(57)【要約】  本発明は、その４’’位が置換された式（Ｉ）で示される１５−員マクロライドおよびその医薬上許容される誘導体に、その製造方法に、およびヒトまたは動物体の全身もしくは局所細菌感染症の治療または予防におけるそれらの使用に関する。2008540504.tif 000071                    （Ｉ）
2008540504.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2008540504.tif 000061
（Ｉ）
［式中：
Ａは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ７）−から選択される二価ラジカルであり；
Ｒ１は、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｄＸＲ８であり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、水素、９〜１０員縮合二環式ヘテロアリールにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルまたはＣ２−６アルケニルであり；
Ｒ４は、ヒドロキシ、９〜１０員縮合二環式ヘテロアリールにより置換されていてもよいＣ２−６アルケニルオキシ、またはＣ１−６アルコキシもしくは−Ｏ（ＣＨ２）ｅＮＲ７Ｒ９により置換されていてもよいＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ５は、ヒドロキシであるか、あるいは
Ｒ４とＲ５は、介在する原子と一緒になって、以下の構造：
【化２】
2008540504.tif 000062
［式中：
Ｙは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＮ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１０）−または−ＣＨ（ＳＲ１０）−から選択される二価ラジカルである：但し、Ａが−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ７）−である場合、Ｙは−Ｏ−である］
を有する環式基を形成し；
Ｒ６は、水素またはフッ素であり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８は、以下の構造：
【化３】
2008540504.tif 000063
または
【化４】
2008540504.tif 000064
を有する複素環式基であり；
Ｒ９は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１０は、水素；または置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５もしくは６員ヘテロアリールもしくは置換されていてもよい９〜１０員縮合二環式ヘテロアリールから選択される基により置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１１は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＯ２または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＳＯ２Ｒ７であり；
Ｒ１２は、水素；ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２により置換されていてもよいＣ１−４アルキル；ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２により置換されていてもよいＣ２−４アルケニル；Ｃ１−４アルコキシ；Ｃ３−７シクロアルキル；−ＮＨ２；−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）；−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２；（Ｃ１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）；または置換されていてもよいフェニルもしくはベンジルであり；
Ｒ１３は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４チオアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２であり；
Ｒ１４は、水素；またはハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルもしくは−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルから独立して選択される３個までの基により置換されていてもよいＣ１−６アルキル；−（ＣＨ２）ｑヘテロシクリル；−（ＣＨ２）ｑヘテロアリール；−（ＣＨ２）ｑアリール；または−（ＣＨ２）ｑＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ１５は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいフェニルもしくはベンジル、アセチルまたはベンゾイルであり；
Ｒ１６は、水素またはＲ１３であるか、あるいはＲ１６とＲ１２は連結して、二価ラジカル−Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）ｔ−、−ＮＲ７（ＣＨ２）ａ−、−ＯＣＨ２ＮＲ７−、−ＳＣＨ２ＮＲ７−、−ＣＨ２ＮＲ７ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＣＨ２−または−（ＣＨ２）ａＮＲ７−を形成し；
Ｒ１７は、水素であるか、あるいはＲ１７とＲ１２は連結して、基−Ｓ（ＣＨ２）ｂ−、−ＮＲ７（ＣＨ２）ｂ−、または−Ｏ（ＣＨ２）ｂ−から選択される二価ラジカルを形成し；
Ｒ１８は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであり；
Ｘは、−Ｕ（ＣＨ２）ｖＢ（ＣＨ２）ｖＤ−、−Ｕ（ＣＨ２）ｖＢ−Ｒ１８−、−Ｕ（ＣＨ２）ｖＢ（ＣＨ２）ｖＤ（ＣＨ２）ｖＥ−、−Ｕ（ＣＨ２）ｖＢ（ＣＨ２）ｖＤ−Ｒ１８−であるか、あるいは：
【化５】
2008540504.tif 000065
または
【化６】
2008540504.tif 000066
から選択される基であり；
Ｕ、Ｂ、ＤおよびＥは、独立して、−Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｚ−、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）−または−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒ１５］−から選択される二価ラジカルであり；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ１６）−または−Ｎ−であり；
ａは、１または２であり；
ｂは、１〜３の整数であり；
ｄは、０または１〜５の整数であり；
ｅは、２〜４の整数であり；
ｊおよびｚは、それぞれ独立して０〜２の整数であり；
ｑは、０〜４の整数であり；
ｔは、２または３であり；
ｖは、１〜８の整数である］
で示される化合物、またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項２】
Ａが−Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ２−であるところの、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ）２Ｎ−、−Ｎ（ＣＨ２）Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）Ｎ−または−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）３−であるところの、請求項１または２に記載の化合物
【請求項４】
ｄが、２または３であるところの、上記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ａが、−Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１が、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｄＲ８であり；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ３が、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ２−６アルケニルであり；
Ｒ４およびＲ５が、ヒドロキシであり；そして
Ｒ７が、水素またはＣ１−６アルキルであるところの、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項６】
Ｒ８が、以下の構造：
【化７】
2008540504.tif 000067
［式中、
複素環式は、６または７位で連結されており；
Ｗが、−ＣＨ−または−Ｎ−であり；
Ｒ１１が、水素、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＯ２または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＳＯ２Ｒ７であり；
Ｒ１２が、水素；Ｃ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル；ＮＨ２；Ｃ３−７シクロアルキルまたは−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２であり；
Ｒ１３が、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、または−ＮＨ２であり；
Ｒ１４が、水素またはＣ１−６アルキルであり；そして
Ｒ１７が、水素である］
を有する複素環式基であるところの、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項７】
Ｘが、−Ｕ（ＣＨ２）ｖＢ（ＣＨ２）ｖＤ−、−Ｕ（ＣＨ２）ｖＢ−Ｒ１８−、−Ｕ（ＣＨ２）ｖＢ（ＣＨ２）ｖＤ（ＣＨ２）ｖＥ−、または−Ｕ（ＣＨ２）ｖＢ（ＣＨ２）ｖＤ−Ｒ１８−であり；
Ｕ、Ｂ、ＤおよびＥは、独立して−Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｚ−から選択される二価ラジカルであり；
Ｒ１５が、水素またはＣ１−４アルキルであり；そして
Ｒ１８が、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであるところの、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項８】
Ｒ１１が、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであるところの、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される誘導体
【請求項９】
Ｘが、−Ｏ（ＣＨ２）ｖＯ（ＣＨ２）ｖＮ（Ｒ３０）−または−Ｏ（ＣＨ２）ｖＯＲ３３−であり、Ｒ３０が、ＨまたはＣＨ３であり、そしてＲ３３がＣ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであるところの、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ８が、以下の構造：
【化８】
2008540504.tif 000068
［式中：
複素環式は、６または７位で連結されており、ｊ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１７は、請求項１で定義されたものである］
を有する複素環式基であるところの、上記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１１が、水素、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり：
Ｒ１２が、水素；ヒドロキシ、シアノもしくはＮＨ２により置換されていてもよいＣ１−４アルキル；ＮＨ２；Ｃ１−４アルコキシまたはＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ１３が、ハロゲンであり；そして
Ｒ１７が、水素であるところの、請求項１０に記載の化合物、またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項１２】
実施例１〜９のいずれかで定義される請求項１に記載の化合物、またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項１３】
４’’（Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［２−（３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ）−エトキシ］−エトキシ｝−プロピオニル｝−アジスロマイシン；
４’’（Ｓ）−Ｎ−（３−｛２−［２−（３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ）−エトキシ］−エトキシ｝−プロピオニル｝−アジスロマイシン；
４’’（Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［３−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロポキシ］−エトキシ｝−プロピオニル）−アジスロマイシン；
４’’−（Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［３−（３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロポキシ］−エトキシ｝−プロピオニル）−アジスロマイシン；
４’’−（Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［３−（３−カルボキシ−１−（２−メトキシ−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロポキシ］−エトキシ｝−プロピオニル）−アジスロマイシン；
４’’（Ｓ）−Ｎ−（３−｛２−［３−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロポキシ］−エトキシ｝−プロピオニル）−アジスロマイシン；
４’’（Ｓ）−Ｎ−（３−｛２−［３−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロポキシ］−エトキシ｝−プロピオニル）−アジスロマイシン；または
４’’（Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［３−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロポキシ］−エトキシ｝−プロピオニル）−アジスロマイシン
から選択される化合物、またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項１４】
ａ）式（ＩＩ）：
【化９】
2008540504.tif 000069
（ＩＩ）
で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
ＨＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｄＸａＲ８ａ
（ＩＩＩ）
［式中、ＸａおよびＲ８ａは、請求項１で定義されるＸおよびＲ８であるか、またはＸおよびＲ８に変換できる基である］
で示される酸の適切な活性化誘導体と反応させ、請求項１で示される化合物（ここで、ｄは１〜５の整数である）を生成すること；
ｂ）式（ＩＩ）で示される化合物を、イソシアネートＯＣＮＸａＲ８ａと反応させ、請求項１で示される化合物（ここで、ｄは０であり、ＵはＮＨ−である）を生成すること；
ｃ）式（ＩＩ）で示される化合物を、塩化カルバモイルＣｌＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）ＸａＲ８ａと反応させ、請求項１に記載の化合物（ここで、ｄは０であり、Ｕは−Ｎ（Ｒ１５）−である）を生成すること；
ｄ）式（ＩＶ）：
【化１０】
2008540504.tif 000070
（ＩＶ）
で示される化合物を、式  ＸａＲ８ａ  （Ｖ）で示される化合物（ここで、Ｒ８ａおよびＸａは、請求項１で定義されるＲ８およびＸであるか、またはＲ８およびＸに変換できる基であり、Ｌは、適切な脱離基である）と反応させ、請求項１に記載の化合物（ここで、Ｕは、−Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｏ−または−Ｓ−から選択される基である）を生成すること；あるいは
ｅ）式（Ｉ）で示されるある化合物を、式（Ｉ）で示される別の化合物に変換すること；そして
次いで、要すれば、得られた式（Ｉ）で示される化合物をその医薬上許容される誘導体に変換することを含む、請求項１に記載の化合物の調製方法。
【請求項１５】
治療での使用のための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
ヒトもしくは動物の体における全身もしくは局所細菌感染症の処置または予防における使用のための医薬の製造における、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
ヒトもしくは動物の体における全身もしくは局所細菌感染症の処置または予防における使用のための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
細菌感染症を根絶するためのヒトまたはヒト以外の動物の体の処置方法であって、そのような処置を必要とする体に請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項１９】
医薬上許容される賦形剤、希釈剤および／または担体と共に、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２００５年５月１０日に出願された米国仮出願番号第６０／６７９，７７８号（出典明示により完全に本明細書の一部とされる）に対する優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、抗菌活性、特に抗細菌活性を有する新規な半合成マクロライドに関する。より具体的には、本発明は、その４’’位が置換されている１５−員マクロライドに、それらの調製方法に、それらを含む組成物に、および医薬でのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
マクロライド抗細菌試薬は、細菌感染症の処置または予防に有用であることが知られている。しかしながら、マクロライド−耐性細菌株の出現が、新たなマクロライド化合物を開発する必要性をもたらす結果となっている。例えば、欧州特許第０  ８９５  ９９９号は、抗細菌活性を有する４’’位でモディファイされた誘導体を記載する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明に関して、我々は、抗菌活性を有する新たな４’’位で置換された１５−員マクロライドを見出した。
従って、本発明は、一般式（Ｉ）：
【化１】
2008540504.tif 000003
（Ｉ）
［式中、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ７）−から選択される二価ラジカルであり；
Ｒ１は、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｄＸＲ８であり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、水素、９〜１０員縮合二環式ヘテロアリールにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルまたはＣ２−６アルケニルであり；
Ｒ４は、ヒドロキシ、９〜１０員縮合二環式ヘテロアリールにより置換されていてもよいＣ２−６アルケニルオキシ、またはＣ１−６アルコキシもしくは−Ｏ（ＣＨ２）ｅＮＲ７Ｒ９により置換されていてもよいＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ５は、ヒドロキシであるか、あるいは
Ｒ４とＲ５は、介在する原子と一緒になって、以下の構造：
【化２】
2008540504.tif 000004
［式中、Ｙは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＮ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１０）−または−ＣＨ（ＳＲ１０）−から選択される二価ラジカルである、但し、Ａが−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ７）−である場合、Ｙは−Ｏ−である］
を有する環式基を形成し；
Ｒ６は、水素またはフッ素であり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８は、以下の構造：
