(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物およびその塩が開示されている。式中のＡ、Ｒ１、ｍ、Ｒ２、ｎ、Ｒ３、Ｒ４、ｑ、Ｗ１、Ｗ２、Ｒ５およびＲ６は明細書の記載と同じである。該化合物の調製方法およびその医療における使用、例えば、統合失調症または薬物依存の治療における使用も開示されている。
2008501660.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008501660.tif 000150
［式中：
・Ａは５または６員の芳香族複素環あるいは５または６員の複素環であり；
・ｍは０、１、２または３であり；
・Ｒ１は、独立して、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキレンジオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ、ハロＣ１−４アルキルスルホニル、ハロＣ１−４アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルスルホンアミドＣ１−４アルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールＣ１−４アルコキシ、アリールオキシ、アリールチオ、アリールメチル、アロイル、アリールオキシメチル、アリールスルホニル、アリール−ＮＲ’−（ここで、Ｒ’は水素またはＣ１−４アルキルである）、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルＣ１−４アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキシアミド、アリールスルホンアミドＣ１−４アルキル、アリールカルボキシアミドＣ１−４アルキル、アロイルＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルカノイル、基ＮＲ７Ｒ８、Ｒ７ＣＯＮ（Ｒ８）（ＣＨ２）ｒ、Ｒ７Ｒ８ＮＣＯ（ＣＨ２）ｒまたはＲ７Ｒ８ＮＳＯ２（ＣＨ２）ｒ（ここで、ｒは０、１、２、３または４であり、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルであるか、または基ＮＲ７Ｒ８、Ｒ７ＣＯＮ（Ｒ８）（ＣＨ２）ｒ、Ｒ７Ｒ８ＮＣＯ（ＣＨ２）ｒおよびＲ７Ｒ８ＮＳＯ２（ＣＨ２）ｒにて、Ｒ７ＣＯＮＲ８またはＮＲ７Ｒ８は一緒になってアザサイクル中に１個の付加的なＯ、ＮまたはＳ原子を含有していてもよく、（アザサイクルの任意の置換基に含有される炭素原子を含め）３ないし８個の炭素原子を有する４−、５−、６−または７−員のアザサイクリック基を形成する）である；ここで、アリール部分を含有するいずれの基においても、アリール部分はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキレンジオキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、ハロＣ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、Ｒ９Ｒ１０ＮＣＯ（ここで、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであるか、あるいはＲ９Ｒ１０Ｎは一緒になってアザサイクル中に１個の付加的なＯ、ＮまたはＳ原子を含有していてもよく、（アザサイクルの任意の置換基に含有される炭素原子を含め）３ないし８個の炭素原子を有する４−、５−、６−または７−員のアザサイクリック基を形成する）からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよく；
・Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素またはメチルであり；
・ｑは２、３または４であり；
・Ｗ１およびＷ２は、独立して、Ｎ、ＣＨまたは−Ｃ（Ｃ１−４アルキル）−であり；
・Ｒ５は水素またはＣ１−４アルキルであり；
・Ｒ６は式（ａ）または（ｂ）：
【化２】
2008501660.tif 000151
｛式中：
・ＺはＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、５−または６−員の芳香族複素環基または８−ないし１１−員の二環式基であり、そのいずれも、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキレンジオキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ、ハロＣ１−４アルキルスルホニル、ハロＣ１−４アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｒ１３ＳＯ２ＮＲ１４−、Ｒ１３Ｒ１４ＮＳＯ２−、Ｒ１３Ｒ１４Ｎ−、Ｒ１３Ｒ１４ＮＣＯ−、Ｒ１３ＣＯＮＲ１４−および５−または６−員の芳香族複素環基（かかる基はＣ１−２アルキル、ハロＣ１−２アルキルおよびＲ１３Ｒ１４Ｎ−から選択される１個または２個の基で置換されていてもよい）からなる群より選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよく；ここで、相互にオルト位にある置換基は連結して５−または６−員環を形成してもよく；
・Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり、ｔは１、２、３または４であるか、あるいは−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔ−はＣ３−６シクロアルキレンリンカーを形成し；および
・Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであるか、またはＲ１３およびＲ１４は一緒になってＣ３−６アルキレンを形成する｝
で示される基である］
で示される化合物またはその塩。
【請求項２】
ｍが０または１である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がハロゲン、オキソ、シアノ、Ｃ１−４アルキル（メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチルなど）、ハロＣ１−４アルキル（−ＣＦ３、ＣＦ３ＣＨ２−またはペンタフルオロエチルなど）、アセチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル（シクロプロピルメチルなど）、Ｃ３−６シクロアルキル（シクロプロピルなど）、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ、Ｒ７Ｒ８ＮＳＯ２（Ｒ７およびＲ８は、各々、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであるか、あるいはＲ７Ｒ８Ｎが一緒になってアザサイクル中に１個の付加的なＯ、ＮまたはＳ原子を含有していてもよく、３ないし８個の炭素原子を有する、４−、５−、６−または７−員のアザサイクル基を形成する）、ヘテロシクリル、あるいはハロゲン、シアノ、Ｃ１−２アルキル（例えば、メチル）、ハロＣ１−２アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、Ｃ１−２アルコキシ（例えば、メトキシ）、Ｃ１−２アルキレンジオキシ（例えば、メチレンジオキシ）、Ｃ１−３アルカノイル（例えば、アセチル）、Ｃ２アルカノイルアミノ（例えば、アセチルアミノ）、ハロＣ１アルキルスルホニル（例えば、トリフルオロメチルスルホニル）およびメチルスルホニルから選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい５−または６−員の芳香族複素環基である、請求項１または請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３およびＲ４が各存在にて水素である、請求項１、２または３記載の化合物。
【請求項５】
ｑが２または３である、請求項１ないし４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｗ１およびＷ２が共にＮである、請求項１ないし５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５が水素またはメチルである、請求項１ないし６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６が請求項１に記載の式（ａ）で示される基である、請求項１ないし７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
２−メチル−７−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
７−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
２−（１−メチルエチル）−７−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
２−（１−メチルエチル）−７−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
２−（１，１−ジメチルエチル）−７−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
７−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−２−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
７−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
７−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−２−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
８−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
４−メチル−８−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３−ｈ］［３］ベンズアゼピン−３（２Ｈ）−オン；
４−メチル−８−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３−ｈ］［３］ベンズアゼピン−３（２Ｈ）−オン；
２−（シクロプロピルメチル）−７−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
２−（シクロプロピルメチル）−７−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
２−エチル−７−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
２−エチル−７−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
３−メチル−７−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イソキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
３−メチル−７−［３−（｛４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝チオ）プロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イソキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
２−シクロプロピル−７−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
２−メチル−７−（２−｛（４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
８−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−４−（メチルスルホニル）−２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
２−メチル−７−［３−（｛４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝チオ）プロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
７−（３−｛［５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
２−メチル−７−（３−｛（４−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
２−エチル−７−（３−｛［４−メチル−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
２−エチル−７−［３−（｛４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝チオ）プロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
７−（３−｛［５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−２−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
７−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−２−（１−ピペリジニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン−２−アミン；
３−エチル−７−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イソキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−（３−｛（４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン
２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
７−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−２−（ペンタフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
７−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−２−（ペンタフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
３−エチル−１−メチル−７−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−１，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｆ］インダゾール；
２−（１，１−ジフルオロエチル）−７−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
２−（１，１−ジフルオロエチル）−７−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
２−メチル−７−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
２−メチル−７−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
２−エチル−７−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
２−エチル−７−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
１０−ブロモ−２−メチル−７−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
１０−ブロモ−７−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−２−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
１０−ブロモ−２−メチル−７−（４−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝ブチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
１０−ブロモ−２−エチル−７−（４−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝ブチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
１０−ブロモ−７−（４−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝ブチル）−２−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
２，１０−ジメチル−７−（４−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝ブチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
２−エチル−１０−メチル−７−（４−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝ブチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
１０−メチル−７−（４−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝ブチル）−２−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
２，１０−ジメチル−７−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
２−エチル−１０−メチル−７−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
１０−メチル−７−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−２−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
１０−ブロモ−７−（１−メチル−３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−２−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
１０−ブロモ−２−エチル−７−（１−メチル−３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
１０−ブロモ−２−メチル−７−（１−メチル−３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
１０−メチル−７−（１−メチル−３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−２−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
２−（１−メチルエチル）−７−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｆ］イソインドール−１（２Ｈ）−オン；
２−（１−メチルエチル）−７−（４−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝ブチル）−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｆ］イソインドール−１（２Ｈ）−オン
またはその塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物の製法であって、
（ａ）式（ＩＩ）：
【化３】
2008501660.tif 000152
［式中、Ｒ１、ｍおよびＡは請求項１の記載と同じ］
で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化４】
2008501660.tif 000153
［式中、Ｒ３、Ｒ４、ｑ、Ｗ１、Ｗ２、Ｒ５およびＲ６は請求項１の記載と同意義であり、Ｌは脱離基を意味する］
で示される化合物と反応させるか、または
（ｂ）式（ＩＶ）：
【化５】
2008501660.tif 000154
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、ｍおよびｑは請求項１の記載と同意義であり、Ｌは脱離基を意味する］
で示される化合物を、式（Ｖ）：
【化６】
2008501660.tif 000155
［式中、Ｗ１、Ｗ２、Ｒ５およびＲ５は請求項１の記載と同意義である］
で示される化合物と反応させ、
工程（ａ）または工程（ｂ）の後で、
・いずれの保護基を除去してもよく；および／または
・塩を形成させてもよく；および／または
・式（Ｉ）の一の化合物を式（Ｉ）の異なる化合物に変換してもよい
ことを含む、方法。
【請求項１１】
有効量の請求項１ないし９のいずれか一項に記載の化合物を治療の必要な哺乳動物（例えば、ヒト）に投与することを含む、ドーパミンＤ３受容体の調節が有益な病態の治療方法。
【請求項１２】
病態が薬物濫用および／または薬物依存である、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
ドーパミンＤ３受容体の調節が有益な哺乳動物における病態の治療のための医薬の製造における請求項１ないし９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
病態が薬物濫用および／または薬物依存である、請求項１３記載の使用。
【請求項１５】
治療における使用のための請求項１ないし９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
ドーパミンＤ３受容体の調節が有益である哺乳動物における病態の治療における使用のための請求項１ないし９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
薬物濫用および／または薬物依存の治療における使用のための請求項１ないし９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１ないし９のいずれか一項に記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ドーパミンＤ３受容体のモジュレーターとして、特に抗精神病薬としての新規な化合物、その製法、該製法において使用される中間体、該化合物を含有する医薬組成物、および治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＷＯ２００２／４０４７１（SmithKline Beecham）は、ドーパミンＤ３受容体において活性を有する特定のベンゾジアゼピン化合物を開示する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
ドーパミン受容体、特に、ドーパミンＤ３受容体に対してアフィニティーを有する一連の新規な化合物が見出された。これらの化合物は、Ｄ３受容体の調節、特に拮抗作用／阻害が有益な病態の治療にて、例えば、抗精神病薬としての、あるいは薬物依存を治療する可能性を有する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2008501660.tif 000003
【０００５】
［式中：
・Ａは５または６員の芳香族複素環あるいは５または６員の複素環であり；
・ｍは０、１、２または３であり；
【０００６】
・Ｒ１は、独立して、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキレンジオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ、ハロＣ１−４アルキルスルホニル、ハロＣ１−４アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルスルホンアミドＣ１−４アルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールＣ１−４アルコキシ、アリールオキシ、アリールチオ、アリールメチル、アロイル、アリールオキシメチル、アリールスルホニル、アリール−ＮＲ’−（ここで、Ｒ’は水素またはＣ１−４アルキルである）、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルＣ１−４アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキシアミド、アリールスルホンアミドＣ１−４アルキル、アリールカルボキシアミドＣ１−４アルキル、アロイルＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルカノイル、基ＮＲ７Ｒ８、Ｒ７ＣＯＮ（Ｒ８）（ＣＨ２）ｒ、Ｒ７Ｒ８ＮＣＯ（ＣＨ２）ｒまたはＲ７Ｒ８ＮＳＯ２（ＣＨ２）ｒ（ここで、ｒは０、１、２、３または４であり、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルであるか、または基ＮＲ７Ｒ８、Ｒ７ＣＯＮ（Ｒ８）（ＣＨ２）ｒ、Ｒ７Ｒ８ＮＣＯ（ＣＨ２）ｒおよびＲ７Ｒ８ＮＳＯ２（ＣＨ２）ｒにて、Ｒ７ＣＯＮＲ８またはＮＲ７Ｒ８は一緒になってアザサイクル中に１個の付加的なＯ、ＮまたはＳ原子を含有していてもよく、（アザサイクルの任意の置換基に含有される炭素原子を含め）３ないし８個の炭素原子を有する４−、５−、６−または７−員のアザサイクリック基を形成する）である；ここで、アリール部分を含有するいずれの基においても、アリール部分はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキレンジオキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、ハロＣ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、Ｒ９Ｒ１０ＮＣＯ（ここで、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであるか、あるいはＲ９Ｒ１０Ｎは一緒になってアザサイクル中に１個の付加的なＯ、ＮまたはＳ原子を含有していてもよく、（アザサイクルの任意の置換基に含有される炭素原子を含め）３ないし８個の炭素原子を有する４−、５−、６−または７−員のアザサイクリック基を形成する）からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよく；
【０００７】
・ｎは０、１または２であり；
・Ｒ２は、独立して、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、ハロＣ１−２アルキル、ハロＣ１−２アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロまたは基ＮＲ１５Ｒ１６（ここで、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであるか、またはＲ１５およびＲ１６はそれらの結合する窒素原子と一緒になって４ないし８員の環を形成する）であり；
・Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素またはメチルであり；
・ｑは２、３または４であり；
・Ｗ１およびＷ２は、独立して、Ｎ、ＣＨまたは−Ｃ（Ｃ１−４アルキル）−であり；
・Ｒ５は水素またはＣ１−４アルキルであり；
・Ｒ６は式（ａ）または（ｂ）：
【０００８】
【化２】
2008501660.tif 000004
｛式中：
・ＺはＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、５−または６−員の芳香族複素環基または８−ないし１１−員の二環式基であり、そのいずれも、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキレンジオキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ、ハロＣ１−４アルキルスルホニル、ハロＣ１−４アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｒ１３ＳＯ２ＮＲ１４−、Ｒ１３Ｒ１４ＮＳＯ２−、Ｒ１３Ｒ１４Ｎ−、Ｒ１３Ｒ１４ＮＣＯ−、Ｒ１３ＣＯＮＲ１４−および５−または６−員の芳香族複素環基（かかる基はＣ１−２アルキル、ハロＣ１−２アルキルおよびＲ１３Ｒ１４Ｎ−から選択される１個または２個の基で置換されていてもよい）からなる群より選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよく；ここで、相互にオルト位にある置換基は連結して５−または６−員環を形成してもよく；
【０００９】
・Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり、ｔは１、２、３または４であるか、あるいは−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔ−はＣ３−６シクロアルキレンリンカーを形成し；および
・Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであるか、またはＲ１３およびＲ１４は一緒になってＣ３−６アルキレンを形成する｝
で示される基である］
で示される化合物またはその塩を提供する。
【００１０】
式（Ｉ）にて、「−Ｓ−」はチオ（硫黄）を意味する。
「５または６員の芳香族複素環」なる語は、Ｏ、ＮおよびＳより選択される１個、２個、３個または４個、例えば、１ないし３個のヘテロ原子を含有する単環式の５または６員の芳香族複素環をいう。該基が２ないし４個のヘテロ原子を含有する場合、１個はＯ、ＮおよびＳから選択され、残りのヘテロ原子はＮであってもよい。５または６員の芳香族複素環基の例として、ピロリル、ピロリニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、チアジアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、チアジニル、トリアジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルが挙げられる。
【００１１】
「５または６員の複素環」なる語は部分的にまたは全体が飽和されており、その炭素原子の１、２、３、４または５個がＯ、ＳおよびＮより独立して選択されるヘテロ原子で置換されている５または６員の単環式環をいう。全体が飽和の５または６員の単環式環の「ヘテロシクリル」の例として、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチエニル、ジオキサニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルおよびジチアニルが挙げられる。部分的に飽和の５または６員の単環式環の「ヘテロシクリル」の例として、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジルおよび３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニルが挙げられる。
【００１２】
「Ｃ１−４アルキル」なる語は、全ての異性形態において、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルをいう。「Ｃ１−６アルキル」は、上記の基に加えて、ペンチルおよびヘキシルなどの基を包含する。
「アルキレン」なる語は直鎖または分岐鎖の二価の炭化水素ラジカルをいう。Ｃ１−３アルキレン基の例として、メチレン、エチレンおよびｎ−プロピレンが挙げられる。「Ｃ１−４アルキレン」の例として、上記に加えて、ｎ−ブチレンが挙げられる。
「Ｃ１−４アルコキシ」なる語は、１ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ（またはアルキルオキシ）基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシをいう。
【００１３】
「ハロゲン」なる語およびその略語「ハロ」は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）をいう。「ハロ」なる語が別の基の前に使用される場合、該基が１、２または３個のハロゲン原子で置換されていることを示す。例えば、「ハロＣ１−４アルキル」なる語は、トリフルオロメチル、ブロモエチル、トリフルオロプロピルのような基、および上記のＣ１−４アルキル基から誘導される他の基をいい、「ハロＣ１−４アルコキシ」なる語は、トリフルオロメトキシ、ブロモエトキシ、トリフルオロプロポキシ、および上記のＣ１−４アルコキシ基から誘導される他の基をいう。
【００１４】
「Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル」なる語は、Ｃ１−４アルキレン基を介して結合するＣ１−４アルコキシ基をいい、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシエチル、イソプロポキシエチルおよび上記したＣ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルキル基から誘導される別の基をいう。
「Ｃ１−４アルキルチオ」なる語は硫黄原子（−Ｓ−）を介して結合するＣ１−４アルキル基をいう。Ｃ１−４アルキルチオの例として、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオおよびブチルチオが挙げられる。
【００１５】
「Ｃ３−６シクロアルキル」なる語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどの３個ないし６個の炭素原子を有するシクロアルキル基をいう。「Ｃ３−６シクロアルキレン」なる語は、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレンおよびシクロヘキシレンなどの二価のシクロアルキル基をいう。
「Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル」なる語は、シクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、および上記したＣ３−６シクロアルキル基およびＣ１−４アルキル基から誘導される別の基などの、Ｃ１−４アルキレン基を介して結合するシクロアルキル基をいう。
