(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩、溶媒和物、エステルもしくはアミド［式中、Ｒ１は、［ＣＨ２］ｎ−Ｒ２を表し；Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルオキシまたはＨｅｔを表し；ｎは、０〜６から選択される数を表し；Ｈｅｔは、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含む５また６個の原子の不飽和の複素環を表し；Ｒ３は、ハロを表し；環Ａは、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含む４〜７員の、飽和、部分飽和、または不飽和の複素環を表し；環Ｂは、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含む３〜８個の原子の飽和、部分飽和、もしくは不飽和の複素環を表すか、または環Ｂは、３〜８個の原子の飽和もしくは不飽和の炭素環式環を表し；環Ｂは、アリール環と縮合していてもよく、Ｒ４から独立して選択される１個または複数の基で置換されていてもよく；環Ａおよび環Ｂは、少なくとも１個の原子を共有し；Ｒ４は、オキソ、［ＣＨ２］ｍ−Ｒ５、またはＣＨ−Ｒ６Ｒ７を表し；Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ＣＯＯＨ、またはＣＯＮＲ８Ｒ９を表し；ｍは、０または１から選択される数を表し；Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、ＨまたはＣ１〜６アルキルを表す］は、Ｖ１ａ拮抗薬が適応とされる障害、特に月経困難症を治療するのに有用である。2008540633.tif 000083
2008540633.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、
【化１】
2008540633.tif 000082
または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、エステルもしくはアミド
［式中
Ｒ１は、［ＣＨ２］ｎ−Ｒ２を表し、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルオキシまたはＨｅｔを表し、
ｎは、０〜６から選択される数を表し、
Ｈｅｔは、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含む５また６個の原子の不飽和の複素環を表し、
Ｒ３は、ハロを表し、
環Ａは、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含む４〜７員の、飽和、部分飽和、または不飽和の複素環を表し、
環Ｂは、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含む３〜８個の原子の飽和、部分飽和、もしくは不飽和の複素環を表すか、または環Ｂは、３〜８個の原子の飽和もしくは不飽和の炭素環式環を表し、
環Ｂは、アリール環と縮合していてもよく、Ｒ４から独立して選択される１個または複数の基で置換されていてもよく、
環Ａおよび環Ｂは、少なくとも１個の原子を共有し、
Ｒ４は、オキソ、［ＣＨ２］ｍ−Ｒ５、またはＣＨ−Ｒ６Ｒ７を表し、
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ＣＯＯＨ、またはＣＯＮＲ８Ｒ９を表し、
ｍは、０または１から選択される数を表し、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、ＨまたはＣ１〜６アルキルを表す］。
【請求項２】
環Ａが、１個の窒素原子を含む請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環Ａが、ピペリジニル、ピロリジニルおよびアゼピニルを含む群から選択される請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
環Ｂが、フェニル、シクロペンチル、ジヒドロ−フラニル−２−オンおよびフラニルを含む群から選択される請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
環Ｂが、フェニル基と縮合している請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が、ヒドロキシメチル、メトキシメチルおよびＣＯＮＨ２を含む群から選択される請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
２−［４−（４−クロロフェニル）−５−（メトキシメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］イソインドリン；
２−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］イソインドリン；
２−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン；
１’−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン；
１’−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スピロ［イソインドール−１，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ）−オン；
１’−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］；
１’−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メチルスピロ［イソインドール−１，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ）−オン；
２−［４−（４−クロロフェニル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］イソインドリン；
６−［４−（４−クロロフェニル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン；
｛２−［４−（４−クロロフェニル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝メタノール；
１’−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］；
｛２−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝メタノール；
２−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−５−（メトキシメチル）イソインドリン；
２−［４−（４−クロロフェニル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］イソインドリン−５−カルボン酸；
３−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
２−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−キノキサリン；
２−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−［１，６］ナフチリジン；
３−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−１Ｈ−インダゾール
５−［４−（４−クロロフェニル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
６−［４−（４−クロロフェニル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
７−［４−（４−クロロフェニル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−［４−（４−クロロフェニル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
７−［４−（４−クロロフェニル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
５−［４−（４−クロロフェニル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］イソオキサゾール；
５−［４−（４−クロロフェニル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン；
５−［４−（４−クロロフェニル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン；
１−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸アミド；
１−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸ジメチルアミド；
１−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸アミド；
１−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルアミド；
２−［４−（４−クロロフェニル）−５−（メトキシメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
および薬学的に許容できるそれらの誘導体を含む群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
医薬品としての請求項１から７のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項９】
Ｖ１ａ拮抗薬が適応とされる障害を治療するためのヒトを含む哺乳類を治療する方法であって、治療有効量の請求項１から７のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１０】
不安症、心血管疾患（狭心症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、浮腫、高ナトリウム血症を含む）、月経困難症（原発性および続発性）、子宮内膜症、嘔吐（動揺病を含む）、子宮内発育遅延、炎症（関節リウマチを含む）、排卵痛、子癇前症、早漏、早期分娩またはレイノー病を治療するためのヒトを含む哺乳類を治療する方法であって、治療有効量の請求項１から７のいずれかに記載の化合物を、そのような障害を有する患者に投与することを含む方法。
【請求項１１】
障害が、月経困難症（原発性および続発性）である請求項９または請求項１０に記載の治療する方法。
【請求項１２】
Ｖ１ａ受容体拮抗薬が適応とされる障害を治療するための医薬品の製造における請求項１から７のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１３】
不安症、心血管疾患（狭心症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、浮腫、高ナトリウム血症を含む）、月経困難症（原発性および続発性）、子宮内膜症、嘔吐（動揺病を含む）、子宮内発育遅延、炎症（関節リウマチを含む）、排卵痛、子癇前症、早漏、早期分娩またはレイノー病を治療するための医薬品の製造における請求項１から７のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１４】
障害が、月経困難症（原発性および続発性）である請求項１２または請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤または担体と一緒に、請求項１から７のいずれかに記載の化合物を含む医薬製剤。
【請求項１６】
（Ａ）請求項１から７のいずれかに記載の化合物と（Ｂ）別の薬理学的に活性な成分の組合せ。
【請求項１７】
（Ｂ）が、経口避妊薬、ＰＤＥＶ阻害剤、ＣＯＸ阻害剤、ＮＯドナーまたはＬ−アルギニンである請求項１６に記載の組合せ。
【請求項１８】
月経困難症の治療における、同時、順次または個別投与による併用療法のための医薬品を製造するための請求項１６または請求項１７に記載の組合せの使用。
【請求項１９】
月経困難症を治療する方法であって、そのような治療を必要としている対象に、一緒になって有効である量の請求項１６または請求項１７に記載の（Ａ）と（Ｂ）の組合せを投与することを含む方法。
【請求項２０】
月経困難症（原発性または続発性）の治療において同時に、個別にまたは順次に使用するための組合せ製剤としての請求項１６または請求項１７に記載の（Ａ）と（Ｂ）の組合せを含有する医薬製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、トリアゾール誘導体、それらを調製するための方法、それらの調製において使用される中間体、それらを含有する組成物、ならびにそのような誘導体および組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明のトリアゾール誘導体は、バソプレッシン拮抗薬として有用である可能性がある。特に、それらは、Ｖ１ａ受容体の拮抗薬として有用である可能性があるため、特に月経困難症（原発性および続発性）の治療において、いくつかの治療的応用を有する。
【０００３】
月経障害の領域には対処されていない高いニーズがあり、すべての月経中の女性のうちの９０％までが、ある程度まで影響を受けると推定される。女性のうちの４２％までが、月経痛のために仕事または他の活動を休み、結果として、米国では、１年に約６億労働時間が失われていると推定されている｛Ｃｏｃｏ，Ａ．Ｓ．（１９９９）．Ｐｒｉｍａｒｙ  ｄｙｓｍｅｎｏｒｒｈｏｅａ．［Ｒｅｖｉｅｗ］［３０ｒｅｆｓ］．Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｆａｍｉｌｙ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ、６０、４８９〜９６｝。
【０００４】
下腹部の月経痛は、子宮筋の活動亢進および子宮血流の低下によって引き起こされる。これらの病態生理学的変化は、背部および脚に放散する腹痛をもたらす。腹痛は、吐き気を感じ、頭痛を有し、不眠症に悩む女性を生むことがある。この状態は、月経困難症と呼ばれ、原発性または続発性の月経困難症として分類することができる。
【０００５】
原発性月経困難症は、その状態を引き起こす異常が何ら認められない場合に診断される。これは、女性集団のうちの５０％までに影響を及ぼす｛Ｃｏｃｏ，Ａ．Ｓ．（１９９９）．Ｐｒｉｍａｒｙ  ｄｙｓｍｅｎｏｒｒｈｏｅａ．［Ｒｅｖｉｅｗ］［３０ｒｅｆｓ］．Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｆａｍｉｌｙ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ、６０、４８９〜９６．；Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ，Ｂ．およびＳａｎｆｉｌｉｐｐｏ，Ｊ．Ｓ．（１９９９）．Ｄｙｓｍｅｎｏｒｒｈｏｅａ  ａｎｄ  ｐｅｌｖｉｃ  ｐａｉｎ  ｉｎ  ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｓ．［Ｒｅｖｉｅｗ］［７８ｒｅｆｓ］．Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ  Ｃｌｉｎｉｃｓ  ｏｆ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ、４６、５５５〜７１｝。子宮内膜症、骨盤内炎症性疾患（ＰＩＤ）、類線維腫または癌などの婦人科基礎障害が存在する場合、続発性月経困難症と診断されることになる。続発性月経困難症は、月経困難症の女性のうちの約２５％で診断されるに過ぎない。月経困難症は、月経過多と併せて生じることがあり、婦人科外来への紹介のうちの約１２％を占める。
【０００６】
現在、原発性月経困難症の女性は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）または経口避妊ピルで治療する。続発性月経困難症の場合、婦人科基礎障害を治すために手術を行うことがある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
月経困難症の女性は、月経周期の同じ時期に健常女性において観察されるよりも高い循環バソプレッシンレベルを有する。子宮バソプレッシン受容体でバソプレッシンの薬理学的作用を阻害すると、月経困難症を予防できるであろう。
【０００８】
したがって、本発明の化合物は、広範囲な障害、特に、攻撃性、アルツハイマー病、神経性食欲不振症、不安症、不安障害、喘息、アテローム性動脈硬化症、自閉症、心血管疾患（狭心症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、浮腫、高ナトリウム血症を含む）、白内障、中枢神経系疾患、脳血管虚血、肝硬変、認知障害、クッシング病、うつ病、糖尿病、月経困難症（原発性および続発性）、嘔吐（動揺病を含む）、子宮内膜症、胃腸疾患、緑内障、婦人科疾患、心疾患、子宮内発育遅延、炎症（関節リウマチを含む）、虚血、虚血性心疾患、肺腫瘍、排尿障害、排卵痛、新生物、腎毒性、インスリン非依存性糖尿病、肥満症、強迫性障害、高眼圧症、子癇前症、早漏、早期（ｐｒｅｍａｔｕｒｅ）（早期（ｐｒｅｔｅｒｍ））分娩、肺疾患、レイノー病、腎疾患、腎不全、男性もしくは女性の性機能障害、敗血症性ショック、睡眠障害、脊髄損傷、血栓症、泌尿生殖器感染症または尿路結石症の治療において有用である可能性がある。
【０００９】
特に興味深いのは、以下の疾患または障害、すなわち、不安症、心血管疾患（狭心症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、浮腫、高ナトリウム血症を含む）、月経困難症（原発性および続発性）、子宮内膜症、嘔吐（動揺病を含む）、子宮内発育遅延、炎症（関節リウマチを含む）、排卵痛、子癇前症、早漏、早期分娩およびレイノー病である。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容できる塩および溶媒和物は、Ｖ１ａ受容体の選択的阻害剤であり（そのため、副作用が少ない可能性が高い）、従来技術の化合物に比べて、より速やかに作用を発現する可能性があり、より強力である可能性があり、より長く作用する可能性があり、生物学的利用能がより高い可能性があり、または他のより望ましい特性を有する可能性があるという利点を有する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物、
【００１２】
【化１】
2008540633.tif 000003
または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、エステルもしくはアミドが提供され、式中
Ｒ１は、［ＣＨ２］ｎ−Ｒ２を表し、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルオキシまたはＨｅｔを表し、
ｎは、０〜６から選択される数を表し、
Ｈｅｔは、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含む５また６個の原子の不飽和の複素環を表し、
Ｒ３は、ハロを表し、
環Ａは、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含む４〜７員の、飽和、部分飽和、または不飽和の複素環を表し、
環Ｂは、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含む３〜８個の原子の飽和、部分飽和、もしくは不飽和の複素環を表すか、または環Ｂは、３〜８個の原子の飽和もしくは不飽和の炭素環式環を表し、
環Ｂは、アリール環と縮合していてもよく、Ｒ４から独立して選択される１個または複数の基で置換されていてもよく、
環Ａおよび環Ｂは、少なくとも１個の原子を共有し、
Ｒ４は、オキソ、［ＣＨ２］ｍ−Ｒ５、またはＣＨ−Ｒ６Ｒ７を表し、
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ＣＯＯＨ、またはＣＯＮＲ８Ｒ９を表し、
ｍは、０または１から選択される数を表し、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、ＨまたはＣ１〜６アルキルを表す。
【００１３】
上記の定義において、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。アルキル、アルキレンおよびアルキルオキシ基は、必要な数の炭素原子を含み、分岐していないか、または分岐していてもよい。アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルが含まれる。アルキルオキシの例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔ−ブトキシが含まれる。アルキレンの例には、メチレン、１，１−エチレン、１，２−エチレン、１，１−プロピレン、１，２−プロピレン、１，３−プロピレンおよび２，２−プロピレンが含まれる。Ｈｅｔは、複素環基を表し、その例には、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、１，４−オキサチアニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、ピペラジニル、１，４−アザチアニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、２Ｈ−ピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１−オキサ−２，３−ジアゾリル、１−オキサ−２，４−ジアゾリル、１−オキサ−２，５−ジアゾリル、１−オキサ−３，４−ジアゾリル、１−チア−２，３−ジアゾリル、１−チア−２，４−ジアゾリル、１−チア−２，５−ジアゾリル、１−チア−３，４−ジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルが含まれる。
【００１４】
好ましい化合物は、ｎが、１を表す化合物である。好ましい化合物は、Ｒ２が、Ｈを表す化合物である。代替実施形態は、Ｒ２が、メトキシを表す化合物である。代替実施形態は、Ｒ２が、Ｈｅｔを表す化合物である。好ましい化合物は、Ｈｅｔが、トリアゾール環を表す化合物である。好ましい化合物は、Ｒ３が、クロロを表す化合物である。好ましい化合物は、環Ａが、５員環を表す化合物である。代替実施形態は、環Ａが、６員環を表す化合物である。代替実施形態は、環Ａが、７員環を表す化合物である。好ましい化合物は、環Ａが、飽和している化合物である。代替化合物は、環Ａが、部分的に飽和している化合物である。好ましい実施形態は、環Ａが、１または２個のＮ原子を含む化合物であり、特に好ましいのは、環Ａが、１個のＮ原子を含む場合である。好ましい実施形態は、環Ａが、ピペリジニル環を表す化合物である。代替実施形態は、環Ａが、ピロリジン環を表す化合物である。代替実施形態は、環Ａが、アゼピニル環を表す化合物である。代替実施形態は、環Ａが、イミダゾリル環を表す化合物である。代替実施形態は、環Ａが、２，３−ジヒドロピラジニル環を表す化合物である。好ましい化合物は、環Ｂが、シクロペンチル環を表す化合物である。代替実施形態は、環Ｂが、ジヒドロ−フラニル−２−オン環を表す実施形態である。代替実施形態は、環Ｂが、フラニル環を表す実施形態である。代替実施形態は、環Ｂが、テトラヒドロフラニル環を表す実施形態である。代替実施形態は、環Ｂが、ピロリジニル−２−オン環を表す実施形態である。代替実施形態は、環Ｂが、フェニル環を表す実施形態である。代替実施形態は、環Ｂが、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル環を表す実施形態である。代替実施形態は、環Ｂが、シクロヘキサ−１，３−ジエニル環を表す実施形態である。代替実施形態は、環Ｂが、ピラゾリル環を表す実施形態である。代替実施形態は、環Ｂが、ピリミジニル環を表す実施形態である。代替実施形態は、環Ｂが、イソオキサゾリル環を表す実施形態である。代替実施形態は、環Ｂが、ピリジニル環を表す実施形態である。代替実施形態は、環Ｂが、フェニル環と縮合している実施形態である。好ましい実施形態は、Ｒ４が、メチル、ｉプロピル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ、またはＣＯＮＭｅ２を表す実施形態である。
【００１５】
上記に記載した本発明の実施形態は、２個以上の変数が、組み合わされてより具体的に定義される他の実施形態が提供されるように、１つまたは複数の他の実施形態と組み合わせることができる。例えば、変数Ｒ１、Ｒ２、環Ａ、環Ｂ、およびＲ４がすべて、上記に記載されたより具体的な実施形態においてそれらに割り当てられたより限定された定義を有する他の実施形態は、本発明の範囲内にある。上記に記載および定義されたより具体的な実施形態のすべてのそのような組合せは、本発明の範囲内にある。
【００１６】
本発明による具体的な好ましい化合物は、以下の実施例の項に列挙されている化合物、および薬学的に許容できるそれらの塩、溶媒和物、エステルまたはアミド、特に、
２−［４−（４−クロロフェニル）−５−（メトキシメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］イソインドリン；
２−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］イソインドリン；
２−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン；
１’−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン；
１’−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スピロ［イソインドール−１，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ）−オン；
１’−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］；
１’−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メチルスピロ［イソインドール−１，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ）−オン；
２−［４−（４−クロロフェニル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］イソインドリン；
