(57)【要約】  血液の流れを規定する複数の血液導管と、空気の流れを規定する複数の空気導管とを含む、血液空気の物質交換のための器具を提供する。複数の空気導管と複数の血液導管の少なくとも一部が気体透過性材料からなり、その導管は空気中から血液中へ酸素を移動し、血液中の二酸化炭素を空気中へ移動させることができるように配置されている。（物質交換は間接的でもよい）。弾性のベローズや少なくとも物質交換器具を有する人工肺をも開示する。さらに、空気や血液を交換器に通すためのポンプと少なくとも一つの物質交換器具を有する患者の肺機能を外部呼吸補助するための装置についても開示される。さらにまた、空気ポンプと少なくとも一つの物質交換器具を有し、患者の内部に呼吸補助器具を有する中間呼吸補助装置についても開示される。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
血液／空気を接触させるための物質交換器具であって、
（ａ）血液の流れを制御する複数の血流導管と、
（ｂ）空気の流れを制御する複数の空気流導管を含み、
前記血流導管および空気流導管の少なくとも一部が気体透過性材料よりなり、該膜を通して、空気中の酸素を血中へ、血中の二酸化炭素を空気中へと移動可能なように配置されている物質交換器具。
【請求項２】
空気の流れが、血液の流れに対して逆流と順流との組み合わせからなる請求項１記載の物質交換器具。
【請求項３】
空気の流れが、再循環される請求項１または２に記載の物質交換器具。
【請求項４】
血流導管及び／または空気流導管が、０．５ｍｍ以下の直径を有する請求項１乃至３記載の物質交換器具。
【請求項５】
血流導管及び／または空気流導管が、０．５ｍｍ以下の間隔で分流された一連のプレートによって形成されている請求項１乃至４記載の物質交換器具。
【請求項６】
さらに、患者が必要とする酸素量を検出するセンサを有する請求項１乃至５記載の物質交換器具。
【請求項７】
前記センサが患者の脈拍数を検出する請求項６記載の物質交換器具。
【請求項８】
さらに、血液と空気の交換速度を制御するコントローラを有する請求項１乃至７記載の物質交換器具。
【請求項９】
前記コントローラがセンサに応答する請求項８記載の物質交換器具。
【請求項１０】
前記気体透過性材料が、ポリ−４−メチルペンテン−１より成る中空糸膜から構成され、２５℃における酸素透過係数が１×１０−６〜３×１０−３（ｃｍ３（ＳＴＰ）／ｃｍ２.ｓｅｃ.ｃｍＨｇ）、エタノール流が０．１〜１００ｍｌ／ｍｉｎ.ｍ２であり、膜の表面が以下の、
炭素数２２〜２６および炭素数３７〜４０の第四級脂肪族アルキルアンモニウム塩；およびヘパリンまたはヘパリン誘導体；
よりなるイオン性複合誘導体を含む請求項１乃至９記載の物質交換器具。
【請求項１１】
交換領域の面積が５〜２０平方メートルである請求項１から１０のいずれかに記載の物質交換器具。
【請求項１２】
以下の構成、
（ａ）少なくとも請求項１〜１０のいずれか一つに記載の物質交換器具と
（ｂ）空気流導管に空気を供給するためのベローズまたは空気嚢、
よりなる人工肺。
【請求項１３】
ベローズの中に設けられる物質交換器具である請求項１２記載の人工肺。
【請求項１４】
患者のための外部呼吸補助装置であって、
（ａ）少なくとも請求項１〜１０のいずれか一つに記載の物質交換器具と、
（ｂ）空気流導管に空気を送りこむためのエアポンプと、
（ｃ）血流導管に血液を送り込むための血液ポンプ、
よりなる外部呼吸補助装置。
【請求項１５】
空気をろ過するためのエアフィルタをさらに有する請求項１４記載の呼吸補助装置。
【請求項１６】
並列に配置された二つの物質交換器具を有する請求項１４または１５記載の呼吸補助装置。
【請求項１７】
空気を加湿するための加湿器をさらに有する請求項１４乃至１６のいずれかに記載の呼吸補助装置。
【請求項１８】
前記血液ポンプへの入力管が、患者の血液を抽出し、単一の注入口を介して静脈へ戻るように配置されている、請求項１４乃至１７のいずれかに記載の呼吸補助装置。
【請求項１９】
前記入力管が同心状に構成されている請求項１８記載の呼吸補助装置。
【請求項２０】
抽出された血液が、体内に戻される血液へ熱を伝導するように配置されている請求項１４乃至１９のいずれかに記載の呼吸補助装置。
【請求項２１】
空気を予熱するための熱交換器をさらに有する請求項１４乃至２０のいずれかに記載の呼吸補助装置。
【請求項２２】
患者に内部で接続するための中間呼吸補助装置であって、
（ａ）少なくとも請求項１〜１０のいずれか一つに記載の物質交換器具、
（ｂ）空気流導管に空気を送りこむためのエアポンプ、
を含む中間呼吸補助装置。
【請求項２３】
少なくとも一つの物質交換器具が患者の静脈に直接接続されている請求項２２記載の中間呼吸補助装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（例えば人工肺の必要な）患者の体内、または体外もしくは一部を体外で使用するのに好適な人工肺としてのコンパクトな血液／空気の物質交換器具に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヨーロッパ及び北アメリカにおいて、現在、肺移植を希望する人が約１０，０００人いるといわれる。毎年、約２，５００人が移植され、そのうちほぼ２，０００人が健康な生活を送っている。２年の移植待ち期間の間に、毎年約２，５００人が死んでいく。状況は統計に現れるより実際には更に深刻で、かなりの人が移植待ちのリストに挙がっていないからである。これらの人たちは移植を待って生き残る機会すら与えられず、或いはかなりの老齢のために統計には現れない。この状況が改善される見込みは殆どない。なぜなら、ドナー（器官の提供者）の可能性が低下しているからである。
【０００３】
異物移植による解決策の議論は、遠い未来のように思われる。好適な人工肺の有用性はその状況に革命をもたらすと期待される。臨床試験の要件は、異物移植よりも人工肺の方がよりわかりやすい。その結果、人工肺の導入可能な時期はより短くなると思われる。現在のところ、人工肺の開発は進展していない。それは、人の肺の構造および機能の再生における理解が困難だからである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
人の肺が相互拡散（酸素と二酸化炭素）が起こる多数の小さい肺胞嚢に導いている分岐管の複合システムを有することは知られている。出願人は、この種の構造を再生する工学的挑戦がいかなる人工代替物よりも、直接、人の肺を模倣することができると理解している。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
出願人は、人の肺よりも単純な構造であるが、相当する呼吸器官の能力がある構造を有する人工肺を発明した。その構造は、患者の体内への移植物としての人工肺として、あるいは、外部であるか中間の呼吸補助の一部としての使用にかなうものである。出願人の解決手段としては、空気中の酸素を血中へ、血中の二酸化炭素を空気中へ相互拡散させる機能を有する物質交換器具（mass exchange apparatus）に関する。血液および空気の流れは通路、導管を通して反対方向である。通路、導管を隔てる壁は、物質移動（mass transfer）が可能なように気体透過性である。通路、導管は一連の平板によって規定され、僅かな間隔（例えば数ミリ）を隔てていても良い。あるいは、通路、導管が、第一の流体（血液または空気）の管路の周囲の空間に第二の流体の管路が配置されるようにすることもできる。
【０００６】
一つの態様において、導管を形成する壁は、酸素および二酸化炭素が逆方向において拡散することができる気体透過性の膜である。血液は装置の中を一方向に流れる。空気は互い違いの方向（通常の呼吸と同様）あるいは流体論により制御される方向に流れる。物質交換領域（mass-exchange area）は、患者が生活する上で通常必要な面積（一般的な人の肺が１００平方メートルに対して、約５〜２０平方メートル）である。しかし、従来の胸郭手術に使用される人工心肺として使用される血液への酸素供給装置で採用される面積（典型的には一平方メートル未満）よりかなり大きい。
【０００７】
