(57)【要約】  本発明は、向上した血管抵抗及び心不全を含む状態の処置のためのバソプレシン受容体アンタゴニストとして有用な新規な［１，４］ベンゾジアゼピン化合物を目的とする。本発明の［１，４］ベンゾジアゼピン化合物を含んでなる製薬学的組成物ならびに高血圧、うっ血性心不全、心不全、冠状動脈血管痙攣、心臓虚血、肝硬変、腎臓血管痙攣、腎不全、脳水腫及び虚血、発作、血栓症又は水の停留のような状態の処置方法も開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008518915.tif 000023
［式中：
Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及び１〜３個のハロゲン原子より成る群から独立して選ばれ；
Ｒ２は水素、Ｃ１−６アルキル、アリール（Ｃ１−６）アルキル、シクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、アリールスルホニル及びＣ１−６アルキルカルボニルより成る群から独立して選ばれ；
ＧはＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、Ｃ１−８アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ及びＮＲａＲｂより成る群から独立して選ばれ；
Ｒａ及びＲｂは水素及びＣ１−６アルキルより成る群から独立して選ばれるか；あるいはＲａ及びＲｂはそれらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、３〜７員単環式複素環を形成し；
但し、Ｒ２が水素又はＣ１−６アルキルである場合、ＧはＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−８アルキルカルボニルオキシ又はＲａ及びＲｂが一緒になって複素環を形成しないようなＮＲａＲｂ以外であり；
Ｘは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びハロゲンより成る群から独立して選ばれ；
ＺはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ及びアリールより成る群から独立して選ばれる１〜３個の置換基であり、ここで該アリールは場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルチオ及びハロゲンより成る群から独立して選ばれる１〜５個の置換基で置換されていることができ；且つここでＺのＣ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ置換基は場合により１〜１３個のフッ素原子でフッ素化されていることができる］
の化合物ならびにその製薬学的に許容され得るエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形相及び塩。
【請求項２】
Ｒ１が水素、Ｃ１−６アルキル及び１〜２個のハロゲン原子より成る群から独立して選ばれる請求項１に従う化合物。
【請求項３】
Ｒ１が水素、Ｃ１−３アルキルならびに塩素及びフッ素より成る群から選ばれる１〜２個のハロゲン原子より成る群から独立して選ばれる請求項２に従う化合物。
【請求項４】
Ｒ１が水素、メチル、塩素及びフッ素より成る群から独立して選ばれる請求項３に従う
化合物。
【請求項５】
Ｒ２が水素、Ｃ１−３アルキル、アリール（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルキルスルホニル、アリールスルホニル及びＣ１−３アルキルカルボニルより成る群から独立して選ばれ；但し、Ｒ２が水素又はＣ１−３アルキルである場合、ＧはＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−８アルキルカルボニルオキシ又はＲａ及びＲｂが一緒になって複素環を形成しないようなＮＲａＲｂ以外の置換基である請求項１に従う化合物。
【請求項６】
Ｒ２が水素、メチル、プロピル、メタンスルホニル、プロパンスルホニル、ベンゼンスルホニル及びＣ１−３アルキルカルボニルより成る群から独立して選ばれ；但し、Ｒ２が水素、メチル又はプロピルである場合、ＧはＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−８アルキルカルボニルオキシ又はＲａ及びＲｂが一緒になって複素環を形成しないようなＮＲａＲｂ以外の置換基である請求項５に従う化合物。
【請求項７】
Ｒ２が水素、メチル、メタンスルホニル及びメチルカルボニルより成る群から独立して選ばれ；但し、Ｒ２が水素又はメチルである場合、ＧはＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−８アルキルカルボニルオキシ又はＲａ及びＲｂが一緒になって複素環を形成しないようなＮＲａＲｂ以外の置換基である請求項６に従う化合物。
【請求項８】
ＧがＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、Ｃ１−３アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ及びＮＲａＲｂより成る群から独立して選ばれ；但し、Ｒ２が水素又はＣ１−６アルキルである場合、ＧはＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−３アルキルスルホニルオキシ又はＲａ及びＲｂが一緒になって複素環を形成しないようなＮＲａＲｂ以外である請求項１に従う化合物。
【請求項９】
ＧがＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ及びＮＲａＲｂより成る群から独立して選ばれ；但し、Ｒ２が水素又はＣ１−６アルキルである場合、ＧはＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−３アルキルスルホニルオキシ又はＲａ及びＲｂが一緒になって複素環を形成しないようなＮＲａＲｂ以外である請求項８に従う化合物。
【請求項１０】
