(57)【要約】  本発明は、ある種の組織におけるｃＧＭＰレベルの上昇により処置できる臨床像、例えば原発性肺高血圧症、二次性肺高血圧症、肺動脈高血圧症、門脈肺高血圧症、肝肺症候群、医薬（アンフェタミン類）に起因する肺高血圧症、間質性肺疾患、ＨＩＶに関連する肺高血圧症、血栓塞栓性肺高血圧症、小児および新生児の肺高血圧症、大気の低酸素により誘導される肺高血圧症（高山病）、ＣＯＰＤ、肺気腫、慢性気管支喘息、嚢胞性線維症に関連する肺高血圧症、右心室不全、左心室不全および全体的心不全などの疾患、および、ある種の組織におけるｃＧＭＰレベルの上昇により処置できる臨床像、例えば孤立性収縮期高血圧症（ＩＳＨ）および血管、特に動脈血管の硬化の処置において使用される医薬の製造のための、一般的なＰＤＥ５阻害剤および特に既知の２−フェニル置換イミダゾトリアジノン誘導体、例えばバルデナフィルの使用に関する。本発明はまた、上述の適応症のための、一般的なＰＤＥ５阻害剤および特に既知の２−フェニル置換イミダゾトリアジノン誘導体の、さらなる治療剤との組合せに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
原発性肺高血圧症、二次性肺高血圧症、肺動脈高血圧症、門脈肺高血圧症、肝肺症候群、医薬（アンフェタミン）に起因する肺高血圧症、間質性肺疾患、ＨＩＶで生じる肺高血圧症、血栓塞栓性肺高血圧症、小児および新生児の肺高血圧症、大気の低酸素により誘導される肺高血圧症（高山病）、ＣＯＰＤ、肺気腫、慢性気管支喘息、嚢胞性線維症に関連する肺高血圧症、右心不全、左心不全および全体的心不全の処置用の医薬を製造するための、ＰＤＥ５阻害剤の使用。
【請求項２】
孤立性収縮期高血圧症（ＩＳＨ）および血管の硬化の処置用の医薬を製造するための、ＰＤＥ５阻害剤の使用。
【請求項３】
式（Ｉ）
【化１】
2008534634.tif 000010
［式中、
Ｒ１は、メチルまたはエチルであり、
Ｒ２は、エチルまたはプロピルであり、
Ｒ３およびＲ４は、同一であるか、または異なり、５個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル鎖であり、これは、ヒドロキシまたはメトキシにより２回まで同一かまたは異なって置換されていることもあるか、
または、
Ｒ３およびＲ４は、窒素原子と一体となって、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル環または式
【化２】
2008534634.tif 000011
｛式中、
Ｒ６は、水素、ホルミル、アシルまたはアルコキシカルボニル（各場合で３個までの炭素原子を有する）であるか、
または、
３個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルであり、これは、ヒドロキシ、カルボキシル、直鎖または分枝鎖のアルコキシまたはアルコキシカルボニル（各場合で３個までの炭素原子を有する）により、または、式−（ＣＯ）ｆＮＲ７Ｒ８もしくは−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）（ＯＲ１０）
（式中、ｆは０または１の数であり、
Ｒ７およびＲ８は、同一であるか、または異なり、水素またはメチルであり、
Ｒ９およびＲ１０は、同一であるか、または異なり、水素、メチルまたはエチルである）
により、１回ないし２回、同一かまたは異なって置換されていることもあるか、
または、
Ｒ６はシクロペンチルである｝
のラジカルを形成しており、
そして、
Ｒ３およびＲ４について示され、窒素原子と一体となって形成される複素環は、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシル、アシルまたはアルコキシカルボニル（各場合で３個までの炭素原子を有する）または式−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）もしくは−（ＣＯ）ｉ−ＮＲ１３Ｒ１４
（式中、Ｒ１１およびＲ１２は、同一であるか、または異なり、水素、メチルまたはエチルであり、
ｉは、０または１の数であり、
そして、
Ｒ１３およびＲ１４は、同一であるか、または異なり、水素またはメチルである）
により、１回ないし２回、同一かまたは異なって、場合によりまたジェミナルに、置換されていることもあり、
かつ／または、Ｒ３およびＲ４について示され、窒素原子と一体となって形成される複素環は、３個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル｛これは、ヒドロキシ、カルボキシルまたは式−Ｐ（Ｏ）ＯＲ１５ＯＲ１６（式中、Ｒ１５およびＲ１６は、同一であるか、または異なり、水素、メチルまたはエチルである）のラジカルにより、１回ないし２回、同一かまたは異なって置換されていることもある｝により置換されていることもあり、
かつ／または、Ｒ３およびＲ４について示され、窒素原子と一体となって形成される複素環は、Ｎ−連結ピペリジニルまたはピロリジニルにより置換されていることもあり、
そして、
Ｒ５は、エトキシまたはプロポキシである］
の化合物並びにそれらの塩および溶媒和物および塩の溶媒和物の、請求項１または請求項２に記載の使用。
【請求項４】
式（Ｉａ）
【化３】
2008534634.tif 000012
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々請求項２に記載の意味を有する）
の化合物並びにそれらの塩および溶媒和物および塩の溶媒和物の、請求項１または請求項２に記載の使用。
【請求項５】
以下の構造：
【表１】
2008534634.tif 000013
【表２】
2008534634.tif 000014
【表３】
2008534634.tif 000015
【表４】
2008534634.tif 000016
を有する群から選択されることを特徴とする化合物の、請求項１または請求項２に記載の使用。
【請求項６】
シルデナフィルおよびその塩の請求項２に記載の使用。
【請求項７】
タダラフィルの請求項２に記載の使用。
【請求項８】
原発性肺高血圧症、二次性肺高血圧症、肺動脈高血圧症、門脈肺高血圧症、肝肺症候群、医薬（アンフェタミン）に起因する肺高血圧症、間質性肺疾患、ＨＩＶで生じる肺高血圧症、血栓塞栓性肺高血圧症、小児および新生児の肺高血圧症、大気の低酸素により誘導される肺高血圧症（高山病）、ＣＯＰＤ、肺気腫、慢性気管支喘息、嚢胞性線維症に関連する肺高血圧症、右心不全、左心不全および全体的心不全の処置用の１種またはそれ以上の治療剤と組み合わせた、ＰＤＥ５阻害剤、特に２−フェニル置換イミダゾトリアジノン誘導体、ことさらに請求項５、請求項６および請求項７に記載の化合物の使用。
【請求項９】
孤立性収縮期高血圧症（ＩＳＨ）および血管の硬化の処置用の１種またはそれ以上の治療剤と組み合わせた、ＰＤＥ５阻害剤、特に請求項５、請求項６および請求項７に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
さらなる治療剤が、
酸素またはＮＯの吸入（吸入は、徐々に増加または減少する用量およびパルス状であることも可能である）
利尿剤、抗不整脈剤、カルシウムチャネル遮断薬、血管拡張剤の投与
プロスタノイド、例えばＰＧＩ２および誘導体、プロスタサイクリンおよびその類似体、エンドセリン受容体アンタゴニストの吸入、経口、皮下、経皮または静脈内投与、アドレノメデュリンの静脈内または吸入投与
抗凝血剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、特にＰＤＥ３阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＥ５阻害剤、ことさらにＷＯ２００４０２２５５７、ＷＯ２００４０１９９４５、ＷＯ２００４０１８４５７、ＷＯ２００４０１８４５０、ＷＯ２００４０１８４４９、ＷＯ２００４０１７９７４、ＷＯ２００３０７４０５５、ＷＯ２００３０７０２７９、ＷＯ２００２０８５９０６、ＷＯ２００２０８５８８５、ＷＯ２００４０１８４６５、シルデナフィル、タダラフィル、ミルリノンからのものの投与
強心配糖体の投与
ベータ受容体遮断薬の投与
アルファ受容体遮断薬の投与
ＡＣＥ阻害剤の投与
アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストの投与
硝酸塩またはモルシドミンの投与
から選択されるものである、請求項８または請求項９に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
経口投与経路を使用する、請求項１または請求項２に記載の化合物の投与。
【請求項１２】
静脈内投与経路を使用する、請求項１または請求項２に記載の化合物の投与。
【請求項１３】
吸入投与経路を使用する、請求項１または請求項２に記載の化合物の投与。
【請求項１４】
組合せのパートナーが、経口、静脈内、吸入から選択される経路により投与されることを特徴とし、個々の組合せのパートナーの経路は同一であっても異なっていてもよい、請求項８ないし請求項１０のいずれかに記載の組合せの投与。
【請求項１５】
経口使用のための被覆または非被覆錠剤、ハードカプセル剤、ソフトゼラチンカプセル剤、チュアブル錠、発泡錠、液剤または懸濁剤を調製するための錠剤、口内で崩壊する医薬形、散剤、顆粒剤、ペレット剤、チューイングガム、液剤、懸濁剤またはゲル、注射用液剤、点滴用液剤、噴霧器で使用するための吸入用凍結乾燥剤、滅菌散剤、液剤または懸濁剤、吸入用カプセル剤または散剤、または定用量噴射型エアゾル剤を含むことを特徴とする、請求項３ないし請求項７のいずれかで定義する化合物を含む医薬。
【請求項１６】
制御放出医薬形であることを特徴とする、請求項３ないし請求項７のいずれかで定義する化合物を含む医薬。
【請求項１７】
経口使用のための被覆または非被覆錠剤、ハードカプセル剤、ソフトゼラチンカプセル剤、チュアブル錠、発泡錠、液剤または懸濁剤を調製するための錠剤、口内で崩壊する医薬形、散剤、顆粒剤、ペレット剤、チューイングガム、液剤、懸濁剤またはゲル、注射用液剤、点滴用液剤、噴霧器で使用するための吸入用凍結乾燥剤、滅菌散剤、液剤または懸濁剤、吸入用カプセル剤または散剤、または定用量噴射型エアゾル剤を含むことを特徴とする、請求項８ないし請求項１０のいずれかで定義する組合せを含む医薬。
【請求項１８】
組合せの成分が、医薬形中で相互に空間的に分離している、請求項１７に記載の医薬。
【請求項１９】
２種の組合せのパートナーを含み、組合せのパートナーの少なくとも一方が制御放出される医薬形であることを特徴とする、請求項８ないし請求項１０のいずれかで定義する組合せを含む医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は、従来処置が非常に難しいと認識されてきた病状の処置用の医薬を製造するための、一般的なＰＤＥ５阻害剤および特に既知の２−フェニル置換イミダゾトリアジノン誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
