(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物：もしくは薬学的に許容できるそれらの塩（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８  ＡおよびＢは、各々、本明細書に記載されている通りである）または薬学的に許容できる塩、およびそれらのような化合物を含有する組成物および胃腸疾患、胃食道疾患、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、消化性潰瘍、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、ＮＳＡＩＤ誘発性潰瘍、胃炎、ヘリコバクターピロリの感染、消化不良、機能性消化不良、ゾリンジャー−エリソン症候群、非びらん性逆流疾患（ＮＥＲＤ）、内臓痛、胸やけ、悪心、食道炎、嚥下障害、唾液分泌過多、気道障害または喘息などであるがこれらに限定されない、アシッドポンプアンタゴニスト活性によって仲介される状態を治療するためのそれらのような化合物を含む治療および使用の方法に関する。    【化１】2008524199.tif 000017
2008524199.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、
【化１】
2008524199.tif 000016
または、薬学的に許容できるその塩［式中
−Ａ−Ｂ−は、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−または−ＣＨ２−Ｓ−を表し、
Ｒ１は、置換されていないか、あるいはヒドロキシ基、ｉｎ  ｖｉｖｏでヒドロキシ基に変換可能な部分およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を表し、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し、
Ｒ４は、置換されていないか、あるいはハロゲン原子、ヒドロキシ基、ｉｎ  ｖｉｖｏでヒドロキシ基に変換可能な部分およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を表す］。
【請求項２】
Ａ−Ｂ−が、−Ｏ−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ４が、置換されていないか、あるいはヒドロキシ基およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ５が、水素原子、フッ素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ７が、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ６およびＲ８が、独立して、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基である請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できる塩。
【請求項３】
−Ａ−Ｂ−が、−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、各々、メチル基であり、
Ｒ４が、置換されていないか、あるいはヒドロキシ基で置換されているＣ１〜Ｃ２アルキル基であり、
Ｒ５およびＲ７が、独立して、水素原子またはメチル基であり、
Ｒ６およびＲ８が、各々、水素原子である請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できる塩。
【請求項４】
（−）−８−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ，２，３−テトラメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
（＋）−８−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ，２，３−テトラメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
（＋）−８−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，２，３−トリメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
（＋）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，２，３−トリメチル−８−［（５−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
（−）−８−［（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ，２，３−テトラメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
（−）−８−［（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，２，３−トリメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
（＋）−８−［（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，２，３−トリメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
（−）−８−［（５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ，２，３−テトラメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
（＋）−８−［（５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ，２，３−テトラメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
（＋）−８−［（５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，２，３−トリメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
（−）−８−［（５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ，２，３−テトラメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
（＋）−８−［（５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ，２，３−テトラメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
（−）−８−［（５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，２，３−トリメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
（＋）−８−［（５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，２，３−トリメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
（−）−８−［（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ，２，３−テトラメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
（＋）−８−［（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，２，３−トリメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
（−）−８−［（８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ，２，３−テトラメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
（＋）−８−［（８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ，２，３−テトラメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
（−）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，２，３−トリメチル−８−［（７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
（＋）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，２，３−トリメチル−８−［（７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
（−）−Ｎ，Ｎ，２，３−テトラメチル−８−［（５−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；および
（＋）−Ｎ，Ｎ，２，３−テトラメチル−８−［（５−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドから選択される請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項５】
請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項６】
他の１種または複数の薬理学的に活性な薬剤をさらに含む請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
ヒトを含む哺乳動物対象においてアシッドポンプ阻害活性によって仲介される状態を治療するための方法であって、そのような治療を必要としている哺乳動物に、治療有効量の請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法。
【請求項８】
前記状態が、胃腸疾患、胃食道疾患、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、消化性潰瘍、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、ＮＳＡＩＤ誘発性潰瘍、胃炎、ヘリコバクターピロリの感染、消化不良、機能性消化不良、ゾリンジャー−エリソン症候群、非びらん性逆流疾患（ＮＥＲＤ）、内臓痛、胸やけ、悪心、食道炎、嚥下障害、唾液分泌過多、気道障害または喘息である請求項７に記載の方法。
【請求項９】
アシッドポンプ阻害活性によって仲介される状態を治療するための医薬品を製造するための、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用。
【請求項１０】
前記状態が、胃腸疾患、胃食道疾患、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、消化性潰瘍、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、ＮＳＡＩＤ誘発性潰瘍、胃炎、ヘリコバクターピロリの感染、消化不良、機能性消化不良、ゾリンジャー−エリソン症候群、非びらん性逆流疾患（ＮＥＲＤ）、内臓痛、胸やけ、悪心、食道炎、嚥下障害、唾液分泌過多、気道障害または喘息である請求項９に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、クロマン誘導体に関する。これらの化合物は、選択的アシッドポンプ阻害活性を有する。また、本発明は、アシッドポンプ調節活性、特にアシッドポンプ阻害活性によって仲介される疾患状態を治療するための上記誘導体を含む医薬組成物、治療および使用の方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）は、Ｈ＋／Ｋ＋−ＡＴＰアーゼのシステイン残基と共有結合することにより、Ｈ＋／Ｋ＋−ＡＴＰアーゼを阻害できるようにする酸触媒化学転位を受けるプロドラッグであることが明らかにされてきた（Ｓａｃｈｓ，Ｇ．他、Ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９９５、４０、３Ｓ−２３Ｓ；Ｓａｃｈｓ他、Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌ、１９９５、３５、２７７−３０５）。しかしながら、ＰＰＩと異なり、アシッドポンプアンタゴニストは、Ｈ＋／Ｋ＋−ＡＴＰアーゼの可逆的なカリウム競合的阻害を介して酸分泌を阻害する。ＳＣＨ２８０８０は、そのような可逆的阻害剤の１つであり、広く研究されてきた。他のより新しい薬剤（レバプラザン（ｒｅｖａｐｒａｚａｎ）、ソラプラザン（ｓｏｒａｐｒａｚａｎ）、ＡＺＤ−０８６５およびＣＳ−５２６）は、ヒトにおけるそれらの有効性を確認する臨床試験に入っている（Ｐｏｐｅ，Ａ．；Ｐａｒｓｏｎｓ，Ｍ．、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９９３、１４、３２３−５；Ｖａｋｉｌ，Ｎ．、Ａｌｉｍｅｎｔａｒｙ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２００４、１９、１０４１−１０４９）。一般に、アシッドポンプアンタゴニストは、胃腸疾患、胃食道疾患、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、消化性潰瘍、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）誘発性潰瘍、胃炎、ヘリコバクターピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）の感染、消化不良、機能性消化不良、ゾリンジャー−エリソン症候群、非びらん性逆流疾患（ＮＥＲＤ）、内臓痛、胸やけ、悪心、食道炎、嚥下障害、唾液分泌過多、気道障害または喘息を含む様々な疾患（以後、「ＡＰＡ疾患」と呼ぶ、Ｋｉｌｊａｎｄｅｒ，Ｔｏｎｉ  Ｏ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２００３、１１５（Ｓｕｐｐｌ．３Ａ）、６５Ｓ−７１Ｓ）の治療に有用であることが判明している。
【０００３】
ＷＯ９９／５５７０６およびＷＯ０４／０４６１４４は、アシッドポンプアンタゴニストであると報告されている化合物を開示している。それらは、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン構造を有する特定の化合物に言及している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
良好な薬物候補であり、疾患を治療するためにＰＰＩにより充足されていないニーズに対処する新たなアシッドポンプアンタゴニストを提供することが必要である。特に、好ましい化合物は、他の受容体に対してほとんど親和性を示さずにアシッドポンプと強力に結合し、胃における酸分泌の阻害剤としての機能活性を示さなければならない。それらは、胃腸管から十分に吸収され、代謝的に安定であり、好ましい薬物動態学的特性を有していなければならない。それらは、無毒性でなければならない。さらに、理想的な薬物候補は、安定で、非吸湿性で、容易に製剤化される物理的形態で存在するであろう。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明において、今回、クロマン部分を有する新しいクラスの化合物が、アシッドポンプ阻害活性および薬物候補としての好ましい特性を示し、したがって、ＡＰＡ疾患などのアシッドポンプ阻害活性によって仲介される疾患状態の治療に有用であることが判明した。
【０００６】
本発明は、以下の式（Ｉ）の化合物、
【０００７】
【化１】
2008524199.tif 000003
または、薬学的に許容できるその塩を提供し、式中
−Ａ−Ｂ−は、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−または−ＣＨ２−Ｓ−を表し、
Ｒ１は、置換されていないか、あるいはヒドロキシ基、ｉｎ  ｖｉｖｏでヒドロキシ基に変換可能な部分およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を表し、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し、
Ｒ４は、置換されていないか、あるいはハロゲン原子、ヒドロキシ基、ｉｎ  ｖｉｖｏでヒドロキシ基に変換可能な部分およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を表す。
【０００８】
また、本発明は、各々が本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を、薬学的に許容できる前記化合物用の担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０００９】
また、本発明は、各々が本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を含み、他の薬理学的に活性な１種または複数の薬剤をさらに含む医薬組成物を提供する。
【００１０】
また、本発明は、哺乳動物対象において、アシッドポンプ調節活性によって仲介される状態を治療する方法であって、そのような治療を必要としている哺乳動物に、各々が本明細書に記載されているような治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法を提供する。
【００１１】
アシッドポンプ調節活性によって仲介される状態の例には、ＡＰＡ疾患が含まれるが、それに限定されるものではない。
【００１２】
さらに、本発明は、アシッドポンプ阻害活性によって仲介される状態を治療するための医薬品を製造するための、各々が本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用を提供する。
【００１３】
また、本発明は、ＡＰＡ疾患から選択される疾患の治療のための医薬品を製造するための、各々が本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用を提供することが好ましい。
【００１４】
本発明の化合物は、良好なアシッドポンプ阻害活性、より低い毒性、良好な吸収、良好な分布、良好な溶解性、アシッドポンプ以外へのより低いタンパク質結合親和性、より低い薬物−薬物相互作用、および良好な代謝安定性を示すことができる。
【００１５】
本発明の一部の立体異性体は、光毒性についてより優れた特性を示すことができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明の化合物において：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８がＣ１〜Ｃ６アルキル基である場合、このＣ１〜Ｃ６アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖基であってよく、例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、１−エチルプロピルならびにヘキシルが含まれるが、これらに限定されるものではない。これらのうち、Ｃ１〜Ｃ４アルキルが好ましく、Ｃ１〜Ｃ２アルキル基がより好ましく、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８についてはメチルが好ましく、Ｒ４についてはメチルおよびエチルが好ましい。
【００１７】
Ｒ３がＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基である場合、これは、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基を表し、例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。これらのうち、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル基が好ましく、シクロプロピルがより好ましい。
【００１８】
Ｒ３がＣ３〜Ｃ７シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル基である場合、これは、前記Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基で置換されている前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を表し、例には、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルプロピル、シクロプロピルブチル、シクロプロピルペンチル、シクロプロピルヘキシル、シクロブチルメチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルおよびシクロヘプチルメチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。これらのうち、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルＣ１〜Ｃ４アルキル基が好ましく、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルＣ１〜Ｃ２アルキル基が好ましく、シクロプロピルメチルがより好ましい。
