(57)【要約】  本発明は、親水性の有効成分の顆粒コアであって、デンプンまたはその誘導体をさらに含んでなることを特徴とするコアに関する。本発明は、反芻動物の栄養補給または治療のための親水性の有効成分の顆粒にも関する。【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下を含んでなる動物の飼料のための顆粒コアであって、さらに少なくとも1のデンプ
ンを含んでなることを特徴とする顆粒コア：
−顆粒コアの60重量％以上の有効量で存在する親水性アミノ酸、
−少なくとも1の融解可能な結合剤、
−少なくとも1の可塑剤。
【請求項２】
請求項1に記載のコアであって、前記親水性アミノ酸が、リジン、アルギニン、および
チロシン、ならびにその塩およびエステルからなる群より選択されるコア。
【請求項３】
請求項1または2に記載のコアであって、他の有効成分を含んでなるコア。
【請求項４】
請求項3に記載のコアであって、前記他の有効成分が、メチオニンおよび2-ヒドロキシ-
4-メチルチオブチル酸からなる群より選択されるコア。
【請求項５】
請求項3または4に記載のコアであって、前記他の有効成分が、前記顆粒コアの1重量％
以下の有効量で存在するコア。
【請求項６】
請求項1〜5のいずれか1項に記載のコアであって、前記有効成分が、前記顆粒コアの64
重量％より多い有効量で存在するコア。
【請求項７】
請求項6に記載のコアであって、前記親水性アミノ酸が、前記顆粒コアの64重量％以上
の有効量で存在するコア。
【請求項８】
請求項1〜7のいずれか1項に記載のコアであって、前記融解可能な結合剤が、ポリエチ
レングリコールワックス、パラフィン、油または脂質、10〜32の炭素原子を含有する飽和
または不飽和脂肪酸、対応するエステルおよびアルコール、ならびに対応するジエステル
およびトリエステルからなる群より選択されるコア。
【請求項９】
請求項1〜8のいずれか1項に記載のコアであって、前記融解可能な結合剤がステアリン
酸であるコア。
【請求項１０】
請求項1〜9のいずれか1項に記載のコアであって、前記可塑剤がセルロースおよびその
誘導体からなる群より選択されるコア。
【請求項１１】
以下を含んでなる動物の飼料のための親水性アミノ酸の顆粒：
−請求項1〜10のいずれか1項に記載のコア、および
−反芻動物の反芻胃における分解に対して親水性アミノ酸を保護するコーティング。
【請求項１２】
請求項1〜10または11のいずれか1項に記載の顆粒コアまたは顆粒を調製するための押し
出しによる工程であって、以下のステップを含んでなる工程：
−成分を一緒に混合することと、
−押し出されるべき塊が、1以上のダイを備えた押し出し機、好ましくは一軸スクリュー
押し出し機または二軸スクリュー押し出し機を通して押し出され、杵状体を得ることと、
−得られた杵状体を球状化することと、
−得られた顆粒コアを任意にコーティングして顆粒を得ること。
【請求項１３】
請求項12に記載の工程であって、成分を一緒に混合する前に、成分の予備的な共粉砕が
行われることを特徴とする工程。
【請求項１４】
飼育動物に与えるための、請求項11に記載の顆粒の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の説明】
【０００１】
本発明は、親水性アミノ酸の顆粒のコアに関する。本発明は、反芻動物の栄養補給また
は治療のための親水性アミノ酸の顆粒にも関する。
【０００２】
例えば、ビタミン、ミネラル塩、およびアミノ酸等のある一定の化合物は、1日の栄養
摂取が限られているので、反芻動物の食餌において不可欠である。それ故、反芻動物の食
餌は一般的に、これらの化合物が補われる。
【０００３】
それらが反芻動物に経口的に投与された場合、これらの化合物は、消化酵素の作用を介
して反芻胃中で破壊される。それ故、動物に対して有益であり且つ動物により吸収できる
ようにするために、これらの化合物はコーティングで保護され、障害を受けることなく反
芻胃を通過し、皺胃中で分解されることが可能になるため、有効成分は腸で放出される。
【０００４】
反芻動物に投与するのに適した顆粒を調製することは既知の実務であり、これらの顆粒
は、一般的に、有効成分のコアおよび反芻胃の中性pHに抵抗性であり且つ皺胃のより酸性
のpHで分解されるコーティングにより構成される。
【０００５】
有効成分のコアを調製するための可能性の1つは、融解押し出しを行うことにある。押
し出し機は、熱および圧力の両方を使用する機械であり、ダイを通して混合物を強制的に
