(57)【要約】  全てケモカイン仲介疾患および障害の処置において使用するための式(Ｉ)：【化１】2008524186.tif 000023の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、ならびにそれを含む薬剤組成物。
2008524186.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(Ｉ)
【化１】
2008524186.tif 000019
〔式中、
Ｒ１はＣ３−７カルボシクリル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニルから選択される基であり；ここで、該基は所望によりフルオロ、ニトリル、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、フェニルまたはヘテロアリールから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、所望によりハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ１−６アルキルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；
Ｘは−ＣＨ２−、結合、酸素、硫黄、スルホキシド、またはスルホンであり；
Ｚは−ＣＨ２−、結合、酸素、硫黄、スルホキシド、スルホンまたは−ＮＲ５であり；
Ｒ２は、所望によりフルオロ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されているＣ３−７カルボシクリルであるか；
またはＲ２は、所望によりＯ、Ｓ、−ＮＲ８から選択される１個、２個または３個の原子を含む３−８員環であり、ここで、該環は、所望によりＣ１−３アルキル、フルオロ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されているか；
またはＲ２はフェニルまたはヘテロアリールであり、その各々は所望によりハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ１−６アルキルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されているか；
またはＲ２はＣ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルから選択される基であり、ここで、該基はヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)−Ｎ−(フェニル)アミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ１−６アルキル)カルバモイル、Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)−Ｎ−(フェニル)カルバモイル、カルボキシ、フェノキシカルボニル、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９および−ＣＯＮＲ５Ｒ６から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；
Ｙは水素、ヒドロキシル、ハロ、−ＮＲ３Ｒ４、および−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９から選択され；
Ｒ３およびＲ４は各々独立して水素原子、または４−ピペリジニル基を意味するか、
またはＲ３およびＲ４は各々独立してＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ１−Ｃ８アルキル基を意味し、この基は所望により−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、モルホリニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、テトラヒドロフラニルおよびアリールから成る群の１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、アリール基は、所望によりハロ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよいか、
またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４−７員飽和ヘテロ環式環系を形成し、この環系は、所望により、
【化２】
2008524186.tif 000020
−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ８ＣＯＲ９、ならびに所望によりハロゲン原子および−ＮＲ１１Ｒ１２および−ＯＲ７基から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ５およびＲ６は、独立して水素またはＣ１−６アルキルおよびフェニルから選択される基であり、該基は、所望によりハロ、フェニル、−ＯＲ１４、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＣＯＯＲ１４、−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＣＯＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＮＲ１５Ｒ１６およびＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており、
Ｒ７およびＲ９は各々独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６、特にＣ１−Ｃ４、アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシル)またはフェニル基を意味し、これらの各々は、所望によりハロゲン原子(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、フェニル、−ＯＲ１７および−ＮＲ１５Ｒ１６から選択される１個以上(例えば１個、２個、３個または４個)の置換基で置換されており；そして
Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７の各々は、独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６、特にＣ１−Ｃ４、アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシル)またはフェニル基を意味する。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が所望によりフルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、メチルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されているフェニルまたはヘテロアリール基で所望により置換されているＣ１−４アルキル基である、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｘが結合、−ＣＨ２−、酸素、または硫黄である、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ２が１個または２個のヒドロキシ基、カルボキシ、−ＮＨＣＯＣ１−４アルキルまたは−ＣＯＮＲ５Ｒ６で置換されたＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｒ５およびＲ６が水素またはＣ１−４アルキルのいずれかである、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
Ｙがヒドロキシル、−ＮＲ３Ｒ４または−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９であり、ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８が水素またはＣ１−４アルキルのいずれかであり、そしてＲ９がＣ１−４アルキルまたはトリフルオロメチルのいずれかである、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
Ｚが結合または硫黄である、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
３−[[２−アミノ−５−[[(２−フルオロフェニル)メチル]チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]オキシ]−プロパン酸、
３−[[２−アミノ−５−[[(２−フルオロフェニル)メチル]チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]オキシ]−プロパンアミド、
Ｎ−[２−[[２−アミノ−５−[[(２−フルオロフェニル)メチル]チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]オキシ]エチル]−アセトアミド、
１−プロパノール、２−[[２−アミノ−５−[[(３−クロロ−４−メトキシフェニル)メチル]チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]オキシ]−、(２Ｒ)−、
(２Ｒ)−２−({２−アミノ−５−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ][１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル}オキシ)プロパン−１−オール、および
(２Ｓ)−２−({２−アミノ−５−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ][１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル}オキシ)プロパン−１−オール、
５−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−７−[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ][１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン
からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
【請求項８】
薬剤として使用するための、請求項１から７のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
喘息、アレルギー性鼻炎、ＣＯＰＤ、炎症性腸疾患、骨関節症、骨粗鬆症、リウマチ性関節炎、または乾癬の処置用薬剤として使用するための、請求項１から７のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
癌の処置用薬剤として使用するための、請求項１から７のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
ケモカイン受容体活性の調節が有益であるヒト疾患または状態の処置用薬剤の製造における、請求項１から７のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１２】
喘息、アレルギー性鼻炎、ＣＯＰＤ、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、骨関節症、骨粗鬆症、リウマチ性関節炎、または乾癬の処置用薬剤の製造における、請求項１から７のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１３】
癌の処置用薬剤の製造における、請求項１から７のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１４】
請求項１から７のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む、薬剤組成物。
【請求項１５】
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の製造法であって：
(ｉ)一般式(III)
【化３】
2008524186.tif 000021
〔式中、Ｌは脱離基であり、そしてＰＧは適当な保護基である。〕
の化合物と、適当な求核原子を適当な塩基および溶媒の存在下または非存在下で反応させるか；
(ii)Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−であり、そしてＲ１、ＺおよびＹが式(Ｉ)に定義の通りである(ただし、Ｙはヒドロキシルではない)とき、一般式(II)
【化４】
2008524186.tif 000022
の化合物と、適当なアルキルハライド(Ｒ２−Ｌ)(式中、Ｒ２は式(Ｉ)で定義の通りであり、そしてＬは脱離基である。)を、光延反応条件下、トリアルキル−またはトリアリール−ホスフィンおよびジアルキルアジドジカルボキシレートを適当な塩基および溶媒の存在下で反応させるか；または
(iii)Ｘおよび／またはＺがスルホキシドまたはスルホンであり、そしてＲ１およびＲ２が前記で定義の通りである式(Ｉ)の化合物について、Ｘおよび／またはＺが硫黄である式(Ｉ)の化合物を適当な酸化剤と反応させ；
そして所望によりその後、(ｉ)、(ii)、(iii)、(iv)、または(ｖ)：
ｉ)  何らかの保護基を除去し；
ii)  式(Ｉ)の化合物を別の式(Ｉ)の化合物に変換し
iii)  塩を形成する
の工程の１個以上を任意の順番で行う、方法。
【請求項１６】
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または式(Ｉ)の化合物を含む薬剤組成物または製剤を、他の治療および／または他の薬剤と同時にまたは連続的に投与することを含む、組み合わせ治療。
【請求項１７】
喘息、アレルギー性鼻炎、ＣＯＰＤ、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、骨関節症、骨粗鬆症、リウマチ性関節炎、または乾癬の処置のための、請求項１６記載の組み合わせ治療。
【請求項１８】
癌の処置のための、請求項１６記載の組み合わせ治療。
【請求項１９】
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、他の薬剤と共に含む、薬剤組成物。
【請求項２０】
喘息、アレルギー性鼻炎、ＣＯＰＤ、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、骨関節症、骨粗鬆症、リウマチ性関節炎、または乾癬の処置のための、請求項１９記載の薬剤組成物。
【請求項２１】
