(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または異性体に関し、これらは、ＭＭＰ、ＡＤＡＭ、ＴＡＣＥ、ＴＮＦ−α、またはそれらの任意の組み合わせにより媒介される疾患または病気の治療に有用であり得る。その多くの実施態様では、本発明は、ＴＡＣＥの阻害剤、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはそれらの任意の組み合わせの産生の阻害剤としての新規種類の化合物、このような化合物を調製する方法、１種またはそれ以上のこのような化合物を含有する医薬組成物、１種またはそれ以上のこのような化合物を含有する医薬処方を調製する方法、およびこのような化合物または医薬組成物を使用してＴＡＣＥ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはそれらの任意の組み合わせに関連した１種またはそれ以上の疾患を治療、予防、阻止または軽減する方法を提供する。
2008501691.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2008501691.tif 000892
あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物であって、ここで：Ａは、以下からなる群から選択される：
【化２】
2008501691.tif 000893
および−ＣＯ２Ｒ１；
ｄは、０〜４である；
Ｊは、Ｏ、ＳおよびＮＲ５からなる群から選択される；
Ｅは、以下からなる群から選択される：Ｏ、ＳおよびＮＲ５；
Ｔは、ＯまたはＳである；
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なり、各々は、別個に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択される；あるいは、Ｒ１およびＲ２は、Ｒ１およびＲ２が結合して示されているＮと一緒になって、４員〜８員複素環を表わし、該複素環は、該Ｎを含む１個〜３個のヘテロ原子を有し、該複素環は、必要に応じて、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルと縮合され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールおよび４員〜８員複素環の各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、同一または異なり得る１個またはそれ以上の部分で置換でき、各部分は、別個に、以下のＲ７０部分からなる群から選択される；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、およびフルオロアルキルからなる群から選択される；
Ｒ２０は、Ｈ、アルキル、およびフルオロアルキルからなる群から選択される；
Ｒ３０は、Ｈまたはアルキルであるか、あるいは、Ｒ３０およびＲ４０は、Ｒ４０が式Ｉに結合して示されているＮと一緒になって、結合されて、４員〜７員複素環を形成し、ここで、該複素環は、非置換であるか、または必要に応じて、別個に、同一または異なり得る１個またはそれ以上の部分で置換されており、各部分は、別個に、以下のＲ７０部分からなる群から選択される；
Ｒ４０は、Ｈまたはアルキルである；
Ｒ５０は、Ｈまたはアルキルである；
Ｗは、−（ＣＲ１３２）ｎ−であり、ここで、ｎは、０〜５または共有結合であるか、あるいは、２個のＲ１３基は、縮合されて、３員〜８員シクロアルキルを形成でき、ここで、該３員〜８員シクロアルキルは、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、同一または異なり得る１個またはそれ以上の部分で置換でき、各部分は、別個に、以下のＲ６部分からなる群から選択される；
Ｘは、存在していないか存在しており、もし存在しているなら、Ｘは、共有結合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、同一または異なり得る１個またはそれ以上の部分で置換でき、各部分は、別個に、以下のＲ７０部分からなる群から選択される；
Ｙは、存在していないか存在しており、もし存在しているなら、Ｙは、共有結合、−［Ｃ（Ｒ６）２］ｎ−（ここで、ｎは、１または２である）、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１−、−ＳＯｖ−（ここで、ｖは、１〜２である）、−ＳＯｎ（ＣＲ６２）ｐ−（ここで、ｎは、１または２であり、そしてｐは、１〜４である）、−Ｏ（ＣＲ６２）ｑ−または−（ＣＲ６２）ｑＯ−（ここで、ｑは、１〜４である）、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）ｎ−または−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ７）−（ここで、ｎは、１または２である）、および−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−からなる群から選択される；
Ｚは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはシクロアルキルと縮合される；ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、同一または異なり得る１個またはそれ以上の部分で置換でき、各部分は、別個に、以下のＲ７０部分からなる群から選択される；
Ｒ５は、水素、アルキル、およびアルキルアリールからなる群から選択される；
各Ｒ６は、同一または異なり、そして別個に、水素、ハロゲン、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１５（ここで、ｑは、１〜２である）、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群から選択される；
各Ｒ７は、同一または異なり、そして別個に、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群から選択され、ここで、該アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、同一または異なり得る１個またはそれ以上の部分で置換でき、各部分は、別個に、以下のＲ７０部分からなる群から選択される；
Ｒ１３は、同一または異なり、そして別個に、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ１４、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アルキルアミノ、およびアルキルカルボニルからなる群から選択される；
Ｒ１４は、アルキルである；
各Ｒ７０は、指示されたＨに対する置換基であり、同一または異なり、そして別個に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ１５）（Ｒ１６）（ここで、ｑは、１〜２である）、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−アルキル−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１５）、Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１５）、−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１５）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１５）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、および−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１５（ここで、ｑは、１〜２である）からなる群から選択される；ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニルの各々は、非置換であるか、または１個〜５個の基で置換されており、別個に、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）；および−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６からなる群から選択される；そして
各Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、別個に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ１５およびＲ１６は、それらが結合して示されているＮと一緒になって、結合されて、４員〜８員複素環を形成し、ここで、該４員〜８員シクロアルキルは、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、同一または異なり得る１個またはそれ以上の部分で置換でき、各部分は、別個に、以下のＲ７５部分からなる群から選択される；
各Ｒ７５は、別個に、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニルの各々は、非置換であるか、または１個〜５個の基で置換されており、該基は、別個に、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ１９、−Ｎ（Ｒ１９）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２、および−Ｎ（Ｒ１９）Ｓ（Ｏ）Ｒ１９からなる群から選択される；そして
各Ｒ１９は、別個に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される、
化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２】
Ａが、以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化３】
2008501691.tif 000894
ここで、Ｒ１およびＲ２は、Ｒ１およびＲ２が結合して示されているＮと一緒になって、４員〜８員複素環を表わし、該複素環は、該Ｎを含む１個〜３個のヘテロ原子を有し、該複素環は、必要に応じて、Ｒ７０で置換されているか、あるいは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルと縮合されており、ここで、４員〜８員複素環は、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、同一または異なり得る１個またはそれ以上の部分で置換でき、各部分は、別個に、Ｒ７０部分の群からなる群から選択される、
化合物。
【請求項３】
Ａが、以下である、請求項１に記載の化合物：
【化４】
2008501691.tif 000895
ここで、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なり、各々は、別個に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択される；ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールは、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、同一または異なり得る１個またはそれ以上の部分で置換でき、各部分は、別個に、Ｒ７０部分の群からなる群から選択される、
化合物。
【請求項４】
Ａが、以下である、請求項３に記載の化合物：
【化５】
2008501691.tif 000896
【請求項５】
Ａが、以下である、請求項２に記載の化合物：
【化６】
2008501691.tif 000897
ここで、ａは、０〜４である；そして
ｘは、０〜４である、
化合物。
【請求項６】
Ａが、以下である、請求項２に記載の化合物：
【化７】
2008501691.tif 000898
ここで、各ｘは、別個に、０〜４である、
化合物。
【請求項７】
環が、−ＮＲ１Ｒ２から形成され、そして該環が、以下である、請求項２に記載の化合物：
【化８】
2008501691.tif 000899
ここで、
各Ｒ９は、指示されたＨに対する置換基であり、そして同一または異なり得、各々は、別個に、−ＯＨ、−ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、同一または異なり得る１個またはそれ以上の部分で置換でき、各部分は、別個に、Ｒ７０部分の群から選択される；
Ｒ１１およびＲ１２は、各Ｒ１１およびＲ１２が結合して示されている炭素と一緒になって、縮合ヘテロアリールまたは集合シクロアルキルであり、ここで、該縮合ヘテロアリールおよび縮合シクロアルキルは、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、同一または異なり得る１個またはそれ以上の部分で置換でき、各部分は、別個に、Ｒ７０部分の群から選択される；そして
ｘは、０〜４であり、ここで、ｘは、１より大きく、各Ｒ９部分は、同一または異なり、各部分は、別個に、Ｒ９部分の群から選択される、
化合物。
【請求項８】
環が、−ＮＲ１Ｒ２から形成され、そして該環が、以下である、請求項２に記載の化合物：
【化９】
2008501691.tif 000900
ここで、
各Ｒ９は、指示されたＨに対する置換基であり、そして同一または異なり得、各々は、別個に、−ＯＨ、−ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、同一または異なり得る１個またはそれ以上の部分で置換でき、各部分は、別個に、Ｒ７０部分の群から選択される；
ｘは、０〜４であり、そしてｘが１より大きいとき、各Ｒ９部分は、同一または異なり得、各部分は、別個に、Ｒ９部分の群から選択される；そして
Ｇは、ＣＨ２、ＮＲ７、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２からなる群から選択される、
化合物。
【請求項９】
環が、−ＮＲ１Ｒ２から形成され、そして該環が、以下である、請求項２に記載の化合物：
【化１０】
2008501691.tif 000901
ここで、
ｘは、０〜４であり、そしてｘが１より大きいとき、各Ｒ７０部分は、同一または異なり得、各部分は、別個に、Ｒ７０部分の群から選択される；そして
各Ｒ１８は、同一または異なり、そして別個に、Ｈまたはアルキルである、
化合物。
【請求項１０】
環が、−ＮＲ１Ｒ２から形成され、そして該環が、以下からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物：
【化１１】
2008501691.tif 000902
ここで、
ｘは、０〜４であり、そしてｘが１より大きいとき、各Ｒ７０部分は、同一または異なり得、各部分は、別個に、Ｒ７０部分の群からなる群から選択される、
化合物。
【請求項１１】
環が、−ＮＲ１Ｒ２から形成され、そして以下である、請求項２に記載の化合物：
【化１２】
2008501691.tif 000903
ここで、
各Ｒ９は、指示されたＨに対する置換基であり、そして同一または異なり得、各々は、別個に、−ＯＨ、−ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、同一または異なり得る１個またはそれ以上の部分で置換でき、各部分は、別個に、Ｒ７０部分の群から選択される；そして
ｘは、０〜４であり、そしてｘが１より大きいとき、各Ｒ９部分は、同一または異なり得、各部分は、別個に、Ｒ９部分の群から選択される、
化合物。
【請求項１２】
Ｊが、Ｏである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｅが、Ｏである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１０が、Ｈまたはアルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２０が、Ｈである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３０が、Ｈである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４０が、Ｈである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ５０が、Ｈである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１３が、Ｈまたはアルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１３が、Ｈまたは−ＣＨ３である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１およびＲ２が、Ｒ１およびＲ２が結合して示されているＮと一緒になって、４員〜６員複素環を表わし、該複素環が、前記Ｎを含む１個〜３個のヘテロ原子を有し、該複素環が、必要に応じて、Ｒ７０で置換されており、ここで、Ｒ７０が、アリールである、請求項２に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｙが、共有結合または−［Ｃ（Ｒ６）２］ｎ−であり、ここで、ｎが、１〜２である、請求項２に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｙが、共有結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｏ−からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｙが、共有結合または−ＣＨ２−である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｙが、共有結合である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｗが、−（ＣＲ１３２）ｎ−であり、ここで、ｎが、１〜５であり、そして各Ｒ１３が、Ｈ、またはアルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｗが、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−および−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｗが、−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｘが、アルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｘが、フェニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピリジニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルからなる群から選択される、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｘが、フェニル、ピペリジニルおよびピリジニルからなる群から選択される、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｘが、以下からなる群から選択される、請求項２９に記載の化合物：
【化１３】
2008501691.tif 000904
ここで、
ｘは、０〜４であり、ここで、ｘは、１より大きく、各Ｒ７０部分は、同一または異なり得、各部分は、別個に、Ｒ７０部分の群から選択される、
化合物。
【請求項３３】
Ｘが、以下からなる群から選択される、請求項２９に記載の化合物：
【化１４】
2008501691.tif 000905
ここで、
ｘは、０〜４であり、そしてｘが１より大きいとき、各Ｒ７０部分は、同一または異なり得、各部分は、別個に、Ｒ７０部分の群からなる群から選択される、
化合物。
【請求項３４】
Ｚが、Ｈ、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｚが、Ｈ、フェニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、ピリジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピラジニル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびテトラジニルからなる群から選択され、ここで、該フェニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、ピリジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピラジニル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびテトラジニルが、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、同一または異なり得る１個またはそれ以上の部分で置換でき、各部分が、別個に、Ｒ７０部分からなる群から選択される、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｚが、以下からなる群から選択される、請求項３５に記載の化合物：
【化１５】
2008501691.tif 000906
ここで、
ｘは、０〜４であり、そしてｘが１より大きいとき、各Ｒ７０部分は、同一または異なり得、各部分は、別個に、Ｒ７０部分の群からなる群から選択される、
化合物。
【請求項３７】
Ｚが、フェニルである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３８】
前記フェニルが、少なくとも１個の置換基で置換されており、該置換基が、シアノ、アルコキシ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アミノおよびテトラゾールからなる群から選択される、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｚが、チエニルである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項４０】
前記チエニルが、少なくとも１個の置換基で置換されており、該置換基が、シアノ、アルコキシ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アミノおよびテトラゾールからなる群から選択される、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｚが、ピラゾリルである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項４２】
前記ピラゾリルが、少なくとも１個の置換基で置換されており、該置換基が、シアノ、アルコキシ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アミノおよびテトラゾールからなる群から選択される、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｚが、ピリジニルである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項４４】
前記ピリジニルが、少なくとも１個の置換基で置換されており、該置換基が、シアノ、アルコキシ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アミノおよびテトラゾールからなる群から選択される、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｚが、イミダゾリルである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項４６】
前記イミダゾリルが、少なくとも１個の置換基で置換されており、該置換基が、シアノ、アルコキシ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アミノおよびテトラゾールからなる群から選択される、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
Ａが、以下である、請求項２に記載の化合物：
【化１６】
2008501691.tif 000907
ここで、Ｒ１およびＲ２は、Ｒ１およびＲ２が結合して示されているＮと一緒になって、４員〜８員複素環を表わし、該複素環は、該Ｎを含む１個〜３個のヘテロ原子を有し、該複素環は、必要に応じて、１個またはそれ以上のＲ７０で置換されているか、または必要に応じて、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルと縮合されており、ここで、該４員〜８員複素環は、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、同一または異なり得る１個またはそれ以上の部分で置換でき、各部分は、別個に、Ｒ７０部分の群から選択される；Ｅ、ＪおよびＴは、同一であり、そしてＯである；Ｒ１０は、Ｈまたはアルキルである；Ｒ２０、Ｒ３０、Ｒ４０およびＲ５０は、同一であり、そしてＨである；Ｗは、−（ＣＲ１３２）ｎ−であり、ここで、ｎは、０〜５である；Ｘは、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される；Ｙは、共有結合、−［Ｃ（Ｒ６）２］ｎ−（ここで、ｎは、１〜２である）、−Ｏ−、−Ｓ−、および−ＮＲ１−からなる群から選択される；そしてＺは、以下からなる群から選択される：
【化１７】
2008501691.tif 000908
【請求項４８】
【化１８】
2008501691.tif 000909
の前記−ＮＲ１Ｒ２が、以下である、請求項４７に記載の化合物：
【化１９】
2008501691.tif 000910
ここで、
各Ｒ９は、指示されたＨに対する置換基であり、そして同一または異なり得、各々は、別個に、−ＯＨ、−ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、同一または異なり得る１個またはそれ以上の部分で置換でき、各部分は、別個に、Ｒ７０部分の群から選択される；そして
ｘは、０〜４であり、そしてｘが１より大きいとき、各Ｒ９部分は、同一または異なり得、各部分は、別個に、Ｒ９部分の群から選択される、
化合物。
【請求項４９】
Ｘが、フェニル、ピペリジニル、ピリジニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、およびピラゾリルからなる群から選択される、請求項４７に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｘが、フェニル、ピペリジニル、チエニル、およびピリジニルからなる群から選択され、そしてＹが、共有結合、−［Ｃ（Ｒ６）２］ｎ−（ここで、ｎは、１〜２である）および−Ｏ−からなる群から選択される、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｘが、ピペリジニルであり、Ｙが、共有結合であり、そしてＺが、２個の置換基を有するアリールまたはヘテロアリールであり、該置換基が、同一または異なり得、各部分が、別個に、シアノ、アルコキシ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシおよびアミノからなる群から選択される、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｗが、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｈ）ＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）２−からなる群から選択され、そしてＹが、共有結合である、請求項４７に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｗが、−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−であり、そしてＹが、−ＣＨ２−である、請求項４７に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｘが、フェニル、ピペリジニル、ピリジニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリルおよびピラゾリルからなる群から選択される；Ｙが、−［Ｃ（Ｒ６）２］ｎ−であり、ここで、ｎが、１〜２である；そしてＺが、以下からなる群から選択される、請求項４７に記載の化合物：
【化２０】
2008501691.tif 000911
【請求項５５】
Ｘが、フェニル、ピペリジニル、ピリジニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリルおよびピラゾリルからなる群から選択される；Ｙが、−Ｏ−、−Ｓ−、および−ＮＲ１−からなる群から選択される；そしてＺが、以下からなる群から選択される、請求項４７に記載の化合物：
【化２１】
2008501691.tif 000912
【請求項５６】
Ｗが、−（ＣＲ１３２）ｎ−であり、ここで、ｎが、１または２である；Ｘが、フェニル、ピペリジニル、ピリジニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリルおよびピラゾリルからなる群から選択される；Ｙが、共有結合であり、そしてＺが、以下からなる群から選択される、請求項４７に記載の化合物：
【化２２】
2008501691.tif 000913
【請求項５７】
Ｚが、以下からなる群から選択される、請求項５３に記載の化合物：
【化２３】
2008501691.tif 000914
【請求項５８】
Ｚが、以下からなる群から選択される、請求項５４に記載の化合物：
【化２４】
2008501691.tif 000915
【請求項５９】
Ｚが、以下からなる群から選択される、請求項５５に記載の化合物：
【化２５】
2008501691.tif 000916
【請求項６０】
ＴＡＣＥ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰまたはそれらの組み合わせの阻害活性を示す化合物（該化合物の鏡像異性体、立体異性体および互変異性体を含めて）、および該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物であって、該化合物は、以下で列挙された構造の化合物から選択される：
【化２６】
2008501691.tif 000917
【化２７】
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【化２８】
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【化２９】
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【化３０】
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【化３１】
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【化３２】
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【化３３】
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【化３４】
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【化３５】
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【化３６】
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【化３７】
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【化３８】
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【化３９】
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【化４０】
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【化４１】
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【化４２】
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【化４３】
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【化４４】
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【化４５】
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【化４６】
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【化４７】
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【化４８】
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【化４９】
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【化５０】
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【化５１】
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【化５２】
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【化５３】
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【化５４】
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【化５５】
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【化５６】
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【化５７】
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【化５８】
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【化５９】
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【化６０】
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【化６１】
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【化６２】
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【化６３】
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【化６４】
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【化６５】
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【化６６】
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【化６７】
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【化６８】
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【化６９】
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【化７０】
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【化７１】
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【化７２】
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【化７３】
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【化７４】
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【化７５】
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【化７６】
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【化７７】
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【化７８】
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【化７９】
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【化８０】
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【化８１】
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【化８２】
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【化８３】
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【化８４】
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【化８５】
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【化８６】
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【化８７】
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【化８８】
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【化８９】
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【化９０】
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【化９１】
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【化９２】
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【化９３】
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【化９４】
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【化９５】
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【化９６】
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【化９７】
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【化９８】
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【化９９】
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【化１００】
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【化１０１】
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【化１０２】
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【化１０３】
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【化１０４】
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【化１０５】
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【化１０６】
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【化１０７】
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【化１０８】
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【化１０９】
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【化１１０】
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【化１１１】
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【化１１２】
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【化１１３】
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【化１１４】
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【化１１５】
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【化１１６】
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【化１１７】
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【化１１８】
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【化１１９】
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【化１２０】
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【化１２１】
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【化１２２】
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【化１２３】
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【化１２４】
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【化１２５】
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【化１２６】
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【化１２７】
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【化１２８】
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【化１２９】
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【化１３０】
2008501691.tif 001021
【化１３１】
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【化１３２】
2008501691.tif 001023
【化１３３】
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【化１３４】
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【化１３５】
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【化１３６】
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【化１３７】
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【化１３８】
2008501691.tif 001029
【化１３９】
2008501691.tif 001030
【化１４０】
2008501691.tif 001031
【化１４１】
2008501691.tif 001032
【請求項６１】
前記化合物が、以下で列挙された構造の化合物から選択される、請求項６０に記載の化合物：
【化１４２】
2008501691.tif 001033
【化１４３】
2008501691.tif 001034
【化１４４】
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【化１４５】
2008501691.tif 001036
【化１４６】
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【化１４７】
2008501691.tif 001038
【化１４８】
2008501691.tif 001039
【化１４９】
2008501691.tif 001040
【化１５０】
2008501691.tif 001041
【化１５１】
2008501691.tif 001042
【化１５２】
2008501691.tif 001043
【化１５３】
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【化１５４】
2008501691.tif 001045
【化１５５】
2008501691.tif 001046
【化１５６】
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【化１５７】
2008501691.tif 001048
【化１５８】
2008501691.tif 001049
【化１５９】
2008501691.tif 001050
【化１６０】
2008501691.tif 001051
【化１６１】
2008501691.tif 001052
【化１６２】
2008501691.tif 001053
【化１６３】
2008501691.tif 001054
【請求項６２】
前記化合物が、以下で列挙された構造の化合物から選択される、請求項６１に記載の化合物：
【化１６４】
2008501691.tif 001055
【化１６５】
2008501691.tif 001056
【化１６６】
2008501691.tif 001057
【化１６７】
2008501691.tif 001058
【請求項６３】
活性成分として、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物を含有する、医薬組成物。
【請求項６４】
少なくとも１種の薬学的に受容可能な担体をさらに含有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６５】
腫瘍壊死因子α−変換酵素（ＴＡＣＥ）、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）、ディスインテグリンおよびメタロプロテアーゼ（ＡＤＡＭ）またはそれらの任意の組み合わせに関連した障害を治療する方法であって、このような治療が必要な患者に、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物の治療有効量を含有する医薬組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項６６】
ＴＡＣＥ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはそれらの任意の組み合わせに関連した障害を治療する医薬を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項６７】
ＴＡＣＥ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはそれらの任意の組み合わせに関連した障害を治療する医薬組成物を調製する方法であって、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物と少なくとも１種の薬学的に受容可能な担体とを密接に接触させる工程を包含する、方法。
【請求項６８】
被験体におけるＴＡＣＥ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはそれらの任意の組み合わせに関連した障害を治療する医薬組成物であって、このような治療を必要とする該被験体に、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または異性体の治療有効量を投与する工程を包含する、組成物。
【請求項６９】
精製した形態の請求項１に記載の化合物。
【請求項７０】
被験体におけるＴＡＣＥ、ＭＭＰ、ＴＮＦ−α、アグレカナーゼ、またはそれらの任意の組み合わせに関連した病気または疾患を治療する方法であって、該方法は、以下の工程を包含する：このような治療を必要とする該被験体に、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または異性体の治療有効量を投与する工程。
【請求項７１】
前記アグレカナーゼが、アグレカナーゼ１またはアグレカナーゼ２である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
被験体における関節リウマチ、骨関節炎、歯周病、歯肉炎、角膜潰瘍、二次転移による固形腫瘍増殖および腫瘍浸潤、血管新生緑内障、炎症性腸疾患、多発性硬化症および乾癬からなる群から選択される病気または疾患を治療する方法であって、該方法は、以下の工程を包含する：このような治療を必要とする該被験体に、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または異性体の治療有効量を投与する工程。
【請求項７３】
被験体における発熱、心血管病、出血、凝血、悪液質、拒食症、アルコール依存症、急性期応答、急性伝染病、ショック、移植片対宿主反応、自己免疫疾患およびＨＩＶ感染からなる群から選択される病気または疾患を治療する方法であって、該方法は、以下の工程を包含する：このような治療を必要とする該被験体に、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または異性体の治療有効量を投与する工程。
【請求項７４】
被験体における敗血症ショック、血行動態ショック、敗血症症候群、虚血後再灌流傷害、マラリア、放線菌感染、髄膜炎、乾癬、鬱血性心不全、線維疾患、悪液質、移植片拒絶、癌（例えば、癌性Ｔ−細胞リンパ腫）、血管形成が関与している疾患、自己免疫疾患、皮膚炎症疾患、炎症性腸疾患（例えば、クローン病および大腸炎）、骨および関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、成人スティル病、尿道炎、ウェジナー肉芽腫症、ベーチェット病、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、多発性筋炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、坐骨神経症、複合性局所疼痛症候群、放射線障害、過酸素症肺胞傷害、歯周病、ＨＩＶ、インシュリン非依存性糖尿病、全身性紅斑性狼瘡、緑内障、サルコイドーシス、特発性肺線維症、気管支肺異形成症、網膜症、強皮症、骨粗鬆症、腎虚血、心筋梗塞、脳卒中、脳虚血、腎炎、肝炎、糸球体腎炎、特発性線維化肺胞炎、乾癬、移植片拒絶、アトピー性皮膚炎、血管炎、アレルギー、季節性アレルギー性鼻炎、可逆性気道閉塞、成人性呼吸窮迫症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および気管支炎からなる群から選択される病気または疾患を治療する方法であって、該方法は、以下の工程を包含する：このような治療を必要とする該被験体に、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または異性体の治療有効量を投与する工程。
【請求項７５】
ＣＯＰＤに関連した病気または疾患を治療する方法であって、該方法は、以下の工程を包含する：このような治療を必要とする該被験体に、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または異性体の治療有効量を投与する工程。
【請求項７６】
関節リウマチに関連した病気または疾患を治療する方法であって、該方法は、以下の工程を包含する：このような治療を必要とする該被験体に、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または異性体の治療有効量を投与する工程。
【請求項７７】
クローン病に関連した病気または疾患を治療する方法であって、該方法は、以下の工程を包含する：このような治療を必要とする該被験体に、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または異性体の治療有効量を投与する工程。
【請求項７８】
乾癬に関連した病気または疾患を治療する方法であって、該方法は、以下の工程を包含する：このような治療を必要とする該被験体に、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または異性体の治療有効量を投与する工程。
【請求項７９】
強直性脊椎炎に関連した病気または疾患を治療する方法であって、該方法は、以下の工程を包含する：このような治療を必要とする該被験体に、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または異性体の治療有効量を投与する工程。
【請求項８０】
坐骨神経症に関連した病気または疾患を治療する方法であって、該方法は、以下の工程を包含する：このような治療を必要とする該被験体に、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または異性体の治療有効量を投与する工程。
【請求項８１】
複合性局所疼痛症候群に関連した病気または疾患を治療する方法であって、該方法は、以下の工程を包含する：このような治療を必要とする該被験体に、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または異性体の治療有効量を投与する工程。
【請求項８２】
乾癬性関節炎に関連した病気または疾患を治療する方法であって、該方法は、以下の工程を包含する：このような治療を必要とする該被験体に、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または異性体の治療有効量を投与する工程。
【請求項８３】
多発性硬化症に関連した病気または疾患を治療する方法であって、該方法は、以下の工程を包含する：このような治療を必要とする該被験体に、アボネックス（登録商標）、ベタセロン、コパキソンまたは多発性硬化症治療用に指定された他の化合物からなる群から選択される化合物と併用して、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または異性体の治療有効量を投与する工程。
【請求項８４】
さらに、前記被験体に、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤＳ）、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２阻害剤、ＣＯＸ−１阻害剤、免疫抑制薬、生物学的応答調節物質（ＢＲＭ）、抗炎症薬およびＨ１アンタゴニストからなる群から選択される少なくとも１種の医薬の治療有効量を投与する工程を包含する、請求項７１に記載の方法。
【請求項８５】
さらに、前記被験体に、ＤＭＡＲＤＳ、ＮＳＡＩＤｓ、ＣＯＸ−２阻害剤、ＣＯＸ−１阻害剤、免疫抑制薬、ＢＲＭｓ、抗炎症薬およびＨ１アンタゴニストからなる群から選択される少なくとも１種の医薬の治療有効量を投与する工程を包含する、請求項７３に記載の方法。
【請求項８６】
さらに、前記被験体に、ＤＭＡＲＤＳ、ＮＳＡＩＤｓ、ＣＯＸ−２阻害剤、ＣＯＸ−１阻害剤、免疫抑制薬、ＢＲＭｓ、抗炎症薬およびＨ１アンタゴニストからなる群から選択される少なくとも１種の医薬の治療有効量を投与する工程を包含する、請求項７５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、一般に、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）、ディスインテグリンおよびメタロプロテアーゼ（ＡＤＡＭ）および／または腫瘍壊死因子α−変換酵素（ＴＡＣＥ）を阻害でき、そうする際に、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）の放出を防止できる酒石酸官能性化合物、このような化合物を含有する医薬組成物、およびこのような化合物を使用する治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（説明）
骨関節炎および関節リウマチ（それぞれ、ＯＡおよびＲＡ）は、関節軟骨の破壊的疾患であり、これらは、間接表面の局所的な浸食により、特徴付けられる。ＯＡに罹った患者の大腿ヘッドに由来の関節軟骨は、例えば、対照よりも評者標識面の取り込みが少ないことが発見されており、このことは、ＯＡでは、高い割合の軟骨分解が存在しているに違いないことを示唆している（非特許文献１）。哺乳動物の細胞内には、以下の４種類のタンパク質分解酵素が存在している：セリン、システイン、アスパラギン酸およびメタロプロテアーゼ。入手できる証拠は、ＯＡおよびＲＡにおける関節軟骨の細胞外マトリックスの分解の原因がメタロプロテアーゼであるという確信ことを裏付けている。ＯＡ軟骨では、コラゲナーゼおよびストロメライシンの活性が高いことが発見されており、その活性は、外傷の重症度と相関している（非特許文献２、非特許文献３および非特許文献４）。それに加えて、アグレカナーゼ（新たに同定されたメタロプロテアーゼ）は、ＲＡおよびＯＡ患者で見られるプロテオグリカンの特異的開裂を生じることが確認されている（非特許文献５）。
【０００３】
メタロプロテアーゼ（ＭＰ）は、哺乳動物の軟骨および骨の破壊における重要な酵素として関与している。このような疾患の病原性は、ＭＰ阻害剤を投与することにより、有益な様式で変え得ると予想でき、多くの化合物がこの目的に示唆されている（非特許文献６を参照）。
【０００４】
ＭＭＰは、結合組織（プロテオグリカンおよびコラーゲンを含む）の制御されていない破壊において重要な種々の生物学的プロセスに関与する２０を超える異なる酵素のファミリーであり、細胞外マトリクスの再吸収を引き起こす。これは、多くの病理学的状態（例えば、ＲＡおよびＯＡ、角膜、表皮または胃の腫瘍形成；腫瘍転移または腫瘍浸潤；歯周病および骨疾患）の特徴である。通常、これらの分解酵素は、それらの合成のレベルおよびＭＭＰと不活性な複合体を形成する特定のインヒビター（例えば、α−２−マクログロブリンおよびＴＩＭＰ（ＭＰの組織インヒビター））の作用を介してそれらの細胞外活性のレベルでしっかりと調節される。
【０００５】
腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）は、２６ｋＤａの前駆物質からプロセスされて１７ｋｄの活性型を形成する、細胞関連サイトカインである。非特許文献７および非特許文献８（それらの各々は本明細書中に参考として援用される）を参照のこと。
【０００６】
ＴＮＦ−αは、免疫応答および炎症応答において中心的な役割を果たすことが示されている。不適切または過剰発現のＴＮＦ−αは、ＲＡ、クローン病、多発性硬化症、乾癬および敗血症を含む、多くの疾患の特徴である。ＴＮＦ−α産生の阻害は、炎症疾患の多くの前臨床モデルにおいて有益であることが示されており、ＴＮＦ−α産生の阻害を達成するか、または新規の抗炎症性薬物の開発のための興味をそそる標的に注意が向けられている。
【０００７】
ＴＮＦ−αは、ヒトおよび動物の炎症、熱および急性感染およびショックの間に観察されるものに類似している急性期応答における主要な伝達物質である。過剰なＴＮＦ−αは、致死的であることが示されている。特異的抗体とＴＮＦ−αとの作用をブロックすることが、自己免疫疾患（例えば、ＲＡ（非特許文献９）、インスリン非依存性糖尿病（非特許文献１０）およびクローン病（非特許文献１１））を含む、種々の状態において有益であり得る。
【０００８】
従って、ＴＮＦ−αの産生を阻害する化合物は、炎症性疾患の処置のために治療上重要である。最近、メタロプロテアーゼ（例えば、ＴＡＣＥ）は、ＴＮＦ−αをその不活性型から活性型に変換し得ることが示されている（非特許文献１２）。過剰なＴＮＦ−α産生は、ＭＭＰ媒介性組織分解によっても特徴付けられている、数種の疾患状態において注目されているため、ＭＭＰおよびＴＮＦ−α産生の両方を阻害する化合物はまた、両方の機構が関与する疾患において特定の利点を有し得る。
【０００９】
ＴＮＦ−αの有害な作用を阻害するための１つのアプローチは、酵素がＴＮＦ−αをその可溶性形態にプロセスし得る前に、その酵素であるＴＡＣＥを阻害することである。ＴＡＣＥは、Ｉ型膜タンパク質のＡＤＡＭファミリーのメンバーであり、種々の膜係留シグナル伝達タンパク質および付着タンパク質の外部ドメイン分断を媒介する。ＴＡＣＥは、ＴＮＦ−αをその「柄（ｓｔａｌｋ）」配列から切断し、それによってＴＮＦ−αタンパク質の可溶性形態を放出する際のその役割のために、数種の疾患（炎症性疾患を含む）の研究においてますます重要になっている（非特許文献１３）。
【００１０】
ＭＭＰインヒビターに基づくヒドロキサメート、カルボキシレートおよび／またはラクタムを開示しているいくつかの特許が存在する。
【００１１】
特許文献１および特許文献２は、ヒドロキサム酸誘導体およびＭＭＰインヒビターである化合物を開示している。
【００１２】
特許文献３は、マトリクスメタロプロテアーゼおよび／またはＴＮＦ−αの潜在的インヒビターであるラクタム誘導体を開示している。
【特許文献１】米国特許第６，６７７，３５５号明細書
【特許文献２】米国特許第６，５３４，４９１（Ｂ２）号明細書
【特許文献３】米国特許第６，４９５，５６５号明細書
【非特許文献１】Ｍａｎｋｉｎら、Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｊｏｉｎｔ  Ｓｕｒｇ．、１９７０年、第５２巻Ａ、ｐ．４２４−４３４
【非特許文献２】Ｍａｎｋｉｎら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．、１９７８年、第２１巻、ｐ．７６１−７６６
【非特許文献３】Ｗｏｅｓｓｎｅｒら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．、１９８３年、第２６巻、ｐ．６３−６８
【非特許文献４】Ｗｏｅｓｓｎｅｒら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．、１９８４年、第２７巻、ｐ．３０５−３１２
【非特許文献５】Ｌｏｈｍａｎｄｅｒ  Ｌ．Ｓ．ら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．、１９９３年、第３６巻、ｐ．１２１４−２２
【非特許文献６】Ｗａｈｌら、Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、ＡＰ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、１９９０年、第２５巻、ｐ．１７５−１８４
【非特許文献７】Ｂｌａｃｋ  Ｒ．Ａ．、「Ｔｕｍｏｒ  ｎｅｃｒｏｓｉｓ  ｆａｃｔｏｒ−ａｌｐｈａ  ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ  ｅｎｚｙｍｅ」、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．、２００２年１月、第３４巻（１）、ｐ．１−５
【非特許文献８】Ｍｏｓｓ  ＭＬ、Ｗｈｉｔｅ  ＪＭ、Ｌａｍｂｅｒｔ  ＭＨ、Ａｎｄｒｅｗｓ  ＲＣ、「ＴＡＣＥ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ＡＤＡＭ  ｐｒｏｔｅａｓｅｓ  ａｓ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  ｄｒｕｇ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ」、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｔｏｄａｙ、２００１年４月１日、第６巻（８）、ｐ．４１７−４２６
【非特許文献９】Ｆｅｌｄｍａｎら、Ｌａｎｃｅｔ、１９９４年、第３４４巻、ｐ．１１０５
【非特許文献１０】Ｌｏｈｍａｎｄｅｒ  Ｌ．Ｓ．ら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．、１９９３年、第３６巻、ｐ．１２１４−２２
【非特許文献１１】Ｍａｃｄｏｎａｌｄ  Ｔ．ら、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９０年、第８１巻、ｐ．３０１
【非特許文献１２】Ｇｅａｒｉｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ、１９９４年、第３７０巻、ｐ．５５５
【非特許文献１３】Ｂｌａｃｋ  Ｒ．Ａ．、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．、２００２年、第３４巻、ｐ．１−５
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
抗炎症性化合物および軟骨保護治療として有用であり得る、ＭＭＰ、ＡＤＡＭ、ＴＡＣＥおよびＴＮＦ−αのインヒビターについての当該分野における必要性が存在する。ＴＮＦ−α、ＴＡＣＥおよびまたは他のＭＭＰの阻害は、これらの酵素によって軟骨の分解を防止し得、それによって、ＯＡおよびＲＡならびに多くの他の自己免疫疾患の病理学的状態を軽減する。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
（発明の要旨）
その多くの実施態様では、本発明は、ＴＡＣＥの阻害剤、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはそれらの任意の組み合わせの産生の阻害剤としての新規種類の化合物、このような化合物を調製する方法、１種またはそれ以上のこのような化合物を含有する医薬組成物、１種またはそれ以上のこのような化合物を含有する医薬処方を調製する方法、およびこのような化合物または医薬組成物を使用してＴＡＣＥ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはそれらの任意の組み合わせに関連した１種またはそれ以上の疾患を治療、予防、阻止または軽減する方法を提供する。
【００１５】
１実施態様では、本願は、化合物、あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を開示し、該化合物は、式（Ｉ）で示された一般構造を有する：
【００１６】
【化１６８】
2008501691.tif 000003
あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物であって、ここで：Ａは、以下からなる群から選択される：
【００１７】
【化１６９】
2008501691.tif 000004
および−ＣＯ２Ｒ１；
ｄは、０〜４である；
Ｊは、Ｏ、ＳおよびＮＲ５からなる群から選択される；
Ｅは、以下からなる群から選択される：Ｏ、ＳおよびＮＲ５；
Ｔは、ＯまたはＳである；
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なり、各々は、別個に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択される；あるいは、Ｒ１およびＲ２は、Ｒ１およびＲ２が結合して示されているＮと一緒になって、４員〜８員複素環を表わし、該複素環は、該Ｎを含む１個〜３個のヘテロ原子を有し、該複素環は、必要に応じて、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルと縮合され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールおよび４員〜８員複素環の各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、同一または異なり得る１個またはそれ以上の部分で置換でき、各部分は、別個に、以下のＲ７０部分からなる群から選択される；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、およびフルオロアルキルからなる群から選択される；
Ｒ２０は、Ｈ、アルキル、およびフルオロアルキルからなる群から選択される；
Ｒ３０は、Ｈまたはアルキルであるか、あるいは、Ｒ３０およびＲ４０は、Ｒ４０が式Ｉに結合して示されているＮと一緒になって、結合されて、４員〜７員複素環を形成し、ここで、該複素環は、非置換であるか、または必要に応じて、別個に、同一または異なり得る１個またはそれ以上の部分で置換されており、各部分は、別個に、以下のＲ７０部分からなる群から選択される；
Ｒ４０は、Ｈまたはアルキルである；
Ｒ５０は、Ｈまたはアルキルである；
Ｗは、−（ＣＲ１３２）ｎ−であり、ここで、ｎは、０〜５または共有結合であるか、あるいは、２個のＲ１３基は、縮合されて、３員〜８員シクロアルキルを形成でき、ここで、該３員〜８員シクロアルキルは、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、同一または異なり得る１個またはそれ以上の部分で置換でき、各部分は、別個に、以下のＲ６部分からなる群から選択される；
Ｘは、存在していないか存在しており、もし存在しているなら、Ｘは、共有結合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、同一または異なり得る１個またはそれ以上の部分で置換でき、各部分は、別個に、以下のＲ７０部分からなる群から選択される；
Ｙは、存在していないか存在しており、もし存在しているなら、Ｙは、共有結合、−［Ｃ（Ｒ６）２］ｎ−（ここで、ｎは、１または２である）、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１−、−ＳＯｖ−（ここで、ｖは、１〜２である）、−ＳＯｎ（ＣＲ６２）ｐ−（ここで、ｎは、１または２であり、そしてｐは、１〜４である）、−Ｏ（ＣＲ６２）ｑ−または−（ＣＲ６２）ｑＯ−（ここで、ｑは、１〜４である）、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）ｎ−または−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ７）−（ここで、ｎは、１または２である）、および−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−からなる群から選択される；
Ｚは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはシクロアルキルと縮合される；ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、同一または異なり得る１個またはそれ以上の部分で置換でき、各部分は、別個に、以下のＲ７０部分からなる群から選択される；
Ｒ５は、水素、アルキル、およびアルキルアリールからなる群から選択される；
各Ｒ６は、同一または異なり、そして別個に、水素、ハロゲン、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１５（ここで、ｑは、１〜２である）、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群から選択される；
各Ｒ７は、同一または異なり、そして別個に、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群から選択され、ここで、該アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、同一または異なり得る１個またはそれ以上の部分で置換でき、各部分は、別個に、以下のＲ７０部分からなる群から選択される；
Ｒ１３は、同一または異なり、そして別個に、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ１４、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アルキルアミノ、およびアルキルカルボニルからなる群から選択される；
Ｒ１４は、アルキルである；
各Ｒ７０は、指示されたＨに対する置換基であり、同一または異なり、そして別個に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ１５）（Ｒ１６）（ここで、ｑは、１〜２である）、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−アルキル−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１５）、Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１５）、−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１５）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１５）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、および−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１５（ここで、ｑは、１〜２である）からなる群から選択される；ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニルの各々は、非置換であるか、または１個〜５個の基で置換されており、別個に、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）；および−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６からなる群から選択される；そして
各Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、別個に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ１５およびＲ１６は、それらが結合して示されているＮと一緒になって、結合されて、４員〜８員複素環を形成し、ここで、該４員〜８員シクロアルキルは、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、同一または異なり得る１個またはそれ以上の部分で置換でき、各部分は、別個に、以下のＲ７５部分からなる群から選択される；
各Ｒ７５は、別個に、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニルの各々は、非置換であるか、または１個〜５個の基で置換されており、該基は、別個に、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ１９、−Ｎ（Ｒ１９）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２、および−Ｎ（Ｒ１９）Ｓ（Ｏ）Ｒ１９からなる群から選択される；そして
各Ｒ１９は、別個に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される。
【００１８】
式Ｉの化合物は、阻害剤として有用であり得、そしてＴＡＣＥ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはそれらの任意の組み合わせに関連した疾患の治療および予防で有用であり得る。
【００１９】
（発明の詳細な説明）
そのいくつかの実施態様では、本発明は、新規種類のＴＡＣＥの阻害剤、ＴＮＦ−α、ＭＭＰｓ、ＡＤＡＭｓまたはそれらの任意の組み合わせの産生の阻害剤、１種またはそれ以上の該化合物を含有する医薬組成物、１種またはそれ以上のこのような化合物を含有する医薬組成物を調製する方法、および炎症の１つまたはそれ以上の症状を治療、予防または改善する方法を提供する。
【００２０】
１実施態様では、本発明は、上記構造式（Ｉ）で表わされる化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または異性体を提供し、ここで、種々の部分は、上記のとおりである。
【００２１】
１実施態様では、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なり、各々は、別個に、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択される；あるいは、Ｒ１およびＲ２は、Ｒ１およびＲ２が結合して示されているＮと一緒になって、４員〜８員複素環を表わし、該複素環は、該Ｎを含む１個〜３個のヘテロ原子を有し、該複素環は、必要に応じて、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルと縮合され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールおよび４員〜８員複素環の各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、同一または異なり得る１個またはそれ以上の部分で置換でき、各部分は、別個に、Ｒ７０の群から選択される。
【００２２】
１実施態様では、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なり、各々は、別個に、Ｈ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択される；あるいは、Ｒ１およびＲ２は、Ｒ１およびＲ２が結合して示されているＮと一緒になって、４員〜８員複素環を表わし、該複素環は、該Ｎを含む１個〜３個のヘテロ原子を有し、該複素環は、必要に応じて、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルと縮合され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールおよび４員〜８員複素環の各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、同一または異なり得る１個またはそれ以上の部分で置換でき、各部分は、別個に、Ｒ７０の群から選択される。
【００２３】
１実施態様では、Ａは、以下からなる群から選択される：
【００２４】
【化１７０】
2008501691.tif 000005
ここで、Ｒ１およびＲ２は、Ｒ１およびＲ２が結合して示されているＮと一緒になって、４員〜８員複素環を表わし、該複素環は、該Ｎを含む１個〜３個のヘテロ原子を有し、該複素環は、必要に応じて、Ｒ７０で置換されているか、あるいは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルと縮合されており、ここで、４員〜８員複素環は、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、同一または異なり得る１個またはそれ以上の部分で置換でき、各部分は、別個に、Ｒ７０部分の群からなる群から選択される。
【００２５】
別の実施態様では、Ａは、以下である：
【００２６】
【化１７１】
2008501691.tif 000006
ここで、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なり、各々は、別個に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択される；ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールは、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、同一または異なり得る１個またはそれ以上の部分で置換でき、各部分は、別個に、Ｒ７０部分の群からなる群から選択される。
【００２７】
別の実施態様では、Ａは、以下である：
【００２８】
【化１７２】
2008501691.tif 000007
ここで、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なり、各々は、別個に、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択される；ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールは、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、同一または異なり得る１個またはそれ以上の部分で置換でき、各部分は、別個に、Ｒ７０部分の群からなる群から選択される。
【００２９】
別の実施態様では、Ａは、以下である：
【００３０】
【化１７３】
2008501691.tif 000008
ここで、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なり、各々は、別個に、Ｈ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択される；ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールは、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、同一または異なり得る１個またはそれ以上の部分で置換でき、各部分は、別個に、Ｒ７０部分の群からなる群から選択される。
【００３１】
別の実施態様では、Ａは、以下である：
【００３２】
【化１７４】
2008501691.tif 000009
別の実施態様では、Ａは、以下である：
【００３３】
【化１７５】
2008501691.tif 000010
ここで、ａは、０〜４であり、そしてｘは、０〜４である。
【００３４】
別の実施態様では、Ａは、以下である：
【００３５】
【化１７６】
2008501691.tif 000011
ここで、各ｘは、別個に、０〜４である。
【００３６】
別の実施態様では、Ａは、以下からなる群から選択される：
【００３７】
【化１７７】
2008501691.tif 000012
ここで、Ｒ１およびＲ２は、Ｒ１およびＲ２が結合して示されているＮと一緒になって、３員〜８員複素環を表わし、該複素環は、該Ｎを含む１個〜３個のヘテロ原子を有し、該複素環は、必要に応じて、Ｒ７０で置換されているか、あるいは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルと縮合されており、ここで、３員〜８員複素環は、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、同一または異なり得る１個またはそれ以上の部分で置換でき、各部分は、別個に、Ｒ７０部分の群からなる群から選択される；
ここで、環は、−ＮＲ１Ｒ２から形成され、そして該環は、以下である：
【００３８】
【化１７８】
2008501691.tif 000013
ここで、
各Ｒ９は、指示されたＨに対する置換基であり、そして同一または異なり得、各々は、別個に、−ＯＨ、−ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、同一または異なり得る１個またはそれ以上の部分で置換でき、各部分は、別個に、Ｒ７０部分の群から選択される；
Ｒ１１およびＲ１２は、各Ｒ１１およびＲ１２が結合して示されている炭素と一緒になって、縮合ヘテロアリールまたは集合シクロアルキルであり、ここで、該縮合ヘテロアリールおよび縮合シクロアルキルは、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、同一または異なり得る１個またはそれ以上の部分で置換でき、各部分は、別個に、Ｒ７０部分の群から選択される；そして
ｘは、０〜４であり、ここで、ｘは、１より大きく、各Ｒ９部分は、同一または異なり、各部分は、別個に、Ｒ９部分の群から選択される。
【００３９】
別の実施態様では、Ａは、以下からなる群から選択される：
【００４０】
【化１７９】
2008501691.tif 000014
ここで、Ｒ１およびＲ２は、Ｒ１およびＲ２が結合して示されているＮと一緒になって、３員〜８員複素環を表わし、該複素環は、該Ｎを含む１個〜３個のヘテロ原子を有し、該複素環は、必要に応じて、Ｒ７０で置換されているか、あるいは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルと縮合されており、ここで、３員〜８員複素環は、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、同一または異なり得る１個またはそれ以上の部分で置換でき、各部分は、別個に、Ｒ７０部分の群からなる群から選択される；
環は、−ＮＲ１Ｒ２から形成され、そして該環は、以下である：
【００４１】
【化１８０】
2008501691.tif 000015
ここで、
各Ｒ９は、指示されたＨに対する置換基であり、そして同一または異なり得、各々は、別個に、−ＯＨ、−ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、同一または異なり得る１個またはそれ以上の部分で置換でき、各部分は、別個に、Ｒ７０部分の群から選択される；
ｘは、０〜４であり、そしてｘが１より大きいとき、各Ｒ９部分は、同一または異なり得、各部分は、別個に、Ｒ９部分の群から選択される；そして
Ｇは、ＣＨ２、ＮＲ７、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２からなる群から選択される。
【００４２】
別の実施態様では、Ａは、以下からなる群から選択される：
【００４３】
【化１８１】
2008501691.tif 000016
ここで、Ｒ１およびＲ２は、Ｒ１およびＲ２が結合して示されているＮと一緒になって、３員〜８員複素環を表わし、該複素環は、該Ｎを含む１個〜３個のヘテロ原子を有し、該複素環は、必要に応じて、Ｒ７０で置換されているか、あるいは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルと縮合されており、ここで、３員〜８員複素環は、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、同一または異なり得る１個またはそれ以上の部分で置換でき、各部分は、別個に、Ｒ７０部分の群からなる群から選択される；
環は、−ＮＲ１Ｒ２から形成され、そして該環は、以下である：
【００４４】
【化１８２】
2008501691.tif 000017
ここで、
ｘは、０〜４であり、そしてｘが１より大きいとき、各Ｒ７０部分は、同一または異なり得、各部分は、別個に、Ｒ７０部分の群から選択される；そして
各Ｒ１８は、同一または異なり、そして別個に、Ｈまたはアルキルである。
【００４５】
別の実施態様では、Ａは、以下からなる群から選択される：
【００４６】
【化１８３】
2008501691.tif 000018
ここで、Ｒ１およびＲ２は、Ｒ１およびＲ２が結合して示されているＮと一緒になって、３員〜８員複素環を表わし、該複素環は、該Ｎを含む１個〜３個のヘテロ原子を有し、該複素環は、必要に応じて、Ｒ７０で置換されているか、あるいは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルと縮合されており、ここで、３員〜８員複素環は、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、同一または異なり得る１個またはそれ以上の部分で置換でき、各部分は、別個に、Ｒ７０部分の群からなる群から選択される；
環は、−ＮＲ１Ｒ２から形成され、そして該環は、以下からなる群から選択される：
【００４７】
【化１８４】
2008501691.tif 000019
ここで、
ｘは、０〜４であり、そしてｘが１より大きいとき、各Ｒ７０部分は、同一または異なり得、各部分は、別個に、Ｒ７０部分の群からなる群から選択される。
【００４８】
別の実施態様では、Ａは、以下からなる群から選択される：
【００４９】
【化１８５】
2008501691.tif 000020
ここで、Ｒ１およびＲ２は、Ｒ１およびＲ２が結合して示されているＮと一緒になって、３員〜８員複素環を表わし、該複素環は、該Ｎを含む１個〜３個のヘテロ原子を有し、該複素環は、必要に応じて、Ｒ７０で置換されているか、あるいは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルと縮合されており、ここで、３員〜８員複素環は、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、同一または異なり得る１個またはそれ以上の部分で置換でき、各部分は、別個に、Ｒ７０部分の群からなる群から選択される；
環は、−ＮＲ１Ｒ２から形成され、そして以下である：
【００５０】
【化１８６】
2008501691.tif 000021
ここで、
各Ｒ９は、指示されたＨに対する置換基であり、そして同一または異なり得、各々は、別個に、−ＯＨ、−ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、同一または異なり得る１個またはそれ以上の部分で置換でき、各部分は、別個に、Ｒ７０部分の群から選択される；そして
ｘは、０〜４であり、そしてｘが１より大きいとき、各Ｒ９部分は、同一または異なり得、各部分は、別個に、Ｒ９部分の群から選択される。
【００５１】
別の実施態様では、Ｊは、Ｏである。
【００５２】
別の実施態様では、Ｅは、Ｏである。
【００５３】
別の実施態様では、Ｒ１０は、Ｈまたはアルキルである。
【００５４】
別の実施態様では、Ｒ２０、Ｒ３０、Ｒ４０、およびＲ５０は、Ｈである。
【００５５】
別の実施態様では、Ｒ６は、Ｈまたはアルキルである。
【００５６】
別の実施態様では、Ｒ６は、Ｈである。
【００５７】
別の実施態様では、Ｒ１３は、Ｈまたはアルキルである。
【００５８】
別の実施態様では、Ｒ１３は、Ｈまたは−ＣＨ３である。
【００５９】
別の実施態様では、Ａは、以下からなる群から選択される：
【００６０】
【化１８７】
2008501691.tif 000022
ここで、Ｒ１およびＲ２は、Ｒ１およびＲ２が結合して示されているＮと一緒になって、４員〜６員複素環を表わし、該複素環は、前記Ｎを含む１個〜３個のヘテロ原子を有し、該複素環は、必要に応じて、Ｒ７０で置換されており、ここで、Ｒ７０は、アリールである。
【００６１】
別の実施態様では、Ｙは、共有結合または−［Ｃ（Ｒ６）２］ｎ−（ここで、ｎは、１〜２である）である。
【００６２】
別の実施態様では、Ｙは、共有結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｏ−からなる群から選択される。
【００６３】
別の実施態様では、Ｙは、共有結合または−ＣＨ２−である。
【００６４】
別の実施態様では、Ｙは、共有結合である。
【００６５】
別の実施態様では、Ｗは、−（ＣＲ１３２）ｎ−であり、ここで、ｎは、０〜５である。
【００６６】
別の実施態様では、Ｗは、−（ＣＲ１３２）ｎ−であり、ここで、ｎは、１〜５であり、そして各Ｒ１３は、Ｈ、またはアルキルである。
【００６７】
別の実施態様では、Ｗは、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−および−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択される。
【００６８】
別の実施態様では、Ｗは、−ＣＨ２−である。
【００６９】
別の実施態様では、Ｗは、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−である。
【００７０】
別の実施態様では、Ｘは、アルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択される。
別の実施態様では、Ｘは、アリールである。
【００７１】
別の実施態様では、Ｘは、ヘテロアリールである。
【００７２】
別の実施態様では、Ｘは、フェニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピリジニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルからなる群から選択される。
【００７３】
別の実施態様では、Ｘは、フェニル、ピペリジニルおよびピリジニルからなる群から選択される。
【００７４】
別の実施態様では、Ｘは、以下からなる群から選択される：
【００７５】
【化１８８】
2008501691.tif 000023
ここで、
ｘは、０〜４であり、ここで、ｘは、１より大きく、各Ｒ７０部分は、同一または異なり得、各部分は、別個に、Ｒ７０部分の群から選択される。
【００７６】
Ｘについて上で示した部分において、Ｘは、
【００７７】
【化１８８−２】
2008501691.tif 000024
で囲まれた部分であり、そしてＷおよびＹは、Ｘのどちらの末端がＷに結合され、どちらの末端がＹに結合されているかを表示するためにのみ、示されている。類似の描写は、類似の言外の意味と共に、本願全体にわたって。現れる。
【００７８】
別の実施態様では、Ｘは、以下からなる群から選択される：
【００７９】
【化１８９】
2008501691.tif 000025
ここで、ｘは、０〜４であり、そしてｘが１より大きいとき、各Ｒ７０部分は、同一または異なり得、各部分は、別個に、Ｒ７０部分の群からなる群から選択される。
【００８０】
別の実施態様では、Ｚは、Ｈ、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される。
【００８１】
別の実施態様では、Ｚは、Ｈ、フェニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、ピリジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピラジニル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびテトラジニルからなる群から選択され、ここで、該フェニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、ピリジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピラジニル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびテトラジニルは、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、同一または異なり得る１個またはそれ以上の部分で置換でき、各部分は、別個に、Ｒ７０部分からなる群から選択される。
【００８２】
別の実施態様では、Ｚは、以下からなる群から選択される：
【００８３】
【化１９０】
2008501691.tif 000026
ここで、ｘは、０〜４であり、そしてｘが１より大きいとき、各Ｒ７０部分は、同一または異なり得、各部分は、別個に、Ｒ７０部分の群からなる群から選択される。
【００８４】
別の実施態様では、Ｚは、フェニルである。
【００８５】
別の実施態様では、前記フェニルは、少なくとも１個の置換基で置換されており、該置換基は、シアノ、アルコキシ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アミノおよびテトラゾールからなる群から選択される。
【００８６】
別の実施態様では、Ｚは、チエニルである。
【００８７】
別の実施態様では、Ｚは、チエニルであり、該チエニルは、少なくとも１個の置換基で置換されており、該置換基は、シアノ、アルコキシ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アミノおよびテトラゾールからなる群から選択される。
【００８８】
別の実施態様では、Ｚは、ピラゾリルである。
【００８９】
別の実施態様では、Ｚは、ピラゾリルであり、該ピラゾリルは、少なくとも１個の置換基で置換されており、該置換基は、シアノ、アルコキシ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アミノおよびテトラゾールからなる群から選択される。
【００９０】
別の実施態様では、Ｚは、ピリジニルである。
【００９１】
別の実施態様では、Ｚは、ピリジニルであり、該ピリジニルは、少なくとも１個の置換基で置換されており、該置換基は、シアノ、アルコキシ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アミノおよびテトラゾールからなる群から選択される。
【００９２】
別の実施態様では、Ｚは、イミダゾリルである。
【００９３】
別の実施態様では、Ｚは、イミダゾリルであり、該イミダゾリルは、少なくとも１個の置換基で置換されており、該置換基は、シアノ、アルコキシ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アミノおよびテトラゾールからなる群から選択される。
【００９４】
別の実施態様では、Ａは、以下からなる群から選択される：
【００９５】
【化１９１】
2008501691.tif 000027
ここで、Ｒ１およびＲ２は、Ｒ１およびＲ２が結合して示されているＮと一緒になって、４員〜８員複素環を表わし、該複素環は、該Ｎを含む１個〜３個のヘテロ原子を有し、該複素環は、必要に応じて、１個またはそれ以上のＲ７０で置換されているか、または必要に応じて、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルと縮合されており、ここで、該４員〜８員複素環は、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、同一または異なり得る１個またはそれ以上の部分で置換でき、各部分は、別個に、Ｒ７０部分の群から選択される；Ｅ、ＪおよびＴは、同一であり、そしてＯである；Ｒ１０は、Ｈまたはアルキルである；Ｒ２０、Ｒ３０、Ｒ４０およびＲ５０は、同一であり、そしてＨである；Ｗは、−（ＣＲ１３２）ｎ−であり、ここで、ｎは、０〜５である；Ｘは、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される；Ｙは、共有結合、−［Ｃ（Ｒ６）２］ｎ−（ここで、ｎは、１〜２である）、−Ｏ−、−Ｓ−、および−ＮＲ１−からなる群から選択される；そしてＺは、以下からなる群から選択される：
【００９６】
【化１９２】
2008501691.tif 000028
別の実施態様では、Ａは、以下である：
【００９７】
【化１９３】
2008501691.tif 000029
ここで；
【００９８】
【化１９４】
2008501691.tif 000030
の前記−ＮＲ１Ｒ２は、以下である：
【００９９】
【化１９５】
2008501691.tif 000031
ここで、
各Ｒ９は、指示されたＨに対する置換基であり、そして同一または異なり得、各々は、別個に、−ＯＨ、−ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、同一または異なり得る１個またはそれ以上の部分で置換でき、各部分は、別個に、Ｒ７０部分の群から選択される；そして
ｘは、０〜４であり、そしてｘが１より大きいとき、各Ｒ９部分は、同一または異なり得、各部分は、別個に、Ｒ９部分の群から選択される；
Ｅ、ＪおよびＴは、同一であり、そしてＯである；Ｒ１０は、Ｈまたはアルキルである；Ｒ２０、Ｒ３０、Ｒ４０およびＲ５０は、同一であり、そしてＨである；Ｗは、−（ＣＲ１３２）ｎ−であり、ここで、ｎは、０〜５である；Ｘは、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される；Ｙは、共有結合、−［Ｃ（Ｒ６）２］ｎ−（ここで、ｎは、１〜２である）、−Ｏ−、−Ｓ−、および−ＮＲ１−からなる群から選択される；そしてＺは、以下からなる群から選択される：
【０１００】
【化１９６】
2008501691.tif 000032
別の実施態様では、Ａは、以下である：
【０１０１】
【化１９７】
2008501691.tif 000033
ここで、Ｒ１およびＲ２は、Ｒ１およびＲ２が結合して示されているＮと一緒になって、４員〜８員複素環を表わし、該複素環は、該Ｎを含む１個〜３個のヘテロ原子を有し、該複素環は、必要に応じて、１個またはそれ以上のＲ７０で置換されているか、または必要に応じて、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルと縮合されており、ここで、該４員〜８員複素環は、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、同一または異なり得る１個またはそれ以上の部分で置換でき、各部分は、別個に、Ｒ７０部分の群から選択される；Ｅ、ＪおよびＴは、同一であり、そしてＯである；Ｒ１０は、Ｈまたはアルキルである；Ｒ２０、Ｒ３０、Ｒ４０およびＲ５０は、同一であり、そしてＨである；Ｗは、−（ＣＲ１３２）ｎ−であり、ここで、ｎは、０〜５である；Ｘは、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される；Ｙは、共有結合、−［Ｃ（Ｒ６）２］ｎ−（ここで、ｎは、１〜２である）、−Ｏ−、−Ｓ−、および−ＮＲ１−からなる群から選択される；そしてＺは、以下からなる群から選択される：
【０１０２】
【化１９８】
2008501691.tif 000034
別の実施態様では、Ａは、以下からなる群から選択される：
【０１０３】
【化１９９】
2008501691.tif 000035
ここで、Ｒ１およびＲ２は、Ｒ１およびＲ２が結合して示されているＮと一緒になって、３員〜８員複素環を表わし、該複素環は、該Ｎを含む１個〜３個のヘテロ原子を有し、該複素環は、必要に応じて、１個またはそれ以上のＲ７０で置換されているか、または必要に応じて、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルと縮合されており、ここで、該３員〜８員複素環は、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、同一または異なり得る１個またはそれ以上の部分で置換でき、各部分は、別個に、Ｒ７０部分の群から選択される；ここで、Ｅ、ＪおよびＴは、同一であり、そしてＯである；Ｒ１０は、Ｈまたはアルキルである；Ｒ２０、Ｒ３０、Ｒ４０およびＲ５０は、同一であり、そしてＨである；Ｗは、−（ＣＲ１３２）ｎ−であり、ここで、ｎは、０〜５である；Ｘは、フェニル、ピペリジニル、ピリジニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリルおよびピラゾリルからなる群から選択される；Ｙは、−［Ｃ（Ｒ６）２］ｎ−であり、ここで、ｎは、１〜２である；そしてＺは、以下からなる群から選択される：
【０１０４】
【化２００】
2008501691.tif 000036
別の実施態様では、Ａは、以下である：
【０１０５】
【化２０１】
2008501691.tif 000037
ここで、Ｒ１およびＲ２は、Ｒ１およびＲ２が結合して示されているＮと一緒になって、３員〜８員複素環を表わし、該複素環は、該Ｎを含む１個〜３個のヘテロ原子を有し、該複素環は、必要に応じて、１個またはそれ以上のＲ７０で置換されているか、または必要に応じて、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルと縮合されており、ここで、該３員〜８員複素環は、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、同一または異なり得る１個またはそれ以上の部分で置換でき、各部分は、別個に、Ｒ７０部分の群から選択される；ここで、Ｅ、ＪおよびＴは、同一であり、そしてＯである；Ｒ１０は、Ｈまたはアルキルである；Ｒ２０、Ｒ３０、Ｒ４０およびＲ５０は、同一であり、そしてＨである；Ｗは、−（ＣＲ１３２）ｎ−であり、ここで、ｎは、０〜５である；Ｘは、フェニル、ピペリジニル、ピリジニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリルおよびピラゾリルからなる群から選択される；Ｙは、−［Ｃ（Ｒ６）２］ｎ−であり、ここで、ｎは、１〜２である；そしてＺは、以下からなる群から選択される：
【０１０６】
【化２０２】
2008501691.tif 000038
別の実施態様では、Ａは、以下からなる群から選択される：
【０１０７】
【化２０３】
2008501691.tif 000039
ここで、Ｒ１およびＲ２は、Ｒ１およびＲ２が結合して示されているＮと一緒になって、３員〜８員複素環を表わし、該複素環は、該Ｎを含む１個〜３個のヘテロ原子を有し、該複素環は、必要に応じて、１個またはそれ以上のＲ７０で置換されているか、または必要に応じて、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルと縮合されており、ここで、該３員〜８員複素環は、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、同一または異なり得る１個またはそれ以上の部分で置換でき、各部分は、別個に、Ｒ７０部分の群から選択される；Ｅ、ＪおよびＴは、同一であり、そしてＯである；Ｒ１０は、Ｈまたはアルキルである；Ｒ２０、Ｒ３０、Ｒ４０およびＲ５０は、同一であり、そしてＨである；Ｗは、−（ＣＲ１３２）ｎ−であり、ここで、ｎは、０〜５である；Ｘは、フェニル、ピペリジニル、ピリジニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリルおよびピラゾリルからなる群から選択される；Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、および−ＮＲ１−からなる群から選択される；そしてＺは、以下からなる群から選択される：
【０１０８】
【化２０４】
2008501691.tif 000040
別の実施態様では、Ａは、以下である：
【０１０９】
【化２０５】
2008501691.tif 000041
ここで、Ｒ１およびＲ２は、Ｒ１およびＲ２が結合して示されているＮと一緒になって、３員〜８員複素環を表わし、該複素環は、該Ｎを含む１個〜３個のヘテロ原子を有し、該複素環は、必要に応じて、１個またはそれ以上のＲ７０で置換されているか、または必要に応じて、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルと縮合されており、ここで、該３員〜８員複素環は、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、同一または異なり得る１個またはそれ以上の部分で置換でき、各部分は、別個に、Ｒ７０部分の群から選択される；ここで、Ｅ、ＪおよびＴは、同一であり、そしてＯである；Ｒ１０は、Ｈまたはアルキルである；Ｒ２０、Ｒ３０、Ｒ４０およびＲ５０は、同一であり、そしてＨである；Ｗは、−（ＣＲ１３２）ｎ−であり、ここで、ｎは、０〜５である；Ｘは、フェニル、ピペリジニル、ピリジニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリルおよびピラゾリルからなる群から選択される；Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、および−ＮＲ１−からなる群から選択される；そしてＺは、以下からなる群から選択される：
【０１１０】
【化２０６】
2008501691.tif 000042
別の実施態様では、Ａは、以下からなる群から選択される：
【０１１１】
【化２０７】
2008501691.tif 000043
ここで、Ｒ１およびＲ２は、Ｒ１およびＲ２が結合して示されているＮと一緒になって、３員〜８員複素環を表わし、該複素環は、該Ｎを含む１個〜３個のヘテロ原子を有し、該複素環は、必要に応じて、１個またはそれ以上のＲ７０で置換されているか、または必要に応じて、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルと縮合されており、ここで、該３員〜８員複素環は、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、同一または異なり得る１個またはそれ以上の部分で置換でき、各部分は、別個に、Ｒ７０部分の群から選択される；ここで、Ｅ、ＪおよびＴは、同一であり、そしてＯである；Ｒ１０は、Ｈまたはアルキルである；Ｒ２０、Ｒ３０、Ｒ４０およびＲ５０は、同一であり、そしてＨである；Ｗは、−（ＣＲ１３２）ｎ−であり、ここで、ｎは、１または２０である；Ｘは、フェニル、ピペリジニル、ピリジニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリルおよびピラゾリルからなる群から選択される；Ｙは、共有結合である；そしてＺは、以下からなる群から選択される：
【０１１２】
【化２０８】
2008501691.tif 000044
別の実施態様では、Ａは、以下である：
【０１１３】
【化２０９】
2008501691.tif 000045
ここで、Ｒ１およびＲ２は、Ｒ１およびＲ２が結合して示されているＮと一緒になって、３員〜８員複素環を表わし、該複素環は、該Ｎを含む１個〜３個のヘテロ原子を有し、該複素環は、必要に応じて、１個またはそれ以上のＲ７０で置換されているか、または必要に応じて、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルと縮合されており、ここで、該３員〜８員複素環は、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、同一または異なり得る１個またはそれ以上の部分で置換でき、各部分は、別個に、Ｒ７０部分の群から選択される；ここで、Ｅ、ＪおよびＴは、同一であり、そしてＯである；Ｒ１０は、Ｈまたはアルキルである；Ｒ２０、Ｒ３０、Ｒ４０およびＲ５０は、同一であり、そしてＨである；Ｗは、−（ＣＲ１３２）ｎ−であり、ここで、ｎは、１または２０である；Ｘは、フェニル、ピペリジニル、ピリジニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリルおよびピラゾリルからなる群から選択される；Ｙは、共有結合である；そしてＺは、以下からなる群から選択される：
【０１１４】
【化２１０】
2008501691.tif 000046
別の実施態様では、Ｘは、フェニル、ピペリジニル、ピリジニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、およびピラゾリルからなる群から選択される。
【０１１５】
別の実施態様では、Ｘは、フェニル、ピペリジニル、チエニル、およびピリジニルからなる群から選択され、そしてＹは、共有結合、−［Ｃ（Ｒ６）２］ｎ−（ここで、ｎは、１〜２である）および−Ｏ−からなる群から選択される。
【０１１６】
別の実施態様では、Ｘは、フェニルであり、そしてＹは、共有結合、−ＣＨ２−および−Ｏ−からなる群から選択される
別の実施態様では、Ｘは、ピペリジニルであり、Ｙは、共有結合であり、そしてＺは、２個の置換基を有するアリールまたはヘテロアリールであり、該置換基は、同一または異なり得、各部分は、別個に、シアノ、アルコキシ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシおよびアミノからなる群から選択される。
