(57)【要約】次式（Ｉ）で表される式を有するビシクロヘテロアリール化合物が開示される。化合物は、医薬組成物として調製することができ、ヒトを含む哺乳類において、限定されない例として疼痛、炎症、外傷などを含む、種々の状態の予防および治療のために用いることができる。これらとしては、炎症介在症状、例えば、（限定されるものではないが）関節炎、心筋梗塞、疼痛症候群（急性および慢性［神経因性］）の治療および予防、外傷性脳損傷、急性脊髄損傷、神経変性疾患、炎症性腸疾患および免疫機能障害、例えば、自己免疫疾患を含む、Ｐ２Ｘ７受容体の異常な活性に関連する哺乳類における症状の治療が挙げられる。2008534511.tif 000099
2008534511.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化６８】
2008534511.tif 000088
〔式中、
Ａは、ＣＲ２’Ｒ２”、ＣＯ、およびＣＳから選択され；
Ｂは、ＣＲ２’、ＣＲ２’Ｒ２”、ＣＯ、およびＣＳから選択され；
Ｙは、独立に、ＣＲ２’およびＣＲ２’Ｒ２”から選択され；
Ｗ、Ｗ’およびＺは、独立に、ＣＲ４およびＮから選択され（ただし、３つのＷ、Ｗ’およびＺは全て同時にＮではあり得ない）；
Ｌは、所望により、ヒドロキシル、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される置換基で置換されていてよい、Ｃ１−Ｃ５アルキレン基、ヘテロアルキル、３員〜８員のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり；
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｒ１は、３〜１３員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール環系から選択され、それらは所望により、独立して、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、スルホ、スルファニル、スルフィニル、アミド、カルボキシ、エステル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、およびスルホンアミドから選択される１以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ２’およびＲ２”の各々は、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択されるか；あるいは
Ｒ２’およびＲ２”のいずれかがともに結合して３〜７個の原子のシクロアルキルもしくはシクロへテロアルキル環を形成し；
Ｒ３は、水素または、アシル、置換アシル、置換もしくは非置換アシルアミノ、置換もしくは非置換アルキルアミノ、置換もしくは非置換アルキルチオ、置換もしくは非置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換もしくは非置換スルホキシド、置換もしくは非置換スルホン、置換もしくは非置換スルファニル、置換もしくは非置換アミノスルホニル、置換もしくは非置換アリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、置換もしくは非置換ジヒドロキシホスホリル、置換もしくは非置換アミノジヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、置換もしくは非置換カルバモイル、シアノ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロヘテロアルキル、置換もしくは非置換ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、およびチオから選択される官能基であるか；あるいは、Ｒ３は、所望により、Ｒ４基から選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてよい、４員〜９員の炭素環または複素環である；ただしＬが結合であるならば、Ｒ３は、Ｈ、アシル、置換アシル、置換もしくは非置換アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換スルホキシド、置換もしくは非置換スルホン、置換もしくは非置換アミノスルホニル、置換もしくは非置換アリールスルホニル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、および置換ヘテロアリールオキシカルボニルから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、置換もしくは非置換アシルアミノ、置換もしくは非置換アルキルアミノ、置換もしくは非置換アルキルチオ、置換もしくは非置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換もしくは非置換スルホキシド、置換もしくは非置換スルホン、置換もしくは非置換スルファニル、置換もしくは非置換アミノスルホニル、置換もしくは非置換アリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、置換もしくは非置換ジヒドロキシホスホリル、置換もしくは非置換アミノジヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、置換もしくは非置換カルバモイル、シアノ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロヘテロアルキル、置換もしくは非置換ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、およびチオから選択され；
さらに、破線で示した結合は単結合または二重結合である〕を有する、インビボでＰ２Ｘ７受容体活性を調節することのできるビシクロヘテロアリール化合物；
またはその製薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ；
ならびにその立体異性体および互変異性体。
【請求項２】
式：
【化６９】
2008534511.tif 000089
〔式中、
Ａは、ＣＲ２ａＲ２ｂ、ＣＯ、およびＣＳから選択され；
Ｂは、ＣＲ２ａ、ＣＲ２ａＲ２ｂ、ＣＯ、およびＣＳから選択され；
Ｙは、独立して、ＣＲ２ａおよびＣＲ２ａＲ２ｂから選択され；
Ｗ、Ｗ’およびＺは、独立して、ＣＲ４およびＮから選択され（ただし、３つのＷ、Ｗ’およびＺは全て同時にＮではあり得ない）；
Ｌ１は、結合、−ＣＯ−、−ＳＯ２−またはＣ１−Ｃ５アルキレン基（所望により、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ハロゲン、カルバモイル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される置換基で置換されてよい）であり；ただしＡがＣＯまたはＣＳであるならば、Ｌ１は、結合またはＣ１−Ｃ５アルキレン基であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｒ１は、３〜１３員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール環系から選択され、それらは所望により、独立して、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、スルホ、スルファニル、スルフィニル、アミド、カルボキシ、エステル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、およびスルホンアミドから選択される１以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２’およびＲ２”の各々は、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択されるか；あるいはＲ２’およびＲ２”のいずれかがともに結合して３〜７個の原子のシクロアルキルもしくはシクロへテロアルキル環を形成し；
Ｒ３は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ビシクロアリール、および置換もしくは非置換ビシクロヘテロアリールから選択され；ただしＲ３が水素であるならば、Ｌ１は、結合またはＣ１−Ｃ５アルキレン基であり；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、置換もしくは非置換アシルアミノ、置換もしくは非置換アルキルアミノ、置換もしくは非置換アルキルチオ、置換もしくは非置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換もしくは非置換スルホキシド、置換もしくは非置換スルホン、置換もしくは非置換スルファニル、置換もしくは非置換アミノスルホニル、置換もしくは非置換アリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、置換もしくは非置換ジヒドロキシホスホリル、置換もしくは非置換アミノジヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、置換もしくは非置換カルバモイル、シアノ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロヘテロアルキル、置換もしくは非置換ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、およびチオから選択され；
さらに、破線で示した結合は単結合または二重結合である〕を有する、インビボでＰ２Ｘ７受容体活性を調節することのできるビシクロヘテロアリール化合物；
またはその製薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ；
ならびにその立体異性体および互変異性体。
【請求項３】
式：
【化７０】
2008534511.tif 000090
〔式中、
Ａは、ＣＯから選択され；
ＢおよびＹは、独立して、ＣＲ２ａおよびＣＲ２ａＲ２ｂから選択され；
Ｗ、Ｗ’およびＺは、独立して、ＣＲ４およびＮから選択され（ただし、３つのＷ、Ｗ’およびＺは全て同時にＮではあり得ない）；
Ｌ１は、結合、または所望により、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ハロゲン、カルバモイル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される置換基で置換されてよい、Ｃ１−Ｃ５アルキレン基であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｒ１は、３〜１３員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール環系から選択され、それらは所望により、独立して、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、スルホ、スルファニル、スルフィニル、アミド、カルボキシ、エステル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、およびスルホンアミドから選択される１以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２’およびＲ２”の各々は、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択されるか；あるいはＲ２’およびＲ２”のいずれかがともに結合して３〜７個の原子のシクロアルキルもしくはシクロへテロアルキル環を形成し；
Ｒ３は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ビシクロアリール、および置換もしくは非置換ビシクロヘテロアリールから選択され；
Ｌ１が結合であるならば、Ｒ３は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、置換もしくは非置換アシルアミノ、置換もしくは非置換アルキルアミノ、置換もしくは非置換アルキルチオ、置換もしくは非置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換もしくは非置換スルホキシド、置換もしくは非置換スルホン、置換もしくは非置換スルファニル、置換もしくは非置換アミノスルホニル、置換もしくは非置換アリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、置換もしくは非置換ジヒドロキシホスホリル、置換もしくは非置換アミノジヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、置換もしくは非置換カルバモイル、シアノ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロヘテロアルキル、置換もしくは非置換ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、およびチオから選択され；
さらに、破線で示した結合は単結合または二重結合である〕を有する、インビボでＰ２Ｘ７受容体活性を調節することのできるビシクロヘテロアリール化合物；
またはその製薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ；
ならびにその立体異性体および互変異性体。
【請求項４】
ＢおよびＹの各々がＣＲ２ａＲ２ｂであり；さらに、破線で示した結合が一重結合である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ＢおよびＹの各々がＣＨ２であり；さらに、破線で示した結合が一重結合である、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
ＢおよびＹの各々がＣＲ２ａであり；さらに、破線で示した結合が二重結合である、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
ＢおよびＹの各々がＣＨであり；さらに、破線で示した結合が二重結合である、請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
【化７１−１】
2008534511.tif 000091
基のＲ２’およびＲ２”の各々がＨである、請求項３に記載の化合物。
【請求項９】
【化７１−２】
2008534511.tif 000092
基のＲ２’およびＲ２”の一方がＭｅであり、他方がＨである、請求項３に記載の化合物。
【請求項１０】
【化７１−３】
2008534511.tif 000093
基のＲ２’およびＲ２”の各々がＭｅである、請求項３に記載の化合物。
【請求項１１】
【化７２−１】
2008534511.tif 000094
基が置換もしくは非置換アダマンタンから選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項１２】
【化７２−２】
2008534511.tif 000095
基が
【化７２−３】
2008534511.tif 000096
であり、式中のＲａ、ＲｂおよびＲｃが独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、アミノ、置換アミノ、アリールおよび置換アリールから選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃが独立して、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｍｅ、ＮＨＡｃ、ＰｈおよびＦから選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃの各々がＨである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
前記化合物が式
【化７２−４】
2008534511.tif 000097
により表され、式中のＬ１、Ｒ３、Ｗ、Ｚ、Ｗ’およびｎが請求項３に記載のとおりであり；式中のＲａ、ＲｂおよびＲｃが独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、アミノ、置換アミノ、アリールおよび置換アリールから選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項１６】
ｎが０である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
ｎが１である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃの各々がＨである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃの各々がＭｅである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃのうちの１つがＭｅである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃのうちの２つがＭｅである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｌ１が結合であり、Ｒ３がＨである、請求項３に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｌ１が、所望によりアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ハロゲン、カルバモイル、およびＣ１−６アルコキシから選択される置換基で置換されてよい、Ｃ１−Ｃ５アルキレン基であり；Ｒ３がＨである、請求項３に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｌ１が−ＣＨ２−である、請求項３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｌ１が、所望によりアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ハロゲン、カルバモイル、およびＣ１−６アルコキシから選択される置換基で置換されてよい、Ｃ１−Ｃ５アルキレン基である、請求項３に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ３が置換もしくは非置換アルキルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項２７】
アルキルでの前記置換が、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、およびアリールオキシから選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項２８】
アルキルでの前記置換が、Ｐｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＰｈ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ｔ−Ｂｕ、ＳＭｅ、ＳＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｍｅ、ピリジル、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ３が、
【化７３】
2008534511.tif 000098
であり、式中のｎ’が、１〜５から選択され、Ｒ４’の各々が独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、置換もしくは非置換アシルアミノ、置換もしくは非置換アルキルアミノ、置換もしくは非置換アルキルチオ、置換もしくは非置換アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換もしくは非置換スルホキシド、置換もしくは非置換スルホン、置換もしくは非置換スルファニル、置換もしくは非置換アミノスルホニル、置換もしくは非置換アリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、置換もしくは非置換ジヒドロキシホスホリル、置換もしくは非置換アミノジヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、置換もしくは非置換カルバモイル、シアノ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロヘテロアルキル、置換もしくは非置換ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、およびチオから選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項３０】
ｎ’が１、２または３である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３１】
各Ｒ４’が、独立して、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＰｈ、ＣＯＰｈ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ｔ−Ｂｕ、ＳＭｅ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ２Ｈ、ＳＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｍｅ、およびピリジルから選択される、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ３が、置換もしくは非置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ビシクロアリールまたはビシクロヘテロアリールである、請求項３に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ３が、置換もしくは非置換ナフタレン、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、キノリン、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、ベンゾピラニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサジニル、またはベンゾジオキサニルである、請求項３に記載の化合物
【請求項３４】
Ｗ、Ｗ’およびＺの各々が独立してＣＲ４である、請求項３または１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｗ、Ｗ’およびＺの各々が独立してＣＨである、請求項３または１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｗ’がＣ−Ｍｅであり、ＷおよびＺが両方ともにＣＨである、請求項３または１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｗ’がＮであり、ＷおよびＺが両方ともにＣＲ４である、請求項３または１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｗ’がＮであり、ＷおよびＺが両方ともにＣＨである、請求項３または１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
ＺがＣＲ４であり、ＷおよびＷ’が両方ともにＮである、請求項３または１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
ＺがＣＨであり、ＷおよびＷ’が両方ともにＮである、請求項３または１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４１】
ＺがＮであり、ＷおよびＷ’が両方ともにＣＲ４である、請求項３または１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
前記化合物が、
２−アダマンタン−１−イル−Ｎ−（２−ベンジル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル）−アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−（２−ベンジル−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−５−イル）アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［２−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１−オキソ−５−イソキノリル］アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［２−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−５−イル］アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［２−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−オキソ−５−イソキノリル］アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［２−［（２−フルオロフェニル）メチル］−１−オキソ−５−イソキノリル］アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［２−（７，１０−ジオキサビシクロ［４．４．０］デカ−２，４，１１−トリエン−４−イルメチル）−１−オキソ−５−イソキノリル］アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［２−［（２−クロロフェニル）メチル］−１−オキソ−５−イソキノリル］アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［１−オキソ−２−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−５−イソキノリル］−アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［２−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］−１−オキソ−５−イソキノリル］アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［１−オキソ−２−（１−フェニルエチル）−５−イソキノリル］アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［２−（２−フリルメチル）−１−オキソ−５−イソキノリル］アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［１−オキソ−２−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−５−イソキノリル］アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［１−オキソ−２−（２−ピリジルメチル）−５−イソキノリル］アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［１−オキソ−２−（３−ピリジルメチル）−５−イソキノリル］アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［１−オキソ−２−（４−ピリジルメチル）−５−イソキノリル］アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［１−オキソ−２−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−５−イソキノリル］アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［１−オキソ−２−［（１，３，５−トリメチルピラゾール−４−イル）メチル］−５−イソキノリル］アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［２−［（１，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メチル］−１−オキソ−５−イソキノリル］アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［１−オキソ−２−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−５−イソキノリル］アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［１−オキソ−２−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−５−イソキノリル］アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［２−［（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）メチル］−１−オキソ−５−イソキノリル］アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［２−（ｏ−トリルメチル）−１−オキソ−５−イソキノリル］アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［２−（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）−１−オキソ−５−イソキノリル］アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［２−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−５−イル］アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［１−オキソ−２−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−５−イル］アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［１−オキソ−２−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−５−イル］アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［１−オキソ−２−（３−ピリジルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−５−イル］−アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［１−オキソ−２−［（１，３，５−トリメチルピラゾール−４−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−５−イル］アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［２−（２−フリルメチル）−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−５−イル］アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［１−オキソ−２−（１−フェニルエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−５−イル］アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［２−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−５−イル］アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［２−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１−オキソ−５−イソキノリル］アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［２−（２，５−ジオキサビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−３−イルメチル）−１−オキソ−５−イソキノリル］アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［２−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−オキソ−５−イソキノリル］アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［２−（２−ジメチルアミノエチル）−１−オキソ−５−イソキノリル］アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［２−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル］−１−オキソ−５−イソキノリル］アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［２−［（５−メチル−２−フェニル−トリアゾール−４−イル）メチル］−１−オキソ−５−イソキノリル］アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［１−オキソ−２−［［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］メチル］−５−イソキノリル］アセトアミド；
