(57)【要約】  本発明は、薬剤送達流量を効果的に変更する装置に関する。例示的な実施形態では、本発明は、薬剤の送達流量を、第１送達流量から、それより大きい第２送達流量に変更する方法を使用する薬剤送達装置を提供し、前記方法は、（ａ）薬剤を第１送達流量で送達するステップと、（ｂ）薬剤を、第２送達流量より大きい第３送達流量で第１期間に渡って送達するステップと、（ｃ）第１期間の後に、薬剤を第２送達流量で送達するステップとを含む。「ボーラス注入のような」相対的に大きな第３送達流量を第１期間に渡って使用することにより、新規の第２送達流量に対応する貯蔵部位を非常に高速に充填することが可能になる。
2008531159.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１送達流量から第一送達流量より大きい第２送達流量へ薬剤送達流量を変更する方法であって、
−薬剤を第１送達流量（４０１）で送達するステップと、
−薬剤を、第２送達流量より大きい第３送達流量（４０３）で第１期間に渡って送達するステップと、
−第１期間の後に、薬剤を第２送達流量（４０２）で送達するステップと
を含む方法。
【請求項２】
更に、
−第１期間の後に、薬剤を、ゼロよりも大きな第２送達流量より小さい第４送達流量（４０５）で、第２期間に渡って送達するステップを含む、請求項１記載の方法。
【請求項３】
第３及び第４送達流量がほぼ一定である、請求項２記載の方法。
【請求項４】
第４送達流量がほぼゼロである、請求項２記載の方法。
【請求項５】
更に、
−第１送達流量を変更する前に、第一送達流量より大きい第２送達流量を設定するステップを含む、請求項１ないし４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
第２送達流量は、被験者に達成すべき血漿中薬物濃度の設定に基づいて設定及び計算する、請求項５記載の方法。
【請求項７】
第１送達流量から、第１送達流量より小さく、且つゼロより大きい第２送達流量へ薬剤送達流量を変更する方法であって、
−薬剤を第１送達流量（４１１）で送達するステップと、
−薬剤を、第２送達流量より小さい第３送達流量（４１３）で第１期間に渡って送達するステップと、
−第１期間が経過した後、薬剤を第２送達流量（４１２）で送達するステップと
を含む方法。
【請求項８】
第３送達流量がほぼ一定である、請求項７記載の方法。
【請求項９】
第３送達流量がほぼゼロである、請求項７記載の方法。
【請求項１０】
更に、
−第１送達流量を変更する前に、第一送達流量より小さい第２送達流量を設定するステップを含む、請求項７ないし９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
第２送達流量は、被験者に達成すべき血漿中薬物濃度の設定に基づいて設定及び計算する、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
薬剤送達流量を変更する方法であって、
−請求項１ないし６のいずれか一項に記載の方法に従って薬剤送達流量を増やすステップと、
−請求項７ないし１１のいずれか一項に記載の方法に従って薬剤の送達流量を減らすステップと
を含む方法。
【請求項１３】
薬剤送達流量を変更する方法であって、
−請求項７ないし１１のいずれか一項に記載の方法に従って薬剤の送達流量を減らすステップと、
−請求項１ないし６のいずれか一項に記載の方法に従って薬剤の送達流量を増やすステップと
を含む方法。
【請求項１４】
送達流量を変更する前の送達流量と、送達流量を変更した後の送達流量とがほぼ同じである、請求項１２又は１３記載の方法。
【請求項１５】
ゼロより大きい第１送達流量から第一送達流量より大きい第２送達流量へ一定の時間区間内に薬剤送達流量を変更する方法であって、
−薬剤を第１送達流量（４０１）で送達するステップと、
−時間区間の開始時に、又は時間区間の前に、薬剤を、第２送達流量より大きい第３送達流量（４０３）で第１期間に渡って送達するステップと、
−第１期間の後に、薬剤を第２送達流量（４０２）で送達するステップと、
−時間区間の終了時に、又は時間区間の終了前に、薬剤を、第１送達流量より小さい第４送達流量（４０４）で第２期間に渡って送達するステップと、
−第２期間の後に、薬剤を第１送達流量（４０１）で送達するステップと
を含む方法。
【請求項１６】
第３及び第４送達流量がほぼ一定である、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
第４送達流量がほぼゼロである、請求項１５又は１６記載の方法。
【請求項１８】
更に、
−第１期間の後に、薬剤を、第２送達流量より小さい第５送達流量（４０５）で第３期間に渡って送達するステップを含む、請求項１５ないし１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
第５送達流量がほぼ一定である、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
第５送達流量がほぼゼロである、請求項１８記載の方法。
【請求項２１】
第４送達流量での薬剤の送達を時間区間の終了前に開始する、請求項１５ないし２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
第１送達流量を変更する前に更に、
−時間区間を設定するステップと、
−時間区間に第１送達流量より大きい第２送達流量を設定するステップと
を含む、請求項１５ないし２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
第２送達流量は、被験者に達成すべき血漿中薬物濃度の設定に基づいて設定及び計算する、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
第１送達流量から、第１送達流量より小さく且つゼロより大きい第２送達流量へ一定の時間内に薬剤送達流量を変更する方法であって、
−薬剤を第１送達流量（４１１）で送達するステップと、
−時間区間の開始時に、又は時間区間の前に、薬剤を、第２送達流量より小さい第３送達流量（４１３）で第１期間に渡って送達するステップと、
−第１期間の後に、薬剤を第２送達流量（４１２）で送達するステップと、
−時間区間の終了時に、又は時間区間の終了前に、薬剤を、第１送達流量より大きい第４送達流量（４１４）で第２期間に渡って送達するステップと、
−第２期間の後に、薬剤を第１送達流量（４１１）で送達するステップと
を含む方法。
【請求項２５】
第３及び第４送達流量がほぼ一定である、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
第３送達流量がほぼゼロである、請求項２４又は２５記載の方法。
【請求項２７】
更に、
−第２期間の後に、薬剤を、第１送達流量より小さい第５送達流量（４１５）で第３期間に渡って送達するステップを含む、請求項２４ないし２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
第５送達流量がほぼ一定である、請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
第５送達流量がほぼゼロである、請求項２７記載の方法。
【請求項３０】
第３送達流量での薬剤の送達を時間区間の開始前に開始する、請求項２４ないし２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
第１送達流量を変更する前に、更に、
−時間区間を設定するステップと、
−時間区間に第１送達流量より小さい第２送達流量を設定するステップと
を含む、請求項２４ないし３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
