(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）［式中、Ａ、Ｂ1、Ｂ2、Ｒ1、Ｒ2及びＧは、明細書及び請求の範囲と同義である］の化合物、及び薬剤学的に許容しうるその塩に関する。本発明は更に、このような化合物を含む薬剤組成物、これらの製造方法、並びにＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のためのこれらの使用に関する。
2008532963.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008532963.tif 000153
［式中、
Ａは、Ｓ又はＯであり；
Ｂ1は、ＣＲ3であり、かつＢ2は、ＣＲ4であるか、又は
Ｂ1は、Ｎであり、かつＢ2は、ＣＲ4であるか、又は
Ｂ1は、ＣＲ3であり、かつＢ2は、Ｎであり；
Ｒ1及びＲ2の一方は、水素又はハロゲンから選択され、かつ
Ｒ1及びＲ2のもう一方は、水素、ハロゲン、シアノ、−ＮＲ5Ｒ6、−ＣＯＮＲ7Ｒ8、−ＮＨＣＯＲ9、−ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、−ＳＯ2Ｒ12、−ＮＨＳＯ2Ｒ13、ハロゲン−Ｃ1-7−アルコキシ及びニトロよりなる群から選択され；
Ｒ5及びＲ6は、相互に独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル及びＣ3-7−シクロアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ7は、水素、Ｃ1-7−アルキル及びＣ3-7−シクロアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ8は、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、
非置換フェニル、置換フェニル（Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ1-7−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ1-7−アルキル及びハロゲンよりなる群から選択される、１〜３個の基により置換されている）、
非置換チエニル、置換チエニル（Ｃ1-7−アルキル及びＣ3-7−シクロアルキルよりなる群から選択される、１個又は２個の基により置換されている）、
非置換チアゾリル、置換チアゾリル（Ｃ1-7−アルキル及びＣ3-7−シクロアルキルから選択される、１個又は２個の基により置換されている）、
置換Ｃ1-7−アルキル｛Ｃ3-7−シクロアルキル、非置換フェニル、置換フェニル（Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ1-7−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ1-7−アルキル及びハロゲンよりなる群から選択される、１〜３個の基により置換されている）、非置換チエニル、置換チエニル（Ｃ1-7−アルキル及びＣ3-7−シクロアルキルから選択される、１個又は２個の基により置換されている）、非置換チアゾリル及び置換チアゾリル（Ｃ1-7−アルキル及びＣ3-7−シクロアルキルから選択される、１個又は２個の基により置換されている）よりなる群から選択される基で置換されている｝よりなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ7及びＲ8は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン環を形成し；
Ｒ9は、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン−Ｃ1-7−アルキル、
非置換フェニル、置換フェニル（Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ1-7−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ1-7−アルキル及びハロゲンよりなる群から選択される、１〜３個の基により置換されている）、
非置換ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリール（Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ1-7−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ1-7−アルキル及びハロゲンよりなる群から選択される、１個又は２個の基により置換されている）よりなる群から選択され；
Ｒ10及びＲ11は、相互に独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル及びＣ3-7−シクロアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ12は、Ｃ1-7−アルキル又はＣ3-7−シクロアルキルであり；
Ｒ13は、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、
非置換フェニル、置換フェニル（Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ1-7−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ1-7−アルキル及びハロゲンよりなる群から選択される、１〜３個の基により置換されている）、
非置換ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリール（Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ1-7−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ1-7−アルキル及びハロゲンよりなる群から選択される、１個又は２個の基により置換されている）よりなる群から選択され；
Ｒ3は、水素、−ＣＯＮＲ7Ｒ8及び−ＣＯ2Ｒaよりなる群から選択され；
Ｒaは、水素又はＣ1-7−アルキルであり；
Ｒ4は、水素であり、そして
Ｇは、式（G1）、（G2）、（G3）、（G4）、（G5）、（G6）又は（G7）：
【化２】
2008532963.tif 000154
｛式中、
Ｒ14は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-7−アルコキシ及びハロゲンよりなる群から選択され；
Ｒ15は、Ｃ1-7−アルコキシ、Ｃ2-7−アルケニルオキシ、Ｃ3-7−シクロアルキルオキシ、−ＮＲ31Ｒ32、ハロゲン−Ｃ1-7−アルコキシ、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルコキシ、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、及び水素よりなる群から選択され（ただし、Ｒ14及びＲ15の両方が水素ではない）；
Ｒ31及びＲ32は、相互に独立に、水素又はＣ1-7−アルキルであり；
Ｒ16は、水素、Ｃ1-7−アルキル、ハロゲン−Ｃ1-7−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-7−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-7−アルコキシ、Ｃ3-7−シクロアルキルオキシ、ハロゲン、−ＮＲ33Ｒ34、Ｃ1-7−アルキルチオ、ピロロ、トリアゾロ、−ＣＯ2Ｒ35、−ＮＨＣＯＲ35、−ＯＳＯ2Ｒ35、−ＳＯＲ35、−ＳＯ2Ｒ35、非置換フェニル、及び置換フェニル（ハロゲン−Ｃ1-7−アルキル又はハロゲンにより置換されている）よりなる群から選択され；
Ｒ33及びＲ34は、相互に独立に、水素又はＣ1-7−アルキルであり；
Ｒ35は、Ｃ1-7−アルキルであるか；あるいは
Ｒ15及びＲ16は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、フェニル環を形成し；
Ｒ17は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-7−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ1-7−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-7−アルコキシ、ニトロ、−ＮＲ36Ｒ37、−ＮＨＣＯＲ38、−ＮＨＳＯ2Ｒ38、−ＳＯＲ38、−ＳＯ2Ｒ38、−Ｏ−テトラヒドロピラニル、ピリジル、モルホリニル、チオモルホリニル及び１，１−ジオキソチオモルホリニルよりなる群から選択され；
Ｒ36及びＲ37は、相互に独立に、水素又はＣ1-7−アルキルであり；
Ｒ38は、Ｃ1-7−アルキルであり；
Ｒ18は、水素、ハロゲン、ピリジル、ヒドロキシ、Ｃ1-7−アルコキシ及びベンジルオキシよりなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ17及びＲ18は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、フェニル環を形成し；
Ｒ19は、Ｃ1-7−アルキル又は−ＣＯ2Ｒ39であり；
Ｒ39は、Ｃ1-7−アルキルであり；
Ｒ20及びＲ21は、相互に独立に、水素又はＣ1-7−アルコキシであり；
Ｒ22は、フェニル（非置換であるか、又はＣ1-7−アルキル若しくは−ＮＨＣＯＲ38により置換されている）であり；
Ｒ22aは、水素又はＣ1-7−アルキルであり；
Ｒ23及びＲ24は、水素又はＣ1-7−アルコキシであり（ただし、Ｒ23及びＲ24の少なくとも一方は、Ｃ1-7−アルコキシである）；
Ｒ25は、Ｃ1-7−アルコキシであり；
Ｒ26及びＲ27は、相互に独立に、Ｃ1-7−アルキルであり；
Ｒ28は、Ｃ1-7−アルコキシであり；
Ｒ29は、水素又はＣ1-7−アルキルであり；
Ｒ30は、Ｃ1-7−アルコキシである｝で示される基から選択される］で示される化合物、及び薬剤学的に許容しうるその塩。
【請求項２】
Ａが、Ｓ又はＯであり；
Ｂ1が、ＣＲ3であり、かつＢ2が、ＣＲ4であるか、又は
Ｂ1が、Ｎであり、かつＢ2が、ＣＨであるか、又は
Ｂ1が、ＣＨであり、かつＢ2が、Ｎであり；
Ｒ1及びＲ2の一方が、水素又はハロゲンから選択され、かつ
Ｒ1及びＲ2のもう一方が、水素、ハロゲン、−ＮＲ5Ｒ6、−ＣＯＮＲ7Ｒ8、−ＮＨＣＯＲ9、−ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、−ＳＯ2Ｒ12、−ＮＨＳＯ2Ｒ13、ハロゲン−Ｃ1-7−アルコキシ及びニトロよりなる群から選択され；
Ｒ5及びＲ6が、相互に独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル及びＣ3-7−シクロアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ7が、水素、Ｃ1-7−アルキル及びＣ3-7−シクロアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ8が、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、
非置換フェニル又は置換フェニル（Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ1-7−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ1-7−アルキル又はハロゲンから選択される、１〜３個の基により置換されている）、
非置換チエニル又は置換チエニル（Ｃ1-7−アルキル又はＣ3-7−シクロアルキルから選択される、１個又は２個の基により置換されている）、
非置換チアゾリル又は置換チアゾリル（Ｃ1-7−アルキル又はＣ3-7−シクロアルキルから選択される、１個又は２個の基により置換されている）、
置換Ｃ1-7−アルキル｛Ｃ3-7−シクロアルキル、非置換フェニル又は置換フェニル（Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ1-7−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ1-7−アルキル又はハロゲンから選択される、１〜３個の基により置換されている）、非置換チエニル又は置換チエニル（Ｃ1-7−アルキル又はＣ3-7−シクロアルキルから選択される、１個又は２個の基により置換されている）、非置換チアゾリル及び置換チアゾリル（Ｃ1-7−アルキル又はＣ3-7−シクロアルキルから選択される、１個又は２個の基により置換されている）よりなる群から選択される基で置換されている｝よりなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ7及びＲ8が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン環を形成し；
Ｒ9が、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン−Ｃ1-7−アルキル、
非置換フェニル、置換フェニル（Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ1-7−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ1-7−アルキル及びハロゲンよりなる群から選択される、１〜３個の基により置換されている）、
非置換ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリール（Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ1-7−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ1-7−アルキル又はハロゲンから選択される、１個又は２個の基により置換されている）よりなる群から選択され；
Ｒ10及びＲ11が、相互に独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル及びＣ3-7−シクロアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ12が、Ｃ1-7−アルキル又はＣ3-7−シクロアルキルであり；
Ｒ13が、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、
非置換フェニル、置換フェニル（Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ1-7−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ1-7−アルキル又はハロゲンから選択される、１〜３個の基により置換されている）、
非置換ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリール（Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ1-7−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ1-7−アルキル又はハロゲンから選択される、１個又は２個の基により置換されている）よりなる群から選択され；
Ｒ3が、水素又は−ＣＯＮＲ7Ｒ8であり；
Ｒ4が、水素であり、そして
Ｇが、式（G1）、（G2）、（G3a）、（G4）、（G5）、（G6）又は（G7）：
【化３】
2008532963.tif 000155
｛式中、
Ｒ14は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-7−アルコキシ及びハロゲンよりなる群から選択され；
Ｒ15は、Ｃ1-7−アルコキシ、Ｃ2-7−アルケニルオキシ、Ｃ3-7−シクロアルキルオキシ、−ＮＲ31Ｒ32、ハロゲン−Ｃ1-7−アルコキシ、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルコキシ、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、及び水素よりなる群から選択され（ただし、Ｒ14及びＲ15の両方が水素ではない）；
Ｒ31及びＲ32は、相互に独立に、水素又はＣ1-7−アルキルであり；
Ｒ16は、水素、Ｃ1-7−アルキル、ハロゲン−Ｃ1-7−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-7−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-7−アルコキシ、Ｃ3-7−シクロアルキルオキシ、ハロゲン、−ＮＲ33Ｒ34、Ｃ1-7−アルキルチオ、ピロロ、−ＣＯ2Ｒ35、−ＮＨＣＯＲ35、−ＯＳＯ2Ｒ35、−ＳＯＲ35及び−ＳＯ2Ｒ35よりなる群から選択され；
Ｒ33及びＲ34は、相互に独立に、水素又はＣ1-7−アルキルであり；
Ｒ35は、Ｃ1-7−アルキルであるか；あるいは
Ｒ15及びＲ16は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、フェニル環を形成し；
Ｒ17は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-7−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ1-7−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-7−アルコキシ、ニトロ、−ＮＲ36Ｒ37、−ＮＨＣＯＲ38、−ＮＨＳＯ2Ｒ38、−ＳＯＲ38、−ＳＯ2Ｒ38、−Ｏ−テトラヒドロピラニル、ピリジル、モルホリニル、チオモルホリニル及び１，１−ジオキソチオモルホリニルよりなる群から選択され；
Ｒ36及びＲ37は、相互に独立に、水素又はＣ1-7−アルキルであり；
Ｒ38は、Ｃ1-7−アルキルであり；
Ｒ18は、水素、ハロゲン、ピリジル、ヒドロキシ、Ｃ1-7−アルコキシ及びベンジルオキシよりなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ17及びＲ18は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、フェニル環を形成し；
Ｒ19は、Ｃ1-7−アルキル又は−ＣＯ2Ｒ39であり；
Ｒ39は、Ｃ1-7−アルキルであり；
Ｒ20及びＲ21は、相互に独立に、水素又はＣ1-7−アルコキシであり；
Ｒ22は、フェニルであり；
Ｒ23及びＲ24は、水素又はＣ1-7−アルコキシであり（ただし、Ｒ23及びＲ24の少なくとも一方は、Ｃ1-7−アルコキシである）；
Ｒ25は、Ｃ1-7−アルコキシであり；
Ｒ26及びＲ27は、相互に独立に、Ｃ1-7−アルキルであり；
Ｒ28は、Ｃ1-7−アルコキシであり；
Ｒ29は、水素又はＣ1-7−アルキルであり；
Ｒ30は、Ｃ1-7−アルコキシである｝で示される基から選択される、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、及び薬剤学的に許容しうるその塩。
【請求項３】
Ａが、Ｏである、請求項１又は請求項２記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ａが、Ｓである、請求項１又は請求項２記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｂ1が、ＣＲ3であり、かつＢ2が、ＣＲ4であり、そしてここで、Ｒ3が、水素又は−ＣＯＮＲ7Ｒ8であり、そしてＲ4が、水素である、請求項１〜４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｂ1が、ＣＲ3であり、かつＢ2が、ＣＲ4であり、そしてここで、Ｒ4が、水素であり、そしてＲ3が、−ＣＯ2Ｒa（Ｒaは、水素又はＣ1-7−アルキルである）である、請求項１、３又は４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ3及びＲ4が、水素である、請求項１〜５のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ｂ1が、Ｎであり、かつＢ2が、ＣＨである、請求項１〜４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
Ｂ1が、ＣＨであり、かつＢ2が、Ｎである、請求項１〜４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
Ｒ1及びＲ2が、水素である、請求項１〜９のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
Ｒ1及びＲ2の一方が、水素又はハロゲンから選択され、かつ
Ｒ1及びＲ2のもう一方が、−ＮＨＣＯＲ9、−ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、−ＳＯ2Ｒ12、及び−ＮＨＳＯ2Ｒ13よりなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
Ｒ1及びＲ2の一方が、水素又はハロゲンから選択され、かつ
Ｒ1及びＲ2のもう一方が、−ＣＯＮＲ7Ｒ8である、請求項１〜９のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
Ｇが、式（G1）：
【化４】
2008532963.tif 000156
［式中、
Ｒ14は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-7−アルコキシ及びハロゲンよりなる群から選択され；
Ｒ15は、Ｃ1-7−アルコキシ、Ｃ2-7−アルケニルオキシ、Ｃ3-7−シクロアルキルオキシ、−ＮＲ31Ｒ32、ハロゲン−Ｃ1-7−アルコキシ、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルコキシ、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、及び水素よりなる群から選択され（ただし、Ｒ14及びＲ15の両方が水素ではない）；
Ｒ31及びＲ32は、相互に独立に、水素又はＣ1-7−アルキルであり；
Ｒ16は、水素、Ｃ1-7−アルキル、ハロゲン−Ｃ1-7−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-7−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-7−アルコキシ、Ｃ3-7−シクロアルキルオキシ、ハロゲン、−ＮＲ33Ｒ34、Ｃ1-7−アルキルチオ、ピロロ、［１，２，４］トリアゾロ、−ＣＯ2Ｒ35、−ＮＨＣＯＲ35、−ＯＳＯ2Ｒ35、−ＳＯＲ35、−ＳＯ2Ｒ35、非置換フェニル、及び置換フェニル（ハロゲン−Ｃ1-7−アルキル又はハロゲンにより置換されている）よりなる群から選択され；
Ｒ33及びＲ34は、相互に独立に、水素又はＣ1-7−アルキルであり；
Ｒ35は、Ｃ1-7−アルキルであるか；あるいは
Ｒ15及びＲ16は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、フェニル環を形成し；
Ｒ17は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-7−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ1-7−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-7−アルコキシ、ニトロ、−ＮＲ36Ｒ37、−ＮＨＣＯＲ38、−ＮＨＳＯ2Ｒ38、−ＳＯＲ38、−ＳＯ2Ｒ38、−Ｏ−テトラヒドロピラニル、ピリジル、モルホリニル、チオモルホリニル及び１，１−ジオキソチオモルホリニルよりなる群から選択され；
Ｒ36及びＲ37は、相互に独立に、水素又はＣ1-7−アルキルであり；
Ｒ38は、Ｃ1-7−アルキルであり；
Ｒ18は、水素、ハロゲン、ピリジル、ヒドロキシ、Ｃ1-7−アルコキシ及びベンジルオキシよりなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ17及びＲ18は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、フェニル環を形成する］で示される、請求項１又は３〜１２のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
Ｒ16が、水素、Ｃ1-7−アルキル、ハロゲン−Ｃ1-7−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-7−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-7−アルコキシ、Ｃ3-7−シクロアルキルオキシ、ハロゲン、−ＮＲ33Ｒ34、Ｃ1-7−アルキルチオ、ピロロ、−ＣＯ2Ｒ35、−ＮＨＣＯＲ35、−ＯＳＯ2Ｒ35、−ＳＯＲ35及び−ＳＯ2Ｒ35よりなる群から選択される、請求項１〜１３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１５】
Ｒ14が、水素である、請求項１〜１４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１６】
Ｒ15が、Ｃ1-7−アルコキシ、Ｃ2-7−アルケニルオキシ、Ｃ3-7−シクロアルキルオキシ、ハロゲン−Ｃ1-7−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-7−アルコキシ及びＣ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキルよりなる群から選択される、請求項１〜１４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１７】
Ｒ15が、Ｃ1-7−アルコキシである、請求項１〜１６のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１８】
Ｒ15が、エトキシである、請求項１〜１７のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１９】
Ｒ16が、水素、Ｃ1-7−アルキル、ハロゲン−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ1-7−アルコキシ、ハロゲン、−ＮＲ33Ｒ34及びピロロよりなる群から選択され、そしてＲ33及びＲ34が、相互に独立に、水素又はＣ1-7−アルキルである、請求項１〜１８のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２０】
Ｒ16が、ピロロである、請求項１〜１９のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２１】
Ｒ17が、水素、Ｃ1-7−アルコキシ及び−Ｏ−テトラヒドロピラニルよりなる群から選択される、請求項１〜２０のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２２】
Ｒ18が、水素又はピリジルである、請求項１〜２１のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２３】
Ｇが、式（G3）：
【化５】
2008532963.tif 000157
［式中、Ｒ22は、フェニル（非置換であるか、又はＣ1-7−アルキル若しくは−ＮＨＣＯＲ38により置換されている）であり；そしてＲ22aは、水素又はＣ1-7−アルキルである］で示される、請求項１〜１２のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２４】
下記：
１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル−アミン、
ベンゾオキサゾール−２−イル−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
ベンゾオキサゾール−２−イル−｛１−［３−エトキシ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−アミン、
ベンゾオキサゾール−２−イル−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
ベンゾオキサゾール−２−イル−［１−（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
２−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド、
２−［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド、
２−［１−（３−エトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド、
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド、
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド、
２−［１−（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド、
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド、
５−クロロ−２−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−スルホン酸アミド、
５−クロロ−２−［１−（３−エトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−スルホン酸アミド、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−エタンスルホニル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−アミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル−アミン、
（５−エタンスルホニル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−［１−（５−エトキシ−４−メトキシ−２−ピリジン−４−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホン酸｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−アミド、
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド、
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸（５−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド、
シクロブタンカルボン酸｛２−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−アミド、
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛２−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−アミド、
ベンゾオキサゾール−２−イル−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル−アミン、
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸アミド、
よりなる群から選択される、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、及び薬剤学的に許容しうるその塩。
【請求項２５】
下記：
２−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド、
２−［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド、
２−［１−（３−エトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド、
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド、
２−［１−（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド、
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル−アミン、
シクロブタンカルボン酸｛２−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−アミド、
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛２−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−アミド、
ベンゾオキサゾール−２−イル−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル−アミン、
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸アミド、
よりなる群から選択される、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、及び薬剤学的に許容しうるその塩。
【請求項２６】
請求項１〜２５のいずれか１項記載の化合物の製造方法であって、
一般式（II）：
【化６】
2008532963.tif 000158
［式中、Ａ、Ｂ1、Ｂ2、Ｒ1及びＲ2は、請求項１と同義である］で示される化合物を、式（III）：
【化７】
2008532963.tif 000159
［式中、Ｇは、請求項１と同義である］で示されるアルデヒドと、還元剤を使用することにより反応させて、式（Ｉ）：
【化８】
2008532963.tif 000160
で示される化合物を得ること、及び必要であれば、式（Ｉ）の化合物を薬剤学的に許容しうる塩に変換することを特徴とする方法。
【請求項２７】
請求項２６記載の方法により製造される、請求項１〜２５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２８】
請求項１〜２５のいずれか１項記載の化合物、並びに薬剤学的に許容しうる担体及び／又は補助剤を含むことを特徴とする、薬剤組成物。
【請求項２９】
ＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための、請求項２８記載の薬剤組成物。
【請求項３０】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜２５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３１】
ＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための治療活性物質として使用するための、請求項１〜２５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３２】
ＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための方法であって、治療有効量の請求項１〜２５のいずれか１項記載の化合物をヒト又は動物に投与することを特徴とする方法。
【請求項３３】
ＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防用の医薬の調製のための、請求項１〜２５のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項３４】
糖尿病、特に２型糖尿病、空腹時血糖障害、耐糖能障害、微小血管及び大血管の糖尿病性合併症、移植後１型糖尿病、妊娠性糖尿病、肥満症、炎症性腸疾患（クローン病又は潰瘍性大腸炎など）、吸収不良、自己免疫病（関節リウマチ、変形性関節症、乾癬及び他の皮膚疾患など）、及び免疫不全症の治療及び／又は予防のための、請求項３３記載の使用。
【請求項３５】
糖尿病、特に２型糖尿病、空腹時血糖障害、耐糖能障害の治療及び／又は予防のための、請求項３３記載の使用。
【請求項３６】
実質的に本明細書に記載の、新規な化合物、製造法及び方法並びにこのような化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なベンゾチアゾール、チアゾロピリジン、ベンゾオキサゾール及びオキサゾロピリジン誘導体、これらの製造法、これらを含む薬剤組成物並びに医薬としてのこれらの使用に関する。本発明の活性化合物は、糖尿病及び他の疾患の予防及び／又は治療に有用である。
【０００２】
特に、本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００３】
【化９】
2008532963.tif 000003
【０００４】
［式中、
Ａは、Ｓ又はＯであり；
Ｂ1は、ＣＲ3であり、かつＢ2は、ＣＲ4であるか、又は
Ｂ1は、Ｎであり、かつＢ2は、ＣＲ4であるか、又は
Ｂ1は、ＣＲ3であり、かつＢ2は、Ｎであり；
Ｒ1及びＲ2の一方は、水素又はハロゲンから選択され、かつ
Ｒ1及びＲ2のもう一方は、水素、ハロゲン、シアノ、−ＮＲ5Ｒ6、−ＣＯＮＲ7Ｒ8、−ＮＨＣＯＲ9、−ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、−ＳＯ2Ｒ12、−ＮＨＳＯ2Ｒ13、ハロゲン−Ｃ1-7−アルコキシ及びニトロよりなる群から選択され；
Ｒ5及びＲ6は、相互に独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル及びＣ3-7−シクロアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ7は、水素、Ｃ1-7−アルキル及びＣ3-7−シクロアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ8は、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、
非置換フェニル、
置換フェニル（Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ1-7−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ1-7−アルキル及びハロゲンよりなる群から選択される、１〜３個の基により置換されている）、
非置換チエニル、
置換チエニル（Ｃ1-7−アルキル及びＣ3-7−シクロアルキルよりなる群から選択される、１個又は２個の基により置換されている）、
非置換チアゾリル、
置換チアゾリル（Ｃ1-7−アルキル及びＣ3-7−シクロアルキルから選択される、１個又は２個の基により置換されている）、
置換Ｃ1-7−アルキル｛Ｃ3-7−シクロアルキル、非置換フェニル、置換フェニル（Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ1-7−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ1-7−アルキル及びハロゲンよりなる群から選択される、１〜３個の基により置換されている）、非置換チエニル、置換チエニル（Ｃ1-7−アルキル及びＣ3-7−シクロアルキルから選択される、１個又は２個の基により置換されている）、非置換チアゾリル、及び置換チアゾリル（Ｃ1-7−アルキル及びＣ3-7−シクロアルキルから選択される、１個又は２個の基により置換されている）よりなる群から選択される基で置換されている｝よりなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ7及びＲ8は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン環を形成し；
Ｒ9は、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン−Ｃ1-7−アルキル、
非置換フェニル、置換フェニル（Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ1-7−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ1-7−アルキル及びハロゲンよりなる群から選択される、１〜３個の基により置換されている）、
非置換ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリール（Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ1-7−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ1-7−アルキル及びハロゲンよりなる群から選択される、１個又は２個の基により置換されている）よりなる群から選択され；
Ｒ10及びＲ11は、相互に独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル及びＣ3-7−シクロアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ12は、Ｃ1-7−アルキル又はＣ3-7−シクロアルキルであり；
Ｒ13は、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、
非置換フェニル、置換フェニル（Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ1-7−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ1-7−アルキル及びハロゲンよりなる群から選択される、１〜３個の基により置換されている）、
非置換ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリール（Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ1-7−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ1-7−アルキル及びハロゲンよりなる群から選択される、１個又は２個の基により置換されている）よりなる群から選択され；
Ｒ3は、水素、−ＣＯＮＲ7Ｒ8及び−ＣＯ2Ｒaよりなる群から選択され；
Ｒaは、水素又はＣ1-7−アルキルであり；
Ｒ4は、水素であり、そして
Ｇは、式（G1）、（G2）、（G3）、（G4）、（G5）、（G6）又は（G7）：
【０００５】
【化１０】
2008532963.tif 000004
【０００６】
｛式中、
Ｒ14は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-7−アルコキシ及びハロゲンよりなる群から選択され；
Ｒ15は、Ｃ1-7−アルコキシ、Ｃ2-7−アルケニルオキシ、Ｃ3-7−シクロアルキルオキシ、−ＮＲ31Ｒ32、ハロゲン−Ｃ1-7−アルコキシ、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルコキシ、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、及び水素よりなる群から選択され（ただし、Ｒ14及びＲ15の両方が水素ではない）；
Ｒ31及びＲ32は、相互に独立に、水素又はＣ1-7−アルキルであり；
Ｒ16は、水素、Ｃ1-7−アルキル、ハロゲン−Ｃ1-7−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-7−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-7−アルコキシ、Ｃ3-7−シクロアルキルオキシ、ハロゲン、−ＮＲ33Ｒ34、Ｃ1-7−アルキルチオ、ピロロ、トリアゾロ、−ＣＯ2Ｒ35、−ＮＨＣＯＲ35、−ＯＳＯ2Ｒ35、−ＳＯＲ35、−ＳＯ2Ｒ35、非置換フェニル、及び置換フェニル（ハロゲン−Ｃ1-7−アルキル又はハロゲンにより置換されている）よりなる群から選択され；
Ｒ33及びＲ34は、相互に独立に、水素又はＣ1-7−アルキルであり；
Ｒ35は、Ｃ1-7−アルキルであるか；あるいは
Ｒ15及びＲ16は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、フェニル環を形成し；
Ｒ17は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-7−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ1-7−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-7−アルコキシ、ニトロ、−ＮＲ36Ｒ37、−ＮＨＣＯＲ38、−ＮＨＳＯ2Ｒ38、−ＳＯＲ38、−ＳＯ2Ｒ38、−Ｏ−テトラヒドロピラニル、ピリジル、モルホリニル、チオモルホリニル及び１，１−ジオキソチオモルホリニルよりなる群から選択され；
Ｒ36及びＲ37は、相互に独立に、水素又はＣ1-7−アルキルであり；
Ｒ38は、Ｃ1-7−アルキルであり；
Ｒ18は、水素、ハロゲン、ピリジル、ヒドロキシ、Ｃ1-7−アルコキシ及びベンジルオキシよりなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ17及びＲ18は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、フェニル環を形成し；
Ｒ19は、Ｃ1-7−アルキル又は−ＣＯ2Ｒ39であり；
Ｒ39は、Ｃ1-7−アルキルであり；
Ｒ20及びＲ21は、相互に独立に、水素又はＣ1-7−アルコキシであり；
Ｒ22は、フェニル（非置換であるか、又はＣ1-7−アルキル若しくは−ＮＨＣＯＲ38により置換されている）であり；
Ｒ22aは、水素又はＣ1-7−アルキルであり；
Ｒ23及びＲ24は、水素又はＣ1-7−アルコキシであり（ただし、Ｒ23及びＲ24の少なくとも一方は、Ｃ1-7−アルコキシである）；
Ｒ25は、Ｃ1-7−アルコキシであり；
Ｒ26及びＲ27は、相互に独立に、Ｃ1-7−アルキルであり；
Ｒ28は、Ｃ1-7−アルコキシであり；
Ｒ29は、水素又はＣ1-7−アルキルであり；
Ｒ30は、Ｃ1-7−アルコキシである｝で示される基から選択される］で示される化合物、及び薬剤学的に許容しうるその塩に関する。
【０００７】
式（Ｉ）の化合物は、薬剤活性を持ち、特にこれらは、ソマトスタチン受容体活性のモジュレーターである。更に詳細には、本化合物は、ソマトスタチン受容体サブタイプ５（ＳＳＴＲ５）のアンタゴニストである。
【０００８】
糖尿病は、インスリン、炭水化物、脂肪及びタンパク質に関係する代謝性障害、並びに血管の構造及び機能における障害を特徴とする、全身性疾患である。急性糖尿病の一次症状は、しばしば糖尿（尿における大量のグルコースの存在）及び多尿（大容量の尿の排泄）を伴う、高血糖である。慢性糖尿病では、血管壁の変性を含む、更なる症状が生じる。このような血管変化により多くの異なるヒト臓器が影響を受けるが、眼及び腎臓は、最も感受性が高いと考えられる。そのため、長期の糖尿病は、インスリンで治療した場合にさえ、失明の主要な原因である。
【０００９】
３種の認められるタイプの糖尿病が存在する。Ｉ型糖尿病又はインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）は、典型的には若年発症であり；若年期に、より重篤な症候と共にケトーシスが発現すると、後の血管への関与は、ほぼ確実な見込みである。Ｉ型糖尿病の制御は難しく、外因性インスリン投与を必要とする。II型糖尿病又はインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）は、ケトーシス抵抗性であり、一般には中年期以降に発現し、より穏やかであり、そしてより緩やかに発症する。妊娠性糖尿病は、II型糖尿病に関係しており、この疾患の後の発現のリスク増大に関連している。III型糖尿病は、栄養不良関連糖尿病である。
【００１０】
ＮＩＤＤＭは、西欧諸国の市民の健康にとって大きな脅威となる症状である。ＮＩＤＤＭは、世界中の糖尿病発生率の８５％以上を占め、約１６０百万人がＮＩＤＤＭに罹患している。この発生率は、特に発展途上国において、次の数十年以内にかなり上昇することが予想される。ＮＩＤＤＭは、深刻な合併症、例えば、心血管疾患に起因する発病及び早死にに関連している（G.C. Weir, J.L. Leahy, 1994, インスリン非依存性（II型）糖尿病の病理発生。Joslin's Diabetes Mellitus 13th Ed. (C.R. Kahn, G.C. Weir編), Lea & Febiger, Malvern, ペンシルバニア州, pp.240-264）。ＮＩＤＤＭは、インスリン分泌及びインスリン作用における異常に起因する、空腹時及び食後の両方の高血糖を特徴とする（G.C. Weirら, 上記参照）。
【００１１】
ＮＩＤＤＭに罹患している患者の高血糖は、通常初期には食事療法により処置することができるが、いずれは多くのＮＩＤＤＭ患者が、その血中グルコースレベルを正常化するために、経口抗糖尿病剤及び／又はインスリン注射を受けなければならない。経口で有効な血糖降下剤の導入は、血中グルコースレベルを低下させることによる高血糖の治療において重要な進歩であった。現在のところ、最も広く使用されている経口抗糖尿病剤は、スルホニル尿素類（膵臓からのインスリンの分泌を増加させることにより作用する）（H.E. Lebovitz, 1994, 経口抗糖尿病剤。Joslin's Diabetes Mellitus 13th Ed. (C.R. Kahn, G.C. Weir編), Lea & Febiger, Malvern, ペンシルバニア州, pp.508-529）、ビグアニド類（例えば、メトホルミン）（未知の機序により肝臓及び末梢に作用する）（C.J. Bailey, M.R.C. Path, R.C. Turner, N. Engl. J. Med. 1996, 334, 574-579）及びチアゾリジンジオン類（例えば、ロシグリタゾン（rosiglitazone）／アバンディア（Avandia）（登録商標））（末梢標的部位でインスリンの効果を増強する）（G.L. Plosker, D. Faulds, Drugs 1999, 57, 409-438）である。多種多様なビグアニド、スルホニル尿素及びチアゾリジンジオン誘導体を含むこれらの既存療法が、血糖降下剤として臨床的に使用されている。しかし、３つ全部の種類の化合物に副作用がある。ビグアニド類、例えば、メトホルミンは、非特異的であり、ある種の症例では、乳酸アシドーシスに関連しており、そして長期にわたり投与することが必要である（即ち、急性投与には適していない）（Baileyら, 上記参照）。スルホニル尿素類は、良好な血糖降下活性を持つが、しばしば深刻な低血糖を引き起こし、そして約１０年にわたって最も有効であるため、使用中の細心の注意を必要とする。チアゾリジンジオン類は、長期投与により体重増加を引き起こすことがあり（PloskerとFaulds, 上記参照）、そしてトログリタゾンは、深刻な肝機能不全の発生に関連している。
【００１２】
よって、新規な作用機序を持ち、そのため既知療法により生じる副作用を回避できる、抗糖尿病薬に対する顕著で増大するニーズが存在する。ホルモンのソマトスタチン（ＳＳＴ）は、主として腸管及び膵臓で産生される。更にこれは、神経伝達物質として作用する。このホルモンは、その受容体を介して幾つかの他のホルモンの調節及び免疫調節に関係している。詳細には、ＳＳＴは、膵臓β細胞によるインスリンの分泌及びＬ細胞によるグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）の分泌を抑制する。そしてＧＬＰ−１は、インスリンの産生及び分泌の最も強力な刺激物質の１つであり、β細胞の栄養因子である。β及びＬ細胞は、ＳＳＴ受容体サブタイプ５（ＳＳＴＲ５）を発現するが、この受容体に作動させると、ヒト及び動物モデルにおいてインスリン及びＧＬＰ−１分泌が抑制される（例えば、Y. Zambre, Z. Ling, M.-C. Chen, X. Hou, C.-W. Woon, M. Culler, J.E. Taylor, D.H. Coy, C. van Schravendijk, F. Schuit, D.G. Pipeleers及びD.L. Eizirik, ソマトスタチン受容体サブタイプ５に対する受容体選択的ソマトスタチン類似体によるヒト膵島インスリン放出の阻害, Biochem. Pharmacol. 1999, 57, 1159-1164； S.P. Fagan, A. Azizzadeh, S. Moldovan, M.K. Ray, T.E. Adrian, X. Ding, D.H. Coy及びF.C. Brunicardi, マウスではサブタイプ５ソマトスタチン受容体によりインスリン分泌が阻害される, Surgery 1998, 124, 254-258； M. Norman, S. Moldovan, V. Seghers, X.-P. Wang, F.J. DeMayo及びF.C. Brunicardi, マウスではスルホニル尿素受容体のノックアウトが耐糖能異常を引き起こし、この異常はソマトスタチンサブタイプ受容体５の同時ノックアウトによって軽減しない, Ann. Surg. 2002, 235, 767-774； T.A. Tirone, M.A. Norman, S. Moldovan, F.J. DeMayo, X.-P. Wang, F.C. Brunicardi, 摘出灌流マウス膵臓モデルにおいて膵ソマトスタチンは、ＳＳＴＲ−５を介するインスリン分泌を阻害する, Pancreas 2003, 26, e67-73; M.Z. Strowski, M. Koehler, H.Y. Chen, M.E. Trumbauer, Z. Li, D. Szalkowski, S. Gopal-Truter, J.K. Fisher, J.M. Schaeffer, A.D. Blake, B.B. Zhang, H.A. Wilkinson, ソマトスタチン受容体サブタイプ５はインスリン分泌及びグルコース恒常性を調節する, Mol. Endocrinol. 2003, 17, 93-106）。
【００１３】
その結果として、ＳＳＴの作用に拮抗させると、血漿インスリン濃度は高くなるだろう。耐糖能障害及びＮＩＤＤＭに罹患している患者では、血漿インスリン濃度が高くなると、危険な高血糖が抑えられ、よって組織損傷のリスクが軽減するだろう。このようなＳＳＴＲ５アンタゴニストが他の４つのＳＳＴ受容体に対して充分に選択的であれば、他のホルモンの分泌にほとんど影響しないことが期待される。詳細には、ＳＳＴ受容体サブタイプ２に対する選択性は、グルカゴン分泌に及ぼす影響を回避させる（K. Cejvan, D.H. Coy, S. Efendic, ラットにおいて膵島内ソマトスタチンは２型ソマトスタチン受容体を介してグルカゴン放出を調節する, Diabetes 2003, 52, 1176-1181； M.Z. Strowski, R.M.  Parmar, A.D. Blake, J.M. Schaeffer, ソマトスタチンは２つの受容体サブタイプを介してインスリン及びグルカゴン分泌を阻害する：ソマトスタチン受容体２ノックアウトマウス由来の膵島のインビトロ試験, Endocrinology 2000, 141, 111-117）。確立した治療法よりも有利な点は、インスリン分泌を増大させるための作用の二重の機序である：膵臓β細胞に直接及ぼす機序と、Ｌ細胞からのＧＬＰ−１放出を介する間接的な機序。更には、ＳＳＴＲ５ノックアウトマウスは、同腹仔よりも高いインスリン感受性を証明した（Strowski, Kohlerら,上記参照）。したがって、ＳＳＴＲ５アンタゴニストは、ＮＩＤＤＭの患者においてインスリン抵抗性に有益な影響を及ぼす能力を持つことができよう。要約すると、ＳＳＴＲ５アンタゴニストは、ＮＩＤＤＭ、内在する空腹時血糖障害及び耐糖能障害、並びに長期にわたる充分に制御できない糖尿病の合併症に有益な影響を及ぼすことが期待されている。
【００１４】
ＧＬＰ−１は、実験室動物、健常ボランティア及びＮＩＤＤＭの患者において証明されているように、食欲を低下させる摂食の内因性調節物質として知られており（E. Naeslund, B. Barkeling, N. King, M. Gutniak, J.E. Blundell, J.J. Holst, S. Roessner, P.M. Hellstroem, Int. J. Obes. 1999, 23, 304-311； J.-P. Gutzwiller, B. Goeke, J. Drewe, P. Hildebrand, S. Ketterer, D. Handschin, R. Winterhalder, D. Conen, C. Beglinger, Gut 1999, 44, 81-88； J.-P. Gutzwiller, J. Drewe, B. Goeke, H. Schmidt, B. Rohrer, J. Lareida, C. Beglinger, Am. J. Physiol. 1999, 276, R1541-1544； M.D. Turton, D. O'Shea, I. Gunn, S.A. Beak, C.M. Edwards, K. Meeran, S.J. Choi, G.M. Taylor, M.M. Heath, P.D. Lambert, J.P. Wilding, D.M. Smith, M.A. Ghatei, J. Herbert, S.R. Bloom, Nature 1996, 379, 69-72; A. Flint, A. Raben, A. Astrup, J.J. Holst, J. Clin. Invest. 1998, 101, 515-520； M.B. Toft-Nielsen, S. Madsbad, J.J. Holst, Diabetes Care 1999, 22, 1137-1143）；よって、ＧＬＰ−１の上昇はまた、ＮＩＤＤＭに関連し、かつこれをもたらす典型的な症状である肥満症を妨げる。
【００１５】
ＧＬＰ−１は、ＧＬＰ−２と同時分泌されるが、即ち、これもまた、結果としてＳＳＴＲ５を介してＳＳＴにより調節される（L. Hansen, B. Hartmann, T. Bisgaard, H. Mineo, P.N. Jorgensen, J.J. Holst, Am. J. Phys. 2000, 278, E1010-1018）。ＧＬＰ−２は、腸向性であり、短腸症候群のような、ある種の起源の吸収不良の患者には有益である（D.G. Burrin, B. Stoll, X. Guan, Domest. Anim. Endocrinol. 2003, 24, 103-122； K.V. Haderslev, P.B. Jeppesen, B. Hartmann, J. Thulesen, H.A. Sorensen, J. Graff, B.S. Hansen, F. Tofteng, S.S. Poulsen, J.L. Madsen, J.J. Holst, M. Staun, P.B. Mortensen, Scand. J. Gastroenterol. 2002, 37, 392-398； P.B. Jeppesen, J. Nutr. 2003, 133, 3721-3724）。
【００１６】
更に、免疫細胞におけるＳＳＴの役割及び活性化Ｔリンパ球におけるＳＳＴＲ５の発現に関する証拠が増大している（T. Talme, J. Ivanoff, M. Haegglund, R.J.J. van Neerven, A. Ivanoff, K.G. Sundqvist, Clin. Exp. Immunol. 2001, 125, 71-79； D. Ferone, P.M. van Hagen, C. Semino, V.A. Dalm, A. Barreca, A. Colao, S.W.J. Lamberts, F. Minuto, L.J. Hofland, Dig. Liver Dis. 2004, 36, S68-77； C.E. Ghamrawy, C. Rabourdin-Combe, S. Krantic, Peptides 1999, 20, 305-311）。結果として、ＳＳＴＲ５アンタゴニストはまた、炎症性腸疾患のような、免疫系障害を特徴とする疾患を治療するのに有用であることが分かるだろう。
【００１７】
よって、選択的で直接作用するＳＳＴＲ５アンタゴニストを提供することは、本発明の１つの目的である。このようなアンタゴニストは、特に、ＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防において、治療活性物質として有用である。
【００１８】
本明細書において、「アルキル」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、更に好ましくは１〜１０個の炭素原子の、分岐又は直鎖の一価飽和脂肪族炭化水素ラジカルのことをいう。
【００１９】
「低級アルキル」又は「Ｃ1-7−アルキル」という用語は、単独で又は組合せで、１〜７個の炭素原子を持つ直鎖又は分岐鎖のアルキル基、好ましくは１〜４個の炭素原子を持つ直鎖又は分岐鎖のアルキル基を意味する。直鎖及び分岐のＣ1−Ｃ7アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル異性体、ヘキシル異性体及びヘプチル異性体、好ましくはメチル及びエチルであり、そして最も好ましいのは本明細書に具体的に例示されている基である。
【００２０】
「シクロアルキル」又は「Ｃ3-7−シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルのような、３〜７個の炭素原子を含む飽和炭素環基を意味する。
【００２１】
「アルコキシ」という用語は、Ｒ’−Ｏ−基（ここで、Ｒ’は、アルキルである）のことをいう。「低級アルコキシ」又は「Ｃ1-7−アルコキシ」という用語は、Ｒ’−Ｏ−基（ここで、Ｒ’は、低級アルキルであり、そして「低級アルキル」という用語は、前記と同義である）のことをいう。低級アルコキシ基の例は、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシ、好ましくはメトキシ及びエトキシであり、そして最も好ましいのは本明細書に具体的に例示されている基である。
【００２２】
「低級アルコキシアルキル」又は「Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル」という用語は、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、上記と同義のアルコキシ基により置換されている、上記と同義の低級アルキル基のことをいう。好ましい低級アルコキシアルキル基には、メトキシメチル、メトキシエチル及びエトキシメチルがある。
【００２３】
「低級アルコキシアルコキシ」又は「Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルコキシ」という用語は、低級アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子が、上記と同義のアルコキシ基により置換されている、上記と同義の低級アルコキシ基のことをいう。好ましい低級アルコキシアルコキシ基には、２−メトキシ−エトキシ及び３−メトキシ−プロポキシがある。
