(57)【要約】    本発明は、糖尿病、肥満に関連する糖尿病、糖尿病関連障害、肥満及び肥満関連障害を治療するための、特定のジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）インヒビターと特定のカンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬／インバースアゴニストとの組み合わせを含む医薬組成物、そのような組み合わせを含有するキット及びそのような組成物を使用する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−〔３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル〕−２−（２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−〔３−（４−クロロフェニル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチルプロピル〕−２−（２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−〔３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニル−プロピル〕−２−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−〔３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ピリジル）−１−メチルプロピル〕−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−〔３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル〕−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−〔３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル〕−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−〔３−（４−クロロフェニル）−２−（５−メチル−３−ピリジル）−１−メチルプロピル〕−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−〔３−（４−クロロフェニル）−２−（５−シアノ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル〕−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−〔３−（４−クロロフェニル）−２−（３−メチルフェニル）−１−メチルプロピル〕−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−〔３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル〕−２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−〔３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル〕−２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリミジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−〔３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（チオフェン−３−イル）プロピル〕−２−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−〔３−（５−クロロ−２−ピリジル）−２−フェニル−１−メチルプロピル〕−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−〔３−（４−フルオロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル〕−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−〔３−（４−メトキシ−フェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル〕−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−〔３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル〕−２−（６−トリフルオロメチル−４−ピリミジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−〔２−（３−シアノフェニル）−１，４−ジメチルペンチル〕−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−〔２−（３−シアノフェニル）−３−シクロブチル−１−メチルプロピル〕−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−〔２−（３−シアノフェニル）−１−メチル−ヘプチル〕−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−〔２−（３−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−１−メチルプロピル〕−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；              
Ｎ−〔２−（３−シアノフェニル）−３−シクロヘキシル−１−メチルプロピル〕−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
３−｛１−〔ビス（４−クロロフェニル）メチル〕アゼチジン−３−イリデン｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル；
１−｛１−〔１−（４−クロロフェニル）ペンチル〕アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール；
３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−〔（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−〔（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
３−（（４−クロロフェニル）｛３−〔１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
３−（（１Ｓ）−１−｛１−〔（Ｓ）−（３−シアノフェニル）（４−シアノフェニル）メチル〕アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル；
３−〔（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−〔３−フルオロ−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル〕−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル〕ベンゾニトリル；及び
５−（（４−クロロフェニル）｛３−〔（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）チオフェン−３−カルボニトリル；並びにその立体異性体、薬学的に許容される塩、水和物及び結晶形態からなる群より選択されるカンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬／インバースアゴニストと、
下記構造式：
【化１】
2008540426.tif 000018
で示される（２Ｒ）−４−オキソ−４−〔３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ〔１，２，４〕トリアゾール〔４，３−ａ〕ピラジン−７（８Ｈ）−イル〕−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンである、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは結晶形態とを含む医薬組成物。
【請求項２】
前記ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬の前記薬学的に許容される塩が、下記構造式：
【化２】
2008540426.tif 000019
で示されるリン酸二水素塩又は薬学的に許容されるその水和物である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記ＣＢ１受容体拮抗薬／インバースアゴニストが、下記式：
【化３】
2008540426.tif 000020
で示されるＮ−〔（１Ｓ，２Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル〕−２−メチル−｛〔５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕オキシ｝プロパンアミド又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは結晶形態である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記リン酸二水素塩が結晶質一水和物の形態である、請求項３記載の医薬組成物。
【請求項５】
糖尿病、糖尿病関連障害、肥満及び肥満関連障害から選択される状態を治療する方法であって、その必要性のある対象に請求項３に記載の組成物の治療有効量を投与することを含む方法。
【請求項６】
前記リン酸二水素塩が結晶質一水和物の形態である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記状態が糖尿病である、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記状態が肥満である、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
前記糖尿病関連障害が、高血糖症、糖尿病前症、グルコース耐性障害、空腹時血糖異常、肥満、異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、睡眠時無呼吸、多嚢胞性卵巣症候群及び代謝症候群からなる群より選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項１０】
治療の必要性がある被験者における糖尿病、糖尿病関連障害、肥満及び肥満関連障害の治療に有用な薬剤製造のための、請求項３に記載の組成物の治療有効量の使用。
【請求項１１】
治療の必要性がある対象における糖尿病、糖尿病関連障害、肥満及び肥満関連障害の治療に有用な薬剤製造のための、請求項４に記載の組成物の治療有効量の使用。
【請求項１２】
薬学的に許容される担体又は希釈剤と一緒に、単一の医薬組成物として、前記カンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬／インバースアゴニスト及び前記ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬を投与する請求項５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、糖尿病、肥満に関連する糖尿病、糖尿病関連障害、肥満及び肥満関連障害を治療するための、特定のジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）インヒビターと特定のカンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬／インバースアゴニストとの組み合わせを含む医薬組成物、そのような組み合わせを含有するキット及びそのような組成物を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、複数の要因により引き起こされ、最も単純には、空腹時又はグルコースチャレンジ後状態における血漿グルコースのレベルの上昇（高血糖）によって特徴づけられる。一般的に認識されている２つの糖尿病の形態がある。患者が、グルコース利用を調節するホルモンであるインスリンを、ほとんど又は全く生成しない１型糖尿病又はインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）と、患者が、いくらかのインスリン生成し、さらには高インスリン血症（非糖尿病患者と比較して同じ、またはさらに上昇した血漿インスリンレベル）を示し、同時に高血糖症も示す２型糖尿病又はインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）である。１型糖尿病は、典型的には、注射を介した外来インスリン投与により治療される。しかし、２型糖尿病患者は、多くの場合、主なインスリン感受性組織、すなわち筋肉、肝臓及び脂肪組織においてグルコース及び脂質代謝を刺激するインスリンの効果が減少するような「インスリン抵抗性」が生じる。インスリン抵抗性はあるが糖尿病ではない患者は、インスリン抵抗性を補填するインスリンレベルの上昇を有する場合があり、そのことによって血清グルコースレベルが上昇しない。２型糖尿病の患者では、血漿インスリンレベルは、上昇したときでさえも、顕著なインスリン抵抗性を克服するには不十分であり、高血糖症をもたらす。
【０００３】
インスリン抵抗性は、主に、未だに完全に理解されていないレセプター後シグナル伝達欠陥に起因する。インスリンに対する抵抗性は、グルコース取り込みの不十分な活性化、グルコース酸化及び筋肉中のグリコーゲン貯蔵の減少、脂肪組織における脂肪分解の不適切なインスリン抑制、並びに肝臓によるグルコース生成の不適切な抑制をもたらす。
【０００４】
糖尿病患者で生じる持続的又は制御不能な高血糖症は、罹患率及び早期死亡率の増加に関連する。２型糖尿病患者は、心血管性合併症、例えばアテローム性動脈硬化症、冠動脈性心疾患、発作、末梢血管疾患、高血圧症、腎症、神経障害及び網膜症を発症する危険性が増加する。
【０００５】
インスリン抵抗性を有するが、未だに２型糖尿病を発症していない多くの患者は、Ｘ症候群とも呼ばれる代謝症候群、インスリン抵抗性症候群、又は多代謝症候群を発症する危険性もある。グルコース耐性障害を発症する前の５〜１０年の期間は、内臓脂肪量の増大、高血圧、インスリン抵抗性及び高脂血症の危険性をもたらす多数のホルモンの平衡異常に関連する（ＢＪＯＲＮＳＴＯＰ，  Ｐ．，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，ｅｄｓ．  Ｂｅｌｆｏｒｅ，Ｆ．，Ｂｅｒｇｍａｎ，Ｒ．Ｎ．，ａｎｄ  Ｍｏｌｉｎａｔｈ，Ｇ．Ｍ．，Ｆｒｏｎｔ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ，Ｂａｓｅｌ，Ｋａｒｇｅｒ，１２：１８２−１９２（１９９３））。同様に、代謝症候群は、腹部肥満、高インスリン血症、高血圧、低ＨＤＬ及び高ＶＬＤＬを伴う、インスリン抵抗性により特徴づけられる。代謝症候群の多様な構成要素間の因果関係は依然として確認されていないが、インスリン抵抗性又は腹部肥満は、重要な役割を演じると思われる（Ｒｅｑｕｅｎ，  Ｇ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３３４：３７４−３８１（１９９６）；Ｄｅｓｐｒｅｓ，Ｊ−Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３３４：９５２−９５７（１９９６）；Ｗａｊｃｈｅｎｂｅｒｇ，Ｂ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ／Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  Ｒｅｖ．，１０：１９−２９（１９９４））。代謝症候群の患者は、明白な真性糖尿病を有する又は発症するかに関わらず、上記で示した心血管性合併症を発症する危険性が増加する。糖尿病は、グリタゾン及びグリタザールのようなＰＰＡＲγアゴニスト；ビグアナイド剤；タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂインヒビター；ジベプチジルペプチダーゼＩＶインヒビター；インスリン；擬インスリン；スルホニル尿素；メグリチニド；αグルコシダーゼインヒビター；及びαアミラーゼインヒビターのようなインスリン増感剤を含む、多様な治療剤により治療することができる。
【０００６】
膵臓Ｂ細胞を刺激してより多くのインスリンを分泌させるスルホニル尿素（例えば、トルブタミド及びグリピザイド）又はメグリチニドの投与によりインスリンの血漿レベルを上昇すること、及び／又はスルホニル尿素若しくはメグリチニドの効果がなくなったときに、インスリン注射によって、インスリン抵抗性組織を刺激するのに十分高濃度のインスリンをもたらすことができる。しかし、危険を伴うほど低いレベルの血漿グルコースが結果的にもたらされる可能性があり、さらに高いレベルの血漿インスリンによってインスリン抵抗性の増大が生じる可能性がある。ビグアナイド剤は、不明の作用機序を有するが、肝グルコース出力を減少し、インスリン感受性を増加して、高血糖症にいくらかの修正をもたらす。メトホルミン単剤治療は、多くの場合、肥満及び／又は異脂肪血症でもある２型糖尿病患者を治療するために使用される。メトホルミンに対する適切な反応の欠如は、多くの場合、その後に、スルホニル尿素、チアゾリジンジオン、インスリン又はαグルコシダーゼインヒビターによる治療が続く。しかし、２つのビグアナイド剤、フェンホルミン及びメトホルミンは、それぞれ乳酸アシドーシス及び嘔気／下痢を誘導する可能性もある。アカルボースのようなαグルコシダーゼインヒビターは、腸内でグルコースの吸収を遅延するように作用する。αアミラーゼインヒビターは、マルトースへのデンプン又はグリコーゲンの酵素分解を阻害し、また、生物が利用可能な糖の量を低減する。
【０００７】
チアゾリジンジオンとしても知られているグリタゾン（すなわち、５−ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン）及び非チアゾリジンジオン、すなわちグリチザールを含むＰＰＡＲγアゴニストは、２型糖尿病の多くの症状を改善する潜在能力を有する化合物の別のクラスを表す。これらの作用物質は、幾つかの２型糖尿病の動物モデルにおいて、筋肉、肝臓及び脂肪組織でインスリン感受性を実質的に増加し、低血糖症を起こすことなく、上昇したグルコース血漿レベルに部分的又は完全な修正をもたらす。現在市販されているグリタゾンは、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ＰＰＡＲ）γサブタイプのアゴニストである。ＰＰＡＲγアゴニズムは、一般に、グリタゾンで観察される改善されたインスリン感作の原因であると考えられる。２型糖尿病及び／又は異脂肪血症を治療するために開発されている最新のＰＰＡＲアゴニストは、１つ以上のＰＰＡＲα、γ及びδサブタイプのアゴニストである。
【０００８】
しかし、ＰＰＡＲγアゴニストによる糖尿病の治療は、体液貯留に関連している。ＰＰＡＲγアゴニストであるAvandia（登録商標）（マレイン酸ロシグリタゾン）のラベルの見直しは、患者が、浮腫及び心不全のような体液滞留及び容積関連症例を経験している場合があることを示している。
【０００９】
また２型糖尿病の治療は、典型的には、運動、体重制限及び食事制限を含む。運動及び食事カロリー摂取量の低減は、糖尿病の状態を劇的に改善するが、この治療のコンプライアンスは、十分に定着した座りがちな生活習慣及び過剰食物消費、特に多量の飽和脂肪を含有する食物の消費のため、極めて不十分である。しかし、体重を減らし、運動を増やすことは、糖尿病の人にとっては最も困難である。
【００１０】
異常なグルコースホメオスタシスも、肥満、高血圧症、並びに脂質、リポタンパク質及びアポリポタンパク質代謝の変質に、直接的にも間接的にも関連している。肥満は、インスリン抵抗性の可能性を増加し、結果生じたインスリン抵抗性が体重の増加と共に増加する可能性を増加する。したがって、グルコースホメオスタシス、脂質代謝、肥満及び高血圧症の治療制御は、臨床管理予防及び真性糖尿病の治療において極めて重要である。
【００１１】
