(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、明細書及び特許請求の範囲に定義したとおりである）で示される化合物、及び薬学的に許容され得るその塩に関する。該化合物は、ＤＰＰ−ＩＶに関連する疾患（例えば、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、及び耐糖能障害）の治療及び／又は予防に有用である。
2008524279.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008524279.tif 000035
[式中、
Ｒ１は、
【化２】
2008524279.tif 000036
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンから選択され；但し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の全てが水素ではないという条件で；
Ｒ７は、低級アルキルであり；
Ｒ８は、低級アルキルであり；
Ｘは、＞Ｃ＝Ｏ又は＞ＳＯ２であり；
Ｒ９及びＲ１１は、水素であるか、又は一緒になって二重結合を形成し；
Ｒ１０及びＲ１２は、水素又は低級アルキルから独立して選択され；
ｍは、１又は２である）から選択され；
ｎは、０、１、又は２である]で示される、治療に使用するための化合物、及び薬学的に許容され得るその塩。
【請求項２】
Ｒ１が、
【化３】
2008524279.tif 000037
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンから選択される；但し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の全てが水素ではないという条件で）である、治療に使用するための請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、
【化４】
2008524279.tif 000038
（式中、Ｒ７は、低級アルキルである）である、治療に使用するための請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、
【化５】
2008524279.tif 000039
（式中、Ｒ８は、低級アルキルである）である、治療に使用するための請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、
【化６】
2008524279.tif 000040
（式中、Ｘは、＞Ｃ＝Ｏ又は＞ＳＯ２であり；
Ｒ９及びＲ１１は、水素であるか、又は一緒になって二重結合を形成し；
Ｒ１０及びＲ１２は、水素又は低級アルキルから独立して選択され；
ｍは、１又は２である）である、治療に使用するための請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項６】
（trans）−２−ｍ−トリル−シクロヘキシルアミン、
（cis）−２−ｍ−トリル−シクロヘキシルアミン、
（trans）−２−ｏ−トリル−シクロヘキシルアミン、
（cis）−２−ｏ−トリル−シクロヘキシルアミン、
（trans）−２−（２−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシルアミン、
（trans）−２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−シクロヘキシルアミン、
（cis）−２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−シクロヘキシルアミン、
（trans）−２−（２，４−ジメチル−フェニル）−シクロヘキシルアミン、
（cis）−２−（３−ブロモ−フェニル）−シクロヘキシルアミン、
（trans）−２−（３−ブロモ−フェニル）−シクロヘキシルアミン、
（trans）−２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−シクロヘキシルアミン、
（cis）−２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−シクロヘキシルアミン、
（trans）−２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−シクロヘキシルアミン、
（cis）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−シクロヘキシルアミン、
（trans）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−シクロヘキシルアミン、
（cis）−２−（３−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルアミン、
（trans）−２−（２−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルアミン、
（trans）−２−（２，５−ジメチル−フェニル）−シクロヘキシルアミン、
（cis/trans）−２−（２−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルアミン、
（trans）−２−（２−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルアミン、
（cis）−２−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルアミン、
（trans）−２−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルアミン、
（cis）−２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−シクロヘプチルアミン、
（trans）−２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−シクロヘプチルアミン、
（cis）−２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−シクロペンチルアミン、
（trans）−２−（３−メチル−ピロール−１−イル）−シクロヘキシルアミン、
（trans）−２−（３−エチル−ピロール−１−イル）−シクロヘキシルアミン、
（trans）−２−（１，１−ジオキソ−［１，２］チアジナン−２−イル）−シクロヘキシルアミン、
（trans）−１−（２−アミノ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
（trans）−１−（２−アミノ−シクロヘキシル）−４−メチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン、
（trans）−１−（２−アミノ−シクロヘキシル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
（trans）−１−（２−アミノ−シクロヘキシル）−ピペリジン−２−オン、
（trans）−１−（２−アミノ−シクロヘキシル）−４−メチル−ピロリジン−２−オン
から選択される、請求項１記載の治療に使用するための式Ｉで示される化合物、及び薬学的に許容され得るその塩。
【請求項７】
式（Ｉ）：
【化７】
2008524279.tif 000041
［式中、
Ｒ１は、
【化８】
2008524279.tif 000042
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、又はハロゲンから選択され；但し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の全てが水素ではないという条件で；
Ｒ７は、低級アルキルであり；
Ｒ８は、低級アルキルであり；
Ｘは、＞Ｃ＝Ｏ又は＞ＳＯ２であり；
Ｒ９及びＲ１１は、水素であるか、又は一緒になって二重結合を形成し；
Ｒ１０及びＲ１２は、水素又は低級アルキルから独立して選択され；
ｍは、１又は２である）から選択され；
ｎは、０、１、又は２である］で示される化合物、及び薬学的に許容され得るその塩
（但し、以下の化合物：
２−（ｍ−トリル）−シクロヘキシルアミン、
２−（ｐ−トリル）−シクロヘキシルアミン、
２−（ｏ−トリル）−シクロヘキシルアミン、
２−（２−クロロフェニル）−シクロヘキシルアミン、
２−（３−クロロフェニル）−シクロヘキシルアミン、
２−（ｐ−クロロフェニル）−シクロヘキシルアミン、
２−（２−ブロモフェニル）−シクロヘキシルアミン、
２−（ｏ−トリル）−シクロペンチルアミン、
２−（ｐ−トリル）−シクロペンチルアミン、
２−（４−クロロフェニル）−シクロペンチルアミン、
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−シクロペンチルアミン、
２−（３−フルオロフェニル）−シクロペンチルアミン、
２−（４−フルオロフェニル）−シクロペンチルアミン、
２−（４−ブロモフェニル）−シクロペンチルアミン、及び
２−（４−tert−ブチルフェニル）−シクロペンチルアミン
を除くことをさらに条件とする）。
【請求項８】
Ｒ１が、
【化９】
2008524279.tif 000043
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンから選択される；但し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の全てが水素ではないという条件で）である、請求項７記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、
【化１０】
2008524279.tif 000044
（式中、Ｒ７は、低級アルキルである）である、請求項７記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、
【化１１】
2008524279.tif 000045
（式中、Ｒ８は、低級アルキルである）である、請求項７記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、
【化１２】
2008524279.tif 000046
（式中、Ｘは、＞Ｃ＝Ｏ又は＞ＳＯ２であり；
Ｒ９及びＲ１１は、水素であるか、又は一緒になって二重結合を形成し；
Ｒ１０及びＲ１２は、水素又は低級アルキルから独立して選択され；
ｍは、１又は２である）である、請求項７記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１２】
（trans）−２−ｍ−トリル−シクロヘキシルアミン、
（cis）−２−ｍ−トリル−シクロヘキシルアミン、
（trans）−２−ｏ−トリル−シクロヘキシルアミン、
（cis）−２−ｏ−トリル−シクロヘキシルアミン、
（trans）−２−（２−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシルアミン、
（trans）−２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−シクロヘキシルアミン、
（cis）−２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−シクロヘキシルアミン、
（trans）−２−（２，４−ジメチル−フェニル）−シクロヘキシルアミン、
（cis）−２−（３−ブロモ−フェニル）−シクロヘキシルアミン、
（trans）−２−（３−ブロモ−フェニル）−シクロヘキシルアミン、
（trans）−２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−シクロヘキシルアミン、
（cis）−２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−シクロヘキシルアミン、
（trans）−２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−シクロヘキシルアミン、
（cis）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−シクロヘキシルアミン、
（trans）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−シクロヘキシルアミン、
（cis）−２−（３−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルアミン、
（trans）−２−（２−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルアミン、
（trans）−２−（２，５−ジメチル−フェニル）−シクロヘキシルアミン、
（cis/trans）−２−（２−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルアミン、
（trans）−２−（２−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルアミン、
（cis）−２−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルアミン、
（trans）−２−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルアミン、
（cis）−２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−シクロヘプチルアミン、
