(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）：2008532969.tif 000181［式中：Ｒ１、ｎ、Ｘ、ＹおよびＺは明細書と同義である］で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物およびかかる化合物の使用を提供する。化合物はＧｌｙＴ１トランスポーターを阻害し、統合失調症を含む、特定の神経および精神神経障害の処置に有用である。
2008532969.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008532969.tif 000174
［式中：
Ｘは、Ｃ５−１１アリールまたはＣ４−１０ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ５−１１アリールまたはＣ４−１０ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキルチオから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｙは、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ２または−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４であり（ここで、
ｍは１または２であり；および
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−１１アリールまたはＣ４−１０ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−１１アリールまたはＣ４−１０ヘテロアリール基は、ハロ、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４ハロアルコキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルから選択され、ここで、Ｃ１−６アルキルは、ハロ、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４ハロアルコキシから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）；
ｎは０、１または２であり；
各Ｒ１は、独立して、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６ハロアルキルから選択され；ならびに
Ｚは、置換されていてもよいフェニルＺ’：
【化２】
2008532969.tif 000175
Ｚ’
｛式中：各Ｒ１３は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ２−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシＣ１−４アルキル、ハロヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシハロＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル部における１個または複数のＣ１−４アルコキシ基で置換されるＣ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキルヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アシル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４ハロアルカノイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールスルホニル、Ｃ６−１１アリールスルホニルオキシ、Ｃ６−１１アリールスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ４−９ヘテロアリールスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミドＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールスルホンアミド、Ｃ６−１１アリールカルボキシアミド、Ｃ６−１１アリールスルホンアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールカルボキシアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アロイル、Ｃ６−１１アロイルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルカノイル、ホルミル、Ｃ１−４アシル、ハロＣ１−４アシル、アリールＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリール；Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アシルまたはトリフルオロメチルから選択される１〜３個の置換基で置換されるＣ６−１１アリール；Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルキル、Ｃ４−１０ヘテロアリール、１〜３個のＣ１−４アルキル基で置換されるＣ４−１０ヘテロアリール、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、基−ＮＲ９’’Ｒ１０’’、−（ＣＨ２）ｐＣＯＮＲ９Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｐＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０もしくは−（ＣＨ２）ｐＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、−ＣＲ９’＝ＮＲ１０’、−ＣＲ９’＝ＮＯＲ１０’、−ＣＲ９’＝Ｃ（ＣＮ）２、−ＣＲ９’＝ＣＨ（ＣＮ）、−（ＣＨ２）ｑＮＲ９’Ｒ１０’または−Ｏ（ＣＨ２）ｑＮＲ９’Ｒ１０’（ここで、
各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｃ１−４アルキルであるか、またはここで、適当なＲ９Ｒ１０は、Ｃ３−６アザシクロアルカンもしくはＣ３−６（２−、３−もしくは４−オキソ）アザシクロアルカン環の一部を形成し；
各Ｒ９’およびＲ１０’は、独立して、Ｒ９およびＲ１０または水素から選択され；
各Ｒ９’’およびＲ１０’’は、独立して、Ｒ９’およびＲ１０’またはＣ１−４アルカノイルから選択され；
ｐは、０、１、２、３または４から選択され；
ｑは、２、３または４から選択される）
から選択され；
各Ｒ１４は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシＣ１−４アルキル、ハロヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシハロＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル部における１個または複数のＣ１−４アルコキシ基で置換されるＣ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキルヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アシル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４ハロアルカノイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールスルホニル、Ｃ６−１１アリールスルホニルオキシ、Ｃ６−１１アリールスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ４−９ヘテロアリールスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールスルホンアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アロイル、Ｃ６−１１アロイルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルカノイル、ホルミル、Ｃ１−４アシル、ハロＣ１−４アシル、アリールＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリール；Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アシルまたはトリフルオロメチルから選択される１〜３個の置換基で置換されるＣ６−１１アリール；Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルキル、Ｃ４−１０ヘテロアリール、１〜３個のＣ１−４アルキル基で置換されるＣ４−１０ヘテロアリール、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、基−ＮＲ９’’Ｒ１０’’、−（ＣＨ２）ｐＳＯ２ＮＲ９’Ｒ１０’もしくは−（ＣＨ２）ｐＮＲ１０’ＳＯ２Ｒ９’、−ＣＲ９’＝ＮＲ１０’、−ＣＲ９’＝ＮＯＲ１０’、−ＣＲ９’＝Ｃ（ＣＮ）２、−ＣＲ９’＝ＣＨ（ＣＮ）、−（ＣＨ２）ｑＮＲ９’Ｒ１０’または−Ｏ（ＣＨ２）ｑＮＲ９’Ｒ１０’（ここで、
各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｃ１−４アルキルであるか、またはここで、適当なＲ９Ｒ１０は、Ｃ３−６アザシクロアルカンもしくはＣ３−６（２−、３−もしくは４−オキソ）アザシクロアルカン環の一部を形成し；
各Ｒ９’およびＲ１０’は、独立して、Ｒ９およびＲ１０または水素から選択され；
各Ｒ９’’およびＲ１０’’は、独立して、Ｒ９’およびＲ１０’またはＣ１−４アルカノイルから選択され；
ｐは、０、１、２、３または４から選択され；
ｑは、２、３または４で選択される）
から選択され；
Ｒ１５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシハロＣ１−４アルキル、ハロヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４ハロアルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシＣ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシハロＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル部における１個または複数のＣ１−４アルコキシ基で置換されるＣ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキルヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アシル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４ハロアルカノイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールスルホニル、Ｃ６−１１アリールスルホニルオキシ、Ｃ６−１１アリールスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ４−９ヘテロアリールスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミドＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールスルホンアミド、Ｃ６−１１アリールカルボキシアミド、Ｃ６−１１アリールスルホンアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールカルボキシアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アロイル、Ｃ６−１１アロイルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルカノイル、ホルミル、Ｃ１−４アシル、ハロＣ１−４アシル、アリールＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリール；Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アシルまたはトリフルオロメチルから選択される１〜３個の置換基で置換されるＣ６−１１アリール、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルキル、Ｃ３−６ヘテロシクリル、Ｃ３−１０ヘテロアリール、１〜３個のＣ１−４アルキル基で置換されるＣ３−１０ヘテロアリール、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、基−ＮＲ９Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｐＳＯ２ＮＲ９’Ｒ１０’、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−２アルキル、−（ＣＨ２）ｐＮＲ１０’ＳＯ２Ｒ９’、−ＣＲ９’＝ＮＲ１０’、−ＣＲ９’＝ＮＯＲ１０’、−ＣＲ９’＝Ｃ（ＣＮ）２、−ＣＲ９’＝ＣＨ（ＣＮ）、−（ＣＨ２）ｒＮ（Ｒ９’）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０’、−（ＣＨ２）ｒＮＲ９Ｒ１０または−Ｏ（ＣＨ２）ｑＮＲ９’Ｒ１０’（ここで、
各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ５−１０アリールであるか、またはここで、適当なＲ９Ｒ１０は、Ｃ３−６アザシクロアルカン環の一部を形成し；
各Ｒ９’およびＲ１０’は、独立して、Ｒ９およびＲ１０または水素から選択され；
各Ｒ９’’およびＲ１０’’は、独立して、Ｒ９’およびＲ１０’、Ｃ１−４アシル、ハロＣ１−４アシル、ハロアロイルまたはＣ１−４アルカノイルから選択され；
ｐは、０、１、２、３または４から選択され；
ｑは、２、３または４から選択され；
ｒは、１、２、３または４から選択される）
から選択される｝
であるか、
あるいはＺは、単環式もしくは二環式ヘテロアリール基、または二環式Ｃ８−１１アリール基から選択され、ヘテロアリールまたはアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシＣ１−４アルキル、ハロヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシハロＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル部における１個または複数のＣ１−４アルコキシ基で置換されるＣ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキルヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アシル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４ハロアルカノイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールスルホニル、Ｃ６−１１アリールスルホニルオキシ、Ｃ６−１１アリールスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ４−９ヘテロアリールスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミドＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールスルホンアミド、Ｃ６−１１アリールカルボキシアミド、Ｃ６−１１アリールスルホンアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールカルボキシアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アロイル、Ｃ６−１１アロイルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルカノイル、ホルミル、Ｃ１−４アシル、ハロＣ１−４アシル、アリールＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリール；Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アシルまたはトリフルオロメチルから選択される１〜３個の置換基で置換されるＣ６−１１アリール、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルキル、Ｃ４−１０ヘテロアリール、１〜３個のＣ１−４アルキル基で置換されるＣ４−１０ヘテロアリール、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、基−ＮＲ９’’Ｒ１０’’、−（ＣＨ２）ｐＣＯＮＲ９Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｐＳＯ２ＮＲ９’Ｒ１０’もしくは−（ＣＨ２）ｐＮＲ１０’ＳＯ２Ｒ９、−ＣＲ９’＝ＮＲ１０’、−ＣＲ９’＝ＮＯＲ１０’、−ＣＲ９’＝Ｃ（ＣＮ）２、−ＣＲ９’＝ＣＨ（ＣＮ）、−（ＣＨ２）ｑＮＲ９’Ｒ１０’または−Ｏ（ＣＨ２）ｑＮＲ９’Ｒ１０’（ここで、
各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ５−１０アリールであるか、またはここで、適当なＲ９Ｒ１０は、Ｃ３−６アザシクロアルカンもしくはＣ３−６（２−、３−もしくは４−オキソ）アザシクロアルカン環の一部を形成し；
各Ｒ９’およびＲ１０’は、独立して、Ｒ９およびＲ１０または水素から選択され；
各Ｒ９’’およびＲ１０’’は、独立して、Ｒ９’およびＲ１０’またはＣ１−４アルカノイルから選択され；
ｐは、０、１、２、３または４から選択され；および
ｑは、２、３または４から選択される）
から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい］
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｘが、フェニル、フラニル、チオフェニルまたはピリジニルであり、その各々が、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシおよびシアノからなる群より選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＹがＣ１−６アルキルスルホニルである請求項１または請求項２記載の化合物。
【請求項４】
ｎが０である請求項１−３のいずれか記載の化合物。
【請求項５】
Ｚが、フェニル基Ｚ’、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、ピロリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリルおよびオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１，４−ベンゾジオキシニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、ベンゾオキサゾリル、インドリル、キノリル、イソキノリニル、１−ベンゾピラニル、２−ベンゾピラニル、ジヒドロ−１−ベンゾピラニル、ジヒドロ−２−ベンゾピラニル、キノキサリルおよびキナゾリニルからなる群より選択され、その各々が、請求項１に示したように置換されていてもよい請求項１−４のいずれか記載の化合物。
【請求項６】
Ｚが、置換基Ｚ’：
【化３】
2008532969.tif 000176
Ｚ’
［式中：各Ｒ１３は、独立して、水素、ハロゲン、ホルミルまたはＣ１−４アシルから選択され；
各Ｒ１４は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシまたは−ＮＲ９’’Ｒ１０’’から選択され（ここで、Ｒ９’’Ｒ１０’’は、Ｃ３−６アザシクロアルカンもしくはＣ３−６（２−、３−もしくは４−オキソ）アザシクロアルカン環の一部を形成する）；
Ｒ１５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、ハロＣ１−４アルカノイル、ハロヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４ハロアルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシＣ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル部における１個または複数のＣ１−４アルコキシ基で置換されるＣ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキルヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、ホルミル、Ｃ１−４アシル、ハロＣ１−４アシル、アリールＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、１〜３個のＣ１−４アルキル基で置換されるＣ６−１１アリール、Ｃ３−６ヘテロシクリル、Ｃ３−１０ヘテロアリール、１〜３個のＣ１−４アルキル基で置換されるＣ３−１０ヘテロアリール、基−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−２アルキル、−ＣＲ９’＝ＮＯＲ１０’、−（ＣＨ２）ｒＮ（Ｒ９’）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０’、−（ＣＨ２）ｒＮＲ９Ｒ１０または−Ｏ（ＣＨ２）ｑＮＲ９’Ｒ１０’（ここで、
各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ５−１０アリールであるか、またはここで、適当なＲ９Ｒ１０は、Ｃ３−６アザシクロアルカン環の一部を形成し；
各Ｒ９’およびＲ１０’は、独立して、Ｒ９およびＲ１０または水素から選択され；
各Ｒ９’’およびＲ１０’’は、独立して、Ｒ９’およびＲ１０’、Ｃ１−４アシル、ハロＣ１−４アシル、ハロアロイルまたはＣ１−４アルカノイルから選択され；
ｑは、２、３または４から選択され；
ｒは、１、２、３または４から選択される）
から選択される］
である請求項１−５のいずれか記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１５が、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、ハロＣ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４ハロアルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシＣ１−４ハロアルキル、ハロＣ１−４アルキル（例えば、トリフルオロメチル）またはＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９は、Ｃ１−４アルキルまたはハロＣ１−４アルキルであり；およびＲ１０は、Ｃ１−４アシル、ハロＣ１−４アシルまたはハロＣ５−１１アロイルである）である請求項６記載の化合物。
【請求項８】
実施例１、２、４、６、７、８、１０、１２〜４８または５０〜１３１のいずれか一例である請求項１記載の化合物あるいはその塩または溶媒和物。
【請求項９】
請求項１記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を調製する方法であって、
（ａ）式（ＩＩ）：
【化４】
2008532969.tif 000177
［式中：ＸおよびＹは請求項１と同義であり、Ｗは−ＯＨまたは−Ｃｌである］
で示される化合物を式ＩＩＩ：
【化５】
2008532969.tif 000178
［式中：Ｚ、ｎおよびＲ１は請求項１と同義である］
で示される化合物と反応させること；または
（ｂ）式（ＩＶ）：
【化６】
2008532969.tif 000179
［式中：Ｙ、Ｒ１、ｎおよびＺは請求項１と同義であり、Ｌは塩化物、臭化物またはトリフルオロメタンスルホン酸塩などの脱離基である］
で示される化合物を式（Ｖ）：
【化７】
2008532969.tif 000180
［式中：Ｘは請求項１と同義である］
で示される化合物と反応させること；
および工程（ａ）または工程（ｂ）の後に、
・保護基を取り除くこと；および／または
・式（Ｉ）で示される化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に変換すること；および／または
・塩もしくは溶媒和物を形成すること
の工程を含む、方法。
【請求項１０】
請求項１−８のいずれかに記載の化合物および少なくとも１つの医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１１】
治療に用いるための請求項１−８のいずれか記載の化合物。
【請求項１２】
ＧｌｙＴ１によって媒介される障害の処置に用いるための請求項１−８のいずれか記載の化合物。
【請求項１３】
障害が、統合失調症、認知症または注意欠如障害などの精神病である請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
ＧｌｙＴ１によって媒介される障害に罹患しているか、または罹患しやすいヒトを含む哺乳動物を処置する方法であって、有効量の請求項１記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法。
【請求項１５】
障害が、統合失調症、認知症または注意欠如障害などの精神病である請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
ＧｌｙＴ１によって媒介される障害の処置のための医薬の調製における請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１７】
障害が、統合失調症、認知症または注意欠如障害などの精神病である請求項１６記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グリシントランスポーター阻害化合物、神経障害および精神神経障害、特に、精神病、認知症または注意欠如障害を処置するための医薬の製造におけるその使用に関する。本発明は、さらに、これらの化合物およびその医薬処方の製造法を含む。
【背景技術】
【０００２】
分子クローニングは、ＧｌｙＴ１およびＧｌｙＴ２と命名された２種類のグリシントランスポーターの哺乳動物の脳における存在を明らかにした。ＧｌｙＴ１は、主に前脳に見出され、その分布は、グリシン作用性経路およびＮＭＤＡ受容体の分布に対応する（Ｓｍｉｔｈら、Ｎｅｕｒｏｎ，８，１９９２：９２７−９３５）。分子クローニングは、さらに、ＧｌｙＴ−ｌａ、ＧｌｙＴ−１ｂおよびＧｌｙＴ−１ｃと称されるＧｌｙＴ１の３つの変種の存在を明らかにし（Ｋｉｍら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４５，１９９４：６０８−６１７）、その各々は、脳および末梢組織において独特な分布を表す。該変種は、差別的スプライシングおよびエクソン使用によって現れ、Ｎ末端領域において異なる。対照的に、ＧｌｙＴ２は、主に脳幹および脊髄において見出され、その分布は、ストリキニーネ感受性グリシン受容体の分布にぴったりと対応する（Ｌｉｕら、Ｊ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２６８，１９９３：２２８０２−２２８０８、ＪｕｒｓｋｙおよびＮｅｌｓｏｎ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６４，１９９５：１０２６−１０３３）。ＧｌｙＴ２によって媒介されるグリシントランスポーターの別の区別的な特徴は、ＧｌｙＴ１によって媒介されるグリシントランスポーターの場合のようにサルコシンによって阻害されないことである。これらのデータは、グリシンのシナプスレベルを調節することによって、ＧｌｙＴ１およびＧｌｙＴ２が選択的に、各々、ＮＭＤＡ受容体およびストリキニーネ感受性グリシン受容体の活性に影響を及ぼすという見解と一致する。
【０００３】
ＮＭＤＡ受容体は、記憶および学習に非常に関与し（ＲｉｓｏｎおよびＳｔａｕｎｔｏｎ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｂｉｏｂｅｈａｖ．Ｒｅｖ．，１９  ５３３−５５２（１９９５）、Ｄａｎｙｓｚら、Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，６  ４５５−４７４（１９９５））、さらに、ＮＭＤＡ−媒介性神経伝達機能の減少は、統合失調症の症状の基礎となるか、または該症状に寄与するようである（ＯｌｎｅｙおよびＦａｒｂｅｒ，Ａｒｃｈｉｖｅｓ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，５２，９９８−１００７（１９９６））。したがって、ＧｌｙＴ１を阻害し、それにより、ＮＭＤＡ受容体のグリシン活性化を増加する薬剤は、新規な抗精神病薬および抗認知症薬として用いることができ、また、認識プロセスに障害のある他の疾患、例えば、注意欠陥障害および器質脳症候群を治療するために用いることができる。逆に言えば、ＮＭＤＡ受容体の過剰な活性化は、いくつかの病態、特に、卒中および、おそらく神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、ＡＩＤＳ認知症、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、または神経細胞死が起こる他の病態、例えば、卒中または頭部外傷に関連する神経細胞死に関係している。ＣｏｙｌｅおよびＰｕｔｔｆａｒｃｋｅｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６２，６８９−６９５（１９９３）、ＬｉｐｔｏｎおよびＲｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３３０，６１３−６２２（１９９３）およびＣｈｏｉ，Ｎｅｕｒｏｎ，１，６２３−６３４（１９８８）を参照のこと。したがって、ＧｌｙＴ１の活性を増加する薬理学的物質は、ＮＭＤＡ受容体のグリシン活性化の減少をもたらし、該活性をこれらの疾患および関連する病態の治療に用いることができる。同様に、ＮＭＤＡ受容体のグリシン部位を直接阻害する薬剤は、これらの疾患および関連する病態の治療に用いることができる。
グリシントランスポーター阻害薬は、例えば、国際出願公開第ＷＯ０３／０５５４７８号（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ）に開示されるように、当該分野ですでに知られている。
【０００４】
しかしながら、ＧｌｙＴ１トランスポーターを阻害することのできるさらなる化合物（ＧｌｙＴ２トランスポーターよりもＧｌｙＴ１トランスポーターを選択的に阻害する化合物を含む）を同定する必要性は未だ存在する。
【０００５】
国際出願公開第ＷＯ９７／２８１２８号（Ｚｅｎｅｃａ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）は、オキシドスクアレンシクラーゼを阻害することが請求されているある種のピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびトリアジニル誘導体を開示する。欧州特許出願第ＥＰ１２４７８０９号（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｉｎｃ）は、ソルビトール脱水素酵素阻害剤として有用なある種のトリアジン誘導体を開示する。
【特許文献１】ＷＯ０３／０５５４７８号公報
【特許文献２】ＷＯ９７／２８１２８号公報
【特許文献３】ＥＰ１２４７８０９号明細書
【非特許文献１】Ｓｍｉｔｈら、Ｎｅｕｒｏｎ，８，１９９２：９２７−９３５
【非特許文献２】Ｋｉｍら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４５，１９９４：６０８−６１７
【非特許文献３】Ｌｉｕら、Ｊ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２６８，１９９３：２２８０２−２２８０８；
【非特許文献４】ＪｕｒｓｋｙおよびＮｅｌｓｏｎ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６４，１９９５：１０２６−１０３３
【非特許文献５】ＲｉｓｏｎおよびＳｔａｕｎｔｏｎ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｂｉｏｂｅｈａｖ．Ｒｅｖ．，１９  ５３３−５５２（１９９５）
【非特許文献６】Ｄａｎｙｓｚら、Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，６  ４５５−４７４（１９９５）
【非特許文献７】ＯｌｎｅｙおよびＦａｒｂｅｒ，Ａｒｃｈｉｖｅｓ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，５２，９９８−１００７（１９９６）
【非特許文献８】ＣｏｙｌｅおよびＰｕｔｔｆａｒｃｋｅｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６２，６８９−６９５（１９９３）
【非特許文献９】ＬｉｐｔｏｎおよびＲｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３３０，６１３−６２２（１９９３）
【非特許文献１０】Ｃｈｏｉ，Ｎｅｕｒｏｎ，１，６２３−６３４（１９８８）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
今回、ＧｌｙＴ１トランスポーターを阻害し、統合失調症を含むある種の神経障害および精神神経障害の処置に有用である新規なクラスの化合物を見出した。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
したがって、第一の態様において、式（Ｉ）：
【化１】
2008532969.tif 000003
［式中：
Ｘは、Ｃ５−１１アリールまたはＣ４−１０ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ５−１１アリールおよびＣ４−１０ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキルチオから選択される１個または複数の置換基で所望により置換されていてもよく；
Ｙは、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ２または−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４であり（ここで、
ｍは１または２であり；および
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−１１アリールまたはＣ４−１０ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−１１アリールまたはＣ４−１０ヘテロアリール基は、ハロ、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４ハロアルコキシから選択される１または２個の置換基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルから選択され、ここで、Ｃ１−６アルキルは、ハロ、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４ハロアルコキシから選択される１個または複数の置換基で所望により置換されていてもよい）；
ｎは０、１または２であり；
各Ｒ１は、独立して、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６ハロアルキルから選択され；および
Ｚは、所望により置換されていてもよいフェニルＺ’：
【化２】
2008532969.tif 000004
Ｚ’