【００２４】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素のことをいい、フッ素、塩素及び臭素が好ましい。
【００２５】
「低級ハロゲンアルキル」又は「ハロゲン−Ｃ1-7−アルキル」という用語は、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロにより置換されている、上記と同義の低級アルキル基のことをいう。好ましいハロゲン化低級アルキル基には、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル及びクロロメチルがあり、トリフルオロメチルが特に好ましい。
【００２６】
「低級ハロゲンアルコキシ」又は「ハロゲン−Ｃ1-7−アルコキシ」という用語は、低級アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロにより置換されている、上記と同義の低級アルコキシ基のことをいう。好ましいハロゲン化低級アルキル基には、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ及びクロロメトキシがあり、トリフルオロメトキシが特に好ましい。
【００２７】
「低級ヒドロキシアルコキシ」又は「ヒドロキシ−Ｃ1-7−アルコキシ」という用語は、低級アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子が、ヒドロキシ基により置換されている、上記と同義の低級アルコキシ基のことをいう。低級ヒドロキシアルコキシ基の例は、ヒドロキシメトキシ又はヒドロキシエトキシである。
【００２８】
「アルキルチオ」又は「Ｃ1-7−アルキルチオ」という用語は、Ｒ’−Ｓ−基（ここで、Ｒ’は、低級アルキルであり、そして「低級アルキル」という用語は、前記と同義である）のことをいう。あるいは、この基はまた、「アルキルスルファニル」又は「Ｃ1-7−アルキルスルファニル」と命名することもできる。アルキルチオ基の例は、例えば、メチルスルファニル又はエチルスルファニルである。
【００２９】
「ヘテロアリール」という用語は、フリル、ピロリル、チエニル、１Ｈ−イミダゾリル、２Ｈ−イミダゾリル、４Ｈ−イミダゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、３Ｈ−ピラゾリル、４Ｈ−ピラゾリル、１，２−オキサゾリル（イソオキサゾリル）、１，３−オキサゾリル、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、４Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、１Ｈ−［１，２，３］トリアゾリル、２Ｈ−［１，２，３］トリアゾリル、４Ｈ−［１，２，３］トリアゾリル、［１，２，４］オキサジアゾリル、［１，３，４］オキサジアゾリル、［１，２，３］オキサジアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル、［１，２，３，４］オキサトリアゾリル、［１，２，３，５］オキサトリアゾリル、１，３−チアゾリル、１，２−チアゾリル（イソチアゾリル）、１Ｈ−ペンタゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、キノリニル及びこれらのジヒドロ誘導体のような、窒素、酸素及び／又は硫黄から選択される、１、２又は３個の原子を含むことができる、芳香族５員又は６員環のことをいう。「ヘテロアリール」という用語は更に、例えば、インドール又はキノリンのような、一方又は両方の環が、窒素、酸素又は硫黄から選択される、１、２又は３個の原子を含むことができる、２個の５員又は６員環を含む二環式芳香族基、あるいは例えば、インドリニルのような、部分水素化二環式芳香族基のことをいう。好ましいヘテロアリール基は、ピロリル及び［１，２，４］オキサジアゾリルである。ヘテロアリール基は、場合により、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ1-7−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ1-7−アルキル又はハロゲンによって、単置換又は多置換、特に単置換又は二置換されていてもよい。好ましいヘテロアリール基は、例えば、チエニル、チアゾリル及びイミダゾリルであり、そしてこれらは、場合により、好ましくはＣ1-7−アルキルで、上述のように置換されていてもよい。
【００３０】
「トリアゾロ」という用語は、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、４Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、１Ｈ−［１，２，３］トリアゾリル、２Ｈ−［１，２，３］トリアゾリル及び４Ｈ−［１，２，３］トリアゾリルから選択される基を意味する。好ましいのは、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリルである。
【００３１】
「薬剤学的に許容しうる塩」という用語は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的効果及び特性を保持しており、生物学的にも他の意味でも有害でない、これらの塩のことをいう。この塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸により、好ましくは塩酸により、並びに酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなどのような有機酸により、形成される。更にこれらの塩は、遊離酸への無機塩基又は有機塩基の付加により調製することができる。無機塩基から誘導される塩は、特に限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩などを含む。有機塩基から誘導される塩は、特に限定されないが、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂などのような、第１級、第２級、及び第３級アミン、置換アミン（天然の置換アミンを含む）、環状アミン並びに塩基性イオン交換樹脂を含む。式（Ｉ）の化合物はまた、両性イオンの形で存在してもよい。特に好ましい式（Ｉ）の化合物の薬剤学的に許容しうる塩は、塩酸塩である。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物はまた、溶媒和、例えば、水和することができる。溶媒和は、製造過程で達成できるか、又は例えば、最初は無水の式（Ｉ）の化合物の吸湿性の結果として起こることもある（水和）。薬剤学的に許容しうる塩という用語はまた、生理学的に許容しうる溶媒和物を含む。
【００３３】
「異性体」は、同一の分子式を有するが、その原子の結合の性質若しくは配列が、又はその原子の空間における配置が異なる化合物である。その原子の空間における配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。相互に鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、そして重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は、「エナンチオマー」、又はときに光学異性体と呼ばれる。４つの非同一置換基に結合している炭素原子は、「キラル中心」と呼ばれる。
【００３４】
詳細には、本発明は、一般式（Ｉ）：
【００３５】
【化１１】
2008532963.tif 000005
【００３６】
［式中、
Ａは、Ｓ又はＯであり；
Ｂ1は、ＣＲ3であり、かつＢ2は、ＣＲ4であるか、又は
Ｂ1は、Ｎであり、かつＢ2は、ＣＲ4であるか、又は
Ｂ1は、ＣＲ3であり、かつＢ2は、Ｎであり；
Ｒ1及びＲ2の一方は、水素又はハロゲンから選択され、かつ
Ｒ1及びＲ2のもう一方は、水素、ハロゲン、シアノ、−ＮＲ5Ｒ6、−ＣＯＮＲ7Ｒ8、−ＮＨＣＯＲ9、−ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、−ＳＯ2Ｒ12、−ＮＨＳＯ2Ｒ13、ハロゲン−Ｃ1-7−アルコキシ及びニトロよりなる群から選択され；
Ｒ5及びＲ6は、相互に独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル及びＣ3-7−シクロアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ7は、水素、Ｃ1-7−アルキル及びＣ3-7−シクロアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ8は、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、
非置換フェニル、置換フェニル（Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ1-7−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ1-7−アルキル及びハロゲンよりなる群から選択される、１〜３個の基により置換されている）、
非置換チエニル、置換チエニル（Ｃ1-7−アルキル及びＣ3-7−シクロアルキルよりなる群から選択される、１個又は２個の基により置換されている）、
非置換チアゾリル、置換チアゾリル（Ｃ1-7−アルキル及びＣ3-7−シクロアルキルから選択される、１個又は２個の基により置換されている）、
置換Ｃ1-7−アルキル｛Ｃ3-7−シクロアルキル、非置換フェニル、置換フェニル（Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ1-7−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ1-7−アルキル及びハロゲンよりなる群から選択される、１〜３個の基により置換されている）、非置換チエニル、置換チエニル（Ｃ1-7−アルキル及びＣ3-7−シクロアルキルから選択される、１個又は２個の基により置換されている）、非置換チアゾリル及び置換チアゾリル（Ｃ1-7−アルキル及びＣ3-7−シクロアルキルから選択される、１個又は２個の基により置換されている）よりなる群から選択される基で置換されている｝よりなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ7及びＲ8は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン環を形成し；
Ｒ9は、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン−Ｃ1-7−アルキル、
非置換フェニル、置換フェニル（Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ1-7−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ1-7−アルキル及びハロゲンよりなる群から選択される、１〜３個の基により置換されている）、
非置換ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリール（Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ1-7−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ1-7−アルキル及びハロゲンよりなる群から選択される、１個又は２個の基により置換されている）よりなる群から選択され；
Ｒ10及びＲ11は、相互に独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル及びＣ3-7−シクロアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ12は、Ｃ1-7−アルキル又はＣ3-7−シクロアルキルであり；
Ｒ13は、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、
非置換フェニル、置換フェニル（Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ1-7−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ1-7−アルキル及びハロゲンよりなる群から選択される、１〜３個の基により置換されている）、
非置換ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリール（Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ1-7−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ1-7−アルキル及びハロゲンよりなる群から選択される、１個又は２個の基により置換されている）よりなる群から選択され；
Ｒ3は、水素、−ＣＯＮＲ7Ｒ8及び−ＣＯ2Ｒaよりなる群から選択され；
Ｒaは、水素又はＣ1-7−アルキルであり；
Ｒ4は、水素であり、そして
Ｇは、式（G1）、（G2）、（G3）、（G4）、（G5）、（G6）又は（G7）：
【００３７】
【化１２】
2008532963.tif 000006
【００３８】
｛式中、
Ｒ14は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-7−アルコキシ及びハロゲンよりなる群から選択され；
Ｒ15は、Ｃ1-7−アルコキシ、Ｃ2-7−アルケニルオキシ、Ｃ3-7−シクロアルキルオキシ、−ＮＲ31Ｒ32、ハロゲン−Ｃ1-7−アルコキシ、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルコキシ、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、及び水素よりなる群から選択され（ただし、Ｒ14及びＲ15の両方が水素ではない）；
Ｒ31及びＲ32は、相互に独立に、水素又はＣ1-7−アルキルであり；
Ｒ16は、水素、Ｃ1-7−アルキル、ハロゲン−Ｃ1-7−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-7−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-7−アルコキシ、Ｃ3-7−シクロアルキルオキシ、ハロゲン、−ＮＲ33Ｒ34、Ｃ1-7−アルキルチオ、ピロロ、トリアゾロ、−ＣＯ2Ｒ35、−ＮＨＣＯＲ35、−ＯＳＯ2Ｒ35、−ＳＯＲ35、−ＳＯ2Ｒ35、非置換フェニル、及び置換フェニル（ハロゲン−Ｃ1-7−アルキル又はハロゲンにより置換されている）よりなる群から選択され；
Ｒ33及びＲ34は、相互に独立に、水素又はＣ1-7−アルキルであり；
Ｒ35は、Ｃ1-7−アルキルであるか；あるいは
Ｒ15及びＲ16は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、フェニル環を形成し；
Ｒ17は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-7−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ1-7−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-7−アルコキシ、ニトロ、−ＮＲ36Ｒ37、−ＮＨＣＯＲ38、−ＮＨＳＯ2Ｒ38、−ＳＯＲ38、−ＳＯ2Ｒ38、−Ｏ−テトラヒドロピラニル、ピリジル、モルホリニル、チオモルホリニル及び１，１−ジオキソチオモルホリニルよりなる群から選択され；
Ｒ36及びＲ37は、相互に独立に、水素又はＣ1-7−アルキルであり；
Ｒ38は、Ｃ1-7−アルキルであり；
Ｒ18は、水素、ハロゲン、ピリジル、ヒドロキシ、Ｃ1-7−アルコキシ及びベンジルオキシよりなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ17及びＲ18は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、フェニル環を形成し；
Ｒ19は、Ｃ1-7−アルキル又は−ＣＯ2Ｒ39であり；
Ｒ39は、Ｃ1-7−アルキルであり；
Ｒ20及びＲ21は、相互に独立に、水素又はＣ1-7−アルコキシであり；
Ｒ22は、フェニル（非置換であるか、又はＣ1-7−アルキル若しくは−ＮＨＣＯＲ38により置換されている）であり；
Ｒ22aは、水素又はＣ1-7−アルキルであり；
Ｒ23及びＲ24は、水素又はＣ1-7−アルコキシであり（ただし、Ｒ23及びＲ24の少なくとも一方は、Ｃ1-7−アルコキシである）；
Ｒ25は、Ｃ1-7−アルコキシであり；
Ｒ26及びＲ27は、相互に独立に、Ｃ1-7−アルキルであり；
Ｒ28は、Ｃ1-7−アルコキシであり；
Ｒ29は、水素又はＣ1-7−アルキルであり；
Ｒ30は、Ｃ1-7−アルコキシである｝で示される基から選択される］で示される化合物、及び薬剤学的に許容しうるその塩に関する。
【００３９】
好ましい本発明の式（Ｉ）の化合物は、
Ａが、Ｓ又はＯであり；
Ｂ1が、ＣＲ3であり、かつＢ2が、ＣＲ4であるか、又は
Ｂ1が、Ｎであり、かつＢ2が、ＣＨであるか、又は
Ｂ1が、ＣＨであり、かつＢ2が、Ｎであり；
Ｒ1及びＲ2の一方が、水素又はハロゲンから選択され、かつ
Ｒ1及びＲ2のもう一方が、水素、ハロゲン、−ＮＲ5Ｒ6、−ＣＯＮＲ7Ｒ8、−ＮＨＣＯＲ9、−ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、−ＳＯ2Ｒ12、−ＮＨＳＯ2Ｒ13、ハロゲン−Ｃ1-7−アルコキシ及びニトロよりなる群から選択され；
Ｒ5及びＲ6が、相互に独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル及びＣ3-7−シクロアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ7が、水素、Ｃ1-7−アルキル及びＣ3-7−シクロアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ8が、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、
非置換フェニル又は置換フェニル（Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ1-7−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ1-7−アルキル又はハロゲンから選択される、１〜３個の基により置換されている）、
非置換チエニル又は置換チエニル（Ｃ1-7−アルキル又はＣ3-7−シクロアルキルから選択される、１個又は２個の基により置換されている）、
非置換チアゾリル又は置換チアゾリル（Ｃ1-7−アルキル又はＣ3-7−シクロアルキルから選択される、１個又は２個の基により置換されている）、
置換Ｃ1-7−アルキル｛Ｃ3-7−シクロアルキル、非置換フェニル又は置換フェニル（Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ1-7−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ1-7−アルキル又はハロゲンから選択される、１〜３個の基により置換されている）、非置換チエニル又は置換チエニル（Ｃ1-7−アルキル又はＣ3-7−シクロアルキルから選択される、１個又は２個の基により置換されている）、非置換チアゾリル及び置換チアゾリル（Ｃ1-7−アルキル又はＣ3-7−シクロアルキルから選択される、１個又は２個の基により置換されている）よりなる群から選択される基で置換されている｝よりなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ7及びＲ8が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン環を形成し；
Ｒ9が、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン−Ｃ1-7−アルキル、
非置換フェニル、置換フェニル（Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ1-7−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ1-7−アルキル及びハロゲンよりなる群から選択される、１〜３個の基により置換されている）、
非置換ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリール（Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ1-7−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ1-7−アルキル又はハロゲンから選択される、１個又は２個の基により置換されている）よりなる群から選択され；
Ｒ10及びＲ11が、相互に独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル及びＣ3-7−シクロアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ12が、Ｃ1-7−アルキル又はＣ3-7−シクロアルキルであり；
Ｒ13が、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、
非置換フェニル、置換フェニル（Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ1-7−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ1-7−アルキル又はハロゲンから選択される、１〜３個の基により置換されている）、
非置換ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリール（Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ1-7−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ1-7−アルキル又はハロゲンから選択される、１個又は２個の基により置換されている）よりなる群から選択され；
Ｒ3が、水素又は−ＣＯＮＲ7Ｒ8であり；
Ｒ4が、水素であり、そして
Ｇが、式（G1）、（G2）、（G3a）、（G4）、（G5）、（G6）又は（G7）：
【００４０】
【化１３】
2008532963.tif 000007
【００４１】
［式中、
Ｒ14は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-7−アルコキシ及びハロゲンよりなる群から選択され；
Ｒ15は、Ｃ1-7−アルコキシ、Ｃ2-7−アルケニルオキシ、Ｃ3-7−シクロアルキルオキシ、−ＮＲ31Ｒ32、ハロゲン−Ｃ1-7−アルコキシ、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルコキシ、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、及び水素よりなる群から選択され（ただし、Ｒ14及びＲ15の両方が水素ではない）；
Ｒ31及びＲ32は、相互に独立に、水素又はＣ1-7−アルキルであり；
Ｒ16は、水素、Ｃ1-7−アルキル、ハロゲン−Ｃ1-7−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-7−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-7−アルコキシ、Ｃ3-7−シクロアルキルオキシ、ハロゲン、−ＮＲ33Ｒ34、Ｃ1-7−アルキルチオ、ピロロ、−ＣＯ2Ｒ35、−ＮＨＣＯＲ35、−ＯＳＯ2Ｒ35、−ＳＯＲ35及び−ＳＯ2Ｒ35よりなる群から選択され；
Ｒ33及びＲ34は、相互に独立に、水素又はＣ1-7−アルキルであり；
Ｒ35は、Ｃ1-7−アルキルであるか；あるいは
Ｒ15及びＲ16は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、フェニル環を形成し；
Ｒ17は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-7−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ1-7−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-7−アルコキシ、ニトロ、−ＮＲ36Ｒ37、−ＮＨＣＯＲ38、−ＮＨＳＯ2Ｒ38、−ＳＯＲ38、−ＳＯ2Ｒ38、−Ｏ−テトラヒドロピラニル、ピリジル、モルホリニル、チオモルホリニル及び１，１−ジオキソチオモルホリニルよりなる群から選択され；
Ｒ36及びＲ37は、相互に独立に、水素又はＣ1-7−アルキルであり；
Ｒ38は、Ｃ1-7−アルキルであり；
Ｒ18は、水素、ハロゲン、ピリジル、ヒドロキシ、Ｃ1-7−アルコキシ及びベンジルオキシよりなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ17及びＲ18は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、フェニル環を形成し；
Ｒ19は、Ｃ1-7−アルキル又は−ＣＯ2Ｒ39であり；
Ｒ39は、Ｃ1-7−アルキルであり；
Ｒ20及びＲ21は、相互に独立に、水素又はＣ1-7−アルコキシであり；
Ｒ22は、フェニルであり；
Ｒ23及びＲ24は、水素又はＣ1-7−アルコキシであり（ただし、Ｒ23及びＲ24の少なくとも一方は、Ｃ1-7−アルコキシである）；
Ｒ25は、Ｃ1-7−アルコキシであり；
Ｒ26及びＲ27は、相互に独立に、Ｃ1-7−アルキルであり；
Ｒ28は、Ｃ1-7−アルコキシであり；
Ｒ29は、水素又はＣ1-7−アルキルであり；
Ｒ30は、Ｃ1-7−アルコキシである］で示される基から選択される、化合物、及び薬剤学的に許容しうるその塩である。
【００４２】
好ましい本発明の式（Ｉ）の化合物はまた、ＡがＯである、化合物である。
【００４３】
また好ましいのは、ＡがＳである、式（Ｉ）の化合物である。
【００４４】
更には、Ｂ1がＣＲ3であり、かつＢ2がＣＲ4であり、そしてここで、Ｒ3が、水素又は−ＣＯＮＲ7Ｒ8であり、そしてＲ4が水素である、本発明の式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００４５】
更に、Ｂ1がＣＲ3であり、かつＢ2がＣＲ4であり、そしてここで、Ｒ4が水素であり、そしてＲ3が−ＣＯ2Ｒa（Ｒaは、水素又はＣ1-7−アルキルである）である、本発明の式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００４６】
更に好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、Ｂ1がＣＲ3であり、Ｂ2がＣＲ4であり、そしてＲ3及びＲ4が水素であるものである。
【００４７】
別の群の好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ4が水素であり、そしてＲ3が−ＣＯＮＲ7Ｒ8［ここで、
Ｒ7は、水素、Ｃ1-7−アルキル及びＣ3-7−シクロアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ8は、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、
非置換フェニル又は置換フェニル（Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ1-7−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ1-7−アルキル又はハロゲンから選択される、１〜３個の基により置換されている）、
非置換チエニル又は置換チエニル（Ｃ1-7−アルキル又はＣ3-7−シクロアルキルから選択される、１個又は２個の基により置換されている）、
非置換チアゾリル又は置換チアゾリル（Ｃ1-7−アルキル又はＣ3-7−シクロアルキルから選択される、１個又は２個の基により置換されている）、
置換Ｃ1-7−アルキル｛Ｃ3-7−シクロアルキル、非置換フェニル又は置換フェニル（Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ1-7−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ1-7−アルキル又はハロゲンから選択される、１〜３個の基により置換されている）、非置換チエニル又は置換チエニル（Ｃ1-7−アルキル又はＣ3-7−シクロアルキルから選択される、１個又は２個の基により置換されている）、非置換チアゾリル及び置換チアゾリル（Ｃ1-7−アルキル又はＣ3-7−シクロアルキルから選択される、１個又は２個の基により置換されている）よりなる群から選択される基で置換されている｝よりなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ7及びＲ8は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン環を形成する］であるものである。
【００４８】
この群の中で、Ｒ3が−ＣＯＮＲ7Ｒ8であり、Ｒ7が水素であり、そしてＲ8が、非置換チアゾリル又は置換チアゾリル（Ｃ1-7−アルキル又はＣ3-7−シクロアルキルから選択される、１個又は２個の基により置換されている）である、式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【００４９】
また好ましいのは、Ｂ1がＮであり、そしてＢ2がＣＨである、本発明の式（Ｉ）の化合物であり、Ｂ1がＮであり、Ｂ2がＣＨであり、そしてＡがＳである化合物は、更に好ましく、そしてＢ1がＮであり、Ｂ2がＣＨであり、ＡがＳであり、そしてＲ1及びＲ2が水素である化合物は、特に好ましい。
【００５０】
更には、Ｂ1がＣＨであり、そしてＢ2がＮである、本発明の式（Ｉ）の化合物が好ましい。更に好ましくは、Ｂ1はＣＨであり、Ｂ2はＮであり、そしてＡはＯである。特に好ましいのは、Ｂ1がＣＨであり、Ｂ2がＮであり、ＡがＯであり、そしてＲ1及びＲ2が水素である、式（Ｉ）の化合物である。
【００５１】
Ｒ1及びＲ2が水素である、本発明の式（Ｉ）の化合物は、特に好ましい。
【００５２】
更には、Ｒ1及びＲ2の一方が、水素又はハロゲンから選択され、かつＲ1及びＲ2のもう一方が、ハロゲン、−ＮＲ5Ｒ6、−ＮＨＣＯＲ9、−ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、−ＳＯ2Ｒ12、−ＮＨＳＯ2Ｒ13、ハロゲン−Ｃ1-7−アルコキシ及びニトロよりなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００５３】
好ましくは、Ｒ5及びＲ6は水素である。
【００５４】
Ｒ9は、好ましくはＣ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン−Ｃ1-7−アルキル、非置換ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリール（Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ1-7−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ1-7−アルキル又はハロゲンから選択される、１個又は２個の基により置換されている）よりなる群から選択される。
【００５５】
好ましくは、Ｒ10及びＲ11は、相互に独立に、水素又はＣ1-7−アルキルである。
【００５６】
好ましいＲ12は、Ｃ1-7−アルキルである。
【００５７】
Ｒ13は、好ましくは非置換フェニル、置換フェニル（Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ1-7−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ1-7−アルキル又はハロゲンから選択される、１〜３個の基により置換されている）、非置換ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリール（Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ1-7−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ1-7−アルキル又はハロゲンから選択される、１個又は２個の基により置換されている）よりなる群から選択される。
【００５８】
特に好ましいのは、Ｒ1及びＲ2の一方が、水素又はハロゲンから選択され、かつＲ1及びＲ2のもう一方が、−ＮＨＣＯＲ9、−ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、−ＳＯ2Ｒ12、及び−ＮＨＳＯ2Ｒ13よりなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物である。
【００５９】
また好ましいのは、Ｒ1及びＲ2の一方が、水素又はハロゲンから選択され、かつＲ1及びＲ2のもう一方が、−ＣＯＮＲ7Ｒ8である、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ7及びＲ8が水素である化合物は、特に好ましい。
【００６０】
更には、好ましい本発明の式（Ｉ）の化合物は、Ｇが、式（G1）：
【００６１】
【化１４】
2008532963.tif 000008
【００６２】
［式中、
Ｒ14は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-7−アルコキシ及びハロゲンよりなる群から選択され；
Ｒ15は、Ｃ1-7−アルコキシ、Ｃ2-7−アルケニルオキシ、Ｃ3-7−シクロアルキルオキシ、−ＮＲ31Ｒ32、ハロゲン−Ｃ1-7−アルコキシ、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルコキシ、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、及び水素よりなる群から選択され（ただし、Ｒ14及びＲ15の両方が水素ではない）；
Ｒ31及びＲ32は、相互に独立に、水素又はＣ1-7−アルキルであり；
Ｒ16は、水素、Ｃ1-7−アルキル、ハロゲン−Ｃ1-7−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-7−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-7−アルコキシ、Ｃ3-7−シクロアルキルオキシ、ハロゲン、−ＮＲ33Ｒ34、Ｃ1-7−アルキルチオ、ピロロ、トリアゾロ、−ＣＯ2Ｒ35、−ＮＨＣＯＲ35、−ＯＳＯ2Ｒ35、−ＳＯＲ35、−ＳＯ2Ｒ35、非置換フェニル、及び置換フェニル（ハロゲン−Ｃ1-7−アルキル又はハロゲンにより置換されている）よりなる群から選択され；
Ｒ33及びＲ34は、相互に独立に、水素又はＣ1-7−アルキルであり；
Ｒ35は、Ｃ1-7−アルキルであるか；あるいは
Ｒ15及びＲ16は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、フェニル環を形成し；
Ｒ17は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-7−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ1-7−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-7−アルコキシ、ニトロ、−ＮＲ36Ｒ37、−ＮＨＣＯＲ38、−ＮＨＳＯ2Ｒ38、−ＳＯＲ38、−ＳＯ2Ｒ38、−Ｏ−テトラヒドロピラニル、ピリジル、モルホリニル、チオモルホリニル及び１，１−ジオキソチオモルホリニルよりなる群から選択され；
Ｒ36及びＲ37は、相互に独立に、水素又はＣ1-7−アルキルであり；
Ｒ38は、Ｃ1-7−アルキルであり；
Ｒ18は、水素、ハロゲン、ピリジル、ヒドロキシ、Ｃ1-7−アルコキシ及びベンジルオキシよりなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ17及びＲ18は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、フェニル環を形成する］で示される化合物である。
【００６３】
好ましいＲ14は、水素である。
【００６４】
Ｒ15は、好ましくはＣ1-7−アルコキシ、Ｃ2-7−アルケニルオキシ、Ｃ3-7−シクロアルキルオキシ、ハロゲン−Ｃ1-7−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-7−アルコキシ及びＣ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキルよりなる群から選択される。
【００６５】
特に好ましいのは、Ｒ15がＣ1-7−アルコキシである、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ15がエトキシである化合物が最も好ましい。
【００６６】
好ましいのは、Ｒ16が、水素、Ｃ1-7−アルキル、ハロゲン−Ｃ1-7−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-7−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-7−アルコキシ、Ｃ3-7−シクロアルキルオキシ、ハロゲン、−ＮＲ33Ｒ34、Ｃ1-7−アルキルチオ、ピロロ、−ＣＯ2Ｒ35、−ＮＨＣＯＲ35、−ＯＳＯ2Ｒ35、−ＳＯＲ35及び−ＳＯ2Ｒ35よりなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物である。
【００６７】
特に好ましいのは、Ｒ16が、水素、Ｃ1-7−アルキル、ハロゲン−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ1-7−アルコキシ、ハロゲン、−ＮＲ33Ｒ34及びピロロよりなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物である。好ましくは、Ｒ33及びＲ34は、相互に独立に、水素又はＣ1-7−アルキルである。
【００６８】
特に好ましいのは、Ｒ16がピロロである、式（Ｉ）の化合物である。
【００６９】
更に別の好ましい本発明の式（Ｉ）の化合物は、Ｒ17が、水素、Ｃ1-7−アルコキシ及び−Ｏ−テトラヒドロピラニルよりなる群から選択される化合物である。
【００７０】
Ｒ18は、好ましくは水素又はピリジルである。
【００７１】
また好ましいのは、Ｇが、式（G2）、（G3）、（G4）、（G5）、（G6）又は（G7）：
【００７２】
【化１５】
2008532963.tif 000009
【００７３】
［式中、
Ｒ19は、Ｃ1-7−アルキル又は−ＣＯ2Ｒ39であり；
Ｒ39は、Ｃ1-7−アルキルであり；
Ｒ20及びＲ21は、相互に独立に、水素又はＣ1-7−アルコキシであり；
Ｒ22は、フェニルであり；
Ｒ23及びＲ24は、水素又はＣ1-7−アルコキシであり（ただし、Ｒ23及びＲ24の少なくとも一方は、Ｃ1-7−アルコキシである）；
Ｒ25は、Ｃ1-7−アルコキシであり；
Ｒ26及びＲ27は、相互に独立に、Ｃ1-7−アルキルであり；
Ｒ28は、Ｃ1-7−アルコキシであり；
Ｒ29は、水素又はＣ1-7−アルキルであり；そして
Ｒ30は、Ｃ1-7−アルコキシである］から選択される基である、本発明の化合物である。
【００７４】
特に好ましいのは、Ｇが、式（G3）：
【００７５】
【化１６】
2008532963.tif 000010
【００７６】
［式中、Ｒ22は、フェニル（非置換であるか、又はＣ1-7−アルキル若しくは−ＮＨＣＯＲ38により置換されている）であり、そしてＲ22aは、水素又はＣ1-7−アルキルである］で示される、式（Ｉ）の化合物である。Ｒ38は、Ｃ1-7−アルキル、好ましくはメチルである。好ましくは、Ｒ22aは、水素又はメチルであり、最も好ましいのは水素である。
【００７７】
好ましい式（Ｉ）の化合物の例は、以下：
ベンゾチアゾール−２−イル−［１−（２−エトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
ベンゾチアゾール−２−イル−［１−（１，４−ジメトキシ−ナフタレン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
４−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メトキシ−フェノール、
ベンゾチアゾール−２−イル−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
４−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−エトキシ−フェノール、
ベンゾチアゾール−２−イル−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
ベンゾチアゾール−２−イル−［１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
ベンゾチアゾール−２−イル−［１−（４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
ベンゾチアゾール−２−イル−｛１−［３−（２−フルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−アミン、
ベンゾチアゾール−２−イル−［１−（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
ベンゾチアゾール−２−イル−［１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−６−メトキシ−フェノール、
ベンゾチアゾール−２−イル−［１−（３，４，５−トリメトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
ベンゾチアゾール−２−イル−［１−（２−ベンジルオキシ−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
ベンゾチアゾール−２−イル−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
ベンゾチアゾール−２−イル−［１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
３−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
ベンゾチアゾール−２−イル−［１−（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−［１−（１，４−ジメトキシ−ナフタレン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
４−［４−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−エトキシ−フェノール、
（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−｛１−［３−（２−フルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−アミン、
４−［４−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−エトキシ−５−フルオロ−フェノール、
（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−［１−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
［１−（２−エトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル−アミン、
［１−（１，４−ジメトキシ−ナフタレン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル−アミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル−アミン、
［１−（４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル−アミン、
｛１−［３−（２−フルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル−アミン、
［１−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル−アミン、
２−｛２−イソプロポキシ−５−［４−（チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェノキシ｝−エタノール、
［１−（２，５−ジメトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル−アミン、
ベンゾオキサゾール−２−イル−［１−（２−エトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
ベンゾオキサゾール−２−イル−［１−（１，４−ジメトキシ−ナフタレン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
ベンゾオキサゾール−２−イル−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
ベンゾオキサゾール−２−イル−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
ベンゾオキサゾール−２−イル−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
ベンゾオキサゾール−２−イル−［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
ベンゾオキサゾール−２−イル−［１−（３−エトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
４−［４−（ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−エトキシ−フェノール、
ベンゾオキサゾール−２−イル−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
ベンゾオキサゾール−２−イル−［１−（３，４−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
ベンゾオキサゾール−２−イル−［１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
ベンゾオキサゾール−２−イル−［１−（４−シクロプロポキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
ベンゾオキサゾール−２−イル−｛１−［３−エトキシ−４−（１−エチル−プロポキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−アミン、
ベンゾオキサゾール−２−イル−｛１−［３−エトキシ−４−（３−メチル−ブタ−２−エニルオキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−アミン、
ベンゾオキサゾール−２−イル−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
［１−（３−アリルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ベンゾオキサゾール−２−イル−アミン、
ベンゾオキサゾール−２−イル−［１−（４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
ベンゾオキサゾール−２−イル−｛１−［３−（２−フルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−アミン、
ベンゾオキサゾール−２−イル−［１−（３−ブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
ベンゾオキサゾール−２−イル−［１−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
４−［４−（ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−エトキシ−５−フルオロ−フェノール、
２−｛４−［４−（ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−エトキシ−５−フルオロ−フェノキシ｝−エタノール、
ベンゾオキサゾール−２−イル−［１−（３，４，５−トリメトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
ベンゾオキサゾール−２−イル−［１−（２，４，５−トリメトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
ベンゾオキサゾール−２−イル−［１−（２−ベンジルオキシ−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
ベンゾオキサゾール−２−イル−［１−（２，３，４−トリメトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
ベンゾオキサゾール−２−イル−［１−（８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
ベンゾオキサゾール−２−イル−｛１−［３−エトキシ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−アミン、
ベンゾオキサゾール−２−イル−｛１−［３−エトキシ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−アミン、
ベンゾオキサゾール−２−イル−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
４−［４−（ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２，６−ジエトキシ−安息香酸エチルエステル、
［１−（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ベンゾオキサゾール−２−イル−アミン、
Ｎ−｛４−［４−（ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２，６−ジエトキシ−フェニル｝−アセトアミド、
［１−（３−アミノ−５−エトキシ−４−ヨード−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ベンゾオキサゾール−２−イル−アミン、
Ｎ−｛５−［４−（ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−３−エトキシ−２−ヨード−フェニル｝−アセトアミド、
ベンゾオキサゾール−２−イル−［１−（４−エトキシ−１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
ベンゾオキサゾール−２−イル−［１−（５−エトキシ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
ベンゾオキサゾール−２−イル−［１−（３−エチルアミノ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
ベンゾオキサゾール−２−イル−［１−（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（５−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（５−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
４−［４−（５−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−エトキシ−フェノール、
（５−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（５−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−［１−（４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（５−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−｛１−［３−（２−フルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−アミン、
（５−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−［１−（３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（５−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（５−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
４−［４−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−エトキシ−フェノール、
（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−［１−（４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−｛１−［３−（２−フルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−アミン、
（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−［１−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−［１−（３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
２−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド、
２−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド、
２−［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド、
２−［１−（３−エトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド、
２−［１−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド、
２−［１−（３−エトキシ−４，５−ジヒドロキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド、
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド、
メタンスルホン酸２−エトキシ−４−［４−（５−スルファモイル−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−エチルエステル、
２−［１−（３，４−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド、
２−［１−（４，５−ジエトキシ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド、
２−［１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド、
２−｛１−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−イソプロポキシ−ベンジル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド、
２−｛１−［３−エトキシ−４−（１−エチル−プロポキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド、
２−｛１−［３−エトキシ−４−（３−メチル−ブタ−２−エニルオキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド、
２−［１−（３，４−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド、
２−［１−（４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド、
２−｛１−［３−（２−フルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−ベンジル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド、
２−｛１−［４−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド、
２−［１−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド、
２−［１−（５−エトキシ−２−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド、
（±）−２−［１−（３−エタンスルフィニル−５−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド、
２−［１−（３−エタンスルホニル−５−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド、
２−［１−（３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド、
２−［１−（３−エトキシ−５−イソブトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド、
２−［１−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド、
２−［１−（２−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド、
２−｛１−［３−エトキシ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド、
２−｛１−［３−エトキシ−５−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド、
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド、
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−メチルスルファニル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド、
（＋）−２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−メタンスルフィニル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド、
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−メタンスルホニル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド、
２−［１−（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド、
Ｎ−｛２，６−ジエトキシ−４−［４−（５−スルファモイル−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−アセトアミド、
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド、
２−［１−（８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド、
２−［１−（４−エトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド、
Ｎ−｛２−クロロ−３−エトキシ−５−［４−（５−スルファモイル−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛３−エトキシ−２−ヨード−５−［４−（５−スルファモイル−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−アセトアミド、
２−［１−（３−エトキシ−４−ヨード−５−メトキシメトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド、
２−｛１−［４−クロロ−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−５−エトキシ−ベンジル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド、
２−［１−（４−エトキシ−１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド、
２−［１−（３−エチルアミノ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド、
２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸ジメチルアミド、
２−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸ジメチルアミド、
２−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸ジメチルアミド、
２−［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸ジメチルアミド、
２−［１−（３−エトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸ジメチルアミド、
２−［１−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸ジメチルアミド、
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸ジメチルアミド、
メタンスルホン酸４−［４−（５−ジメチルスルファモイル−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−エトキシ−フェニルエステル、
２−［１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸ジメチルアミド、
２−［１−（４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸ジメチルアミド、
２−｛１−［３−（２−フルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−ベンジル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸ジメチルアミド、
２−｛１−［４−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸ジメチルアミド、
２−［１−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸ジメチルアミド、
２−｛１−［４−メトキシ−３−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸ジメチルアミド、
２−［１−（５−エトキシ−２−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸ジメチルアミド、
２−［１−（２，４，５−トリメトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸ジメチルアミド、
２−［１−（２−ベンジルオキシ−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸ジメチルアミド、
２−［１−（３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸ジメチルアミド、
２−｛１−［３−エトキシ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸ジメチルアミド、
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸ジメチルアミド、
２−［１−（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸ジメチルアミド、
Ｎ−｛４−［４−（５−ジメチルスルファモイル−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２，６−ジエトキシ−フェニル｝−アセトアミド、
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸ジメチルアミド、
２−［１−（３−アミノ−５−エトキシ−４−ヨード−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸ジメチルアミド、
Ｎ−｛５−［４−（５−ジメチルスルファモイル−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−３−エトキシ−２−ヨード−フェニル｝−アセトアミド、
２−［１−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸ジメチルアミド、
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−５−ニトロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸ジメチルアミド、
２−［１−（４−エトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸ジメチルアミド、
２−［１−（４−エトキシ−１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸ジメチルアミド、
５−クロロ−２−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−スルホン酸アミド、
５−クロロ−２−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−スルホン酸アミド、
５−クロロ−２−［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−スルホン酸アミド、
５−クロロ−２−［１−（３−エトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−スルホン酸アミド、
５−クロロ−２−［１−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−スルホン酸アミド、
５−クロロ−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−スルホン酸アミド、
メタンスルホン酸４−［４−（５−クロロ−６−スルファモイル−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−エトキシ−フェニルエステル、
５−クロロ−２−［１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−スルホン酸アミド、
２−［１−（３−アリルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−５−クロロ−ベンゾオキサゾール−６−スルホン酸アミド、
５−クロロ−２−［１−（４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−スルホン酸アミド、
５−クロロ−２−｛１−［３−（２−フルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−ベンジル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−ベンゾオキサゾール−６−スルホン酸アミド、
５−クロロ−２−［１−（５−エトキシ−２−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−スルホン酸アミド、
５−クロロ−２−［１−（３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−スルホン酸アミド、
５−クロロ−２−［１−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−スルホン酸アミド、
５−クロロ−２−［１−（２−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−スルホン酸アミド、
５−クロロ−２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−スルホン酸アミド、
Ｎ−｛４−［４−（５−クロロ−６−スルファモイル−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２，６−ジエトキシ−フェニル｝−アセトアミド、
５−クロロ−２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−スルホン酸アミド、
２−［１−（３−アミノ−５−エトキシ−４−ヨード−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−５−クロロ−ベンゾオキサゾール−６−スルホン酸アミド、
Ｎ−｛５−［４−（５−クロロ−６−スルファモイル−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−３−エトキシ−２−ヨード−フェニル｝−アセトアミド、
５−クロロ−２−［１−（４−エトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−スルホン酸アミド、
５−クロロ−２−［１−（３−エチルアミノ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−スルホン酸アミド、
５−クロロ−２−［１−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−スルホン酸アミド、
（５−エタンスルホニル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−［１−（３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（５−エタンスルホニル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−エタンスルホニル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−アミン、
（５−エタンスルホニル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（５−エタンスルホニル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−［１−（３−エトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
４−［４−（５−エタンスルホニル−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−エトキシ−フェノール、
（５−エタンスルホニル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（５−エタンスルホニル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−［１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（５−エタンスルホニル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−［１−（４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（５−エタンスルホニル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−｛１−［３−（２−フルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−アミン、
（５−エタンスルホニル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−［１−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
４−［４−（５−エタンスルホニル−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−エトキシ−５−フルオロ−フェノール、
［１−（３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−エタンスルホニル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−アミン、
（５−エタンスルホニル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−｛１−［３−エトキシ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−エタンスルホニル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−アミン、
［１−（２−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−エタンスルホニル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−エタンスルホニル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−エタンスルホニル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−アミン、
４−［４−（５−エタンスルホニル−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−エトキシ−６−ニトロ−フェノール、
（５−エタンスルホニル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−５−ニトロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
［１−（３−アミノ−５−エトキシ−４−ヨード−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−エタンスルホニル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−アミン、
（５−エタンスルホニル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−［１−（５−エトキシ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（５−エタンスルホニル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−［１−（３−エチルアミノ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（５−エタンスルホニル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−［１−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−トリフルオロメトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−トリフルオロメトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−トリフルオロメトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−アミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−アミン、
２−エトキシ−４−［４−（５−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェノール、
［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−アミン、
｛１−［３−（２−フルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−（５−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−アミン、
［１−（４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−アミン、
２−エトキシ−５−フルオロ−４−［４−（５−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェノール、
［１−（３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−アミン、
［１−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−（５−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−アミン、
Ｎ２−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ベンゾオキサゾール−２，５−ジアミン、
Ｎ２−［１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ベンゾオキサゾール−２，５−ジアミン、
Ｎ２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ベンゾオキサゾール−２，５−ジアミン、
［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル−アミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル−アミン、
２−エトキシ−４−［４−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェノール、
［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル−アミン、
（５−エタンスルホニル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−［１−（５−エトキシ−４−メトキシ−２−ピリジン−４−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−プロピオンアミド
シクロブタンカルボン酸｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−アミド、
Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド、
３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−アミド、
Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−ベンゼンスルホンアミド、
３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホン酸｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−アミド、
２，３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−アミド、
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−アミド、
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸ジメチルアミド、
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸ジエチルアミド、
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド、
｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン、
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸（チオフェン−３−イルメチル）−アミド、
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸ベンジルアミド、
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド、
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸（５−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド、
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸ジエチルアミド、
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド、
｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン、
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸（チオフェン−３−イルメチル）−アミド、
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸ベンジルアミド、
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド、
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸（５−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド、
シクロブタンカルボン酸｛２−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−アミド、
シクロブタンカルボン酸｛２−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−アミド、
シクロブタンカルボン酸｛２−［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−アミド、
シクロブタンカルボン酸｛２−［１−（３−エトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−アミド、
シクロブタンカルボン酸｛２−［１−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−アミド、
メタンスルホン酸４−｛４−［５−（シクロブタンクカルボニル−アミノ）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イルメチル｝−２−エトキシ−フェニルエステル、
シクロブタンカルボン酸（２−｛１−［３−（２−フルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−ベンジル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−ベンゾオキサゾール−５−イル）−アミド、
シクロブタンカルボン酸｛２−［１−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−アミド、
シクロブタンカルボン酸｛２−［１−（３−エトキシ−５−イソブトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−アミド、
シクロブタンカルボン酸（２−｛１−［３−エトキシ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−ベンゾオキサゾール−５−イル）−アミド、
シクロブタンカルボン酸（２−｛１−［３−エトキシ−５−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−ベンゾオキサゾール−５−イル）−アミド、
シクロブタンカルボン酸｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−アミド、
（±）−シクロブタンカルボン酸｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−メタンスルフィニル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−アミド、
シクロブタンカルボン酸｛２−［１−（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−アミド、
シクロブタンカルボン酸｛２−［１−（４−アセチルアミノ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−アミド、
シクロブタンカルボン酸｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−アミド、
シクロブタンカルボン酸｛２−［１−（４−エトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−アミド、
シクロブタンカルボン酸｛２−［１−（３−アセチルアミノ−５−エトキシ−４−ヨード−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−アミド、
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛２−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−アミド、
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛２−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−アミド、
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛２−［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−アミド、
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛２−［１−（３−エトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−アミド、
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛２−［１−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−アミド、
メタンスルホン酸２−エトキシ−４−｛４−［５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イルメチル｝−フェニルエステル、
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（２−｛１−［３−（２−フルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−ベンジル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−ベンゾオキサゾール−５−イル）−アミド、
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛２−［１−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−アミド、
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛２−［１−（３−エトキシ−５−イソブトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−アミド、
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（２−｛１−［３−エトキシ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−ベンゾオキサゾール−５−イル）−アミド、
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（２−｛１−［３−エトキシ−５−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−ベンゾオキサゾール−５−イル）−アミド、
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−アミド、
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛２−［１−（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−アミド、
Ｎ−（２，６−ジエトキシ−４−｛４−［５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イルメチル｝−フェニル）−アセトアミド、
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛２−［１−（４−エトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−アミド、
Ｎ−（３−エトキシ−２−ヨード−５−｛４−［５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イルメチル｝−フェニル）−アセトアミド、
ベンゾオキサゾール−２−イル−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
２−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド、
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド、
［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル−アミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル−アミン、
［１−（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル−アミン、
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル、
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル、
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル、
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸アミド、
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸アミド、
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸アミド、
２−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸メチルエステル、
２−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸メチルエステル、
２−［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸メチルエステル、
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸メチルエステル、
２−［１−（４−エトキシ−１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸メチルエステル、
２−｛１−［４−クロロ−３−（２−フルオロ−エトキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸メチルエステル、
２−｛１−［３−（２−フルオロ−エトキシ）−４−メチル−ベンジル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸メチルエステル、
２−｛１−［４−フルオロ−３−（２−フルオロ−エトキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸メチルエステル、
２−［１−（２−エトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸メチルエステル、
２−［１−（２−エトキシ−４′−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸メチルエステル、
２−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸；酢酸を含む化合物、
２−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸、
２−［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸、
２−｛１−［４−クロロ−３−（２−フルオロ−エトキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸、
２−｛１−［３−（２−フルオロ−エトキシ）−４−メチル−ベンジル］−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸、
２−｛１−［４−フルオロ−３−（２−フルオロ−エトキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸、
２−［１−（２−エトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸、
ベンゾオキサゾール−２−イル−［１−（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
ベンゾオキサゾール−２−イル−［１−（５−メチル−２−ｍ−トリル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
Ｎ−（３−｛４−［４−（ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−フェニル）−アセトアミド、
及び薬剤学的に許容しうるその塩である。
【００７８】
特に好ましい本発明の式（Ｉ）の化合物は、以下：
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル−アミン、
ベンゾオキサゾール−２−イル−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
ベンゾオキサゾール−２−イル−｛１−［３−エトキシ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−アミン、
ベンゾオキサゾール−２−イル−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
ベンゾオキサゾール−２−イル−［１−（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
２−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド、
２−［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド、
２−［１−（３−エトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド、
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド、
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド、
２−［１−（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド、
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド、
５−クロロ−２−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−スルホン酸アミド、
５−クロロ−２−［１−（３−エトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−スルホン酸アミド、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−エタンスルホニル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−アミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル−アミン、
（５−エタンスルホニル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−［１−（５−エトキシ−４−メトキシ−２−ピリジン−４−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホン酸｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−アミド、
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド、
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸（５−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド、
シクロブタンカルボン酸｛２−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−アミド、
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛２−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−アミド、
ベンゾオキサゾール−２−イル−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル−アミン、
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸アミド、
及び薬剤学的に許容しうるその塩である。
【００７９】
特に好ましいのは、以下：
２−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド、
２−［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド、
２−［１−（３−エトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド、
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド、
２−［１−（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド、
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル−アミン、
シクロブタンカルボン酸｛２−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−アミド、
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛２−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−アミド、
ベンゾオキサゾール−２−イル−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル−アミン、
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸アミド、
の本発明の式（Ｉ）の化合物及び薬剤学的に許容しうるその塩である。
【００８０】
更には、式（Ｉ）の化合物の薬剤学的に許容しうる塩は、個々に本発明の好ましい実施態様を構成する。
【００８１】
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有することができ、そして光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ体など）、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形で存在することができる。光学活性形は、例えば、ラセミ体の分割により、不斉合成により、又は不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤又は溶離液でのクロマトグラフィー）により入手することができる。本発明は、これら全ての形を包含する。
【００８２】
当然ながら、本発明における一般式（Ｉ）の化合物は、官能基で誘導体化することによって、インビボで親化合物に変換して戻すことができる誘導体を得ることができる。生理学的に許容しえ、かつ代謝的に不安定な誘導体（インビボで一般式（Ｉ）の親化合物を生成することができる）もまた、本発明の範囲に含まれる。
【００８３】
本発明の更に別の態様は、上記と同義の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、この方法は、
一般式（II）：
【００８４】
【化１７】
2008532963.tif 000011
【００８５】
［式中、Ａ、Ｂ1、Ｂ2、Ｒ1及びＲ2は、本明細書の前記と同義である］で示される化合物を、式（III）：
【００８６】
【化１８】
2008532963.tif 000012
【００８７】
［式中、Ｇは、本明細書の前記と同義である］で示されるアルデヒドと、還元剤を使用することにより反応させて、式（Ｉ）：
【００８８】
【化１９】
2008532963.tif 000013
【００８９】
で示される化合物を得ること、及び必要であれば、式（Ｉ）の化合物を薬剤学的に許容しうる塩に変換することを特徴とする。
【００９０】
本発明は更に、上記と同義の製造法により製造される、上記と同義の式（Ｉ）の化合物に関する。
【００９１】
適切な還元剤は、好ましくはピリジン−ＢＨ3錯体、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3及びＮａＣＮＢＨ3よりなる群から選択される。この反応は、酸性条件下で、酢酸若しくはギ酸のような酸又はルイス酸（例えば、Ｔｉ（ｉＰｒＯ）4、ＺｎＣｌ2）を使用することにより、あるいは塩基性条件下（添加剤なし）で、ジクロロメタン、ジクロロエタン又はエタノール（又はこれらの混合物）のような適切な溶媒中で、周囲温度又は高温（従来の加熱法、又はマイクロ波照射による加熱法を用いて）で実施することができる。
【００９２】
Ｒ1又はＲ2がアミノ基を意味する、式（Ｉ）の化合物の、Ｒ1又はＲ2が、−ＮＨＣＯＲ9又は−ＮＨＳＯ2Ｒ13のような基を意味する、式（Ｉ）の化合物への変換もまた、本発明に包含される。
【００９３】
上述のように、本発明の式（Ｉ）の化合物は、ＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防用の医薬として使用することができる。
【００９４】
「ＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患」とは、糖尿病、特に２型糖尿病、空腹時血糖障害、耐糖能障害、微小血管及び大血管の糖尿病性合併症、１型糖尿病を有する患者における移植後糖尿病、妊娠性糖尿病、肥満症、炎症性腸疾患（クローン病又は潰瘍性大腸炎など）、吸収不良、自己免疫病（関節リウマチ、変形性関節症、乾癬及び他の皮膚疾患など）、及び免疫不全症のような疾患である。微小血管の糖尿病性合併症は、糖尿病性腎症及び糖尿病性網膜症を含むが、一方、大血管の糖尿病関係の合併症は、心筋梗塞、脳卒中及び四肢切断のリスクを増大させる。
【００９５】
糖尿病、特に２型糖尿病、空腹時血糖障害又は耐糖能障害の治療及び／又は予防用の医薬としての使用が好ましい。
【００９６】
よって本発明はまた、上記と同義の化合物並びに薬剤学的に許容しうる担体及び／又は補助剤を含むことを特徴とする、薬剤組成物に関する。
【００９７】
更には、本発明は、治療活性物質として、特にＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防用の治療活性物質として使用するための、上記と同義の化合物に関する。
【００９８】
別の実施態様において、本発明は、ＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための方法に関し、そしてこの方法は、式（Ｉ）の化合物をヒト又は動物に投与することを特徴とする。糖尿病、特に２型糖尿病、空腹時血糖障害又は耐糖能障害の治療及び／又は予防のための方法が最も好ましい。
【００９９】
本発明は更に、ＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための、上記と同義の化合物の使用に関する。
【０１００】
更に、本発明は、ＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防用の医薬の製造のための、上記と同義の化合物の使用に関する。このような疾患の好ましい例は、糖尿病、特に２型糖尿病、空腹時血糖障害又は耐糖能障害である。
【０１０１】
式（Ｉ）の化合物は、後述の方法により、実施例に与えられた方法により、又は類似の方法により、製造することができる。個々の反応工程に適切な反応条件は、当業者には知られている。出発物質は、市販されているか、あるいは後述の方法と類似の方法により、本文若しくは実施例に引用される参考文献に記載されている方法により、又は当該分野において既知の方法により調製することができる。
【０１０２】
一般構造（Ｉ）を持つ化合物、特に式（Ia）〜（Id）の化合物の合成は、スキーム１〜６に記載されている。
【０１０３】
一般式（Ｉ）の化合物、特にＡ＝Ｓである式（Ia）の化合物の合成は、スキーム１により達成することができる。
【０１０４】
【化２０】
2008532963.tif 000014
【０１０５】
一般構造（１）のベンゾチアゾール又はチアゾロピリジンは、知られているか、又は当該分野において知られている多数の方法により調製することができる。２−クロロ−、２−メルカプト−又は２−メチルメルカプト−ベンゾチアゾール又はチアゾロピリジンと、式（２）の適切に保護した４−アミノピペリジン（保護基については「有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）, T.W. Greene, Wiley-Interscience 1999を参照のこと）との反応は、室温又は高温で求核置換反応を受けて、式（３）のピペリジンを与える（スキーム１、工程ａ）。ここで加熱は、従来法により、又は適切なマイクロ波照射装置を用いたマイクロ波照射により達成することができる。更にはこの反応は、溶媒（典型的には、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＭＡｃ（ジメチルアセトアミド）又はＴＨＦのような非プロトン性極性溶媒）の存在下又は非存在下で、かつトリエチルアミン又はＮ−エチルジイソプロピルアミンのような第３級アミン塩基の存在下又は非存在下で実施することができる。あるいは、式（３）のチアゾロピリジンピペリジンは、（４）のような適切に保護した４−イソチオシアナトピペリジン（（２）のような適切に保護した４−アミノピペリジンと二硫化炭素から調製（工程ｂ））と、式（５）の２−クロロピリジンアミンとのカップリングにより、エタノール又はイソプロパノールのような極性溶媒中での加熱還流によって調製することができる（工程ｃ；EP 184257 A1（ヤンセン製薬（Janssen Pharmaceutica））に記載されるように調製）。次に保護基を、使用される基に応じて、例えば、酸での処理又は水素化によって、脱離することにより、式（６）のピペリジンを得ることができる（工程ｄ）（「有機合成における保護基」, T.W. Greene, Wiley-Interscience 1999を参照のこと）。式（Ia）の標的化合物は、アルデヒド（７）での式（６）のピペリジンの還元的アルキル化により得ることができる（工程ｅ）。ここで式（６）のピペリジンは、塩、例えば、塩酸塩若しくは臭化水素酸塩として、又は対応する遊離アミンとしてのいずれかで使用することができる。この還元的アルキル化工程は、ピリジン−ＢＨ3錯体、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3又はＮａＣＮＢＨ3のような適切な還元剤を利用して、酸性条件（例えば、酢酸、ギ酸）下で、ルイス酸（例えば、Ｔｉ（ｉＰｒＯ）4、ＺｎＣｌ2）を使用することにより、あるいは塩基性条件（添加剤なし）下で、ジクロロメタン、ジクロロエタン又はエタノール（又はこれらの混合物）のような適切な溶媒中で、周囲温度又は高温（従来の加熱法、又はマイクロ波照射による加熱法を用いて）で、実施することができる。
【０１０６】
同様に、Ａ＝Ｏである（ベンゾオキサゾール及びオキサゾロピリジン）式（Ib）を有する式（Ｉ）の化合物の合成は、スキーム２により達成することができる。
【０１０７】
【化２１】
2008532963.tif 000015
【０１０８】
式（Ia）又は（Ib）の標的化合物はまた、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン又はジクロロエタンのような溶媒中で、周囲温度又は高温（従来の加熱法、又はマイクロ波照射による加熱法を用いて）での、適切な第３級アミン塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン）又は無機塩基（例えば、Ｃｓ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3）を加えての、アルキルハロゲン化物でのピペリジン（６）の直接アルキル化により合成することができよう。
【０１０９】
市販されていなければ、式（１）、（８）又は（１０）のベンゾチアゾール、チアゾロピリジン、ベンゾオキサゾール又はオキサゾロピリジンの調製は、構造（１２）（Ａ＝Ｏ又はＳ）の適切に修飾したアミノフェノール又はアミノチオールの、チオホスゲン又はエチルキサントゲン酸カリウムによる、ジクロロメタン又はＴＨＦ（又はこれらの混合物）のような適切な溶媒中での、周囲温度又は高温での閉環により達成することができる（スキーム２、工程ａ）。幾つかの場合には、メルカプタンの脱離基特性を増大させることが望まれるが、これは、ＴＨＦ又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中で、従来の加熱法、又はマイクロ波照射による加熱法を用いて、適切な第３級アミン塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン）又は無機塩基（例えば、Ｃｓ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3）を加えての、ヨウ化メチル又は硫酸ジメチルでのメチル化により達成することができる（工程ｂ）。
【０１１０】
【化２２】
2008532963.tif 000016
【０１１１】
式（Ic）又は（Id）の更に誘導体化された標的化合物を得るために、一連の反応は、逆に、即ち、最初に、ニトロ（（１５）、スキーム４）又はカルボン酸残基（（１７）、スキーム５）のような、ベンゾチアゾール、チアゾロピリジン、ベンゾオキサゾール又はオキサゾロピリジン核上の適切な官能基で、還元的アルキル化工程を実施することにより、行うことができる。
【０１１２】
ニトロ基は、遷移金属触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ）及び場合によりＨＣｌ又は酢酸のような酸の存在下で、室温又は高温で、メタノール又はエタノールのようなアルコール中で、水素雰囲気を適用することにより還元して、対応する式（１６）のアニリンを得ることができる（スキーム４、工程ａ）。次に一般構造（Ic）の化合物は、式（１６）のアニリンを酸塩化物又はスルホニルクロリドと、適切な第３級アミン塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン）及びＤＭＦ又はＴＨＦのような溶媒の存在下で、室温又は高温でカップリングすることにより得られる。あるいは、構造（Ic）のアミドはまた、式（１６）のアニリンをカルボン酸と、適切なカップリング剤（例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）又はヘキサフルオロリン酸１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシド（ＨＡＴＵ））を利用して、典型的にはＤＭＦ又はジクロロエタン（ＤＣＥ）中で室温又は高温でカップリングすることにより得られよう（工程ｂ）。
【０１１３】
【化２３】
2008532963.tif 000017
【０１１４】
構造（Id）の反転アミドは、ＮａＯＨ又はＬｉＯＨのような塩基での対応するカルボン酸エステルの加水分解により得られる、式（１７）のカルボン酸を、第１級又は第２級アミンと、適切なカップリング剤（例えば、ＣＤＩ、ＥＤＣＩ又はＨＡＴＵ）を利用して、典型的にはＤＭＦ又はＤＣＥ中で室温又は高温でカップリングすることにより達成することができる（スキーム５、工程ａ）。
【０１１５】
【化２４】
2008532963.tif 000018
【０１１６】
必要なアルデヒドパートナーは、市販されているか、あるいはアルキルハロゲン化物、アルキルメシラート、アルキルトシラート若しくは任意の他の適切な脱離基を含むアルコールでの、ＤＭＦ若しくはアセトンのような極性溶媒及び適切な塩基（例えば、Ｃｓ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3）中での、室温若しくは高温でのアルキル化により、トリフェニルホスフィンとアザジカルボン酸ジエチルとの混合物により活性化したアルコールとの光延反応により、又は式（１８）のフェノール性カルボン酸エステル若しくは酸の類似のアルキル化により、誘導することができる（スキーム６、工程ａ）。適切な還元剤（例えば、水素化ジイソブチルアルミニウム（低温）、ＬｉＡｌＨ4（高温又は周囲温度））による、ＴＨＦのような溶媒中での式（１９）のエステルの還元によって、式（２０）の対応するベンジルアルコールが得られる（工程ｂ）。次にこれらは、好ましくは酸化剤として活性化ＭｎＯ2によりジクロロメタン中で式（２１）のアルデヒドに酸化することができる（工程ｃ）。あるいは、側鎖の導入は、式（２２）のフェノール性ベンズアルデヒドの直接アルキル化（非対称化合物については逐次）により、直接式（２１）の目的化合物を得ることによって達成できる。式（２４）のベンズアルデヒドの合成への更に別の確立した経路は、水素化ジイソブチルアルミニウムのような適切な還元剤による、低温で非プロトン性極性溶媒（例えば、ＴＨＦ）中での式（２３）の対応するベンゾニトリルの還元にある。
【０１１７】
【化２５】
2008532963.tif 000019
【０１１８】
式（７）の更に別のアルデヒドの合成法は、中間体（１）〜（５２）に関する実施例に更に詳細に記載されている。
【０１１９】
式（Ｉ）の化合物の活性を測定するために、以下の試験を行った。
【０１２０】
ヒトサブタイプ５ソマトスタチン受容体をコードするプラスミドで安定にトランスフェクトしたＣＨＯ細胞株（ジーンバンク（GenBank）アクセッション番号Ｄ１６８２７）は、ユーロスクリーン（Euroscreen）から入手した。細胞を培養して、結合及び機能アッセイに使用した。
【０１２１】
これらの細胞の膜は、プロテアーゼインヒビターの存在下での超音波処理と、これに続く分画遠心分離によって調製した。膜調製物中のタンパク質濃度は、市販のキット（ＢＣＡキット、ピアス（Pierce）、米国）を用いて測定した。膜は使用時まで−８０℃で貯蔵した。解凍後、膜は、アッセイ緩衝液（５０mMトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５mM  ＭｇＣｌ2及び０．２０％  ＢＳＡ）に希釈して、ダウンス（dounce）型ホモジェナイザーにかけた。
【０１２２】
結合試験には、約６×１０-15mol受容体に相当する０．１mL膜懸濁液を、０．０５nM  125Ｉ標識トレーサー（１１−Ｔｙｒソマトスタチン−１４、パーキン・エルマー（Perkin-Elmer））及び種々の濃度の試験化合物か、非特異結合の測定には０．００１mM非標識ソマトスタチン−１４のいずれかと一緒に、室温で１時間インキュベートした。インキュベーションは、ＧＦ／Ｂガラス繊維フィルターでの濾過と氷冷洗浄緩衝液（５０mMトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４））での洗浄により停止させた。結合放射活性は、シンチレーションカクテル（マイクロシント（Microscint）４０）の適用後に測定して、壊変毎分（ｄｐｍ）として表した。
【０１２３】
受容体濃度は、事前の飽和実験において求めたが、この実験では、固定の任意量の膜をある濃度範囲の放射標識トレーサーと一緒にインキュベートした。これによって、タンパク質の量当たりの特異結合部位の総数（即ち、Ｂmax）を推定することができるが、典型的には１〜５pmol/mgの間である。
【０１２４】
放射標識トレーサーの結合の最大値の半分の阻害をもたらすのに要する試験化合物の濃度（ＩＣ50）は、濃度対ｄｐｍのグラフから概算した。結合親和性（Ｋi）は、単一結合部位に関するチェン・プルソフ（Cheng-Prussoff）の式を適用することにより、ＩＣ50から算出した。
【０１２５】
機能性実験については、５０，０００細胞を、１mM  ＩＢＭＸ及び０．１％  ＢＳＡを補足したクレブス・リンガー（Krebs Ringer）ヘペス緩衝液（１１５mM  ＮａＣｌ、４．７mM  ＫＣｌ、２．５６mM  ＣａＣｌ2、１．２mM  ＫＨ2ＰＯ4、１．２mM  ＭｇＳＯ4、２０mM  ＮａＨＣＯ3及び１６mMヘペス、ｐＨ７．４に調整）中でインキュベートし、次に０．００４mMフォルスコリンで刺激した。フォルスコリンと同時に、種々の濃度の試験化合物を適用した。次に細胞を３７℃及び５％  ＣＯ2で２０分間インキュベートした。続いて、細胞を溶解して、蛍光ベースの市販キットを製造業者（ヒットハンター（HitHunter）ｃＡＭＰ、ディスカバーＸ（DiscoverX））にしたがって用いて、ｃＡＭＰ濃度を測定した。
【０１２６】
最大値の半分の効果（即ち、ＥＣ50）並びに０．１５nMソマトスタチン−１４に匹敵する効力を誘導するための試験化合物の濃度は、濃度対蛍光（任意単位）のグラフから求めた。可能性あるアンタゴニズムの測定には、０．１５nMソマトスタチン−１４を、試験化合物と一緒に適用して、ソマトスタチン−１４の効果を最大値の半分低減させる試験化合物の濃度（即ち、ＩＣ50）を、濃度対蛍光のグラフから推測した。
【０１２７】
本発明の化合物は、ヒトサブタイプ５ソマトスタチン受容体に対して０．１nM〜１０μMのＫi値、好ましくは１nM〜５００nMそして更に好ましくは０．１nM〜１００nMのＫi値を示す。下記の表は、本発明の選択された化合物についての測定値を示す。
【０１２８】
【表１】
2008532963.tif 000020
【０１２９】
式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容されるその塩とエステルは、医薬として、例えば、経腸、非経口又は局所投与の医薬製剤の形態で使用することができる。これらは、例えば、経口的に、例としては錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経腸的に、例としては坐剤の剤形で、非経口的に、例としては注射剤又は注入剤の剤形で、あるいは局所的に、例としては軟膏、クリーム剤又は油剤の剤形で投与できる。
【０１３０】
医薬製剤の製造は、式（Ｉ）及び薬学的に許容されるものを、適切な非毒性で不活性な治療上適合性のある固体又は液体担体材料、及び所望であれば通常の医薬佐剤と一緒にガレヌス製剤の投与形態にする、当業者に周知である方法により実施できる。
【０１３１】
適切な担体材料は、無機担体材料のみならず、有機担体材料でもある。したがって、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の担体材料として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、ならびに半固形及び液状ポリオールである（しかし、軟ゼラチンカプセル剤の場合、活性成分の性質によっては、担体を必要としないこともある）。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖等である。注射剤に適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適切な担体材料は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、及び半液体又は液体ポリオールである。局所用製剤に適切な担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
【０１３２】
通常の安定剤、防腐剤、湿潤剤及び乳化剤、稠度向上剤、風味向上剤、浸透圧を変更する塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤及びマスキング剤、ならびに酸化防止剤が医薬佐剤として考慮される。
【０１３３】
式（Ｉ）の化合物の用量は、抑制されるべき疾患、患者の年齢及び個別の状態、ならびに投与形態に応じて広範囲に変更でき、当然それぞれの特定の症例における個別の要件に適合されるであろう。成人患者では、約１〜１０００mg、特に約１〜１００mgの１日量が考慮される。投与量によっては、１日量を幾つかの投与単位で投与することが好都合である。
【０１３４】
医薬製剤は、好都合には、式（Ｉ）の化合物を約０．１〜５００mg、好ましくは０．５〜１００mg含有する。
【０１３５】
さらに本発明を、下記に示した実施例を参照して説明する。しかし、これらは本発明の範囲をどのようにも制限することを意図しない。
【０１３６】
実施例
略語
Ａｒ＝アルゴン、ＢＩＮＡＰ＝（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン、ＣＤＩ＝１，２−カルボニルジイミダゾール、ＤＥＡＤ＝ジアゼンジカルボン酸ジエチルエステル、ＤＭＡｃ＝ジメチルアセトアミド、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＥＩ＝電子衝撃（イオン化）、ＥＳＩ＝エレクトロスプレーイオン化、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、Hyflo Super Cel（商標）＝濾過助剤（Ｆｌｕｋａ）、ＩＳＮ＝イオンスプレー陰性（モード）、ＩＳＰ＝イオンスプレー陽性（モード）、ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリドン、ＮＭＲ＝核磁気共鳴、ＭＳ＝質量スペクトル、Ｐ＝保護基、ｐｙ＝ピリジン、Ｒ＝いずれかの基、室温＝室温、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、Ｘ＝ハロゲン、Ｙ＝ヘテロ原子及びハロゲン化物を含むいずれかの基。
【０１３７】
実施例１
ベンゾチアゾール−２−イル−［１−（２−エトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
工程１：
４−（ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
【０１３８】
【化２６】
2008532963.tif 000021
【０１３９】
２−クロロ−ベンゾチアゾール（２．００ｇ、１２．０mmol、１．０当量）、４−アミノ−１−ピペリジンカルボン酸エチル（２．４４ｇ、１４．０mmol、１．２当量）及びトリエチルアミン（１．７９ｇ、１８．０mmol、１．５当量）の混合物を、マイクロ波照射により１８０℃まで５分間加熱した。粗反応混合物にジクロロメタン（１０mL）を加え、懸濁液をtert−ブチルメチルエーテル（２００mL）に素早く注いだ。残った４−アミノ−１−ピペリジンカルボン酸エチル及びトリエチルアミンの塩酸塩を沈殿させ、濾過により除去した。濾液を蒸発乾固し、残渣をジクロロメタン／メタノール（９５：５）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物２．７ｇ（７５％）を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.31-1.44 (m, 2H), 1.96-2.01 (m, 2H), 2.98-3.06 (m, 2H), 3.88-3.98 (m, 3H), 4.04 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.01 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.65 (d, 7= 7.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.3 Hz, 1H). MS (ISP): 306.0 [M+H]+.