環状ヌクレオチドｃＧＭＰ（環状グアノシン一リン酸）は、最も重要な細胞内メッセンジャーの１種であり、ある種のホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）、特にアイソザイムＰＤＥ５により代謝される［Drugs Fut. 26, 153-162 (2001)］。ＰＤＥ５は、特に血管平滑筋細胞組織で生じ、腎臓、肺および血小板で少ない。それらの血管弛緩作用のために、ＰＤＥ５阻害剤は、狭心症および高血圧症の処置に提唱されているが、主に勃起不全の処置に提唱されている。
【０００３】
ＷＯ９９／２４４３３は、２−フェニル置換イミダゾトリアジノン類、それらのｃＧＭＰ−ＰＤＥ−阻害効果および血管障害の処置、特に勃起不全の処置のためのそれらの使用を記載している。ＷＯ０２／０８９８０８およびＷＯ０３／０１１２６２は、２−フェニル置換イミダゾトリアジノン類の使用を開示している。
【０００４】
現在の文献は、環状ヌクレオチドｃＡＭＰおよびｃＧＭＰに関する特異性において異なる１１種のホスホジエステラーゼを記載している［Fawcett et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 97 (7), 3072-3077 (2000）参照］。環状グアノシン３',５'−一リン酸を代謝するホスホジエステラーゼ類（ｃＧＭＰ−ＰＤＥ）は、ＰＤＥ１、２、５、６、９、１０および１１である。本発明に従い使用される上述の２−フェニル置換イミダゾトリアジノン類は、ホスホジエステラーゼ５の強力な阻害剤である。異なる細胞、組織および器官で異なるホスホジエステラーゼの発現、並びにこれらの酵素の異なる細胞内局在は、選択的阻害剤と併せて、特定の細胞、組織および器官でｃＧＭＰ濃度を選択的に生じさせることを可能にし、かくして様々なｃＧＭＰに調節される過程に対処することを可能にし、ｃＧＭＰレベルを上げることにより影響を与えることができる数々の病状においてＰＤＥ５阻害剤を治療的に使用できるようにする。
【発明の開示】
【０００５】
発明の要旨
この度、ある種の組織のｃＧＭＰレベルを上昇させることにより、例えば、原発性肺高血圧症、二次性肺高血圧症、肺動脈高血圧症、門脈肺高血圧症（portopulmonary hypertension）、肝肺症候群、アンフェタミンなどの医薬に起因する肺高血圧症、間質性肺疾患、ＨＩＶで生じる肺高血圧症、血栓塞栓性肺高血圧症、小児および新生児の肺高血圧症、大気の低酸素により誘導される肺高血圧症（高山病）、ＣＯＰＤ、肺気腫、慢性気管支、喘息、嚢胞性線維症に関連する肺高血圧症、右心不全、左心不全および全体的心不全などの、今日まで影響を与えるのが難しかった病状さえもを処置することができると見出された。
【０００６】
同様に、ある種の組織のｃＧＭＰレベルを高めることにより、孤立性収縮期高血圧（ＩＳＨ）および血管、特に動脈血管、例えば大動脈の硬化を処置することも可能であると見出された。
【０００７】
これに関して好ましいＰＤＥ５阻害剤は、詳しくは後述するアッセイにおいて、ＰＤＥ５を１μＭより低い、好ましくは０.１μＭより低いＩＣ５０で阻害するものである。本発明により使用されるＰＤＥ５阻害剤は、好ましくは、ｃＡＭＰ ＰＤＥに関して、特にＰＤＥ４に関しても選択的である。ＰＤＥ５の阻害が少なくとも１０倍高いことが、特に好ましい。
【０００８】
これらのＰＤＥ５阻害剤は、単独で、または、本発明により他の治療剤と組み合わせて、該疾患の処置に使用できる。これに関して組合せに適する治療剤は以下のものである：
酸素またはＮＯの吸入
利尿剤、抗不整脈剤、カルシウムチャネル遮断薬、血管拡張剤
プロスタノイドおよび誘導体、プロスタサイクリンおよびその類似体、エポプロステノール、ベラプロスト、イロプロスト、トレプロスチニルナトリウムおよびエンドセリン受容体アンタゴニスト、例えば、ボセンタンおよびアドレノメデュリン
抗凝血剤、ｃＡＭＰを増やすことにより平滑筋を弛緩させるものを含むさらなるホスホジエステラーゼ阻害剤、例えば、ＰＤＥ３阻害剤ミルリノン
強心配糖体
ベータ受容体遮断薬
アルファ受容体遮断薬
ＡＣＥ阻害剤
アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト
硝酸塩、モルシドミン。
【０００９】
これらの医薬は、病状、および、組合せの場合、組合せのパートナーの薬物動態に依存して、従来知られている経路により供給できる。これに関して、経口、静脈内および吸入投与が特に好ましい。
【００１０】
この目的に適するのは、一方では、被覆または非被覆錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、口中で崩壊する医薬形、経口用液剤、注射用液剤、点滴用液剤、吸入用液剤、吸入用懸濁剤または吸入用散剤などの即時放出剤型である。ＰＤＥ５阻害剤または半減期の短いさらなる治療剤の経口投与には、各場合で、制御放出製剤が特に好ましい。
【００１１】
発明の詳細な説明および好ましい実施態様
ｃＧＭＰ ＰＤＥに対して阻害効果を有する化合物は、例えば以下の刊行物に記載されている：ＥＰ−Ａ−０２０１１８８、ＥＰ−Ａ−０２１４７０８、ＥＰ−Ａ−０２９３０６３、ＥＰ−Ａ−０３１９０５０、ＥＰ−Ａ−０３４７０２７、ＥＰ−Ａ−０３４７１４６、ＥＰ−Ａ−０３４９２３９、ＥＰ−Ａ−０３５１０５８、ＥＰ−Ａ−０３５２９６０、ＥＰ−Ａ−０３７１７３１、ＥＰ−Ａ−０３９５３２８、ＥＰ−Ａ−０４００７９９、ＥＰ−Ａ−０４２８２６８、ＥＰ−Ａ−０４４２２０４、ＥＰ−Ａ−０４６３７５６、ＥＰ−Ａ−０５２６００４、ＥＰ−Ａ−０５７９４９６、ＥＰ−Ａ−０６０７４３９、ＥＰ−Ａ−０６４０５９９、ＥＰ−Ａ−０６６９３２４、ＥＰ−Ａ−０６８６６２５、ＥＰ−Ａ−０７２２９３６、ＵＳ４,０６０,６１５、ＵＳ５,２９４,６１２、ＷＯ９１／１９７１７、ＷＯ９４／１９３５１、ＷＯ９４／２２８５５、ＷＯ９６／３２３７９、ＷＯ９７／０３０７０、ＪＰ−Ａ−０５２２２０００ (CAPLUS 1994, 191719)。
【００１２】
ｃＧＭＰ−特異的ＰＤＥ（ＰＤＥ５に相当する）に対する阻害効果を有する化合物は、例えば以下の刊行物に記載されている：ＥＰ−Ａ−０６３６６２６、ＥＰ−Ａ−０６６８２８０、ＥＰ−Ａ−０７２２９３７、ＥＰ−Ａ−０７２２９４３、ＥＰ−Ａ−０７２２９４４、ＥＰ−Ａ−０７５８６５３、ＥＰ−Ａ−０９９５７５０、ＥＰ−Ａ−０９９５７５１、ＥＰ Ａ−１０９２７１９、ＷＯ９４／２８９０２、ＷＯ９５／１９９７８、ＷＯ９６／１６６５７、ＷＯ９６／２８１５９、ＷＯ９６／２８４２９、ＷＯ９８／４９１６６、ＷＯ９９／２４４３３、ＷＯ９９／６７２４４、ＷＯ００／７８７６７、ＷＯ０１／１２６０８、ＷＯ０１／１８００４、ＷＯ０１／１９３６９、ＷＯ０１／１９８０２、ＷＯ０１／２１６２０、ＷＯ０１／２７１０５、J. Med. Chem. 39, 1635-1644 (1996), J. Med. Chem. 43, 1257-1263 (2000), Drugs Fut. 26, 153-162 (2001)。
【００１３】
これらの刊行物の開示、特にそこで開示されている化合物は、出典明示により本明細書の一部とする。
【００１４】
本発明のある態様は、これらのｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害剤、より詳しくは、一般式（Ｉ）
【化１】
2008534634.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、メチルまたはエチルであり、
Ｒ２は、エチルまたはプロピルであり、
Ｒ３およびＲ４は、同一であるか、または異なり、５個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル鎖であり、これは、ヒドロキシまたはメトキシにより同一かまたは異なって２回まで置換されていることもあるか、
または、
Ｒ３およびＲ４は、窒素原子と一体となって、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル環または式
【化２】
2008534634.tif 000003
｛式中、
Ｒ６は、水素、ホルミル、アシルまたはアルコキシカルボニル（各場合で３個までの炭素原子を有する）であるか、
または、
３個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルであり、これは、ヒドロキシ、カルボキシル、直鎖または分枝鎖のアルコキシまたはアルコキシカルボニル（各場合で３個までの炭素原子を有する）により、または、式−（ＣＯ）ｆＮＲ７Ｒ８もしくは−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）（ＯＲ１０）
（式中、ｆは０または１の数であり、
Ｒ７およびＲ８は、同一であるか、または異なり、水素またはメチルであり、
Ｒ９およびＲ１０は、同一であるか、または異なり、水素、メチルまたはエチルである）
により、１回ないし２回、同一かまたは異なって置換されていることもあるか、
または、
Ｒ６はシクロペンチルである｝
のラジカルを形成しており、
【００１５】
そして、
Ｒ３およびＲ４について示され、窒素原子と一体となって形成される複素環は、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシル、アシルまたはアルコキシカルボニル（各場合で３個までの炭素原子を有する）または式−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）もしくは−（ＣＯ）ｉ−ＮＲ１３Ｒ１４
（式中、Ｒ１１およびＲ１２は、同一であるか、または異なり、水素、メチルまたはエチルであり、
ｉは、０または１の数であり、
そして、
Ｒ１３およびＲ１４は、同一であるか、または異なり、水素またはメチルである）
により、１回ないし２回、同一かまたは異なって、場合によりまたジェミナルに、置換されていることもあり、
かつ／または、Ｒ３およびＲ４について示され、窒素原子と一体となって形成される複素環は、３個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル｛これは、ヒドロキシ、カルボキシルまたは式−Ｐ（Ｏ）ＯＲ１５ＯＲ１６（式中、Ｒ１５およびＲ１６は、同一であるか、または異なり、水素、メチルまたはエチルである）のラジカルにより、１回ないし２回、同一かまたは異なって置換されていることもある｝により置換されていることもあり、
かつ／または、Ｒ３およびＲ４について示され、窒素原子と一体となって形成される複素環は、Ｎ−連結ピペリジニルまたはピロリジニルにより置換されていることもあり、
そして、
Ｒ５は、エトキシまたはプロポキシである］
の化合物並びにそれらの塩および溶媒和物および塩の溶媒和物の、
