(57)【要約】  難溶性薬剤ならびに、(１)親油性成分、(２)界面活性剤、および所望により(３)親水性成分(ここで、成分(１)から(３)の少なくとも１種は室温で固体である)を含む担体媒体を含む、自発的に分散可能な医薬組成物。本系で特に有用な親水性成分は、室温で固体であるポリマー、例えば、固体ＰＥＧである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
水難溶性薬剤；ならびに(１)親油性成分、(２)界面活性剤、および所望により(３)親水性成分を含む担体(ここで、成分(１)から(３)の少なくとも１種は室温で固体である)を含み、自発的に分散可能である、医薬組成物。
【請求項２】
該親水性成分が固体ポリエチレングリコール(ＰＥＧ)である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
該親水性成分がＰＥＧ１０００、ＰＥＧ１５５０、ＰＥＧ２０００、ＰＥＧ３０００、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ８０００、誘導体およびこれらの混合物から選択される少なくとも１種を含む、請求項１または２記載の医薬組成物。
【請求項４】
該親油性成分が液体親油性成分である、請求項１から３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
該液体親油性成分が精油である、請求項４記載の医薬組成物。
【請求項６】
該親油性成分が液体であり、かつ該界面活性剤が固体である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項７】
水性媒体で希釈されてマイクロエマルジョンの形である、請求項１から６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８】
該マイクロエマルジョンが３００nm未満の平均粒子径を有する粒子を含む、請求項１から７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項９】
難溶性薬剤で処置可能な障害を有する対象の処置法であって、そのような処置を必要とする対象に、治療的有効量の請求項１から８のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項１０】
難溶性薬剤を含むマイクロエマルジョンの製造法であって、
(ａ)難溶性薬剤ならびに(１)親油性成分、(２)界面活性剤、および所望により(３)親水性成分を含む液化担体(ここで、成分(１)から(３)の少なくとも１種は室温で固体である)を、密接な混合物とし；
(ｂ)該難溶性薬剤および該担体を冷却して、自発的に分散可能な医薬組成物を形成させ；そして
(ｃ)該自発的に分散可能な医薬組成物を水性媒体で希釈して、マイクロエマルジョンを形成させる
工程を含む、方法。
【請求項１１】
界面活性剤、親油性成分、および親水性成分(ここで、該親水性成分は、本質的に固体ＰＥＧから成る)を含む、難溶性薬剤のための薬剤送達系。
【請求項１２】
親油性成分、界面活性剤、または親水性成分(ここで、少なくとも１種の成分が室温で自発的に分散可能な医薬組成物を固化するために固体である)の使用。
【請求項１３】
該界面活性剤がＴＰＧＳである、請求項１から１２のいずれかに記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は固体または半固体担体中に薬剤を含む、医薬組成物、例えばマイクロエマルジョン前濃縮物に関する。本系は、水性媒体、例えば、水または胃腸管の胃液と接触したときに、エマルジョン、例えば、マイクロエマルジョンを形成する。本発明でとりわけ有用なのは、例えば、水に難溶性の薬剤である。
【背景技術】
【０００２】
背景技術
哺乳動物、例えば、ヒトに薬剤を投与するための特に有用なビヒクルは、マイクロエマルジョン前濃縮物である。マイクロエマルジョン前濃縮物は、例えば、少なくとも１種の油または他の親油性成分、少なくとも１種界面活性剤、所望により親水性成分、および任意の他の薬剤または賦形剤を必要に応じて含む。本系の成分を水性媒体、例えば、水、マイクロエマルジョンと接触させたとき、自発的に、水中油型(ｏ／ｗ)マイクロエマルジョンが、ほんのわずかの撹拌でまたは撹拌無しで形成する。得られるマイクロエマルジョンは、一方の液体が、界面活性剤(複数もある)の存在のために、他方中に微細に分散している２種の非混合性液体を含む熱力学的に安定な系である。形成された本マイクロエマルジョンは、分散相の小粒子径のために、例えば、透明なまたは半透明な、わずかに不透明な、乳白色の、不透明ではないまたは実質的に不透明ではない見かけである。
【０００３】
これらの本発明の薬剤送達系は、エマルジョン、例えば、マイクロエマルジョンが胃腸管中で形成されるとの予測と共に、摂取できる。このような系の可能性のある利点は、薬剤の増強されたバイオアベイラビリティを含むが、これに限定されない。
【０００４】
水難溶性薬剤は、それらの低溶解速度、低バイオアベイラビリティ、食物効果ならびに患者間および患者内用量応答可変性のために、投与および製剤が困難なことがある。このような困難を減少させるための方法の例は、このような薬剤をマイクロエマルジョン前濃縮物として製剤することである。これらの系が、経口摂取後に消化管液中でマイクロエマルジョンを形成したら、本薬剤は通常マイクロエマルジョンの脂質または疎水性相中および／または界面活性剤のミセル相中に溶解されたままである。しかしながら、薬剤送達系としての本マイクロエマルジョン前濃縮物の一つの欠点は、それがしばしば飲用液としてまたは軟弾性カプセル中に封入することにより、濃縮液形態で投与されることである。故に、固体または半固体状態で、例えば、錠剤、粉末またはとしてまたはゼラチンカプセル、例えば、硬または軟ゼラチンカプセルに直接充填して投与できるマイクロエマルジョン前濃縮物の必要性は残ったままである。このような固体または半固体系はより良い取り扱いおよび加工特性、ならびに患者利便性を提供し得る。
【０００５】
本発明により、例えば、特に興味深いバイオアベイラビリティ特性ならびに対象間および対象内バイオアベイラビリティパラメーターの減少した変動性を有する、水難溶性薬剤を含む特に適当な組成物が、(１)親油性成分、(２)界面活性剤、および所望により(３)親水性成分(ここで、成分(１)から(３)の少なくとも１種は室温で固体である)を有する担体の使用により得られることが、驚くべきことに判明した。