２−（３，５−ジメチル−１−アダマンチル）−Ｎ−［２−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−１−オキソ−５−イソキノリル］アセトアミド；
２−（３，５−ジメチル−１−アダマンチル）−Ｎ−［１−オキソ−２−（１−フェニルエチル）−５−イソキノリル］アセトアミド；
２−（３，５−ジメチル−１−アダマンチル）−Ｎ−［２−［（２−フルオロフェニル）メチル］−１−オキソ−５−イソキノリル］アセトアミド；
２−（３，５−ジメチル−１−アダマンチル）−Ｎ−［１−オキソ−２−（２−ピリジルメチル）−５−イソキノリル］アセトアミド；
２−（３，５−ジメチル−１−アダマンチル）−Ｎ−［２−［（１，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メチル］−１−オキソ−５−イソキノリル］アセトアミド；
２−（３，５−ジメチル−１−アダマンチル）−Ｎ−［２−［（１−メチル−４−ピペリジル）メチル］−１−オキソ−５−イソキノリル］アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［２−［（４−ジメチルアミノフェニル）メチル］−１−オキソ−５−イソキノリル］アセトアミド；
４−［［５−［［２−（１−アダマンチル）アセチル］アミノ］−１−オキソ−２−イソキノリル］メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［１−オキソ−２−（４−ピペリジルメチル）−５−イソキノリル］アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［２−［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］−１−オキソ−５−イソキノリル］アセトアミド；
Ｎ−（２−ベンジル−１−オキソ−５−イソキノリル）−２−（３，５−ジメチル−１−アダマンチル）アセトアミド；
２−（３，５−ジメチル−１−アダマンチル）−Ｎ−［１−オキソ−２−［２−（２−ピリジル）エチル］−５−イソキノリル］アセトアミド；
２−（３，５−ジメチル−１−アダマンチル）−Ｎ−［１−オキソ−２−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−５−イソキノリル］アセトアミド；
２−（３，５−ジメチル−１−アダマンチル）−Ｎ−［２−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１−オキソ−５−イソキノリル］アセトアミド；
２−（３，５−ジメチル−１−アダマンチル）−Ｎ−［１−オキソ−２−（４−ピリジルメチル）−５−イソキノリル］アセトアミド；
２−（３，５−ジメチル−１−アダマンチル）−Ｎ−［１−オキソ−２−（３−ピリジルメチル）−５−イソキノリル］アセトアミド；
２−（３，５−ジメチル−１−アダマンチル）−Ｎ−［２−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］−１−オキソ−５−イソキノリル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（１，７−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，４，６，８−テトラエン−８−イルメチル）−１−オキソ−５−イソキノリル］−２−（３，５−ジメチル−１−アダマンチル）アセトアミド；および
２−（３，５−ジメチル−１−アダマンチル）−Ｎ−［２−［（４−メチルスルホニルフェニル）メチル］−１−オキソ−５−イソキノリル］アセトアミド
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４３】
化合物が、
２−（３，５−ジメチル−１−アダマンチル）−Ｎ−［２−（２−フリルメチル）−１−オキソ−５−イソキノリル］アセトアミド；
２−（３，５−ジメチル−１−アダマンチル）−Ｎ−［２−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル］−１−オキソ−５−イソキノリル］アセトアミド；
２−（３，５−ジメチル−１−アダマンチル）−Ｎ−［２−（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）−１−オキソ−５−イソキノリル］アセトアミド；
２−（３，５−ジメチル−１−アダマンチル）−Ｎ−［２−（２−ジメチルアミノエチル）−１−オキソ−５−イソキノリル］アセトアミド；
Ｎ−［２−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−オキソ−５−イソキノリル］−２−（３，５−ジメチル−１−アダマンチル）アセトアミド；
Ｎ−［２−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−５−イル］−２−（３，５−ジメチル−１−アダマンチル）アセトアミド；
２−（３，５−ジメチル−１−アダマンチル）−Ｎ−［２−（２，５−ジオキサビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−３−イルメチル）−１−オキソ−５−イソキノリル］アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［２−［（１−メチル−４−ピペリジル）メチル］−１−オキソ−５−イソキノリル］アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［２−［（４−メチルスルホニルフェニル）メチル］−１−オキソ−５−イソキノリル］アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［２−（７，１０−ジオキサビシクロ［４．４．０］デカ−１，３，５−トリエン−５−イルメチル）−１−オキソ−５−イソキノリル］アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［２−（１，７−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，４，６，８−テトラエン−８−イルメチル）−１−オキソ−５−イソキノリル］アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［１−オキソ−２−［［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］メチル］−５−イソキノリル］アセトアミド；
２−（３，５−ジメチル−１−アダマンチル）−Ｎ−［２−［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］−１−オキソ−５−イソキノリル］アセトアミド；
２−［［５−［［２−（１−アダマンチル）アセチル］アミノ］−１−オキソ−２−イソキノリル］メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（２Ｒ）−２−［［５−［［２−（１−アダマンチル）アセチル］アミノ］−１−オキソ−２−イソキノリル］メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（２Ｓ）−２−［［５−［［２−（１−アダマンチル）アセチル］アミノ］−１−オキソ−２−イソキノリル］メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（２Ｓ）−２−［５−［［２−（１−アダマンチル）アセチル］アミノ］−１−オキソ−２−イソキノリル］−３−フェニル−プロパンアミド；
Ｎ−（２−ベンジル−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−２−（３，５−ジメチル−１−アダマンチル）アセトアミド；
２−（３，５−ジメチル−１−アダマンチル）−Ｎ−［２−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−５−イル］アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−１−オキソ−５−イソキノリル］アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［２−（２−モルホリノエチル）−１−オキソ−５−イソキノリル］アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［２−（３−モルホリノプロピル）−１−オキソ−５−イソキノリル］アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［１−オキソ−２−［２−（３−ピリジル）エチル］−５−イソキノリル］アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−５−イソキノリル］アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［１−オキソ−２−［２−（４−ピリジル）エチル］−５−イソキノリル］アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［１−オキソ−２−［２−（２−ピリジル）エチル］−５−イソキノリル］アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［１−オキソ−２−（２−チオモルホリノエチル）−５−イソキノリル］アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１−オキソ−５−イソキノリル］アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［２−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−１−オキソ−５−イソキノリル］アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［１−オキソ−２−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）−５−イソキノリル］アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［２−［（２−フルオロフェニル）メチル］−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−５−イル］アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［２−（２，５−ジオキサビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−９−イルメチル）−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−５−イル］アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［２−（ｏ−トリルメチル）−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−５−イル］アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［２−［（２−クロロフェニル）メチル］−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−５−イル］アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［２−［（１−メチル−４−ピペリジル）メチル］−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−５−イル］アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［１−オキソ−２−（２−ピリジルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−５−イル］アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［２−（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−５−イル］アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［２−［（１，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メチル］−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−５−イル］アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［２−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−５−イル］アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［２−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−５−イル］アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［２−（２−ジメチルアミノエチル）−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−５−イル］アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［２−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル］−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−５−イル］アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［２−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−５−イル］アセトアミド；
２−（３，５−ジメチル−１−アダマンチル）−Ｎ−［２−（７，１０−ジオキサビシクロ［４．４．０］デカ−２，４，１１−トリエン−４−イルメチル）−１−オキソ−５−イソキノリル］アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−（１−オキソ−２Ｈ−イソキノリン−５−イル）アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−（２−メチル−１−オキソ−５−イソキノリル）アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［２−［（５−メチルピペラジン−２−イル）メチル］−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−５−イル］アセトアミド；
２−（３，５−ジメチル−１−アダマンチル）−Ｎ−［１−オキソ−２−（２−ピリジルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−５−イル］アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［２−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−１−オキソ−５−イソキノリル］アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［１−オキソ−２−（ピロリジン−２−イルメチル）−５−イソキノリル］アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［１−オキソ−２−［［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］メチル］−５−イソキノリル］アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［１−オキソ−２−［［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イル］メチル］−５−イソキノリル］アセトアミド；
２−（３，５−ジメチル−１−アダマンチル）−Ｎ−［１−オキソ−２−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−５−イル］アセトアミド；
２−（３，５−ジメチル−１−アダマンチル）−Ｎ−［１−オキソ−２−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−５−イル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−５−イル］−２−（３，５−ジメチル−１−アダマンチル）アセトアミド；
２−（３，５−ジメチル−１−アダマンチル）−Ｎ−［２−（２−モルホリノエチル）−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−５−イル］アセトアミド；
Ｎ−（２−ベンジル−１−オキソ−５−イソキノリル）−３−フルオロ−アダマンタン−１−カルボキサミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［２−（２−モルホリノエチル）−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−５−イル］アセトアミド；
２−（３，５−ジメチル−１−アダマンチル）−Ｎ−［１−オキソ−２−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−５−イソキノリル］アセトアミド；
Ｎ−［２−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−オキソ−５−イソキノリル］−２−（３，５−ジメチル−１−アダマンチル）アセトアミド；
２−（３，５−ジメチル−１−アダマンチル）−Ｎ−［１−オキソ−２−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−５−イソキノリル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−１−オキソ−５−イソキノリル］−２−（３，５−ジメチル−１−アダマンチル）アセトアミド；
２−（３，５−ジメチル−１−アダマンチル）−Ｎ−［２−（３−モルホリノプロピル）−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−５−イル］アセトアミド；
２−（３，５−ジメチル−１−アダマンチル）−Ｎ−［２−（７，１０−ジオキサビシクロ［４．４．０］デカ−１，３，５−トリエン−３−イルメチル）−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−５−イル］アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［２−（３−イミダゾール−１−イルプロピル）−１−オキソ−５−イソキノリル］アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［２−［（３−メチル−２−ピリジル）メチル］−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−５−イル］アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［２−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−１−オキソ−５−イソキノリル］アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［２−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−５−イル］アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［２−（カルバモイルメチル）−１−オキソ−５−イソキノリル］アセトアミド；
３−［５−［［２−（１−アダマンチル）アセチル］アミノ］−１−オキソ−２−イソキノリル］プロパンアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［１−オキソ−２−（２−ピペラジン−１−イルエチル）−５−イソキノリル］アセトアミド；
４−［２−［５−［［２−（１−アダマンチル）アセチル］アミノ］−１−オキソ−２−イソキノリル］エチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
Ｎ−（２−ベンジル−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−３−フルオロ−アダマンタン−１−カルボキサミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［１−オキソ−２−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−５−イル］アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［２−［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−５−イル］アセトアミド；
Ｎ−［２−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１−オキソ−５−イソキノリル］−２−（３，５−ジメチル−１−アダマンチル）アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［２−（３−イミダゾール−１−イルプロピル）−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−５−イル］アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［１−オキソ−２−［１−（３−ピリジル）エチル］−５−イソキノリル］アセトアミド；
２−（３，５−ジメチル−１−アダマンチル）−Ｎ−［１−オキソ−２−（１−フェニルエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−５−イル］アセトアミド；
２−（３，５−ジメチル−１−アダマンチル）−Ｎ−［２−［（２−フルオロフェニル）メチル］−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−５−イル］アセトアミド；
Ｎ−［２−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−５−イル］−２−（３，５−ジメチル−１−アダマンチル）アセトアミド；
２−（３，５−ジメチル−１−アダマンチル）−Ｎ−（１−オキソ−２Ｈ−イソキノリン−５−イル）アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１−オキソ−５−イソキノリル］アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［２−（１，１−ジメチル−２−モルホリノ−エチル）−１−オキソ−５−イソキノリル］アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエチル）−１−オキソ−５−イソキノリル］アセトアミド；
２−［［５−［［２−（１−アダマンチル）アセチル］アミノ］−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［１−オキソ−２−［１−（２−ピリジル）エチル］−５−イソキノリル］アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［１−オキソ−２−［１−（４−ピリジル）エチル］−５−イソキノリル］アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［２−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）エチル］−１−オキソ−５−イソキノリル］アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［２−（２−ジエチルアミノエチル）−１−オキソ−５−イソキノリル］アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−（２−イソブチル−１−オキソ−５−イソキノリル）アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［２−（２，５−ジオキサビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−３−イルメチル）−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−５−イル］アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［２−（３−フリルメチル）−１−オキソ−５−イソキノリル］アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−（１−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−５−イル）アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［１−オキソ−２−（４−ピペリジルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−５−イル］アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［２−（３−モルホリノプロピル）−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−５−イル］アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−５−イル］アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−５−イル］アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［２−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−５−イル］アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［１−オキソ−２−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−５−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−２−［５−［［２−（１−アダマンチル）アセチル］アミノ］−１−オキソ−２−イソキノリル］−３−シクロヘキシル−プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［（２Ｒ）−５−［［２−（１−アダマンチル）アセチル］アミノ］−１−オキソ−２−イソキノリル］−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパンアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−１−オキソ−５−イソキノリル］アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［１−オキソ−２−（２−ピリジルアミノ）−５−イソキノリル］アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［１−オキソ−２−（チアゾール−２−イルメチル）−５−イソキノリル］アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−５−イル］アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［２−［１−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−プロピル］−１−オキソ−５−イソキノリル］アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−オキソ−５−イソキノリル］アセトアミド；
２−（３，５−ジメチル−１−アダマンチル）−Ｎ−［１−オキソ−２−（４−ピペリジルメチル）−５−イソキノリル］アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−オキソ−２−ビニル−５−イソキノリル）アセトアミド；
２−（３，５−ジメチル−１−アダマンチル）−Ｎ−［２−（３−モルホリノプロピル）−１−オキソ−５−イソキノリル］アセトアミド；
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−（２−イソブチル−１−オキソ−５−イソキノリル）−Ｎ−メチル−アセトアミド；
２−（３，５−ジメチル−１−アダマンチル）−Ｎ−［２−［（１−メチル−４−ピペリジル）メチル］−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−５−イル］アセトアミド；
および
２−（３，５−ジメチル−１−アダマンチル）−Ｎ−［２−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−１−オキソ−５−イソキノリル］アセトアミド；
および
２−アダマンタン−１−イル−Ｎ−［２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］アセトアミドから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４４】
製薬上許容される担体および先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物の医薬上有効量を含む、医薬組成物。
【請求項４５】
前記担体が非経口担体である、請求項４４に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
前記担体が経口担体である、請求項４４に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
前記担体が局所担体である、請求項４４に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
前記担体が非経口担体である、請求項４４に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
