(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の分子、該分子を含有する薬物、およびそれらの抗癌剤としての使用に関する。【化１】2008534449.tif 000033
2008534449.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2008534449.tif 000026
（式中、
ＸはＳを表し、
Ｒ１はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、水酸基およびＣ１〜Ｃ３アルコキシ基から選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されたフェニル基およびＣ６〜Ｃ１２アラルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、水素原子から選択される基を表し、
Ｒ２はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、水酸基およびＣ１〜Ｃ３アルコキシ基から選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されたフェニル基およびＣ６〜Ｃ１２アラルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、から選択される基を表し、
Ｒ３は
【化２】
2008534449.tif 000027
（式中、Ｙ１はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、およびＣ６〜Ｃ９アラルキル基から選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されたフェニルおよび、１２個までの炭素原子および１〜３個のヘテロ原子を含有するヘテロアリール基、Ｃ６〜Ｃ１２アラルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から選択される基を表す）から選択される基を表し、
同一または異なってもよいＺ１、Ｚ２、Ｚ４、およびＺ５は水素原子、ハロゲン、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、およびＣ１〜Ｃ１２アシルオキシ基から選択され、
Ｚ３は水素原子および水酸基から選択されるが、
Ｒ１＝ＨまたはＲ１＝ＣＨ３、Ｒ２＝ＣＨ３、Ｒ３＝−ＣＯ−ＣＨ３、およびＺ１＝Ｚ２＝Ｚ４＝Ｚ５＝Ｈの場合、
Ｚ３≠Ｈであり、
Ｒ１＝Ｈ、Ｒ３＝
【化３】
2008534449.tif 000028
、およびＺ１＝Ｚ２＝Ｚ３＝Ｚ４＝Ｚ５＝Ｈの場合、
Ｒ２≠−ＣＦ２−ＣＦ２Ｈ、ＣＨ３であると理解される）
に対応する分子、その鏡像異性体、そのジアステレオ異性体、およびその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ２がＣ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルキル基から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の分子。
【請求項３】
Ｒ２が−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、および−ＣＦ３から選択されることを特徴とする、請求項２に記載の分子。
【請求項４】
（Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５）＝（Ｈ、Ｈ、Ｈ、Ｈ、Ｙ）、およびＹが水素原子、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、およびＣ１〜Ｃ１２アシルオキシ基から選択される基を表すことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の分子。
【請求項５】
（Ｚ１、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５）＝（Ｈ、Ｈ、Ｈ、Ｈ）、およびＺ２が水酸基、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基から選択される基を表すことを特徴とする、請求項４に記載の分子。
【請求項６】
Ｙが−ＯＨ、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、および−ＯＣＨ３から選択されることを特徴とする、請求項４に記載の分子。
【請求項７】
Ｒ１がハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、水酸基およびＣ１〜Ｃ３アルコキシ基から選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されたフェニル基およびＣ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から選択される基を表すことを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の分子。
【請求項８】
Ｒ１がＣ１〜Ｃ３アルキルおよびアルケニルから、好ましくは−ＣＨ３および−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２基から選択されることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載の分子。
【請求項９】
Ｒ１がＨであることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の分子。
【請求項１０】
Ｙ１基がＣ１〜Ｃ６アルキル基、さらにより好ましくはＣ１〜Ｃ３アルキル基から、または−ＯＣＨ３、−Ｆ、−Ｃｌ、および−Ｂｒから選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換されたフェニル基から選択されることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一項に記載の分子。
【請求項１１】
Ｙ１がメチル、フェニル、メタ−フルオロフェニル、メタ−ヨードフェニル、メタ−クロロフェニル、およびメタ−メトキシフェニルから選択されることを特徴とする、請求項１０に記載の分子。
【請求項１２】
以下の分子
【化４】
2008534449.tif 000029
【化５】
2008534449.tif 000030
から選択されることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の分子。
【請求項１３】
アルデヒド（ＩＩ）、ケトン（ＩＩＩ）、およびチオ尿素（ＩＶ）が、スキーム１
【化６】
2008534449.tif 000031
スキーム１
に従って共に反応して、化合物（Ｉ）を生じることを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の分子を調製する方法。
【請求項１４】
３つの反応物質（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）が溶剤不在下で反応し、アルデヒド（ＩＩ）およびケトン（ＩＩＩ）がモル数に関して実質的に同等な量であるのに対し、チオ尿素（ＩＶ）がアルデヒド（ＩＩ）またはケトン（ＩＩＩ）の量の１〜２倍の量で存在し、混合物が８０〜１２０℃の範囲の温度で数時間にわたり加熱されることを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