【００１９】
Ｒ１およびＲ４の置換基がＣ１〜Ｃ６アルコキシ基である場合、これは、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基で置換されている酸素原子を表し、例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシならびにヘキシルオキシが含まれるが、これらに限定されるものではない。これらのうち、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基が好ましく、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ基が好ましく、メトキシがより好ましい。
【００２０】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８がハロゲン原子である場合、それらは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子であってよい。これらのうち、フッ素原子および塩素原子が好ましい。
【００２１】
「ｉｎ  ｖｉｖｏでヒドロキシ基に変換可能な部分」とは、例えば、加水分解により、および／または酵素、例えば、エステラーゼにより、ｉｎ  ｖｉｖｏでヒドロキシル基に変形可能な部分を意味する。この部分の例には、ｉｎ  ｖｉｖｏで容易に加水分解することができるエステルおよびエーテル基が含まれるが、これらに限定されるものではない。そのような部分は、例えば、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載されているような「プロモイエティ（ｐｒｏ−ｍｏｉｅｔｉｅｓ）」として当業者に知られている。ｉｎ  ｖｉｖｏでヒドロキシル基に変換可能な好ましい部分は、例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシ基およびＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシメチルオキシ基である。
【００２２】
−Ａ−Ｂ−が−Ｏ−ＣＨ２−または−Ｓ−ＣＨ２−である場合、−Ａ−は、−Ｏ−または−Ｓ−に相当し、−Ｂ−は、−ＣＨ２−に相当する。
【００２３】
−Ａ−Ｂ−が−ＣＨ２−Ｏ−または−ＣＨ２−Ｓ−である場合、−Ａ−は、−ＣＨ２−に相当し、−Ｂ−は、−Ｏ−または−Ｓ−に相当する。
【００２４】
本明細書で使用する用語「治療すること」および「治療」は、そのような用語があてはまる障害もしくは状態、またはそのような障害もしくは状態の１つまたは複数の症状の進行を逆転、軽減、阻害すること、またはそれらを予防することを含む治癒的、姑息的および予防的治療を指す。
【００２５】
本発明の好ましいクラスの化合物は、
（ａ）−Ａ−Ｂ−が、−Ｏ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｏ−であり、
（ｂ）Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基であり、
（ｃ）Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ２アルキル基であり、
（ｄ）Ｒ１が、メチル基であり、
（ｅ）Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ２アルキル基であり、
（ｆ）Ｒ２が、メチル基であり、
（ｇ）Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基であり、
（ｈ）Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ２アルキル基であり、
（ｉ）Ｒ３が、メチル基であり、
（ｊ）Ｒ４が、置換されていないか、あるいはヒドロキシ基およびＣ１〜Ｃ４アルコキシ基からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、
（ｋ）Ｒ４が、置換されていないか、あるいはヒドロキシ基およびＣ１〜Ｃ４アルコキシ基からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ２アルキル基であり、
（ｌ）Ｒ４が、置換されていないか、あるいはヒドロキシ基で置換されているＣ１〜Ｃ２アルキル基であり、
（ｍ）Ｒ４が、メチル基、エチル基または２−ヒドロキシエチル基であり、
（ｎ）Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、独立して、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ２アルキル基であり、
（ｏ）Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、またはメチル基であり、
（ｐ）Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、独立して、水素原子またはメチル基であり、
（ｑ）Ｒ５が、水素原子、フッ素原子またはメチル基であり、
（ｒ）Ｒ６が、水素原子であり、
（ｓ）Ｒ７が、水素原子またはフッ素原子であり、
（ｔ）Ｒ８が、水素原子である、各々が本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるそれらの塩である。
【００２６】
これらのクラスの化合物のうち、（ａ）から（ｔ）の間の任意の組合せも好ましい。
【００２７】
本発明の好ましい化合物は、
（Ａ）−Ａ−Ｂ−が、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−または−ＣＨ２−Ｓ−であり、Ｒ１が、置換されていないか、あるいはヒドロキシ基およびＣ１〜Ｃ４アルコキシ基からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｒ４が、置換されていないか、あるいはハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１〜Ｃ４アルコキシ基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、独立して、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基である、
（Ｂ）−Ａ−Ｂ−が、−Ｏ−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−Ｏ−であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｒ４が、置換されていないか、あるいはヒドロキシ基およびＣ１〜Ｃ４アルコキシ基からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｒ５およびＲ７が、独立して、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｒ６およびＲ８が、各々、水素原子である、
（Ｃ）−Ａ−Ｂ−が、−Ｏ−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−Ｏ−であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、独立して、Ｃ１〜Ｃ２アルキル基であり、Ｒ４が、置換されていないか、あるいはヒドロキシ基で置換されているＣ１〜Ｃ２アルキル基であり、Ｒ５およびＲ７が、独立して、水素原子またはＣ１〜Ｃ２アルキル基であり、Ｒ６およびＲ８が、各々、水素原子である、
（Ｄ）−Ａ−Ｂ−が、−Ｏ−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−Ｏ−であり、Ｒ１が、置換されていないか、あるいはヒドロキシ基およびＣ１〜Ｃ４アルコキシ基からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｒ４が、置換されていないか、あるいはハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１〜Ｃ４アルコキシ基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｒ５およびＲ７が、独立して、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｒ６およびＲ８が、各々、水素原子である、
（Ｅ）−Ａ−Ｂ−が、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−または−ＣＨ２−Ｓ−であり、Ｒ１およびＲ２が、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｒ４が、置換されていないか、あるいはハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１〜Ｃ４アルコキシ基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｒ５およびＲ７が、独立して、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｒ６およびＲ８が、各々、水素原子である、
（Ｆ）−Ａ−Ｂ−が、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−または−ＣＨ２−Ｓ−であり、Ｒ１およびＲ２が、各々、メチル基であり、Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｒ４が、置換されていないか、あるいはハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１〜Ｃ４アルコキシ基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｒ５およびＲ７が、独立して、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｒ６およびＲ８が、各々、水素原子である、
（Ｇ）−Ａ−Ｂ−が、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−または−ＣＨ２−Ｓ−であり、Ｒ１およびＲ２が、各々、メチル基であり、Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｒ４が、置換されていないか、あるいはハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１〜Ｃ４アルコキシ基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｒ５およびＲ７が、独立して、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ２アルキル基であり、Ｒ６およびＲ８が、各々、水素原子である、
（Ｈ）−Ａ−Ｂ−が、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−または−ＣＨ２−Ｓ−であり、Ｒ１およびＲ２が、各々、メチル基であり、Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｒ４が、置換されていないか、あるいはヒドロキシ基およびＣ１〜Ｃ４アルコキシ基からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｒ５およびＲ７が、独立して、水素原子、ハロゲン原子またはメチル基であり、Ｒ６およびＲ８が、各々、水素原子である、
（Ｉ）−Ａ−Ｂ−が、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−または−ＣＨ２−Ｓ−であり、Ｒ１およびＲ２が、各々、メチル基であり、Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ２アルキル基であり、Ｒ４が、置換されていないか、あるいはヒドロキシ基で置換されているＣ１〜Ｃ２アルキル基であり、Ｒ５およびＲ７が、独立して、水素原子またはメチル基であり、Ｒ６およびＲ８が、各々、水素原子である、
（Ｊ）−Ａ−Ｂ−が、−Ｏ−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−Ｏ−であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｒ４が、置換されていないか、あるいはヒドロキシ基およびＣ１〜Ｃ４アルコキシ基からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、独立して、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ４アルキル基である、
（Ｋ）−Ａ−Ｂ−が、−ＣＨ２−Ｏ−であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、独立して、メチル基であり、Ｒ４が、置換されていないか、あるいはヒドロキシ基で置換されているＣ１〜Ｃ２アルキル基であり、Ｒ５およびＲ７が、独立して、水素原子またはメチル基であり、Ｒ６およびＲ８が、各々、水素原子である、
（Ｌ）−Ａ−Ｂ−が、−Ｏ−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−Ｏ−であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり、Ｒ４が、置換されていないか、あるいはヒドロキシ基およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、Ｒ５が、水素原子、フッ素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、Ｒ７が、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、Ｒ６およびＲ８が、独立して、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基である、
（Ｍ）−Ａ−Ｂ−が、−Ｏ−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−Ｏ−であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり、Ｒ４が、置換されていないか、あるいはヒドロキシ基およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、Ｒ５が、水素原子、フッ素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、Ｒ７が、水素原子またはハロゲン原子であり、Ｒ６およびＲ８が、独立して、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基である、各々が本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるそれらの塩である。
【００２８】
１つまたは複数の不斉炭素原子を含む式（Ｉ）の化合物は、２つ以上の立体異性体として存在することがある。
【００２９】
２つ以上のタイプの異性を示す化合物を含む式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性体および幾何異性体、ならびにそれらの１つまたは複数の混合物は、本発明の範囲内に含まれる。対イオンが、光学活性な、例えば、Ｄ−乳酸塩もしくはＬ−リジン、またはラセミ混合物、ＤＬ−酒石酸塩もしくはＤＬ−アルギニンである酸付加塩も含まれる。
【００３０】
本発明の一実施形態は、（−）−８−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ，２，３−テトラメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
（＋）−８−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ，２，３−テトラメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
（＋）−８−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，２，３−トリメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
（＋）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，２，３−トリメチル−８−［（５−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
（−）−８−［（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ，２，３−テトラメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
（−）−８−［（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，２，３−トリメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
（＋）−８−［（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，２，３−トリメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
（−）−８−［（５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ，２，３−テトラメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
（＋）−８−［（５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ，２，３−テトラメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
（＋）−８−［（５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，２，３−トリメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
（−）−８−［（５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ，２，３−テトラメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
（＋）−８−［（５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ，２，３−テトラメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
（−）−８−［（５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，２，３−トリメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
（＋）−８−［（５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，２，３−トリメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
（−）−８−［（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ，２，３−テトラメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
（＋）−８−［（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，２，３−トリメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
（−）−８−［（８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ，２，３−テトラメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
（＋）−８−［（８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ，２，３−テトラメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
（−）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，２，３−トリメチル−８−［（７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
（＋）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，２，３−トリメチル−８−［（７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
（−）−Ｎ，Ｎ，２，３−テトラメチル−８−［（５−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；および
