(57)【要約】  Ｃ−Ｃケモカイン介在状態(例えば炎症疾患)を処置する医薬の製造における、式(Ｉ)：【化１】2008501671.tif 000183[式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒａ、ｐ、Ｒ１、Ｚ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ4は、本明細書に定義した通りである]の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。特定の式(Ｉ)の化合物は新規であり、これらはまた、その製造方法と共に記載され、請求されている。
2008501671.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｃ−Ｃケモカイン介在状態を処置する医薬の製造における、
式(Ｉ)：
【化１】
2008501671.tif 000158
[式中、
Ｘ１またはＸ２は、硫黄、窒素またはＣＨから選択され、
ただし、Ｘ１もしくはＸ２の少なくとも一方が、硫黄または窒素であり；
Ｘ３もしくはＸ４の一方が窒素であり、そして他方がＮまたはＣＨであり；
Ｒａは、水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、トリフルオロメチル、ハロ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、チオＣ１−４アルキル、またはシクロプロピルであり；
ｐは、０、または１、２、３もしくは４から選択される整数であり；
Ｒ１は、水素、または所望により置換されているシクロアルキルもしくは所望により置換されているアリール環であり、ここで、２つの置換基は、結合して一体となり、所望により置換されている縮合二環式環(ヘテロ原子を含んでいてもよい)を形成してもよく；
Ｚは、酸素、またはＮＲ６もしくは−ＮＲ６Ｃ(Ｏ)−であり、ここで、Ｒ６は、水素もしくはＣ１−６アルキルであるか、またはＲ６は、環Ｒ１に結合して縮合二環式環系を形成するＣ２−６アルキレンもしくはＣ２−６アルケニレンであり；
Ｙは、直接結合であるか、または、−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)ｍ−、−ＮＲ８−、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８−、−Ｓ(Ｏ)ｍＮＲ８−、もしくは−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)ｍ−であり、ここで、ｍは、０、１もしくは２であり、そしてＲ８は、水素または所望により置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２は、直接結合、所望により置換されているＣ１−１０直鎖もしくは分枝アルキレンであり、ここで、所望によりＮＲｂ(ここで、Ｒｂは、水素もしくはＣ１−３アルキルである)が挿入されているか、または
Ｒ２は、Ｒ８と一体となって、所望により置換されているシクロアルキルもしくは複素環式環を形成してもよく；
Ｒ３およびＲ４は、所望により置換されているＣ１−１０アルキル、所望により置換されているＣ２−１０アルケニル、所望により置換されているＣ１−１０アルキニル、または所望により置換されているヘテロ環から独立して選択されるか、
またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により置換されている複素環式環(所望によりさらなるヘテロ原子を含む)を形成するか、
またはＲ３は、Ｒ２またはＲ８、およびそれらが結合している窒素原子(複数を含む)と一体となって、所望により置換されている複素環式環(所望によりさらなるヘテロ原子を含む)を形成し、またはＲ３およびＲ４は、Ｒ２と一体となって、所望により置換されている架橋環構造を形成する]の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
【請求項２】
式(Ｉ)の化合物において、Ｘ１またはＸ２の一方が硫黄であり、そして他方が窒素もしくはＣＨである、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
式(Ｉ)の化合物において、Ｒａが、水素、メチル、トリフルオロメチル、またはアミノであり、好ましくはＲａが水素である、請求項１もしくは２に記載の使用。
【請求項４】
ｐが０もしくは１である、請求項１から３の何れか１項に記載の使用。
【請求項５】
式(Ｉ)の化合物において、Ｒ１が所望により置換されているフェニルである、請求項１から４の何れか１項に記載の使用。
【請求項６】
式(Ｉ)の化合物において、Ｒ１が、式(ｉ)
【化２】
2008501671.tif 000159
{式中、Ａは、所望により置換されている４員環〜７員環(１個以上のヘテロ原子を含んでもよい)である}の縮合二環式環である、請求項１から４の何れか１項に記載の使用。
【請求項７】
式(Ｉ)の化合物において、Ｚが、ＮＲ６(ここで、Ｒ６は、請求項１で定義した通りである)である、請求項１から６の何れか１項に記載の使用。
【請求項８】
式(Ｉ)の化合物において、Ｙが、−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−Ｎ(ＣＨ３)Ｃ(Ｏ)−、または−ＣＯＮＨ−から選択される、請求項１から７の何れか１項に記載の使用。
【請求項９】
Ｙが−ＮＨＣＯ−である、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
式(Ｉ)の化合物において、Ｒ４Ｒ３Ｎ−が、式(xx)〜(xxv)：
【化３】
2008501671.tif 000160
{式中、Ｒ２０は、水素、またはアルキル、アラルキル(例えばベンジル)、所望により置換されているヘテロ環、および官能基から選択される置換基である}の基を含む、請求項１から９の何れか１項に記載の使用。
【請求項１１】
式(Ｉ)の化合物において、式(ｘ)：
【化４】
2008501671.tif 000161
の基が、式(bb)、(cc)、(dd)、(ee)、もしくは(ff)：
【化５】
2008501671.tif 000162
{式中、Ｒ４は、請求項１で定義した通りであり、そしてＲ２５、Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８は、水素またはＣ１−３アルキルから独立して選択される}の基である、請求項１から９の何れか１項に記載の使用。
【請求項１２】
式(Ｉ)の化合物において、式(ｘ)の基が、上記の式(bb)の基である、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
式(IG)：
【化６】
2008501671.tif 000163
[式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒａ、ｐ、Ｒ１、ＺおよびＹは、式(Ｉ)に関して定義した通りであり；
環Ａ'は、所望により置換されている複素環式環(所望によりさらにヘテロ原子を含む)であり；そして
Ｒ４'は置換Ｃ１−１０アルキルであり；
ただし、Ｒ４'上の少なくとも１個の置換基が、所望により置換されている複素環、置換アリール、シクロアルキル、Ｃ(Ｏ)Ｒ１１もしくはＳ(Ｏ)ｑＲ１１(ここで、Ｒ１１は、水素、所望により置換されている炭化水素基、または所望により置換されている複素環から選択され、そしてｑは０、または１、２もしくは３から選択される整数である)から選択される]の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１４】
式(IH)：
【化７】
2008501671.tif 000164
[式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒａ、ｐ、Ｒ１、ＺおよびＹは、式(Ｉ)に関して定義した通りであり；
Ｒ２'は、Ｃ１−１０直鎖もしくは分枝アルキレンであり、ここで、所望によりＮＲｂ(ここで、Ｒｂは、水素またはＣ１−３アルキルである)が挿入されているか、または
Ｒ２'は、Ｙにおいて存在する何れかのＲ８と一体となって、所望により置換されているシクロアルキルもしくは複素環式環を形成してもよく；そして
Ｒ３''およびＲ４''は、それらが結合している窒素原子と一体となって、置換複素環式環(所望によりさらなるヘテロ原子を含む)を形成する]の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１５】
式(IJ)：
【化８】
2008501671.tif 000165
[式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒａ、ｐ、Ｒ１、Ｚ、およびＹは、式(Ｉ)に関して定義した通りであり；
Ｒ３'''およびＲ４'''は、それらが結合している窒素原子と一体となって、複素環式環を形成し、該環は、所望によりさらなるヘテロ原子を含み、かつ(ａ) 所望により置換されている複素環によって置換されているアルキル、(ｂ) 置換アリールによって置換されているアルキル、(ｃ) シクロアルキルによって置換されているアルキル、(ｄ) Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、または(ｅ) Ｓ(Ｏ)ｑＲ１１{ここで、ｑおよびＲ１１は上記で定義した通りである}から選択される、少なくとも１個の基によって置換されている]の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１６】
式(IK)：
【化９】
2008501671.tif 000166
[式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒａ、ｐ、Ｒ１およびＺは、請求項１で定義した通りであり；
Ｙ'は、−ＮＲ８'−、−ＮＲ８'Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８'−、−Ｓ(Ｏ)ｍＮＲ８'−、または−ＮＲ８'Ｓ(Ｏ)ｍ−であり、ここで、ｍは、０、１もしくは２であり；そして
Ｒ２''は、Ｒ８'と一体となって、所望により置換されているシクロアルキルもしくは複素環式環を形成し；
Ｒ３''''およびＲ４''''は、置換Ｃ１−１０アルキル(ただし、少なくとも１個の置換基はヒドロキシ以外である)、所望により置換されているＣ２−１０アルケニル、所望により置換されているＣ１−１０アルキニル、または所望により置換されているヘテロ環から独立して選択されるか、
またはＲ３''''およびＲ４''''は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により置換されている複素環式環(所望によりさらなるヘテロ原子を含む)を形成する]の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１７】
式(IL)：
【化１０】
2008501671.tif 000167
[式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒａ、ｐ、Ｒ１、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８およびｍは、請求項１で定義した通りである]の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１８】
式(IM)：
【化１１】
2008501671.tif 000168
[式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒａ、ｐ、Ｒ１、Ｚ、ＹおよびＲ２は、請求項１で定義した通りであり；そして
Ｒ３'''''およびＲ４'''''は、所望により置換されているＣ１−１０アルキル、所望により置換されているＣ２−１０アルケニル、所望により置換されているＣ１−１０アルキニル、または所望により置換されているヘテロ環から独立して選択され；
ただし、Ｒ３'''''もしくはＲ４'''''の少なくとも一方が、所望により置換されているアルキル以外である]の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１９】
式(IN)：
【化１２】
2008501671.tif 000169
[式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ３、Ｒ４、ｐ、Ｒ１、Ｚ、ＹおよびＲ２は、式(Ｉ)に関して定義した通りであり；そして
Ｒａ'は、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、トリフルオロメチル、またはシクロプロピルである]の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２０】
式(IP)：
【化１３】
2008501671.tif 000170
[式中、
Ｒ１、ｐ、Ｚ、Ｒａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、請求項１に定義した通りであり、
Ｒ２'''は、Ｒ３'''''''およびそれらが結合している窒素原子と一体となって複素環式環を形成する、アルキレンであり；そして
Ｒ４'''''''は、ヘテロ環(少なくとも１個の置換アルキルによって置換されており、かつ所望によりさらなる置換基を含む)である]の化合物。
【請求項２１】
式(IPa)：
【化１４】
2008501671.tif 000171
[式中、
Ｒ１、ｐ、Ｚ、Ｒａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は請求項１で定義した通りであり；そして
Ｒ６０は、置換Ｃ１−１０アルキル、所望により置換されているＣ２−１０アルケニル、所望により置換されているＣ１−１０アルキニル、または所望により置換されているヘテロ環であり；
ｘは、０、１もしくは２であり；
ｙおよびｚは、０、１、２、３、４もしくは５から独立して選択され、ただし、ｙ＋ｚは、２から７の範囲である]の、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
請求項１３から２１の何れか１項に記載の化合物の製造方法であって、
(ａ) Ｙまたは同等の基が−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８−であるとき、
式(IV)：
【化１５】
2008501671.tif 000172
[式中、Ｒａ、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｚおよびｐは、請求項１で定義した通りである]の化合物を、式(Ｖ)：
【化１６】
2008501671.tif 000173
[式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ８は、請求項１で定義した通りであり、そしてＲ４'は、請求項１で定義したＲ４であるか、またはその前駆体である]の化合物と反応させ、
そしてその後、望ましいならば、もしくは必要であれば、前駆体の基Ｒ４'をＲ４に変換すること；
(ｂ) 式(XVII)：
【化１７】
2008501671.tif 000174
[式中、Ｒａ、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｚおよびｐは、請求項１で定義した通りであり、そしてＲ４０はアルキルである]の化合物を、式(XVIII)：
【化１８】
2008501671.tif 000175
[式中、Ｒ２、Ｒ３およびＹは、請求項１で定義した通りであり、そしてＲ４ａは、式(Ｉ)に関して定義したＲ４であるか、またはその前駆体である]の化合物と反応させ、
そしてその後、望ましいならば、もしくは必要であれば、前駆体の基Ｒ４ａをＲ４に変換すること；
(ｃ) 式(XXV)：
【化１９】
2008501671.tif 000176
[式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ２、Ｙ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＲａは、請求項１で定義した通りであり、ただし何れのアミンも所望により保護されており、そしてＲ５０は脱離基である]の化合物を、式(VIII)：
【化２０】
2008501671.tif 000177
[式中、Ｒ１、Ｚおよびｐは、式(Ｉ)に関して定義した通りである]の化合物と反応させること；
(ｄ) Ｒ３およびＲ２が、それらが結合している窒素と一体となって複素環式環を形成する式(Ｉ)の化合物を製造するために、式(XXVI)：
【化２１】
2008501671.tif 000178
[式中、Ｒ１、Ｙ、Ｚ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、ｐおよびＲａは、請求項１で定義した通りであり、Ｒ３ａおよびＲ２ａは、それらが結合している窒素原子と一体となって、環を形成する]の化合物を、式(XXVII)：
【化２２】
2008501671.tif 000179
[式中、Ｒ４は請求項１で定義した通りであり、そしてＲ５１は脱離基であるか、またはＲ４は所望により置換されているアルキルである]の化合物と反応させること；もしくは
式(XXVI)の化合物もしくはその塩を、式(XXVIII)：
【化２３】
2008501671.tif 000180
[式中、Ｒ４ｘ−ＣＨ２−は、望ましいＲ４と等価である]の化合物と、穏やかな還元剤の存在下で反応させること；または
(ｅ) Ｚが−ＮＲ６Ｃ(Ｏ)−である式(Ｉ)の化合物を製造するために、式(XXXIII)：
【化２４】
2008501671.tif 000181
[式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＹは、請求項１で定義した通りである]の化合物を、式(XXXIV)：
【化２５】
2008501671.tif 000182
[式中、ｐおよびＲ１は請求項１で定義した通りであり、そしてＲ５５は脱離基である]の化合物と反応させること；
から選択される方法。
【請求項２３】
治療に使用するための、請求項１３から２１の何れか１項に記載の化合物、塩、もしくは溶媒和物。
【請求項２４】
薬学的に許容される担体もしくは希釈剤と組み合わせた、請求項１３から２１の何れか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２５】
Ｃ−Ｃケモカイン介在疾患を処置する方法であって、該処置が必要な患者に、請求項１で定義した式(Ｉ)の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２６】
式(Ｉ)の化合物が、
Ｎ７−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−Ｎ２−(１−プロピルピペリジン−４−イル)[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２,７−ジアミン；
Ｎ７−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−Ｎ２−[１−(２−メトキシエチル)ピペリジン−４−イル][１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２,７−ジアミン；
Ｎ７−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−Ｎ２−(２−ピロリジン−１−イルエチル)[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２,７−ジアミン；
Ｎ７−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−Ｎ２−(１−メチルピペリジン−４−イル)[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２,７−ジアミン；
Ｎ７−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−Ｎ２−(２−ピペラジン−１−イルエチル)[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２,７−ジアミン；
Ｎ７−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−Ｎ２−(３−モルホリン−４−イルプロピル)[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２,７−ジアミン；
Ｎ７−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−Ｎ２−[２−(ジメチルアミノ)エチル][１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２,７−ジアミン；
Ｎ７−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−Ｎ２−[２−(ジエチルアミノ)エチル][１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２,７−ジアミン；
Ｎ７−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−Ｎ２−[３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピル][１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２,７−ジアミン；
Ｎ７−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−Ｎ２−[３−(ジメチルアミノ)−２,２−ジメチルプロピル][１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２,７−ジアミン；
Ｎ７−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−Ｎ２−(２−モルホリン−４−イルエチル)[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２,７−ジアミン；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−(１−プロピルピペリジン−４−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−(３−ピロリジン−１−イルプロピル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−Ｎ−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−(２−ピロリジン−１−イルエチル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチルピペリジン−４−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−(１,２,２,６,６−ペンタメチルピペリジン−４−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−(２−ピペリジン−１−イルエチル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ)−Ｎ−(１−メチルピペリジン−４−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−(１,３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イルアミノ)−Ｎ−(１−メチルピペリジン−４−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−(１Ｈ−インドール−６−イルアミノ)−Ｎ−(１−メチルピペリジン−４−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−[(４−クロロ−３−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−(１−メチルピペリジン−４−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−[(３,４−ジフルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−(１−メチルピペリジン−４−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−[(４−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−(１−メチルピペリジン−４−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イルアミノ)−Ｎ−(１−メチルピペリジン−４−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−アニリノ−Ｎ−(１−メチルピペリジン−４−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−[(３−クロロフェニル)アミノ]−Ｎ−(１−メチルピペリジン−４−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−[(４−クロロフェニル)アミノ]−Ｎ−(１−メチルピペリジン−４−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−(ベンジルアミノ)−Ｎ−(１−メチルピペリジン−４−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−(２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルアミノ)−Ｎ−(１−メチルピペリジン−４−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]−Ｎ−(１−メチルピペリジン−４−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−[(３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル)アミノ]−Ｎ−(１−メチルピペリジン−４−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,５−ベンゾジオキセピン−７−イルアミノ)−Ｎ−(１−メチルピペリジン−４−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−[(３−シアノ−４−メチルフェニル)アミノ]−Ｎ−(１−メチルピペリジン−４−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−[(４−フルオロ−３−メチルフェニル)アミノ]−Ｎ−(１−メチルピペリジン−４−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−[(６−メトキシ−２−ナフチル)アミノ]−Ｎ−(１−メチルピペリジン−４−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−(１−メチルピペリジン−４−イル)−４−{[３−(メチルチオ)フェニル]アミノ}チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−[(３−アセチルフェニル)アミノ]−Ｎ−(１−メチルピペリジン−４−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−[(３−エチニルフェニル)アミノ]−Ｎ−(１−メチルピペリジン−４−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−(１,３−ベンゾチアゾール−６−イルアミノ)−Ｎ−(１−メチルピペリジン−４−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−(１−メチルピペリジン−４−イル)チエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−[(３−クロロ−４−フルオロベンジル)アミノ]−Ｎ−(１−メチルピペリジン−４−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−{１−[(１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル)メチル]ピペリジン−４−イル}チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−[１−(２−チエニルメチル)ピペリジン−４−イル]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−[１−(ピリジン−３−イルメチル)ピペリジン−４−イル]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−[１−(キノリン−４−イルメチル)ピペリジン−４−イル]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−(１−ブチルピペリジン−４−イル)−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−[１−(３−メチルブタ−２−エン−１−イル)ピペリジン−４−イル]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−[１−(２−フリルメチル)ピペリジン−４−イル]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−[１−(２−メトキシエチル)ピペリジン−４−イル]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−(１−{[５−(ヒドロキシメチル)−２−フリル]メチル}ピペリジン−４−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−[１−(２−ヒドロキシベンジル)ピペリジン−４−イル]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