【００１６】
「Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルコキシ」なる語は、シクロプロピルメチレンオキシ、シクロブチルエチレンオキシ、および上記したＣ３−６シクロアルキル基およびＣ１−４アルキル基から誘導される別の基などの、Ｃ１−４アルコキシ基を介して結合するシクロアルキル基をいう。
「アリール」なる語はフェニルあるいは５または６員の芳香族複素環基をいう。５または６員の芳香族複素環基の例として、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリダジル、ピリミジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリルまたはピリミジニルが挙げられる。
【００１７】
「アリールＣ１−４アルキル」なる語は、Ｃ１−４アルキレン基を介して結合するアリール基をいう。Ｃ１−６アルキレン基はいずれの適当な形態であってもよい。アリールＣ１−４アルキルの例として、ベンジル、フェネチル（フェニル−ＣＨ２ＣＨ２−およびフェニル−Ｃ（ＣＨ３）−を含む）および上記したアリール基またはＣ１−４アルキル基より誘導される別の基をいう。
「アリールＣ１−４アルコキシ」なる語は、Ｃ１−４アルコキシ基を介して結合するアリール基をいう。アリールＣ１−４アルコキシの例として、ベンジルオキシ（フェニル−ＣＨ２Ｏ−）およびフェニルエトキシが挙げられる。
【００１８】
「スルホニル」なる語は基−ＳＯ２−をいう。すなわち、「Ｃ１−４アルキルスルホニル」なる語は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、および上記のＣ１−４アルキル基より誘導される別の基を包含する。「ハロＣ１−４アルキルスルホニル」なる語はトリフルオロメタンスルホニルおよびペンタフルオロエチルスルホニルなどの基をいう。「アリールスルホニル」なる語は、フェニルスルホニル、ピリジニルスルホニル、および上記のアリールより誘導される他の基を包含する。
「アリールカルボキシアミド」なる語は、フェニルカルボキシアミドおよびピリジニルカルボキシアミド、および上記のアリール基より誘導される別の基をいう。
「Ｃ１−４アルキレンジオキシ」なる語は、メチレンジオキシ、エチレンジオキシおよび上記のＣ１−４アルキルより誘導される別の基をいう。
【００１９】
「８ないし１１員の二環式基」なる語は、全部で８、９、１０または１１個の炭素原子を含有し、該炭素原子のうち１、２、３、４または５個がＯ、ＳおよびＮから独立して選択されるヘテロ原子によって置換されていてもよい二環式環系をいう。該用語は、両方の環が芳香族である二環系、ならびに一方の環が部分的または完全に飽和されている二環系を包含する。両方の環が芳香族である８ないし１１員の二環式基の例として、インデニル、ナフチニルおよびアズレニルが挙げられる。両方の環が芳香族である１、２、３、４または５個のヘテロ原子を有する８ないし１１員の二環式基の例として、６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロリル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、イミダゾ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、［１，３］チアゾロ［３，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、例えば、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズオキサゾリル、例えば、ベンズオキサゾール−２−イル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ナフトリジニル、キノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、およびイソキノリルが挙げられる。一方の環が部分的または全体が飽和されている１、２、３、４または５個のヘテロ原子を有する８ないし１１員の二環式基の例として、ジヒドロベンゾフラニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリル、ベンゾオキサジニルおよびベンゾアゼピニルが挙げられる。
【００２０】
「８ないし１１員の二環式複素環基」なる語は、全部で８、９、１０または１１個の炭素原子を含有し、該炭素原子のうち１、２、３、４または５個がＯ、ＳおよびＮから独立して選択されるヘテロ原子によって置換されている二環式環系をいう。両方の環が芳香族である８ないし１１員の二環式複素環基の例として、６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロリル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、イミダゾ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、［１，３］チアゾロ［３，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、例えば、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズオキサゾリル、例えば、ベンズオキサゾール−２−イル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ナフトリジニル、キノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニルおよびイソキノリルが挙げられる。環の一方が部分的または全体が飽和されている８ないし１１員の二環式複素環基の例として、ジヒドロベンゾフラニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリル、ベンズオキサジニルおよびベンゾアゼピニルが挙げられる。
【００２１】
「ヘテロシクリル」なる語は、部分的または全体が飽和されており、その炭素原子の１、２、３、４または５個がＯ、ＳおよびＮから独立して選択されるヘテロ原子によって置換されている５または６員の単環式あるいは８ないし１１員の二環式基をいう。全体が飽和された５または６員の単環式環である「ヘテロシクリル」の例として、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチエニル、ジオキサニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルおよびジチアニルが挙げられる。部分的に飽和された５または６員の単環式環である「ヘテロシクリル」基の例として、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジルおよび３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニルが挙げられる。全体が飽和された８ないし１１員の二環式環である「ヘテロシクリル」基の例として、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジニルおよびオクタヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジニルが挙げられる。部分的に飽和された８ないし１１員の二環式環である「ヘテロシクリル」基の例として、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルおよび２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニルが挙げられる。
これらの基のいずれも、いずれかの適当な位置で該分子の残部と結合しうる。
【００２２】
本明細書中で使用される「塩」なる語は、無機もしくは有機酸または塩基から調製される本発明の化合物のいずれかの塩、４級アンモニウム塩および内部形成塩をいう。生理学上許容される塩は、親化合物に比して高い水溶性のために、特に、医学的用途に適当である。かかる塩は、明らかに、生理学上許容されるアニオンまたはカチオンを有さなければならない。本発明の化合物の適宜生理学上許容される塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸など、あるいは有機酸、例えば、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、マレイン酸、コハク酸、カンファー硫酸、イソチオン酸、粘液酸、ゲンチシン酸、イソニコチン酸、糖酸、グルクロン酸、フロ酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン（embonic）酸（パモン酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ステアリン酸、スルフィン酸、アルギン酸、ガラクツロン酸、およびアリールスルホン酸、例えば、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸と形成される酸付加塩；アルカリ金属およびアルカリ土類金属および有機塩基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、リジンおよびプロカインと形成される塩基付加塩；および内部形成塩を包含する。生理学上許容されないアニオンまたはカチオンを有する塩は、生理学上許容される塩の製造のための、および／または非治療的、例えば、インビトロでの状況で用いるための有用な中間体として本発明の範囲内にある。
【００２３】
一の実施形態において、ｍは０または１である。
Ｒ１がアリール部を含有する場合、すなわち、Ｒ１がアリール、アリールＣ１−４アルコキシ、アリールオキシ、アリールチオ、アリールメチル、アロイル、アリールオキシメチル、アリールスルホニル、アリール−ＮＲ’−、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルＣ１−４アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキシアミド、アリールスルホンアミドＣ１−４アルキル、アリールカルボキシアミドＣ１−４アルキル、アロイルＣ１−４アルキルまたはアリールＣ１−４アルカノイルである場合、該アリール部は、例えば：ハロゲン、シアノ、Ｃ１−２アルキル（例えば、メチル）、フルオロＣ１−２アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、Ｃ１−２アルコキシ（例えば、メトキシ）、Ｃ１−２アルキレンジオキシ（例えば、メチレンジオキシ）、Ｃ１−３アルカノイル（例えば、アセチル）、Ｃ２アルカノイルアミノ（例えば、アセチルアミノ）、フルオロＣ１アルキルスルホニル（例えば、トリフルオロメチルスルホニル）およびメチルスルホニルから選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい。例えば、アリール部は所望によりメチルで置換されていてもよい。
【００２４】
Ｒ１が基ＮＲ７Ｒ８、Ｒ７ＣＯＮ（Ｒ８）（ＣＨ２）ｒ、Ｒ７Ｒ８ＮＣＯ（ＣＨ２）ｒまたはＲ７Ｒ８ＮＳＯ２（ＣＨ２）ｒであり、Ｒ７ＣＯＮＲ８またはＲ７Ｒ８Ｎが一緒になって４−、５−、６−または７−員のアザサイクリック基を形成する場合、これは（ｉ）アザサイクルにて１個の付加的なＯ、ＮまたはＳ原子を含有すること、例えばアザサイクリック基が１，４−モルホリン−４−イルであること、および／または（ｉｉ）その炭素原子が炭素数３ないし８のアザサイクリック基に含まれる１個または２個の任意のＣ１−２アルキル置換基を有すること、により特徴付けられる。１個、２個またはそれ以上のフッ素原子が、所望により、該複素環の炭素原子の置換基として含められ得る。「アザサイクリック基」なる語は、１，４−モルホリンおよびピペラジンなどの安定したアザサイクルだけを含み、例えば、１，３−モルホリンは含まないと解釈されるべきである。特に、ピペリジニル、ピロリジニル、１，４−モルホリニル、および対応するα−オキソ−アザサイクル（Ｒ６ＣＯＮＲ７）を含め、飽和状態のアザサイクルを例示として挙げてもよい。
【００２５】
一の実施形態にて、Ｒ１はハロゲン、オキソ、シアノ、Ｃ１−４アルキル（メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチルなど）、ハロＣ１−４アルキル（−ＣＦ３、ＣＦ３ＣＨ２−またはペンタフルオロエチルなど）、アセチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル（シクロプロピルメチルなど）、Ｃ３−６シクロアルキル（シクロプロピルなど）、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ、Ｒ７Ｒ８ＮＳＯ２（Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルであるか、またはＲ７Ｒ８Ｎは一緒になってアザサイクルにて１個の付加的なＯ、ＮまたはＳ原子を含有してもよく、３ないし８個の炭素原子を有する、４−、５−、６−または７−員のアザサイクリック基を形成する）、ヘテロシクリル、あるいはハロゲン、シアノ、Ｃ１−２アルキル（例えば、メチル）、ハロＣ１−２アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、Ｃ１−２アルコキシ（例えば、メトキシ）、Ｃ１−２アルキレンジオキシ（例えば、メチレンジオキシ）、Ｃ１−３アルカノイル（例えば、アセチル）、Ｃ２アルカノイルアミノ（例えば、アセチルアミノ）、ハロＣ１アルキルスルホニル（例えば、トリフルオロメチルスルホニル）およびメチルスルホニルから選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよい、５または６員の芳香族複素環である。
【００２６】
例えば、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニルまたはエチルスルホニル）、ハロＣ１−４アルキルスルホニル（例えば、トリフルオロメチルスルホニル）、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ（例えば、メチルスルホニルオキシ）、ハロＣ１−４アルキルスルホニルオキシ（例えば、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、Ｒ７Ｒ８ＮＳＯ２（Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキル、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニルであるか、またはＲ７Ｒ８Ｎは一緒になってアザサイクルにて１個の付加的なＯ、ＮまたはＳ原子を含有してもよく、３ないし８個の炭素原子を有する、４−、５−、６−または７−員のアザサイクリック基、例えば、ピペリジン−１−イルスルホニル、ピロリジン−１−イルスルホニルまたは１，４−モルホリン−４−イルスルホニルを形成する）、５−または６−員の芳香族複素環またはヘテロシクリル（その各々は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−２アルキル（例えば、メチルまたはトリフルオロメチル）、Ｃ１−２アルコキシ（例えば、メトキシ）、Ｃ１−２アルキレンジオキシ（例えば、メチレンジオキシ）、Ｃ１−３アルカノイル（例えば、アセチル）、Ｃ２アルカノイルアミノ（例えば、アセチルアミノ）、ハロＣ１アルキルスルホニル（例えば、トリフルオロメチルスルホニル）およびメチルスルホニルより選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）より選択される。
【００２７】
適当には、Ｒ１は、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、クロロ、メトキシ、tert−ブチル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、ピロリジン−１−イルスルホニル、１，４−モルホリン−４−イルスルホニル、メチルスルホニルオキシ、ピラジン−２−イル、５−メチル−オキサゾール−２−イルまたは５−メチル−イソキサゾール−３−イルである。
【００２８】
一の実施形態において、ｎは０である。
一の実施形態において、Ａは５−または６−員の芳香族複素環、例えば、オキサゾール、チアゾールまたはインダゾールである。
もう一つ別の実施形態において、Ａは、例えば、モルホリンまたはピロリジンなどの５ないし６員の複素環式環である。
一の実施形態において、ｎは１であり、Ｒ２はフルオロまたはブロモである。
一の実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、各々の場合で水素である。
一の実施形態において、ｑは２または３である。
一の実施形態において、Ｗ１およびＷ２は共にＮである。
一の実施形態において、Ｒ５は水素またはメチルである。
【００２９】
Ｒ６が式（ａ）の基である場合、それは、例えば所望により置換されていてもよいフェニル、キノリニル（例えば、２−、３−、４−、５−または６−キノリニル）、フリル（例えば、２−フリル）、チエニル（例えば、２−チエニル）、ピリジル（例えば、４−ピリジル）、インドリル、ピラゾロピリミジル（例えば、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジル）、シンノリニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、チエノピリジンまたはピロロピリジルなどの所望により置換されていてもよい二環式基である。一の実施形態において、Ｒ５は所望により置換されていてもよいフェニル、例えば置換されていないフェニルまたはフルオロフェニル（例えば、４−フルオロフェニル）、所望により置換されていてもよいキノリニル（例えば、６−キノリニル）、フリル（例えば、２−フリル）、チエニル（例えば、２−チエニル）、ピリジル（例えば、４−ピリジル）、２−メチルキノリニルまたは４−メチル−３−オキサゾール−５−イルである。
【００３０】
Ｒ６が式（ｂ）の基である場合、一例として−（ＣＨ２）−Ｚ、−（ＣＨＣＨ３）−Ｚおよび以下の基：
【化３】
2008501660.tif 000005
が挙げられる。
式（ｂ）中のＺの一例として、式（ａ）中のＺに示される例が挙げられる。
【００３１】
本発明の化合物は、例えば、以下の化合物：
２−メチル−７−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
７−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
２−（１−メチルエチル）−７−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
２−（１−メチルエチル）−７−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
２−（１，１−ジメチルエチル）−７−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
【００３２】
７−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−２−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
７−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
７−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−２−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
８−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
４−メチル−８−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３−ｈ］［３］ベンズアゼピン−３（２Ｈ）−オン；
【００３３】
４−メチル−８−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３−ｈ］［３］ベンズアゼピン−３（２Ｈ）−オン；
２−（シクロプロピルメチル）−７−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
２−（シクロプロピルメチル）−７−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
２−エチル−７−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
２−エチル−７−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
【００３４】
３−メチル−７−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イソキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
３−メチル−７−［３−（｛４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝チオ）プロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イソキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
２−シクロプロピル−７−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
２−メチル−７−（２−｛（４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
８−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−４−（メチルスルホニル）−２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
【００３５】
２−メチル−７−［３−（｛４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝チオ）プロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
７−（３−｛［５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
２−メチル−７−（３−｛（４−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
２−エチル−７−（３−｛［４−メチル−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
２−エチル−７−［３−（｛４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝チオ）プロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
【００３６】
７−（３−｛［５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−２−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
７−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−２−（１−ピペリジニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン−２−アミン；
３−エチル−７−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イソキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−（３−｛（４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン
【００３７】
２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
７−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−２−（ペンタフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
７−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−２−（ペンタフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
３−エチル−１−メチル−７−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−１，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｆ］インダゾール；
２−（１，１−ジフルオロエチル）−７−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
【００３８】
２−（１，１−ジフルオロエチル）−７−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
２−メチル−７−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
２−メチル−７−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
２−エチル−７−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
２−エチル−７−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
【００３９】
１０−ブロモ−２−メチル−７−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
１０−ブロモ−７−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−２−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
１０−ブロモ−２−メチル−７−（４−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝ブチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
１０−ブロモ−２−エチル−７−（４−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝ブチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
１０−ブロモ−７−（４−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝ブチル）−２−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
【００４０】
２，１０−ジメチル−７−（４−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝ブチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
２−エチル−１０−メチル−７−（４−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝ブチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
１０−メチル−７−（４−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝ブチル）−２−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
２，１０−ジメチル−７−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
２−エチル−１０−メチル−７−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
【００４１】
１０−メチル−７−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−２−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
１０−ブロモ−７−（１−メチル−３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−２−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
１０−ブロモ−２−エチル−７−（１−メチル−３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
１０−ブロモ−２−メチル−７−（１−メチル−３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
１０−メチル−７−（１−メチル−３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−２−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン；
２−（１−メチルエチル）−７−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｆ］イソインドール−１（２Ｈ）−オン；
２−（１−メチルエチル）−７−（４−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝ブチル）−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｆ］イソインドール−１（２Ｈ）−オン
およびその塩を包含する。
【００４２】
医薬に用いるためには、本発明の化合物の塩が医薬上（すなわち、生理学上）許容されなければならないことが分かるであろう。適当な医薬上許容される塩は当業者にとって明らかであり、例えば、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸；および有機酸、例えばコハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸で形成される酸付加塩を包含する。医薬上許容されない他の塩、例えばシュウ酸塩も、例えば本発明の化合物の単離にて用いることができ、この塩も本発明の範囲内に含まれる。本発明の化合物の溶媒和物、水和物、複合体およびプロドラッグも本発明の範囲内に含まれる。
本発明の特定の化合物は一または複数の当量の酸との酸付加塩を形成する可能性がある。本発明は可能性のあるすべての化学量論的および非化学量論的な形態をその範囲内に含むものである。
【００４３】
本発明において包含される特定の基／置換基は異性体として存在していてもよい。本発明は、その範囲内に、ラセミ体、エナンチオマー、互変体およびその混合物を包含するかかる異性体の全てを包含する。式（Ｉ）の化合物に含まれる特定の置換された芳香族複素環式環は一または複数の互変形態にて存在してもよい。本発明は、その範囲内に、混合物を含め、かかる互変形態の全てを包含する。
【００４４】
好ましい化合物は分子量が８００以下である。分子量が６００以下の化合物がさらに好ましい。一般に、限定するものではないが、かかる化合物は、より大きな経口バイオアベイラビリティーを有していてもよく、時折、より高い溶解性および／または脳浸透性を有していてもよい。分子量は、溶媒和物を形成していない遊離塩基の化合物のものをいい、付加塩、溶媒（例えば、水）分子、インビボで切断されるプロドラッグ分子の部分などによって寄与されるいずれの分子量も除外される。
【００４５】
一般に、本発明の化合物または塩は、それ自体または水中で化学的にあまりに不安定な化合物（もし、存在するならば）を除外するものと解釈されるべきである。それらは、全ての投与経路、経口、非経口またはその他の経路による医学的使用に明らかに不適当である。かかる化合物は化学者に既知である。しかし、エクスビボで安定であり、哺乳動物（例えば、ヒト）の体内で本発明の化合物に変換可能なプロドラッグまたは化合物は包含される。
【００４６】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製法であって、
（ａ）式（ＩＩ）：
【化４】
2008501660.tif 000006
［式中、Ｒ１、ｍおよびＡは式（Ｉ）の記載と同じ］
で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化５】
2008501660.tif 000007
［式中、Ｒ３、Ｒ４、ｑ、Ｗ１、Ｗ２、Ｒ５およびＲ６は式（Ｉ）の記載と同じであり、Ｌは脱離基を意味する］
で示される化合物と反応させるか；または
【００４７】
（ｂ）式（ＩＶ）：
【化６】
2008501660.tif 000008
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、ｍおよびｑは式（Ｉ）の記載と同じであり、Ｌは脱離基を意味する］
で示される化合物を、式（Ｖ）：
【化７】
2008501660.tif 000009
［式中、Ｗ１、Ｗ２、Ｒ５およびＲ６は式（Ｉ）の記載と同じである］
で示される化合物と反応させ、
【００４８】
工程（ａ）または工程（ｂ）の後で、
・いずれの保護基を除去してもよく；および／または
・塩を形成させてもよく；および／または
・式（Ｉ）の一の化合物を式（Ｉ）の異なる化合物に変換してもよい
ことを含む、方法を提供する。
【００４９】
工程（ａ）中の式（ＩＩ）の化合物における脱離基Ｌは、例えば塩素などのハロゲンである。本発明の方法は、Ｎ−アルキル化についての一般的条件を用いて行うことができる。例えば、Ｌが塩素などのハロゲンである場合、該反応は、ＤＭＦなどの適当な溶媒中、６０℃付近などの適当な温度で、炭酸カリウムなどの塩基を用い、ヨウ化ナトリウムなどのヨウ化源の存在下で行うことができる。また、Ｌは、例えばＣ１−４アルキルスルホニルオキシ（例えば、メタンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシ）などのスルホニルオキシ基、あるいはアリールスルホニルオキシ（ここで、アリールは置換されていてもよいフェニル、例えば、パラ−トルエンスルホニルオキシ）であってもよい。
【００５０】