【０１４０】
工程２：
ベンゾチアゾール−２−イル−ピペリジン−４−イル−アミン（中間体Ａ）
【０１４１】
【化２７】
2008532963.tif 000022
【０１４２】
水（２０mL）中４８％臭化水素酸中の４−（ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル（３．７０ｇ、１２．０mmol）の溶液を加熱還流した。１８時間後、臭化水素酸を減圧下で除去し、粗固体を高温のメタノール（５０mL）中で激しく撹拌しながら溶解した。得られた溶液を−２０℃に冷却すると沈殿物が形成され、それを濾過により除去した。有機相を減圧下で濃縮し、４N  ＮａＯＨ（１００mL）を加え、溶液をジクロロメタン（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥して、溶媒を蒸発した後に標記化合物１．７ｇ（６１％）を得て、それを続く工程に直接使用した。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 1.19-1.39 (m, 2H), 1.90-2.00 (m, 2H), 2.92-2.97 (m, 2H), 3.72-3.79 (m, 2H), 6.99 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H). MS (ISP): 233.9 [M+H]+.
【０１４３】
工程３：
エタノール（２mL）中のベンゾチアゾール−２−イル−ピペリジン−４−イル−アミン（２３．３mg、０．１mmol、１．０当量）及び２−エトキシ−ナフタレン−１−カルバルデヒド（市販、２４．０mg、０．１２mmol、１．２当量）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２３．４２μL、２５．９mg、０．２mmol、２．０当量）及び酢酸（１８．０mg、０．３mmol、３．０当量）を加え、混合物を４０℃で撹拌した。１時間後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７．５４mg、０．１２mmol、１．２当量）を加え、混合物を４０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、アセトニトリル／水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物３．３mg（８％）を得た。MS (ESI): 418.4 [M+H]+.
【０１４４】
表１に使用するベンゾチアゾール及びトリアゾロピリジン中間体Ｂ及びＣの合成
【０１４５】
中間体Ｂ
（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン二臭化水素酸塩
【０１４６】
【化２８】
2008532963.tif 000023
【０１４７】
工程１：
４−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
無水ＴＨＦ（２０mL）中の２，６−ジクロロ−ベンゾチアゾール（１．８３ｇ、８．９７mmol、１．０当量）及び４−アミノ−１−ピペリジンカルボン酸エチル（３．０９ｇ、１７．９３mmol、２．０当量）の混合物を、１２時間加熱還流した。酢酸エチル／ヘキサン（３：１）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物２．５ｇ（７６％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.33 (br m, 2H), 1.97 (br d, 2H), 3.01 (br s, 2H), 3.90 (br d, 3H), 4.04 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H). MS (ISP): 340.4 [M+H]+.
【０１４８】
工程２：
水（６０mL）中４８％臭化水素酸中の４−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル（２．６０ｇ、７．６５mmol）の溶液を、１８時間加熱還流した。臭化水素酸を減圧下で除去し、エタノール（５０mL）から沈殿させて、標記化合物３．２６ｇ（９９％）を得て、それを次の工程に直接使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ1.69-1.79 (m, 2H), 2.14-2.17 (m, 2H), 3.01-3.09 (m, 2H), 3.32-3.35 (m, 2H), 4.06 (br s, 1H), 7.31 (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.52 (br s, 1H), 8.62 (br s, 1H), 9.00 (br s, 1H). MS (ISP): 266.0 [M-H]-.
【０１４９】
中間体Ｃ
ピペリジン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル−アミン二臭化水素酸塩
【０１５０】
【化２９】
2008532963.tif 000024
【０１５１】
工程１：
４−（チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
標記化合物を、欧州特許出願EP 0 184 257 A1 (Janssen Pharmaceutica N. V.)に従って調製した。
【０１５２】
工程２：
水（５０mL）中４８％臭化水素酸中の４−（チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル（３．１０ｇ、１０．１mmol）の溶液を加熱還流した。１８時間後、臭化水素酸を減圧下で除去し、粗物質を続く還元アルキル化工程に直接使用した。MS (ESI): 234.4 [M+H]+.
【０１５３】
アルデヒド中間体１〜５２を、先行文献に従って、または先行文献と同様に、あるいは下記に記載のように調製した。
【０１５４】
表１〜３及び６〜８に使用するアルデヒド中間体１〜５２の合成
【０１５５】
中間体１
１，４−ジメトキシ−ナフタレン−２−カルバルデヒド[CAS RN 75965-83-2]
【０１５６】
【化３０】
2008532963.tif 000025
【０１５７】
標記化合物を、（１，４−ジメトキシ−ナフタレン−２−イル）−メタノール（６．５ｇ、２９．８mmol、１．０当量、[CAS RN 150556-57-3]、C. Flader, J. Liu, R. F. Borch J. Med. Chem. 2000, 43, 3157-3167に記載のように調製）をジクロロメタン中の活性化したＭｎＯ２（２５．９ｇ、２９７．８mmol、１０．０当量）で４時間処理し、その後反応物をHyflo Super Celを通して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発して濃縮することで調製して、標記化合物５．１ｇ（８１％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ4.02 (s, 3H), 4.10 (s, 3H), 7.14 (s, 1H), 7.61-7.65 (m, 2H), 8.18-8.30 (m, 2H), 10.58 (s, 1H).
【０１５８】
中間体２
４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンズアルデヒド[CAS RN 5922-56-5]
【０１５９】
【化３１】
2008532963.tif 000026
【０１６０】
標記化合物を、M. J. Ashton, D. C. Cook, G. Fenton, J.-A. Karlsson, M. N. Palfreyman, D. Raeburn, A. J. Ratcliffe, J. E. Souness, S. Thurairatnam, N. Vicker J. Med. Chem. 1994, 37, 1696-1703に記載のように、イソバニリンをＫ２ＣＯ３を塩基として含むＤＭＦ中のプロピルヨウ化物と反応させて調製した。
【０１６１】
中間体３
３−（２−フルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−ベンズアルデヒド
【０１６２】
【化３２】
2008532963.tif 000027
【０１６３】
無水ＤＭＦ（４０mL）中の３−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（１０．０ｇ、６６．０mmol、１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１３．６ｇ、９９．０mmol、１．５当量）及び１−ブロモ−２−フルオロ−エタン（９．２mg、７２．０mmol、１．１当量）を加え、混合物を室温で４８時間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３を濾過により除去し、有機相を減圧下で濃縮した。粗反応混合物に塩化ナトリウムの濃溶液（１００mL）を加え、溶液を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、生成物をイソプロパノール／ジエチルエーテルの混合物から結晶化して、標記化合物１２．６９ｇ（９７％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ3.89 (1H), 4.24-4.27 (m, 1H), 4.34-4.37 (m, 1H), 4.67-4.70 (m, 1H), 4.83-4.86 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.4 Hz, J = 1.9 Hz, 1H), 9.84 (s, 1H). MS (ISP): 198.6 [M+H]+.
【０１６４】
中間体４
３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンズアルデヒド
【０１６５】
【化３３】
2008532963.tif 000028
【０１６６】
工程１：
３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−安息香酸エチルエステル
ヘプタン（１０mL）及び濃酢酸（０．２mL）中の４−アミノ−３，５−ジエトキシ−安息香酸エチルエステル（３．０ｇ、１１．８４mmol、１．０当量；I. Kompis, A. Wick Helv. Chim. Acta 1977, 60, 3025-3034に記載のように調製）の溶液に、２，５−ジメトキシ−テトラヒドロ−フラン（１．８８ｇ、１４．２１mmol、１．２当量）を加えた。還流温度まで５時間加熱した後、Dean-Stark装置を取り付け、反応混合物をさらに５時間加熱した。粗反応混合物を濾過し、ヘプタンから０℃で結晶化して、標記化合物２．９４ｇ（８２％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.98 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.07-6.08 (m, 2H), 6.73-6.74 (m, 2H), 7.22 (s, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO): δ14.11, 14.35, 61.06, 64.57, 106.87, 107.64, 122.61, 123.33, 129.29, 153.75, 165.06. MS (ISP): 303.4 [M+H]+.
【０１６７】
工程２：
トルエン（５mL）中の３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−安息香酸エチルエステル（１．５１ｇ、４．９８mmol、１．０当量）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（８．９mL、１２．４５mmol、２．５当量；トルエン中２０％溶液）の溶液を２０℃にわずかに冷却しながら１５分間かけてゆっくりと加えた。１時間後、過剰量の水素化物を水（１０mL）及び水酸化ナトリウムの２８％溶液（２mL）を注意深く加えてクエンチした。混合物を３０分間撹拌し、有機相をHyflo Super Celを通して濾過した。水層をトルエン（２×５０mL）で抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウムの飽和溶液（２×５０mL）で洗浄し、減圧下で蒸発することで濃縮して、（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−フェニル）−メタノール１．３０ｇ（１００％）を得た。粗アルコール（１．３０ｇ、４．９８mmol、１．０当量）をトルエン（２０mL）に溶解し、活性化したＭｎＯ２（７．７９ｇ、８９．５mmol、１８．０当量）を加えた。反応混合物を７時間加熱還流し、その後反応物をHyflo Super Celを通して濾過し、濃縮して、標記化合物１．１５ｇ（収率８９％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ1.17 ( t, J = 7.0 Hz, 6H), 4.02 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 6.08-6.09 (m, 2H), 6.75-6.76 (m, 2H), 7.25 (s, 2H), 9.89 (s, 1H). MS (ISP): 260.1 [M+H]+.
【０１６８】
中間体５
３−エトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒド[CAS RN 157143-20-9]
【０１６９】
【化３４】
2008532963.tif 000029
【０１７０】
標記化合物を、中間体２（４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンズアルデヒド）の調製と同様に、市販の３−ヒドロキシ−４−メチル−ベンズアルデヒドをヨウ化エチルと反応させて調製した。
【０１７１】
中間体６
４−クロロ−３−エトキシ−ベンズアルデヒド[CAS RN 85259-46-7]
【０１７２】
【化３５】
2008532963.tif 000030
【０１７３】
ＤＭＦ（１５mL）中の４−クロロ−３−ヒドロキシ−安息香酸（３．０ｇ、１７．４mmol、１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．８１ｇ、３４．８mmol、２．０当量）及びヨウ化エチル（４．０３mL、５．９７ｇ、３８．２mmol、２．２当量）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌し、水（２０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、４−クロロ−３−エトキシ−安息香酸エチルエステル３．６ｇ（９１％）を得た。次に粗エステルをＴＨＦ（２０mL）に溶解し、Ａｒ下にて−７８℃に冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液（９５mL、９５．０mmol、６．０当量；ＴＨＦ中１M溶液）を、１５分かけてゆっくりと加え、添加終了時に冷却浴を除去し、反応物を０℃にした。１時間後、反応物を−７８℃に冷却し、過剰量の水酸化物を１M  ＨＣｌ（１０mL）の溶液を注意深く加えてクエンチした。混合物を室温にし、有機相を分離し、水層を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発することで濃縮して、４−クロロ−３−エトキシ−ベンジルアルコール２．９４ｇ（１００％）を得た。粗アルコール（２．９４ｇ、１５．７５mmol、１．０当量）をジクロロメタン（１５mL）に溶解し、活性化したＭｎＯ２（５．４８ｇ、６３．０mmol、４．０当量）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、その後反応物をHyflo Super Celを通して濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン／酢酸エチル（４：１）で溶離するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物１．５１ｇ（収率５２％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ1.51 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.37-7.42 (m, 2H), 7.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 9.94 (s, 1H).
【０１７４】
中間体７
５−エトキシ−２−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド[CAS RN 3766000-65-6]
【０１７５】
【化３６】
2008532963.tif 000031
【０１７６】
標記化合物を、WO 01/090 051 A1 (Hoffmann-La Roche AG)に従って調製した。
【０１７７】
中間体８
３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド[CAS RN 57724-26-2]
【０１７８】
【化３７】
2008532963.tif 000032
【０１７９】
標記化合物を、WO 04/000 806 A1 (Elbion AG)に記載のように、イソバニリンを１−ブロモ−２−メチルプロパンと反応させて調製した。
【０１８０】
中間体９
３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−イソプロポキシ−ベンズアルデヒド
【０１８１】
【化３８】
2008532963.tif 000033
【０１８２】
標記化合物を、中間体２（４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンズアルデヒド）と同様に、３−ヒドロキシ−４−イソプロポキシ−ベンズアルデヒド([CAS RN 94283-73-5], F. R. Hewgill, M. C. Pass Australian J. Chem. 1985, 38, 537-554)をＫ２ＣＯ３を塩基として用いてＤＭＦ中の２−ブロモ−エタノールと反応させて調製した。MS (ISP): 224.2 [M+H]+.
【０１８３】
中間体１０
３−エトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド
【０１８４】
【化３９】
2008532963.tif 000034
【０１８５】
標記化合物を、中間体６（４−クロロ−３−エトキシ−ベンズアルデヒド）の合成に記載の手順に従って、４−フルオロ−３−ヒドロキシ−安息香酸から出発して、ヘキサン／酢酸エチル（１０：１）で溶離するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した後に、全体で７３％の収率で調製した。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 1.32 ( t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.12 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.34-7.41 (m, 1H), 7.47-7.56 (m, 2H), 9.87 (s, 1H). MS (ISP): 186.1 [M+NH4]+.
【０１８６】
中間体１１
３−エトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド
【０１８７】
【化４０】
2008532963.tif 000035
【０１８８】
工程１：
５−エトキシ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミン
エタノール（５００mL）に金属カリウム（約２１ｇ、約５３７mmol、約２．２４当量）を加え、活発な反応物を氷浴で冷却した。撹拌を全ての金属カリウムが溶解するまで続けた。固体の市販の５−クロロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミン（５７．７４ｇ、２４０mmol、１．０当量、[CAS RN 35375-74-7]）を一度に加え、得られた暗赤色の混合物を５５〜６０℃で４日間撹拌した。温かい反応混合物を水（約２０００mL）にゆっくり注ぎ、ｐＨを１M  ＨＣｌの溶液で２に調整し、黄色の沈殿物を濾別し、水で洗浄し、６０℃で空気乾燥して、標記化合物５７．８１ｇ（９６％）を黄色の固体として得て、それを更に精製しないで使用した。MS (ISN): 249.0 [M-H]-.
【０１８９】
工程２：
１−ブロモ−５−エトキシ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼン
工程１の固体５−エトキシ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミン（５７．８１ｇ、２３１mmol、１．０当量）を、アセトニトリル（４６２mL）中のtert−ブチル亜硝酸塩（４５．８mL、３４７mmol、１．５当量）及び無水臭化銅（ＩＩ）（７７．４ｇ、３４７mmol、１．５当量）の素早く撹拌した混合物に１５分かけてゆっくり加え、それを油浴中で６５℃に加熱した。６５℃での撹拌を３０分間続け、反応混合物を２３℃に冷却し、１M  ＨＣｌの溶液に注ぎ、固体塩化ナトリウムで飽和し、tert−ブチルメチルエーテルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発することで除去すると、暗褐色の油状物（７４．５ｇ）が残り、それをヘプタン／酢酸エチル（４：１）で溶離するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物６３．０３ｇ（８７％）を黄色の固体として得た。MS (EI): 313.0 [M]+及び315.0 [M+2]+.
【０１９０】
工程３：
５−エトキシ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
ＮＭＰ（１９７mL）中の１−ブロモ−５−エトキシ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（６１．８１ｇ、１９７mmol、１．０当量）及びＣｕＣＮ（１８．５１ｇ、２０７mmol、１．０５当量）の混合物を、１５０℃まで３０分間加熱した。２３℃まで冷却した後、それを１M  ＨＣｌに注ぎ、tert−ブチルメチルエーテルで抽出し、塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発することで除去すると、褐色の油状物が残り、それをヘプタン／酢酸エチル（４：１）で溶離するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物４６．７３ｇ（９１％）を黄色の固体として得た。MS (EI): 260.1 [M]+.
【０１９１】
工程４：
２−アミノ−５−エトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
鉄粉末（４０．９６ｇ、７３３mmol、１．０当量）を、メタノール（８５mL）及び濃ＨＣｌ（１０２mL）中の微細に粉砕した５−エトキシ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（４２．７９ｇ、１６４．５mmol、４．５当量）の撹拌した懸濁液に５分間かけて少量ずつ加え、それを内部温度を４０〜５０℃に保つために水浴で冷却した。得られた混合物を約５０℃でさらに１時間撹拌し、次に氷冷水（７００mL）に注いだ。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、沸騰したエタノール（８００mL）に溶解した。活性炭（約１０ｇ）を加え、混合物を４５分間還流し、高温の溶液を濾過し、有機相を減圧下で蒸発乾固すると、標記化合物３１．８ｇ（８４％）が黄色の固体として残り、それを更に精製しないで使用した。MS (EI): 230.1 [M]+.
【０１９２】
工程５：
３−エトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
無水ＴＨＦ（４１０mL）中の２−アミノ−５−エトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（３１．６２ｇ、１３７．４mmol、１．０当量）の溶液に、イソアミル亜硝酸塩（４０．４mL、３０２mmol、２．２当量）を加え、混合物を１６時間加熱還流した。溶媒を減圧下で蒸発することで除去して、橙色の油状物を得て、それをＮａＨＣＯ３の飽和溶液に溶解し、ジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機相を１N  ＨＣｌ及び塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発することで除去すると、橙色の油状物が残り、それをdouble Kugelrohr蒸留（１．５mbarで１６０℃までの浴温）により精製して、標記化合物２５．１ｇ（８５％）を固体化して明黄色の固体として得た。MS (EI): 185.1 [M]+.
【０１９３】
工程６：
トルエン（１０mL）中の３−エトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（０．６５ｇ、３．０２mmol、１．０当量）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（２．７５mL、２．３６ｇ、３．３２mmol、１．１当量、トルエン中２０％溶液）をＡｒ下にて−１０℃で３０分間かけてゆっくり加えた。１時間後、過剰量の水素化物を１M  ＨＣｌ（１０mL）の溶液を注意深く加えてクエンチし、粗反応混合物を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発することで除去し、標記化合物０．５２ｇ（７９％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.14 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.96 (s, 1H). 19F NMR (282 MHz, DMSO): δ-63.12.
【０１９４】
中間体１２
４−シクロプロポキシ−３−エトキシ−ベンズアルデヒド
【０１９５】
【化４１】
2008532963.tif 000036
【０１９６】
標記化合物を、中間体２（４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンズアルデヒド）と同様に、Ｋ２ＣＯ３を塩基として使用して３−エトキシ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドをＤＭＦ中の臭化シクロプロピルと反応させて調製した。MS (ISP): 206.9 [M+H]+.
【０１９７】
中間体１３
３−エトキシ−４−（１−エチル−プロポキシ）−ベンズアルデヒド
【０１９８】
【化４２】
2008532963.tif 000037
【０１９９】
標記化合物を、中間体２（４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンズアルデヒド）と同様に、Ｋ２ＣＯ３を塩基として使用して３−エトキシ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドをＤＭＦ中の３−ブロモ−ペンタンと反応させて調製した。MS (ISP): 237.1 [M+H]+.
【０２００】
中間体１４
３−エトキシ−４−（３−メチル−ブタ−２−エニルオキシ）−ベンズアルデヒド
【０２０１】
【化４３】
2008532963.tif 000038
【０２０２】
標記化合物を、中間体２（４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンズアルデヒド）と同様に、Ｋ２ＣＯ３を塩基として使用して３−エトキシ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドをＤＭＦ中の１−ブロモ−３−メチル−２−ブテンと反応させて調製した。MS (ISN): 233.1 [M-H]-.
【０２０３】
中間体１５
３−アリルオキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド[CAS RN 225939-36-6]
【０２０４】
【化４４】
2008532963.tif 000039
【０２０５】
標記化合物を、中間体２（４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンズアルデヒド）と同様に、Ｋ２ＣＯ３を塩基として使用して３−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒドをＤＭＦ中の臭化アリルと反応させて調製した（また、A. W. White, R. Almassy, A. H. Calvert, N. J. Curtin, R. J. Griffin, Z. Hostomsky, K. Maegley, D. R. Newell, S. Srinivasan, B. T. Golding J. Med. Chem. 2000, 43, 4084-4097参照）。
【０２０６】
中間体１６
３−ブトキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド
【０２０７】
【化４５】
2008532963.tif 000040
【０２０８】
標記化合物を、中間体２（４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンズアルデヒド）と同様に、Ｋ２ＣＯ３を塩基として使用して３−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒドをＤＭＦ中の４−ブロモ−ブタンと反応させて調製した。MS (ISP): 209.1 [M+H]+.
【０２０９】
中間体１７
５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアルデヒド[CAS RN 376600-66-7]
【０２１０】
【化４６】
2008532963.tif 000041
【０２１１】
標記化合物を、WO 01/090 051 (Hoffmann-La Roche AG)に従って調製した。
【０２１２】
中間体１８
８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−カルバルデヒド[CAS RN 210404-30-9]
【０２１３】
【化４７】
2008532963.tif 000042
【０２１４】
標記化合物を、WO 01/083 476 A1 (Hoffmann-La Roche AG)に従って調製した。
【０２１５】
中間体１９
３−エトキシ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンズアルデヒド
【０２１６】
【化４８】
2008532963.tif 000043
【０２１７】
工程１：
３−エトキシ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−安息香酸メチルエステル
３−エトキシ−５−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（１．５ｇ、７．６５mmol、１．０当量；WO 99/05123 A1, Astra Pharmaceuticals Ltd.に記載のように調製）、２，２，２−トリフルオロエチルヨウ化物（２．２５mL、４．８２ｇ、２２．９４mmol、３．０当量）及び炭酸セシウム（４．９８ｇ、１５．２９mmol、２．０当量）の混合物を、マイクロ波照射下にて１３０℃まで２０分間加熱した。粗反応混合物をHyflo Super Celを通して濾過し、ジクロロメタン（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発することで除去し、粗物質をヘプタン／ジクロロメタン（１：１〜０：１）の勾配で溶離するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．８９ｇ（４２％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.00 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.30 (q, J = 8.1 Hz, 2H), 6.62-6.63 (m, 1H), 7.10-7.11 (m, 1H), 7.19-7.21 (m, 1H). MS (ISP): 279.0 [M+H]+.
【０２１８】
工程２：
無水ＴＨＦ（２０mL）中の３−エトキシ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−安息香酸メチルエステル（０．８ｇ、２．８８mmol、１．０当量）の溶液に、水素化リチウムアルミニウム（０．２７３ｇ、７．１９mmol、２．５当量）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。粗反応混合物をHyflo Super Celを通して濾過し、濾液をジエチルエーテル（３×５０mL）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥して、ベンジルアルコール０．７５ｇ（９９％）を得た。粗反応生成物（０．７５ｇ、３．０mmol、１．０当量）をＴＨＦ（２０mL）に溶解し、活性化したＭｎＯ２（２．６１ｇ、３０．００mmol、１０．０当量）を加えた。室温で３時間撹拌した後、反応混合物をHyflo Super Celを通して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発することで除去した。塩化ナトリウムの濃溶液（１００mL）を加え、混合物を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥した。粗物質をヘプタン／酢酸エチル（４：１）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物０．５４ｇ（７２％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.00 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.31 (q, J = 8.1 Hz, 2H), 6.66-6.67 (m, 1H), 6.91-6.92 (m, 1H), 6.99-7.00 (m, 1H).
【０２１９】
中間体２０
３−エトキシ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンズアルデヒド
【０２２０】
【化４９】
2008532963.tif 000044
【０２２１】
工程１：
３−エトキシ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−安息香酸メチルエステル
無水ＴＨＦ（１０mL）中のトリフェニルホスフィン（１．１８ｇ、４．４９mmol、１．１当量）及びＤＥＡＤ（０．７６mL、０．８５ｇ、４．８９mmol、１．２当量）の混合物に、３−エトキシ−５−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（０．８ｇ、４．０８mmol、１．０当量；WO 99/05123 A1, Astra Pharmaceuticals Ltd.に記載のように調製）及びテトラヒドロ−ピラン−４−オール（０．４２ｇ、４．０８mmol、１．０当量）を加え、ＴＨＦ（１０mL）にＡｒ下にて０℃で溶解した。６時間撹拌した後、溶媒を減圧下で部分的に蒸発することで除去し、水（５０mL）を加え、反応混合物を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発することで除去し、標記化合物の粗物質０．６４ｇ（５６％）を得て、それを次の工程に直接使用した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ1.32 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.67-1.72 (m, 2H), 1.91-1.97 (m, 2H), 3.48-3.53 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.85-3.91 (m, 2H), 3.96 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.40-4.44 (m, 1H), 6.56-6.58 (m, 1H), 7.08-7.10 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ14.59, 31.68, 51.99, 63.69, 64.89, 71.86, 107.82, 108.06, 109.09, 131.98, 158.17, 160.05, 166.61. MS (ISP): 281.2 [M+H]+.
【０２２２】
工程２：
無水ＴＨＦ（２０mL）中の３−エトキシ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−安息香酸メチルエステル（０．６４ｇ、２．２８mmol、１．０当量）の溶液に、水素化リチウムアルミニウム（０．２１７ｇ、５．７１mmol、２．５当量）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。粗反応混合物をHyflo Super Celを通して濾過し、濾液をジエチルエーテル（３×５０mL）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥して、ベンジルアルコール０．５６ｇ（１００％）を得た。粗反応生成物（０．５６ｇ、２．２２mmol、１．０当量）をＴＨＦ（２０mL）に溶解し、活性化したＭｎＯ２（１．９３ｇ、２２．２mmol、１０．０当量）を加えた。室温で３時間撹拌した後、反応混合物をHyflo Super Celを通して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発することで除去した。塩化ナトリウムの濃溶液（１００mL）を加え、混合物を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥して、標記化合物０．４６ｇ（８３％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ1.34 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.66-1.76 (m, 2H), 1.91-1.98 (m, 2H), 3.46-3.53 (m, 2H), 3.85-3.92 (m, 2H), 3.98 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.41-4.47 (m, 1H), 6.62-6.63 (m, 1H), 6.89-6.91 (m, 2H), 9.79 (s, 1H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ14.62, 31.67, 63.90, 64.96, 72.02, 107.96, 108.68, 109.44, 138.49, 158.85, 160.71, 191.72. MS (ISP): 251.1 [M+H]+.
【０２２３】
中間体２１
３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド
【０２２４】
【化５０】
2008532963.tif 000045
【０２２５】
工程１：
tert−ブチル−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ジメチル−シラン
無水ＤＭＦ（５０mL）中の（４−フルオロ−フェニル）−メタノール（１２．１６ｇ、９６．４mmol、１．０当量）の溶液に、イミダゾール（７．２２ｇ、１０６．１mmol、１．１当量）及びtert−ブチル−クロロ−ジメチル−シラン（１５．９９ｇ、１０６．１mmol、１．１当量）をＡｒ下にて０℃で加えた。添加終了後、冷却浴を取り外し、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出し、合わせた有機相を炭酸ナトリウムの飽和溶液（２×１００mL）及び塩化ナトリウム（２×１００mL）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発することで濃縮して、褐色の油状物を得て、それを高真空蒸留（０．１mbarでbp３２〜３５℃）により精製して、標記化合物２３．０ｇ（９９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ0.00 (s, 6H), 0.84 (s, 9H), 4.60 (s, 2H), 6.89-6.94 (m, 2H), 7.16-7.20 (m, 2H). MS (EI): 183.1 [M-tert-Bu]+.
【０２２６】
工程２：
５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−フルオロ−フェノール
無水ＴＨＦ（２０mL）中のtert−ブチル−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ジメチル−シラン（５．００ｇ、２０．８mmol、１．０当量）の溶液に、Ａｒ下にて−７８℃でsec−ＢｕＬｉ（１７．６mL、２２．８mmol、１．１当量、ヘキサン中１．３M溶液）の溶液を３０分以内に加えた。次に無水ＴＨＦ（７．５mL）中のホウ酸トリメチル（２．３７mL、２．２０ｇ、２０．８mmol、１．０当量）の溶液を、３０分以内にゆっくり加え、冷却浴を取り外した。濃酢酸の溶液（２．７８mL、１．８７ｇ、３１．２mmol、１．５当量）をゆっくり加え、続いて水中３５％過酸化水素の溶液（２．０mL、２．２３ｇ、２２．９mmol、１．１当量）を加え、反応混合物を０℃で３０分間保持した。室温でさらに４時間撹拌した後、反応物をジエチルエーテル（２×１００mL）で抽出し、合わせた有機相を１０％ＮａＯＨの溶液（２×１００mL）及び塩化ナトリウムの飽和溶液（２×１００mL）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発することで濃縮し、粗物質をヘキサン／酢酸エチル（１９：１）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物４．８０ｇ（９０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ0.00 (s, 6H), 0.84 (s, 9H), 4.56 (s, 2H), 4.97 (br s, 1H), 6.68-6.72 (m, 1H), 6.87-6.94 (m, 2H). MS (EI): 256.2 [M]+.
【０２２７】
工程３：
２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−１−フルオロ−ベンゼン
無水ＤＭＦ（２０mL）中の５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−フルオロ−フェノール（４．６０ｇ、１７．９mmol、１．０当量）の溶液に、イミダゾール（１．３４ｇ、１９．７mmol、１．１当量）及びtert−ブチル−クロロ−ジメチル−シラン（２．９７ｇ、１９．７mmol、１．１当量）をＡｒ下にて０℃で加えた。添加終了後、冷却浴を取り外し、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出し、合わせた有機相を炭酸ナトリウムの飽和溶液（２×１００mL）及び塩化ナトリウム（２×１００mL）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発することで濃縮して、標記化合物４．５０ｇ（６８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ0.00 (s, 6H), 0.10 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 0.92 (s, 9H), 4.55 (s, 2H), 6.71-6.74 (m, 1H), 6.80-6.83 (m, 1H), 6.87-6.92 (m, 1H). MS (EI): 370.2 [M]+.