哺乳類において、インビボでＰ２Ｘ７受容体の異常な活性が原因として関与している疾病または症状を予防する、治療するまたは寛解させるための方法であって、請求項４４に記載の医薬組成物の、疾病を治療するかまたは症状を治療する有効量を該哺乳類へ投与する工程を含む、方法。
【請求項５０】
前記疾病または症状が疼痛症状である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記疾病または症状が自己免疫疾患である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
前記疾病または症状が炎症性疾患または症状である、請求項５９に記載の方法。
【請求項５３】
前記疾病または症状が神経障害もしくは症状または神経変性疾患もしくは症状である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５４】
哺乳類において、疼痛（急性疼痛、炎症性疼痛および神経障害性疼痛、慢性疼痛、歯痛および頭痛（片頭痛、クラスター頭痛および緊張型頭痛を含む）を含む）、パーキンソン病、多発性硬化症；神経炎症に媒介されるか神経炎症の結果である疾患および障害、外傷性脳損傷および脳炎；中枢に媒介される精神神経疾患および障害、躁鬱病、双極性疾患、不安症、統合失調症、摂食障害、睡眠障害および認知障害；癲癇および発作性疾患；前立腺機能障害、膀胱機能障害および大腸機能障害、尿失禁、排尿困難、直腸過敏症、便失禁、良性前立腺肥大症および炎症性腸疾患；呼吸器および気道の疾患および障害、アレルギー性鼻炎、喘息および反応性気道疾患および慢性閉塞性肺疾患など）；炎症に媒介されるかまたは炎症の結果である疾患および障害、関節炎、慢性関節リウマチおよび骨関節炎、心筋梗塞、様々な自己免疫疾患および障害、ブドウ膜炎ならびにアテローム性動脈硬化症；かゆみ／そう痒症、乾癬；肥満症；脂質障害；癌；血圧；骨髄損傷；および腎障害から選択される疾病または症状を予防する、治療するまたは寛解させるための方法であって、請求項４４に記載の医薬組成物の、疾病を治療するかまたは症状を治療する有効量を該哺乳類へ投与する工程を含む、方法。
【請求項５５】
前記疾病または症状がパーキンソン病である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記疾病または症状が慢性関節リウマチである、請求項５４に記載の方法。
【請求項５７】
前記疾病または症状が外傷性脳損傷である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５８】
前記疾病または症状が骨関節炎である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５９】
前記疾病または症状が疼痛である、請求項５４に記載の方法。
【請求項６０】
前記疾病または症状が神経障害性疼痛である、請求項５４に記載の方法。
【請求項６１】
カプサイシンへの曝露の症状、熱への曝露による熱傷または炎症の症状、光への曝露による熱傷または炎症の症状、催涙ガスへの曝露による熱傷、気管支収縮または炎症の症状、および、酸への曝露による熱傷または炎症の症状からなる群から選択される少なくとも１つの症状に苦しむ哺乳類を治療する方法であって、請求項４４に記載の医薬組成物の、疾病を治療するかまたは症状を治療する有効量を該哺乳類へ投与する工程を含む、方法。
【請求項６２】
疼痛が、乳房切除後疼痛症候群、断端痛、幻肢痛、口腔の神経障害性疼痛、シャルコー関節症の疼痛（Ｃｈａｒｃｏｔ’ｓ  ｐａｉｎ）、歯痛、毒ヘビによる咬傷、クモによる咬傷、虫さされ、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、反射性交感神経性ジストロフィー、三叉神経痛、骨関節炎、慢性関節リウマチ、線維筋痛症、ギラン・バレー症候群、感覚異常性大腿痛、口腔灼熱症候群、両側性末梢神経障害、灼熱痛、坐骨神経炎、末梢神経炎、多発性神経炎、分節性神経炎、ゴンバールト（Ｇｏｍｂａｕｌｔ’ｓ）神経炎、神経炎（ｎｅｕｒｏｎｉｔｉｓ）、頸腕神経痛、脳神経痛、膝神経痛、舌咽神経痛、群発頭痛、特発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、顎関節神経痛、モートン病神経痛（Ｍｏｒｔｏｎ’ｓ  ｎｅｕｒａｌｇｉａ）、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、紅神経痛、スルダー神経痛、翼口蓋神経痛、眼窩上神経痛、ビディアン神経痛（ｖｉｄｉａｎ  ｎｅｕｒａｌｇｉａ）、副鼻腔炎性頭痛、緊張型頭痛、分娩、出産、腸内ガス、月経、癌、および外傷からなる群から選択される症状に関連する、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
医薬品としての使用のための、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６４】
疼痛（急性疼痛、炎症性疼痛および神経障害性疼痛、慢性疼痛、歯痛および頭痛（片頭痛、クラスター頭痛および緊張型頭痛を含む）を含む）、パーキンソン病、多発性硬化症；神経炎症に媒介されるか神経炎症の結果である疾患および障害、外傷性脳損傷および脳炎；中枢に媒介される精神神経疾患および障害、躁鬱病、双極性疾患、不安症、統合失調症、摂食障害、睡眠障害および認知障害；癲癇および発作性疾患；前立腺機能障害、膀胱機能障害および大腸機能障害、尿失禁、排尿困難、直腸過敏症、便失禁、良性前立腺肥大症および炎症性腸疾患；呼吸器および気道の疾患および障害、アレルギー性鼻炎、喘息および反応性気道疾患および慢性閉塞性肺疾患など）；炎症に媒介されるかまたは炎症の結果である疾患および障害、関節炎、慢性関節リウマチおよび骨関節炎、心筋梗塞、様々な自己免疫疾患および障害、ブドウ膜炎ならびにアテローム性動脈硬化症；かゆみ／そう痒症、乾癬；肥満症；脂質障害；癌；血圧；骨髄損傷；および腎障害から選択される疾病または症状の治療または予防における医薬品としての使用のための、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６５】
疼痛（急性疼痛、炎症性疼痛および神経障害性疼痛、慢性疼痛、歯痛および頭痛（片頭痛、クラスター頭痛および緊張型頭痛を含む）を含む）、パーキンソン病、多発性硬化症；神経炎症に媒介されるか神経炎症の結果である疾患および障害、外傷性脳損傷および脳炎；中枢に媒介される精神神経疾患および障害、躁鬱病、双極性疾患、不安症、統合失調症、摂食障害、睡眠障害および認知障害；前立腺機能障害、膀胱機能障害および大腸機能障害、尿失禁、排尿困難、直腸過敏症、便失禁、良性前立腺肥大症および炎症性腸疾患；呼吸器および気道の疾患および障害、アレルギー性鼻炎、喘息および反応性気道疾患および慢性閉塞性肺疾患など）；炎症に媒介されるかまたは炎症の結果である疾患および障害、関節炎、慢性関節リウマチおよび骨関節炎、心筋梗塞、様々な自己免疫疾患および障害、ブドウ膜炎ならびにアテローム性動脈硬化症；かゆみ／そう痒症、乾癬；肥満症；脂質障害；癌；血圧；骨髄損傷；免疫機能障害に起因するまたは関連する症状；および腎障害から選択される疾病または症状の治療または予防のための薬剤の製造における、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、Ｐ２Ｘ７受容体活性を調節することのできるビシクロヘテロアリールクラスの新規な化合物、およびかかる化合物を含有する医薬組成物に関する。本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成物を用いて、異常な（ａｂｅｒｒａｎｔ）Ｐ２Ｘ７活性が原因として関与している症状、例えば（限定されるものではないが）慢性関節リウマチ、骨関節炎、パーキンソン病、ブドウ膜炎、喘息、心筋梗塞を含む心血管系症状、疼痛症候群（急性および慢性または神経因性）の治療および予防、外傷性脳損傷、急性脊髄損傷、神経変性疾患、炎症性腸疾患ならびに自己免疫疾患を含む、哺乳類において炎症に関連する症状を予防および／または治療するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ＡＴＰの細胞表面受容体は、代謝調節型（Ｐ２Ｙ／Ｐ２Ｕ）およびイオンチャネル型（Ｐ２Ｘ）クラスへ分けることができる。代謝調節型クラスは７回膜貫通型セグメントをもつＧタンパク質共役型受容体のスーパーファミリーに属する。イオンチャネル型クラスメンバー（Ｐ２Ｘ１〜Ｐ２Ｘ６）はリガンド依存性イオンチャネルであり、現在のところサブユニットにつき２つの膜貫通ドメインをもつマルチサブユニットタンパク質であると考えられている（非特許文献１）。Ｐ２Ｚ受容体はその他のＰ２受容体と３つの主な方法で区別されている（非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４）。第一に、Ｐ２Ｚ受容体の活性化は、内向きのイオン電流をもたらすだけでなく、細胞の透過化（ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ）をもたらす。第二に、３’−Ｏ−（４−ベンゾイル）ベンゾイルＡＴＰ（ＢＺＡＴＰ）は、最も効果的なアゴニストであり、ＡＴＰ自体はどちらかといえば効果が弱い。第三に、応答は細胞外マグネシウムイオンに強力に阻害され、そのことはＡＴＰ４−が活性のあるアゴニストであることを示すと解釈されている（非特許文献５）。
【０００３】
Ｐ２Ｘ受容体ファミリーの７番目のメンバーがラットｃＤＮＡライブラリーから単離されており、ヒト胚腎臓（ＨＥＫ２９３）細胞で発現させた場合、上記の３つの特性を示す（非特許文献６）。従ってこの受容体（ｒＰ２Ｘ７）はＰ２Ｚ受容体に相当する。ｒＰ２Ｘ７は構造的にはＰ２Ｘファミリーの他のメンバーに関連しているが、細胞質のＣ末端ドメインがさらに長い（対応する相同性領域中のアミノ酸同一性は３５〜４０％であるが、他の受容体の２７〜２０アミノ酸に比べてｒＰ２Ｘ７受容体のＣ末端は２３９アミノ酸長である）。ｒＰ２Ｘ７受容体は、小さな陽イオンを透過させることのできるチャネルとして、また細胞溶解性の孔として機能する。ＡＴＰを短時間（１〜２秒）適用すると、他のＰ２Ｘ受容体の場合と同じように、一時的にチャネルが開かれる。アゴニストを繰り返しまたは長時間適用すると細胞の透過化が引き起こされ、この効果を可能にする細胞外マグネシウム濃度が減少する。ｒＰ２Ｘ７の特有のＣ末端ドメインは、細胞の透過化およびＡＴＰの溶解作用に必要である（非特許文献６）。
【０００４】
Ｐ２Ｚ／ｒＰ２Ｘ７受容体は、細胞傷害性Ｔリンパ球による抗原提示細胞の溶解、ヒトＴリンパ球の分裂刺激、ならびに多核巨細胞の形成に関係している（非特許文献７；非特許文献８；非特許文献９）。げっ歯類と人間との間にはある種の機能差が存在する（非特許文献１０）。ヒトマクロファージＰ２Ｘ７受容体（Ｐ２Ｘ７）は現在クローン化されており、その機能特性が決定されている（非特許文献１１）。ラットＰ２Ｘ７受容体と比較してより高いアゴニスト濃度を必要とするヒトＰ２Ｘ７受容体において誘発された陽イオン選択性の電流は、細胞外マグネシウムイオンを除去することにより一層増強され、アゴニスト除去によって一層急速に修正された。キメラ分子の発現により、ラットとヒトのＰ２Ｘ７受容体の間の差の一部は、受容体タンパク質のそれぞれのＣ末端ドメインを交換することにより修正され得ることが示された。
【０００５】
ある種の化合物はＰ２Ｘ７アンタゴニストとして作用することが報告されている。例えば、特許文献１および特許文献２は、ある種のアダマンタン誘導体が慢性関節リウマチおよび乾癬の治療において治療効力を有するＰ２Ｘ７アンタゴニスト活性を示すことを開示している。同様に、特許文献３は、ある種の複素環式誘導体がＰ２Ｘ７受容体アンタゴニストであり、免疫抑制剤として、また慢性関節リウマチ、喘息、敗血性ショックおよびアテローム性動脈硬化症の治療に有用であることを開示している。最後に、特許文献４は、免疫抑制活性を示すある種の置換フェニル化合物を開示している。本明細書に記載される全ての参照文献は、参照によりその全文を本明細書の一部とされる。
【特許文献１】国際公開第９９／２９６６０号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９９／２９６６１号パンフレット
【特許文献３】国際公開第９９／２９６８６号パンフレット
【特許文献４】国際公開第００／７１５２９号パンフレット
【非特許文献１】Ｂｕｅｌｌら，Ｅｕｒｏｐ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９９６年，８，ｐ．２２２１
【非特許文献２】Ｂｕｉｓｍａｎら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９８８年，８５，ｐ．７９８８
【非特許文献３】Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔら，Ｎａｔｕｒｅ，１９７９年，２７９，ｐ．５４１
【非特許文献４】Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８７年，２６２，ｐ．３１１８
【非特許文献５】ＤｉＶｉｒｇｉｌｉｏ，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ，１９９５年，１６，ｐ．５２４
【非特許文献６】Ｓｕｒｐｒｅｎａｎｔら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９６年，２７２，ｐ．７３５
【非特許文献７】Ｂｌａｎｃｈａｒｄら，Ｂｌｏｏｄ，１９９５年，８５，ｐ．３１７３
【非特許文献８】Ｆａｌｚｏｎｉら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９９５年，９５，ｐ．１２０７
【非特許文献９】Ｂａｒｉｃｏｌｒｄｉら，Ｂｌｏｏｄ，１９９６年，８７，ｐ．６８２
【非特許文献１０】Ｈｉｃｋｍａｎら，Ｂｌｏｏｄ，１９９４年，８４，ｐ．２４５２
【非特許文献１１】Ｒａｓｓｅｎｄｒｅｎら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９７年，２７２，ｐ．５４８２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
それゆえに、異常な（ａｂｅｒｒａｎｔ）Ｐ２Ｘ７活性が原因として関与している症状に取り組む、治療薬、および対応する医薬組成物ならびに関連する治療方法に対する必要性があり、本発明はその必要性の達成および履行に向けられる。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
式Ｉ〜ＩＩＩａのビシクロアリール誘導体、およびそれらの医薬組成物は、炎症介在症状、例えば、（限定されるものではないが）関節炎、心筋梗塞、疼痛症候群（急性および慢性［神経因性］）の治療および予防、外傷性脳損傷、急性脊髄損傷、神経変性疾患、炎症性腸疾患および免疫機能障害、例えば、自己免疫疾患を含む、Ｐ２Ｘ７受容体の異常な（ａｂｎｏｒｍａｌ  ｏｒ  ａｂｅｒｒａｎｔ）活性に関連する哺乳類における症状の治療に有用な治療薬として開示される。
【０００８】
さて、本ビシクロヘテロアリール化合物はＰ２Ｘ７受容体の活性を調節することができることが見出された。この知見は治療的価値を有する新規な化合物につながる。また、それは本発明の化合物を有効成分として有する医薬組成物、および哺乳類における一連の症状、例えば、限定されるものではないが、様々な起源または病因の炎症、例えば慢性関節リウマチ、心血管疾患、炎症性腸疾患、急性疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛および神経障害性疼痛、歯痛および頭痛（片頭痛、クラスター頭痛および緊張型頭痛など）ならびに炎症または免疫機能障害が原因として関与しているその他の症状などの治療、予防または寛解のためのその使用につながる。
【０００９】
また、本発明の化合物は、炎症性疼痛および関連する痛覚過敏症および異痛症の治療にも有用である。また、それらは神経障害性疼痛および関連する痛覚過敏症および異痛症（例えば三叉神経痛または帯状疱疹神経痛、糖尿病性神経障害、灼熱痛、交感神経依存性疼痛および求心路遮断症候群、例えば腕神経叢裂離）の治療にも有用である。また、本発明の化合物は、関節炎治療のための抗炎症薬として、さらにパーキンソン病、ブドウ膜炎、喘息、心筋梗塞、外傷性脳損傷、骨髄損傷、神経変性疾患、炎症性腸疾患および自己免疫疾患、腎障害、肥満症、摂食障害、癌、統合失調症、癲癇、睡眠障害、認知障害、鬱病、不安症、血圧、脂質障害、およびアテローム性動脈硬化症を治療するための薬剤としても有用である。
【００１０】
一態様では、本発明はインビボでＰ２Ｘ７受容体の活性を調節することのできるビシクロヘテロアリール化合物を提供する。さらなる態様において、本発明の化合物はＰ２Ｘ７受容体の活性をアンタゴナイズする（抑制するまたは阻害する）ことができ、それによって異常なＰ２Ｘ７活性が原因として関与しているものに代表される症状を治療することができる。
【００１１】
従って、本発明の第１の態様において、式（Ｉ）：
【００１２】
【化３】
2008534511.tif 000003
〔式中、
Ａは、ＣＲ２’Ｒ２”、ＣＯ、およびＣＳから選択され；
Ｂは、ＣＲ２’、ＣＲ２’Ｒ２”、ＣＯ、およびＣＳから選択され；
Ｙは、独立してＣＲ２’およびＣＲ２’Ｒ２”から選択され；
Ｗ、Ｗ’およびＺは、独立して、ＣＲ４およびＮから選択され（ただし、３つのＷ、Ｗ’およびＺは全て同時にＮではあり得ない）；
Ｌは、所望によりヒドロキシル、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される置換基で置換されていてよい、Ｃ１−Ｃ５アルキレン基、ヘテロアルキル、３員〜８員のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり；
ｎは、１、２または３であり；
Ｒ１は、３〜１３員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール環系から選択され、それらは所望により、独立して、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、スルホ、スルファニル、スルフィニル、アミド、カルボキシ、エステル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、およびスルホンアミドから選択される１以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ２、Ｒ２’およびＲ２”の各々は、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択されるか；あるいは、Ｒ２’およびＲ２”のいずれかがともに結合して３〜７個の原子のシクロアルキルもしくはシクロへテロアルキル環を形成し；
Ｒ３は、水素または、アシル、置換アシル、置換もしくは非置換アシルアミノ、置換もしくは非置換アルキルアミノ、置換もしくは非置換アルキルチオ、置換もしくは非置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換もしくは非置換スルホキシド、置換もしくは非置換スルホン、置換もしくは非置換スルファニル、置換もしくは非置換アミノスルホニル、置換もしくは非置換アリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、置換もしくは非置換ジヒドロキシホスホリル、置換もしくは非置換アミノジヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、置換もしくは非置換カルバモイル、シアノ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロヘテロアルキル、置換もしくは非置換ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、およびチオから選択される官能基であるか；あるいは、Ｒ３は、所望により、Ｒ４基から選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてよい、４員〜９員の炭素環または複素環であるか；あるいは基「Ｒ３−Ｌ」はＨであり；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、置換もしくは非置換アシルアミノ、置換もしくは非置換アルキルアミノ、置換もしくは非置換アルキルチオ、置換もしくは非置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換もしくは非置換スルホキシド、置換もしくは非置換スルホン、置換もしくは非置換スルファニル、置換もしくは非置換アミノスルホニル、置換もしくは非置換アリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、置換もしくは非置換ジヒドロキシホスホリル、置換もしくは非置換アミノジヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、置換もしくは非置換カルバモイル、シアノ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロヘテロアルキル、置換もしくは非置換ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、およびチオから選択され；
さらに、破線で示した結合は単結合または二重結合である〕を有する、インビボでＰ２Ｘ７受容体の活性を調節することのできるビシクロヘテロアリール化合物；
またはその製薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ；
ならびにその立体異性体および互変異性体が開示される。
【００１３】
ある特定の実施形態では、Ａは、ＣＯまたはＣＳである。  
【００１４】
さらなる実施形態では、式Ｉの化合物に関して、ｎは０である。
【００１５】
さらなる実施形態では、式Ｉの化合物に関して、Ｌは結合であってよく、Ｒ３は、Ｈ、アシル、置換アシル、置換もしくは非置換アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換スルホキシド、置換もしくは非置換スルホン、置換もしくは非置換アミノスルホニル、置換もしくは非置換アリールスルホニル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、および置換ヘテロアリールオキシカルボニルから選択される。
【００１６】
さらなる実施形態では、式Ｉの化合物に関して、Ｌは、Ｌ１であり；この際、Ｌ１は結合であるか、または、所望により、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ハロゲン、カルバモイル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される置換基で置換されてよい、Ｃ１−Ｃ５アルキレン基である。ある特定の実施形態では、ＡがＣＯまたはＣＳである場合、Ｌ１は結合またはＣ１−Ｃ５アルキレン基である。  
【００１７】
さらなる実施形態では、式Ｉの化合物に関して、Ｌは、Ｌ１であり；この際、Ｌ１は結合、Ｃ１−Ｃ５アルキレン基であり；Ｒ３は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ビシクロアリール、および置換もしくは非置換ビシクロヘテロアリールから選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ３が水素である場合、Ｌ１は結合またはＣ１−Ｃ５アルキレン基である。
【００１８】
さらなる実施形態では、式Ｉの化合物に関して、ＡはＣＯであり；さらに、ＢおよびＹは独立して、ＣＲ２ａおよびＣＲ２ａＲ２ｂから選択される。
【００１９】
さらなる実施形態では、式Ｉの化合物に関して、ＡはＣＯであり；ＢおよびＹはすべてＣＨ２を表し、Ｒ２は水素を表しうる。
【００２０】
さらなる態様において、本発明は、本発明のビシクロヘテロアリール化合物、および医薬担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。本発明のこの態様において、医薬組成物は、本明細書に記載される１以上の化合物を含んでよい。さらに、本明細書に開示される医薬組成物および治療法に有用な本発明の化合物は、調製および使用時に全て製薬上許容される。
【００２１】
本発明のさらなる態様において、本発明は、本明細書に記載される症状、および特に、例えば炎症（慢性関節リウマチ、骨関節炎、ブドウ膜炎、喘息、心筋梗塞、外傷性脳損傷など）；敗血性ショック、アテローム性動脈硬化症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性脊髄損傷、炎症性腸疾患および、自己免疫疾患を含む免疫機能障害に関連しうるような症状に感受性の高い、またはその症状に苦しむ哺乳類を治療する方法を提供し、その方法は、今説明した１以上の医薬組成物の有効量を投与する工程を含む。
【００２２】
さらに別の治療態様の方法では、本発明は、異常なＰ２Ｘ７受容体活性が原因として関与し、例えば疼痛反応を生じさせる、または知覚神経の基礎活性（ｂａｓａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）の維持の不均衡に関連する症状に感受性の高い、またはその症状に苦しむ哺乳類を治療する方法を提供する。本発明のアミン化合物は、様々な起源または病因の疼痛、例えば急性の炎症性疼痛（骨関節炎および慢性関節リウマチに関連する疼痛など）；様々な神経障害性疼痛症候群（帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、糖尿病性神経障害、ギラン・バレー症候群、繊維筋痛症、幻肢痛、乳房切除後疼痛、末梢神経障害、ＨＩＶ神経障害、ならびに化学療法起因性神経障害およびその他の医原性神経障害など）；内臓痛（胃食道逆流症、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、膵炎、ならびに様々な婦人科疾患および泌尿器疾患に関連するものなど）、歯痛および頭痛（片頭痛、クラスター頭痛および緊張型頭痛など）の治療のための鎮痛薬として使用できる。
【００２３】
さらなる治療態様の方法では、本発明は、異常なＰ２Ｘ７受容体の活性が原因として関与している症状、例えば、例えばパーキンソン病、多発性硬化症を含む神経変性疾患および障害；神経炎症に媒介されるかまたは神経炎症の結果である疾患および障害（例えば、外傷性脳損傷および脳炎など）；中枢に媒介される精神神経疾患および障害（例えば、躁鬱病、双極性疾患、不安症、統合失調症、摂食障害、睡眠障害および認知障害など）；癲癇および発作性疾患；前立腺機能障害、膀胱機能障害および大腸機能障害（例えば、尿失禁、排尿困難、直腸過敏症、便失禁、良性前立腺肥大症および炎症性腸疾患など）；呼吸器および気道の疾患および障害（例えば、アレルギー性鼻炎、喘息および反応性気道疾患および慢性閉塞性肺疾患など）；炎症に媒介されるかまたは炎症の結果である疾患および障害（例えば、慢性関節リウマチおよび骨関節炎など）、心筋梗塞、様々な自己免疫疾患および障害、ブドウ膜炎およびアテローム性動脈硬化症；かゆみ／そう痒症（例えば、乾癬など）；肥満症；脂質障害；癌；血圧；骨髄損傷；ならびに心血管疾患および腎障害などに感受性の高い、またはその症状に苦しむ哺乳類を治療する方法を提供し、該方法は、今説明した１以上の医薬組成物の、症状を治療するかまたは症状を予防するために有効な量を投与する工程を含む。
【００２４】
さらなる態様では、本発明は、本発明の化合物を合成するための方法を提供し、代表的な合成プロトコールおよび経路は本明細書の後に開示される。
【００２５】
従って、Ｐ２Ｘ７受容体の活性を修飾することができ、従ってそれが原因として関与している可能性のある疾病を防ぐまたは治療することのできる、一連の新規な化合物を提供することが本発明の主な目的である。
【００２６】
本発明のさらなる目的は、Ｐ２Ｘ７受容体の活性化が原因として関与している可能性のある、同じ疾病または症状（疼痛および炎症など）を治療または緩和することのできる一連の化合物を提供することである。
【００２７】
本発明のなおさらなる目的は、中枢神経系に関連する疾患、心血管系の症状、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性腸疾患、慢性関節リウマチ、骨関節炎、および炎症成分の存在するその他の疾患を含む、種々の疾病状態の治療または予防に効果的な医薬組成物を提供することである。
【００２８】
その他の目的および利点は、次の詳細な説明を検討すれば当業者には明白となるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
（発明の詳細な説明）
定義
化合物、かかる化合物を含有する医薬組成物、ならびにかかる化合物および組成物を使用する方法を説明する場合に、以下の用語は、特に断りのない限り、以下の意味を有する。また、本発明の範囲に一致する、本明細書に定義され、かつ／または以下に説明される任意の部分は種々の置換基で置換される可能性があること、および、それぞれの定義はそれらの範囲内のかかる置換された部分を包含することを意図することは当然理解されるべきである。限定されない例として、かかる置換基には、例えば、ハロ（フルオロ、クロロ、ブロモなど）、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリールおよびジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノが含まれうる。
【００３０】
「アシル」とは、ラジカル−Ｃ（Ｏ）Ｒをさし、この際、本明細書に定義されるように、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである。代表的な例としては、限定されるものではないが、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニルなどが挙げられる。
【００３１】
「アシルアミノ」とは、ラジカル−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒをさし、この際、本明細書に定義されるように、Ｒ’は水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、Ｒは水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。代表的な例としては、限定されるものではないが、  ホルミルアミノ、アセチルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロヘキシルメチル−カルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、ベンジルカルボニルアミノなどが挙げられる。
【００３２】
「アシルオキシ」とは、Ｒが水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルである、基−ＯＣ（Ｏ）Ｒをさす。
【００３３】
「置換アルケニル」には、本明細書中の「置換」の定義に列挙される基が含まれ、特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される１またはそれ以上の置換基、例えば１〜５個の置換基、および特に１〜３個の置換基を有するアルケニル基をさす。
【００３４】
「アルコキシ」とは、Ｒがアルキルである基−ＯＲをさす。特定のアルコキシ基としては、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシなどが挙げられる。
【００３５】
「置換アルコキシ」には、本明細書中の「置換」の定義に列挙される基が含まれ、特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される１またはそれ以上の置換基、例えば１〜５個の置換基、および特に１〜３個の置換基を有するアルコキシ基をさす。
【００３６】
「アルコキシカルボニルアミノ」とは、Ｒが水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルであり、Ｒ’がアルキルまたはシクロアルキルである、基−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ’をさす。
【００３７】