２−({４−[({４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン−１−イル}メチル)安息香酸；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−[１−(３−メトキシベンジル)ピペリジン−４−イル]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−[１−(４−シアノベンジル)ピペリジン−４−イル]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−[１−(１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル)ピペリジン−４−イル]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−[１−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチル)ピペリジン−４−イル]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−[(３−クロロフェニル)(メチル)アミノ]−Ｎ−(１−メチルピペリジン−４−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−[(４−クロロフェニル)(メチル)アミノ]−Ｎ−(１−メチルピペリジン−４−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−[１−(３−シアノベンジル)ピペリジン−４−イル]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
２−({４−[({４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン−１−イル}メチル)シクロプロパンカルボン酸エチル；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−[１−(１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル)ピペリジン−４−イル]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−{１−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)メチル]ピペリジン−４−イル}チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−[１−(ピリジン−４−イルメチル)ピペリジン−４−イル]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−[１−(ピリジン−２−イルメチル)ピペリジン−４−イル]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−{１−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]ピペリジン−４−イル}チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−Ｎ−(１−メチルピペリジン−４−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−(１Ｈ−インドール−５−イルアミノ)−Ｎ−(１−メチルピペリジン−４−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−[(３,４−ジクロロフェニル)アミノ]−Ｎ−(１−メチルピペリジン−４−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−[(３−シアノフェニル)アミノ]−Ｎ−(１−メチルピペリジン−４−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−(１−ベンジルピペリジン−４−イル)−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−(１−ベンジルピペリジン−４−イル)−４−[(４−フルオロフェニル)アミノ]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−アニリノ−Ｎ−(１−ベンジルピペリジン−４−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−[１−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−４−イル]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−[１−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−４−イル]−４−[(４−フルオロフェニル)アミノ]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−[１−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−４−イル]−４−[(３,４−ジフルオロフェニル)アミノ]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−６−({４−[(１−メチルピペリジン−３−イル)メチル]ピペラジン−１−イル}カルボニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−{４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−イル}−３−ピロリジン−１−イルプロパンアミド；
Ｎ１−{４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−イル}−Ｎ３−(３−モルホリン−４−イルプロピル)−β−アラニンアミド；
Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−２−[(１−メチルピペリジン−３−イル)メトキシ][１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−アミン；
Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−２−(２−ピロリジン−１−イルエトキシ)[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−アミン；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−(１−メチルピペリジン−４−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
Ｎ７−(４−フルオロフェニル)−Ｎ２−(２−モルホリン−４−イルエチル)[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２,７−ジアミン；
Ｎ７−(４−クロロフェニル)−Ｎ２−(２−モルホリン−４−イルエチル)[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２,７−ジアミン；
Ｎ７−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル)−Ｎ２−(２−モルホリン−４−イルエチル)[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２,７−ジアミン；
Ｎ７−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ２−(２−モルホリン−４−イルエチル)[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２,７−ジアミン；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−(２−モルホリン−４−イルエチル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−(３−モルホリン−４−イルプロピル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−[３−(ジメチルアミノ)−２,２−ジメチルプロピル]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
Ｎ７−フェニル−Ｎ２−(２−ピペリジン−１−イルエチル)[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２,７−ジアミン；
Ｎ７−(３−クロロフェニル)−Ｎ２−(２−ピペリジン−１−イルエチル)[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２,７−ジアミン；
Ｎ７−(３−メチルフェニル)−Ｎ２−(２−ピペリジン−１−イルエチル)[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２,７−ジアミン；
Ｎ７−(４−フルオロフェニル)−Ｎ２−(２−ピペリジン−１−イルエチル)[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２,７−ジアミン；
Ｎ７−(４−クロロフェニル)−Ｎ２−(２−ピペリジン−１−イルエチル)[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２,７−ジアミン；
Ｎ７−(４−メチルフェニル)−Ｎ２−(２−ピペリジン−１−イルエチル)[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２,７−ジアミン；
Ｎ７−(３,４−ジフルオロフェニル)−Ｎ２−(２−ピペリジン−１−イルエチル)[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２,７−ジアミン；
７−(３−クロロ−４−フルオロフェノキシ)−Ｎ−(２−ピペリジン−１−イルエチル)[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２−アミン；
Ｎ７−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル)−Ｎ２−(２−ピペリジン−１−イルエチル)[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２,７−ジアミン；
Ｎ７−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−Ｎ２−(２−ピペリジン−１−イルエチル)[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２,７−ジアミン；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−{１−[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)メチル]ピペリジン−４−イル}チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
Ｎ７−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−５−メチル−Ｎ２−(２−ピペリジン−１−イルエチル)[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２,７−ジアミン；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−{１−[(２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)メチル]ピペリジン−４−イル}チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−{１−[(５−クロロ−１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]ピペリジン−４−イル}−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
５−({４−[({４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン−１−イル}メチル)−２−フランカルボン酸；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−[１−(２−ヒドロキシエチル)ピペリジン−４−イル]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−[１−(１,３−ベンゾジオキソール−４−イルメチル)ピペリジン−４−イル]−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−{１−[(２−クロロピリジン−３−イル)メチル]ピペリジン−４−イル}チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
６−{４−[({４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン−１−イル}ヘキサン酸メチル；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−(１−{[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}ピペリジン−４−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−[１−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)ピペリジン−４−イル]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−{１−[(２−アミノ−４−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−５−イル)メチル]ピペリジン−４−イル}−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−(１−{[６−(ヒドロキシメチル)ピリジン−２−イル]メチル}ピペリジン−４−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−{１−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]ピペリジン−４−イル}チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−[１−(１Ｈ−インドール−５−イルメチル)ピペリジン−４−イル]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−({４−[({４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン−１−イル}メチル)−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)ピペリジン−４−イル]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−[１−(１,３−チアゾール−５−イルメチル)ピペリジン−４−イル]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−{１−[(６−メトキシピリジン−３−イル)メチル]ピペリジン−４−イル}チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−(１−{[５−シアノ−６−(メチルチオ)ピリジン−２−イル]メチル}ピペリジン−４−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−{１−[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)メチル]ピペリジン−４−イル}チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
３−({４−[({４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン−１−イル}メチル)−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチル；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−[１−(１,３−チアゾール−２−イルメチル)ピペリジン−４−イル]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−({４−[({４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン−１−イル}メチル)安息香酸；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−[１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)ピペリジン−４−イル]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−[１−(２−シアノエチル)ピペリジン−４−イル]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−{１−[(５−メチルイソオキサゾール−３−イル)メチル]ピペリジン−４−イル}チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−[１−(シクロブチルメチル)ピペリジン−４−イル]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−[１−(１,２,４−オキサジアゾール−３−イルメチル)ピペリジン−４−イル]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−{１−[(１−オキシドピリジン−３−イル)メチル]ピペリジン−４−イル}チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−{１−[３−(モルホリン−４−イルスルホニル)プロピル]ピペリジン−４−イル}チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−{１−[(３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル)メチル]ピペリジン−４−イル}チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−[１−(チイラン−２−イルメチル)ピペリジン−４−イル]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−{１−[２−(フェニルスルホニル)エチル]ピペリジン−４−イル}チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−[１−(１,３−チアゾール−４−イルメチル)ピペリジン−４−イル]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−[(４−メトキシベンジル)アミノ]−Ｎ−(１−メチルピペリジン−４−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−[１−(１−メチルプロパ−２−イン−１−イル)ピペリジン−４−イル]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
２−{４−[({４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン−１−イル}−３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロパン酸メチル；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−{１−[２−(ジエチルアミノ)−１−メチル−２−オキソエチル]ピペリジン−４−イル}チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−{１−[シアノ(フェニル)メチル]ピペリジン−４−イル}チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−(ベンゾイルアミノ)−Ｎ−(１−メチルピペリジン−４−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−[(３,４−ジフルオロベンゾイル)アミノ]−Ｎ−(１−メチルピペリジン−４−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−[(４−クロロベンゾイル)アミノ]−Ｎ−(１−メチルピペリジン−４−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−(１−ベンジルピペリジン−４−イル)−４−[(３−シアノフェニル)アミノ]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−[(３−シアノ−４−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−(１−メチルピペリジン−４−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−(１−ベンジルピペリジン−４−イル)−４−[(３,４−ジフルオロフェニル)アミノ]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−アニリノ−Ｎ−[１−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−４−イル]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−(１−ベンジルアゼチジン−３−イル)−４−[(３,４−ジフルオロフェニル)アミノ]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−[(３,４−ジフルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−(１−プロピルアゼチジン−３−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−(１−メチルピペリジン−４−イル)−４−{[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]アミノ}チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−[(１−ベンジル−１Ｈ−インドール−５−イル)アミノ]−Ｎ−(１−メチルピペリジン−４−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−(１−メチルピペリジン−４−イル)−４−{[１−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−インドール−５−イル]アミノ}チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−(１−メチルピペリジン−４−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−(１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ)−Ｎ−(１−メチルピペリジン−４−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−(１Ｈ−インドール−５−イルアミノ)−Ｎ−(１−プロピルピペリジン−４−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−(１Ｈ−インドール−５−イルアミノ)−Ｎ−[１−(２−メトキシエチル)ピペリジン−４−イル]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−(１−ベンジルピペリジン−４−イル)−４−(１Ｈ−インドール−５−イルアミノ)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−(３,４−ジフルオロフェノキシ)−Ｎ−(１−メチルピペリジン−４−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−(１Ｈ−インドール−６−イルアミノ)−Ｎ−(１−プロピルピペリジン−４−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−(１Ｈ−インドール−６−イルアミノ)−Ｎ−[１−(２−メトキシエチル)ピペリジン−４−イル]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−(１−ベンジルピペリジン−４−イル)−４−(１Ｈ−インドール−６−イルアミノ)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−(１−メチルピペリジン−４−イル)[１,３]チアゾロ[５,４−ｄ]ピリミジン−２−カルボキサミド；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−[１−(１,２,３−チアジアゾール−４−イルメチル)ピペリジン−４−イル]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−(１−エチルピペリジン−４−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−(１−ベンジルピロリジン−３−イル)−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−[(１−エチルピロリジン−２−イル)メチル]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