【０２２８】
工程４：
３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−フルオロ−フェノール
無水ＴＨＦ（１３０mL）中の２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−１−フルオロ−ベンゼン（２３．７０ｇ、６３．９mmol、１．０当量）の溶液に、sec−ＢｕＬｉ（５４．５mL、７１．６mmol、１．１当量、ヘキサン中１．３M溶液）の溶液をＡｒ下にて−７８℃で３０分以内に加えた。次に無水ＴＨＦ（３０mL）中のホウ酸トリメチル（７．１３mL、６．６４ｇ、６３．９mmol、１．０当量）の溶液を、３０分以内にゆっくり加え、冷却浴を取り外した。濃酢酸（５．４９mL、５．７６ｇ、９５．９mmol、１．５当量）の溶液をゆっくり加え、続いて水中３５％過酸化水素（６．２mL、６．８３ｇ、７０．３mmol、１．１当量）の溶液を加え、反応混合物を０℃で３０分間保持した。室温でさらに４時間撹拌した後、反応物をジエチルエーテル（２×１００mL）で抽出し、合わせた有機相を１０％ＮａＯＨの溶液（２×１００mL）及び塩化ナトリウムの飽和溶液（２×１００mL）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発することで濃縮し、粗物質をヘキサン／酢酸エチル（１９：１）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物１５．８０ｇ（６４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ0.00 (s, 6H), 0.10 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 0.91 (s, 9H), 4.50 (s, 2H), 4.93 (br s, 1H), 6.37 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H). MS (EI): 329.2 [M-tert-Bu]+.
【０２２９】
工程５：
tert−ブチル−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ジメチル−シラン
ＤＭＦ（６０mL）中の３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−フルオロ−フェノール（５．８０ｇ、１５．０mmol、１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．５６ｇ、３３．０mmol、２．２当量）及び臭化エチル（２．４６mL、３．６０ｇ、３３．０mmol、２．２当量）を加え、反応混合物をＡｒ下にて６０℃で５時間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３を濾過により除去し、粗反応混合物を減圧下で蒸発することで濃縮し、残渣を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出し、合わせた有機相を水（２×１００ml）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発することで除去し、粗物質をヘキサン／酢酸エチル（９９：１）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物３．１０ｇ（６３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ0.00 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 4.00 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 4.55 (s, 2H), 6.47 (d, J = 6.8 Hz, 2H). MS (ISP): 329.3 [M+H]+.
【０２３０】
工程６：
（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−フェニル）−メタノール
メタノール（８mL）中のtert−ブチル−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ジメチル−シラン（１．２０ｇ、３．６５mmol、１．０当量）の溶液に、Dowex 50W-X8（０．３３ｇ、カチオン交換樹脂）を加え、反応混合物をＡｒ下にて室温で２２時間撹拌した。樹脂を濾過により除去し、反応混合物を減圧下で蒸発することで濃縮して、標記化合物を定量的収率で得た（０．７８ｇ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 1.57 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.01 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 4.51 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 6.51 (d, J = 6.8 Hz, 2H). MS (EI): 214.2 [M]+.
【０２３１】
工程７：
１，２−ジクロロエタン（５０mL）中の（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−フェニル）−メタノール（２．３０ｇ、１０．７mmol、１．０当量）の溶液に、活性化したＭｎＯ２（２．８９ｇ、３３．３mmol、３．１当量）を加えた。反応混合物を５０℃で２１時間撹拌し、次にHyflo Super Celを通して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発した後、標記化合物１．９０ｇ（８３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ1.38 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 4.09 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 9.75 (s, 1H). MS (EI): 212.1 [M]+.
【０２３２】
中間体２２
２，６−ジエトキシ−４−ホルミル−安息香酸エチルエステル[CAS RN 55687-55-3]
【０２３３】
【化５１】
2008532963.tif 000046
【０２３４】
標記化合物を、DE 243 59 34 (Hoffmann-La Roche AG)に記載のように調製した。
【０２３５】
中間体２３
４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒド
【０２３６】
【化５２】
2008532963.tif 000047
【０２３７】
工程１：
（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−フェニル）−メタノール
ジクロロメタン（５０mL）中の４−アミノ−３，５−ジエトキシ−安息香酸エチルエステル（２．８ｇ、１１．０５mmol、１．０当量；I. Kompis, A. Wick Helv. Chim. Acta 1977, 60, 3025-3034に記載のように調製）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（２７．６mL、２７．６４mmol、２．５当量、ジクロロメタン中１M溶液）をＡｒ下にて０℃で１５分間かけてゆっくり加え、添加終了時に冷却浴を除去した。１８時間後、過剰量の水素化物を酒石酸ナトリウムカリウムの飽和溶液（１０mL）を注意深く加えてクエンチした。凝固した混合物をジクロロメタン（５×２００mL）及びＴＨＦ（２×１５０mL）で抽出し、合わせた有機相を水（３×１００mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発することで濃縮し、粗物質をヘプタン／酢酸エチル（４：１〜１：１）の勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物１．１０ｇ（４７％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.82 (br s, 2H), 4.05 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.54 (s, 2H), 6.50 (s, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ15.03, 64.21, 66.00, 104.51, 125.44, 129.89, 146.71. MS (ISP): 211.9 [M+H]+.
【０２３８】
工程２：
ＤＭＦ（２０mL）中の（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−フェニル）−メタノール（０．７９ｇ、３．７４mmol、１．０当量）の溶液に、活性化したＭｎＯ２（１．６３ｇ、１８．７０mmol、５．０当量）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、Hyflo Super Celを通して濾過し、濾液を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥して、溶媒を減圧下で蒸発した後、標記化合物０．６９ｇ（８８％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ1.46 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 4.15 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.50 (br s, 2H), 7.04 (s, 2H), 9.70 (s, 1H). MS (ISP): 210.0 [M+H]+.
【０２３９】
中間体２４
４−アセトイミド−３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒド
【０２４０】
【化５３】
2008532963.tif 000048
【０２４１】
無水ＴＨＦ（４０mL）中の４−アセチルアミノ−３，５−ジエトキシ−安息香酸エチルエステル（１．０ｇ、３．５６mmol、１．０当量；[CAS RN 142955-43-9] EP 488 861 A1, Rhone Poulenc Chimieに記載のように調製）の溶液に、水素化リチウムアルミニウム（０．２８３ｇ、７．４７mmol、２．１当量）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。粗反応混合物をHyflo Super Celを通して濾過し、濾液を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥して、ベンジルアルコール０．５８ｇ（６４％）を得た。粗反応生成物（０．３９ｇ、１．５４mmol、１．０当量）をＴＨＦ（２０mL）に溶解し、活性化したＭｎＯ２（１．３４ｇ、１５．４０mmol、１０．０当量）を加えた。６０℃で２時間撹拌した後、反応混合物をHyflo Super Celを通して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発することで除去して、標記化合物０．３５ｇ（９０％）を得た。MS (ISP): 252.1 [M+H]+.
【０２４２】
中間体２５
３−アミノ−５−エトキシ−４−ヨード−ベンズアルデヒド
【０２４３】
【化５４】
2008532963.tif 000049
【０２４４】
工程１：
３−アミノ−５−ヒドロキシ−４−ヨード−安息香酸
メタノール（１８mL）中の３−アミノ−５−ヒドロキシ−安息香酸（０．３３ｇ、２．１６mmol、１．０当量；[CAS RN 76045-71-1]）の溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（０．５８ｇ、２．５９mmol、１．２当量）を０℃で１０分以内に加え、メタノール（３mL）に溶解した。１５分間撹拌した後、反応混合物を氷に注ぎ、チオ硫酸ナトリウムの５％溶液を加えて部分的に脱色した。溶液を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発することで濃縮し、粗物質を酢酸エチル／メタノール（９：１）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物０．２１ｇ（３５％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ5.25 (br s, 2H), 6.61 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 10.16 (br s, 1H), 12.58 (br s, 1H). MS (ISP): 280.0 [M+H]+.
【０２４５】
工程２：
３−アミノ−５−ヒドロキシ−４−ヨード−安息香酸メチルエステル
メタノール（５mL）中の３−アミノ−５−ヒドロキシ−４−ヨード−安息香酸（０．２０ｇ、０．７２mmol、１．０当量）の溶液に、濃硫酸（０．２０mL、０．０３５ｇ、０．３６mmol、０．５当量）を加え、反応混合物を加熱還流した。２時間後、反応混合物を氷に注ぎ、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を加えてｐＨを９に調整し、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発することで濃縮し、粗物質をヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物０．０７ｇ（３３％）を得た。1H NMR (250 MHz, DMSO): δ3.78 (s, 3H), 5.45 (br s, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 10.32 (br s, 1H). MS (EI): 293.0 [M]+.
【０２４６】
工程３：
３−アミノ−５−エトキシ−４−ヨード−安息香酸メチルエステル
ＤＭＦ（３mL）中の３−アミノ−５−ヒドロキシ−４−ヨード−安息香酸メチルエステル（０．２５ｇ、０．８５mmol、１．０当量）及びヨウ化エチル（０．１０mL、０．１４６ｇ、０．９４mmol、１．１当量）の溶液に、ナトリウムtert−ブトキシド（０．１１ｇ、０．９４mmol、１．１当量）を０℃で少量ずつ１０分間かけて加えた。１時間撹拌した後、冷却浴を取り外し、反応混合物を室温でさらに１８時間撹拌した。溶液を減圧下で蒸発することで濃縮し、酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発することで濃縮し、粗物質をヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物０．１９ｇ（６９％）を得た。1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ1.49 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.11 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.33 (br s, 2H), 6.82 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.7 Hz, 1H). MS (EI): 321.0 [M]+.
【０２４７】
工程４：
（３−アミノ−５−エトキシ−４−ヨード−フェニル）−メタノール
ＴＨＦ（５mL）中の３−アミノ−５−エトキシ−４−ヨード−安息香酸メチルエステル（０．１８ｇ、０．５６mmol、１．０当量）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（２．８mL、２．８０mmol、５．０当量、ＴＨＦ中１M溶液）をＡｒ下にて０℃で３０分間かけてゆっくり加え、添加終了時に冷却浴を除去し、反応物を室温にした。２時間後、過剰量の水素化物を酒石酸ナトリウムカリウムの飽和溶液（５０mL）を注意深く加えてクエンチした。凝固した混合物を高温のＴＨＦで抽出し、合わせた有機相を減圧下で蒸発することで濃縮し、粗物質をヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物０．０５６ｇ（３４％）を得た。1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ1.47 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.08 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.23 (br s, 2H), 4.58 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 6.23 (s, 1H), 6.42 (s, 1H). MS (EI): 293.0 [M]+.
【０２４８】
工程５：
ジクロロメタン（１００mL）中の（３−アミノ−５−エトキシ−４−ヨード−フェニル）−メタノール（４．９ｇ、１６．７２mmol、１．０当量）の溶液に、活性化したＭｎＯ２（７．２７ｇ、８３．５９mmol、５．０当量）を加え、反応混合物を３時間加熱還流した。Hyflo Super Celを通して濾過し、減圧下で蒸発することで濃縮し、ヘキサン／酢酸エチル（３：１）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物３．１４ｇ（６０％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.15 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.49 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.21 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 11.64 (br s, 1H). 13C NMR (75 MHz, DMSO): δ 14.61, 62.89, 64.26, 100.74, 106.46, 117.80, 137.50, 142.74, 144.05, 154.54. MS (ISP): 291.9 [M+H]+.
【０２４９】
中間体２６
３−アセトイミド−５−エトキシ−４−ヨード−ベンズアルデヒド
【０２５０】
【化５５】
2008532963.tif 000050
【０２５１】
無水ＤＭＦ（５mL）中の３−アミノ−５−エトキシ−４−ヨード−ベンズアルデヒド（０．２７ｇ、０．９３mmol、１．０当量；中間体２５）及び塩化アセチル（０．１３８mL、０．１５３ｇ、１．９５mmol、２．１当量）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．４８mL、０．３６ｇ、２．７８mmol、３．０当量）を加え、混合物を５０℃で４８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗反応混合物をヘプタン／酢酸エチル（４：１〜１：１）の勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物０．１１ｇ（３５％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ1.51 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.29 (s, 3H), 4.19 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.76 (br s, 1H), 8.42 (s, 1H), 9.96 (s, 1H). MS (ISP): 334.0 [M+H]+.
【０２５２】
中間体２７
４−エトキシ−１Ｈ−インドール−６−カルバルデヒド[CAS RN 372099-88-2]
【０２５３】
【化５６】
2008532963.tif 000051
【０２５４】
標記化合物を、WO 01/083 474 A1 (Hoffmann-La Roche AG)に従って調製した。
【０２５５】
中間体２８
５−エトキシ−６−メトキシ−ピリジン−３−カルバルデヒド
【０２５６】
【化５７】
2008532963.tif 000052
【０２５７】
工程１：
３−エトキシ−ピリジン−２−オール
メタノール（２５mL）中の２，３−ジヒドロキシピリジン（５．０ｇ、４５．０mmol、１．０当量）及びナトリウムtert−ブトキシド（４．３３ｇ、４５．０mmol、１．０当量）の溶液に、ヨウ化エチル（５．２１mL、７．７２ｇ、４９．５mmol、１．１当量）を加え、反応混合物をマイクロ波照射下にて１００℃まで２０分間加熱した。溶媒を除去し、反応生成物をジクロロメタン（５０mL）に溶解し、得られた懸濁液を濾過し、有機相を減圧下で蒸発することで濃縮した。粗物質をジクロロメタン／メタノール（９：１）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物３．０ｇ（４１％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ1.50 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.05 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 6.20 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 7.4 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 6.5 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 13.36 (br s, 1H).
【０２５８】
工程２：
２−クロロ−３−エトキシ−ピリジン
３−エトキシ−ピリジン−２−オール（４．０ｇ、２８．８mmol、１．０当量）、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン（４．６１mL、４．２９ｇ、２８．８mmol、１．０当量）及びオキシ塩化リン（２．６２mL、４．４１ｇ、２８．８mmol、１．０当量）の混合物を、マイクロ波照射下にて１５０℃まで２０分間加熱した。粗反応混合物を水（１００mL）に注ぎ、溶液をｐＨ７に調整し、ジクロロメタン（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発することで除去し、粗物質をヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物３．２ｇ（７１％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ1.50 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.12 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 7.98 (t, J = 3.2 Hz, 1H). MS (ISP): 157.7 [M+H]+.
【０２５９】
工程３：
３−エトキシ−２−メトキシ−ピリジン
２−クロロ−３−エトキシ−ピリジン（３．０ｇ、１９．０mmol、１．０当量）及びナトリウムメトキシド（８．８mL、４７．５mmol、２．５当量、メタノール中５．４M溶液）の溶液を、マイクロ波照射下にて１００℃まで２０分間加熱した。粗反応混合物を水（１００mL）に注ぎ、ジクロロメタン（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発することで除去して、標記化合物２．７５ｇ（９５％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.02 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 6.75 (dd, J = 7.8 Hz, J = 5.0 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 7.8 Hz J= 1.5 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 5.0 Hz, J = 1.5 Hz, 1H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ13.62, 52.53, 63.25, 115.69, 117.53, 136.13, 142.45, 153.84. MS (ISP): 153.8 [M+H]+.
【０２６０】
工程４：
５−ブロモ−３−エトキシ−２−メトキシ−ピリジン
酢酸（５０mL）中の３−エトキシ−２−メトキシ−ピリジン（２．７ｇ、１７．６mmol、１．０当量）及び酢酸ナトリウム（１．７４ｇ、２１．２mmol、１．２当量）の撹拌混合物に、酢酸（１０mL）中の臭素（１．０９mL、３．３８ｇ、２１．２mmol、１．２当量）の溶液を１０℃でゆっくり加えた。添加終了後、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、ＮａＯＨで中和し、溶液をジエチルエーテル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発することで除去して、５−ブロモ−３−エトキシ−２−メトキシ−ピリジン及び６−ブロモ−３−エトキシ−２−メトキシ−ピリジンの混合物３．８６ｇ（９４％）を1H NMRに示すように３：２の比率で得て、それを次の反応工程に直接使用した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.98 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.9 Hz, 1H).
【０２６１】
工程５：
無水ＴＨＦ（２０mL）中の５−ブロモ−３−エトキシ−２−メトキシ−ピリジン及び６−ブロモ−３−エトキシ−２−メトキシ−ピリジン（１．０ｇ、４．３１mmol、１．０当量）の３：２の混合物に、ｎ−ＢｕＬｉ（３．２３mL、５．１７mmol、１．２当量、ヘキサン中１．６M溶液）の溶液をＡｒ下にて−７８℃で加えた。１時間撹拌した後、無水ＤＭＦ（０．７mL、９．０５mmol、２．１当量）を加え、反応混合物をさらに３０分間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和溶液（２０mL）を加え、溶液を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発することで除去し、粗物質をイソプロパノールから２回の結晶化により精製して、標記化合物０．３５ｇ（７５％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ1.50 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.11 (s, 3H), 4.15 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.93 (s, 1H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 14.44, 54.67, 64.59, 113.72, 127.59, 144.29, 144.31, 158.80, 189.66. MS (ISP): 181.8 [M+H]+.
【０２６２】
中間体２９
３−エチルアミノ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド
【０２６３】
【化５８】
2008532963.tif 000053
【０２６４】
トルエン（６mL）中の２−（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−［１，３］ジオキソラン（１．２ｇ、４．６３mmol、１．０当量；WO 01/74775 A1に記載のように調製、Sanofi-Synthelabo）の溶液を通して、エチルアミンを１０分間泡立てた。この溶液にナトリウムtert−ブトキシド（０．６７ｇ、６．９５mmol、１．５当量）、（±）−ＢＩＮＡＰ（０．０２９ｇ、０．０４６mmol、０．０１当量）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．０２１ｇ、０．０２３mmol、０．００５当量）を加え、溶液をマイクロ波照射下にて１１０℃まで２０分間加熱した。３７％ＨＣｌの溶液を数滴加え、反応混合物を再度マイクロ波照射下にて１００℃まで５分間加熱した。溶媒を蒸発し、粗反応生成物をヘキサン／酢酸エチル（７：３）で溶離するシリカのカラム  クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．５２ｇ（６３％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.17 (br s, 1H), 6.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.1 Hz, J = 1.9 Hz, 1H). MS (ISP): 179.9 [M+H]+.
【０２６５】
中間体３０
３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒド[CAS RN 120355-79-5]
【０２６６】
【化５９】
2008532963.tif 000054
【０２６７】
標記化合物を、中間体２（４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンズアルデヒド）と同様に、Ｋ２ＣＯ３を塩基として使用して３，５−ジヒドロキシベンズアルデヒドをＤＭＦ中のヨウ化エチルと反応させて調製した。
【０２６８】
中間体３１
３−エトキシ−４，５−ジヒドロキシ−ベンズアルデヒド[CAS RN 62040-18-0]
【０２６９】
【化６０】
2008532963.tif 000055
【０２７０】
標記化合物を、中間体２（４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンズアルデヒド）と同様に、Ｋ２ＣＯ３を塩基として使用して３，４，５−トリヒドロキシベンズアルデヒドをＤＭＦ中のヨウ化エチルと反応させて調製した。MS (ISN): 181.1 [M-H]-.
【０２７１】
中間体３２
メタンスルホン酸２−エトキシ−４−ホルミル−フェニルエステル
【０２７２】
【化６１】
2008532963.tif 000056
【０２７３】
ジクロロメタン（１０mL）中の３−エトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（３．０ｇ、１８．１mmol、１．０当量）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２．８７ｇ、２３．５mmol、１．３当量）の溶液に、塩化メタンスルホニル（１．６８mL、２．４８ｇ、２１．７mmol、１．２当量）をＡｒ下にて０℃で加えた。反応混合物を１時間撹拌した後、水（１００mL）を加え、溶液をジクロロメタン（３×５０mL）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発することで除去して、標記化合物を定量的収率で得た（４．８ｇ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.19 (s, 3H), 4.14 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.41 (s, 2H), 7.45 (s, 1H), 9.89 (s, 1H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ14.53, 38.94, 64.99, 112.20, 124.38, 125.17, 136.01, 142.92, 151.63, 190.65. MS (ISP): 245.2 [M+H]+.
【０２７４】
中間体３３
４，５−ジエトキシ−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド[CAS RN 100059-45-8]
【０２７５】
【化６２】
2008532963.tif 000057
【０２７６】
標記化合物を、中間体２（４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンズアルデヒド）と同様に、Ｋ２ＣＯ３を塩基として使用して２，４，５−トリヒドロキシベンズアルデヒドをＤＭＦ中のヨウ化エチルと反応させて調製した。MS (ISP): 210.9 [M+H]+.
【０２７７】
中間体３４
３，４−ジイソプロポキシ−ベンズアルデヒド[CAS RN 64000-54-0]
【０２７８】
【化６３】
2008532963.tif 000058
【０２７９】
標記化合物を、中間体２（４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンズアルデヒド）と同様に、Ｋ２ＣＯ３を塩基として使用して３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒドをＤＭＦ中の２−ブロモプロパンと反応させて調製した。
【０２８０】
中間体３５
４−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンズアルデヒド[CAS RN 76588-84-6]
【０２８１】
【化６４】
2008532963.tif 000059
【０２８２】
標記化合物を、EP 0 251 294 B1 (Shionogi & Co.)に従って調製した。
【０２８３】
中間体３６
（±）−３−エタンスルフィニル−５−エトキシ−ベンズアルデヒド
【０２８４】
【化６５】
2008532963.tif 000060
【０２８５】
工程１：
２−（３，５−ジブロモ−フェニル）−［１，３］ジオキソラン
トルエン（５０mL）中の３，５−ジブロモ−ベンズアルデヒド（２０．０ｇ、７５．８mmol、１．０当量；[CAS RN 56990-02-4］）、エタン−１，２−ジオール（１２．７mL、１４．１ｇ、２２７．３mmol、３．０当量）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．２９ｇ、１．５２mmol、０．０２当量）の懸濁液を、Dean-Stark条件下で１時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチル（３×２００mL）で抽出し、合わせた有機相をの炭酸ナトリウムの飽和溶液（４×５０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発することで除去して、標記化合物２３．３ｇ（１００％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ4.00-4.12 (m, 4H), 5.76 (s, 1H), 7.55-7.56 (m, 2H), 7.65-7.66 (m, 1H). MS (EI): 306.8 [M]+.
【０２８６】
工程２：
３−ブロモ−５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−フェノール
無水ＴＨＦ（２００mL）中の２−（３，５−ジブロモ−フェニル）−［１，３］ジオキソラン（２０．２５ｇ、６５．７５mmol、１．０当量）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（４５．２mL、７２．３３mmol、１．１当量、ヘキサン中１．６M溶液）をＡｒ下にて−７８℃で加えた。反応混合物を３０分間撹拌した後、ホウ酸トリメチル（７．３３mL、６．８３ｇ、６５．７５mmol、１．０当量）を素早く加え、反応物を４時間かけて０℃にした。濃酢酸（５．６４mL、５．９２ｇ、９８．６３mmol、１．５当量）の溶液をゆっくり加え、続いて水中３５％過酸化水素の溶液（６．３mL、７．０３ｇ、７２．３３mmol、１．１当量）を加えて、反応混合物を０℃で３０分間保持した。室温でさらに４時間撹拌した後、反応物を酢酸エチル（３×２００mL）で抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発することで濃縮した。標記化合物を定量的収率で得た（１６．１ｇ）。MS (EI): 245.0 [M]+.
【０２８７】
工程３：
２−（３−ブロモ−５−エトキシ−フェニル）−［１，３］ジオキソラン
ＤＭＦ（２mL）中の３−ブロモ−５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−フェノール（０．５３ｇ、２．１６mmol、１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．３３ｇ、２．３８mmol、１．１当量）及びヨウ化エチル（０．１９mL、０．３７ｇ、２．３８mmol、１．１当量）を加え、反応混合物をＡｒ下にて室温で１８時間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３を濾過により除去し、濾液をシクロヘキサン（３×５０mL）で抽出し、合わせた有機相を水（２×５０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発することで除去し、粗物質をヘキサン／酢酸エチル（６：１）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物０．４２ｇ（７２％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.01-4.10 (m, 6H), 5.75 (s, 1H), 6.93-6.94 (m, 1H), 7.02-7.04 (m, 1H), 7.19-7.20 (m, 1H). MS (EI): 273.0 [M]+.
【０２８８】
工程４：
ＤＭＦ（５０mL）中のエチルメルカプタン（０．９１ｇ、１４．６５mmol、２．０当量）の溶液に、水素化ナトリウム（０．６４ｇ、１４．６５mmol、２．０当量；油分で加湿した５５％自由流動粉末）を加え、反応混合物をＡｒ下にて室温で１５分間撹拌した。反応混合物に２−（３−ブロモ−５−エトキシ−フェニル）−［１，３］ジオキソラン（２．０ｇ、７．３２mmol、１．０当量）を加え、室温で３０分間撹拌し、次にマイクロ波照射下にて１２０℃まで３０分間加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発することで濃縮し、粗物質をヘプタン／酢酸エチル（１：１）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、２−（３−エトキシ−５−エチルスルファニル−フェニル）−［１，３］ジオキソラン１．３６ｇ（７３％）を得た。生成物（１．３６ｇ、５．３５mmol、１．０当量）を濃酢酸（２０mL）に溶解し、水中３５％過酸化水素の溶液（０．７０mL、０．７８ｇ、８．０２mmol、１．５当量）を加えた。溶液を室温で３時間撹拌した後、反応混合物をＮａＯＨの１M溶液を加えて中和し、酢酸エチル（３×５０mL）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥した。有機溶媒を減圧下で蒸発することで除去し、粗物質をヘプタン／酢酸エチル（１：１＋１％メタノール）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物０．５５ｇ（４６％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ1.23 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.47 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.82 (h, J = 7.4 Hz, 1H), 3.02 (h, J = 7.4 Hz, 1H), 4.18 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.44-7.46 (m, 1H), 7.48-7.49 (m, 1H), 7.65-7.66 (m, 1H), 10.03 (s, 1H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ5.61, 14.43, 50.00, 64.33, 115.71, 116.46, 117.24, 138.21, 146.48, 160.15, 190.66. MS (ISP): 227.1 [M+H]+.
【０２８９】
中間体３７
３−エタンスルホニル−５−エトキシ−ベンズアルデヒド
【０２９０】
【化６６】
2008532963.tif 000061
【０２９１】
濃酢酸（１０mL）中の（±）−３−エタンスルフィニル−５−エトキシ−ベンズアルデヒド（０．３９ｇ、１．７２mmol、１．０当量）の溶液に、水中３５％過酸化水素の溶液（０．６０mL、０．６７ｇ、６．８９mmol、４．０当量）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した後、ＮａＯＨの１M溶液を加えてｐＨを１０に調整し、酢酸エチル（３×５０mL）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥した。有機溶媒を減圧下で蒸発することで除去し、粗物質をヘプタン／酢酸エチル（１：１）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物０．０９ｇ（２２％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ1.31 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.48 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.17 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 4.17 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.63-7.66 (m, 2H), 7.94-7.95 (m, 1H), 10.04 (s, 1H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ11.46, 18.59, 54.59, 68.89, 122.74, 123.94, 125.68, 142.60, 145.26, 164.29, 194.24. MS (ISP): 243.3 [M+H]+.
【０２９２】
中間体３８
３−エトキシ−５−イソブトキシ−ベンズアルデヒド
【０２９３】
【化６７】
2008532963.tif 000062
【０２９４】
工程１：
（３−エトキシ−５−イソブトキシ−フェニル）−メタノール
ＤＭＦ（２mL）中の３−エトキシ−５−ヒドロキシメチル−フェノール（０．３ｇ、１．７８mmol、１．０当量；中間体４１［３−エトキシ−５−（３−ヒドロキシ−２−２−ジメチルプロポキシ）−ベンズアルデヒド］に記載のように調製）の溶液に、炭酸セシウム（２．３２ｇ、７．１４mmol、４．０当量）、ヨウ化カリウム（０．５９ｇ、３．５７mmol、２．０当量）及び１−ブロモ−２−メチル−プロパン（０．５８mL、０．７３ｇ、５．３５mmol、３．０当量）を加え、反応混合物をＡｒ下にて１００℃で２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体物質をＤＭＦで洗浄し、有機濾液を減圧下で蒸発乾固した。粗反応混合物を水（２０mL）に懸濁し、ジクロロメタン（３×５０mL）で抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウムの飽和溶液（１×２０ml）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、標記化合物０．３０ｇ（７５％）を次の反応工程のために十分な純度で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.40 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 2.07 (h, J = 6.7 Hz, 1H), 3.70 (d J= 6.7 Hz, 2H), 4.02 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.61 (br s, 2H), 6.37-6.39 (m, 1H), 6.49-6.51 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ14.84, 19.26, 28.31, 63.56, 65.49, 74.62, 100.76, 105.14, 105.32, 143.29, 160.41, 160.78. MS (ISP): 225.1 [M+H]+.
【０２９５】
工程２：
ＤＭＦ（２０mL）中の（３−エトキシ−５−イソブトキシ−フェニル）−メタノール（０．２８ｇ、１．２５mmol、１．０当量）の溶液に、活性化したＭｎＯ２（１．０９ｇ、１２．４８mmol、１０．０当量）を加えた。反応混合物を６０℃まで２時間加熱し、Hyflo Super Celを通して濾過し、減圧下で蒸発することで濃縮して、標記化合物０．２８ｇ（収率９９％）を得た。MS (ISP): 223.0 [M+H]+.
【０２９６】
中間体３９
３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−ベンズアルデヒド[CAS RN 277324-21-7]
【０２９７】
【化６８】
2008532963.tif 000063
【０２９８】
標記化合物を、WO 00/035 858 A1 (Hoffmann-La Roche AG)に記載のように調製した。
【０２９９】
中間体４０
２−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒド
【０３００】
【化６９】
2008532963.tif 000064
【０３０１】
標記化合物を、中間体２（４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンズアルデヒド）と同様に、Ｋ２ＣＯ３を塩基として使用して２−クロロ−３，５−ジヒドロキシベンズアルデヒドをＤＭＦ中のヨードエタンと反応させて調製した。MS (ISP): 229.3 [M+H]+.
【０３０２】
中間体４１
３−エトキシ−５−（３−ヒドロキシ−２−２−ジメチルプロポキシ）−ベンズアルデヒド
【０３０３】
【化７０】
2008532963.tif 000065
【０３０４】
工程１：
３−エトキシ−５−ヒドロキシメチル−フェノール
ＤＭＦ（５mL）中の５−ヒドロキシメチル−ベンゼン−１，３−ジオール（０．５ｇ、３．５７mmol、１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．９９ｇ、７．１４mmol、２．０当量）及びヨウ化エチル（０．２９mL、０．４３ｇ、３．９３mmol、１．１当量）を加え、反応混合物をＡｒ下にて６０℃で４時間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３を濾過により除去し、濾液を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウムの飽和溶液（１×５０ml）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発することで除去し、粗物質をヘキサン／酢酸エチル（４：１〜２：１）の勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物０．２５ｇ（４２％）を得た。1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.02 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.61 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.91 (br s, 1H), 6.29-6.31 (m, 1H), 6.43 (br s, 1H), 6.49 (br s, 1H). MS (EI): 168.0 [M]+.
【０３０５】
工程２：
３−（３−エトキシ−５−ヒドロキシメチル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オール
ＤＭＦ（２mL）中の３−エトキシ−５−ヒドロキシメチル−フェノール（０．３ｇ、１．７８mmol、１．０当量）の溶液に、炭酸セシウム（２．３２ｇ、７．１４mmol、４．０当量）、ヨウ化カリウム（０．５９ｇ、３．５７mmol、２．０当量）及び３−ブロモ−２，２−ジメチル−プロパン−１−オール（０．６６mL、０．８９ｇ、５．３５mmol、３．０当量）を加え、反応混合物をＡｒ下にて１００℃で２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体物質をＤＭＦで洗浄し、有機濾液を減圧下で蒸発乾固した。粗反応混合物を水（２０mL）に懸濁し、ジクロロメタン（３×５０mL）で抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウムの飽和溶液（１×２０ml）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、標記化合物０．１５ｇ（３３％）を次の反応工程のために十分な純度で得た。MS (ISP): 255.2 [MH-H]+.
【０３０６】
工程３：
ＤＭＦ（１０mL）中の３−（３−エトキシ−５−ヒドロキシメチル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オール（０．１５ｇ、０．５９mmol、１．０当量）の溶液に、活性化したＭｎＯ２（０．５１ｇ、５．９０mmol、１０．０当量）を加えた。反応混合物を６０℃まで２時間加熱し、Hyflo Super Celを通して濾過し、減圧下で蒸発することで濃縮して、標記化合物０．１４ｇ（収率９５％）を得た。MS (ISP): 253.1 [M+H]+.
【０３０７】
中間体４２
３，５−ジエトキシ−４−メチルスルファニル−ベンズアルデヒド
【０３０８】
【化７１】
2008532963.tif 000066
【０３０９】
ＤＭＦ（５０mL）中の水素化ナトリウム（２．６２ｇ、６０．０mmol、２．０当量；油分で加湿した５５％自由流動粉末）の懸濁液に、メタンチオール（２．８８ｇ、６０．０mmol、２．０当量）をＡｒ下にて注意深く加えた。１５分後、ＤＭＦ（３０mL）中の４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒド（８．２ｇ、３０．０mmol、１．０当量；S. P. Dudek, H. D. Sikes, C. E. D. Chidsey J. Am Chem. Soc. 2001, 123, 8033-8038に従って調製）の溶液を加え、反応混合物を一晩撹拌した。混合物を１M  ＨＣｌの溶液を加えてｐＨ２に酸性化し、酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発することで除去し、粗物質をヘプタン／酢酸エチル（１：１）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物６．９ｇ（９６％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ1.50 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 2.50 (s, 3H), 4.18 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 7.02 (s, 2H), 9.88 (s, 1H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ14.66, 17.50, 64.88, 105.71, 122.00, 135.90, 159.54, 191.31. MS (ISP): 240.9 [M+H]+.
【０３１０】
中間体４３
（±）−３，５−ジエトキシ−４−メタンスルフィニル−ベンズアルデヒド
【０３１１】
【化７２】
2008532963.tif 000067
【０３１２】
濃酢酸（５mL）中の３，５−ジエトキシ−４−メチルスルファニル−ベンズアルデヒド（０．２８ｇ、１．１６mmol、１．０当量）の溶液に、水中３５％過酸化水素の溶液（０．１３mL、０．１５ｇ、１．５０mmol、１．３当量）を加えた。溶液を室温で２時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥した。有機溶媒を減圧下で蒸発することで除去し、粗物質を酢酸エチル（１％メタノール）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物０．２５ｇ（８４％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ1.50 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 3.11 (s, 3H), 4.15-4.26 (m, 4H), 7.07 (s, 2H), 9.93 (s, 1H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ14.50, 37.62, 65.34, 106.10, 125.13, 139.95, 159.53, 191.07. MS (ISP): 257.1 [M+H]+.
【０３１３】
中間体４４
３，５−ジエトキシ−４−メチルスルホニル−ベンズアルデヒド
【０３１４】
【化７３】
2008532963.tif 000068
【０３１５】
濃酢酸（１０mL）中の（±）−３，５−ジエトキシ−４−メタンスルフィニル−ベンズアルデヒド（０．６０ｇ、２．３４mmol、１．０当量）の溶液に、水中３５％過酸化水素の溶液（０．４１mL、０．４６ｇ、４．６８mmol、２．０当量）を加え、溶液を４０℃で２時間撹拌した。定期的に、２時間ごとにさらに２．０当量の過酸化水素を反応混合物に加え、反応を完了させた。６時間後、反応混合物を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥した。有機溶媒を減圧下で蒸発することで除去し、粗物質をヘプタン／酢酸エチル（１：１）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物０．２７ｇ（４２％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ1.51 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 3.34 (s, 3H), 4.24 (q,J = 7.0 Hz, 4H), 7.10 (s, 2H), 9.95 (s, 1H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 14.39, 46.59, 66.02, 106.62, 123.29, 140.08, 158.91, 190.95. MS (ISP): 273.0 [M+H]+.
