(57)【要約】  本発明は、多環系化合物、それらを含んでなる医薬組成物、及び、例えば、認知障害の治療におけるそれらの使用の方法に関する。
2008540575.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008540575.tif 000075
［式中：
Ａは、置換されていてもよい非芳香族複素環であり；
Ｄ１及びＤ２のそれぞれは、独立して、Ｎ又はＣＲ１であり；
Ｅ１、Ｅ２、及びＥ３のそれぞれは、独立して、Ｎ又はＣＲ２であり；
Ｘは、置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｙは、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ（ＯＨ）、又はＣＨ２であり；
それぞれのＲ１は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ＲＡ、ＯＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）、Ｎ（ＲＡＲＢ）、又はＳＯ２ＲＡであり；
それぞれのＲ２は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ＲＡ、ＯＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）、Ｎ（ＲＡＲＢ）、又はＳＯ２ＲＡであり；
それぞれのＲＡは、独立して、水素又は置換されていてもよいアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、複素環、複素環−アルキル、又はアルキル−複素環であり；そして
それぞれのＲＢは、独立して、水素又は置換されていてもよいアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、複素環、複素環−アルキル、又はアルキル−複素環である］の特異的プロリントランスポーター阻害剤、又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
【請求項２】
約１５０ｎＭ未満のＰＴＩＣ５０を有する、請求項１の特異的プロリントランスポーター阻害剤。
【請求項３】
約１００ｎＭ未満のＰＴＩＣ５０を有する、請求項２の特異的プロリントランスポーター阻害剤。
【請求項４】
約５０ｎＭ未満のＰＴＩＣ５０を有する、請求項３の特異的プロリントランスポーター阻害剤。
【請求項５】
約１μＭより大きいＤＴＩＣ５０を有する、請求項１の特異的プロリントランスポーター阻害剤。
【請求項６】
約１μＭより大きいＧＴＩＣ５０を有する、請求項５の特異的プロリントランスポーター阻害剤。
【請求項７】
Ａが単環系である、請求項１の特異的プロリントランスポーター阻害剤。
【請求項８】
Ａが二環系である、請求項１の特異的プロリントランスポーター阻害剤。
【請求項９】
Ａが未置換である、請求項１の特異的プロリントランスポーター阻害剤。
【請求項１０】
Ａが置換されていてもよいピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ヘキサヒドロピリミジン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール、又はオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロールである、請求項１の特異的プロリントランスポーター阻害剤。
【請求項１１】
Ｄ１及びＤ２の１つがＮである、請求項１の特異的プロリントランスポーター阻害剤。
【請求項１２】
Ｄ１とＤ２がともにＮである、請求項１の特異的プロリントランスポーター阻害剤。
【請求項１３】
Ｄ１とＤ２がともにＣＲ１である、請求項１の特異的プロリントランスポーター阻害剤。
【請求項１４】
Ｅ１、Ｅ２、及びＥ３の１つがＮである、請求項１の特異的プロリントランスポーター阻害剤。
【請求項１５】
Ｅ１、Ｅ２、及びＥ３の２つがＮである、請求項１の特異的プロリントランスポーター阻害剤。
【請求項１６】
Ｅ１、Ｅ２、及びＥ３のすべてがＮである、請求項１の特異的プロリントランスポーター阻害剤。
【請求項１７】
Ｅ１、Ｅ２、及びＥ３のすべてが、独立してＣＲ２である、請求項１の特異的プロリントランスポーター阻害剤。
【請求項１８】
Ｒ１が、水素、ハロゲン、又は置換されていてもよいアルキルである、請求項１の特異的プロリントランスポーター阻害剤。
【請求項１９】
Ｒ１がＯＲＡである、請求項１の特異的プロリントランスポーター阻害剤。
【請求項２０】
ＲＡが、水素又は置換されていてもよいアルキルである、請求項１９の特異的プロリントランスポーター阻害剤。
【請求項２１】
Ｒ２が、水素、ハロゲン、又は置換されていてもよいアルキルである、請求項１の特異的プロリントランスポーター阻害剤。
【請求項２２】
Ｒ２がＯＲＡである、請求項１の特異的プロリントランスポーター阻害剤。
【請求項２３】
ＲＡが、水素又は置換されていてもよいアルキルである、請求項２１の特異的プロリントランスポーター阻害剤。
【請求項２４】
Ｘが置換されていてもよい５、６、９又は１０員ヘテロアリールである、請求項１の特異的プロリントランスポーター阻害剤。
【請求項２５】
Ｘが置換されていてもよい５若しくは６員ヘテロアリールである、請求項２４の特異的プロリントランスポーター阻害剤。
【請求項２６】
Ｘが式：
【化２】
2008540575.tif 000076
［式中：
Ｇ１及びＧ２のそれぞれは、独立して、Ｎ又はＣＲ３であり；
Ｊ１、Ｊ２、及びＪ３のそれぞれは、独立して、Ｎ又はＣＲ４であり；
それぞれのＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ＲＡ、ＯＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）、Ｎ（ＲＡＲＢ）、又はＳＯ２ＲＡであり；そして
それぞれのＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ＲＡ、ＯＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）、Ｎ（ＲＡＲＢ）、又はＳＯ２ＲＡである；
但し、Ｊ１、Ｊ２、及びＪ３の少なくとも１つは、ＣＲ４である］である、請求項２５の特異的プロリントランスポーター阻害剤。
【請求項２７】
Ｇ１及びＧ２の１つがＮである、請求項２５の特異的プロリントランスポーター阻害剤。
【請求項２８】
Ｇ１とＧ２がともにＮである、請求項２５の特異的プロリントランスポーター阻害剤。
【請求項２９】
Ｇ１とＧ２がともにＣＲ３である、請求項２５の特異的プロリントランスポーター阻害剤。
【請求項３０】
Ｊ１、Ｊ２、及びＪ３の１つがＮである、請求項２５の特異的プロリントランスポーター阻害剤。
【請求項３１】
Ｊ１、Ｊ２、及びＪ３の２つがＮである、請求項２５の特異的プロリントランスポーター阻害剤。
【請求項３２】
Ｊ１、Ｊ２、及びＪ３のすべてが、独立してＣＲ４である、請求項２５の特異的プロリントランスポーター阻害剤。
【請求項３３】
Ｒ３が、水素、ハロゲン、又は置換されていてもよいアルキルである、請求項２５の特異的プロリントランスポーター阻害剤。
【請求項３４】
Ｒ３がＯＲＡである、請求項２５の特異的プロリントランスポーター阻害剤。
【請求項３５】
ＲＡが、水素又は置換されていてもよいアルキルである、請求項３４の特異的プロリントランスポーター阻害剤。
【請求項３６】
Ｒ４が、水素、ハロゲン、又は置換されていてもよいアルキルである、請求項２５の特異的プロリントランスポーター阻害剤。
【請求項３７】
Ｒ４がＯＲＡである、請求項２５の特異的プロリントランスポーター阻害剤。
【請求項３８】
ＲＡが、水素又は置換されていてもよいアルキルである、請求項３７の特異的プロリントランスポーター阻害剤。
【請求項３９】
ＹがＣ（Ｏ）である、請求項１の特異的プロリントランスポーター阻害剤。
【請求項４０】
ＹがＣＨ（ＯＨ）である、請求項１の特異的プロリントランスポーター阻害剤。
【請求項４１】
ＹがＣＨ２である、請求項１の特異的プロリントランスポーター阻害剤。
【請求項４２】
式ＩＡ：
【化３】
2008540575.tif 000077
である、請求項２５の特異的プロリントランスポーター阻害剤。
【請求項４３】
式ＩＢ：
【化４】
2008540575.tif 000078
［式中：
それぞれのＲ５は、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｒ５Ａ、ＯＲ５Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ＡＲ５Ｂ）、Ｎ（Ｒ５ＡＲ５Ｂ）、又はＳＯ２Ｒ５Ａであり；
それぞれのＲ５Ａは、独立して、水素又は置換されていてもよいアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、複素環、複素環−アルキル、又はアルキル−複素環であり；
それぞれのＲ５Ｂは、独立して、水素又は置換されていてもよいアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、複素環、複素環−アルキル、又はアルキル−複素環であり；そして
ｎは、０〜５である］である、請求項２５の特異的プロリントランスポーター阻害剤。
【請求項４４】
式ＩＣ：
【化５】
2008540575.tif 000079
［式中：
Ｙは、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、又はＣＨ２であり；
それぞれのＲ５は、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｒ５Ａ、ＯＲ５Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ＡＲ５Ｂ）、Ｎ（Ｒ５ＡＲ５Ｂ）、又はＳＯ２Ｒ５Ａであり；
それぞれのＲ５Ａは、独立して、水素又は置換されていてもよいアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、複素環、複素環−アルキル、又はアルキル−複素環であり；
それぞれのＲ５Ｂは、独立して、水素又は置換されていてもよいアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、複素環、複素環−アルキル、又はアルキル−複素環であり；そして
ｍは、０〜４である］である、請求項２５の特異的プロリントランスポーター阻害剤。
【請求項４５】
式ＩＤ：
【化６】
2008540575.tif 000080
［式中：
それぞれのＲ５は、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｒ５Ａ、ＯＲ５Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ＡＲ５Ｂ）、Ｎ（Ｒ５ＡＲ５Ｂ）、又はＳＯ２Ｒ５Ａであり；
それぞれのＲ５Ａは、独立して、水素又は置換されていてもよいアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、複素環、複素環−アルキル、又はアルキル−複素環であり；
それぞれのＲ５Ｂは、独立して、水素又は置換されていてもよいアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、複素環、複素環−アルキル、又はアルキル−複素環であり；そして
ｐは、０〜７である］である、請求項２５の特異的プロリントランスポーター阻害剤。
【請求項４６】
式ＩＥ：
【化７】
2008540575.tif 000081
［式中：
Ｙは、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、又はＣＨ２であり；
それぞれのＲ５は、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｒ５Ａ、ＯＲ５Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ＡＲ５Ｂ）、Ｎ（Ｒ５ＡＲ５Ｂ）、又はＳＯ２Ｒ５Ａであり；
それぞれのＲ５Ａは、独立して、水素又は置換されていてもよいアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、複素環、複素環−アルキル、又はアルキル−複素環であり；
それぞれのＲ５Ｂは、独立して、水素又は置換されていてもよいアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、複素環、複素環−アルキル、又はアルキル−複素環であり；そして
ｑは、０〜６である］である、請求項２５の特異的プロリントランスポーター阻害剤。
【請求項４７】
式ＩＦ：
【化８】
2008540575.tif 000082
［式中：
それぞれのＲ５は、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｒ５Ａ、ＯＲ５Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ＡＲ５Ｂ）、Ｎ（Ｒ５ＡＲ５Ｂ）、又はＳＯ２Ｒ５Ａであり；
それぞれのＲ５Ａは、独立して、水素又は置換されていてもよいアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、複素環、複素環−アルキル、又はアルキル−複素環であり；
それぞれのＲ５Ｂは、独立して、水素又は置換されていてもよいアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、複素環、複素環−アルキル、又はアルキル−複素環であり；そして
ｍは、０〜４である］である、請求項２５の特異的プロリントランスポーター阻害剤。
【請求項４８】
式ＩＩ：
【化９】
2008540575.tif 000083
［式中：
Ａは、２以下の窒素原子を含有する、置換されていてもよい非芳香族複素環であり；
Ｄ１及びＤ２のそれぞれは、独立して、Ｎ又はＣＲ１であり；
Ｅ１、Ｅ２、及びＥ３のそれぞれは、独立して、Ｎ又はＣＲ２であり；
Ｇ１及びＧ２のそれぞれは、独立して、Ｎ又はＣＲ３であり；
Ｊ１、Ｊ２、及びＪ３のそれぞれは、独立して、Ｎ又はＣＲ４であり；
Ｙは、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ（ＯＨ）、又はＣＨ２であり；
それぞれのＲ１は、独立して、水素、ハロゲン、又は（Ｃ１−１０）アルキルであり；
それぞれのＲ２は、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｒ２Ａ、ＯＲ２Ａ、又はＳＯ２Ｒ２Ａであり；
それぞれのＲ２Ａは、独立して、水素又は１以上のハロゲンで置換されていてもよい（Ｃ１−１０）アルキルであり；
それぞれのＲ３は、独立して、水素、シアノ、又は１以上のハロゲンで置換されていてもよい（Ｃ１−１０）アルキルであり；そして
それぞれのＲ４は、独立して、水素、シアノ、又は１以上のハロゲンで置換されていてもよい（Ｃ１−１０）アルキルである；
但し、１）Ｇ１、Ｇ２、Ｊ１、Ｊ２、又はＪ３の少なくとも１つはＮであり；２）Ｊ１、Ｊ２、及びＪ３の少なくとも１つはＣＲ４であり；３）ＹがＣ（Ｏ）であり、Ａがピペラジンであり、Ｇ１、Ｇ２、Ｊ１、Ｊ３、Ｄ１、Ｄ２、Ｅ１、及びＥ３のすべてがＣＨであり、そしてＲ１のすべてが水素であるならば、Ｒ２のいずれも低級アルキルではなく；４）ＹがＣ（Ｏ）であり、Ａがピペラジンであり、Ｄ２とＥ１がともにＮであり、そしてＲ１及びＲ２のすべてが水素であるならば、Ｒ４はシアノではなく；５）ＹがＯであり、Ａがピロリジンであり、Ｇ１、Ｇ２、Ｊ１、Ｊ３、Ｄ１、Ｄ２、Ｅ１、Ｅ２、及びＥ３のすべてがＣＨであり、そしてＲ１のすべてが水素であるならば、少なくとも１つのＲ２は水素ではなく；６）ＹがＣＨ２であり、Ａがピペラジンであり、Ｇ２、Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｄ１、及びＤ２のすべてがＣＨであり、Ｅ１、Ｅ２、及びＥ３のすべてがＣＲ２であり、そしてＲ１のすべてが水素であるならば、少なくとも１つのＲ２は水素ではなく；そして７）ＹがＣ（Ｏ）又はＣＨ２であり、Ａがピペラジンであり、Ｇ１及びＧ２の少なくとも１つがＮであり、Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｄ１、Ｄ２、Ｅ１、Ｅ２、及びＥ３のすべてがＣＨであり、そしてＲ１のすべてが水素であるならば、少なくとも１つのＲ２は水素ではない］の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
【請求項４９】
約２００ｎＭ未満のＰＴＩＣ５０を有する、請求項４８の化合物。
【請求項５０】
約１μＭより大きいＤＴＩＣ５０を有する、請求項４９の化合物。
【請求項５１】
約１μＭより大きいＧＴＩＣ５０を有する、請求項５０の化合物。
【請求項５２】
Ａが単環系である、請求項４８の化合物。
【請求項５３】
Ａが二環系である、請求項４８の化合物。
【請求項５４】
Ａが未置換である、請求項４８の化合物。
【請求項５５】
Ａが置換されていてもよいピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ヘキサヒドロピリミジン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール、又はオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロールである、請求項４８の化合物。
【請求項５６】
Ｄ１及びＤ２の１つがＮである、請求項４８の化合物。
【請求項５７】
Ｄ１とＤ２がともにＮである、請求項４８の化合物。
【請求項５８】
Ｄ１とＤ２がともにＣＲ１である、請求項４８の化合物。
【請求項５９】
Ｅ１、Ｅ２、及びＥ３の１つがＮである、請求項４８の化合物。
【請求項６０】
Ｅ１、Ｅ２、及びＥ３の２つがＮである、請求項４８の化合物。
【請求項６１】
Ｅ１、Ｅ２、及びＥ３のすべてがＮである、請求項４８の化合物。
【請求項６２】
Ｅ１、Ｅ２、及びＥ３のすべてがＣＲ２である、請求項４８の化合物。
【請求項６３】
Ｒ１が水素である、請求項４８の化合物。
【請求項６４】
Ｒ２がハロゲンである、請求項４８の化合物。
【請求項６５】
Ｒ２がＯＲＡである、請求項４８の化合物。
【請求項６６】
ＲＡが、水素又は置換されていてもよいアルキルである、請求項６５の化合物。
【請求項６７】
Ｇ１及びＧ２の１つがＮである、請求項４８の化合物。
【請求項６８】
Ｇ１とＧ２がともにＮである、請求項４８の化合物。
【請求項６９】
Ｇ１とＧ２がともにＣＲ３である、請求項４８の化合物。
【請求項７０】
Ｊ１、Ｊ２、及びＪ３の１つがＮである、請求項４８の化合物。
【請求項７１】
Ｊ１、Ｊ２、及びＪ３の２つがＮである、請求項４８の化合物。
【請求項７２】
Ｊ１、Ｊ２、及びＪ３のすべてがＣＲ４である、請求項４８の化合物。
【請求項７３】
Ｒ３が、水素、ハロゲン、又は置換されていてもよいアルキルである、請求項４８の化合物。
【請求項７４】
Ｒ４が、水素、ハロゲン、又は置換されていてもよいアルキルである、請求項４８の化合物。
【請求項７５】
ＹがＣ（Ｏ）である、請求項４８の化合物。
【請求項７６】
ＹがＣＨ（ＯＨ）である、請求項４８の化合物。
【請求項７７】
ＹがＣＨ２である、請求項４８の化合物。
【請求項７８】
式ＩＩＡ：
【化１０】
2008540575.tif 000084
［式中：
Ｚは、ＣＲ５又はＮであり；
それぞれのＲ５は、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｒ５Ａ、ＯＲ５Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ＡＲ５Ｂ）、Ｎ（Ｒ５ＡＲ５Ｂ）、又はＳＯ２Ｒ５Ａであり；
それぞれのＲ５Ａは、独立して、水素又は置換されていてもよいアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、複素環、複素環−アルキル、又はアルキル−複素環であり；
それぞれのＲ５Ｂは、独立して、水素又は置換されていてもよいアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、複素環、複素環−アルキル、又はアルキル−複素環であり；そして
ｎは、ＺがＣＲ５であれば０〜５であり、又はＺがＮであれば０〜４である］である、請求項４８の化合物。
【請求項７９】
ＺがＣＨであり、Ｇ１がＮであり、そして少なくとも１つのＲ２が水素ではない、請求項７８の化合物。
【請求項８０】
式ＩＩＢ：
【化１１】
2008540575.tif 000085
である、請求項４８の化合物。
【請求項８１】
式ＩＩＣ：
【化１２】
2008540575.tif 000086
［式中：
Ｚは、ＣＲ５又はＮであり；
それぞれのＲ５は、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｒ５Ａ、ＯＲ５Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ＡＲ５Ｂ）、Ｎ（Ｒ５ＡＲ５Ｂ）、又はＳＯ２Ｒ５Ａであり；
それぞれのＲ５Ａは、独立して、水素又は置換されていてもよいアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、複素環、複素環−アルキル、又はアルキル−複素環であり；
それぞれのＲ５Ｂは、独立して、水素又は置換されていてもよいアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、複素環、複素環−アルキル、又はアルキル−複素環であり；そして
ｎは、ＺがＣＲ５であれば０〜５であり、又はＺがＮであれば０〜４である］である、請求項４８の化合物。
【請求項８２】
ＺがＣＨであり、Ｇ１がＮであり、そして少なくとも１つのＲ２が水素ではない、請求項８１の化合物。
【請求項８３】
（１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）メタノール；
（４’−クロロビフェニル−４−イル）（２，６−ジメチル−４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（３’−クロロ−３−メトキシビフェニル−４−イル）（１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン；
（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）メタノン；
（３−フルオロ−４’−メチルビフェニル−４−イル）（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（４’−クロロビフェニル−４−イル）（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（２’−メチルビフェニル−４−イル）（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（４−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）（４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）メタノン；
ビフェニル−４−イル（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（Ｓ）−（２−ベンジル−４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（４
’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）メタノン；
（５−（ピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（６−ｐ−トリルピリジン−３−イル）メタノン；
（５−（ピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）メタノン；
（６−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−イル）（５−（ピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン；
（５−（ピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）メタノン；
（５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル）（４−ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（３’−クロロビフェニル−４−イル）（１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン；
ビフェニル−４−イル（４−（ピリミジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）メタノン；
（８−（ピリミジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）メタノン；
ビフェニル−４−イル（１−（ピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）メタノン；
