびにそのサブグループのキナーゼ阻害化合物と接触させることを含む方法。
【０１１４】
・本明細書で定義される式（Ｉ）、（Ia）、（Ib）、（Ic）、（Id）、（Ie）、（II）、（IIa）、（IIb）、（III）、（IIIa）、（IIIb）、（IV）、（Ｖ）、（Va）、（Vb）、（VI）、（VIa）、（VII）および（VIII）ならびにそのサブグループの化合物を用い、サイクリン依存性キナーゼ（例えば、ＣＤＫ１またはＣＤＫ２またはＣＤＫ４またはＣＤＫ５）の活性を阻害することにより、細胞プロセス（例えば、細胞分裂）を調整する方法。
【０１１５】
本発明の化合物はまた、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ３）の阻害剤でもあると考えられ、よって、本発明はまた、キナーゼがグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３である場合の、本明細書で定義される式（Ｉ）、（Ia）、（Ib）、（Ic）、（Id）、（Ie）、（II）、（IIa）、（IIb）、（III）、（IIIa）、（IIIb）、（IV）、（Ｖ）、（Va）、（Vb）、（VI）、（VIa）、（VII）および（VIII）ならびにそのサブグループのキナーゼ阻害剤または調整剤に関する方法および使用も提供する。
【０１１６】
さらなる態様において、本発明は、次のものを提供する：
・本明細書で定義される式（Ｉ）、（Ia）、（Ib）、（Ic）、（Id）、（Ie）、（II）、（IIa）、（IIb）、（III）、（IIIa）、（IIIb）、（IV）、（Ｖ）、（Va）、（Vb）、（VI）、（VIa）、（VII）および（VIII）ならびにそのサブグループの化合物と薬学上許容される担体とを含んでなる医薬組成物。
【０１１７】
・本明細書で開示されている病態または症状のいずれか１つの予防または治療用薬剤の製造のための、本明細書で定義される式（Ｉ）、（Ia）、（Ib）、（Ic）、（Id）、（Ie）、（II）、（IIa）、（IIb）、（III）、（IIIa）、（IIIb）、（IV）、（Ｖ）、（Va）、（Vb）、（VI）、（VIa）、（VII）および（VIII）ならびにそのサブグループの化合物の使用。
・本明細書で開示されている病態または症状のいずれか１つの治療または予防のための方法であって、患者（例えば、それを必要とする患者）に、本明細書で定義される式（Ｉ）、（Ia）、（Ib）、（Ic）、（Id）、（Ie）、（II）、（IIa）、（IIb）、（III）、（IIIa）、（IIIb）、（IV）、（Ｖ）、（Va）、（Vb）、（VI）、（VIa）、（VII）および（VIII）ならびにそのサブグループの化合物（例えば、治療上有効な量）を投与することを含む方法。
【０１１８】
・本明細書で開示されている病態または症状の罹患率を緩和または軽減するための方法であって、患者（例えば、それを必要とする患者）に、本明細書で定義される式（Ｉ）、（Ia）、（Ib）、（Ic）、（Id）、（Ie）、（II）、（IIa）、（IIb）、（III）、（IIIa）、（IIIb）、（IV）、（Ｖ）、（Va）、（Vb）、（VI）、（VIa）、（VII）および（VIII）ならびにそのサブグループの化合物（例えば、治療上有効な量）を投与することを含む方法。
・サイクリン依存性キナーゼ（例えば、ＣＤＫ１またはＣＤＫ２またはＣＤＫ４またはＣＤＫ５）が介在する病態または症状の診断および治療のための方法であって、（ｉ）患者を、その患者が罹患している、または罹患している可能性のある疾病または症状がサイクリン依存性キナーゼに対する活性を有する化合物による治療に感受性があるものかどうか判定すべくスクリーニングすること、および（ii）その患者が罹患している、または罹患している可能性のある疾病または症状にそのような感受性があることが示された場合に、その後、その患者に、本明細書で定義される式（Ｉ）、（Ia）、（Ib）、（Ic）、（Id）、（Ie）、（II）、（IIa）、（IIb）、（III）、（IIIa）、（IIIb）、（IV）、（Ｖ）、（Va）、（Vb）、（VI）、（VIa）、（VII）および（VIII）ならびにそのサブグループの化合物を投与することを含む方法。
【０１１９】
・スクリーニングされ、かつ、サイクリン依存性キナーゼ（例えば、ＣＤＫ１またはＣＤＫ２またはＣＤＫ４またはＣＤＫ５）に対する活性を有する化合物による治療に感受性がある疾病または症状に罹患している、または罹患するリスクがあるものと判定された患者の病態または症状の治療または予防用の薬剤の製造のための、本明細書で定義される式（Ｉ）、（Ia）、（Ib）、（Ic）、（Id）、（Ie）、（II）、（IIa）、（IIb）、（III）、（IIIa）、（IIIb）、（IV）、（Ｖ）、（Va）、（Vb）、（VI）、（VIa）、（VII）および（VIII）ならびにそのサブグループの化合物の使用。
【０１２０】
一般選択肢および定義
次の一般選択肢および定義は、特に断りのない限り、部分Ｔ、Ｑ、Ｙ、Ｒｇ、Ｒ１〜Ｒ４およびそのいずれかの部分定義。サブグループまたは実施形態にも当てはまる。
【０１２１】
本節では、本願の他の総ての節と同様に、特に断りのない限り、式（Ｉ）の化合物という場合には、式（Ia）、（Ib）、（Ic）、（Id）、（Ie）、（II）、（IIa）、（IIb）、（III）、（IIIa）、（IIIb）、（IV）、（Ｖ）、（Va）、（Vb）、（VI）、（VIa）、（VII）または（VIII）の各々も指すものと理解される。
【０１２２】
さらに、式（Ｉ）、（Ia）、（Ib）、（Ic）、（Id）、（Ie）、（II）、（IIa）、（IIb）、（III）、（IIIa）、（IIIb）、（IV）、（Ｖ）、（Va）、（Vb）、（VI）、（VIa）、（VII）または（VIII）の化合物という場合には、本明細書で定義される他の総てのサブグループも含む。「サブグループ」とは、本明細書で定義される総ての参照、例、および特定の化合物を含む。
【０１２３】
さらに、式（Ｉ）、（Ia）、（Ib）、（Ic）、（Id）、（Ie）、（II）、（IIa）、（IIb）、（III）、（IIIa）、（IIIb）、（IV）、（Ｖ）、（Va）、（Vb）、（VI）、（VIa）、（VII）または（VIII）およびそのサブグループの化合物という場合には、下記に記載するような、そのイオン形態、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体および保護形態、より詳しくは、その塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、より好ましくは、その塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物を含む。
【０１２４】
便宜のため、式（Ｉ）、（Ia）、（Ib）、（Ic）、（Id）、（Ie）、（II）、（IIa）、（IIb）、（III）、（IIIa）、（IIIb）、（IV）、（Ｖ）、（Va）、（Vb）、（VI）、（VIa）、（VII）または（VIII）およびそのサブグループの化合物は、本明細書では「本発明の化合物」とも呼ぶことがある。
【０１２５】
本明細書において「炭素環式」基および「複素環式」基とは、特に断りのない限り、芳香族環系と非芳香族環系の双方を含む。従って、例えば、「炭素環式基および複素環式基」とは、その範囲内に、芳香族、非芳香族、不飽和、部分飽和および完全飽和炭素環系および複素環系を含む。一般に、このような基は単環式または二環式であってよく、例えば、３〜１２環員、より一般的には５〜１０環員を含み得る。単環式基の例としては、３、４、５、６、７および８環員、より一般的には３〜７環員、好ましくは５または６環員を含む基がある。二環式基の例としては、８、９、１０、１１および１２環員、より通常には９または１０環員を有するものがある。
【０１２６】
炭素環式基または複素環式基は５〜１２環員、より一般的には５〜１０環員を有するアリール基またはヘテロアリール基であり得る。本明細書において「アリール」とは、芳香性を有する炭素環式基を意味し、本明細書において「ヘテロアリール」とは、芳香性を有する複素環式基を表す。「アリール」および「ヘテロアリール」とは、１以上の環が非芳香族であるが、少なくとも１つの環が芳香族である、多環式（例えば、二環式）環系を包含する。このような多環式系では、この基には芳香環が結合していてもよいし、または非芳香環が結合していてもよい。アリール基またはヘテロアリール基は、単環式基または二環式基であってよく、非置換型であっても、１以上の置換基、例えば、本明細書で定義される１以上のＲ１０基で置換されていてもよい。
【０１２７】
「非芳香基」とは、芳香性を持たない不飽和環系、部分飽和および完全飽和炭素環式環系および複素環式環系を包含する。「不飽和」および「部分飽和」とは、環構造が２価以上の結合を共有する原子を含む環を意味し、すなわち、その環は少なくとも１つの多重結合、例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡ＣまたはＮ＝Ｃ結合を含む。「完全飽和」とは、環原子間に多重結合がない環を意味する。飽和炭素環式基としては、以下で定義するようなシクロアルキル基が挙げられる。部分飽和炭素環式基としては、以下で定義するようなシクロアルケニル基、例えば、シクロペンテニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルが挙げられる。シクロアルケニル基のｗさらなる例としては、シクロヘキセニルがある。
【０１２８】
ヘテロアリール基の例としては、５〜１２環員、より一般的には５〜１０環員を含む単環式基および二環式基が挙げられる。ヘテロアリール基は、例えば、５員または６員単環式環であるか、または縮合５員環および６員環または２つの縮合６員環から形成された二環式構造、あるいはさらなる例としては、２つの縮合５員環であり得る。各環は、一般に窒素、硫黄および酸素から選択される約４個までのヘテロ原子を含んでいてもよい。一般に、ヘテロアリール環は、４個までのヘテロ原子、より一般には３個までのヘテロ原子、より一般的には２個まで、例えば、１個のヘテロ原子を含む。一実施形態では、このヘテロアリール環は、少なくとも１個の環窒素原子を含む。このヘテロアリール環の窒素原子は、イミダゾールまたはピリジンの場合のように塩基性であってもよいし、あるいはインドールまたはピロール窒素の場合のように実質的に非塩基性であってもよい。一般に、ヘテロアリール基に存在する塩基性窒素原子の数は、環のアミノ基置換基を含めて５個未満である。
【０１２９】
５員ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、フラザン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾールおよびテトラゾール基が挙げられる。
【０１３０】
６員ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよびトリアジンが挙げられる。
【０１３１】
二環式ヘテロアリール基としては、例えば、次のものから選択される基であり得る：
ａ）１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したベンゼン環；
ｂ）１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したピリジン環；
ｃ）１または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したピリミジン環；
ｄ）１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したピロール環；
ｅ）１または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したピラゾール環；
ｆ）１または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したピラジン環；
ｇ）１または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したイミダゾール環；
ｈ）１または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したオキサゾール環；
ｉ）１または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したイソキサゾール環；
ｊ）１または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したチアゾール環；
ｋ）１または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したイソチアゾール環；
ｌ）１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したチオフェン環；
ｍ）１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したフラン環；
ｎ）１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したシクロヘキシル環；および
ｏ）１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したシクロペンチル環。
【０１３２】
二環式ヘテロアリール基の１つのサブグループは、上記の基ａ）〜ｅ）およびｇ）〜ｏ）からなる。
【０１３３】
別の５員環と縮合した５員環を含む二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、限定されるものではないが、イミダゾチアゾール（例えば、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール）およびイミダゾイミダゾール（例えば、イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール）が挙げられる。
【０１３４】
５員環と縮合した６員環を含む二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、限定されるものではないが、ベンズフラン、ベンズチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、イソベンズオキサゾール、ベンズイソキサゾール、ベンズチアゾール、ベンズイソチアゾール、イソベンゾフラン、インドール、イソインドール、インドリジン、インドリン、イソインドリン、プリン（例えば、アデニン、グアニン）、インダゾール、ピラゾロピリミジン（例えば、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン）、トリアゾロピリミジン（例えば、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン）、ベンゾジオキソールおよびピラゾロピリジン（例えば、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン）基が挙げられる。
【０１３５】
２つの縮合６員環を含む二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、限定されるものではないが、キノリン、イソキノリン、クロマン、チオクロマン、クロメン、イソクロメン、クロマン、イソクロマン、ベンゾジオキサン、キノリジン、ベンズオキサジン、ベンゾジアジン、ピリドピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、フタラジン、ナフチリジンおよびプテリジン基が挙げられる。
【０１３６】
芳香環と非芳香環を含む多環式アリール基およびヘテロアリール基の例としては、テトラヒドロナフタレン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロベンゾチエン、ジヒドロベンゾフラン、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン、ベンゾ［１，３］ジオキソール、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン、インドリンおよびインダン基が挙げられる。
【０１３７】
炭素環式アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、インデニル、およびテトラヒドロナフチル基が挙げられる。
【０１３８】
非芳香族複素環式基の例としては、３〜１２環員を有する、一般には４〜１２環員、より一般的には５〜１０環員を有する非置換または置換（１以上の基Ｒ１０による）複素環式基がある。このような基は例えば単環式または二環式であってよく、一般に、通常は窒素、酸素および硫黄から選択される１〜５個のヘテロ原子環員（より一般的には１、２、３または４個のヘテロ原子環員）を有する。
【０１３９】
硫黄が存在する場合、隣接する原子および基の性質が許容する限り、それは−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−として存在してもよい。
【０１４０】
これらの複素環式基(heterocylic group)は、例えば、環状エーテル部分（例えば、テトラヒドロフランおよびジオキサンの場合）、環状チオエーテル部分（例えば、テトラヒドロチオフェンおよびジチアンの場合）、環状アミン部分（例えば、ピロリジンの場合）、環状アミド部分（例えば、ピロリドンの場合）、環状チオアミド、環状尿素部分（例えば、イミダゾリジン−２−オンの場合）、環状チオエステル、環状エステル部分（例えば、ブトチロラクトンの場合）、環状スルホン（例えば、スルホランおよびスルホレンの場合）、環状スルホキシド、環状スルホンアミドおよびそれらの組合せ（例えば、モルホリンおよびチオモルホリンならびにそのＳ−オキシドおよびＳ，Ｓ−ジオキシド）を含み得る。
【０１４１】
単環式非芳香族複素環式基の例としては、５員、６員および７員の単環式複素環式基が挙げられる。特定の例としては、モルホリン、ピペリジン（例えば、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルおよび４−ピペリジニル）、ピロリジン（例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニルおよび３−ピロリジニル）、ピロリドン、ピラン（２Ｈ−ピランまたは４Ｈ−ピラン）、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジオキサン、テトラヒドロピラン（例えば、４−テトラヒドロピラニル）、イミダゾリン、イミダゾリジノン、オキサゾリン、チアゾリン、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラジン、およびＮ−アルキルピペラジン（Ｎ−メチルピペラジンなど）が挙げられる。さらなる例としては、チオモルホリンならびにそのＳ−オキシドおよびＳ，Ｓ−ジオキシド（特に、チオモルホリン）が挙げられる。なおさらなる例としては、アゼチジン、ピペリドン、ピペラゾン、およびＮ−アルキルピペリジン（Ｎ−メチルピペリジンなど）が挙げられる。
【０１４２】
非芳香族複素環式基の１つの好ましいサブセットは、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンＳ，Ｓ−ジオキシド、ピペラジン、Ｎ−アルキルピペラジン、およびＮ−アルキルピペリジンなどの飽和基からなる。
【０１４３】
非芳香族炭素環式基の例としては、シクロヘキシルおよびシクロペンチルなどのシクロアルカン基；シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルなどのシクロアルケニル基；ならびにシクロヘキサジエニル、シクロオクタテトラエン、テトラヒドロナフテニルおよびデカリニルが挙げられる。
【０１４４】
好ましい非芳香族炭素環式基は単環式環であり、最も好ましくは、飽和単環式環である。
典型例は３員、４員、５員および６員の飽和炭素環式環、例えば、必要に応じて置換されていてもよいシクロペンチルおよびシクロヘキシル環がある。
【０１４５】
非芳香族炭素環式基(carboyclic groups)基の１つのサブセットとしては、非置換または置換（１以上の基Ｒ１０による）単環式基、特に、飽和単環式基、例えば、シクロアルキル基が含まれる。このようなシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル；より一般には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル、特にシクロヘキシルが挙げられる。
【０１４６】
非芳香族環式基のさらなる例には、ビシクロアルカンおよびアザビシクロアルカンなどの架橋環系が含まれるが、このような架橋環系は一般にあまり好ましくない。「架橋環系」とは、２環が３個以上の原子を共有する環系を意味する（例えば、Advanced Organic Chemistry, Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages 131-133, 1992参照）。架橋環系の例としては、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．１］オクタンおよびアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンが挙げられる。架橋環系の特定の例としては、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル基がある。
【０１４７】
本明細書において炭素環式基および複素環式基に関して、この炭素環式環または複素環式環は、特に断りのない限り、非置換型であってもよいし、またはハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基、Ｒａ−Ｒｂ基から選択される１以上の置換基Ｒ１０により置換されていてもよく、ここで、Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり、Ｒｂは、水素、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基、ならびに必要に応じて、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選択され、このＣ１−８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は必要に応じてＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により置換されていてもよく；
Ｒｃは水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選択され；かつ
Ｘ１はＯ、ＳまたはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである。
【０１４８】
置換基Ｒ１０が炭素環式基または複素環式基を含んでなるか、または含む場合、該炭素環式基または複素環式基は非置換型であってもよいし、またはそれ自体、１以上のさらなる置換基Ｒ１０で置換されていてもよい。式（Ｉ）の化合物の１つのサブグループでは、このようなさらなる置換基Ｒ１０は炭素環式基または複素環式基を含んでよく、これらは一般にそれ自体さらに置換されていない。式（Ｉ）の化合物のもう１つのサブグループでは、該さらなる置換基は炭素環式基または複素環式基を含まず、それ以外で、上記のＲ１０の定義において挙げた基から選択される。
【０１４９】
置換基Ｒ１０は、それらが２０個を超えない非水素原子、例えば、１５個を超えない非水素原子、例えば、１２個、または１１個、または１０個、または９個、または８個、または７個、または６個、または５個を超えない非水素原子を含むように選択すればよい。
【０１５０】
これらの炭素環式基および複素環式基が隣接する環原子上に１対の置換基を有する場合、その２つの置換基は環式基を形成するように連結されていてもよい。従って、２つの隣接する基Ｒ１０は、それらが結合している炭素原子またはヘテロ原子と一緒になって、５員ヘテロアリール環または５員もしくは６員非芳香族炭素環式基もしくは複素環式環を形成していてもよく、ここで、このヘテロアリール基および複素環式基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子環員を含む。例えば、環の隣接する炭素原子上の隣接する１対の置換基は、１以上のヘテロ原子および必要に応じて置換されていてもよいアルキレン基を介して連結して、縮合オキサ−、ジオキサ−、アザ−、ジアザ−またはオキサ−アザ−シクロアルキル基を形成していてもよい。
【０１５１】
このような連結置換基の例としては、下記のものが挙げられる：
【化７】
2008506761.tif 000011
【０１５２】
ハロゲン置換基の例としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。フッ素および塩素が特に好ましい。
上記式（Ｉ）で表され、また、以下で使用される化合物の定義において、「ヒドロカルビル」とは、特に断りのない限り、総てが炭素の主鎖を有する脂肪族基、脂環式基および芳香基を含む一般用語であり、炭素原子と水素原子からなる。
【０１５３】
本明細書で定義されるような特定の場合では、炭素主鎖を形成している１以上の炭素原子は明示された原子または原子の基で置換されていてもよい。
【０１５４】
ヒドロカルビル基の例としては、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、炭素環式アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ならびに炭素環式アラルキル、アラルケニルおよびアラルキニル基が挙げられる。このような基は非置換型であっても、または記載されている場合には、本明細書で定義されるように１以上の置換基で置換されていてもよい。以下で示す例および選択肢は、特に断りのない限り、式（Ｉ）、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、（Ｖ）、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、(VII）および（VIII)の化合物に対する置換基の種々の定義において言及される、ヒドロカルビル置換基またはヒドロカルビル含有置換基の各々に当てはまる。
【０１５５】
好ましい非芳香族ヒドロカルビル基は、アルキル基およびシクロアルキル基などの飽和基である。
【０１５６】
一般に、例えば、ヒドロカルビル基は、特に断りのない限り、８個までの炭素原子を有することができる。１〜８個の炭素原子を有するヒドロカルビル基のサブセット内で、特定の例としては、Ｃ１−４ヒドロカルビル基（例えば、Ｃ１−３ヒドロカルビル基またはＣ１−２ヒドロカルビル基）のようなＣ１−６ヒドロカルビル基があり、具体例としては、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７およびＣ８ヒドロカルビル基から選択される個々の値または値の組合せである。
【０１５７】
「アルキル」は、直鎖および分岐鎖の双方のアルキル基を含む。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチルおよびｎ−ヘキシルおよびその異性体が挙げられる。１〜８個の炭素原子を有するアルキル基のサブセット内で、特定の例としては、Ｃ１−４アルキル基（例えば、Ｃ１−３アルキル基またはＣ１−２アルキル基）などのＣ１−６アルキル基が挙げられる。
【０１５８】
シクロアルキル基の例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンおよびシクロヘプタンから得られるものがある。シクロアルキル基のサブセット内で、シクロアルキル基は、３〜８個までの炭素原子を有し、特定の例としては、Ｃ３−６シクロアルキル基が挙げられる。
【０１５９】
アルケニル基の例としては、限定されるものではないが、エテニル（ビニル）、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソプロペニル、ブテニル、ブタ−１，４−ジエニル、ペンテニルおよびヘキセニルが挙げられる。アルケニル基のサブセット内で、アルケニル基は２〜８個の炭素原子を有し、特定の例としては、Ｃ２−４アルケニル基などのＣ２−６アルケニル基が挙げられる。
【０１６０】
シクロアルケニル基の例としては、限定されるものではないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。シクロアルケニル基のサブセット内で、シクロアルケニル基は、３〜８個の炭素原子を有し、特定の例としては、Ｃ３−６シクロアルケニル基が挙げられる。
【０１６１】
アルキニル基の例としては、限定されるものではないが、エチニルおよび２−プロピニル（プロパルギル）基が挙げられる。アルキニル基のサブセット内で、アルキニル基は２〜８個の炭素原子を有し、特定の例としては、Ｃ２−４アルキニル基などのＣ２−６アルキニル基が挙げられる。
【０１６２】
炭素環式アリール基の例としては、置換および非置換フェニルが挙げられる。
【０１６３】
シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、炭素環式アラルキル、アラルケニルおよびアラルキニル基の例としては、フェネチル、ベンジル、スチリル、フェニルエチニル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、シクロブチルメチル、シクロプロピルメチルおよびシクロペンテニルメチル基が挙げられる。
【０１６４】
存在する場合、そして、記載されている場合には、ヒドロカルビル基は、必要に応じて、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノならびに３〜１２（一般に３〜１０、より一般的には５〜１０）環員を有する単環もしくは二環炭素環式基および複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよい。好ましい置換基としては、フッ素などのハロゲンが挙げられる。従って、例えば、置換ヒドロカルビル基は、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルなどの部分フッ素化または過フッ素化基であり得る。一実施形態では、好ましい置換基としては、３〜７環員、より一般的には２、４、５または６環員を有する単環炭素環式基および複素環式基が挙げられる。
【０１６５】
記載されている場合、ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は、そのヒドロカルビル基の少なくとも１つの炭素原子がそのままである限り、必要に応じて、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１（またはそのサブセット）（式中、Ｘ１およびＸ２は、上記で定義した通り）により置き換えられていてもよい。例えば、ヒドロカルビル基の１個、２個、３個または４個の炭素原子は、列挙した原子または基のうちの１つにより置換されていてもよく、置き換わる原子または基は同一であっても異なっていてもよい。一般に、置換される直鎖または主鎖炭素原子の数は、それらに置き換わる基の直鎖または主鎖原子の数と一致する。ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子が上記で定義した置換原子または基により置換されている基の例としては、エーテルおよびチオエーテル（ＣがＯまたはＳにより置換）、アミド、エステル、チオアミドおよびチオエステル（Ｃ−ＣがＸ１Ｃ（Ｘ２）またはＣ（Ｘ２）Ｘ１により置換）、スルホンおよびスルホキシド（ＣがＳＯまたはＳＯ２により置換）、アミン（ＣがＮＲｃにより置換）が挙げられる。さらなる例としては、尿素、カーボネート、尾よいカルバメート（Ｃ−Ｃ−ＣがＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により置換）が挙げられる。
【０１６６】
アミノ基が２個のヒドロカルビル置換基を有する場合、これらは、それらが結合している窒素原子と一緒に、かつ、必要に応じて窒素、硫黄または酸素などの別のヘテロ原子と一緒に、連結して４〜７環員、より一般的には４〜７員環の環構造を形成してもよい。
【０１６７】
本明細書において「アザ−シクロアルキル」とは、炭素環員の１つが窒素原子により置換されているシクロアルキル基を意味する。よって、アザ−シクロアルキル基の例としては、ピペリジンおよびピロリジンが挙げられる。本明細書において「オキサ−シクロアルキル」とは、炭素環員の１つが酸素原子により置換されているシクロアルキル基を意味する。よって、オキサ−シクロアルキル基の例としては、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランが挙げられる。同様に、「ジアザ−シクロアルキル」、「ジオキサ−シクロアルキル」および「アザ−オキサ−シクロアルキル」とは、それぞれ、２個の炭素環員が窒素原子２個、または窒素原子１個と酸素原子１個により置換されているシクロアルキル基を意味する。
【０１６８】
本明細書において定義「Ｒａ−Ｒｂ」には、炭素環部分または複素環部分に存在する置換基に関してか、または式（Ｉ）の化合物上の他の位置に存在する他の置換基に関して、とりわけ、Ｒａが、結合、Ｏ、ＣＯ、ＯＣ（Ｏ）、ＳＣ（Ｏ）、ＮＲｃＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｓ）、ＳＣ（Ｓ）、ＮＲｃＣ（Ｓ）、ＯＣ（ＮＲｃ）、ＳＣ（ＮＲｃ）、ＮＲｃＣ（ＮＲｃ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｓ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、Ｃ（Ｓ）Ｏ、Ｃ（Ｓ）Ｓ、Ｃ（Ｓ）ＮＲｃ、Ｃ（ＮＲｃ）Ｏ、Ｃ（ＮＲｃ）Ｓ、Ｃ（ＮＲｃ）ＮＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＳＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｓ）Ｏ、ＳＣ（Ｓ）Ｏ、ＮＲｃＣ（Ｓ）Ｏ、ＯＣ（ＮＲｃ）Ｏ、ＳＣ（ＮＲｃ）Ｏ、ＮＲｃＣ（ＮＲｃ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｓ、ＳＣ（Ｏ）Ｓ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｓ）Ｓ、ＳＣ（Ｓ）Ｓ、ＮＲｃＣ（Ｓ）Ｓ、ＯＣ（ＮＲｃ）Ｓ、ＳＣ（ＮＲｃ）Ｓ、ＮＲｃＣ（ＮＲｃ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ、ＳＣ（Ｏ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃ、ＯＣ（Ｓ）ＮＲｃ、ＳＣ（Ｓ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｓ）ＮＲｃ、ＯＣ（ＮＲｃ）ＮＲｃ、ＳＣ（ＮＲｃ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（ＮＲｃＮＲｃ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃおよびＮＲｃＯ２（ここで、Ｒｃは上記で定義した通り）から選択される化合物が含まれる。
【０１６９】
部分Ｒｂは水素であってもよいし、あるいは３〜１２（一般に３〜１０、より一般的には５〜１０） 環員を有する炭素環式基および複素環式基、ならびに上記で定義されたような、必要に応じて置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選択される基であってもよい。ヒドロカルビル、炭素環式基および複素環式基の例は上記で示した通りである。
【０１７０】
ＲａがＯであり、ＲｂがＣ１−８ヒドロカルビル基である場合、ＲａおよびＲｂは一緒になってヒドロカルビルオキシ基を形成する。好ましいヒドロカルビルオキシ基としては、アルコキシ（例えば、Ｃ１−６アルコキシ、より一般的にはエトキシおよびメトキシ、特にメトキシなどのＣ１−４アルコキシ）、シクロアルコキシ（例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシなどのＣ３−６シクロアルコキシ）およびシクロアルキルアルコキシ（例えば、シクロプロピルメトキシなどのＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−２アルコキシ）といった飽和ヒドロカルビルオキシが挙げられる。
【０１７１】
これらのヒドロカルビルオキシ基は、本明細書で定義される種々の置換基で置換されていてもよい。例えば、アルコキシ基は、ハロゲン（例えば、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシの場合）、ヒドロキシ（例えば、ヒドロキシエトキシの場合）、Ｃ１−２アルコキシ（例えば、メトキシエトキシの場合）、ヒドロキシ−Ｃ１−２アルキル（ヒドロキシエトキシエトキシの場合）または環式基（例えば、上記で定義したシクロアルキル基または非芳香族複素環式基）により置換されていてもよい。置換基として非芳香族複素環式基を有するアルコキシ基の例は、その複素環式基がモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、Ｃ１−４アルキル−ピペラジン、Ｃ３−７−シクロアルキル−ピペラジン、テトラヒドロピランまたはテトラヒドロフランなどの飽和環状アミンであり、そのアルコキシ基がＣ１−４アルコキシ基、より一般にはメトキシ、エトキシまたはｎ−プロポキシなどのＣ１−３アルコキシ基であるものがある。特定の例としては、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンおよびピペラジンなどの単環式基により置換されたアルコキシ基、ならびにＮ−ベンジル、Ｎ−Ｃ１−４アシルおよびＮ−Ｃ１−４アルコキシカルボニルなどのそのＮ−置換誘導体、例えば、ピロリジノエトキシ、ピペリジノエトキシおよびピペラジノエトキシが挙げられる。
