(57)【要約】  従って、本発明の一つの目的は、式1 (式中、R1、R5、R6、R7、A、B、D-E、Y、i、j、n及びmは、下記のように定義される)の新規なピペリジン置換インドール又はそのヘテロ誘導体である。本発明の他の目的は、CCR-3の作動薬又は拮抗薬、又はその薬学的に許容しうる塩を提供することであり、更に詳細には、薬学的に許容しうる担体及び本発明の化合物の少なくとも一つ又はその薬学的に許容しうる塩の治療的に有効な量を含む医薬組成物を提供することである。【化１】2008540333.tif 000041
2008540333.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式1の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【化１】
2008540333.tif 000036
(式中、R1はアリール、het又はこれらの環付加種であり、ここで、hetは複素環であり、環付加種はアリール-het環付加、het-アリール環付加又はhet-het環付加を含み、前記アリール又はhetのそれぞれは1個、2個又は3個のR2で置換されていてもよく、
R2はそれぞれ独立にC1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C1-6-ハロアルキル、C6-10-アラルキル、ハロゲン、CN、COOR3、COR3、CONR3R4、NR3R4、NR3SO2R4、OR3、NO2、SR3、SOR3、SO2R3又はSO2NR3R4であり、
R3はH、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル又は(C3-8-シクロアルキル)-C1-6-アルキルであり、
R4はH、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル又は(C3-8-シクロアルキル)-C1-6-アルキルであるか又は
R5はC1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アシルオキシ、C6-10-アラルキル、C3-6-シクロアルキル、(C3-6-シクロアルキル)-C1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、C1-6-チオアルキル、ハロゲン、NO2、CN、NR3R4であり、
R6はそれぞれ独立にC1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アシルオキシ、C6-10-アラルキル、C3-6-シクロアルキル、C1-6-ハロアルキル、C1-6-チオアルキル、ハロゲン、OR3、SR3、CN、NO2、COOR3、COR3、CONR3R4、NR3R4、NR3COR4、NR3SO2R4、SOR3、SO2R3、SO2NR3R4、アリール又はhetであり、
R7はH又はアリール及びhetからなる群より選ばれる置換基であり、前記アリールとhetはそれぞれ必要によりH、COOR7.1、SO2R7.1、ハロゲン、OH、O-C1-6-アルキル、CN、PO(OH)2、CONHCN、SO2NHCOR7.1、SO2NHR7.1及びR7.2からなる群より選ばれる1個、2個、3個又は4個の置換基で置換されていてもよく、
R7.1はH、C1-6-アルキル又はアリールであり、
R7.2は5員又は6員の芳香族環又は窒素、イオウ及び酸素からなる群より選ばれる1個、2個、3個又は4個の原子を含有する、必要により1個、2個又は3個のオキソで置換されていてもよい非芳香族複素環であり、
R8はH、OH、O-C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロゲンであり、
R9はH、OH、O-C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロゲンであり、
Aは直鎖、分枝鎖又は環状C2-8-アルキレンであり、必要によりR9で置換されていてもよく、
Bはアリール又はhetであり、
D-Eは-CH-CH2-、-C=CH-、-CR8-CH2-であり、
Yは-CH2-、-NR4-、-O-、-S(O)n-であり、
i、jはそれぞれ独立に0、1又は2であり、ここで、0≦i+j≦4、
nは0、1又は2であり、
mは0、1、2、3又は4であるが、
R7とR8は同時に水素の意味を有することができない)
【請求項２】
Yが-NR4-、-O-又は-S(O)n-である、式1の化合物。
【請求項３】
下記式1aの化合物。
【化２】
2008540333.tif 000037
(式中、R1、R5、R6、R7、R8、A、B、Y、i、j、m及びmは請求項1又は2のとおり定義される)
【請求項４】
R1がアリール又はhetであり、それぞれ必要により1個、2個又は3個のR2で置換されていてもよく、
Bがフェニルである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項５】
R1がフェニルであり、必要により1個、2個又は3個のR2で置換されていてもよい、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項６】
R8がHである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項７】
Aが-CH2-CH2-CH2-である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項８】
R7がHであり、
R8がOH、O-C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロゲンである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項９】
R7がアリール又はhetであり、それぞれ必要によりH、COOR7.1、SO2R7.1、ハロゲン、OH、O-C1-6アルキル、CN、PO(OH)2、CONHCN、SO2NHCOR7.1、SO2NHR7.1及びR7.2からなる群より選ばれる1個、2個、3個又は4個の置換基で置換されていてもよく、
R7.1がH、C1-6アルキル又はアリールであり、
R7.2が5員又は6員の芳香族環又は窒素、硫黄及び酸素からなる群より選ばれる1個、2個、3個又は4個の原子を有する、必要により1個、2又は3個のオキソで置換されていてもよい非芳香族複素環であり、
R8がHである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１０】
R7がH又はアリール又はhetからなる群より選ばれる置換基であり、前記アリールとhetはそれぞれ必要によりH、COOR7.1、SO2R7.1、ハロゲン、OH、O-C1-6アルキル、CN、PO(OH)2、CONHCN、SO2NHCOR7.1、SO2NHR7.1及びR7.2からなる群より選ばれる1個、2個、3個又は4個の置換基で置換されていてもよく、
R7.1がH、C1-6アルキル又はアリールであり、
R7.2が下記のものから選ばれる置換基である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
【化３】
2008540333.tif 000038
【請求項１１】
R5がC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-6ハロアルキルである、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１２】
R7がアリールであり、必要によりH、COOR7.1、SO2R7.1、OH、CN、PO(OH)2、CONHCN、SO2NHCOH、SO2NH2及びテトラゾールからなる群より選ばれる1個、2個、3個又は4個の置換基で置換されていてもよく、
R7.1がH、C1-6-アルキル、アリールである、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１３】
式1又は1aの化合物の調製方法であって、下記式2
【化４】
2008540333.tif 000039
の化合物を下記式3
【化５】
2008540333.tif 000040
(式中、R1、R5、R6、A、B、i、j及びmは先に定義されたとおりであり、LGはハロゲン、メシレート、トリフレート、トシレート又はブロシレートから選ばれる適切な脱離基である)
の化合物と反応させることを特徴とする前記方法。
【請求項１４】
請求項1〜12のいずれか1項に記載の式1又は1aの一つ以上の化合物を含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項１５】
薬剤として請求項1〜12のいずれか1項に記載の式1又は1aの化合物。
【請求項１６】
CCR-3活性モジュレーターが治療効果を有する疾患の予防及び/又は治療用の薬剤を調製するための請求項1〜12のいずれか1項に記載の式1又は1aの化合物の使用。
【請求項１７】
CCR-3活性モジュレーターが治療効果を有する疾患の治療又は予防方法であって、請求項1〜12のいずれか1項に記載の式1又は1aの化合物の治療的に又は予防的に有効な量をそれを必要としている患者に投与することを含む前記方法。
【請求項１８】
請求項1〜12のいずれか1項に記載の式1又は1aの化合物に加えて、ベータ模倣薬、抗コリン作用薬、コルチコステロイド、PDE4-阻害剤、LTD4-拮抗薬、EGFR-阻害剤、ドーパミン-作動薬、抗アレルギー薬、PAF-拮抗薬及びPI3-キナーゼ阻害剤からなる群より選ばれる薬学的に活性な化合物、又は二つ又は三つの活性物質の組合わせを含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的には、ピペリジン置換インドール又はそのヘテロ誘導体及びそれらのケモカイン受容体活性のモジュレーターとしての使用、それらを含む医薬組成物、並びに喘息やアレルギー疾患のような炎症性疾患、また、慢性関節リウマチやアテローム性動脈硬化症のような自己免疫疾患の治療及び予防用の薬剤としてそれらを用いる方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ケモカインは分子量6-15kDaの走化性サイトカインであり、これらは多種の細胞により放出されて、他の細胞型の中でも、マクロファージ、Ｔリンパ球及びBリンパ球、好酸球、好塩基球及び好中球を吸引し、活性化する(Luster, New Eng. J Med., 338, 436-445 (1998) and Rollins, Blood, 90, 909-928 (1997)に総説されている)。
アミノ酸配列中の最初の二つのシステインが単一アミノ酸により分離されているか(CXC)又は隣接しているか(CC)に応じて、ケモカインの二つの主要クラス、CXC及びCCがある。CXCケモカイン、例えば、インターロイキン-8(IL-8)、好中球活性化タンパク質-2(NAP2)、メラノーマ成長刺激活性タンパク質(MGSA)は主として好中球及びＴリンパ球について走化性であり、一方、CCケモカイン、例えば、RANTES、MIP-Ia、MIP-1(3、単球走化性タンパク質(MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4、MCP-5)、エオタキシン(-1、-2、-3)は、その他の細胞型の中でも、マクロファージ、Ｔリンパ球、好酸球、樹状細胞、及び好塩基球について走化性である。また、主要ケモカインサブファミリーのいずれにも入らないケモカインリンホタクチン-1、リンホタクチン-2(両方ともＣケモカイン)、及びフラクタルカイン(CXXXCケモカイン)が存在する。
【０００３】