６−[(４−ベンジルピペラジン−１−イル)カルボニル]−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−６−[(４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)カルボニル]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−６−[(４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル)カルボニル]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−６−{[(３Ｓ)−３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル]カルボニル}チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン；
４−(１Ｈ−インドール−６−イルアミノ)−Ｎ−(１−メチルピペリジン−４−イル)チエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−{１−[(５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル)メチル]ピペリジン−４−イル}チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−[１−(１Ｈ−インドール−６−イルメチル)ピペリジン−４−イル]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−{１−[(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)メチル]ピペリジン−４−イル}チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−[１−(４−メチル−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル)ピペリジン−４−イル]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−(１−イソプロピルピペリジン−４−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−[１−(１−メチル−２−オキソプロピル)ピペリジン−４−イル]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−[１−(１−フェニルエチル)ピペリジン−４−イル]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−[(３−シアノフェニル)アミノ]−Ｎ−[１−(１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル)ピペリジン−４−イル]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−[(３−シアノフェニル)アミノ]−Ｎ−{１−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]ピペリジン−４−イル}チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−[(３−シアノフェニル)アミノ]−Ｎ−[１−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−４−イル]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−[(３−シアノフェニル)アミノ]−Ｎ−[１−(２−チエニルメチル)ピペリジン−４−イル]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−[(３−シアノフェニル)アミノ]−Ｎ−(１−{[６−(ヒドロキシメチル)ピリジン−２−イル]メチル}ピペリジン−４−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−[(３−シアノフェニル)アミノ]−Ｎ−{１−[(５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル)メチル]ピペリジン−４−イル}チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−[(３−シアノフェニル)アミノ]−Ｎ−{１−[(６−メトキシピリジン−３−イル)メチル]ピペリジン−４−イル}チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−(１−メチルピペリジン−４−イル)−４−(キノリン−６−イルアミノ)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イルアミノ)−Ｎ−(１−メチルピペリジン−４−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−[(２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル)アミノ]−Ｎ−(１−メチルピペリジン−４−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−[(２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル)アミノ]−Ｎ−(１−メチルピペリジン−４−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−(１−メチルピペリジン−４−イル)−４−[(２−メチルキノリン−６−イル)アミノ]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−[(４−ベンジルモルホリン−２−イル)メチル]−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−６−{[４−(ジメチルアミノ)ピペリジン−１−イル]カルボニル}チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−(１−ベンジルピペリジン−４−イル)−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
６−[(４−ベンジル−１,４−ジアゼパン−１−イル)カルボニル]−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)−１−メチルエチル]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−(２−チオモルホリン−４−イルエチル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−[(２,２−ジメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−６−イル)アミノ]−Ｎ−(１−メチルピペリジン−４−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−[１−(２−ヒドロキシベンジル)ピペリジン−４−イル]−４−(１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−(１−ベンジルピペリジン−４−イル)−４−(１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−[１−(４−シアノベンジル)ピペリジン−４−イル]−４−(１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−(１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ)−Ｎ−{１−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]ピペリジン−４−イル}チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−(１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ)−Ｎ−{１−[(１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル)メチル]ピペリジン−４−イル}チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−[１−(３,４−ジメトキシベンジル)ピペリジン−４−イル]−４−(１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−(１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ)−Ｎ−[１−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチル)ピペリジン−４−イル]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−(１−{[５−(ヒドロキシメチル)−２−フリル]メチル}ピペリジン−４−イル)−４−(１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−[１−(１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル)ピペリジン−４−イル]−４−(１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−(１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ)−Ｎ−[１−(１Ｈ−インドール−３−イルメチル)ピペリジン−４−イル]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−(１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ)−Ｎ−[１−(ピリジン−３−イルメチル)ピペリジン−４−イル]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−[１−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−４−イル]−４−(１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−(１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ)−Ｎ−[１−(１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル)ピペリジン−４−イル]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−[１−(２−ヒドロキシエチル)ピペリジン−４−イル]−４−(１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−[１−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)ピペリジン−４−イル]−４−(１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−[１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)ピペリジン−４−イル]−４−(１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−(１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ)−Ｎ−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)ピペリジン−４−イル]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−６−{[(３Ｒ)−３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル]カルボニル}チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン；
１'−{[４−(１Ｈ−インドール−６−イルアミノ)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−イル]カルボニル}−１,４'−ビピペリジン−４−カルボン酸エチル；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−[１−(３−メチルブチル)ピペリジン−４−イル]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−{１−[２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)エチル]ピペリジン−４−イル}チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−[１−(３−フルオロ−２−ヒドロキシベンジル)ピペリジン−４−イル]−４−(１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−[１−(２−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル)ピペリジン−４−イル]−４−(１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−(１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ)−Ｎ−[１−(３−フェニルブチル)ピペリジン−４−イル]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−(１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ)−Ｎ−[１−(３−フェニルプロピル)ピペリジン−４−イル]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−[１−(３−ヒドロキシベンジル)ピペリジン−４−イル]−４−(１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−(１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ)−Ｎ−(１−プロピルピペリジン−４−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−{[(２Ｒ)−１−(４−シアノベンジル)ピロリジン−２−イル]メチル}−４−(１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−[１−(２−オキソピロリジン−３−イル)ピペリジン−４−イル]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−[(３−メチルシクロヘキシル)アミノ]−Ｎ−(１−メチルピペリジン−４−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
４−メトキシ−Ｎ−(１−メチルピペリジン−４−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；および
Ｎ−(１−ベンジルピペリジン−４−イル)−４−メトキシチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
ｔｒａｎｓ−４−(４−フルオロフェニルアミノ)−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 (１−ベンジル−３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イル)−アミド；
Ｎ−(１−ベンジルピペリジン−４−イル)−２−アミノ−４−[(４−フルオロフェニル)アミノ]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
から選択される、請求項１から１２の何れか１項に記載の使用。
【請求項２７】
ケモカインが１種以上のケモカイン受容体に結合するケモカイン介在疾患を処置する医薬の製造における、請求項１から１２の何れか１項に記載の使用。
【請求項２８】
ケモカイン受容体がＣＸＣケモカイン受容体サブファミリーに属する、請求項２７に記載の使用。
【請求項２９】
ケモカイン受容体がＣＸＲ２受容体である、請求項２７または請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
炎症性疾患に罹患しているもしくはそのリスクがある患者において、炎症性疾患を処置する医薬の製造のための、請求項１から１２の何れか１項に記載の使用。
【請求項３１】
血管新生がＣＸＣＲ２ケモカイン・レベルの上昇に関連している疾患を処置する医薬の製造のための、請求項１から１２の何れか１項に記載の使用。
【請求項３２】
乾癬を処置する医薬の製造のための、請求項１から１２の何れか１項に記載の使用。
【請求項３３】
ＣＯＰＤを処置する医薬の製造のための、請求項１から１２の何れか１項に記載の使用。
【請求項３４】
癌を処置する医薬の製造のための、請求項１から１２の何れか１項に記載の使用。
【請求項３５】
胃腸管の疾患を処置する医薬の製造のための、請求項１から１２の何れか１項に記載の使用。
【請求項３６】
ケモカインが１種以上のケモカイン受容体に結合するケモカイン介在疾患の処置に使用するための、請求項２３に記載の化合物、塩、もしくは溶媒和物。
【請求項３７】
ケモカイン受容体がＣＸＣケモカイン受容体サブファミリーに属する、請求項３６に記載の化合物、塩、もしくは溶媒和物。
【請求項３８】
ケモカイン受容体がＣＸＲ２受容体である、請求項３６もしくは請求項３７に記載の化合物、塩、もしくは溶媒和物。
【請求項３９】
炎症性疾患に罹患しているもしくはそのリスクがある患者において、炎症性疾患の処置に使用するための、請求項２３に記載の化合物、塩、もしくは溶媒和物。
【請求項４０】
該疾患が、血管新生がＣＸＣＲ２ケモカイン・レベルの上昇に関連している疾患である、請求項２３に記載の化合物、塩、もしくは溶媒和物。
【請求項４１】
該疾患が乾癬である、請求項２３に記載の化合物、塩、もしくは溶媒和物。
【請求項４２】
該疾患がＣＯＰＤである、請求項２３に記載の化合物、塩、もしくは溶媒和物。
【請求項４３】
該疾患が癌である、請求項２３に記載の化合物、塩、もしくは溶媒和物。
【請求項４４】
該疾患が胃腸管の疾患である、請求項２３に記載の化合物、塩、もしくは溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＭＣＰ−１が既知のリガンドの１つであるＣＣＲ２ｂ受容体の拮抗作用を介して作用し、そしてこれらの受容体が介在する炎症性疾患を処置するために用いられ得る化合物を含む医薬組成物に関する。これらの化合物は、二環式芳香族部分を含む。本発明は、さらに、組成物に使用するための新規化合物、それらの製造方法、それらの製造に有用な中間体、および治療薬としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ケモカインは、リウマチ性関節炎、慢性閉塞性肺疾患、アテローム性動脈硬化症、および他の免疫性病状、例えば炎症性腸疾患、糖尿病、喘息、およびアレルギー性疾患を含む、種々の疾患において、免疫応答および炎症応答に重要な役割を果たしている。ケモカインはまた血管新生にも役割を有しており、ケモカインの調節は癌の処置に有用であり得る。ケモカインは、保存された４個のシステイン・モチーフによって特徴付けられている８〜１４ｋＤａのタンパク質の増大しつつあるスーパーファミリーに属する、分泌された小分子である。ケモカインのスーパーファミリーは、特徴的な構造モチーフを示す、Ｃｙｓ−Ｘ−Ｃｙｓ (Ｃ−Ｘ−Ｃ)ファミリーと Ｃｙｓ−Ｃｙｓ (Ｃ−Ｃ)ファミリーの、２つの主要なグループに分類される。これらは、システイン残基のＮＨ−隣接ペアの間への１個のアミノ酸の挿入、および配列の類似性に基づいて区別されている。
【０００３】
Ｃ−Ｃケモカインは、単球およびリンパ球の強力な走化性物質を含み、例えば単球走化性タンパク質１〜３(ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、およびＭＣＰ−３)や、ＲＡＮＴＥＳ(Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted)や、エオタキシンやマクロファージ炎症性タンパク質 １αおよび１β(ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１β)である。
Ｃ−Ｘ−Ｃケモカインは、幾つかの好中球の強力な走化性物質とアクチベーターを含み、例えばインターロイキン−８(ＩＬ−８)や好中球活性化ペプチド ２(ＮＡＰ−２)である。
【０００４】
ケモカインの作用が、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５およびＣＸ３ＣＲ１と名付けられた受容体を含むＧタンパク質結合受容体のサブファミリーによって、媒介されていることが証明されている。これらの受容体を調節する薬物が、例えば上記の疾患の処置に有用であることから、これらの受容体は、薬物開発上の好適なターゲットとなっている。
米国特許第 6,579,882 号および米国特許出願番号第 2001/0020030 号は、細胞接着阻害抗炎症化合物である、広範囲の二環式化合物を記載している。
【０００５】
本出願人は、有用なＣＣＲ２ｂ受容体の拮抗作用を有する二環式部分を含む化合物のクラスを見出した。
【発明の開示】
【０００６】
本発明は、Ｃ−Ｃケモカイン介在状態を処置する医薬の製造における、式(Ｉ)：
【化１】
2008501671.tif 000003
[式中、
Ｘ１またはＸ２は、硫黄、窒素またはＣＨから選択され、
ただし、Ｘ１もしくはＸ２の少なくとも一方が、硫黄または窒素であり；
Ｘ３もしくはＸ４の一方が窒素であり、そして他方がＮまたはＣＨであり；
Ｒａは、水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、トリフルオロメチル、ハロ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、チオＣ１−４アルキル、またはシクロプロピルであり；
ｐは、０、または１、２、３もしくは４から選択される整数であり；
【０００７】
Ｒ１は、水素、または所望により置換されているシクロアルキルもしくは所望により置換されているアリール環であり、ここで、２つの置換基は、結合して一体となり、所望により置換されている縮合二環式環(ヘテロ原子を含んでいてもよい)を形成してもよく；
Ｚは、酸素、またはＮＲ６もしくは−ＮＲ６Ｃ(Ｏ)−であり、ここで、Ｒ６は、水素もしくはＣ１−６アルキルであるか、またはＲ６は、環Ｒ１に結合して縮合二環式環系を形成するＣ２−６アルキレンもしくはＣ２−６アルケニレンであり；
Ｙは、直接結合であるか、または、−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)ｍ−、−ＮＲ８−、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８−、−Ｓ(Ｏ)ｍＮＲ８−、もしくは−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)ｍ−であり、ここで、ｍは、０、１もしくは２であり、そしてＲ８は、水素または所望により置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２は、直接結合、Ｃ１−１０直鎖もしくは分枝アルキレンであり、ここで、所望によりＮＲｂ(ここで、Ｒｂは、水素もしくはＣ１−３アルキルである)が挿入されているか、または
Ｒ２は、Ｒ８と一体となって、所望により置換されているシクロアルキルもしくは複素環式環を形成してもよく；
Ｒ３およびＲ４は、所望により置換されているＣ１−１０アルキル、所望により置換されているＣ２−１０アルケニル、所望により置換されているＣ１−１０アルキニル、または所望により置換されているヘテロ環から独立して選択されるか、
またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により置換されている複素環式環(所望によりさらなるヘテロ原子を含む)を形成するか、
またはＲ３は、Ｒ２またはＲ８、およびそれらが結合している窒素原子(複数を含む)と一体となって、所望により置換されている複素環式環(所望によりさらなるヘテロ原子を含む)を形成し、またはＲ３およびＲ４は、Ｒ２と一体となって、所望により置換されている架橋環構造を形成する]の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはアミドの使用を提供する。
【０００８】
本発明は、ケモカイン受容体がＣ−Ｃ受容体のサブファミリーに属する疾患の処置における化合物の使用に関し、より好ましくは、標的ケモカイン受容体がＣＣＲ２受容体である。
【０００９】
ＣＣＲ２は、単球走化性蛋白質−１(ＭＣＰ−１)の受容体である。ＭＣＰ−１は、白血球走化作用および活性化を媒介する炎症性蛋白質前駆体のケモカインファミリーのメンバーである。ＭＣＰ−１は、強力なＴ細胞および単球走化性物質であるＣ−Ｃケモカインである。ＭＣＰ−１は、リウマチ性関節炎、慢性閉塞性肺疾患、アテローム性動脈硬化症、および炎症性腸疾患を含む、多くの炎症性疾患の病理に関与している。
【００１０】
ＭＣＰ−１は、ＣＣＲ２受容体を経て作用する。ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３およびＭＣＰ−４はまた、少なくとも部分的には、この受容体を経て作用し得る。従って、本明細書において、“ＭＣＰ−１またはＭＣＰ−１媒介効果の阻害もしくは拮抗作用”という記載をするとき、これは、ＭＣＰ−２および／またはＭＣＰ−３および／またはＭＣＰ−４がＣＣＲ２受容体を経て作用するとき、ＭＣＰ−２および／またはＭＣＰ−３および／またはＭＣＰ−４媒介効果の阻害もしくは拮抗作用を含む。
【００１１】
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、
(１)[呼吸管]
以下を含む閉塞性気道疾患：喘息(気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、運動誘発性喘息、薬物誘発性喘息(アスピリン誘発性およびＮＳＡＩＤ誘発性を含む)、および塵埃誘発性喘息を含む)(断続性および持続性の両方を含み、全ての重篤度を含み、そして気道過敏症の他の原因を含む)；慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；気管支炎(感染性および好酸球性気管支炎を含む)；肺気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；肺線維症(原因不明線維化肺胞炎を含む)、特発性間質性肺炎、抗悪性腫瘍治療および慢性感染(結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染を含む)と共存する線維症；肺移植の合併症；肺脈管構造の血管性および血栓性疾患、ならびに肺高血圧；鎮咳活性(気道の炎症性および分泌性状態を伴う慢性咳ならびに医原性咳の処置を含む)；急性および慢性鼻炎(薬物性鼻炎および血管運動神経性鼻炎を含む)；通年性および季節性アレルギー性鼻炎(神経性鼻炎(枯草熱)を含む)；鼻腔ポリープ症；急性ウイルス性感染(普通の風邪、ならびに呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(ＳＡＲＳを含む)およびアデノウイルスによる感染を含む)；
【００１２】
(２)[骨および関節] 