Ｇがメトキシ、メチルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、モルホリノ、メチルチオ、メタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ及びＮＲａＲｂより成る群から独立して選ばれ；但し、Ｒ２が水素又はＣ１−６アルキルである場合、Ｇはメトキシ、ヒドロキシ、メチルカルボニルオキシ、メタンスルホニルオキシ又はＲａ及びＲｂが一緒になって複素環を形成しないようなＮＲａＲｂ以外である請求項９に従う化合物。
【請求項１１】
Ｇがメトキシ、メチルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、モルホリノ、メチルチオ、ベンゼンスルホニルオキシ、ジメチルアミノ及びピロリジン−１−イルより成る群から独立して選ばれ；但し、Ｒ２が水素又はＣ１−６アルキルである場合、Ｇはメトキシ、ヒドロキシ、メチルカルボニルオキシ又はジメチルアミノ以外である請求項１０に従う化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が水素又はＣ１−６アルキル以外である時にＧがメトキシ又はヒドロキシである請
求項１１に従う化合物。
【請求項１３】
Ｒａ及びＲｂが水素及びＣ１−３アルキルより成る群から独立して選ばれるか；あるいはＲａ及びＲｂがそれらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、３〜７員単環式複素環を形成する請求項１に従う化合物。
【請求項１４】
Ｘが水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ及びハロゲンより成る群から独立して選ばれる請求項１に従う化合物。
【請求項１５】
Ｘが水素、メチル、メトキシ、塩素及びフッ素より成る群から独立して選ばれる請求項１４に従う化合物。
【請求項１６】
Ｘが水素、メトキシ及び塩素より成る群から独立して選ばれる請求項１５に従う化合物。
【請求項１７】
ＺがＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ及びアリールより成る群から独立して選ばれる１〜３個の置換基であり、ここで該アリールは場合によりＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキルチオ及びハロゲンより成る群から独立して選ばれる１〜５個の置換基で置換されていることができ；且つここでＺのＣ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシ置換基は場合により１〜７個のフッ素原子でフッ素化されていることができる請求項１に従う化合物。
【請求項１８】
Ｚがメチル、メトキシ、メチルチオ、フッ素、塩素、ヒドロキシ、ニトロ及びフェニルより成る群から独立して選ばれる１〜２個の置換基であり、ここで該フェニルは場合によりメチル、メトキシ、ヒドロキシ、メチルチオ、フッ素及び塩素より成る群から独立して選ばれる１〜５個の置換基で置換されていることができ；且つここでＺのメチル及びメトキシ置換基は場合により１〜３個のフッ素原子でフッ素化されていることができる請求項１７に従う化合物。
【請求項１９】
Ｚがメチル、フッ素、塩素及びフェニルより成る群から独立して選ばれる１〜２個の置換基であり、ここで該フェニルは場合によりメチル、メトキシ、ヒドロキシ、フッ素及び塩素より成る群から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることができ；且つここでＺのメチル及びメトキシ置換基は場合により１〜３個のフッ素原子でフッ素化されていることができる請求項１８に従う化合物。
【請求項２０】
Ｚが式（Ｉ）のアミノカルボニルに対してオルトに位置するフェニル環ならびに場合によりメチル、フッ素及び塩素より成る群から選ばれる追加の置換基であり；ここで該フェニルは場合によりメチル、メトキシ、ヒドロキシ、フッ素及び塩素より成る群から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることができる請求項１９に従う化合物。
【請求項２１】
式（Ｉａ）：
【化２】
2008518915.tif 000024
［式中：
Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル及び１〜２個のハロゲン原子より成る群から独立して選ばれ；
Ｒ２は水素、Ｃ１−３アルキル、アリール（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルキルスルホニル、アリールスルホニル及びＣ１−６アルキルカルボニルより成る群から独立して選ばれ；
Ｇはメトキシ、メチルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、モルホリノ、メチルチオ、メタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ及びＮＲａＲｂより成る群から独立して選ばれ；
ここでＲａ及びＲｂは水素及びＣ１−３アルキルより成る群から独立して選ばれるか；あるいはＲａ及びＲｂはそれらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、３〜７員単環式複素環を形成し；
但し、Ｒ２が水素又はＣ１−３アルキルである場合、Ｇはメトキシ、ヒドロキシ、メチルカルボニルオキシ、メタンスルホニルオキシ又はＲａ及びＲｂが一緒になって複素環を形成しないようなＮＲａＲｂ以外であり；
Ｘは水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ及びハロゲンより成る群から独立して選ばれ；
Ｚはメチル、メトキシ、メチルチオ、フッ素、塩素、ヒドロキシ、ニトロ及びフェニルより成る群から独立して選ばれる１〜２個の置換基であり、ここで該フェニルは場合によりメチル、メトキシ、ヒドロキシ、メチルチオ、フッ素及び塩素より成る群から独立して選ばれる１〜５個の置換基で置換されていることができ；且つここでＺのメチル及びメトキシ置換基は場合により１〜３個のフッ素原子でフッ素化されていることができる］
