(57)【要約】式(I)：2008540623.tif 000225［式中、Q、VおよびWは独立して、-N=または-C=を表し；Bは、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)および(IIE)：2008540623.tif 000226（式中、*印の付いた結合手は、Q、VおよびWを含む環に-[リンカー1]-を介して結合し、**印の付いた結合手は、-[リンカー2]-を介してAに結合している）から選択される2価の基であり；Aは、任意に置換されていてもよい単環式、2環式もしくは3環式の炭素環式基または複素環式基であり；そして-[リンカー1]-および-[リンカー2]-は独立して、結合手、または2価のリンカー基を表す］の化合物、ならびにその塩、N-オキサイド、水和物および溶媒和物は、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤であり、癌を含む細胞増殖性疾患の治療において有用である。【選択図】なし
2008540623.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2008540623.tif 000218
［式中、
Q、VおよびWは独立して、-N=または-C=を表し；
Bは、(IIB)、(IIC)、(IID)、および(IIE)：
【化２】
2008540623.tif 000219
（式中、*印の付いた結合手は、Q、VおよびWを含む環に-[リンカー1]-を介して結合し、**印の付いた結合手は、-[リンカー2]-を介してAに結合している）
から選択される2価の基であり；
Aは、任意に置換されていてもよい単環式、2環式もしくは3環式の炭素環式基または複素環式基であり；そして
-[リンカー1]-および-[リンカー2]-は独立して、
(i) 結合手；
(ii) -O-、-S-、-C(=O)-、-S(=O)2-、-NR1-、-C(=O)NR1-、-S(=O)2NR1-、-NR1C(=O)-、-NR1S(=O)2-、-NR1(CH2)m-、-NR1C(=O)(CH2)m-、-NR1S(=O)2(CH2)m、-NR2C(=O)NR1-、または-NR1C(=O)(CH2)mAr-、または-NR1S(=O)2(CH2)mAr-
（ここで、R1およびR2は独立して、水素、C1-C4アルキルまたは窒素置換基であり、mは1、2または3であり、そしてArは2価のフェニル基または5〜13員環の単環式もしくは2環式の2価のヘテロアリール基である）；および
(iii) 任意に置換されていてもよい、直鎖もしくは分枝鎖状C1-C6アルキレン、C2-C6アルケニレンまたはC2-C6アルキニレン基（これらはエーテル(-O-)、チオエーテル(-S-)またはアミノ(-NRA-)結合（ここで、RAは水素、C1-C3アルキルまたは窒素置換基である）を任意に含むかまたはこれらの結合が末端をなしていてもよい）
から選択される］
の化合物、またはその塩、N-オキサイド、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Qが-C=であり、VおよびWがそれぞれ-N=である、請求項1〜36のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項３】
Aが、任意に置換されていてもよい、次の環：
【化３−１】
2008540623.tif 000220
【化３−２】
2008540623.tif 000221
【化３−３】
2008540623.tif 000222
（ここで、R10は水素またはC1-C6アルキルであり、波線が横切る結合手は-[リンカー2]-基に結合する）
の一つである、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項４】
環Aが、任意に置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、キノリン-2-イル、および1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルから選択される、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項５】
環Aの任意の置換基がフルオロおよびクロロから選択される、請求項4に記載の化合物。
【請求項６】
-Ar-が、-[リンカー1]-および-[リンカー2]-の一方に存在し、次の：
【化４】
2008540623.tif 000223
（ここで、XはO、SまたはNHである）
から選択される2価の基である、請求項1〜5のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項７】
-Ar-が、-[リンカー1]-および-[リンカー2]-の一方に存在し、2価のフェニレン基である、請求項1〜5のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項８】
-[リンカー1]-が、Bが2価の基(IIB)、(IID)もしくは(IIE)であるときに結合手であるか、またはBが2価の基(IIC)であるときに-NH-である、請求項1〜5のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項９】
-[リンカー2]-が、-NHS(=O)2-、-NHC(=O)-、-NHC(=O)(CH2)m-、-NHS(=O)2
(CH2)m-、または-NH(CH2)m-（ここで、mは1、2、3、4または5であり、そして窒素原子上の水素は窒素置換基で任意に置き換えられていてもよい）である、請求項8に記載の化合物。
【請求項１０】
式(IA)：
【化５】
2008540623.tif 000224
（式中、TはS(=O)2-、-C(=O)-または-CH2-であり、Aは請求項1で定義されたとおりである）
の、請求項1に記載の化合物。
【請求項１１】
Aが請求項3〜5のいずれか一つで定義されたとおりである、請求項10に記載の化合物。
【請求項１２】
次の：
N-ヒドロキシ 2-(5-ナフタレン-2-イルメチル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド、
N-ヒドロキシ 2-｛6-[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミド トリフルオロアセテート、
N-ヒドロキシ 2-｛6-[(6-フルオロ-キノリン-2-イルメチル)-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミド、
N-ヒドロキシ 2-｛6-[(ナフタレン-2-イルメチル)-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミド、
N-ヒドロキシ 2-[6-(1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]ピリミジン-5-カルボキサミド、
N-ヒドロキシ 2-[6-(4-クロロ-ベンジルアミノ)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]ピリミジン-5-カルボキサミド、
N-ヒドロキシ 2-｛6-[(ナフタレン-2-スルホニル)-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミド、
N-ヒドロキシ 2-｛6-[(キノリン-2-イルメチル)-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミド、
N-ヒドロキシ 2-[5-(4-クロロ-ベンジル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル]ピリミジン-5-カルボキサミド、および
N-ヒドロキシ 2-[5-(ナフタレン-2-カルボニル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル]-ピリミジン-5-カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物ならびにそれらのN-オキサイド、塩、水和物および溶媒和物。
【請求項１３】
請求項1〜12のいずれか一つに記載の化合物を医薬的に許容される担体とともに含む医薬組成物。
【請求項１４】
HDAC酵素の活性を阻害するための組成物の製造における、請求項1〜12のいずれか一つに記載の式(I)の化合物の使用。
【請求項１５】
エキスビボまたはインビボでHDAC1活性を阻害するための、請求項14に記載の使用。
【請求項１６】
HDAC酵素の活性の阻害のために有効な量の請求項1〜12のいずれか一つに記載の化合物を、該酵素と接触させることを含む、HDAC酵素の活性を阻害する方法。
【請求項１７】
エキスビボまたはインビボでHDAC1活性を阻害するための、請求項16に記載の方法。
【請求項１８】
請求項1〜12のいずれか一つに記載の式(I)の化合物の有効量を細胞増殖性疾患、ポリグルタミン病、神経変性疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、臓器移植拒絶、糖尿病、血液学的疾患および感染症に罹患した患者に投与することを含む、該疾患を治療する方法。
【請求項１９】
癌細胞増殖、ハンチントン病またはアルツハイマー病の治療のための、請求項18に記載の方法。
【請求項２０】
リウマチ性関節炎の治療のための、請求項18に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、酵素のヒストン脱アセチル化酵素ファミリーのメンバーを阻害する化合物、ならびに癌を含む細胞増殖性疾患、ポリグルタミン病、例えばハンチントン病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、自己免疫疾患、例えばリウマチ性関節炎および臓器移植拒絶、糖尿病、血液学的疾患、炎症性疾患、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、および感染症の炎症性後遺症の治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
真核細胞内では、DNAはヒストンと共にパッケージされてクロマチンを形成する。約150塩基対のDNAが、ヒストンのオクタマー(ヒストン2A、2B、3および4がそれぞれ2つずつ)の周囲に2回巻きついて、クロマチンの基本単位であるヌクレオソームを形成する。クロマチンの規則正しい構造は、関連する遺伝子の転写を可能にするために改変される必要がある。転写調節は、分化、増殖およびアポトーシスの鍵であり、よって厳密に制御される。クロマチン構造の変化(よって転写)の制御は、ヒストン、最も顕著にはN-末端尾部への共有結合形の改変により媒介される。アミノ酸の側鎖の共有結合形の改変(例えばメチル化、アセチル化、リン酸化およびユビキチン化)は、酵素により媒介される(ヒストンの共有結合形の改変および転写調節におけるそれらの役割についての総説は、Berger SL 2001 Oncogene 20, 3007〜3013に見出される；ヒストンのアセチル化および転写の総説についてはGrunstein, M 1997 Nature 389, 349〜352; Wolffe AP 1996 Science 272, 371〜372;およびWade PAら 1997 Trends Biochem Sci 22, 128〜132を参照)。
【０００３】
ヒストンのアセチル化は、転写的に活性なクロマチンの領域に関連するが、アセチル化レベルの低いヌクレオソームは、典型的には、転写的に不活動である。ヒストンのアセチル化状態は、対抗する活性の2つの酵素クラス：ヒストンアセチルトランスフェラーゼ(HAT)およびヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)により制御される。形質転換された細胞においては、HDACの不適切な発現が、腫瘍抑制遺伝子の不活動をもたらすと考えられる(腫瘍形成におけるHDACの潜在的役割の総説については、Gray SGおよびTeh BT 2001 Curr Mol Med 1, 401〜429を参照)。HDAC酵素の阻害剤は、文献に記載されており、ある遺伝子の転写の再活性化を誘発して、動物における癌細胞増殖の阻害、アポトーシスの誘発および腫瘍成長の阻害をもたらすことが示されている(総説として、Kelly, WKら 2002 Expert Opin Investig Drugs 11, 1695〜1713を参照)。このような発見は、HDAC阻害剤が癌のような増殖性疾患の治療に治療的可能性があることを示唆する(Kramer, OHら 2001 Trends Endocrinol 12, 294〜300, Vigushin DMおよびCoombes RC 2002 Anticancer Drugs 13, 1〜13)。
【０００４】
さらに、異常なHDAC活性またはヒストンアセチル化は、次の疾患および障害に関係していることを提唱する者もいる；ポリグルタミン病、例えばハンチントン病(Hughes RE 2002 Curr Biol 12, R141〜R143; McCampbell Aら 2001 Proc Soc Natl Acad Sci 98, 15179〜15184; Hockly Eら 2003 Proc Soc Natl Acad Sci 100, 2041〜2046)、その他の神経変性疾患、例えばアルツハイマー病(Hempen BおよびBrion JP 1996, J Neuropathol Exp Neurol 55, 964〜972)、自己免疫疾患および臓器移植拒絶(Skov Sら 2003 Blood 101, 1430〜1438; Mishra Nら 2003 J Clin Invest 111, 539〜552)、糖尿病(Mosley ALおよびOzcan S 2003 J Biol Chem 278, 19660〜19666)、ならびに糖尿病合併症、感染(原虫感染を含む(Darkin-Rattray, SJら 1996 Proc Soc Natl Acad Sci 93, 13143〜13147))、ならびにサラセミアを含む血液学的疾患(Witt Oら 2003 Blood 101, 2001〜2007)。これらの原稿に含まれる知見は、HDAC阻害がこれらのおよびその他の関連する疾患における治療的利点
を有するはずであることを示唆する。
【０００５】
多くのタイプのHDAC阻害剤化合物が示唆されており、これらの化合物のいくつかは、現在、癌の治療について臨床評価されている。例えば、次の特許文献がそのような化合物を開示している。
【０００６】
【表１】
2008540623.tif 000003
【０００７】
当該技術において知られるHDAC阻害剤の多くは、式(A)のように表され得る構造鋳型を有する：
【化１】
2008540623.tif 000004
【０００８】
(式中、環Aは、任意の置換基Rを有する炭素環式または複素環式の環系であり、[リンカー]は、種々のタイプのリンカー基である)。ヒドロキサメート基は、金属結合基として作用し、折り畳まれた酵素構造内のポケットの底にある、HDAC酵素の活性部位で金属イオンと相互作用する。環または環系Aは、金属イオンを含むポケットの入口またはその内部に存在し、-[リンカー]-基が、ポケットのさらに奥に伸びてAを金属結合性ヒドロキサム酸基に連結する。当該技術において、および場合によっては本明細書において、環または環系Aは、時折非公式的に、阻害剤の「頭基(head group)」と呼ばれる。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の簡単な説明
この発明は、HDACの細胞内阻害により恩恵を受ける癌のような疾患の治療において医薬的な利用性を有する新規なクラスのHDAC阻害剤を入手可能にする。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
発明の詳細な説明
本発明によると、式(I)の化合物、またはその塩、N-オキサイド、水和物もしくは溶媒和物が提供される：
【化２】
2008540623.tif 000005
【００１１】
［式中、
Q、VおよびWは独立して、-N=または-C=を表し；
Bは、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、および(IIE)：
【化３】
2008540623.tif 000006
【００１２】
（式中、*印の付いた結合手は、Q、VおよびWを含む環に-[リンカー1]-を介して結合し、**印の付いた結合手は、-[リンカー2]-を介してAに結合している）
から選択される2価の基であり；
Aは、任意に置換されていてもよい、単環式、2環式もしくは3環式の炭素環式基または複素環式基であり；そして
-[リンカー1]-および-[リンカー2]-は独立して、結合手、または2価のリンカー基を表す］。
【００１３】
上記の定義は、高分子量の分子を潜在的に含むが、薬品化学のプラクティスの一般的な原理に従って、本発明が関係する化合物は600以下の分子量を有することが好ましい。
【００１４】
別の広い観点において、本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素の活性の阻害のための組成物の製造における、上記で定義される式(I)の化合物、またはそのN-オキサイド、塩、
水和物もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００１５】
本発明が関係する化合物は、ヒストン脱アセチル化酵素活性のエキスビボまたはインビボでの阻害のために用いることができる。
【００１６】
本発明のある観点において、本発明の化合物は、細胞増殖性疾患、例えば癌細胞増殖および自己免疫疾患の治療用の組成物の製造において用いることができる。
【００１７】
もう一つの観点において、本発明は、上記のタイプの疾患の治療方法を提供し、該方法は、そのような疾患に罹患している患者に、上記で定義される式(I)の化合物の有効量を投与することを含む。
【００１８】
用語
本明細書において、用語「(Ca-Cb)アルキル」(ここで、aおよびbは整数である)は、a〜b個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状アルキル基のことである。したがって、例えばaが1でありbが6である場合、この用語はメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、n-ペンチルおよびn-ヘキシルを含む。
【００１９】
本明細書において、用語「2価の(Ca-Cb)アルキレン基」(ここで、aおよびbは整数である)は、a〜b個の炭素原子と二つの不飽和原子価(unsatisfied valences)を有する飽和炭化水素鎖のことである。
【００２０】
本明細書において、用語「(Ca-Cb)アルケニル」(ここで、aおよびbは整数である)は、a〜b個の炭素原子を有し、適用可能である場合にEまたはZのどちらかの立体化学の少なくとも一つの2重結合を有する直鎖または分枝鎖状アルケニル部分のことである。この用語は、例えばビニル、アリル、1-および2-ブテニルならびに2-メチル-2-プロペニルを含む。
本明細書において、用語「2価の(Ca-Cb)アルケニレン基」は、a〜b個の炭素原子、少なくとも一つの2重結合、および二つの不飽和原子価を有する炭化水素鎖を意味する。
【００２１】
本明細書において、用語「Ca-Cbアルキニル」(ここで、aおよびbは整数である)は、2〜6個の炭素原子を有し、さらに3重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基のことである。この用語は、例えばエチニル、1-プロピニル、1-および2-ブチニル、2-メチル-2-プロピニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニルならびに5-ヘキシニルを含み得る。
【００２２】
本明細書において、用語「2価の(Ca-Cb)アルキニレン基」(ここで、aおよびbは整数である)は、a〜b個の炭素原子および少なくとも一つの3重結合を有する2価の炭化水素鎖のことである。
本明細書において、用語「炭素環式基」は、全てが炭素である16個までの環原子を有する単環式、2環式または3環式の基のことであり、アリールおよびシクロアルキルを含む。
【００２３】
本明細書において、用語「シクロアルキル」は、3〜8炭素原子を有する単環式の飽和炭素環式基のことであり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを含む。
【００２４】
本明細書において、限定されていない用語「アリール」は、単環式、2環式または3環式の炭素環式芳香族基のことであり、共有結合により直接連結された二つの単環式の炭素環式芳香族環を含む。このような基の例は、フェニル、ビフェニルおよびナフチルである。
【００２５】
本明細書において、限定されていない用語「ヘテロアリール」は、S、NおよびOから選択される1または複数のヘテロ原子を含む単環式、2環式または3環式の芳香族基のことであり、そのような単環式環を二つ有する基、またはそのような単環式環一つと一つの単環式アリール環とが共有結合により直接連結された基を含む。そのような基の例は、チエニル、ベンズチエニル、フリル、ベンズフリル、ピロリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンズチアゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ベンズオキサゾリル、イソキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ベンズトリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリルおよびインダゾリルである。
【００２６】
本明細書において、限定されていない用語「ヘテロシクリル」または「複素環式基」は、上記で定義される「ヘテロアリール」を含み、その非芳香族の意味は、S、NおよびOから選択される1または複数のヘテロ原子を含む単環式、2環式または3環式の非芳香族基、およびこのような1または複数のへテロ原子を含む単環式の非芳香族基からなり、該非芳香族基が別のそのような基または単環式の炭素環式基に共有結合した基に関する。そのような基の例は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピペリジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピリミジニル、モルホリニル、ピペラジニル、インドリル、モルホリニル、ベンズフラニル、ピラニル、イソキサゾリル、ベンズイミダゾリル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル、マレイミドおよびスクシンイミド基である。
【００２７】
その用語を用いるときの関係において特に言及しない限りは、いずれの部分に適用される用語「置換」は、四つまでの適合性の置換基で置換されていることを意味する。該置換基はそれぞれ独立して、例えば(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、メルカプト、メルカプト(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルチオ、フェニル、ハロ(フルオロ、ブロモおよびクロロを含む)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、ニトリル(-CN)、オキソ、-COOH、-COORA、-CORA、-SO2RA、-CONH2、-SO2NH2、-CONHRA、-SO2NHRA、-CONRARB、-SO2NRARB、-NH2、-NHRA、-NRARB、-OCONH2、-OCONHRA、-OCONRARB、-NHCORA、-NHCOORA、-NRBCOORA、-NHSO2ORA、-NRBSO2OH、-NRBSO2ORA、-NHCONH2、-NRACONH2、-NHCONHRB、-NRACONHRB、-NHCONRARB、または-NRACONRARB （ここで、RAおよびRBは独立して(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、フェニルまたは5もしくは6個の環原子を有する単環式ヘテロアリールである）であり得る。「任意の置換基」は、上記の置換基の一つであり得る。
【００２８】
本明細書において、用語「窒素置換基」は、窒素原子上の置換基を意味し、それは、次の：
アミノC1-6アルキル(例えばアミノエチル)、C1-3アルキルアミノC1-6アルキル、C1-3ジアルキルアミノC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル(例えばヒドロキシエチル)、C1-3アルコキシC1-6アルキル(例えばメトキシエチル)、メルカプトC1-3アルキル、C1-3アルキルメルカプトC1-6アルキル、カルボキサミドC1-6アルキル(例えば-CH2CONH2)、アミノスルホニルC1-6アルキル(例えば-CH2SO2NH2)、C1-3アルキルアミノスルホニルC1-6アルキル(例えば-CH2SO2NHMe)、C1-3ジアルキルアミノスルホニルC1-6アルキル(例えば-CH2SO2NMe2)、C1-6アルカノイル、C1-6アルキルスルホニル、アミノスルホニル(-SO2NH2)、C1-6アルキルアミノスルホニル(例えば-SO2NHMe)、C1-6ジアルキルアミノスルホニル(例えば-SO2NMe2)、任意に置換されていてもよいフェニルアミノスルホニル、カルボキサミド(-CONH2)、C1-6アルキルアミノカルボニル、C1-6ジアルキルアミノカルボニル、モルホリニルC1-6アルキル、イミダゾリル、トリアゾリルもしくはヘテロシクリルの環が任意に置換されていてもよい、イミダゾリルC1-6アルキル、トリアゾリルC1-6アルキルもしくは単環式のヘテロシクロアルキルC1-6アルキル(例えばピペリジニルC1-6アルキル、ピペラジニルC1-6
アルキルまたは4-(C1-6アルキル)ピペラジニルC1-6アルキルから選択される。
【００２９】
本明細書において、用語「塩」は、塩基付加塩、酸付加塩および四級塩を含む。酸性である本発明の化合物は、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム；アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化カルシウム、水酸化バリウムおよび水酸化マグネシウムのような塩基；例えばN-メチル-D-グルカミン、コリン トリス(ヒドロキシメチル)アミノ-メタン、L-アルギニン、L-リジン、N-エチルピペリジン、ジベンジルアミンなどの有機塩基との医薬的に許容される塩を含む塩を形成できる。塩基性であるこれらの化合物(I)は、例えば塩化水素酸もしく臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸などのような無機酸；および例えば酢酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、グルタミン酸、乳酸およびマンデル酸などの有機酸との医薬的に許容される塩を含む塩を形成できる。
【００３０】
不斉炭素原子が存在するので1または複数の実際のもしくは潜在的なキラル中心を有する本発明の化合物は、各キラル中心にてRまたはSの立体化学を有するいくつかのエナンチオマーまたはジアステレオ異性体として存在できる。本発明は、全てのこのようなエナンチオマーまたはジアステレオ異性体およびそれらの混合物を含む。
本発明の化合物、あらゆる共存できる組み合わせにおいて、化合物は600未満の分子量を有することが好ましいことが念頭に置かれる。
【００３１】
Q、VおよびWを含む環
Q、VおよびWがそれぞれ-C=であり得るか、またはQ、VおよびWの少なくとも一つが-N=であり得るか、またはQが-C=であり、VおよびWがそれぞれ-N=であり得る；現在のところ、Qが-C=であり、VおよびWがそれぞれ-N=であり、HONHC(=O)-基が、得られるピリミジン-2-イル基の5-位に結合している場合が好ましい。
【００３２】
環A
環A基は、例えば任意に置換されていてもよいフェニルおよびナフチルのような、任意に置換されていてもよい芳香族炭素環式基、または任意に置換されていてもよいピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、1,3,5-トリアジニル、1,2,4-トリアジニル、1,2,3-トリアジニル、ベンゾフリル、[2,3-ジヒドロ]ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、インダニル、3H-インドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリジニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ピリド[3,4-b]ピリジル、ピリド[3,2-b]ピリジル、ピリド[4,3-b]ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、5,6,7,8-テトラヒドロキノリル、5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、キサンテニルまたはベンゾキノリル基のような、任意に置換されていてもよい芳香族複素環式基であり得る。
【００３３】
環A基は、例えば任意に置換されていてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、2-シクロブテン-1-イル、2-シクロペンテン-1-イル、3-シクロペンテン-1-イル、2,4-シクロペンタジエン-1-イル、3,5-シクロヘキサジエン-1-イル、テトラヒドロフラニル、ピロリン(例えば2-または3-ピリロニル)、ピロリジニル、ジオキソラニル(例えば1,3-ジオキソラニル)、イミダゾリニル(例えば2-
