(57)【要約】  癌の治療のための、ピリミジン誘導体またはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを、経口カンプトテシン、経口カンプトテシン誘導体、インドロピロカルバゾール誘導体、またはそれらの医薬的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと組み合わせて包含する、異常な細胞増殖の治療の治療用医薬組成物および方法を記載する。本発明の１つの態様において経口カンプトテシン誘導体は、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、９−ニトロカンプトテシン、イリノテカン、イリノテカンの塩、ＳＮ−３８、ＣＰＴ−１１、およびトポテカンから成る群より選択され、インドロピロカルバゾール誘導体はエドテカリンである。１つの態様においてピリミジン誘導体は、ゲムシタビン、ＭＴＡ、およびカペシタビンから成る群より選択される。１つの好ましい態様において、ピリミジン誘導体はカペシタビンであり、カンプトテシン誘導体はＣＰＴ−１１である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
異常な細胞増殖を有する被験者に、経口カンプトテシン、経口カンプトテシン誘導体、インドロピロカルバゾール誘導体、またはそれらの医薬的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、およびピリミジン誘導体またはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することを包含する、前記被験者における異常な細胞増殖を治療する方法であって、経口カンプトテシン、経口カンプトテシン誘導体、インドロピロカルバゾール誘導体、またはそれらの医薬的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、およびピリミジン誘導体またはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを、別々にまたは逐次的に投与する前記方法。
【請求項２】
癌を有する被験者に、経口カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、９−ニトロカンプトテシン、イリノテカン、イリノテカンの塩、ＳＮ−３８、ＣＰＴ−１１およびトポテカンから成る群より選択される経口カンプトテシン誘導体、またはそれらの医薬的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、ならびにゲムシタビン、ＭＴＡ、およびカペシタビンから成る群より選択されるピリミジン誘導体、またはそれらの医薬的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することを包含する、被験者の癌を治療する方法であって、前記の経口カンプトテシン、および経口カンプトテシン誘導体、ならびにピリミジン誘導体、または前記のそれらの医薬的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを、別々にまたは逐次的に投与する前記方法。
【請求項３】
経口カンプトテシン誘導体が、イリノテカン、イリノテカンの塩、ＳＮ−３８およびＣＰＴ−１１から成る群より選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
経口カンプトテシン誘導体が塩酸イリノテカン三水和物である、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
４０から５０ｍｇ/ｍ２の量の経口ＣＰＴ−１１を１日に１回投与する、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
８００から１２５０ｍｇ/ｍ２の量のカペシタビンを１日に２回投与する、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記の経口カンプトテシンまたは経口カンプトテシン誘導体、およびピリミジン誘導体を、１つのレジメン、サイクル、スケジュールまたはコースの間に、別々にまたは逐次的に投与する、先の請求項２から６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
経口ＣＰＴ−１１を治療サイクルの第１日から第５日までの間投与する、請求項２に記載の方法。
【請求項９】
カペシタビンを治療サイクルの９日間投与する、請求項２に記載の方法。
【請求項１０】
被験者の癌を治療する方法であって、前記被験者に、経口ＣＰＴ−１１およびカペシタビンを逐次的に投与することを包含し、ここで３週のサイクルの第１日から５日に４０から５０ｍｇ/ｍ２の経口ＣＰＴ−１１を投与し、３週のサイクルの第６日から１４日に８００から１２５０ｍｇ/ｍ２のカペシタビンを投与する、前記方法。
【請求項１１】
癌が、中皮腫、肝胆管系（肝臓および胆管）の癌、原発性もしくは二次性のＣＮＳ腫瘍、原発性もしくは二次性の脳腫瘍、肺癌（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部もしくは頸部の癌、皮膚もしくは眼内のメラノーマ、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、消化器（胃、結腸直腸、および十二指腸）の癌、乳癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰部癌、ホジキンス病、食道癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性もしくは急性の白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、または前述の癌の１つもしくはそれより多くの組み合わせから成る群より選択される、請求項１０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の技術分野）
本発明は、ピリミジン誘導体の有効量を、経口カンプトテシン、経口カンプトテシン誘導体、またはインドロピロカルバゾール誘導体の有効量と組み合わせて投与することを包含する、異常な細胞増殖、例えば癌を治療するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
本発明は、カンプトテシン、カンプトテシン誘導体、またはインドロピロカルバゾール誘導体、およびその他の抗癌剤を組み合わせての異常な細胞増殖、例えば癌、特に固形腫瘍の治療、ならびに改善された治療のためのそのような組合せの使用に関する。カンプトテシンは、中国原産樹木であるCamptotheca acuminate（ヌマミズキ科カレンボク）から得られる植物アルカロイドである。
【０００３】
結腸直腸癌は、ヨーロッパおよび米国において年間約３００，０００例の新規症例および２００，０００例の死亡を伴う罹患率および死亡率の主要な原因である（P.Boyle, Some Recent Developments in the Epidemiology of Colorectal Cancer, 19-34頁, Management of Colorectal Cancer、Bleiberg H., Rougier P., Wilke H. J.,編 (Martin Dunitz, London 1998)にて；およびMidgy R. S., Kerr D. J., Systemic Adjuvant Chemotherapy for Colorectal Cancer, 126-27頁, Management of Colorectal Cancer、Bleiberg H., Rougier P., Wilke H. J.,編 (Martin Dunitz, London 1998)にて、を参照のこと）。患者の約５０パーセントは外科手術のみにより治癒するが、残りの半数は転移疾患により結果的には死亡し、これには診断時に転移のエビデンスを有する約２５パーセントの患者を含む。
【０００４】
５−ＦＵは、ＤＮＡ合成に必要なチミジンヌクレオチドの生成に必要な酵素であるチミジル酸シンターゼの機能を阻害する、静脈内（ＩＶ）投与されるフッ化ピリミジン細胞傷害性物質である。５−ＦＵはいくつかの腫瘍のタイプの治療において活性を有するが、最も一般的には結腸直腸癌、上部消化器悪性腫瘍、および乳癌の治療に投与する。結腸直腸癌の治療において５−ＦＵは習慣的に、生体内の調節物質であるロイコボリン（ＬＶ）と共に投与し、このＬＶはチミジル酸シンターゼとのアフィニティーを促進するように作用し、それにより５−ＦＵの効能を改善する（Grem JL. 5-Fluoropyrimidines: Cancer Chemotherapy and Biotherapy: Principles and Practice、第２版、Chabner BA and Longo DL 編、Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia; pp.149-211, 1996にて）。不安定な経口投与でのバイオアベイラビリティーのために、歴史的には５−ＦＵのＩＶ投与が義務づけられてきた（Hahn RG, Moertel CG, Schutt AJ, et al. A double-blind comparison of intensive course 5-fluorouracil by oral vs IV route in the treatment of colorectal carcinoma. Cancer 35: 1031-1035, 1975）。
【０００５】
５−ＦＵと同様に、ＣＰＴ−１１（塩酸イリノテカン、塩酸イリノテカン水和物、カンプトサル(Camptosar)(登録商標)）もカンプトテシンの半合成誘導体であり、広範囲の細胞傷害活性を有していた。ＣＰＴ−１１は、主に結腸直腸癌の治療に使用するために開発された。ＣＰＴ−１１はＩＶ投与されると、ヒトの肝臓、腫瘍およびその他の組織内のカルボキシルエステラーゼにより、より活性な親油性代謝物であるＳＮ−３８に代謝されるプロドラッグである（Tsuji T, Kaneda N, Kado K, et al. CPT-11 converting enzyme from rat serum: purification and some properties. J Pharmacobiodyn 1992; 14: 341-349）。ＳＮ−３８は、ＤＮＡの複製および転写において決定的な役割を果たす核の酵素であるトポイソメラーゼＩの阻害剤として機能する（Pommier Y, Tanizawa A, Kohn KW. Mechanisms of topoisomerase I inhibition by anticancer drugs. :Liu LF,編 Advances in Pharmacology. New York: Academic Press; 29B: 73-92, 1994にて）。この酵素は、二重らせんの周りのＤＮＡまたはＲＮＡの新しい鎖の合成に起因する鎖のねじれを解消する、ＤＮＡの一本鎖の一時的な切断を引き起こすために、通常は機能する。ＳＮ−３８はこのトポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体を標的とし、これを安定化させて、親ＤＮＡが再びアニーリングすることを阻害する。細胞分裂中の安定化した複合体を伴う複製フォークの衝突は、二本鎖ＤＮＡの切断および腫瘍細胞の死をもたらす。
【０００６】
５−ＦＵ抵抗性の結腸直腸癌の患者において、２つの大規模ＩＩＩ相無作為の試みにおいて検査した単剤ＣＰＴ−１１は、支持療法のみと比較してより長い生存期間およびより良好なクオリティーオブライフ (D. Cunningham, S. Pyrhonen, R D. James et al, The Lancet, 352 (9138): 1413-1418 (1998))を、そしてまた５−ＦＵ/ＦＡの最善の注入レジメンと比較して、クオリティーオブライフの増悪のないより長い生存期間(P. Rougier, E. van Cutsem et al; The Lancet, 352 (9138): 1407-1418 (1998))を得た。したがってＣＰＴ−１１は、先に行った５−ＦＵ治療に失敗した後の転移結腸直腸癌（ＭＣＲＣ）における基準の治療といえる。
【０００７】
５−ＦＵ/ＬＶのＣＰＴ−１１との組合せは、この組合せが有意に腫瘍応答速度を改善し、腫瘍の進行までの時間を延長し、そして生存期間を引き延ばすことができることを立証する、無作為の臨床的試みのデータに基づいた結腸直腸癌の治療として登録されている。
【０００８】
細胞周期に特異的な物質、例えばフルオロピリミジンまたはイリノテカンの経口投与は、これらのタイプの物質のＩＶ投与に代わる魅力的な代替法である。経口製剤は、持続的ＩＶ注入を必要とすることなく、活発に周期を繰り返す悪性細胞に対して最も脆弱な時に遅延性の(protracted)薬剤暴露を達成することができる。経口製剤は、患者にとっての簡便性および長期的薬剤投与のより安価な手段という利点を提供することと思われる。
【０００９】
５−ＦＵの経口による低いバイオアベイラビリティーを克服するために使用されてきた方法として、良好なバイオアベイラビリティーを有し、最終的に５−ＦＵに変換されるプロドラッグの投与を伴う。カペシタビン（Ｎ４−ペンチルオキシカルボニル−５’−デオキシ−５−フルオロシチジン、ゼローダ(Xeloda)（登録商標））は、そのような新規経口フルオロピリミジンカルバメートである。この薬剤は消化管から容易に吸収され、好ましいことに腫瘍細胞内で５−ＦＵに変換される。経口投与後、カペシタビンは変化せずに消化管から肝臓まで通過し、肝臓でカルボキシルエステラーゼにより５’−デオキシ−５−フルオロシチジン（５'−ＤＦＣＲ）に変換された後、肝臓および腫瘍組織内でシチジンデアミナーゼにより５’−デオキシ−５−フルオロウリジン（５'−ＤＦＵＲ）に変換され、最終的に腫瘍組織内でチミジンホスホリラーゼ（ｄＴｈｄＰａｓｅ）により５−ＦＵに変換される。
【００１０】
