(57)【要約】
2008524315.tif 000079  本発明は、疾病、特に癌のような増殖性疾病の治療において使用するための、そして増殖性疾病の治療において使用するための医薬の調製において使用するための式：（Ｉ）の化合物を提供し；更に、このような化合物の調製のための方法、並びにこれらを活性成分として含有する医薬組成物を提供した。
2008524315.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
2008524315.tif 000059
［式中
Ｒ１は、水素又はＣ１−４アルコキシによって所望により置換されていてもよいＣ１−４アルコキシであり；
Ｒ２は、以下の式（ＩＡ）：
【化２】
2008524315.tif 000060
［式中、＊は、式（Ｉ）への接続点である；］
の基であり；
Ｒ３は、水素又はＣ１−４アルコキシによって所望により置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり；
或いはＲ２及びＲ３は、これらが接続している窒素原子といっしょに、以下の式（ＩＢ）：
【化３】
2008524315.tif 000061
［式中、＊は、式（Ｉ）への接続点である；］
の環を形成し；
或いはＲ２及びＲ３は、これらが接続している窒素原子といっしょに、以下の式（ＩＣ）：
【化４】
2008524315.tif 000062
［式中、＊は、式（Ｉ）への接続点である；］
の環を形成し、但し、この場合、Ｒ１は、Ｃ１−４アルコキシによって所望により置換されていてもよいＣ２−４アルコキシであることを条件とし；
Ｒ４は、１又は２個のハロによって所望により置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ５は、水素又はＣ１−４アルコキシによって所望により置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり；
ｎは、０又は１であり；そして
Ｘは、ＣＨ２、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、Ｏ又はＳである；］
の化合物、或いはその塩、エステル又はプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ２が、２−ヒドロキシエチル、（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル、（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−エチルエチル、（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−イソプロピルエチル又は（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（メトキシメチル）エチルである、請求項１に記載の化合物、或いはその塩、エステル又はプロドラッグ。
【請求項３】
Ｒ２が、２−ヒドロキシエチル又は（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチルである、請求項２に記載の化合物、或いはその塩、エステル又はプロドラッグ。
【請求項４】
Ｒ３が、水素、メチル、エチル又はメトキシエチルである、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物、或いはその塩、エステル又はプロドラッグ。
【請求項５】
Ｒ２及びＲ３が、これらが接続している窒素原子といっしょに、以下の式：
【化５】
2008524315.tif 000063
［式中、＊は、式（Ｉ）への接続点である；］
を形成するか；或いはＲ２及びＲ３が、これらが接続している窒素原子といっしょに、以下の式：
【化６】
2008524315.tif 000064
［式中、＊は、式（Ｉ）への接続点である；］
を形成し、そしてこの場合、Ｒ１がエトキシ又はメトキシエトキシであることを条件とする、請求項１に記載の化合物、或いはその塩、エステル又はプロドラッグ。
【請求項６】
Ｒ２及びＲ３が、これらが接続している窒素原子といっしょに、以下の式：
【化７】
2008524315.tif 000065
［式中、＊は、式（Ｉ）への接続点である；］
を形成するか；或いはＲ２及びＲ３が、これらが接続している窒素原子といっしょに、以下の式：
【化８】
2008524315.tif 000066
［式中、＊は、式（Ｉ）への接続点である；］
を形成し、そしてこの場合、Ｒ１がエトキシ又はメトキシエトキシであることを条件とする、請求項５に記載の化合物、或いはその塩、エステル又はプロドラッグ。
【請求項７】
Ｒ２及びＲ３が、これらが接続している窒素原子といっしょに、以下の式：
【化９】
2008524315.tif 000067
［式中、＊は、式（Ｉ）への接続点である；］
を形成する、請求項６に記載の化合物、或いはその塩、エステル又はプロドラッグ。
【請求項８】
以下の式（Ｉ’）：
【化１０】
2008524315.tif 000068
［式中
Ｒ１は、水素又はＣ１−４アルコキシによって所望により置換されていてもよいＣ１−４アルコキシであり；
Ｒ２’は、以下の式（ＩＡ’）：
【化１１】
2008524315.tif 000069
［式中、＊は、式（Ｉ’）への接続点である；］
の基であり；
Ｒ３’は、水素又はＣ１−４アルコキシによって所望により置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり；
或いはＲ２’及びＲ３’は、これらが接続している窒素原子といっしょに、以下の式（ＩＢ’）：
【化１２】
2008524315.tif 000070
［式中、＊は、式（Ｉ’）への接続点である；］
の環を形成し；
或いはＲ２’及びＲ３’は、これらが接続している窒素原子といっしょに、以下の式（ＩＣ’）：
【化１３】
2008524315.tif 000071
［式中、＊は、式（Ｉ’）への接続点である；］
の環を形成し、但し、この場合、Ｒ１は、Ｃ１−４アルコキシによって所望により置換されていてもよいＣ２−４アルコキシであることを条件とし；
Ｒ４は、１又は２個のハロによって所望により置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ５は、水素又はＣ１−４アルコキシによって所望により置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり；
ｎは、０又は１であり；そして
Ｘは、ＣＨ２、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、Ｏ又はＳである；］
の請求項１に記載の化合物、又はその塩。
【請求項９】
Ｒ２’が、２−ホスホノオキシエチル、（１Ｓ）−２−ホスホノオキシ−１−メチルエチル、（１Ｓ）−２−ホスホノオキシ−１−エチルエチル、（１Ｓ）−２−ホスホノオキシ−１−イソプロピルエチル又は（１Ｓ）−２−ホスホノオキシ−１−（メトキシメチル）エチルである、請求項８に記載の化合物、又はその塩。
【請求項１０】
Ｒ２’が、２−ホスホノオキシエチル又は（１Ｓ）−２−ホスホノオキシ−１−メチルエチルである、請求項９に記載の化合物、又はその塩。
【請求項１１】
Ｒ３が、水素、メチル、エチル又はメトキシエチルである、請求項８ないし１０のいずれか１項に記載の化合物、又はその塩。
【請求項１２】
Ｒ２’及びＲ３’が、これらが接続している窒素原子といっしょに、以下の式：
【化１４】
2008524315.tif 000072
［式中、＊は、式（Ｉ）への接続点である；］
を形成するか；或いはＲ２’及びＲ３’が、これらが接続している窒素原子といっしょに、以下の式：
【化１５】
2008524315.tif 000073
［式中、＊は、式（Ｉ）への接続点である；］
を形成し、そしてこの場合、Ｒ１がエトキシ又はメトキシエトキシであることを条件とする、請求項８に記載の化合物、又はその塩。
【請求項１３】
Ｒ２’及びＲ３’が、これらが接続している窒素原子といっしょに、以下の式：
【化１６】
2008524315.tif 000074
［式中、＊は、式（Ｉ）への接続点である；］
を形成するか；或いはＲ２’及びＲ３’が、これらが接続している窒素原子といっしょに、以下の式：
【化１７】
2008524315.tif 000075
［式中、＊は、式（Ｉ）への接続点である；］
を形成し、そしてこの場合、Ｒ１がエトキシ又はメトキシエトキシであることを条件とする、請求項１２に記載の化合物、又はその塩。
【請求項１４】
Ｒ２’及びＲ３’が、これらが接続している窒素原子といっしょに、以下の式：
【化１８】
2008524315.tif 000076
［式中、＊は、式（Ｉ）への接続点である；］
を形成する、請求項１３に記載の化合物、又はその塩。
【請求項１５】
Ｒ１が、メトキシによって所望により置換されていてもよいＣ１−４アルコキシである、請求項１ないし１４のいずれか１項に記載の化合物、或いはその塩、エステル又はプロドラッグ。
【請求項１６】
Ｒ１が、メトキシ、エトキシ又はメトキシエトキシである、請求項１５に記載の化合物、或いはその塩、エステル又はプロドラッグ。
【請求項１７】
Ｒ４が、１又は２個のフルオロ若しくはクロロによって所望により置換されていてもよいフェニルである、請求項１ないし１６のいずれか１項に記載の化合物、或いはその塩、エステル又はプロドラッグ。
【請求項１８】
Ｒ４が、フェニル、３−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−３−クロロフェニル又は２−フルオロ−４−クロロフェニルである、請求項１７に記載の化合物、或いはその塩、エステル又はプロドラッグ。
【請求項１９】
Ｒ４が、３−フルオロフェニル又は２，３−ジフルオロフェニルである、請求項１８に記載の化合物、或いはその塩、エステル又はプロドラッグ。
【請求項２０】
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−｛３−［（５−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］エトキシ｝−７−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−｛３−［（５−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ｝−７−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−｛３−［（５−｛２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］エトキシ｝−７−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−（３−｛［５−（２−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アミノ｝エトキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（５−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ｝−７−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（５−｛２−［エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エトキシ｝−７−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（５−｛２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］エトキシ｝−７−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（５−｛２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピペラジン−１−イル］エトキシ｝−７−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（５−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］エトキシ｝−７−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（３−｛［５−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］エトキシ｝−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（３−｛［５−｛２−［エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エトキシ｝−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（３−｛［５−｛２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］エトキシ｝−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−エトキシ−５−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］エトキシ｝キナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−エトキシ−５−｛２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］エトキシ｝キナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−エトキシ−５−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ｝キナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−（３−｛［５−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］エトキシ｝−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（３−｛［７−エトキシ−５−（２−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アミノ｝エトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（３−｛［７−エトキシ−５−（２−｛［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］アミノ｝エトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（３−｛［７−エトキシ−５−（２−｛［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］アミノ｝エトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（３−｛［７−エトキシ−５−（２−｛［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（メトキシメチル）エチル］アミノ｝エトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミド；
２−｛３−［（５−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ｝−７−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ−フェニルアセトアミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（５−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ｝−７−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（５−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ｝−７−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（５−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ｝−７−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（３−｛［５−｛２−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］エトキシ｝−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（３−｛［５−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］エトキシ｝−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミド；又は
Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（３−｛［５−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］エトキシ｝−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミド；
リン酸二水素２−［（２−｛［４−［（５−｛２−［（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−５−イル］オキシ｝エチル）（メチル）アミノ］エチル；
リン酸二水素２−［（２−｛［４−［（５−｛２−［（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−５−イル］オキシ｝エチル）（エチル）アミノ］エチル；
リン酸二水素［（２Ｓ）−１−（２−｛［４−［（５−｛２−［（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−５−イル］オキシ｝エチル）ピロリジン−２−イル］メチル；
リン酸二水素２−［［２−（｛４−［（５−｛２−［（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−５−イル｝オキシ）エチル］（２−メトキシエチル）アミノ］エチル；
リン二酸水素｛（２Ｓ）−１−［２−（｛４−［（５−｛２−［（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−５−イル｝オキシ）エチル］ピロリジン−２−イル｝メチル；
リン酸二水素２−［［２−（｛４−［（５−｛２−［（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−５−イル｝オキシ）エチル］（メチル）アミノ］エチル；及び
リン酸二水素（２Ｓ）−２−｛［２−（｛４−［（５−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−５−イル｝オキシ）エチル］アミノ｝プロピル；
から選択される、請求項１に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項２１】
請求項１ないし２０のいずれか１項において定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩、エステル又はプロドラッグを、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物。
【請求項２２】
医薬として使用するための、請求項１ないし２０のいずれか１項において定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩、エステル又はプロドラッグ。
【請求項２３】
癌のような過剰増殖性疾病の治療のための医薬として使用するための、請求項２２に記載の化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩、エステル又はプロドラッグ。
【請求項２４】
過剰増殖性疾病の治療のための医薬の調製における、請求項１ないし２０のいずれか１項において定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩、エステル又はプロドラッグの使用。
【請求項２５】
前記過剰増殖性疾病が、結腸直腸、乳房、肺、前立腺、膀胱、腎臓若しくは膵臓癌又は白血病或いはリンパ腫のいずれか一つである、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
一つ又はそれより多いオーロラキナーゼの阻害が有益である疾病に悩むヒトを治療する、治療的に有効な量の請求項１ないし２０のいずれか１項において定義したとおりの化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、それを必要とするヒトに投与する工程を含んでなる方法。
【請求項２７】
結腸直腸、乳房、肺、前立腺、膵臓若しくは膀胱及び腎臓癌又は白血病或いはリンパ腫に悩むヒトを治療する、治療的に有効な量の請求項１ないし２０のいずれか１項において定義したとおりの化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、それを必要とするヒトに投与する工程を含んでなる方法。
【請求項２８】
式（Ｉ）の化合物、或いはその塩、エステル又はプロドラッグの調製のための方法であって：
以下の式（ＩＩ）：
【化１９】
2008524315.tif 000077
［式中、Ｌ１は、脱離基である；］
の化合物を、以下の式（ＩＩＩ）：
【化２０】
2008524315.tif 000078
のアミンと反応させ；そしてその後、必要な場合：
ｉ）式（Ｉ）の化合物をもう一つの式（Ｉ）の化合物に転換すること；
ｉｉ）いずれもの保護基を除去すること；及び／又は
ｉｉｉ）塩、エステル又はプロドラッグを形成すること；
を含んでなり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、請求項１において定義したとおりである、前記方法。
【請求項２９】
式（Ｉ’）の化合物、又はその塩の調製のための方法であって：
請求項１において定義したとおりの式（Ｉ）の化合物のリン酸化、そしてその後、必要な場合：
ｉ）式（Ｉ’）の化合物をもう一つの式（Ｉ’）の化合物に転換すること；
ｉｉ）いずれもの保護基を除去すること；及び／又は
ｉｉｉ）塩、エステル又はプロドラッグを形成すること；
を含んでなる、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キナゾリン誘導体であって、疾病、特に癌のような増殖性疾病の治療や、増殖性疾病の治療用の医薬の調製において使用されるもの、及びその調製のための方法、並びにこれらを活性成分として含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌（及び他の過剰増殖性疾病）は、制御されない細胞増殖によって特徴付けられる。この細胞増殖の正常な調節の喪失は、しばしば細胞周期を経由する進行を制御する、細胞系路への遺伝子的損傷の結果として起こるように見受けられる。
【０００３】
真核生物において、タンパク質のリン酸化の規則正しいカスケードが、細胞周期を制御すると考えられる。このカスケードにおいて重要な役割を演じるタンパク質キナーゼのいくつかのファミリーは、いまや同定されている。多くのこれらのキナーゼの活性は、正常な組織と比較した場合、ヒトの腫瘍中で増加する。これは、タンパク質の発現の水準の増加（例えば遺伝子増幅の結果として）、或いは活性化補助因子又は阻害性タンパク質の発現の変化のいずれかによって起こることができる。
【０００４】
最初に同定され、そして最も広く研究されたこれらの細胞周期制御因子は、サイクリン依存性キナーゼ（又はＣＤＫ）である。特異的時間における特異的ＣＤＫの活性は、細胞周期をとおして、開始及び協調された進行の両方において必須である。例えば、ＣＤＫ４タンパク質は、細胞周期への進入（Ｇ０−Ｇ１−Ｓの移行）を、網膜芽細胞腫遺伝子産物ｐＲｂをリン酸化することによって制御するように見受けられる。これは、ｐＲｂからの転写因子Ｅ２Ｆの放出を刺激し、次いでこれは、Ｓ期への進入のために必要な遺伝子の転写を増加するように作用する。ＣＤＫ４の触媒的活性は、パートナータンパク質、サイクリンＤへの結合によって刺激される。癌及び細胞周期間の直接の連結の最初の証明の一つは、多くのヒトの腫瘍中で、サイクリンＤ１遺伝子が増幅され、そしてサイクリンＤタンパク質の濃度が増加した（そして従ってＣＤＫ４の活性が増加した）ことの観察により行われた（Ｓｈｅｒｒ，１９９６，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７４：１６７２−１６７７；Ｐｉｎｅｓ，１９９５，Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ６：６３−７２中で概説）。他の研究（Ｌｏｄａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ３（２）：２３１−２３４；Ｇｅｍｍａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  ６８（５）：６０５−１１；Ｅｌｌｅｄｇｅ  ｅｔ  ａｌ．１９９６，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｉｇｙ  ６；３８８−３９２）は、ＣＤＫ機能の負の制御因子が、しばしばヒトの腫瘍中で、再びこれらのキナーゼの不適当な活性化に導く下方調節又は除去することを示している。
【０００５】
更に最近になって、ＣＤＫファミリーとは構造的に異なるタンパク質キナーゼが同定され、これは、細胞周期を調節することにおいて重要な役割を演じ、そしてこれは、更に発癌においても重要であるように見受けられる。これらは、Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａのオーロラ及びＳ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅのＩｐｌ１タンパク質のヒト相同体を含む。これらの遺伝子の三つのヒト相同体、オーロラＡ、オーロラＢ及びオーロラＣ（それぞれオーロラ２、オーロラ１及びオーロラ３としても知られる）は、細胞周期で調節されたセリン−トレオニンタンパク質キナーゼをコードし（Ａｄａｍｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ．１１（２）：４９−５４中に要約）、これは、Ｇ２及び有糸分裂を通して発現及びキナーゼ活性のピークを示す。
【０００６】
いくつかの観察は、癌におけるヒトオーロラタンパク質の関与を結び付けている。第１に、オーロラＡ遺伝子が、乳房及び大腸腫瘍の両方を含むヒトの腫瘍中でしばしば増幅される領域である染色体２０ｑｌ３に位置することが知られている。オーロラＡは、オーロラＡのＤＮＡが増幅され、そしてｍＲＮＡが、５０％より多い原発性ヒト結腸直腸癌において過剰発現するために、この単位複製配列の主要な標的遺伝子であることができる。これらの腫瘍において、オーロラＡタンパク質の濃度は、隣接する正常な組織と比較して非常に上昇しているように見受けられる。更に、ヒトオーロラＡによる齧歯類の線維芽細胞の形質移入は、形質転換に導き、軟質寒天中で成長し、そしてヌードマウス中に腫瘍を形成する能力を与える（Ｂｉｓｃｈｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８，Ｔｈｅ  ＥＭＢＯ  Ｊｏｕｒｎａｌ．１７（１１）：３０５２−３０６５）。他の研究（Ｚｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８，Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ．２０（２）：１８９−９３）は、オーロラＡの人工的過剰発現が、癌の発症における事象として知られる、中心体の数の増加及び異数性の増加に導くことを示している。
【０００７】
更に、正常な細胞と比較した場合、腫瘍細胞中のオーロラＢ（Ａｄａｍｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｃｈｒｏｍｓｏｍａ．１１０（２）：６５−７４）及びオーロラＣ（Ｋｉｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｔｒｙ，２７４（１１）：７３３４−４０）の発現の増加があることも示されている。オーロラＢは、癌細胞中に過剰発現し、そしてオーロラＢの増加した濃度は、結腸直腸癌の進行段階と相関することが示されている（Ｋａｔａｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９９）Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．９１：１１６０）。更に、一つの報告は、オーロラＢの過剰発現が、セリン１０におけるヒストンＨ３のリン酸化の増加によって異数性を誘導し、そしてオーロラＢを過剰発現している細胞が、転移を発生する更に攻撃的な腫瘍を形成することを示唆している（Ｏｔａ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６２：５１６８−５１７７）。オーロラＢは、少なくとも三つの他のパッセンジャータンパク質、サバイビン、ＩＮＣＥＮＰ及びボレアリンとの安定した複合体中に存在する染色体パッセンジャータンパク質である（Ｃａｒｍｅｎａ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ．２００３，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．４：８４２−８５４）。サバイビンは、更に癌においても上方調節され、そしてＢＩＲ（バキュロウイルスのアポトーシスタンパク質阻害剤（ＩＡＰ）繰返し）領域を含有し、そして従って、腫瘍細胞を、アポトーシス及び／又は分裂期細胞死から保護する役割を演じることができる。
【０００８】
オーロラＣに関して、この発現は、精巣に制限されていると考えられるが、しかし各種の癌の系で過剰発現することが見出されている（Ｋａｔａｙａｍａ  Ｈ  ｅｔ  ａｌ，２００３，Ｃａｎｃｅｒ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２２：４５１−４６４）。
【０００９】
重要なことに、ヒト腫瘍細胞系のアンチセンスオリゴヌクレオチド治療によるオーロラＡの発現及び機能の抑止（国際特許出願公開ＷＯ９７／２２７０２及びＷＯ９９／３７７８８）が、細胞周期の停止及びこれらの腫瘍細胞系における抗増殖性効果の発揮に導くことが証明されている。更に、オーロラＡ及びオーロラＢの小分子阻害剤が、ｓｉＲＮＡ治療（Ｄｉｔｃｈｆｉｅｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，１６１（２）：２６７−２８０）によるオーロラＢの発現のみの選択的抑止を有するために、ヒト腫瘍細胞（Ｋｅｅｎ  ｅｔ  ａｌ．２００１，Ｐｏｓｔｅｒ  ＃２４５５，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｎｕａｌ  ｍｅｅｔｉｎｇ）における抗増殖性効果を有することが証明されている。これは、オーロラＡ及び／又はオーロラＢの機能の阻害が、ヒトの腫瘍及び他の過剰増殖性疾病の治療において有用であることができる、抗増殖性効果を有するものであることを示す。一つ又はそれより多いオーロラキナーゼの阻害が、このような疾病の治療法として、細胞周期の上流のシグナル伝達経路（例えば上皮細胞成長因子受容体（ＥＧＦＲ）又は他の受容体のような成長因子受容体型チロシンキナーゼによって活性化されたもの）を標的とすることに対して有意な利益を有すると信じられる。細胞周期が、結局全てのこのような多様なシグナル伝達事象の下流であるために、一つ又はそれより多いオーロラキナーゼの阻害のような細胞周期に向けられた治療は、全ての増殖性腫瘍細胞に対して活性であることが予想され、一方特定のシグナル伝達分子（例えばＥＧＦＲ）に向けられた方法は、これらの受容体を発現する腫瘍細胞のサブセットにおいてのみ活性であると信じられる。有意な“クロストーク”が、これらのシグナル伝達経路間に存在することは、一つの成分の阻害が、もう一つによって相殺されていることを意味することも更に信じられる。
【００１０】
多くのキナゾリン誘導体が、一つ又はそれより多いオーロラキナーゼの阻害における使用のために既に提案されている。ＷＯ０２／００６４９は、チアゾールのような５員の複素芳香族環を保有するキナゾリン誘導体を開示している。ＷＯ０３／５５４９１は、ピラゾール環によって置換されたキナゾリン誘導体を開示している。これらの化合物は、一つ又はそれより多いオーロラキナーゼを阻害し、そしてヒト腫瘍細胞系ＳＷ６２０からの細胞の増殖を阻害することが可能である。このような化合物の例は：
【００１１】
【化１】
2008524315.tif 000003
【００１２】
である。
【発明の開示】
【００１３】
この活性を有する更なる化合物が必要であるが、このような化合物が、更に、化学療法剤に対して抵抗性であることが知られた細胞において、そして特に薬物排出タンパク質を過剰発現した細胞において活性であるならば、有益であろう。薬物排出タンパク質の例として、ｐ−糖タンパク質（ＭＤＲ１）、多剤耐性関連タンパク質１、２、３、４及び５、ＢＣＲＰ（ＭＸＲ）及びＢＳＥＰ（ＳＰＧＰ）を含む（Ｇｏｔｔｅｓｍａｎ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ．２００１，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ  ２：４８−５８）が挙げられる。
【００１４】
このような化合物が、癌のような過剰増殖性疾病の治療において、これを更に有効に使用することを可能にするより有益な物理的特性を有する場合も、有用であろう。
【００１５】
本出願人は、驚くべきことに、化合物の小さい一群である、概して、ＷＯ０３／５５４９１中に記載されている化合物の選択された一つのサブグループであって、耐性細胞において優れた活性を有し、及び／又は更に有益な物理的特性を有するものを見出した。特に本発明の化合物は、低い血漿タンパク質結合を、そして従って血漿中の高い遊離薬物濃度を示す。従って、化合物は、更に効果的であることが予想される。更に、化合物がより良好な水溶解性を有すると考えられる。
