(57)【要約】本発明は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピンの結晶形、これを含んでいる組成物、その調製および使用に関する。本発明の化合物は好ましくは、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン塩酸塩半水和物である。この化合物は、より好ましくは、２θに関して、約１３．７°および約１４．９°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン塩酸塩半水和物である、化合物。
【請求項２】
２θに関して、約１３．７°および約１４．９°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１に記載の半水和物。
【請求項３】
２θに関して、約１３．７°、約１４．９°、約１５．４°、約１５．８°、約１６．７°、約２０．１°および約２１．４°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１に記載の半水和物。
【請求項４】
実質的に図１１に示したとおりのＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１に記載の半水和物。
【請求項５】
約９０℃と約１１０℃との間の吸熱を含む示差走査熱分析トレースを有する、請求項１に記載の半水和物。
【請求項６】
約９０℃と約１１０℃との間の吸熱および約２００℃の吸熱を含む示差走査熱分析トレースを有する、請求項１に記載の半水和物。
【請求項７】
実質的に図１０に示したとおりの示差走査熱分析トレースを有する、請求項１に記載の半水和物。
【請求項８】
実質的に図１２に示したとおりの動的蒸気収着プロフィールを有する、請求項１に記載の半水和物。
【請求項９】
約１５０℃未満で約３．７％の重量減少を示す熱重量分析プロフィールを有する、請求項１に記載の半水和物。
【請求項１０】
実質的に図９に示すとおりの熱重量分析プロフィールを有する、請求項１に記載の半水和物。
【請求項１１】
請求項１に記載の半水和物を含む、組成物。
【請求項１２】
前記半水和物が前記組成物の少なくとも約５０重量％を構成する、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記半水和物が前記組成物の少なくとも約９０重量％を構成する、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記半水和物が前記組成物の少なくとも約９９重量％を構成する、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１５】
請求項１に記載の半水和物および薬学的に受容可能なキャリアを含む、組成物。
【請求項１６】
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン塩酸塩の結晶形（Ｉ形）であって、２θに関して、約６．５°、約９．６°および約１０．２°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、結晶形。
【請求項１７】
２θに関して、約６．５°、約９．６°、約１０．２°、約１２．９°、約１７．１°、約１７．５°、約１７．８°、約１８．５°、約１９．５°および約１９．８°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１６に記載の結晶形。
【請求項１８】
実質的に図３に示すとおりのＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１６に記載の結晶形。
【請求項１９】
請求項１６に記載の結晶形を含む組成物。
【請求項２０】
請求項１６に記載の結晶形および薬学的に受容可能なキャリアを含む、組成物。
【請求項２１】
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン塩酸塩の結晶形（ＩＩ形）であって、２θに関して、約１１．４°に少なくとも一つのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、結晶形。
【請求項２２】
２θに関して、約６．５°、約９．６°、約１０．２°、約１１．４°、約１２．９°、約１７．１°、約１７．５°および約１７．７°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項２１に記載の結晶形。
【請求項２３】
実質的に図７に示すとおりのＸ線粉末回折パターンを有する、請求項２１に記載の結晶形。
【請求項２４】
請求項２１に記載の結晶形を含む、組成物。
【請求項２５】
請求項２１に記載の結晶形および薬学的に受容可能なキャリアを含む、組成物。
【請求項２６】
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン塩酸塩またはその水和物である化合物であって、該化合物またはその水和物は、約１０％のＲＨから約９０％のＲＨまでの動的蒸気収着サイクルを受けた後に約１．０％未満の重量が増える、化合物。
【請求項２７】
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン塩酸塩またはその水和物である化合物であって、実質的に図１２に示すとおりの動的蒸気収着プロフィールを有する、化合物。
【請求項２８】
５ＨＴ２Ｃ関連障害を処置する方法であって、請求項１、２、１６、および２１のいずれか１項に記載のとおりの半水和物または結晶形の治療上有効な量を、必要のある患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項２９】
前記５ＨＴ２Ｃ関連障害が、中枢神経系の障害、中枢神経系への損傷、心血管障害、胃腸障害、尿崩症および睡眠時無呼吸からなる群より選択される、請求項２８に記載の方法。。
【請求項３０】
前記５ＨＴ２Ｃ関連障害が、鬱病、非定型鬱病、双極性障害、不安障害、強迫性障害、社会恐怖症またはパニック状態、睡眠障害、性的機能不全、精神病、精神分裂病、片頭痛および頭の痛みまたは他の痛みに関連した状態、上昇した頭蓋内圧、癲癇、人格障害、加齢性行動障害、痴呆に伴う行動障害、器質性精神障害、小児の精神障害、攻撃性、加齢性記憶障害、慢性疲労症候群、薬物嗜癖およびアルコール嗜癖、肥満、過食症、神経性食欲不振および月経前緊張症からなる群より選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記５ＨＴ２Ｃ関連障害が肥満である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
治療によるヒトまたは動物の身体の処置方法に使用するための、請求項１、２、１６、および２１のいずれか１項に記載の化合物または結晶形。
【請求項３３】
治療によるヒトまたは動物の身体の５ＨＴ２Ｃ関連障害の処置方法に使用するための、請求項１、２、１６、および２１のいずれか１項に記載の化合物または結晶形。
【請求項３４】
処置によるヒトまたは動物の身体の中枢神経系の障害、中枢神経系への損傷、心血管障害、胃腸障害、尿崩症または睡眠時無呼吸の処置方法に使用するための、請求項１、２、１６、および２１のいずれか１項に記載の化合物または結晶形。
【請求項３５】
処置によるヒトまたは動物の身体の鬱病、非定型鬱病、双極性障害、不安障害、強迫性障害、社会恐怖症またはパニック状態、睡眠障害、性的機能不全、精神病、精神分裂病、片頭痛および頭の痛みまたは他の痛みに関連した状態、上昇した頭蓋内圧、癲癇、人格障害、加齢性行動障害、痴呆に伴う行動障害、器質性精神障害、小児の精神障害、攻撃性、加齢性記憶障害、慢性疲労症候群、薬物嗜癖およびアルコール嗜癖、肥満、過食症、神経性食欲不振または月経前緊張症の処置方法に使用するための、請求項１、２、１６、および２１のいずれか１項に記載の化合物または結晶形。
【請求項３６】
処置によるヒトまたは動物の身体の肥満症の処置のための方法に使用するための、請求項１、２、１６、および２１のいずれか１項に記載の化合物または結晶形。
【請求項３７】
５ＨＴ２Ｃ関連障害を処置するための医薬の製造のための、請求項１、２、１６、および２１のいずれか１項に記載の化合物または結晶形の使用。
【請求項３８】
中枢神経系の障害、中枢神経系への損傷、心血管障害、胃腸障害、尿崩症または睡眠時無呼吸を処置するための医薬の製造のための、請求項１、２、１６、および２１のいずれか１項に記載の化合物または結晶形の使用。
【請求項３９】