の化合物ならびにその製薬学的に許容され得るエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形相及び塩。
【請求項２２】
Ｒ２がアリール（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルキルスルホニル、アリールスルホニル及びＣ１−６アルキルカルボニルより成る群から独立して選ばれ；且つＧがメトキシ及びヒドロキシより成る群から独立して選ばれる請求項２１に従う化合物。
【請求項２３】
式（Ｉａ）：
【化３】
2008518915.tif 000025
［式中：
Ｒ１は水素、Ｃ１−３アルキルならびに１〜２個の塩素又はフッ素原子より成る群から独立して選ばれ；
Ｒ２は水素、メチル、プロピル、メタンスルホニル、プロパンスルホニル、ベンゼンスルホニル及びＣ１−３アルキルカルボニルより成る群から独立して選ばれ；
Ｇはメトキシ、メチルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、モルホリノ、メチルチオ、ベンゼンスルホニルオキシ、ジメチルアミノ及びピロリジン−１−イルより成る群から独立して選ばれ；但し、Ｒ２が水素、メチル又はプロピルである場合、Ｇはメトキシ、ヒドロキシ、メチルカルボニルオキシ又はジメチルアミノ以外であり；
Ｘは水素、メチル、メトキシ、塩素及びフッ素より成る群から独立して選ばれ；
Ｚはメチル、フッ素、塩素及びフェニルより成る群から独立して選ばれる１〜２個の置換基であり；ここで該フェニルは場合によりメチル、メトキシ、ヒドロキシ、フッ素及び塩素より成る群から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることができ；且つここでＺのメチル及びメトキシ置換基は場合により１〜３個のフッ素原子でフッ素化されていることができる］
の化合物ならびにその製薬学的に許容され得るエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形相及び塩。
【請求項２４】
Ｚがメチル、フッ素、塩素及びフェニルより成る群から独立して選ばれる１〜２個の置換基である請求項２３に従う化合物。
【請求項２５】
少なくとも１個のＺがフェニル又はメチルであり、且つ式（Ｉａ）のアミノカルボニルに対してオルトに位置する請求項２４に従う化合物。
【請求項２６】
Ｚがフェニルであり、且つ式（Ｉａ）のアミノカルボニルに対してオルトに位置する請求項２５に従う化合物。
【請求項２７】
Ｒ１が水素、メチル、塩素及びフッ素より成る群から独立して選ばれ；
Ｒ２が水素、メチル、メタンスルホニル及びメチルカルボニルより成る群から独立して選ばれ；
Ｇがメトキシ、メチルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、モルホリノ、メチルチオ、ベンゼンスルホニルオキシ、ジメチルアミノ及びピロリジン−１−イルより成る群から独立して選ばれ；但し、Ｒ２が水素又はメチルである場合、Ｇはメトキシ、ヒドロキシ、メチルカルボニルオキシ又はジメチルアミノ以外であり；
Ｘが水素、メトキシ及び塩素より成る群から独立して選ばれる
請求項２３に従う化合物。
【請求項２８】
Ｚがフェニルであり、且つ式（Ｉａ）のアミノカルボニルに対してオルトに位置する請
求項２７に従う化合物。
【請求項２９】
式（Ｉｂ）：
【化４】
2008518915.tif 000026
の化合物であって：
Ｒ２がＣＨ２Ｐｈであり、ＧがＯＨである式（Ｉｂ）の化合物；
Ｒ２がＣＨ３であり、ＧがＳＣＨ３である式（Ｉｂ）の化合物；
Ｒ２がＣＨ３であり、Ｇが
【化５】
2008518915.tif 000027
である式（Ｉｂ）の化合物；
Ｒ２がＣＨ３であり、Ｇが
【化６】
2008518915.tif 000028
である式（Ｉｂ）の化合物；
Ｒ２がＣＨ３であり、Ｇが
【化７】
2008518915.tif 000029
である式（Ｉｂ）の化合物；
Ｒ２がＣＨ３であり、ＧがＯＣＨ３である式（Ｉｂ）の化合物；
Ｒ２がＳＯ２ＣＨ３であり、ＧがＯＨである式（Ｉｂ）の化合物；
Ｒ２がＳＯ２ＣＨ３であり、ＧがＯＳＯ２ＣＨ３である式（Ｉｂ）の化合物；
Ｒ２がＣ（＝Ｏ）ＣＨ３であり、ＧがＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３である式（Ｉｂ）の化合物；
Ｒ２がＳＯ２（ＣＨ２）２ＣＨ３であり、ＧがＯＨである式（Ｉｂ）の化合物；
Ｒ２がＳＯ２Ｐｈであり、ＧがＯＨである式（Ｉｂ）の化合物；
及び
Ｒ２がＣ（＝Ｏ）ＣＨ３であり、ＧがＯＨである式（Ｉｂ）の化合物
より成る群から選ばれる化合物。
【請求項３０】
製薬学的に許容され得る担体及び請求項１の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項３１】
請求項１の化合物及び製薬学的に許容され得る担体を混合することにより調製される製薬学的組成物。
【請求項３２】
高血圧、うっ血性心不全、心不全、冠状動脈血管痙攣、心臓虚血、肝硬変、腎臓血管痙攣、腎不全、脳水腫及び虚血、発作、血栓症ならびに水の停留（ｗａｔｅｒ  ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ）より成る群から選ばれる状態を有する患者に、請求項１の化合物の治療的に有効な量を投与することを含んでなる処置方法。
【請求項３３】
状態がうっ血性心不全である請求項３２の方法。
【請求項３４】
化合物の治療的に有効な量が約０．１〜約３００ｍｇ／ｋｇ／日である請求項３３の方法。
【請求項３５】
高血圧、うっ血性心不全、心不全、冠状動脈血管痙攣、心臓虚血、肝硬変、腎臓血管痙攣、腎不全、脳水腫及び虚血、発作、血栓症ならびに水の停留より成る群から選ばれる状態を有する患者に、請求項２６の組成物の治療的に有効な量を投与することを含んでなる処置方法。
【請求項３６】
状態がうっ血性心不全である請求項３５の方法。
【請求項３７】
化合物の治療的に有効な量が約０．１〜約３００ｍｇ／ｋｇ／日である請求項３５の方法。
【請求項３８】
高血圧、うっ血性心不全、心不全、冠状動脈血管痙攣、心臓虚血、肝硬変、腎臓血管痙攣、腎不全、脳水腫及び虚血、発作、血栓症又は水の停留より成る群から選ばれる状態を有する患者に、請求項２９の組成物の治療的に有効な量を投与することを含んでなる処置方法。