癌の処置のための、請求項１９記載の薬剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ある種のヘテロ環式化合物、それらの製造に使用する方法および中間体、それらを含む薬剤組成物および治療におけるそれらの治療に関する。
【背景技術】
【０００２】
ケモカインは、喘息およびアレルギー性疾患を含む種々の疾患および障害における免疫および炎症応答、ならびにリウマチ性関節炎およびアテローム性動脈硬化症のような自己免疫性病理学において重要な役割を有する。これらの小さい分泌性の分子は、保存的システインモチーフにより特徴付けられる増え続けている８−１４kDaタンパク質のスーパーファミリーである。現在までに、ケモカインスーパーファミリーは、特徴的構造モチーフを示す４群、Ｃ−Ｘ−Ｃ、Ｃ−ＣおよびＣ−Ｘ３−ＣおよびＸＣファミリーから成る。Ｃ−Ｘ−ＣおよびＣ−Ｃファミリーは配列類似性を有し、システイン残基のＮＨ−近位対の間の一アミノ酸挿入に基づき、互いに区別される。Ｃ−Ｘ３−Ｃファミリーは、他の２つのファミリーから、システイン残基のＮＨ−近位対の間の３個のアミノ酸挿入に基づき、区別される。対照的に、ＸＣファミリーは最初の２個のシステイン残基を欠く。
【０００３】
Ｃ−Ｘ−Ｃケモカインは、インターロイキン−８(ＩＬ−８)および好中球活性化ペプチド２(ＮＡＰ−２)のような数個の好中球の強力な化学誘引物質および活性物質を含む。
【０００４】
Ｃ−Ｃケモカインは、単球およびリンパ球の強力な学誘引物質を含むが、好中球のは含まない。例は、ヒト単球走化性タンパク質１−３(ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２およびＭＣＰ−３)、ＲＡＮＴＥＳ(活性化により制御、正常Ｔ発現および分泌)、エオタキシンおよびマクロファージ炎症性タンパク質１αおよび１β(ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１β)を含む。
【０００５】
Ｃ−Ｘ３−Ｃケモカイン(フラクタルカインとしても既知)は、中枢神経系(ＣＮＳ)におけるミクログリアの、ならびに単球、Ｔ細胞、ＮＫ細胞および肥満細胞の強力な化学誘引物質および活性物質である。
【０００６】
ケモカインの作用が、Ｇタンパク質共役受容体のサブファミリー、とりわけＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーについて)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーについて)およびＣ−Ｘ３−ＣファミリーについてＣＸ３ＣＲ１と命名される受容体により仲介されることを証明する研究がある。これらの受容体は、これらの受容体を調節する薬剤が、上記のような障害および疾患に有用である可能性があるため、薬剤開発の良い標的を代表する。
【発明の開示】
【０００７】
本発明によって、故に、一般式(Ｉ)
【化１】
2008524186.tif 000003
〔式中、
Ｒ１はＣ３−７カルボシクリル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニルから選択される気であり；ここで、該基は所望によりフルオロ、ニトリル、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、フェニルまたはヘテロアリールから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、所望によりハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ１−６アルキルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；
Ｘは−ＣＨ２−、結合、酸素、硫黄、スルホキシド、またはスルホンであり；
Ｚは−ＣＨ２−、結合、酸素、硫黄、スルホキシド、スルホンまたは−ＮＲ５であり；
Ｒ２は、所望によりフルオロ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されているＣ３−７カルボシクリルであるか；
またはＲ２は、所望によりＯ、Ｓ、−ＮＲ８から選択される１個、２個または３個の原子を含む３−８員環であり、ここで、該環は、所望によりＣ１−３アルキル、フルオロ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されているか；
またはＲ２はフェニルまたはヘテロアリールであり、その各々は所望によりハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ１−６アルキルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されているか；
またはＲ２はＣ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルから選択される基であり、ここで、該基はヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)−Ｎ−(フェニル)アミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ１−６アルキル)カルバモイル、Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)−Ｎ−(フェニル)カルバモイル、カルボキシ、フェノキシカルボニル、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９および−ＣＯＮＲ５Ｒ６から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；
【０００８】
Ｙは水素、ヒドロキシル、ハロ、−ＮＲ３Ｒ４、および−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９から選択され；
Ｒ３およびＲ４は各々独立して水素原子、または４−ピペリジニル基を意味するか、
またはＲ３およびＲ４は、各々独立してＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ１−Ｃ８アルキル基を意味し、この基は所望によりハロ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、モルホリニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、テトラヒドロフラニルおよびアリールから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、アリール基は、所望によりハロ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよいか、
またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４−７員飽和ヘテロ環式環系を形成し、この環系は、所望により
【化２】
2008524186.tif 000004
−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ８ＣＯＲ９、ならびに所望によりハロゲン原子および−ＮＲ１１Ｒ１２および−ＯＲ７基から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ５およびＲ６は、独立して水素またはＣ１−６アルキルおよびフェニルから選択される基であり、該基は、所望によりハロ、フェニル、−ＯＲ１４,−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＣＯＯＲ１４、−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＣＯＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＮＲ１５Ｒ１６およびＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており、
Ｒ７およびＲ９は各々独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６、特にＣ１−Ｃ４、アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシル)またはフェニル基を意味し、これらの各々は、所望によりハロゲン原子(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、フェニル、−ＯＲ１７および−ＮＲ１５Ｒ１６から選択される１個以上(例えば１個、２個、３個または４個)の置換基で置換されており；そして
Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７の各々は、独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６、特にＣ１−Ｃ４、アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシル)またはフェニル基を意味する。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
【０００９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、ＺおよびＹの簡便な意味は下記の通りである。このような意味は、独立して、適当であれば、上記および下記の定義、特許請求の範囲または態様のいずれかと独立して使用できる。
【００１０】
Ｒ１は、所望によりニトリル、フェニルまたはヘテロアリールから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されているＣ１−８アルキルであり、ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、所望によりハロ、シアノ、−ＯＲ４、−ＳＲ１０、Ｃ１−６アルキルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており、ここで、Ｒ４およびＲ１０は、式(Ｉ)で定義の通りであるか；または
Ｒ１は、所望によりフェニルまたはヘテロアリールから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されているＣ１−４アルキルであり、ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、所望によりハロ、シアノ、−ＯＲ４、およびトリフルオロメチルから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており、ここで、Ｒ４は、式(Ｉ)で定義の通りであるか；または
Ｒ１は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、メチルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で所望により置換されたフェニルで置換されたＣ１−４アルキルであるか；または
Ｒ１は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、メチルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で所望により置換されたＣ１−２アルキルである。
【００１１】
Ｒ２は、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、カルボキシ、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９および−ＣＯＮＲ５Ｒ６から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されているＣ１−８アルキルであり、ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、式(Ｉ)で定義の通りであるか；または
Ｒ２は、１個または２個のヒドロキシ基、カルボキシ、−ＮＲ８ＣＯＲ９または−ＣＯＮＲ５Ｒ６で置換されているＣ１−８アルキルであり；ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は、式(Ｉ)で定義の通りであるか；または
Ｒ２は、１個または２個のヒドロキシ基、カルボキシ、−ＮＨＣＯＣ１−４アルキルまたは−ＣＯＮＲ５Ｒ６で置換されているＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｒ５およびＲ６は水素またはＣ１−４アルキルのいずれかであるか；または
Ｒ２は、１個または２個のヒドロキシ基で置換されているＣ１−４アルキルである。
【００１２】
Ｒ２が、所望によりＯ、Ｓ、−ＮＲ８から選択される１個、２個または３個の原子を含む３−８員環であるならば、このような環が炭素環原子を介して結合しているのは当然である(すなわち、それは所望により存在するヘテロ原子を介してＸに結合していない)。
Ｘは結合、−ＣＨ２−、酸素、または硫黄であるか；またはＸは結合または酸素である。
【００１３】
本発明のさらなる局面において、Ｚが結合、−ＣＨ２−、酸素、硫黄またはＮＲ５である、上記の式(Ｉ)の化合物を提供する。
本発明の他の局面において、Ｚは結合、−ＣＨ２−、酸素または硫黄である。
本発明の他の局面において、Ｚは結合、−ＣＨ２−または硫黄である。
本発明の他の局面において、Ｚは結合または硫黄である。
【００１４】
本発明のさらなる局面において、Ｙが水素原子、またはヒドロキシル、−ＮＲ３Ｒ４または−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９基であり、ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８およびＲ９が、式(Ｉ)で定義の通りである、上記の式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００１５】
本発明の他の局面において、Ｙがヒドロキシル、−ＮＲ３Ｒ４または−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９であり、ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８およびＲ９が、式(Ｉ)で定義の通りである。
【００１６】
本発明の他の局面において、Ｙがヒドロキシル、−ＮＲ３Ｒ４または−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９であり、ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８が水素またはＣ１−４アルキルのいずれかであり、そしてＲ９がＣ１−４アルキルまたはトリフルオロメチルのいずれかである。
本発明の他の局面において、Ｙがヒドロキシル、−ＮＨ２または−ＮＨＳＯ２Ｍｅである。
【００１７】
本発明の特定の化合物は：