イミダゾリニル)、イミダゾリジニル、ピラゾリニル(例えば2-ピラゾリニル)、ピラゾリジニル、ピラニル(例えば2-または4-ピラニル)、ピペリジニル、1,4-ジオキサニル、モルホリニル、1,4-ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、1,3,5-トリチアニル、オキサジニル(例えば2H-1,3-、6H-1,3-、H-1,2-、2H-1,2-または4H1,4-オキサジニル)、1,2,5-オキサチアジニル、イソキサジニル、オキサチアジニル(例えば1,2,5または1,2,6-オキサチアジニル)、または1,3,5-オキサジアジニル基のような、任意に置換されていてもよい非芳香族炭素環式基および複素環式基でもあり得る。
【００３４】
具体的な環A基は、任意に置換されていてもよい、次の環：
【化４−１】
2008540623.tif 000007
【化４−２】
2008540623.tif 000008
【化４−３】
2008540623.tif 000009
（ここで、R10は水素またはC1-C6アルキルであり、波線が横切る結合手は-[リンカー2]-基に結合する）
を含む。
【００３５】
Aにおける任意の置換基は、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、またはメチルアミノ、エチルアミノ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メチルチオール、エチルチオール、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、2-ヒドロキシエトキシ、3-ヒドロキシプロポキシ、2-アミノエトキシ、3-アミノプロポキシ、2-(メチルアミノ)エトキシ、2-(ジメチルアミノ)エトキシ、3-(ジメチルアミノ)プロポキシ、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ(-NH2)、アミノメチル、アミノエチル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチル(メチル)アミノ、プロピル(メチル)アミノ、2-ヒドロキシエチルアミノ、3-ヒドロキシプロピルアミノ、2-アミノエチルアミノ、3-アミノプロピルアミノ、2-(メチルアミノ)エチルアミノ、2-(エチルアミノ)エチルアミノ、2-(イソプロピルアミノ)エチルアミノ、3-(イソプロピルアミノ)プロピルアミノ、2-(ジメチルアミノ)エチルアミノ、2-(ジエチルアミノ)エチルアミノ、2-(メチルアミノ)エチル(メチル)アミノ、3-(メチルアミノ)プロピル(メチル)アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ(-CO2H)、-CH2CO2H、-OCH2CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-CH2CO2CH2CH3、-CH2CO2CH2Ph、t-ブトキシカルボニルメトキシ、アセチル、フェナシル、チオ、チオメチル、チオエチル、スルホニル、メチルスルホニル、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、カルボキサミド、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、メチルアミノカルボニルメチル、-NHC(S)NH2、スルホニルアミノ(-NHSO2H)、メチルスルホニルアミノ、ジメチルスルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノ(-NHSO2NH2)、メチルアミノスルホニルアミノ、ジメチルアミノスルホニルアミノ、メチルアミノカルボニルアミノ、ジメチルアミノカルボニルアミノ、アセチルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、アミノメチルカルボニルアミノ、アセチルアミノメチル、メトキシカルボニルアミノ、t-ブトキシカルボニルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4-メチルピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1.2.3-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、C1-6直鎖もしくは分枝鎖状アルキル、アミノC1-6アルキル(例えばアミノエチル)、C1-3アルキルアミノC1-6アルキル、C1-3ジアルキルアミノC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル(例えばヒドロキシエチル)、C1-3アルコキシC1-6アルキル(例えばメトキシエチル)、チオールC1-3アルキルC1-6、C1-3アルキルチオールC1-6アルキル、C1-6アルカノイル、C1-6アルキルスルホニル、アミノスルホニル(-SO2NH2)、C1-6アルキルアミノスルホニル(例えば-SO2NHMe)、C1-6ジアルキルアミノスルホニル(例えば-SO2NMe2)、任意に置換されていてもよいフェニルアミノスルホニル、カルボキサミド(-CONH2)、カルボキサミドC1-6アルキル(例えばCH2CONH2)、C1-6アルキルアミノカルボニル、C1-6ジアルキルアミノカルボニル、アミノスルホニルC1-6アルキル(例えばCH2SO2NH2)、C1-3アルキルアミノスルホニルC1-6アルキル(例えばCH2SO2NHMe)、C1-3ジアルキルアミノスルホニルC1-6アルキル(例えばCH2SO2NMe2)、C1-6モルホリニルC1-6アルキル、任意に置換されていてもよいイミダゾリルC1-6アルキル、任意に置換されていてもよいトリアゾリルC1-6アルキル、任意に置換されていてもよいヘテロC3-6シクロアルキルC1-6アルキル(例えばピペリジニルC1-6アルキル、ピペラジニルC1-6アルキル、および4-(C1-6アルキル)ピペラジニルC1-6アルキル)であり得る。
【００３６】
現在のところ、好ましい環Aは、任意に置換されていてもよいフェニル、ナフチル、キノリン-2-イル、および1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルを含む。そのような好ましい環Aに存在し得る置換基は、ハロゲン、特にフルオロおよびクロロを含む。
【００３７】
リンカー1および2
-[リンカー1]-および-[リンカー2]-は、2価のB基を環AならびにQ、VおよびWを含む環と結合させる役目をする。したがって、それらは独立して、次の例：
(i) 結合手；
(ii) -O-、-S-、-C(=O)-、-S(=O)2-、-NR1-、-C(=O)NR1-、-S(=O)2NR1-、-NR1C(=O)-、-NR1S(=O)2-、-NR1(CH2)m-、-NR1C(=O)(CH2)m-、-NR1S(=O)2(CH2)m、-NR2C(=O)NR1-、-NR1C(=O)(CH2)mAr-、または-NR1S(=O)2(CH2)mAr-
（ここで、R1およびR2は独立して、水素、C1-C4アルキルまたは窒素置換基であり、mは0、1、2、3、4または5であり、そしてArは2価のフェニル基または5〜13員環の単環式もしくは2環式の2価のヘテロアリール基である）；および
(iii) 任意に置換されていてもよい、直鎖もしくは分枝鎖状C1-C6アルキレン、C2-C6アルケニレンまたはC2-C6アルキニレン基（これらはエーテル(-O-)、チオエーテル(-S-)またはアミノ(-NRA-)結合（ここで、RAは水素、C1-C3アルキルまたは窒素置換基である）を任意に含むかまたはこれらの結合が末端をなしていてもよい）
から選択され得る。
【００３８】
-Ar-が-[リンカー1]-および-[リンカー2]-の一方に存在する場合、それは次の：
【化５】
2008540623.tif 000010
（ここで、XはO、SまたはNHである）
から選択される2価の基であり得る。例えば、-[リンカー1]-および-[リンカー2]-の一方に存在する場合、-Ar-は、1,4-フェニレンのような2価のフェニレン基であり得る。
【００３９】
リンカー基 -[リンカー1]-および-[リンカー2]-の例は、本明細書の具体的な例の化合物に存在するものを含む。
現在のところ、本発明の化合物のいくつかの好ましい態様において、-[リンカー1]-は、Bが2価の基(IIA)、(IIB)、(IID)もしくは(IIE)である場合に結合手であるか、またはBが2価の基(IIC)である場合に-NH-である。
【００４０】
現在のところ、本発明の化合物のいくつかの好ましい態様において、-[リンカー2]-は、-NHS(=O)2-、-NHC(=O)-、-NHC(=O)(CH2)m-、-NHS(=O)2(CH2)m-、または-NH(CH2)m-（ここで、mは1、2、3、4または5であり、窒素原子上の水素は、窒素置換基で置き換えられ得る）である。
【００４１】
現在のところ、本発明の化合物の好ましいサブクラスは、式(IA)：
【化６】
2008540623.tif 000011
（ここで、Tは-S(=O)2-、-C(=O)-または-CH2-であり、そしてAは前記で定義され、論じられたとおりである）
のものからなる。
【００４２】
本発明の化合物の具体的な例は、次の：
N-ヒドロキシ 2-(5-ナフタレン-2-イルメチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2[1H]-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド、
N-ヒドロキシ 2-｛6-[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミド トリフルオロアセテート、
N-ヒドロキシ 2-｛6-[(6-フルオロキノリン-2-イルメチル)アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミド、
N-ヒドロキシ 2-｛6-[(2-ナフチルメチル)アミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミド、
N-ヒドロキシ 2-[6-(1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]ピリミジン-5-カルボキサミド 塩酸塩、
【００４３】
N-ヒドロキシ 2-｛6-[(4-クロロベンジル)アミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミド 塩酸塩、
N-ヒドロキシ 2-｛6-[(ナフタレン-2-スルホニル)-(2-ピペリジン-1-イルエチル)-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミド、
N-ヒドロキシ 2-｛6-[(キノリン-2-イルメチル)アミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミド トリフルオロアセテート、
N-ヒドロキシ 2-[5-(4-クロロベンジル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル]ピリミジン-5-カルボキサミド 四トリフルオロアセテート、
N-ヒドロキシ 2-[5-(ナフタレン-2-カルボニル)-ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル]ピリミジン-5-カルボキサミド
ならびにそれらのN-オキサイド、塩、水和物および溶媒和物を含む。
【００４４】
上記のように、本発明が関係する化合物は、HDAC阻害剤であり、よって、ヒトおよびその他の哺乳動物における細胞増殖性疾患、例えば癌の治療において有用であり得る。
【００４５】
いずれの特定の患者に対する具体的な用量レベルは、用いる具体的な化合物の活性、年齢、体重、全身の健康、性別、食餌、投与時間、投与経路、排泄速度、薬剤の組み合わせおよび治療を受ける特定の疾患の重篤度を含む種々の因子に依存することが理解されるだろう。最適用量レベルおよび投与頻度は、臨床試験により決定される。
【００４６】
本発明が関係する化合物は、薬物動態的特性に矛盾しない、いずれの経路による投与用に製造できる。経口投与可能な組成物は、錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒、ロゼンジ、液体またはゲル調製物、例えば経口、局所、または滅菌非経口の溶液もしくは懸濁液の形であり得る。経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、単位用量提示形態であり得、慣用の賦形剤、例えば結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドン；充填剤、例えばラクトース、砂糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；打錠滑沢剤(tabletting lubricant)、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコーまたはシリカ；崩壊剤、例えばバレイショデンプン、あるいは許容される湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムを含み得る。錠剤は、通常の製薬のプラクティスにおいて公知の方法に従って被覆され得る。経口液体調製物は、例えば水性または油性の懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形であり得るか、あるいは使用前に水またはその他の適切なビヒクルで再構築するための乾燥物として提示されることができる。このような液体調製物は、慣用の添加物、例えば懸濁化剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン硬化食用脂質(gelatin hydrogenated edible fats)；乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアカシア；非水性ビヒクル(食用油も含み得る)、例えばアーモンド油、ヤシ油、グリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコールのような油性のエステル；保存剤、例えばメチルもしくはプロピル
p-ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸、および所望により慣用の着香剤もしくは着色剤を含み得る。
【００４７】
吸入による局所投与のために、薬剤は、例えば圧力駆動噴射アトマイザもしくは超音波アトマイザによるか、または噴射剤駆動計量(metered)エアロゾルまたは微粉末の噴射剤フリーの投与、例えば吸入カプセルもしくはその他の「乾燥粉末」送達システムによる、エアロゾル送達用に処方され得る。例えば噴射剤(例えば計量エアロゾルの場合はFrigen)、界面活性物質、乳化剤、安定剤、保存剤、着香剤および充填剤(例えば粉末吸入器の場合はラクトース)のような賦形剤は、このような吸入製剤に存在し得る。吸入の目的のために、患者に適する吸入技術を用いた、それを用いて最適な粒子サイズのエアロゾルを発生させて投与できる多くの装置が利用可能である。アダプタ(スペーサ、エキスパンダ)および洋ナシ形の容器(例えばNebulator (登録商標), Volumatic (登録商標))、および特に粉末吸入器の場合の計量エアロゾルのための吹き付ける(puffer)スプレーを発射する自動化デバイス(Autohaler (登録商標))に加えて、いくつかの技術的解決が利用可能である(例えばDiskhaler (登録商標)、Rotadisk (登録商標)、Turbohaler (登録商標)または例えば欧州特許出願EP 0 505 321に記載されるような吸入器)。
【００４８】
皮膚への局所投与のために、薬剤は、クリーム、ローション剤または軟膏として作ることができる。薬剤として用い得るクリームまたは軟膏の製剤は、例えば英国薬局方のような製薬の標準的な教科書に記載されているように、当該技術において公知の慣用の製剤である。
【００４９】
眼への局所投与のために、薬剤は、適切な滅菌の水性または非水性のビヒクル中の溶液または懸濁液にすることができる。添加剤、例えば緩衝剤、例えばメタ重亜硫酸ナトリウム(sodium metabisulphite)またはエデト酸二ナトリウム；殺菌剤および抗真菌剤を含む保存剤、例えば酢酸フェニル水銀または硝酸フェニル水銀、塩化ベンザルコニウムまたはクロルヘキシジン、および増粘剤、例えばヒプロメロース(hypromellose)も含み得る。
【００５０】
活性成分は、滅菌媒体中で非経口投与もできる。用いるビヒクルおよび濃度に応じて、薬剤は、ビヒクル中に懸濁または溶解できる。有利には、局所麻酔剤のようなアジュバント、保存剤および緩衝剤をビヒクルに溶解できる。
【００５１】
合成
本発明が関係する化合物の合成のための複数の合成戦略があるが、全て、公知の化学を基にしており、有機合成化学者に公知である。したがって、式(I)の化合物は、標準的な文献に記載され、当業者に周知の方法により合成できる。典型的な文献源は、"Advanced organic chemistry", 第4版 (Wiley), J March、"Comprehensive Organic Transformation", 第2版 (Wiley), R.C. Larock、"Handbook of Heterocyclic Chemistry", 第2版 (Pergamon), A.R. Katritzky、 "Synthesis"、"Acc. Chem. Res."、"Chem. Rev"中に見出されるような総説論文、あるいは標準的な文献検索オンラインまたは"Chemical Abstracts"もしくは"Beilstein"のような二次情報源により特定される一次文献源である。以下の実施例の化合物の製造に用いられる合成ルートは、類似化合物の製造に適用され得る。
【実施例】
【００５２】
次の実施例は、本発明の特定の化合物の製造およびそれらのHDAC阻害特性を示す。
スキーム1：エチル 2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-カルボキシレート−中間体Aの製造
【化７】
2008540623.tif 000012
【００５３】
スキーム2：tert-ブチル 6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート
−中間体Bの製造
【化８】
2008540623.tif 000013
【００５４】
スキーム3：tert-ブチル 3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イルメチルカーバメート−中間体Cの製造
【化９】
2008540623.tif 000014
【００５５】
スキーム4：O-(1-イソブトキシエチル)ヒドロキシルアミン−中間体Dの製造
【化１０】
2008540623.tif 000015
【００５６】
スキーム5：N-ヒドロキシ 2-｛6-[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミドの製造
【化１１】
2008540623.tif 000016
【００５７】
スキーム6：N-ヒドロキシ-2 ｛6-[(2-ナフチルカルボニル)アミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミドの製造
【化１２】
2008540623.tif 000017
【００５８】
スキーム7：N-ヒドロキシ 2-｛6-[(ナフタレン-2-イルメチル)アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝-ピリミジン-5-カルボキサミドの製造
【化１３】
2008540623.tif 000018
【００５９】
スキーム8：N-ヒドロキシ 2-｛6-[アルキル(ナフタレン-2-イルスルホニル)アミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミドの製造
【化１４】
2008540623.tif 000019
【００６０】
スキーム9：N-ヒドロキシ 2-｛6-[(2-ジエチルアミノエチル)ナフタレン-2-イルメチル アミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミドの製造
【化１５】
2008540623.tif 000020
【００６１】
スキーム10：N-ヒドロキシ 2-｛6-[(3-ジエチルアミノプロピオニル)ナフタレン-2-イルメチルアミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミドの製造
【化１６】
2008540623.tif 000021
【００６２】
スキーム11：N-ヒドロキシ 2-(6-モルホリン-4-イル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル)ピリミジン-5-カルボキサミドの製造
【化１７】
2008540623.tif 000022
【００６３】
スキーム12：N-ヒドロキシ 2-[6-(キノリン-2-イルアミノ)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]ピリミジン-5-カルボキサミドの製造
【化１８】
2008540623.tif 000023
【００６４】
スキーム13：N-ヒドロキシ 2-｛[3-(2-ナフチルスルホニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イル]アミノ｝ピリミジン-5-カルボキサミドの製造
【化１９】
2008540623.tif 000024
【００６５】
スキーム14：N-ヒドロキシ 2-｛[1-(2-ナフチルスルホニル)アゼチジン-3-イル]アミノ｝ピリミジン-5-カルボキサミドの製造
【化２０】
2008540623.tif 000025
【００６６】
スキーム15：N-ヒドロキシ 2-｛6-[(ナフタレン-2-イルメチルアミノ)メチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミドの製造
【化２１】
2008540623.tif 000026
【００６７】
スキーム16：N-置換 2-(ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミドの製造
【化２２】
2008540623.tif 000027
【００６８】
スキーム17：N-置換 2-(3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデシ-3-イル)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミドの製造
【化２３】
2008540623.tif 000028
【００６９】
スキーム18： N-ヒドロキシ 6-(5-ナフタレン-2-イルメチル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル)-ニコチンアミドの製造
【化２４】
2008540623.tif 000029
【００７０】
スキーム19：N-ヒドロキシ-4-｛6-[(ナフタレン-2-イルメチル)-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝-ベンズアミドの製造
【化２５】
2008540623.tif 000030
【００７１】
以下の実施例は、本発明のいくつかの化合物の製造法を記載し、それらの活性を示す。
マイクロ波照射は、CEM Discover集束(focused)マイクロウェーブ反応器を用いて行った。溶媒は、加熱せずにGeneVac Series Iを用いるか、または30℃にてVacRampを備えるGenevac Series IIを用いるか、またはBuchiロータリーエバポレータを用いて除去した。フラッシュクロマトグラフィーカラムによる化合物の精製は、Silicycleから得た粒子サイズ40〜63μm (230〜400メッシュ)のシリカゲルを用いて行った。分取(preparative)HPLCによる化合物の精製は、逆相ThermoHypersil-Keystone Hyperprep HS C18カラム(12μm、100×21.2 mm)、9.5分でのグラジエント20〜100% B (A=水/0.1% TFA、B=アセトニトリル/0.1% TFA)、流速=30 ml/分、注入溶媒2：1 DMSO：アセトニトリル (1.6 ml)、215 nmでのUV検出を用いるGilsonシステムで行った。
【００７２】
1H NMRスペクトルは、重水素化溶媒中でのBruker 400 MHz AVまたはBruker 300 MHz AV分光計で記録した。ケミカルシフト(δ)は、百万分率である。薄層クロマトグラフィー(TLC)分析は、Kieselgel 60 F254 (Merck)プレートで行い、UV光を用いて視覚化した。
【００７３】
分析HPLCMSは、Agilent HP1100, Waters 600またはWaters 1525 LCシステムで、逆相Hypersil BDS C18カラム(5μm, 2.1×50 mm)、2.10分でのグラジエント0〜95% B (A=水/0.1% TFA, B=アセトニトリル/0.1% TFA)、流速=1.0 ml/分を用いて行った。UVスペクトルは、215 nmにて、Gilson G1315Aダイオードアレイ検出器、G1214A単一波長UV検出器、Waters 2487二波長UV検出器、Waters 2488二波長UV検出器、またはWaters 2996ダイオードアレイUV検出器を用いて記録した。質量スペクトルは、1秒当たり2スキャンまたは1.2秒当たり1スキャンのサンプリング速度にてm/z 150〜850の範囲で、Z-スプレーインターフェースを有するMicromass LCT、またはZ-スプレーもしくはMUXインターフェースを有するMicromass LCTを用いて得た。データは、OpenLynxおよびOpenLynx Browserソフトウェアを用いて積分して報告した。
【００７４】
次の略称を用いる。
MeOH = メタノール
EtOH = エタノール
EtOAc = 酢酸エチル
Boc = tert-ブトキシカルボニル
DCM = ジクロロメタン
DMF = ジメチルホルムアミド
DMSO = ジメチルスルホキシド
【００７５】
TFA = トリフルオロ酢酸
THF = テトラヒドロフラン
Na2CO3 = 炭酸ナトリウム
HCl = 塩化水素酸
DIPEA = ジイソプロピルエチルアミン
NaH = 水素化ナトリウム
NaOH = 水酸化ナトリウム
NaHCO3 = 炭酸水素ナトリウム
Pd/C = パラジウム炭素
TME = tert-ブチルメチルエーテル
N2 = 窒素
【００７６】
PyBop = (ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)-トリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロリン酸
Na2SO4 = 硫酸ナトリウム
Et3N = トリエチルアミン
NH3 = アンモニア
TMSCl = トリメチルクロロシラン
NH4Cl = 塩化アンモニウム
LiAlH4 = 水素化リチウムアルミニウム
PyBrOP = ブロモ-トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸
MgSO4 = 硫酸マグネシウム
nBuLi = n-ブチルリチウム
【００７７】
CO2 = 二酸化炭素
EDCI = N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド 塩酸塩
Et2O = ジエチルエーテル
LiOH = 水酸化リチウム
HOBt = 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
【００７８】
ELS = 蒸発光散乱
TLC = 薄層クロマトグラフィー
ml = ミリリットル
g = グラム
mg = ミリグラム
mol = モル
mmol = ミリモル
CMS = 高性能液体クロマトグラフィー／質量分析
NMR = 核磁気共鳴
r.t. = 室温
【００７９】
aq. = 水性
sat. = 飽和
h = 時間
min = 分
【００８０】
中間体
中間体A：エチル 2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-カルボキシレート
【化２６】
2008540623.tif 000031
中間体Aは、スキーム1に記載された方法にしたがって製造した。
【００８１】
エチル 2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキシレート
【化２７】
2008540623.tif 000032
【００８２】
エチル 4-クロロ-2-メチルチオ-5-ピリミジン カルボキシレート(12.5g, 53.88mmol)およびZn粉末(14.1g, 215.52mmol)を混合し、ベンゼン(60ml)および3M NH4Cl(140ml)を加えた。その懸濁液を激しく撹拌し、80℃で30時間加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、EtOAc(200ml)で洗浄した。濾液を約50mlまで真空下に濃縮し、次いで、水(400ml)とEtOAc(400ml)の間で分配した。水層をさらにEtOAc(250ml)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(MgSO4)し、暗色の油状物まで真空下に濃縮した。これを、純粋なヘプタン、次いで1:1:1 ヘプタン/CH2Cl2/Et2Oそして最後に2:2:0.5 ヘプタン/CH2Cl2/Et2Oで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製した。標記の化合物を無色の油状物として得た(13g, 61%)。m/z 199 [M+H]+, 1H NMR  (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1.30 (3H, t), 2.60 (3H, s), 4.35 (2H, q), 9.0 (2H, s).