推奨される第ＩＩ相のカペシタビン単剤の用量は、２５００ｍｇ/ｍ２/日を、３週毎に１４日間である[Mackean M. Planting A, Twelves, J, et al. Phase I and pharmacologic study of intermittent twice-daily oral therapy with capecitabine in patients with advanced and/or metastatic cancer. J Clin Oncol 16(9): 2977-2985, 1998; Van Cutsem E, Findlay M, Osterwalder B, et al. Capecitabine, an oral fluoropyrimidine carbamate with substantial activity in advanced colorectal cancer: Results of a randomized phase II study. J Clin Oncol 18(6): 1337-1345, 2000]。２つの第ＩＩＩ相の試みは、カペシタビンが５−ＦＵに匹敵する進行結腸癌における活性を有することを示した。この２つの試みは、それまで未治療の転移結腸直腸癌の患者において、ヨーロッパ（Ｎ＝６０２）および米国（Ｎ＝６０５）にて、カペシタビン単剤（２５００ｍｇ/ｍ２/日  ３週毎に１４日間）の、ＩＶ  ５−ＦＵ/Ｌ（(Mayo Clinicレジメン)に対する比較を行った（Twelves C, Harper P, Van Custem E, et al. A phase III trial (SO14796) of Xeloda (capecitabine) in previously untreated advanced/matastatic colorectal cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 1999; 18: 263a (abstract 1010); Cox J, Pazdur R, Thibault A, et al. A phase III trial of Xeloda (capecitabine) in previously untreated advanced/matastatic colorectal cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 1999; 18: 265a (abstract 1016).）。全体の応答比率は、カペシタビン治療群（双方の試験について２１％）における方が、ＩＶ  ５−ＦＵ/ＬＶ治療群（各々１１％および１４％）と比較して、有意により高かった（各々ｐ＝０．０１４および０．０３）。応答期間および腫瘍進行までの時間は、双方の試みにおいて治療群間で類似していた。さらに全体の生存期間も、双方の試みにおいてカペシタビン治療群およびＩＶ  ５−ＦＵ/ＬＶ治療群間で類似していた（ゼローダ。Hoffman-LaRoche Limited, Mississauge, Ontario. Product Monograph: 2000年7月5日）。米国の試みにおいて生存期間の中央値は、ＩＶ  ５−ＦＵ/ＬＶ治療患者の１３．４ヶ月に比して、カペシタビン治療患者では１２．５ヶ月であった（ｐ＝０．２４）。ヨーロッパの試みにおいて生存期間の中央値は、カペシタビン患者およびＩＶ  ５−ＦＵ/ＬＶ患者について、各々１３．３ヶ月  対  １２．５ヶ月であった（ｐ＝０．３０）。カペシタビン治療群で報告された最も一般的なグレード３−４の毒性は、手足症候群（１７％）および下痢（１４％）であった。
【００１１】
カペシタビンの使用に伴うその他の毒性は、骨髄抑制、一過性高ピルビン血症、倦怠感、脱水、嘔気、嘔吐、胃炎、腹痛、便秘、鼻血、皮膚炎、食欲不振、発熱、感覚異常症、頭痛、眩暈感、不眠、目の刺激感、筋痛、および浮腫を含む。
【００１２】
経口イリノテカンを開発するための最初の試験は、クラングレープ(CranGrape)（登録商標）ジュース５０ｍＬと混合したＩＶイリノテカン製剤の第Ｉ相試験にて開始された。試験治療は、２８名の患者に対して１日１回、３週毎に５日間、経口投与を行った（Dregler RL, Kuhn JG, Schaaf LJ, et al. Phase I and pharmacokinetic trial of oral irinotecan administered daily for 5 days every 3 weeks in patients with solid tumors. J Clin Oncol (17): 685-696, 1999）。ＩＶイリノテカンによる場合のように、グレード４の遅発性下痢が用量制限であることが証明された。患者のコホートは小さかったが、用量制限の下痢の程度において年齢に関連する変動の可能性があることが認められた；６５歳未満の患者では８０−ｍｇ/ｍ２/日の投与量で、そして６５歳以上の患者では６６−ｍｇ/ｍ２/日の投与量で、過剰な比率の患者がこの用量制限毒性（ＤＬＴ）を経験した。したがって経口イリノテカンの最大耐用量（ＭＴＤ）および推奨される第ＩＩ層開始用量は、６５歳未満の患者では６６ｍｇ/ｍ２/日、そして６５歳以上の患者では５０ｍｇ/ｍ２/日であると考察された。いくつかの目的の腫瘍応答が結腸直腸の患者で観察され、イリノテカンの経口投与が抗新生物活性を提供できることが立証された。
【００１３】
続いてのＩＶイリノテカンを経口的に与える予備試験（プロトコルＭ/６４７５/００３２）、すなわちイリノテカンの完成された粉末充填カプセル（ＰＦＣ）製剤の、４つの、第Ｉ相、単剤の用量設定の試みが開始された；２つの試験は、Aventisによりヨーロッパにおいて（プロトコル  ＣＰＴ×１１７、ＣＰＴ×１１８）行われ、２つの試験はPharmacia（現在Pfizer Inc.の一部）により米国において（プロトコル１３９および１５５）行われた。プロトコル１１７および１３９は、３週毎５日のスケジュールで試験し、プロトコル１１８および１５５は、３週毎１４日のスケジュールで試験している。これらの試験は、イリノテカンを経口的に投与できることが発見され、そしてＩＶ溶液を経口的に与えて、またはＰＦＣ製剤としてのいずれかで投与した場合に、第Ｉ相試験において耐えられる安全性のプロフィールおよび抗腫瘍活性を示した。しかしＰＦＣ製剤は、製造従事者を薬剤への望ましくない毒性の暴露にさらす可能性のある、得に製造工程中の取り扱い上の懸念により、非常に望ましいとはいえない。さらにＰＦＣは、患者が薬剤を誤って取り扱うこと（例えばＰＦＣカプセルの破損）により患者に対して、同様にＰＦＣカプセル（または破損したカプセル、またはこぼした薬剤）に接触することになる他の治療していない個体、例えば家族の他のメンバー、医師、および薬剤師に対して、危害のより高いリスクを生じさせる懸念がある。出願者らは、これらの問題を解決する経口イリノテカン用の新規製剤を開発した。この新規製剤は、ＰＦＳ製剤と類似の前臨床バイオアベイラビリティーを提供し、そして改善された取り扱い上の特徴を提供する経口イリノテカンの半固体（ＳＳＭ）マトリックス製剤である。加えて出願者らは、カペシタビンおよび経口イリノテカン（ＳＳＭ）の組合せが、進行性固形腫瘍の患者の有効な治療であることを発見した。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
（発明の概要）
本発明は、異常な細胞増殖を有する被験者に、経口カンプトテシン、経口カンプトテシン誘導体、インドロピロカルバゾール誘導体、またはそれらの医薬的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、およびピリミジン誘導体またはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することを包含する、前記被験者における異常な細胞増殖を治療する方法に関し、その場合経口カンプトテシン、経口カンプトテシン誘導体、インドロピロカルバゾール誘導体、またはそれらの医薬的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、およびピリミジン誘導体またはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、別々にまたは逐次的に投与する。
【００１５】
そのような治療を必要とする患者における異常な細胞増殖を治療するための方法、すなわち経口カンプトテシン、経口カンプトテシン誘導体、インドロピロカルバゾール誘導体、またはそれらの医薬的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、およびピリミジン誘導体またはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの組合せを、患者に投与することを包含する方法であって、その場合経口カンプトテシン、経口カンプトテシン誘導体、インドロピロカルバゾール誘導体、またはそれらの医薬的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、およびピリミジン誘導体またはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは別々にまたは逐次的に投与し、その場合経口カンプトテシン、経口カンプトテシン誘導体、インドロピロカルバゾール誘導体、またはそれらの医薬的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、およびピリミジン誘導体またはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの投与量は、全体としてみると前記の異常な細胞増殖を治療するために治療上有効である。
【００１６】
本発明の１つの態様は、以下：（ｉ）経口カンプトテシン、経口カンプトテシン誘導体、インドロピロカルバゾール誘導体、またはそれらの医薬的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの治療有効量、および（ｉｉ）ピリミジン誘導体またはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの治療有効量を、どちらの順序でも逐次的にまたは別々に、そのような治療を必要とする癌を有する哺乳動物に投与すること、を包含する前記哺乳動物を治療する方法に関する。
【００１７】
本発明の１つの態様において、経口カンプトテシンまたは経口カンプトテシン誘導体は、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、９−ニトロカンプトテシン、イリノテカン、イリノテカンの塩、ＳＮ−３８，ＣＰＴ−１１、トポテカン、またはそれらの医薬的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグから成る群より選択され、インドロピロカルバゾール誘導体はエドテカリンである。
【００１８】
本発明のもう１つの態様において、経口カンプトテシン誘導体は、イリノテカン、ＳＮ−３８、トポテカン、またはそれらの医薬的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグから成る群より選択される。
【００１９】
本発明の１つの好ましい態様において、経口カンプトテシン誘導体はトポテカンである。
本発明のもう１つの好ましい態様において、経口カンプトテシン誘導体はイリノテカンである。
【００２０】
本発明のより好ましい態様において、経口カンプトテシン誘導体はイリノテカンの医薬的に受容可能な塩である。
本発明のより好ましい態様において、経口カンプトテシン誘導体はイリノテカンの塩酸塩である。
【００２１】
本発明の最も好ましい態様において、経口カンプトテシン誘導体は塩酸イリノテカン三水和物またはＣＰＴ−１１である。
本発明のもう１つのより好ましい態様において、経口カンプトテシン誘導体はＳＮ−３８およびそのプロドラッグである。
【００２２】
本発明の１つの好ましい態様において、ピリミジン誘導体は、ゲムシタビン、ＭＴＡおよびカペシタビンからなる群より選択される。
本発明の１つの好ましい態様において、ピリミジン誘導体は、ゲムシタビンおよびカペシタビンからなる群より選択される。
【００２３】
本発明の１つのより好ましい態様において、ピリミジン誘導体はゲムシタビンである。
本発明の最も好ましい態様において、ピリミジン誘導体はカペシタビンである。
本発明の１つの好ましい態様において、経口カンプトテシン、経口カンプトテシン誘導体、インドロピロカルバゾール誘導体、またはそれらの医薬的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、およびピリミジン誘導体またはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、１つのレジメン、サイクル、スケジュールまたはコースの間に、別々にまたは逐次的に投与する。
【００２４】
本発明の１つのより好ましい態様において、経口カンプトテシン、経口カンプトテシン誘導体、インドロピロカルバゾール誘導体、またはそれらの医薬的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、およびピリミジン誘導体またはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、１つのレジメンの間に、別々にまたは逐次的に投与する。
【００２５】
本発明の１つのより好ましい態様において、経口カンプトテシン、経口カンプトテシン誘導体、インドロピロカルバゾール誘導体、またはそれらの医薬的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、およびピリミジン誘導体またはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、１つのサイクルの間に、別々にまたは逐次的に投与する。
【００２６】
本発明の１つのより好ましい態様において、経口カンプトテシン、経口カンプトテシン誘導体、インドロピロカルバゾール誘導体、またはそれらの医薬的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、およびピリミジン誘導体またはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、１つのスケジュールの間に、別々にまたは逐次的に投与する。
【００２７】
本発明の１つのより好ましい態様において、経口カンプトテシン、経口カンプトテシン誘導体、インドロピロカルバゾール誘導体、またはそれらの医薬的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、およびピリミジン誘導体またはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、１つのコースの間に、別々にまたは逐次的に投与する。
【００２８】