鬱病、非定型鬱病、双極性障害、不安障害、強迫性障害、社会恐怖症またはパニック状態、睡眠障害、性的機能不全、精神病、精神分裂病、片頭痛および頭の痛みまたは他の痛みに関連した状態、上昇した頭蓋内圧、癲癇、人格障害、加齢性行動障害、痴呆に伴う行動障害、器質性精神障害、小児の精神障害、攻撃性、加齢性記憶障害、慢性疲労症候群、薬物嗜癖およびアルコール嗜癖、肥満、過食症、神経性食欲不振または月経前緊張症を処置するための医薬の製造のための、請求項１、２、１６、および２１のいずれか１項に記載の化合物または結晶形の使用。
【請求項４０】
肥満症を処置するための医薬の製造のための、請求項１、２、１６、および２１のいずれか１項に記載の化合物または結晶形の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、５−ＨＴ２Ｃアゴニストである、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン塩酸塩の結晶形、その組成物およびそれを使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
セロトニン（５−ＨＴ）神経刺激伝達は、健康および精神障害の両方の多数の生理的プロセスにおいて、重要な役割を果たす。一例として、５−ＨＴは、摂食行動の調節と関係付けられている。摂食をより早く停止させてより少ないカロリーが消費されるように、５−ＨＴが満足感または満腹感を誘発すると考えられる。５−ＨＴ２Ｃレセプターは脳（辺縁系構造体、錐体外路経路、視床および視床下部（すなわち、ＰＶＮおよびＤＭＨ）において顕著に、そして、脈絡叢において優先的に）において高密度で発現され、そして、末梢組織には低密度で発現されるかまたは存在しないので、他の抗肥満薬および関連薬よりも効力および安全性が改善された選択的な５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニストの開発が望ましい。
【０００３】
化合物（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン（その構造を以下の式Ｉに示す）は、５−ＨＴ２Ｃアゴニストのクラスに属する。５−ＨＴ２Ｃアゴニストは、多くの５−ＨＴ２Ｃ関連の疾患および障害（例えば、上記のもの）の処置に役立つ。この化合物の調製および特徴は、特許文献１に記載されている。特許文献１は、その全体が本明細書中に参考として援用される。この化合物の塩酸塩の調製および特徴はまた、国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０４／１９２７９号に記載される。国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０４／１９２７９は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【特許文献１】国際公開第２００３／０８６３０６号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
例えば、改善された安定性、溶解性、貯蔵寿命およびインビボでの薬理を有する薬物化合物が一貫して求められているので、既存の薬物分子の、新規であるかまたはより純粋な、塩、水和物、溶媒和物および多形結晶形が必要とされ続けている。本明細書に記載される（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン塩酸塩の結晶形は、この必要性および他の必要性を満たすのを助ける。
【０００５】
【化１】
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【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
いくつかの実施形態では、本発明は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン塩酸塩半水和物（（Ｒ）−８−ｃｈｌｏｒｏ−１−ｍｅｔｈｙｌ−２，３，４，５−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−１Ｈ−３−ｂｅｎｚａｚｅｐｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｈｅｍｉｈｙｄｒａｔｅ）を提供する。
【０００７】
いくつかの実施形態では、本発明は、結晶形ＩＩＩを有する（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン塩酸塩半水和物を提供する。
【０００８】
いくつかの実施形態では、本発明は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン塩酸塩のＩ形を提供する。
【０００９】
いくつかの実施形態では、本発明は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン塩酸塩のＩＩ形を提供する。
【００１０】
いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の結晶形を含む組成物を提供する。
【００１１】
いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の結晶形を調製するためのプロセス、ならびにこのプロセスにより調製された結晶形を提供する。
【００１２】
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書の結晶形と５ＨＴ２Ｃレセプターとを接触させる工程を包含する、５ＨＴ２Ｃレセプターを調節するための方法を提供する。
【００１３】
いくつかの実施形態では、本発明は、必要のある患者に本明細書に記載される半水和物または結晶形の治療上有効な量を投与することによって、中枢神経系の障害、中枢神経系への損傷、心血管障害、胃腸障害、尿崩症または睡眠時無呼吸を処置する方法を提供する。
【００１４】
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載される半水和物または結晶形の治療上有効な量を哺乳動物に投与する工程を包含する、哺乳動物の食物の摂食を減少させる方法を提供する。
【００１５】
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載される半水和物または結晶形の治療上有効な量を哺乳動物に投与する工程を包含する、哺乳動物の満腹を誘導する方法を提供する。
【００１６】
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載される半水和物または結晶形の治療上有効な量を哺乳動物に投与する工程を包含する、哺乳動物の体重増加を制御する方法を提供する。
【００１７】
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載される半水和物または結晶形の治療上有効な量を患者に投与する工程を包含する、肥満症を処置するための方法を提供する。
【００１８】
いくつかの実施形態では、本発明は、治療において使用するための、本発明の化合物または結晶形の使用を提供する。
【００１９】
いくつかの実施形態では、本発明は、治療において使用するための医薬の調製において使用するための、本発明の化合物または結晶形の使用を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
（詳細な説明）
（結晶形）
本発明は、とりわけ、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン塩酸塩の３つの結晶形を提供する。この３つの結晶形は、個々に、Ｉ形、ＩＩ形およびＩＩＩ形と命名される。Ｉ形およびＩＩ形は、無水の吸湿性形態であり、これらは両方とも、水分にさらすと容易にＩＩＩ形（半水和物）に変わる。
【００２１】
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン塩酸塩のさまざまな結晶形は、例えば、示差走査熱分析（ＤＳＣ）、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、および他の固体状態方法に関するそれらの固有の固体状態シグナチャーによって確認され得る。結晶形の水または溶媒の含有量に関するさらなる特徴は、様々な慣用法（例えば、熱重量分析（ＴＧＡ）、動的蒸気収着（ＤＶＳ）、ＤＳＣおよび他の技術）のいずれによっても測定され得る。ＤＳＣについては、観察される温度が、温度変化速度ならびに使用した試料調製技術および特定の機器に依存することが知られている。このように、ＤＳＣサーモグラムに関して本明細書において報告される値は±約４℃変化し得る。ＸＲＰＤについては、ピークの相対強度は、使用される試料調製技術、サンプル取り付け手順および特定の機器に依存して変化し得る。さらに、機器のバリエーションおよび他の要素が２θ値にしばしば影響を及ぼし得る。従って、回折パターンのピークの帰属は、±約０．２°変化し得る。本発明の３つの結晶形の各々を区別する物性を下記の表Ｉにまとめる。