工程（ｂ）中の脱離基Ｌは上記した式（ＩＩ）の化合物について記載されているとおりである。当業者であれば式（Ｖ）の化合物は最終的な互変異性型により置き換えられることが分かるであろう。例えば、Ｌが塩素などのハロゲンである場合、該反応は、ＤＭＦなどの適当な溶媒中、適当な温度、例えば約８０℃で、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基を用い、ヨウ化ナトリウムなどのヨウ化源の存在下で行うことができる。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物は、
・Ａの一の形態（例えば、ラクトン）をＡの異なる形態（例えば、Ｎ−アルキルラクタム）に変換する；または
・一のＲ１（例えば、Ｃｌ）を異なるＲ１（例えば、ＮＲ７Ｒ８）と置き換える
などの、当業者に公知の適当な方法により式（Ｉ）の別の化合物に変換され得る。
【００５２】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物は、本明細書に開示されている方法により、文献公知の方法により製造されてもよく、あるいは商業上入手可能である。例えば、式（ＶＩ）：
【化８】
2008501660.tif 000010
の化合物は、適当なＲ１基を含有するカルボン酸塩化物誘導体と反応し、つづいてトリフルオロ酢酸で処理され、加熱されて、式（ＩＩ）の化合物（Ａは２−置換オキサゾールである）を形成する。
【化９】
2008501660.tif 000011
【００５３】
式（ＩＩＩ）の化合物は、上記した式（Ｖ）の化合物を、式（ＶＩＩ）：
【化１０】
2008501660.tif 000012
［式中、Ｒ３、Ｒ４およびｑは式（Ｉ）の記載と同じ、ＬおよびＸは独立して脱離基を意味する］
で示される化合物と反応させることにより調製される。ＬおよびＸについての適当な脱離基は、ＣｌまたはＢｒなどのハロゲン、またはＣ１−４アルキルスルホニルオキシ（例えば、メタンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシ）などのスルホニルオキシ基；あるいはアリールスルホニルオキシ（アリールは置換されていてもよいフェニル、例えばパラ−トルエンスルホニルオキシである）であってもよい。
【００５４】
式（ＩＶ）の化合物は、例えば、式（ＩＩ）の化合物を式（ＶＩＩＩ）の化合物と反応させることにより調製され得る。
式（Ｉ）の化合物は、ドーパミン受容体、特にＤ３受容体に対してアフィニティーを示すことが判明し、精神病的症状などの、かかる受容体の調節を必要とする病態の治療にて有用であると考えられる。式（Ｉ）の化合物の多くは、また、ドーパミンＤ２受容体よりもＤ３受容体に対して大きなアフィニティーを有することが判明した。
【００５５】
現在利用可能な抗精神病剤（神経弛緩剤）の治療効果は、一般に、Ｄ２受容体の遮断によって発揮されると考えられるが、この機構はまた、多くの神経弛緩剤に伴う望ましくない錐体外路副作用（ｅｐｓ）の原因であるとも考えられる。理論により拘束するつもりはないが、近年特徴付けられたドーパミンＤ３受容体の遮断が有意なｅｐｓを伴うことなく有益な抗精神病活性をもたらしうることが示唆された（例えば、Sokoloffら、Nature，1990；347：146-151；およびSchwartzら、Ｃｌinical Neuropharmacology，Vol 16，No．4，295-314，1993参照）。したがって、本発明の好ましい化合物は、ドーパミンＤ２受容体よりもドーパミンＤ３受容体に対して高いアフィニティー（例えば、＞１０倍または＞１００倍高い）を有するものである（かかるアフィニティーは、標準的な方法、例えば、クローン化ドーパミン受容体を用いて測定することができる（本明細書参照））。該化合物は、有利には、Ｄ３受容体の選択的モジュレーターとして使用されうる。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物は、濫用薬物、例えば、アルコール、コカイン、アヘン、ニコチン、ベンゾジアゼピンからの離脱症状およびオピオイドによって誘導される耐性の阻害を包含する薬物依存の全ての態様の治療に使用されうる。さらに、式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩および溶媒和物は、渇望を減少させるために使用してもよく、したがって、薬物渇望の治療において有用であろう。薬物渇望は、以前に消費した向精神物質を自己投与したいという欲求として定義付けることができる。薬物渇望の発現および維持には、以下の３つの主要な要因が関与する：（１）薬物離脱の間の不快な状態が負の強化作因として機能して、渇望に至る；（２）薬物要求または渇望の制御中、薬物の影響に付随する環境刺激がより強力になる（増感）；および（３）高揚作用を促進し、使用中止の間の不快な状態を緩和する薬物の能力の認識（記憶）。渇望は、個体が薬物濫用を止められないことの原因であり、したがって、薬物依存の発現および維持に有意に寄与する。
【００５７】
本発明の脈絡内で、本明細書中で使用される適応症を記載する語は、アメリカ精神病医学会（the American Psychiatric Association）によって出版された精神障害の診断および統計学的マニュアル（the Diagnostic and Statistical Ｍanual of Ｍental Disorders）第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）および／または国際疾患分類（the International Ｃｌassification of Diseases）第１０版（ＩＣＤ−１０）において分類される。本明細書中に挙げられた障害の種々のサブタイプは、本発明の一部として意図される。下記に列挙した疾患の後ろの括弧内の数字は、ＤＳＭ−ＩＶにおける分類コードを示す。
【００５８】
物質依存、物質渇望および物質濫用などの物質使用障害；物質中毒、物質離脱、物質誘導性せん妄、物質誘導性持続性認知症、物質誘導性持続性健忘障害、物質誘導性精神障害、物質誘導性気分障害、物質誘導性不安障害、物質誘導性性的機能不全、物質誘導性睡眠障害および幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）などの物質誘導性障害；アルコール依存（３０３．９０）、アルコール濫用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール離脱（２９１．８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘導性持続性認知症、アルコール誘導性持続性健忘障害、アルコール誘導性精神障害、アルコール誘導性気分障害、アルコール誘導性不安障害、アルコール誘導性性的機能不全、アルコール誘導性睡眠障害および不特定のアルコール関連障害（２９１．９）などのアルコール関連障害；アンフェタミン依存（３０４．４０）、アンフェタミン濫用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン離脱（２９２．０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘導性精神障害、アンフェタミン誘導性気分障害、アンフェタミン誘導性不安障害、アンフェタミン誘導性性的機能不全、アンフェタミン誘導性睡眠障害および不特定のアンフェタミン関連障害（２９２．９）などのアンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害；カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン誘導性不安障害、カフェイン誘導性睡眠障害および不特定のカフェイン関連障害（２９２．９）などのカフェイン関連障害；大麻依存（３０４．３０）、大麻濫用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒せん妄、大麻誘導性精神障害、大麻誘導性不安障害および不特定の大麻関連障害（２９２．９）などの大麻関連障害；コカイン依存（３０４．２０）、コカイン濫用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン離脱（２９２．０）、コカイン中毒せん妄、コカイン誘導性精神障害、コカイン誘導性気分障害、コカイン誘導性不安障害、コカイン誘導性性的機能不全、コカイン誘導性睡眠障害および不特定のコカイン関連障害（２９２．９）などのコカイン関連障害；幻覚剤依存（３０４．５０）、幻覚剤濫用（３０５．３０）、幻覚剤中毒（２９２．８９）、幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘導性精神障害、幻覚剤誘導性気分障害、幻覚剤誘導性不安障害および不特定の幻覚剤関連障害（２９２．９）などの幻覚剤関連障害；吸入剤依存（３０４．６０）、吸入剤濫用（３０５．９０）、吸入剤中毒（２９２．８９）、吸入剤中毒せん妄、吸入剤誘導性持続性認知症、吸入剤誘導性精神障害、吸入剤誘導性気分障害、吸入剤誘導性不安障害および不特定の吸入剤関連障害（２９２．９）などの吸入剤関連障害；ニコチン依存（３０５．１）、ニコチン離脱（２９２．０）および不特定のニコチン関連障害（２９２．９）などのニコチン関連障害；オピオイド依存（３０４．００）、オピオイド濫用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド離脱（２９２．０）、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘導性精神障害、オピオイド誘導性気分障害、オピオイド誘導性性的機能不全、オピオイド誘導性睡眠障害および不特定のオピオイド関連障害（２９２．９）などのオピオイド関連障害；フェンシクリジン依存（３０４．６０）、フェンシクリジン濫用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘導性精神障害、フェンシクリジン誘導性気分障害、フェンシクリジン誘導性不安障害および不特定のフェンシクリジン関連障害（２９２．９）などのフェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害；鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤依存（３０４．１０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤濫用（３０５．４０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒（２９２．８９）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱（２９２．０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性認知症、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性健忘障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性精神障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性気分障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤不安障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性性的機能不全、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性睡眠障害および不特定の鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害（２９２．９）などの鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害；多物質依存（３０４．８０）などの多物質関連障害；およびアナボリックステロイド、硝酸塩吸入剤および亜酸化窒素などの他の（または未知の）物質関連障害を含む物質関連障害。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物は、精神障害の治療にて使用の可能性がある。本発明の文脈内では、「精神障害」なる語は、サブタイプ妄想型（２９５．３０）、解体型（２９５．１０）、緊張型（２９５．２０）、鑑別不能（undifferentiated）型（２９５．９０）および残遺型（２９５．６０）を包含する統合失調症；統合失調症様障害（２９５．４０）；サブタイプ双極型および抑鬱型を包含する統合失調性感情障害（２９５．７０）；サブタイプ恋愛（Ｅｒｏｔｏｍａｎｉｃ）型、誇大（Ｇｒａｄｉｏｓｅ）型、嫉妬（Ｊｅａｌｏｕｓ）型、迫害（Ｐｅｒｓｅｃｕｔｏｒｙ）型、身体（Ｓｏｍａｔｉｃ）型、混合（Ｍｉｘｅｄ）型および不特定（Ｕｎｓｐｅｃｉｆｉｅｄ）型を包含する妄想障害（２９７．１）；簡単な精神障害（２９８．８）；共通の精神障害（２９７．３）；妄想を伴うサブタイプおよび幻覚を伴うサブタイプを包含する一般的健康状態に起因する精神障害；妄想を伴う（２９３．８１）および幻覚を伴う（２９３．８２）サブタイプを包含する物質誘導性精神障害；および不特定の精神障害（２９８．９）を包含する。
【００６０】
さらには、該化合物はパーキンソン病の補助療法として、特に、Ｌ−ＤＯＰＡおよび可能性のあるドーパミン作動性アゴニスト等の化合物を用いる治療において、長期にわたりこれらを使用して治療した場合に経験される副作用を減らすための補助療法としての有用性を有することができる（例えば、Schwartzら、Brain Res． Reviews， 1998， 26， 236-242を参照のこと）。Ｄ３受容体の局在性から、該化合物が、Ｄ３受容体の関与が示唆された物質濫用の治療に対する有用性も有することが考えられる（例えば、Levant、1997、Pharmacol． Rev．， 49， 231-252を参照のこと）。かかる物質乱用の例は、アルコール、コカイン、ヘロインおよびニコチン濫用を包含する。該化合物によって治療されうる他の病態は、パーキンソン病、神経弛緩薬誘導性パーキンソン症候群および遅発性ジスキネジアなどの異常運動障害（dyskinetic disorder）；鬱病；不安症；記憶障害を包含する認識障害、例えば、アルツハイマー病；摂食障害；性的機能不全；睡眠障害；嘔吐；運動障害；強迫障害；健忘症；攻撃；自閉症；眩暈；認知症；概日リズム障害および胃運動性障害、例えば、ＩＢＳを包含する。
【００６１】
さらなる態様において、本発明は、ドーパミン受容体（特にドーパミンＤ３受容体）の変調（特に拮抗／阻害）が有益な病態を治療する方法であって、治療の必要な哺乳動物（例えば、ヒト）に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上（すなわち、生理学上）許容される塩を投与することを含む方法を提供する。かかる病態は、特に、精神病／精神病的状態、例えば、統合失調症、および物質濫用および／または薬物依存を包含する。
本発明はまた、哺乳動物におけるドーパミン受容体（特にドーパミンＤ３受容体）の変調（特に拮抗／阻害）が有益な病態の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【００６２】
本発明は、また、哺乳動物におけるドーパミン受容体（特にドーパミンＤ３受容体）の変調（特に拮抗／阻害）が有益な病態の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
一の実施形態において、本発明のＤ３アンタゴニストは、精神病、例えば、統合失調症の治療において、または物質濫用および／または薬物依存の治療において使用される。
かくして、またさらなる態様において、本発明は、治療の必要な哺乳動物（例えば、ヒト）に、有効量の本明細書中に記載される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む精神病的状態（例えば、統合失調症）または物質濫用の治療法を提供する。
【００６３】
また、哺乳動物における精神病的状態（例えば、統合失調症）または物質濫用および／または薬物依存の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用が提供される。
また、哺乳動物における精神病的状態（例えば、統合失調症）または物質濫用および／または薬物依存の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。
また、例えば本明細書中に記載の病態のいずれかの治療において有用な、哺乳動物において活性な治療物質として有用な式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。
【００６４】
「治療」なる語は、関連する病態によって適宜、予防を包含する。
医薬における使用のために、本発明の化合物は、通常、標準的な医薬組成物として投与される。したがって、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上（すなわち、生理学上）許容される誘導体および医薬上（すなわち、生理学上）許容される担体を含んでなる医薬組成物を提供する。該医薬組成物は、本明細書中に記載の病態のいずれかの治療において有用でありうる。
式（Ｉ）の化合物は、いずれかの便利な方法によって、例えば、経口、非経口（例えば、静脈内）、バッカル、舌下、経鼻、経直腸または経皮投与によって投与され、それに応じて適応させた医薬組成物であってもよい。
【００６５】
経口投与された場合に活性な式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩は、液体または固体、例えば、シロップ、懸濁液またはエマルジョン、錠剤、カプセルおよびロゼンジとして処方することができる。
液体処方は、一般に、適当な液体担体、例えば、水、エタノールまたはグリセリンなどの水性溶媒、またはポリエチレングリコールまたは油などの非水性溶媒中における該化合物またはその医薬上許容される塩の懸濁液または溶液からなる。該処方は、また、懸濁化剤、保存料、フレーバー剤または着色料を含有していてもよい。
錠剤形態の組成物は、固形処方の調製に慣用的に使用されるいずれか適当な医薬担体を用いて調製することができる。かかる担体の例には、ステアリン酸マグネシウム、澱粉、ラクトース、シュークロースおよびセルロースが挙げられる。
【００６６】
カプセル形態の組成物は、慣用的なカプセル化手法を用いて調製できる。例えば、活性成分を含有するペレットを標準的な担体を用いて調製することができ、次いで、ハードゼラチンカプセル中に充填することができる。別法では、いずれか適当な医薬担体、例えば、水性ガム、セルロース、珪酸塩または油を用いて分散液または懸濁液を調製することができ、該分散液または懸濁液を次いで、ソフトゼラチンカプセル中に充填することができる。
典型的な非経口組成物は、滅菌水性担体または非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油、またはゴマ油中における該化合物またはその医薬上許容される塩の溶液または懸濁液からなる。別法では、該溶液を凍結乾燥し、次いで、投与直前に適当な溶媒で復元することができる。
【００６７】
経鼻投与のための組成物は、好都合には、エーロゾル、滴剤、ゲルおよび散剤として処方してもよい。エーロゾル製剤は、典型的には、医薬上許容される水性または非水性溶媒中の活性物質の溶液または微細懸濁液を含み、通常、噴霧装置で使用するためのカートリッジまたはリフィルの形態をとることができる密封容器中の滅菌形態で単回投与量または複数回投与量で提供される。別法では、密閉容器は、容器の内容物が空になるとすぐに処分することが意図される単回投与鼻吸入器または計量バルブを備え付けたエーロゾルディスペンサーのような単一の投薬装置であってもよい。投薬形態がエーロゾルディスペンサーを含む場合、それは、圧縮空気のような圧縮ガスまたはフルオロクロロ炭化水素のような有機噴射剤であり得る噴射剤を含有するであろう。エーロゾル投薬形態はまた、ポンプ噴霧器の形態をとることもできる。
【００６８】
バッカルまたは舌下投与に適当な組成物は、活性成分がショ糖およびアラビアガム、トラガカントガム、またはゼラチンおよびグリセリンのような担体と共に処方されているところの錠剤、ロゼンジおよびトローチを包含する。
経直腸投与用組成物は、好都合には、ココア脂などの通常の坐剤基剤を含有する坐剤の形態である。
経皮投与に適する組成物は、軟膏、ゲルおよびパッチを包含する。
【００６９】
一の実施形態において、該組成物は、単位投与形態、例えば、錠剤、カプセルまたはアンプルである。
経口投与のための各投薬単位は、例えば、１ないし２５０ｍｇ（非経口投与の場合、例えば０．１〜２５ｍｇを含有する）の式（Ｉ）の化合物または遊離塩基として計算されたその医薬上許容される塩を含有する。
【００７０】
本発明の医薬上許容される化合物は、通常、例えば、式（Ｉ）の化合物または遊離塩基として計算されたその医薬上許容される塩の１ｍｇないし５００ｍｇ、例えば１０ｍｇないし４００ｍｇ、例えば、１０ないし２５０ｍｇの経口投与量、または０．１ｍｇないし１００ｍｇ、例えば０．１ｍｇないし５０ｍｇ、例えば、１ｍｇないし２５ｍｇの静脈内、皮下または筋内投与量で、該化合物を一日に１〜４回投与する一日の投与計画（成人患者用）において投与されるであろう。適当には、該化合物は、連続的治療の期間、例えば、１週間以上投与されるであろう。
【００７１】
生物学的試験方法
クローン化ドーパミン（例えば、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４）受容体に対する結合実験
本発明の化合物のヒトＤ２／Ｄ３／Ｄ４ドーパミン受容体に対して選択的に結合する能力は、クローン化受容体との結合を測定することで明らかにすることができる。試験化合物の［１２５Ｉ］−ヨードスルピリドのヒトＤ２／Ｄ３ドーパミン受容体への結合および［３Ｈ］−ＹＭ−０９１５１のＣＨＯ細胞にて発現させたＤ４ドーパミン受容体への結合の置換についての阻害定数（Ｋｉ）を次のように測定した。細胞系は細菌、真菌およびマイコプラズマの汚染物を含まないことが明らかにされており、その各々のストックを液体窒素中で凍結貯蔵した。培養物を単層として、または標準細胞培地中に懸濁させて増殖させた。細胞を（単層より）こすり落とすか、（懸濁培養液から）遠心分離に付して回収し、リン酸緩衝セイラインに２回または３回懸濁させて洗浄し、つづいて遠心分離で集めた。細胞ペレットを−８０℃で凍結貯蔵した。粗細胞膜を均質化し、つづいて高速遠心分離に付して調製し、そして得られたクローン化受容体を放射性リガンド結合により特徴付けた。
【００７２】
ＣＨＯ細胞膜の調製：  細胞ペレットを室温で穏やかに解凍し、約２０倍の容量の氷冷抽出緩衝液に再懸濁させた；５ｍＭ  ＥＤＴＡ、５０ｍＭ  トリズマ（Trizma）プレセット結晶（３７℃でｐＨ７．４）、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭＫＣｌおよび１２０ｍＭ  ＮａＣｌ。該懸濁液をウルトラ−ツーラックス（Ultra-Turrax）を用いて１５秒間目一杯均質化させた。その均質物をソーバル（Sorvall）ＲＣ５Ｃ遠心分離機にて４℃で１５分間１８０００ｒｐｍで遠心分離に付した。上澄を捨て、均質物を抽出緩衝液に再び懸濁させ、ついで遠心分離を繰り返した。最終ペレットを５０ｍＭ  トリズマ・プレセット結晶（３７℃でｐＨ７．４）に再び懸濁させ、１ｍｌのアリコート管中、−８０℃で貯蔵した（Ｄ２＝３．０Ｅ＋０８細胞、Ｄ３＝７．０Ｅ＋０７細胞およびＤ４＝１．０Ｅ＋０８細胞）。蛋白含量をＢＣＡプロトコルおよび標体としてウシ血清アルブミンを用いて測定した（Smith， P． K．ら、Ｍeasurement of protein using bicinchoninic acid． Biochem． 150， 76-85 (1985))。
【００７３】
結合実験：  Ｄ２／Ｄ３細胞膜の粗製物を０．０３ｎＭ［１２５Ｉ］ヨードスルピリド（約２０００Ｃｉ／ミリモル；アメルシャム、英国）と、Ｄ４を０．８ｎＭ  ［３Ｈ］−ＹＭ−０９１５１（約８５Ｃｉ／ミリモル；ＮＥＮ、英国）と、５０ｍＭ  トリズマ・プレセット結晶（３７℃でｐＨ７．４）、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．３（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミンを含有する緩衝液中、試験化合物と一緒にインキュベートした。総容量は０．２ｍｌであり、水浴中、３７℃で４０分間インキュベートした。インキュベーションの後、試料をキャンベラ・パッカード・フィルターメート（Ｃanverra Packard Filtermate）を用いてＧＦ／Ｂウルトラフィルターで濾過し、氷冷した５０ｍＭ  トリズマ・プレセット結晶（３７℃でｐＨ７．４）で４回洗浄した。フィルターでの放射活性をキャンベラ・パッカード・トップカウント・シンチレーション計数器（Ｃanberra Packard Topcount Scintillation counter）を用いて測定した。非特異的結合を１０μＭのＳＫＦ−１０２１６１（ＹＭ−０９１５１）を用いて特定した。競合曲線については、１０個の連続した対数濃度の競合冷却薬物を用いた（希釈範囲：１０μＭ−１０ｐＭ）。競合曲線をエクセル（Excel）にてインフレクション（Inflexion）、反復曲線適合プログラムを用いて解析した。結果をｐＫｉ値として示す（ｐＫｉ＝−ｌｏｇ１０［Ｋｉ］）。
裏付けられた化合物はドーパミンＤ３受容体で７．５−１０．０の範囲内のｐＫｉ値を有する。ｐＫｉの結果は約±０．３−０．５の範囲で正確であると推定されるにすぎない。
【００７４】
クローン化されたドーパミン受容体での機能活性
化合物のヒトＤ２およびヒトＤ３受容体での機能活性（すなわち、作動作用または拮抗作用）を、サイトセンサー・マイクロフィジオメーター（Ｃytosensor Ｍicrophysiometer）を用いて測定され得る（ＭcＣonnell HＭら、Science 1992 257 1906-1912）。マイクロフィジオメーター実験において、細胞（ｈＤ２  ＣＨＯまたはｈＤ３  ＣＨＯ）をウシ胎児血清（ＦＣＳ）含有の培地にて３０００００細胞／キャップで１２ｍｍのトランスウェル（Transwell）インサート（Ｃostar）に接種した。ＦＣＳ不含培地に変える前に、該細胞を５％ＣＯ２中３７℃で６時間インキュベートした。さらに１６−１８時間経過した後、キャップをサイトセンサー・マイクロフィジオメーター（Ｍolecular Devices）のセンサーチャンバーにロードし、該チャンバーを１００μｌ／分の流速で作動培地（２ｍＭグルタミンおよび４４ｍＭ  ＮａＣｌを含有する重炭酸塩不含のダルベッコ修飾イーグル培地）を灌流させた。各ポンプサイクルを９０秒間続けた。ポンプは最初の６０秒間はオンの状態であり、酸性化速度を６８秒と８８秒の間であるとサイトソフト（Ｃytosoft）プログラムを用いて決定した。試験化合物を作動培地で希釈した。アゴニスト活性を決定する実験においては、細胞を半時間の間隔で増加する濃度の推定アゴニストに曝した（ｈＤ２については４．５分、ｈＤ３については７．５分）。７種の濃度の推定アゴニストを用いた。各推定アゴニスト濃度に対するピーク酸性化速度を測定し、Robofitを用いて濃度応答曲線に適合させた［Tilford， N．S．、Bowen， W．P． & Baxter， G． S． 、Br． J． Pharmacol．（1995）、Vol． 115、160P］。アンタゴニスト効能を測定する実験においては、細胞を３０分間隔で５パルスの最大下濃度のキンピロール（quinpirole）（ｈＤ２細胞の場合は１００ｎＭ、ｈＤ３細胞の場合は３０ｎＭ）で処理し、最低濃度の推定アンタゴニストに曝した。次の３０分間の間隔の最後に、細胞を（アンタゴニストを存在させたままで）再びキンピロールでパルス処理し、ついで次の最高アンタゴニスト濃度に曝した。全部で５種の濃度のアンタゴニストを各実験にて使用した。各アゴニスト濃度に対するピーク酸性化速度を測定し、Robofitを用いて濃度阻害曲線に適合させた。
【００７５】
本発明を以下の実施例を用いて説明する。
調製例１：５−｛５−［（３−クロロプロピル）チオ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−２−メチルキノリン
【化１１】
2008501660.tif 000013
【００７６】
１−ブロモ−３−クロロプロパン（２．０ｍｌ）含有のエタノール（６０ｍｌ）中の４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（３．６ｇ、ＷＯ０２／４０４７１の記載に従って製造）に、攪拌しながら水素化ナトリウム（０．６０ｇ、鉱油中６０％）を注意して添加した。該混合物を還流温度で４５分間加熱した。揮発分を減圧下で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−アセトン勾配）に付した。こうして得られた物質を石油エーテル（４０−６０、５０ｍｌ）を添加することで熱ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）から沈殿させ、冷却し、濾過により集めて標記化合物を無色結晶として得た（２．１ｇ）。
【００７７】
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１８（ｄ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，１Ｈ）、７．７６（ｔ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，１Ｈ）、３．７５（ｔ，２Ｈ）、３．５０（ｔ，２Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）、２．３７（ｍ，２Ｈ）。
【００７８】
調製例２：３−［（３−クロロプロピル）チオ］−４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化１２】
2008501660.tif 000014
【００７９】
４−メチル−１，３−オキサゾール−５−カルボン酸エチル（７．０ｇ）を水酸化ナトリウム（８．０ｇ）の水（７０ｍｌ）中溶液と一緒に２時間攪拌した。得られた溶液を氷浴中にて冷却し、ｐＨが２に達するまで激しく攪拌しながら濃水性ＨＣｌをゆっくりと添加した。濾過、少量の冷水での洗浄および乾燥に付してオフホワイト色固体（３．５ｇ）を得た。
この物質（５．４ｇ）をＤＭＦ（６０ｍｌ）中で４−メチル−３−チオセミカルバジド（４．６ｇ）、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−オール（１．１ｇ）、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（８．６ｇ）およびトリエチルアミン（６．２ｍｌ）と１４時間２５℃にて反応させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を水（１５０ｍｌ）中にてＮａＯＨ（８．５ｇ）と一緒に７０℃で３．５時間加熱した。得られた溶液を氷浴中にて冷却し、濃ＨＣｌ水溶液（１７．７ｍｌ）を激しく攪拌しながらゆっくりと添加した。濾過、少量の冷水での洗浄および乾燥に付して黄色粉末（５．３ｇ）を得た。１−ブロモ−３−クロロプロパン（３．７ｍｌ）含有のＥｔＯＨ（６０ｍｌ）中のこの物質（４．８ｇ）に、水素化ナトリウム（１．１ｇ、鉱油中６０％）を攪拌しながら注意して添加した。該混合物を６０℃にて１．５時間加熱した。酢酸（０．１５ｍｌ）を添加し、揮発性物質を減圧下で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−アセトン勾配）に付した。こうして得られた物質をシクロヘキサンでトリチュレートし、標記化合物（６．１ｇ）を淡黄色固体として得た。
【００８０】
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９０（ｓ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，５Ｈ）、３．４０（ｔ，２Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｍ，２Ｈ）。
【００８１】
調製例３：３−｛５−［（３−クロロプロピル）チオ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ピリジン
【化１３】
2008501660.tif 000015
【００８２】
エタノール（６ｍｌ）中の４−メチル−５−（３−ピリジニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（０．４ｇ、ＷＯ０２／４０４７１の記載に従って調製）に、ナトリウムエタノレート（０．８５ｍｌ）を、つづいて１−ブロモ−３−クロロプロパン（０．３１ｍｌ）を攪拌しながら注意して添加した。該混合物を９０℃で１時間加熱した。ｐＨが４になるまで酢酸を室温にて添加した。減圧下で溶媒を除去した後、残渣をＮａＨＣＯ３（飽和）およびＤＣＭの間に分配した。有機層を集め、水相をＤＣＭで２回洗浄した。合したＤＣＭ層を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−アセトン勾配）に付して標記化合物（０．３６０ｇ）を白色固体として得た。
【００８３】
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ８．９（ｂｓ，１Ｈ）、８．８（ｂｓ，１Ｈ）、８．１（ｄ，１Ｈ）、７．５（ｍ，１Ｈ）、３．７（ｔ，２Ｈ）、３．６（ｓ，３Ｈ）、３．４５（ｔ，２Ｈ）、２．２５（ｍ，２Ｈ）。
【００８４】
調製例４：３−［（３−クロロプロピル）チオ］−４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化１４】
2008501660.tif 000016
【００８５】
エタノール（６ｍｌ）中の４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（０．４ｇ、ＷＯ０２／４０４７１の記載に従って調製）に、ナトリウムエタノレート（０．６３ｍｌ）を、つづいて１−ブロモ−３−クロロプロパン（０．２３ｍｌ）を攪拌しながら注意して添加した。該混合物を９０℃で１時間加熱した。ｐＨが４になるまで酢酸を室温にて添加した。溶媒を減圧下にて除去した後、残渣をＮａＨＣＯ３（飽和）とＤＣＭの間に分配した。有機層を集め、水相をＤＣＭで２回抽出した。合したＤＣＭ層を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−アセトン勾配）に付して標記化合物（０．３９４ｇ）を白色固体として得た。
【００８６】
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７５（ｓ，４Ｈ）、３．７（ｔ，２Ｈ）、３．６（ｓ，３Ｈ）、３．４５（ｔ，２Ｈ）、２．３（ｍ，２Ｈ）。
【００８７】
調製例５：３−［（３−クロロプロピル）チオ］−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化１５】
2008501660.tif 000017
【００８８】
