(57)【要約】  本発明は、オキサゾリン部分又はチアゾリン部分を含む化合物、それらを調製する方法、前記化合物を含む医薬組成物、及びＨ３受容体リガンドとしてのそれらの使用に関し、（Ｉ）、Ａ１は、ＣＨ  Ｃ（ＣＨ３）又はＮであり、Ｒ１は、水素又はハロゲンであり、Ｒ２は（ＩＩ）であり、Ａ２はＯ又はＳであり、Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル又はＣ１〜４アルコキシであり、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、トリフルオロメチル又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１２ａＲであり、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１２ａＲ１２ｂの各ＣＨ２は１又は２個のＣ１〜４アルキルで置換されていてもよく、Ｒ５は水素又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１３ａＲ１３ｂであり、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１３ａＲ１３ｂの各ＣＨ２は１又は２個のＣ１〜４アルキルで置換されていてもよく、Ｒ４及びＲ５の少なくとも１つは−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１２／１３ａＲ１２／１３ｂ基でなければならない。
2008534543.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、その幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、薬学的に許容できる塩及びすべての可能な混合物
【化１】
2008534543.tif 000068
［式中、
Ａ１は、ＣＨ、Ｃ（ＣＨ３）又はＮであり、
Ｒ１は、水素又はハロゲンであり、
Ｒ２は、
【化２】
2008534543.tif 000069
であり、
Ａ２は、Ｏ又はＳであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル又はＣ１〜４アルコキシであり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、トリフルオロメチル又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１２ａＲ１２ｂであり、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１２ａＲ１２ｂの各ＣＨ２は１又は２個のＣ１〜４アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ５は、水素又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１３ａＲ１３ｂであり、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１３ａＲ１３ｂの各ＣＨ２は１又は２個のＣ１〜４アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ６は、水素又はＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜８アルキル、アリール、アリールアルキル又は−（ＣＨ２）ｖ−ＮＲ１４ａＲ１４ｂであり、
或いはＲ６とＲ７は一緒に結合してＣ２〜８アルキレンを形成し、ここで、前記アルキレンの１個のメチレンは、アリールアルキル又はＣ１〜８アルキルで置換されていてもよい窒素原子で置き換えられていてもよく、
或いはＲ７とＲ９は一緒に結合してＣ３〜６アルキレンを形成し、
Ｒ８は、水素であり、又はＲ８とＲ９は一緒に結合してＣ２〜８アルキレンを形成し、
Ｒ９は、水素又はアリールであり、或いはＲ７とＲ９は一緒に結合してＣ３〜６アルキレンを形成し、或いはＲ８とＲ９は一緒に結合してＣ２〜８アルキレンを形成し、
Ｒ１２ａとＲ１２ｂは一緒に結合してＣ３〜６アルキレンを形成し、前記アルキレンの各メチレンは１又は２個のＣ１〜４アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ１３ａとＲ１３ｂは一緒に結合してＣ３〜６アルキレンを形成し、前記アルキレンの各メチレンは、１又は２個のＣ１〜４アルキル、アミノ基又はアミノアルキルで置換されていてもよく、１個のメチレンは窒素原子で置き換えられていてもよく、前記窒素原子はＣ１〜８アルキル又はアミノアルキルで置換されていてもよく、
Ｒ１４ａとＲ１４ｂは一緒に結合してＣ３〜６アルキレンを形成し、前記アルキレンの各メチレンは１又は２個のＣ１〜４アルキルで置換されていてもよく、
ｎ及びｍは、独立に、２から８の整数であり、
ｖは、１から４の整数であり、
但し、Ｒ５が水素である場合、Ｒ４は−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１２ａＲ１２ｂであり、Ｒ４が、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１〜４アルキル又はＣ１〜４アルコキシである場合、Ｒ５は−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１３ａＲ１３ｂであり、
但し、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９の少なくとも１つはＨではない］。
【請求項２】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、その幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、薬学的に許容できる塩及びすべての可能な混合物
【化３】
2008534543.tif 000070
［式中、
Ａ１は、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、
【化４】
2008534543.tif 000071
であり、
Ａ２は、Ｏ又はＳであり、
Ｒ３は、水素又はハロゲンであり、
Ｒ４は、水素又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１２ａＲ１２ｂであり、
Ｒ５は、水素又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１３ａＲ１３ｂであり、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１３ａＲ１３ｂの各ＣＨ２は１又は２個のＣ１〜４アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ６は水素又はＣ１〜４アルキルであり、或いはＲ６とＲ７は一緒に結合してＣ２〜８アルキレンを形成し、ここで、前記アルキレンの１個のメチレンは、アリールアルキル又はＣ３〜６シクロアルキルで置換されていてもよい窒素原子で置き換えられていてもよく、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜８アルキル、アリール、アリールアルキル又は−（ＣＨ２）ｖ−ＮＲ１４ａＲ１４ｂであり、或いはＲ６とＲ７は一緒に結合してＣ２〜８アルキレンを形成し、ここで、１個のメチレンは、Ｃ３〜６シクロアルキル又はアリールアルキルで置換されていてもよい窒素原子で置き換えられていてもよく、或いはＲ７とＲ９は一緒に結合してＣ３〜６アルキレンを形成し、
Ｒ８は、水素であり、又はＲ８とＲ９は一緒に結合してＣ２〜８アルキレンを形成し、
Ｒ９は、水素又はアリールであり、或いはＲ７とＲ９は一緒に結合してＣ３〜６アルキレンを形成し、或いはＲ８とＲ９は一緒に結合してＣ２〜８アルキレンを形成し、
Ｒ１２ａとＲ１２ｂは一緒に結合してＣ３〜６アルキレンを形成し、前記アルキレンの各メチレンはＣ１〜４アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ１３ａとＲ１３ｂは一緒に結合してＣ３〜６アルキレンを形成し、前記アルキレンの各メチレンは１又は２個のＣ１〜４アルキル、アミノ基で置換されていてもよく、前記アルキレンの１個のメチレンは窒素原子で置き換えられていてもよく、前記窒素原子はＣ１〜８アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ１４ａとＲ１４ｂは一緒に結合してＣ３〜６アルキレンを形成し、前記アルキレンの各メチレンは１又は２個のＣ１〜４アルキルで置換されていてもよく、
ｎ及びｍは、独立に、２から５の整数であり、
ｖは、１から３の整数であり、
但し、Ｒ５が水素である場合、Ｒ４は−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１２ａＲ１２ｂであり、Ｒ４が水素である場合、Ｒ５は−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１３ａＲ１３ｂであり、
但し、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９の少なくとも１つはＨではない］。
【請求項３】
Ｒ３が水素又は臭素である、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ５が水素又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１３ａＲ１３ｂであり、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１３ａＲ１３ｂの各ＣＨ２が１又は２個のメチルで置換されていてもよい、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ６が水素又はメチルであり、或いはＲ６とＲ７が一緒に結合してＣ２〜５アルキレンを形成し、前記アルキレンの１個のメチレンは窒素原子で置き換えられていてもよく、前記窒素原子はシクロペンチル又はベンジル基で置換されていてもよい、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ７が、水素、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロヘキシルメチル、フェニル、ベンジル又は−（ＣＨ２）ｖ−ＮＲ１４ａＲ１４ｂであり、或いはＲ６とＲ７が一緒に結合してＣ２〜５アルキレンを形成し、前記アルキレンの１個のメチレンは窒素原子で置き換えられていてもよく、前記窒素原子はシクロペンチル又はベンジル基で置換されていてもよく、或いはＲ７とＲ９は一緒に結合してＣ４アルキレンを形成する、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ８が水素であり、又はＲ８とＲ９が一緒に結合してＣ５アルキレンを形成する、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ｒ９が水素又はフェニルであり、或いはＲ７とＲ９が一緒に結合してＣ４アルキレンを形成し、或いはＲ８とＲ９が一緒に結合してＣ５アルキレンを形成する、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
ＮＲ１２ａＲ１２ｂが、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル又は２−メチルピロリジン−１−イルである、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
−ＮＲ１３ａＲ１３ｂが、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、２−メチルピロリジン−１−イル、４−イソプロピルピペラジン−１−イル、２−メチルピペリジン−１−イル、３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル、３，５−ジメチルピペリジン−１−イル又は２，５−ジメチルピロリジン−１−イルからなる群から選択される、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
−ＮＲ１４ａＲ１４ｂが、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル又は１−アゼパニルからなる群から選択される、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
ｎが３に等しい、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
ｍが３に等しい整数である、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
ｖが１又は２に等しい整数である、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１５】
請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物、その幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、薬学的に許容できる塩及びすべての可能な混合物
【化５】
2008534543.tif 000072
［式中、
Ａ１は、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、
【化６】
2008534543.tif 000073
であり、
Ａ２は、Ｏであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１３ａＲ１３ｂであり、
Ｒ６は、水素又はメチルであり、或いはＲ６とＲ７は一緒に結合してＣ４〜５アルキレンを形成し、前記アルキレンの１個のメチレンは、窒素原子で置き換えられていてもよく、前記窒素原子はシクロペンチル又はベンジル基で置換されていてもよく、
Ｒ７は、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル又は−（ＣＨ２）ｖ−ＮＲ１４ａＲ１４ｂであり、或いはＲ６とＲ７は一緒に結合してＣ４〜５アルキレンを形成し、前記アルキレンの１個のメチレンは窒素原子で置き換えられていてもよく、前記窒素原子はシクロペンチル又はベンジル基で置換されていてもよく、或いはＲ７とＲ９は一緒に結合してＣ４アルキレンを形成し、
Ｒ８は、水素であり、
Ｒ９は、水素であり、又はＲ７とＲ９は一緒に結合してＣ４アルキレンを形成し、
−ＮＲ１３ａＲ１３ｂは、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル及び２−メチルピロリジン−１−イルからなる群から選択され、−ＮＲ１４ａＲ１４ｂは、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル又は１−アゼパニルからなる群から選択され、
ｍは３に等しい整数であり、
ｖは１又は２に等しい整数である］。
【請求項１６】
請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物、その幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、薬学的に許容できる塩及びすべての可能な混合物
【化７】
2008534543.tif 000074
［式中、
Ａ１は、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、
【化８】
2008534543.tif 000075
であり、
Ａ２は、Ｏであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＮＲ１３ａＲ１３ｂであり、
Ｒ６は、水素又はメチルであり、或いはＲ６とＲ７は一緒に結合してＣ５アルキレンを形成し、前記アルキレンの１個のメチレンは窒素原子で置き換えられていてもよく、前記窒素原子はシクロペンチル又はベンジル基で置換されていてもよく、
Ｒ７は、メチル、ピペリジン−１−イルメチル又はピロリジン−１イルメチルであり、或いはＲ６とＲ７は一緒に結合してＣ５アルキレンを形成し、前記アルキレンの１個のメチレンは窒素原子で置き換えられていてもよく、前記窒素原子はシクロペンチル又はベンジル基で置換されていてもよく、
Ｒ８は、水素であり、
Ｒ９は、水素であり、
−ＮＲ１３ａＲ１３ｂは、１−ピペリジニル及び２−メチルピロリジン−１−イルからなる群から選択され、
ｍは、３に等しい整数である］。
【請求項１７】
１−｛３−［４−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）フェノキシ］プロピル｝ピペリジン；
１−｛３−［４−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）フェノキシ］プロピル｝−４−イソプロピルピペラジン；
１−｛３−［４−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）フェノキシ］プロピル｝−３，５−ジメチルピペリジン；
４，４−ジメチル−２−｛３−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール；
１−（３−｛４−［（４Ｓ，５Ｒ）−４−メチル−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］フェノキシ｝プロピル）ピペリジン；
２−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−３−オキサ−１−アザスピロ［４．５］デカ−１−エン；
２−［３−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−３−オキサ−１−アザスピロ［４．５］デカ−１−エン；
１−（３−｛４−［（４Ｒ）−４−ベンジル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］フェノキシ｝プロピル）ピペリジン；
２−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−３−オキサ−１−アザスピロ［４．５］デカ−１−エン；
２−｛４−［３−（２−メチルピペリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−３−オキサ−１−アザスピロ［４．５］デカ−１−エン；
２−［３−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−３−オキサ−１−アザスピロ［４．５］デカ−１−エン；
４，４−ジメチル−２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール；
５−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−２−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］ピリジン；
４，４−ジメチル−２−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール；
２−｛６−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］ピリジン−３−イル｝−３−オキサ−１−アザスピロ［４．５］デカ−１−エン；
１−｛３−［３−ブロモ−４−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）フェノキシ］プロピル｝ピペリジン；
２−（４−｛３−［２，５−ジメチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール；
１−｛３−［４−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）フェノキシ］プロピル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン；
１−（３−｛４−［４−（ピペリジン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］フェノキシ｝プロピル）ピペリジン；
１−（３−｛４−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］フェノキシ｝プロピル）ピペリジン；
１−（３−｛４−［４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］フェノキシ｝プロピル）ピペリジン；
１−｛３−［４−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル）フェノキシ］プロピル｝ピペリジン；
５−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−６−オキサ−４−アザスピロ［２．４］ヘプタ−４−エン；
（４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール；
（３ａＲ，７ａＲ）−２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール；
（４Ｓ）−２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール；
（４Ｓ）−４−（シクロヘキシルメチル）−２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール；
２−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン；
８−ベンジル−２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−３−オキサ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−１−エン；
７−ベンジル−２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−３−オキサ−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−１−エン；
８−シクロペンチル−２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−３−オキサ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−１−エン；
５−［４−メチル−４−（ピロリジン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−２−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］ピリジン；
５−［４−メチル−４−（ピペリジン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−２−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］ピリジン；
１−［（４−メチル−２−｛６−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］ピリジン−３−イル｝−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］アゼパン；
２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−３−オキサ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−１−エン；
２−［４−（１−メチル−３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−３−オキサ−１−アザスピロ［４．５］デカ−１−エン；及び
２−［４−（２−メチル−３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−３−オキサ−１−アザスピロ［４．５］デカ−１−エン
からなる群から選択される、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１８】
医薬品として使用するための請求項１から１７までのいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１９】
薬学的に許容できる希釈剤又は担体と組み合わせた有効量の請求項１から１８までのいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物。
【請求項２０】
軽度認識障害、アルツハイマー病、学習及び記憶障害、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、統合失調症、認知症、鬱病、癲癇、発作、痙攣、睡眠覚醒障害、認知障害、ナルコレプシー、睡眠過剰、肥満、上気道アレルギー障害、ダウン症候群、不安、ストレス、心血管障害、炎症及び疼痛を治療及び予防する医薬品を製造するための請求項１から１９までのいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又は請求項１９に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２１】
式（ＩＩＩ）の合成中間体、その幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、薬学的に許容できる塩及びすべての可能な混合物
【化９】
2008534543.tif 000076
［式中、
Ａ１は、ＣＨ、Ｃ（ＣＨ３）又はＮであり、
Ｒ１は、水素又はハロゲンであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル又はＣ１〜４アルコキシであり、
Ｒ４’は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、トリフルオロメチル、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル；又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃｌ若しくは−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１２ａＲ１２ｂであり、
Ｒ５’は、水素、ハロゲン、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃｌ又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１３ａＲ１３ｂであり、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１３ａＲ１３ｂの各ＣＨ２は１又は２個のＣ１〜４アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ６は、水素又はＣ１〜４アルキルであり、或いはＲ６とＲ７は一緒に結合してＣ２〜８アルキレンを形成し、ここで、前記アルキレンの１個のメチレンはアリールアルキル又はＣ１〜８アルキルで置換されていてもよい窒素原子で置き換えられていてもよく、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜８アルキル、アリール、アリールアルキル又は−（ＣＨ２）ｖ−ＮＲ１４ａＲ１４ｂであり、或いはＲ６とＲ７は一緒に結合してＣ２〜８アルキレンを形成し、ここで、前記アルキレンの１個のメチレンはアリールアルキル又はＣ１〜８アルキルで置換されていてもよい窒素原子で置き換えられていてもよく、或いはＲ７とＲ９は一緒に結合してＣ３〜６アルキレンを形成し、
Ｒ８は、水素であり、又はＲ８とＲ９は一緒に結合してＣ２〜８アルキレンを形成し、
Ｒ９は、水素又はアリールであり、或いはＲ７とＲ９は一緒に結合してＣ３〜６アルキレンを形成し、或いは
Ｒ８とＲ９は一緒に結合してＣ２〜８アルキレンを形成し、
Ｒ１２ａとＲ１２ｂは一緒に結合してＣ３〜６アルキレンを形成し、前記アルキレンの各メチレンはＣ１〜４アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ１３ａとＲ１３ｂは一緒に結合してＣ３〜６アルキレンを形成し、前記アルキレンの各メチレンは、Ｃ１〜４アルキル、アミノ基又はアミノアルキルで置換されていてもよく、前記アルキレンの１個のメチレンは窒素原子で置き換えられていてもよく、前記窒素原子はＣ１〜８アルキル又はアミノアルキルで置換されていてもよく、
Ｒ１４ａとＲ１４ｂは一緒に結合してＣ３〜６アルキレンを形成し、前記アルキレンの各メチレンはＣ１〜４アルキルで置換されていてもよく、
ｎ及びｍは、独立に、２から８の整数であり、
ｖは、１から４の整数であり、
但し、Ｒ５’が水素である場合、Ｒ４’は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃｌ又は−Ｏ−ＣＨ２−フェニルであり、Ｒ４’が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ又はトリフルオロメチルである場合、Ｒ５’は−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１３ａＲ１３ｂ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃｌ又は−Ｏ−ＣＨ２−フェニルであり、
但し、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９の少なくとも１つはＨではなく、但し、式（ＩＩＩ）の前記化合物は、４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）ベンズアミド及び６−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）ニコチンアミドではない］。
【請求項２２】
式（ＩＶ）の合成中間体、その幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、薬学的に許容できる塩及びすべての可能な混合物
【化１０】
2008534543.tif 000077
［式中、
Ａ１は、ＣＨ、Ｃ（ＣＨ３）又はＮであり、
Ｒ’は、Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｒ１は、水素又はハロゲンであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル又はＣ１〜４アルコキシであり、
Ｒ４’は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、トリフルオロメチル又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１２ａＲ１２ｂであり、
Ｒ５’は、水素又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１３ａＲ１３ｂであり、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１３ａＲ１３ｂの各ＣＨ２は１又は２個のＣ１〜４アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ１２ａとＲ１２ｂは一緒に結合してＣ３〜６アルキレンを形成し、前記アルキレンの各メチレンはＣ１〜４アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ１３ａとＲ１３ｂは一緒に結合してＣ３〜６アルキレンを形成し、前記アルキレンの各メチレンは、Ｃ１〜４アルキル、アミノ基又はアミノアルキルで置換されていてもよく、前記アルキレンの１個のメチレンは窒素原子で置き換えられていてもよく、前記窒素原子はＣ１〜８アルキル又はアミノアルキルで置換されていてもよく、
ｎ及びｍは、独立に、２から８の整数であり、
但し、Ｒ５’が水素である場合、Ｒ４’は−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１２ａＲ１２ｂであり、Ｒ４’が、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ又はトリフルオロメチルである場合、Ｒ５’は−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１３ａＲ１３ｂである］。
【請求項２３】
式（Ｖ）の合成中間体、その幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、薬学的に許容できる塩及びすべての可能な混合物
【化１１】
2008534543.tif 000078
［式中、
Ａ１は、ＣＨ、Ｃ（ＣＨ３）又はＮであり、
Ｒ’は、Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｒ１は、水素又はハロゲンであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル又はＣ１〜４アルコキシであり、