第２送達流量は、被験者に達成すべき血漿中薬物濃度の設定に基づいて設定及び計算する、請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
第１及び第２送達流量がほぼ一定である、請求項１ないし３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
一定の時間区間に渡り薬剤の送達プロファイルを特定のパーセンテージだけ変化させる方法であって、時間区間内の送達プロファイルは少なくとも２つの送達流量を含み、
−薬剤を初期プロファイルに従って送達するステップと、
−前記時間区間に渡り、初期プロファイルの送達流量の、設定されたパーセンテージに相当する送達流量を有する一時的なプロファイルを生成するステップと、
−薬剤を一時的なプロファイルに従って送達するステップと
を含み、
−送達流量の少なくとも１回の増加を、請求項１ないし６のいずれか一項に記載の方法に従って行い、
−送達流量の少なくとも１回の減少を、請求項７ないし１１のいずれか一項に記載の方法に従って行う
方法。
【請求項３５】
初期プロファイルを変更する前に、更に、
−時間区間を設定するステップと、
−パーセンテージを設定するステップと、
を含む、請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
更に、少なくとも一つの送達流量を、被験者に達成すべき血漿中薬物濃度に基づいて計算するステップを含む、請求項１ないし３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
−薬液を収容する容器（２３０）と、
−容器と協働して容器から放出口を介して被験者に薬液を放出する放出アセンブリ（２２０）と、
−ユーザから設定を受信する入力手段（１３０）と、
−放出アセンブリを制御するプロセッサ手段（１１０）と
を備え、
−プロセッサ手段が、請求項１ないし３６のいずれか一項に記載の方法に従って放出アセンブリを制御するように構成されている、
薬剤送達装置（１００、２００）。
【請求項３８】
−容器、放出アセンブリ、及びプロセッサ手段を収容する第１ユニットと、
−ユーザ入力手段を含む第２ユニットと
を備え、
第１及び第２ユニットが、第２ユニットから受信した設定を第１ユニットに無線送信する、請求項３７記載の薬剤送達装置。
【請求項３９】
更に皮膚穿刺装置ユニットを備え、皮膚穿刺装置ユニットが、
−中空の皮膚穿刺装置と、
−フレキシブルカニューレと流体連通する流体ポートと、
−被験者の皮膚に装着するのに適した皮膚接触面と
を含み、
第１ユニットが更に、
−皮膚穿刺装置ユニットへの第１ユニットの取り付けを可能にする嵌合手段を含み、放出アセンブリは、容器と協働し、流体ポート及び皮膚穿刺装置を介して容器から被験者の皮膚を通して薬液を放出する、
請求項３８記載の薬剤送達装置。
【請求項４０】
更に、時間の関数として実際の注入流量をグラフィカル表示するディスプレイ装置を備える、請求項３７ないし３９のいずれか一項に記載の薬剤送達装置。
【請求項４１】
更に、時間の関数として、所望の第１及び第２注入流量のみをグラフィカル表示するディスプレイ装置を備える、請求項３７ないし３９のいずれか一項に記載の薬剤送達装置。
【請求項４２】
更に、実際の薬剤送達流量に基づいて計算された被験者に達成すべき血漿中薬物濃度を、時間の関数としてグラフィカル表示するディスプレイ装置を備える、請求項３７ないし３９のいずれか一項に記載の薬剤送達装置。
【請求項４３】
コンピュータ又はマイクロプロセッサ上で実行すると、請求項１ないし３６のいずれか一項に記載の方法を実行するコンピュータプログラム製品。
【請求項４４】
被験者の体内の基礎血漿中薬物濃度を変更する方法であって、
−制御された流量で放出口から薬液を放出する薬剤送達装置を提供するステップと、
−放出口と被験者の皮下組織の間に流体連通を確立するステップと、
−送達流量又は送達プロファイルに従って薬剤を皮下組織に送達するステップと、
−請求項１ないし３６のいずれか一項に記載の方法に従って薬剤の送達流量又は送達プロファイルを変更するステップと
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
本発明は概して、薬剤送達流量を効果的に変更する方法及び装置に関する。特定の実施形態では、本発明は、所望の注入プロファイルに従って薬剤を投与することにより、基礎血漿中薬物濃度を迅速に変更する方法に関する。
【０００２】
発明の背景
本発明の開示では、主としてインスリンの注入による糖尿病の治療に関して説明を行なうが、これは本発明の単なる一つの使用例に過ぎない。
薬剤を患者に送達するための薬剤送達装置は周知であり、一般的に、薬液を収容する容器と、薬剤を容器から放出するポンプアセンブリとを備える。薬剤は血液循環系（ＩＶ）に直接送出することができるか、或いは、ソフトカニューレ又は針のような皮下埋込型デバイスを介して被験者の皮膚を貫通させて送出することができる。糖尿病を治療する場合、普通、比較的小さい携帯型注入ポンプがインスリンの皮下注入に使用される。
【０００３】
基本的に、注入ポンプは２つのクラスに分類することができる。第１クラスは、３〜４年間に渡って使用できるように設計される比較的高価なポンプである高耐久性の注入ポンプを含み、この理由により、このようなポンプの初期コストがこのタイプの治療法の壁となっている。従来のシリンジ及びペンよりも複雑であるが、ポンプは、インスリンの持続注入、投与量の正確さ、及び任意選択のプログラム可能な投与計画、及びユーザが食事と組み合わせて行なうボーラス注入といった利点をもたらす。このようなポンプは普通、体に近いベルトに取り付けて、又はポケットに収納して持ち運ばれる。
上記のコスト問題に対処するために、廉価でも簡便に使用できる第２クラスの薬剤注入装置を提供するための幾つかの試みが為されている。これらの装置の内の幾つかは、一部又は全体が使い捨てとして設計され、注入ポンプに関連する利点の多くを、付随コストを伴うことなく提供することができる。例えば、欧州特許第１１７７８０２号は、２つの部品から構成される皮膚接触型薬剤注入装置を開示しており、この薬剤送達装置では、比較的高価な電子部品が再利用部分に収納され、薬液供給部品が別の使い捨て部分に収納される（即ち、１回のみの使用に利用される）。米国特許第６６５６１５９号は、完全使い捨て型の皮膚接触型薬剤注入装置を開示している。
【０００４】
従来の耐久性ポンプはユーザの腰のベルトに取り付けることができ、これによってユーザは、ポンプのユーザインターフェースを直接操作してポンプを作動させて、例えば注入流量を変更するか、又はボーラス注入をプログラムすることができる。しかしながら、ポンプは着衣の下に隠して着用することもできるが、これによって操作が一層難しくなる。従って、無線リモートコントローラを備え、無線リモートコントローラによってポンプの機能群の一部又は全部を利用することができる高耐久型注入ポンプを提供することが提案されており、この注入ポンプは、例えば米国特許第６５５１２７６号、米国特許出願公開第２００５／００２２２７４号、及び米国特許出願公開第２００３／００６５３０８号に記載されており、これらの特許文献をここで参照することにより、その内容が本明細書に組み込まれる。米国特許出願公開第２００３／００６５３０８号は、制御メッセージを通信装置（ＣＤ）から受信する移動式医療装置（ＭＤ）を開示している。一般に装置をユーザの皮膚に直接取り付けることができる接着手段を備えた皮膚接触型装置の場合、リモートコントローラは一層望ましいと思われる。従って、ここで参照することにより、文献の内容を本明細書に組み込む欧州特許第１１７７８０２号及び米国特許第６７４００５９号は、無線リモートコントローラによって主として、又は完全に動作するように設計される半使い捨て型注入装置、及び完全使い捨て型注入装置を開示している。従って、投与装置はディスプレイ及びキーボードのようなユーザインターフェースを備える必要がないので、半使い捨て型又は使い捨て型注入装置は更にコスト効率の高い形で提供することができる。
