(57)【要約】本発明の一様態によると、一つ以上の治療薬放出を制御するポリマー放出領域含有の埋め込み可能又は挿入可能な医療器具を提供する。ついでポリマー放出領域は一つ以上の剛直な非平面多環分子構造含有の一つ以上のポリマーを含有する。治療薬はそのポリマー放出領域下か内部に配置する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
埋め込み可能又は挿入可能な医療器具で、（a）剛直な非平面の多環構造からなる多環構造含有ポリマーからなるポリマー放出領域と、（ｂ）治療薬をそのポリマー放出領域下又は内部に配置し、該ポリマー放出領域が該装置埋め込み又は挿入時に、該治療薬の医療器具から被験者への放出を制御することからなる埋め込み可能又は挿入可能な医療器具。
【請求項２】
該多環構造含有ポリマーが複数の剛直な非平面多環構造からなる請求項１の医療器具。
【請求項３】
該多環構造含有ポリマーが剛直な非平面多環バックボーンを持つ第一ポリマーからなる請求項１の医療器具。
【請求項４】
該多環構造含有ポリマーが剛直な非平面多環バックボーンを持つ複数のポリマー鎖からなる請求項３の医療器具。
【請求項５】
該多環構造含有ポリマーが本質的に微少細孔性である請求項３の医療器具。
【請求項６】
該第一ポリマー鎖が少なくとも第一環状モノマーと第二環状モノマーの重合で形成される請求項３の医療器具。
【請求項７】
該第一環状モノマーと第二環状モノマーの環が二つの−Ｏ−連結により互いに縮合した請求項６の医療器具。
【請求項８】
該第一環状モノマーと第二環状モノマーの少なくとも一つが（i）剛直な非平面構造をもつ多環モノマーと（ii）環構造間の回転が妨げられた一重共有結合で連結した二つの剛直な環構造からなる多環モノマーから選択される請求項６の医療器具。
【請求項９】
該第一環状モノマーと第二環状モノマーの少なくとも一つが、
2008532698.tif 000028
2008532698.tif 000029
2008532698.tif 000030
から選択の請求項６の医療器具。
【請求項１０】
該多環構造含有ポリマーが更に剛直な非平面多環分子構造を含まない第二ポリマー鎖からなるブロックコポリマーである請求項３の医療器具。
【請求項１１】
該第二ポリマー鎖が低ガラス転移温度ポリマー鎖である請求項１０の医療器具。
【請求項１２】
該放出領域が更に多環構造含有ポリマーでない追加ポリマーを含む請求項３の医療器具。
【請求項１３】
該治療薬が該放出領域下に配置する請求項３の医療器具。
【請求項１４】
該治療薬が該放出領域内に配置する請求項３の医療器具。
【請求項１５】
該多環構造含有ポリマーが第一ポリマー鎖に沿って複数の剛直な非平面多環構造ペンダントからなる請求項１の医療器具。
【請求項１６】
該第一ポリマー鎖が剛直な非平面多環構造からなる一つ以上のモノマーから形成する請求項１５の医療器具。
【請求項１７】
該第一ポリマー鎖が
2008532698.tif 000031
から選択の一つ以上から形成される請求項１５の医療器具。
【請求項１８】
該第一ポリマー鎖が剛直な非平面多環構造からなる一つ以上のモノマーと剛直な非平面多環構造を含まない一つ以上のモノマーとの共重合で形成する請求項１５の医療器具。
【請求項１９】
剛直な非平面多環構造を含まない一つ以上の該モノマーが、低Ｔｇビニルエーテルモノマー、低Ｔｇアクリレートモノマー、低Ｔｇメタアクリレートモノマー、低Ｔｇオレフィンモノマー及びそれらの組み合わせから選択の請求項１７の医療器具。
【請求項２０】
多環構造含有ポリマーが更に複数の剛直な非平面多環構造ペンダントを含まない第二ポリマーを含むブロックコポリマーである請求項１５の医療器具。
【請求項２１】
該第二ポリマー鎖が低ガラス転移温度ポリマー鎖である請求項２０の医療器具。
【請求項２２】
該放出領域が更に多環構造含有ポリマーでない追加ポリマーを含む請求項１５の医療器具。
【請求項２３】
該治療薬が該放出領域下に配置する請求項１５の医療器具。
【請求項２４】
該治療薬が該放出領域内に配置する請求項１５の医療器具。
【請求項２５】
多環構造含有ポリマーが更に剛直な非平面多環構造を含まないポリマー鎖を含むブロックコポリマーである請求項１の医療器具。
【請求項２６】
該ポリマー鎖が低ガラス転移温度ポリマー鎖である請求項２５の医療器具。
【請求項２７】
該放出領域が更に多環構造含有ポリマーでない追加ポリマーを含む請求項１の医療器具。
【請求項２８】
該追加ポリマーが低ガラス転移温度鎖からなる請求項２７の医療器具。
【請求項２９】
該治療薬が該放出領域下に配置する請求項１の医療器具。
【請求項３０】
該治療薬が該放出領域内に配置する請求項１の医療器具。
【請求項３１】
ポリマー放出領域が溶剤処理法で形成される請求項１の医療器具。
【請求項３２】
該ポリマー領域が基質上に配置される請求項１の医療器具。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般的に医療機器に関し、より詳しくは治療薬放出用ポリマー領域含有の埋め込み可能又は挿入可能医療機器に関する。
【背景技術】
【０００２】
生物活性薬剤の患者体内への生体内送達は現代医学でよく実施される。生物活性薬剤の生体内送達は、しばしば体内標的位に一時的又は恒久的に配置した医療器具を用いて実施される。これら医療器具は必要ならば短期間又は長期間にわたってその標的位に維持され、標的位に生物活性薬剤を送達できる。
【０００３】
例えば身体への治療薬送達用に多くのポリマーベースの医療器具が開発された。例としてはボストンサイエンティフィックコーポレーション（Boston Scientific Corp.）（タクサス（TAXUS））、ジョンソンアンドジョンソン（Johnson & Johnson）（サイファー（CYPHER））などから市販されている薬剤溶出冠動脈ステントが挙げられる。
【０００４】
典型的な送達方針に従うと、治療薬は医療器具が関与する生物学的に安定或いは生物学的に分解性のポリマー層内又はその下に備えられる。一旦この医療器具が患者内の所望位置に配置されると、この治療薬は例えば治療薬負荷又はポリマー層の性質に依存する特性で医療器具から放出される。
【０００５】
多くの場合治療薬放出速度と全投与量の制御が適切な治療での主要パラメーターとなる。ポリマー層の選択はこれらパラメーターに大きく影響する。
【発明の開示】
【０００６】
本発明の一様態によると、一つ以上の治療薬の放出を制御するポリマー放出領域含有の埋め込み可能又は挿入可能医療機器が提供される。ポリマー放出領域は次いで一つ以上の剛直な非平面多環構造を含む一つ以上の多環構造含有ポリマーを含む。治療薬はポリマー放出領域下か内部に配置される。
【０００７】
本発明の利点は治療薬保存及び／又は放出が強化されたポリマー放出領域が提供できることである。
【０００８】
本発明のこれらや他の様態、実施形態及び利点は、以下の詳細説明と特許請求の範囲を精査すると技術の通常技術者には直ちに明白になる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明をより完全に理解するには、以下の該発明の種々様態と実施形態に関する詳細説明を参考に利用できる。以下の該発明の詳細説明は該発明を説明するためで限定を意図するものではない。該発明の範囲は付随特許請求項で規定される。
【００１０】