｛各Ｒ１３は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ２−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシＣ１−４アルキル、ハロヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシハロＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル部における１個または複数のＣ１−４アルコキシ基で置換されるＣ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキルヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アシル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４ハロアルカノイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールスルホニル、Ｃ６−１１アリールスルホニルオキシ、Ｃ６−１１アリールスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ４−９ヘテロアリールスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミドＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールスルホンアミド、Ｃ６−１１アリールカルボキシアミド、Ｃ６−１１アリールスルホンアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールカルボキシアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アロイル、Ｃ６−１１アロイルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルカノイル、ホルミル、Ｃ１−４アシル、ハロＣ１−４アシル、アリールＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリール；Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アシルまたはトリフルオロメチルから選択される１〜３個の置換基で置換されるＣ６−１１アリール、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルキル、Ｃ４−１０ヘテロアリール、１〜３個のＣ１−４アルキル基で置換されるＣ４−１０ヘテロアリール、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、基−ＮＲ９’’Ｒ１０’’、−（ＣＨ２）ｐＣＯＮＲ９Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｐＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０もしくは−（ＣＨ２）ｐＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、−ＣＲ９’＝ＮＲ１０’、−ＣＲ９’＝ＮＯＲ１０’、−ＣＲ９’＝Ｃ（ＣＮ）２、−ＣＲ９’＝ＣＨ（ＣＮ）、−（ＣＨ２）ｑＮＲ９’Ｒ１０’または−Ｏ（ＣＨ２）ｑＮＲ９’Ｒ１０’（ここで、
各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｃ１−４アルキルであるか、またはここで、適当なＲ９Ｒ１０は、Ｃ３−６アザシクロアルカンもしくはＣ３−６（２−、３−もしくは４−オキソ）アザシクロアルカン環の一部を形成し
各Ｒ９’およびＲ１０’は、独立して、Ｒ９およびＲ１０または水素から選択され；
各Ｒ９’’およびＲ１０’’は、独立して、Ｒ９’およびＲ１０’またはＣ１−４アルカノイルから選択され；
ｐは、０、１、２、３または４から選択され；
ｑは、２、３または４から選択される）
から選択され；
各Ｒ１４は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシＣ１−４アルキル、ハロヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシハロＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル部における１個または複数のＣ１−４アルコキシ基で置換されるＣ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキルヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アシル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４ハロアルカノイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールスルホニル、Ｃ６−１１アリールスルホニルオキシ、Ｃ６−１１アリールスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ４−９ヘテロアリールスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールスルホンアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アロイル、Ｃ６−１１アロイルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルカノイル、ホルミル、Ｃ１−４アシル、ハロＣ１−４アシル、アリールＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリール；Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アシルまたはトリフルオロメチルから選択される１〜３個の置換基で置換されるＣ６−１１アリール、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルキル、Ｃ４−１０ヘテロアリール、１〜３個のＣ１−４アルキル基で置換されるＣ４−１０ヘテロアリール、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、基−ＮＲ９’’Ｒ１０’’、−（ＣＨ２）ｐＳＯ２ＮＲ９’Ｒ１０’もしくは−（ＣＨ２）ｐＮＲ１０’ＳＯ２Ｒ９’、−ＣＲ９’＝ＮＲ１０’、ＣＲ９’＝ＮＯＲ１０’、−ＣＲ９’＝Ｃ（ＣＮ）２、−ＣＲ９’＝ＣＨ（ＣＮ）、−（ＣＨ２）ｑＮＲ９’Ｒ１０’または−Ｏ（ＣＨ２）ｑＮＲ９’Ｒ１０’（ここで、
各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｃ１−４アルキルであるか、または適当なＲ９Ｒ１０は、Ｃ３−６アザシクロアルカンもしくはＣ３−６（２−、３−もしくは４−オキソ）アザシクロアルカン環の一部を形成し；
各Ｒ９’およびＲ１０’は、独立して、Ｒ９およびＲ１０または水素から選択され；
各Ｒ９’’およびＲ１０’’は、独立して、Ｒ９’およびＲ１０’またはＣ１−４アルカノイルから選択され；
ｐは、０、１、２、３または４から選択され；
ｑは、２、３または４から選択される）
から選択され；
Ｒ１５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシハロＣ１−４アルキル、ハロヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４ハロアルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシＣ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシハロＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル部における１個または複数のＣ１−４アルコキシ基で置換されるＣ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキルヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アシル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４ハロアルカノイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールスルホニル、Ｃ６−１１アリールスルホニルオキシ、Ｃ６−１１アリールスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ４−９ヘテロアリールスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミドＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールスルホンアミド、Ｃ６−１１アリールカルボキシアミド、Ｃ６−１１アリールスルホンアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールカルボキシアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アロイル、Ｃ６−１１アロイルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルカノイル、ホルミル、Ｃ１−４アシル、ハロＣ１−４アシル、アリールＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリール；Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アシルまたはトリフルオロメチルから選択される１〜３個の置換基で置換されるＣ６−１１アリール、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルキル、Ｃ３−６ヘテロシクリル、Ｃ３−１０ヘテロアリール、１〜３個のＣ１−４アルキル基で置換されるＣ３−１０ヘテロアリール、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、基−ＮＲ９Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｐＳＯ２ＮＲ９’Ｒ１０’、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−２アルキル、−（ＣＨ２）ｐＮＲ１０’ＳＯ２Ｒ９’、−ＣＲ９’＝ＮＲ１０’、−ＣＲ９’＝ＮＯＲ１０’、−ＣＲ９’＝Ｃ（ＣＮ）２、−ＣＲ９’＝ＣＨ（ＣＮ）、−（ＣＨ２）ｒＮ（Ｒ９’）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０’、−（ＣＨ２）ｒＮＲ９Ｒ１０または−Ｏ（ＣＨ２）ｑＮＲ９’Ｒ１０’（ここで、
各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ５−１０アリールであるか、またはここで、適当なＲ９Ｒ１０は、Ｃ３−６アザシクロアルカン環の一部を形成し；
各Ｒ９’およびＲ１０’は、独立して、Ｒ９およびＲ１０または水素から選択され；
各Ｒ９’’およびＲ１０’’は、独立して、Ｒ９’およびＲ１０’、Ｃ１−４アシル、ハロＣ１−４アシル、ハロアロイルまたはＣ１−４アルカノイルから選択され；
ｐは、０、１、２、３または４から選択され；
ｑは、２、３または４から選択され；
ｒは、１、２、３または４から選択される）
から選択される｝
であるか；
あるいはＺは、単環式もしくは二環式ヘテロアリール基、または二環式Ｃ８−１１アリール基から選択され、ヘテロアリールまたはアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシＣ１−４アルキル、ハロヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシハロＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル部における１個または複数のＣ１−４アルコキシ基で置換されるＣ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキルヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アシル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４ハロアルカノイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールスルホニル、Ｃ６−１１アリールスルホニルオキシ、Ｃ６−１１アリールスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ４−９ヘテロアリールスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミドＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールスルホンアミド、Ｃ６−１１アリールカルボキシアミド、Ｃ６−１１アリールスルホンアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールカルボキシアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アロイル、Ｃ６−１１アロイルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルカノイル、ホルミル、Ｃ１−４アシル、ハロＣ１−４アシル、アリールＣ１４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリール；Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アシルまたはトリフルオロメチルから選択される１〜３個の置換基で置換されるＣ６−１１アリール、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルキル、Ｃ４−１０ヘテロアリール、１〜３個のＣ１−４アルキル基で置換されるＣ４−１０ヘテロアリール、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、基−ＮＲ９’’Ｒ１０’’、−（ＣＨ２）ｐＣＯＮＲ９Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｐＳＯ２ＮＲ９’Ｒ１０’または−（ＣＨ２）ｐＮＲ１０’ＳＯ２Ｒ９、−ＣＲ９’＝ＮＲ１０’、−ＣＲ９’＝ＮＯＲ１０’、−ＣＲ９’＝Ｃ（ＣＮ）２、−ＣＲ９’＝ＣＨ（ＣＮ）、−（ＣＨ２）ｑＮＲ９’Ｒ１０’または−Ｏ（ＣＨ２）ｑＮＲ９’Ｒ１０’（ここで、
各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ５−１０アリールであるか、またはここで、適当なＲ９Ｒ１０は、Ｃ３−６アザシクロアルカンもしくはＣ３−６（２−、３−もしくは４−オキソ）アザシクロアルカン環の一部を形成し；
各Ｒ９’およびＲ１０’は、独立して、Ｒ９およびＲ１０または水素から選択され；
各Ｒ９’’およびＲ１０’’は、独立して、Ｒ９’およびＲ１０’またはＣ１−４アルカノイルから選択され；
ｐは、０、１、２、３または４から選択され；ならびに
ｑは、２、３または４から選択される）
から選択される１個または複数の置換基で所望により置換されていてもよい］
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本明細書に用いられるように、「Ｃ１−６アルキル」なる語は、１〜６個の炭素原子を含有する全ての異性形態における直鎖または分枝鎖アルキルをいう。例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチルおよびヘキシルが挙げられる。
【０００９】
本明細書に用いられるように、「Ｃ３−７シクロアルキル」なる語は、３〜７個の炭素原子を有する非芳香族環状飽和炭化水素環をいう。例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロペンチルが挙げられる。「Ｃ３−６シクロアルキル」なる語は、３〜６個の炭素原子を有する非芳香族環状飽和炭化水素環をいう。例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【００１０】
本明細書に用いられるように、「Ｃ１−４アルキレン」なる語は、１、２、３または４個の炭素原子を含む、直鎖または分岐鎖の二価の炭化水素基をいう。例として、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレンおよびｎ−ブチレンが挙げられる。
【００１１】
本明細書に用いられるように、「アリール」なる語は、好ましくは、フェニルまたは少なくとも１つの環が芳香族である８〜１１員二環式芳香族基をいう。８〜１１員二環式芳香族基の例として、インデニル、アズレニル、ナルチルおよびテトラヒドロナフチルが挙げられる。
【００１２】
本明細書に用いられるように、「ヘテロアリール」および「芳香族複素環基」なる語は、好ましくは、５または６員単環式芳香族基（ここで、１、２または３個の炭素原子は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択されるヘテロ原子で置換されている）、または少なくとも１つの環が芳香族である８〜１１員二環式芳香族基（ここで、全部で１〜４個の炭素原子が、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択されるヘテロ原子で置換されている）をいう。５または６員単環式芳香族複素環基の例として、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリダジル、ピリミジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリルおよびピリミジニルが挙げられる；８〜１１員二環式芳香族複素環基の例として、キノキサリニル、キナゾリニル、ピリドピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ナフチリジニル、キノリニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル［４，５−ｂ］ピリジル、ピリドピリミジニル、イソキノリニルおよびピロロピリジニル、例えば、１Ｈ−インドリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジルが挙げられる。
【００１３】
本明細書に用いられるように、「ハロゲン」およびその略称「ｈａｌ」なる語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。
【００１４】
本明細書に用いられるように、「塩」なる語は、無機もしくは有機酸または塩基、第四アンモニウム塩および内部形成塩から調製される本発明の化合物のいずれかの塩をいう。生理学上許容される塩は、親化合物に比べて水への溶解度が大きいので、特に医学用途に適する。かかる塩は、明らかに、生理学上許容されるアニオンまたはカチオンを有さなければならない。適当には、本発明の化合物の生理学上許容される塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸、および有機酸、例えば、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、マレイン酸、コハク酸、カンファー硫酸、イソチオン酸、粘液酸、ゲンチシン酸、イソニコチン酸、糖酸、グルクロン酸、フロ酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ステアリン酸、スルフィン酸、アルギン酸、ガラクツロン酸およびアリールスルホン酸、例えば、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸と形成された酸付加塩；アルカリ金属およびアルカリ土類金属および有機塩基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、リジンおよびプロカインと形成された塩基付加塩；および内部形成塩を含む。生理学上許容されないアニオンまたはカチオンを有する塩は、本発明の範囲内で、生理学上許容される塩の調製のための中間体として、および／または非治療的な状況、例えば、インビトロでの使用に有用である。
【００１５】
本明細書に用いられるように、「溶媒和物」なる語は、溶質（本発明の場合、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩）と溶媒によって形成された種々の化学量の複合体をいう。本発明の目的の場合、かかる溶媒は、溶質の生物学的活性に干渉しなくてもよい。適当な溶媒の例として、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられるが、これに限定されるものではない。好ましくは、使用される溶媒は、医薬上許容される溶媒である。適当な医薬上許容される溶媒の例として、水、エタノールおよび酢酸が挙げられる。最も好ましくは、使用される溶媒は水である。
【００１６】
上記の式（Ｉ）において、例えば、Ｘは、フェニル、フラニル、チオフェニルまたはピリジニルであってもよく、その各々は、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシおよびシアノからなる群より選択される１または２個の置換基で所望により置換されていてもよい。チオフェンおよびフラニル基は、２または３位で結合していてもよく；ピリジン基は、２、３または４位で結合していてもよい。好ましくは、Ｘは、所望より置換されていてもよいフェニルである。好ましい置換基は、例えば、４、３または２位にフルオロを含む。１個または複数の置換基があってもよい。最も好ましいＸは、１または２個のフッ素原子、最も好ましくは、１個のフッ素原子で置換されたフェニルである。
【００１７】
別の実施態様において、Ｘは、インデニル、アズレニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチルなどの８〜１１員二環式芳香族基であり、所望により置換されていてもよい。唯一の環が（テトラヒドロナフチルなどの）芳香族である場合、Ｘは、例えば、芳香族環を介して式（Ｉ）のフェニル環に結合される。
【００１８】
一の実施態様において、Ｘは、Ｃ５−１１アリールまたはＣ４−１０ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ５−１１アリールおよびＣ４−１０ヘテロアリールは、シアノ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキルチオから選択される１個または複数の置換基、および所望により１個または複数の上記のさらなる置換基で置換されていてもよい。
【００１９】
好ましい実施態様において、ＹはＳ（Ｏ）ｍＲ２である（ここで、ｍは１または２であり、Ｒ２は上記と同義である）。より好ましくは、ＹはＳ（Ｏ）ｍＲ２である（ここで、ｍは２であり、Ｒ２は上記と同義である）。
【００２０】
一の実施態様において、Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシおよびハロＣ１−４アルコキシからなる群より選択される１、２または３個の置換基で所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。Ｒ２が所望により置換されていてもよいヘテロアリールである場合、ヘテロアリール基は、ヘテロアリール基の適当な原子を介して−Ｓ（Ｏ）ｍ−部に結合してもよい。最も好ましくは、Ｒ２はメチルである。一の実施態様において、Ｙは、例えば、−ＳＯ２ＣＨ３または−ＳＯ２Ｃ２Ｈ５などのＣ１−６アルキルスルホニルである。
【００２１】
一の実施態様において、ｎは０である。
【００２２】
別の実施態様において、ｎは１または２であり、Ｒ１はＣ１−４アルキルである。
【００２３】
一の実施態様において、Ｚは、本明細書に記載のファニル基Ｚ’、８〜１１員二環式芳香族基、５または６員単環式芳香族複素環基または８〜１１員二環式芳香族複素環基からなる置換基より選択される。一の実施態様において、Ｚは、本明細書に記載のＺ’、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、ピロリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリルおよびオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１，４−ベンゾジオキシニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、ベンゾオキサゾリル、インドリル、キノリル、イソキノリニル、１−ベンゾピラニル、２−ベンゾピラニル、ジヒドロ−１−ベンゾピラニル、ジヒドロ−２−ベンゾピラニル、キノキサリニルおよびキナゾリニルからなる群より選択され、その各々は１〜３個の上記の置換基で所望により置換されていてもよい。
【００２４】
一の実施態様において、Ｚは、本明細書記載のフェニルＺ’、２−ピリジル、３−ピリジル、２−ピリミジニル、５−ピリミジニル、３−ピリダジニル、ピラジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、ピロリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリルおよびオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１，４−ベンゾジオキシニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、ベンゾオキサゾリル、インドリル、キノリル、イソキノリニル、１−ベンゾピラニル、２−ベンゾピラニル、ジヒドロ−１−ベンゾピラニル、ジヒドロ−２−ベンゾピラニル、キノキサリニルおよびキナゾリニルからなる群より選択され、その各々は、上記のように所望により置換されていてもよい。
【００２５】
一の実施態様において、Ｚは、フェニル基Ｚ’：
【化３】
2008532969.tif 000005
Ｚ’
［式中：各Ｒ１３は、独立して、水素、ハロゲン、ホルミルまたはＣ１−４アシルから選択され；
各Ｒ１４は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシまたは−ＮＲ９’’Ｒ１０’’（ここで、Ｒ９’’Ｒ１０’’は、Ｃ３−６アザシクロアルカンまたはＣ３−６（２−、３−または４−オキソ）アザシクロアルカン環の一部を形成する）から選択され；
Ｒ１５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、ハロＣ１−４アルカノイル、ハロヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４ハロアルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシＣ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル部における１個または複数のＣ１−４アルコキシ基で置換されるＣ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキルヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、ホルミル、Ｃ１−４アシル、ハロＣ１−４アシル、アリールＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、１〜３個のＣ１−４アルキル基で置換されるＣ６−１１アリール、Ｃ３−６ヘテロシクリル、Ｃ３−１０ヘテロアリール、１〜３個のＣ１−４アルキル基で置換されるＣ３−１０ヘテロアリール、基−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−２アルキル、−ＣＲ９’＝ＮＯＲ１０’、−（ＣＨ２）ｒＮ（Ｒ９’）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０’、−（ＣＨ２）ｒＮＲ９Ｒ１０または−Ｏ（ＣＨ２）ｑＮＲ９’Ｒ１０’（ここで、
各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ５−１０アリールであるか、またはここで、適当なＲ９Ｒ１０は、Ｃ３−６アザシクロアルカン環の一部を形成し；
各Ｒ９’およびＲ１０’は、独立して、Ｒ９およびＲ１０または水素から選択され；
各Ｒ９’’およびＲ１０’’は、独立して、Ｒ９’およびＲ１０’、Ｃ１−４アシル、ハロＣ１−４アシル、ハロアロイルまたはＣ１−４アルカノイルから選択され；
ｑは、２、３または４から選択され；
ｒは、１、２、３または４から選択される）
から選択される］
である。
【００２６】
特に、Ｒ１５は、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、ハロＣ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４ハロアルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシＣ１−４ハロアルキル、ハロＣ１−４アルキル（例えば、トリフルオロメチル）またはＮＲ９’Ｒ１０’（ここで、Ｒ９’は、Ｃ１−４アルキルまたはハロＣ１−４アルキルであり、Ｒ１０’は、Ｃ１−４アシル、ハロＣ１−４アシルまたはハロＣ５−１１アロイルである）であってもよい。例えば、１または２個のハロ置換基であってもよい；それらは、独立して、例えば、ＦまたはＣｌから選択されてもよい。
【００２７】
さらなる実施態様において、Ｒ１５は、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、ジＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、アミノＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４ハロアルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシＣ１−４ハロアルキル、ハロＣ１−４アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、Ｃ１−４アルキルチオまたはＮＲ９’Ｒ１０’（ここで、Ｒ９’は、Ｃ１−４アルキルまたはハロＣ１−４アルキルであり、Ｒ１０’は、Ｃ１−４アシル、ハロＣ１−４アシルまたはハロＣ５−１１アロイルである）であってもよい。
【００２８】
さらなる実施態様において、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５の少なくとも一つは、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、ジＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、アミノＣ１−４アルコキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルチオから選択される。
【００２９】
さらなる実施態様において、Ｚは、単環式または二環式ヘテロアリール基、二環式Ｃ８−１１アリール基であり、ヘテロアリールまたはアリール基は、上記のように所望により置換されていてもよい。例えば、Ｚは、二環式Ｃ８−１１アリール基または所望により置換されていてもよいピロロピリジン、より好ましくは、所望により置換されていてもよい１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンであってもよい。好ましい所望の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ６−１１アリールスルホニル、Ｃ４−９ヘテロアリールスルホニル、およびＣ１−４アシルが挙げられる。
【００３０】
例えば、かかるＺ基は、アリールスルホニルまたはヘテロアリールスルホニル基で、例えば、ヘテロアリールスルホニル基で置換されていてもよい。
【００３１】
置換基上に複数の置換基がある場合、置換基は異なっていてもよくまたは同一であってもよい。置換基（複数でも可）が存在するならば、好ましくは、置換基（複数でも可）の番号は１、２、３または４である。
【００３２】
本発明の化合物の特定の例として、下記の実施例１、２、４、６、７、８、１０、１２〜４８または５０〜１３１で示される化合物、ならびにその塩および溶媒和物が挙げられる。
【００３３】
式（Ｉ）で示される化合物は、複数の形態において結晶化可能であってもよい。これは、多形として知られる特徴であり、当然のことながら、かかる多形（「多形体」）は式（Ｉ）の範囲内にある。多形は、一般に、温度もしくは圧力またはその両方の変化に応答して生じることができ、また、結晶化過程における変化から生じることもある。多形は、Ｘ線回折パターン、溶解度および融点などの当該分野で既知の種々の物理的特徴によって区別することができる。
【００３４】
本明細書に記載されるある種の化合物は、立体異性形態で存在しうる（すなわち、それらは、１個または複数の不斉炭素原子を含有しうるか、またはシス−トランス異性を示しうる）。個々の立体異性体（鏡像異性体およびジアステレオ異性体）およびこれらの混合物は、本発明の範囲に含まれる。同様に、当然のことながら、式（Ｉ）で示される化合物が該式において示される以外の互変形態で存在することもあり、これらもまた、本発明の範囲に含まれる。
【００３５】
上記のように、式（Ｉ）で示される化合物の個々の鏡像異性体を調製してもよく、かかる鏡像異性体の好ましい立体化学の表示を与える。好ましい実施態様において、光学的に純粋な鏡像異性体が好ましい。「光学的に純粋な鏡像異性体」なる語は、化合物が、化合物の異性体の総重量に基づいて、所望の異性体を約９０重量％以上、好ましくは約９５重量％以上、最も好ましくは約９９重量％以上含有することを意味する。
【００３６】
本発明の化合物は、標準的な化学を含む種々の方法によって調製されうる。別記しない限り、予め定義された変数は、その予め定義された意味を持ち続ける。例示的な一般的合成法を下記に示し、本発明の特定の化合物を実施例において調製する。
【００３７】
一般式（Ｉ）で示される化合物は、上記した文献に開示される方法によって、および下記の合成スキームによって一部が示されるような当該分野で既知の有機合成方法によって調製されうる。また、下記のスキームの全てにおいて、必要に応じて、化学の一般原則にしたがって、感受性または反応性基のための保護基を用いることがよく理解されると認識する。保護基は、有機合成の標準的方法にしたがって操作される（Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（１９９１）Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）。これらの基は、当業者に周知の方法を用いて、化合物合成の適当な段階で除去される。工程の選択ならびに反応条件およびその実行順序は、式（Ｉ）の化合物の調製に合致するものとする。当業者は、式（Ｉ）で示される化合物に立体中心が存在するか否かを認識するであろう。したがって、本発明は、両方の可能な立体異性体を含み、ラセミ化合物だけでなく、個々の鏡像異性体も同様に含む。立体化学がある特定の位置で変化しうることが示される場合、立体異性体の混合物を得てもよく、示される場合、該混合物は分離されている。立体異性体は、高速液体クロマトグラフィーまたは他の適当な手段によって分離すればよい。化合物が単一の鏡像異性体であることが望まれる場合、立体特異的合成によって、または最終生産物もしくはいずれかの好都合な中間体の分割によって得ればよい。最終生産物、中間体または出発物質の分割は、当該分野で既知のいずれかの適当な方法によって達成されうる。例えば、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ、Ｓ．Ｈ．ＷｉｌｅｎおよびＬ．Ｎ．ＭａｎｄｅｒによるＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４）を参照のこと。
【００３８】
上記の式（Ｉ）で示される化合物の調製のための典型的な反応経路を下記のスキームに示す。該スキームは、Ｙが−ＳＯ２Ｍｅであって、ｎが０の場合を説明しているが、当業者に既知の方法にしたがって、ｎおよびＹ（Ｒ２およびｍを含む）が必要な変更を加えた上記の式（Ｉ）と同義である他の場合にも応用可能であることに留意すべきである。同様に、該スキームは、脱離基が塩素である場合を説明しているが、該脱離基は、他の適当な基であってもよい。スキーム５、６は、Ｚがアルコキシアルキル基で置換されたフェニルである化合物の製法を説明する。スキーム７は、Ｚがアルコキシ基で置換されたフェニルである化合物の製法を説明する。該方法はまた、アルコキシアルキル基を含む本発明の他の分子の調製にも適当である。出発物質および試薬は、当業者に既知であり、および／または当該分野で既知の方法を用いて調製できる。
【００３９】
【化４】
2008532969.tif 000006
スキーム１
【００４０】
【化５】
2008532969.tif 000007
スキーム２
【００４１】
【化６】
2008532969.tif 000008
スキーム３
【００４２】
【化７】
2008532969.tif 000009
スキーム４
【００４３】
【化８】
2008532969.tif 000010
スキーム５
【００４４】
【化９】
2008532969.tif 000011
スキーム６
【００４５】
【化１０】
2008532969.tif 000012
スキーム７
【００４６】
したがって、第二の態様において、本発明は式（Ｉ）で示される化合物を調製する方法であって、
（ａ）式（ＩＩ）：
【化１１】
2008532969.tif 000013