【発明の開示】
【０００６】
発明の要約
医薬組成物、例えばマイクロエマルジョン前濃縮物をここに記載する。本マイクロエマルジョン前濃縮物は水難溶性薬剤のような薬剤を、(１)親油性成分、(２)界面活性剤、および所望により(３)親水性成分(ここで、成分(１)から(３)の少なくとも１種は室温で固体である)を含む担体内に含む。
【０００７】
本マイクロエマルジョン前濃縮物は、室温で固体または半固体である。水性媒体、例えば、胃液と接触したとき、それは、その水性媒体とマイクロエマルジョンを形成する。例えば、ｏ／ｗマイクロエマルジョンが、外部相である水性媒体と共に形成される。内部相は、少なくとも本親油性成分を含み、送達される薬剤は、内部相内にもしくはそれと混合されて、または内部相の表面に存在し得る。
【０００８】
本発明の一つの態様の例において、本親油性成分は液体親油性成分、例えば、精油である。本発明の特定の局面において、室温で固体ポリマーである親水性成分を含む。
【０００９】
固体親油性ポリマーとして特に有用なのは、固体ポリオキシエチレングリコールである。固体ポリエチレングリコール(ＰＥＧｓ)の例は、ＰＥＧ１４５０、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ８０００ならびにこれらの組合せおよび混合物を含むが、これらに限定されない。本発明の他の局面において、形成されたエマルジョンは、約５０nmから約３００nmの平均粒子径の粒子を有するマイクロエマルジョンである。
【００１０】
本発明の態様の他の例は、難溶性薬剤を含むマイクロエマルジョンの製造法である。このような方法は、例えば、薬剤と、界面活性剤、親油性成分および所望により親水性成分を含む液化担体を密接な混合物として、医薬組成物を形成させる工程を含む。得られる組成物は、例えば、室温で固体または半固体である。本医薬組成物を、次いで水性媒体と接触させて、マイクロエマルジョンを形成させる。
【００１１】
発明の詳細な記載
本発明は、固体または半固体形態の親油性成分、界面活性剤および所望により親水性成分を含む担体中に薬剤を含む医薬組成物、すなわち、マイクロエマルジョン前濃縮物に関する。本医薬組成物を水性媒体と接触させたとき、エマルジョン、とりわけマイクロエマルジョンが自発的に形成する。特に、マイクロエマルジョンが、本発明の送達系が経口接種されたとき、哺乳動物の消化管で形成される。前記成分に加えて、本マイクロエマルジョン前濃縮物はまた所望により、緩衝剤、ｐＨ調節剤、安定化剤および当業者により、このような医薬的使用が適当であると認識される他のアジュバントのような他の賦形剤を含み得る。
【００１２】
医薬組成物は、“薬学的に許容され”、これは、堅実な医学的判断の範囲内で、合理的な利益／危険に釣り合った過剰な毒性、刺激、アレルギー反応および他の問題の合併症なしに、哺乳動物、特にヒトの組織との接触に適した、化合物、物質、組成物および／または投与形態を意味する。
【００１３】
ここで使用する用語“薬剤”は、治療的または薬理学的効果を有し、かつ、哺乳動物、例えば、ヒトへの投与に適当な全ての化合物、物質、薬剤、医薬または活性成分を意味する。このような薬剤は“治療的有効量”で投与すべきである。
【００１４】
ここで使用する用語“治療的有効量”は、哺乳動物が影響を受けている疾患または状態の症状の軽減、除去、処置、予防または制御に有効な量または濃度を言及する。用語“制御”は、哺乳動物が影響を受けている疾患および状態の進行の遅延、中断、阻止または停止があり得る全ての方法を言及することを意図する。しかしながら、“制御”は、必ずしも全ての疾患および状態の全体的な除去を示すものではなく、予防的処置を含むことを意図する。
【００１５】
適当な治療的有効量は、その量が使用する治療的化合物および扱っている適応症に伴い変化する量として、当業者には既知である。
【００１６】
本発明に特に適している薬剤は、水に難溶性または不溶性のものである。ここで使用する用語“水に難溶性”または“難溶性”は、２０℃で１％未満の水への溶解性を有する、すなわち、Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, p. 212 D.B. Troy, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005)に記載の通りの“わずかに可溶性から、実質的に不溶性まで、または不溶性薬剤”を言及する。
【００１７】
本薬剤は本組成物の約２０重量％まで、本組成物の約０.５％から約１５重量％、または本組成物の約１.５％から１０重量％の量で存在し得る。しかしながら、薬剤の具体的レベルは、使用する本親油性成分または所望により親水性成分もしくは界面活性剤中への本薬剤の溶解性、投与形態およびサイズならびに対象の状態を含む、医薬分野で既知の因子に従い選択すると解釈される。
【００１８】
薬剤の治療クラスの例は、抗高血圧剤、抗不安剤、抗凝血剤、抗痙攣剤、血中グルコース低下剤、鬱血除去剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、抗新生物剤、ベータブロッカー、抗炎症剤、抗精神病剤、認識促進剤、抗アテローム硬化剤、コレステロール低下剤、抗肥満剤、自己免疫障害剤、抗インポテンス剤、抗細菌および抗真菌剤、催眠剤、抗生物質、抗鬱剤、抗ウイルス剤および前記の組合せを含むが、これらに限定されない。
【００１９】
水難溶性薬剤として特に有用なのは、シクロスポリン類である。本発明を適用できるシクロスポリン類は、例えば、免疫抑制剤、抗寄生虫剤、および多剤耐性の逆転剤として、医薬的有用性を有する全てのものである。このようなシクロスポリン類は、限定しないが、シクロスポリンＡ(Ciclosporinとしても既知)、シクロスポリンＧ、［Ｏ−(２−ヒドロキシエチル)−(Ｄ)Ｓｅｒ］８−Ciclosporinおよび［３'−デヒドロキシ−３'−ケト−ＭｅＢｍｔ］１−［Ｖａｌ］２−Ciclosporinを含む。本発明の組成物中のシクロスポリンの量は、既知のシクロスポリン含有組成物において使用されているのと同程度またはその半分までである。特定の患者に投与すべき薬剤の最適投与量は、薬剤、例えばシクロスポリンに対する応答またはその代謝が、例えば放射免疫アッセイ(ＲＩＡ)、酵素結合免疫吸着測定法(ＥＬＩＳＡ)、または他の適当な慣用の手段により本薬剤の血中血清濃度をモニタリングことにより、代わり得るため、注意深く考え得る。シクロスポリン投与量は、１日あたり２５から１０００mg(好ましくは５０mgから５００mg)であり得る。