【０１７２】
Ｒａが結合であり、ＲｂがＣ１−８ヒドロカルビル基である場合、ヒドロカルビル基Ｒａ−Ｒｂの例は上記で定義した通りである。ヒドロカルビル基はシクロアルキルおよびアルキルなどの飽和基であってもよく、このような基の特定の例としては、メチル、エチルおよびシクロプロピルが挙げられる。ヒドロカルビル（例えば、アルキル）基は上記で定義した種々の基および原子により置換されていてもよい。置換アルキル基の例としては、フッ素および塩素などの１以上のハロゲン原子により置換されたアルキル基（特定の例としては、ブロモエチル、クロロエチルおよびトリフルオロメチルが挙げられる）、またはヒドロキシにより置換されたアルキル基（例えば、ヒドロキシメチルおよびヒドロキシエチル）、Ｃ１−８アシルオキシにより置換されたアルキル基（例えば、アセトキシメチルおよびベンジルオキシメチル）、アミノおよびモノ−およびジアルキルアミノで置換されたアルキル基（例えば、アミノエチル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチルおよびｔｅｒｔ−ブチルアミノメチル）、アルコキシにより置換されたアルキル基（例えば、メトキシエチルの場合では、メトキシなどのＣ１−２アルコキシ）、ならびに上記で定義したシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基および非芳香族複素環式基などの環式基で置換されたアルキル基が挙げられる。
【０１７３】
環式基により置換されたアルキル基の特定の例としては、その環式基が、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、Ｃ１−４−アルキル−ピペラジン、Ｃ３−７−シクロアルキル−ピペラジン、テトラヒドロピランまたはテトラヒドロフランなどの飽和環状アミンであり、そのアルキル基がＣ１−４アルキル基、より一般にはメチル、エチルまたはｎ−プロピルなどのＣ１−３アルキル基であるものがある。環式基により置換されたアルキル基の具体例としては、ピロリジノメチル、ピロリジノプロピル、モルホリノメチル、モルホリノエチル、モルホリノプロピル、ピペリジニルメチル、ピペラジノメチルおよび上記で定義したそのＮ−置換形態が挙げられる。
【０１７４】
アリール基またはヘテロアリール基により置換されたアルキル基の特定の例としては、ベンジルおよびピリジルメチル基が挙げられる。
【０１７５】
ＲａがＳＯ２ＮＲｃであるとき、Ｒｂは例えば水素または必要に応じて置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基、または炭素環式基もしくは複素環式基であってよい。ＲａがＳＯ２ＮＲｃである場合のＲａ−Ｒｂの例としては、アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルアミノスルホニルおよびジ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル基、およびピペリジン、モルホリン、ピロリジン、または必要に応じてＮ−置換されたピペラジン（Ｎ−メチルピペラジンなど）といった環状アミノ基から形成されたスルホンアミドが挙げられる。
【０１７６】
ＲａがＳＯ２である場合のＲａ−Ｒｂ基の例としては、アルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニルおよびアリールスルホニル基、特に単環式アリールおよびヘテロアリールスルホニル基が挙げられる。特定の例としては、メチルスルホニル、フェニルスルホニルおよびトルエンスルホニルが挙げられる。
【０１７７】
ＲａがＮＲｃである場合、Ｒｂは例えば、水素または必要に応じて置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基、または炭素環式基または複素環式基であってよい。ＲａがＮＲｃである場合のＲａ−Ｒｂ基の例としては、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ（例えば、ジメチルアミノおよびジエチルアミノ）ならびにシクロアルキルアミノ（例えば、シクロプロピルアミノ、シクロペンチルアミノおよびシクロヘキシルアミノ）が挙げられる。
【０１７８】
Ｙ、Ａ、Ｒｇ、Ｒ１〜Ｒ４およびＲ１０の特定の実施形態および選択肢
Ａ
式（Ｉ）において、Ａは結合、Ｃ＝Ｏ、ＮＲｇ（Ｃ＝Ｏ）またはＯ（Ｃ＝Ｏ）である。従って、イソチアゾールまたはチアゾール環の４位に結合している部分Ｒ１−Ａ−ＮＲ４は、アミンＲ１−ＮＲ４、アミドＲ１−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４、尿素Ｒ１−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＮＲ４またはカルバメートＲ１−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４の形を採り得る。
【０１７９】
本発明の１つの好ましい化合物群では、ＡはＣ＝Ｏであり、従って、基Ｒ１−Ａ−ＮＲ４はアミドＲ１−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４の形を採る。
本発明の別の化合物群では、Ａは結合であり、従って、基Ｒ１−Ａ−ＮＲ４はアミンＲ１−ＮＲ４の形を採る。
【０１８０】
本発明のさらなる化合物群では、ＡはＮＲｇ（Ｃ＝Ｏ）であり、従って、基Ｒ１−Ａ−ＮＲ４は尿素の形を採る。この化合物群では、Ｒｇは一般に水素またはメチルである。一実施形態では、Ｒｇは水素である。もう１つの実施形態では、Ｒｇはメチルである。
【０１８１】
Ｒ４
Ｒ４は水素、または必要に応じてハロゲン（例えば、フッ素）、ヒドロキシルもしくはＣ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）により置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基である。
このヒドロカルビル基上の任意の置換基の数は、一般に、その置換基の性質によって異なる。例えば、置換基がハロゲンである場合には、１〜３個のハロゲン原子、好ましくは２個または３個のハロゲン原子が存在し得る。置換基がヒドロキシル基またはアルコキシ基である場合には、一般に、このような置換基は１個だけ存在する。
Ｒ４は好ましくは水素またはＣ１−３アルキル、より好ましくは水素またはメチル、最も好ましくは水素である。
【０１８２】
Ｒｇ
Ｒｇは水素、または必要に応じてヒドロキシルもしくはＣ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）により置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基である。
ＲｇがヒドロキシルまたはＣ１−４アルコキシにより置換されたＣ１−４ヒドロカルビルである場合、一般に、このような置換基は１個だけ存在する。
好ましくは、Ｒｇは水素、またはＣ１−３アルキル、より好ましくは水素またはメチルであり、最も好ましくは、Ｒｇは水素である。
【０１８３】
Ｒ２
Ｒ２は水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、または必要に応じてハロゲン、ヒドロキシルもしくはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基である。
Ｒ２がハロゲンである場合、好ましくは、それは塩素およびフッ素から選択され、より好ましくは、それはフッ素である。
Ｒ２がＣ１−４アルコキシである場合、それは例えばＣ１−３アルコキシ、より好ましくはＣ１−２アルコキシ、最も好ましくはメトキシであり得る。
【０１８４】
Ｒ２が必要に応じて置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基である場合、このヒドロカルビル基は好ましくはＣ１−３ヒドロカルビル基、より好ましくはＣ１−２ヒドロカルビル基、例えば必要に応じて置換されていてもよいメチル基である。必要に応じて置換されていてもよいヒドロカルビル基の任意の置換基は好ましくは、フッ素、ヒドロキシルおよびメトキシから選択される。
【０１８５】
このヒドロカルビル基上の任意の置換基の数は、一般に、その置換基の性質によって異なる。例えば、置換基がハロゲンである場合には、１〜３個のハロゲン原子、好ましくは２個または３個のハロゲン原子が存在し得る。置換基がヒドロキシルまたはメトキシである場合には、一般に、このような置換基は１個だけ存在する。
【０１８６】
Ｒ２を含有するこれらのヒドロカルビル基は、好ましくは、飽和ヒドロカルビル基である。飽和ヒドロカルビル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピルおよびシクロプロピルが挙げられる。
【０１８７】
一実施形態では、Ｒ２は水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、または必要に応じてハロゲン、ヒドロキシルもしくはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基である。
もう１つの実施形態では、Ｒ２は水素、フッ素、塩素、メトキシ、または必要に応じてフッ素、ヒドロキシルもしくはメトキシにより置換されていてもよいＣ１−３ヒドロカルビル基である。
好ましい実施形態では、Ｒ２は水素またはメチル、最も好ましくは水素である。
【０１８８】
Ｒ１
式（Ｉ）、（Ib）および（Id）では、Ｒ１は水素、３〜１２環員を有する炭素環式基もしくは複素環式基、または必要に応じて、ハロゲン（例えば、フッ素）、ヒドロキシ、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、および３〜１２環員を有する炭素環式基もしくは複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基であり、ここで、このヒドロカルビル基の１または２個の炭素原子は必要に応じて、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＳＯ、ＳＯ２から選択される原子または基により置換されていてもよい。炭素環式基または複素環式基およびヒドロカルビル基の例ならびにこのような基の一般選択肢は、上記の「一般選択肢および定義」の節に示されており、また、下記にも示す。
【０１８９】
Ｃ１−８ヒドロカルビル基Ｒ１は、必要に応じて、ハロゲン（例えば、フッ素）、ヒドロキシ、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、および３〜１２環員を有する炭素環式基または複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよく、ここで、このヒドロカルビル基の１または２個の炭素原子は必要に応じて、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＳＯ、ＳＯ２から選択される原子または基により置換されていていてもよい。このヒドロカルビル基の特定の置換基としては、ヒドロキシ、塩素、フッ素（例えば、トリフルオロメチル）、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノが挙げられ、好ましい置換基としてはヒドロキシおよびフッ素である。
【０１９０】
式（Ia）、（Ic）および（Ie）では、Ｒ１は、（ｉ）３〜１２環員を有する炭素環式基もしくは複素環式基；または（ii）３〜１２環員を有する炭素環式基もしくは複素環式基により置換されたＣ１−４ヒドロカルビル基であり、このヒドロカルビル基は必要に応じて、ハロゲン（例えば、フッ素）、ヒドロキシ、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノから選択される１以上の置換基によりさらに置換されていてもよく、ここで、このヒドロカルビル基の１または２個の炭素原子は必要に応じて、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される原子または基により置換されていてもよい。
【０１９１】
一実施形態では、Ｒ１は（ｉ）３〜１２環員を有する炭素環式基または複素環式基である。
もう１つの実施形態では、Ｒ１は（ii）３〜１２環員を有する炭素環式基または複素環式基により置換されたＣ１−４ヒドロカルビル基であり、このヒドロカルビル基は必要に応じて、ハロゲン（例えば、フッ素）、ヒドロキシ、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノから選択される１以上の置換基によりさらに置換されていてもよく、ここで、このヒドロカルビル基の１または２個の炭素原子は必要に応じて、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される原子または基により置換されていてもよい。
【０１９２】
炭素環式基または複素環式基により置換されたＣ１−４ヒドロカルビル基の特定の例としては、必要に応じてフェニル基またはピリジル基により置換されていてもよいＣ１−２アルキル基、例えば、必要に応じて置換されていてもよいベンジル、フェニルエチル（例えば、１−フェニルエチル）またはピリジル−メチル基である。１つの好ましい基としては、必要に応じて置換されていてもよいベンジル基がある。
【０１９３】
次に示す炭素環式基および複素環式基の選択肢、定義および例は、式（Ｉ）、（Ia）、（Ib）、（Ic）、（Id）、（Ie）、（II）、（IIa）、（IIb）、（III）、（IIIa）、（IIIb）、（IV）、（Ｖ）、（Va）、（Vb）、（VI）、（VIa）、（VII）および（VIII）、ならびに式（Ia）、（Ic）および（Ie）のＲ１基のサブグループ（ｉ）および（ii）などのそのサブグループの各々にそれぞれ当てはまる。
【０１９４】
炭素環式基または複素環式基およびヒドロカルビル基の例ならびにこのような基の一般選択肢は、上記の「一般選択肢および定義」の節に示されており、また、下記にも示す。
【０１９５】
一実施形態では、この炭素環式基または複素環式基はアリール基またはヘテロアリール基である。
【０１９６】
このアリールおよびヘテロアリール基は、一般に単環式または二環式であり、好ましくは単環式である。
【０１９７】
この炭素環式基または複素環式基がヘテロアリール基である場合、特定のヘテロアリール基としては、Ｏ、ＳおよびＮから選択される３個までのヘテロ原子環員を含む単環式ヘテロアリール基、ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される２個までのヘテロ原子環員を含む二環式ヘテロアリール基（両環とも芳香族である）が挙げられる。
【０１９８】
このような基の例としては、フラニル（例えば、２−フラニルまたは３−フラニル）、インドリル（例えば、３−インドリル、６−インドリル）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル（例えば、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−５−イル）、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル（例えば、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）、オキサゾリル（例えば）、イソキサゾリル（例えば、イソキサゾール−４−イル）、ピリジル（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、キノリニル（例えば、２−キノリニル）、ピロリル（例えば、３−ピロリル）、イミダゾリルならびにチエニル（例えば、２−チエニル、３−チエニル）が挙げられる。
【０１９９】
ヘテロアリール基の１つのサブグループは、フラニル（例えば、２−フラニルまたは３−フラニル）、インドリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、キノリニル、ピロリル、イミダゾリルおよびチエニルからなる。
【０２００】
ヘテロアリール基の特定のサブセットには、２−フラニル、３−フラニル、ピロリル、イミダゾリルおよびチエニルが含まれる。
【０２０１】
好ましいアリール基としては、フェニル基である。
さらに好ましい基としては、ベンジル基がある。
【０２０２】
炭素環式基または複素環式基（ＡＮＲ４に直接結合しているものであれ、ヒドロカルビル基を介して結合しているものであれ）は、１以上の置換基が上記で定義されているようなＲ１０基から選択可能な非置換または置換カルボキシル基または複素環式基であり得る。一実施形態では、炭素環式基(carbocyclci)または複素環式基上の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、基Ｒａ−ＲｂからなるＲ１０ａ基から選択することができ、ここで、Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ３Ｃ（Ｘ４）、Ｃ（Ｘ４）Ｘ３、Ｘ３Ｃ（Ｘ４）Ｘ３、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり、Ｒｂは、水素、ならびに必要に応じて、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシおよび３〜６環員を有する単環式非芳香族炭素環式基または複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選択され；ここで、このＣ１−８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は必要に応じて、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｘ３Ｃ（Ｘ４）、Ｃ（Ｘ４）Ｘ３またはＸ３Ｃ（Ｘ４）Ｘ３（Ｘ３はＯまたはＳであり、Ｘ４は＝Ｏまたは＝Ｓである）により置換されていてもよい。
【０２０３】
これらの炭素環式基および複素環式基が隣接する環原子上に１対の置換基を有する場合、その２つの置換基は環式基を形成するように連結されていてもよい。従って、２つの隣接する基Ｒ１０は、それらが結合している炭素原子またはヘテロ原子と一緒になって、５員ヘテロアリール環または５員もしくは６員非芳香族炭素環式基もしくは複素環式環を形成していてもよく、ここで、このヘテロアリール基および複素環式基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子環員を含む。特に、これら２つの隣接する基Ｒ１０は、それらが結合している炭素原子またはヘテロ原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される３個まで、特に２個のヘテロ原子環員を含む、６員非芳香族複素環式環を形成していてもよい。より詳しくは、この２つの隣接する基Ｒ１０は、ジオキサン、例えば、［１，４ジオキサン］など、ＮまたはＯから選択される２個のヘテロ原子環員を含む、６員非芳香族複素環式環を形成してもよい。一実施形態では、炭素環式基または複素環式基は、環式基を形成するよう、例えば、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシンを形成するように連結された隣接する環原子上の１対の置換基を有する炭素環式基、例えば、フェニルである。
【０２０４】
もう１つの実施形態では、２つの隣接する基Ｒ１０は、環式基を形成するように連結されていない。
【０２０５】
より詳しくは、炭素環式基または複素環式基上の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、基Ｒａ−Ｒｂから選択することができ、ここで、Ｒａは結合またはＯであり、Ｒｂは水素、ならびに必要に応じて、ヒドロキシル、ハロゲン（好ましくは、フッ素）ならびに５員および６員飽和炭素環式基および複素環式基（例えば、非置換ピペリジン、ピロリジノ、モルホリノ、ピペラジノおよびＮ−メチルピペラジノなど、Ｏ、ＳおよびＮから選択される２個までのヘテロ原子を含む基）から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基である。
【０２０６】
炭素環式基または複素環式基は２個以上の置換基により置換されていてもよい。従って、例えば、１または２または３または４個の置換基が存在し得る。一実施形態では、炭素環式基または複素環式基が６員環（例えば、フェニル環などの炭素環式環）である場合、１、２または３個の置換基が存在してもよく、これらはその環の２位、３位、４位または６位に存在し得る。例を挙げれば、フェニル基は２−一置換、３−一置換、２，６−二置換、２，３−二置換、２，４−二置換、２，５−二置換、２，３，６−三置換または２，４，６−三置換されていてもよい。より詳しくは、フェニル基は、フッ素、塩素およびＲａ−Ｒｂ（ここで、ＲａはＯであり、ＲｂはＣ１−４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である）から選択される置換基で、２位において一置換、または２位と６位において二置換されていてもよい。一実施形態では、フッ素が好ましい置換基である。もう１つの実施形態では、好ましい置換基はフッ素、塩素およびメトキシから選択される。
【０２０７】
Ｒ１に関して、非芳香族基の特定の例としては、非置換または置換（１以上の基Ｒ１０による）単環式シクロアルキル基が挙げられる。このようなシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル；より一般には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル、特に、シクロヘキシルが挙げられる。
【０２０８】
非芳香族基のさらなる例としては、非置換または置換（１以上の基Ｒ１０による）型の、３〜１２環員、一般には４〜１２環員、より一般的には５〜１０環員を有する複素環式基が挙げられる。このような基は例えば単環式または二環式であってよく、一般に、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜５個のヘテロ原子環員（より一般的には１、２、３または４個のヘテロ原子環員）を一般に有する。
【０２０９】
硫黄が存在する場合、隣接する原子および基の性質が許容する限り、それは−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−として存在してもよい。
【０２１０】
これらの複素環式基(heterocylic group)は、例えば、例えば、環状エーテル部分（例えば、テトラヒドロフランおよびジオキサンの場合）、環状チオエーテル部分（例えば、テトラヒドロチオフェンおよびジチアンの場合）、環状アミン部分（例えば、ピロリジンの場合）、環状アミド部分（例えば、ピロリドンの場合）、環状エステル部分（例えば、ブトチロラクトンの場合）、環状チオアミドおよびチオエステル、環状スルホン（例えば、スルホランおよびスルホレンの場合）、環状スルホキシド、環状スルホンアミドおよびそれらの組合せ（例えば、モルホリンおよびチオモルホリンならびにそのＳ−オキシドおよびＳ，Ｓ−ジオキシド）を含み得る。
【０２１１】
Ｒ１に関して、単環式非芳香族複素環式基の例としては、モルホリン、ピペリジン（例えば、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルおよび４−ピペリジニル）、ピロリジン（例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニルおよび３−ピロリジニル）、ピロリドン、ピラン（２Ｈ−ピランまたは４Ｈ−ピラン）、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジオキサン、テトラヒドロピラン（例えば、４−テトラヒドロピラニル）、テトラヒドロチオピラン（例えば、４−テトラヒドロチオピラン）、イミダゾリン、イミダゾリジノン、オキサゾリン、チアゾリン、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラジン、Ｎ−アルキルピペラジン（Ｎ−メチルピペラジンなど）、チオモルホリンならびにそのＳ−オキシドおよびＳ，Ｓ−ジオキシド（特に、チオモルホリン）、ならびにＮ−アルキルピペリジン（Ｎ−メチルピペリジンなど）といった５員、６員および７員単環式複素環式基が挙げられる。
【０２１２】
一般に、好ましい非芳香族複素環式基としては、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンＳ，Ｓ−ジオキシド、ピペラジン、Ｎ−アルキルピペラジン、およびＮ−アルキルピペリジンが挙げられる。
【０２１３】
非芳香族複素環式基の１つのサブグループとしては、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンＳ，Ｓ−ジオキシド、ピペラジン、Ｎ−アルキルピペラジン、およびＮ−アルキルピペリジンを含む。
【０２１４】
Ｒ１が炭素環式基または複素環式基により置換されたＣ１−４ヒドロカルビル基である場合、この置換ヒドロカルビル基は一般に飽和Ｃ１−４ヒドロカルビル基であり、好ましくは炭素原子３個までの長さ、例えば炭素原子１個または２個の長さである。特定の例としては、アルキレン基ＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２が挙げられる。さらなる特定の例としては、基ＣＨ−ＣＨ３がある。この置換ヒドロカルビル基がＣ２−４ヒドロカルビル基である場合、炭素原子およびその関連の水素原子の１つは、例えば部分ＳＯ２ＣＨ２の場合のように、スルホニル基により置換されていてもよい。
【０２１５】
あるいは、この炭素環式基は本明細書で定義されるアリール基またはヘテロアリール基、特に、必要に応じて置換されていてもよいフェニル基（その任意の置換基は本明細書で定義されるＲ１０基から選択される）であり得る。
【０２１６】
ヒドロカルビル基は直鎖または分枝鎖アルキル基であり得る。直鎖アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピルおよびブチル基から誘導された基が挙げられる。
【０２１７】
分枝鎖アルキル基の例としては、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよび２，２−ジメチルプロピル基から誘導された基が挙げられる。
【０２１８】
Ｃ１−４ヒドロカルビル基は、ハロゲン（例えば、フッ素）、ヒドロキシ、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ、アミノ、およびモノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノから選択される１以上の置換基によりさらに置換されていてもよく、このヒドロカルビル基の１または２個の炭素原子は必要に応じて、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＳＯ、ＳＯ２から選択される原子または基により置換されていてもよい。ヒドロカルビル基の特定の置換基としては、ヒドロキシ、塩素、フッ素（例えば、トリフルオロメチルの場合）、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノが挙げられ、好ましい置換基はヒドロキシおよびフッ素である。さらなる実施形態において、Ｃ１−４ヒドロカルビル基はシアノ基によりさらに置換されていてもよい。
【０２１９】
一実施形態では、Ｒ１は基Ｒ１ａ−（Ｖ）ｎ−であり、ここで、
ｎは０または１であり；
ＶはＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２ＣＨ２およびＳＯ２ＣＨ２（例えば、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２およびＳＯ２ＣＨ２）から選択され；かつ
Ｒ１ａは
フェニル；
Ｎ、ＯおよびＳから選択される４個までのヘテロ原子環員を有する５員ヘテロアリール環；
１または２個の窒素環員を含む６員ヘテロアリール環；
Ｎ、Ｏ、ＳおよびＳＯ２から選択される１または２個のヘテロ原子環員を含む５員または６員の飽和非芳香族複素環式環；
Ｃ３−６シクロアルキル基；インドール；およびキノリン
から選択される炭素環式基または複素環式基であり；
ここで、この炭素環式基および複素環式基Ｒ１ａの各々は、必要に応じて、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＳＯ２から選択される２個までのヘテロ原子環員を含む５員または６員の飽和非芳香族炭素環式基および複素環式基；ヒドロキシ；アミノ；オキソ；モノ−Ｃ１−４アルキルアミノ；ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ；フッ素；塩素；ニトロ；Ｃ１−４アルキル−（Ｏ）ｑ−（ここで、ｑは０または１であり、Ｃ１−４アルキル部分は必要に応じて、フッ素、ヒドロキシ、Ｃ１−２アルコキシ、またはＮ、Ｏ、ＳおよびＳＯ２から選択される２個までのヘテロ原子環員を含む５員もしくは６員の飽和非芳香族炭素環式基または複素環式基により置換されていてもよい）；フェニルおよびＣ１−２−アルキレンジオキシから選択される１以上の置換基により置換されていてもよい。
【０２２０】
ＡがＣ＝Ｏである場合、特定の基Ｒ１−ＣＯは、下表１に示されている基である。
【０２２１】
表１では、イソチアゾール−４−アミノ基の窒素原子に対する基の結合点は、カルボニル基から伸びている末端一重結合により表される。従って、例えば、表のＤ基はフェニルアセチル基であり、表のＩ基は３−（４−クロロフェニル）プロピオニル基である。
【０２２２】
【表１Ａ】
2008506761.tif 000012
【０２２３】
【表１Ｂ】
2008506761.tif 000013
【０２２４】
【表１Ｃ】
2008506761.tif 000014
【０２２５】
【表１Ｄ】
2008506761.tif 000015
【０２２６】
【表１Ｅ】
2008506761.tif 000016
【０２２７】
【表１Ｆ】
2008506761.tif 000017
【０２２８】
基の１つのサブセットは、基Ａ〜ＢＡＬからなる。
【０２２９】
基のもう１つのサブセットは、基Ａ〜ＢＡＱからなる。
【０２３０】
基Ｒ１−ＣＯ−の１つの特に好ましいサブセットは、ＡＪ、ＢＱおよびＢＳ、特に、ＡＪおよびＢＱ、さらに特にはＢＱからなる。
【０２３１】
さらなる基のサブセットは、基Ｐ、ＡＪ、ＢＱ、ＢＡＲ、ＢＡＳおよびＢＡＤからなる。
ＡがＣ＝Ｏであり、Ｒ１がその４位に置換基を有するフェニル環である場合、この４位の置換基は、好ましくは、そのオルト位に基ＳＯ２ＮＨ２またはＳＯ２Ｍｅを有するフェニル基以外のものである。
【０２３２】
Ａが結合である場合、Ｒ１は、ＡがＣ＝Ｏである化合物に関して表１で示されているＲ１基のいずれであってもよい。しかしながら、Ａが結合である場合の特定のＲ１基は、非置換ベンジル、２，６−ジクロロベンジル、２−メトキシベンジルなどの必要に応じて置換されていてもよいベンジル基、および１−（フェニル）−エチルなどの必要に応じて置換されていてもよい１−フェニルエチル基である。Ａが結合である場合の特定のＲ１基の例は、表１ａに示されている。
【０２３３】
表１ａでは、イソチアゾール−４−アミノ基の窒素原子に対する基の結合点は、アスタリスクで表示されている末端一重結合により表される。
【０２３４】
【表１ａ】
2008506761.tif 000018
【０２３５】
１つの一般的な実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換テトラヒドロキノリン、クロマン、クロメン、チオクロマン、チオクロメン、ジヒドロ−ナフタレンまたはテトラヒドロナフタレン基以外のものであり得る。より詳しくは、Ｒ１は、その芳香環によって部分Ａ−ＮＲ４−と連結された、置換または非置換テトラヒドロキノリン、クロマン、クロメン、チオクロマン、チオクロメン、ジヒドロ−ナフタレンまたはテトラヒドロナフタレン基以外ものであり得る。
【０２３６】
別の一般的な実施形態では、Ｒ１が置換または非置換フェニル基である場合、部分Ｙ−Ｒ３は、水素、非置換Ｃ１−１０アルキル、非置換Ｃ５−１０シクロアルキル、非置換フェニル、非置換Ｃ１−１０アルキルフェニルまたは非置換フェニル−Ｃ１−１０アルキル以外のものであり得る。
【０２３７】
基Ｒ１−Ａ−ＮＲ４−に関して、Ｒ１が必要に応じて置換されていてもよいヒドロカルビル基であり、そのヒドロカルビル基が置換または非置換アルケン基を含んでなるか、または含む場合、アルケン基の炭素−炭素二重結合がＡ基と直接結合していないことが好ましい。
【０２３８】
また、基Ｒ１−Ａ−ＮＲ４−に関して、Ｒ１が必要に応じて置換されていてもよいヒドロカルビル基である場合、そのヒドロカルビル基はアルケン基以外のものであり得る。
【０２３９】
別の一般的な実施形態では、Ｙが結合であり、Ｒ３が水素であり、ＡがＣＯであり、Ｒ１が置換フェニル基である場合、そのフェニル基上の各置換基は、基ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）ＲｘＲｙ（ここで、ＲｘおよびＲｙは各々アルコキシ基およびフェニル基から選択される）以外のものであり得る。
【０２４０】
Ｙ
式（Ｉ）の化合物では、Ｙは結合、または炭素原子１、２もしくは３個の長さのアルキレン鎖である。
「アルキレン」とは、その通常の意味を有し、２価の飽和非環式炭化水素鎖を意味する。この炭化水素鎖は分枝型であっても非分枝型であってもよい。アルキレン鎖が分枝型である場合、１以上のメチル基側鎖を含んでもよい。アルキレン基の例としては、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−および−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−が挙げられる。
【０２４１】
一実施形態では、Ｙは結合である。
もう１つの実施形態では、Ｙはアルキレン鎖である。
Ｙがアルキレン鎖である場合、非分枝型であることが好ましく、より詳しくは、１または２個の炭素原子、好ましくは、１個の炭素原子を含む。よって、好ましいＹ基は−ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、最も好ましい基は（ＣＨ２）−である。
【０２４２】
Ｙが分枝鎖である場合、２本を超えないメチル側鎖を有していることが好ましい。例えば、それは１本のメチル側鎖を有していてもよい。一実施形態では、Ｙは基−ＣＨ（Ｍｅ）−である。
化合物の１つのサブグループでは、Ｙは結合、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）である。
【０２４３】
Ｒ３
Ｒ３基は水素ならびに３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択される。
化合物の１つのサブグループでは、Ｙは結合であり、Ｒ３は水素である。
化合物のもう１つのサブグループでは、Ｙは上記で定義されているようなアルキレン鎖であり、Ｒ３は水素である。
化合物の別のサブグループでは、Ｙは結合またはアルキレン鎖（例えば、基−（ＣＨ２）−）であり、Ｒ３は炭素環式基または複素環式基である。
化合物のさらなるサブグループでは、Ｙは結合であり、Ｒ３は炭素環式基または複素環式基である。
【０２４４】
化合物のなおさらなるサブグループとしては、Ｙはアルキレン鎖（例えば、基−（ＣＨ２）−）であり、Ｒ３は炭素環式基または複素環式基である。
【０２４５】
炭素環式基および複素環式基Ｒ３はアリール、ヘテロアリール、非芳香族炭素環式または非芳香族複素環式であってよく、このような基の例は、上記の「一般選択肢および定義」の節に詳しく示されており、また、下記にも示す。
【０２４６】
特定の炭素環式基および複素環式基としては、本明細書で定義される置換および非置換単環式および二環式基があり、単環式基が好ましい。
【０２４７】
好ましいアリール基Ｒ３は、非置換および置換フェニル基である。
【０２４８】
ヘテロアリール基Ｒ３の例としては、Ｏ、ＳおよびＮから選択される３個までの（より好ましくは、２個までの）ヘテロ原子環員を含む単環式ヘテロアリール基が挙げられる。好ましいヘテロアリール基としては、１または２個のヘテロ原子環員を含む５員環、および１個のヘテロ原子環員、最も好ましくは窒素を含む６員環が挙げられる。ヘテロアリール基の特定の例としては、非置換または置換ピリジル、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、オキサゾール、フリルおよびチオフェン基が挙げられる。
【０２４９】
特定のヘテロアリール基としては、非置換および置換ピリジル基、例えば、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジル基、特に、３−および４−ピリジル基がある。ピリジル基が置換されている場合、それらは、例えば、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）、ハロゲン（例えば、フッ素または塩素、好ましくは、塩素）、およびＣ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）から選択される１以上の置換基、一般に２個を超えない、より一般的には１個の置換基を有し得る。このピリジル基上の置換基はさらに、アミノ、モノ−Ｃ１−４アルキルアミノおよびジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、特にアミノから選択することができる。
【０２５０】
