(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）：2008532968.tif 000059［式中：Ｒ１、ｎ、Ｘ、ＹおよびＺは明細書と同義である］で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物およびかかる化合物の使用を提供する。化合物はＧｌｙＴ１トランスポーターを阻害し、統合失調症を含む、特定の神経および精神神経障害の処置に有用である。
2008532968.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008532968.tif 000050
［式中：
Ｘは、−ＳＲ２であり（ここで、
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルから選択され、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキル基は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ハロまたはヒドロキシから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）；
Ｙは、Ｓ（Ｏ）ｍＲ５または−ＳＯ２ＮＨＲ６であり（ここで、
ｍは、１または２であり；および
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−１１アリールまたはＣ４−１０ヘテロアリールから選択され、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−１１アリールまたはＣ４−１０ヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４ハロアルコキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキルであり；Ｃ１−６アルキルは、ハロ、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４ハロアルコキシから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく；
ｎは、０、１または２であり；
各Ｒ１は、独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキルＣ１−４アルコキシまたはＣ１−４ハロアルコキシから選択され；
Ｚは、置換されていてよいフェニル基Ｚ’：
【化２】
2008532968.tif 000051
Ｚ’
｛式中：各Ｒ１３は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールスルホニル、Ｃ６−１１アリールスルホニルオキシ、Ｃ６−１１アリールスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ４−９ヘテロアリールスルホニル、Ｃ１−４アルキルアミド、Ｃ１−４アルキルスルホンアミドＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールスルホンアミド、Ｃ６−１１アリールカルボキシアミド、Ｃ６−１１アリールスルホンアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールカルボキシアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アロイル、Ｃ６−１１アロイルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アシル、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、基Ｒ９’’Ｒ１０’’Ｎ−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣＯ（ＣＨ２）ｐ、Ｒ９’Ｒ１０’ＮＳＯ２（ＣＨ２）ｐもしくはＲ９’ＳＯ２ＮＲ１０’（ＣＨ２）ｐ、−ＣＲ９’＝ＮＲ１０’、−ＣＲ９’＝ＮＯＲ１０’、−ＣＲ９’＝Ｃ（ＣＮ）２、−ＣＲ９’＝ＣＨ（ＣＮ）、Ｒ９’Ｒ１０’Ｎ（ＣＨ２）ｑ−またはＲ９’Ｒ１０’Ｎ（ＣＨ２）ｑＯ−（ここで、
各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｃ１−４アルキルであるか、またはここで、適当なＲ９Ｒ１０は、Ｃ３−６アザシクロアルカンもしくはＣ３−６（２−、３−もしくは４−オキソ）アザシクロアルカン環の一部を形成し；
各Ｒ９’およびＲ１０’は、独立して、Ｒ９およびＲ１０または水素から選択され；
各Ｒ９’’およびＲ１０’’は、独立して、Ｒ９’およびＲ１０’またはＣ１−４アルカノイルから選択され；
ｐは、０、１、２、３または４から選択され；
ｑは、２、３または４から選択される）
から選択され；
各Ｒ１４は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールスルホニル、Ｃ６−１１アリールスルホニルオキシ、Ｃ６−１１アリールスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルアミド、Ｃ１−４アルキルスルホンアミドＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールスルホンアミド、Ｃ４−９ヘテロアリールスルホニル、Ｃ６−１１アリールカルボキシアミド、Ｃ６−１１アリールスルホンアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールカルボキシアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アロイル、Ｃ６−１１アロイルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アシル、Ｃ６−１１アリール、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、基Ｒ９’’Ｒ１０’’Ｎ−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣＯ（ＣＨ２）ｐ、Ｒ９’Ｒ１０’ＮＳＯ２（ＣＨ２）ｐもしくはＲ９’ＳＯ２ＮＲ１０’（ＣＨ２）ｐ、−ＣＲ９’＝ＮＲ１０’、−ＣＲ９’＝ＮＯＲ１０’、−ＣＲ９’＝Ｃ（ＣＮ）２、−ＣＲ９’＝ＣＨ（ＣＮ）、Ｒ９’Ｒ１０’Ｎ（ＣＨ２）ｑ−またはＲ９’Ｒ１０’Ｎ（ＣＨ２）ｑＯ−（ここで、
各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｃ１−４アルキルであるか、またはここで、適当なＲ９Ｒ１０は、Ｃ３−６アザシクロアルカンもしくはＣ３−６（２−，３−もしくは４−オキソ）アザシクロアルカン環の一部を形成し；
各Ｒ９’およびＲ１０’は、独立して、Ｒ９およびＲ１０または水素から選択され；
各Ｒ９’’およびＲ１０’’は、独立して、Ｒ９’およびＲ１０’またはＣ１−４アルカノイルから選択され；
ｐは、０、１、２、３または４から選択され；
ｑは、２、３または４から選択される）
から選択され；
各Ｒ１５は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４ハロアルカノイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールスルホニル、Ｃ６−１１アリールスルホニルオキシ、Ｃ６−１１アリールスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ４−９ヘテロアリールスルホニル、Ｃ１−４アルキルアミド、Ｃ１−４アルキルスルホンアミドＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールスルホンアミド、Ｃ６−１１アリールカルボキシアミド、Ｃ６−１１アリールスルホンアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールカルボキシアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アロイル、Ｃ６−１１アロイルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アシル、Ｃ６−１１アリール、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、基Ｒ９’’Ｒ１０’’Ｎ−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣＯ（ＣＨ２）ｐ、Ｒ９’Ｒ１０’ＮＳＯ２（ＣＨ２）ｐもしくはＲ９’ＳＯ２ＮＲ１０’（ＣＨ２）ｐ、−ＣＲ９’＝ＮＲ１０’、−ＣＲ９’＝ＮＯＲ１０’、−ＣＲ９’＝Ｃ（ＣＮ）２、−ＣＲ９’＝ＣＨ（ＣＮ）、Ｒ９’Ｒ１０’Ｎ（ＣＨ２）ｑ−またはＲ９’Ｒ１０’Ｎ（ＣＨ２）ｑＯ−（ここで、
各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｃ１−４アルキルであるか、またはここで、適当なＲ９Ｒ１０は、Ｃ３−６アザシクロアルカンもしくはＣ３−６（２−，３−もしくは４−オキソ）アザシクロアルカン環の一部を形成し；
各Ｒ９’およびＲ１０’は、独立して、Ｒ９およびＲ１０または水素から選択され；
各Ｒ９’’およびＲ１０’’は、独立して、Ｒ９’およびＲ１０’またはＣ１−４アルカノイルから選択され；
ｐは、０、１、２、３または４から選択され；
ｑは、２、３または４から選択される）
から選択される｝
であるか；
あるいはＺは、単環式または二環式ヘテロアリール基から選択され、単環式ヘテロアリール基または二環式ヘテロアリールは、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ２−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４ハロアルカノイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールスルホニル、Ｃ６−１１アリールスルホニルオキシ、Ｃ６−１１アリールスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ４−９ヘテロアリールスルホニル、Ｃ１−４アルキルアミド、Ｃ１−４アルキルスルホンアミドＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールスルホンアミド、Ｃ６−１１アリールカルボキシアミド、Ｃ６−１１アリールスルホンアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールカルボキシアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アロイル、Ｃ６−１１アロイルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アシル、Ｃ６−１１アリール、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、基Ｒ９’’Ｒ１０’’Ｎ−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣＯ（ＣＨ２）ｐ、Ｒ９’Ｒ１０’ＮＳＯ２（ＣＨ２）ｐもしくはＲ９’ＳＯ２ＮＲ１０’（ＣＨ２）ｐ、−ＣＲ９’＝ＮＲ１０’、−ＣＲ９’＝ＮＯＲ１０’、−ＣＲ９’＝Ｃ（ＣＮ）２、−ＣＲ９’＝ＣＨ（ＣＮ）、Ｒ９’Ｒ１０’Ｎ（ＣＨ２）ｑ−またはＲ９’Ｒ１０’Ｎ（ＣＨ２）ｑＯ−（ここで、
各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｃ１−４アルキルであるか、またはここで、適当なＲ９Ｒ１０は、Ｃ３−６アザシクロアルカンもしくはＣ３−６（２−，３−もしくは４−オキソ）アザシクロアルカン環の一部を形成し；
各Ｒ９’およびＲ１０’は、独立して、Ｒ９およびＲ１０または水素から選択され；
各Ｒ９’’およびＲ１０’’は、独立して、Ｒ９’およびＲ１０’またはＣ１−４アルカノイルから選択され；
ｐは、０、１、２、３または４から選択され；
ｑは、２、３または４から選択される）
から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい］
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｘが、−ＳＲ２であり；Ｒ２が、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルから選択され、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキル基は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ハロまたはヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＹがＳ（Ｏ）２Ｒ５であり、Ｒ５がＣ１−６アルキルである請求項１または請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｚがフェニル基Ｚ’である請求項１−３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
各Ｒ１３が、独立して、水素、ハロゲン、シアノまたはＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルから選択される請求項４記載の化合物。
【請求項６】
各Ｒ１４が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはハロＣ１−４アルキルから選択される請求項４または請求項５記載の化合物。
【請求項７】
各Ｒ１５が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４ハロアルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｒ９Ｒ１０ＮＣＯ（ＣＨ２）ｐ、−ＣＲ９’＝ＮＲ１０’、−ＣＲ９’＝ＮＯＲ１０’（ここで、
各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｃ１−４アルキルであるか，またはここで、適当なＲ９Ｒ１０は、Ｃ３−６アザシクロアルカンもしくはＣ３−６（２−、３−もしくは４−オキソ）アザシクロアルカン環の一部を形成し；
各Ｒ９’およびＲ１０’は、独立して、Ｒ９およびＲ１０または水素から選択され；
ｐは、０、１、２、３または４から選択される）
から選択される請求項４、５または６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｚが、ピリジル、ピリミジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリルおよびオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１，４−ベンゾジオキシニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、ベンゾオキサゾリル、インドリル、キノリル、イソキノリニル、１−ベンゾピラニル、２ベンゾピラニル、ジヒドロ−１−ベンゾピラニル、ジヒドロ−２−ベンゾピラニル、キノキサリニルおよびキナゾリニルからなる群より選択され、その各々が、請求項１に示したように置換されていてもよい請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
置換基Ｚが、ピリジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、キノキサリニル、キノリニルまたは１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニルから選択される請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
アミノ、シアノ、ニトロ、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ４−９ヘテロアリールスルホニル、またはＲ９’’Ｒ１０’’Ｎ−（ここで、各Ｒ９’’およびＲ１０’’は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルカノイルから選択される）から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい請求項８または請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
実施例１もしくは実施例２、またはその塩もしくは溶媒和物である請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を調製する方法であって、
（ａ）式（ＩＩ）：
【化３】
2008532968.tif 000052
で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
【化４】
2008532968.tif 000053
で示される化合物と反応させること；または
（ｂ）式（ＩＶ）：
【化５】
2008532968.tif 000054
で示される化合物を式（Ｖ）：
【化６】
2008532968.tif 000055
で示される化合物と反応させること；または
（ｃ）適当な触媒、および適当なリガンドを有する塩基性条件下で、式（ＶＩ）：
【化７】
2008532968.tif 000056
で示される化合物を置換基Ｚ−Ｌ（式中：Ｚは式（Ｉ）と同義であり、Ｌは脱離基である）と反応させること；あるいは、溶媒としてジイソプロピルアミンの有無に関わらず、マイクロ波反応器中で式（ＶＩ）で示される化合物を置換基Ｚ−Ｌと１８０ｄｅｇＣに加熱すること；
および工程（ａ）、工程（ｂ）または工程（ｃ）の後に、
・保護基を取り除くこと；および／または
・式（Ｉ）で示される化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に変換すること；および／または
・塩もしくは溶媒和物を形成すること
の工程を含む方法。
【請求項１３】
請求項１−１１のいずれかに記載の化合物および少なくとも１つの医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１４】
治療に用いるための請求項１−１１のいずれか記載の化合物。
【請求項１５】
ＧｌｙＴ１によって媒介される障害の処置に用いるための請求項１−１１のいずれか記載の化合物。
【請求項１６】
障害が、統合失調症、認知症または注意欠如障害などの精神病である請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
ＧｌｙＴ１によって媒介される障害に罹患しているか、または罹患しやすいヒトを含む哺乳動物を処置する方法であって、有効量の式（Ｉｂ）：
【化８】
2008532968.tif 000057
［式中：
Ｘは、−ＳＲ２であり（ここで、
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルから選択され、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキル基は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ハロまたはヒドロキシから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）；
Ｙは、Ｓ（Ｏ）ｍＲ５または−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７であり（ここで、
ｍは、１または２であり；および
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−１１アリールまたはＣ４−１０ヘテロアリールから選択され、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−１１アリールまたはＣ４−１０ヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４ハロアルコキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルから選択されるが、両方同時にＣ１−６アルキルとはならず；Ｃ１−６アルキルは、ハロ、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４ハロアルコキシから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）；
ｎは、０、１または２であり；
各Ｒ１は、独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキルＣ１−４アルコキシまたはＣ１−４ハロアルコキシから選択され；
Ｚは、置換されていてもよいフェニル基Ｚ’：
【化９】
2008532968.tif 000058
Ｚ’