（trans）−２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−シクロヘプチルアミン、
（cis）−２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−シクロペンチルアミン、
（trans）−２−（３−メチル−ピロール−１−イル）−シクロヘキシルアミン、
（trans）−２−（３−エチル−ピロール−１−イル）−シクロヘキシルアミン、
（trans）−２−（１，１−ジオキソ−［１，２］チアジナン−２−イル）−シクロヘキシルアミン、
（trans）−１−（２−アミノ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
（trans）−１−（２−アミノ−シクロヘキシル）−４−メチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン、
（trans）−１−（２−アミノ−シクロヘキシル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
（trans）−１−（２−アミノ−シクロヘキシル）−ピペリジン−２−オン、
（trans）−１−（２−アミノ−シクロヘキシル）−４−メチル−ピロリジン−２−オン
から選択される、請求項７記載の式Ｉで示される化合物、及び薬学的に許容され得るその塩。
【請求項１３】
請求項７〜１２記載の式Ｉで示される化合物の製造方法であって、
ａ）式II：
【化１３】
2008524279.tif 000047
（式中、Ｒ１及びｎは、請求項７に定義したとおりである）で示されるケトンの還元アミノ化、又は
ｂ）式III：
【化１４】
2008524279.tif 000048
（式中、Ｒ１及びｎは、請求項７に定義したとおりであり、Ｒｐは、アミノ保護基である）で示されるカルバミン酸エステルの脱保護を含む、方法。
【請求項１４】
先に定義した方法により製造される、請求項７に定義したとおりの式Ｉで示される化合物。
【請求項１５】
式（Ｉ）：
【化１５】
2008524279.tif 000049
［式中、
Ｒ１は、
【化１６】
2008524279.tif 000050
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンから選択され；但し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の全てが水素ではないという条件で；
Ｒ７は、低級アルキルであり；
Ｒ８は、低級アルキルであり；
Ｘは、＞Ｃ＝Ｏ又は＞ＳＯ２であり；
Ｒ９及びＲ１１は、水素であるか、又は一緒になって二重結合を形成し；
Ｒ１０及びＲ１２は、水素又は低級アルキルから独立して選択され；
ｍは、１又は２である）から選択され；及び
ｎは、０、１、又は２である］で示される化合物又は薬学的に許容され得るその塩：
ならびに薬学的に許容され得る担体及び／又は佐剤を含む医薬組成物。
【請求項１６】
請求項７〜１２のいずれか記載の化合物、ならびに薬学的に許容され得る担体及び／又は佐剤を含む医薬組成物。
【請求項１７】
ＤＰＰ−ＩＶに関連する疾患の治療及び／又は予防用の治療活性物質として使用するための、請求項１〜１２のいずれか記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１〜１２のいずれか記載の化合物をヒト又は動物に投与することを含む、ＤＰＰ−ＩＶに関連する疾患（例えば、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、耐糖能障害、肥満、及び／又は代謝症候群）の治療及び／又は予防あるいはβ細胞保護の方法。
【請求項１９】
ＤＰＰ−ＩＶに関連する疾患の治療及び／又は予防のための、請求項１〜１２のいずれか記載の化合物の使用。
【請求項２０】
糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、耐糖能障害、肥満、及び／又は代謝症候群の治療及び／又は予防あるいはβ細胞保護のための、請求項１〜１２のいずれか記載の使用。
【請求項２１】
ＤＰＰ−ＩＶに関連する疾患の治療及び／又は予防用の医薬を製造するための、請求項１〜１２のいずれか記載の化合物の使用。
【請求項２２】
糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、耐糖能障害、肥満、及び／又は代謝症候群の治療及び／又は予防あるいはβ細胞保護のための医薬を製造するための、請求項１〜１２のいずれか記載の化合物の使用。
【請求項２３】
新規な化合物、工程、及び方法、ならびに実質的に先に記載したそのような化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なシクロアルキルアミン誘導体、その製造、及び医薬としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
特に本発明は、式（Ｉ）：
【０００３】
【化１７】
2008524279.tif 000003
【０００４】
［式中、
Ｒ１は、
【０００５】
【化１８】
2008524279.tif 000004
【０００６】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、又はハロゲンから選択され；但し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の全てが水素ではないという条件で；
Ｒ７は、低級アルキルであり；
Ｒ８は、低級アルキルであり；
Ｘは、＞Ｃ＝Ｏ又は＞ＳＯ２であり；
Ｒ９及びＲ１１は、水素であるか、又は一緒になって二重結合を形成し；
Ｒ１０及びＲ１２は、水素又は低級アルキルから独立して選択され；
ｍは、１又は２である）から選択され；
ｎは、０、１、又は２である］で示される、治療に使用するための化合物、及び薬学的に許容され得るその塩に関する。
【０００７】
酵素：ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（EC.3.4.14.5、以後、ＤＰＰ−ＩＶと略す）は、複数のホルモンの活性の調節に関与する。特にＤＰＰ−ＩＶは、インスリンの産生及び分泌の最も強力な刺激物質の１種であるグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）を効率的かつ迅速に分解する。ＤＰＰ−ＩＶを阻害すると、内因性ＧＬＰ−１の効果が増強され、血漿中インスリン濃度が高められる。耐糖能障害及び２型糖尿病の患者では、血漿中インスリン濃度が高ければ、危険な高血糖が緩和され、従って組織損傷のリスクが低減する。その結果、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、耐糖能障害及び２型糖尿病の処置のための候補薬として示唆された（例えば、Villhauer, ＷＯ９８／１９９９８）。他の関連する当該分野の技術は、ＷＯ９９／３８５０１、ＤＥ１９６１６４８６、ＤＥ１９８３４５９１、ＷＯ０１／４０１８０、ＷＯ０１／５５１０５、ＵＳ６１１０９４９、ＷＯ００／３４２４１、及びＵＳ６０１１１５５に見出すことができる。
【０００８】
更にＤＰＰ−ＩＶは、Ｔ細胞免疫応答の発生及び調整に寄与する。ＤＰＰ−ＩＶ（ＣＤ２６としても知られる）は、Ｔ細胞活性化分子として、そしてケモカイン機能の調節物質として、免疫調節において肝要な役割を有し、こうして、免疫を介した疾患及び自己免疫疾患の病理生理学におけるＤＰＰ−ＩＶの役割が示唆された（Hosano O. et al., Modern Rheumatology 2003, 13(3), 199-204）。自己免疫疾患、ＨＩＶ関連疾患及び癌の場合、ＤＰＰ−ＩＶの異常な発現が見出される。ＤＰＰ−ＩＶの天然の基質は、一般に、免疫調節、精神／神経調整、及び生理学的工程に関与する（Boonacker E.; Van Noorden C. J. F, European Journal of Cell Biology 2003, 82(2), 53-73）。その上、ＤＰＰ−ＩＶと重要な核蛋白質：トポイソメラーゼαとの相関が存在することが示された（Aytac U., Dang, N. H., Current Drug Targets: Immune, Endocrine and Metabolic Disorders 2004, 4(1), 11-18）。こうしてＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、ＤＰＰ−ＩＶが関与する様々な疾患を処置する医薬として有用となる可能性がある。
【０００９】
我々は、血漿中グルコースレベルを非常に効率的に低下させる新規なＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を見出した。結果として、本発明の化合物は、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、及び／又は耐糖能障害に加え、ならびにＤＰＰ−ＩＶにより正常に不活性化されるペプチドの作用を増幅させることが治療的利益を与える他の状態の治療及び／又は予防に有用である。加えて本発明の化合物は、肥満、代謝症候群、β細胞保護、自己免疫疾患（例えば炎症性腸疾患、硬化性軸索周囲性脳炎、慢性関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、扁平苔癬、及び／又は良性前立腺肥大）の治療及び／又は予防に用いることもできる。該化合物は、ＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）の予防、又は転移の予防、特に乳癌及び前立腺癌の肺への転移を予防するのにも有用となり得る。更に本発明の化合物は、利尿薬として、そして高血圧の治療及び／又は予防に用いることができる。
【００１０】
意外にも本発明の化合物は、例えば薬物動態及び生物学的利用度に関して、当該技術分野で公知の他のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤に比較して、改善された治療的及び薬理学的性質を示す。
【００１１】
本発明の目的は、式Ｉで示される化合物、それらの薬学的に許容され得る塩そのもの、薬学的活性物質としてのそれら、それらの製造、式Ｉで示される化合物に基づく医薬、それらの製造、ならびに前述の種類の疾病を管理もしくは予防する際の、及び／又は対応する医薬を製造するための、本発明の式Ｉで示される化合物の使用である。
【００１２】
他に断りがなければ、本明細書の本発明を記載するために用いた様々な用語の意義及び範囲を例示及び定義するために、以下の定義を示す。
【００１３】
本明細書において、用語「低級」は、炭素原子１〜６個、好ましくは１〜４個からなる基を意味するために用いる。
【００１４】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指し、フッ素、臭素及び塩素が好ましい。最も好ましいハロゲンは、塩素である。
【００１５】
用語「アルキル」は、単独か又は他の基と組み合わされて、炭素原子１〜２０個、好ましくは炭素原子１〜１６個、より好ましくは炭素原子１〜１０個の分枝鎖又は直鎖一価飽和脂肪族炭化水素基を指す。用語「低級アルキル」は、単独か又は他の基と組み合わされて、炭素原子１〜６個、好ましくは炭素原子１〜４個の分枝鎖又は直鎖一価アルキル基を指す。この用語は、更に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、２−エチルブチルなどの基を例とする。好ましい低級アルキル残基は、メチル及びエチルであり、メチルが特に好ましい。
【００１６】
用語「ハロゲン化低級アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個が、ハロゲン原子（好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロ）により置換されている、低級アルキル基を指す。とりわけ好ましいハロゲン化低級アルキル基は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、及びクロロメチルであり、フルオロメチルが特に好ましい。
【００１７】
用語「アルコキシ」は、Ｒ′がアルキルである、基：Ｒ′−Ｏ−を指す。用語「低級アルコキシ」は、Ｒ′が低級アルキルである、基：Ｒ′−Ｏ−を指す。低級アルコキシ基の例は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ及びヘキシルオキシであり、メトキシが特に好ましい。
【００１８】
用語「薬学的に許容され得る塩」は、式（Ｉ）で示される化合物の、無機酸又は有機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）での塩であって、生きた有機体に対し非毒性の塩を包含する。酸での好ましい塩は、ギ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、及びメタンスルホン酸塩であり、塩酸塩が特に好ましい。
【００１９】
一つの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）
【００２０】
【化１９】
2008524279.tif 000005
【００２１】
［式中、
Ｒ１は、
【００２２】
【化２０】
2008524279.tif 000006
【００２３】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンから選択され；但し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の全てが水素ではないという条件で；
Ｒ７は、低級アルキルであり；
Ｒ８は、低級アルキルであり；
Ｘは、＞Ｃ＝Ｏ又は＞ＳＯ２であり；