反応が固相内で実施され、化合物（ＩＩ）がその官能基Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４またはＺ５の１つを通じて固体樹脂に付着されることを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
Ｚ４＝ＯＨの場合、スキーム２
【化７】
2008534449.tif 000032
に従って、化合物（ＩＩ）がエステル化反応によってカルボン酸官能基を含む樹脂上にグラフト化されて、官能化樹脂（ＩＩａ）を与え、次にこの樹脂（ＩＩａ）がケトン（ＩＩＩ）およびチオ尿素（ＩＶ）の存在下に置かれて、グラフト化樹脂（Ｉａ）を与え、それから化合物（Ｉ）が単純な加水分解により脱離することを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
薬学的に許容される担体中の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を含む薬物。
【請求項１８】
増殖性疾患の予防および／または治療で使用するための薬物の調製のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
癌、自己免疫疾患、ウイルス性疾患、真菌疾患、神経変性疾患、および心臓血管疾患から選択される病態の予防および／または治療で使用するための薬物の調製のための、請求項１８に記載される使用。
【請求項２０】
特に肺癌、乳癌、膵臓癌、胃癌、卵巣癌、食道癌、甲状腺癌、前立腺癌、メラノーマ、リンパ腫、肉腫、癌腫、および神経系腫瘍の癌の予防および／または治療で使用するための薬物の調製のための、請求項１８に記載される使用。
【請求項２１】
ドキソルビシン、パクリタキセル、エトポシド、シスプラチン、タモキシフェン、メトトレキサート、および５−フルオロウラシルから選択される別の薬物と組み合わせた、請求項１８に記載される使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジヒドロピリミジンから誘導される新しい分子、それらを含有する薬物、およびそれらの抗癌剤としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌治療のために何年かにわたり開発された戦略の１つは、細胞分裂において重要な役割を果たすタンパク質をターゲティングすることにある。キネシンモータータンパク質ファミリーに属して細胞増殖に関与するＥｇ５は、これらのタンパク質の１つである。したがってＥｇ５を阻害する分子は、抗癌治療において活性であると思われる。
【０００３】
これは、キネシンＥｇ５を阻害するジヒドロピリミジン誘導体であるモナストロールに当てはまる（メイヤー（Ｍａｙｅｒ），Ｔ．Ｕ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２９６（５４４１）、９７１〜９７４頁、１９９９年；カプール（Ｋａｐｏｏｒ），Ｊ．、Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１５０（５）、９７５〜９８０頁、２０００年）。しかしモナストロールの抗有糸分裂効果は弱く（ＩＣ５０＞１４μｍ）、その抗癌治療としての使用を想定することはできない。
【０００４】
国際出願ＷＯ０２／０７９１４９号パンフレットおよびＷＯ０２／０７９１６９号パンフレットは、シアノジヒドロピリミジンタイプのモナストロール由来化合物について述べる。しかしこれらの化合物で最も活性なものでも、モナストロール（ＩＣ５０≦１０μｍ）よりわずかに良い抗有糸分裂活性を有するのみである。
【０００５】
さらに化合物の抗有糸分裂活性が、癌を治療するのにそれ自体で不十分な場合でも、抗有糸分裂活性、特にＥｇ５阻害活性を有する化合物は、いくつかの異なる標的が関与する多剤治療において使用できる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって単独で、またはその他の有効成分と組み合わせた抗癌治療における使用の想定を可能にするのに十分なレベルのＥｇ５阻害活性を有する化合物に対する必要性がなおも存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の化合物はＥｇ５タンパク質調節活性、特にＥｇ５タンパク質阻害活性を有する。それらは抗有糸分裂効果を有し、この点において癌の予防または治療で使用するための薬物調製のために使用できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明は、より詳しくは、式（Ｉ）
【０００９】
【化１】
2008534449.tif 000003
【００１０】
（式中、
ＸはＯおよびＳから選択される原子を表し、
Ｒ１はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、水酸基およびＣ１〜Ｃ３アルコキシ基から選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されたフェニル基およびＣ６〜Ｃ１２アラルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、水素原子から選択される基を表し、
Ｒ２はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、水酸基およびＣ１〜Ｃ３アルコキシ基から選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されたフェニル基およびＣ６〜Ｃ１２アラルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、から選択される基を表し、
Ｒ３は
【００１１】
【化２】
2008534449.tif 000004
【００１２】
（式中、Ｙ１は−Ｑ１基、−ＯＱ１基、−ＮＨＱ１基、および−ＮＱ１Ｑ２基から選択される基を表す）、
【００１３】
【化３】
2008534449.tif 000005
【００１４】
（式中、Ｙ２はＨ、−Ｑ２基、および−ＯＣＯＱ２基から選択される基を表す）、
【００１５】
【化４】
2008534449.tif 000006
【００１６】
（式中、Ｙ３およびＹ４の一方はＨを表し、他方は−Ｑ１基を表す）、
【００１７】
【化５】
2008534449.tif 000007
【００１８】
（式中、Ｙ７はＨおよび−Ｑ１基から選択される基を表し、
Ｙ５がＨおよび−Ｑ２基から選択される基を表し、かつ、Ｙ６が水素原子と−Ｑ３、−ＣＯＱ３、および−ＣＯ２Ｑ３から選択される基から選択されるか、
または
Ｙ５がＨを表し、かつ、Ｙ６が−ＳＯ２Ｑ３基および−ＣＯＮＨＱ３基から選択されるか
のいずれかである）、