【００８３】
エチル 2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-カルボキシレート−中間体A
【化２８】
2008540623.tif 000033
【００８４】
乾燥THF(250ml)中のエチル 2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキシレート(13g, 47.59mmol)の撹拌溶液に、N2下、THF(150ml)中のmCPBA(47.59g, 275.76mmol)の溶液を0℃で30分間かけてゆっくりと加えた。反応混合物をr.t.に温め、2時間撹拌した。次いで、反応混合物を約100mlまで真空下に濃縮し、生成物/安息香酸の混合物をシリカゲルに前もって吸収させた。最初は純粋なヘキサン、次に1:5:3 CH2Cl2/ヘプタン/Et2O、次いで1:1:1 CH2Cl2/ヘプタン/Et2Oで溶出するクロマトグラフィーで精製した。標記の化合物を白色の固体として得た(10g, 66%)。m/z 231 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1.40 (3H, t), 3.50 (3H, s), 4.40 (2H, q), 9.50 (2H, s).
【００８５】
中間体B：tert-ブチル 6-アミノアゾビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート
【化２９】
2008540623.tif 000034
中間体Bは、スキーム2に記載された方法にしたがって製造した。
【００８６】
3-ベンジル-6-ニトロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,4-ジオン
【化３０】
2008540623.tif 000035
【００８７】
MeCN(334ml)中のN-ベンジルマレイミド(5.0g, 26.7mmol)の溶液に、ブロモニトロメタン(1.87ml, 26.7mmol)を加えた。K2CO3(3.69g, 26.7mmol)を加え、反応混合物をr.t.で激しく撹拌した。4時間後、ブロモニトロメタン(0.2ml)の追加部を加えた。さらに、ブロモニトロメタン(0.2ml)の添加を、さらなる4時間間隔で行った(×4)。48時間後、TLC(50% DCM/ヘプタン)は反応の終了を示した。反応混合物を蒸発乾固した。褐色の残渣をカラムクロマトグラフィー(100% DCM)で精製し、標記の化合物を白色の固体として得た(3.0g, 42%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 3.35 (2H, s), 4.50 (1H, s), 4.55 (2H, s), 7.2-7.4
(5H, m).
【００８８】
3-ベンジル-6-ニトロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン
【化３１】
2008540623.tif 000036
【００８９】
乾燥THF(30ml)中の3-ベンジル-6-ニトロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,4-ジオン(3.0g, 12.2mmol)の溶液にNaBH4(1.15g, 30.48mmol)を加えた。反応混合物をN2下、r.t.で15分間撹拌した。BF3.THF錯体(3.15ml, 13.4mmol)を滴下し、反応混合物を40℃で4時間加熱した。さらに、NaBH4(0.15g)、次いでBF3.THF錯体(0.32ml)を加えた。加熱を45℃で30分間続けた。THF/H2O(1/1, 60ml)の混液を撹拌下に滴下した。得られた混合物を、50℃で1時間加熱し、その後、r.t.で16時間放置した。主に水を残すためにTHFを除去した。これをEtOAcで抽出し、乾燥(MgSO4)し、蒸発乾固し、標記の化合物を黄色の油状物として得た(2.47g, 93%)。m/z 219 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 2.50 (4H, s), 3.15 (2H, d), 3.65 (1H, s), 4.55 (1H, s), 7.2-7.4 (5H, m).
【００９０】
6-ニトロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン 塩酸塩
【化３２】
2008540623.tif 000037
【００９１】
1,2-ジクロロエタン(5ml)中の3-ベンジル-6-ニトロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(2.47g, 11.3mmol)の溶液に、クロロエチルクロロホルメート(1.83ml, 16.9mmol)を0℃で加えた。反応混合物を55℃で4時間加熱した。さらに、クロロエチルクロロホルメート(0.5ml)を加え、2時間加熱を続けた。反応混合物を蒸発乾固した。MeOH(15ml)を加え、反応混合物を65℃で3時間加熱した。濃HCl(1ml)を加え、反応混合物をr.t.で2時間撹拌した。灰色沈殿が生成し、これを濾過により単離し、Et2Oで洗浄した。標記の化合物を灰色の粉末として得た(464mg, 25%)。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 2.90 (2H, s), 3.3-3.6 (4H,
m), 4.75 (1H, s), 9.50 (2H, br s).
【００９２】
tert-ブチル 6-ニトロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート
【化３３】
2008540623.tif 000038
【００９３】
6-ニトロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン 塩酸塩(464mg, 2.82mmol)を乾燥DCM(10ml)中に懸濁し、0℃に冷却した。Boc2O(677mg, 3.10mmol)、次いでDMAP(1 結晶)およびEt3N(0.43ml ,3.10mmol)を加えた。反応混合物をr.t.で5時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、白色の固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中25% EtOAc)で精製し、標記の化合物を白色の固体として得た(592mg, 92%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.45
(9H, s), 2.65 (2H, s), 3.50 (2H, d), 3.75 (2H, q), 4.10 (1H, t).
【００９４】
tert-ブチル 6-アミノアザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート−中間体B
【化３４】
2008540623.tif 000039
【００９５】
tert-ブチル 6-ニトロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート(592mg, 2.59mmol)をH2(バルーン圧力)下、18時間、EtOH(5ml)中で10% Pd/C (20mg)存在下に還元した。触媒をセライトによる濾過で除去した。セライトをEtOHで洗浄し、濾液を濃縮し、標記の化合物を黄白色の油状物として得た(487mg, 95%)。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1.40 (9H, s), 1.7-1.9 (2H, m), 3.2-3.4 (4H, m).
【００９６】
中間体C：tert-ブチル 3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イルメチルカーバメート
【化３５】
2008540623.tif 000040
中間体Cは、スキーム3に記載された方法にしたがって製造した。
【００９７】
エチル 5-ベンジル-4,6-ジオキソ-1,3a,4,5,6,6a-ヘキサヒドロピロロ[3,4c]ピラゾール-3-カルボキシレート
【化３６】
2008540623.tif 000041
【００９８】
N-ベンジルマレイミド(50g, 267.1mmol)をEt2O(600ml)中に溶解し、エチルジアゾアセテート(31ml, 293.8mmol)で処理し、36時間、窒素雰囲気下、r.t.で撹拌した。白色の沈殿が生じ、それを濾過により単離し、氷冷Et2Oで洗浄し、乾燥して、標記の化合物を白色の固体として得た(72g, 89%)。m/z 302 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1.20 (3H, t), 4.15 (2H, q), 4.55 (2H, s), 4.60 (1H, d), 5.00 (1H, d), 7.15-7.35 (5H, m), 9.60 (1H, s).
【００９９】
エチル 3-ベンジル-2,4-ジオキソ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキシレート
【化３７】
2008540623.tif 000042
【０１００】
エチル 5-ベンジル-4,6-ジオキソ-1,3a,4,5,6,6a-ヘキサヒドロピロロ[3,4c]ピラゾール-3-カルボキシレート(72g, 239.2mmol)を、それが黄色の油状物に溶融するまで160℃に加熱した。その油状物を、さらに200℃に加熱し、バブリングが始まった。そのバブリングが治まるまで、油状物を200℃で30分間加熱した。すぐにこはく色に着色する油状物をr.t.に冷却し、氷冷Et2Oで摩砕した。得られた沈殿を濾過し、追加の氷冷Et2Oで洗浄し、標記の化合物をクリーム色の固体として得た(37.2g, 57%)。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1.20 (3H, t), 2.80 (1H, t), 3.00 (2H, d), 4.15 (2H, q), 4.35 (2H, s), 7.20-7.40 (5H, m).
【０１０１】
(3-ベンジル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イル)メタノール
【化３８】
2008540623.tif 000043
【０１０２】
エチル 3-ベンジル-2,4-ジオキソ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキシレート(37.2g, 136.3mmol)を乾燥THF(400ml)に溶解した。この溶液を乾燥THF(200ml)中のLiAlH4(20.7g, 545.3mmol)懸濁液に0℃で滴下した。得られた褐色の懸濁液を窒素雰囲気下、60℃で36時間加熱した。次いで、混合物を0℃に冷却し、飽和NH4Clで注意深くクエンチ(quenched)した。灰色の固体が生じ、適度の撹拌できるようにTHFを追加した。その混合物に固形のNa2SO4を加え、r.t.で30分間撹拌した。次いで、混合物をセライトにより濾過し、黄白色の溶液を得た。これを真空下に濃縮し、標記の化合物をオレンジ色の油状物として得た(14.1g, 51%)。m/z 204 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 2.25 (2H, d), 2.85 (2H, d), 3.20 (2H, t), 3.55 (2H, s), 4.35 (1H, t), 7.20-7.40 (5H, m).
【０１０３】
3-ベンジル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルバルデヒド
【化３９】
2008540623.tif 000044
【０１０４】
N2下、DCM(100ml)の撹拌フラスコにオキサリルクロライド(0.88ml, 17.73mmol)を加え、その溶液を内温-65℃に冷却した。次いで、常に内温を-65℃以下に保って、DMSO(1.26ml, 17.73mmol)を滴下した。次いで、DCM(50ml)中の(3-ベンジル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イル)メタノール(2.00g, 9.85mmol)の溶液を、内温を-65℃より上げないことを再度確認しながら、その反応混合物にゆっくりと加えた。この添加終了後、トリエチルアミン(5.90ml, 42.35mmol)を、内温を-65℃より上げないことを再度確認しながら、その反応混合物にゆっくりと加えた。添加終了後、反応混合物をr.t.まで温め、溶媒を真空下に除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中25% EtOAc)で精製し、標記の化合物を淡黄色の油状物として得た(1.49g, 76%)。LCMS純度 90%, m/z 202 [M+H]+, 1H NMR
(300 MHz, d6-DMSO) δ: 2.11 (2H, m), 2.44 (1H, m), 2.50 (2H, d, J = 9.3 Hz), 3.07 (2H, d, J = 9.3 Hz), 3.64 (2H, s), 7.21-7.35 (5H, m), 9.31 (1H, d, J = 4.8 Hz).
【０１０５】
3-ベンジル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルバルデヒド オキシム
【化４０】
2008540623.tif 000045
【０１０６】
N2下、r.t.で、EtOH(100ml)中の3-ベンジル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルバルデヒド(1.60g, 7.96mmol)の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン 塩酸塩(1.69g, 22.84mmol)および酢酸ナトリウム(2.45g, 29.85mmol)を加えた。反応混合物を16時間撹拌した。次いで、溶媒を真空下に除去し、残渣をDCM(100ml)とK2CO3水溶液(100ml)の間で分配した。有機層を分離し、水層をDCM(100ml)で洗浄した。合わせた有機層を乾燥(MgSO4)し、溶媒を真空下に除去し、標記の化合物を黄色の油状物として得た(1.57g, 91% - オキシム異性体の1:1混合物)。LCMS純度 85%, m/z 217 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1.65
(4H, m), 1.86 (1H, m), 2.29 (4H, d, J = 9 Hz), 2.50 (1H, m), 2.91 (4H, dd, J = 2.4, 9 Hz), 3.57 (4H, s), 6.05 (1H, d, J = 9 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.21-7.34 (10H, m), 10.28 (1H, s), 10.59 (1H, s).
【０１０７】
(3-ベンジル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イル)メチルアミン
【化４１】
2008540623.tif 000046
【０１０８】
N2下、THF(75ml)中の3-ベンジル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルバルデヒド オキシム(1.57g, 7.27mmol)の溶液を0℃に冷却し、LiAlH4(965mg, 25.44mmol)を加えた。反応混合物を60℃で16時間加熱し、次いで0℃に冷却した。それをH2O(3ml)と酒石酸ナトリウムカリウム飽和水溶液(1ml)との混合物でクエンチし、得られた懸濁液を30分間撹拌した。MgSO4を加え、混合物をセライトで濾過した。次いで、濾液を真空下に濃縮し、標記の化合物を淡黄色の油状物として得た(1.35g, 93%)。LCMS純度 80%, m/z 203 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.21 (4H, m), 1.41 (1H, m), 2.36 (2H, d, J = 8.7 Hz), 2.52 (2H, d, J = 7.2 Hz), 2.97 (2H, d, J = 8.7 Hz), 3.54 (2H, s), 7.20-7.36 (5H).
【０１０９】
tert-ブチル (3-ベンジル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イル)メチルカーバメート
【化４２】
2008540623.tif 000047
【０１１０】
ジオキサン/H2O(9:1, 100ml)中、r.t.で(3-ベンジル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イル)メチルアミン(1.35g, 6.68mmol)を撹拌した。トリエチルアミン(1.4ml, 10.02mmol)、次いでBoc2O(1.46g, 6.7mmol)を加え、反応混合物を30分間撹拌した。次いで、H2O(100ml)を加え、その溶液をEt2O(2×150ml)で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥(MgSO4)し、溶媒を真空下に除去し、該生成物を黄色の油状物として得た(2.01g, 100%)。LCMS純度 95%, m/z 303 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1.27 (2H, m), 1.43 (10H, s), 2.35 (2H, dm, J = 8.7 Hz), 2.96 (2H, d, J = 8.7 Hz), 3.59 (2H, s), 4.66 (1H, br s), 7.21-7.33 (5H, m).
【０１１１】
tert-ブチル 3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イルメチルカーバメート−中間体C
【化４３】
2008540623.tif 000048
【０１１２】
tert-ブチル (3-ベンジル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イル)メチルカーバメート(2.35g, 7.78mmol)とEtOH(90ml)の撹拌溶液に、r.t.で10% Pd/C (2.35g)およびアンモニウム ホルメート(2.35g)を加え、その反応混合物を2時間撹拌した。次いで、その懸濁液をセライトで濾過し、濾液を真空下に濃縮した。得られたゴム状の白色固体にDCM(100ml)を加え、その混合物を濾過した。濾液を真空下に濃縮し、標記の化合物を黄色の油状物として得た(1.2g, 73%)。LCMS純度 95%, m/z 213 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.89 (1H, m), 1.26 (2H, m), 1.47 (9H, s), 2.96 (2H, d, J = 11.4 Hz), 3.07 (4H, m), 4.62 (2H, br s).
【０１１３】
中間体D：O-(1-イソブトキシエチル)ヒドロキシルアミン
【化４４】
2008540623.tif 000049
【０１１４】
中間体Dは、WO 01/60785に記載された方法にしたがって製造した(スキーム4参照)。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 0.85 (6H, d), 1.15 (3H, d), 1.75 (1H, m), 3.18 (1H, dd), 3.42 (1H, dd), 4.53 (1H, q), 5.82 (2H, s).
【０１１５】
実施例
実施例1：N-ヒドロキシ 2-｛6-[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミド トリフルオロアセテート
【化４５】
2008540623.tif 000050
実施例1は、スキーム5に記載された方法にしたがって製造した。
【０１１６】
tert-ブチル 6-[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート
【化４６】
2008540623.tif 000051
【０１１７】
N2下、0℃で、無水DCM(270ml)中の中間体B(17.53g, 88.54mmol)およびEt3N(24.7ml, 177.07mmol)の溶液に、2-ナフタレンスルホニル クロライド(20.07g, 97.39mmol)を一度に加え、淡褐色の溶液を得、それをr.t.で一晩温めた。反応混合物をDCM(200ml)および飽和NaHCO3(200ml)で希釈した。有機相を分離し、H2O(2×200ml)で洗浄、乾燥(Na2SO4)、濾過し、真空下に濃縮して、黄白色の油状物を得た。TMEおよびヘプタンで摩砕し、濾過により単離して固体を得、ヘプタンで洗浄して、標記の化合物を白色の固体として得た(27.99g, 82%)。LCMS純度 100%, m/z 389 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.35 (9H, s), 1.82 (2H, m), 1.96 (1H, m), 3.29-3.34 (2H, m), 3.41-3.56 (2H, m), 5.12 (1H, br
s), 7.62-7.68 (2H, m), 7.85 (1H, m), 7.93 (1H, d), 7.99-8.02 (2H, m), 8.47 (1H,
m).
【０１１８】
6-[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン トリフルオロアセテート
【化４７】
2008540623.tif 000052
【０１１９】
DCM中20% TFA(300ml)中のtert-ブチル 6-[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート(27.50g, 68.43mmol)の溶液を、r.t.で2時間撹拌した。その反応混合物を真空下に濃縮し、次いで過剰のTFAを除くために、DCM(100ml)を加え、3回真空下に除去し、標記の化合物をトリフルオロアセテートとして得た(粗収量
= 34.0g)。この生成物を、さらに精製することなく次の工程に用いた。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 1.86 (2H, s), 2.20 (1H, m), 3.22 (4H, m), 7.70-7.75 (2H, m), 7.83
(1H, dd), 8.08 (1H, d), 8.18-8.23 (3H, m), 8.33 (1H, br s), 8.48 (1H, s), 9.20 (1H, br s).
【０１２０】
エチル 2-｛6-[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝ピリミジン-5-カルボキシレート
【化４８】
2008540623.tif 000053
【０１２１】
N2下、r.t.で、MeCN(300ml)中の6-[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン トリフルオロアセテート(27.50g, 68.43mmol)の撹拌懸濁液にK2CO3(28.33g, 205.29mmol)を加えた。MeCN(50ml)中の中間体A(15.74g, 68.43mmol)の溶液を5分かけて滴下し、沈殿を生じ、それをr.t.で一晩撹拌した。反応混合物をEtOAc(250ml)で希釈し、懸濁液を得、それを水(2×250ml)で洗浄した。有機相中の沈殿を濾過により単離し、TM
Eで洗浄し、風乾して標記の化合物を白色の固体として得た(25.40g, 85%)。LCMS純度 96%, m/z 439 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 1.26 (3H, t), 1.82 (2H, s), 1.90
(1H, m), 3.50-3.53 (2H, m), 3.67-3.70 (2H, m), 4.23 (2H, q), 7.67-7.71 (2H, m),
7.84 (1H, m), 8.04 (1H, d), 8.15-8.22 (3H, m), 8.50 (1H, m), 8.70 (2H, s).
【０１２２】
2-｛6-[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝ピリミジン-5-カルボン酸
【化４９】
2008540623.tif 000054
【０１２３】
THF(500ml)とMeOH(100ml)中のエチル 2-｛6-[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝ピリミジン-5-カルボキシレート(25.40g, 58.00mmol)の溶液に、r.t.で1M NaOH水溶液(500ml)を加えた。反応混合物を18時間撹拌した。有機溶媒を真空下に除去し、得られた水溶液を1M HCl水溶液でpH〜5に酸性化した。大量の白色沈殿が生じ、それを濾過により単離し、H2Oで洗浄し、そしてトルエンとの共沸により乾燥し、該生成物を白色の固体として得た(22.19g, 93%)。LCMS純度 100%, m/z 411 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 1.97 (2H, s), 2.05 (1H, s), 3.64-3.67 (2H, m), 3.82-3.89 (2H, m), 7.84-7.88 (2H, m), 8.01 (1H, m), 8.21 (1H, d), 8.31-8.36 (3H, m), 8.66 (1H, s), 8.83 (2H, s).
【０１２４】
N-(1-イソブトキシエトキシ) 2-[6-(ナフタレン-2-スルホニルアミノ)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]ピリミジン-5-カルボキサミド
【化５０】
2008540623.tif 000055
【０１２５】
無水DCM(100ml)と無水THF(500ml)中の2-｛6-[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝ピリミジン-5-カルボン酸(22.19g, 54.12mmol)の懸濁液に、N2下、r.t.でEDCI(7.27g, 37.9mmol)を加えた。Et3N(22.6ml, 162.14mmol)、次いでHOBt(8.78g, 64.97mmol)および中間体D(8.9ml, 64.89mmol)を加えた。r.t.で6日間撹拌後、LCMSは所望の生成物への78%の転化を示した。反応混合物をEDCI(10.25g, 53.47mmol)、HOBt(7.22g, 53.43mmol)およびEt3N(19.4ml, 139.00mmol)で再度処理した。r.t.でさらに3日間撹拌後、LCMSは96%の転化を示した。反応混合物を蒸発乾固し、EtOAc(100ml)と水(100ml)中に懸濁した。白色の固体を濾過により回収し、EtOAc(50ml)、水(50ml)、MeOH(50ml)で洗浄し、そして真空下に乾燥して粗生成物を白色の固体として得た(30g, LCMS純度 92%)。これをEtOH(1500ml)中、60℃で1時間撹拌し、白色の懸濁液を得、それをr.t.に冷却し、濾過し、そして風乾して標記の化合物を白色の固体として得た(24.0g, 87%)。LCMS純度 97%, m/z 511 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 1.60-1.75 (6H, m), 1.80 (2H, s), 1.90 (1H, s), 4.50 (3H, m), 4.65 (2H, d), 4.00 (1H, m), 4.95 (1H, t), 7.60 (2H, m), 7.80-8.30 (4H, d), 8.50 (1H, s), 8.65 (2H, s).
【０１２６】
N-ヒドロキシ 2-｛6-[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミド トリフルオロアセテート−実施例1
【化５１】
2008540623.tif 000056
【０１２７】
N2下、r.t.で激しく撹拌し、N-(1-イソブトキシエトキシ) 2-[6-(ナフタレン-2-スルホニルアミノ)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]ピリミジン-5-カルボキサミド(10.0g, 19.65mmol)にジオキサン(350ml)中の4M HCl溶液を5分かけて少しずつ加えた。2時間後、DCM (20ml)、次いでさらなるジオキサン(20ml)中の4M HClを加え、さらに2.5時間撹拌を続けた。反応混合物を約200mlの容積まで真空下に蒸発し、DCM(200ml)を少しずつ加えると沈殿が生じた。得られた白色の沈殿を濾過により単離し、DCM(5ml)で洗浄して、標記の化合物を白色の粉末として得た(6.25g, 75%)。LCMS純度 98%, m/z 426 [M+H]+, 1H NMR
(400 MHz, d6-DMSO)δ: 1.75 (2H, s), 1.80 (1H, s), 3.20 (1H, s), 3.45 (2H, d), 3
.65 (2H, d), 7.45 (2H, m), 7.65 (1H, d), 7.95-8.15 (4H, m), 8.40 (1H, s), 8.50 (2H, s), 11.0 (1H, br s). 元素分析 C21H26ClN5O6Sの計算値: C, 49.27; H, 5.12; Cl, 6.92; N, 13.68. 実測値: C, 49.70; H, 5.09; Cl, 7.10; N, 13.55.
【０１２８】
実施例2〜4は、実施例1と類似の方法で製造した。
実施例2：N-ヒドロキシ 2-｛6-[(チエニ-2-イルスルホニル)アミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミド
【化５２】
2008540623.tif 000057
【０１２９】
LCMS純度 100%, m/z = 282 [M+H]+, 280 [M-H]-, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1.82 (2H, s), 1.93 (1H, m), 3.48-3.75 (4H, 溶媒ピーク下), 7.22 (1H, t), 7.65 (1H, dd), 7.96 (1H, dd), 8.23 (1H, d), 8.65 (2H, s), 10.55 (1H, br s).