【００２２】
【表１】
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ＴＧＡデータにおいて１５０℃未満で重量減少がないことは、Ｉ形およびＩＩ形の両方が無水の非溶媒和性の結晶形であることを示唆する。この結果は、半水和物についての３．７％という理論的な重量減少と一貫した３．７％の重量減少として算出される脱水特性を示すＩＩＩ形と対照的である。ＤＳＣによる分析はＴＧＡの結果をさらに確認する。ＴＧＡでは、ＩＩＩ形のみが約９５℃で脱水事象を示す。個々のＤＳＣトレースは、３つの形の各々についての約２００℃〜約２０１℃での融解／分解吸熱をさらに明らかにする。
【００２３】
３つの結晶形の各々についてのＤＶＳデータは、Ｉ形およびＩＩ形の両方の吸湿性の性質を明らかにする。Ｉ形およびＩＩ形は、約４０％〜約６０％のＲＨよりも高いＲＨで水分を容易に吸着する。さらに、Ｉ形およびＩＩ形は両方とも、約４０％のＲＨと約８０％のＲＨとの間で約３．８重量％の水分を吸着すると算出され、これは、半水和物（ＩＩＩ形）への変換と一貫している。ＤＶＳサイクル後にＩ形およびＩＩ形の両方について実施されたＸＲＰＤは、この変換を確認した。対照的に、ＩＩＩ形と関連したＤＶＳデータは、それが実質的に吸湿性がなく、９０％のＲＨにおいて０．５重量％未満の水を吸着することを示し、そしてＸＲＰＤパターンは、ＤＶＳサイクル後の結晶形が変化がないことを示した。
【００２４】
３つの形の各々についてのＸ線粉末回折データは、類似のパターンを明らかにする。事実、ＩＩ形が、Ｉ形の回折パターンに実質的に存在しない少なくとも一つの固有のピークを１１．４°（２θ）に有することを除いて、Ｉ形およびＩＩ形の回折パターンは本質的に同じピークを共有する。Ｉ形およびＩＩ形は両方とも吸湿性であるので、これらの形について得られた回折パターンは、半水和物（ＩＩＩ形）からのピークとしばしば合わされた。ＩＩＩ形の回折パターンは、Ｉ形およびＩＩ形の両方の回折パターンと著しく異なり、いくつかの固有のピークを有する。ＩＩＩ形に独特の例示的なピークを、上記の表１に示す。３つの形の各々についてのＸ線粉末回折ピークを、下記の表２において比較する。
【００２５】
【表２】
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（半水和物）
本発明の第１の局面において、本発明は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン塩酸塩半水和物である化合物を提供する。
【００２６】
いくつかの実施形態では、この半水和物は、２θに関して、約１３．７°および約１４．９°にピークを含む、ＩＩＩ形に特有のＸ線粉末回折パターンを有する。さらなる実施形態において、この半水和物は、２θに関して、約１３．７°、約１４．９°、約１５．４°、約１５．８°および約１６．７°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。なおさらなる実施形態において、この半水和物は、２θに関して、約１３．７°、約１４．９°、約１５．４°、約１５．８°、約１６．７°、約２０．１°または約２１．４°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。なおさらなる実施形態において、この半水和物は、実質的に図１１に示すとおりのＸ線粉末回折パターンを有し、ここで、「実質的に」により、報告されたピークが約±０．２°変化し得ることを意味する。
【００２７】
いくつかの実施形態では、この半水和物は、約９０℃〜約１１０℃（例えば、約９５℃）において比較的広い脱水吸熱を含む、示差走査熱分析トレースを有する。さらに、この示差走査熱分析トレースは、約２００℃にさらなる吸熱を含む。なおさらなる実施形態において、この半水和物は、実質的に図１０に示すとおりの示差走査熱分析トレースを有し、ここで、「実質的に」により、報告されたＤＳＣ特徴が約±４°変化し得ることを意味される。
【００２８】
いくつかの実施形態では、この半水和物は、棒状、薄板、ブロックまたはそれらの混合物である晶癖を有する。
【００２９】
いくつかの実施形態では、この半水和物は、実質的に図８に示すとおりの動的蒸気収着プロフィールを有し、ここで、「実質的に」により、報告されたＤＶＳ特徴が約±５％ＲＨ変化し得ることを意味する。
【００３０】
いくつかの実施形態では、この半水和物は、水の損失に対応する約３．７％の重量減少を示す熱重量分析プロフィールを有する。さらなる実施形態において、この半水和物は、実質的に図９に示すとおりの熱重量分析プロフィールを有し、ここで、「実質的に」により、報告されたＴＧＡ特徴が約±５℃変化し得ることを意味する。
【００３１】
この半水和物は、化合物の水和物を調製することに関して当該技術分野で公知の適切な手順のいずれによっても調製され得る。いくつかの実施形態では、この半水和物は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン塩酸塩を、水を含む結晶化溶媒に少なくとも部分的に溶解し、そしてこの結晶化溶媒からの半水和物の析出を誘導することにより調製され得る。
【００３２】
結晶化溶媒は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン塩酸塩を少なくとも部分的に溶解する任意の溶媒または溶媒混合物でもあり得、そして水を含む。いくつかの実施形態では、この結晶化溶媒は、アルコール、水および炭化水素を含む。適切なアルコールとしては、例えば、以下が挙げられる：メタノール、エタノール、２−ニトロエタノール、２−フルオロエタノール、２，２，２−トリフルオロエタノール、エチレングリコール、１−プロパノール、２−プロパノール、２−メトキシエタノール、１‐ブタノール、２‐ブタノール、ｉ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、２‐エトキシエタノール、ジエチレングリコール、１−ペンタノール、２−ペンタノールまたは３−ペンタノール、ネオ−ペンチルアルコール、ｔ−ペンチルアルコール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール、フェノールまたはグリセロール。いくつかの実施形態では、このアルコールは、イソプロパノール（２−プロパノール）である。適切な炭化水素としては、例えば、以下が挙げられる：ベンゼン、シクロヘキサン、ペンタン、ヘキサン、トルエン、シクロヘプタン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、エチルベンゼン、ｍ−キシレン、ｏ−キシレンまたはｐ−キシレン、オクタン、インダン、ノナンまたはナフタレン。いくつかの実施形態では、この炭化水素は、シクロヘキサンである。
【００３３】
いくつかの実施形態では、結晶化溶媒中のアルコール：水の重量比は、約３５：１〜約２５：１、約３２：１〜約２７：１、または、約３０：１〜約２８：１である。いくつかの実施形態では、アルコール：水の重量比は、約２９：１である。いくつかの実施形態では、結晶化溶媒中の（水＋アルコール）：炭化水素の重量比は、約５：１〜約２：１、約３：１〜約２：１または約２．５：１である。いくつかの実施形態では、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン塩酸塩：結晶化溶媒（例えば、アルコール＋水＋炭化水素）の重量比は、約１：２〜約１：１５、約１：６〜約１：１０または約１：８である。
【００３４】
いくつかの実施形態では、結晶化溶媒および（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン塩酸塩を含んでいる混合物は、析出を誘導する前に、約４０℃〜約８０℃、約５０℃〜約７０℃または約６０℃の温度に維持されるか、そして／またはこの温度まで加熱される。
【００３５】
いくつかの実施形態では、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン塩酸塩は、析出を誘導する前に、結晶化溶媒中に実質的に溶解される。実質的な溶解は、約４０℃と約８０℃との間（例えば、約６０℃）のような適切な温度まで混合物を加熱することによって達成され得る。
【００３６】
半水和物生成物の析出は、結晶化溶媒および（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン塩酸塩を含んでいる混合物を冷却することにより誘導され得る。いくつかの実施形態では、この混合物は、約−１５℃〜約１５℃の温度まで冷却される。いくつかの実施形態では、この混合物は、約−５℃〜約１０℃の温度まで冷却される。さらなる実施形態において、この混合物は、約０℃〜約５℃の温度まで冷却される。