（６−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（６−（４−クロロ−３−メチルフェニル）ピリジン−３−イル）（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（４’−クロロビフェニル−４−イル）（１−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−４−イル）メタノン；
（２−メチルビフェニル−４−イル）（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（３，４’−ジメチルビフェニル−４−イル）（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（５−（３−クロロフェニル）ピリジン−２−イル）（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（５−ｐ−トリルピリジン−２−イル）メタノン；
（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）メタノン；
（１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）メタノン；
（３−フルオロ−３'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（３'−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イル）メタノン；
（５−（ピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（３'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）メタノン；
ビフェニル−４−イル（５−（ピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン；
（１−フェニル−５−（ピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）メタノン；
ビフェニル−４−イル（４−（チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル）（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
４'−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ビフェニル−３−カルボニトリル；
（４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
２−（４−（（３’−クロロビフェニル−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−オール；
（４−（ピリジン−３−イル）フェニル）（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（３’−クロロ−３−ヒドロキシビフェニル−４−イル）（１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン；
１−（４'−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ビフェニル−３−イル）エタノン；
（２'，４'−ジフルオロ−３−メチルビフェニル−４−イル）（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（６−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−イル）（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）（８−（ピリミジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノン；
２−（４−（ビフェニルカルボニル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル；
２−（４−ビフェニル−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）ピリミジン；
（２’−フルオロ−５'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）（１−（ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メタノン；
（４−（４−メチルチオフェン−２−イル）フェニル）（１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン；
（４'−フルオロビフェニル−４−イル）（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（２−フルオロ−４’−メチルビフェニル−４−イル）（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
ビフェニル−４−イル（３−メチル−４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（２’−フルオロ−５’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）（４−メチル−１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン；
ビフェニル−４−イル（４−（５−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
ビフェニル−４−イル（２−メチル−４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）メタノン；
（６−（３−クロロフェニル）ピリジン−３−イル）（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）メタノン；
（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（６−ｐ−トリルピリジン−３−イル）メタノン；
（４’−クロロ−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）（１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン；
（４−（２−クロロピリジン−４−イル）フェニル）（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（２’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（６−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イル）（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（３’，５’−ジクロロビフェニル−４−イル）（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
２−（４−（ビフェニル−１−イルメチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン；
（４’−クロロビフェニル−４−イル）（１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン；
（６−（３−クロロフェニル）ピリジン−３−イル）（５−（ピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン；
（１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）メタノン；
（２’−フルオロ−５’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（４’−メチルビフェニル−４−イル）（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
ビフェニル−４−イル（４−（５−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
１−（ビフェニルカルボニル）−４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−２−オン；
ビフェニル−４−イル（１−（ピリミジン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）メタノン；
（３’−クロロビフェニル−４−イル）（１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン；
ビフェニル−４−イル（１−（ピリミジン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）メタノール；
（３’−クロロビフェニル−４−イル）（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）メタノン；
（３’−クロロビフェニル−４−イル）（１−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン；
（４’−エチルビフェニル−４−イル）（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
ビフェニル−４−イル（４−（４−メチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（６−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イル）（５−（ピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン；
（４’−クロロビフェニル−４−イル）（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（５−メチル−１−（ピリミジン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）メタノン；
ビフェニル−４−イル（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（４’−（トリフルオロメチル
）ビフェニル−４−イル）メタノン；
（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
ビフェニル−４−イル（４−（ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（４’−メトキシビフェニル−４−イル）（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
ビフェニル−４−イル（４−（６−メチルピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
４’−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ビフェニル−４−カルボニトリル；
（２，６−ジメチル−４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）メタノン；
（５−フェニルチオフェン−２−イル）（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（６−（５−メチルチオフェン−２−イル）ピリジン−３−イル）（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
ビフェニル−４−イル（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（Ｒ）−（２−メチル−４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）メタノン；
ビフェニル−４−イル（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（３’−クロロビフェニル−４−イル）（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）メタノン；
（Ｓ）−（４’−クロロビフェニル−４−イル）（２−メチル−４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（４−（５−メチルチオフェン−２−イル）フェニル）（１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン；
ビフェニル−４−イル（４−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（Ｓ）−（２−メチル−４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）メタノン；
（Ｓ）−（２−ベンジル−４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（４’−クロロビフェニル−４−イル）メタノン；
ビフェニル−４−イル（４−（ピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（６−（４−メチルチオフェン−２−イル）ピリジン−３−イル）（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
１−（２’，４’−ジフルオロビフェニルカルボニル）−４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−２−カルボニトリル；
（４’−クロロビフェニル−４−イル）（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
ビフェニル−４−イル（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（Ｓ）−ビフェニル−４−イル（２−イソプロピル−４−（ピリミジン−２−イル）ピ
ペラジン−１−イル）メタノン；
ビフェニル−４−イル（２，６−ジメチル−４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（３’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）メタノン；
（４’−クロロ−３’−メチルビフェニル−４−イル）（１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン；
（３’−クロロ−２−フルオロビフェニル−４−イル）（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（２，６−ジメチル−４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（４’−メチルビフェニル−４−イル）メタノン；
３’−クロロ−４−（１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボニル）ビフェニル−３−イルアセテート；
ビフェニル−４−イル（２−メチル−４−（ピリジン−２−イル（ピペラジン−１−イル）メタノン；
１−（ビフェニル−４−イルメチル）−４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−２−オン；
（３’，４’−ジクロロビフェニル−４−イル）（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（３’−クロロビフェニル−４−イル）（８−（ピリミジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノール；
（Ｓ）−ビフェニル−４−イル（２−イソブチル−４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（３’−クロロビフェニル−４−イル）（８−（ピリミジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノン；
（Ｓ）−（４’−クロロビフェニル−４−イル）（２−イソプロピル−４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（４’−メチルビフェニル−４−イル）（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（Ｓ）−（２−イソプロピル−４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）メタノン；
（３’−クロロビフェニル−４−イル）（１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノール；
（Ｓ）−（２−イソブチル−４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）メタノン；
（Ｓ）−（４’−クロロビフェニル−４−イル）（２−イソブチル−４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（３’−クロロビフェニル−４−イル）（１−（ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メタノン；
（２’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）（８−（ピリミジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノン；
４’−（４−ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ビフェニル−４−カルボニトリル；
（４−（ピリミジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）（３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）メタノン；
１−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニルカルボニル）−４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−２−カルボン酸メチル；
（４−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）（４’−クロ
ロビフェニル−４−イル）メタノン；
（３’−クロロビフェニル−４−イル）（４−（チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（４−（５−クロロチオフェン−２−イル）フェニル）（１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン；
１−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニルカルボニル）−４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−２−カルボニトリル；
（４−フェニルチオフェン−２−イル）（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
ビフェニル−４−イル（４−（ピリミジン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）メタノン；
（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）（８−（ピリミジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノール；
（５−フェニルフラン−２−イル）（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（４’−クロロビフェニル−４−イル）（５−（ピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン；
４−（４’−クロロビフェニル−４−イル）−１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−オール；
（５−（ピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）メタノン；
ビフェニル−４−イル（５−（ピリジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン；
（３’−クロロビフェニル−４−イル）（５−（ピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン；
ビフェニル−４−イル（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
１−（（３’−クロロビフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−２−カルボキサミド；
（２’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）（３−メチル−１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン；
（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）（ビフェニル−４−イル）メタノン；
ビフェニル−４−イル（４−（キノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
４−（ビフェニル−４−イル）−１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−オール；
４’−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（メチル（ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）ビフェニル−４−カルボキサミド；又は
２−（ビフェニル−４−イル）−１−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノンである化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項８４】
請求項１又は４８の化合物と医薬的に許容される賦形剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項８５】
請求項８４の医薬組成物を含んでなる単一単位剤形。
【請求項８６】
プロリントランスポーターを阻害する方法であって、式Ｉ：
【化１３】
2008540575.tif 000087
［式中：
Ａは、置換されていてもよい非芳香族複素環であり；
Ｄ１及びＤ２のそれぞれは、独立して、Ｎ又はＣＲ１であり；
Ｅ１、Ｅ２、及びＥ３のそれぞれは、独立して、Ｎ又はＣＲ２であり；
Ｘは、置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｙは、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ（ＯＨ）、又はＣＨ２であり；
それぞれのＲ１は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ＲＡ、ＯＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）、Ｎ（ＲＡＲＢ）、又はＳＯ２ＲＡであり；
それぞれのＲ２は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ＲＡ、ＯＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）、Ｎ（ＲＡＲＢ）、又はＳＯ２ＲＡであり；
それぞれのＲＡは、独立して、水素又は置換されていてもよいアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、複素環、複素環−アルキル、又はアルキル−複素環であり；そして
それぞれのＲＢは、独立して、水素又は置換されていてもよいアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、複素環、複素環−アルキル、又はアルキル−複素環である］の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物の十分量とプロリントランスポーターを接触させることを含む、前記方法。
【請求項８７】
プロリントランスポーターがヒト遺伝子、ＳＬＣ６Ａ７によりコードされる、請求項８６の方法。
【請求項８８】
ヒト患者の認知機能を改善する方法であって、式Ｉ：
【化１４】
2008540575.tif 000088
［式中：
Ａは、置換されていてもよい非芳香族複素環であり；
Ｄ１及びＤ２のそれぞれは、独立して、Ｎ又はＣＲ１であり；
Ｅ１、Ｅ２、及びＥ３のそれぞれは、独立して、Ｎ又はＣＲ２であり；
Ｘは、置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｙは、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ（ＯＨ）、又はＣＨ２であり；
