(57)【要約】【課題】２０−ケトステロイド類およびキノリノン誘導体からなる群より選ばれ、液化ＨＦＡ噴射剤と製薬上において認められているアルコール類から選ばれる補助溶媒とを含むエーロゾル配合物中で酸化崩壊しやすい活性成分の化学安定性を改善する。【解決手段】２０−ケトステロイド類とキノリノン誘導体とからなる群より選ばれる少なくとも一種の活性成分、ヒドロフルオロアルカンを含む噴射剤および補助溶媒を含み、特定量の金属イオン封鎖剤の添加により安定化した、エーロゾル吸入器に使用するためのエーロゾル溶液配合物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
２０−ケトステロイド類およびキノリノン誘導体からなる群より選ばれる少なくとも一種の活性成分、液化ＨＦＡ噴射剤、製薬上の使用が認められているアルコール類から選ばれる補助溶媒、並びにリン酸および硫酸からなる群より選ばれる金属イオン封鎖剤を含むエーロゾル配合物であって、活性成分の化学安定性が改善されたエーロゾル配合物、ただし、活性成分が８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２（１Ｈ）−キノリノン又はその塩酸塩（ＴＡ２００５）である場合には、金属イオン封鎖剤はリン酸ではない。
【請求項２】
該液化ＨＦＡ噴射剤が、ＨＦＡ１３４ａ、ＨＦＡ２２７およびそれらの混合物からなる群より選ばれる少なくとも一種の成分である請求項１に記載の配合物。
【請求項３】
該補助溶媒がエタノールである請求項１または２に記載の配合物。
【請求項４】
該リン酸が、配合物の全質量に基づき０．０００４乃至０．０４０質量／質量％の１５Ｍリン酸と同等の量で存在する請求項１乃至３のいずれかの項に記載の配合物。
【請求項５】
該硫酸が、組成物の全質量に基づき０．０００５乃至０．０２質量／質量％の０．０７５Ｍ硫酸と同等の量で存在する請求項１乃至３のいずれかの項に記載の配合物。
【請求項６】
該リン酸が、配合物の全質量に基づき０．０００８乃至０．０２０質量／質量％の１５Ｍリン酸と同等の量で存在する請求項４に記載の配合物。
【請求項７】
該硫酸が、配合物の全質量に基づき０．００１乃至０．０１質量／質量％の０．０７５Ｍ硫酸と同等の量で存在する請求項５に記載の配合物。
【請求項８】
見掛ｐＨが２．５から５．５までの間にある請求項１乃至７のいずれかの項に記載の配合物。
【請求項９】
該補助溶媒が、６乃至３０質量／容量％の量で存在する請求項１乃至８のいずれかの項に記載の配合物。
【請求項１０】
該補助溶媒が、６乃至２５質量／容量％の量で存在する請求項１乃至９のいずれかの項に記載の配合物。
【請求項１１】
該配合物が、活性成分が完全に溶解した溶液の状態にある請求項１乃至１０のいずれかの項に記載の配合物。
【請求項１２】
活性成分のうちの一種が懸濁液の状態にある請求項１乃至１０のいずれかの項に記載の配合物。
【請求項１３】
２０−ケトステロイド類が、ブデソニド、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、デキサメタゾン、およびベータメタゾン１７バレレートから選ばれる上記請求項のいずれかの項に記載の配合物。
【請求項１４】
２０−ケトステロイドがブデソニドである請求項１３に記載の配合物。
【請求項１５】
キノリノン誘導体が、８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２（１Ｈ）−キノリノン塩酸塩（ＴＡ２００５）である請求項５に記載の配合物。
【請求項１６】
活性成分が、ブデソニドと８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２（１Ｈ）−キノリノン塩酸塩（ＴＡ２００５）との組合せである請求項１３に記載の配合物。
【請求項１７】
活性成分の化学安定性を改善するための、上記請求項のいずれかの項の配合物に、リン酸および硫酸から選ばれる金属イオン封鎖剤の使用。
【請求項１８】
上記請求項のいずれかの項に記載の配合物を含む加圧下にある用量計量型吸入器。
【請求項１９】
吸入器の金属内面の一部又は全部が、ステンレス鋼またはアルマイトであるか、または不活性有機被膜で内張りされている請求項１８に記載の加圧下にある用量計量型吸入器。