【０１１７】
別の実施態様では、Ｗは、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｈ）ＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）２−からなる群から選択され、そしてＹは、共有結合である。
【０１１８】
別の実施態様では、Ｗは、−ＣＨ２−であり、そしてＹは、−ＣＨ２−である。
【０１１９】
別の実施態様では、Ｚは、以下からなる群から選択される：
【０１２０】
【化２１１】
2008501691.tif 000047
本発明の別の実施態様は、以下の表１で示された化合物を開示している。
【０１２１】
上でおよび本開示全体を通じて使用される以下の用語は、特に明記しない限り、以下の意味を有することが理解できるはずである：
「患者」は、ヒトおよび動物の両方を含む。
【０１２２】
「哺乳動物」は、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【０１２３】
「アルキル」とは、脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、約１個〜約２０個の炭素原子を含有する。好ましいアルキル基は、その鎖の中に、約１個〜約１２個の炭素原子を含有する。さらに好ましいアルキル基は、その鎖の中に、約１個〜約６個の炭素原子を含有する。分枝とは、直鎖状のアルキル鎖に、１個またはそれ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合されることを意味する。「低級アルキル」とは、その鎖内に、約１個〜約６個の炭素原子を有する基を意味し、直鎖または分枝であり得る。「置換アルキル」との用語は、このアルキル基が、１個またはそれ以上の置換基（これらは、同一または異なり得る）で置換され得ることを意味し、各置換基は、別個に、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択される。適当なアルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｎ−ブチルが挙げられる。「フルオロアルキル」との用語は、１個またはそれ以上の水素をフッ素原子で置き換えたアルキル基（このアルキルは、先に記述したとおりである）を意味する。
【０１２４】
「アルケニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、約２個〜約１５個の炭素原子を含有する。好ましいアルケニル基は、その鎖の中に、約２個〜約１２個の炭素原子を有する；さらに好ましくは、その鎖の中に、約２個〜約６個の炭素原子を有する。分枝とは、直鎖状のアルキル鎖に、１個またはそれ以上の低級アルケニル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合されることを意味する。「低級アルケニル」とは、その鎖内に、約２個〜約６個の炭素原子を有する基を意味し、直鎖または分枝であり得る。適当なアルケニル基の非限定的な例には、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。
【０１２５】
「アルキニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、約２個〜約１５個の炭素原子を含有する。好ましいアルキニル基は、その鎖の中に、約２個〜約１２個の炭素原子を有する；さらに好ましくは、その鎖の中に、約２個〜約４個の炭素原子を有する。分枝とは、直鎖状のアルキニル鎖に、１個またはそれ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合されることを意味する。「低級アルキニル」とは、その鎖内に、約２個〜約６個の炭素原子を有する基を意味し、直鎖または分枝であり得る。適当なアルキニルの非限定的な例には、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが挙げられる。「置換アルキニル」との用語は、このアルキニル基が、１個またはそれ以上の置換基（これらは、同一または異なり得る）で置換され得ることを意味し、各置換基は、別個に、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から選択される。
【０１２６】
「アリール」とは、芳香族の一環式または多環式の環系を意味し、これは、約６個〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約６個〜約１０個の炭素原子を含有する。このアリール基は、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これらの置換基は、同一または異なり得、そして本明細書中で定義したとおりである。適当なアリール基の非限定的な例には、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【０１２７】
「ヘテロアリール」とは、芳香族の一環式または多環式の環系を意味し、これは、約５個〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含有し、ここで、その環原子の１個またはそれ以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素またはイオウ）単独またはその組合せである。好ましいヘテロアリールは、約５個〜約６個の環原子を含有する。この「ヘテロアリール」は、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これは、同一または異なり得、そして本明細書中で定義したとおりである。このヘテロアリール根本名称の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子が存在していることを意味している。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシドに酸化できる。適当なヘテロアリールの非限定的な例には、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含めて）、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシンドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。「ヘテロアリール」との用語はまた、部分的に飽和のヘテロアリール部分（例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなど）を意味する。
【０１２８】
「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、アリール−アルキル基を意味し、ここで、このアリールおよびアルキルは、先に定義したとおりである。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含有する。適当なアラルキル基の非限定的な例には、ベンジル、２−フェネチルおよびナフテニルメチルが挙げられる。その親部分への結合は、アルキルを介している。
【０１２９】
「アルキルアリール」とは、アルキル−アリール基を意味し、ここで、このアリールおよびアルキルは、先に記述したとおりである。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含有する。適当なアルキルアリール基の非限定的な例には、トリルがある。その親部分への結合は、アリールを介している。
【０１３０】
「シクロアルキル」とは、非芳香族の一環式または多環式環系を意味し、これは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含む。好ましいシクロアルキル環は、約５個〜約７個の環原子を含有する。このシクロアルキルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これは、同一または異なり得、上で定義したとおりである。適当な一環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適当な多環式シクロアルキルの非限定的な例には、１−デカリニル、ノルボルネニル、アダマンチルなどだけでなく、部分飽和種（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルなど）が挙げられる。
【０１３１】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素および臭素が好ましい。
【０１３２】
「環系置換基」とは、芳香族または非芳香族環系に結合した置換基を意味し、これは、例えば、その環系上の利用可能な水素を置き換える。環系置換基は、同一または異なり得、各々は、別個に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２からなる群から選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同一または異なり得、そして別個に、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルからなる群から選択される。「環系置換基」はまた、環系上の２個の隣接炭素原子（各炭素上で１個のＨ）にある２個の利用可能な水素を同時に置き換える単一部分を意味し得る。このような部分の例には、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などがあり、これらは、例えば、以下のような部分を形成する：
【０１３３】
【化２１２】
2008501691.tif 000048
「ヘテロシクリル」とは、非芳香族の一環式または多環式環系を意味し、これは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含み、ここで、その環系内の原子の１個またはそれ以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素またはイオウ）単独またはその組合せである。この環系には、隣接した酸素原子および／またはイオウ原子は存在しない。好ましいヘテロシクリル環は、約５個〜約６個の環原子を含有する。そのヘテロシクリル基礎名称の前のアザ、オキサまたはチアとの接頭語とは、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子がそれぞれ存在していることを意味する。ヘテロシクリル中の任意の−ＮＨは、保護されて存在し得る（例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基など）；このような保護はまた、本発明の一部であると見なされる。このヘテロシクリルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これは、同一または異なり得、上で定義したとおりである。このヘテロシクリルの窒素原子またはイオウ原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化できる。適当な一環式ヘテロシクリル環の非限定的な例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが挙げられる。
【０１３４】
本発明のヘテロ原子含有環系において、Ｎ、ＯまたはＳに隣接した炭素原子にには、水酸基が存在しないだけでなく、他のヘテロ原子に隣接した炭素には、ＮまたはＳ基が存在しないことに注目すべきである。それゆえ、以下の環では、２番および５番の炭素に直接結合した−ＯＨは、存在しない：
【０１３５】
【化２１３】
2008501691.tif 000049
その互変異性形状（例えば、以下の部分）は、本発明の特定の実施態様において、同等物であると見なされることにも注目すべきである：
【０１３６】
【化２１４】
2008501691.tif 000050
「アルキニルアルキル」とは、そのアルキニルおよびアルキルが先に記述したとおりであるアルキニル−アルキル基を意味する。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニル基および低級アルキル基を含有する。その親部分への結合は、アルキルを介している。適当なアルキニルアルキルの非限定的な例には、プロパルギルメチルが挙げられる。
【０１３７】
「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリール−アルキル基を意味し、ここで、このヘテロアリールおよびアルキルは、先に定義したとおりである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含有する。適当なヘテロアラルキル基の非限定的な例には、ピリジルメチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。その親部分への結合は、アルキルを介している。
【０１３８】
「ヒドロキシアルキル」とは、ＨＯ−アルキル基を意味し、ここで、アルキルは、先に定義したとおりである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含有する。適当なヒドロキシアルキル基の非限定的な例には、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【０１３９】
「アシル」とは、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基またはシクロアルキルＣ（Ｏ）−基を意味し、ここで、これらの種々の基は、先に記述したとおりである。その親部分への結合は、カルボニルを介している。好ましいアシルは、低級アルキルを含有する。適当なアシル基の非限定的な例には、ホルミル、アセチルおよびプロパノールが挙げられる。
【０１４０】
「アロイル」とは、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、そのアリール基は、先に記述したとおりである。その親部分への結合は、カルボニルを介している。適当な基の非限定的な例には、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが挙げられる。
【０１４１】
「アルコキシ」とは、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、そのアルキル基は、先に記述したとおりである。適当なアルコキシ基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。このアルキル基は、そのエーテル酸素を介して、隣接部分に結合している。
【０１４２】
「アリールオキシ」とは、アリール−Ｏ−基であり、ここで、そのアリール基は、先に記述したとおりである。適当なアリールオキシ基の非限定的な例には、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。その親部分への結合は、エーテル酸素を介している。
【０１４３】
「アラルキルオキシ」とは、アラルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、そのアラルキル基は、先に記述したとおりである。適当なアラルキルオキシ基の非限定的な例には、ベンジルオキシおよび１−または２−ナフタレンメトキシが挙げられる。その親部分への結合は、エーテル酸素を介している。
【０１４４】
「アルキルチオ」とは、アルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、そのアルキル基は、先に記述したとおりである。適当なアルキルチオ基の非限定的な例には、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。その親部分への結合は、イオウを介している。
【０１４５】
「アリールチオ」とは、アリール−Ｓ−基を意味し、ここで、そのアリール基は、先に記述したとおりである。適当なアルキルチオ基の非限定的な例には、フエニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。その親部分への結合は、イオウを介している。
【０１４６】
「アラルキルチオ」とは、アラルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、そのアラルキル基は、先に記述したとおりである。適当なアラルキルチオ基の非限定的な例には、ベンジルチオが挙げられる。その親部分への結合は、イオウを介している。
【０１４７】
「アルコキシカルボニル」とは、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適当なアルコキシカルボニル基の非限定的な例には、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。その親部分への結合は、カルボニルを介している。
【０１４８】
「アリールオキシカルボニル」とは、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適当なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例には、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。その親部分への結合は、カルボニルを介している。
【０１４９】
「アラルコキシカルボニル」とは、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適当なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例には、ベンジルオキシカルボニルが挙げられる。その親部分への結合は、カルボニルを介している。
【０１５０】
「アルキルスルホニル」とは、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基には、そのアルキル基が低級アルキルであるものがある。その親部分への結合は、スルホニルを介している。
【０１５１】
「アリールスルホニル」とは、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。その親部分への結合は、スルホニルを介している。
【０１５２】
「置換された」との用語は、指定原子上の１個またはそれ以上の水素が指示された基からの選択で置き換えられたことを意味するが、但し、既存状況下での指定原子の通常の原子価を超えず、その置換は、安定な化合物を生じる。置換基および／または変数の組合せは、このような組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ、許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な純度までの単離および有効な治療剤への処方に耐えるのに十分に頑丈であることを意味する。
【０１５３】
「必要に応じて置換された」との用語は、特定の基、ラジカルまたは部分での任意の置換を意味する。
【０１５４】
ある化合物についての「単離した」または「単離形状」との用語は、合成プロセスまたは天然源またはそれらの組合せから単離した後の該化合物の物理的状態を意味する。ある化合物についての「精製した」または「精製形状」との用語は、本明細書中で記述したまたは当業者に周知の精製プロセスから、本明細書中で記述したまたは当業者に周知の標準的な分析技術により性質決定可能である程度に十分な純度で得た後の該化合物の物理的状態を意味する。
【０１５５】
本明細書中の教本、スキーム、実施例および表における満たされていない原子価を有するヘテロ原子は、それらの原子価を満たす水素原子を有すると想定されることもまた、留意すべきである。
【０１５６】
ある化合物中の官能基が「保護」と呼ばれるとき、このことは、その化合物を反応にかけたとき、その保護部位で望ましくない副反応を防止するために、変性形状である。適当な保護基は、当業者に知られているだけでなく、標準的な教本（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ．）から分かる。
【０１５７】
任意の変数（例えば、アリール、複素環、Ｒ１など）が、任意の成分または式Ｉにおいて、１回より多く現れるとき、各出現例でのその定義は、いずれの他の出現例でのその定義とも無関係である。
【０１５８】
本明細書中で使用する「組成物」との用語は、特定量で特定の成分を含有する生成物だけでなく、特定量の特定成分の組合せから直接的または間接的に得られる任意の生成物を包含すると解釈される。
【０１５９】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書中で考慮される。「プロドラッグ」との用語は、本明細書中で使用するとき、薬剤前駆体である化合物を意味し、これは、被験体に投与すると、代謝または化学プロセスにより化学変換を受けて、式Ｉの化合物またはその塩および／または溶媒和物を生じる。プロドラッグの論述は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）  Ｖｏｌｕｍｅ  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓおよびｉｎ  Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ．Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ著、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓで提供されており、両文献の内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０１６０】
「溶媒和物」とは、１種またはそれ以上の溶媒分子による本発明の化合物の物理的会合を意味する。この物理的会合には、種々の程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含めて）が関与している。ある場合には、この溶媒和物は、例えば、１種またはそれ以上の溶媒分子を結晶性固形物の結晶格子に取り込むとき、単離できる。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能溶媒の両方を包含する。適当な溶媒和物の非限定的な例には、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」とは、その溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０１６１】
「有効量」または「治療有効量」とは、ＣＤＫを阻害するのに有効な（それにより、所望の治療効果、改善効果、阻害効果または予防効果を生じる）本発明の化合物の量を意味する。
【０１６２】
式Ｉの化合物は、本発明の範囲内である塩を形成する。本明細書中での式Ｉの化合物の言及は、他に指示がなければ、その塩の言及を含むことが分かる。「塩」との用語は、本明細書中で使用するとき、無機酸および／または有機酸で形成された酸性塩だけでなく、無機塩基および／または有機塩基で形成された塩基性塩基を意味する。それに加えて、式Ｉの化合物が塩基性部分（例えば、ピリジンまたはイミダゾール（これらに限定されないが））または酸性部分（例えば、カルボン酸（これに限定されないが））の両方を含有するとき、両性イオン（「内部塩」）が形成され得、これは、本明細書中で使用する「塩」との用語に含まれる。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性で生理学的に受容可能な）塩が好ましいものの、他の塩もまた、有用である。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物を、この塩が沈殿する媒体または水性媒体中にて、一定量（例えば、当量）の酸または塩基と反応させることに続いて、凍結乾燥することにより、形成され得る。
【０１６３】
代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ塩、ショウノウスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（これはまた、トシレートとしても知られている）などが挙げられる。さらに、塩基性医薬品化合物から薬学的に有用な塩を形成するのに適当と一般に考えられている酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（著）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）  １〜１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｍａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１〜２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびｉｎ  Ｔｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．ｏｎ  ｔｈｅｉｒ  ｗｅｂｓｉｔｅ）で論述されている。これらの開示内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０１６４】
代表的な塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）を備えた塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン）、およびアミノ酸を備えた塩（例えば、アルギニン、リシンなど））が挙げられる。塩基性窒素含有基は、以下のような試薬で四級化され得る：低級アルキルハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチルおよびジブチルおよび）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリルおよびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）など。
【０１６５】
このような酸塩および塩基塩の全ては、本発明の範囲内で、薬学的に受容可能な塩であると解釈され、全ての酸塩および塩基塩は、本発明の目的のために、対応する化合物の遊離形状と等価であると考えられる。
【０１６６】
式Ｉの化合物、その塩、溶媒和物およびプロドラッグは、それらの互変異性形状（例えば、アミドまたはイミノエーテル）の形状で存在し得る。このような互変異性形状の全ては、本明細書中では、本発明の一部であると考慮される。
【０１６７】
本発明の化合物（これらの化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグだけでなく、これらのプロドラッグの塩および溶媒和物も含めて）の全ての立体異性体（例えば、種々の置換基上の非対称炭素が原因で存在し得るもの）は、鏡像異性体（これは、非対称炭素なしで存在し得る）、回転異性体、アトロプ異性体およびジアステレオマー形状を含めて、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジン）と同様に、本発明の範囲内であると考慮される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含み得ないか、例えば、ラセミ体として混合され得るか、他の全ての立体異性体または他の選択した立体異性体であり得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓにより定義されるＳまたはＲ立体配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物およびプロドラッグにも、同様に適用すると解釈される。
【０１６８】
式Ｉの化合物ならびに式Ｉの化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグの多形形状は、本発明に含まれると解釈される。
【０１６９】
本発明に従った化合物は、薬理特性を有する；特に、式Ｉの化合物は、ＴＡＣＥ、ＴＮＦ−α、ＡＤＡＭおよび／またはＭＭＰ活性を有する阻害剤であり得る。
【０１７０】
１局面では、本発明は、活性成分として式１の少なくとも１種の化合物を含有する医薬組成物を提供する。
【０１７１】
別の局面では、本発明は、少なくとも１種の薬学的に受容可能な担体をさらに含有する医薬組成物を提供する。
【０１７２】
別の局面では、本発明は、ＴＡＣＥ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはそれらの任意の組み合わせに関連した障害を治療する方法を提供し、該方法は、このような治療が必要な患者に、式１の少なくとも１種の化合物の治療有効量を含有する医薬組成物を投与する工程を包含する。
【０１７３】
別の局面では、本発明は、ＴＡＣＥ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはそれらの任意の組み合わせに関連した障害を治療する医薬を製造するための式１の化合物の使用を提供する。
【０１７４】
式Ｉの化合物は、抗炎症活性および／または免疫調節活性を有し得、そして以下を含む（これらに限定されない）疾患の治療で有用であり得る：敗血症ショック、血行動態ショック、敗血症症候群、虚血後再灌流傷害、マラリア、放線菌感染、髄膜炎、乾癬、鬱血性心不全、線維疾患、悪液質、移植片拒絶、癌（例えば、癌性Ｔ−細胞リンパ腫）、血管形成が関与している疾患、自己免疫疾患、皮膚炎症疾患、炎症性腸疾患（例えば、クローン病および大腸炎）、ＯＡおよびＲＡ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、成人スティル病、尿道炎（ｕｒｅｉｔｉｓ）、ウェジナー肉芽腫症、ベーチェット病（Ｂｅｈｃｅｈｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、多発性筋炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、坐骨神経症、複合性局所疼痛症候群、放射線障害、過酸素症肺胞傷害、歯周病、ＨＩＶ、インシュリン非依存性糖尿病、全身性紅斑性狼瘡、緑内障、サルコイドーシス、特発性肺線維症、気管支肺異形成症、網膜症、強皮症、骨粗鬆症、腎虚血、心筋梗塞、脳卒中、脳虚血、腎炎、肝炎、糸球体腎炎、特発性線維化肺胞炎（ｃｒｙｐｔｏｇｅｎｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｎｇ  ａｖｅｏｌｉｔｉｓ）、乾癬、移植片拒絶、アトピー性皮膚炎、血管炎、アレルギー、季節性アレルギー性鼻炎、可逆性気道閉塞、成人性呼吸窮迫症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および気管支炎。本発明の化合物は、列挙された疾患の１種またはそれ以上を治療する際に、有用であり得る。
【０１７５】
別の局面では、本発明は、ＴＡＣＥ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはそれらの任意の組み合わせに関連した障害を治療する医薬組成物を調製する方法を提供し、該方法は、式１の少なくとも１種の化合物と少なくとも１種の薬学的に受容可能な担体とを密接に接触させる工程を包含する。
【０１７６】
別の局面では、本発明は、ＴＡＣＥ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはそれらの任意の組み合わせの阻害活性を示す式（Ｉ）の化合物（該化合物の鏡像異性体、立体異性体および互変異性体、ならびに該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を含む）を提供し、該化合物は、以下で列挙された構造の化合物から選択される：
【０１７７】
【化２１５】
2008501691.tif 000051
【０１７８】
【化２１６】
2008501691.tif 000052
【０１７９】
【化２１７】
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【０１８０】
【化２１８】
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【０１８１】
【化２１９】
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【０１８２】
【化２２０】
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【０１８３】
【化２２１】
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【０１８４】
【化２２２】
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【０１８５】
【化２２３】
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【０１８６】
【化２２４】
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【０１８７】
【化２２５】
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【０１８８】
【化２２６】
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【０１８９】
【化２２７】
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【０１９０】
【化２２８】
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【０１９１】
【化２２９】
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【０１９２】
【化２３０】
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【０１９３】
【化２３１】
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【０１９４】
【化２３２】
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【０１９５】
【化２３３】
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【０１９６】
【化２３４】
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【０１９７】
【化２３５】
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【０１９８】
【化２３６】
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【０１９９】
【化２３７】
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【０２００】
【化２３８】
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【０２０１】
【化２３９】
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【０２０２】
【化２４０】
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【０２０３】
【化２４１】
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【０２０４】
【化２４２】
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【０２０５】
【化２４３】
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【０２０６】
【化２４４】
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【０２０７】
【化２４５】
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【０２０８】
【化２４６】
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【０２０９】
【化２４７】
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【０２１０】
【化２４８】
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【０２１１】
【化２４９】
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【０２１２】
【化２５０】
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【０２１３】
【化２５１】
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【０２１４】
【化２５２】
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【０２１５】
【化２５３】
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【０２１６】
【化２５４】
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【０２１７】
【化２５５】
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【０２１８】
【化２５６】
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【０２１９】
【化２５７】
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【０２２０】
【化２５８】
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【０２２１】
【化２５９】
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【０２２２】
【化２６０】
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【０２２３】
【化２６１】
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【０２２４】
【化２６２】
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【０２２５】
【化２６３】
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【０２２６】
【化２６４】
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【０２２７】
【化２６５】
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【０２２８】
【化２６６】
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【０２２９】
【化２６７】
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【０２３０】
【化２６８】
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【０２３１】
【化２６９】
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【０２３２】
【化２７０】
2008501691.tif 000106
【０２３３】
【化２７１】
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【０２３４】
【化２７２】
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【０２３５】
【化２７３】
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【０２３６】
【化２７４】
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【０２３７】
【化２７５】
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【０２３８】
【化２７６】
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【０２３９】
【化２７７】
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【０２４０】
【化２７８】
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【０２４１】
【化２７９】
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【０２４２】
【化２８０】
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【０２４３】
【化２８１】
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【０２４４】
【化２８２】
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【０２４５】
【化２８３】
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【０２４６】
【化２８４】
2008501691.tif 000120
【０２４７】
【化２８５】
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【０２４８】
【化２８６】
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【０２４９】
【化２８７】
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【０２５０】
【化２８８】
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【０２５１】
【化２８９】
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【０２５２】
【化２９０】
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【０２５３】
【化２９１】
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【０２５４】
【化２９２】
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【０２５５】
【化２９３】
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【０２５６】
【化２９４】
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【０２５７】
【化２９５】
2008501691.tif 000131
【０２５８】
【化２９６】
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【０２５９】
【化２９７】
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【０２６０】
【化２９８】
2008501691.tif 000134
【０２６１】
【化２９９】
2008501691.tif 000135
【０２６２】
【化３００】
2008501691.tif 000136
【０２６３】
【化３０１】
2008501691.tif 000137
【０２６４】
【化３０２】
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【０２６５】
【化３０３】
2008501691.tif 000139
【０２６６】
【化３０４】
2008501691.tif 000140
【０２６７】
【化３０５】
2008501691.tif 000141
【０２６８】
【化３０６】
2008501691.tif 000142
【０２６９】
【化３０７】
2008501691.tif 000143
【０２７０】
【化３０８】
2008501691.tif 000144
【０２７１】
【化３０９】
2008501691.tif 000145
【０２７２】
【化３１０】
2008501691.tif 000146
【０２７３】
【化３１１】
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【０２７４】
【化３１２】
2008501691.tif 000148
【０２７５】
【化３１３】
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【０２７６】
【化３１４】
2008501691.tif 000150
【０２７７】
【化３１５】
2008501691.tif 000151
【０２７８】
【化３１６】
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【０２７９】
【化３１７】
2008501691.tif 000153
【０２８０】
【化３１８】
2008501691.tif 000154
【０２８１】
【化３１９】
2008501691.tif 000155
【０２８２】
【化３２０】
2008501691.tif 000156
【０２８３】
【化３２１】
2008501691.tif 000157
【０２８４】
【化３２２】
2008501691.tif 000158
【０２８５】
【化３２３】
2008501691.tif 000159
【０２８６】
【化３２４】
2008501691.tif 000160
【０２８７】
【化３２５】
2008501691.tif 000161
【０２８８】
【化３２６】
2008501691.tif 000162
【０２８９】
【化３２７】
2008501691.tif 000163
【０２９０】
【化３２８】
2008501691.tif 000164
【０２９１】
【化３２９】
2008501691.tif 000165
【０２９２】
【化２３０】
2008501691.tif 000166
【０２９３】
【化３３１】
2008501691.tif 000167
好ましい実施態様では、この化合物は、以下からなる群から選択される：
【０２９４】
【化３３２】
2008501691.tif 000168
【０２９５】
【化３３３】
2008501691.tif 000169
【０２９６】
【化３３４】
2008501691.tif 000170
【０２９７】
【化３３５】
2008501691.tif 000171
【０２９８】
【化３３６】
2008501691.tif 000172
【０２９９】
【化３３７】
2008501691.tif 000173
【０３００】
【化３３８】
2008501691.tif 000174
【０３０１】
【化３３９】
2008501691.tif 000175
【０３０２】
【化３４０】
2008501691.tif 000176
【０３０３】
【化３４１】
2008501691.tif 000177
【０３０４】
【化３４２】
2008501691.tif 000178
【０３０５】
【化３４３】
2008501691.tif 000179
【０３０６】
【化３４４】
2008501691.tif 000180
【０３０７】
【化３４５】
2008501691.tif 000181
【０３０８】
【化３４６】
2008501691.tif 000182
【０３０９】
【化３４７】
2008501691.tif 000183
【０３１０】
【化３４８】
2008501691.tif 000184
【０３１１】
【化３４９】
2008501691.tif 000185
【０３１２】
【化３５０】
2008501691.tif 000186
【０３１３】
【化３５１】
2008501691.tif 000187
【０３１４】
【化３５２】
2008501691.tif 000188
【０３１５】
【化３５３】
2008501691.tif 000189
【０３１６】
【化３５４】
2008501691.tif 000190
【０３１７】
【化３５５】
2008501691.tif 000191
上記の好ましい化合物は、２０ｎＭ未満のＴＡＣＥ  Ｋｉ値を有する。
【０３１８】
さらに好ましい実施態様では、この化合物は、以下からなる群から選択される：
【０３１９】
【化３５６】
2008501691.tif 000192
【０３２０】
【化３５７】
2008501691.tif 000193
【０３２１】
【化３５８】
2008501691.tif 000194
【０３２２】
【化３５９】
2008501691.tif 000195
上記のさらに好ましい化合物は、５ｎＭ未満のＴＡＣＥ  Ｋｉ値を有する。
【０３２３】
別の局面では、本発明は、被験体におけるＴＡＣＥ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはそれらの任意の組み合わせに関連した障害を治療する医薬組成物を提供し、該組成物は、このような治療を必要とする該被験体に、式１の少なくとも１種の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または異性体の治療有効量を投与する工程を包含する。
【０３２４】
別の局面では、本発明は、精製した形態の式１の化合物を提供する。
【０３２５】
別の局面では、本発明は、被験体におけるＴＡＣＥ、ＭＭＰ、ＴＮＦ−α、アグレカナーゼ（例えば、アグレカナーゼ１またはアグレカナーゼ２）、またはそれらの任意の組み合わせに関連した病気または疾患を治療する方法を提供し、該方法は、以下の工程を包含する：このような治療を必要とする該被験体に、式１の少なくとも１種の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または異性体の治療有効量を投与する工程。
【０３２６】
別の局面では、本発明は、被験体における関節リウマチ、骨関節炎、歯周病、歯肉炎、角膜潰瘍、二次転移による固形腫瘍増殖および腫瘍浸潤、血管新生緑内障、炎症性腸疾患、多発性硬化症および乾癬からなる群から選択される病気または疾患を治療する方法を提供し、該方法は、以下の工程を包含する：このような治療を必要とする該被験体に、式１の少なくとも１種の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または異性体の治療有効量を投与する工程。
【０３２７】
別の局面では、本発明は、被験体における発熱、心血管病、出血、凝血、悪液質、拒食症、アルコール依存症、急性期応答、急性伝染病、ショック、移植片対宿主反応、自己免疫疾患およびＨＩＶ感染からなる群から選択される病気または疾患を治療する方法を提供し、該方法は、以下の工程を包含する：このような治療を必要とする該被験体に、式１の少なくとも１種の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または異性体の治療有効量を投与する工程。
【０３２８】
別の局面では、本発明は、被験体における敗血症ショック、血行動態ショック、敗血症症候群、虚血後再灌流傷害、マラリア、放線菌感染、髄膜炎、乾癬、鬱血性心不全、線維疾患、悪液質、移植片拒絶、癌（例えば、癌性Ｔ−細胞リンパ腫）、血管形成が関与している疾患、自己免疫疾患、皮膚炎症疾患、炎症性腸疾患（例えば、クローン病および大腸炎）、骨および関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、成人スティル病、尿道炎、ウェジナー肉芽腫症、ベーチェット病、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、多発性筋炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、坐骨神経症、複合性局所疼痛症候群、放射線障害、過酸素症肺胞傷害、歯周病、ＨＩＶ、インシュリン非依存性糖尿病、全身性紅斑性狼瘡、緑内障、サルコイドーシス、特発性肺線維症、気管支肺異形成症、網膜症、強皮症、骨粗鬆症、腎虚血、心筋梗塞、脳卒中、脳虚血、腎炎、肝炎、糸球体腎炎、特発性線維化肺胞炎、乾癬、移植片拒絶、アトピー性皮膚炎、血管炎、アレルギー、季節性アレルギー性鼻炎、可逆性気道閉塞、成人性呼吸窮迫症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および気管支炎からなる群から選択される病気または疾患を治療する方法を提供し、該方法は、以下の工程を包含する：このような治療を必要とする該被験体に、式１の少なくとも１種の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または異性体の治療有効量を投与する工程。
【０３２９】
別の局面では、本発明は、ＣＯＰＤに関連した病気または疾患を治療する方法を提供し、該方法は、以下の工程を包含する：このような治療を必要とする該被験体に、式１の少なくとも１種の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または異性体の治療有効量を投与する工程。
【０３３０】
別の局面では、本発明は、関節リウマチに関連した病気または疾患を治療する方法を提供し、該方法は、以下の工程を包含する：このような治療を必要とする該被験体に、式１の少なくとも１種の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または異性体の治療有効量を投与する工程。
【０３３１】
別の局面では、本発明は、クローン病に関連した病気または疾患を治療する方法を提供し、該方法は、以下の工程を包含する：このような治療を必要とする該被験体に、式１の少なくとも１種の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または異性体の治療有効量を投与する工程。
【０３３２】
別の局面では、本発明は、乾癬に関連した病気または疾患を治療する方法を提供し、該方法は、以下の工程を包含する：このような治療を必要とする該被験体に、式１の少なくとも１種の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または異性体の治療有効量を投与する工程。
【０３３３】
別の局面では、本発明は、強直性脊椎炎に関連した病気または疾患を治療する方法を提供し、該方法は、以下の工程を包含する：このような治療を必要とする該被験体に、式１の少なくとも１種の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または異性体の治療有効量を投与する工程。
【０３３４】
別の局面では、本発明は、坐骨神経症に関連した病気または疾患を治療する方法を提供し、該方法は、以下の工程を包含する：このような治療を必要とする該被験体に、式１の少なくとも１種の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または異性体の治療有効量を投与する工程。
【０３３５】
別の局面では、本発明は、複合性局所疼痛症候群に関連した病気または疾患を治療する方法を提供し、該方法は、以下の工程を包含する：このような治療を必要とする該被験体に、式１の少なくとも１種の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または異性体の治療有効量を投与する工程。
【０３３６】
別の局面では、本発明は、乾癬性関節炎に関連した病気または疾患を治療する方法を提供し、該方法は、以下の工程を包含する：このような治療を必要とする該被験体に、式１の少なくとも１種の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または異性体の治療有効量を投与する工程。
【０３３７】
別の局面では、本発明は、多発性硬化症に関連した病気または疾患を治療する方法を提供し、該方法は、以下の工程を包含する：このような治療を必要とする該被験体に、アボネックス（登録商標）、ベタセロン、コパキソンまたは多発性硬化症治療用に指定された他の化合物からなる群から選択される化合物と併用して、式１の少なくとも１種の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または異性体の治療有効量を投与する工程。
【０３３８】
さらに、本発明の化合物は、疾患緩和抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤＳ）（例えば、メトトレキセート、アザチオプリン、レフルノミド、ペンシリナミン（ｐｅｎｃｉｌｌｉｎａｍｉｎｅ）、金塩、ミコフェノール酸モフェチル、シクロホスファミドおよび他の類似の薬剤）と同時投与または併用され得る。それらはまた、Ｎ−ＳＡＩＤＳ（例えば、ピロキシカム、ナプロキセン、インドメタシン、イブプロフェンなど）；ＣＯＸ−２選択的阻害剤（例えば、Ｖｉｏｘｘ（登録商標）およびＣｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））；免疫抑制薬（例えば、ステロイド、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシンなど）；生体応答調整物質（ＢＲＭｓ）（例えば、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）、ＩＬ−１アンタゴニスト、抗−ＣＤ４０、抗−ＣＤ２８、ＩＬ−１０、抗−接着分子など）；および他の抗炎症性薬（例えば、ｐ３８キナーゼ阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、他の化学的に異なるＴＡＣＥ阻害剤、ケモカインレセプタアンタゴニスト、サリドマイドおよび炎症誘発性サイトカインの他の小分子阻害剤）と同時投与または併用され得る。
【０３３９】
また、本発明の化合物は、季節性アレルギー性鼻炎および／または喘息を治療するために、Ｈ１アンタゴニストと同時投与または併用され得る。適当なＨ１アンタゴニストは、例えば、Ｃｌａｒｉｔｉｎ（登録商標）、Ｃｌａｒｉｎｅｘ（登録商標）、Ａｌｌｅｇｒａ（登録商標）またはＺｙｒｔｅｃ（登録商標）であり得る。
【０３４０】
別の局面では、本発明は、被験体におけるＴＡＣＥ、ＭＭＰ、ＴＮＦ−α、アグレカナーゼ、またはそれらの任意の組み合わせに関連した病気または疾患を治療する方法を提供し、該方法は、以下の工程を包含する：このような治療を必要とする該被験体に、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤＳ）、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２阻害剤、ＣＯＸ−１阻害剤、免疫抑制薬、生物学的応答調節物質（ＢＲＭ）、抗炎症薬およびＨ１アンタゴニストからなる群から選択される少なくとも１種の医薬の治療有効量と併用して、式１の少なくとも１種の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または異性体の治療有効量を投与する工程。
【０３４１】
別の局面では、本発明は、被験体における関節リウマチ、骨関節炎、歯周病、歯肉炎、角膜潰瘍、二次転移による固形腫瘍増殖および腫瘍浸潤、血管新生緑内障、炎症性腸疾患、多発性硬化症および乾癬からなる群から選択される病気または疾患を治療する方法を提供し、該方法は、以下の工程を包含する：このような治療を必要とする該被験体に、ＤＭＡＲＤＳ、ＮＳＡＩＤｓ、ＣＯＸ−２阻害剤、ＣＯＸ−１阻害剤、免疫抑制薬、ＢＲＭｓ、抗炎症薬およびＨ１アンタゴニストからなる群から選択される少なくとも１種の医薬の治療有効量と併用して、式１の少なくとも１種の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または異性体の治療有効量を投与する工程。
【０３４２】
別の局面では、本発明は、被験体における敗血症ショック、血行動態ショック、敗血症症候群、虚血後再灌流傷害、マラリア、放線菌感染、髄膜炎、乾癬、鬱血性心不全、線維疾患、悪液質、移植片拒絶、癌（例えば、癌性Ｔ−細胞リンパ腫）、血管形成が関与している疾患、自己免疫疾患、皮膚炎症疾患、炎症性腸疾患（例えば、クローン病および大腸炎）、骨および関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、成人スティル病、尿道炎、ウェジナー肉芽腫症、ベーチェット病、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、多発性筋炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、坐骨神経症、複合性局所疼痛症候群、放射線障害、過酸素症肺胞傷害、歯周病、ＨＩＶ、インシュリン非依存性糖尿病、全身性紅斑性狼瘡、緑内障、サルコイドーシス、特発性肺線維症、気管支肺異形成症、網膜症、強皮症、骨粗鬆症、腎虚血、心筋梗塞、脳卒中、脳虚血、腎炎、肝炎、糸球体腎炎、特発性線維化肺胞炎、乾癬、移植片拒絶、アトピー性皮膚炎、血管炎、アレルギー、季節性アレルギー性鼻炎、可逆性気道閉塞、成人性呼吸窮迫症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および気管支炎からなる群から選択される病気または疾患を治療する方法を提供し、該方法は、以下の工程を包含する：このような治療を必要とする該被験体に、ＤＭＡＲＤＳ、ＮＳＡＩＤｓ、ＣＯＸ−２阻害剤、ＣＯＸ−１阻害剤、免疫抑制薬、ＢＲＭｓ、抗炎症薬およびＨ１アンタゴニストからなる群から選択される少なくとも１種の医薬の治療有効量と併用して、式１の少なくとも１種の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または異性体の治療有効量を投与する工程。
【０３４３】
別の局面では、本発明は、ＲＡを治療する方法を提供し、該方法は、ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標）またはＶｉｏｘｘ（登録商標））；ＣＯＸ−１阻害剤（例えば、Ｆｅｌｄｅｎｅ（登録商標））；免疫抑制薬（例えば、メトトレキセートまたはシクロスポリン）；ステロイド（例えば、β−メタゾン）および抗−ＴＮＦ−α化合物（例えば、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）またはＲｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））；ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤、またはＲＡの治療用に指定された他の種類の化合物からなる種類から選択される化合物と併用して、式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。
【０３４４】
別の局面では、本発明は、多発性硬化症を治療する方法を提供し、該方法は、アボネックス（登録商標）、ベタセロン、コパキソンまたは多発性硬化症治療用に指定された他の化合物からなる群から選択される化合物と併用して、式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。
【０３４５】
ＴＡＣＥ活性は、内部でクエンチしたペプチド物質（ＳＰＤＬ−３）のＴＡＣＥ触媒開裂により発生した蛍光強度の増加速度を測定するカイネティックアッセイにより、決定される。このアッセイでは、組換えヒトＴＡＣＥ（ｒｈＴＡＣＥｃ、２個の突然変異体（Ｓ２６６ＡおよびＮ４５２Ｑ）を備えた残基２１５〜４７７および６ｘＨｉｓ尾部）が使用される。それは、アフィニティークロマトグラフィーを使用して、バキュロウイルス／Ｈｉ５細胞発現系から精製される。この基質ＳＰＤＬ−３は、内部でクエンチしたペプチド（ＭＣＡ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｄｐａ−Ａｒｇ−ＮＨ２）であり、その配列は、プロ−ＴＮＦ開裂部位に由来している。ＭＣＡは、（７−メトキシクマリン−４−イル）アセチルである。Ｄｐａは、Ｎ−３−（２，４−ジニトロフェニル）−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオニルである。
【０３４６】
５０μｌアッセイ混合物は、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）、５ｍＭ  ＣａＣｌ２、１００μＭ  ＺｎＣｌ２、２％ＤＭＳＯ、０．０４％メチルセルロース、３０μＭ  ＳＰＤＬ−３、７０ｐＭ  ｒｈＴＡＣＥｃおよび試験化合物を含有する。ＲｈＴＡＣＥｃは、９０分間にわたって、この試験化合物と予めインキュベートされる。この基質を加えることにより、反応を開始する。その蛍光強度（３２０ｎｍで励起、４０５ｎｍで発光）は、蛍光分光器（ＧＥＭＩＮＩ  ＸＳ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して、３０分間にわたって、４５秒ごとに測定した。酵素反応の速度は、１秒あたりのユニットで示す。試験化合物の効果は、その化合物なしでのＴＡＣＥ活性の％として示す。
【０３４７】
代表的な化合物のＴＡＣＥ阻害活性は、以下の表で示されている。１０００ｎＭ（１μＭ）より高いＫｊ値は、Ｄ類と命名されている。１００ｎＭ（０．１μＭ）と１０００ｎＭ（１μＭ）の間のＫｊ値は、Ｃ類と命名されている。２０ｎＭ（０．０２μＭ）と１００ｎＭ（０．１μＭ）の間のＫｊ値は、Ｂ類と命名されている。２０ｎＭ（０．０２μＭ）未満のＫｊ値は、Ａ類と命名されている。
【０３４８】
【化３６０】
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【０３４９】
【化３６１】
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【０３５０】
【化３６２】
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【０３５１】
【化３６３】
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【０３５２】
【化３６４】
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【０３５３】
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【０３５４】
【化３６６】
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【０３５５】
【化３６７】
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【０３５６】
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【０３５７】
【化３６９】
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【０３５８】
【化３７０】
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【０３５９】
【化３７１】
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【０３６０】
【化３７２】
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【０３６１】
【化３７３】
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【０３６２】
【化３７４】
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【０３６３】
【化３７５】
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【０３６４】
【化３７６】
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【０３６５】
【化３７７】
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【化３８０】
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【化３８１】
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【化３８２】
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【化３８３】
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【化３８４】
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【化３８５】
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【化３８６】
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【化３９０】
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【０３７９】
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【化３９２】
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【０３８１】
【化３９３】
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【０３８２】
【化３９４】
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【０３８３】
【化３９５】
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【０３８４】
【化３９６】
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【０３８５】
【化３９７】
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【化３９８】
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【０３８８】
【化４００】
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【０３８９】
【化４０１】
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【化４０２】
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【化４０３】
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【化４１０】
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【０３９９】
【化４１１】
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【０４６２】
【化４７４】
2008501691.tif 000310
【０４６３】
【化４７５】
2008501691.tif 000311
【０４６４】
【化４７６】
2008501691.tif 000312
【０４６５】
【化４７７】
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【０４６６】
【化４７８】
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【０４６７】
【化４７９】
2008501691.tif 000315
【０４６８】
【化４８０】
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【０４６９】
【化４８１】
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【０４７０】
【化４８２】
2008501691.tif 000318
この活性成分を含有する医薬組成物は、経口用途（例えば、錠剤、薬用ドロップ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、乳濁液、硬質または軟質カプセル、またはシロップまたはエリキシル剤として）に適当な形状であり得る。局所用途用の組成物は、医薬組成物の製造について当該技術分野で公知の任意の方法に従って調製され得、このような組成物は、薬学的に簡潔で口当たりが良い製剤を提供するために、甘味料、着香剤、着色剤および防腐剤からなる群から選択される１種またはそれ以上の薬剤を含有し得る。錠剤は、非毒性の薬学的に受容可能な賦形剤と混合して活性成分を含有し、これらは、錠剤の製造に適当である。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム）；顆粒化剤および崩壊剤（例えば、コーンスターチまたはアルギン酸）；結合剤（例えば、デンプン）および潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）であり得る。これらの錠剤は、消化管での崩壊および吸収を遅らせるために、公知技術により被覆され得、それにより、長期間にわたる持続作用が得られる。例えば、時間遅延物質（例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレート）が使用され得る。それらはまた、放出を制御した浸透圧治療錠剤を形成するために、米国特許第４，２５６，１０８ｂ号；第４，１６６，４５２号；および第４，２６５，８７４号で記述された技術により、被覆され得る。
【０４７１】
経口用途用の処方は、硬質ゼラチンカプセル（ここで、その活性成分は、不活性固形希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合されている）、または軟質ゼラチンカプセル（ここで、その活性成分は、水またはオイル（例えば、落花生油、液状パラフィンまたはオリーブ油）と混合されている）として、提供され得る。
【０４７２】
水性懸濁液は、水性懸濁液を製造するのに適当な賦形剤と混合して、この活性物質を含有する。このような賦形剤には、例えば、懸濁剤（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、アカシアゴム）；分散剤または湿潤剤（これは、天然に生じるホスファチド、例えば、レシチンであり得るか、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびへキシトール由来部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）、またはエチレンオキシドと脂肪酸および無水へキシトール由来エステルとの縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート）であり得る）がある。この水性懸濁液はまた、１種またはそれ以上の防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピル）、１種またはそれ以上の着色剤、１種またはそれ以上の着香剤、１種またはそれ以上の甘味料（例えば、スクロース、糖類またはアスパルテーム）を含有し得る。
【０４７３】
油性懸濁液は、この活性成分を、植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油）または鉱油（例えば、液状パラフィン）で懸濁することにより、調合され得る。この油性懸濁液はまた、増粘剤（ミツロウ、硬質パラフィンまたはセチルアルコール）を含有し得る。甘味料（例えば、上で並べたもの）および着香剤は、口当たりがいい経口製剤を提供するために、添加し得る。これらの組成物は、酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸）の添加により、保存し得る。
【０４７４】
水の添加により水性懸濁液を調製するのに適当な分散性粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１種またはそれ以上の防腐剤と共に、この活性成分を含有する。適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、上で既に言及したものにより、例示される。別の賦形剤（例えば、甘味料、着香剤および着色剤）もまた、存在し得る。
【０４７５】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳濁液の形状であり得る。その油相は、植物油（例えば、オリーブ油または落花生油）または鉱油（例えば、液状パラフィン）またはこれらの混合物であり得る。適当な乳化剤は、例えば、天然に生じるホスファチド（例えば、大豆、レシチン、脂肪酸と無水へキシトールとに由来のエステルのまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、および該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート））であり得る。これらの乳化剤もまた、甘味料、着香剤および防腐剤を含有し得る。
【０４７６】
シロップおよびエリキシル剤は、甘味料（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテームまたはスクロース）と共に製剤され、また、緩和薬、防腐剤、着香剤および着色剤を含有し得る。
【０４７７】
この医薬組成物はまた、無菌の注射可能水性または油性懸濁液の形状であり得る。この懸濁液は、上で言及した適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、公知方法に従って、製剤され得る。この無菌の注射可能製剤はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能溶液または懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液）であり得る。使用され得る適当な賦形剤および溶媒のうちには、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。それに加えて、溶媒または懸濁媒体として、無菌不揮発性油が通常使用される。この目的のために、任意のブランドの不揮発性油が使用され得、これには、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドがある。それに加えて、注射可能物の調製には、脂肪酸（例えば、オレイン酸）が使用される。
【０４７８】
本発明の化合物はまた、薬剤を直腸投与するための座剤の形状で、投与され得る。これらの組成物は、この薬剤を、適切な非刺激性の賦形剤（これは、室温で固体であるが直腸温度で液体であり、そのため直腸内で融解してこの薬剤を放出する）と混合することによって調製できる。このような物質には、ココアバター、ミツロウ、およびポリエチレングリコールがある。
【０４７９】
局所処方には、クリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液など（これらは、本発明の化合物を含有する）が使用される。（この適用の目的上、局所用途は、うがいを含まない）。
【０４８０】
本発明の化合物は、当業者に周知の経皮皮膚パッチの形状を使用することにより、適当な鼻内ビヒクルの局所使用により、または経皮経路により、鼻内形状で投与できる。経皮送達システムの形状で投与するためには、その用量投与は、もちろん、その投薬レジメン全体にわたって、断続的というよりもむしろ連続的である。本発明の化合物はまた、基剤（例えば、ココアバター、グリセリン化ゼラチン、水素化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物、およびポリエチレングリコールの脂肪酸エステル）を使用する座剤として、送達され得る。
【０４８１】
本発明の化合物を使用する投薬レジメンは、種々の要因に従って選択され、これには、患者のタイプ、種属、体重、性別および病気；治療する病気の重症度；投与経路；患者の腎臓および肝臓の機能；および使用する特定の化合物が挙げられる。通常の医師または獣医師は、その病気の進行を防止、対抗、阻止または逆行するのに必要な薬剤の有効量を容易に決定し処方できる。毒性なしで有効性を生じる範囲内で薬剤濃度を達成する最適な精度には、標的部位に対する薬剤の利用能の動力学に基づいたレジメンが必要である。これには、薬剤の分布、平衡および排泄が関与している。好ましくは、本発明の方法で有用な式（Ｉ）の化合物の用量は、０．０１〜１０００ｍｇ／成人／日の範囲である。さらに好ましくは、投薬量は、０．１〜１０００ｍｇ／日の範囲である。最も好ましくは、投薬量は、０．１〜５００ｍｇ／日の範囲である。経口投与には、これらの組成物は、治療する患者への投薬量を対症的に調節するために、好ましくは、０．０１〜１０００ミリグラムの活性成分、特に、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００および５００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形状で、提供される。この薬剤の有効量は、通常、約０．０００２ｍｇ／ｋｇ／体重１ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／体重１ｋｇ／日の投薬レベルで、供給される。この範囲は、さらに特定すると、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／体重１ｋｇ／日〜１ｍｇ／ｋｇ／体重１ｋｇ／日である。
【０４８２】
有利なことに、本発明の活性剤は、単一１日用量で投与され得るか、または全１日投薬量は、１日２回、３回または４回に分割した用量で、投与され得る。
【０４８３】
単一用量を製造するために担体物質と混ぜ合わせられ得る活性成分の量は、治療する患者および特定の投与様式に依存して、変わる。
【０４８４】
しかしながら、任意の特定の患者に対する具体的な用量レベルは、種々の要因に依存しており、これには、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食生活、投与時間、投与経路、排泄の速度、薬剤の組合せおよび治療する特定の疾患の重症度が挙げられることが分かる。
【０４８５】
本発明の化合物は、以下の反応スキームと下記の調製および実施例とで示されるように、当業者に公知の方法により、生成され得る。
【実施例】
【０４８６】
これらの手順およびスキームでは、以下の略語を使用する：
ＡＣＮ       アセトニトリル
ＡｃＯＨ      酢酸
ＡＤＤＰ      １，１１−（アゾジカルボニル）ジピペリジン
Ａｎｈ．      無水
Ａｑ  水性
ＢＯＣ       第三級ブトキシカルボニル
℃    摂氏
ＣＢＺＣｌ    クロロギ酸ベンジル
ＣＤＩ       カルボジイミド
ＤＢＵ       １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＣ       ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ       ジクロロメタン
ＤＥＡＤ      アゾジカルボン酸ジエチル
（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ  ヒドロキニン  １，４−フタラジンジイルジエーテル
ＤＩＡＤ      アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＥＡ      ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ       Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ      ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ       ジメトキシエタン
ＤＭＦ       ジメチルホルムアミド
ＤＭＦＤＭＡ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
ＤＭＰＵ      １，３−ジメチル−３，４（５，６−テトラヒドロ−２（１ｈ）−ピリミジノン
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ       １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＩ  電子イオン化
Ｅｑ  当量
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＥｔＯＨ      エタノール
ｇ    グラム
ｈ．  時間
１Ｈ   プロトン
ＨＡＴＵ      Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｈｅｘ       ヘキサン
ＨＯＢｔ      １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ      高圧液体クロマトグラフィー
ＬＡＨ       水素化リチウムアルミニウム
ＬＤＡ       リチウムジイソプロピルアミド
Ｍ    モル
ｍＣＰＢＡ    メタ−クロロペルオキシ安息香酸
Ｍｅ  メチル
ＭｅＣＮ      アセトニトリル
ＭｅＯＨ      メタノール
ｍｉｎ       分
ｍｇ  ミリグラム
ＭＨｚ       メガヘルツ
ｍＬ  ミリリットル
ＭＳ  質量分析法
ＮＭＭ       Ｎ−メチルモルホリン
ＮＭＰ       １−メチル−２−ピロリドン
ＯＮ  一晩
Ｐｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２    ビス−（トリ−第三級ブチルホスフィン）パラジウム
Ｐｄ（ＴＰＰ）４      テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム
Ｐｄ（Ｏａｃ）２      酢酸パラジウム（ＩＩ）
ＰｄＣｌ２（ＴＰＰ）２  塩化ビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）
ＰｄＣｌ２（ｄｄｐｐｆ）      ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ｉｉ）ジクロライド
Ｐｄ２（ｄｂａ）３     トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＰｙＢｒＯＰ  ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｐｙｒ       ピリジン
ＲＴ  室温
ＳｉＯ２      シリカゲル６０クロマトグラフィー
ｓｇｃ       シリカゲル６０クロマトグラフィー
ｔＢＯＣ      第三級ブトキシカルボニル
ＴＡＣＥ      ＴＮＦ−α変換酵素
ＴＥＡ       トリエチルアミン
ＴＦＡ       トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ       テトラヒドロフラン
ＴＬＣ       薄層クロマトグラフィー
ＴＰＰ       トリフェニルホスフィン
ｔＲ   保持時間
ＮＭＲスペクトルは、溶媒としてＣＤＣｌ３またはＤＭＳＯ−ｄ６を使用して、Ｍｅｒｃｕｒｙｐｌｕｓ  ４００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光器（Ｖａｒｉａｎ）で、獲得した。ＬＣ−ＭＳデータは、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓ  ＬＣ／ＭＳＤ（四極子、ＡＰＩ−ＥＳ（Ａｔｍｏｓｐｈｅｒｉｃ  Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ  Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ））（これは、３５００Ｖに設定された毛細管電圧を備え、そしてポジティブモードで運転する）を使用して、得た。報告された分析用ＨＰＬＣ（ＬＣ／ＭＳ）保持時間は、Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ）逆相カラム（これは、３ｍＬ／分の流速で、水中の０．１％トリフルオロ酢酸〜９５：５のアセトニトリル：水の５分間または１０分間の勾配で、溶出する）を使用して、得た。
【０４８７】
逆相クロマトグラフィーによる精製は、２０ｍＬ／分の流速で、水中の０．１％トリフルオロ酢酸〜９５：５のアセトニトリル：水の勾配で、Ｃ１８逆相カラムを使用して、達成した。試料は、ＵＶ（Ｇｉｌｓｏｎ、２５４ｎｍ）または質量スペクトル（Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓ  ＬＣ／ＭＳＤモデルＳＬ）信号を使用して、集めた。
【０４８８】
Ｂｉｏｔａｇｅ機器での順相シリカゲルクロマトグラフィーは、フラッシュカートリッジ１２＋Ｍまたは２５＋Ｍを備えたＫＰ−ＳＩＬ  ３２−６３ｕｍカラム、６０Åを利用して、Ｑｕａｄ  ＵＶ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐ／Ｎ  ０７０５２）を使用して、達成した。
【０４８９】
式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキームならびに下記の調製および実施例で示すような当業者に公知のプロセスにより、生成され得る。これらの調製および実施例は、本開示の範囲を限定するとは解釈されない。代替的な機械的経路および類似の構造は、当業者に明らかであり得る。これらのプロセスにより製造される化合物のいくつかは、表１で列挙されている。これらの化合物の全ての種類の異性体形状は、本発明の範囲内であると考えられる。
【０４９０】
（実施例１：酒石酸塩阻害剤の一般的な合成）
アミンから酒石酸ジアミドを合成するには、２つの一般的な経路が存在している。第一経路（実施例１）は、文献手順（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７８，１００，４８６５−４８７２）を使用して、市販のアセトニドジメチルエステルから調製したアセトニド保護モノ酸／モノエステル中間体を利用する。一般に、実施例１または実施例２のいずれかは、交換可能に使用できたが、実施例２は、酸性脱保護条件に不安定な官能基を含む化合物（例えば、１１３）に対して、より好ましいことが分かった。
【０４９１】
種々のアミド結合カップリング試薬が許容され、これらには、ＨＡＴＵ、ＣＤＩ、ＥＤＣ、ＤＣＣ／ＨＯＢｔ、ＰｙＢｒＯＰ、ＨＯＢｔと共に高分子支持ＣＤＩ、高分子支持カルボジイミド、およびＨＯＢｔと共に高分子支持ＥＤＣ（ＰＳ−ＥＤＣ）が挙げられる。これらのカップリング試薬は、種々の塩基と共に使用でき、これらには、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）およびイミダゾールが挙げられる。いくつかの場合では、ペプチドカップリング工程における過剰のアミンは、液／液抽出または高分子スカベンジング樹脂（例えば、高分子支持（ＰＳ−ＮＣＯ）および／または高分子支持トシル酸（ＭＰ−ＴｓＯＨ）を使用して、除去した。未反応酸は、ＭＰ−カーボネート樹脂または高分子樹脂（これらは、塩基性官能基（例えば、トリサミン（すなわち、ＰＳ−トリサミン）、アンバーライトまたはモルホリン）を含有する）を使用して、除去した。ペプチドカップリングは、種々の溶媒（ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル、ＮＭＰおよびＤＣＭを含めて）中で、行った。これらの溶媒はまた、その反応条件を最適化するために、種々の割合で組み合わせることができる。モノアミドまたはジアミドを調製するために、ペンタフルオロフェニル（ＰＥＰ）エステル中間体を使用するそれほど好ましくはないが実行可能な経路もまた、利用され得る；このアプローチに好ましい溶媒には、ＴＨＦを挙げるべきである。一般的なペプチドカップリング戦略（ＰＥＰベースのアプローチを含めて）は、Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ  ＆  Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｓｅｃｏｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，１９９４で見られる。
【０４９２】
この中間体メチルエステルの開裂（ケン化）は、種々の周知の条件下にて、達成できた；これには、以下が挙げられる：僅かに過剰（１．１〜３当量）な塩基、メタノール中のＫＯＨ、ＴＨＦ／水中のＬｉＯＨ、メタノール／水中のＬｉＯＨ、およびＮａＯＨ／ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水。アセトニド保護基の除去は、種々の酸性条件（ＴＦＡ：水の組み合わせ（例えば、８０：２０）を含めて）を使用して、行うことができた。
【０４９３】
【化４８３】
2008501691.tif 000319
Ａ部：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４Ｒ，５Ｒ−ジカルボン酸モノメチルエステル（１）（Ｍｕｓｉｃｈ，Ｊ．Ａ．；Ｒａｐｏｐｏｒｔ，Ｈ．；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７８，７００，４８６５−４８７２）（５００ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）に、２−チオフェネチルアミン（３１６μＬ、２．７０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．９４ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９８９ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を一晩撹拌し、そして真空中でＤＭＦを除去した。その残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水、飽和炭酸水素塩、０．１Ｎ  ＨＣｌ、およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）で精製すると、油状物（４９１ｍｇ、６４％）として、２が得られた。
【０４９４】
【数１】
2008501691.tif 000320
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．６３分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１４Ｈ１９ＮＯ５Ｓについて計算された質量３１３．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３１４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９５】
Ｂ部：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２（８６９ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）に１．０Ｍ  ＬｉＯＨ（３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、室温で、一晩撹拌した。この反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、そして真空中でＴＨＦを除去した。塩基性水層をジエチルエーテルで抽出し、そしてエーテル洗浄物を捨てた。この水層を１．０Ｎ  ＨＣｌで酸性にし、そしてジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、黄色固形物（４４３ｍｇ、５３％）として、３を得た。
【０４９６】
【数２】
2008501691.tif 000321
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．３４分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ５Ｓについて計算された質量２９９．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３００．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９７】
Ｃ部：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）に、ラセミ２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン（９９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２６１μＬ、１．５ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２２８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。真空中でＤＭＦを除去し、その残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を、０．１Ｎ  ＮａＯＨ、０．１Ｎ  ＨＣｌ、水、およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）で精製すると、油状物（２２０ｍｇ、９９％）が得られた。それらのジアステレオマーを、（実施例１８で記述のようにして）、凍結乾燥後、逆相ＨＰＬＣで分割して、４の所望異性体（７８ｍｇ、３５％）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９３分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２３Ｈ２７ＦＮ２Ｏ４Ｓについて計算された質量４４６．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４７．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９８】
Ｄ部：
化合物４（７８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を９０：１０のＴＦＡ：水（５ｍＬ）に溶解し、そして室温で、４時間撹拌した。その反応混合物を１：１のＡＣＮ：水（１０ｍＬ）でクエンチし、そして濃縮した。その残渣を１：１のＡＣＮ：水（１０ｍＬ）に再溶解し、そして濃縮した。凍結乾燥すると、白色固形物（６２ｍｇ、８７％）として、５が得られた。
【０４９９】
【数３】
2008501691.tif 000322
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．５０分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２０Ｈ２３ＦＮ２Ｏ４Ｓについて計算された質量４０６．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５００】
以下の表は、上記手順を使用して合成された化合物を含む。
【０５０１】
【化４８４】
2008501691.tif 000323
【０５０２】
【化４８５】
2008501691.tif 000324
【０５０３】
【化４８６】
2008501691.tif 000325
【０５０４】
【化４８７】
2008501691.tif 000326
【０５０５】
【化４８８】
2008501691.tif 000327
【０５０６】
【化４８９】
2008501691.tif 000328
【０５０７】
【化４９０】
2008501691.tif 000329
（実施例２：酒石酸塩ジアミド阻害剤への無水物経路）
無水物中間体から出発するジアミド化合物への第二経路は、以下の実施例２で描写されている。無水（＋）−ジアセチル−Ｌ−酒石酸（４８）は、市販品であり、そして種々のアミンと容易に反応して、モノ酸／モノアミド中間体を発生する。この開環に好ましい溶媒は、ＤＣＭである；しかし、ＤＭＦ、ＴＨＦまたはジオキサンもまた相溶性であり得る。引き続いたペプチドカップリング工程は、実施例１に対して示された種々の標準的な条件下にて、進行する。それらのアセテート基は、種々の条件（ヒドラジン／メタノール、メタノール中のＮａＯＭｅ、アンモニア／メタノール、水酸化リチウム／ＴＨＦ／水（ケン化）、メタノール中の炭酸カリウム、またはＭＰ−カーボネートを含む）下にて、除去できる。しばしば、平行合成に好ましい条件のセットは、このＭＰ−カーボネートを使用することである。また、これらのアセテート保護基の１つまたは両方が、求核試薬、塩基性試薬、プロトン性溶媒中での加熱または有機金属試薬への暴露が関与する合成変換中にて、開裂できることも認められている。
【０５０８】
（実施例２Ａ）
【０５０９】
【化４９１】
2008501691.tif 000330
Ａ部：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４８（２６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）に、２，４−ジフルオロフェニルピペラジン（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１．５時間撹拌した。この粗混合物に、２−チオフェネチルアミン（１４μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３８μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、室温で、一晩撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、０．１Ｎ  ＮａＯＨ、０．１Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄した；硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮して、油状物（４９ｍｇ、９４％）として、４９を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．１０分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２４Ｈ２７Ｆ２Ｎ３Ｏ６Ｓについて計算された質量５２３．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５２４．４（Ｍ＋Ｈ）；純度＞９５％（ＥＬＳＤ）。
【０５１０】
Ｂ部：
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の４９（４９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）に、無水ヒドラジン（５μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、そして凍結乾燥して、白色粉末（４０ｍｇ、１００％）として、５０を得た。
【０５１１】
【数４】
2008501691.tif 000331
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８５分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２０Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ４Ｓについて計算された質量４３９．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１２】
（実施例２Ｂ）
【０５１３】
【化４９２】
2008501691.tif 000332
Ａ部：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４８（２６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）に、Ｎ−メチル−（１Ｒ−フェニル−エチル）−アミン（１５μＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１時間撹拌した。この粗混合物に、２−チオフェネチルアミン（４７μＬ、０．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＰＳ−カルボジイミド樹脂（３１２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物に、ＰＳ−ＴｓＯＨ樹脂（０．６ｍｍｏｌ）およびＭＰ−カーボネート樹脂（０．４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を一晩ドラム回転し、濾過し、そして濃縮した。化合物５１を、さらに精製することなく、使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８２分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ６Ｓについて計算された質量４６０．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１４】
Ｂ部：
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の５１に、無水ヒドラジン（５μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、逆相分取−ＨＰＬＣで精製し、そして凍結乾燥して、白色粉末（６．７ｍｇ、全体で１８％）として、５２を得た。
【０５１５】
【数５】
2008501691.tif 000333
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝３．８０分間（ＵＶ２５４ｎｍ、１０分間）；式Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ４Ｓについて計算された質量３７６．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１６】
（実施例２Ｃ）
【０５１７】
【化４９３】
2008501691.tif 000334
Ｄ．Ｍｉｌｌｅｒら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４２，２２８７）により記載された手順に従って、化合物５３を調製した。
【０５１８】
Ａ部およびＢ部：
実施例１４、Ｄ部およびＥ部で記述した手順と類似の手順を使用して、化合物５５を調製した。
【０５１９】
５４についてのデータ：
【０５２０】
【数６−１】
2008501691.tif 000335
５５についてのデータ：
【０５２１】
【数６−２】
2008501691.tif 000336
【０５２２】
【化４９４】
2008501691.tif 000337
【０５２３】
【化４９５】
2008501691.tif 000338
【０５２４】
【化４９６】
2008501691.tif 000339
【０５２５】
【化４９７】
2008501691.tif 000340
【０５２６】
【化４９８】
2008501691.tif 000341
【０５２７】
【化４９９】
2008501691.tif 000342
（実施例２Ｄ）
（方法Ａ）
【０５２８】
【化５００】
2008501691.tif 000343
方法Ａ、工程１：
実施例４Ａ、Ｃ部で記述した手順に従って、４８から、化合物１０６（Ｒ１＝Ｒ２＝ＣＨ２Ｐｈ）を調製した。
【０５２９】
方法Ａ、工程２：
６ｍＬフリット付きカートリッジ中のポリスチレンＥＤＣ樹脂（５７ｍｇ、３当量）のＴＨＦ／ＭｅＣＮ（１：１、０．５ｍＬ）溶液に、１０６（０．０２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＣＮ（１：１）溶液、ＨＯＢＴ（０．３ｍＬ、１．５当量）のＴＨＦ溶液および２−フラネチルアミン（ｆｕｒａｎｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）（０．０５６ｍＬ、２当量）の１Ｍ  ＴＨＦ／ＭｅＣＮ（１：１）溶液を加えた。このカートリッジに蓋を付け、そして２５０℃で、２０時間振盪した。ポリスチレンイソシアネート樹脂（５７ｍｇ、３当量）およびポリスチレントリサミン（ｔｒｉｓａｍｉｎｅ）（３９ｍｇ、６当量）を加え、続いて、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）を加え、その混合物を６時間振盪した。その懸濁液を濾過し、そして濾液を濃縮して、１０７（Ｒ１＝Ｒ２＝ＣＨ２Ｐｈ、Ｒ３＝ＣＨ２ＣＨ２（Ｃ４Ｈ４Ｏ））を得た。
【０５３０】
方法Ａ、工程３：
化合物１０７を、１．５時間にわたって、ＮＨ３の２Ｎ  ＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液で処理した。次いで、真空中で溶媒を除去して、１０８（Ｒ１＝Ｒ２＝ＣＨ２Ｐｈ、Ｒ３＝ＣＨ２ＣＨ２（Ｃ４Ｈ４Ｏ））を得た。
【０５３１】
（実施例２Ｄ  表Ａ）
【０５３２】
【化５０１】
2008501691.tif 000344
【０５３３】
【化５０２】
2008501691.tif 000345
【０５３４】
【化５０３】
2008501691.tif 000346
（方法Ｂ）
【０５３５】
【化５０４】
2008501691.tif 000347
方法Ｂ、工程１：
実施例４Ａ、Ｃ部で記述した手順に従って、４８から、化合物Ｂ２（Ｒ１＝ＣＨ２Ｐｈ、Ｒ２＝ＣＨ３）を調製した。
【０５３６】
方法Ｂ、工程２：
Ｂ２（２．０ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（８８０ｍｇ、６．５２ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｂｏｃ−１，３−プロピレンジアミン（１．１４ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、２５℃で、Ｎ２下にて、ＥＤＣｌ（１．４８ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）を加えた。２０時間撹拌した後、１Ｎ  ＨＣｌを加え、その生成物を酢酸エチル（３×）で抽出し、合わせ、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３、水（３×）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。次いで、これらの生成物を濾過し、そして真空中で濃縮して、Ｂ３（Ｒ１＝ＣＨ２Ｐｈ、Ｒ２＝ＣＨ３、ｎ＝３）を得た。
【０５３７】
方法Ｂ、工程３：
Ｂ３（１．１８ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３０ｍＬ）溶液に、２５℃で、ＨＣｌの４Ｎジオキサン溶液２０ｍＬを加えた。その溶液に蓋をかぶせて、２５℃で、２．５時間撹拌した。次いで、真空中で溶媒を除去した。次いで、生成物をＴＨＦ／ＭｅＣＮ／ＤＭＦ（４：４：１）４５ｍＬに溶解し、そしてポリスチレンＮＥｔ２樹脂（４．５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間撹拌した後、その溶液を濾過し、この樹脂をＴＨＦ：ＭｅＣＮ（１：１）で洗浄した。次いで、濾液を追加ＴＨＦ／ＭｅＣＮ（１：１）１２０ｍＬに希釈し、そして以下のライブラリの調製にて、Ｂ４（Ｒ１＝ＣＨ２Ｐｈ、Ｒ２＝ＣＨ３、ｎ＝３）を使用した：
方法Ｂ、工程４：