Ｒ４’は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、トリフルオロメチル又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１２ａＲ１２ｂであり、
Ｒ５’は、水素又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１３ａＲ１３ｂであり、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１３ａＲ１３ｂの各ＣＨ２は１又は２個のＣ１〜４アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ１２ａとＲ１２ｂは一緒に結合してＣ３〜６アルキレンを形成し、前記アルキレンの各メチレンはＣ１〜４アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ１３ａとＲ１３ｂは一緒に結合してＣ３〜６アルキレンを形成し、前記アルキレンの各メチレンは、Ｃ１〜４アルキル、アミノ基又はアミノアルキルで置換されていてもよく、前記アルキレンの１個のメチレンは窒素原子で置き換えられていてもよく、前記窒素原子はＣ１〜８アルキル又はアミノアルキルで置換されていてもよく、
ｎ及びｍは、独立に、２から８の整数であり、
但し、Ｒ５’が水素である場合、Ｒ４’は−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１２ａＲ１２ｂであり、Ｒ４’が、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ又はトリフルオロメチルである場合、Ｒ５’は−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１３ａＲ１３ｂである］。
【請求項２４】
式（ＶＩ）の合成中間体、その幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、薬学的に許容できる塩及びすべての可能な混合物
【化１２】
2008534543.tif 000079
［式中、
Ａ１は、ＣＨ、Ｃ（ＣＨ３）又はＮであり、
Ｒ１は、水素又はハロゲンであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル又はＣ１〜４アルコキシであり、
Ｒ４’は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、トリフルオロメチル又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１２ａＲ１２ｂであり、
Ｒ５’は、水素又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１３ａＲ１３ｂであり、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１３ａＲ１３ｂの各ＣＨ２は１又は２個のＣ１〜４アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ６は、水素又はメチルであり、
Ｒ１２ａとＲ１２ｂは一緒に結合してＣ３〜６アルキレンを形成し、前記アルキレンの各メチレンはＣ１〜４アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ１３ａとＲ１３ｂは一緒に結合してＣ３〜６アルキレンを形成し、前記アルキレンの各メチレンは、Ｃ１〜４アルキル、アミノ基又はアミノアルキルで置換されていてもよく、前記アルキレンの１個のメチレンは窒素原子で置き換えられていてもよく、前記窒素原子はＣ１〜８アルキル又はアミノアルキルで置換されていてもよく、
ｎ及びｍは、独立に、２から８の整数であり、
但し、Ｒ５’が水素の場合、Ｒ４’は−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１２ａＲ１２ｂであり、Ｒ４’が、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ又はトリフルオロメチルである場合、Ｒ５’は−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１３ａＲ１３ｂである］。
【請求項２５】
式（Ｉａ）の合成中間体、その幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、薬学的に許容できる塩及びすべての可能な混合物
【化１３】
2008534543.tif 000080
［式中、
Ａ１は、ＣＨ、Ｃ（ＣＨ３）又はＮであり、
Ｒ１は、水素又はハロゲンであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル又はＣ１〜４アルコキシであり、
Ｒ４’は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、−Ｏ−ＣＨ２フェニル、又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃｌであり、
Ｒ５’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣｌであり、
Ｒ６は、水素又はＣ１〜４アルキルであり、或いはＲ６とＲ７は一緒に結合してＣ２〜８アルキレンを形成し、ここで、前記アルキレンの１個のメチレンは、アリールアルキル又はＣ１〜８アルキルで置換されていてもよい窒素原子で置き換えられていてもよく、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜８アルキル、アリール、アリールアルキル又は−（ＣＨ２）ｖ−ＮＲ１４ａＲ１４ｂであり、或いはＲ６とＲ７は一緒に結合してＣ２〜８アルキレンを形成し、ここで、前記アルキレンの１個のメチレンはアリールアルキル又はＣ１〜８アルキルで置換されていてもよい窒素原子で置き換えられていてもよく、或いはＲ７とＲ９は一緒に結合してＣ３〜６アルキレンを形成し、
Ｒ８は、水素であり、或いはＲ８とＲ９は一緒に結合してＣ２〜８アルキレンを形成し、
Ｒ９は、水素又はアリールであり、或いはＲ７とＲ９は一緒に結合してＣ３〜６アルキレンを形成し、或いはＲ８とＲ９は一緒に結合してＣ２〜８アルキレンを形成し、
Ｒ１４ａとＲ１４ｂは一緒に結合してＣ３〜６アルキレンを形成し、前記アルキレンの各メチレンはＣ１〜４アルキルで置換されていてもよく、
ｖは、１から４の整数であり、
但し、Ｒ５’が水素である場合、Ｒ４’は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃｌ又は−Ｏ−ＣＨ２−フェニル又はヒドロキシであり、Ｒ４’が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ又はトリフルオロメチルである場合、Ｒ５’は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃｌ、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル又はヒドロキシであり、
但し、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９の少なくとも１つはＨではなく、
但し、式（Ｉａ）の前記化合物は、２−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール、（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）フェノール、２−クロロ−５−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）ピリジン及び２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール及び４−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２イル）フェノールではない］。
【請求項２６】
４−［（ベンジルオキシ）メチル］−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド；
３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル）−４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンズアミド；
Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］−４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンズアミド；
Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］−３−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンズアミド；
Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］−４−［３−（２−メチルピペリジン−１−イル）プロポキシ］ベンズアミド；
Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］−４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）ベンズアミド；
Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］−３−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）ベンズアミド；
Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）−３−ピロリジン−１−イルプロピル］−４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンズアミド；
Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］−４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（１−ベンジル−２−ヒドロキシエチル）−４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンズアミド；
Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルプロピル］−４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］ベンズアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］ベンズアミド；
Ｎ−［２−シクロヘキシル−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］ベンズアミド；
６−クロロ−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ニコチンアミド；
４−（３−クロロプロポキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）ベンズアミド；
Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］セリン酸メチル；
２−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸メチル；
｛２−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル｝メタノール；
３−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸メチル；
４−［３−（２−メチルピペリジン−１−イル）プロポキシ］安息香酸メチル；
４−［３−（２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）プロポキシ］安息香酸メチル；
４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］安息香酸メチル；
３−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸；
３−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸；
４−［３−（２−メチルピペリジン−１−イル）プロポキシ］安息香酸；
４−［３−（２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）プロポキシ］安息香酸；
４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］安息香酸；
２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−オキサ−１−アザスピロ［４．５｝デカ−１−エン；
４−（３−オキサ−１−アザスピロ［４．５］デカ−１−エン−２−イル）フェノール；
２−［４−（３−クロロプロポキシ）フェニル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール；
２−［４−（３−クロロプロポキシ）フェニル］−３−オキサ−１−アザスピロ［４．５｝デカ−１−エン；
２−［３−（３−クロロプロポキシ）フェニル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール；
２−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−オキサ−１−アザスピロ［４．５］デカ−１−エン；
Ｎ−［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンズアミド；
［２−（６−クロロピリジン−３−イル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル］メタノール；
（４−メチル−２−｛６−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］ピリジン−３−イル｝−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル）メタノール；
４−メチル−２−｛６−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］ピリジン−３−イル｝−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−カルボアルデヒド；
４−アミノ−１−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸塩酸塩；
３−アミノ−１−ベンジルピロリジン−３−カルボン酸メチル；
１−ベンジル−４−（｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］ベンゾイル｝アミノ）ピペリジン−４−カルボン酸メチル；
１−ベンジル−３−（｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］ベンゾイル｝アミノ）ピロリジン−３−カルボン酸メチル；
Ｎ−［１−ベンジル−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−イル］−４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］ベンズアミド；
Ｎ−［１−ベンジル−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル］−４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］ベンズアミド；
２−［４−（３−クロロ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−３−オキサ−１−アザスピロ［４．５］デカ−１−エン；及び
２−アミノ−４−ピロリジン−１−イルブタン−１−オール
からなる群から選択される合成中間体。
【請求項２７】
式（Ｉ）の化合物を調製するための請求項２１から２６のいずれか一項に記載の合成中間体の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オキサゾリン部分又はチアゾリン部分を含む化合物、それらを調製する方法、前記化合物を含む医薬組成物、及び医薬としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒスタミンＨ３受容体は数年前から知られており、１９８３年にＡｒｒａｎｇ，Ｊ．Ｍ．ら（Ｎａｔｕｒｅ  １９８３、３０２、８３２）によって薬理学的に同定された。１９９９年のヒトヒスタミンＨ３受容体のクローニング以来、ヒスタミンＨ３受容体は、ラット、モルモット、マウス及びサルを含む様々な種からの配列相同性によるクローニングが成功している。
【０００３】
ヒスタミンＨ３受容体アゴニスト、アンタゴニスト及びインバースアゴニストは、例えばＳｔａｒｋ，Ｈ．による文献（Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  ２００３、１３、８５１）で記載の通り、潜在的な治療用途を示している。
【０００４】
ヒスタミンＨ３受容体は、哺乳動物の中枢神経系で主に発現するが、自律神経系でも見出すことができる。ヒスタミンＨ３受容体は、内在性ヒスタミン又はＨ３受容体アゴニストの不存在下で生じる高度な常時活性を示す証拠が示されている。したがって、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト及び／又はインバースアゴニストはこの活性を阻害し得る。
【０００５】
Ｈ３受容体サブタイプを含むヒスタミンＨ３受容体の一般薬理は、Ｈａｎｃｏｃｋ、Ａ．Ａ（Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．２００３、７３、３０４３）で概説されている。ヒスタミンＨ３受容体はヒスタミン作動性ニューロンのシナプス前自己受容体と考えられるだけでなく、非ヒスタミン作動性ニューロンのヘテロ受容体とも考えられる（Ｂａｒｎｅｓ，Ｗ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１、４３１、２１５）。実際、ヒスタミンＨ３受容体は、ヒスタミンの放出、並びにアセチルコリン、ドーパミン、セロトニン、ノルエピネフリン及びγアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）を含むその他の重要な神経伝達物質の放出も制御することが示されている。
【０００６】
したがって、ヒスタミンＨ３受容体は、新規な治療薬の開発のために現在関心をもたれており、文献は、新規なヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニストが、軽度認識障害（ＭＣＩ）、アルツハイマー病、学習及び記憶障害、認識力障害、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、パーキンソン病、統合失調症、認知症、鬱病、癲癇、発作若しくは痙攣、睡眠覚醒障害、ナルコレプシー及び／又は肥満を含む中枢神経系の疾患又は病態を治療及び予防するのに有用であり得ることを示唆している。
【０００７】
Ｈ３受容体リガンド単独又はアセチルコリンエステラーゼ阻害剤との組合せは、Ｍｏｒｉｓｓｅｔ，Ｓ．らにより、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９６、３１５、Ｒ１−Ｒ２で報告されている通り、コリン作動性欠損障害、軽度認識障害及びアルツハイマー病の治療にも有用であり得る。
【０００８】
Ｈ３受容体リガンド単独又はヒスタミンＨ１受容体アンタゴニストとの組合せは、ＭｃＬｅｏｄ、Ｒ．らにより、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００３、３０５、１０３７で報告されている通り、上気道アレルギー障害の治療に有用であり得る。
【０００９】
国際特許出願ＷＯ０２／０７２０９３で記載の通り、Ｈ３受容体リガンド単独又はムスカリン様受容体リガンド、特にムスカリン様Ｍ２受容体アンタゴニストとの組合せは、認識力障害、アルツハイマー病、注意欠陥多動性障害の治療に有用であり得る。
【００１０】
Ｈ３受容体リガンドは、Ｐａｓｓａｎｉ，Ｍ．Ｂ．ら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２００４、２５（１２）、６１８−２５によれば、睡眠過剰及びナルコレプシーなどの睡眠覚醒及び覚醒不眠障害の治療にも有用であり得る。
【００１１】
一般に、Ｈ３受容体、特にＨ３受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニストは、Ｈａｎｃｏｃｋ，Ａ．Ａ及びＦｏｘ，Ｇ．Ｂ．により、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ  ２００４、１３、１２３７で概説されている通り、認識関連障害のすべてのタイプの治療に有用であり得る。
【００１２】
特に、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニストは、軽度認識障害、認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ダウン症候群などの疾患の認知障害の治療、並びに注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療に非精神刺激薬として有用であり得る（例えば、Ｗｉｔｋｉｎ，Ｊ．Ｍ．ら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．２００４、１０３（１）、１−２０参照）。
【００１３】
Ｈ３受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニストは、統合失調症、偏頭痛などの精神病性障害、肥満などの摂食障害、炎症、疼痛、不安、ストレス、鬱病及び心血管障害、特に急性心筋梗塞の治療にも有用であり得る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
したがって、Ｈ３受容体リガンドとして潜在的に作用することができる新規な化合物の製造が求められている。
【００１５】
初期の文献報告（例えば、Ａｌｉ，Ｓ．Ｍ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９、４２、９０３及びＤｒｕｇｓ  Ｆｕｔ．１９９６、２１、５０７）は、イミダゾールの作用は高親和性ヒスタミンＨ３受容体リガンドに必須であると記載している。これは、例えば米国特許第６，５０６，７５６Ｂ２号、同第６，５１８，２８７Ｂ２号、同第６，５２８，５２２Ｂ２号及び同第６，７６２，１８６Ｂ２号で確認され、これらは、Ｈ３受容体アンタゴニスト又は二重のヒスタミンＨ１受容体及びＨ３受容体アンタゴニスト活性を有する置換イミダゾール化合物に関する。
【００１６】
国際特許出願ＷＯ０２／１２２１４は、ヒスタミン受容体媒介状態及び障害の治療に有用な非イミダゾールアリールオキシアルキルアミンを記載している。
【００１７】
米国特許第４，９９２，４３３号は、抗ウイルス活性を有するオキサゾリン部分及びピリダジンアミン部分を含む化合物を記載している。
【００１８】
Ｍａｓｓａ，Ｓ．らは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５、３８、８０３において、抗ライノウイルス活性を有する、オキサゾリン部分を含むチエニル化合物及びピリル化合物を記載している。
【００１９】
今回、意外にも、オキサゾリン部分又はチアゾリン部分を含む一定の化合物がＨ３受容体リガンドとして作用することがあり、したがって上記の１種又は複数の病状の治療特性を示し得ることが見出された。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
したがって、第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、薬学的に許容できる塩及びすべての可能な混合物
【化１】
2008534543.tif 000003
［式中、
Ａ１は、ＣＨ、Ｃ（ＣＨ３）又はＮであり、
Ｒ１は、水素又はハロゲンであり、
Ｒ２は、
【化２】
2008534543.tif 000004
であり、
Ａ２は、Ｏ又はＳであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル又はＣ１〜４アルコキシであり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、トリフルオロメチル又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１２ａＲ１２ｂであり、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１２ａＲ１２ｂの各ＣＨ２は１又は２個のＣ１〜４アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ５は、水素又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１３ａＲ１３ｂであり、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１３ａＲ１３ｂの各ＣＨ２は１又は２個のＣ１〜４アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ６は、水素又はＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜８アルキル、アリール、アリールアルキル又は−（ＣＨ２）ｖ−ＮＲ１４ａＲ１４ｂであり、
或いはＲ６とＲ７は一緒に結合してＣ２〜８アルキレンを形成し、ここで、前記アルキレンの１個のメチレンは、アリールアルキル又はＣ１〜８アルキルで置換されていてもよい窒素原子で置き換えられていてもよく、
或いはＲ７とＲ９は一緒に結合してＣ３〜６アルキレンを形成し、
Ｒ８は、水素であり、又はＲ８とＲ９は一緒に結合してＣ２〜８アルキレンを形成し、
Ｒ９は、水素又はアリールであり、或いはＲ７とＲ９は一緒に結合してＣ３〜６アルキレンを形成し、或いはＲ８とＲ９は一緒に結合してＣ２〜８アルキレンを形成し、
Ｒ１２ａとＲ１２ｂは一緒に結合してＣ３〜６アルキレンを形成し、前記アルキレンの各メチレンは１又は２個のＣ１〜４アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ１３ａとＲ１３ｂは一緒に結合してＣ３〜６アルキレンを形成し、前記アルキレンの各メチレンは、１又は２個のＣ１〜４アルキル、アミノ基又はアミノアルキルで置換されていてもよく、１個のメチレンは窒素原子で置き換えられていてもよく、前記窒素原子はＣ１〜８アルキル又はアミノアルキルで置換されていてもよく、
Ｒ１４ａとＲ１４ｂは一緒に結合してＣ３〜６アルキレンを形成し、前記アルキレンの各メチレンは１又は２個のＣ１〜４アルキルで置換されていてもよく、
ｎ及びｍは、独立に、２から８の整数であり、
ｖは、１から４の整数であり、
但し、Ｒ５が水素である場合、Ｒ４は−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１２ａＲ１２ｂであり、Ｒ４が、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１〜４アルキル又はＣ１〜４アルコキシである場合、Ｒ５は−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１３ａＲ１３ｂであり、
但し、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９の少なくとも１つはＨではない］に関する。
【００２１】
星印は、置換基Ｒ２の結合点を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
本明細書で使用する用語「アルキル」は、直鎖状（非分枝状）、分枝状若しくは環状部分、又はそれらの組合せを有し、炭素原子１〜１０個、好ましくは炭素原子１〜８個を含有する飽和１価炭化水素基を表す基であり、より好ましくは、アルキル基は炭素原子１〜６個を有し、最も好ましくはアルキル基は炭素原子１〜４個を有する。アルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ又はアリールからなる群から独立に選択される１から５個の置換基で置換されていてもよい。好ましいアルキル基は、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル及びシクロヘキシルメチルである。
【００２３】
本明細書で使用する用語「シクロアルキル」は、飽和環状炭化水素から誘導された、炭素原子３から８個、通常、炭素原子３から６個の１価の基を表し、これは、限定するものではないが、アルキル基について上記の通りの基から選択される１個又は複数の部分を含む任意の適切な基で置換されていてもよい。好ましいシクロアルキルは、シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。
【００２４】
本明細書で使用する用語「アルキレン」は、式−（ＣＨ２）ｘ−の基を表し、ここで、ｘは１から１０であり、好ましくは２から８であり、より好ましくは２から６である。
【００２５】
本明細書で使用する用語「メチレン」は、式−ＣＨ２−の基を表す。
【００２６】
本明細書で使用する用語「アリール」は、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル又はＣ１〜４アルコキシから独立に選択される１から４個の置換基で置換されていてもよいフェニル基として定義する。好ましいアリールはフェニルである。
【００２７】
本明細書で使用する用語「フェニル」は、式−Ｃ６Ｈ５の芳香族炭化水素基を表す。
【００２８】
本明細書で使用する用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素の原子を表す。
【００２９】
本明細書で使用する用語「ヒドロキシ」は、式−ＯＨの基を表す。
【００３０】
本明細書で使用する用語「アルコキシ」は、式−ＯＲａの基を表し、ここで、Ｒａは上記定義の通りのアルキル基である。好ましいアルコキシ基はメトキシである。
【００３１】
本明細書で使用する用語「カルボニル」は、式Ｃ＝Ｏの基を表す。
【００３２】
本明細書で使用する用語「アミノ基」は、式−ＮＨ２、ＮＨＲｂ又はＮＲｂＲｃの基を表し、ここで、Ｒｂ及びＲｃは、本明細書で上記定義の通りのアルキル基であり、又はＮと一緒に結合して、ピロリジニル、ピペリジニル又はアゼパニル基を形成する。好ましいアミノ基はジメチルアミノ又は１−ピロリジニルである。
【００３３】
本明細書で使用する用語「アミノアルキル」は、上記定義の通りのアミノ基で置換されたＣ１〜４アルキル基を表す。好ましいアミノアルキル基は２−ピロリジン−１−イルエチル及びピロリジン−１イルメチルである。
【００３４】
本明細書で使用する用語「アリールアルキル」は、式−Ｒｄ−アリールの基を表し、ここで、ＲｄはＣ１〜４アルキレンである。好ましいアリールアルキル基はベンジルである。
【００３５】
通常、Ａ１は、ＣＨ、Ｃ（ＣＨ３）又はＮである。好ましくは、Ａ１はＣＨ又はＮである。特定の実施形態では、Ａ１はＣＨである。
【００３６】
通常、Ａ２はＯ又はＳである。より好ましくは、Ａ２はＯである。特定の実施形態では、Ａ２はＳである。
【００３７】
通常、一実施形態では、Ｒ１は水素である。通常、別の実施形態では、Ｒ１は、水素又はフッ素である。
【００３８】
好ましくは、Ｒ１は水素である。
【００３９】
通常、一実施形態では、Ｒ３は水素又はハロゲンである。通常、別の実施形態では、Ｒ３は、水素、臭素、メチル又はメトキシである。
【００４０】
好ましくは、Ｒ３は水素又は臭素である。より好ましくは、Ｒ３は水素である。
【００４１】
通常、一実施形態では、Ｒ４は、水素又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１２ａＲ１２ｂである。通常、別の実施形態では、Ｒ４は、水素、フッ素、塩素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１２ａＲ１２ｂである。好ましくは、Ｒ４は水素又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１２ａＲ１２ｂである。より好ましくは、Ｒ４は水素である。
【００４２】
通常、Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂは一緒に結合してＣ３〜６アルキレンを形成し、各メチレンは１又は２個のＣ１〜４アルキルで置換されていてもよい。好ましくは、−ＮＲ１２ａＲ１２ｂは、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル又は２−メチルピロリジン−１−イルからなる群から選択される。