【００２０】
シクロスポリン含有医薬組成物は、特に下記に有用である：
ａ)臓器または組織移植拒絶反応の処置および予防、例えば心臓、肺、複合心肺、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚または角膜移植レシピエントの処置。本医薬組成物はまた、骨髄移植後に時々起こるような、移植片対宿主病の予防のためにも適用される；および
ｂ)自己免疫疾患および炎症状態、特に関節炎(例えばリウマチ性関節炎、進行性慢性関節炎および変形性関節炎)およびリウマチ性疾患のような自己免疫性要素を含む病因の炎症状態の処置および予防。
【００２１】
ここで使用する用語“担体”は、本薬剤を生体膜を通して、または体液中に輸送する薬学的に許容されるビヒクルを言及する。本発明の担体は、親油性成分、所望により親水性成分および界面活性剤を含む。本発明の担体は、水性媒体、例えば、水、水を含む流体、胃腸管の胃液のような哺乳動物中のインビボ媒体と接触し、その中に分散し、または希釈されたとき、マイクロエマルジョンまたはコロイド構造を自発的に産生できる。本コロイド構造は、液滴、ミセルおよびナノ粒子を含む、固体または液体粒子であり得る。
【００２２】
ここで使用する用語“マイクロエマルジョン”は、その成分が水性媒体と接触したときに、自発的にまたは実質的に自発的に形成される、透明または半透明、わずかに不透明、乳白色の、不透明ではないまたは実質的に不透明ではないコロイド分散を言及する。マイクロエマルジョンは、熱力学的に安定であり、そして、例えば、MALVERN ZETASIZER 3000粒子特徴付け機器を使用して、標準光散乱法により測定して、約３００nm未満、例えば、約２５０nm未満または２００nm未満、１５０nm未満、１００nm未満であり、約２−４nmより大きい平均直径の、例えば固体または液体状態(例えば、液体脂質粒子または液滴)の、分散した粒子を含む。マイクロエマルジョン中の固体粒子は、本来無定形または結晶であり得、それは、例えば、３００nmより大きい粒子サイズを有し得る。このようなマイクロエマルジョンは、オーバーロードマイクロエマルジョン系と呼ぶ。
【００２３】
マイクロエマルジョンは、例えば、少なくとも１５分、または４時間までまたは２４時間またはそれより長くさえ、例えば熱力学的に安定である。ここで使用する用語“自発的に分散可能”は、本発明の組成物の成分が、水性媒体と接触したとき、例えば、単純な手での短時間の、例えば、１０秒の浸透により、水性媒体で希釈したとき、このようなコロイド構造を産生できる組成物を言及する。
【００２４】
マイクロエマルジョンは、本質的な形成、熱力学的安定性およびエレガントな美観(elegant aesthetics)のために、非常に容易な製造を提供できる。マイクロエマルジョンは、薬剤負荷を増加でき、浸透を促進でき、粒子サイズを減少でき、粒子サイズ均一性を改善でき、溶解速度を増加でき、バイオアベイラビリティを増加できそして、薬剤の薬物動態学的の個体間および個体内変動制を減少できるため、伝統的粗製エマルジョンと比較して、本薬剤の送達を改善できる。ここで組成物と関連して使用する用語“バイオアベイラブル”は、組成物が、使用環境中で、同等量の分散していない薬剤を含む対照と比較して、少なくとも１.５倍である、本薬剤の最大濃度を提供することを意味する。
【００２５】
何らかの特定の理論に縛られることなく、水性媒体と接触したときマイクロエマルジョンを形成することにより、本薬剤送達系は、本薬剤、とりわけ水難溶性薬剤が水性分散害に沈殿または晶出する危険性を最少にすると考えられる。さらに、本マイクロエマルジョンは、本薬剤の哺乳動物への吸収を促進する。
【００２６】
ここで使用する用語“マイクロエマルジョン前濃縮物”は、水性媒体中、水中、例えば、１：１から１：３００、または１：１から１：７０、または１：１から１：１０の希釈で、または経口投与後の消化管液中で、マイクロエマルジョン、例えば、ｏ／ｗマイクロエマルジョンを自発的に形成する組成物、または前濃縮物を意味する。
【００２７】
本マイクロエマルジョン前濃縮物内の、本親油性成分、本親水性成分および本界面活性剤の相対的比率は、標準的３方向プロットグラフ上で“マイクロエマルジョン”領域内に位置する。このようなグラフ、または相ダイアグラムは、当業者により慣用法で作製され得る。例えば、全体を引用により本明細書に包含する英国特許２,２２２,７７０に記載の通り。
【００２８】
マイクロエマルジョン前濃縮物は、親油性成分、界面活性剤、および所望により親水性成分を含む。一緒になって本薬剤送達系中の本親水性成分および本界面活性剤は、担体の組成の９５重量％、例えば、８０％までを構成し得る。
【００２９】
ここで使用する用語“固体”は、室温(“ＲＴ”)、すなわち約２５−２７℃で固体状態であり、流動性粉末の形であり、例えば、４０℃を超え、例えば、約６５℃までの融点を有する、成分または組成物を意味する。
【００３０】
ここで使用する用語“半固体”は、室温で粉末として流動せず、液体ではなく、例えば室温から約４０℃の融点を有する、成分または組成物を意味する。半固体は、固体および液体状態の物質の両方の質および／または特性を有し得る。ここで使用する用語“固化”は固体または半固体を製造することを意味する。
【００３１】
ここで使用する用語“親油性成分”は、水よりも油とより適合性の物質、材料または成分を意味する。親油性性質の材料は、水に不溶性またはほとんど不溶性であるが、油または他の非極性溶媒には容易に溶解できる。用語“親油性成分”は、１種以上の親油性物質を含み得る。多親油性成分は、例えば、ｏ／ｗマイクロエマルジョン中、本マイクロエマルジョン前濃縮物の親油性相を構成し、油性状を形成し得る。室温で、本マイクロエマルジョン前濃縮物の本親油性成分および親油性相は固体、半固体または液体であり得る。例えば、固体親油性成分は、ペースト、顆粒形、粉末または薄片として存在できる。１種以上の賦形剤が本親油性成分中に含まれるとき、本親油性成分は液体、固体、または両方の混合物であり得る。
【００３２】
例えば、本親油性成分は、約５％から約８５重量％、例えば、約１０％から約８５％、例えば、約１０％から約８５％、例えば、約１５％から約６０％、例えば、約２０％から約４０％の本組成物を含む。
【００３３】
固体、すなわち、室温で固体または半固体である親油性成分の例は、下記を含むが、これらに限定されない：