押し出すことによるものである。このステップの間、前記有効成分は不可逆的な分解を起
こす。
【０００６】
この問題を解決するために、特許FR 2 663 818では、融解可能な結合剤を使用すること
を提案している。この側面において、前記使用は一般的に、例えばステアリン酸のような
脂肪性の物質によりなされる。これらの脂肪性の物質は、疎水性の有効成分と容易に混合
するという利点を有する。
【０００７】
しかしながら、混合物中に高い含有量で存在する親水性の有効成分を既知の融解可能な
結合剤の1つと混合する場合、均質化の障害に直面する。
【０００８】
本発明は、親水性の有効成分の容易な押し出しを可能にしようとするものである。  
驚くべきことに、本発明者は、デンプンから選択される化合物を既知の融解可能な結合
剤に添加することによりこの目的が達成されることを見出した。
【０００９】
それ故、本発明は、動物の栄養補給のための顆粒コアに関し、前記顆粒コアは以下を含
んでなり；
顆粒コアの60重量％以上の有効量で存在する親水性アミノ酸、
少なくとも1の融解可能な結合剤、
少なくとも1の可塑剤、
さらに前記コアは、デンプンから選択される化合物も含んでなることを特徴とする。
【００１０】
EP 1 405 570は、リジンマグネシウムリン酸塩を含んでなる反芻動物のための飼料の添
加剤について開示する。しかしながら、この書面で開示されている前記添加剤は、最終産
物中のリジン含量が43重量％を超えない。
【００１１】
特許出願WO 02/10208は、発酵によるアミノ酸の調製のための方法に関する。そのよう
に得られた前記アミノ酸は、その後一定の形態に加工される。
【００１２】
米国特許第5 279 832は、経口投与のための活性物質、特にアミノ酸の調製に関する。
この文書は、組成物中に高い含量で存在する親水性アミノ酸の容易な押し出しを可能にす
る組成については述べていない。
【００１３】
本発明者は、本発明の有効成分のコアおよび該コアを含んでなる顆粒が、これ以下の記
述に示す多くの利点を有することも好都合に認識した。
【００１４】
親水性アミノ酸は、動物において生理活性を確立してきた。それらは特に、飼料の補充
のカテゴリーに含まれる。動物の飼料の補充は、ある一定の化合物の一日の摂取量の不足
を克服するために、通常の飼料に対する補充として摂取させることを意図した製品である
。例えば、一般的に、飼育動物の1日の飼料をアミノ酸で補うことにより、飼育動物の畜
産効率を増大させることは既知の慣習である。
【００１５】
好ましくは、前記アミノ酸は、リジン、アルギニン、およびチロシン、ならびにそれら
の塩およびエステルからなる群より選択される。指針として、前記親水性アミノ酸はL-リ
ジンまたはその商業的な形態：L-リジン塩酸塩である。それは、L-アルギニン塩酸塩また
はL-チロシン塩酸塩であってもよい。
【００１６】
前記親水性アミノ酸は、顆粒コアの60重量％以上の有効量で存在する。好ましくは、前
記親水性アミノ酸は、顆粒コアの64重量％以上の有効量で存在する。
【００１７】
「有効量」という用語は、アミノ酸自体の実際の含量、すなわち、その効果を求める動
物中で生理活性を有する塩基型のアミノ酸の含量である。それは、動物の体内で完全に吸
収される形態であってよい。これに対する理由は、前記アミノ酸は、活性形態よりも有益
であり且つ扱いが簡単な商業的な形態であってよいことである。これは特に、前記アミノ
酸が塩またはアナログの形態である場合である。アミノ酸自体とは異なるアミノ酸の商業
的な形態を用いることを決定した場合、当業者は、アミノ酸の実際の有効量の重量当量を
計算しなければならないということが結果として生じる。この有効量は、例えば、出発化
合物の混合物に属するある一定割合の活性形態の含量を表してよい。
【００１８】
本発明に関して、前記含量が、顆粒コアの重量百分率として、または場合によっては顆
粒自体の重量百分率として表されることを指摘することも重要なことである。
【００１９】
前記顆粒コアは、さらに、少なくとも1の融解可能な結合剤含んでなる。前記融解可能
な結合剤は、ポリエチレングリコールワックス、パラフィン、油または脂質、10〜32の炭
素原子を含有する脂肪酸、エステルおよび対応するアルコール、ならびに対応するジおよ
びトリエステルからなる群より選択される。指針として、それは、特にステアリン酸であ
ってよい。プレシロール（Precirol：登録商標）およびコンプリトール（Compritol：登
録商標）についても言及されてよい。
【００２０】