出願人の提案する解決の一態様として、弾性なベローズ（elastic bellows）と、所望の方向への流れを与えるために、流体論を用いるかまたは用いない少なくとも一つの物質交換器具よりなる人工肺を提供する。
【０００８】
別の態様として、少なくとも一つの物質交換器具と、空気と血液を送る補助ポンプからなる肺機能を増大させる外部呼吸補助装置（external respiratory aid apparatus）を提供する。出願人は、そのような外部呼吸補助装置が特に急性呼吸器感染症の治療に有効であると認識している。ＷＨＯはこのケースで年間約４００万人が死亡していると推定している。更なる態様において、この解決策は、患者の体内と、一部外側に配置される中間的装置としても提案される。
【０００９】
出願人の解決策は空気の供給を利用し、酸素供給（例えば純粋あるいは濃縮酸素の供給）を利用する必要はないことが特徴である。そして、それは重くて嵩張る酸素シリンダまたは発生器を必要としないのである。従って、酸素供給器に頼っていた従来の器具（通常の血液酸素供給器）よりも、より軽くよりコンパクトな形状にアセンブルできるのである。
【００１０】
本発明の一つの目的は、人の体内で用いることができる人工肺を提供することである。また別の目的は、人の体外で使用される外部呼吸補助装置を提供することである。本発明のさらなる目的は、一部が体内で、他の部分が体外で使用される中間的な呼吸補助装置を提供することである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明の第一の態様によれば、  血液／空気を接触させるための物質交換器具であって、
（ａ）血液の流れを制御する複数の血流導管と、
（ｂ）空気の流れを制御する複数の空気流導管を含み、
前記血流導管および空気流導管の少なくとも一部が気体透過性材料よりなり、該膜を通して、空気中の酸素を血中へ、血中の二酸化炭素を空気中へと移動可能なように配置されている物質交換器具を提供する。
【００１２】
器具内においては、血液と空気は直接は接触しない。
【００１３】
血液の流れと空気の流れを定める壁は別々に形成され、それらが互いに空気と二酸化炭素の必要な交換が可能なように配置されていても良いことが理解されるべきである。
【００１４】
別の態様として、空気と二酸化炭素の必要な交換が可能なように、血液と空気の流れる導管の壁の少なくとも一部が共有されていても良い。
【００１５】
より好ましくは、血液の導管及び／または空気の導管は（非円筒の導管においてはその断面が）０．５ｍｍ以下の直径を有する。
【００１６】
血液と空気の流れを定める導管の壁は、通常の材料（例えばポリマー）や合成材料を含んでなる。合成材料としては、２つのコンポーネントを含み、一つは物理的強度を提供し、他の一つは気体及び／または液体の透過性を有する。
【００１７】
壁の好適な材料として、ヨーロッパ特許出願１２９７８５５（大日本インク＆ケミカルズ出願）に記載のものが挙げられる。例えば、ポリ−４−メチルペンテン−１より成る中空糸膜から構成され、２５℃における酸素透過係数が１×１０−６〜３×１０−３（ｃｍ３（ＳＴＰ）／ｃｍ２.ｓｅｃ.ｃｍＨｇ）、エタノール流が０．１〜１００ｍｌ／ｍｉｎ.ｍ２であり、膜の表面（例えば血液導管内）が以下のイオン性複合誘導体を含んで構成される。
イオン性複合誘導体が、炭素数２２〜２６および炭素数３７〜４０の第四級脂肪族アルキルアンモニウム塩；およびヘパリンまたはヘパリン誘導体である。
【００１８】
好ましくは、炭素数２２〜２６の第四級脂肪族アルキルアンモニウム塩が（全第四級脂肪族アルキルアンモニウム塩に対して）５〜３５重量％と、炭素数３７〜４０の第四級脂肪族アルキルアンモニウム塩が（全第四級脂肪族アルキルアンモニウム塩に対して）６５〜９５重量％である。
【００１９】
また好ましくは、第四級脂肪族アルキルアンモニウム塩が、ジメチルジドデシルアンモニウム塩またはジメチルジオクタデシルアンモニウム塩である。
【００２０】
さらに、空気と血液の流れは、自然な呼吸に対するものと類似の血中酸素／二酸化炭素濃度の関係を提供するように調整される。
【００２１】
一つの態様において、空気の流れのパターンは、血液の流れに逆流および順流の組み合わせであって、再生された空気の流れを含む。
【００２２】
別の態様において、空気の流れは、血液の流れに対して主に逆流（例えば反対方向に流れる）である。
【００２３】
本発明による血液／空気の物質交換器具は、相互拡散装置であり、空気中の酸素を血液中へ、血液中の二酸化炭素を空気中へと移送する機能を有する。血液／空気の物質交換器具の一態様において、血液と空気は一連の板上に僅かな間隔をおいて交互に形成された流路を流れる。好ましくは、その間隔は０．５ミリ以下、より好ましくは０．２〜０．０５ミリである。
【００２４】
前記板は、酸素と二酸化炭素の拡散を逆方向において許容する気体透過性の膜である。交互に配置された流路または管路は様々な断面形状を有することができる。器具内を通って血液は第一の方向に流れる。空気は交互方向に流れ（通常の呼吸のように）；逆流し；間欠的に逆流と順流、あるいは間欠的な順流として流れる。全交換領域の面積は、人が生活するために必要な肺機能と同等である。これは典型的な人の肺では１００平方メートルのうち例えば１０平方メートルであり、５〜２０平方メートルの間に設定される。ここで、一つ以上の物質交換器具を用いて、その器具のトータルした機能によって適当な範囲に設定する（例えば２つの器具を縦列に並べて使用する場合に、トータルな物質交換領域は２つ合わせて５〜２０平方メートルになるように提供される）。
【００２５】
５〜２０平方メートルであるトータルな物質交換領域は、胸郭手術に用いられる人工心肺の血中酸素供給器の通常の面積の数倍である。そのような血中酸素供給器は典型的には１平方メートル以下の面積である。本発明の器具にはより大きな面積が採用される。それは酸素の代わりに空気を利用（移送の駆動力（driving force）を低くするため）し、患者の活動のために長い期間（数日〜数年）使用することを意図するからである。自然な空気は、酸素供給器（重い酸素シリンダなど）からの濃縮酸素を必要とする方法よりも、より軽く、可動性を与える。血中酸素供給器は、ガス状態の酸素を使用する。それらは、限定された期間（数時間）で使用され、患者にとって快適でなく、また新陳代謝も低い。また、低温ではさらに新陳代謝速度を低下させる。好ましくは、器具には、患者の酸素要求を感知する（コントローラ中に）センサが含まれる。一つの態様において、患者の酸素要求を反映する、患者の脈拍を検出するセンサを有する。
【００２６】
センサは典型的には、交換速度（より酸素を必要とする場合には交換速度を増大し、必要でない場合には交換速度を低減する）を調整するコントローラに接続されている。またセンサは電気的センサであって、コントローラと電気的通信手段によりワイヤまたは無線で接続されている。
【００２７】
本発明の物質交換器具の一つの態様において、ベローズ（bellows）または空気嚢手段（弾性の空気嚢の形態など）と少なくとも一つの物質交換器具とからなる人工肺として提供される。ベローズは空気流の導管へ空気を供給（引き出すまたは流す）するような働きをする。
【００２８】
本発明の物質交換器具の他の一つの態様において、該物質交換器具と、空気や血液を装置内で循環させるための補助ポンプとからなる外部呼吸補助装置が提供される。
【００２９】
本発明の物質交換器具の更に別の態様では、患者のための外部呼吸補助装置であって、以下よりなる。
（ａ）少なくとも一つの前記物質交換器具と、
（ｂ）空気流導管に空気を送りこむためのエアポンプと、
（ｃ）血流導管に血液を送り込むための血液ポンプ。
【００３０】
より好ましくは、２つの物質交換器具が並列に設けられた呼吸補助装置が提供される。この装置は、一方の物質交換器具を取り替えている間も他方が動いているという効果がある。前記外部呼吸補助装置は好ましくは、上述のセンサ及び／またはコントローラを具備する。コントローラは患者の血流の速度に応じて血液及び／または空気の流れを調整するように設計されている。このコントローラは、患者の活動に応じた心臓（および呼吸）の速度に応答するように、調整されるのである。
【００３１】