本発明の１つのより好ましい態様において、経口カンプトテシン、経口カンプトテシン誘導体、インドロピロカルバゾール誘導体、またはそれらの医薬的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、およびピリミジン誘導体またはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、別々に投与する。
【００２９】
本発明の１つのより好ましい態様において、経口カンプトテシン、経口カンプトテシン誘導体、インドロピロカルバゾール誘導体、またはそれらの医薬的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、およびピリミジン誘導体またはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、逐次的に投与する。
【００３０】
本発明の１つの好ましい態様において、異常な細胞増殖は、中皮腫、肝胆管系（肝臓および胆管）の癌、原発性もしくは二次性のＣＮＳ腫瘍、原発性もしくは二次性の脳腫瘍、肺癌（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部もしくは頸部の癌、皮膚もしくは眼内のメラノーマ、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、消化器（胃、結腸直腸、および十二指腸）の癌、乳癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰部癌、ホジキンス病、食道癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性もしくは急性の白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、または前述の癌の１つもしくはそれより多くの組み合わせから成る群より選択される癌である。
【００３１】
前記方法のもう１つの態様において、前記の異常な細胞増殖は、乾癬、良性前立腺肥大または再狭窄を含むがこれに限定されない良性増殖性疾患である。
本発明の１つのより好ましい態様において、異常な細胞増殖は、乳癌、肺癌（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、消化器（胃、直腸、および十二指腸）の癌、膵臓癌、肝胆管系（肝臓および胆管）の癌、原発性もしくは二次性のＣＮＳ腫瘍、および悪性メラノーマから成る群より選択される癌である。
【００３２】
本発明の１つの好ましい態様において、細胞増殖は乳癌、肺癌（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、原発性または二次性のＣＮＳ腫瘍、および悪性メラノーマから成る群より選択される癌である。
【００３３】
本発明の１つのより好ましい態様において、細胞増殖は乳癌、非小細胞肺癌および小細胞肺癌から成る群より選択される癌である。
本発明の１つの好ましい態様において、異常な細胞増殖は転移癌または初期癌である癌である。
【００３４】
本発明の１つの好ましい態様において、癌治療は、ネオアジュバントの状態、アジュバントの状態、または転移性疾患の状態において投与される。
本発明の１つの好ましい態様は、癌を有する被験者に、経口カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、９−ニトロカンプトテシン、イリノテカン、イリノテカンの塩、ＳＮ−３８、ＣＰＴ−１１およびトポテカンから成る群より選択される経口カンプトテシン誘導体、またはそれらの医薬的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、ならびにゲムシタビン、ＭＴＡ、およびカペシタビンから成る群より選択されるピリミジン誘導体、またはそれらの医薬的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することを包含する、被験者の癌を治療する方法に関し、その場合前記の経口カンプトテシン、および経口カンプトテシン誘導体、ならびにピリミジン誘導体、または前記のそれらの医薬的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、別々にまたは逐次的に投与する。
【００３５】
本発明の１つの態様は、以下：（ｉ）経口カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、９−ニトロカンプトテシン、イリノテカン、イリノテカンの塩、ＳＮ−３８、ＣＰＴ−１１およびトポテカンから成る群より選択される経口カンプトテシン誘導体、またはそれらの医薬的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの治療有効量、ならびに（ｉｉ）ゲムシタビン、ＭＴＡおよびカペシタビンからなる群より選択されるピリミジン誘導体、または医薬的に受容可能なそれらの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの治療有効量を、どちらの順序でも逐次的にまたは別々にそのような治療を必要とする癌を有する哺乳動物に投与すること、を包含する前記哺乳動物を治療する方法に関する。
【００３６】
本発明の１つの好ましい態様において、経口カンプトテシンおよび経口カンプトテシン誘導体、ならびにピリミジン誘導体の組合せは、前記癌を治療するために治療上有効である。
【００３７】
本発明の１つの好ましい態様において、経口カンプトテシン誘導体は１日に１回投与する。
本発明の１つの好ましい態様において、ピリミジン誘導体は２回投与する。
【００３８】
本発明の１つの好ましい態様において、４０から５０ｍｇ/ｍ２の量の経口ＣＰＴ−１１を１日に１回投与する。
本発明の１つのより好ましい態様において、４０から４５ｍｇ/ｍ２の量の経口ＣＰＴ−１１を１日に１回投与する。
【００３９】
本発明の最も好ましい態様において、４０ｍｇ/ｍ２の量の経口ＣＰＴ−１１を１日に１回投与する。
本発明のもう１つの最も好ましい態様において、５０ｍｇ/ｍ２の量の経口ＣＰＴ−１１を１日に１回投与する。
【００４０】
本発明の１つの好ましい態様において、８００から１２５０ｍｇ/ｍ２の量のカペシタビンを１日に２回投与する。
本発明のより好ましい態様において、８００から１０００ｍｇ/ｍ２の量のカペシタビンを１日に２回投与する。
【００４１】
本発明の１つの最も好ましい態様において、８００ｍｇ/ｍ２の量のカペシタビンを１日に２回投与する。
本発明のもう１つの最も好ましい態様において、１０００ｍｇ/ｍ２の量のカペシタビンを１日に２回投与する。
【００４２】
本発明の１つの好ましい態様において、経口カンプトテシンまたは経口カンプトテシン誘導体およびピリミジン誘導体は、１つのレジメン、サイクル、スケジュール、またはコースの間に、別々にまたは逐次的に投与する。
【００４３】
本発明の１つのより好ましい態様において、経口カンプトテシンまたは経口カンプトテシン誘導体およびピリミジン誘導体は、１つのレジメンの間に、別々にまたは逐次的に投与する。
【００４４】
本発明の１つのより好ましい態様において、経口カンプトテシンまたは経口カンプトテシン誘導体およびピリミジン誘導体は、１つのサイクルの間に、別々にまたは逐次的に投与する。
【００４５】
本発明の１つのより好ましい態様において、経口カンプトテシンまたは経口カンプトテシン誘導体およびピリミジン誘導体は、１つのスケジュールの間に、別々にまたは逐次的に投与する。
【００４６】
本発明の１つのより好ましい態様において、経口カンプトテシンまたは経口カンプトテシン誘導体およびピリミジン誘導体は、１つのコースの間に、別々にまたは逐次的に投与する。
【００４７】
本発明の１つの好ましい態様において、経口カンプトテシンまたは経口カンプトテシン誘導体およびピリミジン誘導体は、別々に投与する。
本発明の１つの好ましい態様において、経口カンプトテシンまたは経口カンプトテシン誘導体およびピリミジン誘導体は、逐次的に投与する。
【００４８】
本発明の１つの好ましい態様において、サイクルは１回またはそれより多くの治療サイクルである。
本発明の１つの好ましい態様において、１回またはそれより多くの各治療サイクルは、少なくとも３週間の期間である。
【００４９】
本発明の１つの好ましい態様において、経口ＣＰＴ−１１は、このサイクル中５日間投与する。
本発明の１つの好ましい態様において、このサイクル中の５日の経口ＣＰＴ−１１投与は連続して行う。
【００５０】
本発明の１つの好ましい態様において、経口ＣＰＴ−１１は治療サイクルの第１日から第５日までの間投与する。
本発明の１つの好ましい態様において、カペシタビンは治療サイクルの９日間投与する。
【００５１】
本発明の１つの好ましい態様において、治療サイクル中の９日のカペシタビン投与は連続して行う。
本発明の１つの好ましい態様において、カペシタビンは治療サイクルの第６日から第１４日までの間投与する。
【００５２】
本発明の１つの好ましい態様において、経口カンプトテシン誘導体は、被包性半固体マトリックス製剤として投与する。
本発明の１つの好ましい態様において、被包性半固体マトリックス製剤はカプセル内に存在する。
【００５３】
本発明の１つの好ましい態様において、被包性半固体マトリックス製剤にて投与される経口カンプトテシン誘導体は、ＣＰＴ−１１である。
本発明の１つのより好ましい態様において、半固体マトリックス製剤はGeluireおよびレシチン（Lecithin）を包含する。
【００５４】
本発明の１つの好ましい態様において、ピリミジン誘導体は経口投与剤形として投与する。
本発明の１つの好ましい態様において、ピリミジン誘導体はカペシタビンである。
【００５５】
本発明の１つの好ましい態様において、当該少なくとも３週の治療サイクルは、経口カンプトテシン、および、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、９−ニトロカンプトテシン、イリノテカン、イリノテカンの塩、ＳＮ−３８、ＣＰＴ−１１およびトポテカンから成る群より選択される経口カンプトテシン誘導体、ならびにピリミジン誘導体の休薬日である。
【００５６】
本発明のもう１つの好ましい態様は、異常な細胞増殖を有する被験者に、経口カンプトテシン、経口カンプトテシン誘導体、またはそれらの医薬的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、およびピリミジン誘導体またはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することを包含する、前記被験者における異常な細胞増殖を治療する方法に関し、その場合経口カンプトテシン、経口カンプトテシン誘導体、またはそれらの医薬的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、およびピリミジン誘導体またはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、治療サイクルの間に別々にまたは逐次的に投与する。
【００５７】
本発明の１つの好ましい態様において、経口カンプトテシンまたは経口カンプトテシン誘導体は、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、９−ニトロカンプトテシン、イリノテカン、イリノテカンの塩、ＳＮ−３８、ＣＰＴ−１１、トポテカン、またはそれらの医薬的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグから成る群より選択される。
【００５８】
本発明の１つの好ましい態様において、経口カンプトテシン誘導体は、イリノテカン、ＳＮ−３８、トポテカン、またはそれらの医薬的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグから成る群より選択される。
【００５９】
１つの好ましい態様において、本発明の方法は以下：（ｉ）経口ＣＰＴ−１１の治療有効量、および（ｉｉ）カペシタビンの治療有効量を、どちらの順序でも逐次的にまたは別々に、そのような治療を必要とする癌を有する哺乳動物に投与すること、を包含する前記哺乳動物を治療することを包含する。
【００６０】
本発明のより好ましい態様は、経口ＣＰＴ−１１およびカペシタビンを、癌を有する被験者に逐次的に投与することを包含する、前期被験者の癌を治療する方法に関し、その場合、４０から５０ｍｇ/ｍ２の経口ＣＰＴ−１１を３週サイクルの第１日から第５日に投与し、８００から１２５０ｍｇ/ｍ２のカペシタビンを３週サイクルの第６日から第１４日に投与する。
【００６１】
本発明の１つの好ましい態様において、経口ＣＰＴ−１１は１日１回投与する。
本発明の１つの好ましい態様において、カペシタビンは１日２回投与する。
本発明の１つの好ましい態様において、経口ＣＰＴ−１１およびカペシタビンは１つのレジメン、サイクル、スケジュールまたはコースの間に投与する。
【００６２】
本発明の１つのより好ましい態様において、経口ＣＰＴ−１１およびカペシタビンは１つのレジメンの間に投与する。
本発明の１つのより好ましい態様において、経口ＣＰＴ−１１およびカペシタビンは１つのサイクルの間に投与する。
【００６３】
本発明の１つのより好ましい態様において、経口ＣＰＴ−１１およびカペシタビンは１つのスケジュールの間に投与する。
本発明の１つのより好ましい態様において、経口ＣＰＴ−１１およびカペシタビンは１つのコースの間に投与する。
【００６４】
本発明の１つの好ましい態様において、薬剤のサイクルが３週の期間である場合、サイクルの第３週は休薬期間である。
本発明のもう１つの態様は、ピリミジン誘導体の有効量を、癌の治療に有用である経口カンプトテシン、経口カンプトテシン誘導体、またはインドロピロカルバゾール誘導体の有効量と組み合わせて包含する、治療用医薬組成物に関する。
【００６５】
もう１つの側面において本発明の方法は、組合せの投与法への方向付けを行う。より特定すれば併用療法の活性物質は、どちらの順序でも逐次的に投与する。活性物質を逐次的に投与する場合、当業者は、第２の物質を第１の物質の後のある時点で投与することができることを理解するだろう。投与を遅らせる特定の期間は、活性物質の特定の薬物動態学および製剤のパラメータに依存する。
【００６６】
本発明のもう１つの側面は、組合せ用量の最小化である。活性物質に関する個々の投与量のレジメンは、医薬剤の中止をもたらす可能性のある望ましくない副作用をもたらし得る場合がしばしばある。本発明の１つの特定の好ましい態様は、癌を治療するために必要な最小用量に投与量を減量することである。したがって１つの好ましい態様は、双方の活性物質の量が、どちらかの薬剤の単剤で効能のある用量より少量である組合せの投与である。本発明のもう１つの態様は、どちらかの薬剤の単剤の活性を上回る活性を有する組合せの投与である。好ましい組合せは、どちらかの単剤と比較して組合せが相乗的であるものである。好ましくはこの組合せは超相加的(superadditive)である。