一様態では本発明により一つ以上の治療薬放出を制御するポリマー放出領域含有の埋め込み可能又は挿入可能医療機器が提供される。ポリマー放出領域は一つ以上の剛直な非平面多環（即ち二環、三環、四環など）構造を含む一つ以上の多環構造含有ポリマーを含む。治療薬はポリマー放出領域下か内部に配置される。
【００１１】
ここで用いる“ポリマー放出領域”とは、通常少なくとも５０重量％のポリマー、より一般的には少なくとも７５重量％のポリマーからなる一つ以上の治療薬放出を制御するポリマー含有領域である。
【００１２】
本発明で利益を得る医療器具としては、手順的使用又は埋め込みのいずれかで埋め込むか挿入する多種多様な埋め込み可能又は挿入可能医療機器が挙げられる。例としてはカテーテル（例えばバルーンカテーテルのような腎カテーテル又は血管カテーテル）、ガイドワイヤー、バルーン、フィルター（例えば大静脈フィルター）、ステント（冠状血管ステント、大脳ステントのような末梢血管ステント、尿道ステント、尿管ステント、胆管ステント、気管ステント、胃腸ステント及び食道ステントを含む）、ステントグラフト、血管グラフト、血管アクセスポート、脳動脈塞栓コイル（ググリルミ脱着コイルや金属コイルを含む）を含む塞栓装置、心筋プラグ、ペースメーカーリード線、左心補助循環装置と左心補助循環ポンプ、完全人工心臓、心臓弁、血管弁、組織充満装置、軟骨、骨、皮膚および他の生体内組織再生での組織工学的足場、縫合糸、縫合アンカー、吻合クリップと吻合リング、手術位組織ステープルと結紮クリップ、カニューレ、金属ワイヤー結紮、骨移植、骨プレート、間接補装具のような整形外科的補綴、更には体内埋め込み又は挿入に用いる種々の他装置が挙げられる。
【００１３】
本発明の医療器具は全身治療に用いる埋め込み可能で且つ挿入可能な医療器具と同様に任意の哺乳動物組織又は器官の局所治療に用いるそれら医療器具を含む。制限のない例としては、腫瘍、心臓、冠状血管系と末梢血管系（全体で“脈管構造”と呼ぶ）、腎臓、膀胱、尿道、尿管、前立腺、膣、子宮及び卵巣を含む泌尿生殖器系、眼、肺、気管、食道、腸、胃、脳、肝臓、膵臓、骨格筋、平滑筋、乳房、皮膚組織、軟骨、歯及び骨を含む器官が挙げられる。
【００１４】
ここで用いた“治療“とは、疾患や病気の防止、疾患や病気関連の症状の減少や除去、又は疾患や病気の大幅な又は完全な除去を意味する。好ましい被験者（又”患者“と呼ばれる）は脊椎動物被験者、より好ましくは哺乳類被験者、更により好ましくはヒト被験者である。
【００１５】
本発明関で用いる医療器具の具体例としては、再狭窄治療で治療薬を脈管構造へ送達する冠動脈ステントや大脳ステントのような血管ステントが挙げられる。
【００１６】
ある実施形態では本発明のポリマー放出領域は全医療器具と一致する。他実施形態ではポリマー放出領域は医療器具の一つ以上の部分と一致する。例えばポリマー放出領域は医療器具に組み入れる一つ以上の繊維形であるか、下層医療器具基質の全体又は一部上に形成の一つ以上のポリマー層形などであっても良い。この層は種々の位置で種々の形で（例えはパターン転写法のような適切なマスク法を用いて所望パターンで）下層基質上に備わり、種々のポリマー材で形成できる。下層医療器具基質として用いる材料としては、セラミック物質、金属物質及びポリマー物質が挙げられる。基質材料は又炭素ベース材又はケイ素ベース材でも良い。ここで用いる所定材料の“層”とは、厚みがその長さと幅に比べて小さい材料の領域である。ここで用いる層は平面である必要はなく、例えば下層基質の輪郭を取っても良い。層は不連続（例えば模様状）でも良い。“フィルム”、“層”及び“塗膜”はここでは互換的に使用できる。
【００１７】
本発明に従う放出領域はキャリヤー領域とバリア領域を含む。“キャリヤー領域”とは、更に治療薬を含み、そこから治療薬が放出される領域を意味する。例えばいくつかの実施形態では、キャリヤー領域は医療器具全体（例えばステント本体の形で与えられる）を構成する。他実施形態ではキャリヤー領域はこの装置の一部だけと一致する（例えばステント本体のような医療器具基質上にある塗膜）。“バリア領域”とは、治療薬源と意図放出部位間に位置し治療薬放出速度を制御する領域を意味する。例えばいくつかの実施形態では、該医療器具は治療薬源を囲むバリア領域からなる。他実施形態ではバリア領域は治療薬源上に配置し、次いで医療器具基質全体又は一部上に配置する。
【００１８】
他パラメーターの内で、該装置内のポリマー放出領域の化学組成、大きさ、数及び／又は位置を変えて放出特性を修正できる。例えば本発明に従うポリマーキャリヤー層とバリア層の放出特性は、それらの厚み又は表面積を変えることで修正できる。更に複数のポリマー放出領域を用いて放出特性を修正できる。例えば同一含有物又は異なる含有物（例えは異なるポリマー含有物及び／又は治療薬含有物）のいずれかを持つ該発明の複数キャリヤー層又はバリア層を互いの上に積み重ねるか、互いに横方向に配置するなどが可能である。
【００１９】
具体例としてのステントのような管状装置（例えはレーザーや機械切断チューブ、一つ以上の網状、織り状又は編み状フィラメントなどからなる）では、ポリマー放出層が該装置の管腔長さ又は反管腔側長さに沿って模様状に管腔表面上、反管腔側表面上、管腔表面と反管腔側表面間の側面上（末端を含む）などに備えられる。更に放出層は下層の同一又は異なる生物活性薬剤の放出を制御できる。それ故例えば同一又は異なる生物活性薬剤を異なる速度で医療器具の異なる位置から放出できる。他の具体例では第一生物活性薬剤（例えば抗血栓剤）含有又はその上に配置の放出層をその内部管腔表面に、第一生物活性薬剤とは異なる第二生物活性薬剤（例えば増殖抑制剤）含有又はその上に配置の第二放出層をその外部反管腔側表面（必要なら同様に末端でも）に持つ管状医療器具（例えば血管ステント）を提供できる。
【００２０】
上に示したように一様態では、一つ以上の治療薬放出を規制するポリマー放出領域含有の埋め込み可能又は挿入可能医療機器が提供される。ポリマー放出領域は一つ以上の剛直な非平面多環（例えば二環、三環など）構造を含む一つ以上の多環構造含有ポリマーを含む。例えば該発明のいくつかの実施形態では、多環構造含有ポリマーは剛直な非平面多環バックボーン構造を持つ一つ以上のポリマー鎖を含む。いくつかの実施形態の他例では、多環構造含有ポリマーは複数の剛直な非平面多環構造ペンダントを持つ一つ以上のポリマー鎖を含む。
【００２１】
ここで用いる“ポリマー”とは一つ以上の鎖含有の分子であり、それぞれが通常モノマーと呼ばれる同一構成単位又は異なる構成単位の複数コピーを含む分子である。一般的ポリマーの例としては、ポリスチレンで
2008532698.tif 000002
ｎは１０以上の整数、より一般的には数十、数百、数千あるいはそれ以上の桁の整数であり、その鎖はスチレンモノマー
2008532698.tif 000003
を含有する（即ちこの鎖はスチレンモノマー重合、この場合はスチレンモノマーの付加重合を起源とするか、又は起源とするように見える）。
【００２２】
本発明のポリマー放出領域に用いるポリマーは、環状構造、線形構造及び分岐構造を含む種々の構造を持つことができる。分岐構造としては、特に星形構造（例えば三つ以上の鎖が単一分岐点から放射する構造）、クシ構造（例えば一つの主鎖と複数の側鎖を持つ構造）及びデンドリマー型構造（例えば樹枝状ポリマーと高分岐ポリマー）が挙げられる。
【００２３】
本発明のポリマー放出領域に用いるポリマーは、例えば単一構成要素の複数コピーを含むホモポリマー鎖、及び／又は少なくとも二つの異なる構成単位の複数コピーを含み、単位がランダム分布、統計分布、傾斜分布及び周期（例えば交互）分布を含む種々の分布のいずれであっても良いコポリマー鎖を含むことができる。二つ以上の異なるホモポリマー鎖又はコポリマー鎖含有ポリマーはここでは“ブロックコポリマー”と呼ばれる。