【請求項２０】
エポキシ−フェノール樹脂、ペルフルオロアルコキシアルカン類、ペルフルオロアルコキシアルキレン類、ペルフルオロアルキレン類、ポリエーテルスルホン類、フッ素化−エチレン−プロピレンとポリエーテルスルホンの混合物、およびそれらの混合物からなる群より選ばれる不活性有機被膜で内張りされている請求項１９に記載の加圧下にある用量計量型吸入器。
【請求項２１】
活性成分が、６ヶ月後、好ましくは１２ヶ月後に９５％又はそれより高いパーセント回収率を示す請求項１９および２０のいずれかの項に記載の加圧下にある用量計量型吸入器。
【請求項２２】
下記の工程からなるエーロゾル吸入器に充填する方法：
（ａ）一種もしくはそれ以上の活性成分を一種もしくはそれ以上の補助溶媒に添加する工程、
（ｂ）該吸入器に該溶液を充填する工程、
（ｃ）予め決めた量の金属イオン封鎖剤、特には無機酸、好ましくはリン酸または硫酸から選ばれる酸、を添加する工程、
（ｄ）該溶液にヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）からなる噴射剤を添加する工程、そして
（ｅ）弁を圧着して、ガスを供給する工程、
ただし、該リン酸が、最終溶液の全質量に基づき０．０００４乃至０．０４０質量／質量％、好ましくは０．０００８乃至０．０２０質量／質量％、より好ましくは０．００１乃至０．０１０質量／質量％の１５Ｍリン酸と同等の量で存在するか、あるいは
該硫酸が、組成物の全質量に基づき０．０００５乃至０．０２質量／質量％、好ましくは０．００１乃至０．０１質量／質量％、より好ましくは０．００１乃至０．００７２質量／質量％、更に好ましくは０．００２乃至０．００５４質量／質量％の０．０７５Ｍ硫酸と同等の量で存在する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エーロゾル投与に適した加圧下にある用量計量型吸入器（ＭＤＩｓ）で使用される、安定した薬用溶液配合物に関するものである。特には、本発明は、加圧下にある用量計量型吸入器（ＭＤＩｓ）で使用される溶液であって、２０−ケトステロイド類およびキノリノン誘導体からなる群より選ばれる、非常に化学崩壊しやすい活性成分を含むエーロゾルの投与に適していて、金属イオン封鎖剤の存在により安定化した溶液に関する。
【背景技術】
【０００２】
加圧下にある用量計量型吸入器は、吸入により気道に薬物を投与するためのよく知られた装置である。
【０００３】
吸入によって通常投与される薬物としては、β2作用薬や抗コリン作用薬のような気管支拡張薬、コルチコステロイド類、抗リューコトリエン類、抗アレルギー薬、および吸入で有効に投与され、それにより治療指数を高めて副作用を減らすような他の物質を挙げることができる。
【０００４】
ＭＤＩｓでは、薬物を含む小滴をエーロゾルとして気道に放出するのに噴射剤を使用する。
【０００５】
一般にフレオン(Freons)又はＣＦＣｓと呼ばれるクロロフルオロカーボン類のようなハロゲン化噴射剤は、オゾン層を激減させることが分かっていて禁止されているので、ＨＦＡｓ、特には１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ａ）、および１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７）が、非ＣＦＣ噴射剤の最有力候補であると認められ、そしてそのようなＨＦＡ噴射剤系を用いた多数の薬用エーロゾル配合物が開示されている。ＭＤＩｓによるエーロゾル投与用の配合物は、溶液であっても懸濁液であってもよい。溶液配合物は、活性成分と賦形剤が、噴射剤媒体またはそれとエタノールなど好適な補助溶媒との混合物に完全に溶解していて、均質であるという利点を与える。また、溶液配合物では、懸濁液配合物に関係する物理的安定性の問題が取り除かれるため、より一層終始変わらない均一な投薬が保証される。
【０００６】
最近になって、各種の活性成分はエタノールを用いて溶液として、非ＣＦＣヒドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）噴射剤に再配合されている。
【０００７】