６−［４−（４−クロロフェニル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン；
｛２−［４−（４−クロロフェニル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝メタノール；
１’−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］；
｛２−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝メタノール；
２−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−５−（メトキシメチル）イソインドリン；
２−［４−（４−クロロフェニル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］イソインドリン−５−カルボン酸；
３−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
２−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−キノキサリン；
２−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−［１，６］ナフチリジン；
３−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−１Ｈ−インダゾール
５−［４−（４−クロロフェニル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
６−［４−（４−クロロフェニル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
７−［４−（４−クロロフェニル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−［４−（４−クロロフェニル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
７−［４−（４−クロロフェニル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
５−［４−（４−クロロフェニル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］イソオキサゾール；
５−［４−（４−クロロフェニル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン；
５−［４−（４−クロロフェニル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン；
１−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸アミド；
１−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸ジメチルアミド；
１−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸アミド；
１−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルアミド；
２−［４−（４−クロロフェニル）−５−（メトキシメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
ならびに薬学的に許容できるそれらの塩、溶媒和物、エステルおよびアミドである。
【００１７】
本発明の化合物は、従来技術の化合物に比べて、より強力であり、より長い作用時間を有し、より広範囲な活性を有し、より安定であり、副作用がより少ないか、もしくはより選択的であり、または他のより有用な特性を有するという利点を有する可能性がある。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩には、それらの酸付加塩および塩基塩が含まれる。
【００１９】
適当な酸付加塩は、無毒性塩を形成する酸から形成される。例には、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素塩／臭化物、ヨウ化水素塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、Ｄ−およびＬ−乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチレート、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パルモエート（ｐａｌｍｏａｔｅ）、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、Ｄ−およびＬ−酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩が含まれる。特に適している塩は、本発明の化合物のベシル酸塩誘導体である。
【００２０】
適当な塩基塩は、無毒性塩を形成する塩基から形成される。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩が含まれる。
【００２１】
適当な塩の総説については、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ（２００２）を参照されたい。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、必要に応じて、式（Ｉ）の化合物および望ましい酸または塩基の溶液を混ぜ合わせることによって容易に調製することができる。塩は、溶液から析出させて濾過によって集めるか、または溶媒の蒸発によって回収することができる。塩におけるイオン化の程度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化まで異なることがある。
【００２３】
本発明の化合物は、非溶媒和形態と溶媒和形態の両方で存在することがある。本明細書において、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物および１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールを含む分子錯体について記載するために使用される。用語「水和物」は、前記溶媒が水である場合に用いられる。
【００２４】
上述の溶媒和物と対照的に、薬物およびホストが化学量論的または非化学量論的な量で存在するクラスレート、薬物−ホスト包接錯体などの錯体も本発明の範囲内に含まれる。化学量論的または非化学量論的な量であってよい２種以上の有機および／または無機成分を含有する薬物の錯体も含まれる。得られる錯体は、イオン化、部分的イオン化、または非イオン化であってよい。そのような錯体の総説については、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９〜１２８８（１９７５年８月）を参照されたい。
【００２５】
本明細書では以後、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容できる誘導体へのすべての言及には、それらの塩、溶媒和物および錯体、ならびにそれらの塩の溶媒和物および錯体への言及が含まれる。
【００２６】
本発明の化合物には、本明細書で前に定義したような式（Ｉ）の化合物、本明細書で後に定義するようなそれらの多形体、プロドラッグ、および異性体（光学異性体、幾何異性体および互変異性体を含む）ならびに式（Ｉ）の同位体標識化合物が含まれる。
【００２７】
述べたように、本発明は、本明細書で前に定義したような式（Ｉ）の化合物のすべての多形体が含まれる。
【００２８】
式（Ｉ）の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も、本発明の範囲内にある。すなわち、それら自体が薬理学的活性をほとんど、またはまったく有さないことがある式（Ｉ）の化合物の特定の誘導体は、体内または体表に投与された場合、例えば加水分解により、望ましい活性を有する式（Ｉ）の化合物に変換されることがある。そのような誘導体は、「プロドラッグ」と呼ばれる。プロドラッグの使用に関するそれ以上の情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、第１４巻、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ  ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ  Ｓｔｅｌｌａ）および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ  Ｂ  Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）中に見いだすことができる。
【００２９】
本発明によるプロドラッグは、例えば、式（Ｉ）の化合物中に存在する適切な官能基を、例えば、Ｈ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載されているような「プロモイエティ（ｐｒｏ−ｍｏｉｅｔｉｅｓ）」として当業者に知られている特定の部分で置き換えることによって製造することができる。
【００３０】
本発明によるプロドラッグのいくつかの例には、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物がカルボン酸官能基（−ＣＯＯＨ）を含む場合はそのエステル、例えば、Ｃ１〜Ｃ８アルキルによる水素の置換；
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含む場合はそのエーテル、例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシメチルによる水素の置換；および
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物が一級または二級アミノ官能基（−ＮＨ２または−ＮＨＲ（ＲはＨではない））を含む場合はそのアミド、例えば、Ｃ１〜Ｃ１０アルカノイルによる一方または両方の水素の置換が含まれる。
【００３１】
上記の例および他のプロドラッグタイプの例による置換基の他の例は、上述の参考文献中に見いだすことができる。
【００３２】
最後に、式（Ｉ）の特定の化合物は、それら自体で式（Ｉ）の他の化合物のプロドラッグとしての役割を果たすことがある。
【００３３】
ｉｎ  ｖｉｖｏで形成される場合の式（１）の化合物の代謝産物も本発明の範囲内に含まれる。
【００３４】
１個または複数の不斉炭素原子を含む式（Ｉ）の化合物は、２種以上の立体異性体として存在することがある。式（Ｉ）の化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含む場合、幾何学的なシス／トランス（すなわちＺ／Ｅ）異性体が可能であり、化合物が、例えば、ケトもしくはオキシム基または芳香族部分を含む場合、互変異性の異性（「互変異性」）が存在することがある。その結果、単一の化合物が２種以上のタイプの異性を示すことがある。
【００３５】
２種以上のタイプの異性を示す化合物を含む式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体および互変異性体、ならびにそれらの１個または複数の混合物は、本発明の範囲内に含まれる。対イオンが光学活性である、例えば、Ｄ−乳酸塩もしくはＬ−リジンであるか、またはラセミである、例えば、ＤＬ−酒石酸塩もしくはＤＬ−アルギニンである酸付加塩もしくは塩基塩も含まれる。
【００３６】
シス／トランス異性体は、当業者によく知られている従来技法、例えば、分別結晶およびクロマトグラフィーによって分離することができる。
【００３７】
個々の鏡像異性体を調製／分離するための従来技法には、適当な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または、例えば、キラルＨＰＬＣを用いるラセミ化合物（または塩もしくは誘導体のラセミ化合物）の分割が含まれる。
【００３８】
あるいは、ラセミ化合物（またはラセミ前駆体）を、適当な光学活性化合物、例えばアルコールと、または、式（Ｉ）の化合物が酸性もしくは塩基性部分を含む場合には、酒石酸もしくは１−フェニルエチルアミンなどの酸もしくは塩基と反応させることができる。得られるジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって分離することができ、ジアステレオ異性体の一方または双方は、当業者によく知られている手段によって対応する純粋な１個または複数の鏡像異性体に変換される。
【００３９】
本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）は、０〜５０％、通常は２〜２０％のイソプロパノール、および０〜５％のアルキルアミン、通常は０．１％のジエチルアミンを含有する炭化水素、通常はヘプタンまたはヘキサンからなる移動相による不斉樹脂上のクロマトグラフィー、通常はＨＰＬＣを用い、鏡像異性的に富化された形態で得ることができる。溶出液を濃縮すると、富化された混合物が得られる。
【００４０】
立体異性の集合体は、当業者に知られている従来技法によって分離することができる。例えば、Ｅ  Ｌ  Ｅｌｉｅｌによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４）を参照されたい。
【００４１】
また、本発明には、１個または複数の原子が、同じ原子番号であるが、自然に通常見いだされる原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子によって置き換えられている式（Ｉ）の化合物のすべての薬学的に許容できる同位体変形例が含まれる。
【００４２】
本発明の化合物中に含めるのに適当な同位体の例には、２Ｈおよび３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリン、３５Ｓなどのイオウ、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素、および３６Ｃｌなどの塩素の同位体が含まれる。
【００４３】
式（Ｉ）の特定の同位体標識化合物、例えば、放射性同位体を組み入れた同位体標識化合物は、薬物および／または基質の組織分布研究において有用である。放射性同位体であるトリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素１４、すなわち１４Ｃは、それらを組み入れる容易さおよびそれらを検出する手段が用意されていることに鑑みてこの目的に特に有用である。
【００４４】
重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性に由来する特定の治療上の利点、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増加または用量要件の軽減を提供することがあるため、ある環境において好ましいことがある。
【００４５】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどのポジトロン放出同位体による置換は、基質受容体占有を調べるためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用なことがある。
【００４６】
一般的に、式（Ｉ）の同位体標識化合物は、当業者に知られている従来技法により、または前に用いた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用い、添付の実施例および調製に記載されている方法に類似したプロセスにより調製することができる。
【００４７】
本発明による薬学的に許容できる溶媒和物には、結晶化の溶媒が、同位体置換されている、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトンおよびｄ６−ＤＭＳＯであってよい溶媒和物が含まれる。
【００４８】
本発明の化合物は、治療に有用である。したがって、本発明の他の態様は、医薬品としての式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物の使用である。
【００４９】
理論によって制限されずに、本発明の化合物は、Ｖ１ａ拮抗薬としての活性を示すことができる。特に、それらは、攻撃性、アルツハイマー病、神経性食欲不振症、不安症、不安障害、喘息、アテローム性動脈硬化症、自閉症、心血管疾患（狭心症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、浮腫、高ナトリウム血症を含む）、白内障、中枢神経系疾患、脳血管虚血、肝硬変、認知障害、クッシング病、うつ病、糖尿病、月経困難症（原発性および続発性）、嘔吐（動揺病を含む）、子宮内膜症、胃腸疾患、緑内障、婦人科疾患、心疾患、子宮内発育遅延、炎症（関節リウマチを含む）、虚血、虚血性心疾患、肺腫瘍、排尿障害、排卵痛、新生物、腎毒性、インスリン非依存性糖尿病、肥満症、強迫性障害、高眼圧症、子癇前症、早漏、早期分娩、肺疾患、レイノー病、腎疾患、腎不全、男性もしくは女性の性機能障害、敗血症性ショック、睡眠障害、脊髄損傷、血栓症、泌尿生殖器感染症または尿路結石症を含む多くの状態の治療に有用である可能性がある。睡眠障害、脊髄損傷、血栓症、泌尿生殖器感染症、尿路結石症。特に興味深いのは、月経困難症（原発性および続発性）、より詳細には原発性月経困難症である。
【００５０】
したがって、本発明の他の態様は、Ｖ１ａ拮抗薬が適応とされる障害を治療するためのヒトを含む哺乳類を治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を哺乳類に投与することを含む方法である。特に、式（Ｉ）の化合物は、不安症、心血管疾患（狭心症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、浮腫、高ナトリウム血症を含む）、月経困難症（原発性および続発性）、子宮内膜症、嘔吐（動揺病を含む）、子宮内発育遅延、炎症（関節リウマチを含む）、排卵痛、子癇前症、早漏、早期分娩またはレイノー病を治療するのに有用である。さらにより詳細には、それらは、月経困難症（原発性および続発性）を治療するのに有用である。本発明の他の態様は、Ｖ１ａ受容体拮抗薬が適応とされる障害を治療するための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物の使用である。
【００５１】
式（Ｉ）のすべての化合物は、以下に示される一般的方法に記載されている手順により、もしくは実施例の項および調製の項に記載されている具体的な方法により、またはそれらのルーチンな改変により調製することができる。本発明は、本明細書中で使用される任意の新規中間体に加えて、式（Ｉ）の化合物を調製するためのこれらのプロセスのいずれか、または１つもしくは複数も包含する。
【００５２】
本明細書中で特別の定めのない限り、
ＷＳＣＤＩは、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を意味し；
ＤＣＣは、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを意味し；
ＨＯＡＴは、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールを意味し；
ＨＯＢＴは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を意味し；
ＰｙＢＯＰ（登録商標）は、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムを意味し；
ＰｙＢｒＯＰ（登録商標）は、ヘキサフルオロリン酸ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムを意味し；
ＨＢＴＵは、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムを意味し；
Ｅｔ３Ｎは、トリエチルアミンを意味し；
ＮＭＭは、Ｎ−メチルモルホリンを意味し；
Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを意味し；
ｐ−ＴＳＡは、ｐ−トルエンスルホン酸を意味し；
ＭｅＩは、ヨウ化メチルを意味し；
メチルトシレートは、ｐ−トルエンスルホン酸メチルを意味し；
ＭｅＯＨは、メタノールを意味し、ＥｔＯＨは、エタノールを意味し、ｎ−ＢｕＯＨは、ｎ−ブタノールを意味し；ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルを意味し；ＭｅＣＮは、アセトニトリルを意味し、
ＴＨＦは、テトラヒドロフランを意味し、ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを意味し、およびＤＣＭは、ジクロロメタンを意味し、ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、ＮＭＰは、Ｎ−メチル−２−ピロリジノンを意味し、ＡｃＯＨは、酢酸を意味し、ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を意味し；
Ｍｅは、メチルを意味し、Ｅｔは、エチルを意味し；
Ｃｌは、クロロを意味し；ならびに
ＯＨは、ヒドロキシを意味する。
【００５３】
以下の一般的方法において、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、環ＡおよびＢは、他に指示のない限り、式（Ｉ）の化合物について前に定義した通りである。
【００５４】
環Ａが、Ｎ原子を介してトリアゾール環と結合している場合、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム１に示すように調製することができる。
【００５５】
【化２】
2008540633.tif 000004
【００５６】
式（ＩＩ）の化合物は、市販されている。
【００５７】
式（ＩＩＩ）の化合物は、標準的な化学変換を用いるか、またはＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩおよびＩＩ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  ｐｒｅｓｓ）などの教科書に記載されている方法から類推して、市販の出発材料から調製することができる。
【００５８】
ステップ（ａ）：チオ尿素の形成。
式（ＩＩ）のイソチオシアネートを、式（ＩＩＩ）のアミンで処理すると、式（ＩＶ）のチオ尿素を得ることができる。この反応は、最長で１８時間、ほぼ室温にて、場合によりＥｔ３Ｎなどの適当な塩基の存在下、適当な溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＥｔＯＨ）中で行うことができる。
【００５９】
好ましい条件：場合によりＥｔ３Ｎ  １．１当量の存在下、最長で１８時間、室温にて、ＥｔＯＨ、またはＤＣＭ中のアミン（ＩＩＩ）１当量、イソチオシアネート（ＩＩ）０．９〜１．１当量。
【００６０】
ステップ（ｂ）：チオ尿素のアルキル化。
式（Ｖ）の化合物は、約１８時間、０℃から溶媒の還流温度にて、適当な溶媒（例えば、ＴＨＦ、エーテル）中、適当な塩基（例えば、ＫＯｔ−Ｂｕ）の存在下、適当なメチル化剤（例えば、ＭｅＩ、メチルトシレート）を用いる式（ＩＶ）のチオ尿素のメチル化により調製することができる。
【００６１】
好ましい条件：最長で１８時間、室温にて、ＴＨＦ中の（ＩＶ）１当量、ＫＯｔ−Ｂｕ  １．０〜１．１当量、メチルトシレート  １〜１．１当量。
【００６２】
ステップ（ｃ）：トリアゾール形成。
式（Ｉ）の化合物は、室温から溶媒の還流温度にて、適当な溶媒（例えば、ＴＨＦ、ｎ−ＢｕＯＨ）中、場合により酸性触媒（例えば、ＴＦＡ、ｐ−ＴＳＡ、ＡｃＯＨ）下、式（Ｖ）の化合物と適当なアシルヒドラジド（Ｒ１ＣＯＮＨＮＨ２）との反応により調製することができる。
【００６３】
好ましい条件：最長で１８時間、反応物の還流温度にて、ＴＨＦ中の（Ｖ）１当量、アシルヒドラジド（Ｒ１ＣＯＮＨＮＨ２）１．１〜２．０当量。
【００６４】
具体的に、Ｒ１が、ＣＨ３を表す場合、式（Ｉ）の化合物は、約１８時間、反応物の還流温度にて、ＡｃＯＨ中の式（Ｖ）の化合物と過剰の酢酸ヒドラジドとの反応により調製することができる。
【００６５】
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム２に示すように調製することができる。
【００６６】
【化３】
2008540633.tif 000005
【００６７】
ステップ（ｄ）：
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、適当な溶媒中、過剰の酸受容体と共に、場合により触媒の存在下、式（ＶＩＩ）の酸と従来のカップリング剤＋アミン（ＶＩ）との反応により調製することができる。通常、酸（ＶＩＩ）を、４〜４８時間、室温にて、ＴＨＦ、ＤＣＭまたはＥｔＯＡｃ中、過剰のＮＭＭ、Ｅｔ３Ｎまたはヒューニッヒ塩基と共に、ＷＳＣＤＩ、またはＤＣＣ、およびＨＯＢＴ、またはＨＯＡＴ、アミン（ＶＩ）１当量で処理するか；または、過剰の酸（ＶＩＩ）を、４〜２４時間、室温にて、ＴＨＦ、ＤＣＭまたはＥｔＯＡｃ中、過剰のＮＭＭ、Ｅｔ３Ｎまたはヒューニッヒ塩基と共に、ＰＹＢＯＰ（登録商標）、もしくはＰｙＢｒＯＰ（登録商標）、または向山試薬、もしくはＨＢＴＵ、アミン（ＶＩ）１当量で処理する。
【００６８】
好ましい条件は、１８時間、室温にて、ＤＣＭ中のアミン（ＶＩ）１当量、酸（ＶＩＩ）１当量、ＷＳＤＣＩ  １．１当量、ＮＭＭ  ３当量である。
【００６９】
式（ＶＩ）のアミンおよび式（ＶＩＩ）の酸は、市販されているか、または文献方法から類推して調製することができる。
【００７０】
ステップ（ｅ）：チオアミド形成。
アミド（ＶＩＩＩ）のチオ化は、０℃から溶媒の還流温度にて、適当な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、場合により塩基（例えば、Ｎａ２ＣＯ３）の存在下、適当なチオ化剤（例えば、ローソン試薬、Ｐ４Ｓ１０）による処理により達成することができる。
【００７１】
好ましい条件は、約７日間、０℃から還流温度にて、ＴＨＦ中のＰ４Ｓ１０  ４〜６当量、Ｎａ２ＣＯ３  １．５当量、アミド（ＶＩＩＩ）１当量である。
【００７２】
式（Ｘ）の化合物は、ステップ（ｂ）において前に記載した方法に従って、式（ＩＸ）のチオアミドから調製することができる。
【００７３】
ステップ（ｆ）：
式（Ｘ）の化合物を、ＰＧＮＨＮＨ２で処理すると、式（ＸＩ）の化合物を得ることができる。この反応は、最長で７２時間、室温にて、適当な溶媒（例えば、ＥｔＯＨ、またはＭｅＯＨ）中で行うことができる。