ディープウェルポリプロピレンマイクロタイタープレートの９６−ウェルにポリスチレンＥＤＣ樹脂（３０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、Ｂ４（０．０１５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．０２２５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ／ＴＨＦ／ＤＭＦ（６：６：１）ストック溶液（１ｍＬ）を加えた。次いで、これらのウェルに、個々の酸（Ｒ１−９６ＣＯＯＨ）（０．０２３ｍＬ、０．０２１ｍｍｏｌ）の１Ｍストック溶液を加え、次いで、これを、密封し、そして２５℃で、２０時間振盪した。これらの溶液を、ポリプロピレンフリットで、第二マイクロタイタープレート（これは、ポリスチレンイソシアネート樹脂（３当量、０．０４５ｍｍｏｌ）およびポリスチレントリサミン樹脂（６当量、０．０９ｍｍｏｌ）に濾過した。上部プレートをＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）で洗浄した後、このプレートを取り除き、下部マイクロタイタープレートを密封し、そして２５℃で、１６時間振盪した、次いで、これらの溶液を、ポリプロピレンフリットで、ポリプロピレンフリットで、収集プレートに濾過した。次いで、その上部プレートのウェルをＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）で洗浄し、このプレートを取り除いた。次いで、この収集プレート中で得られた溶液をバイアルに移し、そしてＳｐｅｅｄＶａｃによって、真空中で溶媒を除去して、アミドＢ５を得た。
【０５３８】
方法Ｂ、工程５：
方法Ａ、工程３（上記参照）で記述した手順に従って、Ｂ５から、化合物Ｂ６を調製した。
【０５３９】
（実施例２Ｄ  表Ｂ）
【０５４０】
【化５０５】
2008501691.tif 000348
【０５４１】
【化５０６】
2008501691.tif 000349
（方法Ｃ）
【０５４２】
【化５０７】
2008501691.tif 000350
方法Ｃ、工程１：
方法Ｂ、工程１（上記参照）で記述した手順に従って、４８から、化合物１５３（Ｒ１Ｒ２Ｎ＝４−フェニルピペラジン）を調製した。
【０５４３】
方法Ｃ、工程２：
方法Ｂ、工程２（上記参照）で記述した手順に従って、１５３から、化合物１５４（Ｒ１Ｒ２Ｎ＝４−フェニルピペラジン、ｎ＝３）を調製した。
【０５４４】
方法Ｃ、工程３：
方法Ｂ、工程３（上記参照）で記述した手順に従って、１５４から、化合物１５５（Ｒ１Ｒ２Ｎ＝４−フェニルピペラジン、ｎ＝３）を調製し、そして以下のライブラリの調製で使用した：
方法Ｃ、工程４：
ディープウェルポリプロピレンマイクロタイタープレートの７２−ウェルにポリスチレンＤＩＥＡ樹脂（３０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、１５５（０．０１５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ／ＴＨＦ／ＤＭＦ（６：６：１）ストック溶液（１ｍＬ）を加えた。次いで、これらのウェルに、個々の塩化スルホニル（Ｒ１−７２ＳＯ２Ｃｌ）（０．０２３ｍＬ、０．０２１ｍｍｏｌ）の１Ｍストック溶液を加え、次いで、これを、密封し、そして２５℃で、２０時間振盪した。これらの溶液を、ポリプロピレンフリットで、第二マイクロタイタープレート（これは、ポリスチレンイソシアネート樹脂（３当量、０．０４５ｍｍｏｌ）およびポリスチレントリサミン樹脂（６当量、０．０９ｍｍｏｌ）に濾過した。上部プレートをＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）で洗浄した後、このプレートを取り除き、下部マイクロタイタープレートを密封し、そして２５℃で、１６時間振盪した、次いで、これらの溶液を、ポリプロピレンフリットで、ポリプロピレンフリットで、収集プレートに濾過した。次いで、その上部プレートのウェルをＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）で洗浄し、このプレートを取り除いた。次いで、この収集プレート中で得られた溶液をバイアルに移し、そしてＳｐｅｅｄＶａｃによって、真空中で溶媒を除去して、スルホンアミド１５６を得た。
【０５４５】
方法Ｃ、工程５：
方法Ａ、工程３（上記参照）で記述した手順に従って、１５６から、化合物１５７を調製した。
【０５４６】
（実施例２Ｄ  表Ｃ）
【０５４７】
【化５０８】
2008501691.tif 000351
方法Ａを使用して、これらの化合物を調製した：
（実施例２Ｄ  表Ｄ）
【０５４８】
【化５０９】
2008501691.tif 000352
【０５４９】
【化５１０】
2008501691.tif 000353
【０５５０】
【化５１１】
2008501691.tif 000354
方法Ａを使用して、これらの化合物を調製した：
（実施例２Ｄ  表Ｅ）
【０５５１】
【化５１２】
2008501691.tif 000355
【０５５２】
【化５１３】
2008501691.tif 000356
（実施例３：ヘテロアリールビアリール化合物）
直接類似物の合成が促進されるように、化合物前駆体が調製され得る。ビアリール合成のスキームの例は、以下で列挙する。ハロゲン化アリールおよび「シュード−ハライド」（すなわち、トリフレート）は、種々の確立された条件（Ｔｏｐ．Ｃｕｒｒ．Ｃｈｅｍ．２００２，２１９，１２−４９）下にて、ボロン酸と反応することが知られている。この反応のための種々の塩基は、文献にて公知であり、これらには、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、フッ化カリウム、およびリン酸カリウムが挙げられる。殆どの用途には、リン酸カリウムが好ましく、許容できる収率および化学選択性を与えた。文献において、スズキ反応のための多数の溶媒が使用されており、これらには、ＴＨＦ、ジオキサン、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＭＥ、ＤＭＡ、トルエン、および水が挙げられる。一般に、本発明者は、ＴＨＦまたはジオキサンが好ましい溶媒であることを発見した。溶媒はまた、反応性および／または化学選択性を高めるために、種々の割合で混合され得る。この反応のためのパラジウム源もまた、多数あり、これらには、Ｐｄ（ＴＰＰ）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ＴＰＰ）２、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３が挙げられる。一般に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）は、好ましいパラジウム源であることが発見されている。
【０５５３】
（実施例３Ａ）
【０５５４】
【化５１４】
2008501691.tif 000357
Ａ部：
４−ブロモ−チオフェン−２−カルバルデヒド（１８３）（９０％、１１．１ｇ、５８．１ｍｍｏｌ、１．００当量）の氷冷メタノール（１００ｍＬ）溶液に、約１０分間にわたって、水素化ホウ素ナトリウム（２．２０ｇ、５８．１ｍｍｏｌ、１．００当量）を少しずつ加えた。冷却浴を取り除き、その反応溶液を３０分間熟成した。この反応物を、室温で、（気体の発生が止まるまで）、アセトンを加えるみことによりクエンチし、濃縮し、そして酢酸エチルと０．１Ｎ  ＨＣｌの間で分配した。有機相を、水、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、次いで、濃縮して、橙色油状物（１０．５ｇ、９５％）として、１８４を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
【０５５５】
【数７】
2008501691.tif 000358
Ｂ部：
トルエン（２５ｍＬ）中の１８４（４．３８ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）に、三臭化リン（２．３６ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、油浴中にて、９０℃で、１５分間加熱した。室温まで冷却した後、この反応混合物を氷に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水（２×）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１×）および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して、淡褐色油状物（５．５１ｇ、９５％）として、１８５を得た。この物質を、さらに精製することなく、使用した。
【０５５６】
【数８】
2008501691.tif 000359
Ｃ部：
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１８５（５．５１ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）に、フタルイミド（３．８０ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（７．７２ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。この反応混合物を濾過し、そして濾液を濃縮した。その残渣を酢酸エチルおよび水に溶解した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、褐色固形物を得た。約３０％の酢酸エチル／ヘキサンから再結晶すると、桃色固形物（６．３８ｇ、２回の産出、９２％）として、１８６が得られた。
【０５５７】
【数９】
2008501691.tif 000360
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．０２分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１３Ｈ８ＢｒＮＯ２Ｓについて計算された質量３２１．０、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５８】
Ｄ部：
１８６（５．７６ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（３．５ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）懸濁液を、還流状態まで加熱した。この懸濁液は、加熱するとすぐに透明になった後、濃白色沈殿物が形成された。その反応混合物を１時間加熱し、そして冷却した。この白色沈殿物を、エタノール（５０ｍＬ）を加えて混合物を超音波処理することにより、壊した。濾過により沈殿物を除去し、そして固形物をエタノールおよび酢酸エチルで十分に洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。その残渣を酢酸エチルおよび水に溶解した。層分離した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、橙色−褐色油状物（２．６６ｇ、７８％）として、１８７を得た。
【０５５９】
【数１０】
2008501691.tif 000361
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．５８分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ５Ｈ６ＢｒＮＳについて計算された質量１９０．９、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １９２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６０】
Ｅ部：
実施例１、Ａ部で記述した手順に従う：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１８８（これは、実施例４、Ｃ部で記述のようにして、無水（＋）−ジアセチル−Ｌ−酒石酸（４８）および２−クロロフェニルピペラジンから調製した）（９１６ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）に、１８７（５０２ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（８５０μＬ、４．８８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９２８ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を加えた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）で精製すると、灰白色発泡体（６５２ｍｇ、５０％）として、１８９が得られた。
【０５６１】
【数１１】
2008501691.tif 000362
式Ｃ２３Ｈ２５ＢｒＣｌＮ３Ｏ６Ｓについて計算された質量５８５．０、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５８６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６２】
Ｆ部：
１８９（５９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（４２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（２ｍＬ）を加えた。その反応混合物をアルゴンでフラッシュし、そして一晩にわたって、８０℃まで加熱した。この反応混合物を冷却し、水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）で精製すると、灰白色発泡体（３６ｍｇ、５８％、純度９４％）として、１９０が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝５．６１分間（ＵＶ２５４ｎｍ、１０分間．）；式Ｃ２９Ｈ３０ＣＩＮ３Ｏ６Ｓについて計算された質量５８３．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５８４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６３】
Ｇ部：
メタノール中の１９０（３６ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）に、メタノール（６μＬ、０．００３ｍｍｏｌ）中の０．５Ｍナトリウムメトキシドを加えた。その反応混合物を、室温で、１．５時間撹拌し、０．１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、そして濃縮した。逆相分取ＬＣで精製すると、白色固形物（３．２ｍｇ、１０％）として、１９１が得られた。
【０５６４】
【数１２】
2008501691.tif 000363
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９４分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ４Ｓについて計算された質量４９９．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５００．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６５】
【化５１５】
2008501691.tif 000364
（実施例３Ｂ：３−ピリジル−ビアリール）
【０５６６】
【化５１６】
2008501691.tif 000365
Ａ部：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１９３（これは、実施例１で記述のようにして、調製した）（１．５ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）に、１９４（０．７２５ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．９４ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、８０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、無色油状物（１．７３ｇ、８６％）として、１９５が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９２および１．９７分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２３Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４について計算された質量４７７．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４７８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６７】
Ｂ部：
工程１：フェニルボロン酸（１０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３６ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３．１ｍｇ、１０ｍｏｌ％）に、４ｍＬバイアル中で、アルゴン下にて、ジオキサン（０．５ｍＬ）中の１９５（２０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、１００℃で、１６時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、そしてセライトで濾過した。濾液を濃縮した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．０１分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２９Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ４について計算された質量５１９．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５２０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６８】
工程２：工程１から得た粗製物質を、０℃で、８０：２０のＴＦＡ：水（１ｍＬ）に溶解し、そして室温で、２時間撹拌した。その反応混合物を１：１の水：アセトニトリル（２ｍＬ）でクエチンし、そして濃縮した。逆相分取ＬＣで精製すると、凍結乾燥後、１９６が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝３．５４分間（ＵＶ２５４ｎｍ、１０分間）；式Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ４について計算された質量４７９．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４８０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６９】
【化５１７】
2008501691.tif 000366
【０５７０】
【化５１８】
2008501691.tif 000367
（実施例３Ｃ：２−ピリジル−ビアリール）
【０５７１】
【化５１９】
2008501691.tif 000368
Ａ部：
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−ピリジン−２−カルボニトリル（２０９）（１．０ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）に、−７８℃で、水素化リチウムアルミニウム（１．０Ｍ、１３．６６ｍＬ、１３．６６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、−７８℃で、２時間撹拌した。この混合物を、−７８℃で、１０：１のＴＨＦ：水でクエンチした。この混合物を室温まで温め、酢酸エチルで希釈し、そして１．０Ｎ水酸化ナトリウムと共に、１０分間撹拌した。その反応混合物をセライトで濾過し、そして層分離した。有機層を１．０Ｎ水酸化ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、油状物（６００ｍｇ）として、２１０を得た。この物質を、さらに精製することなく、使用した。
【０５７２】
Ｂ部：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１９３（１．１３ｇ、３．２ｍｍｏｌ）に、２１０（０．６００ｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．３４ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、５時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、油状物（３８０ｍｇ）として、２１１を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．００および２．０５分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２３Ｈ２５ＢｒＣｌＮ３Ｏ４について計算された質量５２１．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５２２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５７３】
Ｃ部：
工程１：２−クロロフェニルボロン酸（２４ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（６５ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３．１ｍｇ、５ｍｏｌ％）に、４ｍＬバイアル中で、アルゴン下にて、ジオキサン（０．５ｍＬ）中の２１１（４０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、１００℃で、１６時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、そしてセライトで濾過した。濾液を濃縮した。
【０５７４】
工程２：工程１から得た粗製物質を、０℃で、８０：２０のＴＦＡ：水（１ｍＬ）に溶解し、そして室温で、２時間撹拌した。この反応混合物を１：１の水：アセトニトリル（２ｍＬ）でクエンチし、そして濃縮した。逆相分取ＬＣで精製すると、凍結乾燥後、固形物として、２１２が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝４．１０および４．１３分間（ＵＶ２５４ｎｍ、１０分間）；式Ｃ２６Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４について計算された質量５１３．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５１４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５７５】
上記手順を使用して、次の化合物を調製した。
【０５７６】
【化５２０】
2008501691.tif 000369
【０５７７】
【化５２１】
2008501691.tif 000370
【０５７８】
【化５２２】
2008501691.tif 000371
（実施例４：チオフェン−ベンジル化合物）
Ｐｄ媒介ネギシ（Ｎｅｇｉｓｈｉ）型カップリングは、Ａｒがフェニル環である場合のこの系列のセットの関連化合物を生成する効率的な方法であった。ある範囲のパラジウム源が知られているものの、本発明者は、Ｐｄ（ＰｔＢｕ３）２が好ましいことを発見した。この反応は、種々の溶媒系（ジオキサン、ＴＨＦまたはＤＭＡを含めて）にて、実行できる。好ましい方法は、亜鉛試薬に由来の溶媒（これは、典型的には、ＴＨＦストック溶液として、入手可能であった）を利用した。そのｔ−ＢＯＣ基の除去は、ある範囲の酸性条件（ＴＦＡ／水、メタノール中のＨＣｌ、およびジオキサン中のＨＣｌを含めて）を使用して、完結できた；これらの全ては、殆どの反応基質を使って、同等にうまく進行した。これらの反応は、典型的には、濃縮され、そして凍結乾燥されて、ＨＣｌまたはＴＦＡ塩が得られる。これらのネギシ反応は、アミンをフタルイミドで保護したとき、同程度に、また、より良好に進行する。このフタルイミド保護基は、ヒドラジン水和物を含むエタノール中で加熱することにより、除去できた。
【０５７９】
（実施例４Ａ）
【０５８０】
【化５２３】
2008501691.tif 000372
Ａ部：
１８６（３．４７ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）およびビス−（トリ−第三級ブチル−ホスフィン）パラジウム（０．２８ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）に、フラスコ中で、アルゴン下にて、塩化２−クロロベンジル亜鉛（ＴＨＦ中で０．５Ｍ、５４ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、室温で、３時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、そして飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）、炭酸水素塩溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製すると、白色固形物（３．５９ｇ、９１％）として、２２８が得られた。
【０５８１】
【数１３】
2008501691.tif 000373
Ｂ部：
エタノール（３５ｍＬ）に懸濁した２２８（３．５５ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）に、ヒドラジン一水和物（１．９ｍＬ、３８．９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、還流状態で、２時間加熱した。冷却した後、固形物を濾過により除去し、そしてエタノール（１００ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し。濾液を濃縮し、その残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）に溶解した。有機層を分離し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、黄色油状物（２．５４ｇ、９９％）として、２２９を得た。
【０５８２】
Ｃ部：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４８（２．１６ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）に、イソインドリン（１．１３ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、室温で、２時間撹拌した。真空中で溶媒を除去し、その残渣を酢酸エチルと１．０Ｎ  ＨＣｌの間で分配した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、暗黒色固形物（３．３５ｇ、１００％）として、２３０を得た。
【０５８３】
【数１４】
2008501691.tif 000374
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．１０分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１６Ｈ１７ＮＯ７について計算された質量３３５．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８４】
Ｄ部：
ＮＭＰ（２ｍＬ）中の２３０（１８ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）に、２２９（１９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２６μＬ、０．１４８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を一晩撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、０．１Ｎ  ＮａＯＨ、０．１Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、２３１を得た。
【０５８５】
Ｅ部：
メタノール（３ｍＬ）およびＤＣＭ（３ｍＬ）中の２３１（１１８ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）に、ＭＰ−カーボネート樹脂（２．５４ｍｍｏｌ／ｇ、８５ｍｇ）を加えた。その反応物を３時間撹拌し、濾過し、そして濃縮し、白色固形物（９４ｍｇ、９２％）として、２３２を得た。
【０５８６】
【数１５】
2008501691.tif 000375
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８５（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ４Ｓについて計算された質量４７０．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４７１．１。
【０５８７】
（実施例４Ｂ）
【０５８８】
【化５２４】
2008501691.tif 000376
Ａ部：
２３３（４．００ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）およびビス−（トリ−第三級ブチル−ホスフィン）パラジウム（０．２８ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）に、フラスコ中で、アルゴン下にて、塩化２−クロロベンジル亜鉛（ＴＨＦ中で０．５Ｍ、６９ｍＬ、３４．５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、室温で、一晩撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、そして飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）、炭酸水素塩溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製すると、白色固形物（４．５ｇ、９５％）として、２３４が得られた。
【０５８９】
【数１６】
2008501691.tif 000377
Ｂ部：
２３４（４５０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（１．５ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌを加え、その反応物を３０分間撹拌した。真空中でジオキサンを除去した。その残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、そしてＤＩＥＡ（５００μＬ、２．６８ｍｍｏｌ）および４８（２７５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、室温で、一晩撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、そして１．０Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、黄色発泡体（５０５ｍｇ、９０％）として、２３５を得た。
【０５９０】
Ｃ部：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２３５（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（５０μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）、イソインドリン（１４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を６時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、そして０．１Ｎ  ＮａＯＨ、０．１Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。粗生成物をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、そして水（１ｍＬ）中の炭酸カリウム（１００ｍｇ）を加えた。３０分間撹拌した後、その反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、そしてブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。逆相分取ＬＣで精製すると、白色固形物として、２３６が得られた。
【０５９１】
【数１７】
2008501691.tif 000378
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝４．９２分間（ＵＶ２５４ｎｍ、１０分間）；式Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ４Ｓについて計算された質量４７０．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４７１．１。
【０５９２】
（実施例４Ｃ：チオフェン−ベンジル）
【０５９３】
【化５２５】
2008501691.tif 000379
Ａ．Ｊ．Ｈｕｔｃｈｉｓｏｎら（ヨーロッパ特許０３２３８０７  Ａ２，１９８９年１２月７日）で記載された手順に従って、化合物２３７を調製した。
【０５９４】
Ａ部：
実施例５のＡ部で記述した手順と類似の手順により、化合物２３８を調製した。
【０５９５】
Ｂ部〜Ｅ部：
実施例４ＢのＡ部〜Ｃ部で記述した手順と類似の手順により、化合物２４２を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．０５分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２７Ｈ２８ＣｌＦＮ２Ｏ４Ｓについて計算された質量５３０．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５３１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９６】
実施例４Ａ〜４Ｃで記述した手順により、次の化合物を調製した。
【０５９７】
【化５２６】
2008501691.tif 000380
【０５９８】
【化５２７】
2008501691.tif 000381
【０５９９】
【化５２８】
2008501691.tif 000382
【０６００】
【化５２９】
2008501691.tif 000383
【０６０１】
【化５３０】
2008501691.tif 000384
【０６０２】
【化５３１】
2008501691.tif 000385
【０６０３】
【化５３２】
2008501691.tif 000386
【０６０４】
【化５３３】
2008501691.tif 000387
（実施例５）
【０６０５】
【化５３４】
2008501691.tif 000388
Ａ部：
１８７（２．６８ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．２６ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液に、二炭酸ジ第三級ブチル（３．２１ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、一晩撹拌した。この反応混合物を水（２５ｍＬ）に注ぎ、そして層分離した。有機層を、１．０Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ）で精製すると、淡橙色固形物（３．６４ｇ、８９％）として、３０５が得られた。
【０６０６】
【数１８】
2008501691.tif 000389
Ｂ部：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、０．３１ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）に、アルゴン下にて、−７８℃で、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の３０５（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物を、−７８℃で、３０分間撹拌した。次いで、２−チオフェンカルバルデヒド（６０μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、−７８℃で、３０分間撹拌した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、そして室温まで温めた。その混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、そして層分離した。有機層を水およびブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製すると、３０６（４７ｍｇ、４２％）が得られた。
【０６０７】
【数１９】
2008501691.tif 000390
Ｃ部：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３０６（４７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）に、トリエチルシラン（０．２ｍＬ）を加えた。その混合物を氷浴にて冷却し、そしてＴＦＡ（０．２ｍＬ）を加えた。この混合物を室温まで温め、そして一晩撹拌した。真空中で溶媒を除去し、そして３０７を、さらに精製することなく、使用した。
【０６０８】
【数２０】
2008501691.tif 000391
Ｄ部：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２３０（１９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に、３０７（１８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２９μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。層分離し、そして水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。化合物３０８を、さらに精製することなく、使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ  １．９１分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２６Ｈ２６Ｎ２Ｏ６Ｓ２について計算された質量５２６．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２６９．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０９】
Ｅ部：
メタノール（２．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中にて、化合物３０８と炭酸カリウム（２０ｍｇ）とを混合し、そして３０分間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。逆相分取ＬＣで精製すると、白色固形物として、３０９が得られた。
【０６１０】
【数２１】
2008501691.tif 000392
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝４．４５分間（ＵＶ２５４ｎｍ、１０分間）；式Ｃ２２Ｈ２２Ｎ２Ｏ４Ｓ２について計算された質量４４２．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１１】
上記手順を使用して、次の化合物を調製した。Ｃ部では、３１４および３１７のような化合物に対して、脱水が生じなかった。
【０６１２】
【化５３５−１】
2008501691.tif 000393
【０６１３】
【化５３５−２】
2008501691.tif 000394
（実施例６）
（実施例６Ａ）
【０６１４】
【化５３６】
2008501691.tif 000395
Ａ部：
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の２−（アミノメチル）チオフェン（３１９）（１．５７ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、フタル酸モノメチル（２．７５ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３．２６ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．７９ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ）の混合物を１２時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、１．０Ｎ  ＨＣｌ、炭酸水素塩溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。この混合物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶すると、固形物（２．２０ｇ、６７％）として、３２０が得られた。
【０６１５】
【数２２】
2008501691.tif 000396
Ｂ部：（Ｆｅｉｇｅｌ，Ｍ．，Ｌｕｇｅｒｔ，Ｇ．，Ｈｅｉｃｈｅｒｔ，Ｃ；Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９８７，３６７）
ＨＣｌ（濃、５ｍＬ）中のパラホルムアルデヒド（２５０ｍｇ）に、ＴＨＦ（１．７ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）中の０．５Ｍ塩化亜鉛を加えた。この混合物に、３２０（２３５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、次いで、ジオキサン（３ｍＬ）を加えた。その反応混合物を、６０℃で、４５分間撹拌した。この反応混合物を冷却し、そして水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。層分離し、そして水層を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶すると、固形物（１９０ｍｇ、７８％）として、３２１が得られた。
【０６１６】
【数２３】
2008501691.tif 000397
Ｃ部：
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の３２１（１９０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、２−メチルベンゾイミダゾール（１１２ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（触媒）および炭酸セシウム（２７５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、一晩撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。層分離し、そして水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶すると、３２２（６５ｍｇ）と、２−メチルベンゾイミダゾール（１２０ｍｇ）が混入した３２２とが得られた。
【０６１７】
【数２４】
2008501691.tif 000398
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．１４分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２２Ｈ１７Ｎ３Ｏ２Ｓについて計算された質量３８７．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１８】
Ｄ部：
エタノール（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物３２２（９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（５０μＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を１．５時間還流した。その反応混合物を冷却し、そして濾過した。濾液を濃縮し、そして粗生成物を、さらに精製することなく、使用した。
【０６１９】
Ｅ部：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２３０（８３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）に、３２３（８２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３００μＬ、１．６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１３５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。層分離し、そして水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。化合物３２４を、さらに精製することなく、使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．１３分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ３０Ｈ３０Ｎ４Ｏ６Ｓについて計算された質量５７４．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５７５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２０】
Ｆ部：
メタノール（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中にて、化合物３２４（約１２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１００ｍｇ）とを混合した。５分後、固形物が沈殿し、その反応物を３０分間撹拌した。濾過により固形物集めた。逆相分取ＬＣで精製すると、白色固形物として、３２５が得られた。
【０６２１】
【数２５】
2008501691.tif 000399
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．７４分間（ＵＶ２５４ｎｍ、１０分間）；式Ｃ２６Ｈ２６Ｎ４Ｏ４Ｓについて計算された質量４９０．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４９１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２２】
（実施例６Ｂ）
【０６２３】
【化５３７】
2008501691.tif 000400
Ａ部：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、０．９１ｍＬ、２．２８ｍｍｏｌ）に、アルゴン下にて、−７８℃で、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３０５（３００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物を、−７８℃で、３０分間撹拌した。次いで、ジメチルホルムアミド（１５１ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、−７８℃で、３０分間撹拌した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、そして室温まで温めた。この混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、そして層分離した。有機層を水およびブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。その残渣をメタノールに溶解し、そして水素化ホウ素ナトリウム（１５６ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして０．１Ｎ  ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製すると、３２６（１４７ｍｇ、５８％）が得られた。
【０６２４】
【数２６】
2008501691.tif 000401
Ｂ部：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３２６（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に、ベンゾイミダゾール（１９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（３２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮した。その残渣をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、そしてＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を３０分間撹拌し、そして濃縮した。その残渣をジエチルエーテルに溶解し、そして水で２回洗浄した。合わせた水層をＤＩＥＡで塩基性にし、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮して、薄膜（４１ｍｇ）として、３２７を得た。この物質を、さらに精製することなく、使用した。
【０６２５】
Ｃ部：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２３０（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に、３２７（１９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３１μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１ｍｇ）およびＨＡＴＵ（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を一晩撹拌した。この混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、０．１Ｎ  ＮａＯＨ、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。化合物３２８を、さらに精製することなく、使用した。式Ｃ２９Ｈ２８Ｎ４Ｏ６Ｓについて計算された質量５６０．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５６１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２６】
Ｄ部：
メタノール（２．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中にて、化合物３２８と炭酸カリウム（２０ｍｇ）とを混合し、そして３０分間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。逆相分取ＬＣで精製すると、白色固形物（８ｍｇ）として、３２９が得られた。．ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．７７分間（ＵＶ２５４ｎｍ、１０分間）；式Ｃ２５Ｈ２４Ｎ４Ｏ４Ｓについて計算された質量４７６．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４７７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２７】
（実施例６Ｃ）
【０６２８】
【化５３８】
2008501691.tif 000402
Ａ部：
Ｎ−（ヒドロキシメチル）フタルイミド（１．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を、０℃で、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）中の１％トリフリック酸に溶解した。この混合物に、３３０（０．５２ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温まで温め、そして一晩ゆっくりと撹拌した。この反応混合物を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製すると、３３１（６１９ｍｇ、４１％）が得られた。
【０６２９】
【数２７】
2008501691.tif 000403
Ｂ部：
化合物３３１（３１５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を１：１の塩化メチレン：メタノール（１０ｍＬ）に溶解し、そして氷浴中にて冷却した。この溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を３０分間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を追加し、この反応物を３０分間撹拌した。その反応混合物を塩化メチレンで希釈し、そして飽和塩化アンモニウム溶液、水およびブラインで洗浄した。この反応混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、白色固形物（３１０ｍｇ、９８％）として、３３２を得た。
【０６３０】
【数２８】
2008501691.tif 000404
Ｃ部：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３３２（９７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および三臭化リン（３４μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、３０分間撹拌した。その反応混合物を氷水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、白色固形物（１０４ｍｇ、８７％）として、３３３を得た。
【０６３１】
【数２９】
2008501691.tif 000405
Ｄ部：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３３３（４５０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、２−メチル−ベンゾイミダゾール（３５５ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（８７５ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、一晩撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶すると、白色固形物（２５２ｍｇ、４９％）として、３３４を得た。
【０６３２】
【数３０】
2008501691.tif 000406
Ｅ部：
エタノール（４ｍＬ）中の３３４（２２５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（１１３μＬ、２．３２ｍｍｏｌ）の混合物を４時間還流した。その反応混合物を冷却し、そして濾過した。濾液を濃縮し、その残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、黄色固形物（１４８ｍｇ、９９％）として、３３５を得た。
【０６３３】
Ｆ部：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２３０（１２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）に、３３５（１２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１８μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１７ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。層分離し、そして水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。化合物３３６を、さらに精製することなく、使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．２２分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ３０Ｈ３０Ｎ４Ｏ６Ｓについて計算された質量５７４．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５７５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３４】
Ｇ部：
メタノール（１．５ｍＬ）中にて、化合物３３６と炭酸カリウム（２０ｍｇ）とを混合し、そして３０分間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。逆相分取ＬＣで精製すると、白色固形物として、３３７が得られた。
【０６３５】
【数３１】
2008501691.tif 000407
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．０４分間（ＵＶ２５４ｎｍ、１０分間）；式Ｃ２６Ｈ２６Ｎ４Ｏ４Ｓについて計算された質量４９０．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４９１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３６】
実施例６Ａ〜６Ｃで記述した手順を使用して、次の化合物を調製した。
【０６３７】
【化５３９−１】
2008501691.tif 000408
【０６３８】
【化５３９−２】
2008501691.tif 000409
【化５３９−３】
2008501691.tif 000410
（実施例７）
【０６３９】
【化５４０】
2008501691.tif 000411
Ａ部：
トルエン（５ｍＬ）中の２３２（２６ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）に、ジブチルスズオキシド（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、ディーンスタークトラップを使って、還流状態で、３時間加熱した。この混合物を濃縮した。その残渣をＮＭＰ（３ｍＬ）に溶解し、そしてフッ化セシウム（８．５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１４μＬ、０．２２４ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、５０℃で、一晩加熱した。この反応混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。分取ＨＰＬＣで精製すると、３５０（３．４ｍｇ、１３％）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝５．２６分間（ＵＶ２５４ｎｍ、１０分間．）；式Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ４Ｓについて計算された質量４８４．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４８５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４０】
【化５４１】
2008501691.tif 000412
（実施例８）
【０６４１】
【化５４２】
2008501691.tif 000413
Ａ部：
ＢＯＣ−グリシン（３５３）（２５．０ｇ、０．１４３ｍｏｌ）（これは、乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、そして窒素雰囲気下にて、−２０℃まで冷却した）に、ヒューニッヒ塩基（２３．１ｇ、３１．１ｍＬ、０．３５７ｍｏｌ）を加え、次いで、クロロギ酸イソブチル（２１．４ｇ、２０．４ｍＬ、０．１５７ｍｏｌ）を加えた。−２０℃で、６０分間撹拌した。セリンメチルエステル（３５４）（２４．４ｇ、０．１５７ｍｏｌ）を加え、次いで、ヒューニッヒ塩基（２３．１ｇ、３１．１ｍＬ、０．３５７ｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温まで温め、１８時間撹拌し、そして濃縮した。その残渣を０．５Ｎ  ＮａＯＨ（３００ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２の間で分配した。層分離し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２〜３％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、黄色油状物として、２０．５ｇ（５２％）の生成物３５５を得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ：２７７（Ｍ＋Ｈ）。ｎ＝２に対して：ＭＳ  ｍ／ｅ：２９１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４２】
Ｂ部：
化合物３５５（４．５５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）（これは、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶解し、そして窒素雰囲気下にて、−５０℃まで冷却した）に、注射器を経由して、三フッ化ジエチルアミノイオウ（３．１９ｇ、２．４ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）を滴下した。−５０℃で、２時間撹拌し、炭酸カリウム（３．８８ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）を加え、そして２時間にわたって、室温までゆっくりと温めた。０．２Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）を加え、そしてそして層分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機抽出物（ＭｇＳＯ４）を乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：２％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２〜４％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、黄色油状物として、３．０６ｇ（７２％）の生成物３５６を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２５９（Ｍ＋Ｈ）。ｎ＝２に対して：ＭＳ  ｍ／ｅ：２７３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４３】
Ｃ部：
化合物３５６（６．１０ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）（これは、ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した）に、ＤＢＵ（１２．５９ｇ、１２．４ｍＬ、８２．７ｍｍｏｌ）およびブロモトリクロロメタン（１６．４０ｇ、８．１ｍＬ、８２．７ｍｍｏｌ）を加えた。２時間にわたって室温まで温め、そして１６時間撹拌した。０．１Ｎ  ＮａＯＨ（２００ｍＬ）を加え、そして層分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機抽出物（ＭｇＳＯ４）を乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：２％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２〜３％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、橙色油状物として、４．２７ｇ（７１％）の生成物３５７を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２５７（Ｍ＋Ｈ）。ｎ＝２に対して：ＭＳ  ｍ／ｅ：２７１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４４】
Ｄ部：
化合物３５７（４．２５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）（これは、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）に溶解した）に、水素化ホウ素リチウム（１．４４ｇ、６６．３ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２．１３ｇ、２．７ｍＬ、６６．３ｍｍｏｌ）を加えた。３時間還流し、室温まで冷却し、そして濃縮した。水（１００ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機抽出物（ＭｇＳＯ４）を乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２〜１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、黄色油状物として、２．４３ｇ（６４％）の生成物３５８を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２２９（Ｍ＋Ｈ）。ｎ＝２に対して：ＭＳ  ｍ／ｅ：２４３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４５】
Ｅ部：
化合物３５８（１．４１ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）（これは、ＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）に溶解し、そして−２５℃まで冷却した）に、トリエチルアミン（１．２５ｇ、１．７ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで、塩化メシル（０．８５ｇ、０．５７ｍＬ、７．４１ｍｍｏｌ）を滴下した。６０分間にわたって、０℃までゆっくりと温めた。水（５０ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機抽出物（ＭｇＳＯ４）を乾燥し、濾過し、そして濃縮して、黄色油状物として、１．８９ｇ（１００％）の生成物３５９を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２５１（Ｍ＋２−ｔＢｕ）。ｎ＝２に対して：ＭＳ  ｍ／ｅ：２６５（Ｍ＋２−ｔＢｕ）。
【０６４６】
Ｆ部：
シアン化銅（１．６６ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下にて、乾燥ＴＨＦ（７０ｍＬ）に懸濁し、そして−２５℃まで冷却した。内部温度が＜−２０℃となるように、注射器を経由して、臭化フェニルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中で３．０Ｍ、１２．３ｍＬ、３７．０ｍｍｏｌ）を滴下した。−２０℃で３０分間、次いで、０℃で、３０分間撹拌した。１５℃の内部温度まで温め、次いで、−２５℃まで再冷却した。注射器を経由して、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した化合物３５９（１．８９ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）を滴下した。−２５℃の内部温度で２時間、次いで、０℃で、１６時間撹拌した。濃縮し、２Ｎ  ＮＨ４ＯＨ（１００ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機抽出物（ＭｇＳＯ４）を乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン〜２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製して、黄色油状物として、０．８２ｇ（４６％）の生成物３６０Ａを得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２８９（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４７】
上記手順に従って、次の中間体を調製した：
【０６４８】
【化５４３】
2008501691.tif 000414
Ｇ部：
１：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解した化合物３６０Ａ（１．００ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（７．８ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌを加えた。室温で、４時間撹拌し、次いで、濃縮して、黄色固形物として、０．７８ｇ（１００％）の生成物３６１Ａ（塩酸塩）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：１８９（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４９】
上記手順に従って、次の中間体を調製した：
【０６５０】
【化５４４】
2008501691.tif 000415
Ｈ部：（ＪＦＬ  ８０３２４−０２３）
乾燥ＤＭＦ（８ｍＬ）中にて、化合物３６１  Ａ（０．２０ｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）、化合物３６２（０．３０ｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．５１ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２１ｇ、０．２８ｍＬ、２．０３ｍｍｏｌ）を混ぜ合わせた。室温で、１６時間撹拌した。濃縮し、０．５Ｎ  ＮａＯＨ（１５ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：３％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、ベージュ色油状物として、０．２５ｇ（７０％）の生成物３６３を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：５３４（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５１】
上記手順に従って、次の中間体を調製した：
【０６５２】
【化５４５】
2008501691.tif 000416
【０６５３】
【化５４６】
2008501691.tif 000417
Ｉ部：
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した化合物３６３（０．２４ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）に、ＭｅＯＨ（０．０９ｍＬ、０．０４５ｍｍｏｌ）中の０．５Ｍ  ＮａＯＭｅを加えた。室温で、６０分間撹拌した。ジオキサン（０．１１ｍＬ、０．４５０ｍｍｏｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌを加え、そして濃縮して、褐色発泡体として、０．２０ｇ（１００％）の生成物３６４を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４５０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５４】
実施例８に従って、次の化合物を調製した：
【０６５５】
【化５４７】
2008501691.tif 000418
【０６５６】
【化５４８】
2008501691.tif 000419
（実施例９：チアゾール−ベンジル阻害剤）
（実施例９Ａ）
（スキーム１）
【０６５７】
【化５４９】
2008501691.tif 000420
Ａ部：
グリシンアミドＨＣｌ  ３８５（６０．０ｇ、０．５４３ｍｏｌ）（これは、ＭｅＯＨ（１０００ｍＬ）に懸濁し、そして０℃まで冷却した）に、トリエチルアミン（１０９．９ｇ、１５１．４ｍＬ、１．０９ｍｏｌ）およびｔＢＯＣ無水物（１４８．０ｇ、０．６７８ｍｏｌ）を少しずつ加えた。室温まで温め、そして２４時間撹拌した。濃縮し、１Ｎ  ＮａＯＨ（６００ｍＬ）を加えＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機抽出物（ＭｇＳＯ４）を乾燥し、濾過し、そして濃縮して、白色固形物として、５３．０ｇ（５６％）の生成物３９６を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：１７５（Ｍ＋Ｈ）。ｎ＝２に対して：ＭＳ  ｍ／ｅ：１８９（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５８】
Ｂ部：
ＴＨＦ（４００ｍＬ）に溶解した化合物３８６（２１．６３ｇ、０．１２４ｍｏｌ）に、ローソン試薬（３０．１３ｇ、０．０７４ｍｏｌ）を加えた。室温で、１６時間撹拌し、次いで、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：３％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：２％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）で再精製して、淡緑色固形物として、２３．５９ｇ（１００％）の生成物３８７を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：１３５（Ｍ＋２−ｔＢｕ）。ｎ＝２に対して：ＭＳ  ｍ／ｅ：１４９（Ｍ＋２−ｔＢｕ）。
【０６５９】
Ｃ部：
ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に溶解した化合物３８７（６．００ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）に、ブロモピルビン酸エチル（６．７６ｇ、４．４ｍＬ、３４．７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で、５時間撹拌し、次いで、濃縮した。３Åシーブ（６ｇ）およびＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）を加え、そして１６時間還流した。濾過し、そして濃縮して、暗黒色発泡体を得た。発泡体を１：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、そしてトリエチルアミン（６．４０ｇ、８．８ｍＬ、６３．１ｍｍｏｌ）およびｔＢＯＣ無水物（７．６０ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で、５時間撹拌し、次いで、濃縮した。０．２５Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機抽出物（ＭｇＳＯ４）を乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１０％ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２〜３０％ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、褐色油状物として、６．００ｇ（６７％）の生成物３８８を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２８７（Ｍ＋Ｈ）。ｎ＝２に対して：ＭＳ  ｍ／ｅ：３０１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６０】
Ｄ部：
Ｅｔ２Ｏ（１４０ｍＬ）に溶解した化合物３８８（４．７０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）に、水素化ホウ素リチウム（１．４３ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２．１０ｇ、２．７ｍＬ、６５．７ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間還流し、室温まで冷却し、そして濃縮した。水（１００ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機抽出物（ＭｇＳＯ４）を乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：２％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２〜５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、黄色固形物として、３．７０ｇ（９２％）の生成物３８９を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２４５（Ｍ＋Ｈ）。ｎ＝２に対して：ＭＳ  ｍ／ｅ：２５９（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６１】
Ｅ部：
化合物３８９（５．３０ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）（これは、ＣＨ２Ｃｌ２（１３０ｍＬ）に溶解し、そして−２５℃まで冷却した）に、トリエチルアミン（４．４０ｇ、６．０ｍＬ、４３．４ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで、塩化メシル（３．００ｇ、２．０ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を滴下した。６０分間にわたって、０℃までゆっくりと温めた。水（１００ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機抽出物（ＭｇＳＯ４）を乾燥し、濾過し、そして濃縮して、黄色油状物として、７．００ｇ（１００％）の生成物３９０を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２２３（Ｍ＋２−ｔＢＯＣ）。ｎ＝２に対して：ＭＳ  ｍ／ｅ：２３７（Ｍ＋２−ｔＢＯＣ）。
【０６６２】
Ｆ部：
乾燥ＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解した化合物３９０（０．６０ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）に、４−ヒドロキシピリジン（０．２２ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．２０ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で、１６時間撹拌し、次いで、濃縮した。水（２５ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機抽出物（ＭｇＳＯ４）を乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＮＨ３−ＣＨ２Ｃｌ２と共に１０％ＭｅＯＨ）で精製して、無色油状物として、０．４０ｇ（６８％）の生成物３９１Ａを得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３２２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６３】
上記手順に従って、次の中間体を調製した：
【０６６４】
【化５５０】
2008501691.tif 000421
Ｇ部：
シアン化銅（１．６５ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下にて、乾燥ＴＨＦ（７０ｍＬ）に懸濁し、そして−２５℃まで冷却した。内部温度が＜−２０℃になるように、注射器を経由して、臭化フェニルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中の３．０Ｍ、１２．３ｍＬ、３７．０ｍｍｏｌ）を滴下した。−２０℃で、３０分間、次いで、０℃で、３０分間撹拌した。１５℃の内部温度まで温め、次いで、−２５℃まで再冷却した。注射器を経由して、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した化合物３９０（１．９８ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）を滴下した。−２５℃の内部温度で２時間、次いで、０℃で、１６時間撹拌した。濃縮し、２Ｎ  ＮＨ４ＯＨ（１００ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機抽出物（ＭｇＳＯ４）を乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン〜２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製して、黄色油状物として、１．１４ｇ（６６％）の生成物３９２Ａを得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３０５（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６５】
上記手順に従って、次の中間体を調製した：
【０６６６】
【化５５１−１】
2008501691.tif 000422
【０６６７】
【化５５１−２】
2008501691.tif 000423
Ｈ部：
１：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶解した化合物３９２Ａ（０．３０ｇ、０．９８６ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（２．４ｍＬ、９．８６ｍｍｏｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌを加えた。室温で、１６時間撹拌し、次いで、濃縮して、ベージュ色発泡体として、０．２３ｇ（１００％）の生成物３９３Ａ（塩酸塩）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２０５（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６８】
上記手順に従って、次の中間体を調製した：
【０６６９】
【化５５２】
2008501691.tif 000424
【０６７０】
【化５５３】
2008501691.tif 000425
【０６７１】
【化５５４】
2008501691.tif 000426
Ｉ部：
乾燥ＤＭＦ（６ｍＬ）中にて、化合物３９３Ａ（１００ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）、化合物３６２（１８１ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３１６ｍｇ、０．８３２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２６ｍｇ、０．１７ｍｌ、１．２５ｍｍｏｌ）を混ぜ合わせた。室温で、１６時間撹拌した。濃縮し、０．５Ｎ  ＮａＯＨ（１５ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：３％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、無色油状物として、１２０ｍｇ（５２％）の生成物３９４Ａを得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：５５０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７２】
上記手順に従って、次の中間体を調製した：
【０６７３】
【化５５５】
2008501691.tif 000427
【０６７４】
【化５５６】
2008501691.tif 000428
【０６７５】
【化５５７】
2008501691.tif 000429
【０６７６】
【化５５８】
2008501691.tif 000430
【０６７７】
【化５５９】
2008501691.tif 000431
Ｊ部：
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）に溶解した化合物３９４Ａ（０．１２ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）に、ＭｅＯＨ（０．０４４ｍＬ、０．０２１８ｍｍｏｌ）中の０．５Ｍ  ＮａＯＭｅを加えた。室温で、６０分間撹拌した。ジオキサン（０．０５５ｍＬ、０．２１８ｍｍｏｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌを加え、そして濃縮して、淡黄色発泡体として、０．１０ｇ（１００％）の生成物３９５を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４６６（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７８】
上記手順に従って、次の化合物を調製した：
【０６７９】
【化５６０】
2008501691.tif 000432
【０６８０】
【化５６１】
2008501691.tif 000433
【０６８１】
【化５６２】
2008501691.tif 000434
【０６８２】
【化５６３】
2008501691.tif 000435
【０６８３】
【化５６４】
2008501691.tif 000436
（実施例９Ｂ）
（スキーム１）
【０６８４】
【化５６５】
2008501691.tif 000437
化合物４４９に関する参考文献：
Ｋ．Ｃ．Ｎｉｃｏｌａｏｕ，Ｎ．Ｐ．Ｋｉｎｇ，Ｍ．Ｒ．Ｖ．Ｆｉｎｌａｙ，Ｙ．Ｈｅ，Ｆ．Ｒｏｓｃｈａｎｇａｒ，Ｄ．Ｖｏｕｒｌｏｕｍｉｓ，Ｈ．Ｖａｌｌｂｅｒｇ，Ｆ．Ｓａｒａｂｉａ，Ｓ．Ｎｉｎｋｏｖｉｃ，Ｄ．Ｈｅｐｗｏｒｔｈ；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，７，６６５−６９７。
【０６８５】
Ａ部：
化合物４４９（４．８６ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）（これは、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶解し、そして−３０℃まで冷却した）に、注射器を経由して、トリエチルアミン（５．０７ｇ、７．０ｍＬ、５０．１ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで、塩化メシル（３．４４ｇ、２．３ｍＬ、３０．１ｍｍｏｌ）を滴下した。６０分間にわたって、０℃までゆっくりと温めた。水（２００ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機抽出物（ＭｇＳＯ４）を乾燥し、濾過し、そして濃縮して、橙色油状物として、６．８０ｇ（１００％）の生成物４５０を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２７２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８６】
Ｂ部：
ＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解した化合物４５０（６．８０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）にアジ化ナトリウム（３．２５ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を加え、そして８０℃で、２時間加熱した。室温まで冷却し、そして濃縮した。水（２００ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機抽出物（ＭｇＳＯ４）を乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン〜１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製して、橙色油状物として、４．１８ｇ（７６％）の生成物４５１を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２１９（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８７】
Ｃ部：
１０：１（容量）のＴＨＦ：水（１５０ｍＬ）に溶解した化合物４５１（４．１８ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）にトリフェニルホスフィン（２０．０ｇ、７６．３ｍｍｏｌ）を加え、そして２時間還流した。室温まで冷却し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＮＨ３−ＣＨ２Ｃｌ２と共に３％ＭｅＯＨ）で精製して、黄色固形物として、６．１８ｇの生成物４５２（トリフェニルホスフィンオキシドと共に）を得た。生成物４５２が収率１００％であれば、３．６８ｇとなる。ＭＳ  ｍ／ｅ：１９４（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８８】
Ｄ部：
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解した化合物４５２（３．６８ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）に、ｔＢＯＣ無水物（５．２１ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で、２時間撹拌し、次いで、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：３％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、黄色油状物として、３．９７ｇ（７１％）の生成物４５３を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２９３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８９】
Ｅ部：
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した化合物４５３（１．０７ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下にて、２−クロロベンジル塩化亜鉛（ＴＨＦ中で０．５Ｍ、１４．６ｍＬ、７．３０ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０．１４ｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で、２時間加熱した。室温まで冷却し、そして濃縮した。０．２Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機抽出物（ＭｇＳＯ４）を乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン〜１５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製して、黄色油状物として、０．６１ｇ（４９％）の生成物４５４を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３３９（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９０】
（スキーム２）
【０６９１】
【化５６６】
2008501691.tif 000438
Ｆ部：
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に溶解した化合物３８９（２．００ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（２０．５ｍＬ、８１．８ｍｍｏｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌを加えた。室温で、３時間撹拌した。濃縮して、白色固形物として、１．４８ｇ（１００％）の生成物４５５を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：１４５（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９２】
Ｇ部：
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に懸濁した化合物４５５（１．４８ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）にトリエチルアミン（２．４８ｇ、３．４ｍＬ、２４．５ｍｍｏｌ）を加え、そして０℃まで冷却した。滴下漏斗を経由して、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解したＣＢＺＣｌ（１．５４ｇ、１．３ｍＬ、９．００ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で、３０分間、次いで、室温で、２時間撹拌した。０．２Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機抽出物（ＭｇＳＯ４）を乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２〜１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色固形物として、１．４１ｇ（６２％）の生成物４５６を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２７９（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９３】
Ｈ部：
化合物４５６（１．４０ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）（これは、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に溶解し、そして−３０℃まで冷却した）に、注射器を経由して、トリエチルアミン（１．０２ｇ、１．４ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで、塩化メシル（０．６９ｇ、０．４７ｍＬ、６．０４ｍｍｏｌ）を滴下した。６０分間にわたって、０℃までゆっくりと温めた。水（５０ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機抽出物（ＭｇＳＯ４）を乾燥し、濾過し、そして濃縮して、黄色油状物として、１．７９ｇ（１００％）の生成物４５７を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３５７（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９４】
Ｉ部：
２−（１，３−ジオキサン−２−イル）フェニル臭化マグネシウム（ＴＨＦ中で０．２５Ｍ、１００ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）（これは、窒素雰囲気下にて、−２５℃の内部温度まで冷却した）に、シアン化銅（１．１２ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を加えた。−２５℃で、１時間、次いで、０℃で、１時間撹拌した。１５℃の内部温度まで温め、次いで、−２５℃まで再冷却した。注射器を経由して、乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解した化合物４５７（１．７８ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）を滴下した。−２５℃の内部温度で、１時間、次いで、０℃で、１６時間撹拌した。濃縮し、２Ｎ  ＮＨ４ＯＨ（１００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）を加え、そしてセライトで濾過した。濾液を層分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機抽出物（ＭｇＳＯ４）を乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン〜４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製して、白色固形物として、１．３５ｇ（６４％）の生成物４５８を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４２５（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９５】
Ｊ部：ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解した化合物４５８（１．３４ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）に、水（２ｍＬ）およびＴＦＡ（８ｍＬ）を加えた。室温で、５時間撹拌し、次いで、濃縮した。１Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機抽出物（ＭｇＳＯ４）を乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：２０％ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２〜３０％ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、黄色油状物として、１．０５ｇ（９１％）の生成物４５９を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３６７（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９６】
Ｋ部：
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解した化合物４５９（０．７４ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）に、ジメチルアミン（ＴＨＦ中で２Ｍ、２．０ｍＬ、４．０４ｍｍｏｌ）、３Åシーブ（０．６０ｇ）、氷酢酸（０．１２ｇ、０．１２ｍＬ、２．０２ｍｍｏｌ）、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．６４ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で、１６時間撹拌した。０．５Ｎ  ＮａＯＨ（２５ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機抽出物（ＭｇＳＯ４）を乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＮＨ３−ＣＨ２Ｃｌ２と共に５％ＭｅＯＨ〜ＮＨ３−ＣＨ２Ｃｌ２と共に１５％ＭｅＯＨ）で精製して、黄色油状物として、０．６５ｇ（８１％）の生成物４６０を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３９６（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９７】
Ｌ部：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解した化合物４６０（０．６４ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（２ｍＬ）および６．２５Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）を加えた。３時間還流した。室温まで冷却し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＮＨ３−ＣＨ２Ｃｌ２と共に１０％ＭｅＯＨ〜ＮＨ３−ＣＨ２Ｃｌ２と共に１５％ＭｅＯＨ）で精製して、橙色油状物として、０．３１ｇ（７４％）の生成物４６１を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２６２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９８】
実施例９Ｂの手順を使用して調製した選択化合物は、前述の表で例示されている。
【０６９９】
（実施例１０：２−ヘテロアリールピロリジンおよび誘導体）
（実施例１０Ａ）
【０７００】
【化５６７】
2008501691.tif 000439
Ａ部：ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＤ−１−Ｎ−Ｂｏｃ−プロリンアミド（４６２）（２．５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）に、室温で、ローソン試薬（２．３６ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。その反応混合物を、アルゴン雰囲気下にて、３．５時間撹拌した。真空中で溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製すると、淡黄色固形物（２．５ｇ、９３％）として、４６３が得られた。
【０７０１】
Ｂ部：
ＤＭＥ（１２ｍＬ）中の４６３（５００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）および炭酸水素カリウム（１．７４ｇ、１７．３５ｍｍｏｌ）の混合物を１０分間撹拌した。その反応混合物に、注射器を経由して、ブロモピルビン酸エチル（０．８１ｍＬ、６．４５ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を３０分間撹拌した。この反応混合物を０℃まで冷却し、そして注射器を経由して、１０分間にわたって、無水トリフルオロ酢酸（１．２１ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（２．１２ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌ）の混合物を滴下した。この反応混合物を、０℃で、３０分間撹拌した。真空中で溶媒を除去した。その残渣をクロロホルムに溶解し、１．０Ｎ  ＨＣｌ、炭酸水素塩溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製すると、淡黄色固形物（５２０ｍｇ、７４％）として、４６４が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８８分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１５Ｈ２２Ｎ２Ｏ４Ｓについて計算された質量３２６．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０２】
Ｃ部：
ジオキサン（１ｍＬ）中の４６４（４８６ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを加えた。その反応混合物を、室温で、１時間撹拌し、そして濃縮した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．６０分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１０Ｈ１４Ｎ２Ｏ２Ｓについて計算された質量２２６．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２２７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０３】
Ｄ部：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４８（２１６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）に、２２９に由来の物質（２３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そして凍結乾燥して、白色粉末（４１０ｍｇ、９０％）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．７４分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２０Ｈ２０ＣｌＮＯ７Ｓについて計算された質量４５３．０、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０４】
Ｅ部：
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の４６５（２６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（３５μＬ、０．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４６６（５４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、次いで、ＨＡＴＵ（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈し、そして層分離した。有機層を、０．１Ｎ  ＮａＯＨ、０．１Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。化合物４６７を、さらに精製することなく、使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．０６分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ３０Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ８Ｓ２について計算された質量６６１．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ６６２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０５】
Ｆ部：
メタノール（１ｍＬ）中の４６７に、メタノール（１ｍＬ）中の７．０Ｍアンモニアを加えた。その反応混合物を、室温で、１時間撹拌し、そして濃縮した。逆相分取ＬＣで精製すると、白色粉末（２ｍｇ）として、４６８が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝５．０４分間（ＵＶ２５４ｎｍ、１０分間）；式Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ６Ｓ２について計算された質量５７７．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５７８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０６】
（実施例１０Ｂ）
【０７０７】
【化５６８】
2008501691.tif 000440
Ａ部：
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中にて、−７８℃で、１．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（３４ｍＬ、５４．５ｍｍｏｌ）をジイソプロピルアミン（８．４７ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）に加えることにより、ＬＤＡの溶液を形成した。その反応混合物を、−７８℃で、２０分間撹拌し、そして０℃まで徐々に温めた。このＬＤＡ溶液を、−７８℃で、カニューレを経由して、３０分間にわたって、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−プロリンメチルエステル（４６９）（２．５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）およびクロロヨードメタン（３．１７ｍＬ、４３．６ｍｍｏｌ）の混合物に滴下した。その反応混合物を、−７８℃で、３０分間撹拌した。−７８℃で、２０分間にわたって、酢酸（１５ｍＬ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。その反応混合物を２０分間撹拌し、次いで、室温まで温めた。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水、炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製すると、淡褐色固形物（２．０ｇ、７４％）として、４７０が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８０分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１１Ｈ１８ＣｌＮＯ３について計算された質量２４７．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２４８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０８】
Ｂ部：
４７０（２５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（１５２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物を７２時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製すると、白色固形物（２０１ｍｇ、７５％）として、４７１が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．６７分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１２Ｈ１９Ｎ３Ｏ２Ｓについて計算された質量２６９．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２７０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０９】
Ｃ部：
ジオキサン（１ｍＬ）中の４７１（２０１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを加えた。その反応混合物を、室温で、１時間撹拌し、そして濃縮した。
【０７１０】