骨関節炎／骨関節症を伴うもしくは含む関節炎(原発性および続発性の両方を含む)(例えば先天性骨盤形成異常)；頸椎炎および腰椎炎、および腰痛および頚部痛；リウマチ性関節炎およびスティル病；血清反応陰性脊椎関節症(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、および未分化型脊椎関節症を含む)；化膿性関節炎、および他の感染関連関節症および骨異常(例えば結核)(ポット病およびポンセット症候群(Poncet's syndrome)を含む)；急性および慢性結晶誘発性滑膜炎(尿酸性痛風を含む)、ピロリン酸カルシウム堆積疾患、およびカルシウム アパタイト関連腱(calcium apatite related tendon)、滑液包および滑膜の炎症；ベーチェット病；原発性および続発性シェーグレン症候群；全身性硬化症および限局性強皮症；全身性エリテマトーデス、混合性結合組織病、および未分化結合組織病；炎症性筋疾患(皮膚筋炎および多発性筋炎を含む)；リウマチ性多発筋痛症；若年性関節炎(特発性炎症性関節炎(関節の位置および関連症候群にかかわりなく)を含む)、およびリウマチ熱とその全身性合併症；脈管炎(巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的多発性動脈炎(microscopic polyarteritis)、およびウイルス感染に関連する脈管炎を含む)、過敏反応、クリオグロブリン、およびパラプロテイン；腰痛；家族性地中海熱、Muckle-Wells症候群、および家族性アイルランド熱、菊池病；薬物誘発性関節痛、腱炎(tendonititides)、および筋疾患；
【００１３】
(３)[皮膚]
乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、もしくは他の湿疹性皮膚疾患、および遅延型過敏反応；植物性および光線性皮膚炎；脂漏性皮膚炎、ヘルペス状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管性浮腫、脈管炎、中毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭症、スウィート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑；蜂巣織炎(感染性および非感染性の両方を含む)；皮下脂肪組織炎；皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌および他の形成異常病変；薬物誘発性疾患(特定薬疹を含む)；
(４)[眼]
眼瞼炎；結膜炎(通年性および春季アレルギー性結膜炎を含む)；虹彩炎；前部および後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；網膜に影響を及ぼす自己免疫性、変性もしくは炎症性疾患；眼炎(副交感神経性眼炎を含む)；サルコイドーシス；感染(ウイルス性、真菌性および細菌性を含む)；
【００１４】
(５)[胃腸管]
舌炎、歯肉炎、歯周病；食道炎(逆流性を含む)；好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、大腸炎(潰瘍性大腸炎を含む)、直腸炎、肛門掻痒症；セリアック病、過敏性腸症候群、および腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎もしくは湿疹)；
(６)[腹部]
肝炎(自己免疫性、アルコール性およびウイルス性を含む)；肝臓の線維症および肝硬変；胆嚢炎；膵炎(急性および慢性の両方を含む)；
(７)[尿生殖器]
腎炎(間質性腎炎および糸球体腎炎を含む)；ネフローゼ症候群；膀胱炎(急性膀胱炎および慢性(間質性)膀胱炎を含む)およびHunner潰瘍；急性および慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎および卵管炎；外陰膣炎；ペイロニー病；勃起不全(男性および女性の両方を含む)；
(８)[同種移植片拒絶反応]
例えば腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚もしくは角膜の移植後の、または輸血後の急性および慢性拒絶反応；または慢性移植片対宿主病；
【００１５】
(９)[ＣＮＳ]
アルツハイマー病および他の認知症となる疾患(ＣＪＤおよびｎｖＣＪＤを含む)；アミロイド症；多発性硬化症および他の脱髄性症候群；脳動脈硬化症および脈管炎；側頭動脈炎；重症筋無力症；急性および慢性疼痛(急性、断続性もしくは持続性、中枢由来もしくは末梢由来の何れか)(内臓痛、頭痛、偏頭痛、三叉神経痛、非定型顔面痛、関節痛および骨痛を含む)、癌および腫瘍浸潤に由来する疼痛、神経因性疼痛症候群(糖尿病性、ヘルペス後、およびＨＩＶ関連神経障害を含む)；神経サルコイドーシス；悪性、感染性もしくは自己免疫疾患の中枢および末梢神経系合併症；
【００１６】
(１０) 以下を含む他の自己免疫性およびアレルギー疾患：橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質抗体症候群；
(１１) 炎症要因もしくは免疫学的要因を伴う他の疾患(後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、ハンセン病、セザリー症候群、および新生物随伴症候群を含む)；
(１２)[循環器]
冠血管および末梢循環に影響を及ぼすアテローム性動脈硬化症；心外膜炎；心筋炎、炎症性および自己免疫性心筋症(心筋サルコイドを含む)；虚血性再灌流傷害；心内膜炎、弁膜炎、および大動脈炎(感染性(例えば梅毒性)を含む)；脈管炎；近位および末梢静脈の疾患(静脈炎、および血栓症(深部静脈血栓症および静脈瘤の合併症を含む)を含む)；
(１３)[腫瘍]
前立腺癌、乳癌、肺癌、子宮癌、膵臓癌、腸および結腸の癌、胃癌、皮膚癌、および脳腫瘍、ならびに骨髄(白血病を含む)およびリンパ増殖系に影響する悪性腫瘍(例えばホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫)を含む、一般的な癌の処置(転移性疾患および腫瘍再発および新生物随伴症候群の予防および処置を含む)；
を処置する医薬の製造に使用され得る。
【００１７】
出願人は、このタイプの化合物において、側鎖に第３級アミンを導入することが、特に有益であることを見出した。
【００１８】
本明細書で用いられるとき、“ヘテロ原子”という用語は、非炭素原子、例えば酸素、窒素もしくは硫黄原子を言う。“アルキル”という用語は、単独でもしくは接尾語として用いられるとき、直鎖および分枝鎖構造を含む。これらの基は、１０個までの、好ましくは６個までの、より好ましくは４個までの炭素原子を含んでもよい。同様に、“アルケニル”および“アルキニル”という用語は、例えば２から１０個の、好ましくは２から６個の炭素原子を含む、不飽和の直鎖もしくは分枝鎖構造を言う。環状部分、例えばシクロアルキル、シクロアルケニル、およびシクロアルキニルは、少なくとも３個の炭素原子を有する以外、同様の性質を有する。これらは、架橋されていてもよい。例えば“アルコキシ”および“アルカノイル”という用語は、適当な官能基と結合した、上記で定義されたアルキル部分を含む。
【００１９】
“ハロ”という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。アリールという記載は、芳香族性炭素環、例えばフェニルおよびナフチルを含む。“複素環”という用語は、例えば４個から２０個の、適切には５個から１０個の環原子を含み、その少なくとも１個が、ヘテロ原子、例えば酸素、硫黄もしくは窒素である、芳香環もしくは非芳香環、または部分的に不飽和な環系を含む。環は、単環式、二環式、もしくは三環式であってもよい。飽和環系はまた、架橋、特にアルキル架橋を含む。このような基の例は、フリル、チエニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロフリル、クロマニル、ベンゾチエニル、ピペリジニル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、インドリル、インドリニル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、モルホリニル、ジオキソラン、ベンゾジオキソラン、４Ｈ−１,４−ベンゾオキサジニル、４Ｈ−１,４−ベンゾチアジニル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、オキサジアゾリル、フラザニル、チアジアゾリル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、オキシラニル、オキセタニル、アゼチジニル、ピペリジニル、オキセパニル、オキサゼパニル、テトラヒドロ−１,４−チアジニル、１,１−ジオキソテトラヒドロ−１,４−チアジニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、もしくはチオモルホリニルを含む。
【００２０】
“ヘテロアリール”は、芳香族性を有する上記の基を言う。“アラルキル”という用語は、アリール置換アルキル基、例えばベンジルを言う。
【００２１】
本明細書中で用いられる他の表現は、“炭化水素”を含み、これは炭素原子および水素原子を含む何れかの構造を言う。例えば、これらは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはシクロアルキニルであってもよい。
【００２２】
適切には、Ｘ１もしくはＸ２の一方が硫黄であり、他方が窒素またはＣＨである。
本発明の特定の態様において、Ｘ１が硫黄であり、そしてＸ２が窒素である。
本発明の別の態様において、Ｘ１がＣＨであり、そしてＸ２が硫黄である。
適切には、式(Ｉ)の化合物において、Ｘ３およびＸ４の両方が窒素である。
【００２３】
従って、式(Ｉ)の化合物の特定の例は、式(IA)〜(ID)の化合物である。
【化２】
2008501671.tif 000004
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、Ｚ、Ｙ、およびｐは、式(Ｉ)に関して定義した通りである。
Ｒａは、適切には、水素または小型置換基、例えばメチル、トリフルオロメチルもしくはアミノであり、好ましくはＲａは水素である。式(Ｉ)の化合物が式(IA)の化合物であるとき、Ｒａは、特にメチルであり得る。
【００２４】
さらに特定の態様において、ｐは０もしくは１であり、そして特にｐは０である。
Ｒ１が水素であるとき、ｐは、適切には、１である。適切には、しかしながら、Ｒ１は水素以外である。
【００２５】
本発明の１つの態様において、Ｒ１は、所望により置換されているアリールであり、そして特に所望により置換されているフェニルもしくはナフチルである。適切には、Ｒ１は、置換フェニルである。
【００２６】
Ｒ１が所望により置換されているシクロアルキルであるとき、それは、適切には、所望により置換されているＣ５−７シクロアルキルであり、例えばシクロヘキシルである。
シクロアルキル、アリールもしくはヘテロ環における適当な所望の置換基は、Ｒ１は、炭化水素基、例えばアルキル、アルケニル、アルキニルもしくはアラルキル、またはヘテロ環から選択される１個から４個の、適切には１個から３個の官能基を含む。
【００２７】
本明細書で用いる“官能基”という用語は、反応性の置換基を言う。それらは、電子供与基もしくは電子吸引基を含んでもよい。このような基の例は、ハロ、オキソ、シアノ、ニトロ、Ｃ(Ｏ)ｎＲ１１、ＯＲ１１、Ｓ(Ｏ)ｑＲ１１、ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１２Ｒ１３、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＨ＝ＮＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)ｎＲ１１、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−Ｎ＝ＣＲ１２Ｒ１３、−Ｓ(Ｏ)ｑＮＲ１２Ｒ１３、または−ＮＲ１２Ｓ(Ｏ)ｑＲ１１を含み、ここで、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、水素、所望により置換されている炭化水素基もしくは所望により置換されている複素環から独立して選択されるか、またはＲ１２およびＲ１３は、一体となって、所望により置換されている環(所望によりさらにヘテロ原子、例えばＳ(Ｏ)ｑ'、酸素および窒素を含む)を形成し、ｎは、１もしくは２の整数であり、ｑは、０、または１、２もしくは３から選択される整数であり、そしてｑ'は０、１もしくは２である。官能基が、−Ｓ(Ｏ)ｑＮＲ１２Ｒ１３もしくは−ＮＲ１２Ｓ(Ｏ)ｑＲ１１を含むとき、ｑは、一般的に、１、２もしくは３の整数であり、適切には１もしくは２である。
【００２８】
炭化水素基もしくはヘテロ環Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３についての適当な所望の置換基は、ハロ(ペルハロアルキル、例えばトリフルオロメチルを含む)、メルカプト、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、ヘテロアリールオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルコキシアルコキシ、アリールオキシ(ここで、アリールは、ハロ、ニトロ、もしくはヒドロキシによって置換されていてもよい)、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アルキルアミド、オキシイミノ(例えばヒドロキシイミノもしくはアルキルオキシイミノ)、またはＳ(Ｏ)ｑＲｙを含み、ここで、ｑは上記で定義した通りであり、そしてＲｙはアルキルである。
【００２９】
Ｒ１についての特定の置換基は、アルキル基、特にＣ１−４アルキル(例えばメチル)、Ｃ２−４アルケニル、またはアルキニル(例えばエチニル)、ベンジル、飽和ヘテロ環(例えばテトラヒドロピラニル)、または上記で定義した官能基から選択される１個以上の基を含む。Ｒ１上の置換基を形成し得る特定の官能基は、ハロ、シアノ、Ｃ(Ｏ)ｎＲ１１、ＯＲ１１、およびＳ(Ｏ)ｑＲ１１を含む。Ｒ１１の特定の例は、水素、アルキル、またはアリール、特にメチルもしくはフェニルである。
【００３０】
ｎの特定の例は１である。ｑの特定の例は０である。
従って、Ｒ１についての置換基の例は、ハロ(例えばクロロもしくはフルオロ)、ヒドロキシ、メトキシ、シアノ、メチル、メチルチオ、アセチル、エチニル、ベンジル、またはフェニルスルホニルの１個以上である。
【００３１】
Ｒ１の例は、以下の(ａ)〜(ｕ)の基を含む。
【化３】
2008501671.tif 000005
【００３２】
【化４】
2008501671.tif 000006
【００３３】
適切には、Ｒ１は、好ましくはクロロもしくはフルオロから選択される、１個もしくは２個のハロによって置換されている。
Ｒ１の特定の例は、２−クロロ−３−フルオロフェニルである。
【００３４】
あるいは、Ｒ１についての２個の置換基は、結合して一体となり、所望により置換されている縮合二環式環系を形成する。好ましくは、縮合二環式環は、式(ｉ)：
【化５】
2008501671.tif 000007
{ここで、Ａは、所望により置換されている４員環〜７員環(１個以上のヘテロ原子を含んでもよい)である}の基である。上記のＲ１上の何れの置換基も、Ｒ１の環Ａ上に位置し得る。環Ａについての特に適当な所望の置換基は、官能基、ヘテロ環もしくは炭化水素基、例えばアルキルまたはアラルキルを含む。環Ａは、飽和であっても不飽和であってもよい。不飽和のとき、それは、芳香族性であってもよい。適切には、環Ａは、縮合５員環もしくは５員環を形成する。
好ましくは、環Ａは、少なくとも１個のヘテロ原子を含む。
【００３５】
二環式基Ｒ１の特定の例は、式(ｖ)〜(ｆ')の基を含む。
【化６】
2008501671.tif 000008
ここで、ｒは、１、２もしくは３であり、そしてＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、水素または上記の置換基Ｒ１から独立して選択される。特に、ここで、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ２０は、水素以外であり、それらは、アルキル(例えばメチル)、メトキシ、ベンジル、ピペリジニル、またはフェニルスルホニルから選択されるか、またはＲ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９のうち２個は、同じ炭素原子上にあり、それらは、オキソ置換基を形成し得る。このような基の特定の例を、以下に説明する。
【００３６】
適切には、Ｚは、ＮＲ６であり、ここで、Ｒ６は上記で定義した通りである。
特定の態様において、Ｒ６は、水素またはＣ１−３アルキルであり、例えばメチルである。好ましくは、Ｒ６は水素である。
【００３７】
Ｒ６が環Ｒ１に結合して縮合二環式環系を形成するＣ２−６アルキレンもしくはＣ２−６アルケニレンであるとき、適切には、環Ｒ１のオルト位で結合している。適切には、２〜４個の炭素原子を含む。特に、この場合、ｐは０であり、そしてＲ６は−(ＣＨ２)２−である。従って、このような基：−Ｚ−(ＣＨ２)ｐ−Ｒ１の特定の例は、式(ａａ)：
【化７】
2008501671.tif 000009
の基である。
【００３８】
Ｙの特定の例は、−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＮＲ８−、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)−、または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８− {ここで、Ｒ８は、水素またはＣ１−４アルキル(例えばメチル)である}を含む。特に、何れのＲ８も、水素もしくはメチルである。念のために言えば、本明細書中で挙げたＹの左側は、式(Ｉ)におけるＲ２に結合しており、本明細書中で示されるとき、右側は、二環式環自体に結合している。
【００３９】
特に、Ｙは、−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−Ｎ(ＣＨ３)Ｃ(Ｏ)−、または−ＣＯＮＨ−から選択される。
１つの態様において、Ｙは、−Ｏ−もしくは−ＮＨ−から選択される。
別の態様において、Ｙは、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)−、例えば−ＮＨＣ(Ｏ)−である。従って、式(Ｉ)の化合物は、以下の式(IE)：
【化８】
2008501671.tif 000010
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、Ｚ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびｐは、式(Ｉ)に関して定義された通りである]で表され得る。
【００４０】
Ｒ８が所望により置換されているアルキルであるとき、適当な所望の置換基は、上記で定義した官能基を含む。好ましくは、Ｒ８は置換されていない。
【００４１】
本発明の１つの態様において、Ｒ２は直接結合である。
別の態様において、Ｒ２は、Ｃ１−６直鎖もしくは分枝アルキレンであり、特に、Ｃ２−３アルキレンである。
Ｒ２が、ＮＲｂが挿入されているアルキレン鎖であるとき、この基は、鎖の末端ではない。好ましくは、Ｒｂは水素である。
【００４２】
Ｒ３もしくはＲ４が、所望により置換されているＣ１−１０アルキル、所望により置換されているＣ２−１０アルケニル、所望により置換されているＣ２−１０アルキニル、または所望により置換されているヘテロ環を含むとき、適当な所望の置換基は、官能基、例えばシアノ、オキソ、カルボキシ、シクロアルキル、アリール、またはヘテロ環を含み、ここで、何れのシクロアルキル、アリールもしくはヘテロ環置換基も、それ自体、所望により、１個以上の官能基、所望により置換されている炭化水素基(例えば所望により置換されているアルキル)、またはヘテロ環によって置換されている。
【００４３】
特定の態様において、Ｒ３もしくはＲ４は、所望により置換されているＣ１−１０アルキルである。
適切には、Ｒ３および／またはＲ４は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、またはｎ−ヘキシルであり、特にメチル、エチルもしくはイソプロピルである。
【００４４】
Ｒ３もしくはＲ４が、官能基である置換基を有するとき、特定の例は、シアノ、Ｃ(Ｏ)ｎＲ１１ (例えばカルボキシもしくはメチル カルボキシレート)、ＯＲ１１(例えばヒドロキシもしくはメトキシ)、またはＳ(Ｏ)ｑＲ１１(例えばチオＣ１−３アルキル(例えばチオメチル)もしくはメチルスルホニル)を含み、ここで、ｎ、ｑおよびＲ１１は上記で定義した通りである。特に、この例におけるＲ１１は、ヘテロ環(例えばモルホリノ)、またはアリール(例えばフェニル)から選択される。
【００４５】
特に、Ｒ３またはＲ４がアルキルであるとき、それらは、所望により、ヘテロ環(それ自体所望により置換されている)によって置換されている。ヘテロ環の特定の例は、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、オキサニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジオキソラニル、ベンゾ−１,３−ジオキソリル、２,３−ジヒドロインドール、またはチイラニルを含む。
【００４６】
さらに、Ｒ３またはＲ４は、所望により、アリール(例えばフェニル)、またはシクロアルキル(例えばシクロプロピル)によって置換されているアルキルを含み、それらはそれぞれ、それ自体、所望により置換されている。
【００４７】
Ｒ３およびＲ４上のこれらのアリール、シクロアルキルもしくはヘテロ環置換基は、それ自体置換されており、この置換基は、適切には、Ｃ１−３アルキル(所望により、置換基として該官能基を有する)、または上記で定義した官能基から選択される。特定の官能基は、この場合、ハロ(例えばフルオロ)、シアノ、オキソ(ここで、環は少なくとも部分的に不飽和である)、Ｃ(Ｏ)ｎＲ１１ (例えばカルボキシもしくはメチル カルボキシレート)、ＯＲ１１ (例えばヒドロキシもしくはメトキシ)、またはＳ(Ｏ)ｑＲ１１ (例えばチオＣ１−３アルキル(例えばチオメチル)もしくはメチルスルホニル)を含み、ここで、ｎ、ｑおよびＲ１１は、上記で定義した通りである。
【００４８】
別の態様において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子と一体となって、所望により置換されている複素環式環(所望によりさらなるヘテロ原子を含む)を形成する。特に、これらの環は、飽和環である。これらの例は、Ｒ４Ｒ３Ｎ−が、式(xx)〜(xxv)：
【化９】
2008501671.tif 000011
の基を含む式(Ｉ)の化合物である。
ここで、Ｒ２０は、水素または置換基である。
【００４９】
適当な置換基Ｒ２０は、アルキル、特にＣ１−４アルキル(例えばメチル)、アラルキル(例えばベンジル)、所望により置換されているヘテロ環、特に飽和ヘテロ環(例えばそれ自体所望により置換されているピロリジニルもしくはピペリジニル)、および官能基、例えばシアノ、−ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ(Ｏ)ｎＲ１１、ＯＲ１１、またはＳ(Ｏ)ｑＲ１１{ここで、ｎ、ｑ、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、上記で定義した通りである}を含む。特定の官能基Ｃ(Ｏ)ｎＲ１１は、カルボキシ、またはメチル カルボキシレートを含む。特定の官能基ＯＲ１１は、ヒドロキシ、またはメトキシである。特定の官能基Ｓ(Ｏ)ｑＲ１１は、チオＣ１−３アルキル(例えばチオメチル)またはメチルスルホニル、ならびにフェニルスルホニルである。
【００５０】
Ｒ２０がヘテロ環であるとき、それは、所望により、官能基、特にＲ２０について上記で挙げた官能基によって置換されている。
【００５１】
さらに別の態様において、Ｒ３は、Ｒ２もしくはＲ８、ならびにそれらが結合している窒素原子(複数を含む)と一体となって、所望により置換されている複素環式環を形成し、所望によりさらなるヘテロ原子を含む。Ｒ３は、Ｒ２およびそれらが結合している窒素原子と一体となって環を形成するとき、結合はＲ２鎖中の何れの適当な炭素原子でなされていてもよいが、適切には、Ｙに直接隣接するＲ２の炭素で結合している。従って、式(ｘ)：
【化１０】
2008501671.tif 000012
の基の適当な例は、式(bb)もしくは(cc)：
【化１１】
2008501671.tif 000013
{式中、Ｒ４は上記で定義した通りであり、そしてＲ２５、Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８は、水素、またはＣ１−３アルキル(例えばメチル)から独立して選択される}の基を含む。好ましくは、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８は全て水素であるか、または全てメチルであり、最も好ましくは、それらは全て水素である。
(ｘ)の特定の望ましい基は、上記の式(bb)の基である。
【００５２】
従って、特定の態様において、本発明は、式(IF)：
【化１２】
2008501671.tif 000014
[式中、Ｒ１、Ｒａ、Ｒ４、Ｙ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｚ、およびｐは、上記で定義した通りである]の化合物の使用を提供する。
【００５３】
式(bb)〜(ff)の基におけるＲ４の特定の例は、表１に挙げた基を含む。
【００５４】
表１
【表１】
2008501671.tif 000015
【００５５】
【表２】
2008501671.tif 000016
【００５６】
【表３】
2008501671.tif 000017
【００５７】
【表４】
2008501671.tif 000018
【００５８】
【表５】
2008501671.tif 000019
【００５９】
【表６】
2008501671.tif 000020
【００６０】
特に望ましい態様において、Ｒ４は、ヘテロ環で置換されたアルキルであり、該環は、所望により上記の通り置換されている。
別の望ましい態様において、Ｒ４は、置換アリール(例えば置換フェニル)で置換されているアルキルであり、該置換基は、上記の通りである。
さらに別の態様において、Ｒ４は、Ｓ(Ｏ)ｑＲ１１であり、ここで、ｑおよびＲ１１は上記で定義した通りである。
【００６１】
Ｒ３が、Ｒ８およびそれらが結合している窒素原子と一体となって、所望により置換されている複素環式環(さらなるヘテロ原子を含む)を形成するとき、式(ｙ)：
【化１３】
2008501671.tif 000021
の適当な例は、式(ｇ')：
【化１４】
2008501671.tif 000022
の基を含む。
【００６２】
このような基の特定の例は、
【化１５】
2008501671.tif 000023
である。
【００６３】
Ｒ３およびＲ４は、Ｒ２と一体となって、所望により置換されている架橋環構造を形成するとき、特定の構造は、式(ｈ')：
【化１６】
2008501671.tif 000024
の構造である。
適当な所望の置換基は、アルキル基：Ｒ３もしくはＲ４について上記に記載した基である。
【００６４】
式(Ｉ)の新規化合物は、本発明のさらなる態様を形成する。
特定の態様において、本発明は、式(IG)：
【化１７】
2008501671.tif 000025
[式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒａ、ｐ、Ｒ１、ＺおよびＹは、式(Ｉ)に関して定義した通りであり；
環Ａ'は、所望により置換されている複素環式環(所望によりさらにヘテロ原子を含む)であり；そして
Ｒ４'は置換Ｃ１−１０アルキルであり；
ただし、Ｒ４'上の少なくとも１個の置換基が、所望により置換されている複素環、置換アリール、シクロアルキル、Ｃ(Ｏ)Ｒ１１もしくはＳ(Ｏ)ｑＲ１１(ここで、ｑおよびＲ１１は、上記で定義した通りである)から選択される]の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはアミドを提供する。
【００６５】
適切には、環Ａ'は、飽和環である。環Ａ'についての適当な所望の置換基は、Ｒ２およびＲ３について上で記載した通りである。
特に、環Ａ'−Ｒ４'は、上記の(bb)、(cc)、(dd)、(ee)および(ff) から選択される基であり、特に基(bb)である。
【００６６】
Ｒ４'上のヘテロ環置換基もしくはアリール置換基についての適当な置換基は、所望により、置換基として該官能基を有するＣ１−３アルキル、または上記で定義した通りの官能基である。この場合における特定の官能基は、ハロ(例えばフルオロ)、シアノ、オキソ(ここで、環は少なくとも部分的に不飽和である)、Ｃ(Ｏ)ｎＲ１１ (例えばカルボキシもしくはメチル カルボキシレート)、ＯＲ１１ (例えばヒドロキシもしくはメトキシ)、またはＳ(Ｏ)ｑＲ１１ (例えばチオＣ１−３アルキル(例えばチオメチル)もしくはメチルスルホニル)を含み、ここで、ｎ、ｑおよびＲ１１は上記で定義した通りである。