例えば原発性肺高血圧症、二次性肺高血圧症、肺動脈高血圧症、門脈肺高血圧症、肝肺症候群、医薬（アンフェタミン類）に起因する肺高血圧症、間質性肺疾患、ＨＩＶで生じる肺高血圧症、血栓塞栓性肺高血圧症、小児および新生児の肺高血圧症、大気の低酸素により誘導される肺高血圧症（高山病）、ＣＯＰＤ、肺気腫、慢性気管支喘息、嚢胞性線維症に関連する肺高血圧症、右心不全、左心不全および全体的心不全の処置、および、上述の適応症における、一般的なＰＤＥ５阻害剤および特に既知の２−フェニル置換イミダゾトリアジノン誘導体の標準的治療剤との組合せ、
および、孤立性収縮期高血圧症（ＩＳＨ）および血管、特に動脈血管、例えば大動脈の硬化の処置のための使用に関する。
【００１６】
本発明に従い使用される化合物は、それらの構造に応じて、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在し得る。従って、本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマー並びにそれらの各々の混合物の使用を含む。立体異性的に純粋な成分は、そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、既知の方法で単離できる。
本発明により使用される化合物が互変異性体で生じ得るならば、本発明は、全ての互変異性体を含む。
【００１７】
本発明に関して好ましい塩は、本発明により使用される化合物の生理的に許容し得る塩である。それら自体は医薬適用に適さないが、例えば本発明により使用される化合物を単離または精製するのに使用できる塩も含まれる。
【００１８】
本発明に従い使用される化合物の生理的に許容し得る塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、アジピン酸、アスコルビン酸、コハク酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、（＋）−Ｌ−乳酸またはラセミ体の（±）−ＤＬ−乳酸としての乳酸、マロン酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、グルコン酸、グルクロン酸、ラクトビオン酸、ニコチン酸、パモ酸および陽イオン交換樹脂が含まれる。
【００１９】
本発明に従い使用される化合物の生理的に許容し得る塩には、また、常套の塩基の塩、例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１個ないし１６個のＣ原子を有する有機アミン（例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩も含まれる。
【００２０】
溶媒和物は、本発明に関して、固体または液体状態で、溶媒分子との配位により錯体を形成している、本発明に従い使用される化合物の形態を表す。水和物は、配位が水と起こっている特別なタイプの溶媒和物である。本発明に関して、水和物が溶媒和物として好ましい。水和物は、関連する化合物を、水または含水溶媒から結晶化することにより製造できる。
【００２１】
本発明はまた、さらに、本発明に従い使用される化合物のプロドラッグも含む。用語「プロドラッグ」は、それら自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、それらの体内残留時間中に本発明に従い使用される化合物に変換される（例えば代謝または加水分解により）化合物を含む。
【００２２】
本発明の文脈では、断りのない限り、置換基は以下の意味を有する：
１個ないし３個の炭素原子を有するアシルラジカルは、本発明の文脈では、例えばホルミル、アセチルまたはプロピオニルである。
【００２３】
１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルは、本発明の文脈では、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシまたはイソプロポキシである。
【００２４】
１個ないし３個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルラジカルは、本発明の文脈では、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはプロポキシカルボニルである。
【００２５】
１個ないし５個または１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルは、本発明の文脈では、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはｎ−ペンチルである。１個ないし４個または１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルが好ましい。
【００２６】
本発明のさらなる実施態様は、ラジカルＲ５および−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４が、フェニル環上で相互にパラ位に位置し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が各々上記の意味を有する一般式（Ｉ）の化合物の、本発明に従う使用に関する。
【００２７】
本発明のさらなる実施態様は、一般式（Ｉａ）
【化３】
2008534634.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々上記の意味を有する）
の化合物並びにそれらの塩および溶媒和物および塩の溶媒和物の、本発明に従う使用に関する。
【００２８】
以下の化合物の本発明による使用が好ましい：
２−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−５,７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−［２−エトキシ−５−（４−ヒドロキシエチルピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−５,７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−［２−エトキシ−５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］−５,７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−［２−エトキシ−５−（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］−５,７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−［２−エトキシ−５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−スルホニル）−フェニル］−５,７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
４−エトキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（５,７−ジメチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−エトキシ−３−（５,７−ジメチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロイミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
【００２９】
２−［２−エトキシ−５−（４−（２−ピリミジニル）−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−５,７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ−［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−［２−エトキシ−５−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル］−５,７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−［２−エトキシ−５−（１,４−ジオキサ−６−アザスピロ［４.４］ノナン−６−スルホニル）−フェニル］−５,７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
Ｎ,Ｎ−ビス−（２−メトキシエチル）−４−エトキシ−３−（５,７−ジメチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロイミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−イソオキサゾリル）−４−エトキシ−３−（５,７−ジメチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロイミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
２−［２−エトキシ−５−（２−ｔｅｒｔ.−ブトキシカルボニルアミノメチルモルホリン−４−スルホニル）−フェニル］−５,７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−［２−エトキシ−５−（４−フェニルピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−５,７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
【００３０】
２−［２−エトキシ−５−（３−ヒドロキシ−３−メトキシメチルピロリジン−１−スルホニル）−フェニル］−５,７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン乳酸塩；
２−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン塩酸塩；
２−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン塩酸塩；
２−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−アミノ−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−［２−エトキシ−５−（４−ヒドロキシエチル−１−アミノ−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
【００３１】
Ｎ,Ｎ−ビスヒドロキシエチルアミノエチル−４−エトキシ−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