Ｄ部：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４６６（４５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、４７２（２９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５０μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、一晩撹拌した。その反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈し、そして層分離した。有機層を、０．１Ｎ  ＮａＯＨ、０．１Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。その残渣をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、そしてメタノール（１ｍＬ）中の７．０Ｍアンモニアを加えた。この反応混合物を、室温で、１時間撹拌し、そして濃縮した。逆相分取ＬＣで精製すると、白色粉末として、４７３が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．４２分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２３Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ４Ｓ２について計算された質量５２０．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５２１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７１１】
（実施例１０Ｃ）
【０７１２】
【化５６９】
2008501691.tif 000441
Ａ部：
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の１−ベンジル−ピロリジン−２−カルボン酸（４７４）（Ｂｅｌｏｋｏｎ，Ｙ．Ｎ．ａｔ  ａｌ；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  １９９８，９，４２４９−４２５２）に、２，２−ジメトキシ−エチルアミン（６１４ｍｇ、５．８４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（１．１２ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６５８ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（１．０８ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、２５℃で、一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を加えた。水層をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そしてロータリーエバポレーターで濃縮して、黄色油状物として、１−ベンジル−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミドを得た。１−ベンジル−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミドに、酢酸（１０ｍＬ）および酢酸アンモニウム（１１ｇ）を加えた。その反応混合物を、一晩にわたって、１４０℃まで加熱した。それを、冷却した後、撹拌しながら、氷水１００ｍＬに注いだ。撹拌しながら、固形ＮａＨＣＯ３を少しずつ加えて、この溶液のｐＨを８〜９に調節した。その水溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そしてロータリーエバポレーターで濃縮した。化合物４７５（１１０ｍｇ）をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３：４０：１：０．１〜２０：１：０．１）で単離した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１３】
Ｂ部：５−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール：
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の４７５（１１０ｍｇ）にＰｄ／Ｃ（１０％、５０ｍｇ）を加えた。その反応混合物を、水素（５０ｐｓｉ）下にて、２４時間水素化した。固形物を濾過し、その溶液をロータリーエバポレーターで蒸発させて、５−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール（４７６）（６７ｍｇ）を得た。
【０７１４】
【数３２】
2008501691.tif 000442
実施例１１で記述した手順により、次の化合物を調製した。２−（ピリジル）−ピロリジンは、市販のアミンである（エントリー４９５〜４９７）。４７１のアミノ−チアゾールを、アシル化化学反応によって、さらに官能化して、５００〜５０１を得た。
【０７１５】
【化５７０】
2008501691.tif 000443
【０７１６】
【化５７１】
2008501691.tif 000444
【０７１７】
【化５７２】
2008501691.tif 000445
（実施例１１：２−フェニルピロリジンおよび誘導体）
（実施例１１Ａ）
【０７１８】
【化５７３】
2008501691.tif 000446
Ａ部：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１（９２５ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）に、２−（３−ブロモフェニル）−ピロリジン（５０３）（これは、Ｓｏｒｇｉ，Ｋ．Ｌ．；Ｍａｒｙａｎｏｆｆ，Ｃ．Ａ．；ＭｃＣｏｍｓｅｙ，Ｄ．Ｆ．；Ｇｒａｄｅｎ，Ｄ．Ｗ．；Ｍａｒｙａｎｏｆｆ，Ｂ．Ｅ．；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９０，１１２，３５６７の方法により、調製した）（１．１２ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．７５ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．８８ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。真空中でＤＭＦを除去し、その残渣を、酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の間で分配した。層分離し、そして水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、炭酸水素ナトリウム溶液、１．０Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）で精製すると、５０４（１．２２ｇ、６５％）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．００分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１８Ｈ２２ＢｒＮＯ５について計算された質量４１１．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７１９】
Ｂ部：
ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（２７９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（５３０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（３５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）に、アルゴン雰囲気下にて、Ａ部から得た物質（４１４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を脱気し、そしてアルゴンでフラッシュした。この混合物を、９０℃で、一晩加熱した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過し、そして濃縮して、橙色薄膜（６７９ｍｇ）として、メチルエステル５０５Ａおよび酸５０５Ｂの混合物を得た。この物質を、さらに精製することなく、使用した。５０５Ａ：ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．０８  ＆  ２．１４分間（エステル、ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２７Ｈ３９Ｎ３Ｏ７について計算された質量５１７．３、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５１８．０（Ｍ＋Ｈ）。５０５Ｂ：ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８３および１．９１分間（酸、ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２６Ｈ３７Ｎ３Ｏ７について計算された質量５０３．３、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５０４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７２０】
Ｃ部：
ＴＨＦ（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の５０５Ａと５０５Ｂ（約１ｍｍｏｌ）との混合物に、１．０Ｍ水酸化リチウム（１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。この反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、そして真空中でＴＨＦを除去した。水層をジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）で洗浄し、１．０Ｎ  ＨＣｌで酸性にし、そして酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。逆相分取ＬＣで精製すると、所望の異性体５０６（１０７ｍｇ、純度９６％）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８３分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２ＢＨ３７Ｎ３Ｏ７について計算された質量５０３．３、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５０４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７２１】
Ｄ部：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５０６（１０７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）に、２２９（５５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（８０μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。真空中でＤＭＦを除去し、その残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。層分離した。有機層を、０．１Ｎ  ＮａＯＨ、０．１Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製すると、５０７（９８ｍｇ、６４％）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．４９分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ３８Ｈ４７ＣｌＮ４Ｏ６Ｓについて計算された質量７２２．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ７２３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７２２】
Ｅ部：
５０７（９８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）に８０：２０のＴＦＡ：水（４ｍＬ）を加え、その混合物を、室温で、４時間撹拌した。その反応物を１：１のアセトニトリル：水（１０ｍＬ）でクエンチし、そして濃縮した。その残渣を酢酸エチルに溶解し、そして炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。水層に塩化ナトリウムを加え、それを酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。その残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）および１．０Ｎ  ＨＣｌ（０．３ｍＬ）に溶解し、そして濃縮した。この物質を凍結乾燥して、白色粉末（７５ｍｇ、８６％）として、ＨＣｌ塩として、５０８を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．２７分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ３０Ｈ３５ＣｌＮ４Ｏ４Ｓについて計算された質量５８２．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５８３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７２３】
（実施例１１Ｂ）
【０７２４】
【化５７４】
2008501691.tif 000447
Ａ部：
化合物５０３（５．０ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）溶液に、二炭酸ジ第三級ブチル（５．５５ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を、室温で、２時間撹拌した。ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ５：１〜３：１）で単離して、化合物５０９（５．７ｇ、７９％）を得た。
【０７２５】
Ｂ部：
二口フラスコに、化合物５０９（１．０ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（８ｍＬ）、トリエチルアミン（６ｍＬ）、ＤＭＦ（６ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２を充填した。このフラスコに、頂部に三方弁を備えた冷却器を取り付けた。この三方弁に、バルーンおよび一酸化炭素タンクを取り付けた。このバルーンにＣＯを満たし、そして系を２回フラッシュした。このフラスコを、８０℃油浴中にて、３６時間加熱した。室温まで冷却した後、水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた。有機相を分離し、水（５０ｍＬ）で２回およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １０：１〜５：１）で単離して、化合物５１０（６１０ｍｇ、６５％）を得た。
【０７２６】
Ｃ部：
化合物５１０（３８４ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（３：１、４ｍＬ）に溶解し、そしてＬｉＯＨ（１００ｍｇ．２．３８ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を、室温で、４時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）を加えた。水相をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で２回抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、そして真空乾燥して、化合物５１１（３６８ｍｇ、１００％）を得た。
【０７２７】
Ｅ部：
化合物５１１（７６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）に溶解した。Ｎ−メチルピペラジン（０．０３５ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（７５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、およびＮＭＭ（０．０８６ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を、室温で、１６時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を加え、そして層分離した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で２回抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで単離して、化合物５１２（９０ｍｇ、９２％）を得た。
【０７２８】
Ｆ部：
化合物５１２（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、そしてＨＣｌ（ジオキサン中で４Ｍ、０．２５ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を、室温で、一晩撹拌した。ロータリーエバポレーターで溶媒を除去して、化合物５１３（８３ｍｇ、１００％）を得た。
【０７２９】
（実施例１１Ｃ）
【０７３０】
【化５７５】
2008501691.tif 000448
Ｇ部：
化合物５１０（３．６８ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解し、そして水素化ホウ素リチウム（０．７８ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を、還流状態で、１６時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。ＭｅＯＨ（４ｍＬ）を加え、そしてロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。水（７５ｍＬ）を加え、その水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２〜１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、３．２８ｇ（９８％）の化合物５１４を得た。ＭＳ（Ｍ＋１に対するｍ／ｅ）：２７８。
【０７３１】
Ｈ部：
塩化オキサリル（１．８７ｇ、１．３ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）に溶解し、そして窒素雰囲気下にて、−７８℃まで冷却した。滴下漏斗を経由して、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解したＤＭＳＯ（２．３０ｇ、２．１ｍＬ、２９．５ｍｍｏｌ）を滴下した。その溶液を、−７８℃で、１５分間撹拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解した化合物５１４（３．２７ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、−７８℃で、６０分間撹拌し、次いで、トリエチルアミン（３．５８ｇ、４．９ｍＬ、３５．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、−７８℃で、１５分間撹拌し、次いで、０℃まで温めた。水（７５ｍＬ）を加え、そして層分離した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：５％ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２〜１０％ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、２．９４ｇ（９０％）の生成物５１５を得た。ＭＳ（Ｍ＋１に対するｍ／ｅ）：２７６。
【０７３２】
Ｉ部：
化合物５１５（０．５０ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、そして３Åシーブ（０．５０ｇ）、ＴＨＦ（２Ｍ、１．８ｍＬ、３．６４ｍｍｏｌ）中のジメチルアミン、氷酢酸（０．１０９ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．５７９ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、２４時間撹拌した。１Ｎ  ＮａＯＨ（２５ｍＬ）を加え、その水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で４回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２〜１５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、０．３９６ｇ（７２％）の生成物５１６を得た。ＭＳ（Ｍ＋１に対するｍ／ｅ）：３０５。
【０７３３】
次の中間体もまた、調製した。
【０７３４】
【化５７６】
2008501691.tif 000449
Ｊ部：実施例１１ＢのＦ部で記述した手順を使用して、次の化合物を調製した。
【０７３５】
【化５７７】
2008501691.tif 000450
実施例１１で記述した手順を使用して、次の化合物を調製した。
【０７３６】
【化５７８】
2008501691.tif 000451
【０７３７】
【化５７９】
2008501691.tif 000452
【０７３８】
【化５８０】
2008501691.tif 000453
（実施例１２：スズキアリール−アリールカップリング）
（実施例１２Ａ）
（スキーム１  ビアリールの調製（好ましい方法））
【０７３９】
【化５８１】
2008501691.tif 000454
実施例１で記述した手順により、化合物５４３を調製した。
【０７４０】
Ａ部：
５４３（１．０１ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）および４−ブロモベンジルアミン（０．７１ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液（これは、０℃まで冷却した）に、ＤＩＥＡ（１．１０ｍＬ、６．３１ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＰｙＢｒＯＰ（１．１０ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温まで温め、そして１６時間撹拌した。液体を濃縮し、そして濃厚な油状物をＥｔＯＡｃに吸収させた。有機層を０．５Ｎ  ＫＨＳＯ４（１×）、飽和ＮａＨＣＯ３（１×）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）で洗浄し、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）で精製して、黄褐色油状物として、５４４（１．２７ｇ、２．６１ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４８７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４１】
Ｂ部：
５４４（０．１０５ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、２−シアノフェニルボロン酸（０．０３２ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０１６ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）および１Ｎ  Ｋ２ＣＯ３（１ｍＬ）溶液を、ＳｍｉｔｈＣｒｅａｔｏｒ電子レンジ（２〜５ｍＬの容器、１５０℃で１０分間）にて、加熱した。この混合物を濃縮し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）で精製して、黄褐色油状物として、５４５（０．０６２ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率５６％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：５１０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４２】
Ｃ部：
５４５（０．０４９ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）の７０％ＴＦＡ／２０％ＣＨ２Ｃｌ２／１０％Ｈ２Ｏ混合物溶液を、室温で、２時間撹拌した。この混合物を濃縮し、その残渣を逆相ＨＰＬＣ（５：９５〜９５：５のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯ２Ｈ））で精製して、白色固形物として、５４６（０．０２３ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、収率５１％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４７０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４３】
（実施例１２Ｂ）
【０７４４】
【化５８２】
2008501691.tif 000455
Ａ部：
２−ブロモ安息香酸エチル（５４８）（０．２５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、（４−アミノメチルフェニル）ボロン酸（５４７）（０．２０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０４０ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）および１Ｎ  Ｋ２ＣＯ３（１ｍＬ）溶液を、ＳｍｉｔｈＣｒｅａｔｏｒ電子レンジ（２〜５ｍＬの容器、１００℃で５分間）にて、加熱した。その反応物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を除去し、そして水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、０％〜２０％ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで溶出する）で精製して、褐色油状物として、５４９（０．１４ｇ、０．５５ｍｍｏｌ、収率５０％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２５６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４５】
Ｂ部：
５４９（０．２１ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）および５４３（０．１９ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液（これは、０℃まで冷却した）に、ＤＩＥＡを加え、続いて、ＰｙＢｒＯＰを加えた。その反応物を２０時間撹拌し、室温まで徐々に温めた。この混合物を濃縮し、そして褐色油状物をＥｔＯＡｃに吸収させた。有機相を、０．５Ｎ  ＫＨＳＯ４（１×）、飽和ＮａＨＣＯ３（１×）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）で精製して、褐色油状物として、５５０（０．２９ｇ、０．５１ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：５５７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４６】
Ｃ部：
５５０（０．２６ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）混合物溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０５２ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を１つの固形部分で加えた。その反応物を一晩撹拌し、次いで、１Ｎ  ＨＣｌで、ｐＨ約３まで酸性化した。ＥｔＯＡｃで希釈した後、有機層を除去し、そして水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた有機物  ｗｅｒｅ  乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その残渣を逆相ＨＰＬＣ（これは、１０：９０〜１００：０のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯ２Ｈ）で溶出する）で精製して、５５１（０．２２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：５２９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４７】
Ｄ部：
５５１（５５ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に、ポリスチレン結合ＨＯＢｔ（１０９ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（０．０６７ｍＬ、０．４２７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を加え、そして一晩振盪した。その混合物を濾過し、次いで、ＤＭＦ（３×３ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３ｍＬ）、ＤＭＦ（３×３ｍＬ）およびＴＨＦ（３×３ｍＬ）で洗浄した。この樹脂を一晩真空乾燥した。乾燥した樹脂結合酸（８２ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）にＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の３−クロロベンジルアミン（８．３３μＬ、０．０６８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を一晩振盪した。この混合物にポリスチレン結合イソシアネート樹脂（７０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を加え、そして５時間振盪した。所望生成物を濾過し、そして濾液をＣＨ２Ｃｌ２（３×３ｍＬ）およびＴＨＦ（３×３ｍＬ）で洗浄した。その有機部分を真空中で濃縮して、５５２（１４．６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、収率６６％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：６５２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４８】
Ｅ部：
５５２（１４．６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）にＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏ（７／２／１）混合物２ｍＬを加え、そして室温で、２時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮した。この混合物を逆相ＨＰＬＣで精製して、５５３（３．７ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、収率２７％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：６１２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４９】
（実施例１２Ｃ）
【０７５０】
【化５８３】
2008501691.tif 000456
実施例４のＣ部で記述した手順により、化合物５５４を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．３９分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１４Ｈ１６ＣｌＮＯ５について計算された質量３９７．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７５１】
Ａ部：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５５４（３５５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）に、２−フルオロ−４−ブロモベンジルアミン塩酸塩（２５７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５３０μＬ、３．０３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４０７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、室温で、一晩撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、０．１Ｎ  ＮａＯＨ、０．１Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄した；硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、８０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、発泡体（３２０ｍｇ、６２％）として、５５５が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．０３分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２５Ｈ２５ＢｒＣｌＦＮ２Ｏ６について計算された質量５８２．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５８３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７５２】
Ｂ部：
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の５５５（３２０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）に無水ヒドラジン（２８μＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、そして凍結乾燥して、白色粉末（２７５ｍｇ、１００％）として、５５６を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８１分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２５Ｈ２５ＢｒＣｌＦＮ２Ｏ４について計算された質量４９８．０、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４９９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７５３】
Ｃ部：
ジオキサン（１ｍＬ）中の化合物５５６（４６ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）に、アルゴン雰囲気下にて、２−メトキシフェニルボロン酸（２２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（４２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。その反応混合物を、一晩にわたって、８０℃まで加熱した。冷却した後、この混合物をセライトで濾過し、そのパッドを酢酸エチルでリンスした。濾液を濃縮した。逆相分取ＬＣで精製すると、凍結乾燥後、白色固形物（２６ｍｇ）として、５５７が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９７分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２８Ｈ２８ＣｌＦＮ２Ｏ５について計算された質量５２６．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５２７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７５４】
（実施例１２Ｄ）
【０７５５】
【化５８４】
2008501691.tif 000457
Ａ部：
クロロホルム（４０ｍＬ）中の４−ブロモ−ベンジルアミン塩酸塩（５５８）（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ第三級ブチル（１．４８ｇ、６．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．４ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、一晩撹拌した。その反応混合物を、１．０Ｎ  ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、５５９の混合物（１．１７ｇ、９１％）が得られた。
【０７５６】
【数３３】
2008501691.tif 000458
Ｂ部：
ジオキサン（５ｍＬ）中の５５９（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、５６０（１０７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）リン酸カリウム（２２３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１４ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下にて、一晩にわたって、８０℃まで加熱した。その反応混合物を冷却し、そしてセライトで濾過した。このセライトパッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液を、飽和炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、不純な５６１（１４６ｍｇ）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．３５分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１９Ｈ２０Ｆ３ＮＯ３について計算された質量３６７．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９０．１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０７５７】
Ｃ部：
３：１のＤＣＭ：ＴＦＡ（４ｍＬ）中の化合物５６１（１２９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を１時間撹拌した。その残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、そして濃縮した。その残渣をジエチルエーテル（２０ｍＬ）に溶解し、そしてジエチルエーテル（２ｍＬ）中の１．０Ｍ  ＨＣｌで処理した。得られた白色固形物を濾過により集め、そしてジエチルエーテルで洗浄して、５６２（９０ｍｇ、２段階で８５％）を得た。
【０７５８】
【数３４】
2008501691.tif 000459
Ｄ部：
実施例１１Ａで記述した手順と類似の手順を使用して、化合物５６３を調製した。実施例１のＡ部で記述した手順と類似の手順を使用して、５６２および５６３から、化合物５６４を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．４９分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ３１Ｈ３ＯＣｌＦ３Ｎ２Ｏ５について計算された質量６０２．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ６０３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７５９】
Ｅ部：
実施例１のＢ部で記述した手順を使用して、化合物５６５を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．１６分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２８Ｈ２６ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ５について計算された質量５６２．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５６３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７６０】
（実施例１２Ｅ）
【０７６１】
【化５８５】
2008501691.tif 000460
Ａ部：
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２−ブロモ−５−フルオロ−フェノール（５６６）（２．２８ｇ、１１．９４ｍｍｏｌ）に、ヨードエタン（１．１６ｍＬ、１４．３２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４．２８ｇ、１３．１３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を７２時間撹拌した。この混合物を濾過し、そして真空中でＤＭＦを除去した。その残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。層分離し、そして有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、無色油状物として、５６７（１．７６ｇ、６７％）を得た。
【０７６２】
【数３５】
2008501691.tif 000461
Ｂ部：
実施例１２ＤのＢ部で記述した手順を使用して、５６７および５６８（これは、Ｍａｋｕ，Ｓ．ら（Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．２００３，５，３７９）の手順により、調製した）から、化合物５６９（６０７ｍｇ、５８％）を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．１３分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１７Ｈ１５Ｆ４ＮＯ２について計算された質量３４１．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３４２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７６３】
Ｃ部：
メタノール（６ｍＬ）中の５６９（６０７ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）に、２：１のメタノール：水（２０ｍＬ）中の１０％炭酸カリウムを加えた。透明な溶液を得るために、水（５ｍＬ）を追加した。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。真空中でメタノールを除去した。その残渣を水と酢酸エチルの間で分配した。層分離し、そして水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。その残渣をジエチルエーテル（２０ｍＬ）に溶解し、そしてジエチルエーテル（５ｍＬ）中の１．０Ｍ  ＨＣｌで処理した。得られた白色固形物を濾過により集め、そしてジエチルエーテルで洗浄して、５７０（３７７ｍｇ、７５％）を得た。
【０７６４】
【数３６】
2008501691.tif 000462
Ｄ部：
実施例１２ＥのＤ部で記述した手順を使用して、化合物５７１を調製した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、５７１（１０４ｍｇ、９５％）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．４０分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ３２Ｈ３４ＣｌＦＮ２Ｏ５について計算された質量５８０．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５８１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７６５】
Ｅ部：
実施例１２ＤのＥ部で記述した手順を使用して、化合物５７２を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．０６分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２９Ｈ３０ＣｌＦＮ２Ｏ５について計算された質量５４０．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５４１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７６６】
（実施例１２Ｆ）
【０７６７】
【化５８６】
2008501691.tif 000463
Ａ部：
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２−プロピルフェノール（５７３）（０．５ｍＬ、３．６３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．９５０ｍＬ、５．４５ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、滴下漏斗を経由して、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の無水トリフリック酸（０．７３４ｍＬ、４．３６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を４５分間撹拌した。この混合物を水に注いだ。層分離し、そして有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、５７４（９１６ｍｇ、１００％）が得られた。
【０７６８】
【数３７】
2008501691.tif 000464
Ｂ部：
実施例１２ＤのＢ部で記述した手順および１００℃の反応温度を使用して、化合物５７５（２８８ｍｇ、８９％）を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．３０分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１８Ｈ１８Ｆ３ＮＯについて計算された質量３２１．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７６９】
Ｃ部：
実施例１２ＥのＣ部で記述した手順を使用して、化合物５７６（２０３ｍｇ、８６％）を調製した。
【０７７０】
【数３８】
2008501691.tif 000465
Ｄ部：
実施例１２ＤのＤ部で記述した手順に従って、化合物５７７（６２ｍｇ、９２％）を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．５５分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ３３Ｈ３７ＣｌＮ２Ｏ４について計算された質量５６０．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５６１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７７１】
Ｅ部：
実施例１２ＤのＥ部で記述した手順に従って、化合物５７８（５３ｍｇ、９３％）を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．２１分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ３０Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ４について計算された質量５２０．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５２１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７７２】
（実施例１２Ｇ）
【０７７３】
【化５８７】
2008501691.tif 000466
Ａ部：
四塩化炭素（５０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−フルオロ−トルエン（５７９）（２．０ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３．３８ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（４８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下にて、１６時間にわたって、還流状態まで加熱した。その反応混合物を冷却し、そして濾過した。濾液を、水（２×）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、５８０とジブロモ化生成物との混合物（４．０２ｇ）を得た。この物質を、さらに精製することなく、使用した。
【０７７４】
【数３９】
2008501691.tif 000467
Ｂ部：
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の５８０（４．０２ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、フタルイミド（２．６５ｇ、１８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５．３８ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の混合物を７２時間撹拌した。その反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水（３×）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。３０％酢酸エチル／ヘキサンから再結晶すると、黄色固形物として、不純な５８１（３．２８ｇ）が得られた。
【０７７５】
【数４０】
2008501691.tif 000468
Ｃ部：
エタノール（２５ｍＬ）中の５８１（１．００ｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（５８０μＬ、１２．０ｍｍｏｌ）の混合物を、１時間にわたって、還流状態まで加熱した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして濾過した。沈殿物を酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、その残渣を水および酢酸エチルに溶解した。層分離した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、黄色油状物として、５８２（３７５ｍｇ）を得た。
【０７７６】
【数４１】
2008501691.tif 000469
Ｄ部：
実施例１２ＣのＡ部で記述した手順と類似の手順を使用して、化合物５８３を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８２分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２３Ｈ２２ＢｒＦＮ２Ｏ６について計算された質量５２０．０、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５２１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７７７】
Ｅ部：
実施例１２ＣのＢ部で記述した手順を使用して、化合物５８４を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８１分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１９Ｈ１８ＢｒＦＮ２Ｏ４について計算された質量４３６．０、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７７８】
Ｆ部：
実施例１２ＣのＣ部で記述した手順と類似の手順を使用して、化合物５８５を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝４．１２分間（ＵＶ２５４ｎｍ、１０分間）；式Ｃ２６Ｈ２２ＦＮ３Ｏ４について計算された質量４５９．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７７９】
以下の表は、実施例１２Ａ〜Ｇで記述した手順を使用して調製した化合物を含む。
【０７８０】
【化５８８】
2008501691.tif 000470
【０７８１】
【化５８９】
2008501691.tif 000471
【０７８２】
【化５９０】
2008501691.tif 000472
【０７８３】
【化５９１】
2008501691.tif 000473
【０７８４】
【化５９２】
2008501691.tif 000474
【０７８５】
【化５９３】
2008501691.tif 000475
（実施例１３）
【０７８６】
【化５９４】
2008501691.tif 000476
実施例１１Ａで記述した手順により、化合物６３１を調製した。
【０７８７】
Ａ部：
６３１（０．４６ｇ）および６３２（１．２当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＨＡＴＵ（１．５当量）およびＨＯＢｔ（１．５当量）を加えた。その反応物を、室温で、一晩撹拌した後、真空中で溶媒を除去し、その残渣をクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の酢酸エチル（０〜１００％）を使用する）にかけて、０．４６グラムの所望生成物６３３を得た。
【０７８８】
Ｂ部：
６３３（０．４６ｇ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にデス−マーチン試薬（１．１当量）を加え、その反応物を、室温で、３０分間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム  およびチオ硫酸ナトリウム７：１（ｗ／ｗ）の飽和水溶液で処理した。水層をＤＣＭ（２×）で抽出し、そして合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後、粗反応生成物をピリジン２ｍＬに溶解した。その溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩１．５当量を加え、この溶液を、３０分間にわたって、還流状態まで加熱した後、真空中で溶媒を除去し、そして残渣をクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の酢酸エチル（０〜１００％）を使用する）にかけて、０．４グラムの生成物６３４を得た。
【０７８９】
Ｃ部：
無水ＤＭＦ中の６３４（０．４２ｇ）を含有するフラスコに、０℃で、ＮＢＳ（１当量）を加え、その溶液を、一晩にわたって、室温まで温めた後、別の当量のＮＢＳを加え、そして溶液をもう一晩撹拌した。最終反応混合物を氷に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後、その残渣をクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の酢酸エチル（０〜１００％）を使用する）にかけて、０．３８グラムの所望生成物を得た。上記化合物０．０３５グラムのＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に酢酸ビニル（２当量）およびＤＩＥＡ（３．５当量）を加え、その溶液を、室温で、一晩撹拌した。溶媒を除去した後、その残渣をクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の酢酸エチル（０〜１００％）を使用する）にかけて、２０ｍｇの生成物を得、これを、ＤＣＭ中の５０％ＴＦＡで２時間処理した後、ＲＰ  ＨＰＬＣシステムを使用して精製して、１０ｍｇの所望生成物６３５を得た。
【０７９０】
類似の手順を使用して、次の化合物を生成した。
【０７９１】
【化５９５】
2008501691.tif 000477
（実施例１４）
【０７９２】
【化５９６】
2008501691.tif 000478
Ａ部：
シュレンクフラスコを、Ｎ２流下にて火炎乾燥し、隔壁で蓋をし、そして室温まで冷却した。フタルイミド（６４０）（４．１３ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）を加え、続いて、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）を加えた。このフタルイミドが溶解した後、このフラスコを氷水浴に入れ、そして２０分間冷却した。３−フルオロ臭化フェニルマグネシウムの１Ｍ  ＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を加えて、沈澱物を形成させた。ＤＭＰＵ（５ｍＬ）を加えて、その反応混合物を再度透明にした。１０分間にわたって、臭化３−フルオロフェニルマグネシウム（５ｍＬ）を追加した。この反応混合物を、０℃で、３．５時間撹拌し、次いで、１．０Ｍリン酸緩衝溶液（ｐＨ６．５）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして層分離した。有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させると、灰白色固形物（７．４ｇ）が得られた。この物質をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン中で倍散して、４．０ｇの純粋な６４１を得た。ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ  実測Ｍ＋Ｈ  ２４４．０。
【０７９３】
Ｂ部：
シュレンクフラスコを、Ｎ２流下にて火炎乾燥し、隔壁で蓋をし、そして室温まで冷却した。このフラスコにＬｉＡｌＨ４（１．２６ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ３（１．４７ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、無水ＴＨＦを加えた。このフラスコを直ちに氷水浴に入れ、そして撹拌しながら、冷却した。このフラスコに化合物６４１を一度に加えた。その反応混合物を３時間撹拌し、その間、１５℃まで温めた。この反応物を０℃まで再冷却し、そして水（３ｍＬ）を加えた。３．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６ｍＬ）を加え、続いて、水（９ｍＬ）を加えた。その反応混合物をセライトパッドで濾過し、これを、ＥｔＯＡｃでリンスした。得られた濾液を乾燥状態まで濃縮して、緑色固形物を得た。粗生成物をフラッシュｓｇｃ（これは、４０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配に続いて、９８％ＥｔＯＡｃ／２％Ｅｔ３Ｎを使用する）で部分的に精製した。不純な所望生成物を含有する画分を合わせて、青色油状物を得た。この物質をＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）に溶解した。ＴＦＡ（４ｍＬ）およびトリエチルシラン（２ｍＬ）を加え、その反応混合物を撹拌したままにした。この反応混合物を濃縮して、緑色油状物を得た。この物質をフラッシュｓｇｃ（これは、移動相として、２：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃに続いて、９８％ＥｔＯＡｃ／２％Ｅｔ３Ｎを使用する）で精製した。黄色油状物（０．５６ｇ）として、化合物６４２を単離した。ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ  実測Ｍ＋Ｈ  ２１４．２。
【０７９４】
Ｃ部：
化合物６４２（０．５６ｇ、２．６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（１ｍＬ）を加え、続いて、無水（＋）−ジアセチル−（Ｌ）−酒石酸（０．６５ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、撹拌したままにした。この反応混合物を乾燥状態まで濃縮し、そしてｓｇｃ（これは、そこに１％酢酸を加えた２％〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の移動相を使用する）で精製した。溶媒を蒸発させてヘプタンと共に酢酸を共沸除去した後、白色固形物（０．３３ｇ）として、化合物６４３を単離した。ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ  実測Ｍ＋Ｈ  ４３０．１。
【０７９５】
Ｄ部：
フラスコに、化合物６４３（９２ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）、２−チオフェンエチルアミン（４４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（５０μＬ）を加えた。ＥＤＣを加え、その反応混合物を、室温で、撹拌したままにした。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＮａＨＣＯ３水溶液、クエン酸、水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、褐色油状物を得た。粗生成物をフラッシュｓｇｃ（これは、１０％〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用する）で精製した。２種のジアステレオマー化合物を単離した−６４４  ジアステレオマーＡ（０．０２ｇ）ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ  実測Ｍ＋Ｈ  ５３９．０６および６４５  ジアステレオマーＢ（０．０３ｇ）ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ  実測Ｍ＋Ｈ  ５３９．０３。
【０７９６】
Ｅ部：
化合物６４５を２Ｍ含メタノールアンモニアに溶解し、そして室温で、３０分間撹拌した。その反応物を乾燥状態まで精製した。粗生成物をシリカプレート上の分取ＴＬＣ（これは、移動相として、１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサンを使用する）で精製した。６４６Ｂ：ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ  実測Ｍ＋Ｈ  ４５５．１。
【０７９７】
【化５９７】
2008501691.tif 000479
（実施例１５）
【０７９８】
【化５９８】
2008501691.tif 000480
Ａ部：
化合物６５０（８．３６ｇ、７３．９ｍｍｏｌ）およびカルバミン酸第三級ブチル（２５．９６ｇ、２２２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３００ｍＬ）に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸を加えた。その反応物を、Ｎ２下にて、室温で、一晩撹拌し、次いで、濃縮した。得られた混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、そして水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。粗生成物をフラッシュｓｇｃ（これは、移動相として、１：３のＥｔＯＡｃ：ヘキサンを使用する）で精製して、３０．２７ｇの生成物６５１を得た。
【０７９９】
【数４２】
2008501691.tif 000481
Ｂ部：
化合物６５１（３０．２７ｇ、９１．８９ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（１５００ｍＬ）に溶解し、そして水素化ホウ素ナトリウム（１７．０ｇ、４６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を３時間還流し、次いで、ロートバプ（ｒｏｔｏｖａｐ）で濃縮した。得られた物質をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、そして粗生成物をフラッシュｓｇｃ（これは、移動相として、１：２のＥｔＯＡｃ：ヘキサンを使用する）で精製して、１１．５８ｇの６５２を得た。工程１および２にわたる収率＝７３％。
【０８００】
【数４３】
2008501691.tif 000482
Ｃ部：
化合物６５２（０．３０ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。フラスコに隔壁で蓋をし、Ｎ２ブランケット下に置き、そしてドライアイス／２−プロパノール浴で冷却した。注射器を経由して、ＬＤＡの溶液（１．７１ｍＬ、１．８Ｍ）を加え、その反応混合物を０．５時間撹拌した。注射器を経由して、４−メトキシベンズアルデヒド（０．２１ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を１時間撹拌した。ドライアイス浴を取り除き、その反応物を、室温で、一晩撹拌したままにした。水を加え、その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。層分離した。有機層を水で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、そして粗生成物をフラッシュｓｇｃ（これは、１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサンを使用する）で精製して、０．２８ｇの６５３を得た。
【０８０１】
【数４４】
2008501691.tif 000483
Ｄ部：
化合物６５３（０．２８ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）をトリエチルシラン（２ｍＬ）およびＴＦＡ（０．６ｍＬ）に溶解した。その反応混合物を３時間還流し、次いで、室温まで冷却し、そして一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮した。メタノールを加え、この反応混合物を濃縮した。水酸化リチウム（１０ｍＬ、１．０Ｍ水溶液）およびジオキサン（１０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を３時間撹拌し、次いで、部分的に濃縮した。ＥｔＯＡｃを加え、そして層分離した。有機層を水で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。この反応混合物を濃縮して、０．２３ｇの化合物６５４を得た。
【０８０２】
【数４５】
2008501691.tif 000484
Ｅ部およびＦ部：
実施例２で記述した手順を使用して、化合物６５４を化合物６５５に変換した。６５５に関するデータ：
【０８０３】
【数４６】
2008501691.tif 000485
【０８０４】
【化５９９−１】
2008501691.tif 000486
【０８０５】
【化５９９−２】
2008501691.tif 000487
（実施例１６：チオアミド）
（実施例１６Ａ）
【０８０６】
【化６００−１】
2008501691.tif 000488
Ａ部：
化合物１９３（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ローソン試薬（２０３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。その反応混合物を、アルゴン下にて、室温で、一晩撹拌し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２０：８０）にかけると、化合物６６５が得られた。式Ｃ１８Ｈ２２ＣｌＮＯ４Ｓについて計算された質量３８３．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８０７】
Ｂ部：
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の化合物６６５に、粉末化Ｋ２ＣＯ３（５０ｍｇ）を加えた。混合物を、室温で、１時間撹拌し、そして真空中で溶媒を除去した。その残渣を水に溶解し、そして１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。それをＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を、１Ｎ  ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、油状物（４５ｍｇ）として、化合物６６６を得た。式Ｃ１７Ｈ２０ＣｌＮＯ４Ｓについて計算された質量３６９．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８０８】
Ｄ部：
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物６６６（１０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）に、２２９（１１ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２０．５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、４時間撹拌し、そして酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。それをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、油状物として、化合物６６７を得た。式Ｃ２９Ｈ３０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３Ｓ２について計算された質量５８８．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５８９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８０９】
Ｅ部：
化合物６６７をＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（８０：２０）（０．５ｍＬ）に溶解し、そして室温で、２時間撹拌した。その反応混合物をＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（５０：５０）でクエンチし、そして真空中で濃縮した。逆相分取ＬＣで精製すると、白色固形物として、化合物６６８が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝６．９７分間（ＵＶ２５４ｎｍ、１０分間）、式Ｃ２６Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３Ｓ２について計算された質量５４８．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５４９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８１０】
（実施例１６Ｂ）
【０８１１】
【化６００−２】
2008501691.tif 000489
Ａ部：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１（２０４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）に、２２９（３２０ｍｍｏｌ、１．２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌し、そして酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。それをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、僅かに黄色の油状物（２８０ｍｇ、６６％）として、６６９を得た。
【０８１２】
Ｂ部：
６６９（２８０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ローソン試薬（２０２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。その反応混合物を、アルゴン下にて、室温で、一晩撹拌し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２０：８０）にかけると、化合物６７０が得られた。式Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＮＯ４Ｓについて計算された質量４３９．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８１３】
Ｃ部：
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の６７０に、粉末化Ｋ２ＣＯ３（５０ｍｇ）を加えた。混合物を、室温で、１時間撹拌し、そして真空中で溶媒を除去した。その残渣を水に溶解し、そして１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。それをＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を、１Ｎ  ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、油状物（８０ｍｇ）として、化合物６７１を得た。式Ｃ１７Ｈ２０ＣｌＮＯ４Ｓについて計算された質量４２５．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８１４】
Ｄ部：
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物６７１（１０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）に、ラセミ２−（３−クロロフェニル）ピロリジン（６．５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１７．５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、４時間撹拌し、そして酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。それをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、油状物として、化合物６７２を得た。式Ｃ２９Ｈ３０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３Ｓ２について計算された質量５８８．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５８９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８１５】
Ｅ部：
化合物６７２をＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（８０：２０）（０．５ｍＬ）に溶解し、そして室温で、２時間撹拌した。その反応混合物をＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（５０：５０）でクエンチし、そして真空中で濃縮した。逆相分取ＬＣで精製すると、白色固形物として、化合物６７３が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝７．０４分間（ＵＶ２５４ｎｍ、１０分間）、式Ｃ２６Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３Ｓ２について計算された質量５４８．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５４９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８１６】
上記方法により、次の化合物を調製した。ローソン試薬をベロー試薬（Ｂｅｌｌｅａｕ’ｓ  ｒｅａｇｅｎｔ）で置き換えた。
【０８１７】
【化６００−３】
2008501691.tif 000490
（実施例１７）
【０８１８】
【化６０１−１】
2008501691.tif 000491
実施例４ＡのＣ部で記述したようにして、化合物６７５を調製した。
【０８１９】
Ａ部：
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の６７５（１．３４ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）に、４−ヒドロキシベンジルアミン（０．５ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．７１ｍＬ、４．０６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．５４ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、そして水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製すると、６７６（１．４１ｇ、８３％）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．５６分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２５Ｈ２８ＦＮ３Ｏ７について計算された質量５０１．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５０２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８２０】
Ｂ部：
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の６７６（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、３−ヘキシン−１−オール（３３μＬ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ＤＥＡＤ（４７μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温まで温め、そして５時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製すると、６７７（９ｍｇ、１５％）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．０９分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ３１Ｈ３６ＦＮ３Ｏ７について計算された質量５８１．３、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５８２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８２１】
Ｃ部：
メタノール（０．５ｍＬ）中の６７７（９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）に、無水ヒドラジン（２μＬ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。真空中で溶媒を除去し、そして物質を凍結乾燥して、白色粉末（２ｍｇ）として、６７８を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８９分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２７Ｈ３２ＦＮ３Ｏ５について計算された質量４９７．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４９８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８２２】
（実施例１７Ｂ）
【０８２３】
【化６０１−２】
2008501691.tif 000492
Ａ部：
実施例１７ＡのＡ部で記述した手順を使用して、化合物２３０および６７９から、化合物６８０を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．３７分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２４Ｈ２ＳＮ２Ｏ７について計算された質量４５４．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８２４】
Ｂ部：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６８０（４９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、６８１（１４μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を２４時間撹拌した。その反応混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、６８２（３３ｍｇ）を得た。この物質を、さらに精製することなく、使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９１分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２８Ｈ３２Ｎ２Ｏ７について計算された質量５０８．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５０９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８２５】
Ｃ部：
メタノール（２ｍＬ）中の化合物６８２（３３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に、メタノール（２ｍＬ）中の７．０Ｍアンモニアを加えた。その反応混合物を１時間撹拌し、そして濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣで精製すると、６８３（８ｍｇ）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝４．２８分間（ＵＶ２５４ｎｍ、１０分間）；式Ｃ２４Ｈ２８Ｎ２Ｏ５について計算された質量４２４．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８２６】
実施例１７Ａおよび１７Ｂで記述した手順を使用して、次の化合物を調製した。
【０８２７】
【化６０１−３】
2008501691.tif 000493
（実施例１７Ｃ）
【０８２８】
【化６０２】
2008501691.tif 000494
工程Ａ１：
ＤＣＥ（４０ｍＬ）中の予め膨潤させたＭＢ−ＣＨＯ樹脂（５．０ｇ、１．０ｍｍｏｌ／ｇ）に、４−ヒドロキシベンジルアミン（１．５当量）および水素化トリアセトキシホウ素（ｔｒｉａｃｅｔｏｘｙｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）（２当量）を加え、その混合物を一晩かき混ぜた後、溶液を流出させ、そして樹脂を、ＭｅＯＨ、ＤＣＭおよびＴＨＦの５回のサイクルで洗浄して、一晩真空乾燥した後、樹脂６９２を得た。
【０８２９】
工程Ａ２：
無水ＴＨＦ中の予め膨潤させた樹脂６９２（１５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ／ｇ）に、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のベンジルアルコール（５当量）およびＰＰｈ３（７当量）、ならびにＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のＡＤＤＰ（５当量）を加えた。その反応物を、室温で、週末かき混ぜた。この反応溶液を流出させ、樹脂を、ＭｅＯＨ、ＤＣＭおよびＴＨＦの５回のサイクルで洗浄して、そして真空乾燥した後、それをＮＭＰに膨潤させ、続いて、化合物４８の１Ｍ  ＮＭＰ溶液１．５ｍＬを加えた。その反応混合物を一晩かき混ぜた後、溶液を流出させ、樹脂を、ＭｅＯＨ、ＤＣＭおよびＴＨＦの５回のサイクルで洗浄して、そして真空乾燥して、樹脂６９４を得た。
【０８３０】
工程Ｂ：
樹脂６９４をＤＣＭに予め膨潤させた後、１−フェニルピペラジン塩酸塩（６９５）（６当量）を加え、続いて、ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＰｙＢｒｏｐ（３当量）およびＤＩＥＡ（９当量）を加えた。その反応溶液を一晩かき混ぜた後、それを流出させ、そして樹脂を、ＭｅＯＨ、ＤＣＭおよびＴＨＦの５回のサイクルで洗浄した後、それを、メタノール中の１０％ヒドラジンで２時間処理した。次いで、この樹脂を、ＭｅＯＨ、ＤＣＭおよびＴＨＦの５回のサイクルでさらに洗浄し、続いて、ＤＣＭ中の５０％ＴＦＡを使用して、開裂した、開裂溶液を蒸発させ、そして残渣をＲＰ−ＨＰＬＣシステムで精製して、５ｍｇの所望生成物６９６を得た。
【０８３１】
類似の方法を使用して、次の化合物を生成した。
【０８３２】
【化６０３−１】
2008501691.tif 000495
【０８３３】
【化６０３−２】
2008501691.tif 000496
【０８３４】
【化６０４】
2008501691.tif 000497
【０８３５】
【化６０５】
2008501691.tif 000498
（実施例１７Ｄ）
【０８３６】
【化６０６】
2008501691.tif 000499
工程Ａ：
樹脂６９２（２．６ｇ、１ｍｍｏｌ／ｇ）（これは、ＮＭＰに予め膨潤させた）に４８（５当量）を加え、その混合物を４８時間かき混ぜた後、溶液を流出させ、樹脂を、ＭｅＯＨ、ＤＣＭおよびＴＨＦの５回のサイクルで洗浄して、そして真空乾燥した。次いで、この樹脂を無水ＤＣＭ（２５ｍＬ）に膨潤させた後、７６９（６当量、ＨＣｌ塩）およびＤＩＥＡ（９当量）を加え、続いて、ＰｙＢｒｏｐを加えた。その反応物を、室温で、一晩かき混ぜた後、溶液を流出させ、そして樹脂を、ＭｅＯＨ、ＤＣＭおよびＴＨＦの５回のサイクルで洗浄して、そして真空乾燥して、樹脂７７０（０．９ｍｍｏｌ／装填１ｇ）を得た、
工程Ｂ：
無水ＤＣＭ中の予め膨潤させた樹脂７７０（０．０９５ｇ、０．９ｍｍｏｌ／ｇ）に、無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中の無水Ｃｕ（ＯＡｃ）２（３当量）、７７１（５当量）、４Åモレキュラーシーブ（５ミクロンの粒径、１００ｍｇ）およびＤＩＥＡ（７当量）を加えた。その反応物を４８時間かき混ぜた後、この混合物を流出させ、そして樹脂を、Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ、ＤＣＭおよびＴＨＦの５回のサイクルで洗浄した後、メタノール中の１０％ヒドラジンで２時間処理した。次いで、この樹脂を、ＭｅＯＨ、ＤＣＭおよびＴＨＦの５回のサイクルでさらに洗浄し、続いて、ＤＣＭ中の５０％ＴＦＡを使用して開裂した。開裂溶液を蒸発させ、そして残渣をＲＰ−ＨＰＬＣシステムで精製して、５ｍｇの所望生成物７７２を得た。
【０８３７】
類似の様式で、次の化合物を合成した。
【０８３８】
【化６０７】
2008501691.tif 000500
【０８３９】
【化６０８】
2008501691.tif 000501
【０８４０】
【化６０９】
2008501691.tif 000502
【０８４１】
【化６１０】
2008501691.tif 000503
（実施例１８）
（実施例１８Ａ）
【０８４２】
【化６１１】
2008501691.tif 000504
Ａ部：
実施例１のＡ部で記述した手順に従って、ＤＭＦ（２ｍＬ）中にて、１（１６３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、２Ｓ−フェニル−ピロリジン（７９８）（Ｂｕｒｇｅｓｓ，Ｌ．Ｅ．；Ｍｅｙｅｒｓ，Ａ．Ｉ．；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１，５６，２２９４）（１４７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５６０μＬ、３．２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３０４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を共に混合した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％〜２０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）で精製すると、油状物（１１５ｍｇ、４３％）として、７９９が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８２分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１８Ｈ２３ＮＯ５について計算された質量３３３．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８４３】
Ｂ部：
実施例１のＢ部の手順に従って、Ａ部から得た物質をケン化した。８００：ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．５４分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１７Ｈ２１ＮＯ５について計算された質量３１９．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８４４】
Ｃ部：
実施例１のＡ部で記述した手順に従って、化合物８００、２−チオフェネチルアミン（６μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１８μＬ、０．１０３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を共に混合した。８０１：ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．０１分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ４Ｓについて計算された質量４２８．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８４５】
Ｄ部：
化合物８０１を９０：１０のＴＦＡ：水（２ｍＬ）に溶解し、そして４時間撹拌した。その反応混合物を１：１のアセトニトリル：水（４ｍＬ）でクエンチし、そして濃縮した。逆相分取ＬＣで精製すると、白色粉末（９ｍｇ、５０％、２工程）として、８０２が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．５４分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ４Ｓについて計算された質量３８８．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８４６】
（実施例１８Ｂ）
【０８４７】
【化６１２】
2008501691.tif 000505
Ａ部：
実施例１のＡ部で記述した手順に従って、化合物２（４２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、２−フェニルピロリジン（２２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（６３μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を共に混合した。所望の異性体を逆相分取ＬＣで分離して、白色固形物として、８０３ほを得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９６分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ４Ｓについて計算された質量４２８．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８４８】
Ｂ部：
実施例１のＤ部で記述した手順を使用して、化合物８０３を脱保護して、白色粉末（５ｍｇ、１９％、２工程）として、８０４を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．５０分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ４Ｓについて計算された質量３８８．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８４９】
【化６１３】
2008501691.tif 000506
（実施例１９）
【０８５０】
【化６１４】
2008501691.tif 000507
Ａ部：２−フェニルピペリジン
トルエン（５０ｍＬ）中の５−クロロバレロニトリル（８０９）（１．２３ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）および塩化トリメチルシリル（４．３２ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）に、アルゴン下にて、０℃で、臭化フェニルマグネシウム（８１０）（ジエチルエーテル中で３Ｍ、３．６７ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物を、０℃で、１時間撹拌した。この反応混合物にメタノール（５０ｍＬ）を加えた。水素化ホウ素ナトリウム（１．０４ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を滴下した。激しい泡立ちが治まった後、この反応混合物を、室温で、１時間撹拌した。この混合物に５０％水酸化ナトリウム溶液（５ｍＬ）を加え、それを一晩撹拌した。この反応混合物を濾過して、沈殿物を除去し、そして固形物を酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。粗反応混合物を酢酸エチルおよび水に溶解した。水層は、９のｐＨを有していた。層分離し、そして有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮して、橙色油状物を得た。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０％酢酸エチル／ヘキサン〜２０％酢酸エチル／ヘキサン＋２％トリエチルアミン）で精製して、極性黄色油状物（９２７ｍｇ、５２％）を得た。
【０８５１】
【数４７】
2008501691.tif 000508
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．７３分間（ＭＳ）；式Ｃ１１Ｈ１５Ｎについて計算された質量１６１．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １６２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８５２】
Ｂ部：
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の４８（１０８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）に８１１（８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を一晩撹拌した後、１．０Ｎ  ＨＣｌに注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そして凍結乾燥して、白色固形物（１１９ｍｇ、６３％）として、８１２を得た。式Ｃ１９Ｈ２３ＮＯ７について計算された質量３７７．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８５３】
Ｃ部：
８１２（１９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１のＡ部で記述したようにして調製して、発泡体８１３（２４ｍｇ、１００％）を得た。式Ｃ１９Ｈ２３ＮＯ７について計算された質量４８６．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４８７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８５４】
Ｄ部：
実施例２ＡのＢ部で記述した手順を使用して、化合物８１３（２４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を脱保護した。逆相分取ＬＣで精製すると、白色粉末（９ｍｇ、４５％）として、８１４が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝４．３８および４．４２分間（ＵＶ２５４ｎｍ、１０分間）；式Ｃ２１Ｈ２６Ｎ２Ｏ４Ｓについて計算された質量４０２．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８５５】
【化６１５】
2008501691.tif 000509
（実施例２０）
（実施例２０Ａ）
【０８５６】
【化６１６】
2008501691.tif 000510
Ａ部：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（８１６）（２７４ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）に、臭化２−クロロベンジル（６９８μＬ、５．３８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．６７ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。濾過により固形物を除去し、そして濾液を濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０％〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製してレギオ異性体を分離すると、油状物（１３６ｍｇ、１５％）として、８１７Ａが得られ、そして白色固形物（６８５ｍｇ、７８％）として、８１７Ｂが得られた。
【０８５７】
１−（２−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸  ２−クロロ−ベンジルエステル（８１７Ａ）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．３７（ｍ，３Ｈ），７．３１−７．１１（ｍ，４Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．５３（ｄｄ．１Ｈ，Ｊ＝２．０，７．６Ｈｚ），５．９１（ｓ，２Ｈ），５．３９．ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．４０分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１８Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２について計算された質量３６０．０、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０８５８】
１−（２−クロロ−ベンジル）−１．Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ２−クロロ−ベンジルエステル（８１７Ｂ）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ），６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），５．５４（ｓ，２Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．２２分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１８Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２について計算された質量３６０．０、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０８５９】
Ｂ部：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の８１７Ｂ（６８５ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）に、氷で冷却しつつ、１．０Ｍ  ＬｉＡｌＨ４（１．１４ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１時間撹拌した。この反応物を、水（１ｍＬ）、３Ｍ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）および水（３ｍＬ）でクエンチした。有機層をデカントし、そして沈殿物をＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１のＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ）で精製すると、油状物（３５０ｍｇ、８３％）として、８１８が得られた。
【０８６０】
【数４８】
2008501691.tif 000511
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．２９分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１１Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏについて計算された質量２２２．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２２３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８６１】
Ｃ部：
トルエン（５ｍＬ）中の８１８（３５０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）に三臭化リン（１６３μＬ、１．７３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、予め加熱した油浴にて、１５分間にわたって、還流状態まで加熱した。この混合物を冷却し、氷の注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を炭酸水素塩溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、白色固形物（４１４ｍｇ、９３％）として、８１９を得た。
【０８６２】
【数４９】
2008501691.tif 000512
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９６分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１１Ｈ１０ＢｒＣｌＮ２について計算された質量２８４．０、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２８５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８６３】
Ｄ部：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の８１９（４１２ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）に、フタルイミド（２５５ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５１５ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。濾過により固形物を除去し、そして濾液を濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃおよび水に溶解した。層分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）で精製すると、固形物（４１８ｍｇ、８２％）として、８２０が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９６分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１９Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ２について計算された質量３５１．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３５２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８６４】
Ｅ部：
エタノール（２０ｍＬ）中の８２０（４１８ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）にヒドラジン一水和物（２３１μＬ、４．７５ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、３時間にわたって、還流状態まで加熱した。この混合物を冷却し、そして５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４０ｍＬ）で希釈した。濾過により固形物を除去し、そして５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３０ｍＬ）で十分に洗浄した。濾液を濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、半固形物（２０５ｍｇ、７８％）として、８２１を得た。
【０８６５】
【数５０】
2008501691.tif 000513
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．９１分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１１Ｈ１２ＣｌＮ３について計算された質量２２１．０７、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２２２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８６６】
Ｆ部：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の８２１（４９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に、２３０（６７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（７７μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を一晩撹拌した。真空中でＤＭＦを除去し、その残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。有機層を、炭酸水素塩溶液、０．１Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製すると、固形物（７０ｍｇ、６５％）として、８２２が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８０分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２７Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ６について計算された質量５３８．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５３９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８６７】
Ｇ部：
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の８２２（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の混合物を１時間撹拌した。その反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてブライン溶液に注いだ。塩を追加し、そして層分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、白色固形物（４５ｍｇ、７６％）として、８２３を得た。
【０８６８】
【数５１】
2008501691.tif 000514
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．５５分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ４について計算された質量４５４．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８６９】
（実施例２０Ｂ：ピラゾールスペーサー）
【０８７０】
【化６１７】
2008501691.tif 000515
Ａ部：
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のワインレブアミドアミド８２４（これは、Ｄｅ  Ｌｕｃａ，Ｌ．；Ｇｉａｃｏｍｅｌｌｉ，Ｇ．；Ｔａｄｄｅｉ，Ｍ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１，６６，２５３４の方法を使用して、調製した）（２００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）に、０℃で、リチウム（トリメチルシリル）アセチリド（４．３ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物を１時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。この混合物を０．１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製すると、８２５（９１ｍｇ、５４％）が得られた。
【０８７１】
Ｂ部：
メタノール（５ｍＬ）中の８２５（７１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、（２−クロロ−フェニル）−ヒドラジン二塩酸塩（８９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の混合物を、還流状態で、１２時間撹拌した。その反応混合物を冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製すると、８２６（５０ｍｇ、１５％）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．１０分間（ＥＬＳＤ）；式Ｃ１７Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ２について計算された質量３３５．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８７２】