【００６７】
Ｒ４'がＣ(Ｏ)Ｒ１１置換基を有するとき、Ｒ１１は、適切には、上記で定義した通りであり、特にメチルである。
Ｒ４'が置換基Ｓ(Ｏ)ｑＲ１１を有するとき、ｑは、適切には２であり、そしてＲ１１は上記で定義した通りである。特に、Ｒ１１は、ヘテロ環もしくはアリールである。
【００６８】
別の態様において、本発明は、式(IH)：
【化１８】
2008501671.tif 000026
[式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒａ、ｐ、Ｒ１、ＺおよびＹは、式(Ｉ)に関して定義した通りであり；
Ｒ２'は、Ｃ１−１０直鎖もしくは分枝アルキレンであり、ここで、所望によりＮＲｂ(ここで、Ｒｂは、水素またはＣ１−３アルキルである)が挿入されているか、または
Ｒ２'は、Ｙにおいて存在する何れかのＲ８と一体となって、所望により置換されているシクロアルキルもしくは複素環式環を形成してもよく；そして
Ｒ３''およびＲ４''は、それらが結合している窒素原子と一体となって、置換複素環式環(所望によりさらなるヘテロ原子を含む)を形成する]の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはアミドを提供する。
【００６９】
特に、Ｒ３''およびＲ４''によって形成される環は飽和環である。それらは、アルキル基Ｒ３およびＲ４について可能な置換基として上に挙げた基によって、適切に置換される。特に、Ｒ３''およびＲ４''は、一体となって、上記で定義した式(xx)〜(xxv)の基を形成する。
【００７０】
さらにさらなる態様において、本発明は、式(IJ)：
【化１９】
2008501671.tif 000027
[式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒａ、ｐ、Ｒ１、Ｚ、およびＹは、式(Ｉ)に関して定義した通りであり；
Ｒ３'''およびＲ４'''は、それらが結合している窒素原子と一体となって、複素環式環を形成し、該環は、所望によりさらなるヘテロ原子を含み、かつ(ａ) 所望により置換されている複素環によって置換されているアルキル、(ｂ) 置換アリールによって置換されているアルキル、(ｃ) シクロアルキルによって置換されているアルキル、(ｄ) Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、または(ｅ) Ｓ(Ｏ)ｑＲ１１{ここで、ｑおよびＲ１１は上記で定義した通りである}から選択される、少なくとも１個の基によって置換されている]の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはアミドを提供する。
【００７１】
(ａ)および(ｂ)中のヘテロ環もしくはアリールに適当な置換基は、所望により置換基として官能基を有するＣ１−３アルキル基、または上記で定義した官能基である。この場合における特定の官能基は、ハロ(例えばフルオロ)、シアノ、オキソ(ここで、環は、少なくとも部分的に不飽和である)、Ｃ(Ｏ)ｎＲ１１ (例えばカルボキシもしくはメチル カルボキシレート)、ＯＲ１１ (例えばヒドロキシもしくはメトキシ)、またはＳ(Ｏ)ｑＲ１１ (例えばチオＣ１−３アルキル(例えばチオメチル)もしくメチルスルホニル)を含み、ここで、ｎ、ｑおよびＲ１１は、上記で定義した通りである。
【００７２】
(ｄ)が適用されるとき、Ｒ１１は、適切には上記で定義した通りであり、特にメチルである。
【００７３】
(ｅ)が適用されるとき、ｑは適切には２であり、そしてＲ１１は上記で定義した通りである。特に、Ｒ１１は、ヘテロ環もしくはアリールである。
【００７４】
本発明のさらなる態様は、式(IK)：
【化２０】
2008501671.tif 000028
[式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒａ、ｐ、Ｒ１およびＺは、式(Ｉ)に関して定義した通りであり；
Ｙ'は、−ＮＲ８'−、−ＮＲ８'Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８'−、−Ｓ(Ｏ)ｍＮＲ８'−、または−ＮＲ８'Ｓ(Ｏ)ｍ−であり、ここで、ｍは、０、１もしくは２であり；そして
Ｒ２''は、Ｒ８'と一体となって、所望により置換されているシクロアルキルもしくは複素環式環を形成し；
Ｒ３''''およびＲ４''''は、置換Ｃ１−１０アルキル(ただし、少なくとも１個の置換基はヒドロキシ以外である)、所望により置換されているＣ２−１０アルケニル、所望により置換されているＣ１−１０アルキニル、または所望により置換されているヘテロ環から独立して選択されるか、
またはＲ３''''およびＲ４''''は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により置換されている複素環式環(所望によりさらなるヘテロ原子を含む)を形成する]の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはアミドを提供する。
この態様において、適当なＲ３'''およびＲ４'''ならびに置換基は、従って、Ｒ３およびＲ４に関して上で記載した通りである。
【００７５】
さらにさらなる態様において、本発明は、式(IL)：
【化２１】
2008501671.tif 000029
[式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒａ、ｐ、Ｒ１、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８およびｍは、式(Ｉ)に関して定義した通りである]の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはアミドを提供する。
【００７６】
本発明のさらなる態様は、式(IM)：
【化２２】
2008501671.tif 000030
[式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒａ、ｐ、Ｒ１、Ｚ、ＹおよびＲ２は、式(Ｉ)に関して定義した通りであり；そして
Ｒ３'''''およびＲ４'''''は、所望により置換されているＣ１−１０アルキル、所望により置換されているＣ２−１０アルケニル、所望により置換されているＣ１−１０アルキニル、または所望により置換されているヘテロ環から独立して選択され；
ただし、Ｒ３'''''もしくはＲ４'''''の少なくとも一方が、所望により置換されているアルキル以外である]の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはアミドを含む。
Ｒ３'''''およびＲ４'''''の適当な例は、Ｒ３およびＲ４に関して上で記載した通りである。
【００７７】
さらにさらなる態様において、本発明は、式(IN)：
【化２３】
2008501671.tif 000031
[式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ３、Ｒ４、ｐ、Ｒ１、Ｚ、ＹおよびＲ２は、式(Ｉ)に関して定義した通りであり；そして
Ｒａ'は、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、トリフルオロメチル、またはシクロプロピルである]の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはアミドを提供する。
【００７８】
さらなる態様において、本発明は、式(IP)：
【化２４】
2008501671.tif 000032
[式中、
Ｒ１、ｐ、Ｚ、Ｒａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、式(Ｉ)に関して定義した通りであり、
Ｒ２'''は、アルキレンであって、Ｒ３'''''''およびそれらが結合している窒素原子と一体となって、複素環式環を形成し；そして
Ｒ４'''''''は、ヘテロ環(少なくとも１個の置換アルキルによって置換されており、かつ所望によりさらなる置換基を含む)である]の化合物を提供する。
【００７９】
特に、式(IP)の化合物は、式(IPa)：
【化２５】
2008501671.tif 000033
[式中、
Ｒ１、ｐ、Ｚ、Ｒａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は式(Ｉ)に関して定義した通りであり；そして
Ｒ６０は、置換Ｃ１−１０アルキル、所望により置換されているＣ２−１０アルケニル、所望により置換されているＣ１−１０アルキニル、または所望により置換されているヘテロ環であり；
ｘは、０、１もしくは２であり；
ｙおよびｚは、０、１、２、３、４もしくは５から独立して選択され、ただし、ｙ＋ｚは、２から７の範囲である]の化合物である。
【００８０】
アルキル基Ｒ６０についての適当な置換基、ならびにアルケニル、アルキニルもしくはヘテロ環基Ｒ６０についての所望の置換基は、官能基、例えばシアノ、オキソ、カルボキシ、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロ環を含み、ここで、何れのシクロアルキル、アリールもしくはヘテロ環置換基も、それ自体、所望により、１個以上の官能基、所望により置換されている炭化水素基、例えば所望により置換されているアルキル、またはヘテロ環によって置換されている。
【００８１】
特に、Ｒ６０は、置換アルキル、特に置換メチルである。
特に、Ｒ６０は、ヘテロ環によって置換され、該環は、それ自体、所望により置換されている。ヘテロ環の特定の例は、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、オキサニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジオキソラニル、ベンゾ−１,３−ジオキソリル、２,３−ジヒドロインドール、またはチイラニルを含む。
【００８２】
さらに、Ｒ６０は、所望により、アリール(例えばフェニル)またはシクロアルキル(例えばシクロプロピル)によって置換されているアルキル基を含んでもよく、該環は、それぞれ、それ自体所望により置換されている。
【００８３】
Ｒ６０上のこれらのアリール、シクロアルキルもしくはヘテロ環置換基が、それ自体置換されているとき、これらの置換基は、適切には、所望により置換基として官能基を有するＣ１−３アルキル、または上記で定義した官能基から選択される。この場合における特定の官能基は、ハロ(例えばフルオロ)、シアノ、オキソ(ここで、該環は、少なくとも部分的に不飽和である)、Ｃ(Ｏ)ｎＲ１１ (例えばカルボキシもしくはメチル カルボキシレート)、ＯＲ１１ (例えばヒドロキシもしくはメトキシ)、またはＳ(Ｏ)ｑＲ１１ (例えばチオＣ１−３アルキル(例えばチオメチル)、もしくはメチルスルホニル)を含み、ここで、ｎ、ｑおよびＲ１１は、上記で定義した通りである。
【００８４】
適切には、式(IPa)において、ｘは、０または１である。適切には、ｙおよびｚは、共に２である。あるいは、ｙもしくはｚの一方が０であり、他方が４である。
【００８５】
式(Ｉ)の化合物の適当な薬学的に許容される塩は、塩基の塩、例えば、アルカリ金属塩(例えばナトリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えばカルシウム塩もしくはマグネシウム塩)、有機アミン塩(例えばトリエチルアミン塩)、モルホリン塩、Ｎ−メチルピペリジン塩、Ｎ−エチルピペリジン塩、プロカイン塩、ジベンジルアミン塩、Ｎ,Ｎ−ジベンジルエチルアミン塩、もしくはアミノ酸塩(例えばリジン塩)を含む。別の態様において、化合物が十分に塩基性であるとき、適当な塩は、酸付加塩、例えばメタンスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、およびリン酸と、また硫酸と形成される塩を含む。電荷を帯びた官能基の数およびカチオンもしくはアニオンの価数に応じて、１個以上のカチオンもしくはアニオンがあってもよい。望ましい薬学的に許容される塩はナトリウム塩である。
【００８６】
カルボキシ基もしくはヒドロキシ基を含む式(Ｉ)の化合物の in vivo で加水分解可能なエステルは、例えば、ヒトもしくは動物の体内で加水分解されて元の酸もしくはアルコールを生じる、薬学的に許容されるエステルである。
【００８７】
適当なカルボキシのための薬学的に許容されるエステルは、Ｃ１−６アルキルエステル(例えばメチルもしくはエチルエステル)、Ｃ１−６アルコキシメチルエステル(例えばメトキシメチル)、Ｃ１−６アルカノイルオキシメチルエステル(例えばピバロイルオキシメチル)、フタリジルエステル、Ｃ３−８シクロアルコキシ−カルボニルオキシＣ１−６アルキルエステル(例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル)；１,３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル(例えば５−メチル−１,３−ジオキソレン−２−オニルメチル)；およびＣ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル(例えば１−メトキシカルボニルオキシエチル)を含み、本発明の化合物中の何れのカルボキシ基でも形成され得る。
【００８８】
ヒドロキシ基を含む式(Ｉ)の化合物の in vivo で加水分解可能なエステルは、無機エステル、例えばリン酸エステルおよびα−アシルオキシアルキルエーテル、ならびに関連の化合物を含み、これは、in vivo で加水分解した結果、エステルが切断されて元のヒドロキシを得る。α−アシルオキシアルキルエーテルの例は、アセトキシメトキシおよび２,２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシを含む。ヒドロキシのための in vivo で加水分解可能なエステル形成基の選択肢は、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、および置換ベンゾイル、およびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル(炭酸アルキルエステルを得る)、ジアルキルカルバモイル、およびＮ−(ジアルキルアミノエチル)−Ｎ−アルキルカルバモイル(カルバメートを得る)、ジアルキルアミノアセチル、およびカルボキシアセチルを含む。
【００８９】
アミドに適当な基は、例えば、Ｎ−Ｃ１−６アルキルおよびＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−６アルキル)アミド、例えばＮ−メチル、Ｎ−エチル、Ｎ−プロピル、Ｎ,Ｎ−ジメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルもしくはＮ,Ｎ−ジエチルアミドを含む。
式(Ｉ)の特定の化合物は、下記表２、３および４に挙げたものである。
【００９０】
表２
【化２６】
2008501671.tif 000034
実施例および特定の中間体を合成するためにその製造において用いられる化学経路は、Ａ〜Ｇで示され、また実施例の表の後に記載されている。実施例が２個のこのようなスキームを含むとき、その製造において両方が連続的に用いられた。また、下記の表において、基Ｙはその左手側がＲ２に結合しており、そして右手側が環に結合しているものとして示されている。同様に、分子Ｚの左手側が環に結合しており、そして右手側が(ＣＨ２)ｐに結合している。さらに、ＲｄおよびＲｃが環を形成するとき、特に断らない限り、記載した分子の左手側がＲｄの位置で結合しており、右手側が上記の式中のＲｃの位置で結合している。
【００９１】
【表７】
2008501671.tif 000035
【００９２】
【表８】
2008501671.tif 000036
【００９３】
【表９】
2008501671.tif 000037
【００９４】
【表１０】
2008501671.tif 000038
【００９５】
【表１１】
2008501671.tif 000039
【００９６】
【表１２】
2008501671.tif 000040
【００９７】
【表１３】
2008501671.tif 000041
【００９８】
【表１４】
2008501671.tif 000042
【００９９】
【表１５】
2008501671.tif 000043
【０１００】
【表１６】
2008501671.tif 000044
【０１０１】
【表１７】
2008501671.tif 000045
【０１０２】
【表１８】
2008501671.tif 000046
【０１０３】
【表１９】
2008501671.tif 000047
【０１０４】
【表２０】
2008501671.tif 000048
【０１０５】
【表２１】
2008501671.tif 000049
【０１０６】
【表２２】
2008501671.tif 000050
【０１０７】
【表２３】
2008501671.tif 000051
【０１０８】
【表２４】
2008501671.tif 000052
【０１０９】
【表２５】
2008501671.tif 000053
【０１１０】
【表２６】
2008501671.tif 000054
【０１１１】
【表２７】
2008501671.tif 000055
【０１１２】
【表２８】
2008501671.tif 000056
【０１１３】
【表２９】
2008501671.tif 000057
【０１１４】
【表３０】
2008501671.tif 000058
【０１１５】
【表３１】
2008501671.tif 000059
【０１１６】
【表３２】
2008501671.tif 000060
【０１１７】
【表３３】
2008501671.tif 000061
【０１１８】
【表３４】
2008501671.tif 000062
【０１１９】
【表３５】
2008501671.tif 000063
【０１２０】
【表３６】
2008501671.tif 000064
【０１２１】
【表３７】
2008501671.tif 000065
【０１２２】
【表３８】
2008501671.tif 000066
【０１２３】
【表３９】
2008501671.tif 000067
【０１２４】
【表４０】
2008501671.tif 000068
【０１２５】
【表４１】
2008501671.tif 000069
【０１２６】
【表４２】
2008501671.tif 000070
【０１２７】
【表４３】
2008501671.tif 000071
【０１２８】
【表４４】
2008501671.tif 000072
【０１２９】
【表４５】
2008501671.tif 000073
【０１３０】
【表４６】
2008501671.tif 000074
【０１３１】
表４
【化２７】
2008501671.tif 000075
【表４７】
2008501671.tif 000076
【０１３２】
表５
【化２８】
2008501671.tif 000077
【表４８】
2008501671.tif 000078
【０１３３】
式(Ｉ)の化合物は、当業者に明らかである種々の経路によって、適切に製造される。特に、Ｙが−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)−である式(Ｉ)の化合物は、式(IV)：
【化２９】
2008501671.tif 000079
[式中、Ｒａ、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびｐは、式(Ｉ)に関して定義した通りである]の化合物を、式(Ｖ)：
【化３０】
2008501671.tif 000080
[式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ８は式(Ｉ)に関して定義した通りであり、そしてＲ４ａは式(Ｉ)に関して定義したＲ４またはその前駆体の基である]の化合物と反応させ；
そしてその後、望ましいならば、もしくは必要であれば、前駆体の基Ｒ４ａをＲ４に変換すること；
によって得られる。
【０１３４】
反応は、有機溶媒中(例えばジメチルホルムアミド)、塩基(例えばＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン)およびＨＡＴＵの存在下、環境温度で、適切に行われる。
【０１３５】
前駆体の基Ｒ４ａの例は、アミン保護基、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル(Ｂｏｃ)を含み、これは慣用の脱保護法を用いて除去され得る。その後、該水素基は、アルキル化反応もしくは還元的アミノ化によって、別のＲ４に置き換えられ得る。このような反応の例を以下に説明する。
【０１３６】
式(IV)の化合物は、式(VI)：
【化３１】
2008501671.tif 000081
[式中、Ｒａ、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｚおよびｐは、式(Ｉ)に関して定義した通りであり、そしてＲ３０は、炭化水素基(例えばＣ１−６アルキル)である]の化合物を加水分解することによって、適切に製造される。
【０１３７】
適切には、加水分解は、有機溶媒中(例えばメタノール)、例えば２５から４５℃の温度で、加水分解を起こさせるための水酸化リチウムを用いて行う。
【０１３８】
式(VI)の化合物は、適切には、式(VII)：
【化３２】
2008501671.tif 000082
[式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、ＺおよびＲａは、式(Ｉ)に関して定義した通りであり、Ｒ３０は式(VI)に関して定義した通りであり、そしてＲ３１は炭化水素基、例えば所望により式：ＣＯＯＲ３５{ここで、Ｒ３５は炭化水素基(例えばＣ１−６アルキル)である}のカルボキシレート エステルで置換されているＣ１−６アルキルである]の化合物を、式(VIII)：
【化３３】
2008501671.tif 000083
[式中、Ｒ１、Ｚおよびｐは、式(Ｉ)に関して定義した通りである]の化合物と反応させることによって製造される。
【０１３９】
反応は、無水有機溶媒中(例えばプロパン−２−オール)、塩基(例えばＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン)の存在下で、適切に行われる。６０から１００℃の範囲の温度が適切に用いられる。
【０１４０】
式(VII)の化合物は、適切には、式(IX)：
【化３４】
2008501671.tif 000084
[式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、ＺおよびＲａは、式(Ｉ)に関して定義した通りであり、そしてＲ３０は式(VI)に関して定義した通りであり、そしてＲ３１は式(VII)に関して定義した通りである]の化合物を酸化することによって製造される。
【０１４１】
酸化は、酸化剤(例えばメタ−クロロ過安息香酸)を用いて、有機溶媒中(例えばジクロロメタン)、環境温度で、適切に行われる。
【０１４２】
Ｒ３１がＣＨ２ＣＯＯＲ３０{ここで、Ｒ３０は式(VI)に関して定義した通りである}であり、Ｘ１がＣＨであり、そしてＸ２が硫黄である、式(IX)の化合物は、式(Ｘ)：
【化３５】
2008501671.tif 000085
[式中、Ｘ３およびＸ４は式(Ｉ)に関して定義した通りであり、そしてＲ３２およびＲ３３は脱離基(例えばハロ、特にクロロ)である]の化合物を、式(XI)：
【化３６】
2008501671.tif 000086
[式中、Ｒ３０は式(VII)に関して定義した通りである]の化合物と反応させることによって製造され得る。
【０１４３】
反応は、有機溶媒中(例えばジクロロメタン)、塩基(例えばＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン)の存在下で、適切に行われる。−１０℃から環境温度の範囲の温度が、適切に用いられる。
【０１４４】
式(Ｘ)の化合物は、式(XII)：
【化３７】
2008501671.tif 000087
[式中、Ｒａ、Ｘ３およびＸ４は、式(Ｉ)に関して定義した通りである]の化合物を、ハロゲン化試薬(例えばオキシ塩化リン(ＰＯＣｌ３))と反応させることによって製造され得る。
【０１４５】
反応は、有機溶媒中で(例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド)、適切に行われる。８０から１２０℃の範囲の温度が適切に用いられる。
【０１４６】
あるいは、Ｘ１もしくはＸ２の一方がＣＨであり、他方がＳである、式(IX)の化合物は、式(XIII)：
【化３８】
2008501671.tif 000088
[式中、Ｘ３およびＸ４は式(Ｉ)に関して定義した通りであり、Ｒ３１は式(VII)に関して定義した通りである]の化合物を、式(XIV)：
【化３９】
2008501671.tif 000089
[式中、Ｒ３０は式(VI)に関して定義した通りであり、Ｒ３１は式(VII)に関して定義した通りであり、そしてＲ３６は脱離基(例えばハロ、特にクロロ)である]の化合物と反応させることによって製造され得る。
【０１４７】
反応は、無水有機溶媒中(例えばテトラヒドロフラン)、塩基(例えばｎ−ブチルリチウム)の存在下で、適切に行われる。−６５から０℃の範囲の温度が適切に用いられる。
【０１４８】
式(XIII)の化合物は、式(XV)：
【化４０】
2008501671.tif 000090
[式中、Ｘ１およびＸ２の一方がＣＨであり、他方がＳであり、Ｒａ、Ｘ３およびＸ４は、式(Ｉ)に関して定義した通りであり、そしてＲ３７は脱離基(例えばハロ、特にクロロ)である]の化合物を、式(XVI)：
【化４１】
2008501671.tif 000091
の化合物と反応させることによって製造され得る。
【０１４９】
反応は、有機溶媒中(例えばジクロロメタン)、２５から６０℃の温度を用いて、適切に行われる。
【０１５０】
別の経路において、式(Ｉ)の化合物は、式(XVII)：
【化４２】
2008501671.tif 000092
[式中、Ｒａ、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｚおよびｐは、式(Ｉ)に関して定義した通りであり、そしてＲ４０は、アルキル基(例えばメチル)である]の化合物を、式(XVIII)：
【化４３】
2008501671.tif 000093
[式中、Ｒ２、Ｒ３およびＹは、式(Ｉ)に関して定義した通りであり、そしてＲ４ａは式(Ｉ)に関して定義したＲ４またはその前駆体の基である] の化合物と反応させ、
そしてその後、望ましいならば、もしくは必要であれば、前駆体の基Ｒ４ａをＲ４に変換することによって製造される。
【０１５１】
反応は、有機溶媒中(例えばイソプロパノール)、塩基(例えばジイソプロピルエチルアミン)の存在下で、適切に行われる。６０から１００℃の範囲の温度が、適切に用いられる。この経路は、Ｙが例えば−ＮＲ８−であるとき特に適切である。Ｙが例えば−Ｏ−であるとき、適当な塩基はヘキサメチルジシリルアジド ナトリウムであり、そして適当な溶媒はＤＭＡである。
【０１５２】
式(XVII)の化合物は、式(XIX)：
【化４４】
2008501671.tif 000094
[式中、Ｒａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、式(Ｉ)に関して定義した通りであり、Ｒ４０は、式(XVII)に関して定義した通りであり、そしてＲ４２は脱離基(例えばハロ、特にクロロ)である]の化合物を、上記で定義した式(VIII)の化合物と反応させることによって製造され得る。適当な反応条件は、式(VII)の化合物と式(VIII)の化合物との反応のために上で記載した条件と同様である。
【０１５３】
Ｒ４２がハロ(例えばクロロ)である式(XIX)の化合物は、適切には、式(XX)：
【化４５】
2008501671.tif 000095
[式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＲａは、式(Ｉ)に関して定義した通りであり、そしてＲ４０は式(XVII)に関して定義した通りである]の化合物を、ハロゲン化試薬(例えばオキシ塩化リン)で、ハロゲン化することによって製造される。適当な反応条件は、式(XII)の化合物のハロゲン化に関して上で記載した条件と同様である。
【０１５４】
Ｒａが水素であり、そしてＸ３およびＸ４が共に窒素である式(XX)の化合物は、適切には、式(XXI)：
【化４６】
2008501671.tif 000096