【００３７】
いくつかの実施形態では、本発明は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン塩酸塩またはその水和物である化合物を提供し、ここで、この化合物または水和物は、動的蒸気収着サイクルを受けた後に約１．０％未満、約０．５％未満または約０．２％未満の重量が増える。（あるとしても）重量増加は、サイクルの最初とサイクルの終わりとのサンプル重量の違いとして測定され得る。これらの２点は、代表的に、同じ相対湿度（ＲＨ）値またはその付近で行われる。例えば、あるサイクルは、約０％ＲＨから約２０％ＲＨで始まり得、約８５％ＲＨ〜約１００％ＲＨに向かって行われ得、その後、開始時のＲＨ点に戻り得る。いくつかの実施形態では、重量増加は、約５％ＲＨ、約１０％ＲＨまたは約１５％ＲＨの開始点／終了点で測定される。いくつかの実施形態では、このサイクルは、約８５％、約９０％、約９５％または約１００％の最大ＲＨを通って行われる。いくつかの実施形態では、このサンプルは、約８０％以上のＲＨでのサイクル中に、約１％より高いか、約２％より高いか、または約５％より高いの重量増加を示す。いくつかの実施形態では、本発明は、実質的に図１２に示すとおりの動的蒸気収着プロフィールを有する、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン塩酸塩またはその水和物である化合物を提供する。
【００３８】
（Ｉ形）
第２の局面において、本発明は、２θに関して、約６．５°、約９．６°および約１０．２°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン塩酸塩の結晶形（Ｉ形）に関する。いくつかの実施形態では、この結晶形は、２θに関して、約６．５°、約９．６°、約１０．２°、約１２．９°、約１７．１°、約１７．５°および約１７．８°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。さらなる実施形態において、この結晶形は、２θに関して、約６．５°、約９．６°、約１０．２°、約１２．９°、約１７．１°、約１７．５°、約１７．８°、約１８．５°、約１９．５°および約１９．８°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。なおさらなる実施形態において、この結晶形は、約１０．５°〜約１１．５°に実質的にピークを含まない（例えば、ここで、強度が、最も強度の強いピークの約５％未満である）Ｘ線粉末回折パターンを有する。なおさらなる実施形態において、この結晶形は、約１１．４°に実質的にピークを含まないＸ線粉末回折パターンを有する。なおさらなる実施形態において、この結晶形は、実質的に図３に示すとおりのＸ線粉末回折パターンを有し、ここで、「実質的に」により、報告されたピークが約±０．２°変化し得ることを意味する。
【００３９】
いくつかの実施形態では、この結晶形は、約２０１℃に吸熱を含む示差走査熱分析トレースを有する。さらなる実施形態において、この結晶形は、実質的に図２に示すとおりの示差走査熱分析トレースを有し、ここで、「実質的に」により、報告されたＤＳＣ特徴が約±４°変化し得ることを意味する。
【００４０】
いくつかの実施形態では、この結晶形は、粒状である晶癖を有する。
【００４１】
いくつかの実施形態では、この結晶形は、実質的に図４に示すとおりの動的蒸気収着プロフィールを有し、ここで、「実質的に」により、報告されたＤＶＳ特徴が約±５％ＲＨ変化し得ることを意味する。
【００４２】
いくつかの実施形態では、この結晶形は、実質的に図１に示すとおりの熱重量分析プロフィールを有し、ここで、「実質的に」により、報告されたＴＧＡ特徴が約±５℃変化し得ることを意味する。
【００４３】
Ｉ形は、結晶多形相を調製することについて当該技術分野で公知の適切な手順のいずれによっても調製され得る。いくつかの実施形態では、Ｉ形は、結晶（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン塩酸塩を加熱することにより調製され得、ここで、この結晶（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン塩酸塩は、Ｉ形以外の一つ以上の結晶形を含む。例えば、Ｉ形は、ＩＩ形もしくはＩＩＩ形（半水和物）またはそれらの混合物を含んでいるサンプルを加熱することにより調製され得る。いくつかの実施形態では、ＩＩ形もしくはＩＩＩ形またはそれらの混合物は、Ｉ形の形成に適した時間でかつ適した条件下で、少なくとも約６０℃の温度に加熱され得る。いくつかの実施形態では、ＩＩ形もしくはＩＩＩ形またはそれらの混合物は、少なくとも約２時間にわたって少なくとも約６０℃の温度に加熱され得る。
【００４４】
（ＩＩ形）
本発明の第３の局面において、本発明は、２θに関して、約１１．４°に少なくとも一つのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン塩酸塩の結晶形（ＩＩ形）を提供する。いくつかの実施形態では、この結晶形は、２θに関して、約６．５°、約９．６°、約１０．２°および約１１．４°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、この結晶形は、２θに関して、約６．５°、約９．６°、約１０．２°、約１１．４°、約１２．９°、約１７．１°、約１７．５°および約１７．７°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、この結晶形は、２θに関して、約６．５°、約９．６°、約１０．２°、約１１．４°、約１２．９、約１７．１°、約１７．５°、約１７．８°、約１８．５°、約１９．５°および１９．８°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、この結晶形は、実質的に図７に示すとおりのＸ線粉末回折パターンを有し、ここで、「実質的に」により、報告されたピークが約±０．２°変化し得ることを意味する。
【００４５】
いくつかの実施形態では、ＩＩ形は、約２０１℃に吸熱を含む示差走査熱分析トレースを有する。さらなる実施形態において、Ｉ形は、実質的に図６に示すとおりの示差走査熱分析トレースを有し、ここで、「実質的に」により、報告されたＤＳＣ特徴が約±４℃変化し得ることを意味する。
【００４６】
いくつかの実施形態では、ＩＩ形は、棒状である晶癖を有する。
【００４７】
いくつかの実施形態では、ＩＩ形は、実質的に図８に示すとおりの動的蒸気収着プロフィールを有し、ここで、「実質的に」により、報告されたＤＶＳ特徴が約±５％ＲＨ変化し得ることを意味する。
【００４８】
いくつかの実施形態では、ＩＩ形は、実質的に図５に示すとおりの熱重量分析プロフィールを有し、ここで、「実質的に」により、報告されたＴＧＡ特徴が約±５℃変化し得ることを意味する。
【００４９】
ＩＩ形は、結晶多形相を調製することについて当該技術分野で公知の適切な手順のいずれによっても調製され得る。例えば、ＩＩ形は、無水結晶化溶媒中に（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン塩酸塩を溶解し、そして例えば、冷却または反溶剤の添加によって析出を誘導することにより、調製され得る。いくつかの実施形態では、ＩＩ形は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン（遊離塩基）を炭化水素溶媒中に組み込んで混合物を形成し；必要に応じて、この混合物から水を除去して、脱水された混合物を形成し；そしてＨＣｌおよびアルコールをこの脱水された混合物に添加することにより調製され得る。適切なアルコールおよび炭化水素溶媒は、上記に列挙される。いくつかの実施形態では、この炭化水素溶媒は、シクロヘキサンである。さらなる実施形態において、このアルコールは、イソプロパノールである。いくつかの実施形態では、このアルコールの添加は、約１５分間〜約２時間の時間をかけて行われる。いくつかの実施形態では、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン：シクロヘキサンの重量比は、約１：２０〜約１：１０、約１：１７〜約１：１２または約１：１０〜約１：５または約１：７〜１：８である。さらなる実施形態において、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン：アルコールの重量比は、約１：１〜約１：１０、約１：２〜約１：５または約１：３である。
【００５０】