１.  Sasol Germany(Witten, Germany)からWITEPSOL H15として商業的に入手可能である水素化ココ−グリセリド［約３３.５℃から約３７℃の融点(m.p.)］のような、モノ−、ジ−およびトリグリセリドの混合物；脂肪酸トリグリセリド(例えば、Ｃ１０−Ｃ２２脂肪酸)トリグリセリドの例は、植物油のような天然および水素化油を含む；
２.  Gattefosse Corp. (Paramus, NJ)からMONOSTEOL(約３３℃から約３６℃のm.p.)として商業的に入手可能であるプロピレングリコール(ＰＧ)ステアレートのような、エステル；Gattefosse Corp.からHYDRINE(約４４.５℃から約４８.５℃のm.p.)として商業的に入手可能であるジエチレングリコールパルミトステアレート；
３.  Gattefosse Corp. からLABRAFIL M2130 CSとして商業的に入手可能である、またはGelucire 33/01のような水素化ヤシ／パーム核油ＰＥＧ−６エステル(約３０.５°から約３８℃のm.p.)ポリグリコシル化飽和グリセリド；
４.  Cognis Corp. (Cincinnati, OH)からLANETTE 14として商業的に入手可能であるミリスチルアルコール(約３９℃のm.p.)のような脂肪アルコール；脂肪酸と脂肪アルコールのエステル、例えば、パルミチン酸セチル(約５０℃のm.p.)；イソソルビドモノラウレート、例えば約４６℃の融点を有する、例えば商品名ARLAMOL ISMLの下にUniqema(New Castle, Delaware)から商業的に入手可能なもの；
５.  約３３℃の融点を有する、例えば、UniqemaからBRIJ 52として商業的に入手可能なポリオキシエチレン(２)セチルエーテル、または、約４３℃の融点を有する、例えば、UniqemaからBRIJ 72として商業的に入手可能なポリオキシエチレン(２)ステアリルエーテルを含む、ＰＥＧ−脂肪アルコールエーテル；
６.  ソルビタンエステル、例えばソルビタン脂肪酸エステル、例えばそれぞれ約４３から４８℃または約５３から５７℃および４１から５４℃の融点を有する、例えば、UniqemaからSPAN 40またはSPAN 60として商業的に入手可能なソルビタンモノパルミテートまたはソルビタンモノステアレート；および
７.  グリセリルモノ−Ｃ６−Ｃ１４−脂肪酸エステル。これらは、グリセロールの植物油でのエステル化、続く分子蒸留により得られる。モノグリセリドは、対称性(すなわちβ−モノグリセリド)および非対称性モノグリセリド(α−モノグリセリド)の両方含むが、これらに限定されない。それらは均質グリセリド(脂肪酸成分が主に単一脂肪酸から成る)ならびに混合グリセリド(すなわち脂肪酸成分が種々の脂肪酸から成る)の両方をまた含む。本脂肪酸成分は、例えばＣ８−Ｃ１４の鎖長の飽和および不飽和脂肪酸の両方を含み得る。特に適当なのは、例えばSasol North America(Houston, TX)からIMWITOR 312として商業的に入手可能なグリセリルモノラウレート(約５６−６０℃のm.p.)；Sasolから  IMWITOR 928として商業的に入手可能なグリセリルモノジココエート(約３３−３７℃のm.p.)；IMWITOR 370として商業的に入手可能なモノグリセリルシトレート(約５９から約６３℃のm.p.)；または例えば、SasolからIMWITOR 900として商業的に入手可能なグリセリルモノステアレート(約５６−６１℃のm.p.)；または例えば、SasolからIMWITOR 960として商業的に入手可能な自己乳化性グリセロールモノステアレート(約５６−６１℃のm.p.)。
【００３４】
液体、すなわち、室温で液体である親油性成分の例は、下記を含むが、これらに限定されない：
１.  Abitec Corp. (Columbus, OH)からCAPMUL MCMとして商業的に入手可能である中鎖モノ−およびジ−グリセリドグリセリルカプリレート／カプレートのような、モノ−、ジ−およびトリグリセリドの混合物；
２.  例えばＣ６−Ｃ１８、例えばＣ６−Ｃ１６、例えばＣ８−Ｃ１０、例えばＣ８脂肪酸のグリセリル一または二脂肪酸エステル、またはそのアセチル化誘導体、例えばEastman Chemicals(Kingsport, TN)からのMYVACET 9-45または9-08、またはSasolからのIMWITOR 308または312；
３.  例えばＣ６−Ｃ２０、例えばＣ８−Ｃ１２脂肪酸のプロピレングリコールモノ−またはジ−脂肪酸エステル、例えばAbitec Corp. からのLAUROGLYCOL 90、SEFSOL 218、またはCAPRYOL 90またはCAPMUL PG-8；
４.  ベニバナ油、ゴマ油、アーモンド油、ピーナッツ油、ヤシ油、小麦胚芽油、コーン油、ヒマシ油、ココナッツ油、綿実油、ダイズ油、オリーブ油および鉱油のような油；
５.  脂肪酸またはアルコール、例えばＣ６−Ｃ２０、飽和またはモノ−またはジ−不飽和、例えばオレイン酸、オレイルアルコール、リノール酸、カプリン酸、カプリル酸、カプロン酸、テトラデカノール、ドデカノール、デカノール；
６.  中鎖脂肪酸トリグリセリド、例えばＣ６−Ｃ１２、例えばMIGLYOL 812、または長鎖脂肪酸トリグリセリド、例えば植物油；
７.  例えばGattefosse CorpからLABRAFIL M2125 CSとして商業的に入手可能なエステル交換エトキシル化植物油；
８.  脂肪酸および１級アルコールのエステル化化合物、例えばＣ８−Ｃ２０脂肪酸およびＣ２−Ｃ３アルコール、例えば日光ケミカルズ(東京、日本)からNIKKOL VF-Eとして商業的に入手可能な、例えばエチルリノレート、エチルブチレート、エチルカプリレートオレイン酸、エチルオレエート、イソプロピルミリステートおよびエチルカプリレート；
９.  精油、またはスペアミント油、丁子油、レモン油およびペパーミント油のような、植物にその特徴的な臭いを与える、任意のクラスの揮発性油；
１０.  メントール、カルバコールおよびチモールのような精油の画分または成分；
１１.  トリアセチン、トリブチリンのような合成油；
１２.  トリエチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、トリブチルシトレート、アセチルトリブチルシトレート；
１３.  ポリグリセロール脂肪酸エステル、例えばジグリセリルモノオレエート、例えば日光ケミカルズからのDGMO-C、DGMO-90、DGDO；および
１４.  ソルビタンエステル、例えばソルビタンモノラウレート、例えばUniqemaからSPAN 20として商業的に入手可能な、例えばソルビタン脂肪酸エステル。