ケモカインはG-タンパク質結合7膜貫通型ドメインタンパク質(Horuk,Trends Pharm. Sci., 15, 159-165 (1994)に総説されている)のファミリーに属する特異性細胞表面受容体(これらは“ケモカイン受容体”と呼ばれる)に結合する。それらの同族リガンドを結合すると、ケモカイン受容体は細胞内シグナルを関連三量体Ｇタンパク質により伝達し、他の応答の中でも、細胞内カルシウム濃度の迅速な増大、細胞形状の変化、細胞接着分子の発現の増大、脱顆粒、細胞移動の促進、生存、増殖をもたらす。下記の特徴的なパターンを有するCCケモカインに結合又は応答する少なくとも10のヒトケモカイン受容体: CCR-1(又は“CKR-1”又は“CC-CKR-1”)[MIP-la、MCP-3、MCP-4、RANTES](Ben-Barruch, et al., Cell, 72, 415-425 (1993), Luster, New Eng. J. Med., 338, 436-445 (1998)); CCR-2A及びCCR-2B(又は“CKR-2A”/“CKR-2B”又は“CC-CKR-2A”/“CC-CKR-2B”)[MCP-1、MCP2、MCP-3、MCP-4、MCP-5](Charo et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, 2752-2756 (1994), Luster, New Eng. J. Med., 338, 436-445 (1998)); CCR-3(又は“CKR-3”又は“CC-CKR-3”)[エオタキシン-1、エオタキシン-2、RANTES、MCP-3、MCP-4] (Combadiere, et al., J. Biol. Chem., 270, 16491-16494 (1995), Luster, New Eng. J. Med., 338, 436-445 (1998)); CCR-4(又は“CKR-4”又は“CC-CKR-4”)[TARC、MIP-la、RANTES、MCP-1](Power et al., J. Biol. Chem., 270, 19495-19500 (1995), Luster, New Eng. J. Med., 338, 436-445 (1998)); CCR-5(又は“CKR-5”又は“CCCKR-5”)[MIP-la、RANTES、MIP-lp](Sanson, et al., Biochemistry, 35, 3362-3367 (1996)); CCR-6(又は“CC-CKR-6”又は“CKR-6”)[LARC](Baba et al., J. Biol. Chem., 272, 14893-14898 (1997)); CCR-7(又は“CKR-7”又は“CC-CKR-7”)[ELC](Yoshie et al., J. Leukoc. Biol. 62, 634-644 (1997)); CCR-8(又は“CKR-8”又は“CC-CKR-8”)[1-309、TARC、MIP-1p](Napolitano et al., J. Immunol., 157, 2759-2763 (1996), Bernardini et al., Eur. J. Immunol., 28, 582-588 (1998)); 及びCCR-10(又は“"CKR-10”又は“CC-CKR-10”)[MCP-1、MCP-3](Bonini et al, DNA and Cell Biol., 16, 1249-1256 (1997))がある。
【０００４】
哺乳類ケモカイン受容体に加えて、哺乳類サイトメガロウイルス、ヘルペスウイルス及びポックスウイルスが、感染された細胞中で、ケモカイン受容体の結合特性を有するタンパク質を発現することが示されてきた(Wells and Schwartz, Curr. Opin. Biotech., 8, 741-748 (1997))により総説されている)。ヒトCCケモカイン、例えば、RANTES及びMCP-3は、これらのウイルスによりコードされた受容体によってカルシウムの迅速な移動を生じ得る。感染に対する正常な免疫系監視及び応答の破壊を可能にすることにより受容体発現が感染について許容することがある。更に、ヒトケモカイン受容体、例えば、CXCR-4、CCR-2、CCR-3、CCR-5及びCCR-8は、微生物、例えば、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)による哺乳類細胞の感染のコレセプターとして作用し得る。
ケモカイン受容体は、喘息及びアレルギー性疾患を含む、炎症性、感染性、及び免疫調節性の障害や疾患、また、慢性関節リウマチ、グレーヴス病、アテローム性動脈硬化症のような自己免疫病変の重要な媒介物質であると示されてきた。例えば、ケモカイン受容体CCR-3は、特に、好酸球、塩基好性、TH2細胞、肺胞マクロファージ、マスト細胞、上皮細胞、小膠細胞、星状膠細胞、線維芽細胞上で発現される。CCR-3は好酸球をアレルギー性炎症の部位に吸引し、続いてこれらの細胞を活性化するのに中心的な役割を果たす。CCR-3のケモカインリガンドは細胞内のカルシウム濃度の迅速な増大、細胞接着分子の発現の増大、細胞の脱顆粒、及び好酸球移動の促進を誘発する。従って、ケモカイン受容体をモジュレートする薬剤はこのような障害や疾患に有効である。更に、ケモカイン受容体をモジュレートする薬剤は、また、HIVによるCCR-3発現細胞の感染を遮断することによるように感染性疾患に有効であり、又はサイトメガロウイルスのようなウイルスによる免疫細胞応答の操作を阻止するのに有効である。
それ故、CCR-3は重要な標的であり、CCR-3の拮抗作用は炎症性、免疫調節性及び伝染性の障害や疾患の治療に有効であると思われる。
【０００５】
背景技術
米国特許第5,521,197号には5-HT1Fアゴニストとしてのピペリジン置換インドールが開示されている。
国際特許出願公開第98006402号には風邪又はアレルギー性鼻炎の治療のためのこれらの化合物の使用が開示されている。
国際特許出願公開第98011895号には片頭痛の治療のためのこれらの化合物が開示されている。
国際特許出願公開第2001043740号には5-HTモジュレーターとして用いられる同様の化合物が開示されている。
国際特許出願公開第2002008223号にはD4モジュレーターとしての、また5-HT2A又は5-HT2C受容体で部分的な効果を有する、ペプチド置換アリール環に結合されたピペリジン置換インドールが開示されている。
国際特許出願公開第99037304号には因子XAの抑制のための置換ピペリジン誘導体及び置換ピペラジン誘導体が開示されている。
国際特許出願公開第2000075130号には気管支喘息の治療を含むものである、抗ヒスタミン薬や抗アレルギー薬としてのインドイルピペリジン誘導体が開示されている。
本発明の基礎となる課題は、副作用の減少が好ましい新規なCCR-3モジュレーターの提供であった。驚くべきことに、或る種のピペリジン置換インドールが、副作用がより少ないCCR-3モジュレーターとして極めて適することがわかった。
【発明の開示】
【０００６】
本発明は式1の化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
【化１】
2008540333.tif 000003
【０００７】
(式中、R1はアリール、het又はこれらの環付加種（annelated species)であり、ここで、hetは複素環であり、環付加種はアリール-het環付加、het-アリール環付加又はhet-het環付加を含み、前記アリール又はhetのそれぞれは1個、2個又は3個のR2で置換されていてもよく、
R2はそれぞれ独立にC1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C1-6-ハロアルキル、C6-10-アラルキル、ハロゲン、CN、COOR3、COR3、CONR3R4、NR3R4、NR3SO2R4、OR3、NO2、SR3、SOR3、SO2R3又はSO2NR3R4であり、
R3はH、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル又は(-C3-8-シクロアルキル)-C1-6-アルキルであり、
R4はH、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル又は(-C3-8-シクロアルキル)-C1-6-アルキルであるか又は
R5はC1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アシルオキシ、C6-10-アラルキル、C3-6-シクロアルキル、(C3-6-シクロアルキル)-C1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、C1-6-チオアルキル、ハロゲン、NO2、CN、NR3R4であり、
R6はそれぞれ独立にC1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アシルオキシ、C6-10-アラルキル、C3-6-シクロアルキル、C1-6-ハロアルキル、C1-6-チオアルキル、ハロゲン、OR3、SR3、CN、NO2、COOR3、COR3、CONR3R4、NR3R4、NR3COR4、NR3SO2R4、SOR3、SO2R3、SO2NR3R4、アリール又はhetであり、
R7はH又はアリール及びhetからなる群より選ばれる置換基であり、前記アリールとhetはそれぞれ必要によりH、COOR7.1、SO2R7.1、ハロゲン、OH、O-C1-6-アルキル、CN、PO(OH)2、CONHCN、SO2NHCOR7.1、SO2NHR7.1及びR7.2からなる群より選ばれる1個、2個、3個又は4個の置換基で置換されていてもよく、
R7.1はH、C1-6-アルキル又はアリールであり、
R7.2は5員又は6員の芳香族環又は窒素、イオウ及び酸素からなる群より選ばれる1個、2個、3個又は4個の原子を含有する、必要により1個、2個又は3個のオキソで置換されていてもよい非芳香族複素環であり、
R8はH、OH、O-C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロゲンであり、
R9はH、OH、O-C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロゲンであり、
Aは直鎖、分枝鎖又は環状C2-8-アルキレンであり、必要によりR9で置換されていてもよく、
Bはアリール又はhetであり、
D-Eは-CH-CH2-、-C=CH-、-CR8-CH2-であり、
Yは-CH2-、-NR4-、-O-、-S(O)n-であり、
i、jはそれぞれ独立に０、1又は2であり、ここで、0≦i+j≦4、
nは０、1又は2であり、
mは０、1、2、3又は4であるが、
R7とR8は同時に水素の意味を有することができない)
【０００８】
本明細書に記載された化合物は非対称中心を有し得る。非対称置換原子を含む本発明の化合物は光学活性形態又はラセミ形態で単離し得る。例えば、ラセミ形態の分割又は光学活性出発物質からの合成により光学活性形態を調製する方法が当該技術において公知である。オレフィン等の多くの幾何異性体もまた本明細書に記載された化合物中に存在することができ、全てのこのような安定な異性体が本発明において意図されている。本発明の化合物のシス幾何異性体及びトランス幾何異性体が記載され、異性体の混合物又は分離された異性体形態として単離し得る。特別な立体化学又は異性体形態が詳しく示されない限り、全てのキラル形態、ジアステレオマー形態、ラセミ形態及び構造の全ての幾何異性体形態が意図されている。
【０００９】
使用される用語及び定義
本明細書に詳しく定義されない用語は開示及び状況に鑑みて当業者がそれらに与える意味を与えるべきである。しかしながら、明細書に使用されるように、逆に明記されない限り、下記の用語は示された意味を有し、下記の慣例を固守する。以下に定義される基、又は部分において、炭素原子の数が基に先行してしばしば明記され、例えば、C1-6-アルキルは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。一般に、二つ以上のサブグループを含む基について、最後に呼ばれた基は基結合位置であり、例えば、“チオアルキル”は式HS-Alk-の1価の基を意味する。以下に特に明記されない限り、用語コントロールの通常の定義及び通常の安定な原子価が全ての式及び基中で推定され、得られる。
一般に、個々の立体化学又は異性体形態が化合物名又は構造中に詳しく示されない限り、化学構造又は化合物の、全ての互変異性体形態及び異性体形態並びに混合物(個々の幾何異性体もしくは光学異性体又は異性体のラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物を問わない)が意図されている。
【００１０】
本明細書に使用される“置換”という用語は表示された原子のあらゆる一つ以上の水素が示された基からの選択で置換されていることを意味し、但し、表示された原子の通常の原子価が超えられていないこと、かつその置換が安定な化合物をもたらすことを条件とする。
“薬学的に許容しうる”という表現は、ゾンデ医療判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題もしくは合併症を生じないでヒト及び動物の組織と接触しての使用に適しており、妥当な利益/リスク比と相応するこれらの化合物、物質、組成物、及び/又は投薬形態を表すために本明細書に使用される。
【００１１】
本明細書に使用される“薬学的に許容しうる塩”は親化合物がその酸又は塩基塩をつくることにより修飾されている、開示された化合物の誘導体を表す。薬学的に許容しうる塩の例として、塩基性残基、例えば、アミンの無機又は有機酸塩; 酸性残基、例えば、カルボン酸のアルカリ又は有機塩等が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容しうる塩として、例えば、無毒性無機又は有機酸から生成された親化合物の通常の無毒性塩又は四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、このような通常の無毒性塩として、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等から誘導されたもの; 並びに有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イソチオン酸等から調製された塩が挙げられる。
