(57)【要約】  本発明は、皮膚の疾患、病変および炎症を治療するための方法および装置に関する。さらに具体的には、本発明は、制御された熱エネルギーの投与量を感染しているかまたは炎症のある組織に印加することを含む、皮膚病変を治療するための方法および装置に関する。
2008540050.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の限局性皮膚状態を治療する治療装置であって、
前記患者の皮膚と接触して置かれるように設計された熱伝導性表面と、
前記熱伝導性表面に隣接する温度センサと、
前記熱伝導性表面を加熱するように動作可能な加熱要素と、
前記加熱要素および前記温度センサに電気的に接続されており、前記温度センサからの信号に応答して前記加熱要素を制御するように動作可能であるコントローラとを備える治療装置。
【請求項２】
前記熱伝導性表面が交換可能または廃棄可能である請求項１に記載の治療装置。
【請求項３】
前記コントローラが、前記接触面を約４８℃〜約５３℃の温度に少なくとも３０秒間維持することができる請求項１に記載の治療装置。
【請求項４】
前記コントローラが、前記接触面を約４８℃〜約５３℃の温度に少なくとも６０秒間維持することができる請求項１に記載の治療装置。
【請求項５】
前記コントローラが、前記接触面を約４８℃〜約５３℃の温度に少なくとも９０秒間維持することができる請求項１に記載の治療装置。
【請求項６】
前記コントローラが、前記接触面を約４８℃〜約５３℃の温度に少なくとも１２０秒間維持することができる請求項１に記載の治療装置。
【請求項７】
前記コントローラが、前記接触面を約４８℃〜約５３℃の温度に少なくとも１５０秒間維持することができる請求項１に記載の治療装置。
【請求項８】
前記コントローラが、ＰＩＤ制御アルゴリズムの使用を含むフィードバック制御機構を用いる請求項１に記載の治療装置。
【請求項９】
前記コントローラが熱伝導性表面の温度を所望の温度範囲まで制御可能に傾斜させることのできる請求項１に記載の治療装置。
【請求項１０】
接触表面を有するサーマル・マスと前記サーマル・マスと熱的に接触する加熱要素とを含む交換可能治療先端部と、
前記交換可能治療先端部に接続可能であり、前記加熱要素を制御して前記サーマル・マスの前記接触表面をある動作温度まで加熱するように動作可能なコンローラを含むボディとを備える治療装置。
【請求項１１】
前記交換可能治療先端部が、前記接触表面の温度を示す信号を前記コントローラに提供する温度センサを含む請求項１０に記載の治療装置。
【請求項１２】
前記交換可能治療先端部が、前記交換可能治療先端部に特定の較正情報を格納するメモリを含む請求項１０に記載の治療装置。
【請求項１３】
前記交換可能治療先端部が、前記交換可能治療先端部が使用された治療サイクル回数を格納するメモリを含む請求項１０に記載の治療装置。
【請求項１４】
前記コントローラが、交換可能治療先端部内の前記メモリを読み取ることによって前記特定の交換可能治療先端部の治療サイクル回数を監視し、前記コントローラが、治療サイクル回数が所定回数を超えると前記特定の交換可能治療先端部の使用を阻止する請求項１３に記載の治療装置。
【請求項１５】
前記コントローラが、特定の交換可能治療先端部の治療サイクル回数が前記所定数に近づくときを示す信号を提供する請求項１４に記載の治療装置。
【請求項１６】
前記交換可能治療先端部が、前記接触表面の過熱を防ぐための熱的インターロックを含む請求項１０に記載の治療装置。
【請求項１７】
前記動作温度が約４８℃〜約５３℃である請求項１０に記載の治療装置。
【請求項１８】
前記コントローラが、各々異なる状態を治療することが意図された複数の事前プログラムされた設定を含む請求項１０に記載の治療装置。
【請求項１９】
前記治療装置の状態の指示提供するように動作可能な複数のインジケータをさらに備える請求項１０に記載の治療装置。
【請求項２０】
前記複数のインジケータが視覚的インジケータおよび可聴的インジケータの両方を含む請求項１９に記載の治療装置。
【請求項２１】
前記コントローラおよび前記加熱要素に電力を提供する充電式電池をさらに備える請求項１０に記載の治療装置。
【請求項２２】
治療装置のための交換可能先端部であって、
熱伝導性接触表面と、
前記接触表面と熱的に接触する加熱要素と、
前記接触表面と熱的に接触する温度センサと、
前記交換可能先端部に関連し、前記交換可能先端部の治療サイクルの最大数を含む治療先端部の特定の情報を格納するメモリ要素と、
前記加熱要素、温度センサおよびメモリ要素をコントローラに接続するように動作可能なコネクタとを備える交換可能先端部。
【請求項２３】
前記温度センサがサーミスタである請求項２２に記載の交換可能先端部。
【請求項２４】
前記メモリ要素が、前記交換可能治療先端部に特定の較正情報を格納する請求項２２に記載の交換可能先端部。
【請求項２５】
前記メモリ要素が、交換可能治療先端部が使用された治療サイクル回数に相当する数を格納する請求項２２に記載の交換可能先端部。
【請求項２６】
前記交換可能治療先端部が、前記接触表面の過熱を防ぐための熱的インターロックを含む請求項２２に記載の交換可能先端部。
【請求項２７】
前記加熱要素および接触表面と接触するサーマル・マスをさらに備える請求項２２に記載の交換可能先端部。
【請求項２８】
前記サーマル・マスが熱的埋め込み用樹脂を含む請求項２７に記載の交換可能先端部。
【請求項２９】
少なくとも前記加熱要素および温度センサが、前記熱的埋め込み用樹脂内に包含された請求項２８に記載の交換可能先端部。
【請求項３０】
表面積を有する加熱された接触表面をある治療温度で所定の治療時間だけ印加することによって皮膚病変を治療する治療装置のための最適な構成を決定する方法であって、
前記治療温度、前記治療時間および前記表面積を含む３つの変数の群から選択される２つの変数についての値を選択するステップと、
前記３つの変数群からの第３の変数についての最適値を決定するステップとを含む方法。
【請求項３１】
前記加熱された接触表面の表面積が、その熱アスペクト比に従って選択される請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記熱アスペクト比が、前記加熱された接触表面の接触面積対前記加熱された表面の熱伝達面積の比から決定される請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
交換可能治療先端部内の熱要素によって生成される熱を印加することによって皮膚状態を治療する前記交換可能治療先端部の故障状態を決定する方法であって、
前記加熱要素から印加された熱に応答して前記治療先端部のモデル挙動を予測するステップと、
前記印加された熱に応答して前記交換可能治療先端部の実際の挙動を監視するステップと、
前記モデル挙動と前記実際の挙動との比較に基づいて前記治療先端部が故障しているかどうかを決定するステップとを含む方法。
【請求項３４】
前記モデル挙動が前記交換可能治療先端部内のメモリ・デバイス内に格納される請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記交換可能治療先端部が、動作中に、前記治療先端部が故障しているかどうかを決定するように動作可能であるコントローラに接続可能である請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
交換可能治療先端部を較正する方法であって、
外部サーマル・マスを用いて前記交換治療先端部を既知の設定ポイントまで加熱するステップと、
前記交換治療先端部内のサーミスタについて得られた抵抗値を測定するステップと、
前記得られた抵抗値と前記サーミスタの予測された抵抗値との間の差を決定するステップと、
前記差に基づいて前記サーミスタの補正係数を決定するステップとを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚の疾患、病変および炎症を治療するための方法および装置に関する。さらに具体的には、本発明は、制御された熱エネルギーの投与量を感染しているかまたは炎症のある組織に印加することを含む、皮膚病変を治療するための方法および装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚感染および皮膚刺激は、著しい健康上および美容上の問題をもたらす。細菌性および真菌性皮膚感染は、座瘡、吹き出物および爪下真菌感染などの一般的病変に至る。他の病変は、昆虫咬傷の結果として、または他の天然もしくは人工の皮膚刺激物への暴露によって持ち込まれることがある刺激物によって引き起こされる。さらに他の皮膚病変は、ウイルス感染によって引き起こされ、一般的な例は、「口辺単純疱疹」または「熱性疱疹」として知られている病変である。これらの皮膚病変は見苦しくて痛みを伴うことが多く、現在の治療方法は不十分であることが多い。
【０００３】