【００３５】
ここで使用する、“親水性成分”は、親水性成分および／または水を含む。固体親水性成分を、本マイクロエマルジョン前濃縮物が室温で固体または半固体とするようにまたはそうなることを助けるために、本マイクロエマルジョン前濃縮物に添加する。本親水性成分は、１種を超える賦形剤を含み得る。１種を超える賦形剤が本親水性成分に含まれるとき、本親水性成分は液体、固体、または両方の混合物であり得る。
【００３６】
本親水性成分は、存在するとき、本組成物の約０から約６０重量％、例えば、約１０％から約５０％、例えば、約１０％から約４０％、例えば約１０％から約３０％を構成し得る。
【００３７】
親水性成分の例は、一般に式Ｈ(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｎＯＨ(式中、ｎは本ポリマーの平均分子量に相当する)に従う、エチレンオキシドのポリマーであるＰＥＧである。
【００３８】
本発明において有用なタイプのＰＥＧは、その物質の状態、すなわち、該物質が室温および大気圧で固体または液体形態のいずれで存在するかにより分類できる。ここで使用する“固体ＰＥＧ”は、本物質が、室温および大気圧で固体状態となるような分子量を有するＰＥＧを言及する。例えば、１,０００から１０,０００の間の分子量を有するＰＥＧは固体ＰＥＧである。このようなＰＥＧは、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ１５５０、ＰＥＧ２０００、ＰＥＧ３０００、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ４０００またはＰＥＧ８０００を含むが、これらに限定されない。特に有用な固体ＰＥＧは、１,４５０から８,０００の間の分子量を有するものである。固体ＰＥＧとしてとりわけ有用なのは、ＰＥＧ１４５０、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ８０００、それらの誘導体およびこれらの混合物である。種々の分子量のＰＥＧが、Dow Chemicals(Danbury, CT)から、CARBOWAX SENTRYシリーズとして商業的に入手可能である。さらに、固体ＰＥＧは結晶構造、またはポリマーマトリックスを有し、これは本発明において特に有用な特性である。ＰＥＧと鎖長および末端基以外同一の構造を有するポリエチレンオキシド(“ＰＥＯ”)も、本発明において使用するのに適当である。ＰＥＯの種々のグレードが、Dow ChemicalsからPOLYOXとして商業的に入手可能である。ＰＥＯは、例えば、約１００,０００から７,０００,０００の範囲の分子量を有する。本発明における本親水性成分は、ＰＥＧ、ＰＥＯ、および任意の前記の組合せを含み得る。
【００３９】
本発明の一つの態様の例において、液化されているとき、例えば本親油性成分、界面活性剤および薬剤を含む、８０％までの担体が、本親水性成分に、本親水性成分の結晶構造を妨害することなく包含され得る。
【００４０】
本発明の親水性成分は、所望により低級アルカノール、例えば、エタノールを含み得る。エタノールの使用は必須ではないが、担体中への薬剤溶解性を改善でき、貯蔵特性を改善できおよび／または薬剤沈殿の危険性を減少できる。本低級アルカノールは、本組成物の０から約６０重量％、例えば、約５から約３０％；例えば本組成物の約５から約２０重量％を構成し得る。
【００４１】
態様の別の例において、本担体の本親水性成分は、単一親水性成分、例えば、固体ＰＥＧ、例えば、ＰＥＧ１４５０、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ４０００およびＰＥＧ８０００から成る。この態様の例において、本マイクロエマルジョン成分の本親油性相は、単一親油性物質から成る。例えば、本担体がＰＥＧ３３５０を含むならば、本担体は他の親油性物質、例えば、エタノールのような低級アルカノール(低級アルキルはＣ１−Ｃ４である)；または水を含まない。
【００４２】
態様のさらに他の例において、本担体の本親水性成分は固体ＰＥＧの混合物から成る。例えば、本親水性成分は、ＰＥＧ１４５０、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ８０００、それらの誘導体および任意のこれらの組合せおよび混合物を含む。
【００４３】
本担体はまた、表面張力を低下させる、１種以上の界面活性剤、すなわち、界面活性剤の混合物；または界面活性試薬を含む。本界面活性剤は、例えば、非イオン性、イオン性または両性である。界面活性剤は、その製造に関与する副産物または非満濃出発物質を含む、複雑な混合物であってよく、例えば、ポリオキシエチル化により製造した界面活性剤は、他の副産物、例えば、ＰＥＧを含んでよい。１個の界面活性剤または複数の界面活性剤は、医薬分野で有用な任意のＨＬＢを有し得る。例えば、本界面活性剤は、８−１７、例えば、１０−１７の平均親水性−親油性バランス(ＨＬＢ)値を有する、ＨＬＢを有する。本界面活性剤はまた、本来液体または固体であり得る。
【００４４】
固体界面活性剤の例は、下記を含むが、これらに限定されない：
１.  天然または水素化ヒマシ油とエチレンオキシドの反応産物。本天然または水素化ヒマシ油を、エチレンオキシドと、約１：３５から約１：６０のモル比で反応させてよく、所望によりＰＥＧ成分を本生成物から除去し得る。BASF Corp. (Mt. Olive, NJ)からのCREMOPHORシリーズ、例えば、約５０から６０の鹸化価、約１未満の酸価、約２％未満の水含量、すなわち、Fischer、約１.４５３−１.４５７のｎＤ６０、および約１４−１６のＨＬＢを有するＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油であるCREMOPHOR RH 40のような、種々のこのような界面活性剤が商業的に入手可能である；
２.  UniqemaからのMYRJシリーズ、例えば、約４７℃のm.p.を有するMYRJ 53のような、ポリオキシエチレンステアリン酸エステルを含む、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル。MYRJシリーズ中の特定の化合物は、例えば、約４７℃のm.p.を有するMYRJ 53およびMYRJ 52として入手可能なＰＥＧ−４０−ステアレートである；
３.  UniqemaからのTWEENシリーズ、例えば、TWEEN 60を含むソルビタン誘導体；