Ｒ９及びＲ１１は、水素であるか、又は一緒になって二重結合を形成し；
Ｒ１０及びＲ１２は、水素又は低級アルキルから独立して選択され；
ｍは、１又は２である）から選択され；
ｎは、０、１、又は２である］を有する、治療に使用するための化合物及び薬学的に許容され得るその塩に関する。
【００２４】
一つの更なる実施形態において、本発明は、Ｒ１が、
【００２５】
【化２１】
2008524279.tif 000007
【００２６】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンから選択される；但し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の全てが水素ではないという条件で）である、治療に使用するための式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００２７】
Ｒ２は、好ましくは、水素、低級アルキル、又はハロゲンの意義を有し、より好ましくは、水素、メチル又は塩素の意義を有する。
【００２８】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、好ましくは、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンから選択される。最も好ましい低級アルキルはメチルであり、最も好ましい低級アルコキシはメトキシであり、最も好ましいハロゲンはフッ素、塩素及び臭素から選択される。
【００２９】
一つの好ましい実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は水素であり、Ｒ６は低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンであり、より好ましくは、メチル、メトキシ、又は塩素である。
【００３０】
別の一つの好ましい実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は水素であり、Ｒ４は低級アルキル又はハロゲンであり、より好ましくは、メチル、フッ素、塩素又は臭素である。
【００３１】
別の好ましい実施形態において、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は水素であり、Ｒ３及びＲ６はそれぞれ独立して、低級アルキル又はハロゲンであり、より好ましくは、メチル、フッ素、又は塩素である。
【００３２】
更に、別の好ましい実施形態において、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は水素であり、Ｒ２及びＲ６はそれぞれ独立して、低級アルキル又はハロゲンであり、より好ましくは、メチル又は塩素である。
【００３３】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１が、
【００３４】
【化２２】
2008524279.tif 000008
【００３５】
（式中、Ｒ７は、低級アルキルである）である、治療に使用するための式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００３６】
好ましい低級アルキル残基：Ｒ７は、メチル及びエチルであり、メチルが特に好ましい。
【００３７】
別の実施形態おいて、本発明は、Ｒ１が、
【００３８】
【化２３】
2008524279.tif 000009
【００３９】
（式中、Ｒ８は、低級アルキルである）である、治療に使用するための式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００４０】
好ましい低級アルキル残基：Ｒ８は、メチルである。
【００４１】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１が、
【００４２】
【化２４】
2008524279.tif 000010
【００４３】
（式中、Ｘは、＞Ｃ＝Ｏ又は＞ＳＯ２であり；
Ｒ９及びＲ１１は、水素であるか、又は一緒になって二重結合を形成し；
Ｒ１０及びＲ１２は、水素又は低級アルキルから独立して選択され；ならびに
ｍは、１又は２である）である、治療に使用するための式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００４４】
一つの好ましい実施形態において、Ｘは＞ＳＯ２であり、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は水素であり、ｍは２である。
【００４５】
別の好ましい実施形態において、Ｘは＞Ｃ＝Ｏであり、Ｒ９及びＲ１１は一緒になって二重結合を形成し、Ｒ１０及びＲ１２は水素であり、ｍは２である。
【００４６】
別の好ましい実施形態において、Ｘは＞Ｃ＝Ｏであり、Ｒ９及びＲ１１は水素であるか、又は一緒になって二重結合を形成し、Ｒ１０は低級アルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ１２は水素であり、ｍは１又は２であり、より好ましくは１である。
【００４７】
治療に使用するための式Ｉで示される好ましい化合物は、ｎが１である、化合物である。
【００４８】
ｎが２である式Ｉで示される化合物も、治療に使用するために好ましい。
【００４９】
治療に使用するための、一般式Ｉで示される好ましい化合物は、
（trans）−２−ｍ−トリル−シクロヘキシルアミン、
（cis）−２−ｍ−トリル−シクロヘキシルアミン、
（trans）−２−ｏ−トリル−シクロヘキシルアミン、
（cis）−２−ｏ−トリル−シクロヘキシルアミン、
（trans）−２−（２−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシルアミン、
（trans）−２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−シクロヘキシルアミン、
（cis）−２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−シクロヘキシルアミン、
（trans）−２−（２，４−ジメチル−フェニル）−シクロヘキシルアミン、
（cis）−２−（３−ブロモ−フェニル）−シクロヘキシルアミン、
（trans）−２−（３−ブロモ−フェニル）−シクロヘキシルアミン、
（trans）−２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−シクロヘキシルアミン、
（cis）−２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−シクロヘキシルアミン、
（trans）−２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−シクロヘキシルアミン、
（cis）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−シクロヘキシルアミン、
（trans）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−シクロヘキシルアミン、
（cis）−２−（３−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルアミン、
（trans）−２−（２−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルアミン、
（trans）−２−（２，５−ジメチル−フェニル）−シクロヘキシルアミン、
（cis/trans）−２−（２−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルアミン、
（trans）−２−（２−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルアミン、
（cis）−２−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルアミン、
（trans）−２−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルアミン、
（cis）−２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−シクロヘプチルアミン、
（trans）−２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−シクロヘプチルアミン、
（cis）−２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−シクロペンチルアミン、
（trans）−２−（３−メチル−ピロール−１−イル）−シクロヘキシルアミン、
（trans）−２−（３−エチル−ピロール−１−イル）−シクロヘキシルアミン、
（trans）−２−（１，１−ジオキソ−［１，２］チアジナン−２−イル）−シクロヘキシルアミン、
（trans）−１−（２−アミノ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
（trans）−１−（２−アミノ−シクロヘキシル）−４−メチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン、
（trans）−１−（２−アミノ−シクロヘキシル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
（trans）−１−（２−アミノ−シクロヘキシル）−ピペリジン−２−オン、
（trans）−１−（２−アミノ−シクロヘキシル）−４−メチル−ピロリジン−２−オン
からなる群から選択される化合物、及び薬学的に許容され得るそれらの塩である。
【００５０】
式Ｉで示される化合物は、不斉炭素原子を２個以上有し、光学的に純粋な鏡像体、ジアステレオマーの混合物、ラセミ体、又はジアステレオ異性体ラセミ体の混合物の形態で存在することができる。本発明は、これらの形態の全てを包含する。
【００５１】
好ましい実施形態において、シクロアルキルアミン構造のＲ１と１位のアミノ基とは、trans配置、即ち
【００５２】
【化２５】
2008524279.tif 000011
【００５３】
である。
【００５４】
好ましい実施形態において、シクロアルキルアミン構造のＲ１と１位のアミノ基とは、cis配置、即ち
【００５５】
【化２６】
2008524279.tif 000012
【００５６】
である。
【００５７】
本発明における一般式（Ｉ）で示される化合物が、官能基で誘導体化して誘導体を提供し、それがインビボで親化合物に戻り得ることは、理解されるであろう。
【００５８】
本発明は、また、式（Ｉ）：
【００５９】
【化２７】
2008524279.tif 000013
【００６０】
［式中、
Ｒ１は、
【００６１】
【化２８】
2008524279.tif 000014
【００６２】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、又はハロゲンから選択され；但し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の全てが水素ではないという条件で；
Ｒ７は、低級アルキルであり；
Ｒ８は、低級アルキルであり；
Ｘは、＞Ｃ＝Ｏ又は＞ＳＯ２であり；
Ｒ９及びＲ１１は、水素であるか、又は一緒になって二重結合を形成し；
Ｒ１０及びＲ１２は、水素又は低級アルキルから独立して選択され；
ｍは、１又は２である）から選択され；
ｎは、０、１、又は２である］で示される化合物、及び薬学的に許容され得るその塩に関する、
但し、以下の化合物を除くことを条件とする：
２−（ｍ−トリル）−シクロヘキシルアミン、２−（ｐ−トリル）−シクロヘキシルアミン、２−（ｏ−トリル）−シクロヘキシルアミン、２−（２−クロロフェニル）−シクロヘキシルアミン、２−（３−クロロフェニル）−シクロヘキシルアミン、２−（４−クロロフェニル）−シクロヘキシルアミン、２−（２−ブロモフェニル）−シクロヘキシルアミン、２−（ｏ−トリル）−シクロペンチルアミン、２−（ｐ−トリル）−シクロペンチルアミン、２−（４−クロロフェニル）−シクロペンチルアミン、２−（３，５−ジフルオロフェニル）−シクロペンチルアミン、２−（３−フルオロフェニル）−シクロペンチルアミン、２−（４−フルオロフェニル）−シクロペンチルアミン、２−（４−ブロモフェニル）−シクロペンチルアミン、及び２−（４−tert−ブチルフェニル）−シクロペンチルアミン。
【００６３】
２−（ｍ−トリル）−シクロヘキシルアミン及び２−（ｐ−トリル）−シクロヘキシルアミンは、J. Chem. Soc. 1956, 4280-4283に、フェナントリジン誘導体の合成の中間体として記載されている。それらのプロトン磁気共鳴スペクトルの研究に関連して、２−（ｏ−トリル）−シクロヘキシルアミン、２−（ｐ−トリル）−シクロヘキシルアミン、２−（２−クロロフェニル）−シクロヘキシルアミン、２−（３−クロロフェニル）−シクロヘキシルアミン、及び２−（４−クロロフェニル）−シクロヘキシルアミンの異性体全ての合成が、J. Org. Chem. 1962, 27, 3006-3010に開示されている。J. Org. Chem. 1971, 36, 3046-3048には、２−（２−ブロモフェニル）−シクロヘキシルアミンの異性体全ての合成及びそれらのＮＭＲスペクトルが記載されている。
【００６４】