[式中、Ｘ１およびＸ２は、式(Ｉ)に関して定義した通りであり、そしてＲ４０は、式(XVII)に定義した通りである]の化合物を、メタン酸(methanoic acid)と反応させることによって製造される。反応は、有機溶媒中で(例えば蟻酸)、適切に行われる。８０から１２０℃の範囲の温度が、適切に用いられる。
【０１５５】
Ｒａが水素以外であるとき、式(XX)の化合物は、式(XXI)の化合物を、式(XXII)：
【化４７】
2008501671.tif 000097
[式中、Ｒａは、式(Ｉ)に関して定義した通りである]の化合物と反応させることによって製造され得る。この場合において、反応は、有機溶媒中(例えばテトラヒドロフラン)、塩基(例えばジイソプロピルエチルアミン)の存在下で、適切に行われる。環境温度から８０℃の範囲の温度が、適切に用いられる。
【０１５６】
Ｘ１がＳであり、そしてＸ２がＮである式(XXI)の化合物は、適切には、式(XXIII)：
【化４８】
2008501671.tif 000098
[式中、Ｒ４０は、式(XVII)に関して定義した通りである]の化合物を、式(XXIV)：
【化４９】
2008501671.tif 000099
の化合物と反応させることによって製造される。
【０１５７】
反応は、有機溶媒中で(例えばエタノール)、適切に行われる。４０から１００℃の範囲の温度が、適切に用いられる。次に、塩基(例えばナトリウム メトキシド)を加え、加熱を続けた。
【０１５８】
別の経路において、式(Ｉ)の化合物は、式(XXV)：
【化５０】
2008501671.tif 000100
[式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ２、Ｙ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＲａは、式(Ｉ)に関して定義した通りであり、ただし、何れのアミン基も所望により保護されており、そしてＲ５０は脱離基である]の化合物を、上記で定義した式(VIII)の化合物と反応させることによって製造される。反応は、有機溶媒中(例えばテトラヒドロフラン)、低温で、例えば０から−１００℃で、適切に行われる。不活性雰囲気、例えばアルゴン雰囲気であってもよい。適当な脱離基Ｒ５０の例は、ハロを含み、例えばクロロである。
その後、望ましいならば、慣用の方法を用いて保護基を除去し得る。
【０１５９】
さらにさらなる別の方法において、Ｒ３およびＲ２が、それらが結合している窒素と一体となって、複素環式環を形成して、例えば上記の式(x)の基が式(bb)〜(ff)の基となる式(Ｉ)の化合物は、式(XXVI)：
【化５１】
2008501671.tif 000101
[式中、Ｒ１、Ｙ、Ｚ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、ｐおよびＲａは、式(Ｉ)に関して定義した通りであり、Ｒ３ａおよびＲ２ａは、それらが結合している窒素原子と一体となって、環を形成する]の化合物を、式(XXVII)：
【化５２】
2008501671.tif 000102
[式中、Ｒ４は、式(Ｉ)に関して定義した通りであり、そしてＲ５１は、脱離基、例えばハロ、特にブロモである]の化合物と反応させることによって製造され得る。反応は、有機溶媒中(例えばジメチルホルムアミド)、塩基(例えば炭酸アルカリ金属塩(例えば炭酸カリウム))の存在下で、適切に行われる。中程度の温度、例えば０から５０℃、簡便には環境温度が、適切に用いられる。
【０１６０】
あるいは、Ｒ４が所望により置換されているアルキルであるとき、式(XXVI)の化合物を、式(XXVIII)：
【化５３】
2008501671.tif 000103
[式中、Ｒ４ｘ−ＣＨ２−は、望ましいＲ４と等価である]の化合物と、穏やかな還元剤の存在下で反応させ得る。この反応は、有機溶媒中(例えばテトラヒドロフラン)、中程度の温度で、例えば０から５０℃、簡便には環境温度で、適切に行われる。適当な脱水剤は、硫酸マグネシウムである。
【０１６１】
この場合において、用いられる式(XXVI)の化合物は、適切には、塩の、例えば酸付加塩の、例えばトリフルオロ酢酸塩の形態である。
【０１６２】
式(XXVI)の化合物は、適切には、式(XXVIII)：
【化５４】
2008501671.tif 000104
[式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒａ、Ｚ、Ｒ１およびｐは、式(Ｉ)に関して定義した通りであり、Ｒ２ａおよびＲ３ａは、式(XXVI)に関して定義した通りであり、そしてＲ５２は、アミン保護基、例えばベンジルオキシカルボニル(Ｂｏｃ)またはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである]の化合物を、脱保護することによって製造される。適当な脱保護条件は、当業者に明らかであるが、酸で、例えば臭化水素の存在下、中程度の温度で、酢酸で、または塩酸で処理することを含み得る。
【０１６３】
式(XXVIII)の化合物は、適切には、式(XXIX)：
【化５５】
2008501671.tif 000105
[式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＲａは、式(Ｉ)に関して定義した通りであり、Ｒ２ａおよびＲ３ａは、式(XXVI)に関して定義した通りであり、Ｒ５２は式(XXVIII)に関して定義した通りであり、そしてＲ５３は脱離基、例えばハロ、特にクロロである]の化合物を、上記で定義した式(VIII)の化合物と反応させることによって製造される。適当な反応条件は、式(VII)の化合物と式(VIII)の化合物との反応について上で記載した条件と同様の条件である。
【０１６４】
式(XXIX)の化合物は、適切には、式(XXX)：
【化５６】
2008501671.tif 000106
[式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＲａは、式(Ｉ)に関して定義した通りであり、そしてＲ５３は式(XXIX)に関して定義した通りであり、そしてＲ５４は、脱離基、例えばハロ、特にクロロである]の化合物を、式(XXXI)：
【化５７】
2008501671.tif 000107
[式中、Ｒ２ａおよびＲ３ａは、式(XXX)に関して定義した通りであり、そしてＲ５２は、式(XXVIII)に関して定義した通りである]の化合物と反応させることによって製造される。反応は、溶媒中、例えばテトラヒドロフラン中で、適切に行われる。
【０１６５】
Ｙが−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)−である式(XXVIII)の化合物はまた、式(IV)の化合物と式(Ｖ)の化合物との反応について上で記載した条件と同様の条件を用いて、上で定義した式(IV)の化合物を、式(XXXII)：
【化５８】
2008501671.tif 000108
[式中、Ｒ８は式(Ｉ)に関して定義した通りであり、Ｒ２ａおよびＲ３ａは、式(XXX)に関して定義した通りであり、そしてＲ５２は式(XXVIII)に関して定義した通りである]の化合物と反応させることによって製造されてもよい。
【０１６６】
Ｚが−ＮＲ６Ｃ(Ｏ)−である式(Ｉ)の化合物はまた、式(XXXIII)：
【化５９】
2008501671.tif 000109
[式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＹは、式(Ｉ)に関して定義した通りである]の化合物を、式(XXXIV)：
【化６０】
2008501671.tif 000110
[式中、ｐおよびＲ１は、式(Ｉ)に関して定義した通りであり、そしてＲ５５は、脱離基、例えばハロ、特にクロロである]の化合物と反応させることによって製造されてもよい。
【０１６７】
反応は、溶媒中(例えばアセトニトリル、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)、または水)、塩基(例えばジイソプロピルエチルアミン)の存在下で、適切に行われる。中適度の温度、例えば０から５０℃、簡便には、環境温度が、適切に用いられる。
【０１６８】
式(XXXIII)の化合物は、式(XXXV)：
【化６１】
2008501671.tif 000111
[式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｙ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＲａは、式(Ｉ)に関して定義した通りであり、そして Ｒ５６は窒素保護基(例えばベンジル誘導体(例えば４−メトキシベンジル))である]の化合物を脱保護することによって製造され得る。保護基の除去に適当な条件は化学者には明らかであり、例えば有機酸(例えばトリフルオロ酢酸)を高温、例えば５０〜９０℃で、特に約７０℃で用いる酸性化を含んでもよい。
【０１６９】
式(XXXV)の化合物は、式(Ｉ)の化合物の製造に関して上で記載した方法と同様の方法によって製造され得る。式(IV)の化合物および式(Ｖ)の化合物の反応について記載した条件と同様の条件を用いて、例えばＹが−ＮＨＣ(Ｏ)−である式(XXXVI)：
【化６２】
2008501671.tif 000112
の化合物を、上記の式(Ｖ)の化合物と反応させてもよい。あるいは、次の反応段階で、例えば式(XXVII)もしくは式(XXVIII)の化合物を用いて、Ｒ４を付加してもよく、その反応は、Ｒ４が水素である対応する式(XXXV)の化合物に適用される。
【０１７０】
本発明の新規の化合物への本方法の応用は、本発明のさらなる態様を形成する。
式(Ｖ)、(XXII)、(XXIII)、(XXVII)、(XXVIII)、(XXX)、(XXXI)および(XXXIV)の化合物は、既知の化合物であるか、または、既知の化合物から、当業者に容易に明らかである慣用の方法によって製造され得るかの何れかである。
【０１７１】
これらの方法の変形もまた考えられ得る。
本明細書中で定義した何れの新規な中間体も、本発明のさらなる態様を形成する。
本発明は、さらに、炎症性疾患の処置に使用する上記で定義した式(Ｉ)の化合物を提供する。この方法で用いられるとき、本化合物は、適切には、薬学的に許容される担体をさらに含む医薬組成物に製剤化され、これらは、本発明のさらなる態様を形成する。
【０１７２】
さらに、本発明は、炎症性疾患を処置する医薬の製造における、上記で定義した式(Ｉ)の化合物の使用を提供する。
【０１７３】
式(Ｉ)の化合物は、キラル中心を有するものもある。本発明は、全ての当該式(Ｉ)の化合物の光学異性体およびジアステレオマー、およびそれらを含む医薬組成物を含むと解されるべきである。
【０１７４】
本発明は、さらに、全ての式(Ｉ)の化合物の互変異性体、およびそれらを含む医薬組成物に関する。
【０１７５】
特定の式(Ｉ)の化合物はまた、溶媒和物および非溶媒和物で存在することができ、例えば水和物であると解されるべきである。本発明は、全ての当該溶媒和物およびそれらを含む医薬組成物を含むと解されるべきである。
【０１７６】
本発明の組成物は、経口使用に(例えば錠剤、ロゼンジ、硬もしくは軟カプセル、水性もしくは油性懸濁液、エマルジョン、分散性粉末もしくは顆粒、シロップもしくはエリキシル)、局所使用に(例えばクリーム、軟膏、ゲル、もしくは水性もしくは油性溶液もしくは懸濁液)、噴射吸入(inhalation)による投与に(例えば微細化粉末もしくは液体エアゾールとして)、吸気吸入(insufflation)による投与に(例えば微細化粉末として)、または非経腸投与に(例えば、静脈内、皮下、筋肉内もしくは筋肉内投与のための滅菌処理された水性もしくは油性溶液として、直腸投与のための坐剤として)、適当な形態であってもよい。
【０１７７】
本発明の組成物は、当業者に周知の慣用の医薬賦形剤を用いて、慣用の手順によって得られる。従って、経口使用を意図した組成物は、例えば、１種以上の着色料、甘味料、風味剤、および／または保存料を含んでもよい。
【０１７８】
錠剤製剤に適当な薬学的に許容される賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤(例えばラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムもしくは炭酸カルシウム)、顆粒化剤および崩壊剤(例えばトウモロコシ澱粉もしくはアルギン酸)、結合剤(例えば澱粉)、滑沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸もしくはタルク)、保存料(例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはプロピル)、および抗酸化剤(例えばアスコルビン酸)を含む。錠剤製剤は、コートされていなくてもよいし、また当業界で周知の慣用のコーティング剤と手順を用いて、崩壊とその後の胃腸管中の活性成分の吸収を修飾するために、またはその安定性および／または外観を改善するためにコートされていてもよい。
【０１７９】
経口使用のための組成物は、活性成分を不活性な固体希釈剤(例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリン)と混合した硬ゼラチンカプセルの形態であってもよく、また活性成分を水もしくは油(落花生油、流動パラフィンもしくはオリーブ油)と混合した軟ゼラチンカプセルの形態であってもよい。
【０１８０】
水性懸濁液は、一般的に、微細化した粉末形態の活性成分と、１種以上の、懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロース ナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカント・ゴムおよびアラビアゴム；分散剤もしくは湿潤剤、例えばレシチン、または脂肪酸とアルキレン オキシドの縮合生成物(例えばステアリン酸ポリオキシエチレン)、または長鎖脂肪族アルコールとエチレン オキシドの縮合生成物(例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール)、または脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレン オキシドの縮合生成物(例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレン ソルビトール)、または長鎖脂肪族アルコールとエチレン オキシドの縮合生成物(例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール)、または脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレン オキシドの縮合生成物(例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール)、または、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとエチレン オキシドの縮合生成物(例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタン)を含む。水性懸濁液はまた、１種以上の、保存料(例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはプロピル)、抗酸化剤(例えばアスコルビン酸)、着色料、風味剤および／または甘味料(例えばスクロース、サッカリンもしくはアスパルテーム)を含んでもよい。
【０１８１】
油性懸濁液は、植物油に(例えば落花生油、オリーブ油、ごま油もしくはココヤシ油)、または鉱物油に(例えば流動パラフィン)、活性成分を懸濁することによって製剤化され得る。油性懸濁液はまた、濃化剤(例えば蜜蝋、硬パラフィンもしくはセチルアルコール)を含んでもよい。味の良い経口製剤を提供するために、例えば上記甘味料および風味剤を添加してもよい。これらの組成物は、抗酸化剤(例えばアスコルビン酸)を添加することによって、保存され得る。
【０１８２】
水の添加によって水性懸濁液を製造するのに適当な分散性粉末および顆粒は、一般的に、分散剤もしくは湿潤剤、懸濁剤、および１種以上の保存料と共に、活性成分を含む。適当な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤は、すでに上で記載したものによって例示されている。さらなる賦形剤、例えば甘味料、風味剤および着色料もまた存在し得る。
【０１８３】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油相は、植物油(例えばオリーブ油もしくは落花生油)、または鉱物油(例えば流動パラフィン)、またはこれらの何れの混合物であってもよい。適当な乳化剤、例えば天然ゴム(例えばアラビアゴムもしくはトラガカントゴム)、天然由来のリン脂質(例えば大豆レシチン)、脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエステルもしくは部分エステル(例えばモノオレイン酸ソルビタン)およびエチレン オキシドと該部分エステルの縮合生成物(例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン)であってもよい。エマルジョンはまた、甘味料、風味剤、および保存料を含んでもよい。
【０１８４】
シロップおよびエリキシルは、甘味料(例えばグリセロール、プロピレン グリコール、ソルビトール、アスパルテームもしくはスクロース)と共に製剤化されてもよく、また粘滑剤、保存料、風味剤、および／または着色料を含んでもよい。
【０１８５】
医薬組成物はまた、滅菌処理された注射可能な水性もしくは油性懸濁液の形態であってもよく、該懸濁液は、既知の手順に従って、上記の１種以上の適当な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤を用いて製剤化されてもよい。滅菌処理された注射可能な製剤はまた、非毒性の非経腸で許容される希釈剤もしくは溶媒における滅菌処理された注射可能な溶液もしくは懸濁液、例えば１,３−ブタンジオール溶液であってもよい。
【０１８６】
坐剤製剤は、通常の温度で固体であるが直腸温度で液体であり、そのため直腸で溶けて薬物を放出する適当な非刺激性賦形剤と、活性成分を混合することによって製造され得る。適当な賦形剤は、例えばココアバターおよびポリエチレングリコールを含む。
【０１８７】
局所製剤、例えばクリーム、軟膏、ゲル、および水性もしくは油性溶液もしくは懸濁液は、一般的に、当業界で周知の慣用の手順を用いて、慣用の局所に許容されるビークルもしくは希釈剤と共に、活性成分を製剤化することによって得られる。
【０１８８】
吸気吸入によって投与するための組成物は、例えば３０μもしくはそれより遙かに小さい平均直径を有する粒子を含む微細化された粉末であって、活性成分単独または１種以上の生理学的に許容される担体(例えば乳糖)で希釈された活性成分の何れかを含む粉末の形態であってもよい。吸気吸入用粉末は、簡便には、ターボ式吸入装置と共に用いられる、例えば既知の薬剤クロモグリク酸ナトリウムの吸気吸入に使用される、１から５０mgの活性成分を含むカプセル中に保持される。
【０１８９】
噴射吸入によって投与するための組成物は、微細化された固体もしくは液滴の何れかを含むエアゾールとして活性成分を供与するよう配置される、慣用の加圧されたエアゾールの形態であってもよい。慣用のエアゾール噴射剤(例えば揮発性のフッ素化炭化水素類もしくは炭化水素類)を使用してもよく、エアゾール装置は、簡便には、一定量の活性成分を供与するよう配置される。
【０１９０】
製剤化についてのさらなる情報は、Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990 の、Volume 5 の Chapter 25.2 に記載されている。
【０１９１】
１回投与形を製造するための、１種以上の賦形剤と組み合わせた活性成分の量は、処置される宿主および特定の投与経路に応じて、必ず変化する。例えば、ヒトへの経口投与を意図して製剤は、一般的に、約５から約９８重量％(組成物の総量に対して)まで変化し得る適切かつ簡便な量の賦形剤と共に、例えば０.５mgから２ｇの活性な薬物化合物を含む。投与単位形は、一般的に、約１mgから約５００mgの活性薬物化合物を含む。投与形路および投薬レジメについてのさらなる情報は、Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990 の、Volume 5 の Chapter 25.3 に記載されている。
【０１９２】
治療もしくは予防の目的のための式Ｉの化合物の薬剤の大きさは、周知の製薬の原理に従って、状態の性質および重篤度、動物もしくは患者の年齢および性別、ならびに投与経路によって、当然に変化する。
【０１９３】
式Ｉの化合物を治療もしくは予防の目的で用いる際には、一般的に、例えば０.５から７５mg/kg体重の範囲の１日用量を投与され、必要であれば分割用量で投与される。一般的に、非経腸経路を用いる場合、より低い用量で投与される。従って、例えば、静脈内投与のためには、例えば０.５から３０mg/kg体重の範囲の用量が、一般的に用いられる。同様に、吸入による投与のためには、０.５から２５mg/kg体重の範囲の用量が用いられる。しかしながら、経口投与が望ましい。
【０１９４】
さらなる態様において、本発明は、上記の式(Ｉ)の化合物、または上記の医薬組成物を投与することによる、炎症性疾患を処置する方法を提供する。
【０１９５】
本発明は、さらに、異なる指定をしない限り下記の一般的手順を用いた、下記の実施例で説明されるが、これらに制限されない。
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)を、４Åモレキュラー・シーブで乾燥した。無水テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)を、Aldrich SURESEAL(商標) bottles から購入した。他の市販の試薬および溶媒は、異なる指定をしない限り、さらに精製することなく用いた。有機溶媒抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。１Ｈ−、１３Ｃ−、および１９Ｆ−ＮＭＲは、Bruker WM200, WM250, WM300 もしくは WM400 instruments で、異なる指定をしない限り、適当な場合は内部標準としてＭｅ４ＳｉもしくはＣＣｌ３Ｆと共に、Ｍｅ２ＳＯ−ｄ６を用いて測定した。化学シフトは、δ(ppm)で示し、ピーク多重度は以下に示される：s, 一重項; d, 二重項; dd, 二重項のダブレット; t, 三重項; dt, 三重項のダブレット; q, 四重項; m, 多重項; br, ブロード。質量スペクトルは、VG 12-12 quadrupole, VG 70-250 SE, VG ZAB 2-SE もしくは VG modified AEI/Kratos MS9 spectrometers で測定した。ＴＬＣ分析には、Merck precoated TLC plates (シリカゲル 60 F254, d = 0.25 mm)を用いた。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカ(Merck Kieselgel: Art.9385)で行った。融点測定は、Kofler block で、もしくは Buechi melting point apparatus で測定され、校正されていない。全ての温度は摂氏温度である。
【実施例】
【０１９６】
実施例１
合成経路(Ａ)
表２の化合物７の製造
４−アミノ−２−メチルスルファニル−チアゾール−５−カルボン酸アミド
【化６３】
2008501671.tif 000113
シアノイミドジチオ炭酸モノメチルエステル 一カリウム塩(３０ｇ)、および２−クロロアセトアミド(１６.６ｇ)の混合物を、エタノール(６０ml)中で加熱し、１.５時間還流した。混合物を室温まで放冷した後、ナトリウム メトキシド(９.４ｇ)を加えた。混合物を再度加熱し、３時間還流した。混合物を室温まで冷却し、蒸発乾固した。水(１００ml)を加え、固体を濾取し、水で洗浄し、真空下、５０℃で乾燥し、４−アミノ−２−メチルスルファニル−チアゾール−５−カルボン酸アミドを得た(９.６ｇ)。
【０１９７】
２−メチルスルファニル−４Ｈ−チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−オン
【化６４】
2008501671.tif 000114
４−アミノ−２−メチルスルファニル−チアゾール−５−カルボン酸アミド(９.６ｇ)を、蟻酸(３０ml)に溶解し、混合物を１４時間還流した。次に混合物を室温まで放冷した後、水(１００ml)を加えた。残渣を濾取し、水で洗浄し、真空下、６０℃で乾燥し、２−メチルスルファニル−４Ｈ−チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−オンを得た(８.９ｇ)。
LCMS M/z(+) 199 (MH+).
【０１９８】
７−クロロ−２−メチルスルファニル−チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン
【化６５】
2008501671.tif 000115
２−メチルスルファニル−４Ｈ−チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−オンを、オキシ塩化リン(２０ml)中のスラリーとして懸濁し、１００℃で終夜加熱した。残ったオキシ塩化リンの大部分を、真空で蒸発させた。黒色の残渣を氷(２００ｇ)に注ぎ、得られた混合物を氷が溶けるまで撹拌した。残渣を濾取によって集め、水で洗浄し、真空下、４０℃で乾燥し、７−クロロ−２−メチルスルファニル−チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジンを黄土色の固体として得た(７.８ｇ)。
LCMS M/z(+) 217.9/219 (MH+)
【０１９９】
(３−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−(２−メチルスルファニル−チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル)−アミン
【化６６】
2008501671.tif 000116
７−クロロ−２−メチルスルファニル−チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン(１.５ｇ)、４−フルオロ−３−クロロアニリン(１.１ｇ)、およびジイソプロピルエチルアミン(１.２ml)の混合物を、８０℃で、イソプロパノール(１０ml)中で、１８時間加熱した。混合物を冷却し、真空で乾固するまで蒸発させた。残渣を濾取によって集め、イソプロパノールで洗浄し、(３−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−(２−メチルスルファニル−チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル)−アミンを得た(１.１ｇ)。
LCMS M/z(+) 327 (MH+).
【０２００】
Ｎ７−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−Ｎ２−(２−ジメチルアミノ−エチル)−チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２,７−ジアミン
【化６７】
2008501671.tif 000117
(３−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−(２−メチルスルファニル−チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−イル)−アミン(０.１６ｇ)、およびＮ,Ｎ−ジメチルエチレン ジアミン(０.９ｇ)の混合物を、１００℃で、Ｎ−メチルピロリジン(４ml)中で、１８時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルおよび水の層間に分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、ゴム状物質を得た。ゴム状物質をジクロロメタンに溶解し、シリカカラムにかけ、生成物をジクロロメタン中２０％メタノールを用いて溶出し、Ｎ７−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−Ｎ２−(２−ジメチルアミノ−エチル)−チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２,７−ジアミンを得た(０.０５５ｇ)。
LCMS M/z(+) 367 (MH+).