［式中：ＸおよびＹは、式（Ｉ）と同義であり、Ｗは−ＯＨまたは−Ｃｌである］
で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
【化１２】
2008532969.tif 000014
［式中：Ｚ、ｎおよびＲ１は式（Ｉ）と同義である］
で示される化合物と反応させること；または
（ｂ）式（ＩＶ）：
【化１３】
2008532969.tif 000015
［式中：Ｙ、Ｒ１、ｎおよびＺは式（Ｉ）と同義であり、Ｌは塩化物、臭化物またはトリフルオロメタンスルホン酸塩などの脱離基である］
で示される化合物を式（Ｖ）：
【化１４】
2008532969.tif 000016
［式中：Ｘは式（Ｉ）と同義である］
で示される化合物と反応させること；
および所望により工程（ａ）または工程（ｂ）の後に、
・保護基を取り除くこと；および／または
・式（Ｉ）で示される化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に変換すること；および／または
・塩もしくは溶媒和物を形成すること
の工程を含む方法を提供する。
【００４７】
工程（ａ）についての反応条件は当業者に既知である。工程（ｂ）についての反応条件は、例えば、Ｎ．Ｍｉｙａｕｒａ，Ｔ．ＹａｎａｇｉおよびＡ．Ｓｕｚｕｋｉ，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９８１，１１，５１３；Ｎ．Ｍｉｙａｕｒａ，およびＡ．Ｓｕｚｕｋｉ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，１９９５，９５，２４５７に記載のように当業者に既知である。
【００４８】
式（ＩＩ）−（Ｖ）で示される化合物は、商業上入手可能であり、または当業者が利用可能な既知の方法にしたがって調製してもよく、または本明細書に開示される方法にしたがって調製してもよい。
【００４９】
式（Ｉ）で示される化合物は、標準的な技法を用いて、式（Ｉ）のさらなる化合物に変換することができる。例えば、例示であって限定するものではないが、可能な変換反応には、塩化アセチルなどの適当なアシル化剤を用いるアシル化、ヨウ化メチルなどの適当なアルキル化剤を用いるアルキル化、およびメタンスルホン酸無水物などのスルホニル化剤を用いるスルホニル化を含む。
【００５０】
医薬上許容される塩を、慣用的には、当業者に既知な製法により適当な酸または酸誘導体との反応によって調製してもよい。
【００５１】
本発明の化合物は、ＧｌｙＴ１トランスポーターを阻害する。該化合物は、ＧｌｙＴ２トランスポーターよりもＧｌｙＴ１トランスポーターを選択的に阻害してもよい。
【００５２】
かかる化合物は、ある種の神経障害および精神神経障害の処置に適当であろう。本明細書に用いられるように、「処置」および「処置すること」なる語は、確立された症状の緩和および／または治癒ならびに予防を意味する。
【００５３】
本発明の化合物のＧｌｙＴ１トランスポーターに対するアフィニティーは、下記のアッセイによって決定されうる：
【００５４】
グリシン（１型）トランスポーターを発現しているＨＥＫ２９３細胞を５％ＣＯ２中３７℃にて、２ｍＭのＬ−グルタミン、０．８ｍｇ／ｍＬのＧ４１８および１０％熱不活化ウシ胎仔血清（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）を含有する細胞培地（ＤＭＥＭ／ＮＵＴ  ｍｉｘ  Ｆ１２）中で培養した。Ｔ１７５フラスコ中、７０−８０％集密度になるまで培養した細胞を回収し、アッセイバッファー［ＮａＣｌ（１４０ｍＭ）、ＫＣｌ（５．４ｍＭ）、ＣａＣｌ２（１．８ｍＭ）、ＭｇＳＯ４（０．８ｍＭ）、ＨＥＰＥＳ（２０ｍＭ）、グルコース（５ｍＭ）およびアラニン（５ｍＭ）、ｐＨ７．４］中に１．６ｘ１０６細胞／ｍｌで再懸濁した。等容量のＬｅａｄｓｅｅｋｅｒ（登録商標）ＳＰＡビーズ（アッセイバッファー中懸濁１２．５ｍｇ／ｍｌ）を該細胞に加え、２５ｍＬの該細胞／ビーズ懸濁液を、１４ｍＬのアッセイバッファーを入れた３８４−ウェル白色ソリッドボトムプレートの各ウェルに移した（２０，０００細胞／ウェル）。化合物をＤＭＳＯ中における１０ｍＭストックとして調製した。該化合物の２倍連続希釈を５ｍＭの最大濃度からＤＭＳＯ中で実施した。各濃度の化合物１ｍＬを、３８４−ウェル平行分注によってアッセイプレートに加えた。基質（１０ｍＬ）を各ウェルに加えた（５ｍＭグリシンを含有するアッセイバッファー中における［３Ｈ］−グリシンの１：４０希釈液）。最終ＤＭＳＯ濃度＝２％。データは、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｖｉｅｗｌｕｘを用いて、５分露光で収集した。ＩＣ５０値は、Ｇｒａｆｉｔを用いて決定した。
【００５５】
下記の別法のアッセイもまた、使用できる：
グリシン（１型）トランスポーターを発現しているＨＥＫ２９３細胞を５％ＣＯ２中３７℃にて、２ｍＭのＬ−グルタミン、０．８ｍｇ／ｍＬのＧ４１８および１０％熱不活化ウシ胎仔血清（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）を含有する細胞培地（ＤＭＥＭ／ＮＵＴ  ｍｉｘ  Ｆ１２）中で培養した。Ｔ１７５フラスコ中、７０−８０％集密度になるまで培養した細胞を回収し、アッセイバッファー［ＮａＣｌ（１４０ｍＭ）、ＫＣｌ（５．４ｍＭ）、ＣａＣｌ２（１．８ｍＭ）、ＭｇＳＯ４（０．８ｍＭ）、ＨＥＰＥＳ（２０ｍＭ）、グルコース（５ｍＭ）およびアラニン（５ｍＭ）、ｐＨ７．４］中に４ｘ１０５細胞／ｍｌで再懸濁した。等容量のＬｅａｄｓｅｅｋｅｒ（登録商標）ＳＰＡビーズ（アッセイバッファー中懸濁１２．５ｍｇ／ｍｌ）を該細胞懸濁に加えた。化合物をＤＭＳＯ中における１０ｍＭストックとして調製した。該化合物の２．５倍連続希釈を２．５ｍＭの最大濃度からＤＭＳＯ中で実施した。各濃度の化合物１００ｎＬを、ハミングバードディスペンサーを用いてアッセイプレート（３８４−ウェル白色ソリッドボトムプレート）に加えた。次いで、マルチドロップディスペンサーを用いて、５μＬの細胞／ビーズ混合物を化合物の上に加えた。次いで、基質（５μＬ）を各ウェルに加えた（２．５μＭグリシンを含有するアッセイバッファー中におけるＨ３−グリシンの１：１００希釈液）。データは、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｖｉｅｗｌｕｘを用いて、５分露光で収集した。ＩＣ５０値は、Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｂａｓｅを用いて決定した。
【００５６】
化合物が５．０以上のｐＩＣ５０値を有する場合、それらは、ＧｌｙＴ１トランスポーターに対して活性を有するとみなされる。下記の実施例化合物は、５．０以上のＧｌｙＴ１トランスポーターに対するｐＩＣ５０値を有することが分かった。本発明の好ましい化合物は、ＧｌｙＴ１トランスポーターに対するｐＩＣ５０値が６．０以上であることが分かった。
【００５７】
本発明にしたがって用いるための化合物は、そのまま投与してもよいが、該活性成分は、好ましくは、医薬組成物の形態で提供される。
【００５８】
したがって、本発明のさらなる態様において、上記の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物と、少なくとも１つの医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物が提供される。これらの医薬組成物は、ＧｌｙＴ１阻害薬が必要とされる臨床状態、例えば、統合失調症の処置において用いてもよい。担体は、レシピエントに医薬上許容されなければならず、該組成物中の他の成分と適合でなければならず、すなわち、該組成物中の他の成分に有害な影響を及ぼさないものでなければならない。担体は、固体であっても、液体であってもよく、好ましくは、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物と共に、単位投与処方として製剤化される。また、所望により、他の生理学上活性な成分を本発明の医薬組成物中に配合してもよい。
【００５９】
本発明の文脈内で、本明細書中で用いられる語は、アメリカ精神病医学会（ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）によって出版された精神障害の診断および統計学的マニュアル（ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）および／または国際疾患分類（ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ）第１０版（ＩＣＤ−１０）において分類される。本明細書中に挙げられた障害の種々のサブタイプは、本発明の一部として意図される。以下に列挙した疾患の後ろの括弧内の数字は、ＤＳＭ−ＩＶにおける分類コードを示す。
【００６０】
特に、式（Ｉ）で示される化合物は、妄想型（２９５．３０）、解体型（２９５．１０）、緊張型（２９５．２０）、未分化型（ｕｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ）（２９５．９０）および残遺型（２９５．６０）サブタイプを含む統合失調症；統合失調症様障害（２９５．４０）；双極型および抑うつ型サブタイプを含む統合失調性感情障害（２９５．７０）；恋愛（Ｅｒｏｔｏｍａｎｉｃ）型、誇大（Ｇｒａｄｉｏｓｅ）型、嫉妬（Ｊｅａｌｏｕｓ）型、迫害（Ｐｅｒｓｅｃｕｔｏｒｙ）型、身体（Ｓｏｍａｔｉｃ）型、混合（Ｍｉｘｅｄ）型および不特定（Ｕｎｓｐｅｃｉｆｉｅｄ）型サブタイプを含む妄想障害（２９７．１）；短期精神障害（２９８．８）；共通の精神障害（２９７．３）；妄想および幻覚を伴うサブタイプを含む一般的健康状態に起因する精神障害；妄想（２９３．８１）および幻覚（２９３．８２）を伴うサブタイプを含む物質誘導性精神障害；ならびに特定不能の精神障害（２９８．９）の処置に有用である。
【００６１】
式（Ｉ）で示される化合物は、また、大うつ病エピソード、躁病エピソード、混合エピソードおよび軽躁エピソードを含む気分障害；大うつ病性障害、気分変調性障害（３００．４）、特定不能の抑うつ障害（３１１）を含む抑うつ障害；Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害（軽躁エピソードを伴う再発性大うつ病エピソード）（２９６．８９）、気分循環性障害（３０１．１３）および特定不能の双極性障害（２９６．８０）を含む双極性障害；うつ病性特徴、大うつ病様エピソード、躁病性特徴および混合性特徴を伴うサブタイプを含む一般的健康状態に起因する気分障害（２９３．８３）を含む他の気分障害、物質誘導性気分障害（うつ病性特徴、躁病性特徴および混合性特徴を伴うサブタイプを含む）および特定不能の気分障害（２９６．９０）の処置に有用である。
【００６２】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、パニック発作、広場恐怖症、パニック障害、パニック障害の既往歴のない広場恐怖症（３００．２２）、動物型、自然環境型、血液注入傷害（Ｂｌｏｏｄ−Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ−Ｉｎｊｕｒｙ）型、状況型および他の型のサブタイプを含む特定恐症（３００．２９）、社会恐怖症（３００．２３）、強迫障害（３００．３）、外傷後ストレス障害（３０９．８１）、急性ストレス障害（３０８．３）、全般性不安障害（３００．０２）、一般的健康状態に起因する不安障害（２９３．８４）、物質誘導性不安障害、および特定不能の不安障害（３００．００）を含む不安障害の治療に有用である。
【００６３】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、物質依存および物質濫用などの物質使用障害；物質中毒、物質離脱、物質誘導性せん妄、物質誘導性持続性認知症、物質誘導性持続性健忘障害、物質誘導性精神障害、物質誘導性気分障害、物質誘導性不安障害、物質誘導性性的機能不全、物質誘導性睡眠障害および幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）などの物質誘導性障害；アルコール依存（３０３．９０）、アルコール濫用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール離脱（２９１．８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘導性持続性認知症、アルコール誘導性持続性健忘障害、アルコール誘導性精神障害、アルコール誘導性気分障害、アルコール誘導性不安障害、アルコール誘導性性的機能不全、アルコール誘導性睡眠障害および特定不能のアルコール関連障害（２９１．９）などのアルコール関連障害；アンフェタミン依存（３０４．４０）、アンフェタミン濫用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン離脱（２９２．０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘導性精神障害、アンフェタミン誘導性気分障害、アンフェタミン誘導性不安障害、アンフェタミン誘導性性的機能不全、アンフェタミン誘導性睡眠障害および特定不能のアンフェタミン関連障害（２９２．９）などのアンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害；カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン誘導性不安障害、カフェイン誘導性睡眠障害および特定不能のカフェイン関連障害（２９２．９）などのカフェイン関連障害；大麻依存（３０４．３０）、大麻濫用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒せん妄、大麻誘導性精神障害、大麻誘導性不安障害および特定不能の大麻関連障害（２９２．９）などの大麻関連障害；コカイン依存（３０４．２０）、コカイン濫用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン離脱（２９２．０）、コカイン中毒せん妄、コカイン誘導性精神障害、コカイン誘導性気分障害、コカイン誘導性不安障害、コカイン誘導性性的機能不全、コカイン誘導性睡眠障害および特定不能のコカイン関連障害（２９２．９）などのコカイン関連障害；幻覚剤依存（３０４．５０）、幻覚剤濫用（３０５．３０）、幻覚剤中毒（２９２．８９）、幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘導性精神障害、幻覚剤誘導性気分障害、幻覚剤誘導性不安障害および特定不能の幻覚剤関連障害（２９２．９）などの幻覚剤関連障害；吸入剤依存（３０４．６０）、吸入剤濫用（３０５．９０）、吸入剤中毒（２９２．８９）、吸入剤中毒せん妄、吸入剤誘導性持続性認知症、吸入剤誘導性精神障害、吸入剤誘導性気分障害、吸入剤誘導性不安障害および特定不能の吸入剤関連障害（２９２．９）などの吸入剤関連障害；ニコチン依存（３０５．１）、ニコチン離脱（２９２．０）および特定不能のニコチン関連障害（２９２．９）などのニコチン関連障害；オピオイド依存（３０４．００）、オピオイド濫用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド離脱（２９２．０）、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘導性精神障害、オピオイド誘導性気分障害、オピオイド誘導性性的機能不全、オピオイド誘導性睡眠障害および特定不能のオピオイド関連障害（２９２．９）などのオピオイド関連障害；フェンシクリジン依存（３０４．６０）、フェンシクリジン濫用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘導性精神障害、フェンシクリジン誘導性気分障害、フェンシクリジン誘導性不安障害および特定不能のフェンシクリジン関連障害（２９２．９）などのフェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害；鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤依存（３０４．１０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤濫用（３０５．４０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒（２９２．８９）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱（２９２．０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性認知症、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性健忘障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性精神障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性気分障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性不安障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性性的機能不全、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性睡眠障害および特定不能の鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害（２９２．９）などの鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害；多物質依存（３０４．８０）などの多物質関連障害；およびアナボリックステロイド、硝酸塩吸入剤および亜酸化窒素などの他の（または未知の）物質関連障害を含む物質関連障害の処置に有用である。
【００６４】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、睡眠異常（Ｄｙｓｓｏｍｎｉａｓ）などの原発性睡眠障害、例えば、原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）および特定不能の睡眠異常（３０７．４７）；睡眠時異常行動などの原発性睡眠障害、例えば、悪夢障害（３０７．４７）、睡眠恐怖障害（３０７．４６）、夢中歩行障害（３０７．４６）および特定不能の睡眠時異常行動（３０７．４７）；別の精神障害に関連した睡眠障害、例えば、別の精神障害に関連した不眠症（３０７．４２）および別の精神障害に関連した過眠症（３０７．４４）；一般的健康状態に起因する睡眠障害；および不眠型、過眠型、睡眠時異常行動型および混合型サブタイプを含む物質誘導性睡眠障害を含む睡眠障害の処置に有用である。
【００６５】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、摂食障害、例えば、神経性無食欲症（３０７．１）（制限型および過食／瀉下型サブタイプを含む）；神経性食欲昂進症（３０７．５１）（瀉下型および非瀉下型サブタイプを含む）；肥満；強迫性摂食障害；および特定不能の摂食障害（３０７．５０）の処置に有用である。
【００６６】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、自閉障害（２９９．００）；混合型の注意欠陥／多動性障害（３１４．０１）、主に不注意型の注意欠陥／多動性障害（３１４．００）、多動−衝動型の注意欠陥／多動性障害（３１４．０１）および特定不能の注意欠陥／多動性障害（３１４．９）サブタイプを含む注意欠陥／多動性障害；多動障害；破壊的行動障害、例えば、幼児期発症型（３２１．８１）、青年期発症型（３１２．８２）および不特定発症型（３１２．８９）サブタイプを含む行為障害、反抗的行動障害（３１３．８１）および特定不能の破壊的行動障害；およびトゥーレット障害（３０７．２３）などのチック障害の処置に有用である。
【００６７】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、妄想性人格障害（３０１．０）、統合失調症的人格障害（３０１．２０）、統合失調症型人格障害（３０１，２２）、非社会性人格障害（３０１．７）、境界性人格障害（３０１，８３）、演技性人格障害（３０１．５０）、自己愛性人格障害（３０１，８１）、回避性人格障害（３０１．８２）、依存性人格障害（３０１．６）、強迫性人格障害（３０１．４）および特定不能の人格障害（３０１．９）サブタイプを含む人格障害の処置に有用である。
【００６８】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、統合失調症、双極性障害、うつ病、認識障害に関連した他の精神障害および精神異常などの他の疾患における認識障害の処置を含む認識の強化に有用である。本発明の文脈内で、「認識障害」なる語は、例えば、注意、順応、学習障害、記憶を含む認識機能の障害（すなわち、記憶障害、健忘症、健忘障害、一過性全健忘症症候群および加齢による記憶障害）および言語機能の障害；卒中、アルツハイマー病、ハンチントン病、ピック病、エイズ関連認知症または多重梗塞性認知症、アルコール性認知症、甲状腺機能低下関連認知症、ならびに小脳萎縮症および筋萎縮性側索硬化症などの他の変性障害に関連する認知症などの他の認知症状態の結果としての認識障害；せん妄または鬱のような認識力低下を引き起こし得る他の急性または亜急性状態（偽認知症状態）、外傷、頭部外傷、加齢に関連する認識低下、卒中、神経変性、薬物誘導性状態、神経毒性剤の結果としての認識障害、軽度認識障害、加齢による認識障害、自閉症に関連する認識障害、ダウン症候群、精神病に関連する認識低下、および電気ショック療法後の認識障害；およびパーキンソン病、神経遮断薬誘導性パーキンソンニズムおよび遅発性ジスキネジーなどの運動障害の処置を含む。
【００６９】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、性的欲求障害、例えば、性的欲求低下障害（３０２．７１）および性的嫌悪障害（３０２．７９）；性的刺激障害、例えば、女性性的刺激障害（３０２．７２）および男性勃起障害（３０２．７２）；オルガスム障害、例えば、女性オルガスム障害（３０２．７３）、男性オルガスム障害（３０２．７４）および早漏（３０２．７５）；性的疼痛障害、例えば、性交疼痛症（３０２．７６）および膣痙（３０６．５１）；特定不能の性的機能不全（３０２．７０）；性的倒錯、例えば、露出症（３０２．４）、フェティシズム（３０２．８１）、摩擦症（３０２．８９）、ペドフィリア（３０２．２）、性的マゾヒズム（３０２．８３）、性的サディズム（３０２．８４）、服装倒錯性フェティシズム（３０２．３）、窃視症（３０２．８２）および特定不能の性的倒錯（３０２．９）；性的自己同一性障害、例えば、子供の性的自己同一性障害（３０２．６）および青年または成人における性的自己同一性障害（３０２．８５）；および特定不能の性的障害（３０２．９）を含む性的機能不全の処置に有用である。
【００７０】
本発明はまた、統合失調症、気分障害、不安障害、物質関連障害、睡眠障害、摂食障害、自閉性障害、注意欠陥／多動性障害、破壊的行動障害、チック障害、人格障害、他の疾患における認識障害、性的機能不全、パーキンソン病、運動異常障害、うつ病、双極性障害、認識障害、肥満、嘔吐、運動障害、強迫障害、健忘症、攻撃、眩暈、認知症および概日リズム障害の処置に有用な上記の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００７１】
本発明はまた、精神障害、統合失調症、パーキンソン病、物質濫用、運動異常障害、うつ病、双極性障害、不安症、認識障害、摂食障害、肥満症、性的機能不全、睡眠障害、嘔吐、運動障害、強迫障害、健忘症、攻撃、自閉症、眩暈、認知症、概日リズム障害、および胃運動性障害の処置に有用な上記の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００７２】
本発明の別の態様において、有効量の上記の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを特徴とする、ＧｌｙＴ１によって媒介される障害に罹患しているか、または罹患しやすいヒトを含む哺乳動物を処置する方法が提供される。
【００７３】
本発明はまた、有効量の上記の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物をその必要のある哺乳動物に投与することを特徴とする、統合失調症、気分障害、不安障害、物質関連障害、睡眠障害、摂食障害、自閉性障害、注意欠陥／多動性障害、破壊的行動障害、チック障害、人格障害、他の疾患における認識障害、性的機能不全、パーキンソン病、運動異常障害、うつ病、双極性障害、認識障害、肥満症、嘔吐、運動障害、強迫障害、健忘症、攻撃、眩暈、認知症および概日リズム障害の処置方法を提供する。
【００７４】
本発明はまた、有効量の上記の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物をその必要のある哺乳動物に投与することを特徴とする、精神障害、統合失調症、パーキンソン病、物質濫用、運動異常障害、うつ病、双極性障害、不安症、認識障害、摂食障害、肥満症、性的機能不全、睡眠障害、嘔吐、運動障害、強迫障害、健忘症、攻撃、眩暈、自閉症、認知症、概日リズム障害、および胃運動性障害の処置方法を提供する。
【００７５】
本発明の別の態様において、ＧｌｙＴ１によって媒介される障害の処置のための医薬の製造における、上記の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。
【００７６】
好ましくは、上記の使用または方法によって処置されるべきＧｌｙＴ１によって媒介される障害は、統合失調症、認知症および注意欠陥障害を含む精神病、特に統合失調症である。
【００７７】
本発明はまた、統合失調症、気分障害、不安障害、物質関連障害、睡眠障害、摂食障害、自閉性障害、注意欠陥／多動性障害、破壊的行動障害、チック障害、人格障害、他の疾患における認識障害、性的機能不全、パーキンソン病、運動異常障害、うつ病、双極性障害、認識障害、肥満症、嘔吐、運動障害、強迫障害、健忘症、攻撃、眩暈、認知症および概日リズム障害の処置のための医薬の製造における上記の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００７８】
本発明はまた、精神障害、統合失調症、パーキンソン病、物質濫用、運動異常障害、うつ病、双極性障害、不安症、認識障害、摂食障害、肥満症、性的機能不全、睡眠障害、嘔吐、運動障害、強迫障害、健忘症、攻撃、自閉症、眩暈、認知症、概日リズム障害、および胃運動性障害の処置のための医薬の製造における上記の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００７９】
本明細書に用いられるように、「有効量」なる語は、例えば研究者または臨床医によって、求められている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を引き起こすであろう薬物または医薬品の量を意味する。
【００８０】
本発明の使用のための化合物は、そのまま投与してもよいが、好ましくは、活性成分を医薬組成物の形態で提供する。
【００８１】
したがって、本発明のさらなる態様において、上記の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１つの医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【００８２】
これらの医薬組成物は、ＧｌｙＴ１阻害薬が必要とされる臨床状態、例えば、統合失調症の処置において用いてもよい。担体は、レシピエントに医薬上許容されなければならず、該組成物中の他の成分と適合でなければならず、すなわち、該組成物中の他の成分に有害な影響を及ぼさないものでなければならない。担体は、固体であっても、液体であってもよく、好ましくは、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物と共に、単位投与処方として製剤化される。また、所望により、他の生理学上活性な成分を本発明の医薬組成物中に配合してもよい。
【００８３】
有利には、本発明の化合物を１つまたは複数の他の治療剤、例えば、種々の抗うつ剤、例えば、５ＨＴ３アンタゴニスト、セロトニンアゴニスト、ＮＫ−１アンタゴニスト、選択的セロトニン再取込阻害薬（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再取込阻害薬（ＳＮＲＩ）、三環式抗うつ薬、ドーパミン作動性抗うつ薬、Ｈ３アンタゴニスト、５ＨＴ１Ａアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｂアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｄアンタゴニスト、Ｄ１アゴニスト、Ｍ１アゴニストおよび／または抗うつ剤、ならびに不定型抗精神病薬および認識強化剤と共に用いてもよいことは、当業者に明らかであろう。
【００８４】
本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当な５ＨＴ３アンタゴニストには、例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン、メトクロプラミドが含まれる。
【００８５】
本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当なセロトニンアゴニストには、スマトリプタン、ラウオルシン、ヨヒムビン、メトクロプラミドが含まれる。
【００８６】
本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当なＳＳＲＩには、フルオキセチン、シタロプラム、フェモキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、インダルピン、セルタリン、ジメルジンが含まれる。
【００８７】
本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当なＳＮＲＩには、ベンラファキシンおよびレボキセチンが含まれる。
【００８８】
本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当な三環式抗うつ剤には、イミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミンおよびノルトリプチリンが含まれる。
【００８９】
本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当なドーパミン作動性抗うつ剤には、ブプロピオンおよびアミネプチンが含まれる。
【００９０】
本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当な抗痙攣剤には、例えば、ジバルプロエクス、カルバマゼピンおよびジアゼパムが含まれる。
【００９１】
本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当な不定型抗精神病薬には、例えば、リスペリドン、オランザピン、ジプラシドン、アリピプラゾールおよびクロザピンが含まれる。
【００９２】
当然のことながら、該組み合わせまたは組成物の化合物は、同時に（同一の医薬処方において、または異なる医薬処方において）、別々に、または連続的に投与すればよい。
【００９３】
式（Ｉ）で示される化合物ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物はまた、改善された精神障害の処置を提供するために、他の典型的および非典型的な抗精神病薬との組み合わせが適当である。式（Ｉ）で示される化合物ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物の組み合わせ、使用および処置方法に関連する特に有利な点には、個々の成分の通常使用される投与量よりも少ない投与量での同等または改善された効果が挙げられる。精神障害の陽性症状および／または陰性症状および／または認識障害の改善された治療もまた、観察されうる。本発明の組み合わせ、使用および処置方法はまた、ある種の神経弛緩剤での処置に十分に応答しない、または該処置に耐性のある患者の処置において利益を提供しうる。
【００９４】
本発明の併用療法は、好ましくは、補助的に投与される。補助的投与なる語によって、成分の各々の別々の医薬組成物または装置の形態における連続した投与または重複した投与が意味される。２つまたは複数の治療剤の該治療的投与方針は、一般に、当業者によって、および本明細書中において、補助治療的投与と呼ばれ、また、追加治療投与ともいう。患者が、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および少なくとも１つの神経弛緩剤の別々であるが、連続または重複した治療的投与を受けるいずれかおよび全ての治療方針は、本発明の範囲内にある。本明細書中に記載されるような補助治療的投与の一の具体例において、患者は、典型的には、一定期間、１以上の成分の治療的投与において安定化され、次いで、別の成分の投与を受ける。本発明の範囲内において、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を補助的治療として、少なくとも１つの神経弛緩剤の投与を受けている患者に投与することが好ましいが、本発明の範囲は、また、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の投与を受けている患者への少なくとも１つの神経弛緩剤の補助治療的投与も含む。
【００９５】
本発明の併用療法はまた、同時に投与してもよい。同時投与により、両方の成分を含むまたは含有する単一の医薬組成物または装置、あるいは各々が成分の１つを含む別々の組成物または装置の形態において、個々の成分が一緒に、同時に投与される投与方針が意味される。同時組み合わせのための別々の個々の成分のかかる組み合わせは、キット・オブ・パーツ（ｋｉｔ−ｏｆ−ｐａｒｔｓ）の形態で提供されてもよい。
【００９６】
したがって、さらなる態様において、本発明は、少なくとも１つの神経弛緩剤の治療的投与を受けている患者への式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の補助治療的投与による精神障害の処置方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、少なくとも１つの神経弛緩剤の治療的投与を受けている患者における精神障害の治療のための補助治療的投与のための医薬の製造における、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。本発明は、さらに、少なくとも１つの神経弛緩剤の治療的投与を受けている患者における精神障害の治療のための補助治療的投与のために有用な式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００９７】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の治療的投与を受けている患者への少なくとも１つの神経弛緩剤の補助治療的投与による精神障害の処置方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の治療的投与を受けている患者における精神障害の処置のための補助治療的投与のための医薬の製造における、少なくとも１つの神経弛緩剤の使用を提供する。本発明は、さらに、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の治療的投与を受けている患者における精神障害の処置のための補助治療的投与のための少なくとも１つの神経弛緩剤を提供する。
【００９８】
さらなる態様において、本発明は、少なくとも１つの神経弛緩剤と組み合わせた式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の同時治療的投与による精神障害の処置方法を提供する。本発明は、さらに、精神障害の処置における同時治療的投与のための医薬の製造における、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および少なくとも１つの神経弛緩剤の組み合わせの使用を提供する。本発明は、さらに、精神障害の治療における少なくとも１つの神経弛緩剤との同時治療的投与のための医薬の製造における、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。本発明は、さらに、精神障害の処置における少なくとも１つの神経弛緩剤との同時治療的投与に有用な式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。本発明は、さらに、精神障害の処置における式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物との同時治療的投与のための医薬の製造における、少なくとも１つの神経弛緩剤の使用を提供する。