｛式中：各Ｒ１３は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールスルホニル、Ｃ６−１１アリールスルホニルオキシ、Ｃ６−１１アリールスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ４−９ヘテロアリールスルホニル、Ｃ１−４アルキルアミド、Ｃ１−４アルキルスルホンアミドＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールスルホンアミド、Ｃ６−１１アリールカルボキシアミド、Ｃ６−１１アリールスルホンアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールカルボキシアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アロイル、Ｃ６−１１アロイルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アシル、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、基Ｒ９’’Ｒ１０’’Ｎ−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣＯ（ＣＨ２）ｐ、Ｒ９’Ｒ１０’ＮＳＯ２（ＣＨ２）ｐもしくはＲ９’ＳＯ２ＮＲ１０’（ＣＨ２）ｐ、−ＣＲ９’＝ＮＲ１０’、−ＣＲ９’＝ＮＯＲ１０’、−ＣＲ９’＝Ｃ（ＣＮ）２、−ＣＲ９’＝ＣＨ（ＣＮ）、Ｒ９’Ｒ１０’Ｎ（ＣＨ２）ｑ−またはＲ９’Ｒ１０’Ｎ（ＣＨ２）ｑＯ−（ここで、
各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｃ１−４アルキルであるか、またはここで、適当なＲ９Ｒ１０は、Ｃ３−６アザシクロアルカンもしくはＣ３−６（２−、３−もしくは４−オキソ）アザシクロアルカン環の一部を形成し；
各Ｒ９’およびＲ１０’は、独立して、Ｒ９およびＲ１０または水素から選択され；
各Ｒ９’’およびＲ１０’’は、独立して、Ｒ９’およびＲ１０’またはＣ１−４アルカノイルから選択され；
ｐは、０、１、２、３または４から選択され；
ｑは、２、３または４から選択される）
から選択され；
各Ｒ１４は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールスルホニル、Ｃ６−１１アリールスルホニルオキシ、Ｃ６−１１アリールスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルアミド、Ｃ１−４アルキルスルホンアミドＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールスルホンアミド、Ｃ４−９ヘテロアリールスルホニル、Ｃ６−１１アリールカルボキシアミド、Ｃ６−１１アリールスルホンアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールカルボキシアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アロイル、Ｃ６−１１アロイルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アシル、Ｃ６−１１アリール、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、基Ｒ９’’Ｒ１０’’Ｎ−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣＯ（ＣＨ２）ｐ、Ｒ９’Ｒ１０’ＮＳＯ２（ＣＨ２）ｐもしくはＲ９’ＳＯ２ＮＲ１０’（ＣＨ２）ｐ、−ＣＲ９’＝ＮＲ１０’、−ＣＲ９’＝ＮＯＲ１０’、−ＣＲ９’＝Ｃ（ＣＮ）２、−ＣＲ９’＝ＣＨ（ＣＮ）、Ｒ９’Ｒ１０’Ｎ（ＣＨ２）ｑ−またはＲ９’Ｒ１０’Ｎ（ＣＨ２）ｑＯ−（ここで、
各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｃ１−４アルキルであるか、またはここで、適当なＲ９Ｒ１０は、Ｃ３−６アザシクロアルカンもしくはＣ３−６（２−、３−もしくは４−オキソ）アザシクロアルカン環の一部を形成し；
各Ｒ９’およびＲ１０’は、独立して、Ｒ９およびＲ１０または水素から選択され；
各Ｒ９’’およびＲ１０’’は、独立して、Ｒ９’およびＲ１０’またはＣ１−４アルカノイルから選択され；
ｐは、０、１、２、３または４から選択され；
ｑは、２、３または４から選択される）
から選択され；
各Ｒ１５は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４ハロアルカノイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールスルホニル、Ｃ６−１１アリールスルホニルオキシ、Ｃ６−１１アリールスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ４−９ヘテロアリールスルホニル、Ｃ１−４アルキルアミド、Ｃ１−４アルキルスルホンアミドＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールスルホンアミド、Ｃ６−１１アリールカルボキシアミド、Ｃ６−１１アリールスルホンアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールカルボキシアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アロイル、Ｃ６−１１アロイルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アシル、Ｃ６−１１アリール、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、基Ｒ９’’Ｒ１０’’Ｎ−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣＯ（ＣＨ２）ｐ、Ｒ９’Ｒ１０’ＮＳＯ２（ＣＨ２）ｐもしくはＲ９’ＳＯ２ＮＲ１０’（ＣＨ２）ｐ、−ＣＲ９’＝ＮＲ１０’、−ＣＲ９’＝ＮＯＲ１０’、−ＣＲ９’＝Ｃ（ＣＮ）２、−ＣＲ９’＝ＣＨ（ＣＮ）、Ｒ９’Ｒ１０’Ｎ（ＣＨ２）ｑ−またはＲ９’Ｒ１０’Ｎ（ＣＨ２）ｑＯ−（ここで、
各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｃ１−４アルキルであるか、またはここで、適当なＲ９Ｒ１０は、Ｃ３−６アザシクロアルカンもしくはＣ３−６（２−、３−もしくは４−オキソ）アザシクロアルカン環の一部を形成し；
各Ｒ９’およびＲ１０’は、独立して、Ｒ９およびＲ１０または水素から選択され；
各Ｒ９’’およびＲ１０’’は、独立して、Ｒ９’およびＲ１０’またはＣ１−４アルカノイルから選択され；
ｐは、０、１、２、３または４から選択され；
ｑは、２、３または４から選択される）
から選択される｝
であるか；
あるいはＺは、単環式または二環式ヘテロアリール基から選択され、単環式ヘテロアリール基または二環式ヘテロアリール基は、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ２−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４ハロアルカノイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールスルホニル、Ｃ６−１１アリールスルホニルオキシ、Ｃ６−１１アリールスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ４−９ヘテロアリールスルホニル、Ｃ１−４アルキルアミド、Ｃ１−４アルキルスルホンアミドＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールスルホンアミド、Ｃ６−１１アリールカルボキシアミド、Ｃ６−１１アリールスルホンアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールカルボキシアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アロイル、Ｃ６−１１アロイルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アシル、Ｃ６−１１アリール、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、基Ｒ９’’Ｒ１０’’Ｎ−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣＯ（ＣＨ２）ｐ、Ｒ９’Ｒ１０’ＮＳＯ２（ＣＨ２）ｐもしくはＲ９’ＳＯ２ＮＲ１０’（ＣＨ２）ｐ、−ＣＲ９’＝ＮＲ１０’、−ＣＲ９’＝ＮＯＲ１０’、−ＣＲ９’＝Ｃ（ＣＮ）２、−ＣＲ９’＝ＣＨ（ＣＮ）、Ｒ９’Ｒ１０’Ｎ（ＣＨ２）ｑ−またはＲ９’Ｒ１０’Ｎ（ＣＨ２）ｑＯ−（ここで、
各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｃ１−４アルキルであるか、またはここで、適当なＲ９Ｒ１０は、Ｃ３−６アザシクロアルカンもしくはＣ３−６（２−、３−もしくは４−オキソ）アザシクロアルカン環の一部を形成し；
各Ｒ９’およびＲ１０’は、独立して、Ｒ９およびＲ１０または水素から選択され；
各Ｒ９’’およびＲ１０’’は、独立して、Ｒ９’およびＲ１０’またはＣ１−４アルカノイルから選択され；
ｐは、０、１、２、３または４から選択され；
ｑは、２、３または４から選択される）
から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい］
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法。
【請求項１８】
障害が、統合失調症、認知症または注意欠如障害などの精神病である請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
ＧｌｙＴ１によって媒介される障害の処置のための医薬の調製における請求項１７記載の式（Ｉｂ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項２０】
障害が、統合失調症、認知症または注意欠如障害などの精神病である請求項１９記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グリシントランスポーター阻害化合物、神経障害および精神神経障害、特に、精神病、認知症または注意欠如障害を処置するための医薬の製造におけるその使用に関する。本発明は、さらに、これらの化合物およびその医薬処方の製造法を含む。
【背景技術】
【０００２】
分子クローニングは、ＧｌｙＴ１およびＧｌｙＴ２と命名された２種類のグリシントランスポーターの哺乳動物の脳における存在を明らかにした。ＧｌｙＴ１は、主に前脳に見出され、その分布は、グリシン作用性経路およびＮＭＤＡ受容体の分布に対応する（Ｓｍｉｔｈら、Ｎｅｕｒｏｎ，８，１９９２：９２７−９３５）。分子クローニングは、さらに、ＧｌｙＴ−ｌａ、ＧｌｙＴ−１ｂおよびＧｌｙＴ−１ｃと称されるＧｌｙＴ１の３つの変種の存在を明らかにし（Ｋｉｍら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４５，１９９４：６０８−６１７）、その各々は、脳および末梢組織において独特な分布を表す。該変種は、差別的スプライシングおよびエクソン使用によって現れ、Ｎ末端領域において異なる。対照的に、ＧｌｙＴ２は、主に脳幹および脊髄において見出され、その分布は、ストリキニーネ感受性グリシン受容体の分布にぴったりと対応する（Ｌｉｕら、Ｊ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２６８，１９９３：２２８０２−２２８０８、ＪｕｒｓｋｙおよびＮｅｌｓｏｎ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６４，１９９５：１０２６−１０３３）。ＧｌｙＴ２によって媒介されるグリシントランスポーターの別の区別的な特徴は、ＧｌｙＴ１によって媒介されるグリシントランスポーターの場合のようにサルコシンによって阻害されないことである。これらのデータは、グリシンのシナプスレベルを調節することによって、ＧｌｙＴ１およびＧｌｙＴ２が選択的に、各々、ＮＭＤＡ受容体およびストリキニーネ感受性グリシン受容体の活性に影響を及ぼすという見解と一致する。
【０００３】
ＮＭＤＡ受容体は、記憶および学習に非常に関与し（ＲｉｓｏｎおよびＳｔａｕｎｔｏｎ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｂｉｏｂｅｈａｖ．Ｒｅｖ．，１９  ５３３−５５２（１９９５）、Ｄａｎｙｓｚら、Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，６  ４５５−４７４（１９９５））、さらに、ＮＭＤＡ−媒介性神経伝達機能の減少は、統合失調症の症状の基礎となるか、または該症状に寄与するようである（ＯｌｎｅｙおよびＦａｒｂｅｒ，Ａｒｃｈｉｖｅｓ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，５２，９９８−１００７（１９９６））。したがって、ＧｌｙＴ１を阻害し、それにより、ＮＭＤＡ受容体のグリシン活性化を増加する薬剤は、新規な抗精神病薬および抗認知症薬として用いることができ、また、認識プロセスに障害のある他の疾患、例えば、注意欠陥障害および器質脳症候群を治療するために用いることができる。逆に言えば、ＮＭＤＡ受容体の過剰な活性化は、いくつかの病態、特に、卒中および、おそらく神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、ＡＩＤＳ認知症、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、または神経細胞死が起こる他の病態、例えば、卒中または頭部外傷に関連する神経細胞死に関係している。ＣｏｙｌｅおよびＰｕｔｔｆａｒｃｋｅｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６２，６８９−６９５（１９９３）、ＬｉｐｔｏｎおよびＲｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３３０，６１３−６２２（１９９３）およびＣｈｏｉ，Ｎｅｕｒｏｎ，１，６２３−６３４（１９８８）を参照のこと。したがって、ＧｌｙＴ１の活性を増加する薬理学的物質は、ＮＭＤＡ受容体のグリシン活性化の減少をもたらし、該活性をこれらの疾患および関連する病態の治療に用いることができる。同様に、ＮＭＤＡ受容体のグリシン部位を直接阻害する薬剤は、これらの疾患および関連する病態の治療に用いることができる。
グリシントランスポーター阻害薬は、例えば、国際出願公開第ＷＯ０３／０５５４７８号（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ）に開示されるように、当該分野ですでに知られている。
【０００４】
しかしながら、ＧｌｙＴ１トランスポーターを阻害することのできるさらなる化合物（ＧｌｙＴ２トランスポーターよりもＧｌｙＴ１トランスポーターを選択的に阻害する化合物を含む）を同定する必要性は未だ存在する。
【０００５】
国際出願公開第ＷＯ９７／２８１２８号（Ｚｅｎｅｃａ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）は、オキシドスクアレンシクラーゼを阻害することが請求されているある種のピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびトリアジニル誘導体を開示する。欧州特許出願第ＥＰ１２４７８０９号（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｉｎｃ）は、ソルビトール脱水素酵素阻害剤として有用なある種のトリアジン誘導体を開示する。
【特許文献１】ＷＯ０３／０５５４７８号公報
【特許文献２】ＷＯ９７／２８１２８号公報
【特許文献３】ＥＰ１２４７８０９号明細書
【非特許文献１】Ｓｍｉｔｈら、Ｎｅｕｒｏｎ，８，１９９２：９２７−９３５
【非特許文献２】Ｋｉｍら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４５，１９９４：６０８−６１７
【非特許文献３】Ｌｉｕら、Ｊ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２６８，１９９３：２２８０２−２２８０８；
【非特許文献４】ＪｕｒｓｋｙおよびＮｅｌｓｏｎ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６４，１９９５：１０２６−１０３３
【非特許文献５】ＲｉｓｏｎおよびＳｔａｕｎｔｏｎ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｂｉｏｂｅｈａｖ．Ｒｅｖ．，１９  ５３３−５５２（１９９５）
【非特許文献６】Ｄａｎｙｓｚら、Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，６  ４５５−４７４（１９９５）
【非特許文献７】ＯｌｎｅｙおよびＦａｒｂｅｒ，Ａｒｃｈｉｖｅｓ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，５２，９９８−１００７（１９９６）
【非特許文献８】ＣｏｙｌｅおよびＰｕｔｔｆａｒｃｋｅｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６２，６８９−６９５（１９９３）
【非特許文献９】ＬｉｐｔｏｎおよびＲｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３３０，６１３−６２２（１９９３）
【非特許文献１０】Ｃｈｏｉ，Ｎｅｕｒｏｎ，１，６２３−６３４（１９８８）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
今回、ＧｌｙＴ１トランスポーターを阻害し、統合失調症を含むある種の神経障害および精神神経障害の処置に有用である新規なクラスの化合物を見出した。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
したがって、第一の態様において、式（Ｉ）：
【化１】
2008532968.tif 000003
［式中：
Ｘは、−ＳＲ２であり（ここで、
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルから選択され、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキル基は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ハロまたはヒドロキシから選択される１個または複数の置換基で所望により置換されていてもよい）；
Ｙは、Ｓ（Ｏ）ｍＲ５または−ＳＯ２ＮＨＲ６であり（ここで、
ｍは、１または２であり；および
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−１１アリールまたはＣ４−１０ヘテロアリールから選択され、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−１１アリールまたはＣ４−１０ヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４ハロアルコキシから選択される１または２個の置換基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキルであり、Ｃ１−６アルキルは、ハロ、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４ハロアルコキシから選択される１個または複数の置換基で所望により置換されていてもよい）；
ｎは、０、１または２であり；
各Ｒ１は、独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４ハロアルコキシから選択され；
Ｚは、所望により置換されていてもよいフェニル基Ｚ’：
【化２】
2008532968.tif 000004
Ｚ’
｛式中：各Ｒ１３は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールスルホニル、Ｃ６−１１アリールスルホニルオキシ、Ｃ６−１１アリールスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ４−９ヘテロアリールスルホニル、Ｃ１−４アルキルアミド、Ｃ１−４アルキルスルホンアミドＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールスルホンアミド、Ｃ６−１１アリールカルボキシアミド、Ｃ６−１１アリールスルホンアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールカルボキシアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アロイル、Ｃ６−１１アロイルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アシル、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、基Ｒ９’’Ｒ１０’’Ｎ−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣＯ（ＣＨ２）ｐ、Ｒ９’Ｒ１０’ＮＳＯ２（ＣＨ２）ｐもしくはＲ９’ＳＯ２ＮＲ１０’（ＣＨ２）ｐ、−ＣＲ９’＝ＮＲ１０’、−ＣＲ９’＝ＮＯＲ１０’、−ＣＲ９’＝Ｃ（ＣＮ）２、−ＣＲ９’＝ＣＨ（ＣＮ）、Ｒ９’Ｒ１０’Ｎ（ＣＨ２）ｑ−またはＲ９’Ｒ１０’Ｎ（ＣＨ２）ｑＯ−（ここで、