ＢＭＩが白色人種では＞３０kg/m2、又はアジア人では＞２５kg/m2と定義することができる肥満は、西洋社会では主要な健康問題である。米国の成人の約９７百万人が過体重又は肥満であると推定される。肥満は、エネルギー消費に対するカロリー摂取の比率の増加の結果としてもたらされる正のエネルギーバランスの結果である。食事摂取と体重のバランスを調節する分子要因は、完全には理解されていない［Ｂ．Ｓｔａｅｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７０：１５９５８（１９９５）；Ｆ．Ｌｏｎｎｑｕｉｓｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  １：９５０］（１９９５）］。肥満をもたらす遺伝子及び／又は環境要因の理解は不十分であるが、幾つかの遺伝子要因が確認されている。
【００１２】
疫学調査では、過体重及び肥満の増加の程度は、寿命を縮める重要な予測因子であることが示された。肥満は、他の疾患から独立しても、それと関連しても、多くの健康問題を引き起こすか又は悪化させる。重篤で生命を脅かす可能性のある肥満と関連する医学的な問題には、２型糖尿病；高血圧症；血漿インスリン濃度の上昇；インスリン抵抗性；異脂肪血症；高脂血症；子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、腎癌及び結腸癌；骨関節症；閉塞性睡眠時無呼吸のような呼吸器合併症；胆石；アテローム性動脈硬化症；心疾患；異常心臓律動；及び心臓不整脈が含まれる（Ｋｏｐｅｌｍａｎ，  Ｐ．Ｇ．，Ｎａｔｕｒｅ，４０４：６３５−６４３  ２０００)）。肥満は、また、代謝症候群、心臓肥大、特に左心室肥大、早期死亡に関連し、発作、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠動脈性心疾患及び突然死による死亡率及び罹患率の有意な増加に関連する。
【００１３】
腹部肥満は、冠動脈疾患のより高い危険性、並びに３つの主要な危険因子：高血圧、成人になって始まった糖尿病、及び血液中の高レベルの脂肪（脂質）に関連してきた。体重の減少は、これらの危険性を劇的に低減する。腹部肥満は、更に、グルコース不耐性、高インスリン血症、高トリグリセリド血症、並びに上昇した高血圧、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）のレベルの減少及び超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）のレベルの増加のような代謝症候群に関連する他の疾患と緊密に関連している（Ｍｏｎｔａｇｕｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，４９：８８３−８８８（２０００））。
【００１４】
肥満、及び糖尿病のような肥満関連障害は、多くの場合、食物摂取を低減すること又は運動のレベルを増加し、それによってエネルギー出力を増加することによって、患者が体重を減らすことを奨励して治療を行う。体重の５％〜１０％の持続的な体重減少は、糖尿病のような肥満に関連する共存症を改善することが示されており、左心室肥大、骨関節症、並びに肺及び心臓機能障害のような肥満関連障害に改善をもたらすことができる。
【００１５】
肥満を治療するために使用される体重減少薬には、オーリスタット［Ｄａｖｉｄｓｏｎ，Ｍ．Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，ＪＡＭＡ，２８１：２３５−４２（１９９９）］、デクスフェンフルラミン［Ｇｕｙ  Ｇｒａｎｄ，Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，２：１１４２−５  ］（１９８９）］，ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ［Ｂｒａｙ，Ｇ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｏｂｅｓ．Ｒｅｓ．］，７：１８９−９８（１９９９）］、及びフェンテルミン［Ｄｏｕｇｌａｓ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｂｅｓ．，７：５９１−５（１９８３）］が含まれる。しかし、これらの薬剤及び抗肥満剤の副作用がこれらの使用を制限している。デクスフェンフラミンは、心臓弁膜症の疑いのため市場から回収され、オーリスタットは、胃腸の副作用により制限され、シブトラミンの使用は、死亡が報告され、イタリアの市場からの回収をもたらした心臓血管の副作用により制限されている。
【００１６】
糖尿病、肥満に関連する糖尿病及び糖尿病関連疾患を治療する新しい方法の必要性が引き続き存在する。肥満及び代謝症候群のような肥満関連障害を治療及び予防する新しい方法の必要性も存在する。現在、代謝症候群の認可された治療は存在しない。
【００１７】
本発明は、糖尿病、肥満に関連する糖尿病、糖尿病関連障害、肥満及び肥満関連障害を治療するための、特定のジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）インヒビターと特定のカンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬／インバースアゴニストを含む併用治療を提供することによって、この問題を対処する。これらの作用物質の、対応する臨床用量での組み合わせは、いずれかの作用物質の単独での治療よりも効果的であると期待される。準臨床的用量でのそのような組み合わせによる治療は、単独治療臨床用量でのいずれかの作用物質の単独による治療よりも副作用が少なく、臨床有効性を生じることが期待される。その結果、併用治療は、一次医療の際にそれぞれ個別の作用物質の処方に伴う試行錯誤なしに、所望の医療利益を得る可能性が高い。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明は、特定のカンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬／インバースアゴニストである、抗肥満剤と、特定のＤＰＰ−ＩＶインヒビターである抗糖尿病剤とを含む組成物を提供し、この組成物は、糖尿病、肥満に関連する糖尿病、糖尿病関連障害、肥満及び肥満関連障害の治療、制御及び／又は予防に有用である。
【００１９】
２型糖尿病の治療におけるＤＰＰ−ＩＶインヒビターの治療的有用性は、（ｉ）Ｄ．Ｊ．Ｄｒｕｃｋｅｒ  ｉｎ  Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，１２：８７−１００（２００３）；（ｉｉ）Ｋ．Ａｕｇｕｓｔｙｎｓ，ｅｔ  ａｌ．，ｉｎ  Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．  Ｐａｔｅｎｔｓ，１３：４９９−５１０（２００３）；（ｉｉｉ）Ｃ．Ｆ．Ｄｅａｃｏｎ，ｅｔ  ａｌ．，ｉｎ  Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．  Ｄｒｕｇｓ，１３：１０９１−１１０２  （２００４）；（ｉｖ）Ａ．Ｅ．Ｗｅｂｅｒ，“Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ  Ｐｅｐｔｉｄａｓｅ  ＩＶ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ，”  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４７：４１３５−４１４１（２００４）；及び（ｖ）Ｊ．Ｊ．Ｈｏｌｓｔ，“Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｔｙｐｅ  ２  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ  ｗｉｔｈ  ａｇｏｎｉｓｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＧＬＰ−１  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｏｒ  ＤＰＰ−ＩＶ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，”Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇ．Ｄｒｕｇｓ，９：１５５−１６６（２００４）で考察されている。
【００２０】
カンナビノイドレセプターリガンドの治療効果は、（ｉ）Ｒ．Ｇ．Ｐｅｒｔｗｅｅ，“Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄｓ：ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ，  ｒｅｌｅｖａｎｔ  ｔｏ  ｆｕｔｕｒｅ  ｄｒｕｇ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，９：１５５３−１５７１（２０００）及び（ｉｉ）Ａ．Ｊ．Ｄｒｙｓｄａｌｅ，“Ｃａｎｎｉｂｉｎｏｉｄｓ：  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ＣＮＳ，”Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１０：２７１９−２７３２（２００３）に記載されている。
【００２１】
本発明の組成物は、ヒトにおける糖尿病、特に２型糖尿病の治療、制御及び／又は予防に有用である。
【００２２】
本発明の組成物は、更に、高脂血症；異脂肪血症；肥満；腹部肥満；高コレステロール血症；高トリグリセリド血症；アテローム性動脈硬化症；冠動脈性心疾患；発作；高血圧症；末梢血管疾患；血管再狭窄；腎症；神経障害；クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む過敏性腸管症候群、炎症性腸疾患ではあるがこれらに限定されないような炎症性状態；他の炎症性状態；膵臓炎；神経変性疾患；網膜症；脂肪細胞腫瘍、脂肪細胞癌ではあるがこれらに限定されないような腫瘍性状態、例えば脂肪肉腫；胃癌及び膀胱癌を含む癌；血管形成；アルツハイマー病；乾癬；並びにインスリン抵抗性が構成要素である他の疾患の治療、制御及び／又は予防に有用である。
【００２３】
本発明の組成物は、また、食べ過ぎ；過食；血漿インスリン濃度の上昇；インスリン抵抗性；グルコース耐性；脂質障害；低ＨＤＬレベル；高ＬＤＬレベル；高血糖症；子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、肝癌及び結腸癌のような腫瘍性状態；骨関節症；閉塞性睡眠時無呼吸；胆石；異常心臓律動；心臓不整脈；心筋梗塞；うっ血性心不全；突然死；卵巣アンドロゲン過剰症（多嚢胞性卵巣疾患）；頭蓋咽頭腫；プラダー・ウィリ症候群；フレーリッヒ症候群；ＧＨ欠乏症；正常範囲内変異低身長症；ターナー症候群；並びに全除脂肪体重の率で低減した代謝活性又は減少した安静時エネルギー消費を示す他の病理学的状態、例えば急性リンパ性白血病の子供の治療、制御及び／又は予防に有用である。
【００２４】
本発明の組成物は、また、左心室肥大を含む心臓肥大を緩和しながら、糖尿病を治療、制御及び／又は予防することにも有用である。
【００２５】
本発明の組成物は、更に、代謝症候群の治療、制御及び／又は予防に有用である。
【００２６】
本発明は、また、これらの状態の治療に関し、これらの状態を治療するのに有用な薬剤の製造における本発明の組成物の使用に関する。
【００２７】
本発明は、また、特定のＤＰＰ−ＩＶインヒビターと特定のカンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬／インバースアゴニストとを活性医薬成分として含む医薬組成物に関する。
【００２８】
本発明は、また、ＤＰＰ−ＩＶインヒビター及びカンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬／インバースアゴニストの治療有効量を一緒に又は別々含む、糖尿病、肥満に関連する糖尿病、糖尿病関連障害、肥満及び肥満関連障害の治療のための薬剤の製造における、特定のＤＰＰ−ＩＶインヒビター及び特定のカンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬／インバースアゴニストの使用に関する。
【００２９】
本発明は、また、糖尿病、肥満に関連する糖尿病、糖尿病関連障害、肥満及び肥満関連障害における同時、別個又は連続使用のために組み合わせた調合剤として、特定のＤＰＰ−ＩＶインヒビター及び特定のカンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬／インバースアゴニストを含有する製剤に関する。
【００３０】
本発明は、また、別々に投与することができる特定のＤＰＰ−ＩＶインヒビター及び特定のカンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬／インバースアゴニストの組み合わせによる、糖尿病、肥満に関連する糖尿病、糖尿病関連障害、肥満及び肥満関連障害の治療に関する。
【００３１】
本発明は、また、別々の医薬の組み合わせをキットの形態に組み合わせることに関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
本発明は、特定のカンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬／インバースアゴニストである、抗肥満剤と、特定のＤＰＰ−ＩＶインヒビターである抗糖尿病剤とを含む組成物を提供し、この組成物は、糖尿病、肥満に関連する糖尿病、糖尿病関連障害、肥満及び肥満関連障害の治療又は予防に有用である。
【００３３】
本発明の組成物で使用されるカンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬／インバースアゴニストは、
Ｎ−〔３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル〕−２−（２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−〔３−（４−クロロフェニル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチルプロピル〕−２−（２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−〔３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニル−プロピル〕−２−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−〔３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ピリジル）−１−メチルプロピル〕−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−〔３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル〕−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−〔３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル〕−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−〔３−（４−クロロフェニル）−２−（５−メチル−３−ピリジル）−１−メチルプロピル〕−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−〔３−（４−クロロフェニル）−２−（５−シアノ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル〕−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−〔３−（４−クロロフェニル）−２−（３−メチルフェニル）−１−メチルプロピル〕−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−〔３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル〕−２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−〔３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル〕−２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリミジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−〔３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（チオフェン−３−イル）プロピル〕−２−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−〔３−（５−クロロ−２−ピリジル）−２−フェニル−１−メチルプロピル〕−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−〔３−（４−フルオロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル〕−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−〔３−（４−メトキシ−フェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル〕−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−〔３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル〕−２−（６−トリフルオロメチル−４−ピリミジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−〔２−（３−シアノフェニル）−１，４−ジメチルペンチル〕−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−〔２−（３−シアノフェニル）−３−シクロブチル−１−メチルプロピル〕−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−〔２−（３−シアノフェニル）−１−メチル−ヘプチル〕−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−〔２−（３−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−１−メチルプロピル〕−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−〔２−（３−シアノフェニル）−３−シクロヘキシル−１−メチルプロピル〕−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
３−｛１−〔ビス（４−クロロフェニル）メチル〕アゼチジン−３−イリデン｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル；
１−｛１−〔１−（４−クロロフェニル）ペンチル〕アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール；
３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−〔（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−〔（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
３−（（４−クロロフェニル）｛３−〔１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
３−（（１Ｓ）−１−｛１−〔（Ｓ）−（３−シアノフェニル）（４−シアノフェニル）メチル〕アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル；
３−〔（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−〔３−フルオロ−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル〕−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル〕ベンゾニトリル；及び