【００９９】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物および少なくとも１つの気分安定剤または抗躁剤の同時治療的投与による精神障害の処置方法、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および少なくとも１つの気分安定剤または抗躁剤を含む医薬組成物、精神障害の処置のための医薬の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および少なくとも１つの気分安定剤または抗躁剤を含む医薬組成物の使用、精神障害の処置において有用な式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および少なくとも１つの気分安定剤または抗躁剤を含む医薬組成物を提供する。
【０１００】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む第一の投与形態、および各々が同時治療的投与のための神経弛緩剤を含むｑつまたは複数のさらなる投与形態を含む、精神障害の処置において有用なキット・オブ・パーツを提供する。
【０１０１】
本発明の文脈内では、「精神障害」なる語は、上記の障害、例えば、統合失調症、気分障害、不安障害、物質関連障害、睡眠障害、摂食障害、自閉障害、注意欠陥／多動障害、破壊的行動障害、チック障害、人格障害、他の疾患における認識障害、性的機能不全、運動障害、うつ病、双極性障害、認識機能障害および強迫障害ならびに上記した種々の形態の障害の全てを含み、本発明の一部とされる。
【０１０２】
本発明において有用な神経弛緩剤／抗精神病薬の例には、限定するものではないが、ブチロフェノン類、例えば、ハロペリドール、ピモジドおよびドロペリドール；フェノチアジン類、例えば、クロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、ペルフェナジン、フルフェナジン、チフルプロマジン（ｔｈｉｆｌｕｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、プロクロルペラジン、およびアセトフェナジン；チオキサンテン類、例えば、チオチキセンおよびクロルプロチキセン；チエノベンゾジアゼピン類；ジベンゾジアゼピン類；ベンゾイソオキサゾール類；ジベンゾチアゼピン類；イミダゾリジノン類；ベンゾイソチアゾリル−ピペラジン類；トリアジン、例えば、ラモトリジン；ジベンゾオキサゼピン類、例えば、ロキサピン；ジヒドロインドロン類、例えば、モリンドン；アリピプラゾール；および抗精神病活性を有するその誘導体が含まれる。
【０１０３】
本発明において有用な好ましい神経弛緩剤の例を表１に示す。
【表１−１】
2008532969.tif 000017
【表１−２】
2008532969.tif 000018
【表１−３】
2008532969.tif 000019
【０１０４】
選択される神経弛緩剤の商品名および供給元の例を下記する。
クロザピン（商品名ＣＬＯＺＡＲＩＬ（登録商標）の下で、Ｍｙｌａｎ，ＺｅｎｉｔｈＧｏｌｄｌｉｎｅ，ＵＤＬ，Ｎｏｖａｒｔｉｓから入手可能）；オランザピン（商品名ＺＹＰＲＥＸ（登録商標）の下で、Ｌｉｌｌｙから入手可能）；ジプラシドン（商品名ＧＥＯＤＯＮ（登録商標）の下で、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能）；リスペリドン（商品名ＲＩＳＰＥＲＤＡＬ（登録商標）の下で、Ｊａｎｓｓｅｎから入手可能）；クエチアピン フマル酸塩（商品名ＳＥＲＯＱＵＥＬ（登録商標）の下で、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａから入手可能）；ハロペリドール（商品名ＨＡＬＤＯＬ（登録商標）の下で、Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌから入手可能）；クロルプロマジン（商品名ＴＨＯＲＡＺＩＮＥ（登録商標）の下で、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ（ＧＳＫ）から入手可能）；フルフェナジン（商品名ＰＲＯＬＩＸＩＮ（登録商標）の下で、Ａｐｏｔｈｅｃｏｎ，Ｃｏｐｌｅｙ，Ｓｃｈｅｒｉｎｇ，Ｔｅｖａ，およびＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｐａｓａｄｅｎａから入手可能）；チオチキセン（商品名ＮＡＶＡＮＥ（登録商標）の下で、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能）；トリフルオペラジン（１０−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−２−（トリフルオロメチル）フェノチアジン二塩酸塩（商品名ＳＴＥＬＡＺＩＮＥ（登録商標）の下で、Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｅｉｎ  Ｂｅｃｋｍａｎから入手可能）；ペルフェナジン（商品名ＴＲＩＬＡＦＯＮ（登録商標）の下で、Ｓｃｈｅｒｉｎｇから入手可能）；チオリダジン（商品名ＭＥＬＬＡＲＩＬ（登録商標）の下で、Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｒｏｘａｎｅ，ＨｉＴｅｃｈ，Ｔｅｖａ，およびＡｌｐｈａｒｍａから入手可能）；モリンドン（商品名ＭＯＢＡＮ（登録商標）の下で、Ｅｎｄｏから入手可能）；および、ロキサピン（商品名ＬＯＸＩＴＡＮＥ（登録商標）の下で、Ｗａｔｓｏｎから入手可能）。さらに、ベンペリドール（Ｇｌｉａｎｉｍｏｎ（登録商標））、ペラジン（Ｔａｘｉｌａｎ（登録商標））またはメルペロン（Ｅｕｎｅｒｐａｎ（登録商標））も用いてもよい。
【０１０５】
他の好ましい神経弛緩剤は、プロマジン（商品名ＳＰＡＲＩＮＥ（登録商標）で入手可能）、トリフルロプロマジン（商品名ＶＥＳＰＲＩＮ（登録商標）で入手可能）、クロルプロチキセン（商品名ＴＡＲＡＣＴＡＮ（登録商標）で入手可能）、ドロペリドール（商品名ＩＮＡＰＳＩＮＥ（登録商標）で入手可能）、アセトフェナジン（商品名ＴＩＮＤＡＬ（登録商標）で入手可能）、プロクロルペラジン（商品名ＣＯＭＰＡＺＩＮＥ（登録商標）で入手可能）、メトトリメプラジン（商品名ＮＯＺＩＮＡＮ（登録商標）で入手可能）、ピポチアジン（商品名ＰＩＰＯＴＲＩＬ（登録商標）で入手可能）、ジプラシドン、およびホペリドンを含む。
【０１０６】
本発明において用いるための特に好ましい神経弛緩剤は、オラザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドンおよびオサネタントである。
【０１０７】
本発明の化合物が有利には、１つまたは複数の治療剤、例えば、種々の抗うつ剤、例えば、５ＨＴ３アンタゴニスト、セロトニンアゴニスト、ＮＫ−１アンタゴニスト、選択的セロトニン再取込阻害薬（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再取込阻害薬（ＳＮＲＩ）、三環式抗うつ剤、ドーパミン作動性抗うつ剤、Ｈ３アンタゴニスト、５ＨＴ１Ａアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｂアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｄアンタゴニスト、Ｄ１アゴニスト、Ｍ１アゴニストおよび／または抗痙攣剤、ならびに不定型抗精神病薬および認識強化剤と共に使用されうることは、当業者に明らかであろう。
【０１０８】
本発明の化合物の組み合わせにおいて使用されうる適当な５ＨＴ３アンタゴニストには、例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン、メトクロプラミドが含まれる。本発明の化合物と組み合わせて使用されうる適当なセロトニンアゴニストには、スマトリプタン、ラウオルシン、ヨヒンビン、メトクロプラミドが含まれる。
【０１０９】
本発明の化合物と組み合わせて使用されうる適当なＳＳＲＩには、フルオキセチン、シタロプラム、フェモキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、インダルピン、セルトラリン、ジメルジンが含まれる。
【０１１０】
本発明の化合物と組み合わせて使用されうる適当なＳＮＲＩには、ベンラファキシンおよびレボキセチンが含まれる。
【０１１１】
本発明の化合物と組み合わせて使用されうる適当な三環式抗うつ剤には、イミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミンおよびノルトリプチリンが含まれる。
【０１１２】
本発明の化合物と組み合わせて使用されうる適当なドーパミン作動性抗うつ剤には、ブプロピオンおよびアミネプチンが含まれる。
【０１１３】
本発明の化合物の組み合わせにおいて使用されうる適当な抗痙攣剤には、例えば、ジバルプロエクス、カルバマゼピンおよびジアゼパムが含まれる。
【０１１４】
本発明の化合物の組み合わせにおいて使用されうる適当な不定型抗精神病薬には、例えば、リスペリドン、オランザピン、ジプラシドン、アリピプラゾールおよびクロザピンが含まれる。
【０１１５】
当然のことながら、該組み合わせまたは組成物の化合物は、同時に（同じ医薬処方または異なる医薬処方において）、別々に、または連続的に投与すればよい。
【０１１６】
本発明のさらなる態様において、処置において有用な上記の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【０１１７】
本発明の別の態様において、ＧｌｙＴ１によって媒介される障害の処置において有用な上記の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【０１１８】
本明細書に用いられるように、「ＧｌｙＴ１によって媒介される障害」なる語は、ＧｌｙＴ１トランスポーターの活性を改変する医薬の投与によって処置されうる障害をいう。上記したように、ＧｌｙＴ１トランスポーターの作用は、ＮＭＤＡ受容体周辺のグリシンの局所的濃度に影響を及ぼす。ＮＭＤＡ受容体が効率良く機能するためには、ある一定量のグリシンが必要とされるので、その局所的濃度に対するいずれの変化も、ＮＭＤＡ−媒介性神経伝達に影響を及ぼすことができる。上記のように、ＮＭＤＡ−媒介性神経伝達における変化は、ある種の精神神経障害、例えば、認知症、うつ病および精神病、例えば、統合失調症、ならびに学習および記憶障害、例えば、注意欠陥障害および自閉症に関与している。したがって、ＧｌｙＴ１トランスポーターの活性における改変は、かかる障害に影響を及ぼすことが予想される。
【０１１９】
本明細書中に言及されるＧｌｙＴ１によって媒介される障害には、精神病、例えば、統合失調症、認知症および他の形態の認識障害、例えば、注意欠陥障害および器質脳症候群を含む神経および精神神経障害が含まれる。他の精神神経障害は、薬物誘導性（フェンシクリジン、ケタミンおよび他の解離麻酔薬、アンフェタミンおよび他の精神刺激剤およびコカイン）精神病、情動障害に関連する精神病、短期反応精神病、統合失調性精神病、および精神病ＮＯＳ、「統合失調症−スペクトル」の障害、例えば、統合失調症的または統合失調症型人格障害、または精神病に関連する病気（例えば、大うつ病、躁うつ（双極性）障害、アルツハイマー病および外傷後ストレス症候群）、およびＮＭＤＡ受容体−関連障害、例えば、自閉症、うつ病、良性健忘症、幼年期学習障害および閉鎖性頭部外傷を含む。
【０１２０】
本発明のさらなる態様において、有効量の式（Ｉｂ）：
【化１５】
2008532969.tif 000020
［式中；
Ｘが所望により置換されていてもよいフェニルである場合、フェニル環は、メトキシによりメタもしくはパラ位で、クロロによりオルト位でまたはシアノによりパラ位で置換されないために、Ｘは、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されていてもよいヘテロアリールであり；
ＹはＳ（Ｏ）ｍＲ２である（ここで、ｍは１または２であり、Ｒ２は所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、所望により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリールである）；またはＹは、基−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４であり（ここで、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素または所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルである）；
ｎは、０、１または２であり、Ｒ１は、独立して、所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルである；または基［Ｒ１］ｎはピペラジン環にかかる架橋を形成するＣ１−３アルキレン基であり；ならびに
Ｚは、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されていてもよいヘテロアリールである］
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、ＧｌｙＴ１によって媒介される障害に罹患しているか、または罹患しやすいヒトを含む、哺乳動物を処置する方法が提供される。
【０１２１】
本発明のさらなる態様において、上記の式（Ｉｂ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【０１２２】
上記の式（Ｉ）の全ての特徴および選択は、必要な変更を加えて、式（Ｉｂ）に応用する。
【０１２３】
本発明の別の態様において、ＧｌｙＴ１によって媒介される障害の治療のための医薬の製造における上記の式（Ｉｂ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。
【０１２４】
好ましくは、上記の使用または方法によって治療されるべきＧｌｙＴ１によって媒介される障害は、統合失調症、認知症および注意欠陥障害を含む精神病、特に統合失調症である。
【０１２５】
本明細書中で使用される場合、「有効量」なる語は、例えば研究者または臨床医によって、求められている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を顕現する薬物または医薬物質の量を意味する。
【０１２６】
可能な処方は、経口、舌下、バッカル、非経口（例えば、皮下、筋内または静脈内）、直腸、局所および鼻腔内投与のために適当な処方、および吸入または吹き込みによる投与（口または鼻のいずれかを介する）に適当な形態のものを含む。特定の患者にとって最も適当な手段は、治療されている病態の性質および重篤度ならびに活性化合物の性質に依存するが、可能ならば、経口投与が好ましい。
【０１２７】
経口投与に適当な処方は、各々が所定量の活性化合物を含有している分離した単位、例えば、錠剤、カプセル、カシェまたはロゼンジとして、粉末または顆粒として、水性または非水性液体中における溶液または懸濁液として、あるいは水中油型または油中水型エマルジョンとして提供されうる。
【０１２８】
舌下またはバッカル投与に適当な処方には、活性化合物、および典型的には、風味付けした基剤、例えば、砂糖およびアラビアゴムまたはトラガカントゴムを含むロゼンジ、および不活性基剤、例えば、ゼラチンおよびグリセリンまたはシュークロースおよびアラビアゴム中に活性化合物を含むトローチが含まれる。
【０１２９】
非経口投与に適当な処方は、典型的には、所定濃度の活性化合物を含有する滅菌水性溶液を含み、該溶液は、好ましくは、意図されるレシピエントの血液と等張である。かかる溶液は、好ましくは静脈内投与されるが、皮下または筋内注射によって投与されてもよい。
【０１３０】
直腸投与に適当な処方は、好ましくは、活性成分および座剤基剤を形成する１以上の固形担体、例えば、ココアバターを含む単位投与量の座剤として提供される。
【０１３１】
局所または鼻腔内塗布に適当な処方には、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、エーロゾルおよび油が含まれる。かかる処方に適当な担体には、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、およびその組み合わせが含まれる。
【０１３２】
本発明の処方は、いずれかの適当な方法によって、典型的には、活性化合物を液体または微粉固形担体あるいはその両方と、必要な割合で一様によく混合し、次いで、必要に応じ、得られた混合物を所望の形状に成形することによって調製されうる。
【０１３３】
例えば、錠剤は、活性成分の粉末または顆粒および１以上の任意の成分、例えば、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤または表面活性分散剤を含むよく混ざった混合物を圧縮することによって、または粉末状の活性成分および不活性液体希釈剤のよく混ざった混合物を成形することによって調製されうる。
【０１３４】
非経口投与のための水性溶液は、典型的には、活性化合物を十分な水に溶解して、所望の濃度を得、次いで、得られた溶液を滅菌および等張にすることによって調製される。
【０１３５】
当然のことながら、正確な投与量は、患者の年齢および状態ならびに投与頻度および経路に依存し、担当医師の最終的な裁量による。該化合物は、単回投与または分割投与量で投与されてもよく、１以上の回数、例えば、１日に１〜４回投与されてもよい。
【０１３６】
統合失調症を含むＧｌｙＴ１阻害剤によって媒介される神経および精神神経障害の治療のためのヒト（体重約７０ｋｇ）に対する経口、舌下、非経口、バッカル、直腸、鼻腔内または局所投与の場合、本発明の用いるための活性成分の提案される投与量は、単位投与量当たり活性成分が約１〜約１０００ｍｇ、好ましくは約５〜約５００ｍｇ、より好ましくは約１０〜約１００ｍｇであり、例えば、１日に１〜４回投与することができる。
【０１３７】
さらに、本発明は、以下の非限定的な実施例により示される。
【実施例】
【０１３８】
記載例１．
安息香酸メチル誘導体における鈴木クロス−カップリング反応についての一般法
【化１６】
2008532969.tif 000021
窒素雰囲気下、５：２のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水（２．５ｍｌ）の脱気混合物中の２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１当量）、重炭酸ナトリウム（１３５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、４当量）、アリールボロン酸（０．８ｍｍｏｌ、２当量）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５ｍｇ、２０μｍｏｌ、０．０５当量）およびトリフェニルホスフィン（１６ｍｇ、６０μｍｏｌ、０．１５当量）の反応混合物を、１８時間１００℃に加熱した。冷却反応混合物を、シリカの一部に通して濾過し、ケーキをジクロロメタンで洗浄した。次いで、濾液を真空中で濃縮し、油を得、次いで、ジクロロメタンで再溶解し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）に付して精製し、純化合物を得た。
【０１３９】
以下の化合物を上記の一般法により調製した：
【０１４０】
記載例２．
４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル
【化１７】
2008532969.tif 000022
標記化合物を、記載例１の製法にしたがって２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸メチルエステルから調製した。
ｄＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  ８．４０（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、８．２５（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、８．０９（１Ｈ，ｄ）、７．６５（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．５７（２Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、７．３５（２Ｈ，ｄ）、３．７０（３Ｈ，ＯＭｅ）および３．１５（３Ｈ，ｓ，ＳＯ２Ｍｅ）。
【０１４１】
記載例３．
４−メタンスルホニル−４’−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル
【化１８】
2008532969.tif 000023
標記化合物を、記載例１の製法にしたがって２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸メチルエステルから調製した。
ｄＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  ８．３５（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、８．１７（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、８．０５（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、７．６０（２Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、６．９９（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、６．９０（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、３．８５（３Ｈ，ＯＭｅ）、３．７２（３Ｈ，ＯＭｅ）および３．１２（３Ｈ，ｓ，ＳＯ２Ｍｅ）。
【０１４２】
記載例４．
４−メタンスルホニル−２’−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル
【化１９】
2008532969.tif 000024
標記化合物を、記載例１の製法にしたがって２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸メチルエステルから調製した。
ＬＣ／ＭＳ（重炭酸アンモニウム  ＥＳＩ）  実測値３２１（Ｍ＋１、ＴＲ  １．９０分）
【０１４３】
記載例５．
４−メタンスルホニル−３’−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル
【化２０】
2008532969.tif 000025
標記化合物を、記載例１の製法にしたがって２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸メチルエステルから調製した。
ｄＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  ８．３５（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、８．０５（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、７．６０（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、７．４０（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、６．９０（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、６．８７（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、３．８２（３Ｈ，ＯＭｅ）、３．７２（３Ｈ，ＯＭｅ）および３．１５（３Ｈ，ｓ，ＳＯ２Ｍｅ）。
ＬＣ／ＭＳ（重炭酸アンモニウム  ＥＳＩ）  実測値３２１（Ｍ＋１、ＴＲ  １．８５分）
【０１４４】
記載例６．
２−フラン−３−イル−５−メタンスルホニル−安息香酸メチルエステル
【化２１】
2008532969.tif 000026
標記化合物を、記載例１の製法にしたがって２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸メチルエステルから調製した。
ｄＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  ８．３０（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、８．０３（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、７．６７（１Ｈ，ｄ）、７．６０（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．５０（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、６．５２（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、３．９０（３Ｈ，ＯＭｅ）および３．０８（３Ｈ，ｓ，ＳＯ２Ｍｅ）。
【０１４５】
記載例７．
５−メタンスルホニル−２−ピリジン−４−イル−安息香酸メチルエステル
【化２２】
2008532969.tif 000027
標記化合物を、記載例１の製法にしたがって２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸メチルエステルから調製した。
ｄＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  ８．７０（２Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、８．５５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＡｒＨ）、８．１５（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ）、７．５５（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、７．２７（２Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、３．７２（３Ｈ，ＯＭｅ）および３．１５（３Ｈ，ｓ，ＳＯ２Ｍｅ）。
ＬＣ／ＭＳ（重炭酸アンモニウム  ＥＳＩ）  実測値２９２（Ｍ＋１、ＴＲ  １．３５分）
【０１４６】
記載例８．
２’−クロロ−４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル
【化２３】
2008532969.tif 000028
標記化合物を、記載例１の製法にしたがって２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸メチルエステルから調製した。
ｄＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  ８．５０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＡｒＨ）、８．１２（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、７．５２（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、７．４５（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．３５（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．３０（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、３．７５（３Ｈ，ＯＭｅ）、および３．１５（３Ｈ，ｓ，ＳＯ２Ｍｅ）。
【０１４７】
記載例９．
５−メタンスルホニル−２−ピリジン−３−イル−安息香酸メチルエステル
【化２４】
2008532969.tif 000029
標記化合物を、記載例１の製法にしたがって２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸メチルエステルから調製した。
【０１４８】
記載例１０．
安息香酸誘導体における鈴木クロス−カップリング反応についての一般法
【化２５】
2008532969.tif 000030
窒素雰囲気下、５：２のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水（２．５ｍｌ）の脱気混合物中の５−メタンスルホニル−２−クロロ安息香酸（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１当量）、重炭酸ナトリウム（１４５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、４当量）、アリールボロン酸（０．８６ｍｍｏｌ、２当量）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５ｍｇ、２０μｍｏｌ、０．０５当量）およびトリフェニルホスフィン（１７ｍｇ、６５μｍｏｌ、０．１５当量）の反応混合物を、１８時間１００℃に加熱した。冷却反応混合物を、シリカの一部に通して濾過し、ケーキをジクロロメタンで洗浄した。次いで、濾液を真空中で濃縮し、油を得、次いで、ジクロロメタンで再溶解し、水で洗浄した。有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）に付して精製し、純化合物を得た。
【０１４９】
以下の化合物を、上記の一般法によって調製した：
【０１５０】
記載例１１．
４’−シアノ−４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−カルボン酸
【化２６】
2008532969.tif 000031
標記化合物を、記載例１０の製法にしたがって２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸メチルエステルから調製した。
ｄＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  ８．５９（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、８．１５（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、７．７５（２Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、７．５５（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、７．４５（２Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）および３．１５（３Ｈ，ｓ，ＳＯ２Ｍｅ）。
ＬＣ／ＭＳ（ギ酸  ＡＰＣＩ）  実測値３００（Ｍ−１、ＴＲ  １．２８分）
【０１５１】
記載例１２．
４’−クロロ−４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−カルボン酸
【化２７】
2008532969.tif 000032
標記化合物を、記載例１０の製法にしたがって２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸メチルエステルから調製した。
ｄＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  ８．５５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＡｒＨ）、８．１２（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ）、７．５５（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、７．４０（２Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、７．３０（２Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）および３．１５（３Ｈ，ｓ，ＳＯ２Ｍｅ）。
ＬＣ／ＭＳ（重炭酸アンモニウム  ＡＰＣＩ）  実測値３０９（Ｍ−１、ＴＲ  ０．９１分）
【０１５２】
記載例１３．
安息香酸メチルエステルにおける加水分解についての一般法
【化２８】
2008532969.tif 000033
エステル（２．２ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍｌ）および水性水酸化ナトリウム（１０ｍｌ、２Ｍ）の反応混合物を、１８時間７０℃に加熱した。次いで、冷却反応混合物を、水および酢酸エチルで希釈した。水層を、水性塩酸（１Ｍ）でｐＨ１に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、粗生成物を得た。必要に応じて、一般に、磨砕により精製し、純化合物を得た。
【０１５３】
以下の化合物を上記の方法により調製した：
【０１５４】
記載例１４．
４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−カルボン酸
【化２９】
2008532969.tif 000034
標記化合物を、記載例１３に記載の方法により調製した。
ｄＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  ８．５０（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、８．１２（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、７．６２（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．４５（３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．３５（２Ｈ，ｄ）および３．１５（３Ｈ，ｓ，ＳＯ２Ｍｅ）。
ＬＣ／ＭＳ（ギ酸  ＡＰＣＩ）  実測値２７５（Ｍ−１、ＴＲ  １．３０分）。
【０１５５】
記載例１５．
４−メタンスルホニル−４’−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸
【化３０】
2008532969.tif 000035
標記化合物を、記載例１３に記載の方法により調製した。
ｄＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  ８．４７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＡｒＨ）、８．１０（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ）、７．５５（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．３０（２Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、６．９６（２Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、３．８９（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ）および３．１５（３Ｈ，ｓ，ＳＯ２Ｍｅ）。
ＬＣ／ＭＳ（ギ酸  ＥＳＩ）  実測値３０５（Ｍ−１、ＴＲ  １．３３分）
【０１５６】
記載例１６．
４−メタンスルホニル−２’−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸
【化３１】
2008532969.tif 000036
標記化合物を、記載例１３に記載の方法により調製した。
ｄＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  ８．５０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＡｒＨ）、８．１０（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ）、７．５５（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、７．４０（１Ｈ，ｔ，ＡｒＨ）、７．２７（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．１０（１Ｈ，ｔ，ＡｒＨ）、６．９２（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、３．８５（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ）および３．１５（３Ｈ，ｓ，ＳＯ２Ｍｅ）。
ＬＣ／ＭＳ（ギ酸  ＥＳＩ）  実測値３０５（Ｍ−１、ＴＲ  １．３０分）。
【０１５７】
記載例１７．
４−メタンスルホニル−３’−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸
【化３２】
2008532969.tif 000037