真皮および表皮の膿疱性皮疹、限局性膿瘍形成および局所炎症状態は、特に著しい美容上および健康上の問題である。このタイプの最も一般的な苦痛の１つは、尋常性座瘡として知られている状態によって引き起こされる病変である。尋常性座瘡は、グラム陽性嫌気性菌プロピオニバクテリウム・アクネスと関係がある。座瘡は、１０代の若者すべての９０％を苦しめ、２０、３０および４０代の男性および女性を苦しませ続けることが多く、成人期を通じて存続することがある。（Ｙｏｎｋｏｓｋｙ，Ｄ．Ｍ．およびＰ．Ｅ．Ｐｏｃｈｉ、Ａｃｎｅ  ｖｕｌｇａｒｉｓ  ｉｎ  ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ．Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｃｌｉｎ、１９８６．４（１）：１２７〜３６頁）。多くの主に細菌種（一般に、ブドウ球菌および連鎖球菌）ならびに皮膚糸状菌などの真菌種による膿瘍形成は、医学上および美容上の問題になることはそれほど多くないが、効果的治療に関して同様な課題を抱えている。
【０００４】
座瘡および他の皮膚感染の状況を説明すると、青年期および思春期に血液中に異常に高濃度で存在する内因性ホルモン（主としてアンドロゲン）は、皮脂の過剰な産生を引き起こす。この状態は皮膚の角のように硬い層（角質層）の角化速度が同時に増加することによって悪化することがある。角質細胞は増殖するにつれて閉塞性のプラグまたは面皰を形成することがあり、皮脂産生の増加に伴って、Ｐ．ａｃｎｅｓなどの皮膚上に存在することの多い菌株の増殖に理想的な培地を提供する。
【０００５】
尋常性座瘡では、詰まった濾胞が最終的に破裂し、それらの内容物を排出させて局所的腫脹および炎症を引き起こす。露出した濾胞は皮膚のさらに深部の層における損傷細胞からの色素の沈着により黒ずむことがある。
【０００６】
したがって、尋常性座瘡は、面皰（毛穴の黒ずみ）、丘疹、膿疱、嚢胞、小結節を特徴とする毛包脂腺濾胞の慢性障害であり、特に顔、胸、背中、および時には首および上腕の皮膚の最も目立つ領域に現れる永久的な瘢痕の形成をもたらすことが多い（Ｃｕｎｌｉｆｆｅ，Ｗ．Ｊ．ら、Ｃｏｍｅｄｏｇｅｎｅｓｉｓ：ｓｏｍｅ  ａｅｔｉｏｌｏｇｉｃａｌ，ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ．Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ、２００３．２０６（１）：１１〜６頁）。Ｐ．ａｃｎｅｓは、白血球を引きつける低分子量の走化因子を産生し、それによって炎症を引き起こすか、または炎症を促すことが知られている（Ｓｃｈｏｌｄｇｅｎ，Ｗ．、Ｈａｕｔａｒｚｔ、１９６５．１６（１１）：５１８〜２０頁；Ｌｅｖｅｒ，Ｌ．およびＲ．Ｍａｒｋｓ、Ｄｒｕｇｓ、１９９０．３９（５）：６８１〜９２頁）。この炎症プロセスの増大は、未治療のままである場合、永久的な瘢痕形成を含む著しい即時型および長期の美容上の問題を生じることがある。
【０００７】
座瘡は、多段階状態である。その最も重症型では、座瘡は患者の入院、皮膚の広範な不快感および長期の瘢痕化に至る。
【０００８】
１９６０年代前半から座瘡および限局性膿瘍形成に対する複数の治療選択肢が利用されてきたが（Ｓｃｈｏｌｄｇｅｎ，Ｗ．、Ｈａｕｔａｒｚｔ、１９６５．１６（１１）：５１８〜２０頁；Ｌｅｖｅｒ，Ｌ．とＲ．Ｍａｒｋｓ、Ｄｒｕｇｓ、１９９０．３９（５）：６８１〜９２頁）、独特なタイプの座瘡または膿瘍形成すべてに対して効果的な薬物は１つも現れず、大部分の製剤は著しい副作用を有する（Ｒｕｓｓｅｌｌ，Ｊ．Ｊ．、Ａｍ  Ｆａｍ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ、２０００．６１（２）：３５７〜６６頁）。例えば、面皰分解剤は、面皰の排膿を促進するが、著しい皮膚刺激を引き起こす。局所用抗生物質は、Ｐ．ａｃｎｅｓの増殖を阻害することによって軽症から中等症の炎症病変数を減少させ、皮膚刺激、乾燥および抗生物質耐性の可能性、ならびに真菌の過成長または酵母感染の可能性とも関係がある（Ｇｏｌｌｎｉｃｋ，Ｈ．Ｐ．とＡ．Ｋｒａｕｔｈｅｉｍ、Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ、２００３．２０６（１）：２９〜３６頁）。経口用抗生物質は、中等症から重症の座瘡病変を治療するための標準であるが、長期の暴露で重感染を起こすことがあり、日常的な検査室モニタリングを必要とすることがある。Ｐ．ａｃｎｅｓに対する抗生物質治療は、４０年以上もの間、治療の柱であった（Ｌｏｖｅｃｋｏｖａ，Ｙ．とＩ．Ｈａｖｌｉｋｏｖａ、Ｂｉｏｍｅｄ  Ｐａｐ  Ｍｅｄ  Ｆａｃ  Ｕｎｉｖ  Ｐａｌａｃｋｙ  Ｏｌｏｍｏｕｃ  Ｃｚｅｃｈ  Ｒｅｐｕｂ、２００２．１４６（２）：２９〜３２頁）。最も一般的なものとしてテトラサイクリン、エリスロマイシン（Ｖｅｒｍｅｕｌｅｎ，Ｂ．、Ｊ．Ｐ．Ｒｅｍｏｎ、およびＨ．Ｎｅｌｉｓ、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ、１９９９．１７８（１）：１３７〜４１頁）およびクリンダマイシン（Ｒｉｚｅｒ，Ｒ．Ｌ．ら、Ｃｌｉｎｄａｍｙｃｉｎ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  １％  ｇｅｌ  ｉｎ  ａｃｎｅ  ｖｕｌｇａｒｉｓ．Ａｄｖ  Ｔｈｅｒ、２００１．１８（６）：２４４〜５２頁）などの全身性抗生物質の広範囲な使用にもかかわらず、抗生物質に対するＰ．ａｃｎｅｓの感受性の変化がここ２０年間に見られている。全身性と局所性抗生物質治療の両方に対するＰ．ａｃｎｅｓの耐性増加につながる多くの変異が明らかとなっている。
【０００９】
Ｐ．ａｃｎｅｓに対する別の広範囲な治療選択肢は、ｃｉｓ−レチノイン酸（アキュテイン）などの経口ビタミンＡ酸誘導体の使用であった。しかし、ｃｉｓ−レチノイン酸の使用は、ｃｉｓ−レチノイン酸の使用により著しい副作用が見られることがあるので、尋常性座瘡の重症例のために使用されてきた。（Ｔｈｏｒｎｅ，Ｅ．Ｇ．、Ｂｒ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ、１９９２．１２７  Ｓｕｐｐｌ  ４１：３１〜６頁）。これらの副作用の一部には、肝臓毒性、重症な皮膚乾燥、紫外線に対する感受性増加、トリグリセリドおよびコレステロールレベルの上昇および重症なうつ病を含む情緒変化が含まれる。また、ｃｉｓ−レチノイン酸は、尋常性座瘡の重症例または難治例のために使用されてきた。
【００１０】
尋常性座瘡を治療するための処方箋を必要とする薬に加え、多くの非処方箋局所製剤も同様に広く使用される（Ｓｃｈｏｌｄｇｅｎ，Ｗ．、Ｚ  Ａｌｌｇｅｍｅｉｎｍｅｄ、１９７２．４８（１７）：８３３〜５頁；Ｍｅｌｓｋｉ，Ｊ．Ｗ．とＫ．Ａ．Ａｒｎｄｔ、Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｃｏｎｃｅｐｔｓ：ｔｏｐｉｃａｌ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ａｃｎｅ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ、１９８０．３０２（９）：５０３〜６頁；Ｌｅｓｔｅｒ，Ｒ．Ｓ．、Ｔｏｐｉｃａｌ  ｆｏｒｍｕｌａｒｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐｅｄｉａｔｒｉｃｉａｎ．Ｐｅｄｉａｔｒ  Ｃｌｉｎ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍ、１９８３．３０（４）：７４９〜６５頁；Ｂｒｏｎｉａｒｃｚｙｋ−Ｄｙｌａ，Ｇ．とＣ．Ａｒｋｕｓｚｅｗｓｋａ、Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｍｏｎａｔｓｓｃｈｒ、１９８９．１７５（１）：４０〜３頁；Ｚａｎｄｅｒ，Ｅ．とＳ．Ｗｅｉｓｍａｎ、Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｃｎｅ  ｖｕｌｇａｒｉｓ  ｗｉｔｈ  ｓａｌｉｃｙｌｉｃ  ａｃｉｄ  ｐａｄｓ．Ｃｌｉｎ  Ｔｈｅｒ、１９９２．１４（２）：２４７〜５３頁；Ｋａｙｅ，Ｅ．Ｔ．とＫ．Ｍ．Ｋａｙｅ、Ｔｏｐｉｃａｌ  ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ  ａｇｅｎｔｓ．Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓ  Ｃｌｉｎ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍ、１９９５．９（３）：５４７〜５９頁）。
【００１１】
これらには、乾燥剤、酸化剤および収斂薬、多種多様な皮膚洗浄剤および清浄薬のほか、Ｐ．ａｃｎｅｓに対して毒性があると報告されている酸化剤を形成しようと試みる製剤が広く含まれる。
【００１２】