【００６７】
本発明はまた、上に定義したような組合せ、およびすべての成分の投与に関する添付文書を包含する、異常な細胞増殖の治療のためのキットに関する。特定の側面において、具体的な経口カンプトテシンおよびカンプトテシン誘導体およびその投与法が添付文書に記載される。本発明のキットのもう１つの特定な側面において、添付文書はピリミジン誘導体を特定し、その投与法を記載する。前記キットのもう１つの態様において、前記の異常な細胞増殖は、中皮腫、肝胆管系（肝臓および胆管）の癌、原発性もしくは二次性のＣＮＳ腫瘍、原発性もしくは二次性の脳腫瘍、肺癌（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部もしくは頸部の癌、皮膚もしくは眼内のメラノーマ、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、消化器（胃、結腸直腸、および十二指腸）の癌、乳癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰部癌、ホジキンス病、食道癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性もしくは急性の白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、または前述の癌の１つもしくはそれより多くの組み合わせを含むがこれに限定されない癌である。
【００６８】
前記キットのもう１つの態様において、前記の異常な細胞増殖は、乾癬、良性前立腺肥大または再狭窄を含むがこれに限定されない良性増殖性疾患である。
“医薬的に受容可能な塩（１つまたは複数）”という表現は本明細書において使用する場合他に指摘していなければ、本発明の化合物において存在してよい酸性または塩基性の基の塩を含む。本質的に塩基性である本発明の化合物は、多様な無機酸および有機酸と共に広く多様な塩を形成することが可能である。そのような塩基性化合物の医薬的に受容可能な酸付加塩を調製するために使用してよい酸は、非毒性の酸付加塩を形成するもの、すなわち、薬学的に受容可能なアニオンを含有する塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩[すなわち、１，１’−メチレン−ビス−(２−ヒドロキシ−３−ナフトエート)]の塩を含有する塩である。塩基性部分、例えばアミノ基を含む本発明の化合物は、上に記載した酸に加えて多様なアミノ酸と共に医薬的に受容可能な塩を形成してよい。
【００６９】
本質的に酸性である本発明の組合せの活性化合物は、多様な薬学的に受容可能なカチオンと共に塩基性塩を形成することが可能である。そのような塩の例は、本発明の化合物のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩、特にカルシウム、マグネシウム、ナトリウムおよびカリウムの塩を含む。
【００７０】
本発明の組合せの活性化合物内のある種の官能基は、バイオアイソステリックな基、すなわち親基と類似の空間的または電荷的な必要性を有するが、異なるまたは改善された生理化学的またはその他の特性を呈する基で置換することができる。適切な例は当業者に周知であり、Patini et al., Chem. Rev, 1996, 96, 3147-3176および同文献で引用された参考文献において記載されている部分を含むが、これに限定されない。
【００７１】
本発明の化合物は不斉中心を有し、そのため異なるエナンチオマーおよびジアステレオマーの形で存在する。本発明は、本発明の化合物のすべての光学異性体および立体異性体、およびそれらの混合物、ならびにそれらを使用または含有してよいすべての医薬組成物および治療法に関する。本発明の組合せの化合物はまた、互変異性体として存在してもよい。本発明は、すべてのそのような互変異性体およびそれらの混合物の使用に関する。
【００７２】
本発明の主題はまた、同位体標識した化合物、ならびにそれらの医薬的に受容可能な塩、溶媒和物およびプロドラッグを含む、その場合これらの物質は、１つまたはそれより多くの原子が、天然に通常見出される原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子により置き換えられているという事実を除いて、本明細書に記載した活性化合物として引用したものと同一である。本発明の化合物中に組み込むことのできる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば各々、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌを含む。前述の同位体および/または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物、それらのプロドラッグ、および前記化合物または前記プロドラッグの医薬的に受容可能な塩は、本発明の範囲内である。同位体標識した本発明のある種の化合物、例えば放射性同位体、例えば３Ｈおよび１４Ｃが組み込まれている化合物は、薬剤および/または基質組織の分布アッセイにおいて有用である。トリチウム(tritiated)、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃの同位体は、それらの調製および検出能力の容易さのため特に好ましい。さらにより重い同位体、例えば重水素、すなわち２Ｈでの置換は、より高い代謝の安定性、例えば増加されるin vivo半減期または減量される必要な投与量に起因するある種の治療上の利点を提供することができ、それ故一部の状況においては好ましいと思われる。同位体標識した本発明の組合せの活性化合物およびそれらのプロドラッグは、一般に当業者に周知の方法により調製することができる。
【００７３】
本発明はまた、本発明の組合せの活性化合物のプロドラッグを含有する医薬組成物、およびそのプロドラッグを投与することにより癌を治療する方法を包含する。フリーのアミノ基、アミド基、ヒドロキシ基、またはカルボキシル基を有する活性化合物は、プロドラッグに変換することができる。プロドラッグは、１つのアミノ酸残基、または２つまたはそれより多く（例えば２つ、３つまたは４つ）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖を、活性化合物のフリーのアミノ基、ヒドロキシ基、またはカルボン酸基に、アミド結合またはエステル結合を通して共有結合する化合物を含む。アミノ酸残基は、通常３文字の記号で表される２０の天然に産生されるアミノ酸を含むがこれに限定されず、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン(demosine)、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、およびメチオニンスルホンもまた含む。付加的なタイプのプロドラッグもまた包括的に含まれる。例えばフリーのカルボキシル基は、アミドまたはアルキルのエステルとして誘導体化することができる。フリーのヒドロキシ基は、Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19,115 に概説されているように、ヘミスクシネート、ホスフェートエステル、ジメチルアミノアセテート、およびホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含むがこれに限定されない基を用いて誘導体化してよい。ヒドロキシ基およびアミノ基のカルバメートプロドラッグはまた、カルボネートプロドラッグの様に、ヒドロキシ基のスルホン酸エステルおよび硫酸エステルを含む。ヒドロキシ基の、（アシルオキシ）メチルエーテルおよび（アシルオキシ）エチルエーテルとしての誘導体化もまた包括的に含み、その場合アシル基は、所望によりエーテル、アミンおよびカルボン酸の官能基を含むがこれに限定されない基で置換されたアルキルエステルでよい、またはその場合アシル基は上に記載したようなアミノ酸エステルである。このタイプのプロドラッグは、J. Med. Chem. 1996, 39,10 に記載されている。フリーのアミンはまた、アミド、スルホンアミド、またはホスホンアミドとして誘導体化することができる。これらのプロドラッグ部分はすべて、エーテル、アミンおよびカルボン酸の官能基を含むがこれに限定されない基を組み込んでよい。
【００７４】
相乗作用および相乗的という用語は、２つまたはそれより多くのエフェクターまたは活性物質の組合せが、どちらかの物質単独の活性より少なくとも大きく、そして好ましくはそれらの効果において少なくとも相加的であることを意味する。より好ましくは相乗作用は相加的より大きい。最も好ましくは相乗作用は超相加的である。“相加的”という用語は、２つまたはそれより多くのエフェクターまたは物質の組合せの結果が、各エフェクターまたは物質を合わせた合計より大きく、好ましくは組合せの相加的効果より少なくとも１０パーセント大きいことを意味するために使用する。“超相加的”という用語は、２つまたはそれより多くのエフェクターの組合せの結果が、組合せの相加性より少なくとも２５パーセントより大きいことを意味するために使用する。
【００７５】
（発明の詳細な説明）
本発明は、中国原産樹木であるCamptotheca acuminata中に天然に産生される化合物に由来するカンプトテシン類似体であり、そしてトポイソメラーゼ−Ｉ阻害薬である、イリノテカン[１，４’−ビピペリジン]−１’−カルボン酸(４Ｓ)−４，１１−ジエチル−３，４，１２，１４−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−３，１４−ジオキソ−１Ｈ−ピラノ[３’，４’：６，７]インドリジノ[１，２−ｂ]キノリン−９−イルエステル（ＣＡＳ  ＲＮ  ９７６８２−４４−５）に関する。イリノテカンは、米国特許第４，６０４，４６３号、欧州特許第８３５，２５７号、またはS. Sawada et al., Chem. Pharm. Bull. 39, 1446 (1991)に開示された方法に従って調製することができる。臨床的にはＣＰＴ−１１として調べられている塩酸イリノテカン三水和物は、市販にて入手可能な化合物（カンプトサル（登録商標）；Pfizer, Inc. およびカンプト（登録商標）、Aventis）である。イリノテカンおよびカンプトテシンの他の類似体は、独特の作用機序を有する新たなクラスの細胞傷害性化学療法薬である。これらの薬剤は、ＤＮＡの転写、複製および修復において中心的役割を果たす核の酵素であるトポイソメラーゼＩ酵素と特異的に相互作用し、トポイソメラーゼＩ阻害薬として知られている。
【００７６】
イリノテカンは、親油性代謝産物であるＳＮ−３８の、水溶性の前駆物質として供給される。ＳＮ−３８は、カンプトテシン部分およびジピペリジノ側鎖間のカルバメート結合のカルボキシルエステラーゼを介しての開裂により、イリノテカンから形成される。親の薬剤からＳＮ−３８に変換する主なin vivoの部位は、カルボキシルエステラーゼが豊富である肝臓であると考えられている。しかし変換はまた、他の正常な組織および腫瘍部位でも起こると思われる。イリノテカンまたはその代謝産物ＳＮ−３８の作用機序は、ＤＮＡ合成時にトポイソメラーゼＩ、ＤＮＡ、およびイリノテカンまたはＳＮ−３８のどちらかにより形成される三元複合体と複製酵素が相互作用して切断された鎖の再連結を妨げることになる、ＤＮＡ合成中に生成される二本鎖ＤＮＡの損傷による。哺乳類の細胞はこれらの二本鎖の切断を効率的に修復することはできない。in vitro の細胞傷害のアッセイは、イリノテカンと比較してのＳＮ−３８の効力が、２倍から２０００倍に変化することを示す。しかしＳＮ−３８に関する血漿の濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）の値は、イリノテカンの２％から８％であり、イリノテカンはおよそ５０％が血漿タンパク質と結合するのと比較して、ＳＮ−３８は９５％が血漿タンパク質と結合する。したがってＳＮ−３８は、イリノテカンのin vivo の活性に関して主な責任を担う物質であると考えられているが、イリノテカンの活性に対するＳＮ−３８の正確な寄与はわかっていない。
【００７７】
イリノテカンおよびＳＮ−３８の双方とも、活性なラクトン型および不活性なヒドロキシ酸アニオン型で存在する。酸性のｐＨはラクトンの形成を促進し、一方より塩基性のｐＨはヒドロキシ酸アニオン型を好むという、ｐＨ依存性の平衡がこの２つの型の間に存在する。
【００７８】
塩酸イリノテカン三水和物（カンプトサル（登録商標））のＩＶ製剤は、５−ＦＵに基づいた治療後に疾患が再発または進行した結腸または直腸の転移癌を有する被験者の治療用として、既に多くの国で市販されている。加えてイリノテカンのＩＶ製剤は、結腸または直腸の転移癌の被験者のための、５−ＦＵおよびロイコボリンとの組合せにおける一次治療の成分として適用される。
【００７９】
経口イリノテカンのＳＳＭ製剤の調製は、２００１年５月３日に公開された国際特許出願第ＷＯ  ２００１/３０３５１号に詳細に記載されており、またイリノテカンの経口送達のための代替製剤が、米国特許第６，５６９，４５３号に記載されており、これらの双方をそれらの全内容において本明細書にて参照として援用する。経口塩酸イリノテカン三水和物は好ましくは、活性な薬剤の実質  ５ｍｇ、２０ｍｇ、または５０ｍｇを含有する（不活性成分として、好ましい形であるレシチンおよびラウリルマクロゴルグリセリド(macrogolglyceride)類を含む）カプセル中に半固体マトリックス（ＳＳＭ）製剤の形で製剤化する。５ｍｇおよび２０ｍｇのカプセルは、サイズ２のライキャップ(Licap)（登録商標）タイプのセルフロッキング(self-locking)ハードゼラチンカプセルとしての外形をとり、黄色ワックス状の塊を含有する不透明白色のボディーおよびキャップを有する。５０ｍｇカプセルは、サイズ０のライキャップ（登録商標）タイプのセルフロッキングハードゼラチンカプセルとしての外形をとり、不透明白色のキャップおよびボディーに黄色ワックス状の塊を含有する。カプセルは、子供に安全な不正開封防止付プラスチックスクリューキャップの高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）のビン中に提供した。
【００８０】
本発明はまた経口カンプトテシンの使用に関する。