標記化合物を、記載例１３に記載の方法により調製した。
ｄＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  ８．４７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＡｒＨ）、８．１０（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ）、７．５５（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、７．３０（１Ｈ，ｔ，ＡｒＨ）、６．９２−６．８５（３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、３．８５（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ）および３．１５（３Ｈ，ｓ，ＳＯ２Ｍｅ）。
ＬＣ／ＭＳ（重炭酸アンモニウム  ＥＳＩ）  実測値３０５（Ｍ−１、ＴＲ  ０．８３分）
【０１５８】
記載例１８．
２−フラン−３−イル−５−メタンスルホニル−安息香酸
【化３３】
2008532969.tif 000038
標記化合物を、記載例１３に記載の方法により調製した。
ｄＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  ８．４５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＡｒＨ）、８．０９（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ）、７．６８（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、７．６３（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、７．４８（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、６．５５（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）および３．１２（３Ｈ，ｓ，ＳＯ２Ｍｅ）。
ＬＣ／ＭＳ（ギ酸  ＥＳＩ）  実測値２６５（Ｍ−１、ＴＲ  １．０６分）
【０１５９】
記載例１９．
５−メタンスルホニル−２−ピリジン−４−イル−安息香酸
【化３４】
2008532969.tif 000039
標記化合物を、記載例１３に記載の方法により調製した。
【０１６０】
記載例２０．
２’−クロロ−４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−カルボン酸
【化３５】
2008532969.tif 000040
標記化合物を、記載例１３に記載の方法により調製した。
ラセミ体混合物  ｄＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  ８．６２＋８．５２（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、８．１８＋８．１２（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、７．５８＋７．５４（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、７．５２＋７．４２（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．２４（２Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）および３．１５＋３．１３（３Ｈ，ｓ，ＳＯ２Ｍｅ）。
ＬＣ／ＭＳ（ギ酸  ＥＳＩ）  実測値３０９（Ｍ−１、ＴＲ  １．４５分）
【０１６１】
記載例２１．
５−メタンスルホニル−２−ピリジン−３−イル−安息香酸
【化３６】
2008532969.tif 000041
標記化合物を、記載例１３に記載の方法により調製した。
【０１６２】
記載例２２．
アミドカップリング反応についての一般法。
【化３７】
2008532969.tif 000042
アミン（０．１９ｍｍｏｌ、１．２当量）、酸（０．１６ｍｍｏｌ、１当量）およびＥＤＣＩ（０．３２ｍｍｏｌ、２当量）の乾ジクロロメタン中反応混合物を、反応が終了するまで３５℃で攪拌した。次いで、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水性塩酸（１Ｍ）、次いで、飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄した。次いで、有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、粗生成物を得た。必要に応じて、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）に付して精製し、純化合物を得た。
【０１６３】
記載例２３．
４’−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニルカルボン酸メチル
【化３８】
2008532969.tif 000043
標記化合物を記載例１に記載の製法により調製した。
ｄＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  ８．２９（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、８．１８（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ）、７．７３（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、７．４１（２Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ）、７．３１（２Ｈ，ｔ，ＡｒＨ）、３．６９（３Ｈ，ｓ）、３．３７（３Ｈ，ｓ）。
【０１６４】
記載例２４．
４’−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニルカルボン酸
【化３９】
2008532969.tif 000044
標記化合物を、記載例１３に記載の製法にしたがって４’−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニルカルボン酸メチルから調製した。
ＬＣ／ＭＳ  実測値２９３（ＥＳＩ）（Ｍ−１）。
【０１６５】
記載例２５．
２’，４’−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニルカルボン酸メチル
【化４０】
2008532969.tif 000045
標記化合物を、記載例１に記載の製法にしたがって調製した。
【０１６６】
記載例２６．
２’，４’−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニルカルボン酸
【化４１】
2008532969.tif 000046
標記化合物を、記載例１３に記載の製法にしたがって２’，４’−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニルカルボン酸メチルから調製した。
ＬＣ／ＭＳ  実測値３１１（ＥＳＩ）（Ｍ−１）。
【０１６７】
記載例２７．
２’−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニルカルボン酸メチル
【化４２】
2008532969.tif 000047
標記化合物を、記載例１に記載の製法にしたがって調製した。
【０１６８】
記載例２８．
２’−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニルカルボン酸
【化４３】
2008532969.tif 000048
標記化合物を、記載例１３に記載の製法にしたがって２’−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニルカルボン酸メチルから調製した。
ＬＣ／ＭＳ  実測値２９３（ＥＳＩ）（Ｍ−１）。
【０１６９】
記載例２９．
３’−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニルカルボン酸メチル
【化４４】
2008532969.tif 000049
標記化合物を、記載例１に記載の製法により調製した。
【０１７０】
記載例３０．
３’−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニルカルボン酸
【化４５】
2008532969.tif 000050
標記化合物を、記載例１３に記載の製法にしたがって３’−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニルカルボン酸メチルから調製した。
ＬＣ／ＭＳ  実測値２９３（ＥＳＩ）（Ｍ−１）。
【０１７１】
記載例３１．
１−［３−フルオロ−４−（１−ピペラジニル）フェニル］エタノン
【化４６】
2008532969.tif 000051
３’，４’−ジフルオロアセトフェノン（１４．３ｇ、０．０９２ｍｏｌ）のアセトニトリル（１５０ｍｌ）中溶液を、ピペラジン（２７．６ｇ、０．３２ｍｏｌ）で処理し、１８時間加熱還流した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水の間に分配した。さらに、有機物を水で洗浄し（ｘ２）、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、真空中で蒸発し、標記化合物を得た（１７．６ｇ、８６％）。
ＬＣ／ＭＳ  実測値２２３（ＥＳＩ）（Ｍ＋１）。
【０１７２】
記載例３２．
４−（メチルスルフィニル）−２−ビフェニルカルボン酸
【化４７】
2008532969.tif 000052
２−クロロ−５−（メチルスルフィニル）安息香酸メチル（７５０ｍｇ）、フェニルボロン酸（０．７９ｇ）、重炭酸ナトリウム（１．１ｇ）、酢酸パラジウム（８０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（１６０ｍｇ）、ＤＭＦ（１４ｍｌ）および水（５．５ｍｌ）の混合物を、アルゴン下、１００℃で６．５時間加熱した。冷却溶液を、セライトに通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮し、酢酸エチルで再溶解し、水で洗浄し（２ｘ）油を得た。有機層を乾燥し、蒸発し、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付して粗生成物を得た。ペンタン中２０−１００％酢酸エチルで溶出し、褐色固体として好ましい生成物を得た（０．７４ｇ）。ＬＣ／ＭＳ  実測値２７５（ＥＳＩ）（Ｍ＋１）。
【０１７３】
２Ｍ水酸化ナトリウム（１．３５ｍｌ）を含むメチルエステルのメタノール（５ｍｌ）中溶液を、１８時間７０℃に加熱した。揮発性成分を減圧下で除去し、残渣を水（５ｍｌ）および酢酸エチルの間に分配した。水層を、２Ｍ塩酸の添加によりｐＨ１に酸性化し、酢酸エチルで抽出した（２ｘ）。合した有機層を蒸発し、鮮明な発泡体として好ましい生成物を得た（０．５４ｇ）。ＬＣ／ＭＳ  実測値２６１（ＥＳＩ）（Ｍ＋１）。
【０１７４】
記載例３３．
２−クロロ−５−［（メチルアミノ）スルホニル］安息香酸メチル
【化４８】
2008532969.tif 000053
２ＭメチルアミンのＴＨＦ（２．４ｍｌ）中攪拌溶液を、２−クロロ−５−（クロロスルホニル）安息香酸（３００ｍｇ）で処理し、得られた混合物を４０分間攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、ゴムを得た。これを過剰なＨＣｌ気体のメタノール中溶液で処理し、１８時間攪拌した。溶媒を除去し、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付して組生成物を得た。ペンタン中２０−１００％酢酸エチルで溶出し、白色固体としてメチルエステルを得た（２３１ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ  実測値２６２（ＥＳＩ）（Ｍ−Ｈ）。
【０１７５】
記載例３４．
４−［（メチルアミノ）スルホニル］−２−ビフェニルカルボン酸
【化４９】
2008532969.tif 000054
４−（メチルスルフィニル）−２−ビフェニルカルボン酸に記載のとおり調製した。白色固体として生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ  実測値２９０（ＥＳＩ）（Ｍ−Ｈ）。
【０１７６】
記載例３５．
４−［４−（トリフルオロアセチル）フェニル］−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化５０】
2008532969.tif 000055
４−ブロモ−トリフルオロアセトフェノン（１．５１ｇ）、Ｎ−Ｂｏｃピペラジン（１．１１ｇ）、炭酸セシウム（２．９１ｇ）、酢酸パラジウム（１２０ｍｇ）およびＢＩＮＡＰ（０．５５５ｇ）を、アルゴン下にて１００℃で２４時間、１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）中で加熱した。冷却した後、沈渣を濾去し、濾液を減圧下で蒸発した。残渣を酢酸エチルおよび水の間に分配し、水層をさらに酢酸エチルで抽出した。合した有機層を、（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、蒸発した。０−１００％酢酸エチル／ペンタンで溶出しながらシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して蒼白色固体として好ましい生成物を得た（１．４０ｇ）。
【０１７７】
記載例３６．
２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（１−ピペラジニル）フェニル］エタノン
【化５１】
2008532969.tif 000056
トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）中の４−［４−（トリフルオロアセチル）フェニル］−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．８４ｇ）を、常温で３時間攪拌した。次いで、溶媒を除去し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。ＤＣＭ中０−１０％（９：１のＭｅＯＨ：アンモニア）で溶出し、蒼白色発泡体として好ましい生成物を得た（０．７６ｇ）。
【０１７８】
記載例３７．
２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（１−ピペラジニル）フェニル］エタノール
【化５２】
2008532969.tif 000057
２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（１−ピペラジニル）フェニル］エタノン（１００ｍｇ）のメタノール（２ｍｌ）中溶液を、アルゴン下にて氷で冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１５ｍｇ）で処理した。常温で３０分後、溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液の間に分配した。有機層を乾燥し、蒸発し、蒼白色固体として好ましい生成物を得た（１００ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  実測値２６１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７９】
記載例３８．
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−［４−（１−ピペラジニル）フェニル］−２−プロパノール
【化５３】
2008532969.tif 000058
２−（４−アミノフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（１．０ｇ）、ビス−（２−クロロエチル）アミン塩酸塩（０．６９ｇ）および炭酸カリウム（０．５３ｇ）の２−ブトキシエタノール（５ｍｌ）中懸濁液を、１８０℃で２４時間加熱した。酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、蒸発し、粗生成物を得た。ＤＣＭ中０−２０％メタノールで溶出した後、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付して褐色固体として好ましい生成物を得た（０．５４ｇ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  実測値３２９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８０】
記載例３９．
４−（４−アセチル−３，５−ジクロロフェニル）−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化５４】
2008532969.tif 000059
１．４Ｍ臭化メチルマグネシウムのＴＨＦ（２９ｍｌ）中溶液を、アルゴン下にて５０℃で攪拌し、塩化２，４，６−トリクロロベンゾイル（２．００ｇ）の乾トルエン（２ｍｌ）中溶液を１５分かけて添加した。さらに３０分間攪拌を続け、次いで、冷却（０℃）反応混合物を氷で処理し、エーテルおよび２Ｍ塩酸で希釈した。有機層を乾燥し、蒸発し、油として２，４，６−トリクロロアセトフェノンを得た（１．７８ｇ）。次いで、かかる物質（１．０ｇ）を記載例３５のとおりに処理し、粗標記化合物を得た。０−５０％酢酸エチル／ペンタンで溶出しながらシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して黄色ゴムとして好ましい生成物を得た（８１ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  実測値２７３（ＭＨ−１００）。
【０１８１】
記載例４０．
１−［２，６−ジクロロ−４−（１−ピペラジニル）フェニル］エタノン
【化５５】
2008532969.tif 000060
４−（４−アセチル−３，５−ジクロロフェニル）−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（８１ｍｇ）を、トリフルオロ酢酸（０．９ｍｌ）および水（０．１ｍｌ）で処理し、１時間攪拌した。揮発性成分を減圧下で除去し、褐色ゴムとして好ましい生成物を得た。
【０１８２】
記載例４１．
２，６−ジクロロ−４−（１−ピペラジニル）ベンズアルデヒド
【化５６】
2008532969.tif 000061
２，４，６−トリクロロベンジルアルコール（０．９８ｇ）のクロロホルム（４０ｍｌ）中溶液を、二酸化マンガン（３．２ｇ）および塩化ナトリウム（３．２ｇ）で処理し、１８時間加熱還流した。固体を濾過により除去し、濾液を蒸発し、粗生成物を得た。０−５０％酢酸エチル／ペンタンで溶出しながらシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、２，４，６−トリクロロベンズアルデヒドを得た（３２０ｍｇ）。これを、記載例３５および３６に記載のとおりに処理し、黄色油として好ましい生成物を得た（７０ｍｇ）。
【０１８３】
記載例４２．
４−（４−｛［４’−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニリル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）アニリン
【化５７】
2008532969.tif 000062
１−｛［４’−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ビフェニル−２−イル］カルボニル｝−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（２．４６ｇ、５．１ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍｌ）中溶液を、大気圧／室温にて４０時間、炭素担体１０％パラジウム（５０％水性ペースト）で水素化した。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を真空中で蒸発し、定量的に薄紫色固体を得た（２．４ｇ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  実測値４５４（Ｍ＋１）。
【０１８４】
記載例４３．
３−フルオロ−４−（４−｛［４’−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニリル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）アニリン
【化５８】
2008532969.tif 000063
標記化合物を、記載例４２の記載と同様の方法で１−｛［４’−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ビフェニル−２−イル］カルボニル｝−４−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン（８００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）から調製し、白色固体を得た（７５０ｍｇ、９９％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  実測値４７２（Ｍ＋１）。
【０１８５】
記載例４４．
Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（１−ピペラジニル）フェニル］アセトアミド
【化５９】
2008532969.tif 000064
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００３），５（８），１２６５−１２６７；２３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４８９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（９３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびピペラジン（１．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍｌ）中溶液を、アルゴン下にて１００℃で１８時間加熱した。ジオキサンを真空中で除去し、残渣を２ＮのＨＣｌおよびＥｔＯＡｃの間に分配した。水層を（Ｋ２ＣＯ３）で塩基性化し、ＭＤＣで抽出した。有機抽出物を、相分離カートリッジに通して乾燥し、真空中で蒸発し、淡黄色固体を得た（１５２ｍｇ、６５％）。
δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  ７．０４（２Ｈ，ｄ）、６．９３（２Ｈ，ｄ）、３．２２（３Ｈ，ｓ）、３．１６（４Ｈ，ｍ）、３．０４（４Ｈ，ｍ）、１．８６（３Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  実測値２３４（Ｍ＋１）。
【０１８６】
記載例４５．
１−［４−（１−ピペラジニル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン
【化６０】
2008532969.tif 000065
１−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン（４．８３ｇ、０．０２３ｍｏｌ）のアセトニトリル（１５０ｍｌ）中溶液を、ピペラジン（７．１ｇ、０．０８２ｍｏｌ）で処理し、混合物をアルゴン下で２０時間加熱した。冷却し、混合物を、水およびＥｔＯＡｃの間に分配した。さらに、有機物を水で洗浄し（ｘ２）、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、真空中で蒸発し、黄色固体を得た（５．８ｇ、９３％）。
δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  ７．５５（１Ｈ，ｄ）、７．１８（１Ｈ，ｄ）、６．９６（１Ｈ，ｄｄ）、３．３０（４Ｈ，ｍ）、３．０３（４Ｈ，ｍ）、２．５４（３Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  実測値２７３（Ｍ＋１）。
【０１８７】
記載例４６．
１−［２−クロロ−４−（１−ピペラジニル）フェニル］エタノン
【化６１】
2008532969.tif 000066
標記化合物を、記載例４５に記載の製法により１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エタノン（４．８ｇ、０．０２８ｍｏｌ）から調製し、標記化合物を得た（６．４ｇ、９６％）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  実測値２３９／２４１（Ｍ＋１）。
【０１８８】
記載例４７．
シクロプロピル［３−フルオロ−４−（１−ピペラジニル）フェニル］メタノン
【化６２】
2008532969.tif 000067
標記化合物を、記載例４４の記載と同様の方法で（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）（シクロプロピル）メタノン（２．０ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）から調製し、標記化合物を得た（１．８ｇ、８９％）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  実測値２４９（Ｍ＋１）。
【０１８９】
記載例４７ａ．
１−（３，５−ジクロロフェニル）−４−｛［４’−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニリル］カルボニル｝ピペラジン
【化６３】
2008532969.tif 000068
４’−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニルカルボン酸（０．２９４ｇ、１ｍｍｏｌ）および１−（３，５−ジクロロフェニル）ピペラジン（０．２３１ｇ、１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）中攪拌溶液に、ＥＤＣ（０．１９２ｇ、１ｍｍｏｌ）、次いで、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０１ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間後、反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍｌ）で洗浄し、有機物を、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、真空中で蒸発した。残渣を、ペンタン中０−１００％酢酸エチル勾配で溶出しながらシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、無色固体として標記化合物を得た（０．４８ｇ、９４％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  実測値５０７（Ｍ＋１）。
【０１９０】
記載例４８．
４−（２−クロロ−４−ホルミルフェニル）−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化６４】
2008532969.tif 000069
１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（６．５ｇ）を、アルゴン下で３−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド（５ｇ）の無水ＤＭＦ（８０ｍｌ）中攪拌溶液に一部添加した。炭酸カリウム（６．６ｇ）を添加し、混合物を１００℃で２０時間加熱し、冷却し、真空中で蒸発した。残渣を、酢酸エチル（３００ｍｌ）および水（３００ｍｌ）の間に分配し、有機層を、水（３００ｍｌ）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、蒸発した。残渣を、ペンタン中０−２５％酢酸エチル勾配で溶出しながらシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を得た（５．６７ｇ、５６％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  実測値３２５（Ｍ＋１）。
【０１９１】
記載例４９．
４−（３−クロロ−４−ホルミルフェニル）−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化６５】
2008532969.tif 000070
標記化合物を、記載例４８の方法を用いて２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド（６．５ｇ）から調製した（８．５５ｇ、８３％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  実測値３２５（Ｍ＋１）。
【０１９２】
記載例５０．
４−（２，６−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル）−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化６６】
2008532969.tif 000071
標記化合物を、記載例４８の方法を用いて３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒド（７．１ｇ）から調製した（３．７５ｇ、２６％）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  ９．７９（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ）、７．３９−７．３６（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、３．５７−３．５４（４Ｈ，ｍ）、３．３０（４Ｈ，ｍ）、１．４９（９Ｈ，ｓ）。
【０１９３】
記載例５１．
３−クロロ−４−（１−ピペラジニル）ベンズアルデヒド
【化６７】
2008532969.tif 000072
４−（２−クロロ−４−ホルミルフェニル）−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（２ｇ）およびトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）のＤＣＭ（８０ｍｌ）中溶液を、室温で２時間攪拌し、真空中で蒸発し、残渣をＤＣＭ（２００ｍｌ）および飽和重炭酸ナトリウム（２００ｍｌ）の間に分配した。水層をＤＣＭ（２００ｍｌ）で抽出し、合した有機物を（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、蒸発し、標記化合物を得た（１．３５ｇ、９７％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  実測値２２５（Ｍ＋１）。
【０１９４】
記載例５２．
２−クロロ−４−（１−ピペラジニル）ベンズアルデヒド
【化６８】
2008532969.tif 000073
標記化合物を、記載例５１の方法を用いて４−（３−クロロ−４−ホルミルフェニル）−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（２ｇ）から調製した（１．３４ｇ、９７％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  実測値２２５（Ｍ＋１）。
【０１９５】
記載例５３．
３，５−ジフルオロ−４−（１−ピペラジニル）ベンズアルデヒド
【化６９】
2008532969.tif 000074
標記化合物を、記載例５１の方法を用いて４−（２，６−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル）−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（２ｇ）から調製した（１．３４ｇ、９７％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  実測値２２７（Ｍ＋１）。
【０１９６】
記載例５４．
２，６−ジクロロ−４−（４−｛［４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニリル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）フェノール
【化７０】
2008532969.tif 000075
２’−［４−（４−メトキシ−３，５−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４’−メタンスルホニル−ビフェニル（４ｇ）および４８％水性臭化水素酸（２００ｍｌ）の混合物を、１０５℃で１８時間加熱し、冷却し、真空中で蒸発乾固した。残渣を、酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウムの間に分配し、水層を酢酸エチルで抽出し、合した有機物を（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、蒸発した。ペンタン中０−７０％酢酸エチルで溶出しながらシリカゲル上のクロマトグラフィーに付してベージュ色固体として標記化合物を得た（３．４ｇ、８７％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  実測値５０５（Ｍ＋１）。
【０１９７】
記載例５５．
１−｛４−［（４−ブロモブチル）オキシ］−３，５−ジクロロフェニル｝−４−｛［４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニリル］カルボニル｝ピペラジン
【化７１】
2008532969.tif 000076
鉱油中６０％水素化ナトリウム（０．０１６ｇ）を、アルゴン下にて室温で２，６−ジクロロ−４−（４−｛［４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニリル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）フェノール（０．１６ｇ）の無水ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中攪拌溶液に一部添加した。０．５時間後、かかる溶液を、１，４−ジブロモブタン（０．６８５ｇ）の無水ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中攪拌溶液に滴下した。１８時間後、混合物をジエチルエーテル（２００ｍｌ）で希釈し、水（２ｘ１００ｍｌ）、次いで、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、有機溶媒を真空中で蒸発した。ペンタン中０−７０％酢酸エチル勾配で溶出しながらシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して無色発泡体として標記化合物を得た（０．１４ｇ、６９％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  実測値６３９（Ｍ＋１）。
【０１９８】
記載例５６．
２，６−ジフルオロ−４−（４−｛［４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニリル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）フェノール
【化７２】
2008532969.tif 000077
標記化合物を、記載例５４の方法を用いて１−［３，５−ジフルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］−４−｛［４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニリル］カルボニル｝ピペラジン（０．１４ｇ）から調製した（０．１１４ｇ、８４％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  実測値４７３（Ｍ＋１）。
【０１９９】
記載例５７．
５−（メチルスルホニル）−２−（３−チエニル）安息香酸メチル
【化７３】
2008532969.tif 000078
標記化合物を、記載例1の製法により調製した。
ｄＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  ８．３０（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、８．２０（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ）、７．６１（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、７．３５（２Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ）、７．１０（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ）、３．８（３Ｈ，ｓ）、３．１０（３Ｈ，ｓ）。
【０２００】
記載例５８．
５−（メチルスルホニル）−２−（３−チエニル）安息香酸
【化７４】
2008532969.tif 000079
標記化合物を、記載例１３に記載の製法にしたがって５−（メチルスルホニル）−２−（３−チエニル）安息香酸メチルから調製した。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  実測値３０５．８（Ｍ＋２３）。
【０２０１】
記載例５９．
５−（メチルスルホニル）−２−（２−チエニル）安息香酸メチル
【化７５】
2008532969.tif 000080
標記化合物を、記載例１に記載の製法により調製した。
ｄＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  ８．２５（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、８．０（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ）、７．７（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ）、７．４４（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ）、７．１３（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、３．１０（３Ｈ，ｓ）。
【０２０２】
記載例６０．
５−（メチルスルホニル）−２−（２−チエニル）安息香酸
【化７６】
2008532969.tif 000081
標記化合物を、記載例１３に記載の製法にしたがって５−（メチルスルホニル）−２−（２−チエニル）安息香酸メチルから調製した。
ＬＣ／ＭＳ  実測値２６５．０２（ＥＳＩ）（Ｍ−１８）。
【０２０３】
記載例６１．
４−［３，５−ジフルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化７７】
2008532969.tif 000082
４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニルメチルエーテル（５．０ｇ）、１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（５．０ｇ）、２−ビフェニリル［ビス（１，１−ジメチルエチル）］ホスファン（０．６６６ｇ）、酢酸パラジウム（０．２４６ｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．０１ｇ）のトルエン（３０ｍｌ）中混合物を、９０℃で１６時間加熱した。冷却した後、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、セライトの一部に通して濾過した。次いで、真空中で濃縮し、黒色油を得た。好ましい生成物を、ペンタン中５〜１００％酢酸エチル勾配で溶出しながらシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して単離した。標記化合物を固体として得た（収率９０％）、ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  実測値２２９（Ｍ−ＢＯＣ＋１）。
【０２０４】
記載例６２．
１−［３，５−ジフルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］ピペラジン
【化７８】
2008532969.tif 000083
４−［３，５−ジフルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（７．４３ｇ）を、ジクロロメタン（５０ｍｌ）で溶解した。溶液を氷浴で冷却した。次いで、ＴＦＡ（２０ｍｌ）を滴下した。得られた混合物を、アルゴン下にて室温で１６時間攪拌した。反応溶液を、減圧下で少量に蒸発し、冷却重炭酸ナトリウム溶液および酢酸エチルの間に分配した。水性溶液を、酢酸エチルで２回抽出し、合した有機抽出物を、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、蒸発した。褐色固体を得た（収率１００％）、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  実測値２２９（Ｍ＋１）。
【０２０５】
記載例６３．
１−［３−クロロ−５−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］ピペラジン
【化７９】
2008532969.tif 000084
標記化合物を、記載例６１および６２に記載の製法にしたがって調製した。
【０２０６】
記載例６４．
１−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジンイル］エタノン
【化８０】
2008532969.tif 000085
標記化合物を、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，Ｖｏｌ４２，Ｎｏ：１４  ｐ．２５７７に記載の製法にしたがって１−（６−クロロ−３−ピリジンイル）エタノンおよびピペラジンから調製した（収率９０％）、ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  実測値２０６．２（Ｍ＋１）。
【０２０７】
記載例６５．
４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−１−Ｂｏｃ−ピペラジン
【化８１】
2008532969.tif 000086
１−Ｂｏｃ−ピペラジン（５００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６４１ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびラセミ体ＢＩＮＡＰ（１２５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中混合物を、２０分間激しく攪拌し、１−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（３５７ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、７０時間加熱還流し、次いで、室温に冷却した。セライトに通して濾過した後、揮発性成分を、真空中で除去し、生成物を水（２５ｍＬ）で溶解した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２５ｍＬ）、合した有機層を（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、溶媒を真空中で除去した。カラムクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ＩＩ、５０ｇのＩｓｏｌｕｔｅフラッシュカラム、溶出勾配：４分間１００％ペンタンから２０％ＥｔＯＡｃ、１６分間２０％ＥｔＯＡｃから３０％ＥｔＯＡｃ、１０分間３０％ＥｔＯＡｃから１００％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、灰白色固体として４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−１−Ｂｏｃ−ピペラジンを得た（２７５ｍｇ、６４％）。δＨ（４００ＭＨｚ）  ７．８３−７．８２（１Ｈ，ｍ）、７．６９−７．６８（１Ｈ，ｍ）、７．５８−７．５５（２Ｈ，ｍ）、６．９９−６．９６（２Ｈ，ｍ）、６．４３−６．４２（１Ｈ，ｍ）、３．５９（４Ｈ，ｔ，Ｊ  ５．１）、３．１５（４Ｈ，ｔ，Ｊ  ５．１）、１．４９（９Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ３）３）；ＬＣ／ＭＳ（重炭酸アンモニウム  ＥＳ＋）  実測値２２９（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ，ＴＲ  ２．９０分）。
【０２０８】
記載例６６．
１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ピペラジン（９３）
【化８２】
2008532969.tif 000087
ＴＦＡ（６２０μＬ；８．３５ｍｍｏｌ）を、ピラゾール４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−１−Ｂｏｃ−ピペラジン（２７５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中攪拌溶液に３０分かけて滴下した。室温で１１４時間攪拌を続け、揮発性成分を真空中で除去した。ＴＦＡ塩を（直接充填し、ＭｅＯＨで洗浄し、固定相をＭｅＯＨ中ＮＨ３（１Ｍ）を用いて除去した）ＳＣＸにより遊離塩基に変換し、溶媒を真空中で除去し、灰白色固体としてアミン１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ピペラジンを得た（１５０ｍｇ、７９％）。δＨ（４００ＭＨｚ）  ８．０４−８．０３（１Ｈ，ｍ）、７．６７−７．６６（１Ｈ，ｍ）、７．５７−７．５３（２Ｈ，ｍ）、７．０６−７．０２（２Ｈ，ｍ）、６．４８−６．４７（１Ｈ，ｍ）、３．１７−３．１５（４Ｈ，ｍ）、２．９９−２．９６（４Ｈ，ｍ）；ＬＣ／ＭＳ（重炭酸アンモニウム  ＥＳ＋）  実測値２２９（Ｍ＋Ｈ，ＴＲ  １．２２分）。
【０２０９】
記載例６７．
４−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］−１−Ｂｏｃ−ピペラジン
【化８３】
2008532969.tif 000088
ヨウ化メチル（１００μＬ、１．６１ｍｍｏｌ）を、４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１０４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１４０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のアセトン（１．５ｍＬ）中攪拌溶液に一部添加した。１２０時間攪拌を続け、反応物をＭｅＯＨ中ＮＨ３（２０ｍＬ、１Ｍ）で急冷した。揮発性成分を真空中で除去し、生成物をＥｔ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で抽出しながら水（１０ｍＬ）に溶解した。合した有機層を（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、真空中で低減した。カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ、１２＋Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅカラム、溶出勾配：１２０ｍＬの１００％ペンタン、２４ｍＬの１００％ペンタン／２０％ＥｔＯＡｃ、２１０ｍＬの２０％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、白色固体としてメチル化ピラゾール位置異性体ｔｅｒｔ−ブチル−４−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］−１−ピペラジンカルボン酸塩およびｔｅｒｔ−ブチル−４−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］−１−ピペラジンカルボン酸塩の４：１混合物を得た（６３ｍｇ、６０％）。δＨ（４００ＭＨｚ、位置異性体の４：１混合物）  ７．７６−７．６４ｍａｊ／７．６０−７．５８ｍｉｎ（２Ｈ，ｍ）、７．５２−７．４９ｍａｊ／７．２９−７．２８ｍｉｎ（２Ｈ，ｍ）、７．３７ｍａｊ／７．２６ｍｉｎ（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ２．２）、６．５１ｍａｊ／６．３０ｍｉｎ（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ２．２）、３．９４ｍａｊ／３．８８ｍｉｎ（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）；ＬＣ／ＭＳ（重炭酸アンモニウム  ＥＳ＋）  実測値２３８（Ｍ＋Ｈ，ＴＲ  ２．７３分）。
【０２１０】
記載例６８．
４−［４−（メチルチオ）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８４】
2008532969.tif 000089
アルゴンの不活性雰囲気下、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２００ｍｇ；２．０８ｍｍｏｌ）を、室温のＮ−Ｂｏｃ−ピペラジン（１９９ｍｇ；１．０７ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−（メチルチオ）ベンゼン（２１７ｍｇ；１．０７ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１１３ｍｇ；０．２９ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）２（５７ｍｇ；６２μｍｏｌ）の脱気１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中攪拌溶液に一部添加した。混合物を、１分間超音波で分解し、マイクロ波条件下にて１００℃で５分間、密封管中で攪拌した。粗混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）の間に分配し、分離した水層を酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出した。合した有機相を乾燥し、真空中で濃縮した。得られた褐色油を、カラムクロマトグラフィーに付して精製し、黄色固体として標記化合物４−［４−（メチルチオ）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（２５９ｍｇ；７９％）。ＬＣ／ＭＳ（重炭酸アンモニウム  ＥＳ＋）  実測値２０９（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ，ＴＲ  ３．４７分）。
【０２１１】
記載例６９．
１−［４−（メチルチオ）フェニル］ピペラジン
【化８５】
2008532969.tif 000090
トリフルオロ酢酸（２００μＬ；２．６９ｍｍｏｌ）を、室温のカルバミン酸塩４−［４−（メチルチオ）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７８．７ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中攪拌溶液に一部添加した。反応物を１５時間攪拌し、ＳＣＸイオン交換カラムを用いて精製し、淡黄色固体として１−［４−（メチルチオ）フェニル］ピペラジンを得た（４２．９ｍｇ；７９％）。
【０２１２】
記載例７０．
４−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８６】
2008532969.tif 000091
メタ−クロロペルオキシ安息香酸（７７％；１９１ｍｇ；０．８５ｍｍｏｌ）を、冷却（０℃）４−［４−（メチルチオ）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７９ｍｇ；０．５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中攪拌溶液に一部添加した。混合物を、０℃で１３／４時間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）で急冷し、水（１ｍＬ）およびジクロロメタン（２ｍＬ）で希釈した。分離した水相をジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出し、合した有機相を（ＭｇＳＯ４）で乾燥した。真空中で濃縮し、黄色固体を得（１８９ｍｇ）、カラムクロマトグラフィーに付して精製し、淡黄色固体として４−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４１ｍｇ；７５％）。ＬＣ／ＭＳ（重炭酸アンモニウム  ＥＳ＋）  実測値３４７（Ｍ＋Ｎａ，ＴＲ  ２．５８分）。
【０２１３】
記載例７１．
４−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８７】
2008532969.tif 000092
トリフルオロ酢酸（２５０μＬ；３．３７ｍｍｏｌ）を、室温の４−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４１ｍｇ；０．４３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．７ｍＬ）中攪拌溶液に一部添加した。反応物を１８時間攪拌し、ＳＣＸイオン交換カラムを用いて精製し、白色固体として４−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（９２．９ｍｇ；９３％）。ＬＣ／ＭＳ（重炭酸アンモニウム  ＥＳ＋）  実測値２２５（Ｍ＋Ｈ，ＴＲ  １．２６分）。
【０２１４】
記載例７２．
４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化８８】
2008532969.tif 000093
４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６．１ｇ）およびＮ−ブチルオキシカルボニルピペラジン（２９．８ｇ）のＮ−メチルピロリジン（２０ｍｌ）中溶液を、アルゴン下にて１３５℃で３日間、油浴上で加熱した。混合物をＤＣＭ（５００ｍｌ）で溶解し、水で洗浄し（６ｘ２５０ｍｌ）、乾燥し、減圧下で濃縮した。エーテル（２００ｍｌ）処理し、クリーム色固体を得た（７．１ｇ）。
【０２１５】
記載例７３．
１−（フェニルスルホニル）−４−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【化８９】
2008532969.tif 000094
４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１００ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍｌ）およびＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液を、ＢＥＭＰ（０．１９ｍｌ）で処理した。次いで、塩化フェニルスルホニル（７６ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍｌ）中溶液を添加し、溶液をアルゴン下で２．５時間攪拌した。酢酸エチルで希釈した後、反応混合物を２ＭのＨＣｌおよびブラインで洗浄し、乾燥し、黄色油に濃縮した。これを、ペンタン中１０−５０％酢酸エチルで溶出しながらシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して油を得た（３４ｍｇ）。これを、１時間トリフルオロ酢酸で処理し、揮発性成分を減圧下で除去し、油として好ましい生成物を得た（３０ｍｇ）。
【０２１６】
記載例７４．
１−（フェニルスルホニル）−４−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−インドール
【化９０】
2008532969.tif 000095
１−（フェニルスルホニル）−４−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンに記載のとおりに調製した。
【０２１７】
記載例７５．
１−（２−フラニルスルホニル）−４−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−インドール
【化９１】
2008532969.tif 000096
１−（フェニルスルホニル）−４−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンに記載のとおりに調製した。
【０２１８】
記載例７６．
１−（２−フラニルスルホニル）−４−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【化９２】
2008532969.tif 000097
１−（フェニルスルホニル）−４−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンに記載のとおりに調製した。
【０２１９】
記載例７７．
１−（メチルスルホニル）−４−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【化９３】
2008532969.tif 000098
１−（フェニルスルホニル）−４−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンに記載のとおりに調製した。
【０２２０】
記載例７８．
４−（４−｛［２−クロロ−５−（メチルスルホニル）フェニル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−（２−フラニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【化９４】
2008532969.tif 000099
標記化合物を、適当な安息香酸誘導体およびピペラジンを用いて、実施例１４に記載の製法により調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  実測値５４９（Ｍ＋１）。
【０２２１】
記載例７９．
４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化９５】
2008532969.tif 000100
標記化合物を、記載例６１に記載の製法にしたがって１−ブロモ−３，５−ジフルオロ−ベンゼンおよび１−ＢＯＣ−ピペラジンから調製した（収率９６．７％）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  実測値２４３．２。
【０２２２】
記載例８０．
１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピペラジン
【化９６】
2008532969.tif 000101
標記化合物を、記載例６２に記載の製法にしたがって調製した（収率８９％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  実測値１９９．２（Ｍ＋１）。
【０２２３】
記載例８１．
１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−｛［４’−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニリル］カルボニル｝ピペラジン
【化９７】
2008532969.tif 000102
標記化合物を、実施例１１２に記載の製法にしたがって４’−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニルカルボン酸および１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピペラジンから調製した（収率７９％）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  実測値４７５．２（Ｍ＋１）。
【０２２４】
記載例８２．
１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−｛［２’−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニリル］カルボニル｝ピペラジン
【化９８】
2008532969.tif 000103
標記化合物を、実施例１１２に記載の製法にしたがって２’−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニルカルボン酸および１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピペラジンから調製した（収率６６％）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  実測値４７５．４（Ｍ＋１）。
【０２２５】
記載例８３．
２，６−ジフルオロ−４−（４−｛［４’−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニリル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）ベンズアルデヒド
【化９９】
2008532969.tif 000104
標記化合物を、実施例２８経路Ａに記載の方法により１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−｛［４’−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニリル］カルボニル｝ピペラジンから調製した（収率５１．５％）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  実測値５０３．３（Ｍ＋１）。
【０２２６】
記載例８４．
２，６−ジフルオロ−４−（４−｛［２’−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニリル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）ベンズアルデヒド
【化１００】
2008532969.tif 000105
標記化合物を、実施例２８経路Ａに記載の方法により１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−｛［２’−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニリル］カルボニル｝ピペラジンから調製した（収率６５％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  実測値５０３．４（Ｍ＋１）。
【０２２７】
記載例８５．
［２，６−ジフルオロ−４−（４−｛［４’−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニリル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）フェニル］メタノール
【化１０１】
2008532969.tif 000106
標記化合物を、実施例１５に記載の方法により２，６−ジフルオロ−４−（４−｛［４’−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニリル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）ベンズアルデヒドから調製した（収率８８％）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  実測値４８７．２（Ｍ＋１−１８）。
【０２２８】
記載例８６．
［２，６−ジフルオロ−４−（４−｛［２’−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニリル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）フェニル］メタノール
【化１０２】
2008532969.tif 000107
標記化合物を、実施例１５に記載の方法により２，６−ジフルオロ−４−（４−｛［２’−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニリル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）ベンズアルデヒドから調製した（収率９７％）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  実測値４８７．４（Ｍ＋１−１８）。５２７．３（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２２９】
実施例１．
（３’−クロロ−４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
【化１０３】
2008532969.tif 000108
窒素雰囲気下、５：２のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水（１．５ｍｌ）の脱気混合物中の（２−クロロ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（６５ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（４９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、３−クロロフェニルボロン酸（４５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３．３ｍｇ、１４．５μｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（１３ｍｇ、３６．５μｍｏｌ）の反応混合物を、１８時間１００℃に加熱した。冷却反応混合物を、シリカの一部に通して濾過し、ケーキをジクロロメタンで洗浄した。次いで、濾液を真空中で濃縮し、油を得、次いで、ジクロロメタンで再溶解し、水で洗浄した。有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）に付して精製し、白色固体として純標記化合物を得た；
ｄＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  ８．００（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ）、７．９９（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、７．５８（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、７．４４（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、７．２４（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．１９（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、６．７５（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、６．５２（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ）、３．７６（１Ｈ，ｍ）、３．６１（１Ｈ，ｍ）、３．０８（２Ｈ，ｍ）、３．０５（３Ｈ，ｓ，ＳＯ２Ｍｅ）、２．７５（３Ｈ，ｍ）および２．０５（１Ｈ，ｍ）。
ＬＣ／ＭＳ（重炭酸アンモニウム  ＡＰＣＩ）  実測値５２３／５２５／５２７（Ｍ＋１，ＴＲ  ２．４８分）。
【０２３０】
以下の実施例を記載例２２の上記の方法により調製した。
【０２３１】
実施例２．
［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−メタノン
【化１０４】
2008532969.tif 000109
標記化合物を、記載例２２に記載の方法により調製し、白色固体として単離した。
ｄＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  ８．０４（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ）、８．０２（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、７．６６（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、７．５５−７．４０（５Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．２３（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、６．７７（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、６．５６（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ）、３．８４（１Ｈ，ｍ）、３．６０（１Ｈ，ｄｄｄ）、３．１６−３．０５（２Ｈ，ｍ）、３．１４（３Ｈ，ｓ，ＳＯ２Ｍｅ）、２．８２−２．６３（３Ｈ，ｍ）および１．８９（１Ｈ，ｍ）。
ＬＣ／ＭＳ（重炭酸アンモニウム  ＥＳＩ）  実測値５３０／５３２（Ｍ＋ＭｅＣＮ＋１，ＴＲ  ２．４９分）。
【０２３２】
実施例４．
［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−２’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−メタノン
【化１０５】
2008532969.tif 000110
標記化合物を、記載例２２に記載の方法により調製し、白色固体として単離した。
ｄＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  ８．０２（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．６２（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、７．４５（２Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、７．２２（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ）、６．９９（２Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、６．７８（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、６．６０（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ）、３．７９（３Ｈ，ｓ  ＯＭｅ）、３．６８（１Ｈ，ｍ）、３．６１（１Ｈ，ｍ）、３．１７（１Ｈ，ｍ）、３．１２（３Ｈ，ｓ，ＳＯ２Ｍｅ）、３．１０（１Ｈ，ｍ）、２．９３（１Ｈ，ｍ）、２．８５（１Ｈ，ｍ）、２．６９（１Ｈ，ｍ）および２．１７（１Ｈ，ｍ）。
ＬＣ／ＭＳ（重炭酸アンモニウム  ＥＳＩ）  実測値５１９／５２１（Ｍ＋１，ＴＲ  ２．４５分）。
【０２３３】
実施例６．
［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（２−フラン−３−イル−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン
【化１０６】
2008532969.tif 000111
標記化合物を、記載例２２に記載の方法により調製し、黄色固体として単離した。
ｄＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  ７．９９（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ）、７．９２（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、７．７６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＡｒＨ）、７．６６（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、７．５１（１Ｈ，ｔ，ＡｒＨ）、７．２８（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、６．８７（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、６．６７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＡｒＨ）、６．６５（１Ｈ，ｄｄ）、３．９６（１Ｈ，ｍ）、３．８２（１Ｈ，ｍ）、３．２２（２Ｈ，ｍ）、３．０９（３Ｈ，ｓ，ＳＯ２Ｍｅ）、３．０６（２Ｈ，ｍ）、２．９５（１Ｈ，ｍ）および２．４８（１Ｈ，ｄｄｄ）。