【００１６】
化合物は、特にオーロラＡキナーゼ及び／又はオーロラＢキナーゼの影響を阻害し、そして従って、癌のような増殖性疾病の治療において有用である。特に、化合物は、固形又は血液学的腫瘍を、そして更に特に、結腸直腸、乳房、肺、前立腺、膀胱、腎臓若しくは膵臓癌又は白血病或いはリンパ腫のいずれか一つ又はこれらの組合せを治療するために使用することができる。
【００１７】
従って、本発明の一つの側面は、以下の式（Ｉ）：
【００１８】
【化２】
2008524315.tif 000004
【００１９】
［式中
Ｒ１は、水素であるか、又はＣ１−４アルコキシによって所望により置換されていてもよいＣ１−４アルコキシであり；
Ｒ２は、以下の式（ＩＡ）：
【００２０】
【化３】
2008524315.tif 000005
【００２１】
［式中、＊は、式（Ｉ）への接続点である；］
の基であり；
Ｒ３は、水素であるか、又はＣ１−４アルコキシによって所望により置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり；
或いはＲ２及びＲ３は、これらが接続している窒素原子といっしょに、以下の式（ＩＢ）：
【００２２】
【化４】
2008524315.tif 000006
【００２３】
［式中、＊は、式（Ｉ）への接続点である；］
の環を形成し；
或いはＲ２及びＲ３は、これらが接続している窒素原子といっしょに、以下の式（ＩＣ）：
【００２４】
【化５】
2008524315.tif 000007
【００２５】
［式中、＊は、式（Ｉ）への接続点である；］
の環を形成し、但し、この場合、Ｒ１は、Ｃ１−４アルコキシによって所望により置換されていてもよいＣ２−４アルコキシであることを条件とし；
Ｒ４は、１又は２個のハロによって所望により置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ５は、水素であるか、又はＣ１−４アルコキシによって所望により置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり；
ｎは、０又は１であり；そして
Ｘは、ＣＨ２、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、Ｏ又はＳである；］
の化合物、或いはその塩、エステル又はプロドラッグを提供する。
【００２６】
更なる側面として、式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【００２７】
本発明は、更に以下の式（Ｉ’）：
【００２８】
【化６】
2008524315.tif 000008
【００２９】
［式中
Ｒ１は、水素であるか、又はＣ１−４アルコキシによって所望により置換されていてもよいＣ１−４アルコキシであり；
Ｒ２’は、以下の式（ＩＡ’）：
【００３０】
【化７】
2008524315.tif 000009
【００３１】
［式中、＊は、式（Ｉ’）への接続点である；］
の基であり；
Ｒ３’は、水素であるか、又はＣ１−４アルコキシによって所望により置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり；
或いはＲ２’及びＲ３’は、これらが接続している窒素原子といっしょに、以下の式（ＩＢ’）：
【００３２】
【化８】
2008524315.tif 000010
【００３３】
［式中、＊は、式（Ｉ’）への接続点である；］
の環を形成し；
或いはＲ２’及びＲ３’は、これらが接続している窒素原子といっしょに、以下の式（ＩＣ’）：
【００３４】
【化９】
2008524315.tif 000011
【００３５】
［式中、＊は、式（Ｉ’）への接続点である；］
の環を形成し、但し、この場合、Ｒ１は、Ｃ１−４アルコキシによって所望により置換されていてもよいＣ２−４アルコキシであることを条件とし；
Ｒ４は、１又は２個のハロによって所望により置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ５は、水素であるか、又はＣ１−４アルコキシによって所望により置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり；
ｎは、０又は１であり；そして
Ｘは、ＣＨ２、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、Ｏ又はＳである；］
の化合物、又はその塩を提供する。
【００３６】
更なる側面として、式（Ｉ’）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【００３７】
本明細書において、用語アルキルは、単独で又は接尾辞若しくは接頭辞或いは他の方法のいずれかで使用された場合、炭素及び水素原子を含んでなる、直鎖及び分枝鎖の飽和の構造を含む。プロピルのような個々のアルキル基に対する言及は、直鎖変種のみに対して特定的であり、そしてｔｅｒｔ−ブチルのような個々の分枝鎖アルキル基に対する言及は、分枝鎖変種のみに対して特定的である。
【００３８】
Ｃｍ−ｎアルキル及び他の用語中の接頭辞Ｃｍ−ｎ（ここでｍ及びｎは整数である）は、基中に存在する炭素原子の範囲を示し、例えばＣ１−４アルキルは、Ｃ１アルキル（メチル）、Ｃ２アルキル（エチル）、Ｃ３アルキル（プロピル及びイソプロピル）、及びＣ４アルキル（ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチル）を含む。
【００３９】
用語Ｃｍ−ｎアルコキシは、−Ｏ−Ｃｍ−ｎアルキル基からなる。
【００４０】
用語ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む。
【００４１】
ホスホノオキシは、式−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２の基である。然しながら、用語“ホスホノオキシ”は、更にナトリウム又はカリウムイオンのようなアルカリ金属イオン、又はアルカリ土類金属イオン、例えばカルシウム又はマグネシウムイオンと形成されるもののような、この基の塩を含むこともできる。
【００４２】
本明細書は、一つより多い官能基を含んでなる基を記載するために複合用語の使用を行うことができる。このような用語は、当技術において理解されるように翻訳されるべきである。
【００４３】
所望による置換基が、１若しくは２個又はそれより多い基或いは置換基から選択される場合、この定義が、規定された基の一つから選択される全ての置換基を含む、即ち全ての置換基が同一であるか、或いは置換基が、規定された基の二つ又はそれより多くから選択される、即ち置換基が同一ではないことは理解されることである。
【００４４】
本発明の化合物は、コンピューターソフトウェア（ＡＣＤ／Ｎａｍｅ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ８．０）の援助により命名されている。
【００４５】
いずれものＲ基又はいずれもの部分のために、或いはこのような基の置換基のために適した意義は：
Ｃ１−４アルキルのために：  メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチル；
Ｃ１−４アルコキシのために：  メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシ；
Ｃ２−４アルコキシのために：  エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシ；
を含む。
【００４６】
本発明において、本発明の化合物が、互変異性の現象を示すことができ、そして本明細書内の式の図面が、可能な互変異性の形態の一つのみを表すことができることは理解されることである。本発明が、オーロラキナーゼ阻害活性を、そして特にオーロラＡ及び／又はオーロラＢキナーゼ阻害活性を有するいずれもの互変異性の形態を包含し、そして単に式の図面で使用されたいずれか一つの互変異性の形態に制約されないことは理解されることである。
【００４７】
本発明のある種の化合物及びその塩が、例えば水和された形態のような溶媒和された形態で、並びに溶媒和されない形態で存在することができることも更に理解されることである。本発明が、オーロラキナーゼ阻害活性を、そして特にオーロラＡ及び／又はオーロラＢキナーゼ阻害活性を有する全てのこのような溶媒和された形態を包含することは理解されることである。
【００４８】
本発明は、本明細書中で定義したとおりの式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物、並びにその塩に関する。医薬組成物中で使用するための塩は、医薬的に受容可能な塩であるものであるが、しかし他の塩は、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物及びこれらの医薬的に受容可能な塩の製造において有用であることができる。本発明の医薬的に受容可能な塩は、例えば、このような塩を形成するために十分に塩基性である、本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物の酸付加塩を含むことができる。このような酸付加塩は、制約されるものではないが、フマル酸（ｆｕｒｍａｒａｔｅ）、メタンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、クエン酸及びマレイン酸塩、並びにリン酸及び硫酸と形成された塩を含む。更に、式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物が十分に酸性である場合、塩は、塩基塩であり、そして例は、制約されるものではないが、アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム、アルカリ土類金属、例えばカルシウム又はマグネシウム、或いは有機アミン塩、例えばトリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ジベンジルアミン又はリシンのようなアミノ酸を含む。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物は、更にｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルとしても提供される。ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物の、ｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルは、例えばヒト又は動物の体内で開裂して、母体酸又はアルコールを産生する医薬的に受容可能なエステルである。このようなエステルは、例えば試験中の化合物を試験動物に静脈内的に投与し、そしてその後、試験動物の体液を試験することによって同定することができる。式（Ｉ’）の化合物は、式（Ｉ）の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルの例である。
【００５０】
ヒドロキシのために適した医薬的に受容可能なエステルは、リン酸エステル（ホスホルアミド酸環式エステルを含む）のような無機エステル及びα−アシルオキシアルキルエーテル、並びにエステル分解のｉｎ  ｖｉｖｏの加水分解の結果として、母体ヒドロキシ基／複数の基を与える関連する化合物を含む。α−アシルオキシアルキルエーテルの例は、アセトキシメトキシ及び２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシを含む。ヒドロキシのためのｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル形成基の選択は、Ｃ１−１０アルカノイル、例えばホルミル、アセチル；ベンゾイル；フェニルアセチル；置換されたベンゾイル及びフェニルアセチル；Ｃ１−１０アルコキシカルボニル（炭酸アルキルエステルを与える）、例えばエトキシカルボニル；ジ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル及びＮ−（ジ−Ｃ１−４アルキルアミノエチル）−Ｎ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル（カルバミン酸エステルを与える）；ジ−Ｃ１−４アルキルアミノアセチル並びにカルボキシアセチルを含む。フェニルアセチル及びベンゾイル上の環の置換基の例は、アミノメチル、Ｃ１−４アルキルアミノメチル及びジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノメチル、並びに環の窒素原子からメチレン連結基を経由して、ベンゾイル環の３−又は４−位に連結されたモルホリノ又はピペラジノを含む。他の関心のあるｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルは、例えば、ＲＡＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル−ＣＯ−を含み、ここにおいてＲＡは、例えばベンジルオキシ−Ｃ１−４アルキル又はフェニルである。このようなエステル中のフェニル基上の適した置換基は、例えば、４−Ｃ１−４ピペラジノ−Ｃ１−４アルキル、ピペラジノ−Ｃ１−４アルキル及びモルホリノ−Ｃ１−４アルキルを含む。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物は、更にヒト又は動物の体内で分解して、式（Ｉ）の化合物を与えるプロドラッグの態様で投与することもできる。プロドラッグの例は、式（Ｉ）の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを含む。プロドラッグの各種の形態は、当技術において既知である。このようなプロドラッグ誘導体の例として：
ａ）  Ｄｅｓｉｇａｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９−３９６，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ  ａｌ．（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；
ｂ）  Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｂｙ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  ｐ．１１３−１９１（１９９１）；
ｃ）  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，８，１−３８（１９９２）；
ｄ）  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７，２８５（１９８８）；及び
ｅ）  Ｎ．Ｋａｋｅｙａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３２，６９２（１９８４）；
を参照されたい。
【００５２】
式（Ｉ）及び／又は（Ｉ’）の化合物のためのＲ１、Ｒ４、Ｒ５、ｎ及びＸの特別な意義は、以下のとおりである。このような意義は、定義、特許請求の範囲又は本明細書中で定義される態様のいずれにおいても、適宜に使用することができる。
【００５３】
本発明の一つの側面において、Ｒ１は、メトキシによって所望により置換されていてもよいＣ１−４アルコキシである。もう一つの側面において、Ｒ１は、メトキシ、エトキシ又はメトキシエトキシである。
【００５４】
本発明の一つの側面において、Ｒ４は、１又は２個のフルオロ或いはクロロによって所望により置換されていてもよいフェニルである。もう一つの側面において、Ｒ４は、フェニル、３−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−３−クロロフェニル又は２−フルオロ−４−クロロフェニルである。更なる側面において、Ｒ４は、３−フルオロフェニル又は２，３−ジフルオロフェニルである。
【００５５】
本発明の一つの側面において、Ｒ５は、水素、メチル、エチル又はイソプロピルである。もう一つの側面において、Ｒ５は、水素又はメチルである。
【００５６】
本発明の一つの側面において、ｎは、０である。
【００５７】
本発明の一つの側面において、Ｘは、ＣＨ２、ＮＨ又はＮＭｅである。もう一つの側面において、Ｘは、ＣＨ２である。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物のためのＲ２及びＲ３の特別な意義は、以下のとおりである。このような意義は、定義、特許請求の範囲又は本明細書中で定義される態様のいずれかおいても、適宜に使用することができる。
【００５９】
本発明の一つの側面において、Ｒ２は、２−ヒドロキシエチル、（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル、（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−エチルエチル、（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−イソプロピルエチル又は（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（メトキシメチル）エチルである。もう一つの側面において、Ｒ２は、２−ヒドロキシエチル又は（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチルである。
【００６０】
本発明の一つの側面において、Ｒ３は、水素、メチル、エチル又はメトキシエチルである。
【００６１】
本発明の一つの側面において、Ｒ２及びＲ３は、これらが接続している窒素原子といっしょに：
【００６２】
【化１０】
2008524315.tif 000012
【００６３】
を形成する。
【００６４】
もう一つの側面において、Ｒ２及びＲ３は、これらが接続している窒素原子といっしょに：
【００６５】
【化１１】
2008524315.tif 000013
【００６６】
［式中、＊は、式（Ｉ）への接続点である；］
を形成するか；或いは、Ｒ２及びＲ３は、これらが接続している窒素原子といっしょに：
【００６７】
【化１２】
2008524315.tif 000014
【００６８】
［式中、＊は、式（Ｉ）への接続点である；］
を形成し、そして、この場合、Ｒ１が、エトキシ又はメトキシエトキシであることを条件とする。
【００６９】
もう一つの側面において、Ｒ２及びＲ３は、これらが接続している窒素原子といっしょに：
【００７０】
【化１３】
2008524315.tif 000015
【００７１】
［式中、＊は、式（Ｉ）への接続点である；］
を形成するか；或いは、Ｒ２及びＲ３は、これらが接続している窒素原子といっしょに：
【００７２】
【化１４】
2008524315.tif 000016
【００７３】
［式中、＊は、式（Ｉ）への接続点である；］
を形成し、そして、この場合、Ｒ１が、エトキシ又はメトキシエトキシであることを条件とする。
【００７４】
更なる側面において、Ｒ２及びＲ３は、これらが接続している窒素原子といっしょに：
【００７５】
【化１５】
2008524315.tif 000017
【００７６】
［式中、＊は、式（Ｉ）への接続点である；］
を形成する。
【００７７】
式（Ｉ’）の化合物のためのＲ２’及びＲ３’の特別な意義は、以下のとおりである。このような意義は、定義、特許請求の範囲又は本明細書中で定義される態様のいずれにおいても、適宜に使用することができる。
【００７８】
本発明の一つの側面において、Ｒ２’は、２−ホスホノオキシエチル、（１Ｓ）−２−ホスホノオキシ−１−メチルエチル、（１Ｓ）−２−ホスホノオキシ−１−エチルエチル、（１Ｓ）−２−ホスホノオキシ−１−イソプロピルエチル又は（１Ｓ）−２−ホスホノオキシ−１−（メトキシメチル）エチルである。もう一つの側面において、Ｒ２’は、２−ホスホノオキシエチル又は（１Ｓ）−２−ホスホノオキシ−１−メチルエチルである。
【００７９】
本発明の一つの側面において、Ｒ３’は、水素、メチル、エチル又はメトキシエチルである。
【００８０】
本発明の一つの側面において、Ｒ２’及びＲ３’は、これらが接続している窒素原子といっしょに：
【００８１】
【化１６】
2008524315.tif 000018
【００８２】
を形成する。
【００８３】
もう一つの側面において、Ｒ２’及びＲ３’は、これらが接続している窒素原子といっしょに：
【００８４】
【化１７】
2008524315.tif 000019
【００８５】
［式中、＊は、式（Ｉ）への接続点である；］
を形成するか；或いは、Ｒ２’及びＲ３’は、これらが接続している窒素原子といっしょに：
【００８６】
【化１８】
2008524315.tif 000020
【００８７】
［式中、＊は、式（Ｉ）への接続点である；］
を形成し、そして、この場合、Ｒ１が、エトキシ又はメトキシエトキシであることを条件とする。
【００８８】
もう一つの側面において、Ｒ２’及びＲ３’は、これらが接続している窒素原子といっしょに：
【００８９】
【化１９】
2008524315.tif 000021
【００９０】
［式中、＊は、式（Ｉ）への接続点である；］
を形成するか；或いは、Ｒ２’及びＲ３’は、これらが接続している窒素原子といっしょに：
【００９１】
【化２０】
2008524315.tif 000022
【００９２】
［式中、＊は、式（Ｉ）への接続点である；］
を形成し、そして、この場合、Ｒ１が、エトキシ又はメトキシエトキシであることを条件とする。
【００９３】
更なる側面において、Ｒ２’及びＲ３’は、これらが接続している窒素原子といっしょに：
【００９４】
【化２１】
2008524315.tif 000023
【００９５】
［式中、＊は、式（Ｉ）への接続点である；］
を形成する。
【００９６】
化合物の特別な群は：
Ｒ１が、メトキシによって所望により置換されていてもよいＣ１−４アルコキシであり；
Ｒ２は、以下の式（ＩＡ）：
【００９７】
【化２２】
2008524315.tif 000024
【００９８】
［式中、＊は、式（Ｉ）への接続点である；］
の基であり；
Ｒ３は、水素又はＣ１−４アルコキシによって所望により置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり；
或いはＲ２及びＲ３は、これらが接続している窒素原子といっしょに、以下の式（ＩＢ）：
【００９９】
【化２３】
2008524315.tif 000025
【０１００】
［式中、＊は、式（Ｉ）への接続点である；］
の環を形成し；
或いはＲ２及びＲ３は、これらが接続している窒素原子といっしょに、以下の式（ＩＣ）：
【０１０１】
【化２４】
2008524315.tif 000026
【０１０２】
［式中、＊は、式（Ｉ）への接続点である；］
の環を形成し、但しこの場合、Ｒ１が、メトキシによって所望により置換されていてもよいＣ２−４アルコキシであることを条件とし；
Ｒ４は、１又は２個のフルオロ或いはクロロによって所望により置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ５は、水素、メチル、エチル又はイソプロピルであり；
ｎは、０又は１であり；そして
Ｘは、ＣＨ２、ＮＨ又はＮＭｅである；
である式（Ｉ）のもの、或いはその塩、エステル又はプロドラッグである。
【０１０３】
化合物の特別な群は：
Ｒ１が、メトキシ、エトキシ又はメトキシエトキシであり；
Ｒ２は、２−ヒドロキシエチル、（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル、（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−エチルエチル、（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−イソプロピルエチル又は（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（メトキシメチル）エチルであり；
Ｒ３は、水素、メチル、エチル又はメトキシエチルであり；
或いはＲ２及びＲ３は、これらが接続している窒素原子といっしょに、以下の式：
【０１０４】
【化２５】
2008524315.tif 000027
【０１０５】
［式中、＊は、式（Ｉ）への接続点である；］
を形成し；或いはＲ２及びＲ３は、これらが接続している窒素原子といっしょに、以下の式：
【０１０６】
【化２６】
2008524315.tif 000028
【０１０７】
［式中、＊は、式（Ｉ）への接続点である；］
を形成し、そしてこの場合、Ｒ１が、エトキシ又はメトキシエトキシであることを条件とし；そして
Ｒ４は、フェニル、３−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−３−クロロフェニル又は２−フルオロ−４−クロロフェニルである；
である式（Ｉ）のもの、或いはその塩、エステル又はプロドラッグである。
【０１０８】
化合物のもう一つの特別な群は：
Ｒ１が、メトキシ、エトキシ又はメトキシエトキシであり；
Ｒ２は、２−ヒドロキシエチル又は（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチルであり；
Ｒ３は、水素、メチル、エチル又はメトキシエチルであり；或いは
Ｒ２及びＲ３は、これらが接続している窒素原子といっしょに、以下の式：
【０１０９】
【化２７】
2008524315.tif 000029
【０１１０】
［式中、＊は、式（Ｉ）への接続点である；］
を形成し；そして
Ｒ４は、３−フルオロフェニル又は２，３−ジフルオロフェニルである；
である式（Ｉ）のもの、或いはその塩、エステル又はプロドラッグである。
【０１１１】
化合物の特別な群は：
Ｒ１が、メトキシによって所望により置換されていてもよいＣ１−４アルコキシであり；
Ｒ２’は、以下の式（ＩＡ）：
【０１１２】
【化２８】
2008524315.tif 000030
【０１１３】
［式中、＊は、式（Ｉ）への接続点である；］
の基であり；
Ｒ３’は、水素又はＣ１−４アルコキシによって所望により置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり；
或いはＲ２’及びＲ３’は、これらが接続している窒素原子といっしょに、以下の式（ＩＢ）：
【０１１４】
【化２９】
2008524315.tif 000031
【０１１５】
［式中、＊は、式（Ｉ）への接続点である；］
の環を形成し；
或いはＲ２’及びＲ３’は、これらが接続している窒素原子といっしょに、以下の式（ＩＣ’）：
【０１１６】
【化３０】
2008524315.tif 000032
【０１１７】
［式中、＊は、式（Ｉ’）への接続点である；］
の環を形成し、但しこの場合、Ｒ１が、メトキシによって所望により置換されていてもよいＣ２−４アルコキシであることを条件とし；
Ｒ４は、１又は２個のフルオロ或いはクロロによって所望により置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ５は、水素、メチル、エチル又はイソプロピルであり；
ｎは、０又は１であり；そして
Ｘは、ＣＨ２、ＮＨ又はＮＭｅである；
である式（Ｉ’）のもの、又はその塩である。
【０１１８】
化合物のもう一つの特別な群は：
Ｒ１’が、メトキシ、エトキシ又はメトキシエトキシであり；
Ｒ２’は、２−ホスホノオキシエチル又は（１Ｓ）−２−ホスホノオキシ−１−メチルエチルであり；
Ｒ３’は、水素、メチル、エチル又はメトキシエチルであり；
或いはＲ２’及びＲ３’は、これらが接続している窒素原子といっしょに、以下の式：
【０１１９】
【化３１】
2008524315.tif 000033
【０１２０】
［式中、＊は、式（Ｉ）への接続点である；］
を形成し；
Ｒ４は、３−フルオロフェニル又は２，３−ジフルオロフェニルである；
である式（Ｉ’）のもの、又はその塩である。
【０１２１】
本発明の特別な態様は、以下の化合物：
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−｛３−［（５−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］エトキシ｝−７−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−｛３−［（５−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ｝−７−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−｛３−［（５−｛２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］エトキシ｝−７−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−（３−｛［５−（２−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アミノ｝エトキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（５−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ｝−７−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（５−｛２−［エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エトキシ｝−７−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（５−｛２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］エトキシ｝−７−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（５−｛２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピペラジン−１−イル］エトキシ｝−７−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（５−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］エトキシ｝−７−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（３−｛［５−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］エトキシ｝−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（３−｛［５−｛２−［エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エトキシ｝−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（３−｛［５−｛２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］エトキシ｝−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−エトキシ−５−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］エトキシ｝キナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−エトキシ−５−｛２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］エトキシ｝キナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；及び
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−エトキシ−５−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ｝キナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
或いはその塩、エステル又はプロドラッグ、そして更に特別に医薬的に受容可能なその塩のいずれか一つ又はいずれもの組合せである。
【０１２２】
本発明の更なる特別な態様は、以下の化合物：
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−（３−｛［５−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］エトキシ｝−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（３−｛［７−エトキシ−５−（２−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アミノ｝エトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（３−｛［７−エトキシ−５−（２−｛［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］アミノ｝エトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（３−｛［７−エトキシ−５−（２−｛［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］アミノ｝エトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（３−｛［７−エトキシ−５−（２−｛［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（メトキシメチル）エチル］アミノ｝エトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミド；