外部呼吸補助装置はチューブに連結され、酸素を使って二酸化炭素濃度の高い患者の血液を抽出して、二酸化炭素濃度の低く酸素が供給された血液を戻すように形成されている。個々のチューブは血液を引き出し、またそれを戻す。あるいは、それらのチューブが同心状に結合され、装置に簡易に組み込まれて、血液を隣接する位置から抽出し戻すように構成されていてもよい（例えば、大静脈システムなどのように）。このように、静脈や動脈が血液の流れを枯渇させることがない。特に、心臓は十分な酸素を含む血液が流れる。
【００３２】
好ましくは、外部呼吸補助装置は、物質交換器具を通って二酸化炭素濃度が増大した空気をリサイクルする機構を設けても良く、また、血中の酸素および二酸化炭素濃度を別個に制御する手段を設けても良い。
【００３３】
また、一つの態様として、外部呼吸補助装置に、患者の静脈の一部に血液を抽出して返送する単一の入り口を設けてもよい。これに血液ポンプを連結することにより抽出された血液を再び戻すこととなる。これは、臨床的な処置には非常に簡易に用いられる。
【００３４】
好ましくは、外部呼吸補助装置には短い連結チューブ（例えば１メートル以下、好ましくは０．５メートル以下の長さ）を介して患者と接続し、空気と血液の流れを供給することができる。短い連結チューブは、それを通して温度の損失を最小にすることができ、低体温症のリスクを減少させうる。また、少々複雑になるが、加温チューブを採用（体の熱を利用したものなど）してもよい。好ましくは、外部呼吸補助装置は、抽出血液と返送血液とを反対方向に並べて流すように配置することができる。これにより、抽出され、交換処理された後の血液の温度低下を最小限にすることができる。
【００３５】
好ましくは、外部呼吸補助装置は空気をろ過するためのエアフィルタを有する。そのようなフィルタとしてＨＥＰＡフィルタがある。
【００３６】
所望により、患者の水分の損失を最小にするために、外部呼吸補助装置は空気を加湿するための加湿器を備えることもできる。最適には、加湿された空気は交換装置内で血液の温度を適温に近づける。
【００３７】
好ましくは、外部呼吸補助装置はさらに熱交換器を有する。さらに、空気流を熱交換器を通すように配置して、体温に近い温度に空気を予熱し、体を温めるのに用いられる。熱交換器は一本以上の柔軟なチューブまたは導管よりなり、患者の体に対してシート状に配置され、あるいは患者の体から離れて配置することもできる。
【００３８】
更なる態様として、本発明による物質交換器具は中間呼吸補助装置（intermediate respiratory aid apparatus）と連結して患者（肺が除去されてない）の体内に配置され、血液が患者の循環器系（いわゆる心臓）によって物質交換器具を通過する。空気の供給は、外部から行われる。物質交換器具は好ましくは直接静脈と接続し、例えば患者の大静脈システムとなる。この中間呼吸補助装置は、外部呼吸補助装置の血液ポンプの必要性を除いたものである。装置は血液を全部または部分的に流すことができる。空気は体外からポンピングされ、外部呼吸補助装置と同様である。外部呼吸補助装置に関しては、流れのパターンおよび流速は、自然な二酸化炭素／酸素の関係になるように調整される。望ましくは、患者の体外であって、ポンプと体内へ導入される入り口との間にＨＥＰＡフィルタが設けられる。交換器を通った空気は、体外に導かれ、環境中に排出される。
【００３９】
本発明による他の態様として、患者に内部で接続するための中間呼吸補助装置であって、（ａ）少なくとも一つの前記物質交換器具と、（ｂ）空気流導管に空気を送りこむためのエアポンプを有する。
【００４０】
中間呼吸補助装置は、任意にセンサおよび、空気を流す速度（および可能な循環速度）を制御して適当な酸素と二酸化炭素濃度を与え、新陳代謝における酸素要求に応えるために空気ポンプを制御するコントローラを有する。
【００４１】
外部あるいは中間呼吸補助装置における人工肺は、患者に永久に接続される人工心肺装置と比較した場合、自覚する点や可動性において異なる目的を有する。目的は、丈夫で軽く、携帯できるように設計されることである。
【００４２】
物質交換器具は小さくすることができる。その理由は、
１．新鮮な空気が膜と直接接触すること。これは人の肺内で狭い通路を通った末端にある空気嚢で接触する場合と比較して遥かに交換の駆動力（交換速度）を増大させる。
２．物質交換器具を通過する空気の速度は人の肺内でおきる空気の交換速度よりも非常に早い。人の肺内において、交換の起こる空気嚢内では、速度はほとんどゼロである。関連する速度を増加させると、交換効果において、単位面積当たりの交換速度は人の肺内に比べて桁違いに大きくなる。
【００４３】
本発明の物質交換器具は長期間メンテナンスの不要な設計にすることができる。真直ぐな流路は空気の流速を早くし自己清掃できるように設計される。この自己清掃の特徴は重要であり、何故なら、人工肺は生態の肺に見られる繊毛（ciliary）のような動きを有していないからである。
【００４４】
本発明の物質交換器具は、気体／液体の間接的な接触を採用することが好ましい。
【００４５】
出願人は、逆方向に流すことによって限られた交換領域における最大の交換速度を得ることができると理解している。しかし、逆方向の流れは二酸化炭素の交換も増大させる。従って、順流やリサイクルも含めることで、自然な二酸化炭素／酸素の血中濃度に適合する。このようにして、体の自然な呼吸コントロールメカニズムが普通に作用するのである。自然なコントロールメカニズム（主として二酸化炭素のレベルを検出すること）は二つの有利な点を持つ。第一の利点は、自然なコントロールメカニズムは新陳代謝に良く、全ての機能を正常にする。第二の利点はいかなる外部コントローラでも、血中の酸素と二酸化炭素のレベルを維持することにより、血中の気体の組成を直接測定するような方法を採用しなくても、自然な反応（心臓の鼓動の増加など）が得られることである。
【００４６】
好ましくは、外部呼吸補助装置において、僅かな血液を流す場合には、空気を逆方向に流すことによって交換効果は最大となる。多量の血液を流すときは、例えば中間呼吸補助装置において、空気の流れは順流および再循環をさせることにより、血液中の自然な酸素／二酸化炭素の関係を得ることができる。人工肺にとって、流体論は呼吸サイクルを通して所望の流量に到達させるための可能な方法を提供する。この態様では、流体工学は電子理論に代わって、外部および中間呼吸補助装置のための予測に用いられる。多くの公知の流体装置は、このような複合の流れを調整するのに必要なメンテナンスの殆どいらない駆動部を有してはいない。
【００４７】
人工肺
本発明の人工肺において、物質交換器具は血液の循環に直接接続し、自然な肺と同様の道を通って血液が心臓により送出される。元の肺が除去され、各肺が弾性の空気嚢（またはベローズ）に置き換えられる。ベローズは肺が除去された胸部空間に置かれる。自然な呼吸はベローズの拡張と縮小により行われ、物質交換器具を通って排出される。ベローズを通る血液の流れはなく、頑丈でメンテナンスフリーに設計することができる。
【００４８】
物質交換器具に付加的保護を与えるため、人工肺がベローズの中に導入される。ベローズは典型的には５リットルの容積を占め、各呼吸により０．５〜２リットルの間の空気を排出する。このようにベローズには十分な余裕があり、各ベローズ内に物質交換器具を導入することができる。各肺内に物質交換器具を収容するために、各物質交換器具のトータル体積は、３リットル以下にしなければならない。質量の点から、かなり小さな体積でも十分な交換表面積を与えることができる。ベローズは気管（二つの肺に分割されているが）に直接接続しても、また気管から分かれた後の気管支に接続してもよい。
【００４９】
この型の人工肺が有する利点として、
１．動く部分がないこと（バルーンのような弾性ベローズが拡張・伸縮するのは別として）。心臓が血液循環をさせる。患者自身の呼吸動作によって必要な空気流を与える。
２．制御装置が必要とされないこと。患者の自然な反射によって心臓が動き、呼吸速度が必要な酸素量を供給する。自然な制御行動は、血中の二酸化炭素レベルを感知する。もしそれが高いと呼吸は増加し、それが低いと呼吸は減少する。超精密な設計は必要ではない。体は、それが人工肺の効率にどのように強く機能しても自動的に調節されるであろう（もし生体の肺に損傷を負ったとしても、同様なことが起こるように）。もし経年により効果が低下するときは、体はその変化に対応するようにさらに強く働く。