使用する薬剤送達装置のタイプに関係なく、一部の疾患は注入によって投与される薬剤によって治療される。このような注入治療の一例として、ポンプ治療とも呼ばれるインスリン持続皮下注入法（ＣＳＩＩ）を挙げることができる。糖尿病、抗がん剤治療、及び重度感染症のような疾患は注入による治療を使用して治療することができる。これらの療法には、多くの場合一定の注入流量が適用されるが、このような一定送達流量は、１日の薬剤必要量が異なる場合があるので最適ではない恐れがあり、従って治療を患者の体内の薬剤濃度の変化に基づいて行なうと有利である。
【０００５】
糖尿病に対するＣＳＩＩ療法は、インスリン依存型糖尿病（ＩＤＤＭ又は１型糖尿病）の最先端治療法と考えられる。ＣＳＩＩ療法は、インスリン非依存型糖尿病（２型糖尿病）に罹患している選択された患者にも使用される。ＣＳＩＩ療法は、２つの異なる投薬原理を含む。即ち、体内の基礎インスリン必要量を供給する基礎流量注入、及び食事に関連して行なわれるボーラス注入である。
ボーラス投与量を計算するために種々のアルゴリズムが存在する。これらのアルゴリズムの原理は、インスリン注射として与えられる投与量を計算するときに使用されるアルゴリズムの原理と同じであるが、もっと新しく開発された注入ポンプは、ボーラス注入も調整して送達量に所望の時間変化分布を持たせることができる。しかしながら、基礎インスリン補充に関する注射療法は、合計インスリン投与量が注射時間で決定されるので、ＣＳＩＩによる基礎注入とは極めて異なっている。従って、患者の基礎インスリン量が次の１２〜２４時間の間に送達されるのに対し、ＣＳＩＩ療法により投与されるインスリンをこの期間に変更して血漿中インスリン濃度に差を生じさせ、これに関連する変化を種々の基質の人体新陳代謝、例えばグルコース、脂質に生じさせることができる。
【０００６】
基礎インスリン必要量は、これらの必要量が患者のインスリン感度、患者のＢＭＩ、更には多数の外因性要因及び内因性要因によっても決まるので、個々に与えられる。例えば、ストレスによってアドレナリン濃度が上昇すると、対応処置を講じない場合には血糖値が高くなる。また、体温が上昇すると、基礎インスリン量を増やす必要がある状態を招く。これとは異なり、肉体活動によって基礎インスリンの必要量が減少する。これは、血糖値を精度良く制御するために、血漿中インスリン濃度を状況に応じて変更する必要があることを意味する。
基礎インスリン補充量をＣＳＩＩ療法において調整する従来の治療法は、例えば血漿中インスリン濃度を更に迅速に変更する必要がある状況では最適ではない。注入されるインスリンはまず、皮下貯蔵部位に入り込み、次にこの貯蔵部位から解放される。これは、単に注入流量を増やすか又は減らすことにより新たに血漿中濃度が平衡するまでに数時間を要するので、進行の遅いプロセスである。このプロセスは、血漿中インスリン濃度を短時間（数時間）で、且つ正確に変更する必要がある状況では最適ではない。
【０００７】
一例は、早朝時間に観察される曙現象（インスリンによる対応処置を行なわない場合に血糖値を高めるように作用するホルモンの増加によって生じる）に対する対応処置である。従来の手法が適用される場合、曙現象が起こった後の数時間後にインスリンがいずれかの新規の平衡状態に達する（曙現象が起こったときに基礎注入流量を増やす場合）。注入流量を曙現象が起こる前に増やして、送達流量の増加を曙現象の時間に合わせようとする場合、患者のインスリン濃度は曙現象が起こる前の期間に極めて高くなる。いずれの場合においても、血糖値が局部的にしか最適化されない結果、血糖値が極めて高くなる危険、及び血糖値が更に重度に低くなる危険の両方を伴う。この状況は本発明によって解決することができる。
上述の事項を鑑み、本発明の目的は、血漿中薬物濃度が薬剤注入治療中に新規の平衡状態に、今までよりも（上に議論した例のようにではなく、注入達治療中の血漿中薬物濃度を変更することが望ましい全ての場合に関して）迅速に達することが可能になる方法及び装置を提供することにある。
【０００８】
発明の要旨
本発明の開示では、上記目的の一つ以上を解決するか、又は以下の開示だけでなく例示的な実施形態に関する記述から明らかになる目的を達成する実施形態及び態様について記載する。
従って、第１の態様では、薬剤の送達流量を第１送達流量から、それより大きい第２送達流量に変更する方法が提供され、前記方法は、（ａ）薬剤を第１送達流量で送達するステップと、（ｂ）薬剤を、第２送達流量より大きい第３送達流量で第１期間に渡って送達するステップと、（ｃ）第１期間の後に、薬剤を第２送達流量で送達するステップとを含む。「ボーラスのような」比較的大きい第３送達流量を第１期間に渡って使用することにより、新規の第２送達流量に対応する貯蔵部位を非常に高速に充填することが可能になる。このようにして、血漿中薬物濃度を、ＣＳＩＩに使用される従来の方法よりもずっと速く適応させることができる。「ボーラス注入」を使用して新規の血漿中濃度への移行をスムーズに行なうことができるが、新規濃度へ更に高速に適応させるためには、ボーラス注入を「オーバーシュート」して、新規の第２送達流量に対応する所望濃度よりも高い移行血漿中薬物濃度を（所望の値として）達成する必要がある。ボーラス注入に対応するポンプ流量及び注入時間はユーザが設定することができるか、予めプログラムするか、又は計算されたボーラスサイズに従って自動的に設定することができる。
【０００９】
「送達する」という用語が本発明に関連して使用される場合、この用語は、特に断らない限り、「〜から送達する」と「〜に送達する」の両方の意味を持つ。従って、送達は、装置又はシステムから、或いは別の装置又はシステムに対して、行なうことができるか、生きている被験者に対して行なうことができる。
オーバーシュートを補正するために、第１期間の後に、薬剤を、ゼロよりも大きな第２送達流量より小さい第４送達流量で第２期間に渡って送達することができる。
【００１０】
「流量」という用語は、薬剤送達が一定の流量で行なわれるが、所定の期間の間は、採用する実際の技術（例えば、拍動投与を使用する）又は他の考慮すべき事項によって、一定の範囲内で所定の送達流量が変動し得ることを意味する。例えば、所与の第１又は第２送達流量の場合、非技術関連の拍動モードで所定の薬剤を注入することが適切である場合がある。従って、本発明の説明では、特定の流量を基準流量より大きいか又は小さいと定義するとき、これは、２つの期間の平均流量が、例えば１０、２０、又は３０パーセントだけ異なる状態を含む。
本発明の例示的な実施形態では、第３及び第４送達流量はほぼ一定であり、特に第４送達流量はほぼゼロである。
【００１１】
送達流量の所望の変更は自動的に、例えば事前プログラムされた注入プロファイルに従って行なうことができるか、又は第１送達流量より大きい第２送達流量を、第１送達流量を変更する前に、例えば一時的な基礎注入プロファイルをプログラムするときにユーザが手動で設定することができる。
実際の送達流量をユーザと投与装置の間の輸液手段として使用するのではなく、輸液は、被験者に達成すべき血漿中薬物濃度を設定することにより行なうことができ、該当する送達流量は被験者体内における薬剤の分散の数学式を使用して計算される。
【００１２】
別の態様では、薬剤の送達流量を、第１送達流量から、第１送達流量より小さい第２送達流量に変更する方法が提供され、前記方法は、（ａ）薬剤を第１送達流量で送達するステップと、（ｂ）薬剤を、第２送達流量より小さい第３送達流量で第１期間に渡って送達するステップと、（ｃ）第１期間が経過した後、薬剤を第２送達流量で送達するステップとを含む。このようにして、相対的に低い血漿中薬物濃度への適応を、ＣＳＩＩに使用される従来の方法よりもずっと高速に行なうことができる。第３送達流量はほぼ一定で、例えばほぼゼロである。本方法は更に、第１送達流量を変更する前の第１送達流量より小さい第２送達流量のユーザによる設定を可能にするステップを含む。