２−｛３−［（５−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ｝−７−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ−フェニルアセトアミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（５−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ｝−７−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（５−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ｝−７−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（５−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ｝−７−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（３−｛［５−｛２−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］エトキシ｝−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（３−｛［５−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］エトキシ｝−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミド；又は
Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（３−｛［５−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］エトキシ｝−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミド；
或いはその塩、エステル又はプロドラッグ、そして更に特別に医薬的に受容可能なその塩のいずれか一つ又はいずれもの組合せである。
【０１２３】
本発明の更なる特別な態様は、以下の化合物：
リン酸二水素２−［（２−｛［４−［（５−｛２−［（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−５−イル］オキシ｝エチル）（メチル）アミノ］エチル；
リン酸二水素２−［（２−｛［４−［（５−｛２−［（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−５−イル］オキシ｝エチル）（エチル）アミノ］エチル；
リン酸二水素［（２Ｓ）−１−（２−｛［４−［（５−｛２−［（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−５−イル］オキシ｝エチル）ピロリジン−２−イル］メチル；
リン酸二水素２−［［２−（｛４−［（５−｛２−［（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−５−イル｝オキシ）エチル］（２−メトキシエチル）アミノ］エチル；
リン二酸水素｛（２Ｓ）−１−［２−（｛４−［（５−｛２−［（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−５−イル｝オキシ）エチル］ピロリジン−２−イル｝メチル；
リン酸二水素２−［［２−（｛４−［（５−｛２−［（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−５−イル｝オキシ）エチル］メチルアミノ］エチル；及び
リン酸二水素（２Ｓ）−２−｛［２−（｛４−［（５−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−５−イル｝オキシ）エチル］アミノ｝プロピル；
或いはその塩、エステル又はプロドラッグ、そして更に特別に医薬的に受容可能なその塩のいずれか一つ又はいずれもの組合せである。
【０１２４】
本発明は、更に式（Ｉ）の化合物、或いはその塩、エステル又はプロドラッグの調製のための方法を提供し、この方法は、以下の式（ＩＩ）：
【０１２５】
【化３２】
2008524315.tif 000034
【０１２６】
［式中、Ｌ１は、ハロ（例えばクロロ）のような脱離基である；］
の化合物を、以下の式（ＩＩＩ）：
【０１２７】
【化３３】
2008524315.tif 000035
【０１２８】
のアミンと反応させ、そしてその後、必要な場合：
ｉ）式（Ｉ）の化合物を、もう一つの式（Ｉ）の化合物に転換すること；
ｉｉ）いずれもの保護基を除去すること；及び／又は
ｉｉｉ）塩、エステル又はプロドラッグを形成すること；
ことを含んでなり、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、本明細書中で定義したとおりである。
【０１２９】
この方法のために適した反応条件は、式（ＩＩ）の化合物を、過剰の式（ＩＩＩ）のアミンと、ジメチルアセトアミドのような不活性溶媒中で、適した触媒（ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム又はヨウ化カリウム）の添加を伴い、又は伴わずに、５０ないし１００℃の温度で１２ないし７２時間加熱することを含む。別の方法として、式（ＩＩ）中の脱離基Ｌ１は、カルボキシアルデヒドであることができ、この場合アミン（ＩＩＩ）との反応は、還元的条件下で、水素化シアノホウ素ナトリウムのような還元剤を使用して行うことができる。
【０１３０】
式（ＩＩＩ）のアミンは、当技術において既知であるか、又は当業者によって当技術において既知の方法を使用して調製することができる。
【０１３１】
この方法は、更に式（ＩＩ）の化合物の調製のための方法を含んでなり、この方法は、以下の式（ＩＶ）：
【０１３２】
【化３４】
2008524315.tif 000036
【０１３３】
［式中、Ｌ２は、ハロ（例えばクロロ）のような脱離基である；］
の化合物の、以下の式（Ｖ）：
【０１３４】
【化３５】
2008524315.tif 000037
【０１３５】
の化合物との反応を含んでなる。
【０１３６】
この反応は、式（ＩＶ）の化合物を、式（Ｖ）の化合物と、イソプロパノール又はジメチルアセトアミドのような溶媒中で、塩酸のような酸触媒の存在又は非存在中で、２０ないし１００℃の温度で２ないし２４時間加熱するような、文献中に記載されている範囲の条件下で行うことができる。
【０１３７】
この方法は、別の方法として、式（ＩＩ）の化合物の調製のための方法を含んでなることができ、この方法は、以下の式（ＶＩ）：
【０１３８】
【化３６】
2008524315.tif 000038
【０１３９】
の化合物の、以下の式（ＶＩＩ）：
【０１４０】
【化３７】
2008524315.tif 000039
【０１４１】
［式中、Ｌ１は、本明細書中で記載したとおりである；］
の化合物との反応を含んでなる。
【０１４２】
この反応は、式（ＶＩ）の化合物を、式（ＶＩＩ）の化合物と、テトラヒドロフランのような溶媒中で、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルのような適したカップリング試薬及びトリフェニルホスフィンのような適したホスフィンの存在中の、２０ないし６０℃の温度で１ないし５時間カップリングするような、文献中に記載されている範囲の条件下で行うことができる。
【０１４３】
この方法は、別の方法として、式（ＩＩ）の化合物の調製のための方法を含んでなることができ、この方法は、以下の式（ＶＩＩＩ）：
【０１４４】
【化３８】
2008524315.tif 000040
【０１４５】
［式中、Ｌ１は、本明細書中で先に定義したとおりである；］
の化合物の、以下の式（ＩＸ）：
【０１４６】
【化３９】
2008524315.tif 000041
【０１４７】
の化合物との反応を含んでなる。
【０１４８】
この反応は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を、式（ＩＸ）の化合物と、ジメチルホルムアミドのような溶媒中で、トリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニルのような適したカップリング試薬及びピリジンの存在中で、０ないし６０℃の温度で１ないし２４時間カップリングするような、文献中に記載されている範囲の条件下で行うことができる。
【０１４９】
式（ＩＶ）の化合物は、以下の式（Ｘ）：
【０１５０】
【化４０】
2008524315.tif 000042
【０１５１】
の化合物から、オキシ塩化リンのような適した塩素化剤と共に、１，２−ジクロロエタン又はアセトニトリルのような適した溶媒中で、ジ−イソ−プロピルエチルアミンのような適した塩基の存在中で、０ないし８０℃の温度で２ないし２４時間で調製することができる。
【０１５２】
式（Ｘ）の化合物は、既知の化合物であるか、又はこれらは、慣用的な方法によって調製することができるかのいずれかである。特に、式（Ｘ）の化合物は、以下の式（ＸＩ）：
【０１５３】
【化４１】
2008524315.tif 000043
【０１５４】
［式中、ＰＧ１は、ピバロイルオキシメチルのような適した保護基である；］
の化合物の、以下の式（ＸＩＩ）：
【０１５５】
【化４２】
2008524315.tif 000044
【０１５６】
［式中、Ｒ１は、本明細書中で先に定義したとおりである；］
の化合物との反応；それに続く保護基ＰＧ１の除去によって調製することができる。
【０１５７】
この反応は、式（ＸＩ）の化合物を、式（ＸＩＩ）の化合物と、テトラヒドロフランのような溶媒中で、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルのような適したカップリング試薬及びトリフェニルホスフィンのような適したホスフィンの存在中で、２０ないし６０℃の温度で１ないし５時間カップリングするような、文献中に記載されている範囲の条件下で行うことができる。
【０１５８】
式（ＸＩ）の化合物は、既知の化合物であるか、又はこれらは、慣用的な方法によって調製することができるかのいずれかである。特に、式（ＸＩ）の化合物は、以下の式（ＸＩＩＩ）：
【０１５９】
【化４３】
2008524315.tif 000045
【０１６０】
［式中、ＰＧ１及びＰＧ２は、それぞれピバロイルオキシメチル及びベンジルのような適した保護基である；］
の化合物の、式（ＶＩＩ）の化合物との、テトラヒドロフランのような溶媒中の、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルのような適したカップリング試薬及びトリフェニルホスフィンのような適したホスフィンの存在中の、２０ないし６０℃の温度で１ないし５時間の反応；それに続く保護基ＰＧ２の除去によって調製することができる。
【０１６１】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、文献によって製造され、そして特に、ＰＧ１がピバロイルオキシメチルであり、そしてＰＧ２が、ベンジルである化合物は、文献中で既知である。
【０１６２】
この方法は、更に式（ＶＩ）の化合物の調製のための方法を含んでなり、この方法は、以下の式（ＸＩＶ）：
【０１６３】
【化４４】
2008524315.tif 000046
【０１６４】
の化合物の、ピリジン塩酸塩のような適した脱メチル試薬との、ピリジンのような適した溶媒中の、９０ないし１００℃の温度における５ないし８時間の反応を含んでなる。
【０１６５】
式（ＸＩＶ）の化合物は、以下の式（ＸＶ）：
【０１６６】
【化４５】
2008524315.tif 000047
【０１６７】
［式中、Ｌ３は、ハロ（例えばクロロ）のような脱離基である；］
の化合物の、式（Ｖ）の化合物との反応によって調製することができる。
【０１６８】
この反応は、式（ＸＶ）の化合物を、式（Ｖ）の化合物と、イソプロパノール又はジメチルアセトアミドのような溶媒中で、塩酸のような酸触媒の存在又は非存在中で、２０ないし１００℃で２ないし２４時間加熱するような、文献中に記載されている範囲の条件下で行うことができる。
【０１６９】
式（ＸＶ）の化合物は、既知の化合物であるか、又はこれらは、慣用的な方法によって調製することができるかのいずれかである。特に、式（ＸＶ）の化合物は、以下の式（ＸＶＩ）：
【０１７０】
【化４６】
2008524315.tif 000048
【０１７１】
の化合物の、オキシ塩化リンのような適した塩素化剤との、１，２−ジクロロエタン又はアセトニトリルのような適した溶媒中の、ジ−イソプロピルエチルアミンのような適した塩基の存在中の、０ないし８０℃の温度で２ないし２４時間の反応によって調製することができる。
【０１７２】
式（ＸＶＩ）の化合物は、既知の化合物であるか、又はこれらは、慣用的な方法によって調製することができるかのいずれかである。特に、式（ＸＶＩ）の化合物は、以下の式（ＸＶＩＩ）：
【０１７３】
【化４７】
2008524315.tif 000049
【０１７４】
の化合物の、ナトリウムメトキシドとの、ジメチルホルムアミドのような適した溶媒中の、１１０℃のような温度における１２ないし２４時間の反応によって調製することができる。
【０１７５】
式（ＸＶＩＩ）の化合物は、既知の化合物であるか、又はこれらは、慣用的な方法によって調製することができるかのいずれかである。特に、式（ＸＶ）の化合物は、Ｒ１が本明細書中で定義されたとおりである式（ＸＩＩ）の化合物の、５，７−ジフルオロキナゾロンとの、ジメチルホルムアミドのような溶媒中の、９０℃のような温度における２ないし１２時間の反応によって調製することができる。
【０１７６】
この方法は、更に式（Ｖ）の化合物の調製のための方法を含んでなることができ、この方法は、以下の式（ＸＶＩＩＩ）：
【０１７７】
【化４８】
2008524315.tif 000050
【０１７８】
の化合物の、式（ＩＸ）の化合物との、トリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニルのようなカップリング試薬及びピリジンの存在中の、ジメチルホルムアミドのような溶媒中の、不活性の、そして無水の条件下の反応を含んでなる。
【０１７９】
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、文献に従って製造される。
【０１８０】
この方法は、更に式（ＶＩＩＩ）の化合物の調製のための方法を含んでなり、この方法は、式（ＩＶ）の化合物の、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物との反応を含んでなる。この反応は、式（ＩＶ）の化合物を、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物と、イソプロパノール又はジメチルアセトアミドのような溶媒中で、塩酸のような酸触媒の存在又は非存在中で、２０ないし１００℃の温度で２ないし２４時間カップリングするような、文献中に記載されている範囲の条件下で行うことができる。
【０１８１】
もう一つの側面において、本発明は、式（Ｉ’）の化合物又はその塩の調製のための方法を提供し、この方法は、式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ’）の化合物に、適当なヒドロキシ基のリン酸化によって転換すること、並びにその後、必要な場合：
ｉ）式（Ｉ’）の化合物を、もう一つの式（Ｉ’）の化合物に転換すること；
ｉｉ）いずれもの保護基を除去すること；及び／又は
ｉｉｉ）塩を形成すること；
を含んでなる。
【０１８２】
リン酸化は、適当には、１−Ｈテトラゾール（或いはＳ−エチルテトラゾール又は塩酸ピリジニウムのような適した置換え）及びホスホルアミド酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジエチルによる、５ないし３５℃における不活性雰囲気下の、３０分ないし４時間の処理、それに続くメタ−クロロペル安息香酸（ｍＣＰＢＡ）又は過酸化水素の３０％水溶液のような酸化剤による−１０ないし２５℃における２ないし１８時間の処理によって行うことができる。リン酸基を得るためのｔｅｒｔ−ブチル基の脱保護は、これらの試薬による最終段階として必要であり、そして１，４−ジオキサン中の４．０Ｎの塩酸による、１０ないし３５℃で１２ないし１８時間の処理によって容易に達成することができる。
【０１８３】
本発明の化合物中の各種の環の置換基のあるものが、標準的な芳香族置換反応によって導入するか、或いは上述の方法の前又は直後のいずれかの慣用的な官能基の改変によって産生することができ、そしてこのようなことは、本発明の方法の側面に含まれることは認識されるものである。このような反応及び改変は、例えば芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化及び置換基の酸化を含む。このような方法のための試薬及び反応条件は、化学技術において公知である。芳香族置換反応の特別な例は、濃硝酸を使用するニトロ基の導入、例えばアシルハロゲン化物及びルイス酸（三塩化ナトリウムのような）を使用するフリーデルクラフツ条件下のアシル基の導入；アルキルハロゲン化物及びルイス酸（三塩化ナトリウムのような）を使用するフリーデルクラフツ条件下のアルキル基の導入；及びハロゲン基の導入を含む。改変の特別な例は、例えばニッケル触媒による接触水素化によるニトロ基のアミノ基への還元、又は加熱を伴う塩酸の存在中の鉄による処理；アルキルチオのアルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルへの酸化を含む。
【０１８４】
本明細書中で記述したいくつかの反応において、化合物中のいずれもの感受性の基を保護することが必要／好ましいことであることができることも更に認識されるものである。保護が必要又は好ましいことである事例及び保護のために適した方法は、当業者にとって既知である。慣用的な保護基は、標準的習慣によって使用することができる（例示として、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１を参照されたい）。従って、反応物がアミノ、カルボキシ又はヒドロキシのような基を含む場合、本明細書中で記述する反応のいくつかにおいてこれらの基を保護することが好ましいことであることができる。
【０１８５】
アミノ又はアルキルアミノ基のために適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンゾイルオキシカルボニル基、或いはアロイル基、例えばベンゾイル基である。上記の保護基のための脱保護条件は、保護基の選択のよって、必然的に変化する。従って、例えば、アルカノイル又はアルコキシカルボニルのようなアシル基、或いはアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような適した塩基による加水分解によって除去することができる。別の方法として、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば、塩酸、硫酸又はリン酸或いはトリフルオロ酢酸のような適した酸による処理によって除去することができ、そしてベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば、炭素上のパラジウムのような触媒上の水素化によって、或いはルイス酸例えばトリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素による処理によって除去することができる。第一アミノ基のための適した別の保護基は、例えばフタロイル基であり、これは、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミンによる、又はヒドラジンによる処理によって除去することができる。
【０１８６】
ヒドロキシ基のために適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、又はアリールメチル基、例えばベンジルである。上記の保護基のための脱保護条件は、保護基の選択により、必然的に変化するものである。従って、例えば、アルカノイルのようなアシル基又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような適した塩基による加水分解によって除去することができる。別の方法として、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、炭素上のパラジウムのような触媒上の水素化によって除去することができる。
【０１８７】
カルボキシ基のために適した保護基は、例えばエステル化基、例えば、例えば水酸化ナトリウムのような塩基による加水分解によって除去することができる、メチル又はエチル基、或いは例えば、例えば酸、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸による処理によって除去することができる、ｔｅｒｔ−ブチル基、或いは例えば、例えば炭素上のパラジウムのような触媒上の水素化によって除去することができる、ベンジル基である。
【０１８８】
保護基は、合成のいずれもの好都合な段階において、化学技術において公知の慣用的な技術を使用して除去することができる。
【０１８９】
本発明の更なる側面によれば、本明細書中で定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩、エステル又はプロドラッグを、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１９０】
更に提供されるものは、本明細書中で定義したとおりの式（Ｉ’）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物である。
【０１９１】
本発明の組成物は、経口使用（例えば錠剤、ロザンジ、硬質又は軟質カプセル、水性又は油性懸濁液、乳液、分散性粉末又は顆粒、シロップ又はエリキシル）、局所使用（例えばクリーム、軟膏、ゲル、或いは水性又は油性溶液若しくは懸濁液）、吸入による投与（例えば微細に分割された粉末又は液体エアゾール）、注入による投与（例えば微細に分割された粉末）又は非経口投与（例えば静脈内、皮下、筋肉内又は筋肉内投与にための滅菌水性又は油性溶液、或いは直腸投与のための座薬）のために適した形態であることができる。
【０１９２】
本発明の組成物は、慣用的な方法によって、当技術において公知の慣用的な医薬賦形剤を使用して得ることができる。従って、経口使用を意図した組成物は、例えば一つ又はそれより多い着色剤、甘味剤、芳香剤及び／又は保存剤を含有することができる。
【０１９３】
錠剤の製剤のために適した医薬的に受容可能な賦形剤は、例えばラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム又は炭酸カルシウムのような不活性な希釈剤、トウモロコシデンプン又はアルギン酸のような顆粒化及び崩壊剤；デンプンのような結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクのような潤滑剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルのような保存剤、並びにアスコルビン酸のような抗酸化剤を含む。錠剤の製剤は、被覆されないか、或いはその崩壊及びその後の胃腸管内の活性成分の吸収を改良するために、又はその安定性及び／又は外観を改良するためにのいずれかのために被覆された形態であることができ、いずれの場合も当技術において公知の慣用的な被覆剤及び方法を使用して被覆される。
【０１９４】
経口使用のための組成物は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合された硬質ゼラチンカプセル、或いは活性成分が、水或いはピーナッツ油、液体パラフィン、大豆油、ヤシ油、又は好ましくはオリーブ油のような油、或いはいずれもの他の受容可能なベヒクルと混合された軟質ゼラチンカプセルの形態であることができる。
【０１９５】
水性懸濁液は、一般的に微細に分割された粉末の形態の活性成分を、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムのような一つより多い懸濁剤；レシチン又はアルキレンオキシドの脂肪酸との縮合生成物（例えばステアリン酸ポリオキシエチレン）のような分散又は湿潤剤、或いはエチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、或いはモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのようなエチレンオキシドの、脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、或いはエチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、或いはモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのようなエチレンオキシドの、脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、或いはエチレンオキシドの、脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンといっしょに含有する。水性懸濁液は、更に一つ又はそれより多い保存剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルのような）、抗酸化剤（アスコルビン酸のような）、着色剤、芳香剤、及び／又は甘味剤（スクロース、サッカリン又はアスパルタームのような）を含有することもできる。
【０１９６】
油性懸濁液は、活性成分を、植物油（ピーナッツ油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油のような）又は鉱物油（液体パラフィンのような）中に懸濁することによって処方することができる。油性懸濁液は、更に蜜蝋、硬質パラフィン又はセチルアルコールのような増粘剤を含有することもできる。先に記載したもののような甘味剤、及び芳香剤を、口当たりのよい経口製剤を得るために加えることができる。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって保存することができる。
【０１９７】
水の添加による水性懸濁液又は溶液の調製のために適した分散性或いは凍結乾燥された粉末及び顆粒は、一般的に活性成分を、分散又は湿潤剤、懸濁剤及び一つ又はそれより多い保存剤といっしょに含有する。適した分散又は湿潤剤及び懸濁剤は、既に先に記述したものによって例示されている。甘味剤、芳香剤及び着色剤のような更なる賦形剤も更に存在することができる。
【０１９８】
本発明の医薬組成物は、更に水中油乳剤の形態であることもできる。油相は、オリーブ油又はピーナッツ油のような植物油、或いは例えば液体パラフィンのような鉱油、或いはこれらのいずれもの混合物であることができる。適した乳化剤は、例えばアラビアゴム又はトラガカントゴムのような天然に存在するゴム、ダイズ、レシチンのような天然に存在するリン脂質、並びに脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導されたエステル又は部分エステル（例えばモノオレイン酸ソルビタン）及びモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンのような、前記の部分エステルのエチレンオキシドとの縮合生成物であることができる。乳剤は、更に甘味剤、芳香剤及び保存剤を含有することもできる。
【０１９９】
シロップ及びエリキシルは、グリセロール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、アスパルターム又はスクロースのような甘味剤と処方することができ、そして更に粘滑剤、保存剤、芳香剤及び／又は着色剤を含有することもできる。
【０２００】
医薬組成物は、更に滅菌注射用水性又は油性懸濁液、溶液、乳剤或いは特別な系の形態であることができ、これらは、既知の方法によって、先に記述した一つ又はそれより多い適当な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して処方することができる。滅菌注射用製剤は、更に非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液或いは懸濁液、例えばポリエチレングリコール中の溶液であることもできる。
【０２０１】
座薬の製剤は、活性成分を、通常の温度では固体であるが、しかし直腸の温度では液体であり、そして従って直腸で溶融して、薬物を放出するものである適した非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。適した賦形剤は、例えばココアバター及びポリエチレングリコールを含む。
【０２０２】
クリーム、軟膏、ゲル及び水性又は油性溶液或いは懸濁液のような局所製剤は、一般的に活性成分を、慣用的な局所的に受容可能なベヒクル又は希釈剤と、当技術において公知の慣用的な方法を使用して処方することによって得ることができる。
【０２０３】
注入による投与のための組成物は、例えば３０μｍ又はそれより非常に小さい、好ましくは５μｍ又はそれより小さい、そして更に好ましくは５μｍないし１μｍ間の平均直径の粒子を含有する微細に分割された粉末の形態であることができ、粉末自体は、活性成分を単独で、又は一つ又はそれより多いラクトースのような生理学的に受容可能な担体で希釈されるかのいずれかで含んでなる。次いで、注入のための粉末は、慣用的に、例えば１ないし５０ｍｇの活性成分を含有するカプセル中に、既知の薬剤クロモグリク酸ナトリウムの注入のために使用されているようなターボ吸入器で使用するために保持される。
【０２０４】
吸入による投与のための組成物は、活性成分を微細に分割された固体又は液体の液滴のいずれかとして分配するように配設された慣用的な加圧式エアゾールの形態であることができる。揮発性フッ素化炭化水素又は炭化水素のような慣用的なエアゾール噴射剤を使用することができ、そしてエアゾール装置は、都合よくは計量された量の活性成分が分配されるように配設される。
【０２０５】
処方に関する更なる情報のために、読者は、Ｃｈａｐｔｅｒ  ２５．２  ｉｎ  Ｖｏｌｕｍｅ  ５  ｏｆ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ  ｏｆ  Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ  Ｂｏａｒｄ），Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９０を参照されたい。
【０２０６】
従って、本発明の更なる側面において、治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩、エステル又はプロドラッグが提供される。更に、治療における使用のための、式（Ｉ’）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【０２０７】
更に提供されるものは、医薬としての使用のための、式（Ｉ）の化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩、エステル又はプロドラッグであり、そして更に提供されるものは、医薬としての使用のための、式（Ｉ’）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩である。本発明のもう一つの側面は、癌のような過剰増殖性疾病の治療のための、そして特に結腸直腸、乳房、肺、前立腺、膀胱、腎臓若しくは膵臓癌又は白血病或いはリンパ腫のいずれか一つ、又はいずれもの組合せの治療のための医薬としての使用のための、式（Ｉ）の化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩、エステル又はプロドラッグを提供する。更に提供されるものは、癌のような過剰増殖性疾病の治療のための、そして特に結腸直腸、乳房、肺、前立腺、膀胱、腎臓若しくは膵臓癌又は白血病或いはリンパ腫のいずれか一つ、又はいずれもの組合せの治療のための医薬としての使用のための、式（Ｉ’）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩である。
【０２０８】
更に、ヒトのような温血動物の療法による治療の方法における使用のために、式（Ｉ）の化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩、エステル又はプロドラッグが提供される。更に、ヒトのような温血動物の療法による治療の方法における使用のために、式（Ｉ’）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩も提供される。本発明のもう一つの側面は、癌のような過剰増殖性疾病の治療のための、そして特に結腸直腸、乳房、肺、前立腺、膀胱、腎臓若しくは膵臓癌又は白血病或いはリンパ腫のいずれか一つ、又はいずれもの組合せの治療の方法における使用のための、式（Ｉ）の化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩、エステル又はプロドラッグを提供する。更に提供されるものは、癌のような過剰増殖性疾病の治療のための、そして特に結腸直腸、乳房、肺、前立腺、膀胱、腎臓若しくは膵臓癌又は白血病或いはリンパ腫のいずれか一つ、又はいずれもの組合せの治療の方法における使用のための、式（Ｉ’）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩である。
【０２０９】
本発明のもう一つの側面において、一つ又はそれより多いオーロラキナーゼ（単数又は複数）の阻害が有益である疾病の治療のための医薬の調製における、式（Ｉ）の化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩、エステル又はプロドラッグの使用が提供される。一つ又はそれより多いオーロラキナーゼ（単数又は複数）の阻害が有益である疾病の治療のための医薬の調製における、式（Ｉ’）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩の使用も、更に提供される。特に、オーロラＡキナーゼ及び／又はオーロラＢキナーゼの阻害が有益であることができることは構想されている。好ましくは、オーロラＢキナーゼの阻害が有益である。本発明のもう一つの側面において、癌のような過剰増殖性疾病の治療のための、そして特に結腸直腸、乳房、肺、前立腺、膀胱、腎臓若しくは膵臓癌又は白血病或いはリンパ腫のいずれか一つ、又はいずれもの組合せの治療のための医薬の調製における、式（Ｉ）の化合物或いはその医薬的に受容可能な塩、エステル又はプロドラッグの使用が提供される。更に提供されるものは、癌のような過剰増殖性疾病の治療のための、そして特に結腸直腸、乳房、肺、前立腺、膀胱、腎臓若しくは膵臓癌又は白血病或いはリンパ腫のいずれか一つ、又はいずれもの組合せの治療のための医薬の調製における、式（Ｉ’）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩の使用である。