「脂肪族」とは、構成する炭素原子の配置が直鎖状、分枝状または環状であり、芳香族不飽和が存在しないことを特徴とするヒドロカルビル有機化合物または基をさす。脂肪族としては、これに限定されないが、アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニルおよびアルキニレンが挙げられる。脂肪族基は、一般に１または２〜約１２個の炭素原子を有する。
【００３８】
「アルキル」とは、特に約１１個までの炭素原子を有する、さらに特に低級アルキルとして１〜８個の炭素原子、およびさらにより特に１〜６個の炭素原子を有する、一価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基をさす。炭化水素鎖は、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。この用語は基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチル、ｔｅｒｔ−オクチルなどにより例示される。用語「低級アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基をさす。また、用語「アルキル」には、下に定義されるように「シクロアルキル」が含まれる。
【００３９】
「置換アルキル」には、本明細書中の「置換」の定義に列挙される基が含まれ、特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヘテロアリール、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される１またはそれ以上の置換基、例えば１〜５個の置換基、および特に１〜３個の置換基を有するアルキル基をさす。
【００４０】
「アルキレン」とは、特に、直鎖であっても分枝鎖であってもよい約１１個までの炭素原子、さらにより特に１〜６個の炭素原子を有する、二価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基をさす。この用語は基、例えばメチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン異性体（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）などにより例示される。
【００４１】
「置換アルキレン」には、本明細書中の「置換」の定義に列挙される基が含まれ、特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される１またはそれ以上の置換基、例えば１〜５個の置換基、および特に１〜３個の置換基を有するアルキレン基をさす。
【００４２】
「アルケニル」とは、好ましくは、直鎖であっても分枝鎖であってもよい、約１１個までの炭素原子、特に２〜８個の炭素原子、さらにより特に２〜６個の炭素原子を有し、オレフィン性不飽和の位置が少なくとも１つ、特に１〜２つである、一価のオレフィン性不飽和ヒドロカルビル基をさす。特定のアルケニル基としては、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、ｎ−プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロペニル（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）、ビニルおよび置換ビニルなどが挙げられる。
【００４３】
「アルケニレン」とは、特に、直鎖であっても分枝鎖であってもよい、約１１個までの炭素原子、さらにより特に２〜６個の炭素原子を有し、オレフィン性不飽和の位置が少なくとも１つ、特に１〜２つである、二価のオレフィン性不飽和のヒドロカルビル基をさす。この用語は基、例えばエテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、プロペニレン異性体（例えば、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−および−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−および−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−）などにより例示される。
【００４４】
「アルキニル」とは、特に、直鎖であっても分枝鎖であってもよい、約１１個までの炭素原子、さらにより特に２〜６個の炭素原子を有し、アルキニル不飽和の位置が少なくとも１つ、特に１〜２つである、アセチレン性不飽和ヒドロカルビル基をさす。アルキニル基の特定の限定されない例としては、アセチレン基、エチニル基（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル基（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）などが挙げられる。
【００４５】
「置換アルキニル」には、本明細書中の「置換」の定義に列挙される基が含まれ、特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される１またはそれ以上の置換基、例えば１〜５個の置換基、および特に１〜３個の置換基を有するアルキニル基をさす。
【００４６】
本明細書において、「アシル」を含み得る「アルカノイル」とは、上に定義されるように、Ｒが水素またはアルキルである基Ｒ−Ｃ（Ｏ）−をさす。
【００４７】
「アリール」とは、親芳香環系の単一の炭素原子から１個の水素原子を除去することによって得られる一価の芳香族炭化水素基をさす。典型的なアリール基としては、限定されるものではないが、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンなどから得られる基が挙げられる。特に、アリール基は６〜１４個の炭素原子を含む。
【００４８】
「置換アリール」には、本明細書中の「置換」の定義に列挙される基が含まれ、特に、所望により、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、置換アルキル、アルキニル、置換アルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される１またはそれ以上の置換基、例えば１〜５個の置換基、および特に１〜３個の置換基で置換されていてもよいアリール基をさす。
【００４９】
「縮環アリール」とは、その環炭素のうちの２個が第２のアリール環または脂肪族環と共通しているアリールをさす。
【００５０】
「アルカリール」とは、上に定義される１以上のアルキル基で置換されている、上に定義されているアリール基をさす。
【００５１】
「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、上に定義される１以上のアリール基で置換されている、上に定義されているアルキル基をさす。
【００５２】
「アリールオキシ」とは、「アリール」が上に定義される通りの−Ｏ−アリール基をさす。
【００５３】
「アルキルアミノ」とは、Ｒ’が水素およびアルキルから選択される、基アルキル−ＮＲ’−をさす。
【００５４】
「アリールアミノ」とは、Ｒ’が水素、アリールおよびヘテロアリールから選択される、基アリール−ＮＲ’−をさす。
【００５５】
「アルコキシアミノ」とは、Ｒが本明細書に定義されるアルキルまたはシクロアルキル基を表すラジカル−Ｎ（Ｈ）ＯＲをさす。
【００５６】
「アルコキシカルボニル」とは、アルコキシが本明細書に定義される通りであるラジカル−Ｃ（Ｏ）−アルコキシをさす。
【００５７】
「アルキルアリールアミノ」とは、Ｒがアルキルまたはシクロアルキル基を表し、Ｒ’が本明細書に定義されるアリールであるラジカル−ＮＲＲ’をさす。
【００５８】
「アルキルスルホニル」とは、Ｒが本明細書に定義されるアルキルまたはシクロアルキル基であるラジカル−Ｓ（Ｏ）２Ｒをさす。代表的な例としては、限定されるものではないが、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニルなどが挙げられる。
【００５９】
「アルキルスルフィニル」とは、Ｒが本明細書に定義されるアルキルまたはシクロアルキル基であるラジカル−Ｓ（Ｏ）Ｒをさす。代表的な例としては、限定されるものではないが、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニルなどが挙げられる。
【００６０】
「アルキルチオ」とは、Ｒが、所望により本明細書に定義されるように置換されていてよい、本明細書に定義されるアルキルまたはシクロアルキル基であるラジカル−ＳＲをさす。代表的な例としては、限定されるものではないが、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオなどが挙げられる。
【００６１】
「アミノ」とは、ラジカル−ＮＨ２をさす。
【００６２】
「置換アミノ」には、本明細書中の「置換」の定義に列挙される基が含まれ、特に、各Ｒが独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキルからなる群から選択され、両方のＲ基が結合してアルキレン基を形成している、基−Ｎ（Ｒ）２をさす。両方のＲ基が水素である場合、−Ｎ（Ｒ）２はアミノ基である。
【００６３】
「アミノカルボニル」または「アミド」とは、各Ｒが独立して、水素、アルキル、アリールおよびシクロアルキルであるか、またはＲ基が結合してアルキレン基を形成している、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲをさす。
【００６４】
「アミノカルボニルアミノ」とは、各Ｒが独立して、水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルであるか、または２つのＲ基が結合してアルキレン基を形成している、基−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲをさす。
【００６５】
「アミノカルボニルオキシ」とは、各Ｒが独立して、水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルであるか、またはＲ基が結合してアルキレン基を形成している、基−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲをさす。
【００６６】
「アリールアルキルオキシ」とは、アリールアルキルが本明細書に定義される通りである、−Ｏ−アリールアルキルラジカルをさす。
【００６７】
「アリールアミノ」とは、Ｒが本明細書に定義されるアリール基を表す、ラジカル−ＮＨＲを意味する。
【００６８】
「アリールオキシカルボニル」とは、アリールが本明細書に定義される通りである、ラジカル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリールをさす。
【００６９】
「アリールスルホニル」とは、Ｒが本明細書に定義されるアリールまたはヘテロアリール基である、ラジカル−Ｓ（Ｏ）２Ｒをさす。
【００７０】
「アジド」とは、ラジカル−Ｎ３をさす。
【００７１】
「ビシクロアリール」とは、親ビシクロ芳香環系の単一の炭素原子から１個の水素原子を除去することによって得られる一価の芳香族炭化水素基をさす。典型的なビシクロアリール基としては、限定されるものではないが、インダン、インデン、ナフタレン、テトラヒドロナフタレンなどに由来する基が挙げられる。特に、アリール基は８〜１１個の炭素原子を含む。
【００７２】
「ビシクロヘテロアリール」とは、親ビシクロ複素芳香環系の単一の原子から１個の水素原子を除去することによって得られる一価のビシクロ複素芳香族基をさす。典型的なビシクロヘテロアリール基としては、限定されるものではないが、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンズインダゾール、ベンズジオキサン、クロメン、クロマン、シンノリン、フタラジン、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、ナフチリジン、ベンゾオキサジアゾール、プテリジン、プリン、ベンゾピラン、ベンゾピラジン（ｂｅｎｚｐｙｒａｚｉｎｅ）、ピリドピリミジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、ベンゾモルファン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリンなどに由来する基が挙げられる。好ましくは、ビシクロヘテロアリール基は９〜１１員のビシクロヘテロアリールであり、５〜１０員のヘテロアリールが特に好ましい。特定のビシクロヘテロアリール基は、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、インドール、キノリン、イソキノリン、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾールおよびベンズジオキサンに由来する。
【００７３】
「カルバモイル」とは、各Ｒ基が、本明細書に定義されるように独立して、所望により本明細書に定義されるように置換されていてよい、水素、アルキル、シクロアルキルまたはアリールである、ラジカル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２をさす。
【００７４】
「カルボキシ」とは、ラジカル−Ｃ（Ｏ）ＯＨをさす。
【００７５】
「カルボキシアミノ」とは、ラジカル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＨをさす。
【００７６】
「シクロアルキル」とは、３〜約１０個の炭素原子を有し、単一個の環または複数個の縮合環（所望により１〜３のアルキル基で置換され得る縮合環系および架橋環系を含む）を有する、環式ヒドロカルビル基をさす。かかるシクロアルキル基としては、例として、単一の環構造、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル、１−メチルシクロプロピル、２−メチルシクロペンチル、２−メチルシクロオクチルなど、および複数の環構造、例えば、アダマンタニルなどが挙げられる。
【００７７】
「置換シクロアルキル」には、本明細書中の「置換」の定義に列挙される基が含まれ、特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される１またはそれ以上の置換基、例えば１〜５個の置換基、および特に１〜３個の置換基を有するシクロアルキル基をさす。
【００７８】
「シクロアルコキシ」とは、Ｒがシクロアルキルである基−ＯＲをさす。かかるシクロアルコキシ基としては、例として、シクロペントキシ、シクロヘキソキシなどが挙げられる。
【００７９】
「シクロアルケニル」とは、３〜１０個の炭素原子を有し、単一個の環または複数個の縮合環（縮合環系および架橋環系を含む）を有し、オレフィン性不飽和の位置が少なくとも１つ、特に１〜２つである、環式ヒドロカルビル基をさす。かかるシクロアルケニル基としては、例として、単一の環構造、例えば、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロプロペニルなどが挙げられる。
【００８０】
「置換シクロアルケニル」には、本明細書中の「置換」の定義に列挙される基が含まれ、特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される１またはそれ以上の置換基、例えば、１〜５個の置換基、および特に１〜３個の置換基を有するシクロアルケニル基をさす。
【００８１】
「縮環シクロアルケニル」とは、その環炭素原子のうちの２個が第２の脂肪族または芳香環と共通し、そのオレフィン性不飽和が芳香族性をシクロアルケニル環に付与するように位置しているシクロアルケニルをさす。
【００８２】
「シアナト」とは、ラジカル−ＯＣＮをさす。
【００８３】
「シアノ」とは、ラジカル−ＣＮをさす。
【００８４】
「ジアルキルアミノ」とは、ＲおよびＲ’が独立して、本明細書に定義されるアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール基を表す、ラジカル−ＮＲＲ’を意味する。
【００８５】
「エテニル」とは、置換もしくは非置換−（Ｃ＝Ｃ）−をさす。
【００８６】
「エチレン」とは、置換もしくは非置換−（Ｃ−Ｃ）−をさす。
【００８７】
「エチニル」とは、−（Ｃ≡Ｃ）−をさす。
【００８８】
「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードをさす。好ましいハロ基はフルオロかまたはクロロである。
【００８９】
「ヒドロキシ」とは、ラジカル−ＯＨをさす。
【００９０】
「ニトロ」とは、ラジカル−ＮＯ２をさす。
【００９１】
「置換」とは、１以上の水素原子が各々独立して、同一または異なる置換基（１個または複数個）で置換されている基をさす。典型的な置換基としては、限定されるものではないが、−Ｘ、−Ｒ１４、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、−Ｓ−、＝Ｓ、−ＮＲ１４Ｒ１５、＝ＮＲ１４、−ＣＸ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、−ＯＳ（Ｏ２）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１４、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１４）（Ｏ−）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１４）（ＯＲ１５）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１４、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１６Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１７Ｃ（ＮＲ１６）ＮＲ１４Ｒ１５および−Ｃ（ＮＲ１６）ＮＲ１４Ｒ１５が挙げられ、この際、各Ｘは、独立して、ハロゲンであり；各Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アルキル、アリールアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換アルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＮＲ１８Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８であるか、または所望によりＲ１８およびＲ１９はそれら両方が結合している原子とともにシクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキル環を形成し；かつ、Ｒ１８およびＲ１９は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アルキル、アリールアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換アルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換アルキル、シクロヘテロアリール、置換シクロヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換へテロアリールアルキルである。
【００９２】
代表的な置換アリールの例としては次式
【００９３】
【化１１】
2008534511.tif 000004
が挙げられる。
【００９４】
これらの式において、Ｒ６’およびＲ７’のうちの１つは水素であってよく、Ｒ６’およびＲ７’のうちの少なくとも１つは、各々独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロヘテロアルキル、アルカノイル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ＮＲ１０ＣＯＲ１１、ＮＲ１０ＳＯＲ１１、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１４、ＣＯＯアルキル、ＣＯＯアリール、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＮＲ１０ＯＲ１１、ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ−アルキル、Ｓ−アルキル、ＳＯアルキル、ＳＯ２アルキル、Ｓアリール、ＳＯアリール、ＳＯ２アリールから選択されるか；あるいはＲ６’およびＲ７’は結合して、所望により基Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含有する５〜８原子の（飽和もしくは不飽和）環を形成し得る。Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、パーフルオロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換アルキルまたはヘテロアルキルなどである。
【００９５】
「ヘテロ」とは、化合物または化合物上に存在する基を説明するために用いられる場合、化合物または基の１以上の炭素原子が窒素、酸素、または硫黄のヘテロ原子で置換されていることを意味する。ヘテロは、１〜５個、特に１〜３個のヘテロ原子を有する、上記の任意のヒドロカルビル基、例えば、アルキル（例えばヘテロアルキル）、シクロアルキル（例えばシクロヘテロアルキル）、アリール（例えばヘテロアリール）、シクロアルケニル、シクロヘテロアルケニルなどに適用されうる。
【００９６】
「ヘテロアリール」とは、親複素芳香環系の単一の原子から１個の水素原子を除去することによって得られる一価の複素芳香族基をさす。典型的なヘテロアリール基としては、限定されるものではないが、アクリジン、アルシンドール、カルバゾール、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、イソチアゾール、イソキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、テトラヒドロキノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなどに由来する基が挙げられる。特に、ヘテロアリールは、その他の飽和環系を含むことができ、それゆえに、インドリン、インドリジン、テトラヒドロキノリン、およびテトラヒドロイソキノリンに由来し得る。好ましくは、ヘテロアリール基は、５〜２０員のヘテロアリールであり、５〜１０員のヘテロアリールが特に好ましい。特定のヘテロアリール基は、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ピリジン、ピリミジン、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、イミダゾール、オキサゾールおよびピラジンに由来するものである。
【００９７】
代表的なヘテロアリールの例としては次式
【００９８】
【化１２−１】
2008534511.tif 000005
〔式中、各Ｙは、カルボニル、Ｎ、ＮＲ４、Ｏ、およびＳから選択され、この際のＲ４は本明細書に定義される通りである〕が挙げられる。
【００９９】
代表的なシクロヘテロアルキルの例としては次式
【０１００】
【化１２−２】
2008534511.tif 000006
〔式中、各Ｘは、ＣＲ４２、ＮＲ４、ＯおよびＳから選択され；各Ｙは、ＮＲ４、ＯおよびＳから選択され、この際のＲ６’はＲ２であり、Ｒ２およびＲ４は本明細書に定義される通りである〕が挙げられる。
【０１０１】
代表的なシクロヘテロアルケニルの例としては次式
【０１０２】
【化１２−３】
2008534511.tif 000007
〔式中、各Ｘは、ＣＲ４、ＮＲ４、ＯおよびＳから選択され；各Ｙは、カルボニル、Ｎ、ＮＲ４、ＯおよびＳから選択され、この際のＲ４は本明細書に定義される通りである〕が挙げられる。
【０１０３】
代表的な置換を含むヘテロ原子を有するアリールの例としては次式
【０１０４】
【化１２−４】
2008534511.tif 000008
〔式中、各Ｘは、Ｃ−Ｒ４、ＣＲ４２、ＮＲ４、ＯおよびＳから選択され；各Ｙは、カルボニル、ＮＲ４、ＯおよびＳから選択され、この際のＲ４は本明細書に定義される通りである〕が挙げられる。
【０１０５】
「ヘテロ置換基」とは、本発明の化合物のＷまたはＺに直接置換基として存在するＣＲ４基のＲ４として存在しうるか、または化合物中に存在する「置換」アリール、ヘテロアリールおよび脂肪族基の置換基として存在しうる、ハロ、Ｏ、ＳまたはＮ原子を含有する官能基をさす。
ヘテロ置換基の例としては：
−ハロ、
−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ、−Ｎ（Ｒ）２、
−ＮＲＣＯＲ、−ＮＲＳＯＲ、−ＮＲＳＯ２Ｒ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ、
−ＣＯ２Ｈ、
−Ｏ−Ｒ、
−ＣＯＮ（Ｒ）２、−ＣＯＮＲＯＲ、
−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ−Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、
−Ｓ（Ｏ）Ｒ、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、
〔式中、各Ｒは、独立して、所望により置換を含むアリールまたは脂肪族化合物である〕。  Ｒ基を含有するヘテロ置換基の中で、選好されるものは本明細書に定義されるアリールおよびアルキルＲ基を有する物質である。実現可能な場合、各Ｒには水素が含まれうる。また、実現可能な場合、同じ原子上にある場合、２個のＲ基は結合して３〜８原子の複素環式環を形成しうる。例えば、ＮＲ２、ＳＯ２ＮＲ２、およびＣＯＮＲ２の２個のＲ基はＮ原子とともに結合して、Ｎ−モルホリノ、Ｎ−ピロロ、Ｎ−ピペリジノ、およびＮ−ピラゾリロ（ｐｙｒａｚｏｌｙｌｏ）環を形成しうる。好ましいヘテロ置換基は、上に掲載されているものである。
【０１０６】
本明細書において、用語「シクロヘテロアルキル」とは、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１個以上のヘテロ原子を含有する安定な複素環式非芳香環および縮合環をさす。縮合複素環には炭素環が含まれてよく、１個の複素環のみを含む必要がある。複素環の例としては、限定されるものではないが、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルが挙げられ、以下の説明図による例：
【０１０７】
【化１３】
2008534511.tif 000009
に示され、所望により、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される１以上の基で置換される。置換する基には、例えば、ラクタムおよび尿素誘導体をもたらすカルボニルまたはチオカルボニルが含まれる。例中、Ｍは、ＣＲ７、ＮＲ２、Ｏ、またはＳであり；ＱはＯ、ＮＲ２またはＳであり、この際のＲ２は本明細書に定義される通りである。Ｒ７およびＲ８は、独立して、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される。
【０１０８】
「ジヒドロキシホスホリル」とは、ラジカル−ＰＯ（ＯＨ）２をさす。
【０１０９】
「置換ジヒドロキシホスホリル」には、本明細書中の「置換」の定義に列挙される基が含まれ、特にヒドロキシル基の１つまたは両方が置換されているジヒドロキシホスホリルラジカルをさす。適した置換基は、下に詳細に記載されている。
【０１１０】
「アミノヒドロキシホスホリル」とは、ラジカル−ＰＯ（ＯＨ）ＮＨ２をさす。
【０１１１】
「置換アミノヒドロキシホスホリル」には、本明細書中の「置換」の定義に列挙される基が含まれ、特に、アミノ基が１または２つの置換基で置換されているアミノヒドロキシホスホリルをさす。適した置換基は、下に詳細に記載されている。ある実施形態では、ヒドロキシル基も置換され得る。
【０１１２】
「チオアルコキシ」とは、Ｒがアルキルである基−ＳＲをさす。
【０１１３】
「置換チオアルコキシ」には、本明細書中の「置換」の定義に列挙される基が含まれ、特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される１またはそれ以上の置換基、例えば、１〜５個の置換基、および特に１〜３個の置換基を有するチオアルコキシ基をさす。
【０１１４】
「スルファニル」とは、ラジカルＨＳ−をさす。「置換スルファニル」とは、Ｒが本明細書に記載される任意の置換基であるＲＳ−などのラジカルをさす。
【０１１５】
「スルホニル」とは、二価のラジカル−Ｓ（Ｏ２）−をさす。「置換スルホニル」とは、ラジカル、例えば、Ｒが本明細書に記載される任意の置換基であるＳ（Ｏ２）−Ｒをさす。「アミノスルホニル」または「スルホンアミド」とは、ラジカルＨ２Ｎ（Ｏ２）Ｓ−をさし、「置換アミノスルホニル」「置換スルホンアミド」とは、各Ｒが独立して、本明細書に記載される任意の置換基であるＲ２Ｎ（Ｏ２）Ｓ−などのラジカルをさす。
【０１１６】
「スルホキシド」とは、二価のラジカル−Ｓ（Ｏ）−をさす。「置換スルホキシド」とは、Ｒが本明細書に記載される任意の置換基であるＳ（Ｏ）−Ｒなどのラジカルをさす。
【０１１７】
「スルホン」とは、基−ＳＯ２Ｒをさす。特定の実施形態では、Ｒは、Ｈ、低級アルキル、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される。
【０１１８】
「チオアリールオキシ」とは、Ｒがアリールである基−ＳＲをさす。
【０１１９】
「チオケト」とは、基＝Ｓをさす。
【０１２０】
「チオール」とは、基−ＳＨをさす。
【０１２１】
有機合成の技術分野の当業者であれば、安定な、化学的に実現可能な複素環中のヘテロ原子の最大数が、それが芳香族であろうと非芳香族であろうと、環のサイズ、不飽和の程度およびヘテロ原子の原子価によって決定されることを認識するであろう。一般に、１つの複素環は、複素芳香環が化学的に実現可能でありかつ安定である限り、１〜４個のヘテロ原子を含みうる。
【０１２２】
「製薬上許容される」とは、動物、およびより特にヒトにおける使用のため、連邦政府または州政府の監督官庁により認可されたか、あるいは米国薬局方またはその他の一般的に認められた薬局方に記載されていることを意味する。
【０１２３】
「製薬上許容される塩」とは、製薬上許容され、親化合物の所望の薬理活性を保有する、本発明の化合物の塩をさす。かかる塩としては：（１）酸付加塩（無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などとともに形成されるもの；または有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプタン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などとともに形成されるもの）；あるいは（２）親化合物中に存在する酸性のプロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオンに置換される場合か；あるいは、有機塩基、例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどと配位結合する場合に形成される塩が挙げられる。さらに塩としては、例のみとして、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなど；さらに、化合物に塩基性の官能基が含まれる場合、無毒の有機酸もしくは無機酸の塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシレート、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などが挙げられる。用語「製薬上許容される陽イオン」とは、酸性の官能基の無毒の、許容される陽イオン性対イオンをさす。かかる陽イオンは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウム陽イオンなどにより例証される。
【０１２４】
「製薬上許容されるビヒクル」とは、本発明の化合物とともに投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤または担体をさす。
【０１２５】