【０１３０】
実施例3：N-ヒドロキシ 2-(6-｛[(3,5-ビストリフルオロメチルフェニル)スルホニル]アミノ｝-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化５３】
2008540623.tif 000058
【０１３１】
LCMS純度 ＞95%, m/z 512 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1.84 (2H, s), 2.07
(1H, br s), 3.45-3.55 (2H, m), 3.70 (2H, d, J = 11.7 Hz), 8.38 (2H, s), 8.47-8.52 (1H, m), 8.54-8.57 (1H, m), 8.62 (2H, s), 9.00 (1H, br s), 11.05 (1H, br s).
【０１３２】
実施例4：N-ヒドロキシ 2-(6-｛[(4-トリフルオロメトキシフェニル)スルホニル]アミノ｝-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化５４】
2008540623.tif 000059
【０１３３】
LCMS純度 ＞98%, m/z 460 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1.81 (2H, m), 1.91
(1H, s), 3.51 (2H, d, J = 11.6 Hz), 3.68 (2H, d, J = 11.8 Hz), 7.64 (2H, d, J =
8.2 Hz), 7.97 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.24 (1H, br s), 8.62 (2H, s), 9.01 (1H, br s), 11.07 (1H, br s).
【０１３４】
実施例5：N-ヒドロキシ 2-｛6-[(ナフタレン-2-カルボニル)アミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミド
【化５５】
2008540623.tif 000060
実施例5は、スキーム6に記載された方法にしたがって製造した。
【０１３５】
tert-ブチル 6-(2-ナフトイルアミノ)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート
【化５６】
2008540623.tif 000061
【０１３６】
ピリジン(1ml)中の中間体B(170mg, 0.86mmol)の冷却(氷浴)溶液に、2-ナフトイル クロライド(180mg, 0.94mmol)を加えた。混合物を1時間撹拌し、次いで水(8ml)を加えた。生じた沈殿を濾過により回収し、真空乾燥して標記の化合物を得た(314mg, 100%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 1.85 (2H, s), 2.71 (1H, d), 3.40-3.50 (2H, m), 3.82 (2H, d), 6.37 (1H, br s), 7.54-7.60 (2H, m), 7.81 (1H, dd), 7.88-7.95 (3H, m), 8.26 (1H, s).
【０１３７】
N-ヒドロキシ 2-｛6-[(ナフタレン-2-カルボニル)アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝-ピリミジン-5-カルボキサミド−実施例5
【化５７】
2008540623.tif 000062
【０１３８】
標記の化合物は、実施例1に対して記載された同じ方法にしたがって、tert-ブチル 6-(2-ナフトイルアミノ)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレートから製造した。LCMS純度 ＞98%, m/z 390 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 2.04 (2H, br s),
2.64-2.70 (1H, m), 3.60-3.70 (2H, m), 3.95 (2H, d, J = 11.6 Hz), 7.55-7.66 (2H,
m), 7.88-8.05 (4H, m), 8.43 (1H, br s), 8.69 (2H, s), 8.74 (1H, d, J = 3.9 Hz),
9.01 (1H, br s), 11.05 (1H, br s).
【０１３９】
実施例6〜19は、実施例5と類似の方法で製造した。
実施例6：N-ヒドロキシ 2-(6-｛2-[4-(1,1-ジオキソイソチアゾリジン-2-イル)フェニル]アセチルアミノ｝-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化５８】
2008540623.tif 000063
【０１４０】
LCMS純度 ＞98%, m/z 473 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ:1.81 (2H, br s), 2.32-2.42 (3H, m), 3.33 (2H, s), 3.48 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.57 (2H, m), 3.73 (2H,
t, J = 6.8 Hz), 3.84 (2H, m), 7.14 (2H, d, J = 5.5 Hz), 7.24 (2H, d, J = 5.5 Hz), 8.28 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.64 (2H, s), 11.05 (1H, br s).
【０１４１】
実施例7：N-ヒドロキシ 2-[6-(5-フェニルペンタノイルアミノ)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]ピリミジン-5-カルボキサミド
【化５９】
2008540623.tif 000064
【０１４２】
LCMS純度 ＞98%, m/z 396 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1.52, (4H, m), 1.76 (2H, br s), 2.07 (2H, m), 2.34 (1H, m), 2.58 (2H, m), 3.57 (2H, m), 3.84 (2H, m), 7.14-7.29 (5H, m), 8.00 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.67 (2H, s), 11.05 (1H, br s).
【０１４３】
実施例8：N-ヒドロキシ 2-[6-(6-フェニルヘキサノイル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-ピリミジン-5-カルボキサミド
【化６０】
2008540623.tif 000065
【０１４４】
LCMS純度 ＞90%, m/z 140 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1.24 (2H, m), 1.52
(4H, m), 1.75 (2H, br s), 2.02 (2H, t, J = 8.6 Hz), 2.33 (1H, m), 2.55 (2H, t, J = 9.1 Hz), 3.56 (2H, m), 3.83 (2H, m), 7.13-7.29 (5H, m), 7.97 (1H, d), 8.65 (2H, s), 11.03 (1H, br s).
【０１４５】
実施例9：N-ヒドロキシ 2-(6-｛[(1-フェニルシクロプロピル)カルボニル]アミノ｝-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化６１】
2008540623.tif 000066
【０１４６】
LCMS純度 ＞99%, m/z 380 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 0.96 (2H, dd, J = 5.8, 7.2 Hz), 1.32 (2H, dd, J = 5.8, 7.2 Hz), 1.79 (2H, br s), 2.31 (1H, m), 3.52 (2H, dm), 3.79 (2H, d), 7.06 (1H, d, J = 11.0 Hz), 7.23-7.40 (5H, m), 8.64 (2H, s), 8.99 (1H, br s), 11.04 (1H, s).
【０１４７】
実施例10：N-ヒドロキシ 2-｛6-[(2-フェニルプロパノイル)アミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミド
【化６２】
2008540623.tif 000067
【０１４８】
LCMS純度 ＞99%, m/z 368 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1.31 (3H, d, J = 9.2 Hz), 1.76 (2H, m), 2.35 (1H, m), 3.54 (3H, m), 3.82 (2H, dd, J = 1.9, 9.5 Hz), 7.18-7.35 (5H, m), 8.18 (1H, d), 8.64 (2H, s), 8.99 (1H, br s), 11.05 (1H, s).
【０１４９】
実施例11：N-ヒドロキシ 2-｛6-[(チエニ-3-イルアセチル)アミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミド
【化６３】
2008540623.tif 000068
【０１５０】
LCMS純度 ＞98%, m/z 360 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1.80 (2H, br s), 2.28 (1H, m), 3.33 (2H, s), 3.56 (2H, dm, J = 11.7 Hz), 3.83 (2H, d), 7.01 (1H, dd, J = 3.9, 1.2 Hz), 7.22 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 2.1, 1,2 Hz), 8.23 (1H, d, J = 3.9 Hz), 8.65 (2H, s), 8.99 (1H, br s), 11.05 (1H, br s).
【０１５１】
実施例12：N-ヒドロキシ 2-｛6-[(シクロヘキシルカルボニル)アミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミド
【化６４】
2008540623.tif 000069
【０１５２】
LCMS純度 ＞98%, m/z 346.2 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1.05-1.40 (4H, m), 1.55-1.80 (8H, m), 1.95-2.10 (1H, m), 2.30-2.38 (1H, m), 3.50-3.60 (2H, m), 3.82 (2H, d, J = 11.7 Hz), 7.88 (1H, d, J = 4 Hz), 8.65 (2H, s), 8.99 (1H, br s),
11.07 (1H, br s).
【０１５３】
実施例13：N-ヒドロキシ 2-[6-(ベンゾイルアミノ)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]ピリミジン-5-カルボキサミド
【化６５】
2008540623.tif 000070
【０１５４】
LCMS純度 ＞98%, m/z 339.4 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1.98 (2H, br s),
2.55-2.63 (1H, m), 3.62 (2H, d, J = 11.7 Hz), 3.92 (2H, d, J = 11.7 Hz), 7.41-7.58 (3H, m), 7.83 (2H, m), 8.60 (1H, d, J = 3.9 Hz), 8.67 (2H, s), 8.95-9.05 (1H, br s), 11.08 (1H, s).
【０１５５】
実施例14：N-ヒドロキシ 2-｛6-[2-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)アセチルアミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミド
【化６６】
2008540623.tif 000071
【０１５６】
LCMS純度 ＞98%, m/z 407 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1.80 (2H, br s), 2.35-2.40 (1H, m), 2.45 (2H, s), 3.52-3.60 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.83 (2H, d, J = 11.7 Hz), 7.02 (1H, m), 7.10-7.18 (2H, m), 7.37 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.53 (1H,
d, J = 7.9 Hz), 8.19 (1H, d, J = 3.7 Hz), 8.64 (2H, s), 8.98 (1H, br s), 11.01 (1H, br s).
【０１５７】
実施例15：N-ヒドロキシ 2-[6-(4-フェノキシブチリルアミノ)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]ピリミジン-5-カルボキサミド
【化６７】
2008540623.tif 000072
【０１５８】
LCMS純度 ＞98%, m/z 398 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1.76-1.81 (2H, m),
1.86-1.98 (2H, m), 2.22 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.34-2.38 (1H, m), 3,52-3.61 (2H, m), 3.83 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.94 (2H, t, J = 6.3 Hz), 6.88-6.95 (3H, m), 7.28
(2H, dd, J = 8.3, 8.3 Hz), 8.07 (1H, d, J = 3.8 Hz), 8.65 (2H, s), 8.99 (1H, br
s), 11.06 (1H, br s).
【０１５９】
実施例16：N-ヒドロキシ 2-｛6-[(1-ベンゾフラン-5-イルカルボニル)アミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミド
【化６８】
2008540623.tif 000073
【０１６０】
LCMS純度 ＞99%, m/z 380 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1.99 (2H, br s), 2.62 (1H, m), 3.62 (2H, dm, J = 11.7 Hz), 3.92 (2H, d, J = 11.7 Hz), 7.06 (1H, m), 7.66 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 8.08 (1H, d, J = 1.8
Hz), 8.17 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.61 (1H, d, J = 3.9 Hz), 8.68 (2H, s), 9.00 (1H, br s), 11.07 (1H, br s).
【０１６１】
実施例17：N-ヒドロキシ 2-｛6-[(1-ベンゾチエニ-5-イルカルボニル)アミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミド
【化６９】
2008540623.tif 000074
【０１６２】
LCMS純度 97%, m/z 395 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 2.01 (2H, br s), 2.64 (1H, m), 3.63 (2H, dm, J = 11.7 Hz), 3.93 (2H, d, J = 11.7 Hz), 7.55 (1H, d, J
= 5.4 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 8.6, 1.5 Hz), 7.86 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.37 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.68 (3H, m), 8.99 (1H, br s), 11.05 (1H, br s).
【０１６３】
実施例18：N-ヒドロキシ 2-｛6-[(チエニ-2-イルカルボニル)アミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミド
【化７０】
2008540623.tif 000075
【０１６４】
LCMS純度 ＞98%, m/z 346 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1.97 (2H, m), 2.64
(1H, m), 3.57-3.66 (2H, m), 3.90 (2H, d, J = 11.6 Hz), 7.12-7.18 (1H, m), 7.72-7.78 (2H, m), 8.63-8.65 (1H, m), 8.67 (2H, m), 11.07 (1H, br s).
【０１６５】
実施例19：N-ヒドロキシ 2-[6-(2-ビフェニル-4-イル-アセチルアミノ)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]ピリミジン-5-カルボキサミド
【化７１】
2008540623.tif 000076
【０１６６】
LCMS純度 97%, m/z 430 [M+H]+, 428 [M-H]-, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1.82 (2H, br s), 2.39 (1H, br s), 3.42 (2H, s), 3.57 (2H, d, J = 9.6 Hz), 3.84 (2H, d, J
= 11.6 Hz), 7.34 (3H, m), 7.46 (2H, m), 7.62 (4H, m), 8.34 (1H, d, J = 4.1 Hz),
8.65 (2H, s), 9.00 (1H, br s), 11.07 (1H, br s).
【０１６７】
実施例20：N-ヒドロキシ 2-｛6-[(2-ナフチルメチル)アミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミド
【化７２】
2008540623.tif 000077
実施例20は、スキーム7に記載された方法にしたがって製造した。
【０１６８】
tert-ブチル 6-(ナフタレン-2-メチルアミノ)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート
【化７３】
2008540623.tif 000078
【０１６９】
MeOH(10ml)中で中間体B(200mg, 1.01mml)を、N2下、r.t.で撹拌し、2-ナフトアルデヒド(148mg, 0.96mmol)を加えた。得られた溶液を3時間撹拌した。この後、NaBH4(61mg, 1.62mmol)を加え、発泡が起き、その溶液を10分間撹拌した。次いで、1M NaOH(20ml)を加え、乳白色の溶液が生じ、それを20分間撹拌した。次いで、H2O(50ml)を加え、その溶液をEt2O(2×100ml)で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥 (MgSO4)し、溶媒を真空下に除去して、標記の化合物を無色の油状物として得た(320mg, 100%)。LCMS純度 98%, m/z 339 [
M+H]+.
【０１７０】
N-ヒドロキシ 2-｛6-[(2-ナフチルメチル)アミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミド−実施例20
【化７４】
2008540623.tif 000079
【０１７１】
標記の化合物は、実施例1に対して記載された同じ方法にしたがって、tert-ブチル 6-(ナフタレン-2-メチルアミノ)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレートから製造した。LCMS純度 ＞99%, m/z 375 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 2.22 (2H, br s), 2.57 (1H, m), 3.56 (2H, dm, J = 11.7 Hz), 3.80 (2H, d, J = 11.7 Hz), 4.41 (2H, s), 7.57 (2H, m), 7.67 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.97 (3H, m), 8.07 (1H, s), 8.66 (2H, s), 9.01 (1H, br s), 9.61 (1H, br s), 11.10 (1H, br s).
【０１７２】
実施例21〜44は、実施例20と類似の方法で製造した。
実施例21：N-ヒドロキシ 2-｛6-[(4-メトキシベンジル)アミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミド
【化７５】
2008540623.tif 000080
【０１７３】
LCMS純度 100%, m/z 382 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 1.45 (2H, m), 1.73 (4H, m), 2.25 (2H, br s), 2.59 (1H, m), 2.66 (2H, t, J = 8.9 Hz), 3.14 (2H, t, J =
10.1 Hz), 3.68 (2H, dm, J = 10.8 Hz), 4.06 (2H, d, J = 10.8 Hz), 7.10 -7.30 (5H, m), 8.69 (2H, s).
【０１７４】
実施例22：N-ヒドロキシ 2-[6-(4-フェノキシベンジルアミノ)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]ピリミジン-5-カルボキサミド
【化７６】
2008540623.tif 000081
【０１７５】
LCMS純度 ＞97%, m/z 418 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 2.15 (2H, br s), 2.58 (1H, m), 3.58 (2H, m), 3.83 (2H, d, J = 11.7 Hz), 4.26 (2H, br s), 7.02 (2H,
d, J = 7.8 Hz), 7.05 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.18 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.42 (2H, td, J = 7.5, 2.1 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.48 (2H, s), 9.23 (1H, br s), 11.05 (1H, br s).
【０１７６】
実施例23：N-ヒドロキシ 2-[6-(4-ブチルベンジルアミノ)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]ピリミジン-5-カルボキサミド
【化７７】
2008540623.tif 000082
【０１７７】
LCMS純度 97%, m/z 382 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 0.95 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.37 (2H, m), 1.61 (2H, m), 2.19 (2H, br s), 2,58 (1H, m), 2.70 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.65 (2H, dm, J = 12 Hz), 4.01 (2H, d, J = 12 Hz), 4.33 (2H, s), 7.31 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.69 (2H, s).
【０１７８】
実施例24：N-ヒドロキシ 2-｛6-[(2-フェニルプロピル)アミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミド
【化７８】
2008540623.tif 000083
【０１７９】
LCMS純度 97%, m/z 354 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 1.36 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.23 (2H, m), 2.50 (1H, br s), 3.14 (1H, m), 3.41 (2H, m), 3.63 (2H, m), 3.98 (2H, dd, J = 11.7, 6.6 Hz), 7.26-7.41 (5H, m), 8.67 (2H, s).
【０１８０】
実施例25：N-ヒドロキシ 2-｛6-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミド
【化７９】
2008540623.tif 000084
【０１８１】
LCMS純度 98%, m/z 382 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 0.97-1.25 (4H, m), 1.60-1.85 (7H, m), 2.19 (2H, br s), 2.49 (1H, br s), 2.98 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.69
(2H, dm, J = 12 Hz), 4.08 (2H, d, J = 12 Hz), 8.69 (2H, s).
【０１８２】
実施例26：N-ヒドロキシ 2-｛6-[(4-メトキシベンジル)アミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミド
【化８０】
2008540623.tif 000085
【０１８３】
LCMS純度 98%, m/z 356 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 2.13 (2H, br s), 2.57 (1H, br s), 3.56 (2H, dm, J = 11.7 Hz), 3.82 (2H, d, J = 11.7 Hz), 4.20 (2H, br s), 7.00 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.67 (2H, s), 9.04 (1H, s), 9.14 (1H, br s), 11.10 (1H, br s).
【０１８４】
実施例27：N-ヒドロキシ 2-｛6-[(ビフェニル-4-イルメチル)-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミド
【化８１】
2008540623.tif 000086
【０１８５】
LCMS純度 98%, m/z 402 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 2.19 (2H, br s), 2.63 (1H, br s), 3.59 (2H, dm, J = 11.7 Hz), 3.84 (2H, d, J = 11.7 Hz), 4.33 (2H, br s), 7.10-7.30 (2H, m), 7.35-7.75 (8H, m), 8.67 (2H, s), 9.34 (1H, br s), 11.05
(1H, br s).
【０１８６】
実施例28：N-ヒドロキシ 2-｛6-[(3,5-ジフルオロベンジル)アミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミド
【化８２】
2008540623.tif 000087
【０１８７】
LCMS純度 98%, m/z 362 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 2.15 (2H, br s), 2.61 (1H, m), 3.58 (2H, dm, J = 11.7 Hz), 3.82 (2H, d, J = 11.7 Hz), 4.30 (2H, br s), 7.28 (2H, m), 7.37 (1H, m), 8.67 (2H, m), 9.37 (1H, br s), 10.19 (1H, br s), 11.10 (1H, br s).
【０１８８】
実施例29：N-ヒドロキシ 2-[6-(3-フェニルブチルアミノ)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]ピリミジン-5-カルボキサミド
【化８３】
2008540623.tif 000088
【０１８９】
LCMS純度 99%, m/z 368 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1.22 (3H, d, J = 6.9
Hz), 1.87 (2H, q, J = 7.8 Hz), 2.17 (2H, br s), 2.64 (1H, br s), 2.78 (2H, m), 2.98 (1H, m), 3.57 (2H, dm, J = 11.7 Hz), 3.86 (2H, d, J = 11.7 Hz), 7.19-7.35 (5H, m), 8.66 (2H, s), 8.82 (1H, br s), 9.01 (1H, m), 11.08 (1H, s).
【０１９０】
実施例30：N-ヒドロキシ 2-｛6-[(4-クロロベンジル)アミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミド
【化８４】
2008540623.tif 000089
【０１９１】
LCMS純度 ＞98%, m/z 362 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 2.13 (2H, br s), 2.57 (1H, br s), 3.57 (2H, dm, J = 11.7 Hz), 3.71 (2H, d, J = 11.7 Hz), 4.27 (2H,
s), 7.54 (4H, m), 8.67 (2H, s), 9.04 (1H, br s), 9.26 (1H, br s), 11.07 (1H, br
s).
【０１９２】
実施例31：N-ヒドロキシ 2-｛6-[(4-シアノベンジル)アミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミド
【化８５】
2008540623.tif 000090
【０１９３】
LCMS純度 ＞98%, m/z 351 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 2.26 (2H, br s), 2.65 (1H, br s), 3.67 (2H, dm, J = 11.7 Hz), 4.03 (2H, d, J = 11.7 Hz), 4.47 (2H, br s), 7.71 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.87 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.67 (2H, s).
【０１９４】
実施例32：N-ヒドロキシ 2-｛6-[(1-ベンゾチエニ-3-イルメチル)アミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミド
【化８６】
2008540623.tif 000091
【０１９５】
LCMS純度 ＞98%, m/z 382 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 2.15 (2H, br s), 2.64 (1H, br s), 3.54 (2H, dm, J = 11.7 Hz), 3.81 (2H, d, J = 11.7 Hz), 4.57 (2H,
s), 7.45 (2H, m), 7.97 (1H, s), 8.07 (2H, dd, J = 7.8, 0.9 Hz), 8.67 (2H, s), 9.04 (1H, br s), 9.32 (1H, br s), 11.10 (1H, br s).
【０１９６】
実施例33：N-ヒドロキシ 2-[6-(ベンジルアミノ)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]ピリミジン-5-カルボキサミド
【化８７】
2008540623.tif 000092
【０１９７】
LCMS純度 ＞98%, m/z 326 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 2.13 (2H, br s), 2.57 (1H, br s), 3.56 (2H, dm, J = 11.7 Hz), 3.82 (2H, d, J = 11.7 Hz), 4.26 (2H,
s), 7.42-7.51 (5H, m), 8.67 (2H, s), 9.02 (1H, br s), 9.20 (1H, br s), 11.09 (1H, br s).
【０１９８】
実施例34：N-ヒドロキシ 2-｛6-[(4-トリフルオロメトキシベンジル)アミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミド
【化８８】
2008540623.tif 000093
【０１９９】
LCMS純度 ＞98%, m/z 410 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 2.15 (2H, br s), 2.60 (1H, br s), 3.57 (2H, dm, J = 11.7 Hz), 3.83 (2H, d, J = 11.7 Hz), 4.31 (2H,
s), 7.25 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.67 (2H, s), 9.02 (1H,
br s), 9.28 (1H, br s), 11.07 (1H, br s).
【０２００】
実施例35：N-ヒドロキシ 2-｛6-[(3,5-ビストリフルオロメチルベンジル)アミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミド
【化８９】
2008540623.tif 000094
【０２０１】
LCMS純度 ＞97%, m/z 462 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 2.27 (2H, br s), 2.67 (1H, br s), 3.68 (2H, dm, J = 12 Hz), 4.06 (2H, d, J = 12 Hz), 4.56 (2H, s), 8.13 (1H, m), 8.20 (2H, m), 8.69 (2H, s).
【０２０２】
実施例36：N-ヒドロキシ 2-｛6-[(4-ブロモベンジル)アミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミド
【化９０】
2008540623.tif 000095
【０２０３】
LCMS純度 ＞99%, m/z 406 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 2.18 (2H, br s), 3.56 (2H, dm, J = 11.7 Hz), 3.81 (2H, dm, J = 11.7 Hz), 4.23 (2H, s), 7.49 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.67 (2H, s), 9.01 (1H, br s), 9.49 (1H, br s), 11.10 (1H, br s).