−ＣＨ２Ｙ８（式中、Ｙ８は−Ｑ１、−ＯＱ１、−ＯＣＯＮＨＱ１、−ＯＣＯＮＱ１Ｑ２、−ＮＨＱ１、−ＮＱ１Ｑ２、−ＮＨＣＯＱ１、−ＮＱ１ＣＯＱ２、−ＮＱ１ＣＯ２Ｑ２、−ＮＨＣＯ２Ｑ１、−ＮＨＳＯ２Ｑ１、および−ＮＨＣＯＮＨＱ１基（式中、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３は、同一または異なってもよく、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基およびＣ６〜Ｃ９アラルキル基から選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されたフェニル基、１２個までの炭素原子および１〜３個のヘテロ原子を含有するヘテロアリール基、Ｃ６〜Ｃ１２アラルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から選択される基を表す）の１つから選択される）から選択される基を表し、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５は、同一または異なってもよく、水素原子、ハロゲン、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、およびＣ１〜Ｃ１２アシルオキシ基から選択されるが、
Ｒ１＝Ｈ、Ｘ＝Ｓ、Ｒ２＝ＣＨ３、Ｚ１＝Ｚ２＝Ｚ３＝Ｚ５＝Ｈ、およびＺ４＝ＯＨの場合、
Ｒ３は
【００１９】
【化６】
2008534449.tif 000008
【００２０】
と異なり、
Ｒ１＝ＨまたはＲ１＝ＣＨ３、Ｒ２＝ＣＨ３、Ｒ３＝−ＣＯ−ＣＨ３、およびＺ１＝Ｚ２＝Ｚ４＝Ｚ５＝Ｈの場合、
Ｚ３≠Ｈであり、
Ｒ１＝Ｈ、Ｒ３＝
【００２１】
【化７】
2008534449.tif 000009
【００２２】
、およびＺ１＝Ｚ２＝Ｚ３＝Ｚ４＝Ｚ５＝Ｈの場合、
Ｒ２≠−ＣＦ２−ＣＦ２Ｈ、ＣＨ３であると理解される）
に対応する分子、その鏡像異性体、そのジアステレオ異性体、およびその薬学的に許容される塩に関する。
【００２３】
「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含有する、直鎖、分枝鎖または環式炭化水素ベースの基を意味し、例えばメチル、プロピル、ｎ−ブチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、１−エチルプロピルなどが挙げられる。
【００２４】
「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」という用語は、少なくとも１つの二重結合および２〜６個の炭素原子を含有する、直鎖、分枝鎖または環式炭化水素ベースの基を意味する。例えばプロペン−２−イルが挙げられる。
【００２５】
「アラルキル」という用語は、例えばそれ自体がハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、水酸基、およびＣ１〜Ｃ３アルコキシ基から選択される１つ以上の基で必要に応じて置換された、ピリジンまたはフェニルなどのアリール基で置換された、直鎖、分枝鎖または環式アルキル基を意味する。
【００２６】
「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル」という用語は、Ｆ、Ｂｒ、ＩまたはＣｌなどの少なくとも１つのハロゲン原子で置換された、直鎖、分枝鎖または環式Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を意味する。例えば−ＣＦ３および−ＣＨ２−ＣＨ２Ｃｌが挙げられる。
【００２７】
ハロゲン原子は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩのリストから選択できる。
【００２８】
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基は基−ＯＷを意味し、その中でＷはＣ１〜Ｃ６アルキルを表す。例えばメトキシ、エトキシまたはイソプロポキシ基が挙げられる。
【００２９】
Ｃ１〜Ｃ１２アシルオキシ基は基−Ｏ（ＣＯ）Ｗ’を意味し、その中でＷ’はＣ１〜Ｃ１２アルキルを表す。例えばアセチル基が挙げられる。
【００３０】
１２個までの炭素原子および１〜３個のヘテロ原子を含有するヘテロアリール基において、ヘテロ原子は好ましくはＳ、ＮまたはＯから選択できる。例えばピリジン、キノリン、およびヘテロナフチル基が挙げられる。
【００３１】
好ましくは、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルキル基から選択される。例えばＲ２は−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、および−ＣＦ３から選択できる。
【００３２】
また好ましくは、最大でもＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５基の１つのみがＨと異なり、すなわち（Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５）＝（Ｈ、Ｈ、Ｈ、Ｈ、Ｙ）であり、Ｙは水素原子、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、およびＣ１〜Ｃ１２アシルオキシ基から選択される基を表す。Ｙ基はＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４またはＺ５のいずれかであることができ、すなわちそれは芳香族環上のオルト−、メタ−またはパラ−位であることができる。
【００３３】
有利には、Ｙは−ＯＨ、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、および−ＯＣＨ３から選択される。
【００３４】
さらに有利なことには、（Ｚ１、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５）＝（Ｈ、Ｈ、Ｈ、Ｈ）であり、Ｚ２は水酸基およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基から選択される基を表す。
【００３５】
好ましくは式（Ｉ）では、次の条件の１つが満たされる。
Ｚ１＝Ｚ２＝Ｚ４＝Ｚ５＝ＨおよびＺ３＝−ＯＨ、
Ｚ１＝Ｚ２＝Ｚ４＝Ｚ５＝ＨおよびＺ３＝−ＯＣＨ３、
Ｚ１＝Ｚ３＝Ｚ４＝Ｚ５＝ＨおよびＺ２＝−ＯＨ、
Ｚ１＝Ｚ３＝Ｚ４＝Ｚ５＝ＨおよびＺ２＝−ＯＣＨ３、
Ｚ１＝Ｚ２＝Ｚ３＝Ｚ４＝Ｚ５＝Ｈ、
Ｚ１＝Ｚ２＝Ｚ３＝Ｚ４＝ＨおよびＺ５がＦ、Ｃｌ、およびＢｒから選択される、
Ｚ１＝Ｚ２＝Ｚ３＝Ｚ５＝ＨおよびＺ４がＦ、Ｃｌ、およびＢｒから選択される。
【００３６】
第１の好ましいバリエーションに従って、本発明は、Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、および、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、水酸基、およびＣ１〜Ｃ３アルコキシ基から選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されたフェニル基から選択される基を表す式（Ｉ）の分子に関する。
【００３７】
好ましくは、Ｒ１はＣ１〜Ｃ３アルキルおよびアルケニルから選択される。有利にはＲ１は−ＣＨ３および−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２基から選択される。
【００３８】
このバリエーションに従って、Ｒ３は有利には、基
【００３９】
【化８】
2008534449.tif 000010
【００４０】
および
【００４１】
【化９】
2008534449.tif 000011
【００４２】
基から選択され、その中でＱ１は上に定義したとおりである。後者の中で好ましいＲ３基は
【００４３】
【化１０】
2008534449.tif 000012
【００４４】