５−（（４−クロロフェニル）｛３−〔（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）チオフェン−３−カルボニトリル；
並びにその立体異性体、薬学的に許容される塩、水和物及び結晶形態
からなる群より選択される。
【００３４】
上記のカンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬／インバースアゴニストは、ＷＯ２００３／０７７８４７（２００３年９月２４日発行）及びＷＯ２００５／０００８０９（２００５年１月６日発行）で開示されている。
【００３５】
一実施形態において、カンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬／インバースアゴニストは、構造式ＩＩＩ：
【００３６】
【化１】
2008540426.tif 000002
【００３７】
で示されるＮ−〔（１Ｓ，２Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル〕−２−メチル−｛〔５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕オキシ｝プロパンアミド
又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは結晶形態である。
【００３８】
本発明の方法及び組成物は、また、
【００３９】
【化２】
2008540426.tif 000003
【００４０】
並びにその薬学的に許容される塩、水和物及び結晶形態
からなる群より選択される特定のＤＰＰ−ＩＶインヒビターである抗糖尿病剤を含む。
【００４１】
一実施形態において、特定のＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、構造式ＩＶ：
【００４２】
【化３】
2008540426.tif 000004
【００４３】
で示される（２Ｒ）−４−オキソ−４−〔３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピラジン−７（８Ｈ）−イル〕−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミン又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは結晶形態である。
【００４４】
この実施形態の部類において、式ＩＶの化合物の薬学的に許容される塩は、構造式Ｖ：
【００４５】
【化４】
2008540426.tif 000005
【００４６】
で示されるリン酸二水素塩
又は薬学的に許容されるその水和物である。薬学的に許容される水和物のこの部類の亜群は、結晶質一水和物である。結晶質リン酸二水素一水和物は、ＭＫ−０４３１と呼ばれる。
【００４７】
本発明の組成物におけるＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、米国特許第６，６９９，８７１号（２００４年３月２日）に開示されており、その内容は参照によって本明細書に組み込まれる。この一連のＤＰＰ−ＩＶインヒビターの開発は、Ｄ．  Ｋｉｍ，ｅｔ  ａｌ．，ｉｎＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４８：１４１−１５１  （２００５）で記載されている。
【００４８】
本発明は、また、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病を治療、制御又は予防する方法であって、その必要性のある被験者に、
（ａ）特定のカンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬／インバースアゴニスト又はその薬学的に許容される塩の治療有効量又は予防有効量；及び
（ｂ）特定のＤＰＰ−ＩＶインヒビター又はその薬学的に許容される塩の治療有効量又は予防有効量
を投与することを含む方法に関する。
【００４９】
本発明は、肥満に関連する糖尿病を治療、制御又は予防する方法であって、その必要性のある被験者に、
（ａ）特定のカンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬／インバースアゴニスト又はその薬学的に許容される塩の治療有効量又は予防有効量；及び
（ｂ）特定のＤＰＰ−ＩＶインヒビター又はその薬学的に許容される塩の治療有効量又は予防有効量
を投与することを含む方法に関する。
【００５０】
本発明は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症、及び／又は異脂肪血症を治療、制御又は予防する方法であって、その必要性のある被験者に、
（ａ）特定のカンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬／インバースアゴニスト又はその薬学的に許容される塩の治療有効量又は予防有効量；及び
（ｂ）特定のＤＰＰ−ＩＶインヒビター又はその薬学的に許容される塩の治療有効量又は予防有効量        
を投与することを含む方法に関する。
【００５１】
本発明は、高血糖症を治療、制御又は予防する方法であって、その必要性のある被験者に、
（ａ）特定のカンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬／インバースアゴニスト又はその薬学的に許容される塩の治療有効量又は予防有効量；及び
（ｂ）特定のＤＰＰ−ＩＶインヒビター又はその薬学的に許容される塩の治療有効量又は予防有効量        
を投与することを含む方法に関する。
【００５２】
本発明は、高コレステロール血症を治療、制御又は予防する方法であって、その必要性のある被験者に、
（ａ）特定のカンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬／インバースアゴニスト又はその薬学的に許容される塩の治療有効量又は予防有効量；及び
（ｂ）特定のＤＰＰ−ＩＶインヒビター又はその薬学的に許容される塩の治療有効量又は予防有効量        
を投与することを含む方法に関する。
【００５３】
本発明は、高トリグリセリド血症を治療、制御又は予防する方法であって、その必要性のある被験者に、
（ａ）特定のカンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬／インバースアゴニスト又はその薬学的に許容される塩の治療有効量又は予防有効量；及び
（ｂ）特定のＤＰＰ−ＩＶインヒビター又はその薬学的に許容される塩の治療有効量又は予防有効量
を投与することを含む方法に関する。
【００５４】
本発明は、脂質障害、高脂血症、異脂肪血症、高非ＨＤＬコレステロール及び低ＨＤＬコレステロールを治療、制御又は予防する方法であって、その必要性のある被験者に、
（ａ）特定のカンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬／インバースアゴニスト又はその薬学的に許容される塩の治療有効量又は予防有効量；及び
（ｂ）特定のＤＰＰ−ＩＶインヒビター又はその薬学的に許容される塩の治療有効量又は予防有効量        
を投与することを含む方法に関する。
【００５５】
本発明は、低ＨＤＬコレステロールを含む異脂肪血症を治療、制御又は予防する方法であって、その必要性のある被験者に、
（ａ）特定のカンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬／インバースアゴニスト又はその薬学的に許容される塩の治療有効量又は予防有効量；及び
（ｂ）特定のＤＰＰ−ＩＶインヒビター又はその薬学的に許容される塩の治療有効量又は予防有効量
を投与することを含む方法に関する。
【００５６】
本発明は、アテローム性動脈硬化症を治療、制御又は予防する方法であって、その必要性のある被験者に、
（ａ）特定のカンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬／インバースアゴニスト又はその薬学的に許容される塩の治療有効量又は予防有効量；及び
（ｂ）特定のＤＰＰ−ＩＶインヒビター又はその薬学的に許容される塩の治療有効量又は予防有効量
を投与することを含む方法に関する。
【００５７】
アテローム性動脈硬化症の後遺症（狭心症、跛行、心臓発作、卒中など）がこれによって治療されることが理解される。
【００５８】
本発明は、心臓肥大、特に左心室肥大を緩和しながら、糖尿病を治療、制御又は予防する方法であって、その必要性のある被験者に、
（ａ）特定のカンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬／インバースアゴニスト又はその薬学的に許容される塩の治療有効量又は予防有効量；及び
（ｂ）特定のＤＰＰ−ＩＶインヒビター又はその薬学的に許容される塩の治療有効量又は予防有効量
を投与することを含む方法に関する。
【００５９】
本発明は、代謝症候群を治療、制御又は予防する方法であって、その必要性のある被験者に、
（ａ）特定のカンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬／インバースアゴニスト又はその薬学的に許容される塩の治療有効量又は予防有効量；及び
（ｂ）特定のＤＰＰ−ＩＶインヒビター又はその薬学的に許容される塩の治療有効量又は予防有効量
を投与することを含む方法に関する。
【００６０】
本発明は、糖尿病関連障害を治療する方法であって、その必要性のある被験者に、
（ａ）特定のカンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬／インバースアゴニスト又はその薬学的に許容される塩の治療有効量；及び
（ｂ）特定のＤＰＰ−ＩＶインヒビター又はその薬学的に許容される塩の治療有効量
を投与することを含む方法に関する。
【００６１】
本発明は、肥満を治療又は予防する方法であって、その必要性のある被験者に、
（ａ）特定のカンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬／インバースアゴニスト又はその薬学的に許容される塩の治療有効量又は予防有効量；及び
（ｂ）特定のＤＰＰ−ＩＶインヒビター又はその薬学的に許容される塩の治療有効量又は予防有効量
を投与することを含む方法に関する。
【００６２】
本発明は、肥満関連障害を治療又は予防する方法であって、その必要性のある被験者に、
（ａ）特定のカンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬／インバースアゴニスト又はその薬学的に許容される塩の治療有効量又は予防有効量；及び
（ｂ）特定のＤＰＰ−ＩＶインヒビター又はその薬学的に許容される塩の治療有効量又は予防有効量
を投与することを含む方法に関する。
【００６３】
本発明は、また、これらの方法を実施するのに有用な医薬組成物又は薬剤に関する。
【００６４】
本発明は、抗肥満剤の有効量及び抗糖尿病剤の有効量を一緒に又は別々に含む、糖尿病を治療、制御又は予防するための薬剤の製造における、特定のカンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬／インバースアゴニスト又は薬学的に許容されるその塩、水和物若しくは結晶質形態である抗肥満剤、及び特定のＤＰＰ−ＩＶインヒビター又は薬学的に許容されるその塩、水和物若しくは結晶質形態である抗糖尿病剤の使用に関する。
【００６５】
本発明は、また、抗肥満剤の治療有効量又は予防有効量及び抗糖尿病剤の有効量を一緒に又は別々に含む、肥満に関連する糖尿病を治療、制御又は予防するための薬剤の製造における、特定のカンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬／インバースアゴニスト又は薬学的に許容されるその塩、水和物若しくは結晶質形態である抗肥満剤、及び特定のＤＰＰ−ＩＶインヒビター又は薬学的に許容されるその塩、水和物若しくは結晶質形態である抗糖尿病剤の使用に関する。
【００６６】
本発明は、抗肥満剤の治療有効量又は予防有効量及び抗糖尿病剤の有効量を一緒に又は別々に含む、糖尿病関連疾患を治療、制御又は予防するための薬剤の製造における、特定のカンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬／インバースアゴニスト又は薬学的に許容されるその塩、水和物若しくは結晶質形態、及び特定のＤＰＰ−ＩＶインヒビターである抗糖尿病剤又は薬学的に許容されるその塩、水和物若しくは結晶質形態である抗糖尿病剤の使用に関する。
【００６７】
本発明は、抗肥満剤の治療有効量又は予防有効量及び抗糖尿病剤の有効量を一緒に又は別々に含む、肥満を治療、制御又は予防するための薬剤の製造における、特定のカンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬／インバースアゴニスト又は薬学的に許容されるその塩、水和物若しくは結晶質形態である抗肥満剤、及び特定のＤＰＰ−ＩＶインヒビター又は薬学的に許容されるその塩、水和物若しくは結晶質形態である抗糖尿病剤の使用に関する。
【００６８】
本発明は、抗肥満剤の治療有効量又は予防有効量及び抗糖尿病剤の有効量を一緒に又は別々に含む、肥満関連障害を治療、制御又は予防するための薬剤の製造における、特定のカンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬／インバースアゴニスト又は薬学的に許容されるその塩、水和物若しくは結晶質形態である抗肥満剤、及び特定のＤＰＰ−ＩＶインヒビター又は薬学的に許容されるその塩、水和物若しくは結晶質形態である抗糖尿病剤の使用に関する。
【００６９】
本発明は、抗肥満剤の治療有効量又は予防有効量及び抗糖尿病剤の有効量を一緒に又は別々に含む、代謝症候群を治療、制御又は予防するための薬剤の製造における、特定のカンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬／インバースアゴニスト又は薬学的に許容されるその塩、水和物若しくは結晶質形態である抗肥満剤、及び特定のＤＰＰ−ＩＶインヒビター又は薬学的に許容されるその塩、水和物若しくは結晶質形態である抗糖尿病剤の使用に関する。
【００７０】
本発明は、抗肥満剤の治療有効量又は予防有効量及び抗糖尿病剤の治療有効量又は予防有効量を一緒に又は別々に含む、心臓肥大、特に左心室肥大を緩和しながら、糖尿病を治療、制御又は予防するための薬剤の製造における、特定のカンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬／インバースアゴニスト又は薬学的に許容されるその塩、水和物若しくは結晶質形態である抗肥満剤、及び特定のＤＰＰ−ＩＶインヒビター又は薬学的に許容されるその塩、水和物若しくは結晶質形態である抗糖尿病剤の使用に関する。
【００７１】
本発明は、更に、糖尿病における同時、別個又は連続使用のための組み合わせ調合剤として、特定のカンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬／インバースアゴニスト又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは結晶質形態である抗肥満剤、及び特定のＤＰＰ−ＩＶインヒビター又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは結晶質形態である抗糖尿病剤を含有する製剤に関する。
【００７２】
本発明は、更に、糖尿病関連障害における同時、別個又は連続使用のための組み合わせ調合剤として、特定のカンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬／インバースアゴニスト又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは結晶質形態である抗肥満剤、及び特定のＤＰＰ−ＩＶインヒビター又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは結晶質形態である抗糖尿病剤を含有する製剤に関する。
【００７３】
本発明は、更に、肥満における同時、別個又は連続使用のための組み合わせ調合剤として、特定のカンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬／インバースアゴニスト又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは結晶質形態である抗肥満剤、及び特定のＤＰＰ−ＩＶインヒビター又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは結晶質形態である抗糖尿病剤を含有する製剤に関する。
【００７４】
本発明は、更に、肥満関連障害における同時、別個又は連続使用のための組み合わせ調合剤として、特定のカンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬／インバースアゴニスト又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは結晶質形態である抗肥満剤、及び特定のＤＰＰ−ＩＶインヒビター又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは結晶質形態である抗糖尿病剤を含有する製剤に関する。
【００７５】
本発明は、更に、代謝症候群における同時、別個又は連続使用のための組み合わせ調合剤として、特定のカンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬／インバースアゴニスト又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは結晶質形態である抗肥満剤、及び特定のＤＰＰ−ＩＶインヒビター又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは結晶質形態である抗糖尿病剤を含有する製剤に関する。
【００７６】
本発明は、更に、心臓肥大、特に左心室肥大を緩和しながら、糖尿病における同時、別個又は連続使用のための組み合わせ調合剤として、特定のカンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬／インバースアゴニスト又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは結晶質形態である抗肥満剤、及び特定のＤＰＰ−ＩＶインヒビター又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは結晶質形態である抗糖尿病剤を含有する製剤に関する。
【００７７】
本発明は、更に、活性成分として、特定のカンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬／インバースアゴニスト又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは結晶質形態である抗肥満剤、及び特定のＤＰＰ−ＩＶインヒビター又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは結晶質形態である抗糖尿病剤を含む医薬組成物を提供する。
【００７８】
本発明は、更に、別々に投与することができる、特定のカンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬／インバースアゴニストである抗肥満剤及び特定のＤＰＰ−ＩＶインヒビターである抗糖尿病剤の組み合わせによる、糖尿病、糖尿病関連障害、肥満又は肥満関連障害の治療又は予防に関する。したがって、本発明は、別々の医薬組成物をキットの形態に組み合わせることにも関する。本発明のキットは、２つの別個の医薬組成物を含み、第１の単位投与形態は、予防又は治療有効量の特定のカンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬／インバースアゴニスト又は薬学的に許容されるその塩、水和物若しくは結晶質形態、並びに第１の単位投与形態に薬学的に許容される担体又は稀釈剤を含み、第２の単位投与形態は、予防又は治療有効量の特定のＤＰＰ−ＩＶインヒビター又は薬学的に許容されるその塩、水和物若しくは結晶質形態、並びに第２の単位投与形態に薬学的に許容される担体又は稀釈剤を含む。
【００７９】
本発明は、また、少なくとも１つの単位投与量の予防又は治療有効量の特定のカンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬／インバースアゴニスト又は薬学的に許容されるその塩、水和物若しくは結晶質形態、及び少なくとも１つの単位投与量の予防又は治療有効量の特定のＤＰＰ−ＩＶインヒビター又は薬学的に許容されるその塩、水和物若しくは結晶質形態を含むキットに関する。
【００８０】
