(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｍは、明細書及び特許請求の範囲に定義したとおりである）の化合物及びその薬学的に許容される塩、ならびにこれら化合物を含有する医薬組成物、及びそれらの製造方法に関する。該化合物は、Ｈ３受容体の調節に関連した疾病の治療及び／又は予防に有用である。
2008524131.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式：
【化１】
2008524131.tif 000033
[式中、
Ｒは、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ１は、水素、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７−アルケニル、Ｃ３−Ｃ７−アルキニル、低級ハロゲンアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル及び低級Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルアルキルからなる群より選択され；
Ｘは、Ｎであり、かつＹは、Ｃであるか、又は
Ｙは、Ｎであり、かつＸは、Ｃであり；
ｍは、０又は１であり；
Ｚは、Ｃ（Ｏ）又はＳＯ２であり；
Ｒ２は、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７−アルケニル、Ｃ３−Ｃ７−アルキニル、低級ハロゲンアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、
Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、又はフェニル若しくは低級アルキルで置換されたＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、
低級Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルアルキル、
非置換フェニル、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくは低級ハロゲンアルキルで一置換若しくは二置換されたフェニル、
低級フェニルアルキル（ここで、フェニル環は、非置換であるか又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくは低級ハロゲンアルキルで一置換若しくは二置換されている）、非置換ピリジル、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくは低級ハロゲンアルキルで一置換若しくは二置換されたピリジル、及び
−ＮＲ３Ｒ４
からなる群より選択されるか、
あるいはＺがＣ（Ｏ）である場合、Ｒ２は、また低級アルコキシ又は低級アルコキシアルコキシであってもよく；
Ｒ３は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ４は、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７−アルケニル、Ｃ３−Ｃ７−アルキニル、
低級アルコキシアルキル、
Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フェニルで置換されたＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、
低級Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルアルキル、
非置換フェニル、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくは低級ハロゲンアルキルで一置換若しくは二置換されたフェニル、又は
低級フェニルアルキル（ここで、フェニルは、非置換であるか又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくは低級ハロゲンアルキルで一置換若しくは二置換されている）からなる群より選択されるか；あるいは
Ｒ３とＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素若しくは硫黄から選択される更なるヘテロ原子を場合により含む、４、５、６若しくは７員の複素環を形成し、該複素環は、非置換であるか又は低級アルキル、低級アルコキシ、オキソ、ハロゲン及びハロゲンアルキルから独立して選択される１個、２個若しくは３個の基で置換されているか、又はフェニル環若しくはシクロヘキシル環と縮合され、該フェニル環若しくはシクロヘキシル環は、非置換であるか又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン及びハロゲンアルキルから独立して選択される１個、２個若しくは３個の基で置換されている]で示される化合物、
ならびにその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、低級アルキル又はＣ３−Ｃ７−シクロアルキルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＣ３−Ｃ７−シクロアルキルである、請求項１又は２記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、エチル又はイソプロピルである、請求項１〜３のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
ｍが０である、請求項１〜４のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
ｍが１である、請求項１〜４のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
Ｒが水素であり、Ｒ２が、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７−アルケニル、Ｃ３−Ｃ７−アルキニル、低級ハロゲンアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、
Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、又はフェニルで置換されたＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、
低級Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルアルキル、
非置換フェニル、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくは低級ハロゲンアルキルで一置換若しくは二置換されたフェニル、
低級フェニルアルキル（ここで、フェニル環は、非置換であるか又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくは低級ハロゲンアルキルで一置換若しくは二置換されている）、
非置換ピリジル、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくは低級ハロゲンアルキルで一置換若しくは二置換されたピリジル、及び
−ＮＲ３Ｒ４
からなる群より選択されるか、
あるいはＺがＣ（Ｏ）である場合、またＲ２は、低級アルコキシ又は低級アルコキシアルコキシであってもよい、請求項１〜６のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７−アルケニル、Ｃ３−Ｃ７−アルキニル、低級ハロゲンアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、
Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、又はフェニル若しくは低級アルキルで置換されたＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、
低級Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルアルキル、
低級フェニルアルキル（ここで、フェニル環は、非置換であるか又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくは低級ハロゲンアルキルで一置換若しくは二置換されている）、
非置換ピリジル、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくは低級ハロゲンアルキルで一置換若しくは二置換されたピリジル、及び−ＮＲ３Ｒ４からなる群より選択されるか、あるいはＺがＣ（Ｏ）である場合、Ｒ２は、また低級アルコキシ又は低級アルコキシアルコキシであってもよい、請求項１〜６のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル及び低級アルコキシアルキルからなる群より選択される、請求項１〜８のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が低級フェニルアルキル（ここで、フェニルは、非置換であるか又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくは低級ハロゲンアルキルで一置換又は二置換されている）である、請求項１〜８のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が−ＮＲ３Ｒ４であり、かつＲ３及びＲ４が請求項１に定義されたとおりである、請求項１〜８のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１２】
Ｒ３及びＲ４が低級アルキルである、請求項１１記載の式Ｉの化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が、水素又は低級アルキルであり、Ｒ４が、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７−アルケニル、Ｃ３−Ｃ７−アルキニル、低級アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フェニルで置換されたＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、低級Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルアルキル、
非置換フェニル、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくは低級ハロゲンアルキルで一置換若しくは二置換されたフェニル、及び
低級フェニルアルキル（ここで、フェニルは、非置換であるか又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくは低級ハロゲンアルキルで一置換若しくは二置換されている）からなる群より選択される、請求項１１記載の式Ｉの化合物。
【請求項１４】
Ｒ３とＲ４が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素若しくは硫黄から選択される更なるヘテロ原子を場合により含む、４、５、６若しくは７員の複素環を形成し、該複素環は、非置換であるか又は低級アルキル、低級アルコキシ、オキソ、ハロゲン及びハロゲンアルキルから独立して選択される１個、２個若しくは３個の基で置換されているか、又はフェニル環若しくはシクロヘキシル環と縮合され、該フェニル環若しくはシクロヘキシル環は、非置換であるか又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン及びハロゲンアルキルから独立して選択される１個、２個若しくは３個の基で置換されている、請求項１１記載の式Ｉの化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が、非置換フェニル、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくは低級ハロゲンアルキルで一置換若しくは二置換されたフェニルである、請求項１〜７のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１６】
ＺがＳＯ２である、請求項１〜１５のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１７】
ＸがＣ（Ｏ）である、請求項１〜１５のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１８】
ＸがＣ（Ｏ）であり、Ｒ２が−ＮＲ３Ｒ４である、請求項１〜１５のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１９】
ＸがＮであり、ＹがＣである、請求項１〜１８のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項２０】
ＸがＣであり、ＹがＮである、請求項１〜１８のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項２１】
Ｒが水素である、請求項１〜２０のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項２２】
Ｒがメチルである、請求項１〜２０のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項２３】
１−［２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−３−プロピル−ウレア、
３−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−１，１−ジエチル−ウレア、
Ｎ−［２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−プロピオンアミド、
Ｎ−［２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−ブチルアミド、
Ｎ−［２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド、
Ｃ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−メタンスルホンアミド、
Ｎ−［２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−［２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
１−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−３−（４−フルオロ−ベンジル）−ウレア、
Ｎ−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−プロピオンアミド、
Ｎ−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−ブチルアミド、
シクロヘキサンカルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
Ｎ−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−３−メトキシ−ベンズアミド、
Ｃ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−メタンスルホンアミド、
シクロプロパンカルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
シクロブタンカルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
シクロペンタンカルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
Ｎ−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−２−エチル−ブチルアミド、
Ｎ−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−２−フルオロ−ベンズアミド、
Ｎ−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−４−フルオロ−ベンズアミド、
Ｎ−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−２−メトキシ−ベンズアミド、
２−クロロ−Ｎ−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−ニコチンアミド、
Ｎ−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−２−フェニル−アセトアミド、
Ｎ−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−２−（３−メトキシ−フェニル）−アセトアミド、
［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−カルバミン酸イソブチルエステル、
１−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−３−プロピル−ウレア、
１−シクロヘキシル−３−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−ウレア、
ピペリジン−１−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
モルホリン−４−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
ピロリジン−１−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
２−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
２，６−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
４−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
オクタヒドロ−キノリン−１−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
オクタヒドロ−イソキノリン−２−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
２−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
２−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
２−イソプロピル−ピロリジン−１−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
３−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−１−イソプロピル−１−（２−メトキシ−エチル）−ウレア、
アゼパン−１−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
３−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−１−エチル−１−フェニル−ウレア、
３−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−１−（４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−ウレア、
Ｎ−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イルメチル］−ブチルアミド、
シクロヘキサンカルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イルメチル］−アミド、
Ｎ−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イルメチル］−２−フェニル−アセトアミド、
Ｎ−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イルメチル］−４−フルオロ−ベンズアミド、
２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イルメチル］−３−メチル−ブチルアミド、
１−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イルメチル］−３−プロピル−ウレア、
１−シクロヘキシル−３−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イルメチル］−ウレア、
１−ベンジル−３−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イルメチル］−ウレア、
プロパン−１−スルホン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イルメチル］−アミド、
ジメチルアミン−１−スルホン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イルメチル］−アミド、