【請求項３９】
状態がうっ血性心不全である請求項３８の方法。
【請求項４０】
化合物の治療的に有効な量が約０．１〜約３００ｍｇ／ｋｇ／日である請求項３８の方法。
【請求項４１】
必要のある患者におけるバソプレシンＶ２媒介障害の処置用の薬剤の製造のための請求項（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項４２】
障害がうっ血性心不全である請求項４１の使用。
【請求項４３】
必要のある患者における高血圧、うっ血性心不全、心不全、冠状動脈血管痙攣、心臓虚血、肝硬変、腎臓血管痙攣、腎不全、脳水腫及び虚血、発作、血栓症又は水の停留の処置用の薬剤の製造のための請求項（Ｉ）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【関連出願へのクロスリファレンス】
【０００１】
本出願は、２００４年１０月２８日に申請された米国暫定特許出願第６０／６２３，０５３号明細書への優先権を請求し、その出願は引用することによりその記載事項全体が本明細書の内容となる。
【技術分野】
【０００２】
発明の分野
本発明は、ある種の新規な［１，４］ベンゾジアゼピン化合物、それらの合成及びバソプレシン（ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ）Ｖ２受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用を目的とする。さらに特定的に、本発明の化合物はペプチドホルモン、バソプレシンのその受容体への結合を妨げ、従って血管抵抗の向上、心不全及び水の停留（ｗａｔｅｒ  ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ）を含む状態の処置に有用である。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
バソプレシンは、主に下垂体後葉（ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ  ｐｉｔｕｉｔａｒｙ  ｇｌａｎｄ）から分泌されるノナペプチドホルモンである。そのホルモンは膜−結合Ｖ−１及びＶ−２受容体サブタイプを介してその作用を行なう。バソプレシンの機能には子宮、膀胱及び平滑筋の収縮；肝臓におけるグリコーゲン分解の刺激；下垂体前葉（ａｎｔｅｒｉｏｒ  ｐｉｔｕｉｔａｒｙ）からのコルチコトロピンの放出；血小板凝集の誘導；ならびに挙動及びストレス反応の中枢神経系調節が含まれる。Ｖ−１受容体は平滑筋の収縮ならびにバソプレシンの肝臓グリコーゲン分解効果及び中枢神経系効果を媒介する。おそらく腎臓のみで見出されるＶ−２受容体は、アデニル酸シクラーゼの刺激を介してバソプレシンの抗利尿作用を行なう。
【０００４】
高められた血漿バソプレシンレベルは、うっ血性心不全の病因において役割を果たすと思われる（非特許文献１）。うっ血性心不全の処置に向かう進歩として、ノナペプチドバソプレシンＶ−２受容体アンタゴニストは、うっ血性心不全を有する意識のあるイヌにおいて、低容量オスモル濃度アクアレシス（ａｑｕａｒｅｓｉｓ）及び低下した末梢抵抗を誘導した（非特許文献２）。ある種の病理学的状態において、血漿バソプレシンレベルは与えられる容量オスモル濃度に対して不適切に高められ、それにより腎臓水滞留及び低ナトリウム血症を生じ得る。水腫状の状態（硬変、うっ血性心不全、腎不全）と関連する低ナトリウム血症は、抗利尿ホルモンの不十分な分泌の症候群（ＳＩＡＤＨ）を伴い得る。バソプレシンＶ−２アンタゴニストを用いるＳＩＡＤＨに罹った（ＳＩＡＤＨ−ｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅｄ）ラットの処置は、それらの既存の低ナトリウム血症を治した（非特許文献３）。部分的に血管系中のＶ−１受容体におけるバソプレシンの収縮作用の故に、バソプレシンＶ−１受容体アンタゴニストは高血圧に関する処置の可能性として、血圧を低下させた。かくしてバソプレシン受容体アンタゴニストは高血圧、うっ血性心不全／心不全、冠状動脈血管痙攣、心臓虚血、肝硬変、腎臓血管痙攣、腎不全、脳水腫及び虚血、発作、血栓症ならびに水の停留の状態における治療薬として有用であり得る。
【０００５】
【非特許文献１】Ｐ．Ａ．Ｖａｎ  Ｚｗｉｅｔｅｎ著，Ｐｒｏｇｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７，１９９０年，４９
【非特許文献２】Ｈ．Ｏｇａｗａ著，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９，１９９６年，３５４７
【非特許文献３】Ｇ．Ｆｕｊｉｓａｗａ著，Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．４４（１），１９９３年，１９
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、バソプレシンＶ２受容体モジュレーターを提供することである。本発明のさらなる目的は、バソプレシンＶ２受容体アンタゴニストを提供することである。バソプレシンＶ２受容体により媒介される状態の処置もしくは改善の方法を提供することも本発明の目的である。且つ本発明の目的は、バソプレシンＶ２受容体モジュレーターとして有用な本発明の化合物を含んでなる有用な製薬学的組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の概略
本発明は、式（Ｉ）：
【０００８】
【化１】
2008518915.tif 000002
【０００９】
［式中：
Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及び１〜３個のハロゲン原子より成る群から独立して選ばれ；
Ｒ２は水素、Ｃ１−６アルキル、アリール（Ｃ１−６）アルキル、シクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、アリールスルホニル及びＣ１−６アルキルカルボニルより成る群から独立して選ばれ；
ＧはＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、Ｃ１−８アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ及びＮＲａＲｂより成る群から独立して選ばれ；
Ｒａ及びＲｂは水素及びＣ１−６アルキルより成る群から独立して選ばれるか；あるいはＲａ及びＲｂはそれらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、３〜７員単環式複素環を形成し；
但し、Ｒ２が水素又はＣ１−６アルキルである場合、ＧはＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−８アルキルカルボニルオキシ又はＲａ及びＲｂが一緒になって複素環を形成しないようなＮＲａＲｂ以外であり；
Ｘは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びハロゲンより成る群から独立して選ばれ；
ＺはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ及びアリールより成る群から独立して選ばれる１〜３個の置換基であり、ここで該アリールは場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルチオ及びハロゲンより成る群から独立して選ばれる１〜５個の置換基で置
換されていることができ；且つここでＺのＣ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ置換基は場合により、好ましくは１〜１３個のフッ素原子でフッ素化されていることができる］
の二環式［１，４］ベンゾジアゼピン化合物ならびにその製薬学的に許容され得るエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形相及び塩を目的とする。
【００１０】
本発明の例は、製薬学的に許容され得る担体及び上記の化合物のいずれかを含んでなる製薬学的組成物である。
【００１１】
本発明は、本式（Ｉ）の化合物の製造方法ならびにその製薬学的組成物及び薬剤も目的とする。
【００１２】
本発明はさらに、向上した血管抵抗及び心不全を含む状態のようなバソプレシンＶ２調節障害の処置方法を目的とする。本発明の化合物は、向上した薬理学的側面を与えることにより、他の化合物を超える利点を与えると思われる。好ましい化合物のさらに特定的な態様を下記に示す。
【００１３】
発明の詳細な記述
本発明の態様は、心臓血管病のようなバソプレシンＶ２媒介障害の処置のため、ならびにアクアレティックス（ａｑｕａｒｅｔｉｃｓ）（尿容量の増加及び尿の容量オスモル濃度の低下として当該技術分野における熟練者に既知）のような障害と関連する状態の処置のための方法を含む。処置は、必要のある患者に式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物と製薬学的に許容され得る担体の混合物を含んでなる製薬学的組成物の治療的に有効な量を投与することを含む。
【００１４】
本発明の態様は、必要のある患者におけるバソプレシンＶ２媒介障害の処置用の薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用を含む。
【００１５】
本発明の態様は、Ｒ１が水素、Ｃ１−６アルキル及び１〜２個のハロゲン原子より成る群から独立して選ばれる化合物を含む。
【００１６】
本発明の態様は、Ｒ１が水素、Ｃ１−３アルキルならびに塩素及びフッ素より成る群から選ばれる１〜２個のハロゲン原子より成る群から独立して選ばれる化合物を含む。
【００１７】
本発明の態様は、Ｒ１が水素、メチル、塩素及びフッ素より成る群から独立して選ばれる化合物を含む。
【００１８】
本発明の態様は、Ｒ２が水素、Ｃ１−３アルキル、アリール（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルキルスルホニル、アリールスルホニル及びＣ１−３アルキルカルボニルより成る群から独立して選ばれ；但し、Ｒ２が水素又はＣ１−３アルキルである場合、ＧはＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−８アルキルカルボニルオキシ又はＲａ及びＲｂが一緒になって複素環を形成しないようなＮＲａＲｂ以外の置換基である化合物を含む。
【００１９】
本発明の態様は、Ｒ２が水素、メチル、プロピル、メタンスルホニル、プロパンスルホニル、ベンゼンスルホニル及びＣ１−３アルキルカルボニルより成る群から独立して選ばれ；但し、Ｒ２が水素、メチル又はプロピルから選ばれる場合、ＧはＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−８アルキルカルボニルオキシ又はＲａ及びＲｂが一緒になって複素環を形成しないようなＮＲａＲ
ｂ以外の置換基である化合物を含む。
【００２０】
本発明の態様は、Ｒ２が水素、メチル、メタンスルホニル及びメチルカルボニルより成る群から独立して選ばれ；但し、Ｒ２が水素又はメチルから選ばれる場合、ＧはＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−８アルキルカルボニルオキシ又はＲａ及びＲｂが一緒になって複素環を形成しないようなＮＲａＲｂ以外の置換基である化合物を含む。
【００２１】
本発明の態様は、ＧがＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、Ｃ１−３アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ及びＮＲａＲｂより成る群から独立して選ばれ；但し、Ｒ２が水素又はＣ１−６アルキルである場合、ＧはＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−３アルキルカルボニルオキシ又はＲａ及びＲｂが一緒になって複素環を形成しないようなＮＲａＲｂ以外である化合物を含む。
【００２２】