３．体の自然な働きによって予熱および加湿された空気が供給される。
【００５０】
肺中のベローズに物質交換器具を設定する方法はいくつもある。患者が吸気するとき装置を通して全ての空気が入り、患者が排気するとき装置を通して全ての空気が出て行くようにするのが最も簡単なものであろう。肺は、交換速度を最大にするため、吸気の際に逆流方向の流れを作るように設計される。従って、吸気の際に順流方向に流れをつくれば、二酸化炭素が酸素と交換する効果が減少する。さらに、流体論により、健康な肺による酸素と二酸化炭素の自然な関係を模倣するように最適な空気流のパターンを採用することもできる。低圧−低流装置は力学的であり、可動部を有しない。
【００５１】
本発明による人工肺の形は鳥の肺と類似性がある。鳥類は、相互拡散が起きる硬質マトリクスを通して空気を吸い込むベローズを作動することにより、呼吸する。人工肺に関連して、この装置は、マトリクスが単純な直線状の導管（板状に形成）により構成されているという利点を有する。例えば、マトリクスが数百（数千以下）の薄い並行シートにより構成することもできる。血液と空気はシート上を交互に流れ、熱交換も同様に行われる。同様の効果は微細なチューブ（断面が円形または非円形の）によっても得られる。血液または空気がチューブを流れるようにするには、詳細な設計が必要とされる。この構造（シートかチューブか）は、いくつかの課題を解決する。第一に、サイズは達成可能な強さの技術的構成許容範囲内である（材料は、約０．１ｍｍの厚みであり得る）。第二に、直線状の通路は線毛のような動きがなくても自己清掃が可能である。第三に、通路を通した空気の比較的早い速度と酸素濃度は、同じ肺の機能を得るためにより小さい面積で十分な交換が達成される。本発明の人工肺は動作部が無く、制御メカニズムも必要ない。体の自然な行動が利用されるのである。血中の二酸化炭素濃度を検知した脳が心臓や呼吸の速さに作用する。更なる利点として、導管が量産可能で、個々の患者のサイズ要求事項を満たして取り付けることが可能である。
【００５２】
本発明の人工肺と公知の人工心肺装置との主要な性能差は、人工肺の方が携帯性に優れた小サイズであり、時間というより年単位のメンテナンスフリーの設計、そして心臓の動きというな内因性の要求事項がないということである。
【００５３】
外部呼吸補助装置
本発明の外部呼吸補助装置の一態様において、患者の心臓に接近する静脈から酸素の消費した血液の一部を抽出し、血管より体外に送出する。抜き取られた血液は外部呼吸補助装置の物質交換器具を通される。そして心臓から遠ざかる動脈へ戻される。抜き取りや返送部については種々の選択が可能である。例えば、心臓から離れた静脈の位置で抜き取り、心臓から近い静脈の位置で戻すことなどである。こうすると、心臓は血液流の少ない中、酸素の消費した血液で働くことがないのである。この配置のさらなる利点として、抽出と返送チューブを併合させることができるので、静脈システムに対して一つの入り口のみでできる。例えば、該チューブが、同心状に形成され、抽出チューブの内側に返送チューブを設けることができる。心臓と肺の間の所望の部位に抽出口と返送口を設けることにより、肺の自然な機能と近似した作用をするようにできる。ただし、チューブを挿入する部位によっては、手術は非常に難しい場合もある。
【００５４】
心臓自身は血液の一部を分離して外部呼吸補助装置へ送ることはできない。そこで、血液に損傷を与えることなく抽出して物質交換器具へ通すような、ぜん動ポンプまたは他の装置が設けられる。交換器に空気を送り込むための小さなファンを設けることが好ましい。外部呼吸補助装置は、ポンプ、ファン、電源などを必要とすることから、人工肺に比して重くなる。全体の装置構成（物質交換器具、ポンプ、電源など）は少なくともキログラム単位で、数キログアムになる。しかし、数キログラムであってもなお、患者が携帯するには十分であり、適合レベルに達している。
【００５５】
外部呼吸補助装置へ血液を抽出することは感染のリスクを負う。装置はそれゆえに大きくまた複雑になる。しかし、それでもなお外部呼吸補助装置に対する要望がある。例えば、肺の状態が回復する可能性（急性呼吸器感染症などが起こったとき）がある場合などである。潜在的に健康な肺を取り除くことは逆効果である。何らかの事情によっては、装置を人工心肺と交換することもある。
【００５６】
普通のアプリケーションにおいて、血液供給の一部のみ物質交換器具を透過することも予測される。完全に血流の欠けた血管がない状態のままではないので、この分画が作られる。それは、通常の哺乳類の制御機能にも見られるのである。こうして、もし、二酸化炭素濃度が上がると、患者の心臓や肺がより早く動くことになる。肺機能が完全に失わない限り、このような動きは二酸化炭素を減少させ酸素を増加させる。このような方法で、患者は呼吸制御システムの非機能状態を回避する。付加的な複雑性を犠牲にして、血液流量をモニタし、その比率に従って外部呼吸補助装置に血液と気体を流すことができる。この方法では、血液流量のおよそ一定の部分が外部呼吸補助装置に流れ、所望の酸素と二酸化炭素濃度が達成される。この制御は患者の肺がかなり危険な場合に重要である。制御が無ければ、適切な静脈の流れからより多くの抽出が行われ、その結果静脈へ戻すに際し損傷を与えるというリスクが生じる。さらに、制御なしで、患者は通常の生理反応の逆転を検出できる。その場合、心臓はより早く動き、血流は加速され、外部呼吸補助装置からの酸素を含む血液がその大きな流れによって希釈される。結果として生じる混合された血液は低い酸素濃度で高い二酸化炭素濃度を有する。この応答は、心臓の鼓動が早くなり、呼吸が激しくなることにより酸素濃度が上がり、二酸化炭素濃度が低下するという患者の自然な制御システムを混同させる。制御（例えば、適当なセンサ／コントローラによる）は、鼓動の早さや呼吸を通常の反応へ戻すことができる。本発明は、交換器内で空気の流れとの順流および／または空気の一部を再循環させるものを含む。空気の流れとの順流および／または空気の一部を再循環させて使用すると、酸素濃度の減少よりも二酸化炭素濃度の増加が生じる。こうして全空気量や再循環を調整することにより、血中の二酸化炭素や酸素濃度を独立して調整することができる。関連する要求事項は、新陳代謝の酸素要求量を感知するだけで、容易に自動制御機構に組み込むことができる。
【００５７】
血液から二酸化炭素を除去する外部呼吸補助装置によれば、付加的な処理をすることができる。例えば、多くの肺感染症の細菌は高い酸素濃度をきらう。こうした状況では、欠陥のある肺が二酸化炭素を取り除くことができないので、呼吸によって酸素濃度（例えば４０％を超える）を高いレベルに上げることができない。外部呼吸補助装置によればこのような制約に打ち勝つことができる。酸素を含む血液を肺の上流に戻すことによってその可能性が肯定される。
【００５８】
中間呼吸補助装置
より長期間の使用のために、外部呼吸補助装置の物質交換器具を体内に設けることにより、中間呼吸補助装置が提案される。中間呼吸補助装置は、血液ポンプを必要とせず、損傷を与える可能性をより低くする。
【００５９】
使用の態様
物質交換器具、人工肺、呼吸補助装置は人や動物（特に哺乳類）に適用できる。移植および／または使用は、典型的には内科医または獣医の手術により行われる。
【００６０】
患者に可動性と有意性を与え、自然の空気を使い純粋酸素などを使わないこと、肺機能を増進するまたは置き換えるという装置や器具は、従来にないものである。
【実施例】
【００６１】
図１を参照すると、空気（air）／血液（blood）の物質交換器具が示されている。この図には、複数の血液の流れる導管１０ａ〜１０ｃと血流１２ａ〜１２ｃ、複数の空気の流れる導管２０ａ〜２０ｃと空気流２２ａ〜２２ｃが示されている。血流１２ａ〜ｃと空気流２２ａ〜ｃは交互の通路を流れ、一連のプレート３０ａ〜ｅによって０．５ｍｍ以下の間隔で隔てられている。図１には少数の通路しか示されていないが、実際の器具は、５〜２０平方メートルの交換領域面積に数千の通路が形成されていることはいうまでもない。