示唆されてきた他の治療方法には、治療として集中光源が使用される尋常性座瘡の治療における光線療法の使用を含む米国特許第６１８３５００号に開示されている方法が含まれる。さらに、限局的にエネルギーを送達するための超音波装置も記載されている（Ｒｕｉｚ−Ｅｓｐａｒｚａ，Ｊ．とＪ．Ｂ．Ｇｏｍｅｚ、Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｓｕｒｇ、２００３．２９（４）：３３３〜９；考察３３９）。局所麻酔と一緒に焼灼薬を用いる試みさえも記載されている。（Ｐｅｐａｌｌ，Ｌ．Ｍ．、Ｍ．Ｐ．Ｃｏｓｇｒｏｖｅ、とＷ．Ｊ．Ｃｕｎｌｉｆｆｅ、Ｂｒ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ、１９９１．１２５（３）：２５６〜９頁）。これらの装置の多くは、高価で扱いにくい機器および医師による治療を必要とする。
【００１３】
他のタイプの細菌性皮膚病変には、細菌性毛包炎、（毛包の限局性感染）皮膚炎、蜂窩織炎、膿痂疹、膿瘡、フルンケルなどが含まれる。
【００１４】
膿疱性皮疹および限局性膿瘍への熱の印加が、これらの状態を治療する効果的な方法かもしれないということは長い間知られてきた。用いられる最も一般的方法は、温湿布を使用し、一般的には、たとえ少しばかりの有効性であっても１日に複数回使用しなければならない。温湿布の使用は、吹き出物および他の膿疱性皮疹を「つぶし」、それらを排出することによって不快感を軽減するために推奨されることが多い。熱の印加は、Ｐ．ａｃｎｅｓおよびブドウ球菌種を含む多くの型の細菌に対して毒性があることはよく知られているが、温湿布の使用は、座瘡などの皮膚病変の治療において限定的な有用性を示した。実際に、多くの臨床家は、温湿布が座瘡を悪化させると考えられているために温湿布を嫌う。さらに、温湿布は、伝達される熱の量が概ね不均一である。使用者による圧定布の過熱は、火傷を容易にもたらすことがある。他の欠点には、温湿布は一般に、極めて限られた時間、熱を維持するに過ぎず、あちこち動かすか、あるいは再使用した場合に、健康な組織への感染体の広がりをもたらすことがあるという事実が含まれる。
【００１５】
治療することが困難であることが分かっている他のタイプの皮膚病変は、熱性疱疹としても知られている口辺単純疱疹などのウイルス性皮膚病変である。通常、口辺単純疱疹は、単純ヘルペスウイルスの株によって引き起こされ、感染者の唇の上および近辺ならびに口内に病変をもたらすことが多い。この疱疹は、痛みを伴い、見苦しく、他の顔面病変と同様、この状態に悩む患者に心理的ストレスをもたらすことが多い。疱疹の発疹には、必ずではないが、差し迫った病変を警告する痛みを伴う感覚が先行することが多い。
【００１６】
疱疹の痛みを伴う症状を軽減し、疱疹が治癒する時間を短縮するために使用することができる様々な軟膏剤および皮膚治療が存在する。アシクロビルおよびファムビルなどの特定の抗ウイルス薬を、発生を予防し、治癒時間を短縮するために使用することができる。しかし、これらの薬物は一般に高価であり処方箋で利用できるに過ぎない。さらに、それらは、腎毒性などの有害な副作用をもたらすことがあるので、医師は、単純な発生例にこれらの薬物を処方したがらないことがある。また、口辺単純疱疹発生を効果的に予防するため、薬物は通常、予防的に、または発生の最初の兆候があった時点で投与しなければならない。いったん疱疹が発疹すると、病変は、他人に感染する可能性のある感染性粒子を生じる。ヘルペスウイルスを実験的に阻害するためにアルカリ阻害が一般に使用されるが、アルカリの塗布は、正常な皮膚に対する治療の厳しさのために、臨床条件では実際的でない。
【００１７】
他のタイプの皮膚病変は、真菌性皮膚炎としても知られている真菌感染であり、医学的に体部白癬、足部白癬、爪白癬、頭部白癬、股部白癬、および白癬性毛瘡として知られている状態が含まれる。足爪または指爪の下で発生する真菌感染である爪白癬として知られている状態、医学的に爪甲真菌症または爪のタムシとも呼ばれている状態は特に厄介である。爪甲真菌症は、毛瘡白癬菌、カンジダ・アルビカンスまたは紅色白癬菌を含むいくつかのタイプの真菌によって引き起こされることがある。このような感染は、有効量の抗真菌薬を爪の下の領域に送達することが困難なために、効果的に治療することが極めて困難である。
【００１８】
爪甲真菌症は、爪が肥厚しかつ光沢を失ったように見える原因となることがあり、爪の不快感を引き起こすことが多い。また、感染した爪は、体部の他の部分に広がって再感染し得る病原微生物の貯蔵庫を持ち、他の爪における爪甲真菌症、水虫、足部乾燥皮膚などの慢性疾患を引き起こす。爪甲真菌症は、大部分の集団全体に蔓延し、それらの大部分は、４０代以上から苦しむ。
【００１９】
ヒトの爪は、死細胞の硬い外面である爪板、および爪板の下の爪床を有する。爪板は、非多孔性であるが、爪床は、多孔性である。爪床の下には柔らかい肉がある。爪板および爪床は、痛みに対して比較的鈍感である。下にある肉は、痛みに対して敏感である。爪甲真菌症では、爪板、爪床、および重症例では、爪床の下の肉が感染することがある。
【００２０】
爪甲真菌症を治療する方法には、爪床に薬物を送達する様々な方法が含まれ、爪板の下、または爪板を通して薬物を取り込むか、あるいは爪板を部分的または完全に除去して感染した組織にアクセスする様々な方法が含まれる。他の治療には、全身性抗真菌薬が含まれる。全身性薬物の困難さは、それらが爪領域に局在化しないため、体部の他の部分において望ましくない副作用を生じることなく有効な投与を行うことが困難なことである。
【００２１】
輪状白癬または須毛部白癬としても知られ、一般に体部のタムシと呼ばれている体部白癬は、無毛皮膚、すなわち髭の生えた領域、頭皮、鼠径部、手および足以外の領域の真菌感染または皮膚糸状菌症であり、犬小胞子菌などの小胞子菌、紅色白癬菌などの白癬菌、毛瘡白癬菌、および表皮菌などの真菌種、特に白癬菌および表皮菌によって引き起こされる。一般に、この状態には、１個または複数の境界が明瞭な紅斑性で境界が僅かに隆起し中央が治癒し、環状の輪郭を生じる落屑性斑の存在が含まれる。水疱性、湿疹性、乾癬様、疣贅性、プラーク様、または深在性などの様々な他のタイプの病変が生じることもある。
【００２２】
一般的に「ジョック痒疹」または鼠径部のタムシとも呼ばれる股部白癬は、鼠径部、会陰および会陰領域の真菌感染または皮膚糸状菌症であり、一般的には男性に見られ、隣接部に広がることがあり、一般的に小胞子菌、白癬菌および表皮菌などの真菌種、特に白癬菌および表皮菌の真菌種によって引き起こされる。一般的に、この状態には、隆起した紅斑性周縁および薄く乾燥した鱗屑を伴う極めて掻痒性で境界の明瞭な病変が含まれる。体部白癬は、足部白癬（「水虫」としても知られている）に伴うことが多い。
【００２３】
足部白癬は指間病変をもたらす。水虫は真菌に感染した空間内で増殖する多数の通常の非病原性細菌に起因する掻痒性で悪臭の酷い不快な障害である。
【００２４】
ある種の昆虫咬傷および特定の植物との接触は、痒みか痛みを伴う免疫応答をもたらす刺激物に皮膚を暴露することがある。一般に、この症状は、刺激物が持ち込まれた直後に現れるが、刺激物が免疫応答によって効率的に除去されないか、あるいは不活性化されない場合には、長期間にわたって持続するか、あるいは散発的に再発することがある。これらの刺激物によって引き起こされる症状を治療するために種々の治療が提案されている。通常、この治療には、これらの状態と通常関係のある痒みおよび炎症を生じる免疫応答を阻害する化合物の塗布が含まれる。これらの化合物は、刺激の根本原因に対処することなく、昆虫咬傷の症状をマスクする傾向がある。また、これらの化合物は、継続的な症状の軽減を得るために反復塗布を必要とする傾向があり、相当治療しても治癒時間を速めることはないことが多い。
【００２５】
昆虫咬傷については、「ＩｔｃｈＺａｐｐｅｒ（商標）」としても知られている装置が現在市販されている。この装置は、咬傷領域に１種または複数の熱バーストを印加することによって昆虫咬傷によって持ち込まれた刺激物を分解し、ヒスタミンの遊離を止めることによって昆虫咬傷を治療するということになっている。この装置は、１２２°Ｆ（５０℃）の温度までの加熱を提供し、昆虫タンパク質は、１１８°Ｆ（４７．７８℃）で分解すると言われている。ＩｔｃｈＺａｐｐｅｒ（商標）装置は、２〜４秒間にわたりピーク温度まで急激に加熱する。加熱サイクルが完了した後、数秒間に残留熱が装置から放出されるにつれて装置は冷却した。温度の上昇下降が顕著であり、この装置は長時間持続する温度を保つことはできなかった。さらに、治療時間が極めて短いと、反復治療を行わずに昆虫咬傷の症状に対する明らかな効果を持つ可能性は低い。
【００２６】
したがって、細菌、ウイルスおよび真菌感染により、また昆虫咬傷および有毒植物によって持ち込まれる刺激物などの刺激物への暴露によって引き起こされる皮膚病変の改善された治療、特に大部分の患者において有害作用を引き起こすことなく病変の症状を効率的に改善し、治癒を促進する治療が必要である。
【００２７】
本発明は、侵入してくる細菌、真菌またはウイルス粒子の死亡を加速するか、あるいは皮膚刺激物の分解を支援することによって回復過程を速めるための、膿疱型発疹または限局性膿瘍などの皮膚病変に適用することができる調整された熱源の使用に関する。
【００２８】