エタノール（６ｍｌ）中の５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（０．４ｇ、ＷＯ０２／４０４７１の記載に従って調製）に、ナトリウムエタノレート（０．７２ｍｌ）を、つづいて１−ブロモ−３−クロロプロパン（０．２６ｍｌ）を攪拌しながら注意して添加した。該混合物を９０℃で１時間加熱した。ｐＨが４になるまで酢酸を室温にて添加した。溶媒を減圧下にて除去した後、残渣を水性ＮａＨＣＯ３（飽和）とＤＣＭの間に分配した。有機層を集め、水相をＤＣＭで２回抽出した。合したＤＣＭ層を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−アセトン勾配）に付して標記化合物（０．３６ｇ）を白色固体として得た。
【００８９】
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．３５−７．２（ｍｍ，２Ｈ）、３．７（ｔ，２Ｈ）、３．６（ｓ，３Ｈ）、３．４（ｔ，２Ｈ）、２．３（ｍ，２Ｈ）。
【００９０】
調製例６：３−［（３−クロロプロピル）チオ］−４−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化１６】
2008501660.tif 000018
【００９１】
エタノール（６ｍｌ）中の４−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（０．４ｇ、調製例２に記載の方法と同様にして調製）に、ナトリウムエタノレート（０．８３ｍｌ）を、つづいて１−ブロモ−３−クロロプロパン（０．３０ｍｌ）を攪拌しながら注意して添加した。該混合物を９０℃で１時間加熱した。ｐＨが４になるまで酢酸を室温にて添加した。溶媒を減圧下にて除去した後、残渣を水性ＮａＨＣＯ３（飽和）とＤＣＭの間に分配した。有機層を集め、水相をＤＣＭで２回抽出した。合したＤＣＭ層を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−アセトン勾配）に付した。得られた固体をトリチュレーション（ジエチルエーテル）に供し、標記化合物（０．１７３ｇ）を得た。
【００９２】
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ４．０５（ｄ，２Ｈ）、３．６５（ｔ，２Ｈ）、３．５（ｔ，２Ｈ）、３．４５（ｓ，３Ｈ）、３．４５（ｔ，２Ｈ）、２．９（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．８（ｄ，２Ｈ）。
【００９３】
調製例７：７−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化１７】
2008501660.tif 000019
【００９４】
４８％臭素化水素水溶液（３５０ｍｌ）中の７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（１０ｇ、ＷＯ０２／４０４７１の記載に従って調製）を１００℃で４時間攪拌させた。該混合物を２０℃に冷却し、ついで蒸発乾固させ、粗ヒドロキシ化合物（１４．５ｇ）を褐色固体として得た。この固体をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）および水（７０ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（８ｇ）を、つづいてジ−ｔert−ブチルジカルボナート（１４ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中溶液を滴下した。得られた混合物を２０℃で１６時間攪拌し、ついで酢酸エチル（２００ｍｌ）と水（２００ｍｌ）の間に分配させた。水層を酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。得られた油をヘキサン中１０−３０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（８ｇ）を白色固体として得た。
【００９５】
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤ３ＯＤ）：δ６．９６（１Ｈ，ｄ）、６．５０−６．６２（２Ｈ、ｍ）、４．９５（１Ｈ，ｓ）、３．４０−３．６０（４Ｈ、ｍ）、２．７５−２．８７（４Ｈ、ｍ）、１．４８（９Ｈ、ｓ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６４［ＭＨ−Ｂｏｃ］＋。
【００９６】
調製例８：７−ヒドロキシ−８−ニトロ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化１８】
2008501660.tif 000020
【００９７】
硝酸（７０％、３．４４ｍｌ）を激しく攪拌しながら４０分間にわたって氷浴にて冷却しつつＤＣＭ中の７−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（１４．２ｇ）に滴下した。さらに５分経過後、シリカゲル（１５ｇ）および炭酸水素ナトリウム粉末（５ｇ）を添加し、攪拌を１．５時間続けた。該混合物をシリカゲルの層（１ｃｍ）を介して濾過し、該固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。得られた溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーに供して標記化合物（８．５４ｇ）を黄色固体として得た。
【００９８】
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．４８（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、３．５３（ｍ，４Ｈ）、２．８６（ｍ，４Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【００９９】
調製例９：７−アミノ−８−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化１９】
2008501660.tif 000021
【０１００】
７−ヒドロキシ−８−ニトロ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（８．２ｇ）を、ＥｔＯＨ（２００ｍｌ）中、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．４ｇ）の存在下、大気圧の下で４時間水素化処理に付した。触媒を濾過で取り除き、揮発分を蒸発させ、標記化合物（７．４ｇ）を褐色固体として得た。
【０１０１】
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ６．５（ｍ，２Ｈ）、２．６−３．６（ｂｒｍ，１１Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０１０２】
調製例１０：２−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン−７−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化２０】
2008501660.tif 000022
【０１０３】
パラ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．１６ｇ）の存在下、７−アミノ−８−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（１．７ｇ）およびトリメチルオルトアセテート（１．２ｍｌ）を、乾燥ＤＭＦ（２０ｍｌ）中、７０℃で９０分間、つづいて１０５℃で２時間加熱した。揮発分を減圧下で蒸発させて標記化合物を得、それをさらに精製することなく使用した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０３［ＭＨ］＋。
【０１０４】
調製例１１：２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン
【化２１】
2008501660.tif 000023
【０１０５】
２−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン−７−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（１．１ｇ）をＤＣＭ（５ｍｌ）中のトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）に２５℃にて９０分間曝した。減圧下で揮発分を除去した後、残渣をＮａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ）とＤＣＭの間に分配した。有機層を集め、水相をＤＣＭで２回抽出した。合したＤＣＭ層を濃縮し、標記化合物（０．８４ｇ）をオフホワイト固体として得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、３．０５（ｍ，８Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、ＮＨは観察されなかった。
【０１０６】
調製例１２：６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン
【化２２】
2008501660.tif 000024
【０１０７】
７−アミノ−８−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを、トリメチルオルトホルミエート（trimethyl orthoformiate）を用いるが、調製例１０と同様にして処理した。生成物を調製例１１と同様にして処理し、標記化合物を淡黄色固体として得た（さらなる特徴付けを行うことなく使用した）。
【０１０８】
調製例１３：２−（１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン
【化２３】
2008501660.tif 000025
【０１０９】
標記化合物を、一般的操作２に記載されるように、７−アミノ−８−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチルおよびイソブチリルクロリドより調製した。
【０１１０】
調製例１４：２−（１，１−ジメチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン
【化２４】
2008501660.tif 000026
【０１１１】
標記化合物を、一般的操作２に記載されるように、７−アミノ−８−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチルおよびピバロイルクロリドより調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４５［ＭＨ］＋。
【０１１２】
調製例１５：２−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン
【化２５】
2008501660.tif 000027
【０１１３】
標記化合物を、一般的操作２に記載されるように、７−アミノ−８−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチルおよびブチリルクロリドより調製した。
【０１１４】
調製例１６：２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン
【化２６】
2008501660.tif 000028
【０１１５】
標記化合物を、一般的操作２に記載されるように、７−アミノ−８−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチルおよび３，３，３−トリフルオロプロパノイルクロリドより調製した。後者の反応物は、クロロベンゼン溶液中、触媒量のＤＭＦの存在下、３，３，３−トリフルオロプロパン酸を塩化オキサリル（１当量）を反応させることで得た。
【０１１６】
調製例１７：２−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン
【化２７】
2008501660.tif 000029
【０１１７】
７−アミノ−８−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（１．１ｇ）をＤＣＭ（２ｍｌ）中でトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）と反応させた。１時間後、揮発分を蒸発させて淡紫固体（１．５ｇ）を得た。この物質（０．３６ｇ）をトリフルオロ酢酸無水物（０．３１ｍｌ）とトリフルオロ酢酸（１．５ｍｌ）中８０℃にて９０分間反応させた。揮発分を減圧下で蒸発させた。クロロベンゼン（２ｍｌ）を添加し、混合物を還流温度で６時間加熱した。標記化合物（７３ｍｇ）を揮発分の蒸発およびカラムクロマトグラフィー操作の後に得た。
【０１１８】
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、２．９５−３．１０（ｍ，８Ｈ）、ＮＨは観察されなかった。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５７［ＭＨ］＋。
【０１１９】
調製例１８：４−メチル−３−オキソ−３，４，６，７，９，１０−ヘキサヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３−ｈ］［３］ベンズアゼピン−８（２Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化２８】
2008501660.tif 000030
【０１２０】
７−アミノ−８−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．５０ｇ）を、ＮａＨＣＯ３（０．２７ｇ）およびベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（８７ｍｇ）の存在下、０℃で９０分間、つづいて還流温度で２時間、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の塩化クロロアセチル（０．１６ｍｌ）と反応させた（Synthesis 1984、851を参照）。揮発分を蒸発させ、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）および水性ＮａＯＨ（１Ｍ、５ｍｌ）を添加し、得られた混合物を１８時間攪拌した。水性ＮａＨＣＯ３を添加し、得られた混合物を減圧下で半分の体積にまで濃縮し、酢酸エチル：ＤＣＭ（３：１）で抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した。揮発分を蒸発させ、残渣を酢酸エチル：石油エーテル（４０−６０）（１：９）でトリチュレートして無色固体（０．４７ｇ）を得た。０℃、ＤＭＦ（２ｍｌ）中のこの物質（０．１６ｇ）に、ヨウ化エチル（０．０３６ｍｌ）およびＮａＨ（鉱油中６０％、２９ｍｇ）を添加した。該混合物を２５℃で４時間激しく攪拌した。水（１０ｍｌ）を加え、その冷却した混合物を濾過し、水で洗浄し、残渣を乾燥させて標記化合物（０．１６ｇ）を褐色粉末として得た。
【０１２１】
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ６．７３（ｓ）および６．７０（ｓ，２Ｈ）、４．５５（ｓ，２Ｈ）、３．５０（ｂｓ，４Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、２−７５−２．９０（ｍ，４Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７７［ＭＨ−Ｃ４Ｈ８］＋。
【０１２２】
調製例１９：４−メチル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３−ｈ］［３］ベンズアゼピン−３（２Ｈ）−オン
【化２９】
2008501660.tif 000031
【０１２３】
４−メチル−３−オキソ−３，４，６，７，９，１０−ヘキサヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３−ｈ］［３］ベンズアゼピン−８（２Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．１６ｇ）をＤＣＭ（４ｍｌ）中２５℃で３時間ＴＦＡ（２ｍｌ）と反応させた。減圧下で揮発分を除去した後、残渣を水性ＮａＨＣＯ３とＤＣＭの間に分配した。有機層を集め、水相をＤＣＭで２回抽出した。合したＤＣＭ層を乾燥（Ｎａ２ＣＯ３）させ、濾過し、濃縮して標記化合物を無色固体として得、それをさらに分析することなく使用した（０．１１ｇ）。
【０１２４】
調製例２０：２−（シクロプロピルメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン
【化３０】
2008501660.tif 000032
【０１２５】
標記化合物を、一般的操作２と同様にして、塩化シクロプロピルアセチル（クロロベンゼン中、室温にて１時間、シクロプロピル酢酸、塩化オキサリル（１．８ミリモル、１当量）および触媒量のＤＭＦより系内にて得られた）を用いて黄色液体（０．６６ミリモル）として調製した。
【０１２６】
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４（ｍ，２Ｈ）、３．３−３．１（ｍ，８Ｈ）、２．７５（ｄ，２Ｈ）、１．２０−１．０５（ｍ，１Ｈ）、０．５（ｍ，２Ｈ）、０．２５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４３［ＭＨ］＋。
【０１２７】
調製例２１：２−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン
【化３１】
2008501660.tif 000033
【０１２８】
標記化合物を、一般的操作２と同様にして、塩化プロピオニル（７．９ミリモル）より調製し、黄色液体（４．９ミリモル）として得た。
【０１２９】
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、３．１（ｍ，８Ｈ）、３．９５（ｑ，２Ｈ）、２．３５（ｓ，１Ｈ）、１．４５（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１７［ＭＨ］＋。
【０１３０】
調製例２２：１−［８−ヒドロキシ−３−（トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル］エタノン
【化３２】
2008501660.tif 000034
【０１３１】
７−（メチルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（１５ミリモル、ＷＯ０２／４０４７１の記載に従って調製）のＤＣＭ（３０ｍｌ）中溶液に、ＴＦＡ（１０当量）を室温にて添加し、該反応混合物を４時間攪拌した。真空下で溶媒を除去し、残渣をＤＣＭ（３０ｍｌ）およびＥｔ３Ｎ（２当量）に溶かし、トリフルオロ酢酸無水物（１．３当量）を０℃にて添加した。該反応混合物を室温で３時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加し、該混合物をＤＣＭ（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。合した有機層を濃縮し、ジクロロエタン（１０ｍｌ）に溶かした残渣を前もって調製したＡｌＣｌ３（２当量）および塩化アセチル（１．０４当量）のジクロロエタン（２０ｍｌ）中懸濁液に０℃にて添加した。該反応混合物を室温にて１６時間攪拌し、ＨＣｌ（１Ｍ）でクエンチし、ＤＣＭ（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。合した有機層を濃縮し、残渣をＤＣＭ（３０ｍｌ）に溶かし、ＢＣｌ３（２２．５ミリモル、ＤＣＭ中１Ｍ）を−７８℃で添加した。該反応混合物を−７８℃で３０分間、ついで室温で１時間攪拌した。水性ＨＣｌ（１Ｍ、２０ｍｌ）を加え、該混合物をＤＣＭで２回抽出した。合した有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィーに付して標記化合物（９．７ミリモル）を黄色油として得た。
【０１３２】
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ１２．２（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）、６．８（ｄ，１Ｈ）、３．６５−３．８０（ｍ，４Ｈ）、２．９５（ｍ，４Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０２［ＭＨ］＋。
【０１３３】
調製例２３：３−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イソキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン
【化３３】
2008501660.tif 000035
【０１３４】
１−［８−ヒドロキシ−３−（トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル］エタノン（７．４ミリモル）のピリジン（１５ｍｌ）中溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（８．９ミリモル）を室温にて添加し、該反応混合物を４時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を１０％水性Ｎａ２ＣＯ３とＥｔＯＡｃの間に分配した。有機層を集め、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合した有機層を濃縮し、得られた物質をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶かし、Ｐｈ３Ｐ（１５ミリモル）を加えた。該反応混合物を、ＤＥＡＤ（１５ミリモル、トルエン中４０％）をゆっくりと添加しながら、５０℃で１０分間攪拌した。該反応混合物を５０℃で１５分間攪拌し、ついで室温に冷却し、水（０．４ｍｌ）を添加した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーに付して３−メチル−７−（トリフルオロアセチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イソキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピンを得た。
（ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４−７．３（ｍ，２Ｈ）、３．８５−３．６５（ｍ，４Ｈ）、３．１５−３．０５（ｍ，４Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９９［ＭＨ］＋）。ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（１：１）中Ｋ２ＣＯ３（４当量）で処理し、標記化合物（１．３ミリモル）を淡黄色油として得、それをさらなる特徴化に付すことなく使用した。
【０１３５】
調製例２４：２−シクロプロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン塩酸塩
【化３４】
2008501660.tif 000036
【０１３６】
標記化合物を、一般的操作２と同様にて、７−アミノ−８−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（調製例９、２．１６ミリモル）および塩化シクロプロパンカルボニル（２．４ミリモル）より調製し、標記化合物（１．７５ミリモル）を白色固体として得た。
【０１３７】
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ９．０９（ｂｓ，２Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、３．７８（ｂｓ，８Ｈ）、２．２８（ｍ，１Ｈ）、１．１８（ｍ，２Ｈ）、１．１１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２９［ＭＨ］＋。
【０１３８】
調製例２５：７−（２−クロロエチル）−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン
【化３５】
2008501660.tif 000037
【０１３９】
２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン（１ミリモル）、クロロアセトアルデヒド（２ミリモル）、、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２ミリモル）の乾燥ＤＭＥ（１０ｍｌ）中混合物を室温で３時間攪拌した。該混合物を水性Ｎａ２ＣＯ３（０．５Ｍ）とＤＣＭの間に分配した。有機層を集め、水相をＤＣＭで２回抽出した。合したＤＣＭ層を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−アセトン勾配）に付して標記化合物（收率３６％）を得た。
【０１４０】
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、３．７５（ｔ，２Ｈ）、３．１０（ｍ，４Ｈ）、２．９４（ｔ，２Ｈ）、２．７６（ｍ，４Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６５［ＭＨ］＋。
【０１４１】
調製例２６：７−ヒドロキシ−８−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化３６】
2008501660.tif 000038
【０１４２】
ピリジン（０．１７ｍｌ）、塩化メタンスルホニル（０．１６ｍｌ）およびジメチルアミノピリジン（触媒量）を、０℃にて、７アミノ−８−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．５ｇ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中溶液に添加した。該溶液を室温にて一夜攪拌した。揮発分を減圧下で蒸発させ、残渣を水性ＮａＨＣＯ３とＤＣＭの間に分配した。有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィーに供し、標記化合物（０．５３ｇ）を黄色油として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５７［ＭＨ］＋。
【０１４３】
調製例２７：４−（メチルスルホニル）−３，４，６，７，９，１０−ヘキサヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３−ｈ］［３］ベンズアゼピン−８（２Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化３７】
2008501660.tif 000039
【０１４４】
炭酸カリウム（０．４ｇ）の存在下、７−ヒドロキシ−８−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．５５ｇ）および１，２−ジブロモエタン（０．２３ｍｌ）を、アセトン／水（１／１、８ｍｌ）中、還流温度で６時間で加熱した。揮発分を減圧下で蒸発させ、残渣を水性ＮａＨＣＯ３とＤＣＭの間に分配した。有機層を集め、水相をＤＣＭで２回抽出した。合した有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィーに供して標記化合物（０．７５ミリモル）を白色のわずかに吸湿性の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８３［ＭＨ］＋。
【０１４５】
調製例２８：４−（メチルスルホニル）−２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３−ｈ］［３］ベンズアゼピン
【化３８】
2008501660.tif 000040
【０１４６】
標記化合物（３０ｍｇ）を調製例１１と同様にして４−（メチルスルホニル）−３，４，６，７，９，１０−ヘキサヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３−ｈ］［３］ベンズアゼピン−８（２Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（５５ｍｇ）より調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８３［ＭＨ］＋。
【０１４７】
調製例２９：２−チオキソ−２，３，５，６，８，９−ヘキサヒドロ−７Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン−７−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化３９】
2008501660.tif 000041
【０１４８】
７−アミノ−８−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（３．６ミリモル）およびカリウム［（エチルオキシ）カルボノチオイル］スルフィド（３．９６ミリモル）をピリジン（６ｍｌ）に懸濁させ、該反応混合物を７０℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得、酢酸エチルに溶かし、水で洗浄し、有機相を減圧下で蒸発させた後、標記化合物を黄色固体として得た（２．５ミリモル、收率６９％）。
【０１４９】
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ７．０５（ｓ，１Ｈ）、６．９（ｓ，１Ｈ）、３．４（ｂｓ，４Ｈ）、２．８（ｂｓ，４Ｈ）、１．３５（ｓ，９Ｈ）。
【０１５０】
調製例３０：２−（１−ピペリジニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピンビス（トリフルオロ酢酸塩）
【化４０】
2008501660.tif 000042
【０１５１】
２−チオキソ−２，３，５，６，８，９−ヘキサヒドロ−７Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン−７−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．１３４ミリモル）およびピペリジン（０．２７ミリモル）をトルエン（１ｍｌ）に溶かした。該反応混合物を１００℃で２時間加熱し、溶媒を減圧下で除去し、ついでトルエン（１ｍｌ）およびピペリジン（０．２７ミリモル）をさらに加え、反応物を１００℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をＤＣＭ（２ｍｌ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を添加し、該反応物を２時間攪拌した。揮発分を減圧下で除去して標記化合物を得、それをさらに精製することなく使用した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７１［ＭＨ］＋。
【０１５２】
調製例３１：Ｎ，Ｎ−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン−２−アミン
【化４１】
2008501660.tif 000043
【０１５３】
標記化合物を、調製例３０の記載に従って、２−チオキソ−２，３，５，６，８，９−ヘキサヒドロ−７Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン−７−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（１．７ミリモル）およびジメチルアミン（２Ｍ／ＴＨＦ、１３．７ミリモル）より出発し、密封管中、７０℃で４時間加熱して調製した。標記化合物をＤＣＭ／ＮａＨＣＯ３での後処理に付した後、遊離塩基（０．２ミリモル）として標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３２［ＭＨ］＋。
【０１５４】
調製例３２：３−エチル−７−（トリフルオロアセチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イソオキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン
【化４２】
2008501660.tif 000044
【０１５５】
１，１−ジメチルエチル７−（メチルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸（１５ミリモル）を、調製例２３の第一工程にて記載されるように、７−（メチルオキシ）−３−（トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンに変換した。この物質（１４ミリモル）をジクロロエタン（１０ｍＬ）に溶かし、０℃にて、前もって調製したＡｌＣｌ３（４当量）および塩化プロピオニル（１．３当量）のジクロロエタン（２０ｍＬ）中懸濁液に添加した。該反応混合物を解凍用氷浴中にて攪拌した。４時間後、それが１２℃に達した時に、水性ＨＣｌ（２Ｍ、４０ｍＬ）を２０分間にわたって注意して添加した。ジエチルエーテルを添加し、層を分離し、有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。揮発分を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル：シクロヘキサン（１：１）で、ついでジエチルエーテルでトリチュレートして無色粉末（１−［８−ヒドロキシ−３−（トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル］−１−プロパノン、１．２ｇ）を得た。
【０１５６】
この物質（０．４３ｇ）のピリジン（２ｍＬ）中溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１０ｇ）を室温にて添加し、該反応混合物を１６時間保持した。さらに、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０３ｇ）を加えた。５時間後、溶媒を真空下で除去し、固体を形成し始めるまで、残渣を水（２ｍＬ）およびメタノール（４ｍＬ）で攪拌しながら処理した。さらに水（６ｍＬ）を添加した。得られた固体を濾過により集め、洗浄（水）し、乾燥させて白色粉末（０．３９ｇ）を得た。
【０１５７】
この物質（０．１０ｇ）をＴＨＦ（１ｍｌ）に溶かし、Ｐｈ３Ｐ（０．１３ｇ）を添加した。該反応混合物を、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（９４μＬ）を１分間にわたって添加しながら、５０℃で攪拌し、橙色溶液を得た。該反応混合物を５０℃で１５分間攪拌し、ついで室温に冷却し、水（４μＬ）を添加した。溶媒を真空下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、さらなる変換について許容される純度の標記化合物（２１ｍｇ、無色固体／フィルム）を得た。