２−（ｏ−トリル）−シクロペンチルアミンは、β３アドレノレセプターアゴニストとして有用なアミノヒドロキシアルキルベンゾチアゾロンの製造用の反応体として、ＷＯ２００４／０１６６０１から公知である。２−（ｐ−トリル）−シクロペンチルアミン、２−（４−クロロフェニル）−シクロペンチルアミン、２−（３，５−ジフルオロフェニル）−シクロペンチルアミン、２−（３−フルオロフェニル）−シクロペンチルアミン、２−（４−フルオロフェニル）−シクロペンチルアミン、２−（４−ブロモフェニル）−シクロペンチルアミン、及び２−（４−tert−ブチルフェニル）−シクロペンチルアミンは、グルタミン酸受容体機能を強化する活性を有するＮ−（フェニルシクロペンチル）スルホンアミドを合成する際の中間体として、ＷＯ２００１／０４２２０３に開示されている。
【００６５】
式Ｉで示される好ましい化合物は、Ｒ１が、
【００６６】
【化２９】
2008524279.tif 000015
【００６７】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンから選択される；但し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の全てが水素ではないという条件で）である、化合物である。
【００６８】
Ｒ２は、好ましくは、水素、低級アルキル、又はハロゲンの意義を有し、より好ましくは、水素、メチル又は塩素の意義を有する。
【００６９】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、好ましくは、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンから選択される。最も好ましい低級アルキルはメチルであり、最も好ましい低級アルコキシはメトキシであり、最も好ましいハロゲンはフッ素、塩素及び臭素から選択される。
【００７０】
一つの好ましい実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は水素であり、Ｒ６は低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンであり、より好ましくは、メチル、メトキシ、又は塩素である。
【００７１】
別の好ましい実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は水素であり、Ｒ４は低級アルキル又はハロゲンであり、より好ましくは、メチル、フッ素、塩素又は臭素である。
【００７２】
別の好ましい実施形態において、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は水素であり、Ｒ３及びＲ６はそれぞれ独立して、低級アルキル又はハロゲンであり、より好ましくは、メチル、フッ素、又は塩素である。
【００７３】
更に、別の好ましい実施形態において、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は水素であり、Ｒ２及びＲ６はそれぞれ独立して低級アルキル又はハロゲンであり、より好ましくはメチル又は塩素である。
【００７４】
更に本発明の式Ｉで示される好ましい化合物は、Ｒ１が、
【００７５】
【化３０】
2008524279.tif 000016
【００７６】
（式中、Ｒ７は、低級アルキルである）である、化合物である。
【００７７】
好ましい低級アルキル残基：Ｒ７は、メチル及びエチルであり、メチルが特に好ましい。
【００７８】
本発明の別の実施形態おいて、式Ｉで示される化合物は、Ｒ１が、
【００７９】
【化３１】
2008524279.tif 000017
【００８０】
（式中、Ｒ８は、低級アルキルである）である、化合物である。
【００８１】
好ましい低級アルキル残基：Ｒ８は、メチルである。
【００８２】
同じく好ましいのは、Ｒ１が、
【００８３】
【化３２】
2008524279.tif 000018
【００８４】
（式中、Ｘは、＞Ｃ＝Ｏ又は＞ＳＯ２であり；
Ｒ９及びＲ１１は、水素であるか、又は一緒になって二重結合を形成し；
Ｒ１０及びＲ１２は、水素又は低級アルキルから独立して選択され；ならびに
ｍは、１又は２である）である、本発明の式（Ｉ）で示される化合物である。
【００８５】
一つの好ましい実施形態において、Ｘは＞ＳＯ２であり、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は水素であり、ｍは２である。
【００８６】
別の好ましい実施形態において、Ｘは＞Ｃ＝Ｏであり、Ｒ９及びＲ１１は一緒になって二重結合を形成し、Ｒ１０及びＲ１２は水素であり、ｍは２である。
【００８７】
別の好ましい実施形態において、Ｘは＞Ｃ＝Ｏであり、Ｒ９及びＲ１１は水素であるか、又は一緒になって二重結合を形成し、Ｒ１０は低級アルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ１２は水素であり、ｍは１又は２、より好ましくは１である。
【００８８】
式Ｉで示される好ましい化合物は、ｎが１である、化合物である。
【００８９】
ｎが２である式Ｉで示される化合物。
【００９０】
一般式Ｉで示される特に好ましい化合物は：
（trans）−２−（２−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシルアミン、
（trans）−２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−シクロヘキシルアミン、
（cis）−２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−シクロヘキシルアミン、
（trans）−２−（２，４−ジメチル−フェニル）−シクロヘキシルアミン、
（cis）−２−（３−ブロモ−フェニル）−シクロヘキシルアミン、
（trans）−２−（３−ブロモ−フェニル）−シクロヘキシルアミン、
（trans）−２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−シクロヘキシルアミン、
（cis）−２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−シクロヘキシルアミン、
（trans）−２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−シクロヘキシルアミン、
（cis）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−シクロヘキシルアミン、
（trans）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−シクロヘキシルアミン、
（cis）−２−（３−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルアミン、
（trans）−２−（２−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルアミン、
（trans）−２−（２，５−ジメチル−フェニル）−シクロヘキシルアミン、
（cis/trans）−２−（２−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルアミン、
（trans）−２−（２−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルアミン、
（cis）−２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−シクロヘプチルアミン、
（trans）−２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−シクロヘプチルアミン、
（cis）−２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−シクロペンチルアミン、
（trans）−２−（３−メチル−ピロール−１−イル）−シクロヘキシルアミン、
（trans）−２−（３−エチル−ピロール−１−イル）−シクロヘキシルアミン、
（trans）−２−（１，１−ジオキソ−［１，２］チアジナン−２−イル）−シクロヘキシルアミン、
（trans）−１−（２−アミノ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
（trans）−１−（２−アミノ−シクロヘキシル）−４−メチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン、
（trans）−１−（２−アミノ−シクロヘキシル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
（trans）−１−（２−アミノ−シクロヘキシル）−ピペリジン−２−オン、
（trans）−１−（２−アミノ−シクロヘキシル）−４−メチル−ピロリジン−２−オン
からなる群から選択される化合物、及び薬学的に許容され得るそれらの塩である。
【００９１】
本発明は、式Ｉで示される化合物の製造方法にも関する。
【００９２】
一般に、式Ｉで示される化合物は、
ａ）式II：
【００９３】
【化３３】
2008524279.tif 000019
【００９４】
（式中、Ｒ１及びｎは、先に定義したとおりである）で示されるケトンの還元アミノ化によるか、又は
ｂ）式III：
【００９５】
【化３４】
2008524279.tif 000020
【００９６】
（式中、Ｒ１及びｎは、先に定義したとおりであり、Ｒｐは、アミノ保護基である）で示されるカルバミン酸エステルの脱保護による、
のいずれかにより得ることができる。
【００９７】
Ｒｐは、適切なアミノ保護基、例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ又はＣｂｚ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｏｃ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、及び好ましくはtert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。
【００９８】
式（Ｉ）で示される化合物は、以下に示す方法、実施例に示す方法、又は類似の方法により製造することができる。各反応ステップの適切な反応条件は、当業者に公知である。出発材料は、市販されているか、あるいは以下に示す方法もしくは実施例に示す方法と類似の方法により、又は当該技術分野で公知の方法のいずれかにより製造することができる。
【００９９】
本発明の化合物は、以下のスキームに示すとおり製造することができる：
【０１００】
一般式Ｉａ（式中、Ｒ１は、炭素原子を介してシクロアルカン核に結合する）で示される化合物は、当該技術分野で公知の方法（例えば、好ましくは酢酸アンモニウム及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いた還元アミノ化による）により、ケトン：IIから合成する（スキーム１）。
【０１０１】
一般式IIで示されるケトンは、当該技術分野で公知の方法を用いた酸化（好ましくはDess Martin試薬を用いること）により、各アルコールから得ることができる。アルコールそのものは、当該技術分野で公知の方法により、好ましくは有機金属試薬（例えば、適切な有機リチウム試薬）又は適切なGrignard試薬を使用して、各エポキシドから得ることができる。
【０１０２】
【化３５】
2008524279.tif 000021
【０１０３】
一般式Ｉｂ（式中、Ｒ１は、窒素原子を介してシクロアルカン核に結合する）で示される化合物は、当該技術分野で公知の方法によりカルバミン酸エステル：IIIから合成することができる。Ｒｐが、tert−ブトキシカルボニルである場合、反応は、好ましくは、ジオキサン中の塩化水素の存在下で、又はジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸を用いて、実行する。カルバミン酸エステル：IIIは、当該技術分野で公知の方法を用いて、加水分解及び続くCurtius転位により、カルボン酸エステル：IVから得ることができる（スキーム２）。
【０１０４】
【化３６】
2008524279.tif 000022
Ｒａは適切には、メチル又はエチルである；Ｒｐは、ベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、及び好ましくはtert−ブトキシカルボニルなどの、適切なアミノ保護基である。
【０１０５】
ラクタム又はスルタム誘導体：Ｉｃの合成は、以下のスキーム３に示すとおり、シクロアルキルアミン：Ｖから出発する。塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下、Ｖを酸塩化物、又は塩化スルホニル：VIIと反応させて、アミド又はスルホンアミド：Ｖを得る。その後、場合によりヨウ化ナトリウムの存在下、溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中の塩基（例えば水素化ナトリウム）を用いて、Ｖの環化によりＩｃを得る。カルバミン酸エステルは、スキーム２に示すとおり遊離アミンに変換することができる。
【０１０６】
【化３７】
2008524279.tif 000023
Ｒｐは、ベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、及び好ましくはtert−ブトキシカルボニルなどの、適切なアミノ保護基である；Ｈａｌは、ハロゲン、好ましくは塩素である。
【０１０７】
式Ｉｃ（式中、Ｒ９及びＲ１０は、二重結合を形成し、Ｘは、＞Ｃ＝Ｏである）で示される不飽和ラクタムは、スキーム４によりシクロアルキルアミン：VIから合成することができる。こうして、ハロゲン化アルケニル：IXによるVIのアルキル化（塩基、例えばトリエチルアミンの存在下）、及び続くハロゲン化アシル：IXを用いたアシル化（塩基、例えばトリエチルアミンの存在下）により、アミド：VIIIを得る。その後、ルテニウム触媒（例えばビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ベンジリデンルテニウム（IV）ジクロリド）及び場合によりLewis酸（例えばオルトチタン酸テトライソプロピル）を用いて、化合物：VIIIを閉環メタセシス（Acc. Chem. Res. 2001, 34, 18）に供してＩｄを得る。カルバミン酸エステルは、スキーム２に示すとおり遊離アミンに変換することができる。