Ｃ部：
化合物８２６（４５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を２５％ＴＦＡ／ＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、そして３０分間撹拌した。真空中で溶媒を除去し、この物質を、さらに精製することなく、使用した。その残渣ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、そして２３０（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３００μＬ、１．６８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を一晩撹拌した。真空中でＤＭＦを除去し、その残渣をＥｔＯＡｃおよび水に溶解した。有機層を分離し、０．１Ｎ  ＮａＯＨ、０．１Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。化合物８２７を、さらに精製することなく、使用した。
【０８７３】
Ｄ部：
化合物８２７（−２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、そして炭酸カリウム（５０ｍｇ）の水（１ｍＬ）溶液を加えた。その反応物を３０分間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルおよびブラインで希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。逆相分取ＬＣで精製すると、白色粉末（１５ｍｇ、６５％）として、８２８が得られた。
【０８７４】
【数５２】
2008501691.tif 000516
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝４．２５分間（ＵＶ２５４ｎｍ、１０分間）；式Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ４について計算された質量４６８．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８７５】
【化６１８】
2008501691.tif 000517
（実施例２１：α−メチルベンジルアミン）
（実施例２１Ａ）
【０８７６】
【化６１９】
2008501691.tif 000518
Ａ部：
ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の１Ｒ−（４−ブロモ−フェニル）−エチルアミン（８３７）（０．１８ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）、２３０（３４９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３５７μＬ、２．０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４５６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、一晩撹拌した。その反応混合物を水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、炭酸水素塩溶液、０．１Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。８３８：
【０８７７】
【数５３】
2008501691.tif 000519
Ｂ部：
ジオキサン（５ｍＬ）中の８３８（１３５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１６６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）に、アルゴン雰囲気下にて、ベンジル−９−ＢＢＮ（ＴＨＦ中で０．５Ｍ、１．３ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、一晩にわたって、６０℃まで加熱した。この反応混合物をセライトパッドで濾過し、このパッドを酢酸エチルでリンスした。濾液を濃縮した。粗生成物をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、そして炭酸カリウム（４ｍｇ）を加えた。この反応混合物を１時間撹拌し、濾過し、そして濃縮して、固形物（５０ｍｇ、４２％）として、８３９を得た。
【０８７８】
【数５４】
2008501691.tif 000520
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８９分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２７Ｈ２８Ｎ２Ｏ４について計算された質量４４４．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８７９】
（実施例２１Ｂ）
【０８８０】
【化６２０】
2008501691.tif 000521
Ａ部：
２リットル三口フラスコに、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）および無水トリフルオロ酢酸（１００ｇ、０．４７６ｍｏｌ）を加えた。このフラスコに乾燥チューブを取り付け、そして氷水浴で冷却した。４０分間にわたって、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解した（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン（８４０）（５３．７２ｇ、０．４４３ｍｏｌ）を加えた。この氷浴を取り除き、そして反応混合物を、室温で、３時間撹拌した。この反応混合物を氷水浴で冷却し、そしてメタンスルホン酸（１１０ｍＬ、１．６９ｍｏｌ）を加えた。１時間１５分間にわたって、ジブロモジメチルヒダントイン（６５ｇ、０．２２７ｍｏｌ）を少しずつ加えた。その反応混合物を一晩撹拌したままにし、次いで、１Ｍ  ＮａＨＳＯ３（６０ｍＬ）および氷水５００ｍＬから調製した溶液に注いだ。層分離し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に注いだ。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させて、白色固形物を得た。この物質をＥｔ２Ｏ／ヘキサンから再結晶して、化合物８４１を得た。ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ  Ｍ＋Ｈ  実測値２９７．１６。
【０８８１】
Ｂ部：
化合物８４１（８．０９ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン４０ｍＬ、メタノール１０ｍＬ、および１Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液４０ｍＬに溶解した。その反応混合物を、Ｎ２下にて、室温で、２．５時間撹拌した。Ｂｏｃ無水物（７．４５ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を加え、その反応混合物を、Ｎ２下にて、室温で、１．５時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃおよびブラインで希釈した。層分離し、そして水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、クエン酸、水およびブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、そして粗生成物をフラッシュｓｇｃ（これは、移動相として、５％〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用する）で精製した。生成物として、白色固形物８４２（７．９５ｇ）を得た。ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ  Ｍ＋Ｎａの実測値３２４．０１。
【０８８２】
Ｃ部：
化合物８４２（１．１１ｇ、３．６９）および４−ピリジンボロン酸（０．５５ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を１−プロパノール（８ｍＬ）に懸濁し、そして４０℃で、２５分間撹拌した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（５５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および水（４ｍＬ）を加え、続いて、炭酸ナトリウム（０．４７ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１９７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、Ｎ２下にて、８０℃で、２１時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃおよび０．５Ｍ  ＮａＨＣＯ３で希釈した。層分離し、そして水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、橙色固形物を得た。粗生成物をｓｇｃ（これは、移動相として、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンに続いて、２％ジイソプロピルエチルアミンを加えた３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンに続いて、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する）で精製した。生成物（０．７１ｇ）として、白色固形物８４３を得た。ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ  Ｍ＋Ｈの実測値２９９．１０。
【０８８３】
Ｄ部：
化合物８４３（０．７０、２．３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（２２ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）とに懸濁した。その反応混合物を、Ｎ２下にて、室温で、６時間撹拌し、次いで、濃縮して、白色固形物８４４（０．７０ｇ）を得た。ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ  Ｍ＋Ｈの実測値１９９．０９。
【０８８４】
Ｅ部およびＦ部：
実施例１４、工程Ｅおよび工程Ｆで記述した手順と類似の手順を使用して、化合物８４６を調製した。ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ  Ｍ＋Ｈの実測値４６０．１。
【０８８５】
（実施例２１Ｃ）
【０８８６】
【化６２１】
2008501691.tif 000522
Ａ部：
撹拌棒を取り付けた５００ｍＬシュレンクフラスコを、Ｎ２流下にて、火炎乾燥し、隔壁で蓋をし、そして室温まで冷却した。注射器を経由して、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（５５ｍＬ、２．５モル、１３７．４ｍｍｏｌ）を加えた。このフラスコをドライアイス／２−プロパノール浴で冷却した。テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ−１９．０ｇ、１６７ｍｍｏｌ）を加えた。化合物８４２（２０ｇ、６６．８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解し、そして滴下漏斗を経由して、３０分間にわたって、この反応混合物に加えた。この反応混合物を、−７８℃で、１５分間撹拌した。無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）の溶液として、ホウ酸トリエチル（２１．４ｍＬ、１７６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を３０分間撹拌した。この反応混合物を、−７８℃で、１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ２までクエンチし、次いで、室温まで温めた。この反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。粗生成物をｓｇｃ（これは、移動相として、５：９５のＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２を使用する）で精製した。生成物（３．８グラム）として、白色固形物８４８を得た。８４８に関するデータ：
【０８８７】
【数５５】
2008501691.tif 000523
Ｂ部：
撹拌棒を備え付けたマイクロ波チューブに、化合物８４８（３００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−２−シアノチオフェン（１９２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（４ｍＬ）、二塩化ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（Ｓｔｒｅｍ、１７１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、および１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液１．２５ｍＬを加えた。その溶液にＮ２を泡立たせ、このチューブに蓋をした。その反応混合物を、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  「Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ」電子レンジにて、１５０℃で、５分間照射した。得られた物質をセライトで濾過し、これを、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を、ＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機層を水で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４およびＤａｒｃｏ活性炭で処理した。その混合物を濾過し、そして乾燥状態まで濃縮した。粗生成物をｓｇｃ（これは、移動相として、６０：４０のヘキサン：ＥｔＯＡｃを使用する）で精製した。黄色油状物（２２４ｍｇ）として、化合物８４９を得、これは、放置すると、結晶化した。ｍ／ｚ  実測Ｍ＋Ｎａ  ３５０．９３。
【０８８８】
Ｃ部：
化合物８４９（２２４ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２．８ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸１．２ｍＬに溶解した。その反応混合物を、室温で、２時間撹拌し、次いで、乾燥状態まで濃縮した。粗生成物をｓｇｃ（これは、移動相として、９：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（ＮＨ３）を使用する）で精製して、油状物として、１１０ｍｇの８５０を得た。ｍ／ｚ  実測Ｍ＋Ｈ  ２２９．１０。
【０８８９】
Ｄ部およびＥ部：
実施例１４、Ｄ部およびＥ部で記述した手順と類似の手順によって、化合物８５１および８５２を調製した。８５１に関するデータ：ｍ／ｚ  実測Ｍ＋Ｈ  ５７４．０５。８５２に関するデータ：ｍ／ｚ  実測Ｍ＋Ｎａ  ５１１．９１。
【０８９０】
（実施例２１Ｄ）
【０８９１】
【化６２２】
2008501691.tif 000524
実施例１で記述した手順を使用して、化合物８５３を合成した。
【０８９２】
Ａ部：
化合物８５３（２５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、そしてアルゴン雰囲気下にて、ＰｄＰ（ｔ−Ｂｕ３）２（５ｍｇ、０．００９７ｍｍｏｌ）を加えた。臭化６−メトキシ−２−ピリジル亜鉛（ＴＨＦ中で０．５Ｍ、０．２ｍＬ）を加え、その反応物を、５０℃で、一晩撹拌した。この反応混合物をセライト床で濾過し、次いで、減圧下にて、蒸発させた。逆相分取ＬＣで精製すると、凍結乾燥後、灰白色固形物８５４（１０ｍｇ、３８％）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝６．１３８分間（ＵＶ２ＭｎＭ、１０分間）；式Ｃ３１Ｈ３４ＣｌＮ３Ｏ５について計算された質量５６３．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５６４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８９３】
Ｂ部：
化合物８５４（１０ｍｇ、０．０１８８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）およびＴＦＡ（４ｍＬ）に溶解し、そして室温で、２時間撹拌した。溶媒を除去して、純粋な生成物８５５（９．３６ｍｇ、９５％）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝５．０９８分間（ＵＶ２５４ｎｍ、１０分間）；式Ｃ２８Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ５について計算された質量５２３．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５２４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８９４】
（実施例２１Ｅ）
【０８９５】
【化６２３】
2008501691.tif 000525
実施例１２で記述したスズキ手順を使用して、化合物８５６を合成した。
【０８９６】
Ａ部：
化合物８５６（１６０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、そしてヨウ化ナトリウム（１４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化トリメチルシリル（１０５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。水（０．１ｍＬ）を加え、その反応混合物を、還流状態で、４時間撹拌した。この反応物を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を炭酸水素塩溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。逆相分取ＬＣで精製すると、凍結乾燥後、灰白色固形物８５７（８６ｍｇ、５６％）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝３．７２分間（ＵＶ２５４ｎｍ、１０分間）；式Ｃ２７Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ５について計算された質量５０９．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５１０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８９７】
以下の表は、実施例２１のＡ〜Ｅで記述された手順を使用して製造された化合物を含む。
【０８９８】
【化６２４】
2008501691.tif 000526
【０８９９】
【化６２５】
2008501691.tif 000527
【０９００】
【化６２６】
2008501691.tif 000528
【０９０１】
【化６２７】
2008501691.tif 000529
（実施例２２）
【０９０２】
【化６２８】
2008501691.tif 000530
Ａ部：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３０５（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）に、アルゴン下にて、−９０℃で、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ、０．１４０ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物を、−９０℃で、３０分間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の二硫化ジフェニル（９０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この反応混合物を、−９０℃で、３０分間撹拌した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、そして室温まで温めた。この混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、そして層分離した。有機層を水およびブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製すると、８８１（１９ｍｇ、５９％）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．２８分間（ＵＶ２５４ｎｍ、）；式Ｃ１６Ｈ１９ＮＯ２Ｓ２について計算された質量３２１．０９、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９０３】
Ｂ部：８８１（６６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを加えた。その反応混合物を１時間撹拌した。真空中で溶媒を除去し、そして粗生成物を、さらに精製することなく、使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．１２分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１１Ｈ１１ＮＳ２について計算された質量２２１．０、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２２２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９０４】
Ｃ部：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５６３（５６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に、８８２（６６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（８２μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。層分離し、そして水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。化合物８８３（４３ｍｇ、４８％）を、さらに精製することなく、使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．４０分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２８Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ４Ｓ２について計算された質量５５６．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５５７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０９０５】
Ｄ部：
化合物８８３（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を８０：２０のＴＦＡ：水（１ｍＬ）に溶解し、そして１．５時間撹拌した。その反応物を１：１の水：アセトニトリル（１ｍＬ）でクエンチし、そして真空中で溶媒を除去した。逆相分取ＬＣで精製すると、白色固形物（５ｍｇ、２２％）として、８８４が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．０４分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ４Ｓ２について計算された質量５１６．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５１７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９０６】
（実施例２３）
【０９０７】
【化６２９】
2008501691.tif 000531
Ａ部：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の  ，  ’−ジブロモ−ｐ−キシレン（８８５）（５２８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、フタルイミド（２９４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（７１７ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を４時間撹拌した。その反応混合物を濾過し、そして濾液を濃縮した。その残渣をＤＣＭに溶解し、そして炭酸水素塩溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化して、ジアルキル化生成物を除去した・母液を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％ＤＣＭ／ヘキサン）により、白色固形物（１１０ｍｇ、１６％）として、モノアルキル化生成物８８６を単離した。
【０９０８】
【数５６】
2008501691.tif 000532
Ｂ部：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の８８６（１１０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、２−メチルベンゾイミダゾール（４４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１１４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、一晩撹拌した。その反応混合物を濾過し、そして濃縮した。その残渣を炭酸水素塩溶液と酢酸エチルの間で分配した。層分離し、そして水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、灰白色固形物（１２０ｍｇ、９５％）として、８８７を得た。
【０９０９】
【数５７】
2008501691.tif 000533
Ｃ部：
エタノール（１０ｍＬ）中の８８７（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（６１μＬ、１．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、３時間にわたって、還流状態まで加熱した。その反応混合物を濃縮した。その残渣を酢酸エチルに溶解し、そして炭酸水素塩溶液で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、黄色油状物（３１ｍｇ、４０％）として、８８８を得た。
【０９１０】
【数５８】
2008501691.tif 000534
Ｄ部：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の８８８（３１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、５５４（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３８μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩撹拌した。真空中でＤＭＦを除去した。その残渣を酢酸エチルに溶解し、炭酸水素塩溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、薄膜（６１ｍｇ、９６％）として、８８９を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．３８分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ３４Ｈ３５ＣｌＮ４Ｏ６について計算された質量６３０．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ６３１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９１１】
Ｅ部：
メタノール（２ｍＬ）中の８８９（６１ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）に無水ヒドラジン（５μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を一晩撹拌し、濃縮し、逆相分取ＬＣで精製し、そしてＨＣｌで処理して、ＨＣｌ塩（１９ｍｇ、３３％）として、８９０を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝３．４２分間（ＵＶ２５４ｎｍ、１０分間）；式Ｃ３０Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ４について計算された質量５４６．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５４７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９１２】
【化６３０】
2008501691.tif 000535
（実施例２４：アルキン連鎖）
（実施例２４Ａ）
【０９１３】
【化６３１】
2008501691.tif 000536
Ａ部：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１９３（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）に、プロパルギルアミン（６２ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３９６μＬ、１．７１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１４０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、油状物（１３６ｍｇ、６２％）として、８９２が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．７６分間および１．８３分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ４について計算された質量３９０．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９１４】
Ｂ部：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の８９２（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に、４−クロロヨードベンゼン（２４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２（１．８ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ）を加えた。その反応混合物を、アルゴン雰囲気下にて、５０℃で、一晩撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、０．１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。この物質を、さらに精製することなく、使用した。８９３：ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．２８および２．３２分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２６Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４について計算された質量５００．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５０１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９１５】
Ｃ部：
化合物８９３を４：１のＴＦＡ：水（２ｍＬ）に溶解し、そして室温で、１．５時間撹拌した。その反応物を１：１の水：アセトニトリル（２ｍＬ）でクエンチし、そして濃縮した。逆相分取ＬＣで精製すると、固形物（２ｍｇ）として、８９４が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝５．０２分間（ＵＶ２５４ｎｍ＞１０分間）；式Ｃ２３Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４について計算された質量４６０．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９１６】
（実施例２４Ｂ）
【０９１７】
【化６３２】
2008501691.tif 000537
カップリング手順において、無水（＋）−ジアセチル−Ｌ−酒石酸を開環するイソインドリンと、プロパルギルアミンとを使用して、実施例２ＡのＡ部で記述した手順によって、化合物８９５を得た。
【０９１８】
Ａ部：
化合物８９５（１３８ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）、ｐ−ブロモフルオロベンゼン（２４４ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２６ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（１．５ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（１．５ｍＬ）に溶解した。その反応混合物を、封管中で、Ｎ２下にて、８０℃で、２時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、ＥＯＡｃおよび１．０Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．０）を加えた。層分離した。Ｔｈｅ  有機層を水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、そして粗生成物をｓｇｃ（これは、移動相として、３：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサンを使用する）で精製して、２０ｍｇの化合物８９６を得た。ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ  実測Ｍ＋Ｈ  ４６７．１９。
【０９１９】
Ｂ部：
化合物８９６（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を２Ｍ含メタノールアンモニア３ｍＬに溶解した。その反応混合物を、室温で、１時間撹拌した。この反応混合物を乾燥状態まで濃縮した。粗生成物をシリカプレート上の分取ＴＬＣ（これは、移動相として、９７：３のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを使用する）で精製して、１２ｍｇの８９７を得た。ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ  実測Ｍ＋Ｈ  ３８３．２。
【０９２０】
【化６３３】
2008501691.tif 000538
（実施例２５：Ｎ−連結ビアリール）
（実施例２５Ａ）
【０９２１】
【化６３４】
2008501691.tif 000539
Ａ部：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１９３（４２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に、４−ピラゾール−１−イル−ベンジルアミン（２５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５０μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を０．１Ｎ  ＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。粗製物質を、さらに精製することなく、使用した。９０４：ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９７および２．０３分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２７Ｈ２９ＣｌＮ４Ｏ４について計算された質量５０８．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５０９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９２２】
Ｂ部：
化合物９０４を４：１のＴＦＡ：水（２ｍＬ）に溶解し、そして室温で、２時間撹拌した。その反応物を、１：１のアセトニトリル：水（４ｍＬ）を加えることによりクエンチし、そして真空中で溶媒を除去した。逆相分取ＬＣで精製すると、白色固形物（３３ｍｇ）として、９０５が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝４．１６分間（ＵＶ２５４ｎｍ、１０分間）；式Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ４について計算された質量４６８．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９２３】
（実施例２５Ｂ）
【０９２４】
【化６３５】
2008501691.tif 000540
Ａ部：
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の４−ブロモベンジルアミン塩酸塩（５５８）（２．０ｇ、９．０ｍｍｏｌ）、フタル酸モノメチル（１．９４ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２．０７ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．８２ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．８ｍＬ、２７．０ｍｍｏｌ）の混合物を一晩撹拌した。その反応混合物をＤＣＭで希釈し、１．０Ｎ  ＨＣｌ、水、炭酸水素塩溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。この混合物を酢酸エチルから再結晶すると、固形物（１．７２ｇ、６１％）として、９０６が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８３（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２９（ｄ．２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．７９（ｓ，２Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．０５分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１５Ｈ１０ＢｒＮＯ２について計算された質量３１５．０、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３１６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０９２５】
Ｂ部：
ジオキサン（３ｍＬ）中の９０６（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ピロリジン（３４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１７１ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（１１ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下にて、９０℃で、一晩撹拌した。その反応混合物をセライトで濾過し、そして濃縮した。黄色残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）で精製して、９０７（８２ｍｇ、８４％）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．１３分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１９Ｈ１８Ｎ２Ｏ２について計算された質量３０６．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３０７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９２６】
Ｃ部：
１：１のエタノール：ＤＣＭ（４ｍＬ）中の９０７（８２ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）に、ヒドラジン一水和物（５２μＬ、１．０７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、一晩にわたって、還流状態まで加熱した。濾過により沈殿物を除去し、そして濾液を濃縮した。その残渣を酢酸エチルに溶解し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、白色固形物（２３ｍｇ、４９％）として、９０８を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．８６分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１１Ｈ１６Ｎ２について計算された質量１７６．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １７７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９２７】
Ｄ部：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５５４（３０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、９０８（１７．３ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４０μＬ、０．２２６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１ｍｇ）およびＨＡＴＵ（３７ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を一晩撹拌した。その反応混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、０．１Ｎ  ＮａＯＨ、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。化合物９０９を、さらに精製することなく、使用した。
【０９２８】
Ｅ部：
３：１のメタノール：水（２ｍＬ）中の９０９に、炭酸カリウム（２０ｍｇ）を加えた。その反応混合物を３０分間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。逆相分取ＬＣで精製すると、固形物（２ｍｇ）として、９１０が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝３．５７分間（ＵＶ２５４ｎｍ  １０分間）；式Ｃ２５Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ４について計算された質量４７１．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４７２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９２９】
（実施例２５Ｃ）
【０９３０】
【化６３６】
2008501691.tif 000541
Ｍａｋｕ，Ｓ．らの手順（Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．２００３，５，３７９）に従って、化合物５６８を調製した。
【０９３１】
Ａ部：
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の化合物５６８（７４０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、３−メチルピラゾール（１２３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（４０９ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．２５ｍＬ、３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、外気に晒して、６０時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３０％酢酸エチル／ヘキサン〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、不純な白色固形物（４５０ｍｇ）として、生成物が得られた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン〜５％酢酸エチル／ジクロロメタン）でさらに精製すると、固形物（２９５ｍｇ、純度７０％）として、９１１が得られた。
【０９３２】
【数５９】
2008501691.tif 000542
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．６２分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１３Ｈ１２Ｆ３Ｎ３Ｏについて計算された質量２８３．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２８４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９３３】
Ｂ部：
１：１のメタノール：水（２ｍＬ）中の９１１（１６５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）に、２：１のメタノール：水（７ｍＬ）中の１０％炭酸カリウムを加えた。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、その残渣を酢酸エチルに溶解した。酢酸エチル層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、白色固形物（６９ｍｇ、８６％）として、９１２を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．７５分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１１Ｈ１３Ｎ３について計算された質量１８７．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １８８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９３４】
Ｃ部：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１９３（６５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）に、９１２（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（７０μＬ、０．４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を０．１Ｎ  ＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。化合物９１３を、さらに精製することなく、使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．０５および２．０９分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２８Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ４について計算された質量５２２．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５２３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９３５】
Ｄ部：
化合物９１３を４：１のＴＦＡ：水（２ｍＬ）に溶解し、そして室温で、２時間撹拌した。その反応物を、１：１のアセトニトリル：水（４ｍＬ）を加えることによりクエンチし、そして真空中で溶媒を除去した。逆相分取ＬＣで精製すると、白色固形物（３５ｍｇ）として、９１４が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝４．３１分間（ＵＶ２５４ｎｍ、１０分間）；式Ｃ２５Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ４について計算された質量４８２．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４８３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９３６】
（実施例２５Ｄ）
【０９３７】
【化６３７】
2008501691.tif 000543
Ａ部：
化合物８４１（０．５ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、ピラゾール（０．１４ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０６４ｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（０．１２ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．１ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミドに溶解し、そしてＮ２下にて、１４０℃で、２０時間撹拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。得られた混合物を水で洗浄し、そして乾燥状態まで濃縮した。得られた物質をフラッシュｓｇｃ（これは、移動相として、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨ−（２００：１０：１）を使用する）で精製して、０．３０ｇの９１５を得た。９１５に関するデータ：
【０９３８】
【数６０】
2008501691.tif 000544
Ｂ部：
化合物９１５（０．２０ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。ＬｉＯＨ水溶液（１０ｍＬ／１．０Ｍ）を加えた。その反応混合物を、室温で、４時間撹拌した。この溶液を真空中で部分的に濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。得られた物質をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、０．１４ｇの９１６を得た。９１６に関するデータ：
【０９３９】
【数６１】
2008501691.tif 000545
Ｃ部およびＤ部：
実施例１４−Ｄ部およびＥ部で記述した手順と類似の手順によって、化合物９１７および９１８を調製した。９１７に関するデータ：
【０９４０】
【数６２−１】
2008501691.tif 000546
９１８に関するデータ
【０９４１】
【数６２−２】
2008501691.tif 000547
【０９４２】
【化６３８】
2008501691.tif 000548
【０９４３】
【化６３９】
2008501691.tif 000549
【０９４４】
【化６４０】
2008501691.tif 000550
【０９４５】
【化６４１】
2008501691.tif 000551
（実施例２６：アリール−ヘテロアリールビアリール化合物）
（実施例２６Ａ）
【０９４６】
【化６４２】
2008501691.tif 000552
Ａ部：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１９３（４２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に、４−［１，２，３］チアジアゾール−４−イル−ベンジルアミン（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４５μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を０．１Ｎ  ＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。粗製物質を、さらに精製することなく、使用した。９５３：式Ｃ２６Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ４Ｓについて計算された質量５２６．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５２７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９４７】
Ｂ部：
化合物９５３を４：１のＴＦＡ：水（２ｍＬ）に溶解し、そして室温で、２時間撹拌した。その反応物を、１：１のアセトニトリル：水（４ｍＬ）を加えることによりクエンチし、そして真空中で溶媒を除去した。逆相分取ＬＣで精製すると、白色固形物（２１ｍｇ）として、９５４が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝４．２１分間（ＵＶ２５４ｎｍ、１０分間）；式Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ４Ｓについて計算された質量４８６．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４８７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９４８】
（実施例２６Ｂ：ビアリールＣ−Ｃ連鎖）
【０９４９】
【化６４３】
2008501691.tif 000553
Ａ部：
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の４−アミノメチル−安息香酸メチルエステル（９５５）（２ｇ、９．９２ｍｍｏｌ）に、Ｂｏｃ無水物（２．２７ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．７６ｍＬ、１９．８４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を一晩撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、白色固形物（２．４０ｇ、９１％）として、９５６を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．７６分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１４Ｈ１９ＮＯ４について計算された質量２６５．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２８８．２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０９５０】
Ｂ部：
実施例１０ＢのＡ部で記述した手順に従って、化合物９５７（２５７ｍｇ、８０％）を合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．７７分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１４Ｈ１８ＣｌＮＯ３について計算された質量２８３．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３０６．１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０９５１】
Ｃ部：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の９５７（４９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）に、チオホルムアミド（２１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびピリジン（５０μＬ）を加えた。その反応混合物を７２時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、０．１Ｎ水酸化ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、９５８（２５ｍｇ、５０％）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８０分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１５Ｈ１８Ｎ２Ｏ２Ｓについて計算された質量２９０．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９５２】
Ｄ部：
化合物９５８（２５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）中にて、室温で、１時間撹拌した。真空中で溶媒を除去して、油状物（２６ｍｇ）として、９５９を得た
【０９５３】
【数６３】
2008501691.tif 000554
Ｅ部：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１９３（２３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）に、９５９（２６ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３４μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３２ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を０．１Ｎ  ＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。粗製物質を、さらに精製することなく、使用した。９６０：ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．００および２．０５分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２７Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ４Ｓについて計算された質量５２５．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５２６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９５４】
Ｆ部：
化合物９６０を４：１のＴＦＡ：水（２ｍＬ）に溶解し、そして室温で、２時間撹拌した。その反応物を、１：１のアセトニトリル：水（４ｍＬ）を加えることによりクエンチし、そして真空中で溶媒を除去した。逆相分取ＬＣで精製すると、白色固形物（１４ｍｇ）として、９６１が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝４．１７分間（ＵＶ２５４ｎｍ、１０分間）；式Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ４Ｓについて計算された質量４８５．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４８６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９５５】
（実施例２６Ｃ：ビアリールＣ−Ｃ連鎖）
【０９５６】
【化６４４】
2008501691.tif 000555
Ａ部：
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の４−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−安息香酸（９６２）（５００ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）に、氷浴中にて、ＤＩＥＡ（３４７μＬ、１．９９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１５分間撹拌し、そしてクロロギ酸エチル（１９０μＬ、１．９９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をさらに１５分間撹拌し、そしてジオキサン中のアンモニア（０．５Ｍ、４．１８ｍＬ、２．０９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温まで温め、そして２時間撹拌した。真空中で溶媒を除去し、その残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。層分離し、そして水層を塩化ナトリウムで飽和させ、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、白色固形物（５４０ｍｇ）として、９６３を得、これは、不純物として、ある程度の混合無水物を含有していた。
【０９５７】
【数６４】
2008501691.tif 000556
Ｂ部：
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の９６３（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）に、ローソン試薬（４８５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。真空中で溶媒を除去し、その残渣を酢酸エチルに溶解した。この混合物を、０．１Ｎ水酸化ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、黄色残渣を得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、淡黄色固形物（４３２ｍｇ、８１％）として、９６４が得られた。
【０９５８】
【数６５】
2008501691.tif 000557
Ｃ部：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の９６４（７０ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）に、クロロアセトアルデヒド（水中で５０％、４１ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、室温で、一晩撹拌した。クロロアセトアルデヒド２当量を追加し、この反応物を２４時間撹拌した。この反応は完結しておらず、そこで、その混合物を、２日間にわたって、５０℃まで加熱した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、０．１Ｎ水酸化ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、９６５（３１ｍｇ）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８４分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１５Ｈ１８Ｎ２Ｏ２Ｓについて計算された質量２９０．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９５９】
Ｄ部：
化合物９６５（３１ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）中にて、室温で、１時間撹拌した。真空中で溶媒を除去して、油状物（６０ｍｇ）として、９６６を得た。
【０９６０】
【数６６】
2008501691.tif 000558
Ｅ部：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１９３（２９ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）に、９６６（３２ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４３μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を０．１Ｎ  ＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。粗製物質を、さらに精製することなく、使用した。９６７：ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．０３および２．０８分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２７Ｈ２ＳＣｌＮ３Ｏ４Ｓについて計算された質量５２５．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５２６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９６１】
Ｆ部：
化合物９６７を４：１のＴＦＡ：水（２ｍＬ）に溶解し、そして室温で、２時間撹拌した。その反応物を、１：１のアセトニトリル：水（４ｍＬ）を加えることによりクエンチし、そして真空中で溶媒を除去した。逆相分取ＬＣで精製すると、白色固形物（１５ｍｇ）として、９６８が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝４．２１分間（ＵＶ２５４ｎｍ、１０分間）；式Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ４Ｓについて計算された質量４８５．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４８６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９６２】
【化６４５】
2008501691.tif 000559
（実施例２７：ピペリジン−アリール化合物）
（実施例２７Ａ：ピペリジン−アリール）
【０９６３】
【化６４６】
2008501691.tif 000560
Ａ部：
工程１：ＮＭＰ（５ｍＬ）中のピペリジン−４−イルメチル−カルバミン酸第三級ブチルエステル（９７７）（２．５ｇ、１１．６６ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−３−シアノベンゼン（１．５５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下にて、１２０℃で、一晩撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、白色固形物（３．１ｇ）が得られた。
【０９６４】
工程２：ジクロロメタン（５ｍＬ）中の工程１から得た混合物（２ｇ）に、０℃で、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。その混合物を、室温で、１時間撹拌した。この混合物をアセトニトリルでクエンチし、そして濃縮した。その残渣を酢酸エチルに溶解し、炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、油状物として、９７８を得、これを、ワックス状固形物（９２０ｍｇ）に固化した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．６３分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１３Ｈ１７Ｎ３について計算された質量２１５．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２１６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９６５】
Ｂ部：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の９７８（１２０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）に、２３０（１６７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．２１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２１１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、３時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。この物質を、さらに精製することなく、使用した。
【０９６６】
Ｃ部：
メタノール（４ｍＬ）中の９７９に、メタノール（２ｍＬ）中の７．０Ｎアンモニアを加えた。その混合物を、室温で、２時間撹拌し、そして濃縮した。逆相分取ＬＣで精製すると、凍結乾燥してすぐに、白色粉末（８０ｍｇ）として、９８０が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝４．０３分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２５Ｈ２８Ｎ４Ｏ４について計算された質量４４８．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９６７】
（実施例２７Ｂ：ピペリジン−アリール）
【０９６８】
【化６４７】
2008501691.tif 000561
Ａ部：
ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中の９７７（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、３−ヨードチオフェン（９８１）（２９４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、プロリン（４３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２５８ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の混合物を、４ｍＬバイアル中にて、８０℃で、一晩撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（３×）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、９８２（９４ｍｇ、３４％）が得られた。
【０９６９】
Ｂ部：
化合物９８２（４２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解した。その混合物を１時間撹拌し、そして濃縮して、定量収率で、９８３を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．３５分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１０Ｈ１６Ｎ２Ｓについて計算された質量１９６．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １９７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９７０】
Ｃ部：
実施例２７ＡのＢ部で記述した手順に従って、化合物９８４を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．３６分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２６Ｈ３１Ｎ３Ｏ６Ｓについて計算された質量５１３．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５１４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９７１】
Ｄ部：
実施例２５のＥ部で記述した方法に従って、化合物９８５を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．８５分間（ＵＶ２５４ｎｍ、１０分間．）；式Ｃ２２Ｈ２７Ｎ３Ｏ４Ｓについて計算された質量４２９．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９７２】
（実施例２７Ｃ）
【０９７３】
【化６４８】
2008501691.tif 000562
Ａ部：
化合物９８６（１．１３ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリジノン（４ｍＬ）に溶解し、そして２−フルオロベンゾニトリル（０．９０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＩＥＡ（２．５ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、１２０℃で、一晩撹拌した。冷却した反応混合物を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を炭酸水素塩溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、白色固形物９８７（１．５ｇ、８１％）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９５（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１５Ｈ１８Ｎ２Ｏ２について計算された質量２５８．１４、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２５９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９７４】
Ｂ部：
ジイソプロピルアミン（０．３３０ｍＬ、２．３２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、そして氷浴中にて冷却した。ｎ−ＢｕＬｉの溶液（ヘキサン中で２．５Ｍ、１ｍＬ）を滴下し、そして１５分間撹拌した。次いで、その反応混合物を−７８℃まで冷却し、そして化合物９８７（４００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下した。この温度で、３０分間撹拌を継続した後、ヨードメタン（４５０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下した。その反応物を、この温度で、３０分間撹拌し、次いで、室温で、１時間撹拌した。この反応物を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を炭酸水素塩溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、生成物９８８を得、これを、精製することなく、使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．１０（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１６Ｈ２０Ｎ２Ｏ２について計算された質量２７２．１５、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２７３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９７５】
Ｃ部：
化合物９８８をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、そして水素化ホウ素リチウム（６０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を５時間還流した。冷却した反応混合物を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を炭酸水素塩溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、白色固形物９８９（３００ｍｇ）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．５７（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１４Ｈ１８Ｎ２Ｏについて計算された質量２３０．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２３１．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０９７６】
Ｄ部：
化合物９８９（３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）に溶解し、そして三臭化リン（０．０６ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、還流状態で、３時間撹拌した。冷却した反応物を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を炭酸水素塩溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、生成物９９０を得、これを、精製することなく、使用した。
【０９７７】
Ｅ部：
化合物９９０をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（８５０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびフタルイミド（１９０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、そして一晩撹拌した。その反応物を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を炭酸水素塩溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、白色固形物９９１（９０ｍｇ）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．１４分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２２Ｈ２１Ｎ３Ｏ２について計算された質量３５９．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６０．１．
Ｆ部：
化合物９９１（９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）に溶解し、そしてヒドラジン水和物（０．５ｍＬ）を加えた。その反応物を３時間撹拌し、そして固形物を濾過した。溶媒を蒸発させて、所望生成物９９２を得、これを、精製することなく、使用した。
【０９７８】
Ｇ部：
化合物９９２をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、化合物２３０（８４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１１４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、そして一晩撹拌した。その反応物を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を炭酸水素塩溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル）で精製すると、白色発泡体９９３（１００ｍｇ）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９９分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ３０Ｈ３４Ｎ４Ｏ６について計算された質量５４６．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５４７．２．
Ｈ部：
化合物９９３（１００ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１００ｍｇ）を加え、そして３０分間撹拌した。その反応物を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を炭酸水素塩溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。逆相分取ＬＣで精製すると、凍結乾燥後、白色固形物９９４（７ｍｇ、８％）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝４．３２分間（ＵＶ２５４ｎｍ、１０分間）；式Ｃ２６Ｈ３０Ｎ４Ｏ４について計算された質量４６２．２３、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９７９】
以下の表は、実施例２７のＡ〜Ｃで記述した手順を使用して調製した化合物を含む。実施例２７のＡ部で記述した手順を使用して、クロロピリジル前駆体から、１００２のような化合物を製造した。
【０９８０】
【化６４９】
2008501691.tif 000563
【０９８１】
【化６５０】
2008501691.tif 000564
【０９８２】
【化６５１】
2008501691.tif 000565
【０９８３】
【化６５２】
2008501691.tif 000566
【０９８４】
【化６５３】
2008501691.tif 000567
【０９８５】
【化６５４】
2008501691.tif 000568
（実施例２８：アルキル化フェニルピロリジン）
【０９８６】
【化６５５】
2008501691.tif 000569
Ａ部：
２−フェニルピロリジン（１０４１）（３．１４ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解した。ＮａＯＨ水溶液（１２ｍＬ、２５％）を加え、続いて、Ｂｏｃ無水物を加えた。その反応混合物を、室温で、７０時間撹拌した。層分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を１．０Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ＝７．０）およびブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させると、黄色油状物が得られ、これを、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製して、生成物１０４２として、５．１ｇの透明油状物を得た。ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ  Ｍ＋Ｎａの実測値２７０．０８。
【０９８７】
Ｂ部：
１００ｍＬシュレンクフラスコに撹拌棒を取り付け、Ｎ２流下にて火炎乾燥し、隔壁で蓋をし、そして室温まで冷却した。化合物１０４２（０．５０ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を加え、このフラスコに再度蓋をした。注射器を経由して、無水ＴＨＦ（８．５ｍＬ）を加え、このフラスコをドライアイス／２−プロパノール浴にて冷却した。注射器を経由して、第二級ブチルリチウム（１．６ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、−７８℃で、３０分間撹拌したままにした。ヨードエタン（１８０μＬ、２．２５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を２時間撹拌した。ヨードエタン（８０μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を追加し、この反応混合物を４５分間撹拌した。この反応混合物を１．０Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．０）そしてＥｔＯＡｃで希釈した。層分離し、そして水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、透明油状物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０％−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、０．１２ｇの化合物１０４３を得た。ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ  Ｍ＋Ｎａの実測値２９８．１５。
【０９８８】
Ｃ部：
化合物１０４３（０．１２ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）に溶解した。その反応混合物を２．２５時間撹拌した。この反応混合物を乾燥状態まで濃縮して、白色固形物１０４４（１１２ｍｇ）を得た。ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ  実測Ｍ＋Ｈ  １７６．１２。
【０９８９】
Ｄ部：
化合物１０４４（１０４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および１（０．１２０ｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（２００μＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＰｙＢｒｏｐ（２４９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、Ｎ２下にて、室温で、一晩撹拌したままにした。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、次いで、１．０Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．０）、ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、透明油状物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０％〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、０．１６ｇの化合物１０４５を得た。ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ  実測Ｍ＋Ｈ  ３６２．０８。
【０９９０】
Ｅ部：
化合物１０４５（０．１５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をジオキサン（１．６ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）に溶解した。水酸化リチウム（１９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、２時間１５分間撹拌した。この溶液を濃縮して、透明油状物として、１０４６を得た。ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ  実測Ｍ＋Ｈ  ３４８．０９。
【０９９１】
Ｆ部：
化合物１０４６（６９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および８４５（５１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）およびジイソプロピルアミン（１００μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）に溶解した。ＰｙＢｒｏｐ（１０８ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、室温で、一晩撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして１．０Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ８．０）およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、黄色油状物を得た。粗生成物をシリカゲル分取ＴＬＣ（これは、移動相として、９５：５のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを使用する）で精製した。透明油状物（７４ｍｇ）として、化合物１０４７を得た。ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ  実測Ｍ＋Ｈ  ５２８．２０。
【０９９２】
Ｇ部：
化合物１０４７（７４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を９：１のトリフルオロ酢酸：水溶液５ｍＬに溶解した。その反応混合物を、室温で、３時間１０分間撹拌し、次いで、乾燥状態まで濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０％−７％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、２６ｍｇの化合物８６３を得た。ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ  実測Ｍ＋Ｈ  ４８８．１。
【０９９３】
上記アルキル化手順を使用して、Ｂｏｃ−プロリンＯＭｅから、化合物１０４８Ａ、Ｂを調製し、実施例１０Ａで記述したようにして、そのチアゾール環を構成した。
【０９９４】
【化６５６】
2008501691.tif 000570
（実施例２９）
（実施例２９Ａ）
【０９９５】
【化６５７】
2008501691.tif 000571
Ａ部：
ベンゼン中の２−アミノ−ベンゼンチオール（１０４９）（２４７μＬ、２．３１ｍｍｏｌ）および４８（５００ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の混合物を、ディーンスタークトラップを使って、還流状態で、一晩加熱した。その反応混合物を冷却し、そして濃縮した。この混合物を３０％酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、褐色粉末として、１０５０（２６７ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．３５分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１４Ｈ１３ＮＯ６Ｓについて計算された質量３２３．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９９６】
Ｂ部：
実施例２のＡ部で記述した標準的なＨＡＴＵカップリング方法を使用して、化合物１０５０（３２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から、化合物１０５１を調製した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製すると、橙色固形物（２７ｍｇ）として、生成物が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．７８分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２Ｏ５Ｓ２について計算された質量４３２．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０９９７】
Ｃ部：
実施例２のＢ部で記述した手順に従って、化合物１０５２を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．３９分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１６Ｈ１６Ｎ２Ｏ３Ｓ２について計算された質量３４８．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３４９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０９９８】
【化６５８】
2008501691.tif 000572
（実施例２９Ｂ）
【０９９９】
【化６５９−１】
2008501691.tif 000573
Ａ部：
ＤＭＥ（１０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（９５％、１１５ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ）に、アルゴン下にて、ホスホン酢酸トリエチル（ｔｒｉｅｔｈｙｌｐｈｏｐｈｏｎａｃｅｔａｔｅ）を滴下した。数分以内に、その反応混合物は透明になった。１時間後、アルデヒド１０５５（４００μＬ、４．５５ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、この反応混合物に、水およびジエチルエーテルを加えた。層分離し、そして水層をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、橙色油状物（６６６ｍｇ、８０％）として、１０５６を得た。
【１０００】
【数６７】
2008501691.tif 000574
Ｂ部：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のエステル１０５６（８４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）に、１．０Ｍ水酸化リチウム溶液（０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を一晩撹拌した。この反応混合物を１．０Ｎ  ＨＣｌ溶液で酸性にし、そして酢酸エチルで抽出した。これらの抽出中にて、水層に塩化ナトリウムを加えた。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、薄膜（６５ｍｇ、９２％）として、１０５７を得た。
【１００１】
【数６８】
2008501691.tif 000575
Ｃ部：
実施例２のＡ部で記述した標準的なＨＡＴＵカップリング方法を使用して、化合物１０５７（３２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から、化合物１０５８を調製した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、薄膜（３５ｍｇ、６３％）として、生成物が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．３５分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１２Ｈ１２Ｎ２ＯＳ２について計算された質量２６４．０、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２６５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１００２】
Ｄ部：
改良シャープレス（Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ）ジヒドロキシル化手順（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９４，９４，２４８３）を使用して、化合物１０５９を調製した。フラスコに、（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ（１０ｍｇ、１０ｍｏｌ％）、Ｋ３Ｆｅ（ＣＮ）６（１２８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（２４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および四酸化カリウムオスミウム二水和物（１ｍｇ、２ｍｏｌ％）を充填した。これらの固形物に、第三級ブタノール：水（１：１、２．５ｍＬ）中のアルケン４（３５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。この反応混合物  を氷浴にて冷却し、そしてメタ重亜硫酸ナトリウム（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３０分間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。層分離し、そして水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を２．０Ｎ水酸化カリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、８０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、凍結乾燥後、白色固形物（５ｍｇ、１３％）として、生成物が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．００分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１２Ｈ１４Ｎ２Ｏ３Ｓ２について計算された質量２９８．０、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【１００３】
【化６５９−２】
2008501691.tif 000576
（実施例２９Ｃ）
【１００４】
【化６６０】
2008501691.tif 000577
Ａ部：
実施例１で記述した手順に従って、化合物１０６２を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．６９分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１８Ｈ２ＳＮ２Ｏ６Ｓについて計算された質量４００．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【１００５】
Ｂ部：
酢酸（６ｍＬ）中の化合物１０６２（１９８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（１．９ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を、１１０℃で、一晩加熱した。その反応混合物を濃縮した。その残渣をＤＣＭに懸濁し、そして固形物を濾過により除去した。濾液を濃縮して、アセトニド保護生成物と１０６３との混合物を得た。その残渣を８０％ＴＦＡ：水（２ｍＬ）で処理し、そして一晩撹拌した。溶媒を除去した。分取ＨＰＬＣで精製すると、ＴＦＡ塩として、１０６３（１１ｍｇ、４％）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．７９分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１３Ｈ１７Ｎ３Ｏ３Ｓについて計算された質量２９５．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１００６】
（実施例２９Ｄ）
【１００７】
【化６６１】
2008501691.tif 000578
Ａ部：
実施例１で記述した手順に従って、化合物１０６４を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．７７分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ５Ｓについて計算された質量４１６．１４、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１００８】
Ｂ部：
酢酸（６ｍＬ）中の化合物１０６４（２１６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（２ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）を、１１０℃で、一晩加熱した。その反応混合物を濃縮した。その残渣をＤＣＭに懸濁し、そして固形物を濾過により除去した。濾液を濃縮し、そして逆相クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ）で精製して、ＴＦＡ塩（純度８０％）として、１０６５（８０ｍｇ、３０％）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．３８分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２１Ｈ２３Ｎ３Ｏ３Ｓについて計算された質量３９７．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【１００９】
Ｃ部：
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の化合物１０６５（６３ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（１０μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２０６ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、一晩撹拌した。その反応混合物を濃縮した。その残渣を酢酸エチルに懸濁し、そして固形物を濾過により除去した。濾液を濃縮して、粗アセトニド保護生成物を得た。その残渣を９０％ＴＦＡ：水（３ｍＬ）で処理し、そして５０℃で、３時間撹拌した。溶媒を除去した。分取ＨＰＬＣで精製すると、ＴＦＡ塩として、１０６６（１２ｍｇ、１９％）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．８７分間（１０分間；ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１９Ｈ２１Ｎ３Ｏ３Ｓについて計算された質量３７１．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１０１０】
（実施例２９Ｅ）
【１０１１】
【化６６２】
2008501691.tif 000579
Ａ部：
Ｇｏｋｅｒ，Ｈ．ら（ＩＩ  Ｆａｒｍａｃｏ  １９９８，５３，４１５−４２０）による手順の改良に従って、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１−フルオロ−２−ニトロ−ベンゼン（１０６７）（１．１ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（２．３５ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で、一晩加熱した。その反応混合物を濃縮して、橙色固形物を得、これを濾過し、水で洗浄し、そして乾燥して、ベンジル−（２−ニトロ−フェニル）−アミン（１０６８）（２．５ｇ、１００％）を得た。
【１０１２】
【数６９】
2008501691.tif 000580
Ｂ部：
ベンジル−（２−ニトロ−フェニル）−アミン（１０６８）（２．５ｇ、１０．４３ｍｍｏｌ）のエタノール（１５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）溶液に、鉄（８．７ｇ、１５５．７ｍｍｏｌ）を加え、続いて、３０滴の濃ＨＣｌを加え、得られた混合物を、還流状態で、一晩加熱した。その反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで希釈し、そして層分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、褐色油状残渣を得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０％酢酸エチル／ヘキサン）でさらに精製すると、暗黄色油状物（１．１８ｇ、５７％）として、Ｎ−ベンジル−ベンゼン−１，２−ジアミン（１０６９）が得られた。
【１０１３】
【数７０】
2008501691.tif 000581
Ｃ部：
実施例２９ＣのＡ部で記述した手順に従って、化合物１０７０を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．１３分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２６Ｈ２９Ｎ３Ｏ４Ｓについて計算された質量４７９．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４８０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１０１４】
Ｄ部：
トルエン（３ｍＬ）中の化合物１０７０（７５ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）の混合物を、還流状態で、一晩加熱した。その反応混合物を濃縮して、残渣（これは、ＬＣ−ＭＳにより、アセトニド保護生成物として同定された）を得た。逆相クロマトグラフィーでさらに精製すると、ＴＦＡ塩（純度９５％）として、１０７１（４０ｍｇ、４８％）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝３．５２分間（１０分間；ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２３Ｈ２３Ｎ３Ｏ３Ｓについて計算された質量４２１．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【１０１５】
実施例２９Ｃ〜Ｅで記述した手順により、次の化合物を合成した。
【１０１６】
【化６６３】
2008501691.tif 000582
（実施例２９Ｆ）
【１０１７】
【化６６４】
2008501691.tif 000583
Ａ部：
Ｈｏｄｇｅｓ，Ｊ．Ｃ．ら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１，５６，４４９−４５２）の手順に従って、オキサゾール（１０７４）（１ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の冷（−７８℃）ＴＨＦ（４５ｍＬ）溶液に、ｎＢｕＬｉ（９ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ、１．６Ｍヘキサン溶液）を滴下し、そして得られた溶液を、−７８℃で、２５分間撹拌した。次いで、ＤＭＦ（１．１２ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）を滴下し、続いて、ＴＨＦ（５ｍＬ）を滴下し、得られた混合物を室温までゆっくりと温め、そして一晩撹拌した。この反応混合物を、シリカゲル（３ｇ）を加えることによりクエンチし、濃縮し、得られたスラリーをＤＣＭで希釈し、そしてシリカゲルカラムに装填した。フラッシュクロマトグラフィー（３％酢酸エチル／ＤＣＭ）にかけると、黄色油状物として、オキサゾール−２−カルバルデヒド（１０７５）（１６５ｍｇ、１２％）が得られた；
【１０１８】
【数７１】
2008501691.tif 000584
Ｂ部：
実施例２９ＢのＡ部で記述した手順を使用して、化合物１０７５（１６５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）から、化合物１０７６を調製した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、黄色固形物（１０７ｍｇ、３４％）として、生成物が得られた；
【１０１９】
【数７２】
2008501691.tif 000585
Ｃ部：
実施例２９ＢのＢ部で記述した手順を使用して、化合物１０７６（１０７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）から、化合物１０７７を調製した。ワークアップにかけると、淡黄色固形物（７７ｍｇ、８５％）として、生成物が得られた。
【１０２０】
【数７３】
2008501691.tif 000586
Ｄ部：
実施例２９ＢのＣ部で記述した手順を使用して、化合物１０７７（１６５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）から、化合物１０７８を調製した。標準的なＨＡＴＵカップリングワークアップ後、固形残渣を１：１のＤＣＭ／ヘキサンで倍散し、濾過し、そして１：１のＤＣＭ／ヘキサンで洗浄して、淡黄色固形物として、１０７８（１２３ｍｇ、７０％）を得た；
【１０２１】
【数７４】
2008501691.tif 000587
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．６３分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１９Ｈ１９ＦＮ４Ｏ２について計算された質量３５４．１５、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３５５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１０２２】
Ｅ部：
実施例２９ＢのＤ部で記述した手順を使用して、化合物１０７８（１１８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）から、化合物１０７９を調製した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製すると、白色固形物（２８ｍｇ、２２％）として、生成物が得られた；
【１０２３】
【数７５】
2008501691.tif 000588
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝３．３２分間（１０分間；ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１９Ｈ２１ＦＮ４Ｏ４について計算された質量３８８．１５、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【１０２４】
（実施例３０）
（実施例３０Ａ）
【１０２５】
【化６６５】
2008501691.tif 000589
Ａ部：