（＋）−Ｎ，Ｎ，２，３−テトラメチル−８−［（５−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドからなる群から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物の好ましい立体異性体は、クロマン環上の炭素原子が窒素原子と結合しているキラル中心に関してＲ体である。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩には、それらの（二塩を含む）酸付加塩が含まれる。
【００３３】
適当な酸付加塩は、無毒性塩を形成する酸から形成される。例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素塩／臭化物、ヨウ化水素塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチレート、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびキシナホ酸塩が含まれる。
【００３４】
適当な塩の総説については、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ、２００２）を参照されたい。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、式（Ｉ）の化合物および望ましい酸または塩基のどちらか適切な方の溶液を混ぜ合わせることによって容易に調製することができる。塩は、溶液から沈殿させて濾過によって集めるか、あるいは溶媒の蒸発によって回収することができる。塩におけるイオン化の程度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化まで様々であってよい。
【００３５】
本発明の化合物の薬学的に許容できる塩には、非溶媒和形態と溶媒和形態の双方が含まれる。本明細書において、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物および１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールを含む分子錯体を表すために使用される。用語「水和物」は、前記溶媒が水である場合に用いられる。
【００３６】
本発明による薬学的に許容できる溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体置換されている、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯであってよい水和物および溶媒和物が含まれる。
【００３７】
前述の溶媒和物と対照的に、薬物およびホストが化学量論的または非化学量論的な量で存在するクラスレート、薬物−ホスト包接錯体などの錯体が本発明の範囲内に含まれる。化学量論的または非化学量論的な量であってよい２種以上の有機および／または無機成分を含有する薬物の錯体も含まれる。得られる錯体は、イオン化、部分的イオン化、または非イオン化されていてよい。そのような錯体の総説については、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９−１２８８（１９７５年８月）を参照されたい。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物は、１種または複数の結晶形で存在することがある。それらの混合物を含むこれらの多形体も、本発明の範囲内に含まれる。
【００３９】
本発明には、１個または複数の原子が、同じ原子番号であるが、自然に通常見いだされる原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子によって置き換えられているすべての薬学的に許容できる式（Ｉ）の同位体標識化合物が含まれる。
【００４０】
本発明の化合物中に含めるのに適当な同位体の例には、２Ｈおよび３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリン、ならびに３５Ｓなどのイオウの同位体が含まれる。
【００４１】
式（Ｉ）の特定の同位体標識化合物、例えば、放射性同位体を組み入れた同位体標識化合物は、薬物および／または基質の組織分布研究において有用である。放射性同位体であるトリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃは、組み入れの容易さおよび検出手段が既にあることに鑑みてこの目的に特に有用である。
【００４２】
重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性に由来する特定の治療上の利点、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増加または用量要件の軽減を提供することがあるため、ある環境において好ましいことがある。
【００４３】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどのポジトロン放出同位体による置換は、基質受容体占有を調べるためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用なことがある。
【００４４】
通常、式（Ｉ）の同位体標識化合物は、当業者に知られている従来技法により、またはこれまでに用いられ非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用い、添付の実施例および調製に記載されている方法に類似したプロセスにより調製することができる。
【００４５】
式（Ｉ）のすべての化合物は、以下に示す一般的方法に記載されている手順により、または実施例の項および調製の項に記載されている具体的方法により、あるいはそれらの通常の変更形態により調製することができる。また、本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製するためのこれらのプロセスのうちの任意の１つまたは複数を、そこで使用される任意の新規中間体に加えて包含する。
【００４６】
一般的合成
本発明の化合物は、例えば、以下の方法Ａに示すように、このタイプの化合物を調製するためのよく知られている様々なプロセスによって調製することができる。
【００４７】
他に指示がない限り、以下の方法におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ＡおよびＢは、上記で定義した通りである。以下の一般的合成におけるすべての出発材料は、市販されているか、あるいはＷＯ９９／５５７０６およびＷＯ０２／２０５２３などの当業者に知られている従来の方法によって得ることができ、それらの開示は、参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【００４８】
方法Ａ
これは、式（Ｉ）の化合物の調製を図示している。
【００４９】
【化２】
2008524199.tif 000004
【００５０】
反応スキームＡにおいて、Ｒａは、カルボキシ保護基であり、Ｒ１ａは、上記で定義されているようなＲ１またはヒドロキシ基がヒドロキシ保護基によって保護されているＲ１であり、Ｘは、脱離基である。
【００５１】
本明細書で使用する用語「カルボキシ保護基」は、例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル基またはアリールＣ１〜Ｃ６アルキル基などの、カルボキシ基を得るための様々な手段によって切断することができる保護基を意味する。これらのうち、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基およびアリールＣ１〜Ｃ６アルキル基が好ましい。
【００５２】
本明細書で使用する用語「ヒドロキシ保護基」は、水素化分解、加水分解、電気分解または光分解などの、ヒドロキシ基を得るための様々な手段によって切断することができる保護基を意味し、そのようなヒドロキシ保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ他により編集されたＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９９）に記載されている。例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル、トリＣ１〜Ｃ４アルキルシリルまたはトリＣ１〜Ｃ４アルキルアリールシリル基、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基など。適当なヒドロキシ保護基には、アセチルおよびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルが含まれる。
【００５３】
本明細書で使用する用語「脱離基」は、ヒドロキシ基、アミンまたはカルボアニオンなどの求核基によって置換することができる基を意味し、そのような脱離基の例には、ハロゲン原子、アルキルスルホニル基およびフェニルスルホニル基が含まれる。これらのうち、臭素、塩素原子、メチルスルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基および４−メチルフェニルスルホニル基が好ましい。
【００５４】
ステップＡ１
このステップにおいて、式（ＩＶ）の化合物は、市販されているか、あるいはＷＯ００／０７８７５１に記載されているような方法によって調製することができる式（ＩＩＩ）の化合物の、市販されているか、あるいはＷＯ９９／５５７０６およびＷＯ０２／０２０５２３に記載されているような方法によって調製することができる式（ＩＩ）の化合物による求核置換によって調製される。
【００５５】
この反応は、溶媒の存在下で行われることが一般的で好ましい。用いるべき溶媒の性質に対する特定の制限はないが、ただし、反応または関与する試薬に対して有害な影響がなく、少なくともある程度、試薬を溶かすことができるものである。適当な溶媒の例には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エチレングリコールジメチルエーテルおよびジオキサンなどのエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）およびＮ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）などのアミド、アセトニトリルなどのニトリル、ならびにアセトンなどのケトン、２−メチル−２−プロパノール、１−ブタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、エタノールおよびメタノールなどのアルコール、ならびにジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシドが含まれる。これらの溶媒のうち、アミド、ケトンおよびアルコールが好ましい。アセトンがより好ましい。
【００５６】
この反応は、塩基の有無にかかわらず行うことができる。同様に、使用される塩基の性質に対して特定の制限はなく、この場合、このタイプの反応で一般的に使用される任意の塩基を等しく使用することができる。そのような塩基の例には、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、および炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、ならびにトリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）および１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）などの有機アミンが含まれる。これらのうち、炭酸カリウムが好ましい。
【００５７】
この反応は、ヨウ化物の有無にかかわらず行うことができる。そのようなヨウ化物の例には、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムおよびヨウ化セシウムが含まれる。これらのうち、ヨウ化ナトリウムおよびヨウ化カリウムが好ましい。
【００５８】
この反応は、広範囲の温度にわたって行うことができ、正確な反応温度は、本発明にとって重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質などの要素、および出発材料によって異なるであろう。しかしながら、一般に、約０℃〜約２５０℃の温度で反応を行うことが好都合である。反応に必要な時間も、多くの要素、特に、反応温度ならびに用いられる出発材料および溶媒の性質に応じて、大きく異なることがある。しかしながら、反応が、上記に概説した好ましい条件下で行われるならば、約５分〜約７２時間の時間で通常は十分であろう。
【００５９】
ステップＡ２
このステップにおいて、式（Ｉ）の望ましい化合物は、ステップＡ１に記載のように調製された式（ＩＶ）の化合物の（Ａ２ａ１）加水分解と、続く式（Ｖ）の化合物との（Ａ２ａ２）縮合反応または式（ＩＶ）の化合物の式（Ｖ）の化合物による（Ａ２ｂ）置換反応により調製される。
【００６０】
（Ａ２ａ１）加水分解
この反応は、溶媒の存在下で行われることが一般的で好ましい。用いるべき溶媒の性質に対する特定の制限はないが、ただし、反応または関与する試薬に対して有害な影響がなく、少なくともある程度、試薬を溶かすことができるものである。適当な溶媒の例には、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド、エタノールおよびメタノールなどのアルコール、ならびに水が含まれる。これらの溶媒のうち、メタノール、テトラヒドロフランおよび水が好ましい。
【００６１】
この反応は、塩基の存在下で行われる。同様に、使用される塩基の性質に対して特定の制限はなく、この場合、このタイプの反応で一般的に使用される任意の塩基を等しく使用することができる。そのような塩基の例には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物が含まれる。これらのうち、水酸化ナトリウムが好ましい。
【００６２】
この反応は、広範囲の温度にわたって行うことができ、正確な反応温度は、本発明にとって重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質などの要素、および出発材料によって異なるであろう。しかしながら、一般に、約０℃〜約１００℃の温度で反応を行うことが好都合である。反応に必要な時間も、多くの要素、特に、反応温度ならびに用いられる出発材料および溶媒の性質に応じて、大きく異なることがある。しかしながら、反応が、上記に概説した好ましい条件下で行われるならば、約５分〜約１２時間の時間で通常は十分であろう。
【００６３】
（Ａ２ａ２）縮合反応
この反応は、溶媒の存在下で行われることが一般的で好ましい。用いるべき溶媒の性質に対する特定の制限はないが、ただし、反応または関与する試薬に対して有害な影響がなく、少なくともある程度、試薬を溶かすことができるものである。適当な溶媒の例には、ジクロロメタン、クロロホルム、および１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド、ならびにアセトニトリルなどのニトリルが含まれる。これらの溶媒のうち、ハロゲン化炭化水素およびアミドが好ましく、ジクロロメタンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドがより好ましい。
【００６４】
この反応は、縮合剤の存在下で行われる。同様に、使用される縮合剤の性質に対して特定の制限はなく、この場合、このタイプの反応で一般的に使用される任意の縮合剤を等しく使用することができる。そのような縮合剤の例には、アゾジカルボン酸ジエチル−トリフェニルホスフィンなどのアゾジカルボン酸ジ低級アルキルエステル−トリフェニルホスフィン、ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウムおよびテトラフルオロホウ酸２−ブロモ−１−エチルピリジニウム（ＢＥＰ）などのハロゲン化２−ハロ−１−低級アルキルピリジニウム、アジ化ジフェニルホスホリル（ＤＰＰＡ）などのアジ化ジアリールホスホリル、クロロギ酸エチルおよびクロロギ酸イソブチルなどのクロロギ酸エステル、ジエチルホスホロシアニデート（ＤＥＰＣ）などのホスホロシアニデート、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などのイミダゾール誘導体、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）などのカルボジイミド誘導体、ヘキサフルオロリン酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３，−テトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ）およびヘキサフルオロリン酸テトラメチルフルオロホルムアミジウム（ＴＦＦＨ）などのイミニウム塩、ならびにヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム（ＢＯＰ）およびヘキサフルオロリン酸ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム（ＰｙＢｒｏｐ）などのホスホニウム塩が含まれる。これらのうち、ＥＤＣｌが好ましい。
【００６５】
４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）、およびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）などの試薬をこのステップに用いることができる。これらのうち、ＨＯＢｔが好ましい。
【００６６】
この反応は、塩基の有無にかかわらず行うことができる。同様に、使用される塩基の性質に対して特定の制限はなく、この場合、このタイプの反応で一般的に使用される任意の塩基を等しく使用することができる。そのような塩基の例には、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジンおよびピリジンなどのアミンが含まれる。これらのうち、トリエチルアミンおよびＮ−メチルモルホリンが好ましい。
【００６７】
この反応は、広範囲の温度にわたって行うことができ、正確な反応温度は、本発明にとって重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質などの要素、および出発材料によって異なるであろう。しかしながら、一般に、約０℃〜約８０℃の温度で反応を行うことが好都合である。反応に必要な時間も、多くの要素、特に、反応温度ならびに用いられる出発材料および溶媒の性質に応じて、大きく異なることがある。しかしながら、反応が、上記に概説した好ましい条件下で行われるならば、約５分〜約２４時間の時間で通常は十分であろう。
【００６８】
（Ａ２ｂ）置換反応
この反応は、標準的条件下で、ニートのアミノ化合物中または不活性な溶媒中で反応物を加熱することにより行うことができる。用いるべき溶媒の性質に対する特定の制限はないが、ただし、反応または関与する試薬に対して有害な影響がなく、少なくともある程度、試薬を溶かすことができるものである。適当な溶媒の例には、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド、アセトニトリルなどのニトリル、ならびに２−メチル−２−プロパノール、１−ブタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、エタノールおよびメタノールなどのアルコールが含まれる。これらのうち、エーテルおよびアルコールが好ましい。テトラヒドロフランがより好ましい。
【００６９】
この反応は、触媒の有無にかかわらず行うことができる。同様に、使用される触媒の性質に対して特定の制限はなく、この場合、このタイプの反応で一般的に使用される任意の触媒を等しく使用することができる。そのような触媒の例には、シアン化ナトリウムまたはシアン化カリウムが含まれる。これらのうち、シアン化ナトリウムが好ましい。
【００７０】
この反応は、広範囲の温度にわたって行うことができ、正確な反応温度は、本発明にとって重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質などの要素、および出発材料によって異なるであろう。しかしながら、一般に、約４０℃〜約２００℃の温度で反応を行うことが好都合である。反応に必要な時間も、多くの要素、特に、反応温度ならびに用いられる出発材料および溶媒の性質に応じて、大きく異なることがある。しかしながら、反応が、上記に概説した好ましい条件下で行われるならば、約３０分〜約２４時間の時間で通常は十分であろう。
【００７１】
ヒドロキシ保護基の導入
Ｒ１がヒドロキシ基を有する場合、必要ならば、反応は、ヒドロキシル基を保護した後、反応がヒドロキシ基によって影響を受ける前に行うことができる。
【００７２】
ヒドロキシ保護基の導入は、適切なステップで行うことができる。
【００７３】
この反応は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ他、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３６９−４５３、（１９９９）によって詳細に記載されており、その開示は、参照により本明細書に組み込まれるものとする。以下は、保護基ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルが関わる典型的反応を例示している。
【００７４】
例えば、ヒドロキシ保護基が「ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル」である場合、このステップは、塩基の存在下で不活性溶媒中、望ましいヒドロキシ保護基ハロゲン化物と反応させることにより行われる。
【００７５】