しかし、この種の配合物では、ＨＦＡ噴射剤の極性が高く、特にＨＦＡ１３４ａではＣＦＣ媒体の誘電率Ｄ≦２．３に対して誘電率Ｄ≧９．５と高いために、活性成分が化学安定性の問題から保存中に崩壊することが指摘されている。化学崩壊は、化合物が配合物に溶解している場合に特に問題となる。
【０００８】
活性成分の化学崩壊は様々なメカニズムで起こりうるが、最も重大なのは、アルミニウム、鉄（III）又は銅（II）イオンのような重金属イオンの存在が触媒となる分子状酸素による酸化崩壊、およびｐＨ依存性の加水分解又はエステル化である。
【０００９】
従って、活性成分の安定性を高めようとして、ｐＨを下げたり、エーロゾル配合物中の重金属イオンの量を最少にする方向に向かっている。
【００１０】
ｐＨ低下に関して特許文献１には、活性成分と溶液配合物中に存在する補助溶媒及び／又は水との相互作用を低減するための安定剤として、酸を使用することが提案されている。殆どの実施例は抗コリン作用薬である臭化イプラトロピウムに関するものであったが、一実施例ではβ2作用薬、すなわちフェノテロールについて提示されている。この出願では有機酸と無機酸の使用に違いは無いが、有機酸を使用することが好ましい。本出願人による特許文献２には、β2アドレナリン作用薬、特にはホルモテロールと、８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２（１Ｈ）−キノリノン塩酸塩（ＴＡ２００５）を含み、種々の量の１．０Ｍ又は０．０８ＭＨＣｌで安定化したＨＦＡ１３４ａ溶液配合物の安定性データが報告されている。リン酸にも言及されているが、例示は無い。
【００１１】
係属中の出願で本出願人は、ＴＡ２００５を高濃度のリン酸で更に安定化させることができることを明らかにしている（特許文献３）。
【００１２】
特許文献４には、β2作用薬と抗コリン作用薬の組合せを含む噴射剤無しの吸入溶液又は懸濁液が記載されている。ｐＨを調整するために有機酸と無機酸の両方が使用された。特に好適な無機酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、および／またはリン酸が挙げられている。この文献によれば、ｐＨを調整するには塩酸を使用することが特に好ましい。特許文献５には、抗コリン作用薬とＰＤＥ−ＩＶ阻害薬の組合せを含む噴射剤無しの吸入溶液又は懸濁液に関する類似の配合物が記載されている。
【００１３】
重金属イオンの最少化に関して特許文献６及び７には、内面が不活性なエーロゾル容器を使用することが提案されている。
【００１４】
特許文献８には、トリアムシノロンアセトニドの中性又は塩基性溶液の水性配合物の酸化崩壊が、微量レベルの金属イオン、特には銅が触媒となって進むことが開示されていて、そして金属イオン封鎖剤としてＥＤＴＡを使用すること、および／またはｐＨを調整することが提案されている。水溶液中のトリアムシノロンアセトニドの消失速度は、ｐＨ及びイオン強度一定では緩衝液濃度に依存することを示されている。ＥＤＴＡには、非常に低濃度であっても崩壊の充分な抑制効果があった。
【００１５】
特許文献９には、フルニソリドのＨＦＣ／ＨＦＡ噴射剤溶液配合物が開示されていて、水、ソルビタントリオレエートおよび塩化セチルピリジニウムのような添加剤を用いることにより、化学安定性が増大しうること、またガラス及び樹脂被覆アルミニウムなどのある種の容器は、化学安定性を増大させ、および／またはフルニソリドの容器壁への吸収を最小にすることが示されている。
【００１６】
【特許文献１】国際公開第９４／１３２６２号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０１／８９４８０号パンフレット
【特許文献３】欧州特許出願第０４０１１４２４．１号明細書
【特許文献４】国際公開第２００３／０８７０９７号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００４／００４７０４号パンフレット
【特許文献６】国際公開第００／７８２８６号パンフレット
【特許文献７】国際公開第００／３０６０８号パンフレット
【特許文献８】国際公開第９６／４００４２号パンフレット