一実施形態では、Ｒ３がアリール（例えば、フェニル）またはヘテロアリール基である場合、その炭素環式基または複素環式基上の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、３〜７（一般に５または６）環員を有する単環式炭素環式基および複素環式基、ならびに基Ｒａ−ＲｂからなるＲ１０ａ基から選択することができ、ここで、Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり、Ｒｂは、水素、３〜７環員を有する炭素環式基または複素環式基、および必要に応じて、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜７環員を有する炭素環式基または複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選択され、ここで、このＣ１−８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は必要に応じて、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により置換されていてもよく、Ｒｃ、Ｘ１およびＸ２は上記で定義された通りである。
【０２５１】
非芳香族基Ｒ３の例としては、必要に応じて置換されていてもよい（Ｒ１０またはＲ１０ａによる）シクロアルキル、オキサ−シクロアルキル、アザ−シクロアルキル、ジアザ−シクロアルキル、ジオキサ−シクロアルキルおよびアザ−オキサ−シクロアルキル基が挙げられる。さらなる例としては、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イルなどのＣ７−１０アザ−ビシクロアルキル基が挙げられる。
【０２５２】
このような基の特定の例としては、非置換または置換シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラン、モルホリン、テトラヒドロフラン、ピペリジンおよびピロリジン基が挙げられる。
【０２５３】
非芳香族基Ｒ３の１つのサブセットは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ピペリジンおよびピロリジン基からなる。
【０２５４】
これらの非芳香族基は非置換型であっても、または上記で定義されているような１以上のＲ１０またはＲ１０ａ基で置換されていてもよい。
【０２５５】
Ｒ３（例えば、（ｉ）Ｒ３がアリール基またはヘテロアリール基である場合、または（ii）Ｒ３が非芳香族基である場合）の特定の置換基は、ハロゲン；ヒドロキシ；３〜６環員を有し、かつ、Ｏ、ＮおよびＳから選択される２個までのヘテロ原子(heteroataom)環員を含む単環式炭素環式基および複素環式基；ならびに基Ｒａ−ＲｂからなるＲ１０ａ基から選択され、ここで、Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、ＣＯ２、ＳＯ２、ＮＨ、ＳＯ２ＮＨまたはＮＨＳＯ２であり、Ｒｂは、水素；３〜６環員を有し、かつ、Ｏ、ＮおよびＳから選択される２個までのヘテロ原子環員を含む炭素環式基または複素環式基；および必要に応じて、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜６環員を有し、かつ、Ｏ、ＮおよびＳから選択される２個までのヘテロ原子環員を含む炭素環式基または複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−６ヒドロカルビル基から選択され、ここで、このＣ１−６ヒドロカルビル基の１または２個の炭素原子は必要に応じてＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＨにより置換されていてもよい。
【０２５６】
一実施形態では、Ｒ３（例えば、（ｉ）Ｒ３がアリール基またはヘテロアリール基である場合、または（ii）Ｒ３が非芳香族基である場合）上の好ましいＲ１０ａ置換基としては、ハロゲン、基Ｒａ−Ｒｂが挙げられ、ここで、Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１であり、Ｒｂは、水素、３〜７環員を有する複素環式基、ならびに必要に応じて、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、および３〜７環員を有する複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基から選択される。
【０２５７】
Ｒ３（例えば、（ｉ）Ｒ３がアリール基またはヘテロアリール基である場合、または（ii）Ｒ３が非芳香族基である場合）上の特定の好ましい置換基Ｒ１０ａとしては、ハロゲン、特に、フッ素、メトキシなどのＣ１−３アルコキシ、ならびに必要に応じて、フッ素、ヒドロキシ（例えば、ヒドロキシメチル）、Ｃ１−２アルコキシ、または５員もしくは６員の飽和複素環式環（ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノおよびＮ−メチルピペラジノなど）により置換されていてもよいＣ１−３ヒドロカルビルが挙げられる。
【０２５８】
もう１つの実施形態では、Ｒ３（芳香族であれ非芳香族であれ）の置換基は、
・ハロゲン（例えば、フッ素および塩素）；
・必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−２アルコキシならびにＯ、ＮおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含む５員および６員の飽和複素環式環（これらの複素環式環は必要に応じて１以上のＣ１−４基（例えば、メチル）によりさらに置換されていてもよく、Ｓは、存在する場合には、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２として存在し得る）から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ（例えば、メトキシおよびエトキシ）；
・必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、３〜６員のシクロアルキル基（例えば、シクロプロピル）、フェニル（必要に応じて、ハロゲン、メチル、メトキシおよびアミノから選択される１以上の置換基により置換されていてもよい）ならびにＯ、ＮおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含む５員および６員の飽和複素環式環（これらの複素環式環は必要に応じて１以上のＣ１−４基（例えば、メチル）によりさらに置換されていてもよく、Ｓは、存在する場合には、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２として存在し得る）から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−４アルキル；
・ヒドロキシ；
・アミノ、モノ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノおよびＣ１−４アルコキシカルボニルアミノ；
・カルボキシおよびＣ１−４アルコキシカルボニル；
・Ｃ１−４アルキルアミノスルホニルおよびＣ１−４アルキルスルホニルアミノ；
・Ｃ１−４アルキルスルホニル；
・基Ｏ−ＨｅｔｓまたはＮＨ−Ｈｅｔｓ（ここで、Ｈｅｔｓは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含む５員または６員の飽和複素環式環（これらの複素環式環は必要に応じて１以上のＣ１−４基（例えば、メチル）によりさらに置換されていてもよく、Ｓは、存在する場合には、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２として存在し得る）；
・Ｏ、ＮおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含む５員および６員の飽和複素環式環（これらの複素環式環は必要に応じて１以上のＣ１−４基（例えば、メチル）によりさらに置換されていてもよく、Ｓは、存在する場合には、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２として存在し得る）；
・オキソ；および
・２個までの窒素環員を含み、ハロゲン、メチルおよびメトキシから選択される１以上の置換基により置換されていてもよい６員のアリール環およびヘテロアリール環
から選択される。
【０２５９】
化合物の１つの好ましいサブグループでは、Ｒ３は、フェニル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｎ、Ｏ、ＳおよびＳＯ２から選択される２個までのヘテロ原子環員を含む５員および６員の飽和非芳香族複素環式環；１、２または３個の窒素環員を含む６員ヘテロアリール環；ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子環員を有する５員ヘテロアリール環から選択される炭素環式基または複素環式基Ｒ３ａ；
【０２６０】
ここで、各炭素環式基または複素環式基Ｒ３ａは必要に応じて、アミノ；ヒドロキシ；オキソ；フッ素；塩素；Ｃ１−４アルキル−（Ｏ）ｑ−（ここで、ｑは０または１であり、Ｃ１−４アルキル部分は必要に応じてフッ素、ヒドロキシまたはＣ１-２アルコキシにより置換されていてもよい）；モノ−Ｃ１−４アルキルアミノ；ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ；Ｃ１−４アルコキシカルボニル；カルボキシ；基Ｒｅ−Ｒ１６（ここで、Ｒｅは、結合またはＣ１−３アルキレン鎖であり、Ｒ１６は、Ｃ１−４アルキルスルホニル；Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル；Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ−；アミノ；モノ−Ｃ１−４アルキルアミノ；ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ；Ｃ１−７−ヒドロカルビルオキシカルボニルアミノ；３個までの窒素環員を含む６員の芳香族基；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｎ、Ｏ、ＳおよびＳＯ２から選択される１または２個のヘテロ原子環員を含む５員または６員の飽和非芳香族複素環式基から選択され、このＲ１６基は、飽和非芳香族基である場合には、必要に応じて１以上のメチル基により置換されていてもよく、また、このＲ１６基は、芳香族である場合には、必要に応じて、フッ素、塩素、ヒドロキシ、Ｃ１−２アルコキシおよびＣ１−２アルキルから選択される１以上の基により置換されていてもよい）から選択される４個まで、好ましくは３個まで、より好ましくは２個まで（例えば、１個）の置換基により置換されていてもよい。
【０２６１】
さらなる実施形態では、Ｒ３は、
・必要に応じて１〜４個（例えば、１〜２個、例えば、１個）の置換基Ｒ１０またはＲ１０ａにより置換されていてもよい単環式アリール基；
・必要に応じて１〜４個（例えば、１〜２個、例えば、１個）の置換基Ｒ１０またはＲ１０ａにより換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル基；
・Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個の環ヘテロ原子を含み、かつ、必要に応じて、オキソ基により、および／または１〜４個（例えば、１〜２個、例えば、１個）の置換基Ｒ１０またはＲ１０ａにより置換されていてもよい飽和５員複素環式環；
・Ｏ、ＮおよびＳから選択される１または２個の環ヘテロ原子を含み、かつ、必要に応じてオキソ基により、および／または１〜４個（例えば、１〜２個、例えば、１個）の置換基Ｒ１０またはＲ１０ａにより置換されていてもよい飽和６員複素環式環；
・Ｏ、ＮおよびＳから選択される１または２個の環ヘテロ原子を含み、かつ、必要に応じて１〜４個（例えば、１〜２個、例えば、１個）の置換基Ｒ１０またはＲ１０ａにより置換されていてもよい５員ヘテロアリール環；
・１または２個の窒素環員（好ましくは、１個の窒素環員）を含み、かつ、必要に応じて１〜４個（例えば、１〜２個、例えば、１個）の置換基Ｒ１０またはＲ１０ａにより置換されていてもよい６員ヘテロアリール環；
・各々７〜９環員を有し、かつ、必要に応じて１〜４個（例えば、１〜２個、例えば、１個）の置換基Ｒ１０またはＲ１０ａにより置換されていてもよいモノ−アザビシクロアルキルおよびジアザビシクロアルキル基
から選択される。
【０２６２】
基Ｙ−Ｒ３の具体例は表２に示されている。表２では、そのチアゾールまたはイソチアゾール（例えば、イソチアゾール）カルボキサミド基の窒素原子に対する基の結合点は、その基から伸びている末端一重結合により表される。従って、例えば、表のＣＡ基は４−フルオロフェニルであり、表のＣＢ基は４−メトキシベンジル基であり、表のＣＣ基は４−（４−メチルピペラジノ）−フェニルメチル基である。
【０２６３】
【表２Ａ】
2008506761.tif 000019
【０２６４】
【表２Ｂ】
2008506761.tif 000020
【０２６５】
【表２Ｃ】
2008506761.tif 000021
【０２６６】
【表２Ｄ】
2008506761.tif 000022
【０２６７】
【表２Ｅ】
2008506761.tif 000023
【０２６８】
【表２Ｆ】
2008506761.tif 000024
【０２６９】
表２から選択される基の１つのサブセットは、基ＣＡ〜ＦＭからなる。
【０２７０】
表２から選択される基のもう１つのサブセットは、基ＣＬ、ＣＭ、ＣＯ、ＤＲ、ＥＰ、ＦＮ、ＦＯ、ＦＰ、ＦＱ、ＦＲ、ＦＳ、ＦＴおよびＦＵからなる。
【０２７１】
表２から選択される好ましい基としては、基ＣＬ、ＣＭ、ＥＳ、ＥＴ、ＦＣ、ＦＧおよびＦＨが挙げられる。
【０２７２】
表２から選択される特定の好ましい基としては、基ＣＬ、ＣＭおよびＥＳ、最も好ましくは、ＣＬおよびＣＭ、例えば、ＣＬが挙げられる。
【０２７３】
表２から選択されるもう１つの特定の好ましい基は、基ＥＴである。
【０２７４】
表２からのさらなる好ましい基としては、基ＦＯ、ＦＲおよびＦＵが挙げられる。
【０２７５】
別の一般的な実施形態では、Ｒ３がアザ−シクロアルキル基である場合、Ａは好ましくは、ＣＯ、ＮＲｇ（Ｃ＝Ｏ）またはＯ（Ｃ＝Ｏ）である。それに加え、またはその代わりに、Ｒ３がアザ−シクロアルキル基である場合、そのアザ−シクロアルキル基の窒素原子は、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン基またはテトラヒドロナフタレン基と結合しているアルキレン鎖で置換されていないことが好ましい。
【０２７６】
別の一般的な実施形態では、Ｙが炭素原子１個の長さのアルキレン鎖である場合、Ｒ３は、置換または非置換シクロヘキシルオキシ基またはシクロヘキシルチオ基を有する必要に応じて置換されていてもよいフェニル基以外のものである。
【０２７７】
別の一般的な実施形態では、Ｒ３は、単環式または二環式アリール基と一重結合により直接結合している５員ヘテロアリール環を含む部分以外のものであるか、またはＲ３は、一重結合により結合されている２つの５員ヘテロアリール環を含んでなるビスヘテロアリール基を含む部分以外のものである。
【０２７８】
さらなる一般的な実施形態では、Ｒ１は、単環式または二環式アリール基と一重結合により直接結合している５員ヘテロアリール環を含む部分以外のものであるか、またはＲ１は、一重結合により結合されている２つの５員ヘテロアリール環を含んでなるビスヘテロアリール基を含む部分以外のものである。
【０２７９】
別の一般的な実施形態では、Ｒ１−Ａ−ＮＲ４は、Ｙ−Ｒ３がアルキル、シクロアルキル、必要に応じて置換されていてもよいフェニルまたは必要に応じて置換されていてもよいフェニルアルキル基である場合には、必要に応じて置換されていてもよいニコチノイル−アミノ基またはベンゾイル−アミノ基以外のものである。
【０２８０】
Ａが結合である場合（および必要に応じて、ＡがＣＯ、ＮＲｇ（Ｃ＝Ｏ）またはＯ（Ｃ＝Ｏ）である場合）、Ｙ−Ｒ３は、ヒドロキシなどのオキシ置換基、アリール置換基およびジアゾールまたはトリアゾール置換基を同時に有する炭化水素鎖でその１位において置換されたシクロアルキル基以外のものであり得る。
【０２８１】
好ましくは、Ｒ１またはＲ３は各々、ヒドロキシ、アルコキシおよびアルキルチオなどのチオおよび／またはオキシ置換基をフェニル環の３位と４位の双方に有する置換フェニル基を含む部分以外のものである。
【０２８２】
さらなる一般的な実施形態では、Ｙ−Ｒ３が非置換または置換ベンジルまたはフェネチルまたはナフチルメチルである場合、ＸはＣ１−５アルキルアミノまたはＣ１−７アシルアミノ以外のものであり得る。
【０２８３】
基Ｙ−Ｒ３は、それと結合した非置換または置換イミダゾール基を有するベンゾ−縮合ラクタム基を含まないことが好ましい。
【０２８４】
基Ｙ−Ｒ３は、部分−ＣＨ＝Ｃ（ＣＯ２Ｒｑ）−Ｓ−（ここで、Ｒｑは水素またはアルキルである）を含まないことが好ましい。
【０２８５】
別の一般的な実施形態では、Ｒ１もＲ３も、５員の窒素含有ヘテロアリール基が非置換ピリジル基と、または置換アリール、ヘテロアリールもしくはピペリジン環（この各環は、それと結合している、シアノ、および置換または非置換アミノ、アミノアルキル、アミジン、グアニジン、ならびにカルバモイル基から選択される置換基を有する）と直接結合しているか、またはアルキレン、オキサ−アルキレン、チア−アルキレンもしくはアザ−アルキレン基を介して結合している部分を含まない。
【０２８６】
さらなる一般的な実施形態では、Ｒ１およびＲ３は各々、不飽和窒素含有複素環式基もしくは窒素含有ヘテロアリール基、またはベンズフランもしくはベンズチオフェン基（ここで、この窒素含有複素環式基、窒素含有ヘテロアリール基、二環式ベンズフランまたはベンズチオフェン基は置換ピリジルまたはフェニル基と一重結合により直接結合している）以外のものである。
【０２８７】
別の一般的な実施形態では、Ｒ１もＲ３も、５員窒素含有ヘテロアリール基が置換アリール、ヘテロアリールもしくはピペリジン基と、または非置換ピリジル基と直接結合しているか、またはアルキレン、オキサ−アルキレン、チア−アルキレンまたはアザ−アルキレン基を介して結合している部分を含まない。
【０２８８】
一般に、本発明の化合物がカルボン酸基を含む場合には、本発明の化合物はこのような基を１個だけ含むのが好ましい。
【０２８９】
式（Ｉ）の特定のサブグループおよび好ましいサブグループ
本発明の化合物の１つの特定の群は式（II）：
【化８】
2008506761.tif 000025
（ならびにその塩、互変異性体、Ｎ−オキシドおよび溶媒和物）
［式中、ＱおよびＪは本明細書で定義される通りであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＹは各々独立に本明細書で定義されるＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＹから選択される］
で表される。
【０２９０】
式（II）の範囲内で、化合物の１つのサブグループは式（IIa）：
【化９】
2008506761.tif 000026
（ならびにその塩、互変異性体、Ｎ−オキシドおよび溶媒和物）
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＹは各々独立に本明細書で定義されるＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＹから選択される］
を有する。
【０２９１】
式（II）の範囲内の化合物のさらなるサブグループは、式（IIb）：
【化１０】
2008506761.tif 000027
（ならびにその塩、互変異性体、Ｎ−オキシドおよび溶媒和物）
［式中、Ｒ１、Ｒ３およびＹは各々独立に本明細書で定義されるＲ１、Ｒ３およびＹから選択される］
で表される。
【０２９２】
式（II）および（IIa）の範囲内では、Ｒ２は水素またはＣ１−４アルキル（例えば、Ｃ１−３アルキル）であるのが好ましく、Ｒ２が水素であるのがより好ましい。
【０２９３】
式（II）（または式（IIa）または式（IIb）の化合物の１つのサブグループでは、Ｒ１は、
（ｉ）必要に応じて、フッ素；塩素；ヒドロキシ；Ｏ、ＮおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含む５員および６員の飽和複素環式基（これらの複素環式基は必要に応じて１以上のＣ１−４アルキル基により置換されていてもよい）；Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ；およびＣ１−４ヒドロカルビル［ここで、これらのＣ１−４ヒドロカルビルおよびＣ１−４ヒドロカルビルオキシ基は必要に応じて、ヒドロキシ、フッ素、Ｃ１−２アルコキシ、アミノ、モノおよびジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、フェニル、ハロフェニル、３〜７環員（より好ましくは、４、５もしくは６環員、例えば、５もしくは６環員）を有する飽和炭素環式または５もしくは６環員からなり、かつ、Ｏ、ＳおよびＮから選択される２個までのヘテロ原子を含む飽和複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよい］；または２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシンから選択される１以上の置換基（例えば、１、２または３個）により置換されていてもよいフェニル；または
【０２９４】
（ii）Ｏ、ＳおよびＮから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む単環式ヘテロアリール基；またはＯ、ＳおよびＮから選択される１個のヘテロ原子を含む二環式ヘテロアリール基［この単環式および二環式ヘテロアリール基は各々、必要に応じて、フッ素；塩素；Ｃ１−３ヒドロカルビルオキシ；および必要に応じて、ヒドロキシ、フッ素、メトキシまたはＯ、ＳおよびＮから選択される２個までのヘテロ原子を含む５員または６員の飽和炭素環式基または複素環式基により置換されていてもよいＣ１−３ヒドロカルビルから選択される１以上の置換基により置換されていてもよい］；または
【０２９５】
（iii）３〜６環員を有する置換または非置換シクロアルキル基；または
【０２９６】
（iv）必要に応じて、フッ素；ヒドロキシ；Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ；アミノ；モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ；および３〜１２環員を有する炭素環式基または複素環式基（ここで、このヒドロカルビル基の炭素原子の１つは必要に応じて、Ｏ、ＮＨ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される原子または基により置換されていてもよい）から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基
である。
【０２９７】
さらに別の場合では、Ｒ１は、
（ｖ）ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンＳ，Ｓ−ジオキシド、ピペラジン、Ｎ−アルキルピペラジン、およびＮ−アルキルピペリジンから選択される非芳香族複素環式基
であってもよい。
【０２９８】
式（II）（または式（IIa）および（IIb））で定義される化合物群の範囲内で、Ｒ１が（ｉ）必要に応じて置換されていてもよいフェニル基である場合、それは例えば、非置換フェニル基または２−一置換、３−一置換、２，３二置換、２，５二置換もしくは２，６二置換フェニル基または２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシンであってもよく、これらの置換基はハロゲン；ヒドロキシル；Ｃ１−３アルコキシ；およびＣ１−３アルキル基から選択され、ここで、このＣ１−３アルキル基は必要に応じて、ヒドロキシ、フッ素、Ｃ１−２アルコキシ、アミノ、モノおよびジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、または３〜６環員を有する飽和炭素環式基および／または５もしくは６環員からなり、かつ、ＮおよびＯから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む飽和複素環式基により置換されていてもよい。
【０２９９】
式（II）（または式（IIa）および（IIb））で定義される化合物群の範囲内のさらなる実施形態では、Ｒ１が（ｉ）必要に応じて置換されていてもよいフェニル基である場合、それは例えば、２，４，６−三置換フェニル基または２，３，６−三置換フェニル基であり得る。
【０３００】
一実施形態では、Ｒ１は、非置換フェニル、２−フルオロフェニル、２−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）−フェニル、３−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル、２−フルオロ−３−メトキシフェニル、２−フルオロ−５−メトキシフェニル、２−クロロ−６−メトキシフェニル、２−フルオロ−６−メトキシフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、５−フルオロ−２−メトキシフェニル、２−メトキシ−４−クロロフェニル、および２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イルから選択される。
【０３０１】
化合物の１つのサブグループでは、Ｒ１は、非置換フェニル、２−フルオロフェニル、２−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）−フェニル、３−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル、２−フルオロ−３−メトキシフェニル、２−フルオロ−５−メトキシフェニル、２−クロロ−６−メトキシフェニル、２−フルオロ−６−メトキシフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニルおよび５−フルオロ−２−メトキシフェニルから選択される。
【０３０２】
特定のＲ１基としては、２，６−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−６−メトキシフェニルおよび２，６−ジクロロフェニルである。
１つの特定の好ましいＲ１基は、２，６−ジフルオロフェニルである。
もう１つの特定の好ましいＲ１基は、２，６−ジクロロフェニルである。
もう１つの実施形態では、Ｒ１は２，４，６−トリクロロフェニルである。
【０３０３】
Ｒ１が（ii）Ｏ、ＳおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含む単環式ヘテロアリール基、または１個のヘテロ原子を含む二環式ヘテロアリール基である場合、単環式および二環式ヘテロアリール基の例としては、フラニル（例えば、２−フラニルおよび３−フラニル）、イミダゾリル、ピリジル（例えば、２−ピリジル）、インドリル、チエニル（例えば、２−チエニルおよび３−チエニル）基が挙げられる。このような基の任意の置換基としては、塩素、フッ素、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、モルホリノメチル、ピペラジノメチル、Ｎ−メチルｙピペラジノメチルおよびピペリジニルメチル基が挙げられる。（ii）の基の特定の例としては、非置換２−フラニル、３−メチル−２−フラニル、非置換４−（１Ｈ）−イミダゾリル、非置換５−（１Ｈ）−イミダゾリル、非置換３−フラニル、非置換３−チエニル、２−メチル−３−チエニルおよび非置換３−ピロリルが挙げられ、さらなる例としては、４−メトキシ−３−チエニル、５−（１−ピロリジニル）メチル−２−フリルおよび５−（４−モルホリノ）メチル−２−フリル基が挙げられる。
【０３０４】
Ｒ１が（iii）必要に応じて置換されていてもよいシクロアルキル基である場合、それは例えば、置換または非置換シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基であり得る。シクロアルキル基が置換されている場合、好ましい置換基としては、メチル、フッ素およびヒドロキシルが挙げられる。シクロアルキル基の特定の例としては、１−メチルシクロプロピル、１−ヒドロキシシクロプロピル、ならびに非置換シクロヘキシル、シクロペンチルおよびシクロブチルが挙げられる。
【０３０５】
もう１つの実施形態では、Ｒ１は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子環員を含む飽和５員または６員複素環式環である。この飽和複素環式環は非置換型であっても、または本明細書で定義される１以上の置換基Ｒ１０により置換されていてもよい。
【０３０６】
飽和５員または６員複素環式環の例は、上記の「一般選択肢および定義」の節に示されている。
【０３０７】
特定の例としては、ピペリジン（４−ピペリジンなど）およびそのＮ−置換形態（Ｎ−メチルピペリジンなど）、ピペラジンおよびそのＮ−置換形態（Ｎ−メチルピペラジンなど）、ピロリジン、テトラヒドロピラン、モルホリンおよびチオモルホリンならびにそのＳ−オキシドおよびＳ，Ｓ−ジオキシドが挙げられる。
【０３０８】
式（II）の基Ｒ１−ＣＯ−の具体例は、上記表１に示されている。
好ましいＲ１基としては、表１の基ＡＪ、ＢＱおよびＢＳ、より詳しくは、ＡＪおよびＢＱからなるサブセットが挙げられる。
【０３０９】
本発明のもう１つの化合物群は、式（III）：
【化１１】
2008506761.tif 000028
（ならびにその塩、互変異性体、Ｎ−オキシドおよび溶媒和物）
［式中、Ｑ、Ｊ、環炭素「ａ」と「ｂ」、Ｒ１、Ｒ３およびＹは本明細書で定義される通りである］
で表される（ただし、部分Ｑ−Ｊを含む環がチアゾール環であり、Ｒ１がシクロヘキシルであり、Ｙが結合であり、Ｒ３がメトキシ置換ジベンゾフラン基である化合物は除く）。
【０３１０】
式（III）の範囲内で、化合物の１つのサブグループは、式（IIIa）：
【化１２】
2008506761.tif 000029
（ならびにその塩、互変異性体、Ｎ−オキシドおよび溶媒和物）
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＹは本明細書で定義される通りである］
で表される。
【０３１１】
式（III）の範囲内の化合物の別のサブグループは式（IIIb）：
【化１３】
2008506761.tif 000030
（ならびにその塩、互変異性体、Ｎ−オキシドおよび溶媒和物）
［式中、Ｒ１、Ｒ３およびＹは本明細書で定義される通りである］
で表される（ただし、Ｒ１がシクロヘキシルであり、Ｙが結合であり、Ｒ３がメトキシ−置換ジベンゾフラン基である化合物は除く）。
【０３１２】
基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＹの例および選択肢は、特に断りのない限り、上記で式（Ｉ）〜（Ie）、（II）、（IIa）および（IIb）の化合物に関して示された通りである。
【０３１３】
式（III）、（IIIa）および（IIIb）の化合物の特定のサブグループとしては、
（ｉ）Ｒ１が、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子環員を含むヘテロアリール基である化合物；
（ii）Ｒ１が、３〜１２環員を有する炭素環式基または複素環式基により必要に応じて置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基である化合物；および
（iii）Ｒ１が、３〜１２環員を有する非芳香族炭素環式基または複素環式基である化合物
が挙げられる。
【０３１４】
式（III）、（IIIa）および（IIIb）の化合物のさらなるサブグループとしては、
（iv）Ｒ１がアリール基である化合物
が挙げられる。
【０３１５】
式（III）、（IIIa）および（IIIb）のなおさらなるサブグループとしては、
（ｖ）Ｒ１がアリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル基（このアリールおよびヘテロアリール部分は必要に応じて置換されていてもよい単環式基、例えば、置換および非置換ベンジル、フェニル−１−エチルおよびピリジルメチル基である）である化合物
が挙げられる。
【０３１６】
Ｒ１が（ｉ）ヘテロアリール基である式（III）（または（IIIa）または（IIIb））の化合物の例としては、例えば、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子環員を含む５員および６員の単環式ヘテロアリール基が挙げられる。一実施形態では、このヘテロアリール基は、１または２個の窒素環員を含む単環式基である。もう１つの実施形態では、これらのヘテロアリール基は、１または２個の窒素環員を含む６員環、例えば、ピリジン、ピリミジン、ピラジンおよびピリダジン基から選択され、１つの特定のサブグループはピラジニルおよびピリジルからなる。
【０３１７】
これらのヘテロアリール基は非置換型(unbsubstituted)であってもよいし、または本明細書で定義される１以上のＲ１０基により置換されていてもよい。
【０３１８】
Ｒ１が（ii）必要に応じて置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基である式（III）、（IIIa）および（IIIb）の化合物の例としては、そのヒドロカルビル基が非置換ヒドロカルビル、例えば、非置換アルキル（メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルなど）であるものが挙げられる。
【０３１９】
Ｒ１が（ii）必要に応じて置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基である式（III）、（IIIa）および（IIIb）の化合物のさらなる例としては、そのヒドロカルビル基が置換アルキル（置換メチルまたはエチルなど）であり、その置換基が必要に応じて、本明細書で定義される１以上の置換基基Ｒ１０により置換されていてもよいアリール基またはヘテロアリール基であるものが挙げられる。アリールおよびヘテロアリール基の特定の例としては、必要に応じて置換されていてもよいフェニルなどの単環式基がある。より詳しくは、Ｒ１は、必要に応じて置換されていてもよいベンジルまたはα−メチルベンジル（そのフェニル基は必要に応じて置換されていてもよい）であり得る。
【０３２０】
Ｒ１が非芳香族炭素環式基または複素環式基である化合物の例としては、その炭素環式または複素環式(heterocylic)基が単環式であり、かつ、酸素および窒素から選択される２個までのヘテロ原子を含むものが挙げられる。このような基の特定の例としては、シクロヘキシルおよびピペリジンが挙げられる。さらなる特定の例としては、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピロリジニルおよびＮ−メチルピペリジニルが挙げられる。
【０３２１】
Ｒ１が（iv）アリール基である式（III）（または（IIIa）もしくは（IIIb））の化合物の例としては、Ｒ１が、非置換型であっても、または本明細書で定義されるように置換されていてもよいフェニル基であるものが挙げられる。
【０３２２】
式（Ｉ）の化合物のもう１つのサブグループは式（IV）：
【化１４】
2008506761.tif 000031
（ならびその塩、互変異性体、Ｎ−オキシドおよび溶媒和物）
［式中、Ａ、Ｊ、Ｑ、Ｒ１およびＲ４は本明細書で定義される通りであり；
１番と２番の炭素の間に任意の第二の結合が存在してもよく；
ＵおよびＴの一方はＣＨ２、ＣＨＲ１３、ＣＲ１１Ｒ１３、ＮＲ１４、Ｎ（Ｏ）Ｒ１５、ＯおよびＳ（Ｏ）ｔから選択され；かつ、ＵおよびＴの他方はＮＲ１４、Ｏ、ＣＨ２、ＣＨＲ１１、Ｃ（Ｒ１１）２、およびＣ＝Ｏから選択され；ｒは０、１、２、３または４であり；ｔは０、１または２であり；
Ｒ１１は水素、ハロゲン（特定のフッ素）、Ｃ１−３アルキル（例えば、メチル）およびＣ１−３アルコキシ（例えば、メトキシ）から選択され；
Ｒ１３は水素、ＮＨＲ１４、ＮＯＨ、ＮＯＲ１４およびＲａ−Ｒｂから選択され；
Ｒ１４は水素およびＲｄ−Ｒｂから選択され；
Ｒｄは結合、ＣＯ、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、ＳＯ２およびＳＯ２ＮＲｃから選択され；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは上記で定義される通りであり；かつ
Ｒ１５は必要に応じてヒドロキシ、Ｃ１−２アルコキシ、ハロゲンまたは単環式５員もしくは６員炭素環式基または複素環式基により置換されていてもよいＣ１−４飽和ヒドロカルビルから選択され、ただし、ＵおよびＴは同時にＯではあり得ない］
で表すことができる。
【０３２３】
式（IV）の範囲内の化合物の１つのサブグループでは、部分：
【化１５】
2008506761.tif 000032
はイソチアゾール基である。
【０３２４】
式（IV）の範囲内の化合物のもう１つのサブグループでは、部分：
【化１６】
2008506761.tif 000033
はチアゾール基である。
【０３２５】
上記で定義されるような式（IV）ならびにそのイソチアゾールサブグループおよびチアゾールサブグループの関し、基Ｒ１およびＲ２の例および選択肢は、特に断りのない限り、上記で式（Ｉ）〜（Ie）、（II）、（IIa）、（IIb）、（III）、（IIIa）および（IIIb）の化合物に関して示された通りである。
【０３２６】
式（IV）の範囲内で、ｒは０、１、２、３または４であり得る。一実施形態では、ｒは０である。もう１つの実施形態では、ｒは２であり、さらなる実施形態では、ｒは４である。
【０３２７】
式（IV）の範囲内で、好ましい化合物の１つのサブセットは、１番と２番の炭素原子の間に一重結合が１個のみ存在する化合物セットがある。
【０３２８】