【０１５８】
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４−７．３（ｍ，２Ｈ）、３．８５−３．６５（ｍ，４Ｈ）、３．１（ｂｓ，４Ｈ）、２．９−３．０５（ｍ，２Ｈ）、１．４−１．５（ｍ，３Ｈ）。
【０１５９】
調製例３２：３−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イソオキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン
【化４３】
2008501660.tif 000045
【０１６０】
３−エチル−７−（トリフルオロアセチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イソオキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン（２１ｍｇ）をＮａ２ＣＯ３（１ｍＬ、水中１Ｍ）とＭｅＯＨ（２ｍＬ）中還流温度で３時間で反応させ、つづいて水とジクロロメタンの間に分配し、揮発分を有機相より蒸発させて、標記化合物を定量的收率の凝固黄色油として得た。該物質をそのままさらに特徴化することなく使用した。
【０１６１】
調製例３４：２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン
【化４４】
2008501660.tif 000046
【０１６２】
標記化合物を一般的操作２の記載に従って７−アミノ−８−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチルおよび１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニルクロリドより調製した。後者の反応物は、ジクロロメタン溶液中、触媒量のジメチルホルムアミドの存在下、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１．３当量）を反応させ、つづいて１．５時間後、２５℃にて揮発分を蒸発させることで得られた。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８３［ＭＨ］＋。
【０１６３】
調製例３５：２−（ペンタフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン
【化４５】
2008501660.tif 000047
【０１６４】
７−アミノ−８−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．４８ｇ）を、クロロベンゼン中、還流温度で５時間、無水ペンタフルオロプロピオニル（１．２当量）およびピリジン（１．２当量）と反応させた。この時間の経過後、濃硫酸（１滴）を添加し、加熱を続けた。１時間後、ポリリン酸（約０．５ｇ）を添加し、質量スペクトル分析が完全な縮合環化を示すまでの３０分間、加熱を続けた。揮発分を蒸発させ、水性Ｎａ２ＣＯ３を注意して添加し、該混合物をジクロロメタンで抽出した。揮発分を蒸発させ、カラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物（０．３４ｇ）を無色固体として得た。
【０１６５】
調製例３６：７−ヒドロキシ−８−プロパノイル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化４６】
2008501660.tif 000048
【０１６６】
１−［８−ヒドロキシ−３−（トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル］−１−プロパノン（１７ミリモル、調製例３２の第一工程を参照のこと）を水（２０ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）中にてＮａ２ＣＯ３（２０ミリモル）と７０℃で短期間加熱し、ついで攪拌しながらゆっくりと冷却する油浴にて１６時間維持した。揮発分を蒸発させ、残りに水（１０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．３ｇ）を添加した。該混合物を２４時間攪拌し、濾過し、その固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。得られた溶液を水と付加的なＥｔＯＡｃの間に分配し、有機層を洗浄（ブライン）し、揮発分を減圧下で蒸発させ、残渣をシクロヘキサン（１５ｍＬ）でトリチュレートし、標記化合物を黄色固体として得た（２．４ｇ）。
【０１６７】
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣ１３）：δ１２．２２（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、３．４５−３．６（ｍ，４Ｈ）、２．９７（ｑ，２Ｈ）、２．８−２．９（ｍ，４Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）、１．２１（ｔ，３Ｈ）
【０１６８】
調製例３７：７−｛［（ノナフルオロブチル）スルホニル］オキシ｝−８−プロパノイル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化４７】
2008501660.tif 000049
【０１６９】
ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）およびトルエン（５ｍＬ）中の７−ヒドロキシ−８−プロパノイル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（６．９ミリモル）およびノナフリルフルオリド（１．９ｍＬ）に、激しく攪拌しながら、そして氷浴にて冷却しながらＮａＨ（１．５当量）を添加した。１０分後、該混合物を２５℃に加温した。出発物質を完全に消費させるために、以下の工程を連続して行った：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジナミン（０．０４ｇ）を添加し、１００℃に加熱し、ノナフリルフルオリド（１．９ｍＬ）およびエチル［ビス（１−メチルエチル）］アミン（３．６ｍＬ）を７０℃で４時間、つづいて２５℃で３日間加熱しながら添加した。得られた混合物を水性ＮａＨＣＯ３とジクロロメタンの間に分配し、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合した有機層からの揮発分を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーに付して精製し、黄色の粘性油（１．５ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４６［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋；６２４［ＭＮａ］＋。
【０１７０】
調製例３８：３−エチル−１−メチル−１，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｆ］インダゾール
【化４８】
2008501660.tif 000050
【０１７１】
７−｛［（ノナフルオロブチル）スルホニル］オキシ｝−８−プロパノイル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．３０ｇ）を、パラ−トルエンスルホン酸（０．２当量）の存在下、ピリジン（１ｍＬ）中のメチルヒドラジン（８５μＬ）と４日間にわたって反応させた。該混合物を水性Ｎａ２ＣＯ３（０．５Ｍ）およびジクロロメタンの間に分配した。この混合物をＩｓｏｌｕｔｅ  ＨＭ−Ｎカートリッジに充填し、ジクロロメタンで溶出した。揮発分を蒸発させ、そのジオキサン（２ｍＬ）中の残渣を、４０℃で４０分間音波処理することで予め形成された酢酸パラジウム（１３ｍｇ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（５３ｍｇ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．２６ｇ）のジオキサン（３ｍＬ）中混合物に添加した。得られた黒色混合物を１００℃で５時間加熱し、水とＥｔＯＡｃの間に分配し、有機層を洗浄し（ブライン）、揮発分を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、ＭＳによれば所望の物質に富む４８ｍｇの黄色油を得た。この物質をジクロロメタン（３ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）に溶かした。１６時間後、溶媒を真空下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーに供し、標記化合物（１０ｍｇ）を淡黄色フィルムとして得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３０［ＭＨ］＋。
【０１７２】
調製例３９：２−（１，１−ジフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン
【化４９】
2008501660.tif 000051
【０１７３】
２，２−ジフルオロプロピオン酸（０．２８ｇ）を、３滴のジメチルホルムアミド含有のクロロベンゼン（４．７ｍＬ）中、塩化オキサリル（０．２２ｇ）と２５℃で１．５時間反応させ、約０．５Ｍの溶液を得た。１．６ｍＬのこの溶液を、ピリジン（０．１３ｍＬ）含有の７−アミノ−８−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．１７ｇ）に加え、還流温度で５時間加熱した。ポリリン酸（約０．４ｇ）を加え、加熱を１１０℃で４０分間続けた。揮発分を蒸発させ、その残渣に水およびＮａ２ＣＯ３を氷浴にて冷却しながら注意して添加し（ｐＨ８−９まで）、その混合物をジクロロメタンで３回抽出した。揮発分を合した有機抽出液より蒸発させた後に、標記化合物（０．０８０ｇ）を無色固体として得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０１７４】
調製例４０：３−アセチル−７−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
【化５０】
2008501660.tif 000052
【０１７５】
ＨＮ０３（７０％）の１０℃での冷却溶液に、３−アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（６．８ｇ、ＷＯ０２／４０４７１の記載に従って調製）を２０分間にわたって滴下した。添加後、該混合物を室温に加温し、さらに４時間攪拌した。混合物を氷中に注ぎ、ＮａＯＨ（濃縮）を用いてｐＨを１１に調節し、ＤＣＭで抽出した。有機層を集め、水相をＤＣＭで２回抽出した。合したＤＣＭ層を濃縮し、標的化合物（７．７４ｇ）を得、さらに精製することなくさらなる変換に用いた。
【０１７６】
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣ１３）：δ８．００（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｄｄ，２Ｈ）、３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．０５（２ｔ，４Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３５［ＭＨ］＋。
【０１７７】
調製例４１：７−ニトロ−２．３．４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
【化５１】
2008501660.tif 000053
【０１７８】
３−アセチル−７−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（２．９ｇ）のＨＣｌ（濃縮）（２００ｍｌ）中溶液を４８時間還流させた。混合物を０℃に冷却し、ＮａＯＨ（濃縮）で中和し、ついでＤＣＭで抽出した。有機層を集め、水相をＤＣＭで２回抽出した。合したＤＣＭ層を濃縮し、標的化合物（２．３３ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９３［ＭＨ］＋。
【０１７９】
調製例４２：７−ニトロ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化５２】
2008501660.tif 000054
【０１８０】
７−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（２．３３ｇ）の乾燥ＤＣＭ（１２０ｍｌ）中溶液に、ＴＥＡ（４．２ｍｌ、２．５当量）、ＢＯＣ２０（６．１ｇ、２．３当量）、ＤＭＡＰ（２９６ｍｇ、０．２当量）を加えた。該混合物を室温で１時間攪拌し、ついで溶媒を真空下で蒸発させた。こうして得られた物質をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出）により精製し、標記化合物（３．２５ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３７［Ｍ−５６］＋。
【０１８１】
調製例４３：７−アミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化５３】
2008501660.tif 000055
【０１８２】
７−ニトロ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（３．２５ｇ）を、ＭｅＯＨ（１３０ｍｌ）中、１０％ｐｄ／Ｃ（０．３２ｇ）の存在下、常圧の下、２５℃で３時間水素添加した。濾過で触媒を除去し、減圧下で溶媒を蒸発させ、得られた残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％酢酸エチルで溶出）に付して精製し、標記化合物（２．５５ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０７［Ｍ−５６］＋。
【０１８３】
調製例４４：７−（アセチルアミノ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化５４】
2008501660.tif 000056
【０１８４】
７−アミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（９９５ｍｇ）を乾燥ＤＣＭ（１０ｍｌ）中で攪拌し、ＴＥＡ（０．６３４ｍｌ）および塩化アセチル（０．２７５ｍｌ）で処理し、室温で３時間攪拌した。ついで、混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液とＤＣＭの間に分配した。有機層を集め、水相をＤＣＭで２回洗浄した。合したＤＣＭ層を濃縮し、残渣をヘキサン中５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物（８１８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０５［ＭＨ］＋、３２７［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１８５】
調製例４５：７−（エタンチオイルアミノ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化５５】
2008501660.tif 000057
【０１８６】
７−（アセチルアミノ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（８１８ｍｇ）およびローソン試薬（１．１ｇ）をトルエン（１０ｍｌ）中で合し、１．５時間還流させた。冷却後、反応物を酢酸エチル／ＮａＨＣＯ３（飽和溶液）で後処理した。合した有機層を濃縮し、残渣をヘキサン中４０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物（４１１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２１［ＭＨ］＋、２６５［Ｍ−５６］＋。
【０１８７】
調製例４６：２−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−（１，３］チアゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン−７−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化５６】
2008501660.tif 000058
【０１８８】
７−（エタンチオイルアミノ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸（４１１ｍｇ）１，１−ジメチルエチルをＭｅＯＨ（１２ｍｌ）および１Ｎ  ＮａＯＨ（６．１ｍｌ）に溶かし、Ｈ２０（１２ｍｌ）中のカリウムフェリシアニド［Ｋ３Ｆｅ（ＣＮ）６］（２．１ｇ）に添加した。この混合物を６０℃に１．５時間加温し、室温に冷却し、濃縮し、こうして得られた物質をヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物とその位置異性体の２：１の混合物（１６７ｍｇ）を得、それをさらにそのまま使用した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２１［ＭＨ］＋、２６５［Ｍ−５６］＋。
【０１８９】
調製例４７：２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン
【化５７】
2008501660.tif 000059
【０１９０】
２−メチル−６，７，９，１０−テトラヒドロ−８Ｈ−［１，３］チアゾロ［５、４−ｇ］［３］ベンズアゼピン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（１６７ｍｇ）をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶かし、ＴＦＡ（２ｍｌ）に添加した。該混合物を室温で１時間攪拌し、ついで濃縮して標記化合物とその位置異性体の２：１の混合物（１３９ｍｇ）を得、それをさらにそのまま使用した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１９［ＭＨ］＋。
【０１９１】
調製例４８：７−（プロパノイルアミノ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化５８】
2008501660.tif 000060
【０１９２】
標記化合物を、調製例４４の操作と同様にして、７アミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（１．５ｇ）より１．２６ｇの収量にて調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１８［ＭＨ］＋、３４１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１９３】
調製例４９：７−（プロパンチオイルアミノ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化５９】
2008501660.tif 000061
【０１９４】
標記化合物を、調製例４５の操作と同様にして、７−（プロパノイルアミノ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（１．２６ｇ）より７５０ｍｇの収量にて調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３４［ＭＨ］＋、２７８［Ｍ−５６］＋。
【０１９５】
調製例５０：２−エチル−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−［１，３］チアゾロ［４，５−ｈ［３］ベンズアゼピン−７−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化６０】
2008501660.tif 000062
【０１９６】
標記化合物を、調製例４６の操作と同様にして、７−（プロパンチオイルアミノ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（７５０ｍｇ）より調製し、その位置異性体との２：１の混合物として６５３ｍｇの収量にて得、さらにそのまま使用した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３２［ＭＨ］＋、２７６［Ｍ−５６］＋。
【０１９７】
調製例５１：２−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン
【化６１】
2008501660.tif 000063
【０１９８】
標記化合物を、調製例４７の操作と同様にして、２−エチル−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−［１，３］チアゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン−７−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（６５３ｍｇ）より調製し、その位置異性体との２：１の混合物として４２２ｍｇの収量にて得、さらにそのまま使用した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３２［ＭＨ］＋。
【０１９９】
調製例５２：６−ブロモ−７−ヒドロキシ−８−ニトロ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化６２】
2008501660.tif 000064
【０２００】
７−ヒドロキシ−８−ニトロ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（７１ｍｇ）の臭素化を、窒素下、−１５℃にてＤＣＭ（２．２ｍｌ）中のＮＢＳ（４１ｍｇ）およびＳｉＯ２（４２６ｍｇ）を用いて行った。１５分経過後、ＳｉＯ２を濾去し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製物をシリカゲル（酢酸エチル／石油エーテル、１／９）上で精製し、標記化合物を黄色固体として得た（７２ｍｇ）。
（１Ｈ−ＮＭＲ、ＣＤＣｌ３）：１１．２７（ｓ，１Ｈ）；７．８７（ｓ，１Ｈ）；３．５９（ｍ，４Ｈ）；３．３１（ｍ，２Ｈ）；２．９７（ｍ，２Ｈ）；１．４５（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８８［ＭＨ］＋。
【０２０１】
調製例５３：８−アミノ−６−ブロモ−７−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化６３】
2008501660.tif 000065
【０２０２】
６−ブロモ−７−ヒドロキシ−８−ニトロ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（２００ｍｇ）を、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中、室温で４５分間、Ｎｉ／ラニーを触媒として用いて水素添加（２０ｐｓｉ）することで８−アミノ−６−ブロモ−７−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチルに還元した。触媒を濾去し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製物をシリカゲル（酢酸エチル／石油エーテル、１／１）上で精製し、標記化合物（１６０ｍｇ）を得た。
（１Ｈ−ＮＭＲ、ＣＤＣｌ３）：６．４８（ｓ，１Ｈ）；３．５２（ｍ，４Ｈ）；３．０４（ｍ，２Ｈ）；２．７９（ｍ，２Ｈ）；１．９３（ｓｂｒ，３Ｈ）；１．４５（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５８［ＭＨ］＋。
【０２０３】
調製例５４：１０−ブロモ−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン−７−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化６４】
2008501660.tif 000066
【０２０４】
８−アミノ−６−ブロモ−７−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（１．６０４ｇ）を、乾燥ＤＭＦ（２３ｍｌ）中、６０℃で１．５時間、オルト酢酸トリメチル（０．８５６ｍｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（１１２ｍｇ）で処理した。揮発分を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲル（酢酸エチル／石油エーテル、１／６）上で精製し、標記化合物を白色固体として得た（１．５５３ｇ、收率９０％）。
（１Ｈ−ＮＭＲ、ＭｅＯＤ）：７．３６（ｓ，１Ｈ）；３．５８（ｄｄ，４Ｈ）；３．２５（ｄｄ，２Ｈ）；３．０７（ｄｄ，２Ｈ）；２．６２（ｓ，３Ｈ）；１．３２（ｓｂｒ，９Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８２［ＭＨ］＋。
【０２０５】
調製例５５：１０−ブロモ−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン
【化６５】
2008501660.tif 000067
【０２０６】
１０−ブロモ−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン−７−カルボン酸（７１ｍｇ）のＤＣＭ（２．１ｍｌ）中攪拌溶液に、ＴＦＡ（０．９ｍｌ）を滴下した。３０分後、該混合物をＤＣＭで希釈し、５％Ｋ２ＣＯ３で洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して標記化合物（５２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８２［ＭＨ］＋。
【０２０７】
調製例５６：１０−ブロモ−２−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン−７−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化６６】
2008501660.tif 000068
【０２０８】
標記化合物を、調製例５４の操作と同様にして、８−アミノ−６−ブロモ−７−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（１．４ｇ）より調製し、無色油として得た（１．５３２ｍｇ、收率９８％）。
（１Ｈ−ＮＭＲ、ＭｅＯＤ）：７．３８（ｓ，１Ｈ）；３．５８（ｄｄ，４Ｈ）；３．２６（ｄｄ，２Ｈ）；３．０８（ｄｄ，２Ｈ）；２．９７（ｑ，２Ｈ）；１．４１（ｔ，３Ｈ）；１．３２（ｓｂｒ，９Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９６［ＭＨ］＋。
【０２０９】
調製例５７：１０−ブロモ−２−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン
【化６７】
2008501660.tif 000069
【０２１０】
標記化合物を、調製例５５の操作と同様にして、１０ブロモ−２−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン−７−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（６００ｍｇ）より４４７ｍｇの収量にて調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９６［ＭＨ］＋。
【０２１１】
調製例５８：１０−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン
【化６８】
2008501660.tif 000070
【０２１２】
８−アミノ−６−ブロモ−７−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（１．６ｇ）を、ＤＣＭ（３２ｍｌ）中、０℃で２０分間、無水トリフルオロ酢酸（０．７７５ｍｌ）およびピリジン（０．５４２ｍｌ）と反応させた。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔ２Ｏに溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して対応するトリフルオロアセトアミド（２．００５ｇ）を得た。この中間体をさらに精製することなくＰＰＡ（６ｇ）と１２０℃で３０分間反応させ、該混合物を５％ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、ＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濃縮した。残渣をシリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４０Ｈ、１００／４／０．４）上で精製し、標記化合物を灰色固体として得た（１．０９３ｇ、收率７２％）。
【０２１３】
（１Ｈ−ＮＭＲ、ＭｅＯＤ）：７．６１（ｓ，１Ｈ）；３．３７（ｍ，２Ｈ）；３．１６（ｍ，２Ｈ）；２．９８−２．８８（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３６［ＭＨ］＋。
【０２１４】
調製例５９：５−｛５−［（４−クロロブチル）チオ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−２−メチルキノリン
【化６９】
2008501660.tif 000071
【０２１５】
４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（４００ｍｇ）を、無水ＥｔＯＨ（６．５ｍｌ）中、還流温度で４５分間、１−ブロモ−４−クロロ−ブタン（０．２３３ｍｌ）およびＮａＨ（６０％、６９ｍｇ）と反応させた。酢酸エチルを加え、不溶性の塩を濾去し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製物をシリカゲル（溶出液：酢酸エチルから酢酸エチル／アセトン（１／１））上で精製し、所望の化合物を淡黄色固体として得た（４３０ｍｇ、收率７９％）。
（１Ｈ−ＮＭＲ、ＣＤＣｌ３）：８．３２−８．１６（ｍ，２Ｈ）；７．８１（ｄｄ，１Ｈ）；７．５８（ｄｄ，１Ｈ）；７．３５（ｄ，１Ｈ）；３．６２（ｔ，２Ｈ）；３．４２（ｓ，３Ｈ）；３．４１（ｔ，２Ｈ）；２．８１（ｓ，３Ｈ）；２．１２−１．９４（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７［ＭＨ］＋。
【０２１６】
調製例６０：Ｎ−（２，２−ジメトキシ−エチル）−２−（３−メトキシ−２−メチル−フェニル）−アセトアミド
【化７０】
2008501660.tif 000072
【０２１７】
（３−メトキシ−２−メチル−フェニル）−酢酸（１８．２ｇ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９８０、Ｖｏｌ．２１、３３０９−３３１２）のＤＣＭ（５００ｍｌ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）中攪拌溶液に、室温にて塩化オキサリル（１９．７ｍｌ）を滴下した。
３時間後、揮発分を減圧下で蒸発させ、残渣をＤＣＭ（１００ｍｌ）に溶かし、室温にて２，２−ジメトキシ−エチルアミン（１０．６７ｇ、１当量）およびトリエチルアミン（１６ｍｌ、１．１当量）のＤＣＭ（４００ｍｌ）中攪拌溶液に滴下した。２４時間後、該混合物を水、１０％酢酸、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して２５ｇの所望の生成物（收率９２％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６８［ＭＨ］＋。
【０２１８】
調製例６１：８−メトキシ−９−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン
【化７１】
2008501660.tif 000073
【０２１９】
Ｎ−（２，２−ジメトキシ−エチル）−２−（３−メトキシ−２−メチル−フェニル）−アセトアミド（２３ｇ）の酢酸（４０ｍｌ）および濃ＨＣｌ（４０ｍｌ）中溶液を室温で２４時間攪拌した。氷を激しく攪拌しながら加え、得られた沈殿物を濾過した（１０．９ｇ、收率６２％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０４［ＭＨ］＋。
【０２２０】
調製例６２：８−メトキシ−９−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン
【化７２】
2008501660.tif 000074
【０２２１】
触媒として１０％Ｐｄ／Ｃ（１．３ｇ）を用い、ＡｃＯＨ（室温、４０ｐｓｉ）にて水素添加することで、８−メトキシ−９−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン（１０．９ｇ）を８−メトキシ−９−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オンに還元した。触媒を濾去し、溶媒を減圧下で蒸発させて所望の生成物（１１ｇ、定収量）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０６［ＭＨ］＋。
【０２２２】
調製例６３：７−メトキシ−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
【化７３】
2008501660.tif 000075
【０２２３】
窒素雰囲気下、５℃の８−メトキシ−９−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン（４ｇ）のトルエン中攪拌混合物に、ボランジメチルスルフィド（３ｍｌ）を滴下した。該混合物を３時間還流した。室温に冷却した後、４０ｍｌの１０％ＨＣｌ（４０ｍｌ）を添加し、該混合物を３時間還流した。
室温に冷却した後、該混合物を水で希釈し、エチルエーテルで洗浄した。水相を１０％ＮａＯＨで塩基性にし、ＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して所望の生成物（１．３ｇ、收率３２％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９２［ＭＨ］＋。
【０２２４】
調製例６４：７−ヒドロキシ−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化７４】