【０２１０】
なおもう一つの側面によれば、一つ又はそれより多いオーロラキナーゼの阻害が有益である疾病に悩むヒトの治療の方法における使用のための、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩、エステル又はプロドラッグを、それを必要とするヒトに投与する工程を含んでなる、式（Ｉ）の化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩、エステル又はプロドラッグが提供される。更に提供されるものは、一つ又はそれより多いオーロラキナーゼの阻害が有益である疾病に悩むヒトの治療の方法における使用のための、治療的に有効な量の式（Ｉ’）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を、それを必要とするヒトに投与する工程を含んでなる、式（Ｉ’）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。特にオーロラＡキナーゼ及び／又はオーロラＢキナーゼの阻害が有益であることができることは構想されている。好ましくは、オーロラＢキナーゼの阻害が有益である。更に提供されるものは、癌のような過剰増殖性疾病、そして特に結腸直腸、乳房、肺、前立腺、膀胱、腎臓若しくは膵臓癌又は白血病或いはリンパ腫のいずれか一つ、又はいずれもの組合せに悩むヒトの治療の方法における使用のための、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物或いはその医薬的に受容可能な塩、エステル又はプロドラッグを、それを必要とするヒトに投与する工程を含んでなる、式（Ｉ）の化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩、エステル又はプロドラッグである。癌のような過剰増殖性疾病、そして特に結腸直腸、乳房、肺、前立腺、膀胱、腎臓若しくは膵臓癌又は白血病或いはリンパ腫のいずれか一つ、又はいずれもの組合せに悩むヒトの治療の方法における使用のための、治療的に有効な量の式（Ｉ’）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を、それを必要とするヒトに投与する工程を含んでなる、式（Ｉ’）の化合物も、更に提供される。先に記載したヒトを治療するいずれもの方法における、式（Ｉ）の化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩、エステル又はプロドラッグの使用も、更に本発明の側面を形成する。更に、先に記載したヒトを治療するいずれもの方法における、式（Ｉ’）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩の使用は、本発明の他の側面を形成する。
【０２１１】
先に記述した治療的使用のために、投与される投与量は、使用する化合物、投与のモード、所望する治療、指示される疾患並びに動物又は患者の年齢及び性別により変化するものである。従って投与量の大きさは、医学の公知の原理に従って計算されるものである。
【０２１２】
式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物を、治療的又は予防的目的に使用する場合、これは、一般的に、例えば、０．０５ｍｇ／ｋｇないし５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の日量が投与され、必要な場合分割投与で与えられるように投与されるものである。一般的に、非経口経路が使用される場合、より低い投与量が投与されるものである。従って、例えば、静脈内投与のために、例えば０．０５ｍｇ／ｋｇないし２５ｍｇ／ｋｇ体重（そして特に０．０５ｍｇ／ｋｇないし１５ｍｇ／ｋｇ体重）の範囲の投与量が一般的に使用されるものである。同様に、吸入による投与のために、例えば、０．０５ｍｇ／ｋｇないし２５ｍｇ／ｋｇ体重（そして特に０．０５ｍｇ／ｋｇないし１５ｍｇ／ｋｇ体重）の範囲の投与量が使用されるものである。
【０２１３】
本明細書中で定義した治療は、単独の療法として適用することができ、或いは本発明の化合物に加えて、慣用的な手術、或いは放射線療法又は化学療法を含むことができる。このような化学療法は、一つ又はそれより多い以下の分類の抗腫瘍剤：−
（ｉ）アルキル化剤（例えばシス−プラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン及びニトロソ尿素）；代謝拮抗剤（例えば５−フルオロウラシル及びテガフールのようなフルオロピリミジンのような葉酸代謝拮抗剤、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド及びヒドロキシ尿素；抗腫瘍性抗生物質（例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン及びミトラマイシンのようなアントラサイクリン）；抗有糸分裂剤（例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンのようなビンカアルカロイド並びにタキソール及びタキソテールのようなタキソイド）；及びトポイソメラーゼ阻害剤（例えばエトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン並びにカンプトテシン）のような、医学の腫瘍学において使用されるような他の抗増殖性／抗悪性腫瘍性薬物及びこれらの組合せ；
（ｉｉ）抗エストロゲン剤（例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びヨードキシフェン（ｉｏｄｏｘｙｆｅｎｅ））、エストロゲン受容体下方制御因子（例えばフルベストラント）、抗アンドロゲン剤（例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミド及び酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニスト又はＬＨＲＨアゴニスト（例えばゴセレリン、リュープロレリン及びブセレリン）、プロゲストーゲン（例えば酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボロゾール（ｖｏｒａｚｏｌｅ）及びエキセメスタンとして）及びフィナステリドのような５α−レダクターゼの阻害剤のような細胞分裂停止剤；
（ｉｉｉ）癌細胞の浸潤を阻害する薬剤（例えばマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、及びウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤）；
（ｉｖ）成長因子機能の阻害剤、例えば、このような阻害剤は、成長因子抗体及び成長因子受容体抗体（例えば抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ［ハーセプチンＴＭ］及び抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ［Ｃ２２５］）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤及びセリン−トレオニンキナーゼ阻害剤、例えば上皮細胞成長因子ファミリーの阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）及び６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ  １０３３）のようなＥＧＦＲファミリーのチロシンキナーゼ阻害剤）、例えば血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤、及び例えば肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤を含む；
（ｖ）血管内皮増殖因子の影響を阻害するもののような抗血管新生剤（例えば抗血管内皮増殖因子抗体ベバシズマブ［アバスチンＴＭ］、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６及びＷＯ９８／１３３５４中に開示されているもののような化合物）及び他の機構によって作用する化合物（例えばリノミド（ｌｉｎｏｍｉｄｅ）、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤及びアンジオスタチン）；
（ｖｉ）コンブレタスタチンＡ４並びに国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４及びＷＯ０２／０８２１３中に開示されている化合物のような血管損傷剤；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、例えばＩＳＩＳ  ２５０３、抗ｒａｓアンチセンス剤のような上記に収載した標的に向けられるもの；
（ｖｉｉｉ）例えば、異常ｐ５３或いは異常ＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２のような異常遺伝子を置換えるアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ又は細菌性ニトロレダクターゼ酵素を使用するもののようなＧＤＥＰＴ（遺伝子特異的酵素プロドラッグ療法）アプローチ、及び多剤耐性遺伝子療法のような化学療法又は放射線療法に対する患者の許容性を増加するアプローチを含む遺伝子療法的アプローチ；並びに
（ｉｘ）例えば、インターロイキン２、インターロイキン４又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインによる形質移入のような患者の腫瘍細胞の免疫原性を増加するためのｅｘ−ｖｉｖｏ及びｉｎ−ｖｉｖｏアプローチ、Ｔ細胞アネルギーを減少するアプローチ、サイトカインで形質移入された樹状細胞のような形質移入された免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインで形質移入された腫瘍細胞系を使用するアプローチ及び抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチを含む免疫療法的アプローチ；
を含むことができる。
【０２１４】
更に、本発明の化合物或いはその医薬的に受容可能な塩、エステル又はプロドラッグは、一つ又はそれより多い細胞周期阻害剤との、特にｂｕｂ１、ｂｕｂＲ１又はＣＤＫを阻害する細胞周期阻害剤との。組合せで使用することができる。
【０２１５】
このような連合治療は、治療の個々の成分の同時、連続又は別個投与によって達成することができる。このような組合せ産物は、本明細書中に記載した範囲の投与量内の本発明の化合物及びその認可された投与量の範囲内の他の医薬的に活性な薬剤を使用する。
【０２１６】
その治療的医薬における使用に加えて、式（Ｉ）の化合物及びその医薬的に受容可能な塩、エステル又はプロドラッグは、更に新しい治療剤の研究の一部としての、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット及びマウスのような実験質動物における細胞周期活性の阻害の効果の評価のためのｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏの試験系の開発及び標準化における薬理学的道具としても有用である。
【０２１７】
上記の他の医薬組成物、製法、方法、使用及び医薬製造の特徴において、本明細書中に記載した本発明の化合物の別の好ましい態様も適用される。
【０２１８】
本発明の化合物は、オーロラキナーゼ、特にオーロラＡキナーゼ及び／又はオーロラＢキナーゼのセリン−トレオニンキナーゼ活性を阻害し、そして従って細胞周期及び細胞の増殖を阻害する。オーロラＢキナーゼを阻害する化合物が、特に関心のあるものである。化合物は、更に抵抗性細胞において活性であり、そして好都合な物理的特性を有する。これらの特性は、例えば一つ又はそれより多い以下に記載される方法を使用して評価することができる。
【０２１９】
（ａ）Ｉｎ  ｖｉｔｒｏのオーロラＡキナーゼ阻害試験
このアッセイは、セリン−トレオニンキナーゼ活性を阻害する試験化合物の能力を決定する。オーロラをコードするＤＮＡは、全遺伝子合成又はクローニングによって得ることができる。次いでこのＤＮＡを、適した発現系中で発現させて、セリン−トレオニンキナーゼ活性を持つポリペプチドを得ることができる。オーロラＡの場合、コード配列をポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によってｃＤＮＡから単離し、そしてバキュロウイルス発現ベクターｐＦａｓｔＢａｃＨＴｃ（ＧｉｂｃｏＢＲＬ／Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）のＢａｍＨ１及びＮｏｔ１制限酵素部位中にクローン化した。５’ＰＣＲプライマーは、オーロラＡコード配列に対する制限酵素ＢａｍＨ１  ５’のための認識配列を含有していた。これは、オーロラＡ遺伝子の、ｐＦａｓｔＢａｃＨＴｃベクターによってコードされた６  ヒスチジン残基、スペーサー領域及びｒＴＥＶプロテアーゼ開裂部位を持つフレーム中への挿入を可能にした。３’ＰＣＲプライマーは、オーロラＡ終止コドンを、付加的コード配列、それに続く終止コドン及び制限酵素Ｎｏｔ１のための認識配列で置換えた。この付加的コード配列（５’ＴＡＣ  ＣＣＡ  ＴＡＣ  ＧＡＴ  ＧＴＴ  ＣＣＡ  ＧＡＴ  ＴＡＣ  ＧＣＴ  ＴＣＴ  ＴＡＡ  ３’）は、ポリペプチド配列ＹＰＹＤＶＰＤＹＡＳをコードした。インフルエンザ赤血球凝集素（ｈｅｍａｇｇｌｕｔｉｎ）タンパク質から誘導されたこの配列は、特異的モノクローナル抗体を使用して同定することができる標識エピトープ配列としてしばしば使用される。従って組替えｐＦａｓｔＢａｃベクターは、Ｎ−末端的に６  ｈｉｓで標識され、Ｃ末端的にインフルエンザ赤血球凝集素タンパク質でエピトープ標識されたオーロラＡタンパク質をコードする。組替えＤＮＡ分子の構築のための方法の詳細は、標準的な教本、例えばＳａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．１９８９，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ−Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｐｒｅｓｓ及びＡｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．１９９９，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．中に見出すことができる。
【０２２０】
組替えウイルスの産生は、製造業者のＧｉｂｃｏＢＲＬからのプロトコルに従って行うことができる。簡単には、オーロラＡ遺伝子を保持するｐＦａｓｔＢａｃ−１ベクターを、バキュロウイルスゲノム（ｂａｃｍｉｄ  ＤＮＡ）を含有するＥ．ｃｏｌｉ  ＤＨ１０Ｂａｃ細胞中に形質転換し、そして細胞中の転置現象によって、ゲンタマイシン抵抗性遺伝子を含有するｐＦａｓｔＢａｃベクターの領域及びバキュロウイルスポリヘドリンプロモーターを含むオーロラＡ遺伝子を、ｂａｃｍｉｄ  ＤＮＡに直接転置した。ゲンタマイシン、カナマイシン、テトラサイクリン及びＸ−ｇａｌの選択によって、得れれる白色のコロニーは、オーロラＡをコードするｂａｃｍｉｄ  ＤＮＡを含有する筈である。Ｂａｃｍｉｄ  ＤＮＡを、いくつかのＢＨ１０Ｂａｃの白色のコロニーの小規模な培養物から抽出し、そして１０％の血清を含有するＴＣ１００培地（ＧｉｂｃｏＢＲＬ）中でＣｅｌｌＦＥＣＴＩＮ試薬（ＧｉｂｃｏＢＲＬ）を使用して、製造業者の説明書に従って増殖した、Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ  ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ  Ｓｆ２１細胞に形質移入した。ウイルス粒子を、細胞培養培地を形質移入の７２時間後に収集することによって回収した。０．５ｍｌの培地を、１×１０７細胞／ｍｌを含有する１００ｍｌのＳｆ２１の懸濁培養物を感染するために使用した。細胞培養培地を、感染後４８時間に回収し、そしてウイルスの力価を、標準的なプラークアッセイ法を使用して決定した。ウイルス原液を、Ｓｆ９及び“Ｈｉｇｈ  ５”細胞を感染するために３の感染多重度（ＭＯＩ）で使用して、組替えオーロラＡタンパク質の発現を確実にした。
【０２２１】
オーロラＡキナーゼ活性の大規模な発現のために、Ｓｆ２１昆虫細胞を、２８℃で、１０％の胎児ウシ血清（Ｖｉｒａｌｅｘ）及び０．２％のＦ６８プルロニック（Ｓｉｇｍａ）で補充されたＴＣ１００培地中で、３ｒ．ｐ．ｍ．のＷｈｅａｔｏｎローラーリグ上で増殖した。細胞密度が１．２×１０６細胞ｍｌ−１に達した時点で、これを、プラーク的に純粋なオーロラＡ組替えウイルスで、１の感染多重度で感染し、そして４８時間後に回収した。これ以降の全ての精製工程を４℃で行った。合計２．０×１０８細胞を含有する冷凍した昆虫細胞のペレットを解凍し、そして溶菌緩衝液（４℃でｐＨ７．４の２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−Ｎ’−［２−エタンスルホン酸］）、１００ｍＭのＫＣｌ、２５ｍＭのＮａＦ、１ｍＭのＮａ３ＶＯ４、１ｍＭのＰＭＳＦ（フッ化フェニルメチルスルホニル）、２ｍＭの２−メルカプトエタノール、２ｍＭのイミダゾール、１μｇ／ｍｌのアプロチニン、１μｇ／ｍｌのペプスタチン、１μｇ／ｍｌのロイペプチン）で、３×１０７細胞当り１．０ｍｌを使用して希釈した。溶菌を、Ｄｏｕｎｃｅホモジナイザーを使用して達成し、これに続いて溶菌液を４１，０００ｇで３５分間遠心した。吸引した上清を、溶菌緩衝液で平衡した５００μｌのＮｉ  ＮＴＡ（ニトリロ三酢酸）アガロース（Ｑｉａｇｅｎ，製品番号３０２５０）を含有する５ｍｍ直径のクロマトグラフィーカラムに給送した。溶出液に対するＵＶ吸光度の基線水準は、カラムを１２ｍｌの溶菌緩衝液で、続いて７ｍｌの洗浄緩衝液（４℃でｐＨ７．４の２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、１００ｍＭのＫＣｌ、２０ｍＭのイミダゾール、２ｍＭの２−メルカプトエタノール）により洗浄した後に達した。結合したオーロラＡタンパク質を、溶出緩衝液（４℃でｐＨ７．４の２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、１００ｍＭのＫＣｌ、４００ｍＭのイミダゾール、２ｍＭの２−メルカプトエタノール）を使用してカラムから溶出した。ＵＶ吸光度のピークに対応する溶出画分（２．５ｍｌ）を収集した。活性なオーロラＡキナーゼを含有する溶出画分を、透析緩衝液（４℃でｐＨ７．４の２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、４５％（容積／容積）のグリセロール、１００ｍＭのＫＣｌ、０．２５％の（容積／容積）ノニデットＰ４０、１ｍＭのジチオトレイトール）に対して徹底的に透析した。
【０２２２】
オーロラＡ酵素のそれぞれの新しいバッチを、酵素希釈液（ｐＨ７．５の２５ｍＭのトリス−ＨＣｌ、１２．５ｍＭのＫＣｌ、０．６ｍＭのＤＴＴ）による希釈によってアッセイ中で滴定した。典型的なバッチに対して、原液酵素を酵素希釈液で６６６中の１に希釈し、そして２０μｌの希釈酵素をそれぞれのアッセイウェルに使用した。試験化合物（ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ中の１０ｍＭで）を、水で希釈し、そして１０μｌの希釈された化合物をアッセイプレート中のウェルに移した。“全”及び“ブランク”対照ウェルは、化合物の代わりに、２．５％のＤＭＳＯを含有していた。２０マイクロリットルの新しく希釈した酵素を、“ブランク”ウェル以外の全てのウェルに加えた。２０マイクロリットルの酵素希釈液を“ブランク”ウェルに加えた。次いで０．２μＣｉの［γ３３Ｐ］ＡＴＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ、比活性≧２５００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を含有する２０マイクロリットルの反応混合物（２５ｍＭのトリス−ＨＣｌ、７８．４ｍＭのＫＣｌ、２．５ｍＭのＮａＦ、０．６ｍＭのジチオトレイトール、６．２５ｍＭのＭｎＣｌ２、２５ｍＭのＡＴＰ、７.５μＭのペプチド基質［ビオチン−ＬＲＲＷＳＬＧＬＲＲＷＳＬＧＬＲＲＷＳＬＧＬＲＲＷＳＬＧ］）を、全ての試験ウェルに加えて、反応を開始した。プレートを室温で６０分間インキュベートした。反応を停止するために、１００μｌの２０容量／容量％のオルトリン酸を、全てのウェルに加えた。ペプチド基質を、正に荷電したニトロセルロースＰ３０フィルターマット（Ｗｈａｔｍａｎ）上に、９６ウェルプレート回収機（ＴｏｍＴｅｋ）を使用して捕獲し、そして次いで３３Ｐの組込みに対してベータプレートカウンターで分析した。“ブランク”（酵素なし）及び“全”（化合物なし）対照の値を、酵素活性の５０％阻害（ＩＣ５０値）を与える試験化合物の希釈範囲を決定するために使用した。本発明の化合物は、一般的に０．０５ｎＭないし１０μＭのＩＣ５０値を与える。
【０２２３】
（ｂ）Ｉｎ  ｖｉｔｒｏのオーロラＢキナーゼ阻害試験
このアッセイは、セリン−トレオニンキナーゼ活性を阻害する試験化合物の能力を決定する。オーロラＢをコードするＤＮＡは、全遺伝子合成又はクローニングによって得ることができる。次いでこのＤＮＡを、適した発現系中に発現させて、セリン−トレオニンキナーゼ活性を持つポリペプチドを得ることができる。オーロラＢの場合、コード配列をｃＤＮＡから、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって単離し、そしてオーロラＡのために先に記載したものと同様な方法でｐＦａｓｔＢａｃ系中にクローンした（即ち６−ヒスチジンで標識されたオーロラＢタンパク質に）。
【０２２４】
オーロラＢキナーゼ活性の大規模な発現のために、Ｓｆ２１昆虫細胞を、２８℃で、１０％の胎児ウシ血清（Ｖｉｒａｌｅｘ）及び０．２％のＦ６８プルロニック（Ｓｉｇｍａ）で補充されたＴＣ１００培地中で、３ｒ．ｐ．ｍ．のＷｈｅａｔｏｎローラーリグ上で増殖した。細胞密度が１．２×１０６細胞ｍｌ−１に達した時点で、これを、プラーク的に純粋なオーロラＢ組替えウイルスで、１の感染多重度で感染し、そして４８時間後に回収した。これ以降の全ての精製工程を４℃で行った。合計２．０×１０８細胞を含有する冷凍した昆虫細胞のペレットを解凍し、そして溶菌緩衝液（４℃でｐＨ７．５の５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−Ｎ’−［２−エタンスルホン酸］）、１ｍＭのＮａ３ＶＯ４、１ｍＭのＰＭＳＦ（フッ化フェニルメチルスルホニル）、１ｍＭのジチオトレイトール、１μｇ／ｍｌのアプロチニン、１μｇ／ｍｌのペプスタチン、１μｇ／ｍｌのロイペプチン）で、２×１０７細胞当り１．０ｍｌを使用して希釈した。溶菌を、超音波処理ホモジナイザーを使用して達成し、これに続いて溶菌液を４１，０００ｇで３５分間遠心した。吸引した上清を、溶菌緩衝液中で平衡した１．０ｍｌのＣＭセファロースＦａｓｔ  Ｆｌｏｗ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）を含有する５ｍｍ直径のクロマトグラフィーカラムに給送した。溶出液に対するＵＶ吸光度の基線水準は、カラムを、１２ｍｌの溶菌緩衝液で、続いて７ｍｌの洗浄緩衝液（４℃でｐＨ７．４の５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１ｍＭのジチオトレイトール）により洗浄した後に達した。結合したオーロラＢタンパク質を、溶出緩衝液（４℃でｐＨ７．４の５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．６ＭのＮａＣｌ、１ｍＭのジチオトレイトール、１５分かけて０％溶出緩衝液から１００％溶出緩衝液へ０．５ｍｌ／分の流量で）の勾配を使用してカラムから溶出した。ＵＶ吸光度のピークに対応する溶出画分（１．０ｍｌ）を収集した。溶出画分を、透析緩衝液（４℃でｐＨ７．４の２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、４５％（容積／容積）のグリセロール、１００ｍＭのＫＣｌ、０．０５％の（容積／容積）ＩＧＥＰＡＬ  ＣＡ６３０（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）、１ｍＭのジチオトレイトール）に対して徹底的に透析した。透析した画分を、オーロラＢキナーゼ活性に対して分析した。
【０２２５】
オーロラＢ酵素のそれぞれの新しいバッチを、酵素希釈液（ｐＨ７．５の２５ｍＭのトリス−ＨＣｌ、１２．５ｍＭのＫＣｌ、０．６ｍＭのＤＴＴ）で希釈することによってアッセイ中で滴定した。典型的なバッチに対して、原液酵素を酵素希釈液で４０中の１に希釈し、そして２０μｌの希釈酵素をそれぞれのアッセイウェルに使用した。試験化合物（ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ中の１０ｍＭで）を、水で希釈し、そして１０μｌの希釈された化合物をアッセイプレート中のウェルに移した。“全”及び“ブランク”対照ウェルは、化合物の代わりに、２．５％のＤＭＳＯを含有していた。２０マイクロリットルの新しく希釈した酵素を、“ブランク”ウェル以外の全てのウェルに加えた。２０マイクロリットルの酵素希釈液を“ブランク”ウェルに加えた。次いで０．２μＣｉの［γ３３Ｐ］ＡＴＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ、比活性≧２５００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を含有する２０マイクロリットルの反応混合物（２５ｍＭのトリス−ＨＣｌ、７８．４ｍＭのＫＣｌ、２．５ｍＭのＮａＦ、０．６ｍＭのジチオトレイトール、６．２５ｍＭのＭｎＣｌ２、３７．５ｍＭのＡＴＰ、２５μＭのペプチド基質［ビオチン−ＬＲＲＷＳＬＧＬＲＲＷＳＬＧＬＲＲＷＳＬＧＬＲＲＷＳＬＧ］）を、全ての試験ウェルに加えて、反応を開始した。プレートを室温で６０分間インキュベートした。反応を停止するために、１００μｌの２０容量／容量％のオルトリン酸を、全てのウェルに加えた。ペプチド基質を、正に荷電したニトロセルロースＰ３０フィルターマット（Ｗｈａｔｍａｎ）上に、９６ウェルプレート回収機（ＴｏｍＴｅｋ）を使用して捕獲し、そして次いで３３Ｐの組込みに対してベータプレートカウンターで分析した。“ブランク”（酵素なし）及び“全”（化合物なし）対照の値を、酵素活性の５０％阻害（ＩＣ５０値）を与える試験化合物の希釈範囲を決定するために使用した。本発明の化合物は、一般的に０．０５ｎＭないし１０μＭのＩＣ５０値を与える。
【０２２６】
（ｃ）Ｉｎ  ｖｉｔｒｏの細胞の発現型及び基質のリン酸化アッセイ
このアッセイは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏのＳＷ６２０ヒト大腸腫瘍細胞に対する、化合物の、細胞への影響を決定するために使用される。典型的には、化合物は、ホスホヒストン（ｐｈｏｓｐｈｏｈｉｓｔｏｎｅ）Ｈ３濃度及び細胞の核の面積の増加の阻害を起こす。
【０２２７】
ウェル当り１０４個のＳＷ６２０細胞を、コスター（ｃｏｓｔａｒ）９６ウェルプレート中の１００μｌのＤＭＥＭ培地（１０％のＦＣＳ及び１％のグルタミンを含有）（ＤＭＥＭは、ダルベッコ変法イーグル培地（Ｓｉｇｍａ  Ｄ６５４６）である）中のプレートに入れ、そして一晩３７℃及び５％のＣＯ２で放置して、付着させた。次いで細胞に培地中に希釈した化合物を投与し（それぞれのウェルに５０μｌを加えて、０．０００１５μ−１μＭの化合物の濃度を得た）、そして化合物による処理の２４時間後、細胞を固定した。
【０２２８】
最初に、細胞を光学顕微鏡で検査し、そして細胞のいずれもの形状の変化を記録した。次いで１００μｌの３．７％のホルムアルデヒドをそれぞれのウェルに加え、そしてプレートを少なくとも３０分間室温で放置した。プレートを、紙タオル上にデカントし、そして軽く叩いて、固定液を除去し、そして次いでＰＢＳ（ダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水（Ｓｉｇｍａ  Ｄ８５３７））で１回、自動化プレート洗浄器を使用して洗浄した。１００μｌのＰＢＳ及び０．５％のトリトンＸ−１００を加え、そしてプレートを震盪機上に５分間置いた。プレートを１００μｌのＰＢＳ中で洗浄し、そして溶液を傾けて除去した。５０μｌの一次抗体、１％のＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）を含むＰＢＳ及び０．５％のツイーン中の１：５００のウサギ抗ホスホヒストンＨ３を加えた。抗ホスホヒストンＨ３ウサギのポリクローナル０６−７５０は、Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙから購入した。プレートを、震盪機上で１時間室温で放置した。
【０２２９】
翌日、抗体を傾けて除去し、そしてプレートをＰＢＳで２回洗浄した。照明のない場所で、５０μｌの二次抗体、１％ＢＳＡを含むＰＢＳ、０．５％のツイーン中の１：１０，０００のＨｏｅｃｈｓｔ及び１：２００のＡｌｅｘ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８のヤギ抗ウサギＩｇＧＡ（カタログ番号１１００８分子プローブ）を加えた。プレートを錫箔で包み、そして１時間室温で震盪した。抗体を傾けて除去し、そしてプレートをＰＢＳで２回洗浄した。２００μｌのＰＢＳをそれぞれのウェルに加え、そしてプレートを１０分間震盪し、ＰＢＳを除去した。１００μｌのＰＢＳをそれぞれのウェルに加え、そしてプレートを分析の準備のために密封した。分析は、ホスホヒストンＨ３の細胞の濃度及び核面積の変化を測定するＡｒｒａｙｓｃａｎ  Ｔａｒｇｅｔ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎアルゴリズムを使用して行った。結果は、ホスホヒストンＨ３濃度の５０％阻害を、そして同様に細胞の核面積の５０％の増加を与えるために必要な有効濃度（ＥＣ５０値）として報告された。本発明の化合物は、一般的に０．５ｎＭないし１μＭのホスホヒストンＨ３濃度の阻害に対するＥＣ５０値を与え、そして特に表２の化合物９は、７．６ｎＭのＥＣ５０値を有していた。
【０２３０】
（ｄ）Ｉｎ  ｖｉｔｒｏの薬物耐性細胞の表現型及び基質のリン酸化アッセイ
このアッセイは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの薬物耐性ＭＣＦ７−ＡＤＲヒト乳房腫瘍細胞に対する化合物の細胞への影響を決定するために使用される。
【０２３１】
ＭＣＦ７細胞を、細胞による薬物耐性タンパク質の過剰発現となる方法である、アドリアマイシン（ａｄｒｉｏｍｙｃｉｎ）の多数回投与（Ｄｒ．Ｈｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ｌａｂ，ＩＣＲＦ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｏｘｆｏｒｄ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｈｅａｄｉｎｇｔｏｎ，Ｏｘｆｏｒｄ）で、予備処理した。化合物は、典型的には処理された細胞のホスホヒストンＨ３濃度及び核面積の増加の阻害を起こす。然しながら、化合物が過剰発現した流出タンパク質の基質である場合、これらは、このアッセイにおいて、先のＳＷ６２０アッセイにおけるより活性が低いように見受けられるものである。
【０２３２】
ウェル当り０．８×１０４個のＭＣＦ７ＡＤＲ細胞を、コスター９６ウェルプレート中の１００μｌのＤＭＥＭ培地（１０％のＦＣＳ（胎児ウシ血清）及び１％のグルタミンを含有）中のプレートに入れ、そして一晩３７℃及び５％ＣＯ２で放置して、付着させた。
【０２３３】
全ての他の方法は、ＳＷ６２０細胞を使用する上記のアッセイのためのものと同一である。
【０２３４】
本発明の化合物は、一般的に、０．５ｎＭないし１μＭのホスホヒストンＨ３濃度の阻害に対するＥＣ５０値を有し、特に表２の化合物９は、０．４μＭのＥＣ５０値を有していた。
【０２３５】
（ｅ）血漿タンパク質結合アッセイ
このアッセイは、化合物が血漿タンパク質に結合する程度、そして従って血漿中の遊離薬物濃度を決定するために使用される。
【０２３６】
血漿タンパク質の結合は、平衡透析技術を使用して測定される。化合物をヒトの血漿に２０μＭまでの濃度で加え、そして等張のリン酸／塩化ナトリウム緩衝液と１８時間３７℃で透析する。透析膜のそれぞれの側の血漿及び緩衝溶液を、一般的なＬＣＵＶＭＳ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ質量分光計を伴うＷａｔｅｒｓ  ２７９５ＨＰＬＣ）を使用して分析し、そして１００％血漿中の遊離化合物のパーセントを決定した。
【０２３７】
本発明の化合物は、典型的には０．５ないし５０％の１００％血漿中の遊離化合物のパーセントを有し、そして特に表２の化合物９は、３．９％の値を有していた。
【０２３８】
本発明は、ここに以下の実施例において例示されるものであり、これらにおいて、当業者にとって既知の標準的技術及びこれらの実施例中に記載されるものと類似の技術を、適宜に使用することができ、そしてこれらの中で、他に記載しない限り：
（ｉ）蒸発は、回転蒸発器によって真空中で行われ、そして仕上げ方法は、乾燥剤のような残留固体の濾過による除去後に行った；
（ｉｉ）操作は、周囲温度で、典型的には１８−２５℃の範囲で、そして記述されない限り、又は当業者が他の方法としてアルゴンのような不活性ガスの雰囲気下で操作するものである場合を除き、空気中で行った；
（ｉｉｉ）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）及び中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）は、Ｍｅｒｃｋ  Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌシリカ（Ａｒｔ．９３８５）で行った；
（ｉｖ）収率は、例示のみのために与えられ、そして必ずしも得られる最大ではない；
（ｖ）式（Ｉ）の最終生成物の構造は、一般的に核（一般的にプロトン）磁気共鳴（ＮＭＲ）及び質量スペクトル技術によって確認された；プロトン磁気共鳴の化学シフト値は、ジューテリウム化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ  ｄ６）中で（他に記述しない限り）、デルタ尺度で（テトラメチルシランからのｐｐｍ間隔）、以下の四つの装置の一つを使用して測定した：