２−［２−エトキシ−５−（４−ジメトキシホスホリルメチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−［２−エトキシ−５−（４−ジエトキシホスホリルメチル−ピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−［２−エトキシ−５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−｛２−エトキシ−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−スルホニル］−フェニル｝−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−｛２−エトキシ−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−スルホニル］−フェニル｝−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン塩酸塩；
２−｛２−エトキシ−５−［４−（３−ヒドロキシプロピル）−ピペラジン−１−スルホニル］−フェニル｝−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
Ｎ−アリル−４−エトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
【００３２】
Ｎ−エチル−４−エトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−エトキシ−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−エトキシ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−Ｎ,Ｎ−ジメチルエチル）−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−エトキシ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（１−モルホリノ）プロピル］−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−エトキシ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［１−（４−メチル）ピペラジノ］−プロピル｝−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−エトキシ−ベンゼンスルホンアミド；
２−｛２−エトキシ−５−［４−（２−メトキシエチル）−ピペラジン−１−スルホニル］−フェニル｝−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−｛２−エトキシ−５−［４−（２−Ｎ,Ｎ−ジメチル−エチル）−ピペラジン−１−スルホニル］−フェニル｝−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
【００３３】
２−｛２−エトキシ−５−［４−（３−Ｎ,Ｎ−ジメチル−プロピル）−ピペラジン−１−スルホニル］−フェニル｝−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−［２−エトキシ−５−（４−ジオキソラノ−ピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−［２−エトキシ−５−（４−（５−メチル−４−フロキサンカルボニル）−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−｛２−エトキシ−５−［４−アセチル−ピペラジン−１−スルホニル］−フェニル｝−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−｛２−エトキシ−５−［４−ホルミル−ピペラジン−１−スルホニル］−フェニル｝−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−［２−エトキシ−５−（３−ブチルシドノンイミン）−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
５−メチル−２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−２−プロポキシ−フェニル］−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
【００３４】
５−メチル−２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−２−プロポキシ−フェニル］−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン塩酸塩；
２−［５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−スルホニル）−２−プロポキシ−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−［５−（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−スルホニル）−２−プロポキシ−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−｛５−［４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−スルホニル］−２−プロポキシ−フェニル｝−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；λ
Ｎ−（１,１−ジオキソテトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ−［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−プロポキシ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチル−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−プロポキシ−ベンゼンスルホンアミド；
３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−４−プロポキシ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ,Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−プロポキシ−ベンゼンスルホンアミド；
【００３５】
Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−プロポキシ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−プロポキシ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−エトキシプロピル）−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−プロポキシ−ベンゼンスルホンアミド；
２−［５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−スルホニル）−２−プロポキシ−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−プロポキシ−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ,Ｎ−ジエチル−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−プロポキシ−ベンゼンスルホンアミド；
１−［３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−プロポキシ−ベンゼンスルホニル］ピペリジン−４−カルボン酸；
５−メチル−２−［５−（モルホリン−４−スルホニル）−２−プロポキシ−フェニル］−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
【００３６】
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−プロポキシ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−プロポキシ−Ｎ−プロピル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（３,４−ジメトキシフェニル）−エチル］−Ｎ−メチル−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−プロポキシ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−アリル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−プロポキシベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−アリル−Ｎ−シクロペンチル−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−プロポキシベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−アリル−Ｎ−エチル−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−プロポキシベンゼンスルホンアミド；
２−［２−エトキシ−４−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−｛２−エトキシ−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−スルホニル］−４−メトキシ−フェニル｝−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
【００３７】
４−エトキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシ−５−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
４−エトキシ−Ｎ−（４−エトキシフェニル）−２−メトキシ−５−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