【化３】
2008540504.tif 000005
または
【化４】
2008540504.tif 000006
を有する複素環式であり；
Ｒ９は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、または置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５もしくは６員ヘテロアリールもしくは置換されていてもよい９〜１０員縮合二環式ヘテロアリールから選択される基により置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１１は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＯ２または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＳＯ２Ｒ７であり；
Ｒ１２は、水素；ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２により置換されていてもよいＣ１−４アルキル；ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２により置換されていてもよいＣ２−４アルケニル；Ｃ１−４アルコキシ；Ｃ３−７シクロアルキル；−ＮＨ２；−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）；−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２；（Ｃ１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）；または置換されていてもよいフェニルもしくはベンジルであり；
Ｒ１３は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４チオアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２であり；
Ｒ１４は、水素、またはハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルもしくは−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルから独立して選択される３個までの基により置換されていてもよいＣ１−６アルキル；−（ＣＨ２）ｑヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｑヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｑアリール、または−（ＣＨ２）ｑＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ１５は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいフェニルもしくはベンジル、アセチルまたはベンゾイルであり；
Ｒ１６は、水素またはＲ１３であるか、あるいはＲ１６とＲ１２は連結して、二価ラジカル−Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）ｔ−、−ＮＲ７（ＣＨ２）ａ−、−ＯＣＨ２ＮＲ７−、−ＳＣＨ２ＮＲ７−、−ＣＨ２ＮＲ７ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＣＨ２−または−（ＣＨ２）ａＮＲ７−を形成し；
Ｒ１７は、水素であるか、あるいはＲ１７とＲ１２は連結して、基−Ｓ（ＣＨ２）ｂ−、−ＮＲ７（ＣＨ２）ｂ−、または−Ｏ（ＣＨ２）ｂ−から選択される二価ラジカルを形成し；
Ｒ１８は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであり；
Ｘは、−Ｕ（ＣＨ２）ｖＢ（ＣＨ２）ｖＤ−、−Ｕ（ＣＨ２）ｖＢ−Ｒ１８−、−Ｕ（ＣＨ２）ｖＢ（ＣＨ２）ｖＤ（ＣＨ２）ｖＥ−、−Ｕ（ＣＨ２）ｖＢ（ＣＨ２）ｖＤ−Ｒ１８−であるか、あるいは：
【化５】
2008540504.tif 000007
または
【化６】
2008540504.tif 000008
から選択される基であり；
Ｕ、Ｂ、ＤおよびＥは、独立して、−Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｚ−、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）−または−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒ１５］−から選択される二価ラジカルであり；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ１６）−または−Ｎ−であり；
ａは、１または２であり；
ｂは、１〜３の整数であり；
ｄは、０または１〜５の整数であり；
ｅは、２〜４の整数であり；
ｊおよびｚは、それぞれ独立して０〜２の整数であり；
ｑは、０〜４の整数であり；
ｔは、２または３であり；
ｖは、１〜８の整数である］
で示される化合物、またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
【０００５】
（発明の詳しい記載）
本明細書中で用いられる用語「医薬上許容される」は、医薬での使用に適している化合物を意味する。医薬での使用に適している本発明の化合物の塩および溶媒和物は、その対イオンまたは会合した溶媒が医薬上許容されるものである。しかしながら、医薬上許容されない対イオンまたは会合した溶媒を有する塩および溶媒和物は、例えば、本発明の他の化合物の調製、およびその医薬上許容される塩および溶媒和物の調製における中間体としての使用について、本発明の範囲内にある。
【０００６】
本明細書中で用いられる用語「医薬上許容される誘導体」は、受容者に投与することで、本発明の化合物、またはその活性代謝物もしくは残余物を（直接的にまたは間接的に）提供することができる、本発明の化合物の医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ、例えば、エステルを意味する。そのような誘導体は、当業者には過度の実験を行うことなく認められる。それでも、Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 第５版, Vol 1: Principles and Practice（誘導体を教示する範囲で出典明示により本明細書の一部とされる）を参照することができる。好ましい医薬上許容される誘導体は、塩、溶媒和物，エステル、カルバメートおよびリン酸エステルである。特に好ましい医薬上許容される誘導体は、塩、溶媒和物およびエステルである。さらに好ましい医薬上許容される誘導体は、塩およびエステルである。
【０００７】
本発明の化合物は、医薬上許容される塩の形態であってもよいし、および／または医薬上許容される塩として投与されてもよい。適切な塩についての報文は、Bergeら、J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19を参照のこと。
【０００８】
典型的には、医薬上許容される塩は、必要に応じて所望の酸または塩基により容易に調製することができる。塩は、溶液から沈殿させ、そして濾過して収集することができるし、または溶媒の蒸発により回収することができる。例えば、塩酸などの酸水溶液を、式（Ｉ）で示される化合物の水性懸濁液に加え、得られた混合物を蒸発乾固（凍結乾燥）させ、酸付加塩を固体として得ることができる。あるいは、式（Ｉ）で示される化合物を適当な溶媒、例えばイソプロパノールなどのアルコールに溶かし、その酸を同じ溶媒に、または別の適切な溶媒に加えてもよい。次いで、得られた酸付加塩を、直接またはジイソプロピルエーテルまたはヘキサンなどのほぼ極性のない溶媒の添加により沈殿させ、濾過して単離してもよい。
【０００９】
適切な付加塩は、無機酸または有機酸から形成され、それは無毒な塩を形成し、例示としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、ピルビン酸塩、シュウ酸塩、オキサル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、サッカラート、安息香酸塩、アルキルもしくはアリールスルホン酸塩（例えば、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩）およびイセチオン酸塩がある。典型的な例としては、酢酸塩およびギ酸塩、例えばモノ、ジーもしくはポリ−酢酸塩またはギ酸塩が挙げられる。
【００１０】
医薬上許容される塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムやカリウムの塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムやマグネシウムの塩が挙げられ、有機塩基との塩には、第一、第二および第三級アミン、例えばイソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミンおよびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンが挙げられる。
本発明の化合物は、塩基性と酸性の両方の中心を有していてよく、そのため、双極性イオンの形態であってもよい。
【００１１】
有機化学の当業者には、多くの有機化合物が、それらが反応された、またはそれらが沈殿されもしくは結晶化された溶媒と共に複合体を形成し得ることは認められよう。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は「水和物」として知られている。本発明の化合物の溶媒和物は、本発明の範囲にある。式（Ｉ）で示される化合物の塩は、溶媒和物（例えば、水和物）からのものであってよく、本発明はまた、そのような溶媒和物をすべて含む。
【００１２】
本明細書中で用いられる用語「プロドラッグ」は、体内で、例えば血液中での加水分解により医療効果を有するその活性型に変換される化合物を意味する。医薬上許容されるプロドラッグは、A.C.S. Symposium SeriesのT. HiguchiおよびV. Stella, 「Prodrugs as Novel Delivery Systems」, Vol. 14、Edward B. Roche編、「Bioreversible Carriers in Drug Design」、American Pharmaceutical AssociationおよびPergamon Press, 1987に、そしてD. Fleisher, S. RamonおよびH. Barbra 「Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs」、Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130に記載されている（それぞれ出典明示により本明細書の一部とされる）。
【００１３】
プロドラッグは、共有結合されたいずれかの担体を有し、そのようなプロドラッグは患者に投与されると生体内（インビボ）で式（Ｉ）で示される化合物を放出する。プロドラッグは、一般に、そのモディフィケーションが慣用の操作もしくは生体内のいずれかにより開裂され、親化合物を生成するような方法で、官能基をモディファイすることにより調製される。プロドラッグには、例えば、ヒドロキシ基、アミン基またはスルフヒドリル基がいずれかの基に結合されており、患者に投与されると、開裂してヒドロキシ基、アミン基またはスルフヒドリル基を形成する、本発明の化合物が含まれる。従って、プロドラッグの代表的な例としては（限定されるものではないが）、式（Ｉ）で示される化合物のアルコール、スルフヒドリルおよびアミン官能基の酢酸塩、ギ酸塩および安息香酸誘導体が含まれる。さらに、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）の場合、エステル、例えばメチルエステル、エチルエステルおよびその類似物を用いてもよく。そのようなエステルは、それ自体で活性であり得るし、および／またはヒト体内の生体内条件下で加水分解されてもよい。適切な医薬上許容される生体内で加水分解されるエステル基は、ヒト体内で容易に崩壊し、その親酸またはその塩を放出するものが含まれる。
【００１４】
以後、本発明にかかる化合物に言及する場合、式（Ｉ）で示される化合物とその医薬上許容される誘導体の両方を含む。
【００１５】
立体異性体に関して、式（Ｉ）で示される化合物は１つ以上の不斉炭素原子を有する。示されるように一般式（Ｉ）では、立体的なくさび型の結合は、その結合が紙面の上にあることを示す。破線の結合は、その結合が紙面の下にあることを示す。波線の結合
【化７】
2008540504.tif 000009
は、その結合が紙面の上もしくは下のいずれであってもよいことを示す。従って、本発明は、４’’−炭素でのエピマーの両方を含む。
【００１６】
マクロライドにおける置換は、１つまたはそれ以上の不斉炭素原子を有し得ることも認められよう。従って、式（Ｉ）で示される化合物は、個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして生じ得る。そのような異性体型は、その混合物を含め、すべて本発明の範囲内に含まれる。
【００１７】
本発明の化合物がアルケニル基を含む場合、シス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）異性体もまた生じ得る。本発明は、本発明の化合物の個々の立体異性体、また適切な場合には、その個々の互変異性型、さらにそれらの混合物を含む。
【００１８】
ジアステレオ異性体またはシスおよびトランス異性体の分離は、慣用技術により、例えば分別結晶化、クロマトグラフィーまたはＨＰＬＣにより行うことができる。物質の立体異性体混合物もまた、光学的に純粋な対応する中間体から、あるいは適切なキラル支持体を用いた対応する混合物のＨＰＬＣなどの分割により、あるいは適切な光学的に活性な酸もしくは塩基を用いた対応する混合物との反応により形成されるジアステレオ異性体塩の分別結晶化により、調製することができる。
【００１９】
式（Ｉ）で示される化合物は、結晶形または非晶形であってよい。さらに、式（Ｉ）で示される化合物の結晶形のいくつかは、多形として存在してよく、それらは本発明に含まれる。
Ｒ６は、水素またはフッ素である。しかしながら、Ａが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ７）−である場合、Ｒ６は水素であることは認められよう。
【００２０】
Ｒ８が、以下の構造：
【化８】
2008540504.tif 000010
を有する複素環式基である場合、該複素環式は、以上で定義されたように５、６、７もしくは８位でＸ基と連結されている。１つの実施形態において、複素環式は、６もしくは７位で結合される。別の実施形態において、複素環式は、５または８位で連結される。存在する場合には、Ｒ１３基（群）は、該環のいずれかの部位で結合されていてもよい。１つの実施形態において、Ｒ１３基は、７位で結合される。
【００２１】
Ｒ８が、以下の構造：
【化９】
2008540504.tif 000011
［式中、Ｗは、−Ｃ（Ｒ１６）−であり、Ｒ１６はＲ１３またはＲ１６であり、そしてＲ１２は、連結されて二価ラジカル−Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）ｔ−、−ＮＲ７（ＣＨ２）ａ−、−ＯＣＨ２ＮＲ７−、−ＳＣＨ２ＮＲ７−、−ＣＨ２ＮＲ７ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＣＨ２−、−（ＣＨ２）ａＮＲ７−を形成する］
を有する複素環式基である場合、該複素環式は、以上で定義されたように、（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）位でＸ基と連結される。１つの実施形態において、複素環式は、（ｉ）位で連結されている。他の実施形態において、複素環式は、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）位で連結される。
【００２２】
Ｒ８は、以下の構造：
【化１０】
2008540504.tif 000012
を有する複素環式基である場合、該複素環式は、以上で定義されたように、５、６もしくは７位でＸ基と連結される。１つの実施形態において、複素環式は、６または７位で連結される。他の実施形態において、複素環式は、５位で連結される。
【００２３】
Ｒ８が、以下の構造：
【化１１】
2008540504.tif 000013
を有する複素環式基である場合、該複素環式は、以上で定義されたように、６、７、８もしくは９位でＸ基と連結される。１つの実施形態において、複素環式は、７または８位で連結される。他の実施形態において、複素環式は、６または９位で連結される。
【００２４】
Ｒ８が、以下の構造：
【化１２】
2008540504.tif 000014
［式中、Ｗは、−Ｃ（Ｒ１６）−であり、Ｒ１６は、Ｒ１３またはＲ１６であり、そしてＲ１２は、連結されて二価ラジカル−Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）ｔ−、−ＮＲ７（ＣＨ２）ａ−、−ＯＣＨ２ＮＲ７−、−ＳＣＨ２ＮＲ７−、−ＣＨ２ＮＲ７ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＣＨ２−、−（ＣＨ２）ａＮＲ７−を形成する］
を有する複素環式基である場合、以上で定義されたように、該複素環式は（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）位でＸ基と連結される。１つの実施形態において、該複素環式は、（ｉ）位で連結される。別の実施形態において、該複素環式は、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）位で連結される。
【００２５】
Ｒ８が、以下の構造：
【化１３】
2008540504.tif 000015
を有する複素環式基である場合、該複素環式は、以上で定義されたように、２、３または４位でＸ基と連結される。１つの実施形態において、該複素環式は、２または３位で連結される。別の実施形態において、該複素環式は、４位で連結される。
【００２６】
本明細書中で基または基の一部として用いられる用語「アルキル」は、特定の数の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素鎖を示す。例えば、Ｃ１−１０アルキルは、少なくとも１個、多くても１０個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルキルを意味する。本明細書中で用いられる「アルキル」の例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソブチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルが挙げられる。Ｃ１−４アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはｔ−ブチルが好ましい。
【００２７】
本明細書中で用いられる用語「Ｃ３−７シクロアルキル」基は、３個〜７個の炭素原子の非芳香族単環式炭化水素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを示す。
【００２８】
本明細書中で用いられる用語「アルコキシ」は、特定の数の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシ基を示す。例えば、Ｃ１−６アルコキシは、少なくとも１個、多くても６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシを示す。本明細書中で用いられる「アルコキシ」の例としては、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロプ−２−オキシ、ブトキシ、ブト−２−オキシ、２−メチルプロプ−１−オキシ、２−メチルプロプ−２−オキシ、ペントキシおよびヘキシルオキシが含まれる。Ｃ１−４アルコキシ基は、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロプ−２−オキシ、ブトキシ、ブト−２−オキシまたは２−メチルプロプ−２−オキシが好ましい。
【００２９】
本明細書中で基または基の一部として用いられる用語「アルケニル」は、特定の数の炭素原子を含み、そして少なくとも１つの二重結合を有する、直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素鎖を示す。例えば、用語「Ｃ２−６アルケニル」は、少なくとも２個、多くても６個の炭素原子を含み、少なくとも１つの二重結合を有する、直鎖もしくは分岐鎖のアルケニルを意味する。本明細書中で用いられる「アルケニル」の例としては、限定されるものではないが、エテニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、３−ヘキセニルおよび１，１−ジメチルブト−２−エニルが含まれる。−Ｏ−Ｃ２−６アルケニル型の基において、二重結合は酸素と隣接しないことが好ましいことは認められよう。
【００３０】