本発明による顆粒コアは、さらに、少なくとも1の可塑剤を含んでなる。この可塑剤は
、好ましくは、セルロースまたはその誘導体、および特にエチルセルロースから選択され
る。
【００２１】
本発明の顆粒コアは、デンプンを含んでなることを特徴とする。前記「デンプン」とい
う用語は、2つのポリマー、すなわちアミロースおよびアミロペクチンの組み合わせによ
り形成される多糖類を意味する。本発明によると、前記デンプンは、粉末形態またはペー
スト形態であってよい。指針として、それは、天然のコムギデンプン、天然のコーンスタ
ーチ、天然のコメデンプン、またはバレイショデンプンであってよい。それは、例えばα
化のように物理的に処理された同様のデンプンであってもよい。
【００２２】
消化管において錠剤の崩壊を促進する崩壊剤が、前記顆粒コアに加えられてもよい。こ
の崩壊剤は、特に、タルク、シリカ、カーボネート、またはポリリン酸、例えば、Na2O、
CaO、P2O5、またはAl2O3であってよい。
【００２３】
前記コアには、60重量％以上の有効量で存在する親水性アミノ酸に加えて、もう1つの
有効成分またはいくつかの他の有効成分も含まれてよい。
【００２４】
「他の有効成分」という用語は、動物中で確立された生理活性を有する任意の物質を意
味する。特に、本発明による有効成分のカテゴリーに含まれるのは、飼料の補充である。
動物の飼料の補充は、ある一定の化合物の1日の摂取量が不十分であることを克服するた
めに、通常の飼料に対する補充として摂取することを意図した製品である。例えば、一般
的に、飼育動物の1日の飼料を有効成分で補うことにより、飼育動物の畜産効率を増大さ
せる既知の習慣がある。これらは、特に、ビタミン、ミネラル塩、アミノ酸、微量元素、
ホルモン、または抗生物質であってよい。
【００２５】
好ましくは、前記他の有効成分はアミノ酸である。指針として、メチオニン、トリプト
ファン、または液体の形態であることに利点を有し、食物を製造する会社により使用が促
進されている2-ヒドロキシ-4-メチルチオブタン酸（メチオニンのヒドロキシアナログ）
について言及がなされてよい。これらの化合物の塩およびエステルについて言及されても
よい。
【００２６】
前記他の有効成分は、好ましくは、顆粒コアの1重量％以下の非常に低い有効量で存在
する。  
好ましくは、本発明は、有効成分、すなわち親水性アミノ酸および任意に少なくとも1
の他の有効成分が、顆粒コアの64重量％以上の有効量で存在する顆粒コアにも関する。
【００２７】
本発明のもう1つの実施形態によると、前記親水性アミノ酸は、顆粒コアの64重量％以
上の有効量で存在する。
【００２８】
前記顆粒コアは、融解押し出し法により慣習的に得られる。この方法は、特許FR 2 663
818において完全に述べられている。
【００２９】
前記成分は最初に一緒に混合され、その後ブレンドされる。
【００３０】
本発明によると、顆粒コアを調製するための方法について、押し出しの前に前記成分の
乾式共粉砕の予備的なステップを含むことが可能であり、前記共粉砕は、好ましくは50℃
以下の温度で行われる。
【００３１】
「粉砕」という用語は、特に、出発成分をある一定の大きさに縮小する機械的な措置を
意味する。「共粉砕」という用語は、同時にいくつかの成分を粉砕することを意味する。
前記共粉砕はそれ故、「乾式」、すなわち全ての成分が乾燥形態で、通常粉末形態で行わ
れる。本発明に従って共粉砕を行うためには、混合物に液体成分を加えること、または1
もしくは全ての成分を溶解することは必要ではない。前記成分の共粉砕は、ミルの使用を
必要とし、特に、ナイフミル、ローターミル、ロッドミル、グレート(grate)ミル、ディ
スクミル、またはボールミルから選択されてよい。ミルの選択は、主に、粉砕生成物の期
待される粒子サイズの分布に依存する。
【００３２】
本発明によると、共粉砕の後であり押し出しの前に、混合物に水を加えることも可能で
ある。指針として、押し出しの前に、混合物の10重量％未満の水が添加される。好ましく
は、押し出しの前に、混合物の3重量％〜5重量％の水が添加される。それ故、前記工程の
後に得られた顆粒コアには、ある一定量の水が含まれる。
【００３３】
押し出されるべき塊は、その後、望ましい顆粒の直径の開口部を有する1以上のダイを
備えた押し出し機、好ましくは一軸スクリュー押し出し機または二軸スクリュー押し出し
機を通して押し出される。  
本発明による顆粒コアの有利な組成は、よりよい押し出し速度または「押し出し適性」
を可能にする（実施例を参照されたい）。
【００３４】