（式中、Ｑ１はＣ１〜Ｃ３アルキル、必要に応じて置換されたフェニルおよびＣ６〜Ｃ９アラルキルから選択され、特に−ＣＨ２−ＣＨ３および−ＣＨ２−Φ（式中、Φはフェニル環を表す）が挙げられ）、基
【００４５】
【化１１】
2008534449.tif 000013
【００４６】
（式中、Ｙ１＝Ｑ１はＣ１〜Ｃ３アルキルと、必要に応じて置換されたフェニルから選択され、特にメチル、メタ−フルオロフェニル、メタ−ヨードフェニル、メタ−クロロフェニル、およびメタ−メトキシフェニル基が挙げられる）である。
【００４７】
本発明第２の好ましいバリエーションに従って、Ｒ３は式、
【００４８】
【化１２】
2008534449.tif 000014
【００４９】
とも示される
【００５０】
【化１３】
2008534449.tif 000015
【００５１】
に対応する基から選択され、その中でＱ１＝Ｙ１は上に定義したとおりである。有利なことに、このバリエーションに従って、Ｑ１＝Ｙ１基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、さらにより好ましくはＣ１〜Ｃ３アルキル基から、または必要に応じて置換されたフェニル基から選択される。後者の場合、フェニル基は−ＯＣＨ３、−Ｆ、−Ｃｌ、および−Ｂｒから選択される１つ以上の置換基で有利に置換される。
【００５２】
好ましくは、Ｑ１＝Ｙ１は、メチル、フェニル、メタ−フルオロフェニル、メタ−ヨードフェニル、メタ−クロロフェニル、およびメタ−メトキシフェニルから選択される。
【００５３】
このバリエーションに従って、Ｒ１は好ましくはＨ、−ＣＨ３、および−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２のリストから選択される。
【００５４】
有利には、本発明の化合物は、下にその式を示す番号１〜３４から選択される。
【００５５】
【化１４】
2008534449.tif 000016
【００５６】
【化１５】
2008534449.tif 000017
【００５７】
【化１６】
2008534449.tif 000018
【００５８】
【化１７】
2008534449.tif 000019
【００５９】
本発明の化合物は、下のスキーム１で開示される合成法に従って調製できる。
【００６０】
【化１８】
2008534449.tif 000020
【００６１】
スキーム１
アルデヒド（ＩＩ）、ケトン（ＩＩＩ）、およびチオ尿素（ＩＶ）は、本発明に従った化合物（Ｉ）を与えるように共に反応する。
【００６２】
化合物（Ｉ）中の置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５の性質次第で、その中でこれらの官能基が保護される式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物に対する反応、２−チオキソ−１Ｈ，３Ｈ−ピリミジン環形成のための反応、次にそれに続く保護された官能基の脱保護を実行することが想定され得る。これらの保護／脱保護反応については当業者によく知られている。例えばロナルド（Ｒｏｎａｌｄ），Ｒ．Ｃ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ．１９８２年、４７、２５４１頁を参照されたい。
【００６３】
本発明の方法の第１のバリエーションに従って、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の３つの反応物質が溶剤不在下で反応する。アルデヒド（ＩＩ）およびケトン（ＩＩＩ）はモル数に関して実質的に同等の量であるのに対し、チオ尿素（ＩＶ）は過剰に存在する。好ましくはチオ尿素（ＩＶ）は、アルデヒド（ＩＩ）またはケトン（ＩＩＩ）の量の１〜２倍の量で使用される。好ましくは混合物は、８０〜１２０℃の範囲の温度に数時間にわたり加熱される。触媒を必要に応じて使用できる。この触媒は、例えばＹｂ（ＯＴｆ）３、Ｓｃ（ＯＴｆ）３、Ｌａ（ＯＴｆ）３、ＹｂＣｌ３、ＩｎＣｌ３、および濃ＨＣｌから選択できる。
【００６４】
得られた生成物は、結晶化、沈殿、シリカゲルクロマトグラフィー、抽出、高性能液体クロマトグラフィーなどの当業者によく知られている方法によって精製される。
【００６５】
本発明のバリエーションに従って、スキーム１で述べられる反応は固相で実施でき、化合物（ＩＩ）は、その官能基Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４またはＺ５の１つを通じて固体樹脂に結合する。このようなバリエーションは、Ｚ４＝ＯＨの場合、スキーム２で図示される。
【００６６】
【化１９】
2008534449.tif 000021
【００６７】
スキーム２
本発明のこのバリエーションに従って、化合物（ＩＩ）がエステル化反応によってカルボン酸官能基を含む樹脂上にグラフトされて、官能化樹脂（ＩＩａ）を与える。この樹脂（ＩＩａ）がケトン（ＩＩＩ）およびチオ尿素（ＩＶ）の存在下に置かれて、グラフト化樹脂（Ｉａ）を与え、それから化合物（Ｉ）が単純な加水分解によって脱離できる。
【００６８】
酸樹脂上への（ＩＩ）のグラフトは、ＤＣＣなどのカップリング剤を使用して既知の様式で実施される。好ましくはケトン（ＩＩＩ）およびチオ尿素（ＩＶ）とのグラフト化樹脂（ＩＩａ）の反応は、触媒存在下でおよび／またはマイクロ波処理をして、８０〜１２０℃の温度において溶剤なしで上で開示されるようにして実施される。触媒が使用される場合、例えばＹｂ（ＯＴｆ）３、Ｓｃ（ＯＴｆ）３、Ｌａ（ＯＴｆ）３、ＹｂＣｌ３、ＩｎＣｌ３、および濃ＨＣｌから前記触媒を選択することが可能である。
【００６９】
本発明の主題はまた、薬学的に許容される担体中に上述の式（Ｉ）の化合物を含む薬物である。本発明の化合物およびそれらを含有する薬物は、より詳しくは、癌などの増殖性疾患の予防および／または治療で使用するためのものである。これらの化合物およびこれらの薬物は、モータータンパク質Ｅｇ５の活性を調節し、および／またはアポトーシスを誘発する特性を有する。それは抗有糸分裂活性を有し、その結果それらは、癌、自己免疫疾患、ウイルス性疾患、真菌疾患、神経変性疾患、および心臓血管疾患などの増殖性タイプの様々な病態の予防および／または治療のために使用できる。
【００７０】
本発明の分子および薬物は、癌、特に肺癌、乳癌、膵臓癌、胃癌、卵巣癌、食道癌、甲状腺癌、前立腺癌、メラノーマ、リンパ腫、肉腫、癌腫、および神経系腫瘍の予防および／または治療のために特に有用である。
【００７１】
増殖性疾患としては、腺腫様ポリープ症およびアテローム性動脈硬化症が挙げられる。
【００７２】
ウイルス性疾患としては、ＨＩＶ感染症およびヘルペスが挙げられる。自己免疫疾患としては、炎症性腸疾患、乾癬、および自己免疫糖尿病が挙げられる。神経変性疾患としては、アルツハイマー病、およびパーキンソン病が挙げられる。
【００７３】
本発明の主題はまた、癌などの増殖性疾患の予防および／または治療で使用するための薬物調製のための上述のような式（Ｉ）の化合物の使用である。特に本発明の分子はまた、特に悪性細胞の進行を阻止することで、または腫瘍の発達を阻害することで、癌の発達を阻止するのにも有用である。
【００７４】
本発明の化合物および薬物は、単独で、または例えばドキソルビシン、パクリタキセル、エトポシド、シスプラチン、タモキシフェン、メトトレキサートまたは５−フルオロウラシルなどの抗癌治療として知られている別の分子または薬物と組み合わせて使用できる。
【００７５】