より具体的には本発明は、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、９−ニトロカンプトテシン、イリノテカン、イリノテカンの塩、ＳＮ−３８，ＣＰＴ−１１およびトポテカンを含むがこれに限定されないカンプトテシン誘導体、ならびにインドロピロカルバゾール誘導体、そしてピリミジン誘導体と共同しての抗癌治療に関する。
【００８１】
ピリミジン誘導体は、ウラシル、チミン、シトシン、メチルシトシン、およびチアミンを含有する化合物を含むがこれに限定されない。そのようなピリミジン誘導体の例は、カペシタビン、ゲムシタビン、ペメトレキセドとしても知られている多重標的(multi-targeted)葉酸拮抗薬（ＭＴＡ）である。
【００８２】
１つの好ましい態様において、インドロピロカルバゾール誘導体は経口投与する。インドロピロカルバゾール誘導体は、以下の米国特許、第５，５８９，３６５号、第５，４３７，９９６号、第５，６４３，７６０号、第５，５９１，８２４号および第５，６６８，２７１号に記載されており、これらすべてをそれらの全内容において参照として援用する。
【００８３】
１つの好ましい態様において、インドロピロカルバゾール誘導体は下に示すエドテカリンおよびその医薬的に受容可能な塩である：
【００８４】
【化１】
2008501007.tif 000002
【００８５】
以下の米国特許第５，８０４，５６４号および第５，９２２，８６０号は、エドテカリンおよび前記物質の作製法について記載しており、前述の特許双方をそれらの全内容において参照として援用する。
【００８６】
本明細書において援用した欧州特許ＥＰ  １３７，１４５は、以下の式のカプトテシン誘導体について記載している：
【００８７】
【化２】
2008501007.tif 000003
【００８８】
式中、特に、Ｒ１は水素、ハロゲンまたはアルキルであり、Ｘは塩素原子またはＮＲ２Ｒ３であり、ここで同一であっても異なっていてもよいＲ２およびＲ３は、水素原子、所望により置換されているアルキルラジカル、所望により置換されている炭素環もしくは複素環、またはそれらが結合するチッ素原子と共に、Ｏ、Ｓおよび/またはＮＲ４より選択されるもう１つのヘテロ原子を所望により含有する複素環を形成するアルキルラジカル（所望により置換されている）を表してよい。ここでＲ４は水素原子またはアルキルラジカルであり、その場合Ｘ−ＣＯ−Ｏ−基は環Ａ上の９、１０または１１の位置に位置する。
【００８９】
これらのカンプトテシン誘導体はトポイソメラーゼＩを阻害する抗癌剤であるが、その中でＸ−ＣＯ−Ｏ−が[４−(１−ピペリジノ−１−ピペリジノ]カルボニルオキシであるイリノテカンは、固形腫瘍、そして特に結腸直腸癌の治療に特に有効である活性な本質である。
【００９０】
欧州特許出願ＥＰ  ７４，２５６もまた、これもまた抗癌剤として記載されている他のカンプトテシン誘導体、特に上に示した構造に類似する構造の誘導体で、その場合Ｘ−ＣＯ−Ｏ−がラジカル−−Ｘ’Ｒ’（Ｘ’はＯまたはＳであり、Ｒ’は水素原子またはアルキルラジカルまたはアシルラジカルである）で置き換えられているものについて記載している。
【００９１】
他のカンプトテシン誘導体もまた、例えば特許または特許出願のＥＰ  ５６，６９２、ＥＰ  ８８，６４２、ＥＰ  ２９６，６１２、ＥＰ  ３２１，１２２、ＥＰ３２５，２４７、ＥＰ  ５４０，０９９、ＥＰ  ７３７，６８６、ＷＯ  ９０/０３１６９、ＷＯ  ９６/３７４９６、ＷＯ  ９６/３８１４６、ＷＯ  ９６/３８４９９、ＷＯ  ９７/００８７６、米国特許第７，１０４，８９４号、ＪＰ  ５７  １１６，０１５、ＪＰ  ５７  １１６，０７４、ＪＰ  ５９  ００５，１８８、ＪＰ  ６０  ０１９，７９０、ＪＰ  ０１  ２４９，７７７、ＪＰ  ０１  ２４６，２８７およびＪＰ  ９１  １２０７０において、またはCanc. Res., 38 (1997) Abst. 1526 または95 (San Diego-4月12日-16日)、Canc. Res., 55(3): 603-609 (1995)またはAFMC Int. Med. Chem. Symp. (1997) Abst. PB-55 (ソウル--7月27日-8月1日)において記載されている。
【００９２】
カンプトテシン誘導体は通常注射により、より特定すれば無菌の溶液またはエマルジョンの形で静脈内に投与する。しかしカンプトテシン誘導体はまた、固体または液体の組成物の形で経口投与することもできる。
【００９３】
５−ＦＵの経口での低いバイオアベイラビリティーを克服するために使用されてきた方法として、良好なバイオアベイラビリティーを有し、最終的に５−ＦＵに変換されるプロドラッグの投与を伴う。カペシタビンは、チミジレートシンターゼの阻害剤として主に作用すると考えられるフルオロピリミジン代謝拮抗薬である。市販により入手可能なカペシタビン（Ｎ４−ペンチルオキシカルボニル−５’−デオキシ−５−フルオロシチジン、ゼローダ(Xeloda)（登録商標））は、活性な薬剤の実質１５０ｍｇまたは５００ｍｇを含有する両凸長円のフィルムコートした錠剤として供給されている；不活性成分としてラクトース、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、および水を含む。１５０ｍｇの錠剤は、片面にＸＥＬＯＤＡ、そして対面に１５０と刻まれた淡いピーチ色に着色された錠剤としての外形をとる。５００ｍｇの錠剤は、片面にＸＥＬＯＤＡ、そして対面に５００と刻まれたピーチ色に着色された錠剤としての外形をとる。この淡いピーチ色またはピーチ色のフィルムコーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、タルク、二酸化チタン、および合成の黄色および赤色の鉄酸化物を含有する。カプセルはガラス瓶中に提供するものとする。
【００９４】
カペシタビンは、抗新生物活性を有するフルオロピリミジンカルバメートである。この物質は、体内で５−フルオロウラシルに変換される５’−デオキシ−５−フルオロウリジン（５'−ＤＦＵＲ）の経口投与用プロドラッグである。カペシタビンは５−ＦＵ抵抗性のものを含む、結腸直腸癌、乳癌、ならびに頭部および頚部の癌において活性を示した。
【００９５】
カペシタビンの化学名は、５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ−[(ペンチルオキシ)−カルボニル]−シチジンであり、分子量３５９．３５を有する。カペシタビンは以下の構造式を有する：
【００９６】
【化３】
2008501007.tif 000004
【００９７】
カペシタビンは、健常な組織と比較して腫瘍組織内において酵素チミジンホスホリラーゼが高濃度であることを利用して、腫瘍選択的な５−ＦＵの産生をもたらす、活性化の独特な作用機序を有する。この物質は消化管から容易に吸収され、好ましいことに腫瘍組織内で５−ＦＵに変換される。経口投与後、カペシタビンは無変化のまま消化管から肝臓まで通過し、肝臓でカルボキシルエステラーゼにより５’−デオキシ−５−フルオロシチジン（５'−ＤＦＣＲ）に変換された後、肝臓および腫瘍組織内でシチジンデアミナーゼにより５’−デオキシ−５−フルオロウリジン（５'−ＤＦＵＲ）に変換され、最終的に腫瘍組織内でチミジンホスホリラーゼ（ｄＴｈｄＰａｓｅ）により５−ＦＵに変換される。
【００９８】
ゼローダ（登録商標）（カペシタビン、Roche Laboratories, Inc., Nutley, NJ 07110）は、フルオロピリミジン単剤療法での治療が好ましい場合の、転移結腸直腸癌の患者の一次治療として適用される。併用化学療法は、５−ＦＵ/ＬＶと比較して生存期間の利点が示された。ゼローダ（登録商標）はまた、先に行ったアントラサイクリンを含有する化学療法失敗後の転移乳癌の患者の治療用として、ドキセタキセルとの組合せにおいて認可されている。ゼローダ（登録商標）はまた、パクリタキセル療法およびアントラサイクリン療法の双方に抵抗性の転移乳癌の患者、例えばドキソルビシン均等物の投与された蓄積用量、４００ｍｇ/ｍ２を有する患者の治療用として適用される。抵抗性は、初期応答を伴う場合または伴わない場合の治療中に進行した疾患、またはアントラサイクリンを含有するアジュバント療法のレジメンによる治療完了の６ヶ月以内の再発として定義する。
【００９９】
１つの好ましい態様において、治療サイクルは少なくとも４週であり、より好ましい態様においては、治療サイクルは少なくとも３週である。
薬剤を半固体マトリックス（ＳＳＭ）として被包化したイリノテカンの新規経口製剤が、Pfizerにより開発された。ＳＳＭカプセルは、製造中および取り扱い中での改善された安全性のため、好ましい製剤である。ＳＳＭ製剤は、意図しない被験者、例えば家族のメンバー、薬剤師、および癌を治療する患者の医師への、細胞傷害性物質の意図しない暴露を避けられる。
【０１００】
新規ＳＳＭカプセル製剤および先の第Ｉ相試験で使用されたＰＦＣ製剤のバイオアベイラビリティーを、イヌにおいて比較した。４頭のイヌに、クロスオーバーデザインで各製剤５０ｍｇを投与した。血液サンプルを集め、ＨＰＬＣを用いて総イリノテカン濃度について分析した。２つの製剤投与後の血漿中濃度−時間プロットの平均値は、類似することが発見された。イリノテカンのバイオアベイラビリティーはイヌにおいて試験した場合、新規ＳＳＭカプセルおよびＰＦＣ製剤間で同等であった。
【０１０１】
フルオロピリミジンである５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）およびトポイソメラーゼＩ阻害薬であるＣＰＴ−１１の双方とも、静脈内（ＩＶ）投与したときに広範囲の腫瘍活性を有する有効な抗新生物物質であることが知られている。これらの薬剤は、転移結腸直腸癌の治療におけるケアのスタンダードとなってきた。
【０１０２】
細胞周期特異的な物質、例えばフルオロピリミジンまたはＣＰＴ−１１の経口投与は、これらのタイプの物質のＩＶ投与に代わる魅力的な代替法である。経口製剤は、持続的なＩＶ注入を必要とすることなく、活発に周期を繰り返す悪性細胞に対して遅延性の薬剤暴露を達成することができる。経口製剤は、患者にとっての簡便性および長期的薬剤投与のより安価な手段という利点を提供すると思われる。
【０１０３】
本発明の１つの好ましい態様において、カンプトテシン誘導体、例えばイリノテカンの経口製剤は、他の経口化学療法と組み合わせてのある種の治療の状態において好ましいと思われる遅延性の投与の簡便な方法を可能にする。例えば経口イリノテカンおよびカペシタビンの組合せは、イリノテカンのＩＶ投与に代わる簡便な代替薬および遅延性５−ＦＵを提供する。本発明は、３週毎に、経口イリノテカン（半固体マトリックス）製剤  １日１回×５（第１日−第５日）に続いて、カペシタビン１日２回×９（第６日−第１４日）の投与のＭＴＤおよびＤＬＴの決定に関する。加えてこの組合せに関する全体としての安全性のプロフィールを試験し、この組合せに関する抗腫瘍活性のエビデンスを発見した。
【０１０４】
他に指摘していなければ、本開示は以下に提供する定義を使用する。
“癌”という用語は以下の癌：中皮腫、肝胆管系（肝臓および胆管）の癌、原発性もしくは二次性のＣＮＳ腫瘍、原発性もしくは二次性の脳腫瘍、肺癌（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部もしくは頸部の癌、皮膚もしくは眼内のメラノーマ、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、消化器（胃、結腸直腸、および十二指腸）の癌、乳癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰部癌、ホジキンス病、食道癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性もしくは急性の白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、または前述の癌の１つもしくはそれより多くの組み合わせを含むが、これに限定されない。
【０１０５】
“医薬的に受容可能な”という表現は、安全な医学的判断の範囲内の、過度の毒性、刺激、アレルギー応答等を伴わずに、患者の組織と接触しての使用に適する、妥当な利点/リスク比率の釣り合った、そしてそれらの意図した使用に関して有効である実質をいう。
【０１０６】
“リガンド”は、受容体に結合する小さな分子を記載するために特に使用する。本発明におけるリガンドの重要なクラスは、上皮増殖因子ファミリーにおける受容体に結合する式１の物質である。リガンドは受容体の機能の阻害薬であることができ、また活性化因子の作用の拮抗薬であることができる。
【０１０７】
当該技術において共通のある種の略語を自由に使用しているが、文脈で理解されるであろう。これらには、薬物動態（ＰＫ）、薬力学（ＰＤ）、ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、ペニシリン/ストレプトマイシン（pen/strep）、Roswell Park Memorial Institute（ＲＰＭＩ）、経口的（ＰＯ）、１日１回（ＱＤ）、腹腔内（ＩＰ）、皮下（ＳＣ）、酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）、ＰＫ分析における分析物の最大濃度（Ｃｍａｘ）、およびＰＫ分析における分析物の平均濃度（Ｃａｖｅ）がある。
【０１０８】
“治療”という用語は、すぐ上に定義したように“治療する”行為をいう。
“治療する”という用語は、そのような用語を適用する障害もしくは状態を逆転させる、軽減する、進行を阻害する、もしくは予防すること、またはそのような障害もしくは状態の１つまたはそれより多くの症状を予防することをいう。
【０１０９】
“異常な細胞の増殖”は、本明細書において使用する場合他に指摘していなければ、正常な制御機序から独立（例えば接触阻害の喪失）している細胞増殖をいう。この用語は、以下：（１）変異したチロシンキナーゼを発現することにより、また受容体型チロシンキナーゼの過剰発現により増殖する腫瘍細胞（腫瘍）；（２）異常なチロシンキナーゼ活性化が起こる他の増殖性疾患の良性および悪性の細胞；（４）受容体型チロシンキナーゼにより増殖するあらゆる腫瘍；（５）異常なセリン/スレオニンキナーゼの活性化により増殖するあらゆる腫瘍；および（６）異常なセリン/スレオニンキナーゼの活性化が起こる他の増殖性疾患の良性および悪性の細胞、の異常な増殖を含む。
【０１１０】
本明細書において“治療有効量”は他に指摘していなければ、所望の治療効果を達成するために投与することを必要とする薬剤の量を意味する。
本明細書において“逐次的”という用語は、他に特定していなければ、規則的な連続または順序を特徴とすることを意味する。