「予防すること」または「予防」とは、疾病または疾患を獲得する（すなわち、疾病に曝されているかまたは疾病に罹りやすい可能性があるがまだ疾病の症状を経験または示していない被検体において発症していない疾病の臨床症状のうち少なくとも１つを引き起こすこと）するリスクを低下させることをさす。
【０１２６】
「プロドラッグ」とは、切断可能な基を有し、可溶媒分解によるかまたは生理的条件下で、インビボで医薬活性のある本発明の化合物となる、本発明の化合物の誘導体を含む化合物をさす。かかる例としては、限定されるものではないが、コリンエステル誘導体およびその他同種類のもの、Ｎ−アルキルモルホリンエステルおよびその他同種類のものが挙げられる。
【０１２７】
「溶媒和物」とは、通常、可溶媒分解反応により溶媒と会合する化合物の形態をさす。従来の溶媒としては水、エタノール、酢酸などが挙げられる。本発明の化合物は、例えば結晶形態で調製されてよく、溶媒和されるかまたは水和されてよい。適した溶媒和物としては、水和物など製薬上許容される溶媒和物が挙げられ、さらに化学量論的な溶媒和物と非化学量論的な溶媒和物の両方が挙げられる。
【０１２８】
「被験体」にはヒトが含まれる。用語「ヒト」、「患者」および「被験体」は本明細書において同義的に用いられる。
【０１２９】
「治療上有効な量」とは、疾病を治療するために被験体に投与された場合、かかる疾病の治療をもたらすために十分な化合物の量を意味する。「治療上有効な量」は、化合物、疾病およびその重篤度、ならびに治療される被験体の年齢、体重などによって変動し得る。
【０１３０】
任意の疾病または疾患について「治療すること」または「治療」とは、一実施形態では、疾病または疾患を寛解させること（すなわち、疾病またはその少なくとも１つの臨床症状の発症を抑止することまたは減少させること）をさす。もう１つの実施形態では、「治療すること」または「治療」とは、被験体によって認識できない可能性のある少なくとも１つの物理的パラメータを寛解させることをさす。さらに別の実施形態では、「治療すること」または「治療」とは、疾病または疾患を、物理的に、（例えば、認識できる症状の安定化）、生理学的に、（例えば、物理的パラメータの安定化）、あるいはその両方で調節することをさす。さらに別の実施形態では、「治療すること」または「治療」とは、疾病または疾患の発症を遅延させること、あるいはさらにこれを予防することをさす。
【０１３１】
また、当然のことながら、同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質または配列あるいは空間でのそれらの原子の配置が異なる化合物は、「異性体」と称されることが理解される。空間でのそれらの原子の配置の異なる異性体は「立体異性体」と称される。
【０１３２】
相互に鏡像でない立体異性体は「ジアステレオマー」と称され、相互に重ね合わせることのできない鏡像は「エナンチオマー」と称される。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、化合物が４つの異なる基と結合している場合、一対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置により特徴付けることができ、ＣａｈｎおよびＰｒｅｌｏｇのＲ−およびＳ−順位規則により記載されるか、または分子が偏光面を回転させる方法により、右旋性または左旋性として（すなわち、それぞれ（＋）異性体または（−）−異性体として）指定される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとして、またはその混合物として存在し得る。等しい割合のエナンチオマーを含有する混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【０１３３】
「互変異性体」とは、特定の化合物構造の互換的な形態であって、水素原子および電子の置換の点で異なる化合物をさす。従って、２つの構造はπ電子および１つの原子（通常Ｈ）の動きによって平衡状態にありうる。例えば、エノールとケトンは、それらが酸かまたは塩基での処理によって迅速に相互転換するために、互変異性体である。互変異性の別の例は、同様に酸かまたは塩基での処理によって形成されるフェニルニトロメタンのａｃｉ−およびニトロ−形態である。代表的なエノール−ケト構造および平衡を下に図解する。
【０１３４】
【化１６】
2008534511.tif 000010
互変異性型は、関心対象の化合物の最適な化学反応性および生物活性の獲得に関連しうる。
【０１３５】
本発明の化合物は１以上の不斉中心を有しうる；かかる化合物は、それゆえに、個々の（Ｒ）−または（Ｓ）−立体異性体として、またはその混合物として作製され得る。別に示されていなければ、本明細書および請求項中の特定の化合物の記載または命名は、個々のエナンチオマーと、その混合物、ラセミまたは別の化合物の両方を含むものとする。立体化学の決定および立体異性体の分離のための方法は、当技術分野で周知である。
【０１３６】
化合物
本発明は、哺乳類におけるＰ２Ｘ７受容体の活性の異常に関連する幅広い症状、中でも、慢性関節リウマチ、パーキンソン病、ブドウ膜炎、喘息、心筋梗塞などの心血管系症状、疼痛症候群（急性および慢性または神経因性）の治療および予防、外傷性脳損傷、急性脊髄損傷、神経変性疾患、炎症性腸疾患ならびに自己免疫疾患もしくは症状などの免疫機能障害を予防および／または治療するために有用なビシクロヘテロアリール化合物を提供する。
【０１３７】
本発明の第１の態様では、
式（Ｉ）：
【０１３８】
【化１７】
2008534511.tif 000011
〔式中、
Ａは、ＣＲ２’Ｒ２”、ＣＯ、およびＣＳから選択され；
Ｂは、ＣＲ２’、ＣＲ２’Ｒ２”、ＣＯ、およびＣＳから選択され；
Ｙは、独立してＣＲ２’およびＣＲ２’Ｒ２”から選択され；
Ｗ、Ｗ’およびＺは、独立して、ＣＲ４およびＮから選択され（ただし、３つのＷ、Ｗ’およびＺは全て同時にＮではあり得ない）；
Ｌは、所望によりヒドロキシル、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される置換基で置換されていてよい、Ｃ１−Ｃ５アルキレン基、ヘテロアルキル、３員〜８員のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル基であり；
ｎは、１、２または３であり；
Ｒ１は、３〜１３員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール環系から選択され、それらは所望により、独立して、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、スルホ、スルファニル、スルフィニル、アミド、カルボキシ、エステル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、およびスルホンアミドから選択される１以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ２、Ｒ２’およびＲ２”の各々は、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択されるか；あるいは、Ｒ２’およびＲ２”のいずれかがともに結合して３〜８個の原子のシクロアルキルもしくはシクロへテロアルキル環を形成し；
Ｒ３は、水素または、アシル、置換アシル、置換もしくは非置換アシルアミノ、置換もしくは非置換アルキルアミノ、置換もしくは非置換アルキルチオ、置換もしくは非置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換もしくは非置換スルホキシド、置換もしくは非置換スルホン、置換もしくは非置換スルファニル、置換もしくは非置換アミノスルホニル、置換もしくは非置換アリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、置換もしくは非置換ジヒドロキシホスホリル、置換もしくは非置換アミノジヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、置換もしくは非置換カルバモイル、シアノ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロヘテロアルキル、置換もしくは非置換ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、およびチオから選択される官能基であるか；あるいは、Ｒ３は、所望により、Ｒ４基から選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてよい、４員〜９員の炭素環または複素環であるか；あるいは基「Ｒ３−Ｌ」はＨであり；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、置換もしくは非置換アシルアミノ、置換もしくは非置換アルキルアミノ、置換もしくは非置換アルキルチオ、置換もしくは非置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換もしくは非置換スルホキシド、置換もしくは非置換スルホン、置換もしくは非置換スルファニル、置換もしくは非置換アミノスルホニル、置換もしくは非置換アリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、置換もしくは非置換ジヒドロキシホスホリル、置換もしくは非置換アミノジヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、置換もしくは非置換カルバモイル、シアノ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロヘテロアルキル、置換もしくは非置換ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、およびチオから選択され；さらに、破線で示した結合は単結合または二重結合である〕を有する、インビボでＰ２Ｘ７受容体の活性を調節することのできるビシクロヘテロアリール化合物；
またはその製薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ；
ならびにその立体異性体および互変異性体が開示される。
【０１３９】
ある特定の実施形態では、Ａは、ＣＯまたはＣＳである。  
【０１４０】
式Ｉの化合物に関するさらなる実施形態では、ｎは０であってよい。
【０１４１】
さらなる実施形態では、式Ｉの化合物に関して、Ｌは結合であってよく、Ｒ３は、Ｈ、アシル、置換アシル、置換もしくは非置換アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換スルホキシド、置換もしくは非置換スルホン、置換もしくは非置換アミノスルホニル、置換もしくは非置換アリールスルホニル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、および置換ヘテロアリールオキシカルボニルから選択される。
【０１４２】
さらなる実施形態では、式Ｉの化合物に関して、Ｌは、Ｌ１であり；この際、Ｌ１は結合であるか、または、所望により、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ハロゲン、カルバモイル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される置換基で置換されてよい、Ｃ１−Ｃ５アルキレン基である。ある特定の実施形態では、ＡがＣＯまたはＣＳである場合、Ｌ１は結合またはＣ１−Ｃ５アルキレン基である。  
【０１４３】
さらなる実施形態では、式Ｉの化合物に関して、Ｌは、Ｌ１であり；この際、Ｌ１は結合、Ｃ１−Ｃ５アルキレン基であり；Ｒ３は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ビシクロアリール、および置換もしくは非置換ビシクロヘテロアリールから選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ３が水素である場合、Ｌ１は結合またはＣ１−Ｃ５アルキレン基である。
【０１４４】
さらなる実施形態では、式Ｉの化合物に関して、ＡはＣＯであり；さらに、ＢおよびＹは独立に、ＣＲ２ａおよびＣＲ２ａＲ２ｂから選択される。
【０１４５】
さらなる実施形態では、式Ｉの化合物に関して、ＡはＣＯであり；ＢおよびＹはすべてＣＨ２を表し、Ｒ２は水素を表しうる。
【０１４６】
別の態様では、本発明は、ビシクロヘテロアリール化合物を提供し、式ＩＩ：
【０１４７】
【化１８】
2008534511.tif 000012
〔式中、
ＡはＣＯであり；
ＢおよびＹは、独立してＣＲ２ａおよびＣＲ２ａＲ２ｂから選択され；
Ｗ、Ｗ’およびＺは、独立してＣＲ４およびＮから選択され（ただし、３つのＷ、Ｗ’およびＺは全て同時にＮではあり得ない）；
Ｌ１は、結合であるか、あるいは所望により、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ハロゲン、カルバモイル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される置換基で置換されてよい、Ｃ１−Ｃ５アルキレン基であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｒ１は、３〜１３員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール環系から選択され、それらは所望により、独立して、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、スルホ、スルファニル、スルフィニル、アミド、カルボキシ、エステル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、およびスルホンアミドから選択される１以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２’およびＲ２”の各々は、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択されるか；あるいは、Ｒ２’およびＲ２”のいずれかがともに結合して３〜７個の原子のシクロアルキルもしくはシクロへテロアルキル環を形成し；
Ｒ３は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ビシクロアリール、および置換もしくは非置換ビシクロヘテロアリールから選択され；Ｌ１が結合である場合、Ｒ３は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、置換もしくは非置換アシルアミノ、置換もしくは非置換アルキルアミノ、置換もしくは非置換アルキルチオ、置換もしくは非置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換もしくは非置換スルホキシド、置換もしくは非置換スルホン、置換もしくは非置換スルファニル、置換もしくは非置換アミノスルホニル、置換もしくは非置換アリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、置換もしくは非置換ジヒドロキシホスホリル、置換もしくは非置換アミノジヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、置換もしくは非置換カルバモイル、シアノ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロヘテロアルキル、置換もしくは非置換ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、およびチオから選択され；さらに、破線で示した結合は単結合または二重結合である〕を有する、インビボでＰ２Ｘ７受容体の活性を調節することのできるビシクロヘテロアリール化合物；
またはその製薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ；
ならびにその立体異性体および互変異性体が開示される。
【０１４８】
ある特定の実施形態では、式ＩＩの化合物に関して、Ｌ１は結合であり、Ｒ３は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルである。
【０１４９】
ある特定の実施形態では、式ＩＩの化合物に関して、Ｌ１はＣ１−Ｃ５アルケニル基であり、Ｒ３は水素である。
【０１５０】
ある特定の実施形態では、式ＩＩの化合物に関して、Ｌ１はビニル基であり、Ｒ３は水素である。
【０１５１】
ある特定の実施形態では、式ＩＩの化合物に関して、Ｒ３が水素である場合、Ｌ１は結合またはＣ１−Ｃ５アルキレン基である。
【０１５２】
さらなる実施形態では、式ＩＩの化合物に関して、ＡはＣＯであり；ＢおよびＹはすべてＣＲ２ａＲ２ｂを表し、破線で示した結合は一重結合である。
【０１５３】
さらなる実施形態では、式ＩＩの化合物に関して、ＡはＣＯであり；ＢおよびＹはすべてＣＲ２ａを表し、破線で示した結合は二重結合である。
【０１５４】
さらなる実施形態では、式ＩＩの化合物に関して、ＡはＣＯであり；ＢおよびＹはすべてＣＨ２を表し、破線で示した結合は一重結合である。
【０１５５】
さらなる実施形態では、式ＩＩの化合物に関して、ＡはＣＯであり；ＢおよびＹは各々ＣＨを表し、破線で示した結合は二重結合である。
【０１５６】
一実施形態では、式ＩＩの化合物に関して、Ｗ’はＮである。
【０１５７】
もう１つの実施形態では、式ＩＩの化合物に関して、Ｗ’ＣＲ４である。
【０１５８】
もう１つの実施形態では、式ＩＩの化合物に関して、Ｗ’はＣＲ４’であり、Ｒ４’は、水素、ハロ、アルコキシ、アルキル、およびジアルキルアミノから選択される。
【０１５９】
もう１つの実施形態では、式ＩＩの化合物に関して、
【０１６０】
【化２０−１】
2008534511.tif 000013
基のＲ２’およびＲ２”の各々はＨである。
【０１６１】
もう１つの実施形態では、式ＩＩの化合物に関して、
【０１６２】
【化２０−２】
2008534511.tif 000014
の基のＲ２’およびＲ２”のうちの１つはＭｅであり、もう１つはＨである。
【０１６３】
もう１つの実施形態では、式ＩＩの化合物に関して、
【０１６４】
【化２０−３】
2008534511.tif 000015
の基のＲ２’およびＲ２”の各々はＭｅである。
【０１６５】
もう１つの実施形態では、式ＩＩの化合物に関して、ｎは０または１である。ある特定の実施形態では、ｎは０である。さらに別の特定の実施形態では、ｎは１である。
【０１６６】
もう１つの実施形態では、式ＩＩの化合物に関して、
【０１６７】
【化２０−４】
2008534511.tif 000016
の基は、置換もしくは非置換アダマンタンから選択される。
【０１６８】
もう１つの実施形態では、式ＩＩの化合物に関して、
【０１６９】
【化２０−５】
2008534511.tif 000017
の基は、
【０１７０】
【化２０−６】
2008534511.tif 000018
であり、式中のＲａ、ＲｂおよびＲｃは独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、アミノ、置換アミノ、アリールおよび置換アリールから選択される。
【０１７１】
もう１つの実施形態では、式ＩＩの化合物に関して、
【０１７２】
【化２０−７】
2008534511.tif 000019
の基は、先行する段落に記載される通りであり、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは独立してＨおよびＭｅから選択される。ある特定の実施形態では、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃの各々はＨである。
【０１７３】
別の態様では、本発明は、ビシクロヘテロアリール化合物を提供し、式（ＩＩＩまたはＩＶ）：
【０１７４】
【化２１−１】
2008534511.tif 000020
〔式中、Ｌ１、Ｒ３、Ｗ、Ｚ、Ｗ’およびｎは式ＩＩに説明される通りであり；Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは独立してＨ、ハロ、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、アミノ、置換アミノ、アリールおよび置換アリールから選択される〕
を有する、インビボでＰ２Ｘ７受容体の活性を調節することのできるビシクロヘテロアリール化合物が開示される。
【０１７５】
一実施形態では、式ＩＩ〜ＩＶの化合物に関して、Ｗ、Ｗ’およびＺの各々は独立して、ＣＲ４である。
【０１７６】
一実施形態では、式ＩＩ〜ＩＶの化合物に関して、Ｗ、Ｗ’およびＺの各々は独立して、ＣＨである。
【０１７７】
一実施形態では、式ＩＩ〜ＩＶの化合物に関して、Ｗ’はＣ−Ｍｅであり、ＷおよびＺは両方ともにＣＨである。
【０１７８】
一実施形態では、式ＩＩ〜ＩＶの化合物に関して、Ｗ’はＮであり、ＷおよびＺは両方ともにＣＲ４である。
【０１７９】
一実施形態では、式ＩＩ〜ＩＶの化合物に関して、Ｗ’はＮであり、ＷおよびＺは両方ともにＣＨである。
【０１８０】
一実施形態では、式ＩＩ〜ＩＶの化合物に関して、ＺはＣＲ４であり、ＷおよびＷ’は両方ともにＮである。
【０１８１】
一実施形態では、式ＩＩ〜ＩＶの化合物に関して、ＺはＣＨであり、ＷおよびＷ’は両方ともにＮである。
【０１８２】
一実施形態では、式ＩＩ〜ＩＶの化合物に関して、ＺはＮであり、ＷおよびＷ’は両方ともにＣＲ４である。
【０１８３】
別の態様では、本発明は、ビシクロヘテロアリール化合物を提供し、式（ＶまたはＶＩ）：
【０１８４】
【化２１−２】
2008534511.tif 000021
〔式中、Ｌ１、Ｒ３、およびｎは式ＩＩに説明される通りであり；Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは独立してＨ、ハロ、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、アミノ、置換アミノ、アリールおよび置換アリールから選択される〕
有する、インビボでＰ２Ｘ７受容体の活性を調節することのできるビシクロヘテロアリール化合物が開示される。
【０１８５】
一実施形態では、式ＩＩ〜ＶＩの化合物に関して、ｎは０である。
【０１８６】
もう１つの実施形態では、式ＩＩ〜ＶＩの化合物に関して、ｎは１である。
【０１８７】
一実施形態では、式ＩＩ〜ＶＩの化合物に関して、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃの各々はＨである。
【０１８８】
一実施形態では、式ＩＩ〜ＶＩの化合物に関して、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃの各々はＭｅである。
【０１８９】
一実施形態では、式ＩＩ〜ＶＩの化合物に関して、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃのうちの１つはＲａ、ＲｂおよびＲｃのうちの１つはハロであり、残りはＨである。
【０１９０】
一実施形態では、式ＩＩ〜ＶＩの化合物に関して、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃのうちの１つはフルオロであり、残りはＨである。
【０１９１】
一実施形態では、式ＩＩ〜ＶＩの化合物に関して、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃのうちの１つは  ＯＨであり、残りはＨである。
【０１９２】
もう１つの実施形態では、式ＩＩ〜ＶＩの化合物に関して、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃのうちの２つはＭｅである。
【０１９３】
一実施形態では、式ＩＩ〜ＶＩの化合物に関して、Ｌ１は結合であり、Ｒ３はＨである。
【０１９４】
もう１つの実施形態では、式ＩＩ〜ＶＩの化合物に関して、Ｌ１は、所望によりアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ハロゲン、カルバモイル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される置換基で置換されてよい、Ｃ１−Ｃ５アルキレン基であり；Ｒ３はＨである。
【０１９５】
もう１つの実施形態では、式ＩＩ〜ＶＩの化合物に関して、Ｌ１は、所望によりアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ハロゲン、カルバモイル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される置換基で置換されてよい、Ｃ１−Ｃ５アルキレン基である。
【０１９６】
さらに式ＩＩ〜ＶＩの化合物に従って、Ｌ１は、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキレン基であってよく、特に、ＣＨ２、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、または−（ＣＨ２）４−であってよい。
【０１９７】
一実施形態では、式ＩＩ〜ＶＩの化合物に関して、Ｒ３は置換もしくは非置換アルキルである。
【０１９８】
ある特定の実施形態では、式ＩＩ〜ＶＩの化合物に関して、Ｒ３は置換アルキルであり；アルキルの置換は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、およびアリールオキシから選択される。別の特定の実施形態では、アルキルの置換は、Ｐｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＰｈ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ｔ−Ｂｕ、ＳＭｅ、ＳＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｍｅ、ピリジル、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択される。
【０１９９】
なおさらに本発明に従って、また式ＩＩ〜ＶＩの化合物に関して、存在する場合、−Ｌ１−Ｒ３は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ベンジル、−（ＣＨ２）３−ＯＨ、−（ＣＨ２）４−ＮＨＭｅ、−（ＣＨ２）４−ＯＨ、−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）４−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）４−ＮＨＥｔ、−（ＣＨ２）３−ＮＨＥｔ、−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）３−ＮＨ−（ＣＨ２）３ＯＨ、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）３−ＮＨＣＯＮＨＳＯ２Ｍｅ、−（ＣＨ２）３−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｍｅ、または−（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈから選択されてよい。
【０２００】
一実施形態では、式ＩＩ〜ＶＩの化合物に関して、Ｌ１はＣ１−Ｃ５アルキレン基であり、Ｒ３は置換もしくは非置換アリールである。
【０２０１】
ある特定の実施形態では、式ＩＩ〜ＶＩの化合物に関して、Ｌ１はＣ１−Ｃ５アルキレン基であり、Ｒ３は、
【０２０２】
【化２２】
2008534511.tif 000022
であり、式中、ｎ’は、１〜５から選択され、各Ｒ４’は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、置換もしくは非置換アシルアミノ、置換もしくは非置換アルキルアミノ、置換もしくは非置換アルキルチオ、置換もしくは非置換アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換もしくは非置換スルホキシド、置換もしくは非置換スルホン、置換もしくは非置換スルファニル、置換もしくは非置換アミノスルホニル、置換もしくは非置換アリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、置換もしくは非置換ジヒドロキシホスホリル、置換もしくは非置換アミノジヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、置換もしくは非置換カルバモイル、シアノ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロヘテロアルキル、置換もしくは非置換ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、およびチオから選択される。
【０２０３】
ある特定の実施形態では、ｎ’は１、２または３である。別の特定の実施形態では、ｎ’は１または２である。さらに別の特定の実施形態では、ｎ’は１である。
【０２０４】
ある特定の実施形態では、各Ｒ４’は、独立して、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＰｈ、ＣＯＰｈ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ｔ−Ｂｕ、ＳＭｅ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ２Ｈ、ＳＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｍｅ、およびピリジルから選択される。
【０２０５】
ある特定の実施形態では、式ＩＩ〜ＶＩの化合物に関して、Ｌ１はＣ１−Ｃ５アルキレン基であり、Ｒ３は置換もしくは非置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ビシクロアリールまたはビシクロヘテロアリールである。別の特定の実施形態では、置換は、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＰｈ、ＣＯＰｈ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ｔ−Ｂｕ、ＳＭｅ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ２Ｈ、ＳＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ３Ｈ、およびＳＯ３Ｍｅから選択される。
【０２０６】
ある特定の実施形態では、式ＩＩ〜ＶＩの化合物に関して、Ｌ１はＣ１−Ｃ５アルキレン基であり、Ｒ３は、置換もしくは非置換ナフタレン、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、キノリン、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、ベンゾピラニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサジニル、またはベンゾジオキサニルである。  別の特定の実施形態では、置換は、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＰｈ、ＣＯＰｈ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ｔ−Ｂｕ、ＳＭｅ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ２Ｈ、ＳＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ３Ｈ、およびＳＯ３Ｍｅから選択される。
【０２０７】
上記の実施形態に関して、Ｒ４がＨであり、Ｒ４’がＣｌであることが好適とされる。
【０２０８】
特定の態様では、本発明は、上式に従う化合物のプロドラッグおよび誘導体を提供する。プロドラッグは本発明の化合物の誘導体であり、代謝的に切断可能な基を有し、可溶媒分解によるかまたは生理的条件下で、インビボで医薬活性のある本発明の化合物となる。かかる例としては、限定されるものではないが、コリンエステル誘導体およびその他同種類のもの、Ｎ−アルキルモルホリンエステルおよびその他同種類のものが挙げられる。
【０２０９】