しかしながら、化合物のもう１つのサブセットでは、１番と２番の炭素原子の間に二重結合が存在する。
【０３２９】
化合物のもう１つのサブセットは、２位の炭素（１番と２番の炭素原子の間に一重結合が存在する場合）および／または６位の炭素におけるｇｅｍ二置換を特徴とする。好ましいｇｅｍ二置換としては、ジフルオロおよびジメチルが挙げられる。
【０３３０】
化合物のさらなるサブセットは、３番の炭素原子に、すなわち、基Ｔに対してα位に、アルコキシ基、例えば、メトキシ基が存在することを特徴とする。
【０３３１】
式（IV）の範囲内には、例えば、Ｒ３が次の環系のいずれかから選択される化合物がある：
【化１７】
2008506761.tif 000034
【０３３２】
好ましい環系としては、Ｇ１およびＧ３が挙げられる。もう１つの好ましい環系として、Ｇ９がある。
【０３３３】
式（IV）の範囲内の化合物の好ましいサブグループでは、
ＵおよびＴの一方はＣＨ２、ＣＨＲ１３、ＣＲ１１Ｒ１３、ＮＲ１４、Ｎ（Ｏ）Ｒ１５、ＯおよびＳ（Ｏ）ｔから選択され；かつ、ＵおよびＴの他方はＣＨ２、ＣＨＲ１１、Ｃ（Ｒ１１）２、およびＣ＝Ｏから選択され；ｒは０、１または２であり；ｔは０、１または２であり；
Ｒ１１は水素およびＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒ１３は水素およびＲａ−Ｒｂから選択され；
Ｒ１４は水素およびＲｄ−Ｒｂから選択され；
Ｒｄは結合、ＣＯ、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、ＳＯ２およびＳＯ２ＮＲｃから選択され；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは上記で定義される通りであり；かつ
Ｒ１５は必要に応じてヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１−４飽和ヒドロカルビル、Ｃ１−２アルコキシ、ハロゲンまたは単環式５員もしくは６員炭素環式基または複素環式基から選択される。
【０３３４】
一実施形態では、ＴはＣＨ２、ＣＨＲ１３、ＣＲ１１Ｒ１３、ＮＲ１４、Ｎ（Ｏ）Ｒ１５、ＯおよびＳ（Ｏ）ｔから選択され；かつ、Ｕは好ましくは、ＣＨ２、ＣＨＲ１１、Ｃ（Ｒ１１）２、およびＣ＝Ｏから選択される。
【０３３５】
置換基Ｒ１１およびＲ１４の定義において、Ｒｂは好ましくは、水素；３〜７環員を有する単環式炭素環式基および複素環式基；ならびに必要に応じて、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、および３〜７環員（より好ましくは、３〜６環員）を有する単環式炭素環式基および複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル（より好ましくは、非環式飽和Ｃ１−４基）から選択され、ここで、このＣ１−４ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は必要に応じて、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により置換されていてもよく；Ｒｃは水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選択され；かつ、Ｘ１はＯ、ＳまたはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである。
【０３３６】
Ｒ１１は好ましくは、水素およびメチルから選択され、最も好ましくは、水素である。
【０３３７】
Ｒ１３は好ましくは、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；シアノ；アミノ；モノ−Ｃ１−４飽和ヒドロカルビルアミノ；ジ−Ｃ１−４飽和ヒドロカルビルアミノ；単環式５員または６員炭素環式基および複素環式基；必要に応じてヒドロキシ、Ｃ１−２アルコキシ、ハロゲンまたは単環式５員もしくは６員炭素環式基または複素環式基により置換されていてもよいＣ１−４飽和ヒドロカルビルから選択される。
【０３３８】
Ｒ１３の特定の例は水素、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−２アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ）Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチル）、Ｃ１−２アルコキシ（例えば、メトキシ）、Ｃ１−２アルキルスルホンアミド（例えば、メタンスルホンアミド）、ヒドロキシ−Ｃ１−２アルキル（例えば、ヒドロキシメチル）、Ｃ１−２−アルコキシ−Ｃ１−２アルキル（例えば、メトキシメチルおよびメトキシエチル）、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル（例えば、エトキシカルボニル）およびアミノ−Ｃ１−２−アルキル（例えば、アミノメチル）がある。
【０３３９】
Ｒ１３の１つの好ましい例としては、特に基Ｇ９に関しては、メトキシ基である。
【０３４０】
Ｒ１４の特定の例としては、水素；必要に応じてフルオロまたは５員もしくは６員飽和複素環式基（例えば、（ｉ）メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、２，２，２−トリフルオロエチルおよびテトラヒドロフラニルメチル；および／または（ii）２−フルオロエチルおよび２，２−ジフルオロエチルから選択される基）により置換されていてもよいＣ１−４アルキル；シクロプロピルメチル；置換または非置換ピリジル−Ｃ１−２アルキル（例えば、２−ピリジルメチル）；置換または非置換フェニル−Ｃ１−２アルキル（例えば、ベンジル）；Ｃ１−４アルコキシカルボニル（例えば、エトキシカルボニルおよびｔ−ブチルオキシカルボニル）；置換および非置換フェニル−Ｃ１−２アルコキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル）；置換および非置換５員および６員ヘテロアリール基、例えば、ピリジル（例えば、２−ピリジルおよび６−クロロ−２−ピリジル）およびピリミジニル（例えば、２−ピリミジニル）；Ｃ１−２−アルコキシ−Ｃ１−２アルキル（例えば、メトキシメチルおよびメトキシエチル）；Ｃ１−４アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）がある。
【０３４１】
好ましい化合物としては、（ｉ）ＵがＣＨＲ１３（より好ましくは、ＣＨ２）であり、ＴがＮＲ１４であるもの、および（ii）ＴがＣＨＲ１３（より好ましくは、ＣＨ２）であり、ＵがＮＲ１４であるものが挙げられる。
【０３４２】
式（IV）の化合物の１つの好ましいサブグループは、式（Ｖ）：
【化１８】
2008506761.tif 000035
（ならびにその塩、互変異性体、Ｎ−オキシドおよび溶媒和物）
［式中、Ｑ、Ｊ、環炭素「ａ」と「ｂ」、Ｒ１、Ｒ１１および「ｒ」は本明細書で定義される通りであり、ＸはＣＨ−ＯＭｅおよび本明細書で定義される基ＮＲ１４から選択される］
で表すことができる。
【０３４３】
式（Ｖ）の範囲内の化合物の１つのサブグループでは、部分：
【化１９】
2008506761.tif 000036
はイソチアゾール基である。
【０３４４】
式（Ｖ）の範囲内の化合物のもう１つのサブグループでは、部分：
【化２０】
2008506761.tif 000037
はチアゾール基である。
【０３４５】
式（Ｖ）の範囲内の特定の基としては、ＸがＣＨＯＭｅ、ＮＨまたはＮＭｅ基であり、ｒが０である、チアゾールおよびイソチアゾールがある。
【０３４６】
式（Ｖ）の化合物の１つの特定の好ましいサブグループは、式（Va）：
【化２１】
2008506761.tif 000038
（ならびにその塩、互変異性体、Ｎ−オキシドおよび溶媒和物）
［式中、Ｒ１４ａは、水素、必要に応じて、フルオロ（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチルおよび２，２，２−トリフルオロエチル）、シクロプロピルメチル、フェニル−Ｃ１−２アルキル（例えば、ベンジル）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル（例えば、エトキシカルボニルおよびｔ−ブチルオキシカルボニル）、フェニル−Ｃ１−２アルコキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル）、Ｃ１−２−アルコキシ−Ｃ１−２アルキル（例えば、メトキシメチルおよびメトキシエチル）、ならびにＣ１−４アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）により置換されていてもよいＣ１−４アルキルから選択され、ここで、これらのフェニル部分は、存在する場合、必要に応じて、フッ素、塩素、必要に応じてフルオロまたはＣ１−２−アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、および必要に応じてフルオロまたはＣ１−２−アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルから選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく；
ｗは０、１、２または３であり；
Ｒ２は水素またはメチル、最も好ましくは、水素であり；
Ｒ１１およびｒは上記で定義される通りであり；かつ
Ｒ１９はフッ素；塩素；必要に応じてフルオロまたはＣ１−２−アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ；および必要に応じてフルオロまたはＣ１−２−アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルから選択される］
で表すことができる。
【０３４７】
式（IV）の化合物のもう１つの特定の好ましいサブグループは、式（Vb）：
【化２２】
2008506761.tif 000039
（ならびにその塩、互変異性体、Ｎ−オキシドおよび溶媒和物）
［式中、Ｒ１４ａは、水素、必要に応じてフルオロ（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ブチルおよび２，２，２−トリフルオロエチル）、シクロプロピルメチル、フェニル−Ｃ１−２アルキル（例えば、ベンジル）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル（例えば、エトキシカルボニルおよびｔ−ブチルオキシカルボニル）、フェニル−Ｃ１−２アルコキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル）、Ｃ１−２−アルコキシ−Ｃ１−２アルキル（例えば、メトキシメチルおよびメトキシエチル）、およびＣ１−４アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）により置換されていてもよいＣ１−４アルキルから選択され、ここで、これらのフェニル部分は、存在する場合、必要に応じて、フッ素、塩素、必要に応じてフルオロまたはＣ１−２−アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、および必要に応じてフルオロまたはＣ１−２−アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルから選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく；
ｗは０、１、２または３であり；
Ｒ２は水素またはメチル、最も好ましくは、水素であり；
Ｒ１１およびｒは上記で定義される通りであり；かつ
Ｒ１９はフッ素；塩素；必要に応じてフルオロまたはＣ１−２−アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ；および必要に応じてフルオロまたはＣ１−２−アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルから選択される］
で表すことができる。
【０３４８】
式（Va）および（Vb）では、ｗは１、２または３であり、そのフェニル環は２−一置換、３−一置換、２，６−二置換、２，３−二置換、２，４−二置換、２，５−二置換、２，３，６−三置換または２，４，６−三置換されていることが好ましい。このフェニル環は、２位と６位においてフッ素、塩素およびメトキシから選択される置換基で二置換されていることが最も好ましい。
【０３４９】
Ｒ１１は好ましくは、水素である（またはｒは０である）。
Ｒ１４ａは最も好ましくは、水素またはメチルである。
【０３５０】
式（Va）の化合物の１つの好ましいサブグループは、式（VI）：
【化２３】
2008506761.tif 000040
（ならびその塩、互変異性体、Ｎ−オキシドおよび溶媒和物）
［式中、Ｒ２０は水素およびメチルから選択され；
Ｒ２１はフッ素および塩素から選択され；かつ
Ｒ２２はフッ素、塩素およびメトキシから選択されるか；または
Ｒ２１およびＲ２２の一方は水素であり、他方は塩素、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよびベンジルオキシから選択される］
で表すことができる。
【０３５１】
式（VI）の範囲内で、特定の化合物としては、Ｒ２０が水素およびメチルから選択され；Ｒ２１がフッ素および塩素から選択され；かつＲ２２がフッ素、塩素およびメトキシから選択されるものがある。
【０３５２】
式（Ｖ）の範囲内で、さらなる好ましい化合物群としては、式（VII）：
【化２４】
2008506761.tif 000041
（ならびその塩、溶媒和物、互変異性体およびＮ−オキシド）
［式中、Ｑ、ＪおよびＸは本明細書で定義される通りであり、ｘは０、１、２または３であり、Ｒ２３ａおよびＲ２３ｂは各々独立に水素、メチルおよびフッ素から選択され、かつ、Ｒ２４はメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、塩素およびフッ素から選択される］
で表すことができる。
【０３５３】
式（Ｉ）の範囲内の化合物のもう１つのサブグループは、式（VIII）：
【化２５】
2008506761.tif 000042
［式中、Ｒ１、Ａ、Ｑ、Ｊ、Ｒ１９、およびｗは上記で定義される通りであり、ＱａはＮ、ＣＨまたはＣＲ１９であり、ＱｂはＯ、ＮＨ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）およびＮ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）から選択される］
で表すことができる。
【０３５４】
式（VIII）の範囲内の化合物の１つのサブグループでは、ＱａはＮである。
式（VIII）の範囲内の化合物のもう１つのサブグループでは、ＱａはＣＨである。
Ｑｂの特定の例としては、Ｏ、ＮＨ、Ｎ−ＭｅおよびＮ−ｂｏｃがある。
【０３５５】
各サブグループ（Va）、（Vb）、（VI）、（VII）および（VIII）では、部分：
【化２６】
2008506761.tif 000043
は、チアゾール基またはイソチアゾール基であり得る。一実施形態では、この部分はチアゾール基である。もう１つの実施形態では、この部分はイソチアゾール基である。
【０３５６】
不明瞭となるのを避けるため、Ｒ１基の各一般および特定の選択肢、実施形態および例は、本明細書で定義される基Ｒ２および／またはＲ３および／またはＲ４および／またはＲ１０および／またはＹおよび／またはＲｇおよび／またはそのサブグループの各一般および特定の選択肢、実施形態および例と組み合わせてもよく、このような組合せは総て本願に含まれると理解すべきである。
【０３５７】
式（Ｉ）、（Ia）、（Ib）、（Ic）、（Id）、（Ie）、（II）、（IIa）、（IIb）、（III）、（IIIa）、（IIIb）、（IV）、（Ｖ）、（Va）、（Vb）、（VI）、（VIa）、（VII）および（VIII）の化合物を構成する種々の官能基および置換基は一般に、その式およびそのサブグループの化合物の分子量が１０００を超えないように選択される。より一般的には、その化合物の分子量は７５０未満、例えば、７００未満、または６５０未満、または６００未満、または５５０未満である。より好ましくは、この分子量は５２５未満、例えば、５００以下である。
【０３５８】
本発明の特定の化合物は以下の例で示される通りであり、次のものが挙げられる：
４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−イソチアゾール−３−カルボン酸（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド；
５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド；
５−ベンジルアミノ−チアゾール−４−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド；
５−（２，６−ジクロロ−ベンジルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド；
５−（２−エトキシ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド；
５−（１−フェニル−エチルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド；
５−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド；
５−（ピリジン−３−イルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド；
４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−イソチアゾール−３−カルボン酸（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミド；
５−（２，４，６−トリクロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸フェニルアミド；
５−（２，４，６−トリクロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−アミド；
５−（２，４，６−トリクロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミド；
５−（２，４，６−トリクロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド；
５−（２，４，６−トリクロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド；
５−（２，４，６−トリクロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド；
５−（２，４，６−トリクロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸（４−メトキシメトキシ−シクロヘキシル）−アミド；
５−（２，４，６−トリクロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミド；
５−（２，４，６−トリクロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸（３−ヒドロキシ−フェニル）−アミド；
５−（２，４，６−トリクロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−フェニル）−アミド；
５−フェニルアミノ−チアゾール−４−カルボン酸フェニルアミド；
５−フェニルアミノ−チアゾール−４−カルボン酸ピリジン−２−イル−アミド；
５−フェニルアミノ−チアゾール−４−カルボン酸（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−アミド；
５−フェニルアミノ−チアゾール−４−カルボン酸（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミド；
５−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−アミド；
４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−イソチアゾール−３−カルボン酸（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−アミド；
４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−イソチアゾール−３−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミド；
４−ベンゾイルアミノ−イソチアゾール−３−カルボン酸（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミド；
４−（シクロペンタン−カルボニル−アミノ）−イソチアゾール−３−カルボン酸（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−アミド；
４−（２，４，６−トリクロロ−ベンゾイルアミノ）−イソチアゾール−３−カルボン酸（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−アミド；
５−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミド；および
５−ベンゾイルアミノ−チアゾール−４−カルボン酸（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミド；
ならびにその塩、互変異性体、Ｎ−オキシドおよび溶媒和物。
【０３５９】
塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグおよび同位体
式（Ｉ）の化合物およびそのサブグループと言う場合には、例えば、後述するようなそのイオン形態、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体および保護形態；好ましくは、その塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物；より好ましくは、その塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物も含む。
【０３６０】
例えば、特定の化合物と言う場合には、例えば、後述するようなその塩、溶媒和物、および保護形態も含む。
【０３６１】
式（Ｉ）の多くの化合物は、塩、例えば、酸付加塩、またはある場合には、有機塩基および無機塩基の塩、例えば、カルボン酸塩、スルホン酸塩およびリン酸塩の形態で存在し得る。このような塩は総て本発明の範囲内にあり、式（Ｉ）の化合物という場合には、それら化合物の塩形態も含む。本願の前節同様に、式（Ｉ）と言う場合には、特に断りのない限り、式（Ia）、（Ib）、（Ic）、（Id）、（Ie）、（II）、（IIa）、（IIb）、（III）、（IIIa）、（IIIb）、（IV）、（Ｖ)、（Va）、（Vb）、（VI）、（VIa）または（VII）ならびにそのサブグループも指すものと考えるべきである。
【０３６２】
本発明の塩は、Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 pages, August 2002に記載の方法などの通常の化学法により、塩基性部分または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、このような塩は、遊離酸または遊離塩基形態のこれらの化合物を、水もしくは有機溶媒中、または両者の混合物中（一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体が用いられる）で、適当な塩基または酸と反応させることにより製造することができる。
【０３６３】
酸付加塩は、無機および有機双方の多様な酸で形成できる。酸付加塩の例としては、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸（例えば、Ｌ−アスコルビン酸）、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、酪酸、（＋）樟脳酸、カンファー−スルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−二スルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グルクロン酸（例えば、Ｄ−グルクロン酸）、グルタミン酸（例えば、Ｌ−グルタミン酸）、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−二スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデシレ酸および吉草酸からなる群から選択される酸、ならびにアシル化アミノ酸および陽イオン交換樹脂を伴って形成された塩が挙げられる。
【０３６４】
１つの特定の酸の群としては、塩酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、クエン酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、吉草酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、マロン酸、グルクロン酸およびラクトビオン酸から形成された塩からなる。
【０３６５】
１つの好ましい塩の群は、塩酸、酢酸、アジピン酸、Ｌ−アスパラギン酸およびＤＬ−乳酸から形成される塩からなる。
【０３６６】
特定の好ましい塩としては、塩酸である。
【０３６７】
例えば、化合物が陰イオン性であるか、または陰イオン性となり得る官能基（例えば、−ＣＯＯＨは−ＣＯＯ−となり得る）を有する場合には、塩は、好適な陽イオンを伴って形成できる。好適な無機陽イオンの例としては、限定されるものではないが、Ｎａ＋およびＫ＋などのアルカリ金属イオン、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋などのアルカリ土類陽イオン、ならびにＡｌ３＋などの他の陽イオンが挙げられる。好適な有機陽イオンの例としては、限定されるものではないが、アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ４＋）および置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２＋、ＮＨＲ３＋、ＮＲ４＋）が挙げられる。いくつかの好適な置換アンモニウムイオンの例としては、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミンおよびトロメタミン、ならびにリジンおよびアルギニンなどのアミノ酸に由来するのものが挙げられる。一般的な第四級アンモニウムイオンの一例として、Ｎ（ＣＨ３）４＋が挙げられる。
【０３６８】
式（Ｉ）の化合物がアミン官能基を含む場合、これらは、例えば当業者に周知の方法に従ってアルキル化剤と反応させることにより、第四級アンモニウム塩を形成することができる。このような第四級アンモニウム化合物は式（Ｉ）の範囲内にある。
【０３６９】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物の塩は第四級アンモニウム塩以外のものである。
【０３７０】
本発明の化合物の塩形態は一般に薬学上許容される塩であり、薬学上許容される塩の例は、Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts," J.Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19に述べられている。しかしながら、薬学上許容されない塩も中間体として製造されてよく、その後これを薬学上許容される塩へ変換することができる。このような薬学上許容されない塩形態も、例えば本発明の化合物の精製または分離に有用であり得るので、本発明の一部をなす。
【０３７１】
また、アミン官能基を含む式（Ｉ）の化合物はＮ−オキシドを形成し得る。本明細書においてアミン官能基を含む式（Ｉ）の化合物と言う場合には、Ｎ−オキシドも含む。
【０３７２】
化合物が数個のアミン官能基を含む場合には、１個または２個以上の窒素原子が酸化されてＮ−オキシドを形成していてもよい。Ｎ−オキシドの特定の例は、第三級アミン、または窒素含有複素環の窒素原子のＮ−オキシドがある。
【０３７３】
Ｎ−オキシドは対応するアミンを過酸化水素または過酸（例えば、ペルオキシカルボン酸）などの酸化剤で処理することにより形成することができる（例えば、Advanced Organic Chemistry, Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages参照）。より詳しくは、Ｎ−オキシドは、L.W.Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514)の方法により製造することができ、この方法では、アミン化合物を、例えば、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）と反応させる。
【０３７４】
式（Ｉ）の化合物は、多数の異なる幾何異性型および互変異性型で存在する場合があり、式（Ｉ）の化合物と言う場合には、このような形態の総てが含まれる。不明瞭となるのを避けるため、化合物は、いくつかの幾何異性型または互変異性型のうちの１つで存在でき、１つのみが具体的に記載または表示されている場合にも、他の総てのものがやはり式（Ｉ）に含まれる。
【０３７５】
互変異性型の例としては、例えば、ケト型、エノール型、およびエノラート型があり、例えば、次の互変異性体対：ケト／エノール（下記に示す）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エネチオール、およびニトロ／アシ−ニトロなどの場合がある。
【化２７】
2008506761.tif 000044
【０３７６】
式（Ｉ）の化合物が１以上のキラル中心を含み、２以上の光学異性体の形態で存在し得る場合、式（Ｉ）の化合物と言う場合には、限定されるものではないが、その総ての光学異性型（例えば、鏡像異性体、エピ異性体およびジアステレオ異性体）を、個々の光学異性体、または混合物（例えば、ラセミ混合物）もしくは２以上の光学異性体のいずれかとして含む。
【０３７７】
例えば、Ｒ１０基は１以上のキラル中心を含み得る。よって、例えば、ヒドロカルビル基が２つの置換基を有する場合、それらが結合している炭素原子は一般にキラルであり、従って、式（Ｉ）の化合物は鏡像異性体対（またはその化合物に２以上のキラル中心が存在する場合には２対以上の鏡像異性体）として存在する。
【０３７８】
これらの光学異性体はそれらの光学活性により（すなわち、＋および−異性体、またはｄおよびｌ異性体として）特定および同定することもできるし、あるいは、それらの絶対的立体化学に関して、Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4th Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992, pages 109-114（また、Cahn, Ingold & Prelog, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1966, 5, 385-415も参照）により開発された「ＲおよびＳ」命名法を用いて特定することもできる。
【０３７９】
光学異性体は、キラルクロマトグラフィー（キラル支持体上でのクロマトグラフィー）をはじめとするいくつかの技術により分割することができ、このような技術は当業者に周知である。
式（Ｉ）の化合物が２以上の光学異性型で存在する場合、鏡像異性体対のうち一方の鏡像異性体が他方の鏡像異性体よりも、例えば生物活性の点で優位性を示すことがある。従って、ある状況では、鏡像異性体対の一方のみ、または複数のジアステレオ異性体のうち１つのみを治療薬として使用するのが望ましい場合がある。よって、本発明は、１以上のキラル中心を有する式（Ｉ）の化合物を含有し、式（Ｉ）の化合物の少なくとも５５％（例えば、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％）が単一の光学異性体（例えば、鏡像異性体またはジアステレオ異性体）として存在している組成物を提供する。一般的な一実施形態では、式（Ｉ）の化合物の総量の９９％以上（例えば、実質的に全部）が単一の光学異性体（例えば、鏡像異性体またはジアステレオ異性体）として存在し得る。
【０３８０】
本発明の化合物は１以上の同位体置換を有する化合物を含み、特定の元素が記載されている場合には、その範囲内にその元素の総ての同位体を含む。例えば、水素と言う場合には、その範囲内に１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、および３Ｈ（Ｔ）を含む。同様に、炭素および酸素と言う場合には、それらの範囲内にそれぞれ１２Ｃと３Ｃと１４Ｃおよび１６Ｏと１８Ｏを含む。
【０３８１】
これらの同位体は放射性であっても非放射性であってもよい。本発明の一実施形態では、これらの化合物は放射性同位体を含まない。このような化合物は治療用として好ましい。しかしながら、もう１つの実施形態では、これらの化合物は１以上の放射性同位元素を含み得る。このような放射性同位元素を含有する化合物は診断に関して有用であり得る。
【０３８２】
また、カルボン酸基またはヒドロキシル基を有する式（Ｉ）の化合物のカルボン酸エステルおよびアシルオキシエステルなどのエステルも式（Ｉ）に含まれる。エステルの例としては、基−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲを含む化合物があり、ここで、Ｒはエステル置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基、またはＣ５−２０アリール基、好ましくは、Ｃ１−７アルキル基である。エステル基の特定の例としては、限定されるものではないが、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｈが挙げられる。アシルオキシ（逆エステル）基の例は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒで表され、ここで、Ｒはアシルオキシ置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基、またはＣ５−２０アリール基、好ましくは、Ｃ１−７アルキル基である。アシルオキシ基の特定の例としては、限定されるものではないが、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３（アセトキシ）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈ、および−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈが挙げられる。
【０３８３】
また、式（Ｉ）には、化合物の多形型、化合物の溶媒和物（例えば、水和物）、錯体（例えば、シクロデキストリンなどの化合物との包接錯体または包接化合物、または金属との錯体）、ならびに化合物のプロドラッグが含まれる。「プロドラッグ」とは、例えば、in vivoで式（Ｉ）の生物学的に活性な化合物に変換される化合物を意味する。
【０３８４】
例えば、いくつかのプロドラッグは、有効化合物のエステル（例えば、生理学的に許容される代謝上不安定なエステル）である。代謝の際、エステル基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）は開裂して活性薬物となる。このようなエステルは、例えば、親化合物におけるカルボン酸基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）のいずれかのエステル化により形成することができ、適当であれば、親化合物に存在するいずれかの他の反応基を予め保護し、その後、必要に応じて脱保護する。
【０３８５】
このような代謝上不安定なエステルの例としては、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲのものが挙げられ、ここで、Ｒは、
Ｃ１−７アルキル
（例えば、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｓＢｕ、−ｉＢｕ、−ｔＢｕ）；
Ｃ１−７アミノアルキル
（例えば、アミノエチル；２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル；２−（４−モルホリノ）エチル）；および
アシルオキシ−Ｃ１−７アルキル
（例えば、アシルオキシメチル；
アシルオキシエチル；
ピバロイルオキシメチル；
アセトキシメチル；
１−アセトキシエチル；
１−（１−メトキシ−１−メチル）エチル−カルボンキシルオキシエチル(carbonxyloxyethyl)；
１−（ベンゾイルオキシ）エチル；イソプロポキシ−カルボニルオキシメチル；
１−イソプロポキシ−カルボニルオキシエチル；シクロヘキシル−カルボニルオキシメチル；
１−シクロヘキシル−カルボニルオキシエチル；
シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシメチル；
１−シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシエチル；
（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシメチル；