【００２４】
操作理論に束縛されたくはないが、一つ以上の剛直な非平面多環構造含有ポリマーは、該発明の放出領域に内部自由体積を提供できると考えられる。内部自由体積の議論に関しては、例えばジェイピーアマラ（J.P. Amara）、ティエムスエッジャー（T.M. Swager）、“内部自由体積の導入：イプチセン構成ポリブタジエンの合成と特徴付け”（Incorporation of Internal Free Volume: Synthesis of Characterization of Iptycene-Elaborated Poly(butadiene)s）、マクロモレキュール（Macromolecules）、２００４年、３７巻（８号）、３０６８−３０７０頁（以後アマラ（Amara）とスエッジャー（Swager））参照。次いでこの内部自由体積により治療薬が占拠でき、治療薬の保存（例えばキャリヤー領域の場合に）、且つ／又は治療薬の放出領域内、経由及び／又は外（例えばバリア領域又はキャリヤー領域の場合）の拡散能を強める空間が与えられる。
【００２５】
更にいくつかの場合には、非平面多環構造含有ポリマーは本質的に多孔性で、分子の大きさに近い細孔、例えば２ｎｍより小さい、有益には０．２乃至２ｎｍ、より有益には０．４乃至０．８ｎｍの細孔径をもつポリマー放出領域を提供する。微少孔性ポリマーの議論に関しては、例えばピーエムバッド等（P.M. Budd et al.）、“固有の微少孔性ポリマー（PIM）：頑丈で溶液処理可能なナノ微少孔性有機材”（Polymers of intrinsic microporosity (PIM): robust, solution-processable organic nanoporous materials）、ケミカルコミュニケーション（Chemical Communications）、２００４年、２３０−２３１頁（以後バッド等（Budd et al.））参照。このポリマーは、例えば普通は平面部分を有するが剛直な多環構造が全体では平面ではなく、それ故有効な充填に必要なように互いに曲がったり積み重ねられないという事実により本質的に微少孔性である。即ちこのポリマーはその構造が空間を有効に満たすことが出来ないため多孔性固体を形成できる。即ちこれらの細孔を治療薬が占拠でき、且つ放出領域の治療薬保存及び／又は拡散能を更に増強できる空間が提供される。この細孔は又ある場合には総合連結し、更に放出領域内での治療薬輸送を容易にする。
【００２６】
上記のようにいくつかの実施形態では、該発明のポリマー放出領域は剛直な非平面多環バックボーン構造をもつ一つ以上のポリマー鎖含有の多環構造含有ポリマーを備える。このようなポリマーは例えば剛直な環状（即ち単環、二環、三環など）モノマーを多重（即ち二重以上）共有結合により一緒に結合して形成できる。
【００２７】
例えば多官能環状モノマーの環を二つの―O―結合で互いに縮合できるポリマー合成法は周知である。例えばバッド等（Budd et al.）参照。このようなモノマーの例としては以下のものが挙げられる。（a）（i）
2008532698.tif 000004
でその構造が
2008532698.tif 000005
により多分より良く表されるもの、（ii）
2008532698.tif 000006
及び（iii）
2008532698.tif 000007
のような剛直な非平面多環構造を持つ多環モノマー及び（ｂ）
（i）、
2008532698.tif 000008
（ii）
2008532698.tif 000009
及び（iii）
2008532698.tif 000010
のような一重共有結合で連結する二つの環状（即ち単環、二環、三環など）構造を持つが、環構造間結合の回転は妨げられる多環モノマー。このような構造は例えば互いに連結するか、類似の非平面構造に連結出来るか、又は
（i）、
2008532698.tif 000011
（ii）、
2008532698.tif 000012
（iii）、
2008532698.tif 000013
（iv）、
2008532698.tif 000014
（v）、
2008532698.tif 000015
（vi）及び
2008532698.tif 000016
（vii）
2008532698.tif 000017
のような平面構造で連結しても良い。
【００２８】
このタイプのモノマーで重合する具体例は以下の通りであり、
2008532698.tif 000018
ここで（i）は炭酸カリウム（K2CO3）、ジメチルホルムアミド（DMF）、５０−７０℃である。バッド等（Budd et al.）はこのポリマー細孔のかなりの部分が０．４乃至０．８ｎｍ範囲寸法を持つ微細孔（即ち＜２ｎｍ）で、いくらかのメゾ細孔性（即ち細孔径が２乃至５０ｎｍ範囲内）の形跡を示すことを報告している。全細孔容積と表面積はそれぞれ０．７８cm3/g と８５０m2/gと評価される。上に示したように細孔により該発明の放出領域内での治療薬保存と治療薬の放出領域内、経由及び／又は外への輸送を増強できる。
【００２９】
いくつかの実施形態では剛直な非平面多環構造含有ポリマー鎖以外に追加ポリマー鎖を本発明のポリマー領域に備えることが望ましい。例えばこのような追加ポリマー鎖は剛直な非平面多環構造含有鎖に連結（例えば剛直な非平面多環構造含有の一つ以上のブロックと、これらを持たない一つ以上の追加ブロックを有するブロックコポリマーの形成で）するか、又は放出領域が剛直な非平面多環構造含有ポリマーをこれらを持たない追加ポリマーとブレンドして得られる。
【００３０】
このような追加ポリマー鎖の例としては、環状、線形又は分岐（例えばポリマーは星形構造、クシ型構造、デンドリマー型構造を持っても良い）でも、天然でも合成でも、熱可塑性でも熱硬化性でも良い種々のホモポリマーとコポリマー（交互、ランダム、統計、傾斜及びブロックコポリマーを含む）が挙げられる。この追加ポリマーに用いる具体的ポリマーとしては、例えば以下のものから選択される。ポリアクリル酸を含むポリカルボン酸ポリマーとコポリマー、アセタールポリマーとコポリマー、アクリレートとメタアクリレートポリマーとコポリマー（例えばｎ―ブチルメタアクリレート）、酢酸セルロース、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、セロファン、レーヨン、三酢酸レーヨン及びカルボキシルメチルセルロースやヒドロキシアルキルセルロースのようなセルロースエーテルを含むセルロースポリマーとコポリマー、ポリオキシメチレンポリマーとコポリマー、ポリエーテルブロックイミドやポリエーテルアミド、ポリエーテルアミドポリアミドイミド、ポリエステルイミド及びポリエーテルイミドのようなポリイミドポリマーとコポリマー、ポリアリールスルフォンやポリエーテルスルフォンを含むポリスルフォンポリマーとコポリマー、ナイロン６．