−３００ＭＨｚの磁場強度で操作されるＶａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ２０００分光計
−３００ＭＨｚの磁場強度で操作されるＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ３００分光計
−４００ＭＨｚの磁場強度で操作されるＪＥＯＬ  ＥＸ４００分光計
−５００ＭＨｚの磁場強度で操作されるＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ５００分光計
ピークの多重度は、次のように示す：ｓ、単一線；ｄ、二重線；ｄｄ、二重線の二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｑｕ、五重線；ｍ、多重線；ｂｒｓ幅広単一線；
（ｖｉ）Ｚｙｍａｔｅ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｔｉｏｎによる溶液添加を持ち、そしてＳｔｅｍ  ＲＳ５０００  Ｒｅａｃｔｏ−Ｓｔａｔｉｏｎにより２５℃で撹拌する、Ｚｙｍａｔｅ  ＸＰロボットを使用したロボット合成を行った；
（ｖｉｉ）ロボット合成からの反応混合物の仕上げ及び精製は、次のように行った：蒸発は、真空中でＧｅｎｅｖａｃ  ＨＴ４を使用して行った；カラムクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋシリカ（６０μｍ、２５ｇ）で充填された２７ｍｍ直径のカラムを使用するシリカのＡｎａｃｈｅｍ  Ｓｙｍｐｕｒ  ＭＰＬＣ装置のいずれかを使用して行った；最終生成物の構造は、Ｗａｔｅｒｓ  ２８９０／ＺＭＤマイクロマス装置のＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分光法）によって、以下を使用して確認し、そして保持時間（ＲＴ）分で引用されている：
カラム：      ｗａｔｅｒｓ  ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８  ３.５μｍ  ４．６×５０ｍｍ
溶媒Ａ：      Ｈ２Ｏ
溶媒Ｂ：      ＣＨ３ＣＮ
溶媒Ｃ：      ＭｅＯＨ＋５％ＨＣＯＯＨ
流量：        ２．５ｍｌ／分
操作時間：    ４．５分のＣの０−１００％の勾配を含む５分
波長：        ２５４ｎｍ、１０ｎｍのバンド幅
質量検出器：  ＺＭＤマイクロマス
注入体積：    ０．００５ｍｌ。
【０２３９】
（ｖｉｉｉ）ロボット合成によらずに調製された化合物のための分析用ＬＣＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ装置で、以下を使用して行い、そして保持時間（ＲＴ）分として引用されている：
カラム：      ２．０ｍｍ×５ｃｍ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｍａｘ−ＰＲ  ８０Ａ
溶媒Ａ：      水
溶媒Ｂ：      アセトニトリル
溶媒Ｃ：      メタノール／１％ギ酸又は水／１％ギ酸
流量：        １．１ｍｌ／分
操作時間：    ４．５分のＢの０−９５％の勾配＋５％で一定の溶媒Ｃを含む５分
波長：        ２５４ｎｍ、１０ｎｍのバンド幅
質量検出器：  ＺＭＤマイクロマス
注入体積：    ０．００５ｍｌ。
【０２４０】
（ｉｘ）分離用高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は：
−Ｗａｔｅｒｓ分離用ＬＣＭＳ装置、分で測定される保持時間（ＲＴ）：
カラム：      β−塩基性Ｈｙｐｅｒｃｉｌ（２１×１００ｍｍ）５μｍ
溶媒Ａ：      水／０．１％炭酸アンモニウム
溶媒Ｂ：      アセトニトリル
流量：        ２５ｍｌ／分
操作時間：    ７．５分のＢの０−１００％の勾配を含む１０分
波長：        ２５４ｎｍ、１０ｎｍのバンド幅
注入体積：    １−１．５ｍｌ
質量検出器：  マイクロマスＺＭＤ
−Ｇｉｌｓｏｎ分離用ＨＰＬＣ装置、分で測定される保持時間（ＲＴ）：
カラム：      ２１ｍｍ×１５ｃｍ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ２  Ｃ１８
溶媒Ａ：      水＋０．１％トリフルオロ酢酸
溶媒Ｂ：      アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸
流量：        ２１ｍｌ／分
操作時間：    １０分の変化するＢの５−１００％の勾配を含む２０分
波長：        ２５４ｎｍ、１０ｎｍのバンド幅
注入体積：    ０．１−４．０ｍｌ
のいずれかで行われた。
【０２４１】
（ｘ）中間体は、一般的に完全には特徴づけされず、そして純度は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ＨＰＬＣ、赤外（ＩＲ）、ＭＳ又はＮＭＲ分析によって評価した。
【０２４２】
【表１】
2008524315.tif 000051
【０２４３】
【表２】
2008524315.tif 000052
【０２４４】
【表３】
2008524315.tif 000053
【０２４５】
【表４】
2008524315.tif 000054
【０２４６】
【表５ａ】
2008524315.tif 000055
【０２４７】
【表５ｂ】
2008524315.tif 000056
【０２４８】
【表６ａ】
2008524315.tif 000057
【０２４９】
【表６ｂ】
2008524315.tif 000058
【０２５０】
実施例１−  表１の化合物１−  Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−｛３−［（５−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］エトキシ｝−７−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの調製
２−（３−｛［５−（２−クロロエトキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド（０．２０１ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、２−（メチルアミノ）エタノール（０．５０ｍｌ、６．２ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（０．１４１ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（４ｍｌ）中の溶液を、８５℃で３時間加熱した。混合物をトリフルオロ酢酸の添加によって酸性にし、そして次いでジ−メチルスルホキシド：アセトニトリル：水の７：３：１の混合物（６ｍｌ）で希釈し、そして次いで逆相クロマトグラフィーによって、０．２％のトリフルオロ酢酸を含有する水中の０．２％のトリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリルの５から５０％への勾配で溶出して直接精製した。生成物を含有する画分を混合し、そして炭酸水素ナトリウムの添加によって塩基性にし、そして次いで混合物を真空中で濃縮した。混合物を濾過し、そして残留物を水で、そして次いでジエチルエーテルで洗浄して、表１の化合物１（０．０９２ｇ、４２％収率）を残した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６，ＴＦＡ）：１０．６６（ｓ，１Ｈ），１０．５１（ｓ，１Ｈ），９．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），６．９３−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），４．８１（ｂｒｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．９９−３．７０（ｍ，６Ｈ），３．５０−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：５１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５１】
出発物質として使用した２−（３−｛［５−（２−クロロエトキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミドを、以下のように調製した：
ａ）  ５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（５．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）（合成については：Ｈｅｎｎｅｑｕｉｎ，Ｌａｕｒｅｎｔ  Ｆｒａｎｃｏｉｓ  Ａｎｄｒｅ；Ｐｌｅ，Ｐａｔｒｉｃｋ．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ４−ａｎｉｌｉｎｏｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｕｍｏｒｓ．ＰＣＴ  Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ．（２００１），ＷＯ０１／０９４３４１を参照）、ジ−イソ−プロピルエチルアミン（１３．５ｍｌ、７７．７ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（７．２４ｍｌ、７７．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２５ｍｌ）中の溶液を、還流下で２時間加熱した。混合物を真空中で蒸発し、そして残留物をジクロロメタン及び炭酸水素ナトリウムの飽和溶液間に分配した。有機層を分離し、そして食塩水の溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして次いで蒸発して、暗褐色の固体を残した。粗製生成物をシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、酢酸エチルで溶出して精製して、４−クロロ−５，７−ジメトキシキナゾリン（２．８３ｇ、５２％収率）を得た：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：８．８１（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：２２５／２２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５２】
ｂ）  ４−クロロ−５，７−ジメトキシキナゾリン（２．９ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）及び２−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド（２．７２ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）のイソ−プロピルアルコール（７５ｍｌ）中の混合物を、９０℃で２時間加熱した。混合物を室温まで冷却させ、そして次いでジエチルエーテルを加えて、微細な固体を得た。混合物を濾過し、そしてジエチルエーテルで洗浄し、そして次いで空気中で乾燥して、２−｛３−［（５，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミドを、塩酸塩（４．９５ｇ、９１％収率）として残した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：１０．７２（ｓ，１Ｈ），１０．７１（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３２（ｍ，２Ｈ），６．９７−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．９２−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ）。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：４２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５３】
ｃ）  ２−｛３−［（５，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド塩酸塩（４．９５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）及びピリジン塩酸塩（６．９３ｇ、６０ｍｍｏｌ）のピリジン（６０ｍｌ）中の混合物を、１１０℃で６．５時間加熱した。混合物を室温まで冷却させ、そして次いで水（３５０ｍｌ）中に注ぎ、そしてアンモニアの溶液で中和した。得られた懸濁液を濾過し、そして残留物を水、アセトニトリルで、そして最後にジエチルエーテルで洗浄し、そして固体を真空中で乾燥して、Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−｛３−［（５−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド（３．６ｇ、８２％収率）を残した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：１０．３８（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３０（ｍ，２Ｈ），６．９１−６．８４（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ）。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：４０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５４】
ｄ）  アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．２９ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−｛３−［（５−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド（１．９ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．４６ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）及び２−クロロエタノール（０．４３７ｍｌ、６．５２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４５ｍｌ）中の溶液に加えた。混合物を室温で２０分間撹拌し、そして次いで更なる部分のトリフェニルホスフィン（１．４６ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）及びアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．２９ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、そして次いで更なる部分のトリフェニルホスフィン（１．４６ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）及びアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．２９ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で１．５時間攪拌した。ジエチルエーテルを加えて、生成物の沈澱を起こした。混合物を濾過し、そして残留物をジエチルエーテルで、続いて水で、そして次いでアセトニトリルで、そして最後に再びジエチルエーテルで洗浄して、２−（３−｛［５−（２−クロロエトキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド（１．２１ｇ、５６％収率）を残した：
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：４７１／４７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５５】
２−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミドを、以下のように調製した：
ｉ）  トリフルオロ酢酸ペンタフロオロフェニル（４８．９ｍｌ、２８４ｍｍｏｌ）を、（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸（２０．０ｇ、１４２ｍｍｏｌ）及びピリジン（２５．３ｍｌ、３１３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）中の溶液に、内部温度を１５℃より低く維持しながら４０分かけて滴下により加えた。次いで混合物を室温まで温まらせ、そして１．５時間攪拌した。３−フルオロアニリン（３１．６ｇ、２８４ｍｍｏｌ）を一度に加え、そして次いで混合物を室温で１．５時間攪拌した。混合物を塩酸の希釈溶液中に注ぎ、そして得られた固体を濾過し、水、そして次いでジエチルエーテルで洗浄して、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（５−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド（３３．３ｇ、７１％収率）を残した。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：３３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５６】
ｉｉ）  メタノール（２５０ｍｌ）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（５−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド（３３．３ｇ、１００ｍｍｏｌ）及び塩酸（２Ｍ、２５０ｍｌ）の混合物を、４０℃で２．５時間加熱した。混合物を炭酸水素ナトリウムで中和し、そして次いで混合物を真空中で概略１／３の体積まで濃縮した。得られた沈澱物を濾過し、そして残留物を氷冷した水で注意深く洗浄し、そして次いで空気中で乾燥させて、２−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド（１２．２ｇ、５２％収率）を残した：
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：２３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５７】
実施例２−  表１の化合物２−  Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−｛３−［（５−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ｝−７−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの調製
表１の実施例１のために記載したものと類似の方法で、２−［（２−メトキシエチル）アミノ］エタノール（０．２５２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）及び２−（３−｛［５−（２−クロロエトキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド（０．１５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を使用して調製して、表１の化合物２（０．０８０ｇ、４５％収率）を得た：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：１２．４（ｓ，１Ｈ），１０．１８（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｔ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），６．７１（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｔ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｔ，２Ｈ），３．３２（ｔ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｔ，２Ｈ），２．７５（ｔ，２Ｈ），２．６９（ｔ，２Ｈ）。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：５５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５８】
実施例３−  表１の化合物３−  Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−｛３−［（５−｛２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］エトキシ｝−７−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの調製
表１の実施例１のために記載したものと類似の方法で、（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメタノール（０．２１４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）及び２−（３−｛［５−（２−クロロエトキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド（０．１５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を使用して調製して、表１の化合物３（０．０７３ｇ、４３％収率）を得た：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：１０．１５（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｔ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｍ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｍ，４Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：５３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５９】
実施例４−  表１の化合物４−  Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−（３−｛［５−（２−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アミノ｝エトキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミドの調製
表１の実施例１のために記載したものと類似の方法で、（２Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オール（０．１５９ｇ、２．１ｍｍｏｌ）及び２−（３−｛［５−（２−クロロエトキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド（０．１５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を使用して調製して、表１の化合物４（０．０５０ｇ、３１％収率）を得た：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：１２．３５（ｓ，１Ｈ），１０．３９（ｓ，１Ｈ），１０．３０（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｔ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），４．６２（見掛ｓ，１Ｈ），４．２５（見掛ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），３．０４（見掛ｓ，２Ｈ），１．００（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：５１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６０】
実施例５−  表２の化合物５−  Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（５−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ｝−７−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの調製
表１の実施例１のために記載したものと類似の方法で、２−［（２−メトキシエチル）アミノ］エタノール（０．３０５ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）及び２−（３−｛［５−（２−クロロエトキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）アセトアミド（０．２５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を使用して調製して、表２の化合物５（０．０８０ｇ、２７％収率）を得た：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：１０．１９（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），６．８０−６．７３（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），４．３４（ｔ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｔ，２Ｈ），３．３８（ｔ，２Ｈ水により部分的に不鮮明），３．３５−３．１７（水），３．１１（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｔ，２Ｈ），２．７７（ｔ，２Ｈ），２．６９（ｔ，２Ｈ）。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：５７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６１】
出発物質として使用した２−（３−｛［５−（２−クロロエトキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）アセトアミドは、以下のように調製した：
ａ）  ４−クロロ−５，７−ジメトキシキナゾリン（３．０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）及び２−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）アセトアミド（３．２０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）のイソ−プロピルアルコール（８０ｍｌ）中の混合物を、９０℃で３０分間加熱した。更なる部分の２−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）アセトアミド（約０．３ｇ）を加え、そして混合物を９０℃で１５分間加熱した。混合物を室温まで冷却させ、そして次いでジエチルエーテルを加えて、微細な固体を得た。混合物を濾過し、そしてジエチルエーテルで洗浄し、そして次いで真空中で乾燥して、Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（５，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドを、塩酸塩（５．７９ｇ、９６％収率）として残した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：１０．６７（ｓ，１Ｈ），１０．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ）。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：４４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６２】
ｂ）  Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（５，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド塩酸塩（９．０６ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）及びピリジン塩酸塩（１２．７ｇ、１１０ｍｍｏｌ）のピリジン（１１０ｍｌ）中の混合物を、１１０℃で合計８時間加熱した。混合物を室温まで冷却させ、そして次いで重炭酸ナトリウムの飽和溶液（１０００ｍｌ）中に注いだ。得られた懸濁液を濾過し、そして残留物を水、アセトニトリル、そして最後にジエチルエーテルで洗浄し、そして固体を真空中で乾燥して、Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（５−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド（６．７８ｇ、８４％収率）を残した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：１０．１６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．１５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．１１（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：４２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６３】
ｃ）  アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．７９ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（５−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド（４．３ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．１７ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）及び２−クロロエタノール（０．９４４ｍｌ、１４．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の溶液に加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、そして次いで更なる部分のトリフェニルホスフィン（３．１７ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）及びアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．７９ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、そして次いでジエチルエーテルを加えて、生成物の沈澱を起こさせた。混合物を濾過し、そして残留物をジエチルエーテルで、続いて水で、そして次いでアセトニトリルで、そして最後に再びジエチルエーテルで洗浄して、２−（３−｛［５−（２−クロロエトキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）アセトアミド（３．５４ｇ、７２％収率）を残した：
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：４８９／４９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６４】
２−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）アセトアミドは、以下のように調製した：
ｉ）  トリフルオロ酢酸ペンタフロオロフェニル（２４．４ｍｌ、１４２ｍｍｏｌ）を、（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸（１０．０ｇ、７１ｍｍｏｌ）及びピリジン（１２．６ｍｌ、１５６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中の溶液に、内部温度を１５℃より低く維持しながら３０分かけて滴下により加えた。次いで混合物を室温まで温まらせ、そして３０分間攪拌した。２，３−ジフルオロアニリン（１８．３ｇ、１４２ｍｍｏｌ）を一度に加え、そして次いで混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を９０℃で２時間加熱した。混合物を塩酸の希釈溶液中に注ぎ、そして得られた固体を濾過し、水、そして次いでトルエン、そしてイソ−ヘキサンで洗浄して、Ｎ−（５−｛２−［（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１８．０ｇ、７４％収率）を残した。
ＭＳ（−ｖｅ  ＥＳＩ）：３４７（Ｍ−Ｈ）−。
【０２６５】