【０２０４】
実施例37：N-ヒドロキシ 2-｛6-[(ビフェニル-3-イルメチル)-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミド
【化９１】
2008540623.tif 000096
【０２０５】
LCMS純度 98%, m/z 402 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 2.26 (2H, br s), 2.57 (1H, br s), 3.57 (2H, d, J = 11.7 Hz), 3.83 (2H, d, J = 11.7 Hz), 4.32 (2H, br
s), 7.40 (1H, m), 7.47-7.54 (4H, m), 7.73 (2H, m), 7.93 (1H, s), 8.67 (2H, s), 9.75 (2H, br s), 11.10 (1H, br s).
【０２０６】
実施例38：N-ヒドロキシ 2-｛6-[(2-フェニルエチル)アミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミド
【化９２】
2008540623.tif 000097
【０２０７】
LCMS純度 99%, m/z 340 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 2.05 (2H, br s), 2.61 (1H, br s), 3.03 (2H, m), 3.37 (2H, m), 3.67 (2H, dm, J = 11.7 Hz), 4.03 (2H, d,
J = 11.7 Hz), 7.27-7.38 (5H, m), 8.68 (2H, s).
【０２０８】
実施例39：N-ヒドロキシ 2-[6-(3,3-ジフェニルプロピルアミノ)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]ピリミジン-5-カルボキサミド
【化９３】
2008540623.tif 000098
【０２０９】
LCMS純度 ＞98%, m/z 430 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 2.11 (2H, br s), 2.42 (3H, m), 2.99 (2H, m), 3.64 (2H, dm, J = 11.7 Hz), 3.97 (2H, d, J = 11.7 Hz), 4.06 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.20 (2H, m), 7.31 (8H, m), 8.67 (2H, s).
【０２１０】
実施例40：N-ヒドロキシ 2-｛6-[(2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル)アミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミド
【化９４】
2008540623.tif 000099
【０２１１】
LCMS純度 ＞98%, m/z 394 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 1.72 (3H, m), 3.48 (2H, m), 3.61 (2H, m), 4.23 (1H, m), 7.23-7.37 (5H, m), 8.50 (2H, s).
【０２１２】
実施例41：N-ヒドロキシ 2-｛6-[(4-フルオロベンジル)アミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミド
【化９５】
2008540623.tif 000100
【０２１３】
LCMS純度 ＞98%, m/z 344 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 2.27 (2H, m), 2.57
(1H, m), 3.58 (2H, dm, J = 11.7 Hz), 3.84 (2H, d, J = 11.7 Hz), 4.30 (2H, m), 7.35 (2H, m), 7.68 (2H, m), 8.73 (2H, s), 9.83 (2H, m), 11.20 (1H, m).
【０２１４】
実施例42：N-ヒドロキシ 2-(6-｛[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ｝-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化９６】
2008540623.tif 000101
【０２１５】
LCMS純度 ＞98%, m/z 394 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 2.27 (2H, m), 2.55
(1H, m), 3.57 (2H, dm, J = 11.7 Hz), 3.80 (2H, d, J = 11.7 Hz), 4.59 (2H, m), 7.56 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.68 (2H, s), 10.01 (2H, m), 11.10 (1H, m).
【０２１６】
実施例43：N-ヒドロキシ 2-｛6-[(キノリン-2-イルメチル)アミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミド
【化９７】
2008540623.tif 000102
【０２１７】
LCMS純度 ＞98%, m/z 377 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 2.28 (2H, br s), 2.67 (1H, br s), 3.59 (2H, dm, J = 11.7 Hz), 3.98 (2H, d, J = 11.7 Hz), 4.64 (2H, s), 7.43 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.54 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.70 (1H, t, J = 7.2 Hz),
7.87 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.01 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.30 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.57 (2H, s).
【０２１８】
実施例44：N-ヒドロキシ 2-(6-｛[(6-フルオロキノリン-2-イル)メチル]アミノ｝-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化９８】
2008540623.tif 000103
【０２１９】
LCMS純度 ＞98%, m/z 395 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 2.30 (2H, s), 2.75
(1H, s), 3.60 (2H, dm, J = 11.7 Hz), 3.88 (2H, d, J = 11.7 Hz), 4.69 (2H, br s), 7.66 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.75 (1H, td, J = 8.7, 3.0 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 9.3, 2.7 Hz), 8.48 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.67 (2H, s), 9.01 (1H, br s), 9.61 (1H, br s), 11.09 (1H, br s). 
【０２２０】
N-キャップ(capped)されたスルホンアミドの製造
N-キャップされたスルホンアミドは、スキーム8に記載された方法にしたがって製造した。
【０２２１】
実施例45：N-ヒドロキシ 2-｛6-[メチル(ナフタレン-2-スルホニル)-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミド
【化９９】
2008540623.tif 000104
実施例45は、スキーム8の方法Aにしたがって製造した。
【０２２２】
N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ) 2-｛6-[(ナフタレン-2-スルホニル)アミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミド
【化１００】
2008540623.tif 000105
標記の化合物は、実施例1に記載されたようにして製造した。
【０２２３】
N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ) 2-｛6-[メチル(ナフタレン-2-スルホニル)アミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミド
【化１０１】
2008540623.tif 000106
【０２２４】
NaH(147mg, 3.75mmol)をヘプタンで洗浄し、THF(10ml)中に懸濁した。次いで、N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ) 2-[6-(ナフタレン-2-スルホニルアミノ)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]ピリミジン-5-カルボキサミド(1.113g, 2.2mmol)、次に硫酸ジメチル(0.22ml, 2.3mmol)を加えた。混合物を48時間撹拌し、次いでDCM(150ml)中に注いだ。2.4M 塩化アンモニウム(50ml)を加えた。水層をDCM(150ml)でさらに抽出した。合わせた有機層を乾燥(MgSO4)し、真空下に濃縮し、オレンジ色の油状物を得た。これを、さらに精製することなく次に用いた。
【０２２５】
N-ヒドロキシ 2-｛6-[メチル(ナフタレン-2-スルホニル)-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミド−実施例45
【化１０２】
2008540623.tif 000107
【０２２６】
N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ) 2-｛6-[メチル(ナフタレン-2-スルホニル)アミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミドに、TFA/DCM/MeOH(5ml, 1:1:1混合物)を加えた。その溶液をr.t.で、2時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下に濃縮し、逆相HPLCで精製し、標記の化合物を得た(34 mg, 2工程での収率3%)。LCMS純度 ＞98%, m/z 440 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1.55 (1H, m), 2.25 (2H, m), 2.77 (3H, s), 3.58 (2H, m), 3.78 (2H, d, J = 11.8 Hz), 7.66-7.84 (2H, m), 7.82 (1H, dd, J = 1.8, 8.6 Hz), 8.06 (1H, m), 8.18 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.22-8.28 (1H, m), 8.49-8.52 (1H, m), 8.61 (2H, s), 9.01 (1H, br s), 11.05 (1H, br
s).
【０２２７】
実施例46：N-ヒドロキシ 2-｛6-[(ナフタレン-2-スルホニル)-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)アミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミド
【化１０３】
2008540623.tif 000108
実施例46は、スキーム8の方法Bにしたがって製造した。
【０２２８】
N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ) 2-｛6-[(ナフタレン-2-スルホニル)-(2-ピロリジン-1-イルエチル)アミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミド
【化１０４】
2008540623.tif 000109
【０２２９】
NaH(0.223g, 5.5mmol)をヘプタン(10ml)で洗浄し、次いでDMF(5ml)中に懸濁した。N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ) 2-｛6-[(ナフタレン-2-スルホニル)アミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミド(0.991g, 1.95mmol)を加え、混合物を5分間撹拌した。1-(2-クロロエチル)-ピロリジン塩酸塩(0.724g, 4.2mmol)をDMF中のNaH(0.172g, 4.3mmol)に加えた。反応混合物を穏やかに2分間かき混ぜ、次いでN-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ) 2-｛6-[(ナフタレン-2-スルホニル)アミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミドの溶液に加えた。混合物をr.t.で5日間撹拌し、次いでDCM(150ml)中に注ぎ、2.4M 塩化アンモニウム溶液(50ml)でクエンチした。有機層を分離し、水層をDCM(150ml)でさらに抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し、真空下に濃縮して、標記の化合物を得た(0.234g, 19%)。これを、さらに精製することなく次に用いた。
【０２３０】
N-ヒドロキシ 2-｛6-[(ナフタレン-2-スルホニル)-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)アミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミド−実施例46
【化１０５】
2008540623.tif 000110
【０２３１】
N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ) 2-｛6-[(ナフタレン-2-スルホニル)-(2-ピロリジン-1-イルエチル)アミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミド(0.234g, 0.38mmol)に、TFA:DCM:MeOH(6ml, 1:1:1混合物)を加えた。混合物をr.t.で3時間撹拌し、次いで真空下に濃縮した。生成物を逆相HPLCで精製し、標記の化合物を得た(60 mg, 30%)。LCMS純度 ＞98%, m/z 523.25 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1.55-1.68 (4H, m), 1.78 (1H, m), 2.25-2.34 (2H, m), 2.35-2.45 (4H, m), 2.55-2.65 (2H, m), 3.25-3.42 (5H, m), 3.54-3.63 (2H, m), 3.73-3.85 (2H, m), 7.65-7.77 (2H, m), 7.86 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.06 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.17 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.24 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.55 (1H, s), 8.61 (2H, s), 9.00 (1H, br s), 11.05 (1H, br s).
【０２３２】
実施例47：N-ヒドロキシ 2-｛6-[[2-(2-メチルイミダゾール-1-イル)エチル](ナフタレン-2-スルホニル)アミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミド
【化１０６】
2008540623.tif 000111
実施例47は、スキーム8の方法Cにしたがって製造した。
【０２３３】
エチル 2-[6-(ナフタレン-2-スルホニルアミノ)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-ピリミジン-5-カルボキシレート
【化１０７】
2008540623.tif 000112
標記の化合物は、実施例1に記載されたようにして製造した。
【０２３４】
エチル 2-｛6-[[2-(2-メチルイミダゾール-1-イル)エチル](ナフタレン-2-スルホニル)アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝ピリミジン-5-カルボキシレート
【化１０８】
2008540623.tif 000113
【０２３５】
DCM(10ml)中のエチル 2-[6-(ナフタレン-2-スルホニルアミノ)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-ピリミジン-5-カルボキシレート(0.182g, 0.47mmol)の溶液に、トリフェニルホスフィン(0.26g, 1mmol)および1-(2-ヒドロキシエチル)-2-メチルイミダゾール(0.084mg, 0.75mmol)を加えた。次いで、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.167ml, 0.85mmol)を加え、その溶液を一晩撹拌した。その混合物を直接シリカゲルカラムに装填し、2% MeOH/DCMで溶出し、精製して標記の化合物を得た(0.242g, 90%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.36 (3H, t), 1.60-1.80 (3H, m), 2.57 (3H, s), 3.43 (2H, t), 3.48-3.62 (2H, m), 3.70 (2H, d), 4.35 (2H, t), 4.33 (2H, q), 6.90 (1H, d), 6.98 (1H, d), 7.60-7.80 (2H, m) 7.82 (1H, dd), 7.95 (1H, dd), 8.02 (2H, d), 8.43 (1H, s), 8.72 (2H, s).
【０２３６】
N-ヒドロキシ 2-｛6-[[2-(2-メチルイミダゾール-1-イル)エチル](ナフタレン-2-スルホニル)アミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミド−実施例47
【化１０９】
2008540623.tif 000114
【０２３７】
封管中、EtOH(6ml)中のエチル 2-｛6-[[2-(2-メチルイミダゾール-1-イル)エチル](ナフタレン-2-スルホニル)アミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝ピリミジン-5-カルボキシレート(0.211g, 0.38mmol)の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.460g, 6.6mmol)およびナトリウムエトキサイド(0.358g, 5.3mmol)を加えた。混合物を50℃で18時間加熱し、次に水(20ml)を加え、生成物をDCM(3×100ml)およびEtOAc(2×100ml)で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥(MgSO4)し、濃縮し、生成物を再結晶(MeOH)により精製して、標記の化合物を白色の固体として得た(40mg, 20%)。LCMS純度 ＞98%, m/z 534 [M+H]+,
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1.71 (1H, m), 1.82 (2H, m), 2.34 (3H, s), 3.43-3.55 (4H, m), 3.71 (2H, d, J = 11.9 Hz), 4.14 (2H, t, J = 6.5 Hz), 6.76 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.08 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.66-7.76 (2H, m), 7.88 (1H, dd, J = 1.8, 10.5 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 2.0, 7.1 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.25 (1H, dd,
J = 2.0, 8.9 Hz), 8.57-8.62 (3H, m), 8.98 (1H, br s), 11.02 (1H, br s).
【０２３８】
実施例48：N-ヒドロキシ 2-(6-｛(ナフタレン-2-スルホニル)-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]アミノ｝-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化１１０】
2008540623.tif 000115
実施例48は、スキーム8の方法Dにしたがって製造した。
【０２３９】
エチル 2-(6-｛(ナフタレン-2-スルホニル)-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]アミノ｝-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート
【化１１１】
2008540623.tif 000116
標記の化合物は、方法Cに対して記載されたようにして製造した。
【０２４０】
2-(6-｛(ナフタレン-2-スルホニル)-[2-(2オキソ-ピロリジン-1-イル)エチル]アミノ｝-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル)-ピリミジン-5-カルボン酸
【化１１２】
2008540623.tif 000117
【０２４１】
EtOH(8ml)中のエチル 2-(6-｛(ナフタレン-2-スルホニル)-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]アミノ｝-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート(0.749g, 1.4mmol)の溶液に、ナトリウムエトキサイド(1.08g, 15.8mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(1.30g, 18.7mmol)を加えた。混合物を40℃で18時間撹拌し、次いで水(20ml)を加えた。生成物をDCM(2×100ml)で抽出し、合わせた有機抽出液を乾燥(MgSO4)し、真空下に濃縮した。所期のヒドロキサメート化合物が形成されたことは実際には立証されなかった。代わりに、反応で酸が得られた。逆相HPLCで精製し、標記の化合物を得た(232mg, 32%)。これを、特徴付けることなく次の工程に直接用いた。
【０２４２】
N-(1-イソブトキシエトキシ) 2-(6-｛(ナフタレン-2-スルホニル)-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-アミノ｝-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化１１３】
2008540623.tif 000118
【０２４３】
DMF(2.5ml)中の2-(6-｛(ナフタレン-2-スルホニル)-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]アミノ｝-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル)ピリミジン-5-カルボン酸(0.170g, 0.3mmol)の溶液に、HOBt(83mg, 0.54mmol)およびEDCI(133mg, 0.7mmol)を加えた。次いで、中間体D(0.4ml, 3mmol)およびDIPEA(0.4ml, 2.5mmol)を加え、混合物を一晩撹拌した。次いでDMFを蒸発し、粗混合物をシリカゲルカラムに直接装填した。生成物を2% MeOH/DCM〜4% MeOH/DCMで溶出し、標記の化合物をオフホワイトの固体として得た(83mg, 43%)。これを、特徴付けることなく次の工程に直接用いた。
【０２４４】
N-ヒドロキシ 2-(6-｛(ナフタレン-2-スルホニル)-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]アミノ｝-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド−実施例48
【化１１４】
2008540623.tif 000119
【０２４５】
N-(1-イソブトキシエトキシ) 2-(6-｛(ナフタレン-2-スルホニル)-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]アミノ｝-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル)ピリミジン-5-カルボキサミドに、TFA:DCM:MeOH (3.5ml, 1:2:2混合物)を加えた。その溶液を一晩撹拌し、次いで、真空下に濃縮した。生成物を逆相HPLCで精製し、標記の化合物を白色の固体として得た(18 mg, 11%)。LCMS純度 ＞98%, m/z 537 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 1.83-1.95 (3H, m), 2.17 (2H, t, J = 8.2 Hz), 2.22-2.26 (2H, m), 3.36-3.45 (6H, m),
3.52-3.59 (2H, m), 3.79 (2H, t, J = 11.8 Hz), 7.66-7.76 (2H, m), 7.83 (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 8.04-8.09 (1H, m), 8.18 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.22-8.27 (1H, m), 8.53-8.56 (1H, m), 8.63 (2H, s), 8.99 (1H, br s), 11.03 (1H, br s).
【０２４６】
実施例49〜55は、前記の方法により製造した。
実施例49(方法B)：N-ヒドロキシ 2-｛6-[(2-ヒドロキシエチル)(ナフタレン-2-スルホニル)アミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミド
【化１１５】
2008540623.tif 000120
【０２４７】
LCMS純度 ＞98%, m/z 470 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1.75 (1H, m), 2.30
(2H, m), 3.32 (2H, m), 3.50-3.65 (4H, m), 3.78 (2H, d, J = 11.9 Hz), 7.64-7.77 (2H, m), 7.85 (1H, dd, J = 1.8, 8.6 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 2.1, 9.2 Hz), 8.16 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.28 (1H, dd, J = 1.9, 7.1 Hz), 8.53 (1H, m), 8.61 (2H, s), 9.00 (1H, br s), 11.02 (1H, br s).
【０２４８】
実施例50(方法B)：N-ヒドロキシ 2-｛6-[(3-ジメチルアミノプロピル)(ナフタレン-2-スルホニル)アミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミド
【化１１６】
2008540623.tif 000121
【０２４９】
LCMS純度 ＞98%, m/z 511 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1.55-1.68 (2H, m),
1.76-1.80 (1H, m), 2.05 (6H, s), 2.16 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.22-2.29 (2H, m), 3.22-3.33 (2H, m), 3.55-3.64 (2H, m), 3.79 (2H, d, J = 11.8 Hz), 7.64-7.75 (2H, m), 7.83 (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 8.03-8.08 (1H, m), 8.16 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.22-8.25 (1H, m), 8.52-8.54 (1H, m), 8.62 (2H, s), 9.00 (1H, br s), 11.02 (1H, br s).
【０２５０】
実施例51(方法B)：N-ヒドロキシ 2-｛6-[(2-モルホリン-4-イル-エチル)(ナフタレン-2-スルホニル)アミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミド
【化１１７】
2008540623.tif 000122
【０２５１】
LCMS純度 ＞98%, m/z 539 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1.80-1.83 (1H, m),
2.26-2.39 (6H, m), 2.42-2.50 (2H, m), 3.33-3.42 (2H, m), 3.45-3.60 (6H, m), 3.78 (2H, d, J = 11.7 Hz), 7.65-7.75 (2H, m), 7.87 (1H, dd, J = 1.8, 8.6 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 1.9, 7.0 Hz), 8.16 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.24 (1H, dd, J = 2.1, 6.8 Hz), 8.53-8.56 (1H, m), 8.58 (2H, s).
【０２５２】
実施例52(方法B)：N-ヒドロキシ 2-｛6-[(2-ジメチルアミノエチル)(ナフタレン-2-スルホニル)-アミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミド
【化１１８】
2008540623.tif 000123
【０２５３】
LCMS純度 ＞98%, m/z 496.5 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1.75-1.79 (1H, m), 2.10 (6H, s), 2.25-2.30 (2H, m), 2.36-2.42 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.35 (2H, m),
3.52-3.58 (2H, m), 3.76 (2H, d, J = 11.6 Hz), 7.65-7.75 (2H, m), 7.86 (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 2.2, 6.5 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.24
(1H, dd, J = 2.1, 6.8 Hz), 8.52-8.57 (1H, m), 8.56 (2H, s).
【０２５４】
実施例53(方法B)：N-ヒドロキシ 2-｛6-[(ナフタレン-2-スルホニル)-(2-ピペリジン-1-イルエチル)アミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミド
【化１１９】
2008540623.tif 000124
【０２５５】
LCMS純度 ＞98%, m/z 537 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1.40-1.51 (2H, m),
1.51-1.60 (4H, m), 1.92 (1H, t, J = 1.8 Hz), 2.30-2.35 (2H, m), 2.38-2.50 (4H, m), 2.59 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.46 (2H, t, J = 7 Hz), 3.59-3.69 (2H, m), 3.92 (2H, d, J = 12 Hz), 7.66-7.77 (2H, m), 7.87 (1H, dd, J = 1.7, 8.7 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 2.4, 9.1 Hz), 8.07-8.15 (2H, m), 8.48-8.52 (1H, m), 8.63 (2H, s).
【０２５６】
実施例54(方法C)：N-ヒドロキシ 2-｛6-[(ナフタレン-2-スルホニル)-(2-ピリジン-2-イルエチル)-アミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミド
【化１２０】
2008540623.tif 000125
【０２５７】
LCMS純度 ＞98%, m/z 531 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 2.17-2.23 (1H, m),
2.55-2.63 (2H, m), 3.46 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.92-4.0 (2H, m), 4.09 (2H, t, J =
7.1 Hz), 4.17 (2H, d, J = 11.8 Hz), 7.67-7.80 (2H, m), 8.08-8.17 (2H, m), 8.16-8.29 (2H, m), 8.48 (1H, dd, J = 1.4, 8.8 Hz), 8.58 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.66 (1H, dd, J = 1.4, 7.2 Hz), 8.92-8.99 (2H, m), 9.04 (2H, s), 9.40 (1H, br s), 11.46 (1H, br s).
【０２５８】
実施例55(方法D)：N-ヒドロキシ 2-｛6-[[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-(4-トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミド
【化１２１】
2008540623.tif 000126
【０２５９】
LCMS純度 ＞98%, m/z 571 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1.85-1.97 (3H, m),
2.18 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.22-2.24 (2H, m), 3.34-3.44 (6H, m), 3.55-3.62 (2H, m), 3.81 (2H, d, J = 11.9 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.64 (2H, s), 8.99 (1H, br s), 11.04 (1H, br s).
【０２６０】
実施例56：N-ヒドロキシ 2-｛6-[(2-ジエチルアミノエチル)ナフタレン-2-イルメチルアミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミド
【化１２２】
2008540623.tif 000127
実施例56は、スキーム9に記載された方法にしたがって製造した。
【０２６１】
N-(1-イソブトキシエトキシ) 2-｛6-[(ナフタレン-2-イルメチル)-アミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミド
【化１２３】
2008540623.tif 000128
標記の化合物は、実施例20に対して記載されたようにして製造した。
【０２６２】
N-(1-イソブトキシエトキシ) 2-｛6-[(2-ジエチルアミノ-エチル)ナフタレン-2-イルメチルアミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミド
【化１２４】
2008540623.tif 000129
【０２６３】
N-(1-イソブトシキエトキシ) 2-｛6-[(ナフタレン-2-イルメチル)-アミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝-ピリミジン-5-カルボキサミド(52mg, 0.11mmol)を無水DMF(2ml)に溶解し、氷で冷却した。その溶液に、水素化ナトリウム(13mg, 0.55mmol−鉱油中60%分散体)を加え、その混合物を15分間撹拌した。次いで、その撹拌混合物に(2-ブロモエチル)-N,N-ジエチルアミン(22mg, 0.12mmol)を加えた。30分間撹拌後、水を注意深く加えて反応をクエンチし、10分間撹拌した。その水性混合物をEtOAc(3×20ml)で抽出し、合わせた有機抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、蒸発乾固して、標記の化合物を白色の固体として得た(18mg, 29%)。LCMS純度100%, m/z 575 [M+H]+.