Ｃ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イルメチル］−メタンスルホンアミド、
Ｎ−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド、
シクロプロパンカルボン酸［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−アミド、
Ｎ−［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−ブチルアミド、
Ｎ−［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−２−メトキシ−アセトアミド、
シクロペンタンカルボン酸［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−アミド、
Ｎ−［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−２−エチル−ブチルアミド、
シクロヘキサンカルボン酸［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−アミド、
Ｎ−［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−２−フルオロ−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−３−フルオロ−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−４−フルオロ−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−２−メトキシ−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−３−メトキシ−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−４−メトキシ−ベンズアミド、
２−クロロ−Ｎ−［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−ニコチンアミド、
［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−カルバミン酸２−メトキシ−エチルエステル、
１−［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−３−（２−メトキシ−フェニル）−ウレア、
１−［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−３−（１−フェニル−エチル）−ウレア、
シクロヘキサンカルボン酸［２−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
３−メチル−シクロヘキサンカルボン酸［２−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
シクロペンタンカルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−メチル−アミド、
３−メチル−シクロヘキサンカルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−メチル−アミド、
シクロヘキサンカルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−メチル−アミド、
３−メチル−シクロヘキサンカルボン酸［２−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−メチル−アミド、
シクロヘキサンカルボン酸［２−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−メチル−アミド、
ピペリジン−１−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−メチル−アミド、
ピロリジン−１−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−メチル−アミド、
４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−メチル−アミド、
３−シクロヘキシル−１−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−１−メチル−ウレア、
３−シクロペンチル−１−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−１−メチル−ウレア
からなる群より選択される、請求項１記載の式Ｉの化合物、及びその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
１−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−３−（４−フルオロ−ベンジル）−ウレア、
Ｎ−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−ブチルアミド、
シクロヘキサンカルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
シクロペンタンカルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
１−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−３−プロピル−ウレア、
１−シクロヘキシル−３−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−ウレア、
ピペリジン−１−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
２，６−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
４−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
オクタヒドロ−キノリン−１−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
オクタヒドロ−イソキノリン−２−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
アゼパン−１−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
シクロプロパンカルボン酸［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−アミド、
シクロペンタンカルボン酸［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−アミド、
シクロヘキサンカルボン酸［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−アミド、
３−メチル−シクロヘキサンカルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−メチル−アミド、
４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−メチル−アミド
からなる群より選択される、請求項１記載の式Ｉの化合物、及びその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれか一項記載の化合物の製造方法であって、
ａ）式ＩＩ：
【化２】
2008524131.tif 000034
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ１及びｍは、請求項１に定義したとおりである）で示される化合物を、
式ＩＩＩ：
【化３】
2008524131.tif 000035
（式中、Ｒ２は、本明細書で前に定義したとおりである）で示される塩化スルホニル若しくは塩化スルファモイルと反応させて、
式Ｉ−Ａ：
【化４】
2008524131.tif 000036
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及びｍは、請求項１に記載したとおりである）で示される化合物を得るか、又は
ｂ）式ＩＩ：
【化５】
2008524131.tif 000037
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ１及びｍは、請求項１に定義したとおりである）で示される化合物を、
式ＩＶ：
【化６】
2008524131.tif 000038
（式中、Ｒ２は、請求項１に定義したとおりである）で示される塩化物と反応させて、
式Ｉ−Ｂ：
【化７】
2008524131.tif 000039
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及びｍは、請求項１に定義したとおりである）で示される化合物を得るか、又は
ｃ）式ＩＩ：
【化８】
2008524131.tif 000040
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ１及びｍは、請求項１に定義したとおりである）で示される化合物を、
式Ｖ：
【化９】
2008524131.tif 000041
（式中、Ｒ４は、請求項１に定義したとおりである）で示されるイソシアナートと反応させて、
式Ｉ−Ｃ：
【化１０】
2008524131.tif 000042
（式中、Ｒ３は、水素であり、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ４及びｍは、請求項１に定義したとおりである）で示される化合物を得るか、又は
ｄ）式ＩＩ：
【化１１】
2008524131.tif 000043
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ１及びｍは、請求項１に定義したとおりである）で示される化合物を、
クロロギ酸フェニルで活性化して、
式：
【化１２】
2008524131.tif 000044
のフェニルカルバミン酸を得て、
次いで、これを
式：
【化１３】
2008524131.tif 000045
（式中、Ｒ３及びＲ４は、請求項１に定義したとおりである）で示されるアミンと反応させて、
式Ｉ−Ｃ：
【化１４】
2008524131.tif 000046
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びｍは、請求項１に定義したとおりである）で示される化合物を得て、
所望であれば、式Ｉ−Ａ、式Ｉ−Ｂ又は式Ｉ−Ｃの化合物を、薬学的に許容される塩に転換することを含む方法。
【請求項２６】
請求項２５記載の方法によって製造される、請求項１〜２４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２７】
請求項１〜２４のいずれか一項記載の化合物、ならびに薬学的に許容される担体及び／又は補助剤を含有する医薬組成物。
【請求項２８】
Ｈ３受容体の調節に関連した疾病の治療及び／又は予防のための、請求項２７記載の医薬組成物。
【請求項２９】
治療的に活性な物質としての使用のための、請求項１〜２４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３０】
Ｈ３受容体の調節に関連した疾病の治療及び／又は予防のための、治療的に活性な物質としての使用のための、請求項１〜２４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３１】
Ｈ３受容体の調節に関連した疾病の治療及び／又は予防方法であって、請求項１〜２４のいずれか一項記載の化合物を、ヒト又は動物に投与することを含む方法。
【請求項３２】
Ｈ３受容体の調節に関連した疾病の治療及び／又は予防用の医薬の調製のための、請求項１〜２４のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項３３】
肥満症の治療及び／又は予防のための、請求項３２記載の使用。
【請求項３４】
実質的に本明細書に記述したような新規な化合物、工程及び方法、ならびにそのような化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なピリジン誘導体、それらの製造、それらを含有する医薬組成物、及びそれらの医薬としての使用に関するものである。本発明の活性化合物は、肥満症及び他の疾患の治療に有用である。
【０００２】
より詳細には、本発明は、
一般式： 
【０００３】
【化１５】
2008524131.tif 000003
【０００４】
[式中、
Ｒは、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ１は、水素、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７−アルケニル、Ｃ３−Ｃ７−アルキニル、低級ハロゲンアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル及び低級Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルアルキルからなる群より選択され；
Ｘは、Ｎであり、かつＹは、Ｃであるか、又は
Ｙは、Ｎであり、かつＸは、Ｃであり；
ｍは、０又は１であり；
Ｚは、Ｃ（Ｏ）又はＳＯ２であり；
Ｒ２は、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７−アルケニル、Ｃ３−Ｃ７−アルキニル、低級ハロゲンアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、
Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、又はフェニル若しくは低級アルキルで置換されたＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、
低級Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルアルキル、
非置換フェニル、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくは低級ハロゲンアルキルで一置換若しくは二置換されたフェニル、
低級フェニルアルキル（ここで、フェニル環は、非置換であるか又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくは低級ハロゲンアルキルで一置換若しくは二置換されている）、非置換ピリジル、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくは低級ハロゲンアルキルで一置換若しくは二置換されたピリジル、及び
−ＮＲ３Ｒ４
からなる群より選択されるか、
あるいはＺがＣ（Ｏ）である場合、Ｒ２は、低級アルコキシ又は低級アルコキシアルコキシであってもよく；
Ｒ３は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ４は、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７−アルケニル、Ｃ３−Ｃ７−アルキニル、
低級アルコキシアルキル、
Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フェニルで置換されたＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、
低級Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルアルキル、
非置換フェニル、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくは低級ハロゲンアルキルで一置換若しくは二置換されたフェニル、又は
低級フェニルアルキル（ここで、フェニルは、非置換であるか若しくは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくは低級ハロゲンアルキルで一置換若しくは二置換されている）からなる群より選択されるか；あるいは
Ｒ３とＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素若しくは硫黄から選択される更なるヘテロ原子を場合により含む、４、５、６若しくは７員の複素環を形成し、該複素環は、非置換であるか若しくは低級アルキル、低級アルコキシ、オキソ、ハロゲン及びハロゲンアルキルから独立して選択される１個、２個若しくは３個の基で置換されているか、又はフェニル環若しくはシクロヘキシル環と縮合され、該フェニル環若しくはシクロヘキシル環は、非置換であるか又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン及びハロゲンアルキルから独立して選択される１個、２個若しくは３個の基で置換されている]で示される化合物、
ならびにその薬学的に許容される塩に関する。
【０００５】
式Ｉの化合物は、ヒスタミン３受容体（Ｈ３受容体）のアンタゴニスト及び／又はインバースアゴニストであることが見出されている。
【０００６】
ヒスタミン[２−（４−イミダゾリル）エチルアミン]は、アミン作動性神経伝達物質の一種であり、身体、例えば胃腸管に広く分布している(Burks 1994 in Johnson L.R. ed. Physiology of the Gastrointestinal Tract, Raven Press, NY, pp. 211 - 242)。ヒスタミンは、胃酸分泌、腸運動(Leurs et al, Br J. Pharmacol. 1991, 102, pp 179- 185)、血管運動反応、腸管の炎症反応及びアレルギー反応など(Raithel et al., Int. Arch. Allergy Immunol. 1995, 108, 127-133)、様々な消化の病態生理学的事象を調節している。哺乳動物の脳において、ヒスタミンは、後視床下部の結節乳頭核内に中心的に見出されるヒスタミン作動性細胞体内で合成される。そこから、細胞体は、様々な脳領域に放出する(Panula et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1984, 81, 2572-2576; Inagaki et al, J. Comp. Neurol 1988, 273, 283 - 300)。
【０００７】
現在の知識によれば、ヒスタミンは、中枢神経系（ＣＮＳ）及び末梢神経系の両方において、４つの異なるヒスタミン受容体、ヒスタミンＨ１、Ｈ２、Ｈ３及びＨ４受容体を介して、その全作用を仲介する。
【０００８】
Ｈ３受容体は、ＣＮＳ内で優位に局在化している。Ｈ３受容体は、自己受容体として、ヒスタミン作動性ニューロンからのヒスタミンの合成及び分泌を構成的に阻害する(Arrang et al., Nature 1983, 302, 832-837; Arrang et al., Neuroscience 1987, 23, 149-157)。Ｈ３受容体は、ヘテロ受容体として、中枢神経系ならびに例えば肺、心血管系及び胃腸管のような末梢器官の両方において、他の神経伝達物質、中でも例えばアセチルコリン、ドーパミン、セロトニン及びノルエピネフリンなどの放出も調節する(Clapham & Kilpatrik, Br. J. Pharmacol. 1982, 107, 919- 923； Blandina et al., in The Histamine H3 Receptor (Leurs RL and Timmermann H eds, 1998, pp 27-40, Elsevier, Amsterdam, The Netherlands)。Ｈ３受容体は、構成的に活性であり、これは外因性ヒスタミンが存在せずとも、受容体が持続性に活性化されていることを意味する。例えばＨ３受容体などの阻害受容体の場合、この固有の活性は、神経伝達物質の放出の持続的な阻害の原因である。したがって、Ｈ３Ｒアンタゴニストが、外因性ヒスタミンの効果を遮断し、また、受容体をその構成的に活性な（阻害）形態から、中立状態に転換させる両方のインバースアゴニスト活性を有することも重要であり得る。
【０００９】
哺乳動物ＣＮＳにおけるＨ３受容体の幅広い分布は、この受容体の生理学的役割を示している。したがって、様々な適応症における新規な薬物開発の標的としての治療的可能性が提案されている。
【００１０】
Ｈ３Ｒリガンドのアンタゴニスト、インバースアゴニスト、アゴニスト又はパーシャルアゴニストとしての投与は、脳及び末梢内のヒスタミンレベル又は神経伝達物質の分泌に影響を与え得ることから、数種の疾患の治療に有用であり得る。そのような疾患は、肥満症(Masaki et al; Endocrinol. 2003, 144, 2741- 2748; Hancock et al., European J. of Pharmacol. 2004, 487, 183-197)、例えば急性心筋梗塞などの心血管疾患、例えば注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）及びアルツハイマー病などの認知症及び認知疾患、例えば統合失調症、鬱病、てんかん、パーキンソン病及び発作などの神経疾患、又は痙攣、睡眠疾患、ナルコレプシー、疼痛、胃腸疾患、例えばメニエール病（Morbus Meniere）などの前庭機能不全、薬物乱用ならびに動揺病 (Timmermann, J. Med. Chem. 1990, 33, 4-11)を含む。