【００１２】
本発明の薬学的に許容しうる塩は通常の化学方法により塩基性又は酸性部分を含む親化合物から合成し得る。一般に、このような塩はこれらの化合物の遊離酸形態又は塩基形態を水もしくは有機溶媒中で、又はその二つの混合物中で化学量論量の適当な塩基又は酸と反応させることにより調製し得る。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。好適な塩のリストがレミントンに見られ、これらはこのようなプロドラッグが哺乳類対象に投与される時に本発明の活性親薬剤を生体内で放出する。本発明のプロドラッグは修飾が日常的操作又は生体内で親化合物に開裂されるような方法で化合物中に存在する官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグとして、カルボン酸基、ヒドロキシ基、アミノ基、又はスルフヒドリル基がいずれかの基(本発明のプロドラッグが哺乳類対象に投与される時に、それが開裂してそれぞれ遊離カルボン酸基、ヒドロキシル基、遊離アミノ基、又は遊離スルフヒドリル基を生成する)に結合されている本発明の化合物が挙げられる。プロドラッグの例として、本発明の化合物中のアルコール官能基及びアミン官能基のアセテート誘導体、ホーメート誘導体及びベンゾエート誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１３】
本明細書に使用される用語“アリール”は、単独で又は他の置換基と組合わせて、炭素原子を含む芳香族単環系又は芳香族多環系を意味する。例えば、アリールとして、フェニル環系又はナフチル環系が挙げられ、アリールは一般に芳香族系、例えば、フェニルを意味する。
本明細書に使用される“het”は、単独で又は他の置換基と組合わせて、炭素原子と窒素、酸素及び硫黄から選ばれた1個、2個、3個又は4個の環ヘテロ原子を含む5員、6員又は7員飽和又は不飽和(芳香族を含む)複素環から水素の除去により誘導された1価の置換基を意味する。好適な複素環の例として、テトラヒドロフラン、チオフェン、ジアゼピン、イソオキサゾール、ピペリジン、ジオキサン、モルホリン、ピペラジン又は下記の式のものが挙げられる。
【００１４】
【化２】
2008540333.tif 000004
【００１５】
用語“het”のもとに一般に含まれるが、本明細書に使用される“het”という用語は二重結合が芳香族系を形成する不飽和複素環を正確に定義する。ヘテロ芳香族系の好適な例として、下記の式のものが挙げられる。
【００１６】
【化３】
2008540333.tif 000005
【００１７】
本明細書に使用される“アリール又はhetの環付加種”という用語(その環付加種はアリール-het(a)、het-アリール(b)又はhet-het(c)環付加として存在する)は、単独で、又は別の置換基と組合わせて、
炭素原子を含む芳香族単環系又は芳香族多環系(これは炭素原子と窒素、酸素及び硫黄から選ばれた1個、2個、3個又は4個の環ヘテロ原子を含む5員、6員又は7員飽和又は不飽和(芳香族を含む)複素環に環付加される)もしくは
炭素原子と窒素、酸素及び硫黄から選ばれた1個、2個、3個又は4個の環ヘテロ原子を含む5員、6員又は7員飽和又は不飽和(芳香族を含む)複素環(これは炭素原子を含む芳香族単環系又は芳香族多環系に環付加される)又は
炭素原子と窒素、酸素及び硫黄から選ばれた1個、2個、3個又は4個の環ヘテロ原子を含む5員、6員又は7員飽和又は不飽和(芳香族を含む)複素環(これは炭素原子と窒素、酸素及び硫黄から選ばれた1個、2個、3個又は4個の環ヘテロ原子を含む5員、6員又は7員飽和又は不飽和(芳香族を含む)複素環に環付加される)
からの一つの水素の除去により誘導された1価の置換基を意味する。
アリール又はhetの環付加種の好適な例として、キノリニル、1-インドイル、3-インドイル、5-インドイル、6-インドイル、インドリジニル、ベンゾイミダジル又はプリニルが挙げられる。
【００１８】
本明細書に使用される“ハロゲン”という用語はフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードから選ばれたハロゲン置換基を意味する。
本明細書に使用される“-C1-6-アルキル”という用語は、単独で又は他の置換基と組合わせて、1〜6個の炭素原子を含む非環式、直鎖又は分枝鎖アルキル置換基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル、1-メチルエチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル又は1,1-ジメチルエチルが挙げられる。
本明細書に使用される“-C3-8-シクロアルキル”という用語は、単独で又は他の置換基と組合わせて、3〜6個の炭素原子を含むシクロアルキル置換基を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルが挙げられる。
本明細書に使用される“-C1-6-ハロアルキル”という用語は、単独で又は他の置換基と組合わせて、一つ以上の水素がブロモ、クロロ、フルオロ又はヨードから選ばれたハロゲンに置換された6個までの炭素原子を含む非環式、直鎖又は分岐鎖アルキル置換基を意味する。従って、“-C2-6-ハロアルキル”は鎖が2〜6個の炭素原子を含む以外は同じ意味を有する。C1-6-ハロアルキルという用語はC1-6-フルオロアルキル、例えば、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル又はペルフルオロエチルを表すことが好ましい。
【００１９】
本明細書に使用される“-C1-6-アルコキシ”という用語は、単独で又は他の置換基と組合わせて、置換基C1-6-アルキル-O- (アルキルは先に定義されたとおりであり、6個までの炭素原子を含む)を意味する。アルコキシとして、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、1-メチルエトキシ、ブトキシ又は1,1-ジメチルエトキシが挙げられる。最後の置換基はt-ブトキシとして一般に知られている。
本明細書に使用される“C1-6-アシルオキシ”という用語は、単独で又は他の置換基と組合わせて、置換基C1-6-アルキル-(CO)O- (アルキルは先に定義されたとおりであり、6個までの炭素原子を含む)を意味する。アシルオキシとして、MeCOO-、EtCOO-、nPrCOO-、iPrCOO-、nBuCOO-、secBuCOO-又はtBuCOO-が挙げられる。
【００２０】
本明細書に使用される“C6-10-アラルキル”という用語は、単独で又は他の置換基と組合わせて、置換基(C1-4-アルキル)-アリール(アルキルは先に定義されたとおりであり、6個までの炭素原子を含む)を意味する。アラルキルとして、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、1-フェニル-1-メチルエチル、フェニルブチル又は1-フェニル-1,1-ジメチルエエチルが挙げられる。
本明細書に使用される“C1-6-チオアルキル”という用語は、単独で又は別の置換基と組合わせて、6個までの炭素原子及び置換基としてのチオール(HS)基を含む非環式、直鎖又は分枝鎖アルキル置換基を意味する。チオアルキル基の例はチオプロピル、例えば、HS-CH2CH2CH2-である。
本明細書に使用される“C2-8-アルキレン”という用語は2個から8個までの炭素原子を含む飽和直鎖又は分枝鎖脂肪族炭化水素のそれぞれの末端からの一つの水素原子の除去により誘導された2価のアルキル置換基を意味し、例えば、-CH2CH2C(CH3)2CH2CH2-が挙げられる。従って、“C1-3-アルキレン”は鎖が1〜3個の炭素原子を含む以外は同じ意味を有する。挙げる場合には、脂肪族鎖は環状基、例えば、下記のものを含み得る。
【００２１】
【化４】
2008540333.tif 000006
【００２２】
次の部分式は、一つ又は二つの水素原子が基R8と置換し得る環状基を表している。
【００２３】
【化５】
2008540333.tif 000007
【００２４】
次の環状基が好ましい。
【００２５】
【化６】
2008540333.tif 000008
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
Yが-NR4-、-O-又は-S(O)n- (-NR4-又は-S-が好ましい)であり、R1、R5、R6、R7、R8、A、B、D-E、i、j、n及びmが先に定義されたとおりである、式1aの化合物が好ましい。下記式1aの化合物が特に好ましい。
【００２７】
【化７】
2008540333.tif 000009
【００２８】
(式中、R1、R5、R6、R7、R8、A、B、Y及びmは先に定義されたとおりである)
また、
R5がC1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C6-10-アラルキル、C3-6-シクロアルキル、C1-6-シクロアルキル、(C3-6-シクロアルキル)-C1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、C1-6-チオアルキル、ハロゲン、NO2、CNである、式1又は1aの化合物が好ましい。
また、
R1がアリール又はhet (それぞれ必要により1個、2個又は3個のR2で置換されていてもよい)であり、
Bがフェニルである、式1又は1aの化合物が好ましい。
【００２９】
また、
R1がフェニル(必要により1個、2個又は3個のR2で置換されていてもよい)であり、
Bがフェニルである、式1又は1aの化合物が好ましい。
また、
R1がフェニル(必要により1個、2個又は3個のR2で置換されていてもよい)であり、
Bがフェニルであり、
R8がHである、式1又は1aの化合物が好ましい。
また、
R1がフェニル(必要により1個、2個又は3個のR2で置換されていてもよい)であり、
Bがフェニルであり、
R8がOH、O-C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロゲンであり、
Aが-CH2-CH2-CH2-である、式1又は1aの化合物が好ましい。
また、
R1がフェニル(必要により1個、2個又は3個のR2で置換されていてもよい)であり、
Bがフェニルであり、
R8がHであり、
Aが-CH2-CH2-CH2-である、式1又は1aの化合物が好ましい。
【００３０】
また、
R7がHであり、
R8がOH、O-C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロゲンである、式1又は1aの化合物が好ましい。
また、
R7がアリール又はhet (それぞれ必要によりH、COOR7.1、SO2R7.1、ハロゲン、OH、O-C1-6アルキル、CN、PO(OH)2、CONHCN、SO2NHCOR7.1、SO2NHR7.1及びR7.2からなる群より選ばれた1個、2個、3個又は4個の置換基で置換されていてもよい)であり、
R7.1がH、C1-6アルキル又はアリールであり、
R7.2が5員又は6員の芳香族環又は窒素、硫黄及び酸素からなる群より選ばれる、必要により1個、2又は3個のオキソによって置換されていてもよい、1個、2個、3個又は4個の原子を有する非芳香族複素環であり、
R8がOH、O-C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロゲンである、式1又は1aの化合物が好ましい。
【００３１】
また、
R7がアリール又はhet (それぞれ必要によりH、COOR7.1、SO2R7.1、ハロゲン、OH、O-C1-6アルキル、CN、PO(OH)2、CONHCN、SO2NHCOR7.1、SO2NHR7.1及びR7.2からなる群より選ばれた1個、2個、3個又は4個の置換基で置換されていてもよい)であり、
R7.1がH、C1-6アルキル又はアリールであり、
R7.2が5員又は6員の芳香族環又は窒素、硫黄及び酸素からなる群より選ばれる、必要により1個、2又は3個のオキソによって置換されていてもよい、1個、2個、3個又は4個の原子を有する非芳香族複素環であり、
R8がHである、式1又は1aの化合物が好ましい。
また、
R7がH又はアリール又はhet (それぞれ必要によりH、COOR7.1、SO2R7.1、ハロゲン、OH、O-C1-6アルキル、CN、PO(OH)2、CONHCN、SO2NHCOR7.1、SO2NHR7.1及びR7.2からなる群より選ばれた1個、2個、3個又は4個の置換基で置換されていてもよい)からなる群より選ばれた置換基であり、
R7.1がH、C1-6アルキル又はアリールであり、
R7.2が下記のものから選ばれた置換基である、式1又は1aの化合物が好ましい。
【００３２】
【化８】
2008540333.tif 000010
【００３３】
また、
R5がC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-6ハロアルキルである、式1又は1aの化合物が好ましい。
また、