適当な溶媒の例には、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素および１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル、ベンゼン、トルエンおよびニトロベンゼンなどの芳香族炭化水素、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド、またはそれらの混合溶媒が含まれる。これらのうち、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。
【００７６】
上記反応において使用可能なヒドロキシ保護基ハロゲン化物の例には、塩化トリメチルシリル、塩化トリエチルシリル、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、臭化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、塩化アセチルが含まれる。
【００７７】
塩基の例には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸リチウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、ならびにトリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、イミダゾール、４−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン、コリジン、ＤＢＮおよびＤＢＵなどの有機アミンが含まれる。これらのうち、トリエチルアミン、イミダゾール、またはピリジンが好ましい。液体形態の有機アミンを使用すると、大過剰に用いた場合、溶媒としての役割も果たす。
【００７８】
反応温度は、出発化合物、ハロゲン化物および溶媒の性質によって異なるが、通常は、０℃〜８０℃である（好ましくは、０〜３０℃）。反応時間は、反応温度などによって異なるが、１０分〜２日の間である（好ましくは、３０分〜１日）。
【００７９】
脱保護ステップ
Ｒ１ａが保護されたヒドロキシ基を有する場合、脱保護反応を続けてヒドロキシ基を得る。この反応は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ他、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３６９−４５３、（１９９９）によって詳細に記載されており、その開示は、参照により本明細書に組み込まれるものとする。以下は、保護基ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルが関わる典型的反応を例示している。
【００８０】
ヒドロキシル基の脱保護は、酢酸、フッ化水素、フッ化水素−ピリジン錯体などの酸、またはフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）などのフッ化物イオンで行われる。
【００８１】
脱保護反応は、溶媒の存在下で行われることが一般的で好ましい。用いるべき溶媒の性質に対する特定の制限はないが、ただし、反応または関与する試薬に対して有害な影響がなく、少なくともある程度、試薬を溶かすことができるものである。適当な溶媒の例には、メタノール、エタノールなどのアルコール、またはそれらの混合溶媒が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００８２】
脱保護反応は、広範囲の温度にわたって行うことができ、正確な反応温度は、本発明にとって重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質などの要素、および出発材料によって異なるであろう。しかしながら、一般に、約０℃〜約１００℃の温度で反応を行うことが好都合である。反応に必要な時間も、多くの要素、特に、反応温度ならびに用いられる出発材料および溶媒の性質に応じて、大きく異なることがある。しかしながら、反応が、上記に概説した好ましい条件下で行われるならば、約１０分〜約２４時間の時間で通常は十分であろう。
【００８３】
式（Ｉ）の化合物、および上述の調製方法における中間体は、蒸留、再結晶またはクロマトグラフ精製などの従来の手順によって単離および精製することができる。
【００８４】
医薬使用を目的とする本発明の化合物は、結晶性または無定形製品として投与することができる。それらは、例えば、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法により、例えば、固体プラグ剤（ｓｏｌｉｄ  ｐｌｕｇｓ）、散剤、またはフィルム剤として得ることができる。この目的には、マイクロ波または高周波乾燥を使用することができる。
【００８５】
個々の鏡像異性体を調製／単離するための従来の技法には、適当な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成または、例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いるラセミ混合物（または塩もしくは誘導体のラセミ混合物）の分割が含まれる。
【００８６】
あるいは、ラセミ混合物（またはラセミ前駆体）の光学分割の方法は、従来の手順、例えば、優先晶出、または式（Ｉ）の化合物の塩基性部分と酒石酸などの適当な光学活性な酸との間のジアステレオマー塩の分割から適切に選択することができる。
【００８７】
医薬使用を目的とする本発明の化合物は、結晶性または無定形製品として投与することができる。それらは、例えば、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法により、例えば、固体プラグ剤（ｓｏｌｉｄ  ｐｌｕｇｓ）、散剤、またはフィルム剤として得ることができる。この目的には、マイクロ波または高周波乾燥を使用することができる。
【００８８】
それらは、単独で、あるいは１種または複数の本発明の他の化合物との組合せで、あるいは１種または複数の他の薬物との組合せで（または、それらの任意の組合せとして）投与することができる。通常、それらは、１種または複数の薬学的に許容できる担体または賦形剤と共に医薬組成物または製剤として投与されるであろう。本明細書において、用語「担体」または「賦形剤」は、本発明の１種または複数の化合物以外の任意の成分を表すのに使用される。担体または賦形剤の選択は、特定の投与様式、溶解度および安定性に対する賦形剤の効果、ならびに剤形の性質などの要素によって大きく左右される。
【００８９】
本発明の化合物を送達するのに適している医薬組成物およびそれらを調製するための方法は、当業者には容易に明らかであろう。そのような組成物およびそれらを調製するための方法は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）中に見いだすことができる。
【００９０】
経口投与
本発明の化合物は、経口的に投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るように嚥下するものであり、または、化合物が口から直接血流に入る口腔内もしくは舌下投与を用いることができる。
【００９１】
経口投与に適している製剤には、例えば、錠剤、微粒子を含有するカプセル剤、液剤、または散剤、ロゼンジ剤（液体入りを含む）、咀嚼剤（ｃｈｅｗｓ）、多粒子およびナノ粒子剤、ゲル剤、固溶体、リポソーム、フィルム剤（粘膜付着剤を含む）、膣坐剤、噴霧剤などの固形製剤ならびに液状製剤が含まれる。
【００９２】
液状製剤には、例えば、懸濁剤、液剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。このような製剤は、軟質または硬質カプセル剤における充填剤として用いることができ、通常、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適当な油、ならびに１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。また、液状製剤は、固体の、例えば、サシェからの再構成によって調製することができる。
【００９３】
本発明の化合物は、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１−９８６（２００１）に記載されている剤形などの速溶、速崩壊剤形においても使用することができる。
【００９４】
錠剤剤形の場合、投与量に応じて、薬物は、剤形の約１重量％〜約８０重量％、より典型的には剤形の約５重量％〜約６０重量％を占めることができる。通常、錠剤は、薬物の他に、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムが含まれる。通常、崩壊剤は、剤形の約１重量％〜約２５重量％、好ましくは約５重量％〜約２０重量％を占めるものとする。
【００９５】
通常、錠剤製剤に凝集性を付与するために結合剤が使用される。適当な結合剤には、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。また、錠剤は、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水など）、マンニトール、キシリトール、ブドウ糖、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよび第二リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤を含有することができる。
【００９６】
また、錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの界面活性剤、ならびに二酸化ケイ素およびタルクなどの流動促進剤を含んでいてもよい。存在する場合、界面活性剤は、錠剤の約０．２重量％〜約５重量％を占め、流動促進剤は、錠剤の約０．２重量％〜約１重量％を占めることがある。
【００９７】
また、錠剤は、通常、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムのラウリル硫酸ナトリウムとの混合物などの滑沢剤を含有する。通常、滑沢剤は、錠剤の約０．２５重量％〜約１０重量％、好ましくは約０．５重量％〜約３重量％を占める。
【００９８】
他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、矯味剤、保存剤および味覚マスキング剤が含まれる。
【００９９】
例示的錠剤は、薬物約８０％まで、結合剤約１０重量％〜約９０重量％、希釈剤約０重量％〜約８５重量％、崩壊剤約２重量％〜約１０重量％、および滑沢剤約０．２５重量％〜約１０重量％を含有する。
【０１００】
錠剤ブレンドを直接、またはローラーにより圧縮し、錠剤を作製することができる。あるいは、錠剤ブレンドまたはブレンドの一部を、打錠前に湿式、乾式、または融解式造粒するか、あるいは融解式凝結させるか、あるいは押出すことができる。最終製剤は、１つまたは複数の層を含み、コーティングされていてもされていなくてもよく、カプセル化されてもよい。
【０１０１】
錠剤の製剤化については、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ、Ｖｏｌ．１」、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎ．Ｙ．、Ｎ．Ｙ．、１９８０（ＩＳＢＮ  ０−８２４７−６９１８−Ｘ）中で論じられている。
【０１０２】
経口投与のための固形製剤は、即時放出および／または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。
【０１０３】
本発明の目的に適している放出調節製剤については、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散および浸透圧およびコーティングした粒子などの他の適当な放出技術の詳細は、Ｖｅｒｍａ他、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ、２５（２）、１−１４（２００１）に見いだすことができる。制御放出を実現するためのチューインガムの使用については、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。
【０１０４】
非経口投与
本発明の化合物は、血流中、筋肉中、または内臓中に直接投与することもできる。非経口投与に適している手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下が含まれる。非経口投与に適している装置には、針（極微針を含む）注射器、無針注射器および注入技法が含まれる。
【０１０５】
通常、非経口製剤は、塩、炭水化物および緩衝剤（約３〜約９のｐＨが好ましい）などの賦形剤を含有してもよい水溶液であるが、一部の応用例については、滅菌非水溶液として、または乾燥形態として製剤化し、滅菌した発熱物質を含まない水などの適当なビヒクルと併せて使用することがより適当である。
【０１０６】
無菌条件下、例えば、凍結乾燥による非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準的製薬技法を用いて容易に行うことができる。
【０１０７】
非経口液剤の調製において使用される式（Ｉ）の化合物の溶解性は、溶解性促進剤の組み入れなどの適切な製剤技法の使用によって高めることができる。
【０１０８】
非経口投与のための製剤は、即時放出および／または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。すなわち、本発明の化合物は、活性化合物の放出調節を提供する埋込型デポー剤として投与するための固体、半固体、またはチキソトロピックな液体として製剤化することができる。そのような製剤の例には、薬物をコーティングしたステントおよびＰＧＬＡミクロスフェアが含まれる。
【０１０９】
局所投与
本発明の化合物は、皮膚または粘膜へ、すなわち経皮的（ｄｅｒｍａｌｌｙ）あるいは経皮的（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｌｙ）に、局所的に投与することもできる。この目的に典型的な製剤には、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚用パッチ剤、ウエハー剤、埋込剤、スポンジ剤、ファイバー剤、絆創膏剤およびマイクロエマルジョン剤が含まれる。リポソームも使用することができる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが含まれる。透過促進剤を組み入れることができる。例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５−９５８（１９９９年１０月）を参照されたい。
【０１１０】
局所投与の他の手段には、エレクトロポレーション、イオントフォレーシス、フォノフォレーシス、ソノフォレーシスおよび極微針または無針（例えば、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）注射による送達が含まれる。
【０１１１】
局所投与のための製剤は、即時放出および／または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。
【０１１２】
吸入／鼻腔内投与
また、本発明の化合物は、鼻腔内または吸入により、通常、乾燥粉末インヘイラーから乾燥粉末（単独で、例えば、ラクトースとの乾燥ブレンドにおける混合物として、または、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合された混合成分粒子として）の形態で、または１，１，１，２−テトラフルオロエタンもしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適当な噴射剤の使用の有無にかかわらず加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは細かい霧を発生するための電気流体力学を用いるアトマイザー）、もしくはネブライザーからのエアゾールスプレーとして投与することができる。鼻腔内使用の場合、粉末は、生体接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含むことができる。
【０１１３】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーは、例えば、エタノール、水性エタノール、または活性物質の分散、可溶化、または延長放出のための適当な代替試剤、溶媒としての１種または複数の噴射剤およびソルビタントリオレエート、オレイン酸、またはオリゴ乳酸などの任意選択の界面活性剤を含む本発明の１種または複数の化合物の溶液または懸濁液を含む。
【０１１４】
乾燥粉末または懸濁液製剤における使用に先立って、薬物製品は、吸入による送達に適しているサイズ（通常５ミクロン未満）まで微粉化される。これは、スパイラルジェットミリング、流動床ジェットミリング、ナノ粒子を形成するための超臨界流体プロセシング、高圧均質化、または噴霧乾燥などの任意の適切な粉砕方法によって行うことができる。
【０１１５】
インヘイラーまたはインサフレーターにおいて使用するためのカプセル（例えば、ゼラチンまたはＨＰＭＣ製）、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物、ラクトースまたはデンプンなどの適当な粉末基剤およびｌ−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムなどの動作調整剤の粉末ミックスを含有するように製剤化することができる。ラクトースは、無水または一水和物の形態であってよく、後者であることが好ましい。他の適当な賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースが含まれる。
【０１１６】
細かい霧を発生するための電気流体力学を用いるアトマイザーにおいて使用するのに適している溶液製剤は、一動作につき本発明の化合物約１μｇ〜約２０ｍｇを含有し、動作容積は、約１μｌから約１００μｌまで変化することがある。典型的な製剤は、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含むことができる。プロピレングリコールの代わりに使用することができる代替溶媒には、グリセロールおよびポリエチレングリコールが含まれる。
【０１１７】
吸入／鼻腔内投与を目的とする本発明の製剤には、メントールおよびレボメントールなどの適当な香料、またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウムなどの甘味料を添加することができる。吸入／鼻腔内投与のための製剤は、即時放出および／または、例えば、ＤＬ−乳酸／グリコール酸共重合体（ｐｏｌｙ（ＤＬ−ｌａｃｔｉｃ−ｃｏｇｌｙｃｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）（ＰＧＬＡ））を用いる放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。
【０１１８】
乾燥粉末インヘイラーおよびエアゾール剤の場合、用量単位は、一定量を送達するバルブによって決定される。通常、本発明による単位は、式（Ｉ）の化合物約１〜約１００μｇを含有する一定量すなわち「パフ」を投与するように配置される。通常、全１日投与量は、単回投与か、あるいはより一般的には１日を通して分割投与量として投与することができる約５０μｇ〜約２０ｍｇの範囲とする。
【０１１９】
直腸／膣内投与
本発明の化合物は、例えば、坐剤、膣坐薬、または浣腸の形態で経直腸的または経膣的に投与することができる。カカオ脂は、伝統的な坐剤基剤であるが、必要に応じて様々な代替物を使用することができる。
【０１２０】
直腸／膣内投与のための製剤は、即時放出および／または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。
【０１２１】
眼／耳投与
本発明の化合物は、通常、等張性のｐＨ調整した滅菌食塩水中の微粉末化された懸濁液または溶液の点滴剤の形態で、眼または耳に直接投与することもできる。眼および耳投与に適した他の製剤には、軟膏剤、生分解性（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えば、シリコーン）埋込錠、ウエハー剤、レンズ剤ならびにニオソームまたはリポソームなどの微粒子または小胞系が含まれる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えば、ゲランガムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と一緒に組み入れることができる。そのような製剤は、イオントフォレーシスによっても送達することができる。
【０１２２】
眼／耳投与のための製剤は、即時放出および／または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出またはプログラム放出が含まれる。
【０１２３】
他の技術
本発明の化合物は、シクロデキストリンおよび適当なその誘導体またはポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性高分子と組み合わせ、前述の投与様式のいずれかにおいて使用するために、それらの溶解性、溶出速度、味覚マスキング、生物学的利用能および／または安定性を改善することができる。
【０１２４】
例えば、薬物−シクロデキストリン錯体は、大部分の剤形および投与経路にとって一般的に有用であることが判明している。包接錯体と非包接錯体の双方を使用することができる。薬物との直接錯体化の代替法として、シクロデキストリンを補助的な添加剤、すなわち担体、希釈剤、または可溶化剤として使用することができる。これらの目的のためにα−、β−およびγ−シクロデキストリンが最も一般的に使用され、その例は、ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８およびＷＯ９８／５５１４８に見いだすことができる。