１−（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシエチル；
（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシメチル；および
１−（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシエチル）
である。
【０３８６】
また、いくつかのプロドラッグは、酵素的に活性化されて有効化合物、またはさらなる化学反応により有効化合物（例えば、ＡＤＥＰＴ、ＧＤＥＰＴ、ＬＩＤＥＰＴなどの場合）を生じる化合物を生じる。例えば、プロドラッグは、糖誘導体または他の配糖体であってもよいし、またはアミノ酸エステル誘導体であってもよい。
【０３８７】
生物活性
式（Ｉ）の化合物およびそのサブグループは、サイクリン依存性キナーゼの阻害剤である。例えば、本発明の化合物はサイクリン依存性キナーゼ、特にＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６およびＣＤＫ９から選択される、さらに特には、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５およびＣＤＫ９から選択されるサイクリン依存性キナーゼの阻害剤である。
【０３８８】
好ましい化合物は、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ９、例えば、ＣＤＫ１および／またはＣＤＫ２および／またはＣＤＫ４から選択される１以上のＣＤＫキナーゼを阻害する化合物である。
【０３８９】
本発明の化合物はまた、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ−３）に対しても活性を有する。
【０３９０】
ＣＤＫおよびグリコーゲンシンターゼキナーゼを調整または阻害するそれらの活性の結果として、それらは異常に分裂する細胞の細胞周期を停止させる、またはその制御を回復させる手段を提供するのに有用であると期待される。よって、これらの化合物は癌などの増殖性疾患の治療または予防に有用であるものと考えられる。また、本発明の化合物は、ウイルス感染、II型または非インスリン依存性糖尿病、自己免疫疾患、頭部損傷、卒中、癲癇、アルツハイマー病などの神経変性疾患、運動神経性疾患、進行性の核上麻痺、皮質基底核変性症およびピック病、例えば、自己免疫疾患および神経変性疾患などの症状の治療に有用であるものと考えられる。
【０３９１】
本発明の化合物が有用であると考えられる病態および症状の１つのサブグループは、ウイルス感染、自己免疫疾患および神経変性疾患からなる。
【０３９２】
ＣＤＫは、細胞周期、アポトーシス、転写、分化およびＣＮＳ機能の調節に役割を果たす。従って、ＣＤＫ阻害剤は、増殖、アポトーシスまたは分化に障害がある、癌などの疾病の治療に有用であり得る。特に、ＲＢ＋ｖｅ腫瘍は、特にＣＤＫ阻害剤に感受性であり得る。また、ＰＢ−ｖｅ腫瘍もＣＤＫ阻害剤に感受性であり得る。
【０３９３】
阻害可能な癌の例としては、限定されるものではないが、癌腫、例えば、膀胱癌、乳癌、結腸癌（例えば、直腸腺癌および直腸腺腫などの結腸直腸癌）、腎臓癌、表皮癌、肝臓癌、肺癌、例えば、腺癌、小細胞性肺癌および非小細胞性肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、例えば、外分泌膵臓癌、胃癌、子宮頚癌、甲状腺癌、前立腺癌または皮膚癌、例えば、扁平上皮癌；リンパ系の造血系腫瘍、例えば、白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫（びまん性大B細胞リンパ腫など）、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫またはバーケットリンパ腫；骨髄系の造血系腫瘍、例えば、急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群または前骨髄球性白血病；甲状腺瀘胞癌；間葉由来の腫瘍、例えば、線維肉腫または横紋筋肉種；中枢または末梢神経系の腫瘍、例えば、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫または神経鞘腫；黒色腫；精上皮腫；奇形癌；骨肉種；色素性乾皮症；角化棘細胞種；甲状腺濾胞癌；またはカポジ肉腫が挙げられる。
【０３９４】
これらの癌は、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５およびＣＤＫ６から選択される１以上のサイクリン依存性キナーゼ、例えば、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ５、例えば、ＣＤＫ１および／またはＣＤＫ２および／またはＣＤＫ４から選択される１以上のＣＤＫキナーゼの阻害に感受性のある癌であり得る。
【０３９５】
特定の癌がサイクリン依存性キナーゼのよる阻害に感受性のあるものかどうかは、以下の実施例で示すような細胞増殖アッセイにより、または「診断法」と題した節で示されるような方法により判定することができる。
【０３９６】
ＣＤＫはまた、アポトーシス、増殖、分化および転写においても役割を果たすことが知られており、従って、ＣＤＫ阻害剤は、癌以外の次の疾病の治療にも有用であり得る：ウイルス感染、例えば、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン−バーウイルス、シンドビスウイルス、アデノウイルス、ＨＩＶ、ＨＰＶ、ＨＣＶおよびＨＣＭＶ；ＨＩＶ感染個体におけるＡＩＤＳ発症の予防；慢性炎症性疾患、例えば、全身性紅斑性狼瘡、自己免疫介在糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患および自己免疫性糖尿病；心血管性疾患、例えば、心肥大、再狭窄、アテローム性動脈硬化症；神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜炎、脊髄性筋萎縮および小脳変性症；糸球体腎炎；骨髄異形成症候群、虚血傷害関連心筋梗塞、卒中および再灌流傷害、不整脈、アテローム性動脈硬化症、毒素誘発性またはアルコール関連肝疾患、血液疾患、例えば、慢性貧血および再生不良性貧血；筋骨格系の変性疾患、例えば、骨粗鬆症および関節炎、アスピリン感受性鼻副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎疾患および癌性疼痛。
【０３９７】
また、いくつかのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤は他の抗癌剤と併用可能であることも見出されている。例えば、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤フラボピリドールは、併用療法において他の抗癌剤と併用されている。
【０３９８】
従って、異常な細胞増殖を含む疾病または症状を治療するための本発明の医薬組成物、使用または方法では、異常な細胞増殖を含む疾病または症状は、一実施形態において、癌である。
【０３９９】
癌の１つの群としては、ヒト乳癌（例えば、原発性乳癌、リンパ節転移陰性乳癌、浸潤性乳管癌、非類内膜性乳癌）、およびマントル細胞リンパ腫を含む。その他、他の癌として結腸直腸癌および子宮内膜癌がある。
【０４００】
もう１つの癌のサブセットとしては、リンパ系の造血系腫瘍、例えば、白血病、慢性リンパ性白血病、マントル細胞リンパ腫およびＢ細胞リンパ腫（びまん性大Ｂ細胞リンパ腫）を含む。
【０４０１】
ある特定の癌として慢性リンパ性白血病がある。
【０４０２】
もう１つの特定の癌としてマントル細胞リンパ腫がある。
【０４０３】
別の特定の癌としてびまん性大Ｂ細胞リンパ腫がある。
【０４０４】
もう１つの癌のサブセットとしては、乳癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、食道癌、扁平上皮癌および非小細胞肺癌を含む。
【０４０５】
さらなる癌のサブセット、すなわち、ＣＤＫ４阻害活性を有する化合物が特定の治療利益を持ち得る癌としては、網膜芽細胞腫、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肉腫、神経膠腫、膵臓癌、頭部癌、頸部癌および乳癌およびマントル細胞リンパ腫を含む。
【０４０６】
ＣＤＫ４阻害活性を有する化合物が特定の治療利益を持ち得る癌のもう１つのサブセットとしては、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、乳癌、多形性膠芽腫、Ｔ細胞ＡＬＬおよびマントル細胞リンパ腫を含む。
【０４０７】
本発明の化合物のサイクリン依存性キナーゼおよびグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３の阻害剤としての活性は、以下の実施例に示すアッセイを用いて測定することができ、ある化合物が示す活性のレベルはＩＣ５０値として定義することができる。本発明の好ましい化合物はＩＣ５０値が１マイクロモル未満、より好ましくは、０．１マイクロモル未満の化合物である。
【０４０８】
本発明の化合物の製造方法
式（Ｉ）の化合物およびその種々のサブグループは当業者に周知の合成方法および本願の実施例の節に記載されている方法に従って製造することができる。特に断りのない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ、ＸおよびＡは本明細書で定義される通りである。
【０４０９】
本節では、本願の他の節同様に、式（Ｉ）と言う場合には、特に断りのない限り、式（Ia）、（Ib）、（Ic）、（Id）、（Ie）、（II）、（IIa）、（IIb）、（III）、（IIIa）、（IIIb）、（IV）、（Ｖ)、（Va）、（Vb）、（VI）、（VIa）または（VII）ならびにそのサブグループも指すものと考えるべきである。
【０４１０】
式（Ｉ）の化合物は、下記式（Ｘ）（Ｒｈ＝Ｈ）のカルボン酸またはその活性化誘導体を式Ｈ２Ｎ−Ｙ−Ｒ３と、アミド結合の形成に好適な条件下で反応させることにより、製造することができる。
【化２８】
2008506761.tif 000045
【０４１１】
このカルボン酸（Ｘ）とアミンの間のカップリング反応は、好ましくは、ペプチド結合の形成に一般に用いられるタイプの試薬の存在下で行われる。このような試薬の例としては、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）(Sheehan et al, J. Amer. Chem Soc. 1955, 77, 1067)、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（本明細書ではＥＤＣまたはＥＤＡＣ呼び、当技術分野ではＥＤＣＩおよびＷＳＣＤＩとしても知られる）(Sheehan et al, J. Org. Chem., 1961, 26, 2525)、ウロニウム系カップリング剤、例えば、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、およびホスホニウム系カップリング剤、例えば、１−ベンゾ−トリアゾリルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）(Castro et al, Tetrahedron Letters, 1990, 31, 205)が挙げられる。カルボジイミド系カップリング剤は、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）(L. A. Carpino, J. Amer. Chem. Soc., 1993, 115, 4397)または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）(Konig et al, Chem. Ber., 103, 708, 2024-2034) と併用するのが有利である。好ましいカップリング試薬としては、ＥＤＣ（ＥＤＡＣ）およびＤＣＣとＨＯＡｔまたはＨＯＢｔとの組合せが挙げられる。
【０４１２】
カップリング反応は、一般にアセトニトリル、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリジンなどの非水性非プロトン性溶媒中、または場合によって１以上の混和性補助溶媒を伴う水性溶媒中で行う。反応は、室温、または反応物の反応性が小さい場合には（例えば、スルホンアミド基などの電子吸引基を有する電子不足アニリンの場合）、適当な高温で行うことができる。反応は、非干渉塩基、例えば、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの第三級アミンの存在下で行ってもよい。
【０４１３】
別法として、カルボン酸の反応性誘導体、例えば無水物または酸塩化物を用いてもよい。無水物などの反応性誘導体との反応は一般に、ピリジンなどの塩基の存在下、室温でそのアミンと無水物を攪拌することによって達成される。酸塩化物との反応は一般に、ジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中、トリエチルアミンなどの非干渉塩基の存在下で行われる。
【０４１４】
式Ｈ２Ｎ−Ｙ−Ｒ３のアミンは商業ソースから得ることもできるし、または当業者に周知の多数の標準的な合成方法（例えば、Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4th Edition, John Wiley & Sons, 1992、およびOrganic Syntheses, Volumes 1-8, John Wiley, edited by Jeremiah P. Freeman (ISBN: 0-471-31192-8), 1995参照）のいずれかにより製造することができる。
【０４１５】
式（Ｘ）カルボン酸（Ｒｈ＝Ｈ）は、対応するエステル（例えば、エチルエステル）を、エステルの鹸化のための標準的な条件下で加水分解することにより製造することができる。よって、例えば、これらのエステルを、例えば、室温下または軽く加熱しながら、ジオキサンなどの極性溶媒中、水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物で処理することができる。
【０４１６】
ＡがＣ＝Ｏである場合の、式（Ｘ）のエステル（Ｒｈ＝エチル）は、式（XI）：
【化２９】
2008506761.tif 000046
の４−アミノイソチアゾール化合物から、上記のようなアミドカップリング条件下で式Ｒ１ＣＯ２Ｈのカルボン酸と反応させることより製造することができる。
【０４１７】
ＡがＮＨ（Ｃ＝Ｏ）である場合、式（Ｘ）の化合物は、ＤＭＦなどの極性溶媒中で式（XI）のアミノ−イソチアゾール化合物を適宜置換されたフェニルイソシアネートと反応させることより製造することができる。この反応は便宜には室温で行う。あるいは、カルボニルジミダゾール（ＣＤＩ）またはトリホスゲンなどの「カルボニル供与」試薬の存在下、エステル（XI）をアミンＲ１−ＮＨ２と反応させることにより尿素を形成させることもできる。
あるいは、ＡがＯ（Ｃ＝Ｏ）である場合、式（Ｘ）の化合物は、当業者に周知の条件下で、式（XI）のアミノ−イソチアゾール化合物を式Ｒ１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌのクロロギ酸誘導体と反応させることにより製造することができる。
【０４１８】
式（Ｉ）の化合物への別の経路では、下記式（XII）の４−アミノイソチアゾール化合物を、上記のタイプのアミドカップリング条件下で、式Ｒ１ＣＯ２Ｈのカルボン酸またはその活性化誘導体と反応させることができる。
【化３０】
2008506761.tif 000047
【０４１９】
式（XII）のアミン化合物は、対応する４−ニトロ化合物から好適な還元剤と反応させることにより製造することができる。例えば、還元は、エタノール中、塩化鉄または塩化スズ（II）などの還元剤を用いて、一般に例えば溶媒の還流温度に加熱しながら行うことができる。
【０４２０】
式Ｒ１−ＣＯ２Ｈのカルボン酸は商業的に入手することもできるし、または当業者に周知の方法（例えば、Advanced Organic Chemistry and Organic Syntheses（詳細は上記で示す）参照）に従って合成することもできる。
【０４２１】
Ａが結合である式（Ｉ）の化合物は、式（XII）の４−アミノ化合物からいくつかの方法により製造することができる。適宜置換されたアルデヒドまたはケトンによる還元的アミノ化は、種々の還元剤の存在下で行うことができる（Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4th Edition, John Wiley & Sons, 1992, pp898-900参照）。例えば、還元的アミノ化は、周囲温度またはその付近の温度で、ジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒の存在下、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で行うことができる。
【０４２２】
Ｘが基Ｒ１−Ａ−ＮＲ４である化合物は、Ａが結合である場合、求核置換反応において、４−アミノイソチアゾール化合物（XII）を式Ｒ１−Ｌ（式中、Ｌはハロゲンなどの脱離基である）の化合物と反応させることにより製造することもできる。
【０４２３】
式（XII）の化合物はまた、上記の方法により、式（Ｉ）の尿素またはウレタン化合物へと変換することができる。
【０４２４】
本発明のチアゾール化合物（すなわち、式（Ｉ）において、ＪがＣＨであり、ＱがＳである）は、スキーム１に示される一連の反応により製造することができる。
【０４２５】
スキーム１
【化３１】
2008506761.tif 000048
【０４２６】
スキーム１では、イソシアノ酢酸エチル（XIV）を置換イソチオシアネート（XIII）（ここで、ＰＧはｐ−メトキシベンジルなどの保護基である）と反応させてチアゾールエステル（XV）を形成させる。この反応は一般に、例えば室温で、ＴＨＦなどの極性溶媒中、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの強塩基の存在下で行う。
【０４２７】
次に、チアゾールエステルを、保護基を除去し、得られたアミンを、上記のようなタイプのアミド形成条件下でカルボン酸またはその活性誘導体と反応させることによるか、または上記のような尿素形成条件下で、適宜置換されたイソシアネートまたはアミンと反応させることにより、エステル化合物（XVI）に変換する。あるいは、保護基がパラ−メトキシベンジルなどのベンジル系基である場合には、式（XV）の化合物を強塩基、例えば、水素化ナトリウムなどの金属水素化物で処理し、その後、式Ｒ１−ＣＯＣｌの酸塩化物と反応させて、中間体（XVI）を形成させることができる。酸塩化物との反応は一般に、ＤＭＦなどの極性非プロトン性溶媒中、室温で行う。
【０４２８】
次に、このエステル化合物（XVI）を、水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物を用いて加水分解してカルボン酸（XVII）を得る。
【０４２９】
次に、このカルボン酸（XVII）を、例えば、室温にてジクロロメタン溶媒中、アミドカップリング試薬としてＥＤＣとＨＯＢｔの組合せを用い、上記のようなアミド条件下でアミンＨ２Ｎ−Ｙ−Ｒ３と反応させることにより、アミド（XVIII）に変換することができる。
【０４３０】
最終工程として、保護基ＰＧおよび存在する他の保護基を標準的な方法により除去し、アミド（XIX）を得ることができる。例えば、ＰＧがパラ−メトキシベンジル基である場合、これはアニソールの存在下、トリフルオロ酢酸を用いて除去することができる。
【０４３１】
スキーム１において、Ｎ−保護カルボン酸（XVII）をアミンＨ２Ｎ−Ｙ−Ｒ３と反応させて、式（XVIII）の保護アミド化合物を得、その後、これを脱保護して生成物（XIX）を得る。この経路の別法では、カルボン酸（XXI）：
【化３２】
2008506761.tif 000049
を、ジメチルホルムアミドの存在下、ジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中、塩化オキサリルと反応させることにより、イミデートラクトン（XXII）に変換することができる。このイミデートラクトン（XXII）を次に、高温（すなわち、約１００℃、より一般的には少なくとも１３０℃、例えば、およそ１５０℃）にてアミンＨ２Ｎ−Ｙ−Ｒ３と反応させ、式（Ｉ）の化合物を得る。この反応は一般に、マイクロ波加熱を用い、ＮＭＰなどの高沸点極性溶媒中で行う。
【０４３２】
Ａが結合であり、Ｒ１が、例えば、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリールアルキル基である、式（Ｉ）のチアゾール化合物を製造するためには、式Ｒ１−Ｎ＝Ｃ＝Ｓの化合物をイソシアノアセテート（XIV）と反応させて、式（XX）：
【化３３】
2008506761.tif 000050
の化合物を得ることができ、次にこれを、水酸化ナトリウムを用いて加水分解し、上記のアミド条件下アミンＨ２Ｎ−Ｙ−Ｒ３とカップリングさせることができる。
【０４３３】
一度形成すると、式（Ｉ）の化合物は、当技術分野で周知の標準的な化学法を用いて、式（Ｉ）の別の化合物へと変換させることができる。官能基の相互交換の例としては、例えば、Fiesers' Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17, John Wiley, edited by Mary Fieser (ISBN: 0-471-58283-2)、およびOrganic Syntheses, Volumes 1-8, John Wiley, edited by Jeremiah P. Freeman (ISBN: 0-471-31192-8), 1995参照。
【０４３４】
保護基
上記の反応の多くでは、分子上の望まれない場所で反応が起こらないように、１以上の基を保護する必要がある場合がある。保護基の例ならびに官能基を保護および脱保護する方法は、Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green and P. Wuts; 3rd Edition; John Wiley and Sons, 1999)に見出すことができる。
【０４３５】
ヒドロキシ基は、例えば、エーテル（−ＯＲ）またはエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ）として、例えば、ｔ−ブチルエーテル；テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）エーテル；ベンジル、ベンズヒドリル（ジフェニルメチル）、またはトリチル（トリフェニルメチル）エーテル；トリメチルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリルエーテル；またはアセチルエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＯＡｃ）として保護することができる。
【０４３６】
アルデヒド基またはケトン基は、例えば、それぞれアセタール（Ｒ−ＣＨ（ＯＲ）２）またはケタール（Ｒ２Ｃ（ＯＲ）２）として保護することができ、ここで、カルボニル基（＞Ｃ＝Ｏ）は、例えば、第一級アルコールと反応させることにより、ジエーテル（＞Ｃ（ＯＲ）２）に変換される。アルデヒド基またはケトン基は、酸の存在下で、大過剰の水を用いて加水分解により容易に再生される。
【０４３７】
アミン基は、例えば、アミド（−ＮＲＣＯ−Ｒ）またはウレタン（−ＮＲＣＯ−ＯＲ）として、例えば、メチルアミド（−ＮＨＣＯ−ＣＨ３）；ベンジルオキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−ＣｂｚまたはＮＨ−Ｚ）として；ｔ−ブトキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−Ｂｏｃ）として；２−ビフェニル−２−プロポキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ６Ｈ４Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−Ｂｐｏｃ）として、９−フルオレニルメトキシアミド（−ＮＨ−Ｆｍｏｃ）として、６−ニトロベラトリルオキシアミド（−ＮＨ−Ｎｖｏｃ）として、２−トリメチルシリルエチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｅｏｃ）として、２，２，２−トリクロロエチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｒｏｃ）として、アリルオキシアミド（−ＮＨ−Ａｌｌｏｃ）として、または２（−フェニルスルホニル）エチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｐｓｅｃ）として保護することができる。
【０４３８】
アミン、例えば、環状アミンおよび複素環式Ｎ−Ｈ基のための他の保護基としては、トルエンスルホニル（トシル）およびメタンスルホニル（メシル）基、ベンジル基、例えば、パラ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）基、ならびにテトラヒドロピラン（ＴＨＰ）が挙げられる。
【０４３９】
カルボン酸基は、エステル、例えば、Ｃ１−７アルキルエステル（例えば、メチルエステル；ｔ−ブチルエステル）；Ｃ１−７ハロアルキルエステル（例えば、Ｃ１−７トリハロアルキルエステル）；トリＣ１−７アルキルシリル−Ｃ１−７アルキルエステル；またはＣ５−２０アリール−Ｃ１−７アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル；ニトロベンジルエステル）；またはアミド、例えば、メチルアミドとして保護することができる。チオール基は、例えば、チオエーテル（−ＳＲ）、例えば、ベンジルチオエーテル；アセタミドメチルエーテル（−Ｓ−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）として保護することができる。
【０４４０】
本発明の化合物の単離および精製
本発明の化合物は、当業者に周知の標準的な技術に従って単離および精製することができる。これらの化合物の精製に特に有用な１つの技術として、クロマトグラフィーカラムから出現する精製化合物を検出する手段として質量分析を用いる分取液体クロマトグラフィーがある。
【０４４１】
分取ＬＣ−ＭＳは、本明細書に記載の化合物などの小有機分子の精製に用いられる標準的かつ有効な方法である。液体クロマトグラフィー（ＬＣ）および質量分析（ＭＳ）のための方法は、粗材料のより良い分離やＭＳによるサンプルの検出の向上を得るために可変である。分取勾配ＬＣ法の至適化には、カラム、揮発性溶離剤と改質剤、および勾配の変更が含まれる。分取ＬＣ−ＭＳ法を至適化した後、それを化合物の精製に用いるための方法は当技術分野で周知のものである。このような方法は、Rosentreter U, Huber U.; Optimal fraction collecting in preparative LC/MS; J Comb Chem.; 2004; 6(2), 159-64およびLeister W, Strauss K, Wisnoski D, Zhao Z, Lindsley C, Development of a custom high-throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries; J Comb Chem.; 2003; 5(3); 322-9に記載されている。
【０４４２】
分取ＬＣ−ＭＳによって化合物を精製するためのこのようなシステムの例は、本願の実施例の節（「質量指標精製ＬＣ−ＭＳシステム」）に記載する。しかしながら、記載されているものとは別のシステムおよび方法も使用可能であると考えられる。特に、ここに記載されている逆相分取ＬＣに基づく方法の代わりに順相法を用いてもよい。ほとんどの分取ＬＣ−ＭＳシステムでは逆相ＬＣと揮発性酸性改質剤を用いるが、これはこのアプローチが小分子の精製に極めて有効であるため、また、これらの溶離剤が陽イオンエレクトロスプレー質量分析に適合するためである。下記の分析法で概略を示すように、他のクロマトグラフィー溶液、例えば、順相ＬＣ、代わりに緩衝移動相、塩基性改質剤などを用いると、これらの化合物の精製のために代用することができる。
【０４４３】
医薬製剤
有効化合物は単独で投与することもできるが、本明細書の少なくとも１種類の式（Ｉ）の有効化合物を１以上の薬学上許容される担体、アジュバント、賦形剤、希釈剤、増量剤、緩衝剤、安定剤、保存剤、滑沢剤または当業者に周知の他の物質、ならびに必要に応じて他の治療薬または予防薬、例えば、化学療法に伴ういくつかの副作用を軽減または緩和する薬剤とともに含んでなる医薬組成物（例えば、処方物）として提供するのが好ましい。このような薬剤の特定の例としては、制吐薬、ならびに化学療法関連の好中球減少を予防する、または持続時間を軽減する薬剤、および赤血球または白血球、例えば、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、顆粒球マクロファージ−コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、および顆粒球−コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）のレベル低下から起こる合併症を予防する薬剤が挙げられる。
【０４４４】
従って、本発明はさらに、上記で定義した医薬組成物、および上記で定義した少なくとも１種類の有効化合物を、本明細書に記載の１以上の薬学上許容される担体、賦形剤、緩衝剤、アジュバント、安定剤、または他の物質とともに混合することを含む、医薬組成物の製造方法を提供する。
【０４４５】
本明細書において「薬学上許容される」とは、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは懸念点なく、対象（例えば、ヒト）の組織との接触に用いるのに好適であり、妥当な利益／リスク比で釣り合いがとれた化合物、物質、組成物および／または投与形を意味する。担体、賦形剤などの各々はまた、その処方物の他の成分と適合するという点で「許容される」ものでなければならない。
【０４４６】
よって、さらなる態様では、本発明は、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物およびそのサブグループを医薬組成物の形で提供する。
【０４４７】
医薬組成物は、経口投与、非経口投与、局所投与、鼻腔内投与、点眼投与、点耳投与、直腸投与、膣内投与または経皮投与に好適ないずれの形態であってもよい。組成物が非経口投与を意図したものである場合、静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、皮下投与用に処方することもできるし、あるいは注射、注入または他の送達手段により標的臓器または組織に直接送達するために処方することもできる。送達はボーラス注射、短時間注入または長時間注入によるものとすることもでき、また、受動的送達であっても、または好適な注入ポンプの利用を介したものでもよい。
【０４４８】
経口投与に適した医薬処方物としては、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、補助溶媒、有機溶媒混合物、シクロデキストリン複合体形成剤、乳化剤（エマルション処方物を発泡および安定化するため）、リポソーム形成のためのリポソーム成分、高分子ゲルを形成するためのゲル化可能なポリマー、凍結乾燥保護剤、ならびにとりわけ有効成分を可溶形態で安定化させるための薬剤、および処方物を意図するレシピエントの血液と等張にする薬剤の組合せを含み得る水性および非水性無菌注射液が挙げられる。非経口投与用の医薬処方物はまた、沈殿防止剤および増粘剤を含み得る水性および非水性無菌懸濁液の形をとってもよい(R. G. Strickly, Solubilizing Excipients in oral and injectable formation, Pharmaceutical Research, VoI 21(2) 2004, p 201-230)。
【０４４９】
イオン性の薬剤分子は、その薬剤のｐＫａが処方物のｐＨ値と十分に離れている場合には、ｐＨ調整により所望の濃度まで可溶化させることができる。許容される範囲は、静脈内投与および筋肉内投与ではｐＨ２〜１２であるが、皮下ではｐＨ２．７〜９．０である。溶液ｐＨは塩形態の薬剤、塩酸もしくは水酸化ナトリウムなどの強酸／塩基、緩衝剤溶液（限定されるものではないが、グリシン、クエン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、ヒスチジン、リン酸塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）、または炭酸塩が挙げられる）のいずれかにより制御される。
【０４５０】
注射処方物では多くの場合、水溶液と水溶性有機溶媒／界面活性剤（すなわち、補助溶媒）の組合せが用いられる。注射処方物に用いられる水溶性有機溶媒および界面活性剤としては、限定されるものではないが、プロピレングリコール、エタノール、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、グリセリン、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ； Pharmasolve）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ソルトール(Solutol)ＨＳ  １５、クレモホール(Cremophor)ＥＬ、クレモホールＲＨ  ６０、およびポリソルベート８０が挙げられる。このような処方物は、必ずというわけではないが、通常、注射前に希釈される。
【０４５１】
プロピレングリコール、ＰＥＧ３００、エタノール、クレモホールＥＬ、クレモホールＲＨ  ６０、およびポリソルベート８０は市販の注射処方物に用いられている、もっぱら水混和性有機溶媒および界面活性剤であり、互いに併用が可能である。得られた有機注射処方物は通常、ＩＶボーラスまたはＩＶ注入前に少なくとも２倍希釈される。
【０４５２】
あるいは、水に対する溶解度の上昇は、シクロデキストリンとの分子複合体形成によっても達成することができる。
【０４５３】
リポソームは外側の脂質二重膜と内側の水性核からなる、閉じられた球状小胞であり、全体の直径が１００μｍ未満である。疎水性の程度によって、中程度の疎水性薬剤であれば、薬剤をリポソーム内に封入またはインターカレーションした場合に、リポソームにより可溶化させることができる。疎水性薬剤はまた、薬剤分子を脂質二重膜の一体部分とした場合にも、リポソームにより可溶化させることができ、この場合、この疎水性薬剤を脂質二重膜の脂質部分に溶解させる。典型的なリポソーム処方物はリン脂質〜５〜２０ｍｇ／ｍｌで含む水、等張剤、ｐＨ５〜８の緩衝液、および必要に応じてコレステロールを含む。
【０４５４】
これらの処方物は単回用量容器または複数用量容器、例えば、密閉アンプルおよびバイアルで提供することもできるし、使用直前に無菌液体担体、例えば、注射水を加えるだけのフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存することもできる。
【０４５５】
医薬処方物は、式（Ｉ）の化合物またはその酸付加塩を凍結乾燥させることにより製造することができる。凍結乾燥とは、組成物をフリーズドライする手順をさす。よって、本明細書においてフリーズドライと凍結乾燥は同義語として用いられる。典型的な方法としては、化合物を可溶化させ、得られた処方物を明澄化し、濾過除菌し、凍結乾燥に適当な容器（例えば、バイアル）に無菌的に移すことである。バイアルの場合には、リオストッパー(lyo-stopper)で軽く栓をする。処方物は標準的な条件下で凍結するまで冷却し、凍結乾燥を行った後に密閉キャップをし、安定な凍結乾燥処方物を形成させることができる。この組成物は一般に残留水分含量が低く、例えば、凍結乾燥物の重量の５重量％未満、例えば１重量％未満である。
【０４５６】
この凍結乾燥処方物は、他の賦形剤、例えば、増粘剤、分散剤、緩衝剤、酸化防止剤、保存剤、および張力調整剤を含み得る。典型的な緩衝剤としては、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩およびグリシンが挙げられる。酸化防止剤の例としては、アスコルビン酸、二亜硝酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム、モノチオグリセロール、チオ尿素、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシルアニソール、およびエチレンジアミン四酢酸(ethylenediamietetraacetic acid)塩が挙げられる。保存剤としては、安息香酸およびその塩、ソルビン酸およびその塩、パラ−ヒドロキシ安息香酸のアルキルエステル、フェノール、クロロブタノール、ベンジルアルコール、チメロサール、塩化ベンザルコニウムおよび塩化セチルピリジニウムが挙げられる。必要に応じて張力調整のために、これまでに挙げた緩衝剤ならびにデキストロースおよび塩化ナトリウムを使用することができる。
【０４５７】
凍結乾燥技術では一般に、プロセスを容易にするため、かつ／または凍結乾燥塊に嵩および／または機械的強度をもたせるために増量剤を用いる。増量剤は、化合物またはその塩とともに凍結乾燥した際に物理的に安定な凍結乾燥塊を生じ、より好適な凍結乾燥プロセスとし、さらに、迅速かつ完全な再構成をもたらす、水溶性の高い固体粒子希釈剤を意味する。増量剤はまた、溶液を等張とするためにも利用することができる。
【０４５８】