本明細書中で基または基の一部として用いられる用語「アルキニル」は、特定の数の炭素原子を含み、少なくとも１つの三重結合を有する、直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素鎖を示す。例えば、用語「Ｃ２−６アルキニル」は、少なくとも２個、多くても６個の炭素原子を含み、少なくとも１つの三重結合を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキニルを意味する。本明細書中で用いられる「アルキニル」の例としては、限定されるものではないが、エチニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、３−メチル−２−ブチニル、３−メチルブト−２−イニル、３−ヘキシニルおよび１，１−ジメチルブト−２−イニルが含まれる。−Ｏ−Ｃ２−６アルキニル型の基において、三重結合は、酸素と隣接しないことが好ましいことは認められよう。
【００３１】
本明細書中で用いられる用語「アリール」は、芳香族炭素環式部分、例えばフェニル、ビフェニルまたはナフチルを示す。
【００３２】
本明細書中で基または基の一部として用いられる用語「５または６員ヘテロアリール」は、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む単環式５または６員芳香族複素環を示す。例としては、限定されるものではないが、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびトリアジニルが含まれる。
【００３３】
本明細書中で基または基の一部として用いられる用語「９〜１０員縮合二環式へテロアリール」は、キノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、１，３−ベンゾジオキサゾリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、フリルピリジン、オキサゾロピリジルまたはベンゾチオフェニルを示す。
【００３４】
本明細書中で用いられる用語「ヘテロシクリル」は、特に定義しない限り、酸素、窒素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、単環式、または二環式の３〜１０員飽和または非芳香族、不飽和炭化水素環を示す。好ましくは、ヘテロシクリル環は、５個または６個の環原子を有する。ヘテロシクリル基の例としては、限定されるものではないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニルおよびチオモルホリノが含まれる。
【００３５】
本明細書中で基または基の一部として用いられる用語「５または６員複素環式基」は、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、単環式５または６員飽和炭化水素環を示す。そのようなヘテロシクリル基の例としては、限定されるものではないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニルおよびチオモルホリノが含まれる。
【００３６】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を示す。
本明細書中で用いられる用語「置換されていてもよいフェニル」、「置換されていてもよいフェニルもしくはベンジル」、「置換されていてもよい５または６員ヘテロアリール」、または「置換されていてもよい９〜１０員縮合二環式へテロアリール」は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノまたはジＣ１−４アルキルアミノ、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリールから選択される１〜３個の基により置換されている基を示す。
【００３７】
１つの実施形態において、Ａは、−Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ７）−である。Ａの代表的な例は、−Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ２−である。
１つの実施形態において、Ｒ３は、水素またはＣ１−４アルキルである。Ｒ３の代表的な例は、水素またはメチルである。
Ｒ４の代表的な例は、ヒドロキシおよびメトキシである。
Ｒ５の代表的な例は、ヒドロキシルである。
Ｒ６の代表的な例は、水素である。
Ｒ７の代表的な例は、Ｃ１−６アルキル、例えばＣ１−４アルキル、またはより具体的にはメチルである。
【００３８】
R8の代表的な例には、以下の構造：
【化１４】
2008540504.tif 000016
を有する複素環式基が挙げられ、ここで、該複素環式は、以上で定義されたように６または７位でＸ位と連結される。特に、該複素環式は６位で連結される。
【００３９】
１つの実施形態において、Ｒ１１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＯ２または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＳＯ２Ｒ７である。
Ｒ１１の代表的な例は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４である。
Ｒ１４の代表的な例は、水素である。
【００４０】
１つの実施形態において、Ｒ１２は、水素；ヒドロキシ、シアノ、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２により置換されていてもよいＣ１−４アルキル；ヒドロキシ、シアノ、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２により置換されていてもよいＣ２−４アルケニル；Ｃ１−４アルコキシ；Ｃ３−７シクロアルキル；−ＮＨ２；−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）；−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２；（Ｃ１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）；または置換されていてもよいフェニルもしくはベンジルである。
【００４１】
Ｒ１２の代表的な例は、Ｃ３−７シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、Ｃ１−４アルキル（例えば、エチル）、Ｃ１−４アルコキシ（例えば、２−メトキシエチル）または−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２（例えば、ジメチルアミン）により置換されていてもよいＣ１−４アルキルである。
【００４２】
Ｒ１３の代表的な例は、ハロゲン、例えば塩素である。
１つの実施形態において、Ｒ１５は、水素またはＣ１−４アルキルである。Ｒ１５の代表的な例は、水素またはメチルである。
Ｒ１６の代表的な例は、水素である。
Ｘの代表的な例は、−Ｕ（ＣＨ２）ｖＢ（ＣＨ２）ｖＤ−、−Ｕ（ＣＨ２）ｖＢ−Ｒ１８−、例えば−Ｕ（ＣＨ２）ｖＢ−Ｒ１８−である。
Ｕ、Ｂ、ＤおよびＥの代表的な例には、二価ラジカル−Ｎ（Ｒ１５）−および−Ｏ−が挙げられる。
Ｒ１８の代表的な例は、Ｃ１−８アルキル（例えば、Ｃ１−４アルキル、より具体的にはエチルまたはプロピル）である。
【００４３】
１つの実施形態において、Ｕは、−Ｏ−を示す。
１つの実施形態において、Ｂは、−Ｏ−を示す。
１つの実施形態において、Ｄは、−Ｎ（Ｒ１５）−、例えば−ＮＨ−を示す。
ｄの代表的な例は、１〜４である。１つの実施形態において、ｄは、２である；他の実施形態において、ｄは３である。
ｖの代表的な例は、１〜４である。１つの実施形態において、ｄは、２である；他の実施形態において、ｄは、３である。
１つの実施形態において、ｊは、０または１である。
【００４４】
本発明の化合物には、
４’’（Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［２−（３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ）−エトキシ］−エトキシ｝−プロピオニル｝−アジスロマイシン；
４’’（Ｓ）−Ｎ−（３−｛２−［２−（３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ）−エトキシ］−エトキシ｝−プロピオニル｝−アジスロマイシン；
４’’（Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［３−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロポキシ］−エトキシ｝−プロピオニル）−アジスロマイシン；
４’’−（Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［３−（３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロポキシ］−エトキシ｝−プロピオニル）−アジスロマイシン；
４’’−（Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［３−（３−カルボキシ−１−（２−メトキシ−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロポキシ］−エトキシ｝−プロピオニル）−アジスロマイシン；
４’’（Ｓ）−Ｎ−（３−｛２−［３−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロポキシ］−エトキシ｝−プロピオニル）−アジスロマイシン；
４’’（Ｓ）−Ｎ−（３−｛２−［３−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロポキシ］−エトキシ｝−プロピオニル）−アジスロマイシン；および
４’’（Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［３−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロポキシ］−エトキシ｝−プロピオニル）−アジスロマイシン
、およびその医薬上許容される誘導体が挙げられる。
【００４５】
本発明に関する化合物は、広域の抗菌活性スペクトル、特に幅広い病原性の抗原微生物に対する抗細菌活性もまた示す。標準的なマイクロタイターブロス連続希釈試験を用いることで、本発明の化合物が、幅広い病原微生物に対する有用なレベルの活性を示すことを見出した。例えば、本発明の化合物は、黄色ブドウ球菌（スタヒロコッカス・アウレウス  Staphylococcus aureus）、肺炎連鎖球菌（ストレプトコッカス・ニューモニエ  Streptococcus pneumoniae）、モラクセラ・カタラーリス（Moraxella catarrhalis）、化膿連鎖球菌（ストレプトコッカス・ピオゲネス  Streptococcus pyogenes）、インフルエンザ菌（ヘモフィルス・インフルエンザ  Haemophilus influenzae）、エンテロコッカス・フェカリス（Enterococcus faecalis）、肺炎クラミジア菌（クラミジア・ニューモニエ  Chlamydia pneumoniae）、肺炎マイコプラズマ菌（マイコプラズマ・ニューモニエ  Mycoplasma pneumoniae）およびレジオネラ・ニューモフィラ菌（Legionella pneumophila）の株に対して活性であり得る。本発明の化合物はまた、耐性株、例えばエリスロマイシン耐性株に対して活性であり得る。例えば、本発明の化合物は、肺炎連鎖球菌（ストレプトコッカス・ニューモニエ  Streptococcus pneumoniae）、化膿連鎖球菌（ストレプトコッカス・ピオゲネス  Streptococcus pyogenes）および黄色ブドウ球菌（スタヒロコッカス・アウレウス  Staphylococcus aureus）のエリスロマイシン耐性株に対して活性であり得る。
【００４６】
従って、本発明の化合物は、病原微生物、特に細菌により引き起こされるヒトおよび動物における様々な疾患を処置するのに用いることができる。処置についての言及には、急性期治療または予防、ならびに定着した症状の緩和が含まれる。
【００４７】
従って、本発明の別の態様に関して、我々は、治療での使用のための式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
【００４８】
本発明のさらなる態様に関して、我々は、ヒトまたは動物対象における全身もしくは局所細菌感染の治療または予防での使用のための式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
【００４９】
本発明のさらなる態様に関して、我々は、ヒトまたは動物の体における全身もしくは局所細菌感染の治療または予防での使用のための医薬の製造における、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。
【００５０】
本発明のさらなる態様に関して、本発明者らは、微生物感染を根絶するためのヒトまたはヒト以外の体の処置方法であって、その処置を必要とする体に有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法を提供する。
【００５１】
治療での使用について、本発明の化合物は、生化合物質として投与することも可能であるが、医薬製剤として活性成分を存在させることが好ましく、例えば、試薬が、予定された投与経路および標準的な薬務に鑑みて選択された適切な医薬上の賦形剤、希釈剤または担体と予め混合されている場合がある。
【００５２】
従って、１つの態様において、本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体と、さらに医薬上許容される賦形剤、希釈剤および／または担体を含む医薬組成物または医薬製剤を提供する。その賦形剤、希釈剤および／または担体は、製剤の他の成分と適合し、その受容者に対して有害であってはならないという意味において、「許容」されなければならない。
【００５３】
他の態様において、本発明は、活性成分として、少なくとも１つの本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体と、さらに医薬上許容される賦形剤、希釈剤および担体を含む、治療での、特に、抗菌性化合物による改善が可能な状態に罹患しているヒトまたは動物対象の処置での使用のための医薬組成物を提供する。
【００５４】
他の態様において、本発明は、治療上有効量の本発明の化合物および医薬上許容される賦形剤、希釈剤および／または担体（それらの組み合わせを含む）を含有する医薬組成物を提供する。
【００５５】
さらに本発明により提供されるものには、少なくとも１つの本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体を、医薬上許容される賦形剤、希釈剤および／または担体と混合することを含む、医薬組成物の製造方法がある。
【００５６】
本発明の化合物は、ヒト医薬または獣医薬での使用に都合のよいいずれかの方法で投与するために製剤化されてよく、従って、本発明は、その範囲内に、ヒト医薬または獣医薬での使用に適した本発明の化合物を含む医薬組成物を包含する。そのような組成物は、１つまたはそれ以上の適切な賦形剤、希釈剤および／または担体を用いた、通常の様式での使用のために与えられる。治療上の使用に許容される賦形剤、希釈剤および担体は、当業者に周知であり、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co.（A. R. Gennaro edit. 1985）に記載されている。医薬上の賦形剤、希釈剤および／または担体の選択は、予定される投与経路および標準的な薬務に従って選ぶことができる。医薬組成物は、賦形剤、希釈剤および／または担体を含み−さらに−、いずれかの適切な結合剤（類）、潤滑剤（類）、懸濁化剤（類）、被覆剤（類）、可溶化剤（類）、防腐剤、安定剤、色素そしてさらに香味料が医薬組成物に提供され得る。防腐剤の例としては、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸およびｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルが挙げられる。抗酸化剤および懸濁化剤もまた用いることができる。
【００５７】
幾つかの実施形態において、本発明の試薬はまた、シクロデキストリンと組み合わせて用いてもよい。シクロデキストリンは、薬物分子と封入型および非封入型の複合体を形成することが知られている。薬物−シクロデキストリン複合体の形成は、薬物分子の可溶性、溶解速度、生物学的利用能および／または安定性の特徴を改変することができる。薬物−シクロデキストリン複合体は、一般にほとんどの投与剤型および投与経路に有用である。薬物との直接的な複合体化の別法として、シクロデキストリンは、補助添加剤として、例えば担体、希釈剤または可溶剤として用いることができる。アルファ−、ベータ−およびガンマ−シクロデキストリンが最も一般に用いられ、適当な例は、国際公開第９１／１１１７２号パンフレット、第９４／０２５１８号パンフレットおよび第９８／５５１４８号パンフレットに記載されている。
【００５８】
本発明の化合物は、既知の製粉手順、例えば湿式粉砕を用いて製粉にし、錠剤型に、および他の剤型に適した粒径にする。最後に、本発明の化合物の分割された（ナノ粒子）製剤は、当分野で既知の方法により調製することができ、例えば、国際特許出願番号第０２／００１９６号（SmithKline Beecham）を参照のこと。
【００５９】
投与（送達）経路には、限定されるものではないが、経口（例えば、錠剤、カプセル剤、または摂取用溶剤）、局所、粘膜（例えば、鼻腔用スプレーまたは吸入のためのエアロゾル）、鼻、非経口（例えば、注射剤型による）、胃腸内、髄腔内、腹膜内、筋肉内、静脈内、子宮内、眼内、皮内、頭蓋内、気管内、膣内、脳室内、大脳内、皮下、眼（硝子体内または嚢内を含む）、経皮、直腸、頬、硬膜外および舌下の１つまたはそれ以上が含まれる。
【００６０】
種々の送達系に応じて種々の組成物／製剤が存在し得る。一例として、本発明の医薬組成物は、ミニポンプを用いて、または粘膜経路、例えば鼻スプレーもしくは吸入用のエアロゾル、もしくは摂取用溶剤により送達されるように製剤化されていてもよく、あるいは、組成物は、非経口的で、例えば、静脈内、筋肉内もしくは皮下経路による送達のための注射剤型に製剤化されていてもよい。別には、製剤は、両方の経路により送達されるよう設計することができる。
【００６１】
試薬が、胃腸粘膜を通じて経粘膜で送達される場合、それは胃腸管を通じて運搬される間安定であるべきであり、例えば、それは、蛋白質分解に耐性であり、酸性のｐＨで安定であり、そして、胆汁のデタージェント効果に耐性であるべきである。
【００６２】
適切な場合には、医薬組成物は、吸入により、坐剤もしくは膣坐剤の剤型で、局所的にローション剤、液剤、クリーム、軟膏剤もしくは散布剤の剤型で、皮膚用パッチの使用により、経口的に賦形剤、例えば澱粉もしくはラクトースを含む錠剤の剤型で、または、単独もしくは賦形剤とあらかじめ混合されているかのいずれかのカプセル剤もしくはオビュールで、または香味料もしくは着色剤を含むエリキシル剤、液剤もしくは懸濁剤の剤型で投与されてもよいし、あるいは、それらは、非経口的に、例えば静脈内で、筋肉内で、もしくは皮下で注入されてもよい。非経口投与について、組成物は、他の物質、例えば、血液と等張性の溶液を生成するのに十分な塩もしくは単糖類を含んでいてもよい、滅菌水溶液剤の剤型で用いることが最もよいであろう。頬または舌下投与に関して、組成物は、通常の様式で製剤化され得る、錠剤、口内錠の剤型で投与されてもよい。
【００６３】
すべての化合物が同じ経路で投与される必要がないことは理解されるべきである。同様に、組成物が１つ以上の活性成分を含む場合、それらの成分は、異なる経路により投与されてもよい。
【００６４】
本発明の組成物は、特に非経口、経口、頬、直腸、局所、移植、眼、鼻または尿生殖器での使用のために製剤化された剤型のものが含まれる。幾つかの適用例について、本発明の物質は、全身（例えば、経口、頬、舌下で）、好ましくは経口で送達される。従って、本物質は、経口送達に適した剤型であることが好ましい。
【００６５】
本発明の化合物が非経口で投与される場合、そのような投与の例としては、静脈内、動脈内、腹膜内、硬膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内または皮下の１つまたはそれ以上で試薬を投与すること、および／または点滴技術を用いることによって投与することが含まれる。
【００６６】
非経口投与について、本化合物は、他の物質、例えば、血液と等張の溶液を生成するのに十分な塩またはグルコースを含んでいてもよい、滅菌水溶液剤の剤型で用いることが最もよいであろう。その水溶液剤は、要すれば、適切に緩衝（好ましくは、ｐＨ３〜９で）されるべきである。滅菌条件下での適切な非経口製剤の調製は、当業者に周知の一般的な医薬技術により容易に行われる。
【００６７】
本発明に関する化合物は、ヒト医薬または獣医薬において、注入（例えば、静脈内ボーラス注射もしくは注入、または筋肉内、皮下もしくは硬膜下腔内経路による）による使用のために製剤化されてもよく、要すればさらなる保存薬を含んだ、単位用量剤型で、アンプル剤もしくは他の複数回用量の容器で、または多数回使用（複−用量）容器で調製されてもよい。注射用の組成物は、懸濁剤、液剤、乳剤、油性もしくは水性賦形剤の形態であってもよく、また、製剤化試薬、例えば、懸濁剤、安定化剤、可溶化剤および／または分散剤を含んでいてもよい。あるいは、活性成分は、使用前に、適切な賦形剤、例えば滅菌した発熱性物質を含まない水を用いて再生する滅菌粉末形状であってもよい。