【００１１】
したがって、本発明の目的は、選択的かつ直接的に作用するＨ３受容体アンタゴニスト、及び対応するインバースアゴニストを提供する。これらのアンタゴニスト／インバースアゴニストは、治療的に活性な物質として、特にＨ３受容体の調節に関連した疾病の治療及び／又は予防に有用である。
【００１２】
本明細書において、用語「アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、１個〜２０個の炭素原子、好ましくは１個〜１６個の炭素原子、より好ましくは１個〜１０個の炭素原子からなる分岐鎖又は直鎖の一価の飽和脂肪族炭化水素基を指す。
【００１３】
用語「低級アルキル」又は「Ｃ１−Ｃ７−アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、１個〜７個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基、好ましくは１個〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基、特に好ましくは１個〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基を意味する。直鎖又は分岐鎖のＣ１−Ｃ７アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、異性体ペンチル、異性体ヘキシル、異性体ヘプチル及び異性体オクチルであり、好ましくはメチル、エチル及びイソプロピルであり、最も好ましくはメチル及びエチルである。
【００１４】
用語「低級アルケニル」又は「Ｃ３−Ｃ７−アルケニル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、オレフィン結合と、７個まで、好ましくは６個まで、特に好ましくは４個までの炭素原子とを含む直鎖又は分岐鎖のアルキル基を意味する。アルケニル基の例は、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル及びイソブテニルである。好ましい例は、２−プロペニルである。
【００１５】
用語「低級アルキニル」又は「Ｃ３−Ｃ７アルキニル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、三重結合と、７個まで、好ましくは６個まで、特に好ましくは４個までの炭素原子とを含む直鎖又は分岐鎖のアルキル基を意味する。アルキニル基の例は、２−プロピニル（プロパルギル）、１−メチル−２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、２−ペンチニル及び１−ペンチン−３−イルを含む。
【００１６】
用語「アルコキシ」は、Ｒ′−Ｏ−基を指し、ここで、Ｒ′は、アルキルである。用語「低級アルコキシ」は、Ｒ′−Ｏ−基を指し、ここで、Ｒ′は、低級アルキルであり、用語「低級アルキル」は、前に記載した意味（「Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ」）を有する。低級アルコキシ基の例は、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec.ブトキシ及びtert.ブトキシであり、好ましくはメトキシ及びエトキシであり、最も好ましくはメトキシである。
【００１７】
用語「低級アルコキシアルキル」又は「Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも一つが、上記に定義したアルコキシ基で置き換えられた、上記に定義した低級アルキル基を指す。好ましい低級アルコキシアルキル基の中でも、メトキシメチル、メトキシエチル及びエトキシメチルが好ましく、メトキシメチルが特に好ましい。
【００１８】
用語「低級アルコキシアルコキシ」又は「Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ」は、低級アルコキシ基の水素原子の少なくとも一つが、上記に定義したアルコキシ基で置き換えられた、上記に定義した低級アルコキシ基を指す。好ましい低級アルコキシアルコキシ基の中でも、メトキシエトキシ、メトキシプロピルオキシ及びエトキシエトキシが好ましく、メトキシエトキシが特に好ましい。
【００１９】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指し、フッ素、塩素及び臭素が好ましい。
【００２０】
用語「低級ハロゲンアルキル」又は「ハロゲン−Ｃ１−Ｃ７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも一つが、ハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロで置き換えられた、上記に定義した低級アルキル基を指す。好ましいハロゲン化低級アルキル基の中でも、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル及びクロロメチルが好ましく、トリフルオロメチルが特に好ましい。
【００２１】
用語「低級ヒドロキシアルキル」又は「ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも一つが、ヒドロキシ基で置き換えられた、上記に定義した低級アルキル基を指す。低級ヒドロキシアルキル基の例は、ヒドロキシメチル又はヒドロキシエチルである。
【００２２】
用語「シクロアルキル」又は「Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル」は、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルなどの、３個〜７個の炭素原子を含むシクロアルキル環を意味する。シクロアルキル環は、本明細書に定義するように置換されてもよい。特に、シクロプロピル又はシクロペンチルが好ましい。
【００２３】
用語「低級シクロアルキルアルキル」又は「Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも一つが、上記に定義したシクロアルキル基で置き換えられた、上記に定義した低級アルキル基を指す。好ましい低級シクロアルキルアルキル基の例は、シクロプロピルメチル又はシクロプロピルメチルである。
【００２４】
用語「低級フェニルアルキル」又は「フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも一つが、フェニル基で置き換えられた、上記に定義した低級アルキル基を指す。フェニル環は、本明細書に定義するように置換されてもよい。好ましい低級フェニルアルキル基の例は、ベンジル、４−メチルベンジル、４−フルオロベンジル、３−メトキシベンジル及び３，４−ジメトキシベンジルである。
【００２５】
「窒素、酸素若しくは硫黄から選択される更なるヘテロ原子を場合により含む、４、５、６又は７員の飽和複素環を形成する」という表現は、例えばアゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル又はアゼパニルなどの、更なる窒素、酸素若しくは硫黄原子を場合により含んでもよい飽和Ｎ−複素環を指す。複素環は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、オキソ、ハロゲン及びハロゲンアルキルから独立して選択される１個、２個又は３個の基で置換されてもよい。複素環は、フェニル環又はシクロヘキシル環と縮合されてもよく、該フェニル環又はシクロヘキシル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン及びハロゲンアルキルから独立して選択される１個、２個又は３個の基で置換される。このような縮合複素環の例は、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン、オクタヒドロキノリン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン、１，３−ジヒドロイソインドール及び２，３−ジヒドロインドールである。
【００２６】
用語「薬学的に許容される塩」は、生物学的又は別様に望ましくないものではない、遊離塩基又は遊離酸の生物学的有効性及び性質を保持する塩を指す。塩は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と共に、好ましくは塩酸、ならびに例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなどの有機酸と共に形成される。加えて、それらの塩は、無機塩基又は有機塩基を遊離酸に加えて調製し得る。無機塩基から誘導される塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などを含むが、これらに限定されるものではない。有機塩基から誘導される塩は、第一級アミン、第二級アミン及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、及び例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン（polymine）樹脂などの塩基イオン交換樹脂の塩を含むが、これらに限定されるものではない。式Ｉの化合物は、両性イオン形態でも存在し得る。式Ｉの化合物の特に好ましい薬学的に許容される塩は、塩酸塩である。
【００２７】
式Ｉの化合物は、溶媒和、例えば水和され得る。溶媒和は、製造工程の途中で行われるか、又は例えば最初は無水物である式Ｉの化合物の吸水性の結果（水和）として起こり得る。用語、薬学的に許容される塩は、生理学的に許容される溶媒和物も含み得る。
【００２８】
「異性体」は、同一の分子式を有するが、性質若しくはその原子の結合の配列又はその原子の空間的配置が異なる化合物である。その原子の空間的配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称されている。互いに鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオマー」と称され、重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は、「エナンチオマー」と称されるか、又は時には光学異性体と称される。同一でない４個の置換基に結合した炭素原子は、「キラル中心」と称される。
【００２９】
詳細には、本発明は、
一般式：
【００３０】
【化１６】
2008524131.tif 000004
【００３１】
[式中、
Ｒは、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ１は、水素、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７−アルケニル、Ｃ３−Ｃ７−アルキニル、低級ハロゲンアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル及び低級Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルアルキルからなる群より選択され；
Ｘは、Ｎであり、かつＹは、Ｃであるか、又は
Ｙは、Ｎであり、かつＸは、Ｃであり；
ｍは、０又は１であり；
Ｚは、Ｃ（Ｏ）又はＳＯ２であり；
Ｒ２は、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７−アルケニル、Ｃ３−Ｃ７−アルキニル、低級ハロゲンアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、
Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、又はフェニル若しくは低級アルキルで置換されたＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、
低級Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルアルキル、
非置換フェニル、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくは低級ハロゲンアルキルで一置換若しくは二置換されたフェニル、
低級フェニルアルキル（ここで、フェニル環が、非置換であるか又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくは低級ハロゲンアルキルで一置換若しくは二置換されている）、
非置換ピリジル、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくは低級ハロゲンアルキルで一置換若しくは二置換されたピリジル、及び
−ＮＲ３Ｒ４
からなる群より選択されるか、
あるいはＺがＣ（Ｏ）である場合、Ｒ２は、低級アルコキシ又は低級アルコキシアルコキシであってもよく；
Ｒ３は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ４は、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７−アルケニル、Ｃ３−Ｃ７−アルキニル、
低級アルコキシアルキル、
Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フェニルで置換されたＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、
低級Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルアルキル、
非置換フェニル、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくは低級ハロゲンアルキルで一置換若しくは二置換されたフェニル、又は
低級フェニルアルキル（ここで、フェニルは、非置換であるか又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくは低級ハロゲンアルキルで一置換若しくは二置換されている）からなる群より選択されるか；あるいは
Ｒ３とＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素若しくは硫黄から選択される更なるヘテロ原子を場合により含む、４、５、６若しくは７員の複素環を形成し、該複素環は、非置換であるか又は低級アルキル、低級アルコキシ、オキソ、ハロゲン及びハロゲンアルキルから独立して選択される１個、２個若しくは３個の基で置換されているか、又はフェニル環若しくはシクロヘキシル環と縮合され、該フェニル環若しくはシクロヘキシル環は、非置換であるか又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン及びハロゲンアルキルから独立して選択される１個、２個若しくは３個の基で置換されている]で示される化合物、
ならびにその薬学的に許容される塩に関する。
【００３２】
したがって、置換基Ｒ１は、水素、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７−アルケニル、Ｃ３−Ｃ７−アルキニル、低級ハロゲンアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル及び低級Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルアルキルからなる群より選択される。本発明による式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ１が低級アルキル又はＣ３−Ｃ７−シクロアルキルである化合物であり、Ｒ１がＣ３−Ｃ７−シクロアルキルである化合物がより好ましく、Ｒ１がシクロペンチルである化合物が最も好ましい。Ｒ１がエチル又はイソプロピルである、式Ｉの化合物も非常に好ましい。
【００３３】
ｍは、０又は１の整数である。ｍが０である式Ｉの化合物が、特に好ましい。しかしながら、ｍが１である式Ｉの化合物も、本発明の好ましい実施態様である。
【００３４】
本発明の好ましい式Ｉの化合物は、Ｒが水素であり、Ｒ２が低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７−アルケニル、Ｃ３−Ｃ７−アルキニル、低級ハロゲンアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、又はフェニルで置換されたＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、
低級Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルアルキル、
非置換フェニル、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくは低級ハロゲンアルキルで一置換若しくは二置換されたフェニル、
低級フェニルアルキル（ここで、フェニル環は、非置換であるか又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくは低級ハロゲンアルキルで一置換若しくは二置換されている）、
非置換ピリジル、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくは低級ハロゲンアルキルで一置換若しくは二置換されたピリジル、及び−ＮＲ３Ｒ４からなる群より選択されるか、
あるいはＺがＣ（Ｏ）である場合、Ｒ２は、また低級アルコキシ又は低級アルコキシアルコキシであってもよい化合物である。      
【００３５】
本発明による好ましい式Ｉの化合物の一群は、Ｒ２が、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７−アルケニル、Ｃ３−Ｃ７−アルキニル、低級ハロゲンアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、又はフェニル若しくは低級アルキルで置換されたＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、
低級Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルアルキル、
低級フェニルアルキル（ここで、フェニル環は、非置換であるか又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくは低級ハロゲンアルキルで一置換若しくは二置換されている）、
非置換ピリジル、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくは低級ハロゲンアルキルで一置換若しくは二置換されたピリジル、及び−ＮＲ３Ｒ４からなる群より選択されるか、あるいはＺがＣ（Ｏ）である場合、Ｒ２は、また低級アルコキシ又は低級アルコキシアルコキシであってもよい化合物の群である。
【００３６】
この群において、Ｒ２が、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル及び低級アルコキシアルキルからなる群より選択される式Ｉの化合物が、より好ましい。
【００３７】
更に、Ｒ２が低級フェニルアルキル（ここで、フェニルは、非置換であるか又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくは低級ハロゲンアルキルで一置換若しくは二置換されている）である、式Ｉの化合物が好ましい。
【００３８】
Ｒ２が、−ＮＲ３Ｒ４基であり、Ｒ３及びＲ４が、本明細書の上記に定義したとおりである本発明の式Ｉの化合物も好ましく、Ｒ３及びＲ４が低級アルキルである化合物が、特に好ましい。
【００３９】
式Ｉの好ましい化合物の別の一群は、Ｒ２が−ＮＲ３Ｒ４基であり、Ｒ３が水素又は低級アルキルであり、Ｒ４が低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７−アルケニル、Ｃ３−Ｃ７−アルキニル、低級アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、
フェニルで置換されたＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、低級Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルアルキル、
非置換フェニル、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくは低級ハロゲンアルキルで一置換若しくは二置換されたフェニル、及び
低級フェニルアルキル（ここで、フェニルは、非置換であるか又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくは低級ハロゲンアルキルで一置換若しくは二置換されている）からなる群より選択される化合物の群である。
【００４０】