６、ナイロン１２、ポリカプロラクタムやポリアクリルアミドを含むポリアミドポリマーとコポリマー、アルキド樹脂、フェノール樹脂、尿素樹脂、メラミン樹脂、エポキシ樹脂、アリル樹脂及びエポキシド樹脂を含む樹脂、ポリカーボネート、ポリアクリロニトリル、ポリビニルピロリドン（架橋型とそれ以外）、ポリビニルアルコール、ポリ塩化ビニルのようなポリハロゲン化ビニル、エチレン−酢酸ビニルコポリマー（ＥＶＡ）、ポリ塩化ビニリデン、ポリビニルメチルエーテルのようなポリビニルエーテル、ポリスチレン、スチレン−無水マレイン酸コポリマー、スチレン−ブタジエンコポリマー、スチレン−エチレン−ブチレンコポリマー（例えばクレートン（登録商標）（Kraton）Ｇシリーズポリマーとして市販のポリスチレン−ポリエチレン−／ブチレン−ポリスチレン（ＳＥＢＳ）コポリマー）、スチレン−イソプレンコポリマー（例えばポリスチレン−ポリイソプレン−ポリスチレン）、アクリロニトリル−スチレンコポリマー、アクリロニトリル−ブタジエン−スチレンコポリマー、スチレン−ブタジエンコポリマー及びスチレン−イソブチレンコポリマー（例えばピンチャック（Pinchuk）の米国特許６，５４５，０９７に開示のようなポリイソブチレン−ポリスチレンやポリスチレン−ポリイソブチレン−ポリスチレンブロックコポリマー）を含む芳香族ビニル−オレフィンコポリマー、ポリビニルケトン、ポリビニルカルバゾール、ポリ酢酸ビニルのようなポリビニルエステルのようなビニルモノマーポリマーとコポリマー、ポリベンゾイミダゾール、エチレン−メタアクリル酸コポリマーやエチレン−アクリル酸コポリマーでその酸性基の一部は亜鉛かナトリウムイオンで中和されている（通常アイオノマーとして知られる）コポリマー、ポリエチレンオキサイド（ＰＥＯ）を含むポリアルキレンオキサイドポリマーとコポリマー、ポリエチレンテレフタレートやラクチド（乳酸と同様にｄ−、ｌ―及びメ��ラクチドを含む）、イプシロンカプロラクトン、グリコリド（グリコール酸を含む）、ヒドロキシブチレート、ヒドロキシ吉草酸塩、パラジオキサノン、トリメチレンカーボネート（及びそのアルキル誘導体）、１，４−ジオキセパン−２−オン、１，５−ジオキセパン−２−オンや６，６−ジメチルー１，４−ジオキセパン−２−オン（ポリ乳酸とポリカプロラクトンコポリマーは一具体例）ポリマーやコポリマーのような脂肪族ポリエステルを含むポリエステル、ポリフェニレンエーテルのようなポリアリールエーテルを含むポリエーテルポリマーとコポリマー、ポリエーテルケトン、ポリエーテルエーテルケトン、ポリフェニレンスルフィド、ポリイソシアネート、ポリプロピレン、ポリエチレン（低密度及び高密度、低分子量と高分子量）、ポリブチレン（ポリブテン−１及びポリイソブチレンのような）のポリアルキレンを含むポリオレフィンポリマーとコポリマー、ポリオレフィンエラストマー（例えばサントプレン）、エチレンプロピレンジエンモノマー（ＥＰＤＭ）ゴム、ポリ−４−メチルペンテン−１、エチレン−アルファオレフィンコポリマー、エチレン−メチルメタアクリレートコポリマー、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリ（テトラフルオロエチレン−コ−ヘキサフルオロプロペン）（ＥＦＰ）、修飾エチレン−テトラフルオロエチレンコポリマー（ＥＴＦＥ）やポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）を含むフッ素ポリマーとコポリマー、シリコンポリマーとコポリマー、熱可塑性ポリウレタン（ＴＰＵ）、エラストマー系ポリウレタンやポリウレタンコポリマー（ポリエーテルベース、ポリエステルベース、ポリカーボネートベース、脂肪族ベース、芳香族ベース及びそれらの混合物であるブロックコポリマーとランダムコポリマーを含み、市販ポリウレタンコポリマー例としては、バイオネート（登録商標）（Bionate）、カーボサン（登録商標）（Carbothane）、テコフレックス（登録商標）（Tecoflex）、テコサン（登録商標）（Tecothane）、テコフィリック（登録商標）（Tecophilic）、テコプラスト（登録商標）（Tecoplast）、ペレセン（登録商標）（Pellethane）、クロノセン（登録商標）（Chronothane）及びクロノフレックス（登録商標）（Chronoflex）が挙げられる。）のようなエラストマー、ｐ−キシリレンポリマー、ポリイミノカーボネート、ポリエチレンオキサイド−ポリ乳酸コポリマーのようなコポリ（エーテル−エステル）、ポリフォスファジン、ポリシュウ酸アルキレン、ポリオキサアミドとポリオキサエステル（アミン及び／又はアミノ基含有のものを含む）、ポリオルソエステル、ポリペプチド、タンパク質、多糖類、フィブリン、フィブリノーゲン、コラーゲン、エラスチン、キトサン、ジェラチン、デンプンを含む脂肪酸（及びそのエステル）、ヒアルロン酸のようなグリコサミノグリカンのような生体高分子、更には上記ブレンドとコポリマー。
【００３１】
種々の理由で追加のポリマー鎖が提供できる。例えば追加鎖は（a）放出領域をより親水性にするか（又はより疎水性にするか）、（ｂ）治療薬放出特性を調節するか（ｃ）材料の機械特性に影響を与えるなどのために導入できる。
【００３２】
具体例としては上に示した剛直な非平面多環バックボーン構造を持つポリマー鎖、例えば
2008532698.tif 000019
示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）、動的機械分析法（ＤＭＡ）又は誘電分析法（ＤＥＡ）を含む多くの技法のいずれかで測定できるガラス転移温度（Ｔｇ）は非常に高いことが示された。事実この特定ポリマーでは熱分解以前にはガラス転位（又は融点）は観察されなかった。従ってガラス転移温度が室温以下（“低Ｔｇ鎖”）、より一般的には２５℃以下、０℃以下、―２５℃以下又は−５０℃以下でさえ一つ以上のポリマー鎖を放出領域に導入することが該発明のある実施形態では望ましい。“室温”とは体温（例えば３５℃―４０℃）である。ガラス転移温度が低い結果、低Ｔｇポリマー鎖は通常室温でゴム弾性であり、シリコン（例えばポリジメチルシロキサン）のようないくつかの低Ｔｇポリマーブロックは室温で粘性液体かミラブルゴムである。具体例としてはこの低Ｔｇ鎖は高Ｔｇ多環構造含有ポリマーに連結する（例えば一つ以上の剛直な多環構造含有ブロックと一つ以上の柔軟なブロックを持つブロックポリマー形成により）か、又は一つ以上の低Ｔｇ鎖を持つポリマーを単に多環構造含有ポリマーに添加してポリマーブレンドを形成できる。
【００３３】
低Ｔｇポリマー鎖と高Ｔｇポリマー鎖両者を持つポリマー領域は、体温では柔軟でゴム弾性である低Ｔｇ相と、その温度では硬い高Ｔｇ相の存在により多くの興味ある物性を有することが知られている。具体例としては、ポリイソブチレンとポリスチレンのブロックコポリマー、例えばその全体をここに文献として取り入れたピンチャック等（Pinchuk et al.）の米国特許６，５４５，０９７に記載のポリスチレン−ポリイソプレン−ポリスチレントリブロックコポリマー（ＳＩＢＳコポリマー）が、埋め込み可能又は挿入可能な薬剤放出医療器具の放出ポリマーとして有用であることが示された。これらのポリマーは特に脈管構造内でのその優れた強度、生物学的安定性及び生体適合性のため、医療器具用途に特に有用である。例えばこれらコポリマーはしばしば２０００乃至４０００psi以上範の囲の高引っ張り強度を示し、典型的な生体内条件での亀裂発生や他の形の崩壊に耐える。
【００３４】
以前に記したように該発明の種々実施形態では、複数の剛直な非平面多環構造ペンダントを持つ一つ以上のポリマー鎖含有ポリマーが使用される。このような多環構造含有ポリマーの具体例はアマラ（Arama）、スエッジャー（Swager）で記載され、ブタジエン
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重合と同種の方法で重合してポリブタジエン
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を形成するモノマーから作成する。例えば