【００１３】
更に別の態様では、薬剤の送達流量を、ゼロより大きい第１送達流量から第１送達流量より大きい第２送達流量に一定の時間内で変更する（例えば、送達流量を一時的に変更するために）方法が提供され、前記方法は、（ａ）薬剤を第１送達流量で送達するステップと、（ｂ）時間区間の開始時に、又は時間区間の前に、薬剤を、第２送達流量より大きい第３送達流量で第１期間に渡って送達するステップと、（ｃ）第１期間の後に、薬剤を第２送達流量で送達するステップと、（ｄ）時間区間の終了時に、又は時間区間の終了前に、薬剤を、第１送達流量より小さい第４送達流量で第２期間に渡って送達するステップと、（ｅ）第２期間の後に、薬剤を第１送達流量で送達するステップとを含む。明らかなことであるが、本方法は、上述の最初の２つの方法の組み合わせ、即ち一定の時間区間の間に、送達流量を増やし、続いて減らす方法を提供する。第３及び第４送達流量はほぼ一定であり、特に第４送達流量はほぼゼロである。オーバーシュートを補正するために、第１期間の後に、薬剤を、第２送達流量より小さい第５送達流量で第３期間に渡って送達する。第５送達流量はほぼ一定であり、特に第５送達流量はほぼゼロとすることができる。
上の説明から明らかなように、時間区間が既知である場合、時間区間内に、又は時間区間の外で送達流量の変更を開始すべきかどうかを決定することができる。例えば、時間区間の外で変更を開始するか又は終了させることによって、区間の大部分で所望の新規濃度を達成することができ、例えば第３送達流量での薬剤の送達は時間区間の開始前に始めることができ、且つ第４送達流量での薬剤の送達は時間区間の終了後に始めることができる。本方法は更に、第１送達流量を変更する前に、時間区間及び比較的大きい第２送達流量のユーザによる設定を可能にするステップを含む。
【００１４】
更に別の態様では、薬剤の送達流量を、第１送達流量から第１送達流量より小さく、且つゼロより大きい第２送達流量に一定の時間内で変更する方法が提供され、本方法は、（ａ）薬剤を第１送達流量で送達するステップと、（ｂ）時間区間の開始時に、又は時間区間の前に、薬剤を、第２送達流量より小さい第３送達流量で第１期間に渡って送達するステップと、（ｃ）第１期間の後に、薬剤を第２送達流量で送達するステップと、（ｄ）時間区間の終了時に、又は時間区間の終了前に、薬剤を、第１送達流量より大きい第４送達流量で第２期間に渡って送達するステップと、（ｅ）第２期間の後に、薬剤を第１送達流量で送達するステップとを含む。第３及び第４送達流量はほぼ一定であり、特に第３送達流量はほぼゼロとすることができる。第２期間の後に、薬剤を、第１送達流量より小さい第５送達流量で第３期間に渡って送達する。更に、第５送達流量はほぼ一定であり、特にほぼゼロとすることができる。第３送達流量での薬剤の送達は時間区間の開始前に始めることができる。本方法は更に、第１送達流量を変更する前のユーザによる時間区間、及び第１送達流量より小さい第２送達流量の設定を可能にするステップを含む。
上に説明した方法の全てにおいて、第１及び第２送達流量はほぼ一定である。
【００１５】
更に別の態様では、一定の時間区間の間に、薬剤の送達流量プロファイルを一定のパーセンテージだけ変化させる方法が提供され、本方法では時間区間内の送達プロファイルは少なくとも２つの送達流量を含み、前記方法は、（ａ）薬剤を初期プロファイルに従って送達するステップと、（ｂ）時間区間に渡って、初期プロファイルの、送達流量の設定されたパーセンテージに相当する送達流量を有する一時的なプロファイルを生成するステップと、（ｃ）薬剤を一時的なプロファイルに従って送達するステップとを含み、送達流量の少なくとも１回の増加が上に定義される方法に従って行なわれ、送達流量の少なくとも１回の減少が上に定義される方法に従って行なわれる。本方法は更に、第１送達プロファイルを変更する前に、ユーザによる時間区間及びパーセンテージの設定を可能にするステップを含む。
【００１６】
更に別の態様では薬剤送達装置が提供され、本薬剤送達装置は、薬液を収容する容器と、容器と協働して容器から放出口を介して被験者に薬液を放出する放出アセンブリと、ユーザから設定を受信する入力手段と、放出アセンブリを制御するプロセッサ手段とを備え、プロセッサ手段は、上に定義し、且つ議論した方法に従って放出アセンブリを制御する。薬剤送達装置はユーザが持ち運ぶことができる小型（例えば、ポケットサイズ）のパーソナルタイプの薬剤注入ポンプの形態とすることができる。
【００１７】
本出願において、且つ本明細書及び請求の範囲に使用される場合、「プロセッサ」という用語は、指定機能を提供する、例えばデータを処理し、メモリ、並びに全ての接続入力デバイス及び出力デバイスの制御に適した電子回路の全ての組み合わせを指す。プロセッサは通常、サポート機能又は制御機能を有する追加のデバイスによって補完できる一つ以上のＣＰＵ又はマイクロプロセッサを含む。例えば、送信機又は受信機の全部又は一部をプロセッサに組み込むことができるか、又は送信機又は受信機は個々のユニットによって構成することができる。プロセッサ回路を構成する複数の回路要素の各々は特定用途デバイス、又は汎用デバイスとすることができる。
【００１８】
例示的な実施形態では、薬剤送達装置は、容器、放出アセンブリ、及びプロセッサ手段を収容する第１ユニットと、ユーザ入力手段を含む第２ユニットとを備え、第１及び第２ユニットは、受信設定を第２ユニットから第１ユニットに無線送信する。薬剤送達装置は更に皮膚穿刺装置ユニットを備え、皮膚穿刺装置ユニットは中空皮膚穿刺装置と、フレキシブルカニューレと流体連通する流体ポートと、被験者の皮膚に装着するのに適した皮膚接触面とを含む。第１ユニットは更に、皮膚穿刺装置ユニットへの第１ユニットの取り付けを可能にする嵌合手段を含み、放出アセンブリは、容器と協働して容器から流体ポート及び皮膚穿刺装置を介して被験者の皮膚を通して薬液を放出する。
【００１９】
容器は、一定量の薬液を保持するいずれかの適切な構造、例えばハードリザーバ、フレキシブルリザーバ、膨張リザーバ又は弾性容器とすることができる。容器は、例えば事前充填式、ユーザ充填式とすることができるか、又は同じように事前充填式又は充填式とすることができる交換型カートリッジの形態とすることができる。放出アセンブリはいずれかの所望タイプとすることができ、例えば膜ポンプ、ピストン−シリンダポンプ、又はローラーチューブポンプとすることができる。有利には、プロセッサ手段は、フロー命令を第２ユニットから受信することができ、第２ユニットはユーザインターフェースを含み、ユーザインターフェースによってユーザはフロー命令を入力して、次に当該命令をプロセスユニットに送信することができ、例えば基礎注入プロファイル又はボーラスをプログラムすることができる。第１ユニットは埋め込み式とすることができるか、又は放出口は皮下埋込型デバイスを含むことができるか、又は皮下埋込型デバイスに接続することができるので、皮下埋込型デバイスを介して薬液を容器から被験者の皮膚を通して放出することができる。
【００２０】
本発明の薬剤送達装置（又は、医療システム）は更に、皮膚穿刺装置ユニットを備え、皮膚穿刺装置ユニットは皮膚穿刺装置、例えば埋込型デバイス又はセンサデバイスと、被験者の皮膚に装着するのに適した皮膚接触面、例えば接着表面とを含み、皮膚穿刺装置ユニット及び第１ユニットは互いに対して固定されて複合デバイスを構成する。
どのような形式で値が薬剤投与システムに入力されるかに関係なく、入力される値、又は計算される値のいずれの値も上述の薬剤送達装置のディスプレイに表示することができる。例えば、薬剤送達装置は、（１）時間の関数として実際の注入流量をグラフィカル表示する、（２）時間の関数として、所望の第１及び第２注入流量のみをグラフィカル表示する、又は（３）実際の薬剤送達流量に基づいて計算された、被験者に達成すべき血漿中薬物濃度を時間の関数としてグラフィカル表示するディスプレイ装置を備える。