本発明の態様は、ＧがＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ及びＮＲａＲｂより成る群から独立して選ばれ；但し、Ｒ２が水素又はＣ１−６アルキルである場合、ＧはＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−３アルキルスルホニルオキシ又はＲａ及びＲｂが一緒になって複素環を形成しないようなＮＲａＲｂ以外である化合物を含む。
【００２３】
本発明の態様は、Ｇがメトキシ、メチルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、モルホリノ、メチルチオ、メタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ及びＮＲａＲｂより成る群から独立して選ばれ；但し、Ｒ２が水素又はＣ１−６アルキルである場合、Ｇはメトキシ、ヒドロキシ、メチルカルボニルオキシ、メタンスルホニルオキシ又はＲａ及びＲｂが一緒になって複素環を形成しないようなＮＲａＲｂ以外である化合物を含む。
【００２４】
本発明の態様は、Ｇがメトキシ、メチルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、モルホリノ、メチルチオ、ベンゼンスルホニルオキシ、ジメチルアミノ及びピロリジン−１−イルより成る群から独立して選ばれ；但し、Ｒ２が水素又はＣ１−６アルキルである場合、Ｇはメトキシ、ヒドロキシ、メチルカルボニルオキシ又はジメチルアミノ以外である化合物を含む。
【００２５】
本発明の態様は、Ｒ２が前に上記の１つもしくはそれより多い態様において定義された通りであり、且つ水素又はＣ１−６アルキル以外であり、Ｇがメトキシ及びヒドロキシより成る群から独立して選ばれる化合物を含む。
【００２６】
本発明の態様は、Ｒａ及びＲｂが水素及びＣ１−３アルキルより成る群から独立して選ばれるか；あるいはＲａ及びＲｂがそれらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、３〜７員単環式複素環を形成する化合物を含む。
【００２７】
本発明の態様は、Ｘが水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ及びハロゲンより成る群から独立して選ばれる化合物を含む。
【００２８】
本発明の態様は、Ｘが水素、メチル、メトキシ、塩素及びフッ素より成る群から独立して選ばれる化合物を含む。
【００２９】
本発明の態様は、Ｘが水素、メトキシ及び塩素より成る群から独立して選ばれる化合物を含む。
【００３０】
本発明の態様は、ＺがＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ及びアリールより成る群から独立して選ばれる１〜３個の置換基であり、ここで該アリールは場合によりＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキルチオ及びハロゲンより成る群から独立して選ばれる１〜５個の置換基で置換されていることができ；且つここでＺのＣ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシ置換基は場合により１〜７個のフッ素原子でフッ素化されていることができる化合物を含む。
【００３１】
本発明の態様は、Ｚがメチル、メトキシ、メチルチオ、フッ素、塩素、ヒドロキシ、ニトロ及びフェニルより成る群から独立して選ばれる１〜２個の置換基であり、ここで該フェニルは場合によりメチル、メトキシ、ヒドロキシ、メチルチオ、フッ素及び塩素より成る群から独立して選ばれる１〜５個の置換基で置換されていることができ；且つここでＺのメチル及びメトキシ置換基は場合により１〜３個のフッ素原子でフッ素化されていることができる化合物を含む。好ましくは、少なくとも１個のＺはフェニル又はメチルであり、式（Ｉ）のアミノカルボニルに対してオルトに位置する。
【００３２】
本発明の態様は、Ｚがメチル、フッ素、塩素及びフェニルより成る群から独立して選ばれる１〜２個の置換基であり、ここで該フェニルは場合によりメチル、メトキシ、ヒドロキシ、フッ素及び塩素より成る群から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることができ；且つここでＺのメチル及びメトキシ置換基は場合により１〜３個のフッ素原子でフッ素化されていることができる化合物を含む。好ましくは、少なくとも１個のＺはフェニル又はメチルであり、式（Ｉ）のアミノカルボニルに対してオルトに位置する。
【００３３】
本発明の態様は、Ｚがメチル、フッ素、塩素及びフェニルより成る群から独立して選ばれる１〜２個の置換基である化合物を含む。好ましくは、少なくとも１個のＺはフェニル又はメチルであり、式（Ｉ）のアミノカルボニルに対してオルトに位置する。最も好ましくは、Ｚは式（Ｉ）のアミノカルボニルに対してオルトに位置するフェニルである。
【００３４】
本発明の１つの側面は、式（Ｉａ）：
【００３５】
【化２】
2008518915.tif 000003
【００３６】
［式中：
Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル及び１〜２個のハロゲン原子より成る群から独立して選ばれ；
Ｒ２は水素、Ｃ１−３アルキル、アリール（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルキ
ルスルホニル、アリールスルホニル及びＣ１−６アルキルカルボニルより成る群から独立して選ばれ；
Ｇはメトキシ、メチルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、モルホリノ、メチルチオ、メタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ及びＮＲａＲｂより成る群から独立して選ばれ；
ここでＲａ及びＲｂは水素及びＣ１−３アルキルより成る群から独立して選ばれるか；あるいはＲａ及びＲｂはそれらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、３〜７員単環式複素環を形成し；
但し、Ｒ２が水素又はＣ１−３アルキルである場合、Ｇはメトキシ、ヒドロキシ、メチルカルボニルオキシ、メタンスルホニルオキシ又はＲａ及びＲｂが一緒になって複素環を形成しないようなＮＲａＲｂ以外であり；