ＬＣ／ＭＳ（重炭酸アンモニウム  ＥＳＩ）  実測値４７７／４７９（Ｍ−１，ＴＲ  ２．３３分）。
【０２３４】
実施例７．
（４’−クロロ−４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
【化１０７】
2008532969.tif 000112
標記化合物を、記載例２２に記載の方法により調製し、白色固体として単離した。
ｄＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  ８．０５（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ）、８．０２（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、７．６５（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、７．４５（４Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、７．２５（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ）、６．８２（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、６．６０（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ）、３．７７（１Ｈ，ｍ）、３．６９（１Ｈ，ｍ）、３．１５−３．００（２Ｈ，ｍ）、３．１２（３Ｈ，ｓ，ＳＯ２Ｍｅ）、２．８９（１Ｈ，ｍ）、２．７９（２Ｈ，ｍ）および２．２２（１Ｈ，ｍ）。
ＬＣ／ＭＳ（重炭酸アンモニウム  ＥＳＩ）  実測値５６４／５６６／５６８（Ｍ＋ＭｅＣＮ＋１，ＴＲ  ２．６２分）。
【０２３５】
実施例８．
［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（５−メタンスルホニル−２−ピリジン−４−イル−フェニル）−メタノン
【化１０８】
2008532969.tif 000113
標記化合物を、記載例２２に記載の方法により調製し、灰白色固体として単離した。
ｄＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  ８．７３（２Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、８．１１（１Ｈ，ｄｄ）、８．０５（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、７．６８（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、７．４３（２Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、７．２４（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、６．８２（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、６．６０（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ）、３．８０（１Ｈ，ｍ）、３．６９（１Ｈ，ｍ）、３．１３（５Ｈ，ｍ，ｉｎｃｌ  ＳＯ２Ｍｅ）、２．８４（３Ｈ，ｍ）および２．３０（１Ｈ，ｍ）。
ＬＣ／ＭＳ（重炭酸アンモニウム  ＥＳＩ）  実測値４９０／４９２（Ｍ＋１，ＴＲ  ２．０１分）。
【０２３６】
実施例１０．
［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（５−メタンスルホニル−２−ピリジン−３−イル−フェニル）−メタノン
【化１０９】
2008532969.tif 000114
標記化合物を、記載例２２に記載の方法により調製し、黄色固体として単離した。
ｄＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  ８．７５（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、８．６８（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ）、８．１０（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ）、８．０５（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、７．８７（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ）、７．６８（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、７．４０（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ）、７．２５（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、６．８１（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、６．５９（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ）、３．７４（２Ｈ，ｍ）、３．１３（３Ｈ，ｓ，ＳＯ２Ｍｅ）、３．１７（２Ｈ，ｍ）、２．８３（３Ｈ，ｍ）および２．１８（１Ｈ，ｍ）。
ＬＣ／ＭＳ（重炭酸アンモニウム  ＡＰＣＩ）  実測値４９０（Ｍ＋１，ＴＲ  １．９２分）。
【０２３７】
実施例１２．
２’−［４−（４−メトキシ−３，５−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４’−メタンスルホニル−ビフェニル
【化１１０】
2008532969.tif 000115
標記化合物を、記載例２２に記載の方法により調製し、白色固体として単離した（８２％）。
ｄＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  ８．０５（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ）、８．０３（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、７．６６（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、７．５５−７．４３（５Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、６．６３（２Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、３．８４（１Ｈ，ｍ）、３．８１（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ）、３．５５（１Ｈ，ｄｄｄ）、３．１３（３Ｈ，ｓ，ＳＯ２Ｍｅ）、３．０７（２Ｈ，ｍ）、２．７０（３Ｈ，ｍ）および１．８５（１Ｈ，ｍ）。
ＬＣ／ＭＳ（重炭酸アンモニウム  ＡＰＣＩ）  実測値５１９／５２１（Ｍ＋１，ＴＲ  ２．３１分）。
【０２３８】
実施例１３．
［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（４’−フルオロ−４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−メタノン
【化１１１】
2008532969.tif 000116
標記化合物を、記載例２２に記載の方法により調製した。
ｄＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  ８．０５（１Ｈ，ｄｄ）、８．０２（１Ｈ，ｄ）、７．６２（１Ｈ，ｄ）、７．５０（２Ｈ，ｍ）、７．２４（１Ｈ，ｄ）、７．１７（２Ｈ，ｔ）、６．８１（１Ｈ，ｄ）、６．６０（１Ｈ，ｄｄ）、３．７３（２Ｈ，ｍ）、３．１２（３Ｈ，ｓ）、３．１０（２Ｈ，ｍ）、２．８２（３Ｈ，ｍ）、２．２０（１Ｈ，ｍ）。
ＬＣ／ＭＳ（重炭酸アンモニウム  ＡＰＣＩ）  実測値５０７／５０９（Ｍ＋１，ＴＲ  ２．４０分）。
【０２３９】
実施例１４．
１−［３−フルオロ−４−（４−｛［４’−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニリル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）フェニル］エタノン
【化１１２】
2008532969.tif 000117
４’−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニルカルボン酸（６．５ｇ、０．０２２ｍｏｌ）および１−［３−フルオロ−４−（１−ピペラジニル）フェニル］エタノン（７．３４ｇ、０．０３３ｍｏｌ）を、ＭＤＣ（５０ｍｌ）で溶解し、アルゴン雰囲気下にて室温で１６時間ＥＤＣ（６．５ｇ、０．０３３ｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（５．１ｇ、０．０３３ｍｏｌ）と共に攪拌した。反応溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、相分離カラムに通して乾燥した。有機物を蒸発乾固し、クロマトグラフィー（溶出液０−８０％ＥｔＯＡｃ／ペンタン）に付して３バッチに分け、混合物として標記化合物を得た（９．５１ｇ、８７％）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  実測値４９９（Ｍ＋１）、５２１（Ｍ＋２３）。
【０２４０】
実施例１５．
１−［３−フルオロ−４−（４−｛［４’−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニリル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）フェニル］エタノール
【化１１３】
2008532969.tif 000118
１−［３−フルオロ−４−（４−｛［４’−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニリル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）フェニル］エタノン（２０７ｍｇ）をメタノール（１０ｍｌ）で溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１７ｍｇ）をその攪拌溶液に添加した。室温で２時間攪拌を続けた。次いで、反応溶液を酢酸エチルおよび水の間に分配した。有機相をブラインで洗浄し、（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、蒸発し、白色発泡体として標記化合物を得た（２０１ｍｇ、収率９８％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  実測値５２３（Ｍ＋２３）。
【０２４１】
実施例１６．
（−）−１−［３−フルオロ−４−（４−｛［４’−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニリル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）フェニル］エタノール（先に溶出するエナンチオマー）
【化１１４】
2008532969.tif 000119
アルゴン下にて０℃で、（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（１０．５ｍｌ、トルエン中１Ｍ）の無水テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中攪拌溶液に、ボラン−硫化メチル複合体（１０．５ｍｌ、テトラヒドロフラン中２Ｍ）を２分かけて滴下した。さらに５分後、１−［３−フルオロ−４−（４−｛［４’−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニリル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）フェニル］エタノン（４．７５ｇ、９．５３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１４０ｍｌ）中溶液を３０分かけて滴下した。反応混合物を、０℃で１時間攪拌し、メタノール（１０ｍｌ）をゆっくりと添加し、混合物を酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウムの間に分配した。有機層を（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、真空中で蒸発した。残渣をＤＣＭで磨砕し、濾過し、濾液を真空中で蒸発した。ペンタン中０−１００％酢酸エチル勾配で溶出しながらシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、無色固体として標記化合物を得た（３．６ｇ、７５％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  実測値５０１（Ｍ＋１）。［α］Ｄ＝−１５．９６°（３０．２℃、ｃ＝１．０１，ＣＨＣｌ３）。ｅｅ＝９９．０％（ヘキサン画分：無水エタノール（５０：５０）ｖ／ｖの固定相／移動相としてキラルセルＯＪ（２５０ｍｍｘ内径４．６ｍｍ；１０マイクロ粒径）；１．０ｍＬ／分の流速でポンプ混合；ＵＶ  ２１５ｎｍ）。
【０２４２】
実施例１７．
（＋）−１−［３−フルオロ−４−（４−｛［４’−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニリル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）フェニル］エタノール（後に溶出するエナンチオマー）
【化１１５】
2008532969.tif 000120
標記化合物を、（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（１０．５ｍｌ、トルエン中１Ｍ）をキラル補助基として用いることを除き、実施例１６の記載と同一の方法により１−［３−フルオロ−４−（４−｛［４’−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニリル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）フェニル］エタノン（４．７５ｇ）から調製した（３．４ｇ、７１％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  実測値５０１（Ｍ＋１）。［α］Ｄ＝＋１５．５６°（２８．７℃，ｃ＝１．０６，ＣＨＣｌ３）。ｅｅ＝９９．０％（ヘキサン画分：無水エタノール（５０：５０）ｖ／ｖの固定相／移動相としてキラルセルＯＪ（２５０ｍｍｘ内径４．６ｍｍ；１０マイクロ粒径）；１．０ｍＬ／分の流速でポンプ混合；ＵＶ  ２１５ｎｍ）。
【０２４３】
実施例１８．
１−｛２−フルオロ−４−［１−（メチルオキシ）エチル］フェニル｝−４−｛［４’−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニリル］カルボニル｝ピペラジン
【化１１６】
2008532969.tif 000121
経路Ａ．
１−［３−フルオロ−４−（４−｛［４’−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニリル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）フェニル］エタノール（０．１９５ｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）で溶解し、アルゴン下にて室温で攪拌した。水素化ナトリウム（油中６０％分散液、２０ｍｇ）を添加し、次いで、ヨウ化メチル（０．０３３ｍｌ）を添加した。室温で２時間攪拌を続けた。次いで、反応混合物を、酢酸エチルおよび水の間に分配した。有機溶液を、水で２回洗浄し、（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、蒸発し、粗生成物を得、ヘキサン中０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶出しながらシリカゲルカラムクロマトグラフィー付して精製した。標記化合物を白色発泡体として得た（収率３９％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  実測値５３７（Ｍ＋２３）。
【０２４４】
経路Ｂ．
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０７ｇ）を含むメタノール（７０ｍｌ）およびトルエン（１００ｍｌ）の混合物を、アルゴン下でディーン・スターク装置を用いて３０分間加熱還流した。ジオキサン（１２ｍｌ）中１−［３−フルオロ−４−（４−｛［４’−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニリル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）フェニル］エタノール（０．３ｇ）を１０分かけて滴下し、さらに４０分間加熱し続けた。溶液を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム（４ｍｌ）を添加し、混合物を蒸発した。結果物をジクロロメタンおよび水の間に分配し、有機相を分離し、乾燥し、真空中で蒸発した。トルエンから再蒸発し（ｘ３）、粗生成物を得、ペンタン中０〜７０％酢酸エチルの勾配で溶出しながらシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、白色非晶質固体として標記化合物を得た（０．２７４ｇ；収率８９％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  実測値５３７（Ｍ＋２３）。
【０２４５】
実施例１９．
（−）１−｛２−フルオロ−４−［１−（メチルオキシ）エチル］フェニル｝−４−｛［４’−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニリル］カルボニル｝ピペラジン
【化１１７】
2008532969.tif 000122
標記化合物を、実施例１８経路Ａの方法を用いて、（−）−１−［３−フルオロ−４−（４−｛［４’−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニリル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）フェニル］エタノール（先に溶出するエナンチオマー；実施例１６；３．６ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）から調製し、無色固体として標記化合物を得た（１．７４ｇ、４７％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  実測値５３７（Ｍ＋２３）。［α］Ｄ＝−４１．０１°（２７．７℃，ｃ＝０．９９，ＣＨＣｌ３）。
【０２４６】
実施例２０．
（＋）１−｛２−フルオロ−４−［１−（メチルオキシ）エチル］フェニル｝−４−｛［４’−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニリル］カルボニル｝ピペラジン
【化１１８】
2008532969.tif 000123
標記化合物を、実施例１８経路Ａの方法を用いて（＋）−１−［３−フルオロ−４−（４−｛［４’−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニリル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）フェニル］エタノールから調製し（後に溶出するエナンチオマー；実施例１７；３．４ｇ）、無色固体として標記化合物を得た（１．６６ｇ、４７％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  実測値５３７（Ｍ＋２３）。［α］Ｄ＝＋４１．１１°（２７．５℃，ｃ＝０．９９５，ＣＨＣｌ３）。
【０２４７】
実施例２１．
３−フルオロ−４−（４−｛［４’−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニリル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）ベンズアルデヒド
【化１１９】
2008532969.tif 000124
標記化合物を、実施例１４に記載の製法により４’−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニルカルボン酸および３−フルオロ−４−（１−ピペラジニル）ベンズアルデヒド（ＤｙｅｓおよびＰｉｇｍｅｎｔｓ，５９，２００３，ｐ１６３の製法にしたがって調製）から調製した（収率６４％）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  実測値４８５（Ｍ＋１）。
【０２４８】
実施例２２．
［３−フルオロ−４−（４−｛［４’−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニリル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）フェニル］メタノール
【化１２０】
2008532969.tif 000125
標記化合物を、実施例１５に記載の製法により３−フルオロ−４−（４−｛［４’−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニリル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）ベンズアルデヒドから調製した（収率９５％）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  実測値５０９（Ｍ＋２３）。
【０２４９】
実施例２３．
１−｛２−フルオロ−４−［（メチルオキシ）メチル］フェニル｝−４−｛［４’−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニリル］カルボニル｝ピペラジン
【化１２１】
2008532969.tif 000126
標記化合物を、実施例１８経路Ａに記載の製法により［３−フルオロ−４−（４−｛［４’−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニリル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）フェニル］メタノールから調製した（収率５３％）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  実測値５０１（Ｍ＋１）、５２３（Ｍ＋２３）。
【０２５０】
実施例２４．
１−（４−｛［（シクロプロピルメチル）オキシ］メチル｝−２−フルオロフェニル）−４−｛［４’−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニリル］カルボニル｝ピペラジン
【化１２２】
2008532969.tif 000127
［３−フルオロ−４−（４−｛［４’−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニリル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）フェニル］メタノール（１２０ｍｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２０ｍｇ）およびシクロプロピルメタノール（０．７５ｍｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）およびトルエン（１０ｍｌ）で溶解し、アルゴン雰囲気下で攪拌しながら６時間８０℃に加熱した。冷却した後、溶液を蒸発し、残渣をジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間に分配した。有機溶液を水およびブラインで洗浄し、（ＭｇＳＯ４）で乾燥した。濾過および蒸発後、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。ヘキサン中０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶出しながら、白色固体として標記化合物を得た（収率２６％）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  実測値５６３（Ｍ＋２３）。
【０２５１】
実施例２５．
１−［３，５−ジクロロ−４−（メチルオキシ）フェニル］−４−｛［４−（メチルスルフィニル）−２−ビフェニリル］カルボニル｝ピペラジン
【化１２３】
2008532969.tif 000128
標記化合物を実施例１４に記載のように調製した。鮮明な発泡体として得た（１６５ｍｇ、８７％）。ＬＣ／ＭＳ  実測値５０３（ＥＳＩ）（Ｍ＋１）。
Ｒ−およびＳ−異性体を、ヘキサン−エタノール（６０：４０）でアイソクラティック溶出しながらキラルパックＡＤ−Ｈカラムを用いて分離した。先に溶出する異性体は２４分の保持時間を有し、後に溶出する異性体は３４分を有した。
【０２５２】
実施例２６．
２−（｛４−［３，５−ジクロロ−４−（メチルオキシ）フェニル］−１−ピペラジニル｝カルボニル）−Ｎ−メチル−４−ビフェニルスルホンアミド
【化１２４】
2008532969.tif 000129
４−［（メチルアミノ）スルホニル］−２−ビフェニルカルボン酸を実施例１４に記載のように処理した。発泡体として標記化合物を得た（６７％）。ＬＣ／ＭＳ  実測値５３４（ＥＳＩ）（Ｍ＋１）。
【０２５３】
実施例２７．
１−［２，６−ジクロロ−４−（４−｛［４’−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニリル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）フェニル］エタノール
【化１２５】
2008532969.tif 000130
１−［２，６−ジクロロ−４−（４−｛［４’−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニリル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）フェニル］エタノン（８６ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍｌ）中溶液を、水素化ホウ素リチウムのＴＨＦ（８０ｕｌ）中２Ｍ溶液で処理し、アルゴン下で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３で希釈した。有機層を蒸発し、固体として好ましい生成物を得た（８１ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ  実測値５７３（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２５４】
実施例２８．
２，６−ジクロロ−４−（４−｛［４’−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニリル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）ベンズアルデヒド
【化１２６】
2008532969.tif 000131
経路Ａ．
アルゴン下、１−（３，５−ジクロロフェニル）−４−｛［４’−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニリル］カルボニル｝ピペラジン（０．２ｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中攪拌溶液に、オキシ塩化リン（０．０８ｍｌ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１０２℃で２時間加熱し、冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウム（４０ｍｌ）を注ぎ、酢酸エチルで抽出した（２ｘ４０ｍｌ）。有機物を水（２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、真空中で蒸発した。残渣をヘプタン中０−１００％酢酸エチル勾配で溶出しながらシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、無色固体として標記化合物を得た（０．１１５ｇ、５５％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  実測値５３５（Ｍ＋１）。
【０２５５】
経路Ｂ．
標記化合物を、実施例１４に記載の方法により４’−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニルカルボン酸および１−（３，５−ジクロロ−４−ホルミルフェニル）ピペラジンから調製した。
【０２５６】
実施例２９．
［２，６−ジクロロ−４−（４−｛［４’−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニリル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）フェニル］メタノール
【化１２７】
2008532969.tif 000132
実施例２７のような水素化ホウ素リチウムで、または実施例１５のような水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元することにより実施例２８のアルデヒドから調製した。
ＬＣ／ＭＳ  実測値５５９（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２５７】
以下の化合物を、適当な安息香酸誘導体およびピペラジンを用いて実施例１４に記載の製法により調製した。
【表２−１】
2008532969.tif 000133
【表２−２】
2008532969.tif 000134
【表２−３】
2008532969.tif 000135
【表２−４】
2008532969.tif 000136
【表２−５】
2008532969.tif 000137
【０２５８】
以下の化合物を実施例１５に記載の製法により調製した。
【表３−１】
2008532969.tif 000138
【表３−２】
2008532969.tif 000139
【０２５９】
以下の化合物を、試薬として適当なハロゲン化アルキルを用いて実施例１８経路Ａまたは（実施例２４のような）適当なアルコールを用いて実施例１８経路Ｂまたはアルキル化フェノール誘導体についての記載例５５に記載の製法により調製した。
【表４−１】
2008532969.tif 000140
【表４−２】
2008532969.tif 000141
【表４−３】
2008532969.tif 000142
【０２６０】
以下の化合物を、試薬として適当なアルコールを用いて、実施例２４に記載の製法により調製した。
【表５−１】
2008532969.tif 000143
【表５−２】
2008532969.tif 000144
【表５−３】
2008532969.tif 000145
【０２６１】
実施例９８．
（２−｛［２，６−ジクロロ−４−（４−｛［４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニリル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）フェニル］オキシ｝エチル）ジメチルアミン
【化１２８】
2008532969.tif 000146
２，６−ジクロロ−４−（４−｛［４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニリル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）フェノール（０．１５ｇ）のトルエン（５ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中溶液に、連続してトリフェニルホスフィン（０．３１ｇ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．２４ｍｌ）および（２−ヒドロキシエチル）ジメチルアミン（０．１３３ｇ）を添加した。反応混合物を、室温で１８時間攪拌し、ジエチルエーテルで希釈し、飽和塩化アンモニウムで洗浄した。水層をジエチルエーテルで抽出し、合した有機物を（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、蒸発した。ペンタン中０−１００％酢酸エチル勾配、次いで、酢酸エチル中１−２０％メタノールで溶出しながらシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、無色ゴムとして標記化合物を得た（０．１３ｇ、７５％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  実測値５７６（Ｍ＋１）、５９８（Ｍ＋２３）。
【０２６２】
実施例９９．
（２−｛［２，６−ジクロロ−４−（４−｛［４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニリル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）フェニル］オキシ｝ブチル）ジメチルアミン
【化１２９】
2008532969.tif 000147
アルゴン下にて室温で１−｛４−［（４−ブロモブチル）オキシ］−３，５−ジクロロフェニル｝−４−｛［４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニリル］カルボニル｝ピペラジン（０．１４ｇ）およびトリエチルアミン（０．３６ｍｌ）の無水ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中攪拌溶液に、ジメチルアミン塩酸塩（０．１７９ｇ）を添加した。７１時間後、混合物をジエチルエーテル（２００ｍｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）およびブライン（２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、蒸発した。残渣を２ｇのＳＣＸカラムに充填し、カラムＤＣＭ（２０ｍｌ）およびメタノール（２０ｍｌ）で洗浄した。メタノール中１Ｎアンモニアで溶出し、真空中で蒸発し、無色ゴムとして標記化合物を得た（０．１２ｇ、９０％）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  実測値６０４（Ｍ＋１）。
【０２６３】
実施例１００．
１−｛２−フルオロ−４−［１−（メチルオキシ）エチル］フェニル｝−４−｛［４’−フルオロ−４−（エチルスルホニル）−２−ビフェニリル］カルボニル｝ピペラジン
【化１３０】
2008532969.tif 000148
鉱油中６０％水素化ナトリウム（５ｍｇ）分散液を、アルゴン下にて室温で（＋）−１−［３−フルオロ−４−（４−｛［４’−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニリル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）フェニル］エタノール（０．０４ｇ）の無水ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中攪拌溶液に添加した。０．５時間後、ヨウ化メチル（５０ｍｇ）を添加し、混合物を４時間攪拌した。さらに６０％水素化ナトリウム（５ｍｇ）、次いで、ヨウ化メチル（５０ｍｇ）を、０．５時間後に添加し、混合物を１８時間攪拌した。さらに６０％水素化ナトリウム（５ｍｇ）、次いで、ヨウ化メチル（５０ｍｇ）を、０．５時間後に添加し、混合物を４時間攪拌した。水（２ｍｌ）を添加し、反応混合物を真空中で蒸発した。残渣を、ＤＣＭおよび水（それぞれ２０ｍｌ）の間に分配し、水層をＤＣＭ（１０ｍｌ）で抽出し、合した有機物を（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、真空中で蒸発した。ペンタン中０−１００％酢酸エチル勾配で溶出しながらシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、無色発泡体として標記化合物を得た（０．０１８ｇ、４２％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  実測値５２９（Ｍ＋１）。
【０２６４】
以下の化合物を、適当なアルコールを用いて、実施例１８経路Ｂと同様の製法により調製した。
【表６】
2008532969.tif 000149
【０２６５】
実施例１０５．