更に、Ｒ２が−ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３とＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素若しくは硫黄から選択される更なるヘテロ原子を場合により含む、４、５、６若しくは７員の複素環を形成し、該複素環が、非置換であるか又は低級アルキル、低級アルコキシ、オキソ、ハロゲン及び低級ハロゲンアルキルから独立して選択される１個、２個若しくは３個の基で置換されているか、又はフェニル若しくはシクロヘキシル環と縮合され、該フェニル環若しくはシクロヘキシル環が、非置換であるか又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン及びハロゲンアルキルから独立して選択される１個、２個若しくは３個の基で置換された式Ｉの化合物が好ましい。
【００４１】
この群で特に好ましい化合物は、Ｒ３とＲ４が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５、６又は７員の複素環を形成する化合物である。該複素環は、非置換であるか又は低級アルキル、ハロゲン若しくは低級ハロゲンアルキルから独立して選択される１個若しくは２個の基で置換されているか、又はフェニル若しくはシクロヘキシル環と縮合されていることが好ましい。Ｒ３とＲ４は、窒素原子と一緒になって、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、２−メチル−ピロリジン、２−トリフルオロメチルピロリジン、２−イソプロピルピロリジン、２−メチルピペリジン、３−メチル−ピペリジン、４−メチルピペリジン、２，６−ジメチルピペリジン、４−フルオロピペリジン、４，４−ジフルオロ−ピペリジン、３，３−ジフルオロピペリジン、４−トリフルオロメチル−ピペリジン、オクタヒドロキノリン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン、１，３−ジヒドロイソインドール、２，３−ジヒドロインドール及びアゼパン基を形成することが最も好ましい。
【００４２】
本発明の更に好ましい化合物は、Ｒ２が−ＮＲ３Ｒ４基であり、Ｒ３が水素であり、そしてＲ４が、低級フェニルアルキル（ここで、フェニルは、非置換であるか又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくは低級ハロゲンアルキルで一置換若しくは二置換されている）である化合物である。
【００４３】
更に、Ｒ２が非置換フェニル、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくは低級ハロゲンアルキルで一置換若しくは二置換されたフェニルである、本発明の式Ｉの化合物が好ましい。
【００４４】
式Ｉの化合物の好ましい群は、ＺがＳＯ２である、化合物の群である。これらは、
式：
【００４５】
【化１７】
2008524131.tif 000005
【００４６】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及びｍは、本明細書において前記に定義したとおりである）を有する化合物である。
【００４７】
更に、ＺがＣ（Ｏ）である、式Ｉの化合物が好ましい。これらは、
式：
【００４８】
【化１８】
2008524131.tif 000006
【００４９】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及びｍは、本明細書において前記に定義したとおりである）を有する化合物である。
【００５０】
この群では、ＺがＣ（Ｏ）であり、Ｒ２が−ＮＲ３Ｒ４であり、したがって
式：
【００５１】
【化１９】
2008524131.tif 000007
【００５２】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びｍは、本明細書において前記に定義したとおりである）で示される化合物を意味する化合物が特に好ましい。
【００５３】
本発明の式Ｉの化合物は、ＸがＮであり、ＹがＣであり、したがって
式：
【００５４】
【化２０】
2008524131.tif 000008
【００５５】
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ及びｍは、本明細書において前記に定義したとおりである）で示される化合物を意味する化合物である。
【００５６】
本発明は、更に、ＸがＣであり、ＹがＮであり、したがって
式：
【００５７】
【化２１】
2008524131.tif 000009
【００５８】
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ及びｍは、本明細書において前記に定義したとおりである）で示される化合物を意味する式Ｉの化合物を含む。
【００５９】
Ｒが水素である、本発明による式Ｉの化合物が特に好ましい。
【００６０】
Ｒが低級アルキルである式Ｉの化合物も好ましく、Ｒがメチルである化合物が特に好ましい。
【００６１】
好ましい式Ｉの化合物の例を、以下に示す：
１−［２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−３−プロピル−ウレア、
３−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−１，１−ジエチル−ウレア、
Ｎ−［２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−プロピオンアミド、
Ｎ−［２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−ブチルアミド、
Ｎ−［２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド、
Ｃ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−メタンスルホンアミド、
Ｎ−［２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−［２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
１−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−３−（４−フルオロ−ベンジル）−ウレア、
Ｎ−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−プロピオンアミド、
Ｎ−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−ブチルアミド、
シクロヘキサンカルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
Ｎ−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−３−メトキシ−ベンズアミド、
Ｃ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−メタンスルホンアミド、
シクロプロパンカルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
シクロブタンカルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
シクロペンタンカルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
Ｎ−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−２−エチル−ブチルアミド、
Ｎ−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−２−フルオロ−ベンズアミド、
Ｎ−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−４−フルオロ−ベンズアミド、
Ｎ−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−２−メトキシ−ベンズアミド、
２−クロロ−Ｎ−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−ニコチンアミド、
Ｎ−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−２−フェニル−アセトアミド、
Ｎ−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−２−（３−メトキシ−フェニル）−アセトアミド、
［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−カルバミン酸イソブチルエステル、
１−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−３−プロピル−ウレア、
１−シクロヘキシル−３−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−ウレア、
ピペリジン−１−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
モルホリン−４−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
ピロリジン−１−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
２−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
２，６−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
４−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
オクタヒドロ−キノリン−１−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
オクタヒドロ−イソキノリン−２−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
２−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
２−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
２−イソプロピル−ピロリジン−１−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
３−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−１−イソプロピル−１−（２−メトキシ−エチル）−ウレア、
アゼパン−１−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
３−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−１−エチル−１−フェニル−ウレア、
３−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−１−（４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−ウレア、
Ｎ−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イルメチル］−ブチルアミド、
シクロヘキサンカルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イルメチル］−アミド、
Ｎ−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イルメチル］−２−フェニル−アセトアミド、
Ｎ−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イルメチル］−４−フルオロ−ベンズアミド、
２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イルメチル］−３−メチル−ブチルアミド、
１−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イルメチル］−３−プロピル−ウレア、
１−シクロヘキシル−３−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イルメチル］−ウレア、
１−ベンジル−３−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イルメチル］−ウレア、
プロパン−１−スルホン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イルメチル］−アミド、
ジメチルアミン−１−スルホン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イルメチル］−アミド、
Ｃ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イルメチル］−メタンスルホンアミド、
Ｎ−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド、
シクロプロパンカルボン酸［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−アミド、
Ｎ−［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−ブチルアミド、
Ｎ−［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−２−メトキシ−アセトアミド、
シクロペンタンカルボン酸［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−アミド、
Ｎ−［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−２−エチル−ブチルアミド、
シクロヘキサンカルボン酸［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−アミド、
Ｎ−［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−２−フルオロ−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−３−フルオロ−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−４−フルオロ−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−２−メトキシ−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−３−メトキシ−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−４−メトキシ−ベンズアミド、
２−クロロ−Ｎ−［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−ニコチンアミド、
［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−カルバミン酸２−メトキシ−エチルエステル、
１−［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−３−（２−メトキシ−フェニル）−ウレア、
１−［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−３−（１−フェニル−エチル）−ウレア、
シクロヘキサンカルボン酸［２−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
３−メチル−シクロヘキサンカルボン酸［２−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
シクロペンタンカルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−メチル−アミド、
３−メチル−シクロヘキサンカルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−メチル−アミド、
シクロヘキサンカルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−メチル−アミド、
３−メチル−シクロヘキサンカルボン酸［２−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−メチル−アミド、
シクロヘキサンカルボン酸［２−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−メチル−アミド、
ピペリジン−１−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−メチル−アミド、
ピロリジン−１−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−メチル−アミド、
４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−メチル−アミド、
３−シクロヘキシル−１−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−１−メチル−ウレア、
３−シクロペンチル−１−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−１−メチル−ウレア
及びその薬学的に許容される塩。
【００６２】
本発明の特に好ましい式Ｉの化合物を、以下に示す：
１−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−３−（４−フルオロ−ベンジル）−ウレア、
Ｎ−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−ブチルアミド、
シクロヘキサンカルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
シクロペンタンカルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
１−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−３−プロピル−ウレア、
１−シクロヘキシル−３−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−ウレア、
ピペリジン−１−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
２，６−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
４−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
オクタヒドロ−キノリン−１−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
オクタヒドロ−イソキノリン−２−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
アゼパン−１−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
シクロプロパンカルボン酸［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−アミド、
シクロペンタンカルボン酸［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−アミド、
シクロヘキサンカルボン酸［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−アミド、
３−メチル−シクロヘキサンカルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−メチル−アミド、
４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−メチル−アミド、
及びその薬学的に許容される塩。
【００６３】
更に、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩、及び式Ｉの化合物の薬学的に許容されるエステルは、本発明の好ましい実施態様を個別に構成する。
【００６４】
式Ｉの化合物は、従来の薬学的に許容される酸のような酸と共に酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、サリチル酸塩、硫酸塩、ピルビン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マンデル酸塩、酒石酸塩及びメタンスルホン酸塩を形成し得る。塩酸塩が好ましい。式Ｉの化合物の溶媒和物及び水和物、ならびにそれらの塩形態も、本発明の一部を形成する。
【００６５】
更に、ピリジン環のＮ−原子は、Ｎ−オキシド基として存在し得る。式Ｉの化合物のそのようなＮ−オキシドも、本発明の一部を形成する。
【００６６】
式Ｉの化合物は、１個又はそれ以上の不斉炭素原子を有し得、また光学的に純粋なエナンチオマー、例えばラセミ体などのエナンチオマー混合物、光学的に純粋なジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体混合物の形態で存在し得る。光学活性形態は、例えばラセミ体の分割、不斉合成又は不斉クロマトグラフィー（キラル吸収剤又は溶離液を用いたクロマトグラフィー）により得られる。本発明は、これら全形態を包含する。