【０１２５】
複数の構成部材からなるキット
活性化合物の組合せを、例えば、特定の疾患または状態を治療する目的で投与することが望ましいため、少なくとも１つは本発明による化合物を含有する２つ以上の医薬組成物を、組成物の同時投与に適しているキットの形態で都合良く組み合わせることは、本発明の範囲内にある。
【０１２６】
したがって、本発明のキットは、少なくとも１つは本発明による式（Ｉ）の化合物を含有する２つ以上の別々の医薬組成物および容器、分かれたボトル、または分かれたホイルパケットなどの前記組成物を別々に保持するための手段を含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装に使用されるよく知られているブリスターパックである。
【０１２７】
本発明のキットは、様々な剤形を、例えば、経口および非経口で投与するのに、様々な投与間隔で別々の組成物を投与するのに、またはお互いに対して別々の組成物を用量設定するのに特に適している。コンプライアンスを補助するため、キットは、通常、投与説明書を含み、いわゆる記憶補助を提供することができる。
【０１２８】
用量
ヒト患者への投与の場合、本発明の化合物の全１日投与量は、通常、言うまでもなく投与様式に応じて、約０．０５ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲であり、約０．１ｍｇ〜約４００ｍｇの範囲であることが好ましく、約０．５ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲であることがより好ましい。例えば、経口投与は、約１ｍｇ〜約３００ｍｇの全１日投与量を必要とすることがあるが、静脈内投与量は、約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇを必要とするに過ぎないことがある。全１日投与量は、単回投与量または分割投与量で投与することができる。
【０１２９】
これらの用量は、約６５ｋｇ〜約７０ｋｇの体重を有する平均的なヒト対象に基づいている。医師は、乳児および高齢者などの、体重がこの範囲から外れている対象に対する投与量を容易に決定することができるであろう。
【０１３０】
組合せ
上述のように、本発明の化合物は、アシッドポンプ阻害活性を示す。本発明のアシッドポンプアンタゴニストは、特に胃食道逆流疾患の治療において、別の薬学的に活性な化合物、または、２種以上の他の薬理学的に活性な化合物と有用に組み合わせることができる。例えば、上記で定義したようなアシッドポンプアンタゴニスト、特に式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩は、
（ｉ）ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニスト、例えば、ラニチジン、ラフチジン、ニザチジン、シメチジン、ファモチジンおよびロキサチジン；
（ｉｉ）プロトンポンプ阻害剤、例えば、オメプラゾール、エソメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、テナトプラゾール、イラプラゾール（ｉｌａｐｒａｚｏｌｅ）およびランソプラゾール；
（ｉｉｉ）経口制酸剤混合物、例えば、Ｍａａｌｏｘ（登録商標）、Ａｌｕｄｒｏｘ（登録商標）およびＧａｖｉｓｃｏｎ（登録商標）；
（ｉｖ）粘膜保護剤、例えば、ポラプレジンク、エカベトナトリウム、レバミピド、テプレノン、セトラキサート、スクラルファート、クロロフィリン−銅およびプラウノトール；
（ｖ）抗ガストリン剤、例えば、抗ガストリンワクチン、イトリグルミド（ｉｔｒｉｇｌｕｍｉｄｅ）およびＺ−３６０；
（ｖｉ）５−ＨＴ３アンタゴニスト、例えば、ドラセトロン、パロノセトロン、アロセトロン、アザセトロン、ラモセトロン、ミトラザピン、グラニセトロン、トロピセトロン、Ｅ−３６２０、オンダンセトロンおよびインジセトロン；
（ｖｉｉ）５−ＨＴ４作動薬、例えば、テガセロド、モサプリド、シニタプリドおよびオキシトリプタン；
（ｖｉｉｉ）緩下剤、例えば、Ｔｒｉｆｙｂａ（登録商標）、Ｆｙｂｏｇｅｌ（登録商標）、Ｋｏｎｓｙｌ（登録商標）、Ｉｓｏｇｅｌ（登録商標）、Ｒｅｇｕｌａｎ（登録商標）、Ｃｅｌｅｖａｃ（登録商標）およびＮｏｒｍａｃｏｌ（登録商標）；
（ｉｘ）ＧＡＢＡＢ作動薬、例えば、バクロフェンおよびＡＺＤ−３３５５；
（ｘ）ＧＡＢＡＢアンタゴニスト、例えば、ＧＡＳ−３６０およびＳＧＳ−７４２；
（ｘｉ）カルシウムチャネルブロッカー、例えば、アラニジピン、ラシジピン、ファロジピン（ｆａｌｏｄｉｐｉｎｅ）、アゼルニジピン、クリニジピン（ｃｌｉｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ロメリジン、ジルチアゼム、ガロパミル、エホニジピン、ニソルジピン、アムロジピン、レルカニジピン、ベバントロール、ニカルジピン、イスラジピン、ベニジピン、ベラパミル、ニトレンジピン、バルニジピン、プロパフェノン、マニジピン、ベプリジル、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピンおよびファスジル；
（ｘｉｉ）ドーパミンアンタゴニスト、例えば、メトクロプラミド、ドンペリドンおよびレボスルピリド；
（ｘｉｉｉ）タキキニン（ＮＫ）アンタゴニスト、特にＮＫ−３、ＮＫ−２およびＮＫ−１アンタゴニスト、例えば、ネパズタント、サレズタント、タルネタント、（αＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、ラネピタント、ダピタントおよび３−［［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチルアミノ］−２−フェニル−ピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）；
（ｘｉｖ）ヘリコバクターピロリ感染治療剤、例えば、クラリスロマイシン、ロキシスロマイシン、ロキタマイシン、フルリスロマイシン、テリスロマイシン、アモキシシリン、アンピシリン、テモシリン、バカンピシリン、アスポキシシリン、スルタミシリン、ピペラシリン、レナンピシリン、テトラサイクリン、メトロニダゾール、クエン酸ビスマスおよび次サリチル酸ビスマス；
（ｘｖ）一酸化窒素合成酵素阻害剤、例えば、ＧＷ−２７４１５０、ティラルギニン、Ｐ５４、グアニジオエチルジスルフィド（ｇｕａｎｉｄｉｏｅｔｈｙｌｄｉｓｕｌｆｉｄｅ）およびニトロフルルビプロフェン（ｎｉｔｒｏｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ）；
（ｘｖｉ）バニロイド受容体１アンタゴニスト、例えば、ＡＭＧ−５１７およびＧＷ−７０５４９８；
（ｘｖｉｉ）ムスカリン受容体アンタゴニスト、例えば、トロスピウム、ソリフェナシン、トルテロジン、チオトロピウム、シメトロピウム、オキシトロピウム、イプラトロピウム、チキジウム、ダリフェナシンおよびイミダフェナシン；
（ｘｖｉｉｉ）カルモジュリンアンタゴニスト、例えば、スクアラミンおよびＤＹ−９７６０；
（ｘｉｘ）カリウムチャネル作動薬、例えば、ピナシジル、チリソロール、ニコランジル、ＮＳ−８およびレチガバイン；
（ｘｘ）β１作動薬、例えば、ドブタミン、デノパミン、キサモテロール、デノパミン、ドカルパミンおよびキサモテロール；
（ｘｘｉ）β２作動薬、例えば、サルブタモール、テルブタリン、アルフォルモテロール、メルアドリン、マブテロール、リトドリン、フェノテロール、クレンブテロール、フォルモテロール、プロカテロール、ツロブテロール、ピルブテロール、バンブテロール、ツロブテロール、ドペキサミンおよびレボサルブタモール；
（ｘｘｉｉ）β作動薬、例えば、イソプロテレノールおよびテルブタリン；
（ｘｘｉｉｉ）α２作動薬、例えば、クロニジン、メデトミジン、ロフェキシジン、モキソニジン、チザニジン、グアンファシン、グアナベンズ、タリペキソールおよびデクスメデトミジン；
（ｘｘｉｖ）エンドセリンＡアンタゴニスト、例えば、ボセンタン、アトラセンタン、アンブリセンタン、クラゾセンタン、シタクスセンタン、ファンドセンタン（ｆａｎｄｏｓｅｎｔａｎ）およびダルセンタン；
（ｘｘｖ）オピオイドμ作動薬、例えば、モルヒネ、フェンタニルおよびロペラミド；
（ｘｘｖｉ）オピオイドμアンタゴニスト、例えば、ナロキソン、ブプレノルフィンおよびアルビモパン；
（ｘｘｖｉｉ）モチリン作動薬、例えば、エリスロマイシン、ミテムシナル、ＳＬＶ−３０５およびアチルモチン（ａｔｉｌｍｏｔｉｎ）；
（ｘｘｖｉｉｉ）グレリン作動薬、例えば、カプロモレリン（ｃａｐｒｏｍｏｒｅｌｉｎ）およびＴＺＰ−１０１；
（ｘｘｉｘ）ＡｃｈＥ放出刺激薬、例えば、Ｚ−３３８およびＫＷ−５０９２；
（ｘｘｘ）ＣＣＫ−Ｂアンタゴニスト、例えば、イトリグルミド、ＹＦ−４７６およびＳ−０５０９；
（ｘｘｘｉ）グルカゴンアンタゴニスト、例えば、ＮＮ−２５０１およびＡ−７７００７７；
（ｘｘｘｉｉ）ピペラシリン、レナンピシリン、テトラサイクリン、メトロニダゾール、クエン酸ビスマスおよび次サリチル酸ビスマス；
（ｘｘｘｉｉｉ）グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）アンタゴニスト、例えば、ＰＮＵ−１２６８１４；
（ｘｘｘｉｖ）小コンダクタンスカルシウム活性化カリウムチャネル３（ＳＫ−３）アンタゴニスト、例えば、アパミン、デカリニウム、アトラクリウム、パンクロニウムおよびツボクラリンから選択される１種または複数の薬剤と組み合わせて、同時に、順次にまたは個別に投与することができる。
【０１３１】
生物学的活性を評価するための方法：
本発明の化合物のアシッドポンプ阻害活性および他の生物学的活性は、以下の手順により決定した。記号は、それらの通常の意味を有する。ｍＬ（ミリリットル）、μＬ（マイクロリットル）、Ｋｇ（キログラム）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、μｇ（マイクログラム）、ｐｍｏｌ（ピコモル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、Ｍ（モル質量（ｍ３／ｍｏｌ））、ｍＭ（ミリモル質量）、μＭ（マイクロモル質量）、ｑｕａｎｔ．（定量的収率）、ｎｍ（ナノメートル）、ｍｉｎ（分）、Ｃａｔ＃（カタログ番号）。
【０１３２】
新鮮なブタ胃からの胃ベシクルの調製
ブタ胃Ｈ＋／Ｋ＋−ＡＴＰアーゼ阻害アッセイのためのブタ胃ベシクルは、４℃における０．２５Ｍスクロース中でのぴったり合ったポリテトラフルオロエチレン（テフロン（登録商標））ホモジナイザーによる均質化により、新鮮なブタ胃内の粘膜から調製した。粗ペレットを、２０，０００ｇにて３０分間の遠心分離で除去した。次いで、上清を、１００，０００ｇにて３０分間遠心分離した。得られたペレットを、０．２５Ｍスクロースに再懸濁し、次いで、１３２，０００ｇにて９０分間の密度勾配遠心分離にかけた。胃ベシクルは、７％Ｆｉｃｏｌｌ（商標）ＰＭ４００（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を含有する０．２５Ｍスクロース層上の界面から集めた。この手順は、低温室内で行った。
【０１３３】
イオン漏出性（Ｉｏｎ−ｌｅａｋｙ）ブタ胃Ｈ＋／Ｋ＋−ＡＴＰアーゼ阻害
イオン漏出性ブタ胃Ｈ＋／Ｋ＋−ＡＴＰアーゼ阻害は、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９８８、３７、２２３１−２２３６に記載されている改良法に従って測定した。
【０１３４】
単離ベシクルは、凍結乾燥し、次いで、使用するまでディープフリーザー内に保存した。酵素アッセイの場合、凍結乾燥ベシクルを、４０ｍＭビス−トリス（３７℃にてｐＨ６．４）を含有する３ｍＭ  ＭｇＳＯ４で再構成した。
【０１３５】
酵素反応は、試験化合物の有無にかかわらず、最終６０μｌの反応混合物（４０ｍＭビス−トリス、ｐＨ６．４）中で３７℃にて３０分間、５ｍＭ  ＫＣｌ、３ｍＭ  Ｎａ２ＡＴＰ、３ｍＭ  ＭｇＳＯ４および再構成ベシクル１．０μｇをインキュベートして行った。酵素反応は、１０％ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）を添加することにより停止させた。ＡＴＰからの遊離無機リン酸塩は、７５０ｎｍに光学密度を有するリンモリブデン酸をもたらす１５ｍＭ酢酸亜鉛水和物中の３５ｍＭモリブデン酸アンモニウム四水和物１部と１０％アスコルビン酸（ｐＨ５．０）４部の混合物とのインキュベーションにより検出した。すべての実施例化合物は、強力な阻害活性を示した。
【０１３６】
以下の実施例の化合物についての阻害活性のＩＣ５０値の結果を表１に示す。
【０１３７】
【表１】
2008524199.tif 000005
【０１３８】
イオンタイト（Ｉｏｎ−ｔｉｇｈｔ）ブタ胃Ｈ＋／Ｋ＋−ＡＴＰアーゼ阻害
イオンタイトブタ胃Ｈ＋／Ｋ＋−ＡＴＰアーゼ阻害は、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９８８、３７、２２３１−２２３６に記載されている改良法に従って測定した。
【０１３９】
単離ベシクルは、使用するまでディープフリーザー内に保存した。酵素アッセイの場合、ベシクルを、５ｍＭトリス（３７℃にてｐＨ７．４）を含有する３ｍＭ  ＭｇＳＯ４で希釈した。
【０１４０】
酵素反応は、試験化合物の有無にかかわらず、最終６０μｌの反応混合物（５ｍＭトリス、ｐＨ７．４）中で３７℃にて３０分間、１５０ｍＭ  ＫＣｌ、３ｍＭ  Ｎａ２ＡＴＰ、３ｍＭ  ＭｇＳＯ４、１５μＭバリノマイシンおよびベシクル３．０μｇをインキュベートして行った。酵素反応は、１０％ＳＤＳを添加することにより停止させた。ＡＴＰからの遊離無機リン酸塩は、７５０ｎｍに光学密度を有するリンモリブデン酸をもたらす１５ｍＭ酢酸亜鉛水和物中の３５ｍＭモリブデン酸アンモニウム四水和物１部と１０％アスコルビン酸（ｐＨ５．０）４部の混合物とのインキュベーションにより検出した。
【０１４１】
イヌ腎Ｎａ＋／Ｋ＋−ＡＴＰアーゼ阻害
粉末イヌ腎Ｎａ＋／Ｋ＋−ＡＴＰアーゼ（Ｓｉｇｍａ）を、４０ｍＭトリス（３７℃にてｐＨ７．４）を含有する３ｍＭ  ＭｇＳＯ４で再構成した。酵素反応は、試験化合物の有無にかかわらず、最終６０μｌの反応混合物（４０ｍＭトリス、ｐＨ７．４）中で３７℃にて３０分間、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＫＣｌ、３ｍＭ  Ｎａ２ＡＴＰ、３ｍＭ  ＭｇＳＯ４および酵素１２μｇをインキュベートして行った。酵素反応は、１０％ＳＤＳを添加することにより停止させた。ＡＴＰからの遊離無機リン酸塩は、７５０ｎｍに光学密度を有するリンモリブデン酸をもたらす１５ｍＭ酢酸亜鉛水和物中の３５ｍＭモリブデン酸アンモニウム四水和物１部と１０％アスコルビン酸（ｐＨ５．０）４部の混合物とのインキュベーションにより検出した。
【０１４２】
胃管腔灌流ラットにおける酸分泌の阻害
胃管腔灌流ラットにおける酸分泌は、Ｗａｔａｎａｂｅ他［Ｗａｔａｎａｂｅ  Ｋ他、Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．（Ｐａｒｉｓ）２０００；９４：１１１−１１６］に従って測定した。
【０１４３】
水を自由に摂取しながら実験前の１８時間は食物を与えられなかった８週齢の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを、ウレタン（１．４ｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）で麻酔し、気管切開した。中間腹部切開後、デュアルポリエチレンカニューレを前胃に挿入し、胃を、１ｍｌ／ｍｉｎの速度にて食塩水（３７℃、ｐＨ５．０）で灌流した。灌流液中の酸分泌量は、０．０２Ｍ  ＮａＯＨでｐＨ５．０まで滴定することにより５分間隔で決定した。３０分間の基礎酸分泌の決定後、酸分泌を、ペンタガストリンの持続静脈内注入（１６μｇ／ｋｇ／ｈ）により刺激した。刺激された酸分泌がプラトー相に達した後、静脈内ボーラス注射または十二指腸内投与により試験化合物を投与した。投与後、酸分泌をモニターした。
【０１４４】
活性は、投与後０時間から１．５もしくは３．５時間までの総酸分泌の阻害かまたは投与後の最大阻害で評価した。
【０１４５】
実施例５−３の化合物は、良好な阻害活性を示した。
【０１４６】
ハイデンハイン小胃イヌにおける胃酸分泌の阻害
ハイデンハイン小胃［Ｈｅｉｄｅｎｈａｉｎ  Ｒ：Ａｒｃｈ  Ｇｅｓ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．１８７９；１９：１４８−１６７］で体重が７〜１５ｋｇの雄性ビーグル犬を使用した。実験前の少なくとも３週間は、動物を手術から回復させた。動物を、１２時間の明暗リズムに保ち、１匹ずつ飼育した。動物には、１１：００ａ．ｍ．に１日１回、標準的な食物を、および水道水を自由に与え、水を自由に摂取させながら実験に先立って一夜絶食させた。胃液試料は、実験を通じて、１５分毎に重力排液法により集めた。胃液の酸性度は、ｐＨ７．０の終点までの滴定により測定した。酸分泌は、ヒスタミンの持続静脈内注入（８０μｇ／ｋｇ／ｈ）により刺激した。試験化合物の経口または静脈内ボーラス投与を、ヒスタミン注入の開始から９０分後に行った。投与後、酸分泌をモニターした。活性は、対応する対照値に対する最大阻害により評価した。
【０１４７】
ヒトドフェチリド結合
ヒトエーテルアゴーゴー（ｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ）関連遺伝子（ＨＥＲＧ）を形質移入されたＨＥＫ２９３Ｓ細胞は、社内で調製して増殖させた。ＨＥＲＧ産物を発現するＨＥＫ２９３細胞の細胞ペーストは、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  ＫＣｌを含有する２Ｍ  ＨＣｌで２５℃にてｐＨ７．５に調整された１０倍容積の５０ｍＭトリス緩衝液に懸濁することができる。細胞を、Ｐｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザーを用いて均質化し（最大出力で２０秒間）、４℃にて２０分間、４８，０００ｇで遠心分離した。ペレットを再懸濁し、均質化し、同じようにもう一度遠心分離した。得られた上清を捨て、最終ペレットを再懸濁し（１０倍容積の５０ｍＭトリス緩衝液）、最大出力で２０秒間均質化した。膜ホモジネートを等分し、使用するまで−８０℃で保存した。Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓａｙ  Ｒａｐｉｄ  Ｋｉｔ（ｗａｋｏ）およびＳｐｅｃｔｒａマックスプレートリーダー（Ｗａｌｌａｃ）を用いるタンパク質濃度決定にはアリコートを使用した。すべての操作、保存溶液および機器は、常に氷上に置いた。飽和アッセイの場合、実験は、２００μＬの総容積で実施した。飽和は、全結合または非特異的結合について、それぞれ最終濃度の１０μＭドフェチリド（４μｌ）の存在下または非存在下で室温にて６０分間、［３Ｈ］−ドフェチリド３６μｌ、および膜ホモジネート１６０μｌ（ウェル当たり２０〜３０μｇタンパク質）をインキュベートすることにより決定した。すべてのインキュベーションは、Ｓｋａｔｒｏｎセルハーベスターを用いるＰＥＩ浸漬グラスファイバー濾紙上の迅速な真空濾過と、続く５０ｍＭトリス緩衝液（２５℃にてｐＨ７．４）による２回の洗浄により終了させた。受容体結合放射活性は、Ｐａｃｋａｒｄ  ＬＳカウンターを用い、液体シンチレーションカウンティングにより定量化した。
【０１４８】
競合アッセイの場合、化合物は、セミログフォーマットの４点希釈として９６ウェルのポリプロピレンプレート中で希釈した。すべての希釈は、まずＤＭＳＯで行い、次いで、最終ＤＭＳＯ濃度が１％に等しくなるように、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  ＫＣｌを含有する５０ｍＭトリス緩衝液（２５℃にてｐＨ７．４）に移した。化合物は、アッセイプレート（４μｌ）へ三重に分配した。総結合および非特異的結合ウェルは、それぞれビヒクルおよび最終濃度１０μＭのドフェチリドとして６個のウェルにセットした。放射性リガンドを５．６×最終濃度にて調製し、この溶液を各ウェルに添加した（３６μｌ）。アッセイは、ＹＳｉポリ−Ｌ−リジンＳＰＡビーズ（５０μｌ、１ｍｇ／ウェル）および膜（１１０μｌ、２０μｇ／ウェル）の添加により開始させた。インキュベーションを室温にて６０分間続けた。室温にてさらに３時間、プレートをインキュベートし、ビーズを沈めた。受容体結合放射活性は、Ｗａｌｌａｃ  ＭｉｃｒｏＢｅｔａプレートカウンターでカウントすることにより定量化した。
【０１４９】
Ｃａｃｏ−２透過性
Ｃａｃｏ−２透過性は、Ｓｈｉｙｉｎ  Ｙｅｅ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、７６３（１９９７）に記載されている方法に従って測定した。
【０１５０】
Ｃａｃｏ−２細胞を、フィルターサポート（Ｆａｌｃｏｎ  ＨＴＳマルチウェルインサートシステム）上で１４日間培養した。培養培地を、アピカルコンパートメントとバソラテラルコンパートメントの双方から除去し、単層を、５０サイクル／分の振盪機水浴中３７℃にて０．５時間、予熱したアピカル緩衝液０．３ｍｌおよびバソラテラル緩衝液１．０ｍｌと共にプレインキュベートした。アピカル緩衝液は、ハンクス平衡塩溶液、２５ｍＭ  Ｄ−グルコース一水和物、２０ｍＭ  ２−モルホリノエタンスルホン酸（ＭＥＳ）生物学的緩衝液、１．２５ｍＭ  ＣａＣｌ２および０．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２からなっていた（ｐＨ６．５）。バソラテラル緩衝液は、ハンクス平衡塩溶液、２５ｍＭ  Ｄ−グルコース一水和物、２０ｍＭ  ２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）生物学的緩衝液、１．２５ｍＭ  ＣａＣｌ２および０．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２からなっていた（ｐＨ７．４）。プレインキュベーションが終わったら、培地を除去し、緩衝液中の試験化合物溶液（１０μＭ）を、アピカルコンパートメントに添加した。インサートを、新鮮なバソラテラル緩衝液の入ったウェルに１時間で移動した。緩衝液中の薬物濃度は、ＬＣ／ＭＳ分析により測定した。