それぞれのＲ１は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ＲＡ、ＯＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）、Ｎ（ＲＡＲＢ）、又はＳＯ２ＲＡであり；
それぞれのＲ２は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ＲＡ、ＯＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）、Ｎ（ＲＡＲＢ）、又はＳＯ２ＲＡであり；
それぞれのＲＡは、独立して、水素又は置換されていてもよいアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、複素環、複素環−アルキル、又はアルキル−複素環であり；そして
それぞれのＲＢは、独立して、水素又は置換されていてもよいアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、複素環、複素環−アルキル、又はアルキル−複素環である］の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物の有効量を該患者へ投与することを含む、前記方法。
【請求項８９】
認知機能が、学習の迅速性、理解力、推理力、又は記憶力である、請求項８８の方法。
【請求項９０】
ヒト患者の疾患又は障害を治療、管理、又は防止する方法であって、式Ｉ：
【化１５】
2008540575.tif 000089
［式中：
Ａは、置換されていてもよい非芳香族複素環であり；
Ｄ１及びＤ２のそれぞれは、独立して、Ｎ又はＣＲ１であり；
Ｅ１、Ｅ２、及びＥ３のそれぞれは、独立して、Ｎ又はＣＲ２であり；
Ｘは、置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｙは、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ（ＯＨ）、又はＣＨ２であり；
それぞれのＲ１は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ＲＡ、ＯＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）、Ｎ（ＲＡＲＢ）、又はＳＯ２ＲＡであり；
それぞれのＲ２は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ＲＡ、ＯＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）、Ｎ（ＲＡＲＢ）、又はＳＯ２ＲＡであり；
それぞれのＲＡは、独立して、水素又は置換されていてもよいアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、複素環、複素環−アルキル、又はアルキル−複素環であり；そして
それぞれのＲＢは、独立して、水素又は置換されていてもよいアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、複素環、複素環−アルキル、又はアルキル−複素環である］の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物の有効量を該患者へ投与することを含む、前記方法。
【請求項９１】
疾患又は障害が、アルツハイマー病、自閉症、認知障害、痴呆、学習障害、又は記憶喪失である、請求項９０の方法。
【請求項９２】
学習障害が、失読症、計算力障害、書字障害、失語症、又は名義失語症である、請求項９１の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本出願は、米国仮特許出願第６０／６８０，５０１号（２００５年５月１３日出願）への優先権を主張する。
１．技術分野
本発明は、多環系化合物、それらを含んでなる医薬組成物、及びそれらの使用の方法に関する。
【０００２】
２．背景技術
アミノ酸のＬ−プロリンは、報告によれば、哺乳動物の脳におけるシナプス伝達の調節にある役割を担っている。例えば、Crump et al., Molecular and Cellular Neuroscience, 13: 25-29 (1999) を参照のこと。例えば、オルニチンからＬ−プロリンのシナプトソーム生合成経路が報告されていて、Ｌ−プロリンの高アフィニティーＮａ＋依存性シナプトソーム取込みが観察されている。Yoneda et al., Brain Res., 239: 479-488 (1982); Balcar et al., Brain Res., 102: 143-151 (1976)。
【０００３】
一般に、神経伝達物質系は、典型的には、シグナル伝達を不活性化する機序を有し、その多くがＮａ＋依存性トランスポーターの作用を介して機能する。本事例では、プロリンのＮａ＋依存性トランスポーターについて記載されていて、その分子実体がクローニングされている（ヒトのＳＬＣ６Ａ７）。例えば、米国特許第５，５８０，７７５号及び５，７５９，７８８号を参照のこと。しかしながら、このトランスポーターの特異的な役割は不明なままである。例えば、ヒトのＮａ＋依存性プロリントランスポーターは、概してシナプス末端に局在化していて、このことは、神経伝達物質のシグナル伝達における役割と一致している。しかし、プロリンの高アフィニティー受容体はまだ見出されておらず、それが神経伝達物質というよりニューロモジュレーターであることを示唆する。Shafqat S., et al., Molecular Pharmacology 48: 219-229 (1995)。
【０００４】
Ｎａ＋依存性プロリントランスポーターが背根神経節において発現されるという事実により、それが疼痛受容に関与している可能性があること、そしてこのトランスポーターを阻害する化合物が疼痛を治療するために使用し得ることが示唆されてきた。例えば、米国特許出願番号２００３０１５２９７０Ａ１を参照のこと。しかし、この示唆は、実験データにより裏付けられていない。
【０００５】
３．発明の要約
本発明には、多環系化合物、それらを含んでなる医薬組成物、及びそれらの使用の方法が含まれる。本発明の１つの態様には、式Ｉ：
【０００６】
【化１】
2008540575.tif 000003
【０００７】
［式中：Ａは、随意に置換される非芳香族複素環であり；Ｄ１及びＤ２のそれぞれは、独立して、Ｎ又はＣＲ１であり；Ｅ１、Ｅ２、及びＥ３のそれぞれは、独立して、Ｎ又はＣＲ２であり；Ｘは、随意に置換されるヘテロアリールであり；Ｙは、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ（ＯＨ）、又はＣＨ２であり；それぞれのＲ１は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ＲＡ、ＯＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）、Ｎ（ＲＡＲＢ）、又はＳＯ２ＲＡであり；それぞれのＲ２は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ＲＡ、ＯＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）、Ｎ（ＲＡＲＢ）、又はＳＯ２ＲＡであり；それぞれのＲＡは、独立して、水素又は随意に置換されるアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、複素環、複素環−アルキル、又はアルキル−複素環であり；そしてそれぞれのＲＢは、独立して、水素又は随意に置換されるアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、複素環、複素環−アルキル、又はアルキル−複素環である］の化合物とその医薬的に許容される塩又は溶媒和物が含まれる。
【０００８】
好ましい化合物は、プロリントランスポーターを阻害して、特別な化合物は、ドパミン又はグリシンのトランスポーターに実質的に影響を及ぼすことなく、そのようにする。
本発明の別の態様には、本明細書に記載の様々な化合物の医薬組成物が含まれる。
【０００９】
別の態様には、本発明の化合物を使用して、認知機能を改善する方法と様々な疾患及び障害を治療、管理、及び／又は防止する方法が含まれる。
５．発明の詳細な説明
本発明は、マップ位置５ｑ３１−ｑ３２のヒト遺伝子（ＳＬＣ６Ａ７遺伝子；ＧＥＮＢＡＮＫ受入れ番号ＮＭ＿０１４２２８）によりコードされるプロリントランスポーターが哺乳動物における精神機能の強力な変調剤であり得るという発見に一部基づく。特に、ＳＬＣ６Ａ７遺伝子のマウスオーソログ（ortholog）の機能性産物を発現しない遺伝子工学処理マウスは、対照動物と比べて有意に増加した認知機能、注意スパン、学習、及び記憶を表示する。これは、プロリントランスポーターの阻害を有益な薬理学的効果と結び付けた実験データの初めての報告であると考えられる。
【００１０】
この発見に照らして、ＳＬＣ６Ａ７コード領域と関連するタンパク産物を使用して、認知機能を改善し得て、アルツハイマー病、自閉症、認知障害、痴呆、学習障害、並びに、短期及び長期の記憶喪失のような疾患及び障害の治療、予防、及び／又は管理に有用であり得る化合物を発見した。
【００１１】
５．１．定義
他に示さなければ、用語「アルケニル」は、２〜２０（例、２〜１０又は２〜６）の炭素原子を有して、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合が含まれる、直鎖、分岐鎖、及び／又は環状の炭化水素を意味する。代表的なアルケニル部分には、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、１−オクテニル、２−オクテニル、３−オクテニル、１−ノネニル、２−ノネニル、３−ノネニル、１−デセニル、２−デセニル、及び３−デセニルが含まれる。
【００１２】
他に示さなければ、用語「アルキル」は、１〜２０（例、１〜１０又は１〜４）の炭素原子を有する、直鎖、分岐鎖、及び／又は環状（「シクロアルキル」）の炭化水素を意味する。１〜４の炭素を有するアルキル部分は、「低級アルキル」と呼ばれる。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、及びドデシルが含まれる。シクロアルキル部分は、単環系又は多環系であってよく、例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びアダマンチルが含まれる。アルキル部分の追加例は、直鎖、分岐鎖、及び／又は環状の部分（例、１−エチル−４−メチル−シクロヘキシル）を有する。用語「アルキル」には、飽和炭化水素だけでなく、アルケニル及びアルキニル部分も含まれる。
【００１３】
他に示さなければ、用語「アルキルアリール」又は「アルキル−アリール」は、アリール部分へ結合したアルキル部分を意味する。
他に示さなければ、用語「アルキルヘテロアリール」又は「アルキル−ヘテロアリール」は、ヘテロアリール部分へ結合したアルキル部分を意味する。
【００１４】
他に示さなければ、用語「アルキル複素環」又は「アルキル−複素環」は、複素環部分へ結合したアルキル部分を意味する。
他に示さなければ、用語「アルキニル」は、２〜２０（例、２〜６）の炭素原子を有して、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合が含まれる、直鎖、分岐鎖、及び／又は環状の炭化水素を意味する。代表的なアルキニル部分には、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、２−ヘプチニル、６−ヘプチニル、１−オクチニル、２−オクチニル、７−オクチニル、１−ノニニル、２−ノニニル、８−ノニニル、１−デシニル、２−デシニル、及び９−デシニルが含まれる。
【００１５】
他に示さなければ、用語「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基を意味する。アルコキシ基の例には、限定されないが、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）４ＣＨ３、及び−Ｏ（ＣＨ２）５ＣＨ３が含まれる。
【００１６】
他に示さなければ、用語「アリール」は、炭素及び水素原子からなる、芳香族の環、又は芳香族又は一部芳香族の環系を意味する。アリール部分は、一緒に結合又は縮合する多数の環を含んでよい。アリール部分の例には、アントラセニル、アズレニル、ビフェニル、フルオレニル、インダン、インデニル、ナフチル、フェナントレニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン、及びトリルが含まれる。
【００１７】
他に示さなければ、用語「アリールアルキル」又は「アリール−アルキル」は、アルキル部分へ結合したアリール部分を意味する。
他に示さなければ、用語「ＤＴＩＣ５０」は、以下の「実施例」に記載するアッセイを使用して決定されるような、ヒト組換えドパミントランスポーターに対するＩＣ５０を意味する。
【００１８】
他に示さなければ、用語「ＧＴＩＣ５０」は、以下の「実施例」に記載するアッセイを使用して決定されるような、ヒト組換えグリシントランスポーターに対するＩＣ５０を意味する。
【００１９】
他に示さなければ、用語「ハロゲン」及び「ハロ」には、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素が含まれる。
他に示さなければ、用語「ヘテロアルキル」は、その炭素原子の少なくとも１つがヘテロ原子（例、Ｎ、Ｏ、又はＳ）で置き換えられたアルキル部分（例、直鎖、分岐鎖、又は環状）を意味する。
【００２０】
他に示さなければ、用語「ヘテロアリール」は、その炭素原子の少なくとも１つがヘテロ原子（例、Ｎ、Ｏ、又はＳ）で置き換えられたアリール部分を意味する。例には、アクロジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾキナゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、イミダゾリル、インドリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、及びトリアジニルが含まれる。
【００２１】
他に示さなければ、用語「ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアリール−アルキル」は、アルキル部分へ結合したヘテロアリール部分を意味する。
他に示さなければ、用語「複素環」は、炭素、水素、及び少なくとも１つのヘテロ原子（例、Ｎ、Ｏ、又はＳ）からなる、芳香族、一部芳香族、又は非芳香族の単環系又は多環系の環又は環系を意味する。複素環は、一緒に縮合又は結合する多数（即ち、２以上）の環を含んでよい。複素環には、ヘテロアリールが含まれる。例には、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、シンノリニル、フラニル、ヒダントイニル、モルホリニル、オキセタニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、及びバレロラクタミルが含まれる。
【００２２】
他に示さなければ、用語「複素環アルキル」又は「複素環−アルキル」は、アルキル部分へ結合した複素環部分を意味する。
他に示さなければ、用語「ヘテロシクロアルキル」は、非芳香族の複素環を意味する。
【００２３】
他に示さなければ、用語「ヘテロシクロアルキルアルキル」又は「ヘテロシクロアルキル−アルキル」は、アルキル部分へ結合したヘテロシクロアルキル部分を意味する。
他に示さなければ、用語「管理する」、「管理すること」、及び「管理」には、特定の疾患又は障害にすでに罹患した患者において、その疾患又は障害の再発を予防すること、及び／又はその疾患又は障害に罹患した患者が寛解状態にある時間を長くすることが含まれる。この用語には、疾患又は障害の閾値、進展、及び／又は期間を変調させること、又は患者が疾患又は障害へ応答するやり方を変化させることが含まれる。
【００２４】
他に示さなければ、用語「医薬的に許容される塩」は、無機の酸及び塩基と有機の酸及び塩基が含まれる、医薬的に許容される無毒の酸又は塩基より製造される塩を意味する。好適な医薬的に許容される塩基付加塩には、限定されないが、アルミニウム、カルシウム
、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、及び亜鉛より作製される金属塩、又はリジン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、及びプロカインより作製される有機塩が含まれる。好適な無毒の酸には、限定されないが、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロ酸（furoic）、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸、及びｐ−トルエンスルホン酸のような無機酸及び有機酸が含まれる。特定の無毒の酸には、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及びメタンスルホン酸が含まれる。このように、特定の塩の例には、塩酸塩とメシレート塩が含まれる。他のものは、当該技術分野でよく知られている。例えば、「Remington's Pharmaceutical Sciences（レミントン製薬科学）」（第１８版、マック・パブリッシング、ペンシルヴェニア州イーストン、１９９０）と「Remington: The Science and Practice of Pharmacy（調剤の科学と実践）」（第１９版、マック・パブリッシング、ペンシルヴェニア州イーストン、１９９５）を参照のこと。
【００２５】
他に示さなければ、用語「防止する」、「防止すること」、及び「防止」は、患者が特定の疾患又は障害に罹患し始める前に生じて、疾患又は障害を阻害するか又はその重症度を抑制する作用を想定する。換言すれば、この用語には、予防が含まれる。
【００２６】
他に示さなければ、化合物の「予防有効量」は、疾患又は状態、又は疾患又は状態に関連した１以上の症状を防止するか又はその再発を防止するのに十分な量である。化合物の予防有効量は、単独で、又は他剤と組み合わせて、疾患又は状態の防止において予防利益をもたらす治療薬剤の量を意味する。用語「予防有効量」には、予防全般を改善するか又は別の予防剤の予防効力を高める量を含めてよい。
【００２７】
他に示さなければ、用語「ＰＴＩＣ５０」は、以下の「実施例」に記載するアッセイを使用して決定されるような、ヒト組換えＮａ＋依存性プロリントランスポーターに対するＩＣ５０を意味する。
【００２８】
他に示さなければ、用語「特異的プロリントランスポーター阻害剤」は、約２００ｎＭ未満のＰＴＩＣ５０を有する化合物を意味する。
他に示さなければ、用語「置換（された）」は、化学構造又は部分について記載するために使用するとき、その水素原子の１以上が、限定されないが、アルコール、アルデヒド、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル）、アルキニル、アルキルカルボニルオキシ（−ＯＣ（Ｏ）アルキル）、アミド（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−又は−アルキルＮＨＣ（Ｏ）アルキル）、アミジニル（−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アルキル又は−Ｃ（ＮＲ）ＮＨ２）、アミン（アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノのような、一級、二級、及び三級）、アロイル、アリール、アリールオキシ、アゾ、カルバモイル（−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル−又は−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキル）、カルバミル（例、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮＨ−アリール、及びＣＯＮＨ−アリールアルキル）、カルボニル、カルボキシル、カルボン酸、カルボン酸無水物、カルボン酸塩化物、シアノ、エステル、エポキシド、エーテル（例、メトキシ、エトキシ）、グアニジノ、ハロ、ハロアルキル（例、−ＣＣｌ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＦ３）３）、ヘテロアルキル、ヘミアセタール、イミン（一級及び二級）、イソシアネート、イソチオシアネート、ケトン、ニトリル、ニトロ、オキソ、ホスホジエステル、スルフィド、スルホンアミド（例、ＳＯ２ＮＨ２）、スルホン、スルホニル（アルキルスルホニル、アリールスルホニル、及びアリール
アルキルスルホニルが含まれる）、スルホキシド、チオール（例、スルフヒドリル、チオエーテル）、及び尿素（−ＮＨＣＯＮＨ−アルキル−）のような化学部分又は官能基で置換された構造又は部分の誘導体に関連する。
【００２９】
他に示さなければ、化合物の「治療有効量」は、疾患又は状態の治療又は管理において治療利益を提供するか又は疾患又は状態に関連した１以上の症状を遅延又は最小化するのに十分な量である。化合物の治療有効量は、単独で、又は他の療法と組み合わせて、疾患又は状態の治療又は管理において治療利益をもたらす治療薬剤の量を意味する。用語「治療有効量」には、治療全般を改善する、疾患又は状態の症状又は原因を抑制又は回避するか又は別の治療剤の治療効力を高める量を含めてよい。
【００３０】
他に示さなければ、用語「治療する」、「治療すること」、及び「治療」は、患者が特定の疾患又は障害に罹患している間に生じて、疾患又は障害やその症状の１以上の重症度を抑制するか、又は疾患又は障害の進行を遅滞又は遅延させる作用を想定する。
【００３１】
他に示さなければ、用語「含まれる（複数）」は、「限定されないが、含まれる」と同じ意味を有し、用語「含まれる（単数）」は、「限定されないが、含まれる」と同じ意味を有する。同様に、用語「のような」は、「限定されないが、のような」と同じ意味を有する。
【００３２】
他に示さなければ、一連の名詞に直ぐ先行する１以上の形容詞は、名詞のそれぞれへ適用されると解釈すべきである。例えば、句「随意に置換されるアルキル、アリール、又はヘテロアリール」は、「随意に置換されるアルキル、随意に置換されるアリール、又は随意に置換されるヘテロアリール」と同じ意味を有する。
【００３３】
より大きな化合物の一部を形成する化学部分は、本明細書において、それが単一の分子として存在するときにそれへ通常与えられる名称、又はその残基へ通常与えられる名称を使用して記載してよいと留意されたい。例えば、用語「ピリジン」及び「ピリジル」は、他の化学部分へ付く部分について記載するために使用されるとき、同じ意味を与えられる。このように、２つの句「ＸがピリジルであるＸＯＨ」と「ＸがピリジンであるＸＯＨ」は、同じ意味を与えられ、化合物：ピリジン−２−オール、ピリジン−３−オール、及びピリジン−４−オールが含まれる。
【００３４】
また、未充足の原子価のある図に示されるどの原子も、その原子価を充足させるのに十分な水素原子へ付くと仮定されることに留意されたい。さらに、１つの実線とそれに平行した点線で図示される化学結合には、原子価により許容されれば、単結合と二重（例、芳香族）結合がともに含まれる。１以上のキラル中心のある化合物を表すが、立体化学を（例えば、実線又は点線で）示さない構造には、純粋な立体異性体とその混合物（例、ラセミ混合物）が含まれる。同様に、その中心の立体化学が特定されない１以上のキラル中心を有する化合物の名称には、純粋な立体異性体とその混合物が含まれる。
【００３５】
５．２．本発明の化合物
本発明には、式Ｉ：
【００３６】
【化２】
2008540575.tif 000004
【００３７】
［式中：Ａは、随意に置換される非芳香族複素環であり；Ｄ１及びＤ２のそれぞれは、独立して、Ｎ又はＣＲ１であり；Ｅ１、Ｅ２、及びＥ３のそれぞれは、独立して、Ｎ又はＣＲ２であり；Ｘは、随意に置換されるヘテロアリールであり；Ｙは、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ（ＯＨ）、又はＣＨ２であり；それぞれのＲ１は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ＲＡ、ＯＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）、Ｎ（ＲＡＲＢ）、又はＳＯ２ＲＡであり；それぞれのＲ２は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ＲＡ、ＯＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）、Ｎ（ＲＡＲＢ）、又はＳＯ２ＲＡであり；それぞれのＲＡは、独立して、水素又は随意に置換されるアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、複素環、複素環−アルキル、又はアルキル−複素環であり；そしてそれぞれのＲＢは、独立して、水素又は随意に置換されるアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、複素環、複素環−アルキル、又はアルキル−複素環である］の化合物とその医薬的に許容される塩及び溶媒和物が含まれる。
【００３８】
本発明の１つの態様には、式ＩＡ：