本発明の一実施形態において、キットは更に容器を含む。そのようなキットは、特に、錠剤又はカプセル剤のような固体経口剤形の送達に適している。そのようなキットは、好ましくは、多数の投与単位を含む。そのようなキットは、その意図される使用の順番で配列されている用量を有するカードを含むことができる。そのようなキットの例は「ブリスターパック」である。ブリスターパックは、包装業界では周知であり、医薬単位投与量形態を包装するために広く使用されている。必要に応じて、記憶補助を、例えば数字、文字若しくは他の印の形態で、又は用量を投与することができる治療スケジュールの日若しくは時間を指定できるカレンダーの挿入により提供することができる。
【００８１】
併用療法
本発明の組成物を、組成物を含む化合物が有用である、糖尿病、肥満に関連する糖尿病、糖尿病関連障害、肥満及び肥満関連障害の治療、予防又は制御にも有用でありうる他の薬剤と組み合わせて使用することができる。したがって、そのような他の薬剤は、一般に使用される経路及び量によって、本発明の組成物と同時に又は連続して投与することができる。本発明の組成物が１つ以上の他の薬剤と同時に使用される場合、そのような他の薬剤及び本発明の組成物を含有する単位投与量形態の医薬組成物が好ましい。しかし、併用治療は、本発明の組成物及び１つ以上の他の薬剤が異なる重複スケジュールで投与される治療も含む。１つ以上の他の活性成分と組み合わせて使用する場合、本発明の組成物及び他の活性成分は、それぞれ単独で使用されるときよりも低い用量で使用することができることも考慮される。したがって、本発明の医薬組成物には、本発明の組成物に加えて、１つ以上の他の活性成分を含有するものが含まれる。
【００８２】
本発明の組成物と組み合わせて投与することができ、別々に投与する又は同じ医薬組成物で投与することができる他の活性成分の例には、以下を挙げることができるが、これらに限定はされない。
（ａ）（ｉ）グリタゾン（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン、バラグリタゾンなど）のようなＰＰＡＲγアゴニスト、及びＫＲＰ−２９７、マルグリタザール、ナベグリタザール、テサグリタザール及びＴＡＫ−５５９のようなＰＰＡＲα／γ二重アゴニストを含む他のＰＰＡＲリガンド；フェノフィブル酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベザフィブレート）のようなＰＰＡＲαアゴニスト；及びＷＯ０２／０６０３８８、ＷＯ０２／０８１８８、ＷＯ２００４／０１９８６９、ＷＯ２００４／０２０４０９、ＷＯ２００４／０２０４０８及びＷＯ２００４／０６６９６３で開示されている選択的ＰＰＡＲγモジュレーター（ＳＰＰＡＲγＭ）；（ｉｉ）メトホルミン及びフェンホルミンのようなビグアナイド剤、並びに（ｉｉｉ）タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）インヒビターを含むインスリン増感剤；        
（ｂ）インスリン又は擬インスリン；
（ｃ）スルホニル尿素及び他のインスリン分泌促進薬、例えばトルブタミド、グリブリド、グリピザイド、グリメピリド及びメグリチニド、例えばナテグリニド及びレパグリニド；
（ｄ）αグルコシダーゼインヒビター（例えば、アカルボース及びミグリトール）；
（ｅ）ＷＯ９７／１６４４２；ＷＯ９８／０４５２８；ＷＯ９８／２１９５７；ＷＯ９８／２２１０８；ＷＯ９８／２２１０９；ＷＯ９９／０１４２３；ＷＯ００／３９０８８及びＷＯ００／６９８１０；ＷＯ２００４／０５００３９；並びにＷＯ２００４／０６９１５８に開示されているグルカゴン受容体拮抗薬；
（ｆ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体又は模倣体、並びにエキセンジン４（エクセナチド）、リラグルチド（ＮＮ−２２１１）、ＣＪＣ−１１３１、ＬＹ−３０７１６１及びＷＯ００／４２０２６及びＷＯ００／５９８８７記載されているＧＬＰ−１レセプターアゴニスト；
（ｇ）ＷＯ００／５８３６０で開示されているＧＩＰ及びＧＩＰ模倣物、並びにＧＩＰレセプターアゴニスト；
（ｈ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣物、及びＷＯ０１／２３４２０で開示されているＰＡＣＡＰレセプターアゴニスト；
（ｉ）コレステロール低下剤、例えば（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン及びロスバスタチン、及び他のスタチン）、（ｉｉ）捕捉剤（コレスチラミン、コレスチポール、及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、（ｉｖ）フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベザフィブレート）のようなＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖ）ナベグリタザール及びマルグリタザールのようなＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、（ｖ）βシトステロール及びエゼミチブのようなコレステロール吸収インヒビター、（ｖｉｉ）アバシミベのようなアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼインヒビター、並びに（ｖｉｉｉ）プロブコールのような酸化防止剤；
（ｊ）ＷＯ９７／２８１４９で開示されているＰＰＡＲδアゴニスト；
（ｋ）フェンフルラミン、デクスフェンフラミン、フェンテラミン、シブトラミン、オーリスタット、ニューロペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト、β３アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、メラノコルチンレセプターアゴニスト、特にメラノコルチン４レセプターアゴニスト、グレリンアンタゴニスト、ボンベシンレセプターアゴニスト（例えばボンベシンレセプターサブタイプ３アゴニスト）及びメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）レセプターアゴニストのような抗肥満性化合物；      
（ｌ）回腸胆汁酸トランスポーターインヒビター；
（ｍ）アスピリン、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、グルココルチコイド、アズルフィジン及びシクロオキシゲナーゼ２選択的（ＣＯＸ−２）インヒビターのような、炎症性条件で使用されることが意図される作用物質；
（ｎ）ＡＣＥインヒビター（エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル、タンドラプリル）、Ａ−ＩＩレセプターブロッカー（ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン及びエプロサルタン）、βブロッカー、並びにカルシウムチャンネルブロッカーのような抗高血圧剤；
（ｏ）ＷＯ０３／０１５７７４；ＷＯ０４／０７６４２０；及びＷＯ０４／０８１００１で開示されているグルコキナーゼ活性化物質（ＧＫＡ）；
（ｐ）米国特許第６，７３０，６９０号；ＷＯ０３／１０４２０７；及びＷＯ０４／０５８７４１で開示されている１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型のインヒビター；
（ｑ）トルセトラピブのようなコレステロールエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）；並びに
（ｒ）米国特許第６，０５４，５８７号；同第６，１１０，９０３号；同第６，２８４，７４８号；同第６，３９９，７８２号；及び同第６，４８９，４７６号で開示されているフルクトース１，６−ビスホスファターゼのインヒビター。
【００８３】
上記の組み合わせには、本発明の組成物と、１つの他の活性化合物だけでなく、２つ以上の他の活性化合物との組み合わせが含まれる。非限定例には、本発明の組成物と、抗異脂肪血症剤及び抗高血圧剤から選択される１個、２個又はそれ以上の活性化合物との組み合わせが挙げられる。本発明の組成物と、抗異脂肪血症剤及び抗高血圧剤から選択される１個、２個又はそれ以上の活性化合物との組み合わせは、代謝症候群を治療、制御又は予防するのに有用である。抗異脂肪血症剤及び／又は抗高血圧剤に加えて、ＤＰＰ−ＩＶインヒビター及びカンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬／インバースアゴニストを含む本発明の組成物の組み合わせは、これらの作用物質いずれかの単独による治療よりも代謝症候群の治療、制御又は予防に効果的である。特に、ＤＰＰ−ＩＶインヒビター及びカンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬／インバースアゴニス、抗高血圧剤及び／又は抗異脂肪血症剤を含む組成物は、代謝症候群を相乗的に治療、抑制又は予防するのに有用である。
【００８４】
定義
本発明の組成物における化合物には、置換の様式に応じて、光学異性体及びジアステレオマーのような立体異性体が含まれる。化合物は、１つ以上のキラル中心を含有することができ、ラセミ化合物、ラセミ混合物として、及び個別のジアステレオマー、鏡像異性体混合物又は単一の鏡像異性体として生じることができ、全ての異性体形態が本発明に含まれる。本発明は、本発明の組成物における化合物の全てのそのような異性体形態及びその混合物を包含することを意味する。したがって、化合物がキラルである場合、互いに実質的に遊離している別個の鏡像異性体が本発明の範囲内に含まれ、更に含まれるものは、２つの鏡像異性体の全ての混合物である。また本発明の範囲内に含まれるものは、本発明の化合物の結晶質形態及び水和物、例えば水和物である。
【００８５】
これらの立体鏡像体の個別の合成又はクロマトグラフ分離は、本明細書に開示されている方法論の適切な変更により、当該技術で知られているようにして達成することができる。これらの絶対立体化学は、既知の絶対配置の不斉中心を含有する試薬を用いて、結晶質生成物又は必要であれば誘導体化された結晶質中間体のＸ線結晶学により決定することができる。
【００８６】
必要に応じて、化合物のラセミ混合物を、個別の鏡像異性体が単離するように分離することができる。この分離は、化合物のラセミ混合物を鏡像異性的に純粋な化合物とカップリングして、ジアステレオマー混合物を形成すること、続いて個別のジアステレオマーを分別結晶化又はクロマトグラフィーのような標準的な方法により個別のジアステレオマーの分離することのような当該技術で周知の方法により実施することができる。カップリング反応は、多くの場合、鏡像異性的に純粋な酸又は塩基を使用して塩を形成する。次にジアステレオマー誘導体を、添加したキラル残基の開裂により純粋な鏡像異性体に変換することができる。化合物のラセミ混合物を、キラル固定相を利用するクロマトグラフィー法により直接分離することもでき、この方法は当該技術においてよく知られている。
【００８７】
あるいは、化合物の任意の鏡像異性体を、当該技術で周知の方法により光学的に純粋な出発材料又は既知の方法により既知の構造の試薬を使用して、立体選択的合成によって得ることができる。
【００８８】
本発明は、本発明の組成物中の化合物のプロドラッグをその範囲内に含む。一般に、そのようなプロドラッグは、これらの組成物における化合物の官能誘導体であり、インビボで必要な化合物に容易に変換される。したがって、本発明の治療の方法において、用語「投与する」は、組成物の要素として特に開示される化合物による、又は特に開示されていない化合物があっても、患者に投与された後にインビボで特定の化合物に変換する化合物による、糖尿病、糖尿病関連障害、肥満及び肥満関連障害の治療を包含する。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製の従来の手順は、例えば、“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，”ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
【００８９】
本明細書に記載される幾つかの化合物は、特に指定のない限り、オレフィン性二重結合を含み、それは、ＥとＺの両方の幾何異性体を含むことを意味する。
【００９０】
本明細書に記載される幾つかの化合物は、互変異性体として存在することができ、それは、１つ以上の二重結合シフトを伴う水素の異なる結合点を有する。例えば、ケトン及びそのエノール形態は、ケト−エノール互変異性体である。個別の互変異性体、並びにその混合物は、本発明の化合物に包含される。
【００９１】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で投与することができる。用語「薬学的に許容される塩」は、無機又は有機塩基及び無機又は有機酸を含む、薬学的に許容される非毒性の塩基又は酸から調製される塩を意味する。用語「薬学的に許容される塩」の範囲内に包含される塩基性化合物の塩は、本発明の化合物の非毒性塩を意味し、これは、一般に遊離塩基を適切な有機又は無機酸と反応させて調製される。本発明の塩基性化合物の代表的な塩には、以下が挙げられるが、これらに限定はされない：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、ショウノウ酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、粘液酸塩、ナプシレート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモエート（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロンサン塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシレート、トリエトヨウ化物及び吉草酸塩。更に、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、その適切な薬学的に許容される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを含む無機塩基から誘導される塩が挙げられるが、これらに限定はされない。特に好ましいものは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩には、第一級、第二級及び第三級アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、塩素、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが挙げられる。
【００９２】
本発明の組成物の薬学的に許容される塩には、組成物の個別の成分のうちの１つが薬学的に許容される塩の形態の組成物、又は個別の成分が全て薬学的に許容される塩の形態である（それぞれの成分の塩は同一又は異なっていることができる）組成物、又は組み合わせた成分の薬学的に許容される塩（すなわち、組成物の塩）が含まれる。
【００９３】
本明細書で使用されるとき、用語「組成物」は、特定の量で特定の成分を含む生成物、並びに特定の量で特定の成分の直接的又は間接的な組み合わせによりもたらされる任意の生成物を包含する。医薬組成物に関するそのような用語は、活性成分及び担体を構成する不活性成分を含む生成物を包含し、並びに任意の２つ以上の成分の組み合わせ、錯化若しくは凝集、又は１つ以上の成分の解離、又は１つ以上の成分の他の種類の反応、若しくは相互作用により、直接的又は間接的にもたらされるあらゆる生成物を包含することを意味する。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を薬学的に許容される担体と混合して作製されるあらゆる組成物を包含する。「薬学的に許容される」とは、担体、稀釈剤又は賦形剤は、製剤の他の成分と適合性がなければならず、摂取者に有害であってはならないことを意味する。
【００９４】
有用性：
本発明の組成物は、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の治療又は予防に有用である。本明細書の糖尿病は、遺伝的又は環境的のいずれかの原因に起因する場合がある。
【００９５】
本発明の組成物は、肥満に関連する糖尿病の治療又は予防に有用である。本明細書における肥満に関連する糖尿病は、肥満に関連する、それにより引き起こされる、又はその結果として生じる。
【００９６】
本発明の組成物は、糖尿病関連障害の治療又は予防に有用である。本明細書の糖尿病関連障害は、糖尿病に関連する、それにより引き起こされる、又はその結果として生じる。糖尿病関連障害の例には、高血糖症、グルコース耐性障害、インスリン抵抗性、肥満、脂質障害、異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、血管再狭窄、過敏性腸管症候群、クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、他の炎症性状態、膵炎、腹部肥満、神経変性疾患、網膜症、腫瘍性状態、脂肪細胞腫瘍、脂肪細胞癌、例えば脂肪肉腫、前立腺癌及び胃癌、乳癌、膀胱癌及び結腸癌を含む他の癌、血管形成、アルツハイマー病、乾癬、高血圧、代謝症候群、卵巣アンドロゲン過剰症（多嚢胞性卵巣症候群）及び、インスリン抵抗性が構成要素である他の障害、例えば睡眠時無呼吸が挙げられる。本発明の組成物は、高血糖症、グルコース耐性障害、肥満、異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル、アテローム性動脈硬化症及び代謝症候群の治療、制御又は予防に特に有用である。
【００９７】
本発明の組成物は、代謝症候群の治療又は予防にも有用である。抗高血圧剤及び／又は抗異脂肪血症剤を更に含む本発明の組成物は、代謝症候群の治療又は予防に有用である。
【００９８】
本発明の組成物は、糖尿病の治療又は予防に有用である。
【００９９】
本発明の組成物は、肥満の治療、制御又は予防に有用である。本明細書の肥満は、遺伝的又は環境的のいずれかの原因に起因する場合がある。ＤＰＰ−ＩＶインヒビター及びカンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬／インバースアゴニストから構成される組成物は、ＰＰＡＲγアゴニストのような特定の抗糖尿病剤による治療に関連する体重増加を治療及び／又は予防するためにも有用である。
【０１００】
本発明の組成物は、肥満関連障害の治療、制御又は予防に有用である。本明細書の肥満病関連障害は、肥満に関連する、それにより引き起こされる、又はその結果として生じる。肥満関連障害の例には、肥満、糖尿病、食べ過ぎ、過食症及び過食、高血圧症、上昇した血漿インスリン濃度及びインスリン抵抗性、異脂肪血症、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、腎癌及び結腸癌、骨関節症、閉塞性睡眠時無呼吸、胆石、心疾患、異常心臓律動及び不整脈、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠動脈性心疾患、突然死、発作、多嚢胞性卵巣症候群、頭蓋咽頭腫、プラダー・ウィリ症候群、フレーリッヒ症候群、ＧＨ欠乏症、正常範囲内変異低身長症、ターナー症候群、並びに全除脂肪体重率で低減した代謝活性又は減少した安静時エネルギー消費を示す他の病理学的状態、例えば急性リンパ性白血病の子供が挙げられる。肥満関連障害の更なる例は、代謝症候群、インスリン抵抗性症候群、生殖ホルモン異常、性機能及び生殖障害、例えば受精能障害、不妊症、男性の性機能不全症及び女性の男性型多毛症、母体肥満に関連する胎児欠陥、胃腸運動機能障害、例えば肥満関連胃食道逆流性疾患、呼吸障害、例えば肥満低喚起症候群（ピックウイック症候群）、息切れ、心血管障害、炎症、例えば血管系の全身性炎症、動脈硬化症、高コレステロール血症、腰痛、胆嚢疾患、高尿酸血症、痛風、及び腎癌、及び麻酔危険度の増加である。本発明の組成物は、アルツハイマー病及び喫煙の治療にも有用である。
【０１０１】
本明細書で使用されるとき、用語「糖尿病」は、インスリン依存性糖尿病（すなわち、１型糖尿病としても知られている、ＩＤＤＭ）とインスリン非依存性糖尿病（すなわち、２型糖尿病としても知られている、ＮＩＤＤＭ）の両方を含む。１型糖尿病又はインスリン依存性糖尿病は、グルコース利用を調節するホルモンであるインスリンの絶対的な欠乏の結果である。２型糖尿病又はインスリン独立性糖尿病（すなわち、インスリン非依存性糖尿病）は、多くの場合、正常な、さらには上昇したレベルのインスリンで生じ、組織がインスリンに適切に反応できないことによりもたらされると思われる。２型糖尿病の発症は肥満に関連し、ほとんどの２型糖尿病患者は肥満でもある。本発明の組成物は、１型と２型の両方の糖尿病を治療するのに有用である。本発明の組成物は、肥満に関連する糖尿病の治療に特に効果的である。用語「肥満に関連する糖尿病」は、肥満により引き起こされる糖尿病又は肥満の結果もたらされる糖尿病を意味する。この組成物は、２型糖尿病の治療に特に効果的である。本発明の組成物は、妊娠糖尿病を治療及び／又は予防するためにも有用である。