ヒトにまたは任意に動物に投与される式（Ｉ）の分子の量は、この分子に特異的な活性に左右され、その活性は実施例で開示される手段によって測定できる。これはまた、治療する病態の重篤度、および個体の年齢および体重によっても左右される。
【実施例】
【００７６】
Ｉ−分子の合成
１−一般データ
使用される反応物質は市販品である。１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、ブルカー（Ｂｒｕｃｋｅｒ）（登録商標）ＡＣ３００（３００ＭＨｚ）およびＡＶＡＮＣＥ４００（４００ＭＨｚ）機器上で発生させた。化学シフトはｐｐｍ（δ）で表され、としてテトラメチルシランを標準として使用する。ＨＰＬＣ質量分析は、ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）（登録商標）装置上でＵＶおよび光散乱（ＤＥＤＬ）検出によって実施した。
２−合成法Ｎｏ．１：
ストッパーで密閉したホイートン（Ｗｈｅａｔｏｎ）ガラス管内で、アルデヒド（１ｍｍｏｌ）、β−ケトエステルまたはβ−ジケトン（１ｍｍｏｌ）と、チオ尿素（１．５ｍｍｏｌ）との混合物を撹拌せずに１１０℃で３．５時間加熱する。場合によっては、触媒イッテルビウムトリフレートを５ｍｏｌ％の量で使用する。得られた生成物を次の方法の１つによって単離する。
ａ−混合物を周囲温度に放冷する。エーテル（４ｍｌ）をそれに添加する。得られた固体を濾過し、エーテル（２×１ｍｌ）そして次に水（２×１ｍｌ）で洗浄して乾燥する。
エーテルの添加後に生成物が沈殿しなければ後者を蒸発させ、残留物を精製する。
ｂ−最大７／３のヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物のヘキサン溶剤勾配を用いるシリカのマイクロカラム（１ｇシリカ）上での濾過、
または
ｃ−ＤＭＳＯへの溶解およびＨＰＬＣによる精製。
３−合成法Ｎｏ．２（固相内）：
Ｚ４＝ＯＨ、Ｚ１＝Ｚ２＝Ｚ３＝Ｚ５＝Ｈの実施例
【００７７】
【化２０】
2008534449.tif 000022
【００７８】
ストッパーで密閉したホイートン（Ｗｈｅａｔｏｎ）ガラス管内で樹脂（２．２２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中で膨潤させ、１０分間後にＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）中のＤＣＣ（４．４４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（触媒）の溶液を添加する。周囲温度で１０分後、ＴＨＦ（７ｍｌ）中の３−ヒドロキシベンズアルデヒド（４．４４ｍｍｏｌ）溶液を添加して、混合物を４８時間撹拌する。樹脂を濾過し、２×２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、およびＴＨＦで引き続いて洗浄して真空乾燥させ、淡黄色樹脂を得る。
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７５０〜１６５０ｃｍ−１（幅広いバンドＣ＝Ｏ）
【００７９】
【化２１】
2008534449.tif 000023
【００８０】
ストッパーで密閉したホイートン（Ｗｈｅａｔｏｎ）ガラス管内にβ−ジケトンを導入し、それに粉末チオ尿素（０．３ｍｍｏｌ）および触媒量のイッテルビウムトリフレートの添加した。次に樹脂（０．１ｍｍｏｌ）を添加する。樹脂を覆う量のジケトンを提供する。混合物を激しく撹拌しながら１１０℃で４時間加熱する。メタノールを添加して、樹脂を濾過し、２×２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、１：１ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ、およびＴＨＦで連続的に洗浄して真空乾燥させ、褐色樹脂を得る。
ＩＲ（ＫＢｒ）：１４００〜１０００ｃｍ−１（幅広いバンドＮＣ＝ＳＮ）
【００８１】
【化２２】
2008534449.tif 000024
【００８２】
樹脂を乾燥ＴＨＦ（４ｍｌ）中で膨潤させ、メタノール（２ｍｌ）中のＫ２ＣＯ３（６ｅｑ）の懸濁液を添加する。混合物を周囲温度数時間にわたり撹拌し、樹脂を濾過してメタノールで２回洗浄する。次に粗生成物をシリカに吸着させ、７／３のヘキサン／Ｅｔ２Ｏ混合物からＥｔ２Ｏへの溶剤勾配があるシリカマイクロカラム（１ｇシリカ）上での濾過によって精製する（精製法ｄ）。
【００８３】
全ての生成物をＨＰＬＣ−ＭＳによって分析し、９９％を超える純度が示された。
化合物７
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｃｆｅ）：δ９．８４（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．１５（ｍ，５Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物１０
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｅ）：δ１０．１９（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−ＯＨ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）．
ＩＩ−生物学的活性
１−ＡＴＰアーゼ量の測定
ＴＥＣＡＮ９６ウェル・サンライズ（Ｓｕｎｒｉｓｅ）光度計を使用してウェルあたりの最終容積２００〜２５０μｌで、全てのアッセイを周囲温度で実施した。Ａ２５Ａ緩衝液（２５ｍＭカリウムＡＣＥＳ、ｐＨ６．９、２ｍＭ酢酸マグネシウム、２ｍＭカリウムＥＧＴＡ、０．１ｍＭカリウムＥＤＴＡ、１ｍＭメルカプトエタノール）中で、ピルビン酸キナーゼ／乳酸脱水素酵素プロトコルを使用してＡＴＰアーゼ含量を測定した。パクリタキセルで安定化されたＭＴ（微小管）の不在下で３００ｎＭのＥｇ５２−３８６を試験のために使用し、ＭＴの不在下で、上の試験またはマラカイトグリーン試験のために１〜４μＭのＥｇ５（２−３８６）を使用して、基底ＡＴＰアーゼ活性を測定した。阻害物質の最適溶解性のために、アッセイを２．２％までのＤＭＳＯ存在下で実施した。このＤＭＳＯ濃度での対照アッセイは、ＭＴ活性化ＡＴＰアーゼ活性に対する影響を示さなかった。シナジー・ソフトウェア（Ｓｙｎｅｒｇｙ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）からのカレイダグラフ（Ｋａｌｅｉｄａｇｒａｐｈ）３．０およびマイクロソフトエクセル（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ）を使用してデータを分析し、ＩＣ５０値を得た。
２−  ＡＴＰアーゼ活性のｉｎ  ｖｉｔｒｏ阻害によるＩＣ５０値の測定：
Ｓ．デボニス（ＤｅＢｏｎｉｓ）ら、（２００３年）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４２、３３８〜３４９頁で述べられる方法に従って、キネシンモータータンパク質のＡＴＰアーゼ活性のｉｎ  ｖｉｔｒｏ阻害のＩＣ５０値を測定する。陽性対照としてモナストロールを使用した。必要な場合、阻害物質濃度を初期ＩＣ５０に従って調節した。阻害物質の各濃度を１〜３回測定して平均したデータを誤差限界±標準偏差で示す。
【００８４】