【０１５１】
流出速度（Ｆ、質量／時間）は、レシーバー側への基質の累積的出現の傾きから算出され、見掛けの透過係数（Ｐａｐｐ）は、下式から算出された。
Ｐａｐｐ（ｃｍ／ｓｅｃ）＝（Ｆ＊ＶＤ）／（ＳＡ＊ＭＤ）
ここで、ＳＡは、輸送のための表面積であり（０．３ｃｍ２）、ＶＤは、ドナー容積であり（０．３ｍｌ）、ＭＤは、ｔ＝０におけるドナー側の薬物の総量である。すべてのデータは、２つのインサートの平均を表す。単層の完全性は、ルシファーイエロー輸送により判定した。
【０１５２】
ヒト肝ミクロソーム（ＨＬＭ）における半減期
試験化合物（１μＭ）を、９６穴ディープウェルプレート上、３７℃にて１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中の３．３ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．７８ｍｇ／ｍＬ  ＨＬＭ（ＨＬ１０１）と共にインキュベートした。反応混合物を、非Ｐ４５０およびＰ４５０群の２つの群に分けた。Ｐ４５０群の反応混合物にだけＮＡＤＰＨを加えた。Ｐ４５０群の試料のアリコートを、０、１０、３０、および６０分の時点（０分時点は、Ｐ４５０群の反応混合物にＮＡＤＰＨを加えた時間を示す）で集めた。非Ｐ４５０群の試料のアリコートは、−１０および６５分時点で集めた。集めたアリコートを、内部標準を含有するアセトニトリル溶液で抽出した。沈殿したタンパク質を、遠心分離機中でスピンダウンした（２０００ｒｐｍ、１５分）。上清中の化合物濃度は、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムにより測定した。
【０１５３】
半減期値は、時間に対して化合物／内部標準のピーク面積比の自然対数をプロットすることにより得られた。ポイントを通して最適合直線の傾きから代謝速度（ｋ）が得られる。これを、下式を用いて半減期値に変換した。
半減期＝ｌｎ２／ｋ
【０１５４】
５種の主要なＣＹＰについてのｉｎ  ｖｉｔｒｏ薬物−薬物相互作用試験（ｆＤＤＩ）
ＣＹＰ１Ａ２  試験化合物（３μＭ）を、３０℃にて５分間、１００ｍＭ  Ｋ＋リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中の組換えＣＹＰ１Ａ２（Ｂａｃｕｌｏｓｏｍｅロット番号２１１９８  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、５０ｐｍｏｌ  Ｐ４５０／ｍｌ）および基質としての１０μＭ  Ｖｉｖｉｄブルー１Ａ２プローブ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）と共にプレインキュベートした。反応は、０．５０ｍＭ  ＮＡＤＰおよび１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、６．２ｍＭ  ＤＬ−イソクエン酸ならびに０．５Ｕ／ｍｌイソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＣＤ）からなる温めたＮＡＤＰＨ再生系Ａの溶液を添加することにより開始させた。プレートを、３０℃にてプレートリーダー内に置き、１５サイクルにわたり、各読み取りの間に１０秒間振盪しながら１．５分毎に読み取りを行った。励起／発光の波長は、それぞれ４０８／４６５ｎｍとした。
【０１５５】
ＣＹＰ２Ｃ９  試験化合物（３μＭ）を、３７℃にて５分間、１００ｍＭ  Ｋ＋リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中の組換えＣＹＰ２Ｃ９（Ｂａｃｕｌｏｓｏｍｅロット番号２０９６７  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、５０ｐｍｏｌ  Ｐ４５０／ｍｌ）および基質としての３０μＭ  ＭＦＣプローブ（Ｇｅｎｔｅｓｔ）と共にプレインキュベートした。反応は、温めたＮＡＤＰＨ再生系Ａの溶液を添加することにより開始させた。プレートを、３７℃にてプレートリーダー内に置き、１５サイクルにわたり、各読み取りの間に１０秒間振盪しながら２．０分毎に読み取りを行った。励起／発光の波長は、それぞれ４０８／５３５ｎｍとした。
【０１５６】
ＣＹＰ２Ｃ１９  試験化合物（３μＭ）を、３７℃にて５分間、１００ｍＭ  Ｋ＋リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中の組換えＣＹＰ２Ｃ１９（Ｂａｃｕｌｏｓｏｍｅロット番号２０７９５  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、５ｐｍｏｌ  Ｐ４５０／ｍｌ）および基質としての１０μＭ  Ｖｉｖｉｄブルー２Ｃ１９プローブ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）と共にプレインキュベートした。反応は、温めたＮＡＤＰＨ再生系Ａの溶液を添加することにより開始させた。プレートを、３７℃にてプレートリーダー内に置き、１５サイクルにわたり、各読み取りの間に１０秒間振盪しながら１．５分毎に読み取りを行った。励起／発光の波長は、それぞれ４０８／４６５ｎｍとした。
【０１５７】
ＣＹＰ２Ｄ６  試験化合物（３μＭ）を、３７℃にて５分間、１００ｍＭ  Ｋ＋リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中の組換えＣＹＰ２Ｄ６（Ｂａｃｕｌｏｓｏｍｅロット番号２１２４８  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、２０ｐｍｏｌ  Ｐ４５０／ｍｌ）および基質としての１μＭ  ３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−メチルアンモニウム）エチル］−７−メトキシ−４−メチルクマリン（ＡＭＭＣ）プローブ（Ｇｅｎｔｅｓｔ）と共にプレインキュベートした。反応は、０．０３ｍＭ  ＮＡＤＰおよび１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、６．２ｍＭ  ＤＬ−イソクエン酸ならびに０．５Ｕ／ｍｌ  ＩＣＤからなる温めたＮＡＤＰＨ再生系Ｂの溶液を添加することにより開始させた。プレートを、３７℃にてプレートリーダー内に置き、１５サイクルにわたり、各読み取りの間に１０秒間振盪しながら２．０分毎に読み取りを行った。励起／発光の波長は、それぞれ４００／４６５ｎｍとした。
【０１５８】
ＣＹＰ３Ａ４  試験化合物（３μＭ）を、３０℃にて５分間、１００ｍＭ  Ｋ＋リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中の組換えＣＹＰ３Ａ４（Ｂａｃｕｌｏｓｏｍｅロット番号２０８１４  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、５ｐｍｏｌ  Ｐ４５０／ｍｌ）および基質としての２μＭ  Ｖｉｖｉｄ  Ｒｅｄプローブ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）と共にプレインキュベートした。反応は、温めたＮＡＤＰＨ再生系Ａの溶液を添加することにより開始させた。プレートを、３０℃にてプレートリーダー内に置き、１５サイクルにわたり、各読み取りの間に１０秒間振盪しながら最少の間隔で読み取りを行った。励起／発光の波長は、それぞれ５３０／５９５ｎｍとした。
【０１５９】
薬物−薬物相互作用は、直線領域における傾き（時間対蛍光単位）により算出される代謝産物生成の速度または下式によって算出される試験化合物による阻害の割合によって評価した。
阻害％＝｛（ｖ０−ｖｉ）／ｖ０｝＊１００
ここで、ｖ０は、対照反応（試験化合物なし）の速度であり、ｖｉは、試験化合物存在下での反応の速度である。
【０１６０】
ＩＨＥＲＧアッセイ
ヒトエーテルアゴーゴー関連遺伝子（ＨＥＲＧ）を形質移入されたＨＥＫ２９３細胞は、社内で調製して増殖させる。ＨＥＫ細胞におけるこのチャネルの安定な形質移入のための方法は、他の場所で見いだすことができる（Ｚ．Ｚｈｏｕ他、１９９８、Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  ｊｏｕｒｎａｌ、７４、２３０−２４１ページ）。実験の日に、細胞を培養フラスコから収集し、２３℃の室内雰囲気中、標準的な外液（その組成については以下を参照）中の細胞懸濁液として保存する。収集の０．５〜５時間後に細胞を検討する。
【０１６１】
ホールセルモードの標準パッチクランプ技法を用い、ＨＥＲＧ電流を検討する。実験中は、細胞を、下記の組成（ｍＭ）；ＮａＣｌ、１３０；ＫＣｌ、４；ＣａＣｌ２、２；ＭｇＣｌ２、１；グルコース、１０；ＨＥＰＥＳ、５；ＮａＯＨでｐＨ７．４の標準的な外液で表面灌流する。パッチクランプ増幅器および下記の組成（ｍＭ）；ＫＣｌ、１３０；ＭｇＡＴＰ、５；ＭｇＣｌ２、１；ＨＥＰＥＳ、１０；ＥＧＴＡ  ５、ＫＯＨでｐＨ７．２の標準的な内液で満たした場合に１〜３ＭΩの抵抗を有するパッチピペットを用い、ホールセル記録を行う。アクセス抵抗が１０ＭΩ未満でありかつシール抵抗が１ＧΩ超である細胞のみをその先の実験に受け入れる。直列抵抗補償は、リーク減算を行わずに最高８０％まで適用する。ホールセル配置を得、ピペット溶液による細胞透析に十分な時間をおいた後（＞５分）、膜を、１０００ｍｓ間、−８０ｍＶ〜＋３０ｍＶの保持電位から脱分極させ、続いて保持電位に戻る下降電圧ランプ（速度０．５ｍＶ  ｍｓｅｃ−１）を行う。この脱分極およびランプを、４秒毎に連続的に細胞に適用する（０．２５Ｈｚ）。ランプ中に−４０ｍＶ近辺で誘発されるピーク電流の振幅を測定する。いったん外液中で振幅の変化が最小限である安定な誘発電流応答が得られたら、単一細胞における複数の投与により、試験化合物を１０〜２０分間適用する。また、細胞を、高用量の特異的ＩＫｒブロッカーであるドフェチリド（５μＭ）に細胞を暴露させ、非感受性の内因性電流を評価する。
【０１６２】
すべての実験は、２３±１℃にて行う。誘発膜電流は、コンピューターでオンライン記録し、５００〜１０００Ｈｚ（Ｂｅｓｓｅｌ  −３ｄＢ）にてフィルターにかけ、１〜２ＫＨｚにてサンプリングする。容量オスモル濃度および外液中で試験化合物によって誘発されるｐＨ変化は、最高濃度で調べるものとする。
【０１６３】
ピーク電流のこれら１０個の値の算術平均を、対照条件下および薬物の存在下で算出する。各実験におけるＩＮの減少率は、次式、すなわちＩＮ＝（ＩＣ−ＩＤ）／（ＩＣ−Ｉｄｏｆ）×１００（式中、ＩＣは、対照条件下の平均電流値であり、ＩＤは、試験化合物存在下の平均電流値であり、Ｉｄｏｆは、ドフェチリド適用における平均電流値である）を用いる正規化電流値によって得られる。別々の実験を行い、各実験からの算術平均をプールしたデータが試験の結果と定義される。
【０１６４】
ラットにおける生物学的利用能
Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系の成体ラットを使用した。実験の１〜２日前に、麻酔下での右頸静脈のカニューレ挿入によりすべてのラットを調製した。カニューレは、頸部の項部で体外に出した。血液試料（０．２〜０．３ｍＬ）は、試験化合物の静脈内または経口投与後２４時間まで周期的に頸静脈から採取した。試料は、分析するまで凍結させた。生物学的利用能は、経口投与または静脈内投与後の血漿濃度曲線下面積（ＡＵＣ）間の商を算出することにより評価した。
【０１６５】
イヌにおける生物学的利用能
成体ビーグル犬を使用した。血液試料（０．２〜０．５ｍＬ）を、試験化合物の静脈内または経口投与後２４時間まで周期的に橈側皮静脈から採取した。試料は、分析するまで凍結させた。生物学的利用能は、経口投与または静脈内投与後の血漿濃度曲線下面積（ＡＵＣ）間の商を算出することにより評価した。
【０１６６】
血漿タンパク質結合
試験化合物（１μＭ）の血漿タンパク質結合は、９６ウェルプレート型機器を用いる平衡透析の方法により測定した。Ｓｐｅｃｔｒａ−Ｐｏｒ（登録商標）、再生セルロース膜（分子量カットオフ１２，０００〜１４，０００、２２ｍｍ×１２０ｍｍ）を、蒸留水に一夜、次いで３０％エタノールに２０分間、最後に透析緩衝液（ダルベッコのリン酸緩衝食塩水、ｐＨ７．４）に１５分間浸漬した。ヒト、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット、およびビーグル犬の凍結血漿を使用した。透析機器を組み立て、各ウェルの一方の側に化合物を添加した血漿１５０μＬを、各ウェルの他方の側に透析緩衝液１５０μＬを加えた。３７℃にて１５０ｒ．ｐ．ｍでの４時間のインキュベーション後、血漿および緩衝液のアリコートをサンプリングした。血漿および緩衝液中の化合物を、分析用の内部標準化合物を含有するアセトニトリル３００μＬで抽出した。化合物の濃度は、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析で決定した。
【０１６７】
非結合化合物の割合は、下式によって算出した。
ｆｕ＝１−｛（［血漿］ｅｑ−［緩衝液］ｅｑ）／（［血漿］ｅｑ）｝
ここで、［血漿］ｅｑおよび［緩衝液］ｅｑは、それぞれ血漿および緩衝液中の化合物の濃度である。
【０１６８】
水溶解度
媒体（ａ）〜（ｃ）における水溶解度を以下の方法により決定した。
【０１６９】
化合物０．５ｍｇ超および各媒体０．５ｍＬが入ったＷｈａｔｍａｎミニ−ＵｎｉＰｒｅｐチャンバー（Ｃｌｉｆｔｏｎ、ＮＪ、ＵＳＡ）を、室温にて一夜（８時間超）振盪させた。分析の前に、すべての試料を、０．４５μｍ二フッ化ポリビニリデン（ＰＶＤＦ）膜に通してＷｈａｔｍａｎミニ−ＵｎｉＰｒｅｐプランジャー中に濾過した。濾液をＨＰＬＣによりアッセイした。
【０１７０】
＜媒体＞（ａ）ｐＨ１．２の酵素のない人工胃液（ＳＧＮ）：１０Ｍ  ＨＣｌ７．０ｍＬおよび十分な水にＮａＣｌ２．０ｇを溶かして１０００ｍＬとする；（ｂ）ｐＨ６．５のリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）：十分な水にＫＨ２ＰＯ４６．３５ｇ、Ｎａ２ＨＰＯ４２．８４ｇおよびＮａＣｌ５．５０ｇを溶かして１０００ｍＬとし、ｐＨを６．５まで調整する；（ｃ）ＰＢＳ（ｐＨ６．５）１ｍＬ中のタウロコール酸ナトリウム（ＮａＴＣ）３．９４ｍｇおよび１−パルミトイル−２−オレイル−Ｌ−ホスファチジルコリン（ＰＯＰＣ）１．０６ｍｇ。
【０１７１】
ヒト肝細胞における代謝安定性を用いる肝クリアランスの推定
試験化合物（１μＭ）を、標的細胞密度０．５×１０６細胞／ｍｌおよび総容積５０μＬで９５％空気／５％ＣＯ２中３７℃にてヒトからの肝細胞と共に静的にインキュベートした。インキュベーションを、氷冷したアセトニトリル（ＡＣＮ）の添加により各時点で停止させた。試料のアリコートを、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析用の内部標準を含有する１０％ＡＣＮと混ぜた。試料を１０分間超音波処理した後、試料を２，０００ｒｐｍで１５分間遠心分離し、次いで、上清を、分析用の他のプレートに移した。上清中の化合物濃度は、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムにより測定した。
【０１７２】
試験化合物の消失速度は、時間に対して化合物／内部標準のピーク面積比の常用対数をプロットすることにより得た。ポイントを通して最適合直線の傾きから代謝速度（ｋｅ）が得られた。この値を、肝細胞性（ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｉｔｙ）、肝重量および体重を考慮に入れてスケーリングすると、式１に示すようなｍｌ／ｍｉｎ／ｋｇで固有クリアランス値（ＣＬｉｎｔ）が得られた。肝クリアランス（ＣＬｈ）は、式２に示すようなパラレルチューブモデルを用い、この固有クリアランス値から予測した。予測クリアランスを肝血流量（Ｑｈ）で割ると抽出比（Ｅｈ）が得られた（式３）。
式１：ｋｅ×（肝重量（ｇ）／体重（ｋｇ））×（インキュベーション（ｍｌ）／インキュベーション中の細胞数）×（細胞／肝重量（ｇ））
式２：ＣＬｈ＝Ｑｈ×｛１−ｅｘｐ（−ＣＬｉｎｔ／Ｑｈ）｝
式３：Ｅｈ＝ＣＬｈ／Ｑｈ
ここで、「肝重量（ｇ）／体重（ｋｇ）」は、２１であり、「細胞／肝重量（ｇ）」は、１．２×１０８であり、「インキュベーション（ｍｌ）／インキュベーション中の細胞数」は、２．０×１０−６であり、Ｑｈは、２０ｍｌ／ｍｉｎ／ｋｇである。
【０１７３】
肝代謝が薬物排出の主経路であると仮定すれば、経口投与後の全身的暴露（ＡＵＣｐｏ）は、式４を用いて算出される。
式４  ＡＵＣｐｏ＝投与量×（１−Ｅｈ）／ＣＬｈ
【０１７４】
化合物の光毒性ポテンシャルをアッセイするための方法
光毒性ポテンシャルは、ＯＥＣＤ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｅｓｔｉｎｇ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ４３２（２００２）に記載されている方法を厳守して測定した。クロルプロマジン（ＣＰＺ）およびｎ−ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）を、それぞれ陽性対照および陰性対照として用いた。
【０１７５】
Ｂａｌｂ／３Ｔ３、クローン３１細胞（ＡＴＣＣ、ＣＣＬ−１６３）を、１×１０４細胞／ウェルの密度で９６ウェルプレート（Ｎｕｎｃ、１６７００８）中に播種した。細胞を、培養培地−ＤＭＥＭ（ＧＩＢＣＯ；カタログ番号１１８８５−０８４）内で２４時間、標準条件（３７℃、９５％空気および５％ＣＯ２の加湿雰囲気）下でインキュベートした。インキュベーション後、培養培地−ＤＭＥＭを捨て、細胞を、アール平衡塩溶液（ＥＢＳＳ；Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｅ３０２４）１５０μｌで注意深く洗浄し、次いで、試験化合物のＥＢＳＳ溶液または溶媒対照（１％ジメチルスルホキシドまたは１％エタノールを含有するＥＢＳＳ）１００μＬを加えた。プレートは、二重に調製した。すべてのプレートを、暗所で６０分間、標準条件下でインキュベートした。重複プレートのうち１つを、細胞毒性の決定（−Ｉｒｒ）のために使用し、暗所で５０分間、室温に保った。光細胞毒性の決定（＋Ｉｒｒ）のため、別の１つを、太陽シミュレーター（ＵＶＡ照射量：１．７ｍＷ／ｃｍ２；ＳＯＬ５００、Ｄｒ．Ｈｏｎｌｅ  ＵＶ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｇｅｒｍａｎｙ）に５０分間暴露した（ＵＶＡ量＝５ジュール／ｃｍ２）。次いで、２つのプレートから溶液を捨て、直ちに、ＥＢＳＳ１５０μｌで注意深く洗浄した。細胞を、ＤＭＥＤ培地１５０μｌ／ウェルと共にさらに１８〜２２時間インキュベートした。
【０１７６】
インキュベーション後、培地を捨て、細胞を、ＥＢＳＳ１５０μｌで注意深く洗浄し、次いで、直ちに、標準条件下で３時間、血清なしのＤＭＥＭ中の５０μｇ／ｍｌニュートラルレッド（ＮＲ）（３−アミノ−７−ジメチルアミノ−２−メチルフェナジン塩酸塩、Ｋａｎｔｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．、Ｊａｐａｎ）１００μｌ／ウェルと共にインキュベートした。細胞リソソームへのニュートラルレッドの組み入れ後、ＮＲ−ＤＭＥＤ培地を捨て、細胞を、ＥＢＳＳ１５０μｌで注意深く洗浄した。正確に１５０μｌのエタノール／酢酸／水（５０：１：４９）をプレートの各ウェルに加え、室温にて穏やかに振盪することにより抽出を１０分間行った。ＮＲ抽出液の光学密度（ＯＤ）は、分光光度計（Ｐｌａｔｅリーダー、ＰＯＬＡＲｓｔａｒ  ＯＰＴＩＭＡ；ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を用い５４０ｎｍにて測定した。ＯＤ値を用い、ＯＥＣＤが提供するソフトウエア「３Ｔ３  ＮＲＵ  Ｐｈｏｔｏｔｏｘ」（バージョン２．０、Ｆｅｄｅｒａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｒｉｓｋ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて平均光効果（ＭＰＥ）値を算出した。アッセイの品質保証には、対照（ＣＰＺおよびＳＤＳ）の結果を使用した。
【０１７７】
０．１未満のＭＰＥ値を、「光毒性なし」と評価し、０．１以上０．１５未満のＭＰＥ値を、「光毒性の可能性あり」と評価し、０．１５以上のＭＰＥ値を、「光毒性あり」と評価した。
【実施例】
【０１７８】