【０１０２】
糖尿病は、１２６ｍｇ／ｄｌ以上の空腹時血漿グルコースレベルにより特徴づけられる。糖尿病被験者は、１２６ｍｇ／ｄｌ以上の空腹時血漿グルコースレベルを有する。糖尿病前症は、１１０ｍｇ／ｄｌ以上、１２６ｍｇ／ｄｌ未満の空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）レベルの障害、又はグルコース耐性障害、又はインスリン抵抗性により特徴づけられる。糖尿病前症被験者は、空腹時グルコース障害（１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）レベル）、又はグルコース耐性障害（＞１４０ｍｇ／ｄｌ及び＜２００ｍｇ／ｄｌの２時間血漿グルコースレベル）、又はインスリン抵抗性を有し、糖尿病を発症するリスクが結果として増大した患者である。
【０１０３】
真性糖尿病の治療は、糖尿病被験者を治療するために本発明の組み合わせを投与することを意味する。治療の一つの転帰は、上昇したグルコースレベルを有する被験者において、グルコースレベルを減少する可能性がある。治療の別の転帰は、上昇したインスリンレベルを有する被験者において、インスリンレベルを減少する可能性がある。治療の別の転帰は、上昇した血漿トリグリセリドレベルを有する被験者において、血漿トリグリセリドを減少する可能性がある。治療の別の転帰は、高ＬＤＬコレステロールレベルを有する被験者において、ＬＤＬコレステロールを減少することである。治療の別の転帰は、低ＨＤＬコレステロールレベルを有する被験者において、ＨＤＬコレステロールを増加する可能性がある。治療の別の転帰は、インスリン感受性を増加することである。治療の別の転帰は、グルコース耐性を有する被験者において、グルコース耐性を増強する可能性がある。治療のさらに別の転帰は、インスリン抵抗性が増加した又はインスリンレベルが上昇した被験者において、インスリン抵抗性を減少する可能性がある。真性糖尿病、特に肥満に関連する糖尿病の予防は、その必要性のある被験者で糖尿病の発症を防ぐために、本発明の化合物又は組み合わせを投与することを意味する。糖尿病を予防する必要性のある被験者は、過重量又は肥満の糖尿病前症被験者である。
【０１０４】
本明細書で使用されるとき、用語「高血圧症」には、原因不明の本態性若しくは原発性高血圧症、又は心臓及び血管の両方における変化のような２つ以上の原因に起因する高血圧症、及び原因が知られている二次性高血圧症が含まれる。二次性高血圧症の原因には、肥満；腎疾患；ホルモン障害；経口避妊薬、コルチコステロイド、シクロスポリンなどのような特定の薬剤の使用が含まれるが、これらに限定はされない。用語「高血圧症」は、収縮期と拡張期の両方の圧力が上昇する（＞１４０ｍｍＨｇ／＞９０ｍｍＨｇ）高血圧、及び収縮期圧のみが１４０ｍｍＨｇ以上に上昇し、一方、拡張期圧が９０ｍｍＨｇ未満である収縮期単独高血圧を包含する。正常な血圧は、１２０ｍｍＨｇ未満（収縮期圧）、８０ｍｍＨｇ超（拡張期圧）として定義することができる。高血圧性の被験者は、高血圧症の被験者である。高血圧前症の被験者は、１２０ｍｍＨｇ、８０ｍｍＨｇ超から１３９ｍｍＨｇ、８９ｍｍＨｇ超の間の血圧の被験者である。治療の一つの転帰は、高血圧の被験者において、血圧を下げることである。高血圧症の治療は、高血圧性の被験者において高血圧症を治療するために、本発明の組み合わせを投与することを意味する。高血圧症の予防は、高血圧症又は高血圧症関連障害の発症を予防するために、高血圧前症の被験者に本発明の組み合わせを投与することを意味する。
【０１０５】
異脂肪血症又は脂質代謝障害には、１つ以上の脂質（すなわち、コレステロール及びトリグリセリド）の異常濃度、及び／又はアポリポタンパク質（すなわち、アポリポタンパク質Ａ、Ｂ、Ｃ及びＥ）、及び／又はリポタンパク質（すなわち、脂質と、脂質を血液中に循環させるアポリポタンパク質により形成される高分子錯体、例えばＬＤＬ、ＶＬＤＬ及びＩＤＬ）により特徴づけられる多様な状態を含む。高脂血症は、異常に高いレベルの脂質、ＬＤＬ及びＶＬＤＬコレステロール及び／又はトリグリセリドに関連する。異脂肪血症の治療は、異脂肪血症の被験者に本発明の組み合わせを投与することを意味する。異脂肪血症の予防は、異脂肪血症前症の被験者に本発明の組み合わせを投与することを意味する。異脂肪血症前症の被験者は、未だ異脂肪血症ではない、正常な脂質レベルよりも高いレベルを有する被験者である。
【０１０６】
用語「代謝症候群」は、Ｔｈｉｒｄ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ  （ＡＴＰ−ＩＩＩ）．  Ｅ．Ｓ．  Ｆｏｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，  ＪＡＭＡ，ｖｏｌ．２８７（３），Jａｎ．１６，２００２，ｐｐ  ３５６−３５９で定義されている。簡潔には、人が次の障害：異常肥満、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬコレステロール、高血圧及び高空腹時血漿グルコースのうち３つ以上を有する場合、代謝症候群を有すると定義される。これらの基準は、ＡＴＰ−ＩＩＩに定義されている。代謝症候群の治療は、代謝症候群の被験者に本発明の組み合わせを投与することを意味する。代謝症候群の予防は、代謝症候群が定義される２つの障害を有する被験者に本発明の組み合わせを投与することを意味する。代謝症候群が定義される２つの障害を有する被験者は、代謝症候群が定義される２つの障害を発症しているが、代謝症候群が定義される３つの以上障害を発症していない被験者である。
【０１０７】
左心室肥大（ＬＶＨ）は、左心室質量指数（ＬＶＭＩ）及び相対壁厚（ＲＷＴ）に基づいて確認される。左心室質量指数は、グラムの左心室質を平方メートルの体表面積で割ることにより定義される。相対壁厚は、後壁厚／左心室拡張終期直径×２により定義される。正常なＬＶＭＩ値は、典型的には８５であり、正常なＲＷＴは、およそ０．３６である。ＬＶＨの男性被験者は、１３１ｇ／ｍ２を越えるＬＶＭＩを有し、ＬＶＨの女性被験者は、１００ｇ／ｍ２を越えるＬＶＭＩを有する。上昇したＬＶＭＩ値を有する被験者は、８５ｇ／ｍ２〜１３１ｇ／ｍ２のＬＶＭＩを有する男性被験者又は８５ｇ／ｍ２〜１００ｇ／ｍ２のＬＶＭＩを有する女性被験者である。心臓肥大又は左心室肥大の治療は、心臓肥大又は左心室肥大を有する被験者に本発明の組み合わせを投与することを意味する。心臓肥大又は左心室肥大の予防は、上昇したＬＶＭＩ値を有する被験者においてＬＶＭＩを減少又は維持するために、又は正常なＬＶＭＩ値を有する被験者においてＬＶＭＩの増加を防止するために、本発明の組み合わせの投与を意味する。
【０１０８】
心臓肥大又は左心室肥大の治療の一つの転帰は、心室質量の減少でありうる。心臓肥大又は左心室肥大の治療の別の転帰は、心室質量の増加速度の減少でありうる。心臓肥大又は左心室肥大の治療の別の転帰は、心室壁厚の減少でありうる。心臓肥大又は左心室肥大の治療の別の転帰は、心室壁厚の増加速度の減少でありうる。心臓肥大又は左心室肥大を緩和しながらの糖尿病の治療の一つの転帰は、心室質量の減少でありうる。心臓肥大又は左心室肥大を緩和しながらの糖尿病の治療の別の転帰は、心室質量の増加速度の減少でありうる。心臓肥大又は左心室肥大を緩和しながらの糖尿病の治療の別の転帰は、心室壁厚の減少でありうる。心臓肥大又は左心室肥大を緩和しながらの糖尿病の治療の別の転帰は、心室壁厚の増加速度の減少でありうる。
【０１０９】
本明細書で使用されるとき、用語「肥満」は、過剰な体脂肪がある状態である。肥満の機能上の定義は、体重指数（ＢＭＩ）に基づき、身長あたりの体重として平方メートル（ｋｇ／ｍ２）で計算される。「肥満」は、それ以外は健康な被験者が、３０ｋｇ／ｍ２以上の体重指数（ＢＭＩ）を有する状態、又は少なくとも１つの共存症を有する被験者が、２７kg/m2以上のＢＭＩを有する状態を意味する。「肥満被験者」は、３０ｋｇ／ｍ２以上の体重指数（ＢＭＩ）を有する、それ以外は健康な被験者、又は２７ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する、少なくとも１つの共存症を有する被験者である。「肥満の危険性のある被験者」は、２５ｋｇ／ｍ２〜３０ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有する、それ以外は健康な被験者、又は２５ｋｇ／ｍ２〜２７ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有する、少なくとも１つの共存症を有する被験者である。
【０１１０】
肥満に関連する危険性の増加は、アジア人ではより低い体重指数（ＢＭＩ）で生じる。日本を含むアジア諸国では、「肥満」は、体重低減を必要とするか又は体重低減により改善される少なくとも１つの肥満誘導又は肥満関連共存症を有する被験者が、２５kg/m2以上のＢＭＩを有することを意味する。日本を含むアジア諸国では、「肥満被験者」は、体重の低減を必要とするか又は体重低減により改善される少なくとも１つの肥満誘導又は肥満関連共存症を有し、２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する被験者を意味する。アジア太平洋では、「肥満の危険性のある被験者」は、２３ｋｇ／ｍ２以上から２５ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有する被験者である。
【０１１１】
本明細書で使用されるとき、用語「肥満」は、上記の肥満の定義を全て包含することを意味する。
【０１１２】
肥満誘導又は肥満関連共存症には、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病（２型）、肥満に関連する糖尿病、グルコース耐性障害、空腹時グルコース障害、インスリン抵抗性症候群、異脂肪血症、高血圧症、肥満に関連する高血圧症、高尿酸血症、痛風、冠動脈疾患、心筋梗塞、狭心症、睡眠時無呼吸症候群、ピックウイック症候群、脂肪肝、脳梗塞、脳血栓症、一過性虚血発作、整形外科障害、変形性関節炎、腰仙痛、月経異常、及び不妊症、腰痛、及び麻酔危険度の増加が含まれるが、これらに限定はされない。特に、共存症には、高血圧症、高脂血症、異脂肪血症、グルコース不耐性、心血管疾患、睡眠時無呼吸、真性糖尿病、及び他の肥満関連状態が含まれる。
【０１１３】
肥満及び肥満関連障害の治療は、肥満被験者の体重を低減又は維持するための、本発明の組み合わせの投与を意味する。治療の一つの転帰は、本発明の化合物又は組み合わせの投与直前の肥満被験者の体重に対して、その被験者の体重を低減する可能性がある。治療の別の転帰は、食事制限、運動又は薬物療法の結果として以前に失った体重の体重回復を防ぐこと、及び喫煙の中止による体重増加を防ぐ可能性がある。治療の別の転帰は、肥満関連疾患の発症及び／又は重篤度を減少する可能性がある。治療のさらに別の転帰は、過体重又は肥満被験者において、糖尿病を発症する危険性を減少する可能性がある。治療は、好適には、総食物摂取量の低減、又は炭水化物若しくは脂肪のような食事の特定の成分の摂取の低減を含む、被験者による食物又はカロリー摂取の低減をもたらす、及び／又は栄養素吸収の阻害をもたらす、及び／又は代謝率の低減の阻害をもたらす、及びその必要性のある患者に体重の低減をもたらすことができる。治療は、また、代謝率の低減の阻害ではなく又はそれに加えて、代謝率の増加のような代謝率の変化をもたらすことができる、及び／又は体重低減により通常もたらされる代謝抵抗性を最小限にすることができる。
【０１１４】
肥満及び肥満関連障害の予防は、肥満の危険性のある被験者の体重を低減又は維持するために、本発明の組み合わせを投与することを意味する。予防の一つの転帰は、本発明の化合物又は組み合わせの投与直前の肥満の危険性のある被験者の体重に対して、その被験者の体重を低減する可能性がある。予防の別の転帰は、食事制限、運動又は薬物療法の結果として以前に失った体重の体重回復を防ぐ可能性がある。予防の別の転帰は、肥満の危険性のある被験者において、肥満発症前に治療が投与される場合、肥満が生じるのを防ぐ可能性がある。予防の別の転帰は、肥満の危険性のある被験者において、治療肥満発症前に投与される場合、肥満関連障害の発症及び／又は重篤度を減少する可能性がある。更に、治療が既に肥満の被験者において開始される場合、そのような治療は、動脈硬化症、２型糖尿病、多嚢胞性卵巣疾患、心血管疾患、骨関節症、皮膚障害、高血圧症、インスリン耐性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症及び胆石症ではあるが、これらに限定はされないような、肥満関連障害の発症、進行又は重篤度を防ぐことができる。
【０１１５】
特に、本発明の組成物は、アテローム性動脈硬化症の治療に有用である。本明細書で使用されるとき、用語「アテローム性動脈硬化症」は、関連する医学分野で診療している医師により認識され、理解されている血管疾患及び状態を包含する。アテローム硬化性心血管疾患、冠動脈心疾患（冠動脈疾患又は虚血性心疾患としても知られている）、脳血管性疾患及び末梢血管疾患は、全てアテローム性動脈硬化症の臨床症状であり、したがって、用語「アテローム性動脈硬化症」及び「アテローム硬化性疾患」により包含される。治療有効量又は予防有効量のＤＤＰ−ＩＶインヒビターを治療有効量又は予防有効量のカンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬／インバースアゴニストと組み合わせて成る医薬組成物を、冠動脈性心疾患事象、脳血管性事象又は間欠性跛行症の発症又は再発の危険性を予防又は低減するために投与できる。冠動脈心疾患事象とは、ＣＨＤ死、心筋梗塞（すなわち、心臓発作）及び冠動脈再建手順を含むことが意図される。脳血管事象とは、虚血性又は出血性発作（脳血管発作としても知られている）及び一過性脳虚血発作を含むことが意図される。間欠性跛行症は、末梢血管疾患の臨床症状である。本明細書で使用されるとき、用語「アテローム硬化性疾患事象」は、冠動脈性心疾患事象、脳血管性事象又は間欠性跛行症を包含することが意図される。１つ以上の非致命的アテローム硬化性疾患の事象を以前に経験している被験者は、そのような事象の存在が再発する可能性を有する者であることが意図される。
【０１１６】
組成物の「投与」又は組成物を「投与する」という用語は、本発明の組成物を治療の必要性がある被験者に提供することを意味すると理解されるべきである。本発明の医薬組成物には、ＤＰＰ−ＩＶインヒビター及びカンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬／インバースアゴニストを含有する単一の医薬投与製剤を投与すること、並びにそれぞれの作用物質をそれぞれ別個の医薬投与製剤で投与することが含まれる。別個の投与製剤が使用される場合、組成物の個別の成分を実質的に同じ時に、すなわち同時に、又は時間をずらして別々に、すなわち組成物の他の成分の投与の前若しくは後で連続的に投与することができる。したがって、本発明の医薬組成物は、そのような同時又は交互治療のレジメンを全て含むことが理解され、用語「投与」及び「投与する」はそのように解釈される。これらの多様な方法による投与は、抗肥満剤と抗糖尿病剤の組み合わせの薬学的利益効果が被験者で実質的に同じ時に認められる限り、本発明の組成物に適している。そのような利益効果は、好ましくは、それぞれの活性薬剤の標的血液レベル濃度が実質的に同じ時に維持される際に達成される。ＤＰＰ−ＩＶインヒビターとカンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬／インバースアゴニストの組み合わせは、１日１回用量スケジュールで同時に同時投与されるが、抗肥満剤が１日１回及び抗糖尿病剤が１日あたり１回、２回又はそれ以上のような多様な用量スケジュールも本明細書に包含される。両方の作用物質の組み合わせから構成される単一経口投与製剤が好ましい。単一投与製剤は患者にとって都合がよく、これは、複数の投薬が必要な糖尿病、代謝疾患の患者又は肥満の患者とって特に重要な配慮である。
【０１１７】
本明細書で使用されるとき、用語「被験者」は、哺乳動物、特にヒトを意味し、治療、観察又は実験の対象である。一実施形態において、用語「哺乳動物」は「ヒト」であり、前記ヒトは、男性又は女性のいずれかである。本発明の組み合わせは、ネコ及びイヌにおいて肥満及び肥満関連障害を治療又は予防するためにも有用である。このように、用語「哺乳動物」には、ネコ及びイヌのような愛玩動物が含まれる。
【０１１８】
用語「その必要性のある被験者」は、研究者、獣医師、医師又は他の臨床医により治療又は予防の必要性が認められた被験者を意味する。一実施形態において、その必要性のある被験者は、哺乳動物である。別の実施形態において、その必要性のある被験者は、肥満被験者である。別の実施形態において、その必要性のある被験者は、糖尿病を有する肥満被験者である。別の実施形態において、その必要性のある被験者は、糖尿病を発症する危険性のある肥満被験者である。別の実施形態において、その必要性のある被験者は、糖尿病被験者である。別の実施形態において、その必要性のある被験者は、肥満糖尿病被験者である。別の実施形態において、その必要性のある被験者は、肥満を発生する危険性のある糖尿病の被験者である。別の実施形態において、その必要性のある被験者は、代謝症候群を有する肥満被験者である。別の実施形態において、その必要性のある被験者は、代謝症候群を発症する危険性のある肥満被験者である。別の実施形態において、その必要性のある被験者は、代謝症候群を有する糖尿病被験者である。別の実施形態において、その必要性のある被験者は、代謝症候群を発症する危険性のある糖尿病被験者である。別の実施形態において、その必要性のある被験者は、代謝症候群を有する肥満糖尿病の被験者である。別の実施形態において、その必要性のある被験者は、代謝症候群を発症する危険性のある肥満被験者である。別の実施形態において、その必要性のある被験者は、代謝症候群を発症する危険性のある糖尿病被験者である。別の実施形態において、その必要性のある被験者は、代謝症候群を発症する危険性のある肥満糖尿病の被験者である。
【０１１９】
別の実施形態において、その必要性のある被験者は、心臓肥大又は左心室肥大を有する肥満被験者である。別の実施形態において、その必要性のある被験者は、心臓肥大又は左心室肥大を有する糖尿病被験者である。別の実施形態において、その必要性のある被験者は、心臓肥大又は左心室肥大を有する肥満糖尿病被験者である。別の実施形態において、その必要性のある被験者は、心臓肥大又は左心室肥大を発症する危険性のある肥満被験者である。別の実施形態において、その必要性のある被験者は、心臓肥大又は左心室肥大を発症する危険性のある糖尿病被験者である。別の実施形態において、その必要性のある被験者は、心臓肥大又は左心室肥大を発症する危険性のある肥満糖尿病被験者である。別の実施形態において、その必要性のある被験者は、ＰＰＡＲγアゴニスト治療を受けている、心臓肥大又は左心室肥大を有する肥満糖尿病被験者である。別の実施形態において、その必要性のある被験者は、ＰＰＡＲγアゴニスト治療を受けている、心臓肥大又は左心室肥大を発症する危険性のある肥満糖尿病被験者である。
【０１２０】
本発明の治療方法を実施するために、本発明の組成物の投与は、組成物中の化合物の治療有効量又は予防有効量を、そのような治療又は予防の必要性のある被験者に投与することによって実施される。本発明の方法による予防投与の必要性は、周知の危険因子を使用して決定される。個別の化合物の有効量は、最終分析において、その症例の担当の医師により決定されるが、治療される正確な疾患、疾患の重篤度及び患者が罹患している他の疾患又は状態の重篤度、選択された投与経路、患者が同時に必要とする場合がある他の薬剤及び治療、並びに医師の判断における他の要因のような要因に応じて決定される。
【０１２１】
本明細書で使用されるとき、用語「治療有効量」は、治療される疾患の症状の軽減を含む、研究者、獣医師、医師又は他の臨床医により追求される組織、系、対象又はヒトにおいて生物学的又は医学的反応を誘発する、組成物中の活性化合物の量を意味する。本発明の新規治療方法は、当業者に既知の疾患用である。
【０１２２】
本明細書で使用されるとき、用語「予防有効量」は、疾患を発症する危険性のある被験者において、糖尿病、肥満に関連する糖尿病、糖尿病に関連する障害、肥満又は肥満関連障害の発症を予防するために、研究者、獣医師、医師又は他の臨床医により追求される組織、系、対象又はヒトにおいて生物学的又は医学的反応を誘発する、組成物中の活性化合物の量を意味する。
【０１２３】