【０１１１】
本明細書において“別々の”という用語は、他に特定していなければ、あるものを他から離して維持することを意味する。
本明細書において“レジメン”という用語は、他に特定していなければ、以下：治療の投与量、スケジュール、および期間を特定する治療計画もしくは治療レジメン（例えば特定のサイクル数）、または不特定のサイクル数のレジメン期間（例えば被験者が治癒するまで、または被験者の疾患が進行するまで）、に関する。
【０１１２】
本明細書において“サイクル”という用語は、他に特定していなければ、その後の治療サイクルで被験者に投与するまでの休薬日（休止日）を加えての、薬剤を被験者に投与する時間の期間（例えば日数）をいう。サイクルの例は以下：イリノテカン１日１回、第１日から第５日まで投与、続いてカペシタビン１日２回、第６日から第１４日まで投与、続いて休薬日（休止日）、第１５日から第２１日まで、の通りである。試験薬を用いての治療のサイクルは、単剤イリノテカン治療、またはイリノテカン/カペシタビン治療、プラス患者が毒性から回復するために要する必要な時間のコースを含み、３から５週の期間であると予想される。したがって治療サイクルは、そのサイクルのイリノテカン投与の第１日から、そのサイクル開始から第２２日もしくは第２９日もしくは第３６日まで、または新しい治療サイクルを投与できるのに十分な有害事象からの回復まで、のいずれか時間のかかる方までの経過期間として定義する。試験治療のさらなるサイクルをこれらの条件なしで開始してしまう場合には、先のサイクルは完了していると考える。
【０１１３】
本明細書において“スケジュール”という用語は、他に特定していなければ、特定の時間（サイクル）の回数、または被験者が治癒するまでもしくは被験者の疾患が進行するまでのいずれかの間、各治療サイクルの各日に化学治療薬を投与する上での、計画された配列、用量および頻度をいう。
【０１１４】
本明細書において“コース”という用語は、他に特定していなければ、薬剤を投与する治療の各サイクル中の日をいう。治療のコースの一例は、イリノテカン  第１日から第５日まで投与（治療の１コース）、続いてカペシタビン、第６日から第１４日まで投与（治療の１コース）、続いて休薬日、第１５日から第２１日まで（１コース）である。
【０１１５】
以下の表１は被験者への適用上使用する略語の定義を提供する。
【０１１６】
【表１】
2008501007.tif 000005
【０１１７】
本発明の組合せ調製剤の成分の投与は、いかなる順序でも別々にまたは逐次的に行うことができる。すなわち本発明は、薬剤組合せの有益な効果を提供するレジメンにおいて逐次的様式でのカンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体、例えばイリノテカンおよびその医薬的に受容可能な塩（ＣＰＴ−１１を含む）、ならびにピリミジン誘導体（例えばカペシタビン）の投与を包括的に含むことを意図し、そして同様に組み合わせる成分物質双方から有益な効果を得るための十分な時間の範囲内に、これらの薬剤を共に投与すること(co-administration)を包括的に含むことを意図する。
【０１１８】
したがって患者の癌の治療としての逐次的使用のための医薬剤の調製のために、カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体、例えばイリノテカンおよびその医薬的に受容可能な塩（ＣＰＴ−１１を含む）、ならびにピリミジン誘導体（例えばカペシタビン）を使用することが、本発明のもう１つの目的である。
【０１１９】
本発明に従っての組合せ調製剤の成分は、経口、非経口、または局所領域的療法のアプローチ、例えば植込みを含む医薬的に受容可能であるいかなる受容可能な様式でも、患者に投与することができる。
【０１２０】
経口投与は、組合せ調製剤の成分を適切な経口剤形、例えば錠剤、カプセル、ロゼンジ、懸濁液、溶液、エマルジョン、粉末、シロップ等にて投与することを含む。
非経口投与は、組合せ調製剤の成分を皮下、静脈内または筋肉内への注射により投与することを含む。植込みは動脈内植込み、例えば肝動脈内植込みを含む。
【０１２１】
好ましくはカンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体、例えばイリノテカンおよびその医薬的に受容可能な塩（ＣＰＴ−１１を含む）は、経口投与用の医薬的に受容可能な製剤の形で経口投与してよく、この剤形はより高い簡便性および可能性あるより低いコストで、活発に周期を繰り返す悪性細胞への徐放性の薬剤暴露のための手段を提供することができる。一般に本発明に従っての経口投与用の医薬的に受容可能な製剤は、治療有効量のカンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体、例えばイリノテカンおよびその医薬的に受容可能な塩（ＣＰＴ−１１を含む）を、医薬的に受容可能な担体または希釈剤と組み合わせて包含してよい。経口製剤の例は、当業者に周知の従来の文献または一般的な技術に従って調製してよい、固体の経口調製剤、例えば錠剤、カプセル、粉末および顆粒、ならびに液体の経口調製剤、例えば溶液および懸濁液を含む。
【０１２２】
本発明に従っての適切な経口投与剤形は、例えば２０００年７月１１日に提出されたPharmacia & Upjohn S.p.A.  国際特許出願ＷＯ  ０１/１０４４３、２００１年１２月２０日に提出されたTeva Pharm. Ind. LTD  米国特許出願第２００２０１４７２０８号、および２０００年１０月２日に提出されたPharmacia Italia S.p.A.  国際特許出願ＷＯ  ０１/３０３５１に記載されているように調製してよい。
【０１２３】
好ましくはピリミジン誘導体は経口投与してよい。
本発明の方法において、カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体、例えばイリノテカンおよびその医薬的に受容可能な塩（ＣＰＴ−１１を含む）、ならびにピリミジン誘導体（例えばカペシタビン）は、どちらの順序でも逐次的に投与してよい。実際に好ましい投与の方法および順序は、選択される投与量に影響を与えるその他の因子の中でも、特に、使用するイリノテカンの特定の製剤、使用するレビミドの特定の製剤、レシピエントの患者の年齢、体重および臨床的状態、ならびに治療を行う臨床医または開業医の経験および判断に従って変わることになることは理解されるだろう。一般に用量は、腫瘍の増殖を遅延させる、好ましくは後退させる、そしてまた好ましくは癌の完全な後退の原因となる結果をもたらすための十分量でなければならない。医薬物質の治療有効量は、臨床医または他の有資格オブザーバーが認知できるような客観的に同定可能な改善を提供する量である。患者の腫瘍の後退は、典型的には腫瘍の直径を基準として測定する。腫瘍の直径の減少は後退を示す。後退はまた、治療停止後に腫瘍が再発しないことによっても示される。
【０１２４】
本発明に従っての方法において、カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体、例えばイリノテカンおよびその医薬的に受容可能な塩（ＣＰＴ−１１を含む）の量は、ピリミジン誘導体（例えばカペシタビン）の量と合わせて、癌の治療のための治療上有効な量を構成する。
【０１２５】
本発明のさらなる側面は、癌の治療を必要とする患者におけるそのような治療のための方法、すなわち治療有効量のカンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体、例えばイリノテカンおよびその医薬的に受容可能な塩（ＣＰＴ−１１を含む）を、一定量のピリミジン誘導体（例えばカペシタビン）と合わせて前記患者に投与することを包含する方法を提供することである。
【０１２６】
投与量のレジメンは、好ましくは患者の状態および応答に対するテーラーメイドとすべきであり、状態の変化に応じて調整することを必要としてよい。
カンプトテシン誘導体（ＣＰＴ−１１）のピリミジン誘導体との逐次投与は、固形腫瘍、例えば卵巣癌、ＮＳＣＬＣおよび結腸直腸癌の治療において特に有効であることが、今回発見された。本発明において使用してよいピリミジン誘導体は、ゲムシタビン、ＭＴＡ、およびカペシタビンを含む。好ましくは使用するピリミジン誘導体はカペシタビンである。
【０１２７】
ゲムシタビンは抗腫瘍活性を示す。ゲムシタビンの塩である２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジン一塩酸塩は、固形腫瘍  例えば非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の治療用の静注溶液として、臨床的使用のため提供されている。ゲムシタビンは、主にＤＮＡ合成を行っている（Ｓ期）細胞を死滅させ、またＧ１/Ｓ期の境界域を通して細胞の進行を阻止する、細胞周期の期特異性を示す。ゲムシタビンはヌクレオシドキナーゼにより細胞内で代謝されて、活性な二リン酸化ヌクレオシド（ｄＦｄＣＤＰ）および三リン酸化ヌクレオシド（ｄＦｄＣＴＰ）になる。ゲムシタビンの細胞傷害性効果は、二リン酸化ヌクレオシドおよび三リン酸化ヌクレオシドの２つの作用の組み合わせに起因し、これがＤＮＡ合成の阻害をもたらす。第一にゲムシタビンの二リン酸化物が、ＤＮＡ合成のためのデオキシヌクレオシド三リン酸を産生する反応を触媒する責任のあるリボヌクレオチドリダクターゼを阻害する。二リン酸化ヌクレオシドによるこの酵素の阻害が、ｄＣＴＰを含むデオキシリボヌクレオチドの濃度の低減の原因となる。第二にゲミシタビンの三リン酸化物が、ＤＮＡ中への組み込みに関してｄＣＰＴと競合する。ｄＣＴＰの細胞内濃度の低減（二リン酸化物の作用による）が、ゲムシタビンの三リン酸化物のＤＮＡ中への組み込みを高める（自己活性化促進作用(self-potentiation)）。ゲムシタビンのヌクレオチドがＤＮＡ中に組み込まれた後、ただ１つの付加的なヌクレオチドしかＤＮＡ中に組み込まれない。この付加の後には、さらなるＤＮＡ合成は阻害される。
【０１２８】
ゲムシタビンは第ＩＩ相試験における膵臓癌の治療として、ＣＰＴ−１１との組合せにおいて有望であることが示された。
ＭＴＡ（多重標的化葉酸拮抗薬(multi-targeted antifolate)）は、葉酸アンタゴニスト、ジヒドロフルオレートリダクターゼ阻害薬、およびチミジレートシンターゼ阻害薬である代謝拮抗薬である。この物質は静注溶液として使用するように提供されており、マウスにおいて腫瘍の増殖を阻害することが発見された。現在ヒトにおいて、非小細胞肺癌、中皮腫、メラノーマ、膀胱癌、乳癌、膵臓癌、結腸直腸癌、および他の固形腫瘍の治療について検討されている。
【０１２９】
イリノテカン単剤を用いて、またはカペシタビンと組み合わせての治療サイクル中のいかなる時点でも起こる下痢および/または腹部疼痛性痙攣の症状に関しては、患者はロペラミド（登録商標）で治療することができる。ロペラミドは、（１）無形便もしくは軟便、または（２）１日に通常より１から２回より多い排便の発生、または（３）便の量または液体性の有意な増加、という最も初期の徴候の時点で開始しなければならない。ロペラミドは以下の様式：下痢の最初の開始時に４ｍｇ、その後少なくとも１２時間下痢が起こらなくなるまで、２時間ごとに２ｍｇ、にて摂らなければならない。患者は、夜間はロペラミド４ｍｇを４時間毎に摂ってよい。患者には、スポンサーより供給されるロペラミドを、下痢止めの助けが必要である場合に十分に手元にあるように、最初の治療来院時に提供しなければならない。付加的な下痢止めの処置は、担当医の裁量で使用してよい。患者には、下痢のエピソードの間、体液および電荷バランスを維持する手助けとなるよう液体摂取を増加し、患者日誌にこのイベントを記録するように、指示しなければならない。
【０１３０】
制吐薬を用いての予防的治療は、最初のコースの治療初日には行ってはならないが、その後の治療日およびその後のサイクルでは、担当医の判断に基づいて投与することができる。以下の治療アプローチを、嘔気および嘔吐の治療として提案する。重症度１以上の嘔気または嘔吐の発症時に、患者に以下の薬剤の１つを与えることを示唆する：
・チエチルペラジン(トレカン(Torecan)（登録商標）)１０ｍｇ、経口、１日１から３回、または
・プロクロルペラジン(コンパジン(登録商標))５または１０ｍｇ、経口、１日３もしくは４回、または
・メトクロプラミド(レグラン(Reglan)(登録商標))１０−２０ｍｇ、経口、投与前２０分、または
・クロロプロマジン(トラジン(Thorazine)(登録商標))１０−２５ｍｇ、経口、４から６時間毎、
この制吐薬のレジメンによってもまだ患者が受け入れ難い嘔気または嘔吐を経験する場合には、５ＨＴ３遮断薬、例えば以下の１つを含むようにレジメンを変更してよい：
・塩酸オンダンセトロン(ゾフラン(登録商標))８ｍｇ、経口、イリノテカン投与前１時間までに、および１日に付加的には２回まで、または
・塩酸グラニセトロン(カイトリル(登録商標))１ｍｇ、経口、イリノテカン投与前１時間までに、および投与日に必要な場合に１ｍｇ、１２時間後。
【０１３１】
・上に具体的に示した薬剤の代わりに担当医が好ましいと思うように、あらゆる他の５ＨＴ３拮抗薬を使用することができる。
再発する受け入れ難い嘔気または嘔吐がある場合、付加的な医薬剤を使用してよい。可能な薬剤として以下を含む：
・ロラゼパム(アチバン(登録商標))１から２ｍｇ、経口、４時間毎、または
・デキサメタゾン(デカドロン(登録商標))４から８ｍｇ、経口、１日２回。
【０１３２】
予防的にＩＶ制吐薬を必要とする嘔気および嘔吐は、ＤＬＴを考慮しなければならない。
流涙、発汗、潮紅、腹部疼痛性痙攣、下痢、または初期のコリン作動性症候群のその他の症状が、イリノテカン投与後短期間で起こるかもしれない。過去の試験においては、アトロピン０．２５−１ｍｇの静脈内または皮下投与が、静脈内イリノテカン投与の患者のこれらの症状のための治療として使用された。厄介なコリン作動性の症状は、必要時に経口または舌下のヒヨスチアミン０．１２５−０．２５ｍｇ、４時間毎にて治療してよい。
【０１３３】
引き続いてのサイクルにおいて再発する好中球減少に伴う困難を経験している患者にはＧ−ＣＳＦの予防的投与、または重症の好中球減少による合併症、例えば組織の感染、敗血症症候群、真菌感染等、を伴う患者には治療的使用を利用してよい。エリスロポエチンもまた本発明と共に利用してよい。
【０１３４】
本発明において、以下の表２の以下の定義を標的病変に適用する。
【０１３５】
【表２】
2008501007.tif 000006
【０１３６】
本発明において、以下の表３の以下の定義を非標的病変に適用する。
【０１３７】
【表３】
2008501007.tif 000007