【０１０８】
【化３８】
2008524279.tif 000024
Ｒｐは、ベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、及び好ましくはtert−ブトキシカルボニルなどの、適切なアミノ保護基である；Ｈａｌは、ハロゲン、好ましくは塩素である。
【０１０９】
更に本発明は、先に定義した方法により製造した、先に定義した式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【０１１０】
先に記載したとおり、本発明の式Ｉで示される化合物は、ＤＰＰ−ＩＶに関連する疾患（例えば、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、耐糖能障害、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満、及び／又は代謝症候群、好ましくはインスリン非依存性糖尿病及び／又は耐糖能障害）の治療及び／又は予防あるいはβ細胞保護用の医薬として用いることができる。その上、本発明の化合物は、利尿剤として、又は高血圧の治療及び／又は予防に用いることができる。
【０１１１】
それゆえ本発明は、式Ｉ：
【０１１２】
【化３９】
2008524279.tif 000025
【０１１３】
［式中、
Ｒ１は、
【０１１４】
【化４０】
2008524279.tif 000026
【０１１５】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンから選択され；但し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の全てが水素ではないという条件で；
Ｒ７は、低級アルキルであり；
Ｒ８は、低級アルキルであり；
Ｘは、＞Ｃ＝Ｏ又は＞ＳＯ２であり；
Ｒ９及びＲ１１は、水素であるか、又は一緒になって二重結合を形成し；
Ｒ１０及びＲ１２は、水素又は低級アルキルから独立して選択され；
ｍは、１又は２である）から選択され；
ｎは、０、１、又は２である］で示される化合物又は薬学的に許容され得るその塩、ならびに薬学的に許容され得る担体及び／又は佐剤を含む、医薬組成物にも関する。
【０１１６】
更に本発明は、治療活性物質、特にＤＰＰ−ＩＶに関連する疾患（例えば、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、耐糖能障害、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満、及び／又は代謝症候群）の治療及び／又は予防あるいはβ細胞保護用の治療活性物質として使用され、好ましくはインスリン非依存性糖尿病及び／又は耐糖能障害の治療及び／又は予防用の治療活性物質として使用するための、先に定義した化合物に関する。その上、本発明は、利尿剤として、又は高血圧の治療及び／もしくは予防用の治療活性物質として使用するための先に定義した化合物に関する。
【０１１７】
別の実施形態において、本発明は、先に定義した化合物をヒト又は動物に投与することを含む、ＤＰＰ−ＩＶに関連する疾患（例えば、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、耐糖能障害、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満、及び／又は代謝症候群）の治療及び／又は予防あるいはβ細胞保護、好ましくはインスリン非依存性糖尿病及び／又は耐糖能障害の治療及び／又は予防の方法に関する。更に本発明は、疾患が高血圧であるか、又は利尿薬が有益な効果を有する、先に定義した治療及び／又は予防の方法に関する。
【０１１８】
本発明は、更に、ＤＰＰ−ＩＶに関連する疾患（例えば、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、耐糖能障害、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満、及び／又は代謝症候群）の治療及び／又は予防あるいはβ細胞保護、好ましくはインスリン非依存性糖尿病及び／又は耐糖能障害の治療及び／又は予防のための、先に定義した化合物の使用に関する。更に本発明は、疾患が高血圧である先に定義した使用、又は利尿薬としての使用に関する。
【０１１９】
加えて本発明は、ＤＰＰ−ＩＶに関連する疾患（例えば、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、耐糖能障害、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満、及び／又は代謝症候群）の治療及び／又は予防あるいはβ細胞保護、好ましくはインスリン非依存性糖尿病及び／又は耐糖能障害の治療及び／又は予防のための医薬を製造するための、先に定義した化合物の使用に関する。そのような医薬は、先に定義した化合物を含む。更に本発明は、疾患が高血圧である先に定義した使用、又は利尿薬を製造するための使用に関する。
【０１２０】
先に定義した方法及び使用に関して、以下の疾患は、好ましい実施形態に関する：糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、耐糖能障害、肥満、及び／又は代謝症候群あるいはβ細胞保護、好ましくはインスリン非依存性糖尿病及び／又は耐糖能障害。
【０１２１】
式Ｉで示される化合物の活性を測定するために、以下のテストを実施した。
【０１２２】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の活性を、ヒト血漿プール由来の天然ヒトＤＰＰ−ＩＶ、又は組換えヒトＤＰＰ−ＩＶを用いてテストした。異なる提供者から得られたヒトクエン酸血漿をプールして、滅菌条件下、０．２ミクロン膜で濾過して、アリコット１mlを急速冷凍（shock frozen）して、使用するまで−１２０℃で貯蔵した。比色ＤＰＰ−ＩＶアッセイではアッセイ全容量１００μl中にヒト血漿５〜１０μlを、蛍光アッセイではヒト血漿１．０μlを、酵素供給源として用いた。Ｎ−末端及び膜透過ドメインについて制限したアミノ酸３１〜７６６個のヒトＤＰＰ−ＩＶ配列のｃＤＮＡを、Pichia pastorisにクローニングした。ヒトＤＰＰ−ＩＶを発現させて、サイズ排除ならびに陰イオン及び陽イオンクロマトグラフィーなどの従来のカラムクロマトグラフィーを用いて培地から精製した。Coomassieブルー・SDS-PAGEの最終的な酵素調製の純度は、９５％を超えていた。比色ＤＰＰ−ＩＶアッセイではアッセイ全容量１００μl中にｒｅｃ．−ｈＤＰＰ−ＩＶ ２０ngを、蛍光アッセイではｒｅｃ．−ｈＤＰＰ−ＩＶ ２ngを、酵素供給源として用いた。
【０１２３】
蛍光アッセイでは、Ａｌａ−Ｐｒｏ−７−アミド−４−トリフルオロメチルクマリン（Calbiochem No 125510）を基質として用いた。１０％ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ中の２０mM原液を、使用するまで−２０℃で貯蔵した。ＩＣ５０測定では、最終的な基質濃度５０μMを用いた。Ｋｍ、Ｖｍａｘ、Ｋｉとしての反応速度パラメータを決定するアッセイでは、基質濃度を１０μM〜５００μMで変動させた。
【０１２４】
比色アッセイでは、Ｈ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ｐＮＡ．ＨＣｌ（Bachem L-1115）を基質として用いた。１０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ中の１０mM原液を、使用するまで−２０℃で貯蔵した。ＩＣ５０測定では、最終的な基質濃度２００μMを用いた。Ｋｍ、Ｖｍａｘ、Ｋｉとしての反応速度パラメータを決定するアッセイでは、基質濃度を１００μM〜２０００μMで変動させた。
【０１２５】
Perkin Elmer Luminescence Spectrometer LS 50Bにて、励起波長４００nm及び発光波長５０５nmで、１５秒毎に１０〜３０分間連続して蛍光を検出した。最適線形回帰により、初速度定数を計算した。
【０１２６】
比色測定用基質から遊離したｐＮＡの吸収を、４０５nmのPackard SpectraCountにて、２分毎に３０〜１２０分間連続して検出した。最適線形回帰により、初速度定数を計算した。
【０１２７】
ＤＰＰ−ＩＶ活性アッセイを、３７℃の９６ウエルプレートでアッセイ全容量１００μlで実施した。アッセイ緩衝液は、０．１mg/ml ＢＳＡ及び１００mM ＮａＣｌを含む５０mM Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ（ｐＨ７．８）で構成された。テスト化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解し、１０％ＤＭＳＯ／Ｈ２Ｏに所望の濃度に希釈した。アッセイ液中の最終的なＤＭＳＯ濃度は、１％（v/v）であった。この濃度では、ＤＭＳＯによる酵素の不活性化は、５％未満であった。化合物は、酵素と共にプレインキュベーションしたもの（３７℃で１０分間）と、していないものがあった。酵素反応は、基質処理で開始し、その後、直ちに混合する。
【０１２８】
テスト化合物のＩＣ５０測定値は、少なくとも５種の異なる化合物濃度のＤＰＰ−ＩＶ阻害の非線形最適回帰により計算した。酵素反応の反応速度パラメータは、少なくとも５種の異なる基質濃度及び少なくとも５種の異なるテスト化合物濃度で計算した。
【０１２９】
本発明の化合物は、以下の表に示すとおり、０．１μM〜５０μM、より好ましくは０．１μM〜１μMのＩＣ５０値を示した。
【０１３０】
【表１】
2008524279.tif 000027
【０１３１】
式Ｉの化合物及び／又はそれらの薬学的に許容しうる塩は、薬剤として、例えば、経腸、非経口又は局所投与の医薬製剤の形態で使用することができる。これらは、例えば、経口的に、例としては錠剤、コーティング剤、糖皮剤、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経腸的に、例としては坐剤の剤形で、非経口的に、例としては注射用液剤又は注入用液剤の剤形で、或いは局所的に、例としては軟膏、クリーム剤又は油剤の剤形で投与することができる。経口投与が好ましい。
【０１３２】
医薬製剤の製造は、式Ｉの記載された化合物及び/又はそれらの薬学的に許容されうる塩を、場合により他の治療上有用な物質と組み合わせて、適切であり、非毒性であり、不活性であり、治療上適合性のある固体又は液体担体材料、及び所望であれば通常の医薬佐剤と一緒にガレヌス製剤にする、当業者に周知であろう方法により実施することができる。
【０１３３】
適切な担体材料は、無機担体材料のみならず、有機担体材料でもある。従って、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩が、錠剤、コーティング錠、糖皮錠及び硬ゼラチンカプセル剤の担体材料として使用できる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、並びに半固形及び液状ポリオールである（しかし活性物質の性質によっては、軟ゼラチンカプセル剤の場合には、担体を必要としないこともある）。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖等である。注射剤に適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適切な担体材料は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、及び半液体又は液体ポリオールである。局所用製剤に適切な担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
【０１３４】
通常の安定剤、防腐剤、湿潤剤及び乳化剤、稠度向上剤、風味向上剤、浸透圧を変更する塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤及びマスキング剤、並びに酸化防止剤が医薬佐剤として考慮される。
【０１３５】
式Ｉの化合物の用量は、抑制されるべき疾患、患者の年齢及び個別の状態、並びに投与形態に応じて広範囲に変更でき、当然それぞれの特定の症例における個別の要件に適合されるであろう。成人患者では、約１mg〜約１０００mg、特に約１mg〜約１００mgの１日量が考慮される。疾患の重篤度および正確な薬物動態学的プロフィールに応じて、化合物を、１または複数回の一日投与量、例えば、１〜３単位の投与量で投与することができる。
【０１３６】
医薬製剤は、好都合には、式Ｉの化合物を約１〜５００mg、好ましくは１〜１００mg含有する。
【０１３７】
下記の実施例は、本発明を更に詳細に説明するために役立つ。しかし、これらは本発明の範囲をどのようにも制限することを意図しない。
【実施例】
【０１３８】
実施例１及び２
（trans）−２−ｍ−トリル−シクロヘキシルアミン及び（cis）−２−ｍ−トリル−シクロヘキシルアミン