【００６８】
本発明の化合物は、香味料もしくは着色剤を含んでいてもよく、即時放出、遅延放出、調節放出、持続放出、パルス状放出または制御放出適用のための、錠剤、カプセル剤、オビュール、エリキシル剤、液剤または懸濁剤の剤型で投与（例えば、経口または局所）されてもよい。
【００６９】
本発明の化合物は、ヒト医薬または獣医薬での使用のために、経口または頬投与に適した剤型で、例えば、香味料および直食材を含んでいてもよい、液剤、ゲル剤、シロップ剤、洗口剤または懸濁剤、または使用前に水または他のて適切な賦形剤で構成される乾燥粉剤であってもよい。錠剤、カプセル剤、口内錠、パステル、丸剤、ボーラス、粉剤、ペースト剤、顆粒剤、バレットまたはあらかじめ混合された調製物などの固体組成物を用いてもよい。固体組成物および液体組成物はまた、固体もしくは液体型であってもよい、１つまたはそれ以上の医薬上許容される担体および賦形剤を含んでいてもよい。
【００７０】
錠剤は、賦形剤、例えば、微結晶性セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウムおよびグリシン、崩壊剤、例えば、澱粉（好ましくは、コーン、ポテトまたはタピオカ澱粉）、グリコール酸ナトリウムスターチ、クロスカルメロースナトリウムおよび特定の複合体ケイ酸塩、ならびに顆粒結合剤、例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、シュークロース、ゼラチンおよびアカシアを含んでいてもよい。
【００７１】
加えて、潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリルおよびタルクを含んでいてもよい。
【００７２】
類似の形態の固体組成物もまた、ゼラチンカプセル剤の充填剤として用いることができる。これに関して好ましい賦形剤には、ラクトース、澱粉、セルロース、乳糖または高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。水性懸濁剤および/またはエリキシル剤に関して、本薬物は、様々な甘味料もしくは香味料、着色物質もしくは色素と、乳化剤および／または懸濁化剤と、さらに希釈剤、例えば、水、エタノール、プロピレングリコールおよびグリセリンと、ならびにそれらの組合せと組み合わされていてもよい。本発明の化合物は、獣医薬において、液体水薬、例えば、医薬上許容される担体または賦形剤を共に含む、活性成分の液剤、懸濁剤または分散剤の剤型であってもよい。
【００７３】
本発明の化合物はまた、例えば、ヒト医薬または獣医薬での使用のための、坐剤として、例えば一般的な坐剤基剤を含む坐剤として、または膣坐剤として、例えば、一般的な膣坐剤基質を含む膣坐剤として、製剤化されていてもよい。
【００７４】
本発明に関する化合物は、ヒト医薬および獣医薬での使用のための、軟膏、クリーム剤、ゲル、ヒドロゲル、ローション剤、液剤、シャンプー、粉剤（スプレーもしくは散布剤を含む）、膣坐剤、タンポン、スプレー、ディップ、エアロゾル、点滴薬（例えば、眼、耳または鼻の点滴薬）または注入剤の剤型で、局所投与のために製剤化されていてもよい。
【００７５】
皮膚への局所塗布について、本発明の物質は、例えば、鉱物油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水の１つまたはそれ以上のを含む混合物中で、懸濁されたもしくは溶解された活性化合物を含む適切な軟膏剤として製剤化できる。
【００７６】
別には、適切なローション剤もしくはクリーム剤として製剤化することができ、例えば、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステルろう、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水の１つまたはそれ以上の混合物中に懸濁されるか、もしくは溶解される。
【００７７】
本化合物はまた、例えば、皮膚用パッチの使用により真皮または経皮投与されてもよい。
眼での使用に関して、本化合物は、等張性でｐＨ調整された滅菌食塩水に微粉化された懸濁剤として、または、好ましくは等張性でｐＨ調整された滅菌食塩水中の、場合により塩化ベンジルアルコニウムなどの保存剤と組み合わせた液剤として製剤化することができる。あるいは、それらは、ワセリンなど、軟膏に製剤化されてもよい。
【００７８】
示されるように、本発明の化合物は、鼻腔内もしくは吸入により投与することができ、一般には、乾燥粉末吸入器もしくはエアロゾルスプレー服用形態で、加圧容器、ポンプ、スプレーもしくは注入器から、適当な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ヒドロフルオロアルカン、例えば１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ＡＴ’’’’）または１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７ＥＡ）、二酸化炭素または他の適当なガスを用いて送達される。加圧されたエアロゾルの場合、投薬単位は、計量された量を送達するようにバルブを提供することによって決定することができる。加圧容器、ポンプ、スプレーまたは注入器は、溶媒としてのエタノールと噴射剤の混合物を用いて、活性化合物の液剤または懸濁剤を含み、さらにソルビタントリオレートなどの潤滑剤を含んでいてもよい。
【００７９】
吸入器または注入器での使用のためのカプセル剤および薬包（例えば、ゼラチンから作られる）は、本化合物と適切な粉剤基質、例えばラクトースまたは澱粉との粉末混合物を含んで製剤化されてもよい。
【００８０】
吸入による局所投与について、本発明に関する化合物は、噴霧器を介してヒト医薬または獣医薬での使用のために送達されてもよい。
【００８１】
本発明の化合物はまた、他の治療物質と組み合わされて使用することもできる。従って、本発明は、さらなる態様において、本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体と共に、さらなる治療物質を含む、組み合わせを提供する。
【００８２】
本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体が、同じ病状に対する第二の治療活性薬物と組み合わせて用いられる場合、それぞれの化合物の用量は、その化合物を単独で用いる場合の用量とは異なるであろう。適当な用量は、当業者であれば容易に認められるであろう。処置での使用に要求される本発明の化合物量は、処置されるべき状態の性質、および患者の年齢や状態で変更されるであろうし、また最終的には担当医または獣医の裁量によるであろう。本発明の化合物は、必要に応じて、他の活性成分、例えば、コルチコステロイドまたは抗真菌薬と共に局所投与のために用いることができる。
【００８３】
以上で言及された組み合わせは、医薬製剤の形態で使用するために都合よく与えられ、かくして、医薬上許容される担体または賦形剤と共に、以上で定義される組み合わせを含む医薬製剤は、本発明のさらなる態様を構成する。そのような組み合わせの個々の成分は、いずれかの慣用される経路により、別々にもしくは組み合わせられた医薬製剤で、連続してかもしくは同時かのいずれかにより投与され得る。
【００８４】
投与が連続して行われる場合、本発明の化合物もしくは第二の治療物質のいずれかを、最初に投与することができる。投与が同時に行われる場合、その組み合わせは、同じもしくは異なる医薬組成物のいずれかで投与され得る。
【００８５】
同じ製剤において組み合わせる場合、２つの化合物は、安定であり、そして互いにおよびその製剤中の他の成分と適合しなければならないことは認められよう。分けて製剤化する場合、それらは、いずれかの典型的な製剤で、当分野でそのような化合物について既知の様式で都合よく提供され得る。
【００８６】
本組成物は、活性物質を０．０１％〜９９％で含んでいてもよい。局所投与について、例えば、組成物は一般に活性物質を０．０１％〜１０％、好ましくは０．０１％〜１％含むであろう。
【００８７】
典型的に、医師が、個々の対象に最も適切となるであろう、実際の投薬量を決定するであろう。いずれかの特定の対象に固有の用量レベルおよび投薬頻度は変更することができ、それは、用いられる具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性および活性の持続性、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、気分および投与時期、排出速度、薬物の組み合わせ、特定の状態の重篤度、および治療を受ける個体に依存しよう。
【００８８】
ヒトへの経口および非経口投与について、試薬の１日の投薬レベルは、単回もしくは複数回に分けた用量におけるものであってもよい。
【００８９】
成人のヒトの処置に用いられる１日用量の全身投与に関し、その範囲は、２〜１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは５〜６０ｍｇ／ｋｇ体重であろうし、それは、投与経路および患者の状態に応じて、１回から４回の１日用量で投与されてもよい。組成物が投薬単位を構成する場合、各単位は、好ましくは２００ｍｇ〜１ｇの活性成分を含むであろう。処置期間は、裁量による日数というよりは応答の速度によって指示されるであろう。
【００９０】
一般式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体は、後述する一般法により調製することができ、該方法は本発明のさらなる態様を構成するものである。以下の記述において、Ｒ１基からＲ１８、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、Ｙ、Ｕ、Ｗ、ａ、ｂ、ｄ、ｅ、ｊ、ｑ、ｔ、ｖおよびｚは、特に言及しない限り、式（Ｉ）で示される化合物について定義された意味を有する。
【００９１】
ＸａＲ８ａ基は、式（Ｉ）で定義されたＸＲ８であるか、またはＸＲ８に変換できる基である。１つの好ましい実施形態において、ＸａおよびＲ８ａは、独立して、ＸまたはＲ８のいずれかであるか、または保護基との反応の後に結果としてＸおよびＲ８となるもののいずれかである。他の実施形態において、ＸａおよびＲ８ａは、独立して、ＸおよびＲ８であるか、または活性化基との反応の後のＸとＲ８の結果物のいずれかである。１つの好ましい実施形態に老いて、変換は、基が化合物から保護基を開裂することによって形成され得ることを意味する。ＸａＲ８ａ基のＸＲ８基への変換は、典型的には、保護基が以下に記載する反応の間に必要とされる場合に要する。そのような基を保護する方法および得られた保護された誘導体を開裂させる方法についての包括的な記述は、T.W. GreeneおよびP.G.M Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis 第２版、John Wiley ＆ Son, Inc 1991 およびP.J. KocienskiによるProtecting Groups, Georg Thieme Verlag 1994により得られる。適切なアミノ保護基の例としては、アシル型の保護基（例えば、ホルミル、トリフルオロアセチルおよびアセチル）、芳香族ウレタン型の保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換されたＣｂｚ、および９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ））、脂肪族ウレタン保護基（例えば、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、イソプロピルオキシカルボニルおよびシクロヘキシルオキシカルボニル）およびアルキル型の保護基（例えば、ベンジル、トリチルおよびクロロトリチル）が含まれる。適切な酸素保護基の例としては、例えばアルキルシリル基、例えば、トリメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル；アルキルエーテル、例えば、テトラヒドロピラニルまたはｔｅｒｔ−ブチル；またはエステル、例えば酢酸塩が含まれ得る。ヒドロキシ基は、例えば、非プロトン性溶媒中で無水酢酸、安息香酸無水物または塩化トリアルキルシリルの反応により保護することができる。非プロトン性溶媒の例には、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランおよびその類似物がある。
【００９２】
式（Ｉ）で示される化合物（ここで、ｄは１〜５の整数である）は、式（ＩＩ）：
【化１５】
2008540504.tif 000017
（ＩＩ）
で示される４’’アミン化合物を、式（ＩＩＩ）：
ＨＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｄＸａＲ８ａ
（ＩＩＩ）
で示されるカルボン酸化合物、または適切なその活性化および保護された誘導体と反応させ、続いて、要すればＸａＲ８ａ基をＸＲ８基に変換することにより調製することができる。
【００９３】
カルボキシル基の適切な活性化誘導体には、対応するハロゲン化アシル、混合無水物または活性化エステル、例えばチオエステルが含まれる。この反応は、好ましくは、適切な非プロトン性溶媒、例えば、ハロ炭化水素（例えば、ジクロロメタン）またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、第三級有機塩基、例えば、ジメチルアミノピリジンもしくはトリエチルアミンが存在してもよく、または無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム）が存在してもよく、温度は０℃〜１２０℃の範囲内で行われる。式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で示される化合物は、カルボジイミド、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）または１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）の存在下で反応させることもできる。
【００９４】
式（Ｉ）で示される化合物（ここで、ｄは０であり、Ｕは−ＮＨ−である）は、式（ＩＩ）で示される４’’アミンを、適切な活性化誘導体、例えば、イソシアネートＯＣＮＸａＲ８ａと反応させることによって調製することができる。
【００９５】
式（Ｉ）で示される化合物（ｄは０であり、Ｕは−Ｎ（Ｒ１５）−である）は、式（ＩＩ）で示される４’’アミンを、適切な活性化誘導体、例えば、塩化カルバモイルＣｌＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）ＸａＲ８ａと反応させることによって調製することができる。
【００９６】
本発明のさらなる実施形態において、式（Ｉ）で示される化合物（ｄは１〜５の整数であり、Ｕは−Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｏ−または−Ｓ−から選択される基である）は、式（ＩＶ）：
【化１６】
2008540504.tif 000018
（ＩＶ）
［式中、ｄは１〜５の整数であり、Ｌは適切な脱離基である］
で示される化合物を、式（Ｖ）：
ＸａＲ８ａ  （Ｖ）
で示される化合物と反応させることで調製することができる（ここで、Ｕは−Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｏ−または−Ｓ−から選択される基である）。
【００９７】
この反応は、好ましくは、溶媒、例えば、ハロ炭化水素（例えば、ジクロロメタン）、エーテル（例えば、テトラヒドロフランまたはジメトキシエタン）、アセトニトリルまたは酢酸エチルおよびその類似物、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは１−メチル−ピロリドン中で、塩基の存在下で行われ、次いで、要すれば、ＸａＲ8ａ基のＸＲ8への変換が行われる。用いることができる塩基の例としては、有機塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン、ならびに無機塩基、例えば水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化テトラアルキルアンモニウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムおよびその類似物が挙げられる。この反応に適した脱離基には、ハロゲン化物（例えば、塩化物塩、臭化物塩もしくはヨー化物塩）、またはスルホニルオキシ基（例えば、トシルオキシもしくはメタンスルホニルオキシ）が含まれる。
【００９８】
式（ＩＶ）で示される化合物は、式（ＩＩ）で示される化合物を、式（ＶＩ）：
ＨＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｄＬ  （ＶＩ）
［式中、Lは、以上で定義された適切な脱離基であるか、その適切な活性型である］
で示されるカルボン酸と反応させることによって調製することができる。
【００９９】
カルボキシル基の適切な活性化誘導体は、以上のカルボン酸（ＩＩＩ）で定義されたものである。この反応は、式（ＩＩ）で示される化合物をカルボン酸（ＩＩＩ）と反応させる以上で記載された条件を用いて行われる。
【０１００】
１つの実施形態において、式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＩＩ）で示される化合物を式（ＩＩＩ）で示される適切な誘導体、イソシアネートまたは塩化カルバモイルと反応させることによって調製されるか、あるいは式（ＩＶ）で示される化合物を式（Ｖ）で示される化合物（ここで、ＸａおよびＲ８ａの両方は、式（Ｉ）で定義されたようにＸおよびＲ８であるか、または独立して、開裂されて式（Ｉ）で定義された可変量を形成し得る保護基である）と反応させることによって調製される。
【０１０１】
式（Ｉ）で示される化合物は、他の式（Ｉ）で示される化合物に変換することができる。従って、式（Ｉ）で示される化合物（ここで、Ｕ、Ｂ、ＤまたはＥは−Ｓ（Ｏ）ｚ−であり、ｚは１または２である）は、対応する式（Ｉ）で示される化合物（ここで、ｚは０である）を酸化することによって調製することができる。この酸化は、好ましくは、過酸、例えばペルオキシ安息香酸を用い、続いてホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンで処理することによって行われる。この反応は、好ましくは有機溶媒、例えば塩化メチレン中で行われる。
【０１０２】
式（Ｉ）で示される化合物（Ｕ、Ｂ、ＤまたはＥは、−Ｎ（Ｒ１５）−であり、Ｒ１５はＣ１−４アルキルである）は、還元的アルキル化により式（Ｉ）で示される化合物（ここで、Ｒ１５は水素である）から調製される。
【０１０３】
式（ＩＩ）で示される化合物（ここで、Ａは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｒ４またはＲ５はヒドロキシであり、Ｒ３は水素であり、そしてＲ６は水素である）は既知の化合物であるか、あるいは、それらは、当分野で既知の方法と類似する方法により調製することができる。従って、それらは、欧州特許第５０７５９５号および第５０３９３２号に記載の手順に従って調製することができる。
【０１０４】
式（ＩＩ）で示される化合物（Ａは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｒ４またはＲ５は、ヒドロキシであり、そしてＲ３は、９〜１０員縮合二環式ヘテロアリールにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルまたはＣ３−６アルケニルであり、そしてＲ６は水素である）は既知の化合物であるか、あるいは、それらは、当分野で既知の方法と類似する方法により調製することができる。従って、それらは、国際公開第９９５１６１６号および第００６３２２３号に記載されている手順に従って調製することができる。
【０１０５】
式（ＩＩ）で示される化合物（ここで、Ａは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ４とＲ５は、介在する原子と一緒になって、以下の構造：
【化１７】
2008540504.tif 000019
を有する環式基を形成し、Ｒ３は、９〜１０員縮合二環式ヘテロアリールにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルまたはＣ３−６アルケニルであり、そしてＲ６は水素である）は、既知の化合物であるか、あるいは、それらは、当分野で既知の方法と類似する方法により調製することができる。従って、それらは、米国特許第６２６２０３０号に記載の手順に従って調製することができる。
【０１０６】
式（ＩＩ）で示される化合物（Ａは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−であり、Ｒ４またはＲ５はヒドロキシであるか、またはＲ４とＲ５は、介在する原子と一緒になって、以下の構造：
【化１８】
2008540504.tif 000020
を有する環式基を形成し、そしてＲ６は水素である）は、既知の化合物であるか、あるいは、それらは、当分野で既知の方法と類似する方法により調製することができる。従って、それらは、欧州特許第５０８６９９号およびJ.Chem. Res.Synop. (1988 pages 152-153)、米国特許第６２６２０３０号に記載の手順に従って調製することができる。