【００２１】
更に別の態様では、被験者の基礎血漿中薬物濃度を変更する方法が提供され、前記方法は、（ａ）薬液を制御流量で放出口から放出する薬剤送達装置を提供するステップと、（ｂ）放出口と被験者の皮下組織とを流体連通させるステップと、（ｃ）皮下組織に送達流量又は送達プロファイルに従って薬剤を送り込むステップと、（ｄ）薬剤の送達流量又は送達プロファイルを、上に定義し、記載した方法に従って変更するステップとを含む。
更に、コンピュータ又はマイクロプロセッサで実行すると、上に説明した方法を実行するコンピュータプログラム製品が提供される。
【００２２】
本明細書において使用する「薬剤」という用語は、カニューレ又は中空針のような送達手段を制御下で通過させることができ、且つ薬剤を含有する流動性の薬物を全て含み、その例として液体、溶液、ゲル、又は微粒子懸濁液が挙げられる。代表的な薬剤として、ペプチド、タンパク質、及びホルモンのような調合薬、生物学的に誘導される吸収剤、又は活性物質、ホルモン剤及び遺伝子薬剤、栄養剤及び他の物質を挙げることができ、これらの物質の固体（調剤された）形、液体形の両方が含まれる。例示的な実施形態に関する記述においてはインスリンを使用する場合を参照する。従って、「皮下」注入という用語は、被験者に対して皮下注入を行なう方法を全て含むものとする。
【実施例】
【００２３】
以下に、本発明について図を参照しながら更に説明する。
これらの図では、同様の構造は主として、同様の参照番号によって示される。
【００２４】
例示的実施形態の説明
以下の記述において、「上」及び「下」、「右」及び「左」、「水平」及び「垂直」という用語、又は相対関係を表わす同様の表現を使用する場合、これらの表現は添付図面のみを指し、実際の使用状況を指すのではない。ここに示す図面は模式図であり、異なる構造の構成、並びにこれらの構造の相対寸法は、例示のみを目的とする。
本発明自体に触れる前に、本発明と組み合わせて使用するのに適するシステムについて説明する。当該システムは、ポンプユニットと、ポンプユニットと組み合わせて使用されるパッチユニットと、ポンプユニットと無線通信するリモートコントロールユニットとを備える。しかしながら、本発明は、本発明の特徴に関連するあらゆるシステム又はユニットに使用することができ、例えば従来の高耐久性注入ポンプ又はシステムに使用することができる。
【００２５】
まず、図１〜３によれば、薬剤投与用医療装置の一実施形態について、主として装置を皮膚表面に当てている間にユーザが直接的に関与することができるユーザ主導型の機能に注目しながら説明する。パッチユニット２は中空の注入装置、例えば針又はソフトカニューレの形態の皮膚穿刺装置を含むが、針又はカニューレの代わりに、薬液の投与に適するいずれかの望ましい皮膚穿刺装置を用いることができる。
具体的には、図１は、モジュール式皮膚接触型薬剤送達装置１の形態の医療装置の斜視図を示し、薬剤送達装置１はパッチユニット２及びポンプユニット５を備える（ポンプユニットは容器を含むので、ポンプユニットは容器ユニットと表記することもできる）。ユーザに提供されるとき、これらのユニットの各々は、各ユニット固有の密閉パッケージ（図示せず）に梱包されることが好ましい。図１に示す実施形態はパッチユニットを備え、このパッチユニットには、挿入可能な皮膚穿刺装置、例えば針、カニューレ、又はセンサを取り付ける。実際の実施形態において、パッチユニットを皮膚に取り付け、皮膚穿刺装置を挿入しないとポンプユニット又は他のユニットを取り付けられない場合、それに対応する使用方法が採用される。
【００２６】
パッチユニットは、ユーザの皮膚に装着するのに適した下部接着接触面を有する可撓性パッチ部分１０と、ハウジング部分２０とを含み、このハウジング部分には皮膚穿刺装置（図示せず）が収容される。この皮膚穿刺装置はユーザの皮膚を貫通する遠位尖端を含み、且つポンプユニットと流体連通する位置に配置される。図示の実施形態では、皮膚穿刺装置の尖鋭端は初期位置と突出位置の間を移動することができ、初期位置では、尖端は皮膚接触面から後退し、突出位置では、尖端は皮膚接触面から飛び出す。更に、皮膚穿刺装置は突出位置と後退位置の間を移動することができ、突出位置では遠位端は皮膚接触面から飛び出し、後退位置では皮膚接触面から後退する。
パッチユニットは更に、作動手段が作動するときに皮膚穿刺装置を初期位置と第２位置の間で移動させる第１細片部材２１の形態のユーザ把持作動手段と、パッチを皮膚表面から剥がす第２ユーザ把持細片部材２２とを含む。第２細片を使用して、皮膚穿刺装置の遠位端を、突出位置と後退位置の間で移動させることもできる。ハウジングは更に、弾性構造フック部材ペアの形態のユーザ作動雄嵌合手段３１を含み、雄嵌合手段は、ポンプユニット上の該当する雌嵌合手段５１と嵌合して、ポンプユニットを解放可能に使用状態のパッチユニットに固定することができる。可撓性隆起支持部材１３はハウジングからから延出し、パッチの上側表面１１に取り付けられる。接着面はユーザに剥離可能な保護シートが付いた状態で提供される。
【００２７】
ソフトカニューレを導入する挿入機構を備える別のパッチユニットが、本出願と同じ出願人が保有するＰＣＴ／ＥＰ２００６／０５０４１０に開示されており、この特許文献をここで参照することによりその内容を本明細書に組み込む。この別のユニットは、ポンプユニットを取り付ける前に皮膚表面に装着され、ポンプユニットを取り付けることにより挿入機構が解放される。
ポンプユニット５は、薬液製剤（例えば、インスリン）を収容するプレフィルド容器と、使用状態において薬剤を容器から針を通して放出する放出アセンブリとを含む。容器ユニットは、パッチ部分の上側表面に取り付けられるほぼ平坦な下側表面を有し、且つハウジング部分２０の該当する空洞に収容される突出部分５０と、ニードルユニット上の該当するフック部材３１と嵌合する雌嵌合手段５１とを含む。突出部分は２つのユニットの間のインターフェースとなり、且つポンプ放出口及びコンタクト手段（図示せず）を含み、ポンプは、コンタクト手段によってポンプがパッチに組み立てられていることを検出することができる。
【００２８】
使用状態では、ユーザは２つのユニットを組み立て、次にこれらのユニットは皮膚表面に装着され、その後、皮膚穿刺装置が挿入され、ポンプが作動する準備が整う。動作は皮膚穿刺装置が挿入されると自動的に始まるか、又はポンプは以下に説明するようにリモートユニットによって作動を開始することができる。ポンプユニットをパッチユニットに取り付ける前に、ユーザは普通、ポンプユニットをリモートユニットと、以下に説明するようにペアとして組み立てることになる。別の使用状態では、ユーザはまず、パッチユニットを皮膚表面に装着し、皮膚穿刺装置を挿入することができ、その後、ポンプユニットをパッチユニットに取り付ける。
組み立て済み装置を、パッチユニットの使用推奨期間（例えば、４８時間）に渡って所定の位置においた後、又は容器が空になった場合、或いは他の理由により、剥離用片２２を把持して引っ張ることにより装置を皮膚から取り外す。これによって皮膚穿刺装置を後退させることもできる。ポンプユニットはパッチユニットから、パッチユニットが皮膚から剥がされる前又は後に取り外すことができる。その後、ポンプユニットが空になるまで、又はパッチを再び取り替える必要があるまで、ポンプユニットは新規のパッチユニットと一緒に再度使用することができる。
【００２９】