ＮＭＰ（５ｍＬ）中の２−（５−ブロモ−ペンチル）−イソインドール−１，３−ジオン（１０８０）（２．０ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）、２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１．２ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．７８ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、一晩撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配し、得られた有機層を、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、油状物を得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２５％酢酸エチル／ヘキサン）でさらに精製すると、無色油状物（１．８８ｇ、７３％）として、化合物１０８２が得られた。
【１０２６】
【数７６】
2008501691.tif 000590
Ｂ部：
化合物１０８２（１．８８ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液にヒドラジン一水和物（０．４５ｍＬ、９．３６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、６０℃で、３時間加熱し、その間、白色沈殿物が形成された。その反応混合物を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、そして濾液を濃縮した。その残渣をエーテルに懸濁し、室温で、１０分間撹拌し、濾過し、エーテルで洗浄し、そして得られた濾液を濃縮して、油状物（１．１０ｇ、８７％）として、化合物１０８３を得た。
【１０２７】
【数７７】
2008501691.tif 000591
Ｃ部：
実施例２で記述した手順に従って、１０８３および２３０から、化合物１０８４を調製した。
【１０２８】
Ｄ部：
実施例２で記述した手順に従って、化合物１０８５を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝４．１４分間（１０分間；ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２５Ｈ２７Ｆ３Ｎ４Ｏ４について計算された質量５０４．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５０５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１０２９】
（実施例３０Ｂ）
【１０３０】
【化６６６】
2008501691.tif 000592
Ａ部：
Ｌｏｗｎ，Ｊ．Ｗ．ら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８２，４７，２０２７−２０３３）の手順の改良に従って、トルエン（３５ｍＬ）中の２−（２−アミノ−エチルスルファニル）−エタノール（１０８６）（１．８２、１５ｍｍｏｌ）およびフタルイミド（２．２２ｇ、１５ｍｍｏｌ）の混合物を、還流状態で、一晩加熱した。その反応混合物を濃縮して、残渣を得、これを、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２５％酢酸エチル／ＤＣＭ〜５０％酢酸エチル／ＤＣＭ）で精製して、灰白色固形物（２．９８ｇ、７９％）として、化合物１０８７を得た。
【１０３１】
【数７８】
2008501691.tif 000593
Ｂ部：
Ｎａｉｒ，Ｓ．Ａ．ら（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９５，８１０−８１４）の手順の改良に従って、化合物１０８７（６２８ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（１．０４ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）氷冷溶液に、１０分間にわたって、トリフェニルホスフィン（９２０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を２つの部分で加えた。その反応混合物を室温まで温め、そして室温で、一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、そして得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、白色固形物（７３３ｍｇ、９３％）として、化合物１０８８を得た。
【１０３２】
【数７９】
2008501691.tif 000594
Ｃ部：
実施例３０Ａ、Ａ部で記述した手順に従って、化合物１０８９を調製した。
【１０３３】
【数８０】
2008501691.tif 000595
Ｄ部：
化合物１０８９（２５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液にｍ−クロロ過安息香酸（３３６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を、室温で、一晩撹拌した。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、白色固形物として、化合物１０９０（２８４ｍｇ）を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
【１０３４】
【数８１】
2008501691.tif 000596
Ｅ部：
実施例３０Ａ、Ｂ部で記述した手順に従って、化合物１０９１を調製した。
【１０３５】
【数８２】
2008501691.tif 000597
Ｆ部：
実施例２７Ａ、Ｂ部で記述した手順に従って、化合物１０９２を調製し、さらに精製することなく、使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．６５分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２８Ｈ２９Ｆ３Ｎ４Ｏ８Ｓについて計算された質量６３８．１７、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ６３９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１０３６】
Ｇ部：
実施例２７Ａ、Ｃ部で記述した手順に従って、化合物１０９３を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝３．５７分間（１０分間；ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２４Ｈ２ＳＦ３Ｎ４Ｏ６Ｓについて計算された質量５５４．１４、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５５５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１０３７】
（実施例３０Ｃ）
【１０３８】
【化６６７】
2008501691.tif 000598
Ａ部：
Ｂｒｏｗｎ，Ｒ．Ｆ．ら（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５５，７７，１０８３−１０８９）による手順の改良に従って、３，３−ジメチルグルタル酸無水物（１０９４）（７．１ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびメタノール（４０ｍＬ）の混合物を、還流状態で、一晩加熱した。その反応混合物を濃縮して、無色油状物（８．４６ｇ、９７％）として、化合物１０９５を得た。
【１０３９】
【数８３】
2008501691.tif 000599
Ｂ部：
化合物１０９５（８．４６ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）の氷冷ＤＣＭ（３０ｍＬ）に、塩化オキサリル（７ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を滴下し、続いて、ＤＭＦ（２滴）を滴下し、そして得られた混合物を、還流状態で、３．５時間加熱した。この反応混合物を濃縮して、褐色油状物（７．８９ｇ、８４％）として、対応する酸塩化物である（４−クロロカルボニル−３，３−ジメチル−酪酸メチルエステル）を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。アンモニアの１，４−ジオキサン氷冷溶液（アンモニア２．２ｇを１，４−ジオキサン１００ｍＬに溶解して含有する溶液３０ｍＬ、およそ３８．８ｍｍｏｌ）に、４−クロロカルボニル−３，３−ジメチル−酪酸メチルエステル（３ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）溶液を滴下し、この添加が完了した後、得られた白色スラリーを、室温で、４５分間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、そして濃縮して、粘稠な黄色油状物（２．６２ｇ、９７％）として、化合物１０９６を得た。
【１０４０】
【数８４】
2008501691.tif 000600
Ｃ部：
ＬＡＨの氷冷溶液（４２ｍＬ、１Ｍ  ＴＨＦ溶液、４２ｍｍｏｌ）に化合物１０９６（２．０２ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を滴下し、そして得られた混合物を、還流状態で、一晩加熱した。この反応混合物を０℃まで冷却し、そしてブラインを加えることによりクエンチし、そのとき、ペースト様の固形物が形成された。この固形物を倍散し、酢酸エチルと共に数回超音波処理し、そして合わせた有機抽出物を濃縮して、油状物（１．１７ｇ、７６％）として、化合物１０９７を得た。
【１０４１】
【数８５】
2008501691.tif 000601
Ｄ部：
実施例３０Ｂ、Ａ部で記述した手順に従って、化合物１０９８を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８８分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１５Ｈ１９ＮＯ３について計算された質量２６１．１４、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２６２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【１０４２】
Ｅ部：
実施例３０Ｂ、Ｂ部で記述した手順に従って、化合物１０９９を調製した。
【１０４３】
【数８６】
2008501691.tif 000602
Ｆ部：
実施例３０Ｂ、Ｃ部で記述した手順に従って、化合物１１００を調製した。
【１０４４】
【数８７】
2008501691.tif 000603
Ｇ部：
実施例３０Ｂ、Ｅ部で記述した手順に従って、化合物１１０１を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．１３分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１５Ｈ２０Ｆ３Ｎ３について計算された質量２９９．１６、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３００．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１０４５】
Ｈ部：
実施例２７Ａ、Ｂ部で記述した手順に従って、化合物１１０２を調製し、さらに精製することなく、使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．０分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ３１Ｈ３５Ｆ３Ｎ４Ｏ６について計算された質量６１６．２５、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ６１７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【１０４６】
Ｉ部：
実施例２７Ａ、Ｃ部で記述した手順に従って、化合物１１０３を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝４．５２分間（１０分間、ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２７Ｈ３１Ｆ３Ｎ４Ｏ４について計算された質量５３２．２３、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５３３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【１０４７】
実施例３０のＡ〜Ｃで記述した手順を使用して、次の化合物を合成した。
【１０４８】
【化６６８】
2008501691.tif 000604
【１０４９】
【化６６９】
2008501691.tif 000605
（実施例３１）
【１０５０】
【化６７０】
2008501691.tif 000606
Ａ部：
化合物１１１５（７９０ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、そして氷浴中にて冷却した。イソシアン酸２−メチルフェニル（５００ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を一度に加え、そして得られた溶液を、室温で、２時間撹拌した。その反応混合物を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、１Ｎ  ＨＣｌ溶液、炭酸水素塩溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、白色固形物１１１６（１．０２ｇ、５６％）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．９５（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１２Ｈ１８Ｎ２Ｏ３について計算された質量２３８．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２３９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【１０５１】
Ｂ部：
化合物１１１６（１．０２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、そして氷浴中にて冷却した。カリウムｔ−ブトキシド（１．５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を一度に加え、その反応混合物を１０分間撹拌した。塩化ｐ−トルエンスルホニル（１．９１ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下し、その反応物を、０℃で、３０分間、そして室温で、３０分間撹拌した。この反応物を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、１Ｎ  ＨＣｌ溶液、炭酸水素塩溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、白色固形物１１１７（０．７５０ｇ、４８％）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８７分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ４Ｓについて計算された質量３７４．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１０５２】
Ｃ部：
化合物１１１７（７５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、フタルイミド（４４１ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．９５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、そして一晩撹拌した。その反応混合物を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、１Ｎ  ＨＣｌ溶液、炭酸水素塩溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。その残渣を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、白色固形物として、１１１８（５００ｍｇ、７２％）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．６３（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２０Ｈ１９Ｎ３Ｏ３について計算された質量３４９．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３５０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【１０５３】
Ｄ部：
化合物１１１８（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）に溶解し、そしてヒドラジン水和物（０．１０ｍＬ）を加えた。その反応物を、室温で、３時間撹拌した。濾過により固形物を除去し、減圧下にて溶液を蒸発させた。その残渣を１Ｎ  ＮａＯＨ溶液に溶解し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、化合物１１１９を得、これを、精製することなく、使用した。
【１０５４】
Ｅ部：
化合物１１１９、２３０（９７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１２５ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１３３ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中で混ぜ合わせ、そして一晩撹拌した。その反応物を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、１Ｎ  ＨＣｌ溶液、炭酸水素塩溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、化合物１１２０を得、これを、精製することなく、次の工程で使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．６８分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２８Ｈ３２Ｎ４Ｏ７について計算された質量５３６．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５３７．３（Ｍ＋Ｈ）。
【１０５５】
Ｆ部：
化合物１１２０をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１５０ｍｇ）を加え、そして３０分間撹拌した。その反応物を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、１Ｎ  ＨＣｌ溶液、炭酸水素塩溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。逆相分取ＬＣで精製すると、凍結乾燥後、白色固形物（１６ｍｇ）として、１１２１が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝３．４８分間（ＵＶ２５４ｎｍ＞１０分間）；式Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ５について計算された質量４５２．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１０５６】
【化６７１】
2008501691.tif 000607
（実施例３２）
【１０５７】
【化６７２】
2008501691.tif 000608
Ａ部：
化合物１１２４（３６０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、そして−７０℃まで冷却した。チタニウムイソプロポキシド（６２４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、そして１０分間撹拌した。塩化エチルマグネシウム（ＴＨＦ中で１Ｍ、４ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を滴下し、その反応物を、この温度で、さらに１０分間撹拌した後、室温まで温め、さらに３０分間撹拌した。三フッ化ホウ素エーテラート（８６４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を２時間撹拌した。この反応物を１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、そしてジエチルエーテルで洗浄した。水層を、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液を加えることにより塩基性にし、次いで、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、化合物１１２５を得、これを、精製することなく、使用した。
【１０５８】
Ｂ部：
化合物１１２５をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、化合物２３０（５０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６９ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）を加え、そして一晩撹拌した。その反応物を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、１Ｎ  ＨＣｌ、炭酸水素塩溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、白色固形物１１２６（６０ｍｇ、８１％）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９２８（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２５Ｈ２５ＢｒＮ２Ｏ６について計算された質量５２８．０、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５２９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１０５９】
Ｃ部：
化合物１１２６（６０ｍｇ、０．１４２７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、そして炭酸カリウム（１００ｍｇ）を加え、続いて、３０分間撹拌した。その反応物を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を炭酸水素塩溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。逆相分取ＬＣで精製すると、凍結乾燥後、白色固形物１１２７（１０ｍｇ、１５．８％）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝４．１９２分間（ＵＶ２５４ｎｍ、１０分間）；式Ｃ２１Ｈ２１ＢｒＮ２Ｏ４について計算された質量４４４．０、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１０６０】
Ｄ部：
化合物１１２７（７．６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、そして窒素雰囲気下にて、Ｐｄ（ｄｂａ）３（３ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（４．４ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（８ｍｇ、０．０３７７ｍｍｏｌ）および２−メチルフェニルボロン酸（４．３ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、一晩にわたって、９０℃まで加熱し、次いで、セライト床で濾過し、そして濃縮した。逆相分取ＬＣで精製すると、凍結乾燥後、白色固形物１１２８（５ｍｇ、６５％）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝４．０９５分間（ＵＶ２５４ｎｍ、１０分間）；式Ｃ２８Ｈ２８Ｎ２Ｏ４について計算された質量４５６．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５７．３（Ｍ＋Ｈ）。
【１０６１】
【化６７３】
2008501691.tif 000609
（実施例３３：束縛された類似物）
（実施例３３Ａ）
【１０６２】
【化６７４】
2008501691.tif 000610
Ａ部：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−アミノ−３−チオフェン−２−イル−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（１１３０）（１２０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）に、２３０（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１６０  Ｍ、０．９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２０５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌し、そして酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。それをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、化合物１１３１を得た。
【１０６３】
Ｂ部：
化合物１１３１をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液１０ｍＬを加えた。室温で１時間撹拌した後、その反応混合物を真空中で濃縮し、次いで、１Ｎ  ＨＣＬで、ＰＨ２にした。次いで、その溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、白色固形物として、化合物１１３２を得た。式Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２Ｏ６Ｓについて計算された質量４０４．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０５．０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【１０６４】
Ｃ部：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物１１３２（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）に、ＰＳカルボジイミド樹脂（１１７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ／ｇの装填、０．１５ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（３ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃で一晩撹拌した後、固形物を濾過して除き、その溶液を真空中で濃縮した。逆相分取ＬＣで精製すると、白色固形物として、化合物１１３３が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝３．５９分間（ＵＶ２５４ｎｍ、１０分間）、式Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ４Ｓについて計算された質量３８６．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【１０６５】
【化６７５】
2008501691.tif 000611
（実施例３３Ｂ）
【１０６６】
【化６７６】
2008501691.tif 000612
Ａ部：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−ベンジルアミノ−エタノール（１１３５）（０．６７６ｇ、４．５ｍｍｏｌ）に、２３０（１．０ｇ、３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．７１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌し、そして酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。それをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、化合物１１３６（１．１ｇ、８０％）を得た。式Ｃ２５Ｈ２８Ｎ２Ｏ７について計算された質量４６８．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１０６７】
Ｂ部：
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の化合物１１３６（４６８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２６１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）に、０℃で、塩化メシル（１１６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で１０分間撹拌した後、その反応混合物を、室温で、１．５時間撹拌し、次いで、乾燥状態まで濃縮した。その残渣を酢酸エチルで抽出し、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。それをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、１１３７（５１１ｍｇ、９３％）を得た。
【１０６８】
Ｃ部：
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物１１３７（３８９ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）に、固形Ｋ２ＣＯ３（３２３ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、それを濃縮して溶媒を除去し、次いで、ＥｔＯＡｃおよび水に溶解した。有機層を、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、そして濃縮した。逆相分取ＬＣで精製すると、白色固形物として、１１３８が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝３．８９分間（ＵＶ２５４ｎｍ、１０分間）、式Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ４について計算された質量３６６．１６、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１０６９】
（実施例３３Ｃ）
【１０７０】
【化６７７】
2008501691.tif 000613
Ａ部：
工程１：ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｂｏｃ−プロリノール（１１３９）（２．０ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮａＨ（０．４３７ｇ、鉱油中で６０％、１０．９３ｍｍｏｌ）に加えた。０℃で１０分間撹拌した後、臭化アリル（１．３２ｇ、１０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。濾過後、この溶液を乾燥状態まで濃縮し、その残渣をＥｔＯＡｃに吸収させ、１Ｎクエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、無色油状物（２．３０ｇ、９６％）を得た。
【１０７１】
工程２：ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の上記物質に、０℃で、ＴＦＡ（３ｍＬ）を滴下した。室温で１時間撹拌した後、その溶液を濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、濃Ｎａ２ＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、無色油状物（１．０６ｇ、２工程で７５％）として、化合物１１４０を得た。
【１０７２】
Ｂ部：
工程１：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物１１４０（５００ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）に、０℃で、１（８６７ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．４８ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．６１６ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５時間撹拌した後、その反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機相を、１Ｎクエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。それをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。カラム精製（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ４０：６０）にかけると、無色油状物（６５０ｍｇ、５７％）が得られた。
【１０７３】
工程２：上記物質を、０℃で、ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（８０：２０）５ｍＬで処理した。室温で２時間撹拌した後、それを乾燥状態まで濃縮した。カラム精製（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ７０：３０）にかけると、無色油状物として、化合物１１４１（５００ｍｇ、８８％）が得られた。
【１０７４】
Ｃ部：
工程１：トルエン（２０ｍＬ）中の化合物１１４１（２５０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）に、ジブチルスズオキシド（２１７ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、水を共沸除去するためのディーン−スターク装置を使用して、１時間還流した。室温まで冷却した後、減圧下にて、乾燥状態まで溶媒をストリッピングした。得られた油状物を２時間真空乾燥した。
【１０７５】
工程２：上記油状物にＣｓＦ（１９８ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その混合物を、真空中で、２時間置いた。０℃で、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の臭化アリル（２２０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴン下にて、室温で、３０時間撹拌した後、この反応混合物を濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃに吸収させた。その溶液を飽和ＫＦ溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。有機層を、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ６０：４０）にかけると、無色油状物（１３０ｍｇ、４５％）として、化合物１１４２が得られた。式Ｃ１６Ｈ２５ＮＯ６について計算された質量３２７．１７、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１０７６】
Ｄ部：
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の化合物１１４２（１１０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）に、第二世代グラブス触媒（Ｓｃｈｏｌｌ，Ｍ．；Ｄｉｎｇ，Ｓ．；Ｌｅｅ，Ｃ．Ｗ．；Ｇｒｕｂｂｓ，Ｒ．Ｈ．，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ，１９９９，１，９５３−９５６．）を加えた。アルゴン下にて、室温で、３．５時間撹拌した後、その溶液を、減圧下にて、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）にかけると、白色固形物（６０ｍｇ、６０％）として、１１４３が得られた。式Ｃ１４Ｈ２１ＮＯ６について計算された質量２９９．１４、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３００．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１０７７】
Ｅ部：
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の１１４３（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を加えた。その反応混合物を、Ｈ２下にて、室温で、２時間撹拌し、次いで、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）にかけると、白色固形物（５０ｍｇ、８３％）として、１１４４が得られた。式Ｃ１４Ｈ２３ＮＯ６について計算された質量３０１．１５、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３０２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１０７８】
Ｆ部：
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の化合物１１４４（２０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を、固形Ｋ２ＣＯ３（２０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と混合した。室温で５時間撹拌した後、その反応混合物を濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃおよび水に吸収させた。それを、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、白色固形物（１２ｍｇ、６３％）として、１１４５を得た。式Ｃ１３Ｈ２１ＮＯ６について計算された質量２８７．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２８８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１０７９】
Ｇ部：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１１４５（１２ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、９７８（１３．５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０１８ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２４ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、一晩撹拌し、次いで、酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。それをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。逆相分取ＬＣで精製すると、白色固形物として、１１４６を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝４．２２分間（ＵＶ２５４ｎｍ、１０分間）、式Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ４について計算された質量４８４．３、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４８５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【１０８０】
（実施例３４）
（実施例３４Ａ）
【１０８１】
【化６７８】
2008501691.tif 000614
Ａ部：
工程１：ＤＣＭ（４ｍＬ）中の３−（アミノメチル）−１−Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−ピロリジン（１１４７）（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、フタル酸モノメチル（２１６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２２９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１６２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７９ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩撹拌した。その反応混合物をＤＣＭで希釈し、そして０．１Ｎ  ＨＣｌ、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、白色固形物（１１０ｍｇ、３３％）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８９分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｏ４について計算された質量３３０．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３５３．２（Ｍ＋Ｎａ）。
【１０８２】
工程２：実施例２７のＡ部、工程２で記述したような手順に従って、工程１から得た物質から、化合物１１４８を調製した。
【１０８３】
Ｂ部：
実施例２７のＡ部、工程１で記述したような手順に従って、化合物１１４９を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９６分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２０Ｈ１７Ｎ３Ｏ２について計算された質量３３１．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【１０８４】
Ｃ部：
エタノール（３ｍＬ）中の化合物１１４９（０．３３ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（６５μＬ、１．３４ｍｍｏｌ）を２時間還流した。その反応混合物を冷却し、そして濾過した。濾液を濃縮し、そして１１５０を、さらに精製することなく、使用した。
【１０８５】
Ｄ部およびＥ部：
実施例５のＤ部およびＥ部で記述した手順に従って、化合物１１５１および１１５２を調製した。１１５１に関するデータ：ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．７８分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２８Ｈ３０Ｎ４Ｏ６について計算された質量５１８．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５１９．２（Ｍ＋Ｈ）。１１５２に関するデータ：ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．５２分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ４について計算された質量４３４．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【１０８６】
（実施例３４Ｂ）
【１０８７】
【化６７９】
2008501691.tif 000615
Ａ部：
１−ベンジル−５−オキソ−３−ピロリジンカルボキサミド（１１５３）（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、水素化リチウムアルミニウムの１Ｍ  ＴＨＦ（０．６９ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）溶液を加えた。その反応混合物を、５０℃で、３時間撹拌し、冷却し、塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えた後、この混合物を酢酸エチルで希釈し、２０分間撹拌し、そしてセライトパッドで濾過した。濾液を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、油状物（１４ｍｇ、３２％）として、１１５４を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．２２分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１２Ｈ１８Ｎ２について計算された質量１９０．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １９１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【１０８８】
Ｂ部およびＣ部：
実施例５のＤ部およびＥ部で記述した手順に従って、化合物１１５５および１１５６を調製した。１１５６に関するデータ：ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．９１分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２４Ｈ２９Ｎ３Ｏ４について計算された質量４２３．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１０８９】
（実施例３５）
（実施例３５Ａ）
【１０９０】
【化６８０】
2008501691.tif 000616
Ａ部およびＢ部およびＣ部：
実施例２７のＡ部、Ｂ部およびＣ部で記述した手順に従って、化合物１１５８、１１５９および１１６０を調製した。１１５８に関するデータ：ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．７６分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１１Ｈ１３Ｎ３について計算された質量１８７．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １８８．１（Ｍ＋Ｈ）。１１５９に関するデータ：ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．７２分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２７Ｈ２８Ｎ４Ｏ６について計算された質量５０４．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５０５．１（Ｍ＋Ｈ）。１１６０に関するデータ：ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．４３分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ４について計算された質量４２０．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１０９１】
（実施例３５Ｂ）
【１０９２】
【化６８１】
2008501691.tif 000617
Ａ部：
工程１：ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中のアゼチジン−３−イルメチル−カルバミン酸第三級ブチルエステル（１１５７）（２０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）、４−クロロ−１−ヨードベンゼン（３８．４ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（４．０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（４．８ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２９．６ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下にて、８０℃で、一晩撹拌した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．１３分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１５Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ３について計算された質量２９６．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【１０９３】
工程２：実施例２７のＡ部、工程２で記述したような手順に従って、工程１から得た物質から、化合物１１６１を調製した。
【１０９４】
Ｂ部およびＣ部：
実施例５のＤ部およびＥ部で記述した手順に従って、化合物１１６２および１１６３を調製した。１１６２に関するデータ：ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９３分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ６について計算された質量５１３．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５１４．２（Ｍ＋Ｈ）。１１６３に関するデータ：ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．６３分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２２Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ４について計算された質量４２９．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１０９５】
（実施例３６）
【１０９６】
【化６８２−１】
2008501691.tif 000618
実施例２で記述した手順を使用して、化合物１１６４を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８８分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＮ３Ｏ４について計算された質量５４３．０、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５４４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【１０９７】
Ａ部：
実施例３のＦ部で記述したカップリング条件を使用して、１１６４およびスチレニル（ｓｔｙｒｅｎｙｌ）ボロン酸から、化合物１１６５を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．１１分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２９Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ４について計算された質量５１９．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５２０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【１０９８】
Ｂ部：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１１６５（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および炭素上パラジウム（１０重量％、２ｍｇ）の混合物を、水素（大気圧）下にて、一晩撹拌した。その反応混合物をセライトで濾過し、そして濃縮した。分取ＬＣで精製すると、灰白色固形物（５ｍｇ）として、１１６６が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝５．４２分間（ＵＶ２５４ｎｍ、１０分間）；式Ｃ２９Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ４について計算された質量５２１．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５２２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【１０９９】
【化６８２−２】
2008501691.tif 000619
【１１００】
【化６８３】
2008501691.tif 000620
（実施例３７：アルキルスズキ）
（実施例３７Ａ）
【１１０１】
【化６８４−１】
2008501691.tif 000621
Ａ部：
実施例２ＡのＢ部で記述した手順を使用して、１８９から、化合物１１７２を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝４．８３分間（ＵＶ２５４ｎｍ、１０分間）；式Ｃ１９Ｈ２１ＢｒＣｌＮ３Ｏ４Ｓについて計算された質量５０１．０、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５０２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【１１０２】
Ｂ部：
実施例３６のＡ部で記述した手順を使用して、化合物１１７３を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝５．３７分間（ＵＶ２５４ｎｍ、１０分間）；式Ｃ２７Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ４Ｓについて計算された質量５２５．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５２６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【１１０３】
（実施例３７Ｂ）
【１１０４】
【化６８４−２】
2008501691.tif 000622
Ａ部：
実施例２で記述した手順を使用して、２３７から、化合物１１７４を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝４．７６分間（ＵＶ２５４ｎｍ、１０分間）；式Ｃ２０Ｈ２３ＢｒＣｌＮ３Ｏ４Ｓについて計算された質量５１５．０、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５１６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【１１０５】
Ｂ部：
実施例３６のＡ部で記述した手順を使用して、化合物１１７５を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．２９分間（ＵＶ２５４ｎｍ、）；式Ｃ２８Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ４Ｓについて計算された質量５３９．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５４０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【１１０６】
（実施例３７Ｃ）
【１１０７】
【化６８５】
2008501691.tif 000623
Ａ部：
実施例３６のＢ部で記述した手順を使用して、化合物１１７６を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝５．５０分間（ＵＶ２５４ｎｍ、１０分間）；式Ｃ２８Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ４Ｓについて計算された質量５４１．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５４２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【１１０８】
【化６８６】
2008501691.tif 000624
【１１０９】
【化６８７】
2008501691.tif 000625
（実施例３８：イソインドリン類似物）
【１１１０】
【化６８８】
2008501691.tif 000626
（工程１）
ＤＭＦ（７０ｍＬ）に溶解した３−クロロ−２−メチル安息香酸１１８９（４．９５ｇ、０．０２９０ｍｏｌ）に、炭酸セシウム（１４．１８ｇ、０．０４３５ｍｏｌ）およびヨウ化メチル（５．３５ｇ、２．３ｍＬ、０．０３７７ｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、２０時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加えた。この有機溶液を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、黄色油状物として、４．４３ｇ（８３％）の生成物１１９０を得た。Ｍ−Ｃｌに対するＭＳ：１４９
【１１１１】
【化６８９−１】
2008501691.tif 000627
【１１１２】
【化６８９−２】
2008501691.tif 000628
（工程２）
ＣＣｌ４（１００ｍＬ）に溶解した化合物１１９０（４．４２ｇ、０．０２３９ｍｏｌ）に、ｎ−ブロモスクシンイミド（５．１１ｇ、０．２８７ｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（０．５８ｇ、０．００２３９ｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、還流状態で、１６時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。濾過により固形物を除去し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を濃縮して、黄色油状物および固形混合物として、スクシンイミドと共に、７．８０ｇの生成物１１９３を得た。
【１１１３】
【化６９０】
2008501691.tif 000629
（工程３）
化合物１１９３（６．３１ｇ、０．０２３９ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の７Ｎ  ＮＨ３に溶解し、そして室温で、３時間撹拌し、次いで、還流状態で、４時間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、そして濃縮した。その残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に懸濁し、固形物を濾過により除去し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を濃縮し、そして粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２〜１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色固形物として、３．６８ｇ（９２％）の生成物１１９６を得た。Ｍ＋１に対するＭＳ：１６８。
【１１１４】
【化６９１】
2008501691.tif 000630
（工程４）
乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）に懸濁した化合物１１９６（１．０Ｏｇ、５．９７ｍｍｏｌ）に、ボラン（ＴＨＦ中で１Ｍ、１４．９ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、還流状態で、５時間加熱し、次いで、０℃まで冷却した。ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）および炭酸カリウム（２ｇ）を少しずつ慎重に加えた。この反応混合物を、還流状態で、１６時間加熱し、次いで、０℃まで冷却し、そして（ｔＢＯＣ）２Ｏ（１．９５ｇ、８．９５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温で、３時間撹拌し、次いで、濃縮した。水（３０ｍＬ）を加え、その水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：５％ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、黄色油状物として、０．５６ｇ（３７％）の生成物１１９９を得た。Ｍ＋１−ｔＢｕに対するＭＳ：１９８。
【１１１５】
【化６９２】
2008501691.tif 000631
実施例１１ＢのＦ部の手順に従って、次の中間体を調製した。
【１１１６】
【化６９３】
2008501691.tif 000632
実施例２の手順に従って、次の中間体を調製した。
【１１１７】
【化６９４】
2008501691.tif 000633
実施例２の手順に従って、次の中間体を調製した。
【１１１８】
【化６９５−１】
2008501691.tif 000634
【１１１９】
【化６９５−２】
2008501691.tif 000635
（実施例３９：ヒドラジノアミド）
【１１２０】
【化６９６】
2008501691.tif 000636
Ａ部：
ＡｌＣｌ３（０．８２ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）とＴＨＦ中の１Ｍ  ＬｉＡｌＨ４（１２ｍｍｏｌ）１２ｍＬとの混合物に、アルゴン下にて、０℃で、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１−フェニル−ピラゾリジン−３−オン（１２１５）（１．０ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その反応混合物を、室温で、４時間撹拌した。それを、１Ｎ  ＮＨ４Ｃｌ溶液１０ｍＬでクエンチし、ＥｔＯＡｃおよび１５％ＮａＯＨ水溶液で希釈した。濾過後、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２０：８０）にかけると、無色油状物として、１２１６が得られた。
【１１２１】
Ｂ部：
実施例２ＡのＡ部で記述した手順に従って、１２１６（１５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から、化合物１２１７を調製した。
【１１２２】
Ｃ部：
化合物１２１７をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、ＭｅＯＨ中の７Ｎ  ＮＨ３（０．５ｍＬ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、その反応混合物を真空中で濃縮した。逆相分取ＬＣで精製すると、白色固形物として、化合物１２１８が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝５．０９分間（ＵＶ２５４ｎｍ、１０分間）、式Ｃ２５Ｈ２ＳＣｌＮ３Ｏ４Ｓについて計算された質量４９９．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５００．０（Ｍ＋Ｈ）。
【１１２３】
（実施例４０：ピペリジンスルホンアミド）
【１１２４】
【化６９７】
2008501691.tif 000637
Ａ部：
４−（Ｂｏｃ−アミノメチル）ピペリジン（９７７）（２１４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のピリジン１．０ｍＬ溶液に、０℃で、塩化フェニルスルホニル（２１２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌し、そして酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を、１Ｎクエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。それをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、１２１９（３２０ｍｇ、９０％）を得た。式Ｃ１７Ｈ２６Ｎ２Ｏ４Ｓについて計算された質量３５４．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３５５．２（Ｍ＋Ｈ）、２９９．２（Ｍ−５５）。
【１１２５】
Ｂ部：
１２１９（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を加えた。その反応混合物を、室温で、１時間撹拌し、そして濃縮して、１２２０（１０５ｍｇ、６６％）を得た。
【１１２６】
Ｃ部：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１２２０（１０５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）に、２３０（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（７５０μＬ、０．６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１３７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌し、そして酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。それをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、１２２１を得た。
【１１２７】
Ｄ部：
化合物１２２１をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解し、ＭｅＯＨ中の７Ｎ  ＮＨ３（２ｍＬ）を加えた。室温で、１時間撹拌した後、その反応混合物を真空中で濃縮した。逆相分取ＬＣで精製すると、白色固形物として、１２２２が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝３．５９分間（ＵＶ２５４ｎｍ、１０分間）、式Ｃ２４Ｈ２９Ｎ３Ｏ６Ｓについて計算された質量４８８．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４８８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１１２８】
【化６９８】
2008501691.tif 000638
（実施例４１：複素環イソインドリン類似物）
（実施例４１Ａ）
【１１２９】
【化６９９】
2008501691.tif 000639
Ａ部：
Ｆｕｋｕｉ，Ｈ．ら（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ２００２，５６，２５７）の手順に従って、１から、化合物１２２５（全収率７０％）を調製した。
【１１３０】
この参考文献に従って、以下の類似物を調製した：
【１１３１】
【化７００】
2008501691.tif 000640
Ｂ部：
実施例２７Ａで記述した手順に従って、化合物１２２８を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．９５分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１３Ｈ１６ＦＮ３について計算された質量２３３．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２３４．２（Ｍ＋Ｈ）。実施例２ＡのＡ部で記述した手順に従って、化合物１２２９を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．５７分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２７Ｈ３１ＦＮ６Ｏ６について計算された質量５５４．２３、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５５５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【１１３２】
【化７０１】
2008501691.tif 000641
Ｃ部：
実施例２Ａ、Ｂ部で見られる手順を使用して、化合物１０３６を合成した。逆相分取ＬＣで精製すると、凍結乾燥後、白色固形物が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝３．３９分間（ＵＶ２５４ｎＭ、１０分間）；式Ｃ２３Ｈ２７ＦＮ６Ｏ４について計算された質量４７０．２１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４７１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【１１３３】
（実施例４１Ｂ）
【１１３４】
【化７０２】
2008501691.tif 000642
Ａ部：
化合物１２３０（２．１８ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３５ｍＬ）に溶解し、そして氷浴中にて冷却した。トリエチルアミン（５ｍＬ、３５．４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化ｐ−トルエンスルホニル（３．３５ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。その反応混合物を、室温で、３時間撹拌し、次いで、水でクエンチし、そして塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を、１Ｎ  ＨＣｌ溶液、炭酸水素塩溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、所望生成物１２３１（３．８５ｇ）を得、これを、精製することなく、使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．２６分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１１Ｈ１５ＮＯ３Ｓについて計算された質量２４１．０８、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２４２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【１１３５】
Ｂ部：
化合物１２３１（３．８２ｇ、１５．７８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶解し、そしてクロロクロム酸ピリジニウム（６．７ｇ、３１ｍｍｏｌ）を加え、続いて、粉砕したモレキュラーシーブ（３．５ｇ）を加えた。その反応物を一晩撹拌し、次いで、ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）を加え、そして撹拌をさらに１時間継続した。固形物を濾過し、そして減圧下にて溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、白色固形物１２３２（３．２０ｇ、８４％）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．４３分間（ＵＶ２５４ｎＭ）；式Ｃ１１Ｈ１３ＮＯ３Ｓについて計算された質量２３９．０６、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２４０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１１３６】
Ｃ部：
Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，Ｖｏｌ．４１，Ｎｏ．７，１９９５の手順を使用して、反応を実行した。
【１１３７】
Ｄ部：
実施例２Ａ、Ａ部で見られる手順を使用して、反応を実行した。１２３４：ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．７０２分間（ＵＶ２５４ｎＭ）；式Ｃ２７Ｈ３０ＦＮ５Ｏ６Ｓについて計算された質量５７１．１９、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５７２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【１１３８】
Ｅ部：
実施例２Ａ、Ｂ部で見られる手順を使用して、反応を実行した。逆相分取ＬＣで精製すると、凍結乾燥後、白色固形物が得られた。１０３５：ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝３．６６分間（ＵＶ２５４ｎｍ．１０分間）；式Ｃ２３Ｈ２６ＦＮ５Ｏ４Ｓについて計算された質量４８７．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４８８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【１１３９】
【化７０３】
2008501691.tif 000643
（実施例４２）
（実施例４２Ａ）
【１１４０】
【化７０４】
2008501691.tif 000644
Ａ部：
２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−酒石酸ジメチル１２３７（１０．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）およびＤＭＰＵ（２５ｍＬ）溶液に、ヨウ化メチル（４．７ｍＬ、７５．５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を−７８℃まで冷却し、この反応混合物に、滴下漏斗を経由して、４５分間で、ＬｉＮ（ＴＭＳ）２（５５ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）の１Ｍ  ＴＨＦ溶液を加えた。ＴＨＦ反応混合物を、−７８℃で、２時間撹拌し、次いで、−２０℃まで温め、そして水（２０ｍＬ）で慎重にクエンチした。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に注ぎ、有機層を分離し、そして水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、続いて、ブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンに続いて、１５％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン）で精製すると、透明油状物（９．７ｇ、８３％）として、所望化合物１２３８が得られた。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２３３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１１４１】
Ｂ部：
０．１Ｍリン酸ナトリウム（３００ｍＬ）の溶液を８の最終ｐＨまで１Ｍ  ＨＣｌで滴定することにより、ｐＨ８緩衝液を調製した。ｐＨ８緩衝液中の化合物１２３８の混合物に、エステラーゼ（４１単位／ｍｇ、１５ｍｇ、６１５単位）を加えた。この反応混合物に、注射器を経由して、３．５時間にわたって、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（６．５ｍＬ）をゆっくりと加えて、この反応混合物のｐＨを７．９〜８．２の範囲で維持した。この反応混合物をＥｔ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で抽出した。１２Ｎ  ＨＣｌを使用して、水層をｐＨ３まで酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃ（４×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、所望化合物１２３９（１．３６ｇ、７２％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２１９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１１４２】
Ｃ部：
化合物９１６（０．１ｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、化合物１２３９（０．０９２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．３６５ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１８時間撹拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希釈し、そして０．５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（３ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンに続いて、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製すると、白色発泡体（０．１６２ｇ、６７％）として、化合物１２４０が得られた。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１１４３】
Ｄ部：
化合物１２４０（０．１７５ｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、０℃で、１．０Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液（０．９１ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温まで温め、そして１時間撹拌した。この反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（０．９５ｍＬ）で酸性化し、そしてブライン（１．５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃで抽出し（２×１０ｍＬ）で希釈した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、白色発泡体（０．１８２ｇ、１００％）として、化合物１２４１を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３７４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１１４４】
Ｅ部：
化合物１２４１（０．１７９ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、２−フェニルピロリジン塩化水素塩（０．０９２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．３６５ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を４．５時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、そして水（１．５ｍＬ）で洗浄し、続いて、ブライン（１．５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その残渣を分取プレートクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６６％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。２種のジアステレオマー化合物１２４２を単離した。ジアステレオマー化合物１２４２Ａ（０．０６７ｇ、２８％）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５０３．１（Ｍ＋Ｈ）およびジアステレオマー化合物１２４２Ｂ（０．０９５ｇ、２８％）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５０３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１１４５】
Ｆ部：
化合物１２４２Ａ（０．０６ｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を加え、続いて、水（０．５ｍＬ）を加えた。その反応混合物を、８０℃の温度で、３時間撹拌し、次いで、濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、１２４３Ａ（０．０１２ｇ、２２％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１１４６】
化合物１２４２Ｂ（０．０８８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を加え、続いて、水（０．５ｍＬ）を加えた。その反応混合物を、２３℃の温度で、１８時間撹拌し、次いで、濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、１２４３Ｂ（０．０５ｇ、６６％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１１４７】
【化７０５】
2008501691.tif 000645
（実施例４２Ｂ）
【１１４８】
【化７０６】
2008501691.tif 000646
Ａ部：
化合物１２３９（２００ｍｇ、０．９１７ｍｍｏｌ）および２−フェニルピロリジン（１７７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、２３℃で、ＤＩＥＡ（０．３５ｍＬ、２．０１ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＰｙＢＯＰ（０．３６７ｇ、１．１４６ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を１８時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンに続いて、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、油状物（０．１６ｇ、５０％）として、所望化合物１２４４を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３４８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１１４９】
Ｂ部：
実施例４２ＡのＤ部で記述した手順を使用して、化合物１２４４を化合物１２４５に変換した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３７４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１１５０】
Ｃ部：
実施例４２ＡのＥ部で記述した手順を使用して、化合物１２４５を化合物１２４６に変換した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：５０３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１１５１】
Ｄ部：
実施例４２ＡのＦ部で記述した手順を使用して、化合物１２４６を１２４７Ａおよび１２４７Ｂに変換した。２種のジアステレオマー化合物１２４７を単離した。ジアステレオマー１２４７Ａ（収率１６％）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：４６３．１（Ｍ＋Ｈ）およびジアステレオマー１２４７Ｂ（収率１６％）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：４６３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１１５２】
（実施例４３）
（実施例４３Ａ）
【１１５３】
【化７０７】
2008501691.tif 000647
（工程１）
文献手順に従って、化合物１２４８を調製した：Ｓｈｉａｏ，Ｍ．−Ｊ．；Ｌｉｕ，Ｋ．−Ｈ．；Ｌｉｎ，Ｐ．−Ｙ  Ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｅｓ  １９９３，３６，３，５０７。
【１１５４】
１２４８（２．２Ｏｇ、９．１０ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（１．８１ｇ、１０．２０ｍｍｏｌ）、１，１’−アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）（０．１１３ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（４０ｍＬ）溶液を、７５℃で、２４時間撹拌した。その反応物を室温まで冷却し、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２および飽和Ｎａ２ＣＯ３で希釈した。有機層を除去し、そして水相をＣＨ２Ｃｌ２（４×）で抽出した。合わせた有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。粗生成物混合物を、さらに精製することなく、使用した。上で調製した粗生成物混合物およびアジ化ナトリウム（０．７５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）／ＤＭＦ（１５ｍＬ）／ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）溶媒混合物溶液を、室温で、２４時間撹拌した。その反応物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を除去し、そして水相をＥｔＯＡｃ（１×）で抽出した。合わせた有機物を、Ｈ２Ｏ（３×）、ブライン（１×）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。得られた褐色油状物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１２４９（１．２ｇ、４．２５ｍｍｏｌ、２工程での収率４７％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２８３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１１５５】
（工程２）
１２４９（１．２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、室温で、ＰＰｈ３（１．１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、室温で、１時間撹拌し、その時点で、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を２４時間撹拌した。濃縮した後、この混合物をＥｔ２Ｏおよび０．２５Ｎ  ＨＣｌに吸収させた。有機相を除去し、水相を飽和Ｎａ２ＣＯ３で塩基化し、そしてＥｔＯＡｃ（４×）で抽出した。合わせた有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。この化合物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１２５０（０．５１ｇ、収率４７％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２５７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１１５６】
（工程３）
実施例１２Ｂで先に述べた様式と類似の様式で、１２５０と共に、化合物１２５１を調製した。
【１１５７】
（工程４）
実施例１２Ｂで先に述べた様式と類似の様式で、１２５１から、化合物１２５２を調製した。ＭＳ  ｍ／ｅ：５１８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１１５８】
（工程５）
１２５１（０．２０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（０．０５０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、室温で、２０時間撹拌した。この反応物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ約４まで酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を除去し、そして水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。この化合物を、さらに精製することなく、使用した。
【１１５９】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の上で調製した粗生成物の混合物に、ＮＭＭ（０．２００ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（０．１００ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．０５９ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１０分間撹拌し、その時点で、ＮＨ４Ｃｌ（０．１００ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を加えた。７２時間撹拌した後、その反応物をＨ２Ｏでクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を除去し、そして水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１２５３（０．０６２ｇ、２工程での収率６１％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：５２９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１１６０】
（工程６）
１２５３（０．０５０ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液（これは、０℃まで冷却した）に、ＤＩＥＡ（０．０５０ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＴＦＡＡ（０．０３０ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、０℃で、３時間撹拌し、次いで、１Ｎ  ＮａＯＨでクエンチした。有機層を除去し、そして水相を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ約４まで酸性化した。次いで、この水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１２５４（０．０４２ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：５１１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１１６１】
（工程７）
実施例１２Ｂで先に述べたようにして、１２５３から、化合物１２５５を調製した。ＭＳ  ｍ／ｅ：４８９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１１６２】
（工程８）
実施例１２Ａで先に述べたようにして、１２５４から、化合物１２５６を調製した。ＭＳ  ｍ／ｅ：４７１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１１６３】
（実施例４３Ｂ）
【１１６４】
【化７０８】
2008501691.tif 000648
（工程９）
アミノメチルフェニルボロン酸塩酸塩（１２５７）（２．０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、２，３−ジブロモチオフェン（２．７ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．５１ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）／１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（４０ｍＬ）溶液を、８０℃で、３時間撹拌した。その反応物を室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を除去し、そして水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。褐色油状物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、褐色油状物として、１２５８（１．４ｇ、５．３ｍｍｏｌ、収率５０％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２６８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１１６５】
（工程１０）
実施例１２Ｂで先に述べたようにして、１２５８から、類似の様式で、化合物１２５９を調製した。ＭＳ  ｍ／ｅ：５６９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１１６６】
（工程１１）
１２５９（０．０５９ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−イルボロン酸（０．０１７ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０１０ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）／１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（１ｍＬ）溶液を、ＳｍｉｔｈＣｒｅａｔｏｒ電子レンジ（２〜５ｍＬの溶液、１５０℃で５分間）にて、加熱した。液体を濃縮し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１２６０（０．０５７ｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：５６８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１１６７】
（工程１２）
実施例１２Ａで先に述べたようにして、１２６０から、類似の様式で、化合物１２６１を調製した。ＭＳ  ｍ／ｅ：５２８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１１６８】
（実施例４４）
【１１６９】
【化７０９】
2008501691.tif 000649
Ａ部：
２−ヨード−５−ブロモピリジン（１２６２）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、アセトニトリル／ドライアイス浴にて、−４０℃で、塩化イソプロピルマグネシウム（２．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を滴下した。この温度で、１時間撹拌した後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のアセトアルデヒド（０．６１５ｍＬ、１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。その反応混合物を、−４０℃で、０．５時間撹拌し、次いで、１Ｎ  ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）溶液でクエンチし、そして減圧下にて濃縮した。その残渣を酢酸エチルおよび水に溶解した。有機層を分離し、１Ｎ  ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、無色油状物（１．９５ｇ、９７％）として、１２６３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ），δ８．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｂｒ  ｑ，，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．式Ｃ７Ｈ８ＢｒＮＯについて計算された質量２００．９８、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２０２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【１１７０】
Ｂ部：
１２６３（１．０ｇ、５ｍｍｏｌ）、フタルイミド（０．８８ｇ、６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．５７ｇ、６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．２ｇ、６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、その反応混合物を乾燥状態まで濃縮した。次いで、それをエタノール３０ｍＬに溶解し、ヒドラジン一水和物（５ｍＬ）を加え、還流状態まで３時間加熱した。この反応混合物を濾過し、そして濾液を濃縮した。その残渣を酢酸エチルおよび１Ｎ  ＨＣｌに溶解した。水相を酢酸エチルで逆抽出した。有機抽出物を捨てた。この水相に、ｐＨ１２まで、１Ｎ  ＮａＯＨを加えた。それをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。エステル抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、１２６４（０．６１ｇ、６１％）を得た。
【１１７１】
【数８８】
2008501691.tif 000650
式Ｃ７Ｈ９ＢｒＮ２について計算された質量１９９．９９、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２０１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【１１７２】
Ｃ部：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１２６４（４００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）に、５６３（７０７ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９１２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌し、そして酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。それをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、１２６５（６００ｍｇ、５６％）を得た。式Ｃ２４Ｈ２７ＢｒＣｌＮ３Ｏ４について計算された質量５３５．０９、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５３４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１１７３】
Ｄ部：
工程１：ジオキサン１ｍＬ中の１２６５（１２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に、２−シアノフェニルボロン酸（４９．ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１４２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７．２ｍｇ、０．００８８ｍｍｏｌ、４ｍｏｌ％）を加えた。その反応混合物を、アルゴン下にて、８０℃で、一晩撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。
【１１７４】
工程２：上記残渣をＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（８０：２０）０．５ｍＬに溶解し、そして室温で、２時間撹拌した。その反応混合物をＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（５０：５０）でクエンチし、そして真空中で濃縮した。逆相分取ＬＣで精製すると、白色固形物として、１２６６が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝４．０４分間（ＵＶ２５４ｎｍ、１０分間）、式Ｃ２８Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ４について計算された質量５１８．１７、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５１９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１１７５】
【化７１０】
2008501691.tif 000651
（実施例４５）
【１１７６】
【化７１１】
2008501691.tif 000652
Ａ部：
化合物１２５７（１．００ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）に溶解した。二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１．２８ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を、室温で、一晩撹拌した。その反応混合物を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を炭酸水素塩溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、白色固形物１２７０（５６０ｍｇ、４２％）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．３４（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１２Ｈ１８ＢＮＯ４について計算された質量２５１．１３、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２７４．１（Ｍ＋Ｎａ）。
【１１７７】
Ｂ部：
化合物１２７１（２．０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）をｔ−ブタノール（２５ｍＬ）に溶解し、カリウムｔ−ブトキシド（１０ｇ）を加え、そして還流状態で、２４時間撹拌した。減圧下にて溶媒を除去し、その反応物を水でクエンチし、そしてクロロホルムで抽出した。水層を酸性化し、そしてクロロホルムで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、黄色固形物１２７２（１．１０ｇ、７４％）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．７６分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ５Ｈ４ＢｒＮＯについて計算された質量１７２．９５、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １７４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【１１７８】
Ｃ部：
Ｌｕｉ，Ｈ．ら（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９９５、３６、８９１７）の手順に従って、化合物１２７３を調製した。１２７３についてのデータ：ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．１２（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ７Ｈ８ＢｒＮＯについて計算された質量２００．９８、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２０２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【１１７９】
Ｄ部：
化合物１２７３（５０ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、化合物１２７０（９３ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１０８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１０ｍｇ）およびＰｄ（ｄｂａ）３（５ｍｇ）を加え、そして９０℃で、一晩撹拌した。その反応物をセライトで濾過し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）で精製して、白色固形物（６０ｍｇ、７５％）として、所望生成物１２７４を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．６４（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ３について計算された質量３２８．１８、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【１１８０】
Ｅ部：
化合物１２７４（６０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４ｍＬ）に溶解し、そしてＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。その反応混合物を１時間撹拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去した。その残渣をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、化合物５６３（６３．５ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９０．５ｍｇ、．０．２３７９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．５ｍＬ）を加え、そして一晩撹拌した。その反応物を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、１Ｎ  ＨＣｌ溶液、炭酸水素塩溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）で精製すると、白色固形物（８７ｍｇ、８５％）として、化合物１２７５が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８１分間（ＵＶ２ｓ４ｎＭ）；式Ｃ３１Ｈ３４ＣｌＮ３Ｏ５について計算された質量５６３．２２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５６４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１１８１】
Ｆ部：
実施例１、Ｄ部と類似の手順を使用して、化合物１２７６を合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．４８分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２８Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ５について計算された質量５２３．１９、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５２４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【１１８２】
（実施例４６）
【１１８３】
【化７１２】
2008501691.tif 000653
Ａ部：
実施例４ＡのＡ部で記述した手順に従って、３０５から、化合物１２７７を調製した。
【１１８４】
Ｂ部：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１２７７（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）に、０℃で、リチウムヘキサメチルジシラジド（１．０Ｍ、０．６６ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１０分間撹拌した。この反応混合物に、ヨウ化メチル（０．０３４ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１．０Ｎクエン酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。その残渣をＤＣＭに溶解し、（５ｍＬ）、そしてジオキサン（２ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌで処理した。その反応物を室温で撹拌し、そして濃縮した。化合物１２７８を、さらに精製することなく、使用した。
【１１８５】
Ｃ部およびＤ部：
実施例４ＡのＤ部およびＥ部で記述した手順を使用して、１２７８および２３０から、化合物１２８０を得た。１２８０についてのデータ：ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝５．０５分間（ＵＶ２５４ｎｍ、１０分間）；式Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ４Ｓについて計算された質量４８４．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４８５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【１１８６】
（実施例４７：複素環イソインドリン）
（実施例４７Ａ）
【１１８７】
【化７１３】
2008501691.tif 000654
米国特許第５，３７１，０９０号の手順に従って、化合物２０００を調製した。
【１１８８】
実施例２および２７で記述した手順を使用して、化合物２００１を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ３Ｏ７について計算された質量４４９．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１１８９】
Ａ部：