【００６７】
本発明の一般式Ｉの化合物は、官能基において誘導体化されて、インビボで変換して親化合物に戻ることができる誘導体を提供し得ることが理解されよう。インビボで一般式Ｉの親化合物を生成することができる、生理学的に許容され、かつ代謝的に不安定な誘導体も、本発明の範囲内に含まれる。
【００６８】
本発明の更なる局面は、上記に定義した式Ｉの化合物の製造方法であり、該方法は、
ａ）式ＩＩ：
【００６９】
【化２２】
2008524131.tif 000010
【００７０】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ１及びｍは、本明細書において前記に定義したとおりである）で示される化合物を、
式ＩＩＩ：
【００７１】
【化２３】
2008524131.tif 000011
【００７２】
（式中、Ｒ２は、本明細書において前記に定義したとおりである）で示される塩化スルホニル若しくは塩化スルファモイルと反応させて、
式Ｉ−Ｂ：
【００７３】
【化２４】
2008524131.tif 000012
【００７４】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及びｍは、本明細書において前記に定義したとおりである）で示される化合物を得るか、又は
ｂ）式ＩＩ：
【００７５】
【化２５】
2008524131.tif 000013
【００７６】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ１及びｍは、本明細書において前記に定義したとおりである）で示される化合物を、
式ＩＶ：
【００７７】
【化２６】
2008524131.tif 000014
【００７８】
（式中、Ｒ２は、本明細書において前記に定義したとおりである）で示される塩化物と反応させて、
式Ｉ−Ｂ：
【００７９】
【化２７】
2008524131.tif 000015
【００８０】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及びｍは、本明細書において前記に定義したとおりである）で示される化合物を得るか、又は
ｃ）式ＩＩ：
【００８１】
【化２８】
2008524131.tif 000016
【００８２】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ１及びｍは、本明細書において前記に定義したとおりである）で示される化合物を、
式Ｖ：
【００８３】
【化２９】
2008524131.tif 000017
【００８４】
（式中、Ｒ４は、本明細書において前記に定義したとおりである）で示されるイソシアナートと反応させて、
式Ｉ−Ｃ：
【００８５】
【化３０】
2008524131.tif 000018
【００８６】
（式中、Ｒ３は、水素であり、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ４及びｍは、本明細書において前記に定義したとおりである）で示される化合物を得るか、又は
ｄ）式ＩＩ：
【００８７】
【化３１】
2008524131.tif 000019
【００８８】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ１及びｍは、本明細書において前記に定義したとおりである）で示される化合物を、
クロロギ酸フェニルで活性化して、
式：
【００８９】
【化３２】
2008524131.tif 000020
【００９０】
で示されるフェニルカルバミン酸を得て、
次いで、これを
式：
【００９１】
【化３３】
2008524131.tif 000021
【００９２】
（式中、Ｒ３及びＲ４は、本明細書において前記に定義したとおりである）で示されるアミンと反応させて、
式Ｉ−Ｃ：
【００９３】
【化３４】
2008524131.tif 000022
【００９４】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びｍは、本明細書において前記に定義したとおりである）で示される化合物を得て、そして
所望であれば、式Ｉ−Ａ、式Ｉ−Ｂ又は式Ｉ−Ｃの化合物を、薬学的に許容される塩に転換することを含む。
【００９５】
より詳細には、式Ｉの化合物は、以下に記載する方法、実施例に記載する方法、又は類似した方法により製造し得る。個々の反応ステップの適切な反応条件は、当業者に周知である。出発物質は、市販されているか、又は以下に記載する方法に類似した方法、本明細書に引用した参考文献若しくは実施例に記載されている方法、又は当該技術分野にて周知の方法により製造し得る。
【００９６】
本発明の式Ｉの化合物の調製は、逐次的又は収束的な合成経路で実施され得る。本発明の合成を、以下のスキームに示す。反応及び得られた生成物の精製の実施に要する技術は、当該技術分野で周知である。工程の説明に使用されている置換基及び指数は、それとは反対に示されない限り、本明細書に記載した意味を有する。
【００９７】
【化３５】
2008524131.tif 000023
【００９８】
一般式Ｉの化合物は、スキーム１にしたがって、以下のように調製し得る：
ａ）クロロ置換ピリジン誘導体とピペラジンとのカップリングは、文献に広く記載されており、該手順は当該技術分野にて公知である（このような反応を達成する、文献に記載されている反応条件に関しては、例えば：Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY.1999を参照されたい)。２−クロロ−４−シアノピリジン（ＶＩＩＩ）又は２−クロロ−４−ニトロピリジン（ＸＩ）は、ピペラジン誘導体ＩＸ（市販されているか、又は適宜、参考文献に記載されている方法若しくは当該技術分野にて公知の方法により入手可能）との反応を介して、各々、対応するピリジン誘導体ＸＩＩ又はＸ及びＸＩＩＩに都合よく変換され得る。反応は、溶媒の存在下又は不在下、及び塩基の存在下又は不在下で実施され得る。本発明らは、反応を水及び／又はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の様な溶媒中、ジイソプロピル−エチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の様な塩基の存在下で実施すると都合がよいことを見出している。使用する溶媒の性質に関して、特定の制限は存在しないが、関与する反応又は試薬に悪影響を及ぼさず、また試薬を、少なくともある程度溶解し得ることを条件とする。適切な溶媒の例は、ＤＭＦ、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などを含む。この段階で使用する塩基の性質に関して特定の制限は存在せず、ここではこの種類の反応に通常使用されている任意の塩基を同等に使用し得る。そのような塩基の例は、トリエチルアミン及びジイソプロピル−エチルアミンなどを含む。反応は、幅広い範囲の温度で実施し得、正確な反応温度は本発明には重要ではない。本発明者らは、反応を、周囲温度から還流温度に加熱して実施すると都合がよいことを見出している。反応に要する時間も、多数の要素、特に反応温度及び試薬の性質に依存して、幅広く変動し得る。ピリジン誘導体ＸＩＩ又はＸ及びＸＩＩＩを得るには、通常０．５時間から数日間で十分であろう。
【００９９】
ｂ）Ｘ又はＸＩＩのシアノ又はニトロ官能基を、各々、様々な還元反応条件下で還元して、アミノメチルピリジン誘導体ＩＩ−Ａ（ｍが１である、式ＩＩの化合物）又はアミノピリジン誘導体ＩＩ−Ｂ（ｍが０である、式ＩＩの化合物）を得る。いずれの反応の反応条件も文献に広く記載され、手順は当該技術分野にて公知である（このような反応を達成する、文献に記載されている反応条件に関しては、例えば：Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999を参照されたい)。本発明者らは、Ｘ又はＸＩＩを、溶媒中、酸の存在下又は不在下で、ラネーニッケル又はパラジウム／活性炭（Ｐｄ／Ｃ）を用いて水素化すると都合がよいことを見出している。本発明者らは、反応を、メタノール又は酢酸エチルの様な溶媒中で実施すると都合がよいことを見出している。使用する溶媒の性質に関して、特定の制限は存在しないが、関与する反応又は試薬に悪影響を及ぼさず、また試薬を、少なくともある程度溶解し得ることを条件とする。適切な溶媒の例は、メタノール、エタノール、酢酸エチルなどを含む。この段階で使用する酸の性質に関して特定の制限は存在せず、ここではこの種類の反応に通常使用されている任意の塩基を同等に使用し得る。そのような酸の例は、酢酸又はＨＣｌなどを含む。還元は、水素を介して達成し得るが、ここではこのような反応に使用されている任意の他の還元剤も同等に使用し得る。正確な水素圧及び正確な反応温度のいずれも、本発明には重要ではない。反応は、幅広い範囲の温度、及び幅広い範囲の水素圧で実施し得る。本発明者らは、反応を、周囲温度から還流温度に加熱して実施すると都合がよいことを見出している。反応に要する時間も、多数の要素、特に反応温度及び試薬の性質に依存して、幅広く変動し得る。しかしながら、ピリジン誘導体ＩＩ−Ａ（ｍは１である）を得るには、通常０．５時間から数日間で十分であろう。
【０１００】
中間体ＸＩＩＩから出発して、幅広い範囲の条件下でのアンモニアとの反応により、クロロ官能基を対応する各アミンに変換し得る。しかしながら、本発明者らは、ＸＩＩＩを溶媒中又は溶媒を用いずに、銅又は銅塩の存在下又は不在下で、アンモニアと反応させると都合がよいことを見出している。使用する溶媒の性質に関して、特定の制限は存在しないが、関与する反応又は試薬に悪影響を及ぼさず、また試薬を、少なくともある程度溶解し得ることを条件とする。適切な溶媒の例は、メタノール、エタノールなどを含む。本発明者らは、反応を、周囲温度から２５０℃に加熱して実施すると都合がよいことを見出している。反応に要する時間も、多数の要素、特に反応温度及び試薬の性質に依存して、幅広く変動し得る。しかしながら、アミノピリジン誘導体ＩＩ−Ｃを得るには、通常０．５時間から数日間で十分であろう。このような反応を達成する、文献に記載されている反応条件に関しては、例えば：Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999を参照されたい。
【０１０１】
ｃ）スルホンアミド、アミド、カルバマート及び尿素は、適切な出発物質から、当該技術分野にて公知の方法にしたがって調製し得る。スルホンアミド、アミド、カルバマート及び尿素を得るための、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ又はＩＩ−Ｃのアミノ部分の変換は、文献に記載されている方法により達成し得る。例えば、一般式Ｉの化合物を得るためのアミン誘導体ＩＩの変換は、ＩＩを、ジクロロメタンの様な溶媒中、塩基の存在下又は不在下で、各々、適切な塩化スルホニル若しくは塩化スルファモイル（式ＩＩＩの化合物）、又は酸塩化物、クロロギ酸若しくは炭酸エステル（式ＩＶの化合物）、又はイソシアナート（本明細書において前記に定義した式Ｖの化合物）と反応させることにより達成される。式ＩＩＩ；ＩＶ又はＶの化合物は、市販されているか、又は公知の方法で調製し得る。使用する溶媒の性質に関して、特定の制限は存在しないが、関与する反応又は試薬に悪影響を及ぼさず、また試薬を、少なくともある程度溶解し得ることを条件とする。適切な溶媒の例は、クロロホルム、又はジオキサン、ＴＨＦなどを含む。この段階で使用する塩基の性質に関して特定の制限は存在せず、ここではこの種類の反応に通常使用されている任意の塩基を同等に使用し得る。そのような塩基の例は、トリエチルアミン及びジイソプロピル−エチルアミンなどを含む。反応は、幅広い範囲の温度で実施し得、正確な反応温度は本発明には重要ではない。本発明者らは、反応を、周囲温度から還流温度に加熱して実施すると都合がよいことを見出している。反応に要する時間も、多数の要素、特に反応温度及び試薬の性質に依存して、幅広く変動し得る。しかしながら、式Ｉのピリジン誘導体を得るには、通常０．５時間から数日間で十分であろう。このような反応を達成する、文献に記載されている反応条件に関しては、例えば：Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999を参照されたい。
【０１０２】
本明細書において前記に定義したような、Ｒ２が−ＮＲ３Ｒ４である、式Ｉの化合物を得る際には、ＩＩを当該技術分野にて公知である様々な条件下で活性化し得る。しかしながら、本発明者らは、式Ｖのそれぞれのフェニルカルバミン酸を得るには、ＩＩのアミン官能基を、クロロギ酸フェニルで活性化すると都合がよいことを発見している。反応は、溶媒及び／又は塩基の存在下又は不在下で実施し得る。使用する溶媒の性質に関して、特定の制限は存在しないが、関与する反応又は試薬に悪影響を及ぼさず、また試薬を、少なくともある程度溶解し得ることを条件とする。適切な溶媒の例は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、クロロホルム、ＴＨＦなどを含む。この段階で使用する塩基の性質に関して特定の制限は存在せず、ここではこの種類の反応に通常使用されている任意の塩基を同等に使用し得る。そのような塩基の例は、ピリジン、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンなどを含む。反応は、幅広い範囲の温度で実施し得、正確な反応温度は本発明には重要ではない。本発明者らは、反応を、周囲温度から還流温度に加熱して実施すると都合がよいことを見出している。反応に要する時間も、多数の要素、特に反応温度及び試薬の性質に依存して、幅広く変動し得る。しかしながら、中間体フェニルカルバミン酸を得るには、通常０．５時間から数日間で十分であろう。次に、反応混合物を、式ＶＩのアミン（本明細書において前記に定義したＨＮＲ３Ｒ４）で処理する。反応は、幅広い範囲の温度で実施し得、正確な反応温度は本発明には重要ではない。本発明者らは、反応を、周囲温度から還流温度に加熱して実施すると都合がよいことを見出している。反応に要する時間も、多数の要素、特に反応温度及び試薬の性質に依存して、幅広く変動し得る。しかしながら、式Ｉの化合物を得るには、０．５時間から数日間で十分であろう。
【０１０３】
ｄ）Ｒが低級アルキルである、式ＩＩ−Ｄの化合物は、Ｎ−（２−クロロピリジン−４−イル）アセトアミド（市販）又はＮ−（４−クロロピリジン−２−イル）アセトアミドから、例えば、水酸化カリウムなどの強塩基の存在下、ヨウ化アルキルを用いたアルキル化などの、当該技術分野にて公知のアルキル化方法により調製し得る。次に、得られた式ＸＩＶのＮ−アルキル−アセトアミド誘導体を、式ＸＶの適切なピペラジンと反応させて、最終的にアセチル基を強酸条件下（４N塩酸）で切断して、Ｒが低級アルキルである式ＩＩａの化合物を得る（スキーム２参照）。
【０１０４】
【化３６】
2008524131.tif 000024
【０１０５】
上述したように、本発明の式Ｉの化合物は、Ｈ３受容体の調節に関連した疾病の治療及び／又は予防のための医薬として使用し得る。そのような疾病の例は、肥満症、メタボリック症候群（症候群Ｘ）、神経疾病（アルツハイマー病、認知症、年齢関連記憶障害、軽度認知障害、認知障害、注意欠陥多動性障害、てんかん、神経因性疼痛、炎症性疼痛、片頭痛、パーキンソン病、多発性硬化症、発作、眩暈、統合失調症、鬱病、嗜癖、動揺病及びナルコレプシーを含む睡眠疾患を含む）、ならびに他の疾病（喘息、アレルギー、アレルギー誘導による気道反応、鬱血、慢性閉塞性肺疾患及び胃腸疾患を含む）である。肥満症の治療及び／又は予防のための医薬としての使用が好ましい。
【０１０６】
したがって、本発明は、上記に定義した化合物、ならびに薬学的に許容される担体及び／又は補助剤を含有する医薬組成物にも関する。
【０１０７】
更に、本発明は、治療的に活性な物質としての使用のための、特にＨ３受容体の調節に関連した疾病の治療及び／又は予防のための治療的に活性な物質としての使用のための上記に定義した化合物に関する。そのような疾病の例は、肥満症、メタボリック症候群（症候群Ｘ）、神経疾病（アルツハイマー病、認知症、年齢関連記憶障害、軽度認知障害、認知障害、注意欠陥多動性障害、てんかん、神経因性疼痛、炎症性疼痛、片頭痛、パーキンソン病、多発性硬化症、発作、眩暈、統合失調症、鬱病、嗜癖、動揺病及びナルコレプシーを含む睡眠疾患を含む）、ならびに他の疾病（喘息、アレルギー、アレルギー誘導による気道反応、鬱血、慢性閉塞性肺疾患及び胃腸疾患を含む）である。
【０１０８】
別の実施態様において、本発明は、Ｈ３受容体の調節に関連した疾病を治療及び／又は予防するための方法に関する。そのような疾病の例は、肥満症、メタボリック症候群（症候群Ｘ）、神経疾病（アルツハイマー病、認知症、年齢関連記憶障害、軽度認知障害、認知障害、注意欠陥多動性障害、てんかん、神経因性疼痛、炎症性疼痛、片頭痛、パーキンソン病、多発性硬化症、発作、眩暈、統合失調症、鬱病、嗜癖、動揺病及びナルコレプシーを含む睡眠疾患を含む）、ならびに他の疾病（喘息、アレルギー、アレルギー誘導による気道反応、鬱血、慢性閉塞性肺疾患及び胃腸疾患を含む）である。肥満症を治療及び／又は予防するための方法が好ましい。
【０１０９】
本発明は、更に、Ｈ３受容体の調節に関連した疾病の治療及び／又は予防のための、上記に定義した式Ｉの化合物の使用に関する。そのような疾病の例は、肥満症、メタボリック症候群（症候群Ｘ）、神経疾病（アルツハイマー病、認知症、年齢関連記憶障害、軽度認知障害、認知障害、注意欠陥多動性障害、てんかん、神経因性疼痛、炎症性疼痛、片頭痛、パーキンソン病、多発性硬化症、発作、眩暈、統合失調症、鬱病、嗜癖、動揺病及びナルコレプシーを含む睡眠疾患を含む）、ならびに他の疾病（喘息、アレルギー、アレルギー誘導による気道反応、鬱血、慢性閉塞性肺疾患及び胃腸疾患を含む）である。肥満症の治療及び／又は予防のための、上記に定義した式Ｉの化合物の使用が好ましい。
【０１１０】
加えて、本発明は、Ｈ３受容体の調節に関連した疾病の治療及び／又は予防用の医薬の調製のための、上記に定義した式Ｉの化合物の使用に関する。そのような疾病の例は、肥満症、メタボリック症候群（症候群Ｘ）、神経疾病（アルツハイマー病、認知症、年齢関連記憶障害、軽度認知障害、認知障害、注意欠陥多動性障害、てんかん、神経因性疼痛、炎症性疼痛、片頭痛、パーキンソン病、多発性硬化症、発作、眩暈、統合失調症、鬱病、嗜癖、動揺病及びナルコレプシーを含む睡眠疾患を含む）、ならびに他の疾病（喘息、アレルギー、アレルギー誘導による気道反応、鬱血、慢性閉塞性肺疾患及び胃腸疾患を含む）である。肥満症の治療及び／又は予防用の医薬の調製のための、上記に定義した式Ｉの化合物の使用が好ましい。
【０１１１】
式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩は、価値のある薬理学的性質を有する。詳細には、本発明の化合物は、良好なヒスタミン３受容体（Ｈ３Ｒ）アンタゴニスト及び／又はインバースアゴニストであることが見い出されている。
【０１１２】
式（Ｉ）の化合物の活性を測定するために、以下の試験を実施した。
【０１１３】
３Ｈ−（Ｒ）α−メチルヒスタミンを用いた結合アッセイ
Takahashi, K, Tokita, S., Kotani, H. (2003) J. Pharmacol. Exp. Therapeutics 307, 213-218に記載されているように調製したＨＲ３−ＣＨＯ膜を使用して、飽和結合実験を実施した。
【０１１４】
適量の膜（６０〜８０μgタンパク質／ウェル）を、増大する濃度の３Ｈ（Ｒ）α−メチルヒスタミン二塩酸塩（０．１０〜１０nM）と共にインキュベートした。２００倍過剰の冷（Ｒ）α−メチルヒスタミン二臭化水素酸塩（最終濃度５００nM）を用いて、非特異的結合を測定した。インキュベーションは、室温で実施した（深底ウェルプレート内で３時間振とうして）。各ウェルの最終容積は、２５０μlであった。インキュベーションに次いで、ＧＦ／Ｂフィルター（Tris ５０mM中０．５％ＰＥＩ １００μlに予め浸して、２００rpmで２時間振とうして）で急速濾過した。セルハーベスタとフィルタープレートを使用して濾過した後、０．５M ＮａＣｌを含有する氷冷洗浄緩衝液で５回洗浄した。回収した後、プレートを５５℃で６０分間乾燥し、次いでシンチレーション流体を加え（Microscint ４０、各ウェルに４０microl）、プレートを室温にて２００rpmで２時間振とうした後、Packard top-counterでフィルター上の放射能の量を測定した。
【０１１５】
結合緩衝液：５０mM Tris−ＨＣｌ ｐＨ７．４及び５mM ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ ｐＨ７．４。洗浄緩衝液：５０mM Tris−ＨＣｌ ｐＨ７．４及び５mM ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ及び０．５M ＮａＣｌ ｐＨ７．４。
【０１１６】
Ｈ３Ｒインバースアゴニストの親和性の間接的測定：１２の増大する濃度（１０μM〜０．３nMの範囲）の選択した化合物を、ヒトＨＲ３−ＣＨＯ細胞株の膜を用いた競合結合実験で使用した。適量のタンパク質、例えばＫｄでＲＡＭＨの約５００cpm結合を、９６−ウェルプレート内で、最終容積２５０μlにて、３Ｈ（Ｒ）α−メチルヒスタミン（最終濃度１nM＝Ｋｄ）の存在下、室温で１時間インキュベートした。２００倍過剰の冷（Ｒ）α−メチルヒスタミン二臭化水素酸塩を用いて、非特異的結合を測定した。
【０１１７】
全化合物を、単一濃度で２回試験した。連続希釈実験にて、［３Ｈ］−ＲＡＭＨを５０％越で阻害した化合物を再度試験して、ＩＣ５０を決定した。Cheng-Prusoff方程式に基づき、ＩＣ５０からＫｉを計算した (Cheng, Y, Prusoff, WH (1973) Biochem Pharmacol 22, 3099-3108)。