溶媒混合物からの水の除去は、例えば、モレキュラーシーブとのインキュベーションによって、または、共沸蒸留によって、当該技術分野における慣用法のいずれによっても実施され得る。水の除去後の混合物の最終的な含水量は、約０．１重量％未満、好ましくは約０．０５重量％未満またはより好ましくは約０．０３重量％未満であり得る。溶媒混合物の含水量が十分に低い（例えば、約０．１重量％未満）場合、水除去工程を省略し得る。
【００５１】
塩の形成の間、ＨＣｌ（例えば、ＨＣｌガス）は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピンに対してモル過剰に添加され得る。
【００５２】
（組成物）
本発明は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン塩酸塩の３つの結晶形のうちの一つ以上を含んでいる組成物をさらに提供する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、少なくとも、約５０重量％、約６０重量％、約７０重量％、約８０重量％、約９０重量％、約９５重量％、約９６重量％、約９７重量％、約９８重量％または約９９重量％の半水和物（例えば、ＩＩＩ形）を含む。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、少なくとも、約５０重量％、約６０重量％、約７０重量％、約８０重量％、約９０重量％、約９５重量％、約９６重量％、約９７重量％、約９８重量％または約９９重量％のＩ形を含む。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、少なくとも、約５０重量％、約６０重量％、約７０重量％、約８０重量％、約９０重量％、約９５重量％、約９６重量％、約９７重量％、約９８重量％または約９９重量％のＩＩ形を含む。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、Ｉ形、ＩＩ形およびＩＩＩ形のうちの二つ以上の混合物を含む。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、Ｉ形、ＩＩ形または半水和物と、薬学的に受容可能なキャリアとを含む。
【００５３】
（方法）
本発明の結晶形は、５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニストとしての活性を有する。したがって、本発明の結晶形は、本明細書に記載される結晶形のうちのいずれか一つ以上またはその組成物と５−ＨＴ２Ｃレセプターとを接触させることによって、５−ＨＴ２Ｃレセプターと拮抗する（例えば、活性を刺激する、活性を増大させる、など）方法において使用され得る。さらなる実施形態において、本発明の結晶形は、治療上有効な量の本発明の結晶形を投与することによって、５−ＨＴ２Ｃレセプターと拮抗する必要のある個体において５−ＨＴ２Ｃレセプターと拮抗するために使用され得る。
【００５４】
本発明は、５−ＨＴ２Ｃレセプターの投与のような処置を必要とする個体に治療上有効な量または用量の本発明の結晶形またはその薬学的組成物を投与することによって、個体（例えば、患者）の５−ＨＴ２Ｃレセプターと関連した疾患を処置する方法をさらに提供する。例示的な疾患としては、５−ＨＴ２Ｃレセプターの過小発現または異常に低い活性を含め、５−ＨＴ２Ｃレセプターの発現または活性と直接的または間接的に関連する、任意の疾患、障害または状態が挙げられ得る。
【００５５】
例示的な疾患としては、中枢神経系の障害、中枢神経系への損傷、心血管障害、胃腸障害、尿崩症および睡眠時無呼吸が挙げられる。中枢神経系の例示的な障害としては、以下が挙げられる：鬱病、非定型鬱病、双極性障害、不安障害、強迫性障害、社会恐怖症またはパニック状態、睡眠障害、性的機能不全、精神病、精神分裂病、片頭痛および頭の痛みまたは他の痛みに関連した状態、上昇した頭蓋内圧、癲癇、人格障害、加齢性行動障害、痴呆に伴う行動障害、器質性精神障害、小児の精神障害、攻撃性、加齢性記憶障害、慢性疲労症候群、薬物嗜癖およびアルコール嗜癖、肥満、過食症、神経性食欲不振および月経前緊張症。
【００５６】
本発明は、治療上有効な量の本発明の結晶形を投与することによって、哺乳動物の食物の摂食を減少させる方法をさらに提供する。
【００５７】
本発明は、治療上有効な量の本発明の結晶形を投与することによって、哺乳動物の満腹を誘導するための方法をさらに提供する。
【００５８】
本発明は、治療上有効な量の本発明の結晶形を投与することによって、哺乳動物の体重増加を制御する方法をさらに提供する。
【００５９】
本発明は、治療上有効な量の本発明の結晶形を患者に投与することによって、肥満症を処置する方法をさらに提供する。
【００６０】
いくつかの実施形態では、上記方法は、患者を同定する工程をさらに包含し、ここで、この患者は、処置される特定の疾患についての処置を必要とし、ここで、この同定する工程は、治療上有効な量の本発明の結晶形を患者へ投与する前に実施される。
【００６１】
本明細書中で用いられる場合、「処置する」という用語は、例えば、個体における、疾患、状態または障害を予防、阻害、および改善することをいう。
【００６２】
本明細書中で用いられる場合、交換可能に使用される、「個体」または「患者」という用語は、哺乳動物を含め、任意の動物をいい、好ましくはマウス、ラット、他の齧歯動物、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマまたは霊長類であり、最も好ましくはヒトである。
【００６３】
本明細書中で用いられる場合、「治療上有効な量」という語句は、以下のうちの一つ以上を含め、研究者、獣医師、医学博士または他の臨床医によって求められる、組織、系、動物、個体またはヒトにおける生物学的応答または医薬応答を惹起する、活性な化合物または薬品の量をいう：
（１）疾患を予防すること；例えば、疾患、状態または障害の素因があり得るが、その疾患の病理もまたは総体的症状もまだ経験しておらず、示してもいない個体において、その疾患、状態または障害を予防すること；
（２）疾患を阻害すること；例えば、疾患、状態または障害の病理または総体的症状を経験しているかまたは示している個体において、その疾患、状態または障害を阻害すること（すなわち、病理および／または総体的症状のさらなる進展を停止させること）（例えばウイルス感染の場合、ウイルス量を安定させること）；ならびに
（３）疾患を改善すること；例えば、疾患、状態または障害の病理または総体的症状を経験しているかまたは示している個体において、その疾患、状態または障害を改善すること（すなわち、病理および／または総体的症状を逆転させること）（例えばウイルス感染の場合、ウイルス量を減らすこと）。
【００６４】
（薬学的処方物および投与形態）
医薬として使用される場合、本発明の結晶形は、薬学的組成物の形で投与され得る。これらの組成物は、経口経路、直腸経路、経皮経路、局所経路、皮下経路、静脈内経路、筋肉内経路、および鼻腔内経路を含めた様々な経路により投与され得、そして製薬分野で周知の様式で調製され得る。
【００６５】
本発明はまた、活性成分として、上記の本発明の結晶形のうちの一つ以上を、一つ以上の薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含む薬学的組成物を含む。本発明の組成物の製造において、この活性成分は代表的に、賦形剤と混合されるか、賦形剤により希釈されるか、または例えば、カプセル、サシェ、紙もしくは他の容器の形態のキャリアに封入される。賦形剤が希釈液として作用する場合、これは、固体、半固体または液体の材料であり得、これは活性成分に対してビヒクル、キャリアまたは媒体として作用する。従って、この組成物は、錠剤、丸剤、散剤、舌下錠、サシェ、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳濁剤、液剤、シロップ剤、（固体として、または、液体培地中の）エアゾール剤、（例えば、１０重量％までの活性化合物を含む）軟膏、軟質ゼラチンカプセルおよび硬質ゼラチンカプセル、坐剤、無菌の注射可能溶液ならびに無菌の包装された粉末の形態であり得る。
【００６６】
処方物を調製する際に、この結晶形は、他の成分と合わせる前に、適切な粒径にするために粉砕され得る。この結晶形が実質的に不溶性である場合、この結晶形は、２００メッシュ未満の粒径に粉砕され得る。結晶形が実質的に水溶性である場合、この粒径は、処方物において実質的に均質な分布（例えば、約４０メッシュ）を提供するために粉砕により調整され得る。
【００６７】