図４は、ハウジングの上側部分を取り外した状態のポンプユニットを示している。ポンプユニットは、容器７６０と、放出アセンブリとを備え、放出アセンブリは、ポンプアセンブリ３００だけでなく、プロセッサ手段５８０、及びプロセッサ手段を制御して動作させるコイルアクチュエータ５８１を含む。ポンプアセンブリは、皮下埋込型デバイスとの接続を行なう放出口３２２と、開口３２３とを含み、この開口３２３によって、ポンプアセンブリに収容される流体コネクタを作動させることができ、従ってポンプアセンブリを容器に接続することができる。容器７６０は事前充填式可撓性折り畳み式ポーチの形態であり、この折り畳み式ポーチは、ポンプアセンブリと流体連通する位置に配置される針貫通可能な隔壁を含む。ハウジングの下側部分は透明領域（図示せず）を含み、透明領域によってユーザは容器の一部分を調査することができる。図示のポンプアセンブリは機械作動型膜ポンプであるが、容器及び放出手段はいずれかの適切な構造とすることができる。
プロセッサ手段は種々の要素を含むが、特に、ポンプ作動を制御するマイクロプロセッサ５８３の接続先となるＰＣＢ又はフレキシブルプリント基板と、パッチユニット又はリモートユニットの上の該当するコンタクトアクチュエータと連携動作するコンタクト（即ち、センサ）５８８、５８９と、聴覚及び／又は触覚信号を生成する信号生成手段５８５と、ディスプレイ（設ける場合の）と、メモリと、送信機と、受信機とを含む。エネルギーソース５８６がエネルギーを供給する。これらのコンタクトは膜によって保護することができ、これらの膜はハウジングの可撓性部分によって構成することができる。
【００３０】
図１〜４を参照しながら、ポンプユニット及びパッチユニットを備えるモジュール式ローカルユニットについて説明してきたが、ローカルユニットは一体型ユニットとして提供することもできる。
本発明について、図１〜５に開示するポンプユニット及びリモートコントローラユニットを参照しながら説明してきたが、本開示内容は、被験者に対して薬剤送達を行なう全ての形態のシステムに広く適用することができることを理解されたい。例えば、本開示内容は、多数の製造業者が現在市販している種類のプログラム可能な携帯型インスリン注入ポンプに適用することができ、製造業者としては、これらには制限されないが、例えばＰＡＲＡＤＩＧＭという登録商標を持つＭｅｄｔｒｏｎｉｃ  ＭｉｎｉＭｅｄ、ＯｍｎｉＰｏｄという登録商標を持つＩｎｓｕｌｅｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｄｅｌｔｅｃ  ＣＯＺＭＯという登録商標を持つＳｍｉｔｈｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ、及びその他の会社を挙げることができ、これらのポンプにはリモートコントロールが設けられるか、又はこれらのポンプはリモートコントロールと一緒に使用することができる。
【００３１】
図５は、プロセスユニット２００（ここでは、図１のポンプユニット５に対応する）、及びコントローラユニット１００（ここでは、ポンプユニット用の「リモートコントローラ」又は「外部通信装置」の形態である）の模式図を示している。このようなユニットの一般的な構造はこの技術分野の当業者には公知であるが、本発明の所望機能を提供するために必要な回路についての更に詳細な説明に関しては、本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２００３／００６５３０８号を参照されたい。
具体的には、図５は、ポンプユニット２００及びリモートコントローラ１００に収容される種々の機能部品又はモジュール（即ち、単一部品群又は部品グループ群）の簡易ブロック図を示している。リモートコントローラユニットはハウジング１０１と、ＣＰＵ、制御プログラム及び動作データを保存するメモリ要素、及びクロックを含むリモートプロセッサ１１０と、操作情報をユーザに提供するＬＣＤディスプレイ１２０と、ユーザからの入力を可能にするキーパッド１３０と、情報をユーザに提供する音声アラーム１４０と、情報をユーザに提供するバイブレータ１５０と、電力をコントローラに供給するメインバッテリ１６０と、コントローラのメモリ保持を行なうバックアップバッテリ１６１と、信号をポンプユニットに送信する無線周波数（ＲＦ）遠隔テレメトリー送信機１７０と、信号をポンプユニットから受信する無線周波数（ＲＦ）遠隔テレメトリー受信機１８０と、第２送信機１９０とを備える。コントローラは更に、ポート１８５、例えば赤外線（ＩＲ）ポート又はＲＦ入力／出力システムを含む、又は別のデバイス、例えば血中グルコース測定器（ＢＧＭ）、血中グルコース連続測定装置（ＣＧＭ）、ＰＣ、又はＰＤＡと通信するＵＳＢポートを含む。
【００３２】
図５に更に示すように、ポンプユニット２００はハウジング２０１と、ＣＰＵ、及び制御プログラム及び動作データを保存するメモリ要素を含むローカルプロセッサ電子機器２１０と、電力をシステムに供給するバッテリ２６０と、通信信号をリモートユニットに送信するプロセスユニットＲＦテレメトリー送信機２７０と、信号をリモートユニットから受信するプロセスユニット無線周波数（ＲＦ）テレメトリー受信機２８０と、第２プロセスユニット受信機２４０（この受信機は、フィードバックをユーザに供給する音声アラームに使用される音響トランスデューサのコイルの形態とすることができる）と、薬剤を収容する容器２３０と、容器から皮膚穿刺装置を介して患者の体内に薬剤を放出するポンプアセンブリ２２０とを含む。別の実施形態では、ポンプユニットは更に、情報をユーザに提供するＬＣＤディスプレイと、ユーザからの入力を可能にするキーパッドと、情報をユーザに提供するバイブレータ又は他の触覚アクチュエータと、を含むことができる。ＲＦ送信はＢｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）のような標準プロトコルに従って行なうことができる。
【００３３】
図２１Ａは、図１に示すタイプの医療装置１０００の一実施形態を示す。医療装置１０００は、カニューレユニット１０１０及びカニューレユニットに取り付け可能なポンプ（又は容器）ユニット１０５０を備えるが、図１の実施形態のような針挿入機構ではなく、ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０５０４１０に開示されているようなカニューレ挿入機構が使用される。図示の実施形態では、カニューレユニットは、シャフト付きのハウジング１０１５を含み、ハウジングには、ポンプユニットの一部分１０５１が挿入される。シャフトは開口１０１２を有する蓋部分１０１１を有し、蓋の自由端は下側突起（図示せず）を有する可撓性ラッチ部材１０１３を構成し、下側突起はポンプユニットの該当する凹部１０５２と嵌合し、これにより、ポンプユニットがカニューレユニットのシャフトに挿入されるとスナップ嵌合が行なわれる。更に、通気開口１０５４を観察することができる。ハウジング１０１５には対向脚ペア１０１８が設けられ、ハウジングは皮膚接触面として機能する下側接着面１０２０を有する可撓性シート部材１０１９の上部に取り付けられ、シート部材はカニューレ１０１７用の開口１０１６を含む。
【００３４】
図示のように、カニューレは、カニューレユニットのハウジングから傾斜角で延出し、皮膚表面を貫通するカニューレ挿入部位を例えば挿入直後に検査できるように配置される（図では、カニューレ全体を見ることができる）。図示の実施形態では、蓋の開口は挿入部位の検査容易性を向上させる。ポンプユニットがカニューレユニットに接続されると、ポンプユニットはカニューレ及び挿入部位を完全に覆い、且つ外部からの影響、例えば水、埃、及び機械力の影響から保護する（図２１Ｂ参照）が、ポンプユニットは取り外し可能にカニューレユニットに接続されるので、ポンプユニットをカニューレユニットから解放し（ラッチ部材を持ち上げることにより）、完全に又は部分的に引き出すことができ、よって挿入部位をいつでも検査することができる。このような構成により、皮膚穿刺装置、例えば図示のソフトカニューレを有する薬剤送達装置が提供される。本装置は、通常の使用の間は非常に良好に保護されるが、ポンプユニットを完全に又は部分的に取り外すことにより、必要に応じて検査することができる。実際、この装置は、少なくとも或る程度、ポンプを装着している間にも、例えば該当する開口又は透明領域により、挿入部位を検査可能に作製することができる。しかしながら、装着するポンプは、装着中には挿入部位が完全に又は部分的に塞がれて検査できないものの、使用中に挿入部位を非常に堅牢に保護することができる。