【００６２】
器具内を通って血液は第一の方向である１２ａ〜ｃの方向に流れる。図示されるように、空気の流れは第一の方向の逆である２２ａ〜ｃの方向である。この態様では、空気は交互方向（通常の呼吸として）、空気流に対して逆方向あるいは、間欠的に逆方向に流れる。特に、空気流２２ａ〜ｃは血液流１２ａ〜ｃに対して逆流方向と順流方向の組み合わせとなる。プレート３０ａ〜ｅは気体透過性膜であり、空気から血液に酸素を輸送し、血液の二酸化炭素を空気に輸送することができる材料からなる。図１には酸素と二酸化炭素の典型的なモル濃度（または体積％）が示されている。この態様において、器具はさらに従来の熱交換器設計のような流れヘッダ（flow headers）とディバイダ（dividers）を備えることができる。
【００６３】
図２は患者の断面図であり、左右の気管支３ａ、３ｂへと導く気管２とともに示されている。患者の両方の肺は取り除かれ、左右の胸膜の空間５ａ、５ｂには本発明に従う人工肺４０ａ、４０ｂが移植されている。左の人工肺４０ａの構造は、以下に詳細に示す（右の人工肺はそれと鏡像関係にある）。
【００６４】
人工肺４０ａは、肺のあった空間５ａに入る大きさの弾性の空気嚢４２を有する。弾性の空気嚢４２の中に空気／血液の物質交換器具１４があり、血流を規定する複数の血液導管と空気流を規定する複数の空気導管を含む（詳細には示されていないが、図１に示すような構造）。空気の流れを作りだし、空気嚢４２により定められるベローズから導かれる空気入力２２と、患者の左気管支３ａに導く空気出力２４がある。使用に際し、患者は、肺を動かしていた時のような本来的な胸の動きによって空気の流れをコントロールする。こうしてベローズ４２は交互に拡張、縮小をする。ベローズ４２は、自身の弾性力（生きた肺の動きのような）によって引き締められ、筋肉の動きによって拡張される。呼吸サイクルの引き締めの段階では、ベローズ４２が物質交換器具１４へと入力２２を通して空気を送り、そこから出力２４へ送出する。呼吸サイクルの拡張の段階では、ベローズ４２内の圧力が大気の圧力より下回るので、空気が出力２４を通って飛び込んでくる。そして交換器１４を通って入力２２およびベローズへと送られる。このように二つの空気の流れが形成される。
【００６５】
流体論を除いて、以下の二つの流れパターンが可能である。入力呼吸（inlet breath）は血液の流れ１２ａ〜ｃの逆流であり、出力呼吸（outlet breath）では順流である。この配置が最も交換率が高い。一方、入力呼吸が血流１２ａ〜ｃと順流の場合、出力呼吸は逆流であり、このとき二酸化炭素の交換効率は減少する。交換はサイクルを通して、物質交換器具１４で行われるが、最も効果的なのは入力呼吸の場合である。さらに、空気の流れを流体弁などにより制御することで、酸素と二酸化炭素の自然な状態に最も近づけることができる。この場合、それぞれの物質交換器具を別個の流れパターンを形成するように構成することもできる。
【００６６】
患者の血液は血液入力３２と血液出力３４によって物質交換器具１４へ導入される。血液入力３２と出力３４は、患者の血液供給と接続されており、患者の心臓（図示されていない）の動きによって支配されていることが理解されなければならない。従来の熱交換器にあるのと同様な、通路の間の流体の流れを分割し、二つの個別の流れを維持する流れヘッダがあるが、図には示されていない。
【００６７】
図３は外部呼吸補助装置の一部を示したものである。外部呼吸補助装置１４０は、空気と血液を流す装置に接続されている空気／血液の物質交換器具１１４を含む。図３に示す実施例は単一の物質交換器具を有するが、並列に二つの物質交換器具を設けることも当然可能である。
【００６８】
空気の流れを作るために、空気入力１２２がポンプ１２６（例えばファンでもよい）と連結し、物質交換器具１１４（例えば図１に詳細に示すような物質交換器具）を通して第一方向に空気を導入され、空気出力１２４から外へ放出される。使用に際し、空気の流れは空気ポンプ１２６によって好適に制御される。患者の血液は血液入力１３２から物質交換器具１１４に流れ、血液出力１３４から放出される。血液は入力１３２へ流れ、出力１３４へと導かれ、それらが患者の血液供給と接続されていると理解すべきである。
【００６９】
血流は、血液ポンプ１３６のポンピングにより制御されている。ポンプは血液の送出に際して損傷を最小に抑えるように設計されている。多くのタイプのポンプが使用でき、人工肺が図示されている。外部呼吸補助装置１４０は、加湿器として作用することもできる空気フィルタ１５０と連結している。所望により、体の一部と接触した簡易な熱交換器により空気を予熱することもできる。図に示すように、血液は器具１４０を通って第一の方向に流れ、空気は血流とは逆の方向に流れる。上述の“呼吸補助装置や人工肺の交換”は、二酸化炭素濃度の制御が重要であり、順方向や再循環などの空気の流れを利用している。
【００７０】
空気を流すポンプ１２６と血液を流すポンプ１３６は、センサ１７０の情報をもとにコントローラ１６０で調整される。センサ１７０は、患者の酸素要求を検出する。酸素の要求は例えば、脈拍を検出して間接的に行われる。コントローラ１６０はセンサ１７０からの信号を受信して、ポンプ１２６、１３６のポンピングを制御し、血液／空気の交換速度を調整する。
【００７１】
血液ポンプ１３６への入力チューブ１３２は、患者の静脈の一つの入り口で、血液の抽出と送出を行うように配置されている。抽出の先端は図４に示されるように同心状の入力チューブ１３２を用いることが好ましい。
【００７２】
図４を参照すると、患者の静脈１８０に第一１９０と第二１９２の同心状のチューブが挿入される。静脈内の血流の方向１８２ａ〜ｂは物質交換器具へ向かう血液の流れ１１２ａ〜ｂとは逆方向であり、それは外側のチューブ１９２を流れる。また、物質交換器具へ向かう流れ１１２ａ、１１２ｂと反対の方向に、物質交換器具を通った血液が同心状の内部管１９０を通って１１２ｃの方向に流れる。
【００７３】
図４に示されているように、抽出部は送出部よりもやや上流にある。抽出／送出ヘッド部の外側表面は、静脈１８０に挿入されても良いように設計されており、好適な部位に挿入されて大静脈システムを形成する。その設計は大きな手術をしなくても引き出すこともできるようになっている。この方法において、外部呼吸補助装置の使用が容易に切り替えられるのである。この同心状の抽出および送出口の設計以外に、それらが並列に並んだものも好適に採用される。
【００７４】
抽出部において、外側のチューブ（環状）は、血液を抽出するためのホールないしメッシュ部を有する。抽出された血液は抽出管を通って反対方向１１２ａ、１１２ｂに流れる。戻される血液１１２ｃは、抽出部位の静脈中の血液１８２ａ、１８２ｂと同じ方向に流れてくる。送出部の同心状の内部管１９０はテーパー部１９１を有し、戻される血液の流れと静脈に残る血液の流れとが同じような速度で混じりあうことが好ましい。
【００７５】
図５は、中間呼吸補助装置の一部を示す概略図である。装置の一部が体内で、また残りが体外に設置される。
【００７６】
中間呼吸補助装置は、空気／血液の物質交換器具２１４（図１に示すような構造を有する）と空気を流す装置とが結合して成る。物質交換器具２１４は患者の静脈と直接的に連結するように配置されており、血液の流れは患者自身の心臓の動きにより形成される。空気の流れを形成するために、空気入力２２２がポンプ２２６（例えばファンの形をしている）と連結し、直接空気を物質交換器具２１４を通して第一の方向に流し、空気出力２２４から放出する。空気の流れは、空気ポンプ２２６により適切に制御されている。血液は、物質交換器具２１４（患者の心臓の動きに合わせて）を通って、血液入力２３２から入り、血液出力２３４から戻される。
【００７７】
空気の流れは、物質交換器具２１４に送られる前にＨＥＰＡフィルタを通して清浄化される。再循環路２２３が形成され、出力２２３から放出される前の空気を用いるように構成されていても良い。制御弁２２５および２２７が、空気入力２２２へ戻される再循環空気量を制御する。外部装置には、空気供給部に加湿器や予熱器を所望により設けることができる。
【００７８】