適切な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカントゴム、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。この処方物は以下をさらに含み得る：滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油）；湿潤剤；乳化および懸濁剤；保存剤（例えば、安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピル）；甘味料；および矯味矯臭剤。本発明の組成物は、当該技術分野で公知の手順を使用することによって、患者への投与後に活性成分の迅速な放出、持続放出または遅延放出を提供するように処方され得る。
【００６８】
この組成物は、単位投与形態で処方され得、この単位投与形態は、約５ｍｇ〜約１００ｍｇ、より一般的には約１０〜約３０ｍｇの活性成分を含む。「単位投与形態」という用語は、ヒト被験体および他の哺乳動物についての単位投与量として適切な物理的に別々の単位であって、各単位が、所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性物質を適切な薬学的賦形剤とともに含むものをいう。
【００６９】
この結晶形は、広い投与量範囲にわたって有効であり得、そして一般に、治療上有効な量において投与される。しかしながら、実際に投与される結晶形の量が通常、処置されるべき状態、選択された投与経路、投与される実際の結晶形、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重篤さなどを含めた関連した状況に従って医師によって決定されることが理解される。
【００７０】
錠剤のような固体の組成物を調製するために、主要な活性成分は、薬学的賦形剤と混合されて、本発明の結晶形の均質な混合物を含んでいる固体の予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物を均質という場合、この活性成分は代表的に、この組成物全体に均質に分散されており、その結果、この組成物は、等しく有効な単位投薬形態（例えば、錠剤、丸剤およびカプセル剤）へと容易にさらに分割され得る。次いで、この固体の予備処方物は、例えば、約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇの本発明の活性成分を含む上記のタイプの単位投与形態にさらに分割される。
【００７１】
本発明の錠剤または丸剤は、被覆されていてもよく、さもなければ、長期作用という利点を提供する投薬形態を提供するように配合されてもよい。例えば、錠剤または丸剤は、内側投薬成分および外側投薬成分を含み得、そして後者が前者を覆う膜の形態であり得る。これらの２つの成分は、胃での崩壊に抵抗して内側成分をインタクトなまま十二指腸へと通過させるかまたは放出を遅延させるのに役立つ腸溶性（ｅｎｔｅｒｉｃ）層によって分離され得る。種々の物質がこのような腸溶性の層またはコーティングとして使用され得、このような物質としては、数多くのポリマー酸、ならびにポリマー酸と例えば、シェラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースのような物質との混合物が挙げられる。
【００７２】
本発明の結晶形および組成物が経口投与または注入による投与のために組み込まれ得る液体状態としては、水溶液、適切に風味をつけたシロップ剤、水性懸濁剤または油性懸濁剤、および綿実油、ゴマ油、ヤシ油または落花生油のような食用油で風味をつけた乳濁剤、ならびにエリキシル剤および類似の薬学的ビヒクルが挙げられる。
【００７３】
吸入またはガス注入のための組成物としては、薬学的に受容可能な、水性もしくは有機性の溶媒またはそれらの混合物中の液剤および懸濁剤、ならびに散剤が挙げられる。液体または固体の組成物は、上記のとおりの、適切な薬学的に受容可能な賦形剤を含み得る。いくつかの実施形態では、この組成物は、局所効果または全身効果のために、経口経路または鼻の呼吸経路により投与される。組成物は、不活性ガスを用いて霧状にされ得る。霧状にされた溶液は、霧状化デバイスから直接呼吸されてもよく、または霧状化デバイスは、顔面マスクテントもしくは間欠的陽圧呼吸機に取り付けられてもよい。液体、懸濁液または粉末の組成物は、処方物を適切な様式で送達するデバイスから、経口投与されてもよく、または鼻から投与されてもよい。
【００７４】
患者に投与される結晶形または組成物の量は、投与されるもの、投与の目的（例えば、予防または処置）、患者の状態、投与様式などに依存して変化する。治療適用において、組成物は、すでに疾患を患っている患者に、その疾患およびその合併症の症状を治療するかまたは少なくとも部分的に停止させるのに十分な量で投与され得る。有効用量は、処置される疾患状態、ならびに疾患の重篤度、患者の年齢、体重および全般的な状態などのような要因に依存する担当の臨床医の判断に依存する。
【００７５】
患者に投与される組成物は、上記の薬学的組成物の形態であり得る。これらの組成物は、従来の滅菌技術により滅菌されてもよく、または濾過滅菌されてもよい。水溶液は、そのまま使用するためにパックされてもよく、または凍結乾燥されてもよく、凍結乾燥された調製物は、投与の前に無菌の水性キャリアと合わされる。この化合物の調製物のｐＨは、代表的には３と１１との間にあり、より好ましくは５〜９であり、そして最も好ましくは７〜８である。上記の賦形剤、キャリアまたは安定剤の特定のものの使用が、薬学的な塩の形成をもたらすことが理解される。
【００７６】
本発明の結晶形の治療用投薬量は、例えば、処置がなされる特定の使用、結晶形の投与様式、患者の健康および状態、ならびに処方医の判断に従って変化し得る。薬学的組成物中の本発明の結晶形の比率または濃度は、投薬量、化学的特性（例えば、疎水性）および投与経路を含めた多くの要因に依存して変化し得る。例えば、本発明の結晶形は、約０．１％  ｗ／ｖ〜約１０％  ｗ／ｖの化合物を含んでいる、非経口的投与のための水性生理的緩衝液で提供され得る。いくつかの代表的な用量の範囲は、１日につき体重１ｋｇあたり約１μｇ〜約１ｇである。いくつかの実施形態では、用量範囲は、１日につき体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇである。投薬量は、疾患または障害のタイプおよび進行程度、特定の患者の全般的な健康状態、選択される結晶形の相対的な生物的効力、賦形剤の処方およびその投与経路のような変動要因に依存するようである。有効用量は、インビトロまたは動物でのモデル試験系から導かれる用量応答曲線から外挿され得る。
【００７７】
本発明の結晶形はまた、任意の医薬品（例えば、抗ウイルス剤、抗体、免疫抑制剤、抗炎症剤など）を含み得る一つ以上のさらなる活性成分と組み合わせて処方され得る。
【００７８】
本明細書に開示される本発明がより効率的に理解され得るために、実施例が以下で提供されている。これらの実施例が例示の目的だけのためにあって、本発明を限定するとは決して解釈されないべきであることを理解すべきである。
【実施例】
【００７９】
（実施例１）
（（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン塩酸塩の調製）
清潔で乾燥した２５ｍＬの丸底フラスコに、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン遊離アミン（２２０ｍｇ）、３ｍＬの塩化メチレンおよび１．７４ｍＬのエーテル中１Ｍ  ＨＣｌを添加した。この混合物を室温で５分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、白色固体のＨＣｌ塩を得た。この塩を塩化メチレン（３ｍＬ）に再溶解し、そしてさらに１．７４ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌを添加し、そしてこの溶液を室温で５分間、再度攪拌した。溶媒を減圧下で除去して、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピンの所望のＨＣｌ塩（１９０ｍｇの粗製重量、９５％の収率）を得た。ＮＭＲデータは、所望の生成物と一貫していた。
【００８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１０．２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２、８Ｈｚ）、７．１１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）、７．０３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、３．６（ｍ、２Ｈ）、３．５（ｍ、２Ｈ）、２．８〜３．０（ｍ、３Ｈ）、１．５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）。