【００７４】
好ましい条件：最長で７２時間、室温にて、ＥｔＯＨ中の式（Ｘ）の化合物１当量、ＰＧＮＨＮＨ２  １当量。
【００７５】
ステップ（ｇ）：
化合物（ＸＩ）の脱保護を、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｚによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」に記載されているように、標準的方法を用いて行うと、式（ＸＩＩ）の化合物が得られる。
【００７６】
ＰＧが、Ｂｏｃの場合、好ましい方法は、１〜１６時間、室温にて、メタノールまたは１，４−ジオキサン（場合により、共溶媒としてのメタノールと共に）などの適当な溶媒中の塩化水素である。
【００７７】
ステップ（ｈ）：
式（Ｉ）の化合物は、ステップ（ｄ）において前に記載した方法を用い、式（ＸＩＩＩ）の酸との反応により式（ＸＩＩ）の化合物から得ることができる。
【００７８】
好ましい条件は、３６時間、室温〜溶媒の還流温度の温度にて、ＭｅＣＮ中のヒドラジン（ＸＩＩ）１当量、酸（ＸＩＩＩ）１．１当量、ＨＢＴＵ  １．２当量、Ｅｔ３Ｎ  ６当量である。
【００７９】
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム３に示すように調製することができる。
【００８０】
【化４】
2008540633.tif 000006
【００８１】
式（ＸＩＶ）の化合物は、ＷＯ９７０３９８６Ａ１に記載されているように、または以下の調製に例示されているように、標準条件下での対応する低級アルキルエステル（例えば、メチル、またはエチル）とヒドラジンとの反応により得ることができる。
【００８２】
ステップ（ｉ）：
式（ＸＶ）の化合物は、最長で２４時間、室温〜約８０℃にて、ＴＨＦ、またはＤＭＦなどの適当な溶媒中、式（ＸＩＶ）のヒドラジドと適当なアセタール（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール）との反応により調製することができる。次いで、得られる中間体を、最長で３日間、適当な高沸点溶媒（例えば、トルエン、またはキシレン）中、酸触媒（例えば、ｐ−ＴＳＡ、またはＴＦＡ）下で処理すると、式（ＸＶ）の化合物を得ることができる。
【００８３】
好ましい条件：約２３時間、６０℃〜８０℃にて、ＤＭＦ中のアセタール（例えば、１，１，１，２−テトラメトキシ−エタン）２当量と、続く、約３日間、還流しながら、トルエン中のｐ−ＴＳＡ（触媒量）。
【００８４】
ステップ（ｊ）：
式（Ｉ）の化合物の形成は、場合によりマイクロ波照射下、高温にて、適当な高沸点溶媒（例えば、トルエンまたはキシレン）中、ＴＦＡまたはｐ−ＴＳＡなどの適当な酸触媒の存在下、式（ＸＶ）の化合物と式（ＶＩ）の適当なアニリンとの反応により達成することができる。
【００８５】
好ましい条件：２０分間、マイクロ波照射下、１７０℃にて、トルエン中の（ＸＶ）１当量、ＴＦＡ  ０．５当量、アニリン（ＶＩ）１．２当量。
【００８６】
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム４に示すように調製することができる。
【００８７】
【化５】
2008540633.tif 000007
【００８８】
この経路は、ＡとＢ環が一緒に、
（ｉ）１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；
（ｉｉ）６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
（ｉｉｉ）５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
（ｉｖ）５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］イソオキサゾールか；または
（ｖ）４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン環を表す実施例１９〜２６に例示されている。
【００８９】
式（ＸＶＩＩ）の化合物は、ステップ（ａ）において前に記載した方法を用い、式（ＸＶＩ）および（ＩＩ）の化合物から調製することができる。
【００９０】
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、ステップ（ｂ）において前に記載した方法を用い、調製（ＸＶＩＩ）からの化合物から調製することができる。
【００９１】
式（ＸＩＸ）の化合物は、ステップ（ｃ）において前に記載した方法を用い、調製（ＸＶＩＩＩ）からの化合物から調製することができる。
【００９２】
ステップ（ｋ）：
式（ＸＸ）の化合物は、低温にて、適当な溶媒（例えば、ＤＣＭ、またはＤＭＳＯ）中、適当な緩和な酸化剤、または試剤の混合物を用いる式（ＸＩＸ）の化合物の酸化により調製することができる。通常、これは、文献に記載されているように、スワン条件（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９８１、１６５を参照）、またはＰａｒｉｋｈ−Ｄｏｅｉｎｇ試薬（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９６７、８９、５５０５を参照）を用いて達成することができる。
【００９３】
好ましい条件は次の通りである：約３０分間、−７８℃にて、（ＣＯＣｌ）２  １．２当量、ＤＭＳＯ  ２．５当量と、続く、約２時間、−７８℃にて、ＤＣＭ中のアルコール（ＸＩＸ）１当量と、続く、約７２時間、−７８℃から室温にてＥｔ３Ｎ  ３当量；または
約１８時間、５℃から室温にて、ＤＭＳＯ中のアルコール（ＸＩＸ）１当量、三酸化イオウ−ピリジン錯体３当量、Ｅｔ３Ｎ  ８当量。
【００９４】
ステップ（ｌ）：
式（ＸＸＩ）の（ジメチルアミノ）エチリデン誘導体は、最長で４時間、反応物の還流温度にて、溶媒の非存在下、式（ＸＸ）の化合物とＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタールとを反応させることにより調製することができる。
【００９５】
好ましい条件は、２〜４時間、還流しながら、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール７当量、化合物（ＸＸ）１当量である。
【００９６】
ステップ（ｍ）：
式（Ｉ）の化合物は、標準的な化学変換により、および文献中に前に記載されている方法（例えば、Ｆｕｋｕｉ他、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、２００２、５６、２５７；Ｈｏｊｏ他  Ｓｙｎｅｔｈｅｓｉｓ、１９９０、４８１；Ｃｈｅｎ他、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．、２０、６６３、１９８３；Ｅｉｄｅｎ他、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）、３１８、３２８〜３４０、（１９８５）の方法）から類推して、式（ＸＸＩ）の化合物から調製することができる。
【００９７】
ＡおよびＢ環が一緒に、１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾールまたは４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン環を表す場合、好ましい条件は、３〜１８時間、反応物の還流温度にて、ＭｅＯＨ、またはＥｔＯＨ中、場合によりＥｔ３Ｎ  ３当量の存在下、化合物（ＸＸＩ）１当量、Ｒ４ＮＨＮＨ２  １．５〜２．０当量である。
【００９８】
ＡおよびＢ環が一緒に、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン、または５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン環を表す場合、好ましい条件は、１８時間、反応物の還流温度にて、ＥｔＯＨ中の化合物（ＸＸＩ）１当量、Ｒ４Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２（塩、通常はＨＣｌ塩として）５当量、Ｅｔ３Ｎ  ６当量である。
【００９９】
ＡおよびＢ環が一緒に、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］イソオキサゾール環を表す場合、好ましい条件は、約１８時間、反応物の還流温度にて、ＭｅＯＨ中の化合物（ＸＸＩ）１当量、ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ  １．５当量、Ｅｔ３Ｎ  ２．５当量である。
【０１００】
当業者は、式（Ｉ）の特定の化合物に、標準的な化学変換、例えば、還元、酸化、およびアルキル化反応を行い、式（Ｉ）の代替化合物を得ることができることを理解するであろう。そのような変換を、以下の実施例により例示する。
（ｉ）酸化：実施例１４を参照；
（ｉｉ）還元：実施例６を参照；
（ｉｉｉ）アルキル化：実施例７を参照；
（ｉｖ）アミド結合形成：実施例１６〜１８を参照。
【０１０１】
医薬使用を目的とする本発明の化合物は、結晶性製品もしくは非晶性製品として投与することができる。それらは、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法により、例えば、固体プラグ剤（ｓｏｌｉｄ  ｐｌｕｇ）、散剤、またはフィルム剤として得ることができる。この目的には、マイクロ波または高周波乾燥を使用することができる。
【０１０２】
それらの化合物は、単独で、または１種または複数の本発明の他の化合物との組合せで、または１種または複数の他の薬物との組合せで（または、それらの任意の組合せとして）投与することができる。一般的に、それらは、１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤と共に製剤として投与されるであろう。本明細書において、用語「賦形剤」は、本発明の１種または複数の化合物以外の任意の成分について記載するのに使用される。賦形剤の選択は、特定の投与方法、溶解度および安定性に対する賦形剤の効果、ならびに剤形の性質などの要素によって大きく左右されるであろう。
【０１０３】
本発明の他の態様は、薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤または担体と一緒に、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を含む医薬製剤である。他の実施形態において、予防的に、または疼痛が始まった場合に投与するための医薬製剤が提供される。
【０１０４】
本発明の化合物を送達するのに適している医薬組成物およびそれらを調製するための方法は、当業者には容易に明らかであろう。そのような組成物およびそれらを調製するための方法は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）中に見いだすことができる。
【０１０５】
本発明の化合物は、経口的に投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るように嚥下するものであり、または、化合物が口から直接血流に入る口腔内もしくは舌下投与を用いることができる。
【０１０６】
経口投与に適している製剤には、錠剤、微粒子を含有するカプセル剤、液剤、または散剤、ロゼンジ剤（液体入りを含む）、咀嚼剤（ｃｈｅｗ）、多粒子およびナノ粒子剤、ゲル剤、固溶体、リポソーム、フィルム剤、膣坐剤、噴霧剤などの固体製剤ならびに液体製剤が含まれる。
【０１０７】
液体製剤には、懸濁剤、液剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。このような製剤は、軟質または硬質カプセル剤における充填剤として用いることができ、通常、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適当な油、ならびに１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。また、液体製剤は、固体、例えば、サシェからの再構成により調製することができる。
【０１０８】
本発明の化合物は、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６（２００１）に記載されている剤形などの速溶、速崩剤形においても使用することができる。
【０１０９】
錠剤剤形の場合、投与量に応じて、薬物は、剤形の１重量％〜８０重量％、より典型的には剤形の５重量％〜６０重量％を占めることがある。一般に、錠剤は、薬物の他に、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムが含まれる。一般的に、崩壊剤は、剤形の１重量％〜２５重量％、好ましくは５重量％〜２０重量％を占めるであろう。
【０１１０】
一般的に、錠剤製剤に凝集性を付与するために結合剤が使用される。適当な結合剤には、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。また、錠剤は、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水など）、マンニトール、キシリトール、ブドウ糖、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよび第二リン酸カルシウム二水和物を含有することができる。
【０１１１】
また、錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの界面活性剤、ならびに二酸化ケイ素およびタルクなどの流動促進剤を含んでいてもよい。存在する場合、界面活性剤は、錠剤の０．２重量％〜５重量％を占め、流動促進剤は、錠剤の０．２重量％〜１重量％を占めることがある。
【０１１２】
また、錠剤は一般的に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物などの滑沢剤を含有する。滑沢剤は一般的に、錠剤の０．２５重量％〜１０重量％、好ましくは０．５重量％〜３重量％を占める。
【０１１３】
他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、矯味剤、保存剤および味覚マスキング剤が含まれる。
【０１１４】
例示的錠剤は、薬物約８０％まで、結合剤約１０重量％〜約９０重量％、希釈剤約０重量％〜約８５重量％、崩壊剤約２重量％〜約１０重量％、および滑沢剤約０．２５重量％〜約１０重量％を含有する。
【０１１５】
錠剤ブレンドを直接、またはローラーにより圧縮し、錠剤を作製することができる。あるいは、錠剤ブレンドまたはブレンドの一部を、打錠前に湿式、乾式、もしくは融解式造粒する、融解式凝結させる、または押し出すことができる。最終製剤は、１つまたは複数の層を含み、コーティングされていてもされていなくてもよく、カプセル化されてもよい。
【０１１６】
錠剤の製剤化については、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．ＬａｃｈｍａｎによるＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ、第１巻（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８０）中で論じられている。
【０１１７】
ヒトまたは動物使用のために消費できる経口フィルム剤は、通常、速溶性であるか、または粘膜付着性であってよい柔軟な水溶性または水膨潤性の薄膜剤形であり、通常、式（Ｉ）の化合物、フィルム形成ポリマー、結合剤、溶媒、湿潤剤、可塑剤、安定剤または乳化剤、粘度調整剤および溶媒を含む。製剤のいくつかの成分は、２つ以上の機能を果たすことがある。
【０１１８】
式（Ｉ）の化合物は、水溶性または不水溶性であってよい。通常、水溶性化合物は、溶質の１重量％〜８０重量％、より典型的には、２０重量％〜５０重量％を占める。あまり溶けない化合物は、組成物の大部分、典型的には溶質の８８重量％までを占めることがある。あるいは、式（Ｉ）の化合物は、多粒子ビーズの形態であってよい。
【０１１９】
フィルム形成ポリマーは、天然多糖、タンパク質、または合成親水コロイドから選択することができ、通常、０．０１〜９９重量％の範囲、より典型的には３０〜８０重量％の範囲で存在する。
【０１２０】
他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、香味料および調味料、保存剤、唾液刺激剤、冷却剤、共溶媒（油を含む）、緩和薬、充填剤、消泡剤、界面活性剤および味覚マスキング剤が含まれる。
【０１２１】
通常、本発明によるフィルム剤は、剥離可能な裏打用の支持体または紙の上にコーティングされた薄い水性フィルムを蒸発乾燥させることにより調製される。これは、乾燥炉またはトンネル乾燥機、通常は複合コーター乾燥機中で、または凍結乾燥もしくは真空吸引により行うことができる。
【０１２２】
経口投与のための固体製剤は、即時放出および／または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。
【０１２３】
本発明の目的に適している放出調節製剤については、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散および浸透圧およびコーティングした粒子などの他の適当な放出技術の詳細は、Ｖｅｒｍａ他によるＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ、２５（２）、１〜１４（２００１）中に見いだすことができる。制御放出を実現するためのチューインガムの使用については、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。
【０１２４】
本発明の化合物は、血流中、筋肉中、または内臓中に直接投与することもできる。非経口投与に適している手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下が含まれる。非経口投与に適している装置には、針（極微針を含む）注射器、無針注射器および注入技法が含まれる。
【０１２５】
非経口製剤は通常、塩、炭水化物および緩衝剤（３〜９のｐＨが好ましい）などの賦形剤を含有してもよい水溶液であるが、一部の応用例については、滅菌非水溶液として、または乾燥形態として製剤化し、滅菌した発熱物質を含まない水などの適当なビヒクルと併せて使用することがより適当である。
【０１２６】
無菌条件下、例えば、凍結乾燥による非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準的製薬技法を用いて容易に行うことができる。
【０１２７】
非経口液剤の調製において使用される式（Ｉ）の化合物の溶解性は、溶解性促進剤の混合などの適切な製剤技法の使用により高めることができる。
【０１２８】
非経口投与のための製剤は、即時放出および／または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。すなわち、本発明の化合物は、活性化合物の放出調節を提供する埋込型デポー剤として投与するための固体、半固体、またはチキソトロピックな液体として製剤化することができる。そのような製剤の例には、薬物をコーティングしたステントおよびｄｌ−乳酸／グリコール酸共重合体（ｐｏｌｙ（ｄｌ−ｌａｃｔｉｃ−ｃｏｇｌｙｃｏｌｉｃ）ａｃｉｄ）（ＰＧＬＡ）ミクロスフェアが含まれる。
【０１２９】
本発明の化合物は、皮膚または粘膜へ、すなわち経皮的（ｄｅｒｍａｌｌｙ）または経皮的（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｌｙ）に、局所的に投与することもできる。この目的に典型的な製剤には、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚用パッチ剤、ウエハー剤、埋込剤、スポンジ剤、ファイバー剤、絆創膏剤およびマイクロエマルジョン剤が含まれる。リポソームも使用することができる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが含まれる。透過促進剤を組み入れることができる。例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８（１９９９年１０月）を参照されたい。
【０１３０】
局所投与の他の手段には、エレクトロポレーション、イオントフォレーシス、フォノフォレーシス、ソノフォレーシスおよび極微針または無針（例えば、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）注射による送達が含まれる。
【０１３１】
局所投与のための製剤は、即時放出および／または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。
【０１３２】
また、本発明の化合物は、鼻腔内に、または吸入により、通常、乾燥粉末インヘイラーから乾燥粉末（単独で、例えば、ラクトースとの乾燥ブレンドにおける混合物として、または、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合された混合成分粒子として）の形態で、または１，１，１，２−テトラフルオロエタンもしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適当な噴射剤の使用の有無にかかわらず加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは細かい霧を発生するための電気流体力学を用いるアトマイザー）、もしくはネブライザーからエアゾールスプレーとして投与することができる。鼻腔内使用の場合、粉末は、生体接着性試剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含むことがある。
【０１３３】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーは、例えば、エタノール、水性エタノール、または活性物質の分散、可溶化、もしくは延長放出に適している代替試剤、溶媒としての１種または複数の噴射剤およびソルビタントリオレエート、オレイン酸、またはオリゴ乳酸などの任意選択の界面活性剤を含む本発明の１種または複数の化合物の溶液または懸濁液を含む。
【０１３４】
乾燥粉末または懸濁液製剤における使用に先立って、薬物製品は、吸入による送達に適しているサイズ（通常５ミクロン未満）まで微粉化される。これは、スパイラルジェットミリング、流動床ジェットミリング、ナノ粒子を形成するための超臨界流体プロセシング、高圧均質化、または噴霧乾燥などの任意の適切な粉砕方法によって行うことができる。
【０１３５】
インヘイラーまたはインサフレーターにおいて使用するためのカプセル（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製）、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物、ラクトースまたはデンプンなどの適当な粉末基剤およびｌ−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムなどの動作調整剤の粉末ミックスを含有するように製剤化することができる。ラクトースは、無水であるか、または一水和物の形態であってよく、後者であることが好ましい。他の適当な賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースが含まれる。
【０１３６】
細かい霧を発生するための電気流体力学を用いるアトマイザーにおいて使用するのに適している溶液製剤は、１動作につき本発明の化合物１μｇ〜２０ｍｇを含有し、動作容積は、１μｌから１００μｌまで異なることがある。典型的な製剤は、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含むことがある。プロピレングリコールの代わりに使用することができる代替溶媒には、グリセロールおよびポリエチレングリコールが含まれる。
【０１３７】
吸入／鼻腔内投与を目的とする本発明の製剤には、メントールおよびレボメントールなどの適当な香料、またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウムなどの甘味料を添加することができる。
【０１３８】
吸入／鼻腔内投与のための製剤は、即時放出および／または、例えば、ＰＧＬＡを用いる放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。
【０１３９】
乾燥粉末インヘイラーおよびエアゾール剤の場合、用量単位は、一定量を送達するバルブによって決定される。１日総投与量は通常、０．０１μｇ〜１５ｍｇの範囲であり、１回量で、またはより一般的には終日にわたって分割量として投与することができる。
【０１４０】
本発明の化合物は、例えば、坐剤、膣坐薬、または浣腸の形態で経直腸的または経膣的に投与することができる。カカオ脂は、伝統的な坐剤基剤であるが、必要に応じて様々な代替物を使用することができる。
【０１４１】
直腸／膣内投与のための製剤は、即時放出および／または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。
【０１４２】
本発明の化合物は、通常、等張性のｐＨ調整した滅菌食塩水中の微粉末化された懸濁液または溶液の点滴剤の形態で、眼または耳に直接投与することもできる。眼および耳投与に適している他の製剤には、軟膏剤、生分解性（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えば、シリコーン）埋込錠、ウエハー剤、レンズ剤ならびにニオソームまたはリポソームなどの微粒子または小胞システムが含まれる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えば、ゲランガムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と一緒に組み入れることができる。このような製剤は、イオントフォレーシスによっても送達することができる。
【０１４３】
眼／耳投与のための製剤は、即時放出および／または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。
【０１４４】
本発明の化合物は、シクロデキストリンおよび適当なその誘導体またはポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性高分子と混ぜ合わせ、前述の投与方法のいずれかにおいて使用するために、それらの溶解性、溶出速度、味覚マスキング、生物学的利用能および／または安定性を改善することができる。
【０１４５】