各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｃ１−４アルキルであるか、またはここで、適当なＲ９Ｒ１０は、Ｃ３−６アザシクロアルカンもしくはＣ３−６（２−、３−もしくは４−オキソ）アザシクロアルカン環の一部を形成し；
各Ｒ９’およびＲ１０’は、独立して、Ｒ９およびＲ１０または水素から選択され；
各Ｒ９’’およびＲ１０’’は、独立して、Ｒ９’およびＲ１０’またはＣ１−４アルカノイルから選択され；
ｐは、０、１、２、３または４から選択され；
ｑは、２、３または４から選択される）
から選択され；
各Ｒ１４は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールスルホニル、Ｃ６−１１アリールスルホニルオキシ、Ｃ６−１１アリールスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルアミド、Ｃ１−４アルキルスルホンアミドＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールスルホンアミド、Ｃ４−９ヘテロアリールスルホニル、Ｃ６−１１アリールカルボキシアミド、Ｃ６−１１アリールスルホンアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールカルボキシアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アロイル、Ｃ６−１１アロイルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アシル、Ｃ６−１１アリール、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、基Ｒ９’’Ｒ１０’’Ｎ−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣＯ（ＣＨ２）ｐ、Ｒ９’Ｒ１０’ＮＳＯ２（ＣＨ２）ｐもしくはＲ９’ＳＯ２ＮＲ１０’（ＣＨ２）ｐ、−ＣＲ９’＝ＮＲ１０’、−ＣＲ９’＝ＮＯＲ１０’、−ＣＲ９’＝Ｃ（ＣＮ）２、−ＣＲ９’＝ＣＨ（ＣＮ）、Ｒ９’Ｒ１０’Ｎ（ＣＨ２）ｑ−またはＲ９’Ｒ１０’Ｎ（ＣＨ２）ｑＯ−（ここで、
各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｃ１−４アルキルであるか、またはここで、適当なＲ９Ｒ１０は、Ｃ３−６アザシクロアルカンもしくはＣ３−６（２−、３−もしくは４−オキソ）アザシクロアルカン環の一部を形成し；
各Ｒ９’およびＲ１０’は、独立して、Ｒ９およびＲ１０または水素から選択され；
各Ｒ９’’およびＲ１０’’は、独立して、Ｒ９’およびＲ１０’またはＣ１−４アルカノイルから選択され；
ｐは、０、１、２、３または４から選択され；
ｑは、２、３または４から選択される）
から選択され；
各Ｒ１５は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４ハロアルカノイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールスルホニル、Ｃ６−１１アリールスルホニルオキシ、Ｃ６−１１アリールスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ４−９ヘテロアリールスルホニル、Ｃ１−４アルキルアミド、Ｃ１−４アルキルスルホンアミドＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールスルホンアミド、Ｃ６−１１アリールカルボキシアミド、Ｃ６−１１アリールスルホンアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールカルボキシアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アロイル、Ｃ６−１１アロイルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アシル、Ｃ６−１１アリール、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、基Ｒ９’’Ｒ１０’’Ｎ−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣＯ（ＣＨ２）ｐ、Ｒ９’Ｒ１０’ＮＳＯ２（ＣＨ２）ｐもしくはＲ９’ＳＯ２ＮＲ１０’（ＣＨ２）ｐ、−ＣＲ９’＝ＮＲ１０’、−ＣＲ９’＝ＮＯＲ１０’、−ＣＲ９’＝Ｃ（ＣＮ）２、−ＣＲ９’＝ＣＨ（ＣＮ）、Ｒ９’Ｒ１０’Ｎ（ＣＨ２）ｑ−またはＲ９’Ｒ１０’Ｎ（ＣＨ２）ｑＯ−（ここで、
各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｃ１−４アルキルであるか、またはここで、適当なＲ９Ｒ１０は、Ｃ３−６アザシクロアルカンもしくはＣ３−６（２−、３−もしくは４−オキソ）アザシクロアルカン環の一部を形成し；
各Ｒ９’およびＲ１０’は、独立して、Ｒ９およびＲ１０または水素から選択され；
各Ｒ９’’およびＲ１０’’は、独立して、Ｒ９’およびＲ１０’またはＣ１−４アルカノイルから選択され；
ｐは、０、１、２、３または４から選択され；
ｑは、２、３または４から選択される）
から選択される｝
であるか；
あるいはＺは、単環式または二環式ヘテロアリール基から選択され、単環式ヘテロアリール基または二環式ヘテロアリール基は、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ２−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４ハロアルカノイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールスルホニル、Ｃ６−１１アリールスルホニルオキシ、Ｃ６−１１アリールスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ４−９ヘテロアリールスルホニル、Ｃ１−４アルキルアミド、Ｃ１−４アルキルスルホンアミドＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールスルホンアミド、Ｃ６−１１アリールカルボキシアミド、Ｃ６−１１アリールスルホンアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールカルボキシアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アロイル、Ｃ６−１１アロイルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アシル、Ｃ６−１１アリール、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、基Ｒ９’’Ｒ１０’’Ｎ−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣＯ（ＣＨ２）ｐ、Ｒ９’Ｒ１０’ＮＳＯ２（ＣＨ２）ｐもしくはＲ９’ＳＯ２ＮＲ１０’（ＣＨ２）ｐ、−ＣＲ９’＝ＮＲ１０’、−ＣＲ９’＝ＮＯＲ１０’、−ＣＲ９’＝Ｃ（ＣＮ）２、−ＣＲ９’＝ＣＨ（ＣＮ）、Ｒ９’Ｒ１０’Ｎ（ＣＨ２）ｑ−またはＲ９’Ｒ１０’Ｎ（ＣＨ２）ｑＯ−（ここで、
各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｃ１−４アルキルであるか、またはここで、適当なＲ９Ｒ１０は、Ｃ３−６アザシクロアルカンもしくはＣ３−６（２−、３−もしくは４−オキソ）アザシクロアルカン環の一部を形成し；
各Ｒ９’およびＲ１０’は、独立して、Ｒ９およびＲ１０または水素から選択され；
各Ｒ９’’およびＲ１０’’は、独立して、Ｒ９’およびＲ１０’またはＣ１−４アルカノイルから選択され；
ｐは、０、１、２、３または４から選択され；
ｑは、２、３または４から選択される）
から選択される１個または複数の置換基で所望により置換されていてもよい］
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本明細書に用いられるように、「Ｃ１−６アルキル」なる語は、１〜６個の炭素原子を含有する全ての異性形態における直鎖または分枝鎖アルキルをいう。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチルおよびヘキシルが挙げられる。
【０００９】
本明細書に用いられるように、「Ｃ３−７シクロアルキル」なる語は、３〜７個の炭素原子を有する非芳香族飽和炭化水素環をいう。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。
【００１０】
本明細書に用いられるように、「Ｎ−結合した３〜７員の単環式複素環」なる語は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する３、４、５、６または７員の非芳香環基であって、窒素原子を介して分子の残部に結合しているものをいう。Ｎ−結合した３〜７員の単環式複素環の例として、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびアゼパニルが挙げられる。
【００１１】
本明細書に用いられるように、「８〜１１員の二環式複素環」なる語は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する８、９、１０または１１員の二環式基であって、少なくとも１つの環が非芳香族であるものをいう。１つの環が非芳香族である８〜１１員の二環式複素環の例として、ジヒドロベンゾフラニル、インダニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリルおよびベンゾアゼパニルが挙げられる。
【００１２】
本明細書に用いられるように、「Ｃ１−４アルキレン」なる語は、１、２、３または４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の二価の炭化水素基をいう。例えば、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレンおよびｎ−ブチレンが挙げられる。
【００１３】
本明細書に用いられるように、「アリール」なる語は、フェニルまたは少なくとも１つの環が芳香族である８〜１１員の二環式芳香族基をいう。８〜１１員の二環式芳香族基の例として、インデニル、アズレニル、ナフチルおよびテトラヒドロナフチルが挙げられる。
【００１４】
本明細書に用いられるように、「ヘテロアリール」および「芳香族複素環基」なる語は、１、２または３個の炭素原子がＮ、ＯまたはＳから独立して選択されるヘテロ原子によって置換されている５または６員の単環式芳香族基、または少なくとも１つの環が芳香族であり、かつ、合計で１〜４個の炭素原子がＮ、ＯまたはＳから独立して選択されるヘテロ原子によって置換されている８〜１１員の二環式芳香族基をいう。５または６員の単環式芳香族複素環基の例として、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリダジル、ピリミジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、およびピリミジニルが挙げられる。８〜１１員の二環式芳香族複素環基の例として、キノキサリニル、キナゾリニル、ピリドピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ナフチリジニル、キノリニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル［４，５−ｂ］ピリジル、ピリドピリミジニル、イソキノリニルおよびベンゾドロキサゾールが挙げられる。
【００１５】
本明細書に用いられるように、「ハロゲン」なる語およびその略称「ｈａｌ」なる語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。
【００１６】
本明細書に用いられるように、「塩」なる語は、無機もしくは有機酸または塩基、第四アンモニウム塩および内部形成塩から調製される本発明の化合物のいずれかの塩をいう。生理学上許容される塩は、親化合物に比べて水への溶解度が大きいので、特に医学用途に適する。かかる塩は、明らかに、生理学上許容されるアニオンまたはカチオンを有さなければならない。適当には、本発明の化合物の生理学上許容される塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸、および有機酸、例えば、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、マレイン酸、コハク酸、カンファー硫酸、イソチオン酸、粘液酸、ゲンチシン酸、イソニコチン酸、糖酸、グルクロン酸、フロ酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ステアリン酸、スルフィン酸、アルギン酸、ガラクツロン酸およびアリールスルホン酸、例えば、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸と形成された酸付加塩；アルカリ金属およびアルカリ土類金属および有機塩基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、リジンおよびプロカインと形成された塩基付加塩；および内部形成塩を含む。生理学上許容されないアニオンまたはカチオンを有する塩は、本発明の範囲内で、生理学上許容される塩の調製のための中間体として、および／または非治療的な状況、例えば、インビトロでの使用に有用である。
【００１７】
本明細書に用いられるように、「溶媒和物」なる語は、溶質（本発明の場合、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩）と溶媒によって形成された種々の化学量の複合体をいう。本発明の目的の場合、かかる溶媒は、溶質の生物学的活性に干渉しなくてもよい。適当な溶媒の例として、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられるが、これに限定されるものではない。好ましくは、使用される溶媒は、医薬上許容される溶媒である。適当な医薬上許容される溶媒の例として、水、エタノールおよび酢酸が挙げられる。最も好ましくは、使用される溶媒は水である。
【００１８】
一の実施態様において、Ｘは−ＳＲ２であり；Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルから選択され、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキル基は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ハロまたはヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基で所望により置換されていてもよい。例えば、Ｘは、Ｃ１−６アルキルチオであってもよく、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ハロまたはヒドロキシルから選択される１または２個の置換基で所望により置換されていてもよい。
【００１９】
Ｒ２は、例えば、置換されていなくてもよい。
【００２０】
一の実施様態において、ＹはＳ（Ｏ）ｍＲ５である（ここで、ｍは１または２であり、Ｒ５は上記と同義である）。例えば、ＹはＳ（Ｏ）ｍＲ５である（ここで、ｍは２であり、Ｒ５は好ましくは、Ｃ１−６アルキル、例えば、メチルである）。
【００２１】
一の実施態様において、ｎは０である。
【００２２】
別の実施態様において、ｎは１または２であり、Ｒ１は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルである。
【００２３】
一の実施態様において、Ｚは、上記のフェニル基Ｚ’である。
【００２４】
一の実施態様において、各Ｒ１３は、独立して、水素、ハロゲン、シアノまたはＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルから選択される。
【００２５】
一の実施態様において、各Ｒ１４は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはハロＣ１−４アルキルから選択される。
【００２６】
一の実施態様において、各Ｒ１５は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４ハロアルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｒ９Ｒ１０ＮＣＯ（ＣＨ２）ｐ、−ＣＲ９’＝ＮＲ１０’、−ＣＲ９’＝ＮＯＲ１０’（ここで、
各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｃ１−４アルキルであるか、またはここで、適当なＲ９Ｒ１０は、Ｃ３−６アザシクロアルカンもしくはＣ３−６（２−、３−もしくは４−オキソ）アザシクロアルカン環の一部を形成し；
各Ｒ９’およびＲ１０’は、独立して、Ｒ９およびＲ１０または水素から選択され；
ｐは、０、１、２、３または４から選択される）
から選択される。
【００２７】
さらなる実施態様において、Ｚは、本明細書記載のフェニル基Ｚ’であり、置換されており、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５の１つまたは複数は、ＳＯ２Ｃ１−４アルキルであり、他のＲ１３、Ｒ１４およびＲ１５基は、水素またはハロゲン（例えば、水素、クロロまたはフルオロ）から選択される。さらなる実施態様において、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５の１つまたは複数は、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキルであり、他のＲ１３、Ｒ１４およびＲ１５基は、水素またはハロ（例えば、ＦまたはＣｌ）から選択される。さらなる実施態様において、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５の１つまたは複数は、Ｃ１−４アルカノイルであり、他のＲ１３、Ｒ１４およびＲ１５基は、水素またはハロ（例えば、ＦまたはＣｌ）から選択される。さらなる実施態様において、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５の１つまたは複数は、Ｃ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）であり、他のＲ１３、Ｒ１４およびＲ１５基は、水素またはハロ（例えば、ＦまたはＣｌ）から選択される。さらなる実施態様において、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５の１つまたは複数は、ＣＲ９＝Ｃ（ＣＮ）２（ここで、Ｒ９は、水素またはＣ１−４アルキルである）であり、他のＲ１３、Ｒ１４およびＲ１５基は、水素またはハロ（例えば、ＦまたはＣｌ）から選択される。
【００２８】
さらなる実施態様において、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５の１つまたは複数は、ハロＣ１−４アルキル（例えば、トリフルオロメチル）であり、他のＲ１３、Ｒ１４およびＲ１５基は、水素またはハロ（例えば、ＦまたはＣｌ）から選択される。
【００２９】
別の実施態様において、Ｚは、ピリジル、ピリミジニル、１Ｈピロール［２，３−ｂ］ピリジン、ピリダジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリルおよびオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１，４−ベンゾジオキシニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、ベンゾオキサゾリル、インドリル、キノリル、イソキノリニル、１−ベンゾピラニル、２−ベンゾピラニル、ジヒドロ−１−ベンゾピラニル、ジヒドロ−２−ベンゾピラニル、キノキサリニルおよびキナゾリニルからなる群より選択され、その各々は、上記のように所望により置換されていてもよい。例えば、Ｚは、ピリジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、キノキサリニル、キノリニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニルから選択されてもよい。かかる基Ｚは、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ４−９ヘテロアリールスルホニル、またはＲ９’’Ｒ１０’’Ｎ−（ここで、各Ｒ９’’およびＲ１０’’は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルカノイルから選択される）から選択される１個または複数の置換基で所望により置換されていてもよい。