【特許文献９】国際公開第９５／１７１９５号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明は、２０−ケトステロイド類およびキノリノン誘導体からなる群より選ばれ、液化ＨＦＡ噴射剤と製薬上の使用が認められているアルコール類から選ばれる補助溶媒とを含むエーロゾル配合物中で酸化崩壊しやすい活性成分の化学安定性を改善することに関する。この目的は、リン酸および硫酸からなる群より選ばれるキレート化剤又は金属イオン封鎖剤を添加することにより達成される。金属イオン封鎖剤は、溶液中に微量で、それほど活性ではない状態で存在する金属イオンを安定化し、それにより本発明の配合物のような非プロトン性ＨＦＡ噴射剤／補助溶媒系において、酸化反応の触媒として機能し難くさせる。無機酸は高濃度であることが好ましい。
【００１８】
本発明のエーロゾル配合物は、二つの異なる崩壊メカニズム、酸化反応および加水分解又はエステル化を起こしやすい一種以上の活性成分を含むことになるので、ｐＨ調整剤と金属イオン封鎖剤又はキレート化剤の両方として作用する添加剤を、配合物に用いることが好都合であると思われる。
【００１９】
本出願人は、無機酸が、二種類の異なる作用メカニズムで作用し、ＨＦＡ噴射剤／補助溶媒系、特にはＨＦＡ噴射剤／エタノール系で安全に使用されて、薬としての許容保存期間中、好ましくは室温で安定した配合物を製造できることを見い出した。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
従って、本発明は、２０−ケトステロイド類およびキノリノン誘導体からなる群より選ばれる少なくとも一種の活性成分、液化ＨＦＡ噴射剤、製薬上の使用が認められているアルコール類から選ばれる補助溶媒、並びにリン酸および硫酸からなる群より選ばれる金属イオン封鎖剤を含むエーロゾル配合物であって、活性成分の化学安定性が改善されたエーロゾル配合物を提供するものである。無機酸は高濃度であることが好ましい。
【００２１】
２０−ケトステロイド類は、ブデソニド、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、デキサメタゾン、およびベータメタゾン(betamethasone)１７バレレートから選ばれることが好ましい。
【００２２】
本出願人は別の発明において、８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２（１Ｈ）−キノリノンとその塩酸塩を含むエーロゾル溶液配合物に、ｐＨ調整剤として特定濃度のリン酸を特定量で使用することを開示して特許請求の範囲に記載しているので、該化合物とリン酸との組み合わせは、本発明から除外される。
【発明の効果】
【００２３】
本出願人は、無機酸が、二種類の異なる作用メカニズムで作用し、ＨＦＡ噴射剤／補助溶媒系、特にはＨＦＡ噴射剤／エタノール系で安全に使用されて、薬としての許容保存期間中、好ましくは室温で安定した配合物を製造できることを見い出した。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
本発明によれば、液化ＨＦＡ噴射剤、製薬上の使用が認められているアルコール類から選ばれる補助溶媒、および金属イオン封鎖剤として作用する特定量の添加剤の溶液に、少なくとも一種の活性成分を含んでなる医薬用組成物が提供される。
【００２５】
配合物は、活性成分が完全に溶解している溶液であることが好ましい。しかし、組み合わされている場合には、二種類の活性成分のうちの一方は懸濁状態で存在することもある。補助溶媒は、通常はアルコールであり、好ましくはエタノールである。
【００２６】
活性成分は、ＭＤＩからのエーロゾル投与に適し、ＨＦＡ噴射剤／補助溶媒系に可溶性であり、かつ特徴としてＨＦＡ噴射剤／補助溶媒系において著しい崩壊又は分解を示す化合物であれば如何なるものであってもよい。
【００２７】
活性成分は、化学崩壊、特には酸化崩壊しやすい基又は残基又は遊離基又は側鎖を含む少なくとも一種の化合物であるか、もしくは該化合物を含有している。該基又は残基又は遊離基又は側鎖は、エポキシド基、酸基、アルデヒド基、アルコール基、アミノアルコール基、または二重結合、特には共役二重結合で構成されていてもよいし、もしくは含んでいてもよい。また、活性成分は、一般にｐＨ依存性の加水分解やエステル化反応に帰することになる分解及び／又は崩壊を進行させる活性成分を含有していてもよい。