以下の詳細な説明がよりよく理解されるために、上記は、本発明の特徴および技術的利点をどちらかと言えば広く概説したものである。本発明の特許請求の範囲の主題を成す本発明のさらなる特徴および利点を以下に記載する。当業者であれば、開示された概念および具体的な実施形態が、本発明の同じ目的を実施するための他の構造を改変または設計するための基礎として容易に利用されるであろうことを理解されたい。当業者であれば、そういった同等の構成が添付の特許請求の範囲に記載した本発明の精神および範囲から逸脱するものではないことも理解されたい。本発明の特徴であると考えられる新規な特徴は、さらなる目的および利点と共にその機構および動作方法の両方に関して、添付図面に関連して考慮すれば、以下の説明からさらによく理解されよう。しかし、図面の各々は例示および説明のために提供しているに過ぎず、本発明の制限の定義として意図されたものではないことを明確に理解されたい。
【００２９】
以下の詳細な説明がよりよく理解されるために、上記は、本発明の特徴および技術的利点をどちらかと言えば広く概説したものである。本発明の特許請求の範囲の主題を成す本発明のさらなる特徴および利点を以下に記載する。当業者であれば、開示された概念および具体的な実施形態が、本発明の同じ目的を実施するための他の構造を改変または設計するための基礎として容易に利用されるであろうことを理解されたい。当業者であれば、そういった同等の構成が添付の特許請求の範囲に記載した本発明の精神および範囲から逸脱するものではないことも理解されたい。本発明の特徴であると考えられる新規な特徴は、さらなる目的および利点と共にその機構および動作方法の両方に関して、添付図面に関連して考慮すれば、以下の説明からさらによく理解されよう。しかし、図面の各々は例示および説明のために提供しているに過ぎず、本発明の制限の定義として意図されたものではないことを明確に理解されたい。
【００３０】
以下の図面は、本明細書の一部を形成し、本発明の特定の態様をさらに示すために含まれる。本明細書に示される具体的な実施形態の詳細な説明と併せて１つまたは複数のこれらの図面を参照することによって本発明をよりよく理解できるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３１】
本発明は、さらに具体的には、本発明は、制御された熱エネルギーの投与量を感染しているかまたは炎症のある組織に印加し、これによって治癒過程を速めることを含む、皮膚の疾患、病変、炎症、およびまとめて他の限局性の状態、すなわちまとめて「病変」を治療するための方法および装置を説明する。本発明の病変は、細菌性、真菌製またはウイルス性感染症によって引き起こされる感染したかまたは炎症のある組織、あるいは他のタイプの皮膚炎症であり、調整された量の熱を印加することによって治療することが可能である。本発明を用い、特定の皮膚刺激物の熱分解を引き起こすこともできる。本発明の目的に関し、皮膚病変を「治療すること」とは、皮膚病変の進行を遅延、停止、または逆転させ、病変の治癒時間を短縮することを意味する。
【００３２】
治療される病変
真皮、表皮、濾胞または他の皮膚構造の皮膚病変、ならびに歯茎または口の内側にある他の皮膚などの粘膜表面状の皮膚病変は、本発明の方法および装置によって治療することができる。指または足の爪および角質の内部および周辺の付加的皮膚構造も、細菌および真菌感染が発生する可能性のある部位である。
【００３３】
病変は、プロピオニバクテリウム・アクネス、ブドウ球菌種または連鎖球菌種などの株を含むが、これらに限定されない菌株による感染の結果であってよい。好ましい実施形態において、本発明は、尋常性座瘡と一般的に関係する種類などの皮膚病変を治療するための方法および装置を提供する。これらの皮膚病変には、膿疱性皮疹および嚢胞、小結節、膿疱、丘疹、面皰（毛穴の黒ずみ）などの限局性膿瘍が含まれる。これらの病変には、吹き出物、稗粒腫、にきび、座瘡などと一般的に呼ばれている病変が含まれる。
【００３４】
あるいは、またはさらに、病変は、足爪または指爪感染、タムシなどの状態を生じ得る真菌種を含むが、これらに限定されない真菌種による感染の結果であってもよい。これらの真菌種には、犬小胞子菌などの小胞子菌種、紅色白癬菌などの白癬菌種、毛瘡白癬菌、表皮菌種、カンジダ・アルビカンスなどが含まれる。このような真菌種は、広く「皮膚糸状菌」と呼ばれることがある。
【００３５】
あるいは、またはさらに、他の実施形態では、皮膚病変は、単純ヘルペスＩおよびＩＩ型（口辺単純疱疹および陰部ヘルペス）、水痘帯状疱疹（水痘）等のヘルペスウイルスによって引き起こされる感染を含むウイルス感染の結果であってよい。
【００３６】
理論に拘束されるわけではないが、細菌、真菌およびウイルス感染によって引き起こされる皮膚病変の治療は、その死亡、障害、休眠をもたらす微生物における「熱ショック」応答の刺激あるいは感染体の生存度についての他の損失により、制御された量の熱を印加することによって効率的に治療することができると考えられている。
【００３７】
あるいは、またはさらに、本発明の実施形態は、刺激物によって引き起こされる皮膚病変を治療するために、制御された熱を印加するための方法および装置を提供する。本発明によって治療することができる一般的な皮膚刺激物には、蚊、恙虫、蟻、蜘蛛咬傷、疥癬などの昆虫咬傷によって持ち込まれる刺激物が含まれる。クラゲ、エイ、蛇などの他の動物種により、またはツタウルシ、有毒オーク、毒ウルシなどの植物によって持ち込まれる他の皮膚刺激物も、本発明の方法および装置を用いて治療することができる。理論に制限されるわけではないが、調整された量の熱の印加は、異種の刺激性タンパク質の生化学的変性をもたらすことができ、または特定の刺激物に対する宿主反応を妨げることができ、または両方の場合もある。宿主反応の妨害は、異物に対する細胞応答に影響を生じる熱によって起きることがある。
【００３８】
本発明の方法および装置は、ある量の熱（熱エネルギー）の病変への印加を提供し、ここで、熱は、治療病変に回復時間の改善をもたらすのに十分な量で１回または複数の治療期間にわたって印加される。したがって、有効治療量は、好ましくは、平均回復時間を１、２、３、４、５日以上改善し、新たな病変の新たな発生を予防し、さらに、またはあるいは、掻痒または痛み、圧迫、熱などの感覚などの病変に伴う不快感を明らかにまたは実質的に軽減することにより、所与のタイプの皮膚病変の平均回復時間をある程度まで短縮することができる任意な１回または複数回の熱の印加である。
【００３９】
皮膚病変を治療する装置および方法
ここで図１を参照すると、個々の皮膚病変を治療する装置の一実施形態が記載されている。治療装置１０は熱エネルギーを設定温度で設定時間間隔だけ皮膚病変に伝達するように働く。設定温度および設定時間間隔を変えて異なる皮膚病変に適応することができるが、治療装置１０の諸実施形態は治療表面を３８℃〜６７℃の温度まで加熱することができ、かつ１つ以上の温度を少なくとも５秒間の範囲内であるが、多くの場合、６０秒〜２４０秒間、維持することができなければならない。熱損傷は一般に、ヒトの皮膚が約６６℃（１５０°Ｆ）以上の温度まで加熱されたときに生じるが、それにもかかわらず、この温度以上まで加熱された本発明のある実施形態の接触面は、特定の表面積に伝えられる熱エネルギーの量および加熱された組織によってどの程度容易に熱エネルギーが散逸されるかに応じて、熱損傷をもたらすことなく治療有効量の熱を病変に伝えることができる。
【００４０】
図示の実施形態の治療装置１０はボディ１４および交換可能治療先端部１２を含む。交換可能治療先端部１２は治療装置１０からの熱エネルギーを患者の皮膚に伝達するのに用いられる。図２ａおよび２ｂを参照して交換可能治療先端部１２をより詳細に記載するが、全体として熱伝達すなわち治療表面１６および先端部ハウジング１８を含む。
【００４１】
交換可能治療先端部１２はボディ１４に対して適切な配向で治療先端部１２を係合かつ保持する先端部係合機構２０を用いて、ボディ１４に接続される。治療先端部１２の末端部３８は、治療先端部１２の適切な配向を保証するためにボディ１４と選択的に係合するように構成されている。先端部係合機構２０は、治療先端部１２内の電気部品とボディ１４内の電気部品との間で電気的接続を提供する電気コネクタ２２を含む。
【００４２】
ボディ１４は電源ボタン２４および治療ボタン２６を含む。電源ボタン１４は治療装置１０のオンおよびオフを切り替えるのに用いられる。治療ボタン２６は治療を開始および／または中止するのに用いられる。治療ボタン２６は治療装置１０が治療を開始する用意ができたかどうかを示す発光ダイオード（ＬＥＤ）２８を含み得る。図示の実施形態はディスプレイとしてＬＥＤを用いたものを示しているが、本願に記載の概念から逸脱しなければ、ＬＣＤまたは他のディスプレイなどのどのようなディスプレイ技術が用いられてもよい。例えば、ＬＥＤ２８は、該装置が治療を開始する準備ができていないことを示すための黄色灯および治療装置１０が治療を開始する準備ができていることを示すための緑色灯を含んでよい。ＬＥＤ３２は充電残量、本交換可能治療先端部１２を用いて利用可能な残りの治療回数、ボディ１４に現在連結されている治療先端部１２のタイプおよびユーザにとって有用であるかまたは関心があるかもしれない他の情報などの追加の視覚的情報をユーザに提供する。スピーカー（図示せず）もボディ１４内に収容される。スピーカーは治療の残り時間の量、エラー状態、充電不足およびユーザにとって有用であるかまたは関心があるかもしれない他の可聴的情報などの可聴的情報をユーザに提供するのに用いることができる。