押し出しの後、杵状体は球状化するステップを受け、その目的は、前記杵状体を不規則
でなくまたは表面の粗さがないように（できるだけ滑らかに）、完全に球状にすることで
ある。  
その後のコーティングのステップおよびそれにより有効成分を保護することの質が、主
に球状化のステップにあることを指摘することも重要である。  
引き続くステップにおいて、前記球状化された顆粒コアは被覆され、保護された顆粒が
得られる。
【００３５】
本発明は、以下を含んでなる親水性アミノ酸の顆粒にも関する：
上記で定義したコア、および
反芻動物の反芻胃における分解に対して有効成分を保護するためのコーティング。
【００３６】
本発明に関して、前記含量が、顆粒コアの重量百分率として、または場合によっては顆
粒自体の重量百分率として表されることを指摘するのも重要なことである。コーティング
の存在のため、この百分率は顆粒コアの重量百分率とは異なり、当業者は新しい百分率を
計算する必要がある。
【００３７】
親水性アミノ酸が顆粒コアの60重量％以上の有効量で存在する場合、およびコーティン
グが顆粒の15重量％に相当する場合において、親水性の有効成分は、顆粒自体に対する当
量として、顆粒の51重量％以上の有効量で存在する。
【００３８】
本発明は、好ましくは、顆粒コアの64重量％以上の有効量の親水性アミノ酸を含むか、
または上記と同じ状況において（すなわち、コーティングが顆粒の15重量％に対応する）
、顆粒の54.4重量％以上の有効量である。
【００３９】
また、前記他の有効成分は、好ましくは、顆粒コアの1重量％以下の非常に低い有効量
で存在する。
【００４０】
コーティングが顆粒の15重量％に対応する場合、前記他の有効成分は、顆粒自体に対す
る当量として、顆粒自体の0.85重量％以下の有効量で存在する。
【００４１】
前記コーティングのステップは、欧州特許第462 015号および第447 298号において述べ
られている教示に従って、pH感受性ポリマーに基づく組成物によって進行する。前記組成
物は、多くの利点を有し、特に、反芻胃中で分解しないが、皺胃および／または腸におい
て放出され得る。
【００４２】
前記コーティングの工程は、水性エマルジョン中でモノマーを重合させる第1のステッ
プ、コーティングエマルジョンを調製する第2のステップ、および前記水性エマルジョン
を有効成分のコアに沈着させる第3のステップを含んでなる。
【００４３】
指針として、水性エマルジョン重合により調製される前記pH感受性ポリマーは以下から
選択される：
−ジエチルアミノ基のようなジアルキル窒素基で置換されたアセチル酢酸エステルのポリ
ビニルアセタール、
−スチレンもしくはアセトニトリルとビニルピリジン異性体との共重合体または誘導体、
および
−キトサン塩。
【００４４】
好ましくは、スチレンおよび2-ビニルピリジンに基づく共重合体が用いられる。  
前記ポリマーは、モノマーを界面活性剤および重合開始剤と接触させることにより調製
される。
【００４５】
前記界面活性剤は、好ましくは、脂肪酸のアルカリ塩、例えばオレイン酸のナトリウム
塩およびステアリン酸のナトリウム塩から選択される。  
前記重合開始剤は、エマルジョンの工程において慣習的に用いられる可溶性の開始剤か
ら選択され、例えば過硫酸ナトリウムである。重合の間のpHは、好ましくは10〜14の間に
設定される。
【００４６】
一度水性エマルジョンが行われると、コーティングエマルジョンが調製される。上述し
たステップで得られたpH感受性ポリマーを含有する水性エマルジョンおよび疎水性物質は
、好ましくは、コーティング組成物として使用される。
【００４７】
前記疎水性物質は、特に、12〜22の炭素原子を含有する脂肪酸、そのエステル（特にモ
ノ-、ジ-、およびトリエステル）、ならびにその塩から選択される。それは特に、ステア
リン酸であってよい。
【００４８】
前記水性エマルジョンには、帯電防止剤、殺菌剤、可塑剤、色素、香料のような嗜好に
対する薬剤、および付加的な乳化剤等の添加剤が含まれてもよい。
【００４９】
前記エマルジョンは、その後、被覆されるべきコアに沈着される。例えば、前記エマル
ジョンは、有効成分の顆粒に噴霧される。
【００５０】
押し出し物の質は、破砕性試験により評価される。前記破砕性試験は、Sotax Friabiki
tor USP F1機により、10gの押し出し物を用いて、50rpmで5分間行われる。破砕性は、以
下の式で与えられる：（最初の重量−試験後に回収された杵状体の質量）／最初の質量。
【００５１】
本発明の親水性の有効成分の顆粒は、多くの利点を有する。これらの中で特に、以下に