ＴＨＦ中の１−ブロモ−３−メチル−ベンゼンの溶液に−７８℃で、ｎＢｕＬｉ（ＴＨＦ中の１．６M、１２．４ml）の溶液を滴下し、反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。その後、７−オキサ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン（３．４ｇ）を反応混合物にゆっくりと加え、続いて三フッ化ホウ素エーテラート（２．５ml）を加えた。反応混合物を−７８℃で更に２時間撹拌した後、それを室温まで温めた。次に溶液を塩化アンモニウム溶液（２５ml）で処理し、相を分離し、次に酢酸エチルで２回抽出した。次に合わせた有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。次に残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、（cis／trans）２−ｏ−トリル−シクロヘキサノール２．９ｇ、ＭＳ（ＥＩ）１９０．１（Ｍ＋）を得た。
【０１３９】
ジクロロメタン（３０ml）中の（cis／trans）２−ｏ−トリル−シクロヘキサノール（１ｇ）に、デス・マーチン・ペルヨージナン（Dess-Martin periodinane）（Aldrich 27,462-3）を室温で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、ジエチルエーテルを加えた。溶媒の容量を、減圧下で最初の量の約１／４まで減少した。更なるジエチルエーテル（８７ml）を加え、該溶液を、１０％チオ硫酸ナトリウム溶液（８７ml）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（８７ml）、ブライン（１００ml）及び水（１００ml）で洗浄した。次に有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。次に残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−ｏ−トリル−シクロヘキサノン０．５４ｇ、ＭＳ（ＥＩ）１８８．２（Ｍ＋）を得た。
【０１４０】
メタノール（３０ml）中の２−ｏ−トリル−シクロヘキサノン（０．２２ｇ）に、酢酸アンモニウム（０．９０ｇ）を加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９１mg）を反応混合物に加え、１０分間撹拌した。次に反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で処理し、酢酸エチル（２×５０ml）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、（cis）２−ｍ−トリル−シクロヘキシルアミン（３５mg）、ＭＳ（ＩＳＰ）１９０．３（Ｍ＋Ｈ）＋及び（trans）２−ｍ−トリル−シクロヘキシルアミン、ＭＳ（ＩＳＰ）１９０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。を得た。
【０１４１】
下記実施例は、実施例１及び２と同様にして調製した：
【０１４２】
【表２】
2008524279.tif 000028
2008524279.tif 000029
【０１４３】
実施例２６
（trans）−２−（３−メチル−ピロール−１−イル）−シクロヘキシルアミン
ａ）  trans−［２−（３−ホルミル−ピロール−１−イル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ピリジン（０．５ml）及び酢酸（０．８２ml）中のtrans−（２−アミノ−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（Tetrahedron Lett. 2000, 41, 9607；４００mg、１．８７mmol）及び２，５−ジメトキシ−３−テトラヒドロフランカルボキシアルデヒド（３６５mg、２．０５mmol）の溶液を、１００℃で４．５時間加熱した。冷却後、反応混合物を、酢酸エチルと１０％クエン酸水溶液とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン−酢酸エチルの勾配）に付して、標記化合物（３３４mg、６１％）を得た。オフホワイトの固体、ＭＳ（ＩＳＰ）２９３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４４】
ｂ）  trans−２−（３−メチル−ピロール−１−イル）−シクロヘキシルアミン
トリエチルシラン（３６８mg、３．１６mmol）を、トリフルオロ酢酸（５．１ml）中trans−［２−（３−ホルミル−ピロール−１−イル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３３０mg、１．１３mmol）の溶液に０℃で加え、次に９０分後、反応混合物を蒸発し、酢酸エチルと２Mナトリウムヒドロキシド水溶液とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９０：１０：０．２５）に付して、標記化合物（１６３mg、８１％）を得た。黄色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）１７９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４５】
実施例２７
trans−２−（３−エチル−ピロール−１−イル）−シクロヘキシルアミン
ａ）  trans−［２−（３−エチル−ピロール−１−イル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
メチルマグネシウムクロリド溶液（テトラヒドロフラン中の３M、０．２３ml、０．６８mmol）を、テトラヒドロフラン（２ml）中のtrans−［２−（３−ホルミル−ピロール−１−イル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例２６ａ、１００mg、０．３４mmol）の溶液に−７８℃で加え、次に３．５時間後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発した。この粗物質（１０３mg）をジクロロメタン（２ml）に溶解し、トリエチルシラン（５８mg、０．５０mmol）及びトリフルオロ酢酸（１９０mg、１．６７mmol）で処理した。反応混合物を３時間かけて０℃にし、次に蒸発し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン−酢酸エチルの勾配）に付して、標記化合物（２７mg、２８％）を得た。黄色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）２９３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４６】
ｂ）  trans−２−（３−エチル−ピロール−１−イル）−シクロヘキシルアミン
塩酸溶液（１，４−ジオキサン中の４M）中のtrans−［２−（３−エチル−ピロール−１−イル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２４mg、８２μmol）の溶液を、室温で９０分間撹拌し、次に蒸発した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９０：１０：０．２５に取り、溶液を減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９０：１０：０．２５）に付して、標記化合物（５mg、３２％）を得た。明黄色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）１９３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４７】
実施例２８
trans−２−（１，１−ジオキソ−［１，２］チアジナン−２−イル）−シクロヘキシルアミン
ａ）  trans−［２−（４−クロロ−ブタン−１−スルホニルアミノ）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
４−クロロブタンスルホニルクロリド（１７８mg、０．９３mmol）を、ジクロロメタン（２ml）中のtrans−（２−アミノ−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２００mg、０．９３mmol）及びトリエチルアミン（９４mg、０．９３mmol）の溶液に０℃で加え、反応混合物を３時間かけて室温にし、次にジクロロメタンと１０％クエン酸水溶液とに分配した。有機層を１M炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン−酢酸エチルの勾配）に付して、標記化合物（１３０mg、３８％）を得た。オフホワイトの固体、ＭＳ（ＩＳＰ）３６７．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０１４８】
ｂ）  trans−２−（１，１−ジオキソ−［１，２］チアジナン−２−イル）−シクロヘキシルアミン
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散体、１５mg、０．３８mmol）を、trans−［２−（４−クロロ−ブタン−１−スルホニルアミノ）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１２５mg、０．３４mmol）及びヨウ化ナトリウム（５１mg、０．３４mmol）の溶液に０℃で加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次に水素化ナトリウム（１５mg、０．３８mmol）の別の部分を加え、反応混合物を６０℃で３時間加熱した。冷却後、溶液をヘプタン／酢酸エチル（１：１）と水とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、蒸発し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン−酢酸エチルの勾配）に付した。標記化合物を、この物質から実施例２７ｂの一般法に従って得た。オフホワイトの固体、ＭＳ（ＩＳＰ）２３３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４９】
実施例２９
trans−１−（２−アミノ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン
ａ）  trans−（２−ブタ−３−エニルアミノ−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例３０ａの一般法に従って、trans−（２−アミノ−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び４−ブロモ−１−ブテンから生成した。褐色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）２６９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５０】
ｂ）  trans−［２−（アクリロイル−ブタ−３−エニル−アミノ）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
アクリロイルクロリド（４７mg、０．５０mmol）を、ジクロロメタン（３ml）中のtrans−（２−ブタ−３−エニルアミノ−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１２３mg、０．４６mmol）及びトリエチルアミン（５１mg、０．５１mmol）の溶液に０℃で加え、反応混合物を３時間かけて室温にした。ジクロロメタンと１０％クエン酸水溶液とに分配した後、有機層を１M炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン−酢酸エチルの勾配）に付して、標記化合物（１０３mg、７０％）を得た。明黄色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）３２３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５１】
ｃ）  trans−［２−（６−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ベンジリデンルテニウム（ＩＶ）ジクロリド（１３mg、１６μmol）を、ジクロロメタン（２．５ml）中のtrans−［２−（アクリロイル−ブタ−３−エニル−アミノ）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（５０mg、０．１６mmol）及びオルトチタン酸テトライソプロピル（８．８mg、３１μmol）の溶液に加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に溶媒を蒸発し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン−酢酸エチルの勾配）に付して、標記化合物（４４mg、９６％）を生成した。オフホワイトの固体、ＭＳ（ＩＳＰ）２９５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５２】
ｄ）  trans−１−（２−アミノ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン
標記化合物を、実施例２７ｂの一般法に従って、trans−［２−（６−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルから生成した。明黄色の液体、ＭＳ（ＩＳＰ）１９５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５３】