【００３０】
さらなる実施態様において、Ｚは所望により置換されていてもよいピロロピリジンまたは所望により置換されていてもよい１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピペリジンである。好ましい所望の置換基は、アリールスルホニルおよびヘテロアリールスルホニルであり、最も好ましくは、ヘテロアリールスルホニルである。
【００３１】
本発明の化合物の特定の例として、下記の実施例１および２で示される化合物、ならびにその塩および溶媒和物が挙げられる：
【００３２】
式（Ｉ）で示される化合物は、複数の形態において結晶化可能であってもよい。これは、多形として知られる特徴であり、当然のことながら、かかる多形（「多形体」）は式（Ｉ）の範囲内にある。多形は、一般に、温度もしくは圧力またはその両方の変化に応答して生じることができ、また、結晶化過程における変化から生じることもある。多形は、Ｘ線回折パターン、溶解度および融点などの当該分野で既知の種々の物理的特徴によって区別することができる。
【００３３】
本明細書に記載されるある種の化合物は、立体異性形態で存在しうる（すなわち、それらは、１個または複数の不斉炭素原子を含有しうるか、またはシス−トランス異性を示しうる）。個々の立体異性体（鏡像異性体およびジアステレオ異性体）およびこれらの混合物は、本発明の範囲に含まれる。同様に、当然のことながら、式（Ｉ）で示される化合物が該式において示される以外の互変形態で存在することもあり、これらもまた、本発明の範囲に含まれる。
【００３４】
上記のように、式（Ｉ）で示される化合物の個々の鏡像異性体を調製してもよく、かかる鏡像異性体の好ましい立体化学の表示を与える。好ましい実施態様において、光学的に純粋な鏡像異性体が好ましい。「光学的に純粋な鏡像異性体」なる語は、化合物が、化合物の異性体の総重量に基づいて、所望の異性体を約９０重量％以上、好ましくは約９５重量％以上、最も好ましくは約９９重量％以上含有することを意味する。
【００３５】
本発明の化合物は、標準的な化学を含む種々の方法によって調製されうる。別記しない限り、予め定義された変数は、その予め定義された意味を持ち続ける。例示的な一般的合成法を下記に示し、本発明の特定の化合物を実施例において調製する。
【００３６】
一般式（Ｉ）で示される化合物は、上記した文献に開示される方法によって、および下記の合成スキームによって一部が示されるような当該分野で既知の有機合成方法によって調製されうる。また、下記のスキームの全てにおいて、必要に応じて、化学の一般原則にしたがって、感受性または反応性基のための保護基を用いることがよく理解されると認識する。保護基は、有機合成の標準的方法にしたがって操作される（Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（１９９１）Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）。これらの基は、当業者に周知の方法を用いて、化合物合成の適当な段階で除去される。工程の選択ならびに反応条件およびその実行順序は、式（Ｉ）の化合物の調製に合致するものとする。当業者は、式（Ｉ）で示される化合物に立体中心が存在するか否かを認識するであろう。したがって、本発明は、両方の可能な立体異性体を含み、ラセミ化合物だけでなく、個々の鏡像異性体も同様に含む。立体化学がある特定の位置で変化しうることが示される場合、立体異性体の混合物を得てもよく、示される場合、該混合物は分離されている。立体異性体は、高速液体クロマトグラフィーまたは他の適当な手段によって分離すればよい。化合物が単一の鏡像異性体であることが望まれる場合、立体特異的合成によって、または最終生産物もしくはいずれかの好都合な中間体の分割によって得ればよい。最終生産物、中間体または出発物質の分割は、当該分野で既知のいずれかの適当な方法によって達成されうる。例えば、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ、Ｓ．Ｈ．ＷｉｌｅｎおよびＬ．Ｎ．ＭａｎｄｅｒによるＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４）を参照のこと。
【００３７】
上記の式（Ｉ）で示される化合物の調製のための典型的な反応経路を下記のスキームに示す。該スキームは、Ｙが−ＳＯ２Ｍｅであって、ｎが０の場合を説明しているが、ｎおよびＹが上記の式（Ｉ）と同義である他の場合にも応用可能であることに留意すべきである。同様に、該スキームは、脱離基が塩素である場合を説明しているが、該脱離基は、いずれか他の適当な基であってもよい。スキーム５は、Ｚがアルコキシアルキル基で置換されたフェニルである化合物の製法を説明する。該方法はまた、アルコキシアルキル基を含む本発明の他の分子の調製にも適当である。出発物質および試薬は、当業者に既知であり、および／または当該分野で既知の方法を用いて調製できる。
【００３８】
【化３】
2008532968.tif 000005
スキーム１
【００３９】
【化４】
2008532968.tif 000006
スキーム２
【００４０】
【化５】
2008532968.tif 000007
スキーム３
【００４１】
【化６】
2008532968.tif 000008
スキーム４
【００４２】
【化７】
2008532968.tif 000009
スキーム５
【００４３】
したがって、第二の態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物を調製する方法であって、
（ａ）適当な塩基、例えば、水素化ナトリウムの存在下において、式（ＩＩ）：
【化８】
2008532968.tif 000010
［式中：Ｌは、ハロゲンまたはトリフラートなどの脱離基であり、Ｙ、Ｒ１、ｎおよびＺは、式（Ｉ）と同義である］
で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
【化９】
2008532968.tif 000011
［式中：Ｘは式（Ｉ）と同義であり、Ｈは水素である］
で示される化合物と反応させること；または
（ｂ）式（ＩＶ）：
【化１０】
2008532968.tif 000012
［式中：ＸおよびＹは式（Ｉ）と同義である］
で示される化合物を式（Ｖ）：
【化１１】
2008532968.tif 000013
［式中：Ｒ１、ｎおよびＺは、式（Ｉ）と同義である］
で示される化合物と反応させること；または
（ｃ）酢酸パラジウムなどの適当な触媒、および２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１−ビナフチルなどの適当なリガンドを有する塩基性条件下で、式（ＶＩ）：
【化１２】
2008532968.tif 000014
［式中：Ｘ、Ｙ、ｎおよびＲ１は、式（Ｉ）と同義である］
で示される化合物を置換基Ｚ−Ｌ（式中：Ｚは式（Ｉ）と同義であり、Ｌはハロゲンまたはトリフラートなどの脱離基である）と反応させること；あるいは、溶媒としてジイソプロピルアミン有無に関わらず、マイクロ波反応器中で式（ＶＩ）で示される化合物を置換基Ｚ−Ｌと１８０℃に加熱すること；
および所望により工程（ａ）、工程（ｂ）または工程（ｃ）の後に、
・保護基を取り除くこと；および／または
・式（Ｉ）で示される化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に変換すること；および／または
・塩もしくは溶媒和物を形成すること
の工程を含む方法を提供する。
【００４４】
工程（ｃ）は、文献公知の適当な反応条件下、例えば、Ｊ  Ｐ  Ｗｏｌｆｅ，Ｈ  Ｔｏｍｏｒｉ，Ｊ  Ｐ  Ｓａｄｉｇｈｉ，Ｊ  ＹｉｎおよびＳ  Ｌ  Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２０００），６５，１１５８；Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．（２００３），５（１４），２４１３；またはＪ  Ｐ  ＷｏｌｆｅおよびＳ  Ｌ  Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２０００），６５，１１４４で実施してもよい。
【００４５】
式（ＩＩ）−（ＶＩ）で示される化合物は、商業上入手可能であり、または当業者に利用可能な既知の方法にしたがって調製してもよく、または本明細書に開示された方法にしたがって調製してもよい。
【００４６】
式（Ｖ）で示される化合物（ピペラジン誘導体）は、商業的に入手するかまたは以下の文献の方法により調製してもよい：
１．Ｄ．Ｖ．ＧａｒｄｎｅｒおよびＡ．Ｃ．Ｇｏｕｄｉｅ，Ｇｅｒ．Ｏｆｆｅｎ．（１９７８），ＤＥ  ２７５３８７８（Ｂｅｃｈａｍ  Ｇｒｏｕｐ）
２．Ｈａｋａｎ  Ｖ．Ｗｉｋｓｔｒｏｍ，，Ｍａｒｇｕｅｒｉｔｅ  Ｍ．Ｍｅｎｓｏｎｉｄｅｓ−Ｈａｒｓｅｍａ，Ｔｈｏｍａｓ  Ｉ．Ｆ．Ｈ．Ｃｒｅｍｅｒｓ，Ｅｊｎｅｒ  Ｋ．Ｍｏｌｔｚｅｎ，およびＪｏｒｎ  Ａｒｎｔ  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２００２，４５，３２８０−３２８５
３．Ｈａｒｓｈａ  Ｇ．ＪａｉｓｉｎｇｈａｎｉおよびＢｈｕｓｈａｎ  Ｍ．Ｋｈａｄｉｌｋａｒ  Ｔｅｔ  Ｌｅｔｔ  １９９７，３８，６８７５−６８７６
４．Ｃ．Ｙａｍａｔｏ，Ｔ．Ｔａｋａｈｉｓｈｉ，Ｔ．Ｆｕｊｉｔａ，Ｓ．Ｋｕｒｉｙａｍａ，Ｎ．Ｈｉｒｏｓｅ  Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ  １９７４，４，７６５−７７７。
式（Ｉ）で示される化合物は、標準的な技法を用いて、式（Ｉ）のさらなる化合物に変換することができる。例えば、例示であって限定するものではないが、可能な変換反応には、塩化アセチルなどの適当なアシル化剤を用いるアシル化、ヨウ化メチルなどの適当なアルキル化剤を用いるアルキル化、およびメタンスルホン酸無水物などのスルホニル化剤を用いるスルホニル化を含む。
【００４７】
医薬上許容される塩を、慣用的には、当業者に既知な製法により適当な酸または酸誘導体との反応によって調製してもよい。
【００４８】
本発明の化合物は、ＧｌｙＴ１トランスポーターを阻害する。該化合物は、ＧｌｙＴ２トランスポーターよりもＧｌｙＴ１トランスポーターを選択的に阻害してもよい。
【００４９】
かかる化合物は、ある種の神経障害および精神神経障害の処置に適当であろう。本明細書に用いられるように、「処置」および「処置すること」なる語は、確立された症状の緩和および／または治癒ならびに予防を意味する。
【００５０】
本発明の化合物のＧｌｙＴ１トランスポーターに対するアフィニティーは、下記のアッセイによって決定されうる：
【００５１】
グリシン（１型）トランスポーターを発現しているＨＥＫ２９３細胞を５％ＣＯ２中３７℃にて、２ｍＭのＬ−グルタミン、０．８ｍｇ／ｍＬのＧ４１８および１０％熱不活化ウシ胎仔血清（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）を含有する細胞培地（ＤＭＥＭ／ＮＵＴ  ｍｉｘ  Ｆ１２）中で培養した。Ｔ１７５フラスコ中、７０−８０％集密度になるまで培養した細胞を回収し、アッセイバッファー［ＮａＣｌ（１４０ｍＭ）、ＫＣｌ（５．４ｍＭ）、ＣａＣｌ２（１．８ｍＭ）、ＭｇＳＯ４（０．８ｍＭ）、ＨＥＰＥＳ（２０ｍＭ）、グルコース（５ｍＭ）およびアラニン（５ｍＭ）、ｐＨ７．４］中に１．６ｘ１０６細胞／ｍｌで再懸濁した。等容量のＬｅａｄｓｅｅｋｅｒ（登録商標）ＳＰＡビーズ（アッセイバッファー中懸濁１２．５ｍｇ／ｍｌ）を該細胞に加え、２５ｍＬの該細胞／ビーズ懸濁液を、１４ｍＬのアッセイバッファーを入れた３８４−ウェル白色ソリッドボトムプレートの各ウェルに移した（２０，０００細胞／ウェル）。化合物をＤＭＳＯ中における１０ｍＭストックとして調製した。該化合物の２倍連続希釈を５ｍＭの最大濃度からＤＭＳＯ中で実施した。各濃度の化合物１ｍＬを、３８４−ウェル平行分注によってアッセイプレートに加えた。基質（１０ｍＬ）を各ウェルに加えた（５ｍＭグリシンを含有するアッセイバッファー中における［３Ｈ］−グリシンの１：４０希釈液）。最終ＤＭＳＯ濃度＝２％。データは、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｖｉｅｗｌｕｘを用いて、５分露光で収集した。ＩＣ５０値は、Ｇｒａｆｉｔを用いて決定した。
【００５２】
下記の別法のアッセイもまた、使用できる：
グリシン（１型）トランスポーターを発現しているＨＥＫ２９３細胞を５％ＣＯ２中３７℃にて、２ｍＭのＬ−グルタミン、０．８ｍｇ／ｍＬのＧ４１８および１０％熱不活化ウシ胎仔血清（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）を含有する細胞培地（ＤＭＥＭ／ＮＵＴ  ｍｉｘ  Ｆ１２）中で培養した。Ｔ１７５フラスコ中、７０−８０％集密度になるまで培養した細胞を回収し、アッセイバッファー［ＮａＣｌ（１４０ｍＭ）、ＫＣｌ（５．４ｍＭ）、ＣａＣｌ２（１．８ｍＭ）、ＭｇＳＯ４（０．８ｍＭ）、ＨＥＰＥＳ（２０ｍＭ）、グルコース（５ｍＭ）およびアラニン（５ｍＭ）、ｐＨ７．４］中に４ｘ１０５細胞／ｍｌで再懸濁した。等容量のＬｅａｄｓｅｅｋｅｒ（登録商標）ＳＰＡビーズ（アッセイバッファー中懸濁１２．５ｍｇ／ｍｌ）を該細胞懸濁に加えた。化合物をＤＭＳＯ中における１０ｍＭストックとして調製した。該化合物の２．５倍連続希釈を２．５ｍＭの最大濃度からＤＭＳＯ中で実施した。各濃度の化合物１００ｎＬを、ハミングバードディスペンサーを用いてアッセイプレート（３８４−ウェル白色ソリッドボトムプレート）に加えた。次いで、マルチドロップディスペンサーを用いて、５μＬの細胞／ビーズ混合物を化合物の上に加えた。次いで、基質（５μＬ）を各ウェルに加えた（２．５μＭグリシンを含有するアッセイバッファー中におけるＨ３−グリシンの１：１００希釈液）。データは、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｖｉｅｗｌｕｘを用いて、５分露光で収集した。ＩＣ５０値は、Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｂａｓｅを用いて決定した。
【００５３】
化合物が５．０以上のｐＩＣ５０値を有する場合、それらは、ＧｌｙＴ１トランスポーターに対して活性を有するとみなされる。下記の実施例化合物は、５．０以上のＧｌｙＴ１トランスポーターに対するｐＩＣ５０値を有することが分かった。本発明の好ましい化合物は、ＧｌｙＴ１トランスポーターに対するｐＩＣ５０値が６．０以上であることが分かった。
【００５４】
本発明にしたがって用いるための化合物は、そのまま投与してもよいが、該活性成分は、好ましくは、医薬組成物の形態で提供される。
【００５５】
したがって、本発明のさらなる態様において、上記の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物と、少なくとも１つの医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物が提供される。これらの医薬組成物は、ＧｌｙＴ１阻害薬が必要とされる臨床状態、例えば、統合失調症の処置において用いてもよい。担体は、レシピエントに医薬上許容されなければならず、該組成物中の他の成分と適合でなければならず、すなわち、該組成物中の他の成分に有害な影響を及ぼさないものでなければならない。担体は、固体であっても、液体であってもよく、好ましくは、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物と共に、単位投与処方として製剤化される。また、所望により、他の生理学上活性な成分を本発明の医薬組成物中に配合してもよい。
【００５６】
これらの医薬組成物は、ＧｌｙＴ１阻害薬が必要とされる臨床状態、例えば、統合失調症の処置において用いてもよい。担体は、レシピエントに医薬上許容されなければならず、該組成物中の他の成分と適合でなければならず、すなわち、該組成物中の他の成分に有害な影響を及ぼさないものでなければならない。担体は、固体であっても、液体であってもよく、好ましくは、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物と共に、単位投与処方として製剤化される。また、所望により、他の生理学上活性な成分を本発明の医薬組成物中に配合してもよい。
【００５７】
本発明の文脈内で、本明細書中で用いられる語は、アメリカ精神病医学会（ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）によって出版された精神障害の診断および統計学的マニュアル（ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）および／または国際疾患分類（ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ）第１０版（ＩＣＤ−１０）において分類される。本明細書中に挙げられた障害の種々のサブタイプは、本発明の一部として意図される。以下に列挙した疾患の後ろの括弧内の数字は、ＤＳＭ−ＩＶにおける分類コードを示す。
【００５８】
特に、式（Ｉ）で示される化合物は、妄想型（２９５．３０）、解体型（２９５．１０）、緊張型（２９５．２０）、未分化型（ｕｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ）（２９５．９０）および残遺型（２９５．６０）サブタイプを含む統合失調症；統合失調症様障害（２９５．４０）；双極型および抑うつ型サブタイプを含む統合失調性感情障害（２９５．７０）；恋愛（Ｅｒｏｔｏｍａｎｉｃ）型、誇大（Ｇｒａｄｉｏｓｅ）型、嫉妬（Ｊｅａｌｏｕｓ）型、迫害（Ｐｅｒｓｅｃｕｔｏｒｙ）型、身体（Ｓｏｍａｔｉｃ）型、混合（Ｍｉｘｅｄ）型および不特定（Ｕｎｓｐｅｃｉｆｉｅｄ）型サブタイプを含む妄想障害（２９７．１）；短期精神障害（２９８．８）；共通の精神障害（２９７．３）；妄想および幻覚を伴うサブタイプを含む一般的健康状態に起因する精神障害；妄想（２９３．８１）および幻覚（２９３．８２）を伴うサブタイプを含む物質誘導性精神障害；ならびに特定不能の精神障害（２９８．９）の処置に有用である。
【００５９】
式（Ｉ）で示される化合物は、また、大うつ病エピソード、躁病エピソード、混合エピソードおよび軽躁エピソードを含む気分障害；大うつ病性障害、気分変調性障害（３００．４）、特定不能の抑うつ障害（３１１）を含む抑うつ障害；Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害（軽躁エピソードを伴う再発性大うつ病エピソード）（２９６．８９）、気分循環性障害（３０１．１３）および特定不能の双極性障害（２９６．８０）を含む双極性障害；うつ病性特徴、大うつ病様エピソード、躁病性特徴および混合性特徴を伴うサブタイプを含む一般的健康状態に起因する気分障害（２９３．８３）を含む他の気分障害、物質誘導性気分障害（うつ病性特徴、躁病性特徴および混合性特徴を伴うサブタイプを含む）および特定不能の気分障害（２９６．９０）の処置に有用である。
【００６０】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、パニック発作、広場恐怖症、パニック障害、パニック障害の既往歴のない広場恐怖症（３００．２２）、動物型、自然環境型、血液注入傷害（Ｂｌｏｏｄ−Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ−Ｉｎｊｕｒｙ）型、状況型および他の型のサブタイプを含む特定恐症（３００．２９）、社会恐怖症（３００．２３）、強迫障害（３００．３）、外傷後ストレス障害（３０９．８１）、急性ストレス障害（３０８．３）、全般性不安障害（３００．０２）、一般的健康状態に起因する不安障害（２９３．８４）、物質誘導性不安障害、および特定不能の不安障害（３００．００）を含む不安障害の処置に有用である。