2008501660.tif 000076
【０２２５】
７−メトキシ−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン塩酸塩（８．６ｇ）を、１１０℃で４時間、４８％ＨＢｒ（１００ｍｌ）と反応させた；揮発分を減圧下で蒸発させ、粗７−ヒドロキシ−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン臭化水素酸塩（１０．２ｇ）を得た。
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１１．２ｇ、１．３５当量）を、室温にて、該粗７−ヒドロキシ−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン臭化水素酸塩およびトリエチルアミン（１２．７ｍｌ、２．４当量）のＴＨＦ（２００ｍｌ）中攪拌溶液に添加した。３時間後、溶媒を蒸発させ、残渣をエチルエーテルおよび５％クエン酸に溶かした；有機相を分離し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濃縮した。残渣をシリカゲル（酢酸エチル／石油エーテル：２／８）上で精製し、所望の生成物（９．０ｇ、收率８６％）を得た。
【０２２６】
（１Ｈ−ＮＭＲ、ＣＤＣｌ３）：６．８２（ｄ，１Ｈ）；６．５５（ｄ，１Ｈ）；４．７５（ｓｂｒ，１Ｈ）；３．５４（ｍ，４Ｈ）；２．９２（ｍ，２Ｈ）；２．８３（ｍ，２Ｈ）；２．２１（ｓ，３Ｈ）；１．４５（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７８［ＭＨ］＋。
【０２２７】
調製例６５：７−ヒドロキシ−６−メチル−８−ニトロ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化７５】
2008501660.tif 000077
【０２２８】
硝酸（６５％、０．３７０ｍｌ）を激しく攪拌しながら−１５℃にてＤＣＭ（５．７ｍｌ）中の７−ヒドロキシ−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（６００ｍｇ）およびシリカゲル（１．６７ｇ）に滴下した。３０分後、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４０Ｈ：１０／３／１．５の混合物を添加し、シリカゲルを濾去した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲル（酢酸エチル／石油エーテル：１５／８５）上で精製し、所望の化合物（４７０ｍｇ、收率６７％）を得た。
（１Ｈ−ＮＭＲ、ＣＤＣｌ３）：１１．０６（ｓ，１Ｈ）；７．７４（ｓ，１Ｈ）；３．５６（ｍ，４Ｈ）；２．９９（ｍ，２Ｈ）；２．９０（ｍ，２Ｈ）；２．２９（ｓ，３Ｈ）；１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２３［ＭＨ］＋。
【０２２９】
調製例６６：８−アミノ−７−ヒドロキシ−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化７６】
2008501660.tif 000078
【０２３０】
標記化合物を、調製例５３と同様にして、７−ヒドロキシ−６−メチル−８−ニトロ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（４．５９ｇ）から３．９９ｇの収量にて得た。
【０２３１】
（１Ｈ−ＮＭＲ、ＣＤＣｌ３）：６．５０（ｓ，１Ｈ）；３．５０（ｍ，４Ｈ）；３．２３（ｓｂｒ，３Ｈ）；２．８９−２．６９（ｍ，４Ｈ）；２．１９（ｓ，３Ｈ）；１．４５（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９３［ＭＨ］＋。
【０２３２】
調製例６７：２，１０−ジメチル−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−［１．３］オキサゾロ［４．５−ｈ］［３］ベンズアゼピン−７−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化７７】
2008501660.tif 000079
【０２３３】
８−アミノ−７−ヒドロキシ−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（１．１ｇ）を、６０℃にて１．５時間、乾燥ＤＭＦ（１９ｍｌ）中にてオルト酢酸トリメチル（０．７１８ｍｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（９４ｍｇ）と反応させた。揮発分を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲル（酢酸エチル／石油エーテル：１／４）上で精製し、標記化合物を白色固体として得た（１．１２７ｇ、收率９４％）。
【０２３４】
（１Ｈ−ＮＭＲ、ＭｅＯＤ）：７．２１（ｓ，１Ｈ）；３．５６（ｄｄ，４Ｈ）；３．０１（ｍ，４Ｈ）；２．５９（ｓ，３Ｈ）；２．４６（ｓ，３Ｈ）；１．３２（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１７［ＭＨ］＋。
【０２３５】
調製例６８：２，１０−ジメチル−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン
【化７８】
2008501660.tif 000080
【０２３６】
標記化合物を、調製例５５と同様にして、２，１０−ジメチル−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン−７−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（５００ｍｇ）より３４０ｍｇの収量にて得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１７［ＭＨ］＋。
【０２３７】
調製例６９：２−エチル−１０−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン−７−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化７９】
2008501660.tif 000081
【０２３８】
８−アミノ−７−ヒドロキシ−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（１．１ｇ）を、６０℃で１．５時間、乾燥ＤＭＦ（１９ｍｌ）中にてオルトプロピオン酸トリメチル（０．８０２ｍｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．１当量）と反応させた。揮発分を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲル（酢酸エチル／石油エーテル：１／４）上で精製し、標記化合物を白色固体として得た（１．１８ｇ、收率９５％）。
【０２３９】
（１Ｈ−ＮＭＲ、ＭｅＯＤ）：７．２３（ｓ，１Ｈ）；３．５５（ｄｄ，４Ｈ）；３．０１（ｍ，４Ｈ）；２．９４（ｑ，２Ｈ）；２．４６（ｓ，３Ｈ）；１．４０（ｔ，３Ｈ）；１．３２（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３１［ＭＨ］＋。
【０２４０】
調製例７０：２−エチル−１０−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン
【化８０】
2008501660.tif 000082
【０２４１】
標記化合物を、調製例５５と同様にして、２−エチル−１０−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン−７−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（５００ｍｇ）より３４５ｍｇの収量にて調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３１［ＭＨ］＋。
【０２４２】
調製例７１：１０−メチル−２−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン
【化８１】
2008501660.tif 000083
【０２４３】
８−アミノ−７−ヒドロキシ−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（１．７６６ｇ）を、乾燥ＤＣＭ（４３ｍｌ）中、０℃で２０分間、無水トリフルオロ酢酸（１．０４６ｍｌ）およびピリジン（０．７３１ｍｌ）と反応させた。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔ２Ｏに溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して対応するトリフルオロアセトアミド（２．３５０ｇ、定収量）を得た。この中間体を何ら精製することなくＰＰＡ（８ｇ）と１２０℃で３０分間反応させ、該混合物を５％ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、ＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。残渣をシリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４０Ｈ：１００／６／０．６）上で精製し、標記化合物を灰色固体として得た（９６３ｍｇ、收率５９％）。
【０２４４】
（１Ｈ−ＮＭＲ、ＭｅＯＤ）：７．４６（ｓ，１Ｈ）；３．１２（ｍ，４Ｈ）；２．９４（ｍ，４Ｈ）；２．５１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７１［ＭＨ］＋。
【０２４５】
調製例７２：３−［１０−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン−７−イル］−１−ブタノール
【化８２】
2008501660.tif 000084
【０２４６】
１０−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン（２５０ｍｇ、１当量）、４−ヒドロキシ−ブタン−２−オン（０．０７７ｍｌ、１．２当量）、酢酸（０．０４２ｍｌ、１当量）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３１４ｍｇ、２当量）のＴＨＦ（２．５ｍｌ）中混合物を室温で２０時間攪拌した。付加的な４−ヒドロキシ−ブタン−２−オン（０．２４当量）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．４当量）を添加し、該混合物を５時間攪拌した。ついで、該混合物をＤＣＭで希釈し、５％ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。粗製物をシリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４０Ｈ：１００／２．５／０．２５）上で精製して標記化合物（２１８ｍｇ、收率７２％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０８［ＭＨ］＋。
【０２４７】
調製例７３：３−｛１０−ブロモ−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン｝−ブタン−１−オール
【化８３】
2008501660.tif 000085
【０２４８】
１０−ブロモ−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン（２００ｍｇ）を、調製例７２に従って、４−ヒドロキシ−ブタン−２−オンと反応させ、標記化合物（１６７ｍｇ、收率６６％；シリカゲルでの精製、溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４０Ｈ：１００／３／０．３）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５４［ＭＨ］＋。
【０２４９】
調製例７４：３−｛１０−ブロモ−２−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン｝−ブタン−１−オール
【化８４】
2008501660.tif 000086
【０２５０】
１０−ブロモ−２−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン（２５７ｍｇ）を、調製例７２に従って、４−ヒドロキシ−ブタン−２−オンと反応させ、標記化合物（２１１ｍｇ、收率６５％；シリカゲルでの精製、溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４０Ｈ：１００／３／０．３）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６８［ＭＨ］＋。
【０２５１】
調製例７５：３−｛１０−メチル−２−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン｝−ブタン−１−オール
【化８５】
2008501660.tif 000087
【０２５２】
１０−メチル−２−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン（２５０ｍｇ）を、調製例７２に従って、４−ヒドロキシ−ブタン−２−オンと反応させて標記化合物（２５３ｍｇ、收率８０％；シリカゲルでの精製、溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４０Ｈ：１００／２．５／０．２５）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４３［ＭＨ］＋。
【０２５３】
調製例７６：１，５−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２，４−ジオン
【化８６】
2008501660.tif 000088
【０２５４】
４−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−イルアミン臭化水素酸塩（４１．２ｇ）を前もって８５℃に加熱した６００ｍｌのＨ２Ｏに溶かした。酢酸ナトリウム三水和物（１８．５ｇ）を少しずつ加え、該溶液を９０℃で３時間加熱した。室温に冷却して白色固体を沈殿させ、それを濾過し、水で洗浄し、減圧下でデシゲーターに入れ、標記化合物（２０．４ｇ、收率９０％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７６［ＭＨ］＋。
【０２５５】
調製例７７：２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン塩酸塩
【化８７】
2008501660.tif 000089
【０２５６】
１，５−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２，４−ジオン（９．３ｇ）のトルエン（２５０ｍｌ）中懸濁液に、窒素雰囲気下にて、ボラン−メチルスルフィド複合体（２０ｍｌ）を少しずつ添加し、ついで該混合物を還流温度で４時間加熱した。ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）を少しずつ加え、該混合物をさらに１時間還流させ、ついで室温に冷却した。無水塩酸のエチルエーテル（５０ｍｌ）中１０％溶液を添加し、固体沈殿物を濾過し、エチルエーテルで洗浄し、減圧下のデシゲーターに入れ、標記化合物を白色固体として得た（７．６ｇ、收率７８％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４８［ＭＨ］＋。
【０２５７】
調製例７８：１−（１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル）エタノン
【化８８】
2008501660.tif 000090
【０２５８】
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン塩酸塩（７．０ｇ）のＤＣＭ（２００ｍｌ）中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１２．１ｍｌ、２．５当量）を添加し、つづいて無水酢酸（４ｍｌ）を滴下した。２時間後、該混合物を１Ｎ  ＨＣｌ、５％水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで逐次洗浄し、ついでＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して白色固体を得た（６．９ｇ、收率９５％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９０［ＭＨ］＋．
【０２５９】
調製例７９：１−（７−ニトロ−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル）エタノン
【化８９】
2008501660.tif 000091
【０２６０】
１−（１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル）エタノン（３．８ｇ）を酢酸と９６％硫酸の２：１の混合液（１５ｍｌ）に溶かし、ついで該混合物を０℃に冷却し、６５％硝酸および９６％硫酸の３：２の混合液（２．５ｍｌ）を、温度を５℃より下に維持しながら、少しずつ加えた。該混合物をさらに３０分間攪拌し、ついで砕氷（３００ｇ）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を５％水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗物質（４．３ｇ）を得た。シリカゲルパッドを介して濾過し（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，９８／２）、標記化合物を黄色固体として得た（４．０ｇ、收率８５％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３５［ＭＨ］。
【０２６１】
調製例８０：１−（７−アミノ−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル）エタノン
【化９０】
2008501660.tif 000092
【０２６２】
１−（７−ニトロ−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル）エタノン（４．０ｇ）のエタノール（１２０ｍｌ）中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）を添加し、該混合物を３０ｐｓｉのＨ２の圧力下で１時間水素添加した。該混合物をシリカパッドを介して濾過し、濃縮して白色固体（３．１５ｇ、收率９０％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０５［ＭＨ］＋。
【０２６３】
調製例８１：１−（７−シアノ−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル）エタノン
【化９１】
2008501660.tif 000093
【０２６４】
ＮａＮ０２（０．５３ｇ、１．０５当量）を、０℃に維持した１−（７−アミノ−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル）エタノン（１．５ｇ、１当量）の１．５Ｍ  Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ）中溶液に少しずつ添加した。得られた溶液をＣｕＣＮ（０．８ｇ、１．２３当量）およびＮａＣＮ（１．２５ｇ、３．４２当量）のＨ２０（５ｍｌ）中溶液に少しずつ加え、ついで該反応混合物を室温にまで加温し、酢酸エチルで抽出した。該有機溶液を５％水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、ついでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物（１．５ｇ）を得た。シリカゲル（酢酸エチル／ＭｅＯＨ：９／１）上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物を淡橙色固体として得た（１．０ｇ、收率６３％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１５［ＭＨ］＋。
【０２６５】
調製例８２：３−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−カルボン酸
【化９２】
2008501660.tif 000094
【０２６６】
１−（７−シアノ−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル）エタノン（０．９ｇ、１当量）を３０％水性ＮａＯＨおよびエタノールの１：１混合液（１０ｍｌ）に懸濁させた。該混合物を還流温度で１８時間加熱し、ついで冷却し、６Ｎ  ＨＣｌで中和して濃縮し、固体の残渣を得た。該固体をＭｅＯＨで処理し、不溶物質を濾過した。溶液を濃縮して固体の残渣を得、それを水性１％ＮａＯＨ（２０ｍｌ、１．２当量）に溶かし、ついでジターシャリブチルジカルボネート（１ｇ、１．０７当量）の１，４−ジオキサン中溶液を滴下し、該混合物を１２時間攪拌した。該混合物を２Ｎ  ＨＣｌで酸性（ｐＨ２）にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を５％水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、ついでＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、粗生成物（０．９ｇ）を得た。シリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン／ＭｅＯＨ：４８／４８／４）上のクロマトグラフィーに付して標記化合物を白色固体として得た（０．８ｇ、收率６５％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９２［ＭＨ］。
【０２６７】
調製例８３：７−｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化９３】
2008501660.tif 000095
【０２６８】
３−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−カルボン酸（０．４ｇ）およびＣＤＩ（０．２３ｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液を窒素雰囲気下で１時間攪拌し、ついでイソプロピルアミン（０．３ｍｌ）を添加し、該混合物を一夜攪拌した。ＴＨＦを除去した後、残渣を酢酸エチルに溶かし、該溶液を１Ｎ  ＨＣｌ、５％水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、ついでＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して白色固体を得た（０．４ｇ、收率８９％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３３［ＭＨ］＋。
【０２６９】
調製例８４：１−ヒドロキシ−２−（１−メチルエチル）−３−オキソ−２，３，５，６，８，９−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｆ］イソインドール−７（１Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化９４】
2008501660.tif 000096
【０２７０】
窒素雰囲気下、−７８℃に冷却した、７−｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．９５ｇ、１当量）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中溶液に、ｔ−ＢｕＬｉ（１．７Ｍペンタン溶液、３．７ｍｌ）を２０分間にわたって添加し、ついで該混合物を−４０℃にまで加温し、その温度で１時間攪拌した。無水ＤＭＦ（０．２７ｍｌ）を滴下し、ついで該混合物を室温にまで加温し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５ｍｌ）でクエンチした。ＴＨＦの除去後、残渣を酢酸エチルに溶かし、該溶液を１Ｎ  ＨＣｌ、５％水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、ついでＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して白色固体を得た（１．０ｇ、收率９７％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６１［ＭＨ］＋。
【０２７１】
調製例８５：２−（１−メチルエチル）−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｆ］イソインドール−１（２Ｈ）−オン
【化９５】
2008501660.tif 000097
【０２７２】
０℃の１−ヒドロキシ−２−（１−メチルエチル）−３−オキソ−２，３，５，６，８，９ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｆ］イソインドール−７（１Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（１．０ｇ）およびトリエチルシラン（０．９５ｍｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）中溶液に、ＴＦＡ（１０ｍｌ）を滴下し、該混合物を１時間攪拌した。該混合物を２Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３で中和し、エーテルで洗浄して有機層を捨てた。ついで、水層をＮａＯＨで塩基性にし、ＤＣＭで抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して淡黄色固体を得た（０．６ｇ、收率８８％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４５［ＭＨ］＋。
【０２７３】
一般的操作１：Ｎ−アルキル化および塩形成
第二アミン（１当量）、第一クロロアルキル誘導体（１．２当量）、ヨウ化ナトリウム（１当量）、炭酸カリウム（１．２当量）の乾燥ＤＭＦ（第二アミン１ミリモル当たり２ｍｌ）中混合物を真空下で攪拌し、微量な湿気および望ましくない溶媒の残りを除去し、ついで乾燥窒素でパージした。該混合物を６０℃で２４時間攪拌した。減圧下で溶媒を取り除いた後、残渣を水性Ｎａ２ＣＯ３（０．５ Ｍ）とＤＣＭの間に分配した。有機層を集め、水相をＤＣＭで２回抽出した。合したＤＣＭ層を濃縮し、カラムクロマトグラフィーに供し、標的化合物の遊離塩基を得た。この物質のＤＣＭ（１ミリモル当たり約２０ｍｌ）中溶液に、Ｅｔ２Ｏ中ＨＣｌ（遊離塩基に対して１．０当量）を添加し、溶媒を減圧下で蒸発させ、こうして得られた物質をＥｔ２Ｏ：ＥｔＯＡｃ（１；１、約１０ｍｌ／ミリモル）でトリチュレートし、標的化合物を塩酸塩として得た。
【０２７４】
一般的操作２：２−置換６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピンの合成
７−アミノ−８−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（１当量）、カルボン酸クロリド誘導体（１．１当量）およびピリジン（１．１当量）のクロロベンゼン（１ミリモルのベンズアゼピン誘導体に付き２ｍｌ）中混合物を９０℃で４時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＤＣＭ（１ミリモルのベンズアゼピン誘導体に付き２ｍｌ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（１０当量）を室温で添加した。反応混合物を脱保護が完了するまで（４−１６時間）攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をクロロベンゼン（１ミリモルのベンズアゼピン誘導体に付き４ｍｌ）に溶かし、１２０℃で８時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空下で除去し、残渣をＮａＨＣＯ３飽和水溶液とＤＣＭの間に分配した。有機層を集め、水相をＤＣＭで２回抽出した。合したＤＣＭ層を濃縮し、カラムクロマトグラフィーに付して標的化合物の遊離塩基を得、それをさらなる変換に用いた。
【０２７５】
実施例１：２−メチル−７−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン塩酸塩
【化９６】
2008501660.tif 000098
【０２７６】
標記化合物を、一般的操作１と同様にして、２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン（０．８２ミリモル）および５−｛５−［（３−クロロプロピル）チオ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−２−メチルキノリンより調製し、淡黄色の若干吸湿性の固体として得た（０．４６ミリモル）。
【０２７７】
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２４（ｄ，２Ｈ）、７．９９（ｔ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｓ，３Ｈ）、３．３５（ｍ，６Ｈ）、３．３（ｍ，２Ｈ）、３．１７（ｍ，２Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｍ，２Ｈ）、酸性プロトンは観察されなかった。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９９［ＭＨ］＋。
【０２７８】
実施例２：７−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン塩酸塩
【化９７】
2008501660.tif 000099
【０２７９】
標記化合物を、一般的操作１と同様にして、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン（０．１０ミリモル）および５−｛５−［（３−クロロプロピル）チオ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−２−メチルキノリンより調製し、無色の若干吸湿性の固体として得た（１５マイクロモル）。
【０２８０】
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，１Ｈ）、７．９５（ｄｄ，１Ｈ）、７．７９（ｄｄ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，１Ｈ）、３．５４（ｓ，３Ｈ）、３．２−３．４（ｍ，１２ Ｈ）、２．７９（ｓ，３Ｈ）、２．３８（ｍ，２Ｈ）、酸性プロトンは観察されなかった。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８５［ＭＨ］＋。
【０２８１】
実施例３：２−（１−メチルエチル）−７−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン塩酸塩
【化９８】
2008501660.tif 000100
【０２８２】
標記化合物を、一般的操作１と同様にして、２−（１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン（０．２１ミリモル）および３−［（３−クロロプロピル）チオ］−４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールより調製し、無色の若干吸湿性の固体として得た（７８マイクロモル）。
【０２８３】
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４１（ｄ，１Ｈ）、７．５５（２ｓ，２Ｈ）、３．８５−３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．２−３．４（ｍ，１１Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．３（ｍ，２Ｈ）、１．４７（ｄ，６Ｈ）、酸性プロトンは観察されなかった。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６７［ＭＨ］＋。
【０２８４】
実施例４：２−（１−メチルエチル）−７−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン塩酸塩
【化９９】
2008501660.tif 000101
【０２８５】
標記化合物を、一般的操作１と同様にして、２−（１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン（０．２１ミリモル）および５−｛５−［（３−クロロプロピル）チオ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−２−メチルキノリンより調製し、白色の若干吸湿性の固体として得た（７３マイクロモル）。
【０２８６】
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２４（ｄ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，１Ｈ）、７．９５（ｔ，１Ｈ）、７．８（ｄ，１Ｈ）、７．５３−７．５７（ｍ，３Ｈ）、３．５４（ｓ，３Ｈ）、３．２−３．４（ｍ，１３Ｈ）、２．７９（ｓ，３Ｈ）、２．４１（ｍ，２Ｈ）、１．４７（ｄ，６Ｈ）、酸性プロトンは観察されなかった。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２７［ＭＨ］＋。
【０２８７】
実施例５：２−（１，１−ジメチルエチル）−７−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン塩酸塩
【化１００】
2008501660.tif 000102
【０２８８】
標記化合物を、一般的操作１と同様にして、２−（１，１−ジメチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン（０．２０ミリモル）および５−｛５−［（３−クロロプロピル）チオ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−２−メチルキノリンより調製し、黄色の若干吸湿性の固体として得た（５９マイクロモル）。
【０２８９】