実施例３０
trans−１−（２−アミノ−シクロヘキシル）−４−メチル−ｌ，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
ａ）  trans−［２−（２−メチル−アリルアミノ）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
臭化メタリル（１３９mg、１．０３mmol）を、テトラヒドロフラン（４ml）中のtrans−（２−アミノ−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２００mg、０．９３mmol）及びトリエチルアミン（１１３mg、１．１２mmol）の溶液に０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に酢酸エチルと１Mナトリウムヒドロキシド水溶液とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９０：１０：０．２５）に付して、標記化合物（１７７mg、７１％）を得た。橙色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）２６９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５４】
ｂ）  trans−｛２−［アクリロイル−（２−メチル−アリル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例２９ｂの一般法に従って、trans−［２−（２−メチル−アリルアミノ）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル及びアクリロイルクロリドから生成した。オフホワイトの固体、ＭＳ（ＩＳＰ）３２３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５５】
ｃ）  trans−［２−（４−メチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例３１ｃの一般法に従って、trans−｛２−［アクリロイル−（２−メチル−アリル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルから生成した。黒色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）２９５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５６】
ｄ）  trans−１−（２−アミノ−シクロヘキシル）−４−メチル−ｌ，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
標記化合物を、実施例２７ｂの一般法に従って、trans−［２−（４−メチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルから生成した。黄色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）１９５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５７】
実施例３１
trans−１−（２−アミノ−シクロヘキシル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン
ａ）  trans−［２−（３−メチル−ブタ−３−エニルアミノ）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【０１５８】
標記化合物を、実施例３０ａの一般法に従って、trans−（２−アミノ−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び４−ブロモ−２−メチル−１−ブテン（J. Org. Chem. 1997, 62, 1536）から生成した。褐色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）２８３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５９】
ｂ）  trans−｛２−［アクリロイル−（３−メチル−ブタ−３−エニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例２９ｂの一般法に従って、trans−［２−（３−メチル−ブタ−３−エニルアミノ）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル及びアクリロイルクロリドから生成した。オフホワイトの固体、ＭＳ（ＩＳＰ）３３７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６０】
ｃ）  trans−［２−（４−メチル−６−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ジクロロ（１，３−ジメシチル−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イリデン）（フェニルメチレン）−（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（５４mg、６３μmol）を、クロロホルム（１１ml）中のtrans−｛２−［アクリロイル−（３−メチル−ブタ−３−エニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２１２mg、０．６３mmol）及びオルトチタン酸テトライソプロピル（３６mg、０．１３mmol）の溶液に加え、反応混合物を７２時間加熱還流した。次に溶媒を蒸発し、残渣を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン−酢酸エチルの勾配）に付して、標記化合物（１２０mg、６２％）を生成した。オフホワイトの固体、ＭＳ（ＩＳＰ）３０９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６１】
ｄ）  trans−１−（２−アミノ−シクロヘキシル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン
標記化合物を、実施例２７ｂの一般法に従って、trans−［２−（４−メチル−６−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルから生成した。褐色の液体、ＭＳ（ＩＳＰ）２０９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６２】
実施例３２
trans−１−（２−アミノ−シクロヘキシル）−ピペリジン−２−オン
標記化合物を、実施例２８の一般法に従って、trans−（２−アミノ−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び５−クロロバレロイルクロリドから生成した。無色の液体、ＭＳ（ＩＳＰ）１９７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６３】
実施例３３
１−（２−アミノ−シクロヘキシル）−４−メチル−ピロリジン−２−オン
ａ）  cis−２−（４−クロロ−３−メチル−ブチリルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
cis−２−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸エチルの調製例：
cis−２−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸エチル塩酸塩（７５０mg）を、１N ＮａＯＨ（ｐＨ＝１２）に懸濁した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発して、粗cis−２−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸エチル（５７０mg）を得た。
【０１６４】
粗cis−２−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸エチル（５７０mg）を、アルゴン下、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ml）に溶解し、氷浴を用いて０℃まで冷却した。次にトリエチルアミン（０．５１ml）を１０分間かけて滴下した。次に混合物を３０分間撹拌し、次に４−クロロ−３−メチル−ブチリルクロリド（５６８mg）で処理し、Chem. Ber., 97, 1964, 2544-2550に従って１０分間かけて滴下して合成した；白色の懸濁液を得た。得られた混合物を室温までにし、３０分間撹拌した。混合物を氷／ブラインに注ぎ、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル ７：３）により精製して、生成物を、１：１のエピマーの混合物として、明黄色の油状物（９１３mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２９０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６５】
ｂ）  trans−２−（４−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
cis−２−（４−クロロ−３−メチル−ブチリルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（８９５mg）を、アルゴン下、無水ＤＭＦ（２０ml）に室温で溶解した。ヨウ化ナトリウム（４６３mg）及び水素化ナトリウム（５５％）（２７０mg）を加えた；白色の懸濁液を得た。次に混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を含有する氷／水に注ぎ、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ９５／５／０．５）により精製して、生成物を、１：１のエピマーの混合物として、明黄色の液体（４０２mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２５４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６６】
ｃ）  trans−２−（４−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸
trans−２−（４−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（３９５mg）を、無水ＴＨＦ（１５ml）に溶解し、１N水酸化リチウム溶液（５．１２ml）を加えた。得られた混合物を一晩還流した。反応混合物を室温まで冷却し、次に濃ＨＣｌ（１．８０ml）を加えた（ｐＨ＝２）。混合物を蒸発し、次にトルエンで希釈し、蒸発して水を除去した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ ８５／１５）により精製して、生成物を、１：１のエピマーの混合物として、明黄色の泡状物（４３５g）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２２４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６７】
ｄ）  trans−２−（４−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ベンジルエステル
trans−２−（４−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸（１００mg）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）（１８３mg）、ベンジルアルコール（０．６８６ml）及びトリエチルアミン（０．０６２ml）を、無水トルエン（１．０ml）に溶解し、次に混合物を８０℃まで一晩加熱した。次に反応混合物を直接蒸発した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘプタン ８０／２０）により精製して、化合物を１：１のエピマーの混合物として、白色の泡状物（４２mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６８】
ｅ）  trans−１−（２−アミノ−シクロヘキシル）−４−メチル−ピロリジン−２−オン
無水エタノール（４．０ml）中のtrans−［２−（４−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ベンジルエステル（３４mg）の溶液に、１０％パラジウム担持炭（５mg）を加えた。水素雰囲気を、排気／ガス導入を繰り返して導入した。懸濁液を一晩激しく撹拌した。触媒をdicaliteで濾過して除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ９３／７／０．５）により、生成物を、１：１のエピマーの混合物として、無色の液体（１５mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１９７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６９】
製剤例
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング剤は常法により製造することができる：