３−[[２−アミノ−５−[[(２−フルオロフェニル)メチル]チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]オキシ]−プロパン酸、
３−[[２−アミノ−５−[[(２−フルオロフェニル)メチル]チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]オキシ]−プロパンアミド、
Ｎ−[２−[[２−アミノ−５−[[(２−フルオロフェニル)メチル]チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]オキシ]エチル]−アセトアミド、
１−プロパノール、２−[[２−アミノ−５−[[(３−クロロ−４−メトキシフェニル)メチル]チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]オキシ]−、(２Ｒ)−、
(２Ｒ)−２−({２−アミノ−５−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ][１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル}オキシ)プロパン−１−オール、および
(２Ｓ)−２−({２−アミノ−５−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ][１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル}オキシ)プロパン−１−オール、
５−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−７−[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ][１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オンである。
【００１８】
上記の化合物の各々およびそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物またはインビボで加水分解可能なエステルは、独立して、本発明の好ましい局面である。
【００１９】
本発明によって、下記を含む、式(Ｉ)の化合物の製造法も提供される：
Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−を意味し、そしてＺ、Ｒ１およびＹが式(Ｉ)で定義の通りである(ただし、Ｙはヒドロキシルではない)であるとき、一般式(II)
【化３】
2008524186.tif 000005
の化合物と、適当なアルキルハライド(Ｒ２−Ｌ)(式中、Ｒ２は、式(Ｉ)で定義の通りであり、そしてＬはハロゲン、アルキル−もしくはアリール−スルホネートまたは活性化アルコールのような脱離基である)を、標準的光延反応条件(Synthesis 1, 1981)、トリアルキル−またはトリアリール−ホスフィンおよびジアルキルアジドジカルボキシレートを適当な塩基および溶媒中で使用して反応させる。適当な塩基の例は、トリエチルアミンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのようなトリアルキルアミン、ピリジンまたは４−ジメチルアミノピリジンまたはＬｉ、ＮａもしくはＫのようなアルカリ金属水酸化物、またはＬｉ、Ｎａ、ＫもしくはＣｓのような金属炭酸塩、またはＬｉ、Ｎａ、ＫもしくはＣｓのような金属酢酸塩、またはＬｉ、Ｎａ、Ｋ−ｔｅｒｔ−ブトキシドのような金属アルコキシドを含む。好ましくはトリエチルアミンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを使用する。適当なトリアルキル−またはトリアリール−ホスフィンは、トリ−ｎ−ブチルホスフィンまたはトリフェニルホスフィンを含む。適当なジアルキルアジドジカルボキシレートは、ジエチルアジドジカルボキシレートまたはジイソプロピルアジドジカルボキシレートを含む。適当な溶媒は、ジクロロメタン、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ならびにテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、グライムおよびジグライムのようなエーテルを含む。好ましくはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランを使用する。本反応は０℃から１２０℃の間の温度で行い得る。
式(II)の化合物は、公開されたＰＣＴ特許出願ＷＯ０００９５１１(AstraZeneca)に記載の通り製造できる。
【００２０】
本発明によって、Ｙがヒドロキシルである式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の製造法であって、一般式(III)
【化４】
2008524186.tif 000006
〔式中、Ｌは脱離基であり、そしてＰＧは適当な保護基である。〕
の化合物と、適当な求核原子(例えばＨＸ−Ｒ２、(金属)Ｘ−Ｒ２、Ｍｇ(ハロゲン)Ｘ−Ｒ２)であって、ここで、Ｒ２は、式(Ｉ)で定義の通りである)を、適当な塩基および溶媒の存在下または非存在下で反応させる工程を含む、方法も提供する。好ましくはＬはハロゲンである。適当な保護基の例は、テトラヒドロピラニル、トリメチルシリルエトキシメチル、フェニルオキシメチル、メチルオキシメチル、ベンジルオキシメチル、フェニルエチルスルホンおよびプロピオニトリルを含む。好ましくはテトラヒドロピラニルを使用する。適当な塩基の例は、トリエチルアミンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのようなトリアルキルアミン、ピリジンまたは４−ジメチルアミノピリジンまたはＬｉ、ＮａもしくはＫのようなアルカリ金属水素化物、またはＬｉ、ＮａもしくはＫのようなアルカリ金属水酸化物、またはＬｉ、Ｎａ、ＫもしくはＣｓのような金属炭酸塩、またはＬｉ、Ｎａ、ＫもしくはＣｓのような金属酢酸塩、またはＬｉ、Ｎａ、Ｋ−ｔｅｒｔ−ブトキシドのような金属アルコキシドを含む。好ましくは水素化ナトリウムを使用する。適当な溶媒はジクロロメタン、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミド、１−メチル−２−ピロリジノン、およびテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、グライムおよびジグライムのようなエーテルを含む。好ましくはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランを使用する。適当な金属の例は、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｚｎ、Ｃｅ、Ｃｕ、Ｓｎ、およびＰｄである。本反応は０℃から１２０℃の間の温度で行い得る。
【００２１】
Ｘおよび／またはＺがスルホキシドまたはスルホンであり、そしてＲ１およびＲ２が前記で定義の通りである式(Ｉ)の化合物は、さらにＸおよび／またはＺが硫黄である式(Ｉ)の化合物と適当な酸化剤との反応により製造できる。適当な酸化剤の例は、過酸化水素、過ヨウ素酸ナトリウム、過ヨウ素酸、メタクロロ過安息香酸および過酢酸のようなペルオキシ酸およびオキソンを含む。
【００２２】
Ｙがヒドロキシルであり、そしてＲ１、Ｚ、ＬおよびＰＧが上記で定義の通りである式(III)の化合物は、Ｒ１およびＺが式(Ｉ)で定義の通りであり、そしてＬがハロゲンである式(IV)の化合物から、‘Protective Groups in Organic Chemistry’, edited by J. W. F. McOmie, Plenum Press(1973)および‘Protective Groups in Organic Synthesis’, 2nd Edition, T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Wiley Interscience(1991)に完全に記載されている通りの適当な反応条件下、適当な保護基試薬と反応させることにより製造できる。
【化５】
2008524186.tif 000007
【００２３】
Ｙがヒドロキシルであり、そしてＲ１、Ｚ、およびＬが上記で定義の通りである式(IV)の化合物は、Ｒ１およびＺが式(Ｉ)で定義の通りである式(Ｖ)
【化６】
2008524186.tif 000008
の化合物を、相遷移試薬および適当な溶媒の存在下オキシ塩化リンで処理することにより、製造できる。相遷移試薬の例は、テトラアルキルアンモニウムハライドおよびテトラアルキルホスホニウムハライドを含む。好ましくは塩化ベンジルトリメチルアンモニウムを使用する。適当な溶媒はアセトニトリル、トルエン、キシレン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン、１,２−ジメトキシエタンならびにテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、グライムおよびジグライムのようなエーテルを含む。好ましくはアセトニトリルとＮ,Ｎ−ジエチルアニリンの混合物を使用する。本反応は、３０℃から１２０℃の間の温度で行い得る。
【００２４】
Ｙがヒドロキシルであり、そしてＲ１およびＺが上記で定義の通りである式(Ｖ)の化合物は、Ｒ１およびＺが式(Ｉ)で定義の通りである式(VI)
【化７】
2008524186.tif 000009
の化合物を、適当な溶媒の存在下、ハロカルボニルスルフェニルハライドで処理することにより、製造できる。簡便なハロゲン原子は塩素および臭素から独立して選択される。好ましくはハロゲン原子として塩素を使用し、そしてクロロカルボニルスルフェニルクロライドが故に好ましい試薬である。適当な溶媒の例は、ジクロロメタン、ならびにテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン、グライム、ジグライムおよびジエチルエーテルのようなエーテルを含む。テトラヒドロフランおよびジエチルエーテルが好ましい。本反応は、０℃から５０℃の間の温度で行い得る。
【００２５】
Ｙがヒドロキシルであり、そしてＺが−Ｏ−または−Ｓ−を意味し、そしてＲ１が前記で定義の通りである式(VI)の化合物は、式(VII)
【化８】
2008524186.tif 000010
の化合物を、アルキルハライド(Ｒ１Ｌ)(式中、Ｒ１は、式(Ｉ)で定義の通りであり、そしてＬはハロゲンまたはアルキル−もしくはアリール−スルホネートのような脱離基である)で、適当な塩基および溶媒の存在下処理することにより製造できる。適当な塩基の例は、トリエチルアミンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのようなトリアルキルアミン、ピリジンまたは４−ジメチルアミノピリジンまたはＬｉ、ＮａもしくはＫのようなアルカリ金属水酸化物、またはＬｉ、Ｎａ、ＫもしくはＣｓのような金属炭酸塩、またはＬｉ、Ｎａ、ＫもしくはＣｓのような金属アルコキシド、またはＬｉ、Ｎａ、ＫもしくはＣｓのような金属酢酸塩、またはＬｉ、Ｎａ、Ｋ−ｔｅｒｔ−ブトキシドのような金属アルコキシドを含む。好ましくは酢酸ナトリウムまたは水酸化ナトリウムを使用する。適当な溶媒の例は、アセトニトリル、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミド、２−メチル−１−ピロリドン、ならびにびテトラヒドロフラン、１、４−ジオキサン、グライムおよびジグライムのようなエーテルを含む。好ましくはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルを使用する。本反応は、０℃から１２０℃の間の温度で行う。
【００２６】
式(Ｉ)の化合物は、薬剤として、特にケモカイン受容体(とりわけＣＸＣＲ２)活性のモジュレーターとしての活性を有し、ヒトおよび非ヒト動物における過剰なまたは制御されないケモカインの産生により悪化するまたはそれが原因の状態／疾患の(治療的または予防的)処置に使用できる。
【００２７】
ある種の式(Ｉ)の化合物は立体異性体形で存在できる。本発明が式(Ｉ)の化合物の全ての幾何および光学異性体ならびにラセミ体を含むそれらの混合物を含むことは理解される。
【００２８】
光学的に活性な形態の合成は、当分野で既知の有機化学の標準技術により、例えば光学的に活性な出発物質からの合成により、またはラセミ体の分割により行い得る。同様に、上記の活性は、後記の標準実験法を使用して評価できる。
【００２９】
本発明の範囲内で、式(Ｉ)の化合物またはその塩、溶媒和物またはインビボで加水分解可能なエステルが互変異性の現象を示し得て、本明細書内の式が、可能性のある互変異性体形の一方にみしか示すことができないことは理解されるべきである。本発明は、全ての互変異性体形およびそれらの混合物を包含し、式の図において利用されているいずれか一方の互変異性体形のみに限定すべきでないことは理解されるべきである。本明細書内の式の図は、可能性のある互変異性体形の一つのみで代表でき、本明細書はここで図式的に示されているであろう形態のみではなく、化合物の全ての可能性のある互変異性体形を含むことは理解されるべきである。
【００３０】
ある種の式(Ｉ)の化合物およびその塩は、溶媒和物の形ならびに溶媒和物ではない形、、例えば、水和物の形で存在できることも理解されるべきである。本発明は、全てのこのような溶媒和物形を含むことは理解されるべきである。
【００３１】
本発明は、前記で定義の式(Ｉ)の化合物ならびにその塩に関する。薬剤組成物において使用するための塩は薬学的に許容される塩であるが、他の塩は式(Ｉ)の化合物のおよびそれらの薬学的に許容される塩の製造に有用であり得る。本発明の薬学的に許容される塩は、例えば、塩を形成するのに十分に塩基性である、前記で定義の式(Ｉ)の化合物の酸付加塩を含み得る。このような酸付加塩は、例えば、薬学的に許容されるアニオンを提供する無機または有機酸、例えばハロゲン化水素(とりわけ塩酸または臭化水素酸であり、塩酸が特に好ましい)または硫酸またはリン酸、またはトリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸との塩を含む。適当な塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩を含む。本発明の薬学的に許容される塩はまた、塩塩を形成するのに十分に酸性である、前記で定義の式(Ｉ)の化合物の塩基付加塩も含み得る。このような塩は、薬学的に許容されるカチオンを提供する無機または有機塩基と形成され得る。このような無機または有機塩基との塩は、例えばリチウム、ナトリウムまたはカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウムまたはマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩または有機アミン塩、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−(２−ヒドロキシエチル)アミンとの塩を含む。他の塩基付加塩は、アルミニウム、亜鉛、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチルジアミン、メグルミン、トロメタミンまたはプロカインを含む。