【００６１】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、物質依存および物質濫用などの物質使用障害；物質中毒、物質離脱、物質誘導性せん妄、物質誘導性持続性認知症、物質誘導性持続性健忘障害、物質誘導性精神障害、物質誘導性気分障害、物質誘導性不安障害、物質誘導性性的機能不全、物質誘導性睡眠障害および幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）などの物質誘導性障害；アルコール依存（３０３．９０）、アルコール濫用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール離脱（２９１．８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘導性持続性認知症、アルコール誘導性持続性健忘障害、アルコール誘導性精神障害、アルコール誘導性気分障害、アルコール誘導性不安障害、アルコール誘導性性的機能不全、アルコール誘導性睡眠障害および特定不能のアルコール関連障害（２９１．９）などのアルコール関連障害；アンフェタミン依存（３０４．４０）、アンフェタミン濫用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン離脱（２９２．０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘導性精神障害、アンフェタミン誘導性気分障害、アンフェタミン誘導性不安障害、アンフェタミン誘導性性的機能不全、アンフェタミン誘導性睡眠障害および特定不能のアンフェタミン関連障害（２９２．９）などのアンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害；カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン誘導性不安障害、カフェイン誘導性睡眠障害および特定不能のカフェイン関連障害（２９２．９）などのカフェイン関連障害；大麻依存（３０４．３０）、大麻濫用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒せん妄、大麻誘導性精神障害、大麻誘導性不安障害および特定不能の大麻関連障害（２９２．９）などの大麻関連障害；コカイン依存（３０４．２０）、コカイン濫用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン離脱（２９２．０）、コカイン中毒せん妄、コカイン誘導性精神障害、コカイン誘導性気分障害、コカイン誘導性不安障害、コカイン誘導性性的機能不全、コカイン誘導性睡眠障害および特定不能のコカイン関連障害（２９２．９）などのコカイン関連障害；幻覚剤依存（３０４．５０）、幻覚剤濫用（３０５．３０）、幻覚剤中毒（２９２．８９）、幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘導性精神障害、幻覚剤誘導性気分障害、幻覚剤誘導性不安障害および特定不能の幻覚剤関連障害（２９２．９）などの幻覚剤関連障害；吸入剤依存（３０４．６０）、吸入剤濫用（３０５．９０）、吸入剤中毒（２９２．８９）、吸入剤中毒せん妄、吸入剤誘導性持続性認知症、吸入剤誘導性精神障害、吸入剤誘導性気分障害、吸入剤誘導性不安障害および特定不能の吸入剤関連障害（２９２．９）などの吸入剤関連障害；ニコチン依存（３０５．１）、ニコチン離脱（２９２．０）および特定不能のニコチン関連障害（２９２．９）などのニコチン関連障害；オピオイド依存（３０４．００）、オピオイド濫用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド離脱（２９２．０）、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘導性精神障害、オピオイド誘導性気分障害、オピオイド誘導性性的機能不全、オピオイド誘導性睡眠障害および特定不能のオピオイド関連障害（２９２．９）などのオピオイド関連障害；フェンシクリジン依存（３０４．６０）、フェンシクリジン濫用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘導性精神障害、フェンシクリジン誘導性気分障害、フェンシクリジン誘導性不安障害および特定不能のフェンシクリジン関連障害（２９２．９）などのフェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害；鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤依存（３０４．１０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤濫用（３０５．４０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒（２９２．８９）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱（２９２．０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性認知症、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性健忘障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性精神障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性気分障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性不安障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性性的機能不全、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性睡眠障害および特定不能の鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害（２９２．９）などの鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害；多物質依存（３０４．８０）などの多物質関連障害；およびアナボリックステロイド、硝酸塩吸入剤および亜酸化窒素などの他の（または未知の）物質関連障害を含む物質関連障害の処置に有用である。
【００６２】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、睡眠異常（Ｄｙｓｓｏｍｎｉａｓ）などの原発性睡眠障害、例えば、原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）および特定不能の睡眠異常（３０７．４７）；睡眠時異常行動などの原発性睡眠障害、例えば、悪夢障害（３０７．４７）、睡眠恐怖障害（３０７．４６）、夢中歩行障害（３０７．４６）および特定不能の睡眠時異常行動（３０７．４７）；別の精神障害に関連した睡眠障害、例えば、別の精神障害に関連した不眠症（３０７．４２）および別の精神障害に関連した過眠症（３０７．４４）；一般的健康状態に起因する睡眠障害；および不眠型、過眠型、睡眠時異常行動型および混合型サブタイプを含む物質誘導性睡眠障害を含む睡眠障害の処置に有用である。
【００６３】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、摂食障害、例えば、神経性無食欲症（３０７．１）（制限型および過食／瀉下型サブタイプを含む）；神経性食欲昂進症（３０７．５１）（瀉下型および非瀉下型サブタイプを含む）；肥満；強迫性摂食障害；および特定不能の摂食障害（３０７．５０）の処置に有用である。
【００６４】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、自閉障害（２９９．００）；混合型の注意欠陥／多動性障害（３１４．０１）、主に不注意型の注意欠陥／多動性障害（３１４．００）、多動−衝動型の注意欠陥／多動性障害（３１４．０１）および特定不能の注意欠陥／多動性障害（３１４．９）サブタイプを含む注意欠陥／多動性障害；多動障害；破壊的行動障害、例えば、幼児期発症型（３２１．８１）、青年期発症型（３１２．８２）および不特定発症型（３１２．８９）サブタイプを含む行為障害、反抗的行動障害（３１３．８１）および特定不能の破壊的行動障害；およびトゥーレット障害（３０７．２３）などのチック障害の処置に有用である。
【００６５】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、妄想性人格障害（３０１．０）、統合失調症的人格障害（３０１．２０）、統合失調症型人格障害（３０１，２２）、非社会性人格障害（３０１．７）、境界性人格障害（３０１，８３）、演技性人格障害（３０１．５０）、自己愛性人格障害（３０１，８１）、回避性人格障害（３０１．８２）、依存性人格障害（３０１．６）、強迫性人格障害（３０１．４）および特定不能の人格障害（３０１．９）サブタイプを含む人格障害の処置に有用である。
【００６６】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、統合失調症、双極性障害、うつ病、認識障害に関連した他の精神障害および精神異常などの他の疾患における認識障害の処置を含む認識の強化に有用である。本発明の文脈内で、「認識障害」なる語は、例えば、注意、順応、学習障害、記憶を含む認識機能の障害（すなわち、記憶障害、健忘症、健忘障害、一過性全健忘症症候群および加齢による記憶障害）および言語機能の障害；卒中、アルツハイマー病、ハンチントン病、ピック病、エイズ関連認知症または多重梗塞性認知症、アルコール性認知症、甲状腺機能低下関連認知症、ならびに小脳萎縮症および筋萎縮性側索硬化症などの他の変性障害に関連する認知症などの他の認知症状態の結果としての認識障害；せん妄または鬱のような認識力低下を引き起こし得る他の急性または亜急性状態（偽認知症状態）、外傷、頭部外傷、加齢に関連する認識低下、卒中、神経変性、薬物誘導性状態、神経毒性剤の結果としての認識障害、軽度認識障害、加齢による認識障害、自閉症に関連する認識障害、ダウン症候群、精神病に関連する認識低下、および電気ショック療法後の認識障害；およびパーキンソン病、神経遮断薬誘導性パーキンソンニズムおよび遅発性ジスキネジーなどの運動障害の処置を含む。
【００６７】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、性的欲求障害、例えば、性的欲求低下障害（３０２．７１）および性的嫌悪障害（３０２．７９）；性的刺激障害、例えば、女性性的刺激障害（３０２．７２）および男性勃起障害（３０２．７２）；オルガスム障害、例えば、女性オルガスム障害（３０２．７３）、男性オルガスム障害（３０２．７４）および早漏（３０２．７５）；性的疼痛障害、例えば、性交疼痛症（３０２．７６）および膣痙（３０６．５１）；特定不能の性的機能不全（３０２．７０）；性的倒錯、例えば、露出症（３０２．４）、フェティシズム（３０２．８１）、摩擦症（３０２．８９）、ペドフィリア（３０２．２）、性的マゾヒズム（３０２．８３）、性的サディズム（３０２．８４）、服装倒錯性フェティシズム（３０２．３）、窃視症（３０２．８２）および特定不能の性的倒錯（３０２．９）；性的自己同一性障害、例えば、子供の性的自己同一性障害（３０２．６）および青年または成人における性的自己同一性障害（３０２．８５）；および特定不能の性的障害（３０２．９）を含む性的機能不全の処置に有用である。
【００６８】
本発明はまた、統合失調症、気分障害、不安障害、物質関連障害、睡眠障害、摂食障害、自閉性障害、注意欠陥／多動性障害、破壊的行動障害、チック障害、人格障害、他の疾患における認識障害、性的機能不全、パーキンソン病、運動異常障害、うつ病、双極性障害、認識障害、肥満、嘔吐、運動障害、強迫障害、健忘症、攻撃、眩暈、認知症および概日リズム障害の処置に有用な上記の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００６９】
本発明はまた、精神障害、統合失調症、パーキンソン病、物質濫用、運動異常障害、うつ病、双極性障害、不安症、認識障害、摂食障害、肥満症、性的機能不全、睡眠障害、嘔吐、運動障害、強迫障害、健忘症、攻撃、自閉症、眩暈、認知症、概日リズム障害、および胃運動性障害の処置に有用な上記の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００７０】
本発明の別の態様において、有効量の上記の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを特徴とする、ＧｌｙＴ１によって媒介される障害に罹患しているか、または罹患しやすいヒトを含む哺乳動物を処置する方法が提供される。
【００７１】
本発明はまた、有効量の上記の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物をその必要のある哺乳動物に投与することを特徴とする、統合失調症、気分障害、不安障害、物質関連障害、睡眠障害、摂食障害、自閉性障害、注意欠陥／多動性障害、破壊的行動障害、チック障害、人格障害、他の疾患における認識障害、性的機能不全、パーキンソン病、運動異常障害、うつ病、双極性障害、認識障害、肥満症、嘔吐、運動障害、強迫障害、健忘症、攻撃、眩暈、認知症および概日リズム障害の処置方法を提供する。
【００７２】
本発明はまた、有効量の上記の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物をその必要のある哺乳動物に投与することを特徴とする、精神障害、統合失調症、パーキンソン病、物質濫用、運動異常障害、うつ病、双極性障害、不安症、認識障害、摂食障害、肥満症、性的機能不全、睡眠障害、嘔吐、運動障害、強迫障害、健忘症、攻撃、眩暈、自閉症、認知症、概日リズム障害、および胃運動性障害の処置方法を提供する。
【００７３】
本発明の別の態様において、ＧｌｙＴ１によって媒介される障害の処置のための医薬の製造における、上記の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。
【００７４】
好ましくは、上記の使用または方法によって処置されるべきＧｌｙＴ１によって媒介される障害は、統合失調症、認知症および注意欠陥障害を含む精神病、特に統合失調症である。
【００７５】
本発明はまた、統合失調症、気分障害、不安障害、物質関連障害、睡眠障害、摂食障害、自閉性障害、注意欠陥／多動性障害、破壊的行動障害、チック障害、人格障害、他の疾患における認識障害、性的機能不全、パーキンソン病、運動異常障害、うつ病、双極性障害、認識障害、肥満症、嘔吐、運動障害、強迫障害、健忘症、攻撃、眩暈、認知症および概日リズム障害の処置のための医薬の製造における上記の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００７６】
本発明はまた、精神障害、統合失調症、パーキンソン病、物質濫用、運動異常障害、うつ病、双極性障害、不安症、認識障害、摂食障害、肥満症、性的機能不全、睡眠障害、嘔吐、運動障害、強迫障害、健忘症、攻撃、自閉症、眩暈、認知症、概日リズム障害、および胃運動性障害の処置のための医薬の製造における上記の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００７７】
本明細書に用いられるように、「有効量」なる語は、例えば研究者または臨床医によって、求められている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を引き起こすであろう薬物または医薬品の量を意味する。
【００７８】
本発明の使用のための化合物は、そのまま投与してもよいが、好ましくは、活性成分を医薬組成物の形態で提供する。
【００７９】
したがって、本発明のさらなる態様において、上記の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１つの医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【００８０】
これらの医薬組成物は、ＧｌｙＴ１阻害薬が必要とされる臨床状態、例えば、統合失調症の処置において用いてもよい。担体は、レシピエントに医薬上許容されなければならず、該組成物中の他の成分と適合でなければならず、すなわち、該組成物中の他の成分に有害な影響を及ぼさないものでなければならない。担体は、固体であっても、液体であってもよく、好ましくは、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物と共に、単位投与処方として製剤化される。また、所望により、他の生理学上活性な成分を本発明の医薬組成物中に配合してもよい。
【００８１】
有利には、本発明の化合物を１つまたは複数の他の治療剤、例えば、種々の抗うつ剤、例えば、５ＨＴ３アンタゴニスト、セロトニンアゴニスト、ＮＫ−１アンタゴニスト、選択的セロトニン再取込阻害薬（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再取込阻害薬（ＳＮＲＩ）、三環式抗うつ薬、ドーパミン作動性抗うつ薬、Ｈ３アンタゴニスト、５ＨＴ１Ａアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｂアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｄアンタゴニスト、Ｄ１アゴニスト、Ｍ１アゴニストおよび／または抗うつ剤、ならびに不定型抗精神病薬および認識強化剤と共に用いてもよいことは、当業者に明らかであろう。
【００８２】
本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当な５ＨＴ３アンタゴニストには、例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン、メトクロプラミドが含まれる。
【００８３】
本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当なセロトニンアゴニストには、スマトリプタン、ラウオルシン、ヨヒムビン、メトクロプラミドが含まれる。
【００８４】
本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当なＳＳＲＩには、フルオキセチン、シタロプラム、フェモキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、インダルピン、セルタリン、ジメルジンが含まれる。
【００８５】
本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当なＳＮＲＩには、ベンラファキシンおよびレボキセチンが含まれる。
【００８６】
本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当な三環式抗うつ剤には、イミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミンおよびノルトリプチリンが含まれる。
【００８７】
本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当なドーパミン作動性抗うつ剤には、ブプロピオンおよびアミネプチンが含まれる。
【００８８】
本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当な抗痙攣剤には、例えば、ジバルプロエクス、カルバマゼピンおよびジアゼパムが含まれる。
【００８９】
本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当な不定型抗精神病薬には、例えば、リスペリドン、オランザピン、ジプラシドン、アリピプラゾールおよびクロザピンが含まれる。
【００９０】
当然のことながら、該組み合わせまたは組成物の化合物は、同時に（同一の医薬処方において、または異なる医薬処方において）、別々に、または連続的に投与すればよい。
【００９１】
式（Ｉ）で示される化合物ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物はまた、改善された精神障害の処置を提供するために、他の典型的および非典型的な抗精神病薬との組み合わせが適当である。式（Ｉ）で示される化合物ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物の組み合わせ、使用および処置方法に関連する特に有利な点には、個々の成分の通常使用される投与量よりも少ない投与量での同等または改善された効果が挙げられる。精神障害の陽性症状および／または陰性症状および／または認識障害の改善された治療もまた、観察されうる。本発明の組み合わせ、使用および処置方法はまた、ある種の神経弛緩剤での処置に十分に応答しない、または該処置に耐性のある患者の処置において利益を提供しうる。
【００９２】
本発明の併用療法は、好ましくは、補助的に投与される。補助的投与なる語によって、成分の各々の別々の医薬組成物または装置の形態における連続した投与または重複した投与が意味される。２つまたは複数の治療剤の該治療的投与方針は、一般に、当業者によって、および本明細書中において、補助治療的投与と呼ばれ、また、追加治療投与ともいう。患者が、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および少なくとも１つの神経弛緩剤の別々であるが、連続または重複した治療的投与を受けるいずれかおよび全ての治療方針は、本発明の範囲内にある。本明細書中に記載されるような補助治療的投与の一の具体例において、患者は、典型的には、一定期間、１以上の成分の治療的投与において安定化され、次いで、別の成分の投与を受ける。本発明の範囲内において、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を補助的治療として、少なくとも１つの神経弛緩剤の投与を受けている患者に投与することが好ましいが、本発明の範囲はまた、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の投与を受けている患者への少なくとも１つの神経弛緩剤の補助治療的投与も含む。
【００９３】
本発明の併用療法はまた、同時に投与してもよい。同時投与により、両方の成分を含むまたは含有する単一の医薬組成物または装置、あるいは各々が成分の１つを含む別々の組成物または装置の形態において、個々の成分が一緒に、同時に投与される投与方針が意味される。同時組み合わせのための別々の個々の成分のかかる組み合わせは、キット・オブ・パーツ（ｋｉｔ−ｏｆ−ｐａｒｔｓ）の形態で提供されてもよい。