例えば、薬物−シクロデキストリン錯体は、大部分の剤形および投与経路にとって一般的に有用であることが判明している。包接錯体と非包接錯体の両方を使用することができる。薬物との直接錯体化の代替法として、シクロデキストリンを補助的な添加剤、すなわち担体、希釈剤、または可溶化剤として使用することができる。これらの目的のためにα−、β−およびγ−シクロデキストリンが最も一般的に使用され、その例は、国際特許出願第ＷＯ９１／１１１７２号、第ＷＯ９４／０２５１８号および第ＷＯ９８／５５１４８号中に見いだすことができる。
【０１４６】
活性化合物の組合せを、例えば、特定の疾患または状態を治療する目的で投与することが望ましいことがあるため、少なくとも１つは本発明による化合物を含有する２つ以上の医薬組成物を、組成物の同時投与に適しているキットの形態で都合良く組み合わせることは、本発明の範囲内にある。
【０１４７】
すなわち、本発明のキットは、少なくとも１つは本発明による式（Ｉ）の化合物を含有する２つ以上の別々の医薬組成物、および容器、分離したボトル、または分離したホイルパケットなどの前記組成物を別々に保持するための手段を含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装に使用されるよく知られているブリスターパックである。
【０１４８】
本発明のキットは、様々な剤形を、例えば、経口および非経口で投与するのに、様々な投与間隔で別々の組成物を投与するのに、またはお互いに対して別々の組成物を用量設定するのに特に適している。コンプライアンスを支援するため、キットは通常、投与説明書を含み、いわゆる記憶補助を提供することができる。
【０１４９】
ヒト患者への投与の場合、本発明の化合物の１日総投与量は通常、言うまでもなく投与方法に応じて０．０１ｍｇ〜１５ｍｇの範囲である。１日総投与量は、１回量または分割量で投与することができ、医師の判断で、本明細書に示した典型的な範囲から外れることがある。
【０１５０】
これらの用量は、約６０〜約７０ｋｇの体重を有する平均的なヒト対象に基づいている。医師は、乳児および高齢者などの、体重がこの範囲から外れている対象に対する投与量を容易に決定することができるであろう。
【０１５１】
誤解を避けるために、本明細書における「治療」への言及には、治癒的、姑息的および予防的治療への言及が含まれる。
【０１５２】
本発明の化合物は、以下に示すスクリーニングで試験することができる。
【０１５３】
１．０  Ｖ１Ａフィルター結合アッセイ
１．１  膜調製
受容体結合アッセイは、ヒトＶ１Ａ受容体を安定に発現するＣＨＯ細胞（ＣＨＯ−ｈＶ１Ａ）から調製した細胞膜上で行った。ＣＨＯ−ｈＶ１Ａ細胞系は、Ｍａｒｃ  Ｔｈｉｂｏｎｎｉｅｒ、Ｄｅｐｔ．ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、Ｃａｓｅ  Ｗｅｓｔｅｒｎ  Ｒｅｓｅｒｖｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ、Ｏｈｉｏの好意で、使用許可契約下に提供された。ＣＨＯ−ｈＶ１Ａ細胞は、１０％ウシ胎児血清、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１５ｍＭ  ＨＥＰＥＳおよび４００μｇ／ｍｌ  Ｇ４１８を添加したＤＭＥＭ／Ｈａｍｓ  Ｆ１２栄養ミックス中で、５％ＣＯ２の加湿雰囲気中３７℃にてルーチンに維持した。細胞ペレットの大量生産のため、１０％ウシ胎児血清、２ｍＭ  Ｌ−グルタミンおよび１５ｍＭ  ＨＥＰＥＳを添加したＤＭＥＭ／Ｈａｍｓ  Ｆ１２栄養ミックスの培地が入っている８５０ｃｍ２のローラーボトル中で、付着性のＣＨＯ−ｈＶ１Ａ細胞を、９０〜１００％のコンフルエンシーに達するまで培養した。コンフルエントなＣＨＯ−ｈＶ１Ａ細胞を、リン酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）で洗浄し、氷冷したＰＢＳ中に収集し、１，０００ｒｐｍにて遠心分離した。細胞ペレットは、使用するまで−８０℃にて保存した。細胞ペレットを、氷の上で解凍し、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２からなり、プロテアーゼ阻害剤カクテル、（Ｒｏｃｈｅ）を添加した膜調製緩衝液中でホモジナイズした。細胞ホモジネートを、１０００ｒｐｍ、１０分、４℃にて遠心分離し、上清を除き、氷の上で保存した。残ったペレットをホモジナイズし、前と同様に遠心分離した。上清をプールし、４℃にて３０分間、２５，０００×ｇで遠心分離した。ペレットを、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２および２０％グリセロールからなる凍結緩衝液中に再懸濁し、使用するまで−８０℃にて少量ずつ保存した。タンパク質濃度は、ブラッドフォード試薬および標準品としてのＢＳＡを用いて決定した。
【０１５４】
１．２  Ｖ１Ａフィルター結合
膜の各々の新たなバッチに対し、タンパク質直線性試験と、続いて飽和結合試験を行った。曲線の直線部分で特異的結合を与える膜濃度を選択した。次いで、様々な濃度の［３Ｈ］−アルギニンバソプレッシン、［３Ｈ］−ＡＶＰ（０．０５ｎＭ〜１００ｎＭ）を用いて飽和結合試験を行い、ＫｄおよびＢｍａｘを決定した。
【０１５５】
化合物を、［３Ｈ］−ＡＶＰのＣＨＯ−ｈＶ１Ａ膜への結合に対するそれらの効果について試験した（３Ｈ−ＡＶＰ；比活性６５．５Ｃｉ／ｍｍｏｌ；ＮＥＮ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）。化合物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に可溶化し、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣＬ、ｐＨ７．４、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．０５％ＢＳＡを含有するアッセイ緩衝液で１０％ＤＭＳＯの作業濃度まで希釈した。化合物２５μｌおよび［３Ｈ］−ＡＶＰ（膜バッチについて決定されるＫｄ以下の最終濃度、通常は０．５ｎＭ〜０．６ｎＭ）２５μｌを、９６ウエルの丸底ポリプロピレンプレートに添加した。結合反応を、膜２００μｌの添加により開始させ、プレートを、室温にて６０分間、緩やかに振盪させた。反応を、ペプチドの固着を防ぐために０．５％ポリエチレンイミンに予浸してあった９６ウエルのＧＦ／Ｂ  ＵｎｉＦｉｌｔｅｒ  ＰｌａｔｅによるＦｉｌｔｅｒｍａｔｅ  Ｃｅｌｌ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いる急速濾過によって終了させた。フィルターを、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣＬ、ｐＨ７．４および５ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含有する氷冷した洗浄緩衝液１ｍｌで３回洗浄した。プレートを乾燥し、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−Ｏ（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）５０μｌを各ウエルに添加した。プレートを密封し、ＴｏｐＣｏｕｎｔ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）でカウントした。非特異的結合（ＮＳＢ）は、非標識ｄ（ＣＨ２）５Ｔｙｒ（Ｍｅ）ＡＶＰ（［β−メルカプト−β，β−シクロペンタメチレンプロピオニル、Ｏ−Ｍｅ−Ｔｙｒ２，Ａｒｇ８］−バソプレッシン）（βＭＣＰＶＰ）、（Ｓｉｇｍａ）１μＭを用いて決定した。放射性リガンド結合データは、最小値を０％とした４パラメーターのロジスティック式を用いて解析した。傾きは、自由にフィットし、妥当な曲線について−０．７５と−１．２５の間に収まった。特異的結合は、平均Ｔｏｔａｌ  ｃｐｍから平均ＮＳＢ  ｃｐｍを差し引くことにより計算した。試験化合物について、受容体に結合しているリガンドの量は、結合率＝（試料ｃｐｍ−平均ＮＳＢ  ｃｐｍ）／特異的結合ｃｐｍ×１００として表した。結合率を、試験化合物の濃度に対してプロットすると、シグモイド曲線にフィットした。阻害性解離定数（Ｋｉ）は、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式：Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｌ］／Ｋｄ）（［Ｌ］は、ウエル中に存在するリガンドの濃度であり、Ｋｄは、スキャッチャードプロット解析から得られる放射性リガンドの解離定数である）を用いて計算した。
【０１５６】
２．０  Ｖ１Ａ機能アッセイ；ＦＬＩＰＲ（蛍光イメージングプレートリーダー）（Ｍｏｌｅｃｕｌａ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）によるＡＶＰ／Ｖ１Ａ−Ｒ媒介性Ｃａ２＋動員の阻害
細胞内カルシウム放出は、受容体活性化後にカルシウムの速やかな検出を可能にするＦＬＩＰＲを用い、ＣＨＯ−ｈＶ１Ａ細胞において測定した。ＣＨＯ−ｈＶ１Ａ細胞系は、Ｍａｒｃ  Ｔｈｉｂｏｎｎｉｅｒ、Ｄｅｐｔ．ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、Ｃａｓｅ  Ｗｅｓｔｅｒｎ  Ｒｅｓｅｒｖｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ、Ｏｈｉｏの好意で、使用許可契約下に提供された。ＣＨＯ−ｈＶ１Ａ細胞は、１０％ウシ胎児血清、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１５ｍＭ  ＨＥＰＥＳおよび４００μｇ／ｍｌ  Ｇ４１８を添加したＤＭＥＭ／Ｈａｍｓ  Ｆ１２栄養ミックス中に、５％ＣＯ２の加湿雰囲気中３７℃にてルーチンに維持した。アッセイ前の午後に、細胞を、ウエル当たり２０，０００細胞の密度で、各ウエルの底から細胞検査および蛍光測定ができるように底が透明な黒い滅菌済９６ウエルプレート中にプレートした。ダルベッコのリン酸塩緩衝食塩水（ＤＰＢＳ）および２．５ｍＭプロベネシドを含有する洗浄緩衝液ならびに４μＭ  Ｆｌｕｏ−３−ＡＭ（ＤＭＳＯおよびプルロニック酸に溶かした）、（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）を含有する細胞培養培地および２．５ｍＭプロベネシドからなるローディングダイをアッセイの日に新たに調製した。化合物を、ＤＭＳＯ中に可溶化し、１％  ＤＭＳＯ、０．１％  ＢＳＡおよび２．５ｍＭプロベネシドを含有するＤＰＢＳからなるアッセイ緩衝液中で希釈した。細胞を、５％ＣＯ２の加湿雰囲気中で３７℃にて１時間、ウエル当たり１００μｌのローディングダイと共にインキュベートした。ダイローディング後、細胞を、Ｄｅｎｌｅｙプレートウォッシャーを用い、洗浄緩衝液１００μｌ中で３回洗浄した。洗浄緩衝液１００μｌを各ウエル中に残した。細胞内蛍光は、ＦＬＩＰＲを用いて測定した。蛍光読み取り値は、３０秒後に試験化合物５０μｌを添加して２秒間隔で得た。次いで、任意の化合物のアゴニスト活性を検出するため、２秒間隔でさらに１５５回の測定を行った。次いで、アルギニンバソプレッシン（ＡＶＰ）５０μｌを、最終アッセイ容量が２００μｌになるように添加した。さらに、蛍光読み取り値を、１秒間隔で１２０秒間集めた。応答を、ピーク蛍光強度（ＦＩ）として測定した。薬理学的特性については、基底ＦＩを各蛍光応答から差し引いた。ＡＶＰ用量応答曲線については、各応答を、その列における最高濃度のＡＶＰへの応答に対する百分率として表した。ＩＣ５０決定については、各応答を、ＡＶＰへの応答に対する百分率として表した。ＩＣ５０値を、作動薬濃度、［Ａ］、作動薬ＥＣ５０および傾きを考慮に入れるＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式：Ｋｂ＝ＩＣ５０／（２＋［Ａ］／Ａ５０］ｎ）１／ｎ−１（［Ａ］は、ＡＶＰの濃度であり、Ａ５０は、用量応答曲線からのＡＶＰのＥＣ５０であり、ｎは、ＡＶＰ用量応答曲線の傾きである）を用い、修正Ｋｂ値に変換した。
【０１５７】
本発明の化合物は、単独で、または１種もしくは複数の本発明の他の化合物と組み合わせて、または１種もしくは複数の他の薬物と組み合わせて（もしくは、それらの任意の組合せとして）投与することができる。本発明の化合物は、経口避妊薬と組み合わせて投与することができる。したがって、本発明の他の態様において、月経困難症の治療において同時に、個別にまたは順次に使用するための組合せ製剤としてＶ１ａ拮抗薬および経口避妊薬を含有する医薬製品が提供される。
【０１５８】
本発明の化合物は、ＰＤＥ５阻害剤と組み合わせて投与することができる。したがって、本発明の他の態様において、月経困難症の治療において同時に、個別にまたは順次に使用するための組合せ製剤としてＶ１ａ拮抗薬およびＰＤＥＶ阻害剤を含有する医薬製品が提供される。
【０１５９】
Ｖ１ａ拮抗薬と組み合わせるのに有用なＰＤＥＶ阻害剤には、
（ｉ）好ましくは、１−［［３−（６，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−メチルピペラジンとしても知られている５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル、例えば、Ｖｉａｇｒａ（登録商標）として販売されている）（ＥＰ−Ａ−０４６３７５６を参照）；５−（２−エトキシ−５−モルホリノアセチルフェニル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＥＰ−Ａ−０５２６００４を参照）；３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ９８／４９１６６を参照）；３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ９９／５４３３３を参照）；３−エチル−５−｛５−［４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル］−２−（［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］オキシ）ピリジン−３−イル｝−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンとしても知られている（＋）−３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシ−１（Ｒ）−メチルエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ９９／５４３３３を参照）；１−｛６−エトキシ−５−［３−エチル−６，７−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジルスルホニル｝−４−エチルピペラジンとしても知られている５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１３、実施例８を参照）；５−［２−ｉｓｏ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１３、実施例１５を参照）；５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−フェニル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１３、実施例６６を参照）；５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１２、実施例１２４を参照）；５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１２、実施例１３２を参照）；（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピラジノ［２′，１′：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（タダラフィル、ＩＣ−３５１、Ｃｉａｌｉｓ（登録商標））、すなわち、公開国際出願ＷＯ９５／１９９７８の実施例７８および９５の化合物、ならびに実施例１、３、７および８の化合物；１−［［３−（３，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−７−プロピルイミダゾ［５，１−ｆ］−ａｓ−トリアジン−２−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−エチルピペラジンとしても知られている２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル、ＬＥＶＩＴＲＡ（登録商標））、すなわち公開国際出願ＷＯ９９／２４４３３の実施例２０、１９、３３７および３３６の化合物；公開国際出願ＷＯ９３／０７１２４（ＥＩＳＡＩ）の実施例１１の化合物；Ｒｏｔｅｌｌａ  Ｄ  Ｐ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０００、４３、１２５７からの化合物３および１４；４−（４−クロロベンジル）アミノ−６，７，８−トリメトキシキナゾリン；Ｎ−［［３−（４，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−ピリミジン−５−イル）−４−プロポキシフェニル］スルホニル］−１−メチル２−ピロリジンプロパンアミド［「ＤＡ−８１５９」（ＷＯ００／２７８４８の実施例６８）］；ならびに７，８−ジヒドロ−８−オキソ−６−［２−プロポキシフェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリンおよび１−［３−［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プロポキシフェニル］カルボキサミド；
（ｉｉ）４−ブロモ−５−（ピリジルメチルアミノ）−６−［３−（４−クロロフェニル）−プロポキシ］−３（２Ｈ）ピリダジノン；１−［４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−６−クロロ−２−キナゾリニル］−４−ピペリジン−カルボン酸、一ナトリウム塩；（＋）−シス−５，６ａ，７，９，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−フェニルメチル−５−メチル−シクロペンタ−４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）−オン；フラズロシリン；シス−２−ヘキシル−５−メチル−３，４，５，６ａ，７，８，９，９ａ−オクタヒドロシクロペンタ［４，５］−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４−オン；３−アセチル−１−（２−クロロベンジル）−２−プロピルインドール−６−カルボン酸エステル；３−アセチル−１−（２−クロロベンジル）−２−プロピルインドール−６−カルボン酸エステル；４−ブロモ−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ）−３−（２Ｈ）−ピリダジノン；１−メチル−５（５−モルホリノアセチル−２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オン；１−［４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−６−クロロ−２−キナゾリニル］−４−ピペリジンカルボン酸、一ナトリウム塩；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  Ｎｏ．４５１６（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  Ｎｏ．５０５１（Ｂａｙｅｒ）；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  Ｎｏ．５０６４（Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ；ＷＯ９６／２６９４０を参照）；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  Ｎｏ．５０６９（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ）；ＧＦ−１９６９６０（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）；Ｅ−８０１０およびＥ−４０１０（Ｅｉｓａｉ）；Ｂａｙ−３８−３０４５および３８−９４５６（Ｂａｙｅｒ）；ＦＲ２２９９３４およびＦＲ２２６８０７（Ｆｕｊｉｓａｗａ）；ならびにＳｃｈ−５１８６６が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１６０】
公開特許出願および学術論文の内容、特に、特許請求の範囲の治療上活性な化合物およびその中に例示されている化合物の一般式は、参照により全体として本明細書に組み込まれるものとする。
【０１６１】
ＰＤＥＶ阻害剤は、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、ＤＡ−８１５９および５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンから選択されることが好ましい。
【０１６２】
ＰＤＥ５阻害剤は、シルデナフィルおよび薬学的に許容できるその塩であることが最も好ましい。クエン酸シルデナフィルは、好ましい塩である。
【０１６３】
本発明の化合物は、ＮＯドナーと組み合わせて投与することができる。したがって、本発明の他の態様において、月経困難症の治療において同時に、個別にまたは順次に使用するための組合せ製剤としてＶ１ａ拮抗薬およびＮＯドナーを含有する医薬製品が提供される。
【０１６４】
本発明の化合物は、Ｌ−アルギニンと組み合わせて、またはアルギニン塩として投与することができる。したがって、本発明の他の態様において、月経困難症の治療において同時に、個別にまたは順次に使用するための組合せ製剤としてＶ１ａ拮抗薬およびＬ−アルギニンを含有する医薬製品が提供される。
【０１６５】
本発明の化合物は、ＣＯＸ阻害剤と組み合わせて投与することができる。したがって、本発明の他の態様において、月経困難症の治療において同時に、個別にまたは順次に使用するための組合せ製剤としてＶ１ａ拮抗薬およびＣＯＸ阻害剤を含有する医薬製品が提供される。
【０１６６】
本発明の化合物と組み合わせるのに有用なＣＯＸ阻害剤には、
（ｉ）イブプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ミロプロフェン、チオキサプロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロクス酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、アルクロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、フロフェナク、チオピナク、ジドメタシン、アセチルサリチル酸、インドメタシン、ピロキシカム、テノキシカム、ナブメトン、ケトロラク、アザプロパゾン、メフェナム酸、トルフェナム酸、ジフルニサル、ポドフィロトキシン誘導体、アセメタシン、ドロキシカム、フロクタフェニン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、プログルメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキシピナク（ｏｘｉｐｉｎａｃ）、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、フルフェニサール、スドキシカム、エトドラク、ピプロフェン、サリチル酸、トリサリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸塩、ベノリラート、フェンチアザク、クロピラク、フェプラゾン、イソキシカムおよび２−フルオロ−ａ−メチル［１，１’−ビフェニル］−４−酢酸、４−（ニトロオキシ）ブチルエステル（Ｗｅｎｋ、他、Ｅｕｒｏｐ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４５３：３１９〜３２４（２００２）を参照）；
（ｉｉ）メロキシカム（ＣＡＳ登録番号７１１２５−３８−７；米国特許第４，２３３，２９９号に記載されている）、または薬学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグ；
（ｉｉｉ）セレコキシブ（米国特許第５，４６６，８２３号）、バルデコキシブ（米国特許第５，６３３，２７２号）、デラコキシブ（米国特許第５，５２１，２０７号）、ロフェコキシブ（米国特許第５，４７４，９９５号）、エトリコキシブ（国際特許出願公開第ＷＯ９８／０３４８４号）、ＪＴＥ−５２２（日本特許出願公開第９０５２８８２号）、または薬学的に許容できるそれらの塩もしくはプロドラッグ；
（ｉｖ）三環式Ｃｏｘ−２選択的阻害剤バルデコキシブ（米国特許第５，６３３，２７２号に記載）の治療上有効なプロドラッグであるパレコキシブ（米国特許第５，９３２，５９８号に記載）、特に、パレコキシブナトリウム；
（ｖ）ＡＢＴ−９６３（国際特許出願公開第ＷＯ００／２４７１９号に記載）
（ｖｉ）ニメスリド（米国特許第３，８４０，５９７号に記載）、フロスリド（Ｊ，Ｃａｒｔｅｒ、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ、８（１）、２１〜２９（１９９７）で論じられる）、ＮＳ−３９８（米国特許第４，８８５，３６７号に開示）、ＳＤ  ８３８１（米国特許第６，０３４，２５６号に記載）、ＢＭＳ−３４７０７０（米国特許第６，１８０，６５１号に記載）、Ｓ−２４７４（欧州特許公開第５９５５４６号に記載）およびＭＫ−９６６（米国特許第５，９６８，９７４号に記載）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１６７】
特許出願のすべての内容、特に、特許請求の範囲の治療上活性な化合物およびその中に例示されている化合物の一般式は、参照により全体として本明細書に組み込まれるものとする。
【０１６８】
以下の調製および実施例は、式（Ｉ）の化合物の調製を例示するものである。
【０１６９】