【００３２】
本発明は、さらに式(Ｉ)の化合物のインビボで加水分解可能なエステルに関する。カルボキシまたはヒドロキシ基を含む式(Ｉ)の化合物のインビボで加水分解可能なエステルは、例えばトまたは動物内々で開裂され、親酸またはアルコールを産生する薬学的に許容されるエステルである。このようなエステルは、試験動物に、試験下の化合物を、例えば静脈内に、投与し、続いて、試験動物の体液を試験することにより、同定できる。
【００３３】
カルボキシのための適当な薬学的に許容されるエステルは、Ｃ１−６アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１,３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば５−メチル−１,３−ジオキソレン−２−オニルメチル；およびＣ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルを含み、本発明の化合物の任意のカルボキシ基で形成され得る。
【００３４】
ヒドロキシのための適当な薬学的に許容されるエステルは、リン酸エステル(ホスホロアミドの環状エステルを含む)およびα−アシルオキシアルキルエーテルのような無機エステルおよび、親ヒドロキシ基(複数もある)を得るためのエステル分解のインビボ加水分解の結果としての関連化合物を含む。α−アシルオキシアルキルエーテルの例は、アセトキシメトキシおよび２,２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシを含む。ヒドロキシのためのインビボで加水分解可能なエステル形成基の選択は、Ｃ１−１０アルカノイル、例えばアセチル；ベンゾイル；フェニルアセチル；置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル(アルキル炭酸エステルを得るため)、例えばエトキシカルボニル；ジ−(Ｃ１−４)アルキルカルバモイルおよびＮ−(ジ−(Ｃ１−４)アルキルアミノエチル)−Ｎ−(Ｃ１−４)アルキルカルバモイル(カルバメートを得るため)；ジ−(Ｃ１−４)アルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルを含む。フェニルアセチルおよびベンゾイルの環置換基の例は、アミノメチル、(Ｃ１−４)アルキルアミノメチルおよびジ−((Ｃ１−４)アルキル)アミノメチル、およびベンゾイル環の３もしくは４位に環窒素原子からメチレン架橋基を介して結合しているモルホリノまたはピペラジノを含む。他の興味あるインビボで加水分解可能なエステルは、例えば、ＲＡＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６)アルキル−ＣＯ−(ここで、ＲＡは例えば、ベンジルオキシ−(Ｃ１−４)アルキル、またはフェニルである)を含む。このようなエステルにおけるフェニル基の適当な置換基は、例えば、４−(Ｃ１−４)ピペラジノ−(Ｃ１−４)アルキル、ピペラジノ−(Ｃ１−４)アルキルおよびモルホリノ−(Ｃ１−４)アルキルを含む。
【００３５】
上記式(Ｉ)の化合物は、上記の通りのその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはインビボで加水分解可能なエステルに変換できる。本塩は、好ましくは塩基性付加塩である。
【００３６】
本明細書の文脈内で、特記しない限り、置換基のアルキルまたはアルケニル基またはアルキルまたはアルケニル部分は直鎖または分枝鎖であり得る。アルケニル基の置換基がフェノキシ基であるとき、本フェノキシ基は不飽和炭素原子に結合していない。炭素環式基は、単環式または多環式(例えば二環式)であり得る飽和ヒドロカルビル基である。同様に、飽和ヘテロ環式環系は単環式または多環式(例えば二環式)であり得る。
【００３７】
本明細書内で、用語“アルキル”は直鎖および分枝鎖アルキル基の両方を含む。しかしながら、“プロピル”のような個々のアルキル基の言及は直鎖のみに特異的であり、ｔ−ブチルのような個々の分枝鎖アルキル基の言及は、分枝鎖体のみに特異的である。例えば、“Ｃ１−３アルキル”は、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルを含み、“Ｃ１−６アルキル”の例は“Ｃ１−３アルキル”の例と、さらにｔ−ブチル、ペンチル、２,３−ジメチルプロピル、３−メチルブチルおよびヘキシルを含む。“Ｃ１−８アルキル”の例は、“Ｃ１−６アルキル”の例と、さらにヘプチル、２,３−ジメチルペンチル、１−プロピルブチルおよびオクチルを含む。同様の慣習は他の用語にも適用され、例えば“Ｃ２−６アルケニル”はビニル、アリル、１−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチルブト−１−エニル、１−ペンテニルおよび４−ヘキセニルを含み、“Ｃ２−６アルキニル”の例は、エチニル、１−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニルおよび１−メチルペント−２−イニルを含む。
【００３８】
“Ｃ３−７カルボシクリル”は、３個から７個の炭素環原子を含み、−ＣＨ２−基が所望により−Ｃ(Ｏ)−に置換され得る、飽和、部分的に飽和または不飽和の、単環式環である。“カルボシクリル”の適当な例は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、４−オキソシクロヘキサ−１−イルおよび３−オキソシクロヘプト−５−エン−１−イルである。
用語“ハロ”はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００３９】
“Ｃ１−６アルコキシ”の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブチルオキシ、ペンチルオキシ、１−エチルプロポキシおよびヘキシルオキシを含む。“Ｃ１−６アルキルアミノ”の例は、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノおよび２−メチルプロピルイミノを含む。“ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ”の例は、ジメチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−プロピル−Ｎ−３−メチルブチルアミノを含む。“Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)−Ｎ−(フェニル)アミノ”の例は、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ、Ｎ−プロピル−Ｎ−フェニルアミノおよびＮ−(２−メチルブチル)−Ｎ−フェニルアミノを含む。“Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)カルバモイル”の例は、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイルおよびＮ−(２−エチルブチルカルバモイルを含む。“Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)−Ｎ−(フェニル)カルバモイル”の例は、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ−ブチル−Ｎ−フェニルカルバモイルおよびＮ−(３−メチルペンチル)−Ｎ−(フェニル)カルバモイルを含む。“Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ１−６アルキル)カルバモイル”の例は、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイルおよびＮ−プロピル−Ｎ−(２−メチルブチル)カルバモイルを含む。“Ｃ１−６アルキルチオ”の例は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオおよび２−メチルブチルチオを含む。
【００４０】
“ヘテロアリール”は、５個から１０個の環原子を含み、その中の１個、２個、３個または４個の環原子が窒素、硫黄または酸素から選択される、単環式または二環式アリール環である。ヘテロアリールの例は、ピロリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ベンズフラニル、ベンズチエノ、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、インダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニルおよびナフチリジニルを含む。簡便にはヘテロアリールはイミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、チエニル、イソオキサゾリル、またはインダゾリルから選択される。完全に飽和されたヘテロ環式環は、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニルおよびホモピペラジニルおよびテトラヒドロピリジニルのような例を含む。
【００４１】
“所望によりＯ、ＳおよびＮＲ８から選択される１個、２個または３個の原子を含む３−８員環”は、オキセタニル、アゼチジニル、ベンゾジアゾリル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニルおよびホモピペラジニルテトラヒドロジオキサニルのような飽和環を含む。“４−７員飽和ヘテロ環式環系”の例は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニルおよびモルホリニルを含む。
【００４２】
所望により存在する置換基が、“１個、２個または３個”の基から選択されるとき、この定義は、全ての置換基が特記した群の一つから選択されるか、置換基が特記した群の２個以上から選択されることは理解されるべきである。同様の慣習は、“１個または２個”の基から選択される置換基に適用される。
【００４３】
式(Ｉ)の化合物は、薬剤として、特にケモカイン受容体(とりわけＣＸＣＲ２)活性のモジュレーターとしての活性を有し、ヒトおよび非ヒト動物における過剰なまたは制御されないケモカインの産生により悪化するまたはそれが原因の状態／疾患の(治療的または予防的)処置に使用できる。このような状態／疾患の例は、(各々独立して)下記を含む：
(１)呼吸管  −  慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)を含む閉塞性気道疾患；喘息、例えば気管支、アレルギー性、内因性、外因性および塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば遅発性喘息および気道過剰応答)；気管支炎；乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎および薬物性鼻炎を含む急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎および慢性鼻炎；クループ性、線維素性および偽膜性鼻炎および腺病性鼻炎を含む、膜性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)および血管運動神経性鼻炎を含む季節性鼻炎；サルコイドーシス、農夫肺および関連疾患、類繊維肺(fibroid lung)および特発性間質性肺炎；
(２)骨および関節  −  リウマチ性関節炎、血清反応陰性脊椎関節症(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病を含む)、ベーチェット病、シェーグレン症候群および全身性硬化症；
(３)皮膚  −  乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎および他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、皮膚脈管炎(angiodermas)、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、円形脱毛症および春季結膜炎；
(４)胃腸管  −  セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、分類不能腸炎、顕微鏡的大腸炎、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、非炎症性下痢、腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー、例えば、偏頭痛、鼻炎および湿疹；
(５)中枢および末梢神経系  −  神経変性疾患および認知症疾患、例えばアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症および他の運動神経疾患、クロイツフェルト−ヤコブ病および他のプリオン疾患、ＨＩＶ脳症(ＡＩＤＳ性認知症合併症)、ハンチントン病、前頭側頭骨性認知症、レヴィー小体認知症および血管性認知症；多発神経障害、例えばギランバレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経根筋障害、多巣性運動神経障害、神経叢障害；ＣＮＳ脱髄、例えば多発性硬化症、急性播種性／出血性脳脊髄炎、および亜急性硬化性全脳炎；神経筋疾患、例えば重症筋無力症およびランバート−イートン症候群；脊髄疾患、例えば熱帯性痙攣不全対麻痺、およびスティッフマン症候群：新生物随伴症候群、例えば小脳変性および脳脊髄炎；ＣＮＳ外傷；偏頭痛；および卒中；
【００４４】
(６)その他の組織および全身性疾患  −  アテローム性動脈硬化症、後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、らい腫性らい、および特発性血小板減少性紫斑；手術後癒着、および敗血症；
(７)同種移植片拒絶反応  −  急性および慢性拒絶反応、例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚および角膜移植後の拒絶反応；および慢性移植片対宿主病；
(８)癌  −  とりわけ非小細胞性肺癌(ＮＳＣＬＣ)、悪性黒色腫、前立腺癌および扁平上皮肉腫、および腫瘍転移、非黒色腫皮膚癌および転移の化学予防；
(９)疾患  −  血管形成が上昇したＣＸＣＲ２ケモカインレベルと関連している疾患(例えばＮＳＣＬＣ、糖尿病性網膜症)；
(１０)嚢胞性線維症；
(１１)火傷および慢性皮膚潰瘍；
(１２)生殖器疾患  −  例えば排卵、月経および着床の障害、早産、子宮内膜症；
(１３)再灌流傷害−  心臓、脳、末梢四肢およびその他の臓器における傷害、アテローム性動脈硬化症の阻害。
【００４５】