【００９４】
したがって、さらなる態様において、本発明は、少なくとも１つの神経弛緩剤の治療的投与を受けている患者への式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の補助治療的投与による精神障害の処置方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、少なくとも１つの神経弛緩剤の治療的投与を受けている患者における精神障害の治療のための補助治療的投与のための医薬の製造における、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。本発明は、さらに、少なくとも１つの神経弛緩剤の治療的投与を受けている患者における精神障害の治療のための補助治療的投与のために有用な式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００９５】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の治療的投与を受けている患者への少なくとも１つの神経弛緩剤の補助治療的投与による精神障害の処置方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の治療的投与を受けている患者における精神障害の処置のための補助治療的投与のための医薬の製造における、少なくとも１つの神経弛緩剤の使用を提供する。本発明は、さらに、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の治療的投与を受けている患者における精神障害の処置のための補助治療的投与のための少なくとも１つの神経弛緩剤を提供する。
【００９６】
さらなる態様において、本発明は、少なくとも１つの神経弛緩剤と組み合わせた式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の同時治療的投与による精神障害の処置方法を提供する。本発明は、さらに、精神障害の処置における同時治療的投与のための医薬の製造における、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および少なくとも１つの神経弛緩剤の組み合わせの使用を提供する。本発明は、さらに、精神障害の治療における少なくとも１つの神経弛緩剤との同時治療的投与のための医薬の製造における、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。本発明は、さらに、精神障害の処置における少なくとも１つの神経弛緩剤との同時治療的投与に有用な式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。本発明は、さらに、精神障害の処置における式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物との同時治療的投与のための医薬の製造における、少なくとも１つの神経弛緩剤の使用を提供する。
【００９７】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物および少なくとも１つの気分安定剤または抗躁剤の同時治療的投与による精神障害の処置方法、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および少なくとも１つの気分安定剤または抗躁剤を含む医薬組成物、精神障害の処置のための医薬の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および少なくとも１つの気分安定剤または抗躁剤を含む医薬組成物の使用、精神障害の処置において有用な式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および少なくとも１つの気分安定剤または抗躁剤を含む医薬組成物を提供する。
【００９８】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む第一の投与形態、および各々が同時治療的投与のための神経弛緩剤を含む１つまたは複数のさらなる投与形態を含む、精神障害の処置において有用なキット・オブ・パーツを提供する。
【００９９】
本発明の文脈内では、「精神障害」なる語は、上記の障害、例えば、統合失調症、気分障害、不安障害、物質関連障害、睡眠障害、摂食障害、自閉障害、注意欠陥／多動障害、破壊的行動障害、チック障害、人格障害、他の疾患における認識障害、性的機能不全、運動障害、うつ病、双極性障害、認識機能障害および強迫障害ならびに上記した種々の形態の障害の全てを含み、本発明の一部とされる。
【０１００】
本発明において有用な神経弛緩剤／抗精神病薬の例には、限定するものではないが、ブチロフェノン類、例えば、ハロペリドール、ピモジドおよびドロペリドール；フェノチアジン類、例えば、クロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、ペルフェナジン、フルフェナジン、チフルプロマジン（ｔｈｉｆｌｕｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、プロクロルペラジン、およびアセトフェナジン；チオキサンテン類、例えば、チオチキセンおよびクロルプロチキセン；チエノベンゾジアゼピン類；ジベンゾジアゼピン類；ベンゾイソオキサゾール類；ジベンゾチアゼピン類；イミダゾリジノン類；ベンゾイソチアゾリル−ピペラジン類；トリアジン、例えば、ラモトリジン；ジベンゾオキサゼピン類、例えば、ロキサピン；ジヒドロインドロン類、例えば、モリンドン；アリピプラゾール；および抗精神病活性を有するその誘導体が含まれる。
【０１０１】
本発明において有用な好ましい神経弛緩剤の例を表１に示す。
【表１−１】
2008532968.tif 000015
【表１−２】
2008532968.tif 000016
【表１−３】
2008532968.tif 000017
【０１０２】
選択される神経弛緩剤の商品名および供給元の例を下記する。
クロザピン（商品名ＣＬＯＺＡＲＩＬ（登録商標）の下で、Ｍｙｌａｎ，ＺｅｎｉｔｈＧｏｌｄｌｉｎｅ，ＵＤＬ，Ｎｏｖａｒｔｉｓから入手可能）；オランザピン（商品名ＺＹＰＲＥＸ（登録商標）の下で、Ｌｉｌｌｙから入手可能）；ジプラシドン（商品名ＧＥＯＤＯＮ（登録商標）の下で、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能）；リスペリドン（商品名ＲＩＳＰＥＲＤＡＬ（登録商標）の下で、Ｊａｎｓｓｅｎから入手可能）；クエチアピン フマル酸塩（商品名ＳＥＲＯＱＵＥＬ（登録商標）の下で、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａから入手可能）；ハロペリドール（商品名ＨＡＬＤＯＬ（登録商標）の下で、Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌから入手可能）；クロルプロマジン（商品名ＴＨＯＲＡＺＩＮＥ（登録商標）の下で、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ（ＧＳＫ）から入手可能）；フルフェナジン（商品名ＰＲＯＬＩＸＩＮ（登録商標）の下で、Ａｐｏｔｈｅｃｏｎ，Ｃｏｐｌｅｙ，Ｓｃｈｅｒｉｎｇ，Ｔｅｖａ，およびＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｐａｓａｄｅｎａから入手可能）；チオチキセン（商品名ＮＡＶＡＮＥ（登録商標）の下で、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能）；トリフルオペラジン（１０−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−２−（トリフルオロメチル）フェノチアジン二塩酸塩（商品名ＳＴＥＬＡＺＩＮＥ（登録商標）の下で、Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｅｉｎ  Ｂｅｃｋｍａｎから入手可能）；ペルフェナジン（商品名ＴＲＩＬＡＦＯＮ（登録商標）の下で、Ｓｃｈｅｒｉｎｇから入手可能）；チオリダジン（商品名ＭＥＬＬＡＲＩＬ（登録商標）の下で、Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｒｏｘａｎｅ，ＨｉＴｅｃｈ，Ｔｅｖａ，およびＡｌｐｈａｒｍａから入手可能）；モリンドン（商品名ＭＯＢＡＮ（登録商標）の下で、Ｅｎｄｏから入手可能）；および、ロキサピン（商品名ＬＯＸＩＴＡＮＥ（登録商標）の下で、Ｗａｔｓｏｎから入手可能）。さらに、ベンペリドール（Ｇｌｉａｎｉｍｏｎ（登録商標））、ペラジン（Ｔａｘｉｌａｎ（登録商標））またはメルペロン（Ｅｕｎｅｒｐａｎ（登録商標））も用いてもよい。
【０１０３】
他の好ましい神経弛緩剤は、プロマジン（商品名ＳＰＡＲＩＮＥ（登録商標）で入手可能）、トリフルロプロマジン（商品名ＶＥＳＰＲＩＮ（登録商標）で入手可能）、クロルプロチキセン（商品名ＴＡＲＡＣＴＡＮ（登録商標）で入手可能）、ドロペリドール（商品名ＩＮＡＰＳＩＮＥ（登録商標）で入手可能）、アセトフェナジン（商品名ＴＩＮＤＡＬ（登録商標）で入手可能）、プロクロルペラジン（商品名ＣＯＭＰＡＺＩＮＥ（登録商標）で入手可能）、メトトリメプラジン（商品名ＮＯＺＩＮＡＮ（登録商標）で入手可能）、ピポチアジン（商品名ＰＩＰＯＴＲＩＬ（登録商標）で入手可能）、ジプラシドン、およびホペリドンを含む。
【０１０４】
本発明において用いるための特に好ましい神経弛緩剤は、オラザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドンおよびオサネタントである。
【０１０５】
本発明の化合物が有利には、１つまたは複数の治療剤、例えば、種々の抗うつ剤、例えば、５ＨＴ３アンタゴニスト、セロトニンアゴニスト、ＮＫ−１アンタゴニスト、選択的セロトニン再取込阻害薬（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再取込阻害薬（ＳＮＲＩ）、三環式抗うつ剤、ドーパミン作動性抗うつ剤、Ｈ３アンタゴニスト、５ＨＴ１Ａアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｂアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｄアンタゴニスト、Ｄ１アゴニスト、Ｍ１アゴニストおよび／または抗痙攣剤、ならびに不定型抗精神病薬および認識強化剤と共に使用されうることは、当業者に明らかであろう。
【０１０６】
本発明の化合物の組み合わせにおいて使用されうる適当な５ＨＴ３アンタゴニストには、例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン、メトクロプラミドが含まれる。本発明の化合物と組み合わせて使用されうる適当なセロトニンアゴニストには、スマトリプタン、ラウオルシン、ヨヒンビン、メトクロプラミドが含まれる。
【０１０７】
本発明の化合物と組み合わせて使用されうる適当なＳＳＲＩには、フルオキセチン、シタロプラム、フェモキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、インダルピン、セルトラリン、ジメルジンが含まれる。
【０１０８】
本発明の化合物と組み合わせて使用されうる適当なＳＮＲＩには、ベンラファキシンおよびレボキセチンが含まれる。
【０１０９】
本発明の化合物と組み合わせて使用されうる適当な三環式抗うつ剤には、イミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミンおよびノルトリプチリンが含まれる。
【０１１０】
本発明の化合物と組み合わせて使用されうる適当なドーパミン作動性抗うつ剤には、ブプロピオンおよびアミネプチンが含まれる。
【０１１１】
本発明の化合物の組み合わせにおいて使用されうる適当な抗痙攣剤には、例えば、ジバルプロエクス、カルバマゼピンおよびジアゼパムが含まれる。
【０１１２】
本発明の化合物の組み合わせにおいて使用されうる適当な不定型抗精神病薬には、例えば、リスペリドン、オランザピン、ジプラシドン、アリピプラゾールおよびクロザピンが含まれる。
【０１１３】
当然のことながら、該組み合わせまたは組成物の化合物は、同時に（同じ医薬処方または異なる医薬処方において）、別々に、または連続的に投与すればよい。
【０１１４】
本発明のさらなる態様において、処置において有用な上記の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【０１１５】
本発明の別の態様において、ＧｌｙＴ１によって媒介される障害の処置において有用な上記の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【０１１６】
本明細書に用いられるように、「ＧｌｙＴ１によって媒介される障害」なる語は、ＧｌｙＴ１トランスポーターの活性を改変する医薬の投与によって処置されうる障害をいう。上記したように、ＧｌｙＴ１トランスポーターの作用は、ＮＭＤＡ受容体周辺のグリシンの局所的濃度に影響を及ぼす。ＮＭＤＡ受容体が効率良く機能するためには、ある一定量のグリシンが必要とされるので、その局所的濃度に対するいずれの変化も、ＮＭＤＡ−媒介性神経伝達に影響を及ぼすことができる。上記のように、ＮＭＤＡ−媒介性神経伝達における変化は、ある種の精神神経障害、例えば、認知症、うつ病および精神病、例えば、統合失調症、ならびに学習および記憶障害、例えば、注意欠陥障害および自閉症に関与している。したがって、ＧｌｙＴ１トランスポーターの活性における改変は、かかる障害に影響を及ぼすことが予想される。
【０１１７】
本明細書中に言及されるＧｌｙＴ１によって媒介される障害は、精神病、例えば、統合失調症、認知症および他の形態の認識障害、例えば、注意欠陥障害および器質脳症候群を含む神経および精神神経障害を含む。他の精神神経障害は、薬物誘導性（フェンシクリジン、ケタミンおよび他の解離麻酔薬、アンフェタミンおよび他の精神刺激剤およびコカイン）精神病、情動障害に関連する精神病、短期反応精神病、統合失調性精神病、および精神病ＮＯＳ、「統合失調症−スペクトル」の障害、例えば、統合失調症的または統合失調症型人格障害、または精神病に関連する病気（例えば、大うつ病、躁うつ（双極性）障害、アルツハイマー病および外傷後ストレス症候群）、およびＮＭＤＡ受容体−関連障害、例えば、自閉症、うつ病、良性健忘症、幼年期学習障害および閉鎖性頭部外傷を含む。
【０１１８】
本発明のさらなる態様において、有効量の式（Ｉｂ）：
【化１３】
2008532968.tif 000018
［式中：
Ｘは、−ＳＲ２であり（ここで、
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルから選択され、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキル基は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ハロまたはヒドロキシから選択される１個または複数の置換基で所望により置換されていてもよい）；
Ｙは、Ｓ（Ｏ）ｍＲ５または−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７であり（ここで、
ｍは、１または２であり；および
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−１１アリールまたはＣ４−１０ヘテロアリールから選択され、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−１１アリールまたはＣ４−１０ヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４ハロアルコキシから選択される１または２個の置換基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルから選択されるが、両方同時にＣ１−６アルキルとはならず；Ｃ１−６アルキルは、ハロ、Ｃ１４アルコキシまたはＣ１−４ハロアルコキシから選択される１個または複数の置換基で所望により置換されていてもよい）；
ｎは、０、１または２であり、
各Ｒ１は、独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキルＣ１−４アルコキシまたはＣ１−４ハロアルコキシから選択され；
Ｚは、所望により置換されていてもよいフェニル基Ｚ’：
【化１４】
2008532968.tif 000019
Ｚ’
｛式中：各Ｒ１３は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールスルホニル、Ｃ６−１１アリールスルホニルオキシ、Ｃ６−１１アリールスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ４−９ヘテロアリールスルホニル、Ｃ１−４アルキルアミド、Ｃ１−４アルキルスルホンアミドＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールスルホンアミド、Ｃ６−１１アリールカルボキシアミド、Ｃ６−１１アリールスルホンアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールカルボキシアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アロイル、Ｃ６−１１アロイルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アシル、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、基Ｒ９’’Ｒ１０’’Ｎ−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣＯ（ＣＨ２）ｐ、Ｒ９’Ｒ１０’ＮＳＯ２（ＣＨ２）ｐもしくはＲ９’ＳＯ２ＮＲ１０’（ＣＨ２）ｐ、−ＣＲ９’＝ＮＲ１０’、−ＣＲ９’＝ＮＯＲ１０’、−ＣＲ９’＝Ｃ（ＣＮ）２、−ＣＲ９’＝ＣＨ（ＣＮ）、Ｒ９’Ｒ１０’Ｎ（ＣＨ２）ｑ−またはＲ９’Ｒ１０’Ｎ（ＣＨ２）ｑＯ−（ここで、
各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｃ１−４アルキルであるか、またはここで、適当なＲ９Ｒ１０は、Ｃ３−６アザシクロアルカンもしくはＣ３−６（２−、３−もしくは４−オキソ）アザシクロアルカン環の一部を形成し；
各Ｒ９’およびＲ１０’は、独立して、Ｒ９およびＲ１０または水素から選択され；
各Ｒ９’’およびＲ１０’’は、独立して、Ｒ９’およびＲ１０’またはＣ１−４アルカノイルから選択され；
ｐは、０、１、２、３または４から選択され；
ｑは、２、３または４から選択される）
から選択され；
各Ｒ１４は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールスルホニル、Ｃ６−１１アリールスルホニルオキシ、Ｃ６−１１アリールスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルアミド、Ｃ１−４アルキルスルホンアミドＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールスルホンアミド、Ｃ４−９ヘテロアリールスルホニル、Ｃ６−１１アリールカルボキシアミド、Ｃ６−１１アリールスルホンアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールカルボキシアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アロイル、Ｃ６−１１アロイルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アシル、Ｃ６−１１アリール、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、基Ｒ９’’Ｒ１０’’Ｎ−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣＯ（ＣＨ２）ｐ、Ｒ９’Ｒ１０’ＮＳＯ２（ＣＨ２）ｐもしくはＲ９’ＳＯ２ＮＲ１０’（ＣＨ２）ｐ、−ＣＲ９’＝ＮＲ１０’、−ＣＲ９’＝ＮＯＲ１０’、−ＣＲ９’＝Ｃ（ＣＮ）２、−ＣＲ９’＝ＣＨ（ＣＮ）、Ｒ９’Ｒ１０’Ｎ（ＣＨ２）ｑ−またはＲ９’Ｒ１０’Ｎ（ＣＨ２）ｑＯ−（ここで、
各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｃ１−４アルキルであるか、またはここで、適当なＲ９Ｒ１０は、Ｃ３−６アザシクロアルカンもしくはＣ３−６（２−、３−もしくは４−オキソ）アザシクロアルカン環の一部を形成し；
各Ｒ９’およびＲ１０’は、独立して、Ｒ９およびＲ１０または水素から選択され；
各Ｒ９’’およびＲ１０’’は、独立して、Ｒ９’およびＲ１０’またはＣ１−４アルカノイルから選択され；
ｐは、０、１、２、３または４から選択され；
ｑは、２、３または４から選択される）
から選択され；