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２４（ｄ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，１Ｈ）、７．９５（ｔ，１Ｈ）、７．８（ｄ，１Ｈ）、７．５３−７．５７（ｍ，３Ｈ）、３．５４（ｓ，３Ｈ）、３．２−３．４（ｍ，１２Ｈ）、２．７９（ｓ，３Ｈ）、２．４１（ｍ，２Ｈ）、１．５（ｓ，９Ｈ）、酸性プロトンは観察されなかった。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４１［ＭＨ］＋。
【０２９０】
実施例６：７−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−２−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン塩酸塩
【化１０１】
2008501660.tif 000103
【０２９１】
標記化合物を、一般的操作１と同様にして、２−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン（８７マイクロモル）および５−｛５−［（３−クロロプロピル）チオ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−２−メチルキノリンより調製し、無色固体として得た（５５マイクロモル）。
【０２９２】
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２３（ｄ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，１Ｈ）、７．９５（ｄｄ，１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，１Ｈ）、７．５４（ｍ，３Ｈ）、３−４（ｖｂｍ，８Ｈ）、３．５４（ｓ，３Ｈ）、３．４７（ｍ，４Ｈ）、２．９５（ｔ，２Ｈ）、２．７９（ｓ，３Ｈ）、２．４１（ｑｕｉｔ．，２Ｈ）、１．９２（ｓｅｓｔ．，２Ｈ）、１．０６（ｔ，３Ｈ）、酸性プロトンは観察されなかった。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２７［ＭＨ］＋。
【０２９３】
実施例７：７−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン塩酸塩
【化１０２】
2008501660.tif 000104
【０２９４】
標記化合物を、一般的操作１と同様であるが、炭酸カリウムの代わりに炭酸水素カリウム（２当量）を用いて、２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン（０．２０ミリモル）および５−｛５−［（３−クロロプロピル）チオ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−２−メチルキノリンより調製し、黄色がかった粉末として得た（３３マイクロモル）。
【０２９５】
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２３（ｄ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，１Ｈ）、７．９５（ｄｄ，１Ｈ）、７．７９（ｄｄ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）、４．１（ｍ，２Ｈ）、３−４（ｖｂｍ，８Ｈ）、３．５４（ｓ，３Ｈ）、３．４７（ｍ，４Ｈ）、２．７９（ｓ，３Ｈ）、２．４１（ｑｕｉｎｔ．，２Ｈ）、酸性プロトンは観察されなかった。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６７［ＭＨ］＋。
【０２９６】
実施例８：７−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−２−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン塩酸塩
【化１０３】
2008501660.tif 000105
【０２９７】
標記化合物を、一般的操作１と同様にして、２−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン（０．１４マイクロモル）および５−｛５−［（３−クロロプロピル）チオ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−２−メチルキノリンより調製し、無色固体として得た（９７マイクロモル）。
【０２９８】
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１０（ｄ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，１Ｈ）、７．８２（ｄｄ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄｄ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，１Ｈ）、３．８１（ｂｓ，２Ｈ）、３．５（ｖｂｍ，６Ｈ）、３．４１（ｓ，３Ｈ）、３．３６（ｍ，４Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｑｕｉｎｔ．，２Ｈ）、酸性プロトンは観察されなかった。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５３［ＭＨ］＋。
【０２９９】
実施例９：８−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３−ｈ］［３］ベンズアゼピン塩酸塩
【化１０４】
2008501660.tif 000106
【０３００】
ＤＭＦ（４ｍｌ）中の７−アミノ−８−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．２８ｇ）に、無水酢酸（１．０５当量）を０℃にて添加し、該混合物を２５℃にまで加温した。３時間後、減圧下で半分の体積にまで濃縮し、ＤＭＦ（２ｍｌ）を、つづいて０℃で１，２−ジブロモエタン（０．１０ｍｌ）およびＮａＨ（鉱油中６０％、０．１０ｇ）を添加した。２５℃で１時間経過した後、水性ＮａＯＨ（１Ｍ、２ｍｌ）を添加し、該混合物を１６時間攪拌した。水性ＮａＨＣＯ３を加え、有機相を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水の間に分配させた。有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィーに付してＭＳ（ｍ／ｚ）：３２１の褐色油（０．２５ｇ）を得た。この物質をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶かし、１，２−ジブロモエタン（０．０７４ｍｌ）およびＮａＨ（鉱油中６０％、０．０７８ｇ）を添加した。２５℃で６日経過後、水性ＮａＨＣＯ３を添加し、有機相を蒸発させ、残渣を１：１のＤＣＭ：酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィーに付して褐色油（０．０５１ｇ）を得、それをＤＣＭ（２ｍｌ）中、２５℃で３時間、ＴＦＡ（１ｍｌ）と反応させた。減圧下で有機相を取り除いた後、残渣を水性ＮａＨＣＯ３とＤＣＭの間に分配させた。有機層を集め、水相をＤＣＭで２回抽出した。合したＤＣＭ層を乾燥（Ｎａ２ＣＯ３）させ、濾過し、濃縮して褐色フィルムを得た（０．０３１ｇ）。５−｛５−［（３−クロロプロピル）チオ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−２−メチルキノリンを用い、一般的操作１と同様にして、この材料から、副生成物として黄色フィルムの標記化合物を得た（４ｍｇ）。
【０３０１】
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２３（ｄ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，１Ｈ）、７．９４（ｔ，１Ｈ）、７．７８（ｄｄ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，１Ｈ）、６．５５（ｓ，１Ｈ）、６．４８（ｓ，１Ｈ）、４．１７（ｄｄ，２Ｈ）、３．５３（ｓ，３Ｈ）、３．０−３．５（ｖｍ，１２Ｈ）、３．４（ｔ，２Ｈ）、２．９７（ｂｓ，３Ｈ）、２．２７（ｑｕｉｎｔ．，２Ｈ）、２個の酸性プロトンは観察されなかった。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０１［ＭＨ］＋。
【０３０２】
実施例１０：４−メチル−８−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３−ｈ］［３］ベンズアゼピン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩
【化１０５】
2008501660.tif 000107
【０３０３】
標記化合物を、一般的操作１と同様にして、４−メチル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３−ｈ］［３］ベンズアゼピン−３（２Ｈ）−オン（３７ｍｇ）および５−｛５−［（３−クロロプロピル）チオ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−２−メチルキノリンより調製し、無色の粘性固体として得た（４１ｍｇ）。
【０３０４】
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２３（ｄ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，１Ｈ）、７．９５（ｔ，１Ｈ）、７．７９（ｄｄ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、４．６１（ｓ，２Ｈ）、３．０−４．０（ｖｂｍ，１０Ｈ）、３．５４（ｓ，３Ｈ）、３．４７（ｔ，２Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）、２．７９（ｓ，３Ｈ）、２．４（ｑｕｉｎｔ．，２Ｈ）、酸性プロトンは観察されなかった。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２９［ＭＨ］＋。
【０３０５】
実施例１１：４−メチル−８−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３−ｈ］［３］ベンズアゼピン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩
【化１０６】
2008501660.tif 000108
【０３０６】
標記化合物を、一般的操作１と同様にして、４−メチル−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３−ｈ］［３］ベンズアゼピン−３（２Ｈ）−オン（３７ｍｇ）および３−［（３−クロロプロピル）チオ］−４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールより調製し、淡黄色の若干粘性の固体として得た（４５ｍｇ）。
【０３０７】
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４（ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、４．６１（ｓ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．８（ｍ，２Ｈ）、３．０−３．５（vｍ，８Ｈ）、３．４４（ｔ，２Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｑｕｉｎｔ．，２Ｈ）、酸性プロトンは観察されなかった。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６９［ＭＨ］＋。
【０３０８】
実施例１２：２−（シクロプロピルメチル）−７−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン塩酸塩
【化１０７】
2008501660.tif 000109
【０３０９】
標記化合物を、一般的操作１と同様にして、２−（シクロプロピルメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン（０．１９ミリモル）および５−｛５−［（３−クロロプロピル）チオ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−２−メチルキノリンより調製し、淡黄色の若干吸湿性の固体として得た（０．０７ミリモル）。
【０３１０】
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６（ｄ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，１Ｈ）、７．９２（ｔ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，１Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、３．５７（ｄｄ，２Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、３．２（ｍ，６Ｈ）、３．０（ｍ，２Ｈ）、２．８（ｔ，２Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．５３（ｄ，２Ｈ）、２．０８（ｍ，２Ｈ）、０．８７（ｍ，１Ｈ）、０．３（ｍ，２Ｈ）、０．０１（ｍ，２Ｈ）、酸性プロトンは観察されなかった。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３９［ＭＨ］＋。
【０３１１】
実施例１３：２−（シクロプロピルメチル）−７−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン塩酸塩
【化１０８】
2008501660.tif 000110
【０３１２】
標記化合物を、一般的操作１と同様にして、２−シクロプロピルメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン（０．１６ミリモル）および３−［（３−クロロプロピル）チオ］−４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールより調製し、淡黄色の若干吸湿性の固体として得た（０．０６ミリモル）。
【０３１３】
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４（ｓ，１Ｈ）、７．５５（２ｓ，２Ｈ）、３．８７（ｄｄ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．６−３．０（ｍ，８Ｈ）、３．１（ｍ，２Ｈ）、２．８８（ｄｄ，２Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｍ，２Ｈ）、１．２４（ｍ，１Ｈ）、０．６５（ｍ，２Ｈ）、０．３６（ｑ，２Ｈ）、酸性プロトンは観察されなかった。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８０［ＭＨ］＋。
【０３１４】
実施例１４：２−エチル−７−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン塩酸塩
【化１０９】
2008501660.tif 000111
【０３１５】
標記化合物を、一般的操作１と同様にして、２−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン（０．２８ミリモル）および３−［（３−クロロプロピル）チオ］−４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールより調製し、淡黄色の若干吸湿性の固体として得た（０．０７ミリモル）。
【０３１６】
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ１０．２８（ｂｓ，１Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｔ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、３．７（ｍ，５Ｈ）、３．３８（ｍ，２Ｈ）、３．２９（ｍ，４Ｈ）、３．１３（ｍ，２Ｈ）、３．０２（ｍ，２Ｈ）、２．９４（ｑ，２Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．２（ｍ，２Ｈ）、１．３３（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５３［ＭＨ］＋。
【０３１７】
実施例１５：２−エチル−７−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン
【化１１０】
2008501660.tif 000112
【０３１８】
標記化合物を、一般的操作１と同様にして、２−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン（１．５ミリモル）および５−｛５−［（３−クロロプロピル）チオ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−２−メチルキノリンより調製し、淡黄色の若干吸湿性の固体として得た（０．７５ミリモル）。
【０３１９】
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２４（ｄ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，１Ｈ）、７．９５（ｔ，１Ｈ）、７．８（ｄ，１Ｈ）、７．５７−７．５３（ｍ，３Ｈ）、３．５４（ｓ，３Ｈ）、３．４３．２（ｍ，１２Ｈ）、３．０１（ｑ，２Ｈ）、２．７９（ｓ，３Ｈ）、２．４１（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｔ，３Ｈ） 酸性プロトンは観察されなかった。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１３［ＭＨ］＋。
【０３２０】
実施例１６：３−メチル−７−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イソキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン塩酸塩
【化１１１】
2008501660.tif 000113
【０３２１】
標記化合物を、一般的操作１と同様にして、３−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イソキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン（０．６３ミリモル）および５−｛５−［（３−クロロプロピル）チオ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−２−メチルキノリンより調製し、淡黄色の若干吸湿性の固体として得た（０．１１ミリモル）。
【０３２２】
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ１０．１８（ｂｓ，１Ｈ）、８．５（ｂｓ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，１Ｈ）、８．０４（ｔ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｂｄ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、３．４９（ｓ，３Ｈ）、３．７３．３（ｍ，８Ｈ）、３．０８（ｍ，４Ｈ）、２．８４（ｂｓ，３Ｈ）、２．５（ｓ，３Ｈ）、２．２９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９９［ＭＨ］＋。
【０３２３】
実施例１７：３−メチル−７−［３−（｛４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イソキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン塩酸塩
【化１１２】
2008501660.tif 000114
【０３２４】
標記化合物を、一般的操作１と同様にして、３−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イソキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン（０．１２ミリモル）および３−［（３−クロロプロピル）チオ］−４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．１４ミリモル）より調製し、淡黄色の若干吸湿性の固体として得た（０．０１ミリモル）。
【０３２５】
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：１０．５８（ｂｓ，１Ｈ）、７．９７（ｍ，４Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．８−３．０（複数のｍ，１２Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０２［ＭＨ］。
【０３２６】
実施例１８：２−シクロプロピル−７−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン塩酸塩
【化１１３】
2008501660.tif 000115
【０３２７】
標記化合物を、一般的操作１と同様にして、２−シクロプロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン（０．４６ミリモル）および５−｛５−［（３−クロロプロピル）チオ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−２−メチルキノリン（０．５４４ミリモル）より調製し、黄色固体として得た（０．１９ミリモル）。
【０３２８】
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤ３ＯＤ）：δ９．１３（ｄ，１Ｈ）、８．４３（ｄｄ，１Ｈ）、８．３５（ｔ，１Ｈ）、８．２３（ｄｄ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，２Ｈ）、３．９１および３．６３．０（種々のｍ，１２Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．０９（ｓ，３Ｈ）、２．４４（ｍ，２Ｈ）、２．２７（ｍ，１Ｈ）、１．２７（ｍ，４Ｈ）、酸性プロトンは観察されなかった。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２６［ＭＨ］＋。
【０３２９】
実施例１９：２−メチル−７−（２−｛［４−メチル−５−（２−メチルキノリン−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン塩酸塩
【化１１４】
2008501660.tif 000116
【０３３０】
標記化合物を、一般的操作１と同様にして、７−（２−クロロエチル）−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン（０．１１ミリモル）および４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（０．１１ミリモル）より調製し、４０ｍｇの収量にて得た。
【０３３１】
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４２（ｄ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，１Ｈ）、７．９８（ｔ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、３．８８（ｍ，２Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、３．５−３．１（ｂｍ，１０Ｈ）、２．７８（ｓ，３Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、酸性プロトンは観察されなかった。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８５［ＭＨ］＋。
【０３３２】
実施例２０：８−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−４−（メチルスルホニル）−２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３−ｈ］［３］ベンズアゼピン塩酸塩
【化１１５】
2008501660.tif 000117
【０３３３】
標記化合物を、一般的操作１と同様にして、４−（メチルスルホニル）−２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３−ｈ］［３］ベンズアゼピン（３０ｍｇ）および５−｛５−［（３−クロロプロピル）チオ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルキノリンより調製し、黄色の若干吸湿性の固体として得た（２０ｍｇ）。
【０３３４】
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ）：δ１０（ｂｓ，１Ｈ）、８．２１（ｂｄ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，１Ｈ）、７．９２（ｔ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、６．８３（ｓ，１Ｈ）、４．２３（ｔ，２Ｈ）、３．８−２．９（ｂｍ，１２Ｈ）、３．４２（ｓ，３Ｈ）、３．３２（ｔ，２Ｈ）、３．１（ｓ，３Ｈ）、２．７（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｑ，２Ｈ）、酸性プロトンは観察されなかった。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７９［ＭＨ］＋。
【０３３５】
実施例２１：２−メチル−７−［３−（｛４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ）プロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン塩酸塩
【化１１６】
2008501660.tif 000118
【０３３６】
標記化合物を、一般的操作１と同様にして、２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン（０．２５ミリモル）および３−［（３−クロロプロピル）チオ］−４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールより調製し、淡黄色の若干吸湿性の固体として得た（０．０７４ミリモル）。
【０３３７】
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０（ｍ，４Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、３．８７（ｍ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．５−３．３（ｍ，８Ｈ）、３．１５（ｍ，２Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．３９（ｍ，２Ｈ）、酸性プロトンは観察されなかった。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０２［ＭＨ］＋。
【０３３８】
実施例２２：７−（３−｛［５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−２−メチル−６．７．８．９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１．３］オキサゾロ［４．５−ｈ］［３］ベンズアゼピン塩酸塩
【化１１７】
2008501660.tif 000119
【０３３９】
標記化合物を、一般的操作１と同様にして、２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン（０．２５ミリモル）および３−［（３−クロロプロピル）チオ］−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールより調製し、淡黄色の若干吸湿性の固体として得た（０．１１ミリモル）。
【０３４０】
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、３．８７（ｍ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．４４（ｍ，４Ｈ）、３．５−３．３（ｍ，２Ｈ）、３．２９（ｍ，２Ｈ）、３．１５（ｍ，２Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．３８（ｍ，２Ｈ）、酸性プロトンは観察されなかった。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７０［ＭＨ］＋。
【０３４１】
実施例２３：２−メチル−７−（３−｛［４−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン塩酸塩
【化１１８】
2008501660.tif 000120
【０３４２】
標記化合物を、一般的操作１と同様にして、２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン（０．２５ミリモル）および３−［（３−クロロプロピル）チオ］−４−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールより調製し、淡黄色の若干吸湿性の固体として得た（０．０２５ミリモル）。
【０３４３】
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．５２（ｍ，２Ｈ）、４．０７（ｍ，２Ｈ）、３．９−３．８（ｓ，３Ｈ）、３．５−３．３（ｂｍ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．６３（ｄｔ，２Ｈ）、３．５−３．１（ｂｍ，７Ｈ）、３．４２（ｍ，４Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．００（ｍ，２Ｈ）、１．９３（ｄｔ，２Ｈ）、酸性プロトンは観察されなかった。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４２［ＭＨ］＋。
【０３４４】
実施例２４：２−エチル−７−（３−｛［４−メチル−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン塩酸塩
【化１１９】
2008501660.tif 000121
【０３４５】
標記化合物を、一般的操作１と同様にして、２−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン（０．２５ミリモル）および３−｛５−［（３−クロロプロピル）チオ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジンより調製し、淡黄色の若干吸湿性の固体として得た（０．１２ミリモル）。
【０３４６】
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤ３ＯＤ）：δ９．２９（ｄ，１Ｈ）、９．０４（ｄ，１Ｈ）、８．９１（ｍ，１Ｈ）、８．２２（ｄｄ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、３．８６（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．４５（ｍ，６Ｈ）、３．３０（ｍ，２Ｈ）、３．１５（ｂｍ，２Ｈ）、３．００（ｑ，２Ｈ）、２．３８（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｔ，３Ｈ）、酸性プロトンは観察されなかった。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４９［ＭＨ］＋。
【０３４７】
実施例２５：２−エチル−７−［３−（｛４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝チオ）プロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン塩酸塩
【化１２０】
2008501660.tif 000122
【０３４８】
標記化合物を、一般的操作１と同様にして、２−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン（０．２５ミリモル）および３−［（３−クロロプロピル）チオ］−４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールより調製し、淡黄色の若干吸湿性の固体として得た（０．０７４ミリモル）。
【０３４９】
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９９（ｍ，４Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、３．８８（ｍ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．４５（ｍ，６Ｈ）、３．２７（ｂｍ，２Ｈ）、３．１４（ｂｍ，２Ｈ）、３．００（ｑ，２Ｈ）、２．３８（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｔ，３Ｈ）、酸性プロトンは観察されなかった。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１６［ＭＨ］＋。
【０３５０】
実施例２６：７−（３−｛［５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−２−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン塩酸塩
【化１２１】
2008501660.tif 000123
【０３５１】
標記化合物を、一般的操作１と同様にして、２−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン（０．２５ミリモル）および３−［（３−クロロプロピル）チオ］−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールより調製し、淡黄色の若干吸湿性の固体として得た（０．１１ミリモル）。