【００４３】
通常、ｎは２から５である。好ましくは、ｎは３に等しい。
【００４４】
通常、Ｒ５は水素又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＮＲ１３ａＲ１３ｂであり、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１３ａＲ１３ｂの各ＣＨ２は１又は２個のＣ１〜４アルキルで置換されていてもよい。
【００４５】
好ましくは、Ｒ５は水素又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１３ａＲ１３ｂであり、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１３ａＲ１３ｂの各ＣＨ２は１又は２個のメチルで置換されていてもよい。より好ましくは、Ｒ５は−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１３ａＲ１３ｂである。
【００４６】
通常、一実施形態では、Ｒ１３ａとＲ１３ｂは一緒に結合してＣ３〜６アルキレンを形成し、前記アルキレンの各メチレンは１又は２個のＣ１〜４アルキル又はアミノ基で置換されていてもよく、前記アルキレンの１個のメチレンは窒素原子で置き換えられていてもよく、前記窒素原子はＣ１〜８アルキル又はアミノアルキルで置換されていてもよい。通常、別の実施形態では、Ｒ１３ａとＲ１３ｂは一緒に結合してＣ３〜６アルキレンを形成し、前記アルキレンの各メチレンは１又は２個のＣ１〜４アルキル、ジメチルアミノ又はピロリジン−１イルメチルで置換されていてもよく、前記アルキレンの１個のメチレンは窒素原子で置き換えられていてもよく、この窒素原子はＣ１〜８アルキル又はピロリジン−１−イルエチルで置換されている。
【００４７】
好ましくは、−ＮＲ１３ａＲ１３ｂは、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、２−メチルピロリジン−１−イル、４−イソプロピルピペラジン−１−イル、２−メチルピペリジン−１−イル、３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル、３，５−ジメチルピペリジン−１−イル又は２，５−ジメチルピロリジン−１−イルからなる群から選択される。
【００４８】
より好ましくは、−ＮＲ１３ａＲ１３ｂは、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル及び２−メチルピロリジン−１−イルからなる群から選択される。
【００４９】
最も好ましくは、−ＮＲ１３ａＲ１３ｂは、１−ピペリジニル及び２−メチルピロリジン−１−イルからなる群から選択される。本発明による特に好ましい実施形態では、−ＮＲ１３ａＲ１３ｂは２−メチルピロリジン−１−イルである。
【００５０】
通常、ｍは２から５である。好ましくは、ｍは３に等しい。
【００５１】
通常、一実施形態では、Ｒ６は水素又はＣ１〜４アルキルであり、或いはＲ６とＲ７は一緒に結合してＣ２〜８アルキレンを形成し、ここで、前記アルキレンの１個のメチレンは、アリールアルキル又はＣ３〜６シクロアルキルで置換されていてもよい窒素原子で置き換えられていてもよい。通常、別の実施形態では、Ｒ６は水素又はＣ１〜４アルキルであり、或いはＲ６とＲ７は一緒に結合してＣ２〜８アルキレンを形成し、ここで、アルキレンの１個のメチレンは、ベンジル、Ｃ３〜６シクロアルキル又はＣ１〜８アルキルで置換されていてもよい窒素原子で置き換えられていてもよい。
【００５２】
好ましくは、Ｒ６は水素又はメチルであり、或いはＲ６とＲ７は一緒に結合してＣ２〜５アルキレンを形成し、前記アルキレンの１個のメチレンは窒素原子で置き換えられていてもよく、前記窒素原子はシクロペンチル又はベンジル基で置換されていてもよい。
【００５３】
より好ましくは、Ｒ６は水素又はメチルであり、或いはＲ６とＲ７は一緒に結合してＣ４〜５アルキレンを形成し、前記アルキレンの１個のメチレンは窒素原子で置き換えられていてもよく、前記窒素原子はシクロペンチル又はベンジル基で置換されていてもよい。
【００５４】
最も好ましくは、Ｒ６は水素又はメチルであり、或いはＲ６とＲ７は一緒に結合してＣ５アルキレンを形成し、前記アルキレンの１個のメチレンは窒素原子で置き換えられていてもよく、前記窒素原子はシクロペンチル又はベンジル基で置換されていてもよい。
【００５５】
通常、一実施形態では、Ｒ７は、水素、Ｃ１〜８アルキル、アリール、アリールアルキル、又は−（ＣＨ２）ｖ−ＮＲ１４ａＲ１４ｂであり、或いはＲ６とＲ７は一緒に結合してＣ２〜８アルキレンを形成し、ここで、１個のメチレンは、アリールアルキル又はＣ３〜６シクロアルキルで置換されていてもよい窒素原子で置き換えられていてもよく、或いはＲ７とＲ９は一緒に結合してＣ３〜６アルキレンを形成する。通常、別の実施形態では、Ｒ７は、水素、Ｃ１〜８アルキル、フェニル、ベンジル又は（ＣＨ２）ｖ−ＮＲ１４ａＲ１４ｂであり、或いはＲ６とＲ７は一緒に結合してＣ２〜８アルキレンを形成し、ここで、前記アルキレンの１個のメチレンは、ベンジル、Ｃ３〜６シクロアルキル又はＣ１〜８アルキルで置換されていてもよい窒素原子で置き換えられていてもよく、或いはＲ７とＲ９は一緒に結合してＣ３〜６アルキレンを形成する。
【００５６】
好ましくは、Ｒ７は、水素、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロヘキシルメチル、フェニル、ベンジル又は−（ＣＨ２）ｖ−ＮＲ１４ａＲ１４ｂであり、或いはＲ６とＲ７は一緒に結合してＣ２〜５アルキレンを形成し、前記アルキレンの１個のメチレンは窒素原子で置き換えられていてもよく、前記窒素原子はシクロペンチル又はベンジル基で置換されていてもよく、或いはＲ７とＲ９は一緒に結合してＣ４アルキレンを形成する。
【００５７】
より好ましくは、Ｒ７は、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル又は−（ＣＨ２）ｖ−ＮＲ１４ａＲ１４ｂであり、或いはＲ６とＲ７は一緒に結合してＣ４〜５アルキレンを形成し、前記アルキレンの１個のメチレンは窒素原子で置き換えられていてもよく、前記窒素原子はシクロペンチル又はベンジル基で置換されていてもよく、或いはＲ７とＲ９は一緒に結合してＣ４アルキレンを形成する。
【００５８】
最も好ましくは、Ｒ７は、メチル、ピペリジン−１−イルメチル、ピロリジン−１−イルメチルからなる群から選択され、又はＲ６とＲ７は一緒に結合してＣ５アルキレンを形成する。
【００５９】
通常、一実施形態では、Ｒ１４ａとＲ１４ｂは一緒に結合してＣ３〜６アルキレンを形成し、前記アルキレンの各メチレンは１又は２個のＣ１〜４アルキルで置換されていてもよい。通常、別の実施形態では、Ｒ１４ａとＲ１４ｂは一緒に結合してＣ３〜６アルキレンを形成し、前記アルキレンの各メチレンはメチル基で置換されていてもよい。好ましくは、−ＮＲ１４ａＲ１４ｂは、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル及び１−アゼパニルからなる群から選択される。
【００６０】
通常、ｖは１から３の整数である。好ましくは、ｖは１又は２に等しい。最も好ましくは、ｖは１に等しい。
【００６１】
通常、一実施形態では、Ｒ８は水素であり、又はＲ８とＲ９は一緒に結合してＣ２〜８アルキレンを形成する。通常、別の実施形態では、Ｒ８は水素であり、又はＲ８とＲ９は一緒に結合してＣ２〜５アルキレンを形成する。
【００６２】
好ましくは、Ｒ８は水素であり、又はＲ８とＲ９は一緒に結合してＣ５アルキレンを形成する。より好ましくは、Ｒ８は水素である。
【００６３】
通常、一実施形態では、Ｒ９は水素又はアリールであり、又はＲ７とＲ９は一緒に結合してＣ３〜６アルキレンを形成し、或いはＲ８とＲ９は一緒に結合してＣ２〜８アルキレンを形成する。通常、別の実施形態では、Ｒ９は、水素又はフェニルであり、又はＲ７とＲ９は一緒に結合してＣ３〜６アルキレンを形成し、又はＲ８とＲ９は一緒に結合してＣ２〜５アルキレンを形成する。
【００６４】
好ましくは、Ｒ９は水素又はフェニルであり、或いはＲ７とＲ９は一緒に結合してＣ４アルキレンを形成し、或いはＲ８とＲ９は一緒に結合してＣ５アルキレンを形成する。
【００６５】
より好ましくは、Ｒ９は水素であり、又はＲ７とＲ９は一緒に結合してＣ４アルキレンを形成する。
【００６６】
最も好ましくは、Ｒ９は水素である。
【００６７】
これらの好ましい基の１個又は複数の組合せが特に好ましい。
【００６８】
通常、一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、薬学的に許容できる塩及びすべての可能な混合物
【化３】
2008534543.tif 000005
［式中、
Ａ１は、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、
【化４】
2008534543.tif 000006
であり、
Ａ２は、Ｏ又はＳであり、
Ｒ３は、水素又はハロゲンであり、
Ｒ４は、水素又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１２ａＲ１２ｂであり、
Ｒ５は、水素又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１３ａＲ１３ｂであり、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１３ａＲ１３ｂの各ＣＨ２は１又は２個のＣ１〜４アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ６は水素又はＣ１〜４アルキルであり、或いはＲ６とＲ７は一緒に結合してＣ２〜８アルキレンを形成し、ここで、前記アルキレンの１個のメチレンは、アリールアルキル又はＣ３〜６シクロアルキルで置換されていてもよい窒素原子で置き換えられていてもよく、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜８アルキル、アリール、アリールアルキル又は−（ＣＨ２）ｖ−ＮＲ１４ａＲ１４ｂであり、或いはＲ６とＲ７は一緒に結合してＣ２〜８アルキレンを形成し、ここで、１個のメチレンは、Ｃ３〜６シクロアルキル又はアリールアルキルで置換されていてもよい窒素原子で置き換えられていてもよく、或いはＲ７とＲ９は一緒に結合してＣ３〜６アルキレンを形成し、
Ｒ８は、水素であり、又はＲ８とＲ９は一緒に結合してＣ２〜８アルキレンを形成し、
Ｒ９は、水素又はアリールであり、或いはＲ７とＲ９は一緒に結合してＣ３〜６アルキレンを形成し、或いはＲ８とＲ９は一緒に結合してＣ２〜８アルキレンを形成し、
Ｒ１２ａとＲ１２ｂは一緒に結合してＣ３〜６アルキレンを形成し、前記アルキレンの各メチレンはＣ１〜４アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ１３ａとＲ１３ｂは一緒に結合してＣ３〜６アルキレンを形成し、前記アルキレンの各メチレンは１又は２個のＣ１〜４アルキル、アミノ基で置換されていてもよく、前記アルキレンの１個のメチレンは窒素原子で置き換えられていてもよく、前記窒素原子はＣ１〜８アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ１４ａとＲ１４ｂは一緒に結合してＣ３〜６アルキレンを形成し、前記アルキレンの各メチレンは１又は２個のＣ１〜４アルキルで置換されていてもよく、
ｎ及びｍは、独立に、２から５の整数であり、
ｖは、１から３の整数であり、
但し、Ｒ５が水素である場合、Ｒ４は−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１２ａＲ１２ｂであり、Ｒ４が水素である場合、Ｒ５は−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１３ａＲ１３ｂであり、
但し、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９の少なくとも１つはＨではない］に関する。
【００６９】
通常、別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、薬学的に許容できる塩及びすべての可能な混合物
【化５】
2008534543.tif 000007
［式中、
Ａ１は、ＣＨ、Ｃ（ＣＨ３）又はＮであり、
Ｒ１は、水素又はフッ素であり、
Ｒ２は、
【化６】
2008534543.tif 000008
であり、
Ａ２は、Ｏ又はＳであり、
Ｒ３は、水素、臭素、メチル又はメトキシであり、
Ｒ４は、水素、フッ素、塩素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１２ａＲ１２ｂであり、
Ｒ５は水素又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１３ａＲ１３ｂであり、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１３ａＲ１３ｂの各ＣＨ２は１又は２個のＣ１〜４アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ６は水素又はＣ１〜４アルキルであり、或いはＲ６とＲ７は一緒に結合してＣ２〜８アルキレンを形成し、ここで、前記アルキレンの１個のメチレンは、ベンジル、Ｃ１〜８アルキル、又はＣ３〜６シクロアルキルで置換されていてもよい窒素原子で置き換えられていてもよく、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜８アルキル、フェニル、ベンジル又は−（ＣＨ２）ｖ−ＮＲ１４ａＲ１４ｂであり、或いはＲ６とＲ７は一緒に結合してＣ２〜８アルキレンを形成し、ここで、前記アルキレンの１個のメチレンは、ベンジル、Ｃ１〜８アルキル又はＣ３〜６シクロアルキルで置換されていてもよい窒素原子で置き換えられていてもよく、或いはＲ７とＲ９は一緒に結合してＣ３〜６アルキレンを形成し、
Ｒ８は、水素であり、又はＲ８とＲ９は一緒に結合してＣ２〜５アルキレンを形成し、
Ｒ９は、水素又はフェニルであり、或いはＲ７とＲ９は一緒に結合してＣ３〜６アルキレンを形成し、或いはＲ８とＲ９は一緒に結合してＣ２〜５アルキレンを形成し、
Ｒ１２ａとＲ１２ｂは一緒に結合してＣ３〜６アルキレンを形成し、前記アルキレンの各メチレンは１又は２個のＣ１〜４アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ１３ａとＲ１３ｂは一緒に結合してＣ３〜６アルキレンを形成し、前記アルキレンの各メチレンは１又は２個のＣ１〜４アルキル、ジメチルアミノ基又はピロリジン−１イルメチルで置換されていてもよく、前記アルキレンの１個のメチレンは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル又はピロリジン−１−イルエチルで置換されている窒素原子で置き換えられていてもよく、
Ｒ１４ａとＲ１４ｂは一緒に結合してＣ３〜６アルキレンを形成し、前記アルキレンの各メチレンはメチルで置換されていてもよく、
ｎ及びｍは、独立に、２から５の整数であり、
ｖは、１から３の整数であり、
但し、Ｒ５が水素である場合、Ｒ４は−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１２ａＲ１２ｂであり、Ｒ４が、水素、フッ素、塩素、メチル、メトキシ又はトリフルオロメチルである場合、Ｒ５は−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１３ａＲ１３ｂであり、
但し、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９の少なくとも１つはＨではない］に関する。
【００７０】
好ましくは、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、薬学的に許容できる塩及びすべての可能な混合物
【化７】
2008534543.tif 000009
［式中、
Ａ１は、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、
【化８】
2008534543.tif 000010
であり、
Ａ２は、Ｏ又はＳであり、
Ｒ３は、水素又は臭素であり、
Ｒ４は、水素又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１２ａＲ１２ｂであり、
Ｒ５は、水素又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１３ａＲ１３ｂであり、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１３ａＲ１３ｂの各ＣＨ２は１又は２個のメチルで置換されていてもよく、
Ｒ６は、水素又はメチルであり、或いはＲ６とＲ７は一緒に結合してＣ２〜５アルキレンを形成し、前記アルキレンの１個のメチレンは窒素原子で置き換えられていてもよく、前記窒素原子はシクロペンチル又はベンジル基で置換されていてもよく、
Ｒ７は、水素、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロヘキシルメチル、フェニル、ベンジル又は−（ＣＨ２）ｖ−ＮＲ１４ａＲ１４ｂであり、或いはＲ６とＲ７は一緒に結合してＣ２〜５アルキレンを形成し、前記アルキレンの１個のメチレンは窒素原子で置き換えられていてもよく、前記窒素原子はシクロペンチル又はベンジル基で置換されていてもよく、或いはＲ７とＲ９は一緒に結合してＣ４アルキレンを形成し、
Ｒ８は、水素であり、又はＲ８とＲ９は一緒に結合してＣ５アルキレンを形成し、
Ｒ９は、水素又はフェニルであり、或いはＲ７とＲ９は一緒に結合してＣ４アルキレンを形成し、或いはＲ８とＲ９は一緒に結合してＣ２〜８アルキレンを形成し、
−ＮＲ１２ａＲ１２ｂは、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル又は２−メチルピロリジン−１−イルからなる群から選択され、
−ＮＲ１３ａＲ１３ｂは、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、２−メチルピロリジン−１−イル、４−イソプロピルピペラジン−１−イル、２−メチルピペリジン−１−イル、３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル、３，５−ジメチルピペリジン−１−イル又は２，５−ジメチルピロリジン−１−イルからなる群から選択され、
−ＮＲ１４ａＲ１４ｂは、１−ピペリジニル、１−アゼパニル又は１−ピロリジニルからなる群から選択され、
ｎは、３に等しく、
ｍは、３に等しい整数であり、
ｖは、１又は２に等しい整数であり、
但し、Ｒ５が水素である場合、Ｒ４は−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１２ａＲ１２ｂであり、Ｒ４が水素である場合、Ｒ５は−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１３ａＲ１３ｂである］に関する。
【００７１】
より好ましくは、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、薬学的に許容できる塩及びすべての可能な混合物
【化９】
2008534543.tif 000011
［式中、
Ａ１は、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、
【化１０】
2008534543.tif 000012
であり、
Ａ２は、Ｏであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１３ａＲ１３ｂであり、
Ｒ６は、水素又はメチルであり、或いはＲ６とＲ７は一緒に結合してＣ４〜５アルキレンを形成し、前記アルキレンの１個のメチレンは、窒素原子で置き換えられていてもよく、前記窒素原子はシクロペンチル又はベンジル基で置換されていてもよく、
Ｒ７は、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル又は−（ＣＨ２）ｖ−ＮＲ１４ａＲ１４ｂであり、或いはＲ６とＲ７は一緒に結合してＣ４〜５アルキレンを形成し、前記アルキレンの１個のメチレンは窒素原子で置き換えられていてもよく、前記窒素原子はシクロペンチル又はベンジル基で置換されていてもよく、或いはＲ７とＲ９は一緒に結合してＣ４アルキレンを形成し、
Ｒ８は、水素であり、
Ｒ９は、水素であり、又はＲ７とＲ９は一緒に結合してＣ４アルキレンを形成し、
−ＮＲ１３ａＲ１３ｂは、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル及び２−メチルピロリジン−１−イルからなる群から選択され、
−ＮＲ１４ａＲ１４ｂは、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル又は１−アゼパニルからなる群から選択され、
ｍは、３に等しい整数であり、
ｖは１又は２に等しい整数である］に関する。
【００７２】
最も好ましくは、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、薬学的に許容できる塩及びすべての可能な混合物
【化１１】
2008534543.tif 000013
［式中、
Ａ１は、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、
【化１２】
2008534543.tif 000014
であり、
Ａ２は、Ｏであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＮＲ１３ａＲ１３ｂであり、
Ｒ６は、水素又はメチルであり、或いはＲ６とＲ７は一緒に結合してＣ５アルキレンを形成し、前記アルキレンの１個のメチレンは窒素原子で置き換えられていてもよく、前記窒素原子はシクロペンチル又はベンジル基で置換されていてもよく、
Ｒ７は、メチル、ピペリジン−１−イルメチル又はピロリジン−１イルメチルであり、或いはＲ６とＲ７は一緒に結合してＣ５アルキレンを形成し、前記アルキレンの１個のメチレンは窒素原子で置き換えられていてもよく、前記窒素原子はシクロペンチル又はベンジル基で置換されていてもよく、
Ｒ８は、水素であり、
Ｒ９は、水素であり、
−ＮＲ１３ａＲ１３ｂは、１−ピペリジニル及び２−メチルピロリジン−１−イルからなる群から選択され、
ｍは、３に等しい整数である］に関する。
【００７３】
本発明による式（Ｉ）の好ましい化合物は、
１−｛３−［４−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）フェノキシ］プロピル｝ピペリジン；
１−｛３−［４−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）フェノキシ］プロピル｝−４−イソプロピルピペラジン；
１−｛３−［４−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）フェノキシ］プロピル｝−３，５−ジメチルピペリジン；
４，４−ジメチル−２−｛３−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール；
１−（３−｛４−［（４Ｓ，５Ｒ）−４−メチル−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］フェノキシ｝プロピル）ピペリジン；
２−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−３−オキサ−１−アザスピロ［４．５］デカ−１−エン；
２−［３−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−３−オキサ−１−アザスピロ［４．５］デカ−１−エン；
１−（３−｛４−［（４Ｒ）−４−ベンジル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］フェノキシ｝プロピル）ピペリジン；
２−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−３−オキサ−１−アザスピロ［４．５］デカ−１−エン；
２−｛４−［３−（２−メチルピペリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−３−オキサ−１−アザスピロ［４．５］デカ−１−エン；
２−［３−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−３−オキサ−１−アザスピロ［４．５］デカ−１−エン；
４，４−ジメチル−２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール；
５−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−２−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］ピリジン；
４，４−ジメチル−２−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール；
２−｛６−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］ピリジン−３−イル｝−３−オキサ−１−アザスピロ［４．５］デカ−１−エン；
１−｛３−［３−ブロモ−４−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）フェノキシ］プロピル｝ピペリジン；
２−（４−｛３−［２，５−ジメチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール；
１−｛３−［４−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）フェノキシ］プロピル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン；
１−（３−｛４−［４−（ピペリジン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］フェノキシ｝プロピル）ピペリジン；
１−（３−｛４−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］フェノキシ｝プロピル）ピペリジン；
１−（３−｛４−［４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］フェノキシ｝プロピル）ピペリジン；
１−｛３−［４−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル）フェノキシ］プロピル｝ピペリジン；
５−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−６−オキサ−４−アザスピロ［２．４］ヘプタ−４−エン；
（４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール；
（３ａＲ，７ａＲ）−２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール；
（４Ｓ）−２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール；
（４Ｓ）−４−（シクロヘキシルメチル）−２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール；
２−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン；
８−ベンジル−２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−３−オキサ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−１−エン；
７−ベンジル−２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−３−オキサ−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−１−エン；
８−シクロペンチル−２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−３−オキサ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−１−エン；
５−［４−メチル−４−（ピロリジン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−２−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］ピリジン；
５−［４−メチル−４−（ピペリジン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−２−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］ピリジン；
１−［（４−メチル−２−｛６−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］ピリジン−３−イル｝−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］アゼパン；
２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−３−オキサ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−１−エン；
２−［４−（１−メチル−３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−３−オキサ−１−アザスピロ［４．５］デカ−１−エン；及び
２−［４−（２−メチル−３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−３−オキサ−１−アザスピロ［４．５］デカ−１−エン
である。
【００７４】
本発明による式（Ｉ）のより好ましい化合物は、
１−｛３−［４−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）フェノキシ］プロピル｝ピペリジン；
２−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−３−オキサ−１−アザスピロ［４．５］デカ−１−エン；
１−（３−｛４−［（４Ｒ）−４−ベンジル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］フェノキシ｝プロピル）ピペリジン；
２−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−３−オキサ−１−アザスピロ［４．５］デカ−１−エン；
４，４−ジメチル−２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール；
４，４−ジメチル−２−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール；
２−｛６−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］ピリジン−３−イル｝−３−オキサ−１−アザスピロ［４．５］デカ−１−エン；
１−（３−｛４−［４−（ピペリジン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］フェノキシ｝プロピル）ピペリジン；
１−（３−｛４−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］フェノキシ｝プロピル）ピペリジン；
１−（３−｛４−［４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］フェノキシ｝プロピル）ピペリジン；
（４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール；
（３ａＲ，７ａＲ）−２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール；
８−ベンジル−２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−３−オキサ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−１−エン；
７−ベンジル−２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−３−オキサ−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−１−エン；
８−シクロペンチル−２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−３−オキサ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−１−エン；