故に、本発明は、治療において使用するための、上記で定義の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはインビボで加水分解可能なエステルを提供する。
【００４６】
好ましくは本発明の化合物は、ケモカイン受容体がＣＸＣケモカイン受容体サブファミリーに属する疾患、より好ましくは標的ケモカイン受容体がＣＸＣＲ２受容体である疾患の処置に使用する。
【００４７】
本発明の化合物で処置できる特定の状態は、癌、血管形成が上昇したＣＸＣＲ２ケモカインレベルと関連する疾患、および炎症性疾患、例えば喘息、アレルギー性鼻炎、ＣＯＰＤ、リウマチ性関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、骨関節症または骨粗鬆症である。
【００４８】
本発明のさらなる局面として、式(Ｉ)の化合物は、ＣＸ３ＣＲ１受容体のアンタゴニストとしての有用性を有し得る。このような化合物は、中枢および末梢神経系内の障害ならびにミクログリアの活性化および／または白血球の浸潤により特徴付けられるその他の状態(例えば卒中／虚血および頭部外傷)の処置に特に有用である。特に、本化合物は、ヒトを含む哺乳動物の神経変性障害または脱髄性疾患の処置における使用のために指示される。より特に、本化合物は多発性硬化症の処置における使用のために指示される。本化合物はまた疼痛、リウマチ性関節炎、骨関節症、卒中、アテローム性動脈硬化症および肺動脈性高血圧の処置において有用であると指示される。
【００４９】
本発明の化合物はまた、ケモカイン受容体がＣＣＲケモカイン受容体サブファミリーに属する疾患、より好ましくは標的ケモカイン受容体がＣＣＲ２ｂ受容体である疾患の処置に置いて使用できる。
【００５０】
さらなる局面において、本発明は、薬剤として使用するための、上記で定義の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはインビボで加水分解可能なエステルを提供する。
【００５１】
さらに別の局面において、本発明は、ケモカイン受容体活性の調節が有益であるヒト疾患または状態の処置用薬剤として使用するための、上記で定義の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはインビボで加水分解可能なエステルの使用を提供する。
【００５２】
さらに別の局面において、本発明は、喘息、アレルギー性鼻炎、癌、ＣＯＰＤ、リウマチ性関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、骨関節症または骨粗鬆症の処置用薬剤として使用するための、上記で定義の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはインビボで加水分解可能なエステルの使用を提供する。
【００５３】
さらなる局面において、本発明は、治療において使用するための薬剤の製造における、上記で定義の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはインビボで加水分解可能なエステルの使用を提供する。
【００５４】
さらに別の局面において、本発明は、ケモカイン受容体活性の調節が有益であるヒト疾患または状態の処置用薬剤の製造における、上記で定義の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはインビボで加水分解可能なエステルの使用を提供する。
【００５５】
さらに別の局面において、本発明は、喘息、アレルギー性鼻炎、癌、ＣＯＰＤ、リウマチ性関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、骨関節症または骨粗鬆症の処置用薬剤の製造における、上記で定義の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはインビボで加水分解可能なエステルの使用を提供する。
【００５６】
本明細書の文脈内で、用語“治療”は、反することが具体的に指示されていない限り、“予防”も含む。用語“治療的”および“治療的に”もそれに従い解釈すべきである。
【００５７】
本発明はさらに、ケモカインがケモカイン(とりわけＣＸＣＲ２)受容体に結合する、ケモカイン仲介疾患の処置法であって、患者に治療的有効量の上記で定義の式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容される塩、溶媒和物またはインビボで加水分解可能なエステルを投与することを含む、方法を提供する。
【００５８】
本発明はまた、炎症性疾患、とりわけ喘息、アレルギー性鼻炎、ＣＯＰＤ、リウマチ性関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、骨関節症または骨粗鬆症に罹患したまたはその危険のある患者における該疾患の処置法であって、該患者に治療的有効量の上記で定義の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはインビボで加水分解可能なエステルを投与することを含む、方法を提供する。
【００５９】
上記の治療的使用において、投与する用量は、もちろん、用いる化合物、投与の形態、望む処置および適応される疾患によって変化する。
【００６０】
式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはインビボで加水分解可能なエステルは、それら自体で使用できるが、一般的には式(Ｉ)化合物／塩／溶媒和物(活性成分)が薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と結合している医薬組成物の形で投与する。投与の形態に依存して、医薬組成物は、好ましくは０.０５から９９％ｗ(重量％)、より好ましくは０.０５から８０％ｗ、さらに好ましくは０.１０から７０％ｗ、およびよりさらに好ましくは０.１０から５０％ｗの活性成分を含み、全ての重量％は総組成物に基づく。
【００６１】
本発明はまた、上記で定義の式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはインビボで加水分解可能なエステルを、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む医薬組成物も提供する。
【００６２】
本発明は、さらに上記で定義の式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはインビボで加水分解可能なエステルを、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合することを含む、本発明の医薬瀬尾物の製造法を提供する。本医薬組成物は、溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカンエアゾールおよび乾燥粉末製剤の形で局所的に(例えば肺および／または気道にまたは皮膚に)；または全身的に、例えば、錠剤、カプセル、シロップ、粉末または顆粒の形で経口的に、または溶液または懸濁液の形で非経腸的に、または皮下投与にまたは坐薬の形で直腸にまたは経皮的に投与し得る。好ましくは本発明の化合物は経口で投与する。
【００６３】
その治療剤としての使用に加えて、式(Ｉ)の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物またはインビボで加水分解可能なエステルはまた、新規治療剤の研究の一部として、実験動物、例えばネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスにおけるケモカイン調節活性の高価を評価するためのインビトロおよびインビボ試験系の開発および標準化における薬理学的ツールとして、有用である。
【００６４】
本発明は、さらに式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはインビボで加水分解可能なエステル、または式(Ｉ)の化合物を含む薬剤組成物または製剤を、喘息、アレルギー性鼻炎、癌、ＣＯＰＤ、リウマチ性関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、骨関節症または骨粗鬆症のいずれか一つの処置のための治療および／または薬剤と同時にまたは連続して投与することを含む、組み合わせ治療に関する。
【００６５】
特に、炎症性疾患であるリウマチ性関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、ＣＯＰＤ、喘息およびアレルギー性鼻炎の処置のために、本発明の化合物は、例えばＴＮＦ−α阻害剤、例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体(例えばRemicade、ＣＤＰ−８７０およびＤ.sub2.Ｅ.sub7.)およびＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子(例えばEnbrel.reg.)、非選択的ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤(例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート、例えばメフェナミン酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、ピラゾロン、例えばフェニルブタゾン、サリチル酸、例えばアスピリン)、ＣＯＸ−２阻害剤(例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブおよびエトリコキシブ)、低用量メトトレキサート、レフノミド；シクレソニド；ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィンまたは非経腸または経口金のような薬剤と組み合わせ得る。炎症性腸疾患および過敏性腸障害のために、さらなる簡便な薬剤は、スルファサラジンおよび５−ＡＳＡ、局所および全身用ステロイド、免疫調節剤および免疫抑制剤、抗生物質、プロバイオティクスおよび抗インテグリンを含む。
【００６６】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)アンタゴニスト、例えばジロートン；ＡＢＴ−７６１；フェンレウトン；テポキサリン；Ａｂｂｏｔｔ−７９１７５；Ａｂｂｏｔｔ−８５７６１；Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド；２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン；メトキシテトラヒドロピラン、例えばＺｅｎｅｃａ  ＺＤ−２１３８；化合物ＳＢ−２１０６６１；ピリジニル−置換２−シアノナフタレン化合物、例えばＬ−７３９,０１０；２−シアノキノリン化合物、例えばＬ−７４６,５３０；インドールおよびキノリン化合物、例えばＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６、およびＢＡＹｘ１００５との組み合わせに関する。
【００６７】
本発明は、さらにまた本発明の化合物と、フェノチアジン−３−オン、例えばＬ−６５１,３９２；アミジノ化合物、例えばＣＧＳ−２５０１９ｃ；ベンゾｘａｌアミン例えばオンタゾラスト；ベンゼンカルボキシミドアミド例えばＢＩＩＬ２８４／２６０；および化合物、例えばザフィルカスト、アブルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(verlukast)(ＭＫ−６７９)、ＲＧ−１２５２５、Ｒｏ−２４５９１３、イラルカスト(ＣＧＰ４５７１５Ａ)、およびＢＡＹｘ７１９５から選択されるロイコトリエンＬＴＢ.sub4.、ＬＴＣ.sub4.、ＬＴＤ.sub4.、およびＬＴＥ.sub4.に対する受容体アンタゴニストとの組み合わせに関する。
【００６８】
本発明は、さらにまた本発明の化合物と、アイソフォームＰＤＥ４Ｄの阻害剤を含むＰＤＥ４阻害剤との組み合わせに関する。
【００６９】
本発明はさらにまた、本発明の化合物と、抗ヒスタミンＨ.sub1.受容体アンタゴニスト、例えばセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、およびクロルフェニラミンとの組み合わせに関する。
【００７０】
本発明はさらにまた、本発明の化合物と、胃保護的Ｈ.sub2.受容体アンタゴニストとの組み合わせに関する。
【００７１】
本発明はさらにまた本発明の化合物と、α.sub1.−およびα.sub2.−アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮交感神経刺激剤、例えばプロピルヘキセドリン、フェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードエフェドリン、ナファゾリンヒドロクロライド、オキシメタゾリンヒドロクロライド、テトラヒドロゾリンヒドロクロライド、キシロメタゾリンヒドロクロライド、およびエチルノルエピネフリンヒドロクロライドとの組み合わせに関する。
【００７２】
本発明はさらにまた本発明の化合物と、抗コリン剤、例えばイプラトロピウムブロマイド；チオトロピウムブロマイド；オキシトロピウムブロマイド；ピレンゼピン；およびテレンゼピンとの組み合わせに関する。
【００７３】
本発明はさらにまた本発明の化合物と、β.sub1.−からβ.sub4.−アドレナリン受容体アゴニスト、例えばメタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレート、およびピルブテロール；またはテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン；クロモグリク酸ナトリウム；またはムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３)アンタゴニストとの組み合わせに関する。
【００７４】
本発明はさらにまた本発明の化合物と、１型インシュリン様増殖因子(ＩＧＦ−１)摸倣体との組み合わせに関する。
【００７５】
本発明はさらにまた本発明の化合物と、吸入用グルココルチコイド、例えばプレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ベクロメタゾンジプロピオネート、ブデソニド、フルチカゾンプロピオネート、およびモメタゾンフロエートとの、全身性副作用が低下した組み合わせに関する。
【００７６】
本発明はさらにまた本発明の化合物と、マトリックスメタロプロテイナーゼ(ＭＭＰ)、すなわち、ストロメライシン、コラゲナーゼ、およびゼラチナーゼ、ならびにアグレカナーゼ；とりわけコラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)、およびストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)およびＭＭＰ−１２の阻害剤との組み合わせに関する。
【００７７】