【０１１８】
本発明の化合物は、約１〜約１０００nM、好ましくは約１〜約１００nM、より好ましくは約１〜約３０nMの範囲内のＫｉ値を示す。以下の表に、本発明の数個の選択化合物の測定値を示す。
【０１１９】
以下の表は、本発明の数個の選択化合物の測定値を示す。
【０１２０】
【表１】
2008524131.tif 000025
【０１２１】
式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩及びエステルは、例えば経腸、非経口、又は局所投与のための医薬製剤の形態で医薬として使用され得る。これらは、例えば錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で経口的に、例えば坐薬の剤形で直腸経由で、例えば注射液又は輸液の剤形で非経口的に、又は例えば軟膏、クリーム若しくはオイルの剤形で局所的に投与され得る。
【０１２２】
医薬製剤の製造は、当業者に精通した任意の方法を用いて、本明細書に説明した式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩を、適切な、無毒かつ不活性の、治療的に適合し得る固体又は液体担体材料、及び所望であれば通常の医薬補助剤と共に、製剤投与形態にすることにより有効であり得る。
【０１２３】
適切な担体材料は、無機担体材料だけでなく有機担体材料も含む。したがって、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の担体材料として使用し得る。軟ゼラチンカプセル剤の適切な担体材料は、例えば植物油、ロウ、脂肪ならびに半固体及び液体ポリオールである（しかしながら、軟ゼラチンカプセル剤の場合、活性成分の性質に応じて、担体は必要とされない）。液剤及びシロップ剤を製造するための適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖などである。注射剤のための適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン及び植物油である。坐薬のための適切な担体材料は、例えば、天然油又は硬化油、ロウ、脂肪及び半液体又は液体ポリオールである。局所投与用製剤のための適切な担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコールならびにセルロース誘導体である。
【０１２４】
医薬補助剤として、通常の安定剤、保存剤、湿潤及び乳化剤、稠度改良剤、風味改良剤、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤、可溶化剤、着色剤及びマスキング剤、ならびに酸化防止剤が考慮される。
【０１２５】
式（Ｉ）の化合物の用量は、制御すべき疾病、患者の年齢及び個々の状態、及び投与モードに応じて、ならびに、勿論、特定の各場合における個々の要求に適合するように、広い範囲で変動し得る。成人患者に関しては、一日当たり約１〜約１０００mg、特に約１〜約１００mgの用量が考慮される。一日用量は、その用量に応じて、都合よくは数回の用量単位で投与される。
【０１２６】
医薬製剤は、都合よくは約０．１〜５００mg、好ましくは０．５〜１００mgの式（Ｉ）の化合物を含有する。
【０１２７】
以下の実施例は、本発明をより詳細に説明する役割を果たす。これらは本発明の範囲をいかようにも限定するものではない。
【実施例】
【０１２８】
中間体１
１−エチル−４−（４−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン
ＤＭＦ １９ml及び水２０ml中の２−クロロ−４−ニトロピリジン２ｇ（１３mmol）、１−エチル−ピペラジン１．７３ｇ（１５mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）０．８１ｇ（６mmol）の混合物を、１００℃に２４時間加熱した。沈殿物を濾別し、水４mlで３回洗浄し、減圧下で２４時間乾燥して、標記化合物２．０３ｇ（６８％）を、黄色の油状物として得た。（ｍ／ｅ）：２３６．７（ＭＨ＋；１００％）。
【０１２９】
中間体２
２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イルアミン
メタノール３０ml中の１−エチル−４−（４−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン２．０３ｇ（９mmol）の溶液を、Ｐｄ／Ｃ ０．０５２ｇを用いて水素圧１ barで３時間室温にて水素化した。混合物を濾過し、蒸発乾固し、標記化合物を黄色の固体として得て、それを更に精製しないで使用した。（ｍ／ｅ）：２０７．１（ＭＨ＋；１００％）。
【０１３０】
中間体３
１−シクロペンチル−４−（４−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン
及び中間体４
１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−４−シクロペンチル−ピペラジン
ＤＭＦ ３５ml及び水１２ml中の２−クロロ−４−ニトロピリジン５．６ｇ（３５mmol）、１−シクロ−ペンチルピペラジン５．７５ｇ（３７mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４．５９ｇ（３５mmol）の混合物を、９５℃に３時間加熱した。蒸発乾固した後、残渣をＮａＨＣＯ３水溶液１５０ml及び酢酸エチル１５０mlに取った。水相を酢酸エチル各々１５０mlで２回抽出し、合わせた有機相を、ＮａＨＣＯ３水溶液各々１００mlで２回及びＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固した。残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、１−シクロペンチル−４−（４−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン２．８５ｇ（２９％）（ｍ／ｅ）：２７７．３（ＭＨ＋；１００％）及び１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−４−シクロペンチル−ピペラジン４．４７ｇ（４７％）（ｍ／ｅ）：２６６．３（ＭＨ＋； １００％）を得た。
【０１３１】
中間体５
２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イルアミン
メタノール２５ml中の１−シクロペンチル−４−（４−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン２．８５ｇ（１０mmol）とＰｄ／Ｃ（１０％）０．２８５ｇの混合物を、水素圧１ barで室温にて３時間処理した。濾過した後、混合物を蒸発乾固して、標記化合物２．３４ｇ（９２％）を、褐色を帯びた固体として得た。（ｍ／ｅ）：２４７．４（ＭＨ＋；１００％）。
【０１３２】
中間体６
４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミン
７Mアンモニア／メタノール４１ml中の１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−４−シクロペンチル−ピペラジン５．８４ｇ（２２mmol）と、銅粉末０．８ｇの混合物を、１５０℃に１８時間加熱した。蒸発乾固した後、残渣を、ジクロロメタン／メタノール及びＮＥｔ３から形成された勾配で溶離するシリカで精製した。合わせた生成物画分を蒸発して、標記化合物１．２９ｇ（２４％）を、黄色を帯びた固体として得た。（ｍ／ｅ）：２４７．３（ＭＨ＋；１００％）。
【０１３３】
中間体７
２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−イソニコチノニトリル
ＤＭＦ ５ml中の２−クロロ−４−シアノピリジン２ｇ（１４mmol）と１−シクロペンチルピペラジン２．３４ｇ（１５mmol）の混合物を、８０℃に１６時間加熱した。混合物を減圧下で蒸発し、残渣を１M ＮａＨＣＯ３水溶液１００mlで処理し、酢酸エチル１００mlで２回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発して、標記化合物３．４ｇ（９２％）を、灰色の固体として得た。（ｍ／ｅ）：２５７．３（ＭＨ＋；１００％）。
【０１３４】
中間体８
Ｃ−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−メチルアミン
メタノール１０ml、酢酸エチル１５ml及びアンモニア５ml中の２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−イソニコチノニトリル２．８ｇ（１１mmol）の溶液を、ラネーニッケルを用い水素圧１ barで３０℃にて４時間水素化した。混合物を濾過し、残渣を酢酸エチル２０mlで３回洗浄した。有機相を蒸発した後、残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製し、合わせた生成物画分を蒸発した後で、標記化合物１．２１ｇ（４２％）を、黄色の固体として得た。（ｍ／ｅ）：２６１．３（ＭＨ＋；１００％）。
【０１３５】
実施例１
１−［２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−３−プロピル−ウレア
ジクロロメタン１ml中の２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イルアミン２０．６mg（０．１mmol）、トリエチルアミン１５mg（０．１５mmol）及び１−イソシアナート−プロパン９．４mg（０．１１mmol）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。蒸発した後、残渣を、メタノール／アセトニトリル １／１ １mlに取り、アセトニトリル／水（０．０５％トリエチルアミン）の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣ精製に付した。合わせた生成物画分を蒸発乾固して、標記化合物７．２mg（２５％）を得た。（ｍ／ｅ）：２９２．３（ＭＨ＋；１００％）。
【０１３６】
実施例１の合成に関して記載された手順に従って、更なるピリジン誘導体を、中間体２、５、６及び８のそれぞれから、かつ表１に記載の市販試薬から合成した。実施例は、表１にまとめられ、実施例Ｎｏ．２〜実施例Ｎｏ．５６から成る。
【０１３７】
【表２】
2008524131.tif 000026
2008524131.tif 000027
2008524131.tif 000028
2008524131.tif 000029
2008524131.tif 000030
【０１３８】
実施例５７
３−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−１，１−ジエチル−ウレア
ジクロロメタン６ml中の２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イルアミン０．１８ｇ（０．７３mmol）、クロロギ酸フェニル０．１２ｇ（０．７４mmol）及びピリジン０．１１ｇ（１．４mmol）の混合物を、室温で１．５時間反応させ、中間的に形成された［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−カルバミン酸フェニルエステル（（ｍ／ｅ）：３６７．４（ＭＨ＋；１００％））を更に精製しないで使用した。溶液１mlを、ジエチルアミン２６．７mg（０．３６mmol）と混合物し、室温で１６時間反応させた。すべての揮発物を蒸発した後、残渣をアセトニトリル／ＤＭＦに取り、アセトニトリル／水／ＮＥｔ３の勾配で逆相溶離する逆相分取ＨＰＬＣの精製に付し、生成物画分を蒸発した後で、標記化合物１０．８mg（５３％）を得た。（ｍ／ｅ）：３４６．５（ＭＨ＋；１００％）。
【０１３９】
実施例５７の合成に関して記載された手順に従って（クロロギ酸フェニルによる活性化）、更なるピリジン誘導体を、中間体２、５、６及び８のそれぞれから、かつ表２に記載の市販試薬から合成した。実施例は、表２にまとめられ、実施例Ｎｏ．５８〜実施例Ｎｏ．８１から成る。
【０１４０】
【表３】
2008524131.tif 000031
2008524131.tif 000032
【０１４１】
中間体９
２−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イルアミン
ａ）工程１：  Ｎ−［２−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アセトアミド
ＤＭＦ ２ml中のＮ−（２−クロロピリジン−４−イル）アセトアミド（市販）４．６ｇ（２７mmol）とｌ−（２−プロピル−）−ピペラジン５．２ｇ（４１mmol）の混合物を、１５０℃に４時間加熱した。粗混合物を、ＤＣＭ（１％ＮＥｔ３）及びメタノールから形成された勾配で溶離するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物画分を蒸発した後で、標記化合物３．３８ｇ（４７％）を、白色の固体として得た。ＭＳ：（ｍ／ｅ）：２６３．４（ＭＨ＋）。
【０１４２】
ｂ）工程２：  ２−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イルアミン
ジオキサン２５ml中のＮ−［２−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アセトアミド２．１ｇ（８mmol）と４N ＨＣｌ １０．５mlの混合物を、１００℃に２時間加熱した。すべての揮発物を蒸発した後、残渣を、水及びＮａＨＣＯ３飽和水溶液で処理し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発した。残渣をＤＣＭで粉砕し、乾燥して、標記化合物１ｇ（５７％）を、白色の固体として得た。ＭＳ：（ｍ／ｅ）：２２１．３（ＭＨ＋）。
【０１４３】
実施例８２
シクロヘキサンカルボン酸［２−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド
実施例１の合成に関して記載された手順に従って、標記化合物を、２−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イルアミン（中間体９）及びシクロヘキサンカルボニルクロリド（市販）から合成した。ＭＳ：（ｍ／ｅ）：３３１．１（ＭＨ＋）。
【０１４４】
実施例８２
３−メチル−シクロヘキサンカルボン酸［２−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド
実施例１の合成に関して記載された手順に従って、標記化合物を、２−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イルアミン（中間体９）及び３−メチル−シクロヘキサンカルボニルクロリド（市販）から合成した。ＭＳ：（ｍ／ｅ）：３４５．２（ＭＨ＋）．
【０１４５】
中間体１０
［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−メチル−アミン塩酸塩
ａ）工程１：  Ｎ−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−アセトアミド
アセトン６０ml中のＮ−（２−クロロピリジン−４−イル）アセトアミド（市販）１０ｇ（５９mmol）、微粉砕ＫＯＨ ９．８ｇ（１７．６mmol）及びヨウ化メチル４．１ml（６．４mmol）の混合物を、室温で２時間撹拌した。すべての揮発物を蒸発した後、残渣を水に取り、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発して、標記化合物７．１ｇ（６６％）を、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ：（ｍ／ｅ）：３４５．２（ＭＨ＋）。
【０１４６】
ｂ）工程２：  Ｎ−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド
Ｎ−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−アセトアミド４ｇ（２２mmol）と１−（シクロペンチル）−ピペラジン３．５ｇ（２３mmol）の混合物を、１２０℃に２４時間加熱した。粗生成物を、ヘプタン及び酢酸エチル（０．１％ＮＥｔ３）から形成された勾配で溶離するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物画分を蒸発した後で、標記化合物３．３ｇ（５０％）を、明褐色の油状物として得た。ＭＳ：（ｍ／ｅ）：３０３．３（ＭＨ＋）。
【０１４７】
ｃ）工程３：  ［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−メチル−アミン塩酸塩
水５ml及びジオキサン２５ml中のＮ−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド３．３ｇ（１１mmol）と４N ＨＣｌ １２mlの混合物を、室温で撹拌した。揮発物を蒸発した後、残渣をアセトンとジオキサンとから形成された混合物で粉砕し、減圧下で乾燥して、標記化合物（中間体１０）２．３ｇ（７２％）を、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ：（ｍ／ｅ）：２６１．２（ＭＨ＋）。
【０１４８】
実施例８４
シクロペンタンカルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−メチル−アミド
実施例１の合成に関して記載された手順に従って、標記化合物を、［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−メチル−アミン；塩酸塩（中間体１０）及びシクロペンタンカルボニルクロリド（市販）から合成した。ＭＳ：（ｍ／ｅ）：３５７．１（ＭＨ＋）。
【０１４９】
実施例８５
３−メチル−シクロヘキサンカルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−メチル−アミド
実施例１の合成に関して記載された手順に従って、標記化合物を、［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−メチル−アミン；塩酸塩（中間体１０）及び３−メチル−シクロヘキサンカルボニルクロリド（市販）から合成した。ＭＳ：（ｍ／ｅ）：３８５．２（ＭＨ＋）。
【０１５０】
実施例８６
シクロヘキサンカルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−メチル−アミド
実施例１の合成に関して記載された手順に従って、標記化合物を、［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−メチル−アミン塩酸塩（中間体１０）及びシクロヘキサンカルボニルクロリド（市販）から合成した。ＭＳ：（ｍ／ｅ）：３７１．２（ＭＨ＋）。
【０１５１】
中間体１１
［２−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル]−メチル−アミン塩酸塩
ａ）工程１：  Ｎ−［２−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド
Ｎ−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−アセトアミド４ｇ（２２mmol）と１−（２−プロピル）−ピペラジン２．８ｇ（２２mmol）の混合物を、１２０℃に２４時間加熱した。粗生成物を、ヘプタン及び酢酸エチル（０．１％ＮＥｔ３）から形成された勾配で溶離するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物画分を蒸発した後で、標記化合物２．５ｇ（４１％）を、明褐色の油状物として得た。ＭＳ：（ｍ／ｅ）：２７７．２（ＭＨ＋）。
【０１５２】
ｂ）工程２：  ［２−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−メチル−アミン塩酸塩
水５ml及びジオキサン２５ml中のＮ−［２−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド２．５ｇ（９mmol）と４N ＨＣｌ １０mlの混合物を、室温で撹拌した。揮発物を蒸発した後、残渣を、アセトンとジオキサンとから形成された混合物で粉砕し、減圧下で乾燥して、標記化合物（中間体１１）１．８ｇ（７６％）を、明赤色の固体として得た。ＭＳ：（ｍ／ｅ）：２３５．２（ＭＨ＋）。
【０１５３】
実施例８７
３−メチル−シクロヘキサンカルボン酸［２−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−メチル−アミド
実施例１の合成に関して記載された手順に従って、標記化合物を、［２−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−メチル−アミン塩酸塩（中間体１１）及び３−メチル−シクロヘキサンカルボニルクロリド（市販）から合成した。ＭＳ：（ｍ／ｅ）：３５９．２（ＭＨ＋）。
【０１５４】
実施例８８