１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、すべての場合において、推定構造と一致した。特徴的な化学シフト（δ）は、主なピークの表記についての従来の略語：例えば、ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒ、ブロードを用い、テトラメチルシランから低磁場に百万分率で示す。マススペクトル（ｍ／ｚ）は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）か、または大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）を用いて記録した。共通溶媒については下記の略語、すなわち、ＣＤＣｌ３、重クロロホルム；Ｄ６−ＤＭＳＯ、重ジメチルスルホキシド；ＣＤ３ＯＤ、重メタノール；ＴＨＦ、テトラヒドロフランを用いた。「アンモニア」は、０．８８の比重を有するアンモニアの濃縮水溶液を指す。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を使用した場合、それは、シリカゲル６０  Ｆ２５４プレートを用いるシリカゲルＴＬＣを指し、Ｒｆは、ＴＬＣプレート上で溶媒先端の移動距離で除した化合物の移動距離である。マイクロ波照射を用いる場合、使用される２つのマイクロ波は、両方ともＰｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｔｄ．により供給されるＥｍｒｙｓ  ＣｒｅａｔｏｒおよびＥｍｒｙｓ  Ｌｉｂｅｒａｔｏｒである。出力領域は、２．４５ＧＨｚにて１５〜３００Ｗである。供給される実際の出力は、一定温度を維持するために反応の経過中に変化する。
【０１７０】
化合物が、以前の調製または実施例について記載されているように調製されたことが述べられている場合、当業者は、各具体的反応について反応時間、試薬の当量数および反応温度を改変することができること、ならびに様々な後処理または精製条件を用いることが必要であるか、または望ましいことがあることを理解するであろう。
【０１７１】
調製１：Ｎ−（４−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボチオアミド
【０１７２】
【化６】
2008540633.tif 000008
イソチオシアン酸４−クロロフェニル（６ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）を、エタノール（１００ｍｌ）中のイソインドリン（４．８ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。得られた沈殿を濾過し、エタノールおよびジエチルエーテルで十分に洗浄し、次いで真空下で乾燥すると、９７％の収率で表題化合物９．８９ｇが得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：５．０１（ｓ，４Ｈ）、７．５３〜７．４２（ｍ，６Ｈ）、７．４５（ｍ，２Ｈ）、９．１０（ｓ，１Ｈ）
【０１７３】
調製２：Ｎ−（４−クロロフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−カルボチオアミド
【０１７４】
【化７】
2008540633.tif 000009
表題化合物は、定量的収率で、調製１について記載したのと同じ方法を用い、１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドールおよびイソチオシアン酸４−クロロフェニルから調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．８０（ｍ，２Ｈ）、４．１７（ｍ，２Ｈ）、５．１０（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｍ，１Ｈ）、７．０２（ｍ，１Ｈ）、７．２２〜７．３２（ｍ，４Ｈ）、７．３８（ｄ，１Ｈ）、９．５４（ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ３４２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７５】
調製３：Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソインドール−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボチオアミド
【０１７６】
【化８】
2008540633.tif 000010
表題化合物は、７０％の収率で、調製１について記載したのと同じ方法を用い、スピロ［イソインドール−１，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ）−オン（ＷＯ０１／４５７０７、ｐ８３）およびイソチオシアン酸４−クロロフェニルから調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７２〜１．８６（ｍ，４Ｈ）、４．１７〜４．２９（ｍ，４Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ）、６．９５（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｍ，４Ｈ）、７．４６（ｄ，１Ｈ）、９．４１（ｓ，１Ｈ）、１０．４５（ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ３７２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７７】
調製４：Ｎ−（４−クロロフェニル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボチオアミド
【０１７８】
【化９】
2008540633.tif 000011
イソチオシアン酸４−クロロフェニル（３４６ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン（３００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００３、４６、４９５２］の溶液に滴加し、混合物を室温にて１時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮すると、定量的収率で淡黄色の固体として表題化合物６６０ｍｇが得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．１０（ｍ，４Ｈ）、４．０５（ｍ，４Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、７．１５〜７．３１（ｍ，８Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ３１７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７９】
調製５：（３Ｒ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボチオアミド
【０１８０】
【化１０】
2008540633.tif 000012
イソチオシアン酸４−クロロフェニル（５．８３ｇ、３４ｍｍｏｌ）を、エタノール（１２ｍｌ）中の（Ｒ）−（＋）−３−ピロリジノール（３ｇ、３４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を室温にて１５分間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をジクロロメタンから再結晶すると、９２％の収率で固体として表題化合物８．２ｇが得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１４（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｍ，４Ｈ）、４．５７（ｍ，１Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ２５７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８１】
調製６：Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボチオアミド
【０１８２】
【化１１】
2008540633.tif 000013
イソチオシアン酸４−クロロフェニル（５．０２ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）を、エタノール（１２ｍｌ）中のピペリジン−４−オール（３ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温にて１５分間撹拌した。次いで、得られた沈殿を濾過し、真空下で５０℃にて１８時間乾燥すると、６５％の収率で固体として表題化合物５．２ｇが得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．９６（ｍ，２Ｈ）、３．６３（ｍ，２Ｈ）、４．０３（ｍ，１Ｈ）、４．１０（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｄ，２Ｈ）、７．２９（ｄ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ２７１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８３】
調製７：Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボチオアミド
【０１８４】
【化１２】
2008540633.tif 000014
イソチオシアン酸４−クロロフェニル（１．３ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を、エタノール（２０ｍｌ）中の３−オキソスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン（１．８９ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、［ＥＰ０６３０８８７、ｐ２６］の溶液に滴加し、混合物を室温にて１８時間撹拌した。さらにイソチオシアン酸４−クロロフェニル（１３０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にてさらに２時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を、ジエチルエーテルで粉砕すると、８３％の収率で固体として表題化合物２．４ｇが得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．７８（ｍ，２Ｈ）、２．２３〜２．３７（ｍ，２Ｈ）、３．５１〜３．６５（ｍ，２Ｈ）、４．６４〜４．７７（ｍ，２Ｈ）、７．１１（ｄ，２Ｈ）、７．３１（ｄ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，１Ｈ）、７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ３７３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８５】
調製８：Ｎ−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボチオアミド
【０１８６】
【化１３】
2008540633.tif 000015
イソチオシアン酸４−クロロフェニル（６８３ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］（９００ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２、３５、２０３３］およびトリエチルアミン（０．６７ｍｌ、４．８３ｍｍｏｌ）の溶液に滴加し、次いで、混合物を室温にて１８時間撹拌した。その後、ジクロロメタン（２００ｍｌ）と０．８８アンモニアの水溶液（１００ｍｌ）の間で分配した。水層を分離し、ジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮すると、白色の泡が得られた。その泡をジエチルエーテルで粉砕し、残渣を真空下で１８時間乾燥すると、８７％の収率で固体として表題化合物１．２５ｇが得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．９８（ｍ，２Ｈ）、２．１２（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｔ，２Ｈ）、４．６０（ｄ，２Ｈ）、７．０９〜７．３５（ｍ，８Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３５５［Ｍ−Ｈ］−
【０１８７】
調製９：メチルＮ−（４−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボイミドチオアート
【０１８８】
【化１４】
2008540633.tif 000016
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．３５ｇ、１８．１８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（７０ｍｌ）中の調製１の生成物（５ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に加え、混合物を１０分間撹拌した。次いで、ｐ−トルエンスルホン酸メチル（３．３９ｇ、１８．１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にてさらに１８時間撹拌した。次いで、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、２Ｍ塩酸（７５ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム溶液（７５ｍｌ）および食塩水（７５ｍｌ）で洗浄した。次いで、有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮し、残渣を、ペンタン：酢酸エチル、９０：１０で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、４０％の収率で白色の固体として表題化合物２．０７ｇが得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０２（ｓ，３Ｈ）、４．９０（ｂｒｓ，４Ｈ）、６．９５（ｍ，２Ｈ）、７．２０〜７．３２（ｍ，６Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ３０３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８９】
調製１０：メチルＮ−（４−クロロフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−カルボイミドチオアート
【０１９０】
【化１５】
2008540633.tif 000017
表題化合物は、３８％の収率で泡として、調製９について記載したのと同じ方法を用い、調製２の生成物およびｐ−トルエンスルホン酸メチルから調製した。
【０１９１】
調製１１：メチルＮ−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボイミドチオアート
【０１９２】
【化１６】
2008540633.tif 000018
表題化合物は、７７％の収率で固体として、調製９について記載したのと同じ方法を用い、調製７の生成物およびｐ−トルエンスルホン酸メチルから調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．７５（ｍ，２Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｍ，２Ｈ）、３．５０（ｍ，２Ｈ）、４．４４（ｍ，２Ｈ）、６．８９（ｍ，２Ｈ）、７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．９２（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ３８７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９３】
調製１２：メチルＮ−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボイミドチオアート
【０１９４】
【化１７】
2008540633.tif 000019
表題化合物は、７７％の収率で白色の固体として、調製９について記載したのと同じ方法を用い、調製８の生成物およびｐ−トルエンスルホン酸メチルから調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６３（ｄ，２Ｈ）、１．９４（ｍ，２Ｈ）、２．１２（ｍ，５Ｈ）、２．９５（ｔ，２Ｈ）、３．１７（ｔ，２Ｈ）、４．３１（ｄ，２Ｈ）、６．８８（ｄ，２Ｈ）、７．１５〜７．２７（ｍ，６Ｈ）。
【０１９５】
調製１３：メチルＮ−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソインドール−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボイミドチオアート
【０１９６】
【化１８】
2008540633.tif 000020
表題化合物は、９２％の収率で白色の泡として、調製９について記載したのと同じ方法を用い、調製３の生成物およびｐ−トルエンスルホン酸メチルから調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．８４〜２．０６（ｍ，４Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、３．９１〜４．０３（ｍ，２Ｈ）、４．０４〜４．１７（ｍ，２Ｈ）、６．７９（ｄ，２Ｈ）、６．９５（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｍ，３Ｈ）、７．３８（ｍ  １Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ３８６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９７】
調製１４：メチルＮ−（４−クロロフェニル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボイミドチオアート
【０１９８】
【化１９】
2008540633.tif 000021
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２３０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の調製４の生成物（６５０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に加え、混合物を１０分間撹拌した。次いで、ｐ−トルエンスルホン酸メチル（３８２ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にてさらに２時間撹拌した。次いで、水（１ｍｌ）を加え、反応混合物を真空中で濃縮した。水性残渣を、酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）の間で分配し、有機層を分離し、食塩水（２×３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮すると、定量的収率で褐色の油として表題化合物７２０ｍｇが得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．００（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｍ，４Ｈ）、３．８０〜３．９３（ｍ，４Ｈ）、６．８０〜６．８８（ｍ，２Ｈ）、７．１２〜７．２２（ｍ，８Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ３３１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９９】
調製１５：メチル（３Ｒ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボイミドチオアート
【０２００】
【化２０】
2008540633.tif 000022
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．５９ｇ、３５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中の調製５の生成物（８．２ｇ、３２ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に加え、混合物を１０分間撹拌した。次いで、ｐ−トルエンスルホン酸メチル（５．９６ｇ、３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）でさらに希釈し、室温にてさらに１時間撹拌した。次いで、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）で希釈し、水（２×７５ｍｌ）で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮すると、定量的収率で油として表題化合物９．６０ｇが得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．９９（ｓ，３Ｈ）、３．６５〜３．７５（ｍ，４Ｈ）、４．５１（ｍ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，２Ｈ）、７．１８（ｄ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ２７１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０１】
調製１６：メチルＮ−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボイミドチオアート
【０２０２】
【化２１】
2008540633.tif 000023
表題化合物は、定量的収率で固体として、調製１５について記載したのと同じ方法を用い、調製６の生成物およびｐ−トルエンスルホン酸メチルから調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．９５（ｍ，２Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、３．２５（ｍ，２Ｈ）、３．９３（ｍ，１Ｈ）、４．０３（ｍ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，２Ｈ）、７．２０（ｄ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ２８５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０３】
調製１７：［１，２，３］トリアゾール−１−イル−酢酸エチルエステルおよび［１，２，３］トリアゾール−２−イル−酢酸エチルエステル
【０２０４】
【化２２】
2008540633.tif 000024
１，２，３−トリアゾール（１９．００ｋｇ、２７５ｍｏｌ）を、エタノール（８０Ｌ）中の炭酸カリウム（４２．１５ｋｇ、３０５ｍｏｌ）の懸濁液に３０分かけて入れ、エタノール（２Ｌ）で洗い入れた。エタノール（３０Ｌ）中のブロモ酢酸エチル（４５．８ｋｇ、２７４ｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加え、エタノール（２Ｌ）で洗い入れた。この間は、反応温度を２０℃未満に維持した。次いで、反応混合物を室温まで温め、一夜撹拌した。懸濁液を濾過し、残渣をエタノール（２５Ｌおよび１７Ｌ）で洗浄し、次いで、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１２０Ｌ）に溶かし、溶液を１Ｎ塩酸（１×４０Ｌ、７×２０Ｌ、４×１５Ｌ）で洗浄した。水性洗浄液を混ぜ合わせ、酢酸エチル（３×２１Ｌ）で抽出した。有機相を混ぜ合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮すると、表題化合物の混合物（２５ｋｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ分光学的分析は、これが、Ｎ−２／Ｎ−１異性体の６：５混合物であることを示した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．２５（ｍ，３Ｈ）、４．１３（ｑ，２Ｈ，Ｎ−１異性体）、４．２５（ｑ，２Ｈ，Ｎ−２異性体）、５．２０（ｓ，２Ｈ，Ｎ−１異性体）、５．２２（ｓ，２Ｈ，Ｎ−２異性体）、７．７０（ｓ，２Ｈ，Ｎ−２異性体）、７．７７（ｓ，２Ｈ，Ｎ−１異性体）。
【０２０５】
調製１８：［１，２，３］トリアゾール−２−イル−酢酸ヒドラジド
【０２０６】
【化２３】
2008540633.tif 000025
ヒドラジン水和物（８．６５ｋｇ、２７０ｍｏｌ）を、添加の間を通して温度を２０℃未満に保ちながら、エタノール（６９Ｌ）中の調製１７からのエステルの混合物（１９ｋｇ）の冷却した（１０℃未満）溶液に加えた。反応混合物を１４〜１９℃にて３時間撹拌し、次いで、さらにエタノール（２５Ｌ）を加え、生成物を濾過により集め、エタノール（１０Ｌ）で洗浄した。粗製の固体を、エタノール（１２０Ｌ）からの再結晶と、続くメタノール（１０５Ｌ、１２０Ｌおよび９０Ｌ）からの３回の再結晶により精製すると、真空中で乾燥した後に表題化合物（４．５３ｋｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ４．３３（ｓ，２Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ）、７．７７（ｓ，２Ｈ）、９．４０（ｓ，１Ｈ）。
【０２０７】
調製１９：２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル酢酸
【０２０８】
【化２４】
2008540633.tif 000026
水（１５ｍｌ）中の水酸化リチウム一水和物（２．５ｇ、６０ｍｍｏｌ）の溶液を、調製１７の生成物（７．８ｇ、５０ｍｌ）の溶液に加え、混合物を室温にて１８時間撹拌した。次いで、２Ｍ塩酸（１５０ｍｌ）で酸性化し、ジクロロメタン（１５０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮すると、８１％の収率で白色の固体として表題化合物５．２ｇが得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：５．３５（ｓ，２Ｈ）、７．７２（ｓ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  １２８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０９】