４.  ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーおよびブロックコポリマーまたはポロキサマー、例えば、UniqemaからのSYNPERONIC PE/F 87/108/127；
５.  例えば既知であり、そしてUniqemaからBRIJシリーズとして商業的に入手可能であるＣ１２−Ｃ１８アルコールのポリオキシエチレングリコールエーテル、例えば、ポリオキシル１０−または２０−セチルエーテルまたはポリオキシル２３−ラウリルエーテル、または２０−オレイルエーテル、またはポリオキシル１０−、２０−または１００−ステアリルエーテルのようなポリオキシエチレンアルキルエーテル。BRIJシリーズからの特に有用な製品は、BRIJ 58；BRIJ 76；BRIJ 78；BRIJ 35、すなわち、ポリオキシル２３ラウリルエーテル；およびBRIJ 98、すなわち、ポリオキシル２０オレイルエーテルである。これらの製品は、約３２℃から約４３℃のｍ.ｐ.を有する；
６.  Eastman Chemical Co. から入手可能な、約３６℃のm.p.の水溶性トコフェリルＰＥＧコハク酸エステル、例えば、ＴＰＧＳ、例えば、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ；
【００４５】
７.  例えば、５−３５個の［ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］単位、例えば、２０−３０単位を有するＰＥＧステロールエーテル、例えば、Chemron(Paso Robles, CA)からのSOLULAN C24(Choleth-24およびCetheth-24)；同様に使用できる類似の製品は、既知であり、そして日光ケミカルズからのNIKKOL BPS-30(ポリエトキシル化３０フィトステロール)およびNIKKOL BPSH-25(ポリエトキシル化２５フィトスタノール)として商業的に入手可能なものである；
８.  例えば、４−１０の範囲のグリセロール単位、または４、６または１０グリセロール単位を有する、ポリグリセロール脂肪酸エステル。例えば、特に適当なのは、デカ−／ヘキサ−／テトラ−グリセリルモノステアレート、例えば、日光ケミカルズからのDECAGLYN、HEXAGLYNおよびTETRAGLYNである；
９.  アルキレンポリオールエーテルまたはエステル、例えば、各々GELUCIRE 44/14およびGELUCIRE 50/13であるラウロイルマクロゴール−３２グリセリドおよび／またはステアロイルマクロゴール−３２グリセリド；
１０.  飽和Ｃ１０−Ｃ２２のポリオキシエチレンモノエステル、例えばＣ１８の置換された、例えばヒドロキシ脂肪酸；例えば例えば約６００−９００のＰＥＧ、例えば６６０ダルトンＭＷを有する、例えば１２ヒドロキシステアリン酸ＰＥＧエステル、例えばBASF(Ludwigshafen, Germany)からのSOLUTOL HS 15。BASF技術冊子MEF 151Ｅ(1986)によると、SOLUTOL HS 15は、重量で約７０％ポリエトキシル化１２−ヒドロキシステアレートおよび約３０重量％の非エステル化ポリエチレングリコール成分を含む。それは、９０から１１０の水素化価(hydrogenation value)、５３から６３の鹸化価、最大１の酸価、および０.５重量％の最大水含量を有する；
１１.  ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−アルキルエーテル、例えばＣ１２−Ｃ１８アルコールのポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−エーテル、例えば日光ケミカルズからNIKKOL PBC 34として商品として入手可能なポリオキシエチレン−２０−ポリオキシプロピレン−４−セチルエーテル；
１２.  例えばUniqemaから商品名ATLAS G 1821の下に、および日光ケミカルズからNIKKOCDS-6000Pの下に商業的に入手可能なポリエトキシル化ジステアレート；および
１３.  レシチン、例えば例えばLipoid GmbH(Ludwigshafen, Germany)からLIPOID S75として商業的に入手可能なダイズリン脂質または、Nattermann Phospholipid(Cologne, Germany)からPHOSPHOLIPON 90として商業的に入手可能な卵リン脂質。
【００４６】
液体界面活性剤の例は、全てUniqemaから入手可能なTWEEN 20、TWEEN 40およびTWEEN 80、SYNPERONIC L44、およびポリオキシル１０−オレイルエーテルのようなソルビタン誘導体を含むが、これらに限定されない。
【００４７】
本界面活性剤は、本発明の組成物の約５％から約９０重量％、例えば約１５％から約８５重量％、例えば、約２０％から約６０重量％、例えば約３５％から約５５重量％を構成し得る。
【００４８】
本発明の態様のある例において、本医薬組成物は、医薬組成物において一般的に見られるさらなる賦形剤を含んでよく、このような賦形剤の例は抗酸化剤、抗微生物剤、酵素阻害剤、安定化剤、防腐剤、香味剤、甘味剤および、引用により本明細書に包含させる、Handbook of Pharmaceutical Excipients, Rowe et al., Eds., 4th Edition, Pharmaceutical Press (2003)に記載の通りの他の成分を含むが、これらに限定されない。
【００４９】
これらのさらなる賦形剤は、総医薬組成物の約０.０５−５重量％を構成し得る。抗酸化剤、抗微生物剤、酵素阻害剤、安定化剤または防腐剤は、典型的に総医薬組成物の約０.０５−１重量％までを提供する。甘味剤または香味剤は、典型的に総医薬組成物の約２.５％または５重量％までを提供する。
【００５０】
抗酸化剤の例は、アスコルビン酸およびその誘導体、トコフェロールおよびその誘導体、ブチルヒドロキシルアニソールおよびブチルヒドロキシルトルエンを含むが、これらに限定されない。α−トコフェロールとしてのビタミンＥが特に有用である。
【００５１】
各単位投与量は、適当には０.１mgから１０００mgの薬剤、例えば、０.１mg、１mg、５mg、１０mg、１５mg、２５mg、５０mg、１００mg、２００mg、２５０mg、３００mg、４００mgまたは５００mg、例えば、５mg〜５００mgの薬剤、例えば、１０mg〜１００mgの薬剤、例えば、２０mg〜５００mgの薬剤を含む。このような単位投与形態は、具体的な治療の目的、治療の相などに依存して、１日１−５回投与するのに適当である。