シクロヘキサンカルボン酸［２−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−メチル−アミド
実施例１の合成に関して記載された手順に従って、標記化合物を、［２−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−メチル−アミン塩酸塩（中間体１１）及びシクロヘキサンカルボニルクロリド（市販）から合成した。ＭＳ：（ｍ／ｅ）：３４５．１（ＭＨ＋）。
【０１５５】
実施例８９
ピペリジン−１−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−メチル−アミド
ＴＨＦ １ml中の［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−メチル−アミン塩酸塩（中間体１０）２０mg（０．０８mmol）、ジホスゲン４６mg（０．０８mmol）及びＮＥｔ３ ３１mg（０．３mmol）の混合物を、ピペリジン（市販）４３mg（０．５mmol）で処理し、室温で３０分間撹拌した。すべての揮発物を蒸発した後、残渣を、メタノール／ＤＭＦに取り、アセトニトリル／水（０．０５％トリエチルアミン）の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣ精製に付した。合わせた生成物画分を蒸発乾固して、標記化合物１５mg（５２％）を、白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７２．１（ＭＨ＋；１００％）。
【０１５６】
実施例９０
ピロリジン−１−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−メチル−アミド
実施例８９の合成に関して記載された手順に従って、標記化合物を、［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−メチル−アミン塩酸塩（中間体１０）、ジホスゲン及びピロリジン（市販）から合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５８．０（ＭＨ＋；１００％）。
【０１５７】
実施例９１
４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−メチル−アミド
実施例８９の合成に関して記載された手順に従って、標記化合物を、［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−メチル−アミン塩酸塩（中間体１０）、ジホスゲン及び４，４−ジフルオロ−ピペリジン（市販）から合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０８．３（ＭＨ＋；１００％）。
【０１５８】
実施例９２
３−シクロヘキシル−１−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−１−メチル−ウレア
実施例１の合成に関して記載された手順に従って、標記化合物を、［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−メチル−アミン塩酸塩（中間体１０）及びイソシアナト−シクロヘキサン（市販）から合成した。ＭＳ：（ｍ／ｅ）：３８６．４（ＭＨ＋）。
【０１５９】
実施例９３
３−シクロペンチル−１−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−１−メチル−ウレア
実施例１の合成に関して記載された手順に従って、標記化合物を、［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−メチル−アミン塩酸塩（中間体１０）及びイソシアナト−シクロペンタン（市販）から合成した。ＭＳ：（ｍ／ｅ）：３７２．３（ＭＨ＋）。
【０１６０】
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠は常法により製造することができる：
成分 １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物                    １０．０mg              ２００．０mg
微晶質セルロース                    ２３．５mg                ４３．５mg
含水乳糖                            ６０．０mg                ７０．０mg
ポビドンK30                         １２．５mg                １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム      １２．５mg                １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム              １．５mg                  ４．５mg
（核重量）                        １２０．０mg              ３５０．０mg
フィルム：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース    ３．５mg                  ７．０mg
ポリエチレングリコール6000            ０．８mg                  １．６mg
タルク                                １．３mg                  ２．６mg
酸化鉄（黄色）                        ０．８mg                  １．６mg
二酸化チタン                          ０．８mg                  １．６mg
【０１６１】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物をポリビニルピロリドンの水溶液で造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記のフィルムコートの水溶液／懸濁液を核に塗布する。
【０１６２】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は、常法により製造することができる：
成分 １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物                    ２５．０mg
乳糖                              １５０．０mg
トウモロコシデンプン                ２０．０mg
タルク                                ５．０mg
【０１６３】
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
【０１６４】
実施例Ｃ
注射液は下記の組成を有することができる：
式（Ｉ）の化合物                    ３．０mg
ゼラチン                        １５０．０mg
フェノール                          ４．７mg
炭酸ナトリウム                  最終ｐＨ ７を得るため
注射用水                        全量を１．０mlにする量
【０１６５】
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造できる：
カプセル内容物
式（Ｉ）の化合物                        ５．０mg
黄ろう                                  ８．０mg
硬化大豆油                              ８．０mg
部分的硬化植物油                      ３４．０mg
大豆油                              １１０．０mg
カプセル剤の重量                    １６５．０mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン                              ７５．０mg
グリセロール８５％                    ３２．０mg
Karion 83                               ８．０mg（乾物）
二酸化チタン                            ０．４mg
酸化鉄黄                                １．１mg
【０１６６】
活性成分を、温かく溶融している他の成分に溶解し、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセル剤を、当該技術で使用される通常の手順に従って処理する。
【０１６７】
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェは常法により製造できる：
式（Ｉ）の化合物                          ５０．０mg
乳糖、微細粉末                        １０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICEL PH 102）     １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム      １４．０mg
ポリビニルピロリドンK 30                  １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム                  １０．０mg
風味添加剤                                  １．０mg
【０１６８】
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物と共に造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、サッシェに充填する。
【手続補正書】
【提出日】平成19年8月7日(2007.8.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式：
【化１】
2008524131.tif 000047
[式中、
Ｒは、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ１は、低級アルキル又はＣ３−Ｃ７−シクロアルキルであり；
Ｘは、Ｎであり、かつＹは、Ｃであるか、又は
Ｙは、Ｎであり、かつＸは、Ｃであり；
ｍは、０又は１であり；
Ｚは、Ｃ（Ｏ）又はＳＯ２であり；
Ｒ２は、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７−アルケニル、Ｃ３−Ｃ７−アルキニル、低級ハロゲンアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、
Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、又はフェニル若しくは低級アルキルで置換されたＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、
低級Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルアルキル、
非置換フェニル、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくは低級ハロゲンアルキルで一置換若しくは二置換されたフェニル、
低級フェニルアルキル（ここで、フェニル環は、非置換であるか又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくは低級ハロゲンアルキルで一置換若しくは二置換されている）、非置換ピリジル、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくは低級ハロゲンアルキルで一置換若しくは二置換されたピリジル、及び
−ＮＲ３Ｒ４
からなる群より選択されるか、
あるいはＺがＣ（Ｏ）である場合、Ｒ２は、また低級アルコキシ又は低級アルコキシアルコキシであってもよく；
Ｒ３は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ４は、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７−アルケニル、Ｃ３−Ｃ７−アルキニル、
低級アルコキシアルキル、
Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フェニルで置換されたＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、
低級Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルアルキル、
非置換フェニル、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくは低級ハロゲンアルキルで一置換若しくは二置換されたフェニル、又は
低級フェニルアルキル（ここで、フェニルは、非置換であるか又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくは低級ハロゲンアルキルで一置換若しくは二置換されている）からなる群より選択されるか；あるいは
Ｒ３とＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素若しくは硫黄から選択される更なるヘテロ原子を場合により含む、４、５、６若しくは７員の複素環を形成し、該複素環は、非置換であるか又は低級アルキル、低級アルコキシ、オキソ、ハロゲン及びハロゲンアルキルから独立して選択される１個、２個若しくは３個の基で置換されているか、又はフェニル環若しくはシクロヘキシル環と縮合され、該フェニル環若しくはシクロヘキシル環は、非置換であるか又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン及びハロゲンアルキルから独立して選択される１個、２個若しくは３個の基で置換されている]で示される化合物、
又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１がＣ３−Ｃ７−シクロアルキルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、エチル又はイソプロピルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
ｍが０である、請求項１〜３のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
ｍが１である、請求項１〜３のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
Ｒが水素であり、Ｒ２が、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７−アルケニル、Ｃ３−Ｃ７−アルキニル、低級ハロゲンアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、
Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、又はフェニルで置換されたＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、
低級Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルアルキル、
非置換フェニル、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくは低級ハロゲンアルキルで一置換若しくは二置換されたフェニル、
低級フェニルアルキル（ここで、フェニル環は、非置換であるか又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくは低級ハロゲンアルキルで一置換若しくは二置換されている）、
非置換ピリジル、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくは低級ハロゲンアルキルで一置換若しくは二置換されたピリジル、及び
−ＮＲ３Ｒ４
からなる群より選択されるか、
あるいはＺがＣ（Ｏ）である場合、またＲ２は、低級アルコキシ又は低級アルコキシアルコキシであってもよい、請求項１〜５のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７−アルケニル、Ｃ３−Ｃ７−アルキニル、低級ハロゲンアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、
Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、又はフェニル若しくは低級アルキルで置換されたＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、
低級Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルアルキル、
低級フェニルアルキル（ここで、フェニル環は、非置換であるか又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくは低級ハロゲンアルキルで一置換若しくは二置換されている）、
非置換ピリジル、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくは低級ハロゲンアルキルで一置換若しくは二置換されたピリジル、及び−ＮＲ３Ｒ４からなる群より選択されるか、あるいはＺがＣ（Ｏ）である場合、Ｒ２は、また低級アルコキシ又は低級アルコキシアルコキシであってもよい、請求項１〜５のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル及び低級アルコキシアルキルからなる群より選択される、請求項１〜７のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
Ｒ２が低級フェニルアルキル（ここで、フェニルは、非置換であるか又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくは低級ハロゲンアルキルで一置換又は二置換されている）である、請求項１〜７のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が−ＮＲ３Ｒ４であり、かつＲ３及びＲ４が請求項１に定義されたとおりである、請求項１〜７のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
Ｒ３及びＲ４が低級アルキルである、請求項１０記載の式Ｉの化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が、水素又は低級アルキルであり、Ｒ４が、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７−アルケニル、Ｃ３−Ｃ７−アルキニル、低級アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フェニルで置換されたＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、低級Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルアルキル、
非置換フェニル、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくは低級ハロゲンアルキルで一置換若しくは二置換されたフェニル、及び
低級フェニルアルキル（ここで、フェニルは、非置換であるか又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくは低級ハロゲンアルキルで一置換若しくは二置換されている）からなる群より選択される、請求項１０記載の式Ｉの化合物。
【請求項１３】
Ｒ３とＲ４が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素若しくは硫黄から選択される更なるヘテロ原子を場合により含む、４、５、６若しくは７員の複素環を形成し、該複素環は、非置換であるか又は低級アルキル、低級アルコキシ、オキソ、ハロゲン及びハロゲンアルキルから独立して選択される１個、２個若しくは３個の基で置換されているか、又はフェニル環若しくはシクロヘキシル環と縮合され、該フェニル環若しくはシクロヘキシル環は、非置換であるか又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン及びハロゲンアルキルから独立して選択される１個、２個若しくは３個の基で置換されている、請求項１０記載の式Ｉの化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が、非置換フェニル、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくは低級ハロゲンアルキルで一置換若しくは二置換されたフェニルである、請求項１〜６のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１５】