水溶性増量剤は、凍結乾燥に一般に用いられる薬学上許容される不活性の固体材料のいずれのものであってもよい。このような増量剤としては、例えば、グルコース、マルトース、スクロース、およびラクトースなどの糖類；ソルビトールまたはマンニトールなどのポリアルコール；グリシンなどのアミノ酸；ポリビニルピロリジンなどのポリマー；およびデキストランなどの多糖類が挙げられる。
【０４５９】
有効化合物の重量に対する増量剤の重量比は一般に、約１〜約５、例えば、約１〜約３の範囲、例えば、約１〜２の範囲である。
【０４６０】
あるいは、医薬処方物は、濃縮および好適なバイアルへの密封が可能な溶液の形態で提供することもできる。投与形の滅菌は、処方工程の適当な段階で濾過によるか、またはバイアルとその内容物のオートクレーブ処理により行うことができる。供給された処方物は、例えば、好適な無菌注入パック中で希釈するなど、送達前にさらなる希釈または調製が必要な場合がある。
【０４６１】
即時調合注射溶液および懸濁液は無菌粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
【０４６２】
本発明の１つの好ましい実施形態では、医薬組成物は、例えば、注射または注入によるｉ．ｖ．投与に好適な形態である。
【０４６３】
もう１つの好ましい実施形態では、医薬組成物は皮下（ｓ．ｃ．）投与に好適な形態である。
【０４６４】
経口投与に好適な医薬投与形としては、錠剤、カプセル剤、カプレット、丸剤、トローチ剤、シロップ剤、液剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤および懸濁剤、舌下錠、カシェ剤またはパッチ剤およびバッカルパッチ剤が挙げられる。
【０４６５】
式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物は、公知の技術に従って処方することができる（例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, USA参照）。
【０４６６】
従って、錠剤組成物は、単位用量の有効化合物を、不活性希釈剤または担体、例えば、糖または糖アルコール、例えば、ラクトース、スクロース、ソルビトールまたはマンニトール；および／または非糖由来希釈剤、例えば、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウムまたはセルロースもしくはその誘導体、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびデンプン、例えば、コーンスターチとともに含有ｓすることができる。また、錠剤は、標準的な成分、例えば、結合剤および造粒剤、例えば、ポリビニルピロリドン、崩壊剤（例えば、膨潤性架橋ポリマー、例えば、架橋カルボキシメチルセルロース）、滑沢剤（例えば、 ステアリン酸塩）、保存剤（例えば、パラベン）、酸化防止剤（例えば、ＢＨＴ）、緩衝剤（例えば、リン酸緩衝液またはクエン酸緩衝液）、および発泡剤、例えば、クエン酸塩／重炭酸塩混合物を含有してもよい。このような賦形剤は周知のものであり、ここでは詳細に述べる必要はない。
【０４６７】
カプセル処方物は、硬質ゼラチン種であっても軟質ゼラチン種であってもよく、固体、半固体または液体状の有効成分を含有することができる。ゼラチンカプセルは、動物ゼラチンまたはその合成もしくは植物由来の等価物から形成することができる。
【０４６８】
固形投与形（例えば、錠剤、カプセル剤など）はコーティングを施しても施さなくともよいが、一般には例えば、保護フィルムコーティング（例えば、ワックスまたはワニス）または放出制御コーティングを施す。コーティング（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）型ポリマー）は、胃腸管内の所望の位置で有効成分が放出されるように設計することができる。従って、コーティングは、胃腸管内の特定のｐＨ条件下で分解して、選択的に胃または回腸もしくは十二指腸で化合物を放出するように選択することができる。
【０４６９】
コーティングの代わりに、またはコーティングに加えて、例えば、胃腸管において酸度またはアルカリ度が変化する条件下で化合物を選択的に放出するようにすることができる放出制御剤、例えば、放出遅延剤を含んでなる固相マトリックス中に薬剤を提供してもよい。あるいは、マトリックス材料または放出遅延コーティングは、その投与形が胃腸管を通過するにつれて実質的に連続的に浸食される浸食性ポリマー（例えば、無水マレイン酸ポリマー）の形態をとることができる。さらなる別法としては、有効化合物を、化合物の放出の浸透圧制御を与える送達系に処方することもできる。浸透圧放出および他の遅延放出もしくは徐放性処方物は当業者に周知の方法に従って製造することができる。
【０４７０】
これらの医薬処方物は単一のパッケージ、通常はブリスターパック中に全コースの治療薬を含んだ「患者パック」として患者に提供することができる。患者パックは、調剤師がバルク供給から患者分の医薬を分配する従来の処方箋調剤に優る利点があり、患者は患者パックに入っている、患者の処方箋調剤では見ることができない添付文書をいつでも見ることができる。添付文書を封入しておけば、医師の指示に対する患者の応諾が改善されることが示されている。
【０４７１】
局所使用のための組成物としては、軟膏、クリーム、スプレー、パッチ剤、ゲル剤、液滴および挿入物（例えば、眼内挿入物）が挙げられる。このような組成物は、公知の方法に従って処方することができる。
【０４７２】
非経口投与用の組成物は、一般には無菌水性もしくは油性溶液または微細懸濁液として提供されるか、あるいは、注射用無菌水で即時構成できる微細無菌粉末の形態で提供してもよい。
【０４７３】
直腸投与または膣内投与用の処方物の例としては、ペッサリーおよび坐剤が挙げられ、これらは、例えば、有効化合物を含有する付形成形材またはワックス材から形成することができる。
【０４７４】
吸入投与用組成物は、吸入可能な粉末組成物または液状もしくは粉末スプレーの形態をとってもよく、粉末吸入装置またはエアゾールディスペンシング装置を用いた標準的な形態で投与することができる。このような装置は、周知のものである。吸入投与用の粉末処方物は、一般には有効化合物を、ラクトースなどの不活性固体粉末希釈剤とともに含んでなる。
【０４７５】
式（Ｉ）の化合物は一般に単位投与形で提供され、それ自体、一般に所望の生物活性レベルを与えるのに十分な化合物を含んでいる。例えば、処方物は１ナノグラム〜２グラムの有効成分、例えば、１ナノグラム〜２ミリグラムの有効成分を含み得る。この範囲内での化合物の特定の部分範囲としては、０．１ミリグラム〜２グラムの有効成分（より一般には、１０ミリグラム〜１グラム、例えば、５０ミリグラム〜５００ミリグラム）、または１マイクログラム〜２０ミリグラム（例えば、１マイクログラム〜１０ミリグラム、例えば、０．１ミリグラム〜２ミリグラムの有効成分）である。
【０４７６】
経口投与に関しては、単位投与形は１ミリグラム〜２グラム、より一般には、１０ミリグラム〜１グラム、例えば、５０ミリグラム〜１グラム、例えば、１００ミリグラム〜１グラムの有効化合物を含み得る。
【０４７７】
有効化合物は、それを必要とする患者（例えば、ヒトまたは動物患者）に、所望の治療効果を達成するのに十分な量で投与する。
【０４７８】
治療法
本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物およびそのサブグループは、サイクリン依存性キナーゼおよびグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３が介在する一連の病態または症状の予防または治療に有用であると考えられる。このような病態および症状の例は上記で示されている。
これらの化合物は、一般に、このような投与を必要とする対象、例えば、ヒトまたは動物患者、好ましくはヒトに投与する。
【０４７９】
これらの化合物は、一般に、治療的または予防的に有用であって、かつ、全般的に無毒な量で投与される。しかしながら、一定の状況（例えば、生命をおびやかす疾病の場合）では、式（Ｉ）の化合物を投与するメリットは、有毒作用または副作用の欠点に優り、このような場合では、化合物を、ある程度の毒性が伴う量で投与することが望ましいと考えられる。
【０４８０】
これらの化合物は有益な治療効果を維持するために長期にわたって投与してもよいし、あるいは短期間だけ投与してもよい。あるいは、それらは拍動的に投与してもよいし、または連続的に投与してもよい。
【０４８１】
式（Ｉ）の化合物の一般的な一日量は、体重１キログラム当たり１００ピコグラム〜１００ミリグラム、より一般的には体重１キログラム当たり５ナノグラム〜２５ミリグラム、より通常には体重１キログラム当たり１０ナノグラム〜１５ミリグラム（例えば、体重１キログラム当たり１０ナノグラム〜１０ミリグラム、より一般的には体重１キログラム当たり１ミリグラム〜体重１キログラム当たり２０ミリグラム、例えば、体重１キログラム当たり１ミリグラム〜１０ミリグラム）の範囲であり得るが、必要に応じてより高用量または低用量を投与してもよい。式（Ｉ）の化合物は、例えば、日単位で、または２日おき、または３日おき、または４日おき、または５日おき、または６日おき、または７日おき、または１０日おき、または１４日おき、または２１日おき、または２８日おきに反復投与することができる。
【０４８２】
６０キログラムの人の用量の一例としては、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を開始用量４．５〜１０．８ｍｇ／６０ｋｇ／日（７５〜１８０μｇ／ｋｇ／日に相当）、次に、有効用量４４〜９７ｍｇ／６０ｋｇ／日（０．７〜１．６ｍｇ／ｋｇ／日に相当）または有効用量７２〜２７４ｍｇ／６０ｋｇ／日（１．２〜４．６ｍｇ／ｋｇ／日に相当）で投与することを含むが、必要であればより高用量または低用量を投与してもよい。このｍｇ／ｋｇ用量は体重に比例した尺度である。
【０４８３】
ある特定の投与計画では、患者に毎日１時間、１０日まで、特には１週間に５日まで式（Ｉ）の化合物の注入を行い、この治療を２〜４週間、特に３週間おきなどの所望の間隔で繰り返せばよい。
【０４８４】
より詳しくは、患者に５日毎日１時間、式（Ｉ）の化合物の注入を行い、この治療を３週間おきに繰り返せばよい。
【０４８５】
もう１つの特定の投与計画では、患者に３０分〜１時間の注入を行った後、例えば、１〜５時間、例えば３時間などの可変時間で点滴を維持する。
【０４８６】
さらなる特定の投与計画では、患者に１２時間〜５日間連続注入を行い、特には２４時間〜７２時間連続注入を行う。
【０４８７】
しかしながら、最終的に、投与する化合物の量および用いる組成物の種類は、治療する疾病または生理状態の性質と見合うものとし、医師の裁量による。
【０４８８】
本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物およびサブグループは、単一の治療薬として投与することもできるし、または特定の病態、例えば、上記で定義した癌などの新生物性疾患の治療用の１種以上の他の化合物との併用療法として投与することもできる。本発明の化合物とともに投与または使用（同時であれ、異なる時間間隔であれ）できる他の治療薬または療法の例としては、限定されるものではないが、トポイソメラーゼ阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、ＤＮＡ結合剤、微小管阻害剤（チューブリン標的剤）、モノクローナル抗体、およびシグナル伝達阻害剤が挙げられ、特定の例としては、シスプラチン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、イリノテカン、フルダラビン、５ＦＵ、タキサン、マイトマイシンＣおよび放射線療法が挙げられる
【０４８９】
ＣＤＫ阻害剤と他の療法を組み合わせた場合、２種類以上の治療を個々に異なる投与計画で、異なる経路によって投じてもよい。
【０４９０】
式（Ｉ）の化合物を１種類、２種類、３種類、４種類またはそれ以上の他の治療薬（好ましくは、１種類または２種類、より好ましくは１種類）との併用療法で投与する場合、これらの化合物は同時投与することもできるし、または逐次投与することもできる。逐次投与する場合、それらは短時間間隔で（例えば、５〜１０分）投与することもできるし、または長時間間隔で（例えば、１時間、２時間、３時間、４時間またはそれ以上おいて、または必要であればいっそう長時間おいて）投与することもでき、厳密な投与計画はその治療薬の特性に見合ったものとする。
【０４９１】
本発明の化合物はまた、放射線療法、光線力学療法、遺伝子療法などの非化学療的治療；外科術および食事制限と組み合わせて投与してもよい。
【０４９２】
別の化学療法薬との併用療法で用いるため、式（Ｉ）の化合物と１種類、２種類、３種類、４種類またはそれ以上の他の治療薬を例えば２種類、３種類、４種類またはそれ以上の治療薬を含有する投与形に一緒に処方することができる。別法として、個々の治療薬を個別に処方し、場合によってそれらの使用説明書を添えて、キットの形態で一緒に提供してもよい。
当業者ならば、共通の知識全般により、用いる投与計画および併用療法が分かるであろう。
【０４９３】
診断法
式（Ｉ）の化合物の投与前に、患者が罹患している、または罹患している可能性のある疾病または症状が、サイクリン依存性キナーゼに対して活性を有する化合物による治療に感受性があるものかどうかを判定するために患者をスクリーニングすることができる。
【０４９４】
例えば、患者から採取した生体サンプルを分析し、その患者が罹患している、または罹患している可能性のある癌などの症状または疾病がＣＤＫの過剰な活性化または正常なＣＤＫ活性への経路の増感をもたらす遺伝的異常または異常なタンパク質発現を特徴とするものかどうかを判定することができる。ＣＤＫ２シグナルの活性化または増感ををもたらすこのような異常の例としては、サイクリンＥのアップレギュレーション(Harwell RM, Mull BB, Porter DC, Keyomarsi K.; J Biol Chem. 2004 Mar 26;279(13):12695-705)またはｐ２１もしくはｐ２７の欠損、またはＣＤＣ４変異体の存在(Rajagopalan H, Jallepalli PV, Rago C, Velculescu VE, Kinzler KW, Vogelstein B, Lengauer C.; Nature. 2004 Mar 4;428(6978):77-81)が挙げられる。ＣＤＣ４の突然変異体またはサイクリンＥのアップレギュレーション、特に過剰発現、またはｐ２１もしくはｐ２７の欠損を伴う腫瘍は、特にＣＤＫ阻害剤に対して感受性がある可能性がある。アップレギュレーションとは、遺伝子増幅（すなわち、多重遺伝子コピー）および転写作用による発現の増強をはじめとする発現上昇または過剰発現、ならびに突然変異による活性化をはじめとする機能亢進および活性化が挙げられる。
【０４９５】
よって、患者に対して、サイクリンＥのアップレギュレーション、またはｐ２１もしくはｐ２７の欠損、またはＣＤＣ４変異体の存在に特徴的なマーカーを検出するための診断試験を行うことができる。診断にはスクリーニングも含む。本発明者らはマーカーに、例えば、ＣＤＣ４の突然変異を同定するためのＤＮＡ組成の指標をはじめとする遺伝マーカーも含める。マーカーとはまた、サイクリンＥの酵素活性、酵素レベル、酵素状態（例えば、リン酸化の有無）およびｍＲＮＡレベルをはじめ、サイクリンＥのアップレギュレーションに特徴的なマーカーを含む。サイクリンＥのアップレギュレーション、またはｐ２１もしくはｐ２７の欠損は、特にＣＤＫ阻害剤に対して感受性がある可能性がある。腫瘍は治療の前にサイクリンＥのアップレギュレーション、またはｐ２１もしくはｐ２７の欠損に関して優先的にスクリーニングすることができる。よって、患者に対して、サイクリンＥのアップレギュレーション、またはｐ２１もしくはｐ２７の欠損に特徴的なマーカーを検出するための診断試験を行うことができる。
【０４９６】
さらに、癌を、ＩＮＫ４ａおよびＲＢの機能欠損、およびサイクリンＤ１もしくはＣＤＫ４の過剰発現またはＣＤＫ４の突然変異に関して分析することができる。ＲＢの欠損およびｐ１６ＩＮＫ４ａ機能を不活性化する突然変異またはｐ１６ＩＮＫ４ａメチル化過多は多くの腫瘍種に見られる。Ｒｂは、網膜芽細胞腫の１００％、また小細胞肺癌の９０％で不活性化されている。サイクリンＤ１は、頭頸部癌の４０％で増幅され、乳癌の５０％、また、マントル細胞リンパ腫の９０％で過剰発現される。ｐ１６は、非小細胞肺癌の６０％、また、膵臓癌の４０％で欠損している。ＣＤＫ４は、肉腫の２０％、また、神経膠腫の１０％で増幅されている。突然変異、欠損、または後成的サイレンシングによるＲＢまたはｐ１６ＩＮＫ４ａ不活性化をもたらす事象、またはサイクリンＤ１またはＣＤＫ４の過剰発現をもたらす事象は、本明細書で概略を示した技術により同定することができる。サイクリンＤもしくはＣＤＫ４のアップレギュレーション、特に、過剰発現、またはＩＮＫ４ａもしくはＲＢの欠損を伴う腫瘍は、特にＣＤＫ阻害剤に感受性がある可能性がある。よって、患者を、サイクリンＤもしくはＣＤＫ４の過剰発現、またはＩＮＫ４ａもしくはＲＢの欠損に特徴的なマーカーを検出するための診断試験を行うことができる。
【０４９７】
ＩＮＫ４ａおよびＲＢの機能欠損、ならびにサイクリンＤ１またはＣＤＫ４の過剰発現を受けている癌としては、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、乳癌、多形性膠芽腫、Ｔ細胞ＡＬＬおよびマントル細胞リンパ腫が挙げられる。よって、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、乳癌、多形性膠芽腫、Ｔ細胞ＡＬＬまたはマントル細胞リンパ腫を有する患者は、上記で概略を示した診断試験を用い、ＣＤＫ阻害剤による治療に関して選択することができ、特に、本明細書で提供されるＣＤＫ阻害剤で治療することができる。
【０４９８】
診断試験は一般に、腫瘍生検サンプル、血液サンプル（解離させた腫瘍細胞の単離および富化）、糞便生検、痰、染色体分析、胸膜液、腹水、または尿から選択される生体サンプルに対して行う。
【０４９９】
Rajagopalan et al (Nature. 2004 Mar 4;428(6978):77-81)は、ヒト結腸直腸癌および子宮内膜癌(Spruck et al, Cancer Res. 2002 Aug 15;62(16):4535-9)に、ＣＤＣ４に存在する突然変異（Ｆｂｗ７またはArchipelagoとしても知られる）が存在していることを見出した。ＣＤＣ４に突然変異を有する個体の同定は、その患者がＣＤＫ阻害剤による治療に特に好適であることを意味し得る。腫瘍は、治療前にＣＤＣ４変異体の存在に関して優先的にスクリーニングすることができる。このスクリーニング方法は一般に、直接配列決定、オリゴヌクレオチドマイクロアレイ分析、または突然変異体特異的抗体を含む。
【０５００】
タンパク質の突然変異およびアップレギュレーションの同定および分析の方法は当業者に周知である。スクリーニング方法としては、限定されるものではないが、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）またはin situハイブリダイゼーションなどの標準的な方法が挙げられる。
【０５０１】
ＲＴ−ＰＣＲによるスクリーニングでは、腫瘍におけるｍＲＮＡのレベルは、そのｍＲＮＡのｃＤＮＡコピーを作出した後、そのｃＤＮＡをＰＣＲにより増幅することにより評価する。ＰＣＲ増幅の方法、プライマーの選択、および増幅条件は当業者に公知である。核酸の操作およびＰＣＲは、例えば、Ausubel, F. M. et al., eds. Current Protocols in Molecular Biology, 2004, John Wiley & Sons Inc.、またはInnis, M. A. et-al., eds. PCR Protocols: a guide to methods and applications, 1990, Academic Press, San Diegoに記載のような標準的な方法により行う。核酸技術を含む反応および操作はまた、Sambrook et al., 2001, 3rd Ed, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Pressに記載されている。あるいは、ＲＴ−ＰＣＲ用の市販キット（例えば、Roche Molecular biochemicals）、または米国特許第４，６６６，８２８号；同第４，６８３，２０２号；同第４，８０１，５３１号；同第５，１９２，６５９号；同第５，２７２，０５７号；同第５，８８２，８６４号および同第６，２１８，５２９号に示されている方法が使用でき、引用することにより本明細書の一部とされる。
【０５０２】
ｍＲＮＡの発現を評価するためのin situハイブリダイゼーション技術の例として、蛍光in situハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）がある（Angerer, 1987 Meth. Enzymol., 152:649参照）。
【０５０３】
一般に、in situハイブリダイゼーションは以下の主要工程を含む：（１）分析する組織の固定；（２）標的核酸の接近性を高めるため、また、非特異的結合を軽減するためのサンプルのプレハイブリダイゼーション処理；（３）その核酸混合物と生体構造または組織中の核酸とのハイブリダイゼーション；（４）ハイブリダイゼーションで結合しなかった核酸断片を除去するためのハイブリダイゼーション後洗浄；および（５）ハイブリダイズした核酸断片の検出。このような適用で用いるプローブは一般に、例えば放射性同位元素または蛍光リポーターで標識される。好ましいプローブは、ストリンジェント条件下で標的核酸との特異的ハイブリダイゼーションを可能とするに十分な長さ、例えば、約５０、１００、または２００ヌクレオチド〜約１０００以上のヌクレオチドである。ＦＩＳＨを行うための標準的な方法は、Ausubel, F. M. et al., eds. Current Protocols in Molecular Biology, 2004, John Wiley & Sons Inc and Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview by John M. S. Bartlett in Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, 2nd ed.; ISBN: 1-59259-760-2; March 2004, pps. 077-088; Series :Methods in Molecular Medicineに記載されている。
【０５０４】
あるいは、これらのｍＲＮＡから発現されたタンパク質産物を、腫瘍サンプルの免疫組織化学、マイクロタイタープレートを用いる固相イムノアッセイ、ウエスタンブロット法、二次元ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動、ＥＬＩＳＡ、フローサイトメトリーおよび特定のタンパク質を検出するための当技術分野で公知の他の方法により評価することができる。検出方法には、部位特異的抗体の使用が含まれる。当業者ならば、サイクリンＥのアップレギュレーション、またはｐ２１もしくはｐ２７の欠損の検出、またはＣＤＣ４変異体を検出するためのこのような周知の技術は総て本発明の場合にも適用可能であることが分かるであろう。
【０５０５】
よって、これらの技術はいずれも、本発明の化合物による治療に特に好適な腫瘍を同定するために使用することができる。
【０５０６】
ＣＤＣ４の突然変異体、またはサイクリンＥのアップレギュレーション、特に過剰発現、またはｐ２１もしくはｐ２７の欠損を伴う腫瘍はＣＤＫ阻害剤に対して特に感受性がある可能性がある。腫瘍は治療前に、サイクリンＥのアップレギュレーション、特に過剰発現に関して (Harwell RM, Mull BB, Porter DC, Keyomarsi K.; J Biol Chem. 2004 Mar 26; 279(13): 12695-705)、またはｐ２１もしくはｐ２７の欠失、またはＣＤＣ４変異体に関して(Rajagopalan H, Jallepalli PV, Rago C, Velculescu VE, Kinzler KW, Vogelstein B, Lengauer C.; Nature. 2004 Mar 4; 428(6978): 77-81) 優先的にスクリーニングすることができる。
【０５０７】
マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）を有する患者は、本明細書で概略を示した診断試験を用い、本発明の化合物による治療に対して選択することができる。ＭＣＬは、ＣＤ５およびＣＤ２０の同時発現、急速進行性および難治性の臨床経過、および頻繁なｔ（１１；１４）（ｑ１３；ｑ３２）の転座を伴う小型〜中型のリンパ球の増殖を特徴とする非ホジキンリンパ腫の明瞭な臨床病理態である。マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）に見られるサイクリンＤ１  ｍＲＮＡの過剰発現が重要な診断マーカーとなる。Yatabe et al (Blood. 2000 Apr 1;95(7):2253-61)は、ＭＣＬの標準的な判定基準の１つとしてサイクリンＤ１陽性を含めるべきこと、およびこの新たな判定基準に基づいてこの難病の革新的療法を探索すべきであることを提案している。Jones et al (J MoI Diagn. 2004 May;6(2):84-9)は、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）の診断の助けとなるよう、サイクリンＤ１（ＣＣＮＤ１）発現のリアルタイム定量的逆転写ＰＣＲアッセイを開発した。Howe et al (Clin Chem. 2004 Jan; 50(1):80-7)は、リアルタイム定量的ＲＴ−ＰＣＲを用いてサイクリンＤ１  ｍＲＮＡの発現を評価し、ＣＤ１９  ｍＲＮＡに対してノーマライズしたサイクリンＤ１  ｍＲＮＡの定量的ＲＴ−ＰＣＲが血液、骨髄および組織におけるＭＣＬの診断に使用することができることを見出した。あるいは、乳癌患者は上記で概略を示した診断試験を用い、ＣＤＫ阻害剤による治療に対して選択することができる。腫瘍細胞は共通してサイクリンＥを過剰発現し、乳癌でもサイクリンＥが過剰発現することが示されている(Harwell et al, Cancer Res, 2000, 60, 481-489)。従って、乳癌は特に本明細書で提供されるＣＤＫ阻害剤で治療可能である。
【０５０８】
抗真菌用途
さらなる態様において、本発明は、上記で定義される式（Ｉ）の化合物およびそのサブグループの抗真菌剤としての使用を提供する。
【０５０９】
これらの化合物は、動物医薬（例えば、ヒトなどの哺乳類の治療）、または植物の処理（例えば、農業および園芸）、または抗真菌剤全般、例えば、保存剤および殺菌剤として使用可能である。
【０５１０】
一実施形態では、本発明は、ヒトなどの哺乳類における真菌感染の予防または治療に使用するための、上記で定義される式（Ｉ）の化合物およびそのサブグループを提供する。
【０５１１】
また、式（Ｉ）の化合物およびそのサブグループの、ヒトなどの哺乳類における真菌感染の予防または治療における使用を目的とした薬剤の製造のための使用も提供される。
【０５１２】
例えば、本発明の化合物は、生物のなかでもとりわけ、カンジダ属(Candida)種、白癬菌属(Trichophyton)種、小胞子菌属(Microsporum)種または表皮糸状菌属(Epidermophyton)種により生じる局所的真菌感染、またはカンジダ・アルビカンス(Candida albicans)により生じる粘膜感染（例えば、鵞口瘡および膣カンジダ症）に罹患しているか、またはその感染のリスクのあるヒト患者に投与することができる。また、本発明の化合物は、例えば、カンジダ・アルビカンス、クリプトコックス・ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans)、アスペルギルス・フラーブス(Aspergillus flavus)、アスペルギルス・フミガタス(Aspergillus fumigatus)、コクシジオデス(Coccidiodies)、パラコクシジオイデス(Paracoccidioides)、ヒストプラスマ(Histoplasma)またはブラストミセス(Blastomyces)により生じる全身性真菌感染の治療または予防のために投与することもできる。
【０５１３】
別の態様において、本発明は、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物およびそのサブグループを農学的に許容される希釈剤または担体とともに含んでなる、農業（園芸を含む）用途の抗真菌組成物を提供する。
【０５１４】
本発明はさらに、真菌感染を有する動物（ヒトなどの哺乳類を含む）、植物または種子の治療方法であって、前記動物、植物もしくは種子、または前記植物もしくは種子の存在場所を、有効量の、本明細書で定義される式の化合物およびそのサブグループで治療することを含む方法を提供する。
【０５１５】
また、本発明は、植物または種子における真菌感染の治療方法であって、植物または種子を、抗真菌的に有効な量の、上記で定義される抗真菌組成物で治療することを含む方法を提供する。
【０５１６】
ディファレンシャルスクリーニングアッセイを使用して、非ヒトＣＤＫ酵素に対して特異性を有する本発明の化合物を選択することができる。真核生物病原体のＣＤＫ酵素に対して特異的に作用する化合物を、抗真菌剤または抗寄生虫剤として使用することができる。カンジダＣＤＫキナーゼの阻害剤であるＣＫＳＩは、カンジダ症の治療に使用することができる。抗真菌剤は、上記で定義した種類の感染、または衰弱した患者や免疫抑制患者、例えば、白血病およびリンパ腫を有する患者、免疫抑制療法を受けている者、ならびに糖尿病またはＡＩＤＳなど、疾病素因条件を有する患者において一般的に発生する日和見感染症に対して、またさらには非免疫抑制患者に対しても使用することができる。
【０５１７】
当技術分野で記載されているアッセイを使用して、真菌症、例えば、カンジダ症、アスペルギルス症、ムコール症、ブラストミセス症、ゲオトリクム症、クリプトコックス症、クロモブラストミセス症、コクシジオイデス症(coccidiodomycosis)、分生胞子症(conidiosporosis)、ヒストプラスマ症、マズラ菌症、リノスポリジウム症、ノカイジオシス(nocaidiosis）、パラアクチノミセス症、ペニシリウム症、モニリア症(monoliasis)またはスポロトリクス症に関与する少なくとも１種類の真菌を抑制するのに有用であり得る薬剤をスクリーニングすることができる。ディファレンシャルスクリーニングアッセイを使用して、アスペルギルス・フミガタス(Aspergillus fumigatus)、黄色コウジ菌(Aspergillus flavus)、アスペルギルス・ニガー(Aspergillus niger)、アスペルギルス・ニデュランス(Aspergillus nidulans)またはアスペルギルス・テレウス(Aspergillus terreus)などの酵母からクローニングしたＣＤＫ遺伝子を利用することにより、アスペルギルス症の治療において治療的価値を有し得る抗真菌剤を同定することができ、あるいは、真菌感染症がムコンニコシスである場合には、ＣＤＫアッセイは、リゾプス・アルヒズス(Rhizopus arrhizus)、リゾプス・オリザエ(Rhizopus oryzae)、アブシディア・コリムビフェラ(Absidia corymbifera)、アブシディア・ラモサ(Absidia ramosa)またはムコルプシルス(Mucorpusillus)などの酵母に由来するものであり得る。他のＣＤＫ酵素の供給源としては、病原体ニューモシスティス・カリニ(Pneumocystis carinii)が挙げられる。
【０５１８】
例として、これら化合物の抗真菌活性のin vitro評価は、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を測定することにより行うことができ、この最小発育阻止濃度は、好適な培地において特定の微生物の増殖が起こらない試験化合物の濃度である。実際には、各々試験化合物を特定の濃度で配合した一連の寒天プレートに、例えば、カンジダ・アルビカンスの標準培養物を接種した後、各プレートを３７℃で適当な期間インキュベートする。次に、これらのプレートを、真菌の増殖の有無について試験し、適切なＭＩＣ値を記録する。
【０５１９】
これらの化合物のin vivo評価は、真菌、例えば、カンジダ・アルビカンスまたはアスペルギルス・フラーブス菌株を接種したマウスに、一連の用量レベルで、腹腔内または静脈内注射によるか、または経口投与により行うことができる。化合物の活性は、非治療マウス群が死滅した後の治療マウス群の生存率に基づき評価することができる。この活性は、化合物が、感染の致死作用に対して５０％防御を示す用量レベル（ＰＤ５０）として測定することができる。
【０５２０】
ヒト抗菌用途のためには、これらの化合物は単独で投与してもよいし、または意図する投与経路および標準的な薬務に従って選択される医薬担体と混合して投与してもよい。従って、例えば、それらは、上記の「医薬処方物」と題する節で記載した処方により、経口投与、非経口投与、静脈内投与、筋肉内投与または皮下投与することができる。
【０５２１】
ヒト患者に対する経口および非経口投与の場合には、本発明の抗真菌化合物の一日用量レベルは、とりわけ、経口または非経口経路のいずれかで投与した際の化合物の有効性に応じて０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ（分割投与）であってよい。化合物の錠剤またはカプセル剤は、例えば、有効化合物５ｍｇ〜５ｇを含有すればよく、これは必要に応じて一回で、または２回以上に分けて投与できる。いずれの場合でも、医師が個々の患者に最適な実際の用量（有効量）を決定し、それは個々の患者の年齢、体重および応答によって異なる。
【０５２２】
あるいは、これらの抗真菌化合物を、坐剤またはペッサリーの形態で投与してもよいし、またはローション剤、液剤、クリーム、軟膏または粉剤の形態で局所適用してもよい。例えば、これらを、ポリエチレングリコールまたは流動パラフィンの水性エマルションからなるクリームに配合することができ、または１〜１０％の濃度で、白蝋または白色軟質パラフィン基剤からなる軟膏に、必要に応じて安定剤および保存剤とともに配合することができる。
【０５２３】
上記の治療用途の他、このようなディファレンシャルスクリーニングアッセイにより開発された抗真菌剤は、例えば、食品の保存剤、家畜の体重増加を促進するための飼料サプリメント、または非生物の処理、例えば、診療器具および診療室を消毒するための殺菌処方物に使用することができる。同様に、哺乳類ＣＤＫおよび昆虫ＣＤＫ、例えば、ショウジョウバエＣＤＫ５遺伝子(Hellmich et al. (1994) FEBS Lett 356:317-21)の阻害を並列比較することにより、本明細書の化合物から、ヒト／哺乳類と昆虫酵素を識別する阻害剤を選択することができる。従って、本発明は、ショウジョウバエのような昆虫の防除に使用するなど、殺虫剤における本発明の化合物の使用および配合を明確に意図するものである。
【０５２４】
さらに別の実施形態では、哺乳類酵素よりも植物ＣＤＫに対しての阻害特異性に基づいて一定の対象ＣＤＫ阻害剤を選択することができる。例えば、植物ＣＤＫは、１以上のヒト酵素を用いたディファレンシャルスクリーンに配置して、植物酵素の阻害に対して最大の選択性を示す化合物を選択することができる。従って、本発明は、枯れ葉剤などの形態におけるような農業用途の対象ＣＤＫ阻害剤の処方物を特に意図するものである。
【０５２５】
農業および園芸目的では、本発明の化合物は、特定の使用および意図する目的に応じて処方した組成物の形態で使用することができる。従って、これらの化合物は、粉剤または顆粒剤、種子粉衣、水溶液、分散液または乳剤、浸漬剤、噴霧剤、エアゾール剤またはスモークの形態で適用することができる。また、組成物は、分散性粉剤、顆粒剤または粒剤の形態で供給してもよいし、または使用前に希釈する濃縮物の形態で供給してもよい。このような組成物は、農業および園芸において知られ、かつ、許容される通常の担体、希釈剤または補助剤などを含有してもよく、これらは、常法に従って製造される。また、これらの組成物は、他の有効成分、例えば、除草活性もしくは殺虫活性を有する化合物またはさらなる殺真菌剤を配合してもよい。これらの化合物および組成物は多数の方法で適用でき、例えば、植物の葉、茎、枝、種子もしくは根または土壌や他の育成媒体に直接適用することができ、これらは病害を根絶するためのみならず、植物または種子を攻撃から予防的に保護するためにも使用できる。例えば、これらの組成物は、有効成分を、０．０１〜１重量％含有することができる。圃場使用では、有効成分の適用率はおそらく５０〜５０００ｇ／ヘクタールである。
【０５２６】
また、本発明は、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物およびそのサブグループを、木材腐朽菌の防除および植物が生育する土壌、苗床、または潅漑用水の処理に使用することも意図する。また、本発明は、貯蔵穀物および植物体ではない他の場所に真菌が蔓延するのを防ぐことを目的とした本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物およびそのサブグループの使用も意図する。
【実施例】
【０５２７】
以下、下記実施例に記載する特定の実施形態により本発明を説明するが、これに限定されるものではない。
【０５２８】
これらの実施例では、次の略記が用いられている場合には、示されている意味を有する。
ＡｃＯＨ        酢酸
ＢＯＣ          ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＣＤＩ          １，１−カルボニルジイミダゾール
ＤＭＡＷ９０    溶媒混合物：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、ＡｃＯＨ、Ｈ２Ｏ（９０：１８：３：２）