【００４３】
ボディ１４のハウジング３０は治療装置１０の内部構成要素を保持するための保護カバーを提供する。ハウジング３０は内部電気部品および充電式電池などの電源を保持する。好適な電源として充電式電池を用いた治療装置１０を説明するが、電源コードを用いて一般的な壁コンセントから電源を受け取るものを含む適した電源が本発明の実施形態によって用いられてよい。電池充電ポート３４は、充電器にプラグを差し込んで内臓電池を充電するために用いられる。データ・ポート３６がボディ１４に含まれてよい。データ・ポート３６によって、治療装置１０がコンピュータまたはＰＤＡなどの別のデバイスと通信することが可能となり、内部電気部品が治療装置１０で用いられるべき新しいプログラムまたは新しいデータを受け取ることが可能となる。
【００４４】
ここで図２ａおよび２ｂを参照すると、図１の先端部ハウジング１８が取り外された交換可能治療先端部１２が示されている。図示の実施形態の交換可能治療先端部１２は、適用された治療の熱エネルギーを伝達するのに用いられるサーマル・マス４０を含む。サーマル・マス４０は熱伝達カップ４６を含む。熱伝達カップ４６は治療中の皮膚領域と接触した状態で置かれる治療表面５４を有する。熱伝達カップ４６は硬質陽極酸化アルミニウムから形成されるのが好ましいが、適した伝熱性を有する材料から作られてもよい。熱伝達カップ４６は回路基板４２の先端部を封入する。
【００４５】
回路基板４２は、治療を実行するのに用いられる電気部品がその表面上に設けられており、図１に示した治療先端部１２と治療装置１０のボディ１４との間に電気的接触を提供する。抵抗器４８が熱伝達カップ４６に封入されて回路基板４２の先端部の上に設けられており、電池からの電気的エネルギーを治療に用いられる熱エネルギーに転換するために用いられる。抵抗器４８は、少なくとも部分的に熱伝達カップ４６を充填し、熱伝達カップ４６を回路基板４２上に保持する熱伝導性埋め込み用樹脂５６を用いて熱的治療カップ４６と熱的に連通させられる。図示の実施形態の埋め込み用樹脂５６は、サーマル・マスの大部分をサーマル・マス４０に提供する。サーマル・マス４０は各治療中に作用する競合的因子を釣り合わせるように選択されることが好ましい。
【００４６】
サーマル・マス４０は、治療装置が全治療サイクル中に可能な限り一定の治療温度に達して、それを保持できるように、十分に大きくなるように選択されることが好ましい。サーマル・マスが小さすぎる場合、抵抗器４８は患者の皮膚に伝達される熱と取って代わるほどに迅速には十分な熱を発生することができないので、サーマル・マス４０から熱を引き出しながらヒート・シンクとして働く患者の皮膚と治療表面５０が接触されるときに、治療装置は一定の温度を維持することができない。これはオーバーシュートの可能性を増加させ、この場合、治療部位に伝達された熱に取って代わろうとする際にサーマル・マスの温度が意図される治療温度を過度に上回り、意図される温度よりもサーマル・マスを高温に達せさせる。治療温度は皮膚を火傷させるような温度に非常に近く設定されるので、オーバーシュートが患者に火傷を容易に引き起こし得るが、回避されなければならない。したがって、サーマル・マスが小さすぎると、サーマル・マスが危険な温度を超過しないことを保証するのに用いられる安全限界を増大させるためにより低い設定温度が必要となり、設定温度が低いと、標的とされる皮膚状態を治療するのに有効でないかもしれない。
【００４７】
反対に、大きすぎるサーマル・マス４０を選択すると、サーマル・マスが入力される変化に応答するのが遅くなるので制御が難しくなる。また、サーマル・マスが大きすぎると、動作温度まで上げるのに要する電力量がさらに大きくなり、１回の充電によって実行可能な治療の回数が低減されるか、またはより大きな電池容量が必要となる。したがって、サーマル・マス４０は、十分に調節された治療を設定温度にて行うことができるように十分な熱質量を提供するように選択されるべきである。
【００４８】
サーマル・マス４０の温度の制御は埋め込み用樹脂５６内の回路基板４２上に設けられたサーミスタ５０からの信号に応答して行われる。サーミスタ５０はサーマル・マス４０の温度を示す電気信号を図１のボディ１４内のマイクロプロセッサに提供する。サーミスタ５０はサーミスタ５０によって提供される信号が治療部位のサーマル・マス４０の温度を最も接近して示すように、可能な限り治療表面５４の付近に設けられる。サーミスタ５０を治療表面５４からさらに遠くに設置すれば、サーミスタからの読み取りにもかかわらずサーマル・マス４０内の温度勾配に起因して治療表面５４は治療温度を超えるかもしれない。
【００４９】
サーミスタ５０に加えて、サーマル・マス４０がサーミスタ５０の不具合の結果、患者にとって危険になり得る温度に達することがないことを保証するために、諸実施形態のサーマル・マス４０には余分なサーミスタ５２が設けられる。余分なサーミスタ５２はサーミスタ５０と同じマイクロプロセッサに接続されてよいが、サーミスタ５０の制御ループ外部の別個の安全回路に接続されることが好ましい。これにより、余分なサーミスタ５２はサーミスタ５０とマイクロプロセッサと含む主制御ループの不具合によって影響を受けないので、別のレベルの安全性が治療装置に提供される。
【００５０】
治療先端部１２は回路基板４２に対して設置されたメモリ要素４４も含む。メモリ要素４４は治療先端部の特定の機能を格納および実施するのに利用される処理要素およびメモリ要素のどのような組み合わせであってもよい。メモリ要素４４は先端部の特定の情報を格納するのに用いられる。このような先端部の特定の情報の一例は、各交換可能治療先端部の使用回数の制限である。治療先端部内の要素は加熱サイクルおよび冷却サイクルの反復によって変化されるので、治療先端部は治療温度を厳格に維持する能力を失い得る。その結果、治療先端部は限られた治療回数だけに意図されたものになる。メモリ要素４４は、治療先端部の治療回数を追跡し、所定回数の治療サイクル後に治療先端部を使用不可能にすることができる。
【００５１】
また、図示の実施形態のメモリ要素４４はその関連する治療先端部に関する較正情報を含む。各治療先端部に使用される個々の構成要素はそれらの指示値からのそれら自身のばらつきを有するので、メモリ要素４４に格納され、かつ治療装置１０の加熱アルゴリズムを調節するのに用いられる較正情報を提供して、治療先端部の構成要素の特定の値に対処するために、各先端部は製造中に較正される。
【００５２】
メモリ要素は先端部が治療するように設計されている特定の病変に基づいて、治療サイクル持続時間、治療温度および治療頻度などの治療変数を格納することもできる。サイクル情報、較正情報および治療変数に加えて、他の治療先端部の特定の情報が治療装置の動作を支援するメモリ要素４４に格納され得る。こういった情報は、例えば、先端部のタイプおよび意図される治療プロトコルを識別する情報ならびに治療サイクル中に用いられるアルゴリズム情報であってよい。
【００５３】
図３を参照すると、図１の治療装置１０の電気部品の動作を示す図が記載されている。装置１０はマイクロプロセッサ６２を含む。マイクロプロセッサ６２は図１の治療装置１０の種々の入力および出力に応答し、それらを制御するようにプログラムされる。マイクロプロセッサ６２は電源ボタン２４から入力を受け取り、それに応答して、相応して治療装置を出力上昇または出力低下するように動作する。マイクロプロセッサ６２はまた、治療ボタン７０から入力を受け取り、治療ボタン７０からの入力に基づいて治療を開始または中止するように動作する。ＬＥＤ７４はマイクロプロセッサ６２によってオンとオフとに切り替えられて視覚的情報をユーザに伝達し、他方、スピーカー９０はマイクロプロセッサ６２によって制御されて可聴的情報をユーザに伝達する。
【００５４】
マイクロプロセッサ６２は治療先端部１２にも接続されている。マイクロプロセッサはメモリ要素４４と通信を行い、先端部のサイクル、較正、治療の種類および他の先端部の特定の情報に関する情報を交換する。マイクロプロセッサはインタフェース８８を介してサーミスタ５０からの信号も受信する。サーミスタ５０からの信号を用いて、マイクロプロセッサ６２は治療先端部１２のサーマル・マスの温度を制御するように動作可能である。図示の実施形態のマイクロプロセッサ６２は電界効果トランジスタ（「ＦＥＴ」）８６のゲートに接続されており、ＦＥＴ８６のゲートの電圧を変えることによって、抵抗器４８を流れる電流の量を制御することが可能である。抵抗器４８によって発生される熱はそれを流れる電流量に比例する。熱的インターロック８０は、サーミスタ５０の故障が治療先端部に危険な動作温度を生じさせないことを保証するために安全機構を提供する。
【００５５】