本発明の化合物のその他の誘導体は、それらの酸形態および酸誘導体形態の両方において活性を有するが、哺乳類生物においては酸感受性形態が溶解度、組織適合性、または遅延放出という利点を提供することが多い（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，  Ｈ．，  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  ｐｐ．  ７−９，  ２１−２４，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５参照）。プロドラッグには当業者に周知の酸誘導体、例えば、親酸と適したアルコールとの反応により調製されたエステル、または親酸化合物と置換もしくは非置換アミンとの反応により調製されたアミド、あるいは酸無水物、あるいは混合無水物などが含まれる。本発明の化合物にペンダントした酸性基に由来する、単純な脂肪族もしくは芳香族エステル、アミドおよび無水物が好ましいプロドラッグである。場合によっては、二重エステル型プロドラッグ、例えば、（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルを調製することが望ましい。好ましいものは、本発明の化合物のＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、アリール、Ｃ７−Ｃ１２置換アリール、およびＣ７−Ｃ１２アリールアルキルエステルである。
【０２１０】
（医薬組成物）
医薬品として用いられる場合、本発明の化合物は一般に医薬組成物の形態で投与される。かかる組成物は製薬技術において周知の方法で調製されてよく、少なくとも１種類の活性のある化合物を含む。
【０２１１】
一般に、本発明の化合物は薬剤的に効果的な量で投与される。実際に投与される化合物の量は、一般に、治療される症状、選択された投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、および応答、患者の症状の重篤度などを含む、関連する状況に照らして医師により投与される。
【０２１２】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、および鼻腔内を含む種々の経路により投与されてよい。意図される送達経路に応じて、本発明の化合物は、注射可能物質または経口組成物として処方されるか、あるいはすべて経皮投与のための軟膏、ローション剤またはパッチとして処方されることが好ましい。
【０２１３】
経口投与のための組成物は、バルク溶液もしくは懸濁液、またはバルク粉末の形態をとり得る。しかし、より一般には、組成物は正確な投薬を容易にするために単位投与形で提示される。用語「単位投与形」とは、ヒト被験体およびその他の哺乳類への単一の投薬量として適した物理的に別個の単位をさし、各単位は所望の治療効果を生むよう計算された所定量の活性物質を適した医薬賦形剤と併せて含有する。典型的な単位投与形としては、液体組成物の充填済み、測定済みアンプルもしくはシリンジ、あるいは固体組成物の場合には丸剤、錠剤、カプセル剤などが挙げられる。かかる組成物において、フランスルホン酸化合物は通常微量成分であり（約０．１〜約５０重量％であるか、または好ましくは約１〜約４０重量％）、残余分は様々なビヒクルもしくは担体および所望の投薬形態の形成に役立つ加工助剤である。
【０２１４】
経口投与に適した液体形態は、適した水性もしくは非水性ビヒクルを、バッファー、懸濁剤および分散剤、着色剤、香料などとともに含んでよい。固体形態は、例えば、以下の成分：結合剤、（微晶質セルロース、トラガカントガムもしくはゼラチンなど）；賦形剤（デンプンもしくはラクトースなど）、崩壊剤（アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、もしくはコーンスターチなど）；滑沢剤（ステアリン酸マグネシウムなど）；磨砕剤（コロイド状二酸化ケイ素など）；甘味料（スクロースもしくはサッカリンなど）；または香味料（ペパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジ風味の香味料）のいずれか、あるいは類似する性質の化合物を含んでよい。
【０２１５】
注射用組成物は、一般に、注射用滅菌生理食塩水もしくはリン酸緩衝生理食塩水または当技術分野で公知のその他の注射用担体に基づいている。既に述べたように、かかる組成物中の活性化合物は、一般に微量成分であって、多くの場合約０．０５〜１０重量％であり、残余分は注射用担体などである。
【０２１６】
経皮用組成物は、一般に約０．０１〜約２０重量％、好ましくは約０．１〜約２０重量％、好ましくは約０．１〜約１０重量％、およびより好ましくは約０．５〜約１５重量％の範囲の量で、一般に、有効成分（１または複数種類）を含有する局所用軟膏またはクリームとして処方される。軟膏として処方される場合、有効成分は、一般にパラフィン性かまたは水混和性の軟膏基剤と組み合わされる。あるいは、有効成分をクリーム、例えば水中油型クリーム基剤に処方してもよい。かかる経皮製剤は当技術分野で周知であり、一般に、有効成分または製剤の皮膚浸透の安定性を高めるためにさらなる成分を含む。かかる既知の経皮製剤および成分は全て本発明の範囲内に含まれる。
【０２１７】
また、本発明の化合物は、経皮的装置によって投与することもできる。従って、経皮投与はリザーバー型または多孔質膜型のいずれかのパッチ、あるいは固体マトリックス種のパッチを用いて達成され得る。
【０２１８】
上記の、経口投与可能な注射用または局所投与可能な組成物の成分は、単なる代表である。その他の物質ならびに加工技術およびその他同種類のものが、参照により本明細書の一部とされる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １７ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  １９８５，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．，の第８部に説明されている。
【０２１９】
また、本発明の化合物は、徐放形態で投与され得るか、または徐放性の薬物送達システムから投与され得る。代表的な徐放性材料の説明は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓに見出すことができる。
【０２２０】
以下の処方例は、本発明の代表的な医薬組成物を説明する。しかし、本発明は、以下の医薬組成物に限定されない。
【０２２１】
（処方１−錠剤）
本発明の化合物を乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２の重量比で混合する。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加する。打錠機で混合物を２４０〜２７０ｍｇの錠剤（１錠あたり活性アミド化合物８０〜９０ｍｇ）に形成する。
【０２２２】
（処方２−カプセル剤）
本発明の化合物を乾燥粉末としてデンプン希釈剤とおおよそ１：１の重量比で混合する。混合物を充填して２５０ｍｇのカプセル剤（１錠あたり活性アミド化合物１２５ｍｇ）とする。
【０２２３】
（処方３−液体）
本発明の化合物（１２５ｍｇ）、スクロース（１．７５ｇ）およびキサンタンガム（４ｍｇ）をブレンドし、１０番メッシュのＵ．Ｓ．シーブに通し、次に、事前に作った微晶質セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウム（１１：８９、５０ｍｇ）の水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム（１０ｍｇ）、香料、および着色料を水に希釈し、攪拌しながら添加する。次に、十分な水を添加して全量５ｍＬとする。
【０２２４】
（処方４−錠剤）
本発明の化合物を乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおよそ１：２の重量比で混合する。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加する。打錠機で混合物を４５０〜９００ｍｇの錠剤（活性アミド化合物１５０〜３００ｍｇ）に形成する。
【０２２５】
（処方５−注射）
本発明の化合物を緩衝滅菌生理食塩水の注射用水性媒体に溶解するか懸濁しておよそ５ｍｇ／ｍｌの濃度とする。
【０２２６】
（処方６−局所）
ステアリルアルコール（２５０ｇ）および白色ワセリン（２５０ｇ）を約７５℃で融かし、次に、水（約３７０ｇ）に溶解した本発明の化合物（５０ｇ）メチルパラベン（０．２５ｇ）、プロピルパラベン（０．１５ｇ）、ラウリル硫酸ナトリウム（１０ｇ）、およびプロピレングリコール（１２０ｇ）の混合物を添加し、得られる混合物を凝固するまで攪拌する。
【０２２７】
（治療方法）
本化合物は、Ｐ２Ｘ７受容体の異常な活性が原因として関連する、またはＰ２Ｘ７受容体の異常な活性に起因する哺乳類の症状の治療のための治療薬として使用される。従って、本発明の化合物および医薬組成物は、ヒトを含む哺乳類において、自己免疫症状、炎症症状および心血管系症状を予防および／または治療するための治療薬としての用途が見出される。
【０２２８】
一治療態様の方法では、本発明は、関節炎、ブドウ膜炎、喘息、心筋梗塞、外傷性脳損傷、急性脊髄損傷、炎症性腸疾患および自己免疫疾患に関連する症状に感受性の高い、またはその症状に苦しむ哺乳類を治療する方法を提供し、該方法は今説明した１以上の医薬組成物の有効量を投与する工程を含む。
【０２２９】
さらに別の治療態様の方法では、本発明は、疼痛反応を生じさせる、または知覚神経の基礎活性の維持の不均衡に関連する症状に感受性の高い、またはその症状に苦しむ哺乳類を治療する方法を提供する。本発明のアミンは、様々な起源または病因の疼痛、例えば急性の炎症性疼痛（骨関節炎および慢性関節リウマチに関連する疼痛など）；様々な神経障害性疼痛症候群（帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、糖尿病性神経障害、ギラン・バレー症候群、繊維筋痛症、幻肢痛、乳房切除後疼痛、末梢神経障害、ＨＩＶ神経障害、ならびに化学療法起因性神経障害およびその他の医原性神経障害など）；内臓痛（胃食道逆流症、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、膵炎、ならびに様々な婦人科疾患および泌尿器疾患に関連するものなど）、歯痛および頭痛（片頭痛、クラスター頭痛および緊張型頭痛など）のための鎮痛薬としての用途がある。
【０２３０】
さらなる治療態様の方法では、本発明は、神経変性疾患および障害、例えば、例えばパーキンソン病、多発性硬化症を含む神経変性疾患および障害；神経炎症に媒介されるかまたは神経炎症の結果である疾患および障害（例えば、外傷性脳損傷および脳炎など）；中枢に媒介される精神神経疾患および障害（例えば、躁鬱病、双極性疾患、不安症、統合失調症、摂食障害、睡眠障害および認知障害など）；癲癇および発作性疾患；前立腺機能障害、膀胱機能障害および大腸機能障害（例えば、尿失禁、排尿困難、直腸過敏症、便失禁、良性前立腺肥大症および炎症性腸疾患など）；呼吸器および気道の疾患および障害（例えば、アレルギー性鼻炎、喘息および反応性気道疾患および慢性閉塞性肺疾患など）；炎症に媒介されるかまたは炎症の結果である疾患および障害（例えば、慢性関節リウマチおよび骨関節炎など）、心筋梗塞、様々な自己免疫疾患および障害、ブドウ膜炎およびアテローム性動脈硬化症；かゆみ／そう痒症（例えば、乾癬など）；肥満症；脂質障害；癌；血圧；骨髄損傷；ならびに腎障害などに感受性の高い、またはその神経変性疾患および障害に苦しむ哺乳類を治療する方法を提供し、該方法は、今説明した１以上の医薬組成物の、症状を治療するかまたは症状を予防するために有効な量を投与する工程を含む。
【０２３１】
本発明のさらなる態様として、特に前述の症状および疾病の治療または予防における治療薬としての使用のための本アミン化合物が提供される。また、本発明者らは前述の症状および疾病のうちの１つの治療または予防のための薬剤の製造における本アミン化合物の使用を提供する。
【０２３２】
注射用量レベルは、全て約１〜約１２０時間、特に２４〜９６時間で約０．１ｍｇ／ｋｇ／時から少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ／時にわたる。約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ以上の前負荷ボーラス（ｐｒｅｌｏａｄｉｎｇ  ｂｏｌｕｓ）も適正な定常状態レベルを達成するために投与してよい。最大総用量は、４０〜８０ｋｇのヒト患者に対して約２ｇ／日を超えないことが求められる。
【０２３３】
神経変性症状および自己免疫症状など、長期にわたる症状の予防および／または治療について、治療のための投与計画は通常数ヶ月または数年間に長引くので、患者の利便性および耐性のために経口の投薬が好ましい。経口投薬の場合、１日につき１〜５回、特に２〜４回、一般に３回の経口用量が代表的な投与計画である。これらの投薬パターンを用いると、各用量は約０．０１〜約２０ｍｇ／ｋｇの本発明の化合物を供給し、好ましい用量は各々約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、特に約１〜約５ｍｇ／ｋｇを供給する。
【０２３４】
経皮用量は一般に注射用量を用いて達成される血液レベルに類似するかまたはそれよりも低い血液レベルを供給するよう選択される。
【０２３５】
神経変性症状、自己免疫症状または炎症症状の発症を予防するために用いられる場合、本発明の化合物は、症状を発現するリスクのある患者に、一般に医師の助言により、そして医師の監督下、上記の投薬レベルで投与される。特定の症状を発現するリスクのある患者には、一般に該症状の家族歴を有する者、あるいは遺伝子検査またはスクリーニングにより特に該症状を発現しやすいと同定された者が含まれる。
【０２３６】
本発明の化合物は、唯一の活性薬として投与されるか、または、同一または類似の治療活性を示し、かかる併用投与に安全かつ有効であることが確定しているその他の化合物を含む、その他の薬剤と組み合わせて投与してよい。
【０２３７】
（一般的な合成手順）
本発明のビシクロヘテロアリール化合物は、以下の一般的な方法および手順を用いて容易に入手可能な出発物質から調製できる。当然のことではあるが、典型的または好ましい処理条件（すなわち、反応温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力など）が示される場合、別に記載のない限りその他の処理条件も用いることができる。最適な反応症状は用いる特定の反応物質または溶媒を伴って変化する可能性があるが、かかる条件は当業者が日常的な最適化手法により決定することができる。
【０２３８】
さらに、当業者には明らかなように、特定の官能基が望まない反応を受けることを防止するために従来の保護基が必要でありうる。特定の官能基に適した保護基の選択、ならびに保護および脱保護に適した条件は当技術分野で周知である。例えば、Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１およびそれらに引用される参照文献に、多数の保護基、ならびにそれらの導入および除去が記載されている。
【０２３９】
以下の方法は、上文に記載される代表的なビシクロヘテロアリールの調製に関して詳細に示されている。本発明の化合物は、既知または市販の出発物質および試薬から有機合成の当業者により調製されうる。
【０２４０】
（方法Ａ１）
中間体１
２−ベンジル−５−ニトロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンの調製：
【０２４１】
【化２７−１】
2008534511.tif 000023
５−ニトロイソキノリン（５．０ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）および塩化ベンジル（３．４５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液を還流にて１８時間攪拌した。ＬＣＭＳは第四級塩の形成および出発物質のほぼ完全な消失を示した。反応混合物を室温まで冷却し、ＫＭｎＯ４（１３．６１ｇ、８６．１ｍｍｏｌ）を４回の等分量で添加した。得られる懸濁液を１時間攪拌し、次にメタ亜硫酸水素ナトリウム飽和水溶液（１５０ｍＬ）で処理した。１０％  ＨＣｌ水溶液をｐＨ＝１まで添加した後、反応混合物をジクロロメタンで抽出した（４×１００ｍＬ）。合した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて８．３ｇの褐色の固体を得た。一部の粗生成物をＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）を用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製して３００ｍｇの２−ベンジル−５−ニトロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンを黄色の固体として得た。
【０２４２】
【化２７−２】
2008534511.tif 000024
ＨＰＬＣ保持時間２．３４分、１０〜１００％  ＣＨ３ＣＮ、３．５分勾配；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８１．５（Ｍ＋Ｈ）＋。さらなる情報は、参照により本明細書の一部とされるＶｅｎｋｏｖ，  Ａ．  Ｐ．；  Ｓｔａｔｋｏｖａ−Ａｂｅｇｈｅ，  Ｓ．  Ｍ．  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９６，  ５２，  ４，  １４５１に見出されうる。
【０２４３】
中間体２
５−アミノ−２−ベンジルイソキノリン−１（２Ｈ）−オンの調製：
【０２４４】
【化２８−１】
2008534511.tif 000025
塩化錫（ＩＩ）二水和物（１．２１ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）を、無水エタノール（２０ｍＬ）中の２−ベンジル−５−ニトロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（３００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。反応混合物を還流にて２０時間攪拌した。得られる混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウムで処理してｐＨ＝１１とし、水（１００ｍＬ）に希釈した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（３×７０ｍＬ）。合した有機画分を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて５−アミノ−２−ベンジルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２４８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、収量９３％）を橙色の泡沫として得た。
【０２４５】
【化２８−２】
2008534511.tif 000026
ＨＰＬＣ保持時間２．３４分、１０〜１００％  ＣＨ３ＣＮ、３．５分勾配；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８１．５（Ｍ＋Ｈ）＋。さらなる情報は、参照により本明細書の一部とされる、Ｍａｔａｓｓａ，  Ｖ．  Ｇ．；  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １９９０，  ３３，  ９，  ２６２１に見出されうる。
【０２４６】
２−アダマンタン−１−イル−Ｎ−（２−ベンジル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル）−アセトアミド（化合物７０１）の調製
【０２４７】
【化２８−３】
2008534511.tif 000027
５−アミノ−２−ベンジルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．０２２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）溶液に、１−アダマンタン酢酸クロリド（４３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液を室温にて滴下した。反応混合物を室温にて１時間攪拌した。揮発性物質をロータリーエバポレーターで除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して２−アダマンタン−１−イル−Ｎ−（２−ベンジル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル）−アセトアミド（４５．５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収量５３％）を白色固体として得た。
【０２４８】
【化２８−４】
2008534511.tif 000028
ＨＰＬＣ保持時間２．７８分、１０〜１００％  ＣＨ３ＣＮ、３．５分勾配；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４９】
（方法Ａ２）
２−アダマンタン−１−イル−Ｎ−（２−ベンジル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル）−アセトアミド（化合物７０２）の調製
【０２５０】
【化２８−５】
2008534511.tif 000029
５０ｍＬ丸底フラスコに２−アダマンタン−１−イル−Ｎ−（２−ベンジル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル）−アセトアミド（１４ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の無水エタノール（６ｍＬ）溶液および１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を入れた。反応容器を空にしてバルーンによって水素を充填した。反応懸濁液を水素下で（１  ａｔｍ）１７時間室温にて攪拌した。得られる混合物を濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮させた。粗生成物を、溶出剤としてＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（３：１）を用いて分取ＴＬＣにより精製して表題化合物（１１．８ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、収量８４％）を白色固体として得た。
【０２５１】
【化２９−１】
2008534511.tif 000030
ＨＰＬＣ保持時間２．７４分、１０〜１００％  ＣＨ３ＣＮ、３．５分勾配；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。さらなる情報は、参照により本明細書の一部とされる、Ｐａｕｌｖａｎｎａｎ，  Ｋ．；  Ｓｔｉｌｌｅ，  Ｊ．  Ｒ．  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９９４，  ５９，  ７，  １６１３に見出すことができる。表１に含まれる様々な２−ベンジル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル化合物は類似の方法で調製されうる。
【０２５２】
（方法Ｂ）
中間体３
２−（２−（ジメチルアミノ）−ビニル）−３−ニトロ安息香酸（Ｅ）−メチルの調製：
【０２５３】
【化２９−２】
2008534511.tif 000031
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中、２−メチル−３−ニトロ安息香酸メチル（５．０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（９．１８ｇ、７７ｍｍｏｌ）の混合物を１１５℃にて１７時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去して２−（２−（ジメチルアミノ）−ビニル）−３−ニトロ安息香酸（Ｅ）−メチルを褐色の油状物質として得た。
【０２５４】
【化２９−３】
2008534511.tif 000032
中間体４
５−ニトロ−１Ｈ−イソクロメン−１−オンの調製：
【０２５５】
【化２９−４】
2008534511.tif 000033
２−（２−（ジメチルアミノ）ビニル）−３−ニトロ安息香酸（Ｅ）−メチルを再びＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、シリカゲル（２００ｇ）を添加した。得られる懸濁液を室温にて１時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ溶液を濾去した。シリカゲルをＥｔＯＡｃで洗浄し（２×１５０ｍＬ）、合した有機物を蒸発させ、減圧下で乾燥させて５−ニトロ−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（４．０ｇ、２１．０ｍｍｏｌ、２工程後８２％）を褐色の固体として得た。
【０２５６】
【化２９−５】
2008534511.tif 000034
ＨＰＬＣ保持時間１．７２分、１０〜１００％  ＣＨ３ＣＮ、３．５分勾配；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １９２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。さらなる情報は、参照により本明細書の一部とされる、ＭｃＤｏｎａｌｄ，  Ｍ．  Ｃ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２０００，  １３０，  ８４３に見出すことができる。
【０２５７】
中間体５
５−アミノ−１Ｈ−イソクロメン−１−オンの調製
【０２５８】
【化２９−６】
2008534511.tif 000035
塩化錫（ＩＩ）二水和物（４１．９ｇ、１８５．７ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の５−ニトロ−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（７．１ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。反応混合物を室温にて１８時間攪拌した。得られる混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで処理してｐＨ＝１０とした。水（１００ｍＬ）を添加し、層を分離した。水相を酢酸エチルで抽出し（２×１５０ｍＬ）、合した有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて５−アミノ−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（５．８ｇ、３６．０ｍｍｏｌ、９７％）を黄色の固体として得た。
【０２５９】
【化３０−１】
2008534511.tif 000036
。ＨＰＬＣ保持時間１．１６分、１０〜１００％  ＣＨ３ＣＮ、３．５分勾配；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １６２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。さらなる情報は、参照により本明細書の一部とされる、Ｌｅｅ，  Ｂ．  Ｓ．；  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２００４，  ６９，  ３３１９に見出すことができる。
【０２６０】
中間体６
２−アダマンタン−１−イル−Ｎ−（１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−５−イル）−アセトアミドの調製
【０２６１】
【化３０−２】
2008534511.tif 000037
５−アミノ−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（２．９５ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（２．０２ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌ）の１，４ジオキサン（５５ｍＬ）溶液に、１−アダマンタン酢酸クロリド（３．９ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）溶液を室温にて滴下した。反応混合物を室温にて３時間攪拌し、次にＤＣＭ（４００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）とで分液した。層を分離した。水相をＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄した。合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をヘキサン（１００ｍＬ）に懸濁し、濾去した。固体をフィルターで回収し、真空乾燥させて２−アダマンタン−１−イル−Ｎ−（１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−５−イル）−アセトアミドを黄色の固体として得た（５．６ｇ、１６．７ｍｍｏｌ、９１％）。
【０２６２】
【化３０−３】
2008534511.tif 000038
ＨＰＬＣ保持時間２．４７分、１０〜１００％  ＣＨ３ＣＮ、３．５分勾配；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６３】
２−アダマンタン−１−イル−Ｎ−［２−（４−フルオロ−ベンジル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−アセトアミド（化合物７０３）の調製
【０２６４】
【化３０−４】
2008534511.tif 000039
８ｍＬ密閉バイアル中の２−アダマンタン−１−イル−Ｎ−（１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−５−イル）−アセトアミド（０．３ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンジルアミン０．６６８ｇ（５．３３ｍｍｏｌ）の混合物を１４５℃で４８時間加熱した。反応容器を室温まで冷却した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して２−アダマンタン−１−イル−Ｎ−［２−（４−フルオロ−ベンジル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−アセトアミド（０．２９８ｇ、０．６７ｍｍｏｌ、７５％）を淡黄色の粉末として得た。
【０２６５】
【化３０−５】
2008534511.tif 000040
ＨＰＬＣ保持時間２．７１分、１０〜１００％  ＣＨ３ＣＮ、３．５分勾配；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４５．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６６】
表１に含まれる様々なＮ−ベンジル置換１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル誘導体は、別に記載のない限り、方法Ｂに記載される方法に類似の方法で調製される、または調製することができる。
【０２６７】
（方法Ｂ１）
Ｎ−置換−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル誘導体の調製のためのもう１つの代表的な方法
【０２６８】
【化３１−１】
2008534511.tif 000041
０．０８９ミリモルのピロンと６倍過剰のアミンを用いて反応を行った。全ての反応は完了するまでＬＣＭＳでモニターされ、完了時に０．１％ギ酸バッファーを用いる分取ＨＰＬＣにより精製した。Ｌ１−Ｒ３が式ＩＩに記載される通りである、本発明のＮ−Ｌ１−Ｒ３置換化合物は、別に記載のない限り、方法Ｂ１に記載される方法、またはその何らかの変法に類似の方法で調製される、または調製することができる。
【０２６９】
（方法Ｃ）
Ｎ−置換−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル誘導体の調製のための別の代表的な方法
【０２７０】
【化３１−２】