空気流用ポンプ２２６は、センサ２７０と連結したコントローラ２６０と接続されているのが望ましい。センサ２７０は、患者の脈拍（患者が酸素を要求していることを示す）を検出する。コントローラ２６０は空気ポンプ２２６のポンピングを制御し、従って血液／空気の物質交換速度を制御する。
【００７９】
人の肺の機能
工学用語において、人の肺の動作は２つの入力ストリーム（input streams）と２つの出力ストリーム（output streams）によって特徴付けられる。２つの入力ストリームとは、大気（鼻などを通った、清浄、加湿、体温に近い温度の空気）と（静脈を流れる）酸素を消費した血液である。２つの出力ストリームとは、吐き出された空気と、（動脈を流れる）酸素を多く含む血液である。我々は、空気嚢内の気管の空気にもまた留意しなければならない。この空気は交換膜を通して血液と接触し相互拡散による駆動力を与えるからである。肺の動作は、以下の輸送式により決定される。
ｍ＝ＵＡΔｃ  ・・・（１）
【００８０】
式（１）において、ｍは物質交換速度（モル／秒または、グラム／秒）であり、Ｕは総合の物質交換効果であり、Ａは物質交換の面積、Δｃは物質交換される界面の濃度差を示す。式（１）は、適切な駆動力と物質交換効果を導入することにより、酸素や二酸化炭素に対して適用される。Δｃを計算するために、空気中の酸素濃度と、実際の血流中よりもむしろ様々な血流中における二酸化炭素の平衡について知る必要がある。そして、血中酸素濃度と気体状態の平衡濃度には、非線形の関係があることを認識すべきである。この気体状態の平衡濃度は表１（酸素および二酸化炭素濃度）により与えられる。濃度はモルまたは体積％で示される。（％濃度は、ｋＰａにおいて測定される分圧の数値に近い）
【００８１】
【表１】
2008501393.tif 000003
【００８２】
いくつかの値は、個人個人で変化する。しかし、肺胞の空気についてさえ、空気中から動脈血（酸素付加される）へ酸素を輸送するために約２％（１４−１１．９）の最小駆動力であるということが分かる。動脈血から肺胞の空気へ二酸化炭素を輸送するには非常に小さい駆動力である。静脈に戻る血液に空気が接触することにより、大きな初期駆動力があるが、血中酸素濃度が上がり二酸化炭素のレベルが低下することにより該駆動力が低下することがわかる。
【００８３】
人の肺の構造
気管は二つの気管支に分かれて二つの肺に供給する。これらの気管支は肺胞において分岐を繰り返し、末端には約７億５千万の小空気嚢がある。この点において、気体は空気嚢を形成する薄膜を通って空気と血液との間を移動する。肺中に包含される空気の最大体積は典型的には５リットル（人によって３〜７リットルの違いがある）である。肺体積の全空間は典型的には１０リットル以下である。標準呼吸において、空気の０．５リットルが一回の呼吸により交換される。一呼吸ごとに入れ替えられる最大呼吸は標準の約４倍である。肺は、空気中から酸素を血液に送り、新陳代謝により消費された分を補給することを目的として働いている。また新陳代謝の結果生じた二酸化炭素を血液中から空気中へ放出することも肺の役割である。この交換が行われる表面積は約１００平方メートルである。肺は弾性を有し、呼吸動作によって引き出されないときは縮む。肺の内部表面は線毛を備え、ごみを除去して表面を清浄に保つ。肺は他の器官と同様に、自己修復機能という重要な特徴を有する。そして瘢痕に関するものでさえ、小さな傷であれば修復する。例えば、血液は肺の内部または肺を包囲する空間（胸膜腔）には漏れることはない。同様に、空気は肺から漏れ出ることはない。加えて、胸膜腔は滑らかであり、呼吸動作により肺を損傷することがない。人体は自立制御システムを有し、呼吸の速さ、深さを調整して二酸化炭素を除去し、酸素を供給して適度なレベルに保つ。そのシステムは血液中の二酸化炭素濃度を検出することにより働く。（この制御システムの副産物として、高い二酸化炭素濃度については容易に検出できるが、酸素レベルが減少したことは容易には検出できないことである。）
【００８４】
肺の病気では、肺の有効サイズが減少する。肺の容積が３０％に減少しても日常生活にわずかに影響するだけである。激しい活動はできないが、軽い症候を負う人が通常生活する程度の生き方をすることはできる。２０％容積になると、車椅子にしばられることはないが、一度に数ヤード歩くことができる程度になる。そうなると多量の酸素を必要とし、軽微な病気（例えば風邪など）により病院に入院が必要になるかもしれない。肺の余分な空間を圧縮するために気管支拡張性の薬を使い、或いは他の処方を用いる。さらに肺の容積が減少すると、常に高濃度の酸素呼吸を必要とする重篤な症状となる。高酸素濃度によれば血流に酸素を補給することができるが、新陳代謝により生じた二酸化炭素を清浄化することができない。酸素はオキシヘモグロビンとして血液により運ばれる。ほとんどの二酸化炭素は血液中を重炭酸イオンとして運ばれる。しかし、約２０％はカルボキシヘモグロビンとして運ばれる。こうして、二酸化炭素と酸素はヘモグロビンを奪い合うのである。高い二酸化炭素濃度は血液により運ぶ酸素濃度を減少させる。新陳代謝（食べ物の消化、筋肉活動など）の駆動力は低下する。何故なら、酸素を消費し二酸化炭素を生産するからである。こうして、生命を維持するための新陳代謝が非上に減少させられる。肺が１０％の容積になると、殆ど死に至る。健康ではあるが、２年以内に肺機能が２０％以下に成りそうな場合、患者は肺移植リストに載せられる。（明確な式はなく、臨床上の判断ではある）
【００８５】
呼吸補助および人工肺による物質輸送
自然な肺においては、全体的な物質移動抵抗は、物質の移動に対する４つの抵抗により作られる。（物質移動抵抗は物質移動係数の逆数である）
【００８６】
それらは、
１）長く、狭い気管支または細気管支を通って拡散するための気体側の抵抗である。肺胞の組成物と入力および出力の組成物との間の違いはこの抵抗の基準を与える。
２）空気嚢内の空気および血液を隔てている膜を気体が拡散するときの抵抗。
３）気体が血液（液体）中へ拡散するときの抵抗（酸素の場合、血球を通過してヘモグロビンに到達するための抵抗）。
４）酸素がオキシヘモグロビンへ、二酸化炭素が重炭酸イオンおよびカルボキシヘモグロビンへ変換するための化学反応における抵抗。
【００８７】
前記２）から４）のステップにおける抵抗は、二酸化炭素にとっては非常に低い。なぜなら、肺胞から血液に二酸化炭素を輸送するに必要な駆動力は無視できるほど小さいからである。このように、二酸化炭素にとってはこれら三ステップでの全駆動力は（肺胞の分圧）−（血液の平衡状態分圧）すなわち、５．６−５．６≒０である。両方の気体にとって、気体側の抵抗は、肺胞の抵抗と吸入および排出された気体の濃度の平均との間の違いによって示される。酸素については、実際その違いは、吸入において２１−１４＝７ｋＰａ、排出が１６−１４＝２ｋＰａである。二酸化炭素については、その違いは、吸入において５．６−０＝５．６ｋＰａ、排出が５．６−４＝１．６ｋＰａである。もし、二酸化炭素と酸素の気体の拡散が同様と考えるなら、単純な計算で求められる（ドリフト効果（drift effect）のための許容を含む）。二酸化炭素の物質移動速度は酸素のそれの約８０％であるから、駆動力も酸素の約８０％と予測される。表によれば、この比率は空気の吸入および排出のから求められるこの予測に非常に近い。実際には、酸素の気体拡散は二酸化炭素より約２５％高く、近似計算を非常に正確にするために補償効果がなければならない。
【００８８】