【０１０７】
式（ＩＩ）で示される化合物（Ａは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ４とＲ５は、介在する原子と一緒になって、以下の構造：
【化１９】
2008540504.tif 000021
を有する環式基を形成し、Ｒ６は水素であり、そしてＲ３はＣ１−４アルキルである）は、式（ＶＩＩ）：
【化２０】
2008540504.tif 000022
（ＶＩＩ）
［式中、Ｒ１９はアミノ保護基である］で示される化合物の脱カルボキシル反応により調製することができる。その脱カルボキシル反応に続いて、要すれば、保護基Ｒ１９の除去が行われる。
【０１０８】
脱カルボキシル反応は、リチウム塩、例えば、塩化リチウムの存在下で、好ましくは有機溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド中で行われ得る。
【０１０９】
式（ＩＩ）で示される化合物（ここで、Ａは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ４とＲ５は、介在する原子と一緒になって、以下の構造：
【化２１】
2008540504.tif 000023
を有する環式基を形成し、Ｒ３は、Ｃ１−４アルキルである）は、国際公開第０２／５００９１号パンフレットおよび第０２／５００９２号パンフレットに記載の手順に従って調製することができる。
【０１１０】
式（ＩＩＩ）で示される化合物（ここで、Ｘは、−Ｕ（ＣＨ２）ｖＢ（ＣＨ２）ｖＤ−、−Ｕ（ＣＨ２）ｖＢ−Ｒ１８−、−Ｕ（ＣＨ２）ｖＢ（ＣＨ２）ｖＤ（ＣＨ２）ｖＥ−、−Ｕ（ＣＨ２）ｖＢ（ＣＨ２）ｖＤ−Ｒ１８−であるか（ここで、Ｕ、Ｂ、ＤおよびＥは、−Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｏ−、−Ｓ−である）、あるいは、Ｘは、
【化２２】
2008540504.tif 000024
または
【化２３】
2008540504.tif 000025
から選択される基である）は、以上で定義された式（Ｖ）で示される化合物を、式（ＶＩＩＩ）：
Ｒ２０ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２  （ＶＩＩＩ）
（式中、Ｒ２０は、カルボキシル保護基である）
で示される化合物と反応させ、続いてＲ２０を除去することによって調製することができる。
【０１１１】
適切なＲ２０のカルボキシル保護基には、ｔ−ブチル、アリルまたはベンジルが含まれる。
【０１１２】
式（ＩＩＩ）で示される化合物は、以上で定義されたように、式（Ｖ）で示される化合物を、アシクロニトリルを用いて反応させ、続いてその酸に対するニトリルの加水分解により調製することもできる。
【０１１３】
式（Ｖ）で示される化合物（ここで、Ｘは、
−Ｕ（ＣＨ２）ｖＢ（ＣＨ２）ｖＤ−（ここで、Ｄは、−Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｏ−または−Ｓ−である）；または
−Ｕ（ＣＨ２）ｖＢ（ＣＨ２）ｖＤ（ＣＨ２）ｖＥ−（ここで、Ｅは、−Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｏ−または−Ｓ−である）；または
【化２４】
2008540504.tif 000026
または
【化２５】
2008540504.tif 000027
である）は、式（ＩＸ）：
Ｒ８ａＬ  （ＩＸ）
［式中、Lは、適切な脱離基、例えば、塩素、フッ素、ヨウ素または臭素である］ で示される化合物を、式（Ｘ）：
−Ｕ（ＣＨ２）ｖＢ（ＣＨ２）ｖＤ−  （Ｘ）
［式中、Ｄは、−Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｏ−または−Ｓ−である］
で示される化合物と、または、式（ＸＩ）：
−Ｕ（ＣＨ２）ｖＢ（ＣＨ２）ｖＤ（ＣＨ２）ｖＥ−  （ＸＩ）
［式中、Ｅは、−Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｏ−または−Ｓ−である］
で示される化合物と、
または、ピペラジンと、
または、イミダゾリジンと、
または、１Ｈ−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジンと反応させることによって調製することができる。
【０１１４】
以上で定義された、式（ＩＸ）で示される化合物（ここで、Ｌは適切な脱離基、例えば、塩素、フッ素または臭素であり、そしてＲ１６とＲ１２は連結して、二価ラジカル−Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）ｔ−、−ＮＲ７（ＣＨ２）ａ−、−ＯＣＨ２ＮＲ７−、−ＳＣＨ２ＮＲ７−、−ＣＨ２ＮＲ７ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＣＨ２−または−（ＣＨ２）ａＮＲ７−である）は、既知の化合物であるか、あるいは、それらは、当分野で既知の方法と類似する方法により調製することができる。従って、それらは、米国特許第６，６２４，１５９号明細書に記載の手順に従って調製することができる。
【０１１５】
以上で定義された、式（ＩＸ）で示される化合物（ここで、Ｌは、適切な脱離基、例えば、塩素、フッ素または臭素であり、そしてＲ１７とＲ１２は連結されて、基−（ＣＨ２）ｂＳ−、−（ＣＨ２）ｂＮＲ７−または−（ＣＨ２）ｂＯ−から選択される二価ラジカルを形成する）は、既知の化合物であるか、あるいは、それらは、当分野で既知の方法と類似する方法により調製することができる。従って、それらは、Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 330, 63 (1997）に記載の手順に従って調製することができる。
【０１１６】
本発明がより完全に理解され得るため、以下の実施例を単なる例示として挙げる。本明細書中に示される構造において、−Ｏで示される不完全な酸素は、ヒドロキシル置換（すなわち、−ＯＨ）を含むことを意味する。
【０１１７】
アミノ中間体２０Ａおよび２０Ｂの４’’−立体配置（Ｓ）および（Ｒ）は、ＮＭＲデータに基づいて任意に割り当てられた。結果として、すべての4’’−アミド化合物の例には、出発物質４’’−アミノ中間体に基づいて、任意に割り当てられた立体配置（Ｓ）および（Ｒ）を有する。
【０１１８】
本出願中の全ての報文は、完全に出典明示により本明細書の一部とされる。
【０１１９】
以下の略語が、ＤＢＵは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エンについて、ＤＣＣはジシクロヘキシルカルボジイミドについて、ＤＣＭはジクロロメタンについて、ＤＭＡＰは４−ジメチルアミノピリジンについて、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドについて、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドについて、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルについて、ＥｔＯＨはエタノールについて、ＫＯｔＢｕはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドについて、ＮａＯｔＢｕはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドについて、ＭｅＯＨはメタノールについて、ｉ−ＰｒＯＨはイソプロパノールについて、そしてＭＩＢＣはメチルイソブチルケトンについて、ＨＯＢＴは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物について、ＥＤＣは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドについて、ＤＩＰＥはジイソプロピルエーテルについて、本文中で用いられる。
【０１２０】
実施例
４’’−（Ｓ）および４’’−（Ｒ）−アミノ−アジスロマイシンは、欧州特許第５０８６９９号に記載の手順により調製することができる。４’’−ケト−アジスロマイシンは、室温で４時間Pfitzner-Moffat手順（J. Am.Chem.Soc., 87, 5670-5678, 1965）を用いて、ＭｅＯＨ中で脱保護して調製することができる。１−シクロプロピル−６−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル、７−クロロ−１−イソプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸、７−クロロ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸、１−ジメチルアミノ−６−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸、１−（２−メトキシエチル）−６−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸は、J.Med.Chem. 1995, 38, 973に記載の手順に従って調製することができる。１−エチル−６−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルは、Aust. J. Chem.,  1973, 26, 907に記載の手順に従って調製することができる。
【０１２１】
中間体１：
７−｛２−［２−（２−カルボキシ−エトキシ）−エトキシ］−エチルアミノ｝−１，２，３，６−テトラヒドロ−６−オキソ−［１，３］−オキサジノ−［３，２ａ］−キノリン−５−カルボン酸
【化２６】
2008540504.tif 000028
【０１２２】
ａ）  ３−（２，４−ジクロロフェニル）−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル
中間体１ａの合成は、２，４−ジクロロアセトフェノン、ジエチルカルボネート（２５当量）およびＮａＨ（２当量）から出発して、８０℃で６０分間標準の手順により行われた。
MS (ES+) m/z：[MH]+＝262
【０１２３】
ｂ）  ２−［ビス（メチルチオ）メチレン］−３−（２，４−ジクロロフェニル）−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル
ＴＨＦ（２３０ｍＬ）中の中間体１ａ（１５，７ｇ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．５当量）の混合物に、ＣＳ２（４．６当量）を−１０℃で攪拌しながら加えた。５分後、ＣＨ３Ｉ（２．５当量）を１回で加え、反応物を室温で一晩攪拌した。その反応物をエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を減圧にて濃縮した。
MS(ES+) m/z：[MH]+＝366
【０１２４】
ｃ）  ７−クロロ−１，２，３，６−テトラヒドロ−６−オキソ−［１，３］オキサジノ［３，２ａ］キノリン−５−カルボン酸エチルエステル
ジオキサン（５００ｍＬ）中の中間体１ｂ（１８，０８ｇ）、３−アミノ−１−プロパノール（１．２当量）およびＫ２ＣＯ３（２．４当量）混合物を、室温で１時間攪拌し、一晩還流した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下にて濃縮乾固させた。その粗生成物をＭｅＯＨから沈殿させて、標記化合物（２．６ｇ）を得た。
MS(ES+) m/z：[MH]+＝308
【０１２５】
ｄ）  ７−クロロ−１，２，３，６−テトラヒドロ−６−オキソ−［１，３］オキサジノ［３，２ａ］キノリン−５−カルボン酸
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の中間体１ｃ（１．４ｇ）の溶液に、水（１５ｍＬ）中ＮａＯＨ（４．６当量）の溶液を加え、反応混合物を８０℃で一晩攪拌した。ＴＨＦを蒸発させ、ＨＣｌ（０．６Ｍ）を加え、ｐＨ値を約４にし、３ｘ１０ｍＬのＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ＤＣＭを減圧下にて蒸発させて、標記化合物（１．１６ｇ）を得た。
MS(ES+) m/z ：[MH]+＝280
【０１２６】
ｅ）  ７−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチルアミノ］−１，２，３，６−テトラヒドロ−６−オキソ−［１，３］オキサジノ［３，２ａ］−キノリン−５−カルボン酸
中間体１ｄ（１ｇ）を、５ｍＬのメチル−ピロリドンで希釈し、１．８ｍＬ（５当量）の２−（２−アミノエトキシ）エタノールを加え、１１０℃で２４時間攪拌した。反応混合物にＥｔＯＡｃを加え、そのｐＨを６に調整し、３ｘ１５ｍＬのＨ２Ｏで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ＥｔＯＡｃを減圧下にて蒸発させて、標記化合物（６００ｍｇ）を得た。
MS(ES+) m/z ：[MH]+＝349
【０１２７】
ｆ）  ７−｛２−［２−（２−カルボキシ−エトキシ）−エトキシ］−エチルアミノ｝−１，２，３，６−テトラヒドロ−６−オキソ−［１，３］−オキサジノ−［３，２ａ］−キノリン−５−カルボン酸
中間体１ｅ（６００ｍｇ）を、７．４ｍＬのＣ３Ｈ３Ｎで希釈し、０．５１５ｍＬのＤＢＵを加え、その混合物を８０℃で２４時間攪拌した。Ｃ３Ｈ３Ｎを減圧下にて蒸発させて、残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、そのｐＨを３に調整し、３ｘ１５ｍＬのＨ２Ｏで抽出した。ＥｔＯＡｃを減圧下にて蒸発させて、６５０ｍｇのシアノ誘導体を得た。そのシアノ誘導体を４０ｍＬのＨ２Ｏ／Ｈ２ＳＯ４（２：１）に溶かし、２４時間７５℃で攪拌し、標記化合物を得た。
MS(ES+) m/z ：[MH]+＝421
【０１２８】
中間体２
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−（２−ニトロアセチル）
【化２７】
2008540504.tif 000029
１５ｍｌのＣＣｌ３中の７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（１ｇ、３，５５ミリモル）および１，１−カルボニルジイミダゾール（２，８８ｇ、１７，７５ミリモル）の混合物を、一晩加熱還流した。混合物を冷却し、溶媒を減圧除去した。残渣に、少量のジエチルエーテルを加え、得られた固体を濾過して収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、イミダゾリド中間体を量的収率で得た。
２０ｍｌの無水ＴＨＦ中のＮａＨ（０，２６ｇ、０，０１０８モル、６０％分散油）およびニトロメタン（０．５８ｍｌ、０．０１０８モル）の混合物に、２０ｍｌの無水ＴＨＦ中のイミダゾリド中間体（０，９ｇ、０，２８９ミリモル）の溶液を滴加し、１８時間加熱還流した。混合物を冷却し、２０ｍＬのＨ２Ｏをゆっくりと加え、ＨＣｌで中性にし、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、蒸発させた。生成物を沈殿させ、濾過して、０，４ｇの標記化合物（ＬＣ−ＭＳにより９０．６％の純粋化合物）を得た。
MS(ES+) m/z ：[MH]+＝325.1.
【０１２９】
中間体３
１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−（２−ニトロアセチル）
【化２８】
2008540504.tif 000030
１５ｍｌのＣＣｌ３中の１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（１ｇ、３，３８ミリモル）および１，１−カルボニルジイミダゾール（２，１９ｇ、１３，５４ミリモル）の混合物を、一晩加熱還流した。混合物を冷却し、溶媒を減圧除去した。残渣に、少量のジエチルエーテルを加え、得られた固体を濾過して収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、イミダゾリド中間体を量的収率にて得た。
２０ｍｌの無水ＴＨＦ中のＮａＨ（０，２８ｇ、０，０１１６ミリモル、６０％分散油）およびニトロメタン（０．６２ｍｌ、０．０１１５８モル）の混合物に、２０ｍｌの無水ＴＨＦ中のイミダゾリド中間体（１ｇ、２．８９ミリモル）の溶液を滴加し、１８時間加熱還流した。混合物を冷却し、２０ｍＬのＨ２Ｏをゆっくりと加え、ＨＣｌで中和し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。生成物を沈殿させ、濾過して、０．５６ｇの標記生成物（ＬＣ−ＭＳにより９３．４６％純粋化合物）を得た。
MS(ES+) m/z ：[MH]+＝339.1.
【０１３０】
中間体４
７−［２−（２−シアノ−エトキシ）−エチルアミノ］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−（２−ニトロアセチル）
【化２９】
2008540504.tif 000031
【０１３１】
ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の中間体３（２５０ｍｇ）の溶液に、エタノールアミン（０．４２５ｍＬ）を加え、反応混合物を９０℃で１．５時間攪拌した。混合物のｐＨ値を４．５に調整し、生成物を沈殿させた。濾過後、１９０ｍｇの１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−（２−ニトロアセチル）が得られた。アクリロニトリルおよびＤＢＵ中の１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−（２−ニトロアセチル）（１８０ｍｇ）の溶液を、８０℃でＮ２存在下にて５時間攪拌し、ＣＨ３ＣＮを減圧下にて蒸発させて、油性の標記生成物を得た。
【０１３２】
中間体５
６−［３−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
【化３０】
2008540504.tif 000032
【０１３３】
ａ）  ４−プロプ−２−イニル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アセトニトリル（１０ｍＬ）中のピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１，０ｇ、５，３７ミリモル）の脱気溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１，７０８ｇ、１６．１１ミリモル）を加え、混合物を２０分間攪拌した。懸濁液を５０℃に加熱し、３−ブロモ−プロピン（０．９ｍｌ、８，０５５ミリモル）を加えた。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔ−Ａｃおよび水（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａＣｌおよびＮａＨＣＯ３（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＫ２ＣＯ３で乾燥させ、真空中にて蒸発させて、（０，７０ｇ）の油状の標記中間体を得た。
MS(ES+) m/z ：[MH]+＝225.1.
【０１３４】
ｂ）  ６−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルビニル−ピペラジン−１−イル）−プロプ−１−イニル］−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
１−エチル−６−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（０．７ｇ、３．１２５ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（４２．４７ｍｇ、０．２２３ミリモル）およびトリエチルアミン（１０．８０９ｍｌ、７８．０５ミリモル）を乾燥アセトニトリル（２０ｍＬ）中に懸濁した。懸濁液を５０℃に加熱し、Ｎ２バブルした。２０分後、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（４６，９６ｍｇ、０，０６６９ミリモル）および中間体５ａ（０，７ｇ、３，１２５ミリモル）を加え、暗赤色懸濁液を５０℃で３時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃおよび水（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａＣｌおよびＮａＨＣＯ３（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥させ、真空中にて蒸発させて、（１，２４ｇ）の油状の赤色標記生成物を得た。
MS(ES+) m/z ：[MH]+＝468.3.
【０１３５】
ｃ）  ６−［３−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
ＤＣＭ（１，２ｍＬ）中の中間体５ｂ（１．２ｇ、２．５７ミリモル）の溶液に、ＣＦ３ＣＯＯＨ（１，２ｍＬ）を加え、混合物を室温で４８時間攪拌した。反応混合物に水（ｐＨ＝１．２）を加え、層を分離させた（ｐＨ＝９．６）。有機層をＫ２ＣＯ３で乾燥させ、真空中にて蒸発させて、（１．７ｇ）の油状の赤色標記生成物を得た。
MS(ES+) m/z ：[MH]+＝368.3.