ｉｉ）  メタノール（２００ｍｌ）中のＮ−（５−｛２−［（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（２５．９ｇ、７５．４ｍｍｏｌ）及び塩酸（２Ｍ、２００ｍｌ）の混合物を、５０℃で３時間加熱した。混合物を炭酸水素ナトリウムで中和し、そして次いで混合物を真空中で概略１／３の体積まで濃縮した。得られた沈澱物を濾過し、そして残留物を氷冷した水で注意深く洗浄し、そして次いで空気中で乾燥して、２−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）アセトアミド（１４．０１ｇ、７５％収率）を残した：
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：２５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６６】
実施例６−  表２の化合物６−  Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（５−｛２−［エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エトキシ｝−７−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの調製
表２の実施例５のために記載したものと類似の方法で、２−（エチルアミノ）エタノール（０．１８２ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）及び２−（３−｛［５−（２−クロロエトキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）アセトアミド（０．２０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を使用して調製して、表２の化合物６（０．０９３ｇ、４２％収率）を得た：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：１０．２３（ｓ，１Ｈ），１０．１８（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），４．３４（ｔ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｔ，２Ｈ），２．９７（ｔ，２Ｈ），２．６５（ｑ，２Ｈ），２．６２（ｔ，２Ｈ），０．９３（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：５４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６７】
実施例７−  表２の化合物７−  Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（５−｛２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］エトキシ｝−７−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの調製
表２の実施例５のために記載したものと類似の方法で、（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメタノール（０．１５６ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）及び２−（３−｛［５−（２−クロロエトキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）アセトアミド（０．２５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を使用して調製して、表２の化合物７（０．０７５ｇ、２６％収率）を得た：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：１０．１９（ｓ，１Ｈ），１０．１７（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），６．８１−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），４．４３−４．２８（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．４６−３．２５（水の下），３．２０−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．５０（ＤＭＳＯの下），２．３５−２．２７（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．４８（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：５５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６８】
実施例８−  表２の化合物８−  Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（５−｛２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピペラジン−１−イル］エトキシ｝−７−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの調製
表２の実施例５のために記載したものと類似の方法で、［（２Ｓ）−４−メチルピペラジン−２−イル］メタノール（０．３３３ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）（Ｆａｌｏｒｎｉ，Ｍ；Ｓａｔｔａ，Ｓ；Ｃｏｎｔｉ，Ｓ；Ｇｌａｃｏｍｅｌｌｉ，Ｇ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，１９９３，４（１１），２３８９−２３９８を参照）及び２−（３−｛［５−（２−クロロエトキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）アセトアミド（０．２５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を使用して調製して、表２の化合物８（０．０８２ｇ、２８％収率）を得た：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：１２．３８（ｓ，１Ｈ），１０．１７（ｓ，１Ｈ），１０．１２（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．８３−６．７２（ｍ，３Ｈ），４．４０−４．３２（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．６６−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．９３−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．３０（ｍ，３Ｈ部分的にＤＭＳＯの下），２．０７−１．９３（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：５８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６９】
実施例９−  表２の実施例９−  Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（５−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］エトキシ｝−７−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの調製
表２の実施例５のために記載したものと類似の方法で、２−（メチルアミノ）エタノール（０．０９８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）及び２−（３−｛［５−（２−クロロエトキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）アセトアミド（０．１６ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を使用して調製して、表２の化合物９（０．１０２ｇ、５９％収率）を得た：
１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：１０．３０（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）５２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７０】
実施例１０−  表３の化合物１０−  Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（３−｛［５−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］エトキシ｝−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミドの調製
２−（３−｛［５−（２−クロロエトキシ）−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）アセトアミド（０．５６９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２−（メチルアミノ）エタノール（０．３７５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（０．３３２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（４ｍｌ）中の溶液を、９０℃で６時間加熱した。混合物を室温まで冷却させ、そして次いでジクロロメタン（４０ｍｌ）で抽出し、そして混合物を室温で３０分間攪拌した。混合物を濾過し、そして次いでシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、最初ジクロロメタン：ジメチルアセトアミドの９５：５の混合物で、続いてジクロロメタン：メタノールの９５：５の混合物で、そして最後にジクロロメタン：メタノール：８８０のアンモニア水溶液の１００：８：１の混合物で抽出して直接精製した。生成物を含有する画分を混合し、そして真空中で蒸発して、表３の化合物１０（０．１２ｇ、２１％収率）を残した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６  ３７３°Ｋにおいて）：１２．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．１７（ｓ，１Ｈ），９．７６（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），６．８（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｔ，２Ｈ），４．２７（ｄｄ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｄｄ，２Ｈ），３．５３（ｔ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｔ，２Ｈ），２．６１（ｔ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：５７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７１】
出発物質として使用した２−（３−｛［５−（２−クロロエトキシ）−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）アセトアミドは、以下のように調製した：
ａ）  ピバル酸［７−（ベンジルオキシ）−５−ヒドロキシ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル］メチル（１５．２８ｇ、４０ｍｍｏｌ）（Ｈｅｎｎｅｑｕｉｎ，Ｌａｕｒｅｎｔ  Ｆｒａｎｃｏｉｓ  Ａｎｄｒｅ；Ｐｌｅ，Ｐａｔｒｉｃｋ．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ４−ａｎｉｌｉｎｏｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｅｒａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｕｍｏｒｓ．ＰＣＴ  Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ．ＷＯ０１／０９４３４１を参照）、２−クロロエタノール（３．３８ｇ、４２ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１２．５８ｇ、４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中の溶液に、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１１．０４ｇ、４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中の溶液を、内部温度を３５℃より低く保ちながら加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌し、そして次いで真空中で蒸発した。残留物をエタノール（１５０ｍｌ）で摩砕し、そして次いで濾過した。残留物を冷エタノールで洗浄し、そして次いで一晩放置して、空気中で乾燥して、ピバル酸［７−（ベンジルオキシ）−５−（２−クロロエトキシ）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル］メチル（１４．１５ｇ、８０％収率）を残した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：８．３２（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．３１（ｍ，５Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），５．８１（ｓ，２Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｔ，２Ｈ），３．９５（ｔ，２Ｈ），１．１１（ｓ，９Ｈ）。
【０２７２】
ｂ）  ピバル酸［７−（ベンジルオキシ）−５−（２−クロロエトキシ）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル］メチル（１４．１ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（６０ｍｌ）中の溶液を、還流下で６時間加熱した。混合物を真空中で蒸発し、そして残留物をトルエンと２回共蒸発した。残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア溶液の１００：８：１の混合物で溶出して精製して、ピバル酸［５−（２−クロロエトキシ）−７−ヒドロキシ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル］メチル（９．５４ｇ、８５％収率）を得た：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：１０．６１（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ），６．４９（ｄ，１Ｈ），５．７９（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｔ，２Ｈ），３．９５（ｔ，２Ｈ），１．１１（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：３５５／３５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７３】
ｃ）  アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７．３９ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の溶液を、ピバル酸［５−（２−クロロエトキシ）−７−ヒドロキシ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル］メチル（９．５２ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）、２−メトキシエタノール（２．１４ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（８．４３ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）中の懸濁液に滴下により加えた。得られた溶液を室温で２時間攪拌した。混合物を真空中で蒸発し、そして残留物をエタノール（２００ｍｌ）で摩砕し、そして一晩放置して、空気中で乾燥して、ピバル酸［５−（２−クロロエトキシ）−７−（２−メトキシエトキシ）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル］メチル（５．３３ｇ、４８％収率）を得た：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：８．３２（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｍ，１Ｈ），５．８１（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｔ，２Ｈ），４．２３（ｔ，２Ｈ），３．９５（ｔ，２Ｈ），３．６８（ｔ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：４１３／４１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７４】
ｄ）  ピバル酸［５−（２−クロロエトキシ）−７−（２−メトキシエトキシ）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル］メチル（６．３１ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）のメタノール中のアンモニアの溶液（７Ｍ、１６０ｍｌ）中の懸濁液を、４０℃で５．５時間攪拌した。混合物を室温まで冷却させ、そして次いで一晩攪拌した。混合物を真空中で蒸発し、そして残留物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：メタノールの９：１の混合物で溶出して精製して、５−（２−クロロエトキシ）−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（４．２６ｇ、９３％収率）を得た：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：１１．７１（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ），４．３２（ｔ，２Ｈ），４．２（ｍ  ２Ｈ），３．９３（ｔ，２Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：２９９／３０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７５】
ｅ）  オキシ塩化リン（７．４８ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）を、５−（２−クロロエトキシ）−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（４．２４ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）及びジ−イソ−プロピルエチルアミン（１２．６ｇ、９７．７ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２２５ｍｌ）中の氷浴中で冷却された懸濁液に加えた。混合物を０℃で１５分間撹拌し、そして次いで８０℃で６時間加熱した。混合物を室温まで冷却させ、そして次いで一晩攪拌した。混合物を真空中で蒸発し、そして残留物をジクロロメタン（１７５ｍｌ）中に溶解し、そして２−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）アセトアミド（３．６ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を、続いてジオキサン中の塩化水素の溶液（４Ｍ、７．１ｍｌ）を加えた。混合物を還流下で１時間加熱し、そして次いで室温まで冷却させた。混合物を濾過し、そして残留物をジクロロメタンで、そして次いでアセトンで洗浄して、２−（３−｛［５−（２−クロロエトキシ）−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）アセトアミドを、塩酸塩（４．９２ｇ、２工程で６１％収率）として得た：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：１０．７８（ｓ，１Ｈ），１０．３６（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄｄ，２Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），４．７（ｔ，２Ｈ），４．３（ｔ，２Ｈ），４．１７（ｔ，２Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｔ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：５３３／５３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７６】
実施例１１−  表３の化合物１１−  Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（３−｛［５−｛２−［エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エトキシ｝−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミドの調製
表３の実施例１０のために記載したものと類似の方法で、２−（エチルアミノ）エタノール（０．３９１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）及び２−（３−｛［５−（２−クロロエトキシ）−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）アセトアミド（０．５０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を使用し、反応が完了した後、混合物をジクロロメタンで希釈し、そして混合物をフラッシュクロマトグラフィーによって直接精製して調製して、表３の化合物１１（０．２１ｇ、４１％収率）を得た：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６，３７３°Ｋにおいて）：１２．１（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．０７（ｂｒｓ，１Ｈ），９．７５（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），６．８（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｔ，２Ｈ），４．２７（ｄｔ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｔ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｔ，２Ｈ），２．７２（ｍ，４Ｈ），１．０（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：５８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７７】
実施例１２−  表３の化合物１２−  Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（３−｛［５−｛２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］エトキシ｝−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミドの調製
表３の実施例１１のために記載したものと類似の方法で、（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメタノール（０．８８９ｇ、８．８ｍｍｏｌ）及び２−（３−｛［５−（２−クロロエトキシ）−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）アセトアミド（１．０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を使用して調製して、クロマトグラフィーの後、次いで粗製生成物をアセトニトリルで摩砕して、表３の化合物１２（０．４９ｇ、４６％収率）を得た：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６，３７３°Ｋにおいて）：１０．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），９．７７（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｔ，１Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），６．８（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．７２−６．８６（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｄｄ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｄｄ，２Ｈ），３．３７−３．４８（ｍ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．２（ｍ，１Ｈ），２．７（幅広，１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：５９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７８】
実施例１３−  表４の化合物１３−  Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−エトキシ−５−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］エトキシ｝キナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの調製
２−（３−｛［５−（２−クロロエトキシ）−７−エトキシキナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）アセトアミド（０．２０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、２−メチルアミノエタノール（０．１１９ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（０．１３２ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（２ｍｌ）中の混合物を、９０℃で３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、そして次いで水（１０ｍｌ）中に注いだ。得られた固体を濾過し、そして水で洗浄し、そして空気中で乾燥した。粗製生成物を分離用ＨＰＬＣ（Ｃ１８シリカカラム）によって、水（０．２％トリフルオロ酢酸）中のアセトニトリル（０．２％トリフルオロ酢酸）の勾配で溶出して精製した。生成物を含有する画分を混合し、そして固体の炭酸水素ナトリウムの添加によって塩基性にし、そして次いで真空中で濃縮した。残った混合物をジクロロメタン中のイソ−プロピルアルコール（１０％）の溶液で抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発した。残留物をジエチルエーテルで摩砕し、そして空気中で乾燥して、表４の化合物１３（０．１１１ｇ、５２％収率）を得た：
１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：１２．４４（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．３５（ｓ，１Ｈ），１０．２６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４０（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｑ，２Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）５４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７９】
出発物質として使用した２−（３−｛［５−（２−クロロエトキシ）−７−エトキシキナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）アセトアミドは、以下のように調製した：
ａ）  ５，７−ジフルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（２．０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）（Ｈｅｎｎｅｑｕｉｎ，Ｌａｕｒｅｎｔ  Ｆｒａｎｃｏｉｓ  Ａｎｄｒｅ；Ｐｌｅ，Ｐａｔｒｉｃｋ．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ４−ａｎｉｌｉｎｏｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｕｍｏｒｓ．ＰＣＴ  Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ．ＷＯ０１／０９４３４１を参照）及びナトリウムエトキシド（３．７ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド中の溶液を、９０℃で６時間加熱した。混合物を室温まで冷却させ、そして次いで塩化アンモニウムの溶液（１００ｍｌ）中に注いだ。得られた沈澱物を濾過し、水で洗浄し、そして次いで高真空下で乾燥して、５，７−ジエトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１．３６ｇ、５３％収率）を得た：
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）２３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８０】
ｂ）  ５，７−ジエトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．７００ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）及びナトリウムメトキシド（メタノール中の２８重量／容量％溶液の２．６６ｍｌ、１３．８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（７ｍｌ）中の溶液を、１１０℃で１８時間加熱した。混合物を室温まで冷却させ、そして次いで濃塩酸の添加によって酸性にし、そして次いで分離用ＨＰＬＣ（Ｃ１８シリカカラム）によって、水（０．２％トリフルオロ酢酸）中のアセトニトリル（０．２％トリフルオロ酢酸）の勾配で溶出して精製した。生成物を含有する画分を混合し、そして固体の炭酸水素ナトリウムの添加によって塩基性にし、そして次いで真空中で濃縮した。得られた沈澱物を濾過し、そして水、続いてアセトニトリル、そして次いでジエチルエーテルで洗浄し、そして最後に空気中で乾燥して、７−エトキシ−５−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．１９８ｇ、３０％収率）を得た：
１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：７．９４（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｑ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）２２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８１】
ｃ）  オキシ塩化リン（４．７６ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）を、７−エトキシ−５−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（２．０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）及びジ−イソ−プロピルエチルアミン（４．２６ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（５０ｍｌ）中の混合物に加えた。混合物を８０℃で６時間加熱した。混合物を室温まで冷却させ、そして次いで真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン及び炭酸水素ナトリウムの飽和溶液間に分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして次いで真空中で蒸発した。粗製生成物をシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、酢酸エチルで溶出して精製して、４−クロロ−７−エトキシ−５−メトキシキナゾリン（２．０ｇ、９２％収率）を得た：
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）２３９／２４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８２】