【０２０１】
実施例２
合成経路(Ｂ)
中間体化合物の製造
４−{[(４−クロロチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
【化６８】
2008501671.tif 000118
ジイソプロピルエチルアミン リチウム(２２ml, ２Ｍ, テトラヒドロフラン、ヘプタンおよびエチルベンゼンの溶液)を、−６０℃で、アルゴン雰囲気下で、乾燥テトラヒドロフラン(７０ml)中の４−クロロ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン(７.２ｇ)の溶液に加えた。−６０℃で２０分間撹拌した後、４−イソシアネート−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(１０ｇ)を加え、混合物を環境温度まで昇温した後、水(２００ml)および酢酸エチル(２００ml)の層間に分配した。有機相を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮し、シリカゲル・カラム・クロマトグラフィーによって精製し、２０％酢酸エチル／イソヘキサンから１００％酢酸エチルの濃度勾配を溶出液として用いた。生成物をクリーム色の固体として得た(８.６ｇ)。
1H-NMR (CDCl3):1.39-1.55 (2H, m), 2.00-2.11 (2H, m), 2.99 (2H, t), 4.05-4.30 (3H, m), 5.12 (2H, s), 6.61 (1H, d), 7.27-7.37 (5H, m), 7.89 (1H, s), 8.89 (1H, s).
LCMS M/z(+) 429 (M-H+)
【０２０２】
４−({[４−(１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−イル]カルボニル}アミノ)ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
【化６９】
2008501671.tif 000119
無水プロパン−２−オール(１２０ml)中の、４−{[(４−クロロチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル(４.９ｇ)、６−アミノインダゾール(１.６７ｇ)、およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(３.９６ml)の混合物を、９０℃で１８時間加熱した。環境温度まで冷却した後、４−({[４−(１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−イル]カルボニル}アミノ)ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの黄色の沈殿物を、濾取によって単離し、プロパン−２−オールで洗浄し、真空で濃縮して乾固させた(４.５２ｇ)。
1H-NMR (DMSO-d6): 1.39-1.56 (2H, m), 1.81-1.91 (2H, m), 2.89-3.05 (2H, m), 3.93-4.08 (3H, m), 5.08 (2H, s), 7.28-7.47 (6H, m), 7.72 (1H, d), 7.99 (1H, s), 8.34 (1H, s), 8.43 (1H, s), 8.58-8.63 (2H, m), 9.95 (1H, s), 12.597 (1H, bs).
LCMS M/z(+) 526 (MH-)
【０２０３】
必要に応じて、６−アミノインダゾールの代わりに、他の求核性試薬を用いて、式(Ｉ)の化合物を得た。
【０２０４】
４−(１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ)−Ｎ−ピペリジン−４−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド
【化７０】
2008501671.tif 000120
４−({[４−(１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−イル]カルボニル}アミノ)ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル(４ｇ)を、環境温度で、３０％臭化水素／酢酸(３０ml)と共に、２時間撹拌した。溶媒を真空で濃縮し、４−(１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ)−Ｎ−ピペリジン−４−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミドを固体として得た(４.４ｇ)。
1H-NMR (DMSO-d6): 1.70-1.88 (2H, m), 1.92-2.06 (2H, m), 2.96-3.11 (2H, m), 3.27-3.39 (2H, m) 3.99-4.15 (1H, m), 7.41-7.47 (1H, m), 7.72 (1H, d), 8.02 (1H, s), 8.31 (1H, s), 8.40-8.68 (4H, m), 8.79 (1H, d), 10.144 (1H, bs).
LCMS M/z(+) 394 (M+).
【０２０５】
実施例３
合成経路(Ｃ)
表２の化合物Ｎｏ.１６６の製造
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−[１−(１,２,３−チアジアゾール−４−イルメチル)ピペリジン−４−イル]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド
【化７１】
2008501671.tif 000121
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(１５０mg)を、環境温度で、無水テトラヒドロフラン(５ml)中の、４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−ピペリジン−４−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボチオアミドのトリフルオロ酢酸塩(１３０mg)、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.１３ml)、１,２,３−チアジアゾール−４−カルボアルデヒド(１１０mg)およびＭｇＳＯ４(スパチュラ１杯, 重量測定せず)の混合物に加えた。混合物を環境温度で１８時間撹拌した後、水(２０ml)および酢酸エチル(１５ml)の層間に分配した。有機相を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮し、シリカゲル・カラム・クロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタンからジクロロメタン中５％メタノールの濃度勾配を溶出液として用いた。４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−[１−(１,２,３−チアジアゾール−４−イルメチル)ピペリジン−４−イル]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミドを、白色の固体として得た(１３５mg)。
1H-NMR (DMSO-d6): 1.52-1.67 (2H, m), 1.75-1.86 (2H, m), 2.15 (2H, t), 2.84-2.94 (2H, m), 3.67-3.81 (1H, m), 4.02 (2H, s), 7.43(1H, t), 7.72-7.80 (1H, m), 8.15-8.21 (1H, m), 8.32 (1H, s), 8.57-8.63 (2H, m), 9.02 (1H, s), 10.007 (1H, bs).
LCMS M/z(+) 526 (MH+).
【０２０６】
経路Ｂ(臭化水素塩)もしくは経路Ｅ(トリフルオロ酢酸塩)によって製造される化合物は、必要に応じて、４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−ピペリジン−４−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボチオアミドに代えて用いられ、式(Ｉ)の化合物を得る。アルデヒド類およびケトン類は、必要に応じて、１,２,３−チアジアゾール−４−カルボアルデヒドに代えて用いられ、さらに式(Ｉ)の化合物を得る。
【０２０７】
実施例４
合成経路(Ｄ)
表２の化合物Ｎｏ.２３０の製造
４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸[１−(２−オキソ−ピロリジン−３−イル)−ピペリジン−４−イル]−アミド
【化７２】
2008501671.tif 000122
ジメチルホルムアミド(１ml)中の、４−(４−クロロ−３−フルオロ−フェニルアミノ)−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ピペリジン−４−イルアミド(０.１ｇ)、および３−ブロモピロリジノン(０.４９ｇ)の溶液を、環境温度で、固体の炭酸カリウム(０.１ｇ)の存在下で、２４時間撹拌した。水(５ml)を加え、生成物を酢酸エチル(５ml)に抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、有機層を真空で蒸発させた。残渣を逆相ＨＰＬＣを用いて精製し、水中５〜９５％アセトニトリルで溶出し、４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸[１−(２−オキソ−ピロリジン−３−イル)−ピペリジン−４−イル]−アミドを得た(０.０７７ｇ)。
LCMS M/z(+) 489 (MH+)
【０２０８】
経路Ｂ(臭化水素塩)もしくは経路Ｅ(トリフルオロ酢酸塩)によって製造された化合物は、必要に応じて、４−(４−クロロ−３−フルオロ−フェニルアミノ)−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ピペリジン−４−イルアミドに代えて用いられ、式(Ｉ)の化合物を得る。臭化物、塩化物、およびメタンスルホン酸塩が、必要に応じて、３−ブロモピロリジノンに代えて用いられ、さらに、式(Ｉ)の化合物を得た。
【０２０９】
実施例５
合成経路(Ｅ)の実施例
本発明の化合物の製造に有用な中間体の製造
４−(メチルチオ)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン
【化７３】
2008501671.tif 000123
４−クロロチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン(８４ｇ)、およびナトリウム メタンチオラート(４３.５ｇ)を、ジクロロメタン(４００ml)中で４０℃で８８時間撹拌した。次に混合物を水(２×５００ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮し、４−(メチルチオ)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジンを薄褐色の固体として得た(８２.３６ｇ)。
LCMS M/z(+) 183 (MH+)
【０２１０】
４−(メチルチオ)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸メチル
【化７４】
2008501671.tif 000124
４−(メチルチオ)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン(１７.６８ｇ)を、無水テトラヒドロフラン(３００ml)に溶解し、アルゴン下、−６５℃で撹拌した。ｎ−ブチル リチウム(ヘキサン中１.６Ｍ, ６６ml)を撹拌し、次に３０分に亘って滴下した。混合物を−６５℃でさらに３０分間撹拌し続け、次にクロロ蟻酸メチル(９ml)を５分に亘って滴下し、混合物を撹拌し、１６時間環境温度まで昇温した。得られた沈殿物を濾取し、水(１５０ml)で、そして酢酸エチル(１５０ml)で洗浄し、次に真空で濃縮し、４−(メチルチオ)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸メチルを黄色の固体として得た(１４.２３ｇ)。
LCMS M/z(+) 241 (MH+)
【０２１１】
４−(メチルスルホニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸メチル
【化７５】
2008501671.tif 000125
４−(メチルチオ)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸メチル(１４.２３ｇ)、およびｍ−クロロ過安息香酸(２２.５１ｇ)を、ジクロロメタン(４００ml)中で環境温度で１６時間撹拌した。さらにｍ−クロロ過安息香酸(２.９ｇ)を加え、混合物を環境温度でさらに１６時間撹拌した。形成した沈殿物を濾過して除き、ろ液をメタ重硫酸ナトリウム溶液(３００ml)で、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液(３００ml)で洗浄し、次に乾燥し(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタンを溶出液として用いて、４−(メチルスルホニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸メチルを薄黄色の固体として得た(９.１ｇ)。
LCMS M/z(+) 273 (MH+).
【０２１２】
４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸
【化７６】
2008501671.tif 000126
４−(メチルスルホニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸メチル(１.４３ｇ)、４−フルオロ−３−クロロアニリン(４.５ｇ)、およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.９２ml)を、無水プロパン−２−オール(５０ml)中で、９０℃で７２時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、メタノール／ジクロロメタン(１０：９０, １５０ml)および０.５Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液(２×１００ml)の層間に分配した。有機相を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮し、粗生成物を、水酸化リチウム 一水和物(８００mg)、メタノール(５０ml)および水(１０ml)の混合物中で、６０℃で９０分間撹拌した。次に混合物を真空で濃縮し、ジクロロメタン(１００ml)および水(５０ml)の層間に分配し、不溶性の固体を得た。これを濾取によって集め、水に再度懸濁し、２Ｍ 水性塩酸で中性にし、ｐＨ ７とした。得られた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空下で乾燥し、４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸を固体として得た(３５０mg)。
LCMS M/z(+) 324 (MH+), RT=2.34
【０２１３】
他のアニリン類、アミン類、または酸素求核試薬(例えばナトリウム メトキシド)を、必要であれば、４−フルオロ−３−クロロアニリンの代わりに用いて、式(Ｉ)の化合物を得ることができる。
【０２１４】
４−{[４−(４−クロロ−３−フルオロ−フェニルアミノ)−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニル]−アミノ}−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
【化７７】
2008501671.tif 000127
Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミン(２.５ml)を、環境温度で、ジクロロメタン(５０ml)中の、４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸(２ｇ)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(８３０mg)、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(１.５ｇ)、および１−Ｂｏｃ−４−アミノピペリジン塩酸塩(１.５ｇ)の溶液に加えた。混合物を環境温度で１８時間撹拌した。この後、さらに、１−Ｂｏｃ−４−アミノピペリジン塩酸塩(５００mg)、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(５００mg)、およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルアミン(０.８ml)を加えた。混合物を３５℃で２日間撹拌し、次に水とジクロロメタンの層間に分配し、有機相を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で濃縮し、ゴム状物質を得た。これをシリカゲル・クロマトグラフィーによって精製し、４−{[４−(４−クロロ−３−フルオロ−フェニルアミノ)−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニル]−アミノ}−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステルを、白色の固体として得た(２.７６ｇ)。
1H-NMR (DMSO-d6): 1.35-1.51 (11H, m), 1.75-1.85 (2H, m), 2.78-2.93 (2H, m), 3.88-4.00 (3H, m), 7.43 (1H, t), 7.72-7.80 (1H, m), 8.16-8.21 (1H, m), 8.33 (1H, s), 8.57-8.63 (2H, m), 10.00 (1H, s).
LCMS M/z(+) 506/508 (MH+).
【０２１５】
この場合の生成物は、ＢＯＣ保護化合物であり、次に、例えば下記のスキームＦを用いて脱保護され得る。スキーム(Ｃ)を用いた還元的アミノ化または上記のアルキル化(Ｄ)を行い、式(Ｉ)の化合物を得ることができる。
【０２１６】
他のアミン類は、必要に応じて、１−Ｂｏｃ−４−アミノピペリジン塩酸塩の代わりに用いられ、次の段階を必要としないで直接式(Ｉ)の化合物を得ることができる。
【０２１７】
実施例６
合成経路(Ｆ)
本発明の化合物の製造に有用な中間体の製造
４−(４−クロロ−３−フルオロ−フェニルアミノ)−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド
【化７８】
2008501671.tif 000128
４−{[４−(４−クロロ−３−フルオロ−フェニルアミノ)−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニル]−アミノ}−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル(２.７５ｇ)を、１０Ｎ  塩酸−メタノール溶液(１５０ml)に溶解し、５０℃で３０分間加熱した。気体の発生が止まったとき、混合物を真空で濃縮し、４−(４−クロロ−３−フルオロ−フェニルアミノ)−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 ピペリジン−４−イルアミドを白色の固体として得た(２.１５ｇ)。
1H-NMR (DMSO-d6): 1.76-2.03 (4H, m), 2.91-3.08 (2H, m), 3.24-3.35 (2H, m), 4.00-4.11 (1H, m), 7.43 (1H, t), 7.78-7.85 (1H, m), 8.19-8.23 (1H, m), 8.60 (2H, d), 8.81-8.87 (1H, m), 9.02-9.23 (2H, m), 10.33 (1H, bs).
LCMS M/z(-) 406/406 (M-H).
【０２１８】
実施例７
合成経路(Ｇ)
表２の化合物Ｎｏ.１４５の製造
４−(４−メトキシ−ベンジルアミノ)−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 (１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミド
【化７９】
2008501671.tif 000129
４−クロロ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル(３.０ｇ)、４−メトキシベンジルアミン(１.８ｇ)、およびジイソプロピルエチルアミン(２.３ml)の混合物を、８０℃で、イソプロパノール(１０ml)中で４時間加熱した。冷却後、水(１０ml)を、次に水酸化リチウム 一水和物(１.０ｇ)を加えた。室温で、７２時間、撹拌を続けた。次に溶液を濃塩酸(１０Ｎ)を添加して酸性にし、得られた固体を濾取によって集め、水で洗浄し、真空下、５５℃で乾燥した。この固体をジメチルホルムアミド(２０ml)に再度溶解した後、ＨＡＴＵ(４.２ｇ)、ジイソプロピルエチルアミン(１.９ml)、およびＮ−メチル−４−アミノピペリジン(１.２７ｇ)を加えた。混合物を環境温度で４時間撹拌し、次に反応混合物を水および酢酸エチルの層間に分配した。真空で濃縮し、４−(４−メトキシ−ベンジルアミノ)−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 (１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミドを固体として得た(１.７５ｇ)。
LCMS M/z(+) 412 (MH+).
【０２１９】
この経路で、４−メタンスルホニル−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルを、４−クロロ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルに置き換えてもよい。
【０２２０】
４−アミノ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 (１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミド
【化８０】
2008501671.tif 000130
４−(４−メトキシ−ベンジルアミノ)−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 (１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミド(１.３ｇ)を、トリフルオロ酢酸(１０ml)に溶解し、７０℃で４０時間加熱した。次に該トリフルオロ酢酸を真空で除去し、残渣を酢酸エチルおよび水性炭酸ナトリウムの混合物で洗浄した。形成した固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄し、真空で乾燥し、４−アミノ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 (１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミドを得た(０.８１ｇ)。
LCMS M/z(+) 292 (MH+).
【０２２１】
４−(３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 (１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミド
【化８１】
2008501671.tif 000131
４−アミノ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 (１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミド(０.１５ｇ；０.５mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(０.１２ml)、および塩化３,４−ジフルオロベンゾイル(０.１７６ｇ)の混合物を、アセトニトリル(２.０ml)中で、環境温度で、１８時間撹拌し、次に真空で濃縮した。得られた残渣を、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルおよび水の混合物に溶解し、逆相ＨＰＬＣを用いて精製し、水中５〜９５％アセトニトリルで溶出し、４−(３,４−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 (１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミドを得た(０.０１ｇ)。
LCMS M/z(+) 432 (MH+).
【０２２２】
実施例８
合成経路(Ｈ)
表２の化合物Ｎｏ.１６５の製造
５−アミノピリミジン−４,６−ジチオール
【化８２】
2008501671.tif 000132
水(７００ｍＬ)中のジクロロアミノピリミジン(２８.９ｇ)および水硫化ナトリウム 一水和物(５２.１ｇ)の懸濁液を、窒素雰囲気下で還流した。３時間後、さらに水硫化ナトリウム 一水和物(１９.５ｇ)を加え、加熱を３時間続け、次に混合物を環境温度まで放冷した。濃ＨＣｌを加え、ｐＨを６〜７に調節し、得られた薄黄色の沈殿物を濾過して除き、次にろ液を真空で〜５００ｍＬまで濃縮した。ろ液を冷却し(氷浴)、２Ｍ  ＨＣｌを加えてｐＨを３に調節し、得られた沈殿物を濾取し、氷−冷水で洗浄し、高真空下、６０℃で乾燥し、５−アミノピリミジン−４,６−ジチオールを黄色の固体として得た(２４ｇ)。
LCMS M/z(+) 160 (MH+).
【０２２３】
７−メルカプト−チアゾロ[５,４−ｄ]ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステル
【化８３】
2008501671.tif 000133
塩化オキサリルエチル(２８０μｌ)を、ピリジン(１０ml)中の５−アミノピリミジン−４,６−ジチオール(３００mg)の氷冷した溶液に滴下した。反応物を室温まで昇温し、４時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、トルエンと共に共沸し、７−メルカプト−チアゾロ[５,４−ｄ]ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステルを得た。次の段階にこの粗生成物を用いた。
【０２２４】
７−メチルスルファニル−チアゾロ[５,４−ｄ]ピリミジン−２−カルボン酸
【化８４】
2008501671.tif 000134
粗製の７−メルカプト−チアゾロ[５,４−ｄ]ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステルを、２Ｍ  ＮａＯＨ(１０ml)に溶解し、冷却した(氷浴)。ヨードメタン(０.２２ml)を滴下し、混合物を室温で３時間撹拌した。得られた固体の７−メチルスルファニル−チアゾロ[５,４−ｄ]ピリミジン−２−カルボン酸(３２０mg)を、濾取によって集め、真空オーブン中、５０℃で乾燥した。
1H- NMR (DMSO): 2.7 (3H, s), 8.9 (1H, s).
LCMS M/z(+) 228 (MH+).
【０２２５】
７−メチルスルファニル−チアゾロ[５,４−ｄ]ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステル
【化８５】
2008501671.tif 000135
塩化アセチル(０.５ml)を、氷冷したメタノール(１０ml)の溶液に滴下した。７−メチルスルファニル−チアゾロ[５,４−ｄ]ピリミジン−２−カルボン酸を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌し、次にさらに３０分間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、粗製の７−メチルスルファニル−チアゾロ[５,４−ｄ]ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステルを得た(３３０mg)。
LCMS M/z(+) 242 (MH+).
【０２２６】
７−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−チアゾロ[５,４−ｄ]ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステル
【化８６】
2008501671.tif 000136
不活性雰囲気下で、ｍ−クロロ過安息香酸(４７２mg)を、一度に、ジクロロメタン(２０ml)中の７−メチルスルファニル−チアゾロ[５,４−ｄ]ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステル(３３０mg)の懸濁液に加えた。混合物を、室温で、４.５時間撹拌した。１,４−ジオキサン(２０ml)を、次に３−クロロ−４−フルオロアニリン(３００mg)を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。得られた混合物を真空で濃縮し、クロマトグラフィーにかけ(bond elute 10g)、５％メタノール／ジクロロメタンで溶出し、油性残渣の７−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−チアゾロ[５,４−ｄ]ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステルを得た(２６０mg)。
LCMS M/z(+) 338 (MH+).