【０１３６】
中間体６
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチルアミノ］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（Ａ）
および
７−クロロ−１−シクロプロピル−６−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチルアミノ］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（Ｂ）
【０１３７】
【化３１】
2008540504.tif 000033
１−メチル−２−ピロリドン（７０ｍＬ）中の７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（１０ｇ、０，０３５モル）の混合物に、２−（２−アミノ−エトキシ）−エタノール（１８ｍｌ、０．１８モル、５当量）を加え、反応混合物を１１０℃で２４時間攪拌した。次いで、水（２００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）で希釈し、そのｐＨを１０に調整した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（５ｘ５０ｍＬ）で抽出し、次いで、ｐＨを６．７に調整した。１０分後、最初の生成物が沈殿した。濾過して、２，７ｇの粗製の７−クロロ−１−シクロプロピル−６−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチルアミノ］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（ＬＣ−ＭＳにより１００％純粋中間体６Ｂ）を得て、一晩で２番目の生成物が沈殿した。濾過して、７．７ｇの黄色生成物（ＬＣ−ＭＳにより中間体６Ａおよび中間体６Ｂの１：１比率混合物）を得た。
【０１３８】
中間体７
６−｛２−［２−（２−カルボキシ−エトキシ）エトキシ］エチルアミノ｝−１−シクロプロピル−７−クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
【化３２】
2008540504.tif 000034
【０１３９】
中間体６Ｂ（２ｇ、５．４５ミリモル）を２５ｍＬのアクリロニトリルで希釈し、ＤＢＵ（２．０ｍＬ）を加え、８０℃で２４時間攪拌した。アクリロニトリルを減圧下にて蒸発させて、残渣をＤＣＭに溶かし、そのｐＨをｐＨ３に調整し、３ｘ２０ｍｌのＨ２Ｏで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ＤＣＭを減圧下にて蒸発させて、１．９ｇの６−｛２−［２−（２−シアノ−エトキシ）エトキシ］エチルアミノ｝−１−シクロプロピル−７−クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸を得た。この生成物を４０ｍｌのＨ２Ｏ／Ｈ２ＳＯ４（１：１）混合物に溶かし、２４時間７５℃で攪拌した。得られた沈殿物を濾過し、減圧下にて１時間乾燥させて、１．７ｇの標記生成物を得た。
【０１４０】
中間体８
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−［（２−メタンスルホニル）アセチル］−キノリン．
【化３３】
2008540504.tif 000035
１５ｍｌのＣＨＣｌ３中の１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（２ｇ、０．００７１モル）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（５．７６ｇ、０．０３５モル）の混合物を、１７時間加熱還流した。溶媒は減圧して除去した。残渣にエーテルを加え、次いで、室温で３０分間攪拌した。その固体を濾過し、乾燥させて、１．６４ｇの３−イミダゾリド誘導体．イミダゾリド誘導体（１ｇ、０．００３モル）をアセトニトリル（４０ｍＬ）に溶かし、次いで、メタンスルホニルアセトン（２ｇ、０．０１５モル）およびＫ２ＣＯ３を加え、混合物を２１時間加熱還流した。溶媒を減圧下にて除去し、１２０ｍＬのＨ２Ｏを加えた。溶液を２Ｎ  ＨＣｌ（ｐＨ〜３）により酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して、粗固体生成物を得た。その粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＥｔＯＨ−ＮＨ４ＯＨ＝９０：９：１．５）により精製して、純粋な生成物１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−［（２−メタンスルホニル）アセチル］−キノリンを得た。
MS(ES+) m/z ：[MH]+＝358.1
1H NMR(500 MHz, DMSO) δ  8.58, 8.37, 8.13, 5.22, 3.78, 3.13, 1.31および1.16.
【０１４１】
中間体９
４’’−（Ｓ）−アミノ−アジスロマイシン１１，１２−環状カルボネート
【化３４】
2008540504.tif 000036
４’’（Ｓ）−アミノ−アジスロマイシン（０．１ｇ、０．１３ミリモルｅ）をベンゼン（４ｍＬ）に溶かし、次いで、エチレンカルボネート（０．０９ｇ）およびＫ２ＣＯ３（０．１１ｇ）を反応混合物に加えた。反応混合物を一晩８０℃に加熱した。濾過した後、濾液を２×Ｈ２Ｏですすぎ、蒸発させて、０．０９７ｍｇの標記生成物を得た。
MS(ES+) m/z ：[MH]+＝774.4.
【０１４２】
中間体１０
４’’−（Ｒ）−アミノ−アジスロマイシン１１，１２−環状カルボネート
【化３５】
2008540504.tif 000037
４’’（Ｒ）−アミノ異性体（０．０８０ｇ）から出発して、中間体９の手順を用いて、環状カルボネートを調製した。
MS(ES+) m/z ：[MH]+＝774.4.
【０１４３】
中間体１１
６−［３−（２−アミノ−エトキシ）−プロプ−１−イニル］−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
【化３６】
2008540504.tif 000038
【０１４４】
ａ）（２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジオキサン（４０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中のエタノールアミン（１．９６ｍｌ、３２．７ミリモル）の攪拌溶液に、飽和溶液のＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を加えた。溶液を氷浴中で冷やし、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート（８．０ｇ）を少しずつ加えた。１時間後、ＴＬＣで出発物質がないことが示された。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を加え、有機層を分離させ、蒸発させて、４．２０ｇの油性の標記化合物を得た。
【０１４５】
ｂ）（２−プロプ−２−イニルオキシ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
室温の、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の中間体１１ａ（１．１６ｇ）の攪拌溶液に、ヨウ化ｔ−ブチルアンモニウム（０．１５ｇ）、ヨウ化ナトリウム（０．１５ｇ）および臭化プロパルギル（トルエン、１．２０ｍＬ中８０％）を加えた。ＫＯＨ（０．４０ｇ）を３０分間少しずつ加え、懸濁液を室温で２４時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を加え、有機層を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ５溶液で洗浄し、蒸発させて、１．２１ｇの標記化合物を得た。
【０１４６】
ｃ）  ６−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ）−プロプ−１−イニル］−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
ＣｕＩ（５５ｍｇ）およびトリエチルアミン（１４．０６ｍＬ）を、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の１−エチル−６−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（１．０ｇ）の溶液に加えた。混合物を、室温で２０分間攪拌した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６１ｍｇ）および中間体１１ｂ（０．７０ｇ）を加え、混合物を５０℃で４時間攪拌した。その溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を加え、有機層を水（３０ｍＬ）および塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、蒸発させて、１．０ｇの標記化合物を得た。
MS(ES+) m/z：[MH]+＝415.24
【０１４７】
ｄ）  ６−［３−（２−アミノ−エトキシ）−プロプ−１−イニル］−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
トリフルオロ酢酸（０．３８６ｍＬ）を、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の中間体１１ｃ（０．４２ｇ）の溶液に室温で加えた。溶液を室温で４８時間攪拌し、蒸発させて、０．８０ｇの標記化合物を得た。
【０１４８】
中間体１２
９−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸
【化３７】
2008540504.tif 000039
【０１４９】
ａ）  ９−ブロモ−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸エチルエステル
氷酢酸（１２０ｍＬ）中の１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸エチルエステル（７．５ｇ、２９ミリモル）の溶液に、ブロム（１．６ｍｌ、３２ミリモル）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、新たに１回臭素（１．６ｍＬ、３２ミリモル）を加えた。２４時間後、反応混合物を１００ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、ｐＨを２．９に調整した。沈殿物を濾過し、乾燥させた。その粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ジイソプロピルエーテルから沈殿させて、真空乾燥器にて乾燥させて、１３．０７ｇの粗製の標記生成物を得た。
MS(ES+) m/z ：[MH]+＝338.0.
【０１５０】
ｂ）  ９−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸エチルエステル
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体（５０ｍｇ、０．０５ミリモル）、ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１００ｍｇ、０．１６ミリモル）、中間体１２ａ（３ｇ、８．９ミリモル）およびベンゾフェノンイミン（１．２ｍｌ）を、ＴＨＦ（４５ｍｌ）で希釈した。大気中のエアーをＮ２に入れ換え、Ｃｓ２ＣＯ３（２．５ｇ）を加えた。混合物を還流させながら攪拌した。別に２回のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体（５０ｍｇ、０．０５ミリモル）、ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１００ｍｇ、０．１６ミリモル）、ベンゾフェノンイミン（１．２ｍｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．５ｇ）を２．５時間毎に加えた。混合物を還流させながら一晩攪拌し、次いで、室温まで冷却して、濾過した。ＨＰＬＣ／ＭＳは、生成物１２ｂの存在を示した。
MS(ES+) m/z ：[MH]+＝437.3.
【０１５１】
ｃ）  ９−アミノ−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸エチルエステル
中間体１２ｂの混合物に、５％ＨＣｌを、沈殿物が現れるまで少しずつ加えた。沈殿物を濾過し、真空乾燥器にて乾燥させて、２ｇの粗標記生成物を得た。
MS(ES+) m/z ：[MH]+＝273.2
13C-NMR(125 MHz, DMSO) δ：13.81, 19.90, 25.57, 51.37, 59.24, 108.39, 115.66, 124.99, 128.06, 129.06, 129.91, 130.51, 133.95, 147.54, 163.98, 171.63。
【０１５２】
ｄ）  ９−（２−ベンジルオキシ−エチルアミノ）−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸エチルエステル
ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）中の中間体１２ｃ（２００ｍｇ、０．７３ミリモル）の溶液に、ベンジルオキシアセトアルデヒド（１１０ｍｇ、０．７３ミリモル）、ＮａＢＨ３ＣＮ（１３７ｍｇ、２．２ミリモル）およびＡｃＯＨ（２５０μｌ）を加えた。反応混合物を２０分間攪拌し、真空中にて蒸発させた。油状の生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２−（ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ＝９：１．５）＝９：（１．５）系のカラムクロマトグラフィーにより精製して、１５９ｍｇの標記生成物を得た。
MS(ES+) m/z ：[MH]+＝407.2.
【０１５３】
ｅ）  ９−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸
ＥｔＯＨ（４１．６ｍＬ）中の中間体１２ｄ（１５９ｍｇ、０．３９ミリモル）の溶液に、シクロへキセン（１２．８ｍＬ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２４３ｍｇ）を加えた。混合物を還流させながら一晩攪拌し、セライトと通じて濾過し、真空中にて蒸発させて、８０ｍｇの標記生成物を得た。
【０１５４】
中間体１３
６−｛２−［２−（２−カルボキシ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノロン−３−カルボン酸
【化３８】
2008540504.tif 000040
５０ｍｌのジエチレングリコールおよび５０ｍｌのＤＭＳＯの混合物を調製し、７０℃で加熱した。混合物に、８ｇのＫＯ−ｔ−Ｂｕを分けて加えた。次いで、５ｇのフルオロ−クロロキノロン酸（１７．８ミリモル）を少しずつ加えた。温度を１０５℃に上げた。５時間後、２５ｍＬのＨ２Ｏを加え、混合物を２ｘ２０ｍＬのＤＣＭで抽出した。水層をｐＨ４に調整した。得られた沈殿物を、濾過して、減圧下にて乾燥させて、５００ｍｇの７−クロロ−１−シクロプロピル−６−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エトキシ］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノロン−３−カルボン酸を得た。
７−クロロ−１−シクロプロピル−６−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エトキシ］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノロン−３−カルボン酸（５００ｍｇ）を１２．５ｍＬのアクリロニトリルに溶かし、次いで、１ｍＬのＤＢＵを加え、混合物を２４時間８０℃で攪拌した。アクリロニトリルを減圧下にて蒸発させて、残渣を３００ｍＬの２−プロパノールに溶かし、混合物のｐＨをｐＨ３．５に調整した。１２時間後に得られた沈殿物を、濾過して、水（ｐＨ３．５）で洗浄した。その沈殿物を２０ｍｌのＨ２Ｏ：Ｈ２ＳＯ４（１：１）に溶かし、２４時間室温で攪拌した。得られた沈殿物を濾過して、減圧下にて乾燥させ、３００ｍｇの標記化合物を得た。
【０１５５】
中間体１４
１−オキソ−９−（３−ピペラジン−１−イル）−プロプ−１−イニル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸エチルエステル
【化３９】
2008540504.tif 000041
【０１５６】
ａ）  ４−プロプ−２−イニル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アセトニトリル（５ｍＬ）中のピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０，５ｇ、２，６９ミリモル）の脱気溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（０，８５４ｇ、８，０５ミリモル）を加え、混合物を２０分間攪拌した。懸濁液を５０℃に加熱し、３−ブロモ−プオピン（４４８，６５μｌ、４，０３ミリモル）を加えた。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃおよび水で抽出した。有機層をＮａＣｌおよびＮａＨＣＯ３（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥させ、真空中にて蒸発させて、０，４５ｇの標記生成物を黄色っぽい油状物として得た。
MS(ES+) m/z ：[MH]+＝247.2.
【０１５７】
ｂ）  ９−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルビニル−ピペラジン−１−イル）−プロプ−１−イニル］−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸エチルエステル
中間体１６（０，２ｇ、０．５２４ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（９，９８ｍｇ、０，０５２４ミリモル）およびトリエチルアミン（２．５４ｍｌ、１８．３４ミリモル）を乾燥アセトニトリル（１０ｍＬ）中に懸濁した。懸濁液を５０℃に加熱し、Ｎ２バブルした。２０分後、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１１．０３ｍｇ、０．０１５７ミリモル）および中間体１４ａ（０．１６４ｇ、０．７３３ミリモル）を加え、暗赤色懸濁液を３時間５０℃で加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃおよび水（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａＣｌおよびＮａＨＣＯ３（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥させ、真空中にて蒸発させて、０．３４ｇの標記生成物を赤色油状物として得た。
【０１５８】
ｃ）  １−オキソ−９−（３−ピペラジン−１−イル）−プロプ−１−イニル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸エチルエステル
ＤＣＭ（３，４ｍＬ）中の中間体１４ｂ（０，３４ｇ、０，７１ミリモル）の溶液に、ＣＦ３ＣＯＯＨ（３，４ｍＬ）を加え、混合物を４８時間室温で攪拌した。反応混合物に水（ｐＨ１．２）を加え、層を分離させた（ｐＨ９．６）。有機層をＫ２ＣＯ３で乾燥させ、真空中にて蒸発させて、０．２２ｇの標記生成物を赤色油状物として得た。
MS(ES+) m/z ：[MH]+＝380.2.