細胞培養、免疫蛍光顕微鏡観察：ＨｅＬａ細胞をハイクローン（Ｈｙｃｌｏｎｅ）からの１０％ウシ胎児血清を添加したＧＩＢＣＯ，ＢＲＬからのダルベッコ変法イーグル培地上で培養し、５％ＣＯ２下で３７℃の湿性インキュベーター内に保った。試験化合物を添加する前に、細胞を２４ウェルプレート内で、少なくとも３６時間にわたりポリ−Ｄ−リジン被覆ガラス上に接着させた。試験化合物との８時間にわたるインキュベーション後、細胞を３７℃の１％パラ−ホルムアルデヒド−ＰＢＳで３分間固定し、次いで−２０℃の１００％メタノール中での５分間にわたるインキュベーションし、ＰＢＳで５分間洗浄した。さらに２回の５分間の洗浄後、固定化細胞を抗α−チューブリンＹＬ１／２と共に１時間、次に米国ペンシルベニア州ウェスト・グローブのジャクソン・イムノリサーチ・ラボラトリーズ（Ｊａｃｋｓｏｎ  ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（ＷｅｓｔＧｒｏｖｅ，ＰＡ，ＵＳＡ））からのＦＩＴＣ−複合体化ヤギ抗ラット二次抗体と共に３０分間インキュベートして、ヨウ化プロピジウムで現像した。ニコン・オプティフォト（Ｎｉｋｏｎ  Ｏｐｔｉｐｈｏｔ）顕微鏡に連結されたバイオラド・ラボラトリーズ（ＢｉｏＲＡＤ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）からのＭＲＣ−６００走査レーザー共焦点装置によって画像を得た。
【００８５】
ヒトＥｇ５の精製：ヒトＥｇ５（単量体コンストラクトＥｇ５２−３８６）の精製については既に述べられている（デボニス（ＤｅＢｏｎｉｓ），Ｓ．ら、（２００３年）、「有糸分裂阻害物質モナストロールとヒトキネシンＥｇ５との相互作用（Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｉｔｏｔｉｃ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｍｏｎａｓｔｒｏｌ  ｗｉｔｈ  ｈｕｍａｎ  ｋｉｎｅｓｉｎ  Ｅｇ５）」、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４２、３３８〜３４９頁）。
【００８６】
合成法およびｉｎ  ｖｉｔｒｏ生物学的アッセイ結果を表１に示す。ＩＣ５０値および阻害百分率は下の表に示す。
【００８７】
【表１】
2008534449.tif 000025
【手続補正書】
【提出日】平成19年1月5日(2007.1.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2008534449.tif 000034
（式中、
ＸはＳを表し、
Ｒ１はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、水酸基およびＣ１〜Ｃ３アルコキシ基から選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されたフェニル基およびＣ６〜Ｃ１２アラルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、水素原子から選択される基を表し、
Ｒ２はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、水酸基およびＣ１〜Ｃ３アルコキシ基から選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されたフェニル基およびＣ６〜Ｃ１２アラルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、から選択される基を表し、
Ｒ３は
【化２】
2008534449.tif 000035
（式中、Ｙ１はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、およびＣ６〜Ｃ９アラルキル基から選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されたフェニルおよび、１２個までの炭素原子および１〜３個のヘテロ原子を含有するヘテロアリール基、Ｃ６〜Ｃ１２アラルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から選択される基を表す）から選択される基を表し、
同一または異なってもよいＺ１、Ｚ２、Ｚ４、およびＺ５は水素原子、ハロゲン、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、およびＣ１〜Ｃ１２アシルオキシ基から選択され、
Ｚ３は水素原子および水酸基から選択されるが、
・  Ｒ１＝ＨまたはＲ１＝ＣＨ３、Ｒ２＝ＣＨ３、Ｒ３＝−ＣＯ−ＣＨ３、およびＺ１＝Ｚ２＝Ｚ４＝Ｚ５＝ＨおよびＺ３＝Ｈであり、
・  Ｒ１＝Ｈ、Ｒ３＝
【化３】
2008534449.tif 000036
、およびＺ１＝Ｚ２＝Ｚ３＝Ｚ４＝Ｚ５＝Ｈ、Ｒ２＝−ＣＦ２−ＣＦ２Ｈ、ＣＨ３、Φ、
・  Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＣＨ３、Ｒ３＝ＣＨ３−ＣＯ、Ｚ１＝Ｈ、Ｚ２＝ＯＣＨ３、Ｚ３＝ＯＨ、Ｚ４＝Ｈ、およびＺ５＝Ｈ、
・  Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＣＨ３、Ｒ３＝ＣＨ３−ＣＯ、Ｚ１＝ＯＣＨ３またはＺ１＝ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｚ２＝Ｈ、Ｚ３＝Ｈ、Ｚ４＝Ｈ、およびＺ５＝Ｈである化合物を除く）
に対応する分子、その鏡像異性体、そのジアステレオ異性体、およびその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ２がＣ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルキル基から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の分子。
【請求項３】
Ｒ２が−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、および−ＣＦ３から選択されることを特徴とする、請求項２に記載の分子。
【請求項４】
（Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５）＝（Ｈ、Ｈ、Ｈ、Ｈ、Ｙ）、およびＹが水素原子、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、およびＣ１〜Ｃ１２アシルオキシ基から選択される基を表すことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の分子。
【請求項５】
（Ｚ１、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５）＝（Ｈ、Ｈ、Ｈ、Ｈ）、およびＺ２が水酸基、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基から選択される基を表すことを特徴とする、請求項４に記載の分子。
【請求項６】
Ｙが−ＯＨ、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、および−ＯＣＨ３から選択されることを特徴とする、請求項４に記載の分子。
【請求項７】