【００３９】
【化３】
2008540575.tif 000005
【００４０】
の化合物とその医薬的に許容される塩及び溶媒和物が含まれる。
別の態様には、式ＩＢ：
【００４１】
【化４】
2008540575.tif 000006
【００４２】
［式中：それぞれのＲ５は、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｒ５Ａ、ＯＲ５Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ＡＲ５Ｂ）、Ｎ（Ｒ５ＡＲ５Ｂ）、又はＳＯ２Ｒ５Ａであり；それぞれのＲ５Ａは、独立して、水素又は随意に置換されるアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、複素環、複素環−アルキル、又はアルキル−複素環であり；それぞれのＲ５Ｂは、独立して、水素又は随意に置換されるアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、複素環、複素環−アルキル、又はアルキル−複素環であり；そしてｎは、０〜５である］の化合物とその医薬的に許容される塩及び溶媒和物が含まれる。
【００４３】
別の態様には、式ＩＣ：
【００４４】
【化５】
2008540575.tif 000007
【００４５】
［式中：Ｙは、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、又はＣＨ２であり；それぞれのＲ５は、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｒ５Ａ、ＯＲ５Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ＡＲ５Ｂ）、Ｎ（Ｒ５ＡＲ５Ｂ）、又はＳＯ２Ｒ５Ａであり；それぞれのＲ５Ａは、独立して、水素又は随意に置換されるアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、複素環、複素環−アルキル、又はアルキル−複素環であり；それぞれのＲ５Ｂは、独立して、水素又は随意に置換されるアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、複素環、複素環−アルキル、又はアルキル−複素環であり；そしてｍは、０〜４である］の化合物とその医薬的に許容される塩及び溶媒和物が含まれる。
【００４６】
別の態様には、式ＩＤ：
【００４７】
【化６】
2008540575.tif 000008
【００４８】
［式中：それぞれのＲ５は、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｒ５Ａ、ＯＲ５Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ＡＲ５Ｂ）、Ｎ（Ｒ５ＡＲ５Ｂ）、又はＳＯ２Ｒ５Ａであり；それぞれのＲ５Ａは、独立して、水素又は随意に置換されるアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、複素環、複素環−アルキル、又はアルキル−複素環であり；それぞれのＲ５Ｂは、独立して、水素又は随意に置換されるアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、複素環、複素環−アルキル、又はアルキル−複素環であり；そしてｐは、０〜７である］の化合物とその医薬的に許容される塩及び溶媒和物が含まれる。
【００４９】
別の態様には、式ＩＥ：
【００５０】
【化７】
2008540575.tif 000009
【００５１】
［式中：Ｙは、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、又はＣＨ２であり；それぞれのＲ５は、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｒ５Ａ、ＯＲ５Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ＡＲ５Ｂ）、Ｎ（Ｒ５ＡＲ５Ｂ）、又はＳＯ２Ｒ５Ａであり；それぞれのＲ５Ａは、独立して、水素又は随意に置換されるアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、複素環、複素環−アルキル、又はアルキル−複素環であり；それぞれのＲ５Ｂは、独立して、水素又は随意に置換されるアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、複素環、複素環−アルキル、又はアルキル−複素環であり；そしてｑは、０〜６である］の化合物とその医薬的に許容される塩及び溶媒和物が含まれる。
【００５２】
別の態様には、式ＩＦ：
【００５３】
【化８】
2008540575.tif 000010
【００５４】
［式中：それぞれのＲ５は、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｒ５Ａ、ＯＲ５Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ＡＲ５Ｂ）、Ｎ（Ｒ５ＡＲ５Ｂ）、又はＳＯ２Ｒ５Ａであり；それぞれのＲ５Ａは、独立して、水素又は随意に置換されるアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、複素環、複素環−アルキル、又はアルキル−複素環であり；それぞれのＲ５Ｂは、独立して、水素又は随意に置換されるアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、複素環、複素環−アルキル、又はアルキル−複素環であり；そしてｍは、０〜４である］の化合物とその医薬的に許容される塩及び溶媒和物が含まれる。
【００５５】
別の態様には、式ＩＩ：
【００５６】
【化９】
2008540575.tif 000011
【００５７】
［式中：Ａは、随意に置換される非芳香族複素環であり；Ｄ１及びＤ２のそれぞれは、独立して、Ｎ又はＣＲ１であり；Ｅ１、Ｅ２、及びＥ３のそれぞれは、独立して、Ｎ又はＣＲ２であり；Ｇ１及びＧ２のそれぞれは、独立して、Ｎ又はＣＲ３であり；Ｊ１、Ｊ２、及びＪ３のそれぞれは、独立して、Ｎ又はＣＲ４であり；Ｙは、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ（ＯＨ）、又はＣＨ２であり；それぞれのＲ１は、独立して、水素、ハロゲン、又は（Ｃ１−１０）アルキルであり；それぞれのＲ２は、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｒ２Ａ、ＯＲ２Ａ、又はＳＯ２Ｒ２Ａであり；それぞれのＲ２Ａは、独立して、水素又は１以上のハロゲンで随意に置換される（Ｃ１−１０）アルキルであり；それぞれのＲ３は、独立して、水素、シアノ、又は１以上のハロゲンで随意に置換される（Ｃ１−１０）アルキルであり；そしてそれぞれのＲ４は、独立して、水素、シアノ、又は１以上のハロゲンで随意に置換される（Ｃ１−１０）アルキルである］の化合物とその医薬的に許容される塩及び溶媒和物が含まれる。
【００５８】
別の態様には、式ＩＩＡ：
【００５９】
【化１０】
2008540575.tif 000012
【００６０】
［式中：Ｚは、ＣＲ５又はＮであり；それぞれのＲ５は、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｒ５Ａ、ＯＲ５Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ＡＲ５Ｂ）、Ｎ（Ｒ５ＡＲ５Ｂ）、又はＳＯ２Ｒ５Ａであり；それぞれのＲ５Ａは、独立して、水素又は随意に置換されるアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、複素環、複素環−アルキル、又はアルキル−複素環であり；それぞれのＲ５Ｂは、独立して、水素又は随意に置換されるアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、複素環、複素環−アルキル、又はアルキル−複素環であり；そしてｎは、ＺがＣＲ５であれば０〜５であるか又は、ＺがＮであれば０〜４である］の化合物とその医薬的に許容される塩及び溶媒和物が含まれる。
【００６１】
別の態様には、式ＩＩＢ：
【００６２】
【化１１】
2008540575.tif 000013
【００６３】
の化合物とその医薬的に許容される塩及び溶媒和物が含まれる。
別の態様には、式ＩＩＣ：
【００６４】
【化１２】
2008540575.tif 000014
【００６５】
［式中：Ｚは、ＣＲ５又はＮであり；それぞれのＲ５は、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｒ５Ａ、ＯＲ５Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ＡＲ５Ｂ）、Ｎ（Ｒ５ＡＲ５Ｂ）、又はＳＯ２Ｒ５Ａであり；それぞれのＲ５Ａは、独立して、水素又は随意に置換されるアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、複素環、複素環−アルキル、又はアルキル−複素環であり；それぞれのＲ５Ｂは、独立して、水素又は随意に置換されるアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、複素環、複素環−アルキル、又はアルキル−複素環であり；そしてｎは、ＺがＣＲ５であれば０〜５であるか又は、ＺがＮであれば０〜４である］の化合物とその医薬的に許容される塩及び溶媒和物が含まれる。
【００６６】
式ＩＩ（及び、適宜、ＩＩＡ〜Ｃ）に含まれる本発明の１つの態様において、Ｇ１、Ｇ２、Ｊ１、Ｊ２、又はＪ３の少なくとも１つはＮである。別の態様において、Ｊ１、Ｊ２、及びＪ３の少なくとも１つはＣＲ４である。別の態様において、ＹがＣ（Ｏ）であり、Ａがピペラジンであり、Ｇ１、Ｇ２、Ｊ１、Ｊ３、Ｄ１、Ｄ２、Ｅ１、及びＥ３のすべてがＣＨであり、そしてＲ１のすべてが水素であるならば、Ｒ２のいずれも低級アルキルではない。別の態様において、ＹがＣ（Ｏ）であり、Ａがピペラジンであり、Ｄ２とＥ１がともにＮであり、そしてＲ１及びＲ２のすべてが水素であるならば、Ｒ４はシアノではない。別の態様において、ＹがＯであり、Ａがピロリジンであり、Ｇ１、Ｇ２、Ｊ１、Ｊ３、Ｄ１、Ｄ２、Ｅ１、Ｅ２、及びＥ３のすべてがＣＨであり、そしてＲ１のすべてが水素であるならば、少なくとも１つのＲ２は水素ではない。別の態様において、ＹがＣＨ２であり、Ａがピペラジンであり、Ｇ２、Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｄ１、及びＤ２のすべてがＣＨであり、Ｅ１、Ｅ２、及びＥ３のすべてがＣＲ２であり、そしてＲ１のすべてが水素であるならば、少なくとも１つのＲ２は水素ではない。別の態様において、ＹがＣ（Ｏ）又はＣＨ２であり、Ａがピペラジンであり、Ｇ１及びＧ２の少なくとも１つがＮであり、Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｄ１、Ｄ２、Ｅ１、Ｅ２、及びＥ３のすべてがＣＨであり、そしてＲ１のすべてが水素であるならば、少なくとも１つのＲ２は水素ではない。
【００６７】
上記の式（例、Ｉ、ＩＡ〜Ｆ、ＩＩ、及びＩＩＡ〜Ｃ）のそれぞれに適宜（特別な式が、言及される部分を含有するとき）関連する、本発明の様々な他の態様は、以下の通りである。
【００６８】
１つの態様において、Ａは、２以下の窒素原子を含有する、随意に置換される非芳香族複素環である（即ち、該複素環は、２以下の窒素原子を含有して、随意に置換される）。
別の態様では、Ａが単環系である。別の態様では、Ａが二環系である。別の態様では、Ａが未置換である。別の態様では、Ａが、随意に置換されるピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ヘキサヒドロピリミジン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール、又はオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロールである。
【００６９】
別の態様では、Ｄ１及びＤ２の１つがＮである。別の態様では、Ｄ１とＤ２がともにＮである。別の態様では、Ｄ１とＤ２がともにＣＲ１である。
別の態様では、Ｅ１、Ｅ２、及びＥ３の１つがＮである。別の態様では、Ｅ１、Ｅ２、及びＥ３の２つがＮである。別の態様では、Ｅ１、Ｅ２、及びＥ３のすべてがＮである。別の態様では、Ｅ１、Ｅ２、及びＥ３のすべてが、独立してＣＲ２である。
【００７０】
別の態様では、Ｒ１が、水素、ハロゲン、又は随意に置換されるアルキルである。別の態様では、Ｒ１がＯＲＡであり、例えば、ＲＡは、水素又は随意に置換されるアルキルである。
【００７１】
別の態様では、Ｒ２が、水素、ハロゲン、又は随意に置換されるアルキルである。別の態様では、Ｒ２がＯＲＡであり、例えば、ＲＡは、水素又は随意に置換されるアルキルである。
【００７２】
別の態様では、Ｘが随意に置換される５、６、９又は１０員ヘテロアリールである。別の態様では、Ｘが随意に置換される５若しくは６員ヘテロアリールである。別の態様では、Ｘが式：
【００７３】
【化１３】
2008540575.tif 000015
【００７４】
［式中：Ｇ１及びＧ２のそれぞれは、独立して、Ｎ又はＣＲ３であり；Ｊ１、Ｊ２、及びＪ３のそれぞれは、独立して、Ｎ又はＣＲ４であり；それぞれのＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ＲＡ、ＯＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）、Ｎ（ＲＡＲＢ）、又はＳＯ２ＲＡであり；そしてそれぞれのＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ＲＡ、ＯＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）、Ｎ（ＲＡＲＢ）、又はＳＯ２ＲＡである；但し、Ｊ１、Ｊ２、及びＪ３の少なくとも１つは、ＣＲ４である］である。
【００７５】
別の態様では、Ｇ１及びＧ２の１つがＮである。別の態様では、Ｇ１とＧ２がともにＮである。別の態様では、Ｇ１とＧ２がともにＣＲ３である。
別の態様では、Ｊ１、Ｊ２、及びＪ３の１つがＮである。別の態様では、Ｊ１、Ｊ２、及びＪ３の２つがＮである。別の態様では、Ｊ１、Ｊ２、及びＪ３のすべてが、独立してＣＲ４である。
【００７６】
別の態様では、Ｒ３が、水素、ハロゲン、又は随意に置換されるアルキルである。別の態様では、Ｒ３がＯＲＡであり、例えば、ＲＡは、水素又は随意に置換されるアルキルである。
【００７７】
別の態様では、Ｒ４が、水素、ハロゲン、又は随意に置換されるアルキルである。別の態様では、Ｒ４がＯＲＡであり、例えば、ＲＡは、水素又は随意に置換されるアルキルである。
【００７８】
別の態様では、ＹがＣ（Ｏ）である。別の態様では、ＹがＣＨ（ＯＨ）である。別の態様では、ＹがＣＨ２である。
具体的な化合物の例には：
（１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）メタノール；
（４’−クロロビフェニル−４−イル）（２，６−ジメチル−４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（３’−クロロ−３−メトキシビフェニル−４−イル）（１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン；
（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）メタノン；
（３−フルオロ−４’−メチルビフェニル−４−イル）（４−（ピリミジン−２−イル
）ピペラジン−４−イル）メタノン；
（４’−クロロビフェニル−４−イル）（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（２’−メチルビフェニル−４−イル）（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（４−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）（４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）メタノン；
ビフェニル−４−イル（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（Ｓ）−（２−ベンジル−４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）メタノン；
（５−（ピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（６−ｐ−トリルピリジン−３−イル）メタノン；
（５−（ピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）メタノン；
（６−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−イル）（５−（ピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン；
（５−（ピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）メタノン；
（５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル）（４−ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（３’−クロロビフェニル−４−イル）（１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン；
ビフェニル−４−イル（４−（ピリミジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）メタノン；
（８−（ピリミジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）メタノン；
ビフェニル−４−イル（１−（ピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）メタノン；
（６−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（６−（４−クロロ−３−メチルフェニル）ピリジン−３−イル）（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（４’−クロロビフェニル−４−イル）（１−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−４−イル）メタノン；
（２−メチルビフェニル−４−イル）（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（３，４’−ジメチルビフェニル−４−イル）（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（５−（３−クロロフェニル）ピリジン−２−イル）（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（５−ｐ−トリルピリジン−２−イル）メタノン；
（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）メタノン；
（１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）メタノン；
（３−フルオロ−３'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）（４−（ピリ
ミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（３'−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イル）メタノン；
（５−（ピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（３'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）メタノン；
ビフェニル−４−イル（５−（ピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン；
（１−フェニル−５−（ピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）メタノン；
ビフェニル−４−イル（４−（チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル）（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
４'−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ビフェニル−３−カルボニトリル；
（４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
２−（４−（（３’−クロロビフェニル−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−オール；
（４−（ピリジン−３−イル）フェニル）（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（３’−クロロ−３−ヒドロキシビフェニル−４−イル）（１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン；
１−（４'−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ビフェニル−３−イル）エタノン；
（２'，４'−ジフルオロ−３−メチルビフェニル−４−イル）（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（６−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−イル）（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）（８−（ピリミジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノン；
２−（４−（ビフェニルカルボニル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル；
２−（４−ビフェニル−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）ピリミジン；
（２’−フルオロ−５'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）（１−（ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メタノン；
（４−（４−メチルチオフェン−２−イル）フェニル）（１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン；
（４'−フルオロビフェニル−４−イル）（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（２−フルオロ−４’−メチルビフェニル−４−イル）（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
ビフェニル−４−イル（３−メチル−４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（２’−フルオロ−５’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）（４−メチル−１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン；
ビフェニル−４−イル（４−（５−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
ビフェニル−４−イル（２−メチル−４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）メタノン；
（６−（３−クロロフェニル）ピリジン−３−イル）（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）メタノン；
（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（６−ｐ−トリルピリジン−３−イル）メタノン；
（４’−クロロ−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）（１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン；
（４−（２−クロロピリジン−４−イル）フェニル）（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（２’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（６−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イル）（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（３’，５’−ジクロロビフェニル−４−イル）（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