【０２６４】
N-ヒドロキシ 2-｛6-[(2-ジエチルアミノエチル)ナフタレン-2-イルメチルアミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミド−実施例56
【化１２５】
2008540623.tif 000130
【０２６５】
N-(1-イソブトキシエトキシ) 2-｛6-[(2-ジエチルアミノエチル)ナフタレン-2-イルメチルアミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミド(18mg, 0.03mmol)を乾燥DCM(3ml)に溶解し、ジオキサン中の4M HCl(0.015ml, 0.06mmol)で処理した。すぐに白色の沈殿が生じた。これを濾過し、DCMで洗浄して、標記の化合物を白色の固体として得た(8mg, 57%)。LCMS純度 98%, m/z 475 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 1.39 (6H, t, J = 7.2 Hz), 2.26 (2H, br s), 2.77 (1H, s), 3.37 (4H, m), 3.55 (2H, d, J = 10.5 Hz), 3.81 (4H, br s), 3.93 (2H, br d, J = 10.5 Hz), 4.71 (2H,
br s), 7.61 (2H, m), 7.76 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.95-8.04 (3H, m), 8.20 (1H, s),
8.71 (2 H, s).
【０２６６】
実施例57および58は、実施例56と類似の方法で製造した。
実施例57：N-ヒドロキシ 2-[6-(ビスナフタレン-2-イルメチルアミノ)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]ピリミジン-5-カルボキサミド
【化１２６】
2008540623.tif 000131
LCMS純度 ＞98%, m/z 516 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 1.75 (2H, br s), 2.63 (1H, br s), 3.39 (2H, m), 3.82 (2H, m, J = 11.7 Hz) 4.72 (4H, br s), 7.60-7.68
(6H, m), 7.97-8.11 (8H, m), 8.66 (2H, s).
【０２６７】
実施例58：N-ヒドロキシ 2-[6-(ナフタレン-2-イルメチルピリジン-3-イルメチルアミノ)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]ピリミジン-5-カルボキサミド
【化１２７】
2008540623.tif 000132
LCMS純度 97%, m/z 467 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, CD3CN/D2O) δ: 1.70 (2H, br s), 2.16 (1H, br s), 3.38 (2H, d, J = 11.3 Hz), 3.63 (2H, d, J = 11.3 Hz), 4.32 (2H, br s), 4.34 (2H, br s), 7.50 (3H, m), 7.90 (5H, m), 8.45 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.55 (2H, s),  8.72 (1H, br s), 8.76 (1H, d, J = 5.0 Hz).
【０２６８】
実施例59：N-ヒドロキシ 2-｛6-[(3-ジエチルアミノプロピオニル)ナフタレン-2-イルメチルアミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝-ピリミジン-5-カルボキサミド
【化１２８】
2008540623.tif 000133
実施例59は、スキーム10に記載された方法にしたがって製造した。
【０２６９】
N-(1-イソブトキシエトキシ) 2-｛6-[(ナフタレン-2-イルメチル)-アミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミド
【化１２９】
2008540623.tif 000134
標記の化合物は、実施例20に対して記載されたようにして製造した。
【０２７０】
N-(1-イソブトキシエトキシ) 2-｛6-[(3-ジエチルアミノプロピオニル)ナフタレン-2-イルメチル-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミド
【化１３０】
2008540623.tif 000135
【０２７１】
3-N,N-ジエチルアミノプロピオン酸(73mg, 0.5mmol)をオキサリルクロライド(1ml, 11.2mmol)に懸濁し、DMF(1滴)を加えた。得られた混合物をr.t.で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下に蒸発し、DCMで共沸した。残渣をDCM(1ml)に溶解し、DCM(3ml)およびトリエチルアミン(0.3ml, 2.15mmol)中のN-(1-イソブトキシエトキシ) 2-｛6-[(ナフタレン-2-イルメチル)アミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝-ピリミジン-5-カルボキサミド(100 mg, 0.21 mmol)の氷冷溶液に加えた。0℃で20分間撹拌後、得られた混合物をr.t.で一晩撹拌した。反応混合物をDCM(5ml)と水(5ml)の間で分配した。水層をさらに2回DCM(2×5ml)で抽出し、合わせた有機層を食塩水(2×5ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、蒸発乾固した。標記の化合物を白色の固体として得た(199mg, 定量的)。m/z 603 [M+H]+.
【０２７２】
N-ヒドロキシ 2-｛6-[(3-ジエチルアミノプロピオニル)ナフタレン-2-イルメチルアミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミド−実施例59
【化１３１】
2008540623.tif 000136
【０２７３】
N-(1-イソブトキシエトキシ) 2-｛6-[(3-ジエチルアミノプロピオニル)ナフタレン-2-イルメチル-アミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミド(199mg, 0.33mmol)をDCM(3ml)に溶解し、ジオキサン中の4M HCl溶液(0.5ml, 2mmol)で処理した。得られた沈殿を濾過し、乾燥して、標記の化合物を白色の固体として得た(94mg, 57%)。LCMS純度 98%, m/z 475 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 1.39 (6H, t, J = 7.2 Hz), 2.26 (2H, br s), 2.77 (1H, s), 3.37 (4H, m), 3.55 (2H, d, J = 10.5 Hz), 3.81 (4H, br s), 3.93 (2H, d, J = 10.5 Hz), 4.71 (2H, br s), 7.61 (2H, m), 7.76 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.95-8.04 (3H, m), 8.20 (1H, s), 8.71 (2 H, s).
【０２７４】
実施例60および61は、実施例59と類似の方法で製造した。
実施例60：N-ヒドロキシ 2-[6-(アセチルナフタレン-2-イルメチルアミノ)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]ピリミジン-5-カルボキサミド
【化１３２】
2008540623.tif 000137
【０２７５】
LCMS純度 98%, m/z 418 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 2.32 (2H, br s), 2.37 (3H, s), 2.43 (1H, br s), 3.64 (2H, d, J = 11.6 Hz), 3.84 (2H, d, J = 11.6 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.5, 1.3 Hz), 7.48 (2H, m), 7.75 (1H, s), 7.85 (3H, m), 8.60 (2H, s). 
【０２７６】
実施例61：N-ヒドロキシ 2-｛6-[ナフタレン-2-イルメチル-(3-ピリジン-3-イル-プロピオニル)アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミド
【化１３３】
2008540623.tif 000138
【０２７７】
LCMS純度 98%, m/z 509 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 2.32 (2H, br s), 2.43 (1H, br s), 3.24 (4H, m), 3.64 (2H, d, J = 11.7 Hz), 3.87 (2H, d, J = 11.7 Hz), 4.80 (2H, s), 7.28 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.48 (2H, m), 7.67 (1H, br s), 7.82 (3H,
m), 7.98 (1H, m), 8.60-8.69 (4H, m), 8.85 (1H, br s).
【０２７８】
実施例62：N-ヒドロキシ 2-(6-モルホリン-4-イル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化１３４】
2008540623.tif 000139
実施例62は、スキーム11に記載された方法にしたがって製造した。
【０２７９】
tert-ブチル 6-モルホリン-4-イル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート
【化１３５】
2008540623.tif 000140
【０２８０】
無水THF(5ml)中の中間体B(200mg, 1.01mmol)の溶液を、無水THF(15ml)およびトリエチルアミン(323ml, 2.32mmol)中の1-ブロモ-2-(2-ブロモエトキシ)エタン(234mg, 1.01mmol)の撹拌溶液に加えた。混合物を48時間加熱還流した。反応混合物をr.t.に冷却し、水(10ml)で希釈し、EtOAc(3×5ml)で抽出した。合わせた有機抽出液を食塩水(2×5ml)で洗浄し、次いで乾燥(MgSO4)し、蒸発乾固した。残渣を100% DCM〜6% MeOH/DCMで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標記の化合物を透明な油状物として得た(24mg, 9%)。m/z 269 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.43 (9H, s), 1.58 (2H, br s), 2.58 (4H, m), 3.33-3.56 (5H, m), 3.65 (4H, m).
【０２８１】
エチル 2-(6-モルホリン-4-イル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート
【化１３６】
2008540623.tif 000141
【０２８２】
tert-ブチル 6-モルホリン-4-イル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート(24mg, 0.07mmol)をジオキサン中の4M HCl(1ml)に溶解し、r.t.で1時間撹拌した。次いで、これを減圧下に蒸発乾固し、DCM(3×)で共沸し、その後、無水MeCN(2ml)中に懸濁した。その懸濁液を炭酸カリウム(96mg, 0.7mmol)と一緒に撹拌し、その基体の溶解を促進するために無水DMFを加えた。最後に、中間体A(16mg, 0.07mmol)を加え、反応混合物をr.t.で18時間撹拌した。その反応混合物100% DCM〜6% MeOH/DCMで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標記の化合物を白色の固体として得た(16 mg, 57%)。LCMS純度
100%, m/z 319 [M+H]+.
【０２８３】
2-(6-モルホリン-4-イル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル)ピリミジン-5-カルボン酸
【化１３７】
2008540623.tif 000142
【０２８４】
エチル 2-(6-モルホリン-4-イル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート(16mg, 0.05mmol)をTHF(1ml)に溶解し、6M NaOH水溶液(0.5ml)を加えた。その反応混合物をr.t.で18時間撹拌した。さらに、6M NaOH(0.5ml)を加え、その反応混合物をさらに24時間撹拌した。反応混合物を水性部分のみになるまで蒸発し、それを10% HCl水溶液を用いてpH〜1に酸性化し、次いで蒸発乾固し、さらに精製することなく次の工程に用いた。LCMS純度 100%, m/z 291 [M+H]+.
【０２８５】
N-(1-イソブトキシエトキシ) 2-(6-モルホリン-4-イル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化１３８】
2008540623.tif 000143
【０２８６】
粗2-(6-モルホリン-4-イル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル)ピリミジン-5-カルボン酸を無水DMF(3ml)に懸濁し、EDCI(19mg, 0.1mmol)およびHOBt(11mg, 0.075mmol)を加えた。〜5分間撹拌後、トリエチルアミン(35μl, 0.25mmol)および中間体D(58μl, 0.5mmol)を加え、得られた混合物をr.t.で18時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc(3×10ml)およびDCM(2×10ml)で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥(MgSO4)し、シリカ上で蒸発した。残渣を100% DCM〜15% MeOH/DCMで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標記の化合物をオフホワイトの固体として得た(10mg, 51%)。LCMS純度 100%, m/z 406 [M+H]+.
【０２８７】
N-ヒドロキシ 2-(6-モルホリン-4-イル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド−実施例62
【化１３９】
2008540623.tif 000144
【０２８８】
N-(1-イソブトキシエトキシ) 2-(6-モルホリン-4-イル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド(10mg, 0.02mmol)をDCM(2ml)に溶解し、ジオキサン中の4M HCl(0.4ml, 0.1mmol)で処理した。得られた混合物をr.t.で30分間撹拌し、次いで、減圧下に蒸発し、MeOH(3×5ml)で共沸して、標記の化合物を白色の固体として得た(2.3mg, 40%)。LCMS純度 90%, m/z 306 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 2.49 (2H, br s), 2.85 (1H, br s), 3.55-3.87 (8H, m), 4.10 (4H, m), 8.72 (2H, s).
【０２８９】
実施例63〜66は、実施例62と類似の方法で製造した。
実施例63：N-ヒドロキシ 2-(6-ピペリジン-1-イル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル
)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化１４０】
2008540623.tif 000145
【０２９０】
LCMS純度 87%, m/z 304 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1.36 (1H, m), 1.74 (5H, m), 2.42 (2H, br s), 2.71 (1H, m), 2.99 (2H, m), 3.54 (4H, m), 3.91 (2H, d, J = 11.5 Hz), 8.68 (2H, s), 10.14 (1H, br s), 11.11 (1H, br s).
【０２９１】
実施例64：N-ヒドロキシ 2-[6-(1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]ピリミジン-5-カルボキサミド
【化１４１】
2008540623.tif 000146
【０２９２】
LCMS純度 100%, m/z 338 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 3.61 (2H, d, J = 11.6 Hz), 3.97 (2H, d, J = 11.6 Hz), 4.75 (4H, m), 7.39 (4H, m), 8.68 (2H, s), 11.11 (1H, br s), 11.82 (1H, br s), DMSOおよび水のピーク下にさらに3H.
【０２９３】
実施例65：N-ヒドロキシ 2-[6-(3-オキソ-3,4-ジヒドロイソキキノリン-2(1H)-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]ピリミジン-5-カルボキサミド
【化１４２】
2008540623.tif 000147
【０２９４】
LCMS純度 100%, m/z 366 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 2.17 (2H, br s), 2.51
(1H, t, J = 2.1 Hz), 3.62 (2H, s), 3.71 (2H, d, J = 10.1 Hz), 4.10 (2H, d, J = 10.1 Hz), 4.60 (2H, s), 7.17-7.33 (4H, m), 8.68 (2H, s).
【０２９５】
実施例66：N-ヒドロキシ 2-[6-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]ピリミジン-5-カルボキサミド
【化１４３】
2008540623.tif 000148
【０２９６】
LCMS純度 95%, m/z 352 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 2.54 (2H, br s), 2.88 (1H, br s), 3.25 (2H, m), 3.75 (4H, m), 4.12 (2H, d, J = 11.8 Hz), 4.62 (2H, br s), 7.31 (4H, m), 8.70 (2H, s).
【０２９７】
実施例67：N-ヒドロキシ 2-[6-(キノリン-2-イルアミノ)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]ピリミジン-5-カルボキサミド
【化１４４】
2008540623.tif 000149
実施例67は、スキーム12に記載された方法にしたがって製造した。
【０２９８】
tert-ブチル 6-(キノリン-2-イルアミノ)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート
【化１４５】
2008540623.tif 000150
【０２９９】
中間体B(200mg, 1.01mmol)を2-クロロキノリン(328mg, 2.02mmol)と混合し、二つの固体を100℃で16時間溶融した。次いで、反応混合物を冷却し、残渣をDCM中の0〜3% MeOHで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、標記の化合物を褐色の油状物として得た(320mg, 97%)。LCMS純度 94%, m/z 326 [M+H]+.
【０３００】
(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イル)キノリン-2-イル-アミン
【化１４６】
2008540623.tif 000151
【０３０１】
tert-ブチル 6-(キノリン-2-イルアミノ)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート(320mg, 0.98mmol)を、N2下、ジオキサン中の4M HCl(2ml)中、r.t.で15分間撹拌
した。次いで、溶媒を真空下に除去し、残渣を高真空下で乾燥し、さらに精製することなく、次の工程に用いた。LCMS純度 91%, m/z 226 [M+H]+.
【０３０２】
エチル 2-[6-(キノリン-2-イルアミノ)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]ピリミジン-5-カルボキシレート
【化１４７】
2008540623.tif 000152
【０３０３】
N2下、MeCN(10ml)およびDMF(10ml)中、r.t.で(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イル)キノリン-2-イル-アミン(0.98mmol)を撹拌した。次いで、K2CO3(1.35g, 9.8mmol)を加え、その混合物を15分間撹拌した。次いで、その反応混合物に中間体A(227mg, 0.98mmol)を加え、30分間撹拌を続けた。次いで、反応混合物をH2O(100ml)で希釈し、EtOAcで2回(2×100ml)抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥(MgSO4)し、溶媒を真空下に除去して、標記の化合物を淡褐色の固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。LCMS純度 82%, m/z 376 [M+H]+.
【０３０４】
2-[6-(キノリン-2-イルアミノ)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]ピリミジン-5-カルボン酸
【化１４８】
2008540623.tif 000153
【０３０５】
THF(10ml)およびH2O(10ml)中、エチル 2-[6-(キノリン-2-イルアミノ)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]ピリミジン-5-カルボキシレート(0.98mmol)をr.t.で64時間撹拌した。次いで、反応混合物をpH〜3に酸性化し、溶媒を真空下に除去して、褐色の固体を得た。この固体を回収し、少量のH2Oで洗浄して、標記の化合物を褐色の固体として得た(103mg, 3工程で30%)。LCMS純度 90%, m/z 348 [M+H]+.
【０３０６】
N-(1-イソブトキシエトキシ) 2-[6-(キノリン-2-イルアミノ)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-ピリミジン-5-カルボキシアミド
【化１４９】
2008540623.tif 000154
【０３０７】
N2下、r.tで、2-[6-(キノリン-2-イルアミノ)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]ピリミジン-5-カルボン酸(103mg, 0.29mmol)をDMF(10ml)中で撹拌した。EDCI(67mg, 0.35mmol)およびHOBt(47mg, 0.35mmol)を加え、混合物を10分間撹拌した。次いで、中間体D(200μl, 1.45mmol)およびトリエチルアミン(202μl, 1.45mmol)を加え、反応混合物を16時間撹拌した。次いで、反応混合物をH2O(100ml)で希釈し、DCM(2×100ml)で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥(MgSO4)し、溶媒を真空下に除去した。残渣をDCM中0〜10% MeOHで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、標記の化合物を白色の固体として得た(48mg, 36%)。LCMS純度 85%, m/z 463 [M+H]+.
【０３０８】
N-ヒドロキシ 2-[6-(キノリン-2-イルアミノ)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]ピリミジン-5-カルボキサミド−実施例67
【化１５０】
2008540623.tif 000155
【０３０９】
N2下、r.t.で、N-(1-イソブトキシエトキシ) 2-[6-(キノリン-2-イルアミノ)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-ピリミジン-5-カルボキサミド(48mg, 0.1mmol)をDCM(2ml)中で撹拌した。ジオキサン中の4M HCl(20μl, 0.2mmol)を加えると、すぐに固体の沈殿が生じた。反応混合物を10分間撹拌し、次いで、溶媒を真空下に除去した。残渣にDCM(〜10ml)を加え、固体を濾過し、乾燥して、標記の化合物を白色の固体として得た(21mg, 58%)。LCMS純度 98%, m/z 363 [M+H]+, (300 MHz, d6-DMSO) δ: 2.19 (2H, br s), 2.99 (1H, m), 3.63 (2H, dm, J = 11.7 Hz), 4.27 (2H, d, J = 11.7 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.53 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.81 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.0 
Hz), 8.09 (1H, d, J = 8.0Hz), 8.33 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.28 (2H, s), 10.24 (1H,
br s), 11.12 (1H, br s), 12.96 (1H, br s).
【０３１０】
実施例68は、実施例67と類似の方法で製造した。
実施例68：N-ヒドロキシ 2-[6-(イソキノリン-1-イルアミノ)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]ピリミジン-5-カルボキサミド
【化１５１】
2008540623.tif 000156
【０３１１】
LCMS純度 99%, m/z 363 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 2.35 (2H, br s), 2.84 (1H, m), 3.65 (2H, dm, J = 11.7 Hz), 4.33 (2H, d, J = 11.7 Hz), 7.34 (1H, d, J
= 6.9 Hz), 7.74-7.82 (2H, m), 7.95-8.02 (2H, m), 8.73 (2H, s), 8.80 (1H, d, J =
8.4 Hz), 10.12 (1H, br s), 11.15 (1H, br s), 12.81 (1H, br s).
【０３１２】
実施例69：N-ヒドロキシ 2-｛[3-(2-ナフチルスルホニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イル]アミノ｝ピリミジン-5-カルボキサミド
【化１５２】
2008540623.tif 000157
実施例69は、スキーム13に記載された方法にしたがって製造した。
【０３１３】
tert-ブチル 6-｛[5-(エトキシカルボニル)ピリミジン-2-イル]アミノ｝-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート
【化１５３】
2008540623.tif 000158
【０３１４】
MeCN(0.7ml)中の中間体B(150mg, 0.76mmol)の溶液にK2CO3を加えた。これに、 MeCN(0.7ml)中の中間体A(174mg, 0.76mmol)の溶液を滴下すると、白色の懸濁液が生じた。r.t.で30分間撹拌を続けると、その後、白色の懸濁液は黄白色に変わった。反応混合物を蒸発し、EtOAc(10ml)に再溶解し、水(5ml)で洗浄した。EtOAc層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮乾固した。フラッシュクロマトグラフィー(100% DCM〜2% MeOH/DCM)で精製して、標記の化合物をオフホワイトの固体として得た(0.15g, 57%)。LCMS純度 89%, m/z 349 [M+H]+.
【０３１５】
エチル 2-(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート
トリフルオロアセテート
【化１５４】
2008540623.tif 000159
【０３１６】
tert-ブチル 6-｛[5-(エトキシカルボニル)ピリミジン-2-イル]アミノ｝-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート(0.15g)の溶液を、20% TFA/DCM (10ml)中に、r.t.で1時間放置した。反応混合物を濃縮乾固して、標記の化合物をTFA塩として得た(0.17g)。LCMS純度 76%, m/z 249 [M+H]+. この生成物を精製することなく次の段階に用いた。
【０３１７】
エチル 2-｛[3-(ナフチルスルホニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イル]アミノ｝ピリミジン-5-カルボキシレート
【化１５５】
2008540623.tif 000160
【０３１８】
乾燥DCM(5ml)中のエチル 2-(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(107mg, 0.4mmol)の溶液に、Et3N(0.18ml, 1.2mmol)を加えた。DCM(5ml)中のナフタレン-2-スルホニルクロライド(98mg, 0.4mmol)の溶液をN2下でゆっくりと加えた。混合物をr.t.で1時間撹拌し、次いで、DCM(30ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(2×20ml)、次いで水(10ml)および食塩水(10ml)で洗浄した。DCM抽出液を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、蒸発乾固して、黄白色の固体を得た。フラッシュカラム(DCM〜2% MeOH/DCM)で精製して、標記の化合物を白色の固体として得た(128mg, 2工程で73%)。LCMS純度 100%, m/
z 439 [M+H]+.
【０３１９】
2-｛[3-(2-ナフチルスルホニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イル]アミノ｝ピリミジン-5-カルボン酸
【化１５６】
2008540623.tif 000161
【０３２０】
THF(5ml)およびMeOH(1ml)中のエチル 2-｛[3-(ナフチルスルホニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イル]アミノ｝ピリミジン-5-カルボキシレート(127mg, 0.29mmol)の溶液に、1M NaOH(4ml)を加えた。その溶液をr.t.で、2.5時間撹拌した。反応混合物を2M HClでpH〜5/6に酸性化し、白色の沈殿を得、それを濾過により回収し、水で洗浄し、真空下に乾燥して、標記の化合物を白色の固体として得た(105mg, 88%)。LC-MS純度 100%, m/z 411 [M+H]+.