図示の実施形態では、傾斜したカニューレを使用するが、別の実施形態では、図７に示すタイプの針機構は、挿入ポイントをニードルユニットの嵌合部分に近付けて、このような垂直方向に挿入した様子も、ポンプユニットを取り外すことにより検査可能とした場合に使用することができる。
【００３５】
以下に、本発明の態様を図６〜２０を参照しながら説明する。図６、７、及び１０〜２０の各図は２つのグラフを示す。１番目の図は、２番目の図に示す対応するポンプ流量プロファイルによって実現する血漿インスリンプロファイルを示している。
本発明に関する説明を行なう前に、図６及び７では、血漿インスリンプロファイル、及び血漿インスリンプロファイルの原因となる該当するポンプ流量分布が、先行技術における通常の送達ポンプに関して示される。図示のように、ポンプ流量を単純に増やす（図６）か又は減らす（図７）ことにより得られる血漿インスリンプロファイルは、血漿インスリンプロファイルの所望の変化、即ちポンプ流量分布によって示される変化とは著しく異なる。得られる血漿インスリンプロファイルは、以下のモデル及び公式を使用して計算される。
【００３６】
以下に、インスリン送達に関する簡単な２室モデルについて説明する。このモデルは本発明の原理を示すのに役立つ。このモデルは次の要素により特徴付けられる。
１）Ｐ＝ポンプ流量：に対応する注入された皮下貯蔵部位
２）Ｔ１／２＝皮下貯蔵部位からの吸収：によって特徴付けられる血液への吸収
３）Ｖ＝分布容積：によって特徴付けられる血漿中濃度
４）Ｃｌ＝血液からのクリアランス：によって特徴付けられる血液からの排泄
このような系では、次のモデル方程式を適用することができる。
ｄＤ／ｄｔ＝Ｐ（ｔ）−ｋ・Ｄ              ｋ＝ｌｎ（２）／Ｔ１／２
ｄＣｐ／ｄｔ＝（ｋ・Ｄ）／Ｖ−α・Ｃｐ      α＝Ｃｌ／Ｖ
上式中、
Ｄ：皮下貯蔵部位におけるインスリンの送達量又は量（Ｕ）
Ｐ：ポンプ流量（Ｕ／分）
ｋ：皮下貯蔵部位からの吸収の時定数（１／分）
Ｃｐ：血漿中インスリン濃度（Ｕ／Ｌ）
Ｖ：インスリン分布容積（Ｌ）
Ｃｌ：インスリンクリアランス（Ｌ／分）
である。
上の方程式から、どのようにして血漿中インスリン濃度を注入流量Ｐ０に対応する濃度Ａから注入流量Ｐ２に対応する濃度Ｂに上げ、血漿中インスリン濃度を元の濃度Ａに下げるかを判断することができ、この場合、ＡからＢへの遷移期間、及びＢからＡの遷移期間における注入流量はＰ１及びＰ３とそれぞれ表記される（図８参照）。
Ｐ０＝Ｃｌ・Ａ・ｎ                    ｎ＝１／６０００（ｐｍｏｌ／Ｕ）
Ｐ１＝Ｐ０＋Ｐ１＊＝Ｐ０＋ｎ・（Ｂ−Ａ）・Ｃｌ／（ｋ・Δｔ）      Δｔ＝ｎ・（Ｂ−Ａ）・Ｃｌ／（ｋ・Ｐ１＊）
上の式では、Ｐ１＊は選択されるポンプ流量であり、Δｔは皮下貯蔵部位を充填するために要する該当時間である。Δｔが経過した後、ポンプ流量はＰ２に変化する。
Ｐ２＝Ｃｌ・Ｂ・ｎ
Ｐ３＝０          Δｔ＝−ｌｎ（Ａ／Ｂ）／ｋ
上の式では、Δｔは、ＢからＡへの血漿中濃度変化に対応して皮下貯蔵部位のサイズが変化するのに要する時間である。
【００３７】
上の方程式から、血漿中インスリン濃度を、注入流量Ｐ０に対応する濃度Ｂから注入流量Ｐ２に対応する濃度Ａに下げる方法、及び元の濃度Ｂに上げる方法を判断することができ、この場合、ＢからＡへの遷移期間、及びＡからＢへの遷移期間における注入流量はＰ１及びＰ３とそれぞれ表記される（図９参照）。
Ｐ０＝Ｃｌ・Ｂ・ｎ                    ｎ＝１／６０００（ｐｍｏｌ／Ｕ）
Ｐ３＝Ｐ２＋Ｐ３＊＝Ｐ２＋ｎ・（Ｂ−Ａ）・Ｃｌ／（ｋ・Δｔ）      Δｔ＝ｎ・（Ｂ−Ａ）・Ｃｌ／（ｋ・Ｐ３＊）
上の式では、Ｐ３＊は選択されるポンプ流量であり、Δｔは皮下貯蔵部位を充填するために要する該当時間である。Δｔが経過した後、ポンプ流量はＰ２に変化する。
Ｐ２＝Ｃｌ・Ａ・ｎ
Ｐ１＝０          Δｔ＝−ｌｎ（Ａ／Ｂ）／ｋ
上の式では、Δｔは、ＢからＡへの血漿中濃度変化に対応して皮下貯蔵部位のサイズが変化するのに要する時間である。
【００３８】
次の実施例では以下の値を使用したが、これらの値は人によって変わるだけでなく、同じ人に関しても時間の経過と共に変化するので、例示に過ぎないことに留意されたい。
Ｔ１／２＝１２６分
Ｖ＝１０Ｌ
Ｃｌ＝１Ｌ／分
【００３９】
図１０〜２０を参照すると、血漿中インスリン濃度に所望の変化を達成するための異なる方法が示される。得られる血漿インスリンプロファイルは上述のモデル及び公式を使用して計算される。ポンプ流量が非常に大きい場合、図示のポンプ流量５０ｍＵ／分に乗じる必要のある係数が示される。図示の分布を生成するために使用する計算では、血漿中インスリン濃度が開始ポイントとして使用されているので、注入流量が非整数になる。しかしながら、別の構成では、従来の整数の注入流量をユーザが設定できる。例えば、図１０〜１３では、血漿インスリンが５０ｐＭから６５ｐＭに３０％だけ所望の増加を達成するようにポンプ流量を増やしている。これは、８．３３ｍＵ／分及び１０．８３ｍＵ／分の計算による注入流量に対応する。図１４〜１７では、約８．３３ｍＵ／分及び７．０８ｍＵ／分の計算による注入流量に対応して、５０ｐＭから４２．５ｐＭに血漿中インスリン濃度が１５％だけ所望の減少を達成するように、ポンプ流量を減らしている。
従って、図１０は、２時間の期間に渡ってユーザがポンプ流量を、約８．３３ｍＵ／分及び１０．８３ｍＵ／分の計算による注入流量に対応する５０ｐＭから６５ｐＭに血漿中インスリン濃度が３０％だけ増えるように増やしたい状態を示している。
【００４０】
しかしながら、ポンプ流量を図６に示すように単に３０％だけ増やすのではなく、ポンプ流量分布４００を本発明の一態様に従って変化させる。具体的には、薬剤の送達流量を、第１送達流量から、第１送達流量より大きい第２送達流量に、一定の時間内で変更する方法を使用し（第１送達流量はゼロより大きい）、当該方法は、薬剤を第１送達流量（４０１）で送達するステップと、時間区間の開始時点で、薬剤を第３送達流量（４０３）で第１期間に渡って送達するステップと、第１期間の後に、薬剤を第２送達流量（４０２）で送達するステップと、時間区間の最後に、薬剤を第４送達流量（４０４）（この場合はゼロ）で第２期間に渡って送達するステップと、第２期間の後に、再度薬剤を第１送達流量で送達するステップとを含む。
図１０に示すように、時間区間の一部分を使用して血漿中濃度を所望の濃度に増やすと、時間区間後の一定の期間の血漿中濃度は初期血漿中濃度よりも高まる。この状態を補正するために、図１１に示すように、ポンプ流量を時間区間の開始時点の前に増やすことで、所望の高い血漿中濃度を全時間区間内で達成することができる。時間区間が予め分かっている場合、プロセッサによって制御される薬剤投与システムは、第３注入流量での注入を開始すべき時間を計算する（上述の公式を使用して）ことができる。血漿中濃度が時間区間の終了時点の後に高くなることを避けるため、ポンプ流量を時間区間の終了時点の前に減らすことができ、これにより、所望の低い血漿中濃度を時間区間の後に達成することができる（図１２参照）。図１１の状態に示されるように、プロセッサによって制御される薬剤投与システムは、第４注入流量での注入を開始すべき時間を計算する（上述の公式を使用して）ことができる。
【００４１】
第２注入流量に対応する血漿中濃度により速く到達するために、更に高い第３注入流量４０３’を使用することができるが、これにより「オーバーシュート」４０８が発生し、血漿中濃度が所望濃度よりも高くなる。このようなオーバーシュートを補正するために、所望の第２ポンプ流量に増やす前に、ポンプ流量を次に、第５注入流量４０５に一定の期間だけ減らす（図１３参照）。どの位速く新規濃度に到達する必要があり、且つどの位の大きさのオーバーシュートを許容することができるかを、必要に応じて選択することができる。