Ｘは水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ及びハロゲンより成る群から独立して選ばれ；
Ｚはメチル、メトキシ、メチルチオ、フッ素、塩素、ヒドロキシ、ニトロ及びフェニルより成る群から独立して選ばれる１〜２個の置換基であり、ここで該フェニルは場合によりメチル、メトキシ、ヒドロキシ、メチルチオ、フッ素及び塩素より成る群から独立して選ばれる１〜５個の置換基で置換されていることができ；且つここでＺのメチル及びメトキシ置換基は場合により１〜３個のフッ素原子でフッ素化されていることができ；且つ少なくとも１個のＺはフェニル又はメチルであり、式（Ｉａ）のアミノカルボニルに対してオルトに位置する］
の化合物ならびにその製薬学的に許容され得るエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形相及び塩を含む。
【００３７】
本発明の他の側面は：
Ｒ１が水素、Ｃ１−３アルキルならびに１〜２個の塩素又はフッ素原子より成る群から独立して選ばれ；
Ｒ２が水素、メチル、プロピル、メタンスルホニル、プロパンスルホニル、ベンゼンスルホニル及びＣ１−３アルキルカルボニルより成る群から独立して選ばれ；
Ｇがメトキシ、メチルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、モルホリノ、メチルチオ、ベンゼンスルホニルオキシ、ジメチルアミノ及びピロリジン−１−イルより成る群から独立して選ばれ；但し、Ｒ２が水素、メチル又はプロピルである場合、Ｇはメトキシ、ヒドロキシ、メチルカルボニルオキシ又はジメチルアミノ以外であり；
Ｘが水素、メチル、メトキシ、塩素及びフッ素より成る群から独立して選ばれ；
Ｚがメチル、フッ素、塩素及びフェニルより成る群から独立して選ばれる１〜２個の置換基であり；ここで該フェニルは場合によりメチル、メトキシ、ヒドロキシ、フッ素及び塩素より成る群から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることができ；且つここでＺのメチル及びメトキシ置換基は場合により１〜３個のフッ素原子でフッ素化されていることができ；且つ好ましくは少なくとも１個のＺはフェニル又はメチルであり、式（Ｉａ）のアミノカルボニルに対してオルトに位置する
式（Ｉａ）の化合物ならびにその製薬学的に許容され得るエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形相及び塩を含む。
【００３８】
本発明のさらに別の側面は、
Ｒ１が水素、メチル、塩素及びフッ素より成る群から独立して選ばれ；
Ｒ２がメタンスルホニル及びメチルカルボニルより成る群から独立して選ばれ；
Ｇがメトキシ及びヒドロキシより成る群から独立して選ばれ；
Ｘが水素、メトキシ及び塩素より成る群から独立して選ばれ；
Ｚがメチル、フッ素、塩素及びフェニルより成る群から独立して選ばれる１〜２個の置換基であり；好ましくは少なくとも１個のＺはフェニル又はメチルであり、式（Ｉａ）のアミノカルボニルに対してオルトに位置する
式（Ｉａ）の化合物ならびにその製薬学的に許容され得るエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形相及び塩を含む。
【００３９】
本発明の例としての化合物は式（Ｉｂ）：
【００４０】
【化３】
2008518915.tif 000004
【００４１】
の化合物であって：
Ｒ２がＣＨ２Ｐｈであり、ＧがＯＨである式（Ｉｂ）の化合物；
Ｒ２がＣＨ３であり、ＧがＳＣＨ３である式（Ｉｂ）の化合物；
Ｒ２がＣＨ３であり、Ｇが
【００４２】
【化４】
2008518915.tif 000005
【００４３】
である式（Ｉｂ）の化合物；
Ｒ２がＣＨ３であり、Ｇが
【００４４】
【化５】
2008518915.tif 000006
【００４５】
である式（Ｉｂ）の化合物；
Ｒ２がＣＨ３であり、Ｇが
【００４６】
【化６】
2008518915.tif 000007
【００４７】
である式（Ｉｂ）の化合物；
Ｒ２がＣＨ３であり、ＧがＯＣＨ３である式（Ｉｂ）の化合物；
Ｒ２がＳＯ２ＣＨ３であり、ＧがＯＨである式（Ｉｂ）の化合物；
Ｒ２がＳＯ２ＣＨ３であり、ＧがＯＳＯ２ＣＨ３である式（Ｉｂ）の化合物；
Ｒ２がＣ（＝Ｏ）ＣＨ３であり、ＧがＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３である式（Ｉｂ）の化合物；
Ｒ２がＳＯ２（ＣＨ２）２ＣＨ３であり、ＧがＯＨである式（Ｉｂ）の化合物；
Ｒ２がＳＯ２Ｐｈであり、ＧがＯＨである式（Ｉｂ）の化合物；
及び
Ｒ２がＣ（＝Ｏ）ＣＨ３であり、ＧがＯＨである式（Ｉｂ）の化合物
より成る群から選ばれる化合物を含む。
【００４８】
本発明の化合物は、製薬学的に許容され得る塩の形態で存在することもできる。薬剤中での使用のために、本発明の化合物の塩は無毒性の「製薬学的に許容され得る塩」を指す。しかしながら他の塩は、本発明に従う化合物又はそれらの製薬学的に許容され得る塩の製造において有用であり得る。代表的な有機もしくは無機酸には塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、サッカリン酸又はトリフルオロ酢酸が含まれるが、これらに限られない。
【００４９】
本発明に従う化合物が少なくとも１個のステレオジェン中心を有する場合、それらは従ってエナンチオマーとして存在することができる。式Ｉａ及びＩｂに示される通り、本発明にとって興味深い化合物は、ベンゾジアゼピン環上の立体中心において、示されているような特定の絶対立体配置を有する。化合物がこの１個の他にステレオジェン中心を有する場合、それらはジアステレオマーとして存在することができる。そのような異性体のすべて及びその混合物が本発明の範囲内に包含されることが理解されるべきである。さらに、化合物に関する結晶形のいくつかは多形相として存在し得、そのまま本発明中に含まれることが意図されている。さらに、化合物のいくつかは水（すなわち水和物）又は通常の有機溶媒と溶媒和物を形成することができ、そのような溶媒和物も本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