調製２０：Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アセトアミド
【０２１０】
【化２５】
2008540633.tif 000027
ジクロロメタン（２００ｍｌ）中の調製１９の生成物（５．２ｇ、４１ｍｍｏｌ）、４−クロロアニリン（５．２ｇ、４１ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（１２．４ｇ、１２３ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８．６５ｇ、４５ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（６．０８ｇ、４５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて１８時間撹拌した。次いで、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）で希釈し、食塩水（２×１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空中で濃縮すると、褐色の固体が得られた。この固体を、ｉｓｏ−プロピルアルコール（５０ｍｌ）で洗浄すると、白色の固体としてファーストクロップの表題化合物が得られた。次いで、水性食塩水洗浄液を、ジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で再抽出し、有機溶液を真空中で濃縮すると、さらに表題化合物が得られ、合計で６５％の収率、６．２５ｇが得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：５．２４（ｓ，２Ｈ）、７．２２（ｄ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，２Ｈ）、７．７８（ｓ，２Ｈ）８．０５（ｂｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ２５９［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０２１１】
調製２１：Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）エタンチオアミド
【０２１２】
【化２６】
2008540633.tif 000028
炭酸ナトリウム（２４７ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（８０ｍｌ）中の五硫化リン（１．０４ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を室温にて１時間撹拌した。次いで、０℃まで冷却し、調製２０の生成物（１．１１ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、０℃にて３０分間と、続いて室温にて１８時間撹拌した。次いで、還流下で４．５時間加熱した後、さらに炭酸ナトリウム（４９４ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ）および五硫化リン（１．０４ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を加えた。加熱をさらに１８時間再開した後、ｔｌｃ分析は、出発材料が依然として残っていることを示した。さらに五硫化リン（４ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）を加え、加熱を、還流しながら２時間続けた。次いで、反応混合物を五硫化リン（２ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）で再処理し、還流下で１時間加熱し、室温にて５日間撹拌した。次いで、五硫化リン（２ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流下で４時間加熱し、室温まで冷却し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣を、ジクロロメタンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、８１％の収率で白色の固体として表題化合物９５１ｍｇが得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：５．６８（ｓ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，２Ｈ）、７．８０（ｓ，２Ｈ）９．７２（ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ２５３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１３】
調製２２：メチルＮ−（４−クロロフェニル）−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）エタンイミドチオアート
【０２１４】
【化２７】
2008540633.tif 000029
表題化合物は、定量的収率でピンク色のガムとして、調製９について記載したのと同じ方法を用い、調製２１の生成物およびｐ−トルエンスルホン酸メチルから調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３７（ｓ，３Ｈ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）、７．８０（ｄ，２Ｈ）、７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．６９（ｓ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ２６７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１５】
調製２３：２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）エタンイミドイル］ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２１６】
【化２８】
2008540633.tif 000030
カルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４９４ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を、エタノール（２５ｍｌ）中の調製２２の生成物（９９８ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を室温にて７２時間撹拌した。次いで、水（２００ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液を食塩水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をｉｓｏ−プロピルアルコールで粉砕すると、９４％の収率で白色の固体として表題化合物１．２３ｇが得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．５０（ｓ，９Ｈ）、５．３０，５．４２（２ｘｓ，２Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ３５１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１７】
調製２４：Ｎ”−（４−クロロフェニル）−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）エタンイミドヒドラジド塩酸塩
【０２１８】
【化２９】
2008540633.tif 000031
塩酸（ジオキサン中４Ｍ、１０ｍｌ）中の調製２３の生成物（１．０１ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて１８時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を、メタノールと共沸させると、定量的収率で白色の固体として表題化合物９４５ｍｇが得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：５．４９（ｓ，２Ｈ）、７．１４（ｄ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，２Ｈ）、７．６６（ｓ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ２５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１９】
調製２５：（３Ｒ）−１−［４−（４−クロロフェニル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピロリジン−３−オール
【０２２０】
【化３０】
2008540633.tif 000032
表題化合物は、３６％の収率で黄色の油として、実施例１について記載するのと同じ方法を用い、調製１５および１８の生成物から調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．８９（ｍ，２Ｈ）、３．００（ｍ，２Ｈ）、３．２６（ｍ，２Ｈ）、４．４０（ｍ，１Ｈ）、５．４９（ｓ，２Ｈ）、７．１０（ｄ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，２Ｈ）、７．４９（ｓ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ３４６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２１】
調製２６：１−［４−（４−クロロフェニル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−４−オール
【０２２２】
【化３１】
2008540633.tif 000033
表題化合物は、７３％の収率で淡いオレンジ色の油として、実施例１について記載するのと同じ方法を用い、調製１６および１８の生成物から調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４７（ｍ，２Ｈ）、１．７９（ｍ，２Ｈ）、２．９２（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｍ，２Ｈ）、３．７９（ｍ，１Ｈ）、５．５８（ｓ，２Ｈ）、７．１３（ｄ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，２Ｈ）、７．５１（ｓ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ３６０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２３】
調製２７：１−［４−（４−クロロフェニル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピロリジン−３−オン
【０２２４】
【化３２】
2008540633.tif 000034
塩化オキサリル（４５５μｌ、５．２１ｍｍｏｌ）を、−７８℃まで冷却したジクロロメタン（１５ｍｌ）とジメチルスルホキシド（７６９μｌ）の混合物に加え、混合物を３０分間撹拌した。次いで、−７８℃まで再冷却し、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の調製２５の生成物（１．５ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。２時間撹拌した後、トリエチルアミン（１．８１ｍｌ、１３．０２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７２時間撹拌し、温度を２５℃まで上昇させた。次いで、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮すると、７５％の収率でオレンジ色の油として表題化合物１．１ｇが得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．５１（ｔ，２Ｈ）、３．３６（ｓ，２Ｈ）、３．６６（ｔ，２Ｈ）、５．５６（ｓ，２Ｈ）、７．１０（ｄ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，２Ｈ）、７．５２（ｓ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ３４４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２５】
調製２８：１−［４−（４−クロロフェニル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−４−オン
【０２２６】
【化３３】
2008540633.tif 000035
ジメチルスルホキシド（４０ｍｌ）中の調製２６の生成物（３．５ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）の溶液を５℃まで冷却した。トリエチルアミン（１０．８ｍｌ、７７．９ｍｍｏｌ）および三酸化イオウピリジン錯体（４．６４ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間撹拌し、温度を２５℃まで上昇させた。次いで、反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）および水（１００ｍｌ）で希釈し、水層を分離して酢酸エチル（２×７５ｍｌ）で再抽出した。合わせた有機溶液を、水（３×１５０ｍｌ）および食塩水（２×１５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮すると、８９％の収率で表題化合物３．１ｇが得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．４４（ｍ，４Ｈ）、３．９９（ｍ，４Ｈ）、５．６０（ｓ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，２Ｈ）、７．５２（ｓ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ３５８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２７】
調製２９：１−［４−（４−クロロフェニル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−４−［（ジメチルアミノ）メチレン］ピロリジン−３−オン
【０２２８】
【化３４】
2008540633.tif 000036
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（３ｍｌ、２２．４ｍｍｏｌ）中の調製２７の生成物（１．１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液を、還流下で２時間加熱した。次いで、溶液を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで粉砕すると、７１％の収率で赤色の固体として表題化合物９０５ｍｇが得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．１０（ｓ，６Ｈ）、３．２４（ｓ，２Ｈ）、４．７９（ｓ，２Ｈ）、５．５２（ｓ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，２Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，２Ｈ）、７．５１（ｓ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ３９９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２９】
調製３０：１−［４−（４−クロロフェニル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−［（ジメチルアミノ）メチレン］ピペリジン−４−オン
【０２３０】
【化３５】
2008540633.tif 000037
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（８．０５ｍｌ、６０．７ｍｍｏｌ）中の調製２８の生成物（３．１ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）の溶液を、還流下で４時間加熱した。次いで、溶液を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルから再結晶すると、１７％の収率で黄色の固体として表題化合物６００ｍｇが得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１９（ｔ，２Ｈ）、３．０４（ｓ，６Ｈ）、３．１５（ｔ，２Ｈ）、４．３９（ｓ，２Ｈ）、５．５９（ｓ，２Ｈ）、７．１３（ｄ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，２Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４１３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３１】
調製３１：６−ベンジル−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，７（６Ｈ）−ジオン
【０２３２】
【化３６】
2008540633.tif 000038
ベンジルアミン（３．８５ｍｌ、３５．２ｍｍｏｌ）を、酢酸（５０ｍｌ）中の２，３−ピリジンジカルボン酸無水物（５ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、混合物を、還流下で１８時間加熱した。次いで、室温まで冷却し、真空中で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで粉砕すると、５７％の収率で白色の固体として表題化合物４．５２ｇが得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．７９（ｓ，２Ｈ）、７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，４Ｈ）、７．７８（ｄｄ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，１Ｈ）、８．９６（ｄ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ２３９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３３】
調製３２：６−ベンジル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン
【０２３４】
【化３７】
2008540633.tif 000039
水素化リチウムアルミニウム（ジエチルエーテル中１Ｍ、３７．８ｍｌ、３７．８ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル（４５ｍｌ）中の調製３１の生成物（４．５ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴加し、混合物を室温にて３時間撹拌した。次いで、０℃まで冷却し、飽和硫酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）でクエンチし、ジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈した。次いで、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）およびジクロロメタン（５０ｍｌ）で十分に洗浄した。濾液層を分離し、有機溶液を真空中で濃縮した。ジクロロメタン：メタノール、９５：５で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、５１％の収率で表題化合物２．０２ｇが得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：３．９４（ｓ，４Ｈ）、３．９８（ｓ，２Ｈ）、７．３６（ｍ，６Ｈ）、７．６８（ｄ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ２１１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３５】
調製３３：６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン
【０２３６】
【化３８】
2008540633.tif 000040
調製３２の生成物（２ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）および５％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を、エタノール（２０ｍｌ）中、６０℃にて３時間、５０ｐｓｉ（約３４０ｋＰａ）の水素ガス下で撹拌した。次いで、反応混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）に通して濾過し、濾液を真空中で濃縮すると、定量的収率で褐色の油として表題化合物が得られた。
ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  １２１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３７】
調製３４：Ｎ−（４−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボチオアミド
【０２３８】
【化３９】
2008540633.tif 000041
イソチオシアン酸４−クロロフェニル（２．７３ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を、エタノール（２０ｍｌ）中の調製３３の生成物（２．３ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．１３ｍｌ、４４．１ｍｍｏｌ）の溶液に滴加し、混合物を室温にて１８時間撹拌した。次いで、真空中で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで粉砕した。残渣をジクロロメタン（１００ｍｌ）に懸濁し、炭酸水素ナトリウム溶液（７０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮すると、２８％の収率で表題化合物１．２ｇが得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：５．０４（ｓ，２Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）、７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，２Ｈ）。７．８５（ｄ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ２９０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３９】
調製３５：メチルＮ−（４−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボイミドチオアート
【０２４０】
【化４０】
2008540633.tif 000042
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．６４ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の調製３４の生成物（１．２ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に加え、混合物を１０分間撹拌した。次いで、ｐ−トルエンスルホン酸メチル（７７１ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にてさらに７２時間撹拌した。次いで、エーテル（５０ｍｌ）で希釈し、水（２×５０ｍｌ）で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮すると、定量的収率で褐色の油として表題化合物が得られた。
ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ３０４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４１】
調製３６：ｔｅｒｔ−ブチルジプロプ−２−イン−１−イルカルバメート
【０２４２】
【化４１】
2008540633.tif 000043
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）中の（２−プロピニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６ｇ、１００ｍｍｏｌ）［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５、４８、２２４］の溶液を０℃まで冷却し、次いで、水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液、４．１３ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中の３−ブロモプロパ−１−イン（トルエン中８０％、１５．３ｍｌ、１００ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、混合物をさらに４８時間撹拌し、温度を２５℃まで上昇させた。反応混合物を、酢酸エチル（２００ｍｌ）と水（３００ｍｌ）の間で分配し、次いで、水層を分離し、酢酸エチル（２００ｍｌ）で再抽出した。合わせた有機溶液を水（３×１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮すると、７３％の収率で表題化合物１４ｇが得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４７（ｓ，９Ｈ）、２．２２（ｓ，２Ｈ）、４．１６（ｓ，４Ｈ）。
【０２４３】
調製３７：５−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２４４】
【化４２】