【０３１６】
中間体４５
４−エトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−カルバルデヒド
【０３１７】
【化７４】
2008532963.tif 000069
【０３１８】
工程１：
４−エトキシ−６−ヒドロキシメチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
ジクロロメタン（２０mL）及びＴＨＦ（１０mL）の混合物中の４−エトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸エチルエステル（１．１ｇ、４．３８mmol、１．０当量；I. Kompis, A. Wick Helv. Chim. Acta 1977, 60, 3025-3034に記載のように調製）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１４．０mL、１４．０２mmol、３．２当量、ジクロロメタン中１M溶液）をＡｒ下にて−７８℃で１５分間かけてゆっくり加え、添加終了時に冷却浴を除去し、反応を０℃にした。１時間後、過剰量の水素化物を、酒石酸ナトリウムカリウムの飽和溶液（１０mL）を注意深く加えてクエンチした。凝固した混合物を高温のＴＨＦで抽出し、合わせた有機相を減圧下で蒸発することで濃縮し、粗物質をヘキサン／酢酸エチル（１：２）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物０．６９ｇ（７５％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.15 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.49 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.21 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 11.64 (br s, 1H). 13C NMR (75 MHz, DMSO): δ14.61, 62.89, 64.26, 100.74, 106.46, 117.80, 137.50, 142.74, 144.05, 154.54. MS (ISP): 209.8 [M+H]+.
【０３１９】
工程２：
ジクロロメタン（４０mL）及びエタノール（５mL）の混合物中の４−エトキシ−６−ヒドロキシメチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（０．６９ｇ、３．３０mmol、１．０当量）の溶液に、活性化したＭｎＯ２（１．１５ｇ、１３．２mmol、４．０当量）を加えた。反応混合物を４０℃まで２時間加熱し、Hyflo Super Celを通して濾過し、減圧下で蒸発することで濃縮した。残渣をヘプタン／酢酸エチル（１：１）で溶離するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．５３ｇ（収率７８％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ1.43 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.23 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 12.28 (br s, 1H). 13C NMR (75 MHz, DMSO): δ14.41, 64.63, 104.07, 109.32, 125.20, 131.05, 143.13, 143.88, 154.21, 191.11. MS (ISP): 208.1 [M+H]+.
【０３２０】
中間体４６
Ｎ−（２−クロロ−３−エトキシ−５−ホルミル−フェニル）−アセトアミド
【０３２１】
【化７５】
2008532963.tif 000070
【０３２２】
工程１：
３−エトキシ−４−ヒドロキシ−安息香酸
水（２３０mL）中の硝酸銀（４５．０ｇ、２６５．０mmol、１．０当量）の溶液を、ＮａＯＨ（１０．６ｇ、２６５mmol、１．０当量）で処理し、室温で２０分間撹拌した。形成した沈殿物を濾別し、水（３×２００mL）で洗浄し、直接水（２６０mL）に懸濁した。この懸濁液に、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（２０．０ｇ、１２０．４mmol、０．４５当量）及びＮａＯＨ（２６．５ｇ、６６２．５mmol、２．５当量）を加え、反応混合物を２時間加熱還流した。反応混合物を濾過し、硫酸を加えてｐＨ２に酸性化し、溶液を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発することで除去し、粗物質をジクロロメタン／メタノール／酢酸（９７：２：１）で溶離するシリカのプラグで精製して、標記化合物５．８ｇ（２７％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ1.32 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.04 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.67 (br s, 1H), 12.42 (br s, 1H). 13C NMR (75 MHz, DMSO): δ14.52, 63.93, 114.09, 115.11, 121.68, 123.49, 146.29, 151.32, 167.22. MS (ISN): 181.0 [M-H]-.
【０３２３】
工程２：
３−エトキシ−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル
メタノール（３００mL）中の３−エトキシ−４−ヒドロキシ−安息香酸（５．５ｇ、３０．１９mmol、１．０当量）の溶液を、無水ＨＣｌガスで飽和し、一晩加熱還流した。溶媒を蒸発し、粗反応生成物をジクロロメタンで溶離するシリカの短いプラグで精製して、標記化合物５．４ｇ（９１％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.08 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 6.11 (s, 1H), 6.86 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.45 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.3 Hz, J = 1.9 Hz, 1H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ14.69, 51.85, 64.74, 112.67, 114.05, 122.21, 124.05, 145.46, 150.20, 166.88. MS (ISN): 195.0 [M-H]-.
【０３２４】
工程３：
３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル
ジエチルエーテル（６０mL）中の３−エトキシ−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（５．３ｇ、２７．０mmol、１．０当量）の溶液に、硝酸６５％（３．７１mL、５．２４ｇ、５４．０mmol、２．０当量）を３０分間かけて滴下した。添加終了後、反応混合物を室温で４時間撹拌した。溶液から沈殿した反応生成物を濾別し、冷ジエチルエーテル（３×２０mL）で洗浄し、乾燥して、標記化合物４．６１ｇ（％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ1.53 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.21 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 11.01 (s, 1H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ14.56, 52.59, 65.77, 118.37, 118.54, 121.36, 133.59, 149.44, 149.83, 165.09. MS (ISN): 240.1 [M-H]-.
【０３２５】
工程４：
４−クロロ−３−エトキシ−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル
無水ＤＭＦ（１００mL）中の３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（２．０ｇ、８．２９mmol、１．０当量）の溶液に、塩化オキサリル（１．４０mL、２．１１ｇ、１６．５８mmol、２．０当量）をＡｒ下にて−２５℃で３０分間かけてゆっくり加えた。添加終了後、反応混合物を８０℃まで３時間加熱した。反応混合物を氷に注ぎ、黄色の沈殿物を冷ジクロロメタン（３×２０mL）で洗浄し、濾過し、乾燥して、標記化合物１．９７ｇ（８６％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ1.53 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.24 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.8 Hz, 1H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ14.47, 52.91, 66.17, 115.93, 117.25, 120.95, 129.82, 149.61, 156.03, 164.56. MS (ISP): 276.9 [M+NH4]+.
【０３２６】
工程５：
３−アミノ−４−クロロ−５−エトキシ−安息香酸メチルエステル
メタノール（２０mL）中の４−クロロ−３−エトキシ−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（１．０ｇ、３．８５mmol、１．０当量）の溶液に、３７％ＨＣｌ（７．５mL）中の塩化スズ（２．９２ｇ、１５．４１mmol、４．０当量）の溶液を０℃で撹拌しながら滴下した。添加終了後、冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶液を減圧下で蒸発することで濃縮し、溶液を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発することで除去し、粗物質をジクロロメタンから再結晶化により精製して、標記化合物０．８８ｇ（１００％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.01 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 5.57 (br s, 2H), 6.71 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 1.7 Hz, 1H). 13C NMR (75 MHz, DMSO): δ14.51, 52.09, 64.31, 100.87, 108.93, 110.33, 128.52, 145.93, 154.51, 166.10. MS (ISP): 230.0 [M+H]+.
【０３２７】
工程６：
３−アセチルアミノ−４−クロロ−５−エトキシ−安息香酸メチルエステル
無水ＤＭＦ（２０mL）中の３−アセチルアミノ−４−クロロ−５−エトキシ−安息香酸メチルエステル（３．５ｇ、１５．２４mmol、１．０当量）及びジイソプロピルエチルアミン（３．７４mL、４．１４ｇ、３２．００mmol、２．１当量）の溶液に、塩化アセチル（１．１９mL、１．３２ｇ、１６．７６mmol、１．１当量）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。粗反応混合物に塩化ナトリウムの濃溶液（１００mL）を加え、溶液を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥した。粗物質をヘプタン／酢酸エチル（４：１〜２：１）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物２．４ｇ（５８％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ1.48 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.26 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.18 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.63 (br s, 1H). MS (ISP): 272.0 [M+H]+.
【０３２８】
工程７：
無水ＴＨＦ（５０mL）中の３−アミノ−４−クロロ−５−エトキシ−安息香酸メチルエステル（１．８ｇ、６．６３mmol、１．０当量）の溶液に、水素化リチウムアルミニウム（０．５０ｇ、１３．２５mmol、２．０当量）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。粗反応混合物を濾過し、濾液をジエチルエーテル（３×５０mL）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥して、ベンジルアルコール１．５８ｇ（１００％）を得た。粗反応生成物（０．１３ｇ、０．５３mmol、１．０当量）をＴＨＦ（２０mL）に溶解し、活性化したＭｎＯ２（０．４６ｇ、５．３４mmol、１０．０当量）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発することで除去した。塩化ナトリウムの濃溶液（１００mL）を加え、混合物を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥した。粗物質をヘプタン／酢酸エチル（２：１）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物０．０５８ｇ（４５％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ1.49 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 2.29 (s, 3H), 4.19 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.78 (br s, 1H), 8.56 (br s, 1H), 9.94 (br s, 1H). MS (ISP): 242.1 [M+H]+.
【０３２９】
中間体４７
３−エトキシ−４−ヨード−５−メトキシメトキシ−ベンズアルデヒド[CAS RN 338451-02-8]
【０３３０】
【化７６】
2008532963.tif 000071
【０３３１】
標記化合物を、WO 01/032 633 A1 (Hoffmann-La Roche AG)に記載のように調製した。
【０３３２】
中間体４８
４−クロロ−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−５−エトキシ−ベンズアルデヒド
【０３３３】
【化７７】
2008532963.tif 000072
【０３３４】
工程１：
４−クロロ−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−５−エトキシ−安息香酸
８５％リン酸（２５mL）中の３−アミノ−４−クロロ−５−エトキシ−安息香酸メチルエステル（１．０ｇ、４．３５mmol、１．０当量）及びジビニルスルホン（０．４４mL、０．５１ｇ、４．３５mmol、１．０当量）の混合物を、１４０℃まで一晩加熱した。反応混合物を水（５０mL）に注ぎ、ジクロロメタン（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発することで除去し、粗物質をヘプタン／酢酸エチル（１：１＋１％酢酸）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物０．１８ｇ（１２％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ1.51 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.25-3.29 (m, 4H), 3.57-3.60 (m, 4H), 4.19 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.7 Hz, 1H). MS (ISN): 332.1 [M-H]-.
【０３３５】
工程２：
［４−クロロ−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−５−エトキシ−フェニル］−メタノール
４−クロロ−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−５−エトキシ−安息香酸（０．１７ｇ、０．５１mmol、１．０当量）の溶液に、ボラン（１．０２mL、１．０２mmol、２．０当量；ＴＨＦ中１M溶液）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を、メタノールを数滴加えてクエンチし、酢酸エチル（５０mL）を加え、有機相をＮａＯＨの１M溶液（３×２０mL）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発することで除去し、粗物質を次の工程で更に精製しないで使用した。収率：  ０．０８９ｇ（５８％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.13-3.16 (m, 4H), 3.42-3.45 (m, 4H), 4.04 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.56 (s, 2H), 6.64 (br s, 1H), 6.67 (br s, 1H).
【０３３６】
工程３：
ＴＨＦ（２０mL）中の［４−クロロ−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−５−エトキシ−フェニル］−メタノール（０．０８９ｇ、０．２８mmol、１．０当量）の溶液に、活性化したＭｎＯ２（０．２４２ｇ、２．７８mmol、１０．０当量）を加えた。室温で４時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発することで除去し、標記化合物０．０８４ｇ（９５％）を還元アルキル化工程のために十分な質で得た。MS (ISP): 318.0 [M+H]+.
【０３３７】
中間体４９
４−メトキシ−３−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンズアルデヒド[CAS RN 116168-89-9]
【０３３８】
【化７８】
2008532963.tif 000073
【０３３９】
標記化合物を、D. H. Boschelli, D. Powell, J. M. Golas, F. Boschelli Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 2977-2980に記載のように調製した。
【０３４０】
中間体５０
３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド[CAS RN 178686-24-3]
【０３４１】
【化７９】
2008532963.tif 000074
【０３４２】
標記化合物を、WO 96/09274 A1 (Orion Corporation)に記載のように調製した。
【０３４３】
中間体５１
３−エトキシ−４−メトキシ−５−ニトロベンズアルデヒド
【０３４４】
【化８０】
2008532963.tif 000075
【０３４５】
ジエチルエーテル（５０mL）中の３−エトキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（６．０ｇ、３３．３mmol、１．０当量）の溶液に、硝酸６５％（４．１２mL、５．８１ｇ、５９．９mmol、１．８当量）を３０分間かけて室温で滴下した。添加終了後、反応混合物を４時間加熱還流した。溶液から沈殿した反応生成物を濾別し、冷ジエチルエーテル（３×２０mL）で洗浄し、乾燥して、標記化合物５．８５ｇ（７８％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ1.53 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.04 (s, 3H), 4.26 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 10.40 (s, 1H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ14.34, 56.68, 65.35, 107.31, 110.48, 125.52, 143.56, 152.54, 152.70, 187.60. MS (ISP): 225.9 [M+H]+.
【０３４６】
中間体５２
５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド[CAS RN 21778-81-4]
【０３４７】
【化８１】
2008532963.tif 000076
【０３４８】
標記化合物を、P. Leon, C. Garbay-Jaureguiberry, M. C.Barsi, J. B. Le Pecq, B. P. Roques J. Med. Chem. 1987, 30, 2074-2080に記載のように調製した。
【０３４９】
実施例２〜３６
実施例１／工程３の合成に記載の手順に従って、さらなるベンゾチアゾール誘導体を、ベンゾチアゾール−２−イル−ピペリジン−４−イル−アミン（中間体Ａ）、（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン二臭化水素酸塩（中間体Ｂ）及びピペリジン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル−アミン二臭化水素酸塩（中間体Ｃ）及び表１に示すそれぞれのベンズアルデヒドから合成した。脱保護したピペリジン類を遊離アミンまたは対応する二臭化水素酸塩のいずれかとして使用した。結果を表１にまとめ、実施例２〜実施例３６を構成する。
【０３５０】
【表２】
2008532963.tif 000077
2008532963.tif 000078
2008532963.tif 000079
2008532963.tif 000080
【０３５１】
実施例３７
ベンゾオキサゾール−２−イル−［１−（２−エトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
工程１：
４−（ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
無水ＤＭＦ（５０mL）中の２−クロロ−ベンゾオキサゾール（８．００ｇ、５２．１mmol、１．０当量）及び４−アミノ−１−ピペリジンカルボン酸エチル（１０．７８ｇ、６２．５mmol、１．２当量）の混合物を、室温で撹拌した。沈殿物を一晩で形成し、それを濾別し、濾液の量を減らし、残渣を酢酸エチル（１０mL）に取った。この溶液をヘキサンから沈殿させ、さらなるバッチの標記化合物を白色の固体として得た。合わせた収率：６．８ｇ（４５％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.48-1.52 (m, 2H), 2.14-2.18 (m, 2H), 3.09 (br t, 2H), 3.81-3.95 (m, 1H), 4.12-4.18 (m, 2H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.64 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ14.93, 32.53, 42.85, 50.66, 61.72, 109.00, 116.62, 121.24, 124.24, 143.10, 148.66, 155.72, 161.32. MS (ISP): 290.0 [M+H]+.
【０３５２】
工程２：
ベンゾオキサゾール−２−イル−ピペリジン−４−イル−アミン二臭化水素酸塩（中間体Ｄ）
【０３５３】
【化８２】
2008532963.tif 000081
【０３５４】
実施例１／工程２（ベンゾチアゾール−２−イル−ピペリジン−４−イル−アミン）の合成に記載の手順に従って、標記化合物を同一の条件を用いて４−（ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルから合成した。１００％変換して二臭化水素酸塩を形成すると推定して、生成物を続く工程に更に精製しないで使用した。MS (ESI): 218.3 [M+H]+.
【０３５５】
工程３：
実施例１／工程３（ベンゾチアゾール−２−イル−［１−（２−エトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミン）の合成に記載の手順に従って、標記化合物を同一の条件を用いてベンゾオキサゾール−２−イル−ピペリジン−４−イル−アミン二臭化水素酸塩及び２−エトキシ−ナフタレン−１−カルバルデヒドから合成した。分取ＨＰＬＣにより精製した後の単離収率：２０．８mg（５２％）。MS (ESI): 402.1 [M+H]+.
【０３５６】
表２で用いられるベンゾオキサゾール中間体Ｅ及びＦの合成
【０３５７】
中間体Ｅ
（５−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン二臭化水素酸塩
【０３５８】
【化８３】
2008532963.tif 000082
【０３５９】
工程１：
４−（５−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
無水ＤＭＡｃ（５mL）中の５−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−チオール（４．００ｇ、２１．５mmol、１．０当量；Aldrichより市販）及び４−アミノ−１−ピペリジンカルボン酸エチル（４．９ｇ、２８．０mmol、１．３当量）の混合物を、マイクロ波照射下にて２００℃まで２０分間加熱した。粗反応混合物に塩化ナトリウムの濃溶液（１００mL）を加え、溶液を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥した。粗物質をヘキサン／酢酸エチル（２：１〜１：１）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物２．７ｇ（３９％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.39-1.45 (m, 2H), 1.93-1.97 (m, 2H), 2.98 (br s, 2H), 3.77-3.78 (m, 1H), 3.91-3.95 (m, 2H), 4.04 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.00 (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.1 Hz, 1H), 7.29 (d, 7= 2.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.19 (d,J = 7.6 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, DMSO): δ14.53, 31.11, 42.07, 49.60, 60.63, 109.45, 115.10, 119.65, 127.78, 144.86, 146.71, 154.56, 162.50. MS (ISP): 324.1 [M+H]+.
【０３６０】
工程２：
実施例１／工程２（ベンゾチアゾール−２−イル−ピペリジン−４−イル−アミン）の合成に記載の手順に従って、標記化合物を同一の条件を用いて４−（５−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルから合成した。１００％変換して二臭化水素酸塩を形成すると推定して、生成物を続く工程に更に精製しないで使用した。MS (ISP): 251.9 [M+H]+.
【０３６１】
中間体Ｆ
（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン二臭化水素酸塩
【０３６２】
【化８４】
2008532963.tif 000083
【０３６３】
工程１：
４−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
中間体Ｅ／工程１（４−（５−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル）の合成に記載の手順に従って、標記化合物を同一の条件を用いて６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−チオール（市販）から合成し、精製した。収率：５４％。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.38-1.43 (m, 2H), 1.91-1.99 (m, 2H), 2.91-2.98 (m, 2H), 3.74-3.79 (m, 1H), 3.90-3.94 (m, 2H), 4.04 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 7.15 (dd, J= 8.3 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J= 7.5 Hz, 1H). 13C NMR (75 MHz, DMSO): δ13.27, 29.81, 40.80, 48.34, 59.35, 107.89, 114.73, 122.35, 122.64, 141.09, 146.94, 153.31, 160.70. MS (ISP): 324.0 [M+H]+.
【０３６４】
工程２：
実施例１／工程２（ベンゾチアゾール−２−イル−ピペリジン−４−イル−アミン）の合成に記載の手順に従って、標記化合物を同一の条件を用いて４−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルから合成した。１００％変換して二臭化水素酸塩を形成すると推定して、生成物を続く工程に更に精製しないで使用した。MS (ESI): 252.3 [M+H]+.
【０３６５】
実施例３８〜９４
実施例３７／工程３の合成に記載の手順に従って、さらなるベンゾオキサゾール誘導体を、ベンゾオキサゾール−２−イル−ピペリジン−４−イル−アミン二臭化水素酸塩（中間体Ｄ）、（５−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン二臭化水素酸塩（中間体Ｅ）及び（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン二臭化水素酸塩（中間体Ｆ）及び表２に示すそれぞれのベンズアルデヒドから合成した。脱保護したピペリジン類を遊離アミンまたは対応する臭化水素酸塩のいずれかとして使用した。結果を表２にまとめ、実施例３８〜実施例９４を構成する。
【０３６６】
【表３】
2008532963.tif 000084
2008532963.tif 000085
2008532963.tif 000086
2008532963.tif 000087
2008532963.tif 000088
2008532963.tif 000089
2008532963.tif 000090
【０３６７】
実施例９５
２−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド
工程１：
２−メルカプト−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド
無水ＴＨＦ（２５０mL）中の３−アミノ−４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミド（５．００ｇ、２６．６mmol、１．０当量）の溶液に、チオホスゲン（３．６７ｇ、２．４３mL、３１．９mmol、１．２当量）をシリンジポンプを介して１時間かけてゆっくり加えた。室温で４時間撹拌した後、過剰量のチオホスゲンを、塩化アンモニウムの濃溶液（１００mL）を加えてクエンチし、溶媒の大部分を減圧下で蒸発することで除去した。残渣を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥して、粗生成物６．１ｇ（９２％）を得て、それを続く反応工程で更に精製しないで使用した。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ7.51 (br s, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 14.21 (br s, 1H). 13C NMR (75 MHz, DMSO): δ106.29, 108.47, 120.06, 129.91, 139.54, 148.16, 179.38. MS (ISP): 230.9 [M+H]+.
【０３６８】
工程２：
２−メチルスルファニル−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド
無水ＤＭＦ（２００mL）中の２−メルカプト−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド（１７．０ｇ、７３．８mmol、１．０当量）の溶液に、無水Ｋ２ＣＯ３（５１．０ｇ、３６９．１mmol、５．０当量）及びヨウ化メチル（１６．１mL、３６．７ｇ、２５８．４mmol、３．５当量）を加えた。室温で３時間撹拌した後、Ｋ２ＣＯ３を濾過により除去し、反応混合物を減圧下で蒸発することで濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０mL）で洗浄して、標記化合物１７．４ｇ（９７％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.80 (s, 3H), 7.47 (br s, 2H), 7.83 (s, 2H), 8.07 (s, 1H). 13C NMR (75 MHz, DMSO): δ 14.28, 110.47, 115.71, 122.04, 140.99, 141.37, 152.92, 167.84. MS (ISP): 244.9 [M+H]+.
【０３６９】
工程３：
４−（５−スルファモイル−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
無水アセトニトリル（２５mL）中の２−メチルスルファニル−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド（５．００ｇ、２０．５mmol、１．０当量）及び４−アミノ−１−ピペリジンカルボン酸エチル（３．５３ｇ、２０．５mmol、１．０当量）の混合物を、マイクロ波照射下にて１９０℃まで１時間加熱した。粗反応混合物を減圧下で蒸発することで濃縮し、有機相を酢酸エチルを用いるシリカで濾過し、アセトニトリル／水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物１．７２ｇ（２３％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.37-1.49 (m, 2H), 1.94-1.99 (m, 2H), 2.94-3.02 (m, 2H), 3.80-3.83 (m, 1H), 3.91-3.95 (m, 2H), 4.04 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.26 (br s, 2H), 7.49 (d,J = 0.9 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H). 13C NMR (75 MHz, DMSO): δ14.56, 31.10, 42.05, 49.60, 60.65, 108.39, 112.71, 118.35, 140.08, 143.52, 149.76, 154.59, 162.67. MS (ISP): 368.9 [M+H]+.
【０３７０】
工程４：
２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド二臭化水素酸塩（中間体Ｇ）
【０３７１】
【化８５】
2008532963.tif 000091
【０３７２】
中間体Ｃ／工程２（ピペリジン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル−アミン二臭化水素酸塩）の合成に記載の手順に従って、標記化合物を同一の条件を用いて４−（５−スルファモイル−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルから合成した。定量的脱保護して二臭化水素酸塩を形成すると推定して、生成物を続く工程に更に精製しないで使用した。MS (ISP): 297.0 [M+H]+.
【０３７３】
工程５：
実施例１／工程３（ベンゾチアゾール−２−イル−［１−（２−エトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミン）の合成に記載の手順に従って、標記化合物を同一の条件を用いて２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド二臭化水素酸塩及び３−エトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒドから合成した。分取ＨＰＬＣにより精製した後の単離収率：３．１mg（７％）。MS (ISP): 443.6 [M+H]+.
【０３７４】
表３で使用されるベンゾオキサゾール及びオキサゾロピリジン中間体Ｈ〜Ｎの合成
【０３７５】
中間体Ｈ
２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸ジメチルアミド二臭化水素酸塩
【０３７６】
【化８６】
2008532963.tif 000092
【０３７７】
工程１：
２−メチルスルファニル−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸ジメチルアミド
無水ＤＭＦ（２０mL）中の２−メチルスルファニル−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド（０．４３ｇ、１．７６mmol、１．０当量）の溶液に、水素化ナトリウム（０．２３ｇ、５．２８mmol、３．０当量；油分で加湿した５５％自由流動粉末）をゆっくり加えた。水素発生が停止した後、ヨウ化メチル（０．２７mL、０．６３ｇ、４．４０mmol、２．５当量）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を減圧下で蒸発することで濃縮し、粗反応生成物をヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物０．３８ｇ（８０％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ2.62 (s, 6H), 2.81 (s, 3H), 7.71 (dd, J = 8.5 Hz, J = 1.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.7 Hz, 1H). 13C NMR (75 MHz, DMSO): δ14.33, 37.58, 110.94, 117.54, 123.86, 131.51, 141.82, 153.77, 168.21. MS (ISP): 272.8 [M+H]+.
【０３７８】
工程２：
４−（５−ジメチルスルファモイル−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
無水ＤＭＡｃ（７．５mL）中の２−メチルスルファニル−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸ジメチルアミド（１．４３ｇ、５．２５mmol、１．０当量）及び４−アミノ−１−ピペリジンカルボン酸エチル（１．３６ｇ、７．８８mmol、１．５当量）の混合物を、１００℃まで４８時間加熱した。溶液を減圧下で蒸発することで濃縮し、粗反応生成物を酢酸エチル／ヘキサン（２：１）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物１．４０ｇ（６７％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.37-1.49 (m, 2H), 1.94-1.99 (m, 2H), 2.59 (s, 6H), 2.94-3.02 (m, 2H), 3.80-3.83 (m, 1H), 3.91-3.95 (m, 2H), 4.04 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 8.2 Hz, J = 1.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H). 13C NMR (75 MHz, DMSO): δ14.56, 31.07, 37.62, 42.05, 49.70, 60.65, 108.88, 114.22, 120.40, 130.37, 143.98, 150.67, 154.59, 162.76. MS (ISP): 397.0 [M+H]+.
【０３７９】
工程３：
中間体Ｃ／工程２（ピペリジン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル−アミン二臭化水素酸塩）の合成に記載の手順に従って、同一の条件を用いて標記化合物を４−（５−ジメチルスルファモイル−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルから合成した。定量的脱保護して二臭化水素酸塩を形成すると推定して、生成物を続く工程に更に精製しないで使用した。MS (ESI): 325.4 [M+H]+.
【０３８０】
中間体Ｉ
５−クロロ−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−スルホン酸アミド二臭化水素酸塩
【０３８１】
【化８７】
2008532963.tif 000093
【０３８２】
工程１：
５−クロロ−２−メルカプト−ベンゾオキサゾール−６−スルホン酸アミド
実施例９５／工程１（２−メルカプト−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド）の合成に記載の手順に従って、同一の条件を用いて標記化合物を４−アミノ−２−クロロ−５−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミドから収率９９％で合成した。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ7.48 (br s, 1H), 7.69 (br s, 2H), 8.02 (br s, 1H), 13.7 (br s, 1H). MS (ISP): 264.7 [M+H]+.
【０３８３】
工程２：
５−クロロ−２−メチルスルファニル−ベンゾオキサゾール−６−スルホン酸アミド
実施例９５／工程２（２−メルカプト−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド）の合成に記載の手順に従って、同一の条件を用いて標記化合物を５−クロロ−２−メルカプト−ベンゾオキサゾール−６−スルホン酸アミドから収率８２％で合成した。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ2.80 (s, 3H), 7.67 (br s, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.21 (s, 1H). 13C NMR (75 MHz, DMSO): δ12.84, 109.20, 118.87, 125.13, 135.17, 143.17, 147.72, 168.83. MS (ISP): 278.8 [M+H]+.
【０３８４】
工程３：
４−（５−クロロ−６−スルファモイル−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
中間体Ｈ／工程２（４−（５−ジメチルスルファモイル−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル）の合成に記載の手順に従って、同一の条件を用いて標記化合物を５−クロロ−２−メチルスルファニル−ベンゾオキサゾール−６−スルホン酸アミドから合成した。粗反応混合物をジクロロメタン／メタノール（４：１）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物を収率４６％で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.37-1.49 (m, 2H), 1.94-1.99 (m, 2H), 2.94-3.02 (m, 2H), 3.80-3.83 (m, 1H), 3.91-3.95 (m, 2H), 4.04 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 7.46 (br s, 3H), 7.88 (s, 1H), 8.61 (d, J = 7.4 Hz, 1H). 13C NMR (75 MHz, DMSO): δ13.45, 29.91, 40.92, 48.71, 59.55, 107.81, 116.01, 125.06, 131.47, 144.66, 146.47, 153.48, 162.94. MS (ISP): 405.1 [M+H]+.
【０３８５】
工程４：
中間体Ｃ／工程２（ピペリジン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル−アミン二臭化水素酸塩）の合成に記載の手順に従って、同一の条件を用いて標記化合物を４−（５−クロロ−６−スルファモイル−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルから合成した。定量的脱保護して二臭化水素酸塩を形成すると推定して、生成物を続く工程に更に精製しないで使用した。MS (ISP): 331.0 [M+H]+.
【０３８６】
中間体Ｊ
（５−エタンスルホニル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン二臭化水素酸塩
【０３８７】
【化８８】
2008532963.tif 000094
【０３８８】
工程１：
５−エタンスルホニル−ベンゾオキサゾール−２−チオール
エタノール（２００mL）中の１−アミノ−５−エチルスルホニル−２−ヒドロキシベンゼン（２０．１３ｇ、１００．０mmol、１．０当量）の溶液に、二硫化炭素（１９０．０ｇ、１５０mL、２４９４mmol、２５．０当量）及び水酸化カリウム（６．７３ｇ、１２０mmol、１．２当量）を加え、反応混合物を一晩加熱還流した。溶媒を蒸発し、残渣を１M塩酸で処理し、酢酸エチル（３×１５０mL）で抽出し、合わせた有機画分をＭｇＳＯ４で乾燥した。有機溶媒を蒸発して、粗生成物を得て、それを酢酸エチルから再結晶化して、標記化合物を黄色を帯びた固体として得た。MS (ISN): 242.4 [M-H]-.
【０３８９】
工程２：
５−クロロ−２−メチルスルファニル−ベンゾオキサゾール−６−スルホン酸アミド
実施例９５／工程２（２−メルカプト−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド）の合成に記載の手順に従って、同一の条件を用いて標記化合物を５−エタンスルホニル−ベンゾオキサゾール−２−チオールから収率９５％で合成した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ1.28 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.80 (s, 3H), 3.15 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.83 (dd, J= 8.5 Hz, J = 1.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.8 Hz, 1H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ5.24, 12.33, 48.72, 108.16, 116.80, 121.93, 132.83, 140.36, 152.69, 166.71. MS (ISP): 257.9 [M+H]+.
【０３９０】
工程３：
４−（５−エタンスルホニル−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
中間体Ｈ／工程２（４−（５−ジメチルスルファモイル−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル）の合成に記載の手順に従って、同一の条件を用いて標記化合物を５−クロロ−２−メチルスルファニル−ベンゾオキサゾール−６−スルホン酸アミドから合成した。粗反応混合物を酢酸エチル／ヘキサン（２：１〜１０：１）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物を収率９３％で得た。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ1.09 (t, J= 7.4 Hz, 3H), 1.19 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.41-1.45 (m, 2H), 1.94-2.00 (m, 2H), 2.98-3.06 (m, 2H), 3.27 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 3.88-3.98 (m, 3H), 4.04 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 7.52 (dd, J= 8.3 Hz, J = 1.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 1.8 Hz, 1H). 13C NMR (75 MHz, DMSO): δ6.98, 14.31, 30.36, 41.79, 49.30, 49.44, 60.41, 108.72, 114.25, 120.42, 133.88, 143.81, 150.90, 154.35, 162.61. MS (ISP): 382.1 [M+H]+.
【０３９１】
工程４：
中間体Ｃ／工程２（ピペリジン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル−アミン二臭化水素酸塩）の合成に記載の手順に従って、同一の条件を用いて標記化合物を４−（５−エタンスルホニル−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルから合成した。定量的脱保護して二臭化水素酸塩を形成すると推定して、生成物を続く工程に更に精製しないで使用した。MS (ISP): 382.1 [M+H]+.
【０３９２】
中間体Ｋ
ピペリジン−４−イル−（５−トリフルオロメトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−アミン二臭化水素酸塩
【０３９３】
【化８９】
2008532963.tif 000095
【０３９４】
工程１：
５−トリフルオロメトキシ−ベンゾオキサゾール−２−チオール
実施例９５／工程１（２−メルカプト−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド）の合成に記載の手順に従って、同一の条件を用いて標記化合物を２−アミノ−４−トリフルオロメトキシ−フェノールから収率５８％で合成した。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 7.27 (br d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.64 (dd, J = 8.5 Hz, J = 1.7 Hz, 1H), 14.2 (br s, 1H). 13C NMR (75 MHz, DMSO): δ104.40, 111.19, 116.92, 120.37 (q, J = 254.3 Hz), 132.65, 145.55, 147.03, 181.59. 19F NMR (282 MHz, DMSO): δ57.50. MS (ISN): 234.1 [M-H]-.
【０３９５】
工程２：
２−メチルスルファニル−５−トリフルオロメトキシ−ベンゾオキサゾール
実施例９５／工程２（２−メルカプト−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド）の合成に記載の手順に従って、同一の条件を用いて標記化合物を５−トリフルオロメトキシ−ベンゾオキサゾール−２−チオールから収率６９％で合成した。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.78 (s, 3H), 7.33 (br dd, J = 8.8 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 7.71 (br d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H). 13C NMR (75 MHz, DMSO): δ14.22, 110.97, 111.36, 117.32, 120.12 (q, J = 254.3 Hz), 142.28, 145.10, 149.97, 167.93. 19F NMR (282 MHz, DMSO): δ-57.23. MS (ISP): 249.9 [M+H]+.
【０３９６】
工程３：
４−（５−トリフルオロメトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例９５／工程３（４−（５−スルファモイル−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル）の合成に記載の手順に従って、標記化合物を２−メチルスルファニル−５−トリフルオロメトキシ−ベンゾオキサゾールからマイクロ波照射下にて２２０℃でＤＭＡｃ中で３０分間で合成した。粗反応混合物を酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物を収率２６％で得た。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.36-1.48 (m, 2H), 1.93-1.97 (m, 2H), 2.92-3.03 (m, 2H), 3.75-3.84 (m, 1H), 3.92-3.95 (m, 2H), 4.04 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.95 (br d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.24 (br s, 1H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H). 13C NMR (75 MHz, DMSO): δ14.55, 31.08, 42.07, 49.63, 60.64, 108.58, 108.91, 112.82, 117.78 (q, J = 254.3 Hz), 144.53, 144.80, 146.54, 154.59, 162.95. 19F NMR (282 MHz, DMSO): δ-57.05. MS (ISP): 374.0 [M+H]+.
【０３９７】
工程４：
中間体Ｃ／工程２（ピペリジン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル−アミン二臭化水素酸塩）の合成に記載の手順に従って、同一の条件を用いて標記化合物を４−（５−トリフルオロメトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルから合成した。定量的脱保護して二臭化水素酸塩を形成すると推定して、生成物を続く工程に更に精製しないで使用した。MS (ESI): 302.2 [M+H]+.
【０３９８】
中間体Ｌ
（５−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン二臭化水素酸塩
【０３９９】
【化９０】
2008532963.tif 000096
【０４００】
工程１：
５−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−チオール
実施例９５／工程１（２−メルカプト−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド）の合成に記載の手順に従って、同一の条件を用いて標記化合物を２−アミノ−４−ニトロ−フェノールから収率９０％で合成した。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ7.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.6 Hz, J = 2.3 Hz, 1H), 13.8 (br s, 1H). 13C NMR (75 MHz, DMSO): δ105.93, 110.23, 119.94, 132.62, 144.62, 152.05, 180.97. MS (ISN): 195.1 [M-H]-.