R7がアリール(必要によりH、COOR7.1、SO2R7.1、OH、CNPO(OH)2、CONHCN、SO2NHCOH、SO2NH2及びテトラゾールからなる群より選ばれら1個、2個、3個又は4個の置換基で置換されていてもよい)であり、
R7.1がH、C1-6-アルキル、アリールである、式1又は1aの化合物が好ましい。
また、下記式2
【化９】
2008540333.tif 000011
の化合物を下記式3
【化１０】
2008540333.tif 000012
【００３４】
(式中、R1、R5、R6、A、B、i、j及びmは先に定義されたとおりであり、LGは好適な脱離基、特にハロゲン、メシレート、トリフレート、トシレート又はブロシレートである)
の化合物と反応させることを特徴とする式1又は1aの化合物の調製方法が好ましい。
【００３５】
式1又は1aの化合物は以下に記載される反応及び技術を使用して調製し得る。これらの反応は使用される試薬及び物質に適し、且つ行なわれる変換に適した溶媒中で行なわれる。分子に存在する官能基は提案された変換に合致すべきであることが有機合成の当業者により理解される。これは本発明の所望の化合物を得るために合成工程の順序を変更し、又は他のものに対し一つの特別なプロセススキームを選ぶのに判断をしばしば必要とする。また、この分野における合成経路の計画における他の主要な考慮は本発明に記載される化合物中に存在する反応性官能基の保護に使用される保護基の賢明な選択であることが認められる。熟練専門家に多くの別法を記載する信頼できる解説はGreene＆Wuts(Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1991)である。
【００３６】
本件出願の化合物はCCR-3-受容体の活性が関係している疾患の予防及び/又は治療用の薬剤の製造に有益である。
喘息及びアレルギー性疾患、病原性微生物(これは、定義により、ウイルスを含む)による感染症だけでなく、自己免疫疾患、例えば、慢性関節リウマチ、アテローム硬化症を含む、多種の炎症性、感染性、及び免疫調節性の障害及び疾患の予防及び/又は治療用の薬剤の製造が好ましい。
例えば、呼吸アレルギー疾患、例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性蜂巣炎(例えば、ウェルズ症候群)、好酸球性肺炎(例えば、レフラー症候群、慢性好酸球性肺炎)、好酸球性筋膜炎(例えば、シュルマン症候群)、遅延型過敏症、間質性肺疾患(ILD)(例えば、突発性肺繊維症、又は慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強直性脊髄炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎もしくは皮膚筋炎と関連するILD); 全身性アナフィラキシー又は過敏反応、薬物アレルギー(例えば、ペニシリン、セファロスポリンに対する)、汚染トリプトファンの摂取のための好酸球増加-筋肉痛症候群、昆虫刺アレルギー; 自己免疫疾患、例えば、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年性糖尿病; 腎炎、自己免疫甲状腺炎、ベーチェット病; 同種移植片拒絶又は移植片対宿主疾患を含む、移植片拒絶(例えば、移植中); 炎症性腸疾患、例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎; 脊椎関節症; 硬皮症; 乾癬(Ｔ細胞媒介乾癬を含む)及び炎症性皮膚病、例えば、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹; 脈管炎(例えば、壊死性脈管炎、皮膚性脈管炎、及び過敏性脈管炎); 好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎; 皮膚又は臓器の白血球浸潤を伴う癌を含む、炎症性又はアレルギー性の疾患及び症状の予防及び/又は治療用の薬剤の製造が最も好ましい。
【００３７】
調製
式2c又は2dの炭素置換化合物はケト官能基のα-C-原子との、オルト位で一つのニトロ官能基及びハロゲンにより少なくとも置換された、環Bのブッフバルド条件下のC-Cカップリング反応により調製される。
【００３８】
【化１１】
2008540333.tif 000013
【００３９】
(HalはCl又はBrを表す)カップリング反応後に、還元条件下の閉環が促進される。
【００４０】
【化１２】
2008540333.tif 000014
【００４１】
その後、酸の存在下でアザ環のケト官能基との、新しく形成された環の縮合が促進される。
【００４２】
【化１３】
2008540333.tif 000015
【００４３】
続いて化合物2dの場合、アザ環の二重結合が水素添加される。
【００４４】
【化１４】
2008540333.tif 000016
【００４５】
(式中、全プロセスのR5、R6、B、D-E、i、j及びmは先に定義されたとおりである)
式1c-dの化合物は化合物2b-dを式3の化合物と反応させることにより調製し得る。
【００４６】
【化１５】
2008540333.tif 000017
【００４７】
(式中、R1、R5、R6、A、B、Y、i、j及びmは先に定義されたとおりであり、LGは好適な脱離基、特にハロゲン、メシレート、トリフレート、トシレート又はブロシレートである)
式1e又は1fのN-置換種は化合物1c又は1dを反応させることにより調製し得る。
【００４８】
【化１６】
2008540333.tif 000018
【００４９】
(式中、R1、R5、R6、A、B、Y、i、j及びm は先に定義されたとおりである)
化合物1e又は1fはまた、2c又は2dのN-置換及び反応生成物を化合物3とカップリングすることにより得ることができる。
当業者により認められるように、本発明の多くの修正及び変更が上記教示に鑑みて可能である。それ故、特許請求の範囲内で、本発明が本明細書に明記された以外に実施し得ることが理解されるべきである。
【実施例】
【００５０】
実施例1- 1-(3-ブロモプロピルスルファニル)-4-フルオロ-ベンゼン
【００５１】
【化１７】
2008540333.tif 000019
【００５２】
アセトニトリル(250ml)中のp-フルオロ-チオフェノール(20.8ml)及び1,3-ジブロモプロパン(60ml)の溶液に、K2CO3(55.0g)を少量づつ添加し、その混合物を3時間還流する。その後に得られる塩及び溶媒を除去し、生成物を蒸留する。沸点112-115℃/1ミリバール。
【００５３】
実施例2- 1-(2-ニトロ-4-フルオロ-フェニル)-ブタン-2-オン
【化１８】
2008540333.tif 000020
トルエン(60ml)中の1-ブロモ-2-ニトロ-4-フルオロ-フェニル(6.2g)、Pd2dba3(260mg)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2'-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニル(455mg)、K3PO4(13.7g)及び4-メトキシフェノール(700mg)の溶液に、2-ブタノン(5. 6ml)を添加し、その反応混合物を24時間にわたってアルゴンの下で60℃まで加熱する。その後に混合物を水及び酢酸エチル(1:1)で抽出し、2M NaOH溶液及び水で洗浄する。溶媒を除去し、残っている生成物をフラッシュクロマトグラフィー(9:1のシクロヘキセン：酢酸エチル)により精製して純粋な生成物2.6g(44％)を薄黄色の結晶として得る。1HNMR(400MHz, DMSO): 0.98(3H, t), 2.56(2H, q), 4.22(2H, s), 7.51(1H, dd), 7.63(1H, td), 7.98(1H, dd).
【００５４】
実施例3- 2-エチル-6-フルオロ-1H-インドール
【化１９】
2008540333.tif 000021
エタノール(25ml)中の1-(2-ニトロ-3-フルオロフェニル)-ブタン-2-オン(2.5g)の溶液を70℃に加熱する。水(30ml)中のNa2S2O4(10.7g)を添加し、得られる混合物を1時間にわたって還流下で加熱する。エタノールを蒸留により除去し、残渣を酢酸エチルで２回抽出し、次いで有機層を水洗し、乾燥させる。溶媒を除去し、残っている生成物をフラッシュクロマトグラフィー(9:1のシクロヘキサン：酢酸エチル)により不純物から除く。純粋な生成物1.3g(67％)を白色の結晶性固形物として得る。
1H NMR (400MHz, DMSO): 1.26(3H, t), 2.72(2H, q), 6.12(1H, s), 6.73-6.80(1H, m), 7. 02(1H, br d), 7.37(1H, dd), 10.98(1H, br s).
【００５５】
実施例4- 2-エチル-6-フルオロ-3-(1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-1H-インドール
【化２０】
2008540333.tif 000022
90℃の酢酸(21ml)中の2-エチル-5-フルオロ-1H-インドール(1.2g)の懸濁液に、4-ピペリドン(3.4g)及び2Nリン酸(7ml)の混合物を添加する。その反応混合物を95℃で4時間撹拌し、次いで水(50ml)を添加し、その反応液を室温に冷却する。pＨを濃NaOH溶液で11に調節し、その混合物を酢酸エチルで抽出する。これを水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮する。生成物を洗浄し(エーテル)、吸引フィルター上で乾燥させて生成物1.5g(84％)を白色の結晶性固形物として得る。融点194-6℃。
【００５６】
実施例5- 2-エチル-6-フルオロ-3-ピペリジン-4-イル-1H-インドール
【化２１】
2008540333.tif 000023
3-(1-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-2-エチル-6-フルオロ-1H-インドール(1.4g)を1時間にわたって(室温/1013ミリバール)10％のPd/C触媒(0.3g)及びメタノール(25ml)の存在下で水素添加する。触媒を濾過により除去し、溶媒を蒸発させ、残渣を少しづつのエーテルで洗浄する。純粋な生成物1.2g(85％)を得る。
1H NMR (400MHz, DMSO): 1.20(3H, t), 1.52(2H, br d), 1.90-2.04(2H, m), 2.59-2.71(4 H, m), 2.71-2.83(1H, m), 3.07(2H, br d), 6.74(1H, t), 6.99(1H, d), 7.52-7.60(1H, m), 10.72(1H, br s).
【００５７】
実施例6- 2-エチル-6-フルオロ-3-{1-[3-(4-フルオロフェニルスルファニル)-プロピル]ピペリジン-4-イル}-1H-インドール
【化２２】
2008540333.tif 000024
DMF(10ml)中の2-エチル-6-フルオロ-3-ピペリジン-4-イル-1H-インドール(0.9g)、1-(3-ブロモプロピルスルファニル)-4-フルオロベンゼン(1.0g)、ヨウ化カリウム(20mg)及び炭酸カリウム(0.7g)の混合物を100℃で3時間加熱し、一夜にわたって室温に冷却する。酢酸エチル(50ml)及び水(25ml)を添加し、有機相を水洗し、乾燥させ、真空中で濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(95:5のCH2Cl2：MeOH)により精製し、その塩酸塩をアセトン中の適当な量のエーテル性HClとの反応により調製し、エーテルからの再結晶後に、純粋な生成物1.1g(70％)を白色の結晶として得る。
1H NMR (400MHz, DMSO):1.19(3H, t), 1.75(2H, br d), 1.92-2.02(2H, m), 2.35(2H, br q), 2.59(2H, q), 2.92-3.09(5H, m), 3.10-3.20(2H, m), 3.47(2H, br d), 6.71-6.79(1H, m), 7.01(1H, dd), 7.22(2H, br t), 7.44-7.49(2H, m), 7.58-7.62(1H, m), 10.87(1H, br s).
【００５８】
実施例6B- 4(2-エチル-6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
【化２３】
2008540333.tif 000025
室温のDCM(50ml)中の2-エチル-6-フルオロ-3-ピペリジン-4-イル-1H-インドール(1.3g)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(2.2ml)及びBOC-無水物(1.27g)を添加する。15時間後に、その混合物を水洗し、有機相を真空中で濃縮して、70mgの純粋な生成物(57%)を薄褐色の固形物として得た。R.f. (7:3シクロヘキサン:酢酸エチル) 0.5.