【０３２１】
N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ) 2-｛[3-(2-ナフチルスルホニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イル]アミノ｝ピリミジン-5-カルボキサミド
【化１５７】
2008540623.tif 000162
【０３２２】
DCM(5ml)およびTHF(5ml)中の2-｛[3-(2-ナフチルスルホニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イル]アミノ｝ピリミジン-5-カルボン酸(105mg, 0.26mmol)の溶液に、EDCI(59mg, 0.3mmol)を加えた。Et3N(0.08ml, 0.8mmol)、次いでHOBt(42mg, 0.3mmol)およびO-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-ヒドロキシルアミン(36mg, 0.3mmol)を加えた。懸濁液をr.t.で、3日間撹拌した。さらに、EDCI(14mg)、Et3N(0.02ml)、HOBt(11mg)、およびO-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-ヒドロキシルアミン(9mg)を加え、r.t.でさらに3日間撹拌を続けた。反応混合物を蒸発乾固し、EtOAc(20ml)に再溶解し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)および水(10ml)で洗浄した。EtOAc層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮乾固して、標記の化合物を白色の固体として得た(110mg, 83%)。LCMS純度 90%, m/z 511 [M+H]+.
【０３２３】
N-ヒドロキシ 2-｛[3-(2-ナフチルスルホニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イル]アミノ｝ピリミジン-5-カルボキサミド−実施例69
【化１５８】
2008540623.tif 000163
【０３２４】
MeOH(15ml)およびDCM(15ml)中のN-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ) 2-｛[3-(2-ナフチルスルホニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イル]アミノ｝ピリミジン-5-カルボキサミド(110mg, 0.21mmol)の溶液に、r.t.でTFA(1.5ml)を加えた。混合物を8時間撹拌し、その後、溶媒を真空下に除去した。過剰のTFAをDCM(5ml×2)に再溶解し、減圧下に濃縮乾固することにより除去した。分取HPLCで精製して、標記の化合物を白色の固体として得た(25.1mg, 21%)。LCMS純度 100%, m/z 426 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 1.15 (2H, s), 2.55 (1H, s), 3.20 (2H, d), 3.65 (2H, d), 7.65 (2H, m), 7.75 (1H, d), 7.90 (1H, m), 8.15-8.30 (3H, m), 8.50 (1H, s), 8.65 (2H, s).
【０３２５】
実施例70：N-ヒドロキシ 2-｛3-[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]アゼチジン-1-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミド
【化１５９】
2008540623.tif 000164
実施例70は、スキーム14に記載された方法にしたがって製造した。
【０３２６】
エチル 2-｛3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]アゼチジン-1-イル｝ピリミジン-5-カルボキシレート
【化１６０】
2008540623.tif 000165
【０３２７】
N2下、r.t.で、MeCN(10ml)中のtert-ブチル アゼチジン-3-イル-カルバミン酸(200mg, 
1.16mmol)およびK2CO3(481mg, 3.48mmol)に、中間体A(267mg, 1.16mmol)を加えた。得られた白色の懸濁液をr.t.で4時間撹拌した。反応混合物を水(50ml)で希釈し、EtOAc(3×50ml)で抽出した。合わせた有機相を水(2×50ml)、食塩水(50ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空下に濃縮して、標記の化合物を白色の固体として得た(323mg, 86%)。LCMS純度 100%, m/z 323 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.37 (3H, t), 1.46 (9H, s), 4.04 (2H, m), 4.34 (2H, q), 4.53 (2H, t), 4.64 (1H, br s), 5.02 (1H, br s), 8.84 (2 H, s).
【０３２８】
エチル 2-(3-アミノアゼチジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート 塩酸塩
【化１６１】
2008540623.tif 000166
【０３２９】
ジオキサン中の4M HCl(15ml)をエチル 2-｛3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]アゼチジン-1-イル｝ピリミジン-5-カルボキシレート(323mg, 1mmol)に加え、反応混合物をr.t.で30分間撹拌した。懸濁液を真空下に濃縮して、標記の化合物を白色の固体として得た(323mg, 定量的)。LCMS純度 78%, m/z 223 [M+H]+.
【０３３０】
エチル 2-｛3-[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]アゼチジン-1-イル｝ピリミジン-5-カルボキシレート
【化１６２】
2008540623.tif 000167
【０３３１】
N2下、r.t.で、Et3N(0.51ml, 3.68mmol)をDCM(15ml)中のエチル 2-(3-アミノアゼチジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート塩酸塩(317mg, 1.23mmol)の撹拌懸濁液に加えた。r.t.で、ナフタレンスルホニルクロライド(306mg, 1.35mmol)を一度に加え、その溶液をr.t.で一晩撹拌した。反応混合物を、DCM(50ml)で希釈し、飽和NaHCO3(2×50ml)、水(50ml)、食塩水(50ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空下に濃縮してクリーム色の固体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(2% MeOH/DCM)で精製して、標記の化合物を白色の固体として得た(354mg, 70%)。LCMS純度 97%, m/z 413 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ: 1.32 (3H, t), 3.87 (2H, m), 4.29-4.38 (5H, m), 5.18 (1H, d), 7.65-7.70 (2H, m), 7.83 (1H, d), 7.93-8.02 (3H, m), 8.45 (1H, s), 8.76 (2H, s).
【０３３２】
2-｛3-[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]アゼチジン-1-イル｝ピリミジン-5-カルボン酸
【化１６３】
2008540623.tif 000168
【０３３３】
THF(10ml)およびMeOH(2ml)中のエチル 2-｛3-[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]アゼチジン-1-イル｝ピリミジン-5-カルボキシレート(347mg, 0.84mmol)の溶液に1M NaOH(10ml)を加え、その反応混合物をr.t.で一晩撹拌した。反応混合物をpH〜2(2M HCl)に酸性化し、その後、飽和NaHCO3でpH〜7に調整すると、白色の沈殿が生じた。反応混合物を0℃に冷却し、沈殿を濾過により単離して、標記の化合物を白色の固体として得た(303mg, 94%)。LCMS純度 97%, m/z 385 [M+H]+.
【０３３４】
N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ) 2-｛3-[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]アゼチジン-1-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミド
【化１６４】
2008540623.tif 000169
【０３３５】
N2下、r.t.で、DCM(10ml)およびTHF(10ml)中の2-｛3-[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]アゼチジン-1-イル｝ピリミジン-5-カルボン酸(150mg, 0.39mmol)の溶液に、EDCI(90mg, 0.47mmol)を加えた。Et3N(0.14ml, 1.02mmol)、HOBt(63mg, 0.47mmol)およびO-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-ヒドロキシルアミン(55mg, 0.47mmol)を加え、反応混合物をr.t.で一晩撹拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、無色の油状物を得、それをDCM(20ml)に溶解し、水(3×20ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、真空下に濃縮して、標記の化合物を白色
の固体として得た(162mg, 86%)。LCMS純度 93%, m/z 484 [M+H]+.
【０３３６】
N-ヒドロキシ 2-｛3-[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]アゼチジン-1-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミド−実施例70
【化１６５】
2008540623.tif 000170
【０３３７】
DCM(10ml)およびMeOH(10ml)中のN-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ) 2-｛3-[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]アゼチジン-1-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミド(156mg, 0.32mmol)の溶液に、r.t.でTFA(0.60ml)を加え、その溶液をr.t.で24時間撹拌した。さらにTFA(0.40ml)を加え、さらに18時間撹拌を続けた。反応混合物を真空下に濃縮し、DCMとの共沸によりTFAを除去し、白色の泡状物質を得た。熱DCM(15ml)およびMeOH(1ml)で摩砕して、白色の沈殿を得、r.t.に冷却し、濾過により単離して、標記の化合物を白色の固体として得た(82mg, 50%)。LCMS純度 100%, m/z 400 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 3.64 (2H, m), 4.12 (2H, t), 4.31 (1H, br s), 7.71-7.76 (2H, m), 7.84 (1H, d), 8.09 (1H, d), 8.18-8.22 (2H, m), 8.49 (1H, s), 8.57 (3H, s), 9.01 (1H, s), 11.07 (1H, s).
【０３３８】
実施例71：N-ヒドロキシ 2-｛6-[(ナフタレン-2-イルメチルアミノ)メチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミド
【化１６６】
2008540623.tif 000171
実施例71は、スキーム15に記載された方法にしたがって製造した。
【０３３９】
エチル 2-(6-｛[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル｝-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート
【化１６７】
2008540623.tif 000172
【０３４０】
N2下、r.t.で、中間体C(2.27g, 10.7mmol)を、MeCN/DMF (60ml, 1:1)中、K2CO3(4.44g,
32.1mmol)と一緒に10分間撹拌した。次いで、中間体A(2.48g, 10.7mmol)を加え、反応混合物を30分間撹拌した。次いで、反応混合物をH2O(100ml)で希釈し、EtOAc(2×100ml)で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥(MgSO4)し、溶媒を真空下に除去した。残渣をDCM中0〜5% MeOHで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、標記の化合物を白色の固体として得た(3.5g, 90%)。LCMS純度 97%, m/z 363 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 0.70 (1H, m), 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.38 (9H, s), 1.61 (2H, m), 2.93 (2H, m), 3.54 (2H, d, J = 11.7 Hz), 3.82 (2H, d, J = 11.7 Hz), 4.26 (2H, q, J = 7.2
Hz), 6.92 (1H, m), 8.76 (2H, s). 
【０３４１】
エチル 2-[6-(アミノメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]ピリミジン-5-カルボキシレート
【化１６８】
2008540623.tif 000173
【０３４２】
N2下、r.t.で、エチル 2-(6-｛[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル｝-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート(1.7g, 4.7mmol)をDCM(20ml)中で撹拌した。ジオキサン中の4M HCl(2.35ml, 9.4mmol)を加えると、すぐに固体の沈殿が生じた。その反応混合物をそのまま30分間撹拌し、次いで、溶媒を真空下に除去した。残渣をDCM(100ml)に溶解し、飽和NaHCO3水溶液(100ml)で洗浄した。次いで、有機層を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を真空下に除去して、標記の化合物をオレンジ色の固体として得た(1.2g, 97%)。LCMS純度 97%, m/z 263 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 0.64 (1H, m), 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.58 (2H, m), 3.33 (4H, m), 3.55 (2H, d, J = 11.7 Hz), 3.82 (2H, d, J = 11.7 Hz), 4.26 (2H, q, J = 7.2 Hz), 8.76 (2H, s).
【０３４３】
エチル 2-(6-｛[(ナフタレン-2-イルメチル)アミノ]メチル｝-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘ
キシ-3-イル)-ピリミジン-5-カルボキシレート
【化１６９】
2008540623.tif 000174
【０３４４】
N2下、r.t.で、エチル 2-[6-(アミノメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]ピリミジン-5-カルボキシレート(200mg, 0.76mmol)を2-ナフトアルデヒド(119mg, 0.76mmol)と一緒にMeOH(10ml)中で16時間撹拌した。次いで、NaBH4(46mg, 1.22mmol)を加え、その混合物を10分間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液(20ml)を加え、その混合物を20分間撹拌した。次いで、反応混合物をH2O(50ml)で希釈し、Et2O(2×100ml)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(MgSO4)し、溶媒を真空下に除去して、標記の化合物を黄色の油状物として得、それをさらに精製することなく、次の工程に用いた。LCMS純度 92%, m/z 403 [M+H]+.
【０３４５】
2-(6-｛[(ナフタレン-2-イルメチル)アミノ]メチル｝-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル)ピリミジン-5-カルボン酸
【化１７０】
2008540623.tif 000175
【０３４６】
r.t.で、エチル 2-(6-｛[(ナフタレン-2-イルメチル)アミノ]メチル｝-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル)-ピリミジン-5-カルボキシレート(0.76mmol)をTHF(6ml)および1M NaOH(6ml)中で16時間撹拌した。次いで、反応混合物を2M HClでpH〜3に酸性化すると、固体の沈殿が生じた。これを回収し、乾燥して、標記の化合物を白色の固体として得(72mg, 2工程で25%)、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。LCMS純度 96%, m/z 375 [M+H]+.
【０３４７】
N-(1-イソブトキシエトキシ) 2-(6-｛[(ナフタレン-2-イルメチル)アミノ]メチル｝-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化１７１】
2008540623.tif 000176
【０３４８】
N2下、r.t.で、2-(6-｛[(ナフタレン-2-イルメチル)-アミノ]-メチル｝-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル)-ピリミジン-5-カルボン酸(72mg, 0.19mmol)を、EDCI(44mg, 0.23mmol)およびHOBt(31mg, 0.23mmol)と一緒にDMF(10ml)中で10分間撹拌した。次いで、中間体D(131μl, 0.95mmol)、次にトリエチルアミン(132μl, 0.95mmol)を加え、反応混合物を64時間撹拌した。次いで、反応混合物をH2O(50ml)で希釈し、DCM(2×100ml)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(MgSO4)し、溶媒を真空下に除去した。残渣をDCM中0〜10% MeOHで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、標記の化合物を無色の油状物として得た(43mg, 46%)。LCMS純度 97%, m/z 490 [M+H]+.
【０３４９】
N-ヒドロキシ 2-｛6-[(ナフタレン-2-イルメチルアミノ)メチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝-ピリミジン-5-カルボキサミド−実施例71
【化１７２】
2008540623.tif 000177
【０３５０】
N2下、r.t.で、N-(1-イソブトキシエトキシ) 2-(6-｛[(ナフタレン-2-イルメチル)アミノ]メチル｝-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド(43mg,
0.09mmol)をDCM(2ml)中で撹拌し、ジオキサン中の4M HCl(45μl, 0.18mmol)を加えた。すぐに固体の沈殿が生じた。反応混合物を10分間撹拌し、次いで溶媒を真空下に除去して、標記の化合物を白色の固体として得た(16mg, 50%)。LCMS純度 98%, m/z 390 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1.91  (2H, m), 2.50 (1H, m), 2.99 (2H, m), 3.55 (2H, m), 3.88 (2H, d, J = 11.7 Hz), 4.34 (2H, m), 7.58 (2H, m), 7.68 (1H, m), 7.95 (2H, m), 8.03 (2H, m), 8.66 (2H, s), 9.11 (2H, br s), 11.07 (1H, br s).
【０３５１】
実施例72〜75は、実施例71と類似の方法で製造した。
実施例72：N-ヒドロキシ 2-｛6-[(ベンジルアミノ)メチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキ
シ-3-イル｝ピリミジン-5-カルボキサミド
【化１７３】
2008540623.tif 000178
【０３５２】
LCMS純度 ＞99%, m/z 340 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 0.79 (1H, m), 1.65 (2H, br s), 2.74 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.49 (2H, dm, J = 11.4 Hz), 3.84 (2H, d, J = 11.4 Hz), 3.94 (2H, s), 7.24-7.35 (5H, m), 8.54 (2H, s), MeODによりNH/NHOHのピ−クはない。
【０３５３】
実施例73：N-ヒドロキシ 2-(6-｛[(4-クロロベンジル)アミノ]メチル｝-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化１７４】
2008540623.tif 000179
【０３５４】
LCMS純度 99%, m/z 374 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 0.98 (1H, br s), 1.88 (2H, br d), 3.09 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.62 (2H, d, J = 11.7 Hz), 3.99 (2H, d, J = 11.7 Hz), 4.24 (2H, s), 7.50 (4H, br s), 8.66 (2H, m), MeODによりNH/NHOHのピ−クはない。
【０３５５】
実施例74：N-ヒドロキシ 2-(6-｛[(キノリン-2-イルメチル)アミノ]メチル｝-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化１７５】
2008540623.tif 000180
【０３５６】
LCMS純度 98%, m/z 391 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 1.09 (1H, br s), 1.95 (2H, br s), 3.33 (2H, m), 3.64 (2H, d, J = 11.7 Hz), 4.01 (2H, d, J = 11.7 Hz), 4.64 (2H, s), 7.52 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.66 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.83 (1H, t, J
= 7.2 Hz), 7.99 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.41 (1H, d, J =
8.7 Hz), 8.67 (2H, s), MeODによりNH/NHOHのピ−クはない。
【０３５７】
実施例75：N-ヒドロキシ 2-(6-｛[(6-フルオロキノリン-2-イルメチル)アミノ]メチル｝-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化１７６】
2008540623.tif 000181
【０３５８】
LCMS純度 99%, m/z 409 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 1.09 (1H, m), 1.95 (2H, br s), 3.25 (1H, d, J = 7.2 Hz), 3.64 (2H, d, J = 11.7 Hz), 4.01 (2H, d, J = 11.7 Hz), 4.64 (2H, s), 7.56 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.65 (2H, m), 8.17 (1H, dd, J =
3.6, 5.4 Hz), 8.39 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.68 (2H, s), MeODによりNH/NHOHのピ−クはない。
【０３５９】
実施例76：N-ヒドロキシ 2-[5-(ナフタレン-2-スルホニル)ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル]ピリミジン-5-カルボキサミド
【化１７７】
2008540623.tif 000182
実施例76は、スキーム16に記載された方法にしたがって製造した。
【０３６０】
エチル 2-[5-(tert-ブトキシカルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル]ピリミジン-5-カルボキシレート
【化１７８】
2008540623.tif 000183
【０３６１】
MeCN(10ml)中のtert-ブチル ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-カルボキシレート(0.396g, 1.86mmol)の溶液に、K2CO3(0.377g, 2.72mmol)、次いで中間体A(0.48g, 2.08mmol)を加えた。混合物を90分間撹拌し、次いで水(20ml)に注いだ。生成物を濾過により回収し、次いで真空下に乾燥して、標記の化合物をオフホワイトの固体として得た(0.437
g, 58%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.39 (3H, t), 1.47 (9H, s), 3.02 (2H, m), 3.22-3.41 (2H, m), 3.55-3.65 (4H, m), 3.80-3.97 (2H, m), 4.36 (2H, t), 8.88 (2H, s).
【０３６２】
エチル 2-ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イルピリミジン-5-カルボキシレート
【化１７９】
2008540623.tif 000184
【０３６３】
エチル 2-[5-(tert-ブトキシカルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル]ピリミジン-5-カルボキシレート(0.345g, 0.9mmol)に、ジオキサン中の4M HCl(2ml,
8mmol)を加えた。その混合物をr.t.で1時間撹拌し、次いで蒸発乾固した。残渣をメタノールに溶解し、SCX-2カートリッジに装填し、メタノール(100ml)で洗浄し、次いでメタノール中の2M アンモニアで溶出して、標記の化合物を得た(0.285g, 100%)。LCMS純度 ＞95%, m/z 263 [M+H]+.
【０３６４】
ルートI−スルホンアミド製造
エチル 2-[5-(ナフタレン-2-スルホニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル]ピリミジン-5-カルボキシレート
【化１８０】
2008540623.tif 000185
【０３６５】
ピリジン(5 ml)中のエチル 2-ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イルピリミジン-5-カルボキシレート(0.271g, 1.0mmol)の懸濁液に、2-ナフタレンスルホニルクロライド(0.269g, 1.18mmol)を加えた。混合物を3時間撹拌し、次いで、水(25ml)を加え、生成物を濾過により回収した。その生成物をさらなる水で洗浄し、次いで真空下に一晩乾燥して、標記の化合物を得た(0.231g, 51%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.39 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.92-3.07 (2H, m), 3.29 (2H, dd, J = 3.9, 10.2 Hz), 3.45 (2H, dd, J
= 3.9, 12.3 Hz), 3.59 (2H, dd, J = 7.2, 10.2 Hz), 4.35 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.58-7.75 (2H, m), 7.82 (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 7.90-8.05 (2H, m), 8.40 (1H, s),
8.77 (2H, s).
【０３６６】
ルートII−アミド製造
エチル 2-[5-(ナフタレン-2-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル]ピリミジン-5-カルボキシレート
【化１８１】
2008540623.tif 000186
【０３６７】
ピリジン(2ml)中のエチル 2-ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イルピリミジン-5-カルボキシレート(0.156g, 0.59mmol)の懸濁液に、2-ナフタレンカルボニルクロライド(0.136g, 0.71mmol)を加えた。混合物を3時間撹拌し、次いで水(10ml)を加え、生成物を濾過により回収した。その生成物をさらなる水で洗浄し、次いで真空下に一晩乾燥して、標記の化合物を得た(0.217g, 71%)。
【０３６８】
ルートIII−アミン製造
エチル 2-(5-ナフタレン-2-イルメチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート
【化１８２】
2008540623.tif 000187
【０３６９】
DCE(2ml)中のエチル 2-ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イルピリミジン-5-カルボキシレート(0.187g, 0.71mmol)の溶液に、2-ナフトアルデヒド(0.205g, 1.31mmol)およびナトリウム トリアセトキシボロハイドライド(0.274g, 1.25mmol)を加えた。混合物を3時間撹拌し、次いでDCM(100ml)中に注いだ。飽和NaHCO3(100 ml)を加え、さらなるD
CM(100ml)で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥(MgSO4)し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標記の化合物を得た(0.266g, 99%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.39 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.59 (2H, d, J = 6.9 Hz), 2.73-2.90 (2H, m), 2.94-3.10 (2H, m), 3.67 (2H, d, J = 11.7 Hz), 3.82 (2H, s), 3.90 (2H, dd, J = 8.1, 12 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.41-7.43 (3H, m), 7.74 (1H, s), 7.76-7.89 (3H, m), 8.88 (2H, s).
【０３７０】
次の工程は、実施例76（スルホンアミド）に対して記載されるが、それらは同様にアミドおよアミンに適用できる。
2-[5-(ナフタレン-2-スルホニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル]ピリミジン-5-カルボン酸
【化１８３】
2008540623.tif 000188
【０３７１】
エタノール(2ml)中のエチル 2-[5-(ナフタレン-2-スルホニル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル]-ピリミジン-5-カルボキシレート(0.201g, 0.44mmol)の懸濁液に、6M NaOH溶液(2ml, 12mmol)を加えた。反応混合物を80℃で2時間加熱し、次いでr.t.に冷却した。2M HClを加えてpHを〜5に調整した。その溶液を一晩放置し、生成物を濾過により回収して、標記の化合物を得た(0.154g, 82 %)。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 2.80-2.95 (2H, m), 3.17 (2H, dd, J = 3.6, 10.2 Hz), 3.20-3.30 (2H, m), 3.46 (2H, dd J = 7.2, 10.5 Hz), 3.61 (2H, dd, J = 6.9, 11.7 Hz), 7.60-7.78 (2H, m), 7.82 (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.18 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.47 (1H, s), 8.59 (2H, s).