４−エトキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（５−エチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロイミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−（５−エチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−エトキシベンゼンスルホンアミド；
Ｎ,Ｎ−ビス−（２−メトキシエチル）−３−（５−エチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロイミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−エトキシベンゼンスルホンアミド；
２−［５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−スルホニル）−２−エトキシフェニル］−５−エチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−［５−（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−スルホニル）−２−エトキシ−フェニル］−５−エチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
【００３８】
２−｛２−エトキシ−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−スルホニル］−フェニル｝−５−エチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−５−エチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−５−エチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン塩酸塩；
３−（５−エチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−４−エトキシベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（５−エチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−エトキシ−Ｎ−プロピル−ベンゼンスルホンアミド；
２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾール［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン塩酸塩三水和物；
２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン二塩酸塩。
【００３９】
特に好ましく使用される化合物を、表Ａに列挙する：
表Ａ：
【表１】
2008534634.tif 000005
【００４０】
【表２】
2008534634.tif 000006
【００４１】
【表３】
2008534634.tif 000007
【００４２】
【表４】
2008534634.tif 000008
【００４３】
本発明に従い使用される式（Ｉ）および（Ｉａ）並びに表Ａの化合物、およびそれらの製造は、ＷＯ９９／２４４３３に記載されている。ＷＯ９９／２４４３３の開示を出典明示により本明細書の一部とする。
【００４４】
本発明のさらなる実施態様は、例えば、原発性肺高血圧症、二次性肺高血圧症、肺動脈高血圧症、門脈肺高血圧症、肝肺症候群、医薬（アンフェタミン類）に起因する肺高血圧症、間質性肺疾患、ＨＩＶで生じる肺高血圧症、血栓塞栓性肺高血圧症、小児および新生児の肺高血圧症、大気の低酸素により誘導される肺高血圧症（高山病）、ＣＯＰＤ、肺気腫、慢性気管支喘息、嚢胞性線維症に関連する肺高血圧症、右心不全、左心不全および全体的心不全の処置用の医薬を製造するための、一般式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物の使用、並びに一般的なＰＤＥ５阻害剤、特に既知の２−フェニル置換イミダゾトリアジノン誘導体の、上述の適応症における標準的治療剤との組合せの使用に関する。
【００４５】
本発明のさらなる態様は、孤立性収縮期高血圧症（ＩＳＨ）および血管、特に動脈血管、例えば大動脈の硬化の処置のための、シルデナフィルおよびその塩、例えばクエン酸塩の、また様々な修飾形での使用である。本発明のさらなる態様は、タダラフィルおよびその修飾形の、孤立性収縮期高血圧症（ＩＳＨ）および血管、特に動脈血管、例えば大動脈の硬化の処置のための使用である。
【００４６】
本発明は、さらに、上述の病状の処置のための、１種またはそれ以上のさらなる治療剤との組合せにおける本発明の化合物の使用に関する。これに関して、自由な組合せが可能であり、ｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害剤およびさらなる治療剤が分離した医薬形で投与される。離れた時間における組合せのパートナーの投与も可能である。あるいは、投与は、組合せのパートナーが医薬形の一部を形成している固定合剤としてなされるか、または、合併包装中に共に相接して存在する組合せとして同時に行われる。
【００４７】
組合せに適する治療剤は、一方で酸素またはＮＯの吸入であり、吸入は徐々に増加または減少する用量であり、パルス状であることも可能である。
【００４８】
組合せに適するさらなる治療剤は、利尿剤、抗不整脈薬、カルシウムチャネル遮断薬および血管拡張薬である。利尿剤として適するのは、例えば、ヒドロクロロチアジド、フロセミド、ピレタミド、トラセミド、カンレノ酸カリウムまたはスピロノラクトンである。使用できる抗不整脈薬は、例えば重硫酸キニジン四水和物、リン酸ジソピラミド、アジマリン、重酒石酸プラジュマリウム（prajmalium bitartrate）、リドカイン、メキシレチンＨＣｌ、プロパフェノンＨＣｌ、酢酸フレカイニド、アミオダロンＨＣｌ、ソタロールＨＣｌ、臭化イプラトロピウムまたはアデノシンである。抗不整脈薬は、さらに、経口投与できるか、または、アジマリン、リドカインまたはアデノシンの例のように、静脈内投与できる。適するカルシウムチャネル遮断薬の例は、ニトレンジピン、イスラジピン、フェロジピン、ニルバジピン、ニフェジピン、ニソルジピン、ラシジピン、レルカニジピンＨＣｌ、マニジピン２ＨＣｌ、ニカルジピンＨＣｌまたはアムロジピン、例えばマレイン酸アムロジピン、メシル酸アムロジピン水和物またはベシル酸アムロジピンである。適する血管拡張薬の例は、ニトロプルシドナトリウム二水和物、ミノキシジルまたはジヒドララジン、例えば硫酸ジヒドララジンまたはメシル酸ジヒドララジンとして、である。
【００４９】
他の組合せ可能な治療剤は、プロスタノイド、例えばＰＧＩ２および誘導体、プロスタサイクリンおよびその類似体、エポプロステノール、ベラプロスト、イロプロスト、トレプロスチニルナトリウム、エンドセリン受容体アンタゴニスト、例えばボセンタン、およびアドレノメデュリンである。薬物動態学的特性に応じて、組合せようとする治療剤は、吸入または非経腸でも供給される。
【００５０】
他の組合せ可能な治療剤は、ワルファリンなどの抗凝血剤、および、さらなるホスホジエステラーゼ阻害剤、例えばＰＤＥ３阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＥ５阻害剤；例えばＷＯ２００４０２２５５７、ＷＯ２００４０１９９４５、ＷＯ２００４０１８４５７、ＷＯ２００４０１８４５０、ＷＯ２００４０１８４４９、ＷＯ２００４０１７９７４、ＷＯ２００３０７４０５５、ＷＯ２００３０７０２７９、ＷＯ２００２０８５９０６、ＷＯ２００２０８５８８５、ＷＯ２００４０１８４６５、シルデナフィルまたはタダラフィルからのものである。
【００５１】
さらなる組合せ可能な治療剤は、強心配糖体、例えばジゴキシン、アセチルジゴキシン、メチルジゴキシンまたはジギトキシンである。
【００５２】
さらなる組合せ可能な治療剤は、アテノロール、プロプラノロール、ピンドロール、ビソプロロール、メトプロロールなどのベータ−遮断薬である。また可能なのは、セリプロロール、タリノロール、アセブトロールＨＣｌ、オキソプロロール（oxprolol）、ナドロール、硫酸ペンブトロール、カルテオロールＨＣｌ、ブプラノロールＨＣｌまたは硫酸メピンドロールである。
【００５３】
さらなる組合せ可能な治療剤は、例えば、ドキサゾシン、プラゾシンまたはテラゾシンなどのアルファ受容体遮断薬である。
【００５４】
さらなる組合せ可能な治療剤は、例えば、マレイン酸エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル二水和物、キナプリルＨＣｌ、ホシノプリルナトリウム、トランドラプリル、ベナゼプリルＨＣｌ、ラミプリルまたはシラザプリルなどのＡＣＥ阻害剤である。
【００５５】
さらなる組合せ可能な治療剤は、ロサルタンカリウム、イルベサルタン、バルサルタン、カンデサルタンシレキセチル、エプロサルタン、テルミサルタンまたはオルメサルタンメドキソミルなどのアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストである。
【００５６】
さらなる組合せ可能な治療剤は、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビドまたはモルシドミンなどの硝酸塩またはＮＯ供与体である。
【００５７】
該病状を処置するための該化合物の本発明に従う使用のために、例えば経口で、舌下で、頬側で、一般的に口内粘膜を介して、鼻腔に、吸入で、直腸に、経皮で、または狭義の非経腸においてなどの様々な投与経路を利用できる。非経腸投与は、吸収段階を避けて（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内）、または、吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）行うことができる。インプラントとしての投与も可能である。経口、静脈内および吸入投与が好ましい。
【００５８】
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明により使用される化合物を、通常１種またはそれ以上の不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と共に含む、医薬に関する。
【００５９】