１−（４−｛［（ジフルオロメチル）オキシ］メチル｝−２−フルオロフェニル）−４−｛［４’−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニリル］カルボニル｝ピペラジン
【化１３１】
2008532969.tif 000150
アルゴン下にて４５℃でアセトニトリル（１ｍｌ）中の［３−フルオロ−４−（４−｛［４’−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニリル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）フェニル］メタノール（１００ｍｇ）および硫酸ナトリウム（２ｍｇ）に、アセトニトリル（０．３ｍｌ）中のフルオロスルホニルジフルオロ酢酸（１８ｍｇ）を滴下した。４５℃で４時間後、４５℃に再加熱する前に得られた混合物を常温で１８時間攪拌し、さらにアセトニトリル（１ｍｌ）中のフルオロスルホニルジフルオロ酢酸（４２ｍｇ）を添加した。２時間後、反応混合物を冷却し、ジクロロメタンおよび水の間に分配した。有機相を乾燥し、真空中で蒸発し、それにより得られた生成物を１：１のＤＭＳＯ／ＭｅＣＮ（０．９ｍｌ）で溶解し、０．１％ギ酸を含む水中５−９９％ＭｅＣＮで溶出しながらウォーターズ社製５μＭのＣ１８カラム８（ｉｄ  １９ｘ１００ｍｍ）上でマスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣに付して精製した。画分を含む生成物を合し、蒸発し；トルエンから再蒸発し（ｘ３）、非晶質固体として標記化合物を得た（１０ｍｇ；  ９％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  実測値５３７（Ｍ＋１）。
【０２６６】
実施例１０６．
１−［３−フルオロ−４−（４−｛［４’−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニリル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）フェニル］−１−プロパノンおよび１−［３−フルオロ−４−（４−｛［４’−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニリル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）フェニル］−１−プロパノール
【化１３２】
2008532969.tif 000151
３−フルオロ−４−（４−｛［４’−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニリル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）ベンズアルデヒド（５００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の乾ＴＨＦ中溶液を、臭化エチルマグネシウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ；１．１ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液で滴下処理し、混合物をアルゴン下にて室温で１８時間攪拌した。混合物を真空中で蒸発し、ＭＤＣおよび飽和水性ＮａＨＣＯ３の間に分配した。有機物を蒸発し、クロマトグラフィーに付し（溶出液：０−６０％ＥｔＯＡｃ／ＭＤＣ）、１−［３−フルオロ−４−（４−｛［４’−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニリル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）フェニル］−１−プロパンを得た（９３ｍｇ、収率１８％）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  実測値５１３（Ｍ＋１）。
【０２６７】
さらに溶出し、アルコール１−［３−フルオロ−４−（４−｛［４’−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニリル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）フェニル］−１−プロパノール（２０５ｍｇ、収率３９％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  （ＥＳＩ）  実測値５１５（Ｍ＋１）。
【０２６８】
実施例１０７．
Ｎ−［４−（４−｛［４’−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニリル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）フェニル］−Ｎ−メチルプロパンアミド
【化１３３】
2008532969.tif 000152
（ｉ）４−（４−｛［４’−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニリル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）アニリン（４００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のＭＤＣ（５ｍｌ）中溶液を、トリエチルアミン（０．１４ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）、次いで、塩化プロピオニル（０．１ｍｌ）で処理し、混合物を室温で１６時間、サーステッド（Ｓａｒｓｔｅｄｔ）チューブ中で振盪した。混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、相分離カートリッジに通して分離し、真空中で蒸発し、３６０ｍｇの白色固体を得た。
（ｉｉ）６１ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の固体をＤＭＦで溶解し、水素化ナトリウム（５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、次いで、ヨウ化メチル（１８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で１６時間振盪した。混合物を（ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ）で分配し、さらに有機物をＨ２Ｏ（ｘ２）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、蒸発した。クロマトグラフィーに付して（溶出液０−１００％ＥｔＯＡｃ／ペンタン）、白色固体として標記化合物を得た（２２ｍｇ、３５％）。
δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  ８．０５（２Ｈ，ｍ）、７．６４（１Ｈ，ｄ）、７．５１（２Ｈ，ｍ）、７．１９（２Ｈ，ｔ）、７．０３（２Ｈ，ｄ）、６．７６（２Ｈ，ｄ）、３．７９（１Ｈ，ｍ）、３．７１（１Ｈ，ｍ）、３．２０（３Ｈ，ｓ）、３．１４（２Ｈ，ｍ）、３，１３（３Ｈ，ｓ）、２．８９（３Ｈ，ｍ）、２．２９（１Ｈ，ｍ）、２．０５（２Ｈ，ｑ）、１．０２（３Ｈ，ｔ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  実測値５２４（Ｍ＋１）。
【０２６９】
以下の化合物を実施例１０７と同様の製法により調製した。
【表７】
2008532969.tif 000153
【０２７０】
実施例１１０．
Ｎ−［３−フルオロ−４−（４−｛［４’−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニリル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）フェニル］アセトアミド
【化１３４】
2008532969.tif 000154
３−フルオロ−４−（４−｛［４’−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニリル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）アニリン（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＭＤＣ（１０ｍｌ）中溶液を、無水酢酸（０．０５ｍｌ、０．５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１６時間攪拌した。混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、有機物を相分離カートリッジに通して乾燥し、蒸発し、白色固体として標記化合物を得た（１７３ｍｇ、８０％）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  実測値５１４（Ｍ＋１）。
【０２７１】
実施例１１１．
Ｎ−［３−フルオロ−４−（４−｛［４’−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニリル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）フェニル］−Ｎ−メチルアセトアミド
【化１３５】
2008532969.tif 000155
化合物を、Ｎ−［３−フルオロ−４−（４−｛［４’−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニリル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）フェニル］アセトアミド（１２５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）から、実施例１０７のパート（ｉｉ）と同様の製法により調製し、白色固体として標記化合物を７０ｍｇ（収率５５％）得た。
δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  ８．０６（２Ｈ，ｍ）、７．６４（１Ｈ，ｄ）、７．５２（２Ｈ，ｍ）、７．２１（２Ｈ，ｔ）、６．８８（２Ｈ，ｍ）、６．７５（１Ｈ，ｔ）、３．８２（１Ｈ，ｍ）、３．７３（１Ｈ，ｍ）、３．２０（３Ｈ，ｓ）、３．１４（１Ｈ，ｍ）、３，１３（３Ｈ，ｓ）、３．０５（１Ｈ，ｍ）、２．８４（３Ｈ，ｍ）、２．１８（１Ｈ，ｍ）、１．８６（３Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  実測値５２８（Ｍ＋１）。
【０２７２】
実施例１１２．
１−［３，５−ジクロロ−４−（メチルオキシ）フェニル］−４−｛［５−（メチルスルホニル）−２−（３−チエニル）フェニル］カルボニル｝ピペラジン
【化１３６】
2008532969.tif 000156
５−（メチルスルホニル）−２−（３−チエニル）安息香酸（０．２００ｇ）および１−［３，５−ジクロロ−４−（メチルオキシ）フェニル］ピペラジン塩酸塩（０．２１０ｇ）を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）で溶解し、過剰のＤＩＰＥＡ（０．８ｍｌ）およびＨＡＴＵ（０．２７０ｇ）を添加した。反応混合物を、アルゴン雰囲気下にて室温で１６時間攪拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルおよび水の間に分配した。有機溶液を（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、蒸発し、粗生成物を得、Ｎ−ペンタン中０〜１００％酢酸エチル勾配で溶出しながらシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製した。標記化合物を白色固体として得た（収率９１％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  実測値５２５、５２７。２ピーク（Ｍ＋１）。
【０２７３】
実施例１１３．
１−［３，５−ジクロロ−４−（メチルオキシ）フェニル］−４−｛［５−（メチルスルホニル）−２−（２−チエニル）フェニル］カルボニル｝ピペラジン
【化１３７】
2008532969.tif 000157
標記化合物を、実施例１１２に記載の製法にしたがって５−（メチルスルホニル）−２−（２−チエニル）安息香酸および１−［３，５−ジクロロ−４−（メチルオキシ）フェニル］ピペラジン塩酸塩から調製した（収率４１％）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  実測値５２７（Ｍ＋１）。
【０２７４】
実施例１１４．
１−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−｛［４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニリル］カルボニル｝ピペラジン
【化１３８】
2008532969.tif 000158
標記化合物を、実施例１１２に記載の製法にしたがって４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニルカルボン酸および１−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペラジンから調製した（収率８３％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  実測値５１７．１（Ｍ＋１）。
【０２７５】
実施例１１５．
１−［３，５−ジフルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］−４−｛［４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニリル］カルボニル｝ピペラジン
【化１３９】
2008532969.tif 000159
標記化合物を、実施例１１２に記載の製法にしたがって４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニルカルボン酸および１−［３，５−ジフルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］ピペラジンから調製した（収率６６％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  実測値４８７．２４（Ｍ＋１）。
【０２７６】
実施例１１６．
１−［３，５−ジフルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］−４−｛［４’−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニリル］カルボニル｝ピペラジン
【化１４０】
2008532969.tif 000160
標記化合物を、実施例１１２に記載の製法にしたがって４’−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニルカルボン酸および１−［３，５−ジフルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］ピペラジンから調製した（収率３４％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  実測値５０５．２（Ｍ＋１）。
【０２７７】
実施例１１７．
１−［３−クロロ−５−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］−４−｛［４’−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニリル］カルボニル｝ピペラジン
【化１４１】
2008532969.tif 000161
標記化合物を、実施例１１２に記載の製法にしたがって４’−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニルカルボン酸および１−［３−クロロ−５−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］ピペラジンから調製した（収率４４％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  実測値５２１．２（Ｍ＋１）。
【０２７８】
実施例１１８．
１−［６−（４−｛［４’−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニリル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンイル］エタノン
【化１４２】
2008532969.tif 000162
標記化合物を、実施例１１２に記載の製法にしたがって４’−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニルカルボン酸および１−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジンイル］エタノンから調製した（収率８５％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  実測値４８２．２（Ｍ＋１）。
【０２７９】
実施例１１９．
１−［６−（４−｛［４’−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニリル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンイル］エタノール
【化１４３】
2008532969.tif 000163
１−［６−（４−｛［４’−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニリル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンイル］エタノン（０．７５０ｇ）のメタノール（１００ｍｌ）中溶液に、過剰の水素化ホウ素ナトリウム（０．２６０ｇ）を数分かけて添加し（発泡、発熱）、混合物を６０℃で６時間加熱した。冷却した後、少量の水を添加し、次いで、減圧下でメタノールを蒸発した。次いで、残渣をクロロメタンおよび水の間に分配した。有機層を（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、蒸発し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。ジクロロメタン中０〜１０％メタノールの勾配で溶出し、白色固体として標記化合物を得た（収率６５％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  実測値４６６．３（Ｍ＋１−Ｈ２Ｏ）。
【０２８０】
実施例１２０．
１−｛［４’−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニリル］カルボニル｝−４−｛５−［１−（メチルオキシ）エチル］−２−ピリジンイル｝ピペラジン
【化１４４】
2008532969.tif 000164
１−［６−（４−｛［４’−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニリル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンイル］エタノール（０．１３０ｇ）、ＰＴＳＡ（０．０２４ｇ）、メタノール（０．８ｍｌ）のトルエン（１０ｍｌ）およびジオキサン（１０ｍｌ）中混合物を、８０℃で２時間加熱した。冷却した後、溶媒を減圧下で蒸発した。次いで、残渣を重炭酸ナトリウム溶液およびジクロロメタンの間に分配した。有機溶液を水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、蒸発し、粗生成物を得、Ｎ−ペンタン中１０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶出しながらシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製した。標記化合物を白色固体として得た（収率６４％）、ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  実測値５２０．２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２８１】
実施例１２１．
１−［３−フルオロ−４−（４−｛［４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニリル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）フェニル］エタノン
【化１４５】
2008532969.tif 000165
ＥＤＣ（６９４ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を、酸４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニルカルボン酸（５１４ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、ピペラジン１−［３−フルオロ−４−（１−ピペラジニル）フェニル］エタノン（４１０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３００μＬ、２．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中攪拌溶液に一部添加した。室温で１６時間攪拌を続け、水（１００ｍＬ）を添加した。有機層を除去し、水層をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、溶媒を真空中で除去した。カラムクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ＩＩ、５０ｇのＩｓｏｌｕｔｅフラッシュカラム、溶出勾配：７分間１００％ペンタンから６７％ＥｔＯＡｃ、１０分間６７％ＥｔＯＡｃ、１０分間６７％ＥｔＯＡｃから１００％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、白色固体として１−［３−フルオロ−４−（４−｛［４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニリル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）フェニル］エタノン（５９４ｍｇ、６８％）を得た。δＨ（４００ＭＨｚ）  ８．０７−８．０５（２Ｈ，ｍ）、７．６８−７．４４（８Ｈ，ｍ）、６．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ８．４）、３．８４−３．８１（１Ｈ，ｍ）、３．７１−３．６８（１Ｈ，ｍ）、３．１９−３．１２（２Ｈ，ｍ（不明））、３．１４（３Ｈ，ｓ，ＳＯ２ＣＨ３）、２．８４−２．７７（３Ｈ，ｍ）、２．５２（３Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ３）、１．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ８．４）；ＬＣ／ＭＳ（重炭酸アンモニウム  ＥＳ＋）  実測値４８１（Ｍ＋Ｈ，ＴＲ  ２．５９分）。
【０２８２】
実施例１２２．
（１Ｅ）−１−［３−フルオロ−４−（４−｛［４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニリル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）フェニル］エタノン  Ｏ−メチルオキシム
【化１４６】
2008532969.tif 000166
メトキシアミン塩酸塩（２３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、１−［３−フルオロ−４−（４−｛［４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニリル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）フェニル］エタノン（１０６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ中ピリジン（５ｍＬ、１５％ｖ／ｖ）中攪拌溶液に一部添加した。室温で２０時間攪拌を続け、溶媒を真空中で除去した。生成物を水（２０ｍＬ）で溶解し、Ｅｔ２Ｏで抽出した（２×２５ｍＬ）、合した有機層を減らし、Ｅｔ２Ｏから再結晶し、白色結晶として（１Ｅ）−１−［３−フルオロ−４−（４−｛［４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニリル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）フェニル］エタノン  Ｏ−メチルオキシムを得た（５２ｍｇ、４９％）。δＨ（４００ＭＨｚ）  ８．０６−８．０４（２Ｈ，ｍ）、７．６７−７．６５（１Ｈ，ｍ）、７．５５−７．４３（５Ｈ，ｍ）、７．３６−７．２６（２Ｈ，ｍ（不明））、６．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ８．４）、３．９７（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）、３．８７−３．７８（１Ｈ，ｍ）、１．７１−１．６３（１Ｈ，ｍ）、３．１８−３．１１（１Ｈ，ｍ（不明））、３．１３（３Ｈ，ｓ，ＳＯ２ＣＨ３）、３．１０−３．０１（１Ｈ，ｍ）、２．８７−２．７９（１Ｈ，ｍ）、２．７６−２．６６（２Ｈ，ｍ）、２．１５（３Ｈ，ｓ，Ｃ（Ｎ）ＣＨ３）、１．９６−１．８８（１Ｈ，ｍ）；ＬＣ／ＭＳ（重炭酸アンモニウム  ＥＳ＋）  実測値５１０（Ｍ＋Ｈ，ＴＲ  ２．９０分）。
【０２８３】
実施例１２３．
１−［３−フルオロ−４−（４−｛［４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニリル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）フェニル］エタノール
【化１４７】
2008532969.tif 000167
水素化ホウ素ナトリウム（８．８６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、１−［３−フルオロ−４−（４−｛［４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニリル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）フェニル］エタノン（１０２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中攪拌溶液を一部添加した。室温で１８時間攪拌を続け、溶媒を真空中で除去した。生成物を水（２５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）の間に分配し、さらに水層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。合した有機層を（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、溶媒を真空中で除去した。カラムクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ＩＩ、５ｇのＩｓｏｌｕｔｅフラッシュカラム、溶出勾配：４分間１００％ペンタンから６７％ＥｔＯＡｃ、５分間６７％ＥｔＯＡｃ、４分間６７％ＥｔＯＡｃから１００％ＥｔＯＡｃ、４分間１００％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、白色固体として１−［３−フルオロ−４−（４−｛［４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニリル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）フェニル］エタノールを得た（９６ｍｇ、９６％）。δＨ（４００ＭＨｚ）  ８．０６−８．０４（２Ｈ，ｍ）、７．６７−７．６５（１Ｈ，ｍ）、７．５４−７．４３（５Ｈ，ｍ）、７．０５−７．００（２Ｈ，ｍ）、６．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ８．４）、４．８２（１Ｈ，ｑ，Ｊ  ６．４，Ｃ（ＯＨ）Ｈ）、３．８０−３．７６（１Ｈ，ｍ）、３．７２−３．６９（１Ｈ，ｍ）、３．１６−３．０９（１Ｈ，ｍ（不明））、３．１３（３Ｈ，ｓ，ＳＯ２ＣＨ３）、３．０３−２．９６（１Ｈ，ｍ）、２．８４−２．７９（１Ｈ，ｍ）、２．６８−２．６３（２Ｈ，ｍ）、１．９４−１．９０（１Ｈ，ｍ）、１．８０（１Ｈ，ｓ）；ＬＣ／ＭＳ（重炭酸アンモニウム  ＥＳ＋）  実測値５０５（Ｍ＋Ｎａ，ＴＲ  ２．４２分）。
【０２８４】
実施例１２４．
１−｛２−フルオロ−４−［１−（メチルオキシ）エチル］フェニル｝−４−｛［４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニリル］カルボニル｝ピペラジン
【化１４８】
2008532969.tif 000168
水素化ナトリウム（９．３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、１−［３−フルオロ−４−（４−｛［４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニリル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）フェニル］エタノール（９１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中攪拌溶液に一部添加した。室温で１０分間攪拌を続け、ＭｅＩ（１６μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。室温で３時間攪拌を続け、反応混合物をＭｅＯＨ中ＮＨ３（２Ｍ）で急冷した。溶媒を真空中で除去し、カラムクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ＩＩ、５ｇのＩｓｏｌｕｔｅフラッシュカラム、溶出勾配：３分間１００％ペンタンから４５％ＥｔＯＡｃ、１５分間４５％ＥｔＯＡｃから６０％ＥｔＯＡｃ、４分間６０％ＥｔＯＡｃから１００％ＥｔＯＡｃ）に付して精製した。さらにマスディレクテッドＨＰＬＣにより精製し、白色固体としてメチルエーテル１−｛２−フルオロ−４−［１−（メチルオキシ）エチル］フェニル｝−４−｛［４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニリル］カルボニル｝ピペラジン（２３ｍｇ、２３％）。δＨ（４００ＭＨｚ）  ８．０５−８．０３（２Ｈ，ｍ）、７．６８−７．６５（１Ｈ，ｍ）、７．５５−７．４２（５Ｈ，ｍ）、６．９８−６．９４（２Ｈ，ｍ）、６．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ８．４）、４．２０（１Ｈ，ｑ，Ｊ  ６．４，Ｃ（ＯＣＨ３）Ｈ）、３．８２−３．６８（２Ｈ，ｍ）、３．１９（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）、３．１６−３．０８（１Ｈ，ｍ（不明））、３．１３（３Ｈ，ｓ，ＳＯ２ＣＨ３）、３．０５−２．９７（１Ｈ，ｍ）、２．８４−２．７８（１Ｈ，ｍ）、２．７１−２．６３（２Ｈ，ｍ）、１．９８−１．９２（１Ｈ，ｍ）、１．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ６．４，Ｃ（ＯＣＨ３）ＣＨ３）；ＬＣ／ＭＳ（重炭酸アンモニウム  ＥＳ＋）  実測値５１９（Ｍ＋Ｎａ，ＴＲ  ２．７４分）。
【０２８５】
実施例１２５．
１−｛２−フルオロ−４−［１−（エチルオキシ）エチル］フェニル｝−４−｛［４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニリル］カルボニル｝ピペラジン
【化１４９】
2008532969.tif 000169
標記化合物を、実施例１２４の製法を用いて合成した。
ＬＣ／ＭＳ（重炭酸アンモニウム  ＥＳ＋）  実測値５３３（Ｍ＋Ｎａ，ＴＲ  ２．９６分）。
【０２８６】
実施例１２６．
１−｛［４’−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニリル］カルボニル｝−４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ピペラジン
【化１５０】
2008532969.tif 000170
ＨＡＴＵ（９２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、酸４’−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニルカルボン酸（５５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（９０μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中攪拌溶液に一部添加した。８分間攪拌した後、１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ピペラジン（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、１６時間攪拌を続けた。揮発性成分を真空中で除去し、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ、Ｂｉｏｔａｇｅ  １２＋Ｍカラム、溶出勾配：４８ｍＬまで１００％ＥｔＯＡｃ、４８ｍＬを超えると１００％ＥｔＯＡｃから５％ＭｅＯＨ、７２ｍＬまで５％ＭｅＯＨ、７２ｍＬを超えると５％ＭｅＯＨから１０％ＭｅＯＨ）に付して精製した。さらに、マスディレクテッドＨＰＬＣに付して精製し、白色固体として１−｛［４’−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニリル］カルボニル｝−４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ピペラジンを得た（６０ｍｇ、６８％）。δＨ（４００ＭＨｚ）  ８．０６−８．０３（２Ｈ，ｍ）、７．８２−７．８１（１Ｈ，ｍ）、７．６８−７．６３（２Ｈ，ｍ）、７．５６−７．５０（４Ｈ，ｍ）、７．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ８．４）、６．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．８）、６．４３−６．４２（１Ｈ，ｍ）、３．８４−３．７０（２Ｈ，ｍ）、３．１８−３．１３（２Ｈ，ｍ（不明））、３．１３（３Ｈ，ｓ，ＳＯ２ＣＨ３）、２．９２−２．７９（３Ｈ，ｍ）、２．３０−２．２１（１Ｈ，ｍ）；ＬＣ／ＭＳ（重炭酸アンモニウム  ＥＳ＋）  実測値５０５（Ｍ＋Ｈ，ＴＲ  ２．６４分）。
【０２８７】
以下の化合物を、実施例１２６に記載の製法を用いて合成した。
【表８】
2008532969.tif 000171
【０２８８】
実施例１３０．
１−｛３，５−ジフルオロ−４−［（メチルオキシ）メチル］フェニル｝−４−｛［２’−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニリル］カルボニル｝ピペラジン
【化１５１】
2008532969.tif 000172
標記化合物を、実施例１２０に記載の製法により［２，６−ジフルオロ−４−（４−｛［２’−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニリル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）フェニル］メタノールから調製した（収率４３％）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  実測値４８７．３（Ｍ＋１−ＭｅＯＨ）。
【０２８９】
実施例１３１
１−｛３，５−ジフルオロ−４−［（メチルオキシ）メチル］フェニル｝−４−｛［４’−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニリル］カルボニル｝ピペラジン
【化１５２】
2008532969.tif 000173
標記化合物を、実施例１２０に記載の製法により［２，６−ジフルオロ−４−（４−｛［４’−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−２−ビフェニリル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）フェニル］メタノールから調製した（収率３２％）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  実測値４８７．３（Ｍ＋１−ＭｅＯＨ）、５４１．３（Ｍ＋Ｎａ）。
【国際調査報告】
2008532969.tif 000182
2008532969.tif 000183
2008532969.tif 000184