５−［４−メチル−４−（ピロリジン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−２−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］ピリジン；
５−［４−メチル−４−（ピペリジン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−２−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］ピリジン；
１−［（４−メチル−２−｛６−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］ピリジン−３−イル｝−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］アゼパン；及び
２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−３−オキサ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−１−エン
である。
【００７５】
本発明による式（Ｉ）の最も好ましい化合物は、
４，４−ジメチル−２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール；
４，４−ジメチル−２−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール；
２−｛６−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］ピリジン−３−イル｝−３−オキサ−１−アザスピロ［４．５］デカ−１−エン；
１−（３−｛４−［４−（ピペリジン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］フェノキシ｝プロピル）ピペリジン；
１−（３−｛４−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］フェノキシ｝プロピル）ピペリジン；
８−ベンジル−２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−３−オキサ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−１−エン；
８−シクロペンチル−２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−３−オキサ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−１−エン；及び
５−［４−メチル−４−（ピペリジン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−２−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］ピリジン
である。
【００７６】
本発明による「薬学的に許容できる塩」には、式（Ｉ）の化合物が形成可能である治療上有効な非毒性の酸の塩形態が含まれる。
【００７７】
塩基として遊離形態で出現する式（Ｉ）の化合物の酸付加塩形態は、遊離塩基を無機酸、例えば塩酸若しくは臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など；又は有機酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などの適切な酸で処理することによって得ることができる。
【００７８】
逆に、前記塩形態は、適切な塩基で処理することにより遊離形態に変換できる。
【００７９】
好ましい塩形態は、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、塩酸塩及びトリフルオロ酢酸塩である。
【００８０】
式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩は溶媒和物の形態であることができ、それらは本発明の範囲内である。そのような溶媒和物としては、例えば水和物、アルコレートなどがある。
【００８１】
多くの式（Ｉ）の化合物及び一部のそれらの中間体は、それらの構造に少なくとも１個の立体中心を有する。この立体中心はＲ配置又はＳ配置で存在してよく、前記Ｒ及びＳの表記はＰｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．、４５（１９７６）１１−３０で記載の規則に従って使用する。
【００８２】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体及びジアステレオマーの形態又はそれらの混合物（立体異性体のすべての可能な混合物を含む）などのすべての立体異性体の形態に関する。
【００８３】
本発明に関し、化合物（複数可）への言及は、特定の立体異性体形態が特に言及されない限り、その可能な立体異性体形態及びその混合物のそれぞれの化合物を包含することを意図する。
【００８４】
本発明による化合物は、異なる多形形態で存在してもよい。上記の式では明記していないが、そのような形態は本発明の範囲内に含まれる。
【００８５】
本発明はまた、その範囲内に式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ形態、並びにその種々の下位範囲及び下位群を含む。
【００８６】
本明細書で使用する用語「プロドラッグ」には、例えば血液中での加水分解によって本発明による親化合物にｉｎ  ｖｉｖｏで迅速に変換される化合物形態が含まれる。プロドラッグは、それらの薬理作用を示す前に生体内変化によって除去される基を担持する化合物である。そのような基は、それを担持する化合物からｉｎ  ｖｉｖｏで容易に切断される部分を含み、その化合物は切断後に薬理学的に活性であり続けるか、活性になる。代謝的に切断可能な基は、当業者によく知られた基のクラスを形成する。それらには、限定するものではないが、アルカノイル（即ち、アセチル、プロピオニル、ブチリルなど）、非置換及び置換炭素環アロイル（例えば、ベンゾイル、置換ベンゾイル、１−ナフトイル及び２−ナフトイル）、アルコキシカルボニル（例えば、エトキシカルボニル）、トリアルキルシリル（例えば、トリメチルシリル及びトリエチルシリル）、ジカルボン酸と形成したモノエステル（例えばスクシニル）、ホスフェート、サルフェート、スルホネート、スルホニル、スルフィニルなどのような基がある。代謝的に切断可能な基を担持する化合物は、代謝的に切断可能な基の存在により親化合物に付与された強化された溶解性及び／又は吸収率の結果として向上したバイオアベイラビリティーを示し得るという利点を有する。Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ及びＶ．Ｓｔｅｌｌａ、「新規な送達システムとしてのプロドラッグ（Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ）」、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻；「薬物設計における生体可逆的担体（Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ）」、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７。
【００８７】
Ａ．一実施形態によれば、一般式（Ｉ）（Ｒ２は式（ＩＩ）の基であり、Ａ２は酸素原子である）の化合物は、以下、式（Ｉｂ）の化合物と呼び、スキーム１で示す通り、化合物（ＶＩＩ）から出発して式（ＩＩＩ）の中間体を介するいくつかの反応ステップ後に得ることができる。
【００８８】
【化１３】
2008534543.tif 000015
【００８９】
通常、スキーム２で示す通り、式（ＩＩＩ）の中間体は環化され、ある場合には式（ＩＩＩ’）の中間体を介して式（Ｉａ）の化合物になり、又は直接式（Ｉｂ）の化合物になる。次いで式（Ｉａ）の化合物は、本明細書で以下に詳述する種々の条件を使用して式（Ｉｂ）の化合物に変換してもよい。
【００９０】
【化１４】
2008534543.tif 000016
【００９１】
別段の記載がない限り、
−  式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（Ｉａ）及び（ｌｂ）の化合物について、Ａ１、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９、並びにＲ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９の但書きは、式（Ｉ）の化合物について本明細書で上記定義の通りである。式（ＩＩｌ’）の化合物では、Ｘはハロゲン原子、好ましくは塩素又はスルホネート基である。本明細書で使用する用語「スルホネート基」は式−Ｏ−ＳＯ２−Ｒｆの基を表し、ここで、Ｒｆは、本明細書で上記定義の通りのアルキル又はアリールである。好ましいスルホネート基は、メタンスルホネート又はパラ−トルエンスルホネート基である。
−  式（ＩＩＩ）及び（ＩＩＩ’）の化合物においてＡ１がＣＨである場合、Ｒ４’は式（Ｉ）の化合物について上記定義の通りのＲ４、又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃｌ若しくは−Ｏ−ＣＨ２−フェニルであり、Ｒ５’は式（Ｉ）の化合物について上記定義の通りのＲ５、又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃｌ若しくは−Ｏ−ＣＨ２−フェニルであり、但し、Ｒ５’が水素である場合、Ｒ４’は−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１２ａＲ１２ｂ又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃｌ又は−Ｏ−ＣＨ２−フェニルであり、Ｒ４’が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ又はトリフルオロメチルである場合、Ｒ５’は−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１３ａＲ１３ｂ又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃｌ又は−Ｏ−ＣＨ２−フェニルであり、
−  式（Ｉａ）の化合物においてＡ１がＣＨである場合、Ｒ４’はヒドロキシ又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃｌ又は−Ｏ−ＣＨ２−フェニルであり、Ｒ５’はヒドロキシ又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃｌ又は−Ｏ−ＣＨ２−フェニルであり、但し、Ｒ５’が水素である場合、Ｒ４’は−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃｌ又は−Ｏ−ＣＨ２−フェニル又はヒドロキシであり、Ｒ４’が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ又はトリフルオロメチルである場合、Ｒ５’は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃｌ、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル又はヒドロキシであり、
−  式（ＩＩＩ）及び（ＩＩＩ’）の化合物においてＡ１がＮである場合、Ｒ４’は式（Ｉ）の化合物について本明細書で上記定義の通りのＲ４又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃｌであり、Ｒ５’は式（Ｉ）の化合物について本明細書で上記定義の通りのＲ５又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃｌ又はハロゲン原子である。Ｒ４’又はＲ５’がハロゲン原子である場合、それは好ましくは塩素原子である。
−  式（Ｉｂ）の化合物について、Ｒ４及びＲ５は式（Ｉ）の化合物について本明細書で上記定義の通りである。
【００９２】
好ましい実施形態では、Ａ１は、中間体（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（Ｉａ）及び（Ｉｂ）のＣＨである。
【００９３】
以下、スキーム２のステップ（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）にそれぞれ言及する。
【００９４】
ステップ（ｉ）及び（ｉｉ）：ＰｈｉｌｉｐｐｓらによるＯｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０００、２、１１６５及びそこで引用されている参考文献で記載の方法に従って、中間体（ＩＩＩ）を塩化チオニル、三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄又はＤｅｏｘｏ−ｆｌｕｏｒ（登録商標）などの環化剤と反応させることによって環化させることができる。
【００９５】
Ａ１がＮである場合、ＤｏｒｍｏｙらによるＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９３、４９、２８８５又はＺｈａｎｇらによるＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２、４５、２８３２で記載の方法に従って環化させることができる。好ましくは、中間体（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）及び（Ｉａ）においてＡ１がＮである場合、Ｒ４’はＨであり、Ｒ５’は塩素原子である。
【００９６】
式（Ｉａ）の化合物の式（Ｉｂ）の化合物への変換は、１つ又は複数のステップでＲ４’基、Ｒ５’基及びＡ１基の性質に応じた種々の反応条件下、ステップ（ｉｉｉａ）、（ｉｉｉｂ）、（ｉｉｉｃ）、（ｉｉｉｄ）及び（ｉｉｉｅ）で以下に記載の条件に従って実施できる。
−  ステップ（ｉｉｉａ）：式（Ｉａ）の中間体（Ａ１はＣＨであり、Ｒ４’又はＲ５’は−Ｏ−ＣＨ２−フェニルである）を中間体（Ｉａ）（Ｒ４’又はＲ５’は−ＯＨである）と同じ一般式の中間体に、触媒、例えば木炭上パラジウム（Ｐｄ／Ｃ又はＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ）を使用し、メタノール又はエタノールの存在下、水素雰囲気下で変換してもよい。
−  ステップ（ｉｉｉｂ）：中間体（Ｉａ）（Ａ１はＣＨであり、Ｒ４’又はＲ５’はＯＨである）を中間体（Ｉａ）（Ａ１はＣＨであり、Ｒ４’は−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃｌであり、又はＲ５’は−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃｌである）に、それぞれ一般式−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃｌ又はＹ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃｌ（Ｙはフッ素を除くハロゲンである）のジ−ハロアルカンと塩基の存在下で反応させることにより変換してもよい。好ましくは、Ｙは臭素原子である。この反応は、ＷａｌｓｈらによりＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８９、３２、１０５で記載の方法に従って実施してもよい。
−  ステップ（ｉｉｉｃ）：中間体（Ｉａ）（Ａ１はＣＨであり、Ｒ４’は−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃｌであり、又はＲ５’は−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃｌである）をそれぞれＨＮＲ１２ａＲ１２ｂ又はＨＮＲ１３ａＲ１３ｂとトリエチルアミン又は炭酸カリウムなどの塩基の存在下、溶媒としてのアセトニトリル又はアセトン中で反応させて式（Ｉｂ）の化合物を得てもよい。この反応は、当業者に既知の慣用方法に従って実施してもよい。
−  ステップ（ｉｉｉｄ）：中間体（Ｉａ）（Ａ１は窒素原子であり、Ｒ４’又はＲ５’はハロゲン原子、好ましくは塩素又は臭素原子である）をそれぞれ式ＨＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１２ａＲ１２ｂ又はＨＯ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１３ａＲ１３ｂのアミノアルコールと当業者に既知の慣用方法に従って反応させて化合物（Ｉｂ）を得る。別法として、カリウムｔ−ブチレート、炭酸セシウム又は水素化ナトリウムなどの塩基をジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランなどの溶媒と、パラジウム系又は銅系触媒の存在下で、Ｐｅｎｎｉｎｇら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００、４３、７２１で記載の方法に従って加えてもよい。
ステップ（ｉｉｉｅ）：中間体（Ｉａ）（Ａ１はＣＨであり、Ｒ４’又はＲ５’はヒドロキシ基である）をそれぞれ式ＨＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１２ａＲ１２ｂ又はＨＯ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１３ａＲ１３ｂのアミノアルコールと当業者に既知の慣用方法に従って反応させて化合物（Ｉｂ）を得る。別法として、ジエチルアゾジカルボキシレートをトリフェニルホスフィンの存在下、ジクロロメタンなどの溶媒中で使用してもよい。
【００９７】
アミノ−アルコールＨＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１２ａＲ１２ｂ及びＨＯ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１３ａＲ１３ｂは、対応するアミノエステルから当業者に既知の慣用方法に従って、例えば溶媒としてテトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤を使用して合成してもよい。前記アミノエステルは、対応するハロエステルから、Ｇ．ＭｅｉｅｒらによるＥｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、Ｃ．２００１、１３、２４９で記載の方法に従って得る。別法として、前記アミノ−アルコールは、β−ハロ−アルコールを式ＨＮＲ１２ａＲ１２ｂ又はＨＮＲ１３ａＲ１３ｂのアミンと反応させることによって調製してもよい。
【００９８】
Ｂ．別法として、式（Ｉｂ）の化合物（Ａ１はＣＨ又は窒素原子であり、Ｒ６はＨ又はメチル基であり、Ｒ８及びＲ９は水素であり、Ｒ７は−（ＣＨ２）ｖ−ＮＲ１４ａＲ１４ｂであり、ｖは１であり、その他の基は一般式（Ｉ）の化合物について本明細書で上記定義の通りである）は、以下、化合物（Ｉｃ）と呼び、式（ＩＶ）の中間体からスキーム３、スキーム４及びスキーム４’で示した通りに合成できる。
【００９９】
化合物（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）及び（Ｖｌｂ）では、Ｒ１及びＲ３は式（Ｉ）の化合物について本明細書で上記定義の通りである。化合物（ＩＶ）、（Ｖ）及び（ＶＩ）では、Ｒ４’が塩素原子であることはできないことを除いて、Ｒ４’及びＲ５’は式（Ｉ）の化合物のＲ４及びＲ５についてそれぞれ本明細書で上記定義の通りである。化合物（ＶＩａ）及び（ＶＩｂ）では、Ｒ４及びＲ５は一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。
【０１００】
Ｒ’はＣ１〜４アルキル、好ましくはメチルである。
【０１０１】
Ｙ’はハロゲン原子、好ましくは塩素原子、又はスルホネート基、好ましくはメタンスルホネート若しくはパラ−トルエンスルホネートである。
【０１０２】
以下のスキーム３及び４において、Ａ１はＣＨであり、Ｒ４’は好ましくは水素原子であり、Ｒ５’は好ましくは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１３ａＲ１３ｂである。
【０１０３】
【化１５】
2008534543.tif 000017
【０１０４】
以下、スキーム３のステップ（ｉｖ）及び（ｖ）にそれぞれ言及する。
−  ステップ（ｉｖ）：スキーム２のステップ（ｉ）及び（ｉｉ）で上記の方法に従って式（ＩＶ）の中間体を反応させることにより式（Ｖ）の中間体を得る。
−  ステップ（ｖ）：次いで、当業者に既知の慣用方法に従って式（Ｖ）の中間体を還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素リチウムと反応させる。
【０１０５】
【化１６】
2008534543.tif 000018
【０１０６】
以下、スキーム４のステップ（ｖｉ）及び（ｖｉｉ）にそれぞれ言及する。
−  ステップ（ｖｉ）及び（ｖｉｉ）：ＫｌｉｎｅらによるＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００２、４５、３１１２で記載の方法に従って、中間体（ＶＩａ）を活性化剤、例えば塩化メタンスルホニルと、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で反応させ、ＨＮＲ１４ａＲ１４ｂとさらに反応させて化合物（Ｉｃ）を得る。中間体化合物（ＶＩｂ）は単離しても、ステップ（ｖｉｉ）で即座に用いてもよい。
【０１０７】
別法として、式（Ｉｃ）の化合物（Ａ１は窒素原子であり、Ｒ４’及びＲ５’はＲ４及びＲ５について本明細書でそれぞれ上記定義の通りであり、Ｒ６はＨ又はメチル基であり、Ｒ８及びＲ９は水素であり、Ｒ７は−（ＣＨ２）ｖ−ＮＲ１４ａＲ１４ｂであり、ｖは１であり、その他の基は一般式（Ｉ）の化合物について本明細書で上記定義の通りである）は、式（ＶＩａ）の中間体からスキーム４’で示した通りに合成できる。
【０１０８】
【化１７】
2008534543.tif 000019
【０１０９】
以下、スキーム４’のステップ（ｖｉａ）及び（ｖｉｉａ）にそれぞれ言及する。
−  ステップ（ｖｉａ）：式（ＶＩａ’）の中間体を塩化オキサリルなどの酸化剤と、ジメチルスルホキシド及びトリエチルアミンの存在下、ジクロロメタンなどの溶媒中で当業者に既知の慣用方法に従って反応させることにより式（ＶＩｃ’）の化合物を得る。
−  ステップ（ｖｉｉａ）：式（ＶＩｃ’）の化合物をＨＮＲ１４ａＲ１４ｂと、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下、ジクロロメタンなどの溶媒中、当業者に既知の慣用方法に従って反応させて化合物（Ｉｃ’）を得る。
【０１１０】
式（ＶＩａ）の化合物（Ａ１は窒素原子であり、Ｒ４’は塩素であり、又はＲ５’は臭素である）を式ＨＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１２ａＲ１２ｂ又はＨＯ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１３ａＲ１３ｂのアミノアルコールと、スキーム２のステップ（ｉｉｉｄ）で記載の方法に従ってそれぞれ反応させて化合物（ＶＩａ）（本明細書でそれぞれ上記定義の通り、Ｒ４’はＲ４であり、Ｒ５’はＲ５である）を得る。
【０１１１】
Ｃ．式（ＩＩＩ）の中間体をスキーム５の反応に従って、又は別法としてスキーム７の反応に従って合成できる。
【０１１２】
別段の記載がない限り、中間体（ＩＩＩ）の基と同様の言及を有する化合物（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）の基は、本明細書で中間体（ＩＩＩ）について上記定義の通りである。Ｙ”はヒドロキシ又はハロゲンであり、前記ハロゲンは好ましくは塩素原子である。
【０１１３】
【化１８】
2008534543.tif 000020
【０１１４】
以下、スキーム５のステップ（ｖｉｉｉ）に言及する。
【０１１５】
Ｙ”がヒドロキシ基である場合、化合物（ＶＩＩ）と（ＶＩＩＩ）を、カップリング剤、例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩及び活性化剤、例えばＮ−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールの存在下、当業者に既知の慣用方法に従って反応させる。
【０１１６】
別法として、化合物（ＶＩＩ）（Ｙ”はヒドロキシ基である）を対応する塩化アシルに、塩化チオニルなど当業者に既知の慣用方法を使用して変換して化合物（ＶＩＩ）（Ｙ”は塩素原子である）を得、次いで前記化合物（ＶＩＩ）を（ＶＩＩＩ）と、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で反応させて中間体（ＩＩＩ）を得る。
【０１１７】
別の実施形態では、ステップ（ｖｉｉｉ）で上記の反応条件を化合物（ＶＩＩ）（Ａ１は窒素原子であり、Ｒ４’は水素であり、Ｒ５’は塩素原子である）に適用できる。
【０１１８】
化合物（ＶＩＩ）（Ｒ４’は−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１２ａＲ１２ｂ又はＲ５’は−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１３ａＲ１３ｂであり、Ｙ”はヒドロキシである）は、式（ＶＩＩ）の対応するエステル中間体（Ｙ”は、Ｃ１〜４アルコキシ、好ましくはメトキシである）を当業者に既知の慣用方法に従って加水分解することによって得ることができる。
【０１１９】
式（ＶＩＩ）の前記エステル中間体（Ｒ４’及びＲ５’は上記の通りである）は、以下、化合物（ＶＩＩ）と呼び、スキーム６に従って得ることができる。
【０１２０】
【化１９】
2008534543.tif 000021
【０１２１】
以下、スキーム６のステップ（ｉｉｉｂ）及び（ｉｉｉｃ）にそれぞれ言及する。
【０１２２】
中間体（ＶＩＩ）は、対応するエステル（ＶＩＩ”）（Ｒ４’は−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃｌ又はＲ５’は−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃｌである）をそれぞれ式ＨＮＲ１２ａＲ１２ｂ又はＨＮＲ１３ａＲ１３ｂのアミンと、スキーム２のステップ（ｉｉｉｃ）について本明細書で上記の通り反応させることによって得ることができる。
【０１２３】
次に、エステル中間体（ＶＩＩ”）は、化合物（ＶＩＩ’）（Ｒ４’又はＲ５’は−ＯＨである）から（ＶＩＩ’）をそれぞれ一般式−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃｌ又はＹ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃｌのジ−ハロアルカンと、スキーム２のステップ（ｉｉｉｂ）について本明細書で上記の通り反応させることによって調製できる。
【０１２４】
別段の記載がない限り、中間体（ＩＩＩ）の基と同じ言及を有する中間体（ＶＩＩ）、（ＶＩＩ’）及び（ＶＩＩ”）の基は、中間体（ＩＩＩ）について定義の通りである。
【０１２５】
一部の化合物（ＶＩＩＩ）は市販されているか、対応するアミノエステルを還元剤、例えば水素化ホウ素リチウムと当業者に既知の慣用方法に従って反応させることにより得る。
【０１２６】
中間体（ＩＶ）は、式（ＶＩＩ）の化合物を式（ＶＩＩＩ）の化合物（Ｒ６、Ｒ８及びＲ９は水素であり、Ｒ７は−ＣＯＯＲ’である）と、中間体（ＩＩＩ）についてスキーム４で記載の条件に従って反応させることにより得ることができる。
【０１２７】
別の特定の実施形態では、中間体（ＩＩＩ）についてのスキーム４’で記載の条件に従って、Ａ１は窒素原子であり、Ｒ６はメチル基であり、Ｒ８及びＲ９は水素であり、Ｒ７は−ＣＨ２−ＯＨである。
【０１２８】
本発明の特定の実施形態では、中間体（ＩＩＩ）（Ａ１はＣＨであり、Ｒ８及びＲ９は水素であり、Ｒ６とＲ７は一緒に結合してＣ２〜８アルキレンを形成し、ここで、１個のメチレンは、アリールアルキル又はＣ１〜８アルキルで置換されていてもよい窒素原子で置き換えられていてもよい）は、スキーム７に従って得ることができる。
【０１２９】
別段の記載がない限り、中間体（ＩＩＩ）の基と同じ言及を有する中間体（ＩＸ）及び（Ｘ）の基は、中間体（ＩＩＩ）について定義の通りである。Ｒ’はＣ１〜４アルキル、好ましくはメチルである。
【０１３０】
【化２０】
2008534543.tif 000022
【０１３１】
以下、スキーム７のステップ（ｉｘ）及び（ｘ）にそれぞれ言及する。
【０１３２】
ステップ（ｉｘ）：スキーム７のステップ（ｉｘ）の条件は、スキーム５のステップ（ｖｉｉｉ）について本明細書で上記の通りである。
【０１３３】
ステップ（ｘ）：式（Ｘ）の中間体を還元剤と、スキーム３でステップ（ｖ）について記載の方法に従って反応させる。
【０１３４】
アミノ−エステル（ＩＸ）は市販されているか、市販の対応するアミノ酸から当業者に既知の慣用方法に従って得ることができる。別法として、アミノ−エステル（ＩＸ）は、Ａｌｂｅｒｔ、Ｊ．Ｓ．らによるＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２、４５、３９７２で記載の方法に従って合成してもよい。
【０１３５】
Ｄ．当業者は、適切な場合、スキーム２から７で記載の方法の任意のものを適用して式（Ｉ）の化合物（Ａ２はＯであり、Ｒ２は（ＩＩ）である）を合成し、式（Ｉ）の化合物（Ｒ２は（ＩＩ）であり、Ａ２は硫黄である）を合成するであろう。
【０１３６】
別法として、前記化合物は、以下、式（Ｉｃ’）の化合物と呼び、スキーム８に従って中間体（ＩＩＩ）から得ることができる。
【０１３７】
【化２１】
2008534543.tif 000023
【０１３８】
以下、スキーム８のステップ（ｉｉｉｃ）及びステップ（ｘｉ）にそれぞれ言及する。
【０１３９】
中間体（ＩＩＩ）（Ｒ４’は−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃｌであり、Ｒ５’は−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃｌである）は、中間体（ＩＩＩａ）（Ｒ４’及びＲ５’は、式（Ｉ）の化合物について本明細書でそれぞれＲ４及びＲ５について上記定義の通りである）に、スキーム２で上記のステップ（ｉｉｉａ〜ｃ）で記載の条件に従って変換してもよい。
【０１４０】
ステップ（ｘｉ）：式（ＩＩＩａ）の中間体は、式（Ｉｃ’）の化合物に、Ｔ．ＮｉｓｈｉｏらによるＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７、６２、１１０６で記載のローソン試薬などの硫黄放出剤と反応させることによって、又は当業者に既知の任意のその他の慣用方法によって式（Ｉｃ’）の化合物に変換してもよい。
【０１４１】
別段の記載がない限り、スキーム２から８で示した化合物の好ましい基、より好ましい、最も好ましいＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂ基は、本明細書で一般式（Ｉ）の化合物について上記定義の通りである。
【０１４２】
Ｅ．別の実施形態によれば、一般式（Ｉ）の一部の化合物は、官能基の変換によって調製してもよい。
【０１４３】
Ｅ．１  式（Ｉｂ）の化合物（Ａ１は、ＣＨ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂ基は、一般式（Ｉ）の化合物について本明細書で上記定義の通りであり、Ｒ８及びＲ９は水素であり、Ｒ６とＲ７は一緒に結合してＣ２〜８アルキレンを形成し、ここで、１個のメチレンは、アリールアルキル又はＣ１〜８アルキルで置換されていてもよい窒素原子で置き換えられていてもよい）は、式（Ｉｂ）の化合物から得てもよく、ここで、ベンジル基で置換された上記窒素原子は当業者に既知の慣用方法を使用して脱保護される。次いで、そのような反応で得られた対応するＮＨ官能基に炭酸カリウムなどの塩基の存在下、アセトニトリル中でＣ１〜８アルキルハライド、好ましくは臭化シクロペンチルを作用させて化合物（Ｉｂ）を得る。
【０１４４】
Ｅ．２  式（Ｉｂ）の化合物（Ａ１は、ＣＨ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂ基は一般式（Ｉ）の化合物について本明細書で上記定義の通りであり、Ｒ４はハロゲン、好ましくは臭化物である）は、式（Ｉｂ）の化合物（Ｒ４は水素である）をｎ−ブチルリチウムなどの塩基及び臭素などのハロゲン放出剤でテトラヒドロフラン中、低温で処理することによって得てもよい。
【０１４５】
特定の実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩ）の合成中間体化合物、その幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、薬学的に許容できる塩及びすべての可能な混合物
【化２２】
2008534543.tif 000024