経口投与に適する投与形は、当分野の現状に準じて機能し、本発明の化合物を迅速かつ／または改変された方法で送達し、本発明の化合物を結晶形および／または無定形および／または溶解形で含有するものである。これらには、被覆または非被覆錠剤、ゼラチン、ＨＰＭＣ、プルランまたは他の材料でできているハードカプセル剤、ソフトゼラチンカプセル剤、チュアブル錠、発泡錠、液剤または懸濁剤を調製するための錠剤、口内で崩壊する医薬形、例えば、錠剤、フィルムまたは凍結乾燥剤の薄片、散剤、顆粒剤、ペレット剤、チューイングガム、液剤、乳剤、懸濁剤およびゲルなどの半固体の経口医薬形が含まれる。制御放出製剤は、本発明の化合物、特に半減期の短いものの投与に適する。これらには、例えばマトリックス錠剤、浸食マトリックス錠剤、拡散制御または胃液耐性被覆を有する錠剤またはミニ錠剤、拡散制御または胃液耐性被覆を有するペレット剤、顆粒剤または錠剤を含むカプセル剤、浸食性ペレット剤、顆粒剤または錠剤を含むカプセル剤、浸透圧放出錠剤が含まれる。半減期の短い化合物は、半減期が投与後８時間より短いものである。制御放出製剤およびその製造の厳密な説明は、上述の本発明の化合物の１種およびさらなる治療剤の制御放出用の持続放出医薬形の部で提供する（下記参照）。
【００６０】
非経腸投与に適する投与形は、なかんずく、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌散剤の形態の、注射および点滴用製剤である。本発明の化合物の無針注射も可能である。
【００６１】
噴霧器で使用するための液剤または懸濁剤、吸入器および定用量噴射型エアゾル剤で使用するための散剤または散剤類で満たされたカプセル剤、例えば吸入用の懸濁剤または液剤を含む圧縮ガスパックが、本発明の化合物の吸入投与に適する。
【００６２】
他の投与経路に適するのは、点鼻薬、液またはスプレー、舌、舌下または頬側投与用の錠剤、フィルムまたはカプセル剤、直腸使用のための坐剤または浣腸、経皮治療システム（例えばパッチ）およびインプラントまたはステントである。
【００６３】
本発明に従い使用される化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と混合することにより、それ自体既知の方法で行うことができる。これらの補助剤には、なかんずく、担体（例えば結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えば、アスコルビン酸などの抗酸化剤）、着色料（例えば酸化鉄などの無機色素）および香味料および／または着香剤が含まれる。
【００６４】
該化合物の１種およびさらなる治療剤を加工して複合経口用剤型（固定された組合せ）を得るのに適する剤型は、上記で詳述したもの全てである。相互の安定性の低下があるならば、医薬形における組合せのパートナーは、空間的に分離していてもよい。この目的で、例えば、分離した顆粒またはペレットをカプセルに充填するか、または、２種の顆粒を打錠して単相または二層錠剤を得る。組合せのパートナーの少なくとも１種を、または、少なくとも１種の組合せのパートナーの散剤、顆粒剤またはペレット剤の製剤を、ポリマーでさらに被覆し、その後さらに錠剤またはカプセル剤に加工することも可能である。
【００６５】
該組合せのある種の場合では、該本発明の化合物の、またはさらなる治療剤の、または全成分の、遅延、制御放出が特に有利であり得る。これは、薬理的効果の改善を導き得、望まれない副作用の発生を低減させ得、または、患者の治療を簡略化するのに貢献し得る。従って、本発明はまた、該本発明の化合物の１種および該さらなる治療剤の１種を含み、両成分または２成分の一方を制御された形態で送達する製剤に関する。さらに、本発明の化合物およびさらなる治療剤の両方が部分的にのみ制御された形態で送達され、他の部分は迅速に放出されることも可能である。これに関して好ましい組合せは、本発明の化合物および／またはさらなる治療剤が８時間より短い半減期を有し、制御放出製剤中に存在するものである。これに関してことさら特に好ましい組合せは、バルデナフィル、シルデナフィル、フロセミド、ピレタニド、メトプロロール、ピンドロール、プロプラノロール、ニフェジピン、ニソルジピン、イスラジピン、フェロジピン、ニルバジピン、ニトレンジピン、重硫酸キニジン、リン酸ジソピラミド、一硝酸イソソルビドおよび二硝酸イソソルビドの制御放出製剤を含むものである。
【００６６】
これに関して、制御放出製剤は、有効成分を、４５分以上で８０％の平均放出を達成する速度で送達するものを意味する。特に好ましい医薬製剤は、有効成分を、制御された方法で、２時間で８０％ないし１６時間で８０％の平均放出速度で送達するものである。平均放出速度を確実にするために、本発明の医薬製剤を、ＵＳＰ（米国薬局方）の「器具２」で試験する。使用する試験媒体は、０.１％のラウリル硫酸ナトリウムを添加したｐＨ６.８のリン酸バッファー９００ｍｌである。撹拌機の回転速度は、７５回転／分である。サンプルを８μｍのフィルターを通して取り、それらの有効成分含有量を測定する。このように溶解形として測定された有効成分の量を、用いた有効成分の量の重量パーセントに変換する。
【００６７】
該本発明の化合物およびさらなる治療剤の１種の制御放出のために、持続放出医薬形の２つを使用する。これらは、該本発明の化合物の１種、例えばバルデナフィルの制御放出製剤の、さらなる治療剤、例えばメトプロロールまたはフロセミドの制御放出製剤との組合せを表す。この目的に適する例は、２種のタイプのペレット剤、ミニ錠剤または錠剤、特に、該本発明の化合物の１種の制御放出を伴うもの、および、さらなる治療剤の制御放出を伴うものを含むカプセル剤である。少なくとも２種の異なる有効成分層からなる持続放出錠剤は、さらなる可能性を示す。それらの一方は、該本発明の化合物の１種を制御された方法で放出し、他方は、さらなる治療剤を放出する。これらの他に可能なのは、浸透圧放出錠剤である。これらは、両方の組合せのパートナーを有効成分層中に含む。また、場合により可能なのは、有効成分を含まない浸透的に活性な（osmoticlly active）膨潤層である。得られる単相または二層錠剤は、水に不溶であるが透過性の被覆、例えば酢酸セルロースで被覆され、有効成分を放出するために、少なくとも１個の孔が有効成分含有側に開けられる。
【００６８】
組合せのパートナーの一方（該本発明の化合物またはさらなる治療剤の一方）のみに制御放出を企図するならば、単独持続放出医薬形を使用する。単独持続放出医薬形は、例えば、ペレット剤、ミニ錠剤または錠剤の形態の制御放出の組合せのパートナー、および、散剤、圧縮剤（compact）、錠剤またはペレット剤の形態の即時放出の組合せのパートナーを含むカプセル剤である。少なくとも２種の異なる有効成分層からなる持続放出錠剤は、さらなる可能性を表す。一方は、制御放出の組合せのパートナーを含む。その放出は、例えば不溶性マトリックスまたは浸食可能マトリックスへの導入により制御される。その錠剤の他方の有効成分層は、非制御放出の組合せのパートナーを常套の即時放出形で含む。単層構造を有する持続放出錠剤は、さらなる可能性を示す。これらは、制御放出の組合せのパートナーを拡散ペレット剤の形態で含み、持続放出用ではないものである。これらの他に、浸透圧放出錠剤が可能である。これらは、例えば三層構造を有し、非制御放出の組合せのパートナーを有する第１層、制御放出の組合せのパートナーを有する第２層、および浸透圧的に活性な有効成分を含まない膨潤層を有する。得られる三層錠剤は、水に不溶性であるが浸透性の被覆、例えば酢酸セルロースで被覆され、有効成分を放出する少なくとも１個の孔が有効成分含有側に開けられる。
【００６９】
後にカプセルに充填するための本発明の化合物またはさらなる治療剤の制御放出製剤を製剤化するのに特に適するのは、拡散制御ペレット剤である。拡散制御ペレット剤は、例えば、スクロースまたは結晶セルロースの中性ペレット剤を、有効成分、常套の結合剤、必要ならば酸およびさらなる常套の補助剤の混合物と重ね、次いで、可塑剤を含み得る拡散被覆で被覆することにより製造する。好ましく使用される結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはポリビニルピロリドンである。例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリル酸、ポリビニルアルコールまたはゼラチンなどの、他の天然、合成または半合成ポリマーを用いることが同様に可能である。拡散被覆として特に適するのは、例えば、水性分散物として、Aquacoat（登録商標） または Surelease（登録商標）の名称で購入できるような、エチルセルロースである。しかしながら、ポリ［（メタクリル酸）（エチルアクリレート）］（１：１）または他のアクリレート（Eudragit（登録商標））、酢酸セルロースまたは酢酸酪酸セルロースなどの他の物質も使用できる。適する可塑剤の例は、フタル酸誘導体（例えば、フタル酸ジメチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル）、クエン酸誘導体（例えば、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリエチル）、他のエステル（例えば、セバシン酸ジエチル、トリアセチン）、脂肪酸および誘導体（モノステアリン酸グリセロール、アセチル化脂肪酸グリセリド、ひまし油または他の天然油、Miglyol）、ポリオール類（グリセロール、１,２−プロパンジオール、様々な鎖長のポリエチレングリコール）である。
【００７０】
可塑剤の性質および量をさらに調節し、本発明により上記で定義した放出および必要なペレット剤の安定性を達成する。拡散被覆の孔のサイズおよび／またはその厚みを制御することにより、上記で定義した放出の調節をさらに行う。孔のサイズの制御に用いることができる孔形成剤は、全ての適切な可溶性ポリマー、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはそれらの塩、メチルセルロース、デキストリン、マルトデキストリン、シクロデキストリン、デキストランまたは他の可溶性化合物、例えば、塩（塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化アンモニウムなど）、尿素、糖（グルコース、スクロース、フルクトース、ラクトースなど）、糖アルコール（マンニトール、ソルビトール、ラクチトールなど）である。被覆材の総量に対する孔形成剤の割合は、この場合、０ないし５０％（Ｗ／Ｗ）（Ｗ＝質量）である。ペレット剤の場合、有効成分被覆ペレット剤の拡散膜に対する特定の重量比、および、拡散被覆の可塑剤の量に対する特定の比を使用することが特に重要である。用いる可塑剤の一部は、被覆および後の熱処理の間に蒸発してもよい。限定的条件が変化すれば、適用する拡散被覆の量を変更しなければならない。従って、例えば、所望の放出速度を下げるか、孔形成剤の量を増やすか、または、ある種の可塑剤の場合に可塑剤の割合を下げるならば、より多量を適用することが必要である。所望の放出速度を高めるか、孔形成剤の量を減らすか、または、ある種の可塑剤の場合に可塑剤の割合を高めるならば、より少量を適用することが必要である。例えば、有効成分を水に懸濁または溶解し、濃縮したヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液で濃縮することにより、拡散ペレット剤を製造できる。