【００２８】
本発明の代表的な化合物の第一の部類は、ステロイド、特には糖質コルチコステロイド、とりわけある種の２０−ケトステロイドの部類である。
【００２９】
事実、特にＣ−２０ケトンとＣ−１７位又はＣ−２１位又はその両方にＯＨ基とを持つステロイド類は、金属容器、特には容器の内面に形成されたＡｌ2Ｏ3などの金属酸化物層と接触した状態で保存されると、激しい化学崩壊を起こしやすいことが報告されている。
【００３０】
多数の天然及び合成２０−ケトステロイド類の代表的な骨格構造が、国際公開第００／７８２８６号パンフレットに示されている。
【００３１】
【化１】
2008537729.tif 000002
【００３２】
特に好ましい２０−ケトステロイド類は、ブデソニド、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、デキサメタゾン、およびベータメタゾン１７−バレレートであり、いずれもＣ−２１位にＯＨ基を持っている。シクレソニドなど他の種類のステロイド類も、本発明の配合物から利益を得る可能性がある。
【００３３】
本発明の代表的な化合物の第二の部類は、下記式に属するキノリノン誘導体から選ばれるフェニルアルキルアミノβ2アドレナリン作用薬の薬品部類である。
【００３４】
【化２】
2008537729.tif 000003
【００３５】
式中、Ｒ1はメチルであり、そしてＲ2は水素であるか、あるいはＲ1とＲ2はメチレン橋−（ＣＨ2）n−（ただし、ｎは１または２である）を形成していて、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は各々独立に、水素、ヒドロキシ、直鎖又は分枝鎖Ｃ1−Ｃ4アルキル、１個もしくはそれ以上のハロゲン原子及び／又はヒドロキシ基で置換された直鎖又は分枝鎖Ｃ1−Ｃ4アルキル、ハロゲン、直鎖又は分枝鎖Ｃ1−Ｃ4アルコキシであり、
Ｒ7は、水素、ヒドロキシ、直鎖又は分枝鎖Ｃ1−Ｃ4アルキル、直鎖又は分枝鎖Ｃ1−Ｃ4アルコキシであり、そして
Ｒ8およびＲ9は、独立に、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキルであるか、あるいは共同してビニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）基またはエチレン（−ＣＨ2ＣＨ2−）基を形成する。あるいは、その鏡像体、塩及び溶媒和物である。
【００３６】
特に好ましいのは、次のような化合物である：
Ｒ1がメチルであり、Ｒ4がメトキシであり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ9が水素であり、Ｒ7がヒドロキシであり、そしてｎ＝１である（ホルモテロール）、並びにＲ1がメチルであり、Ｒ4がメトキシであり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6が水素であり、Ｒ7がヒドロキシであり、Ｒ8およびＲ9が共同してビニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）基を形成していて、そしてｎ＝１である、すなわち８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２（１Ｈ）−キノリノンである、その塩酸塩も実験コードＴＡ２００５およびＣＨＦ４２２６として報告されている。
【００３７】
上述した部類の化合物からなる活性成分は、単独で使用しても、相互に組み合わせて使用しても、および／または別の部類の化合物、例えば臭化イプラトロピウムや臭化オキシトロピウム、臭化チオトロピウムおよびその類似物などの抗ムスカリン性第四級アンモニウム化合物と組み合わせて使用してもよい。
【００３８】
本発明のエーロゾル配合物は、二つの異なる崩壊メカニズム、酸化反応および加水分解又はエステル化を起こしやすい一種以上の活性成分を含んでいるので、活性成分を安定化するためには、ｐＨ調整剤と金属イオン封鎖剤又はキレート化剤の両方として作用する添加剤を、配合物中に存在させることが特に好ましい。該添加剤はリン酸および硫酸から選ばれる無機酸である。