2008534511.tif 000042
ＥｔＯＨ（１ｍｌ）中の反応物質（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（６４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、窒素下、同じ重量の１０％Ｐｄ／Ｃを入れた。反応物を密閉バイアル中で１６時間８０℃に加熱した。Ｐｄ／Ｃを濾去して溶媒を除去した後、粗生成物をＤＣＭ中５％のＭｅＯＨを用いて分取ＴＬＣで精製して目的生成物を得た（３．９ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ、１６％）。
【０２７１】
（方法Ｄ）
中間体７
５−アミノイソクロマン−１−オンの調製
【０２７２】
【化３１−３】
2008534511.tif 000043
２５０ｍＬ丸底フラスコに５−ニトロ−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（３．０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の無水エタノール（６０ｍＬ）溶液および１０％Ｐｄ／Ｃ（６００ｍｇ）を入れた。反応容器を空にしてバルーンによって水素を充填した。反応懸濁液を水素雰囲気中（バルーンを介して）で１７時間室温にて攪拌した。得られる混合物を濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで除去した。減圧下で乾燥させた後、２．４０ｇ（１４．９ｍｍｏｌ、９５％）の５−アミノイソクロマン−１−オンが白色固体として単離された。
【０２７３】
【化３１−４】
2008534511.tif 000044
ＨＰＬＣ保持時間０．８７分、１０〜１００％  ＣＨ３ＣＮ、３．５分勾配；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １６４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７４】
中間体８
２−アダマンタン−１−イル−Ｎ−（１−オキソ−イソクロマン−５−イル）−アセトアミドの調製
【０２７５】
【化３２−１】
2008534511.tif 000045
２−アダマンタン−１−イル−Ｎ−（１−オキソ−イソクロマン−５−イル）−アセトアミドを、１，４−ジオキサン（７３ｍＬ）中の５−アミノイソクロマン−１−オン（２．０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、１−アダマンタン酢酸クロリド（２．６１ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（１．３５ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）から２−アダマンタン−１−イル−Ｎ−（１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−５−イル）−アセトアミドを得る方法と類似の方法で得た。従ってこの手順により３．６６ｇ（１０．８ｍｍｏｌ、８８％）の２−アダマンタン−１−イル−Ｎ−（１−オキソ−イソクロマン−５−イル）−アセトアミドが得られた。
【０２７６】
【化３２−２】
2008534511.tif 000046
ＨＰＬＣ保持時間０．８７分、１０〜１００％  ＣＨ３ＣＮ、２．３１分勾配；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７７】
２−アダマンタン−１−イル−Ｎ−［２−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル］−アセトアミド（化合物７２５）の調製
【０２７８】
【化３２−３】
2008534511.tif 000047
２−アダマンタン−１−イル−Ｎ−（１−オキソ−イソクロマン−５−イル）−アセトアミド（３９ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）および２，４−ジフルオロベンジルアミン（９９ｍｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）の混合物を４０時間１６０℃で加熱した。反応容器を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して２−アダマンタン−１−イル−Ｎ−［２−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル］−アセトアミド（１９．２ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、３６％）を白色固体として得た。
【０２７９】
【化３２−４】
2008534511.tif 000048
ＨＰＬＣ保持時間２．７１分、１０〜１００％  ＣＨ３ＣＮ、２．６２分勾配；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８０】
（方法Ｅ）
２−アダマンチル−Ｎ−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）アセトアミド（化合物８０４）の調製
【０２８１】
【化３２−５】
2008534511.tif 000049
９０ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）の２−アダマンチル−Ｎ−（１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−５−イル）アセトアミド（１）を、再密封できる管の中で室温にてエタノール中１０ｍＬ（２０ｍｍｏｌ）の２Ｍアンモニア溶液で処理した。反応容器を密封し、１１５℃で４８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、溶媒を蒸発させ、得られた残渣を分取ＨＰＬＣで精製して２−アダマンチル−Ｎ−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）アセトアミド（２ａ）（４１ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ、４５％）を  灰白色の粉末として得た。ＨＰＬＣ保持時間２．０７分、１０〜１００％  ＣＨ３ＣＮ、３．５分勾配；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８２】
（方法Ｆ）
アダマンチル−Ｎ−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）アセトアミド（化合物８０５）の調製
【０２８３】
【化３３−１】
2008534511.tif 000050
この類似体は、９０ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）の２−アダマンチル−Ｎ−（１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−５−イル）アセトアミド（１）およびテトラヒドロフラン中１０ｍＬ（２０ｍｍｏｌ）の２Ｍメチルアミン溶液を用いて調製した。分取ＨＰＬＣ精製後にアダマンチル−Ｎ−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）アセトアミド（１２ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、１３％）が得られた。ＨＰＬＣ保持時間２．２３分、１０〜１００％  ＣＨ３ＣＮ、３．５分勾配；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８４】
中間体９
（３，５−ジメチル−アダマンタン−１−イル）−塩化アセチルの調製
【０２８５】
【化３３−２】
2008534511.tif 000051
（３，５−ジメチル−アダマンタン−１−イル）−酢酸の調製
ジクロロエタン中の臭化物（２４．３２ｇ、１００ｍｍｏｌ）を、１０℃（冷水浴）にて９０％  Ｈ２ＳＯ４溶液に添加した。反応混合物を１０℃にて１時間攪拌した。次に、ＢＦ３エーテラート（２．８４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を３０分でシリンジ経由で滴下した。反応混合物を１０〜１５℃にて２時間以上攪拌し、さらなるＢＦ３エーテラートを出発臭化物が完全に消費されるまで添加した後、氷に注いだ。水をｐＨ＝９に調節し、続いてエーテルで抽出した。水層をＨＣｌで酸性化してｐＨ＝３とし、続いてエーテルで抽出し、乾燥させ、有機溶媒を除去して固体生成物を得、それを直接次の工程に用いた。
【０２８６】
【化３３−３】
2008534511.tif 000052
（３，５−ジメチル−アダマンタン−１−イル）−塩化アセチルの調製
トルエン（５０ｍｌ）中の酸を含有するフラスコにＳＯＣｌ２および１滴のＤＭＦを添加した。次に、反応物を１時間６０℃に加熱した。溶媒の除去およびトルエン（２ｍｌ）との共蒸発の後、粗生成物をさらなる精製を行わずに用いた。
【０２８７】
（方法Ｇ）
中間体１０
５−アミノジメチル−１−アダマンタンアセチル−１Ｈ−イソクロメン−１−オンの調製：
【０２８８】
【化３３−４】
2008534511.tif 000053
０℃にて、ジオキサン（５０ｍｌ）中、５−アミノ−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（１．４ｇ、８．７ｍｍｏｌ）、ｃａｔ  ＤＭＡＰおよびＮＭＭ（２．６４ｇ、２６ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ジオキサン（５ｍｌ）中のジメチル−１−アダマンタン酢酸クロリド（２．１ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて２日間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。粗生成物を水と酢酸エチルとで分液した。有機物を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をエチルエーテルから再結晶させて目的生成物（２．１ｇ、５．７４ｍｍｏｌ、６６％）を灰白色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８９】
Ｎ−置換−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル誘導体の調製のための別の代表的な方法
【０２９０】
【化３４−１】
2008534511.tif 000054
表１に含まれる、Ｌ１−Ｒ３基が式ＩＩに記載される通りである、様々なＮ−置換−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル化合物は、方法Ｇに従って調製されるか、または調製することができる。従って、５−アミノジメチル−１−アダマンタンアセチル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および適当なアミン（０．４１ｍｍｏｌ）を含有する１ドラムバイアルをそのまま１３５℃にて１〜２日間加熱した。粗物質を分取ＨＰＬＣまたは分取ＴＬＣのいずれかで精製し、８〜８０％の範囲の収量で生成物を得た。
【０２９１】
（方法Ｈ）
Ｎ−置換−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル誘導体の調製のための別の代表的な方法
化合物８１５の調製
【０２９２】
【化３４−２】
2008534511.tif 000055
バイアル中の化合物８９２（５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、無水エタノール（３ｍＬ）および１０％  Ｐｄ／Ｃ（３ｍｇ）の混合物を２日間８０℃に加熱した。得られる混合物を濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮させた。粗生成物を、溶出剤としてＤＣＭ（５％）中のＭｅＯＨを用いる分取ＴＬＣで精製し、化合物５（３．９ｍｇ、７．９ｍｍｏｌ、７８％）を白色固体として得た。
【０２９３】
【化３４−３】
2008534511.tif 000056
ＨＰＬＣ保持時間２．５９分、１０〜１００％  ＣＨ３ＣＮ、３．５分勾配；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９４】
（方法Ｉ）
３−フルオロ−アダマンタン−１−イル−Ｎ−（２−ベンジル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル）−ホルムアミド（化合物８１６）の調製
【０２９５】
【化３４−４】
2008534511.tif 000057
ＤＣＭ（２ｍＬ）中、（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ）の溶液に、３−フルオロ−１−アダマンタンカルボン酸クロリド（６５ｕＬ、約６５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液を室温にて添加した。反応混合物を室温にて１７時間攪拌した。揮発性物質をロータリーエバポレーターで除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して表題化合物（４１ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、４８％）を白色固体として得た。
【０２９６】
【化３５−１】
2008534511.tif 000058
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９７】
Ｎ−置換−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル誘導体を調製するためのさらなる代表的な方法
（方法Ｋ）
代表的な実施例  
（化合物８７０）の調製
【０２９８】
【化３５−２】
2008534511.tif 000059
中間体６（０．２７ｍｍｏｌ）を適当なアミン（２０ｍｍｏｌ）に懸濁し、反応混合物をマイクロ波により２００℃にて１０〜２０時間加熱した。ＥｔＯＡｃを添加し、溶液を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をシリカゲル精製に付して生成物を得た。
【０２９９】
（方法Ｌ）
代表的な実施例  
（化合物８２６）の調製
【０３００】
【化３５−３】
2008534511.tif 000060
中間体６（０．２７ｍｍｏｌ）を適当なアミン（３３ｍｍｏｌ）に懸濁し、密閉管中で１４０℃にて４８時間攪拌した。揮発性部分を除去し、残渣をシリカゲル精製に付して生成物を固体として得た。
【０３０１】
（方法Ｍ）
代表的な実施例  
（化合物８２７）の調製
【０３０２】
【化３５−４】
2008534511.tif 000061
２−アダマンタン−１−イル−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−アセトアミド（２１５ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、ＡｃＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％）を添加して反応混合物を７０ｐｓｉにて４日間水素化し、セライトで濾過し、溶媒を除去し、白色の固体をＥｔ２Ｏにより洗浄し、生成物を白色固体として得た（２０６ｍｇ、９８％）。
【０３０３】
（方法Ｎ）
代表的な実施例
（化合物８９０）の調製
【０３０４】
【化３６−１】
2008534511.tif 000062
２−（３，５−ジメチル−アダマンタン−１−イル）−Ｎ−（１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−５−イル）−アセトアミド（２００．０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を、４−（アミノメチル）ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）に懸濁し、反応混合物を１４０℃にて一晩攪拌した。ＥｔＯＡｃを添加し、溶液を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）に溶解し、５ｍＬのＴＦＡを添加し、溶液を室温にて１時間攪拌した。揮発性物質を除去し、残渣をＮａＯＨおよびＮａ２ＣＯ３の水溶液に溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＰＴＬＣにより精製し、化合物をＭｅＯＨでシリカゲルから洗い落とした。溶媒を除去し、残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートして生成物をベージュ色の固体として得た（６５ｍｇ、２７％）。
【０３０５】
（方法Ｏ）
代表的な実施例  
（化合物８９１）の調製
【０３０６】
【化３６−２】
2008534511.tif 000063
２−アダマンタン−１−イル−Ｎ−［２−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル（６０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（乾燥、５ｍＬ）に溶解し、ＮａＨ（９５％、３０ｍｇ）を添加し、反応混合物を室温にて１０分間攪拌した後、ヨウ化メチル（２３．８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて一晩攪拌した後、ＭｅＯＨで反応をクエンチした。揮発性物質を真空除去し、残渣をシリカゲル精製に付した。生成物を低融点固体として得た（３５ｍｇ、６６％）。
【０３０７】
（方法Ｐ）
代表的な実施例
（化合物８９３）の調製
【０３０８】
【化３６−３】
2008534511.tif 000064
２−アダマンタン−１−イル−Ｎ−（２−イソブチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル）−アセトアミド（３４．０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＮａＨ（９５％、約１０ｍｇ）を添加し、反応混合物を室温にて１０分間攪拌した後、ヨウ化メチル（１４．１ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて２時間攪拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をＨＰＬＣにより精製して生成物を白色固体として得た（１８．４ｍｇ、５４％）。
【０３０９】
（方法Ｑ）
代表的な実施例
（化合物８９４）の調製
【０３１０】
【化３７】
2008534511.tif 000065
適当な出発物質をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％）を添加し、懸濁液を８０ｐｓｉにて５〜１０日間水素化した。ｐＨが約１０になるまでＥｔ３Ｎを添加し、次に懸濁液をセライト（登録商標）で濾過した。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去し、生成物をベージュ色の固体として得た。
【０３１１】
上記および表１に例示した化合物に加えて、上記の手順および合成法、またはその何らかの変更形態、ならびに当業者に公知の対応する出発物質、適当な試薬、および精製法を用いて、本発明の異なる置換アミドを含むその他の様々な化合物を調製することができる。
【０３１２】
以下の生物学的試料、実施例１〜９は、本発明を説明するために提供されるものであり、決してその範囲を限定するものとして解釈されない。下の実施例において全ての温度は（特に断りのない限り）摂氏温度である。
【実施例】
【０３１３】
（実施例１）
Ｐ２Ｘ７受容体は、限定されるものではないが、Ｊ７７４（マウスマクロファージ株、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ），Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，Ｍｄ．，ＡＴＣＣ  ＴＩＢ−６７）、Ｐ３８８（マウス細胞株、ＡＴＣＣ  ＣＣＬ−４６）、Ｐ８１５（マウス肥満細胞マスト細胞腫由来株、ＡＴＣＣ  ＴＩＢ−６４）、ＴＨＰ−１（ヒト単球由来細胞株、ＡＴＣＣ  ＴＩＢ２０２）およびＵ９３７（組織球性リンパ腫由来のヒト細胞株、単球分化を誘導可能、ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１５９３．２）を含む、マクロファージ由来の細胞株、ならびに単離マクロファージ培養において強力に発現する。ヒトまたは非ヒト動物マクロファージは、下に言及される手順を用いて単離される。
【０３１４】
Ｐ２Ｚ／Ｐ２Ｘ７受容体は、チャネル開口（例えば、イオン流束）を測定する、かつ／または孔形成を査定する（天然にこの受容体を発現している細胞における染料の取り込みまたは細胞溶解をモニターすることを含む）という特徴を持っている。ＡＴＰ、２’および３’−（Ｏ）−（４−ベンゾイルベンゾイル）ＡＴＰ（ＢｚＡＴＰ）などの化合物は、これらの細胞の血漿膜において、特に細胞外二価イオン濃度が低い場合に孔の形成をもたらす（Ｂｕｉｓｍａｎ  ｅｔ  ａｌ，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ８５：７９８８  （１９８８）；  Ｚａｍｂｏｎ  ｅｔ  ａｌ，  Ｃｅｌｌ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １５６：４５８  （１９９４）；  Ｈｉｃｋｍａｎ  ｅｔ  ａｌ  Ｂｌｏｏｄ  ８４：２４５２  （１９９４））。プロピジウム染料ＹＯ−ＰＲＯ−１を含む、大きな分子サイズの染料は、細胞記録の間にマクロファージ由来細胞株に入るところを見出すことができる（Ｈｉｃｋｍａｎ  ｅｔ  ａｌ，  Ｂｌｏｏｄ  ８４：２４５２  （１９９４）；  Ｗｉｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ，  Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １１２：９４６  （１９９４）；  Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２６２：８８８４  （１９８７））。また、臭化エチジウム（蛍光ＤＮＡプローブ）もモニターでき、そこでは細胞内ＤＮＡと結合した臭化エチジウムの蛍光が増加することが観察される。ＨＥＫ２９３細胞を含む細胞およびアフリカツメガエル卵母細胞における組換え型ラットまたはヒトｒＰ２Ｘ７の発現は、全細胞記録による内向き流束および孔形成、ならびにＹＯ−ＰＲＯ−１蛍光を実証する（Ｓｕｐｒｅｎａｎｔ  ｅｔ  ａｌ，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７２：７３５  （１９９６）；  Ｒａｓｓｅｎｄｒｅｎ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７２：５４８２  （１９９７））。
【０３１５】
本発明の化合物は、Ｐ２Ｘ７受容体でのアンタゴニスト活性について試験されてよい。行われうる試験には、下に記載されるものをはじめとする、（ｉ）電気生理学的実験；（ｉｉ）ＹＯ−ＰＲＯ１蛍光；（ｉｉｉ）臭化エチジウム蛍光；および（ｉｖ）刺激されたマクロファージからのＩＬ−１β放出が含まれ、またそれらから選択される。化合物は、インビボで、炎症モデルに関するものを含む（例えば足浮腫モデル、コラーゲン誘導性関節炎、ＭＳのＥＡＥモデル）動物モデルにおいて試験することができる。
【０３１６】
ヒトマクロファージの単離
単球由来ヒトもしくは非ヒト動物  マクロファージ培養を、Ｂｌａｎｃｈａｒｄらに記載されるように調製する（Ｂｌａｎｃｈａｒｄ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  ５７：４５２  （１９９５）；  Ｂｌａｎｃｈａｒｄ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １４７：２５７９  （１９９１））。手短に言えば、健康なボランティアから得た白血球濃厚液から単球を単離する。白血球を、２０％血清（ヒト細胞にはヒトの）、２ｍＭ  グルタミン、５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、および１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ  １４６０培地（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈのｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）に懸濁する。細胞を放置して培養フラスコに１〜２時間接着させ、その後非接着細胞を洗い流す。接着細胞を７〜１４日間、この培地にインターフェロン−γ（ヒト細胞にはヒトの）（１０００単位／ｍｌ）を加えたものの中で培養する。マクロファージを、冷リン酸緩衝生理食塩水でピペッティングすることにより培養フラスコから回収し、１２〜２４時間後に行われる電気生理学的実験または他の実験用にガラス製のカバーガラスの上に置く。
【０３１７】
（実施例２）
電気生理学的実験
ＥＰＣ９パッチクランプアンプおよびパルス捕捉プログラム（ＨＥＫＡ，Ｌａｍｂｒｅｃｈｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて全細胞記録を行う。全細胞記録は細胞、例えばＪ７７４Ａ．１細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ．，ＡＴＣＣ  ＴＩＢ−６７））から得；１〜３秒の時間に高速流（ｆａｓｔ−ｆｌｏｗ）Ｕ字管送達系によりアゴニストを適用する［Ｅ．  Ｍ．  Ｆｅｎｗｉｃｋ，  Ａ．  Ｍａｒｔｙ，  Ｅ．  Ｎｅｈｅｒ，  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ，  （Ｌｏｎｄｏｎ）  ３３１，  ５７７  （１９８２）］。内部ピペット溶液は１４０ｍＭ  セシウム−アスパラギン酸塩またはカリウム−アスパラギン酸塩、２０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＥＧＴＡ、および５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓであり；通常の外部溶液は１４５ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、および１２ｍＭ  グルコースである。低い二価の外部溶液は通常マグネシウムを含まず、０．３ｍＭ  ＣａＣｌ２を含む。低い二価溶液において、８分間隔で１秒のアゴニスト適用に応答する電流を各適用の６分前に存在する通常の外部溶液とともに記録することにより、濃度反応曲線を構築する。このプロトコールは、持続する内向きの電流の発達を防ぐために必要である。
【０３１８】
逆転電位（Ｅｒｅｖ）は、ＡＴＰ（３００μＭ）またはＢｚＡＴＰ（３０μＭ）（対照）、あるいは試験される化合物を適用し、その一方で膜を様々な電位に保つことによるか、電圧のランプ（−１２０〜３０ｍＶ）または５０ｍＶを適用することにより得られる。透過率はＥｒｅｖから、最初に、α＝（［１４５／ｅｘｐ（ＥｒｅｖＦＩＲＴ）］−２０）／１４０（式中、Ｆはファラデー、Ｒは気体定数、およびＴは絶対温度）から、α（＝ＰＮａ／ＰＫ’（Ｐは透過性））内部（ｉ）および外部（ｏ）濃度［Ｎａ］ｌ＝２０ｍＭ、［Ｎａ］ｏ＝１４５ｍＭ、［Ｋ］ｏ＝０ｍＭ、および［Ｋ］ｌ＝１４０ｍＭを計算することにより計算される。他のＰｘＦ／ＰＮａ値は、［Ｘ］ｏ＝１４５ｍＭ、［Ｎａ］１＝２０ｍＭ、［Ｋ］ｌ＝１４０ｍＭ、および［Ｎａ］ｏ＝［Ｋ］ｏ＝［Ｘ］ｌ＝０ｍＭの場合、Ｐｘ／ＰＮａ＝［（ｅｘｐ）Ｅｒｅｖ／ＲＴ）］（２０＋１４０α））／１４５から計算される。サイズの順番に、Ｘはセシウム、メチルアミン、ｔｒｉｓ（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、テトラエチルアンモニウム、およびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンである。内部溶液は１０ｍＭ  ＥＧＴＡおよび５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓも含む。外部溶液は１０ｍＭ  グルコースおよび通常濃度または低濃度の二価陽イオンも含む；ｐＨは必要に応じてＨＣｌ、ヒスチジン、またはＨｅｐｅｓで７．３に維持され、全ての溶液のモル浸透圧濃度は２９５〜３１５である。
【０３１９】
（実施例３）
ＹＯ−ＰＲＯ１蛍光
顕微鏡による蛍光測定のためのフォトニクスイメージング（ＩＤＥＡ）システム（Ｐｈｏｔｏｎｉｃｓ，Ｐｌａｎｅｇｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用する。カバーガラスをＺｅｉｓｓ  Ａｘｉｏｖｅｒｔ  １００または同等な倒立顕微鏡のステージに置き、油浸下で４０倍の蛍光目標（Ｆｌｕｏｒ  ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ）を見る。ＹＯ−ＰＲＯ−１（１０μＭ；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を、３〜６分の電気生理学的記録の間に灌流液に添加した後、低い二価溶液に切り替え、通常の二価溶液に切り替える際に洗い流し、その後蛍光灯をつけて細胞をフルオレセインイソチオシアネートフィルターで検査する。４９１／５０９ｎｍの励起／発光波長を用いてＹＯ−ＰＲＯ１蛍光を測定する。ＹＯ−ＰＲＯ１での持続灌流（２ｍｌ／分）の間に対照ＡＴＰ、ＢｚＡＴＰまたは被験化合物の濃度を変化させて５〜２０秒間隔で画像を得る。各実験について、ＹＯ−ＰＲＯ１蛍光の経時変化を１０〜２０個の個々の細胞について得、次に平均して平均蛍光シグナルを得る。結果はｒＰ２Ｘ７の３分での平均シグナルとして表され、１０分でのシグナルをＰ２Ｘ７およびヒトマクロファージ細胞に用いる。全ての実験は室温にて行われる。
【０３２０】
（実施例４）
臭化エチジウム
本発明の化合物を、孔形成時にＰ２Ｘ７受容体発現細胞に入る臭化エチジウムをモニターすることにより、Ｐ２Ｘ７受容体でのアンタゴニスト活性について試験する。試験は９６ウェルの平底マイクロタイタープレートで行われ、ウェルは、１０−４Ｍ臭化エチジウムを含むＰ２Ｘ７発現細胞（例えばＴＨＰ−１細胞、Ｊ７７４細胞など）（２．５×１０６細胞／ｍｌ）、１０−５Ｍ  ＢｚＡＴＰを含む２５μｌの高カリウムバッファー溶液、および試験化合物を含む２５μｌの高カリウムバッファー溶液の懸濁液２００μｌを含む２５０μｌの試験溶液で満たされている。プレートをプラスチックシートで覆い、３７℃にて１時間インキュベートする。次に、プレートをＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ蛍光プレートリーダー、励起波長５２０ｎｍ、発光波長５９５ｎｍ、スリット幅：Ｅｘ  １５ｎｍ、ＥＭ  ２０ｎｍで読み取る。比較目的のためには、ＢｚＡＴＰ（Ｐ２Ｘ７受容体アゴニスト）およびピリドキサール５−リン酸（Ｐ２Ｘ７受容体アゴニスト）を対照として試験に別々に使用する。得られた測定値から、各試験化合物についてｐＩＣ５０の数字を計算する。この数字は、ＢｚＡＴＰアゴニスト活性を５０％低下させるために必要な試験化合物の濃度の負の対数である。
【０３２１】
（実施例５）
ＩＬ−１β放出
この実施例は、アルツハイマー病のβアミロイドペプチド１−４２により活性化したヒトマクロファージからの、Ｐ２Ｘ７に媒介されるＩＬ−１βの放出の阻害剤としての、本発明の化合物の有効性試験を示す。
【０３２２】
細胞単離