【０１５９】
中間体１５
１０−アミノ−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸エチルエステル
【化４０】
2008540504.tif 000042
【０１６０】
ａ）  １０−ニトロ−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸エチルエステル
１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸エチルエステル（１．０ｇ）を丸底フラスコに入れ、それにＨ２ＳＯ４／ＨＮＯ３（１：１）の混合物を加え、３時間０℃で攪拌した。反応混合物を氷に注ぎ、沈殿物を濾過して、９００ｍｇの標記生成物（ＬＣ／ＭＳ：９５％）を得た。
【０１６１】
ｂ）  １０−アミノ−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸エチルエステル
中間体１５ａ（９００ｍｇ）を３５ｍＬの酢酸で希釈し、この混合物に８００ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加え、３０バールで室温で１５時間攪拌した。反応混合物を、濾過して触媒を除去し、次いで、酢酸を減圧下にて蒸発させて、７００ｍｇの標記生成物を得た（ＬＣ／ＭＳ：９５％）。
【０１６２】
中間体１６
９−ヨード−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸エチルエステル
【化４１】
2008540504.tif 000043
０℃に冷却されたトリフルオロメタンスルホン酸（３ｍｌ、３３．３１ミリモル）に、１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸エチルエステル（１．５３ｇ、５，９５ミリモル）を加え、その溶液にＮ−ヨードスクシンイミド（１．６ｇ、７１４ミリモル）を加えた。混合物を、攪拌しながら０℃から室温に温めた。反応混合物を氷上に注ぎ、沈殿物を濾過して、１ｇの標記生成物を得た（ＬＣ／ＭＳ：５７％）。
【０１６３】
中間体１７
３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル）−イミダゾリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４２】
2008540504.tif 000044
【０１６４】
ａ）  ３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−アミノ）−エチルアミノ］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ｉ−ＰｒＯＨ（５０ｍＬ）中の（２−アミノ−エチルアミノ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｍｌ、６．３２ミリモル）の溶液に、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０９．１μＬ、２．１１ミリモル）を加えた。懸濁液を、４８時間６０℃で加熱した。溶媒を蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ３＝９０：３：０．５）により精製して、標記生成物を無色油状物（０．４５ｍｇ）として得た。
MS(ES+) m/z:[MH]+＝289.2
【０１６５】
ｂ）  ３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル）−イミダゾリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
クロロホルム（２０ｍＬ）中の中間体１７ａ（０．４５ｍｇ、１．５６ミリモル）の溶液に、ＨＣＯＯＨ（０．２１８ｍｌ、５，７８ミリモル）およびＨＣＨＯ（０．２４ｍｌ、８．６９ミリモル）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に水を加え（ｐＨ１．３）、層を分離させた（ｐＨ２．５）。有機層をＫ２ＣＯ３で乾燥させ、真空中にて蒸発させて、０．３４ｇの油状の無色生成物を得た。
MS(ES+) m/z:[MH]+＝301.2
【０１６６】
中間体１８
６−アミノ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
【化４３】
2008540504.tif 000045
【０１６７】
ａ）  ６−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
パイレックス・チューブを、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．４ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．００１２５ミリモル）およびＢＩＮＡＰ（０．００３７５ミリモル）で満たした。パイレックス・チューブに隔壁を設けて、大気雰囲気をアルゴンに入れ換えた後、トルエン（４ｍＬ）、１−エチル−６−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（１．０ミリモル）およびベンゾフェノンイミン（１．２ミリモル）を注射器により加えた。反応物を密閉し、ＧＣ分析により出発物質が消費されたと判断されるまで、攪拌しながら８０℃に加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、エーテル（４０ｍＬ）で希釈し、濾過して濃縮した。次いで、粗製の反応混合物をＭｅＯＨから再結晶して、所望の生成物を収率９０％にて得た。
【０１６８】
ｂ）  ６−アミノ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
【化４４】
2008540504.tif 000046
【０１６９】
方法Ａ：ヒドロキシルアミンを用いたアミノ基転移
室温の、ＭｅＯＨ（０．１Ｍ）中のイミン付加物の溶液に、ＮａＯＡｃ（２．４当量）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１．８当量）を加えた。オキシム形成は通常１５〜３０分で完了する。次いで、その溶液を０．１Ｍ  ＮａＯＨとＣＨ２Ｃｌ２の間に分配した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧にて濃縮した。生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーにより精製した。
【０１７０】
方法Ｂ：水素化分解
イミン付加物、ギ酸アンモニウム（１５当量）および５％Ｐｄ／Ｃ（１０モル％）の溶液を、ＭｅＯＨ（イミン中０．２Ｍ）中にて６０℃に加熱した。２時間後、通常還元は完了した。溶液を室温まで冷却し、セライトプラグを通過させるためにＣＨ２Ｃｌ２（５倍量のＭｅＯＨ）で希釈した。有機溶液を、０．１Ｍ  ＮａＯＨで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧にて濃縮した。生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーにより精製した。
【０１７１】
方法Ｃ：酸性加水分解
ＴＨＦ（０．３Ｍ）中のイミン付加物の溶液に、水性２．０Ｍ  ＨＣｌ（ＴＨＦ容量の５％を加えた）を加えた。５〜２０分後、加水分解は完了し、反応混合物を０．５Ｍ  ＨＣｌと２：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃの間に分配した。水層を分離させ、アルカリ性にした。その生成物アニリンをＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧にて濃縮した。
【０１７２】
中間体１９：
４’’−ヒドロキシイミノアジスロマイシン
４’’−ケトアジスロマイシン（５．２ｇ、０．００７モル）を、ＭｅＯＨ（２６０ｍＬ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（２．４ｇ）で３．５時間室温で処理した。メタノールを、蒸発させ、残渣ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶かした。次いで、水（２００ｍＬ）を加え、ｐＨ９．８で抽出した。溶媒を、除去して粗生成物（５．３９ｇ）を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ＝９０：９：０．５）により精製して、標記化合物（２．４ｇ）を得た；
MS(ES+) m/z:[MH]+＝ 762.33.
【０１７３】
中間体  ２０：
４’’−（Ｓ）アミノアジスロマイシン（Ａ）
および
４’’−（Ｒ）−アミノアジスロマイシン（Ｂ）
【０１７４】
方法Ｉ
中間体１９（２．０ｇ、０．００２６モル）を酢酸（１００ｍＬ）に溶かし、２．０ｇの酸化白金を用いて、１１５０ｐｓｉにて４８時間室温で水素化した。これを、続いて０．８ｇの酸化白金を新たに加え、反応を、１１５０ｐｓｉにてさらに２４時間続けた。ＴＬＣでいくつかの出発化合物が示されたので、さらに０．８ｇの酸化白金を加え、還元をさらに２４時間同じ気圧で続けた。反応混合物を濾過し、酢酸を真空下で除去した。残渣を１００ｍＬのＣＨＣＬ３および５０ｍＬの水に溶かし、ｐＨ５および１０で抽出した。ｐＨ１０の抽出物を蒸発させて、４’’−（Ｓ）および４’’−（Ｒ）アミン（１．９６ｇ）の混合物を得た。
カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ＝９０：９：１．５）により精製した後、２つの別の異性体を単離した：中間体２０ＡについてはRf=0.67, δ 4.10, dq, H-5'', 4''-(S)-アミンそして中間体２０ＢについてはRf=0.63, δ  4.57, dq, H-5'', 4''-(R)−アミン．
MS(ES+) m/z:[MH]+＝ 748.36.
４’’−（Ｓ）アミノアジスロマイシン（Ａ）
13C-NMR(125 MHz, CDCl3) δ：178.8, 102.9, 94.9, 83.9, 77.8, 77.4, 74.3, 73.8, 73.6, 72.7, 70.9, 70.1, 68.4, 66.7, 65.7, 62.5, 62.0, 49.4, 45.2, 42.4, 41.9, 40.4, 36.3, 35.2, 29.1, 27.5, 26.8, 22.5, 22.0, 21.5, 21.3, 18.9, 16.2, 14.7, 11.3, 9.2, 7.5。
および
４’’−（Ｒ）−アミノアジスロマイシン（Ｂ）
13C-NMR(125 MHz, CDCl3) δ：179.0, 102.7, 95.5, 83.8, 78.3, 77.4, 74.7, 74.1, 73.6, 73.4, 71.0, 70.2, 68.2, 65.6, 63.0, 62.5, 58.2, 49.3, 45.5, 42.4, 42.3, 40.4, 36.2, 29.4, 27.4, 26.7, 22.1, 22.1, 21.4, 21.3, 18.5, 16.3, 15.1, 11.4, 9.4, 7.2。
【０１７５】
方法ＩＩ
４’’−（Ｒ）−アミノアジスロマイシン（Ｂ）
ＭｅＯＨ（４２ｍＬ）中のＮａＯＡｃ（２．０ｇ、２４．４ミリモル）の溶液に、０℃に冷却した中間体１９（１．２５ｇ、１．６ミリモル）を加えた。反応溶液に、ＮａＣＮＢＨ３（０．２６７ｇ、４．０ミリモル）を２０分間少しずつ加え、続いてＴＩＣｌ３（３．８ｍｌ、２０％ＨＣｌ中のＴｉＣＬ３の１０％溶液）を温度を０℃に維持しながら３０分間加えた。反応混合物をさらに３０分間同じ温度で攪拌し、次いで、氷−Ｈ２Ｏ混合物（１００ｍＬ）に注いだ。反応混合物のｐＨを１０．５に調整し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ７０ｍＬ）で抽出した。合した有機層をＫ２ＣＯ３で乾燥させ、減圧にて濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテル（２ｘ５０ｍＬ）中に懸濁し、濾過して取り除き、濾液を減圧にて濃縮して、出発物質のオキシムの１：１混合物（９９０ｍｇ）および標記生成物を白色泡沫として得て、それを分離させることなく次の反応にて使用した。
必要であれば、得られた混合物をカラムクロマトグラフィー（溶媒系：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９０：９：１．５）により分離させてもよい。
【０１７６】
中間体２１
７−クロロ−１−シクロプロピル−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（Ａ）
および
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（Ｂ）
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）およびエチレングリコール（６ｍＬ）の混合物に、ＫＯｔＢｕ（１．６ｇ、１４．２３ミリモル）を１０分かけて少しずつ加え、次いで、９０℃に加熱した。その混合物に、７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（１．０ｇ）を２０分かけて少しずつ加え、温度を１０５℃まで上げ、混合物を６時間攪拌した。水（３０ｍＬ）をその反応溶液に加え、溶液のｐＨをｐＨ＝５に調整した。得られた溶液を冷蔵庫にて一晩放置した。得られた沈殿物を濾過し、冷水で洗浄し、乾燥させて、中間体２１Ａの２：１混合物および中間体２１Ｂ（１．０ｇ）を得た。
粗生成物（７００ｍｇ）の一部を、還流温度まで加熱してＥｔＯＨ（１５ｍＬ）に溶かした。得られた溶液を、３０℃まで冷却し、最初の沈殿物が現れた。その沈殿物を濾過し、冷たいＥｔＯＨで洗浄し、減圧下にて乾燥させた。中間体２１Ａ（２０４ｍｇ）を白色固体として得た；
1H-NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ：15.06(s, 1H), 8.71(s, 1H), 8.40(s, 1H), 7.86(s, 1H), 4.97(t, 1H), 4.25(t, 2H), 3.87(m, 1H), 3.82(q, 2H), 1.32(m, 2H), 1.20(m, 2H); 13C-NMR(75 MHz, DMSO-d6) δ：176.61, 165.67, 152.47, 147.54, 135.34, 129.48, 124.95, 120.02, 106.90, 106.66, 71.22, 59.15, 35.99, 7.46;
【０１７７】
中間体２２
７−｛２−［２−（２−カルボキシ−エトキシ）エトキシ］エチルアミノ｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（Ａ）
および
６−｛２−［２−（２−カルボキシ−エトキシ）エトキシ］エチルアミノ｝−１−シクロプロピル−７−クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（Ｂ）
中間体７に記載の手順と同様の手順を用いて、中間体６Ａおよび中間体６Ｂの混合物から出発して、中間体２７を１：１比率の中間体２７Ａおよび中間体２２Ｂの混合物を得た。
【０１７８】
中間体２３
６−｛２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−エチルアミノ｝−１−シクロプロピル−７−クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（Ａ）
および
７−｛２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−エチルアミノ｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（Ｂ）
【化４５】
2008540504.tif 000047
１−メチル−２−ピロリドン中の７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（５ｇ、０．０１８モル）、２，２’−（エチレンジオキシ）ビス−（エチルアミン）（２６ｍｌ、０．１８モル、１０当量）の混合物を、１１０℃で２４時間加熱した。反応混合物を水（７０ｍＬ）で希釈し、ｐＨを１１に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２（９ｘ４０ｍＬ）で抽出した。次いで、水層をＨ２ＳＯ４を用いてｐＨ６．８に酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で抽出し、蒸発させた。２−プロパノール（２００ｍＬ）を加え、８２℃で３０分間攪拌した。次いで、反応混合物を濾過し、２−プロパノールを真空中にて蒸発させて、８ｇの油性生成物、ＬＣ−ＭＳにより５０％のクロロ誘導体（Ａ）および３０％のフルオロ誘導体を得た。生成物を、カラムクロマトグラフィー（溶出ＣＨ２Ｃｌ２−２−プロパノール＝１：１）により精製して、純粋なクロロ誘導体（Ａ）を得た。
MS(ES+) m/z:[MH]+＝409.9(A)
MS(ES+) m/z:[MH]+＝393.4(B)
【０１７９】
中間体２４
６−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エチルアミノ］−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（Ａ）
および
７−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エチルアミノ］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（Ｂ）
【化４６】
2008540504.tif 000048
１−メチル−２−ピロリドン（４０ｍＬ）中の７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（０．５５ｇ、１．９５ミリモル）の溶液に、ビス−（２−アミノエチル）−エーテルジヒドロクロリド（２．１ｇ、１１．９ミリモル、６当量）およびＤＢＵ（３．４９ｍｌ、２３．４ミリモル、１２当量）を加え、反応混合物を１１０℃で１８時間攪拌した。次いで、反応混合物を水（７０ｍＬ）で希釈し、ｐＨを１１に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２（９ｘ４０ｍＬ）で抽出した。次いで、水層をＨ２ＳＯ４を用いてｐＨ６．８まで酸性化し、５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、次いで、真空中にて蒸発させた。粗生成物を２−プロパノール（６０ｍＬ）で希釈し、８２℃で２０分間攪拌し、濾過した。沈殿物は、純粋な塩（Ｎａ２ＳＯ４）であった。２−プロパノールを、蒸発させて、真空中にておよび生成物を、カラムクロマトグラフィー（画分、溶出：ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ３−ＣＨ３ＣＮ＝４：４：２：１）により精製して、０．５ｇの標記化合物を３：１比率のクロロおよびフルオロ誘導体の混合物として得た。
MS(ES+) m/z:[MH]+＝365.8(A)(75 %)
MS(ES+) m/z:[MH]+＝349.4(B)(25 %)
【０１８０】
中間体２５
６−｛３−［２−（２−カルボキシ−エトキシ）−エトキシ］−プロピル｝−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
【化４７】
2008540504.tif 000049
【０１８１】
ａ）  １−ジメチルアミノ−６−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−プロペニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
ＤＭＦ（４６ｍＬ）中の２−アリルオキシ−エタノール（６．３ｍｌ、５９．５３ミリモル、６当量）の溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１０３ｇ、０．４６ミリモル）をＮ２雰囲気下にて加えた。１時間後、１−ジメチルアミノ−６−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（３．２８ｇ、９．１６ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（３．２ｍｌ、３３ミリモル、２．５当量）を加えた。次いで、Ｎ２雰囲気を取り除き、反応混合物を６０℃で１時間、さらに７５℃で１８時間攪拌した。触媒を濾過して取り除き、Ｈ２Ｏ（１３０ｍＬ）およびＤＣＭ（６５ｍＬ）を加え、ｐＨを１２．５に調整した。Ｈ２Ｏ層をＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。Ｈ２Ｏ層のｐＨをｐＨ７．３に調整し、その間に沈殿物が現れた。その沈殿物を濾過して、Ｈ２Ｏで洗浄し、４０℃で１８時間乾燥させて、標記生成物（２．２７ｇ）を得た。
MS(ES+) m/z:[MH]+＝333.1. 
【０１８２】
ｂ）  １−ジメチルアミノ−６−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−プロピル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
ＤＣＭ（４０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（９０ｍＬ）中の中間体２５ａ（２．２７ｇ、６．８３ミリモル）の懸濁液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５１３ｇ）を加え、得られた混合物を、Ｈ２−気圧４バールにて１８時間水素化した。その触媒を濾過して取り除き、ＤＣＭで洗浄し、溶媒を減圧にて蒸発させた。粗生成物を、ＤＣＭ／ジイソプロピルエーテルから沈殿させて、標記生成物（２．１ｇ）を得た。
MS(ES+) m/z:[MH]+＝335.1.
【０１８３】
ｃ）  ６−｛３−［２−（２−シアノ−エトキシ）−エトキシ］−プロピル｝−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
ＭＩＢＣ（１７ｍＬ）中の中間体２５ｂ（１．５５ｇ、４．６ミリモル）および４０％ＮａＯＨ（０．９７ｍｌ、１３．９モル）の懸濁液を、０〜５℃に冷却した。攪拌の１０分後、アクリロニトリル（５．２ｍｌ、７９．０ミリモル）を滴加し、反応混合物をさらに１５〜２０℃で２時間攪拌した。反応混合物に水（１０ｍＬ）を加え、懸濁液を濾過し、層を分離させた。有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄した。合した水層をｐＨ６に酸性化し、その間に沈殿物が現れた。その沈殿物を濾過して、水で洗浄し、乾燥させて、標記生成物（１．５１ｇ）を得た。
MS(ES+) m/z:[MH]+＝388.1.
【０１８４】
ｄ）  ６−｛３−［２−（２−カルボキシ−エトキシ）−エトキシ］−プロピル｝−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
０〜５℃に冷却した濃Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ）に、中間体２５ｃ（１．４４ｇ、３．７２ミリモル）を、温度を０〜５℃に維持しながら少しずつ加えた。反応混合物を１０〜２０℃で１時間攪拌し、次いで、２０〜２２℃でさらに１８時間攪拌した。反応混合物を、温度を０〜５℃に維持しながら水（２１．５ｍＬ）に滴加し、７０〜８０℃で２４時間攪拌した。次いで、反応混合物を０〜５℃で冷やし、水（１２ｍＬ）を加え、そのｐＨを２．３に調整し、その間に沈殿物が現れた。沈殿物を濾過して、水で洗浄し、６０℃で減圧下にて乾燥させ、標記生成物（１．２２ｇ）を得た。
MS(ES+) m/z:[MH]+＝407.0.