我々が提案する物質交換器具は、気体側（チューブの半分の直径）のために非常に小さい拡散経路を有する。気体拡散率は液体の拡散率より１０４〜１０５倍高い。物質交換器具は、物質移動に対する気体側の抵抗を殆ど除去する。残りの抵抗は上記リストの２）から４）の抵抗である。こうして、二酸化炭素の物質移動抵抗は殆ど除去されるのに対して、酸素のそれは２〜７の要因により減少される。生体の肺と物質移動器具の間において、関連する物質移動抵抗はかなり異なると理解されよう。二酸化炭素移動に関する非常に低い駆動力は、二酸化炭素の分圧（殆ど気体中と液体中で同じであるため）の結果と思われる。それに対して、酸素の物質移動はまだかなりの抵抗があり、酸素濃度が１６％〜２１％の間において、必要な物質移動速度を与えるための十分な面積が必要である。このように単一の逆流物質交換器具は、出力において二酸化炭素レベルの非常に低い血液を与える（１％以下が可能）。このように低い値は自然の呼吸制御メカニズムにおいては有害な効果であり、５％程度が好ましく、肺不全の患者にとっては非常に高いレベルである。このため、人工心肺装置の酸素化エリアは非常に小さく、胸郭部手術の間に二酸化炭素の供給も行われる。酸素と二酸化炭素濃度の自然な関係は適切な流れパターンを選択することにより回復される。例えば、表１を参照すると、順流によって出力部位の血液の二酸化炭素濃度は約４％の平衡状態を与える。この値を自然なレベル５．６％に増加するには、空気の流れを約３０％にすることである。また、表１を参照すれば、逆流の場合の酸素移動のログ平均駆動力は（１０．４−９．１）／ln（１０．４／９．１）＝９．７である。順流の場合には、（１５．４−４．１）／ln（１５．４／４．１）＝８．４である（ログ平均は物質交換器具の長さの平均を駆動力の測定に近似させたものである）。順流にスイッチングすることにより駆動力を約１４％減少させる。この減少は物質移動面積を増やすことにより補うこともできる。このように適切な流れパターン（順流、逆流および／または空気の再循環）を選択し、適切な空気／血液の流速を選択することで、血中酸素と血中二酸化炭素レベルが回復される。正確な調整は必要ではなく、自然な制御メカニズムは肺性能レベル以上に自己調整するからである。外部（または一部外部の）呼吸補助装置においては、コントローラが血液の流れを設定し、空気／血液の流速の関係もまた設定できる。人工肺においては、流体論によって設定される。
【００８９】
人工肺を設計するための考察
人工肺の設計において、解決策は患者の普通の動作を制限しないことが望ましい。器具は１０年のメンテナンスフリーと肺容積に収まることが必要である。また、器具はモータ、エンジンなどのコントロールシステムを必要とせず、胸部または横隔膜の自然な動きを動力源とすることが望ましい。
【００９０】
人の肺の表面積に近づけ、製造可能で強固な人工肺を設計することは難しい。しかし、人の肺は非効率に膨大な表面積を利用していることは明らかである。空気嚢は大気によりフラッシング（flushed）はされない。新鮮な空気とそうでない空気が混じって、物質移動のための駆動力が低下する。さらに、嚢内の空気は澱んでしまうので、低い物質移動率になる。式（１）を参照すると、Ａが大きいにもかかわらず、他の条件はそれらがとり得るよりも小さな値になることがわかる。上述の通り、人の肺はその目的のためにちょうど適した状態にある。確かに、機能上の小さな制限でも大きな損失をこうむる。人（または他の哺乳類）のより効果的な呼吸器系を発展させるための動機に欠ける。我々は、人工肺の設計のインスピレーションを得るために他の分野も見るべきである。我々は、より高い代謝率とより高い物質移動率を必要とする生物を考慮しなければならない。そのような生物は人にも使える肺の設計を有し、その可能性の一部でも求める必要がある。鳥類は飛行を維持するために高い代謝率を維持する必要がある。鳥類の呼吸系は哺乳類のそれよりもより効果的に運用されているのである。我々は、鳥類の肺について簡潔に述べる。そして人工肺の基本設計にどのように適用されるかについて述べる。
【００９１】
鳥類は哺乳類と同じような肺を持ってはいない。彼らは大きな空気嚢を持ち、強固な物質交換器具を通して空気を引き込む。肺胞の空気嚢との混同を避けるため、鳥類の空気ポンピング器官をベローズと呼ぼう。鳥類のベローズは、物質交換器具を通して、大気を吸い込む（清浄化、加湿する）。強固な物質交換器具は空気を吸い込み、排出される通路（channels）からなる。通路の壁は、空気の流れと血液の流れを分ける膜である。交換器は、哺乳類の肺よりも小さい面積の交換領域を有する。しかし、新鮮な空気を引き込み、人の空気嚢を通る酸素は１４％〜１６％であるのに、鳥類のものは２１％である。また、人の空気嚢を通る二酸化炭素は５％〜６％であるのに鳥類のは殆ど０％である。表１から鳥類の肺内での駆動力と人の肺内でのそれとを比較することができる。二酸化炭素の駆動力は４以上の因子によって増加し、酸素の駆動力は４．５の因子によって上昇する。さらに、上記のように“呼吸補助および人工肺での物質移動”において、物質移動係数（Ｕ）は非常に大きい。式（１）より、鳥類は、人の単位面積あたりの物質移動よりも非常に大きな物質移動ができるのである。
【００９２】
鳥モデルは、人工肺の問題を解決する開始点であると考える。流体論を採用した流れパターンの制御により鳥類の肺の作用において、より改良することができる（可動部を含まなくても）。ベローズの交換モデルは高い効果だけでなく、非常にシンプルでもある。単位面積あたりの物質移動速度を飛躍的に増大するために、人の代謝速度を維持しつつ面積を小さくすることができるのである。人工肺の面積１０平方メートルが人の肺の面積１００平方メートルに相当する。１０平方メートルはより簡単に設計される。もし、完全な適応よりも悪い程度であっても、喫煙者よりもまだ良好であって、それは５平方メートルで十分であることがわかる。
【００９３】
単純性において相当な改良が認められる。人工肺として使用されるベローズは本質的に、それぞれの肺に一つずつ、二つの弾性な嚢である。それらは肺の容積を満たし、それぞれが約５リットルの体積である。（この体積はひとそれぞれに違いがある。）ベローズは個別に作成でき、標準サイズのものを加工することもできる。ベローズは血流を含まず、薄い必要はなく、また脆弱でもない。それらは非常に強固でかつ長期間メンテナンスフリーなものが望ましい。
【００９４】
物質交換器具は気体透過性材料で、薄いシートに作ることができる。シートは血液が流れる細く平行な路を非常に高密度に含んでいる。従って、２枚のシートを張り合わせて血液が流れる空間を形成させることができる。そして空気の通り道を間に挟んで血液の流れる路が重ねられる。さらに、物質交換器具は細管（ホローファイバ（hollow fibres））により作成することができ、その周り、或いは管の周りに空気の流れを設ける。ベローズは効果的な物質移動状態を造るために空気をポンピングしてもよい。大きさを見積もると、３リットルの体積の物質交換器具は１リットルの空気スペースを有し、各肺においてベローズの容積として２リットルの空間を有する。
【００９５】
ベローズの部分が人工肺の唯一の可動部（拡張と縮小）である。その部分は非常に丈夫にできている。
【００９６】
物質交換器具の管路を定めている壁は典型的には、ミリメータの厚みである。しかし、それは殆ど動かない。交換器は肺胞の空気嚢の支配下にはなく、その結果損傷のリスクが軽減される。素材は、気体透過性および生体適合性の良い組成である。また、強固で柔軟な材料であることも望ましい。
【００９７】
物質交換器具の真直ぐな空気路は、空気の流速によって清浄化される。従って、自己浄化を期待することができる。
【００９８】
一つの重要な設計上の検討は、圧力低下である。血液側の圧力低下については、それが通常の血圧を利用したポンピングによるため非常に少ない。血液側の圧力低下は１ｋＰａの桁にすぎない（水圧５インチまたは１０ｍｍＨｇ）。空気側の圧力低下は０．１ｋＰａ（水圧１インチまたは２ｍｍＨｇ）に以下が望ましい。ミリメータ（例えば０．１ｍｍ〜０．２ｍｍ）の空間（又は管路径）はそのような圧力低下のレベルを低く抑えることができる。圧力低下は、１リットルの体積内における物質交換のための全領域に対するものである。
【００９９】
外部呼吸補助装置設計上の考慮
外部呼吸補助装置のための物質交換器具の設計上の考慮しなければならないことは人工肺における場合と同様である。外部物質交換器具は肺のあった空間内に必ずしも収まる必要はない。それゆえ、サイズは殆ど拘束されない。しかし、携帯性を考慮すれば小さいサイズが望ましく、体の外に血液を出す量は最小にするのが好ましい。目的は、小型化、断熱化、そして血液を冷やさないように体に近い位置に設置することである。大きな装置で、大量の血液を外へ出すと、付加的に加熱及び温度コントロールが必要になる。このように、外部呼吸補助装置は体内の人工肺装置よりも有意に大きくなることは望ましくない。空気により運ばれるチリや、感染症のおそれを最小にするため、外部呼吸補助装置にはきれいな空気を供給すべきである。血液ポンプは血液の搬出を最小にするための設計をすべきである。血液を含むチューブを絞るようなぜん動性のポンプはこの要求に応える。他の低容積ポンプも可能である。物質交換器具の血液および空気側の圧力低下を抑えること（内部装置にあっても同様であるが）は重要である。圧力低下の抑制はポンプからの力をほとんど要求せず、携帯の電源の重量も小さくできる。もちろん安全性の利点もある。例えば、通過する空気圧が低いと、血流中への空気の混入のおそれを防止し、装置の完全性も要求されない。