マイクロプロセッサ６２は比例・積分・微分すなわちすなわちＰＩＤと呼ばれる制御アルゴリズムを用いてプログラムされる。ＰＩＤは以下の３種類の動作モードを使用する制御アルゴリズムである。比例動作はシステム応答を鈍らせるのに用いられ、積分はドループを補正し、微分はオーバーシュートおよびアンダーシュートを防止する。マイクロプロセッサ６２に実施されたこのＰＩＤアルゴリズムは、最小のオーバーシュートでサーマル・マスをできるだけ迅速に所望の動作温度にするように動作し、治療領域の放熱作用によって生じる治療サイクル中のサーマル・マスの温度変化に応答するようにも動作する。
【００５６】
ＦＥＴ８６に接続されていることに加え、抵抗器４８は、抵抗器４８の暴走過熱を防止するように選択された最大定格電流を有するヒューズであってよい熱的インターロック８０を介して電池６４に接続されている。１つ以上の個々のセルから構成されてよい電池６４は、充電器６６が外部電源６８に接続されたときに充電器６６によって充電される。外部電源６８はどのようなタイプの電源でもよいが、通常は、充電器６６と一般的な壁コンセントとの間に接続された交流／直流変換器である。諸実施形態によれば、電池６６の出力電圧は電池６６の充電残量に直接関連し、したがって、電池６６両端の電圧を監視することによって、マイクロプロセッサ６２は電池６６の充電残量を決定し、この情報をＬＥＤ７４またはスピーカー９０を用いてユーザに運ぶことができる。電池電圧または異なる電池技術のための充電を決定する他の方法が使用されてもよく、本発明の範囲内に十分入る。
【００５７】
ここで図４を参照すると、図３のマイクロプロセッサ６２によって実行されるファームウェアへの種々の入力を示す図が記載されている。ファームウェア９２は図３のマイクロプロセッサ６２上にロードされたプログラミングを表す。図３に関して記載したように、マイクロプロセッサ６２は図１の治療装置１０の種々の態様に応答し、それらを制御するように動作可能である。ファームウェア９２は電源ボタン７０、治療ボタン２６、先端部サーミスタ５０および電池６４から入力を受け取ることが可能である。ファームウェア９２は、治療先端部の最高治療回数、先端部によって実際に実行される先端部の治療回数および較正データなどの情報をメモリ要素４４と交換することもできる。マイクロプロセッサ６２およびメモリ要素４４は治療装置１０の効率を増大し得る他の情報を交換してもよい。
【００５８】
メモリ要素４４からのサーミスタの入力および情報に応答して、ファームウェア９２はＦＥＴ８６を制御して、ファームウェア９２にプログラムされたＰＩＤアルゴリズムに従って治療先端部内のサーマル・マスの温度を調節する。ファームウェア９２はスピーカー９０も制御して、ユーザおよび図３のＬＥＤ７４のサブセットであるＬＥＤ９４、９６および９８に可聴的フィードバックを提供し、また先端部の寿命（ＬＥＤ９４）、電池充電（ＬＥＤ９６）および治療状態（ＬＥＤ９８）の表示を提供する。
【００５９】
ここで図５を参照すると、一実施形態による図４のファームウェア９２の種々の動作状態を示す状態遷移図が記載されている。この状態遷移図は電源オフ状態である一時停止状態１１０を開始する。電源オフ・モードの間、マイクロプロセッサは電源ボタンを監視できるように依然として電力を受け取っている。電源ＯＮボタンが押されるときは一時停止状態１１０はそのままにされ、状態は先端部メモリ処理状態１１２に進む。先端部メモリ処理状態１１２では、図３のマイクロプロセッサ６２およびメモリ要素４４は先端部の特定の治療情報を交換する。先端部使用回数が低またはゼロでない場合、状態は加熱状態１１６に移行する。先端部使用回数が低またはゼロであることが分かると、状態は視覚的および／または可聴的信号をユーザに提供して先端部が低またはゼロであることを示す警告状態に移行する。先端部使用回数がゼロである場合または先端部が取り外された場合、状態は警告状態１１４から一時停止状態１１０に移行する。先端部使用回数が低であるが、ゼロではない場合、状態は警告状態１１４から加熱状態１１６に移行する。
【００６０】
加熱状態１１６の間、先端部は図３の抵抗器４８を用いて加熱される。先端部がある温度になるのに必要とされるべき時間量に基づいてタイマーを設定するために予測モデルが用いられる。このタイマーはサーマル・マスが加熱に正確に応答しているというインジケータとして機能する。先端部がタイマーの終了によって所定の動作温度に達しない場合、それは構成要素が故障している可能性があることを示すものであり、治療装置は一時停止状態１１０に移行することによって停止する。構成要素が故障している可能性を検出するために、サーマル・マス挙動の他の予測が用いられてもよい。
【００６１】
タイマーの終了に加えて、本治療装置は、電源ボタンが押された場合、先端部が取り外された場合または電池電圧が閾値未満になった場合には一時停止状態に移行することによって電源を切り、故障しているという指示が視覚的および／または可聴的信号をユーザに提供する。先端部が指定の時間内に動作温度にうまく達した場合、状態は準備状態１１８に移行する。準備状態１１８に入ると同時にタイマーが開始される。タイマーが終了するか、または準備状態１１８中に電源ボタンが押された場合、状態は一時停止状態１１０に移行する。
【００６２】
治療ボタンが準備状態１１８中に押された場合、状態は治療状態１２０に移行する。２個のタイマー、すなわち治療タイマーおよび安全タイマーが、治療状態１２０に入ると同時に開始される。治療タイマーに不具合がある場合、一時停止状態１１０に移行する前に安全タイマーが終了し、状態を電源リセット状態１２４に移行させるように、安全タイマーは治療タイマーよりも僅かに長くなっている。治療サイクル中に電源ボタンを押すと、状態も治療状態１２０から一時停止１１０に移行する。
【００６３】
治療サイクルは比較的長い時間間隔になり得るので、治療装置は治療タイマーの進行を視覚的および／または可聴的に示すようにプログラムされてもよい。例えば、治療中に断続音を提供して治療が継続中であることをユーザに知らせるために、図３のスピーカー９０を用いてよい。治療サイクルの残り時間を示すために、治療サイクルが終了に近づくにつれて断続音間の時間を短くすることなどによって、この断続音間の時間の間隔をあけてよい。視覚的または可聴的フィードバックを提供する他の多くの方法が企図されてよく、本発明の範囲内に十分にある。
【００６４】
治療タイマーが終了するとき、または治療ボタンが押された場合、状態は治療状態１２０から、治療間遅延を強制する待機状態１２２に移行する。電源ボタンが押されるか、または先端部が待機状態中に取り外された場合、状態は一時停止状態１１０に移行する。治療間遅延が終了後、状態は準備状態１１８に戻る。治療間遅延に加えて、一時的治療制限を強制するために待機状態１２２を用いることができる。治療間遅延は比較的短い遅延を治療サイクル間に強制するが、一時的治療制限は指定された期間中に実行可能な治療回数を制限するように働く。例えば、治療サイクルが２分３０秒で、治療間遅延が１０秒である場合、強制された間隔が課される前に、本装置を約１０〜１１回の連続した治療に制限するために、３０分の一次的治療制限を用いてよい。
【００６５】
ここで図６および７を参照すると、複数の場所を同時に治療することが可能な治療装置が記載されている。マルチロケーション治療装置１３０は、治療ベース・ステーション１３２および複数の治療ドット１３４を含む。ベース・ステーション１３２は図１の治療装置１０のボディ１４の基本的機能を全部含んでおり、他方、治療ドット１３４は各々、図１の交換可能治療先端部１２の基本的機能を含む。図１の治療装置１０とマルチロケーション治療装置１０との違いは、複数の治療場所に同時に適応するためのフォーム・ファクタの違いである。
【００６６】
ベース・ステーション１３２は、図６に示すようにベース・ステーション１３２を治療ドット１３４に接続するワイヤ１３６によるか、あるいは図７に示すように無線送信機１４２を用いた無線接続によって、治療ドット１３４と通信する。ベース・ステーション１３２は、装置１３０のユーザに視覚的情報を伝えるのに用いられるＬＥＤも含む。ベース・ステーション１３２および治療ドットは、単一先端部治療システムについて上で説明したのと同様に動作する。治療ドット１３４は、治療ドット１３４が治療領域に付着することができるように、治療表面上に接着剤コーティングを用いて形成されてよい。
【００６７】
ここで図８を参照すると、本発明の諸実施形態による図６および７の治療ドット１３４の１つのような治療ドットがより詳細に示されている。治療ドット１３４は回路基板１６０上に設けられた電気部品を保持するハウジング１４６を含む。図２の先端部１２と同様、回路基板および電気部品はサーマル・マスを形成するために熱伝導性埋め込み用樹脂で被覆される。図２に関して説明したのと同様に動作する、メモリおよび論理要素１５４、抵抗器１４８ならびにサーミスタ１５２が回路基板１６０に設けられている。さらに、治療ドット１３４は、図６のワイヤ１３６のための接続地点であり得るか、または図７の無線治療装置と共に使用するための無線トランシーバを保持することのできるポート１５６を含む。無線装置の場合、抵抗器１４８が所望の熱を発生するのに必要な電力を供給するために電源１５０が用いられてもよい。