Ｒ１がハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、水酸基およびＣ１〜Ｃ３アルコキシ基から選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されたフェニル基およびＣ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から選択される基を表すことを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の分子。
【請求項８】
Ｒ１がＣ１〜Ｃ３アルキルおよびアルケニルから、好ましくは−ＣＨ３および−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２基から選択されることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載の分子。
【請求項９】
Ｒ１がＨであることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の分子。
【請求項１０】
Ｙ１基がＣ１〜Ｃ６アルキル基、さらにより好ましくはＣ１〜Ｃ３アルキル基から、または−ＯＣＨ３、−Ｆ、−Ｃｌ、および−Ｂｒから選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換されたフェニル基から選択されることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一項に記載の分子。
【請求項１１】
Ｙ１がメチル、フェニル、メタ−フルオロフェニル、メタ−ヨードフェニル、メタ−クロロフェニル、およびメタ−メトキシフェニルから選択されることを特徴とする、請求項１０に記載の分子。
【請求項１２】
以下の分子
【化４】
2008534449.tif 000037
【化５】
2008534449.tif 000038
から選択されることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の分子。
【請求項１３】
アルデヒド（ＩＩ）、ケトン（ＩＩＩ）、およびチオ尿素（ＩＶ）が、スキーム１
【化６】
2008534449.tif 000039
スキーム１
に従って共に反応して、化合物（Ｉ）を生じることを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の分子を調製する方法。
【請求項１４】
３つの反応物質（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）が溶剤不在下で反応し、アルデヒド（ＩＩ）およびケトン（ＩＩＩ）がモル数に関して実質的に同等な量であるのに対し、チオ尿素（ＩＶ）がアルデヒド（ＩＩ）またはケトン（ＩＩＩ）の量の１〜２倍の量で存在し、混合物が８０〜１２０℃の範囲の温度で数時間にわたり加熱されることを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
反応が固相内で実施され、化合物（ＩＩ）がその官能基Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４またはＺ５の１つを通じて固体樹脂に付着されることを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
Ｚ４＝ＯＨの場合、スキーム２
【化７】
2008534449.tif 000040
に従って、化合物（ＩＩ）がエステル化反応によってカルボン酸官能基を含む樹脂上にグラフト化されて、官能化樹脂（ＩＩａ）を与え、次にこの樹脂（ＩＩａ）がケトン（ＩＩＩ）およびチオ尿素（ＩＶ）の存在下に置かれて、グラフト化樹脂（Ｉａ）を与え、それから化合物（Ｉ）が単純な加水分解により脱離することを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
薬学的に許容される担体中の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を含む薬物。
【請求項１８】
増殖性疾患の予防および／または治療で使用するための薬物の調製のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
癌、自己免疫疾患、ウイルス性疾患、真菌疾患、神経変性疾患、および心臓血管疾患から選択される病態の予防および／または治療で使用するための薬物の調製のための、請求項１８に記載される使用。
【請求項２０】
特に肺癌、乳癌、膵臓癌、胃癌、卵巣癌、食道癌、甲状腺癌、前立腺癌、メラノーマ、リンパ腫、肉腫、癌腫、および神経系腫瘍の癌の予防および／または治療で使用するための薬物の調製のための、請求項１８に記載される使用。
【請求項２１】
ドキソルビシン、パクリタキセル、エトポシド、シスプラチン、タモキシフェン、メトトレキサート、および５−フルオロウラシルから選択される別の薬物と組み合わせた、請求項１８に記載される使用。
【手続補正書】
【提出日】平成19年11月14日(2007.11.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2008534449.tif 000041
（式中、
ＸはＳを表し、
Ｒ１はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、水酸基およびＣ１〜Ｃ３アルコキシ基から選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されたフェニル基およびＣ６〜Ｃ１２アラルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、水素原子から選択される基を表し、
Ｒ２はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、水酸基およびＣ１〜Ｃ３アルコキシ基から選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されたフェニル基およびＣ６〜Ｃ１２アラルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、から選択される基を表し、
Ｒ３は
【化２】
2008534449.tif 000042
（式中、Ｙ１はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、およびＣ６〜Ｃ９アラルキル基から選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されたフェニルおよび、１２個までの炭素原子および１〜３個のヘテロ原子を含有するヘテロアリール基、Ｃ６〜Ｃ１２アラルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から選択される基を表す）から選択される基を表し、
同一または異なってもよいＺ１、Ｚ２、Ｚ４、およびＺ５は水素原子、ハロゲン、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、およびＣ１〜Ｃ１２アシルオキシ基から選択され、
Ｚ３は水素原子および水酸基から選択されるが、
・  Ｒ１＝ＨまたはＲ１＝ＣＨ３、Ｒ２＝ＣＨ３、Ｒ３＝−ＣＯ−ＣＨ３、およびＺ１＝Ｚ２＝Ｚ４＝Ｚ５＝ＨおよびＺ３＝Ｈであり、
・  Ｒ１＝Ｈ、Ｒ３＝
【化３】
2008534449.tif 000043
、およびＺ１＝Ｚ２＝Ｚ３＝Ｚ４＝Ｚ５＝Ｈ、Ｒ２＝−ＣＦ２−ＣＦ２Ｈ、ＣＨ３、Φ、
・  Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＣＨ３、Ｒ３＝ＣＨ３−ＣＯ、Ｚ１＝Ｈ、Ｚ２＝ＯＣＨ３、Ｚ３＝ＯＨ、Ｚ４＝Ｈ、およびＺ５＝Ｈ、