以下の実施例は、さらなる例示のみを目的として提供され、開示された発明に対する制限であることを意図していない。以下の実施例において他に述べていない限り、一般的実験条件は以下の通りである。すべての操作は、室温または周囲温度、すなわち１８〜２５℃の範囲で行った。溶媒の蒸発は、６０℃までの浴温で減圧下、ロータリーエバポレーターを用いて行った。反応は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターした。反応時間は、例示のみのために示す。示される融点（ｍｐ）は、未補正である（多形性は、異なる融点をもたらすことがある）。すべての単離化合物の構造および純度は、下記の技法、すなわち、ＴＬＣ（Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０  Ｆ２５４プレコートＴＬＣプレートまたはＭｅｒｃｋ  ＮＨ２ゲル（アミンをコーティングしたシリカゲル）Ｆ２５４ＳプレコートＴＬＣプレート）、質量分析法、核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）、赤外吸収スペクトル（ＩＲ）または微量分析のうちの少なくとも１つによって保証した。収率は、例示的目的のためにのみ示す。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ−ＳＩＬ（４０〜６３μｍ）、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ−ＮＨ（アミンをコーティングしたシリカゲル）（４０〜７５μｍ）またはＷａｋｏシリカゲル３００ＨＧ（４０〜６０μｍ）を用いて行った。調製用ＴＬＣは、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０  Ｆ２５４プレコートＴＬＣプレート（厚さ０．５または１．０ｍｍ）を用いて行った。すべての質量データは、ＺＭＤ（商標）またはＺＱ（商標）（Ｗａｔｅｒｓ）質量分析計を用いる低分解能マススペクトルデータ（ＥＳＩ）で得た。ＮＭＲデータは、百万分率（ｐｐｍ）で内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対して、他に指示のない限り溶媒として重水素化クロロホルム（９９．８％）またはジメチルスルホキシド（９９．９％）を用い、２７０ＭＨｚ（ＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＬＡ  ２７０分光計）または３００ＭＨｚ（ＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＬＡ３００分光計）にて測定した。使用する慣用略語は、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｍ＝多重線、ｄｄ＝二重線の二重線、ｂｒ．ｓ＝幅広い一重線などである。ＩＲスペクトルは、フーリエ変換赤外分光光度計（Ｓｈｉｍａｚｕ  ＦＴＩＲ−８３００）により測定した。旋光度は、ＪＡＳＣＯ  ＤＯＰ−３７０およびＰ−１０２０  Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｐｏｌａｒｉｍｅｔｅｒ（Ｊａｐａｎ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｉｃ  Ｃｏ，Ｌｔｄ．）を用いて測定した。
【０１７９】
（実施例１）
８−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ，２，３−テトラメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド（実施例１−１）
【０１８０】
【化３】
2008524199.tif 000006
【０１８１】
ステップ１：８−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミノ）−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸イソプロピル
８−アミノ−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸イソプロピル（８．００ｇ、３２．３ｍｍｏｌ、ＷＯ０２／２０５２３）、ヨウ化ナトリウム（２．４２ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１５．６ｇ、１１３ｍｍｏｌ）のアセトン（１００ｍＬ）懸濁液に、室温にて４−クロロクロマン（１０．９ｇ、６４．６ｍｍｏｌ、ＷＯ００／７８７５１）のアセトン（２０ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を、還流温度にて２４時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタン（８０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出液を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶出液としてｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：１）により精製すると、白色の固体として表題化合物が得られた（６．３７ｇ、５２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．０６〜８．０３（ｍ，１Ｈ）、７．３４〜７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．２４〜７．１７（ｍ，１Ｈ）、６．９３〜６．８３（ｍ，２Ｈ）、６．７９（ｓ，１Ｈ）、５．４４（ｄ，Ｊ＝６．６１Ｈｚ，１Ｈ）、５．３８〜５．２３（ｍ，１Ｈ）、４．８９〜４．７９（ｍ，１Ｈ）、４．３４〜４．２５（ｍ，２Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．２９〜２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ：３８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８２】
ステップ２：８−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミノ）−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸塩酸塩
８−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミノ）−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸イソプロピル（２．００ｇ、５．２７ｍｍｏｌ、ステップ１）、メタノール（１００ｍＬ）、および２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１４．２ｍＬ）の混合物を、６０℃にて５時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水（５０ｍＬ）を混合物に加えた。ｐＨを、２Ｍ塩酸の添加によりｐＨ＝３まで調整した。混合物を、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１（５０ｍＬ×２）および酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させると、白色の固体として表題化合物が得られた（１．７０ｇ、８６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．２８〜７．２０（ｍ，３Ｈ）、７．０５〜６．９４（ｍ，１Ｈ）、６．９２〜６．８４（ｍ，２Ｈ）、５．１０〜４．９９（ｍ，１Ｈ）、４．３６〜４．２０（ｍ，２Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．１７〜２．００（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。（−ＣＯ２ＨおよびＨＣｌ塩は認められなかった）
ＭＳ：３３８（Ｍ＋Ｈ）＋，３３６（Ｍ−Ｈ）−。
【０１８３】
ステップ３：８−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ，２，３−テトラメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の８−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミノ）−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸塩酸塩（１．００ｇ、２．６８ｍｍｏｌ、ステップ２）およびジメチルアミン塩酸塩（３６２ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、０℃にて１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）（８５２ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）（６８０ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．６４ｍＬ）を加えた。室温にて一夜撹拌した後、反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物を、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた抽出液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣を、酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、白色の固体として表題化合物が得られた（９９２ｍｇ、９２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４４（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４〜７．１４（ｍ，２Ｈ）、６．９１〜６．８４（ｍ，２Ｈ）、６．２１（ｓ，１Ｈ）、５．４８（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８〜４．７２（ｍ，１Ｈ）、４．３４〜４．２２（ｍ，２Ｈ）、３．１１（ｓ，６Ｈ）、２．３６（ｓ，６Ｈ）、２．３２〜２．１１（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ：３６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８４】
分画−１（４００ｍｇ）および分画−２（４１８ｍｇ）は、以下の通りＨＰＬＣにより、ラセミの８−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ，２，３−テトラメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド（９９２ｍｇ）から調製した。
分割条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ（２０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．×２５０ｍｍ、ＤＡＩＣＥＬ）
移動相：ｎ−ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン（８０／２０／０．１）
流量：１８．９ｍＬ／ｍｉｎ
（−）−８−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ，２，３−テトラメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド（分画−１）（実施例１−２）
ＮＭＲ：スペクトルデータは、ラセミ混合物のスペクトルデータと一致した
旋光度：［α］Ｄ２４＝−１３．０°（ｃ＝１．００、メタノール）
保持時間：８分
（＋）−８−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ，２，３−テトラメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド（分画−２）（実施例１−３）
ＮＭＲ：スペクトルデータは、ラセミ混合物のスペクトルデータと一致した
旋光度：［α］Ｄ２３＝＋１３．４°（ｃ＝１．００、メタノール）
保持時間：１１分
【０１８５】
（実施例２）
８−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，２，３−トリメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド（実施例２−１）
【０１８６】
【化４】
2008524199.tif 000007
表題化合物は、８−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ，２，３−テトラメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドの調製（実施例１のステップ３）と同様に、８−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミノ）−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸塩酸塩（１．１０ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）および２−（メチルアミノ）エタノール（３６７ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ）から８６％の収率（１．１１ｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．３１〜７．１７（ｍ，２Ｈ）、６．９１〜６．８４（ｍ，２Ｈ）、６．２５（ｓ，１Ｈ）、５．５１（ｄ，Ｊ＝６．９７，１Ｈ）、４．７９〜４．７３（ｍ，１Ｈ）、４．３０〜４．２６（ｍ，２Ｈ）、４．０１〜３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．７９〜３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．１４（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｓ，６Ｈ）、２．２９〜２．１７（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。（−ＯＨは認められなかった）
ＭＳ：３９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８７】
分画−１（５１１ｍｇ）および分画−２（５３２ｍｇ）は、以下の通りＨＰＬＣにより、ラセミの８−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，２，３−トリメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド（１．１１ｇ）から調製した。
分割条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ（２０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．×２５０ｍｍ、ＤＡＩＣＥＬ）
移動相：ｎ−ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン（８５／１５／０．１）
流量：１８．９ｍＬ／ｍｉｎ
（−）−８−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，２，３−トリメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド（分画−１）（実施例２−２）
ＮＭＲ：スペクトルデータは、ラセミ混合物のスペクトルデータと一致した
旋光度：［α］Ｄ２３＝−１３．６°（ｃ＝１．００、メタノール）
保持時間：１０分
（＋）−８−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，２，３−トリメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド（分画−２）（実施例２−３）
ＮＭＲ：スペクトルデータは、ラセミ混合物のスペクトルデータと一致した
旋光度：［α］Ｄ２３＝＋１５．０°（ｃ＝１．００、メタノール）
保持時間：１３分
【０１８８】
（実施例３）
８−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−４−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ，２，３−テトラメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド（実施例３−１）
【０１８９】
【化５】
2008524199.tif 000008
【０１９０】
ステップ１：４−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン
塩化チオニル（１４．３ｍＬ、１９６ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２０ｍＬ）溶液を、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）中の３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−４−オール（５．８９ｇ、３９．２ｍｍｏｌ、ＷＯ０４／０２４０８１）およびピリジン（１．０ｍＬ）の混合物に加えた。反応混合物を、室温にて一夜撹拌した。混合物を真空中で蒸発させた後、残渣を氷に注加し、混合物をジエチルエーテル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出液を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮すると、黄色の油として表題化合物が得られた（６．５５ｇ、９９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．６０〜７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．４０〜７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．１０〜６．９０（ｍ，１Ｈ）、５．１８〜５．０８（ｍ，１Ｈ）、４．９５〜４．７２（ｍ，２Ｈ）、４．３５〜４．１０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０１９１】
ステップ２：８−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−４−イルアミノ）−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸イソプロピル
８−アミノ−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸イソプロピル（６．４０ｇ、２５．９ｍｍｏｌ、ＷＯ０２／２０５２３）、ヨウ化ナトリウム（１．９５ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７．１６ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（５０ｍＬ）懸濁液に、７０℃にて４−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン（４．３７ｇ、２５．９ｍｍｏｌ、ステップ１）の２−プロパノール（３．０ｍＬ）溶液を滴加し、反応混合物を、７０℃にて一夜撹拌した。混合物に、４−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン（２．１９ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（１．０ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を、７０℃にて２４時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を真空中で蒸発させた。残渣を水で処理し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出液を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶出液としてｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：１〜３：１）により精製すると、黄色の固体として表題化合物が得られた（２．０４ｇ、２１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．４９〜７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．３２〜７．１６（ｍ，２Ｈ）、７．０７〜７．００（ｍ，１Ｈ）、６．８０（ｓ，１Ｈ）、５．４７（ｄ，Ｊ＝９．４０Ｈｚ，１Ｈ）、５．３６〜５．２１（ｍ，１Ｈ）、４．９６〜４．７０（ｍ，３Ｈ）、４．１７〜３．９７（ｍ，２Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｄ，Ｊ＝６．６１Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ：３８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９２】
ステップ３：８−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−４−イルアミノ）−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸塩酸塩