【０３５２】
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤ３ＯＤ）：８７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．６−７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、３．８７（ｍ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．４３（ｍ，６Ｈ）、３．３（ｍ，２Ｈ）、３．１５（ｍ，２Ｈ）、３．００（ｑ，２Ｈ）、２．３７（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｔ，３Ｈ）、酸性プロトンは観察されなかった。．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８４［ＭＨ］＋。
【０３５３】
実施例２７：７−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−２−（１−ピペリジニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン二塩酸塩
【化１２２】
2008501660.tif 000124
【０３５４】
標記化合物を、一般的操作１と同様にして、２−（１−ピペリジニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン・ビス（トリフルオロ酢酸塩）（０．１３０ミリモル）および５−｛５−［（３−クロロプロピル）チオ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−２−メチルキノリンより調製し、白色の若干吸湿性の固体として得た（６．２マイクロモル）。
【０３５５】
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤ３ＯＤ）：δ９．１３（ｄ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，１Ｈ）、８．３５（ｔ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、３．９２（ｂｄｄ，２Ｈ）、３．８１（ｍ，４Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、３．６−３．４（ｖｍ，６Ｈ）、３．４−３．１（ｖｍ，４Ｈ）、３．０９（ｓ，３Ｈ）、２．４４（ｑｕｉｎｔ．，２Ｈ）、１．８４（ｂｍ，６Ｈ）、酸性プロトンは観察されなかった。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６８［ＭＨ］＋。
【０３５６】
実施例２８：Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン−２−アミン二塩酸塩
【化１２３】
2008501660.tif 000125
【０３５７】
標記化合物を、一般的操作１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン−２−アミン（０．１８ミリモル）および５−｛５−［（３−クロロプロピル）チオ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−２−メチルキノリンより調製し、白色の若干吸湿性の固体として得た（０．０４５ミリモル）。
【０３５８】
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤ３ＯＤ）：δ９．１６（ｄ，１Ｈ）、８．４７（ｄｄ，１Ｈ）、８．３６（ｔ，１Ｈ）、８．２８（ｄｄ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，１Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．６−３．３１（ｖｍ，１２Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ）、３．４（ｍ，６Ｈ）、３．１（ｓ，３Ｈ）、２．４５（ｍ，２Ｈ）、酸性プロトンは観察されなかった。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２８［ＭＨ］＋。
【０３５９】
実施例２９−３６：以下の実施例を、一般的操作１と同様にして、その対応する第二アミン（調製例３３、３４、３５、３８および３９）およびクロロプロピル誘導体（調製例１または２）
より調製した。
【０３６０】
【表１】
2008501660.tif 000126
【０３６１】
【表２】
2008501660.tif 000127
【０３６２】
【表３】
2008501660.tif 000128
【０３６３】
実施例３７：２−メチル−７−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン塩酸塩
【化１２４】
2008501660.tif 000129
【０３６４】
標記化合物を、一般的操作１と同様にして、２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン（０．１３ミリモル）および５−｛５−［（３−クロロプロピル）チオ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−２−メチルキノリン（０．１６ミリモル）より調製し、無色の若干吸湿性の固体として得た（２４ｍｇ）。
【０３６５】
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ）：δ１０．４５（ｂｓ，Ｈ＋）、８．２５（ｂｄ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，１Ｈ）、７．９（ｔ＋ｓ，２Ｈ）、７．８（ｍ，２Ｈ）、７．５（ｄ，２Ｈ）、３．７−３．０（ｂｍ，１２Ｈ）、３．４４（ｓ，３Ｈ）、２．７７−２．７３（２ｓ，６Ｈ）、２．２７（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１５［ＭＨ］＋。
【０３６６】
実施例３８：２−メチル−７−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン塩酸塩
【化１２５】
2008501660.tif 000130
【０３６７】
標記化合物を、一般的操作１と同様にして、２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン（０．１５ミリモル）および３−［（３−クロロプロピル）チオ］−４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．１８ミリモル）より調製し、無色の若干吸湿性の固体として得た（２４ｍｇ）。
【０３６８】
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ）：δ１０．６（ｂｓ，Ｈ＋）、８．５８（ｓ，１Ｈ）、７．９（ｓ，１Ｈ）、７．８（ｓ，１Ｈ）、３．８−３．７（ｂｓ，２Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ）、３．４−３．０（ｂｍ，１２Ｈ）、２．７８（ｓ，３Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５５［ＭＨ］＋。
【０３６９】
実施例３９：２−エチル−７−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン塩酸塩
【化１２６】
2008501660.tif 000131
【０３７０】
標記化合物を、一般的操作１と同様にして、２−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン（０．４３ミリモル）および５−｛５−［（３−クロロプロピル）チオ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルキノリン（０．５２ミリモル）より調製し、無色の若干吸湿性の固体として得た（６０ｍｇ）。
【０３７１】
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２６（ｍ，２Ｈ）、７．９９（ｔ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．８（ｍ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．６（ｄ，１Ｈ）、４−３．１（ｂｍ，１２Ｈ）、３．５５（ｓ，３Ｈ）、３．１８（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ）、１．４７（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２９［ＭＨ］＋。
【０３７２】
実施例４０：２−エチル−７−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン塩酸塩
【化１２７】
2008501660.tif 000132
【０３７３】
標記化合物を、一般的操作１と同様にして、２−エチル−６，７，８，９テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン（０．１４ミリモル）および３−［（３−クロロプロピル）チオ］−４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．１６ミリモル）より調製し、無色の若干吸湿性の固体として得た（１３ｍｇ）。
【０３７４】
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、４−３．１（ｂｍ，８Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．４５−３．３９（２ｔ，４Ｈ）、３．１８（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ）、１．４８（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６９［ＭＨ］＋。
【０３７５】
実施例４１：１０−ブロモ−２−メチル−７−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン塩酸塩
【化１２８】
2008501660.tif 000133
【０３７６】
標記化合物を、一般的操作１と同様にして、１０−ブロモ−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン（５２ｍｇ）および５−｛５−［（３−クロロプロピル）チオ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−２−メチルキノリン（７３ｍｇ）より調製し、無色の若干吸湿性の固体として得た（４８ｍｇ）。
【０３７７】
（１Ｈ−ＮＭＲ、ＣＤＣｌ３）：８．１８（ｄ，１Ｈ）；８．１３（ｄ，１Ｈ）；７．７８（ｄｄ，１Ｈ）；７．５６（ｄ，１Ｈ）；７．３２（ｄ，１Ｈ）；７．２６（ｓ，１Ｈ）；３．４４（ｄｄ，２Ｈ）；３．４１（ｓ，３Ｈ）；３．３０（ｍ，２Ｈ）；３．０８（ｍ，２Ｈ）；２．７７（ｓ，３Ｈ）；２．７４（ｍ，６Ｈ）；２．６５（ｓ，３Ｈ）；２．１０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７８［ＭＨ］＋。
【０３７８】
実施例４２：１０−ブロモ−７−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−２−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン塩酸塩
【化１２９】
2008501660.tif 000134
【０３７９】
標記化合物を、一般的操作１と同様にして、１０−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン（５８ｍｇ）および５−｛５−［（３−クロロプロピル）チオ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−２−メチルキノリンより調製し、無色の若干吸湿性の固体として得た（２０ｍｇ）。
【０３８０】
（１Ｈ−ＮＭＲ、ＣＤ３ＯＤ）：８．２０（ｄ，１Ｈ）；８．１４（ｄ，１Ｈ）；７．９２（ｄｄ，１Ｈ）；７．８１（ｓ，１Ｈ）；７．７５（ｄ，１Ｈ）；７．５１（ｄ，１Ｈ）；３．８６−３．３６（ｍ，１２Ｈ）；３．５０（ｓ，３Ｈ）；２．７６（ｓ，３Ｈ）；２．３９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３２［ＭＨ］＋。
【０３８１】
実施例４３：１０−ブロモ−２−メチル−７−（４−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝ブチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン塩酸塩
【化１３０】
2008501660.tif 000135
【０３８２】
標記化合物を、一般的操作１と同様にして、１０−ブロモ−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン（１００ｍｇ）および５−｛５−［（４−クロロブチル）チオ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−２−メチルキノリン（１７７ｍｇ）より調製し、無色の若干吸湿性の固体として得た（１２７ｍｇ）。
【０３８３】
（１Ｈ−ＮＭＲ、ＣＤ３ＯＤ）：８．４１（ｄ，１Ｈ）；８．２５（ｄ，１Ｈ）；８．０３（ｄｄ，１Ｈ）；７．８８（ｄ，１Ｈ）；７．６６（ｄ，１Ｈ）；７．５０（ｓ，１Ｈ）；３．８６（ｍ，２Ｈ）；３．５３（ｓ，３Ｈ）；３．５０（ｍ，２Ｈ）；３．４０−３．２８（ｍ，６Ｈ）；３．１０（ｍ，２Ｈ）；２．８４（ｓ，３Ｈ）；２．６６（ｓ，３Ｈ）；２．１１−１．９０（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９２［ＭＨ］＋。
【０３８４】
実施例４４：１０−ブロモ−２−エチル−７−（４−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝ブチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン塩酸塩
【化１３１】
2008501660.tif 000136
【０３８５】
標記化合物を、一般的操作１と同様にして、１０−ブロモ−２−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン（１０５ｍｇ）および５−｛５−［（４−クロロブチル）チオ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−２−メチルキノリン（１７７ｍｇ）より調製し、無色の若干吸湿性の固体として得た（１１５ｍｇ）。
【０３８６】
（１Ｈ−ＮＭＲ、ＣＤ３ＯＤ）：８．３６（ｄ，１Ｈ）；８．２４（ｄ，１Ｈ）；８．０１（ｄｄ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，１Ｈ）；７．６３（ｄ，１Ｈ）；７．５１（ｓ，１Ｈ）；３．８６（ｍ，２Ｈ）；３．６３−３．４６（ｍ，２Ｈ）；３．５２（ｓ，３Ｈ）；３．４６−３．２５（ｍ，６Ｈ）；３．０９（ｍ，２Ｈ）；３．００（ｑ，２Ｈ）；２．８３（ｓ，３Ｈ）；２．１６−１．９０（ｍ，４Ｈ）；１．４２（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０６［ＭＨ］＋。
【０３８７】
実施例４５：１０−ブロモ−７−（４−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝ブチル）−２−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン塩酸塩
【化１３２】
2008501660.tif 000137
【０３８８】
標記化合物を、一般的操作１と同様にして、１０−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン（１２０ｍｇ）および５−｛５−［（４−クロロブチル）チオ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−２−メチルキノリン（１７７ｍｇ）より調製し、無色の若干吸湿性の固体として得た（６６ｍｇ）。
【０３８９】
（１Ｈ−ＮＭＲ、ＣＤ３ＯＤ）：８．４４（ｄ，１Ｈ）；８．２５（ｄ，１Ｈ）；８．０４（ｄｄ，１Ｈ）；７．８９（ｄ，１Ｈ）；７．８０（ｓ，１Ｈ）；７．６７（ｄ，１Ｈ）；３．８９（ｍ，２Ｈ）；３．５５（ｍ，２Ｈ）；３．５３（ｓ，３Ｈ）；３．４２−３．３１（ｍ，６Ｈ）；３．１５（ｍ，２Ｈ）；２．８５（ｓ，３Ｈ）；２．１４−１．９０（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４６［ＭＨ］＋。
【０３９０】
実施例４６：２，１０−ジメチル−７−（４−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝ブチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン塩酸塩
【化１３３】
2008501660.tif 000138
【０３９１】
標記化合物を、一般的操作１と同様にして、２，１０−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン（８０ｍｇ）および５−｛５−［（４−クロロブチル）チオ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−２−メチルキノリン（１５３ｍｇ）より調製し、無色の若干吸湿性の固体として得た（１４６ｍｇ）。
【０３９２】
（１Ｈ−ＮＭＲ、ＣＤ３ＯＤ）：８．５７（ｄ，１Ｈ）；８．２８（ｄ，１Ｈ）；８．０９（ｄｄ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，１Ｈ）；７．７４（ｄ，１Ｈ）；７．３３（ｓ，１Ｈ）；３．８６（ｍ，２Ｈ）；３．５５（ｓ，３Ｈ）；３．５５−３．４１（ｍ，２Ｈ）；３．４０−３．１３（ｍ，６Ｈ）；３．０４（ｍ，２Ｈ）；２．８９（ｓ，３Ｈ）；２．６２（ｓ，３Ｈ）；２．５０（ｓ，３Ｈ）；２．１３−１．８９（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２７［ＭＨ］＋。
【０３９３】
実施例４７：２−エチル−１０−メチル−７−（４−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝ブチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン塩酸塩
【化１３４】
2008501660.tif 000139
【０３９４】
標記化合物を、一般的操作１と同様にして、２−エチル−１０−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン（８５ｍｇ）および５−｛５−［（４−クロロブチル）チオ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−２−メチルキノリン（１５３ｍｇ）より調製し、無色の若干吸湿性の固体として得た（１３６ｍｇ）。
【０３９５】
（１Ｈ−ＮＭＲ  ＣＤ３ＯＤ）：８．３５（ｄ，１Ｈ）；８．２３（ｄ，１Ｈ）；８．００（ｄｄ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，１Ｈ）；７．６２（ｄ，１Ｈ）；７．３４（ｓ，１Ｈ）；３．８６（ｍ，２Ｈ）；３．５２（ｓ，３Ｈ）；３．４５（ｍ，２Ｈ）；３．４４（ｍ，２Ｈ）；３．３６（ｍ，２Ｈ）；３．２３（ｍ，２Ｈ）；３．０６（ｍ，２Ｈ）；２．９６（ｑ，２Ｈ）；２．８４（ｓ，３Ｈ）；２．５０（ｓ，３Ｈ）；２．１２−１．９０（ｍ，４Ｈ）；１．４２（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４１［ＭＨ］。
【０３９６】
実施例４８：１０−メチル−７−（４−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝ブチル）−２−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン塩酸塩
【化１３５】
2008501660.tif 000140
【０３９７】
標記化合物を、一般的操作１と同様にして、１０−メチル−２−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン（１２０ｍｇ）および５−｛５−［（４−クロロブチル）チオ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−２−メチルキノリン（２２４ｍｇ）より調製し、無色の若干吸湿性の固体として得た（１６３ｍｇ）。
【０３９８】
（１Ｈ−ＮＭＲ、ＣＤ３ＯＤ）：８．２３（ｄ，１Ｈ）；８．２０（ｄ，１Ｈ）；７．９５（ｄｄ，１Ｈ）；７．７９（ｄ，１Ｈ）；７．６２（ｓ，１Ｈ）；７．５６（ｄ，１Ｈ）；３．８８（ｍ，２Ｈ）；３．６２−３．４４（ｍ，２Ｈ）；３．５１（ｓ，３Ｈ）；３．４２−３．３０（ｍ，６Ｈ）；３．１０（ｍ，２Ｈ）；２．７８（ｓ，３Ｈ）；２．５７（ｓ，３Ｈ）；２．１３−１．９０（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８１［ＭＨ］＋。
【０３９９】
実施例４９：２，１０−ジメチル−７−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン塩酸塩
【化１３６】
2008501660.tif 000141
【０４００】
標記化合物を、一般的操作１と同様にして、２，１０−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン（８０ｍｇ）および５−｛５−［（３−クロロプロピル）チオ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−２−メチルキノリン（１４７ｍｇ）より調製し、無色の若干吸湿性の固体として得た（１７５ｍｇ）。
【０４０１】
（１Ｈ−ＮＭＲ、ＣＤ３ＯＤ）：８．７９（ｄ，１Ｈ）；８．３４（ｄ，１Ｈ）；８．１８（ｄｄ，１Ｈ）；８．０４（ｄ，１Ｈ）；８．５５（ｄ，１Ｈ）；７．３４（ｓ，１Ｈ）；３．８８（ｍ，２Ｈ）；３．５９（ｓ，３Ｈ）；３．５５−３．３７（ｍ，６Ｈ）；３．２４（ｍ，２Ｈ）；３．０８（ｍ，２Ｈ）；２．９６（ｓ，３Ｈ）；２．６２（ｓ，３Ｈ）；２．５１（ｓ，３Ｈ）；２．３９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１３［ＭＨ］＋。
【０４０２】
実施例５０：２−エチル−１０−メチル−７−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン塩酸塩
【化１３７】
2008501660.tif 000142
【０４０３】
標記化合物を、一般的操作１と同様にして、２−エチル−１０−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン（８５ｍｇ）および５−｛５−［（３−クロロプロピル）チオ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−２−メチルキノリン（１４７ｍｇ）より調製し、無色の若干吸湿性の固体として得た（１５０ｍｇ）。
【０４０４】
（１Ｈ−ＮＭＲ、ＣＤ３ＯＤ）：８．２８（ｄ，１Ｈ）；８．２３（ｄ，１Ｈ）；７．９７（ｄｄ，１Ｈ）；７．８２（ｄ，１Ｈ）；７．５９（ｄ，１Ｈ）；７．３６（ｓ，１Ｈ）；３．８８（ｍ，２Ｈ）；３．５２（ｓ，３Ｈ）；３．５１−３．３７（ｍ，６Ｈ）；３．２３（ｍ，２Ｈ）；３．０９（ｍ，２Ｈ）；２．９７（ｑ，２Ｈ）；２．８０（ｓ，３Ｈ）；２．５１（ｓ，３Ｈ）；２．３８（ｍ，２Ｈ）；１．４１（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２７［ＭＨ］＋。
【０４０５】
実施例５１：１０−メチル−７−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−２−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン塩酸塩
【化１３８】
2008501660.tif 000143
【０４０６】
標記化合物を、一般的操作１と同様にして、１０−メチル−２−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン（１２０ｍｇ）を５−｛５−［（３−クロロプロピル）チオ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−２−メチルキノリン（２１２ｍｇ）と反応させて調製し、無色の若干吸湿性の固体として得た（１１５ｍｇ）。
【０４０７】
（１Ｈ−ＮＭＲ、ＣＤ３ＯＤ）：８．３０（ｄ，１Ｈ）；８．２３（ｄ，１Ｈ）；７．９８（ｄｄ，１Ｈ）；７．８３（ｄ，１Ｈ）；７．６４（ｓ，１Ｈ）；７．６０（ｄ，１Ｈ）；３．９１（ｍ，２Ｈ）；３．６３−３．３２（ｍ，８Ｈ）；３．５２（ｓ，３Ｈ）；３．１２（ｍ，２Ｈ）；２．８１（ｓ，３Ｈ）；２．５８（ｓ，３Ｈ）；２．３９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６７［ＭＨ］＋。
【０４０８】
実施例５２：１０−ブロモ−７−（１−メチル−３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−２−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン塩酸塩
【化１３９】
2008501660.tif 000144
【０４０９】
３−｛１０−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン｝−ブタン−１−オール（２１８ｍｇ）のクロロホルム（６ｍｌ）中攪拌溶液に、塩化チオニル（０．０７８ｍｌ）を滴下した。２時間後、さらに塩化チオニル（２当量）を添加した。１時間後、溶媒を蒸発させて残渣をエチルエーテルと石油エーテル（１／１）の混合液でトリチュレートしてデカントし、１０−ブロモ−（３−クロロ−１−メチル−プロピル）−２−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン塩酸塩を白色固体として得た（１９５ｍｇ）。
１０−ブロモ−（３−クロロ−１−メチル−プロピル）−２−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン塩酸塩（１９５ｍｇ）、４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（１３０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１４８ｍｌ）およびヨウ化ナトリウム（６３ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ（０．８ｍｌ）中混合物を７０℃で２４時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、５％ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濃縮した。残渣をシリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４０Ｈ：１００／１．５／０．１５）上で精製した。得られた生成物をＨＣｌ（１Ｎ／エーテル）で処理し、標記化合物を無色の若干吸湿性の固体として得た（４６ｍｇ）。
【０４１０】
（１Ｈ−ＮＭＲ、ＣＤ３ＯＤ）：８．１８（ｄ，１Ｈ）；８．０９（ｄ，１Ｈ）；７．９０（ｄｄ，１Ｈ）；７．７４（ｄ，１Ｈ）；７．６２（ｓ，１Ｈ）；７．４９（ｄ，１Ｈ）；３．４７（ｓ，３Ｈ）；３．４３−３．２６（ｍ，４Ｈ）；３．１６（ｍ，２Ｈ）；３．００（ｍ，１Ｈ）；２．８２（ｍ，２Ｈ）；２．７５（ｓ，３Ｈ）；２．６４（ｍ，２Ｈ）；２．０３（ｍ，１Ｈ）；１．８０（ｍ，１Ｈ）；０．９８（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４６［ＭＨ］＋。
【０４１１】
実施例５３：１０−ブロモ−２−エチル−７−（１−メチル−３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン塩酸塩
【化１４０】
2008501660.tif 000145
【０４１２】
標記化合物を、実施例５２と同様にして、３−｛１０−ブロモ−２−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン｝−ブタン−１−オール（２１１ｍｇ）より９０ｍｇの収量にて合成した。
【０４１３】
（１Ｈ−ＮＭＲ、ＣＤ３ＯＤ）：８．２９（ｄ，１Ｈ）；８．２２（ｄ，１Ｈ）；７．９６（ｄｄ，１Ｈ）；７．８２（ｄ，１Ｈ）；７．５８（ｄ，１Ｈ）；７．５１（ｓ，１Ｈ）；４．００−３．６７（ｍ，４Ｈ）；３．６１−３．０６（ｍ，７Ｈ）；３．５２（ｓ，３Ｈ）；２．９９（ｑ，２Ｈ）；２．７９（ｓ，３Ｈ）；２．５０（ｍ，１Ｈ）；２．１７（ｍ，１Ｈ）；１．４３（ｄ，３Ｈ）；１．４２（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０６［ＭＨ］＋。
【０４１４】
実施例５４：１０−ブロモ−２−メチル−７−（１−メチル−３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン塩酸塩
【化１４１】
2008501660.tif 000146
【０４１５】
標記化合物を、実施例５２と同様にして、３−｛１０−ブロモ−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン｝−ブタン−１−オール（１６７ｍｇ）より６０ｍｇの収量にて合成した。
【０４１６】
（１Ｈ−ＮＭＲ、ＣＤ３ＯＤ）：８．４６（ｄ，１Ｈ）；８．２６（ｄ，１Ｈ）；８．０３（ｄｄ，１Ｈ）；７．８９（ｄ，１Ｈ）；７．６７（ｄ，１Ｈ）；７．４９（ｓ，１Ｈ）；３．８１（ｍ，４Ｈ）；３．６１−３．４８（ｍ，１Ｈ）；３．５４（ｓ，３Ｈ）；３．３６（ｍ，１Ｈ）；３．２７−３．０４（ｍ，２Ｈ）；２．８５（ｓ，３Ｈ）；２．６５（ｓ，３Ｈ）；２．５０（ｍ，１Ｈ）；２．１８（ｍ，１Ｈ）；１．４２（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９２［ＭＨ］＋。
【０４１７】
実施例５５：１０−メチル−７−（１−メチル−３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−２−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン塩酸塩
【化１４２】
2008501660.tif 000147
【０４１８】
標記化合物を、実施例５２と同様にして、３−｛１０−メチル−２−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンズアゼピン｝−ブタン−１−オール（２５３ｍｇ）より９３ｍｇの収量にて合成した。
【０４１９】
（１Ｈ−ＮＭＲ、ＣＯＣｌ３）：８．５１（ｄ，１Ｈ）；８．２６（ｄ，１Ｈ）；８．０５（ｄｄ，１Ｈ）；７．９１（ｄ，１Ｈ）；７．６９（ｄ，１Ｈ）；７．６３（ｓ，１Ｈ）；３．８１（ｍ，３Ｈ）；３．６１−３．０３（ｍ，８Ｈ）；３．５５（ｓ，３Ｈ）；２．８７（ｓ，３Ｈ）；２．５８（ｓ，３Ｈ）；２．５１（ｍ，１Ｈ）；２．１９（ｍ，１Ｈ）；１．４３（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８１［ＭＨ］＋。
【０４２０】
実施例５６：２−（１−メチルエチル）−７−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｆ］イソインドール−１（２Ｈ）−オン塩酸塩
【化１４３】
2008501660.tif 000148
【０４２１】
標記化合物を、一般的操作１と同様にして、２−（１−メチルエチル）−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｆ］イソインドール−１（２Ｈ）−オン（８０ｍｇ）および５−｛５−［（３−クロロプロピル）チオ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−２−メチルキノリン（１３０ｍｇ）より調製し、無色の若干吸湿性の固体として得た（１２０ｍｇ）。
【０４２２】
（１Ｈ−ＮＭＲ、ＣＤ３ＯＤ）：８．２０（ｄ，１Ｈ）；８．１７（ｄ，１Ｈ）；７．９２（ｄｄ，１Ｈ）；７．７６（ｄ，１Ｈ）；７．６１（ｓ，１Ｈ）；７．５２（ｄ，１Ｈ）；７．４７（ｓ，１Ｈ）；４．５４（ｍ，１Ｈ）；４．４５（ｓ，２Ｈ）；３．８６（ｍ，２Ｈ）；３．５１（ｓ，３Ｈ）；３．５１−２．９９（ｍ，１０Ｈ）；２．７４（ｓ，３Ｈ）；２．３９（ｍ，２Ｈ）；１．３１（ｄ，６Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４１［ＭＨ］＋。
【０４２３】
実施例５７：２−（１−メチルエチル）−７−（４−｛［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝ブチル）−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｆ］イソインドール−１（２Ｈ）−オン
【化１４４】
2008501660.tif 000149
【０４２４】
標記化合物を、一般的操作１と同様にして、２−（１−メチルエチル）−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｆ］イソインドール−１（２Ｈ）−オン（８０ｍｇ）および５−｛５−［（４−クロロブチル）チオ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−２−メチルキノリン（１３５ｍｇ）より調製し、無色の若干吸湿性の固体として得た（９０ｍｇ）。
【０４２５】
（１Ｈ−ＮＭＲ、ＣＤ３ＯＤ）：８．２０（ｄ，１Ｈ）；８．２０（ｄ，１Ｈ）；７．９４（ｄｄ，１Ｈ）；７．８０（ｄ，１Ｈ）；７．６０（ｓ，１Ｈ）；７．５４（ｄ，１Ｈ）；７．４６（ｓ，１Ｈ）；４．５４（ｍ，１Ｈ）；４．４４（ｓ，２Ｈ）；３．８５（ｍ，２Ｈ）；３．５７−３．３２（ｍ，６Ｈ）；３．５０（ｓ，３Ｈ）；３．２３（ｍ，２Ｈ）；３．１０（ｍ，２Ｈ）；２．７８（ｓ，３Ｈ）；２．１３−１．８９（ｍ，４Ｈ）；１．３０（ｄ，６Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５５［ＭＨ］＋。
【国際調査報告】
2008501660.tif 000156
2008501660.tif 000157
2008501660.tif 000158
2008501660.tif 000159