示す実施例に示されているように、デンプンまたは誘導体が含まれていない顆粒に対する
保護度および放出度についてである。
【００５２】
本発明の顆粒中の有効成分の保護度および放出度を決定するために行われる試験の条件
は、以下の通りである。
【００５３】
−放出度（インビトロ試験）
これは、標準化された条件下、pH2（硫酸カリウムおよび2N硫酸により、pHを2に持続的
に維持）および40℃に維持された水性媒質中で撹拌しながら、2時間の滞留時間の後、保
護された形態から溶解した有効成分の百分率により表される。
【００５４】
指針として、メチオニンを含有する顆粒の放出度は、ヨウ素滴定によりこれらの条件下
で測定されるのに対し、リジンの場合は銀滴定により測定される。一般的に、HPLCまたは
他のクロマトグラフィー手法（特にイオン交換）が使用される。
【００５５】
−保護度（インビトロ試験）
これは、標準化された条件下、pH 6.0（リン酸／リン酸二カリウム）および40℃におい
て緩衝溶液中で撹拌しながら、24時間の滞留時間の後、保護された形態から放出されない
アミノ酸の百分率により表される。
【００５６】
指針として、メチオニンを含有する顆粒の保護度は、ヨウ素滴定によりこれらの条件下
で測定されるのに対し、リジンの場合は銀滴定により測定される。一般的に、HPLCまたは
他のクロマトグラフィー手法（特にイオン交換）が使用される。前記保護度は、違い（導
入された有効成分の量と放出された有効成分の量の間の違い）から推測される。
【００５７】
顆粒の外観、特にそれらのサイズおよび形態は非常に重要である。  
前記顆粒のサイズの選択は、畜産的な適用に直接的に依存する。それは一般的に、生理
的な理由により、例えば反芻動物による再咀嚼の過程を回避することが課される。
【００５８】
最良の条件下でコーティングのステップを行うため、および有効成分が正確且つ均一に
保護されるために、球状化された顆粒コアは、円形であり、球状であり、且つ粗さがない
（できるだけ滑らかである）必要がある。
【００５９】
図1〜4は、顆粒コアおよび顆粒の写真を示すものである：
−図1は、デンプンを含まないリジン顆粒のコアを示す；
−図1と比較すると、図2は、本発明により得られるデンプンを含有するリジン顆粒のコア
を示す；
−図3は、デンプンを含まないリジンの顆粒を示す；
−比較すると、図4は、本発明により得られるデンプンを含有するリジン顆粒を示す。
【００６０】
顆粒の粒子サイズ分布も、重要な産業的特徴である。好ましくは、本発明の顆粒は、1
〜3mmの直径および1〜5mmの長さを有する。
【００６１】
以下の実施例および表により、本発明の利点および特徴のいくつかを実証することがで
きるであろう。
【００６２】
実施例1：デンプンを含まないリジン顆粒
デンプンを含まないリジン顆粒のコアおよび顆粒を調製するために使用する機器は以下
に示す通りである：
−回転性の円筒円錐型タンクを有するBohleミキサー、モデルLM 40；
−Retsch研究室のグレート(grate)ミル；
−2つの二重回転スクリュー（直径19.7mm、長さ331mm）および9穴ダイ（直径2mm）から構
成されるBivis Haake Rheomex TW 100押し出し機；
−外装(jacket)中に温度自動調節性に維持された油の循環を有する「Wyss-Probst engine
ering」球状化装置（300×100mmタンク）；および
−ユニグラット(UniGlatt)ミニ流動層 (「Wurster」ノズルを備えた2Lタンク)。
【００６３】
破砕試験は、10gの押し出し物を用いて、Sotax破砕装置(friabilator) USP F1により、
50rpmで5分間行われる。
【００６４】
操作条件は以下の通りである：
リジン塩酸塩800g、ステアリン酸180g、エチルセルロース20gをBohleミキサーのタンク
に導入し、50rpmで15分間一緒に混合する。
【００６５】
この混合物をその後、1mmの格子上においてスピード1で共粉砕する。
【００６６】
研究室のグラインダーに残留した混合物の粒子サイズは、粒子の50％が50μm未満であり
、粒子の10％未満が200μmより大きい粉末が得られるようにする。
【００６７】
ミルを離れ、得られた混合物はBohleミキサーを用いて、50rpmで15分間再均質化する。
【００６８】
この混合物を、ホッパーを介してBivis押し出し機に導入し、3つのセクションの温度を
以下のようにする：
−供給区画72℃；
−中間区画78℃；および
−ダイの前の区画80℃。