組成物の活性成分の予防又は治療用量の程度は、治療される状態の重篤度の性質、及び組成物中の特定の化合物、及び投与経路により変えることができる。個別の患者の年齢、体重及び反応性によっても変わる。一般に、組み合わせにおけるそれぞれの化合物の１日用量範囲は、単回又は分割用量で、被験者の体重につき約０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの範囲内である。一方、一部の場合では、これらの制限外の用量を使用する必要性が生じる場合もある。
【０１２４】
経口組成物が用いられる場合、適切な用量範囲は、例えば、１日あたり組成物中のそれぞれの化合物、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２０００ｍｇ／ｋｇである。経口投与では、組成物は、好ましくは、０．０１ｍｇ〜１，０００ｍｇ、例えば、０．０１、０．０５、０．１、０．２、０．５、１．０、２．５、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、５００、７５０、８５０、１，０００及び２，０００ｍｇの治療される被験者に対する用量を症状に応じて調整した各活性成分を含有する錠剤の剤形で提供される。この用量レジメンを調整して、最適な治療反応をもたらすことができる。
【０１２５】
本発明の組み合わせにおける抗糖尿病ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、動物の体重１kgあたり約０．１ｍｇから約１００ｍｇの１日用量で投与され、好ましくは単回１日用量又は１日あたり２〜６回の分割用量又は持続性放出形態で与えられる。ほとんどの大型哺乳動物では、総１日用量は、約１．０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１０ｍｇ〜約２００ｍｇである。７０ｋｇの成人の場合は、総１日用量は、一般に約７ｍｇ〜約３５０ｍｇである。この用量レジメンを調整して、最適な治療反応をもたらすことができる。
【０１２６】
一実施形態において、ＷＯ２００３／０７７８４７で開示されている置換アミドンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬／インバースアゴニストは、約１．０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇの総１日用量で投与される。７０kgの成人の場合は、総１日用量は、一般に約１ｍｇ〜約３５ｍｇである。この用量レジメンを調整して、最適な治療反応をもたらすことができる。
【０１２７】
組成物に用いられるそれぞれの活性成分の有効投与量は、用いる特定の化合物、投与経路、治療される状態及び治療される状態の重篤度に応じて変わることができる。したがって、本発明の組成物を利用する用量レジメンは、被験者の類、種、年齢、一般的な健康、体重、食事、性別及び医療状態；治療される状態の重篤度；患者の腎臓及び肝臓機能；薬剤の組み合わせ；並びに用いられる特定の化合物及びその投与経路を含む多様な要因に従って選択される。通常の技能を有する医師、臨床医又は獣医師は、状態の進行を防止する、対抗する又は阻止するために必要な薬剤の有効量を容易に決定及び処方することができる。
【０１２８】
本発明の組み合わせにおける作用物質の重量比は、変えることができ、それぞれの成分の有効用量に応じて決定される。一般に、それぞれの有効用量が使用される。
【０１２９】
本発明の別の態様は、医薬担体と、本発明の組成物中のそれぞれの化合物の治療有効量又は予防有効量とを含む医薬組成物を提供する。医薬組成物のような用語「組成物」は、活性成分と、担体を構成する薬学的に許容される賦形剤のような不活性成分とを含む生成物を包含し、並びに任意の２つ以上の成分の組み合わせ、錯化若しくは凝集、又は１つ以上の成分の解離、又は１つ以上の成分の他の種類の反応、若しくは相互作用により、直接的又は間接的にもたらされるあらゆる生成物を包含することを意味する。したがって、本発明の医薬組成物は、抗肥満剤及び抗糖尿病剤と薬学的に許容される賦形剤を混合して作製されるあらゆる組成物を包含する。
【０１３０】
あらゆる適切な投与経路を用いて、被験者、特にヒトに本発明の組成物の有効用量を提供することができる。例えば、経口、直腸内、局所、非経口、眼、肺、経鼻などを用いることができる。剤形には、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、液剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏剤、エアゾール剤などが含まれる。
【０１３１】
本発明の医薬組成物は、ＤＰＰ−ＩＶインヒビター及びカンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬／インバースアゴニストの組み合わせを活性成分として含むか又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはエスエルを含み、薬学的に許容される担体及び場合により他の治療成分も含むことができる。「薬学的に許容される」とは、担体、稀釈剤又は賦形剤は、製剤の他の成分と適合性がなければならず、摂取者に有害であってはならないことを意味する。特に、用語「薬学的に許容される塩」は、無機塩基又は酸及び有機塩基又は酸を含む、薬学的に許容される非毒性の塩基又は酸から調製される塩を意味する。
【０１３２】
組成物は、経口、直腸内、局所、非経口（皮下、筋肉内及び静脈内を含む）、眼（眼内）、肺（エアゾール吸入）、又は経鼻投与に適した化合物を含むが、あらゆる場合において最も適切な経路は、治療される状態の特性及び重篤度、並びに活性成分の特性によって決まる。これらの組成物は、単位投与量形態で都合よく存在することができ、薬剤学の技術で周知の方法のいずれかによって調製することができる。
【０１３３】
吸入による投与では、本発明の組成物は、加圧パック又は噴霧器からエアゾールスプレー調合剤の形態で都合よく送達される。組成物を、配合されうる粉末として送達することもでき、粉末組成物を、通気粉末吸入装置の助けを借りて吸入することができる。好ましい吸入用送達系は、フルオロカーボン又は炭化水素のような適切な噴射剤中の本発明の組成物の懸濁液又は溶液として配合することができる計量用量吸入（ＭＤＩ）エアゾール、及び追加の賦形剤を有するか又は有さない組成物の乾燥粉末として配合できる乾燥粉末吸入（ＤＰＩ）エアゾールである。
【０１３４】
本発明の組成物の適切な局所用製剤には、経皮装置、エアゾール剤、クリーム剤、液剤、軟膏剤、ゲル剤、ローション剤、散布粉剤などが含まれる。本発明の組成物を含有する局所用医薬組成物は、通常、約０．００５重量％〜５重量％の活性化合物を、薬学的に許容されるビヒクルと混合して含む。本発明の組成物を投与するのに有用な経皮皮膚パッチ剤には、当業者に周知のものが含まれる。経皮送達系の形態で投与するためには、投与用量は、当然のことながら投与レジメンの全体にわたって断続的ではなく連続的である。
【０１３５】
本発明の組成物は、小型単層小胞、大型単層小胞及び多相小胞のようなリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステリルアミン又はホスファチジルコリンのような多様なリン脂質から形成することができる。
【０１３６】
本発明の組成物は、化合物の分子が結合するモノクローナル抗体を個別の担体として使用して送達することもできる。これらの組成物における化合物は、標的化可能な薬剤担体として可溶性ポリマーと結合することもできる。そのようなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピル−メタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパラミドフェノン、又はパルミトイル残基で置換されているポリエチレンオキシドポリシンを含むことができる。更に、本発明の組成物は、薬剤の制御放出を達成するのに有用な生分解性ポリマーの部類、例えばポリ酢酸、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエスエル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロックコポリマーに結合することができる。
【０１３７】
本発明の組成物は、カカオバター、グリセリンゼラチン、硬化植物油、多様な分子量のポリエチレングリコールと、リエチレングリコールの脂肪酸エステルとの混合物のような基剤を用いて、坐剤として送達することもできる。
【０１３８】
実際の使用では、本発明の組成物におけるそれぞれの化合物を活性成分として、従来の医薬配合技術に従って医薬担体と密接に混合して組み合わせることができる。担体は、例えば経口又は非経口（静脈内を含む）の投与に望ましい調製形態に応じて、多種多様な形態を取ることができる。経口投与用の組成物を調製するために、例えば、懸濁剤、エリキシル剤及び液剤のような経口液体調合剤の場合には、例えば、水、グリコール、油、アルコール、風味剤、防腐剤、着色剤などのような、又は、例えば、粉末剤、カプセル剤、ペレット剤、散剤及び錠剤のような経口固体調合剤の場合には、担体、例えば、デンプン、糖、微晶質セルロース、稀釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などのような通常の医薬媒質のいずれかを用いることができ、固体経口調合剤が液体調合剤より好ましい。その容易な投与のため、錠剤及びカプセル剤が最も有利な経口投与単位形態を表し、この場合には、当然のことながら固体医薬担体が用いられる。必要に応じて、錠剤を、標準的な水性又は非水性技術によって被覆することができる。
【０１３９】
上記で記載された慣用の投与量に加えて、組成物は、米国特許第３，８４５，７７０号、同第３，９１６，８９９号、同第３，５３６，８０９号、同第３，５９８，１２３号、同第３，６３０，２００号及び同第４，００８，７１９に記載されているような、制御放出方法及び／又は送達装置により投与することもできる。
【０１４０】
経口投与に適切な本発明の医薬組成物は、それぞれ所定量の活性成分を含有するカプセル剤（徐放性及び持続性放出製剤を含む）、丸剤、カシュ剤、粉末剤、顆粒剤又は錠剤のような、粉末剤若しくは顆粒剤として、又はエリキシル剤、チンキ剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤及び乳剤を含む、液剤、又は水溶液、非水溶液、水中油エマルション若しくは油中水液体エマルション中の懸濁剤のような別個の単位として存在することができる。そのような組成物は、薬剤学の任意の方法により調製することができるが、全ての方法は、活性成分と、１つ以上の必要な成分と構成する担体とが関連する工程を含む。一般に、組成物は、活性成分を液体担体と又は微粉化固体担体と又はその両方と均一かつ緊密に混合し、次に必要であれば生成物を所望の調合剤に造形することによって調製される。例えば、錠剤は、場合により１つ以上の補助成分と共に圧縮又は成形することによって調製することができる。圧縮錠剤は、適切な機械において、場合により結合剤、潤滑剤、不活性稀釈剤、界面活性剤又は分散剤と混合した粉末又は顆粒のような易流動性形態の活性成分を圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、適切な機械において、不活性液体稀釈剤で湿潤した粉末化合物の混合物を成形することによって作製することができる。
【０１４１】
例えば、錠剤、カプセル剤、ペレット剤又は粉末剤の剤形での経口投与では、活性成分を、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコール、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトール、クロスカルメロースナトリウムなどのような経口非毒性の薬学的に許容される不活性担体と組み合わせることができ、液体形態、例えば、エリキシル剤、シロップ剤、スラリー剤、乳剤、懸濁剤、液剤及び発泡性組成物での経口投与では、経口薬剤成分を、エタノール、グリセロール、水、油などのようなあらゆる経口非毒性の薬学的に許容される不活性担体と組み合わせることができる。更に、望ましい又は必要な際に、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、緩衝剤、被覆及び着色剤を組み込むこともできる。適切な結合剤は、グルコース、無水ラクトース、易流動性ラクトース、βラクトースなどのデンプン、ゼラチン、天然糖、及びトウモロコシ甘味料、アカシア、グアー、トラガカント、又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ロウなどの天然及び合成ガムを含むことができる。これらの投与形態で使用される潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。被覆として、又は投与単位の物理的形態を変えるために、多様な他の材料が存在できる。例えば、錠剤を、セラック、糖、又はその両方で被覆することができる。シロップ剤又はエリキシル剤は、活性成分に加えて、甘味剤としてスクロース、防腐剤としてメチル及びプロピルパラベン、染料、及びチェリー又はオレンジ風味のような風味剤を含有することができる。投与単位形態がカプセル剤である場合、上記の種類の材料に加えて、脂肪油のような液体担体を含有することができる。
【０１４２】
望ましくは、各錠剤は、０．０１〜１，０００mg、特に０．０１、０．０５、０．１、０．２、０．５、１．０、２．５、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、５００、７５０、８５０及び１，０００mgの治療される被験者への投与量を症状に応じて調整した各活性成分を本発明の組成物中に含有し、各カシュ剤又はカプセル剤は、約０．０１〜１，０００mg、特に０．０１、０．０５、０．１、０．２、０．５、１．０、２．５、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、５００、７５０、８５０及び１，０００mgの治療される被験者への投与量を症状に応じて調整した各活性成分を本発明の組成物中に含有する。
【０１４３】
本発明を例示するものは、上記のＤＰＰ−ＩＶインヒビター及びＣＢ１カンナビノイド受容体拮抗薬／インバースアゴニストと、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物である。
【０１４４】
また本発明を例示するものは、上記のＤＰＰ−ＩＶインヒビター及びカンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬／インバースアゴニスト、並びに薬学的に許容される担体のいずれかを組み合わせて作製された医薬組成物である。本発明で示されているものは、上記の抗肥満剤及び抗糖尿病剤、並びに薬学的に許容される担体のいずれかを組み合わせることを含む、医薬組成物の作製方法である。
【０１４５】
用量を、単回１日投与量で投与することができるか、又は総１日投与量を、１日２〜６回に分割して投与することができる。更に、投与に選択された個別の化合物の特性に基づいて、用量は低い頻度で、例えば毎週、週２回、毎月などで投与することができる。投与単位は、当然のことながら、頻度が低い投与では対応して大きくなる。
【０１４６】
鼻腔内経路、経皮経路、直腸内若しくは膣内坐剤により、又は連続静脈内溶液により投与される場合、用量投与は、当然のことながら、用量レジメンの全体を通して断続的ではなく連続的である。
【０１４７】
以下は、本発明の組成物の代表的な医薬投与製剤の例である。
【０１４８】
１）錠剤                                 １５０mg／錠剤
式ＩＩＩの化合物                     １０ｍｇ
ＭＫ−０４３１＊                     ６４．２５ｍｇ
微晶質セルロース                     ５３．１９ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                      ９ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム                      ９ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                          ４．５ｍｇ
ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）            ０．０６ｍｇ

リン酸二水素ナトリウム塩６４．２５ｍｇは、遊離塩基５０ｍｇと同等である。
【０１４９】
製造方法：
直接圧縮法に伴う工程は、
（１）式ＩＩＩの化合物、ＭＫ−０４３１及びクロスカルメロースナトリウムをＶブレンダー又は他の適切なブレンダーで約５〜３０分間分ブレンドすること；
（２）ヒドロキシプロピルセルロース及び微晶質セルロースを加えて、圧縮特性を改善すること；
（３）ステアリン酸マグネシウムで約１〜１５分間潤滑すること；
（４）潤滑したブレンドを所望の錠剤像に圧縮すること；及び必要に応じて、
（５）フィルムを被覆すること
を含む。
【０１５０】
ＢＨＡ又はＢＨＴのような酸化防止剤を、式ＩＩＩの化合物及びＭＫ−０４３１及び他の賦形剤とブレンドする前に賦形剤のうちの１つに積層するか、又はバルク薬剤合成法の際に式ＩＩＩの化合物及びＭＫ−０４３１に積層することによって添加できる。錠剤を、場合により、６．００ｍｇの標準ＨＰＣ／ＨＰＭＣ／ＴｉＯ２フィルムコート配合（Ｏｐａｄｒｙ  Ｉ（登録商標））で被覆して、１５６ｍｇのコーティング剤を提供する。
【０１５１】
肥満及び肥満関連状態を治療又は予防するのに有用な他の作用物質を用いる本発明の化合物の組成物の範囲は、原則的には肥満及び肥満関連障害を治療するのに有用なあらゆる医薬組成物とのあらゆる組み合わせを含む。
【０１５２】
本発明を説明するために、以下の実施例が含まれる。これらの実施例は本発明を制限しない。これらは、単に、本発明を実施し易くする方法を示唆することが意図している。当業者は、本発明を実施する他の方法を見出すことができ、これらは容易に理解される。しかし、これらの方法も、本発明の範囲内であると認められる。
【０１５３】
ＷＯ２００３／０７７８４７（２００３年９月２４日発行）で開示されている置換アミドカンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬／インバースアゴニストは、そこで開示されている合成方法に従って調製され、下記の構造式ＩＩＩのＮ−〔（１Ｓ，２Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル〕−２−メチル−｛〔５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕オキシ｝プロパンアミドの合成により例示された。
【０１５４】
【化５】
2008540426.tif 000006
【０１５５】
中間体２−メチル−２−｛〔５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕オキシ｝プロパン酸の調製（１）：
【０１５６】
【化６】
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【０１５７】
工程１：２−メチル−２−｛〔５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕オキシ｝プロパン酸エチル
アセトニトリル５０ｍＬ中の２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルピリジン（５．７３ｇ、３９ｍｍｏｌ）、２−ブロモ酪酸エチル（５．７ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２５ｇ、７７ｍｍｏｌ）の混合物を５℃で一晩加熱した。揮発物質を、ロータリーエバポレーターでの濃縮により除去し、残渣を水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固し、残渣を、ヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９９（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），４．１３（ｑ，２Ｈ），１．６４（ｓ，６Ｈ），１．１４（ｔ，３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ２４４（Ｍ＋Ｈ）＋（３．４１ｍｉｎ）．
【０１５８】
工程２：２−メチル−２−｛〔５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕オキシ｝プロパン酸（１）