・  Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＣＨ３、Ｒ３＝ＣＨ３−ＣＯ、Ｚ１＝ＯＣＨ３またはＺ１＝ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｚ２＝Ｈ、Ｚ３＝Ｈ、Ｚ４＝Ｈ、およびＺ５＝Ｈである化合物を除く）
に対応する分子、その鏡像異性体、そのジアステレオ異性体、およびその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ２がＣ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルキル基から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の分子。
【請求項３】
Ｒ２が−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、および−ＣＦ３から選択されることを特徴とする、請求項２に記載の分子。
【請求項４】
（Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５）＝（Ｈ、Ｈ、Ｈ、Ｈ、Ｙ）、およびＹが水素原子、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、およびＣ１〜Ｃ１２アシルオキシ基から選択される基を表すことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の分子。
【請求項５】
（Ｚ１、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５）＝（Ｈ、Ｈ、Ｈ、Ｈ）、およびＺ２が水酸基、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基から選択される基を表すことを特徴とする、請求項４に記載の分子。
【請求項６】
Ｙが−ＯＨ、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、および−ＯＣＨ３から選択されることを特徴とする、請求項４に記載の分子。
【請求項７】
Ｒ１がハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、水酸基およびＣ１〜Ｃ３アルコキシ基から選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されたフェニル基およびＣ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から選択される基を表すことを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の分子。
【請求項８】
Ｒ１がＣ１〜Ｃ３アルキルおよびアルケニルから、好ましくは−ＣＨ３および−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２基から選択されることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載の分子。
【請求項９】
Ｒ１がＨであることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の分子。
【請求項１０】
Ｙ１基がＣ１〜Ｃ６アルキル基、さらにより好ましくはＣ１〜Ｃ３アルキル基から、または−ＯＣＨ３、−Ｆ、−Ｃｌ、および−Ｂｒから選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換されたフェニル基から選択されることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一項に記載の分子。
【請求項１１】
Ｙ１がメチル、フェニル、メタ−フルオロフェニル、メタ−ヨードフェニル、メタ−クロロフェニル、およびメタ−メトキシフェニルから選択されることを特徴とする、請求項１０に記載の分子。
【請求項１２】
以下の分子
【化４】
2008534449.tif 000044
【化５】
2008534449.tif 000045
から選択されることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の分子。
【請求項１３】
アルデヒド（ＩＩ）、ケトン（ＩＩＩ）、およびチオ尿素（ＩＶ）が、スキーム１
【化６】
2008534449.tif 000046
スキーム１
に従って共に反応して、化合物（Ｉ）を生じることを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の分子を調製する方法。
【請求項１４】
３つの反応物質（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）が溶剤不在下で反応し、アルデヒド（ＩＩ）およびケトン（ＩＩＩ）がモル数に関して実質的に同等な量であるのに対し、チオ尿素（ＩＶ）がアルデヒド（ＩＩ）またはケトン（ＩＩＩ）の量の１〜２倍の量で存在し、混合物が８０〜１２０℃の範囲の温度で数時間にわたり加熱されることを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
反応が固相内で実施され、化合物（ＩＩ）がその官能基Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４またはＺ５の１つを通じて固体樹脂に付着されることを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
Ｚ４＝ＯＨの場合、スキーム２
【化７】
2008534449.tif 000047
に従って、化合物（ＩＩ）がエステル化反応によってカルボン酸官能基を含む樹脂上にグラフト化されて、官能化樹脂（ＩＩａ）を与え、次にこの樹脂（ＩＩａ）がケトン（ＩＩＩ）およびチオ尿素（ＩＶ）の存在下に置かれて、グラフト化樹脂（Ｉａ）を与え、それから化合物（Ｉ）が単純な加水分解により脱離することを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
薬学的に許容される担体中の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を含む薬物。
【請求項１８】
増殖性疾患の予防および／または治療で使用するための薬物の調製のための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
癌、自己免疫疾患、ウイルス性疾患、真菌疾患、神経変性疾患、および心臓血管疾患から選択される病態の予防および／または治療で使用するための薬物の調製のための、請求項１８に記載される使用。
【請求項２０】
特に肺癌、乳癌、膵臓癌、胃癌、卵巣癌、食道癌、甲状腺癌、前立腺癌、メラノーマ、リンパ腫、肉腫、癌腫、および神経系腫瘍の癌の予防および／または治療で使用するための薬物の調製のための、請求項１８に記載される使用。
【請求項２１】
ドキソルビシン、パクリタキセル、エトポシド、シスプラチン、タモキシフェン、メトトレキサート、および５−フルオロウラシルから選択される別の薬物と組み合わせた、請求項１８に記載される使用。
【国際調査報告】
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