２−（４−（ビフェニル−１−イルメチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン；
（４’−クロロビフェニル−４−イル）（１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン；
（６−（３−クロロフェニル）ピリジン−３−イル）（５−（ピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン；
（１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）メタノン；
（２’−フルオロ−５’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（４’−メチルビフェニル−４−イル）（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
ビフェニル−４−イル（４−（５−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
１−（ビフェニルカルボニル）−４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−２−オン；
ビフェニル−４−イル（１−（ピリミジン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）メタノン；
（３’−クロロビフェニル−４−イル）（１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン；
ビフェニル−４−イル（１−（ピリミジン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）メタノール；
（３’−クロロビフェニル−４−イル）（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）メタノン；
（３’−クロロビフェニル−４−イル）（１−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン；
（４’−エチルビフェニル−４−イル）（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
ビフェニル−４−イル（４−（４−メチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イ
ル）メタノン；
（６−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イル）（５−（ピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン；
（４’−クロロビフェニル−４−イル）（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（５−メチル−１−（ピリミジン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）メタノン；
ビフェニル−４−イル（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）メタノン；
（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
ビフェニル−４−イル（４−（ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（４’−メトキシビフェニル−４−イル）（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
ビフェニル−４−イル（４−（６−メチルピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
４’−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ビフェニル−４−カルボニトリル；
（２，６−ジメチル−４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）メタノン；
（５−フェニルチオフェン−２−イル）（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（６−（５−メチルチオフェン−２−イル）ピリジン−３−イル）（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
ビフェニル−４−イル（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（Ｒ）−（２−メチル−４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）メタノン；
ビフェニル−４−イル（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（３’−クロロビフェニル−４−イル）（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）メタノン；
（Ｓ）−（４’−クロロビフェニル−４−イル）（２−メチル−４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（４−（５−メチルチオフェン−２−イル）フェニル）（１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン；
ビフェニル−４−イル（４−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（Ｓ）−（２−メチル−４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）メタノン；
（Ｓ）−（２−ベンジル−４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（４’−クロロビフェニル−４−イル）メタノン；
ビフェニル−４−イル（４−（ピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）メタノ
ン；
（６−（４−メチルチオフェン−２−イル）ピリジン−３−イル）（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
１−（２’，４’−ジフルオロビフェニルカルボニル）−４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−２−カルボニトリル；
（４’−クロロビフェニル−４−イル）（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
ビフェニル−４−イル（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（Ｓ）−ビフェニル−４−イル（２−イソプロピル−４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
ビフェニル−４−イル（２，６−ジメチル−４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（３’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）メタノン；
（４’−クロロ−３’−メチルビフェニル−４−イル）（１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン；
（３’−クロロ−２−フルオロビフェニル−４−イル）（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（２，６−ジメチル−４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（４’−メチルビフェニル−４−イル）メタノン；
３’−クロロ−４−（１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボニル）ビフェニル−３−イルアセテート；
ビフェニル−４−イル（２−メチル−４−（ピリジン−２−イル（ピペラジン−１−イル）メタノン；
１−（ビフェニル−４−イルメチル）−４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−２−オン；
（３’，４’−ジクロロビフェニル−４−イル）（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（３’−クロロビフェニル−４−イル）（８−（ピリミジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノール；
（Ｓ）−ビフェニル−４−イル（２−イソブチル−４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（３’−クロロビフェニル−４−イル）（８−（ピリミジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノン；
（Ｓ）−（４’−クロロビフェニル−４−イル）（２−イソプロピル−４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（４’−メチルビフェニル−４−イル）（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（Ｓ）−（２−イソプロピル−４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）メタノン；
（３’−クロロビフェニル−４−イル）（１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノール；
（Ｓ）−（２−イソブチル−４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）メタノン；
（Ｓ）−（４’−クロロビフェニル−４−イル）（２−イソブチル−４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（３’−クロロビフェニル−４−イル）（１−（ピリミジン−２−イル）ピロリジン−
３−イル）メタノン；
（２’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）（８−（ピリミジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノン；
４’−（４−ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ビフェニル−４−カルボニトリル；
（４−（ピリミジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）（３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）メタノン；
１−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニルカルボニル）−４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−２−カルボン酸メチル；
（４−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）（４’−クロロビフェニル−４−イル）メタノン；
（３’−クロロビフェニル−４−イル）（４−（チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（４−（５−クロロチオフェン−２−イル）フェニル）（１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン；
１−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニルカルボニル）−４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−２−カルボニトリル；
（４−フェニルチオフェン−２−イル）（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
ビフェニル−４−イル（４−（ピリミジン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）メタノン；
（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）（８−（ピリミジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノール；
（５−フェニルフラン−２−イル）（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
（４’−クロロビフェニル−４−イル）（５−（ピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン；
４−（４’−クロロビフェニル−４−イル）−１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−オール；
（５−（ピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）メタノン；
ビフェニル−４−イル（５−（ピリジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン；
（３’−クロロビフェニル−４−イル）（５−（ピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン；
ビフェニル−４−イル（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
１−（（３’−クロロビフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−２−カルボキサミド；
（２’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）（３−メチル−１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン；
（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）（ビフェニル−４−イル）メタノン；
ビフェニル−４−イル（４−（キノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
４−（ビフェニル−４−イル）−１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−オール；
４’−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（メチル（ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）ビフェニル−４−カルボキサミド；及び
２−（ビフェニル−４−イル）−１−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１
−イル）エタノンが含まれる。
【００７９】
本発明の好ましい化合物は、特異的プロリントランスポーター阻害剤である。特別な特異的プロリントランスポーター阻害剤は、約１５０、１２５、１００、７５、５０又は２５ｎＭ未満のＰＴＩＣ５０を有する。
【００８０】
いくつかの化合物は、以下の実施例に記載の方法によって決定されるように、マウスＮａ＋依存性プロリントランスポーターを約１５０、１２５、１００、７５、５０又は２５ｎＭ未満のＩＣ５０で阻害する。
【００８１】
いくつかの化合物は、ドパミントランスポーターを有意には阻害しない。例えば、いくつかの特異的プロリントランスポーター阻害剤は、以下の実施例に記載のアッセイを使用して決定されるように、ドパミントランスポーターを約０．５、１、２．５、５、又は１０μＭより大きいＩＣ５０で阻害する。
【００８２】
いくつかの化合物は、グリシントランスポーターを有意には阻害しない。例えば、いくつかの特異的プロリントランスポーター阻害剤は、以下の実施例に記載のアッセイを使用して決定されるように、グリシントランスポーターを約０．５、１、２．５、５、又は１０μＭより大きいＩＣ５０で阻害する。
【００８３】
５．３．化合物の製造
本発明の化合物は、本明細書に記載する方法だけでなく、当該技術分野で知られた合成法を使用して入手又は製造することができる。例えば、スキームＩに示す一般的なアプローチに従って、様々なピペラジンベースの化合物を製造することができる：
【００８４】
【化１４】
2008540575.tif 000016
【００８５】
このアプローチでは、式１（Ｄ１とＤ２は、本明細書に定義される）の化合物を好適な条件の下で式２（Ｇ１とＧ２は、本明細書に定義される）の化合物と接触させて、式３の化合物を得る。好適な条件には、例えば、ＤＭＦ中のＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、及びヒューニッヒ塩基が含まれる。次いで、化合物３を好適な条件の下で式４の化合物と接触させて、式５の化合物を得る。好適な条件には、例えば、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４、Ｋ３ＰＯ４、ＤＭＥ、水、及び加熱が含まれる。
【００８６】
以下のスキームＩＩに示す一般的なアプローチに従って、様々なピペリジンベースの化合物を製造することができる：
【００８７】
【化１５】
2008540575.tif 000017
【００８８】
このアプローチでは、式６の化合物を（例えば、ＴＦＡ塩として）好適な条件の下で式７（Ｇ１、Ｇ２、Ｊ１、Ｊ２、及びＪ３は、本明細書に定義される）の化合物と接触させて、化合物８を得る。好適な条件には、例えば、ＴＥＡと加熱が含まれる。次いで、化合物８を好適な条件の下で化合物９と接触させて、化合物１０を得る。ここで、好適な条件には、例えば、ＴＨＦ中のｎ−ＢｕＬｉが含まれる。次いで、化合物１０を式４の化合物と接触させて、最終化合物１１を得る。ここで、好適な条件には、例えば、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４、Ｋ３ＰＯ４、ＤＭＥ、水、及び加熱が含まれる。
【００８９】
望まれるならば、以下のスキームＩＩＩに示すように、式１１の化合物を好適な条件（例、ホウ水素化ナトリウム）の下で還元して、式１２の化合物を得ることができる：
【００９０】
【化１６】
2008540575.tif 000018
【００９１】
エーテル連結を含有する化合物は、スキームＩＶに示すような経路によって製造することができる：
【００９２】
【化１７】
2008540575.tif 000019
【００９３】
このアプローチでは、式１３の化合物を還元して（例えば、ホウ水素化ナトリウムで）化合物１４を得て、次いでこれを好適な反応条件の下で式１５の化合物とカップリングさせて、化合物１６を得る。好適な反応条件には、例えば、ＴＨＦ中のＰＰｈ３及びＤＥＡＥが含まれる。
【００９４】
メチレン連結を含有する化合物は、スキームＶに示すような経路によって製造することができる：
【００９５】
【化１８】
2008540575.tif 000020
【００９６】
このアプローチでは、式１７の化合物を好適な反応条件の下で化合物１８と接触させて、化合物１９を得る。好適な反応条件には、例えば、ＤＭＦ中の炭酸カリウムが含まれる。
【００９７】
上記に示した様々な合成スキームに使用し得るいくつかの具体的な反応条件について、以下の「実施例」で提供する。
５．４．治療の方法
本発明の１つの態様には、プロリントランスポーターを阻害する方法が含まれ、該方法は、本発明の化合物の十分量とプロリントランスポーターを（in vitro 又は in vivoで）接触させることを含む。好ましいプロリントランスポーターは、ヒト遺伝子ＳＬＣ６Ａ７、そのマウスオーソログ、又はプロリントランスポーターをコードして、標準条件の下でいずれかの全長へハイブリダイズする核酸によってコードされる。
【００９８】
別の態様には、本発明の化合物の有効量をヒト患者へ投与することを含む、該患者の認知機能を改善する方法が含まれる。認知機能改善の例には、学習の亢進（例えば、より速やかに学習すること）、理解力の改善、推理力の改善、及び短期及び／又は長期記憶の改善が含まれる。
【００９９】
別の態様には、本発明の化合物の治療又は予防有効量をヒト患者へ投与することを含む、該患者において疾患又は障害を治療、管理、又は防止する方法が含まれる。疾患及び障害の例には、アルツハイマー病、自閉症、認知障害（例、思考、推理、又は問題解決の困難さ）、痴呆、学習障害（例、失読症、計算力障害、書字障害、失語症、名義失語症）、及び、短期及び長期の記憶喪失が含まれる。追加の障害には、例えば、酸素飢餓、外傷性の損傷、又は卒中に起因する脳傷害の有害な後遺症が含まれる。
【０１００】
５．５．医薬組成物
本発明には、本発明の化合物をその有効成分として含んでなる医薬組成物及び剤形が含まれる。本発明の医薬組成物及び剤形は、１以上の医薬的に許容される担体又は賦形剤を随意に含有してよい。ある種の医薬組成物は、患者への経口、局所、粘膜（例、鼻、肺、舌下、膣、頬内、又は直腸）、非経口（例、皮下、静脈内、ボーラス注射、筋肉内、又は動脈内）、又は経皮投与に適した単一単位剤形である。剤形の例には、限定されないが、錠剤；カプレット剤；軟弾性ゼラチンカプセル剤のようなカプセル剤；カシェ剤；トローチ剤；甘味入り錠剤；分散剤；坐剤；軟膏剤；パップ剤（湿布剤）；ペースト剤；散剤；包帯剤；クリーム剤；硬膏剤；溶液剤；パッチ剤；エアゾール剤（例、経鼻スプレー剤又は吸入剤）；ゲル剤；懸濁液剤（例、水系又は非水系の液体懸濁剤、水中油型乳剤、又は油中水型液体乳剤）、溶液剤、及びエリキシル剤が含まれる、患者への経口又は粘膜投与に適した液体剤形；患者への非経口投与に適した液体剤形；及び、復元されて、患者への非経口投与に適した液体剤形を提供し得る無菌固形物（例、結晶性又は非結晶性の固形物）が含まれる。
【０１０１】
製剤は、投与の形式に適合すべきである。例えば、経口投与には、有効成分を胃腸管内での分解から護る腸溶コーティング剤が必要となる場合がある。別の例において、有効成分は、それを分解酵素から遮蔽する、循環系での輸送を促進する、及び／又は細胞膜を通過した細胞内部位への送達をもたらすために、リポソーム製剤において投与してよい。
【０１０２】
本発明の剤形の組成、形状、及び種類は、典型的には、その使用に応じて変わるものである。例えば、疾患の急性治療に使用する剤形は、同じ疾患の慢性治療に使用する剤形より、それが含む有効成分の１以上のより多くの量を含有してよい。同様に、非経口剤形は、同じ疾患を治療するために使用する経口剤形より、それが含む有効成分の１以上のより少ない量を含有してよい。本発明に含まれる具体的な剤形が互いに異なる上記や他のやり方は、当業者にはすぐに明らかであろう。例えば、「Remington's Pharmaceutical Sciences（レミントン製薬科学）」（第１８版、マック・パブリッシング、ペンシルヴェニア州イーストン、１９９０）を参照のこと。
【０１０３】
６．実施例
６．１．ＳＬＣ６Ａ７−欠損マウス
Ｎａ＋依存性プロリントランスポーターを阻害する効果を決定するために、ヒトＳＬＣ６Ａ７遺伝子のマウスオーソログにおいて遺伝子工学処理した突然変異の同型接合マウス（「ノックアウト」又は「ＫＯ」マウス）を、突然変異マウスＥＳ細胞クローンのＯＭＮＩＢＡＮＫコレクションに由来する、対応して突然変異させたＥＳ細胞クローンを使用して産生した（概説としては、米国特許第６，０８０，５７６号を参照のこと）。
【０１０４】
この突然変異させた対立遺伝子について異種接合、同型接合、又は野生型であるマウスを、この突然変異対立遺伝子の生殖細胞系伝達が可能な異種接合動物を交配することによって産生した。この突然変異対立遺伝子は、標準的なメンデル遺伝に従って分離した。このマウスを、以下に記載するものが含まれる一連の医学的検査及び行動検査へ処した。
【０１０５】
６．１．１．トレース条件付け
トレース忌避条件付けは、時間の「トレース」（ほぼ３０秒）により分離された、条件刺激（ＣＳ）（本事例では、８０ｄｂの音）の終わりと非条件刺激（ＵＳ）（本事例では、０．７ｍＡの電流）の始まりの間の時間的な分離での古典的な条件付けの形式を測定する。このアッセイは、検査の被検者がいかに迅速にＣＳとＵＳを結び付けることを学習するかを決定することによって、高次の学習（通常は、海馬の機能又は大脳皮質と関連している）を測定する。ＣＳ後にフリーズするパーセントとＣＳ前にフリーズするパーセントの間の差を比較することにより決定するフリージング時間（パーセント）を計算することによって、試験動物をスコア化する。
【０１０６】
図１に示すように、ＳＬＣ６Ａ７遺伝子のマウスオーソログにおける突然変異が同型接合である動物は、雌雄ともに、その野生型対照相対物（１６匹の対照動物での平均約３０パーセント）に比べて、有意により高いフリージング百分率（１６匹の試験動物での平均約５０％）を表示した。これらの結果は、同型接合の突然変異動物が、この十分に確立された認知機能の検査において有意によりよく機能することを示す。
【０１０７】