ｄ）  ４−クロロ−７−エトキシ−５−メトキシキナゾリン（２．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）及び２−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）アセトアミド（２．０５ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）のイソ−プロピルアルコール（４０ｍｌ）中の混合物を、９０℃で１時間加熱した。混合物を室温まで冷却させ、そして次いでジエチルエーテル（４０ｍｌ）で希釈した。混合物を濾過し、そして残留物をジエチルエーテルで洗浄し、そして次いで空気中で乾燥させて、Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−エトキシ−５−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド（３．７６ｇ、９１％収率）を得た：
１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：１０．７１（ｓ，１Ｈ），１０．３６（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｑ，２Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），１．４２（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）４５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８３】
ｅ）  Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−エトキシ−５−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド（３．６０ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）及びピリジン塩酸塩（５．２ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）のピリジン（４５ｍｌ）中の混合物を、１１０℃で５時間加熱した。混合物を室温まで冷却させ、そして次いで炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（１５０ｍｌ）中に注いだ。得られた固体を濾過し、そして水で洗浄し、そして次いで高真空下で乾燥して、Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−エトキシ−５−ヒドロキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド（２．４８ｇ、７７％収率）を得た：
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）４４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８４】
ｆ）  アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．５０２ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−エトキシ−５−ヒドロキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド（０．８０ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、２−クロロエタノール（０．２０５ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（０．５７２ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の懸濁液に一度に加えた。混合物を１時間室温で撹拌し、そして次いで更なる部分のトリフェニルホスフィン（０．５７２ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）及びアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．５０２ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間撹拌し、そして次いでメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２０ｍｌ）で希釈し、そして次いで濾過した。残留物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄し、そして次いで空気中で乾燥して、２−（３−｛［５−（２−クロロエトキシ）−７−エトキシキナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）アセトアミド（０．６６ｇ、７２％収率）を得た：
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）５０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８５】
実施例１４−  表４の化合物１４−  Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−エトキシ−５−｛２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］エトキシ｝キナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの調製
表４の実施例１３のために記載したものと類似の方法で、（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメタノール（０．１６１ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）及び２−（３−｛［５−（２−クロロエトキシ）−７−エトキシキナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）アセトアミド（０．２０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を使用して調製して、表４の化合物１４（０．１６１ｇ、７１％収率）を得た：
１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：１２．３８（ｓ，１Ｈ），１０．１７（ｓ，２Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｍ，３Ｈ），１．３９（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）５６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８６】
実施例１５−  表４の化合物１５−  Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（７−エトキシ−５−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ｝キナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの調製
表４の実施例１３のために記載したものと類似の方法で、２−［（２−メトキシエチル）アミノ］エタノール（０．１９０ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）及び２−（３−｛［５−（２−クロロエトキシ）−７−エトキシキナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）アセトアミド（０．２０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を使用して調製して、表４の化合物１５（０．１２７ｇ、５４％収率）を得た：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：１２．３７（ｓ，１Ｈ），１０．１８（ｓ，２Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３４（ｔ，２Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｔ，２Ｈ），２．７７（ｔ，２Ｈ），２．６９（ｔ，２Ｈ），１．３９（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）５８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８７】
実施例１６−  表５の化合物１６−  リン酸二水素２−［（２−｛［４−［（５−｛２−［（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−５−イル］オキシ｝エチル）（メチル）アミノ］エチルの調製
テトラゾール（０．０９２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（３−｛［５−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］エトキシ｝−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミド（０．２７５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（４ｍｌ）中の溶液に加え、そして混合物を室温で３０秒間攪拌した。ジエチルホスホルアミド酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．４３６ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を滴下により加え、そして混合物を室温で９０分間攪拌した。混合物を氷浴中で冷却し、そして次いで過酸化水素の水溶液（３０％、２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで温まらせ、そして２時間攪拌した。混合物を氷浴中で冷却し、そしてメタ重亜硫酸ナトリウムの水溶液（１０％、２．２ｍｍｏｌ）を加えている間、内部温度を２０℃より低く維持した。混合物を５分間撹拌し、そして次いで炭酸水素ナトリウムの２０％水溶液の添加によって塩基性にした。混合物をジクロロメタンで抽出し、有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして次いで真空中で蒸発した。残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア水溶液の１００：５：０．５から１００：１５：１への混合物の勾配で溶出して精製した。生成物を含有する画分を混合し、そして真空中で蒸発して、リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−［（２−｛［４−［（５−｛２−［（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−５−イル］オキシ｝エチル）（メチル）アミノ］エチルを得た。この中間体をジオキサン（８ｍｌ）中に溶解し、そして次いでジオキサン中の塩化水素の溶液（４Ｍ、０．６６ｍｌ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を１８時間室温で攪拌した。混合物を濾過し、そして残留物をジオキサンで、そして次いでジエチルエーテルで洗浄し、固体を窒素の雰囲気下で、そして次いで６０℃の真空下で一晩乾燥して、表５の化合物１６を、二塩酸塩（０．２８５ｇ、８６％収率）として得た：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．３４（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｓ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），４．８２（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：６５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８８】
実施例１７−  表５の化合物１７−  リン酸二水素２−［（２−｛［４−［（５−｛２−［（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−５−イル］オキシ｝エチル）（エチル）アミノ］エチルの調製
実施例１６に記載したものと類似の反応で、しかしＮ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（３−｛［５−｛２−［エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エトキシ｝−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミド（０．５９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）から出発して、表５の化合物１７（０．２５ｇ、３２％収率）を得た：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：１０．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．３（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄｄ，２Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｔ，２Ｈ），４．２３（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．７（ｍ，４Ｈ），３．５（ｔ，２Ｈ），３．３（ｓ，３Ｈ），３．１（ｔ，１Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：６６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８９】
実施例１８−  表５の化合物１８−  リン酸二水素［（２Ｓ）−１−（２−｛［４−［（５−｛２−［（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−５−イル］オキシ｝エチル）ピロリジン−２−イル］メチルの調製
実施例１６に記載したものと類似の反応で、しかしＮ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（３−｛［５−｛２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］エトキシ｝−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミド（０．４９ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）から出発して、表５の化合物１８（０．３０５ｇ、４７％収率）を得た：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：１０．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．３８（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｔ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０（ｄｄ，２Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），４．７５−４．９（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．３（ｍ，４Ｈ），３．７−４．０５（ｍ，８Ｈ），３．３（ｓ，３Ｈ），２．２（ｍ，１Ｈ），１．７５−２．１（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：６７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９０】
実施例１９−  表５の化合物１９−  リン酸二水素２−［［２−（｛４−［（５−｛２−［（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−５−イル｝オキシ）エチル］（２−メトキシエチル）アミノ］エチルの調製
実施例１６に記載したものと類似の反応で、しかしＮ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（５−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ｝−７−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド（０．３５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）から出発して、表５の化合物１９（０．３６ｇ、７８％収率）を得た：
１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：１０．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）６５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９１】
実施例２０−  表５の化合物２０−  リン二酸水素｛（２Ｓ）−１−［２−（｛４−［（５−｛２−［（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−５−イル｝オキシ）エチル］ピロリジン−２−イル｝メチルの調製
実施例１６に記載したものと類似の反応で、しかしＮ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（５−｛２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］エトキシ｝−７−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド（０．３５ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）から出発して、表５の化合物２０（０．３８２ｇ、８２％収率）を得た：
１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：１０．６９（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）６３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９２】
実施例２１−  表５の化合物２１−  リン酸二水素２−［［２−（｛４−［（５−｛２−［（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−５−イル｝オキシ）エチル］（メチル）アミノ］エチルの調製
実施例１６に記載したものと類似の反応で、しかしＮ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（５−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］エトキシ｝−７−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド（０．３８ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）から出発して、表５の化合物２１（０．３２ｇ、６２％収率）を得た：
１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：１０．６７（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．３６（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ）。
【０２９３】
実施例２２−  表５の化合物２２−  リン酸二水素（２Ｓ）−２−｛［２−（｛４−［（５−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−５−イル｝オキシ）エチル］アミノ｝プロピルの調製
実施例１６に記載したものと類似の反応で、しかしＮ−（３−フルオロフェニル）−２−（３−｛［５−（２−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アミノ｝エトキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミド（０．４８ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）から出発して、表５の化合物２２（０．５５６ｇ、８５％収率）を得た：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６＋ＣＤ３ＣＯＯＤ）：８．８７（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｍ，１Ｈ），６．７４  （ｓ，１Ｈ）；４．７８（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）；３．８６（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：５９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９４】
実施例２３−  表６の化合物２３−  Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−（３−｛［５−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］エトキシ｝−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミドの調製
２−（３−｛［５−（２−クロロエトキシ）−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド（１８５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、２−（メチルアミノ）エタノール（１０８ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（１２０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（２ｍｌ）中の混合物を、撹拌し、そして９０℃で４時間加熱した。混合物を室温まで冷却させ、そして次いでＣ１８シリカのＨＰＬＣによって、水／アセトニトリル／ＴＦＡの勾配を使用して直接精製して、表６の化合物２３（１１３ｍｇ、５７％収率）を得た：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：１２．３８（ｓ，１Ｈ），１０．４１（ｓ，１Ｈ），１０．２９（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．３９−７．３１（ｍ，２Ｈ），６．９１−６．８５（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄ，２Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｔ，２Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．７１（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｔ，２Ｈ），２．５６（ｔ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：５５４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９５】
出発物質として使用した２−（３−｛［５−（２−クロロエトキシ）−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミドは、以下のように調製した：
ａ）  塩化ホスホリル（５３２μｌ、５．７０ｍｍｏｌ）を、５−（２−クロロエトキシ）−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（５００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９９２μｌ、５．７０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１２ｍｌ）中の撹拌された混合物に室温で滴下により加えた。得られた橙色の溶液を撹拌し、そして８０℃で６．５時間加熱し、そして次いで１，２−ジクロロエタンの大部分を蒸発した。残留物をジクロロメタン中に取込み、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして橙色のゴム状物まで蒸発した。ゴム状物をシリカのクロマトグラフィーによって、酢酸エチルを溶出剤として使用して精製して、４−クロロ−５−（２−クロロエトキシ）−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（４０２ｍｇ、７６％収率）を、淡黄色の固体として得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：３１７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９６】
ｂ）  ４−クロロ−５−（２−クロロエトキシ）−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（２．０１ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）、（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸（０．８９ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）及び塩化水素（１，４−ジオキサン中の４Ｍの溶液の１．６ｍｌ、６．４ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（２ｍｌ）中の混合物を、室温で４時間攪拌した。得られた濃厚な懸濁液を水（１００ｍｌ）に加え、次いで水酸化ナトリウムの４０％水溶液をｐＨ１２まで加えた。次いで２Ｎの塩酸を加えて、ｐＨを８．４に再調節した。得られた淡橙色の固体を濾過し、水で洗浄し、そして五酸化リンで高真空下で乾燥して、（３−｛［５−（２−クロロエトキシ）−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸（２．４５ｇ、９２％）収率を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：４２２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９７】
ｃ）  トリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニル（２１２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を、（３−｛［５−（２−クロロエトキシ）−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸（１６０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びピリジン（６１μｌ、０．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の撹拌された懸濁液に、室温で滴下により加えた。得られた溶液を１５分間撹拌し、そして次いで３−フルオロアニリン（７３μｌ、０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で９０分間撹拌し、そして次いで９０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をジエチルエーテル（１５ｍｌ）に加えた。得られた淡褐色の固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして次いで乾燥して、２−（３−｛［５−（２−クロロエトキシ）−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド（１８５ｍｇ、９５％収率）を残した。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：５１５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９８】
実施例２４−  表６の化合物２４−  Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（３−｛［７−エトキシ−５−（２−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アミノ｝エトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミドの調製
２−（３−｛［５−（２−クロロエトキシ）−７−エトキシキナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）アセトアミド（０．２５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オール（０．１５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（０．１６５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（２．５ｍｌ）中の混合物を、９０℃で４時間加熱した。混合物を室温まで冷却させ、そして次いで水中に注いだ。得られた沈澱物を分離用ＨＰＬＣによって、水（０．２％のトリフルオロ酢酸を含有）中のアセトニトリル（０．２％のトリフルオロ酢酸を含有）の勾配で溶出して精製した。生成物を含有する画分を混合し、重炭酸ナトリウムで塩基性化し、そして次いで真空中で濃縮した。混合物をジクロロメタン中の１０％のイソ−プロパノールの混合物で抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。抽出物を蒸発し、そして残留物をジエチルエーテルで摩砕して、表６の化合物２４（０．１１１ｇ、５２％収率）を得た：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：１２．３６（ｓ，１Ｈ），１０．２４（ｓ，１Ｈ），１０．１８（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），４．３７−４．２８（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ）  ３．８４（ｓ，２Ｈ），約３．４−約３．３（ｍ，ピークはＤＭＳＯの下），３．１８−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．７１（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｔ，３Ｈ），０．９８（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：５４２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９９】
実施例２５−  表６の化合物２５−  Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（３−｛［７−エトキシ−５−（２−｛［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］アミノ｝エトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミドの調製
表６の実施例２４に記載したものと類似の方法で、（２Ｓ）−２−アミノブタン−１−オール（０．１４２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を使用して調製して、表６の化合物２５（０．１３３ｇ、６０％収率）を得た：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：１２．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．２７（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．１７（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３４−４．２７（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ），３．８４（ｂｒｓ，２Ｈ），３．４７−３．８９（ｍ，１Ｈ），約３．４−約３．３（ｍ，ピークはＤＭＳＯの下），３．１８−３．０７（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｔ，３Ｈ），０．８７−０．７７（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：５５６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３００】
実施例２６−  表６の化合物２６−  Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（３−｛［７−エトキシ−５−（２−｛［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］アミノ｝エトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミドの調製