【０２２７】
７−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−チアゾロ[５,４−ｄ]ピリミジン−２−カルボン酸
【化８７】
2008501671.tif 000137
７−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−チアゾロ[５,４−ｄ]ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステル(１６０mg)を、テトラヒドロフラン(５ml)および２Ｍ 水酸化ナトリウム(３ml)に懸濁し、室温で１時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、混合物をクエン酸で酸性にした。得られた沈殿物の７−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−チアゾロ[５,４−ｄ]ピリミジン−２−カルボン酸を濾取によって集め、乾燥した(２１０mg)。
LCMS M/z(+) 324 (MH+).
【０２２８】
７−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−チアゾロ[５,４−ｄ]ピリミジン−２−カルボン酸 (１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミド
【化８８】
2008501671.tif 000138
ＨＡＴＵ(４９５mg)、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミン(４５０ml)、および１−メチルピペリジン−４−アミン(１５０mg)を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１０ml)中の７−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−チアゾロ[５,４−ｄ]ピリミジン−２−カルボン酸(２１０mg)の溶液に加え、室温で終夜撹拌した。水(１０ml)を加え、反応混合物をジクロロメタン(２×１５ml)で抽出した。合わせた有機物を塩水(１０ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにかけ(10g bond elute、２０％ メタノール／ジクロロメタン＋１％アンモニアで溶出)、７−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−チアゾロ[５,４−ｄ]ピリミジン−２−カルボン酸 (１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミドを褐色の固体として得た(４３mg)。
1H- NMR (DMSO, 373K): 1.9 (2H, m), 2.1 (2H, m), 2.8 (3H, s), 3.2 (2H, m), 3.4 (2H, m), 4.1 (1H, m), 7.4 (1H, t), 7.8 (1H, m), 8.1 (1H, m), 8.3 (1H, d), 8.6 (1H, s), 9.8 (1H, s).
LCMS M/z(+) 421 (MH+).
【０２２９】
実施例９
ｔｒａｎｓ−４−(４−フルオロフェニルアミノ)−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 (１−ベンジル−３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イル)−アミド
【化８９】
2008501671.tif 000139
ｔｒａｎｓ−４−(４−フルオロフェニルアミノ)−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 (３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イル)−アミド塩酸塩(９７mg)を、ＴＨＦ(５ml)に懸濁した。これに、ジイソプロピルエチルアミン(０.０８ml)、ベンズアルデヒド(０.０４７ml)、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(９７mg)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。ＬＣＭＳが反応が未完成を示したので、さらにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(９７mg)を加え、反応物をさらに２時間撹拌した。メタノール(５ml)を添加して反応物をクエンチし、蒸発させた。残渣を、シリカゲル・カラム・クロマトグラフィーによって精製し、イソヘキサン中０％ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃの濃度勾配を溶出液として用いて、ｔｒａｎｓ−４−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 (１−ベンジル−３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イル)−アミドを、灰白色の固体として得た(５０mg)。
1H NMR (400.132 MHz, DMSO)  1.55 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 2.79 (d, 1H), 2.95 (m, 1H), 3.46 (d, 1H), 3.52 - 3.68 (m,  4H), 4.75 (d, 1H), 7.21 - 7.37 (m,  7H), 7.85 (dd, 2H), 8.37 (s,  1H), 8.46 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 9.95 (s,  1H).
LCMS M/z(+) 478 (MH+).
【０２３０】
ｔｒａｎｓ−４−(４−フルオロフェニルアミノ)−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 (３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イル)−アミド塩酸塩
【化９０】
2008501671.tif 000140
予め調製したメタノール(２５ml)中の塩化アセチル(２.５ml)の溶液を、ｔｒａｎｓ−４−{[４−(４−フルオロフェニルアミノ)−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニル]−アミノ}−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１１４mg)に加え、得られた溶液を室温で終夜撹拌した。溶液を蒸発させ、ｔｒａｎｓ−４−(４−フルオロフェニルアミノ)−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 (３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イル)−アミド塩酸塩を、黄色の固体として得た(９７mg)。
1H NMR (400.132 MHz, DMSO) 1.79 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 3.27 - 3.35 (m, 2H), 3.87 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 7.24 (t, 2H), 7.88 (m, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.95 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 10.02 (s, 1H).
LCMS M/z(+) 388 (MH+).
【０２３１】
ｔｒａｎｓ−４−{[４−(４−フルオロフェニルアミノ)−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニル]−アミノ}−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９１】
2008501671.tif 000141
エタノール(１００ml)中の７−オキサ−３−アザ−ビシクロ[４.１.０]ヘプタン−３−カルボン酸ベンジルエステル(４.２９ｇ)の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカーボネート(４.０ｇ)を加えた。フラスコをアルゴンでパージした後、１０％パラジウム／炭素(１.０ｇ)を加えた。雰囲気を水素で置き換え、反応物を室温で終夜撹拌した。溶液を濾過し、少量のメタノールで洗浄し、蒸発させた。残渣を、シリカゲル・カラム・クロマトグラフィーによって精製し、イソヘキサンからイソヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を溶出液として用いた。７−オキサ−３−アザ−ビシクロ[４.１.０]ヘプタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル エステルを油状物として得た(２.３４ｇ)。７−オキサ−３−アザ−ビシクロ[４.１.０]ヘプタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル エステル(５４５mg)を、ジオキサン(５ml)に溶解した。この溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(０.５７ml)、ベンジルアミン(０.３２４ml)、およびイッテルビウム(III) トリフルオロメタンスルホン酸塩(１０mg)を加えた。溶液を密封し、２０分間、マイクロ波オーブン中で、１４０℃に加熱した。溶液を蒸発させ、残渣を、シリカゲル・カラム・クロマトグラフィーによって精製し、イソヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃの濃度勾配を溶出液として用いた。ｔｒａｎｓ−４−ベンジルアミノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル、およびｔｒａｎｓ−３−ベンジルアミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステルを油状物として得た。
LCMS M/z(+) 307 (MH+).
【０２３２】
この混合物をエタノール(２０ml)に溶解し、反応フラスコをアルゴンでパージした。１０％ パラジウム／炭素(１００mg)を加え、雰囲気を水素で置き換えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。懸濁液を濾過し、蒸発させ、ｔｒａｎｓ−４−アミノ−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル、およびｔｒａｎｓ−３−アミノ−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステルの混合物を白色の固体として得た。これを精製することなく用いた。ヒドロキシアミン(３０２mg)の混合物を、ＤＭＦ(７ml)中の４−(４−フルオロフェニルアミノ)−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸(４０４mg)、ジイソプロピルエチルアミン(０.４９ml)、およびＨＡＴＵ(５３０mg)の溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(５０ml)および水(１００ml)の層間に分配した。有機相を塩水(５０ml)で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させた。残渣をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーによって精製し、溶出液としてイソヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いて、ｔｒａｎｓ−４−{[４−(４−フルオロフェニルアミノ)−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニル]−アミノ}−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステルを油状物として得た(１１４mg)。
1H NMR (400.132 MHz, DMSO) 1.43 (s,  9H), 1.85 (d, 1H), 2.57 - 2.65 (m, 1H), 2.76 - 2.87 (m, 1H), 3.43 - 3.49 (m,  1H), 3.79 - 3.90 (m,  2H), 3.99 - 4.07 (m,  1H),  5.06 (d, 1H), 7.23 (t, 2H), 7.86 (dd, 2H), 8.38 (s,  1H), 8.49 (d, 2H), 8.54 (s,  1H), 9.95 (s,  1H) (1 proton obscured.).
LCMS M/z(+) 488 (MH+).
【０２３３】
４−(４−フルオロフェニルアミノ)−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸
【化９２】
2008501671.tif 000142
２−プロパノール(６０ml)中の４−クロロチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸(１０.０ｇ)の懸濁液に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(８.１ml)および４−フルオロアニリン(４.４ml)を加えた。得られた溶液を８５℃で終夜加熱した。反応混合物を放冷し、蒸発させた。残渣を水(１００ml)で希釈し、濃塩酸で酸性にした。得られた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、乾燥し、生成物を緑色の固体として得た。１３ｇ。
1H NMR (DMSO) 7.22 - 7.26 (m,  2H), 7.84 - 7.89 (m,  2H), 8.56 (s,  1H), 8.64 (s,  1H), 9.99 (s,  1H).
LCMS M/z(+) 290(MH+).
【０２３４】
実施例１０
Ｎ−(１−ベンジルピペリジン−４−イル)−２−アミノ−４−[(４−フルオロフェニル)アミノ]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド
【化９３】
2008501671.tif 000143
２−アミノ−４−[(４−フルオロフェニル)アミノ]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸メチル(１６０mg)、および水酸化リチウム 一水和物(２４mg)を、メタノール(５ml)およびＴＨＦ(５ml)に溶解し、４時間還流しながら撹拌した。混合物を放冷し、真空で濃縮し、残渣を真空下で乾燥した。Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１０ml)に溶かし、室温で、アルゴン下で撹拌した。Ｎ−メチルモルホリン(０.２８ml)を、次にクロロ蟻酸イソブチル(０.０７２ml)を加えた。１５分後、４−アミノ−１−ベンジルピペリジン(０.１１ml)を加えた。アルゴン供給を止めて撹拌を終夜続け、混合物を真空で濃縮し。残渣をシリカに吸着させ、クロマトグラフィーにかけ(12g Redisep(登録商標) カートリッジ, ０〜１５％メタノール／ジクロロメタンで溶出)、Ｎ−(１−ベンジルピペリジン−４−イル)−２−アミノ−４−[(４−フルオロフェニル)アミノ]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミドを白色の固体として得た(３７mg)。
1H-NMR (DMSO, 373K): 1.5  (m, 2H), 1.8  (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 2.8 (d, 2H), 3.5 (s, 2H), 3.7 (m, 1H), 6.6 (s, 2H), 7.1 (m, 2H), 7.3 (m, 5H), 7.9 (m, 2H), 8.1 (m, 2H), 9.4 (s, 1H).
LCMS M/z(+) 477 (MH+).
【０２３５】
２−アミノ−４−[(４−フルオロフェニル)アミノ]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸メチル
【化９４】
2008501671.tif 000144
２−アミノ−４−クロロチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸メチル(２４０mg)、４−フルオロアニリン(０.１０４ml)、濃塩酸(１０滴)、およびメタノール(５ml)を、マイクロ波用容器に密封し、１４０℃で４５分間マイクロ波照射した。混合物を室温まで放冷し、得られた沈殿物を濾取して除き、冷メタノール(５ml)で洗浄し、２−アミノ−４−[(４−フルオロフェニル)アミノ]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸メチルを、薄黄色の粉末として得た(１６２mg)。
1H- NMR (DMSO, 373K): 3.9  (s, 3H), 7.2  (t, 2H), 7.9 (m, 2H), 8.6 (s, 1H), 10.1 (m, 1H).
LCMS M/z(+) 319 (MH+).
【０２３６】
２−アミノ−４−クロロチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸メチル
【化９５】
2008501671.tif 000145
２−アミノ−４,６−ジクロロ−５−ホルミルピリミジン(２.８ｇ)、チオグリコール酸メチル(１.３０４ml)、および炭酸カリウム(６.０５ｇ)を、アセトニトリル(１２０ml)に懸濁し、アルゴン下、終夜還流しながら撹拌した。混合物を室温まで放冷し、真空で濃縮した。残渣を、水(１００ml)で１回トリチュレートし、濾取した。得られた固体物質を集め、トルエンと共に１回共沸し、ジクロロメタン(５０ml)で１回トリチュレートし、２−アミノ−４−クロロチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸メチルを、黄色の固体として得た(２.７８ｇ)。
1H- NMR (DMSO, 373K): 3.85 (s, 3H), 7.6 (s, 2H), 7.75 (s, 1H).
LCMS M/z(+) 244 (MH+).
【０２３７】
実施例１１
生物学的アッセイ：
ａ) ＴＨＰ−１細胞におけるＭＣＰ−１介在カルシウム・フラックス
１０％ウシ胎児血清、６ｍＭ グルタミン、およびペニシリン−ストレプトマイシン(５０IU/ml ペニシリン, ５０μｇ ストレプトマイシン/ml, Gibco BRL)を加えた、合成細胞培養培地 RPMI 1640 中で、ヒト単球細胞株ＴＨＰ−１を成長させた。
【０２３８】
Ｃａ２＋およびＭｇ２＋(フェノールレッドなし)を含むＨＢＳＳ(Gibco BRL) ＋ ２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ＋０.７１mg/ml プロペネシド(Propenecid) ＋ ２ml/L ＣａＣｌ２  １Ｍ(ＢＤＨ) ＋ ０.３mg/ml ＢＳＡ(Sigma) ｐＨ ７.４を含むアッセイ緩衝液中で、ＴＨＰ−１細胞を洗浄し、１×１０６細胞/mlの密度で同じ緩衝液に再度懸濁した。次に、３７℃で、アッセイ緩衝液 ＋ １ｍＭ FLUO-4 (molecular probes)で、細胞を４０分間負荷し、アッセイ緩衝液で２回洗浄し、２×１０５細胞/mlで再度懸濁した。１００μｌの細胞懸濁液を、黒色透明底９６ウェルプレートのウェルに加え、２×１０４細胞／ウェルとした。細胞を遠心分離によってペレットとし、アッセイ緩衝液で洗浄した。１００μｌの緩衝液＋５０μｌの化合物をウェルに加え、３７℃で２０分間インキュベートした。ＦＬＩＰＲ (Fluorometric Imaging Plate Reader - Molecular Devices)を用いて蛍光を測定した。ｈＭＣＰ−１をウェルへ添加することによって、細胞を刺激した。
【０２３９】
ＴＨＰ−１細胞をｈＭＣＰ−１で刺激することで、特異的に、かつ用量に依存して、[Ｃａ２＋]ｉの速い一過性の上昇が誘発された。用量応答曲線は、凡そＥＣ５０＝４ｎｍであることを示した。化合物をＤＭＳＯ(１０ｍＭ)に溶解し、カルシウム放出の阻害について、１０μＭから始まる範囲の濃度に亘ってアッセイした。
【０２４０】
上記の特定の化合物をこのスクリーニングで試験し、活性であることを見出した。例えば、表２の化合物Ｎｏ.７４はＩＣ５０＝０.３７９μＭを示し、そして表２の化合物Ｎｏ.１２８はＩＣ５０＝０.３１３μＭを示した。
【０２４１】
ｂ) ｈＭＣＰ−１受容体結合アッセイ
i) ｈＭＣＰ−１受容体のクローニングおよび発現
ＰＣＲによって、ＴＨＰ−１細胞ＲＮＡから、公表されているＭＣＰ−１受容体配列に基づく適当なオリゴヌクレオチド プライマーを用いて、ＭＣＰ−１受容体Ｂ(ＣＣＲ２Ｂ) ｃＤＮＡをクローニングした(Charo et al., 1994, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, 2752)。得られたＰＣＲ生成物を、ベクター PCR-II(商標)(InVitrogen, San Diego, CA.)にクローニングした。正確なＣＣＲ２Ｂ ｃＤＮＡを Hind III-Not I フラグメントとして、真核生物発現ベクター pCDNA3 (InVitrogen)にサブクローニングし、それぞれ pCDNA3/CC-CKR2A および pCDNA3/CCR2B を得た。
【０２４２】
直線化 pCDNA3/CCR2B ＤＮＡを、リン酸カルシウム沈殿によって、ＣＨＯ−Ｋ１細胞にトランスフェクトした(Wigler et al., 1979, Cell, 16, 777)。トランスフェクトした細胞を、硫酸ジェネテシン(G418, Gibco BRL)を１mg/mlで添加することによって選択し、２４時間後、細胞をトランスフェクトした。ＲＮＡの製造およびノーザン・ブロッティングを、以前に記載された通りに行った(Needham et al., 1995, Prot. Express. Purific., 6, 134)。ＣＨＯ−Ｋ１ クローン７(ＣＨＯ−ＣＣＲ２Ｂ)を、最も高いＭＣＰ−１受容体Ｂエクスプレッサーとして同定した。
【０２４３】
ii) 膜フラグメントの調製
１０％ウシ胎児血清、２ｍＭ グルタミン、１× 非必須アミノ酸、１× ヒポキサンチン、およびチミジン・サプリメント、およびペニシリン−ストレプトマイシン(５０μｇ ストレプトマイシン/ml, Gibco BRL)を加えたＤＭＥＭ中で、ＣＨＯ−ＣＣＲ２Ｂ細胞を成長させた。膜フラグメントを、以前に記載した細胞溶解／分画遠心法を用いて調製した(Siciliano et al., 1990, J. Biol. Chem., 265, 19658)。製造者の指示に従って、ＢＣＡ蛋白質アッセイ(Pierce, Rockford, Illinois)によって、蛋白質濃度を推定した。
【０２４４】
iii) アッセイ
１２５Ｉ標識ＭＣＰ−１を、Bolton および Hunter 結合を用いて製造した[Bolton et al., 1973, Biochem. J., 133, 529; Amersham International plc]。
試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、さらにアッセイ緩衝液(５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ ＣａＣｌ２、５ｎＭ ＭｇＣｌ２、０.０３％ ＢＳＡ、ｐＨ ７.２)に希釈し、最終最大濃度１０μＭから始まる濃度範囲を得る。全てのインキュベーションは、１００μｌの最終容積を有し、かつ濃度１％のＤＭＳＯを含む。インキュベーションは、２００ｐＭ １２５Ｉ標識ＭＣＰ−１ (Amersham Pharmacia)、２.５mg/ml シンチレーション近接ビーズ(Amersham Pharmacia RPNQ)、および約５μｇのＣＨＯ−ＣＣＲ２Ｂ細胞膜を含む。試験化合物に代えて１μＭ 非標識ＭＣＰ−１を含むことによって、非特異的結合を測定した。化合物を含まない１％ ＤＭＳＯの存在下で、全結合を測定した。インキュベーションを、密封した optiplates 中で行い、室温で１６時間保った後、Packard TopCount (Packard TopCount(商標))で、プレートを計数した。２回測定したデータ点から用量応答曲線を引き、GraphPad Prizm(登録商標) software を用いて、ＩＣ５０値を計算した。下記の式：
１００−[(化合物結合−非特異的結合)／(全結合−非特異的結合)]×１００
を用いることによって、化合物の１つの濃度について、％阻害を計算した。
【０２４５】
上記のアッセイにおいて、実施例で示したそれぞれの化合物は、２０μmol より良いＩＣ５０値を示した。
【０２４６】
実施例１２
医薬組成物
この実施例は、ヒトにおける治療的もしくは予防的使用のための、本明細書中で定義した代表的な本発明の薬学的投与形(活性成分は“化合物Ｘ”と記載)を説明している(これに制限されない)。
【０２４７】
実施例Ａ
【表４９】
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【０２４８】
【表５０】
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【０２４９】
【表５１】
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【０２５０】
【表５２】
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【０２５１】
【表５３】
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【０２５２】
【表５４】
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【０２５３】
【表５５】
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【０２５４】
【表５６】
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【０２５５】
【表５７】
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【０２５６】
【表５８】
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【０２５７】
【表５９】
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【０２５８】
【表６０】
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注：上記製剤中の化合物Ｘは、本明細書中で記載された化合物を含み得る。
【０２５９】
上記の製剤は、医薬業界に周知の慣用の手順によって得ることができる。錠剤(ａ)〜(ｃ)は、慣用の手順、例えばフタル酸酢酸セルロースのコーティングを行うことによって腸溶性コートされ得る。エアゾール製剤(ｈ)〜(ｋ)は、標準的な定量エアゾールディスペンサーと組み合わせて用いられ得る。そして懸濁化剤トリオレイン酸ソルビタンおよび大豆レシチンは、別の懸濁化剤(例えばモノオレイン酸ソルビタン、ソルビタン・１.５オレート エステル、ポリソルベート ８０、オレイン酸ポリグリセロール もしくはオレイン酸)によって置き換えられてもよい。
【国際調査報告】
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