単球を以下のとおり末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）から単離する。全血を直接Ｈｉｓｔｏｐａｋ  １０７７−１カラム（Ｓｉｇｍａ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）上で層にし、８００×ｇで１５分間遠心する。細胞のＰＢＭＣバンドを取り出して新鮮な５０ｍｌ培養管に移し、洗浄バッファー（２ｍＭ  ＥＤＴＡおよび５ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡを含有するリン酸緩衝生理食塩水、ｐＨ７．４）で１：１に希釈し、それに続いて８００×ｇで５分間遠心分離する。次に、細胞ペレットを洗浄バッファーへ逐次再懸濁することにより細胞を洗浄し、６００×ｇで５分間遠心分離する。上清が血小板を含まなくなるまで洗浄プロセスを繰り返す（一般に、５〜６回洗浄）。次に、非単球細胞に対する抗体を含む単球単離キット（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃ，Ｉｎｃ．）を用いて負の選択をすることにより、単球をＰＢＭＣから精製し、細胞を磁気カラムに流して抗体結合細胞を除去し、多量の単球を通して流量を回収する。単球を洗浄バッファーで一回洗浄し、９６ウェルプレートにおいて１００μｌの血清フリーＲＰＭＩ  １６４０中に１ウェルあたり１０Ｅ５細胞で播種し、５％  ＣＯ２／９５％加湿組織培養インキュベーター中で３７℃にて１時間インキュベートする。１時間後、培地を１００μｌの完全培地（ＲＰＭＩ  １６４０、１０％ヒト血清ＡＢ型（熱不活化）、２５Ｍｍ  ＨＥＰＥＳ、２ｍＭ  グルタミン、各５０Ｕ／ｍｌのペニシリンおよびストレプトマイシン）に交換し、一晩（１６時間）インキュベートする。
【０３２３】
投薬計画
翌日、ヒトβアミロイド１−４２ペプチド（５μＭ）の存在下または不在下で培地を１００μｌの新鮮な完全培地に交換し、５％  ＣＯ２／９５％加湿組織培養インキュベーター中で３７℃にて５時間インキュベートする。次に、培地を取り出し、廃棄する。各ウェルを、１ｍＭ  ＣａＣｌ２を含有するハンクス緩衝生理食塩水（ＨＢＳＳ）で１回洗浄し、それに続いて８０μｌの本発明のＨＢＳＳ／ＣａＣｌ２阻害化合物（２３ｎＭおよび２０６ｎＭの終濃度に対してＨＢＳＳ／ＣａＣｌ２中１０倍保存液）を添加し、組織培養インキュベーター中で１５分間インキュベートし、それに続いて１０μｌのＨＢＳＳ／ＣａＣｌ２または１０μｌのベンゾイルＡＴＰ（ＢｚＡＴＰ；３００μＭの終濃度に対してＨＢＳＳ／ＣａＣｌ２中３ｍＭ保存液）のいずれかを添加し、組織培養インキュベーター中でさらに３０分間インキュベートする。次に、培地を保存用の新しい９６ウェルプレートへ−７０℃にてＩＬ−１β含量がＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ製）により定量されるまで移動させる。細胞をＨＢＳＳ／ＣａＣｌ２で１回洗浄し、それに続いて細胞を１００μｌの氷冷溶解バッファー（１００ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．６、１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、およびＲｏｃｈｅ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ製のＣｏｍｐｌｅｔｅ  ＴＭプロテアーゼ阻害剤１錠／３０ｍｌ）で溶解させる。細胞溶解物を、ＩＬ−１βがＥＬＩＳＡにより定量されるまで−７０℃にて保存する。
【０３２４】
（実施例６）
インビボ動物モデル
Ａ．この実施例は、多発性硬化症の治療における本発明の化合物の有効性を例証する。本明細書に記載されるように、実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）モデルを用いてかかる有効性を示す。以下の手順をこのモデルに用いる。
【０３２５】
動物
８週齢のＳＪＬ／Ｊ雌マウスを、Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓより入手する。
【０３２６】
抗原
ミエリンプロテオリピドタンパク質（ＰＬＰ  １３９−１５１）（ＨＳＬＧＫＷＬＧＨＰＤＫＦ）（カタログ番号Ｈ−２４７８）をＢＡＣＨＥＭ，Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｉｎｃ．，Ｋｉｎｇ  ｏｆ  Ｐｒｕｓｓｉａ，Ｐａ．より入手する。
【０３２７】
完全フロイントアジュバントＨ３７  Ｒａ［１ｍｇ／ｍｌ結核菌Ｈ３７  Ｒａ］をＤｉｆｃｏより入手する（カタログ番号３１１４−６０−５、６×１０ｍｌ）。
【０３２８】
結核菌もＤｉｆｃｏより入手する（カタログ番号３１１４−３３−８、６×１００ｍｇ）。
【０３２９】
百日咳毒素
百日咳菌（ＰＢＳおよびラクトースを含有する凍結乾燥粉末）をＬｉｓｔ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓより入手する（製品番号１８０、５０ｕｇ）。
【０３３０】
マウスにおけるＥＡＥの誘導
ＰＬＰ１３９−１５１ペプチドをＨ２Ｏ：ＰＢＳ（１：１）溶液に濃度７．５ｍｇ／１０ｍｌになるまで溶解し（１群あたり７５μｇ  ＰＬＰ）、４０ｍｇ／１０ｍｌの熱で死滅させた結核菌Ｈ３７Ｒａを補給した等量のＣＦＡで乳化する。マウスに０．２ｍｌのペプチドエマルジョンを脇腹に皮下注射する（各側に０．１ｍｌ）。同じ日および７２時間後、生理食塩水中それぞれ３５ｎｇおよび５０ｎｇの百日咳菌毒素１００％をマウスに静脈注射する。
【０３３１】
臨床評価
段階０：正常
段階０．５：尾が部分的に弱々しい
段階１：尾が完全に弱々しい
段階２：正向反射障害
段階２．５：正向反射が遅延（段階３とするほど弱くない）
段階３：部分的な後肢麻痺
段階３．５：一方の脚が完全に麻痺し、一方の脚が部分的に麻痺
段階４：完全な後肢麻痺
段階４．５：両脚が完全に麻痺し、瀕死状態
段階５：ＥＡＥによる死
ＥＡＥの臨床経過
急性期：最初の臨床症状の発現（１０〜１８日）
緩解：臨床症状の発現の後に続く臨床改善期；急性期のピークスコアの少なくとも２日後の臨床スコアの低下（≧１等級）または疾病の再発を特徴とする。
【０３３２】
再発：緩解が達成されてから少なくとも２日間の臨床スコアの少なくとも１つの等級の増加。
【０３３３】
本発明の化合物で処理した動物は一般に臨床スコアの改善を示すものと思われる。
【０３３４】
Ｂ．この実施例は、動物モデルを用いて卒中の治療のための本発明の化合物の有効性を決定するプロトコールを例証する。
【０３３５】
秤量２８０〜３２０ｇの雄スプラーグドーリーラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）に食料および水を自由に摂取させ、実験での使用の前に最低４日間順応させる。研究に用いる全てのラットは手術前日の午後３時から絶食を開始させられるが水は自由に摂取させる。手術の前に各ラットを秤量する。ラットを最初に３０％  Ｏ２、７０％  Ｎ２Ｏと合わせた５％イソフラン（Ａｅｒｒａｎｅ，Ｆｏｒｔ  Ｄｏｄｇｅ）で２〜５分間誘導する。次に、ラットを循環水加温パッドの上に置き、麻酔ガスを自発呼吸させるためにノーズコーンに入れる。イソフランを２％に減少させる。直腸プローブを挿入し、体温を３６．５〜３７．５℃に維持する。全ての手術部位の毛を刈り、次に、それらの領域をベタジンでこすり洗いする。
【０３３６】
手術手順
側頭筋プローブを右側頭筋に入れ、「脳温度」をモニターする。正中頚部切開をラットの上部胸部で行う。胸骨乳突筋、顎二腹筋、および胸骨舌骨筋の注意深い切開、単離および退縮を行って右総頸動脈、内頸動脈および外頸動脈を露出させる。５−０シルク構造を用いて右総頸動脈を単離する。手術の間、この構造を２〜４分ごとに放出して再潅流させる。右外頸動脈および上甲状腺動脈も単離し、上甲状腺を焼灼すると同時に、５−０シルク構造を用いて外頸動脈を遠位に結紮する。別の５−０シルク構造を外頸動脈の周囲に緩く結ぶ。後頭動脈を単離し、結紮し、切開する。内頸動脈を単離する。
【０３３７】
総頸動脈および外頸動脈を固定化し、動脈瘤クリップを内頸動脈の上に置く。外頸動脈の遠位末端に小さな切開を作る。次に、ポリ−Ｌ−リシンで被覆された３−０ナイロン構造を外頸動脈に挿入し、総頸動脈まで挿入する。外頸動脈の周囲に緩く結んだ５−０シルク構造をここでフィラメントを囲むように静かに締め付ける。次に、外頸動脈を切開し、フィラメントを含む外頸動脈の残りの断片をフィラメントが内頸動脈内へ挿入されるように回転させる（挿入する長さは体重およびラットの系統による）。スプラーグドーリーラットにおいてモノフィラメントを１８〜１９ｍｍ（秤量＜３００ｇｍのラットに対して１８ｍｍ、秤量３００ｇｍのラットに対して１９ｍｍ）挿入すると中大脳動脈への血流を効果的に阻害する。
【０３３８】
外頸静脈は、化合物の静脈投与のためにＰＥ５０チュービングでカニューレ処置される。カニューレは既に剃毛された首筋で体外に出し、所定の位置に縫合される。創傷は縫合を用いて閉じられる。手術中の血液ガスおよびグルコース定量のために右大腿動脈にカテーテルを挿入する。
【０３３９】
モノフィラメント縫合の挿入の２時間後、最初に用いた同じ麻酔剤の組合せを用いてラットを再び麻酔し、イソフラン濃度を２％に減少させたノーズコーンの中に戻す。頸部切開部を再び開いて外頸動脈を露出させる。頸動脈から腔内縫合を完全に撤回することにより血流の回復を達成する。次に、３−０シルクを用いて断続的な縫い目で切開を閉じる。
【０３４０】
化合物投与
１５匹の動物からなる５つの群を上記の方法に付す。化合物を様々な用量（用量反応）でＭＣＡｏ後の異なる期間の間注入する（Ｉ．Ｖ．）。ＭＣＡｏ後の様々な間隔で始まる、事前に選択された期間の間、所定の濃度を注入する。媒体処理対照には通常０．９ｍｌ／時間を注入する。陽性対照化合物を同時に実施する。
【０３４１】
神経学的試験
手術の前に、虚血の発症の２時間後および虚血の２４時間後、一連の神経学的試験を行う。姿勢反射試験は、上体の姿勢を調べるようデザインされたもので、平坦な表面の上方にラットが尾で吊り下げられる。正常なラットであれば全身を伸ばし、両前肢が表面の方へ伸びる。梗塞のあるラットであれば一貫して対側肢を曲げ、胴回転の徴候を示す。
肩の後ろ側の側部を優しく指で押すことに対するラットの応答を観察し、書き留める。正常なラットはそのような押しに抵抗するのに対し、梗塞のあるラットは抵抗しない。誘発された前肢は視覚刺激および触覚刺激に応答して置かれる。外側または背側の前肢表面を実験台を背にして置くように動物を胴体で支える。この試験を繰り返すが、この場合はラットの視界を遮る。
【０３４２】
各実験の終了時に、全ての動物をイソフラン（５％）で深く麻酔し、断頭により安楽死させ、脳を取り出し、塩化テトラゾリウムを用いて虚血性損傷の程度および位置を組織学的に検証する。
【０３４３】
Ｃ．この実施例は、２，４−ジニトロベンゼンスルホン酸（ＤＮＢＳ）誘導性遠位大腸炎のモデル（炎症性腸疾患のモデル）を用いて本発明の化合物の抗炎症活性を例証する。
【０３４４】
試験物質および投薬パターン
本発明の化合物を、５０ｍｇ／ｋｇの用量での経口投与用に蒸留水中２％  Ｔｗｅｅｎ  ８０のビヒクルに溶解するか、または３０ｍｇ／ｋｇでの腹膜内注射用に２％  Ｔｗｅｅｎ  ８０および０．９％  ＮａＣｌのビヒクルに溶解する。この用量を毎日１回７日連続で投与する。投薬量は１０ｍｌ／ｋｇであった。２日目の投薬の２時間後にＤＮＢＳを投与する。
【０３４５】
動物
これらの研究では、動物育種センターであるＭＤＳ  Ｐａｎｌａｂｓ  Ｔａｉｗａｎ，Ｌｔｄ．より提供される雄ウィスター、ロングエバンスラット、および台湾国立実験動物育種研究センター（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓ  Ｂｒｅｅｄｉｎｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｃｅｎｔｅｒ）（ＮＡＬＢＲＣ，Ｔａｉｗａｎ）より提供されるＢａｌｂ／ｃＢｙＪ由来雄マウス（秤量２０±２グラム）が用いられうる。６匹の動物のスペース割り当ては４５×２３×５ｃｍでありうる。動物を使用する前に、ＭＤＳ  Ｐａｎｌａｂｓ  Ｔａｉｗａｎ研究室で、陽圧アイソレーター（ＮｕＡｉｒｅ（登録商標）、Ｍｏｄｅ：Ｎｕ−６０５、気流速度５０±５ｆｔ／分、ＨＥＰＡフィルター）中のＡＰＥＣ（登録商標）ケージ（Ａｌｌｅｎｔｏｗｎ  Ｃａｇｉｎｇ，Ａｌｌｅｎｔｏｗｎ，Ｎ．Ｊ．  ０８５０１，ＵＳＡ）に収容し、１２時間の明暗サイクルの制御された温度（２２℃〜２４℃）および湿度（６０％〜８０％）環境で少なくとも１週間維持する。ラット用の標準的な実験飼料（Ｆｗｕｓｏｗ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  Ｃｏ．，Ｌｉｍｉｔｅｄ，Ｔａｉｗａｎ）および水道水への自由摂取は認められる。動物の飼育、実験および処分を含む、この研究の全ての態様は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｇｕｉｄｉｎｇ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ  Ａｎｉｍａｌｓ  （ＣＩＯＭＳ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  ＮＯ．  ＩＳＢＮ  ９２  ９０３６０１９４，  １９８５）に全面的に従って行われるであろう。
【０３４６】
化学薬品
ＤＮＢＳはＴＣＩ，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎより入手し、エタノールはＭｅｒｃｋ，Ｇｅｒｍａｎｙ製であり、スルファサラジンはＳｉｇｍａ，ＵＳＡより購入する。
【０３４７】
設備
Ｅｌｅｃｔｒｉｃｏｎｉｃ  ｓｃａｌｅ（Ｔａｎｉｔａ，モデル１１４０，Ｊａｐａｎ）、Ｅｌｅｃｔｒｉｃｏｎｉｃ  ｓｃａｌｅ（Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ，Ｒ１６０Ｐ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ガラスシリンジ（２ｍｌ、Ｍｉｔｓｕｂａ，Ｊａｐａｎ）、ラット用経口ニードル、皮下注射針（２５Ｇ×１’’  ＴＯＰ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｊａｐａｎ）、ステンレスハサミ（Ｋｌａｐｐｅｎｃｌｅａｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ステンレス鉗子（Ｋｌａｐｐｅｎｃｌｅａｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）。
【０３４８】
方法
秤量１８０±２０グラムの３匹のウィスター由来雄ラットの群を用いる。遠位大腸炎をＤＮＢＳ（２，４−ジニトロベンゼンスルホン酸、０．５ｍｌエタノール３０％中３０ｍｇ）の結腸内点滴により誘導した後、２ｍｌの空気をカニューレを通して静かに注入して溶液が確実に結腸内に留まっているようにする。試験物質を用量５０ｍｇ／ｋｇで経口（ＰＯ）投与するか、または３０ｍｇ／ｋｇで腹膜内に（ＩＰ）毎日１回７日連続で投与する。２日目、投薬の２時間後にＤＮＢＳを各動物の遠位結腸に点滴する。対照群をビヒクル単独で同様に処置し、スルファサラジン（３００ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ）を対照薬剤として用いる。ＤＮＢＳ投与前の２４時間および最終処置後２４時間、動物を絶食させ、最終処置から２４時間後に動物を犠牲にし、各々結腸を取り出し、秤量する。実験の間、下痢の存在を毎日記録する。結腸を取り出す前の腹腔を開いた時に、結腸とその他の器官との間の接着を書き留める。結腸を秤量した後、結腸の潰瘍の程度を観察し、同様に書き留める。次に、式：結腸（ｇ）／ＢＷ×１００％に従って各動物について結腸対体重の比を計算する。媒体対照群と比較して媒体対照＋ＤＮＢＳ群の比の「純」増加を試験物質処置群との比較のための基準値として用い、炎症の減少％として表す。「純」ビヒクル＋ＤＮＢＳ処置群と比較して各試験物質処置群の「純」結腸対体重比の３０パーセント以上（３０％）の減少を有意であるとみなす。
【０３４９】
Ｄ．この実施例は、カラギーナン誘導性足浮腫のモデル（炎症、カラギーナンのモデル）を用いる本化合物の抗炎症活性を例証する。
【０３５０】
試験物質および投薬パターン
本発明の化合物を、２％  Ｔｗｅｅｎ  ８０／０．９％  ＮａＣｌのビヒクルに溶解し、カラギーナン（１％  ０．１ｍｌ／足）投与の３０分前に用量３０ｍｇ／ｋｇで腹膜投与する。投薬量は１０ｍｌ／ｋｇである。
【０３５１】
動物
動物を前の実施例で説明した手順に従って調整する。
【０３５２】
化学薬品
カラギーナンはＴＣＩ，Ｊａｐａｎから入手する；パイロジェンフリー生理食塩水はＡｓｔａｒ，Ｔａｉｗａｎ製である；さらにアスピリンはＩＣＮ  ＢｉｏＭｅｄｉｃａｌｓ，ＵＳＡから購入する。
【０３５３】
設備
ガラスシリンジ（１ｍｌおよび２ｍｌ、Ｍｉｔｓｕｂａ，Ｊａｐａｎ）、皮下注射針２４Ｇ×１’’（Ｔｏｐ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｊａｐａｎ）、足容積測定装置（Ｐｌｅｔｈｙｓｍｏｍｅｔｅｒ）＃７１５０（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ，Ｉｔａｌｙ）、およびウォーターセル（Ｗａｔｅｒ  ｃｅｌｌ）  直径２５ｍｍ、＃７１５７（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ，Ｉｔａｌｙ）。
【０３５４】
方法
一晩絶食させた秤量１５０±２０グラムの３匹のロングエバンス由来雄ラットの群に、カラギーナンの右後足注射（足底内に１％懸濁液０．１  ｍｌ）の３０分前に、試験物質（実施例）をＩＰ投与する（３０ｍｇ／ｋｇ）。後足浮腫を、炎症の尺度として、カラギーナン投与の３時間後に足容積測定装置（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ  カタログ番号７１５０）をウォーターセル（直径２５ｍｍ、カタログ番号７１５７）とともに用いて記録する。後足浮腫の３０パーセント以上（３０％）の減少は有意な急性抗炎症活性を示した。
【０３５５】
Ｅ．この実施例は、モノクローナル抗体（ｍＡｂ）ＩＩ型コラーゲン誘導関節炎に付したＢａｌｂ／ｃマウスのモデルを用いて、本化合物の抗炎症活性を例証する。
【０３５６】
試験物質および投薬パターン
本発明の化合物を、用量５０または３０で２％  Ｔｗｅｅｎ８０／０．９％  ＮａＣｌのビヒクルに溶解し、コラーゲンのモノクローナル抗体の注入後に、経口的に（５０ｍｇ／ｋｇ）、または３０ｍｇ／ｋｇで腹膜内に毎日１回３日連続で投与する。投薬量は２０ｍｌ／ｋｇである。
【０３５７】
動物
動物を前の実施例で説明した手順に従って調整する。
【０３５８】
化学薬品
リポ多糖はＳｉｇｍａ，ＵＳＡから入手する；インドメタシンはＳｉｇｍａ，ＵＳＡ製である；Ａｒｔｈｒｏｇｅｎ−ＣＩＡ．ＴＭ．モノクローナル抗体Ｄ８、Ｆ１０、ＤＩ−２ＧおよびＡ２はＩＢＬ，Ｊａｐａｎから入手する；リン酸化緩衝生理食塩水はＳｉｇｍａ，ＵＳＡから購入する；さらに、Ｔｗｅｅｎ８０はＷａｋｏ，Ｊａｐａｎ製である。
【０３５９】
設備
足容積測定装置（Ｐｌｅｔｈｙｓｍｏｍｅｔｅｒ）（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ，Ｉｔａｌｙ）およびウォーターセル（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ，Ｉｔａｌｙ）。
【０３６０】
方法
６〜８週齢のＢａｌｂ／ｃＢｙＪマウス系統の群を、ＩＩ型コラーゲンに応答するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）、さらにリポ多糖（ＬＰＳ）による関節炎の誘導に用いる。動物に、合計４ｍｇ／マウスの４種類の異なるｍＡｂの組合せを０日目に静脈内投与し、それに続いて７２時間後（３日目）に２５μｇのＬＰＳを静脈内投与する。３日目以降、ＬＰＳ投与の１時間後に、５０ｍｇ／ｋｇ（ＰＯ）または３０ｍｇ／ｋｇ（ＩＰ）のＭＬ−６５９およびビヒクル（２％  Ｔｗｅｅｎ  ８０／０．９％  ＮａＣｌ、ＰＯ）、ならびに陽性対照のインドメタシン、３ｍｇ／ｋｇ（ＰＯ）を毎日１回３日連続で投与する。足容積測定装置（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ  カタログ番号７１５０）をウォーターセル（直径１２ｍｍ）とともに、０、５、７、１０、１４、および１７日目の２本の後足の容積の増加の測定に用いる。容積の増加の阻害パーセントを次式により計算する：
阻害（％）：［１−（Ｔｎ−Ｔｏ）／（Ｃｎ−Ｃｏ）］×１００
式中：Ｃｏ（Ｃｎ）：ビヒクル対照における０日目（ｎ日目）の容積
Ｔｏ（Ｔｎ）：試験化合物処理群における０日目（ｎ日目）の容積
３０％を超える２本の後足共の浮腫の減少を有意であるとみなす。
【０３６１】
（実施例７）
神経障害性疼痛モデル
この実施例は、単神経障害性疼痛の坐骨神経連結モデルを用いて本発明の化合物の鎮痛性を例証する。
【０３６２】
試験系
秤量２５０〜３００ｇｍの成体雄スプラーグドーリー（ＳＤ）ラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆ．）を用いる。動物室を１２時間の明暗サイクル（例えば午前７：００〜午後７：００）  で人工的に点灯し、水および食料を自由に与える。動物を無作為に群に割り当てる。
【０３６３】
モデル誘導
坐骨神経連結（ＳＮＬ、Ｓｅｌｔｚｅｒ’ｓモデル）：
ペントバルビタール（５０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）での麻酔および無菌技術の下で、Ｓｅｌｔｚｅｒの方法（１９９０）に従って、総坐骨神経の選択部分を堅く結紮することにより選択的な神経損傷を作り出す。手短に言えば、左坐骨神経の上部大腿レベルを、皮膚切開、ならびに大腿二頭筋および半腱様筋神経が総坐骨神経から分枝するポイントのすぐ遠位の転子に近い部位で筋肉の鈍い分離後に露出させる。次に、神経を押してその下にある構造を圧迫しないように注意しながら、微細な鉗子で神経上膜をその背側面で挟んで神経をこの位置に固定する。８−０シリコン処理シルク縫合糸を、３／８カーブのリバースカッティングミニニードルを用いて神経に挿入し、背面の神経の１／３〜１／２が結紮糸に捕捉されるように堅く結紮する。筋肉を層状に縫合し、皮膚を創傷クリップで閉じる。次に、動物をそれらのホームケージに戻す。手術後の神経障害または毛づくろいの不良を示すラットを実験から除外する。
【０３６４】
設備
以下の設備を本研究に用いる：ｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントセット（Ｔｏｕｃｈ−ｔｅｓｔ  Ｓｅｎｓｏｒｙ  Ｅｖａｌｕａｔｏｒ，Ｎｏｒｔｈ  Ｃｏａｓｔ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｎｃ．，Ｍｏｒｇａｎ  Ｈｉｌｌ，Ｃａｌｉｆ．）。
【０３６５】
統計的手法：
各実験の中で、平均値の標準誤差（ＳＥＭ）および統計的有意性は、それぞれ、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ（登録商標）を用いる平均値、平均値の標準誤差および対応のない両側ｔ検定関数を用いて算出される。個別の実験間で観察される効果の統計的有意性は、一元配置または二元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）にＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いて決定される。信頼限界０．９５および有意水準０．０５を用いて統計分析を行う。
【０３６６】
（実施例８）
孔形成
ＴＨＰ−１細胞（ＡＴＣＣカタログ番号２８５−ＩＦ−１００）を１ウェルあたり２００，０００細胞の濃度で９６ウェルプレートに蒔き、１０％ＦＢＳ、１００ＩＵ／ｍＬペニシリン、１００ｕｇ／ｍＬストレプトマイシン、１００ｎｇ／ｍＬ  ＬＰＳおよび１００ｎｇ／ｍＬ  ＩＦＮ−γを含有するＲＰＭＩ−１６４０培地（ＡＴＣＣカタログ番号３０−２００１）中で１６時間置いて分化させる。分化の後、１００ＩＵ／ｍＬペニシリン、１００ｕｇ／ｍＬストレプトマイシンを含有するＲＰＭＩ−１６４０培地中で、適当な濃度の関心対象の化合物で細胞を３０分間前処理する。次に、前処理培地を５ｕＭ  Ｙｏ−Ｐｒｏ１（Ｍｏｌｅｕｃｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  カタログ番号Ｙ３６０３）を含有するアッセイバッファー（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ  Ｄ−グルコース、１１８ｍＭ  ＮＭＤＧ、５ｍＭ  ＫＣｌ、０．４ｍＭ  ＣａＣｌ２）と交換し、適当な濃度の関心対象の化合物および細胞をさらに１０分間インキュベートする。次に、２’，３’−Ｏ−（４−ベンゾイルベンゾイル）−アデノシン５’−トリリン酸（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ    カタログ番号Ｂ６３９６）を添加して終濃度４０ｕＭとし、Ｔｅｃａｎ  Ｓａｆｉｒｅプレートリーダーを用いて、蛍光測定値を４９１／５０９  励起／発光で５０分間毎分測定する。この間に温度を３７℃に維持する。薬剤処理細胞と非処理細胞との間のバックグラウンド調整した蛍光レベルを用いて阻害パーセントを計算する。
【０３６７】
（実施例９）
ＩＬ−１β放出アッセイ（代替法）
ＴＨＰ−１細胞（ＡＴＣＣカタログ番号２８５−ＩＦ−１００）を１ウェルあたり２００，０００細胞の濃度で９６ウェルプレートに蒔き、１０％ＦＢＳ、１００ＩＵ／ｍＬペニシリン、１００ｕｇ／ｍＬストレプトマイシン、１００ｎｇ／ｍＬ  ＬＰＳおよび１００ｎｇ／ｍＬ  ＩＦＮ−γを含有するＲＰＭＩ−１６４０培地（ＡＴＣＣカタログ番号３０−２００１）中で１６時間置いて分化させる。分化の後、１００ＩＵ／ｍＬペニシリン、１００ｕｇ／ｍＬストレプトマイシンおよび１００ｎｇ／ｍＬの新鮮なＬＰＳを含有するＲＰＭＩ−１６４０培地中でさらに２時間細胞を処理する。次に、１００ＩＵ／ｍＬペニシリン、１００ｕｇ／ｍＬストレプトマイシンを含有するＲＰＭＩ−１６４０培地中で、適当な濃度の関心対象の化合物で細胞を３０分間前処理する。前処理の後、２’，３’−Ｏ−（４−ベンゾイルベンゾイル）−アデノシン５’−トリリン酸（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ  カタログ番号Ｂ６３９６）を添加して終濃度２５０ｕＭとし、細胞をさらに４５分間インキュベートする。次に、３０ｕＬの細胞上清を回収し、ＩＬ−１βレベルを、Ｔｅｃａｎ  Ｓａｆｉｒｅプレートリーダーを用いて製造業者の推奨に従ってＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ  カタログ番号ＨＳＬＢ５０）により測定する。薬剤処理細胞と非処理細胞のバックグラウンド調整したＩＬ−１βレベルを用いて阻害パーセントを計算する。
【０３６８】
本願に記載される合成および生物学的試料は、本発明を例証するために用意されたものであり、決して本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。実施例において、全ての温度はセ氏温度である（特に断りのない限り）。本発明に従って調製された化合物はそれらの生物活性データとともに以下の表（表１）に提示される。本発明の化合物の合成は上に説明する方法に従って実施される。
【０３６９】
本発明の例となる化合物
以下の化合物は、本発明の方法に従って調製されたか、または本発明の方法に従って調製することができる。下の表１において、各化合物の活性は以下のように表される：
“＋”          ０．３μＭにて０〜２５％阻害を示す化合物
“＋＋”        ０．３μＭにて２５〜５０％阻害を示す化合物
“＋＋＋”      ０．３μＭにて５０〜７５％阻害を示す化合物
“＋＋＋＋”    ０．３μＭにて７５％以上の阻害を示す化合物
“＊”          ０．１μＭにて０〜２５％阻害を示す化合物
“＊＊”        ０．１μＭにて２５〜５０％阻害を示す化合物
“＊＊＊”      ０．１μＭにて５０〜７５％阻害を示す化合物
“＊＊＊＊”    ０．１μＭにて７５％以上の阻害を示す化合物
“＋＋＋＋”または“＊＊＊＊”で表される阻害パーセントを有する化合物が特に注目される。
【０３７０】
（表１：アミド化合物）
【０３７１】
【化４６】
2008534511.tif 000066
【０３７２】
【化４７】
2008534511.tif 000067
【０３７３】
【化４８】
2008534511.tif 000068
【０３７４】
【化４９】
2008534511.tif 000069
【０３７５】
【化５０】
2008534511.tif 000070
【０３７６】
【化５１】
2008534511.tif 000071
【０３７７】
【化５２】
2008534511.tif 000072
【０３７８】
【化５３】
2008534511.tif 000073
【０３７９】
【化５４】
2008534511.tif 000074
【０３８０】
【化５５】
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【０３８１】
【化５６】
2008534511.tif 000076
【０３８２】
【化５７】
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【０３８３】
【化５８】
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【０３８４】
【化５９】
2008534511.tif 000079
【０３８５】
【化６０】
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【０３８６】
【化６１】
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【０３８７】
【化６２】
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【０３８８】
【化６３】
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【０３８９】
【化６４】
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（表２：本発明の例となる化合物のＮＭＲ）
【０３９０】
【化６５】
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【０３９１】
【化６６】
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以下の化合物は、本発明の方法に従って調製されたか、または本発明の方法に従って調製することができる。下の表３において、各化合物の活性は以下のように表される：
“＋”          ０．３μＭにて０〜２５％孔形成阻害を示す化合物
“＋＋”        ０．３μＭにて２５〜５０％孔形成阻害を示す化合物
“＋＋＋”      ０．３μＭにて５０〜７５％孔形成阻害を示す化合物
“＋＋＋＋”    ０．３μＭにて７５％以上の孔形成阻害を示す化合物
“＊”          ０．１μＭにて０〜２５％孔形成阻害を示す化合物
“＊＊”        ０．１μＭにて２５〜５０％孔形成阻害を示す化合物
“＊＊＊”      ０．１μＭにて５０〜７５％孔形成阻害を示す化合物
“＊＊＊＊”    ０．１μＭにて７５％以上の孔形成阻害を示す化合物
“＋＋＋＋”または“＊＊＊＊”で表される阻害パーセントを有する化合物が特に注目される。
【０３９２】
（表３：本発明の例となる化合物の孔形成データ）
【０３９３】
【化６７】
2008534511.tif 000087
本願中に示され、説明される本発明の化合物の化学名の少なくとも一部は、市販の化学名命名ソフトウェアプログラムを用いて自動化された方式で生成され、単独では確認されていない可能性がある。この機能を実行する代表的なプログラムとしては、Ｏｐｅｎ  Ｅｙｅ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．の販売するＬｅｘｉｃｈｅｍ命名ツールおよびＭＤＬ，Ｉｎｃ．の販売するＡｕｔｏｎｏｍソフトウェアツールが挙げられる。
【０３９４】
前述の説明から、本発明の組成物および方法において様々な改変および変更が当業者に思い当たるであろう。付属の請求項の範囲内にあるかかる変更形態は全てそれに含められるものとする。
【０３９５】
本明細書に引用される全ての刊行物（限定されるものではないが、特許および特許出願を含む）は、あたかも各個別の刊行物が具体的にかつ個別に（まるで十分説明されているかのように）参照により本明細書の一部とされると示されているように、参照により本明細書の一部とされる。
【国際調査報告】
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