ＤＭＡＷ１２０  溶媒混合物：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、ＡｃＯＨ、Ｈ２Ｏ（１２０：１８：３：２）
ＤＭＡＷ２４０  溶媒混合物：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、ＡｃＯＨ、Ｈ２Ｏ（２４０：２０：３：２）
ＤＣＭ          ジクロロメタン
ＤＭＦ          ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ          １−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド
Ｅｔ３Ｎ        トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
Ｅｔ２Ｏ         ジエチルエーテル
ＨＯＡｔ        １−ヒドロキシアザベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ        １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＭｅＣＮ        アセトニトリル
ＭｅＯＨ        メタノール
Ｐ．Ｅ．        石油エーテル
ＳｉＯ２        シリカ
ＴＢＴＵ        Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
【０５２９】
分析的ＬＣ−ＭＳシステムおよび方法の説明
これらの実施例では、製造した化合物は、以下に示すシステムおよび作動条件を用いた液体クロマトグラフィーおよび質量分析により特性決定した。種々の同位体を含む原子が存在し、単一の質量が表示される場合には、その化合物についての質量はモノアイソトピック質量（すなわち、３５Ｃｌ；７９Ｂｒなど）である。下記のようにいくつかのシステムを用いたが、これらは、近似した作動条件で実施されるように装備および設定を行った。使用した作動条件も、以下に示す。
【０５３０】
Ｗａｔｅｒｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣ−ＭＳシステム：
ＨＰＬＣシステム：Ｗａｔｅｒｓ  ２７９５
質量分析検出器：  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  
Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣ
ＰＤＡ検出器：    Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６  ＰＤＡ
【０５３１】
酸性分析条件：
溶離剤Ａ：        Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）
溶離剤Ｂ：        ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）
勾配：            ３．５分で５〜９５％溶離剤Ｂ
流速：            ０．８ｍｌ／分
カラム：          Phenomenex Synergi ４μ Max-RP 80A、２．０×５０ｍｍ
【０５３２】
塩基性分析条件：
溶離剤Ａ：        Ｈ２Ｏ（ＮＨ４ＯＨでｐＨ＝９．２に調整した１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３バッファー）
溶離剤Ｂ：        ＣＨ３ＣＮ
勾配：            ３．５分で０５〜９５％溶離剤Ｂ
流速：            ０．８ｍｌ／分
カラム：          Phenomenex Luna C18(2) ５μｍ  ２．０×５０ｍｍ
【０５３３】
極性分析条件：
溶離剤Ａ：        Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）
溶離剤Ｂ：        ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）
勾配：            ３分で００〜５０％溶離剤Ｂ
流速：            ０．８ｍｌ／分
カラム：          Phenomenex Synergi ４μ MAX-RP 80A、２．０×５０ｍｍ
【０５３４】
親油性分析条件：
溶離剤Ａ：        Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）
溶離剤Ｂ：        ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）
勾配：            ３．５分で５５〜９５％溶離剤Ｂ
流速：            ０．８ｍｌ／分
カラム：          Phenomenex Synergi ４μ MAX-RP 80A、２．０×５０ｍｍ
【０５３５】
長時間酸性分析条件：
溶離剤Ａ：        Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）
溶離剤Ｂ：        ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）
勾配：            １５分で０５〜５０％溶離剤Ｂ
流速：            ０．４ｍｌ／分
カラム：          Phenomenex Synergi ４μ MAX-RP 80A、２．０×１５０ｍｍ
【０５３６】
長時間塩基性分析条件：
溶離剤Ａ：        Ｈ２Ｏ（ＮＨ４ＯＨでｐＨ＝９．２に調整した１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３バッファー）
溶離剤Ｂ：        ＣＨ３ＣＮ
勾配：            １５分で０５〜９５％溶離剤Ｂ
流速：            ０．８ｍｌ／分
カラム：          Phenomenex Luna C18(2) ５μｍ  ２．０×５０ｍｍ
【０５３７】
Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＭＳ条件：
キャピラリー電圧：３．６ｋＶ（ＥＳネガティブでは３．４０ｋＶ）
コーン電圧：      ２５Ｖ
イオン源温度：    １２０℃
走査範囲：        １００〜８００ａｍｕ
イオン化モード：  エレクトロスプレーポジティブまたはエレクトロスプレーネガティブまたはエレクトロスプレーポジティブ・ネガティブ
【０５３８】
Ｗａｔｅｒｓ  Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘ  ＬＣ−ＭＳシステム：
ＨＰＬＣシステム：２７６７オートサンプラー−２５２５二元勾配ポンプ
質量分析検出器：  Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ
ＰＤＡ検出器：    Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６  ＰＤＡ
【０５３９】
酸性分析条件：
溶離剤Ａ：        Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）
溶離剤Ｂ：        ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）
勾配：            ４分で５〜９５％溶離剤Ｂ
流速：            ２．０ｍｌ／分
カラム：          Phenomenex Synergi ４μ Max-RP 80A、４．６×５０ｍｍ
【０５４０】
極性分析条件：
溶離剤Ａ：        Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）
溶離剤Ｂ：        ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）
勾配：            ４分で００〜５０％溶離剤Ｂ
流速：            ２．０ｍｌ／分
カラム：          Phenomenex Synergi ４μ MAX-RP 80A、４．６×５０ｍｍ
【０５４１】
親油性分析条件：
溶離剤Ａ：        Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）
溶離剤Ｂ：        ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）
勾配：            ４分で５５〜９５％溶離剤Ｂ
流速：            ２．０ｍｌ／分
カラム：          Phenomenex Synergi ４μ MAX-RP 80A、４．６×５０ｍｍ
【０５４２】
Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘ  ＭＳ条件：
キャピラリー電圧：３．５ｋＶ（ＥＳネガティブでは３．２ｋＶ）
コーン電圧：      ２５Ｖ（ＥＳネガティブでは３０Ｖ）
イオン源温度：    １２０℃
走査範囲：        １００〜８００ａｍｕ
イオン化モード：  エレクトロスプレーポジティブまたはエレクトロスプレーネガティブまたはエレクトロスプレーポジティブ・ネガティブ
【０５４３】
質量による精製ＬＣ−ＭＳシステム
分取ＬＣ−ＭＳは、本明細書に記載の化合物などの小有機分子の精製に用いられる標準的かつ有効な方法である。液体クロマトグラフィー（ＬＣ）および質量分析（ＭＳ）のための方法は、粗材料のより良い分離やＭＳによるサンプルの検出の向上を得るために変更することができる。分取勾配ＬＣ法の至適化には、カラム、揮発性溶離剤と改質剤、および勾配の変更が含まれる。分取ＬＣ−ＭＳ法を至適化した後、それを化合物の精製に用いるための方法は当技術分野で周知のものである。このような方法は、Rosentreter U, Huber U.; Optimal fraction collecting in preparative LC/MS; J Comb Chem.; 2004; 6(2), 159-64およびLeister W, Strauss K, Wisnoski D, Zhao Z, Lindsley C, Development of a custom high-throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries; J Comb Chem.; 2003; 5(3); 322-9に記載されている。
【０５４４】
分取ＬＣ−ＭＳによって化合物を精製するためのこのようなシステムの１つを以下に記載するが、当業者ならば、記載されているものとは別のシステムおよび方法も使用可能であることが分かるであろう。特に、ここに記載されている逆相分取ＬＣに基づく方法の代わりに順相法を用いてもよい。ほとんどの分取ＬＣ−ＭＳシステムでは逆相ＬＣと揮発性酸性改質剤を用いるが、これはこのアプローチが小分子の精製に極めて有効であるため、また、これらの溶離剤が陽イオンエレクトロスプレー質量分析に適合するためである。上記の分析法で概略を示したように、他のクロマトグラフィー溶液、例えば、順相ＬＣ、代わりに緩衝移動相、塩基性改質剤などを用いると、これらの化合物の精製のために代用することができる。
【０５４５】
分取ＬＣ−ＭＳシステム：
Ｗａｔｅｒｓ  Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘシステム：
・ハードウエア：
２７６７デュアルループオートサンプラー／フラクションコレクター
２５２５分取ポンプ
カラム選択用としてＣＦＯ(column fluidic organiser)
メイクアップポンプとしてＲＭＡ(Waters reagent manager)
Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ質量分析計
Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６ホトダイオードアレイデテクター
Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ質量分析計
【０５４６】
・ソフトウエア：
Ｍａｓｓｌｙｎｘ  ４．０
【０５４７】
・Ｗａｔｅｒｓ  ＭＳ作動条件：
キャピラリー電圧：３．５ｋＶ（ＥＳネガティブでは３．２ｋＶ）
コーン電圧：      ２５Ｖ（ＥＳネガティブでは３０Ｖ）
イオン源温度：    １２０℃
増倍管：          ５００Ｖ
走査範囲：        １２５〜８００ａｍｕ
イオン化モード：  エレクトロスプレーポジティブまたはエレクトロスプレーネガティブ
【０５４８】
Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＬＣ−ＭＳ分取システム：
・ハードウエア：
オートサンプラー：１１００シリーズ「ｐｒｅｐＡＬＳ」
ポンプ：分取流勾配用として1100シリーズ「ＰｒｅｐＰｕｍｐ」および分取流のポンピングモディファー用としての1100シリーズ「ＱｕａｔＰｕｍｐ」
ＵＶ検出器：１１００シリーズ「ＭＷＤ」(Multi Wavelength Detector)
ＭＳ検出器：１１００シリーズ「ＬＣ−ＭＳＤ  ＶＬ」
フラクションコレクター：２×「Ｐｒｅｐ−ＦＣ」
メイクアップポンプ：「Ｗａｔｅｒｓ  ＲＭＡ」
Agilent Active Splitter
【０５４９】
・ソフトウエア：
ケムステーション：  Ｃｈｅｍ３２
【０５５０】
・Ａｇｉｌｅｎｔ  ＭＳ作動条件：
キャピラリー電圧：  ４０００Ｖ（ＥＳネガティブでは３５００Ｖ）
フラクション／増分：１５０ｌ／分
乾燥ガス流：        １３．０Ｌ／分
ガス温度：          ３５０℃
ネブライザー圧：    ５０ｐｓｉｇ
走査範囲：          １２５〜８００ａｍｕ
イオン化モード：    エレクトロスプレーポジティブまたはエレクトロスプレーネガティブ
【０５５１】
クロマトグラフィー条件：
・カラム：
１．低ｐＨクロマトグラフィー：
Phenomenex Synergy MAX-RP、１０μ、１００×２１．２ｍｍ
（より極性の高い化合物には、代用としてThermo Hypersil-Keystone HyPurity Aquastar、５μ、１００×２１．２ｍｍ）
【０５５２】
２．高ｐＨクロマトグラフィー：
Phenomenex Luna C18(2)、１０μ、１００×２１．２ｍｍ
（代用として、Phenomenex Gemini、５μ、１００×２１．２ｍｍ）
【０５５３】
・溶離剤：
１．低ｐＨクロマトグラフィー：
【０５５４】
溶媒Ａ：  Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸、ｐＨ〜１．５
溶媒Ｂ：  ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸
【０５５５】
２．高ｐＨクロマトグラフィー：
溶媒Ａ：  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３＋ＮＨ４ＯＨ、ｐＨ９．２
溶媒Ｂ：  ＣＨ３ＣＮ
３．メイクアップ溶媒：
ＭｅＯＨ＋０．２％ギ酸（両クロマトグラフィータイプとも）
【０５５６】
・方法：
分析トレースに従い、最も適当な分取クロマトグラフィーのタイプを選択する。典型的な常法としては、化合物の構造に最も適したタイプのクロマトグラフィー（低ｐＨまたは高ｐＨ）を用いて分析的ＬＣ−ＭＳを行うことである。分析トレースが良好なクロマトグラフィーを示したところで、同じタイプの好適な分取法を選択した。低ｐＨおよび高ｐＨクロマトグラフィー法とも、典型的な実施条件は次の通りとした。
【０５５７】
流速：  ２４ｍｌ／分
勾配：  一般に、勾配は総て、初期段階は９５％Ａ＋５％Ｂで０．４分とした。次に、分析トレースに従い、良好な分離を達成するために３．６分勾配を選択した（例えば、初期保持化合物については５％〜５０％Ｂ、中期保持化合物については３５％〜８０％Ｂなど）。
洗浄：  勾配の終了時には１．２分の洗浄工程を行った。
再平衡：  次の実施のためにシステムを準備するために、２．１分の再平衡工程を行った。
メイクアップ流速：  １ｍｌ／分
【０５５８】
・溶媒：
化合物は総て通常、１００％ＭｅＯＨまたは１００％ＤＭＳＯに溶解した。
【０５５９】
当業者ならば得られた情報から、分取ＬＣ−ＭＳにより、本明細書に記載の化合物を精製することができる。
【０５６０】
各実施例の出発材料は特に断りのない限り市販のものである。
【０５６１】
実施例１
４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−イソチアゾール−３−カルボン酸（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミドの合成
１Ａ．  ４−アミノ−イソチアゾール−３−カルボン酸メチルエステルの合成
【化３４】
2008506761.tif 000051
メタノール（１０ｍｌ）中、４−アミノ−イソチアゾール−３−カルボン酸（０．４８５ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、塩化チオニル（０．６０１ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合物を周囲温度で２０時間攪拌した。この反応混合物を真空下で減量し、トルエンとの共沸により乾燥させ、４−アミノ−イソチアゾール−３−カルボン酸メチルエステルを淡黄色固体として得た（０．４６３ｇ、８７％）。(LC/MS: Rt 1.65, [M+H]+ 159.08)。
【０５６２】
１Ｂ．  ４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−イソチアゾール−３−カルボン酸メチルエステルの合成
【化３５】
2008506761.tif 000052
ＴＨＦ（５ｍｌ）中、４−アミノ−イソチアゾール−３−カルボン酸メチルエステル（０．２３１ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化２，６−ジクロロ−ベンゾイル（０．３３２ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１７６ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を周囲温度で１６時間攪拌した。この反応混合物を真空下で減量し、残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）とで分液し、水相を酢酸エチル（５０ｍｌ）で逆抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で減量した。得られた残渣を、石油エーテル中、酢酸エチル０〜４０％勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーに付した。生成物を含有する画分を真空下で減量し、４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−イソチアゾール−３−カルボン酸メチルエステルを黄色固体として得た（０．１７ｇ、３６％）。(LC/MS: Rt 3.09, [M+H]+ 330.93)。
【０５６３】
１Ｃ．  ４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−イソチアゾール−３−カルボン酸の合成
【化３６】
2008506761.tif 000053
２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液／ジオキサン（１：１、６ｍｌ）中、４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−イソチアゾール−３−カルボン酸メチルエステル（０．１７３ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。揮発性物質を真空除去し、水（５０ｍｌ）を加え、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液を加えることで、この混合物をｐＨ４とした。生じた沈殿を濾取し、および吸引下で乾燥させ、４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−イソチアゾール−３−カルボン酸を白色固体として得た（０．１３４ｇ、８２％）。
【０５６４】
１Ｄ．  ４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−イソチアゾール−３−カルボン酸（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミドの合成
【化３７】
2008506761.tif 000054
４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−イソチアゾール−３−カルボン酸（０．１３４ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を１−メチル−ピペリジン−４−イルアミン（０．０５７ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０９６ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０６７ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（６ｍｌ）と合わせ、得られた反応混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。この反応混合物を真空下で減量し、残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）とで分液した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で減量し、ジエチルエーテルで摩砕し、４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−イソチアゾール−３−カルボン酸（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミドを白色固体として得た（０．１１２ｇ、６５％）。(LC/MS: Rt 2.06, [M+H]+ 413.04)。
【０５６５】
実施例２
５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドの合成
２Ａ．  ５−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステルの合成
【化３８】
2008506761.tif 000055
ＴＨＦ（１４０ｍｌ）中、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５．４５ｇ、４８．５９ミリモル）の激しく攪拌した溶液に、イソシアノ酢酸エチル（４．８ｍｌ、４４．１７ミリモル）を滴下した。この懸濁液を周囲温度で１０分間攪拌した。この懸濁液に４−メトキシベンジルイソチオシアネート（６．９ｍｌ、４４．１７ミリモル）を滴下した。この懸濁液を周囲温度でさらに２時間攪拌した。この懸濁液に酢酸（１０ｍｌ）を加えた後、真空下で溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃと水とで分液した。有機部分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空蒸発させた。残渣を精製し［Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、２×４０Ｍ、流速４０ｍｌ／分、勾配１：４ＥｔＯＡｃ／石油〜７：３ＥｔＯＡｃ／石油］、５−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステルを褐色油状物として得た（７．６ｇ、５９％）。(LC/MS: Rt 2.90, [M+H]+ 292.99)。
【０５６６】
２Ｂ．５−［２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステルの合成
【化３９】
2008506761.tif 000056
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、５−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１．０ｇ、３．４２ミリモル）の攪拌溶液に、水素化ナトリウム（３０１ｍｇ、７．５３ミリモル）を少量ずつ加えた。この溶液を周囲温度で１０分間攪拌した。この反応混合物に塩化２，６−ジフルオロベンゾイル（０．８５８ｍｌ、６．８４ミリモル）を加えた後、周囲温度で１時間攪拌した。この反応混合物をエーテルと水とで分液した。有機部分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空蒸発させた。残渣を精製し［Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、４０Ｓ、流速４０ｍｌ／分、勾配１：４ＥｔＯＡｃ／石油〜７：３ＥｔＯＡｃ／石油）、５−［２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステルを白色固体として得た（１．１ｇ、７４％）。(LC/MS: Rt 3.16, [M+H]+ 432.98)。
【０５６７】
２Ｃ．５−［（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸の合成
【化４０】
2008506761.tif 000057
エタノール（２０ｍｌ）と２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２０ｍｌ）の混合物中、５−［２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１．１ｇ、２．５５ミリモル）の溶液を周囲温度で２４時間攪拌した。エタノールを真空蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃと２Ｎ塩酸とで分液した。有機部分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空蒸発させ、５−［（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸を淡黄色固体として得た（０．９５ｇ、９２％）。(LC/MS: Rt 2.68, [M+H]+ 404.92)。
【０５６８】
２Ｄ．  ４−（｛５−［（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボニル｝−アミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化４１】
2008506761.tif 000058
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中、５−［（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸（実施例２Ｃから得られたもの）（３５０ｍｇ、０．８７ミリモル）、４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７４ｍｇ、０．８７ミリモル）、ＥＤＣ（２００ｍｇ、１．０４ミリモル）、およびＨＯＢｔ（１４０ｍｇ、１．０４ミリモル）の溶液を周囲温度で３時間攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次いでブラインで洗浄した。有機部分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空蒸発させ、４−（｛５−［（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボニル｝−アミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを粘稠な淡黄色油状物として得た（４６０ｍｇ、９０％）。(LC/MS: Rt 3.42, [M+H]+ 587.15)。
【０５６９】
２Ｅ．  ５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドの合成
【化４２】
2008506761.tif 000059
トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）およびアニソール（１７０μｌ、１．５６ミリモル）中、４−（｛５−［（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボニル｝−アミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４６０ｍｇ、０．７８ミリモル）の溶液を、ＣＥＭディスカバーマイクロ波合成装置にて１００℃（８０Ｗ）で１０分間加熱した。真空下で溶媒を除去した。残渣をエーテルで摩砕することにより精製し、５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドを白色固体として得た（２７９ｍｇ、９８％）。(LC/MS: Rt 1.95, [M+H]+ 366.97)。
【０５７０】
実施例３〜５
実施例１および２に記載の方法の従い、下表に示されている化合物を製造した。
【０５７１】
【表３】
2008506761.tif 000060
【０５７２】
実施例６
５−（１−フェニル−エチルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドの合成
６Ａ．  ５−（１−フェニル−エチルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステルの合成
【化４３】
2008506761.tif 000061
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．４ｇ、１２，２７ミリモル）の激しく攪拌した溶液に、イソシアノ酢酸エチル（１．３ｍｌ、１２．２７ミリモル）を滴下した。この懸濁液を周囲温度で１０分間攪拌した。この反応混合物に、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中、α−メチルベンジルイソチオシアネート（２ｇ、１２．２７ミリモル）の溶液を滴下した。この懸濁液を周囲温度でさらに２時間攪拌した。この懸濁液に酢酸（１０ｍｌ）を加え、真空下で溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃと水とで分液した。有機部分をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、４０Ｓ、流速４０ｍｌ／分、勾配３：１７ＥｔＯＡｃ／石油〜３：２ＥｔＯＡｃ／石油）により精製し、５−（１−フェニル−エチルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステルを黄色油状物として得た（９００ｍｇ、２７％）。(LC/MS: Rt 3.06, [M+H]+ 277.25)
【０５７３】
６Ｂ．  ５−（１−フェニル−エチルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸の合成
【化４４】
2008506761.tif 000062
エタノール（２０ｍｌ）と２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２０ｍｌ）の混合物中、５−（１−フェニル−エチルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（９００ｍｇ、３．２６ミリモル）の溶液を周囲温度で２４時間攪拌した。エタノールを真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃと２Ｎ  ＨＣｌとで分液した。有機部分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空蒸発させ、５−（１−フェニル−エチルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸を白色固体として得た（５８０ｍｇ、７２％）。(LC/MS: Rt 2.58, [M+H]+ 249.15)。
【０５７４】
６Ｃ．  ５−（１−フェニル−エチルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドの合成
【化４５】
2008506761.tif 000063
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中、５−（１−フェニル−エチルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸（５８０ｍｇ、２．３４ミリモル）、４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４６８ｍｇ、２．３４ミリモル）、ＥＤＣ（５３８ｍｇ、２．８１ミリモル）およびＨＯＢｔ（３７９ｍｇ、２．８１ミリモル）の溶液を周囲温度で３時間攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いで、ブラインで洗浄した。有機部分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、４０Ｍ、流速４０ｍｌ／分、勾配３：１７ＥｔＯＡｃ／石油〜３：２ＥｔＯＡｃ／石油）により精製し、無色の油状物を得た。この油状物をジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、１０ｍｌ）に溶解させ、周囲温度で７２時間攪拌した。この反応混合物を真空下、トルエン／メタノールと共沸させた。残渣をエーテルで摩砕し、濾過し、５−（１−フェニル−エチルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドを淡緑色の二塩酸塩として得た（６３０ｍｇ、６７％）。(LC/MS: Rt 2.09, [M+H]+ 331.25)。
【０５７５】
実施例７および８
実施例６に記載の方法に従い、下表に示されている点を変更して、実施例７および８の化合物を製造した。
【０５７６】
【表４】
2008506761.tif 000064
【０５７７】
実施例９
４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−イソチアゾール−３−カルボン酸（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミド塩酸塩の合成
９Ａ．  ４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−イソチアゾール−３−カルボン酸の合成
【化４６】
2008506761.tif 000065
ＤＣＭ（２５ｍｌ）中、４−アミノ−イソチアゾール−３−カルボン酸（５００ｍｇ；３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．０６ｍｌ；２．２当量）、次いで、塩化２，６−ジクロロベンゾイル（５５０μｌ；１．１当量）を加えた後、この混合物を室温で１６時間攪拌した。その後、この反応混合物をＤＣＭで希釈し、２Ｍ塩酸、次いで、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、ゴム質の固体を得た。この固体を１：１飽和炭酸水素ナトリウムおよびジエチルエーテルで摩砕し、固体を濾取し、水で洗浄し、吸引乾燥させ、５８０ｍｇの４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−イソチアゾール−３−カルボン酸を白色固体として得た。1H NMR (d6-DMSO) 13.2 (1H, bs), 9.2 (1H, s), 7.7 - 7.5 (4H, m)。
【０５７８】
９Ｂ．  ４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−イソチアゾール−３−カルボン酸（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミド塩酸塩の合成
【化４７】
2008506761.tif 000066
ＤＭＦ（５ｍｌ）中、４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−イソチアゾール−３−カルボン酸（７５ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（４０ｍｇ；１．２当量）、ＥＤＡＣ（５５ｍｇ；１．２当量）トリエチルアミン（８０μｌ；２．２当量）および４−（４−アミノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル二塩酸塩（９１ｍｇ；１．１当量）を加えた。この反応混合物を室温で一晩攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム中に注いだ。生じた固体を濾取し、水で洗浄し、吸引乾燥させた。この粗材料を飽和ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）に溶解させ、室温で一晩攪拌し、次いで、蒸発させた後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＭＡＷ１２０で溶出）、次いで、分取ＬＣ／ＭＳにより精製した。ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃから蒸発させることで塩酸塩を形成し、８ｍｇの４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−イソチアゾール−３−カルボン酸（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミド塩酸塩を白色固体として単離した。1H NMR (d6-DMSO) 11.05 (1H, s), 10.75 (1H, s), 9.55 (1H, s), 7.70 - 7.55 (5H, m), 7.00 (2H, d), 3.35-3.20 (8H, m)。