【００８１】
（実施例２）
（（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン塩酸塩半水和物（ＩＩＩ形）の調製）
２０℃〜２５℃で、１６０ｇの６８９ｍＭ  （Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン塩酸塩を、３５９．３６ｇのイソプロパノールを用いて、窒素雰囲気下で処理する。得られる混合物を６０℃まで加熱して、透明の溶液を得る。所望の温度に達した後、１２．４３ｇの水を添加し、続いて９６０ｇのシクロヘキサンを添加する。水およびシクロヘキサンは、６０℃〜４０℃で添加される。その後、この溶液を、（１６０ｒｐｍで）ゆっくり攪拌しながら２時間かけて２０℃〜２５℃まで冷却する。生成物の結晶化が観察された後、得られる懸濁物を０℃〜５℃に冷却し、その後、０℃〜５℃において３時間撹拌する。懸濁液を濾過し、そして濾過ケークを反応器を通して１６０ｇのシクロヘキサンによって洗浄し、さらに１６０ｇのシクロヘキサンで洗浄する。このプロセスから、１７６．８１ｇの無色の湿った生成物が得られた。この生成物を５０ｍｂａｒで３５℃〜４５℃（優先的には４０℃）にて乾燥し、１５３．０３ｇ（９５．３重量％）の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン塩酸塩半水和物が無色の結晶固体として得られた。
【００８２】
（実施例３）
（（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン塩酸塩の結晶形ＩＩの調製）
約６．６ｇの遊離塩基（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピンを、約１３０ｍＬの体積になるようにシクロヘキサンに溶解した。共沸蒸留によって、０．０３％未満のレベルまで含水量を減少させた。さらなるシクロヘキサンを、必要に応じてフラスコに充填して同じ体積を維持した。この透明な溶液を濾過し、そして３．０６ｇ、８３．９ｍｍｏｌの塩酸ガスおよび１９．３８ｇのイソプロパノールの混合物を、内部温度２０℃において６０分間かけて添加した。得られた懸濁液を少なくとも２時間撹拌し、その後、フィルターに通した。濾過ケークを、０℃〜１０℃に冷却した６０ｇのアセトンによって洗浄し、そして生成物（９．１９ｇ）を３０ｍｂａｒで６０℃にて乾燥させて、５．８８ｇのＩＩ形を得た。
【００８３】
（実施例４）
（（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン塩酸塩の結晶形Ｉの調製）
ＩＩ形（例えば、実施例２に従って調製される）またはＩＩＩ形（例えば、実施例１に従って調製される）のいずれかのサンプルをＴＧＡ炉中で約１０℃／分の割合で加熱して約１５分間、約１６０℃の温度まで加熱することにより、Ｉ形を調製した。Ｉ形への変換がＸＲＰＤ分析により検出された。
【００８４】
（実施例５）
（（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン塩酸塩の結晶形Ｉの安定性）
Ｉ形のサンプルを、ＴＧＡ炉中で約１５分間、約１０℃／分の割合で加熱して、１６０℃まで加熱した。ＸＲＰＤ分析は、加熱後に結晶形が変わらないことを示した。
【００８５】
（実施例６）
（（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン塩酸塩の結晶形ＩＩＩの安定性）
ＩＩＩ形のサンプルを、少なくとも２時間にわたって６０℃まで加熱した。ＸＲＰＤ分析は、加熱後に結晶形が実質的に変化しないことを示した。
【００８６】
ＩＩＩ形のサンプルを、１日間にわたって６０℃まで加熱した。ＸＲＰＤ分析は、加熱後にＩ形に部分的に変換されたことを示した。
【００８７】
ＩＩＩ形のサンプルを、３０分間にわたって８０℃まで加熱した。ＸＲＰＤ分析は、加熱後にＩ形に部分的に変換されたことを示した。
【００８８】
ＩＩＩ形のサンプルを、１日間にわたって８０℃まで加熱した。ＸＲＰＤ分析は、加熱後にＩ形に部分的に変換されたことを示した。
【００８９】
本発明の様々な改変物は、本明細書に記載されたものに加えて、上記の記載から当業者にとって明らかである。このような改変物もまた、添付の特許請求の範囲内に入ることが意図される。全ての特許、特許出願および論文を含め、本願において引用された各参考文献は、それらの全体が本明細書中に参考として援用される。
【図面の簡単な説明】
【００９０】
【図１】図１は、本発明の結晶形Ｉについての熱重量分析（ＴＧＡ）のサーモグラムを表す（オープンセルにおいて、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＴＧＡ  Ｑ５００；２５〜３５０℃；１０℃／分）。
【図２】図２は、本発明の結晶形Ｉについての示差走査熱分析（ＤＳＣ）のサーモグラムを表す（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＤＳＣ  Ｑ１０００；２５〜２２０℃；１０℃／分）。
【図３】図３は、結晶形Ｉを含んでいるサンプルについての粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を表す（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｐｌｕｓ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｘ−Ｒａｙ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ；５．０°〜５０．０°  ２θ）。
【図４】図４は、本発明の結晶形Ｉについての動的蒸気収着（ＤＶ）走査（ＶＴＩ動的蒸気脱着分析器）を表す。
【図５】図５は、本発明の結晶形ＩＩについての熱重量分析（ＴＧＡ）のサーモグラムを表す（オープンセルオープンセルにおけるＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＴＧＡ  Ｑ５００；２５〜３５０℃；１０℃／分）。
【図６】図６は、本発明の結晶形ＩＩについての示差走査熱分析（ＤＳＣ）のサーモグラムを表す（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＤＳＣ  Ｑ１０００；２５〜２２０℃；１０℃／分）。
【図７】図７は、結晶形ＩＩを含んでいるサンプルについての粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を表す（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｐｌｕｓ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｘ−Ｒａｙ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ；５．０°〜５０．０°  ２θ）。
【図８】図８は、本発明の結晶形ＩＩについての動的蒸気収着（ＤＶ）走査（ＶＴＩ動的蒸気脱着分析器）を表す。
【図９】図９は、本発明の結晶形ＩＩＩについての熱重量分析（ＴＧＡ）のサーモグラムを表す（オープンセルオープンセルにおけるＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＴＧＡ  Ｑ５００；２５〜３５０℃；１０℃／分）。
【図１０】図１０は、本発明の結晶形ＩＩＩについての示差走査熱分析（ＤＳＣ）のサーモグラムを表す（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＤＳＣ  Ｑ１０００；２５〜２２０℃；１０℃／分）。
【図１１】図１１は、結晶形ＩＩＩを含んでいるサンプルについての粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を表す（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｐｌｕｓ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｘ−Ｒａｙ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ；５．０°〜５０．０°  ２θ）。
【図１２】図１２は、本発明の結晶形ＩＩＩについての動的蒸気収着（ＤＶ）走査を表す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【手続補正書】
【提出日】平成19年7月20日(2007.7.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン塩酸塩半水和物である、化合物。
【請求項２】