【００５２】
本発明のさらなる局面において、薬剤、とりわけ水難溶性薬剤を含む、自発的に分散可能な医薬組成物の製造法であって、本薬剤と、親油性成分、界面活性剤および親水性成分を含む担体を密接な混合物にする工程を含む、方法を提供する。例えば、本薬剤および本担体を、例えば、約６５℃から約７５℃への加熱により液化し、次いで、室温への冷却により固化できる。
【００５３】
本担体は、本薬剤を、本薬剤と密接な混合物にする前に別々に製造できる。あるいは、本担体の２種以上の成分を、本薬剤と混合できる。
【００５４】
さらに別の局面において、本発明は、難溶性薬剤を含むマイクロエマルジョンの製造法であって：
(ａ)本薬剤と、親油性成分、界面活性剤および所望により親水性成分マイクロエマルジョン前濃縮物を密接な混合物として自発的に分散可能な医薬組成物を形成させ；そして
(ｂ)本自発的に分散可能な医薬組成物を水性媒体で希釈して、マイクロエマルジョンを形成させる
工程を含む、方法を提供する。
【００５５】
本発明の組成物は、標準的バイオアベイラビリティ試験で得られるバイオアベイラビリティの一貫性および高レベルの観点から、経口で投与したとき、とりわけ有利な特性を示す。
【００５６】
薬物動態学的パラメーター、例えば、薬剤物質吸収および、例えば、血中濃度としての測定価もまた驚くべきことにより予測可能となり、不安定な吸収に関する投与における問題が無くなるか、軽減され得る。さらに、本医薬組成物は、胃腸管に存在する生物界面活性剤または界面活性剤(tenside)物質、例えば、胆汁酸塩存在下で有効である。すなわち、本発明の医薬組成物は、このような天然界面活性剤(tenside)を含む水性系中に十分に分散でき、故に、安定であるエマルジョンまたはマイクロエマルジョン系および／または粒子系をイン・サイチュで提供できる。経口投与された本医薬組成物の機能は、任意の特定の時間のまたは任意のある個体に関して、胆汁酸塩の相対的な存在または非存在と実質的に関係なくおよび／または妨害されない。本発明の組成物はまた患者間および患者内用量応答の変動制を減少させ得る。
【００５７】
全ての本発明の医薬組成物の有用性は、例えば、７５kgの哺乳動物、例えば成人に１日あたり２.５−１０００mgの薬剤を使用した、例えば、薬剤の治療的に有効な血中濃度を提供する薬剤投与量の既知の適応における、標準的臨床試験において、および標準的動物モデルにおいて観察され得る。本組成物により提供される本薬剤の増加したバイオアベイラビリティは、標準的動物試験および臨床試験において観察され得る。
【００５８】
下記実施例は例であり、ここに記載の発明の範囲を限定するものではない。本実施例は、本発明の実施方法を示唆する意味しかない。各実施例において使用される、本医薬組成物の重量％により示す成分の量は、各記載の後に位置する各表中に明示する。
【００５９】
シクロスポリンＡを使用する実施例１から３
実施例１から３の医薬組成物は、経口で投与したとき；例えば標準的バイオアベイラビリティ試験で得られるバイオアベイラビリティの一貫性および高レベルの観点から、とりわけ有利な特性を示す。これらの試験は、動物、例えばラットもしくはイヌ、または健常ボランティアにおいて、水難溶性薬剤、すなわち、シクロスポリンＡの血中濃度を決定するためのＨＰＬＣまたは特異的または非特異的モノクローナルキットを使用して、行う。
【００６０】
例えば、イヌに経口で投与した実施例１および２の組成物は、特異的モノクローナル抗体を使用した放射免疫アッセイ(ＲＩＡ)法により検出して、驚くほど高いＣｍａｘおよびＡＵＣ(０−２４ｈ)値を提供でき、Novartis AG(Basel, Switzerland)から入手可能な、商業的に入手可能なシクロスポリン含有軟ゼラチンカプセルであるNEORALの９０〜１２０％の範囲内である。
【００６１】
全実施例の組成物は、本担体成分を混合し、液化し、そして本薬剤を、撹拌しながらその中に溶解させることにより製造する。本混合物を硬ゼラチンカプセル(例えば、塩野義(奈良、日本)からのQUALICAPS)に充填する。
【００６２】
実施例１−固体親油性成分含有組成物
【表１】
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【００６３】
実施例２−固体界面活性剤含有組成物
【表２】
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【００６４】
【表３】
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【００６５】
【表４】
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【００６６】
【表５】
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【００６７】
実施例３−固体親油性成分および固体界面活性剤含有組成物
【表６】
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【００６８】
本混合物を、水中１／１０に３７℃で希釈し、顕微鏡により特徴付けする。光散乱、例えばZetasizer測定を、適当であれば行う。ＨＧＣの安定性および溶解行動を測定する。本発明の組成物を負荷したＨＧＣは、優れた安定性および優れた溶解行動、すなわち１５分後に９０％の薬剤放出を示す。
【００６９】
化合物Ｉを使用した実施例４から５
種々の担体を、水性媒体、例えば、水の添加により本製剤がマイクロエマルジョンを形成できるか否かを決定するために、薬剤を含まずに製造する。表１に明示の担体の各々において、本マイクロエマルジョン前濃縮物は、疎水性成分、すなわち、油；界面活性剤；および親水性成分、例えば、ＰＥＧ３３５０を含む。ＰＥＧ３３５０：疎水性成分：界面活性剤の比率は４：３：３である。故に、各担体は、本マイクロエマルジョン前濃縮物、すなわち担体の、４０重量％ＰＥＧ３３５０；３０重量％疎水性成分、すなわち、油；および３０重量％界面活性剤を含む。
【００７０】
各担体の製造のために、成分をウォータージャケットを備えたビーカーに入れ、約６５℃から約７５℃に加熱する。本成分の撹拌を、磁気撹拌棒の使用により達成する。成分が均質に溶け、混合すると、本組成物を例えば、サイズ０の硬ゼラチンカプセルに、ポジティブ・ディスプレースメント・ピペットを使用して充填する。カプセル充填中、この融解した担体組成物を６５℃に維持する。故に、本カプセルは、“高温融解充填”法により製造する。充填すると、本担体組成物を、約２０−２５分固化させる。