【００６９】
押し出し速度は、約1kg/hである。
【００７０】
得られた押し出し物を2mmの長さに切る。それらをその後、破砕性の点から特徴付ける
。
【００７１】
押し出し物の破砕性を測定する：それは1.5〜2％の間である。
【００７２】
前記押し出し物をその後、90℃で8分間、500rpmで球状化し、1.4〜2.5mmの間でふるいに
かける。この操作の収量は87％である。
【００７３】
ふるいにかけた押し出し物をその後、ポリトロンブレンダーにより撹拌して調製したエ
マルジョンを用いて、75〜90℃の間の温度でコーティングする。前記エマルジョンは25％
の固体含量であり、以下の組成を有する：
−ステアリン酸：20％
−2-ビニルピリジンおよびスチレンの共重合体、20％固体：24.96％
−水：55％
−固体の水酸化ナトリウム：0.04％
噴霧速度は10g/minであり、収率は98％である。
【００７４】
コーティング剤の沈着の後、押し出し物をリジンの放出度および保護度の点から特徴付
ける。14.6％のコーティング度に対して、塩基リジンの含量は54.2％であり、インビトロ
で測定した保護度は61％〜89％の範囲であり、放出度は95％である。
【表１】
2008524171.tif 000002
【００７５】
実施例2：デンプンを含むリジン顆粒
同じ装置を用いて実施例1が繰り返されるが、ステアリン酸の一部を標準的な天然のコ
ーンスターチと置換する。
【００７６】
リジン塩酸塩800g、ステアリン酸120g、標準コーンスターチ60g、およびエチルセルロ
ース20gを一緒に混合する。
【００７７】
その混合物を実施例1と同一の方法で共粉砕する。
【００７８】
研究室のミルから離れる混合物の粒子サイズの分布は、粒子の50％が50μm未満であり、
粒子の10％未満が200μmより大きい粉末が得られるようにする。
【００７９】
ステアリン酸試験は（13回の測定の平均）、12％の理論値に対して11.8％を与える。
【００８０】
混合物をその後、以下の条件下で押し出す：
−供給区画72℃；
−中間区画75℃；および
−ダイの前の区画78℃。
【００８１】
押し出し速度は約2kg/hである。前記押し出し速度は、デンプンを使用しない実施例1より
もずっと良い。同一のトルクが発生することにより、コーンスターチの有益な使用によっ
て押し出し速度が2倍になる。それ故、デンプンを使用することにより、製造効率が2倍に
なると想像してよい。これは、本発明の利点である。
【００８２】
得られた押し出し物を2mmの長さに切断し、その後、破砕性の点から特徴付ける。
【００８３】
押し出し物の破砕性を測定する：それは0.5％〜0.8％の間である。
【００８４】
リジンおよびデンプンを含んでなる押し出し物の破砕性は、リジンのみを含んでなる押し
出し物（実施例1）よりも良く、得られる押し出し物の質を保証する。
【００８５】
押し出し物をその後、90℃で6分間、500rpmで球状化し、1.4mm〜2.5mmの間でふるいにか
ける。この操作に対する収率は88％である。
【００８６】
15％および16％の2つのコーティング度は、それぞれ、押し出し物のバッチごとに行う
。噴霧速度は10g/分であり、収率は98％および97％である。
【００８７】
生成物の質の結果を、以下の表に示す。
【表２】
2008524171.tif 000003
【００８８】
実施例1と比較することにより、対応するコーティング度（顆粒の重量の14.6％）に対
して、コーンスターチを含むリジン顆粒は96％の保護度を有し、デンプンが含まれない顆
粒の場合（61〜89％）よりもずっと優れている。より高いコーティング度の場合（顆粒の
重量の16.4％）、デンプンを含むリジン顆粒の保護度は99％まで上がる。
【００８９】
加えて、デンプンを含まないリジンコアが95％であるのに対し、デンプンを含む顆粒は、
100％の放出度を示す。
【００９０】
実施例3：コムギデンプンを含むリジン顆粒
同じ装置を用いて実施例2が繰り返されるが、コーンスターチをコムギデンプンに置換
する。
【００９１】
リジン塩酸塩800g、ステアリン酸120g、コムギデンプン60g、およびエチルセルロース2
0gを一緒に混合する。
【００９２】
混合物を実施例2と同じ条件下で共粉砕し、以下の条件下で押し出す：
−供給区画72℃；
−中間区画75℃；および
−ダイの前の区画78℃。
【００９３】
押し出し速度は約1.4kg/hである。前記押し出し速度は、従って、デンプンを使用しない
実施例1よりも良い。
【００９４】