６．１．２．水迷路
モリス水迷路は、直径２メートル、そして深さ４０ｃｍの円形プールを使用した。例えば、Morris, 1984, J. Neurosci. Methods 11: 47-60, Guillou et al., 1999, J. Neurosci. 19: 6183-90 を参照のこと。このプールに２４〜２６℃の温度で３０ｃｍの深さまで水を満たして、無毒の水性ペイントの添加により不透明にした。「脱出」プラットフォーム（休憩所）は、約３０ｃｍの高さであり、上に直径１８ｃｍのプラスチックディスクがあった。このプラットフォームを水面下約０．５ｃｍに置いた。マウスを、Ｎ（北）、Ｓ（南）、Ｗ（西）又はＥ（東）と標示した４つのスタート位置の１つより側壁に向かってプールへ放った。カメラとＷａｔｅｒＭａｚｅイメージソフトウェアを含んでなるビデオ追跡システム（Ａｃｔｉｍｅｔｒｉｃｓ社）は、ＳＥ、ＳＷ、ＮＥ、及びＮＷと表記する４つの等しい分画へプールを分割した。このソフトウェアは、プラットフォームに到達するまでの潜伏時間、プラットフォームまでの距離、各分画に留まった時間、水泳速度、及び他の変数を計算する。
【０１０８】
各試行は、マウスがプラットフォーム上へ登るまで、又は９０秒が経過するまで続けた。マウスが９０秒のうちにプラットフォームへ到着しなければ、実験者はそれを水から取り出して、プラットフォームに穏やかに置いた。各試行の最後に、マウスをプラットフォーム上でさらに２０秒間留めた。８〜１２分の試行間の間隔をとって、１日あたり４回のプラットフォームでの試行を行った。試行間の間隔の間、マウスは、クリーンケージの温熱ランプ下に保った。
【０１０９】
典型的には、２つの基本プロトコールの１つを使用した：第一のものには、プラットフォームが見えるフェーズと隠されたフェーズが含まれ、第二のものは、隠されたプラット
フォームのフェーズのみを使用する。いずれのプロトコールも、２日の反転フェーズで終了する。
【０１１０】
一般に、見えるフェーズは、隠されたプラットフォームフェーズに先行する。見えるフェーズでは、プールを白いカーテンで囲み、迷路外のヒント／参照物をすべて隠す。このフェーズの間、８ｃｍ（高さ）ｘ３ｃｍの金属シリンダーをプラットフォーム上に置いて、プラットフォームが見えるようにした。スタート位置は各試行で同じであったが、プラットフォームの場所は、試行の間、無作為に変えた。このフェーズをほぼ３日間続けた。
【０１１１】
隠されたプラットフォームのフェーズでは、プラットフォームに印を付けず、カーテンは外した。プールの周りに多様な迷路外のヒントを随意に配置した。ここではスタート位置を各試行で変える一方、プラットフォームは同じ場所にとどめた。このフェーズは、典型的には約７日続けた。
【０１１２】
訓練試行の前、隠されたフェーズの１日目と５日目、見えるフェーズの１日目、そしてまた、見えるフェーズの３日目の最終試行の後でプローブ試行を行った。このプローブ試行の間は、プラットフォームをプールから外して、プラットフォーム分画の反対の分画にある側壁に対してマウスをプールに入れた。マウスを６０秒間泳がせて、各分画で費やした時間の百分率を記録した。
【０１１３】
反転フェーズでは、２日間のそれぞれで、５回の試行を行った。第一の試行の間、プラットフォームの場所は、隠されたフェーズと同じであった。次の４回のフェーズでは、プラットフォームを反対の分画へ動かした。翌日、プラットフォームは最初の試行の所としてから、最後の４回の試行では、左又は右の隣接する分画へ再び動かした。スタート位置は、いつでもプラットフォームの場所の反対にした。
【０１１４】
上記の方法をＳＬＣ６Ａ７  ＫＯマウス（ｎ＝１２）とＷＴ（ｎ＝７）対照で使用するとき、最初に、マウスを見えるプラットフォームのタスクへ処した。反復測定（ＲＭ）と分散分析（ＡＮＯＶＡ）を使用して、プラットフォームへ到着する潜伏時間に対する遺伝型の効果を１１回の試行で解析した。
【０１１５】
試行効果は、Ｆ（１０，１７０）＝８．５７，ｐ＜０．００１であり；遺伝型効果はＦ（１，１７）＝０．６５，ｐ＜０．４３であり、遺伝型ｘ試行の相互作用は、Ｆ（１０，１７０）＝０．４２，ｐ＜０．９３であった。最初は、ＷＴとＫＯ被検動物の間で差はなかったが、試行に伴って潜伏時間の有意な減少が観察された。
【０１１６】
試行が隠されたプラットフォームのタスクへ進行したとき、ＲＭ  ＡＮＯＶＡは、プラットフォームへ到達する潜伏時間に対する試行の有意な効果を明らかにした：Ｆ（１９，３２３）＝７．２，ｐ＜０．００１。また、同じ変数に対して、遺伝型の有意な効果があった：Ｆ（１，１７）＝８．０，ｐ＜０．０１２。遺伝型ｘ試行の相互作用は、Ｆ（１９，３２３）＝１．１６，ｐ＜０．２９であった。全体的に、ＫＯ被検動物は、プラットフォームへの有意に短い潜伏時間を有した。水泳速度には有意差が検出されなかったので、泳ぎが速いことは、ＫＯ動物のより速やかな達成能力の説明にならなかった。
【０１１７】
反転フェーズの間、２日間のそれぞれでプラットフォームを別の分画へスイッチした４回の試行でＲＭ  ＡＮＯＶＡを行った。反転フェーズの両日で、試行の効果は有意であり（Ｆｓ（３，５１）＞６．４，ｐ＜０．００１）、両方の遺伝型がよく再学習することを示した。しかしながら、ＫＯマウスのほうがプラットフォームにより速やかに到達する傾向はあったものの、それぞれの反転日で、両者の間に有意差はなかった。
【０１１８】
プローブ試行の間に、ＷＴ及びＫＯマウスについて、ノンパラメトリックＭａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定によって、各分画で費やす時間のパーセントを偶然の２５％と比較した。最初２回のプローブ試行を隠されたフェーズの前に行うと、両遺伝子型について、各分画のパーセント時間は、偶然と差がなかった。隠されたフェーズの５日目に行った３回目のプローブ試行では、プラットフォーム分画時間がＷＴ［ｐ＜０．００５］とＫＯマウス［ｐ＜０．００１］で偶然との有意差があった。ＫＯマウスでは、反対の分画時間にも有意差があった［ｐ＜０．００１］。
【０１１９】
上記のデータは、ＫＯマウスがＷＴ動物よりも速やかに隠されたプラットフォームのタスクを学習したことを示す。さらにこのデータは、観測される差が、遺伝子型間の視覚能力や水泳速度における差では説明し得ないことを立証する。
【０１２０】
６．２．（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−［４−（４−クロロメチルフェニル）フェニル］−メタノンの製造
【０１２１】
【化１９】
2008540575.tif 000021
【０１２２】
４’−クロロ−ビフェニル−４−カルボン酸（０．１ｇ，０．４３ミリモル）及び１−（２−ピリミジル）−ピペラジン（０．０７ｇ，０．４３ミリモル）の塩化メチレン（３ｍｌ）溶液へＥＤＣＩ（０．０９８ｇ，０．４３ミリモル）、ＨＯＡｔ（０．０７ｇ，０．４３ミリモル）、及びトリエチルアミン（０．０７ｍｌ，０．５２ミリモル）を加えた。この混合物を１６時間撹拌してから、塩水で洗浄した。相を分離させ、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。生じるオイルをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白い固形物（０．１１ｇ）を採取した。スペクトルデータは、構造と一致した：
【０１２３】
【化２０】
2008540575.tif 000022
【０１２４】
６．３．（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−［６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メタノンの製造
【０１２５】
【化２１】
2008540575.tif 000023
【０１２６】
表題化合物は、（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノンより以下の記載のように製造した。
（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン：クロロニコチン酸（２．５１ｇ，１５．９ミリモル）のＤＭＦ（６４ｍｌ）溶液へＥＤＣＩ（４．５７ｇ，２３．９ミリモル）とＨＯＢｔ（３．２３ｇ，２３．９ミリモル）を加えた。ヒューニッヒ塩基（１９．３ｍｌ，１１１ミリモル）を加えて、この反応物をそのまま５分間撹拌した。この導入期の後で、ピペラジン（４．５２ｇ，１９．１ミリモル）を加えて、この反応物を室温で撹拌した。７２時間撹拌後、反応物を酢酸エチルと水で希釈した。層を分離させて、水性部分を酢酸エチルで２回以上抽出した。合わせた有機層を水で３回、そして塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。この粗生成物を、２０〜２５％アセトン／ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物（２．０５ｇ，４２％）を黄褐色の固形物として得た：
【０１２７】
【化２２】
2008540575.tif 000024
【０１２８】
ｍ／ｚ  Ｃ１４Ｈ１４ＣｌＮ５Ｏの計算値：３０３．０８、実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋３０４．１；ＨＰＬＣ保持時間＝１．８２２分（溶媒Ｂ：０〜１００％の勾配；波長２５４ｎｍ）、純度＝１００％。
【０１２９】
（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−［６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−エタノン：マイクロ波反応器において、（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−（ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（１．１２ｇ，３．６９ミリモル）をＤＭＥ（１５ｍｌ）に取った。この溶液へボロン酸（１．３６ｇ，７．３８ミリモル）、リン酸カリウム（２．３５ｇ，１１．１ミリモル）、及び水（５ｍｌ）を加えた。次いで、この混合物を、窒素を使用して脱気して、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．４２６ｇ，０．３６９ミリモル）を加えて、この容器を密封した。反応物をマイクロ波において１６０℃で５分間加熱した。反応が完了した後で、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液を加えて、ＣＨ２Ｃｌ２で２回の抽出を続けた。合わせた有機部分を塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過して、濃縮した。この粗生成物を、ヘキサン中１０〜２５％アセトンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、最終生成物（１．２９ｇ，８５％）を白い固形物として得た：
【０１３０】
【化２３】
2008540575.tif 000025
【０１３１】
ｍ／ｚ  Ｃ２１Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏの計算値：４１３．１５、実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋４１４．０５；ＨＰＬＣ保持時間＝３．２３３分（溶媒Ｂ：０〜１００％の勾配；波長２５４ｎｍ）、純度＝１００％；ｍｐ＝１２４〜１２６℃。
【０１３２】
６．４．（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−（５−ｐ−トリル−ピリジン−２−イル）−メタノンの製造
【０１３３】
【化２４】
2008540575.tif 000026
【０１３４】
５−ブロモ−２−ヨードピリジン（１００ｍｇ，０．３５ミリモル、Song et al., Org. Lett., 6: 4905-4907 (2004)）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液へ塩化マグネシウムイソプロピル（ＴＨＦ中２Ｍ，０．１８５ｍｌ）を０℃で加えた。４５分間撹拌後、１−ピリミジン−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸メトキシ−メチルアミド（６１ｍｇ，０．２４５ミリモル）の溶液を加えた。この混合物を室温でさらに１．５時間撹拌して、水（１５ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）の添加で冷却した。水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）でさらに抽出した。合わせた有機層を塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧で濃縮して、粗生成物を得た。この材料をカラムクロマトグラフィー（３％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（２５ｍｇ，２工程で２５％）を白い固形物として得た：
【０１３５】
【化２５】
2008540575.tif 000027
【０１３６】
ＭＳ  Ｃ１４Ｈ１５ＢｒＮ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３４９、実測値：３４９。
Ｓｕｚｕｋｉ反応の一般手順に従って、表題化合物を収率６９％でオフホワイトの固形物として得た：
【０１３７】
【化２６】
2008540575.tif 000028
【０１３８】
ＭＳ  Ｃ２１Ｈ２２Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３５９、実測値：３５９。
６．５．（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−メタノンの製造
【０１３９】
【化２７】
2008540575.tif 000029
【０１４０】
表題化合物は、（４−ブロモ−フェニル）−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−メタノンより以下の記載のように製造した。
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド：密封管において、Ｗｅｉｎｒｅｂアミド（０．５５１５ｇ，１．９２７ミリモル）を無水エタノール（１０ｍｌ）に取り、２−ブロモピリジン（０．１９ｍｌ，１．９２７ミリモル）とトリエチルアミン（０．８１ｍｌ，５．７８１ミリモル）を加えた。この管を密封して、１５０℃で少なくとも４８時間加熱した。次いで、この反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中１０〜２０％アセトンを使用するシリカゲルクロマト
グラフィーにより精製して、生成物（０．１３７５ｇ，２９％）を茶褐色のオイルとして得た：
【０１４１】
【化２８】
2008540575.tif 000030
【０１４２】
ｍ／ｚ  Ｃ１３Ｈ１９Ｎ３Ｏ２の計算値：２４９．１５、実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋２５０．０５；ＨＰＬＣ保持時間＝１．５３３分（波長２２０ｎｍ）、純度＝９８．４％。
（４−ブロモ−フェニル）−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−メタノン：１，４−ジブロモベンゼン（０．２２３ｇ，０．９４４ミリモル）の無水ＴＨＦ（３．０ｍｌ）溶液を−７８℃へ冷やした。この冷却溶液へｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ，０．４７ｍｌ，０．７４６ミリモル）を滴下して、この反応物を−７８℃で４５分間撹拌した。次いで、この反応物へ３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（０．１２４ｇ，０．４９７ミリモル）の無水ＴＨＦ（３．０ｍｌ）溶液を滴下した。この反応物を−７８℃で３時間、そして０℃で完了するまで撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３（７．５ｍｌ）の添加により、反応物を０℃で冷却した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中３〜１０％アセトンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（０．１２２０ｇ，７１％）を無色のオイルとして得た：
【０１４３】
【化２９】
2008540575.tif 000031
【０１４４】
ｍ／ｚ  Ｃ１７Ｈ１７ＢｒＮ２Ｏの計算値：３４４．０５、実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋３４７．１；ＨＰＬＣ保持時間＝３．２０５分（波長２５４ｎｍ）、純度＝１００％。
（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−メタノン：バイアルにおいて、（４−ブロモ−フェニル）−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−メタノン（０．０６３４ｇ，０．１８４ミリモル）をＤＭＥ（１．５ｍｌ）に取った。この溶液へボロン酸（０．０８４６ｇ，０．４６０ミリモル）、リン酸カリウム（０．１１７ｇ，０．５５１ミリモル）、及び水（０．４ｍｌ）を加えた。次いで、この混合物を、窒素を使用して脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０２１３ｇ，０．０１８４ミリモル）を加えて、このバイアルを密封した。次いで、この反応物を８０℃で１８時間加熱した。完了後、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液を加えて、ＣＨ２Ｃｌ２で２回の抽出を続けた。合わせた有機部分を塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過して、濃縮した。この粗生成物を、ヘキサン中５〜１０％アセトンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、最終生成物（０．０４２ｇ，５６％）を白い固形物として得た：
【０１４５】
【化３０】
2008540575.tif 000032
【０１４６】
ｍ／ｚ  Ｃ２４Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏの計算値：４１０．１６、実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋４１１．０５；ＨＰＬＣ保持時間＝３．３１３分（波長２５４ｎｍ）、純度＝９６．９％。
６．６．（１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（４−４−トリフルオロメチルフェニル）−フェニル）メタノンの製造
【０１４７】
【化３１】
2008540575.tif 000033
【０１４８】
表題化合物は、（４−ブロモフェニル）（１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノンより以下の記載のように製造した。
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキサミド；Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイソニペコチン酸（１．５０ｇ，６．５４ミリモル、１当量）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．８８ｇ，９．８１ミリモル、１．５当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．３３ｇ，９．８１ミリモル、１．５当量）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２６ｍｌ）の混合物をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．６０ｍｌ，２６．２ミリモル、４当量）で処理した。生じる黄色い溶液を室温で５分間撹拌してから、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（７６６ｍｇ，７．８５ミリモル、１．２当量）を加えて、撹拌を９２時間続けた。この反応混合物を１００ｍｌの酢酸エチルで希釈して、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、及び塩水で順に洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮してオイルを得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０１４９】
このオイルを１：２  トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（９ｍｌ）に溶かし、この反応混合物を周囲温度で１７時間撹拌してから、濃縮した。エーテル（３０ｍｌ）を加えて、生成した白い固形物を濾過により採取し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、１．５０ｇ（収率８０％，２工程）の分析的に純粋な生成物を得た：
【０１５０】
【化３２】
2008540575.tif 000034
【０１５１】
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−４−カルボキサミド：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキサミド（１．５０ｇ，５．２５ミリモル、１当量）、２−クロロピリミジン（６３４ｍｇ，５．２５ミリモル、１当量）、トリエチルアミン（２．２０ｍｌ，１５．８ミリモル、３当量）、及びエタノール（２１ｍｌ）の混合物を密封管において１００℃で１９時間加熱した。この反応混合物をそのまま室温へ冷やしてから、濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶かし、水と塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％→６０％酢酸エチル／ヘキサン）によって、１．２８ｇ（収率９７％）の生成物を無色のオイルとして得た：ＨＰＬＣ：１．９０５分で１００％純粋（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−Ａ  ４．６ｘ３３ｍｍカラム、０％→１００％  溶媒Ｂ、４分にわたり３ｍｌ／分、２２０ｎｍ）；
【０１５２】
【化３３】
2008540575.tif 000035
【０１５３】
（４−ブロモフェニル）（１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン：１，４−ジブロモベンゼン（２．２９ｇ，９．７２ミリモル、１，９当量）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液をＮ２下に−７８℃へ冷やして、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ，４．８ｍｌ，７．６７ミリモル、１．５当量）を滴下した。この反応混合物を−７８℃で４０分間撹拌して、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−４−カルボキサミド（１．２８ｇ，５．１１ミリモル、１当量）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液をカニューレより滴下した。−７８℃で３時間後、反応混合物を０℃へ温め、１時間撹拌してから１Ｎ  ＨＣＬ水溶液（１０ｍｌ）で冷却した。この混合物を１５０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と塩水（各７５ｍｌ）で順に洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２→３．５％酢酸エチル／ＣＨ２Ｃｌ２）により、１．４７ｇ（収率８３％）の生成物を薄黄色の固形物として得た：ＨＰＬＣ：３．７４８分で９９％純粋（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−Ａ  ４．６ｘ３３ｍｍカラム、０％→１００％  溶媒Ｂ、４分にわたり３ｍｌ／分、２２０ｎｍ）；
【０１５４】
【化３４】
2008540575.tif 000036
【０１５５】