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が
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に重合することが示される一方、
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は
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に重合されることが示され、且つ
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は
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に重合されることが示された。
【００３５】
これらのポリマーは大きい内部自由容積を有し、Ｔｇが１４５乃至２３３℃の範囲を示す高Ｔｇポリマーである。
【００３６】
このようにこれらポリマーを単独で用いて本発明に従い放出領域を形成するか、追加ポリマー鎖と組み合わすことが出来る（例えば追加ポリマー鎖を共有結合で連結し、その結果ブロックコポリマーを形成するか、又は追加ポリマー鎖とブレンドして）。
【００３７】
更に該発明の放出領域で使用するポリマーは剛直な非平面多環構造を持つ一つ以上のモノマーと、それらを持たない一つ以上のモノマーを共重合して形成できる。例えば直ぐ上に示したモノマーは末端不飽和性であり、中でもアニオン重合法、カチオン重合法及びアゾビスイソブチロニトリル開始又は過酸化物開始重合のようなラジカル重合法、金属触媒原子移動ラジカル重合（ＡＴＲＰ）、安定フリーラジカル重合（ＳＦＲＰ）、ニトロキシド媒体プロセス（ＮＭＰ）及び崩壊連鎖（例えば可逆的付加開裂連鎖移動（ＲＡＦＴ））プロセスのような制御／“リビング”ラジカル重合を含む種々の重合法を用いて、種々の他不飽和モノマーと容易に共重合できる。これらの方法は文献に十分詳細に記載され、例えばその内容は全体を文献として取り入れたピュン（Pyun）、マチジャゼビッキー（Matyjaszewski）の文献“制御／“リビング”ラジカル重合を用いたナノコンポジット有機／無機ハイブリッド材の合成“（Synthesis of Nanocomposite Organic/Inorganic Hybrid Materials Using Controlled/"Living" Radical Polymerization）、ケミカルマテリアル（Chem. Mater）、１３巻、３４３６−３４４８頁（２００１年）に記載されている。
【００３８】
剛直な非平面多環構造含有モノマーとの共重合に適するモノマーは以下のものから選択できる。以下に記載のモノマーは対応ホモポリマーの公表ガラス転移温度（Ｔｇ）に従い体系化しているが、勿論他の体系化法を用いても良い。
【００３９】
ホモ重合の場合、低Tgを示すモノマー（又ここでは“低Ｔｇモノマー”と呼ばれる）としては、アクリルモノマー、メタアクリルモノマー、ビニルエーテルモノマー、環状エーテルモノマー、エステルモノマー、不飽和炭化水素モノマー（アルケンモノマーを含む）、ハロゲン化不飽和炭化水素モノマー（ハロゲン化アルケンモノマーを含む）及びシロキサンモノマーが挙げられる。多数の具体例が以下に挙げられる。
【００４０】
具体的なアクリルモノマーとしては、例えば（a）メチルアクリレート（Tg、１０℃）、エチルアクリレート（Tg、―２４℃）、プロピルアクリレート、イソプロピルアクリレート（Tg、―１１℃、アイソタクチック）、ブチルアクリレート（Tg,―５４℃）、二級ブチルアクリレート（Tg、―２６℃）、イソブチルアクリレート（Tg、―２４℃）、シクロヘキシルアクリレート（Tg、19℃）、２−エチルヘキシルアクリレート（Tg、―50℃）、ドデシルアクリレート（Tg、―3℃）及びヘキサデシルアクリレート（Tg、35℃）のようなアルキルアクリレート、（ｂ）ベンジルアクリレート（Tg、6℃）のようなアリールアルキルアクリレート、（ｃ）２−エトキシエチルアクリレート（Tg、―５０℃）及び２−メトキシエチルアクリレート（Tg、―５０℃）のようなアルコキシアクリレート、（ｄ）２，２，２，―トリフルオロエチルアクリレート（Tg、―１０℃）のようなハロアルキルアルキレート及び（e）２−シアノエチルアルキレート（Tg、4℃）のようなシアノアルキルアクリレートが挙げられる。
【００４１】
具体的なメタアクリルモノマーとしては、例えば（a）ブチルメタアクリレート（Tg、２０℃）、ヘキシルメタアクリレート（Tg、―５℃）、２−エチルヘキシルメタアクリレート（Tg,―１０℃）、オクチルメタアクリレート（Tg,―２０℃）、ドデシルメタアクリレート（Tg,―６５℃）、ヘキサデシルメタアクリレート（Tg、１５℃）及びオクタデシルメタアクリレート（Tg、―１００℃）のようなアルキルメタアクリレート及び（ｂ）ジエチルアミノエチルメタアクリレート（Tg、２０℃）及び２−三級ブチルアミノエチルメタアクリレート（Tg、３３℃）のようなアミノアルキルメタアクリレートが挙げられる。
【００４２】
具体的なビニルモノマーとしては、例えば（a）メチルビニルエーテル（Tg、―３１℃）、エチルビニルエーテル（Tg、―４３℃）、プロピルビニルエーテル（Tg、―４９℃）、ブチルビニルエーテル（Tg、―５５℃）、イソブチルビニルエーテル（Tg、―１９℃）、２−エチルヘキシルビニルエーテル（Tg、―６６℃）及びドデシルビニルエーテル（Tg、―６２℃）のようなアルキルビニルエーテルが挙げられる。
【００４３】
具体的な環状エーテルモノマーとしては、例えばテトラヒドロフラン（Tg、―８４℃）、トリメチレンオキサイド（Tg、―７８℃）、エチレンオキサイド（Tg、―６６℃）、プロピレンオキサイド（Tg、―７５℃）、メチルグリシジルエーテル（Tg、―６２℃）、ブチルグリシジルエーテル（Tg、―７９℃）、アリルグリシジルエーテル（Tg、―７８℃）、エピブロモヒドリン（Tg、―１４℃）、エピクロロヒドリン（Tg、―２２℃）、１，２−エポキシブタン（Tg、―７０℃）、１、２−エポキシオクタン（Tg、―６７℃）及び１，２−エポキシデカン（Tg,―７０℃）が挙げられる。
【００４４】
具体的なエステルモノマー（アクリル酸エステルとメタアクリル酸エステルを除いて）としては、例えばエチレンマロネート（Tg、―２９℃）、酢酸ビニル（Tg、３０℃）及びプロピオン酸ビニル（Tg、１０℃）が挙げられる。
【００４５】
具体的なアルケンモノマーとしては、例えばエチレン、プロピレン（Tg、―８乃至―１３℃）、イソブチレン（Tg、―７３℃）、ブテン０−１（Tg、―２４℃）、トランス−ブタジエン（Tg、―５８℃）、４−メチルペンテン（Tg、２９℃）、オクテン−１（Tg、―６３℃）及び他のα―オレフィン、シス−イソプレン（Tg、―６３℃）及びトランス−イソプレン（Tg、―６６℃）が挙げられる。
【００４６】
具体的なハロゲン化アルケンモノマーとしては、塩化ビニリデン（Tg、―１８℃）、フッ化ビニリデン（Tg、―４０℃）、シス−クロロブタジエン（Tg、―２０℃）及びトランス−クロロブタジエン（Tg、―４０℃）が挙げられる。
【００４７】
具体的なシロキサンモノマーとしては、例えばジメチルシロキサン（Tg、―１２７℃）、ヂエチルシロキサン、メチルエチルシロキサン、メチルフェニルシロキサン（Tg、―８６℃）及びジフェニルシロキサンが挙げられる。
【００４８】