【０３７２】
N-(1-イソブトキシエトキシ) 2-[5-(ナフタレン-2-スルホニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル]ピリミジン-5-カルボキサミド
【化１８４】
2008540623.tif 000189
【０３７３】
DMF(2ml)中の2-[5-(ナフタレン-2-スルホニル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル]-ピリミジン-5-カルボン酸(0.266g, 0.71mmol)の溶液に、EDCI(0.204g, 1.06mmol)、HOBt(0.171g, 1.1mmol)、中間体D(1ml, 7 mmol)およびDIPEA(2ml, 11mmol)を加えた。反応混合物を24時間撹拌し、次いで、シリカゲルカラム上に直接装填した。生成物を2% MeOH/DCM〜5% MeOH/DCMで溶出して、標記の化合物を得た(0.255g, 66%)。これを特徴付けることなく、次の工程に用いた。
【０３７４】
N-ヒドロキシ 2-[5-(ナフタレン-2-スルホニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル]ピリミジン-5-カルボキサミド−実施例76
【化１８５】
2008540623.tif 000190
【０３７５】
N-(1-イソブトキシエトキシ) 2-[5-(ナフタレン-2-スルホニル)-ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル]-ピリミジン-5-カルボキサミド(0.255g, 0.5mmol)にTFA/DCM/MeOH(5ml, 1:2:2混合物)を加えた。その溶液を2時間撹拌し、次いで、真空下に濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して、所期の生成物を得た(95mg, 50%)。LCMS純度 ＞98%, m/z 440 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 2.90 (2H, br s), 3.24 (4H,dd, J = 3.3, 10 Hz), 3.45 (2H, dd, J = 6.8, 9.8 Hz), 3.61 (2H, dd, J = 6.7, 11.4 Hz), 7.62-7.77 (2H, m), 7.83 (1H, dd, J = 1.1, 8.5 Hz), 8.06 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.17 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.47 (1H, s), 8.55 (2H, s), 11.02 (1H,
s).
【０３７６】
実施例77〜85は、実施例76と類似の方法で製造した。
実施例77：N-ヒドロキシ 2-[5-(ナフタレン-2-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピ
ロール-2(1H)-イル]ピリミジン-5-カルボキサミド
【化１８６】
2008540623.tif 000191
【０３７７】
LCMS純度 98%, m/z 404 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 2.95-3.15 (2H, m), 3.25-3.63 (4H, m), 3.65-3.95 (4H, m), 7.52-7.68 (3H, m), 7.90-8.05 (3H, m), 8.13 (1H, s), 8.68 (2H, s), 8.99 (1H, br s), 11.07 (1H, br s).
【０３７８】
実施例78：N-ヒドロキシ 2-[5-(4-フェノキシブチリル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル]ピリミジン-5-カルボキサミド
【化１８７】
2008540623.tif 000192
【０３７９】
LCMS純度 ＞98%, m/z 412 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 2.05-2.15 (2H, m), 2.46-2.67 (2H, m), 3.0-3.22 (2H, m), 3.38-3.58 (4H, m), 3.70-3.95 (4H, m), 3.97-4.08 (2H, m), 6.88-6.93 (3H, m), 7.22 (2H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 8.68 (2H, s).
【０３８０】
実施例79：N-ヒドロキシ 2-(5-ナフタレン-2-イルメチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化１８８】
2008540623.tif 000193
【０３８１】
LCMS純度 ＞98%, m/z 390 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 3.30-3.40 (2H, m),
3.40-3.90 (8H, m), 4.57 (2H, s), 7.61 (2H, s), 7.90-8.13 (3H, m), 8.65-8.75 (2H, m), 9.04 (1H, br s), 10.09 (1H, br s), 11.12 (1H, br s).
【０３８２】
実施例80：N-ヒドロキシ 2-[5-(5-メトキシインダン-1-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル]ピリミジン-5-カルボキサミド
【化１８９】
2008540623.tif 000194
【０３８３】
LCMS純度 ＞98%, m/z 396 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 2.34-2.63 (2H, m), 2.88-3.05 (1H, m), 3.0-3.5 (9H, m), 3.53-3,80 (5H, m), 4.52-4.60 (1H, m), 6.87 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.95 (1H, s), 7.48 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.67 (2H, s).
【０３８４】
実施例81： N-ヒドロキシ 2-[5-(3,5-ビストリフルオロメチルベンゼンスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル]-ピリミジン-5-カルボキサミド
【化１９０】
2008540623.tif 000195
【０３８５】
LCMS純度 ＞98%, m/z 526 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 2.93-3.05 (2H, m),
3.20-3.28 (4H, m), 3.50 (2H, dd, J = 6.4, 9.8 Hz) 3.63 (2H, dd, J = 7.3, 11.9 Hz), 8.34 (2H, s), 8.52 (1H, s), 8.63 (2H, s), 8.99 (1H, br s), 11.06 (1H, br s).
【０３８６】
実施例82：N-ヒドロキシ 2-[5-｛[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル｝ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル]ピリミジン-5-カルボキサミド
【化１９１】
2008540623.tif 000196
【０３８７】
LCMS純度 ＞98%, m/z 474 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 2.87-3.00 (2H, m),
3.13 (2H, dd, J = 3.6, 10.1 Hz), 3.21 (2H, dd, J = 3.5, 11.7 Hz), 3.33-3.46 (2H, dd, J = 7.0, 10.3 Hz), 3.65 (2H, dd, J = 6.9, 11.5 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.95 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.64 (2H, s), 8.97 (1H, br s), 11.05 (1H, br s).
【０３８８】
実施例83：N-ヒドロキシ 2-[5-(3,5-ジフルオロベンジル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル]ピリミジン-5-カルボキサミド
【化１９２】
2008540623.tif 000197
【０３８９】
LCMS純度 ＞98%, m/z 376 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 3.00-3.15 (2H, m),
3.42-3.51 (2H, m), 3.53-3.65 (2H, m), 3.65-3.88 (4H, m), 4.42 (2H, s), 7.22-7.33 (2H, m), 7.39 (1H, t, J = 9.3 Hz), 8.70 (2H, s), 11.21 (1H, br s), 11.10 (1H, br s).
【０３９０】
実施例84：N-ヒドロキシ 2-[5-(4-メトキシベンジル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル]ピリミジン-5-カルボキサミド
【化１９３】
2008540623.tif 000198
【０３９１】
LCMS純度 ＞98%, m/z 370 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 2.9-3.1 (2H, m), 3.25-3.45 (2H, m), 3.52-3.85 (6H, m), 3.78 (3H, s), 4.28-4.35 (2H, m), 6.97-7.05 (2H, m), 7.39-7.48 (2H, m), 8.67-8.73 (2H, m), 9.88 (1H, br s), 11.10 (1H, br s).
【０３９２】
実施例85：N-ヒドロキシ 2-[5-(4-クロロベンジル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル]ピリミジン-5-カルボキサミド
【化１９４】
2008540623.tif 000199
【０３９３】
LCMS純度 ＞98%, m/z 374 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 2.98-3.12 (2H, m),
3.28-3.50 (2H, m), 3.52-3.71 (4H, m), 3.72-3.86 (2H, m), 4.36-4.45 (2H, m), 7.50-7.58 (4H, m), 8.66-8.75 (2H, m), 10.08 (1H, br s), 11.11 (1H, br s).
【０３９４】
実施例86：N-ヒドロキシ 2-[9-(ナフタレン-2-スルホニル)-3,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデシ-3-イル]ピリミジン-5-カルボキサミド
【化１９５】
2008540623.tif 000200
実施例86は、スキーム17に記載された方法にしたがって製造した。
【０３９５】
標記の化合物は、実施例76に対して記載された同じ方法を用いて、tert-ブチル 3,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボキシレートから製造した。LCMS純度 90%, m/z 482
[M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1.30 (4H, m), 1.58 (4H, m), 3.03 (4H, m),
3.70 (4H, m), 7.69 (1H, dd, J = 1.3, 6.9 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 1.9, 8.1 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz), 8.10 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.22 (2H, d, J = 5.2 Hz), 8.45 (2H, br s), 8.60 (2H, s).
【０３９６】
実施例87：N-ヒドロキシ 6-(5-ナフタレン-2-イルメチル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル)-ピリジン-5-カルボキサミド
【化１９６】
2008540623.tif 000201
実施例87は、スキーム18に記載された方法にしたがって製造した。
【０３９７】
エチル 2-[5-(tert-ブトキシカルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル]ピリジン-5-カルボキシレート
【化１９７】
2008540623.tif 000202
【０３９８】
ジオキサン中のtert-ブチル ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-カルボキシレート(1.11g, 5.23mmol)の溶液に、エチル 6-クロロニコチネート(1.28g, 6.9mmol)およびDIPEA(2ml, 11.6mmol)を加えた。その混合物を75℃で3日間加熱した。次いで、混合物をEtOAc(100ml)中に注ぎ、飽和塩化アンモニウム(50ml)、水(50ml)および食塩水(50ml)で洗浄した。有機フラクションを乾燥(MgSO4)し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ
ー(5% MeOH-DCM)で精製して、標記の化合物を得た(1.429g, 75%)。m/z 362.25 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.32 (1H, dd, J = 0.6, 2.1 Hz), 8.03 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 6.32 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.34 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.24-3.85 (8H, m), 3.03 (2H, m), 1.47 (9H, s), 1.38 (3H, t, J = 7.2 Hz).
【０３９９】
エチル 2-ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イルピリジン-5-カルボキシレート
塩酸塩
【化１９８】
2008540623.tif 000203
【０４００】
エチル 2-[5-(tert-ブトキシカルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル]ピリジン-5-カルボキシレート(1.429g, 3.92mmol)に、ジオキサン中の4M HCl(10ml,
40mmol)を加えた。その混合物を2時間撹拌し、次いで、Et2O(50ml)を加えた。生成物を濾過により回収し、さらなるEt2O(50ml)で洗浄し、標記の化合物を得た(1.19g, 定量的)。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 9.95 (1H, br s), 9.84 (1H, br s), 8.44 (1H, d, J
= 1.8 Hz), 8.20 (1H, dd, J = 2.1, 9.3 Hz), 7.01 (1H, d, J = 9.3 Hz), 4.31 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.0-4.05 (10H, m), 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz).
【０４０１】
エチル 6-(5-ナフタレン-2-イルメチル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル)ピリジン-5-カルボキサミド
【化１９９】
2008540623.tif 000204
【０４０２】
DCE(5ml)中のエチル 2-ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イルピリジン-5-カルボキシレート 塩酸塩(0.54g, 1.81mmol)の懸濁液に、2-ナフトアルデヒド(0.57g, 3.64mmol)およびナトリウム トリアセトキシボロハイドライド(0.78g, 3.68mmol)を加えた。その混合物を一晩撹拌し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム(100ml)中に注いだ。生成物をDCM(2×100ml)で抽出し、合わせた抽出液を乾燥(MgSO4)し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(4% MeOH-DCM)で精製して、標記の化合物を得た(0.255g, 35%)。1H NMR
(300 MHz, d6-DMSO) δ: 8.63 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 7.75-7.89 (3H, m), 7.44-7.49 (3H, m), 6.53 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4,25 (2H, q, J
= 7.2 Hz), 3.65-3.74 (4H, m), 3.35-3.41 (2H, m), 2.94 (2H, m), 2.57-2.64 (2H, m), 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz).
【０４０３】
6-(5-ナフタレン-2-イルメチル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル)ピリジン-5-カルボン酸
【化２００】
2008540623.tif 000205
【０４０４】
EtOH(2ml)中のエチル 6-(5-ナフタレン-2-イルメチル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル)ピリジン-5-カルボキサミド(0.255g, 0.63mmol)の懸濁液に、6M NaOH(2ml, 12mmol)を加えた。その反応混合物を80℃で90分間加熱し、次いでr.t.に冷却した。次いで、沈殿が生じるまで濃HClを加え、固体を濾過により回収した(240mg, 定量的)。この化合物を特徴付けることなく、次の工程に用いた。
【０４０５】
N-(1-イソブトキシエトキシ) 6-(5-ナフタレン-2-イルメチル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル)ピリジン-5-カルボキサミド
【化２０１】
2008540623.tif 000206
【０４０６】
DMF(5ml)中の6-(5-ナフタレン-2-イルメチル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル)ピリジン-5-カルボン酸(0.24g, 0.6mmol)の溶液に、HOBt(0.26g, 1.7mmol)、EDCI(0.303g, 1.6mmol)、DIPEA(1ml, 5.8mmol)、および中間体D(1ml, 7.4mmol)を加えた。その混合物を一晩撹拌し、次いでEt2O(250ml)中に注いだ。これを水(50ml)、飽和重炭酸ナト
リウム(50ml)、水(50ml)および食塩水(50ml)で洗浄した。次いで、抽出液を乾燥(MgSO4)し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(4% MeOH-DCM)で精製して、標記の化合物を得た(0.199g, 58%)。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ:11.17 (1H, br s), 8.50 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.81-7.90 (4H, m), 7.77 (1H, s), 7.42-7.50 (3H, m), 6.52 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.95 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.61-3.74 (6H, m), 2.88-2.99 (2H, m), 2.60-2.69 (2H, m), 1.72-1.84 (1H, m), 1.31 (3H, d, J = 5.1 Hz), 0.86 (6H, d, J =
6.6 Hz).
【０４０７】
N-ヒドロキシ 6-(5-ナフタレン-2-イルメチル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル)ピリジン-5-カルボキサミド−実施例87
【化２０２】
2008540623.tif 000207
【０４０８】
N-(1-イソブトキシエトキシ) 6-(5-ナフタレン-2-イルメチル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル)ピリジン-5-カルボキサミド(0.199g, 0.4mmol)にTFA:DCM:MeOH (8ml, 1:2:2)を加えた。その溶液を6時間撹拌し、次いで真空下に濃縮した。残渣をMeOHに懸濁し、EtOH(250ml)中に注いだ。その混合物を1:1の飽和重炭酸ナトリウム/1M NaOH(100ml)、および水(50ml)で洗浄した。有機フラクションを乾燥(Na2SO4)し、濃縮し、逆相HPLCで精製して、標記の化合物を得た(9mg, 5%)。m/z 389.25 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 2.64 (2H, d, J = 5.3 Hz), 2.90-3.07 (4H, m), 3.37-3.58 (4H, m), 3.89 (2H, s), 6.46 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.33-7.44 (3H, m), 7.70-7.80 (5H, m), 8.37 (1H, d, J = 2.2 Hz).
【０４０９】
実施例88：N-ヒドロキシ 4-｛6-[(ナフタレン-2-イルメチル)-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝-ベンズアミド
【化２０３】
2008540623.tif 000208
実施例88は、スキーム19に記載された方法にしたがって製造した。
【０４１０】
tert-ブチル 6-(ナフタレン-2-メチルアミノ)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート
【化２０４】
2008540623.tif 000209
標記の化合物は、実施例20に記載されたようにして製造した。
【０４１１】
6-(ナフタレン-2-メチルアミノ)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン
【化２０５】
2008540623.tif 000210
【０４１２】
tert-ブチル 6-(ナフタレン-2-メチルアミノ)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート(800mg, 2.37mmol)をジオキサン中の4M HCl(10ml)中、r.t.で1時間、次いで40℃でさらに1.5時間撹拌した。次いで、溶媒を真空下に除去し、残渣を乾燥し、さらに精製することなく次の工程に用いた。LCMS純度 90%, m/z 239 [M+H]+.
【０４１３】
エチル 4-｛6-[(ナフタレン-2-イルメチル)-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝-ベンゾエート
【化２０６】
2008540623.tif 000211
【０４１４】
N2下、r.t.で、6-(ナフタレン-2-メチルアミノ)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(2.37mmol)をDMSO(30ml)中で撹拌した。次いで、K2CO3(3,27g, 23.70mmol)およびエチル 4-フルオロベンゾエートを加え、反応混合物を100℃で3日間撹拌した。次いで、反応混合物をr.t.に冷却し、H2O(100ml)中に注いだ。これをDCM(2×100ml)で抽出し、合わせた有機層を乾燥(MgSO4)し、溶媒を真空下に除去して、標記の生成物をオレンジ色の油状物として得、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。LCMS純度 70%, m/z 387 [M+H]+.
【０４１５】
4-｛6-[(ナフタレン-2-イルメチル)-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝-安息香酸 トリメチルシラノエート
【化２０７】
2008540623.tif 000212
【０４１６】
THF(30ml)中、N2下、エチル 4-｛6-[(ナフタレン-2-イルメチル)-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝-ベンゾエート(500mg, 1.29mmol)をカリウム トリメチルシラノレート(332mg, 2,58mmol)と一緒にr.t.で6時間撹拌した。さらにカリウム トリメチルシラノレート(332mg, 2,58mmol)を加え50℃で4日間撹拌した。反応混合物をr.t.に冷却すると沈殿を生じた。これを濾過により回収し、乾燥し、さらに精製することなく次の工程に用いた。LCMS純度60%, m/z 359 [M+H]+.
【０４１７】
N-(1-イソブトキシエトキシ) 4-｛6-[(ナフタレン-2-イルメチル)-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝-ベンズアミド
【化２０８】
2008540623.tif 000213
【０４１８】
N2下、4-｛6-[(ナフタレン-2-イルメチル)-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝-安息香酸 トリメチルシラノエート(1.29mmol)をDMF(30ml)中、r.t.で撹拌した。EDCI(297mg, 1.55mmol)、HOBt(209mg, 1.55mol)、中間体D(89μl, 6.45mmol)およびNEt3(899μl, 6.45mmol)を加え、反応混合物を50℃で24時間撹拌した。この後、反応混合物をr.t.に冷却し、水(100ml)で希釈した。次いで、それをDCM(2×100ml)で抽出し、有機層を乾燥(MgSO4)し、真空下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(DCM中の10% MeOH)で精製して、標記の化合物をオレンジ色の油状物として得た(117mg, 19%)。LCMS純度 70%, m/z 474 [M+H]+.
【０４１９】
N-ヒドロキシ 4-｛6-[(ナフタレン-2-イルメチル)-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝-ベンズアミド−実施例88
【化２０９】
2008540623.tif 000214
【０４２０】
DCM(10ml)中で、N-(1-イソブトキシエトキシ) 4-｛6-[(ナフタレン-2-イルメチル)-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル｝-ベンズアミド(117mg, 0.25mmol)をr.t.で撹拌し、ジオキサン中の4M HCl(0.5ml)を加えた。反応混合物をそのまま30分間撹拌し、次いで、溶媒を真空下に除去した。残渣をGilson HPLCで精製して、標記の化合物をピンク色の固体として得た(13mg, 14%)。LCMS純度 98%, m/z 374 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 2.25 (2H, br s), 2.71 (1H, s), 3.32 (2H, m), 3.71 (2H, d, J = 9.3 Hz), 4.54 (2H, s), 6.61 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.62 (5H, m), 7.95 (4H, m), CD3ODによりNH/NHOHのピークはない。
【０４２１】
生物学的活性の測定
ヒストン脱アセチル化酵素活性
化合物がヒストン脱アセチル化酵素活性を阻害する能力を、Biomolから市販で入手可能なHDAC蛍光活性アッセイを用いて測定した。簡単に、Fluor de Lys (商標)基質、ε-アミノがアセチル化されたリジンを、ヒストン脱アセチル化酵素活性の源(HeLa核抽出物)と、阻害剤の存在下または非存在下でインキュベートする。基質の脱アセチル化は、基質をFluor de Lys (商標)デベロッパーに感作させ、これが蛍光体を発生する。よって、基質をHDAC活性の源とインキュベートすると、HDAC阻害剤の存在下で減少されるシグナルの増加をもたらす。
【０４２２】
データは、次のように、全てのサンプルからバックグラウンドシグナルを減じて、阻害剤の非存在下で測定したコントロールのパーセンテージとして表す。
%活性 = ((Si − B) ／ (S0 − B)) × 100
(式中、Siは、基質、酵素および阻害剤の存在下でのシグナルであり、S0は基質、酵素および阻害剤を溶解するビヒクルの存在下でのシグナルであり、Bは、酵素の非存在下で測定されたバックグラウンドシグナルである)
【０４２３】
IC50値は、Graphpad Prismソフトウェアを用いて、8個のデータ点の結果を可変の傾きを有するシグモイドの用量応答の等式に適合させた後に(化合物のlog濃度に対する%活性)、非線形回帰分析により決定した。
【０４２４】
HeLa細胞由来の核粗抽出物からのヒストン脱アセチル化酵素活性を、スクリーニングに用いた。4C (Seneffe, Belgium)から購入した調製物は、対数増殖期に回収したHeLa細胞から調製した。核抽出物は、Dignam JD1983 Nucl. Acid. Res. 11, 1475〜1489に従って調製し、液体窒素中で素早く凍結させ(snap frozen)、-80℃にて保存した。最終のバッファーの組成は、20 mM Hepes、100 mM KCl、0.2 mM EDTA、0.5 mM DTT、0.2 mM PMSFおよび20 % (v/v) グリセロールであった。
【０４２５】
IC50の結果は、次の3つの範囲の1つに割り当てた。
範囲A：IC50＜100nM；
範囲B：IC50が101nMから1000nMまで；および
範囲C：IC50＞1000nM。
【０４２６】
U937およびHUT細胞阻害アッセイ
対数増殖している癌細胞系統(U937およびHUT)を回収し、1000〜2000細胞／ウェル(最終容量100μl)で96ウェル組織培養プレートに播種した。細胞増殖24時間後に、細胞を化合物で処理した。次いで、プレートをさらに72〜96時間インキュベートした後に、WST-1細胞生存アッセイを供給者(Roche Applied Science)の指示に従って行った。
【０４２７】
データは、次のようにして、阻害剤の非存在下で測定したコントロールのパーセンテージ阻害として表した。
%阻害 = 100−((Si/S0)×100)
(式中、Siは阻害剤の存在下でのシグナルであり、S0はDMSOの存在下でのシグナルである)
【０４２８】
用量応答曲線は、6回の反復を用いて、8つの濃度(トップの最終濃度10μM、3倍希釈により)から得た。
IC50値は、Graphpad Prismソフトウェアを用いて、8個のデータ点の結果を可変の傾きを有するシグモイドの用量応答の等式に適合させた後に(化合物のlog濃度に対する%活性)、非線形回帰分析により決定した。
【０４２９】
IC50の結果は、次に3つの範囲の1つに割り当てた。
範囲A：IC50＜330nM；
範囲B：IC50が331nMから3300nMまで；および
範囲C：IC50＞3300nM。
【０４３０】
HeLa細胞阻害アッセイ
対数増殖しているHeLa細胞を回収し、1000細胞／ウェル(最終容量200μl)で96ウェル組織培養プレートに播種した。細胞増殖24時間後に、細胞を化合物(最終濃度20μM)で処理した。次いで、プレートをさらに72時間インキュベートした後に、スルホローダミンB (SRB)細胞生存アッセイをSkehan 1990 J Natl Canc Inst 82, 1107〜1112に従って行った。
【０４３１】
データは、次のようにして、阻害剤の非存在下で測定したコントロールのパーセンテー
ジ阻害として表した。
%阻害 = 100−((Si/S0)×100)
(式中、Siは阻害剤の存在下でのシグナルであり、S0はDMSOの存在下でのシグナルである)
【０４３２】
IC50値は、Graphpad Prismソフトウェアを用いて、8個のデータ点の結果を可変の傾きを有するシグモイドの用量応答の等式に適合させた後に(化合物のlog濃度に対する%活性)、非線形回帰分析により決定した。
【０４３３】
IC50の結果は、次の3つの範囲の1つに割り当てた。
範囲A：IC50＜330nM；
範囲B：IC50が331nMから3300nMまで；および
範囲C：IC50＞3300nM。
【０４３４】
【表２−１】
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【表２−２】
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【表２−３】
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【国際調査報告】
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