【０１８５】
中間体２６
６−｛３−［２−（２−カルボキシ−エトキシ）−エトキシ］−プロピル｝−１−（２−メトキシ−エチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
【化４８】
2008540504.tif 000050
【０１８６】
ａ）  ６−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−プロペニル］−１−（２−メトキシ−エチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
中間体２５ａの手順に従い、１−（２−メトキシ−エチル）−６−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（５．０ｇ、１４．４ミリモル）および２−アリルオキシ−エタノール（９．３ｍｌ、８７．１ミリモル）から出発して、標記化合物（３．５３ｇ）を得た。
MS(ES+) m/z:[MH]+＝348.1.
【０１８７】
ｂ）  ６−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−プロピル］−１−（２−メトキシ−エチル）−４−オキソ−１，４−ｉヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
中間体２５ｂの手順に従い、中間体２６ａ（３．４２ｇ、９．９ミリモル）から出発して、標記化合物（２．７７ｇ）を得た。
MS(ES+) m/z:[MH]+＝350.1.
【０１８８】
ｃ）  ６−｛３−［２−（２−シアノ−エトキシ）−エトキシ］−プロピル｝−１−（２−メトキシ−エチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
中間体２５ｃの手順に従い、中間体２６ｂ（２．７７ｇ、７．９ミリモル）およびアクリロニトリル（８．９ｍｌ、１３４ミリモル）から出発して、標記化合物（２．７１ｇ）を得た。
MS(ES+) m/z:[MH]+＝403.1.
【０１８９】
ｄ）  ６−｛３−［２−（２−カルボキシ−エトキシ）−エトキシ］−プロピル｝−１−（２−メトキシ−エチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
中間体２５ｄの手順に従い、中間体２６ｃ（２．６５ｇ、６．５ミリモル）から出発して、標記化合物（２．６２ｇ）を得た。
MS(ES+) m/z:[MH]+＝422.1.
【０１９０】
中間体２７
６−｛３−［２−（２−カルボキシ−エトキシ）−エトキシ］−プロピル｝−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
【化４９】
2008540504.tif 000051
【０１９１】
ａ）  １−シクロプロピル−６−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−プロペニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
中間体２５ａの手順に従い、１−シクロプロピル−６−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（１５．０ｇ、４２．２ミリモル）および２−アリルオキシ−エタノール（２９．４ｍｌ、２７５ミリモル）から出発して、標記化合物（８．０５ｇ）を得た。
MS(ES+) m/z:[MH]+＝330.1.
【０１９２】
ｂ）  １−シクロプロピル−６−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−プロピル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
中間体２５ｂの手順に従い、中間体２７ａ（８ｇ、２４．２ミリモル）から出発して、標記化合物（６．８５ｇ）を得た。
MS(ES+) m/z:[MH]+＝332.1
13C-NMR(75 MHz, DMSO) δ：178.6; 166.8; 148.8; 141.3; 140.2; 135.7; 125.7; 125.1; 119.3; 107.9; 70.4; 70.2; 70.1; 66.1; 31.9; 36.6; 31.5; 18.9; 8.3.
【０１９３】
ｃ）  ６−｛３−［２−（２−シアノ−エトキシ）−エトキシ］−プロピル｝−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸  １，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
中間体２５ｃの手順に従い、中間体２７ｂ（６．８５ｇ、２０．７ミリモル）およびアクリロニトリル（２３．２ｍｌ、３５１ミリモル）から出発して、標記化合物（７．０５ｇ）を得た。
MS(ES+) m/z:[MH]+＝385.1.
【０１９４】
ｄ）  ６−｛３−［２−（２−カルボキシ−エトキシ）−エトキシ］−プロピル｝−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
中間体２５ｄの手順に従い、中間体２７ｃ（６．９８ｇ、６．５ミリモル）から出発して、標記化合物（５．９５ｇ）を得た。
MS(ES+) m/z:[MH]+＝404.1.
【０１９５】
中間体２８
６−｛３−［２−（２−カルボキシ−エトキシ）−エトキシ］−プロピル｝−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
【化５０】
2008540504.tif 000052
【０１９６】
ａ）  １−エチル−６−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−プロペニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
中間体２５ａの手順に従い、１−エチル−６−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（５．０ｇ、１４．６ミリモル）および２−アリルオキシ−エタノール（５．０ｍｌ、４６．０ミリモル）から出発して、標記化合物（２．８５ｇ）を得た。
MS(ES+) m/z:[MH]+＝318.1.
【０１９７】
ｂ）  １−エチル−６−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−プロピル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
中間体２５ｂの手順に従い、中間体２８ａ（２．８ｇ、８．８ミリモル）から出発して、標記化合物（２．２ｇ）を得た。
MS(ES+) m/z:[MH]+＝320.1
13C-NMR(75 MHz, DMSO) δ：177.6; 166.3; 148.7; 140.5; 137.5; 135.1; 125.7; 124.7; 118.2; 108. ; 72.2; 69.4; 60.4; 49.1; 31.2; 30.9; 14.8.
【０１９８】
ｃ）  ６−｛３−［２−（２−シアノ−エトキシ）−エトキシ］−プロピル｝−１−エチルｌ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸  １，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
中間体２５ｃの手順に従い、中間体２８ｂ（２．２ｇ、７．０ミリモル）およびアクリロニトリル（７．９ｍｌ、１１９ミリモル）から出発して、標記化合物（２．３ｇ）を得た。
MS(ES+) m/z:[MH]+＝373.2
13C-NMR(75 MHz, DMSO-d6) δ：175.4, 167.2, 146.7, 137.2, 137.0, 132.6, 128.1, 125.1, 119.3, 116.5, 110, 69.6, 69.3, 69.3, 65.2, 47.3, 31.0, 30.8, 14.4.
【０１９９】
ｄ）  ６−｛３−［２−（２−カルボキシ−エトキシ）−エトキシ］−プロピル｝−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
中間体２５ｄの手順に従い、中間体２８ｃ（２．３ｇ、６．０ミリモル）から出発して、標記化合物（１．３ｇ）を得た。
MS(ES+) m/z:[MH]+＝392.2
13C-NMR(75 MHz, DMSO-d6) δ：177.4, 172.5, 166.1, 148.4, 140.3, 137.3, 134.9, 125.4, 124.5, 118.0, 107.4, 69.5, 69.3, 69.2, 66.2, 48.9, 34.7, 31.0, 30.5, 14.5.
【０２００】
実施例１
４’’（Ｒ）＋（Ｓ）−Ｎ−（３−｛２−［２−（３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ）−エトキシ］−エトキシ｝−プロピオニル｝−アジスロマイシン
【化５１】
2008540504.tif 000053
中間体２０（０．０７３ｇ、０．０９４ミリモル）のＣ／４’’の両方のエピマー混合物を乾燥ＤＣＭ（２．６ｍＬ）に溶かした。反応溶液に、ＤＣＣ（０．０５２ｇ、０２６ミリモル）、ＤＭＡＰ（０．００６５ｇ、０．０５ミリモル）および中間体７（０．０８ｇ、０．１８ミリモル）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。濾過し、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ３＝９０：９：１．５）により精製して、０．０７７ｇの標記生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ分析の示した％範囲は、１つの異性体が３５．９１％であり、別の異性体が４６．８２％であった。
MS m/z＝1168.60(MH+);
(M + 2H)2+ m/z＝584.80.
【０２０１】
実施例２
４’’（Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［２−（３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ）−エトキシ］−エトキシ｝−プロピオニル｝−アジスロマイシン
【化５２】
2008540504.tif 000054
中間体２０Ｂ（０．１ｇ、０．１３ミリモル）および中間体７（０．１１ｇ）から出発して、実施例１の方法に従って粗製の標記化合物が得られた。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ３＝９０：９：１．５）により精製して、０．１１ｇの標記生成物を得た。
【０２０２】
実施例３
４’’（Ｓ）−Ｎ−（３−｛２−［２−（３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ）−エトキシ］−エトキシ｝−プロピオニル）−アジスロマイシン
中間体２０Ａ（０．４ｇ、０．５４ミリモル）および中間体７（０．８５ｇ）から出発して、実施例１の方法に従って、粗製の標記化合物が得られた。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ３＝９０：９：１．５）により精製して、標記生成物を得た。
【０２０３】
実施例４
４’’（Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［３−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロポキシ］−エトキシ｝−プロピオニル）−アジスロマイシン
【化５３】
2008540504.tif 000055
乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体２８ｄ（１７９ｍｇ、０．４５ミリモル）の溶液に、ＴＥＡ（０．６１７ｍｌ、１０当量）およびＨＯＢＴ（１１９ｍｇ、２当量）を室温で加え、続いてＤＣＭ（１ｍＬ）中の中間体２０Ｂ（３３０ｍｇ、アミンおよびオキシムの１：１混合物）の溶液を加えた。次いで、ＥＤＣｘＨＣｌ（３３８ｍｇ、４当量）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。水（２０ｍＬ）を加え、有機層を分離させ、蒸発させた。粗製の残渣をＤＣＭ（０．５ｍＬ）およびＤＩＰＥ（４ｍＬ）から沈殿させた。得られた沈殿物を濾過して、溶媒系：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３＝９０：９：０．５を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンから沈殿させて、標記生成物（１２０ｍｇ）を得た。
MS m/z:(ES)：MH+=1121.5
13C NMR(125 MHz, DMSO)/δ： 177.4, 176.9, 170.7, 166.1, 148.5, 140.3, 137.3, 134.9, 125.4, 124.5, 118.0, 107.4, 102.0, 94.7, 82.7, 77.1, 77.0, 76.2, 74.9, 73.5, 73.5, 72.5, 70.1, 69.4, 69.2, 68.6, 67.1, 67.1, 64.8, 61.6, 61.4, 54.2, 49.0, 48.9, 44.6, 41.8, 41.6, 40.1, 36.0, 35.7, 30.9, 30.6, 29.0, 29.1, 27.3, 26.0, 22.0, 21.1, 21.1, 20.9, 17.7, 17.5, 14.6, 14.5, 10.8, 8.9, 6.9.
【０２０４】
実施例５
４’’−（Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［３−（３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロポキシ］−エトキシ｝−プロピオニル）−アジスロマイシン
【化５４】
2008540504.tif 000056
実施例４の手順に従い、中間体２０Ｂ（２５０ｍｇ、アミンおよびオキシムの１：１混合物）および中間体２５ｄ（１３６ｍｇ、０．３３ミリモル）から出発して、標記化合物を得た（６０ｍｇ）。
MS m/z:(ES)：MH+＝1136.4.
【０２０５】
実施例６
４’’−（Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［３−（３−カルボキシ−１−（２−メトキシ−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロポキシ］−エトキシ｝−プロピオニル）−アジスロマイシン
【化５５】
2008540504.tif 000057
実施例４の手順に従い、中間体２０Ｂ（２５０ｍｇ、アミンおよびオキシムの１：１混合物）および中間体２６ｄ（１４１ｍｇ、０．３３ミリモル）から出発して、標記化合物（１０７ｍｇ）を得た。
MS m/z:(ES)：MH+＝1151.4.
13C NMR(125 MHz, DMSO)/δ： 177.7, 177.2, 171.0, 166.3, 140.5, 137.9, 135.0, 125.5, 124.7, 118.4, 107.2, 102.3, 95.0, 83.0, 77.4, 76.5, 75.1, 73.7, 73.7, 72.7, 70.6, 69.7, 69.5, 69.4, 68.5, 67.4, 67.3, 65.0, 61.8, 61.6, 58.5, 54.4, 53.2, 49.2, 44.9, 41.9, 41.8, 40.5, 36.2, 36.0, 31.2, 30.8, 29.3, 29.1, 27.5, 26.2, 22.2, 21.4, 21.1, 17.9, 17.8, 14.9, 11.1, 9.1, 7.1
【０２０６】
実施例７
４’’（Ｓ）−Ｎ−（３−｛２−［３−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロポキシ］−エトキシ｝−プロピオニル）−アジスロマイシン
【化５６】
2008540504.tif 000058
実施例４の手順に従い、中間体２０Ａ（２００ｍｇ、０．２７ミリモル）および中間体２８ｄ（１１８ｍｇ、０．３０ミリモル）から出発して、標記化合物（２５０ｍｇ）を得た。
MS m/z:(ES)：MH+=1121.5.
13C NMR(125 MHz, DMSO)/δ： 177.6, 177.3, 170.9, 166.3, 148.7, 140.5, 137.6, 135.1, 125.7, 124.8, 118.3, 107.7, 102.7, 94.6, 82.6, 77.7, 76.5, 75.0, 73.8, 72.8, 72.4, 70.7, 69.7, 69.6, 69.5, 68.8, 67.6, 67.2, 64.9, 64.3, 61.6, 57.9, 49.1, 49.1, 44.9, 41.9, 41.7, 40.5, 36.3, 35.8, 34.4, 31.2, 30.8, 30.4, 27.6, 26.2, 22.3, 21.4, 21.4, 21.1, 18.6, 17.9, 15.0, 14.8, 11.1, 9.2, 6.9.
【０２０７】
実施例８
４’’（Ｓ）−Ｎ−（３−｛２−［３−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロポキシ］−エトキシ｝−プロピオニル）−アジスロマイシン
【化５７】
2008540504.tif 000059
実施例４の手順に従い、中間体２０Ａ（２００ｍｇ、０．２７ミリモル）および中間体２７ｄ（１１８ｍｇ、０．３０ミリモル）から出発して、標記化合物（１７０ｍｇ）を得た。
MS m/z:(ES)：MH+＝1133.4.
【０２０８】
実施例９
４’’（Ｒ）−Ｎ−（３−｛２−［３−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロポキシ］−エトキシ｝−プロピオニル）−アジスロマイシン
【化５８】
2008540504.tif 000060
実施例４の手順に従い、中間体２０Ｂ（３００ｍｇ、０．４０ミリモル）および中間体２７ｄ（１７７ｍｇ、０．４４ミリモル）から出発して、標記化合物（２５０ｍｇ）を得た。
MS m/z:(ES)：MH+＝1133.3.
【０２０９】
実施例１０
標準的なマイクロタイターのブロス連続希釈試験を用いることで、化合物の抗細菌活性について試験した。
【０２１０】
黄色ブドウ球菌（スタヒロコッカス・アウレウス  Staphylococcus aureus）、肺炎連鎖球菌（ストレプトコッカス・ニューモニエ  Streptococcus pneumoniae）、化膿連鎖球菌（ストレプトコッカス・ピオゲネス  Streptococcus pyogenes）、エンテロコッカス・フェカリス（Enterococcus faecalis）、インフルエンザ菌（ヘモフィルス・インフルエンザ  Haemophilus influenzae）、モラクセラ・カタラーリス（Moraxella catarrhalis）を含む、様々な生物に対する試験化合物のＭＩＣ（μｇ／ｍｌ）を決定した。
【０２１１】
以上の実施例での化合物は、ストレプトコッカス・ニューモニエおよびストレプトコッカス・ピオゲネスのエリスロマイシン−感受性およびエリスロマイシン−耐性株に対して、１マイクログラム毎ミリリッターもしくはそれ未満の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を示した。
【０２１２】
実施例３、および６〜６は、感受性のスタヒロコッカス・アウレウスに対してＭＩＣ≦０．５μｇ／ｍｌを示し、そして実施例３、７および８は、エンテロコッカス・フェカリスに対してＭＩＣ≦０．１２５μｇ／ｍｌを示した。実施例３は、ヘモフィルス・インフルエンザに対してＭＩＣ≦０．１２５μｇ／ｍｌを示した。
実施例２、３、４および６〜９は、モラクセラ・カタラーリスに対してＭＩＣ≦２μｇ／ｍｌを示した。
【０２１３】
本明細書および特許請求の範囲が一部を形成する本出願は、後続のいずれかの出願に関して優先権の基礎として用いられてもよい。そのような後続の出願の特許請求の範囲は、本明細書に記載のいずれかの特色または症状の組み合わせに関するものであってよい。それらは、生成物、組成物、方法または使用の請求の形式をとってもよく、例示として、そして限定するものではなく、以下の特許請求の範囲を含んでいてもよい。
【国際調査報告】
2008540504.tif 000072
2008540504.tif 000073
2008540504.tif 000074