【００６８】
図８に示す治療ドット１３４は代替的な治療表面も示す。図２の治療表面５４はアルミニウムまたは他の剛性のある熱伝導性材料から形成されたものとして記載している。アルミニウムなどの剛性表面は、皮膚膚などの変形可能表面に用いられるときに非常に良好に働く。しかし、手指の爪または足指の爪などの非変形可能表面に対しては、該剛性治療表面は治療すべき表面全部と接触することはできない。その結果、熱は治療面積全体には伝達されない。この制限を克服するために、治療表面およびサーマル・マスが治療領域に順応するように、変形可能治療表面およびサーマル・マスが用いられてよい。変形可能治療先端部などの一実施形態を先端部１６２によって示す。先端部１６２は、シリコンなどの変形可能材料１５８によって、あるいはシリコンまたは類似するゲルなどの変形可能でもある熱伝導性材料１６４によって形成される類似する材料によって形成される。抵抗器１４８は熱伝導性材料１６４および変形可能表面１５８に熱を伝達することができる。
【００６９】
他の先端部デザインが容易に企図されてよく、本発明の範囲内に十分ある。他の先端部デザインは皮膚のより広い領域を治療するためにより広い表面積を有するパッド形態の治療表面を含んでよい。本発明の治療表面は被験者の皮膚に直接当てることができるが、被験者の皮膚と治療表面との間に１つまたは複数の介在層があってもよい。この１つ以上の介在層は、１個または複数の介在層は、熱エネルギーの伝達を可能にすることができる任意の所望の物質であってよい。例えば、ある介在層は上記ゲルなどの固体、半固体または液体層から構成されていてよいか、またはそういった介在層はある使用から次の使用に感染体の伝達を予防することを意図した治療表面用の滅菌可能な、または使い捨て可能な被覆を含むことができる。
【００７０】
本治療装置は、治療表面に存在する微生物の生存可能性を失わせるように、十分な高温まで十分な時間間隔で該装置を加熱することによって滅菌可能である。治療表面自体は、滅菌すべき表面に殺菌剤を塗布するなどの従来の滅菌方法によって滅菌してよい。
【００７１】
治療表面の形状はどのような形状であってもよいし、特定のタイプの病変の治療に適した材料から構成されてよい。特に、接触面が非可撓性または実質的に非可撓性の材料から構成される場合、接触面は実質的に平面、凸状または凹状であってよい。例えば、顔面の膿疱性皮疹または局在性膿瘍の治療を意図とした装置の接触面は、１個または複数の病変と、おそらくは、それらのすぐ周囲と接触するように、実質的に平面または凸状であることが好ましい。足の指爪の真菌感染を治療するための治療表面は、その感染した組織に極めて接近して位置するように、輪状、弧状、キャップ状または他の適切な形であることが好ましい。治療表面の他の形は、本発明の治療装置で治療されるように意図されている病変のタイプに応じて、当業者には容易に明らかとなろう。
【００７２】
本願に記載の概念は、治療先端部を較正する較正方法も企図している。従来の較正システムでは、先端部を加熱するために電力が先端部抵抗器に印加され、その結果が赤外線放射温度計または接触サーミスタなどの外部温度センサを用いて測定される。得られた温度の読取り値が想定されたサーミスタ値と比較される。本願に記載の外面による較正方法の好適な実施形態では、先端部は、一定温度で保持された状態の、受け取り孔が開けられた加熱されたアルミニウム・ブロックなどの事前加熱されたサーマル・マスに電力が給電されていない状態で埋め込まれる。先端部のサーミスタ値が決定され、較正定数を算出するために用いられる。
【００７３】
熱アスペクト比
熱伝達領域と熱接触領域とのアスペクト比は、所定の大きさの熱的治療先端部から生じる皮膚の内部温度を決定する際に重要な役割を果たす。この熱アスペクト比は、適した治療装置を設計するためならびに予測モデルを所定の設計仕様で試験するために使用されるべきである。
【００７４】
本発明の治療装置は、細菌性、ウイルス性または真菌性病変において熱ショックを誘導するのに十分な温度まで皮膚の限定された領域を加熱するのに使用される熱的接触先端部に依存する。先端部の大きさおよび温度を調整して、熱ショックを誘導するのに十分であるが、著しいまたは永久的な皮膚損傷を生じさせるほどには高温ではない入念に標的化された温度を得ることができる。
【００７５】
熱の伝達および接触による火傷に関する既存の調査は、固定された（かつ比較的大きな）接触面積（典型的には７ｃｍ２以上）に焦点を合わせている。これらの調査研究は種々の温度および時間における火傷発生率の予測モデルを作ることを試みている。しかし、接触面積の大きさを縮小すれば、火傷発生率は劇的に低減することになる。この低減は線形関係では生じない。この非線形的関係は主として図９に示した熱アスペクト比であり、これもまた２つの成分の（接触面積および伝達面積）の固有の幾何学形状の結果として非線形である。接触面積の直径が増大するにしたがって、伝達面積対接触面積の比は最初に劇的に低下し、次いで、接触直径が０.６０インチを超えるにしたがって、よりいっそう緩やかになる。
【００７６】
接触面積は接触半径の２乗で増大し、伝達面積は接触領域の外周周囲では基本的に固定された幅の帯であるので、当然、最初は熱アスペクト比の低下は急勾配になる。
【００７７】
この分析は皮膚についての固定された熱伝達係数に依存する。この係数が固定されている結果、空気および血液が循環する皮膚のかさと接触することにより接触領域のより高温が逃がされ、放散される接触領域の外周を直接囲繞している領域である、伝達面積の幅が固定（０．１２５インチ）されることが推定される。固定された熱伝達係数のために、伝達面積はフェンスと全く同様に働き、それ自体の熱伝達係数によって可能になっている熱伝達を超えるさらなる熱伝達を阻止する。
【００７８】
熱アスペクト比が高い場合、接触領域は、伝達領域（接触領域の真下で接する血流および身体のかさを介した熱伝達に加えて）を介して、比較的良好で均一に熱放散をする。熱アスペクト比が低下するにしたがって、接触面積がいっそう大きくなると、伝達領域を介して放散することができないさらに多くの熱エネルギーを受け取るので、結果的に急速に熱が蓄積される。本質的には、接触領域が大きいと、熱を発散するその能力が失われ、急速に上昇する速度でさらに高温になる。
【００７９】
したがって、この熱アスペクト比の力が接触先端部デザインにおいて変曲点を生み出す。この変曲点（ある地点未満の先端部直径）の前では、熱損傷の著しいリスクなしで、比較的高い放散能力によってより高温の治療を集中した領域に用いることが可能となる。この変曲点（ある地点を超える先端部直径）を超えると、安全で予測可能な温度を維持することはさらに困難になり、熱損傷を避けるためには、先端部動作温度（故に、治療温度）は低下しなければならない。
【００８０】
好ましい設定温度および治療時間
好ましい設定温度および治療時間を決定するために、２つの因子を考慮することが好ましい。第１に、好ましい設定温度および治療時間は、治療中の皮膚病変を生じる感染体または刺激物に対して熱損傷を引き起こすのに十分なものでなければならない。第２に、設定温度および治療時間は治療中の皮膚に損傷を与えるであろう閾値より低くなければならない。例示的な感染体を用いた以下の実施例１〜３を参照して、第１の因子を考察する。実施例１〜３に基づいて、１２１°Ｆ（４９．４４℃）の設定温度で１５０秒間が、種々の感染体および刺激物に有効であることが証明される。本発明の一実施形態には１２１°Ｆの設定温度１５０秒の治療時間が選択されるが、記載の該実施形態から著しく離れた設定温度および治療時間を用いた他の実施形態が、本発明の範囲内に十分入る。
【００８１】
記載した設定時間および温度の実施形態が治療領域に火傷による損傷を生じさせないことを保証するために、火傷について行われたこれまでの調査に対してモデル化を実施してよい。モデル化からは本装置と接触する皮膚表面は１２１°Ｆの装置温度にすぐ達し、完全に１５０秒間その温度のままであると推定される。最初に、設定された温度および治療時間を、ＭｏｒｉｔｚとＨｅｎｒｉｑｕｅｓの「Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒｍａｌ  Ｅｎｅｒｇｙ」、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、１９４７年、第２３巻、６９５〜７２０頁の７１１頁の図４に示された時間−表面温度閾値のプロットに対して描画する。１５０秒で４９.４４℃のプロットは、僅かに発赤しているような「熱損傷の第１の形態学的証拠」を表す点線の曲線のちょうど下にある。この設定温度では、曲線は最初の可逆的損傷は１９５秒で発生することを示す。したがって、ＭｏｒｉｔｚとＨｅｒｎｉｑｕｅｓによれば、設定温度および治療時間は安全であり、悪いときには、治療領域が僅かに発赤する恐れがある。
【００８２】