実施例２で記述したカップリング条件を使用して、化合物２００２を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．６０分間（ＵＶ２ＭｎＭ）；式Ｃ２８Ｈ３０ＦＮ５Ｏ６について計算された質量５５１．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５５２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１１９０】
Ｂ部：
化合物２００２（５０ｍｇ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解した。この溶液に、メタノール（２ｍＬ）中の７．０Ｍアンモニアを加えた。その反応混合物を、室温で、１時間撹拌し、そして濃縮した。分取ＬＣで精製し、そして塩酸塩に変換すると、灰白色固形物（３２ｍｇ）として、２００３が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．３５分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２４Ｈ２６ＦＮ５Ｏ４について計算された質量４６７．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１１９１】
（実施例４７Ｂ）
【１１９２】
【化７１４】
2008501691.tif 000655
米国特許第５，３７１，０９０号の手順に従って、化合物２００４を調製した。
【１１９３】
実施例１および２７で記述した手順を使用して、化合物２００５を調製した。
【１１９４】
Ａ部：
実施例１で記述したカップリング条件を使用して、化合物２００６を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．４０分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２７Ｈ３０ＦＮ５Ｏ４について計算された質量５０７．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５０８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１１９５】
Ｂ部：
実施例１で記述した手順を使用して、化合物２００６（５０ｍｇ）を脱保護した。分取ＬＣで精製し、そして塩酸塩に変換すると、灰白色固形物（３２ｍｇ）として、２００７が得られた。．ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．０９分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２４Ｈ２６ＦＮ５Ｏ４について計算された質量４６７．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１１９６】
（実施例４７Ｃ）
【１１９７】
【化７１５】
2008501691.tif 000656
Ａ部：
塩化スルホニル２００８（２．４４ｇ、９．８ｍｍｏｌ）をジオキサン（４０ｍＬ）に溶解し、そして氷浴中にて冷却した。その反応混合物に、１０分間にわたって、アンモニアを泡立たせた。この反応混合物を室温まで温め、そして濾過した。濾液を濃縮した。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、灰白色固形物（１．７４ｇ）として、２００９を得た。
【１１９８】
【数８９】
2008501691.tif 000657
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．４３分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１０Ｈ１５ＮＯ３Ｓについて計算された質量２２９．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２３０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１１９９】
Ｂ部：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（９５％、１３１ｍｇ、５．１９ｍｍｏｌ）に、スルホンアミド２００９（５９６ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を７０℃まで加熱し、そして４５分間撹拌した。この混合物に、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２，３−ビス（クロロメチル）ピラジン（２０１０）（Ｙｏｓｈｉｉｚｕｍｉ，Ｋ．ら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，１１，４３３）（４４８ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、７０℃で、一晩加熱した。この反応混合物を冷却し、そして水に注いだ。水層を塩にし、そしてクロロホルムで抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、回収スルホンアミド２００９（２１８ｍｇ）および２０１１（２４５ｍｇ）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８２分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１６Ｈ１９Ｎ３Ｏ３Ｓについて計算された質量３３３．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１２００】
Ｃ部：
スルホンアミド２０１１（２４５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、無水メタンスルホン酸（３ｍＬ）および１：９のチオアニソール：トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）の混合物を、室温で、３時間撹拌した。その反応混合物を氷に注ぎ、そして５０％水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）で処理した。水層を塩にし、そしてクロロホルムで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。その残渣を１．０Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）に溶解し、そしてエーテルで抽出した。水層を凍結乾燥して、褐色固形物として、２０１２（１０５ｍｇ）を得た。
【１２０１】
【数９０】
2008501691.tif 000658
（実施例４７Ｄ）
【１２０２】
【化７１６】
2008501691.tif 000659
Ａ部：
Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．１９８６，９０５−９０７の手順に従って、化合物２０１４を調製した。
【１２０３】
Ｂ部：
塩化アセチル（２０ｍＬ）をメタノール（１３０ｍＬ）（これは、氷浴にて冷却した）に滴下した。次いで、この溶液を化合物２０１４（５．００ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）に加え、そして還流状態で、一晩撹拌した。減圧下にて溶媒を除去し、その残渣を酢酸エチルと１Ｎ  ＮａＯＨの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、２０１５（５．０ｇ）を得た。
【１２０４】
【数９１】
2008501691.tif 000660
Ｃ部：
化合物２０１５（５．００ｇ、２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム（６０ｍＬ）に溶解し、そして氷浴中にて冷却した。クロロギ酸メチル（２．９３ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を滴下し、その反応物を、室温で、一晩撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、２０１６（５．５ｇ）が得られた。
【１２０５】
【数９２】
2008501691.tif 000661
Ｄ部：
化合物２０１６（１．６６ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、そして氷浴にて冷却した。水素化カリウム（オイル中で３５％、１．１２ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）を一度に加え、そして撹拌を、室温で、２時間継続した。その反応物を水でゆっくりとクエンチし、ｐＨ３まで酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した（１．５ｇ）。その残渣の一部（３５０ｍｇ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）および６Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）に溶解し、還流状態で、３時間、そして室温で、一晩撹拌した。減圧下にて溶媒を蒸発させ、そして酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、２０１７（１５０ｍｇ）を得た。
【１２０６】
【数９３】
2008501691.tif 000662
Ｅ部：
Ｆｕｋｕｉ，Ｈ．ら（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ２００２，５６，２５７−２６４）による手順の改良に従って、ケトン２０１７（２００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３ｍＬ）の混合物を、１００℃で、２時間加熱し、次いで、濃縮して、黄色固形物として、エナミノ（ｅｎａｍｉｎｏ）−ケトン２０１８（２４４ｍｇ、９２％）を得た。
【１２０７】
【数９４】
2008501691.tif 000663
Ｆ部：
Ｆｕｋｕｉ，Ｈ．ら（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ２００２，５６，２５７−２６４）による手順の改良に従って、エタノール（１５ｍＬ）中のエナミノ−ケトン２０１８（６９０ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）および酢酸ホルムアミジン（３．１７ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）の混合物を、還流状態で、３日間加熱し、次いで、濃縮した。その残渣をジクロロメタンと水の間で分配し、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮して、油状物を得、これを、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％〜８０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけて、ピリミジン２０１９（３３４ｍｇ、５３％）を得た。
【１２０８】
【数９５】
2008501691.tif 000664
Ｇ部：
エチレングリコール（５ｍＬ）中の化合物２０１９（２３５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム粉末（９００ｍｇ、１６ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（１．３６ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で、一晩加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、ブラインに注ぎ、そしてジクロロメタンで数回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、そして濃縮して、化合物２０２０（１２１ｍｇ、７２％）を得た。
【１２０９】
【数９６】
2008501691.tif 000665
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．２分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ８Ｈ１１Ｎ３について計算された質量１４９．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １５０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１２１０】
（実施例４７Ｅ）
【１２１１】
【化７１７】
2008501691.tif 000666
Ａ部：
メタノール（２７ｍＬ）中のクロトン酸メチル（２０２２）（２．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびメチルグリシン塩酸塩（２０２１）（５．５ｇ、４４ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（６．４ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、２日間撹拌し、そして濾過して、白色沈殿物を除去した。濾液を濃縮し、その残渣を酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、淡黄色油状物（２．４ｇ、６４％）として、２０２３を得た。
【１２１２】
【数９７】
2008501691.tif 000667
Ｂ部：
化合物２０２３（２．４２ｇ、１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）に溶解し、そして氷浴中にて冷却した。クロロギ酸メチル（１．２ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を滴下し、その反応物を、室温で、一晩撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、２０２４（２．９ｇ）を得た。
【１２１３】
Ｃ部：
化合物２０２４（１．３０ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、そして氷浴にて冷却した。水素化カリウム（オイル中で３５％、１．１２ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）を一度に加え、その混合物を、室温で、一晩撹拌した。その反応物を水でゆっくりとクエンチし、ｐＨ３まで酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、油状物（１．２７ｇ）が得られた。この油状物（１．２７ｇ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）および６Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）に溶解し、そして還流状態で、一晩撹拌した。その混合物を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機層を、炭酸水素ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、２０２５（６６３ｍｇ）を得た。
【１２１４】
【数９８】
2008501691.tif 000668
Ｄ部：
実施例４７ＤのＥ部およびＦ部で記述した手順に従って、Ｃ部から得た物質から、化合物２０２６を調製した。
【１２１５】
【数９９】
2008501691.tif 000669
Ｅ部：
エチレングリコール（５ｍＬ）中の化合物２０２６（３００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム粉末（６００ｍｇ、１０．７ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（１．０ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で、一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、ブラインに注ぎ、そしてジクロロメタンで数回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、そして濃縮して、化合物２０２７（１０５ｍｇ、５４％）を得た。
【１２１６】
（実施例４７Ｆ）
【１２１７】
【化７１８】
2008501691.tif 000670
Ａ部：
化合物２０２８（０．２９ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、０℃で、７０％  ｍ−ＣＰＢＡ（０．３１ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を室温まで温め、そして１時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希釈し、そして水（６ｍＬ）および濃ＮＨ４ＯＨ（０．５ｍＬ）の溶液で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）および５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製すると、一定の不純物と共に、所望生成物が得られた。不純な生成物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶解し、そして１０％ＮＨ４ＯＨ（５ｍＬ）で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層（ＥｔＯＡｃおよびＣＨ２Ｃｌ２）をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、所望化合物２０２９（０．２５ｇ、９２％）を得た。
Ｂ部：
実施例１で記述したＴＦＡ脱保護手順を使用して、化合物２０２９から、化合物２０３０を得た。
【１２１８】
先に記述した手順を使用して、次の化合物を調製した。
【１２１９】
【化７１９】
2008501691.tif 000671
【１２２０】
【化７２０】
2008501691.tif 000672
【１２２１】
【化７２１】
2008501691.tif 000673
【１２２２】
【化７２２】
2008501691.tif 000674
（実施例４８：複素環テトラヒドロイソキノリン類似物）
（実施例４８Ａ）
【１２２３】
【化７２３】
2008501691.tif 000675
Ａ部：
文献手順に従って、化合物２０５９を合成した。（Ｄｏｗ，Ｒ．Ｌ；Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ，Ｓ．Ｒ．Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．２００１，３８，５３５）。
【１２２４】
（実施例４８Ｂ）
【１２２５】
【化７２４】
2008501691.tif 000676
Ａ部：
米国特許第５，０３７，８３４号の手順に従って、化合物２０６１を合成した。
【１２２６】
（実施例４８Ｃ）
【１２２７】
【化７２５】
2008501691.tif 000677
Ａ部：
Ｆｕｋｕｉ，Ｈ．ら（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ２００２，５６，２５７−２６４）による手順の改良に従って、ケトン２０６２（２．５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２１ｍＬ）の混合物を、１００℃で、２時間加熱した。この混合物を濃縮して、残渣を得、これを、短シリカゲルカラム（９：１：９０のメタノール：トリエチルアミン：ジクロロメタン）に通して、粘稠な褐色油状物として、エナミン−ケトン２０６３（３．１、９７％）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．３４分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１３Ｈ２２Ｎ２Ｏ３について計算された質量２５４．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２５５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１２２８】
Ｂ部：
Ｆｕｋｕｉ，Ｈ．ら（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ２００２，５６，２５７−２６４）による手順の改良に従って、エタノール（８ｍＬ）中のエナミン−ケトン２０６３（７３２ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（０．２８ｍＬ、５．７６ｍｍｏｌ）の混合物を、還流状態で、一晩加熱し、次いで、濃縮した。その残渣をジクロロメタンと水の間で分配し、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮して、油状物を得、これを、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、８０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけて、油状物（主要な異性体、３００ｍｇ、４６％）として、化合物２０６４を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．３９分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１１Ｈ１７Ｎ３Ｏ２について計算された質量２２３．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２２４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【１２２９】
Ｃ部：
Ｆｕｋｕｉ，Ｈ．ら（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ２００２，５６，２５７−２６４）により記載された手順に従って、化合物２０６４（３００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を脱保護して、化合物２０６５（５７ｍｇ、２２％）を得た。
【１２３０】
【数１００】
2008501691.tif 000678
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．２分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ６Ｈ９Ｎ３について計算された質量１２３．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １２４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【１２３１】
（実施例４８Ｄ）
【１２３２】
【化７２６】
2008501691.tif 000679
Ａ部：
ベンゼン（３０ｍＬ）中のケトン２０６６（４．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）、モルホリン（７．５ｍＬ、８５ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１６０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の混合物を、ディーンスタークトラップを使用して、還流状態で、３日間加熱した。次いで、この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、そして濃縮して、黄色油状物（４．３６ｇ、６５％）として、２０６７を得た。
【１２３３】
【数１０１】
2008501691.tif 000680
Ｂ部：
Ｇuｎｄｉｓｃｈ，Ｄ．ら（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，１０，１−９）による手順の改良に従って、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のエナミン２０６７（２．２７ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）および１，３，５−トリアジン（６８８ｍｇ、８．４８ｍｍｏｌ）の混合物を、封管中にて、１００℃で、一晩加熱した。この反応混合物を濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０〜６５％酢酸エチル／ヘキサン）にかけて、黄色油状物（６６５ｍｇ、３５％）として、ピリミジン２０６８を得た。
【１２３４】
【数１０２】
2008501691.tif 000681
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．３２分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１２Ｈ１７Ｎ３Ｏ２について計算された質量２３５．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２３６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１２３５】
Ｃ部：
実施例４８Ｃで記述した手順を使用して、化合物２０６８（１００ｍｇ）を脱保護して、黄色固形物（６８ｍｇ、７８％）として、アミン２０６９を得た。
【１２３６】
【数１０３】
2008501691.tif 000682
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．１８分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ７Ｈ９Ｎ３について計算された質量１３５．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １３６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【１２３７】
（実施例４８Ｅ）
【１２３８】
【化７２７】
2008501691.tif 000683
米国特許第５，０３７，８３４号／１９９１で記載された手順に従って、メチルビニルケトンから、６工程で、化合物２０７０を調製した。
【１２３９】
（実施例４８Ｆ）
【１２４０】
【化７２８】
2008501691.tif 000684
Ｓａｂｌａｙｒｏｌｌｅｓ，Ｃ．ら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８４，２７，２０６−２１２）およびＢｏｎｎｅｔ，Ｐ．Ａ．ら（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｍｉｎｉｐｒｉｎｔ  ＦＲ  １９８４，２，０４６８−０４８０）で記載された手順に従って、２工程で、２−アミノピラジン（２０７１）から、化合物２０７２を調製した。
【１２４１】
先に手順した手順を使用して、次の化合物を調製した。
【１２４２】
【化７２９】
2008501691.tif 000685
【１２４３】
【化７３０】
2008501691.tif 000686
（実施例４９）
（実施例４９Ａ）
【１２４４】
【化７３１】
2008501691.tif 000687
Ａ部：
Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００２，４，２４，４３５３−４３５６の手順に従って、化合物２０８６を調製した。
【１２４５】
Ｂ部：
Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００２，４，２４，４３５３−４３５６の手順に従って、化合物２０８７を調製した。
【１２４６】
【数１０４】
2008501691.tif 000688
Ｃ部：
化合物２０８７（８０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌに溶解し、そして室温で、１時間撹拌した。その反応物をジエチルエーテル（５ｍＬ）で希釈し、そして得られた固形物を濾過して、ＨＣｌ塩（４５ｍｇ）として、２０８８を得た。
【１２４７】
（実施例４９Ｂ）
【１２４８】
【化７３２】
2008501691.tif 000689
Ａ部：
Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，１０，５，１１９７−１２０６の手順に従って、化合物２０９０を調製した。
【１２４９】
Ｂ部：
Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，１０，５，１１９７−１２０６の手順に従って、化合物２０９１を調製した。
【１２５０】
【数１０５】
2008501691.tif 000690
Ｃ部：
化合物２０９１（３５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をエチレングリコール（４ｍＬ）に溶解し、ＫＯＨ（０．５ｇ）およびヒドラジン一水和物（１ｍＬ）を加え、そして１００℃で、１２時間撹拌した。その反応混合物をブラインに注ぎ、そして塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、２０９２（１５０ｍｇ）を得た。
【１２５１】
【数１０６】
2008501691.tif 000691
先に記述した手順を使用して、次の化合物を調製した。
【１２５２】
【化７３３】
2008501691.tif 000692
【１２５３】
【化７３４】
2008501691.tif 000693
（実施例５０：ピペリジン−アリール化合物）
（実施例５０Ａ）
【１２５４】
【化７３５】
2008501691.tif 000694
Ａ部：
ＮＭＰ（５ｍＬ）中の２−ブロモ−５−フルオロフェール（５５６）（０．１１１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（２１００）（２７９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３５８ｍｇ、１．１ｍＭｏｉ）の混合物を、室温で、一晩撹拌した。その反応混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水（２×）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン〜２％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、油状物として、２１０１（２３２ｍｇ）が得られた。
【１２５５】
【数１０７】
2008501691.tif 000695
Ｂ部：
実施例２７ＢのＡ部の手順に従って、化合物２１０２を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．１０分間（ＵＶ２ＭｎＭ）；式Ｃ１９Ｈ２６Ｆ４Ｎ２Ｏ３について計算された質量４０６．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【１２５６】
Ｃ部：
化合物２１０２（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を３：１のＤＣＭ：ＴＦＡ（４ｍＬ）に溶解し、そして室温で、１時間撹拌した。真空中で溶媒を除去した。その残渣をエーテルに溶解し、そしてエーテル（１ｍＬ）中の１．０Ｍ  ＨＣｌで処理した。溶媒を濃縮して、白色固形物（８ｍｇ）として、２１０３を得た。
【１２５７】
（実施例５０Ｂ）
【１２５８】
【化７３６】
2008501691.tif 000696
Ａ部：
アセトン（２０ｍＬ）中の２−フルオロフェノール（２１０４）（１．０ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）、ヨウ化エチル（１．０５ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．６６ｇ、１２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、一晩撹拌した。その反応物にヨウ化エチル（０．２４ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を追加し、その混合物を２４時間撹拌した。この混合物を濾過し、そして濃縮した。その残渣を水と酢酸エチルの間で分配した。層分離した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、油状物として、２１０５（１．２３ｇ）を得た。
【１２５９】
【数１０８】
2008501691.tif 000697
Ｂ部：
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のアレーン２１０５（１．２３ｇ、８．８ｍｍｏｌ）およびＴＭＥＤＡ（１．３２ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）に、アルゴン下にて、−７８℃で、ｓ−ＢｕＬｉ（１．４Ｍ、６．３ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、−７８℃で、２時間撹拌した。この反応混合物に、−７８℃で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のヨウ素（２．２３ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を１０分間撹拌し、次いで、０℃まで温めた。この反応混合物を水に注ぎ、そしてジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機物を水（２×）、５％亜硫酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。粗生成物２１０６（１．７０ｇ）は、１Ｈ  ＮＭＲにより、７５：２５の生成物：出発物質であった。それを、さらに精製することなく、使用した。
【１２６０】
【数１０９】
2008501691.tif 000698
Ｃ部：
実施例２７ＢのＡ部の手順に従って、化合物２１０７  を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．１５分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１９Ｈ２９ＦＮ２Ｏ３について計算された質量３５２．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３５３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【１２６１】
Ｄ部：
化合物２１０７（２７６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を３：１のＤＣＭ：ＴＦＡ（４ｍＬ）に溶解し、そして室温で、１時間撹拌した。真空中で溶媒を除去した。その残渣をエーテルに溶解し、そしてエーテル（１ｍＬ）中の１．０Ｍ  ＨＣｌで処理した。溶媒を濃縮して、白色固形物（２４１ｍｇ）として、２１０８を得た。
【１２６２】
【数１１０】
2008501691.tif 000699
（実施例５０Ｃ）
【１２６３】
【化７３７】
2008501691.tif 000700
実施例２７で記述した手順を使用して、化合物２１０９を調製した。
【１２６４】
【数１１１】
2008501691.tif 000701
Ａ部：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物２１０９（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０２６ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）に、ＮＢＳ（１１５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、２時間撹拌し、そして酢酸エチルで希釈した。この混合物を、炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、白色固形物（８８ｍｇ）として、２１１０が得られた。
【１２６５】
【数１１２】
2008501691.tif 000702
Ｂ部：
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の２１１０（２１ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）に、０℃で、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。その混合物を、室温で、１時間撹拌した。この混合物をアセトニトリルでクエンチし、そして濃縮した。化合物２１１１を、さらに精製することなく、使用した。
【１２６６】
（実施例５０Ｄ）
【１２６７】
【化７３８】
2008501691.tif 000703
Ａ部：
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９２，５７，４５２１−４５２７で記載された手順に従って、１−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−シアノ−ピペリジン（２１１２）から、化合物２１１３を調製した。
【１２６８】
Ｂ部：
工程１：ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２１１３（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）に、クロロギ酸ベンジル（０．０８９ｍＬ、０．６１９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１１４ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、一晩撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％酢酸エチル／ヘキサン〜２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、淡黄色油状物（８０ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．１４分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；Ｃ２１Ｈ３２Ｎ２Ｏ４について計算された質量３７６．５、ｏｂｓｅｒｖｅｄ  ＬＳＭＳ  ｍ／ｚ  ３９９．２（Ｍ＋Ｎａ）。
【１２６９】
工程２：工程１から得た物質（８０ｍｇ）を、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌにて、１時間撹拌した。真空中で溶媒を除去し、そして２１１４を、さらに精製することなく、使用した。
【１２７０】
Ｃ部：
ＮＭＰ（２ｍＬ）中の２１１４、２，５−ジフルオロベンゾニトリル（３２．５ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１１３ｍＬ、０．６３７ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下にて、１００℃で、一晩撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、黄色油状物（２６ｍｇ）として、２１１５が得られた。
【１２７１】
【数１１３】
2008501691.tif 000704
Ｄ部：
エタノール（４ｍＬ）中の２１１５（２６ｍｇ）および１０％炭素上パラジウム（５ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下にて、３時間撹拌した。この混合物をセライトパッドで濾過し、そして濾液を濃縮して、黄色残渣（２０ｍｇ）として、２１１６を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
【１２７２】
（実施例５０Ｅ）
【１２７３】
【化７３９】
2008501691.tif 000705
Ａ部：
Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジノン（２０６６）（４９．７９ｇ、０．２５ｍｏｌ）のトルエン（６２５ｍＬ）溶液に、酢酸メチル（トリフェニルホスホラニリデン）（１０４．５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を還流状態まで加熱し、そして１７時間撹拌した。次いで、この反応混合物を室温まで冷却し、そして真空下にて濃縮した。次いで、得られた残渣をシリカゲルに前吸着させ、そして５０％酢酸エチル／ヘキサンを使ってシリカゲルのプラグで溶出することにより精製して、白色固形物として、不飽和エステル２１１７（６２．１６ｇ、０．２４３ｍｏｌ）を得た。
【１２７４】
Ｂ部：
ヨウ化トリメチルスルホニウム（９０．０ｇ、０．４１ｍｏｌ）のＤＭＳＯ（７００ｍＬ）溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（４５０ｇ、０．４１ｍｏｌ）を少しずつ加えた。その混合物を、室温で、３時間撹拌した。不飽和エステル２１１７（５９．６４ｇ、０．２３ｍｏｌ）をＤＭＳＯ（０．２６Ｌ）に溶解し、この反応混合物に加えた、この反応混合物を、室温で、２０時間撹拌し、次いで、ブライン（１Ｌ）に加えた。次いで、そのｐＨをおよそ７に調節するために、その反応混合物にＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を加えた。次いで、この反応混合物をエーテルで数回抽出し、エーテル抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下にて濃縮して、油状物として、エステル２１１８（５３．５ｇ、０．２０ｍｏｌ）を得た。
【１２７５】
Ｃ部：
エステル２１１８（５３．５ｇ、０．２０ｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ水溶液（２Ｎ、２００ｍＬ）を加えた。次いで、その混合物を、室温で、１７時間撹拌し、水（７５０ｍＬ）で希釈し、そしてエーテルで洗浄した。エーテル相を捨て、そして水相を６Ｎ  ＨＣｌで３〜４のｐＨまで酸性化した。次いで、酸性化した水相をエーテルで数回抽出した。エーテル洗浄液を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下にて濃縮して、白色固形物として、カルボン酸２１１９（４９．２５ｇ、０．１９ｍｏｌ）を得た。
【１２７６】
Ｄ部：
カルボン酸２１１９（２０．０ｇ、０．０７８ｍｏｌ）のアセトン（７８ｍＬ）溶液に、０℃で、トリエチルアミン（８．７ｇ、０．０８６ｍｏｌ）を加え、続いて、クロロギ酸エチル（９．４ｇ、０．０８６ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、０℃で、４０分間撹拌した。次いで、この混合物に、水（５０ｍＬ）中のアジ化ナトリウム（１０．２ｇ、０．１５ｍｏｌ）を加えた。次いで、この混合物を室温まで温め、そして４時間撹拌した。次いで、水を加え、次いで、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で数回抽出した。有機抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空下にて濃縮して、油状物を得た。この油状物をトルエン（２００ｍＬ）に吸収させ、アリルアルコール（５．５ｇ、０．０９４ｍｏｌ）を加え、その混合物を還流状態まで加熱し、そして還流状態で、１７時間撹拌した。次いで、この反応混合物を室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）を加えた。次いで、この混合物を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、カーバメート２１２０（２４．４ｇ、０．０６１ｍｏｌ）を得た。
【１２７７】
Ｅ部：
カーバメート２１２０（２４．４ｇ、０．０６１ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏの溶液（２Ｎ、５０ｍＬ）を加えた。その反応混合物を一晩撹拌し、次いで、真空下にて濃縮して、吸湿性発泡体（１７．４ｇ、０．０５２ｍｏｌ）を得た。
【１２７８】
（実施例５０Ｆ）
【１２７９】
【化７４０】
2008501691.tif 000706
公知方法（すなわち、Ｂｒｉｇｈｔｙ，Ｋ．Ｅ；Ｃａｓｔａｌｄｉ，Ｍ．Ｊ  Ｓｙｎｌｅｔｔ，１９９６，１０９７）により、出発アルコール（２１２２）（１α，５ａ，６α）−３−ベンジル−６−ヒドロキシメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを調製した。
【１２８０】
Ａ部：
アルコール２１２２（１１ｇ、５４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３８ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。冷却した溶液を撹拌し、そしてＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ（ＣＨ２Ｃｌ２溶液として；６ｍＬ、７８ｍｍｏｌ、２５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２）を滴下し、撹拌を３〜４時間継続した。次いで、その反応混合物を、水１００ｍＬで２回、そしてブライン１００ｍＬで２回洗浄した。有機相と水相を分離し、有機相を乾燥し、そして濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：６の酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）で精製した。クロマトグラフィーカラムから適当な画分を集め、そして濃縮して、油状物（７ｇ、５９％）として、純粋なクロロ化合物２１２３を得た。
【１２８１】
Ｂ部：
クロロ化合物２１２３をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解し、ＮａＮ３（１０．３ｇ、１５７ｍｍｏｌ）で処理し、その混合物を３６〜４８時間激しく攪拌した。次いで、この反応混合物を水１００ｍＬで希釈し、そして酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥し、そして濃縮して、純粋なアジド２１２４（６．２ｇ、８７％）を得た。
【１２８２】
Ｃ部：
アジド２１２４（６．２ｇ、２７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１５ｇ、５７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、次いで、水（６ｍＬ、３３３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１６〜２４時間激しく攪拌した。溶媒を除去し、さらに精製することなく、粗アミン２１２５を得た。
【１２８３】
Ｄ部：
粗アミン２１２５およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．６６ｇ、５．４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解した。この溶液に、二炭酸ジ−第三級ブチル（７ｇ、３３ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、その反応混合物を１６時間撹拌した。次いで、この反応混合物を、水で２回（５０ｍＬ）、そしてブライン（５０ｍＬ）で１回洗浄した。有機相を単離し、乾燥し、そして減圧下にて溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、溶離溶媒として、１：３の酢酸エチル：ヘキサンを使用する）にかけた。溶出した画分を合わせ、そして濃縮して、６．９ｇの純粋なカーバメート２１２６（８４％）を得た。
【１２８４】
Ｅ部：
カーバメート２１２６（１．９ｇ、６．３ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、そして水酸化パラジウム（２０％、０．４ｇ）と混合した。その混合物をＰａｒｒボトルに移し、これに、次いで、水素（２０ｐｓｉ）を充填した。このＰａｒｒボトルを１０時間振盪した。真空下にて、このＰａｒｒボトルから、残留している水素を除去し、その反応物をセライトで濾過した。次いで、濾液を濃縮して、純粋なアミン２１２７（１．４ｇ）を得た。
【１２８５】
（実施例５０Ｇ）
【１２８６】
【化７４１】
2008501691.tif 000707
公知手順（例えば、以下を参照：Ｍｏｎｔｚｋａ，Ｔ．Ａ．；Ｍａｔｉｓｋｅｌｌａ，Ｊ．Ｄ．；Ｐａｒｔｙｋａ，Ｒ．Ａ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １９７４，１４，１３２５；Ｌｏｗｅ，Ｊ．Ａ．；Ｄｒｏｚｄａ，Ｓ．Ｅ．；ＭｃＬｅａｎ，Ｓ．；Ｂｒｙｃｅ，Ｄ．Ｋ．；Ｃｒａｗｆｏｒｄ，Ｒ．Ｔ．；Ｓｎｉｄｅｒ，Ｒ．Ｍ．；Ｔｓｕｃｈｉｙａ，Ｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４，３７，２８３１）を使用して、Ｎ−ベンジルトロピナンカルボニトリル２１２８を調製した。
【１２８７】
Ａ部：
乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）にＬｉＡｌＨ４を加え、次いで、その混合物を０℃まで冷却した。次いで、この混合物に、カルボニトリル２１２８（０．９ｇ、３．８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ溶液１０ｍＬ中）を滴下した。その反応混合物を周囲温度まで温め、そして４８時間撹拌し、次いで、０℃まで冷却し直し、そして水１ｍＬ、０．５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液２ｍＬおよび水１ｍＬを連続的に加えることにより、クエンチした。得られた混合物を２時間激しく攪拌し、次いで、セライトで濾過した。濾液を濃縮して、油状物（０．９ｇ、１００％）として、純粋な２１２９を得た。
【１２８８】
Ｂ部：
粗生成物２１２９およびトリエチルアミン（ＴＥＡ）（０．６ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、二炭酸ジ−第三級ブチル（０．８５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を一度に加え、その反応混合物を１６時間撹拌した。次いで、この反応混合物を、水５０ｍＬで２回、ブライン５０ｍＬで１回洗浄した。有機相を乾燥し、そして減圧下にて溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、溶離溶媒として、ＣＨ２Ｃｌ２中の２．５％アンモニア飽和メタノールを使用する）にかけた。溶出した画分を合わせ、そして濃縮して、０．７８ｇの純粋なカーバメート生成物２１３０（６１％）を得た。
【１２８９】
Ｃ部：
カーバメート２１３０（０．８ｇ、２．３ｍｍｏｌ）をメタノール（６０ｍＬ）に溶解し、そして水酸化パラジウム（２０％、０．０８ｇ）で処理した。その混合物をＰａｒｒボトルに移し、これに、次いで、水素（２０ｐｓｉ）を充填した。このＰａｒｒボトルを１０時間振盪した。真空下にて、このＰａｒｒボトルから水素を除去し、その反応混合物をセライトで濾過した。次いで、濾液を濃縮して、純粋なアミン２１３１（０．６ｇ）を得た。
【１２９０】
（実施例５０Ｈ）
【１２９１】
【化７４２】
2008501691.tif 000708
Ａ部：
ＤＭＥ（１５０ｍＬ）中の３−メチル−Ｎ−ベンジルピペリドン（２１３２）（４．２５ｇ、２０．９３ｍｍｏｌ）にイソシアン化トシルメチル（ＴｏｓＭＩＣ）（７．２ｇ、３７ｍｍｏｌ）を加え、そして０℃まで冷却した。その反応混合物にエチルアルコール（２．９ｍＬ）およびカリウム第三級ブトキシド（７ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で、４時間撹拌した。この反応混合物を氷に注ぎ、そして酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、第一２１３３（トランス異性体、１．８５ｇ、４１％）および第二２１３４（シス異性体、１．０５ｇ、２２％）を得た。
【１２９２】
Ｂ部：
トランス中間体２１３３（２．０ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）をエチルアルコール（５０ｍＬ）に溶解し、そしてＮ２下にて、レーニー・ニッケル（湿潤、５．０ｇ）を加え、続いて、濃水酸化アンモニウム（１．０ｍＬ）を加えた。その混合物を、激しく振盪しつつ、５０ｐ．ｓ．ｉ．で、１６時間にわたって、Ｈ２雰囲気にかけた。その反応物を、Ｎ２下にて、セライトで濾過し、そして濾液を真空下にて濃縮して、１．８ｇ（８８％）の中間体２１３５を得た。
【１２９３】
Ｃ部：
中間体２１３５（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）をメチルアルコール（３５ｍＬ）に溶解した。０℃で、ＢＯＣ−無水物（１．２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）のメチルアルコール（１５ｍＬ）溶液を滴下した。得られた混合物を、０℃で、１時間、次いで、周囲温度で、さらに１時間撹拌した。真空下にて溶媒を除去して、粗生成物を得、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、溶離溶媒として、酢酸エチルを使用する）で精製した。関連した画分を集め、そして減圧下にて濃縮して、１．１ｇ（７６％）の中間体２１３６を得た。
【１２９４】
Ｄ部：
中間体２１３６（０．５ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）をメチルアルコール（２５ｍＬ）に溶解した。Ｎ２下にて、水酸化パラジウム（２０重量％Ｐｄ、０．１ｇ）を加えた。得られた混合物を、激しく振盪しつつ、２０ｐ．ｓ．ｉ．で、１６時間にわたって、Ｈ２雰囲気に晒した。その反応混合物をセライトで濾過し、そしてメチルアルコール（１×２５ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下にて濃縮して、油状物として、中間体２１３７（０．３８ｇ）を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【１２９５】
Ｂ部〜Ｄ部で使用した方法と類似の方法を使用して、中間体２１３８を調製した。
【１２９６】
先に記述した手順を使用して、次の化合物を調製した。
【１２９７】
【化７４３】
2008501691.tif 000709
【１２９８】
【化７４４】
2008501691.tif 000710
【１２９９】
【化７４５】
2008501691.tif 000711
（実施例５１）
（実施例５１Ａ）
【１３００】
【化７４６】
2008501691.tif 000712
Ａ部：
ＷＯ０２０６０８９４Ａ２の手順に従って、化合物２１６１を合成した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５８（ｂｓ，ＮＨ），８．８９（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｍ，４Ｈ）．
（実施例５１Ｂ）
【１３０１】
【化７４７】
2008501691.tif 000713
Ａ部：
Ｈａｎｅｓｓｉａｎら（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．１９９８，８，２１２３およびその中の参考文献）の手順に従って、化合物２１６２（これは、ＷＯ２００４／０５２８５０の手順に従って、製造した）から、化合物２１６３を合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９０分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１３Ｈ２１ＮＯ４について計算された質量２５５．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２７８．２（Ｍ＋Ｎａ）。
【１３０２】
Ｂ部：
実施例１０ＢのＡ部の手順に従って、化合物２１６４を合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．７９分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１２Ｈ１８ＣｌＮＯ３について計算された質量２５９．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２８２．１（Ｍ＋Ｎａ）。
【１３０３】
Ｃ部：
実施例１０ＢのＢ部の手順に従って、化合物２１６４（１９０ｍｇ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ−メチルチオ尿素で環化して、２１６５（８１ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．２７分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１４Ｈ２１Ｎ３Ｏ２Ｓについて計算された質量２９５．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【１３０４】
Ｄ部：
メタノール（２ｍＬ）中の化合物２１６５（８１ｍｇ）に、氷浴で冷却しつつ、４．０Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）を加えた。その反応混合物を１．５時間撹拌し、そして濃縮した。その残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に懸濁し、そして濃縮して、不純な２１６６を得た。この物質を、精製することなく、使用した。
【１３０５】
（実施例５１Ｃ）
【１３０６】
【化７４８】
2008501691.tif 000714
Ａ部：
Ｈａｎｅｓｓｉａｎら（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．１９９８，８，２１２３およびその中の参考文献）の手順に従って、化合物２１６２（これは、ＷＯ２００４／０５２８５０の手順に従って、製造した）から、化合物２１６７を合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８３分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１３Ｈ２１ＮＯ４について計算された質量２５５．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２７８．２（Ｍ＋Ｎａ）。
【１３０７】
Ｂ部：
実施例１０ＢのＡ部の手順に従って、化合物２１６８を合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．７８分間（ＭＳ）；式Ｃ１２Ｈ１８ＣｌＮＯ３について計算された質量２５９．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２８２．１（Ｍ＋Ｎａ）。
【１３０８】
Ｃ部：
実施例１０ＢのＢ部の手順に従って、化合物２１６８（１１７ｍｇ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ−メチルチオ尿素で環化して、２１６９（３５ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．１６分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１４Ｈ２１Ｎ３Ｏ２Ｓについて計算された質量２９５．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【１３０９】
Ｄ部：
メタノール（２ｍＬ）中の化合物２１６９（３５ｍｇ）に、氷浴で冷却しつつ、４．０Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）を加えた。その反応混合物を１．５時間撹拌し、そして濃縮した。その残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に懸濁し、そして濃縮して、不純な２１７０を得た。この物質を、精製することなく、使用した。
【１３１０】
（実施例５１Ｄ）
【１３１１】
【化７４９】
2008501691.tif 000715
Ａ部：
メタノール（２５ｍＬ）中のヒドロキシプロリン２１７１（１．５２ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）に、氷浴中にて、塩化チオニル（０．９５ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。この氷浴を取り除き、その反応混合物を、一晩にわたって、還流状態まで加熱した。この反応混合物を冷却し、そして濃縮した。その残渣をメタノールに溶解し、そして濃縮した。その残渣をジエチルエーテルに溶解し、そして濃縮して、定量的に、２１７２を得た。
【１３１２】
【数１１４】
2008501691.tif 000716
Ｂ部：
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の化合物２１７２（２．１１ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）に、氷浴で冷却しつつ、ＤＩＥＡ（４．２ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）と、ＢＯＣ−無水物（３．０３ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液とを加えた。その反応混合物を室温までゆっくりと温め、そして一晩撹拌した。この反応混合物を、水、０．１Ｎ  ＨＣｌ、炭酸水素塩溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチルを装填し、そして３０％酢酸エチル／ヘキサン〜酢酸エチルで溶出する）で精製すると、油状物として、２１７３（２．６６ｇ）が得られた。
【１３１３】
【数１１５】
2008501691.tif 000717
Ｃ部：
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の化合物２１７３（２．６６ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）に、氷浴中にて、トリエチルアミン（１．６６ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（１．０９ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物を室温までゆっくりと温め、そして一晩撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、そして層分離した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を０．１Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、油状物として、２１７４（３．３６ｇ）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．４９分間（ＥＬＳＤ）；式Ｃ１２Ｈ２１ＮＯ７Ｓについて計算された質量３２３．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３４６．１（Ｍ＋Ｎａ）。
【１３１４】
Ｄ部：
エタノール（２０ｍＬ）中のセレン化ジフェニル（１．９７ｇ、６．３ｍｍｏｌ）に、氷浴中にて、水素化ホウ素ナトリウム（４７２ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。泡立ちが止まった後、その反応混合物を１０分間撹拌した。上記溶液を、エタノール（１０ｍＬ）中の化合物２１７４（３．３６ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）に加えた。この反応混合物を還流状態まで２時間加熱した。その反応物を冷却し、そして真空中で溶媒を除去した。その残渣を水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）の間で分配した。層分離した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、油状物として、２１７５（２．９１ｇ）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．３２分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１８Ｈ２５ＮＯ４Ｓｅについて計算された質量３９９．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２２．０（Ｍ＋Ｎａ）。
【１３１５】
Ｅ部：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２１７５（４８１ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）に、氷浴中にて、ピリジン（０．１６２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）および５０％過酸化水素（０．１６１ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ）を滴下した。この氷浴を取り除き、その反応混合物を、室温で、１．２５時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、０．１Ｎ  ＨＣｌ、炭酸水素塩溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、黄色油状物として、２１７６（２７２ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８１分間（ＭＳ）；式Ｃ１２Ｈ１９ＮＯ４について計算された質量２４１．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２６４．１（Ｍ＋Ｎａ）。
【１３１６】
Ｆ部：
実施例１０ＢのＢ部で記述した手順に従って、２１７６（２０２ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）から、化合物２１７７（１２３ｍｇ）を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．７０分間（ＭＳ）；式Ｃ１１Ｈ１６ＣｌＮＯ３について計算された質量２４５．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２６４．１（Ｍ＋Ｎａ）。
【１３１７】
Ｇ部：
実施例５１ＢのＣ部で記述したようにして、化合物２１７７（１２３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から、化合物２１７８（４８ｍｇ）を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．１２分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１３Ｈ１９Ｎ３Ｏ２Ｓについて計算された質量２８１．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２８２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１３１８】
Ｈ部：
化合物２１７８（４８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（２ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）の混合物を、室温で、１時間撹拌した。溶媒を除去し、その残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、そして濃縮して、２１７９（７０ｍｇ）を得た。
【１３１９】
【数１１６】
2008501691.tif 000718
（実施例５１Ｅ）
【１３２０】
【化７５０】
2008501691.tif 000719
Ａ部：
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９８，６３，８，２４５１−２４５５の手順の改良を使用して、化合物２１８０を調製した。化合物２１８０（０．４００ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解し、そしてドライアイス／アセトン浴にて冷却した。メチルリチウムの溶液（ジエチルエーテル中で１．６Ｍ、１８ｍＬ）を滴下し、その溶液を室温まで温めた。１０分後、その反応物をブラインでクエンチした。この反応混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、２１８１（０．２００ｇ）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．１２６分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１０Ｈ１１ＮＯについて計算された質量１６１．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １６２（Ｍ＋Ｈ）。
【１３２１】
Ｂ部：
化合物２１８１（０．２００ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、そしてボランの溶液（ＴＨＦ中で２．５Ｍ、３ｍＬ）を滴下し、その溶液を、還流状態で、一晩撹拌した。その反応物を１Ｍ水酸化ナトリウム（２ｍＬ）溶液およびメタノール（２ｍＬ）でクエンチし、そして還流を５時間継続した。この反応混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を、飽和炭酸水素ナトリウム、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、２１８２（６５ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．５９５分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１０Ｈ１１Ｎについて計算された質量１４７．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １４８（Ｍ＋Ｈ）。
【１３２２】
（実施例５１Ｆ）
【１３２３】
【化７５１】
2008501691.tif 000720
Ａ部：
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．．１９９４，３７，２３，３８７８−３８８１の手順の改良を使用して、化合物２１８４を調製した。化合物２１８３（２．０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を塩化メチレンに溶解し、そして氷浴中にて冷却した。トリエチルアミン（３．６１ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＴＭＳＯＴｆ（２．８１ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応物を室温まで温め、そして３０分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウムをゆっくりと加えて、この反応物をクエンチし、そして水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。別のフラスコにて、−７８℃で、ＴｉＣｌ４（トルエン中で１Ｍ、２０ｍＬ）を塩化メチレン（８０ｍＬ）に加えた。アセトン（１．２ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加え、そして２分間撹拌した。先に得たシリルエノールエーテルを加え、その反応物を４時間撹拌した。室温まで温めた後、この反応物を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、そして塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３３％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、２１８４（６００ｍｇ）が得られた。
【１３２４】
【数１１７】
2008501691.tif 000721
Ｂ部：
化合物２１８４（６００ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２ｍＬ）およびピリジン（２ｍＬ）に溶解し、そして氷浴中にて冷却した。ＴＦＡＡ（０．８９４ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を滴下し、そして室温で、１時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。その残渣を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、ＤＢＵ（０．５ｍＬ）を加え、そして室温で、１時間撹拌した。その反応混合物を塩化メチレンと水の間で分配した。有機層を、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、２１８５（４６０ｍｇ）が得られた。
【１３２５】
【数１１８】
2008501691.tif 000722
Ｃ部：
化合物２１８５（４６０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）をニトロメタン（２９５ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）およびベンジルトリメチル水酸化アンモニウム（ＭｅＯＨ中で４０重量％、２００ｍｇ）に溶解し、そして室温で、２時間撹拌した。その反応物を酢酸（１ｍＬ）でクエンチし、そしてジエチルエーテルと水の間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、２１８６（５５０ｍｇ）を得た。
【１３２６】
【数１１９】
2008501691.tif 000723
Ｄ部：
Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９５８，９１，１９７８−１９８０の手順に従って、化合物２１８７を調製した。
【１３２７】
【数１２０】
2008501691.tif 000724
（実施例５１Ｇ）
【１３２８】
【化７５２】
2008501691.tif 000725
Ａ部：
化合物２１８６（５００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１０４ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）に溶解し、そして氷浴中にて冷却した。Ｚｎ末（６３７ｍｇ、９．８ｍｍｏｌ）を一度に加え、そして一晩撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。その残渣を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し、ｍ−ＣＰＢＡ（５１０ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を加え、そして２時間撹拌した。この反応混合物を塩化メチレンと水の間で分配した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、２１８８（３００ｍｇ）を得た。
【１３２９】
【数１２１】
2008501691.tif 000726
Ｂ部：
化合物２１８８（３００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、そしてＭｅＭｇＢｒ（ＴＨＦ中で３Ｍ、５ｍＬ）を滴下した。室温で３０分間撹拌した後、その反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、２１８９（２８０ｍｇ）を得た。
【１３３０】
【数１２２】
2008501691.tif 000727
Ｃ部：
化合物２１８９（２８０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）に溶解し、そしてＺｎ末（０．５ｇ）を加えた。その反応混合物を、６０℃で、１２時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、２１９０（１１０ｍｇ）を得た。
【１３３１】
【数１２３】
2008501691.tif 000728
（実施例５１Ｈ）
【１３３２】
【化７５３】
2008501691.tif 000729
Ａ部：
化合物２１９１（２．８ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、そして氷浴中にて冷却した。黄色が残るまで、ＴＭＳジアゾメタンのヘキサン溶液（２Ｍ、８．４ｍＬ）を滴下した。色が透明になるまで、その反応物を酢酸でクエンチし、そして減圧下にて溶媒を除去した。その残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、２１９２（３．１ｇ）を得た。この生成物を、精製することなく、使用した。
【１３３３】
Ｂ部：
ジイソプロピルアミン（３．９ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、そして−４０℃まで冷却した。ｎ−ＢｕＬｉの溶液（ヘキサン中で２．５Ｍ、８．９ｍＬ）を滴下し、その反応物を３０分間撹拌した。−７８℃で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した化合物２１９２（３．１ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を滴下し、さらに３０分間攪拌し、ヨードメタン（３．１ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）を滴下し、この反応物をさらに１時間撹拌した。その反応物を室温まで温め、ブラインでクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、２１９３（２．５ｇ）を得た。
【１３３４】
【数１２４】
2008501691.tif 000730
Ｃ部：
ジイソプロピルアミン（１．２４ｍＬ、８．８５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、そして−４０℃まで冷却した。ｎ−ＢｕＬｉの溶液（ヘキサン中で２．５Ｍ、３．５ｍＬ）を滴下し、その反応物を３０分間撹拌した。この溶液を、−７８℃で、化合物２１９３（４５０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）およびクロロヨードメタン（１．１２ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に滴下した。その反応物を３０分間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の酢酸（１ｍＬ）を滴下することにより、クエンチした。１０分間撹拌した後、この反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、２１９４（３３０ｍｇ）が得られた。
【１３３５】
【数１２５】
2008501691.tif 000731
Ｄ部：
化合物２１９４（１７５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、チオ尿素（９１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で、一晩撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、２１９５（１１５ｍｇ）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．１７分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１６Ｈ１９Ｎ３Ｏ２Ｓについて計算された質量３１７．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３１８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１３３６】
Ｅ部：
化合物２１９５（１１５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を３０％ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、そして２時間撹拌した。減圧下にて溶媒を除去し、その残渣を水に溶解し、そしてジエチルエーテルで洗浄した。水層を凍結乾燥して、ジ−ＨＢｒ塩（１００ｍｇ）として、２１９６を得た。
【１３３７】
（実施例５１Ｉ）
【１３３８】
【化７５４】
2008501691.tif 000732
Ａ部：
化合物２１９７（２．３ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２，６−ジメトキシトリアジン（２．４ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（７．３ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、そして１時間撹拌した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．０５ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、２１９８（２．０ｇ）が得られた。
【１３３９】
【数１２６】
2008501691.tif 000733
Ｂ部：
化合物２１９８（５５０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、リチウム（トリメチルシリル）アセチリドの溶液（ＴＨＦ中で０．５Ｍ、１２ｍＬ）を滴下し、そして一晩撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルと１Ｎ  ＨＣｌの間で分配した。有機層を、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、２１９９（３７０ｍｇ）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．６９分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１２Ｈ１７ＮＯ３について計算された質量２２３．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １６８．１（Ｍ−（ｔ−ブチル））。
【１３４０】
Ｃ部：
化合物２１９９（３５０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン（２２８ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）に溶解し、そして３時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。その残渣を、ＥｔＯＨ（６ｍＬ）中のメチルグアニジン塩酸塩（７５６ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（８２６ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）と混ぜ合わせ、そして４８時間還流した。この反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、８０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、２２００（２１０ｍｇ）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．２６分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１４Ｈ２２Ｎ４Ｏ２について計算された質量２７８．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２７９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１３４１】
Ｄ部：
化合物２２００（１０５ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌとメタノール（０．５ｍＬ）とに溶解し、そして室温で、１時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、そしてジエチルエーテルで倍散して、ＨＣｌ塩として、２２０１（７４ｍｇ）を得た。
【１３４２】
【数１２７】
2008501691.tif 000734
（実施例５１Ｊ）
【１３４３】
【化７５５】
2008501691.tif 000735
Ａ部：
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１，５７，７０３４−７０３８で記載された手順に従って、化合物２２０３を調製した。
【１３４４】
Ｂ部：
濃塩酸（１．４ｍＬ）および水（５．８ｍＬ）中の２２０３（２００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）および亜鉛末（２７８ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、還流状態で、一晩撹拌した。この混合物を水酸化カリウムペレットで塩基性にし、デカントし、その水溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、粘稠な黄色固形物（９５ｍｇ）として、２２０４を得た。
【１３４５】
【数１２８】
2008501691.tif 000736
（実施例５１Ｋ）
【１３４６】
【化７５６】
2008501691.tif 000737
実施例１０Ｂで記述した手順を使用して、化合物２２０５を調製した。
【１３４７】
Ａ部：
２−メチルアミノチアゾール２２０５（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１３５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、室温で、ＢｏＣ２Ｏ（２１８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を一晩撹拌し、次いで、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。有機物を、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、半油状物として、保護した生成物２２０６（１３０ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．４２分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１８Ｈ２９Ｎ３Ｏ４Ｓについて計算された質量３８３．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１３４８】
Ｂ部：
チアゾール２２０６（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を−７８℃まで冷却し、そしてｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中で２．５Ｍ、０．１９ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られた混合物を、−７８℃で、３０分間撹拌し、次いで、ヨードメタン（０．１ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物をさらに３０分間撹拌し、続いて、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１５ｍＬ）を加えた。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、回収チアゾール２２０６（３６ｍｇ）および２２０７（１００ｍｇ）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．５１分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１９Ｈ３１Ｎ３Ｏ４Ｓについて計算された質量３９７．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【１３４９】
Ｃ部：
５−メチルチアゾール２２０７（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中で４Ｎ、４ｍＬ）を加え、続いて、水（０．５ｍＬ）を加えた。その混合物を、室温で、１時間撹拌し、そして濃縮した。得られた残渣２２０８（７２ｍｇ）を真空乾燥し、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【１３５０】
（実施例５１Ｌ）
【１３５１】
【化７５７】
2008501691.tif 000738
Ａ部：
チアゾール２２０６（１９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（１０７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を５０℃まで加熱し、そして１時間撹拌した。室温まで冷却した後、この混合物を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、５−ブロモチアゾール２２０９Ａ（２２１ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．６５分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１８Ｈ２８ＢｒＮ３Ｏ４Ｓについて計算された質量４６１．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１３５２】
Ｂ部：
５−ブロモチアゾール２２０９Ａ（２２１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１１７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＦ（５５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物を、２５ｍｌ丸底フラスコにて、アルゴンで３分間フラッシュした。アルゴン下にて、ＤＭＡ（３ｍＬ）を加え、このフラスコを、アルゴン雰囲気下にて、密封した。この混合物を８５℃まで加熱し、そして一晩撹拌した。室温まで冷却した後、酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えて、この反応混合物を希釈し、その溶液をセライトで濾過した。濾液を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、油状物として、５−シアノチアゾール２２０９Ｂ（１６７ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．３９分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１９Ｈ２８Ｎ４Ｏ４Ｓについて計算された質量４０８．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【１３５３】
Ｃ部：
実施例５１ＫのＣ部で記述した手順に従って、２２０９Ｂ（１６７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）から、化合物２２１０（１１０ｍｇ）を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．６２分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ９Ｈ１２Ｎ４Ｓについて計算された質量２０８．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２０９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１３５４】
（実施例５１Ｍ）
【１３５５】
【化７５８】
2008501691.tif 000739
Ａ部：
チアゾール２２０６（１９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉの溶液（ヘキサン中で２．５Ｍ、０．２４ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、−７８℃で、１時間撹拌し、次いで、二硫化メチル（９４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物をさらに１時間撹拌し、次いで、室温までゆっくりと温めた。次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えて、この反応物をクエンチした。その混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、５−メチルスルフィドチアゾール２２１１（１３７ｍｇ）および回収チアゾール２２０６（３８ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．６２分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１９Ｈ３１Ｎ３Ｏ４Ｓ２について計算された質量４２９．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１３５６】
Ｂ部：
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のスルフィド２２１１（１３７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびｍ−ＣＰＢＡ（約７７％、２３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、一晩撹拌した。酢酸エチル（８０ｍＬ）を加えて、この混合物を希釈し、そして有機物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回洗浄し、続いて、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、５−メチルスルホンチアゾール２２１２（１４１ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．６２分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１９Ｈ３１Ｎ３Ｏ６Ｓ２について計算された質量４６１．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０６．１（Ｍ＋Ｈ−ｔ−Ｂｕ）。
【１３５７】
Ｃ部：
実施例５１ＫのＣ部で記述した手順に従って、２２１２（１４１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）から、化合物２２１３（１１０ｍｇ）を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．６３分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ９Ｈ１５Ｎ３Ｏ２Ｓ２について計算された質量２６１．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２６２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【１３５８】
（実施例５１Ｎ）
【１３５９】
【化７５９】
2008501691.tif 000740
公知方法（Ｂｉｌｌｅｔ，Ｍ；Ｓｃｈｏｅｎｆｅｌｄｅｒ，Ａ；Ｋｌｏｔｚ，Ｐ．；Ｍａｎｎ，Ａ．．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００２，１４５３）により、出発ピロリン誘導体２２１４を調製した。
【１３６０】
Ａ部：
２２１４の溶液（０．４７ｇ、１．５ｍｍｏｌ；２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２）に、室温で、ヨウ化トリメチルシリル（０．４４ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を滴下し、そして３時間撹拌した。その混合物を０℃まで冷却した後、メタノール（５ｍＬ）でクエンチした。減圧下にて溶媒を除去して、粗アミン２２１５を得、これを、さらに精製することなく、使用した。実施例５１０：
（実施例５１Ｏ）
【１３６１】
【化７６０】
2008501691.tif 000741
Ａ部：
中間体２２１４（０．６５ｇ、２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、０℃で、硫化ボランジメチル（２．０Ｍトルエン溶液、１．４５ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、その混合物を、室温で、３時間撹拌した。この反応混合物を、水（１．０ｍＬ）および３Ｎ  ＮａＯＨ（３．０ｍＬ）を滴下して、クエンチした。得られた混合物を５分間撹拌し、次いで、０℃まで冷却した後、３０％Ｈ２Ｏ２（６．０ｍＬ）を滴下した。この混合物を、周囲温度で、２時間撹拌し、次いで、５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２５ｍＬ）で処理し、さらに半時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、有機物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして真空下にて濃縮して、粗残渣を得、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：３〜１：２の酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、第一中間体２２１７（０．３ｇ、４４％）を得、続いて、中間体２２１６（０．２ｇ、２９％）を得た。
【１３６２】
Ｂ部：
中間体２２１６（０．０７５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をエチルアルコール（１．５ｍＬ）に溶解した。次いで、１，４−シクロヘキサジエン（０．２１ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、Ｎ２下にて、１０％Ｐｄ／Ｃを加えた。その反応混合物を、室温で、２時間撹拌し、セライトで濾過し、そして真空下にて濃縮して、中間体２２１８（０．０３５ｇ、８０％）を得た。
【１３６３】
中間体２２１８について、Ａ〜Ｂ部で記述した方法と類似の方法を使用して、化合物２２１９を調製した。
【１３６４】
（実施例５１Ｐ）
【１３６５】
【化７６１】
2008501691.tif 000742
Ａ部：
中間体２２１４（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）をｔ−ブタノール（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）に溶解した。ヘキサシアノ鉄酸カリウム（０．３１ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１３ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加え、そして１５分間撹拌した。この混合物に、四酸化オスミウム（０．００５ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、そして１６時間撹拌した。その反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、有機物をブライン（１０ｍＬ）で１回洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、中間体２２２０（０．１ｇ、９１％）を得た。
【１３６６】
Ｂ部：
ジオール２２２０（０．１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をアセトン（５ｍＬ）に溶解し、そして２，２−ジメトキシプロパン（０．０４５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（０．０６ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、１４時間撹拌した。真空下にて溶媒を除去して、粗生成物を得、これを、シリカゲル分取クロマトグラフィー（これは、溶離溶媒として、酢酸エチル／ヘキサン（１／３）を使用する）で精製して、２２２１（０．０７５ｇ、６８％）を得た。
【１３６７】
Ｃ部：
中間体２２２１（０．０６ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）に溶解し、続いて、０℃で、ヨウ化トリメチルシリル（０．０３４ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、２時間撹拌した。その反応物をメタノール（５ｍＬ）でクエンチし、さらに２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して、粗アミン２２２２を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
【１３６８】
（実施例５１Ｑ）
【１３６９】
【化７６２】
2008501691.tif 000743
Ａ部：
化合物２２２３（２．２ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２５ｍＬ）に溶解し、そしてトリエチルアミン（３．９ｍＬ、２７．８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１００ｍｇ）および二炭酸ジ−ｔ−ブチル（３．３３ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、５時間撹拌し、次いで、水および塩化メチレンで希釈した。有機層を、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３３％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、所望生成物（３．０ｇ）が得られた。
【１３７０】
【数１２９】
2008501691.tif 000744
Ｂ部：
ｔ−ブトキシ−ビス（ジメチルアミノ）メタン（２２２４）（０．７０５ｍＬ、３．４２ｍｍｏｌ）に化合物２１６２（６３０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を加え、そして８０℃で、一晩撹拌した。減圧下にて過剰な試薬を除去して、２２２５を得、これを、精製することなく、使用した（７５０ｍｇ）。
【１３７１】
【数１３０】
2008501691.tif 000745
Ｃ部：
化合物２２２５（７５０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１２ｍＬ）に溶解し、そしてアルゴン雰囲気下にて、１０％Ｐｄ−Ｃ（２００ｍｇ）を加えた。その反応混合物を水素雰囲気下に置き、そして室温で、９６時間撹拌した。その反応物を濾過し、そして溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３３％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、所望生成物（３５０ｍｇ）が得られた。
【１３７２】
【数１３１】
2008501691.tif 000746
Ｄ部：
化合物２２２６（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、そして硫化ボランジメチル（ＴＨＦ中で２Ｍ、１．５ｍＬ）を加えた。その反応混合物を４０時間撹拌し、次いで、氷浴中にて冷却し、そしてメタノールでゆっくりとクエンチした。溶媒を蒸発させ、その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３３％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、所望生成物（８０ｍｇ）を得た。
【１３７３】
【数１３２】
2008501691.tif 000747
Ｅ部：
化合物２２２７（７０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をアセトン（３ｍＬ）に溶解し、そしてジョーンズ試薬（１ｍＬ）を滴下した。その反応混合物を一晩撹拌し、次いで、メタノールでクエンチした。次いで、この混合物を濾過し、そして濃縮した。その残渣を飽和炭酸水素ナトリウムに溶解し、そしてジエチルエーテルで洗浄した。水層をｐＨ２まで酸性化し、次いで、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層ｓを硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、所望生成物（５５ｍｇ）を得た。
【１３７４】
【数１３３】
2008501691.tif 000748
Ｆ部：
化合物２２２８（３７０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）に溶解し、そして氷浴中にて冷却した。トリメチルシリルジアゾメタンの溶液（ヘキサン中で２Ｍ、１．５ｍＬ）を滴下した。その溶液を１時間撹拌し、次いで、濃縮した。その残渣を酢酸エチルおよび水に溶解した。有機層を、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、メチルエステル２２２９（３１０ｍｇ）を得た。
【１３７５】
Ｇ部：
別のフラスコにて、ジイソプロピルアミン（１．０ｍＬ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、そして−７８℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中で２．５Ｍ、２．５５ｍＬ）を滴下し、そして３０分間撹拌した。この溶液を、−７８℃で、メチルエステル２２２９（３１０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）およびクロロヨードメタン（０．９ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に滴下した。３０分後、その反応を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の酢酸（１ｍＬ）を滴下して、クエンチした。この反応混合物を室温まで温め、そして水および酢酸エチルで希釈した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、所望のα−クロロケトン２２３０（１５０ｍｇ）が得られた。
【１３７６】
Ｈ部：
α−クロロケトン２２３０（１５０ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、エチルチオ尿素（１３４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加え、そして８０℃で、一晩撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル）で精製すると、所望生成物２２３１（８５ｍｇ）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．３５分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１５Ｈ２ＳＮ３Ｏ２Ｓについて計算された質量３１１．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３１２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１３７７】
Ｉ部：
化合物２２３１（８５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌとメタノール（０．５ｍＬ）とに溶解し、そして３０分間撹拌した。溶媒を除去して、ジ−ＨＣｌ塩（６５ｍｇ）として、２２３２を得た。
【１３７８】
【数１３４】
2008501691.tif 000749
先に記述した手順を使用して、次の化合物を調製した。
【１３７９】
【化７６３】
2008501691.tif 000750
【１３８０】
【化７６４】
2008501691.tif 000751
【１３８１】
【化７６５】
2008501691.tif 000752
【１３８２】
【化７６６】
2008501691.tif 000753
【１３８３】
【化７６７】
2008501691.tif 000754
（実施例５２）
（実施例５２Ａ）
【１３８４】
【化７６８−１】
2008501691.tif 000755
Ａ部：
ナトリウムペレット（１．０ｇ、４３ｍｍｏｌ）をエタノール（３５ｍＬ）に溶解した。その溶液に化合物２２７２（１．４ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を一晩還流した。減圧下にて溶媒を除去し、その残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、２２７３（１．３ｇ）を得た、生成物を、さらに精製することなく、使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９２分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ７Ｈ８ＮＯＢｒについて計算された質量２０１．０、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２０２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１３８５】
Ｂ部：
化合物２２７３（１７１ｍｇ、０．８５９２ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解した。その溶液に、ボロン酸１２７０（４０９ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３８ｍｇ、０．０４２３ｍｍｏｌ）、Ｓ−ＰＨＯＳ（３４ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３５８ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を加え、そして還流状態で、一晩撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、そして減圧下にてトルエンを除去した。その残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、２２７４（１９０ｍｇ）を得た。この物質を、さらに精製することなく、使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．２１分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ３について計算された質量３２８．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【１３８６】