各Ｒ１５は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４ハロアルカノイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールスルホニル、Ｃ６−１１アリールスルホニルオキシ、Ｃ６−１１アリールスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ４−９ヘテロアリールスルホニル、Ｃ１−４アルキルアミド、Ｃ１−４アルキルスルホンアミドＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールスルホンアミド、Ｃ６−１１アリールカルボキシアミド、Ｃ６−１１アリールスルホンアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールカルボキシアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アロイル、Ｃ６−１１アロイルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アシル、Ｃ６−１１アリール、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、基Ｒ９’’Ｒ１０’’Ｎ−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣＯ（ＣＨ２）ｐ、Ｒ９’Ｒ１０’ＮＳＯ２（ＣＨ２）ｐもしくはＲ９’ＳＯ２ＮＲ１０’（ＣＨ２）ｐ、−ＣＲ９’＝ＮＲ１０’、−ＣＲ９’＝ＮＯＲ１０’、−ＣＲ９’＝Ｃ（ＣＮ）２、−ＣＲ９’＝ＣＨ（ＣＮ）、Ｒ９’Ｒ１０’Ｎ（ＣＨ２）ｑ−またはＲ９’Ｒ１０’Ｎ（ＣＨ２）ｑＯ−（ここで、
各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｃ１−４アルキルであるか、またはここで、適当なＲ９Ｒ１０は、Ｃ３−６アザシクロアルカンもしくはＣ３−６（２−、３−もしくは４−オキソ）アザシクロアルカン環の一部を形成し；
各Ｒ９’およびＲ１０’は、独立して、Ｒ９およびＲ１０または水素から選択され；
各Ｒ９’’およびＲ１０’’は、独立して、Ｒ９’およびＲ１０’またはＣ１−４アルカノイルから選択され；
ｐは、０、１、２、３または４から選択され；
ｑは、２、３または４から選択される）
から選択される｝
であるか；
あるいはＺは、単環式または二環式ヘテロアリール基から選択され、単環式ヘテロアリール基または二環式ヘテロアリール基は、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ２−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４ハロアルカノイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールスルホニル、Ｃ６−１１アリールスルホニルオキシ、Ｃ６−１１アリールスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ４−９ヘテロアリールスルホニル、Ｃ１−４アルキルアミド、Ｃ１−４アルキルスルホンアミドＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールスルホンアミド、Ｃ６−１１アリールカルボキシアミド、Ｃ６−１１アリールスルホンアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールカルボキシアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アロイル、Ｃ６−１１アロイルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アシル、Ｃ６−１１アリール、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、基Ｒ９’’Ｒ１０’’Ｎ−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣＯ（ＣＨ２）ｐ、Ｒ９’Ｒ１０’ＮＳＯ２（ＣＨ２）ｐもしくはＲ９’ＳＯ２ＮＲ１０’（ＣＨ２）ｐ、−ＣＲ９’＝ＮＲ１０’、−ＣＲ９’＝ＮＯＲ１０’、−ＣＲ９’＝Ｃ（ＣＮ）２、−ＣＲ９’＝ＣＨ（ＣＮ）、Ｒ９’Ｒ１０’Ｎ（ＣＨ２）ｑ−またはＲ９’Ｒ１０’Ｎ（ＣＨ２）ｑＯ−（ここで、
各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｃ１−４アルキルであるか、またはここで、適当なＲ９Ｒ１０は、Ｃ３−６アザシクロアルカンもしくはＣ３−６（２−、３−もしくは４−オキソ）アザシクロアルカン環の一部を形成し；
各Ｒ９’およびＲ１０’は、独立して、Ｒ９およびＲ１０または水素から選択され；
各Ｒ９’’およびＲ１０’’は、独立して、Ｒ９’およびＲ１０’またはＣ１−４アルカノイルから選択され；
ｐは、０、１、２、３または４から選択され；
ｑは、２、３または４から選択される）
から選択される１個または複数の置換基で所望により置換されていてもよい］
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、ＧｌｙＴ１が介在する障害に罹患しているか、または罹患しやすいヒトを含む、哺乳動物を処置する方法が提供される。
【０１１９】
本発明のさらなる態様において、上記の式（Ｉｂ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【０１２０】
上記の式（Ｉ）の全ての特徴および選択は、必要な変更を加えて、式（Ｉｂ）に応用する。
【０１２１】
本発明の別の態様において、ＧｌｙＴ１によって媒介される障害の治療のための医薬の製造における上記の式（Ｉｂ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。
【０１２２】
好ましくは、上記の使用または方法によって治療されるべきＧｌｙＴ１によって媒介される障害は、統合失調症、認知症および注意欠陥障害を含む精神病、特に統合失調症である。
【０１２３】
本明細書中で使用される場合、「有効量」なる語は、例えば研究者または臨床医によって、求められている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を顕現する薬物または医薬物質の量を意味する。
【０１２４】
可能な処方は、経口、舌下、バッカル、非経口（例えば、皮下、筋内または静脈内）、直腸、局所および鼻腔内投与のために適当な処方、および吸入または吹き込みによる投与（口または鼻のいずれかを介する）に適当な形態のものを含む。特定の患者にとって最も適当な手段は、治療されている病態の性質および重篤度ならびに活性化合物の性質に依存するが、可能ならば、経口投与が好ましい。
【０１２５】
経口投与に適当な処方は、各々が所定量の活性化合物を含有している分離した単位、例えば、錠剤、カプセル、カシェまたはロゼンジとして、粉末または顆粒として、水性または非水性液体中における溶液または懸濁液として、あるいは水中油型または油中水型エマルジョンとして提供されうる。
【０１２６】
舌下またはバッカル投与に適当な処方には、活性化合物、および典型的には、風味付けした基剤、例えば、砂糖およびアラビアゴムまたはトラガカントゴムを含むロゼンジ、および不活性基剤、例えば、ゼラチンおよびグリセリンまたはシュークロースおよびアラビアゴム中に活性化合物を含むトローチが含まれる。
【０１２７】
非経口投与に適当な処方は、典型的には、所定濃度の活性化合物を含有する滅菌水性溶液を含み、該溶液は、好ましくは、意図されるレシピエントの血液と等張である。かかる溶液は、好ましくは静脈内投与されるが、皮下または筋内注射によって投与されてもよい。
【０１２８】
直腸投与に適当な処方は、好ましくは、活性成分および座剤基剤を形成する１以上の固形担体、例えば、ココアバターを含む単位投与量の座剤として提供される。
【０１２９】
局所または鼻腔内塗布に適当な処方には、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、エーロゾルおよび油が含まれる。かかる処方に適当な担体には、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、およびその組み合わせが含まれる。
【０１３０】
本発明の処方は、いずれかの適当な方法によって、典型的には、活性化合物を液体または微粉固形担体あるいはその両方と、必要な割合で一様によく混合し、次いで、必要に応じ、得られた混合物を所望の形状に成形することによって調製されうる。
【０１３１】
例えば、錠剤は、活性成分の粉末または顆粒および１以上の任意の成分、例えば、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤または表面活性分散剤を含むよく混ざった混合物を圧縮することによって、または粉末状の活性成分および不活性液体希釈剤のよく混ざった混合物を成形することによって調製されうる。
【０１３２】
非経口投与のための水性溶液は、典型的には、活性化合物を十分な水に溶解して、所望の濃度を得、次いで、得られた溶液を滅菌および等張にすることによって調製される。
【０１３３】
当然のことながら、正確な投与量は、患者の年齢および状態ならびに投与頻度および経路に依存し、担当医師の最終的な裁量による。該化合物は、単回投与または分割投与量で投与されてもよく、１以上の回数、例えば、１日に１〜４回投与されてもよい。
【０１３４】
統合失調症を含むＧｌｙＴ１阻害剤によって媒介される神経および精神神経障害の治療のためのヒト（体重約７０ｋｇ）に対する経口、舌下、非経口、バッカル、直腸、鼻腔内または局所投与の場合、本発明の用いるための活性成分の提案される投与量は、単位投与量当たり活性成分が約１〜約１０００ｍｇ、好ましくは約５〜約５００ｍｇ、より好ましくは約１０〜約１００ｍｇであり、例えば、１日に１〜４回投与することができる。
【０１３５】
本発明は、さらに以下の非限定的な実施例により示される。
【実施例】
【０１３６】
記載例１．
２−クロロ−５−（メチルチオ）安息香酸メチル
【化１５】
2008532968.tif 000020
２−クロロ−５−（メチルチオ）安息香酸（１５．０１ｇ、０．０７ｍｏｌ）の乾メタノール（１８０ｍｌ）中反応混合物に、濃硫酸（１８ｍｌ）を室温で添加した。混合物を８０℃に加熱し、該温度で１５時間攪拌した。次いで、冷却混合物を、真空中で濃縮し、暗褐色油を得た。ジクロロメタン中５％石油エーテル（４０−６０℃）を用いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）に付して精製し、黄色油として標記化合物を得た（９ｇ、５６％）、ｄＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  ７．６８（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、７．３６（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、７．２９（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ）、３．９４（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ）、２．５１（３Ｈ，ｓ，ＳＭｅ）。
【０１３７】
記載例２．
２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸メチルエステル
【化１６】
2008532968.tif 000021
２−クロロ−５−メチルスルファニル−安息香酸メチルエステル（５．２ｇ、０．０２ｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍｌ）中反応混合物に、氷浴を用いることで温度を２５℃に保ちながら、３−クロロペルオキシ安息香酸（５０−５５％、２４．７ｇ、３当量）を滴下した。次いで、得られた混合物を、室温で１８時間攪拌した。不溶性白色沈渣を濾去し、ケーキをジクロロメタンで洗浄した。次いで、全ての酸化剤を除去するまで濾液を、水性亜硫酸ナトリウムで洗浄した。さらに、有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、クリーム色固体として好ましい化合物を得た（４．７ｇ、７９％）。
ｄＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  ７．７７（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、７．４６（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、７．３６（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ）、３．９２（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ）および２．５０（３Ｈ，ｓ，ＳＭｅ）。
【０１３８】
記載例３．
２−クロロ−５−（メチルスルホニル）安息香酸
【化１７】
2008532968.tif 000022
エステル（２．２ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍｌ）および水性水酸化ナトリウム（１０ｍｌ、２Ｍ）の反応混合物を、１８時間７０℃に加熱した。次いで、冷却反応混合物を、水および酢酸エチルで希釈した。水層を水性塩酸（１Ｍ）でｐＨ１に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、粗生成物を得た。磨砕により精製し、純粋な標記化合物を得た。
【０１３９】
記載例１９．
１−［３−フルオロ−４−（１−ピペラジニル）フェニル］エタノン
【化１８】
2008532968.tif 000023
３’，４’−ジフルオロアセトフェノン（１４．３ｇ、０．０９２ｍｏｌ）のアセトニトリル（１５０ｍｌ）中溶液を、ピペラジン（２７．６ｇ、０．３２ｍｏｌ）で処理し、１８時間加熱還流した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水の間に分配した。さらに、有機物を水で洗浄し（ｘ２）、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、真空中で蒸発し、標記化合物を得た（１７．６ｇ、８６％）。
ＬＣ／ＭＳ  実測値２２３  （ＥＳＩ）（Ｍ＋１）。
【０１４０】
記載例２３．
２−クロロ−５−（クロロスルホニル）安息香酸
【化１９】
2008532968.tif 000024
クロロスルホン酸（１０ｍｌ）を、５分かけてｏ−クロロ安息香酸（４．６９ｇ）を滴下している間、０℃で攪拌した。常温で一晩攪拌した。反応混合物を攪拌された氷に滴下し、得られた白色固体を濾過により回収した。乾燥し、所望の化合物を得た（６．１ｇ、７９％）。
【０１４１】
記載例２４．
２−クロロ−５−（ジオキシドスルファニル）安息香酸
【化２０】
2008532968.tif 000025
２−クロロ−５−（クロロスルホニル）安息香酸（３．０ｇ）を、亜硫酸ナトリウム（３．２４ｇ）の水（６ｍｌ）中攪拌懸濁液に一部添加した。次いで、５０％水酸化ナトリウム溶液の添加によりｐＨを９に合わせ、室温で１８時間攪拌した。溶液を、５ＭのＨＣｌの添加によりｐＨ１に酸性化し、１０分後、懸濁液を氷で冷却し、固体を濾過により回収した。白色固体として所望の生成物を得た（２．４３ｇ、９４％）。
【０１４２】
記載例２５．
２−クロロ−５−（エチルスルホニル）安息香酸エチル
【化２１】
2008532968.tif 000026
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の２−クロロ−５−（ジオキシドスルファニル）安息香酸（１．０ｇ）を、炭酸カリウム（１．８６ｇ）およびヨードエタン（１．１ｍｌ）で処理し、１８時間攪拌した。次いで、反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、水で６回洗浄し、乾燥し、蒸発し、粗生成物を得た。ペンタン中５−５０％酢酸エチルで溶出しながらシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して無色油としてジエチル誘導体を得た（１．０ｇ、８０％）。ＬＣ／ＭＳ  実測値２４９  （ＥＳＩ）（ＭＨ−２８）。
【０１４３】
記載例２９．
２−クロロ−５−（メチルスルフィニル）安息香酸メチル
【化２２】
2008532968.tif 000027
２−クロロ−５−（メチルチオ）安息香酸メチル（０．４０ｇ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中溶液を、０℃で７５％のｍ−クロロ過安息香酸（４２０ｍｇ）で処理した。常温で４時間攪拌を続けた。反応混合物を、１０％炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発し、黄色固体として粗スルホキシドを得た（４０６ｍｇ、９６％）。ＬＣ／ＭＳ  実測値２３３  （ＥＳＩ）（Ｍ＋１）。
【０１４４】
記載例３２．
４−（４−アセチル−３，５−ジクロロフェニル）−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化２３】
2008532968.tif 000028
１．４Ｍ臭化メチルマグネシウムのＴＨＦ（２９ｍｌ）中溶液を、アルゴン下にて５０℃で攪拌し、塩化２，４，６−トリクロロベンゾイル（２．００ｇ）の乾トルエン（２ｍｌ）中溶液を１５分かけて添加した。さらに３０分間攪拌を続け、次いで、冷却（０℃）反応混合物を氷で処理し、エーテルおよび２Ｍ塩酸で希釈した。有機層を乾燥し、蒸発し、油として２，４，６−トリクロロアセトフェノンを得た（１．７８ｇ）。かかる物質（１．０ｇ）、Ｎ−Ｂｏｃピペラジン（０．８３ｇ）、炭酸セシウム（２．１８ｇ）、酢酸パラジウム（１０１ｍｇ）およびＢＩＮＡＰ（４１８ｍｇ）を、アルゴン下にて１００℃で２４時間、１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）中で攪拌した。冷却した後、沈渣を濾去し、濾液を減圧下で蒸発した。残渣を酢酸エチルおよび水の間に分配し、水層をさらに酢酸エチルで抽出した。合した有機層を乾燥し、蒸発した。０−５０％酢酸エチル／ペンタンで溶出しながらシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して黄色ゴムとして所望の生成物を得た（８１ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  実測値２７３  （ＭＨ−１００）。
【０１４５】
記載例３３．
１−［２，６−ジクロロ−４−（１−ピペラジニル）フェニル］エタノン
【化２４】
2008532968.tif 000029
４−（４−アセチル−３，５−ジクロロフェニル）−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（８１ｍｇ）を、トリフルオロ酢酸（０．９ｍｌ）および水（０．１ｍｌ）で処理し、１時間攪拌した。揮発性成分を減圧下で除去し、褐色ゴムとして所望の生成物を得た。
【０１４６】
記載例３４．
１−［４−（１−ピペラジニル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン
【化２５】
2008532968.tif 000030
１−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン（４．８３ｇ、０．０２３ｍｏｌ）のアセトニトリル（１５０ｍｌ）中溶液を、ピペラジン（７．１ｇ、０．０８２ｍｏｌ）で処理し、混合物をアルゴン下で２０時間加熱還流した。冷却し、混合物を水およびＥｔＯＡｃの間に分配した。有機物をさらに水で洗浄し（ｘ２）、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、真空中で蒸発し、黄色固体を得た（５．８ｇ、９３％）。
δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  ７．５５（１Ｈ，ｄ）、７．１８（１Ｈ，ｄ）、６．９６（１Ｈ，ｄｄ）、３．３０（４Ｈ，ｍ）、３．０３（４Ｈ，ｍ）、２．５４（３Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  実測値２７３  （Ｍ＋１）。
【０１４７】
記載例３５．
１−［２−クロロ−４−（１−ピペラジニル）フェニル］エタノン
【化２６】
2008532968.tif 000031
標記化合物を、記載例３４に記載の製法により１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エタノン（４．８ｇ、０．０２８ｍｏｌ）から調製し、標記化合物を得た（６．４ｇ、９６％）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  実測値２３９／２４１  （Ｍ＋１）。
【０１４８】
記載例３７．
１−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］エタノン
【化２７】
2008532968.tif 000032