２θに関して、約１３．７°および約１４．９°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１に記載の半水和物。
【請求項３】
２θに関して、約１３．７°、約１４．９°、約１５．４°、約１５．８°、約１６．７°、約２０．１°および約２１．４°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１に記載の半水和物。
【請求項４】
実質的に図１１に示したとおりのＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１に記載の半水和物。
【請求項５】
約９０℃と約１１０℃との間の吸熱を含む示差走査熱分析トレースを有する、請求項１に記載の半水和物。
【請求項６】
約９０℃と約１１０℃との間の吸熱および約２００℃の吸熱を含む示差走査熱分析トレースを有する、請求項１に記載の半水和物。
【請求項７】
実質的に図１０に示したとおりの示差走査熱分析トレースを有する、請求項１に記載の半水和物。
【請求項８】
実質的に図１２に示したとおりの動的蒸気収着プロフィールを有する、請求項１に記載の半水和物。
【請求項９】
約１５０℃未満で約３．７％の重量減少を示す熱重量分析プロフィールを有する、請求項１に記載の半水和物。
【請求項１０】
実質的に図９に示すとおりの熱重量分析プロフィールを有する、請求項１に記載の半水和物。
【請求項１１】
請求項１に記載の半水和物を含む、組成物。
【請求項１２】
前記半水和物が前記組成物の少なくとも約５０重量％を構成する、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記半水和物が前記組成物の少なくとも約９０重量％を構成する、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記半水和物が前記組成物の少なくとも約９９重量％を構成する、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１５】
請求項１に記載の半水和物および薬学的に受容可能なキャリアを含む、組成物。
【請求項１６】
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン塩酸塩の結晶形（Ｉ形）であって、２θに関して、約６．５°、約９．６°および約１０．２°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、結晶形。
【請求項１７】
２θに関して、約６．５°、約９．６°、約１０．２°、約１２．９°、約１７．１°、約１７．５°、約１７．８°、約１８．５°、約１９．５°および約１９．８°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１６に記載の結晶形。
【請求項１８】
実質的に図３に示すとおりのＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１６に記載の結晶形。
【請求項１９】
請求項１６に記載の結晶形を含む組成物。
【請求項２０】
請求項１６に記載の結晶形および薬学的に受容可能なキャリアを含む、組成物。
【請求項２１】
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン塩酸塩の結晶形（ＩＩ形）であって、２θに関して、約１１．４°に少なくとも一つのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、結晶形。
【請求項２２】
２θに関して、約６．５°、約９．６°、約１０．２°、約１１．４°、約１２．９°、約１７．１°、約１７．５°および約１７．７°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項２１に記載の結晶形。
【請求項２３】
実質的に図７に示すとおりのＸ線粉末回折パターンを有する、請求項２１に記載の結晶形。
【請求項２４】
請求項２１に記載の結晶形を含む、組成物。
【請求項２５】
請求項２１に記載の結晶形および薬学的に受容可能なキャリアを含む、組成物。
【請求項２６】
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン塩酸塩またはその水和物である化合物であって、該化合物またはその水和物は、約１０％のＲＨから約９０％のＲＨまでの動的蒸気収着サイクルを受けた後に約１．０％未満の重量が増える、化合物。
【請求項２７】
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン塩酸塩またはその水和物である化合物であって、実質的に図１２に示すとおりの動的蒸気収着プロフィールを有する、化合物。
【請求項２８】
５ＨＴ２Ｃ関連障害を処置するための組成物であって、請求項１、２、１６、および２１のいずれか１項に記載のとおりの半水和物または結晶形の治療上有効な量を含む、組成物。
【請求項２９】
前記５ＨＴ２Ｃ関連障害が、中枢神経系の障害、中枢神経系への損傷、心血管障害、胃腸障害、尿崩症および睡眠時無呼吸からなる群より選択される、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
前記５ＨＴ２Ｃ関連障害が、鬱病、非定型鬱病、双極性障害、不安障害、強迫性障害、社会恐怖症またはパニック状態、睡眠障害、性的機能不全、精神病、精神分裂病、片頭痛および頭の痛みまたは他の痛みに関連した状態、上昇した頭蓋内圧、癲癇、人格障害、加齢性行動障害、痴呆に伴う行動障害、器質性精神障害、小児の精神障害、攻撃性、加齢性記憶障害、慢性疲労症候群、薬物嗜癖およびアルコール嗜癖、肥満、過食症、神経性食欲不振および月経前緊張症からなる群より選択される、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３１】
前記５ＨＴ２Ｃ関連障害が肥満である、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３２】
治療によるヒトまたは動物の身体の処置方法に使用するための、請求項１、２、１６、および２１のいずれか１項に記載の化合物または結晶形。
【請求項３３】
治療によるヒトまたは動物の身体の５ＨＴ２Ｃ関連障害の処置方法に使用するための、請求項１、２、１６、および２１のいずれか１項に記載の化合物または結晶形。
【請求項３４】
処置によるヒトまたは動物の身体の中枢神経系の障害、中枢神経系への損傷、心血管障害、胃腸障害、尿崩症または睡眠時無呼吸の処置方法に使用するための、請求項１、２、１６、および２１のいずれか１項に記載の化合物または結晶形。
【請求項３５】
処置によるヒトまたは動物の身体の鬱病、非定型鬱病、双極性障害、不安障害、強迫性障害、社会恐怖症またはパニック状態、睡眠障害、性的機能不全、精神病、精神分裂病、片頭痛および頭の痛みまたは他の痛みに関連した状態、上昇した頭蓋内圧、癲癇、人格障害、加齢性行動障害、痴呆に伴う行動障害、器質性精神障害、小児の精神障害、攻撃性、加齢性記憶障害、慢性疲労症候群、薬物嗜癖およびアルコール嗜癖、肥満、過食症、神経性食欲不振または月経前緊張症の処置方法に使用するための、請求項１、２、１６、および２１のいずれか１項に記載の化合物または結晶形。
【請求項３６】
処置によるヒトまたは動物の身体の肥満症の処置のための方法に使用するための、請求項１、２、１６、および２１のいずれか１項に記載の化合物または結晶形。
【請求項３７】
５ＨＴ２Ｃ関連障害を処置するための医薬の製造のための、請求項１、２、１６、および２１のいずれか１項に記載の化合物または結晶形の使用。
【請求項３８】
中枢神経系の障害、中枢神経系への損傷、心血管障害、胃腸障害、尿崩症または睡眠時無呼吸を処置するための医薬の製造のための、請求項１、２、１６、および２１のいずれか１項に記載の化合物または結晶形の使用。
【請求項３９】
鬱病、非定型鬱病、双極性障害、不安障害、強迫性障害、社会恐怖症またはパニック状態、睡眠障害、性的機能不全、精神病、精神分裂病、片頭痛および頭の痛みまたは他の痛みに関連した状態、上昇した頭蓋内圧、癲癇、人格障害、加齢性行動障害、痴呆に伴う行動障害、器質性精神障害、小児の精神障害、攻撃性、加齢性記憶障害、慢性疲労症候群、薬物嗜癖およびアルコール嗜癖、肥満、過食症、神経性食欲不振または月経前緊張症を処置するための医薬の製造のための、請求項１、２、１６、および２１のいずれか１項に記載の化合物または結晶形の使用。
【請求項４０】
肥満症を処置するための医薬の製造のための、請求項１、２、１６、および２１のいずれか１項に記載の化合物または結晶形の使用。
【国際調査報告】
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