得られた押し出し物は2mmの長さに切断し、その後、破砕性の点から特徴付ける。
【００９５】
前記押し出し物の破砕性は0.6％〜1％の間である。  
押し出し物はその後、90℃で7分間、500rpmで球状化し、1.4mm〜2.5mmの間でふるいに
かける。この操作に対する収率は85％である。
【００９６】
コーティングに関して、噴霧速度は10g/分であり、収率は98％である。  
14.6％のコーティング度に対して、塩基リジンの含量は56.2％であり、インビトロで測
定した保護度は88％であり、放出度は100％である。
【表３】
2008524171.tif 000004
【００９７】
実施例4：バレイショデンプンを含むリジン顆粒
同じ装置を用いて実施例2が繰り返されるが、コーンスターチをバレイショデンプンに
置換する。
【００９８】
リジン塩酸塩800g、ステアリン酸120g、バレイショデンプン60g、およびエチルセルロ
ース20gを一緒に混合する。
【００９９】
混合物を実施例2と同じ条件下で共粉砕し、以下の条件下で押し出す：
−供給区画73℃；
−中間区画75℃；および
−ダイの前の区画79℃。
【０１００】
押し出し速度は約1.5kg/hである。前記押し出し速度は、従って、デンプンを使用しない
実施例1よりも良い。
【０１０１】
得られた押し出し物は2mmの長さに切断し、その後、破砕性の点から特徴付ける。
【０１０２】
前記押し出し物の破砕性は0.5％〜0.7％の間である。  
押し出し物はその後、90℃で6分間、500rpmで球状化し、1.4mm〜2.5mmの間でふるいに
かける。この操作に対する収率は89％である。
【０１０３】
コーティングに関して、噴霧速度は10g/分であり、収率は99％である。  
14.6％のコーティング度に対して、塩基リジンの含量は56.2％であり、インビトロで測
定した保護度は96％であり、放出度は100％である。
【表４】
2008524171.tif 000005
【０１０４】
実施例5：Arbocelセルロースを含むリジン顆粒
同じ装置を用いて実施例2が繰り返されるが、コーンスターチをアーボセル(Arbocel)セ
ルロースに置換する。
【０１０５】
リジン塩酸塩800g、ステアリン酸120g、アーボセルセルロース60g、およびエチルセル
ロース20gを一緒に混合する。
【０１０６】
混合物を実施例2と同じ条件下で共粉砕し、以下の条件下で押し出す：
−供給区画73℃；
−中間区画75℃；および
−ダイの前の区画75℃。
【０１０７】
押し出し速度は約0.5kg/hである。前記押し出し速度は、デンプンを使用しない実施例1よ
りも低い。押し出し速度におけるデンプンまたはその誘導体の有利な性質は、ここでは再
現されない。
【０１０８】
得られた押し出し物は2mmの長さに切断し、その後、破砕性の点から特徴付ける。
【０１０９】
前記押し出し物の破砕性は1.5％〜2％の間である。従って、デンプンを含んでなる押し出
し物（実施例2、3、および4）よりも高い。
【０１１０】
押し出し物はその後、90℃で6分間、500rpmで球状化し、1.4mm〜2.5mmの間でふるいに
かける。この操作に対する収率は88％である。
【０１１１】
コーティングに関して、噴霧速度は10g/分であり、収率は98％である。  
16.4％のコーティング度に対して、塩基リジンの含量は53.4％であり、インビトロで測
定した保護度は89％であり、放出度は100％である。
【表５】
2008524171.tif 000006
【０１１２】
実施例6：コーンスターチを含むリジンおよびメチオニンの顆粒
同じ装置を用いて実施例2が繰り返されるが、ステアリン酸の代わりに0.35％のメチオ
ニンを組み込む。
【０１１３】
リジン塩酸塩800g、メチオニン3.5g、ステアリン酸116.5g、コーンスターチ60g、およ
びエチルセルロース20gを一緒に混合する。混合物を実施例2と同じ条件下で共粉砕し、以
下の条件下で押し出す：
−供給区画72℃；
−中間区画75℃；および
−ダイの前の区画78℃。
【０１１４】
押し出し速度は約1.6kg/hである。
【０１１５】
得られた押し出し物は2mmの長さに切断し、その後、破砕性の点から特徴付ける。
【０１１６】
前記押し出し物の破砕性は0.4％〜0.6％の間である。
【０１１７】
そのかさ密度は、0.62〜0.64g/cm3の間である。
【０１１８】
顆粒に対して計算した真の密度は1.24g/cm3である。
【０１１９】
押し出し物はその後、90℃で8分間、500rpmで球状化し、1.4mm〜2.5mmの間でふるいに