本発明はさらにまた本発明の化合物と、ケモカイン受容体機能、例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーに関して)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーに関して)およびＣ−Ｘ３−Ｃファミリーに関してＣＸ３ＣＲ１の他の調節剤との組み合わせに関する。
【００７８】
本発明はさらにまた本発明の化合物と、抗ウイルス剤、例えばViracept、ＡＺＴ、アシクロビルおよびファムシクロビル、および抗敗血症化合物、例えばValantとの組み合わせに関する。
【００７９】
本発明はさらにまた本発明の化合物と、心血管剤、例えばカルシウムチャネルブロッカー、脂質低下剤、例えばスタチン、フィブラート、ベータ−ブロッカー、Ａｃｅ阻害剤、アンギオテンシン−２受容体アンタゴニストおよび血小板凝集阻害剤との組み合わせに関する。
【００８０】
本発明はさらにまた本発明の化合物と、ＣＮＳ剤、例えば抗鬱剤(例えばセルトラリン)、抗パーキンソン剤(例えばデプレニル、Ｌ−ドーパ、Requip、Mirapex、ＭＡＯＢ阻害剤、例えばセレギリン(selegine)およびラサギリン、ｃｏｍＰ阻害剤、例えばTasmar、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニストおよび神経型一酸化窒素合成酵素阻害剤、および抗アルツハイマー剤、例えばドネペジル、タクリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリンまたはメトリホネート(metryfonate)との組み合わせに関する。
【００８１】
本発明はさらにまた、本発明の化合物と、(ｉ)トリプターゼ阻害剤；(ii)血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；(iii)インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤；(iv)ＩＭＰＤＨ阻害剤；(ｖ)ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；(vi)カテプシン；(vii)ＭＡＰキナーゼ阻害剤；(viii)グルコース−６ホスフェートデヒドロゲナーゼ阻害剤；(ix)キニン−Ｂ.sub1.−およびＢ.sub2.−受容体アンタゴニスト；(ｘ)抗痛風剤、例えば、コルヒチン；(xi)キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えば、アロプリノール；(xii)尿酸排泄促進剤、例えば、プロベネシド、スルフィンピラゾン、およびベンズブロマロン；(xiii)成長ホルモン分泌促進物剤；(xiv)トランスフォーミング増殖因子(ＴＧＦβ)；(xv)血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)；(xvi)線維芽細胞増殖因子、例えば、塩基性線維芽細胞増殖因子(ｂＦＧＦ)；(xvii)顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；(xviii)カプサイシンクリーム；(xix)ＮＫＰ−６０８Ｃ；ＳＢ−２３３４１２(talnetant)；およびＤ−４４１８から成る群から選択されるタキキニンＮＫ.sub1.およびＮＫ.sub3.受容体アンタゴニスト；(xx)ＵＴ−７７およびＺＤ−０８９２から庵留群から選択されるエラスターゼ阻害剤；(xxi)ＴＮＦα変換酵素阻害剤(ＴＡＣＥ)；(xxii)誘導型一酸化窒素合成酵素阻害剤(ｉＮＯＳ)または(xxiii)ＴＨ２細胞上で発現される化学誘引物質受容体−相同分子(ＣＲＴＨ２アンタゴニスト)との組み合わせに関する。
【００８２】
本発明の化合物はまた、骨粗鬆症剤、例えばラロキシフェン(roloxifene)、ドロロキシフェン、ラソフォキシフェンまたはフォソマックスおよび免疫抑制剤、例えばＦＫ−５０６、ラパマイシン、シクロスポリン、アザチオプリン、およびメトトレキサートとの組み合わせで使用できる。
【００８３】
本発明の化合物はまた骨関節症の処置のための既存の治療剤と組み合わせて使用できる。組み合わせに使用する適当な薬剤は、標準的非ステロイド性抗炎症剤(以後ＮＳＡＩＤ)、例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート、例えばメフェナミン酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、ピラゾロン、例えばフェニルブタゾン、サリチレート、例えばアスピリン、ＣＯＸ−２阻害剤、例えばセレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブおよびエトリコキシブ、鎮痛および関節内治療、例えばコルチコステロイドおよびヒアルロン酸、例えばヒアルガンおよびシンビスクおよびＰ２Ｘ７受容体アンタゴニストを含む。
【００８４】
本発明の化合物はまた癌の既存の治療剤と組み合わせて使用できる。組み合わせに使用する適当な薬剤は：
(ｉ)内科的腫瘍学において使用される通りの、抗増殖性／抗新生物剤およびそれらの組み合わせ、例えばアルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびニトロソウレア)；代謝拮抗剤(例えば抗葉酸剤、例えばフルオロピリミジン、例えば５−フルオロウラシルおよびテガフール、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビンおよびパクリタキセル(Taxol(登録商標))；抗腫瘍性抗生物質(例えばアントラサイクリン、例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシン)；有糸分裂阻害剤(例えばビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンおよびタキソイド、例えばタキソールおよびタキソテール)；およびトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエピポドフィロトキシン、例えばエトポシドおよびテニポシド、アムサクリン、トポテカンおよびカンプトテシン)；
(ii)細胞増殖抑制剤、例えば抗エストロゲン(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン(iodoxyfene))、エストロゲン受容体下方制御剤(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよびシプロテロン酢酸塩)、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト(例えばゴセレリン、ロイプロレリンおよびブセレリン)、プロゲストゲン(例えばメゲストロール酢酸塩)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタン)および５α−レダクターゼの阻害剤、例えばフィナステリド；
(iii)癌細胞侵襲を阻害する薬剤(例えばメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばマリマスタットおよびウロキナーゼプラスミノーゲンアクティベーター受容体機能の阻害剤)；
(iv)増殖因子機能の阻害剤、例えば増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体(例えば抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツマブおよび抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ[Ｃ２２５])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤を含むこのような阻害剤、例えば上皮細胞増殖因子ファミリー阻害剤(例えばＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばＮ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９)、Ｎ−(３−エチニルフェニル)−６,７−ビス（２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４)および６−アクリルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ＣＩ  １０３３))、例えば血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤および例えば肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；
(ｖ)抗血管新生剤、例えば血管内皮細胞増殖因子の作用を阻害するもの、(例えば抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ、化合物、例えば国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６およびＷＯ９８／１３３５４に記載のもの)および他の機構により既知の化合物(例えばリノミド、インテグリンαｖβ３機能およびアンジオスタチンの阻害剤)；
(vi)血管傷害剤、例えばコンブレタスタチンＡ４および国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４およびＷＯ０２／０８２１３に記載の化合物；
(vii)アンチセンス治療剤、例えば上記の標的に対するもの、例えばＩＳＩＳ  ２５０３、抗ｒａｓアンチセンス；
(viii)例えば異常遺伝子、例えば異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２の置換のためのアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌性ニトロレダクターゼ酵素を使用するようなＧＤＥＰＴ(遺伝子指向酵素プロドラッグ治療)アプローチ、および化学療法または放射線療法に対する患者耐容性を増加するためのアプローチ、例えば多剤耐性遺伝子治療を含む、遺伝子治療アプローチ；および
(ix)例えば患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるためのエキソビボおよびインビボアプローチ、例えばサイトカイン、例えばインターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを低下させるためのアプローチ、トランスフェクションした免疫細胞、例えばサイトカイン−トランスフェクションした樹状細胞を使用したアプローチ、サイトカイン−トランスフェクションした腫瘍細胞系を使用したアプローチおよび抗イディオタイプ抗体を使用したアプローチを含む、免疫療法アプローチを含む。
【００８５】
薬理学的データ
リガンド結合アッセイ
２,０００Ci／mmolの特異的活性を有する[１２５Ｉ]ＩＬ−８(ヒト、組み換え)をAmersham, U.K.から購入した。他の全ての化学試薬は分析グレードであった。高レベルのｈｒＣＸＣＲ２をＨＥＫ２９３細胞(ヒト胚腎臓２９３細胞  ECACC No. 85120602)で発現させた(Lee et al. (1992)J. Biol. Chem. 267 pp16283-16291)。ｈｒＣＸＣＲ２  ｃＤＮＡを増幅し、ヒト好中球ｍＲＮＡからクローン化した。ＤＮＡをPCRScript(Stratagene)にクローン化し、クローンをＤＮＡを使用して同定した。コード配列を真核細胞発現ベクターＲｃＣＭＶ(Invitrogen)にサブクローン化した。プラスミドＤＮＡをQuiagen Megaprep 2500を使用して調製し、ＨＥＫ２９３細胞にリポフェクタミン試薬(Gibco BRL)を使用してトランスフェクトした。最高に発現されるクローンの細胞を０.２％(ｗ／ｖ)エチレンジアミン四酢酸(ＥＤＴＡ)含有ホスフェート−緩衝化食塩水中に回収し、遠心分離した(２００ｇ、５分)。細胞ペレットを氷冷均質化緩衝液[１０mM  ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.４)、１mM  ジチオスレイトール、１mM  ＥＤＴＡおよび一群のプロテアーゼ阻害剤(１mM  フェニルメチルスルホニルフルオリド、２μg／ml  ダイズトリプシン阻害剤、３mM  ベンズアミジン、０.５μg／ml  ロイペプチンおよび１００μg／ml  バシトラシン)]中に再懸濁し、細胞を１０分膨張させた。細胞調製物を手持ち型ガラス杵／ＰＴＦＥ臼ホモゲナイザーを使用して破壊し、細胞膜を遠心分離(４５分、１００,０００ｇ、４℃)を使用して回収した。膜調製物を−７０℃でタイロード塩溶液(１３７mM  ＮａＣｌ、２.７mM  ＫＣｌ、０.４mM  ＮａＨ２ＰＯ４)、０.１％(ｗ／ｖ)ゼラチンおよび１０％(ｖ／ｖ)グリセロールを添加した均質化緩衝液中で貯蔵した。
【００８６】
全アッセイを９６ウェルMultiScreen  ０.４５μm  濾過プレート(Millipore, U.K.)で行った。各アッセイは、〜５０pM[１２５Ｉ]ＩＬ−８および膜(〜２００,０００細胞に相当)をアッセイ緩衝液[１０mM  ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.４)、１.８mM  ＣａＣｌ２、１mM  ＭｇＣｌ２、０.１２５mg／ml  バシトラシンおよび０.１％(ｗ／ｖ)ゼラチンを添加したタイロード塩溶液]中に含んだ。加えて、実施例の式(Ｉ)の化合物をＤＭＳＯに予め溶解し、１％(ｖ／ｖ)ＤＭＳＯの最終濃度に到達するように添加した。本アッセイは膜添加により開始し、室温で１.５時間後、膜をMillipore MultiScreen真空マニフォルドを使用して濾過し、２回アッセイ緩衝液(バシトラシンなし)で洗浄した。裏打ちプレートをMultiScreenプレート集合体から除き、フィルターを室温で乾燥させ、打ち抜き、次いでCobra γ−カウンターで計数した。
実施例１−７の式(Ｉ)の化合物は、４.５より大きい(＞)ｐＩＣ５０値を有する。
【００８７】
細胞内カルシウム移動アッセイ
ヒト好中球をＥＤＴＡ処理末梢血から、先に記載の通り(Baly et al. (1997)Methods in Enzymology 287 pp70-72)、貯蔵緩衝液[５.７mM  グルコースおよび１０mM  ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.４)添加タイロード塩溶液(１３７mM  ＮａＣｌ、２.７mM  ＫＣｌ、０.４mM  ＮａＨ２ＰＯ４)]中に調製した。
【００８８】