【００４２】
図１４は、ユーザが２時間に渡って、８．３３ｍＵ／分及び７．０８ｍＵ／分の計算による注入流量に対応して５０ｐＭから４２．５ｐＭに血漿中インスリン濃度が１５％だけ減るようにポンプ流量を下げようとする状態を示している。しかしながら、図７に示すように、ポンプ流量を単純に１５％だけ減らすのではなく、ポンプ流量分布４１０を本発明の更に別の態様に従って変化させる。実際には、この操作の原理は、ポンプ流量を上の例における時間区間に渡って増やしたときに使用される原理と同じであり、増やす操作及び減らす操作の順番を入れ替えている。具体的には、薬剤の送達流量を、第１送達流量から、第１送達流量より小さい第２送達流量に一定の時間内で変更する（第２送達流量はゼロより大きい）方法は、薬剤を第１送達流量（４１１）で送達するステップと、時間区間の開始時点で、薬剤を、第２送達流量より小さい第３送達流量（４１３）（ここではゼロ）で第１期間に渡って送達するステップと、第１期間の後に、薬剤を第２送達流量（４１２）で送達するステップと、第１時間区間の最後に、薬剤を、第１送達流量より大きい第４送達流量（４１４）で第２期間に渡って送達するステップと、第２期間の後に、薬剤を第１送達流量で送達するステップとを含む。
図１４に示すように、時間区間の一部分を使用して血漿中濃度を所望濃度に減らしており、同様に時間区間の後の一定の期間の血漿中濃度が初期血漿中濃度より低くなっている。この状態を補正するために、図１５に示すように、ポンプ流量を時間区間の開始時点の前に減らすことにより、所望の低い血漿中濃度を全時間区間内で達成することができる。時間区間が予め分かっている場合、プロセッサによって制御される薬剤投与システムは、第３注入流量での注入を開始すべき時間を計算する（上述の公式を使用して）ことができる。血漿中濃度が時間区間の終了時点の後に低くなることを避けるために、ポンプ流量を時間区間の終了時点の前に増やすことができ、これにより、所望の高い血漿中濃度を時間区間の後に達成することができる（図１６参照）。図１５の状態におけるように、プロセッサによって制御される薬剤投与システムは、第４注入流量での注入を開始すべき時間を計算する（上述の公式を使用して）ことができる。
【００４３】
時間区間の終了時点の後に初期の第１注入流量に対応する血漿中濃度により速く到達するために、更に高い第４注入流量４１４’を使用することができ、これにより「オーバーシュート」４１８が発生し、血漿中濃度が所望濃度よりも高くなる。このようなオーバーシュートを補正するため、所望の第２ポンプ流量に増やす前に、続く一定の期間だけポンプ流量を第５注入流量４１５に減らす（図１７参照）。どの位速く新規濃度に到達する必要があり、且つどの位の大きさのオーバーシュートを許容することができるかを、必要に応じて選択することができる。
【００４４】
図６及び７には、血漿インスリンプロファイル、及び当該分布が生じる原因となる該当するポンプ流量分布が、先行技術による通常の注入ポンプに関して示されている。図１８は、「デュアルウェーブ」ボーラスが２時間に渡って注入される対応する例を示している。図示のように、単純にポンプ流量を増やした後減らすことにより、得られる血漿インスリンプロファイルは、血漿インスリンプロファイルに関して想定できる所望の変化、即ちポンプ流量分布によって示される変化形状とは著しく異なる。
血漿インスリンプロファイルをデュアルウェーブボーラス注入において目的とするプロファイルにより近づけるために、本発明の原理を図１９及び２０に示すように適用した。実際に、これらの実施例は、上述の注入流量をそれぞれ増やす及び減らす２つの実施例の組み合わせに対応する。具体的には、図１９の実施形態では図１０の実施形態に用いる原理を使用するが、図２０の実施形態では図１３の実施形態に用いる原理を使用し、即ちオーバーシュートが発生した後に注入流量を減らして補正を行なう。図示のように、図１９及び２０に示す本発明によって実現する血漿中濃度は、所望のデュアルウェーブ分布にずっと近い。
【００４５】
好適な実施形態に関する上述の説明では、説明した機能を種々の構成要素に実現する種々の構造及び手段について、当業者が本発明のコンセプトを明確に理解できるように記載した。種々の構成要素に関する詳細な構成及び仕様は、本明細書に開示される基本原理に沿って当業者が実行する通常の設計手順の目的である。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】薬剤送達装置の第１の実施形態の使用手順の斜視図である。
【図２】薬剤送達装置の第１の実施形態の使用手順の斜視図である。
【図３】薬剤送達装置の第１の実施形態の使用手順の斜視図である。
【図４】図１の容器ユニットの内部の斜視図である。
【図５】プロセスユニット及び制御ユニットの模式図である。
【図６】先行技術による通常の注入ポンプに関する血漿インスリンプロファイル、及びこの濃度分布を生じさせる対応するポンプ流量分布を示す。
【図７】先行技術による通常の注入ポンプに関する血漿インスリンプロファイル、及びこの濃度分布を生じさせる対応するポンプ流量分布を示す。
【図８】血漿中インスリン濃度に関連するポンプ流量を模式的に示す。
【図９】血漿中インスリン濃度に関連するポンプ流量を模式的に示す。
【図１０】ユーザが一定の期間に渡ってポンプ流量を増やしたいと考える場合の血漿インスリンプロファイル、及びこの濃度分布を生じさせる対応するポンプ流量分布を示す。
【図１１】ユーザが一定の期間に渡ってポンプ流量を増やしたいと考える場合の血漿インスリンプロファイル、及びこの濃度分布を生じさせる対応するポンプ流量分布を示す。
【図１２】ユーザが一定の期間に渡ってポンプ流量を増やしたいと考える場合の血漿インスリンプロファイル、及びこの濃度分布を生じさせる対応するポンプ流量分布を示す。
【図１３】ユーザが一定の期間に渡ってポンプ流量を増やしたいと考える場合の血漿インスリンプロファイル、及びこの濃度分布を生じさせる対応するポンプ流量分布を示す。
【図１４】ユーザが一定の期間に渡ってポンプ流量を減らしたいと考える場合の血漿インスリンプロファイル、及びこの濃度分布を生じさせる対応するポンプ流量分布を示す。
【図１５】ユーザが一定の期間に渡ってポンプ流量を減らしたいと考える場合の血漿インスリンプロファイル、及びこの濃度分布を生じさせる該当するポンプ流量分布を示す。
【図１６】ユーザがポンプ流量を減らしたいと考える場合の血漿インスリンプロファイル、及びこの濃度分布を生じさせる該当するポンプ流量分布を示す。
【図１７】ユーザが一定の期間に渡ってポンプ流量を減らしたいと考える場合の血漿インスリンプロファイル、及びこの濃度分布を生じさせる該当するポンプ流量分布を示す。
【図１８】ユーザがデュアルウェーブボーラス注入を行ないたいと考える場合の血漿インスリンプロファイル、及びこの濃度分布を生じさせる該当するポンプ流量分布を示す。
【図１９】ユーザがデュアルウェーブボーラス注入を行ないたいと考える場合の血漿インスリンプロファイル、及びこの濃度分布を生じさせる該当するポンプ流量分布を示す。
【図２０】ユーザがデュアルウェーブボーラス注入を行ないたいと考える場合の血漿インスリンプロファイル、及びこの濃度分布を生じさせる該当するポンプ流量分布を示す。
【図２１】Ａ及びＢは、薬剤送達装置の別の実施形態に関するカニューレユニット及び容器ユニットの、組み立てられていない状態及び組み立てられた状態をそれぞれ示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【国際調査報告】
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