【０１３８】
測定可能な腫瘍が応答またはＳＤに関する基準を満たす場合、治療中に認められるまたは悪化する新生物由来のあらゆる滲出液を細胞学的に確立することは、応答またはＳＤおよびＰＤ間を区別するために必須である。
【０１３９】
ＰＲまたはＣＲの状態に割り付けるため、応答している腫瘍の患者の腫瘍測定値の変化を、応答の基準を最初に満たした後４週以上おいて行うべきである、繰り返しての試験により確立されなければならない。ＳＤの場合フォローアップ測定は、試験開始後少なくとも１回、最低６週のインターバルをおいてＳＤの基準を満たしていなければならない。
【０１４０】
標的病変および非標的病変の双方が存在する場合、個々の評価は別々に記録するものとする。応答の全体としての評価は、以下の表４に示したようなすべてのパラメータを伴うものとする。
【０１４１】
【表４】
2008501007.tif 000008
【０１４２】
最善の全体としての応答は、治療開始から疾患の進行/再発までに記録された最善の応答（腫瘍進行に関する基準として、治療開始以降に記録された最小の測定値をとる）である。患者の最善の応答の割当ては、測定および確認の基準の双方が達成されることに依存することになる。
【０１４３】
ＭＴＤは、第一治療サイクル中に０/６または１/６の患者がＤＬＴを経験し、次に高い用量では少なくとも２/３または２/６の患者をＤＬＴに遭遇させる開始用量レベルである。効率的にはＭＴＤは、患者の＜３３％に第１サイクルでのＤＬＴを伴う用量である。
【０１４４】
本発明の方法の１つの側面において、活性物質の量は、少なくとも治療上の相乗性を得るための十分量である。結果として本発明の方法のステップの組合せは、どちらかの単剤と比較した時、改善された癌の治療である。
【０１４５】
本発明の組合せは、経口、頬から、舌下、経膣、十二指腸内、非経口、局所、または経直腸にて投与することができる。製剤は好ましくは、特定の投与法に適応させることになる。本発明の抗体の組合せは、組合せの他の化合物と実質的に同時に投与することができる。組合せの個々の成分の製剤は、各物質の特性、および投与者により所望される所望の薬学的効果に依存する。
【０１４６】
本発明の方法はヒトに適用できる。ヒト以外もまた治療することができる。例えば哺乳動物はウマであることができる。
本発明の方法は、雌の哺乳動物への投与に有用である。この方法はまた雄にも有用とすることができる。哺乳動物は成体とすることができる。もう１つの側面において、乳児、小児、青年、または高齢者を、本発明の方法で治療することができる。
【０１４７】
本発明の方法は、広範囲の多様な異常な細胞増殖の状態に適用できる。１つの側面において当該方法およびキットは有利なことに癌に適用できる。癌は、以下：中皮腫、肝胆管系（肝臓および胆管）の癌、原発性もしくは二次性のＣＮＳ腫瘍、原発性もしくは二次性の脳腫瘍、肺癌（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部もしくは頸部の癌、皮膚もしくは眼内のメラノーマ、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、消化器（胃、結腸直腸、および十二指腸）の癌、乳癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰部癌、ホジキンス病、食道癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性もしくは急性の白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、または前述の癌の１つもしくはそれより多くの組み合わせ、から成る群より選択することができる。
【０１４８】
他の癌もまた本発明の方法による治療が有効となり得る。１つの側面において、癌は卵巣癌、結腸癌および乳癌から成る群より選択される。もう１つの側面において、癌は乳癌または結腸癌である。なおもう１つの側面において、癌は転移性の乳癌または結腸癌である。
【０１４９】
本発明の方法はまたアジュバント療法にも適用でき、例えばその場合哺乳動物が化学療法薬のコースを受けたまたは受けていることになる。そのような側面において、残存している癌は、最小の残留疾患でよい。もう１つの側面において本発明の方法は、予防的処置として適用することができる。したがって例えば当該方法は、測定可能な疾患を検出することができない癌の寛解期に哺乳動物に適用することができる。
【０１５０】
本発明はまた以下：癌の治療のための逐次投与としての（ａ）上に記載したような第１の物質（カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体）、および（ｂ）（ａ）と共に包装される添付文書、を包含するキットを包含する。したがって添付文書は投与法を詳述し、認定することができる。
【０１５１】
本発明はまた以下：癌の治療のための逐次投与としての（ａ）上に記載したような第２の物質（ピリミジン誘導体）、および（ｂ）（ａ）と共に包装される添付文書、を包含するキットを包含する。したがって添付文書は投与法を詳述し、認定することができる。
【０１５２】
本発明はまた以下：癌の治療のための逐次投与としての（ａ）上に記載したような第１の物質（カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体）、および（ｂ）上に記載したような第２の物質（ピリミジン誘導体）、ならびに（ｃ）（ａ）および（ｂ）と共に包装される添付文書、を包含するキットを包含する。したがって添付文書は投与法を詳述し、認定することができる。
【０１５３】
開示した化合物は経口投与してよい。経口投与は嚥下を伴ってよく、その結果化合物は消化管に入ることになる、または化合物が口から直接血流に入る頬からもしくは舌下の投与を利用してもよい。
【０１５４】
経口投与に適する製剤は、固体製剤、例えば錠剤、カプセル（顆粒、液体もしくは粉末を含有する）、ロゼンジ（充填された液体を含有する）、咀嚼錠、多粒子(multi-particle)およびナノ粒子、ゲル、固溶体、リポソーム、フィルム（粘膜付着性物質を含む）、オビュール、スプレー、そして液体製剤を含む。液体製剤は、懸濁液、溶液、シロップおよびエリキシルを含む。そのような製剤は、ソフトカプセルまたはハードカプセル中の充填物として利用してよく、典型的には担体、例えば水、ＥｔＯＨ、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適切なオイル、および１つもしくはそれより多くの乳化剤および/または懸濁剤を包含する。液体製剤はまた、例えば分包された固体を再構成することにより調製してもよい。
【０１５５】
開示した化合物はまた、速溶性、速崩性の投与剤形、例えばLing and Chen, Expert Opinion in Therapeutic Patents (2001) 11(6): 981-986 に記載されている剤形で使用してよい。
【０１５６】
錠剤の投与剤形に関して、用量に依存して薬剤は、投与剤形の１ｗｔ％から８０ｗｔ％、より典型的には投与剤形の５ｗｔ％から６０ｗｔ％にて構成されてよい。薬剤に加えて、錠剤は一般に崩壊剤を含有する。崩壊剤の例としてグリコール酸スターチナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ミクロクリスタリンセルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、スターチ、プレゼラチンスターチ、および、アルギン酸ナトリウムを含む。一般に崩壊剤は投与剤形の１ｗｔ％から２５ｗｔ％、好ましくは５ｗｔ％から２０ｗｔ％を包含するものとする。
【０１５７】
結合剤は一般に、錠剤製剤に凝集性の性質を与えるために使用される。適切な結合剤には、ミクロクリスタリンセルロース、ゼラチン、糖類、ポリエチレングリコール、天然および合成のゴム、ポリビニルピロリドン、プレゼラチンスターチ、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。錠剤はまた希釈剤、例えばラクトース（一水和物、スプレー乾燥した一水和物、無水物等）、マンニトール、キシリトール、ブドウ糖、ショ糖、ソルビトール、ミクロクリスタリンセルロース、スターチ、および二塩基リン酸カルシウム二水和物を含有してよい。
【０１５８】
錠剤はまた、所望により界面活性剤  例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０、ならびに潤沢剤  例えば二酸化シリコンおよびタルクを含んでよい。存在する場合には、界面活性剤は錠剤の０．２ｗｔ％から５ｗｔ％包含してよく、そして潤沢剤は錠剤の０．２ｗｔ％から１ｗｔ％を包含してよい。
【０１５９】
錠剤はまた一般に滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物を含有する。滑剤は一般に、錠剤の０．２５ｗｔ％から１０ｗｔ％、好ましくは０．５ｗｔ％から３ｗｔ％を包含する。他の成分として、保存剤、抗酸化剤、芳香剤および着色剤を含んでよい。
【０１６０】
錠剤のブレンドを直接圧縮して錠剤を成型してよい。錠剤のブレンドまたはブレンドの各部分は錠剤化する前は、湿った、乾燥した、もしくは融解した顆粒状、融解凝結、または押出し成型のいずれかでよい。最終的な製剤は、一層またはそれより多くの層を包含してよく、コートされていてもされていなくてもよい。例として錠剤は、約８０ｗｔ％までの薬剤、約１０ｗｔ％から約９０ｗｔ％の結合剤、約０ｗｔ％から約８５ｗｔ％の希釈剤、約２ｗｔ％から約１０ｗｔ％の崩壊剤、および約０．２５ｗｔ％から約１０ｗｔ％の滑剤を含有する。錠剤の製剤に関するさらなる詳細は、H. Lieberman and L. Lachman, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1 (1980)を参照のこと。
【０１６１】
経口投与用固体製剤は、速放性/または修飾された放出であるように製剤化してよい。修飾された放出の製剤には、遅延された、持続された、パルス的な、コントロールされた、標的に対する、およびプログラムされた放出を含む。適切な修飾された放出の製剤の一般的な記載については、米国特許第６，１０６，８６４号を参照のこと。他の有用な放出技術、たとえば高エネルギー分散および浸透圧およびコーティング粒子の詳細については、Verma et al, Pharmaceutical Technology On-line (2001) 25(2): 1-14を参照のこと。コントロールされた放出を達成するための、咀嚼タイプのガムの使用の考察については、ＷＯ  ００/３５２９８を参照のこと。
【０１６２】
開示した化合物（式１および塩）はまた、血流内、筋肉内、または内臓内に直接投与してもよい。非経口投与の適切な手段は、静脈内、動脈内、腹腔内、包膜内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、および皮下を含む。非経口投与のための適切な器具は、針（マイクロ針を含む）付注射器、針なし注射器、および輸液技術を含む。
【０１６３】
非経口製剤は、典型的には賦形剤、例えば塩、炭水化物、およびバッファー剤（好ましくはｐＨ３から９に）を含有してよい水溶液であるが、一部の適用に関しては、無菌非水溶性溶液として、または適切なビヒクル、例えば無菌の発熱物質を含まない水と合わせて使用する乾燥した形として、より適切に製剤化してもよい。例えば凍結乾燥による無菌状態下での非経口製剤の調製は、当業者に周知の標準的な医薬技術を用いて、容易に達成してよい。
【０１６４】
非経口溶液の調製に使用する開示した化合物の溶解度は、適当な製剤技術の使用により、例えば溶解度増強剤の組み込むことにより、増加させてよい。非経口投与用製剤は、上に記載したような速放性および/または修飾された放出であるように製剤化してよい。したがって開示した化合物は、活性化合物の長期間の放出を提供する植込み型デポとして投与するため、より堅牢な形に製剤化してよい。
【０１６５】
本発明の化合物はまた、経皮的に（dermallyもしくはtransdermally）、皮膚または粘膜に局所的に投与してよい。この目的のための典型的な製剤は、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散布剤、ドレッシング、フォーム、フィルム、皮膚用パッチ、カシェ剤、植込み、スポンジ、ファイバー、バンデージ、およびミクロエマルジョンを含む。リポソームもまた使用してよい。典型的な担体は、アルコール、水、ミネラルオイル、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールを含む。局所製剤はまた、透過増強剤を含んでよい。例えば、Finnin and Morgan, J Pharm Sci (1999) 88(10): 955-958 を参照のこと。
【０１６６】
局所投与のその他の手段は、イオントフォレシス、エレクトロポレーション、フォノフォレシス、ソノフォレシス、および針なし注射器（例えばＰＯＷＤＥＲＪＥＣＴ）またはマイクロ針注射器による送達を含む。局所投与用製剤は、上に記載したように速放性および/または修飾された放出であるように製剤化してよい。
【０１６７】
開示した化合物はまた、鼻腔内にまたは吸入器により、典型的には乾燥粉末（単独で、例えばラクトースとの乾燥ブレンド中の混合物として、または例えばリン脂質と混合した混合成分の粒子として）の形で、乾燥粉末の吸入器から、または加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器（好ましくは微細な霧を発生させるための電気流体力学を用いての噴霧器）、または適切な高圧ガス  例えばジクロロフルオロメタンを用いたもしくは用いないネブライザーからのエアゾールスプレーとして、投与することができる。加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器、またはネブライザーは、活性化合物、分散剤、可溶化剤、または活性化合物の長期間の放出のための物質（例えばＥｔＯＨもしくはＥｔＯＨ水溶液）、高圧ガスとして供給する１つまたはそれより多くの溶媒、および所望による界面活性剤  例えばソルビタントリオレートもしくはオリゴ乳酸を包含する、溶液または懸濁液を含有する。
【０１６８】
乾燥粉末製剤または懸濁液製剤中に使用する前に、薬剤製品は吸入による送達に適するサイズ（典型的には５ミクロン未満）に微粒子化する。これは、あらゆる適当な粉砕法、例えばスパイラスジェットミル、流動層ジェットミル、ナノ粒子を形成するための超臨界流体処理、高圧による均質化、またはスプレー乾燥により達成してよい。
【０１６９】