【００７１】
かくして得られる懸濁液または溶液を、流動床システムにおいて、スプレー法で中性ペレット剤に吸収させる。次いで、ペレット剤を拡散膜で、好ましくは流動床システムにおいて、例えば、適当な生理的に耐容される可塑剤を含む水性エチルセルロース分散物または有機エチルセルロース溶液を噴霧することにより被覆する。次いで、ペレット剤を、５０ないし１２５℃、好ましくは６０ないし１１０℃の温度で熱処理する。これに関して、熱処理の温度がより高いことは、より少量の適用される被覆が本発明による放出を達成するのに十分な傾向であることを導き、得られるペレット剤が保存時に物理的により安定であることを導く。拡散膜の厚み、可塑剤のタイプ、可塑剤の量およびペレット剤のサイズは、得られる有効成分の放出速度が４５分以上で８０％、好ましくは２時間ないし１６時間で８０％であるように選択する。１日量に相当する量のペレット剤をハードゼラチンカプセルに充填する。説明した中性ペレット剤の被覆の他に、湿式押出および球形化、回転造粒、流動床凝集または熱押出などの他のペレット剤の製造方法も実行できる。あるいは、直径１−４ｍｍのミニ錠剤を製造することも可能である。有効成分含有ペレット剤またはミニ錠剤を、その後、説明した通り、拡散膜で被覆する。
【００７２】
本発明の医薬製剤の他の実施態様において、後にカプセルに充填するための本発明の化合物またはさらなる治療剤の制御放出製剤を製剤化するのに適するのは、水膨潤可能ポリマーのマトリックス中に有効成分を含む錠剤である。これらの錠剤のサイズは、カプセルの内側に１個またはそれ以上の錠剤のための空間があるようなものである。錠剤は、非被覆形態でカプセルに充填できるか、または、事前に被覆、例えば胃液に不溶である被覆を施すことができる。
【００７３】
後にカプセルに充填するための、有効成分を水膨潤可能なポリマーのマトリックス中に含む錠剤は、以下の通りに製造する。これらは、好都合には０.１ないし７０重量％、好ましくは０.２ないし６０重量％の有効成分を含む、いわゆるマトリックス製剤である。ふさわしい水膨潤可能ポリマーのマトリックスの量は、好都合には、１０ないし９５重量％、好ましくは２０ないし６０重量％である。浸食可能錠剤の形態の本発明による医薬製剤が特に好ましい。これらの錠剤は、常套の補助剤および担体並びに錠剤化の補助剤の他に、定義された量の水膨潤可能なヒドロゲル形成ポリマーを含むことを特徴とし、ここで、これらのポリマーは少なくとも１５、好ましくは少なくとも５０ｃｐｓ（２％強度水性溶液として測定、２０℃）の粘度を有さなければならない。常套の補助剤および担体の例は、ラクトース、結晶セルロース、マンニトールまたはリン酸カルシウムである。常套の錠剤化助剤の例は、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはコロイド状二酸化ケイ素（Aerosil（登録商標））である。これらは、ステアリン酸マグネシウムの場合、好都合には０.５ないし３重量％の量で、コロイド状二酸化ケイ素の場合、好都合には０.１ないし１重量％の量で存在する。好ましく用いられる水溶性ヒドロゲル形成ポリマーは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ガラクトマンナン、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸またはメタクリル酸とメチルメタクリレートのコポリマー、グアール、寒天、ペクチン、トラガカント、アラビアゴム、キサンタンおよびこれらの物質の混合物である。ＨＰＭＣの使用が特に好ましい。この場合、本発明による浸食可能錠剤は、粘性（２％強度水性溶液として測定、２０℃）が少なくとも１５、好ましくは少なくとも５０ｃｐｓであるヒドロキシプロピルメチルセルロース種を、好ましくは錠剤の質量を基準として、少なくとも１０重量％含むべきである。水膨潤可能ポリマーのマトリックス中に有効成分を含む医薬製剤は、有効成分、ポリマーおよび適する補助剤および担体（上記の通り）、常套の錠剤化助剤（上記の通り）を混合し、直接打錠することにより製造される。さらに、有効成分、水膨潤可能ポリマーおよび適する担体を流動床で造粒することが可能である。この場合、水膨潤可能ポリマーの量および粘度は、得られる錠剤が、本発明の化合物またはさらなる治療剤について、上記の平均放出速度を有するように選択する。乾燥顆粒を篩過し、例えばステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤と混合し、打錠する。次いで、必要に応じて錠剤を被覆する。３ｍｍないし７ｍｍの直径を有する浸食可能錠剤が、後のカプセルへの充填のために好ましい。
【００７４】
持続放出用ではない組合せのパートナーを、散剤、顆粒剤、ペレット剤または錠剤の形態でカプセルに導入できる。常套の即時放出製剤がこの目的で適する。
【００７５】
医薬製剤のさらなる実施態様では、組合せのパートナーは、二層錠剤中に存在する。これは、２つの制御放出層から、または、制御および即時放出層からなる。
【００７６】
各制御放出層の製剤は、後にカプセルに充填するためのマトリックス製剤について上記した原理に基づく。各即時放出層を製剤化するために、有効成分を、適当な補助剤および担体（上記の通り）および従来の錠剤化助剤（上記の通り）と混合し、直接打錠する。有効成分および適する担体を、流動床、混合造粒機または回転圧縮機中で造粒することがさらに可能である。乾燥顆粒を篩過し、例えばステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤と混合し、打錠する。打錠に適するのは、特に、２個の供給および圧縮部を有する二層圧縮機である。次いで、必要に応じて錠剤を被覆する。組合せのパートナーの１つの初期放出速度が速すぎることを防ぐために、二層錠剤に有効成分を含まない第３の層を施してもよい。
【００７７】
医薬製剤のさらなる実施態様では、組合せのパートナーは、単層錠剤中に存在する。これは、一方の組合せのパートナーが制御放出製剤中にあり、他方の組合せのパートナーが即時放出形中にあることを含む。上記の拡散制御ペレット剤は、特に、後に単層錠剤に組み込むための制御放出製剤として適する。それらを、即時放出形で組み合わせる有効成分、およびさらなる補助剤、担体および錠剤化助剤と混合し、単層錠剤に打錠する。即時放出補助剤の造粒およびその後の錠剤の被覆も可能である。
【００７８】
本発明の医薬製剤のさらなる実施態様は、浸透圧医薬放出系である。そのような浸透圧医薬放出系は、原則として当分野の現状で既知であり、例えば Richard W. Baker, "Osmotic Drug Delivery: A Review of the Patent Literature", Journal of Controlled Release 35 (1995) 1-21 に詳しく取り扱われている。浸透圧医薬放出系としての医薬製剤は、好ましくは、
ａ）有効成分を含むコア、必要に応じて、親水性重合性膨潤剤、および、必要に応じて、浸透を誘導する水溶性の物質である
ｂ）水により透過性であり、有効成分含有コアの成分には非透過性である、殻
ｃ）コア中に存在する成分を周囲の体液に移すための、殻ｂ）を貫く隙間
からなる。
【００７９】
この特別な浸透圧医薬放出系は、原則として当分野の現状で、例えばＤＥ−Ａ−２３２８４０９またはＵＳ−Ａ−３８５７７０に記載されている。殻の材料に関して、ＥＰ−Ａ−０２７７０９２、およびそこで言及されているＵＳ−Ａ−３９１６８９９およびＵＳ−Ａ−３９７７４０４を参照し得る。
【００８０】
適する親水性ポリマー性膨潤剤に関して、例えば、ＥＰ−Ａ−０２７７０９２およびＷＯ９６／４００８０で言及されている重合性膨潤剤を参照し得る。例えば、例えばＰｏｌｙｏｘの名称で知られており、１０００００ないし８００００００の分子量を有する様々な重合度のエチレンオキシドホモポリマー（ポリエチレングリコール）、および、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー、および、ＵＳ−Ａ−３８６５１０８、ＵＳ−Ａ−４００２１７３およびＵＳ−Ａ−４２０７８９３で言及されているさらなる水膨潤性ポリマーを使用することが可能である。浸透を誘導するための水溶性物質は、原則として、その使用が薬学において許容し得、例えば薬局方または "Hager's Handbuch der Pharmazeutischen Praxis, 1990-1995, Springer Verlag" および Remington's Pharmaceutical Sciences において水溶性補助剤として言及されている全ての水溶性物質である。特別な水溶性物質は、高い水溶解度を有する無機もしくは有機酸の塩、または非イオン性有機物質、例えば、糖などの炭水化物である。錠剤の殻における孔の生成は、当分野の現状で知られており、例えば米国特許第３４８５７７０号および第３９１６８９９号に記載されている。殻を形成している半透性物質のタイプおよび量により、必要に応じて存在する親水性ポリマー性膨潤剤の、そして、必要に応じて浸透を誘導するために存在する水溶性物質のタイプおよび量により、放出速度を調節する。本発明の組合せのパートナーは、様々な方法で浸透圧医薬放出系に導入できる。両有効成分の制御送達のために、それらを補助剤と混合し、共に１つの有効成分層中で圧縮する。一方のみの組合せのパートナーが制御放出を受けるならば、これは、錠剤の被覆殻内に別々に導入されるか、または、制御放出を受けない有効成分は別の有効成分層に圧縮され、それは、制御放出を受ける組合せのパートナーより前に、先ず医薬放出系から送り出される。
【００８１】
非経腸投与で、約０.００１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし１ｍｇ／体重ｋｇの量の本発明の化合物を投与するのが、有効な結果を達成するために有利であることが、一般的に明らかになった。経口投与の量は、約０.０１ないし１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０.１ないし３０ｍｇ／ｋｇ、ことさら特に好ましくは０.１ないし１０ｍｇ／ｋｇである。全ての場合で、用量は両端を含めて扱われ得る。
【００８２】
それにも拘わらず、特に、体重、投与経路、有効成分に対する個体の挙動、製剤のタイプおよび投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から逸脱することが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なくても十分な場合があり得、上述の上限を超えなければならない場合もあり得る。大量に投与する場合、それらを１日にわたる複数の単回用量に分割するのが望ましいことがある。
【実施例】
【００８３】
実施例
以下の例示的実施態様は、本発明を説明する。本発明は、これらの実施例に限定されない。
実施例１