ケモカインＧＲＯα(ヒト、組み換え)をR&D Systems(Abingdon, U.K.)から購入した。全ての他の科学試薬は分析グレードであった。細胞内遊離カルシウムの変化を、先に記載の通り(Merritt et al. (1990)Biochem. J. 269, pp513-519)、好中球にカルシウム感受性蛍光色素、ｆｌｕｏ−３を負荷することにより、蛍光的に測定した。細胞を１時間、３７℃で５μm  ｆｌｕｏ−３  ＡＭエステル含有負荷緩衝液(０.１％(ｗ／ｖ)ゼラチンを含む貯蔵緩衝液)で負荷し、負荷緩衝液で洗浄し、次いで５.７mM  グルコース、０.１％(ｗ／ｖ)ウシ血清アルブミン(ＢＳＡ)、１.８mM  ＣａＣｌ２および１mM  ＭｇＣｌ２を添加したタイロード塩溶液に再懸濁した。細胞を黒色壁、透明底、９６ウェルマイクロプレート(Costar, Boston, U.S.A.)にピペッティングし、遠心分離した(２００ｇ、５分、室温)。
【００８９】
実施例の式(Ｉ)の化合物をＤＭＳＯに予め溶解し、０.１％(ｖ／ｖ)ＤＭＳＯの最終濃度で添加した。アッセイを、ＧＲＯαのＡ５０濃度の添加により開始し、ｆｌｕｏ−３蛍光(λＥｘ＝４９０nmおよびλＥｍ＝５２０nm)の一過性の変化を、ＦＬＩＰＲ(Fluorometric Imaging Plate Reader, Molecular Devices, Sunnyvale, U.S.A.)を使用してモニターした。
実施例１−４の式(Ｉ)の化合物を試験し、ヒト好中球のＣＸＣＲ２受容体のアンタゴニストであることが判明した。
【００９０】
本発明を、ここで、下記非限定的実施例により説明し、その中で、特記しない限り：
(ｉ)核磁気共鳴(ＮＭＲ)スペクトルはVarian Unity Inova ３００または４００MHz分光計で測定した。１Ｈ  ＮＭＲデータは、主要構造決定的プロトンについてのδ値の形で引用し、内部標準としてのテトラメチルシラン(ＴＭＳ)に対する百万分率(ppm)で示す。
(ii)質量分析(ＭＳ)スペクトルはFinnigan Mat SSQ7000またはMicromass Platform分光計で測定した。
(iii)実施例および方法の表題および副題化合物は、Advanced Chemical Development Inc, CanadaのＡＣＤ／Ｎａｍｅプログラム(version 4.55)を使用して命名した。
(iv)順相クロマトグラフィーおよび順相ＨＰＬＣをシリカカラムを使用して行った。逆相高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)精製を、Waters Micromass LCZとWaters 600ポンプコントローラー、Waters 2487ディテクターおよびGilson FC024フラクションコレクターまたはWaters Delta Prep 4000またはGilson Auto Purification Systemのいずれかで、Symmetry、NovaPakまたはEx-Terra逆相シリカカラムを使用して行った。
【００９１】
(ｖ)下記略語を使用する：
【表１】
2008524186.tif 000011
【実施例】
【００９２】
実施例１
３−[[２−アミノ−５−[[(２−フルオロフェニル)メチル]チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]オキシ]−プロパン酸
【化９】
2008524186.tif 000012
２−アミノ−５−[[(２−フルオロフェニル)メチル]チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７(４Ｈ)−オン
３−ブロモ−プロパン酸(３６７mg)のＤＭＦ(１０ml)溶液に、２−アミノ−５−[[(２−フルオロフェニル)メチル]チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７(４Ｈ)−オン(ＷＯ０００９５１１参照)(２５０mg)、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(１０５mg)および触媒量のナトリウムアイオダイドを添加し、混合物を次いで９０℃−１００℃で２日間加熱した。反応混合物を、次いで減圧下で蒸発させ、その後酢酸エチル(２００ml)および水(２００ml)に分配した。水性相を次いで酢酸エチルで再抽出した(２×２００ml)。合わせた有機相を次いでＭｇＳＯ４を使用して乾燥させ、濾過し、蒸発させて残渣を得て、それを逆相ＨＰＬＣで精製した。収量３６mg。
ＭＳ  ＡＰＣＩ(−ｖｅ)３７９[Ｍ−Ｈ]−
1H NMR:(CD3OD)δ 7.65-7.61(1H, m), 7.33-7.29(1H, m), 7.14-7.09(2H, m), 4.59(2H, s), 4.34(2H, t), 2.70(2H, t)
【００９３】
実施例２
３−[[２−アミノ−５−[[(２−フルオロフェニル)メチル]チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]オキシ]−プロパンアミド
【化１０】
2008524186.tif 000013
３−クロロ−プロパンアミド(２５８mg)のＤＭＦ(１０ml)溶液に、２−アミノ−５−[[(２−フルオロフェニル)メチル]チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７(４Ｈ)−オン(ＷＯ０００９５１１参照)(２５０mg)、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(１０５mg)および触媒量のナトリウムアイオダイドを添加し、混合物を次いで９０℃−１００℃で２日間加熱した。反応混合物を次いで減圧下蒸発させ、その後酢酸エチル(２００ml)および水(２００ml)に分配した。水性相を次いで酢酸エチルで再抽出した(２×２００ml)。合わせた有機相を次いでＭｇＳＯ４を使用して乾燥させ、濾過し、蒸発させて残渣を得て、それを逆相ＨＰＬＣで精製した。収量１５mg。
ＭＳ  ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)３７８[Ｍ−Ｈ]−
1H NMR:(CD3OD)δ 7.59-7.54(1H, m), 7.29-7.24(1H, m), 7.13-7.05(2H, m), 4.72(2H, t), 4.48(2H, s), 2.68(2H, t)
【００９４】
実施例３
Ｎ−[２−[[２−アミノ−５−[[(２−フルオロフェニル)メチル]チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]オキシ]エチル]−アセトアミド
【化１１】
2008524186.tif 000014
Ｎ−(２−クロロエチル)−アセトアミド(２９２mg)のＤＭＦ(１０ml)溶液に、２−アミノ−５−[[(２−フルオロフェニル)メチル]チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７(４Ｈ)−オン(ＷＯ０００９５１１参照)(２５０mg)、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(１０５mg)および触媒量のナトリウムアイオダイドを添加し、混合物を次いで９０℃−１００℃で２日間加熱した。反応混合物を次いで減圧下蒸発させ、その後酢酸エチル(２００ml)および水(２００ml)に分配した。水性相を次いで酢酸エチルで再抽出した(２×２００ml)。合わせた有機相を次いでＭｇＳＯ４を使用して乾燥させ、濾過し、蒸発させて残渣を得て、それを逆相ＨＰＬＣで精製した。収量１１mg。
ＭＳ  ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)３９４[Ｍ＋Ｈ]＋
1H NMR:(CD3OD)δ 7.57-7.53(1H, m), 7.29-7.23(1H, m), 7.12-7.05(2H, m), 4.53(2H, t), 4.47(2H, s), 3.54(2H, t), 1.93(3H, s)
【００９５】
実施例４
１−プロパノール、２−[[２−アミノ−５−[[(３−クロロ−４−メトキシフェニル)メチル]チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]オキシ]−、(２Ｒ)−
【化１２】
2008524186.tif 000015
プロパン酸、２−[[２−アミノ−５−[[(３−クロロ−４−メトキシフェニル)メチル]チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]オキシ]−、エチルエステル、(２Ｒ)−(０.２３ｇ)のテトラヒドロフラン(８ml)溶液を、０℃でテトラヒドロフラン中リチウムボロハイドライドの２Ｍ溶液(０.２３ml)の滴下により処理した。混合物を環境温度に到達させ、さらに４８時間撹拌した。混合物を２Ｍ  塩酸でクエンチし、酢酸エチルに分配した。有機相を回収し、塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、粗残渣を５％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、次いでイソヘキサンでトリチュレートして、表題化合物を白色固体として得た。(７１mg)
ＭＳ  ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４１３[Ｍ＋Ｈ]＋
1H NMR:(DMSO)δ 8.41(s, 2H), 7.5(s, 1H), 7.37(d, 1H), 7.07(d, 1H), 3.31(m, 1H), 4.88(t, 1H), 4.32(s, 2H), 3.82(s, 3H), 3.52(s, 2H), 1.24(d, 3H)。
【００９６】
出発物質として使用したプロパン酸、２−[[２−アミノ−５−[[(３−クロロ−４−メトキシフェニル)メチル]チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]オキシ]−、エチルエステル、(２Ｒ)−を下記の通り製造した：
ｉ)プロパン酸、２−[[２−アミノ−５−[[(３−クロロ−４−メトキシフェニル)メチル]チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]オキシ]−、エチルエステル、(２Ｒ)−
２−アミノ−５−[[(３−クロロ−４−メトキシフェニル)メチル]チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７(４Ｈ)−オン(ＷＯ０００９５１１参照)(０.７１ｇ)、トリフェニルホスフィン(０.５３ｇ)、(Ｓ)−エチルラクテート(０.２５ml)のテトラヒドロフラン(３０ml)溶液を、０℃でジイソプロピルアジドジカルボキシレート(０.４２ml)の滴下により処理した。混合物を環境温度に到達させ、さらに１６時間撹拌し、その後さらにトリフェニルホスフィン(０.２６ｇ)およびジイソプロピルアジドジカルボキシレート(０.２１ml)を添加した。混合物をさらに４８時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を回収し、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、副題化合物を白色固体として得た。収量：０.２３ｇ
1H NMR:(DMSO)δ 8.54(s, 2H), 7.46(m, 1H), 7.35(m, 1H), 7.07(d, 1H), 5.33(q, 1H), 4.27(q, 2H), 4.13(m, 2H), 3.82(s, 3H), 1.53(d, 3H), 1.18(t, 3H)。
【００９７】
実施例５
(２Ｒ)−２−({２−アミノ−５−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ][１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル}オキシ)プロパン−１−オール
【化１３】
2008524186.tif 000016
７−((１Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−１−メチルエトキシ)−５−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ][１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２−アミン(０.２０ｇ)のメタノール(３ml)溶液をＳＣＸカートリッジに添加した。ＤＣＭ、続いてメタノールをカートリッジを通して流した(溶離剤を廃棄)。化合物をメタノール／ＤＣＭ(１：９)中４Ｍアンモニア溶液で溶出し、関連フラクションを真空で濃縮し、白色固体を得、それをイソヘキサン、エーテルおよびＤＣＭで洗浄した。化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでメタノール／ＤＣＭ(１：９)を溶離剤として使用して精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量：２８mg
ＭＳ  ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)３８５[Ｍ＋Ｈ]＋
1H NMR:(DMSO)δ 8.48(s, 2H), 7.43-7.27(m, 2H), 7.19-7.10(m, 1H), 5.32-5.23(m, 1H), 4.88(t, 1H), 4.45(dd, 2H), 3.52(t, 2H), 1.21(d, 3H)
【００９８】
出発物質として使用した７−((１Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−１−メチルエトキシ)−５−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ][１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２−アミンを下記の通り製造した：
ｉ)７−((１Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−１−メチルエトキシ)−５−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ][１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２−アミン
副題化合物を実施例４  工程ｉ)に記載の方法に準じて、２−アミノ−５−(２,３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル)−６Ｈ−チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−オン(０.５１ｇ)、１−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−プロパン−２−オール−(Ｓ)(０.４７ｇ)、トリフェニルホスフィン(０.７３ｇ)、テトラヒドロフラン(３０ml)およびジイソプロピルアジドジカルボキシレート(０.５５ml)を使用して製造し、副題化合物を白色固体として得た。収量：０.２０ｇ
ＭＳ  ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４９９[Ｍ＋Ｈ]＋
【００９９】
実施例６