ＺがＳＯ２である、請求項１〜１４のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１６】
ＸがＣ（Ｏ）である、請求項１〜１４のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１７】
ＸがＣ（Ｏ）であり、Ｒ２が−ＮＲ３Ｒ４である、請求項１〜１４のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１８】
ＸがＮであり、ＹがＣである、請求項１〜１７のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１９】
ＸがＣであり、ＹがＮである、請求項１〜１７のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項２０】
Ｒが水素である、請求項１〜１９のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項２１】
Ｒがメチルである、請求項１〜１９のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項２２】
１−［２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−３−プロピル−ウレア、
３−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−１，１−ジエチル−ウレア、
Ｎ−［２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−プロピオンアミド、
Ｎ−［２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−ブチルアミド、
Ｎ−［２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド、
Ｃ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−メタンスルホンアミド、
Ｎ−［２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−［２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
１−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−３−（４−フルオロ−ベンジル）−ウレア、
Ｎ−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−プロピオンアミド、
Ｎ−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−ブチルアミド、
シクロヘキサンカルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
Ｎ−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−３−メトキシ−ベンズアミド、
Ｃ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−メタンスルホンアミド、
シクロプロパンカルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
シクロブタンカルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
シクロペンタンカルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
Ｎ−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−２−エチル−ブチルアミド、
Ｎ−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−２−フルオロ−ベンズアミド、
Ｎ−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−４−フルオロ−ベンズアミド、
Ｎ−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−２−メトキシ−ベンズアミド、
２−クロロ−Ｎ−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−ニコチンアミド、
Ｎ−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−２−フェニル−アセトアミド、
Ｎ−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−２−（３−メトキシ−フェニル）−アセトアミド、
［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−カルバミン酸イソブチルエステル、
１−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−３−プロピル−ウレア、
１−シクロヘキシル−３−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−ウレア、
ピペリジン−１−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
モルホリン−４−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
ピロリジン−１−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
２−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
２，６−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
４−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
オクタヒドロ−キノリン−１−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
オクタヒドロ−イソキノリン−２−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
２−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
２−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
２−イソプロピル−ピロリジン−１−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
３−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−１−イソプロピル−１−（２−メトキシ−エチル）−ウレア、
アゼパン−１−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
３−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−１−エチル−１−フェニル−ウレア、
３−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−１−（４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−ウレア、
Ｎ−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イルメチル］−ブチルアミド、
シクロヘキサンカルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イルメチル］−アミド、
Ｎ−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イルメチル］−２−フェニル−アセトアミド、
Ｎ−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イルメチル］−４−フルオロ−ベンズアミド、
２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イルメチル］−３−メチル−ブチルアミド、
１−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イルメチル］−３−プロピル−ウレア、
１−シクロヘキシル−３−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イルメチル］−ウレア、
１−ベンジル−３−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イルメチル］−ウレア、
プロパン−１−スルホン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イルメチル］−アミド、
ジメチルアミン−１−スルホン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イルメチル］−アミド、
Ｃ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イルメチル］−メタンスルホンアミド、
Ｎ−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド、
シクロプロパンカルボン酸［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−アミド、
Ｎ−［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−ブチルアミド、
Ｎ−［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−２−メトキシ−アセトアミド、
シクロペンタンカルボン酸［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−アミド、
Ｎ−［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−２−エチル−ブチルアミド、
シクロヘキサンカルボン酸［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−アミド、
Ｎ−［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−２−フルオロ−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−３−フルオロ−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−４−フルオロ−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−２−メトキシ−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−３−メトキシ−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−４−メトキシ−ベンズアミド、
２−クロロ−Ｎ−［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−ニコチンアミド、
［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−カルバミン酸２−メトキシ−エチルエステル、
１−［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−３−（２−メトキシ−フェニル）−ウレア、
１−［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−３−（１−フェニル−エチル）−ウレア、
シクロヘキサンカルボン酸［２−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
３−メチル−シクロヘキサンカルボン酸［２−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
シクロペンタンカルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−メチル−アミド、
３−メチル−シクロヘキサンカルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−メチル−アミド、
シクロヘキサンカルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−メチル−アミド、
３−メチル−シクロヘキサンカルボン酸［２−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−メチル−アミド、
シクロヘキサンカルボン酸［２−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−メチル−アミド、
ピペリジン−１−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−メチル−アミド、
ピロリジン−１−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−メチル−アミド、
４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−メチル−アミド、
３−シクロヘキシル−１−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−１−メチル−ウレア、
３−シクロペンチル−１−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−１−メチル−ウレア
からなる群より選択される、請求項１記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
１−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−３−（４−フルオロ−ベンジル）−ウレア、
Ｎ−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−ブチルアミド、
シクロヘキサンカルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
シクロペンタンカルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
１−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−３−プロピル−ウレア、
１−シクロヘキシル−３−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−ウレア、
ピペリジン−１−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
２，６−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
４−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
オクタヒドロ−キノリン−１−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
オクタヒドロ−イソキノリン−２−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
アゼパン−１−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミド、
シクロプロパンカルボン酸［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−アミド、
シクロペンタンカルボン酸［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−アミド、
シクロヘキサンカルボン酸［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−アミド、
３−メチル−シクロヘキサンカルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−メチル−アミド、
４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−メチル−アミド
からなる群より選択される、請求項１記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物の製造方法であって、
ａ）式ＩＩ：
【化２】
2008524131.tif 000048
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ１及びｍは、請求項１に定義したとおりである）で示される化合物を、
式ＩＩＩ：
【化３】
2008524131.tif 000049
（式中、Ｒ２は、請求項１に定義したとおりである）で示される塩化スルホニル若しくは塩化スルファモイルと反応させて、
式Ｉ−Ａ：
【化４】
2008524131.tif 000050
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及びｍは、請求項１に記載したとおりである）で示される化合物を得るか、又は
ｂ）式ＩＩ：
【化５】
2008524131.tif 000051
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ１及びｍは、請求項１に定義したとおりである）で示される化合物を、
式ＩＶ：
【化６】
2008524131.tif 000052
（式中、Ｒ２は、請求項１に定義したとおりである）で示される塩化物と反応させて、
式Ｉ−Ｂ：
【化７】
2008524131.tif 000053
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及びｍは、請求項１に定義したとおりである）で示される化合物を得るか、又は
ｃ）式ＩＩ：
【化８】
2008524131.tif 000054
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ１及びｍは、請求項１に定義したとおりである）で示される化合物を、
式Ｖ：
【化９】
2008524131.tif 000055
（式中、Ｒ４は、請求項１に定義したとおりである）で示されるイソシアナートと反応させて、
式Ｉ−Ｃ：
【化１０】
2008524131.tif 000056
（式中、Ｒ３は、水素であり、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ４及びｍは、請求項１に定義したとおりである）で示される化合物を得るか、又は
ｄ）式ＩＩ：
【化１１】
2008524131.tif 000057
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ１及びｍは、請求項１に定義したとおりである）で示される化合物を、
クロロギ酸フェニルで活性化して、
式：
【化１２】
2008524131.tif 000058
のフェニルカルバミン酸を得て、
次いで、これを
式：
【化１３】
2008524131.tif 000059
（式中、Ｒ３及びＲ４は、請求項１に定義したとおりである）で示されるアミンと反応させて、
式Ｉ−Ｃ：
【化１４】
2008524131.tif 000060
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びｍは、請求項１に定義したとおりである）で示される化合物を得て、
所望であれば、式Ｉ−Ａ、式Ｉ−Ｂ又は式Ｉ−Ｃの化合物を、薬学的に許容される塩に転換することを含む方法。
【請求項２５】
請求項２４記載の方法によって製造される、請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２６】
請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物、ならびに薬学的に許容される担体及び／又は補助剤を含有する医薬組成物。
【請求項２７】
Ｈ３受容体の調節に関連した疾病の治療及び／又は予防のための、請求項２６記載の医薬組成物。
【請求項２８】
治療的に活性な物質としての使用のための、請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２９】
Ｈ３受容体の調節に関連した疾病の治療及び／又は予防のための、治療的に活性な物質としての使用のための、請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３０】
Ｈ３受容体の調節に関連した疾病の治療及び／又は予防用の医薬の調製のための、請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項３１】
肥満症の治療及び／又は予防のための、請求項３０記載の使用。
【国際調査報告】
2008524131.tif 000061
2008524131.tif 000062
2008524131.tif 000063