２−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オンは、ＷＯ９９／２４４３３の実施例１６に準じて製造する。この化合物を平均粒径３.８μｍに微粉化する。錠剤１個当たり５ｍｇのこの粉末を、結晶セルロース８０ｍｇおよびクロスカルメロースナトリウム６ｍｇと混合し、乾燥造粒し、次いでステアリン酸マグネシウム１ｍｇおよびコロイド状二酸化ケイ素０.５ｍｇと混合し、９２.５ｍｇの錠剤に打錠する。この錠剤を肺高血圧症の処置に用いる。
【００８４】
実施例２
２−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−スルホニル）フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾール［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン塩酸塩三水和物を、ＷＯ９９／２４４３３の実施例３３６に準じて製造する。粉末を微粉化し、５倍量の結晶セルロースと混合する。この混合物１４２ｍｇをハードゼラチンカプセルに充填する。このカプセル剤をブリスター包装し、添付の説明書と共に外箱に包装する。添付の説明書には、このカプセルが高山病の処置に使用されることが述べられている。
【００８５】
実施例３
【表５】
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溶液を濾過滅菌し、５０ｍｌずつ点滴瓶に分配し、点滴ストッパーで閉め、クリンプキャップを締め、最終容器中、１２１℃で１５分間滅菌する。点滴ポンプを使用して、この点滴を１２時間かけてゆっくりと門脈肺高血圧症の患者に投与する。
【００８６】
実施例４
微粉化タダラフィル１０ｋｇを、ラクトース一水和物４０ｋｇと混合し、２５ｍｇずつカプセルに充填する。このカプセル剤は、粉末吸入器に挿入され、ＣＯＰＤに患者により吸入される。
【００８７】
実施例５
二層錠剤を直接打錠法で以下の通りに製造する：テルミサルタンナトリウム塩２０.８５ｋｇおよびスプレー乾燥マンニトール１７４.１５ｋｇを混合し、篩過し、ステアリン酸マグネシウム５ｋｇの添加後、再度混合する。混合物を二層錠剤の層Ａに使用する。微粉化バルデナフィル１０ｋｇ、スプレー乾燥マンニトール６４.６ｋｇおよび結晶セルロース１００ｋｇを混合し、篩過し、ステアリン酸マグネシウム５.４ｋｇの添加後、再度混合する。この混合物を二層錠剤の層Ｂに使用する。二層錠剤プレスを利用して、この２つの混合物を直径１１ｍｍの円形二層錠剤に打錠する。それは、層Ａ２００ｍｇ（テルミサルタン２０ｍｇに相当）および層Ｂ１８０ｍｇ（バルデナフィル１０ｍｇに相当）からなる。二層錠剤をＨＤＰＥボトルに充填し、この二層錠剤が肺高血圧症、ＣＯＰＤおよび気管支喘息の処置に使用されることを述べている添付の説明書と共に提供する。
【００８８】
実施例６
二層錠剤をドラム造粒法で以下の通りに製造する：プロプラノロール塩酸塩３２ｋｇ、結晶セルロース４０.８ｋｇおよびラクトース一水和物４０ｋｇを混合し、篩過し、乾式でドラム造粒し、コロイド状二酸化ケイ素０.８ｋｇの添加後、タルク４.８ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム１.６ｋｇを再度混合する。二層錠剤の層Ａに混合物を使用する。バルデナフィル塩酸塩三水和物１８.９６４ｋｇ、結晶セルロース８７.８３６ｋｇ、ＵＳＰ２２０８タイプおよび粘性レベル１００ｃＰのヒドロキシプロピルメチルセルロース４８ｋｇを、混合し、篩過し、乾式ドラム造粒し、コロイド状二酸化ケイ素１.６ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム３.６ｋｇの添加後、再度混合する。２種の混合物を、二層錠剤プレスで、層Ａ１５０ｍｇ（プロプラノロール塩酸塩４０ｍｇに相当）および層Ｂ２００ｍｇ（バルデナフィル２０ｍｇに相当）からなる直径１０ｍｍの円形二層錠剤に打錠する。二層錠剤を右心不全、左心不全、全体的心不全の処置に使用する。
【００８９】
本発明に従い使用される化合物のＰＤＥ−およびＰＤＥ５−阻害効果は、以下の通りに決定できる。
【００９０】
ＰＤＥ５阻害アッセイ
阻害効果は、Amersham Life Science により供給されるホスホジエステラーゼ［３Ｈ］ｃＧＭＰ−ＳＰＡ酵素アッセイを使用してアッセイする。アッセイは、製造業者により指示される実験プロトコールに従って実施する。バキュロウイルス系で発現されたヒト組換えＰＤＥ５を使用する。反応速度が５０％まで低下する物質濃度を測定する。
例示的実施態様１および２は、このアッセイで各々０.６および０.７ｎＭのＩＣ５０値を示す。
【００９１】
ＰＤＥ阻害アッセイ
組換えＰＤＥ１Ｃ（GenBank/EMBL 受託番号: NM_005020, Loughney et al. J. Biol. Chem. 1996, 271, 796-806）、ＰＤＥ２Ａ（GenBank/EMBL 受託番号: NM_002599, Rosman et al. Gene 1997, 191, 89-95）、ＰＤＥ３Ｂ（GenBank/EMBL 受託番号: NM_000922, Miki et al. Genomics 1996, 36, 476-485）、ＰＤＥ４Ｂ（GenBank/EMBL 受託番号: NM_002600, Obernolte et al. Gene. 1993, 129, 239-247）、ＰＤＥ５Ａ（GenBank/EMBL 受託番号: NM_001083, Loughney et al. Gene 1998, 216, 139-147）、ＰＤＥ７Ｂ（GenBank/EMBL 受託番号: NM_018945, Hetman et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2000, 97, 472-476）、ＰＤＥ８Ａ（GenBank/EMBL 受託番号: AF_056490, Fisher et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998, 246, 570-577）、ＰＤＥ９Ａ（Fisher et al., J. Biol. Chem, 1998, 273 (25): 15559-15564）、ＰＤＥ１０Ａ（GenBank/EMBL 受託番号: NM_06661, Fujishige et al. J Biol Chem. 1999, 274, 18438-45）、ＰＤＥ１１Ａ（GenBank/EMBL 受託番号: NM_016953, Fawcett et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 2000, 97, 3702-3707）を、pFASTBAC バキュロウイルス発現系（GibcoBRL）を利用して、Ｓｆ９細胞で発現させた。
【００９２】
試験物質を１００％ＤＭＳＯに溶解し、それらのＰＤＥ９Ａに対するインビトロの効果を測定するために連続希釈する。典型的には、２００μＭないし１.６μＭの連続希釈物を準備する（このアッセイにおいて得られる最終濃度：４μＭないし０.０３２μＭ）。希釈した物質溶液２μＬ分を、マイクロタイタープレート（Isoplate; Wallac Inc., Atlanta, GA）のウェルに導入する。次いで、上記のＰＤＥ９Ａ調製物の希釈物５０μＬを添加する。ＰＤＥ９Ａ調製物の希釈物は、後のインキュベーションの間に、７０％より少ない基質が変換されるように選択する（典型的な希釈：１：１００００；希釈バッファー：５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ ｐＨ７.５、８.３ｍＭ ＭｇＣｌ２、１.７ｍＭ ＥＤＴＡ、０.２％ＢＳＡ）。基質［８−３Ｈ］グアノシン３',５'−環状リン酸（１μＣｉ／μＬ；Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ) を、アッセイバッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ ｐＨ７.５、８.３ｍＭ ＭｇＣｌ２、１.７ｍＭ ＥＤＴＡ）で１：２０００に、０.０００５μＣｉ／μＬの濃度に希釈する。最終的に、希釈基質５０μＬ（０.０２５μＣｉ）を添加することにより酵素反応を開始させる。アッセイ混合物を室温で６０分間インキュベートし、アッセイバッファーに溶解したＰＤＥ９Ａ阻害剤（例えば、ＷＯ／２００４／０２６２８６の実施例１の化合物、最終濃度１０μＭ）２５μｌの添加により反応を停止する。その直後に、１８ｍｇ／ｍＬの Yttrium Scintillation Proximity Beads (Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ）を含有する懸濁液２５μＬを添加する。マイクロタイタープレートをフィルムで密封し、室温で６０分間静置する。次いで、Microbeta シンチレーションカウンター（Wallac Inc., Atlanta, GA）中で、１ウェルにつき３０秒間プレートを測定する。物質濃度対阻害パーセントのグラフのプロットから、ＩＣ５０値を決定する。
【００９３】
組換えＰＤＥ３Ｂ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ７Ｂ、ＰＤＥ８Ａ、ＰＤＥ１０ＡおよびＰＤＥ１１Ａに対する試験物質のインビトロの効果を、以下の調節を加えた上記のＰＤＥ９Ａ用のアッセイプロトコールに従い決定する：［５',８−３Ｈ］アデノシン３',５'−環状リン酸（１μＣｉ／μＬ；Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ) を基質として使用する。反応を停止するための阻害剤溶液の添加は不要である。代わりに、基質およびＰＤＥのインキュベーションの後、すぐに上記の通りにイットリウムシンチレーション近接（proximity）ビーズを添加し、かくして反応を停止する。組換えＰＤＥ１Ｃ、ＰＤＥ２ＡおよびＰＤＥ５Ａに対する対応する効果を測定するために、プロトコールをさらに以下の通りに調節する：ＰＤＥ１Ｃでは、さらに１０−７Ｍカルモジュリンおよび３ｍＭ ＣａＣｌ２を反応混合物に添加する。アッセイにおいて１μＭ ｃＧＭＰの添加によりＰＤＥ２Ａを刺激し、０.０１％のＢＳＡ濃度でアッセイする。ＰＤＥ１ＣおよびＰＤＥ２Ａに用いる基質は、［５',８−３Ｈ］アデノシン３',５'−環状リン酸（１μＣｉ／μＬ；Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ）であり、ＰＤＥ５Ａには、［８−３Ｈ］グアノシン３',５'−環状リン酸（１μＣｉ／μＬ；Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ）である。
【国際調査報告】
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