ホモ重合の場合高Tgを示すモノマー（ここでは又“高Ｔｇモノマー”と呼ばれる）としては、芳香族ビニルモノマー、他のビニルモノマー（芳香族ビニルモノマー以外）、他の芳香族モノマー（芳香族ビニルモノマー以外）、メタアクリルモノマー及びアクリルモノマーが挙げられる。昇温又は高Ｔｇポリマー鎖は、少なくとも一つのＴｇを室温以上、より一般的には５０℃以上、７５℃以上、１００℃以上さえ示すものである。
【００４９】
芳香族ビニルモノマーは芳香族成分とビニル成分を有するもので、例えば無置換モノマー、ビニル置換モノマー及び環置換モノマーが挙げられる。具体的な芳香族ビニルモノマーとしては以下が挙げられる。（a）アタクチックスチレン（Tg、１００℃）、アイソタクチックスチレン（Tg、１００℃）及び２−ビニルナフタレン（Tg、１５１℃）のよう無置換芳香族ビニル、（ｂ）α―メチルスチレンのようなビニル置換芳香族、（ｃ）（i）３−メチルスチレン（Tg、９７℃）、４−メチルスチレン（Tg,９７℃）、２，４―ジメチルスチレン（Tg、１１２℃）、２，５−ジメチルスチレン（Tg、１４３℃）、３，５―ジメチルスチレン（Tg、１０４℃）、２，４，６−トリメチルスチレン（Tg、１６２℃）及び４−三級ブチルスチレン（Tg、１２７℃）のような環アルキル芳香族ビニル、（ii）４−メトキシスチレン（Tg、１１３℃）及び４−エトキシスチレン（Tg、８６℃）のような環アルコキシ化芳香族ビニル及び（iii）２−クロロスチレン（Tg、１１９℃）、３−クロロスチレン（Tg、９０℃）、４−クロロスチレン（Tg、１１０℃）、２，６−ジクロロスチレン（Tg、１６７℃）、４−ブロモスチレン（Tg、１１８℃）及び４−フルオロスチレン（Tg、９５℃）のような環ハロゲン化芳香族ビニル及び（iv）４−アセトキシスチレン（Tg、１１６℃）のようなエステル置換芳香族ビニルを含む環置換芳香族ビニルが挙げられる。
【００５０】
具体的な他ビニルモノマーとしては以下が挙げられる。（a）ビニルアルコール（Tg、８５℃）、（ｂ）安息香酸ビニル（Tg、７１℃）、４―三級ブチル安息香酸ビニル（Ｔｇ、１０１℃）、シクロヘキサンカルボン酸ビニル（Tg、７６℃）、ピバリン酸ビニル（Tg、８６℃）、トリフルオロ酢酸ビニル（Tg、４６℃）、ビニルブチラール（Tg、４９℃）のようなビニルエステル、（ｃ）２−ビニルピリジン（Tg、１０４℃）、４−ビニルピリジン（Tg、１４２℃）及びビニルカルバゾール（Tg、２２７℃）のようなビニルアミン、（ｄ）塩化ビニル（Tg、８１℃）及びフッ化ビニル（４０℃）のようなハロゲン化ビニル、（e）三級ブチルビニルエーテル（Ｔｇ、８８℃）及びシクロヘキシルビニルエーテル（Tg、８１℃）のようなアルキルビニルエーテル及び（ｆ）１−ビニル−２−ピロリドン（Tg、５４℃）及びビニルフェロセン（Tg、１８９℃）のような他のビニル化合物。
【００５１】
芳香族ビニル以外の具体的な他の芳香族モノマーとしては、アセナフタレン（Tg、２１４℃）とインデン（Tg、８５℃）が挙げられる。
【００５２】
具体的なメタアクリルモノマーとしては、（a）メタアクリル酸（Tg、２２８℃）、（ｂ）メタアクリル酸ナトリウム（Tg,３１０℃）のようなメタアクリル酸塩、（ｃ）無水メタアクリル酸（Tg,１５９℃）、（ｄ）（i）アタクチックメチルメタアクリレート（Tg、１０５−１２０℃）、シンジオタクチックメチルメタアクリレート（Tg、１１５℃）、エチルメタアクリレート（Tg、６５℃）、イソプロピルメタアクリレート（Tg、８１℃）、イソブチルメタアクリレート（Tg、５３℃）、三級ブチルメタアクリレート（Tg、１１８℃）及びシクロヘキシルメタアクリレート（Tg、９２℃）のようなアルキルメタアクリレート、（ii）フェニルメタアクリレート（Tg、１１０℃）のような芳香族メタアクリレートと及びベンジルメタアクリレート（Tg、５４℃）のような芳香族アルキルメタアクリレートを含む芳香族メタアクリレート、（iii）２−ヒドロキシエチルメタアクリレート（Tg、５７℃）及び２−ヒドロキシプロピルメタアクリレート（Tg、７６℃）のようなヒドロキシアルキルメタアクリレート、（iv）イソボルニルメタアクリレート（Tg、１１０℃）及びトリメチルシリルメタアクリレート（Tg、６８℃）を含む追加のメタアクリレートを含むメタアクリル酸エステル（メタアクリレート）及び（e）メタアクリロニトリル（Tg、１２０℃）を含む他のメタアクリル酸誘導体が挙げられる。
【００５３】
具体的なアクリルモノマーとしては、（a）アクリル酸（Tg、１０５℃）、その無水物及びアクリル酸カリウム（Tg、１９４℃）とアクリル酸ナトリウム（Tg、２３０℃）のような塩の形、（ｂ）三級ブチルアクリレート（Tg、４３−１０７℃）、ヘキシルアクリレート（Tg、５７℃）及びイソボルニルアクリレート（Tg、９４℃）のような特定のアクリル酸エステル、（ｃ）アクリルアミド（Ｔｇ、１６５℃）、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド（Ｔｇ、８５−１３０℃）及びＮ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（Tg、８９℃）のようなアクリル酸アミド及び（ｄ）アクリロニトリル（Tg、１２５℃）を含む他のアクリル酸誘導体が挙げられる。
【００５４】
上記モノマーを用いて該発明の種々実施形態に従い多環構造含有ポリマーとブレンドするか、連結するホモポリマーとコポリマーを形成できる。
【００５５】
上に示したように本発明の医療器具は一つ以上の治療薬を含有する。 “治療薬”、“薬剤”、“医薬活性試薬”、“医薬活性材料”及び他の関連用語は、ここでは互換的に用いても良い。これら用語は遺伝子治療薬、非遺伝子治療薬及び細胞を含む。
【００５６】
本発明に関連して用いる典型的な非遺伝子治療薬としては、（a）ヘパリン、ヘパリン誘導体、ウロキナーゼ及びピーパック（PPack））（デキストロフェニルアラニンプロリンアルギニンクロロメチルケトン）のような抗血栓薬、（ｂ）デキサメタゾン、プロドニゾロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、スルファサラジン及びメサラミンのような坑炎症薬、（ｃ）パクリタキセル、５−フルオロウラシル、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポシロン、エンドスタチン、アンジオスタチン、アンジオペプチン、平滑筋細胞増殖遮断可能なモノクロナル抗体、チミジンキナーゼ阻害剤のような坑悪性腫瘍薬／抗増殖性薬／有糸分裂阻害剤、（ｄ）リドカイン、ブピバカイン及びロピバカインのような麻酔薬、（e）Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇクロロメチルケトン、ＲＧＤペプチド含有化合物、ヘパリン化合物、ヒルジン化合物、抗トロンビン化合物、血小板受容体拮抗薬、抗トロンビン抗体、坑血小板受容体抗体、アスピリン、プロスタグランジン阻害剤、血小板阻害剤及びマダニ抗血小板ペプチドのような抗凝血薬、（ｆ）成長因子、転写活性化因子及び翻訳プロモーターのような血管細胞成長プロモーター、（ｇ）成長因子阻害剤、成長因子受容体拮抗薬、転写抑制因子、翻訳抑制因子、複製阻害剤、阻害抗体、成長因子に対向する抗体、成長因子と細胞毒からなる二官能性分子、抗体と細胞毒からなる二官能性分子のような血管細胞成長阻害剤、（ｈ）タンパク質キナーゼ阻害剤及びチロシンキナーゼ阻害剤（例えばチロホスチン、ゲニステイン、キノキサリン）、（i）プロスタサイクリン類似体、（ｊ）コレステロール降下薬、（ｋ）アンジオポエチン、（ｌ）トリクロサン、セファロスポリン、アミノグリコシド及びニトロフラントインのような抗菌剤、（ｍ）細胞毒性薬、細胞分裂阻害剤及び細胞増殖影響因子、（ｎ）血管拡張剤、（o）内因性血管収縮機序遮断薬、（ｐ）モノクロナル抗体のような白血球補充阻害剤、（ｑ）サイトカイン、（ｒ）ホルモン、（ｓ）ゲルダナマイシンを含むＨＳＰ９０タンパク質阻害剤（即ち分子シャペロン又はハウスキーピングタンパク質で、細胞の成長生存の要因である他クライアントタンパク質／シグナル変換タンパク質の安定性と機能に必要な熱ショックタンパク質（Heat Shock Protein））、（ｔ）ベータ遮断薬、（u）ｂ−アドレナリン受容体キナーゼ（ｂＡＲＫｃｔ）阻害剤、（ｖ）ホスホランバン阻害剤及び（ｗ）Ｓｅｒｃａ２遺伝子／タンパク質が挙げられる。