（１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（４−４−トリフルオロメチルフェニル）−フェニル）メタノン：３：１  ＤＭＥ／水（２ｍｌ）中の（４−ブロモフェニル）（１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン（６６ｍｇ，０．１９ミリモル、１当量）、４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（９１ｍｇ，０．４７ミリモル、２．５当量）、リン酸カリウム（１２２ｍｇ，０．５７ミリモル、３当量）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２２ｍｇ，０．０１９ミリモル、０．１当量）の混合物をＮ２下に８０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、１Ｎ  ＮａＯＨへ注ぎ、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５％酢酸エチル／ヘキサン）により、５８ｍｇ（収率７３％）の最終生成物を白い固形物として得た：ＨＰＬＣ：４．５２３分で９７％純粋（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−Ａ  ４．６ｘ３３ｍｍカラム、０％→１００％  溶媒Ｂ、４分にわたり３ｍｌ／分、２２０ｎｍ）；
【０１５６】
【化３５】
2008540575.tif 000037
【０１５７】
６．７．（１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（４−４−トリフルオロメチルフェニル）−フェニル）メタノールの製造
【０１５８】
【化３６】
2008540575.tif 000038
【０１５９】
（１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（４−４−トリフルオロメチルフェニル）フェニル）メタノン（２２ｍｇ，０．０５３ミリモル、１当量）の１：１  メタノール／ジクロロメタン溶液へホウ水素化ナトリウム（３．０ｍｇ，０．０８０ミリモル、１．５当量）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌してから、飽和ＮａＨ
ＣＯ３水溶液でゆっくり冷却した。この二相性の混合物をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。分取用ＴＬＣ（５００μｍシリカゲル、３３％酢酸エチル／ヘキサン）によって、１７ｍｇ（収率７７％）の生成物を白い固形物として得た：ＨＰＬＣ：４．２８５分で１００％純粋（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−Ａ  ４．６ｘ３３ｍｍカラム、０％→１００％  溶媒Ｂ、４分にわたり３ｍｌ／分、２２０ｎｍ）；
【０１６０】
【化３７】
2008540575.tif 000039
【０１６１】
６．８．ビフェニル−４−イル（１−ピリミジン−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−メタノンの製造
【０１６２】
【化３８】
2008540575.tif 000040
【０１６３】
２−クロロピリミジン（３００ｍｇ，２．６１９ミリモル）のジオキサン（５ｍｌ）溶液へピペリジン−４−オン塩酸塩一水和物（４０２．３ｍｇ，２．６１９ミリモル）を室温で加えた。この混合物を８０℃で一晩加熱して、減圧で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍｌ）で処理した。層の分離後、水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧で濃縮して、粗生成物を得た。この材料をカラムクロマトグラフィー（４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−オン（３２０ｍｇ，５３％）をオフホワイトの固形物として得た。
【０１６４】
【化３９】
2008540575.tif 000041
【０１６５】
ＬＤＡ（ジイソプロピルアミンより製造した。１６７．４ｍｇ，１．６５８ミリモル）
及びｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ，０．６６３ｍｌ，１．６５８ミリモル）の溶液へ−７８℃で上記の１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−オン（３２０ｍｇ，１．３８２ミリモル）の溶液を加えた。この混合物を同じ温度で１時間撹拌し、ＰｈＮＴｆ２（５４３．１ｍｇ，１．５２ミリモル）の添加を続けた。この反応混合物を室温まで温めて３時間撹拌した後で、飽和塩化アンモニウム（１５ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）の添加でこれを冷却した。層の分離後、水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧で濃縮して、粗生成物を得た。この材料をカラムクロマトグラフィー（２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、対応するトリフレート（２１０．７ｍｇ，４９％）を白い固形物として、回収した出発材料（１４２．９ｍｇ）とともに得た。
【０１６６】
【化４０】
2008540575.tif 000042
【０１６７】
ＭＳ  Ｃ１０Ｈ１１Ｆ３Ｎ５Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３１０、実測値：３１０。
上記トリフレート（２１０．７ｍｇ，０．６８２ミリモル）のメタノール（１０ｍｌ）溶液へＰｄ（ＯＡｃ）２（１０．７ｍｇ，０．０４７ミリモル）、ＰＰｈ３（３１．３ｍｇ，０．１１９ミリモル）、及びジイソプロピルエチルアミン（３５２．６ｍｇ，２．７２８ミリモル）を室温で加えた。この溶液に一酸化炭素を４時間泡立てて通した後で、この混合物を減圧で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）で処理した。水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍｌ）でさらに抽出した。合わせた有機層を塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧で濃縮して、粗生成物を得た。この材料をカラムクロマトグラフィー（３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、１−ピリミジン−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸メチルエステル（７３．８ｍｇ，５０％）を白い結晶として得た：
【０１６８】
【化４１】
2008540575.tif 000043
【０１６９】
１−ピリミジン−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸メチルエステル（７３．８ｍｇ，０．３３７ミリモル）及びＮ−メチル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５１．０ｍｇ，０．５５２ミリモル）のＴＨＦ（３ｍｌ）懸濁液へ塩化マグネシウムイソプロピル（ＴＨＦ中２Ｍ，０．５０５ｍｌ）を−２０℃で１５分間にわたり加えた。この混合物を−１０℃でさらに３０分間撹拌した後で、飽和塩化アンモニウム（１０ｍｌ）の添加で冷却した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過
し、減圧で濃縮して、粗生成物を得た。この材料をカラムクロマトグラフィー（４％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、１−ピリミジン−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸メトキシ−メチルアミド（４８ｍｇ，５８％）を白い結晶として得た：
【０１７０】
【化４２】
2008540575.tif 000044
【０１７１】
１−ピリミジン−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸メトキシ−メチルアミド（４８ｍｇ，０．１９６ミリモル）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液へ臭化マグネシウム１−ビフェニル−４−イル（ＴＨＦ中０．５Ｍ）を０℃で加えた。この混合物をこの温度で１時間撹拌して、水（５ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）の添加で冷却した。水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ８ｍｌ）でさらに抽出した。合わせた有機層を塩水（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧で濃縮して、粗生成物を得た。この材料をカラムクロマトグラフィー（４％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、表題化合物（２０ｍｇ，３０％）をオフホワイトの固形物として得た：
【０１７２】
【化４３】
2008540575.tif 000045
【０１７３】
ＭＳ  Ｃ２２Ｈ２０Ｎ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３４２；実測値：３４２。
６．９．ビフェニル−４−イル−（１−ピリミジン−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−メタノールの製造
【０１７４】
【化４４】
2008540575.tif 000046
【０１７５】
ビフェニル−４−イル−（１−ピリミジン−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−メタノン（１２．２ｍｇ，０．０３５５ミリモル）のメタノール（０．５ｍｌ）溶液へＣｅＣｌ３七水和物（１３．２ｍｇ，０．０３５５ミリモル）とホウ水素化ナトリウム（１．５ｍｇ，０．０３５５ミリモル）を室温で加えた。この混合物を１時間撹拌して、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で希釈した。この混合物を水（５ｍｌ）、塩水（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧で濃縮して、粗生成物を得た。この材料をカラムクロマトグラフィー（６％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、表題化合物（１２ｍｇ，９８％）を白いゲルとして得た：
【０１７６】
【化４５】
2008540575.tif 000047
【０１７７】
ＭＳ  Ｃ２２Ｈ２２Ｎ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３４４；実測値：３４４。
６．１０．２−［４−（ビフェニル−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジンの製造
【０１７８】
【化４６】
2008540575.tif 000048
【０１７９】
１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−オン（５０ｍｇ，０．２８２ミリモル）のメタノール（０．８ｍｌ）溶液へホウ水素化ナトリム（１２．０ｍｇ，０．２８２ミリモル）を室温で加えた。１０分間撹拌後、この混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）と水（３ｍｌ）で処理した。有機層を塩水（２ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧で濃縮して、粗生成物を得た。この材料をカラムクロマトグラフィー（２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、対応のアルコール（５１ｍｇ，１００％）を白い固形物として得た。
【０１８０】
ＴＨＦ（３ｍｌ）中の上記アルコール（５０ｍｇ，０．２７９ミリモル）、ＰＰｈ３（１０９．６ｍｇ，０．４１８ミリモル）、及びビフェニル−４−オール（５７．０ｍｇ，０．３３５ミリモル）の混合物へＤＥＡＤ（トルエン中４０％，０．１５２ｍｌ，０．３３５ミリモル）を０℃で加えた。一晩撹拌後、この混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）と水（５ｍｌ）で処理した。水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を
塩水（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧で濃縮して、粗生成物を得た。この材料をカラムクロマトグラフィー（１５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物（８１ｍｇ，８８％）を白い結晶として得た。
【０１８１】
【化４７】
2008540575.tif 000049
【０１８２】
ＭＳ  Ｃ２１Ｈ２２Ｎ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３３２；実測値：３３２。
６．１１．（３’−クロロ−ビフェニル−４−イル）−（４−チアゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノンの製造
【０１８３】
【化４８】
2008540575.tif 000050
【０１８４】
１−（チアゾール−２−イル）ピペラジン（約０．９１５ミリモル、１５０ｍｇの２−ブロモチアゾールより、Astles et al., J. Med. Chem., 39: 1423-1432 (1996) に記載の方法に従って製造した）、３’−クロロ−ビフェニル−４−カルボン酸（２１２．９ｍｇ，０．９１５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）溶液へＥＤＣ（２０９．７ｍｇ，１．０９８ミリモル）とＨＯＢｔ（１４８．２ｍｇ，１．０９８ミリモル）を加えた。一晩撹拌後、この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）と水（１５ｍｌ）で処理した。有機相を塩水（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧で濃縮して、粗生成物を得た。この材料をカラムクロマトグラフィー（２０％アセトン／ヘキサン）により精製して、表題化合物（２２５ｍｇ，２工程で６４％）を白い固形物として得た：
【０１８５】
【化４９】
2008540575.tif 000051
【０１８６】
ＭＳ  Ｃ２０Ｈ１９ＣｌＮ３ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３８４；実測値：３８４。
６．１２．４−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イル）−１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−オールの製造
【０１８７】
【化５０】
2008540575.tif 000052
【０１８８】
１，４−ジブロモベンゼン（２１３．３ｍｇ，０．９０４ミリモル）のＴＨＦ（４ｍｌ）溶液へｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ，０．３６２ｍｌ，０．９０４ミリモル）を−７８℃で加えた。同じ温度で３０分間撹拌後、１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−オン（８０ｍｇ，０．４５２ミリモル）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液を加えた。この混合物をそのまま室温へ温めて１時間撹拌した。この反応物を水（１０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）の添加で冷却した。有機層を塩水（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧で濃縮して、粗生成物を得た。この材料をカラムクロマトグラフィー（４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、４−（４−ブロモ−フェニル）−１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−オール（１４０ｍｇ，９３％）を無色のオイルとして得た：
【０１８９】
【化５１】
2008540575.tif 000053
【０１９０】
ＭＳ  Ｃ１５Ｈ１７ＢｒＮ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３３５；実測値：３３５。
Ｓｕｚｕｋｉ反応の一般手順に従って、表題化合物を収率６１％で無色のガラスとして製造した：
【０１９１】
【化５２】
2008540575.tif 000054
【０１９２】
ＭＳ  Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＮ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３６６；実測値：３６６。
６．１３．ビフェニル−４−イル−（１−ピリミジン−２−イル−アゼチジン−３−イル）−メタノンの製造
【０１９３】
【化５３】
2008540575.tif 000055
【０１９４】
３−アゼチジンカルボン酸メチルエステル塩酸塩（１５０ｍｇ，０．９９ミリモル）及び２−クロロピリミジン（１１３．４ｍｇ，０．９９ミリモル）のメタノール撹拌溶液へＴＥＡ（２００ｍｇ，１．９８ミリモル）を室温で加えた。この混合物を５０℃で５時間撹拌して、減圧で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）に懸濁させ、水（１５ｍｌ）、塩水（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧で濃縮して、粗生成物を得た。この材料をカラムクロマトグラフィー（４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、１−ピリミジン−２−イル−アゼチジン−３−カルボン酸メチルエステル（１３７．３ｍｇ，７２％）を淡黄色の固形物として得た：
【０１９５】
【化５４】
2008540575.tif 000056
【０１９６】
上記エステル（１３７．３ｍｇ，０．７１１ミリモル）及びＮ−メチル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１２７．６ｍｇ，１．１０３ミリモル）のＴＨＦ（５ｍｌ）懸濁液へ塩化マグネシウムイソプロピル（ＴＨＦ中２Ｍ，１．０６７ｍｌ，２．１３３ミリモル）を−２０℃で１５分間加えた。この混合物を−１０℃でさらに３０分間撹拌した後で、飽和塩化アンモニウム（１０ｍｌ）の添加で冷却した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧で濃縮して、粗生成物を得た。この材料をカラムクロマトグラフィー（４％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、１−ピリミジン−２−イル−アゼチジン−３−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（３８５．９ｍｇ，９８％）を白い固形物として得た：
【０１９７】
【化５５】
2008540575.tif 000057
【０１９８】
上記アミド（５０ｍｇ，０．２２５ミリモル）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液へ塩化マグネシウム４−ビフェニル（ＴＨＦ中０．５Ｍ，０．９ｍｌ，０．４５ミリモル）を−７８℃で加えた。この混合物を室温までゆっくり温めて２時間撹拌した後で、水（１０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）の添加で冷却した。有機層を分離させ、塩水（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧で濃縮して、粗生成物を得た。この材料をカラムクロマトグラフィー（３％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、表題化合物（２１ｍｇ，３０％）を白い結晶として得た。
【０１９９】
【化５６】
2008540575.tif 000058
【０２００】
ＭＳ  Ｃ２０Ｈ１８Ｎ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３１６；実測値：３１６。
６．１４．（３’−クロロ−ビフェニル−４−イル）−（１−ピリミジン−２−イル−ピロリジン−３−イル）−メタノンの製造
【０２０１】
【化５７】
2008540575.tif 000059
【０２０２】
Ｎ−Ｂｏｃ−β−プロリン（４００ｍｇ，１．８５８ミリモル）、ＥＤＣ（４２５．９ｍｇ，２．２３ミリモル）、及びＨＯＢｔ（３２６．１ｍｇ，２．４１５ミリモル）の塩化メチレン（８ｍｌ）溶液へＮ−メチル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２１７．５ｍｇ，２．２３ミリモル）とＴＥＡ（２８１．５ｍｇ，２．７８７ミリモル）を０℃で加えた。一晩撹拌後、この混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍｌ）と水（１５ｍｌ）で処理し
た。有機相を塩水（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧で濃縮して、粗生成物を得た。
【０２０３】
上記の粗製エステルの塩化メチレン（４ｍｌ）溶液へＴＦＡ（４ｍｌ）を室温で滴下した。この混合物を４０分間撹拌し、減圧で濃縮して、粗生成物をＴＦＡ塩として生成した。
【０２０４】
ジオキサン（７ｍｌ）中の上記生成物と２−クロロピリミジン（２１２．８ｍｇ，１．８５８ミリモル）の混合物へＴＥＡ（５６３ｍｇ，５．５７４ミリモル）を加えた。この混合物を８０℃で４時間加熱して、減圧で濃縮した。残渣を水（２０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）で処理した。層の分離後、水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）でさらに抽出した。合わせた有機層を塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧で濃縮して、粗生成物を得た。この材料をカラムクロマトグラフィー（４０％アセトン／ヘキサン）により精製して、１−ピリミジン−２−イル−ピロリジン−３−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（２０３．８ｍｇ，３工程で４７％）をオフホワイトの固形物として得た：
【０２０５】
【化５８】
2008540575.tif 000060
【０２０６】
１，４−ジブロモベンゼン（４０７．５ｍｇ，１．７２７ミリモル）のＴＨＦ（６ｍｌ）溶液へｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ，０．６９１ｍｌ，１．７２７ミリモル）を−７８℃で加えた。この混合物をその温度で３０分間撹拌した後で、上記アミド（２０３．８ｍｇ，０．８６３６ミリモル）のＴＨＦ（４ｍｌ）溶液を加えた。−７８℃で３０分間撹拌後、この混合物を室温まで１時間温めた。この反応物へＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）と水（１５ｍｌ）を加えて、層の分離を続けた。水相をＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧で濃縮して、粗生成物を得た。この材料をカラムクロマトグラフィー（４０％アセトン／ヘキサン）により精製して、（４−ブロモ−フェニル）−（１−ピリミジン−２−イル−ピロリジン−３−イル）−メタノン（１８２．２ｍｇ，６４％）をオフホワイトの固形物として得た：
【０２０７】
【化５９】
2008540575.tif 000061
【０２０８】
Ｓｕｚｕｋｉ反応の一般手順に従って、表題化合物を６３％で薄黄色の固形物として製造した：
【０２０９】
【化６０】
2008540575.tif 000062
【０２１０】
ＭＳ  Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＮ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３６４；実測値：３６４。
６．１５．（４−ピリミジン−２−イル−ホモピペラジン−１−イル）−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル−フェニル）−メタノンの製造
【０２１１】
【化６１】
2008540575.tif 000063
【０２１２】
表題化合物は、１−（２−ピリミジル）−ホモピペラジンより以下の記載のように製造した。
１−（２−ピリミジル）−ホモピペラジン：ホモピペラジン（３．５ｇ，３５ミリモル）のエタノール（１００ｍｌ）溶液へ４０℃で２−クロロピリミジン（２．０ｇ，１７．５ミリモル）を少量ずつ加えた。この混合物を１時間撹拌してから、真空で濃縮した。残渣を塩化メチレン（７５ｍｌ）に溶かし、重炭酸ナトリウムの飽和溶液と塩水で洗浄した。層を分離させ、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。生じる残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、半固形物（１．０ｇ）を採取して、そのまま使用する。
【０２１３】
（４−ピリミジン−２−イル−ホモピペラジン−１−イル）−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−フェニル］−メタノン：３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸（０．３８ｇ，１．４１ミリモル）及び１−（２−ピリミジル）−ホモピペラジン（０．２５ｇ，１．４１ミリモル）の塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液へＥＤＣＩ（０．２７ｇ，１．４１ミリモル）、ＨＯＡｔ（０．１９ｇ，１．４１ミリモル）、及びトリエチルアミン（０．２０ｍｌ，１．４１ミリモル）を加えた。この混合物を１６時間撹拌してから、塩水で洗浄した。層を分離させ、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。生じるオイルをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、澄明なオイルを採取した。このオイルを最少量のｔ−ブチルメチルエーテルに溶かして、生成する結晶（０．２０ｇ）を採取した。スペクトルデータは、構造に一致した。
【０２１４】
【化６２】
2008540575.tif 000064
【０２１５】
６．１６．（３’−クロロ−ビフェニル−４−イル）−（５−ピリミジン−２−イル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−メタノンの製造
【０２１６】
【化６３】
2008540575.tif 000065
【０２１７】
表題化合物は、５−ピリミジン−２−イル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルより以下の記載のように製造した。
５−ピリミジン−２−イル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ，４．７ミリモル）、２−クロロピリミジン（０．５４ｇ，４．７ミリモル）、トリエチルアミン（２ｍｌ，１４ミリモル）、及びエチルアルコール（２５ｍｌ）の溶液を還流で４時間維持した。次いで、この溶液を室温へ冷やし、濃縮して固体の残渣を得て、これをジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）に溶かし、これを飽和重炭酸ナトリウム水溶液と塩水で順に洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、０．８２ｇ（６０％）の生成物を橙色の固形物として得た：
【０２１８】
【化６４】
2008540575.tif 000066
【０２１９】
（３’−クロロ−ビフェニル−４−イル）−（５−ピリミジン−２−イル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−メタノン：５−ピリミジン−２−イル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７０ｇ，２．４ミリモル）及びＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）の溶液をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ，１０ｍｌ）で処理して、室温に３時間維持した。生じる溶液を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）に溶かして、３’−クロロ−ビフェニル−４−イル−カルボン酸（０．６２ｇ，２．６ミリモル）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル
）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ，１．０ｇ，２．６ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍｌ，８ミリモル）、及びＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）の溶液へ加えた。生じる溶液を室温に２時間維持し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して、濃縮した。この固体の残渣をメチルアルコールより再結晶させて、最終生成物を白い針状物として得た。
【０２２０】
【化６５】
2008540575.tif 000067
【０２２１】
Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，６８．２３；Ｈ，５．２３；Ｎ：１３．８４。実測値：Ｃ，６８．０１；Ｈ，５．２３；Ｎ：１３．６０。
６．１７．（２’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−（８−ピリミジン−２−イル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−メタノンの製造
【０２２２】
【化６６】
2008540575.tif 000068
【０２２３】
表題化合物は、以下のように製造した。
８−ピリミジン−２−イル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン：８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン塩酸（５．０ｇ，３０．９ミリモル）、２−クロロ−ピリミジン（４．９５ｇ，４３．２ミリモル）、ＮａＨＣＯ３（７．７８ｇ，９２．７ミリモル）、及びイソプロパノール（２００ｍｌ）の溶液を還流で週末にわたり維持した。生じる反応混合物を濃縮し、ＩＳＣＯにより精製して、８−ピリミジン−２−イル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン（４．０ｇ，５２．９％）を白い固形物として得た：
【０２２４】
【化６７】
2008540575.tif 000069
【０２２５】
３−［（４−ブロモ−フェニル）−メトキシ−メチレン］−８−ピリミジン−２−イル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン：［（４−ブロモ−フェニル）−メトキシ−メチル］−ホスホン酸ジエチルエステル（４．５８ｇ，１３．５ミリモル）の１，２−ジメトキシ−エタン（６０ｍｌ）溶液へＮａＨ（５４０ｍｇ，１３．５ミリモル、鉱油中６０％）を１分量で加えた。この混合物を５０℃で１．５時間撹拌した後で、これに１，２−ジメトキシ−エタン（５ｍｌ）中の８−ピリミジン−２−イル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン（２．０ｇ，９．８５ミリモル）を加えた。この混合物を５０℃で週末にわたり撹拌した。生じる混合物を濃縮し、ＩＳＣＯにより精製して、３−［（４−ブロモ−フェニル）−メトキシ−メチレン］−８−ピリミジン−２−イル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（６００ｍｇ，３０％）を得た。この白い固体の生成物をそのまま使用した。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３８６。
【０２２６】
（４−ブロモ−フェニル）−（８−ピリミジン−２−イル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−メタノン：３−［（４−ブロモ−フェニル）−メトキシ−メチレン］−８−ピリミジン−２−イル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（２．４４ｇ，６．３２ミリモル）、ＨＣｌ水溶液（１０．５ｍｌ，６Ｎ）、及びＴＨＦ（５０ｍｌ）の溶液を室温で一晩撹拌した。この混合物に、泡立ちが消えるまで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。この混合物を酢酸エチルで希釈し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。ＩＳＣＯを使用して精製を行って、（４−ブロモ−フェニル）−（８−ピリミジン−２−イル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−メタノン（２．１６ｇ，９２％）を白い固形物として得た。
【０２２７】
【化６８】
2008540575.tif 000070
【０２２８】
（２’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−（８−ピリミジン−２−イル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−メタノン：（４−ブロモ−フェニル）−（８−ピリミジン−２−イル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−メタノン（２５０ｍｇ，０．９２ミリモル）、２，４−ジフルオロフェニルボロン酸（２９０ｍｇ，１．８４ミリモル）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンとの１：１錯体）（６７ｍｇ，０．０９２ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（３９０ｍｇ，１．８４ミリモル）、２−ジメトキシ−エタン（５ｍｌ）、及び水（１．６ｍｌ）の溶液を８０℃で１時間撹拌した。この反応
混合物を酢酸エチルと１Ｎ  ＮａＯＨ溶液で希釈した。有機層をＭｇＳＯ４により乾燥させて、濃縮した。ＩＳＣＯを精製に使用して、生成物、（２’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−（８−ピリミジン−２−イル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−メタノン（６９．６ｍｇ，１９％）を白い固形物として得た。
【０２２９】
【化６９】
2008540575.tif 000071
【０２３０】
６．１８．（３−（ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）（３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）メタノンの製造
【０２３１】
【化７０】
2008540575.tif 000072
【０２３２】
表題化合物は、以下のように製造した。
３−ピリミジン−２−イル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ，０．２４ミリモル）、２−クロロピリミジン（２７ｍｇ，０．２４ミリモル）、トリエチルアミン（０．１ｍｌ，０．７２ミリモル）、及びＴＨＦ（２．５ｍｌ）の溶液を１８０℃で１０分間加熱した。この溶液を濃縮して固体の残渣を得て、これをジクロロメタンに溶かし、これを飽和重炭酸ナトリウム水溶液と塩水で順に洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、５０ｍｇ（７１％）の生成物を茶褐色の固形物として得た：
【０２３３】
【化７１】
2008540575.tif 000073
【０２３４】
（３’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イル）−（３−ピリミジン−２−イル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−メタノン：３−ピリミジン−２−イル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６４ｍｇ，０．２２ミリモル）のＨＣｌ／ジオキサン溶液を室温で５時間撹拌した。生じる溶液を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶かして、３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル−カルボン酸（１１７ｍｇ，０．４４ミリモル）、ＥＤＣ（８５ｍｇ，０．４４ミリモル）、ＨＯＢｔ（６０ｍｇ，０．４４ミリモル）、及びＴＥＡ（０．１ｍＬ，０．７１ミリモル）の溶液へ加えた。一晩撹拌後、この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）で処理した。有機相を塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧で濃縮して、粗生成物を得た。この材料をカラムクロマトグラフィー（３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物（１４．２ｍｇ，３２％）を白い固形物として得た：
【０２３５】
【化７２】
2008540575.tif 000074
【０２３６】
６．１９．ヒトプロリントランスポーターアッセイ
プロリントランスポーターを阻害する化合物の能力を以下のように決定した。ヒトＳＬＣ６Ａ７  ｃＤＮＡをｐｃＤＮＡ３．１ベクターへクローニングして、ＣＯＳ−１細胞へトランスフェクトした。プロリントランスポーターを安定的に発現する細胞クローンを本アッセイ用に選択した。
【０２３７】
トランスフェクトした細胞を３８４ウェルプレートに１５，０００細胞／ウェルで播いて、一晩増殖させた。次いで、この細胞をクレブス−リンゲル−ＨＥＰＥＳ−Ｔｒｉｓ（ＫＲＨＴ）緩衝液（ｐＨ７．４）（１２０ｍＭ  ＮａＣｌ，４．７ｍＭ  ＫＣｌ，２．２ｍＭ  ＣａＣｌ２，１．２ｍＭ  ＭｇＳＯ４，１．２ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４，１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，及び５ｍＭ  Ｔｒｉｓを含有する）で洗浄した。次いで、４５ｎＭ  ３Ｈ−プロリンを含有する５０μｌのＫＲＨＴ緩衝液とともにこの細胞を室温で２０分間インキュベートした。放射標識プロリンを除去して、細胞を１００μｌの氷冷ＫＲＨＴ緩衝液で３回速やかに洗浄することによって、放射標識プロリンの取込みを終わらせた。各ウェルにシンチレーション液（５０μｌ）を加えて、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎカウンターを使用して、存在するトリチウム化プロリンの量を定量した。
【０２３８】
２ｍＭの非標識（コールド）プロリンの存在下での３Ｈ−プロリン取込みを測定することによって、非特異的な取込みを定量した。
４つの別々の試料の阻害を１０種の濃度（典型的には、１０μＭより始めて、９つの３倍希釈を続ける。即ち、１０、３．３、１．１、０．３７、０．１２、０．０４１、０．０１４、０．００４６、０．００１５、及び０μＭ）で測定することによって、化合物のＩＣ５０を決定した。対照に対する阻害パーセントを計算した。それぞれが４回の対応測定の平均である１０個のデータ点を使用して、化合物のＩＣ５０を決定した。
【０２３９】
６．２０．マウスプロリントランスポーターアッセイ
野生型マウスより前脳組織を切り出して、７ｍｌの氷冷ホモジェナイゼーション緩衝液：０．３２Ｍショ糖、１ｍＭ  ＮａＨＣＯ３、プロテアーゼ阻害剤カクテル（ロッシュ）中でホモジェナイズした。
【０２４０】
この脳ホモジェネートを１０００ｘｇで１０分間遠心分離させて、核を除去した。上清を採取して、２００００ｘｇで２０分間、再び遠心分離させて、粗製のシナプトソームをペレットにした。シナプトソームを氷冷アッセイ緩衝液（１２２ｍＭ  ＮａＣｌ，３．１ｍＭ  ＫＣｌ，２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，０．４ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４，１．２ｍＭ  ＭｇＳＯ４，１．３ｍＭ  ＣａＣｌ２，１０ｍＭデキストロース、ｐＨ７．４）に再懸濁させた。再懸濁したシナプトソームを２００００ｘｇで２０分間、再び遠心分離させて、ペレットにしたシナプトソームをアッセイ緩衝液に再懸濁させた。ＤＣタンパクアッセイキット（ＢｉｏＲａｄ）によって、タンパク濃度を測定した。
【０２４１】
アッセイ緩衝液中１０μｇのシナプトソーム、１μＣｉ／０．２４μＭ［３Ｈ］−プロリンからなる１００μｌの反応ミックスにおいて、室温で０〜２０分の時間の間、プロリン輸送アッセイを実施した。ＧＦ／Ｂフィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）に通す迅速濾過に続く２００μｌ氷冷アッセイ緩衝液における３回の迅速洗浄によって、反応を終わらせた。各反応物へ５０マイクロリットルのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０を加えて、２時間インキュベートした。放射活性カウンティングによって［３Ｈ］−プロリン輸送を定量した。
【０２４２】
化合物によるプロリン輸送阻害を決定するために、化合物を反応混合物と０〜１０μＭに及ぶ濃度でインキュベートした（１１点、１０μｍより始める；３倍希釈；同一４検体を平均して１つの点とする）。反応物に０．３ｍＭ  ＧＧＦＬ（エンケファリン、シグマ）が存在する状態で、ベースライン活性、又は非特異活性を測定した。ＳＬＣ６Ａ７ノックアウトマウスのシナプトソームにおいても非特異活性を測定した。２つの方法により測定した非特異活性は、同一であることがわかった。
【０２４３】
６．２１．ヒトドパミントランスポーターアッセイ
ドパミントランスポーターを阻害する化合物の能力を以下のように決定した。ヒトＤＡＴ  ｃＤＮＡ（ＮＭ＿００１０４４）をｐｃＤＮＡ３．１ベクターへクローニングして、ＣＯＳ−１細胞へトランスフェクトした。ドパミントランスポーターを安定的に発現する、生じる細胞系をさらなる実験用に選択した。
【０２４４】
トランスフェクトした細胞を３８４ウェルプレートに１５，０００細胞／ウェルで播いて、一晩増殖させた。次いで、この細胞をクレブス−リンゲル−ＨＥＰＥＳ−Ｔｒｉｓ（ＫＲＨＴ）緩衝液（ｐＨ７．４）（１２５ｍＭ  ＮａＣｌ，４．８ｍＭ  ＫＣｌ，１．３ｍＭ  ＣａＣｌ２，１．２ｍＭ  ＭｇＳＯ４，１０ｍＭ  Ｄ−グルコース，２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，１ｍＭアスコルビン酸ナトリウム、及び１．２ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４を含有する）で洗浄した。次いで、１μＭ  ３Ｈ−ドパミンを含有する５０μｌのＫＲＨＴ緩衝液とともにこの細胞を室温で１０分間インキュベートした。放射標識ドパミンを除去して、細胞を１００μｌの氷冷ＫＲＨＴ緩衝液で３回速やかに洗浄することによって、放射標識ドパミンの取込みを終わらせた。各ウェルにシンチレーション液（５０μｌ）を加えて、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎカウンターを使用して、存在するトリチウム化ドパミンの量を定量した。
【０２４５】
２５０μＭのベンズトロピンの存在下での３Ｈ−ドパミン取込みを測定することによって、非特異的な取込みを定量した。４つの別々の試料の阻害を１０種の濃度（典型的には
、１０μＭより始めて、９つの３倍希釈を続ける。即ち、１０、３．３、１．１、０．３７、０．１２、０．０４１、０．０１４、０．００４６、０．００１５、及び０μＭ）で測定することによって、化合物のＩＣ５０を決定した。対照に対する阻害パーセントを計算した。対照に対する阻害百分率を計算して、同一４検体の平均をＩＣ５０計算に使用した。
【０２４６】
６．２２．ヒトグリシントランスポーターアッセイ
グリシントランスポーターを阻害する化合物の能力を以下のように決定した。ヒトグリシントランスポーターｃＤＮＡ（ＮＭ＿００６９３４）をｐｃＤＮＡ３．１ベクターへクローニングして、ＣＯＳ−１細胞へトランスフェクトした。グリシントランスポーターを安定的に発現する、生じる細胞系をさらなる実験用に選択した。
【０２４７】
トランスフェクトした細胞を３８４ウェルプレートに１５，０００細胞／ウェルで播いて、一晩増殖させた。次いで、この細胞をクレブス−リンゲル−ＨＥＰＥＳ−Ｔｒｉｓ（ＫＲＨＴ）緩衝液（ｐＨ７．４）（１２０ｍＭ  ＮａＣｌ，４．７ｍＭ  ＫＣｌ，２．２ｍＭ  ＣａＣｌ２，１．２ｍＭ  ＭｇＳＯ４，１．２ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４，１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，及び５ｍＭ  Ｔｒｉｓを含有する）で洗浄した。次いで、１６６ｎＭ  ３Ｈ−グリシンを含有する５０μｌのＫＲＨＴ緩衝液とともにこの細胞を室温で１０分間インキュベートした。放射標識グリシンを除去して、細胞を１００μｌの氷冷ＫＲＨＴ緩衝液で３回速やかに洗浄することによって、放射標識グリシンの取込みを終わらせた。各ウェルにシンチレーション液（５０μｌ）を加えて、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎカウンターを使用して、存在するトリチウム化グリシンの量を定量した。
【０２４８】
２ｍＭの非標識グリシンの存在下での３Ｈ−グリシン取込みを測定することによって、非特異的な取込みを定量した。４つの別々の試料の阻害を１０種の濃度（典型的には、１０μＭより始めて、９つの３倍希釈を続ける。即ち、１０、３．３、１．１、０．３７、０．１２、０．０４１、０．０１４、０．００４６、０．００１５、及び０μＭ）で測定することによって、化合物のＩＣ５０を決定した。対照に対する阻害パーセントを計算した。対照に対する阻害百分率を計算して、同一４検体の平均をＩＣ５０計算に使用した。
【０２４９】
６．２３．ＩＣ５０値を計算すること
所与の標的に関する化合物のＩＣ５０は、レベンバーグ（Levenburg）・マルクワルト（Marquardt）アルゴリズムを使用して、関連データを以下の式へ適合させることによって決定する：
ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ）））
［ここで、Ａは最小ｙ値であり；Ｂは、最大ｙ値であり；ＣはＩＣ５０であり；そしてＤは傾きである］。ＩＣ５０の計算は、マイクロソフト・エクセル用のＸＬＦｉｔ４ソフトウェア（ＩＤ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ社、ニュージャージー州ブリッジウォーター、ＮＪ０８８０７）を使用して実行する（上記の式は、このソフトウェアのモデル２０５である）。
【０２５０】
６．２４．薬理学的効果
トレース条件付けプロトコールを使用する文脈恐怖条件付けプログラムへ処した雄性Ｃ５７Ｂ／６アルビノマウスへ１００ｎＭ未満のＰＴＩＣ５０を有する化合物を投与した。この化合物を５０〜２００ｍｇ／ｋｇに及ぶ用量で投与して、ＳＬＣ６Ａ７  ＫＯマウスで観察される表現型を用量依存的なやり方で再現することがわかった。
【０２５１】
このプロトコールでは、訓練（１日目）の２時間前と翌日（２日目）の検査の２時間前に化合物を経口投与した。一般に、１０〜１４匹のマウス／群を各試験で検査した。２時
間の処置前間隔は、ピーク血漿及び脳組織レベルをもたらすＰＫ結果に基づいて選択した。
【０２５２】
トレース条件付け実験において、５０ｍｇ／ｋｇ（ｐ．ｏ．）を投薬したマウスでは、数的亢進が見られたものの、有意な効果を観察しなかった。しかしながら、１００及び２００ｍｇ／ｋｇ（ｐ．ｏ．）の用量では、訓練（１日目）と検査（２日目）の両方でパフォーマンスの有意な増加を観察した。図２に示すように、本化合物は、訓練の間だけでなく、記憶検査の間でもパフォーマンスを亢進させ、その効果が反復投与でも変わらないことを示した。図３に示すように、訓練の前ではなく、想起検査の前で投与するとき、本化合物は、条件付け応答を高めた。
【０２５３】
化合物の効果が反復投薬に続いて変化するかどうかを判断するために、それを訓練日に先立つ３日間（ｂ．ｉ．ｄ．）、並びに訓練日と検査前に（ｂ．ｉ．ｄ．）投与した。実際の試験のように、化合物は、訓練セッションの２時間前と検査セッションの２時間前に投与した。別のＰＫ試験に基づいて、この投与方式は、試験を通して化合物の血液レベルをもたらすことが予測された。図２及び３に示したものに類似した結果が観察され、本化合物が学習と記憶／想起の両方を高めることができることを示唆した
本化合物は、野外での条件付け訓練装置においても、特定の条件付け訓練を施してから新規の野外に置かれたマウスでも評価したように、それだけではネイティブマウスでのフリージングを増加させなかった。故に、その効果は、学習応答に特異的であって、フリージング行動の非特異的な亢進によるものではないようである。
【図面の簡単な説明】
【０２５４】
４．図面の簡単な説明
本発明のある側面は、添付の図面を参考にして理解することができる。
【図１】図１は、条件付け応答検査における野生型マウスとＳＬＣ６Ａ７ノックアウトマウスの間の差異を示す。
【図２】図２は、条件付け応答検査の学習期に先立ってマウスへ投与した本発明の化合物の効果を示す。
【図３】図３は、文脈検査に先立ってマウスへ投与した本発明の化合物の効果を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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