【００５９】
実施例7- 4-(2-エチル-6-フルオロ-1-フェニル-1H-インドール-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
【化２４】
2008540333.tif 000026
室温の脱ガスされたトルエン(10ml)中の4-(2-エチル-6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.36g)の溶液に、リン酸カリウム(0.1g)、ヨウ化銅(20mg)、ヨードベンゼン(254mg)及びN,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(30mg)を添加する。その混合物を、3日間加熱還流する。その後、その混合物を室温に冷却し、水(20ml)を添加する。酢酸エチル(3×10ml)を用いて、有機分を抽出し、有機層を水洗し、MgSO4で乾燥し、真空中で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィ(9:1のシクロヘキサン:酢酸エチル)で精製して、褐色の固形物として120mgの純粋な生成物(27％)を得る。
他の全てのカップリングを同様に行った。ヨードアリールが入手できない場合には、購入可能なブロモアリールをJ.Am.Chem.Socに従ってヨードアリールに変換した。
【００６０】
実施例8- 2-エチル-6-フルオロ-1-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-1H-インドール
【化２５】
2008540333.tif 000027
室温のDCM(20ml)中の4-(2-エチル-6-フルオロ-1-フェニル-1H-インドール-3-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.12g)の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(0.5ml)を添加する。15時間後、混合物を真空中で濃縮する。得られた液体をフラッシュクロマトグラフィ(DCM：MeOH、勾配溶離)で精製し、ジエチルエーテルで摩砕した後、ベージュ色の固形物として70mgの純粋な生成物(57%、TFA塩)を得る。
【００６１】
実施例9- 2-エチル-6-フルオロ-3-{1-[3-(4-フルオロフェニルスルファニル)プロピル]ピペリジン-4-イル}-1-フェニル-1H-インドール
【化２６】
2008540333.tif 000028
DMF(3ml)中の2-エチル-6-フルオロ-1-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-1H-インドール(70mg、TFA塩)、1-(3-ブロモ-プロピルスルファニル)-4-フルオロ-ベンゼン(44mg)、ヨウ化カリウム(5mg)及び炭酸カリウム(55mg)の混合物を80℃で3時間加熱し、室温で一晩冷却する。酢酸エチル(50ml)及び水(25ml)を添加し、有機相を水洗し、乾燥し、真空中で濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ(98:2のCH2Cl2:MeOH)で精製して50mgの純粋な生成物(64％)を褐色の固形物として得る。
【００６２】
実施例10- 4-(2-エチル-6-フルオロ-3-{1-[3-(4-フルオロ-フェニルスルファニル)-プロピル]-ピペリジン-4-イル}-インドール-1-イル)-安息香酸エチルエステル
【化２７】
2008540333.tif 000029
アルゴン下で反応器バイアル中の2-エチル-6-フルオロ-3-{1-[3-(4-フルオロ-フェニルスルファニル)-プロピル]-ピペリジン-4-イル}-1H-インドール(430mg)、p-ヨード安息香酸エチルエステル(716mg)、炭酸カリウム(359mg)、ヨウ化銅(52mg)及び酸化亜鉛(14mg)の混合物にNMP(3ml)を添加し、その反応物を160℃のマイクロ波照射によって加熱する。120分後に、水を添加し、その懸濁液をDCMで抽出する。予備的HPLCで精製して150mgの純粋な生成物(26％)をベージュ色の固形物として得る。室温4.81分間。
【００６３】
実施例11- 4-(2-エチル-6-フルオロ-3-{1-[3-(4-フルオロフェニルスルファニル)プロピル]ピペリジン-4-イル}-インドール-1-イル)安息香酸
【化２８】
2008540333.tif 000030
エタノール(5ml)中の4-(2-エチル-6-フルオロ-3-{1-[3-(4-フルオロフェニルスルファニル)プロピル]ピペリジン-4-イル}インドール-1-イル)安息香酸エチルエステル(150mg)の溶液に、NaOH(2M、1ml)を添加し、その反応液を加熱還流する。2時間後、その反応液を室温に冷却し、HCl(水溶液、2M)で弱酸性にする。酢酸エチルを添加し、生成物の沈殿が得られ、それをろ過し、38mgの純粋な生成物(27％)をベージュ色の固形物として得る。
1H NMR(400MHz、DMSO): 0.89 (3H, t), 1.65-1.72 (2H, m), 1.72-1.82 (2H, m), 2.05-2.22 (4H, m), 2.60-2.71 (2H, m), 2.75-2.84 (1H, m), 2.93-3.05 (4H, m), 3.22-3.40 (2H, m, 残留溶媒ピークによって不明瞭である), 6.71 (1H, d), 6.89 (1H, td), 7.19 (2H, t), 7.42 (2H, dd), 7.51 (2H, d), 7.68 (1H, dd), 8.11 (2H, d).
次の実施例は、上述の合成経路に従って合成することができる。
【００６４】
【表１】
2008540333.tif 000031
【００６５】
【表２】
2008540333.tif 000032
【００６６】
【表３】
2008540333.tif 000033
【００６７】
【表４】
2008540333.tif 000034
【００６８】
【表５】
2008540333.tif 000035
【００６９】
治療の方法
従って、本発明は喘息及びアレルギー疾患、病原性微生物(これは、定義により、ウイルスを含む)による感染症だけでなく、自己免疫病変、例えば、慢性関節リウマチやアテローム硬化症を含む、多種の炎症性、感染性、及び免疫調節性の障害及び疾患の予防及び/又は治療に有益である化合物に関する。
例えば、哺乳類ケモカイン受容体(例えば、ヒトケモカイン受容体)の一つ以上の機能を抑制する本化合物は炎症又は感染性疾患を抑制(即ち、軽減又は予防)するために投与し得る。結果として、一つ以上の炎症プロセス、例えば、白血球遊出、接着、走化性、エキソサイトーシス(例えば、酵素、ヒスタミンの)又は炎症媒介物質放出、CCR-3発現細胞の生存又は増殖が、抑制される。例えば、炎症部位への好酸球浸潤(例えば、喘息又はアレルギー性鼻炎で)が本方法に従って抑制し得る。特に、下記の実施例の化合物は上記アッセイで適当なケモカインを使用してCCR-3受容体を発現する細胞の移動を遮断する際に活性を有する。
同様に、哺乳類ケモカイン受容体(例えば、ヒトケモカイン)の一つ以上の機能を促進する本化合物は免疫応答又は炎症応答、例えば、白血球遊出、接着、走化性、エキソサイトーシス(例えば、酵素、ヒスタミンの)又は炎症媒介物質放出を刺激(誘発又は増進)するのに投与されて、炎症プロセスの有益な刺激をもたらす。例えば、好酸球が動員されて寄生虫感染症と闘い得る。加えて、上記炎症性疾患、アレルギー性疾患及び自己免疫疾患の治療はまたケモカイン受容体内在化の誘導により細胞における受容体発現の損失を生じるのに充分な化合物の送出又は細胞の移動の誤誘導をもたらす様式の化合物の送出を意図している場合に哺乳類ケモカイン受容体の一つ以上の機能を促進する本化合物について意図され得る。
【００７０】
ヒトのような霊長類に加えて、種々の他の哺乳類が本発明の方法に従って治療し得る。例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラット又は他のウシ種、ヒツジ種、ウマ種、イヌ種、ネコ種、げっ歯類種又はマウス種を含むが、これらに限定されない哺乳類が治療し得る。しかしながら、その方法はまた他の種、例えば、鳥類種で実施し得る。上記方法で治療される対象はケモカイン受容体活性のモジュレーションが所望される、哺乳類(雄又は雌)である。本明細書に使用される“モジュレーション” は拮抗作用、闘争性、部分拮抗作用及び/又は部分闘争性を含むことが意図されている。
【００７１】
ケモカイン受容体機能のインヒビターで治療し得るヒト又は他の種の疾患又は症状として、呼吸アレルギー疾患、例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性蜂巣炎(例えば、ウェルズ症候群)、好酸球性肺炎(例えば、レフラー症候群、慢性好酸球性肺炎)、好酸球性筋膜炎(例えば、シュルマン症候群)、遅延型過敏症、間質性肺疾患(ILD)(例えば、突発性肺繊維症、又は慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強直性脊髄炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎もしくは皮膚筋炎と関連するILD); 全身性アナフィラキシー又は過敏反応、薬物アレルギー(例えば、ペニシリン、セファロスポリンに対する)、汚染トリプトファンの摂取のための好酸球増加-筋肉痛症候群、昆虫刺アレルギー; 自己免疫疾患、例えば、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年性糖尿病; 腎炎、自己免疫甲状腺炎、ベーチェット病; 同種移植片拒絶又は移植片対宿主疾患を含む、移植片拒絶(例えば、移植中); 炎症性腸疾患、例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎; 脊椎関節症; 硬皮症; 乾癬(Ｔ細胞媒介乾癬を含む)及び炎症性皮膚病、例えば、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹; 脈管炎(例えば、壊死性脈管炎、皮膚性脈管炎、及び過敏性脈管炎); 好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎; 皮膚又は臓器の白血球浸潤を伴う癌を含む、炎症性又はアレルギー性の疾患及び症状が挙げられるが、これらに限定されない。望ましくない炎症反応が抑制されるべきである他の疾患又は症状(再潅流障害、アテローム硬化症、或る種の血液の悪性、サイトカイン誘発毒性(例えば、敗血症ショック、エンドトキシンショック)、多発性筋炎、皮膚筋炎が挙げられるが、これらに限定されない)が治療し得る。ケモカイン受容体機能のインヒビターで治療し得るヒト又は他の種の感染性疾患又は症状として、HIVが挙げられるが、これに限定されない。
【００７２】
ケモカイン受容体機能の促進薬で治療し得るヒト又は他の種の疾患又は症状として、免疫低下、例えば、AIDSの如き免疫不全症候群又は他のウイルス感染症を有する個体、放射線治療、化学療法、自己免疫疾患の治療又は薬物療法(例えば、コルチコステロイド治療)(これは免疫低下を生じる)を受けている個体における免疫低下; 受容体機能における先天性の欠陥又は他の原因のための免疫低下; 及び感染性疾患、例えば、寄生虫疾患[ぜん虫感染症、例えば、線虫(回虫); (鞭虫症、ぎょう虫症、回虫症、こう虫、糞線虫症、旋毛虫症、フィラリア症); 吸虫(吸虫類)(住血吸虫症、肝吸虫症)、条虫(条虫類)(包虫症、無こう条虫、のう虫症); 内臓虫、内臓幼虫片頭痛(例えば、トキソカラ)、好酸球性胃腸炎(例えば、アニサキ(Anisaki)種、フォカネマ(Phocanema)種)、皮膚幼虫片頭痛(ブラジルこう虫、イヌこう虫)が挙げられるが、これらに限定されない]が挙げられるが、これらに限定されない。従って、本発明の化合物は多種の炎症性、感染性及び免疫調節性の障害及び疾患の予防及び治療に有益である。加えて、上記炎症性疾患、アレルギー性疾患及び自己免疫疾患の治療はまたケモカイン受容体内在化の誘導により細胞における受容体発現の損失を生じるのに充分な化合物の送出又は細胞の移動の誤誘導をもたらす様式の化合物の送出を意図している場合にケモカイン受容体機能の促進薬について意図し得る。
【００７３】
他の態様において、本発明はＧタンパク質結合受容体の推定の個々のアゴニスト又はアンタゴニストを評価するのに使用し得る。本発明はケモカイン受容体の活性をモジュレートする化合物のスクリーニングアッセイの調製及び実施におけるこれらの化合物の使用に関する。更に、本発明の化合物は、例えば、競合抑制により、ケモカイン受容体への他の化合物の結合部位を実証又は測定するのに有益であり、又はその既知の活性を未知の活性を有する化合物と比較するためのアッセイにおける基準として有益である。新しいアッセイ又はプロトコルを開発する場合、本発明の化合物はそれらの有効性を試験するのに使用し得る。
詳しくは、このような化合物は、例えば、上記疾患に関する医薬研究における使用のための商用キット中で提供し得る。本発明の化合物はまたケモカイン受容体の推定の個々のモジュレーターの評価に有益である。加えて、本発明の化合物を利用して、これらの受容体を結合しない化合物の例として、又はこれらの受容体に活性な化合物の構造の別型として利用できることにより、ケモカイン受容体であると考えられないＧタンパク質結合受容体の特異性を調べることができ、これは相互作用の個々の部位を特定することを援助することができる。
【００７４】
併用
一般式1の化合物は、単独で使用することができるか又は本発明の式1の他の活性物質と組合わせることができる。一般式1の化合物は、必要により他の薬理的に活性な物質と組合わせてもよい。これらには、特に、ベータ模倣薬、抗コリン作用薬、コルチコステロイド、PDE4-阻害剤、LTD4-拮抗薬、EGFR-阻害剤、ドーパミン-作動薬(抗アレルギー薬)、PAF-拮抗薬及びPI3-キナーゼ阻害剤、また、二つ又は三つの活性物質の併用剤、即ち、
ベータ模倣薬とコルチコステロイド、PDE4-阻害剤、EGFR-阻害剤又はLTD4-拮抗薬、
抗コリン作用薬とベータ模倣薬、コルチコステロイド、PDE4-阻害剤、EGFR-阻害剤又はLTD4-拮抗薬、
コルチコステロイドとPDE4-阻害剤、EGFR-阻害剤又はLTD4-拮抗薬
PDE4-阻害剤とEGFR-阻害剤又はLTD4-拮抗薬  EGFR-阻害剤とLTD4-拮抗薬
が含まれる。
【００７５】
好ましいベータ模倣薬の例として、アルブテロール、アルホルモテロール、バンブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ホルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモール、マブテロール、メルアドリン、メタプロテレノール、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、サルメファモール、サルメテロール、ソテレノール、スルホンテロール、テルブタリン、チアラミド、トルブテロール、ジンテロール、CHF-1035、HOKU-81、KUL-1248、
3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル)エチルアミノ]ヘキシルオキシ}ブチル)ベンジルスルホンアミド
5-[2-(5,6-ジエチルインダン-2-イルアミノ)-1-ヒドロキシエチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン
4-ヒドロキシ-7-[2-{[2-{[3-(2-フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル}エチル]アミノ}エチル]-2(3H)-ベンゾチアゾロン
1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-[4-(1-ベンズイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール
1-[3-(4-メトキシベンジルアミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-(1-ベンズイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール
1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール
1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール
【００７６】
1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-n-ブチルオキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール
1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-{4-[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノール
5-ヒドロキシ-8-(1-ヒドロキシ-2-イソプロピルアミノブチル)-2H-1,4-ベンゾキサジン-3-(4H)-オン
1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル)-2-tert-ブチルアミノ)エタノール
6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシフェニル)-1,1-ジメチルエチルアミノ]エチル}-4H-ベンゾ[1,4]キサジン-3-オン
6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-フェノキシ酢酸エチルエステル)-1,1-ジメチルエチルアミノ]エチル}-4H-ベンゾ[1,4]キサジン-3-オン
6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-フェノキシ酢酸)-1,1-ジメチルエチルアミノ]エチル}-4H-ベンゾ[1,4]キサジン-3-オン
8-{2-[1,1-ジメチル-2-(2,4,6-トリメチルフェニル)エチルアミノ]-1-ヒドロキシエチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
【００７７】
6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-ヒドロキシフェニル)-1,1-ジメチルエチルアミノ]エチル}-4H-ベンゾ[1,4]キサジン-3-オン
6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-イソプロピルフェニル)-1,1-ジメチルエチルアミノ]エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
8-{2-[2-(4-エチルフェニル)-1,1-ジメチルエチルアミノ]-1-ヒドロキシエチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
8-{2-[2-(4-エトキシフェニル)-1,1-ジメチルエチルアミノ]-1-ヒドロキシエチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ1,4]オキサジン-3-オン
4-(4-{2-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)エチルアミノ]-2-メチルプロピル}フェノキシ)酪酸
8-{2-[2-(3,4-ジフルオルフェニル)-1,1-ジメチルエチルアミノ]-1-ヒドロキシエチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
1-(4-エトキシカルボニルアミノ-3-シアノ-5-フルオロフェニル)-2-(tert-ブチルアミノ)エタノール
を挙げることができ、必要によりラセミ形態で、エナンチオマー、ジアステレオマーとして又は薬理的に許容しうる塩、溶媒和物又は水和物として含まれてもよい。塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸エン、ヒドロ酢酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩、ヒドロ-p-トルエンスルホン酸塩が好ましい。
【００７８】
好ましい抗コリン作用薬の例として、チオトロピウム塩、好ましくは臭化物塩、オキシトロピウム塩、好ましくは臭化物塩、フルトロピウム塩、好ましくは臭化物塩、イプラトロピウム塩、好ましくは臭化物塩、グリコピロニウム塩、好ましくは臭化物塩、トロスピウム塩、好ましくは塩化物塩、トルテロジンを挙げることができる。上述の塩から、薬理的に活性な部分はカチオンであり、可能なアニオンは、塩素アニオン、臭素アニオン、ヨウ素アニオン、硫酸アニオン、リン酸アニオン、メタンスルホン酸アニオン、硝酸アニオン、マレイン酸アニオン、酢酸アニオン、クエン酸アニオン、フマル酸アニオン、酒石酸アニオン、シュウ酸アニオン、コハク酸アニオン、安息香酸アニオン又はp-トルエンスルホン酸アニオンである。
【００７９】
更に、
2,2-ジフェニルプロピオン酸トロペノールエステルメトブロマイド、2,2-ジフェニルプロピオン酸スコピンエステルメトブロマイド、2-フルーア-2,2-ジフェニル酢酸スコピンエステルメトブロマイド、2-フルーア-2,2-ジフェニル酢酸トロペノールエステルメトブロマイド、3,3',4,4'-テトラフルオロベンジル酸トロペノールエステルメトブロマイド、3,3',4,4'-テトラフルオロベンジル酸スコピンエステルメトブロマイド、4,4'-ジフルオロベンジル酸トロペノールエステルメトブロマイド、4,4'-ジフルオルベンジル酸スコピンエステルメトブロマイド、3,3'-ジフルオロベンジル酸トロペノールエステルメトブロマイド、3,3'-ジフルオロベンジル酸スコピンエステルメトブロマイド、9-ヒドロキシフルオレン-9-カルボン酸トロペノールエステルメトブロマイド
9-フルオロフルオレン-9-カルボン酸トロペノールエステルメトブロマイド
9-ヒドロキシフルオレン-9-カルボン酸スコピンエステルメトブロマイド
9-フルオロフルオレン-9-カルボン酸スコピンエステルメトブロマイド
9-メチルフルオレン-9-カルボン酸トロペノールエステルメトブロマイド
9-メチルフルオレン-9-カルボン酸スコピンエステルメトブロマイド
ベンジル酸シクロプロピルトロピンエステルメトブロマイド
2,2-ジフェニルプロピオン酸シクロプロピルトロピンエステルメトブロマイド
9-ヒドロキシキサンテン-9-カルボン酸シクロプロピルトロピンエステルメトブロマイド
9-メチルフルオレン-9-カルボン酸シクロプロピルトロピンエステルメトブロマイド
9-メチルキサンテン-9-カルボン酸シクロプロピルトロピンエステルメトブロマイド
9-ヒドロキシフルオレン-9-カルボン酸シクロプロピルトロピンエステルメトブロマイド
4,4'-ジフルオロベンジル酸メチルエステルシクロプロピルトロピンエステルメトブロマイド
9-ヒドロキシキサンテン-9-カルボン酸トロペノールエステルメトブロマイド
9-ヒドロキシキサンテン-9-カルボン酸スコピンエステルメトブロマイド
9-メチルキサンテン-9-カルボン酸トロペノールエステルメトブロマイド
9-メチルキサンテン-9-カルボン酸スコピンエステルメトブロマイド
9-エチルキサンテン-9-カルボン酸トロペノールエステルメトブロマイド
9-ジフルオロメチルキサンテン-9-カルボン酸トロペノールエステルメトブロマイド
9-ヒドロキシメチルキサンテン-9-カルボン酸スコピンエステルメトブロマイド
を挙げることができる。
【００８０】
好ましいコルチコステロイドの例として、プレドニゾロン、プレドニゾン、ブチキソコルトプロピオネート、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、ロフレポニド、デキサメタゾン、ベタメタゾン、デフラザコルテ、RPR-106541、NS-126、ST-26及び
6,9-ジフルオロ-17-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオン(S)-フルオロメチルエステル
6,9-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-17-プロピオニルオキシアンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオン酸(S)-(2-オキソテトラヒドロフラン-3S-イル)エステル、
エチプレドノールジクロロアセテート 
を挙げることができ、必要によりラセミ形態で、エナンチオマー、ジアステレオマーとして又は薬理的に許容しうる塩、溶媒和物又は水和物として含まれてもよい。好ましい塩及び誘導体の例は、アルカリ塩、即ち、ナトリウム又はカリウム塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、リン酸二水素塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩又はフラン酸塩である。
【００８１】
好ましいPDE4-阻害剤の例として、エンプロフィリン、テオフィリン、ロフルミラスト、アリフロ(シロミラスト)、トフィミラスト(Tofimilaste)、プマフェントリン(Pumafentrine)、リリミラスト(Lirimilaste)、アロフィリン、アチゾラム、D-4418、Bay-198004、BY343、CP-325,366、D-4396(Sch-351591)、AWD-12-281(GW-842470)、NCS-613、CDP-840、D-4418、PD-168787、T-440、T-2585、V-11294A、Cl-1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、Z-15370、
N-(3,5-ジクロロ-1-オキソピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-3-シクロプロピルメトキシベンズアミド
(-)p-[(4aR*,10bS*)-9-エトキシ-1,2,3,4,4a,10b-ヘキサヒドロ-8-メトキシ-2-メチルベンゾ[s][1,6]ナフチリジン-6-イル]-N,N-ジイソプロピルベンズアミド
(R)-(+)-1-(4-ブロモベンジル)-4-[(3-シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-2-ピロリドン
3-(シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(4-N'-[N-2-シアノ-S-メチルイソチオウレイド]ベンジル)-2-ピロリドン
cis[4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸]
2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン
シス[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール]
(R)-(+)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]アセテート
(S)-(-)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]アセテート
9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(2-チエニル)-9H-ピラゾロ[3,4 c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(tert-ブチル)-9H-ピラゾロ[3,4 c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
を挙げることができ、必要によりラセミ形態で、エナンチオマー、ジアステレオマーとして又は薬理的に許容しうる塩、溶媒和物又は水和物として含まれてもよい。塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロ酢酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩及びヒドロ-p-トルエンスルホン酸塩からなる群より選ばれる塩が好ましい。
【００８２】
好ましいLTD4-拮抗薬の例として、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、MCC-847(ZD-3523)、MN-001、MEN-91507(LM-1507)、VUF-5078、VUF-K-8707、L-733321、
1-(((R)-(3-(2-(6,7-ジフルオロ-2-キノリニル)エテニル)フェニル)-3-(2-(2-ヒドロキシ-2-プロピル)フェニル)チオ)メチルシクロプロパン酢酸、
1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-ジクロロチエノ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-(E)-エテニル)フェニル)-3-(2-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)フェニル)プロピル)チオ)メチル)シクロプロパン酢酸、
[2-[[2-(4-tert-ブチル-2-チアゾリル)-5-ベンゾフラニル]オキシメチル]フェニル]酢酸
を挙げることができ、必要によりラセミ形態で、エナンチオマー、ジアステレオマー又は薬理的に許容しうる塩、溶媒和物又は水和物として含まれてもよい。塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロ酢酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩及びヒドロ-p-トルエンスルホン酸塩からなる群より選ばれる塩が好ましい。必要により好ましい塩及び誘導体の例として、更に、アルカリ塩、即ち、ナトリウム又はカリウム塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、リン酸二水素塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩又はフラン酸塩であってもよい。
【００８３】
好ましいEGFR-阻害剤の例として、セツキシマブ、トランスツズマブ、ABX-EGF、Mab ICR-62、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロピロピルメトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロピンチルオキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]キナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-2-メトキシメチル-6-オキソモルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-メトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシエチル)-Nメチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシキナゾリン
4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ビス(2-メトキシエチル)アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシエチル)-N-エチルアミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
【００８４】
4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-({4-[N-(テトラヒドロピラン-4-イル)-N-メチルアミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7((R)テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)キナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)キナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロペンチルオキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N-シクロプロピル-N-メチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン
4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(モルホリン-4-イル)プロピルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]キナゾリン