【０５７９】
実施例１０
５−（２，４，６−トリクロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸フェニルアミドの合成
１０Ａ．  ５−（２，４，６−トリクロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸
【化４８】
2008506761.tif 000067
トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）中、５−［（４−メトキシ−ベンジル）−（２，４，６−トリクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル＊（５９５ｍｇ）およびアニソール（３００ｍｌ）の混合物を、ＣＥＭエクスプローラーマイクロ波合成装置にて１２０℃で３０分間加熱し、その後、蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃと飽和炭酸水素ナトリウム溶液とで分液し、ＥｔＯＡｃ層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、５−（２，４，６−トリクロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステルを黄／褐色ガム質として得た。この粗材料をメタノール（１０ｍｌ）に溶解させ、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液で処理し、６５℃で１６時間加熱した。メタノールを真空蒸発させ、水層を２Ｍ  ＨＣｌで酸性化した。固体を濾取し、水で洗浄し、吸引乾燥させ、３６５ｍｇの５−（２，４，６−トリクロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸を灰白色固体として得た。(LC/MS: Rt 2.87, [M+H]+ 351)。
【０５８０】
＊実施例２Ｂと同様の方法で製造
【０５８１】
１０Ｂ．  ５−（２，４，６−トリクロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸フェニルアミド
【化４９】
2008506761.tif 000068
ＤＭＦ５ｍｌ中、５−（２，４，６−トリクロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸（５０ｍｇ；０．１４３ｍｍｏｌ）、アニリン（１５μｌ；１．１当量）、ＨＯＢｔ（２５ｍｇ；１．２当量）およびＥＤＡＣ（３５ｍｇ；１．２当量）の溶液を室温で一晩攪拌させた後、蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、２Ｍ  ＨＣｌ、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。この粗材料を石油エーテルで摩砕し、濾過し、吸引下で乾燥させ、３１ｍｇの５−（２，４，６−トリクロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸フェニルアミドをベージュの固体として得た。1H NMR (d6-DMSO) 12.05 (1H, s), 10.45 (1H, s), 8.90 (1H, s), 7.85 (2H, s) 7.80 (2H, d), 7.45 (2H, d), 7.15 (1H, t)。
【０５８２】
実施例１１
５−（２，４，６−トリクロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−アミド
１１Ａ．  ５−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−３ａ，７ａ−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１，４−ジアザ−インデン−７−オン
【化５０】
2008506761.tif 000069
９９：１ＤＣＭ／ＤＭＦ（２０ｍｌ）中、５−（２，４，６−トリクロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸（３５０ｍｇ；１ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に塩化オキサリル（１３０μｌ；１．５当量）を加え、室温で７２時間攪拌した。この反応混合物を蒸発させ、トルエン（×２）を用いて再蒸発させ、３３０ｍｇの５−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−３ａ，７ａ−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１，４−ジアザ−インデン−７−オンを得た。(LC/MS: Rt 3.41, [M+H]+ 333)
【０５８３】
１１Ｃ．４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５１】
2008506761.tif 000070
標題化合物をJ. Med. Chem. 2005, 48 (7), 2388-2406に記載の方法によって製造した。従って、ＤＭＳＯ６０ｍｌ中、５−ブロモ−２−ニトロピリジン（５．０３ｇ；２４．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．８ｇ；１．１当量）、ピペラジン（２．８ｇ；１．３当量）およびヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０．４６ｇ；０．０５当量）の混合物を８０℃で一晩加熱した後、冷却し、水３００ｍｌ中に注いだ。固体を濾取し、水（５０ｍｌ）およびＤＣＭ（５０ｍｌ）で洗浄し、吸引乾燥させ、６５０ｍｇの黄色固体を得た。水性濾液をＣＨＣｌ３（４×１５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、５．５ｇの黄色固体を得た。
【０５８４】
これら２バッチの生成物をＴＨＦ／水（４０ｍｌ：１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸水素ナトリウム（３．１ｇ；１．５当量）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６．５ｇ；１．２当量）で処理し、室温で一晩攪拌し、蒸発させた。残渣をＤＣＭとブライン（１００ｍｌ：１００ｍｌ）とで分液し、ＤＣＭ層を分離じ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。この粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：２〜２：１ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．で溶出）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させ、４．５ｇの４−（６−ニトロ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０５８５】
エタノール／酢酸エチル（１００ｍｌ／１００ｍｌ）中、４−（６−ニトロ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１０％パラジウム／炭素の混合物を室温で水素化し、一晩加圧した後、濾過し、濾液を蒸発させ、４ｇの４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを褐色固体として得た。1H NMR (d6-DMSO) 7.63 (1H, d), 7.18 (1H, dd), 6.40 (1H, d), 5.45 (2H, s), 3.45 (4H, m) 2.85 (4H, m), 1.43 (9H, s)。
【０５８６】
１１Ｃ．  ４−（６−｛［５−（２，４，６−トリクロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５２】
2008506761.tif 000071
ＮＭＰ  ４ｍｌ中、５−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−３ａ，７ａ−ジヒドロ−６−オキサ−３−チア−１，４−ジアザ−インデン−７−オン（１００ｍｇ；０．３ｍｍｏｌ）および４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４２０ｍｇ；５当量）の混合物を、ＣＥＭエクスプローラーマイクロ波合成装置にて１５０℃で３０分間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液とで分液し、ＥｔＯＡ層を分離し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。この粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（１：２ＥｔＯＡｃ／石油）により精製し、９０ｍｇの４−（６−｛［５−（２，４，６−トリクロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをクリーム色の固体として得た。(LC/MS: Rt 4.05, [M+H]+ 611)。
【０５８７】
１１Ｄ．  ５−（２，４，６−トリクロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−アミド
【化５３】
2008506761.tif 000072
飽和ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）に４−（６−｛［５−（２，４，６−トリクロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９０ｍｇ）を溶解させ、室温で一晩攪拌した。沈殿を濾取し、ＥｔＯＡｃで洗浄した後、真空乾燥させ、３０ｍｇの５−（２，４，６−トリクロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−アミド塩酸塩を黄色固体として得た。1H NMR (d6-DMSO) 11.94 (1H, s), 10.25 (1H, s), 9.25 (2H, br s), 8.90 (1H, s), 8.18 (1H, s) 8.10 (1H, d), 7.85 (2H, s), 7.70 (1H, d), 3.45 (4H, m), 3.20 (4H, m). (LC/MS: Rt 2.42, [M+H]+ 511)。
【０５８８】
実施例１２
５−（２，４，６−トリクロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
【化５４】
2008506761.tif 000073
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中、５−（２，４，６−トリクロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド（１００ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−１−オン（３５ｍｇ；２当量）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４５ｍｇ；３当量）の混合物を室温で一晩攪拌した。ＤＣＭを蒸発させ、トルエン１０ｍｌに置き換え、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を加え、一晩還流下で加熱した後、蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。分取ＬＣ／ＭＳにより精製し、５ｍｇの５−（２，４，６−トリクロロ−ベンゾイルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミドを白色固体として得た。1H NMR (d4-MeOH) 8.50 (1H, s), 7.50 (2H, s), 3.95 (2H, dd) 3.88 (1H, m), 3.35 (2H, t), 3.05 (2H, m), 2.65 (1H, m), 2.45 (2H, m), 2.00 - 1.50 (8H, m). (LC/MS: Rt 2.33, [M+H]+ 517)。
【０５８９】
【表５Ａ】
2008506761.tif 000074
【０５９０】
【表５Ｂ】
2008506761.tif 000075
【０５９１】
【表５Ｃ】
2008506761.tif 000076
【０５９２】
【表５Ｄ】
2008506761.tif 000077
【０５９３】
【表５Ｅ】
2008506761.tif 000078
【０５９４】
【表５Ｆ】
2008506761.tif 000079
【０５９５】
【表５Ｇ】
2008506761.tif 000080
【０５９６】
【表５Ｈ】
2008506761.tif 000081
【０５９７】
生物活性
実施例３２
ＣＤＫ２キナーゼ阻害活性（ＩＣ５０）の測定
本発明の化合物を、下記のプロトコールか、実施例３４に記載されている活性化ＣＤＫ２／サイクリンＡキナーゼプロトコールのいずれかを用いてキナーゼ阻害活性について試験した。
１．７μｌの活性化ＣＤＫ２／サイクリンＡ（Upstate Biotechnology、１０Ｕ／μｌ）をアッセイバッファー（２５０μｌの１０倍濃度アッセイバッファー（２００ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．２、２５０ｍＭ  β−グリセロホスフェート、５０ｍＭ  ＥＤＴＡ、１５０ｍＭ  ＭｇＣｌ２）、１１．２７μｌ  １０ｍＭ  ＡＴＰ、２．５μｌ  １Ｍ  ＤＴＴ、２５μｌ  １００ｍＭオルトバナジウム酸ナトリウム、７０８．５３μｌ  Ｈ２Ｏ）で希釈し、１０μｌを、１０μｌのヒストン基質混合物（６０μｌのウシヒストンＨ１（Upstate Biotechnology、５ｍｇ／ｍｌ）、９４０μｌのＨ２Ｏ、３５μＣｉγ３３Ｐ−ＡＴＰ）と混合し、ＤＭＳＯ中種々の希釈率（２．５％まで）の試験化合物５μｌとともに９６ウェルプレートに添加する。反応を５時間行った後、過剰量のオルトリン酸（２％、３０μｌ）により停止させる。
ヒストンＨ１に組み込まれていないγ３３Ｐ−ＡＴＰを、Millipore MAPHフィルタープレートでリン酸化ヒストンＨ１から分離する。ＭＡＰＨプレートのウェルを、０．５％オルトリン酸で湿らせた後、反応物をMillipore真空濾過装置でウェルから濾過する。濾過後、残留物を、２００μｌの０．５％オルトリン酸で２回洗浄する。フィルターが乾燥したところで、Microscint20シンチラント２５μｌを添加した後、Packard Topcountで３０秒間カウントする。
【０５９８】
ＣＤＫ２活性の阻害率（％）を算出し、プロットして、ＣＤＫ２活性の５０％を阻害するのに必要な試験化合物の濃度（ＩＣ５０）を求める。
【０５９９】
実施例３３
ＣＤＫ選択アッセイ
本発明の化合物を、下記のような変更を施したこと以外は実施例３２に記載の一般プロトコールを用いていくつかの異なるキナーゼに対するキナーゼ阻害活性について試験した。
【０６００】
キナーゼを、２０ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．０，１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１％γ−メルカプトエタノール、０．０１％Ｂｒｉｊ−３５、５％グリセロール、１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡで、１０倍使用原液となるように希釈する。１単位は、最終ＡＴＰ濃度１００μＭで、３０℃で０．１ｍｇ／ｍｌヒストンＨ１、またはＣＤＫ７基質ペプチドへの、毎分１ｎｍｏｌのリン酸基の組み込みに相当する。
総てのＣＤＫアッセイ（ＣＤＫ７以外）の基質はヒストンＨ１であり、使用前に２０ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．４で１０倍使用濃度となるように希釈する。ＣＤＫ７の基質は上記から得られた特定のペプチドであり、脱イオン水で１０倍使用濃度となるように希釈する。
【０６０１】
ＣＤＫ１／サイクリンＢ、ＣＤＫ２／サイクリンＡ、ＣＤＫ２／サイクリンＥ、ＣＤＫ３／サイクリンＥ、ＣＤＫ５／ｐ３５、ＣＤＫ６／サイクリンＤ３のアッセイ手順：
最終反応量２５μｌにおいて、酵素（５〜１０ｍＵ）を８ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．０、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１ｍｇ／ｍｌヒストンＨ１、１０ｍＭ酢酸マグネシウムおよび［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（比活性約５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ、必要に応じて濃縮）とともにインキュベートする。Ｍｇ２＋［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］を添加することで反応を開始させる。室温で４０分間インキュベートした後、３％リン酸溶液５μｌを添加することで反応を停止させる。反応液１０ｍｌをＰ３０フィルターマットにスポットし、７５ｍＭリン酸中で５分間３回、さらにメタノール中で１回洗浄した後、乾燥させ、カウントする。
【０６０２】
ＣＤＫ７／サイクリンＨ／ＭＡＴ１のアッセイ手順
最終反応量２５μｌにおいて、酵素（５〜１０ｍＵ）を８ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．０、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ、５００μＭペプチド、１０ｍＭ酢酸マグネシウムおよび［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（比活性約５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ、必要に応じて濃縮）とともにインキュベートする。Ｍｇ２＋［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］を添加することで反応を開始させる。室温で４０分間インキュベートした後、３％リン酸溶液５μｌを添加することで反応を停止させる。反応液１０ｍｌをＰ３０フィルターマットにスポットし、７５ｍＭリン酸中で５分間３回、さらにメタノール中で１回洗浄した後、乾燥させ、カウントする。
【０６０３】
実施例３４
Ａ．  活性化ＣＤＫ２／サイクリンＡキナーゼ阻害活性アッセイの測定値（ＩＣ５０）
本発明の化合物を、次のプロトコールを用いてキナーゼ阻害活性について試験した。
活性化ＣＤＫ２／サイクリンＡ(Brown et al, Nat. Cell Biol., 1, pp438-443, 1999; Lowe, E.D., et al Biochemistry, 41, pp15625-15634, 2002)を、２．５倍濃度のアッセイバッファー（５０ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．２、６２．５ｍＭ  β−グリセロホスフェート、１２．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、３７．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１１２．５ｍＭ  ＡＴＰ、２．５ｍＭ  ＤＴＴ、２．５ｍＭオルトバナジウム酸ナトリウム、０．２５ｍｇ／ｍｌウシ血清アルブミン）で１２５ｐＭに希釈し、１０μｌを、１０μｌのヒストン基質混合物（６０μｌのウシヒストンＨ１（Upstate Biotechnology、５ｍｇ／ｍｌ）、９４０μｌのＨ２Ｏ、３５μＣｉγ３３Ｐ−ＡＴＰ）と混合し、ＤＭＳＯ中種々の希釈率（２．５％まで）の試験化合物５μｌとともに９６ウェルプレートに添加する。反応を２〜４時間行った後、過剰量のオルトリン酸（２％、５μｌ）により停止させる。
【０６０４】
ヒストンＨ１に組み込まれていないγ３３Ｐ−ＡＴＰを、Millipore MAPHフィルタープレートでリン酸化ヒストンＨ１から分離する。ＭＡＰＨプレートのウェルを、０．５％オルトリン酸で湿らせた後、反応物をMillipore真空濾過装置でウェルから濾過する。濾過後、残留物を、２００μｌの０．５％オルトリン酸で２回洗浄する。フィルターが乾燥したところで、Microscint20シンチラント２０μｌを添加した後、Packard Topcountで３０秒間カウントする。
【０６０５】
ＣＤＫ２活性の阻害率（％）を算出し、プロットして、ＣＤＫ２活性の５０％を阻害するのに必要な試験化合物の濃度（ＩＣ５０）を求める。
本アッセイにおいて式（Ｉ）の好ましい化合物のＩＣ５０値は２０μＭ未満である。
【０６０６】
Ｂ．  ＣＤＫ１／サイクリンＢアッセイ
ＣＤＫ１／サイクリンＢアッセイは、ＣＤＫ１／サイクリンＢ（Upstate Discovery）を用い、この酵素を６．２５ｎＭに希釈すること以外は、上記のＣＤＫ２／サイクリンＡの場合と同じである。
【０６０７】
実施例３５
ＣＤＫ４のアッセイ手順
アッセイＡ
ＣＤＫ４阻害活性のアッセイは、Proqinase GmbH(Freiburg, Germany)により、その専売の33PanQinase（商標）活性アッセイを用いて行う。これらのアッセイは９６ウェルFlashPlates（商標）（PerkinElmer）で行う。各場合において、反応カクテル（最終量５０μｌ）は、２０μｌアッセイバッファー（最終組成６０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ、ｐＨ７．５、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、３μＭオルトバナジウム酸ナトリウム、１．２ｍＭ  ＤＴＴ、５０μｇ／ｍｌ  ＰＥＧ２０００、５μｌ  ＡＴＰ溶液（終濃度１μＭ［γ−３３Ｐ］−ＡＴＰ（約５×１０５  ｃｐｍ／ウェル））、５μｌ試験化合物（１０％ＤＭＳＯ中）、１０μｌ基質／１０μｌ酵素溶液（プレミックス）からなる。酵素および基質の最終量を以下に示す。
【０６０８】
【表６】
2008506761.tif 000082
【０６０９】
この反応カクテルを３０℃で８０分間インキュベートする。２％Ｈ３ＰＯ４  ５０μｌで反応を停止させ、プレートを吸引し、０．９％ＮａＣｌ  ２００μｌで２回洗浄する。マイクロプレートシンチレーションカウンターを用い、３３Ｐの組み込みを測定する。このデータからバックグラウンド値を差し引いた後、各ウェルの残留活性を算出する。ＩＣ５０値はＰｒｉｓｍ  ３．０３を用いて算出する。
【０６１０】
アッセイＢ
本発明の化合物を、次のプロトコールを用い、キナーゼ阻害活性について試験した。
ＣＤＫ４／サイクリンＤ１（Proqinase）を５ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．５、２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５μＭ  ＥＤＴＡ、２．５ｍＭ  ＤＴＴおよび１２５μＭ  ＡＴＰで１２．５ｎＭに希釈する。この酵素溶液１０μｌを１０μｌの１００μｌビオチン−ＫＡＰＬＳＰＫＫＡＫ４（Altabioscience、１ｍＭ原液−２，２５０μｌ  Ｈ２Ｏ中１０ｍｇ）、９００μｌ  Ｈ２Ｏ、１μｌ  １０％トリトンおよび３５μＣｉ  γ３３Ｐ−ＡＴＰと混合し、ＤＭＳＯ中種々の希釈率（４％まで）の試験化合物５μｌとともに９６ウェルプレートに添加する。反応を２時間行った後、過剰量のオルトリン酸（２％、２０μｌ）により停止させる。
【０６１１】
ビオチン−ＫＡＰＬＳＰＫＫＡＫ４に組み込まれていないγ３３Ｐ−ＡＴＰを、Millipore MAPHフィルタープレートでリン酸化ビオチン−ＫＡＰＬＳＰＫＫＡＫ４から分離した。ＭＡＰＨプレートのウェルを、０．５％オルトリン酸で湿らせた後、反応物をＭｉｌｌｉｐｏｒｅ真空濾過装置でウェルから濾過する。濾過後、残留物を、２００μｌの０．５％オルトリン酸で２回洗浄する。フィルターが乾燥したところで、Microscint20シンチラント２０μｌを添加した後、Packard Topcountで３０秒間カウントする。
【０６１２】
ＣＤＫ４活性の阻害率（％）を算出し、プロットして、ＣＤＫ４活性の５０％を阻害するのに必要な試験化合物の濃度（ＩＣ５０）を求める。
本アッセイにおいて式（Ｉ）の好ましい化合物のＩＣ５０値は２０μＭ未満である。
【０６１３】
実施例３６
抗増殖活性
本発明の化合物の抗増殖活性を、いくつかの細胞系統において細胞増殖を阻害する化合物の能力を測定することにより判定する。細胞増殖の阻害は、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅアッセイ(Nociari, M. M, Shalev, A., Benias, P., Russo, C. Journal of Immunological Methods 1998, 213, 157-167)を用いて測定した。この方法は、生存細胞がレサズリンをその蛍光産物レソルフィンへと還元する能力に基づくものである。各増殖アッセイでは、細胞を９６ウェルプレートで平板培養し、１６時間回復させた後、さらに７２時間、阻害化合物を添加する。インキュベーション期間が終了したところで、１０％（ｖ／ｖ）のＡｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅを添加し、さらに６時間インキュベートした後、５３５ｎＭ  ｅｘ／５９０ｎＭ  ｅｍで蛍光産物を測定する。非増殖細胞のアッセイの場合には、細胞を９６時間密集状態で維持した後、さらに７２時間、阻害化合物を添加する。上記のようにＡｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅアッセイにより生存細胞の数を判定する。細胞系統は総てＥＣＡＣＣ(European Collection of cell Cultures)から得られる。
本アッセイにおいて式（Ｉ）の好ましい化合物のＩＣ５０値は、ＨＣＴ−１１６細胞系統で試験した場合、２０μＭ未満である。
【０６１４】
実施例３７
グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ−３）に対する阻害活性の測定
本発明の化合物の、ＧＳＫ−３阻害剤としての活性を、下記のプロトコールＡまたはプロトコールＢのいずれかを用いて判定する。
【０６１５】
プロトコールＡ
ＧＳＫ３−β（Upstate Discovery）を、２５ｍＭ  ＭＯＰＳ、ｐＨ７．００、２５ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、０．００２５％Ｂｒｉｊ−３５（登録商標）、１．２５％グリセロール、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、２５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０２５％β−メルカプトエタノール、３７．５ｍＭ  ＡＴＰで７．５ｎＭに希釈し、１０μｌを、基質混合物１０μｌと混合する。この基質混合物は、３５μＣｉγ３３Ｐ−ＡＴＰを含む水１ｍｌ中、１２．５μＭのホスホ−グリコーゲンシンターゼペプチド−２（Upstate Discovery）である。酵素と基質を、ＤＭＳＯ中種々の希釈率（２．５％まで）の試験化合物５μｌとともに９６ウェルプレートに添加する。反応を３時間行った後、過剰量のオルトリン酸（２％、５μｌ）により停止させる。濾過手順は上記の活性化ＣＤＫ２／サイクリンＡアッセイの場合と同様である。
【０６１６】
プロトコールＢ
ＧＳＫ３β（ヒト）を、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．５、０．１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．１ｍＭバナジウム酸ナトリウム、０．１％β−メルカプトエタノール、１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡで、１０倍使用原液となるように希釈する。１単位は、ホスホ−グリコーゲンシンターゼペプチド２への、毎分１ｎｍｏｌのリン酸基の組み込みに相当する。
【０６１７】
最終反応量２５μｌにおいて、ＧＳＫ３β（５〜１０ｍＵ）を、８ｍＭ  ＭＯＰＳ  ７．０、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ、２０μＭ  ＹＲＲＡＡＶＰＰＳＰＳＬＳＲＨＳＳＰＨＱＳ（ｐ）ＥＤＥＥＥ（ホスホＧＳ２ペプチド）、１０ｍＭ酢酸マグネシウムおよび［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（比活性約５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ、必要に応じて濃縮）とともにインキュベートする。Ｍｇ２＋［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］を添加することで反応を開始させる。室温で４０分間インキュベートした後、３％リン酸溶液５μｌを添加することで反応を停止させる。反応液１０ｍｌをＰ３０フィルターマットにスポットし、５０ｍＭリン酸中で５分間３回、さらにメタノール中で１回洗浄した後、乾燥させ、カウントする。
本アッセイにおいて式（Ｉ）の好ましい化合物のＩＣ５０値は２０μＭ未満である。
【０６１８】
医薬処方物
（ｉ）錠剤処方物
式（Ｉ）の化合物を含有する錠剤組成物は、化合物５０ｍｇと、希釈剤としてのラクトース（ＢＰ）１９７ｍｇと、滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウム３ｍｇとを混合し、公知の方法で打錠することにより製造される。
【０６１９】
（ii）カプセル処方物
カプセル処方物は、式（Ｉ）の化合物１００ｍｇとラクトース１００ｍｇを混合し、得られた混合物を標準的な不透明硬カプセルに充填することにより製造される。
【０６２０】
（iii）注射処方物Ｉ
注射投与用の非経口組成物は、式（Ｉ）の化合物（例えば、塩形態）を、１０％プロピレングリコールを含有する水に溶解させて有効化合物濃度１．５重量％とすることにより製造することができる。次に、この溶液を濾過除菌し、アンプルに充填し、密閉することができる。
【０６２１】
（iv）注射処方物II
注射用の非経口組成物は、式（Ｉ）の化合物（例えば、塩形態）とマンニトール（５０ｍｇ／ｍｌ）を水に溶解させ（２ｍｇ／ｍｌ）、この溶液を濾過除菌し、密閉可能な１ｍｌ容のバイアルまたはアンプルに充填することにより製造することができる。
【０６２２】
ｖ）注射処方物III
注射または注入によるｉ．ｖ．送達用の処方物は、式（Ｉ）の化合物（例えば、塩形態）を水に２０ｍｇ／ｍｌで溶解させることにより製造することができる。次に、このバイアルを密閉し、オートクレーブにより滅菌することができる。
【０６２３】
（vi）注射処方物IV
注射または注入によるｉ．ｖ．送達用の処方物は、式（Ｉ）の化合物（例えば、塩形態）を、バッファー（例えば、０．２Ｍ酢酸ｐＨ４．６）を含有する水に２０ｍｇ／ｍｌで溶解させることにより製造することができる。次に、このバイアルを密閉し、オートクレーブにより滅菌することができる。
（vii）皮下注射処方物
皮下投与用組成物は、式（Ｉ）の化合物を医薬級のコーン油と混合して濃度５ｍｇ／ｍｌとすることにより製造される。この組成物を滅菌し、好適な容器に充填する。
【０６２４】
（viii）凍結乾燥処方物
調剤した式（Ｉ）の化合物のアリコートを５０ｍＬ容のバイアルに分注し、凍結乾燥する。凍結乾燥の際、これらの組成物は一段階凍結プロトコール（−４５℃）を用いて凍結される。アニーリングのため温度を−１０℃に上げ、その後降下させて−４５℃で凍結させ、次に、＋２５℃で約３４００分一次乾燥を行った後、もし温度が５０℃になれば、工程を増やして二次乾燥を行う。一次乾燥および二次乾燥中の圧力は８０ミリトルに設定する。
【０６２５】
実施例３９
抗真菌活性の測定
式（Ｉ）の化合物の抗真菌活性を、以下のプロトコールを用いて測定する。
化合物を、カンジダ・パラプシローシス(Candida parpsilosis)、カンジダ・トロピカリス(Candida tropicalis)、カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)−ＡＴＣＣ３６０８２およびクリプトコックス・ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans)を含む真菌パネルに対して試験する。試験生物は、４℃、Sabourahd Dextrose Agarの傾斜培地で維持する。０．０５Ｍモルホリンプロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）を含むアミノ酸(Difco, Detroit, Mich.)ｐＨ７．０を含有する酵母−窒素基本ブロス（ＹＮＢ）中、回転ドラムにて、２７℃で一晩、酵母を増殖させることにより、各生物の単一体懸濁液を調製する。次に、この懸濁液を遠心分離し、０．８５％ＮａＣｌで２回洗浄した後、洗浄した細胞懸濁液を４秒間超音波処理する(Branson Sonifier, model 350, Danbury, Conn.)。単一体出芽胞子を血球計算器でカウントし、０．８５％ＮａＣｌで所望の濃度に調整する。
【０６２６】
試験化合物の活性は、ブロス微量希釈法の改良法を用いて測定する。試験化合物をＤＭＳＯに希釈して１．０ｍｇ／ｍｌ比とした後、ＭＯＰＳを含むＹＮＢブロス（ｐＨ７．０）で６４μｇ／ｍｌに希釈し（対照としてフルコナゾールを使用）、各化合物の使用液を調製する。９６ウェルプレートを用い、ウェル１およびウェル３〜１２はＹＮＢブロスを用いて調製し、化合物溶液の１０倍希釈液をウェル２〜１１（濃度範囲は６４〜０．１２５μｇ／ｍｌ）に調製する。ウェル１は、無菌対照および分光光度アッセイのブランクとして用いる。ウェル１２は増殖対照として用いる。このマイクロタイタープレートのウェル２〜１１に各々１０μｌを接種する（最終接種量は、生物１０４／ｍｌである）。接種したプレートを、３５℃で４８時間インキュベートする。ＩＣ５０値は、プレートをボルテックスミキサー(Vorte-Genie 2 Mixer, Scientific Industries, Inc., Bolemia, N.Y.)で２分間攪拌した後、４２０ｎｍで吸光度を測定することにより(Automatic Microplate Reader, DuPont Instruments, Wilmington, Del.) 、分光光度法で測定する。ＭＩＣ終点は、対照ウェルと比較して増殖の約５０％（またはそれ以上）の減少を示す最低薬剤濃度として定義される。濁度アッセイによれば、これは、ウェルにおける濁度が対照の５０％未満となる最低薬剤濃度（ＩＣ５０）として定義される。最小細胞溶解濃度（ＭＣＣ）は、９６ウェルプレートの総てのウェルをSabourahd Dextrose Agar（ＳＤＡ）プレートで継代培養し、３５℃で１〜２日間インキュベートした後、生存率を確認することにより測定する。
【０６２７】
実施例４０
in vivo完全植物体真菌感染防除の生物学的評価のプロトコール
式（Ｉ）の化合物をアセトンに溶解させ、順次連続アセトン希釈して一連の所望の濃度を得た。病原体に応じて、９倍量の０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０水溶液または０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を添加することにより最終処理量とする。次に、これらの組成物を使用して、以下のプロトコールを用い、トマト胴枯れ病（ファイトフィソラ・インフェスタンス(Phytophthora infestans)）に対する本発明の化合物の活性を試験する。トマト（品種Ｒｕｔｇｅｒｓ）を、種子から、ソイルレスピート系の用土混合物で、苗が１０〜２０ｃｍの高さになるまで生育させる。次に、これらの植物に、試験化合物を１００ｐｐｍの割合で噴霧する。２４時間後、試験植物にファイトフィソラ・インフェスタンスの水性胞子嚢懸濁液を噴霧して接種し、デューチャンバー内で一晩保持する。次に、これらの植物を温室に移し、未処理対照植物に病害が発生するまで維持する。
【０６２８】
また、同様のプロトコールを使用して、コムギ赤さび病(Puccinia)、コムギうどんこ病(Ervsiphe vraminis)、コムギ（品種Ｍｏｎｏｎ）、コムギ葉枯病(Septoria tritici)およびコムギふ枯病(Leptosphaeria nodorum)の防除における本発明の化合物の活性を試験する。
【０６２９】
均等
上記の実施例は、本発明を説明する目的で記載したものであり、本発明の範囲を何ら限定するものではない。上記に記載し、また、実施例で示す本発明の特定の実施形態に対して、本発明の原理から逸脱することなく、数多くの改変および変更をなし得ることが容易に分かるであろう。このような改変および変更は総て本願に含まれるものとする。
【国際調査報告】
2008506761.tif 000107
2008506761.tif 000108