【００７１】
表１中のコメントは、室温で種々のマイクロエマルジョン前濃縮物が固体または半固体形態であるかの主観的観察である。界面活性剤および油のみを表１に示すが、親水性成分ＰＥＧ３３５０(４０％)もまた存在する。表１中のマイクロエマルジョン前濃縮物の全てが、医薬投与のために適当である。
【表７】
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【００７２】
PEG3350／CAPMUL PG-8／CREMOPHOR ELを含む担体では、示差走査熱量測定で測定して、組成物の融点は約５０.７℃である。水で希釈(１：２５０比)した際の粒子サイズは約７０−１００nmである。本粒子サイズは、Beckman Coulter(Hialeah, FL)から入手可能なBeckman Coulter N4 Plus Submicron Particle Size Analyzerを使用して測定する。
【００７３】
下記実施例において、薬剤、式(Ｉ)の化合物(以後“化合物Ｉ”)を、本発明のマイクロエマルジョン前濃縮物(以後“サンプル４Ａ”)および比較例としての固体分散組成物(以後“サンプル４Ｂ”)の製造のために使用する。
【化１】
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【００７４】
化合物Ｉは、０.１７μg／mLの溶解性および４.６６のオクタノール中のＬｏｇ  Ｐを有する。化合物Ｉの融解範囲は１２０.５−１５１℃である。サンプル４Ａおよび４Ｂの両方において、薬剤負荷は、４％または２０mg／カプセルである。サンプル４Ａおよび４Ｂの両方の組成を表２に記載する。
【表８】
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【００７５】
サンプル４Ａを、表１に記載の組成物について先に記載のものと同じ方法で製造する。しかしながら、本担体成分が融解すると、本薬剤を本担体に撹拌下溶解させる。サンプル４Ｂの方法はサンプル４Ａと類似であるが、しかしながら、疎水性成分を添加せず、例えば、油−CAPMUL PG8はない。
【００７６】
サンプル４Ａは、水での希釈により、マイクロエマルジョンを形成し、Beckman Coulter N4 Plus Particle Sizerにより測定して、約７０−１００nmの平均粒子径となる。サンプル４Ｂは、２５０nmより大きい平均粒子径を有する。サンプル４Ａとサンプル４Ｂの間の他の大きな違いは、サンプル４Ａと水の混合後に形成された粒子がマイクロエマルジョンの油相のものであり；本薬剤が油相に溶解したままであり、油性液体としても結晶としても本薬剤の相分離がないことである。対照的に、固体分散(サンプル４Ｂ)と水の混合後に形成された粒子は、本薬剤のものである。
【００７７】
サンプル４Ａの溶解を、次いでサンプル４Ｂと、Distek Dissolution System Model 2100A (North Brunswick, NJ)を使用して比較する。各サンプルのカプセルを、２５０mL  水に３７℃で入れる。パドルを７５rpmで回転させ、サンプルを１０分、２０分、３０分、６０分および１２０分に採る。サンプル４Ａの溶解プロファイルは、サンプル４Ｂのものより優れている。２０分間隔で、サンプル４Ａにおいては約８０％の化合物Ｉが放出される。対照的に、同じ間隔で、サンプル４Ｂにおいては４０％未満の化合物Ｉが放出される。さらに、全溶解試験中、サンプル４Ｂにおける放出された化合物Ｉの割合は４０％より低いままであり、サンプル４Ｂについては、放出された化合物Ｉは８０％を超える。故に、サンプル４Ａの製剤であるマイクロエマルジョンは、サンプル４Ｂよりも良好な溶解性を有する。
【００７８】
サンプル４Ａとサンプル４Ｂの間の差異は、溶解流体の粒子サイズを時間の関数として測定したときにより明瞭になる。サンプル４Ａから形成されたマイクロエマルジョンの平均粒子径は１２０分まで変化せずに残るが、サンプル４Ｂから相分離した薬剤の粒子サイズは時間とともに大きくなる。サンプル４Ｂからのこの相分離した薬剤は、１ミクロンを超えるサイズを有する結晶として存在する。
【００７９】
固体／半固体マイクロエマルジョン前濃縮物は、サンプル４Ａおよびサンプル４Ｂに負荷された薬剤を、各々表３に示すサンプル５Ｃおよびサンプル５Ｄを製造するために、１０％(ｗ／ｗ)まで増やしたときにさらに明瞭になる。
【００８０】
【表９】
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【００８１】
サンプル５Ｃにより形成されたマイクロエマルジョンの粒子サイズは、１２０分の期間を通してまだ２００nmより小さいかほぼ２００nmである。対照的に、固体分散から分離した薬剤の粒子サイズは１ミクロンより相当大きい。薬剤の大きな結晶が、溶解流体を２時間静置したときにサンプル５Ｄから析出するが、このような結晶は、サンプル５Ｃから形成されたマイクロエマルジョンでは析出されない。故に、本固体マイクロエマルジョン前濃縮物は、固体分散と比較して、両方の系がＰＥＧ(親水性成分)および界面活性剤を含んでさえ、粒子サイズ分布および粒子サイズ安定性に関して、薬剤送達系として優れた性能を証明する。マイクロエマルジョンを形成するための液体親油性成分の存在は、大きなそして驚くべき差異をもたらす。
【００８２】
本マイクロエマルジョン前濃縮物はまた、薬品として、固体分散よりも優れた物理的安定性を提供する。薬剤を８％まで負荷しても、製造直後および種々の加速安定性貯蔵条件下で貯蔵して少なくとも１ヶ月、固体マイクロエマルジョン前濃縮物において薬剤の結晶化はない。比較して、固体分散への負荷薬剤を４％を超えて増加させたとき、結晶が観察される。
【００８３】
本発明を、その詳細な記載と共に記載しているが、その記載は説明と解釈させ、本発明の範囲を限定するものではなく、その範囲は添付の特許請求の範囲により定義される。他の局面、利点および修飾が特許請求の範囲の範囲内である。
【国際調査報告】
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2008518931.tif 000014
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