(２Ｓ)−２−({２−アミノ−５−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ][１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル}オキシ)プロパン−１−オール
【化１４】
2008524186.tif 000017
７−((１Ｓ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−１−メチルエトキシ)−５−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ][１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２−アミン(４０mg)のＴＨＦ(５ml)溶液にＴＢＡＦ(０.１６ml)を添加した。混合物を環境温度で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を回収し、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーでメタノール／ＤＣＭ(１：９)を溶離剤として使用して、次いでさらに逆相ＨＰＬＣ(固定相としてsymmetryおよび移動相として酢酸アンモニウム／アセトニトリル)で精製した。混合物を次いでメタノールおよびＤＣＭでトリチュレートして、表題化合物を白色固体として得た。収量：１０mg
ＭＳ  ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)３８５[Ｍ＋Ｈ]＋
1H NMR:(DMSO)δ8.48(s, 2H), 7.42-7.28(m, 2H), 7.19-7.11(m, 1H), 5.32-5.22(m, 1H), 4.45(dd, 2H), 3.56-3.48(m, 2H), 1.21(d, 3H)
【０１００】
出発物質として使用した７−((１Ｓ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−１−メチルエトキシ)−５−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ][１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２−アミンを下記の通り製造した：
ｉ)７−((１Ｓ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−１−メチルエトキシ)−５−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ][１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２−アミン
副題化合物を、実施例４  工程ｉ)に記載の方法に準じて、２−アミノ−５−(２,３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル)−６Ｈ−チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−オン(０.５１ｇ)、１−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−プロパン−２−オール−(Ｒ)(０.４７ｇ)、トリフェニルホスフィン(０.７３ｇ)、テトラヒドロフラン(３０ml)およびジイソプロピルアジドジカルボキシレート(０.５５ml)を使用して製造し、副題化合物を白色固体として得た。収量：４０mg
ＭＳ  ＡＰＣＩ(−ｖｅ)４９７[Ｍ−Ｈ]−
【０１０１】
実施例７
５−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−７−[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ][１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン
【化１５】
2008524186.tif 000018
リチウムボロハイドライド(１６５μL)のＴＨＦ(２.０Ｍ)溶液を、撹拌しているエチル(２Ｒ)−２−({５−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−２−オキソ−２,３−ジヒドロ[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル}オキシ)プロパノエート(工程viの生成物)(７０mg)のＴＨＦ(１０mL)溶液に、５℃で添加した。混合物を室温まで暖め、さらに１８時間撹拌した。反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液(１０mL)でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した(３×１０mL)。合わせた有機抽出物を塩水の飽和溶液(１０mL)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空下蒸発乾固した。この粗残渣を逆相ＨＰＬＣで０.２％水性酢酸アンモニウム溶液とアセトニトリルの７５：２５から５：９５の混合物の勾配を溶離剤として精製し、表題化合物を白色固体として得た(２２mg)。
ＭＳ  ＡＰＣＩ(−ｖｅ)３８４[Ｍ−Ｈ]−
1H NMR:δ(DMSO-d6)1.21(3H, d), 3.52(2H, d), 4.46(2H, dd), 4.91(1H, s), 5.29(1H, q), 7.17(1H, t), 7.45-7.29(2H, m)。
【０１０２】
本化合物の中間体は下記の通り製造した：
ｉ)６−アミノ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−ピリミジノール
水性水酸化ナトリウム溶液(４６−４８％ｗ／ｗ；２４mL)、続いてＨ２Ｏ(４０mL)を、撹拌している４−アミノ−６−ヒドロキシ−２−メルカプトピリミジン一水和物(６７.７ｇ)の、水(９２０mL)およびＴＨＦ(３００mL)の混合物中の懸濁液に添加した。得られる濁った、薄黄色溶液を２０℃に冷却し、その後２,３−ジフルオロ臭化ベンジル(８３.０ｇ)を２５分にわたり一様に添加し、白色沈殿を得た。混合物を環境温度で３.５時間撹拌し、生成物を回収し、２回Ｈ２Ｏ(６８mL)とＴＨＦ(２４mL)の混合物で洗浄して、副題化合物を白色固体として得た(１０１.８９ｇ)。
1H NMR:δ(DMSO-d6)4.39(2H, s), 5.01(1H, s), 6.58(2H, br.s), 7.15(1H, m), 7.34(1H, m), 7.44(1H, t), 11.45(1H, br.s)。
【０１０３】
ii)７−アミノ−５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ][１,３]オキサチオロ[５,４−ｄ]ピリミジン−２−オン
撹拌している６−アミノ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−ピリミジノール(工程ｉの生成物)(９.５８ｇ)のＴＨＦ(９６mL)中の懸濁液に、クロロカルボニルスルフェニルクロライド(４.８９ｇ)を７分にわたり添加し、その後ＴＨＦ(２mL)を添加した。反応混合物を４０分撹拌し、得られる沈殿を濾過により回収し、２回ＴＨＦ(１９mL)で洗浄し、副題化合物を薄黄色固体として得た(１１.３１ｇ)。
1H NMR:δ(DMSO-d6)4.39(2H, s), 5.82(1H, br.s), 7.16(1H, m), 7.34(1H, m), 7.45(1H, t), 7.89(1H, br.s)。
【０１０４】
iii)７−クロロ−５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２−(３Ｈ)−オン
撹拌している７−アミノ−５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ][１,３]オキサチオト[５,４−ｄ]ピリミジン−２−オン(工程iiの生成物)(５.０３ｇ)および塩化ベンジルトリメチルアンモニウム(２.５８ｇ)のアセトニトリル(２５mL)中の懸濁液に、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン(２.４６ｇ)、続いてアセトニトリル(５mL)、およびその後オキシ塩化リン(７.４１ｇ)、その後アセトニトリル(５mL)を、最初に５０℃で添加した。反応混合物を還流まで加熱し、その温度を３６時間維持し、その後環境温度に冷却し、Ｈ２Ｏ(２５mL)を５０℃で撹拌しながら３０分にわたり添加した。さらに反応容器のアセトニトリル(５ml)濯ぎ液を、抽出した(drown-out)混合物に添加し、その後７５℃に加熱し、そして２５℃まで＜０.５℃／分でゆっくり冷却した。得られる混合物を２５℃に３０分置き、次いで濾過により回収し、４回水(２５mL)で洗浄し、副題化合物をオフホワイト色固体として得た(３.５ｇ)。
1H NMR:δ(DMSO-d6)7.45(1H, t), 7.38(1H, m), 7.22(1H, m), 4.50(2H, s), 3.43(1H, br.s)。
【０１０５】
iv)７−クロロ−５−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン
パラトルエンスルホン酸(１０mg)、続いて３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン(０.５６mL)を、７−クロロ−５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２−(３Ｈ)−オン(工程iiiの生成物)(１.６７ｇ)のトルエン(１５mL)溶液に添加し、混合物を６０℃に加熱し、その温度で３時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、トルエン(１０mL)および飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(３０mL)を添加し、次いでさらに１時間撹拌した。層を分離し、有機層を飽和塩水溶液(１０mL)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で蒸発乾固した。得られる粗油状物をＥｔ２Ｏ(２０mL)およびＭｅＯＨ(数滴)に溶解し、再び蒸発させて、‘湿’固体を得た。この物質をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、副題化合物を黄色固体として得た(１.８６ｇ)。
1H NMR:δ(DMSO-d6)1.50(2H, m), 1.70(2H, m), 1.90(1H, m), 2.60(1H, m), 3.60(1H, m), 3.99(1H, d), 4.54(2H, s), 5.59(1H, m), 7.20-7.13(1H, m), 7.44-7.31(2H, m)。
【０１０６】
ｖ)エチル(２Ｒ)−２−{[５−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−２−オキソ−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−２,３−ジヒドロ[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]オキシ}プロパノエート
エチルラクテート(０.２８mL)、続いて水素化ナトリウム(８０mg)を、７−クロロ−５−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン(工程ivの生成物)(０.４３ｇ)のＴＨＦ(２０mL)溶液に添加した。得られる混合物を窒素下、室温で１８時間撹拌し、その後飽和水性塩化アンモニウム溶液(２０mL)でクエンチした。これを、次いでＥｔＯＡｃで抽出し(３×２０mL)、合わせた有機抽出物を飽和塩水溶液(２０mL)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で蒸発乾固して、粗副題化合物を黄色油状物として得た(６８０mg)。
1H NMR:δ(DMSO-d6)1.56-1.11(7H, m), 1.74-1.57(2H, m), 1.95-1.86(1H, m), 2.74-2.59(1H, m), 3.64-3.55(1H, m), 4.05-3.97(1H, m), 4.18-4.07(3H, m), 4.55-4.41(2H, m), 5.47-5.37(1H, m), 5.59(1H, dt), 7.17(1H, dd), 7.44-7.28(2H, m)。
【０１０７】
vi)エチル(２Ｒ)−２−({５−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−２−オキソ−２,３−ジヒドロ[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル}オキシ)プロパノエート
エチル(２Ｒ)−２−{[５−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−２−オキソ−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−２,３−ジヒドロ[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル]オキシ}プロパノエート(工程ｖの生成物)(５１１mg)のアセトニトリル(２０mL)、水(３.５mL)、ＴＨＦ(３.０mL)および１Ｎ  水性ＨＣｌ(２.０mL)の混合物中の溶液を、６０℃で１.５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ(２０mL)で希釈し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した(３×２０mL)。合わせた有機抽出物を飽和塩水溶液(２０mL)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で蒸発乾固した。得られる粗残渣を溶離剤としてＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(１：９から３：７勾配)で溶出するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を油状物として得た(２２０mg)。
ＭＳ  ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４２８[Ｍ＋Ｈ]＋
1H NMR:δ(DMSO-d6)1.13(3H, t), 1.53(3H, d), 4.11(2H, ddd), 4.42(2H, dd), 5.40(1H, q), 7.21-7.13(1H, m), 7.42-7.27(2H, m), 13.10(1H, s)。
【国際調査報告】
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