上記で引用したＭｏｒｉｔｚとＨｅｎｒｉｑｕｅｓのデータに基づき、スーとチエンは、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＡＳＭＥ、第１１７巻、４６２〜４６５頁（１９９５）の「Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒｍａｌ  Ｉｎｊｕｒｙ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｂａｓｅｄ  ｏｎ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｄｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ」と題する論文において、酵素不活性化の概念を元にして被害関数の等式Ωを開発した。
【００８３】
【数１】
2008540050.tif 000003
式中ｚ＝１−３０５．６５/Ｔ°Ｋ、ｔは秒である。このモデルでは、Ｔ＝３２２．５９°Ｋ、故に一定である。したがって、Ω＝４．９４７＊１０−３＊△ｔ＝０．７４２（１５０秒間）である。
【実施例１】
【００８４】
Ｐ．ａｃｎｅｓの温度依存性死亡曲線
材料および方法：細菌株Ｐ．ａｃｎｅｓは、Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ＡＴＣＣ（Ｎｏ．１１８２７、Ｌｏｔ４１９５７１、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）から購入した。培養液は、ＫＷＩＫ−ＳＴＩＫ凍結乾燥調製物中に保存されていた。凍結乾燥細胞（Ｐ．ａｃｎｅｓ）は、製造業者の推奨に従って元に戻し、最初は、嫌気性条件下で個々のコロニーを単離するためのストリーク・プレート上で増殖させた。次いで、これらのプレートを嫌気性チャンバー内で３７℃において一夜インキュベートした。次いで、個々のコロニーを単離し、ＴＳＢ成長培地中に接種して、培地を一夜撹拌した。これらから、ＴＳＢブロス培養液のアリコート０．１ｍｌをＰＢＳ滅菌緩衝液０．９ｍｌに加えた。次いで、この混合物を、壁の薄い１．５ｍｌのＥｐｐｅｎｄｏｒｆ管に移し、様々な時間および温度で加熱ブロックに入れた。特定のインキュベーション時間後の培養液を取り出し、この材料０．１ｍｌをＴＳＡプレート上にプレートした。次いで、この混合物を、滅菌ホッケー・スティックで広げ、次いで、嫌気性条件下で３７℃において５日間インキュベートさせた。次いで、プレートを取り出し、コロニーを数えて記録した。結果を図１０に示す。図１０は、様々な温度および処理期間に対応したＰ．ａｃｎｅｓの急激な減少を示している。熱源に暴露しなかったベースラインのＰ．ａｃｎｅｓコロニー数は、１０５０であった。
【００８５】
結果：菌株を殺すのに必要な時間の一般的な短縮傾向は、より高温のインキュベーションにおいて認められた。コロニー数が極めて急激に落ち込む一時的温度閾値も注目すべきである。このような実験によって作成される曲線を用いることにより、最適な熱出力および各温度のタイミングを局在的加熱装置のために外挿することができる。示される試験管内データは、持続性で低レベルの熱の影響に対するＰ．ａｃｎｅｓ細菌細胞の著しい感受性を示している。５５℃の温度は、３．５分後に実質的にすべての細菌の死亡をもたらす。５８および５９℃の温度は、２分後に実質的にすべての細菌の死亡をもたらす。これらの曲線は、死亡曲線によって示される条件下の処理によってＰ．ａｃｎｅｓの大部分を成育不能にすることができることを示している。
【実施例２】
【００８６】
ヒト対象における座瘡病変の治療。発明者等は、座瘡病変の発生を起こしている１００名超の志願者について予備試験を行った。全患者は、得られた結果に満足していると報告した。これらの結果は、治療された対象の約９０％において治療に対する明確な反応を示した。どの対象も、治療による重症の有害作用を報告しなかった。さらに、我々は、治療病変が未治療病変に比べて８０％超早く治癒することを見出した。
【００８７】
本試験で使用した電気装置は、約０．４ｃｍ２の接触面を有していた。皮膚表面に装置を使用するのに先立って、約４８〜５０℃の一定温度まで装置の接触面を加熱し、その温度を治療期間中維持した。各被験者には、装置の使用方法について指示を与え、治療中は監視した。治療は、病変部位に対する装置の２．５分間の使用からなっていた。この試験は、各患者に対して２回の治療サイクルの使用を求め、２回目の治療サイクルは、１回目から１２時間後に行われた。しかしながら、実際には、各被験者について治療が１回しか行われないことが多かったのは、１回目の治療後に、それ以上の治療を必要としない程度まで多くの病変が治癒したためである。
【００８８】
志願者の被験者に対して行われた実験の結果を表１に列挙する。対照群のメンバーは治療しなかった。治療群のメンバーは上記のように治療した。両群は、続く１４日間にわたり治療の結果を検査するか、あるいは自己申告した。１４日間データを報告した試験参加者からの結果のみを表に含めた。データは、治療前の病変のサイズに関して報告された。１００％の病変サイズは、病変サイズが変化していないことを示す。病変サイズは、１０％単位で概算した。０％の病変サイズは、病変が完全に治癒したことを示す。
【００８９】
【表１】
2008540050.tif 000004
【００９０】
【表２】
2008540050.tif 000005
【００９１】
【表３】
2008540050.tif 000006
【００９２】
【表４】
2008540050.tif 000007
【実施例３】
【００９３】
本発明者等は、ヒト志願者の複数の口腔ヘルペス病変に対して装置をテストした。結果は、実施例２に記載のように、１２時間間隔で、１治療あたり２．５分で装置を２回使用した後のヘルペス性病変の完全な終結を示した。志願者は、このタイプの病変についての通常の治癒サイクルと対比して、治療後の治癒時間の顕著な短縮を報告した。
【００９４】
本明細書に開示され、かつ特許請求の範囲に記載される構成および方法はすべて、本開示を踏まえ、必要以上の実験なしに実施および実行することができる。本発明の構成および方法を好ましい実施形態の点から説明してきたが、当業者には明らかなように、本発明の概念、精神および範囲を逸脱することなく、本明細書に記載の装置もしくは方法、または方法のステップまたはステップの順序に対して変形形態を適用することができる。より具体的に、上述の要素と関係のある特定の機械要素を本明細書に記載の機械要素の代わりに用いて同一または類似した結果を得ることができることは明らかであろう。当業者にとって明らかなそのようなすべての類似した置換および変更は、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の精神、範囲および概念の中にあると見なされる。
【００９５】
本発明およびその利点を詳細に説明してきたが、添付の特許請求の範囲によって定められた本発明の精神および範囲から逸脱することなく、種々の変更、置換、および改変が成されてよいことを理解されたい。さらに、本願の範囲は、本願に記載のプロセス、機械、製造、組成物、手段、方法ならびにステップの特定の実施形態に限定されることを意図したものではない。当業者であれば本発明の開示から、本願に記載の相応する実施形態と実質的に同じ機能を実行するかまたは実質的に同じ結果を達成する、現在存在するか以後開発されるプロセス、機械、製造、組成物、手段、方法またはステップが本発明に従って利用されてよいことを容易に理解するであろう。したがって、添付の特許請求の範囲は、それらの範囲内で、そのようなプロセス、機械、製造、組成物、手段、方法またはステップを含むことが意図される。
【図面の簡単な説明】
【００９６】
【図１】本発明の治療装置の一実施形態を示す斜視図である。
【図２ａ】本発明の交換可能治療先端部の一実施形態を示す側面図である。
【図２ｂ】図２ａの交換可能治療先端部を示す斜視図である。
【図３】図１の治療装置の主要電気部品を示す単純化したブロック図である。
【図４】本発明において用いられるファームウェアの制御機能を示す図である。
【図５】本発明の一実施形態による治療装置の動作を示す常態図である。
【図６】本発明による複数の場所を同時に治療することのできる治療装置の一実施形態を示す斜視図である。
【図７】本発明による複数の場所を同時に無線治療することのできる治療装置の一実施形態を示す斜視図である。
【図８】図５または６の治療装置と共に用いられる治療先端部を示す斜視図である。
【図９】本発明の一実施形態による熱アスペクト比を示すグラフである。
【図１０】Ｐ．ａｃｎｅｓの温度死亡曲線を示す図である。
【図１】
2008540050.tif 000008
【図２ａ】
2008540050.tif 000009
【図２ｂ】
2008540050.tif 000010
【図３】
2008540050.tif 000011
【図４】
2008540050.tif 000012
【図５】
2008540050.tif 000013
【図６】
2008540050.tif 000014
【図７】
2008540050.tif 000015
【図８】
2008540050.tif 000016
【図９】
2008540050.tif 000017
【図１０】
2008540050.tif 000018
【国際調査報告】
2008540050.tif 000019