2008540633.tif 000044
プロプ−２−イン−１−オール（４．８２ｍｌ、８０ｍｍｏｌ）を、エタノール（１００ｍｌ）中の調製３６の生成物（４ｇ、２０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に滴加した。次いで、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）（３８０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４℃にて２時間撹拌した。さらに、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）（１９５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にてさらに１８時間撹拌した。追加の塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）（３８５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃にて１８時間加熱した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を、ペンタン：酢酸エチル１００：０〜５０：５０で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、６４％の収率で褐色の固体として表題化合物３．２ｇが得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４３（ｓ，９Ｈ）、４．４６（ｄ，２Ｈ）、４．５４（ｍ，４Ｈ）、５．１８（ｔ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，１Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ）；ＧＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２５０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４５】
調製３８：２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメタノール塩酸塩
【０２４６】
【化４３】
2008540633.tif 000045
塩酸（ジオキサン中４Ｍ、１０ｍｌ）中の調製３７の生成物（１．５ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）の溶液を室温にて１８時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮すると、定量的収率で褐色の固体として表題化合物が得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：４．６１（ｍ，４Ｈ）、４．６４（ｓ，２Ｈ）、７．３７〜７．４７（ｍ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  １５０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４７】
調製３９：Ｎ−（４−クロロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボチオアミド
【０２４８】
【化４４】
2008540633.tif 000046
エタノール（１０ｍｌ）中の調製３８の生成物（１．２ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２．６９ｍｌ、１９．４ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて５分間撹拌した。次いで、イソチオシアン酸４−クロロフェニル（１．０９ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて３時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで粉砕すると、９０％の収率で褐色の固体として表題化合物１．８５ｇが得られた。
ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ３１９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４９】
調製４０：メチルＮ−（４−クロロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボイミドチオアート
【０２５０】
【化４５】
2008540633.tif 000047
表題化合物は、定量的収率で、調製１５について記載したのと同じ方法を用い、調製３９の生成物およびｐ−トルエンスルホン酸メチルから調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０１（ｓ，３Ｈ）、４．７０（ｓ，２Ｈ）、４．９０（ｓ，４Ｈ）、６．９８（ｄ，２Ｈ）、７．２０〜７．２８（ｍ，３Ｈ）、７．３５（ｄ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ３３３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５１】
調製４１：２−［４−（４−クロロフェニル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］イソインドリン−５−カルボアルデヒド
【０２５２】
【化４６】
2008540633.tif 000048
１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（３２８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の実施例１０の生成物（２１０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に加え、混合物を室温にて２時間撹拌した。１０％チオ硫酸ナトリウム（１０ｍｌ）と、続いて飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）およびジエチルエーテル（１０ｍｌ）を滴加し、混合物を室温にてさらに１５分間撹拌した。次いで、ジクロロメタン（４０ｍｌ）で希釈し、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮すると、９６％の収率で黄色の固体として表題化合物２００ｍｇが得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．５７（ｓ，２Ｈ）、４．６８（ｓ，２Ｈ）、５．５６（ｓ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，２Ｈ）、７．５３（ｓ，２Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，１Ｈ）、９．９６（ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４０６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５３】
調製４２：２−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］イソインドリン−５−カルボアルデヒド
【０２５４】
【化４７】
2008540633.tif 000049
表題化合物は、９８％の収率で黄色の固体として、調製４１について記載したのと同じ調製を用い、実施例１２の生成物および１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オンから調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１４（ｓ，３Ｈ）、４．５１（ｓ，２Ｈ）、４．６１（ｓ，２Ｈ）、７．３０（ｄ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，２Ｈ）、７．５３（ｄ，２Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，１Ｈ）、９．９０（ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ３３９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５５】
調製４３：２−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］イソインドリン−５−カルボン酸
【０２５６】
【化４８】
2008540633.tif 000050
表題化合物は、１５％の収率で黄色の油として、実施例１４について記載したのと同じ方法を用い、調製４２の生成物から調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：２．１７（ｓ，３Ｈ）、４．５５（ｍ，４Ｈ）、７．３３（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，２Ｈ）、７．６９（ｄ，２Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ３５５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５７】
調製４４：１，１，１，２−テトラメトキシ−エタン
【０２５８】
【化４９】
2008540633.tif 000051
メトキシアセトニトリル（５０．０ｇ、７０４ｍｍｏｌ）を、メタノール（３４ｍｌ）とジエチルエーテル（２１０ｍｌ）の混合物に溶かし、混合物を０℃まで冷却した。塩化水素ガスを溶液に２０分間バブルさせ、次いで、反応混合物を室温にて２時間撹拌した。塩化水素ガスをもう一度混合物にバブルさせ、次いで、−１５℃にて１８時間放置した。次いで、混合物を濾過し、得られた白色の残渣をジエチルエーテル（１５０ｍｌ）で洗浄し、メタノール（３４０ｍｌ）に溶かし、９０分間撹拌した。次いで、溶液をさらにジエチルエーテル（３７０ｍｌ）で希釈し、還流下で６時間加熱し、次いで、室温にて１８時間放置した。追加のジエチルエーテル（２００ｍｌ）を加え、混合物を濾去した。濾液を１０％炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮すると、３２％の収率で表題化合物３４．５ｇが得られた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：３．２９（ｓ，９Ｈ）、３．３９（ｓ，３Ｈ）、３．５０（ｓ，２Ｈ）
【０２５９】
調製４５：２−［５−（メトキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【０２６０】
【化５０】
2008540633.tif 000052
１，１，１，２−テトラメトキシ−エタン（調製４４）、（４１０ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中のイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸ヒドラジド（４００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００２、５８、２９５］の溶液に加え、反応混合物を６０℃にて１８時間加熱した。さらに１，１，１，２−テトラメトキシ−エタン（調製４４）、（３４２ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃にてさらに３時間加熱した。次いで、真空中で濃縮し、残渣をトルエン（１５ｍｌ）中に取った。パラ−トルエンスルホン酸（４３ｍｇ）を加え、反応混合物を１１０℃にて３日間加熱した。次いで、真空中で濃縮し、残渣を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア９０：１０：１〜４０：６０：６で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、３８％の収率で表題化合物２００ｍｇが得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．４９（ｓ，３Ｈ）、４．７５（ｓ，２Ｈ）、６．９３（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ２３１［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例】
【０２６１】
（実施例１）
２−［４−（４−クロロフェニル）−５−（メトキシメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］イソインドリン
【０２６２】
【化５１】
2008540633.tif 000053
テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の調製９の生成物（５００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、メトキシアセトヒドラジド（１９０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（６１μｌ、０．８３ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下で６時間加熱した。次いで、冷却した混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍｌ）で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで粉砕すると、６０％の収率で淡褐色の固体として表題化合物３４０ｍｇが得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．３０（ｓ，３Ｈ）、４．３０（ｓ，２Ｈ）、４．５４（ｓ，４Ｈ）、６．９８（ｍ，２Ｈ）、７．１３（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ３４１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６３】
（実施例２）
２−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］イソインドリン
【０２６４】
【化５２】
2008540633.tif 000054
表題化合物は、３８％の収率で淡褐色の固体として、実施例１について記載したのと同じ方法を用い、調製９の生成物およびアセトヒドラジドから調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１９（ｓ，３Ｈ）、４．４８（ｓ，４Ｈ）、６．９８（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ３１１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６５】
（実施例３）
２−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン
【０２６６】
【化５３】
2008540633.tif 000055
表題化合物は、６２％の収率で白色の固体として、実施例１について記載したのと同じ方法を用い、調製１０の生成物およびアセトヒドラジドから調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．５５（ｍ，２Ｈ）、３．１９（ｍ，２Ｈ）、４．６５（ｍ，２Ｈ）、７．０５（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，１Ｈ）、９．２５〜９．４２（ｂｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ３６４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６７】
（実施例４）
１’−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
【０２６８】
【化５４】
2008540633.tif 000056
表題化合物は、６０％の収率で固体として、実施例１について記載したのと同じ方法を用い、調製１１の生成物およびアセトヒドラジドから調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５８（ｍ，２Ｈ）、２．１７〜２．２９（ｍ，５Ｈ）、３．３７（ｍ，４Ｈ）、７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．５１（ｍ，３Ｈ）、７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．８５（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ３９５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６９】
（実施例５）
１’−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スピロ［イソインドール−１，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ）−オン
【０２７０】
【化５５】
2008540633.tif 000057
テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の調製１３の生成物（２．３ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）、アセトヒドラジド（６６３ｍｇ、８．９６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（２３μｌ、８．９６ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下で４５分間加熱した。次いで、冷却した混合物を水酸化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×７０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液を食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア、９３：７：１で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、７８％の収率で白色の泡として表題化合物１．８４ｇが得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．９０（ｍ，２Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、３．３０（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｍ，２Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、７．００（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，２Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ３９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７１】
（実施例６）
１’−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］
【０２７２】
【化５６】
2008540633.tif 000058
テトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）中の実施例４の生成物（０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を５℃まで冷却し、１Ｍボラン−テトラヒドロフラン錯体（１Ｍ、１．５ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を５℃にて１５分間、室温にて３０分間撹拌し、次いで、還流下で１８時間加熱した。次いで、室温まで冷却し、６Ｍ塩酸（３ｍｌ）で希釈し、還流までさらに３時間再加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、１Ｍ水酸化ナトリウム（３０ｍｌ）で塩基性化し、ジクロロメタン（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し、残渣を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア、９０：１０：１で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、２６％の収率で表題化合物５０ｍｇが得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．８３〜１．９４（ｍ，２Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、３．２７（ｍ，４Ｈ）、５．０１（ｓ，２Ｈ）、７．０９（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．２１〜７．５２（ｍ，４Ｈ）、７．６２（ｄ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ３８１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７３】
（実施例７）
１’−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メチルスピロ［イソインドール−１，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ）−オン
【０２７４】
【化５７】
2008540633.tif 000059
テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の実施例５の生成物（２５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液、５１ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、混合物を室温にて３０分間撹拌した。次いで、ヨウ化メチル（５０μｌ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にてさらに２時間撹拌した。次いで、氷に注加し、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液を食塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮し、残渣を、９５：５：０．５で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、７１％の収率で白色の泡として表題化合物１８４ｍｇが得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、３．１５（ｓ，３Ｈ）、３．３０（ｍ，２Ｈ）、３．５０（ｍ，２Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、７．０５（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４０８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７５】
（実施例８）
２−［４−（４−クロロフェニル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］イソインドリン
【０２７６】
【化５８】
2008540633.tif 000060
表題化合物は、実施例１について記載したのと同じ方法を用い、調製９および１８の生成物から調製した。粗製化合物を、酢酸エチル：メタノール：０．８８アンモニア、９０：１０：１で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、１６％の収率で望ましい生成物が得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．４９（ｓ，４Ｈ）、５．５７（ｓ，２Ｈ）、７．１５（ｍ，４Ｈ）、７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，２Ｈ）、７．５２（ｓ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ３７８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７７】
（実施例９）
６−［４−（４−クロロフェニル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン
【０２７８】
【化５９】
2008540633.tif 000061
テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の調製３５の生成物（７５０ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、調製１８（４１９ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（９４μｌ、１．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下で１８時間加熱した。さらにトリフルオロ酢酸（２８２μｌ、３．７２ｍｍｏｌ）を加え、加熱をさらに１８時間続けた。次いで、冷却した反応混合物をジクロロメタン（１００ｍｌ）と水（７０ｍｌ）の間で分配し、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）疎水性膜に通した。有機溶液を真空中で濃縮し、残渣を、ジクロロメタン：メタノール、１００：０〜９０：１０で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、３％の収率で褐色のガラスとして表題化合物３５ｍｇが得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．２８（ｓ，２Ｈ）、４．７８（ｓ，２Ｈ）、５．５６（ｓ，２Ｈ）、７．１３（ｄ，２Ｈ）、７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，２Ｈ）、７．５３（ｓ，２Ｈ）、７．５６（ｄ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ３７９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７９】