吸入器および吹き入れ器に使用するためのカプセル、ブリストルおよびカートリッジ（例えばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製）は、活性化合物、適切な粉末ベース  例えばラクトースまたはスターチ、および性能を修飾する物質  例えばＬ−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウム、の粉末混合物を含有するように製剤化してよい。ラクトースは、無水物、または好ましくは一水和物であってよい。他の適切な賦形剤として、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、およびトレハロースを含む。
【０１７０】
微細な霧を作成するために電気流体力学を用いる噴霧器において使用するための適切な溶液製剤は、一発動作用当たり本発明の化合物  １μｇから２０ｍｇを含有してよく、一発動作用の容量は１μｌから１００μｌまでと多様でよい。典型的な製剤は、本発明の化合物、プロピレングリコール、無菌水、ＥｔＯＨ、およびＮａＣｌを包含してよい。プロピレングリコールの代わりに使用してよい代替溶媒は、グリセロールおよびポリエチレングリコールを含む。
【０１７１】
吸入/鼻腔内投与用の製剤は、速放性および/または、例えばＤＬ−乳酸・グリコール酸共重合体(poly(DL-lactic-coglycolic acid))（ＰＧＬＡ）を用いての修飾された放出であるように製剤化してよい。適切な芳香剤  例えばメントールおよびレボメントール(levomenthol)、または甘味剤  例えばサッカリンもしくはサッカリンナトリウムを、吸入/鼻腔内投与を意図した製剤に添加してよい。
【０１７２】
乾燥粉末の吸入器およびエアゾールの場合、投与量ユニットは、測定された量を送達する弁という手段により決定する。本発明に従ってのユニットは、典型的には活性な医薬成分  １００μｇから１０００μｇを含有する測定された用量または“プッシュ”を投与するように調整する。１日の総用量は典型的には、１日１回の用量で、またはより一般的には１日を通しての分割用量として投与してよい、１００μｇから１０ｍｇの範囲となる。
【０１７３】
活性化合物は、経直腸または経膣により、例えば座剤、ペッサリー、または浣腸剤の形で投与してよい。ココアバターは伝統的な座剤ベースであるが、適当な場合には様々な代替物質を使用してよい。経直腸/経膣投与用製剤は、上に記載したように速放性および/または修飾された放出であるように製剤化してよい。
【０１７４】
開示した化合物はまた、目または耳に直接、典型的には等張のｐＨ調節した無菌生理食塩水中の微粒子化した懸濁液または溶液の液滴の形で投与してよい。眼球および耳への投与に適する他の製剤は、軟膏、生分解性（例えば吸収可能なゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えばシリコン）の植込み、カシェ剤、レンズ、および粒子または小胞のシステム  例えばニオソームまたはリポソームを含む。ポリマー、例えば架橋したポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースのポリマー（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース）、またはヘテロポリサッカリドポリマー（例えばgelan gum）を、保存剤、例えば塩化ベンザルコニウムと合わせて組み込んでよい。そのような製剤はまた、イオントフォレシスにより送達してよい。眼球/耳(andial)への投与用の製剤は、上に記載したように速放性および/または修飾された放出であるように製剤化してよい。
【０１７５】
開示した化合物は、それらの溶解度、溶解速度、味覚のマスキング、バイオアベイラビリティーおよび/または安定性を改善するため、可溶性の巨大分子の実体  例えばシクロデキストリンまたはポリエチレングリコール含有ポリマーと結合させてよい。例えば薬剤−シクロデキストリン複合体は、ほとんどの投与剤形および投与経路に一般に有用であることが見出されている。包接複合体および非包接複合体の双方とも使用してよい。薬剤との直接的な複合体形成に代わるものとして、シクロデキストリンを補助的な添加物、すなわち担体、希釈剤または可溶化剤として使用してもよい。アルファ−、ベータ−、ガンマ−シクロデキストリンはこれらの目的のために一般に使用される。例えば国際特許出願ＷＯ  ９１/１１１７２、ＷＯ  ９４/０２５１８、およびＷＯ  ９８/５５１４８を参照のこと。
【０１７６】
上の記載は説明することを意図しており、制限することを意図してはいないものと理解されなければならない。多くの態様は、上の記載を読めば当業者には明白であろう。したがって本発明の範囲は、上の記載に関して決定されるのではなく、代わりに添付の請求項に関して、そのような請求項が権利を有する均等物の全範囲と共に決定されなければならい。特許、特許出願および特許公開を含むすべての論説および参考文献の開示を、それらの全内容においておよび全目的に関して、本明細書において参照として援用する。
【実施例】
【０１７７】
（実施例１）
（経口イリノテカンの製剤）
薬剤製品経口イリノテカンは、半固体マトリックスの塩酸イリノテカン三水和物として、５、２０、５０ｍｇを含有するハードゼラチンカプセル中に供給する。
【０１７８】
５、２０、５０ｍｇカプセルの組成を表５に報告する。
【０１７９】
【表５】
2008501007.tif 000009
【０１８０】
５、２０、５０ｍｇのカプセルを区別するため、カプセルシェルの外側表面に色帯を付けた（すなわち色帯はカプセル内容物と直接接触しないことになる）、すなわち
・５ｍｇ投与量、サイズ２、セルフロッキングハードゼラチンカプセル、ライキャップ（登録商標）型、不透明白色のボディーおよびキャップにて。
【０１８１】
・２０ｍｇ投与量、サイズ２、セルフロッキングハードゼラチンカプセル、ライキャップ（登録商標）型、不透明白色ボディー、および不透明白色に赤色でプリントした帯のキャップにて。
【０１８２】
・５０ｍｇ投与量、サイズ０、セルフロッキングハードゼラチンカプセル、ライキャップ（登録商標）型、不透明白色ボディー、および不透明白色に黒色でプリントした帯のキャップにて。
薬剤製品は、子供に安全な不正開封防止付プラスチックスクリューキャップの、不透明白色ＨＤＰＥビン中にて、コントロールされた室温で保存した。
【０１８３】
（実施例２）
（経口イリノテカンおよびカペシタビンの投与方法）
イリノテカンは、１日１回の経口用量として、３週毎の治療サイクルの第１日から５日に投与した。イリノテカンは、毎朝ほぼ同じ時刻に水と共に投与し、イリノテカン服用の前後１時間は絶食とした。絶食は、治験以外の処方薬または非処方薬の摂取の禁断を含むものとした。グレープフルーツジュースは、腸壁においてある種の薬剤のチトクロームＰ４５０  ３Ａ４を介しての代謝を阻害することが示された[Greenblatt, D, von Moltke, L, Harmatz, J. et al. Time course of recovery of cytochrome P450 3A function after single doses of grapefruit juice. Clinical Pharmacology and Therapeutics 9: 74: 2 121-129 2003年4月]。経口イリノテカンの成分の代謝は、Ｐ４５０  ３Ａ４を介するため、グレープフルーツジュースは、経口イリノテカン投与の少なくとも３日前または４時間後は摂取しないものとした。実際に算出した体表面積に基づいて、イリノテカンカプセルの適当な１日の用量をコップ１杯の水道水（１５０−２００ｍＬ）と共に一度に嚥下させた。各サイクルの治療第１日は、病院で投与した。その後患者には、治療の各１回のコースの期間中に家庭で服用するための、カプセルの相当の供給量を与えた。
【０１８４】
カペシタビンは、ゼローダ（登録商標）という薬品名でRoche Labratories, Nutley NJ 07110 より市販にて入手できる。カペシタビンは、分割用量として１日２回、３週毎の治療サイクルの第６-１４日（第１−５日の経口イリノテカン投与後）に、経口投与した。カペシタビンは、毎朝および毎夕ほぼ同じ時刻に、食後３０分以内、各投与間におよそ１２±２時間おいて、水（フルーツジュース不可）と共に投与した。実際に算出した体表面積に基づいて、カペシタビン錠剤の適当な用量をコップ１杯の水道水（１５０−２００ｍＬ）と共に一度に嚥下させた。患者には、治療の各１回のコースの期間中に家庭で服用するための、錠剤の相当の供給量を与えた。
【０１８５】
（実施例３）
（進行固形腫瘍の患者における経口イリノテカンおよびカペシタビンの半固体マトリックス製剤の安全性、薬物動態学、およびバイオアベイラビリティーの試験）
経口イリノテカンは、細胞周期を繰り返す腫瘍細胞のＳＮ−３８（イリノテカンの活性代謝産物）への遅延性の暴露を安全におよび簡便に達成する可能性を有する。イリノテカンＳＳＭの最大耐用量（ＭＴＤ）は６０ｍｇ/ｍ２/日×５（Proc ASCO 22: 130, 2003 (#521)）であった。本試験は、第１−５日に投与した経口イリノテカンＳＳＭカプセル、続いて第６−１４日の経口カペシタビン、続いて第１５−２１日の休止期間の、最大耐用量（ＭＴＤ）、用量制限毒性（ＤＬＴ）を評価した。
【０１８６】
逐次投与群の患者には、３週毎に、経口イリノテカンを１日１回の５連続日、続いてカペシタビンを９連続日与えた。ＭＴＤは、２/３または２/６未満の患者がＤＬＴを経験する、最も高い用量レベルとして定義した。さらなる１１名の患者をＭＴＤにて治療した。以下の表６は、本試験に関するグレード３または４の有害事象の比率（パーセント）のまとめを提供する。有意な好中球減少による発熱は本試験からは報告されなかった。
【０１８７】
【表６】
2008501007.tif 000010
【０１８８】
以下の試験デザインは、ＭＴＤを決定するための用量漸増試験を包含する第一ステージＡにおいて使用した。試験の第２ステージであるステージＢは、１０名より多くの試験被験者について、ＭＴＤでの試験デザインの成否を評価した。この試験において３週試験サイクルの間に、イリノテカンをカプセルとして１日１回、第１−５日に、続いてカペシタビンを１日２回、第６−１４日に経口投与した。カペシタビンは朝１回、夜１回、投与した。以下の用量レベル（ｍｇ/ｍ２体表面積）を使用した：（ａ）４０ｍｇ/ｍ２イリノテカン１日１回（ＱＤ）および８００ｍｇ/ｍ２カペシタビン１日２回（ＢＩＤ）；ならびに（ｂ）５０ｍｇ/ｍ２イリノテカンＱＤおよび８００ｍｇ/ｍ２カペシタビンＢＩＤ。用量の漸増は、３−６名の試験被験者の連続するコホートにおいて行った。ＭＴＤは、６名中２名未満の用量制限毒性（ＤＬＴ）を伴う最も高い用量レベルとして定義した。ＤＬＴは、試験の第１サイクルの間の以下の有害事象；（ａ）血液学的毒性：グレード４の好中球減少、好中球減少による発熱、好中球減少による感染、またはグレード４の血小板減少、（ｂ）最大のロペラミド治療にもかかわらす、グレード３より高いまたは等しい下痢；（ｃ）最大の制吐薬治療にもかかわらず、グレード２より高いまたは等しい嘔気または嘔吐；（ｄ）グレード３より高いまたは等しい非血液学的毒性；（ｅ）治療コース完了の失敗；および（ｆ）第３５日までの、グレード１より低いまたは等しいまでの回復の失敗、のいずれかとして定義した。
【０１８９】
以下の選択基準は、試験被験者を以下の表７に示した試験に対して資格を認めるために使用した。本試験に関する除外基準を表８に示す。
【０１９０】
【表７】
2008501007.tif 000011
【０１９１】
【表８】
2008501007.tif 000012
【０１９２】
以下の表９は、本試験に参加した患者の特徴のリストを提供する。
【０１９３】
【表９】
2008501007.tif 000013
【０１９４】
以下の表１０は、表９のコホート＃１および＃２の患者の治療中に観察された用量制限毒性を示す。
【０１９５】
【表１０】
2008501007.tif 000014
【０１９６】
以下の表１１は、表９のコホート＃１および＃２の患者の治療中に観察されたグレード３および４の用量制限毒性を示す。
【０１９７】
【表１１】
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【０１９８】
以下の表１２は、表９のコホート＃１および＃２の治療中に必要とされた用量減量を示す。
【０１９９】
【表１２】
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【０２００】
以下の表１３は、表９のコホート＃１および＃２の治療中の治療中止の理由を示す。
【０２０１】
【表１３】
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【０２０２】
以下の表１４は、表９のコホート＃１および＃２の治療中のステージ２の最善の応答を示す。
【０２０３】
【表１４】
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【０２０４】
以下の表１５は、表９のコホート＃１および＃２の治療中の最善の腫瘍応答を示す。
【０２０５】
【表１５】
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【０２０６】
出願者らは、続いてのカペシタビンの逐次投与を組み合わせての、カプセル中の半固体マトリックス製剤としての経口イリノテカンの投与が、多様な癌の有効な治療法を提供し、イリノテカンおよび５−ＦＵによる静脈内投与療法に代わる簡便な代替法を提供することを発見した。
【０２０７】
経口イリノテカンを３週毎に、１日１回×５日、４０ｍｇ/ｍ２/日の用量で投与し、その際続いてカペシタビン８００ｍｇ/ｍ２、１日２回、９日投与する投薬レジメンは、患者にとって十分に耐えられることを発見した。好ましい安全性のプロフィールは、有害事象の低い発生率および用量減量の限定された例数（１２８サイクル中２サイクル）に反映されている。驚くことに好中球減少による発熱はこれらの試験中報告されなかった。
【０２０８】
イリノテカンおよびカペシタビンの他の用量での組合せ、例えばイリノテカン５０ｍｇ/ｍ２/日に続いてカペシタビン８００または１０００ｍｇ/ｍ２/日、１日２回もまた使用してよいものと考えられる。加えて、イリノテカンの代謝および排泄に関与するＵＧ１Ａ１およびその他の遺伝子についての、参加した患者の遺伝子薬理学的評価を、有害関連事象を限定するために利用してよい。
【国際調査報告】
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