かける。この操作に対する収率は92％である。
【０１２０】
コーティングに関して、噴霧速度は11g/分であり、収率は96％である。  
15％のコーティング度に対して、塩基リジンの含量は55％であり、インビトロで測定し
た保護度は96％であり、放出度は100％である。
【表６】
2008524171.tif 000007
【０１２１】
実施例7：コーンスターチを含むリジンおよびメチオニンの顆粒
使用する機器は以下の通りである：
−3000L工業用バンドミキサー(industrial band mixer)；
−Contraplex工業用ディスクミル；
−Clextral工業用二軸スクリュー押し出し機、2つの二重回転スクリュー(L/D=24)を有す
るモデルEvolum 53、60℃、80℃、80℃、80℃、70℃、および70℃におけるダイに対する
供給の6のスリーブセット、2倍の6穴を有する直線ダイ（長さ12mm、直径2mm、L/D=6）、
および4刃ナイフ；
−Caleva 700 球状化装置；および
−トップスプレー配置において5のノズルを備えた300Lの流動層タンク。
【０１２２】
工業的な装置を用いて、押し出し物を調製し、球状化し、コーティングする。  
破砕性試験は、10gの押し出し物を用いて、50rpmで5分間、Sotax破砕機USP F1により行
う。
【０１２３】
操作条件を以下に示す：
リジン塩酸塩80％、メチオニン0.35％、ステアリン酸11.65％、コーンスターチ6％、お
よびエチルセルロース2％を含有する混合物1025kgを共粉砕する。
【０１２４】
ミルを離れる粒子のサイズ分布は、粒子の60％が50μm未満の直径を有し、粒子の5％が20
0μmより大きい直径を有する粉末が得られるようにする。
【０１２５】
混合物中に分析されるステアリン酸は12.07％である（理論値は11.65％）。
【０１２６】
この混合物は、60kg/時間（スクリュー速度200rpm）および1800rpmの切断速度で作動す
る工業的な押し出し機を供給するのに役立つ。同時に、好ましくは、水の流れが押し出し
機の区画上流に加えられてよい。例えば、この流れは混合物の5％〜10％の間であってよ
い（すなわち、60kg/hの押し出し速度に対して3〜6kg/h）。
【０１２７】
押し出しの収率は、1.4mmより長い押し出し物の％として定義すると99％である。
【０１２８】
これらの押し出し物に対して測定される破砕性は、0.5〜0.7％の間である。
【０１２９】
それらのかさ密度は0.62g/cm3であり、それらの真の、計算した密度は1.24g/cm3である。
【０１３０】
押し出しの後、押し出し物は、25kgごとに球状化する。直径700mmの工業的な機械を、9
0℃の押し出し物温度に対して350rpmに設定する。球状化時間は12分である。押し出しの
収率は、1.4〜2.5mmの間の顆粒の割合として定義すると、83％である。
【０１３１】
球状化した顆粒を、その後、以下の条件下でコーティングする：
荷電した球状化顆粒の量：  150kg
噴霧されたコーティングの量：  25％固体の116.4kg、すなわち29.1kgの固体
実際の噴霧速度：  45kg/h
得られた顆粒の量：  178.8kg
期待される理論量：  179.1kg
実際のコーティング度：16.2％、すなわちcopo V2P/スチレン3.2％
物質収支：  99.8％。
【０１３２】
16％のコーティング度に対して、塩基リジンの含量は51.2％であり、インビトロで測定
した保護度は94％であり、放出度は98％である。
【表７】
2008524171.tif 000008
【表８】
2008524171.tif 000009
【表９】
2008524171.tif 000010
【図面の簡単な説明】
【０１３３】
【図１】図1は、デンプンを含まないリジン顆粒のコアを示す。
【図２】図2は、本発明により得られるデンプンを含有するリジン顆粒のコアを示す。
【図３】図3は、デンプンを含まないリジンの顆粒を示す。
【図４】図4は、本発明により得られるデンプンを含有するリジン顆粒を示す。
【図１】
2008524171.tif 000011
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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2008524171.tif 000017
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