アセトニトリル１５ｍＬ及び水１５ｍＬ中の２−メチル−２−｛〔５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕オキシ｝プロパン酸エチル及び水酸化ナトリウム（０．８５ｇ、２１ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で一晩加熱した。揮発物質を、ロータリーエバポレーターでの濃縮により除去し、残渣を２M塩酸（１００ｍＬ）とエーテル（１００ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して、標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），１．７０（ｓ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ２５０（Ｍ＋Ｈ）＋（２．６ｍｉｎ）．
【０１５９】
工程Ａ：２−メチル−２−｛〔５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕オキシ｝プロパンアミド（２）の調製
【０１６０】
【化７】
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【０１６１】
オーバーヘッド撹拌機、窒素入口及び熱電対を備えた１２Lの３首分液漏斗において、ＭｅＣＮ（６．５L）中の２−メチル−２−｛〔５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕オキシ｝プロパン酸（１）（７７２ｇ）の溶液を調製した。塩化チオニル（３１６ｍＬ）を３０分間かけて加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。オーバーヘッド撹拌機、窒素入口及び熱電対を備えた別の２２Ｌの３頚丸底フラスコに、３０％ＮＨ４ＯＨ水溶液（５Ｌ）を投入し、−２０℃に冷却した。分液漏斗からの酸塩化物溶液を、ＮＨ４ＯＨ溶液に、内部反応温度が−１５〜−２０℃に保持されるように、２時間かけて加えた。添加が完了すると、得られたスラリーを室温に温め、更に１時間撹拌した。反応混合物を、トルエン（１５Ｌ）及び水（１５Ｌ）を含有する５０Ｌの抽出機に移し、層を分離した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５Ｌ）、次に水（５Ｌ）で洗浄した。有機層を１２Ｌの４頚丸底フラスコに移し、真空下、５０℃で濃縮して、約２Ｌの容量にした。濃縮が終了に近づくと、固体が沈殿し始め、バッチを７８℃に加熱して、全ての固体を溶解した。ヘプタン（５Ｌ）を加え、バッチをゆっくりと冷却して、結晶質の固体を得た。スラリーを濾過し、フィルターケーキをｎ−ヘプタン（１Ｌ）で洗浄した。得られた固体を窒素流下で乾燥して、標記化合物を得た。
【０１６２】
工程Ｂ：３−〔１−（４−クロロベンジル）−２−オキソプロピル〕ベンゾニトリル（４）の調製
【０１６３】
【化８】
2008540426.tif 000009
【０１６４】
触媒調製：
熱電対、オーバーヘッド撹拌機、セプタムラバー、Ｎ２入口及びバブラーに接続したガスアダプターを備えた１２Ｌの４頚丸底フラスコに、酢酸パラジウム（１２．８ｇ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（６９．９ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２．８Ｌ）を投入した。Ｎ２を溶液中、周囲温度で２０分間泡立てた。次にフラスコを加熱マントルで５６℃に加熱し、混合物を６０℃で２０分間撹拌した。トルエン中のジエチル亜鉛（１．１Ｍ、７８．０ｍＬ）の溶液をシリンジを介して加えた。得られた懸濁液を５６℃で４５分間撹拌した。
【０１６５】
シアン化反応：
メカニカルスターラー、熱電対、窒素入口及びバブラーに接続したガスアダプターを備えた１２Ｌの４頚フラスコに、３−（３−ブロモフェニル）−４−（４−クロロフェニル）ブタン−２−オン（３）、シアン化亜鉛（２０１ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０Ｌ）を投入した。窒素を懸濁液中、室温で３０分間、加熱マントルを使用して５６℃で１時間泡立てた。ブロモケトン／Ｚｎ（ＣＮ）２のスラリー（５６℃）を、触媒溶液に（５６℃で）加えた。移動が完了した後、反応混合物をＮ２下、５６℃で４．５時間撹拌した。得られた懸濁液を氷浴で冷却し、３０％水酸化アンモニウム水溶液（９７１ｍＬ）を、温度を３０℃未満に保持しながら、５分間かけて加えた。懸濁液を室温に温め、６０分間撹拌し、次にトルエン（５Ｌ）で溶離するＳＯＬＫＡ  ＦＬＯＣパッドで濾過した。濾液を、２０％水酸化アンモニウム水溶液（６．９Ｌ)及びトルエン５Ｌを含有する抽出機に加えた。二相混合物を室温で１５分間撹拌し、次に分離した。有機層を、ブライン（飽和ＮａＣｌ：水  １：１）７Ｌ、次に水７Ｌで洗浄した。有機相を、オーバーヘッド撹拌機、熱電対、メカニカルスターラーを備えた１２Ｌの４頚フラスコに移し、バッチ濃縮機に接続した。バッチを真空下、１５〜３８℃で濃縮して、１．５Ｌの容量にし、次にヘプタン（８５０ｍＬ）を加えた。この時点で試料を取り、バイアルで結晶化させた。この種試料をフラスコへ再投入すると、結晶化のための種床を作った。種床が形成されると（約３０分間）、ヘプタン６．５Ｌを４０分間かけて加え、バッチを０℃に冷却した。バッチを濾過し、フィルターケーキをヘプタン（２Ｌ）で洗浄した。得られた固体を窒素流下で乾燥して、標記化合物を得た。
【０１６６】
工程Ｃ：３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロパ−１−エン−１−イル４−メチルベンゼンスルホネート（５）
【０１６７】
【化９】
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【０１６８】
メカニカルスターラー、熱電対及び窒素入口を備えた１２Ｌの４頚フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（７．２Ｌ）、続いて３−〔１−（４−クロロベンジル）−２−オキソプロピル〕ベンゾニトリル（４，７４４ｇ）を投入し、次に窒素で反応混合物中に室温で３０分間泡立てた。反応混合物を−１０℃に冷却し、ＮａＯｔＢｕ（２６５ｇ）を固体として、撹拌しながら一度に加えた（最高温度＝−２℃）。溶液を冷却しながら発熱が止まるまで撹拌し、温度は低下し始めた（約２分）。冷却浴を取り外し、反応を室温に温め、次に１時間撹拌した。混合物を−２０℃に冷却し、温度を−５℃未満に保持ながら（最高温度＝−８℃）、ｐ−トルエンスルホン酸無水物（Ｔｓ２Ｏ、８９３ｇ）を、固体として、撹拌しながら２つに分けて加えた。混合物をまた−１０℃まで冷却して、１時間撹拌した。反応を１Ｍ  ＮａＨＣＯ３（１．９Ｌ）で停止させ、ＩＰＡｃ  １５Ｌ及び水１３Ｌを含有する５０Ｌの抽出機に移した。層を分離し、有機層を水７．５Ｌで２回洗浄した。有機層を僅かな真空下（２５Ｈｇ）、５５℃で、約２Ｌに濃縮した。２Ｌの容量に達したとき、バッチは結晶化し始めたため、それで真空を止め、フラスコを７３℃に加熱して均質溶液を生成した。混合物をゆっくりと室温に冷ましながら、ヘプタン（６．６Ｌ）を加えた。得られたスラリーを室温で１時間熟成させてから濾過した。フィルターケーキをヘプタン３Ｌで洗浄し、窒素流下で乾燥して、標記化合物を得た。
【０１６９】
工程Ｄ：Ｎ−〔（１Ｚ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロパ−１−エン−１−イル〕−２−メチル−２−｛〔５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕オキシ｝プロパンアミド（６）
【０１７０】
【化１０】
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【０１７１】
３Ｌの３頚丸底フラスコに、tert−アミルアルコール（２．４Ｌ）を投入した。窒素ガスを溶液中で２時間泡立てた。メカニカルスターラー、還流冷却器及び還流冷却器の上の窒素／真空アダプターを備えた５Ｌの３頚丸底フラスコに、Ｐｄ２ｄｂａ３（２７．５ｇ）、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（５１．２ｇ）、２−メチル−２｛〔５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕オキシ｝プロパンアミド（２，３１３ｇ）、３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロパ−１−エン−１−イル４−メチルベンゼンスルホネート（５，５２６ｇ）及び炭酸カリウム（３３２ｇ）を投入した。フラスコを密閉、排気し、窒素を充填し戻した。tert−アミルアルコール（２．４Ｌ）を反応フラスコに加え、続いて１００℃に加熱し、１００℃で１８時間撹拌した。得られた懸濁液を２５℃に冷却し、メカニカルスターラーを備えた２２Ｌの４頚丸底フラスコに移した。バッチをＭＴＢＥ  ７．２Ｌで稀釈し、次にＤＡＲＣＯ  ＫＢ−Ｂ（登録商標）（２５０ｇ）を混合物に投入した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次にＳＯLＫＡ  ＦＬＯＣパッドで濾過した。フィルターケーキをＭＴＢＥ  ７Ｌで洗浄した。バッチを、オーバーヘッド撹拌機及び熱電対を備えた１２Ｌの４頚丸底フラスコへ、真空供給した。バッチを１０〜２０℃で濃縮して、全てのＭＴＢＥを除去し、次に３０〜４０℃で残りのｔ−アミルアルコールの容量を約１．５Ｌに減らした。ヘプタン（５Ｌ）を約３０分間かけて加え、バッチを２０℃に冷却した。フィルターケーキをヘプタン−ＭＴＢＥ（１０：１）２Ｌで洗浄し、窒素流下で乾燥して、標記化合物を得た。
【０１７２】
工程Ｅ：３−｛（１Ｚ）−１−（４−クロロベンジル）−２−〔（２−メチル−２−｛〔５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕オキシ｝プロパノイル）アミノ〕プロパ−１−エン−１−イル｝ベンズアミド（７）
【０１７３】
【化１１】
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【０１７４】
オーバーヘッド撹拌機、熱電対及び窒素入口を備えた５Ｌの３頚丸底フラスコに、シアンエンアミド６ ５２４ｇ及びＫ２ＣＯ３  １１２ｇを加えた。ＤＭＳＯ（２．７Ｌ）を投入し、容器を室温で水浴に沈めた。過酸化水素溶液（３０％水溶液１６５ｍＬ）を、温度が２５℃を越えて上昇しないように反応器にゆっくりと加えた。添加が完了した後、反応を１時間熟成させた。バッチを酢酸イソプロピル１Ｌで稀釈し、ＳＯＬＫＡ  ＦＬＯＣ床で濾過した。床を酢酸イソプロピル４．５Ｌで洗浄し、得られた溶液を、水５．５Ｌを含有する５０Ｌの抽出機に移した。層を分離し、有機層を水３．１Ｌで２回洗浄し、５Ｌに濃縮し、溶媒を約６０℃でトルエン５Ｌに代えた。溶媒の交換が完了したとき、ヘプタン５００ｍＬを加え、混合物を２０℃に冷却した。浴を２０℃で３０分間熟成させ、次に濾過し、トルエン１Ｌで洗浄した。得られた固体を窒素流下で一晩乾燥して、標記化合物を得た。
【０１７５】
工程Ｆ：３−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−クロロベンジル）−２−〔（２−メチル−２−｛〔５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕オキシ｝プロパノイル）アミノ〕プロピル｝ベンズアミド（８）
【０１７６】
【化１２】
2008540426.tif 000013
【０１７７】
触媒調製：
Ｎ２充填グローブボックスにおいて、（−）−ＴＭＢＴＰ  ２．８３ｇを、撹拌バーを含む０．５Ｌのボトルに加えた。（ＣＯＤ）２ＲｈＢＦ４（１．８５ｇ）を同じボトルに加え、次にメタノール（３６０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を、１時間撹拌しながら熟成させた。ＢＦ３−ＭｅＯＨ（４１．２ｇ、ＭｅＯＨ中１２重量％、ＢＦ３  ４．９４ｇ）を触媒溶液に加え、得られた混合物を１Ｌのステンレススチールボンベに加えた。ＭｅＯＨ  ５０ｍＬを使用して、ボンベ中の混合物をすすいだ。イソプロパノール（２００ｍＬ）をボンベのすすぎチャンバに投入し、次にボンベの各チャンバを、グローブボックスから取り出す前に密閉した。
【０１７８】
水素化：
化合物７を５Ｌのボトルに投入し、イソプロパノール（３．３Ｌ）をボトルに加えてスラリーを作った。得られたスラリーを、２ガロンのステンレススチールオートクレーブへ、ポリエチレンラインを通して真空供給させた。５Ｌのボトルをイソプロパノール１Ｌですすぎ、すすぎ水も２ガロンのオートクレーブに移した。オートクレーブをＮ２で５回脱ガスし、次に部分真空下に置いた。触媒ボンベを、軟性ポリエチレンチューブ（Ｎ２でフラッシュした）を介してオートクレーブに接続し、触媒溶液をオートクレーブ中に引き込み、続いてすすぎチャンバからイソプロパノール洗浄水を引き込んだ。オートクレーブを密閉し、Ｎ２パージで３回脱ガスし、１５０ｐｓｉまで加圧した。撹拌を始め、温度が４０℃に上昇した。反応を、１５０ｐｓｉ、４０℃で１８時間熟成させた。温度を室温に下げ、得られた溶液をポリエチレンジャグに移した。
【０１７９】
工程Ｇ：Ｎ−〔１Ｓ，２Ｓ〕−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル〕−２−メチル−２−｛〔５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕オキシ｝プロパンアミド（９）
【０１８０】
【化１３】
2008540426.tif 000014
【０１８１】
工程Ｆからの粗水素化溶液では、イソプロパノール４ＬからＤＭＦ約１Ｌに溶媒交換した（４０℃、３０ｍｍＨｇ）。得られた、ＤＭＦ中の中間体８  ４７０ｇの溶液を、メカニカルスターラー、熱電対及び２Ｌの添加漏斗を備えた１２Ｌの４頚丸底フラスコに移した。塩化シアヌル（１０３ｇ）をＭＴＢＥ  ２Ｌ中でスラリー化し、得られたスラリーを、２Ｌの添加漏斗を介して約１０分間かけて反応に投与した。反応混合物を、１時間撹拌しながら熟成させた。バッチを１０℃に冷却し、ＭＴＢＥ  ３Ｌで稀釈した。水２Ｌ及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液２Ｌを、温度を２０℃未満に保持しながら、反応に加えた。得られたスラリーを、ＭＴＢＥ  ３Ｌ、水３Ｌ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液３Ｌを含有する５０Ｌの抽出機に移した。追加の水１２Ｌをバッチに加え、層を沈降させた。有機層を水３Ｌで２回洗浄した。有機層を、３５℃、１７Ｈｇで共沸して、容量を約１１Ｌに維持しながらＫＦを２１９にした（仕様５００）。次にバッチをＥＣＯＳＯＲＢ  Ｃ９４１  ３２０ｇで処理した。バッチを５０℃で４時間熟成させ、次にＳＯLＫＡ  ＦＬＯＣパッドで濾過し、ＭＴＢＥ  ６Ｌで洗浄した。得られた濾液を２２Ｌの容器に再投入し、１１Ｌの容量に濃縮し、ＥＣＯＳＯＲＢ  Ｃ９４１  １１６ｇで再処理した。このスラリーをＳＯＬＫＡ  ＦＬＯＣ床で濾過し、ＭＴＢＥ  ６Ｌで洗浄した。得られた無色のＭＴＢＥ層を、１ミクロンの直列フィルターを通して、オーバーヘッド撹拌機及び熱電対を備えた１２Ｌの４頚丸底フラスコへ移し、１７Ｈｇ、３５℃で約２Ｌの容量に濃縮した。バッチを室温に冷却し、試料を取り出して、種床を作った。一旦試料が結晶化したら、フラスコへ戻し、バッチを３０分間熟成させて、大型の種床を作った。単離した固体を窒素流下で乾燥して、標記化合物を半溶媒和物として得た。
【０１８２】
本発明の組成物で使用される構造式ＩＶの化合物を含むＤＰＰ−ＩＶインヒビターを、米国特許第６，６９９，８７１号に記載されたように調製し、この内容はその全体が参照として本明細書に組み込まれる。構造式Ｖのリン酸二水素塩及びその結晶質一水和物形態を、下記の通り調製した。
【０１８３】
【化１４】
2008540426.tif 000015
【０１８４】
（２Ｒ）−４−オキソ−４−〔３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピラジン−７（８Ｈ）−イル〕−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンリン酸二水素一水和物（ＭＫ−０４３１）
３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピラジン塩酸塩（１−４）の調製
【０１８５】
【化１５】
2008540426.tif 000016
【０１８６】
工程Ａ：ビスヒドラジド（１−１）の調製
ヒドラジン（２０．１ｇ、水中３５重量％、０．２２ｍｏｌ）をアセトニトリル３１０ｍＬと混合した。エチルトリフルオロアセテート３１．５ｇ（０．２２ｍｏｌ）を６０分間掛けて加えた。内部温度が１４℃から２５℃に増加した。得られた溶液を２２〜２５℃で６０分間熟成させた。溶液を７℃に冷却した。５０重量％のＮａＯＨ水溶液１７．９ｇ（０．２２ｍｏｌ）及び塩化クロロアセチル２５．３ｇ（０．２２ｍｏｌ）を１６℃未満の温度で１３０分間かけて同時に加えた。反応が完了したとき、混合物を、２７〜３０℃、２６〜２７Hg真空で真空蒸留して、水及びエタノールを除去した。蒸留中、アセトニトリル７２０ｍＬをゆっくりと加えて、一定の容量（およそ５００ｍＬ）を維持した。スラリーを濾過して、塩化ナトリウムを除去した。ケーキをアセトニトリル約１００ｍＬですすいだ。溶媒の除去によって、ビス−ヒドラジド１−１を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ４．２（ｓ，２Ｈ），１０．７（ｓ，１Ｈ），ａｎｄ  １１．６（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．  
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ４１．０，１１６．１（ｑ，Ｊ＝３６２Ｈｚ），１５５．８（ｑ，Ｊ＝５０  Ｈｚ），ａｎｄ  １６５．４  ｐｐｍ
【０１８７】
工程Ｂ：５−（トリフルオロメチル）−２−（クロロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール（１−２）の調製
ＡＣＮ（８２ｍＬ）中の工程Ａのビスヒドラジド１−１（４３．２ｇ、０．２１ｍｏｌ）を５℃に冷却した。オキシ塩化リン（３２．２ｇ、０．２１ｍｏｌ）を、温度を１０℃未満に維持しながら加えた。混合物を８０℃に加熱し、この温度で、ＨＰＬＣが２領域％未満の１−１を示すまで、２４時間熟成させた。別の容器において、ＩＰＡｃ  ２６０ｍＬ及び水２５０ｍＬを混合し、０℃に冷却した。反応スラリーを、内部温度を１０℃未満に保持しながら、投入停止させた。添加後、混合物を３０分間激しく撹拌し、温度が室温に上昇し、水相を切り離した。次に有機層を、水２１５ｍＬ、５重量％の重炭酸ナトリウム水溶液２１５ｍＬ、最後に２０重量％のブライン水溶液２１５ｍＬで洗浄した。処理後のＨＰＬＣアッセイの発生は、８６〜９２％だった。揮発物を、７５〜８０ｍｍＨｇ、５５℃で蒸留して除去し、油状物を得て、これを更に精製せずに工程Ｃで直接使用できた。そうでなければ、生成物を蒸留により精製して、１−２を得ることができる。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ４．８（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ．  
１３Ｃ−ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ３２．１，１１５．８（ｑ，Ｊ＝３３７Ｈｚ），１５６．２（ｑ，Ｊ＝５０Ｈｚ），ａｎｄ  １６４．４  ｐｐｍ．
【０１８８】
工程Ｃ：Ｎ−〔（２Ｚ）−ピペラジン−２−イリデン〕トリフルオロアセトヒドラジド（１−３）の調製
−２０℃に冷却した、メタノール（１５０ｍＬ）中のエチレンジアミン（３３．１ｇ、０．５５ｍｏｌ）の溶液に、工程Ｂの蒸留オキサジアゾール１−２（２９．８ｇ、０．１６ｍｏｌ）を、内部温度を−２０℃に保持しながら加えた。添加が完了した後、得られたスラリーを−２０℃で１時間熟成させた。次にエタノール（２２５ｍＬ）を投入し、スラリーを、ゆっくりと−５℃に温めた。−５℃で６０分後、スラリーを濾過し、エタノール（６０ｍＬ）により−５℃で洗浄した。アミジン１−３を白色の固体（２４．４ｇ、９９．５領域％、ＨＰＬＣによると純粋）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．９（ｔ，２Ｈ），３．２（ｔ，２Ｈ），３．６（ｓ，２Ｈ），ａｎｄ  ８．３（ｂ，１Ｈ）ｐｐｍ．