【００５７】
好ましい非遺伝子治療薬としては、特にパクリタキセル、シロリムス、エバロリムス、タクロリムス、エリスロポエチンＤ、デキサメサゾン、エストラジオール、ハロフジノン、シロスタゾール、ゲルダナマイシン、ＡＢＴ−５７８（アボットラボラトリーズ（Abbot Laboratories））、トラピジル、リプロスチン、アクチノマイシンＤ、レステン−ＮＧ、Ａｐ−１７、アブシキマブ、クロピドグレル、リドグレル、ベータブロッカー、ｂＡＲＫｃｔ阻害剤、ホスホランバン阻害剤及びＳｅｃｒａ２遺伝子／タンパク質が挙げられる。
【００５８】
本発明に関連して用いる遺伝子治療薬としては、アンチセンスＤＮＡとアンチセンスＲＮＡと同様に種々タンパク質をコードするＤＮＡ（更にはタンパク質自身も）が挙げられ、（a）アンチセンスＲＮＡ、（ｂ）欠損内在性分子又は欠乏内在性分子を置換する転移ＲＮＡ又はリボゾームＲＮＡ、（ｃ）酸性線維芽細胞成長因子と塩基性線維芽細胞成長因子、血管内皮増殖因子、内皮マイトジェン成長因子、上皮細胞成長因子、トランスフォーミング成長因子αとβ、血小板誘導血管内皮成長因子、血小板誘導成長因子、腫瘍壊死因子α、肝細胞増殖因子及びインスリン様増殖因子のような成長因子を含む血管新生因子や他の因子、（ｄ）ＣＤ阻害剤を含む細胞分裂周期阻害剤、（e）細胞増殖の遮断に有効なチミジンキナーゼ（“ＴＫ”）及び他の薬剤である。興味があるのは、ＢＭＰ―２、ＢＭＰ―３、ＢＭＰ―４、ＢＭＰ―５、ＢＭＰ―６（Ｖｇｒ−１）、ＢＭＰ―７（ＯＰ−１）、ＢＭＰ―８、ＢＭＰ―９、ＢＭＰ―１０、ＢＭＰ―１１、ＢＭＰ―１２、ＢＭＰ―１３、ＢＭＰ―１４、ＢＭＰ―１５及びＢＭＰ―１６を含む骨形成タンパク質（“ＢＭＰ”）ファミリーコード化ＤＮＡである。現在好ましいＢＭＰはＢＭＰ―２、ＢＭＰ―３、ＢＭＰ―４、ＢＭＰ―５、ＢＭＰ―６及びＢＭＰ―７のいずれかである。これらの二量体タンパク質はホモ二量体、ヘテロ二量体、それらの組み合わせで単独又は他分子と一緒に提供できる。代わりか又は追加にＢＭＰに上流効果又は下流効果を誘発できる分子が提供できる。このような分子としては“ヘッジホッグ”タンパク質又はこれらをコードするＤＮＡのいずれかが挙げられる。
【００５９】
遺伝子治療薬送達用ベクターとしては、アデノウイルス、guttedアデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、レトロウイルス、アルファウイルス（セムリキ森林熱ウイルス、シンドビスウイルスなど）、レンチウイルス、単純ヘルペスウイルス、複製コンピテントウイルス（例えばＯＮＹＸ−０１５）及びハイブリッドベクターのようなウイルスベクター、人工染色体とミニ染色体のような非ウイルスベクター、プラスミドＤＮＡベクター（例えばｐＣＯＲ）、カチオンポリマー（例えはポリエチレンイミン（ＰＥＩ））、グラフトポリマー（例えばポリエーテルーＰＥＩ及びポリエチレンオキサイドーＰＥＩ）、中性ポリマーのＰＶＰ、ＳＰ１０１７（スプラテック（SUPRATEK））、カチオン脂質のような脂質、リポソーム、リポプレックス、ナノ粒子又は微粒子がタンパク質伝達ドメイン（ＰＴＤ）のような標的配列有りと無しで挙げられる。
【００６０】
本発明に関連して用いる細胞としては、全骨髄、骨髄由来単核細胞、前駆細胞（例えば内皮前駆細胞）、幹細胞（例えば間葉系、造血系、ニューロン系）、多能性幹細胞、線維芽細胞、筋芽細胞、衛星細胞、周皮細胞、心筋細胞、骨格筋細胞又は骨格筋マクロファージ、を含むヒト起源（自己又は同種異系の）細胞、又は必要なら興味のタンパク質を送達するように遺伝子操作できる動物源、細菌源又は真菌源（異種間の）の細胞が挙げられる。
【００６１】
多数の治療薬は必ずしも上に挙げたものを除外する必要はないが、血管治療計画用候補、例えば再狭窄を標的とする薬剤として確認された。このような薬剤は本発明実施に有用であり以下の一つ以上が挙げられる。（a）ジルチアゼムやクレンチアゼムのようなベンゾチアゼピン、ニフェジピン、アムロジピンやニカルジピンのようなジヒドロピリジン及びベラパミルのようなフェニルアルキルアミンを含むカルシウムチャネル遮断薬、（ｂ）ケタンセリンやナフチドロフリィルのような５−ＨＴ拮抗薬、更にはフルオキセチンのような５−ＨＴ取り込み阻害薬を含むセロトニン経路修飾因子、（ｃ）シロスタゾールやジピリダモールのようなホスホジエステラーゼ阻害剤を含む環状ヌクレオチド経路薬、フォルスコリンのようなアデニル酸シクラーゼ刺激薬／グアニル酸シクラーゼ刺激薬、更にはアデノシン類似体、（ｄ）プラゾシンやブナゾシンのようなα―拮抗薬、プロプラノロールのようなβ―拮抗薬、ラベタロールやカルベジロールのようなα／β―拮抗薬を含むカテコールアミン修飾因子、（e）エンドセリン受容体拮抗薬、（ｆ）ニトログリセリン、二硝酸イソソルビドや亜硝酸アミルのような有機硝酸塩／亜硝酸塩、ニトロプルシドナトリウムのような無機ニトロソ化合物、モルシドミンやリンシドミンのようなシドノンイミン、ジアゼニュウムジオレートやアルカンジアミン一酸化窒素付加物のようなＮＯＮＯエート、低分子量化合物を含むＳ−ニトロソ化合物（例えばカプトプリル、グルタチオン及びＮ−アセチルペニシラミンのＳ−ニトロソ化合物）や高分子量化合物を含むＳ−ニトロソ化合物（例えばタンパク質、ペプチド、オリゴ糖類、多糖類、合成ポリマー／オリゴマーや天然高分子／オリゴマーのＳ−ニトロソ化合物）、更にはＣ−ニトロソ化合物、Ｏ−ニトロソ化合物、Ｎ−ニトロソ化合物及びＬ−アルギニンを含む一酸化窒素供与体／放出分子、（ｇ）シラザプリル、フォシノプリルやエナラプリルのようなＡＣＥ阻害剤、（ｈ）サララシンやロサルチンのようなＡＴＩＩ受容体拮抗薬、（i）アルブミンやポリエチレンオキサイドのような血小板接着阻害剤、（ｊ）シロスタゾール、アスピリンやチエノピリジン（チクロピジン、クロピドグレル）を含む血小板凝集阻害剤やアブシキマブ、エピチフィバチドやチロフィバンのようなＧＰＩＩｂ／ＩＩＩa阻害剤、（ｋ）ヘパリン、低分子量ヘパリン、硫酸デキストランやテトラデカ硫酸β―シクロデキストリンのようなヘパリン類似物質を含む凝集経路修飾因子、ヒルジン、ヒルログ、ＰＰＡＣＫ（Ｄ−フェニル−Ｌ−プロピル−Ｌ−アルギニン−クロロメチルケトン）及びアルガトロバンのようなトロンビン阻害剤、アンチスタチンやＴＡＰ（マダニ抗凝血ペプチド）のようなＦＸa阻害剤、ワルファリンのようなビタミンＫ阻害剤、更には活性化タンパク質Ｃ、（ｌ）アスピリン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、インドメタシンやスルフィピラゾンのようなシクロオキシゲナーゼ経路阻害剤、（ｍ）デキサメサゾン、プレドニゾロン、メタプレドニゾロンやハイドロコルチゾンのような天然又は合成副腎皮質ステロイド、（ｎ）ノルジヒドログアレト酸やコーヒー酸のようなリポキシゲナーゼ経路阻害剤、（o）ロイコトリエン受容体拮抗剤��（ｐ）Ｅ−セレクチンとＰ−セレクチン拮抗薬、（ｑ）血管細胞接着分子―１（ＶＣＡＭ−１）と細胞接着分子―１（ＩＣＡＭ−１）相互作用阻害剤、（ｒ）プロスタグランジン、ＰＧＥ１やＰＧＩ２のようなプロスタグランジンを含むその類似体及びシプロステン、エポプロステロール、カルバサイクリン、イロプロストやベラプロストのようなプロスタサイクリン類似体、（ｓ）ビスフォスフォネートを含むマクロファージ活性化妨害体、（ｔ）ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シムバスタチンやセリバスタチンのようなヒドロキジメチルグルタリル（ＨＭＧ）ＣｏＡ還元酵素阻害薬、（u）魚油とオメガ―３―脂肪酸、（ｖ）プロブコール、ビタミンＣ、ビタミンＥ、エブセレン、トランス―レチノイン酸やスーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）擬態のようなフリーラジカル捕捉剤／抗酸化剤、（ｗ）ｂＦＧＦ抗体やキメラ融合タンパク質のようなＦＧＦ経路薬を含む種々の成長因子に影響する薬、トラピジルのような血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）受容体拮抗薬、アンジオペプチンやオクレチドのようなソマトスタチン類似体を含むＩＧＦ経路薬、ポリアニオン系薬（ヘパリン、フコイジン）、デコリンやＴＧＦ−β抗体のようなＴＧＦ−β経路薬、ＥＧＦ抗体、受容体拮抗薬やキメラ融合タンパク質のようなＥＧＦ経路薬、サリドマイドやその類似体のようなＴＮＦ−α経路薬、スロトロバン、バピプロスト、ダゾキシベンやリドグレルのようなトロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２）経路修飾因子、更にはチロホスチン、ゲニステインやキノキサリン誘導体のようなタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、（ｘ）マリマスタット、イロマスタットやメタスタットのようなマトリックスメタロプロティナーゼ（ＭＭＰ）経路阻害薬、（ｙ）サイトカラシンＢのような細胞運動阻害剤、（ｚ）プリン類似体（例えば６−メルカプトプリンや塩素化プリンヌクレオチド類似体であるクラドリビン）、ピリミジン類似体（例えばシタラビンや５−フルオロウラシル）類似体やメトトレキサートのような代謝拮抗剤、ナイトロジェンマスタード、スルホン酸アルキル、エチレンイミン、抗生物質（例えばダウノルビシン、ドキソルビシン）、ニトロソ尿素、シスプラチン、微小管動力学に影響する薬（例えばビンブラスチン、ビンクリスチン、コルヒチン、エリスロポエチンＤ、パクリタキセルやエポチロン）、カスパーゼ活性化剤、プロテアソーム阻害剤、血管新生阻害剤（例えばエンドスタチン、アンジオスタチンやスクアラミン）、ラパマイシン、セリバスタチン、フラボピリドール及びスラミンを含む抗増殖薬／坑悪性腫瘍薬、（aa）ハロフジノンや他のキナゾリノン誘導体やトラニラストのようなマトリックス沈着／組織化経路阻害剤、（ｂｂ）ＶＥＧＦやＲＧＤペプチドのような内皮促進因子及び（ｃｃ）ペントキシフィリンのような血液レオロジー修飾因子。
【００６２】
本発明の実施に有用な多くの追加治療薬がネオアールエックス社（NeoRx Corporation）に譲渡された米国特許５，７３３、９２５に又記載されており、全開示を文献として取り入れる。
【００６３】
広範囲の治療薬負荷が本発明の医療器具と組み合わして、例えば最終的には治療条件、年齢、性別、患者の状態、治療薬の性質、一つ又は複数のポリマー放出領域の性質、医療器具の性質などにより技術の通常技術者が容易に決める治療有効量が用いられる。
【００６４】
本発明に従うポリマー放出領域形成に多数の技法が利用できる。
【００６５】
例えばポリマー放出領域が熱可塑性特性をもつ一つ以上のポリマーで形成される場合、圧縮成型、射出成型、中空成形、紡糸、真空成型やカレンダー加工、更にはシート、繊維、棒、管及び種々長さの他の断面プロフィルへの押し出しを含む種々の標準的熱可塑性加工法を用いてポリマー放出領域が形成できる。これらや他の熱可塑性加工法を用いて、装置全体又は一部が作成できる。しかしある多環構造含有ポリマーはガラス転移点を示さないことを指摘する。
【００６６】
他実施形態では本発明のポリマー放出領域形成に溶剤ベースの技法が使用できる。これらの技法を用いて放出領域形成用の一つ又は複数のポリマー含有溶液を提供することでポリマー放出領域が形成できる。最終的には選択溶剤は通常ポリマー放出領域を形成する一つ又は複数のポリマーの溶解能と、更には乾燥速度、表面張力などの他因子に基づいて選択した一つ以上の溶剤種を含む。通常幾つかの溶剤でどれが最適特性をもつポリマー放出領域を提供するか試験する。好ましい溶剤ベースの技法は限定はされないが、溶剤キャスト法、スピンコート法、ウエブコート法、溶剤スプレー法、ディッピング法、エアサスペンジョン、インクジェット法、静電法を含む機械的サスペンジョンによる塗布を含む技法、及びこれらのプロセスの組み合わせが挙げられる。
【００６７】
該発明の幾つかの実施形態では、ポリマー含有溶液（溶剤ベースのプロセスが用いられる場合）又はポリマー融解物（熱可塑性プロセスが用いられる場合）を基質に塗布してポリマー放出領域を形成する。例えば基質はポリマー放出領域が塗布される埋め込み可能又は挿入可能な医療器具全体或いは一部と一致する。基質は又例えばポリマー放出領域が固化後除去される金型のような鋳型であっても良い。他の実施形態では例えば押し出し法や共押し出し法で基質の助けなしに一つ以上のポリマー放出領域を形成する。
【００６８】
より具体的な例では、全ステント本体が押し出される。他の場合にはポリマー放出層が下層ステント本体に沿って一緒に共押し出しされる。他の場合には塗布層を先在するステント本体にスプレーするか押し出して下層のステント本体上にポリマー層が提供される。更に他のより具体的な例では、ステントを金型内で成型する。
【００６９】
ポリマー放出領域に一つ以上の治療薬（及び／又は任意の薬剤）を提供したい場合、治療薬が加工条件下で安定である限り、ポリマー含有溶液又はポリマー融解物内で提供でき且つ一つ又は複数のポリマーとコプロセスできる。
【００７０】
代わりにいくつかの実施形態では治療薬及び／他の任意薬剤がポリマー放出領域形成後に導入できる。例えば幾つかの実施形態では、治療薬及び／他の任意薬剤を溶剤に溶解するか分散し、生成溶液を以前に形成したポリマー放出領域（例えばディッピング、スプレーなど上述の一つ以上の塗布法を用いて）に接触する。
【００７１】
上に示したように該発明の幾つかの実施形態では、バリア領域を治療薬含有領域上に備える。これらの実施形態ではポリマーバリア領域が、例えば上記の溶剤ベースの技法か熱可塑性技法を用いて治療薬含有領域上に形成できる。代わりに以前に形成したポリマー放出領域を治療薬含有領域上に接着できる。
【００７２】
ここに種々の実施形態を具体的に示し記載したが、本発明の修正と変更は上記の教示の範囲内であり、該発明の精神と意図する範囲から逸脱することなしに付随の特許請求項の範囲内である。
【国際調査報告】
2008532698.tif 000032
2008532698.tif 000033
2008532698.tif 000034