【００３９】
これらの酸は両方とも、金属イオンを封鎖することで酸化反応の触媒作用を防ぐことと、所望の間隔で見掛ｐＨを調整することとが組み合わされた作用を遂行する。本発明の目的では、オルトリン酸、メタリン酸および黄リン酸とも呼ばれるリン酸が好ましい。
【００４０】
リン酸および硫酸は、ｐＨ調整のために、ＨＦＡ噴射剤を基本とするエーロゾル配合物に関係して使用できる可能な無機酸であると以前に述べられているが、一方、先行技術に係る実施例のいずれにも、２０−ケトステロイド類およびキノリノン誘導体の安定化のために、金属イオン封鎖剤としてＨＦＡ噴射剤／補助溶媒系でこれらの酸を使用することは開示されていない。
【００４１】
本出願人は別の発明で、８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２（１Ｈ）−キノリノン及びその塩酸塩を含むエーロゾル溶液配合物に、ｐＨ調整剤として特定濃度のリン酸を特定量で使用することを開示して特許請求の範囲に記載している。従って、リン酸と８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２（１Ｈ）−キノリノンとの組合わせは、本発明から除外される。
【００４２】
リン酸の濃度は、約１０Ｍ又はそれ以上であることが好ましく、好ましくは約１２Ｍより上で、特には約１５Ｍである。以降に記載する実施例では、８５％、すなわち１５．２Ｍのリン酸を使用している。
【００４３】
特には、組成物の全質量に基づき０．０００４乃至０．０４０質量／質量％の１５Ｍリン酸と同等の量でリン酸を添加することが好ましく、好ましくは組成物の全質量に基づき０．０００８乃至０．０２０質量／質量％の１５Ｍリン酸、より好ましくは組成物の全質量に基づき０．００１乃至０．０１０質量／質量％の１５Ｍリン酸、更に好ましくは組成物の全質量に基づき０．００２乃至０．００７５質量／質量％の１５Ｍリン酸、と同等の量で添加する。
【００４４】
硫酸に関する限りでは、０．０７５Ｍ硫酸を使用することが好ましい。特には、組成物の全質量に基づき０．０００５乃至０．０２質量／質量％の０．０７５Ｍ硫酸と同等の量で硫酸を添加することが好ましく、好ましくは組成物の全質量に基づき０．００１乃至０．０１質量／質量％の０．０７５Ｍ硫酸、より好ましくは組成物の全質量に基づき０．００１乃至０．００７２質量／質量％の０．０７５Ｍ硫酸、更に好ましくは組成物の全質量に基づき０．００２乃至０．００５４質量／質量％の０．０７５Ｍ硫酸、と同等の量で添加する。
【００４５】
１５Ｍ以外のもっと高濃度のリン酸、もしくは０．０７５Ｍ以外のもっと高濃度の硫酸を利用することもできる。この場合に当該分野の熟練者は、本出願の開示内容を考慮して適正なパーセント量を決めることができる。
【００４６】
配合物のｐＨは、おおよそでは「見掛」ｐＨと定義されるが、２．５から５．５までの範囲にあることが好ましい。
【００４７】
「見掛」なる属性は、ｐＨが実際に、水が主な成分（モル比率＞０．９５）である水性液の特徴となるときに使用される。本研究に使用されるＨＦＡ−エタノール媒体のように比較的非プロトン性の溶媒では、プロトンは水和していず、その活量係数は水溶液中とは著しく異なっている。ＥＭＦに関するネルンストの式を適用して、ｐＨ測定器のガラス電極系はプロトン濃度と媒体の極性に応じて変動するミリボルトの出力をするが、「ｐＨ」測定器の読取りは真のｐＨ値ではない。測定器の読取りは、見掛ｐＨ又は酸性度の関数（ｐＨ’）を表している。
【００４８】
活性化合物の溶液の酸性度関数（ｐＨ’又は見掛ｐＨ）に対する酸の影響は、本出願人が開発し、欧州特許第１１５７６８９号明細書に記載されている方法に従って、市販のモデル媒体系（ＨＦＡ４３−１０ＭＥＥ、バートレル(Vertrel)ＸＦ、デュポン(Dupont)社）で求めることができる。
【００４９】
所望の見掛ｐＨに達するように添加される酸の量は、上記のモデル媒体で予め決められる。
【００５０】