表題化合物は、８−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミノ）−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸塩酸塩の調製（実施例１のステップ２）と同様に、８−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−４−イルアミノ）−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸イソプロピル（２．０４ｇ、５．３８ｍｍｏｌ、ステップ２）から定量的収率（２．０５ｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．４２〜７．０８（ｍ，４Ｈ）、６．９７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、６．１５〜５．８９（ｍ，１Ｈ）、５．０４〜４．８９（ｍ，１Ｈ）、４．８９〜４．５７（ｍ，２Ｈ）、４．０６〜３．８９（ｍ，２Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。（−ＣＯ２ＨおよびＨＣｌ塩は認められなかった）
【０１９３】
ステップ４：８−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−４−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ，２，３−テトラメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
表題化合物は、８−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ，２，３−テトラメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドの調製（実施例１のステップ３）と同様に、８−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−４−イルアミノ）−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸塩酸塩（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、ステップ３）およびジメチルアミン塩酸塩（６５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から５９％の収率（４６ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．４３〜７．０３（ｍ，４Ｈ）、６．４０（ｓ，１Ｈ）、５．６９（ｄ，Ｊ＝９．９９Ｈｚ，１Ｈ）、５．０７〜４．８８（ｍ，１Ｈ）、４．８８〜４．６１（ｍ，２Ｈ）、４．０９〜３．８３（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｓ，６Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ：３６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９４】
分画−１（６．４ｍｇ）および分画−２（９．３ｍｇ）は、以下の通りＨＰＬＣにより、ラセミの８−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−４−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ，２，３−テトラメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド（２１ｍｇ）から調製した。
分割条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ（２０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．×２５０ｍｍ、ＤＡＩＣＥＬ）
移動相：ｎ−ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン（８５／１５／０．１）
流量：１８．９ｍＬ／ｍｉｎ
（−）−８−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−４−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ，２，３−テトラメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド（分画−１）（実施例３−２）
ＮＭＲ：スペクトルデータは、ラセミ混合物のスペクトルデータと一致した
旋光度：［α］Ｄ２４＝−１９．４°（ｃ＝１．００、メタノール）
保持時間：１４分
（＋）−８−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−４−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ，２，３−テトラメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド（分画−２）（実施例３−３）
ＮＭＲ：スペクトルデータは、ラセミ混合物のスペクトルデータと一致した
旋光度：［α］Ｄ２４＝＋２０．４°（ｃ＝１．００、メタノール）
保持時間：１９分
【０１９５】
（実施例４）
８−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，２，３−トリメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド（実施例４−１）
【０１９６】
【化６】
2008524199.tif 000009
８−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−４−イルアミノ）−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸イソプロピル（２７０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、実施例３のステップ２）、２−（メチルアミノ）エタノール（５３０ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ）およびシアン化ナトリウム（２．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）中で１４時間還流した。室温まで冷却した後、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を、ＮＨゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶出液としてジクロロメタン〜ジクロロメタン：メタノール＝４０：１）により精製すると、白色の固体として表題化合物が得られた（１００ｍｇ、３７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５５〜７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４〜７．１６（ｍ，３Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，１Ｈ）、６．２８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、５．６５〜５．４２（ｍ，１Ｈ）、４．９４〜４．６９（ｍ，３Ｈ）、４．１０〜４．０１（ｍ，２Ｈ）、３．９７〜３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．８０〜３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．１４（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ：３９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９７】
分画−１（２２ｍｇ）および分画−２（２０ｍｇ）は、以下の通りＨＰＬＣにより、ラセミの８−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，２，３−トリメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド（６３ｍｇ）から調製した。
分割条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ（２０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．×２５０ｍｍ、ＤＡＩＣＥＬ）
移動相：ｎ−ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン（８０／２０／０．１）
流量：１８．９ｍＬ／ｍｉｎ
（−）−８−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，２，３−トリメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド（分画−１）（実施例４−２）
ＮＭＲ：スペクトルデータは、ラセミ混合物のスペクトルデータと一致した
旋光度：［α］Ｄ２３＝−３９．８°（ｃ＝１．００、メタノール）
保持時間：１１分
（＋）−８−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，２，３−トリメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド（分画−２）（実施例４−３）
ＮＭＲ：スペクトルデータは、ラセミ混合物のスペクトルデータと一致した
旋光度：［α］Ｄ２４＝＋４０．８°（ｃ＝１．００、メタノール）
保持時間：１２分
【０１９８】
（実施例５）
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，２，３−トリメチル−８−［（５−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド（実施例５−１）
【０１９９】
【化７】
2008524199.tif 000010
【０２００】
ステップ１：４−クロロ−５−メチルクロマン
塩化チオニル（６．０ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（６ｍＬ）溶液を、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）中の５−メチルクロマン−４−オール（２．７ｇ、１７ｍｍｏｌ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍ．、１９９７、８、３０５９）およびピリジン（０．４ｍＬ）の混合物に加えた。反応混合物を、室温にて８時間撹拌した。混合物を真空中で蒸発させた後、残渣を氷に注加し、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出液を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮すると、黄色の油として表題化合物が得られた（３．２ｇ、定量的収率）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．２１〜７．０４（ｍ，１Ｈ）、６．８６〜６．６２（ｍ，２Ｈ）、５．３６〜５．１７（ｍ，１Ｈ）、４．５９〜４．４３（ｍ，１Ｈ）、４．４３〜４．３０（ｍ，１Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．５７〜２．２４（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０２０１】
ステップ２：２，３−ジメチル−８−［（５−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチル
アセトン（１００ｍＬ）中の４−クロロ−５−メチルクロマン（３．２ｇ、１６ｍｍｏｌ、ステップ１）、８−アミノ−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチル（２．４ｇ、１１ｍｍｏｌ、ＷＯ０２／０２０５２３）、ヨウ化ナトリウム（０．８３ｇ、５．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５．３ｇ、３８ｍｍｏｌ）の混合物を、還流しながら２日間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出液を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶出液としてｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）により精製すると、白色の固体として表題化合物が得られた（３．０ｇ、７４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．１８〜７．０６（ｍ，１Ｈ）、６．８３〜６．６８（ｍ，３Ｈ）、５．３６〜５．２５（ｍ，１Ｈ）、４．７９〜４．６８（ｍ，１Ｈ）、４．３２〜４．１７（ｍ，２Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、２．４８〜１．９８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ：３６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０２】
ステップ３：２，３−ジメチル−８−［（５−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸
メタノール（３０ｍＬ）−テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の２，３−ジメチル−８−［（５−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチル（３．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ、ステップ２）の混合物に、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１２ｍＬ）を加え、反応混合物を、５０℃にて２時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を真空中で蒸発させた。残渣を水（１０ｍＬ）で処理し、ｐＨを、２Ｍ塩酸の添加によりｐＨ＝６まで調整した。沈殿物を濾過により集め、水（５ｍＬ）、アセトン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥すると、白色の固体として表題化合物が得られた（３．６ｇ、定量的収率）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．２１〜７．０３（ｍ，１Ｈ）、６．８３〜６．６４（ｍ，３Ｈ）、５．５６（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８６〜４．７３（ｍ，１Ｈ）、４．３１〜４．０１（ｍ，２Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、２．４５〜１．８６（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。（−ＣＯ２Ｈは認められなかった）
ＭＳ：３５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０３】
ステップ４：Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，２，３−トリメチル−８−［（５−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
ジクロロメタン（１６ｍＬ）中の２，３−ジメチル−８−［（５−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（２．７ｇ、７．７ｍｍｏｌ、ステップ３）および２−（メチルアミノ）エタノール（１．１ｇ、１５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、０℃にて１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）（２．９ｇ、１５ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）（２．１ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にて一夜撹拌した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム（３０ｍＬ）でクエンチした。混合物を、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた抽出液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶出液としてジクロロメタン：メタノール＝３０：１）により精製すると、白色の固体として表題化合物が得られた（２．０ｇ、６３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．１７〜７．０６（ｍ，１Ｈ）、６．８２〜６．６５（ｍ，２Ｈ）、６．３０（ｓ，１Ｈ）、５．３８（ｄ，Ｊ＝５．９３Ｈｚ，１Ｈ）、４．７３〜４．５９（ｍ，１Ｈ）、４．３４〜４．１５（ｍ，２Ｈ）、４．０３〜３．８４（ｍ，２Ｈ）、３．８４〜３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、２．３０〜１．９６（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。（−ＯＨは認められなかった）
ＭＳ：４０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：３４４３、１６１６、１５５７、１４０７、１２５４、１０９５、１０５６、７８３、７４８ｃｍ−１。
【０２０４】
分画−１（７２ｍｇ）および分画−２（７０ｍｇ）は、以下の通りＨＰＬＣにより、ラセミのＮ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，２，３−トリメチル−８−［（５−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド（１８０ｍｇ）から調製した。
分割条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＯＤ−Ｈ（２０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．×２５０ｍｍ、ＤＡＩＣＥＬ）
移動相：ｎ−ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン（９０／１０／０．１）
流量：１８．９ｍＬ／ｍｉｎ
（−）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，２，３−トリメチル−８−［（５−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド（分画−１）（実施例５−２）
ＮＭＲ：スペクトルデータは、ラセミ混合物のスペクトルデータと一致した
旋光度：［α］Ｄ２４＝−６．２°（ｃ＝１．００、メタノール）
保持時間：１１分
実施例５−２の化合物の絶対配置は、単結晶Ｘ線解析により（Ｓ）体と決定された。
（＋）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，２，３−トリメチル−８−［（５−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド（分画−２）（実施例５−３）
ＮＭＲ：スペクトルデータは、ラセミ混合物のスペクトルデータと一致した
旋光度：［α］Ｄ２４＝＋５．８°（ｃ＝１．００、メタノール）
保持時間：１３分
実施例５−３の化合物の絶対配置は、単結晶Ｘ線解析により（Ｒ）体と決定された。
【０２０５】
以下の実施例６〜１９は、実施例１のステップ１〜３に記載されている手順に従って調製した。
【０２０６】
１Ｈ−ＮＭＲは、ＣＤＣｌ３を用いて測定した。
【０２０７】
【表２−１】
2008524199.tif 000011
【０２０８】
【表２−２】
2008524199.tif 000012
【０２０９】
【表２−３】
2008524199.tif 000013
【０２１０】
【表２−４】
2008524199.tif 000014
【０２１１】
【表２−５】
2008524199.tif 000015
【０２１２】
本出願で引用されている発行済み特許、特許出願、および学術論文を含むがそれらに限定されないすべての刊行物は、各々、参照により全体として本明細書に組み込まれるものとする。
【０２１３】
本発明を、開示された実施形態を参照して上記に説明してきたが、当業者には、詳述した具体的な実験は、本発明の一例に過ぎないことが容易に理解されよう。本発明の精神を逸脱することなく、様々な変更形態を実施することができることが理解されるべきである。
【国際調査報告】
2008524199.tif 000018
2008524199.tif 000019
2008524199.tif 000020
2008524199.tif 000021