［式中、
Ａ１は、ＣＨ、Ｃ（ＣＨ３）又はＮであり、
Ｒ１は、水素又はハロゲンであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル又はＣ１〜４アルコキシであり、
Ｒ４’は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、トリフルオロメチル、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル；又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃｌ若しくは−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１２ａＲ１２ｂであり、
Ｒ５’は、水素、ハロゲン、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃｌ又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１３ａＲ１３ｂであり、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１３ａＲ１３ｂの各ＣＨ２は１又は２個のＣ１〜４アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ６は、水素又はＣ１〜４アルキルであり、或いはＲ６とＲ７は一緒に結合してＣ２〜８アルキレンを形成し、ここで、前記アルキレンの１個のメチレンはアリールアルキル又はＣ１〜８アルキルで置換されていてもよい窒素原子で置き換えられていてもよく、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜８アルキル、アリール、アリールアルキル又は−（ＣＨ２）ｖ−ＮＲ１４ａＲ１４ｂであり、或いはＲ６とＲ７は一緒に結合してＣ２〜８アルキレンを形成し、ここで、前記アルキレンの１個のメチレンはアリールアルキル又はＣ１〜８アルキルで置換されていてもよい窒素原子で置き換えられていてもよく、或いはＲ７とＲ９は一緒に結合してＣ３〜６アルキレンを形成し、
Ｒ８は、水素であり、又はＲ８とＲ９は一緒に結合してＣ２〜８アルキレンを形成し、
Ｒ９は、水素又はアリールであり、或いはＲ７とＲ９は一緒に結合してＣ３〜６アルキレンを形成し、或いは
Ｒ８とＲ９は一緒に結合してＣ２〜８アルキレンを形成し、
Ｒ１２ａとＲ１２ｂは一緒に結合してＣ３〜６アルキレンを形成し、前記アルキレンの各メチレンはＣ１〜４アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ１３ａとＲ１３ｂは一緒に結合してＣ３〜６アルキレンを形成し、前記アルキレンの各メチレンは、Ｃ１〜４アルキル、アミノ基又はアミノアルキルで置換されていてもよく、前記アルキレンの１個のメチレンは窒素原子で置き換えられていてもよく、前記窒素原子はＣ１〜８アルキル又はアミノアルキルで置換されていてもよく、
Ｒ１４ａとＲ１４ｂは一緒に結合してＣ３〜６アルキレンを形成し、前記アルキレンの各メチレンはＣ１〜４アルキルで置換されていてもよく、
ｎ及びｍは、独立に、２から８の整数であり、
ｖは、１から４の整数であり、
但し、Ｒ５’が水素である場合、Ｒ４’は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃｌ又は−Ｏ−ＣＨ２−フェニルであり、Ｒ４’が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ又はトリフルオロメチルである場合、Ｒ５’は−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１３ａＲ１３ｂ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃｌ又は−Ｏ−ＣＨ２−フェニルであり、
但し、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９の少なくとも１つはＨではなく、但し、式（ＩＩＩ）の前記化合物は、４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）ベンズアミド及び６−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）ニコチンアミドではない］に関する。
【０１４６】
特定の実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物（Ｒ６とＲ７が一緒に結合しない場合、Ｒ６はＲ７とは異なる）に関する。
【０１４７】
別の特定の実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物に関し、ここで、
Ｒ４’は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、トリフルオロメチル又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃｌ又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１２ａＲ１２ｂであり、
Ｒ５’は、水素、ハロゲン、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃｌ又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１３ａＲ１３ｂであり、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１３ａＲ１３ｂの各ＣＨ２は１又は２個のＣ１〜４アルキルで置換されていてもよい。
【０１４８】
好ましくは、Ａ１はＣＨ又はＣ（ＣＨ３）である。より好ましくは、Ａ１はＣＨである。
【０１４９】
別の特定の実施形態では、本発明は、式（ＩＶ）の合成中間体化合物、その幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、薬学的に許容できる塩及びすべての可能な混合物
【化２３】
2008534543.tif 000025
［式中、
Ａ１は、ＣＨ、Ｃ（ＣＨ３）又はＮであり、
Ｒ’は、Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｒ１は、水素又はハロゲンであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル又はＣ１〜４アルコキシであり、
Ｒ４’は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、トリフルオロメチル又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１２ａＲ１２ｂであり、
Ｒ５’は、水素又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１３ａＲ１３ｂであり、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１３ａＲ１３ｂの各ＣＨ２は１又は２個のＣ１〜４アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ１２ａとＲ１２ｂは一緒に結合してＣ３〜６アルキレンを形成し、前記アルキレンの各メチレンはＣ１〜４アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ１３ａとＲ１３ｂは一緒に結合してＣ３〜６アルキレンを形成し、前記アルキレンの各メチレンは、Ｃ１〜４アルキル、アミノ基又はアミノアルキルで置換されていてもよく、前記アルキレンの１個のメチレンは窒素原子で置き換えられていてもよく、前記窒素原子はＣ１〜８アルキル又はアミノアルキルで置換されていてもよく、
ｎ及びｍは、独立に、２から８の整数であり、
但し、Ｒ５’が水素である場合、Ｒ４’は−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１２ａＲ１２ｂであり、Ｒ４’が、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ又はトリフルオロメチルである場合、Ｒ５’は−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１３ａＲ１３ｂである］に関する。
【０１５０】
好ましくは、Ｒ’はメチルである。
【０１５１】
好ましくは、Ａ１はＣＨ又はＣ（ＣＨ３）である。より好ましくは、Ａ１はＣＨである。
【０１５２】
好ましくは、Ｒ４’は水素であり、Ｒ５’は−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１３ａＲ１３ｂである。
【０１５３】
別の特定の実施形態では、本発明は、式（Ｖ）の合成中間体化合物、その幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、薬学的に許容できる塩及びすべての可能な混合物
【化２４】
2008534543.tif 000026
［式中、
Ａ１は、ＣＨ、Ｃ（ＣＨ３）又はＮであり、
Ｒ’は、Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｒ１は、水素又はハロゲンであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル又はＣ１〜４アルコキシであり、
Ｒ４’は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、トリフルオロメチル又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１２ａＲ１２ｂであり、
Ｒ５’は、水素又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１３ａＲ１３ｂであり、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１３ａＲ１３ｂの各ＣＨ２は１又は２個のＣ１〜４アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ１２ａとＲ１２ｂは一緒に結合してＣ３〜６アルキレンを形成し、前記アルキレンの各メチレンはＣ１〜４アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ１３ａとＲ１３ｂは一緒に結合してＣ３〜６アルキレンを形成し、前記アルキレンの各メチレンは、Ｃ１〜４アルキル、アミノ基又はアミノアルキルで置換されていてもよく、前記アルキレンの１個のメチレンは窒素原子で置き換えられていてもよく、前記窒素原子はＣ１〜８アルキル又はアミノアルキルで置換されていてもよく、
ｎ及びｍは、独立に、２から８の整数であり、
但し、Ｒ５’が水素である場合、Ｒ４’は−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１２ａＲ１２ｂであり、Ｒ４’が、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ又はトリフルオロメチルである場合、Ｒ５’は−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１３ａＲ１３ｂである］に関する。
【０１５４】
好ましくは、Ａ１はＣＨ又はＣ（ＣＨ３）である。より好ましくは、Ａ１はＣＨである。
【０１５５】
好ましくは、Ｒ４’は水素であり、Ｒ５’は−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１３ａＲ１３ｂである。
【０１５６】
別の特定の実施形態では、本発明は、式（ＶＩ）の合成中間体化合物、その幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、薬学的に許容できる塩及びすべての可能な混合物
【化２５】
2008534543.tif 000027
［式中、
Ａ１は、ＣＨ、Ｃ（ＣＨ３）又はＮであり、
Ｒ１は、水素又はハロゲンであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル又はＣ１〜４アルコキシであり、
Ｒ４’は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、トリフルオロメチル又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１２ａＲ１２ｂであり、
Ｒ５’は、水素又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１３ａＲ１３ｂであり、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１３ａＲ１３ｂの各ＣＨ２は１又は２個のＣ１〜４アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ６は、水素又はメチルであり、
Ｒ１２ａとＲ１２ｂは一緒に結合してＣ３〜６アルキレンを形成し、前記アルキレンの各メチレンはＣ１〜４アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ１３ａとＲ１３ｂは一緒に結合してＣ３〜６アルキレンを形成し、前記アルキレンの各メチレンは、Ｃ１〜４アルキル、アミノ基又はアミノアルキルで置換されていてもよく、前記アルキレンの１個のメチレンは窒素原子で置き換えられていてもよく、前記窒素原子はＣ１〜８アルキル又はアミノアルキルで置換されていてもよく、
ｎ及びｍは、独立に、２から８の整数であり、
但し、Ｒ５’が水素の場合、Ｒ４’は−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１２ａＲ１２ｂであり、Ｒ４’が、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ又はトリフルオロメチルである場合、Ｒ５’は−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１３ａＲ１３ｂである］に関する。
【０１５７】
好ましくは、Ｒ４’は水素であり、Ｒ５’は−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１３ａＲ１３ｂである。
【０１５８】
別の特定の実施形態では、本発明は、式（ＶＩＩ）の合成中間体化合物、その幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、薬学的に許容できる塩及びすべての可能な混合物
【化２６】
2008534543.tif 000028
［式中、
Ａ１は、ＣＨ、Ｃ（ＣＨ３）又はＮであり、
Ａ２は、Ｏ又はＳであり、
Ｙ”は、ハロゲン、ヒドロキシ又はＣ１〜４アルコキシであり、
Ｒ１は、水素又はハロゲンであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル又はＣ１〜４アルコキシであり、
Ｒ４’は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、トリフルオロメチル、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル；又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃｌ若しくは−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１２ａＲ１２ｂであり、
Ｒ５’は、水素、ハロゲン、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃｌ又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１３ａＲ１３ｂであり、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１３ａＲ１３ｂの各ＣＨ２は１又は２個のＣ１〜４アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ１２ａとＲ１２ｂは一緒に結合してＣ３〜６アルキレンを形成し、前記アルキレンの各メチレンはＣ１〜４アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ１３ａとＲ１３ｂは一緒に結合してＣ３〜６アルキレンを形成し、前記アルキレンの各メチレンは、Ｃ１〜４アルキル、アミノ基又はアミノアルキルで置換されていてもよく、前記アルキレンの１個のメチレンは窒素原子で置き換えられていてもよく、前記窒素原子はＣ１〜８アルキル又はアミノアルキルで置換されていてもよく、
ｎ及びｍは、独立に、２から８の整数であり、
但し、Ｒ５’が水素である場合、Ｒ４’は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃｌ又は−Ｏ−ＣＨ２−フェニルであり、Ｒ４’が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ又はトリフルオロメチルである場合、Ｒ５’は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１３ａＲ１３ｂ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃｌ又は−Ｏ−ＣＨ２−フェニルであり、
但し、式（ＶＩＩ）の前記化合物は、４−（３−クロロプロポキシ）安息香酸メチル、４−（３−クロロプロポキシ）安息香酸、４−（３−クロロプロポキシ）ベンゾイルクロリド、３−（３−クロロプロポキシ）安息香酸メチル、４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸メチル、３−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸メチル、４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸メチル、４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸及び４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸ではない］に関する。
【０１５９】
好ましくは、Ａ１はＣＨ又はＣ（ＣＨ３）である。より好ましくは、Ａ１はＣＨである。
【０１６０】
好ましくは、Ａ２はＯである。
【０１６１】
Ｙ”は好ましくは、ヒドロキシ、塩素原子又はメトキシである。
【０１６２】
別の特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉａ）の合成中間体化合物、その幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、薬学的に許容できる塩及びすべての可能な混合物
【化２７】
2008534543.tif 000029
［式中、
Ａ１は、ＣＨ、Ｃ（ＣＨ３）又はＮであり、
Ｒ１は、水素又はハロゲンであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル又はＣ１〜４アルコキシであり、
Ｒ４’は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃｌであり、
Ｒ５’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣｌであり、
Ｒ６は、水素又はＣ１〜４アルキルであり、或いはＲ６とＲ７は一緒に結合してＣ２〜８アルキレンを形成し、ここで、前記アルキレンの１個のメチレンは、アリールアルキル又はＣ１〜８アルキルで置換されていてもよい窒素原子で置き換えられていてもよく、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜８アルキル、アリール、アリールアルキル又は−（ＣＨ２）ｖ−ＮＲ１４ａＲ１４ｂであり、或いはＲ６とＲ７は一緒に結合してＣ２〜８アルキレンを形成し、ここで、前記アルキレンの１個のメチレンはアリールアルキル又はＣ１〜８アルキルで置換されていてもよい窒素原子で置き換えられていてもよく、或いはＲ７とＲ９は一緒に結合してＣ３〜６アルキレンを形成し、
Ｒ８は、水素であり、或いはＲ８とＲ９は一緒に結合してＣ２〜８アルキレンを形成し、
Ｒ９は、水素又はアリールであり、或いはＲ７とＲ９は一緒に結合してＣ３〜６アルキレンを形成し、或いはＲ８とＲ９は一緒に結合してＣ２〜８アルキレンを形成し、
Ｒ１４ａとＲ１４ｂは一緒に結合してＣ３〜６アルキレンを形成し、前記アルキレンの各メチレンはＣ１〜４アルキルで置換されていてもよく、
ｖは、１から４の整数であり、
但し、Ｒ５’が水素である場合、Ｒ４’は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃｌ又は−Ｏ−ＣＨ２−フェニル又はヒドロキシであり、Ｒ４’が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ又はトリフルオロメチルである場合、Ｒ５’は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃｌ、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル又はヒドロキシであり、
但し、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９の少なくとも１つはＨではなく、
但し、式（Ｉａ）の前記化合物は、２−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール、（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）フェノール、２−クロロ−５−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）ピリジン及び２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール及び４−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２イル）フェノールではない］に関する。
【０１６３】
特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉａ）の化合物（Ｒ６とＲ７が一緒に結合しない場合、Ｒ６はＲ７とは異なる）に関する。
【０１６４】
好ましくは、Ａ１はＣＨである。
【０１６５】
別の特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉａ）の化合物に関し、ここで、
Ｒ４’は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、トリフルオロメチル又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃｌであり、Ｒ５’は、水素、ハロゲン又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃｌであり、但し、Ｒ５’が水素である場合、Ｒ４’は−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃｌであり、Ｒ４’が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ又はトリフルオロメチルである場合、Ｒ５’は−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃｌである。
【０１６６】
特定の態様では、本発明は、一般式（Ｉｂ）の化合物
【化２８】
2008534543.tif 000030
［式中、Ａ１、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及び但書きは、式（Ｉ）の化合物について本明細書で上記定義の通りである］に関する。
【０１６７】
別の特定の態様では、本発明は、一般式（Ｉｃ）の化合物
【化２９】
2008534543.tif 000031
［式中、Ａ１、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及び但書きは、式（Ｉ）の化合物について本明細書で上記定義の通りである］に関する。
【０１６８】
さらなる実施形態では、本発明は、
４−［（ベンジルオキシ）メチル］−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド；
３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル）−４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンズアミド；
Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］−４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンズアミド；
Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］−３−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンズアミド；
Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］−４−［３−（２−メチルピペリジン−１−イル）プロポキシ］ベンズアミド；
Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］−４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）ベンズアミド；
Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］−３−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）ベンズアミド；
Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）−３−ピロリジン−１−イルプロピル］−４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンズアミド；
Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］−４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（１−ベンジル−２−ヒドロキシエチル）−４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンズアミド；
Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルプロピル］−４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］ベンズアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］ベンズアミド；
Ｎ−［２−シクロヘキシル−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］ベンズアミド；
６−クロロ−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ニコチンアミド；
４−（３−クロロプロポキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）ベンズアミド；
Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］セリン酸メチル；
２−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸メチル；
｛２−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル｝メタノール；
３−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸メチル；
４−［３−（２−メチルピペリジン−１−イル）プロポキシ］安息香酸メチル；
４−［３−（２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）プロポキシ］安息香酸メチル；
４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］安息香酸メチル；
３−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸；
３−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸；
４−［３−（２−メチルピペリジン−１−イル）プロポキシ］安息香酸；
４−［３−（２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）プロポキシ］安息香酸；
４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］安息香酸；
２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−オキサ−１−アザスピロ［４．５｝デカ−１−エン；
４−（３−オキサ−１−アザスピロ［４．５］デカ−１−エン−２−イル）フェノール；
２−［４−（３−クロロプロポキシ）フェニル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール；
２−［４−（３−クロロプロポキシ）フェニル］−３−オキサ−１−アザスピロ［４．５］デカ−１−エン；
２−［３−（３−クロロプロポキシ）フェニル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール；
２−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−オキサ−１−アザスピロ［４．５］デカ−１−エン；
Ｎ−［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンズアミド；
［２−（６−クロロピリジン−３−イル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル］メタノール；
（４−メチル−２−｛６−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］ピリジン−３−イル｝−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル）メタノール；
４−メチル−２−｛６−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］ピリジン−３−イル｝−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−カルボアルデヒド；
４−アミノ−１−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸塩酸塩；
３−アミノ−１−ベンジルピロリジン−３−カルボン酸メチル；
１−ベンジル−４−（｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］ベンゾイル｝アミノ）ピペリジン−４−カルボン酸メチル；
１−ベンジル−３−（｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］ベンゾイル｝アミノ）ピロリジン−３−カルボン酸メチル；
Ｎ−［１−ベンジル−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−イル］−４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］ベンズアミド；
Ｎ−［１−ベンジル−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル］−４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］ベンズアミド；
２−［４−（３−クロロ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−３−オキサ−１−アザスピロ［４．５］デカ−１−エン；及び
２−アミノ−４−ピロリジン−１−イルブタン−１−オール
からなる群から選択される合成中間体化合物に関する。
【０１６９】
特に、本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製するための前記合成中間体の使用に関する。
【０１７０】
本発明による式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容できる塩は、種々の医学的障害に有用であることが今回見出された。
【０１７１】