【０４０１】
工程２：
２−メチルスルファニル−５−ニトロ−ベンゾオキサゾール
実施例９５／工程２（２−メルカプト−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド）の合成に記載の手順に従って、同一の条件を用いて標記化合物を５−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−チオールから収率８２％で合成した。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ2.81 (s, 3H), 7.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 8.9 Hz, J = 2.3 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.3 Hz, 1H). 13C NMR (75 MHz, DMSO): δ13.35, 109.77, 112.73, 119.22, 140.84, 143.88, 154.03, 168.32. MS (ISP): 210.8 [M+H]+.
【０４０２】
工程３：
４−（５−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
中間体Ｈ／工程２（４−（５−ジメチルスルファモイル−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル）の合成に記載の手順に従って、同一の条件を用いて標記化合物を２−メチルスルファニル−５−ニトロ−ベンゾオキサゾールから合成した。粗反応混合物を酢酸エチル／ヘキサン（１：１〜２：１）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物を収率８６％で得た。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ1.19 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 1.37-1.49 (m, 2H), 1.95-2.00 (m, 2H), 2.97-3.05 (m, 2H), 3.77-3.85 (m, 1H), 3.91-3.96 (m, 2H), 4.04 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.7 Hz, J = 2.3 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H). 13C NMR (75 MHz, DMSO): δ14.55, 31.02, 42.03, 49.76, 60.66, 108.70, 110.15, 116.82, 144.20, 144.47, 152.24, 154.59, 163.33. MS (ISP): 335.1 [M+H]+.
【０４０３】
工程４：
中間体Ｃ／工程２（ピペリジン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル−アミン二臭化水素酸塩）の合成に記載の手順に従って、同一の条件を用いて標記化合物を４−（５−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルから合成した。定量的脱保護して二臭化水素酸塩を形成すると推定して、生成物を続く工程に更に精製しないで使用した。MS (ISP): 263.0 [M+H]+.
【０４０４】
中間体Ｍ
Ｎ２−ピペリジン−４−イル−ベンゾオキサゾール−２，５−ジアミン二臭化水素酸塩
【０４０５】
【化９１】
2008532963.tif 000097
【０４０６】
工程１：
４−（５−アミノ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
エタノール（９０mL）中の４−（５−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル（２．０ｇ、５．９８mmol、１．０当量；中間体Ｌ／工程３（４−（５−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル））の溶液に、活性化炭上の１０％パラジウム（０．２ｇ、０．１９mmol、０．０３当量）を加え、反応容器に水素（３．５bar）を充填した。４０℃で１８時間撹拌した後、反応混合物をセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を５％メタノールを含有する酢酸エチル／ヘキサン（２：１）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物１．８ｇ（９９％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.44-1.54 (m, 2H), 2.07-2.10 (m, 2H), 2.92-3.01 (m, 2H), 3.72 (br s, 1H), 3.88 (br s, 1H), 4.10 (br s, 1H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.33 (dd, J= 8.4 Hz, J = 2.2 Hz, 1H), 6.61 (br d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ14.61, 32.13, 42.29, 50.18, 61.37, 102.92, 107.98, 108.53, 142.04, 143.49, 143.80, 155.46, 162.14. MS (ISP): 305.4 [M+H]+.
【０４０７】
工程２：
中間体Ｃ／工程２（ピペリジン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル−アミン二臭化水素酸塩）の合成に記載の手順に従って、同一の条件を用いて標記化合物を４−（５−アミノ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルから合成した。定量的脱保護して二臭化水素酸塩を形成すると推定して、生成物を続く工程に更に精製しないで使用した。MS (ESI): 233.2 [M+H]+.
【０４０８】
中間体Ｎ
オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル−ピペリジン−４−イル−アミン二臭化水素酸塩
【０４０９】
【化９２】
2008532963.tif 000098
【０４１０】
工程１：
オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−チオール
実施例９５／工程１（２−メルカプト−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド）の合成に記載の手順に従って、同一の条件を用いて標記化合物を２−アミノ−ピリジン−３−オールから収率３０％で合成した。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ7.28 (dd, J = 8.1 Hz, J = 5.2 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.1 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 5.2 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 14.5 (br s, 1H). 13C NMR (75 MHz, DMSO): δ 117.00, 119.09, 141.62, 144.16, 147.01, 181.40. MS (ESI): 167.1 [M+H]+.
【０４１１】
工程２：
２−メチルスルファニル−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
実施例９５／工程２（２−メルカプト−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド）の合成に記載の手順に従って、同一の条件を用いて標記化合物をオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−チオールから収率７９％で合成した。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ2.81 (s, 3H), 7.35 (dd, J = 8.1 Hz, J = 5.0 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.1 Hz, J = 1.4 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 5.0 Hz, J = 1.4 Hz, 1H). 13C NMR (75 MHz, DMSO): δ 11.99, 115.60, 117.12, 141.22, 143.40, 152.78, 166.75. MS (ISP): 167.1 [M+H]+.
【０４１２】
工程３：
４−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
中間体Ｈ／工程２（４−（５−ジメチルスルファモイル−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル）の合成に記載の手順に従って、同一の条件を用いて標記化合物を２−メチルスルファニル−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジンから合成した。粗反応混合物を５％メタノールを含有する酢酸エチル／ヘキサン（２：１）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物を収率２４％で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.63-1.74 (m, 2H), 1.89-1.95 (m, 2H), 2.95-3.05 (m, 2H), 3.76-3.86 (m, 1H), 4.00 (br s, 2H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.92 (dd, J= 7.8 Hz, J = 5.2 Hz, 1H), 7.42 (dd, J= 7.8 Hz, J = 1.0 Hz, 1H), 7.88 (br s, 1H), 8.20 (dd, J = 5.2 Hz, J = 1.0 Hz, 1H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ14.55, 31.51, 42.48, 50.44, 61.25, 114.75, 115.53, 140.94, 143.72, 155.40, 157.97, 163.53. MS (ISP): 291.0 [M+H]+.
【０４１３】
工程４：
中間体Ｃ／工程２（ピペリジン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル−アミン二臭化水素酸塩）の合成に記載の手順に従って、同一の条件を用いて標記化合物を４−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルから合成した。定量的脱保護して二臭化水素酸塩を形成すると推定して、生成物を続く工程に更に精製しないで使用した。MS (ESI): 219.3 [M+H]+.
【０４１４】
実施例９６〜２４０
実施例９５／工程５の合成に記載の手順に従って、さらなるベンゾオキサゾール誘導体を、２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド二臭化水素酸塩（中間体Ｇ）、２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸ジメチルアミド二臭化水素酸塩（中間体Ｈ）、５−クロロ−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−スルホン酸アミド二臭化水素酸塩（中間体Ｉ）、（５−エタンスルホニル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン二臭化水素酸塩（中間体Ｊ）、ピペリジン−４−イル−（５−トリフルオロメトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−アミン二臭化水素酸塩（中間体Ｋ）、（５−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン二臭化水素酸塩（中間体Ｌ）、Ｎ２−ピペリジン−４−イル−ベンゾオキサゾール−２，５−ジアミン二臭化水素酸塩（中間体Ｍ）及びオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル−ピペリジン−４−イル−アミン二臭化水素酸塩（中間体Ｎ）及び表３に示すそれぞれのベンズアルデヒドから合成した。結果を表３にまとめ、実施例９６〜実施例２４０を構成する。
【０４１５】
【表４】
2008532963.tif 000099
2008532963.tif 000100
2008532963.tif 000101
2008532963.tif 000102
2008532963.tif 000103
2008532963.tif 000104
2008532963.tif 000105
2008532963.tif 000106
2008532963.tif 000107
2008532963.tif 000108
2008532963.tif 000109
2008532963.tif 000110
2008532963.tif 000111
2008532963.tif 000112
2008532963.tif 000113
2008532963.tif 000114
2008532963.tif 000115
2008532963.tif 000116
2008532963.tif 000117
2008532963.tif 000118
2008532963.tif 000119
2008532963.tif 000120
【０４１６】
実施例２４１
（５−エタンスルホニル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−［１−（５−エトキシ−４−メトキシ−２−ピリジン−４−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
工程１：
２−カルボニル−４−エトキシ５−メトキシ−フェニルボロン酸
無水ＴＨＦ（３０mL）中の２−（２−ブロモ−５−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−［１，３］ジオキソラン（３．０３ｇ、１０．０mmol、１，０当量、F. R. Stermitz, J. P. Gillespie, L. G. Amoros, R. Romero, T. A. Stermitz, K. A. Larson, S. Earl, J. E. Ogg J. Med. Chem. 1975, 18, 708-713に記載のように２−ブロモ−５−エトキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド[CAS RN 56517-30-7]から、またDean-Stark条件下にてエチレングリコールから調製）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（９．４mL、１５．０mmol、１．５当量、ヘキサン中１．６M溶液）をＡｒ下にて−７８℃で加えた。反応物を３０分間撹拌した後、ホウ酸トリメチル（３．４６mL、３．２２ｇ、３１．０mmol、３．１当量）を素早く加え、反応物を４時間かけて室温にした。反応混合物のｐＨを１M  ＨＣｌの溶液を加えて１に調整し、溶液をさらに１時間撹拌した。次に反応物をジクロロメタン（３×５０mL）で抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発することで濃縮した。残渣を酢酸エチル及びヘプタン（１：１）の混合物から結晶化して、標記化合物０．５６ｇ（２４％）をオフホワイトの粉末として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.53 ( t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.03 (s, 3H), 4.22 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 7.38-7.39 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 9.75 (s, 1H).
【０４１７】
工程２：
［４−エトキシ−２−［［４−［［５−（エチルスルホニル）−２−ベンゾオキサゾイル］アミノ］−１−ピペリジニル］メチル］−５−メトキシフェニル］−ボロン酸
【０４１８】
【化９３】
2008532963.tif 000121
【０４１９】
実施例１／工程３（ベンゾチアゾール−２−イル−［１−（２−エトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミン）の合成に記載の手順に従って、同一の条件を用いて標記化合物を（５−エタンスルホニル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン二臭化水素酸塩及び２−カルボニル−４−エトキシ  ５−メトキシ−フェニルボロン酸（実施例２４５／工程１）から合成した。溶媒を減圧下で蒸発することで除去し、反応生成物を更に精製しないで次の工程で直接使用した。MS (ESI): 518.5 [M+H]+.
【０４２０】
工程３：
ジメトキシエタン（３mL）及び水（１．５mL）中の［４−エトキシ−２−［［４−［［５−（エチルスルホニル）−２−ベンゾオキサゾイル］−アミノ］−１−ピペリジニル］メチル］−５−メトキシフェニル］−ボロン酸（０．１２ｇ、０．２３mmol、１．０当量；実施例２４５／工程２）の脱ガスした溶液に、４−ブロモピリジン塩酸塩（５８．１mg、０．３mmol、１．３当量）、カリウムtert−ブチラート（２５８．１mg、２．３mmol、１０．０当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２６．６mg、０．０２mmol、０．１当量）を加え、反応混合物を８５℃で７２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、アセトニトリル／水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物４５．５mg（２８％）を得た。MS (ISP): 551.6 [M+H]+.
【０４２１】
実施例２４２
Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−アセトアミド
工程１：
Ｎ2−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ベンゾオキサゾール−２，５−ジアミン（中間体Ｏ）
【０４２２】
【化９４】
2008532963.tif 000122
【０４２３】
エタノール（１０mL）中の［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−アミン（１．０ｇ、２．３５mmol、１．０当量；実施例２２５）の溶液に、活性化炭上の１０％パラジウム（０．１ｇ、０．１０mmol、０．０４当量）を加え、反応容器に水素（３．５bar）を充填し、６０℃で１８時間撹拌した。触媒をセライトを通す濾過により除去し、溶媒を減圧下で除去して、標記化合物０．７９ｇ（８５％）を得て、それを更に精製しないで直接使用した。MS (ESI): 397.4 [M+H]+.
【０４２４】
工程２：
無水ＤＭＦ（１mL）中のＮ２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ベンゾオキサゾール−２，５−ジアミン（３９．８mg、０．１mmol、１．０当量）及び塩化アセチル（０．００９mL、７．９mg、０．１mmol、１．０当量）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２３．４μL、２５．９mg、０．２mmol、２．０当量）を加え、混合物を１００℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、アセトニトリル／水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物８．１mg（１９％）を得た。MS (ESI): 439.5 [M+H]+.
【０４２５】
実施例２４３〜２５１
実施例２４２／工程２の合成に記載の手順に従って、さらなるＮ−置換ベンゾオキサゾール誘導体を、Ｎ２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ベンゾオキサゾール−２，５−ジアミン（中間体Ｏ）及び表４に示すそれぞれの酸塩化物またはそれぞれのスルホニルクロリドから合成した。結果を表４にまとめ、実施例２４３〜実施例２５１を構成する。
【０４２６】
【表５】
2008532963.tif 000123
2008532963.tif 000124
【０４２７】
実施例２５２
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸ジメチルアミド
工程１：
３−アミノ−２−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル
エタノール（５０mL）中の２−ヒドロキシ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル（２．３ｇ、１１．６７mmol、１．０当量）の溶液に、活性化炭上の１０％パラジウム（０．４７ｇ、０．４７mmol、０．０４当量）を加え、反応容器に水素（３．５bar）を充填し、８０℃で２時間撹拌した。触媒をセライトを通す濾過により除去し、溶媒を減圧下で除去して、標記化合物１．９ｇ（９５％）を得て、それを更に精製しないで直接使用した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ3.88 (br s, 2H), 3.93 (s, 3H), 6.71 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 7.9 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 7.9 Hz, J = 1.5 Hz, 1H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ52.13, 111.83, 118.71, 118.98, 119.55, 135.85, 149.70, 171.11.
【０４２８】
工程２：
２−メルカプト−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸メチルエステル
実施例９５／工程１（２−メルカプト−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド）の合成に記載の手順に従って、同一の条件を用いて標記化合物を３−アミノ−２−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステルから収率８０％で合成した。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ3.94 (s, 3H), 7.40 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.73 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 13.5 (br, 1H). MS (ISP): 209.8 [M+H]+.
【０４２９】
工程３：
２−クロロ−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸メチルエステル
２−メルカプト−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸メチルエステル（１．０ｇ、４．７８mmol、１．０当量）に、塩化チオニル（８．０ｇ、４．９mL、６７．６mmol、１４．０当量）及び無水ＤＭＦ（０．４ｇ、０．４mL、５．１９mmol、１．１当量）を加え、反応混合物を１５分間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、粗油状物をキシレンで２回共沸し、粗物質を酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物０．８１ｇ（８１％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.03 (s, 3H), 7.44 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 7.9 Hz, J = 1.1 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 7.9 Hz, J = 1.1 Hz, 1H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 52.46, 115.07, 124.36, 124.82, 127.54, 142.39, 150.35, 152.24, 163.88. MS (ISP): 212.0 [M+H]+.
【０４３０】
工程４：
２−（１−エトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸メチルエステル
アセトニトリル（３０mL）中の２−クロロ−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸メチルエステル（０．４３ｇ、２．０５mmol、１．０当量）の溶液に、４−アミノ−１−ピペリジンカルボン酸エチル（０．６４ｇ、３．０８mmol、１．５当量）を加え、反応混合物を３０分間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質をジクロロメタン／メタノール（４：１）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物０．６８ｇ（９５％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.38-1.51 (m, 2H), 1.95-2.00 (m, 2H), 2.96-3.03 (m, 2H), 3.78-3.81 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.82-3.96 (m, 2H), 4.04 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.9 Hz, J = 1.9 Hz, 2H), 8.34 (d, J = 7.3 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO): δ14.54, 31.01, 42.04, 49.71, 52.05, 60.63, 112.36, 119.98, 121.27, 123.51, 144.77, 147.00, 154.57, 162.13, 164.17. MS (ISP): 347.9 [M+H]+.
【０４３１】
工程５：
２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸
中間体Ｃ／工程２（ピペリジン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル−アミン二臭化水素酸塩）の合成に記載の手順に従って、同一の条件を用いて標記化合物を２−（１−エトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸メチルエステルから合成した。定量的脱保護して両性イオン塩を形成するとを推定して、生成物を続く工程に更に精製しないで使用した。MS (ISP): 262.0 [M+H]+.
【０４３２】
工程６：
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸（中間体Ｐ）
【０４３３】
【化９５】
2008532963.tif 000125
【０４３４】
エタノール（２mL）中の２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸（０．３５ｇ、１．３２mmol、１．０当量）及び３−エトキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（０．２６ｇ、１．４５mmol、１．１当量）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．３９mL、０．４３ｇ、３．３mmol、２．５当量）及び酢酸（０．１６ｇ、２．６４mmol、２．０当量）を加え、混合物を５０℃で撹拌した。１．５時間後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．２１ｇ、３．３mmol、２．５当量）を加え、混合物を５０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗反応生成物を酢酸エチル及び水の混合物（１：１、５０mL）に溶解し、ｐＨ７に調整した。水相を酢酸エチル（２×５０mL）でさらに２回抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発して、標記化合物０．５５ｇ（９９％）を得て、それを続く工程に直接使用した。MS (ISP): 426.0 [M+H]+.
【０４３５】
工程７：
無水ＤＭＦ（１mL）に溶解した粗カップリング生成物  ２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾ−オキサゾール−７−カルボン酸（４２．５mg、０．１mmol、１．０当量）に、ＣＤＩ（３２．４mg、０．２mmol、２．０当量）を加え、反応混合物を５０℃で撹拌した。１時間後、エタノール（７１μL、０．４mmol、４．０当量）中の５．６Mジメチルアミンの溶液を加え、反応混合物を５０℃でさらに２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、アセトニトリル／水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物９．０mg（２０％）を得た。MS (ESI): 452.0 [M+H]+.
【０４３６】
実施例２５３〜２５９
実施例２５２／工程７の合成に記載の手順に従って、さらなる置換ベンゾオキサゾール−誘導体を、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸（中間体Ｐ）及び表５に示すそれぞれのアミンから合成した。結果を表５にまとめ、実施例２５３〜実施例２５９を構成する。
【０４３７】
【表６】
2008532963.tif 000126
【０４３８】
実施例２６０
シクロブタンカルボン酸｛２−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−アミド
【０４３９】
工程１：
４−（５−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
無水ＤＭＡｃ（５０mL）中の２−メチルスルファニル−５−ニトロ−ベンゾオキサゾール（１０．０ｇ、４７．５７mmol、１．０当量）及び４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１４．２９ｇ、７１．３６mmol、１．５当量）の混合物を、１４０℃まで７２時間加熱した。溶液を減圧下で蒸発することで濃縮し、粗反応生成物を酢酸エチル／シクロヘキサン（１：１）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物４．１ｇ（２４％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ1.48 (s, 9H), 1.50-1.53 (m, 2H), 2.11-2.20 (m, 2H), 2.87-3.05 (m, 2H), 3.89-4.01 (m, 1H), 4.05-4.16 (m, 2H), 5.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.7 Hz, J = 2.3 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.3 Hz, 1H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ28.40, 32.29, 42.46, 50.88, 79.81, 108.36, 111.99, 116.77, 143.90, 145.23, 152.38, 154.66, 162.69. MS (ISP): 363.5 [M+H]+.
【０４４０】
工程２：
４−（５−アミノ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例２４６／工程１（Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−アセトアミド）の合成に記載の手順に従って、同一の条件を用いて標記化合物を４−（５−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから収率９３％で合成した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ1.47 (s, 9H), 1.45-1.47 (m, 2H), 2.08-2.14 (m, 2H), 2.88-3.01 (m, 2H), 3.87 (br s, 1H), 4.03-4.11 (m, 2H), 5.18 (br s, 1H), 6.36 (dd, J = 8.5 Hz, J = 2.3 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H). MS (ISP): 333.1 [MH-H]+.
【０４４１】
工程３：
４−［５−（シクロブタンカルボニル−アミノ）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
無水ＤＭＦ（５mL）中の４−（５−アミノ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．４０ｇ、４．２１mmol、１．０当量）の溶液に、シクロブタンカルボニルクロリド（０．５５ｇ、４．６３mmol、１．１当量；市販）及びジイソプロピルエチルアミン（１．０３mL、１．１４ｇ、８．８４mmol、２．１当量）を加え、反応混合物を室温で撹拌した。１時間後、水（５０mL）を加え、水相をジクロロメタン（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、有機溶媒を減圧下で除去し、粗油状物を酢酸エチル／ヘプタン（２：１）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物１．１ｇ（６４％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ1.46-1.50 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.94-2.02 (m, 2H), 2.10-2.13 (m, 2H), 2.20-2.26 (m, 2H), 2.34-2.47 (m, 2H), 2.95-2.97 (m, 2H), 3.10-3.22 (m, 1H), 3.90 (br s, 1H), 4.05 (br s, 2H), 5.24 (br s, 1H), 7.14 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.28 (br s, 1H), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.41 (br s, 1H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ18.05, 25.33, 28.41, 32.30, 40.85, 42.49, 50.45, 79.76, 108.41, 108.54, 113.47, 134.57, 143.38, 145.21, 154.70, 161.76, 173.04. MS (ISP): 413.1 [M-H]-.
【０４４２】
工程４：
シクロブタンカルボン酸［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド二塩酸塩（中間体Ｑ）
【０４４３】
【化９６】
2008532963.tif 000127
【０４４４】
４M  ＨＣｌ（２０mL）中の４−［５−（シクロブタンカルボニル−アミノ）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．１０ｇ、２．６５mmol）の溶液を、室温で２時間撹拌した。塩酸を減圧下で除去し、粗物質を続く還元アルキル化工程に直接使用した。MS (ESI): 315.0 [M+H]+.
【０４４５】
工程５：
実施例１／工程３（ベンゾチアゾール−２−イル−［１−（２−エトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミン）の合成に記載の手順に従って、同一の条件を用いて標記化合物をシクロブタンカルボン酸［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド二塩酸塩及び３−エトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒドから合成した。分取ＨＰＬＣにより精製した後の単離収率：１３．９mg（３０％）。MS (ESI): 461.7 [M-H]-.
【０４４６】
表６で使用されるベンゾオキサゾール中間体Ｒの合成
【０４４７】
中間体Ｒ
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド二塩酸塩
工程１：
４−［５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０４４８】
【化９７】
2008532963.tif 000128
【０４４９】
実施例２６０／工程３（４−［５−（シクロブタンカルボニル−アミノ）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル）の合成に記載の手順に従って、同一の条件を用いて標記化合物を４−（５−アミノ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル及び１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロリド（市販）から収率８５％で合成した。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ1.28-1.37 (m, 2H), 1.33 (s, 9H), 1.80-1.87 (m, 2H), 2.80-2.88 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.62-3.69 (m, 1H), 3.79-3.84 (m, 2H), 6.66 (dd, J = 8.5 Hz, J = 2.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.86 (s, 1H). 13C NMR (75 MHz, DMSO): δ28.05, 31.26, 33.35, 42.09, 49.59, 78.65, 108.06, 108.38, 113.25, 125.02, 134.02, 138.62, 139.53, 143.47, 144.67, 153.86, 162.05. MS (ISP): 477.3 [M+H]+.
【０４５０】
工程２：
実施例２６０／工程４（シクロブタンカルボン酸［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド二塩酸塩）の合成に記載の手順に従って、同一の条件を用いて標記化合物を４−［５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから合成した。定量的脱保護して二塩酸塩を形成すると推定して、生成物を続く工程に更に精製しないで使用した。MS (ESI): 377.0 [M+H]+.
【０４５１】
実施例２６１〜２９３
実施例２６０／工程５の合成に記載の手順に従って、さらなる置換ベンゾオキサゾール誘導体を、シクロブタンカルボン酸［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド二塩酸塩（中間体Ｑ）及び１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド二塩酸塩（中間体Ｒ）及び表６に示すそれぞれのベンズアルデヒドから合成した。結果を表６にまとめ、実施例２６１〜実施例２９３を構成する。
【０４５２】
【表７】
2008532963.tif 000129
2008532963.tif 000130
2008532963.tif 000131
2008532963.tif 000132
2008532963.tif 000133
2008532963.tif 000134
【０４５３】
アルデヒド中間体５３〜５５を、先行文献に従って、または下記に記載のように調製した。
【０４５４】
表７に使用するアルデヒド中間体５３〜５５の合成
【０４５５】
中間体５３
３，５−ジイソプロポキシ−ベンズアルデヒド[CAS RN 94169-64-9]
【０４５６】
【化９８】
2008532963.tif 000135
【０４５７】
無水ＤＭＦ（３０mL）中の３，５−ジヒドロキシ−ベンズアルデヒド（５．０ｇ、３６．２０mmol、１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１５．０ｇ、１０８．６０mmol、３．０当量）及び２−ブロモ−プロパン（１３．３６ｇ、１０．２０mL、１０８．６０mmol、３．０当量）を加え、混合物を１００℃で１８時間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３を濾過により除去し、有機相を減圧下で濃縮した。粗反応混合物に塩化ナトリウムの飽和溶液（１００mL）を加え、溶液を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、生成物をＭＰＬＣシステム(CombiFlash Companion, Isco Inc.)を使用してヘプタン／酢酸エチルの勾配で溶離するシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、３−ヒドロキシ−５−イソプロポキシ−ベンズアルデヒド（中間体１５ａ）０．５９ｇ（９％）及び標記化合物６．６４ｇ（８３％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ1.35 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 4.59 (quint, J = 6.1 Hz, 1H), 6.66-6.68 (m, 1H), 6.96-6.97 (m, 2H), 9.88 (s, 1H). MS (ISP): 223.1 [M+H]+.
【０４５８】
中間体５４
３，５−ジエトキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド
【０４５９】
【化９９】
2008532963.tif 000136
【０４６０】
工程１：
（３，５−ジエトキシ−４−メトキシ−フェニル）−メタノール
無水ＴＨＦ（５mL）中の３，５−ジエトキシ−４−メトキシ−安息香酸メチルエステル（０．３４ｇ、１．３４mmol、１．０当量；EP 0 419 905 Bl, Eisai Co.に記載のように調製）の溶液に、水素化リチウムアルミニウム（０．１５ｇ、４．０１mmol、３．０当量）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。粗反応混合物をHyflo Super Celを通して濾過し、濾液をジエチルエーテル（３×５０mL）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥して、標記化合物０．２６ｇ（８６％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ1.36 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 3.77 (s, 3H), 4.02 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 4.53 (s, 2H), 6.51 (s, 2H). MS (EI): 227.3 [M]+.
【０４６１】
工程２：
ＴＨＦ（１０mL）中の（３，５−ジエトキシ−４−メトキシ−フェニル）−メタノール（０．２６ｇ、１．１５mmol、１．０当量）の溶液に、活性化したＭｎＯ２（１．０ｇ、１１．４９mmol、１０．０当量）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。Hyflo Super Celを通して濾過し、減圧下で蒸発することで濃縮し、ヘキサン／酢酸エチル（５：１）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物０．１２ｇ（４８％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ1.47 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 3.94 (s, 3H), 4.14 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 7.10 (s, 2H), 9.84 (s, 1H). MS (ISP): 225.1 [M+H]+.
【０４６２】
中間体５５
３，５−ジエトキシ−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ベンズアルデヒド
【０４６３】
【化１００】
2008532963.tif 000137
【０４６４】
ＤＭＳＯ（５０mL）中の３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（５．００ｇ、２３．５６mmol、１．０当量；中間体２１）の溶液に、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（３．２６ｇ、４７．１２mmol、２．０当量）及びＫ２ＣＯ３（６．５１ｇ、４７．１２mmol、２．０当量）を加え、反応混合物を１１０℃で１時間撹拌した。溶液を砕氷に注ぎ、反応混合物を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥した。有機溶媒を減圧下で蒸発し、粗反応生成物をヘプタン／酢酸エチル（１：１〜０：１）の勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物５．２８ｇ（８６％）を得た。MS (ESI): 261.9 [M+H]+.
【０４６５】
表７で使用されるベンゾオキサゾール及びオキサゾロピリジン中間体Ｓ〜Ｕの合成
【０４６６】
中間体Ｓ
オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル−ピペリジン−４−イル−アミン二塩酸塩
【０４６７】
【化１０１】
2008532963.tif 000138
【０４６８】
工程１：
オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−チオール
無水ＴＨＦ（１７５mL）中の３−アミノ−ピリジン−２−オール（５．５１ｇ、５０．０mmol、１．０当量）の溶液に、チオホスゲン（６．９０ｇ、４．５７mL、６０．０mmol、１．２当量）をシリンジポンプを介して１時間かけてゆっくり加えた。室温で２４時間撹拌した後、過剰量のチオホスゲンを、塩化アンモニウムの濃溶液（１００mL）を加えてクエンチし、溶媒の大部分を減圧下で蒸発することで除去した。１０N  ＮａＯＨの溶液（５０mL）を加え、残渣を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥して、粗生成物５．２ｇ（６９％）を得て、それを続く反応工程で更に精製しないで使用した。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ6.30 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 7.0 Hz, J = 1.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 7.0 Hz, J = 1.8 Hz, 1H), 13.04 (br s, 1H). MS (ISP): 152.9 [M+H]+.
【０４６９】
工程２：
４−（オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−チオール（１．０ｇ、６．５７mmol、１．０当量）に、塩化チオニル（１４．１ｇ、８．６mL、１１８．３mmol、１８．０当量）及び無水ＤＭＦ（０．５６ｇ、０．５６mL、７．２３mmol、１．１当量）を加え、反応混合物を３０分間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、粗油状物をキシレンで２回共沸して、過剰量の塩化チオニルを除去した。粗反応生成物に、無水ＤＭＦ（５mL）中の４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．９７ｇ、９．８６mmol、１．５当量）を加え、溶液を６０℃まで１８時間加熱した。溶液を減圧下で蒸発することで濃縮し、粗反応生成物を酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物０．４０ｇ（１９％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ1.34 (s, 9H), 1.26-1.40 (m, 2H), 1.84-1.92 (m, 2H), 2.82-2.95 (m, 2H), 3.67-3.76 (m, 1H), 3.82-3.84 (m, 2H), 7.13 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.0 Hz, J = 1.8 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 7.0 Hz, J = 1.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J= 7.6 Hz, 1H).
【０４７０】
工程３：
実施例２６０／工程４（シクロブタンカルボン酸［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド二塩酸塩（中間体Ｑ））の合成に記載の手順に従って、同一の条件を用いて標記化合物を４−（オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから合成した。１００％変換して二塩酸塩を形成すると推定して、生成物を続く工程に更に精製しないで使用した。MS (ISP): 219.1 [M+H]+.
【０４７１】
中間体Ｔ
２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル
【０４７２】
【化１０２】
2008532963.tif 000139
【０４７３】
工程１：
４−（５−シアノ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
アセトニトリル（６５mL）中の２−クロロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル（５．０ｇ、２８．０mmol、１．０当量；A. Batista-Parra, S. Venkitachalam, W. D. Wilson, D. W. Boykin Heterocycles 2003, 60, 1367-1376に記載のように調製）の溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（３６．０mL、２７．１ｇ、２１０．０mmol、７．５当量）及び４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（５．６１ｇ、２８．０mmol、１．０当量）を加えた。反応混合物をＡｒ下にて室温で１８時間撹拌し、砕氷に注ぎ、３７％ＨＣｌの溶液を加えてｐＨをｐＨ３．０に調整した。反応混合物を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。有機溶媒を減圧下で蒸発し、粗反応生成物をジクロロメタン／メタノール（１００：０〜９５：５）の勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物７．３１ｇ（７６％）を得た。MS (ESI): 343.0 [M+H]+.
【０４７４】
工程２：
ジクロロメタン（１００mL）中の４−（５−シアノ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（６．６２ｇ、１９．３３mmol、１．０当量）の溶液に、トリフルオロ酢酸（７．４mL、１１．０３ｇ、９６．７mmol、５．０当量）を加えた。Ａｒ下にて室温で１８時間撹拌した後、過剰量のトリフルオロ酢酸を減圧下で除去し、粗固体をジクロロメタン（１００mL）及び水（１００mL）に取った。ｐＨをＫ２ＣＯ３の濃溶液を加えて１０に調整し、溶液をジクロロメタン／２−プロパノール（４：１、３×５０mL）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、有機溶媒を減圧下で蒸発し、粗反応生成物を３３％のＮＨ４ＯＨを含有するジクロロメタン／メタノール（１００：０〜９５：５）の勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物４．３６ｇ（９３％）を得た。MS (ESI): 243.1 [M+H]+.
【０４７５】
中間体Ｕ
２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸アミド
【０４７６】
【化１０３】
2008532963.tif 000140
【０４７７】
工程１：
４−（５−カルバモイル−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＤＭＳＯ（５mL）中の４−（５−シアノ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．０３ｇ、３．０１mmol、１．０当量；中間体Ｔ（２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル）／工程１）及び炭酸カリウム０．０８４ｇ（０．６mmol）の懸濁液に、水中３５％過酸化水素（０．５３mL、０．５９ｇ、６．０２mmol、２．０当量）の溶液を加え、反応混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。溶液を砕氷に注ぎ、反応混合物をジクロロメタン／２−プロパノール（４：１、３×５０mL）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥した。有機溶媒を減圧下で蒸発し、粗反応生成物を３３％のＮＨ４ＯＨを含有するジクロロメタン／メタノール（１００：０〜９５：５）の勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物１．０５ｇ（９７％）を得た。MS (ESI): 361.2 [M+H]+.
【０４７８】
工程２：
中間体Ｔ（２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル）／工程２の合成に記載の手順に従って、同一の条件を用いて標記化合物を４−（５−カルバモイル−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから定量的収率で合成した。MS (ESI): 261.0 [M+H]+.
【０４７９】
実施例２９４〜３０７
実施例３７／工程３の合成に記載の手順に従って、さらなる置換ベンゾオキサゾール誘導体を、ベンゾオキサゾール−２−イル−ピペリジン−４−イル−アミン二臭化水素酸塩（中間体Ｄ）、２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド二臭化水素酸塩（中間体Ｇ）、オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル−ピペリジン−４−イル−アミン二塩酸塩（中間体Ｓ）、２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル（中間体Ｔ）及び２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸アミド（中間体Ｕ）及び表７に示すそれぞれのベンズアルデヒドから合成した。脱保護したピペリジン類を遊離アミン、対応する二臭化水素酸塩または対応する二塩酸塩のいずれかとして使用した。結果を表７にまとめ、実施例２９４〜実施例３０７を構成する。
【０４８０】
【表８】
2008532963.tif 000141
2008532963.tif 000142
【０４８１】
実施例３０８
２−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸メチルエステル
工程１：
２−（１−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸メチルエステル
アセトニトリル（２３mL）中の２−クロロ−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸メチルエステル（１．５０ｇ、７．０８mmol、１．０当量；実施例２５２／工程３）の溶液に、４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．４２ｇ、７．０８mmol、１．０当量）及びトリエチルアミン（０．７９ｇ、７．７９mmol、１．１当量）を加えた。室温で４８時間撹拌した後、反応混合物を氷に注ぎ、溶液を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出し、合わせた有機相を水（２×１００mL）及び塩化ナトリウムの濃溶液（１００mL）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発することで濃縮し、粗反応生成物をヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物２．２７ｇ（８５％）を得た。MS (ISP): 376.4 [M+H]+.
【０４８２】
工程２：
２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸メチルエステルジヒドロトリフルオロアセタート（中間体Ｖ）
【０４８３】
【化１０４】
2008532963.tif 000143
【０４８４】
ジクロロメタン（３０mL）中の２−（１−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸メチルエステル（２．２７ｇ、６．０５mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（６．２mL）を加え、反応混合物を室温で撹拌した。１８時間後、揮発物を減圧下で除去し、定量的脱保護してジヒドロトリフルオロ酢酸塩を形成すると推定して、反応生成物を続く工程に更に精製しないで使用した。MS (ISP): 276.2 [M+H]+.
【０４８５】
工程３：
２−プロパノール（２．５mL）中の２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸メチルエステルジヒドロトリフルオロアセタート（１００．７mg、０．２mmol、１．０当量）及び３−エトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒド（中間体５、３２．８mg、０．２mmol、１．０当量）の溶液に、チタニウム（ＶＩ）イソプロポキシド（１７７．６μL、１７０．５mg、０．６mmol、３．０当量）及びナトリウムシアノ水素化ホウ素（３７．７mg、０．６mmol、２．０当量）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。粗反応生成物を４％トリエチルアミンを含有する酢酸エチルで溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物２５．０mg（３０％）を得た。MS (ISP): 424.2 [M+H]+.