【０１７０】
【表３】
2008524279.tif 000030
【０１７１】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物を水中のポリビニルピロリドンの溶液で造粒する。顆粒をグリコールデンプンナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記のフィルムの水溶液／懸濁液を核に塗布する。
【０１７２】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は常法により製造できる：
【０１７３】
【表４】
2008524279.tif 000031
【０１７４】
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
【０１７５】
実施例Ｃ
注射剤は下記の組成を有することができる：
【０１７６】
【表５】
2008524279.tif 000032
【０１７７】
活性成分を、ポリエチレングリコール400と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸によりｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
【０１７８】
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造できる：
【０１７９】
【表６】
2008524279.tif 000033
【０１８０】
活性成分を、温かく溶融している他の成分に溶解し、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
【０１８１】
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェは常法により製造できる：
【０１８２】
【表７】
2008524279.tif 000034
【０１８３】
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物と共に造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、サッシェに充填する。
【手続補正書】
【提出日】平成19年8月16日(2007.8.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008524279.tif 000051
[式中、
Ｒ１は、
【化２】
2008524279.tif 000052
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンから選択され；但し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の全てが水素ではなく；
Ｒ７は、低級アルキルであり；
Ｒ８は、低級アルキルであり；
Ｘは、＞Ｃ＝Ｏ又は＞ＳＯ２であり；
Ｒ９及びＲ１１は、水素であるか、又は一緒になって二重結合を形成し；
Ｒ１０及びＲ１２は、水素又は低級アルキルから独立して選択され；
ｍは、１又は２である）から選択され；
ｎは、０、１、又は２である]で示される、化合物、又は薬学的に許容され得るその塩の、ＤＰＰ−ＩＶに関連する疾患の治療及び／又は予防のための医薬の製造のための使用。
【請求項２】
Ｒ１が、
【化３】
2008524279.tif 000053
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンから選択される；但し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の全てが水素ではない）である、式Ｉで示される化合物の請求項１記載の使用。
【請求項３】
Ｒ１が、
【化４】
2008524279.tif 000054
（式中、Ｒ７は、低級アルキルである）である、式Ｉで示される化合物の請求項１記載の使用。
【請求項４】
Ｒ１が、
【化５】
2008524279.tif 000055
（式中、Ｒ８は、低級アルキルである）である、式Ｉで示される化合物の請求項１記載の使用。
【請求項５】
Ｒ１が、
【化６】
2008524279.tif 000056
（式中、Ｘは、＞Ｃ＝Ｏ又は＞ＳＯ２であり；
Ｒ９及びＲ１１は、水素であるか、又は一緒になって二重結合を形成し；
Ｒ１０及びＲ１２は、水素又は低級アルキルから独立して選択され；
ｍは、１又は２である）である、式Ｉで示される化合物の請求項１記載の使用。
【請求項６】
（trans）−２−ｍ−トリル−シクロヘキシルアミン、
（cis）−２−ｍ−トリル−シクロヘキシルアミン、
（trans）−２−ｏ−トリル−シクロヘキシルアミン、
（cis）−２−ｏ−トリル−シクロヘキシルアミン、
（trans）−２−（２−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシルアミン、
（trans）−２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−シクロヘキシルアミン、
（cis）−２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−シクロヘキシルアミン、
（trans）−２−（２，４−ジメチル−フェニル）−シクロヘキシルアミン、
（cis）−２−（３−ブロモ−フェニル）−シクロヘキシルアミン、
（trans）−２−（３−ブロモ−フェニル）−シクロヘキシルアミン、
（trans）−２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−シクロヘキシルアミン、
（cis）−２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−シクロヘキシルアミン、
（trans）−２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−シクロヘキシルアミン、
（cis）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−シクロヘキシルアミン、
（trans）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−シクロヘキシルアミン、
（cis）−２−（３−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルアミン、
（trans）−２−（２−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルアミン、
（trans）−２−（２，５−ジメチル−フェニル）−シクロヘキシルアミン、
（cis/trans）−２−（２−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルアミン、
（trans）−２−（２−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルアミン、
（cis）−２−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルアミン、
（trans）−２−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルアミン、
（cis）−２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−シクロヘプチルアミン、
（trans）−２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−シクロヘプチルアミン、
（cis）−２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−シクロペンチルアミン、
（trans）−２−（３−メチル−ピロール−１−イル）−シクロヘキシルアミン、
（trans）−２−（３−エチル−ピロール−１−イル）−シクロヘキシルアミン、
（trans）−２−（１，１−ジオキソ−［１，２］チアジナン−２−イル）−シクロヘキシルアミン、
（trans）−１−（２−アミノ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
（trans）−１−（２−アミノ−シクロヘキシル）−４−メチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン、
（trans）−１−（２−アミノ−シクロヘキシル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
（trans）−１−（２−アミノ−シクロヘキシル）−ピペリジン−２−オン、
（trans）−１−（２−アミノ−シクロヘキシル）−４−メチル−ピロリジン−２−オン
から選択される、式Ｉで示される化合物、又は薬学的に許容され得るその塩の請求項１記載の使用。
【請求項７】
式（Ｉ）：
【化７】
2008524279.tif 000057
［式中、
Ｒ１は、
【化８】
2008524279.tif 000058
（式中、
Ｒ７は、低級アルキルであり；
Ｒ８は、低級アルキルであり；
Ｘは、＞Ｃ＝Ｏ又は＞ＳＯ２であり；
Ｒ９及びＲ１１は、水素であるか、又は一緒になって二重結合を形成し；
Ｒ１０及びＲ１２は、水素又は低級アルキルから独立して選択され；
ｍは、１又は２である）から選択され；
ｎは、０、１、又は２である］で示される化合物、又は薬学的に許容され得るその塩。
【請求項８】
Ｒ１が、
【化１０】
2008524279.tif 000059
（式中、Ｒ７は、低級アルキルである）である、請求項７記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、
【化１１】
2008524279.tif 000060
（式中、Ｒ８は、低級アルキルである）である、請求項７記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、
【化１２】
2008524279.tif 000061
（式中、Ｘは、＞Ｃ＝Ｏ又は＞ＳＯ２であり；
Ｒ９及びＲ１１は、水素であるか、又は一緒になって二重結合を形成し；
Ｒ１０及びＲ１２は、水素又は低級アルキルから独立して選択され；
ｍは、１又は２である）である、請求項７記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１１】
（cis）−２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−シクロヘキシルアミン、
（trans）−２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−シクロヘキシルアミン、
（trans）−２−（３−メチル−ピロール−１−イル）−シクロヘキシルアミン、
（trans）−２−（３−エチル−ピロール−１−イル）−シクロヘキシルアミン、
（trans）−２−（１，１−ジオキソ−［１，２］チアジナン−２−イル）−シクロヘキシルアミン、
（trans）−１−（２−アミノ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
（trans）−１−（２−アミノ−シクロヘキシル）−４−メチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン、
（trans）−１−（２−アミノ−シクロヘキシル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
（trans）−１−（２−アミノ−シクロヘキシル）−ピペリジン−２−オン、
（trans）−１−（２−アミノ−シクロヘキシル）−４−メチル−ピロリジン−２−オン
から選択される、請求項７記載の式Ｉで示される化合物、又は薬学的に許容され得るその塩。
【請求項１２】
請求項７〜１１記載の式Ｉで示される化合物の製造方法であって、
ａ）式II：
【化１３】
2008524279.tif 000062
（式中、Ｒ１及びｎは、請求項７に定義したとおりである）で示されるケトンの還元アミノ化、又は
ｂ）式III：
【化１４】
2008524279.tif 000063
（式中、Ｒ１及びｎは、請求項７に定義したとおりであり、Ｒｐは、アミノ保護基である）で示されるカルバミン酸エステルの脱保護を含む、方法。
【請求項１３】
請求項１２記載の方法により製造される、請求項７に定義したとおりの式Ｉで示される化合物。
【請求項１４】
請求項７〜１１のいずれか記載の化合物、ならびに薬学的に許容され得る担体及び／又は佐剤を含む医薬組成物。
【請求項１５】
ＤＰＰ−ＩＶに関連する疾患の治療及び／又は予防用の治療活性物質として使用するための、請求項７〜１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、耐糖能障害、肥満、及び／又は代謝症候群の治療及び／又は予防あるいはβ細胞保護のための医薬を製造するための、請求項７〜１１のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１７】
糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、耐糖能障害、肥満、及び／又は代謝症候群の治療及び／又は予防あるいはβ細胞保護のための医薬を製造するための、請求項１〜６のいずれか１項記載の使用。
【国際調査報告】
2008524279.tif 000064
2008524279.tif 000065
2008524279.tif 000066
2008524279.tif 000067
2008524279.tif 000068
2008524279.tif 000069