4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-(4-ヒドロキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
3-シアノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-エトキシキノリン
4-{[3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニル]アミノ}-6-(5-{[(2-メタンスルホニルエチル)アミノ]メチル}フラン-2-イル)キナゾリン
4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-メトキシキナゾリン
【００８５】
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N,N-ビス-(2-メトキシエチル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル｝アミノ)-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン
4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-{[4-(5,5-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}キナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-メトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-6-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{2-[4-(2-オキソモルホリン-4-イル)ピペリジン-1-イル]エトキシ}-7-メトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[1-(tert-ブチルオキシカルボニル)ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(trans-4-アミノシクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(trans-4-メタンスルホニルアミノシクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-3-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1−[(モルホリン-4-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1−[(メトキシメチル)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-3-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
【００８６】
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[1-(2-アセチルアミノエチル)ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-エトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-7-ヒドロキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)−7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{trans-4−[(ジメチルアミノ)スルホニルアミノ]シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{trans-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{trans-[(モルホリン-4-イル)スルホニルアミノ]シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-アセチルアミノエトキシ)キナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メタンスルホニルアミノエトキシ)キナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-アミノカルボニルメチルピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(cis-4-{N-[(テトラヒドロピラン-4-イル)カルボニル]-N-メチルアミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(cis-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-Nメチル-アミノ}シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(cis-4-{N-[(モルホリン-4-イル)スルホニル]-N-メチルアミノ}シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(trans-4-エタンスルホニルアミノシクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
【００８７】
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニルピペリジン-4-イルオキシ)-7-エトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニルピペリジン-4-イルオキシ)−7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシアセチル)ピペリジン-4-イルオキシ]-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(cis-4-アセチルアミノシクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-[1-(tert-ブチルオキシカルボニル)ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシキナゾリン
4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ]-7-メトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(cis-4-{N-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-N-メチルアミノ}シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(cis-4-{N-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-N-メチルアミノ}シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{cis-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン
4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-(1-アセチルピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニルピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)-7(2-メトキシエトキシ)キナゾリン
【００８８】
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-イソプロピルオキシカルボニルピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(cis-4-メチルアミノシクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{cis-4-[N-(2-メトキシアセチル)-N-メチルアミノ]シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン
4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシアセチル)ピペリジ-4-イルオキシ]-7-メトキシキナゾリン
4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-{1−[(モルホリン-4-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メチルモルホリン-4-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(S,S)-(2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(N-メチル-N-2-メトキシエチルアミノ)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-エチルピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メトキシエチル)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(3-メトキシプロピルアミノ)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[cis-4-(N-メタンスルホニル-N-メチルアミノ)シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[cis-4-(N-アセチル-N-メチルアミノ)シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシキナゾリン
【００８９】
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(trans-4-メチルアミノシクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[trans-4-(N-メタンスルホニル-N-メチルアミノ)シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(trans-4-ジメチルアミノシクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(trans-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチルアミノ}シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソモルホリン-4-イル)-]-7エトキシ[(S)−(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニルピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-シアノピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
を挙げることができ、必要によりラセミ形態で、エナンチオマー、ジアステレオマー又は薬理的に許容しうる塩、溶媒和物又は水和物として含まれてもよい。塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロ酢酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩及びヒドロ-p-トルエンスルホン酸塩からなる群より選ばれる塩が好ましい。
【００９０】
好ましいドーパミン拮抗薬の例として、ブロモクリプチン、カベルゴリン、アルファ-ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、ペルゴリド、プラミペキソール、ロキシンドール、ロピニロール、タリペキソール、テルグリド及びビオザンを挙げることができ、必要によりラセミ形態で、エナンチオマー、ジアステレオマー又は薬理的に許容しうる塩、溶媒和物又は水和物として含まれてもよい。塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロ酢酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩及びヒドロ-p-トルエンスルホン酸塩からなる群より選ばれる塩が好ましい。
【００９１】
好ましい抗アレルギー薬の例として、エピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェキソフェナジン、レボカバスチン、ロラタジン、ミゾラスチン、ケトチフェン、エメダスチン、ジメチンデン、クレマスチン、バミピン、セキシクロルフェニラミン、フェニラミン、ドキシラミン、クロルフェノキサミン、ジメンヒドリネート、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、エバスチン、デスロラチジン及びメクロジンを挙げることができ、必要によりラセミ形態で、エナンチオマー、ジアステレオマー又は薬理的に許容しうる塩、溶媒和物又は水和物として含まれてもよい。塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロ酢酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩及びヒドロ-p-トルエンスルホン酸塩からなる群より選ばれる塩が好ましい。
【００９２】
好ましいPAF拮抗薬の例として
4-(2-クロロフェニル)-9-メチル-2-[3(4-モルホリニル)-3-プロパノン-1-イル]-6H-チエノ-[3,2-f]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン
6-(2-クロロフェニル)-8,9-ジヒドロ-1-メチル-8-[(4-モルホリニル)カルボニル]−4H,7H-シクロペンタ-[4,5]チエノ-[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン
を挙げることができ、必要によりラセミ形態で、エナンチオマー、ジアステレオマーとして又は薬理的に許容しうる塩、溶媒和物又は水和物として含まれてもよい。塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロ酢酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩及びヒドロ-p-トルエンスルホン酸塩からなる群より選ばれる塩が好ましい。
【００９３】
医薬形態
式1の化合物は治療的有効な量で哺乳類に投与される。“治療的に有効な量”は単独で又は追加の治療薬と組合わせて哺乳類に投与された場合に、CCR-3-受容体の活性が関係する疾患、又はこの疾患の進行を防止又は軽減するのに有効である式1の化合物の量を意味する。
式1の化合物を投与するための適切な製剤として、例えば、錠剤、カプセル剤、坐薬、液剤及び散剤等が挙げられる。1又は複数の薬学的に活性な化合物の含量は、全体としての組成物の0.05〜90質量部、好ましくは0.1〜50質量部の範囲になければならない。好適な錠剤は、例えば、1又は複数の活性物質を既知の賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトースのような不活性希釈剤、コーンスターチ又はアルギン酸のような崩壊剤、デンプン又はゼラチンのような結合剤、ステアリン酸マグネシウム又はタルクのような滑沢剤、及び/又はカルボキシメチルセルロースのような酢酸フタル酸セルロース又はポリ酢酸ビニルのような遅延放出剤と混合することによって得ることができる。錠剤は、また、いくつかの層を含むことができる。
【００９４】