本発明の配合物は、内面の一部または全部がステンレス鋼、アルマイト（陽極酸化アルミニウム）でできているか、あるいは不活性有機被膜で内張りされた缶に内包されていることが好ましい。好ましい被膜の例としては、エポキシ−フェノール樹脂、ペルフルオロアルコキシアルカン、ペルフルオロアルコキシアルキレン、ペルフルオロアルキレンがあり、例えばポリテトラフルオロエチレン、フッ素化−エチレン−プロピレン、ポリエーテルスルホン、およびフッ素化−エチレン−プロピレンとポリエーテルスルホンの混合物がある。その他の好適な被膜としては、ポリアミド、ポリイミド、ポリアミドイミド、ポリフェニレンスルフィド、またはそれらの組合せが可能である。最も好ましい被膜は、ペルフルオロアルコキシアルカン、ペルフルオロアルコキシ−アルキレン、ポリテトラフルオロエチレンやフッ素化−エチレン−プロピレンなどのペルフルオロアルキレン、およびフッ素化−エチレン−プロピレンとポリエーテルスルホンの共重合体である。フルオロカーボン重合体は、テフロン（Teflon、商品名）などの商標で市販されている。
【００５１】
安定性を更に改善するために、巻込みリム、好ましくは一部又は全巻返しリムを有する缶を使用することができる。
【００５２】
５０μｌから１００μｌの間の容量を投与できる計量弁によって、配合物を作動させる。
【００５３】
ヒドロフロオロカーボン噴射剤は、ＨＦＡ１３４ａ、ＨＦＡ２２７およびそれらの混合物からなる群より選ばれることが好ましい。
【００５４】
吸入器の作動の際にエーロゾル粒子の空気動力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）を増大させるために、本発明の薬用配合物は更に、賦形剤、特には低揮発成分を含んでいてもよい。
【００５５】
しかし、好ましい態様では他の成分を配合物に添加しないようにする。
【００５６】
本発明のまた別の態様によれば、本発明の組成物をエーロゾル吸入器に充填する方法であって、下記の工程からなる方法が提供される：
（ａ）一種もしくはそれ以上の活性成分を、任意に更なる活性成分または賦形剤または適切な量の低揮発成分を含む、一種もしくはそれ以上の補助溶媒に添加する工程、
（ｂ）吸入器に該溶液を充填する工程、
（ｃ）予め決めた量のリン酸または硫酸を添加する工程、
（ｄ）ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）を含む噴射剤を添加する工程、そして
（ｅ）弁を圧着して、ガスを供給する工程。
【００５７】
本発明のその他の特徴は、以下に例示態様を記載する過程で明らかになるが、それら例示態様は本発明を説明するために記されるのであって、本発明を限定しようとするものではない。
【００５８】
リン酸の安定化効果について、２０−ケトステロイドであるブデソニドの溶液配合物で試験を行った。その結果は、少量の８５％（１５．２Ｍ）リン酸（０．０００７４乃至０．００１５質量／質量％）によって、主要な酸化崩壊生成物である２１−アルデヒドの形成が低減されることを示している。さらに、０．００３１乃至０．００６３質量／質量％の範囲の量の１５．２Ｍリン酸によって、活性成分としてブデソニドとＴＡ２００５を組み合わせてなる配合物が安定化される。
【００５９】
また、０．０７５Ｍ硫酸が０．００１８乃至０．００５４質量／質量％の濃度で存在することによって、キノリノン誘導体であるＴＡ２００５の化学安定性が改善されることも実証された。
【００６０】
以下の実施例および本明細書全般にわたって、特に断わらない限り、部およびパーセントは全て質量によるものであり、温度は全て摂氏温度である。
【００６１】
本発明に係る加圧下にある用量計量型吸入器内の活性成分（群）は、２５℃、相対湿度６０％で、６ヶ月後、好ましくは１２ヶ月後に、９５％又はそれより高いパーセント回収率を示す。
【実施例】
【００６２】
［実施例１］
一作動当り表示用量２００μｇのブデソニドを投与するための配合物を製造し、そして５０μｌの計量室がある計量弁を備えたアルマイト製キャニスタに充填した。
【００６３】
配合物を４０℃、相対湿度７５％で、直立した（直立）缶と逆さまにした（倒立）缶に保存することにより、安定性の研究を行った。このような条件で３ヶ月間保存した後、活性成分のパーセント回収率は非常に良好であった。同時に、少量のリン酸の添加によって、主要な酸化崩壊生成物、すなわちブデソニド配合物の２１−アルデヒド含量が低減するようである。
【００６４】
【表１】
2008537729.tif 000004
【００６５】
［実施例２］
一作動当り表示用量１μｇの活性成分を投与するために、８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２（１Ｈ）−キノリノン塩酸塩（ＴＡ２００５）の配合物を、下記の配合で製造した。
【００６６】
────────────────────────────────────
成分                                 量                        
単位当り                  表示用量
────────────────────────────────────
ｍｇ                   ％                 μｇ
ＴＡ２００５      ０．１５          ０．００１６質量／容量     １
エタノール        １６５０          １５質量                   −
Ｈ2ＳＯ4 0.075M   ０．２−０．６    ０．１８−０．５４質量      −
ＨＦＡ１３４ａを加えた９．７２ｍｌとした
──────────────────────────────────
【００６７】
配合物（作動１２０回分／キャニスタ、過多作動３０回分）を、内面がテフロンで被覆され、６３μｌの計量室がある計量弁を備えたアルミニウム製キャニスタに充填した。
【００６８】
配合物を４０℃で直立状態で保存することにより、安定性の研究を行った。下記表に、このような条件で１ヶ月間保存した後の活性成分のパーセント回収率を報告する。
【００６９】
硫酸存在下でのＴＡ２００５の安定性−
４０℃、直立した缶で１ヶ月保存後の回収率
────────────────────────────────────
硫酸（０．０７５Ｍ）    回収率（ｔ＝０）    回収率（ｔ＝１ヶ月）
ｍｇ         質量％           ｍｃｇ          ｍｃｇ       ％
────────────────────────────────────
０．２     ０．００１８        １５３          １５１       ９８
０．４     ０．００３６        １５３          １５３     １００
０．６     ０．００５４        １５５          １５３       ９８
────────────────────────────────────
【００７０】
この結果は、２０−ケトステロイドのブデソニドとキノリノン誘導体のＴＡ２００５の化学安定性を改善するのに、本発明の無機酸が有効であることを明らかにしている。
【００７１】
［実施例３］
ＴＡ２００５およそ０．３０ｍｇ、およびブデソニド（「Ｂｕｄ」）およそ３０ｍｇを一緒にし、リン酸（１５Ｍ）と水の量を変えて、ＨＦＡ噴射剤／エタノール溶液を３バッチ分配合した。配合物を、ハロブチル又はブチルゴム（ブチル）弁を備えたテフロン被覆アルミニウム製キャニスタに入れた。キャニスタを、２５℃、相対湿度６０％で、倒立にした配置で最大１２ヶ月間保存した。期間の様々な時点で安定性の研究を行った。下記の表に、詳細な結果を報告する。
【００７２】
【表２】
2008537729.tif 000005
【００７３】
その結果、ＴＡ２００５崩壊生成物の全比率は１．２から２％の間であった。ブデソニド崩壊生成物の全比率は０．６４から１．７％の間であった。
【００７４】
明らかに、以上の教示に照らして本発明の多数の変更および変形が可能である。従って、添付した特許請求の範囲内において、本発明は、具体的に上述したのとは異なって実施することができると理解されたい。
【００７５】
前述した特許文献および他の参照文献も全て、詳細に示したのと同じように全部、参照として本明細書の記載とする。
【国際調査報告】
2008537729.tif 000006
2008537729.tif 000007
2008537729.tif 000008
2008537729.tif 000009
2008537729.tif 000010
2008537729.tif 000011
2008537729.tif 000012