例えば、本発明による化合物は、軽度認識障害、アルツハイマー病、学習及び記憶障害、認識力障害、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、統合失調症、認知症、鬱病、癲癇、発作、痙攣、睡眠覚醒障害、ナルコレプシー及び／又は肥満を含む中枢神経系の疾患又は病態を治療及び予防するのに有用である。
【０１７２】
さらに、本発明による化合物は単独で又は抗癲癇薬（ＡＥＤ）と組み合わせて、癲癇、発作又は痙攣の治療に有用であり得る。Ｈ３受容体リガンドとＡＥＤとの組合せは、低下した不眠、鎮静又は認識の問題などの副作用が軽減した効能について追加的相乗効果を生み出し得ることが文献から知られている。
【０１７３】
さらに、一般式（Ｉ）の化合物は単独で又はヒスタミンＨ１受容体アンタゴニストと組み合わせて、上気道アレルギー障害の治療にも使用できる。
【０１７４】
本発明の特定の実施形態では、一般式（Ｉ）の化合物は単独で又はムスカリン性受容体リガンド、特にムスカリン性Ｍ２受容体アンタゴニストと組み合わせて、認識力障害、アルツハイマー病及び注意欠陥多動性障害の治療に有用であり得る。
【０１７５】
特に、ＮＯドナー特性を示す一般式（Ｉ）の化合物は単独で又は酸化窒素（ＮＯ）放出剤と組み合わせて、認知障害の治療に有用であり得る。
【０１７６】
一般式（Ｉ）の化合物は、睡眠過剰及びナルコレプシーなどの睡眠覚醒及び目ざめ／不眠障害の治療にも使用し得る。
【０１７７】
通常、一般式（Ｉ）の化合物は、認識関連障害のすべてのタイプの治療に使用できる。
【０１７８】
好ましくは、一般式（Ｉ）の化合物は、軽度認識障害、認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ダウン症候群などの疾患の認知障害の治療、並びに注意欠陥多動性障害の治療に使用できる。
【０１７９】
別の好ましい実施形態では、一般式（Ｉ）の化合物は、統合失調症などの精神病性障害の治療、又は肥満などの摂食障害の治療、又は炎症及び疼痛の治療、又は不安、ストレス及び鬱病の治療、又は心血管障害、例えば心筋梗塞の治療にも使用できる。
【０１８０】
さらなる態様では、本発明による式（Ｉ）の化合物は医薬品として使用できる。
【０１８１】
特定の実施形態では、本発明は、軽度認識障害、アルツハイマー病、学習及び記憶障害、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、統合失調症、認知症、鬱病、癲癇、発作、痙攣、睡眠覚醒障害、認知障害、ナルコレプシー、睡眠過剰、肥満、上気道アレルギー障害、ダウン症候群、不安、ストレス、心血管障害、炎症及び疼痛の治療及び予防用の医薬品を製造するための式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、又は有効量の前記化合物を含む医薬組成物の使用に関する。
【０１８２】
好ましくは、本発明は、軽度認識障害、認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ダウン症候群などの疾患の認知障害の治療、並びに注意欠陥多動性障害の治療用の医薬品を製造するための式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、又は有効量の前記化合物を含む医薬組成物の使用に関する。
【０１８３】
本発明の方法は、上記の状態又は障害に罹患している哺乳動物（好ましくはヒト）に本発明による化合物をその障害又は状態を緩和又は予防するのに十分な量で投与することを含む。
【０１８４】
化合物は、限定するものではないが、単位剤形当たり活性成分を３から３０００ｍｇ含有するものを含む、任意の適切な単位剤形で好都合に投与する。
【０１８５】
本明細書で使用する用語「治療」は、治癒的治療及び予防的治療を含む。
【０１８６】
「治癒的」は、障害又は状態の現在の症状の発現の治療での効能を意味する。
【０１８７】
「予防的」は、障害又は状態の発生又は再発の予防を意味する。
【０１８８】
本明細書で使用する表現「認識力障害」は、知覚、学習及び推理、又は他の表現では、情報を選択的に取得し、保存し、思い出す生理学的（精神的／神経的）プロセスを包含する認識の混乱を指す。
【０１８９】
本明細書で使用する表現「注意欠陥多動性障害」（ＡＤＨＤ）は、不注意、過活動、衝動性又はこれらの組合せを伴う問題を指す。これらの問題をＡＤＨＤと診断するためには、それらがその小児の年齢及び発達の正常な範囲を逸脱していなければならない。用語「注意欠陥障害」（ＡＤＤ）も同じ障害に対して一般に使用される。
【０１９０】
本明細書で使用する表現「アルツハイマー病」（ＡＤ）は、脳における、誤った位置のタンパク質で構成された異常な塊（アミロイドプラーク）及び線維の絡んだ束（神経原線維濃縮体）を特徴とする進行性の神経変性疾患である。年齢はＡＤの最も重要な危険因子であり、この疾患を有する人の数は６５歳を超えると５年毎に２倍になる。早発型（家族性）ＡＤを引き起こす３つの遺伝子が発見されている。アミロイドタンパク質の過剰蓄積を引き起こすその他の遺伝的突然変異は、加齢性（散発性）ＡＤと関連する。ＡＤの症状には、記憶力劣化、言語劣化、視覚情報を知的に処理する能力の障害、判断力不足、混乱、情動不安及び気分変動がある。最終的に、ＡＤは、認識力、人格及び人体機能能力を破壊する。健忘及び集中力喪失を含むＡＤの早期症状は加齢の自然な徴候と似ているので、しばしば見落とされる。
【０１９１】
本明細書で使用する表現「パーキンソン病」（ＰＤ）は、ドーパミン産生脳細胞の喪失の結果である運動系障害と呼ばれる一群の状態を指す。ＰＤの４つの主要な症状は、手、腕、足、顎及び顔の振戦又は震え；手足及び胴部の硬直又はこわばり；運動緩徐、又は動きの緩慢さ；並びに姿勢の不安定性、又はバランス及び調整の障害である。これらの症状がより著しくなると、患者は、歩行、会話又はその他の単純な仕事を完了するのが困難になり得る。ＰＤは通常、５０歳を超えた人を襲う。ＰＤの早期症状は微細であり、徐々に発生する。一部の人では、この疾患は他の人よりも急速に進行する。この疾患が進行するに従い、大多数のＰＤ患者を襲う震え又は振戦は、日常動作を妨げ始め得る。その他の症状には、抑鬱及び他の情緒変化；嚥下、咀嚼及び話すことの困難さ；泌尿器系の問題又は便秘；肌の不調；及び睡眠の中断がある。
【０１９２】
本明細書で使用する表現「ダウン症候群」は、通常第２１染色体の過剰コピーによる染色体異常を指す。この症候群は、常にではないが通常、精神遅滞及びその他の状態をもたらす。用語「精神遅滞」は、１８歳前に発生する適応行動の不足を伴う平均未満の一般的知的機能を指す。
【０１９３】
本明細書で使用する用語「軽度認識障害」は、通常の老化と早期アルツハイマー病との間の認知障害の移行段階を指す。記憶の障害があるが、その他はよく機能しており、認知症の臨床基準は満たしていない個人の臨床状態を特に指す。
【０１９４】
本明細書で使用する用語「肥満」は、３０ｋｇ／ｍ２を超える肥満度指数（ＢＭＩ）を指す。
【０１９５】
本明細書で使用する用語「認知症」は、脳機能の進行性の障害を含む一群の症状を指す。米国老年医学会議は認知症を、衰退する精神的能力、特に記憶の状態と呼ぶ。人がかつてできたこと、例えば、小切手帳を保持すること、自動車を安全に運転すること、又は献立を立てることをするのに問題が出てくる。彼又は彼女は、妥当な語を見つけるのがしばしば問題になり、一度にしなければならないことが多すぎると混乱するようになり得る。認知症を有する人はまた、人格が変化することがあり、攻撃的になり、被害妄想的になり、又は鬱状態になる。
【０１９６】
本明細書で使用する用語「統合失調症」は、６カ月超続く、思考、認知、注意、情動、行動及びコミュニケーションにおける混乱を特徴とする一群の精神病性障害を指す。それは、人が、現実の経験と非現実の経験とを区別すること、論理的に思考すること、他人に対して正常な情緒反応を有すること、及び社会的状況で正常に行動することを困難にする疾患である。
【０１９７】
本明細書で使用する用語「不安」は、懸念又は恐怖の感情を指す。不安はしばしば、攣縮又は震え、筋肉の緊張、頭痛、発汗、口内乾燥、嚥下困難及び／又は腹痛を含む身体症状を伴う。
【０１９８】
本明細書で使用する用語「ナルコレプシー」は、制御できない睡気及び頻繁な昼間の睡眠を伴う睡眠障害を指す。
【０１９９】
本明細書で使用する用語「鬱病」は、気分の混乱を指し、正常な日常活動に興味又は喜びを失うことを特徴とする。鬱病の人は、一度に数週間、数カ月又は数年間さえ「落ち込み」を感じることがある。以下の症状のいくつかは鬱病の症状であることがある：持続的な悲しい、不安な又は「空虚な」気分；絶望、悲観の感情；罪、無価値、無力の感情；性行動を含め、かつて楽しんだ趣味及び活動への興味又は喜びの喪失；エネルギーの衰え、疲労、「鈍化する」こと；集中、想起、決断の困難さ；不眠、早朝覚醒又は寝過ごし；食欲喪失及び／若しくは体重減少又は過食及び体重増加；死又は自殺の思考；自殺未遂；情動不安、興奮性；治療に応答しない持続性の身体症状、例えば頭痛、消化障害及び慢性疼痛。
【０２００】
本明細書で使用する用語「癲癇」は、脳にある神経細胞又はニューロンのクラスターが異常な信号を出すことがある脳障害を指す。癲癇では、ニューロン活性の正常なパターンが乱され、奇異な感覚、感情及び行動、時には痙攣、筋痙攣及び意識喪失を引き起こす。癲癇は多くの原因が考えられる障害である。ニューロン活性の正常なパターンを乱すものすべて、病気から脳損傷、異常な脳発達は、発作につながり得る。癲癇は、脳の神経経路の異常、神経伝達物質と呼ばれる神経情報伝達物質の不均衡、又はこれらの要因のある組合せが原因で発現し得る。発作を有することは、その人が癲癇を有することを必ずしも意味するものではない。２回以上の発作を有する場合のみ、彼又は彼女は癲癇を有すると考えられる。
【０２０１】
本明細書で使用する用語「発作」は、脳のニューロンの集団の無秩序、同調性及び律動性の発火による行動の一過性の変化を指す。
【０２０２】
本明細書で使用する用語「偏頭痛」は、強さ、頻度及び持続時間が大きく変化する頭痛の反復性の発作を特徴とする障害を意味する。偏頭痛の疼痛は、頭の一領域における強い脈動性又は拍動性の疼痛としてしばしば表現される。光及び音に対する極度な過敏性、悪心、並びに嘔吐をしばしば伴う。一部の人は、偏頭痛の開始を予測できる。なぜなら、「前兆」、閃光、ジグザグの線又は視覚の一時的喪失として出現する視覚の乱れが先行するからである。偏頭痛を有する人は、食物又は睡眠の不足、光への曝露、ホルモンの異常（女性のみ）により引き起こされた反復性の発作を有する傾向がある。不安、ストレス又はストレス後の弛緩も引き金となり得る。長年、科学者は、偏頭痛が頭の血管の拡張及び収縮と関連すると考えていた。研究者は現在、偏頭痛は、脳のある細胞集団の活性を制御する遺伝子の遺伝性の異常が原因であると考えている。国際頭痛学会（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｄａｃｈｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ：ＩＨＳ、１９８８）は、偏頭痛の主要なタイプとして、前兆を有する偏頭痛（古典的偏頭痛）と前兆なしの偏頭痛（普通型偏頭痛）に分類している。
【０２０３】
当然のことながら、上記の適応症の任意のものの活性は、特定の適応症について及び／又は臨床試験一般の設計において、当業者に既知の形で適切な臨床試験を実施することによって判定できる。
【０２０４】
疾患の治療では、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容できるそれらの塩を有効な１日量で使用し、医薬組成物の形態で投与することができる。
【０２０５】
したがって、本発明の別の実施形態は、薬学的に許容できる希釈剤又は担体と組み合わせた有効量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物に関する。
【０２０６】
本発明による医薬組成物を調製するには、１種又は複数の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容できるその塩を、当業者に既知の慣用の医薬配合技術に従って医薬希釈剤又は担体とよく混合する。
【０２０７】
適切な希釈剤及び担体は、所望の投与経路（例えば経口、直腸、非経口又は鼻腔内）に応じて、広範囲の形態であってよい。
【０２０８】
本発明による化合物を含む医薬組成物は、例えば経口的、非経口的、即ち静脈内、筋肉内若しくは皮下、鞘内、吸入又は鼻腔内投与できる。
【０２０９】
経口投与に適した医薬組成物は、固体又は液体であることができ、例えば錠剤、丸剤、糖衣錠、ゼラチンカプセル、溶液、シロップ、チューインガムなどの形態であることができる。
【０２１０】
そのために、活性成分は、不活性希釈剤又は澱粉若しくはラクトースなどの非毒性の薬学的に許容できる担体と混合してもよい。場合により、これらの医薬組成物は、微結晶セルロース、トラガカントガム若しくはゼラチンなどの結合剤、アルギン酸などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、コロイド状二酸化ケイ素などの滑剤、スクロース若しくはサッカリンなどの甘味剤、又は着色剤、又はペパーミント若しくはサリチル酸メチルなどの着香剤も含有できる。
【０２１１】
本発明はまた、活性物質を制御された形で放出できる組成物を企図する。非経口投与に使用できる医薬組成物は、アンプル、ディスポーザブル注射筒、ガラス若しくはプラスチックバイアル又は注入容器に一般に含有された水溶液又は油性溶液又は懸濁液などの慣用の形態である。
【０２１２】
活性成分に加えて、これらの溶液又は懸濁液は、注射用水、生理食塩水、油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又はその他の合成溶媒などの滅菌希釈剤、ベンジルアルコールなどの抗菌剤、アスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウムなどの酸化防止剤、エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤、アセテート、シトレート又はホスフェートなどのバッファ、及び塩化ナトリウム又はデキストロースなどのモル浸透圧濃度調整剤も場合により含有できる。
【０２１３】
これらの医薬形態は、薬剤師が日常使用する方法を使用して調製する。
【０２１４】
医薬組成物の活性成分量は、広範囲の濃度内であることができ、患者の性別、年齢、体重及び病状、並びに投与方法などの種々の要因に依存する。したがって、経口投与用組成物中の式（Ｉ）の化合物の量は、組成物の総重量に対して少なくとも０．５重量％であり、最大８０重量％であることができる。
【０２１５】
好ましい経口組成物では、１日量は式（Ｉ）の化合物３から３０００ミリグラム（ｍｇ）の範囲である。
【０２１６】
非経口投与用組成物では、存在する式（Ｉ）の化合物の量は、組成物の総重量に対して少なくとも０．５重量％であり、最大３３重量％であることができる。好ましい非経口組成物では、投与単位は、式（Ｉ）の化合物３ｍｇから３０００ｍｇの範囲である。
【０２１７】
１日量は式（Ｉ）の化合物の広範囲の投与単位内であることができ、一般に３から３０００ｍｇの範囲である。しかし、個人の要求に応じた特定の場合に、医師の自由裁量で特定の用量を適応できることは理解されたい。
【０２１８】
以下の実施例は式（Ｉ）が対象とする化合物をどのように合成し得るかを例示する。これらは例示の目的のみで提供され、本発明をどのようにも制限することを意図しておらず、又はそう考えるべきではない。当業者であれば、本発明の精神又は範囲を逸脱することなく、以下の実施例の日常の変形及び変更をなし得ることは理解されよう。
【０２１９】
実施例において別段の記載がない限り、化合物の特性決定は以下の方法に従って実施する。
【０２２０】
ＮＭＲスペクトルを、Ａｓｐｅｃｔ３０００コンピュータ及び５ｍｍ１Ｈ／１３Ｃデュアルプローブヘッドを備えたＢＲＵＫＥＲ  ＡＣ２５０フーリエ変換ＮＭＲ分光計、又はＳＧ  Ｉｎｄｉｇｏ２コンピュータ及び５ｍｍ形状推定１Ｈ／１３Ｃ／１５Ｎトリプルプローブヘッドを備えたＢＲＵＫＥＲ  ＤＲＸ４００ＦＴ  ＮＭＲに記録する。化合物は、ジメチルスルホキシド−ｄ６（ＤＭＳＯ−ｄ６）又はクロロホルム−ｄ（ＣＤＣｌ３）溶液中、プローブ温度３１３Ｋ又は３００Ｋ、濃度２０ｍｇ／ｍｌで試験する。機器は、ジメチルスルホキシド−ｄ６（ＤＭＳＯ−ｄ６）又はクロロホルム−ｄ（ＣＤＣｌ３）の重水素シグナルにそれぞれ固定する。化学シフトは、内部標準として用いたＴＭＳから低磁場へｐｐｍとして表した。
【０２２１】
以下のシステムの１つを使用してＨＰＬＣ分析を実施する。
−  ＩＮＥＲＴＳＩＬ  ＯＤＳ  ３  Ｃ１８、ＤＰ５μｍ、２５０×４．６ｍｍカラムを備えたＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズＨＰＬＣシステム。１００％の溶媒Ａ（アセトニトリル、水、リン酸（５／９５／０．００１、ｖ／ｖ／ｖ））から１００％の溶媒Ｂ（アセトニトリル、水、リン酸（９５／５／０．００１、ｖ／ｖ／ｖ））の勾配で６分間、１００％のＢで４分間保持して行う。流速は２．５ｍｌ／分に設定する。クロマトグラフィーを３５℃で実施する。
−  ＨＰＬＣ  Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｅｔｒｙ  Ｃ１８、２５０×４．６ｍｍカラムを備えたＨＰ１０９０シリーズＨＰＬＣシステム。１００％の溶媒Ａ（メタノール、水、リン酸（１５／８５／０．００１Ｍ、ｖ／ｖ／Ｍ））から１００％の溶媒Ｂ（メタノール、水、リン酸（８５／１５／０．００１Ｍ、ｖ／ｖ／Ｍ））の勾配で１０分間、１００％のＢで１０分間保持して行う。流速は１ｍｌ／分に設定する。クロマトグラフィーを４０℃で実施する。
【０２２２】
ＬＣ／ＭＳモードの質量分光測定を以下の通りに実施する。
ＨＰＬＣ条件
ＩＮＥＲＴＳＩＬ  ＯＤＳ  ３、ＤＰ５μｍ、２５０×４．６ｍｍカラムを備えたＷＡＴＥＲＳ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＰＬＣシステムを使用して分析を実施する。
【０２２３】
１００％の溶媒Ａ（アセトニトリル、水、トリフルオロ酢酸（１０／９０／０．１、ｖ／ｖ／ｖ））から１００％の溶媒Ｂ（アセトニトリル、水、トリフルオロ酢酸（９０／１０／０．１、ｖ／ｖ／ｖ））の勾配で７分間、１００％のＢで４分間保持して行う。流速は２．５ｍｌ／分に設定し、１／２５のスプリットをＡＰＩソースの直前に使用する。
【０２２４】
ＭＳ条件
試料をアセトニトリル／水、７０／３０、ｖ／ｖに濃度約２５０μｇ／ｍｌで溶解させる。ＦＩＮＮＩＧＡＮ  ＬＣＱイオントラップ質量分析計を使用してＡＰＩスペクトル（＋又は−）を実施する。ＡＰＣＩソースを４５０℃で、キャピラリーヒーターを１６０℃で動作させる。ＥＳＩソースを３．５ｋＶで、キャピラリーヒーターを２１０℃で動作させる。
【０２２５】
ＤＩＰ／ＥＩモードの質量分光測定を以下の通りに実施する。プローブを５０℃から２５０℃で５分間加熱することにより試料を蒸発させる。ＦＩＮＮＩＧＡＮ  ＴＳＱ７００タンデム四重極型質量分析計を使用してＥＩ（電子衝撃）スペクトルを記録する。ソースの温度は１５０℃に設定する。
【０２２６】
Ｊ＆Ｗ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ製のスプリット／スプリットレスインジェクター及びＤＢ−５ＭＳフューズドシリカカラム（内径１５ｍ×０．２５ｍｍ、１μｍ）を備えたガスクロマトグラフモデル３４００（Ｖａｒｉａｎ）で、ＧＣ／ＭＳモードのＴＳＱ７００タンデム四重極型質量分析計（Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＭＡＴ）での質量分析測定を実施する。ヘリウム（純度９９．９９９％）をキャリアガスとして使用する。インジェクター（ＣＴＣ  Ａ２００Ｓオートサンプラー）及び移送ラインをそれぞれ２９０及び２５０℃で動作させる。試料（１μｌ）をスプリットレスモードで注入し、オーブン温度を以下の通りにプログラムする：５分間５０℃、２８０℃に昇温（２３℃／分）し、１０分間保持。ＴＳＱ７００分析計を電子衝撃（ＥＩ）又は化学イオン化（ＣＩ／ＣＨ４）モード（質量範囲３３〜８００、スキャン時間１．００秒）で動作させる。ソースの温度は１５０℃に設定する。
【０２２７】
比旋光度をＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ３４１偏光計で記録する。回転角度を２５℃、メタノール中１％溶液、５８９ｎｍで記録する。一部の分子については、溶解性の問題のため、溶媒はジクロロメタン又はジメチルスルホキシドである。
【０２２８】
融点は、Ｂｕｃｈｉ５３５又は５４５Ｔｏｔｔｏｌｉ型融点測定器で判定し、補正はせず、又は開始温度によりＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＤＳＣ７で判定する。
【０２２９】
シリカゲル６０Ｍｅｒｃｋ、粒径１５〜４０μｍ、商品番号１．１５１１１．９０２５で、Ｎｏｖａｓｅｐ軸方向圧縮カラム（内径８０ｍｍ）、流速７０から１５０ｍｌ／分を使用して分取クロマトグラフィー分離を実施する。シリカゲルと溶媒混合物の量は個々の手順で記載の通りである。
【０２３０】
ＤＡＩＣＥＬ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ２０μｍ、１００＊５００ｍｍカラムで、低級アルコールの種々の混合物及びＣ５からＣ８の直鎖状、分枝状又は環状アルカンを用いる施設内装置を使用し、±３５０ｍｌ／分で分取キラルクロマトグラフィー分離を実施する。溶媒混合物は個々の手順で記載の通りである。
【０２３１】
マイクロ波照射が必要な実験は、ＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ装置（ＣＥＭ  ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）又はＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢ）マイクロ波オーブンのいずれかで、これらの会社から販売されているフラスコ及び攪拌機を使用して実施した。
【実施例】
【０２３２】
（実施例１）
１−｛３−［４−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−ピペリジン１の合成
【化３０】
2008534543.tif 000032
１．１  ４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）ベンズアミドａｘｌの合成
塩化オキサリル（６．６ｍｌ、７６ｍｍｏｌ、１．２当量）を４−ベンジルオキシ−安息香酸（１４．３８ｇ、６３ｍｍｏｌ、１当量）及びトリエチルアミン（４３．８ｍｌ、３１５ｍｍｏｌ、５当量）のジクロロメタン（４００ｍｌ）冷却（氷浴）溶液に加える。暗赤色の混合物を室温に加温し、２時間攪拌し、次いで０℃に冷却する。２−アミノ−２−メチル−プロパン−１−オール（５．６ｇ、６３ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液を加え、混合物を終夜室温で攪拌する。次いで溶媒を真空除去し、残渣をジクロロメタンに溶解させる。この溶液を水で１回洗浄し、水層をジクロロメタンで抽出する。有機層を０．１Ｍの水酸化ナトリウムの溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を真空除去すると、１５ｇの４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）ベンズアミドａｘ１が茶色の固体として得られる。
収率：８０％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３００。
【０２３３】
以下の化合物は、同じ方法に従って合成できる。
【表１】
2008534543.tif 000033
【０２３４】
１．２  ２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾールａｘ４の合成
塩化チオニル（１１ｍｌ、１５０ｍｍｏｌ、３当量）を４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）ベンズアミドａｘ１（１４．９８ｇ、５０ｍｍｏｌ、１当量）のクロロホルム（４００ｍｌ）溶液に加え、混合物を２時間加熱還流させる。次いで溶媒を真空除去し、残渣をジクロロメタンに溶解させる。有機層を水性重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮すると、２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾールａｘ４（４．３ｇ）が得られる。
収率：９９％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２８２。
【０２３５】
以下の化合物は、同じ方法に従って合成できる。
【表２】
2008534543.tif 000034
【０２３６】
１．３  ４−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）フェノールａｘ７の合成
２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾールａｘ４（４．０ｇ、１４０ｍｍｏｌ、１当量）のエタノール（２００ｍｌ）溶液に１．５ｇの１０％Ｐｄ／Ｃ（１．４２ｍｍｏｌ、０．１当量）を加える。混合物を４８時間室温において４０ｐｓｉの水素雰囲気下で攪拌する。次いで混合物をセライトで濾過し、溶媒を真空除去する。残余の固体をヘキサン中で磨砕すると、２．６ｇの４−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）フェノールａｘ７が得られる。
収率：９５％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：１９２。
【０２３７】
以下の化合物は、同じ方法に従って合成できる。
【表３】
2008534543.tif 000035
【０２３８】
１．４  ２−［４−（３−クロロプロポキシ）フェニル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾールａｘ１０の合成
アセトン（１２０ｍｌ）中の４−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）フェノールａｘ７（５ｇ、２６ｍｍｏｌ、１当量）、炭酸カリウム（７．１９ｇ、５２ｍｍｏｌ、２当量）及び１−ブロモ−３−クロロプロパン（２．８ｍｌ、２９ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物を３６時間攪拌還流させる。次いで混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解させ、水性塩化アンモニウムの飽和溶液で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮すると、２−［４−（３−クロロプロポキシ）フェニル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾールａｘ１０が白色の固体（６．７５ｇ）として得られる。
収率：９７％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２６８／２７０。
【０２３９】
以下の化合物は、同じ方法に従って合成できる。
【表４】
2008534543.tif 000036
【０２４０】
１．５  １−｛３−［４−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル｝フェノキシ］プロピル｝ピペリジン１の合成
２−［４−（３−クロロプロポキシ）フェニル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾールａｘ１０（０．５ｇ、１．８７ｍｍｏｌ、１当量）及びピペリジン（０．３７ｍｌ、３．７３ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を密封管中１００℃で終夜攪拌する。次いで混合物を真空濃縮してオレンジ色の固体０．８ｇを得る。この固体をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／エタノール９５：５）で精製すると、０．４９ｇの１−｛３−［４−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）フェノキシ］プロピル｝ピペリジン１がオレンジ色の油として得られる。
収率：８３％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３１７。
【０２４１】
（実施例２）
１−｛３−［３−ブロモ−４−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）フェノキシ］プロピル｝ピペリジン１７の合成
【化３１】
2008534543.tif 000037
ｎ−ブチルリチウムのヘキサン（５８０μｌ、２当量、１．２８ｍｍｏｌ）２．１Ｍ溶液を１−｛３−［４−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）フェノキシ］プロピル｝ピペリジン１（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１当量）の冷却（０℃）テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に加え、得られた溶液を４時間０℃で攪拌する。次いで臭素（６４μｌ、２当量、１．２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２２℃で終夜攪拌させる。次いで溶液を０．１Ｎの塩化水素水溶液５ｍｌに注ぎ、エーテルで抽出する。次いで水層を５Ｎの水酸化ナトリウムで塩基性（ｐＨ１０）にし、ジクロロメタンで抽出する。次いで塩素化溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。１−｛３−［３−ブロモ−４−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）フェノキシ］プロピル｝ピペリジン１７を残余の出発物質からシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、勾配）で注意深く分離する。
収率：２９％（３７ｍｇ）．
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３９５／３９７。
【０２４２】
（実施例３）
４，４−ジメチル−２−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール１５の合成
【化３２】
2008534543.tif 000038
２−［４−（３−クロロプロポキシ）フェニル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾールａｘ１０（０．２５ｇ、０．９ｍｍｏｌ、１当量）、０．１５ｇの（２Ｒ）−２−メチルピロリジン塩酸塩（１．２ｍｍｏｌ、１．４当量）及びトリエチルアミン（０．３ｍｌ、２．２ｍｍｏｌ、２．４当量）の混合物をマイクロ波照射（１２０℃、３．７５時間）下で攪拌する。次いで混合物を濾過する。トリエチルアミン（０．２ｍｌ、１．４４ｍｍｏｌ、１．６当量）を有機層に加え、混合物を再びマイクロ波照射下、１２０℃でさらに１．５時間攪拌する。次いで溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチルで希釈する。有機層を水、塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮する。残渣をシリカゲルで精製すると（溶離液：ジクロロメタン／エタノール／アンモニア、勾配９８：２：０．２から９６：４：０．４）で精製すると、４，４−ジメチル−２−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール１５（６０ｍｇ）がベージュ色の粉末として得られる。
収率：２１％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３１７。
αＤ（Ｃ＝１％、ＭｅＯＨ）：−５１．１４°。
【０２４３】
（実施例４）
１｛３−［４−（５−メチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−ピペリジン６の合成
【化３３】
2008534543.tif 000039
４．１  ４−（３−クロロプロポキシ）安息香酸メチルａｘ１３の合成
１−ブロモ−３−クロロプロパン（６．８ｍｌ、７８．３ｍｍｏｌ、１．１当量）をアセトン（２６０ｍｌ）中の４−ヒドロキシ安息香酸メチル（１０ｇ、６５．７ｍｍｏｌ、１当量）、重炭酸カリウム（１８ｇ、１３０ｍｍｏｌ、２当量）の混合物に加える。次いで混合物を終夜攪拌還流させ、濾過し、真空濃縮する。残渣をヘキサン及びエーテル中で磨砕し、次いで濾過する。得られた溶液を濃縮すると、４−（３−クロロプロポキシ）ベンゾエートａｘ１３が黄色の油（１４．３ｇ）として得られる。
収率：９５％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２２９／２３１。
【０２４４】