Ｃ部：
化合物２２７４（１９０ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解し、そして３０分間撹拌した。溶媒を除去して、ＴＦＡ塩（１９０ｍｇ）として、２２７５を得た。
【１３８７】
（実施例５２Ｂ）
【１３８８】
【化７６８−２】
2008501691.tif 000756
Ａ部：
化合物５５９（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）に溶解した。次いで、その溶液に、ボロン酸２２７６（１１３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１３．７ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１４８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加え、そして還流状態で、一晩撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、そして減圧下にてトルエンを除去した。その残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、２２７７（８０ｍｇ）が得られた。
【１３８９】
【数１３５】
2008501691.tif 000757
Ｂ部：
化合物２２７７（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌに溶解し、そして室温で、１時間撹拌した。その反応物をジエチルエーテル（５ｍＬ）で希釈し、そして濾過により２２７８（６０ｍｇ）を集めた。
【１３９０】
（実施例５２Ｃ）
【１３９１】
【化７６９】
2008501691.tif 000758
Ａ部：
化合物２２７９（５００ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．０ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）および２−ブロモフェノール（５２７ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、そして６０℃で、２時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、２２８０（４００ｍｇ）が得られた。
【１３９２】
【数１３６】
2008501691.tif 000759
Ｂ部：
化合物２２８０（１５７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、化合物５６８（２５０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９．１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｓ−ＰＨＯＳ（８．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（３５０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）をジオキサン（８ｍＬ）に溶解し、そして還流状態で、一晩撹拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、そして減圧下にてトルエンを除去した。その残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、２２８１（２００ｍｇ）が得られた。
【１３９３】
【数１３７】
2008501691.tif 000760
Ｃ部：
化合物２２８１（１００ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、そして炭酸カリウム飽和溶液（１ｍＬ）を加え、その反応物を３時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、２２８２（４０ｍｇ）を得た。
【１３９４】
【数１３８】
2008501691.tif 000761
（実施例５２Ｄ）
【１３９５】
【化７７０】
2008501691.tif 000762
Ａ部：
化合物５６７（５００ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）、４−シアノフェニルボロン酸（４８３ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（９７０ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５ｍＬ）に溶解し、そして還流状態で、一晩撹拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、そして減圧下にてジオキサンを除去した。その残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、２２８３（２４０ｍｇ）が得られた。
【１３９６】
【数１３９】
2008501691.tif 000763
Ｂ部：
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９２，５７，４５２１−４５２７の手順に従って、化合物２２８４を調製した。
【１３９７】
（実施例５２Ｅ）
【１３９８】
【化７７１】
2008501691.tif 000764
Ａ部：
ＤＭＡ（１０ｍＬ）中の化合物８４１（２．９６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ピロール−２−カルボニトリル（１．１ｇ、１２ｍｍｏｌ）および１，１０−フェナントロリン（１．１７ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸セシウム（６．５２ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（０．４２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、１５０℃で、１８時間加熱した。この混合物を濾過し、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）でリンスした。濾液を水（２×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンに続いて、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製すると、油状物（０．１７ｇ、５．７％）として、化合物２２８５が得られた。
【１３９９】
Ｂ部：
ジオキサン（３ｍＬ）中の化合物２２８５（０．１７ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）および１Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、１８時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、水（２ｍＬ）を加え、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２に続いて、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製すると、油状物（０．０８５ｇ、７１％）として、化合物２２８６が得られた。
【１４００】
（実施例５２Ｆ）
【１４０１】
【化７７２】
2008501691.tif 000765
Ａ部：
化合物２２８７（２０．６ｇ、１３６．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（２７．５ｇ、２７２．８ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を０℃まで冷却し、そして（Ｂｏｃ）２Ｏ（３２．７ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、０℃で、１０分間撹拌し、次いで、室温まで温め、そして４時間撹拌した。この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンに続いて、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製すると、白色固形物（３２．７ｇ、９５％）として、化合物２２８８が得られた。
【１４０２】
Ｂ部：
化合物２２８８（３．９５ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）溶液に、滴下漏斗を経由して、−７８℃で、１５分間にわたって、１Ｍ  ＢＢｒ３／ＣＨ２Ｃｌ２溶液（３７ｍＬ）を滴下した。その反応混合物を、−７８℃で、２時間撹拌し、次いで、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に慎重に注ぎ、そして濃縮して、褐色タール状物（３．６ｇ）を得た。エーテル（３×２０ｍＬ）で倍散し、そして濃縮して、褐色タール状物として、化合物２２８９を得、これを、さらに精製することなく、次の反応で使用した。
【１４０３】
Ｃ部：
粗化合物２２８９をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に懸濁し、そしてトリエチルアミン（８．８ｍＬ、６３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を０℃まで冷却し、そして（Ｂｏｃ）２Ｏ（３．７７ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、室温で、１時間撹拌した。次いで、この反応混合物を、水（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンに続いて、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンおよび２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製すると、油状物（１．８５ｇ、２工程にわたって、６２％）として、化合物２２９０が得られた。
【１４０４】
Ｄ部：
化合物２２９０（０．４５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、滴下漏斗を経由して、ＮＢＳ（０．３４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を加えた。室温で、３．５時間撹拌し、次いで、１０％Ｈ２ＳＯ４水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ＣＨ２Ｃｌ２に続いて、１％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製すると、化合物２２９１（０．１３ｇ、２１％）が得られた。
【１４０５】
Ｅ部：
化合物２２９１（０．２２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）のアセトン（６ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．２８８ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ヨウ化メチルの溶液（０．０６５ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、室温で、１８時間撹拌した。この混合物を濾過し、そして乾燥状態まで濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、そして水（２ｍＬ）で洗浄し、続いて、ブライン（２ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、化合物２２９２（０．２ｇ、８６％）を得た。
【１４０６】
Ｆ部：
実施例５２Ｅ、Ａ部で記述した手順に従って、化合物２２９３を調製した。
【１４０７】
Ｇ部：
実施例１で記述したようにして、ＴＦＡ脱保護によって、化合物２２９３から、化合物２２９４を調製した。
【１４０８】
（実施例５２Ｇ）
【１４０９】
【化７７３】
2008501691.tif 000766
Ａ部：
実施例１で記述したようにして、ＴＦＡによって、化合物２２９２  ２２９３から、化合物２２９５を調製した。
【１４１０】
（実施例５２Ｈ）
【１４１１】
【化７７４】
2008501691.tif 000767
Ａ部：
実施例５２ＦのＣ部で記述した手順によって、ＢｏＣ２Ｏに代えて、無水トリフルオロ酢酸を使用して、化合物２２８９を化合物２２９６に変換した。
【１４１２】
Ｂ部、Ｃ部、Ｄ部：
実施例５２ＦのＤ部、Ｅ部およびＦ部で記述した手順に従って、ヨウ化メチルに代えて、臭化ベンジルおよび臭化シクロプロピルを使用して、化合物２２９７、２２９８および２２９９を調製した。
【１４１３】
Ｅ部：
実施例５２Ｅ、Ｂ部で記述した手順に従って、化合物２２９９から、化合物２３００を調製した。
【１４１４】
（実施例５２Ｉ）
【１４１５】
【化７７５】
2008501691.tif 000768
Ａ部：
化合物２２９９（０．２７ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ−Ｃ（０．１８ｇ）およびＥｔＯＨ（２５ｍＬ）の混合物を、５５ｐｓｉの水素雰囲気下にて、１８時間撹拌した。セライトで濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２でリンスし、そして濃縮して、所望化合物２３０１（０．２１ｇ、１００％）を得た。
【１４１６】
Ｂ部、Ｃ部：
実施例５２Ｈ、Ｃ部およびＥ部で記述した手順に従って、アルキル化剤として、１−ブロモ−２−ブチンを使用して、化合物２３０２および２３０３を調製した。
【１４１７】
（実施例５２Ｊ）
【１４１８】
【化７７６】
2008501691.tif 000769
Ａ部：
化合物２３０４（６０ｍｇ）、１０％Ｐｄ−Ｃ（３０ｍｇ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を、水素雰囲気下にて、室温で、１８時間撹拌した。濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２でリンスし、そして濃縮して、所望生成物２３０５（５０ｍｇ）を得た。
【１４１９】
（実施例５２Ｋ）
【１４２０】
【化７７７】
2008501691.tif 000770
Ａ部：
実施例５２Ｆ、Ｂ部で記述した手順に従って、化合物２３０６から、化合物２３０７を調製した。
【１４２１】
（実施例５２Ｌ）
【１４２２】
【化７７８】
2008501691.tif 000771
Ａ部：
アセトン（１０ｍＬ）中の２３０７（０．０６５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（０．０８２ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加え、続いて、臭化ベンジル（０．０２２ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を１８時間還流した。この反応混合物にＤＭＦ（０．５ｍＬ）を加え、そして７０℃で、１８時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を加え、次いで、水（２×１ｍＬ）で洗浄し、続いて、ブライン（１ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％ＭｅＯＨ（ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製すると、２３０８（０．０１９ｇ、２３％）が得られた。
【１４２３】
（実施例５２Ｍ）
【１４２４】
【化７７９】
2008501691.tif 000772
Ａ部：
５−ブロモピコリン（２０ｇ、１１６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１００ｍＬ）溶液に、０℃で、２０分間にわたって、７７％ｍＣＰＢＡ（２８．７ｇ、１２８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌し、その時点の後、固形物を濾過して除き、濾液を飽和Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、白色固形物として、２３０９（１７．８３ｇ、８２％）を得た。
【１４２５】
【数１４０】
2008501691.tif 000773
Ｂ部：
化合物２３０９（１５ｇ、８０ｍｍｏｌ）を０℃まで冷却し、そしてアルゴン下にて、無水トリフルオロ酢酸（３５ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。その混合物を、室温で、３０分間、次いで、５５℃で、３０分間撹拌し、その後、それを、氷浴中にて、０℃まで冷却した。ＮａＨＣＯ３水溶液（１０％、１５０ｍＬ）を慎重にゆっくりと加えた。添加が完了した後、その混合物を、室温で、６時間撹拌した。この溶液をジクロロメタンで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ５０：５０）で精製して、白色固形物（９．２ｇ、６１％）として、生成物２３１０を得た。
【１４２６】
【数１４１】
2008501691.tif 000774
Ｃ部：
２３１０（９．０ｇ、４７．８６ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）溶液に、ＰＢｒ３（５ｍＬ、５２．６ｍｍｏｌ）を滴下した。添加が完了した後、その混合物を、１００℃で、２時間撹拌した。それを室温まで冷却した；固形物を濾過により集めて、黄色固形物（ＨＢｒ塩、１４．８３ｇ、９３％）として、２３１１を得た。
【１４２７】
【数１４２】
2008501691.tif 000775
Ｄ部：
２３１１（１４．８３ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、０℃で、Ｃｓ２ＣＯ３（２９．１ｇ、８９．４ｍｍｏｌ）およびカリウムフタルイミド（９．１ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。その反応混合物を、室温で、６時間撹拌し、その後、乾燥状態まで溶媒を蒸発させた。得られた固形物をＨ２Ｏで洗浄した。固形物ケーキを熱ＥｔＯＨ中で再結晶して、白色固形物として、化合物２３１２（７．６４ｇ、５４％）を得た。
【１４２８】
【数１４３】
2008501691.tif 000776
Ｅ部：
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２−ビス（第三級ブチル）ホスフィノ−ビフェニル（１２０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、化合物２３１２（３．１７ｇ、１０ｍｍｏｌ）、２−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（２．４７ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびＫＦ（２．１ｇ、３６ｍｍｏｌ）の混合物を、２５０ｍＬ丸底フラスコに充填した。次いで、アルゴン下にて、ＴＨＦ（３０ｍＬ）を加え、その反応混合物を、５０℃で、一晩撹拌し、その後、それを室温まで冷却し、セライトで濾過し、そして濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５：９５））にかけると、白色固形物として、化合物２３１３（３．２７ｇ、８２％）が得られた。
【１４２９】
【数１４４】
2008501691.tif 000777
Ｆ部：
実施例５２ＭのＡ部と同じ手順に従って、化合物２３１４を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．７４分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２１Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｏ４について計算された質量４１４．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【１４３０】
Ｇ部：
化合物２３１４（２１０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン（０．５ｍＬ）を加えた。その溶液を３時間還流し、次いで、室温まで冷却した。濾過により沈殿物を除去した後、この溶液を濃縮した。得られた残渣をＥｔ２Ｏで抽出し、そして濃縮して、淡黄色油状物（１６０ｍｇ、９１％）として、化合物２３１５を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．７４分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１３Ｈ１１Ｆ３Ｎ２Ｏ２について計算された質量２８４．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２８５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１４３１】
（実施例５２Ｎ）
【１４３２】
【化７８０】
2008501691.tif 000778
Ａ部：
アセトニトリル（１ｍＬ）中の化合物２３１４（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）に、アルゴン下にて、Ｅｔ３Ｎ（０．０９４ｍＬ、０．６７２ｍｍｏｌ）を加え、引き続いて、Ｍｅ３ＳｉＣＮ（０．２２５ｍＬ、１．６９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、８０℃で、４８時間撹拌し、その後、それを室温まで冷却し、そして真空中で濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ４０：６０）にかけると、化合物２３１６（１３０ｍｇ、６４％）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．０６分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２２Ｈ１２Ｆ３Ｎ３Ｏ３について計算された質量４２３．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【１４３３】
Ｂ部：
実施例５２ＭのＧ部で記述した手順を使用して、化合物２３１７を調製した。
【１４３４】
【数１４５】
2008501691.tif 000779
（実施例５２Ｏ）
【１４３５】
【化７８１】
2008501691.tif 000780
Ａ部：
２３１４（３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１ｍＬ）溶液に、三塩化リン（０．３３０ｍＬ、３．６２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、６０℃で、一晩撹拌した。その後、それを室温まで冷却し、そして真空中で濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ３０：７０）にかけると、２３１８（１８０ｍｇ、５８％）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．３３分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２１Ｈ１２ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ３について計算された質量４３２．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【１４３６】
Ｂ部：
実施例５２ＭのＧ部で記述した手順を使用して、化合物２３１９を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．２６分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１３Ｈ１０ＣｌＦ３Ｎ２Ｏについて計算された質量３０２．０、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３０３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【１４３７】
（実施例５２Ｐ）
【１４３８】
【化７８２】
2008501691.tif 000781
Ａ部：
３−ブロモ−２−クロロ−６−ピコリン（１．０ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（１．２０ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）をＣＣｌ４（２０ｍＬ）に溶解した。その溶液をアルゴンで短時間フラッシュし、次いで、ＡＩＢＮ（１６ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、一晩撹拌し、その後、真空中で溶媒を蒸発させた。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ５：９５）で精製して、白色固形物（１．２８ｇ、９２％）として、化合物２３２０を得た。
【１４３９】
【数１４６】
2008501691.tif 000782
Ｂ部：
実施例５２Ｍ、Ｄ部で記述した手順に従って、化合物２３２１を調製した。
【１４４０】
【数１４７】
2008501691.tif 000783
Ｃ部：
実施例５２Ｍ、Ｇ部で記述した手順に従って、化合物２３２２を調製した。
【１４４１】
【数１４８】
2008501691.tif 000784
Ｄ部：
Ｂｏｃ２Ｏ（４３７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物２３２２（３７０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を滴下し、続いて、ＤＩＥＡ（３００ｍＬ）を滴下した。その混合物を、室温で、一晩撹拌しそして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ２０：８０）にかけると、白色固形物として、化合物２３２３（４５０ｍｇ、８４％）が得られた。
【１４４２】
【数１４９】
2008501691.tif 000785
Ｅ部：
ナトリウム（４ペレット）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解した。全てのナトリウムが反応するまで、その混合物を、室温で、１０分間撹拌した。この溶液に、注射器を経由して、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の化合物２３２３（４５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、６０℃で、４８時間撹拌し、そして濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ  ＮＨ４Ｃｌ溶液に溶解し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ２０：８０）にかけると、白色固形物（３５０ｍｇ、７９％）として、化合物２３２４が得られた。
【１４４３】
【数１５０】
2008501691.tif 000786
Ｆ部：
スズキカップリングのための実施例５２Ｍ、Ｅ部と同じ手順に従って、化合物２３２５を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．３５分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１９Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ４について計算された質量３９８．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１４４４】
Ｇ部：
化合物２３２５を、ＣＨ２Ｃｌ２中のＴＦＡで脱保護した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．１２分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１４Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｏ２について計算された質量２９８．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【１４４５】
（実施例５２Ｑ）
【１４４６】
【化７８３】
2008501691.tif 000787
Ａ部：
カルボン酸エチル−４−ヒドロキシシクロヘキシル（２３２７）（シス／トランス混合物）（４．３ｇ、２５ｍｍｏｌ）、２−トリフルオロメチルベンゾイミダゾール（４．６５ｇ、２５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（９．８ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）をジオキサン（６０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を、１時間にわたって、ジアゾジカルボン酸ジエチル（６．５ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）で滴下処理し、そして１６時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、そして水（２×１００ｍＬ）およびブライン（１×１００ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機物を乾燥し、そして濃縮して、粗製物を得、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけて、純粋な２３２８（０．２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を得た。
【１４４７】
Ｂ部：
乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）にＬｉＡｌＨ４を加え、次いで、その混合物を０℃まで冷却した。次いで、この混合物に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のエステル２３２８（０．２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物を周囲温度まで温め、そして４８時間撹拌し、次いで、０℃まで冷却し直し、そして水１ｍＬ、０．５Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）および水１ｍＬを連続的に加えることにより、クエンチした。得られた混合物を２時間激しく攪拌し、次いで、セライトで濾過した。濾液を濃縮して、油状物（０．２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）として、純粋な２３２９を得た。
【１４４８】
Ｃ部：
アルコール２３２９（０．２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１８ｇ、１．８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。冷却した溶液を撹拌し、ＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ（ＣＨ２Ｃｌ２溶液として；０．２ｇ、１．８ｍｍｏｌ、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ））を滴下し、そして撹拌を２４時間継続した。次いで、その反応混合物を水５０ｍＬで２回洗浄し、そして、ブライン５０ｍＬで２回洗浄した。有機相と水相を分離し、有機相を乾燥し、そして濃縮して、油状物（０．２１ｇ）として、純粋な生成物２３３０を得た。
【１４４９】
Ｄ部：
メシレート２３３０をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ＮａＮ３（０．２３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）で処理し、その混合物を３６〜７２時間激しく攪拌した。次いで、この反応混合物を水１００ｍＬで希釈し、そして酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥し、そして濃縮して、純粋なアジド２３３１（０．１９ｇ、８７％）を得た。
【１４５０】
Ｅ部：
アジド２３３１（０．１９ｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．１５ｇ、０．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、次いで、水（０．６ｍＬ、３３．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１６〜２４時間激しく攪拌した。溶媒を除去し、そして粗アミン２３３２を、さらに精製することなく、次の工程に運んだ。
【１４５１】
先に記述した手順を使用して、次の化合物を調製した。
【１４５２】
【化７８４】
2008501691.tif 000788
【１４５３】
【化７８５】
2008501691.tif 000789
【１４５４】
【化７８６】
2008501691.tif 000790
【１４５５】
【化７８７】
2008501691.tif 000791
【１４５６】
【化７８９】
2008501691.tif 000792
（実施例５３）
（実施例５３Ａ）
【１４５７】
【化７９０−１】
2008501691.tif 000793
Ａ部：
Ａｄａｍｃｚｙｋ，Ｍ．ら  Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００２，３２，３１９９−３２０５で記述した手順を使用して、化合物２３６１を調製した。Ｎｅｉｄｉｇｈ，Ｋ．Ａ．ら（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１  １９９８，２５２７−２５３１）による手順の改良に従って、エタノール（１５ｍＬ）中のケトン２３６１（１．５６ｇ、７ｍｍｏｌ）、チタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド（４．１ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（０．９４ｇ、１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．９５ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、一晩撹拌した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（０．４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を、室温で、８時間撹拌した。次いで、この反応混合物を水酸化アンモニウム水溶液（４０ｍＬ）に注ぎ、得られた白色無機沈殿物を濾過して除き、そしてジクロロメタンで数回洗浄した。有機層を分離し、そして水相をジクロロメタンで抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物をブラインで洗浄し、濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％メタノール／ジクロロメタン）にかけて、２３６２（１．０３ｇ、６２％）を得た。
【１４５８】
【数１５１】
2008501691.tif 000794
Ｂ部：
実施例２７で記述した手順を使用して、化合物２００５を調製した。実施例１で記述したカップリング条件を使用して、化合物２３６３を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．４２分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ３４Ｈ４５ＦＮ４Ｏ６について計算された質量６２４．３、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ６２５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【１４５９】
Ｃ部：
実施例２９で記述した環化条件を使用して、化合物２３６４を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．６６分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ３０Ｈ３４ＦＮ５Ｏ３について計算された質量５３１．３、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５３２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【１４６０】
Ｄ部：
実施例２９で記述した手順を使用して、化合物２３６４を調製した。分取ＬＣで精製し、そして塩酸塩に変換すると、灰白色固形物として、２３６５が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝３．５４分間（１０分間；ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２７Ｈ３０ＦＮ５Ｏ３について計算された質量４９１．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４９２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１４６１】
（実施例５３Ｂ）
【１４６２】
【化７９０−２】
2008501691.tif 000795
Ａ部：
Ｗａｌｄｖｏｇｅｌ，Ｅ．ら  Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．１９９７，８０，２０８４−２０９９で記述した手順を使用して、化合物２３６６を調製した。実施例１で記述したカップリング条件を使用して、化合物２３６７を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８８分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２６Ｈ３５ＦＮ４Ｏ６について計算された質量５１８．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５１９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【１４６３】
Ｂ部：
実施例２９で記述した環化条件を使用して、化合物２３６８を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．４０分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２４Ｈ３０ＦＮ５Ｏ３について計算された質量４５５．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１４６４】
Ｃ部：
実施例２９で記述した手順を使用して、化合物２３６８を調製した。分取ＬＣで精製し、そして塩酸塩に変換すると、灰白色固形物として、２３６９が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．９９分間（１０分間；ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２１Ｈ２６ＦＮ５Ｏ３について計算された質量４１５．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【１４６５】
（実施例５３Ｃ）
【１４６６】
【化７９１】
2008501691.tif 000796
Ａ部：
実施例２９で先に記述した手順を使用して、化合物２３７０を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．３０分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２３Ｈ２８ＦＮ５Ｏ３について計算された質量４４１．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１４６７】
Ｍｉｌｌｅｒ，Ｒ．Ｄ．ら（Ｃｈｅｍ．Ｍａｔｅｒ．１９９４，６，１０２３−１０３２）による手順の改良に従って、化合物２３７０（１０４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０３９ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）氷冷溶液に臭素（０．０１６ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を滴下し、そして得られた溶液を、０℃で、２０分間撹拌した。その反応混合物を１０％チオ硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶出  ５０％〜８０％酢酸エチル／ヘキサン、酢酸エチルに続いて、５％メタノール／酢酸エチル）にかけて、白色固形物（３５ｍｇ、反応した出発物質に基づいて３７％）として、２３７１を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９４分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２３Ｈ２７ＢｒＦＮ５Ｏ３について計算された質量５１９．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５２０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【１４６８】
Ｂ部：
実施例２９で記述した手順を使用して、化合物２３７１を脱保護し、分取ＬＣで精製し、そして塩酸塩に変換すると、白色固形物として、２３７２を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝３．１分間（１０分間；ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２０Ｈ２３ＢｒＦＮ５Ｏ３について計算された質量４７９．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４８０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【１４６９】
（実施例５３Ｄ）
【１４７０】
【化７９２】
2008501691.tif 000797
Ａ部：
実施例１および２７で先に記述した手順を使用して、化合物２３７３を調製した。２３７３（３００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のメタノール（７ｍＬ）溶液にヒドラジン一水和物（０．３５ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を、封管中にて、７０℃で、一晩加熱した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、そして濃縮して、２３７４（２２０ｍｇ、７３％）を得た。
【１４７１】
【数１５２】
2008501691.tif 000798
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．４９分間（ＵＶ２５４ｎｍ；式Ｃ２０Ｈ２６ＦＮ５Ｏ４について計算された質量４１９．２  実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１４７２】
Ｂ部：
Ｓｔｏｃｋｓ，Ｍ．Ｊ．ら（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００４，１７，２９６９−２９７１）による手順の改良に従って、ヒドラジド２３７４（１１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．０３５ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、５０℃で、５０分間加熱した。次いで、メチルアミン（２Ｍ  ＴＨＦ溶液０．１８ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、酢酸（１ｍＬ）を加え、そして得られた混合物を、８０℃で、一晩加熱した。次いで、この反応混合物を濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９：１：９０のメタノール：トリエチルアミン：ジクロロメタン）にかけて、２３７５を得た。
【１４７３】
【数１５３】
2008501691.tif 000799
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．５８分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２２Ｈ２７ＦＮ６Ｏ３について計算された質量４４２．２  実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【１４７４】
Ｃ部：
化合物２３７５を、５５℃で、１時間にわたって、ジオキサン（３ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌで脱保護した。分取ＬＣで精製し、そして塩酸塩に変換すると、灰白色固形物（２０ｍｇ）として、２３７６が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．２３分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１９Ｈ２３ＦＮ６Ｏ３について計算された質量４０２．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１４７５】
（実施例５３Ｅ）
【１４７６】
【化７９３】
2008501691.tif 000800
Ａ部：
２−ピリジンカルボキシアルデヒド（４．２８ｇ、４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、０℃で、５分間にわたって、（第三級ブトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホラン（１５．１ｇ、４０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。この溶液を濃縮し、ヘキサン（１２０ｍＬ）で抽出した。濾過して固形物を除去した後、濾液を濃縮して、黄色油状物を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １５：８５）で精製すると、僅かに黄色の液状物として、所望生成物２３７７（４．５ｇ、５５％）が得られた。
【１４７７】
【数１５４】
2008501691.tif 000801
Ｂ部：
化合物２３７７（４．５ｇ、２１．９２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却し、次いで、５分間にわたって、７７％  ｍ−ＣＰＢＡ（５．４１ｇ、２４．１２ｍｍｏｌ）を３つの部分に分けて加えた。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。それを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、そして生成物をＤＣＭに抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ５：９５）にかけると、淡黄色固形物（３．２ｇ、６６％）として、化合物２３７８が得られた。
【１４７８】
【数１５５】
2008501691.tif 000802
Ｃ部：
Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を充填した２５０ｍＬ丸底フラスコを、氷浴中にて、０℃まで冷却した。引き続いて、試薬Ｋ３［Ｆｅ（ＣＮ）６］（９．８８ｇ、３０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６．９１ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびＭｅＳＯ２ＮＨ２（０．９５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、Ｋ２［ＯｓＯ２（ＯＨ）４］（１４．７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、（ＤＨＱ）ＰＨＡＬ（２３３．７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、化合物２３７８（２．２１ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）を加えた。その反応混合物を、０℃で、２４時間撹拌した。固形物を濾過して除き、そして過剰のＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を分離した。水溶液を乾燥状態まで濃縮し、そして得られた固形物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。上記ＥｔＯＡｃおよびＣＨ２Ｃｌ２溶液を合わせ、そして濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １０：９０）にかけると、白色固形物（２．２ｇ、８６％）ととして、化合物２３７９が得られた。ＥｔＯＡｃから再結晶すると、純粋な物質（１．５１ｇ、収率５２％）が得られた。
【１４７９】
【数１５６】
2008501691.tif 000803
Ｄ部：
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物２３７９（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（４ｍＬ）で処理した。その溶液を、室温で、２時間撹拌し、次いで、濃縮して、白色固形物（７５０ｍｇ、９６％）として、化合物２３８０を得た。
【１４８０】
【数１５７】
2008501691.tif 000804
Ｅ部：
実施例１で記述したカップリング条件を使用して、化合物２３８１を調製した。分取ＬＣで精製すると、白色固形物（６３ｍｇ）として、２３８１が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．３０分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２１Ｈ２３ＦＮ４Ｏ４について計算された質量、４１４．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１４８１】
Ｆ部：
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の化合物２３８１（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）およびインジウム（１６．６ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を２４時間還流させた。室温まで冷却した後、それを濃縮し、そしてＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ抽出物を濾過し、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｅｔ３Ｎ／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ  ５：５：９５）で精製すると、白色固形物（８．５ｍｇ、３５％）として、化合物２３８２が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．１６分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２１Ｈ２３ＦＮ４Ｏ３について計算された質量、３９８．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１４８２】
（実施例５３Ｆ）
【１４８３】
【化７９４】
2008501691.tif 000805
Ａ部：
アルゴン下にて、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３８４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、トリ（ｔ−ブチル）ホスホニウムテトラフルオロボレート（２４３ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）および２，６−ジクロロピリジン（５．０ｇ、３３．５６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＭＰ（１０ｍＬ）、アクリル酸ｔ−ブチル（２．４６ｍＬ、１６．７８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３．５１ｍＬ、２５．１７ｍｍｏｌ）を連続して加えた。その反応混合物を、５０℃で、１２時間撹拌した。室温まで冷却した後、この混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、セライトパッドで濾過し、水、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １５：８５）にかけると、淡黄色固形物（２．３２ｇ、５７％）として、化合物２３８３が得られた。
【１４８４】
【数１５８】
2008501691.tif 000806
Ｂ部：
Ｈ２Ｏ（９ｍＬ）を充填した５０ｍＬ丸底フラスコを、氷浴中にて、０℃まで冷却した。引き続いて、試薬Ｋ３［Ｆｅ（ＣＮ）６］（１．２９ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９０５ｍｇ、６．５５ｍｍｏｌ）およびＭｅＳＯ２ＮＨ２（１２４．６ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を加え、続いて、Ｋ２［ＯｓＯ２（ＯＨ）４］（２．０ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、（ＤＨＱ）ＰＨＡＬ（３１．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、化合物２３８３（３１５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＨ（６ｍＬ）を加えた。その反応混合物を、０℃で、３６時間撹拌した。次いで、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏを加えて、固形物を溶解した。有機層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ４０：６０）にかけると、白色固形物（２８５ｍｇ、７９％）として、化合物２３８４が得られた。
【１４８５】
【数１５９】
2008501691.tif 000807
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．７３分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１１Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ４について計算された質量、２７４．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２７５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【１４８６】
Ｃ部：
ジオキサン（５ｍＬ）中の化合物２３８４（２８５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌで処理した。室温で２時間撹拌した後、その溶液を濃縮して、化合物２３８５（２００ｍｇ、８８％）を得た。
【１４８７】
【数１６０】
2008501691.tif 000808
Ｄ部：
実施例１で記述したカップリング条件を使用して、化合物２３８６を調製した。分取ＬＣで精製すると、白色固形物（４２ｍｇ）として、２３８６が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．５５分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＦＮ５Ｏ３について計算された質量、４３３．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３４．０。
【１４８８】
Ｅ部：
化合物２３８６（２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）と共に、水素雰囲気（１ａｔｍ）下にて、室温で、１２時間撹拌した。その溶液をセライトで濾過し、そして濃縮した。分取ＬＣで精製すると、白色固形物（１５ｍｇ、８１％）として、２３８７が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．３５分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２０Ｈ２２ＦＮ５Ｏ３について計算された質量、３９９．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４００．１。
【１４８９】
（実施例５３Ｇ）
【１４９０】
【化７９５】
2008501691.tif 000809
Ａ部：
酢酸（２ｍＬ）中の化合物２３８５（１５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）に無水酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。その反応混合物を、室温で、２時間撹拌し、次いで、濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、油状固形物（１８０ｍｇ、８６％）として、化合物２３８８を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．１０分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１１Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏ６について計算された質量３０２．０、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３０３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【１４９１】
Ｂ部：
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の化合物２３８８（１８０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２６９ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）にイソインドリン（８４ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、１２時間撹拌し、そして濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃおよび水に溶解し、飽和炭酸水素塩溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ６０：４０）で精製すると、淡黄色固形物（１５０ｍｇ、６３％）として、所望生成物２３８９が得られた。
【１４９２】
【数１６１】
2008501691.tif 000810
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．７０分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１９Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ５について計算された質量４０３．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【１４９３】
Ｃ部：
４ｍＬバイアルに、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．３ｍｇ、０．００２５ｍｍｏｌ）、トリ（ｔ−ブチル）ホスホニウムテトラフルオロボレート（１．５ｍｇ、０．００２５ｍｍｏｌ）、化合物２３８９（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（９．１ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）およびフッ化カリウム（１３ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を充填した。アルゴン下にて、注射器を経由して、ジオキサン（１ｍＬ）を加えた。このバイアルをテフロン（登録商標）被覆ネジ蓋で密封し、そして油浴（これは、８０℃まで予備加熱した）に入れた。その反応混合物を、８０℃で、１２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、この反応が完結したことが示された。室温まで冷却した後、この反応混合物を、ＥｔＯＡｃの助けを借りて、セライトで濾過した。濾液を、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。得られた固形物（２１ｍｇ）を、精製することなく、次の工程に使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８９分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２５Ｈ２３Ｎ３Ｏ５について計算された質量４４５．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【１４９４】
Ｄ部：
実施例２で記述した手順を使用して、化合物２３９０（２１ｍｇ）を脱保護した。分取ＬＣで精製すると、灰白色固形物（８．３ｍｇ）として、２３９１が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝４．０２分間（１０分間  ｍｅｔｈｏｄ）（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２１Ｈ１９Ｎ３Ｏ５について計算された質量３６１．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【１４９５】
（実施例５３Ｈ）
【１４９６】
【化７９６】
2008501691.tif 000811
Ａ部：
ＮＭＰ（１ｍＬ）中の化合物２３８９（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に、４−Ｎ−フェニルピピジン（ｐｈｅｎｙｌｐｉｐｙｚｉｎｅ）（２９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０３２ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、８０℃で、１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、その溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。得られた油状固形物（５２ｍｇ）を、さらに精製することなく、次の工程に使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９６分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２９Ｈ３１Ｎ５Ｏ５について計算された質量５２９．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５３０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【１４９７】
Ｂ部：
実施例２で記述した手順を使用して、化合物２３９２（５２ｍｇ）を脱保護した。分取ＬＣで精製すると、灰白色固形物（１５ｍｇ）として、２３９３が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．６０分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２５Ｈ２７Ｎ５Ｏ３について計算された質量４４５．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１４９８】
先に記述した手順を使用して、次の化合物を調製した。
【１４９９】
【化７９７】
2008501691.tif 000812
【１５００】
【化７９８】
2008501691.tif 000813
（実施例５４）
【１５０１】
【化７９９】
2008501691.tif 000814
Ａ部：
ピペコリン酸メチル塩酸塩（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）に溶解し、そして氷浴中にて冷却した。クロロギ酸ベンジル（１．５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を滴下し、その反応物を、室温で、一晩撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％酢酸エチル／ヘキサン〜１５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、透明油状物（２．９ｇ、９３％）として、２４０４が得られた。
【１５０２】
Ｂ部およびＣ部：
実施例１０ＢのＡ部およびＢ部で記述した手順に従って、化合物２４０５および２４０６を調製した。化合物２４０６：
【１５０３】
【数１６２】
2008501691.tif 000815
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．３４分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；Ｃ１６Ｈ１９Ｎ３Ｏ２Ｓについて計算された質量３１７．４、実測ＬＳＭＳ  ｍ／ｚ  ３１８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１５０４】
Ｄ部：
化合物２４０６（７５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、酢酸（２ｍＬ）中の３０％ＨＢｒにて、室温で、１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残渣を水に溶解し、そして凍結乾燥して、赤色固形物として、２４０７（６６ｍｇ）を得た。
【１５０５】
先に記述した手順を使用して、次の化合物を調製した。
【１５０６】
【化８００】
2008501691.tif 000816
【１５０７】
【化８０１】
2008501691.tif 000817
（実施例５５）
（実施例５５Ａ）
【１５０８】
【化８０２】
2008501691.tif 000818
Ａ部：
酸２４２６（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の１：１  メタノール：トルエン（１０ｍＬ）氷冷溶液にＴＭＳ−ジアゾメタン（２Ｍヘキサン溶液３．２ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）を滴下し、そして得られた溶液を、室温で、１時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、酢酸エチルと水の間で分配し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させて、灰白色固形物（０．９０７ｇ、８６％）として、エステル２４２７を得た。
【１５０９】
【数１６３】
2008501691.tif 000819
Ｂ部：
実施例１０で記述した手順を使用して、クロロケトン２４２８を調製した。
【１５１０】
【数１６４】
2008501691.tif 000820
Ｃ部：
実施例１０で記述した手順を使用して、化合物２４２９を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．５１分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１７Ｈ２１Ｎ３Ｏ２Ｓについて計算された質量３３１．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１５１１】
Ｄ部：
実施例１０で記述した手順を使用して、化合物２４３０を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．８０分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１２Ｈ１３Ｎ３Ｓについて計算された質量２３１．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２３２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１５１２】
（実施例５５Ｂ）
【１５１３】
【化８０３】
2008501691.tif 000821
Ａ部：
Ｍａｃｈ，Ｕ．Ｒ．ら（ＣｈｅｍＢｉｏＣｈｅｍ  ２００４，５，５０８−５１８）による手順の改良に従って、３−クロロフェネチルアミン２４３１（３．８９ｇ、２５ｍｍｏｌ）および２Ｍ水酸化カリウム溶液（３５ｍＬ）の混合物に、塩化ベンゾイル（３．４８ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を滴下した。数分以内に、白色沈殿物が形成され、それを濾過し、水で十分に洗浄し、乾燥し（空気）、そして再結晶して（エタノール）、白色固形物（４．２２ｇ、６５％）として、アミド２４３２を得た。
【１５１４】
【数１６５】
2008501691.tif 000822
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８１分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１５Ｈ１４ＣｌＮＯについて計算された質量２５９．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２６０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【１５１５】
Ｂ部：
Ｍａｃｈ，Ｕ．Ｒ．ら（ＣｈｅｍＢｉｏＣｈｅｍ  ２００４，５，５０８−５１８）による手順の改良に従って、トルエン（３０ｍＬ）中のアミド２４３２（１．７９ｇ、６．９ｍｍｏｌ）および塩化亜鉛粉末（３．２９ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）の混合物にオキシ塩化リン（４．４ｍＬ、４８．３ｍｍｏｌ）を滴下し、その混合物を、還流状態で、２時間加熱し、その間、高分子様残渣が形成された。この反応混合物を氷浴にて冷却し、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液を加えることによりクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出し超音波処理した（その残渣を溶解した）。合わせたジクロロメタン抽出物を濃縮して、固形残渣を得、次いで、これを、ＴＨＦで倍散した。得られた白色固形物を濾過し、そして乾燥して、化合物２４３３（１．２３ｇ、７４％）を得た。
【１５１６】
【数１６６】
2008501691.tif 000823
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．９６分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１５Ｈ１２ＣｌＮについて計算された質量２４１．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２４２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１５１７】
Ｃ部：
Ｍａｃｈ，Ｕ．Ｒ．ら（ＣｈｅｍＢｉｏＣｈｅｍ  ２００４，５，５０８−５１８）による手順の改良に従って、イミン２４３３（７６０ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（３００ｍｇ、７．８６ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、そして得られた混合物を、還流状態で、一晩加熱した。この反応混合物を冷却し、水でクエンチし、濃縮し、酢酸エチルと水の間で分配し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、そして濃縮して、アミン２４３４（４１８ｍｇ、５５％）を得た。
【１５１８】
【数１６７】
2008501691.tif 000824
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．１４分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１５Ｈ１４ＣｌＮについて計算された質量２４３．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２４４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１５１９】
（実施例５５Ｃ）
【１５２０】
【化８０４】
2008501691.tif 000825
Ａ部：
化合物２４３５（６ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）および尿素（１．９５ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）の混合物を、砂浴によって、３５０℃で、３０分間加熱した。得られた黒色タール状物を１００℃まで冷却し、そして水（２５ｍＬ）を慎重に加えた。この混合物を１時間撹拌した。固形物を濾過により集め、ＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解し、そしてＤａｒｃｏ（１ｇ）と共に、１時間撹拌した。この混合物を濾過し、そして濾液に水（１００ｍＬ）を加えて、褐色固形物を沈殿させて除いた。固形物を濾過により集め、そして空気乾燥した。固形物を、Ｄａｒｃｏ（１ｇ）と共に、沸騰しているＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）に溶解した。その混合物を濾過し、そして濾液を乾燥状態まで濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃに懸濁し、そして濾過して、褐色固形物（２．５ｇ、４３％）として、所望化合物２４３６を得た。
【１５２１】
Ｂ部：
１Ｍボラン／ＴＨＦの溶液（２１ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）に、０℃で、化合物２４３６（１ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温まで温め、次いで、１８時間還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして６Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）を滴下した。この反応混合物を濃縮して、ＴＨＦを除去し、次いで、０℃で冷却し、その反応混合物に水酸化ナトリウムペレット（１３ｇ）を慎重に加えた。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１×５０ｍＬ、１×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３％ＭｅＯＨ（ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２に続いて、５％ＭｅＯＨ（ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製すると、黄褐色固形物（６４ｍｇ、７．７％）として、所望化合物２４３７が得られた。
【１５２２】
先に記述した手順を使用して、次の化合物を調製した。
【１５２３】
【化８０５】
2008501691.tif 000826
【１５２４】
【化８０６】
2008501691.tif 000827
（実施例５６）
（実施例５６Ａ）
【１５２５】
【化８０７】
2008501691.tif 000828
Ａ部〜Ｄ部：
Ｓｙｎ．Ｌｅｆｔ．１９９９，１２，１９０７−１９１０の手順に従って、化合物２４４８〜２４５１を調製した。
【１５２６】
Ｅ部：
化合物２４５１（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２６０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．０５２ｍＬ、０．６２４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１ｍＬ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌し、次いで、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を、１Ｍ  ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、所望生成物（２００ｍｇ）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９１分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２２Ｈ３０Ｎ２Ｏ７について計算された質量４３４．２１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１５２７】
Ｆ部：
化合物２４５２（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）に溶解した。その反応混合物を、室温で、４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、この物質を、さらに精製することなく、使用した（１６０ｍｇ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．３１分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｏ７について計算された質量４３４．２１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１５２８】
Ｇ部：
化合物２４５３（１６０ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）、化合物３０００（これは、実施例２７Ａで記述したようにして、調製した）（１２２ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２１０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．５ｍＬ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌し、次いで、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を、１Ｍ  ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２５％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチル）で精製すると、所望生成物（１７５ｍｇ）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９４分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ３１Ｈ３６ＦＮ５Ｏ６について計算された質量５９３．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５９４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【１５２９】
Ｈ部：
化合物２４５４（５０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の７ＭアンモニアとＭｅＯＨ（２ｍＬ）とに溶解し、そして３０分間撹拌した。減圧下にて溶媒を除去した。その残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）および酢酸（０．３ｍＬ）に溶解し、そしてアルゴン雰囲気下にて、Ｐｄ−Ｃ（１００ｍｇ）を加えた。その反応物を、水素雰囲気下にて、３時間撹拌し、次いで、セライトパッドで濾過した。溶媒を蒸発させ、その残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。合わせた有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。その残渣を酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解し、そしてジオキサン（０．１ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌで処理した。固形物を濾過し、そして酢酸エチルで数回洗浄して、ＨＣｌ塩（２３ｍｇ）として、所望生成物を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．１５分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２１Ｈ２８ＦＮ５Ｏ３について計算された質量４１７．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１５３０】
（実施例５６Ｂ）
【１５３１】
【化８０８】
2008501691.tif 000829
Ａ部：
化合物２４５１（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、化合物３０００（１９４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２６０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．５ｍＬ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌し、次いで、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を、１Ｍ  ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３３％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチル）で精製すると、所望生成物（２３０ｍｇ）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．２０分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ３１Ｈ３７ＦＮ４Ｏ７について計算された質量５９６．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５９７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【１５３２】
Ｂ部：
化合物２４５７（２３０ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）に溶解した。その反応混合物を、室温で、４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして２４５８（１９０ｍｇ）を、さらに精製することなく、使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．７７分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２７Ｈ２９ＦＮ４Ｏ７について計算された質量５４０．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５４１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【１５３３】
Ｃ部：
化合物２４５８（１９０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１６０ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．０３５ｍＬ、０．４１６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．５ｍＬ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌し、次いで、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を、１Ｍ  ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２５％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチル）で精製すると、所望生成物（２００ｍｇ）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９２分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ３１Ｈ３６ＦＮ５Ｏ６について計算された質量５９３．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５９４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【１５３４】
Ｄ部：
化合物２４５９（５５ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の７ＭアンモニアとＭｅＯＨ（２ｍＬ）とに溶解し、そして３０分間撹拌した。減圧下にて溶媒を除去した。その残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）および酢酸（０．３ｍＬ）に溶解し、そしてアルゴン雰囲気下にて、Ｐｄ−Ｃ（１００ｍｇ）を加えた。その反応物を、水素雰囲気下にて、３時間撹拌し、次いで、セライト床で濾過した。溶媒を蒸発させ、その残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。合わせた有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。その残渣を酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解し、そしてジオキサン（０．１ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌで処理した。固形物を濾過し、そして酢酸エチルで数回洗浄して、ＨＣｌ塩（２９ｍｇ）として、２４６０を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．１５分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２１Ｈ２８ＦＮ５Ｏ３について計算された質量４１７．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１５３５】
（実施例５６Ｃ）
【１５３６】
【化８０９】
2008501691.tif 000830
Ａ部：
Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９１，３９，８，１９７２−１９８２の手順の改良を使用して、化合物２４６２を調製した。化合物２４６１（１．０６ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）およびＢｕ２ＳｎＯ（１．２８ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）に溶解し、そしてディーンスタークトラップを使用して、還流状態で、１．５時間撹拌して、この反応で形成された水を共沸した。減圧下にて溶媒を蒸発させ、そして真空下にて、１時間置いた。その残渣にフッ化セシウム（１．０８ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）を加え、そして真空下にて、さらに２時間置いた。次いで、その混合物をＤＭＦ（２０ｍＬ）およびヨードメタン（２．９９ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）に溶解し、そして室温で、一晩撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３３％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、所望生成物（８００ｍｇ）が得られた。
【１５３７】
【数１６８】
2008501691.tif 000831
Ｂ部：
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９３，４９，３７，８３８１−８３９６で見られる手順の改良を使用して、化合物２４６３を調製した。ジエステル２４６２（０．８３７ｇ、３．６ｍｍｏｌ）をｐＨ８リン酸緩衝液（７５ｍＬ）に懸濁し、そしてｐＨを８．３３でモニターした。その懸濁液にブタ肝臓エステラーゼ（２０ｍｇ）を加え、この反応混合物を室温で撹拌した。１．５時間にわたって、１Ｍ  ＮａＯＨ（３．２７ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ）を滴下することにより、この反応物のｐＨを、７．９と８．２の間で維持した。その反応混合物をジエチルエーテルと水の間で分配した。水層をｐＨ２まで酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させて、分離不能な酸の４．５：１混合物（２７５ｍｇ）として、所望生成物を得た。
【１５３８】
【数１６９】
2008501691.tif 000832
Ｃ部：
化合物２４６３（１３０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３２２ｍｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）、４−フェニルベンジルアミン（１５３ｍｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２ｍＬ）をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解した。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌し、次いで、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を、１Ｍ  ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。酢酸エチルから再結晶すると、純粋な生成物（５０ｍｇ）および僅かに不純な生成物（１５０ｍｇ）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．７０分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２０Ｈ２３ＮＯ５について計算された質量３５７．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３５８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１５３９】
Ｄ部：
化合物２４６４（５０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）を１Ｍ  ＬｉＯＨ（０．１５１ｍＬ、０．１５１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、そして１時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、そして水層を、１Ｎ  ＨＣｌを使用して、ｐＨ２に酸性化した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、所望生成物（４６ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．４３分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１８Ｈ１９ＮＯ５について計算された質量３２９．１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１５４０】
Ｅ部：
化合物２４６５（４６ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７０ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）、化合物２０００（３５ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１２ｍＬ）をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解した。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌し、次いで、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。酢酸エチルから再結晶すると、純粋な生成物（３０ｍｇ）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ（１０分間）ｔＲ＝３．５１分間（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２５Ｈ２５Ｎ３Ｏ４について計算された質量４３１．２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１５４１】
（実施例５６Ｄ）
【１５４２】
【化８１０】
2008501691.tif 000833
Ａ部：
改良した文献手順（Ｎａｇａｓｈｉｍａ，Ｎ．ａｎｄ  Ｏｈｎｏ，Ｍ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９９１，３９，１９７２−１９８２．）に従って、化合物２４６７を調製した。
【１５４３】
トルエン（１００ｍＬ）中の酒石酸Ｌ−ジエチル（２４６１）（６．１８ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびジブチルスズオキシド（７．４７ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、還流下にて、１時間加熱して、共沸混合物として、形成された水を除去した。その溶液を完全に乾燥するまで真空中で蒸発させて、白色固形物を得た、この固形物に、乾燥ＣｓＦ（８．６６ｇ、５９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（６０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を０℃まで冷却し、そして注射器を経由して、臭化ベンジル（６ｍＬ、５１ｍｍｏｌ）を滴下した。添加が完了した後、その反応混合物を、室温で、１２時間激しく撹拌した。真空下にて溶媒を除去し、得られた残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏに溶解した。有機層を、ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ３０：７０）で精製すると、無色液状物（８．１０ｇ、９１％）として、化合物２４６７が得られた。
【１５４４】
【数１７０】
2008501691.tif 000834
Ｂ部：
トルエン（１０ｍＬ）中の化合物２４６７（２．９６ｇ、１０ｍｍｏｌ）に、Ａｇ２Ｏ（４．６３ｇ、２０ｍｍｏｌ）および臭化アリル（１．３１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、１１０℃で、１６時間撹拌し、そして室温まで冷却した。セライトパッドで濾過した後、この溶液を濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ２０：８０）で精製すると、所望生成物２４６８（２．６５ｇ、７９％）が得られた。
【１５４５】
【数１７１】
2008501691.tif 000835
Ｃ部：
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ  ３：１（２０ｍＬ）中の化合物２４６８（１．０ｇ、３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン一水和物（７０３ｍｇ、６ｍｍｏｌ）の氷冷混合物に、ＯｓＯ４（ｔ−ＢｕＯＨ中で２．５重量％、６１０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。３０分雩릒详鞁臣貾胣랰뗦銂迥誂駩趁胣鶁臣趏뿥랷郥ꦉ苣膀껥ꦸ臣膀룤ꦙ鋦貋臣龁胣몛뷥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯鞼볯邼뷯螽胣鞼볯銼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣鶁臣랷郥ꦉ苣閁苣ꮁ볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣랂菣ꮂ菣莃菣ꞁ뿦躁臣膀臣꺁뫦늶苣龜ꧧ궸臣莿룧鞁臣膀닦뚊觧銂뻥龁胣鎁臣ꦉ돨銂볯ꢼ볯込볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼†볯骼볯袼볯邼뷯겼볯ꮁ뫦ꎧ臣膀臣鞁臣꺼뷯ꦼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵袼볯躼볯颼뷯膀볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣鶁臣랷郥ꦉ苣膀껥ꦸ臣膀볯芙雩릒详鞁臣芀臣貂苣랂菣ꮂ臣뺿臩鞁胣鶁臣ꚁ뫦銪苣뢒駧閁臣龁胣랂菣ꮂ苣ꮃ菣ꦃ菣랂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯钽볯ꆼ뷯込菣궂苣뎃†볯邼볯閼볯覼臣讁臣讂臣膀蓧늉닦뚊觧ꢁ臣ꚁ胣ꊂ菣螃菣覃볯钼볯馼볯鞼볯邼뷯螽胣鞼볯薼볯貁뻥覂苣龁胣ં䐼噉邀볯閼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀闦醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠰〵㘱ㄹ琮晩㸢〲㠰〵㘱ㄹ琮晩ꃂ〰㠰㘳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯ꢃ볯㲚牢ਾ†볯貼볯銈苣꾂菣궃苣뾂菣袼볯趽볯覼룤꺁賥袐觧銼볯隼볯袼볯钼볯趽뷯膀볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꊂ菣뎃볯醼볯袼볯颼볯趽뷯膀볯趽뷯辽뷯覼苣膀껥ꦸ臣膀볯蚈雩릒详鞁胣鶁臣貾胣袃菣袼苣뮂菣궂苣覼냦ꂴ賥鮃苣ꂴ菣袃菣Ꚃ菣袼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣蚂臣辁苣ꢁ諥袁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂胣꒮룦ꞁ胣肸駦릒详鞁臣芀臣꺁뫦늶苣莿룧鞁胣鶁臣鞲껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ菣ꦃ菣랂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯薽볯ꢼ볯ꖼ뷯꾼볯莽†볯邼볯馼볯覼臣뺲ꏨ鞁臣膀蓧늉닦뚊觧ꢁ臣ꚁ胣肉鳦龔裦ꦉ볯钼볯邼볯鎼볯邼뷯螽胣隼볯薼볯銂뻥龁胣ꢼ볯겼볯銈볯뎼†뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲲猯扵鶼볯躼볯馼裥鎖볯떼볯㲶畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼볯躽뷯㲍猯扵覼볯込볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯颼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢臣ꒁ臣ꚁ꣨鞮臣貂臣ꪳ蟩閼볯馼볯銼胣龮룦겼볯궼볯₳趽볯骽†볯醼볯躼볯袼볯讼볯覼胣ં䐼噉邀볯閼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꢃ볯㲚牢ਾ†賥袐觧銼볯鞼볯袼볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯꺁苣ꪂ苣떂菣込냦₴醼���醼볯醼볯趽볯覼뫦늶臣膀볯覽볯ꢼ볯醼볯膀볯躼볯銼뷯겼胣醼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼苣뒻룤鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂胣꒮룦ꞁ胣銼駦鎖鋦貋臣膀臣꺁뻥膀臣貂苣醼볯₭ꢼ볯貽臣궸鋥鞁胣鶁臣ꚁ뿦꺸臣龁胣鶁臣议룦銂胣閁苣ꮁ닧붣臣讂臣ꢁ臣辁胣ꆬ臣ꖷ꣧ꮁ뷤ꢔ臣龁胣ꢼ볯겼볯銈볯뎼†뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲲猯扵鶼볯躼볯銼裥鎖볯떼볯㲶畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼볯躽뷯㲍猯扵覼볯込볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯钼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鞼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢臣ꒁ臣ꚁ꣨鞮臣貂臣ꪳ蟩钼볯鎼볯銼胣龮룦겼볯궼볯₳趽볯骽†볯閼볯躼볯袼볯讼볯覼胣ં䐼噉邀볯閼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꢃ볯㲚牢ਾ†닧隌郥ꦉ볯钼볯醼苣꒼볯ꚼ볯醼볯趽볯覼臣뚺꟨鞁胣랰뗦궸臣ꚁ胣邼蓢뺁臣랆跥鞁胣ꢼ볯뒼볯袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣蚂臣辁苣ꢁ諥袁胣鶁臣趏뿥랷郥ꦉ苣膀볯莄臣膀볯芙雩릒详鞁臣芀볯ꎼ裢궼볯ꮁ苣誂胣貺藩꺁뛦놤臣袂臣낒賥龔裦ꦉ볯钼볯銼臣ꊽ裦貁ꓧ閁苣龁胣ꢼ볯겼볯銈볯뎼†뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲲猯扵鶼볯躼볯閼裥鎖볯떼볯㲶畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼볯躽뷯㲍猯扵覼볯込볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯钼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹢臣ꒁ臣ꚁ꣨鞮臣貂臣ꪳ蟩钼볯閼볯銼胣龮룦겼볯궼볯₳趽볯骽†볯鎼볯躼볯袼볯讼볯覼胣ં䐼噉邀볯閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꢃ볯㲚牢ਾ†룤風뫦늶臣膀볯莄臣膀苣붂苣뎃菣ꪃ菣袼볯颼뷯螽胣邼볯钼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣鶁臣趏뿥랷郥ꦉ苣膀껥ꦸ臣膀룤ꦙ鋦貋臣龁胣꒼볯ꚼ苣뢒駧閁臣膀臣꺁껦ꎸ苣ꖼ뷯꾼볯莽臣袂臣뒰臣뚺꟨鞁胣醼볯₮ꢼ볯貽胣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣袂臣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧鞁胣鶁臣ꚁ뿦꺸臣ꚁ胣릲胦몛뷥ꦉ볯颼볯趽뷯膀볯ꖷ꣧ꮁ苣龁苣躏軧钼볯薼볯ꢁ臣ꚁ胣銼볯鎼볯銂뻥龁胣ꢼ볯겼볯銈볯뎼†뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲲猯扵鶼볯躼볯邼裥鎖볯떼볯㲶畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼볯躽뷯㲍猯扵覼볯込볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵꾼猼扵砠汭���樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣ꒁ臣ꚁ꣨鞮臣貂臣ꪳ蟩閼볯隼볯醼胣龮룦겼볯궼볯₳趽볯骽†볯鎼볯躼볯袼볯讼볯覼胣ં䐼噉邀볯閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꢃ볯㲚牢ਾ†닧隌郥ꦉ볯钼볯鎼苣ꖼ뷯꾼볯袼볯邼뷯겼볯ꮁ뫦ꎧ臣膀臣鞁臣궂듧誸菣ꦃ苣Ꚃ菣袼볯邼볯膀볯邼뷯螽볯銂諥袁臣芀臣꺁럦袐觧銂胣꒮룦ꞁ胣肸駦뒰듧隌볯Ꞥ냦Ꞝ볯鞁臣膀臣꺁蟦膿뛦銂苣ꦃ苣袃臣뺿臩鞁胣鶁臣ꚁ뿦꺸臣龁胣鞾苣貂臣议룦銂裥随볯ꎼ臣뺲ꏨ鞁臣膀駧늉鯥ꊽ觧袼볯躼볯趽뷯覼臣鞁臣膀볯钼볯钼苣鞾臣芀볯낼볯ꎼ裢궼볯₳钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰늼⼼畳㹢볯鎼볯閼볯蚈雩袼볯邼裥鎖雦閳胣떼볯㲶畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼볯躽뷯㲍猯扵覼볯込볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯隼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣ꒁ臣ꚁ꣨鞮臣貂臣ꪳ蟩钼볯隼볯銼胣龮룦겼볯궼볯₳趽볯骽†볯钼볯躼볯袼볯讼볯覼胣ં䐼噉邀볯閼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†藥ꮁ꣨낿臣龁触蚠苣뾽铧鞁臣膀곦꺁賥袐觧銂ꫨ붣臣龁胣ં䐼噉邀볯閼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥颼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠰〵㘱ㄹ琮晩㸢〲㠰〵㘱ㄹ琮晩ꃂ〰㠰㜳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯龮雦设볯鞼볯ઉ䐼噉邀볯閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥颼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠰〵㘱ㄹ琮晩㸢〲㠰〵㘱ㄹ琮晩ꃂ〰㠰㠳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯ꢃ볯㲚牢ਾ†賥袐觧銼볯颼볯袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣랂苣궃菣궃菣ꮃ菣膃菣ꊂ菣뎃볯邼볯醼볯趽볯覼苣궼뷯꾼볯袼볯趽볯覼臣뚺꟨鞁胣鶁臣ꚁ볯邼蓢ꞁ胣肸駦릒详鞁臣芀곦蒁臣膀냦ꂴ賥鮃苣ꂴ菣袃菣Ꚃ菣袼볯銼뷯螽胣醼볯鎼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣鶁臣랷郥ꦉ苣銼駦鎖鋦貋臣龁胣鮸鳥许臣ꚁ뫦銪苣꒙軥鞁胣鶁臣议룦銂苣ꢂ菣ꮃ苣벃菣ꮃ臣醼볯₮ꢼ볯貽臣鎖臣蚈藩鞁臣芀냦꒱苣ꦡ鿥Ꞁ臣鞁胣鶁臣ꚁ藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ뇥銂ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣膀臣鞁臣莿룧鞁臣膀触鮜铧邈觧銼볯鞼볯袼볯鎼볯趽뷯覼苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣낕볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔸㄰㤶⸱楴≦㈾〰㔸㄰㤶⸱楴쉦゠〰㌸㰹愯㰾䐯噉ਾ 袅臣風뿨鞁臣讉ꃩ銂뷤ꢔ臣ꚁ胣ꆬ臣隌郥ꦉ苣뾪ꏨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔸㄰㤶⸱楴≦㈾〰㔸㄰㤶⸱楴쉦゠〰㐸㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔸㄰㤶⸱楴≦㈾〰㔸㄰㤶⸱楴쉦゠〰㐸㰱愯㰾䐯噉ਾ 袼껥붖뻤閼볯覼戼㹲 袼껥붖뻤閼볯���ꆼ볯ઉ䐼噉邀볯閼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥颼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠰〵㘱ㄹ琮晩㸢〲㠰〵㘱ㄹ琮晩ꃂ〰㠰㈴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯ꢃ볯㲚牢ਾ†볯辽뷯㲃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯隼볯醼뷯膀볯颼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯袼볯躼볯趽볯膀볯隼뷯趽뷯貽볯꺁볯궼볯袼볯邼뷯겼볯뚺뛦ꮁ胣邼蓢ꞁ胣꒼볯ꚼ볯銼볯趽볯覼룤꺁볯銈苣궃菣閃苣讃菣銃菣ꦃ苣뎃ꇥ뢅ꇥ袼볯躼볯螽胣銼볯趽뷯辽뷯覼苣醰臣骁臣ꂊ臣龁胣鶁臣趏뿥랷郥ꦉ苣膀껥ꦸ臣膀볯芙雩릒详鞁胣鶁臣ꚁ뿦꺸臣龁胣鶁臣议룦銂볯钽볯ꆼ뷯誁苣뎁볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣뚺꟨鞁胣醼볯꾂苣뎃藩誁苣뎁ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꞁ듦蒵臣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧鞁胣鶁臣ꚁ뿦꺸臣ꚁ胣낁駧늉鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ胣銼볯馼볯袼볯鞼볯颼볯螽胣馼볯薼볯銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯閼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀闦醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠰〵㘱ㄹ琮晩㸢〲㠰〵㘱ㄹ琮晩ꃂ〰㠰㌴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯ꢃ볯㲚牢ਾ†賥袐觧銼볯馼볯袼볯躼볯螽胣钼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯醼볯醼볯螽胣颼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣꒼볯ꚼ볯醼볯趽볯覼뫦늶臣膀볯莄臣膀ꇥ隌볯銈苣궃菣鞃菣钃苣讃菣袼볯躼볯邼볯趽볯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯銂믦许臣龁胣鶁臣趏뿥랷郥ꦉ苣膀볯邼蓢ꞁ胣肸駦릒详鞁胣鶁臣ꚁ뿦꺸臣龁胣鶁臣议룦銂볯钽볯ꆼ뷯誁苣뎁볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣뚺꟨鞁胣醼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