【０４８６】
アルデヒド中間体５６〜６０を、先行文献に従って、または下記に記載のように調製した。
【０４８７】
表８に使用するアルデヒド中間体５６〜６０の合成
【０４８８】
中間体５６
４−クロロ−３−（２−フルオロ−エトキシ）−ベンズアルデヒド
【０４８９】
【化１０５】
2008532963.tif 000144
【０４９０】
工程１：
４−クロロ−３−（２−フルオロ−エトキシ）−安息香酸２−フルオロ−エチルエステル
無水ＤＭＦ（１２mL）中の４−クロロ−３−ヒドロキシ−安息香酸（１．０４ｇ、６．０３mmol、１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．０８ｇ、１５．０７mmol、２．５当量）及び１−フルオロ−２−ヨード−エタン（３．６７ｇ、２１．０９mmol、３．５当量）をＡｒ下にて加え、混合物を５０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出し、合わせた有機相を水（２×１００mL）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発することで濃縮し、粗反応生成物をヘキサン／酢酸エチル（１：３）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物１．５７ｇ（９８％）を得た。
【０４９１】
工程２：
［４−クロロ−３−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−メタノール
無水ＴＨＦ（３０mL）中の４−クロロ−３−（２−フルオロ−エトキシ）−安息香酸２−フルオロ−エチルエステル（１．５７ｇ、５．９３mmol、１．０当量）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１７．８mL、１７．８０mmol、３．０当量；トルエン中１M溶液）の溶液を−１０℃に冷却しながら１５分間かけてゆっくり加えた。１時間後、反応混合物を氷に注ぎ、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出し、合わせた有機相を水（２×１００mL）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発することで濃縮し、粗反応生成物をヘキサン／酢酸エチル（２：３）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物１．１９ｇ（９８％）を得た。
【０４９２】
工程３：
ジクロロメタン（６０mL）中の［４−クロロ−３−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−メタノール（１．１９ｇ、５．８２mmol、１．０当量）の溶液に、活性化したＭｎＯ２（１０．１ｇ、１１６．３１mmol、２０．０当量）を加えた。反応混合物を周囲温度で６時間激しく撹拌し、次にHyflo Super Celを通して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発した後、標記化合物０．９１ｇ（７７％）を得た。MS (EI): 202.0 [M]+.
【０４９３】
中間体５７
３−（２−フルオロ−エトキシ）−４−メチル−ベンズアルデヒド
【０４９４】
【化１０６】
2008532963.tif 000145
【０４９５】
標記化合物を、中間体５６（４−クロロ−３−（２−フルオロ−エトキシ）−ベンズアルデヒド）の合成に記載の手順に従って、４−クロロ−３−ヒドロキシ−安息香酸の代わりに３−ヒドロキシ−４−メチル−安息香酸で反応シーケンスを開始して調製した。MS (EI): 182.0 [M]+.
【０４９６】
中間体５８
４−フルオロ−３−（２−フルオロ−エトキシ）−ベンズアルデヒド
【０４９７】
【化１０７】
2008532963.tif 000146
【０４９８】
標記化合物を、中間体５６（４−クロロ−３−（２−フルオロ−エトキシ）−ベンズアルデヒド）の合成に記載の手順に従って、４−クロロ−３−ヒドロキシ−安息香酸の代わりに４−フルオロ−３−ヒドロキシ−安息香酸で反応シーケンスを開始して調製した。MS (EI): 186.1 [M]+.
【０４９９】
中間体５９
２−エトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒド
【０５００】
【化１０８】
2008532963.tif 000147
【０５０１】
工程１：
２−エトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸エチルエステル
無水ＤＭＦ（１２mL）中の３−エトキシ−４−ヨード−安息香酸エチルエステル（０．７６ｇ、２．３７mmol、１．０当量；[CAS RN 741699-04-7], WO 04/072 016 A1 (Kissei Pharmaceuticals Co, Ltd.)に従って調製）の溶液に、４−フルオロフェニルボロン酸（０．４０ｇ、２．８５mmol、１．２当量）、Ｋ３ＰＯ４（０．８６ｇ、４．０４mmol、１．７当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８２．３mg、０．０７１mmol、０．０３当量）をＡｒ下にて加え、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出し、合わせた有機相を水（２×１００mL）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発することで濃縮し、粗反応生成物をヘキサン／酢酸エチル（９５：５）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物０．５１ｇ（７５％）を得た。
【０５０２】
工程２：
（２−エトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−メタノール
無水ＴＨＦ（１０mL）中の２−エトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸エチルエステル（０．５０ｇ、１．７３mmol、１．０当量）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（５．２mL、５．２０mmol、３．０当量；ヘキサン中１M溶液）の溶液を、−１０℃に冷却しながら１５分間かけてゆっくり加えた。１時間後、反応混合物を氷に注ぎ、ｐＨをＨＣｌの１M溶液を加えて４に調整し、溶液を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出し、合わせた有機相を水（２×１００mL）及び塩化ナトリウムの濃溶液（１００mL）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発することで濃縮して、標記化合物０．４２ｇ（９９％）を得て、それを続く工程に更に精製しないで直接使用した。
【０５０３】
工程３：
ジクロロメタン（２０mL）中の（２−エトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−メタノール（０．４２ｇ、１．７１mmol、１．０当量）の溶液に、活性化したＭｎＯ２（２．９７ｇ、３４．１１mmol、２０．０当量）を加えた。反応混合物を周囲温度で３時間激しく撹拌し、次にHyflo Super Celを通して濾過した。有機相を減圧下で蒸発することで濃縮し、粗反応生成物をヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物０．３３ｇ（７９％）を得た。MS (EI): 244.1 [M]+.
【０５０４】
中間体６０
２−エトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルバルデヒド
【０５０５】
【化１０９】
2008532963.tif 000148
【０５０６】
標記化合物を、中間体５９（２−エトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒド）の合成に記載の手順に従って、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を工程１のカップリングパートナーとして用いて調製した。MS (EI): 294.2 [M]+.
【０５０７】
実施例３０９〜３１７
実施例３０８／工程３の合成に記載の手順に従って、さらなる置換ベンゾオキサゾール誘導体を、２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸メチルエステルジヒドロトリフルオロアセタート（中間体Ｖ）及び表８に示すそれぞれのベンズアルデヒドから合成した。結果を表８にまとめ、実施例３０９〜実施例３１７を構成する。
【０５０８】
【表９】
2008532963.tif 000149
2008532963.tif 000150
【０５０９】
実施例３１８
２−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸
ＴＨＦ／メタノール（０．２６mL）の１：１の混合物中の２−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸メチルエステル（２２．０mg、５２．０mmol、１．０当量；実施例３０８／工程３）の溶液に、水中ＬｉＯＨの１M溶液（０．１３mL、１３０．０mmol、２．５当量）を加えた。室温で１８時間撹拌した後、反応混合物のｐＨをＨＣｌの１M溶液を加えて３．５に調整し、溶液を酢酸エチル（２×１mL）で抽出し、合わせた有機相を水（２×１mL）及び塩化ナトリウムの濃溶液（１mL）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発することで濃縮し、粗反応生成物を酢酸エチル／アセトン／酢酸／水（６：２：１：１）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物２１．０mg（９６％）を得た。MS (ISP): 410.3 [M+H]+.
【０５１０】
あるいは、ｐＨを約３．５に調整した後、反応混合物を蒸発乾固し、残渣を酢酸エチルに取り、少量のブラインで洗浄し、乾燥した。全ての揮発物を蒸発すると次に標記化合物が酢酸の塩としてではなく、分子内塩として残った。
【０５１１】
実施例３１９〜３２４
実施例３１８の合成に記載の第２手順に従って、さらなる置換ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸メチルエステルを表９に示すように加水分解した。結果を表９にまとめ、実施例３１９〜実施例３２４を構成する。
【０５１２】
【表１０】
2008532963.tif 000151
【０５１３】
実施例３２５
ベンゾオキサゾール−２−イル−［１−（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
エタノール（２mL）中のベンゾオキサゾール−２−イル−ピペリジン−４−イル−アミン（６５．２mg、０．３mmol、１．０当量；中間体Ｄの遊離アミン）及び５−メチル−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド（６１．５mg、０．３３mmol、１．１当量；[CAS RN 68282-50-8] L. A. Reiter J. Org. Chem. 1987, 52, 2714-2726に記載のように調製）の溶液に、酢酸（５４．１mg、０．９mmol、３．０当量）を加え、反応混合物をマイクロ波照射下で１００℃まで加熱した。１０分後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２４．５mg、０．３９mmol、１．３当量）を加え、混合物をマイクロ波照射下にて１００℃までさらに２０分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、アセトニトリル／水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物１７．０mg（１５％）を得た。MS (ESI): 388.3 [M+H]+.
【０５１４】
実施例３２６
ベンゾオキサゾール−２−イル−［１−（５−メチル−２−ｍ−トリル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
標記化合物を、実施例３２５（ベンゾオキサゾール−２−イル−［１−（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミン）の合成に記載の手順に従って、５−メチル−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒドの代わりに５−メチル−２−ｍ−トリル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド（[CAS RN 68283-20-5] US 4107307 (American Cyanamid Company)に記載のように調製）を用いて調製した。MS (ESI): 402.5 [M+H]+.
【０５１５】
実施例３２７
Ｎ−（３−｛４−［４−（ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−フェニル）−アセトアミド
工程１：
Ｎ−［３−（５−ヒドロキシメチル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェニル］−アセトアミド
２−プロパノール（１８０mL）中のＮ−（３−カルバムイミドイル−フェニル）−アセトアミド塩酸塩（９．７５ｇ、４５．６mmol、１．０当量；[CAS RN 521269-31-8], WO 03/037 327 A1 (Hoffmann-La Roche AG)に従って調製）の溶液に、ブタン−２，３−ジオン（４．９１ｇ、５７．０mmol、１．２５当量）を加えた。還流温度まで２０時間加熱した後、溶媒を減圧下で蒸発することで除去し、水（２０mL）及び４M  ＨＣｌ（４０mL）を加え、反応混合物をさらに１６時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で蒸発することで濃縮し、粗反応生成物をジクロロメタン／メタノール（９５：５）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物２．６ｇ（２３％）を得た。MS (ISP): 246.2 [M+H]+.
【０５１６】
工程２：
Ｎ−［３−（５−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェニル］−アセトアミド
【０５１７】
【化１１０】
2008532963.tif 000152
【０５１８】
ＴＨＦ（２mL）中のＮ−［３−（５−ヒドロキシメチル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェニル］−アセトアミド（０．０６４ｇ、０．２３mmol、１．０当量）の溶液に、活性化したＭｎＯ２（０．２０ｇ、２．３mmol、１０．０当量）を加えた。反応混合物を周囲温度で１８時間激しく撹拌し、次にHyflo Super Celを通して濾過した。有機相を減圧下で蒸発することで濃縮し、定量的変換を推定して、粗反応生成物を続く還元アルキル化工程に更に精製しないで直接使用した。MS (ESI): 244.3 [M+H]+.
【０５１９】
工程３：
標記化合物を、実施例３２５（ベンゾオキサゾール−２−イル−［１−（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミン）の合成に記載の手順に従って、５−メチル−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒドの代わりにＮ−［３−（５−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェニル］−アセトアミドを使用して調製した。MS (ESI): 445.3 [M+H]+.
【０５２０】
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング剤は常法により製造することができる：
成分 １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物                          １０．０mg  ２００．０mg
微晶質セルロース                          ２３．５mg    ４３．５mg
含水乳糖                                  ６０．０mg    ７０．０mg
ポビドン  Ｋ３０                          １２．５mg    １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム            １２．５mg    １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム                    １．５mg      ４．５mg
（核重量）                              １２０．０mg  ３５０．０mg
フィルムコーティング：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース          ３．５mg      ７．０mg
ポリエチレングリコール６０００              ０．８mg      １．６mg
タルク                                      １．３mg      ２．６mg
酸化鉄（黄色）                              ０．８mg      １．６mg
二酸化チタン                                ０．８mg      １．６mg
【０５２１】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合して、混合物を水中のポリビニルピロリドンの溶液で顆粒化する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮してそれぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。核を上記フィルムコーティング剤の水溶液／懸濁液でコーティングする。
【０５２２】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は常法により製造できる：
成分 １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物                          ２５．０mg
乳糖                                    １５０．０mg
トウモロコシデンプン                      ２０．０mg
タルク                                      ５．０mg
【０５２３】
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
【０５２４】
実施例Ｃ
注射剤は、下記の組成を有してよい：
式（Ｉ）の化合物                            ３．０mg
ゼラチン                                １５０．０mg
フェノール                                  ４．７mg
炭酸ナトリウム                              ｐＨ７にするのに十分な量
注射剤用水                                  １．０mlになる量
【０５２５】
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造できる：
カプセル剤内容物
式（Ｉ）の化合物                          ５．０mg
黄色のロウ                                ８．０mg
水素化大豆油                              ８．０mg
部分水素化植物油                        ３４．０mg
大豆油                                １１０．０mg
カプセル剤内容物の重量                １６５．０mg
ゼラチンカプセル剤
ゼラチン                                ７５．０mg
グリセロール８５％                      ３２．０mg
Ｋａｒｉｏｎ８３                          ８．０mg（乾燥物）
二酸化チタン                              ０．４mg
黄色酸化鉄                                １．１mg
【０５２６】
活性成分を、温かく溶融している他の成分に溶解し、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填した軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
【０５２７】
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェ剤は常法により製造できる：
式（Ｉ）の化合物                          ５０．０mg
乳糖、微粉末                          １０１５．０mg
微晶質セルロース(AVICEL PH 102)       １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム      １４．０mg
ポリビニルピロリドン  Ｋ３０              １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム                  １０．０mg
風味添加剤                                  １．０mg
【０５２８】
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物で顆粒化する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、サッシェに充填する。
【手続補正書】
【提出日】平成19年11月5日(2007.11.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008532963.tif 000161
［式中、
Ａは、Ｓ又はＯであり；
Ｂ1は、ＣＲ3であり、かつＢ2は、ＣＲ4であるか、又は
Ｂ1は、Ｎであり、かつＢ2は、ＣＲ4であるか、又は
Ｂ1は、ＣＲ3であり、かつＢ2は、Ｎであり；
Ｒ1及びＲ2の一方は、水素又はハロゲンから選択され、かつ
Ｒ1及びＲ2のもう一方は、水素、ハロゲン、シアノ、−ＮＲ5Ｒ6、−ＣＯＮＲ7Ｒ8、−ＮＨＣＯＲ9、−ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、−ＳＯ2Ｒ12、−ＮＨＳＯ2Ｒ13、ハロゲン−Ｃ1-7−アルコキシ及びニトロよりなる群から選択され；
Ｒ5及びＲ6は、相互に独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル及びＣ3-7−シクロアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ7は、水素、Ｃ1-7−アルキル及びＣ3-7−シクロアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ8は、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、
非置換フェニル、置換フェニル（Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ1-7−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ1-7−アルキル及びハロゲンよりなる群から選択される、１〜３個の基により置換されている）、
非置換チエニル、置換チエニル（Ｃ1-7−アルキル及びＣ3-7−シクロアルキルよりなる群から選択される、１個又は２個の基により置換されている）、
非置換チアゾリル、置換チアゾリル（Ｃ1-7−アルキル及びＣ3-7−シクロアルキルから選択される、１個又は２個の基により置換されている）、
置換Ｃ1-7−アルキル｛Ｃ3-7−シクロアルキル、非置換フェニル、置換フェニル（Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ1-7−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ1-7−アルキル及びハロゲンよりなる群から選択される、１〜３個の基により置換されている）、非置換チエニル、置換チエニル（Ｃ1-7−アルキル及びＣ3-7−シクロアルキルから選択される、１個又は２個の基により置換されている）、非置換チアゾリル及び置換チアゾリル（Ｃ1-7−アルキル及びＣ3-7−シクロアルキルから選択される、１個又は２個の基により置換されている）よりなる群から選択される基で置換されている｝よりなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ7及びＲ8は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン環を形成し；
Ｒ9は、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン−Ｃ1-7−アルキル、
非置換フェニル、置換フェニル（Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ1-7−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ1-7−アルキル及びハロゲンよりなる群から選択される、１〜３個の基により置換されている）、
非置換ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリール（Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ1-7−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ1-7−アルキル及びハロゲンよりなる群から選択される、１個又は２個の基により置換されている）よりなる群から選択され；
Ｒ10及びＲ11は、相互に独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル及びＣ3-7−シクロアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ12は、Ｃ1-7−アルキル又はＣ3-7−シクロアルキルであり；
Ｒ13は、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、
非置換フェニル、置換フェニル（Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ1-7−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ1-7−アルキル及びハロゲンよりなる群から選択される、１〜３個の基により置換されている）、
非置換ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリール（Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ1-7−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ1-7−アルキル及びハロゲンよりなる群から選択される、１個又は２個の基により置換されている）よりなる群から選択され；
Ｒ3は、水素、−ＣＯＮＲ7Ｒ8及び−ＣＯ2Ｒaよりなる群から選択され；
Ｒaは、水素又はＣ1-7−アルキルであり；
Ｒ4は、水素であり、そして
Ｇは、式（G1）、（G2）、（G3）、（G4）、（G5）、（G6）又は（G7）：
【化２】
2008532963.tif 000162
｛式中、
Ｒ14は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-7−アルコキシ及びハロゲンよりなる群から選択され；
Ｒ15は、Ｃ1-7−アルコキシ、Ｃ2-7−アルケニルオキシ、Ｃ3-7−シクロアルキルオキシ、−ＮＲ31Ｒ32、ハロゲン−Ｃ1-7−アルコキシ、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルコキシ、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、及び水素よりなる群から選択され（ただし、Ｒ14及びＲ15の両方が水素ではない）；
Ｒ31及びＲ32は、相互に独立に、水素又はＣ1-7−アルキルであり；
Ｒ16は、水素、Ｃ1-7−アルキル、ハロゲン−Ｃ1-7−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-7−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-7−アルコキシ、Ｃ3-7−シクロアルキルオキシ、ハロゲン、−ＮＲ33Ｒ34、Ｃ1-7−アルキルチオ、ピロロ、トリアゾロ、−ＣＯ2Ｒ35、−ＮＨＣＯＲ35、−ＯＳＯ2Ｒ35、−ＳＯＲ35、−ＳＯ2Ｒ35、非置換フェニル、及び置換フェニル（ハロゲン−Ｃ1-7−アルキル又はハロゲンにより置換されている）よりなる群から選択され；
Ｒ33及びＲ34は、相互に独立に、水素又はＣ1-7−アルキルであり；
Ｒ35は、Ｃ1-7−アルキルであるか；あるいは
Ｒ15及びＲ16は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、フェニル環を形成し；
Ｒ17は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-7−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ1-7−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-7−アルコキシ、ニトロ、−ＮＲ36Ｒ37、−ＮＨＣＯＲ38、−ＮＨＳＯ2Ｒ38、−ＳＯＲ38、−ＳＯ2Ｒ38、−Ｏ−テトラヒドロピラニル、ピリジル、モルホリニル、チオモルホリニル及び１，１−ジオキソチオモルホリニルよりなる群から選択され；
Ｒ36及びＲ37は、相互に独立に、水素又はＣ1-7−アルキルであり；
Ｒ38は、Ｃ1-7−アルキルであり；
Ｒ18は、水素、ハロゲン、ピリジル、ヒドロキシ、Ｃ1-7−アルコキシ及びベンジルオキシよりなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ17及びＲ18は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、フェニル環を形成し；
Ｒ19は、Ｃ1-7−アルキル又は−ＣＯ2Ｒ39であり；
Ｒ39は、Ｃ1-7−アルキルであり；
Ｒ20及びＲ21は、相互に独立に、水素又はＣ1-7−アルコキシであり；
Ｒ22は、フェニル（非置換であるか、又はＣ1-7−アルキル若しくは−ＮＨＣＯＲ38により置換されている）であり；
Ｒ22aは、水素又はＣ1-7−アルキルであり；
Ｒ23及びＲ24は、水素又はＣ1-7−アルコキシであり（ただし、Ｒ23及びＲ24の少なくとも一方は、Ｃ1-7−アルコキシである）；
Ｒ25は、Ｃ1-7−アルコキシであり；
Ｒ26及びＲ27は、相互に独立に、Ｃ1-7−アルキルであり；
Ｒ28は、Ｃ1-7−アルコキシであり；
Ｒ29は、水素又はＣ1-7−アルキルであり；
Ｒ30は、Ｃ1-7−アルコキシである｝で示される基から選択される］で示される化合物、及び薬剤学的に許容しうるその塩。
【請求項２】
Ａが、Ｓ又はＯであり；
Ｂ1が、ＣＲ3であり、かつＢ2が、ＣＲ4であるか、又は
Ｂ1が、Ｎであり、かつＢ2が、ＣＨであるか、又は
Ｂ1が、ＣＨであり、かつＢ2が、Ｎであり；
Ｒ1及びＲ2の一方が、水素又はハロゲンから選択され、かつ
Ｒ1及びＲ2のもう一方が、水素、ハロゲン、−ＮＲ5Ｒ6、−ＣＯＮＲ7Ｒ8、−ＮＨＣＯＲ9、−ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、−ＳＯ2Ｒ12、−ＮＨＳＯ2Ｒ13、ハロゲン−Ｃ1-7−アルコキシ及びニトロよりなる群から選択され；
Ｒ5及びＲ6が、相互に独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル及びＣ3-7−シクロアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ7が、水素、Ｃ1-7−アルキル及びＣ3-7−シクロアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ8が、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、
非置換フェニル又は置換フェニル（Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ1-7−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ1-7−アルキル又はハロゲンから選択される、１〜３個の基により置換されている）、
非置換チエニル又は置換チエニル（Ｃ1-7−アルキル又はＣ3-7−シクロアルキルから選択される、１個又は２個の基により置換されている）、
非置換チアゾリル又は置換チアゾリル（Ｃ1-7−アルキル又はＣ3-7−シクロアルキルから選択される、１個又は２個の基により置換されている）、
置換Ｃ1-7−アルキル｛Ｃ3-7−シクロアルキル、非置換フェニル又は置換フェニル（Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ1-7−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ1-7−アルキル又はハロゲンから選択される、１〜３個の基により置換されている）、非置換チエニル又は置換チエニル（Ｃ1-7−アルキル又はＣ3-7−シクロアルキルから選択される、１個又は２個の基により置換されている）、非置換チアゾリル及び置換チアゾリル（Ｃ1-7−アルキル又はＣ3-7−シクロアルキルから選択される、１個又は２個の基により置換されている）よりなる群から選択される基で置換されている｝よりなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ7及びＲ8が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン環を形成し；
Ｒ9が、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン−Ｃ1-7−アルキル、
非置換フェニル、置換フェニル（Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ1-7−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ1-7−アルキル及びハロゲンよりなる群から選択される、１〜３個の基により置換されている）、
非置換ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリール（Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ1-7−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ1-7−アルキル又はハロゲンから選択される、１個又は２個の基により置換されている）よりなる群から選択され；
Ｒ10及びＲ11が、相互に独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル及びＣ3-7−シクロアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ12が、Ｃ1-7−アルキル又はＣ3-7−シクロアルキルであり；
Ｒ13が、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、
非置換フェニル、置換フェニル（Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ1-7−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ1-7−アルキル又はハロゲンから選択される、１〜３個の基により置換されている）、
非置換ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリール（Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ1-7−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ1-7−アルキル又はハロゲンから選択される、１個又は２個の基により置換されている）よりなる群から選択され；
Ｒ3が、水素又は−ＣＯＮＲ7Ｒ8であり；
Ｒ4が、水素であり、そして
Ｇが、式（G1）、（G2）、（G3a）、（G4）、（G5）、（G6）又は（G7）：
【化３】
2008532963.tif 000163
｛式中、
Ｒ14は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-7−アルコキシ及びハロゲンよりなる群から選択され；
Ｒ15は、Ｃ1-7−アルコキシ、Ｃ2-7−アルケニルオキシ、Ｃ3-7−シクロアルキルオキシ、−ＮＲ31Ｒ32、ハロゲン−Ｃ1-7−アルコキシ、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルコキシ、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、及び水素よりなる群から選択され（ただし、Ｒ14及びＲ15の両方が水素ではない）；
Ｒ31及びＲ32は、相互に独立に、水素又はＣ1-7−アルキルであり；
Ｒ16は、水素、Ｃ1-7−アルキル、ハロゲン−Ｃ1-7−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-7−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-7−アルコキシ、Ｃ3-7−シクロアルキルオキシ、ハロゲン、−ＮＲ33Ｒ34、Ｃ1-7−アルキルチオ、ピロロ、−ＣＯ2Ｒ35、−ＮＨＣＯＲ35、−ＯＳＯ2Ｒ35、−ＳＯＲ35及び−ＳＯ2Ｒ35よりなる群から選択され；
Ｒ33及びＲ34は、相互に独立に、水素又はＣ1-7−アルキルであり；
Ｒ35は、Ｃ1-7−アルキルであるか；あるいは
Ｒ15及びＲ16は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、フェニル環を形成し；
Ｒ17は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-7−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ1-7−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-7−アルコキシ、ニトロ、−ＮＲ36Ｒ37、−ＮＨＣＯＲ38、−ＮＨＳＯ2Ｒ38、−ＳＯＲ38、−ＳＯ2Ｒ38、−Ｏ−テトラヒドロピラニル、ピリジル、モルホリニル、チオモルホリニル及び１，１−ジオキソチオモルホリニルよりなる群から選択され；
Ｒ36及びＲ37は、相互に独立に、水素又はＣ1-7−アルキルであり；
Ｒ38は、Ｃ1-7−アルキルであり；
Ｒ18は、水素、ハロゲン、ピリジル、ヒドロキシ、Ｃ1-7−アルコキシ及びベンジルオキシよりなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ17及びＲ18は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、フェニル環を形成し；
Ｒ19は、Ｃ1-7−アルキル又は−ＣＯ2Ｒ39であり；
Ｒ39は、Ｃ1-7−アルキルであり；
Ｒ20及びＲ21は、相互に独立に、水素又はＣ1-7−アルコキシであり；
Ｒ22は、フェニルであり；
Ｒ23及びＲ24は、水素又はＣ1-7−アルコキシであり（ただし、Ｒ23及びＲ24の少なくとも一方は、Ｃ1-7−アルコキシである）；
Ｒ25は、Ｃ1-7−アルコキシであり；
Ｒ26及びＲ27は、相互に独立に、Ｃ1-7−アルキルであり；
Ｒ28は、Ｃ1-7−アルコキシであり；
Ｒ29は、水素又はＣ1-7−アルキルであり；
Ｒ30は、Ｃ1-7−アルコキシである｝で示される基から選択される、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、及び薬剤学的に許容しうるその塩。
【請求項３】
Ａが、Ｏである、請求項１又は請求項２記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ａが、Ｓである、請求項１又は請求項２記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｂ1が、ＣＲ3であり、かつＢ2が、ＣＲ4であり、そしてここで、Ｒ3が、水素又は−ＣＯＮＲ7Ｒ8であり、そしてＲ4が、水素である、請求項１〜４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｂ1が、ＣＲ3であり、かつＢ2が、ＣＲ4であり、そしてここで、Ｒ4が、水素であり、そしてＲ3が、−ＣＯ2Ｒa（Ｒaは、水素又はＣ1-7−アルキルである）である、請求項１、３又は４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ3及びＲ4が、水素である、請求項１〜５のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ｂ1が、Ｎであり、かつＢ2が、ＣＨである、請求項１〜４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
Ｂ1が、ＣＨであり、かつＢ2が、Ｎである、請求項１〜４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
Ｒ1及びＲ2が、水素である、請求項１〜９のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
Ｒ1及びＲ2の一方が、水素又はハロゲンから選択され、かつ
Ｒ1及びＲ2のもう一方が、−ＮＨＣＯＲ9、−ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、−ＳＯ2Ｒ12、及び−ＮＨＳＯ2Ｒ13よりなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
Ｒ1及びＲ2の一方が、水素又はハロゲンから選択され、かつ
Ｒ1及びＲ2のもう一方が、−ＣＯＮＲ7Ｒ8である、請求項１〜９のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
Ｇが、式（G1）：
【化４】
2008532963.tif 000164
［式中、
Ｒ14は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-7−アルコキシ及びハロゲンよりなる群から選択され；
Ｒ15は、Ｃ1-7−アルコキシ、Ｃ2-7−アルケニルオキシ、Ｃ3-7−シクロアルキルオキシ、−ＮＲ31Ｒ32、ハロゲン−Ｃ1-7−アルコキシ、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルコキシ、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、及び水素よりなる群から選択され（ただし、Ｒ14及びＲ15の両方が水素ではない）；
Ｒ31及びＲ32は、相互に独立に、水素又はＣ1-7−アルキルであり；
Ｒ16は、水素、Ｃ1-7−アルキル、ハロゲン−Ｃ1-7−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-7−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-7−アルコキシ、Ｃ3-7−シクロアルキルオキシ、ハロゲン、−ＮＲ33Ｒ34、Ｃ1-7−アルキルチオ、ピロロ、［１，２，４］トリアゾロ、−ＣＯ2Ｒ35、−ＮＨＣＯＲ35、−ＯＳＯ2Ｒ35、−ＳＯＲ35、−ＳＯ2Ｒ35、非置換フェニル、及び置換フェニル（ハロゲン−Ｃ1-7−アルキル又はハロゲンにより置換されている）よりなる群から選択され；
Ｒ33及びＲ34は、相互に独立に、水素又はＣ1-7−アルキルであり；
Ｒ35は、Ｃ1-7−アルキルであるか；あるいは
Ｒ15及びＲ16は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、フェニル環を形成し；
Ｒ17は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-7−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ1-7−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-7−アルコキシ、ニトロ、−ＮＲ36Ｒ37、−ＮＨＣＯＲ38、−ＮＨＳＯ2Ｒ38、−ＳＯＲ38、−ＳＯ2Ｒ38、−Ｏ−テトラヒドロピラニル、ピリジル、モルホリニル、チオモルホリニル及び１，１−ジオキソチオモルホリニルよりなる群から選択され；
Ｒ36及びＲ37は、相互に独立に、水素又はＣ1-7−アルキルであり；
Ｒ38は、Ｃ1-7−アルキルであり；
Ｒ18は、水素、ハロゲン、ピリジル、ヒドロキシ、Ｃ1-7−アルコキシ及びベンジルオキシよりなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ17及びＲ18は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、フェニル環を形成する］で示される、請求項１又は３〜１２のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
Ｒ16が、水素、Ｃ1-7−アルキル、ハロゲン−Ｃ1-7−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-7−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-7−アルコキシ、Ｃ3-7−シクロアルキルオキシ、ハロゲン、−ＮＲ33Ｒ34、Ｃ1-7−アルキルチオ、ピロロ、−ＣＯ2Ｒ35、−ＮＨＣＯＲ35、−ＯＳＯ2Ｒ35、−ＳＯＲ35及び−ＳＯ2Ｒ35よりなる群から選択される、請求項１〜１３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１５】
Ｒ14が、水素である、請求項１〜１４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１６】
Ｒ15が、Ｃ1-7−アルコキシ、Ｃ2-7−アルケニルオキシ、Ｃ3-7−シクロアルキルオキシ、ハロゲン−Ｃ1-7−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-7−アルコキシ及びＣ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキルよりなる群から選択される、請求項１〜１４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１７】
Ｒ15が、Ｃ1-7−アルコキシである、請求項１〜１６のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１８】
Ｒ15が、エトキシである、請求項１〜１７のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１９】
Ｒ16が、水素、Ｃ1-7−アルキル、ハロゲン−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ1-7−アルコキシ、ハロゲン、−ＮＲ33Ｒ34及びピロロよりなる群から選択され、そしてＲ33及びＲ34が、相互に独立に、水素又はＣ1-7−アルキルである、請求項１〜１８のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２０】
Ｒ16が、ピロロである、請求項１〜１９のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２１】
Ｒ17が、水素、Ｃ1-7−アルコキシ及び−Ｏ−テトラヒドロピラニルよりなる群から選択される、請求項１〜２０のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２２】
Ｒ18が、水素又はピリジルである、請求項１〜２１のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２３】
Ｇが、式（G3）：
【化５】
2008532963.tif 000165
［式中、Ｒ22は、フェニル（非置換であるか、又はＣ1-7−アルキル若しくは−ＮＨＣＯＲ38により置換されている）であり；そしてＲ22aは、水素又はＣ1-7−アルキルである］で示される、請求項１〜１２のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２４】
下記：
１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル−アミン、
ベンゾオキサゾール−２−イル−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
ベンゾオキサゾール−２−イル−｛１−［３−エトキシ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−アミン、
ベンゾオキサゾール−２−イル−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
ベンゾオキサゾール−２−イル−［１−（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
２−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド、
２−［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド、
２−［１−（３−エトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド、
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド、
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド、
２−［１−（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド、
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド、
５−クロロ−２−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−スルホン酸アミド、
５−クロロ−２−［１−（３−エトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−スルホン酸アミド、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−エタンスルホニル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−アミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル−アミン、
（５−エタンスルホニル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−［１−（５−エトキシ−４−メトキシ−２−ピリジン−４−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホン酸｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−アミド、
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド、
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸（５−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド、
シクロブタンカルボン酸｛２−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−アミド、
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛２−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−アミド、
ベンゾオキサゾール−２−イル−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル−アミン、
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸アミド、
よりなる群から選択される、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、及び薬剤学的に許容しうるその塩。
【請求項２５】
下記：
２−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド、
２−［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド、
２−［１−（３−エトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド、
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド、
２−［１−（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド、
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル−アミン、
シクロブタンカルボン酸｛２−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−アミド、
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛２−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−アミド、
ベンゾオキサゾール−２−イル−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル−アミン、
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸アミド、
よりなる群から選択される、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、及び薬剤学的に許容しうるその塩。
【請求項２６】
請求項１〜２５のいずれか１項記載の化合物の製造方法であって、
一般式（II）：
【化６】
2008532963.tif 000166
［式中、Ａ、Ｂ1、Ｂ2、Ｒ1及びＲ2は、請求項１と同義である］で示される化合物を、式（III）：
【化７】
2008532963.tif 000167
［式中、Ｇは、請求項１と同義である］で示されるアルデヒドと、還元剤を使用することにより反応させて、式（Ｉ）：
【化８】
2008532963.tif 000168
で示される化合物を得ること、及び必要であれば、式（Ｉ）の化合物を薬剤学的に許容しうる塩に変換することを特徴とする方法。
【請求項２７】
請求項２６記載の方法により製造される、請求項１〜２５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２８】
請求項１〜２５のいずれか１項記載の化合物、並びに薬剤学的に許容しうる担体及び／又は補助剤を含むことを特徴とする、薬剤組成物。
【請求項２９】
ＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための、請求項２８記載の薬剤組成物。
【請求項３０】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜２５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３１】
ＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための治療活性物質として使用するための、請求項１〜２５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３２】
ＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための方法であって、治療有効量の請求項１〜２５のいずれか１項記載の化合物をヒト又は動物に投与することを特徴とする方法。
【請求項３３】
ＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防用の医薬の調製のための、請求項１〜２５のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項３４】
糖尿病、特に２型糖尿病、空腹時血糖障害、耐糖能障害、微小血管及び大血管の糖尿病性合併症、移植後１型糖尿病、妊娠性糖尿病、肥満症、炎症性腸疾患（クローン病又は潰瘍性大腸炎など）、吸収不良、自己免疫病（関節リウマチ、変形性関節症、乾癬及び他の皮膚疾患など）、及び免疫不全症の治療及び／又は予防のための、請求項３３記載の使用。
【請求項３５】
糖尿病、特に２型糖尿病、空腹時血糖障害、耐糖能障害の治療及び／又は予防のための、請求項３３記載の使用。
【国際調査報告】
2008532963.tif 000169
2008532963.tif 000170
2008532963.tif 000171
2008532963.tif 000172