【０１００】
外部物質交換器具を通して流れる血液の恒常性は望ましいことである。この目的のために、血液の流れに応答するシンプルなフローコントローラが望ましい。血液の流速は代謝酸素要求量の測定により与えられる。コントローラは空気の流れもまた調整し、空気／血液の流速を酸素と二酸化炭素の望ましいレベルに維持することができる。心臓の速さはおよそ血液の流速を示す。（人によるが、心臓の一鼓動当たりおよそ１００ｍｌ流れる。）従って、鼓動を検知することによりポンプの速度（空気および血液ともに）をコントロールすることができる。
【０１０１】
血液の抽出と送出の位置は同じ静脈において近いほうがよい。その利点として：（１）静脈や動脈は血液の不足がない。（２）心臓や肺を通って流れる血液は減らされてはならない。（３）心臓は酸素が欠乏してはならない。（４）静脈への入り口は一つであることで装置から固定、取り外しが容易である。特に、一つの入り口であることで以上の利益がえられる。そのような一つの入り口の装置は、流路が２つの単一の柔軟な導管構造により達成できる。例えば、断面がほぼ半円の二つの流路を含む管路が用いられる。また、二つの同心状のチューブでもよい。同心状のチューブは、外側を抽出血液が、内側を送出血液が流れるものが望ましい。好ましくは、抽出の先端が同心状チューブ（例えば図４に示す）の端部に埋植されている。外側のチューブに孔、またはメッシュがあり、血液の抽出ポイントとなる。抽出された血液は外部のチューブを流れたのち逆方向に戻ってくる。戻される（送出）血液は、抽出された静脈を流れる血液と同じ方向に流れてくる。戻り口におけるチューブにはテーパが施されているのが望ましく、それにより、静脈中の残余の血液と混合し、同様な平均速さで流れるからである。（残余の血流は心臓の鼓動によりパルス状に流れている）同心状のチューブは温度コントロールの面でも利点がある。外部呼吸補助装置が多くの熱を奪っても、物質交換器具の端部において、外側のチューブから血液が現れる位置で熱伝導性の良い材質で内側のチューブを形成することができる。もし、外部器具で熱が失われても、冷えた血流は外側チューブで血液を抽出する位置での新鮮な血液により暖められる。こうして、静脈の血液と同程度の温度の血液を送り届けることができる。外部交換器具が低い温度でかつ熱を奪わないように外側の流れも同様に保温される。
【０１０２】
好ましくは、抽出ポイントは送出ポイントのやや上流にある。例えば、大静脈システムにおいて、静脈に挿入し抜き取ることができるように抽出部／送出部の先端における外側表面が設計される。その設計は、装置の撤去の場合も大手術を必要としない。このように、外部呼吸補助装置は容易な可逆性を有する。同心状でなく、抽出・送出路が並んで形成されている場合でも、同様な設計が適用される。
【０１０３】
“外部呼吸補助および人工肺の物質移動”部を参照すると、全空気の流速およびいくらかの再循環率の調整によって、血液の酸素および二酸化炭素濃度が調整可能である。従来の計算により、全体の流速と再循環率の間の最適な関係を与えると予想される。それゆえ、一つのセンサの読み込みだけで、すべての必要な流れをコントロールすることができる。
【０１０４】
中間呼吸補助装置設計上の考慮
この場合、１以上の物質交換器具は体の内部に固定される。血液は患者自身の循環器系による交換器に運ばれる。面積や圧力低下に関する考察は外部呼吸補助、内部呼吸補助について同様である。空気は外部空気ポンプに接続されたチューブによって交換器に導入される。内部交換器から接続された管は、体内で消費された空気を外に運び出す。空気の流速は外部呼吸補助装置によって制御される。外部呼吸補助装置で説明したように、消費された空気の一部を再利用することもできる。
【０１０５】
好ましい流れのパターン
出願人は交換器内での流れのパターンについて、空気および血液の流速が、自然な呼吸における酸素／二酸化炭素の関係を与えるように設定することが好ましいと考える。適切な関係は、“呼吸補助装置および人工肺中の物質交換”下において議論される。流れのパターンは逆流、順流、再循環の組み合わせが好ましい。自然な血液の酸素／二酸化炭素濃度の関係は維持されるべきである。何故なら、体は、主として血中の二酸化炭素濃度を基にコントロールされるからである。（第二のコントロールもまたある）。血中の酸素レベルを制御する自然な制御メカニズムを可能にするために、二酸化炭素レベルを検出することは所望の酸素レベルを維持することに相当する。例えば、普通の呼吸において、血中の二酸化炭素の平衡分圧は５．５ｋＰａで、血中の酸素の平衡分圧１２ｋＰａに相当する。さらに、この酸素レベルは、新鮮な動脈血中で求められる値と同じである。従って、器具によって、５．５ｋＰａの二酸化炭素分圧が１２ｋＰａの酸素レベルに相当するように調整すべきである。体が二酸化炭素分圧５．５ｋＰａに達するように調整されるとき、所望の酸素レベルが実際に与えられる。計算上の数値が正確に達成される必要はない。なぜなら体は相関関係の変動を補正して目的とする二酸化炭素レベルに調整することができるからである。（これらの補正は肺機能がゆっくりと悪化したときも自然に起こる。同様に、移植されたあとでも肺機能の改善は数日にして起こるのである。）しかし、該関係は単調に減少しなければならない。酸素濃度の増加は、二酸化炭素濃度の減少に付随して起こる。正確な流れのパターンは、交換器を通過した血液の組成により変化させることが好ましい。全ての血液が交換器を通過したところで、交換器からの相関が自然な相関関係に近づくように構成されなければならない。交換器を通過したところの血液の一部は、二酸化炭素濃度がかなり低いが、循環器系の残された血液により希釈されることで酸素化された血液が適切な状態になる。（この状況において、高い酸素濃度が適当でもある）。アカウント（Account）は肺のいかなる残余の機能にもかかわることがある。
【０１０６】
器具は、特に外部呼吸補助装置または中間呼吸補助装置において、体の酸素要求を検出するコントローラを含むことが好ましい。コントローラは典型的には酸素が要求されたときは交換速度を速め、酸素の要求が少ないときは交換速度が減速するように制御する。制御は鼓動の速度または呼吸速度を検出することにより可能である。酸素（および二酸化炭素の除去）の供給は患者の要求により調整される。患者自身の自然な応答がその必要性を示すのである。呼吸制御のための主たる感知は、二酸化炭素を検出することである。従って、二酸化炭素／酸素の関係を（上述のように）自然なものと一致させることは重要である。
【０１０７】
これまでに述べたことは発明を理解するためにのみ用いられ、更なる変更、修飾、改善をも含まれることを理解されるべきである。
【０１０８】
これらの記載および請求項が一部を形成する適用について、いかなる後願に関する優先権の基礎として用いられうる。この後願の請求項は、いかなる特徴、そこに記載されている特長の組み合わせを示すことができる。それらは、製品、方法、または使用の形式の請求項であり、限定されるものではないが請求項の一つ以上を含有できる。
【図面の簡単な説明】
【０１０９】
【図１】図１は、空気／血液の物質交換器具を示す概略図である。
【図２】図２は、患者の体内に固定された人工肺を示す概略図である。
【図３】図３は、患者に接続される外部呼吸補助装置の概略図である。
【図４】図４は、外部呼吸補助装置から抽出／送出システムを示す概略図である。
【図５】図５は、中間呼吸補助装置を示す概略図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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