（実施例１０）
｛２−［４−（４−クロロフェニル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝メタノール
【０２８０】
【化６０】
2008540633.tif 000062
テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の調製４０の生成物（１ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）、調製１８（５０９ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１１５μｌ、１．５２ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下で１８時間加熱した。次いで、冷却した反応混合物をジクロロメタン（１００ｍｌ）と水（８０ｍｌ）の間で分配し、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）疎水性膜に通した。有機溶液を真空中で濃縮し、残渣を、ジクロロメタン：メタノール、１００：０〜９０：１０で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、３４％の収率で表題化合物２１０ｍｇが得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．５０（ｍ，４Ｈ）、４．６５（ｓ，２Ｈ）、５．５５（ｓ，２Ｈ）、７．１２〜７．２２（ｍ，５Ｈ）、７．４２（ｄ，２Ｈ）、７．５２（ｓ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４０８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８１】
（実施例１１）
１’−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］
【０２８２】
【化６１】
2008540633.tif 000063
酢酸（２０ｍｌ）中の調製１２の生成物（９００ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）とアセトヒドラジド（４４８ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下で１８時間加熱した。次いで、冷却した混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）と２Ｍ炭酸水素ナトリウム溶液（１５０ｍｌ）の間で分配した。水層を分離し、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機溶液を食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチルと、続いて酢酸エチル：メタノール、９５：５と、続いてジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア、９０：１０：１で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。適切な分画を減圧下で蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで粉砕し、酢酸エチルから再結晶すると、２０％の収率で固体として表題化合物１８７ｍｇが得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（ｄ，２Ｈ）、１．７８（ｍ，２Ｈ）、２．０２（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．８８（ｔ，２Ｈ）、３．００（ｔ，２Ｈ）、３．２６（ｄ，２Ｈ）、７．１５（ｍ，４Ｈ）、７．３１（ｄ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３７９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８３】
（実施例１２および１３）
テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の調製４０の生成物（１ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）、アセトヒドラジド（４４６ｍｇ、６．０４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１１５μｌ、１．５２ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下で１８時間加熱した。次いで、冷却した混合物をジクロロメタン（１００ｍｌ）と水（８０ｍｌ）の間で分配し、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）疎水性膜に通した。有機溶液を真空中で濃縮し、残渣を、ジクロロメタン：メタノール、１００：０〜９０：１０で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、実施例１２の生成物が得られた。次いで、同じグラジエントを用いてさらに溶出すると、実施例１３の生成物が得られた。
【０２８４】
（実施例１２）
｛２−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝メタノール
【０２８５】
【化６２】
2008540633.tif 000064
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１８（ｓ，３Ｈ）、４．４８（ｍ，４Ｈ）、４．６６（ｓ，２Ｈ）、７．１９（ｍ，３Ｈ）、７．３５（ｄ，２Ｈ）、７．５５（ｄ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ３４１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８６】
（実施例１３）
２−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−５−（メトキシメチル）イソインドリン
【０２８７】
【化６３】
2008540633.tif 000065
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１７（ｓ，３Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、４．４１（ｓ，２Ｈ）、４．４６（ｍ，４Ｈ）、７．１５（ｍ，３Ｈ）、７．３１（ｄ，２Ｈ）、７．５３（ｄ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ３５４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８８】
（実施例１４）
２−［４−（４−クロロフェニル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］イソインドリン−５−カルボン酸
【０２８９】
【化６４】
2008540633.tif 000066
２−メチル−２−ブテン（１２．４ｍｌ、２４．７ｍｍｏｌ）を、ｔブタノール（２５ｍｌ）中の調製４１の生成物（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を５分間撹拌した。次いで、水（５ｍｌ）中の亜塩素酸ナトリウム（２６７ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）およびリン酸ナトリウム（５３３ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、反応混合物を室温にてさらに２時間撹拌した。次いで、デンプン／ヨウ化カリウム分析が、亜塩素酸ナトリウムおよびリン酸ナトリウムのすべてが除去されたことを示すまで亜硫酸ナトリウム溶液を加えた。次いで、混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮すると、１３％の収率で黄色の油として表題化合物１７２ｍｇが得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：４．５４（ｍ，４Ｈ）、５．６１（ｓ，２Ｈ）、７．３２（ｍ，３Ｈ）、７．５２（ｄ，２Ｈ）、７．５９（ｓ，２Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４２２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９０】
（実施例１５）
３−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
【０２９１】
【化６５】
2008540633.tif 000067
表題化合物は、４９％の収率で淡黄色の固体として、実施例８について記載したのと同じ方法を用い、調製１４の生成物およびアセトヒドラジドから調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．９０（ｍ，４Ｈ）、３．０５（ｍ，４Ｈ）、７．０５（ｍ，２Ｈ）、７．１３（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，２Ｈ）、７．５５（ｄ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ３３９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９２】
（実施例１６〜１８）
【０２９３】
【化６６】
2008540633.tif 000068
ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（１１２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２０７μｌ、１．４９ｍｍｏｌ）および調製２４の生成物（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１ｍｌ）中の適切なカルボン酸（ＲＣＯＯＨ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を室温にて１８時間撹拌した。次いで、還流下でさらに１８時間加熱した後、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸ナトリウム（２０ｍｌ）で洗浄し、疎水性膜に通し、真空中で濃縮した。水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（５：９５：０．５）：アセトニトリル、９５：５〜５：９５で溶出するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８システムを用いるＨＰＬＣにより残渣を精製すると、表題化合物が得られた。
【０２９４】
【表１】
2008540633.tif 000069
【０２９５】
（実施例１９）
５−［４−（４−クロロフェニル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール
【０２９６】
【化６７】
2008540633.tif 000070
メタノール（３ｍｌ）中の調製２９の生成物（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）とメチルヒドラジン（３０μｌ、０．５７ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下で３時間加熱した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）の間で分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで粉砕し、残渣を、ジクロロメタン：メタノール、１００：０〜９０：１０で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、１７％の収率で表題化合物２６ｍｇが得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．７９（ｓ，３Ｈ）、４．１３（ｓ，２Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、５．５４（ｓ，２Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，２Ｈ）、７．５３（ｓ，２Ｈ）。
【０２９７】
（実施例２０）
６−［４−（４−クロロフェニル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【０２９８】
【化６８】
2008540633.tif 000071
エタノール（５ｍｌ）中の調製２９の生成物（１２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ホルムアミジン塩酸塩（１２１ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２５１μｌ、１．８ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下で１８時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮し、残渣をジクロロメタン（４０ｍｌ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液（４０ｍｌ）で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮し、残渣を、ジクロロメタン：メタノール、１００：０〜９０：１０で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、３６％の収率で淡いオレンジ色の固体として表題化合物４１．３ｍｇが得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．３２（ｍ，２Ｈ）、４．７３（ｍ，２Ｈ）、５．５１（ｓ，２Ｈ）、７．１２（ｄ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，２Ｈ）、７．４７（ｓ，２Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）、９．０１（ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ３８０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９９】
（実施例２１）
７−［４−（４−クロロフェニル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン
【０３００】
【化６９】
2008540633.tif 000072
表題化合物は、５０％の収率で黄色の固体として、実施例２９について記載したのと同じ方法を用い、調製３０の生成物およびホルムアミジン塩酸塩から調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．７６（ｔ，２Ｈ）、３．３０（ｔ，２Ｈ）、４．４７（ｓ，２Ｈ）、５．６１（ｓ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，２Ｈ）、７．５３（ｓ，２Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．９９（ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ３９４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０１】
（実施例２２）
６−［４−（４−クロロフェニル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【０３０２】
【化７０】
2008540633.tif 000073
表題化合物は、４４％の収率で淡いオレンジ色の固体として、実施例２０について記載したのと同じ方法を用い、調製２９の生成物およびアセトアミジン塩酸塩から調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．７０（ｓ，３Ｈ）、４．３１（ｍ，２Ｈ）、４．８３（ｍ，２Ｈ）、５．５６（ｓ，２Ｈ）、７．２１（ｄ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，２Ｈ）、７．５３（ｓ，２Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ３９４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０３】
（実施例２３）
７−［４−（４−クロロフェニル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン
【０３０４】
【化７１】
2008540633.tif 000074
表題化合物は、４０％の収率で黄色の固体として、実施例２０について記載したのと同じ方法を用い、調製３０の生成物およびアセトアミジン塩酸塩から調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．７１（ｓ，３Ｈ）、２．７８（ｔ，２Ｈ）、３．３０（ｔ，２Ｈ）、４．４４（ｓ，２Ｈ）、５．６１（ｓ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，２Ｈ）、７．５３（ｓ，２Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４０８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０５】
（実施例２４）
５−［４−（４−クロロフェニル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］イソオキサゾール
【０３０６】
【化７２】
2008540633.tif 000075
メタノール（５ｍｌ）中の調製２９の生成物（１２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０５μｌ、０．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下で１８時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮し、残渣をジクロロメタン（３０ｍｌ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍｌ）で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮し、残渣を、ジクロロメタン：メタノール、１００：０〜９０：１０で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、１４％の収率で表題化合物１５ｍｇが得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．０２〜３．６７（ｍ，４Ｈ）、５．５１（ｓ，２Ｈ）、７．０４（ｄ，２Ｈ）、７．３３（ｍ，３Ｈ）、７．４７（ｓ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ３６９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０７】
（実施例２５）
５−［４−（４−クロロフェニル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
【０３０８】
【化７３】
2008540633.tif 000076
エタノール（４ｍｌ）中の調製３０の生成物（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、メチルヒドラジン（３８μｌ、０．７３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５２μｌ、１．０９ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下で１８時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮し、残渣をジクロロメタン（３０ｍｌ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍｌ）で洗浄した。次いで、反応混合物をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）疎水性膜に通し、真空中で濃縮すると、６３％の収率で淡黄色の固体として表題化合物９０ｍｇが得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．５１（ｔ，２Ｈ）、３．２４（ｔ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、４．３２（ｓ，２Ｈ）、５．５９（ｓ，２Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，２Ｈ）、７．５１（ｓ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ３９６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０９】
（実施例２６）
５−［４−（４−クロロフェニル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
【０３１０】
【化７４】
2008540633.tif 000077
表題化合物は、６２％の収率で淡黄色の固体として、実施例２５について記載したのと同じ方法を用い、調製３０の生成物およびイソプロピルヒドラジン塩酸塩（ＷＯ２００４０５６７５１、ｐ２０）から調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４４（ｄ，６Ｈ）、２．７１（ｔ，２Ｈ）、３．５３（ｔ，２Ｈ）、４．０７（ｓ，２Ｈ）、４．３０（ｍ，１Ｈ）、５．５７（ｓ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，２Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，２Ｈ）、７．５２（ｓ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４２４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１１】
（実施例２７〜３０）
【０３１２】
【化７５】
2008540633.tif 000078
ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（１．５当量）、トリエチルアミン（１．５当量）および適切なアミン（１．５当量）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の調製４３の生成物（１当量）か、または実施例１４の生成物（１当量）に加え、混合物を室温にて１８時間撹拌した。次いで、さらにヘキサフルオロリン酸Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（２当量）およびアミン（２当量）を加え、混合物をさらに７２〜１２０時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（４０ｍｌ）と炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍｌ）の間で分配し、有機層を分離し、水（３×３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン：メタノール、１００：０〜９０：１０で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、適切な表題化合物が得られた。
【０３１３】
【表２】
2008540633.tif 000079
【０３１４】
（実施例３１）
２−［４−（４−クロロフェニル）−５−（メトキシメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【０３１５】
【化７６】
2008540633.tif 000080
トルエン（２ｍｌ）中の調製４５の生成物（１９０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、４−クロロアニリン（１２６ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（４７μｌ、０．４１ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波管中、１７０℃にて２０分間加熱した。次いで、冷却した混合物を真空中で濃縮し、残渣を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア、９０：１０：１〜７０：３０：３で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、７６％の収率で白色の固体として表題化合物２１４ｍｇが得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．３４（ｓ，３Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）、６．８２（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，２Ｈ）、７．４９（ｄ，２Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ３４０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１６】
上記に記載したすべての実施例を、上記に記載したスクリーニングにおいて試験した。すべての化合物は、４５０ｎＭ以下のＶ１ａ  Ｋｉ値を示す。具体的な化合物の例を以下に例示する。
【０３１７】
【表３】
2008540633.tif 000081
【国際調査報告】
2008540633.tif 000084
2008540633.tif 000085
2008540633.tif 000086