１３Ｃ−ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ４０．８，４２．０，４３．３，１１９．３（ｑ，Ｊ＝３５０  Ｈｚ），１５４．２，ａｎｄ  １５６．２（ｑ，Ｊ＝３８Ｈｚ）ｐｐｍ．
【０１８９】
工程Ｄ：３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピラジン塩酸塩（１−４）の調製
メタノール１１０ｍＬ中のアミジン１−３（２７．３ｇ、０．１３ｍｏｌ）の懸濁液を５５℃に温めた。３７％塩酸（１１．２ｍＬ、０．１４ｍｏｌ）をこの温度で１５分間かけて加えた。添加中、全ての固体が溶解し、透明な溶液になった。反応を３０分間熟成させた。溶液を２０℃に冷却し、この温度で種床が形成されるまで（１０分間〜１時間）熟成させた。ＭＴＢＥ  ３００ｍＬを２０℃で１時間かけて投入した。得られたスラリーを２℃に冷却し、３０分間熟成させ、濾過した。固体を、エタノール：ＭＥＢＥ（１：３）５０ｍＬで洗浄し、真空下、４５℃で乾燥した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．６（ｔ，２Ｈ），４．４（ｔ，２Ｈ），４．６（ｓ，２Ｈ），ａｎｄ  １０．６（ｂ，２Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３９．４，３９．６，４１．０，１１８．６（ｑ，Ｊ＝３２５Ｈｚ），１４２．９（ｑ，Ｊ＝５０Ｈｚ），ａｎｄ  １４８．８ｐｐｍ．
【０１９０】
【化１６】
2008540426.tif 000017
【０１９１】
工程Ａ：４−オキソ−４−〔３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピラジン−７（８Ｈ）−イル〕−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−オン（２−３）の調製
２，４，５−トリフルオロフェニル酢酸（２−１）（１５０ｇ、０．７８９ｍｏｌ）、メルドラム酸（１２５ｇ、０．８６８ｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）（７．７ｇ、０．０６３ｍｏｌ）を、５Ｌの３頚フラスコに投入した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）（５２５ｍＬ）を、室温で一度に加えて固体を溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２８２ｍＬ、１．６２ｍｏｌ）を、温度を４０℃未満に維持しながら、室温で一度に加えた。塩化ピバロイル（１０７ｍＬ、０．８６８ｍｏｌ）を、温度を０〜５℃に維持しながら、１〜２時間かけて滴加した。反応混合物を５℃で１時間熟成させた。トリアゾール塩酸塩１−４（１８０ｇ、０．７８９ｍｏｌ）を４０〜５０℃で一度に加えた。反応溶液を７０℃で数時間熟成させた。次に５％炭酸水素ナトリウム水溶液（６２５ｍＬ）を２０〜４５℃で滴加した。バッチに接種し、２０〜３０℃で１〜２時間熟成させた。次に、追加の５％炭酸水素ナトリウム水溶液５２５mＬを２〜３時間かけて滴加した。室温で数時間熟成させた後、固体を濾過する前に、スラリーを０〜５℃で１時間冷却した。湿潤ケーキを２０％ＤＭＡｃ水溶液（３００ｍＬ）、続いて追加の２バッチの２０％ＤＭＡｃ水溶液（４００ｍＬ）、最後に水（４００ｍＬ）で置換洗浄した。ケーキを室温で吸引乾燥した。
【０１９２】
工程Ｂ：（２Ｚ）−４−オキソ−４−〔３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピラジン−７（８Ｈ）−イル〕−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタ−２−エン−２−アミン（２−４）の調製
５Ｌの丸底フラスコに、メタノール（１００ｍＬ）、ケトアミド２−３（２００ｇ）及び酢酸アンモニウム（１１０．４ｇ）を投入した。次にメタノール（１８０ｍＬ）及び２８％水酸化アンモニウム水溶液（５８．６ｍＬ）を、添加中の温度を３０℃未満に保持しながら加えた。追加のメタノール（１００ｍＬ）を反応混合物に加えた。混合物を還流温度で加熱し、２時間熟成させた。反応を室温に冷却し、次に氷浴で約５℃に冷却した。３０分後、固体を濾過し、乾燥して、２−４を固体、融点２７１．２℃として得た。
【０１９３】
工程Ｃ：（２Ｒ）−４−オキソ−４−〔３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピラジン−７（８Ｈ）−イル〕−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミン（２−５）の調製
５００ｍＬのフラスコに、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体｛〔ＲＨ（ｃｏｄ）Ｃｌ〕２｝（２９２ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及び（Ｒ，Ｓ）ｔ−ブチルJosiphos（７０８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で投入した。次に脱ガスＭｅＯＨ（２００ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。４Ｌの水素化装置に、エナミンアミド２−４（１１８ｇ、０．２９ｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１Ｌ）と共に投入した。スラリーを脱ガスした。次に触媒溶液を、窒素下で水素化装置に移した。３回脱ガスした後、エナミンアミドを、２００ｐｓｉの水素ガス、５０℃で１３時間水素化した。アッセイにより、ＨＰＬＣが９３％であり、光学純度が９４％ｅｅであることが認められた。
【０１９４】
光学純度は、以下の方法により更に向上した。水素化反応からのメタノール溶液（ＭｅＯＨ  １８０ｍＬ中１８ｇ）を濃縮し、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（４５ｍＬ）に代えた。この溶液に、Ｈ３ＰＯ４水溶液（０．５Ｍ、９５ｍＬ）を加えた。層を分離した後、３Ｎ  ＮａＯＨ（３５ｍＬ）を水層に加え、次にこれをＭＴＢＥ（１８０ｍＬ＋１００ｍＬ）で抽出した。ＭＴＢＥ溶液を濃縮し、溶媒を高温トルエン（１８０ｍＬ、約７５℃）に代えた。次に高温トルエン溶液をゆっくりと（５〜１０時間）０℃に冷ました。結晶を濾過により単離した（１３ｇ、収率７２％、９８〜９９％ｅｅ）；融点１１４．１〜１１５．７℃。
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：  δ  ７．２６（ｍ），７．０８（ｍ），４．９０（ｓ），４．８９（ｓ），４．１４（ｍ），３．９５（ｍ），３．４０（ｍ），２．６８（ｍ），２．４９（ｍ），１．４０（ｂｓ）．
【０１９５】
化合物２−５は、アミド結合回転異性体として存在する。特に示されない限り、炭素１３シグナルがあまり良好に分割されないので、大小の回転異性体は一緒に集まっている。
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）：δ  １７１．８，１５７．４（ｄｄｄ  ，ＪＣＦ＝２４２．４，９．２，２．５Ｈｚ），１５２．２（ｍａｊｏｒ），１５１．８（ｍｉｎｏｒ），１４９．３（ｄｄｄ；ＪＣＦ＝２４６．７，１４．２，１２．９  Ｈｚ），１４７．４（ｄｄｄ，ＪＣＦ＝２４１．２，１２．３，３．７Ｈｚ），１４４．２（ｑ，ＪＣＦ＝３８．８Ｈｚ），１２４．６（ｄｄｄ，ＪＣＦ＝１８．５，５．９，４．０Ｈｚ），１２０．４（ｄｄ，ＪＣＦ＝１９．１，６．２Ｈｚ），１１９．８（ｑ，ＪＣＦ＝２６８．９Ｈｚ），１０６．２（ｄｄ，ＪＣＦ＝２９．５，２０．９Ｈｚ），５０．１，４４．８，４４．３（ｍｉｎｏｒ），４３．２（ｍｉｎｏｒ），４２．４，４１．６（ｍｉｎｏｒ），４１．４，３９．６，３８．５（ｍｉｎｏｒ），３６．９．
【０１９６】
結晶質遊離塩基は、以下のように単離することもできる。
（ａ）水素化工程の完了時の反応混合物に、２５重量％のＥｃｏｓｏｒｂ  Ｃ−９４１を投入する。混合物を窒素下で１時間撹拌し、次に濾過する。ケーキをメタノール２Ｌ／ｋｇで洗浄する。遊離塩基の回収は約９５％であり、光学純度は約９５％ｅｅである。
（ｂ）メタノール中の遊離塩基溶液を３．５〜４．０Ｌ／ｋｇ容量（遊離塩基投入物に基づく）に濃縮し、次にイソプロパノール（ＩＰＡ）に溶媒を代えて、最終容量を３．０Ｌ/ｋｇ  ＩＰＡにする。
（ｃ）スラリーを４０℃に加熱し、４０℃で１時間熟成させ、次に２時間かけて２５℃に冷却する。
（ｄ）ヘプタン（７Ｌ／ｋｇ）を７時間かけて投入し、スラリーを２２〜２５℃で１２時間撹拌する。濾過する前の上澄み濃度は１０〜１２ｍｇ／ｇである。
（ｅ）スラリーを濾過し、固体を３０％ＩＰＡ／ヘプタン（２Ｌ／ｋｇ）で洗浄する。
（ｆ）固体を真空オーブンにより４０℃で乾燥する。
（ｇ）遊離塩基の光学純度は約９９％ｅｅである。
【０１９７】
（２Ｒ）−４−オキソ−４−〔３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピラジン−７（８Ｈ）−イル〕−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンリン酸二水素一水和物（ＭＫ−０４３１）
オーバーヘッド撹拌機、加熱マントル及び熱電対を備えた２５０ｍＬの丸底フラスコに、イソプロパノール（ＩＰＡ）３１．５ｍＬ、水１３．５ｍＬ、（２Ｒ）−４−オキソ−４−〔３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピラジン−７（８Ｈ）−イル〕−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミン遊離塩基１５．０ｇ（３６．９ｍｍｏｌ）及び８５％リン酸水溶液４．２５ｇ（３６．９ｍｍｏｌ）を投入した。混合物を７５℃に加熱した。低温度で厚い白色の沈殿物が形成されたが、７５℃になると溶解した。溶液を６８℃に冷却し、次にこの温度で２時間保持した。固体のスラリー床がこの熟成時間中に形成された〔溶液に０．５〜５重量％の小粒径（ａｌｐｉｎｅ摩砕）の一水和物を接種することができる〕。次にスラリーを４℃／時間の速度で２１℃に冷却し、その後一晩保持した。次にＩＰＡ  １０５ｍＬをスラリーに加えた。１時間後、スラリーを濾過し、ＩＰＡ  ４５ｍＬで洗浄した（他の結晶形態になることを避けるために、固体を水／ＩＰＡ溶液で洗浄することもできる）。固体を空気に開放したフリットにより乾燥した。固体１８．６ｇを回収した。固体は、ＨＰＬＣ領域率によると９９．８％を越える純度であると見出された（ＨＰＬＣ条件は上記と同一である）。単離した固体の粒径分布分析は、８０ミクロンの平均ＰＳＤが、１８０ミクロンよりも９５％低かったことを示した。固体の結晶形態は、Ｘ線粉末回析及び熱重量分析により一水和物であることが示された。
【０１９８】
実施例１
ＤＰＰ−ＩＶインヒビター（ＭＫ−０４３１）とカンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬／インバースアゴニスト（式ＩＩＩの化合物）との併用処置のインビボ研究（肥満／食物摂取及びグルコース／インスリンに対する効果）
ＤＩＯマウスを、式ＩＩＩの化合物の有効用量とＭＫ−０４３１の有効用量で同時に処置する。
【０１９９】
材料及び方法：
雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（ＣＬＥＡ  Ｊａｐａｎ  Ｉｎｃ．、薬剤投与の開始時で１２〜１６か月齢）を使用する。マウスに水と通常のペレット型固形飼料（ＣＥ−２，ＣＬＥＡ  Ｊａｐａｎ  Ｉｎｃ．）を自由に与える。彼らは、温度２３±２℃、相対湿度５５±１５％、１週間の隔離及び順化期間中は１２時間の明暗サイクル（７時から１９時）で維持された動物飼育室に保持される。薬剤投与の開始前に、マウスは、ＭＨＦ食餌（Ｏｒｉｅｎｔａｌ  ＢｉｏＳｅｒｖｉｃｅ  Ｃｏ．，  Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）を、体重増加が平坦になるまで少なくとも２か月間摂取する。体重増加が平坦になった後、食餌を粉末ＭＨＦ食餌に変える。粉末ＭＨＦ食餌は、粉末供給装置（小皿）により与えられる。食餌及び皿は毎日交換され、一日食物摂取量を測定する。この期間中、動物には、ビヒクル（蒸留水中０．５％メチルセルロース）が胃管栄養法により１日１回経口投与される。安定した摂取が観察された後、新たな食物の量は、こぼれる食物の量を最小限にするために、１日食物摂取量＋０．３ｇに調整される。順化期間後、ＭＨＦ食餌摂取マウスを、２つの群に分けて、体重及び食物摂取の平均値を合わせる（ｎ＝８〜１２）。群の一つには、ビヒクルを経口投与し、一方、第２の群には、式ＩＩＩの化合物とＭＫ−０４３１の組み合わせを投与する。ＭＫ−０４３１は、１００ｍｇ／ｋｇの用量を１日一回、式ＩＩＩの化合物は、１０ｍｇ／ｋｇの用量を１日一回、それぞれ胃管栄養法により１．５ヶ月間与える。投与は、体重測定後で暗期が始まる１時間半前に行う。食物及び体重を測定する。処置期間の終了時に、動物を一晩絶食させ、経口グルコース耐性試験を実施する。
【０２００】
有効な組み合わせは、ビヒクル処置群と比較して、処置群において＞５％の体重減、統計学的に有意な、グルコース及び／若しくはインスリンの低減、並びに／又は経口グルコース耐性試験における改善をもたらす。
【０２０１】
実施例２
ＤＰＰ−ＩＶインヒビター（ＭＫ−０４３１）とカンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬／インバースアゴニスト（式ＩＩＩの化合物）との併用治療のヒト研究（肥満／食物摂取及びグルコース／インスリンに対する効果）
材料及び方法：
ＩＩ型糖尿病を示す、空腹時血漿グルコールレベル障害、グルコース耐性障害又は血清インスリンの上昇を有する、適切な人数のＢＭＩ≧３０の人に、食事制限及び身体的活動の増加について助言する。食事制限、身体的活動及び生活習慣の変化の標準的なプログラムを含む、２週間のプラセボならし期間の後、患者を４つの治療群：プラセボ；ＭＫ−０４３１の有効量、例えば１００ｍｇ；式ＩＩＩの化合物の有効量、例えば１０ｍｇ；及び式ＩＩＩの化合物の有効量＋ＭＫ−０４３１の有効量、に無作為化する。予め有効であると認められるので、式ＩＩＩの化合物を、１日あたり１回以上与える。予め有効であると認められるので、ＭＫ−０４３１を、１日あたり１回以上与える。この２つの化合物を単一投与単位で与えてもよい。患者を６ヶ月間治療し、体重を２〜４週間毎に測定し、食欲、空腹、飽満を標準的なアンケートを使用して２〜１２週間毎に計る。血清グルコース及びインスリンレベルは、０日目に、４〜１２週間の間隔で、及び最終投与後に測定する。
【０２０２】
有効な組み合わせは、≧５％の体重低減及び血清インスリンレベルの改善をもたらし、これはインスリン感受性の改善及び／又は空腹時血中グルコースレベルの低下を示す。
【０２０３】
実施例３
代謝症候群の非糖尿病齧歯類モデル：場合により抗高血圧剤及び／又は抗異脂肪血症剤を含有する、ＤＰＰ−ＩＶインヒビター（ＭＫ−０４３１）とカンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬／インバースアゴニスト（式ＩＩＩの化合物）の併用処置の研究。（血圧、血清インスリンレベル、トリグリセリドレベル及び脂肪酸レベルに対する効果）
以下の実験は、代謝症候群の動物モデルにおいて血圧を低下する化合物の能力を実証する。この実験は、血中インスリンレベル、血圧及び血清トリグリセリドが上昇しているが、血清グルコースレベルは正常な範囲内である非糖尿病齧歯類モデルを使用する。
【０２０４】
材料及び方法
初期体重１７５〜１９９ｇの雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｈａｒｌａｎ  Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）を全ての実験に使用する。食餌操作前に、全てのラットはＰｕｒｉｎａ  Ｒａｔ  Ｃｈｏｗ（ｎｏ．５０１２；Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）及び水を自由に摂取し、１２時間（６時〜１８時）の明暗サイクルに維持される。次にラットを、総カロリーの６０％がフルクトースである食餌（ＴＤ  ７８４６３；  Ｈａｒｌａｎ  Ｔｅｋｌａｄ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）に付す。フルクトース強化食餌を１１日間与え、その間、ラットを血圧測定の手順に順化させる。周囲温度を３０℃に保つ。使用した器具には、手動スキャナー（ｍｏｄｅｌ  ６５−１２，ＩＩＴＣ，Ｉｎｃ．，Ｗｏｏｄｌａｎｄ  Ｈｉｌｌｓ，ＣＡ）と接続された磁気動物ホルダー、パルス増幅器（ｍｏｄｅｌ  ５９，ＩＩＴＣ，Ｉｎｃ．）及び二重チャンネル記録器（ｍｏｄｅｌ  １２０２，Ｌｉｎｅａｒ  Ｉｎｔｒｓ．Ｃｏｒｐ．，Ｒｅｎｏ，Ｎｅｖａｄａ）が含まれる。
【０２０５】
初期食餌期間終了時に、血圧を測定し、ラットを無作為に２つの群に分ける。両群でフルクトース強化食餌を維持するが、一方の群には、ＭＫ−０４３１（例えば１００mpk  ＰＯ）及び式ＩＩＩの化合物と、場合によりエナラプリル若しくはロサルタンのような抗高血圧剤及び／又はシンバスタチンのような抗脂質剤との組み合わせを胃管栄養補給するが、他方の群は、同じ方法によりビヒクル単独で処置される。血圧を、組み合わせ又はビヒクルのいずれかの投与前後に、１週間につき１回測定する（治療は８週間）。両方の場合において、一般的な手順は同様である。ラットを動物飼育室から取り出し、９時に実験室に入れる。ラットは、自由に水を摂取でき、１３時に血圧を測定する前に静寂領域で保持される。外部予熱がないテイルカフ法を使用して収縮期血圧を測定する。収縮期血圧は意識のある状態で測定され、この技術により得られるものは、直接動脈カニューレ挿入法により得られるものに類似していることが示されている。最終血圧測定を、組み合わせ又はビヒクルを最終日の朝の投与後の午後に実施した。研究したラットのおよそ半分で、尾静脈血を１３００時（食物を取り除いた４時間後）に採り、遠心分離、冷凍し、後で血漿グルコース、インスリン及びトリグリセリド濃度をアッセイする。血漿遊離脂肪酸濃度を、市販のキット（Ｗａｒｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．，Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，ＶＡ)を使用して、ＡＣＳ−ＡＣＯＤ法により酵素的にアッセイする。
【０２０６】
この実施例で使用した動物モデルは、代謝症候群の特徴の多くを有する。フルクトースを摂取したラットは、血中グルコースを増加せず、したがってこれは糖尿病モデルではない。しかし、これらのラットは、血清インスリンの増加、トリグリセリド及び遊離脂肪酸濃度の増加、並びに血圧の増加は示す。従って、この動物モデルは代謝症候群の動物モデルである。
【０２０７】
有効な組み合わせは、代謝症候群に関連する症状の特徴的な群を改善する。有効な組成物は、血中グルコースレベルが正常のままである非糖尿病ラットモデルにおいて、代謝症候群の症状：血圧、血中インスリン、遊離脂肪酸、体重及びトリグリセリドレベルのうちの少なくとも２つを低下する。
【０２０８】
ＢＲＳ３  ＫＯマウス（Ｏｈｋｉ−Ｈａｍａｚｋｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ，３９０：１６５（１９９７）及び食餌誘導肥満及び高血圧イヌ（Ｈａｌｌ  ｅｔ  ａｌ，Ａｍ．Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，１４：１０３Ｓ−１１５Ｓ（２００１））を含む、追加的な動物モデルも使用できる。
【０２０９】
本発明は、特定の特別の実施形態を参照して記載及び説明されてきたが、当業者は、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく、手順及びプロトコールの多様な適合、変更、修正、置換、削除、又は追加を行えることを理解する。例えば、本明細書における上記の特定の投与量以外の有効投与量を、上記で示される本発明の化合物によりいずれかの適応症が治療される哺乳動物の反応が異なる場合にも適用できる。観察される特定の薬理学的応答は、選択される特定の活性化合物又は医薬担体が存在するかに従って及び応じて、並びに用いられる製剤の種類及び投与様式に従って及び応じて変わる場合があり、結果におけるそのような予測される変動又は差異は、本発明の目的及び実施に従って考慮される。したがって、本発明は、特許請求の範囲により定義され、そのような請求項は、合理的である限りできるだけ広義に解釈されることが意図される。
【国際調査報告】
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