表６の実施例２４に記載したものと類似の方法で、（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタン−１−オール（０．１６４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を使用して調製して、表６の化合物２６（０．１４８ｇ、６５％収率）を得た：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：１２．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．２６（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．１７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３４−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ），３．８４（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５２−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．４０−約３．３（ｍ，１Ｈ  ピークは一部ＤＭＳＯの下），３．２３−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３１（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｔ，３Ｈ），０．８２（ｄ，６Ｈ）。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：５７０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０１】
実施例２７−  表６の化合物２７−  Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（３−｛［７−エトキシ−５−（２−｛［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（メトキシメチル）エチル］アミノ｝エトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミドの調製
表６の実施例２４に記載したものと類似の方法で、（２Ｒ）−２−アミノ−３−メトキシプロパン−１−オール［Ｍｅｙｅｒｓ，Ａ．Ｉ．；Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｗｏｌｆｇａｎｇ；ＭｃＫｅｎｎｏｎ，Ｍａｒｃ  Ｊ．Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  ａｄｄｉｔｉｏｎ  ｔｏ  ｃｈｉｒａｌ  ａｒｏｍａｔｉｃ  ａｎｄ  ｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ  ｏｘａｚｏｌｉｎｅｓ  ｕｓｉｎｇ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｃｈｉｒａｌ  ａｕｘｉｌｉａｒｙ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９３），（２），２５０−６２］（０．１６７ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を使用して調製して、表６の化合物２７（０．１２４ｇ、５５％収率）を得た：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：１２．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．２６（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），４．６５−４．５６（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．２６（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ），３．８４（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５０−約３．３（ｍ，２Ｈピークは一部ＤＭＳＯの下），３．２２−３．１０（ｍ，５Ｈ），２．８２−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：５７２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０２】
実施例２８−  表６の化合物２８−  ２−｛３−［（５−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ｝−７−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ−フェニルアセトアミドの調製
２−（３−｛［５−（２−クロロエトキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド、２−［（２−メトキシエチル）アミノ］エタノール（０．２１ｇ、１．８ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（０．１４ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（２ｍｌ）中の混合物を、９０℃で４時間加熱した。混合物を室温まで冷却させ、そして次いで分離用ＨＰＬＣによって、水（０．２％のトリフルオロ酢酸を含有）中のアセトニトリル（０．２％のトリフルオロ酢酸を含有）の勾配で溶出して直接精製した。生成物を含有する画分を混合し、重炭酸ナトリウムで塩基性化し、そして次いでジクロロメタンで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして次いで蒸発した。残留物をジエチルエーテルで摩砕して、表６の化合物２８（０．１１８ｇ、５２％収率）を得た：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：１２．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．１９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，２Ｈ），７．３６−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３７−４．３０（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５３−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｓ，２Ｈ），３．０６（ｔ，２Ｈ），２．７７（ｔ，２Ｈ），２．６９（ｔ，２Ｈ）。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：５３６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０３】
出発物質として使用した２−（３−｛［５−（２−クロロエトキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミドは、以下のように調製した：
ａ）  アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．０８ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の溶液を、ピバル酸［５−（２−クロロエトキシ）−７−ヒドロキシ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル］メチル（３．９６ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、メタノール（０．３９ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（３．５０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中の溶液に滴下により加え、そして混合物を室温で７５分間攪拌した。更なる部分のトリフェニルホスフィン（３．５０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を、続いてアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．０８ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の溶液を加え、そして混合物を室温で９０分間攪拌した。更なる部分のトリフェニルホスフィン（３．５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を、続いてアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．０８ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の溶液を加え、そして混合物を室温で６０分間攪拌した。混合物を蒸発し、そして残留物を酢酸エチル（５０ｍｌ）中に取込み、そして次いで塩酸（４Ｎ）で処理した。得られた沈澱物を濾過し、そして酢酸エチルで洗浄した。残留物をメタノール中に溶解し、そして次いで混合物を蒸発した。残留物をジクロロメタン及び重炭酸ナトリウムの飽和溶液間に分配した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発した。残留物をジエチルエーテルで摩砕して、ピバル酸［５−（２−クロロエトキシ）−７−メトキシ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル］メチル（３．０ｇ、７５％収率）を残し、これを更なる精製なしに次の工程で使用した：
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：３６９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０４】
ｂ）  ピバル酸［５−（２−クロロエトキシ）−７−メトキシ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル］メチル（３．０ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）のメタノール中のアンモニアの溶液（７Ｎ、６０ｍｌ）中の混合物を、５０℃に温めて、透明な溶液を得て、そして次いで室温で２４時間攪拌させた。混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（６０ｍｌ）で希釈し、そして次いで濾過した。残留物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄し、そして次いで乾燥して、５−（２−クロロエトキシ）−７−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１．６２ｇ、７８％収率）を得た：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：１１．７３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ），４．３２（ｔ，２Ｈ），３．９５（ｔ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：２５５／２５７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０５】
ｃ）  オキシ塩化リン（０．８１９ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）を、５−（２−クロロエトキシ）−７−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．４０ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジ−イソ−プロピルエチルアミン（０．６８９ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）中の撹拌された溶液に滴下により加えた。混合物を８０℃で５時間加熱した。混合物を蒸発し、そして残留物をジクロロメタン中に取込み、そして次いで重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって、酢酸エチルで溶出して精製して、４−クロロ−５−（２−クロロエトキシ）−７−メトキシキナゾリン（０．３０ｇ、７０％収率）を得た：
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：２７３／２７５／２７７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０６】
ｄ）  ジオキサン中の塩化水素の溶液（４Ｎ、０．２７ｍｍｏｌ）を、４−クロロ−５−（２−クロロエトキシ）−７−メトキシキナゾリン（０．３０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）及び（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸（０．１５５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（３ｍｌ）中の混合物に加え、そして混合物を室温で５時間攪拌した。混合物を水（１５ｍｌ）中に注ぎ、そして混合物を４０％の水酸化ナトリウム溶液の添加により塩基性（ｐＨ１２）にした。透明な溶液を希塩酸の添加によってｐＨ４．８にした。得られた沈澱物を濾過し、そして残留物を水で洗浄し、そして次いで五塩化リンで高真空下で乾燥して、（３−｛［５−（２−クロロエトキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸（０．３６２ｇ、８７％収率）を得た：
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：３７８／３８０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０７】
ｅ）  トリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニル（０．２３７ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を、（３−｛［５−（２−クロロエトキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸（０．１６ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．０６７ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）中の撹拌された懸濁液に滴下により加えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、そして次いでアニリン（０．０７９ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４５分間撹拌し、そして次いで更なる部分のアニリン（０．０１ｍｌ）を加え、そして次いで混合物を９０℃で３時間加熱した。混合物を室温まで冷却させ、そして次いでジエチルエーテル（１５ｍｌ）で希釈した。得られた沈澱物をジエチルエーテルで摩砕し、そして空気中で乾燥して、２−（３−｛［５−（２−クロロエトキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド（０．１９３ｇ、１００％収率）を得て、これを更なる精製なしに次の工程で使用した：
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：４５３／４５５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０８】
実施例２９−  表６の化合物２９−  Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（５−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ｝−７−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの調製
表６の実施例２８に記載したものと類似の方法で、２−（３−｛［５−（２−クロロエトキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）アセトアミド（０．１５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を使用して調製して、表６の化合物２９（０．０６８ｇ、３９％収率）を得た：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：１２．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．１８  ｓ，１Ｈ），９．９９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．９０−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．０３（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３７−４．３０（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５３−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），３．０８−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｔ，２Ｈ），２．６９（ｔ，２Ｈ）。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：５７２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０９】
出発物質として使用した２−（３−｛［５−（２−クロロエトキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）アセトアミドは、以下のように調製した：
ａ）  表６の実施例２８（ｅ）に記載したものと類似の方法で、２，４−ジフルオロアニリン（０．１３７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を使用して調製して、２−（３−｛［５−（２−クロロエトキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）アセトアミド（０．１５ｇ、７２％収率）を得た：
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：４８９／４９１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１０】
実施例３０−  表６の化合物３０−  Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（５−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ｝−７−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの調製
表６の実施例２８に記載したものと類似の方法で、２−（３−｛［５−（２−クロロエトキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）アセトアミド（０．１５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を使用して調製して、表６の化合物３０（０．０７２ｇ、４１％収率）を得た：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：１２．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．５９（ｓ，１Ｈ），１０．１９（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．３０（ｍ，２Ｈ），６．９６−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），４．６４−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．３０（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５２−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），３．０８−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｔ，２Ｈ），２．６９（ｔ，２Ｈ）。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：５７２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１１】
出発物質として使用した２−（３−｛［５−（２−クロロエトキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）アセトアミドは、以下のように調製した：
ａ）  表６の実施例２８（ｅ）に記載したものと類似の方法で、３，５−ジフルオロアニリン（０．１３７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を使用して調製して、２−（３−｛［５−（２−クロロエトキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）アセトアミド（０．１５ｇ、７２％収率）を得た：
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：４８９／４９１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１２】
実施例３１−  表６の化合物３１−  Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［（５−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ｝−７−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミドの調製
表６の実施例２８に記載したものと類似の方法で、２−（３−｛［５−（２−クロロエトキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）アセトアミド（０．１８ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を使用して調製して、表６の化合物３１（０．０４８ｇ、２３％収率）を得た：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：１２．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．１９（ｂｒｓ，２Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．９６−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０３−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３４（ｔ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８９−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｔ，２Ｈ），２．７７（ｔ，２Ｈ），２．６９（ｔ，２Ｈ）。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：５７２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１３】
出発物質として使用した２−（３−｛［５−（２−クロロエトキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）アセトアミドは、以下のように調製した：
ａ）  表６の実施例２８（ｅ）に記載したものと類似の方法で、２，５−ジフルオロアニリン（０．１３７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を使用して調製して、２−（３−｛［５−（２−クロロエトキシ）−７−メトキシキナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）アセトアミド（０．１８ｇ、８７％収率）を得た：
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：４８９／４９１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１４】
実施例３２−  表６の化合物３２−  Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（３−｛［５−｛２−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］エトキシ｝−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミドの調製
表３の実施例１０に記載したものと類似の方法で、（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメタノール（０．２９６ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を使用して調製して、表６の化合物３２（０．２４３ｇ、１０％収率）を得た：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：１２．１−１２．０（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．０８（ｓ，１Ｈ），９．７５（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．７６（ｍ，３Ｈ），４．４５−４．３３（ｍ，２Ｈ），４．２９−４．２６（ｍ，２Ｈ），４．１８−４．０８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８６−３．７８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７６−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．３２（ｍ，３Ｈ），３．１９−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．３９（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．５０（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：５９８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１５】
実施例３３−  表６の化合物３３−  Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（３−｛［５−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］エトキシ｝−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミドの調製
表６の実施例２３に記載したものと類似の方法で、２−（３−｛［５−（２−クロロエトキシ）−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）アセトアミド（０．１９ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び２−（メチルアミノ）エタノール（０．１０４ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を使用して調製して、表６の化合物３３（０．１０２ｇ、５０％収率）を得た：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：１２．３６（ｓ，１Ｈ），１０．２８（ｓ，１Ｈ），１０．０９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．１−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２３（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．６８−４．６１（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．３１（ｍ，２Ｈ），４．２８−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７４−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．９４−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｔ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：５８８／５９０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１６】
出発物質として使用した２−（３−｛［５−（２−クロロエトキシ）−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）アセトアミドは、以下のように調製した：
ａ）  実施例２３（ｃ）に記載したものと類似の方法で、４−クロロ−２−フルオロアニリン（０．１１０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を使用して調製して、２−（３−｛［５−（２−クロロエトキシ）−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）アセトアミド（０．１９ｇ、９１％収率）を得た：
ＭＳ(+ＥＳＩ)：５４９(ｍ＋Ｈ＋)
実施例３４−  表６の化合物３４−  Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（３−｛［５−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］エトキシ｝−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミドの調製
表６の実施例２３に記載したものと類似の方法で、２−（３−｛［５−（２−クロロエトキシ）−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アセトアミド（０．２０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び２−（メチルアミノ）エタノール（０．１０９ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を使用して調製して、表６の化合物３４（０．１０８ｇ、５０％収率）を得た：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：１２．３７（ｓ，１Ｈ），１０．２９（ｓ，１Ｈ），１０．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｔ，１Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ），６．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），４．６９−４．６１（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．３２（ｍ，２Ｈ），４．２８−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７５−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｔ，２Ｈ），２．５７（ｔ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：５８８／５９０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１７】
出発物質として使用した２−（３−｛［５−（２−クロロエトキシ）−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アセトアミドは、以下のように調製した：
ａ）  実施例２３（ｃ）に記載したものと類似の方法で、３−クロロ−２−フルオロアニリン（０．１１０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を使用して調製して、２−（３−｛［５−（２−クロロエトキシ）−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アセトアミド（０．２０ｇ、９６％収率）を得た：
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：５４９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【国際調査報告】
2008524315.tif 000080
2008524315.tif 000081
2008524315.tif 000082
2008524315.tif 000083
2008524315.tif 000084