標記化合物を、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，Ｖｏｌ  ４２，Ｎｏ：１４  ｐ．２５７７に記載の製法にしたがって１−（６−クロロ−３−ピリジニル）エタノンおよびピペラジンから調製した（収率９０％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  実測値２０６．２  （Ｍ＋１）。
【０１４９】
記載例３８．
１−｛［２−クロロ−５−（メチルスルホニル）フェニル］カルボニル｝−４−［３，５−ジクロロ−４−（メチルオキシ）フェニル］ピペラジン
【化２８】
2008532968.tif 000033
２−クロロ−５−（メチルスルホニル）安息香酸および１［３，５−ジクロロ−４−（メチルオキシ）フェニル］−ピペラジン塩酸塩を、ＤＭＦで溶解し、アルゴン雰囲気下にて室温で１６時間過剰のＤＩＰＥＡおよびＨＡＴＵと共に攪拌した。次いで、反応混合物を、酢酸エチルおよび水の間に分配した。有機溶液を乾燥し、蒸発し、粗生成物を得、Ｎ−ペンタン中０〜１００％酢酸エチル勾配で溶出しながらシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製した。標記化合物を白色固体として得た（収率８７％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  実測値４７８．９  （Ｍ＋１）。
【０１５０】
記載例３９．
４−［４−（メチルチオ）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２９】
2008532968.tif 000034
アルゴンの不活性雰囲気下、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２００ｍｇ；２．０８ｍｍｏｌ）を、室温のＮ−Ｂｏｃ−ピペラジン（１９９ｍｇ；１．０７ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−（メチルチオ）ベンゼン（２１７ｍｇ；１．０７ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１１３ｍｇ；０．２９ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）２（５７ｍｇ；６２μｍｏｌ）の脱気１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中攪拌溶液に一部添加した。混合物を１分間超音波分解し、マイクロ波条件下で攪拌した。１００℃で５分間密封管中で攪拌した。粗混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）の間に分配し、分離した水層を酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出した。合した有機相を、（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、真空中で濃縮した。得られた褐色油は、カラムクロマトグラフィーに付して精製し、黄色固体として標記化合物４−［４−（メチルチオ）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（２５９ｍｇ；７９％）。ＬＣ／ＭＳ（重炭酸アンモニウム  ＥＳ＋）  実測値２０９  （Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）。
【０１５１】
記載例４０．
１−［４−（メチルチオ）フェニル］ピペラジン
【化３０】
2008532968.tif 000035
トリフルオロ酢酸（２００μＬ；２．６９ｍｍｏｌ）を、カルバミン酸塩４−［４−（メチルチオ）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７９ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中室温攪拌溶液に一部添加した。反応物を、１５時間攪拌し、ＳＣＸイオン交換カラムを用いて精製し、淡黄色固体として１−［４−（メチルチオ）フェニル］ピペラジンを得た（４２．９ｍｇ；７９％）。
【０１５２】
記載例４１．
４−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３１】
2008532968.tif 000036
メタ−クロロペルオキシ安息香酸（約７７％；１９１ｍｇ；０．８５ｍｍｏｌ）を、４−［４−（メチルチオ）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７９ｍｇ；０．５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中冷却（０℃）攪拌溶液に一部添加した。混合物を、０℃で１３／４時間攪拌し、飽和水性炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）で急冷し、水（１ｍＬ）およびジクロロメタン（２ｍＬ）で希釈した。分離した水相をジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出し、合した有機相を（ＭｇＳＯ４）で乾燥した。真空中で濃縮し、黄色固体を得（１８９ｍｇ）、カラムクロマトグラフィーに付して精製し、淡黄色固体として４−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（１４１ｍｇ；７５％）。ＬＣ／ＭＳ（重炭酸アンモニウムＥＳ＋）  実測値３４７  （Ｍ＋Ｎａ）。
【０１５３】
記載例４２．
４−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３２】
2008532968.tif 000037
トリフルオロ酢酸（２５０μＬ；３．３７ｍｍｏｌ）を、４−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４１ｍｇ；０．４３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．７ｍＬ）中室温攪拌溶液に一部添加した。反応物を１８時間攪拌し、ＳＣＸイオン交換カラムを用いて精製し、白色固体として４−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（９２．９ｍｇ；９３％）。ＬＣ／ＭＳ（重炭酸ナトリウム  ＥＳ＋）  実測値２２５  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１５４】
記載例４３．
４−（５−ニトロ−２−ピリジニル）−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化３３】
2008532968.tif 000038
ＤＭＦ（１６ｍｌ）中のＮ−ＢＯＣピペラジン（０．５ｇ）および２−クロロ−５−ニトロピリジン（０．４２４ｇ）を、炭酸カリウム（０．７４４ｇ）およびＤＩＰＥＡ（１．４１ｍｌ）で処理した。得られた混合物を、１２０℃で４時間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチルおよび水の間に分配した。有機層を、再度水で洗浄し、次いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を真空中で蒸発乾固し、９５％の淡褐色固体として標記化合物を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ２０９．０５  （ＭＨ＋−ＢＯＣ）。
【０１５５】
記載例４４．
１−（５−ニトロ−２−ピリジニル）ピペラジン
【化３４】
2008532968.tif 000039
記載例４３からの化合物（０．７８ｇ）を、乾ＤＣＭ（１８ｍｌ）で溶解し、５分かけてゆっくりとＴＦＡ（２ｍｌ）を添加する前に約０℃に氷浴で冷却した。次いで、得られた溶液を、室温に至るまで加温し、アルゴン下で４時間攪拌した。ＤＣＭ（３ｘ５０ｍｌ）で抽出する前に、反応溶液を氷飽和炭酸カリウム上にゆっくりと注いだ。合した抽出物を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去し、７１％の黄色固体として標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．０３（ｄ，１Ｈ）、８．２０（ｄｄ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，１Ｈ）、３．７５（ｍ，４Ｈ）、２．９８（ｍ，４Ｈ）。
【０１５６】
記載例４５．
４−（６−クロロ−４−ピリミジニル）−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化３５】
2008532968.tif 000040
標記化合物を、１６時間加熱しながら記載例４３の方法により調製し、収率９４％の淡オレンジ色固体として標記化合物を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ２９９  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１５７】
記載例４６．
４−クロロ−６−（１−ピペラジニル）ピリミジン
【化３６】
2008532968.tif 000041
オレンジ色油として得られた標記化合物を記載例４４と同様の方法で調製した（収率９５％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  １９９  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１５８】
記載例４７．
４−（３−アセチルフェニル）−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化３７】
2008532968.tif 000042
Ｎ−ＢＯＣピペラジン（３７２ｍｇ）、３−ブロモアセトフェノン（３９８ｍｇ）、酢酸パラジウム（４５ｍｇ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（７９ｍｇ）、およびナトリウムｔ−ブトキシド（２８８ｍｇ）を８５℃で２８時間、ＴＨＦ（７ｍｌ）中で加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を、珪藻土に通して濾過し、水および酢酸エチルで十分に洗浄した。層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣を、酢酸エチル／ペンタン混合物で溶出しながらシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製した。好ましい画分を合し、溶媒を真空中で除去し、収率７％の黄色ゴムとして標記化合物を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ２０５  （Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ）。
【０１５９】
記載例４８．
１−［３−（１−ピペラジニル）フェニル］エタノン
【化３８】
2008532968.tif 000043
記載例４７からのＢＯＣピペラジン誘導体（１００ｍｇ）を、メタノール（３ｍｌ）で溶解し、ジオキサン（１ｍｌ）中４ＭのＨＣｌで処理し、得られた溶液をアルゴンの雰囲気下、室温で１８時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、定量的収率のオレンジ色ゴム状固体として標記化合物を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ２０５  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１６０】
記載例４９．
４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化３９】
2008532968.tif 000044
４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６．１ｇ）およびＮ−ブチルオキシカルボニルピペラジン（２９．８ｇ）のＮ−メチルピロリジン（２０ｍｌ）中溶液を、アルゴン下にて１３５℃で３日間、油浴上で加熱した。混合物を、ＤＣＭ（５００ｍｌ）で溶解し、水で洗浄し（６ｘ２５０ｍｌ）、乾燥し、減圧下で濃縮した。エーテル（２００ｍｌ）で処理し、クリーム色固体を得た（７．１ｇ）。
【０１６１】
記載例５０．
１−（フェニルスルホニル）−４−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【化４０】
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４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１００ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍｌ）およびＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液を、ＢＥＭＰ（０．１９ｍｌ）で処理した。次いで、塩化フェニルスルホニル（７６ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍｌ）中溶液を添加し、溶液をアルゴン下で２．５時間攪拌した。酢酸エチルで希釈した後、反応混合物を２ＭのＨＣｌおよびブラインで洗浄し、乾燥し、黄色油に濃縮した。これを、ペンタン中１０−５０％酢酸エチルで溶出しながらシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して油を得た（３４ｍｇ）。これをトリフルオロ酢酸で１時間処理し、揮発性成分を減圧下で除去し、油として所望の生成物を得た（３０ｍｇ）。
【０１６２】
記載例５１．
１−（２−フラニルスルホニル）−４−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【化４１】
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１−（フェニルスルホニル）−４−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（記載例５０）に記載のとおりに調製した。
【０１６３】
記載例５２．
（２−クロロ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
【化４２】
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２−クロロ−５−メタンスルホニル安息香酸（０．１２ｍｍｏｌ）、１−（３，４−ｄｉクロロフェニル）ピペラジン（０．１４ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ（５２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の乾ジクロロメタン（６ｍｌ）中反応混合物を、室温で２時間攪拌した。ＴＬＣは非反応を示した。したがって、反応混合物を３５℃で４時間加熱した。ＴＬＣは出発物質の消費を示した。次いで、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和水性重炭酸カリウム、次いで、水性塩酸（１Ｍ）で洗浄した。次いで、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮し、ベージュ色固体として単離された標記化合部卯を得た。精製を必要とはしなかった。
【０１６４】
実施例１．
［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（５−メタンスルホニル−２−エチルチオ−フェニル）−メタノン
【化４３】
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ガスの発生が終わった後、（２−クロロ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（１当量）、６０％水素化ナトリウム（１．５当量）およびエチル・メルカプタン（０．２ｍｌ、過剰）の乾１−メチル−２−ピロリジノン（５０ｍｌ）中反応混合物を、３時間１４０−１６０℃に加熱し、次いで、一晩冷却した。混合物を、慎重に水に注ぎ、１時間攪拌し、次いで、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで、真空中で濃縮し、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）に付して精製し、淡黄色油として単離された純粋な標記化合物を得た（５６％）。
ｄＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  ７．８８（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ）、７．７５（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、７．４５（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、７．３０（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、６．９６（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、６．７４（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ）、３．９６（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、３．３７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、３．２７（２Ｈ，ｂｒ  ｔ）、３．１４（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、３．０６（２Ｈ，ｔ）、３．０５（３Ｈ，ｓ，ＳＯ２Ｍｅ）および１．３７（３Ｈ，ｔ）。
ＬＣ／ＭＳ（重炭酸アンモニウム  ＡＰＣＩ）  実測値４７３／４７５  （Ｍ＋１，ＴＲ  ２．２５分）。
【０１６５】
実施例２．
［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（５−メタンスルホニル−２−プロピルチオ−フェニル）−メタノン
【化４４】
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（２−クロロ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（１当量）、６０％水素化ナトリウム（１０当量）および１−プロパンチオール（２５ｍｌ）の反応混合物を、反応が終了するまで窒素雰囲気下で加熱還流した。冷却反応混合物を、氷酢酸でｐＨ４に酸性化し、次いで、真空中で濃縮し、粗生成物を得た。トルエンを、残留酸を共沸除去するために用いた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）に付して精製し、無色油として標記化合物を得た。
ｄＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  ７．８７（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ）、７．７５（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、７．４４（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、７．２９（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、６．９６（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、６．７４（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ）、３．９６（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、３．３７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、３．２７（２Ｈ，ｂｒ  ｔ）、３．１４（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、３．０５（３Ｈ，ｓ，ＳＯ２Ｍｅ）、３．００（２Ｈ，ｔ）、１．７４（２Ｈ，六重）および１．０８（３Ｈ，ｔ）。
ＬＣ／ＭＳ（重炭酸アンモニウム  ＡＰＣＩ）  実測値４８７／４８９  （Ｍ＋１，ＴＲ  ２．３８分）
【０１６６】
さらに、実施例を、適当な中間体（上記の「記載例の段落」に記載）および適当なチオールを用いて上記のスキーム１〜５に記載の方法により調製してもよい。
【国際調査報告】
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