以下の化合物は、同じ方法に従って合成できる。
【表５】
2008534543.tif 000040
【０２４５】
４．２  ４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸メチルａｘ１５の合成
アセトニトリル（１００ｍｌ）中の４−（３−クロロプロポキシ）ベンゾエートａｘ１３（２．０１ｇ、８．７９ｍｍｏｌ、１当量）、炭酸カリウム（２．４３ｇ、１７．６ｍｍｏｌ、２当量）、ヨウ化ナトリウム（触媒量）及びピペリジン（１ｍｌ、９．６７ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物を５６時間攪拌還流させる。溶媒を真空除去し、固体をヘキサンで磨砕し、濾過する。得られた溶液を濃縮すると、４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸メチルａｘｌ５が黄色の油（２．２ｇ）として得られる。
収率：９２％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２７８。
【０２４６】
以下の化合物は、同じ方法に従って合成できる。
【表６】
2008534543.tif 000041
【０２４７】
４．３  ４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸ａｘ２２の合成
エタノール（１６０ｍｌ）中の４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸メチルａｘ１５（４．４１ｇ、１５．９ｍｍｏｌ、１当量）に水酸化ナトリウム（９．５４ｍｌ、４７．７ｍｍｏｌ、３当量）の５Ｎの水溶液を加え、混合物を６０℃で４時間、２８℃で終夜攪拌する。混合物を真空濃縮して白色の固体を得、次いでこれをエタノール／水の１：１混合物（１００ｍｌ）に溶解させる。次いで５Ｎの塩酸水溶液を混合物のｐＨが２〜３になるまで加える。次いでエタノールを真空蒸発させ、混合物を濾過すると白色の固体が得られる。この固体を水で洗浄し、４０℃で真空乾燥させる。
収率：９９％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２６４。
【０２４８】
以下の化合物は、同じ方法に従って合成できる。
【表７】
2008534543.tif 000042
【０２４９】
４．４  Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル）−４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンズアミドａｘ２９の合成
４．４．１  方法Ａ
クロロホルム中の４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸ａｘ２２（０．２６３ｇ、１ｍｍｏｌ、１当量）に塩化チオニル（０．２５ｍｌ、３ｍｍｏｌ、３当量）及びジメチルホルムアミド（１滴）を加える。次いで混合物を２時間攪拌還流させる。別の塩化チオニル（０．２５ｍｌ、３ｍｍｏｌ、３当量）を加え、混合物を３０分間攪拌還流させる。次いで混合物をジクロロメタンで希釈し、０℃（氷浴）に冷却する。トリエチルアミンをｐＨが８になるまで徐々に加える。クロロホルム中の（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルプロパン−１−オール（０．１５ｇ、１ｍｍｏｌ、１当量）を徐々に加え、混合物を２５℃で終夜攪拌する。次いで混合物をジクロロメタン（３０ｍｌ）で希釈し、水（３×５０ｍｌ）、塩化ナトリウムの飽和溶液（２×５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥すると、Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル）−４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンズアミドａｘ２９が黄色の油（０．２９ｇ）として得られる。
収率：７３％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３９７。
【０２５０】
以下の化合物は、同じ方法に従って合成できる。
【表８】
2008534543.tif 000043
【０２５１】
４．４．２  方法Ｂ
ジクロロメタンなどの適切な溶媒（１２ｍｌ）中の酸（１当量）及びアミン（１当量）の溶液に、トリエチルアミン（２当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．２当量）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．１当量）を加える。次いで混合物を室温で終夜攪拌する。次いでそれを水、次に塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮する。
【０２５２】
以下の化合物は、方法Ｂに従って合成できる。
【表９】
2008534543.tif 000044
【０２５３】
２−アミノ−４−ピロリジン−１−イル−ブタン−１−オールａｘ３５からのＮ−［１−（ヒドロキシメチル）−３−ピロリジン−１−イルプロピル］−４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンズアミドａｘ３６の調製
２−アミノ−４−ピロリジン−１−イル−ブタン−１−オールａｘ３５の合成：１Ｍの水素化アルミニウムリチウム（１２．２ｍｌ、１２．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液を２−アミノ−４−ピロリジン−１−イルブタン酸（０．９９４ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）冷却（−２０℃）懸濁液に加える。混合物を２２℃まで加温させ、次いで１時間６０℃で加熱する。次いで混合物を０℃に冷却し、水、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液及び水を連続的に加えて注意深くクエンチする。１時間０℃で攪拌後、懸濁液を濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄する。液相を真空濃縮すると、３１８ｍｇの２−アミノ−４−ピロリジン−１−イルブタン−１−オールａｘ３５が黄色の油として得られる。
収率：６５．５％
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：１５９。
【０２５４】
Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）−３−ピロリジン−１−イルプロピル］−４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンズアミドａｘ３６を上記の方法Ｂに従って調製する。
【０２５５】
４．５  １−（３−｛４−［（４Ｓ，５Ｒ）−４−メチル−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］フェノキシ｝プロピル）ピペリジン６の合成
Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル）−４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンズアミドａｘ２９（０．２６６ｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１当量）のクロロホルム（１０ｍｌ）冷却（氷浴）溶液に塩化チオニル（０．２ｍｌ、２．６８ｍｍｏｌ、４当量）を徐々に加え、混合物を２時間３０分攪拌還流させる。次いで混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（２×５０ｍｌ）で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮すると、茶色の油０．２４ｇが得られる。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／エタノール／アンモニア９５：４．５：０．５）で精製する。
収率：９４％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３７９。
αＤ（Ｃ＝９．７９ｍｇ／ｍｌ、ＭｅＯＨ）：＋２５．５４°。
【０２５６】
（実施例５）
１−（３−｛４−［４−（ピペリジン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］フェノキシ｝プロピル）ピペリジン２０の合成
【化３４】
2008534543.tif 000045
５．１  ２−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸メチルａｘ４５の合成
ジクロロメタン（２５ｍｌ）中のＮ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］セリン酸メチルａｘ３７（０．９２２ｇ、２．５４ｍｍｏｌ、１当量）及び三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（０．３４ｍｌ、２．７８ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物をアルゴン下、室温で３．５時間攪拌し、その後、炭酸カリウム（０．３５ｇ、２．５３ｍｍｏｌ、１当量）を加える。混合物をさらに１時間攪拌し、炭酸水素カリウムの飽和溶液で洗浄し、水層をジクロロメタンで抽出する。次いで有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮すると、２−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸メチルａｘ４５がオレンジ色の油（１．０３６ｇ）として得られ、これはさらに精製することなく使用する。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３４７。
【０２５７】
５．２  ｛２−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル｝メタノールａｘ４６の合成
水素化ホウ素ナトリウム（０．５２５ｇ、１３．８８ｍｍｏｌ、５当量）を少量、２−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸メチルａｘ４５（０．９６２ｇ、２．７８ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（２８ｍｌ）溶液に０℃（氷浴）で加える。混合物を室温で４時間攪拌し、溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチルに溶解させる。有機層を水性水酸化ナトリウムの０．１Ｍ溶液で洗浄し、この水層を酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮すると、０．７２ｇの黄色の油が得られ、これをシリカゲルで、ジクロロメタンとエタノールの９：１混合物を用いて精製する。｛２−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル｝メタノールａｘ４６が黄色の固体（０．２８ｇ）として得られる。
収率：３２％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３１９。
【０２５８】
５．３  １−（３−｛４−［４−（ピペリジン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］フェノキシ｝プロピル）ピペリジン２０の合成
｛２−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル｝メタノールａｘ４６（０．２７ｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１当量）及びトリエチルアミン（０．４１３ｍｌ、２．９８ｍｍｏｌ、３．５当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）冷却（−２３℃）溶液に塩化メタンスルホニル（０．２３ｍｌ、２．９８ｍｍｏｌ、３．５当量）を加える。混合物を２時間−２３℃で攪拌し、次いで真空濃縮する。残余の油をピペリジン（０．０８ｍｌ、０．８ｍｍｏｌ、２当量）及びトリエチルアミン（０．０５ｍｌ、０．４２ｍｍｏｌ、１当量）で処理し、１００℃、密封管中で終夜攪拌する。２４時間後、ピペリジン（１当量）及びトリエチルアミン（１当量）を加え、混合物をさらに４８時間１００℃で攪拌する。真空濃縮して茶色の油０．３３ｇを得る。油をシリカゲルで精製すると（溶離液：ジクロロメタン／エタノール／アンモニア９２：７．２：０．８）、４５ｍｇの１−（３−｛４−［４−（ピペリジン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］フェノキシ｝プロピル）ピペリジン２０が得られる。
収率：２８％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３８６。
【０２５９】
（実施例６）
２−｛６−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］ピリジン−３−イル｝−３−オキサ−１−アザスピロ［４．５］デク−１−エン１６の合成
【化３５】
2008534543.tif 000046
６．１  ６−クロロ−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ニコチンアミドａｘ４７の合成
トリエチルアミン（２．２ｍｌ、１６．１２ｍｍｏｌ、２当量）、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．２１７ｇ、１．６１ｍｍｏｌ、０．２当量）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．７ｇ、８．８７ｍｍｏｌ、１．１当量）を６−クロロニコチン酸（１．２７ｇ、８．０６ｍｍｏｌ、１当量）及び（１−アミノシクロヘキシル）メタノール（１．０４ｇ、８．０６ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（８０ｍｌ）冷却（氷浴）溶液に加え、３０分間０℃、次に室温で１時間攪拌する。次いで有機層を水、水性炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。最後に溶媒を除去すると、黄色の油２．４６ｇが得られる。
収率：１００％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２６９／２７１。
【０２６０】
以下の化合物は、同じ方法に従って合成できる。
【表１０】
2008534543.tif 000047
【０２６１】
６．２  ２−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−オキサ−１−アザスピロ［４．５］デク−１−エンａｘ４９の合成
６−クロロ−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ニコチンアミドａｘ４７（２．１７ｇ、８．０６ｍｍｏｌ、１当量）のクロロホルム（８０ｍｌ）溶液に塩化チオニル（１．８ｍｌ、２４．１８ｍｍｏｌ、３当量）を加える。混合物を２時間３０分攪拌還流させ、その後、揮発分を真空除去する。残渣をアセトンに溶解させ、炭酸カリウム（２当量）で還流下で処理する。水性の後処理後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮して黄色の固体１．８６ｇを得る。シリカゲルで精製すると（溶離液：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア９９：１：０．１）、０．５６ｇの２−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−オキサ−１−アザスピロ［４．５］デク−１−エンａｘ４９が最終的に得られる。
収率：５５％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２５１／２５３。
【０２６２】
以下の化合物は、同じ方法に従って合成できる。
【表１１】
2008534543.tif 000048
【０２６３】
６．３  ２−｛６−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］ピリジン−３−イル｝−３−オキサ−１−アザスピロ［４．５］デク−１−エン１６の合成
２−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−オキサ−１−アザスピロ［４．５］デク−１−エンａｘ４９（０．１０９ｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１当量）及びｔｅｒｔ−ブタノール酸カリウム（０．１０２ｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．２当量）を３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロパン−１−オール（０．２ｇ、０．８ｍｍｏｌ、１．０５当量）のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）冷却（０℃）溶液に加える。混合物をマイクロ波照射（１５０Ｗ）下、６０℃で２１分間攪拌する。次いで酢酸エチルを加える。有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空除去して黄色の油０．２２７ｇを得る。油をシリカで精製すると（溶離液：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア９７：２．７：０．３）、０．１４９ｇの２−｛６−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］ピリジン−３−イル｝−３−オキサ−１−アザスピロ［４．５］デク−１−エン１６が黄色の油として得られる。
収率：５５％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３５８。
【０２６４】
（実施例７）
２−（４−｛３−［２，５−ジメチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール１８のマレイン酸塩の合成
【化３６】
2008534543.tif 000049
７．１  ４−（３−クロロプロポキシ）安息香酸ａｘ５ｌの合成
４−（３−クロロプロポキシ）安息香酸メチルａｘ１３（３ｇ、１３ｍｍｏｌ、１当量）のエタノール（３０ｍｌ）溶液に２．５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ、２５ｍｍｏｌ、２当量）を加える。混合物を１時間還流させ、真空濃縮し、２Ｍの塩酸水溶液で酸性化してｐＨ１にし、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層を蒸発させると、２．７５ｇの４−（３−クロロプロポキシ）安息香酸ａｘ５１が得られる。
収率：９８％。
【化３７】
2008534543.tif 000050
【０２６５】
７．２  ２−［４−（３−クロロプロポキシ）フェニル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾールａｘ１０の合成
塩化チオニル（１．８２ｍｌ、２５ｍｍｏｌ、２当量）、ジメチルホルムアミド（触媒量）及び４−（３−クロロプロポキシ）安息香酸ａｘ５１（２．６７ｇ、１２．４７ｍｍｏｌ、１当量）を３時間クロロホルム（２５ｍｌ）中で攪拌還流させる。次いで揮発分を真空除去し、トルエンを加え、混合物を再び濃縮して、残余の痕跡量の塩化チオニルを除去する。塩化４−（３−クロロプロポキシ）ベンゾイルａｘ５２（２．９５ｇ）を任意のさらなる精製なしで次のステップで使用する。
【０２６６】
２−アミノ−２−メチルプロパノール（０．９１４ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、１．１当量）及びトリエチルアミン（２．６ｍｌ、１８．７ｍｍｏｌ、２当量）の乾燥ジクロロメタン（７５ｍｌ）溶液を冷却（氷浴）し、塩化４−（３−クロロプロポキシ）ベンゾイルａｘ５２（２．９５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液を３０分間滴下する。次いで混合物を室温で終夜攪拌する。懸濁液を１Ｍの塩酸水溶液（２回）、炭酸カリウム水溶液（２回）及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空蒸発させて４−（３−クロロプロポキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）ベンズアミドａｘ５３（３．４ｇ）を得る。
【０２６７】
塩化チオニル（１．５５ｇ、１３．０９ｍｍｏｌ、１．１当量）を乾燥ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の４−（３−クロロプロポキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）ベンズアミドａｘ５３（３．１８ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、１当量）に窒素雰囲気下で３０分間滴下する。次いで溶液を３時間攪拌する。水及び炭酸カリウムを最後に加え、泡が形成しなくなるまで（ｐＨ＝１０）混合物を攪拌する。層を分離し、ジクロロメタン層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空蒸発させると、３．１８ｇの２−［４−（３−クロロプロポキシ）フェニル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾールａｘ１０が得られる。
収率：９９％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２６８／２７０。
【０２６８】
７．３  ２−（４−｛３−２，５−ジメチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール１８の合成
２−［４−（３−クロロプロポキシ）フェニル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾールａｘ１０（５００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、１当量）、ヨウ化ナトリウム（０．５６ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ、２当量）、炭酸水素ナトリウム（０．３１ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ、２当量）及び２，５−ジメチルピロリジン（０．２４ｍｌ、２．８ｍｍｏｌ、１．５当量）を乾燥アセトニトリル（１０ｍｌ）中で終夜攪拌還流させる。水及び酢酸エチルを混合物に加え、層を分離する。有機層をブライン、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空蒸発させる。溶離液として酢酸エチルを用いるシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより、０．２５３ｇの２−（４−｛３−［２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）プロポキシ｝フェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール１８が遊離塩基として得られる。
収率：４１％。
【化３８】
2008534543.tif 000051
【０２６９】
１８のマレイン酸塩の合成
２−［４−｛３−（２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）プロポキシ｝フェニル）］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール（０．２５３ｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１当量）を酢酸エチルとエタノールの９５：５混合物中のマレイン酸（８９ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に加える。マレイン酸塩を酢酸エチル中で再結晶化させると、２−（４−｛３−［２，５−ジメチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾールマレイン酸塩１８の結晶０．２７ｇが得られる。
収率：１００％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３３１。
【０２７０】
（実施例８）
１−｛３−［４−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル）フェノキシ］プロピル｝ピペリジン２３の合成
【化３９】
2008534543.tif 000052
Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンザミデンａｘ４０（８５０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）及びローソン試薬（１．０２ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）をトルエンに懸濁させる。混合物を０．５時間還流させる。さらなるローソン試薬（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、還流を０．５時間続ける。冷却すると、固体が底に沈澱する。トルエンを除去し、残渣を酢酸エチル中のトリエチルアミンの勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、１００ｍｇの１−｛３−［４−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル）フェノキシ］プロピル｝ピペリジン２３が得られる。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３３３。
【０２７１】
（実施例９）
５−（４−メチル−４−（ピロリジン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−２−（３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）ピリジン３３の合成
【化４０】
2008534543.tif 000053
９．１  ［２−（６−クロロピリジン−３−イル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル］メタノールａｘ５５の合成
６−クロロニコチン酸（３．２ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール（２．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）のキシレン（異性体の混合物、８０ｍｌ）懸濁液をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ条件下で２４時間加熱還流させ、その間に混合物は透明になる。室温に冷却すると、固体が沈澱する。混合物をシリカゲルカラムで濾過し、最初にヘキサンで溶離してキシレンを除去し、次いで酢酸エチルで溶離すると、１．８ｇの［２−（６−クロロピリジン−３−イル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル］メタノールａｘ５５が得られる。
収率：４０％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２２７。
【０２７２】
９．２  （４−メチル−２−｛６−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］ピリジン−３−イル｝−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル）メタノールａｘ５６の合成
３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロパン−１−オール（１．９ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（４０ｍｌ）溶液を０℃において水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、５３６ｍｇ、１３．４ｍｍｏｌ）で処理し、１５分間０℃で攪拌する。次いで、［２−（６−クロロピリジン−３−イル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル］メタノールａｘ５５（１．８ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（４０ｍｌ）溶液を１５分間滴下し、得られた混合物を室温で１日攪拌する。次いで混合物を氷冷水（２５０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（４×５０ｍｌ）で抽出する。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残渣を高真空下で加熱しながら乾燥すると固体が残る。この固体を酢酸エチルに溶解させ、ブラインで洗浄し、濾過する。相分離後、水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮すると、１．４ｇの純度８０％の（４−メチル−２−｛６−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］ピリジン−３−イル｝−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル）メタノールａｘ５６が得られる。
収率：４０％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３３４。
【０２７３】
９．３  ４−メチル−２−｛６−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］ピリジン−３−イル｝−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−カルボアルデヒドａｘ５７の合成
塩化オキサリル（０．３８ｍｌ、４．３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却し、ジメチルスルホキシド（０．５１ｍｌ、７．２ｍｍｏｌ）で徐々に処理する。−７８℃で２０分後、（４−メチル−２−｛６−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］ピリジン−３−イル｝−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル）メタノールａｘ５６（１．２ｇ、純度８０％、約３．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を１０分間滴下する。−７８℃で６０分後、トリエチルアミン（２．５ｍｌ、１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２２℃に加温させる。次いで水を加え、激しく攪拌後、有機層を分離し、水相をジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮すると、１．２ｇの純度約８０％の４−メチル−２−｛６−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］ピリジン−３−イル｝−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−カルボアルデヒドａｘ５７が得られる。
収率：９０％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３３２。
【０２７４】
９．４  ５−［４−メチル−４−（ピロリジン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−２−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］ピリジン３３の合成