コーティング錠は、従って、同様にして錠剤に製造したコアを錠剤コーティングに通常使用する物質、例えば、コリドン又はセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖でコーティングすることによって調製することができる。遅延放出を達成するか又は不適合を防止するために、コアは多くの層からなることもできる。同様に錠剤コーティングも、遅延放出を達成するために、おそらく、錠剤用の上記賦形剤を使用して多くの層からなることができる。
【００９５】
本発明の活性物質又はその組合わせを含有するシロップ剤又はエレキシル剤は、更に、甘味剤、例えば、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖及び香味増強剤、例えば、バニリン又はオレンジエキスのような香味剤を含有することができる。それらは、また、懸濁液補助剤又は増粘剤、例えば、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキシドとの縮合物、又は防腐剤、例えば、p-ヒドロキシベンゾエートを含有することができる。
液剤は、例えば、等張剤、p-ヒドロキシベンゾエートのような防腐剤又はエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩のような安定剤を添加して通常の方法において調製され、必要により乳化剤及び/又は分散剤を使用して調製されてもよく、例えば、希釈剤として水が使われる場合には、必要により可溶化剤又は溶解補助剤として有機溶媒が使われてもよく、液剤は注射バイアル又はアンプル又は注入びんに移すことができる。
一つ以上の活性物質又は活性物質の組合わせを含有するカプセルは、例えば、活性物質を不活性担体、例えば、ラクトース又はソルビトールと混合するとともにそれらをゼラチンカプセルに装填することによって調製することができる。
【００９６】
適切な坐薬は、例えば、このために準備される担体、例えば、中性脂肪又はポリエチレングリコール又はそれらの誘導体と混合することによって調製することができる。
使用し得る賦形剤として、例えば、水、パラフィンのような薬学的に許容しうる有機溶媒(例えば、石油留分)、植物油(例えば、落花生油又はゴマ油)、単官能性又は多官能性アルコール(例えば、エタノール又はグリセロール)、担体、例えば、天然鉱物粉末(例えば、カオリン、クレー、タルク、チョーク)、合成鉱物粉末(例えば、高分散のケイ酸やケイ酸塩)、糖(例えば、甘ショ糖、ラクトース、グルコース)、乳化剤(例えば、リグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプン及びポリビニルピロリドン)及び潤滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム)が挙げられる。
【００９７】
経口使用のための錠剤が、指定される担体に加えて、添加剤、例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムを、種々の追加の物質、例えば、デンプン、好ましくはポテトデンプン、ゼラチン等と共に含有してもよいことは明らかである。潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルクもまた、錠剤を製造するために使用し得る。水性懸濁液剤の場合、活性物質は、上記の賦形剤に加えて種々の香味増強剤又は着色と組合わせることができる。
【００９８】
式1の化合物を投与するために、本発明に従って、吸入に適する製剤又は医薬製剤を使用することが特に好ましい。吸入用製剤として、吸入用散剤、噴射剤を含有する定量エアゾール剤又は噴射剤を含有しない吸入用液剤が挙げられる。本発明の範囲内で、用語噴射剤を含有しない液剤として用時調製濃縮物又は吸入用滅菌溶液が挙げられる。本発明の範囲内で使用し得る製剤は、明細書の次の部分で更に詳述する。
本発明に従って使用し得る吸入用散剤は、1を単独で又は適切な生理的に許容しうる賦形剤との混合物にで含有し得る。
活性物質1が生理的に許容しうる賦形剤との混合物で存在する場合には、本発明のこれらの吸入可能な粉末を調製するために次の生理的に許容しうる賦形剤: 単糖類(例えば、グルコース又はアラビノース)、二糖類(例えば、ラクトース、サッカロース、マルトース)、オリゴ糖類及び多糖類(例えば、デキストラン)、多価アルコール(例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール)、塩(例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム)又はこれらの賦形剤の混合物が使用し得る。好ましくは、単糖類又は二糖類が使用され、ラクトース又はグルコース、特に、これらに限らず水和物の形での使用が好ましい。本発明のために、ラクトースが特に好ましい賦形剤であるが、ラクトース一水和物が特に最も好ましい。
【００９９】
本発明の吸入用粉末の範囲内で賦形剤の最大平均粒度は、250μmまで、好ましくは10〜150μm、最も好ましくは15〜80μmである。より微細な賦形剤部分を添加することは、しばしば適切なものであり、前述の賦形剤に対する平均粒度は1〜9μmである。これらのより微細な賦形剤もまた、上文に示された可能な賦形剤の群より選ばれる。最後に、本発明の吸入可能な散剤を調製するために、平均粒度が好ましくは0.5〜10μm、より好ましくは1〜5μmの微粉化活性物質1が賦形剤混合物に添加される。これらの成分を粉砕し、微粉化し、最後に一緒に混合することによる本発明の吸入可能な粉末を製造する方法は、従来技術から既知である。
本発明の吸入可能な散剤は、従来技術から既知の吸入器を使用して投与し得る。
【０１００】
本発明の噴射剤ガスを含有する吸入エアゾール剤は、噴射剤ガスに溶解した化合物1を含有してもよく、分散した形で含有してもよい。化合物1は、別々の製剤に又は共通の製剤に含有してもよく、化合物1を共に溶解するか、共に分散させるか又はそれぞれの場合において、一方の成分だけを溶解し、もう一方は分散させる。吸入エアゾールを調製するために使用し得る噴射剤ガスは、従来技術から既知である。適切な噴射剤ガスは、炭化水素、例えば、n-プロパン、n-ブタン又はイソブタン及びハロ炭化水素、例えば、メタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンのフッ素化誘導体より選ばれる。上記の噴射剤ガスは、単独で又は一緒に混合して使用し得る。特に好ましい噴射剤ガスは、TG134a及びTG227及びそれらの混合物より選ばれるハロゲン化アルカン誘導体である。
噴射剤駆動吸入エアゾールは、また、他の成分、例えば、共溶媒、安定剤、界面活性剤、抗酸化剤、滑沢剤、pＨ調整剤を含有し得る。これらの成分は全て、当該技術において既知である。
上述の本発明の噴射剤駆動吸入エアゾール剤は、当該技術において既知である吸入器を使用して投与することができる(MDI = 定量噴霧式吸入器)。
【０１０１】
更に、本発明の活性物質1は、噴射剤を含有しない液剤や懸濁液剤の形で投与することができる。使用される溶媒は水性又はアルコール性、好ましくはエタノール溶液であり得る。溶媒は、水単独でも水とエタノールの混合物であってもよい。水と比較したエタノールの相対的な割合は、制限されないが、最大は、好ましくは70容量パーセントまで、更に特に60容量パーセントまで、最も好ましくは30容量パーセントまでである。残りの容量は、水から調製される。1を含有する液剤又は懸濁液剤は、適切な酸を使用して2〜7、好ましくは2〜5のpＨに調整される。pＨは、無機酸又は有機酸より選ばれる酸を使用して調整することができる。特に適切な無機酸の例として、塩酸酸の、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び/又はリン酸が挙げられる。特に適切な有機酸の例として、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び/又はプロピオン酸等が挙げられる。好ましい無機酸は、塩酸や硫酸である。活性物質の1つと酸付加塩を既に形成された酸を使用することも可能である。有機酸の中で、アスコルビン酸、フマル酸、クエン酸が好ましい。所望により、特に他の性質を有する酸の場合、それらの酸性化する品質に加えて、例えば、香味剤、抗酸化剤又は錯化剤、例えば、クエン酸又はアスコルビン酸として上記酸の混合物が使用し得る。本発明によれば、特に塩酸を使用してpＨを調整することが好ましい。
【０１０２】
所望により、安定剤又は錯化剤としてエデト酸(EDTA)の添加又はその既知の塩の一つ、エデト酸ナトリウムは、これらの製剤において除外することができる。他の実施態様は、この化合物又はこれらの化合物を含有し得る。好ましい実施態様において、エデト酸ナトリウムに基づく含量は、100mg/100ml未満、好ましくは50mg/100ml未満、より好ましくは20mg/100ml未満である。一般に、エデト酸ナトリウムの含量が0〜10mg/100mlである吸入用溶液が好ましい。共溶媒及び/又は他の賦形剤が噴射剤を含有しない吸入用溶液に添加することができる。好ましい共溶媒は、ヒドロキシル基又は他の極性基を含むもの、例えば、アルコール-特にイソプロピルアルコール、グリコール-特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピルエングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール及びポリオキシエチレン脂肪酸エステルである。これに関連して用語賦形剤及び添加剤は、活性物質でないが、活性物質製剤の質的な性質を改善するために活性物質又は生理的に適切な溶媒における物質と配合し得る、あらゆる薬理的に許容しうる物質を意味する。好ましくは、これらの物質は、薬理効果を有しないか又は所望の治療と関連して、ほとんど又は少なくとも望ましくない薬理効果を有しない。賦形剤及び添加剤として、例えば、大豆レシチン、オレイン酸、ソルビタンエステル、例えば、ポリソルベート、ポリビニルピロリドンのような界面活性剤、他の安定剤、錯化剤、最終医薬製剤の貯蔵寿命を保証するか又は延長する抗酸化剤及び/又は防腐剤、香味料、ビタミン及び/又は当該技術において既知である他の添加剤が挙げられる。添加剤には、等張剤として塩化ナトリウムのような薬理的に許容しうる塩も含まれる。
【０１０３】
好ましい賦形剤として、例えば、アスコルビン酸のような抗酸化剤が含まれるが、pＨ、ビタミンA、ビタミンＥ、トコフェロール及び同様のビタミン及びヒト体内に存在するプロビタミンを調整するために既に使用されていないものである。
防腐剤は、製剤を病原体による汚染から保護するために使用し得る。適切な防腐剤は、当該技術において既知であるもの、特にセチルピリジニウムクロライド、塩化ベンザルコニウム又は安息香酸又は安息香酸塩、例えば、従来技術から既知の濃度における安息香酸ナトリウムである。上述の防腐剤は、好ましくは50mg/100mlまで、より好ましくは5〜20mg/100mlの濃度で存在する。
好ましい製剤は、溶媒水及び活性物質1に加えて、塩化ベンザルコニウム及びエデト酸ナトリウムだけを含有する。他の好ましい例として、エデト酸ナトリウムは存在しない。
本発明の化合物の用量が、投与方法及び治療される病気に非常に左右されることは当然のことである。吸入によって投与される場合、式1の化合物はμg範囲における投与量でさえ高い効力を特徴とする。式1の化合物は、また、μg範囲を超えて効果的に使用することができる。そのとき用量は、例えば、グラム範囲であってもよい。
他の態様において、本発明は、このようにそれらが式1の化合物を含有することを特徴とする上述の医薬製剤、特に吸入によって投与し得る上述の医薬製剤に関する。
次の製剤の実施例は、本発明の範囲を制限することなく本発明を具体的に説明するものである。
【０１０４】
医薬製剤の実施例
A)
錠剤                                    1錠当たり
活性物質1                                100 mg
ラクトース                               140 mg
トウモロコシデンプン                     240 mg
ポリビニルピロリドン                      15 mg
ステアリン酸マグネシウム                   5 mg
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
500 mg
微細に粉砕した活性物質、ラクトース及びトウモロコシ澱粉の一部を一緒に混合する。その混合物をふるいにかけ、その後、水中のポリビニルピロリドンの溶液で湿らせ、混練し、粒状にし、乾燥する。顆粒、残りのトウモロコシ澱粉及びステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、一緒に混合する。その混合物を適切な形状とサイズの錠剤に圧縮する。
【０１０５】
B) 
錠剤                                    1錠当たり
活性物質1                                  80 mg
ラクトース                                 55 mg
トウモロコシデンプン                      190 mg
ミクロクリスタリンセルロース               35 mg
ポリビニルピロリドン                       15 mg
デンプングリコール酸ナトリウム             23 mg
ステアリン酸マグネシウム                    2 mg
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
400 mg
微細に粉砕した活性物質、コーンスターチの一部、ラクトース、ミクロクリスタリンセルロース及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、その混合物をふるいにかけ、残りのコーンスターチと水と処理して粒状物を形成し、それを乾燥し、ふるいにかける。デンプングリコール酸ナトリウムとステアリン酸マグネシウムを添加し、混合し、その混合物を圧縮して適切なサイズの錠剤を形成する。
【０１０６】
C)
アンプル溶液
活性物質1                                  50 mg
塩化ナトムリウム                           50 mg
注射用水                                    5 ml
活性物質をそれ自体のpＨで水に溶解するか又は必要によりpＨ5.5〜6.5に溶解してもよく、塩化ナトリウムを添加してその溶液を等張にする。得られた溶液をろ過して発熱物質を除去し、ろ液を無菌条件下でアンプルに移し、その後、滅菌し、ヒートシールする。アンプルは、5mg、25mg、50mgの活性物質を含有する。
【０１０７】
D)
定量エアゾール                                
活性物質1                                0.005
ソルビタントリオレエート                   0.1
モノフルオロトリクロロメタンと
TG134a : TG227 2:1                     全量100
懸濁液を計量弁を有する慣用のエアゾール容器に移す。各作動で50μl懸濁液が放出されるのが好ましい。活性物質は、また、所望によりより多い投与量(例えば0.02質量％)で放出されてもよい。
【０１０８】
E)
溶液(mg/100ml)                                  
活性物質1                                333.3 mg
塩化ベンザルコニウム                      10.0 mg
EDTA                                      50.0 mg
HCl (1N)                              全量 pH 3.4
この溶液を通常の方法で調製することができる。
【０１０９】
F)
吸入用粉末                                      
活性物質1                                  12μg
ラクトース一水和物                    全量 25 mg
吸入用粉末を個々の成分を混合することによって通常の方法で調製する。
【国際調査報告】
2008540333.tif 000042
2008540333.tif 000043
2008540333.tif 000044
2008540333.tif 000045
2008540333.tif 000046