４−メチル−２−｛６−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］ピリジン−３−イル｝−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−カルボアルデヒドａｘ５７（２７３ｍｇ、純度約８０％、約０．６６ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（４ｍｌ）溶液をピロリジン（０．２７ｍｌ、３．２８ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３５ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）で処理し、濁った溶液を２２℃で終夜攪拌する。新鮮なピロリジン（０．１４５ｍｌ、１．６４ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３５ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を加え、溶液をさらに２時間室温で攪拌する。次いで水を加え、混合物を５分間激しく攪拌する。有機抽出物が著しいＵＶ活性スポットを含まなくなるまでジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して茶色の油を得る。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：勾配９０から８０％のヘキサン中１０から２０％のトリエチルアミン）で精製すると、６６ｍｇの５−［４−メチル−４−（ピロリジン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−２−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］ピリジン３３が得られる。
収率：２５％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３３４。
【０２７５】
（実施例１０）
８−ベンジル−２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−３−オキサ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デク−１−エン３０、２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−３−オキサ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デク−１−エン３６及び８−シクロペンチル−２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−３−オキサ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デク−１−エン３２の合成
【化４１】
2008534543.tif 000054
１０．１  ４−アミノ−１−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸塩酸塩ａｘ５８の合成
４−アミノ−１−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸（５ｇ、２１ｍｍｏｌ）のメタノール（９０ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、塩化チオニルで滴状に処理する。次いで混合物を５時間還流させ、２０℃で終夜攪拌する。混合物を減圧濃縮し、残渣をトルエンに溶解させ、再び濃縮すると、６．１４ｇの４−アミノ−１−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸塩酸塩ａｘ５８が吸湿性の白色の固体として得られる。
収率：１００％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２４９。
【０２７６】
以下の化合物は、同じ方法に従って合成できる。
【表１２】
2008534543.tif 000055
【０２７７】
１０．２  １−ベンジル−４−（｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］ベンゾイル｝アミノ）ピペリジン−４−カルボン酸メチルａｘ６０の合成
４−［３−（２−メチル−１−ピロリジニル）プロポキシ］安息香酸ａｘ２６（０．９２４ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）及び４−アミノ−１−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸メチル塩酸塩ａｘ５８（１ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３５ｍｌ）懸濁液をトリエチルアミン（１．４６ｍｌ、１０．５３ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を０℃に冷却する。次いでＮ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．７４０ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．０９ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２２℃で終夜攪拌する。次いで混合物を水、次に塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、１．６１ｇの黄色の油を得る。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール、勾配９６／４から６０／４０）で精製すると、１．０１ｇの１−ベンジル−４−（｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］ベンゾイル｝アミノ）ピペリジン−４−カルボン酸メチルａｘ６０がオレンジ色の油として得られる。
収率：５８％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４９４。
【０２７８】
以下の化合物は、同じ方法に従って合成できる。
【表１３】
2008534543.tif 000056
【０２７９】
１０．３  Ｎ−［１−ベンジル−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−イル］−４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］ベンズアミドａｘ６２の合成
１−ベンジル−４−（｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］ベンゾイル｝アミノ）ピペリジン−４−カルボン酸メチルａｘ６０（０．９３ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、水素化ホウ素リチウム（１．４ｍｌ、２．８３ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中２Ｍ）を滴下する。次いで混合物を室温で終夜攪拌する。次いで反応混合物を０℃に冷却し、水（１．４ｍｌ）及び１Ｎの水酸化ナトリウム（１．４ｍｌ）を加える。２０℃で２０分間攪拌後、混合物を濃縮し、残渣をアセトン（３０ｍｌ）に溶解させる。溶液を０℃に冷却し、次いで１Ｎの塩酸（９．４５ｍｌ、９．４５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌し、濃縮してピンク色の油を得る。この油をジクロロメタンに溶解させ、炭酸カリウムの飽和溶液で処理してｐＨを１０にする。ジクロロメタンを減圧除去し、水相を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、０．６３ｇのＮ−［１−ベンジル−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−イル］−４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］ベンズアミドａｘ６２が得られる。
収率：７２％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４６６。
【０２８０】
以下の化合物は、同じ方法に従って合成できる。
【表１４】
2008534543.tif 000057
【０２８１】
１０．４  ８−ベンジル−２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−３−オキサ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デク−１−エン３０の合成
Ｎ−［１−ベンジル−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−イル］−４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］ベンズアミドａｘ６２（０．４６ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（１８０μｌ、１．４７ｍｍｏｌ）を加える。２０℃で１．５時間攪拌後、反応混合物を０℃に冷却し、別の三フッ化ジエチルアミノ硫黄（４０μｌ、０．３３ｍｍｏｌ）を加える。これを別の２０μｌを用いてもう一度繰り返す。次いで炭酸カリウム（０．２０３ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を混合物に加え、これを室温で３０分間攪拌する。次いで混合物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、水層をジクロロメタンで再び抽出する。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して０．４５３ｇのオレンジ色の油を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア９４：５．４：０．６）で精製すると、０．１７ｇの８−ベンジル−２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−３−オキサ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デク−１−エン３０が得られる。
収率：３８％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４４８。
【０２８２】
１０．５  ２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−３−オキサ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デク−１−エン３６の合成
８−ベンジル−２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−３−オキサ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デク−１−エン３０（０．２２ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及び水酸化パラジウム（０．０２ｇ、１０重量％）のエタノール（１０ｍｌ）懸濁液をＰａｒｒ装置に水素雰囲気下（４０ｐｓｉ）で終夜入れる。その後、水酸化パラジウム（０．０２ｇ、１０重量％）を再び加え、混合物をさらに水素下、５０℃で２日間攪拌する。次いで混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮すると、０．２２ｇの２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−３−オキサ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デク−１−エン３６がペーストとして得られる。
収率：１００％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２５８。
【０２８３】
１０．６  ８−シクロペンチル−２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−３−オキサ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デク−１−エン３２の合成
２−｛４−［３−（２−メチル−１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝−３−オキサ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デク−１−エン３６（０．１１ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍｌ）溶液をアルゴン雰囲気下に置く。ブロモシクロペンタン（０．０３９ｍｌ、０．３６８ｍｍｏｌ、１．５当量）、炭酸カリウム（０．０６８ｇ、０．４９ｍｍｏｌ、２当量）及びヨウ化カリウム（０．０８ｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．２当量）を加え、混合物を５０℃で終夜攪拌する。次いで混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮し、ジクロロメタンに溶解させ、塩化アンモニウムの飽和水溶液で２回洗浄する。水相をジクロロメタンで抽出し、有機抽出物を集め、硫酸マグネシウムで乾燥する。ジクロロメタンを減圧除去して黄色の油０．０８６ｇを得る。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／エタノール／アンモニア８９：１０．９：０．１）で精製すると、０．０３４ｇの８−シクロペンチル−２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−３−オキサ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デク−１−エン３２が得られる。
収率：３３％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４２６。
【０２８４】
（実施例１１）
２−［４−（１−メチル−３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−３−オキサ−１−アザスピロ［４．５］デク−１−エン３７の合成
【化４２】
2008534543.tif 000058
トリフェニルホスフィン（１．０３ｇ、３．９２ｍｍｏｌ、１．１当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に０℃でジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．７７６ｍｌ、３．９２ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴下する。混合物を５分間攪拌し、４−（１−ピペリジニル）−２−ブタノール（０．５６ｇ、３．５６ｍｍｏｌ、１当量）を徐々に加える。次いで４−（３−オキサ−１−アザスピロ［４．５］デク−１−エン−２−イル）フェノールａｘ８（０．８２ｇ、３．５６ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を０℃で加える。混合物を室温に加温させ、２時間攪拌する。次いでそれを０．５Ｎの塩酸に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出する。水層を水酸化ナトリウムの１Ｍ水溶液で処理してｐＨ９にし、ジエチルエーテルで３回抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧除去してオレンジ色の油１．１８ｇを得る。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、０．４１ｇの２−［４−（１−メチル−３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−３−オキサ−１−アザスピロ［４．５］デク−１−エン３７が黄色の油として得られる。
収率：３１％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３７１。
【０２８５】
（実施例１２）
２−［４−（２−メチル−３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−３−オキサ−１−アザスピロ［４．５］デク−１−エン３８の合成
【化４３】
2008534543.tif 000059
１２．１  ２−［４−（３−クロロ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−３−オキサ−１−アザスピロ［４．５］デク−１−エンａｘ６４の合成
４−（３−オキサ−１−アザスピロ［４．５］デク−１−エン−２−イル）フェノールａｘ８（０．５ｇ、２．１６ｍｍｏｌ、１当量）のアセトン（３０ｍｌ）溶液に１−ブロモ−３−クロロ−２−メチルプロパン（０．２５ｍｌ、２．１６ｍｍｏｌ、１当量）及び炭酸カリウム（０．６ｇ、４．３２ｍｍｏｌ、２当量）を加える。混合物を１３日間攪拌還流させる。混合物を濃縮し、ジクロロメタンに溶解させ、塩化アンモニウムの飽和水溶液で２回洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧除去すると、０．７ｇの２−［４−（３−クロロ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−３−オキサ−１−アザスピロ［４．５］デク−１−エンａｘ６４が無色の油として得られる。この粗生成物はさらに精製することなく次のステップで使用する。
収率：１００％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３２２／３２４。
【０２８６】
１２．２  ２−［４−（２−メチル−３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−３−オキサ−１−アザスピロ［４．５］デク−１−エン３８の合成
２−［４−（３−クロロ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−３−オキサ−１−アザスピロ［４．５］デク−１−エンａｘ６４（０．３５ｇ、１．１ｍｍｏｌ、１当量）のアセトニトリル（２０ｍｌ）溶液を炭酸カリウム（０．３ｇ、２．２ｍｍｏｌ、２当量）、ヨウ化ナトリウム（０．０１ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、０．０７当量）及びピペリジン（０．５２ｍｌ、５．２ｍｍｏｌ、４．７当量）で処理し、混合物を５日間攪拌還流させる。この後、混合物を濃縮し、酢酸エチルに溶解させ、水で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固して０．３６ｇの黄色の油を得る。この粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア９６：３．６：０．４）で精製すると、０．１３ｇの２−［４−（２−メチル−３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−３−オキサ−１−アザスピロ［４．５］デク−１−エン３８が無色の油として得られる。
収率：４０％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３７１。
【０２８７】
表Ｉは、一般式（Ｉ）の一部の化合物の特性を示す。前記表は、「立体配置」と見出しを付けた欄に立体化学情報を示し、第２の欄は化合物が立体中心を有さないか（アキラル）、純粋な鏡像異性体か（純粋）、ラセミ体か（ｒａｃ）、場合により不均等な割合の２つの立体異性体の混合物（混合物）であることを示し、第１の欄は、「ＩＵＰＡＣ名」欄で使用されたＩＵＰＡＣ番号に従って認められた中心の立体化学的分析を含む。番号のみは、中心に両方の立体配置が存在することを示す。「Ｒ」又は「Ｓ」が後に付く番号は、中心における既知の絶対立体配置を示す。表１はまた、合成された（遊離塩基でない場合）塩のタイプ及び化学量論、化合物のＩＵＰＡＣ名、質量分析で観察されたイオンピーク、１ＨＮＭＲの記載、及びエナンチオマー純粋な化合物の場合の旋光度を示す。
【０２８８】
【表１５−１】
2008534543.tif 000060
【表１５−２】
2008534543.tif 000061
【表１５−３】
2008534543.tif 000062
【表１５−４】
2008534543.tif 000063
【表１５−５】
2008534543.tif 000064
【表１５−６】
2008534543.tif 000065
【表１５−７】
2008534543.tif 000066
【表１５−８】
2008534543.tif 000067
【０２８９】
（実施例１３）
ヒスタミンＨ３受容体への親和性；インバースアゴニズム、アンタゴニズム及びアゴニズム活性：［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ用ヒトヒスタミンＨ３受容体
材料及び方法
試薬
試薬及び参照化合物は分析等級を有し、種々の商業源から得た。［３Ｈ］−Ｎ−α−メチルヒスタミン（８０〜８５Ｃｉ／ｍｍｏｌ）及び［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（１２５０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）はＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ（ベルギー）から購入した。細胞培養物試薬はＣａｍｂｒｅｘ（ベルギー）から購入した。
【０２９０】
試験化合物及び参照化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解させて、１ｍＭの原液を得た。アッセイの最終的なＤＭＳＯ濃度は１％を超えなかった。
【０２９１】
ヒトＨ３ヒスタミン受容体を発現するＣＨＯ細胞系（Ｌｏｖｅｎｂｅｒｇら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９９、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、５５、１１０１−１１０７で公開の配列）をＥｕｒｏｓｃｒｅｅｎ  Ｓ．Ａ．（ベルギー）から購入した。
【０２９２】
細胞培養物
１０％ウシ胎児血清、ペニシリン１００ＩＵ／ｍｌ、ストレプトマイシン１００μｇ／ｍｌ、１％ピルビン酸ナトリウム及びゲンタマイシン４００μｇ／ｍｌを含有するＨＡＭ−Ｆ１２培地で細胞を増殖させた。細胞を３７℃、９５％空気及び５％ＣＯ２から構成された加湿雰囲気で維持した。
【０２９３】
膜調製物
３７℃、ＰＢＳ／ＥＤＴＡ０．０２％で１０分間インキュベートすることにより集密細胞を脱着した。細胞懸濁物を１，５００×ｇで１０分間、４℃で遠心分離した。２ｍＭのＭｇＣｌ２、０．３ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＥＧＴＡを含有する１５ｍＭのトリス−ＨＣｌバッファ（バッファＡ）（ｐＨ７．５）でペレットを均質化した。粗製ホモジネートを液体窒素中で凍結させ、解凍した。次いでＤＮアーゼ（１μｌ／ｍｌ）を加え、ホモジネートを１０分間、２５℃でさらにインキュベートし、４０，０００×ｇで２５分間、４℃で遠心分離した。ペレットをバッファＡに再懸濁させ、同条件でもう一度洗浄した。最終的な膜ペレットを、タンパク質濃度１〜３ｍｇ／ｍｌで、１２．５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．３ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＥＧＴＡ及び２５０ｍＭのスクロースで強化された７．５ｍＭのトリス−ＨＣｌバッファ（ｐＨ７．５）に再懸濁させ、液体窒素中で使用まで保存した。
【０２９４】
結合アッセイ
［３Ｈ］−Ｎ−α−メチルヒスタミン結合アッセイ
ヒトＨ３ヒスタミン受容体への化合物の親和性を［３Ｈ］−Ｎ−α−メチルヒスタミンとの競合により測定した。この結合アッセイは、本質的にＬｏｖｅｎｂｅｒｇら（Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９９、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、５５、１１０１−１１０７）及びＴｅｄｆｏｒｄら（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐｅｒ．Ｔｈｅｒ．１９９９、２８９、１１６０−１１６８）で記載の通りに、わずかに変更を加えて実施した。簡単に言うと、ヒトＨ３ヒスタミン受容体を発現する膜（タンパク質２０〜４０μｇ）を２５℃で、２ｍＭのＭｇＣｌ２、０．２ｎＭの［３Ｈ］−Ｎ−α−メチルヒスタミン及び上昇濃度の薬物を含有する５０ｍＭのトリス−ＨＣｌバッファ（ｐＨ７．４）０．５ｍｌ中でインキュベートした。非特異結合（ＮＳＢ）は、１０μＭのチオペルアミド又はヒスタミンの存在下で認められた残留結合として定義した。膜結合放射性リガンド及び遊離放射性リガンドは、０．１％ＰＥＩに予め浸漬したグラスファイバーフィルターを介する急速濾過で分離した。試料及びフィルターは、氷冷５０ｍＭのトリス−ＨＣｌバッファ（ｐＨ７．４）少なくとも６ｍｌですすいだ。試料１個当たり、濾過手順全体で１０秒を超えなかった。フィルターに捕捉された放射能はβカウンターの液体シンチレーションで計数した。
【０２９５】
［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合アッセイ
ヒトＨ３ヒスタミン受容体を発現する膜への［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合の刺激（アゴニスト）又は阻害（インバースアゴニスト）を、Ｌｏｒｅｎｚｅｎら（Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９３、４４、１１５−１２３）で記載の通りに、少し変更を加えて測定した。簡単に言うと、ヒトＨ３ヒスタミン受容体を発現する膜（タンパク質１０〜２０μｇ）を２５℃で、３ｍＭのＭｇＣｌ２、５０ｍＭのＮａＣｌ，１μＭのＧＤＰ、２μｇのサポニン及び上昇濃度の薬物を含有する５０ｍＭのトリス−ＨＣｌバッファ（ｐＨ７．４）０．２ｍｌ中でインキュベートした。１５分間の予備インキュベーション後、０．２ｎＭの［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳを試料に加えた。非特異結合（ＮＳＢ）は、１００μＭのＧｐｐ（ＮＨ）ｐの存在下で認められた残留結合として定義した。膜結合放射性リガンド及び遊離放射性リガンドは、グラスファイバーフィルターを介する急速濾過で分離した。試料及びフィルターは、氷冷５０ｍＭのトリス−ＨＣｌバッファ（ｐＨ７．４）少なくとも６ｍｌですすいだ。試料１個当たり、濾過手順全体で１０秒を超えなかった。フィルターに捕捉された放射能はβカウンターの液体シンチレーションで計数した。
【０２９６】
データ分析
ｐＩＣ５０／ｐＫｉ／ｐＥＣ５０／ｐＥＣ５０ＩＮＶの判定
分析
生データを非線形回帰により、ＸＬｆｉｔ（商標）（ＩＤＢＳ、英国）を使用して以下の一般式に従って分析する。
Ｂ＝ＭＩＮ＋［（ＭＡＸ−ＭＩＮ）／（１＋（（（１０ｘ）／（１０−ｐＸ５０））ｎＨ））］
式中、
Ｂは、非標識化合物の存在下で結合した放射性リガンドであり（ｄｐｍ）、
ＭＩＮは、観察された最小結合であり（ｄｐｍ）、
ＭＡＸは、観察された最大結合であり（ｄｐｍ）、
Ｘは、非標識化合物の濃度であり（ｌｏｇＭ）、
ｐＸ５０（−ｌｏｇＭ）は、その最大効果（放射性リガンド結合の阻害又は刺激）の５０％をもたらす非標識化合物の濃度である。これは、［３Ｈ］−Ｎ−α−メチルヒスタミンによる結合試験での受容体に対する化合物の親和性を判定する場合、ｐＩＣ５０を表し、［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳの結合を刺激する化合物（アゴニスト）ではｐＥＣ５０を表し、［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳの結合を阻害する化合物（インバースアゴニスト）ではｐＥＣ５０ＩＮＶを表す。
ｎＨは、Ｈｉｌｌ係数である。
【０２９７】
ｐＫｉは、以下の式を適用することによって得られる（Ｃｈｅｎｇ及びＰｒｕｓｏｆｆ、１９７３、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２２：３０９９−３１０８）：
ｐＫｉ＝ｐＩＣ５０＋ｌｏｇ（１＋Ｌ／Ｋｄ）
式中、
ｐＫｉは、非標識化合物平衡解離定数（−ｌｏｇＭ）であり、
Ｌは、放射性リガンド濃度（ｎＭ）であり、
Ｋｄは、放射性リガンド平衡解離定数（ｎＭ）である。
本発明による式（Ｉ）の化合物は、ヒスタミンＨ３受容体に対して６．５から１０の範囲のｐＩＣ５０値を示した。
本発明による式（Ｉ）の化合物は、ヒスタミンＨ３受容体に対して典型的に６．５から１０の範囲のｐＥＣ５０ＩＮＶ値を示した。
【０２９８】
（実施例１４）
アンタゴニズム活性：
ペースが整った単離モルモット筋層間神経叢−電場刺激アッセイ
材料及び方法
試薬
原液（１０−２Ｍ）及びさらに希釈液をＤＭＳＯ（ＷＮＲ、Ｌｅｕｖｅｎ、ベルギー）中で新たに調製した。すべてのその他の試薬（Ｒ（−）−α−メチルヒスタミン、メピラミン、ラニチジン、プロプラノロール、ヨヒンビン及びクレブス溶液の成分）は分析等級を有し、従来の商業源から得た。
【０２９９】
動物
４週齢の雄性Ｄｕｎｋｉｎ−Ｈａｒｔｌｅｙモルモット（２００〜３００ｇ）がＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ（Ｓｕｌｔｆｅｌｄ、ドイツ）から供給された。全動物はＵＣＢ薬事倫理委員会で承認されたプロトコール「ｏｒｇｉｓｏｌ−ＧＰ」に基づいて注文し使用した。動物は、ＵＣＢ動物施設において１群１２匹でステンレス鋼のケージ（７５×５０×３０ｃｍ）に収容し、試験に供する前に最低１週間順応させた。相対湿度４０から７０％で、室温を２０から２４℃に維持した。１２時間の明暗サイクルを適用した。動物は食餌と水を自由に摂取した。
【０３００】
器官の調製
この方法は、ＭｅｎｋｖｅｌｄらによりＥｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９０、１８６、３４３−３４７で記載のものを適応させた。単離したモルモットの回腸から長手方向の筋層間神経叢を調製した。１０−７Ｍのメピラミン、１０−５Ｍのラニチジン、１０−５Ｍのプロプラノロール及び１０−６Ｍのヨヒンビンを含む改変したクレブス溶液を含有する２０ｍｌのオーガンバスに組織を装着した。浴液を３７℃で維持し、９５％Ｏ２−５％ＣＯ２を通気した。静止張力０．５ｇ、電場刺激（実験全体の間、５〜２０Ｖのパルス、１ｍｓ及び０．１Ｈｚを適用した）下で組織を６０分間平衡させた。そのような刺激は、安定で再生する攣縮を誘発する。等尺性収縮は、（ｉ）自動データ取得、（ｉｉ）所定の時刻又は信号安定度でのエレクトロバルブを介した自動液体循環によるバス洗浄及び（ｉｉｉ）所定の時刻又は信号安定度でのバスでの薬物の自動希釈／注入を制御することが可能なコンピュータシステム（ＥＭＫＡ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）と結合した増幅器に連結した張力変位トランスデューサーで測定した。
【０３０１】
プロトコール
６０分間安定化させた後、１０−６ＭのＲ（−）−α−メチルヒスタミンで組織を３０分間隔で刺激した。溶媒又はアンタゴニスト試験化合物の存在下で６０分間インキュベートした後、Ｒ（−）−α−メチルヒスタミンに対する累積濃度−応答を誘発した（１０−１０から１０−４Ｍ）。各組織につき、アンタゴニストの１つの濃度のみを試験した。
【０３０２】
データ分析
増大するアンタゴニスト濃度の不存在下又は存在下で観察される曲線のファミリーを試験することによって、アゴニストとアンタゴニストとの間の相互作用を適切に推定することができる。各濃度−応答曲線の各関連パラメータの値（ｐＤ２及びＥｍａｘ）は、反復コンピュータソフトウェア（ＸＬｆｉｔ、ＩＤＢＳ、Ｇｕｉｌｄｆｏｒｄ、英国）により実験データを４パラメータロジスティック式に当てはめて計算した。試験物質の拮抗作用は、Ｖａｎ  ＲｏｓｓｕｍらによりＡｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．Ｔｈｅｒ．１９６３、１４３、２９９で、及び／又はＡｒｕｎｌａｋｓｈａｎａ  ＆  ＳｃｈｉｌｄによりＢｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １９５９、１４、４８で記載の方法に従ってｐＤ’２及び／又はｐＡ２値を計算することによって推定した。
【０３０３】
結果は平均±ＳＤとして表す。観察数はｎとして表す。本発明による式（Ｉ）の化合物のｐＡ２値は、ヒスタミンＨ３受容体の６．５より典型的に大きい値を示した。
【国際調査報告】
2008534543.tif 000081
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