【００５０】
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグをその範囲内に含む。一般にそのようなプロドラッグは化合物の官能基誘導体であり、それは生体内で必要な化合物に容易に転換可能である。かくして本発明の処置方法において、「投与する」という用語は、特定的に開示される化合物あるいは特定的に開示されないかも知れないが、患者への投与の後に生体内で特定の化合物に転換される化合物を用いる、記載される種々の障害の処置を包含するものとする。適したプロドラッグ誘導体の選択及び製造のための通常の方法は、例えば“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
【００５１】
本発明の化合物のいずれかの製造方法の間に、関連する分子のいずれかの上の敏感なもしくは反応性の基を保護するのが必要であるか及び／又は望ましいかも知れない。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編集，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１に記載されているもののような、通常の保護基により達成され得る。保護基はその後の簡便な段階に、当該技術分野において既知の方法を用いて除去され得る。
【００５２】
本明細書で用いられる「患者」という用語は、処置、観察又は実験の対象であった動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくは人間を指す。
【００５３】
本明細書で用いられる場合「治療的に有効な量」という用語は、組織系、動物又は人間において、研究者、獣医師、医師あるいは他の臨床医が求めている生物学的もしくは医学的反応を引き出す活性化合物又は製薬学的薬剤の量を意味し、反応には処置されている疾患もしくは障害の症状の軽減が含まれる。
【００５４】
一般に、本開示を通じて用いられる標準的な命名則の下に、指定される側鎖の末端部分を最初に記載し、結合の点に向かって隣接する官能基が続く。かくして例えば「フェニルＣ１−Ｃ６アルキルアミドＣ１−Ｃ６アルキル」置換基は式：
【００５５】
【化７】
2008518915.tif 000008
【００５６】
の基を指す。
【００５７】
分子中の特定の位置における置換基又は変数の定義は、その分子中の他のどこかにおけるその定義と無関係であることが意図されている。化学的に安定であり、且つ当該技術分野において既知の方法ならびに本明細書に示される方法により容易に合成することができる化合物を与えるように、当該技術分野における通常の熟練者が本発明の化合物上の置換基及び置換パターンを選択できることは理解される。
【００５８】
「独立して」選ばれる置換基は、置換基が異なることができる１つの群の置換基を指す。従って指定される炭素原子の数（例えばＣ１−８）は、アルキル又はシクロアルキル部分中の炭素原子の数あるいはアルキルがその接頭語根として存在するもっと大きな置換基のアルキル部分を独立して指すものとする。
【００５９】
本明細書で用いられる場合、他にことわらなければ、「アルキル」は、単独で用いられても置換基の一部として用いられても、１〜８個の炭素原子又はこの範囲内のいずれかの数の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状炭素鎖を指す。「アルコキシ」という用語は、−Ｏアルキル置換基を指し、ここでアルキルは上記で定義された通りである。類似して、「アルケニル」及び「アルキニル」は２〜８個の炭素原子又はこの範囲内のいずれかの数の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状炭素鎖を指し、ここでアルケニル鎖は少なくとも１個の二重結合を鎖中に有し、アルキニル鎖は少なくとも１個の三重結合を鎖中に有する。アルキル及びアルコキシ鎖は炭素上で置換されていることができる。（Ｃ１−６アルキル）２アミノ−のように複数のアルキル基を有する置換基において、ジアルキルアミノのＣ１−６アルキル基は同一もしくは異なることができる。
【００６０】
「シクロアルキル」という用語は、３〜２０個の炭素原子メンバー（好ましくは３〜１４個の炭素原子メンバー）の飽和もしくは部分的不飽和単環式もしくは多環式炭化水素環を指す。さらに、シクロアルキル環は場合により１個もしくはそれより多いシクロアルキル環に縮合することができる。そのような環の例にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はアダマンチルが含まれるが、これらに限られない。あるいはまた、シクロアルキル環はベンゼン環（ベンゾ縮合シクロアルキル）に縮合することができるか、５もしくは６員ヘテロアリール環（Ｏ、Ｓ又はＮの１個及び場合により１個の追加の窒素を含有する）に縮合し、ヘテロアリール縮合シクロアルキルを形成することができる。「シクロアルコキシ」という用語は、−Ｏシクロアルキル置換基を指し、ここでシクロアルキルは上記で定義された通りである。
【００６１】
「ヘテロシクリル」という用語は、１〜４個のメンバーが窒素である５〜１０員非芳香環式環あるいは０、１もしくは２個のメンバーが窒素であり、最高で２個のメンバーが酸素または硫黄である５〜１０員非芳香環式環を指し、ここで環は場合により０、１又は２個の不飽和結合を含有することができる。あるいはまた、ヘテロシクリル環はベンゼン環（ベンゾ縮合ヘテロシクリル）、５もしくは６員ヘテロアリール環（Ｏ、Ｓ又はＮの１個及び場合により１個の追加の窒素を含有する）、５〜７員シクロアルキルもしくはシクロアルケニル環、５〜７員ヘテロシクリル環（上記と同じ定義のものであるが、さらなる縮合環の選択肢がない）に縮合するか、又はシクロアルキル、シクロアルケニルもしくはヘテロシクリル環の結合点の炭素と縮合し、スピロ部分を形成することができる。本発明の本化合物の場合、ヘテロシクリル環を形成する炭素原子環メンバーは完全に飽和している。本発明の他の化合物は部分的に飽和したヘテロシクリル環を有することができる。さらに、ヘテロシクリルは架橋されて二環式環を形成することができる。好ましい部分的に飽和したヘテロシクリル環は１〜２個の二重結合を有することができる。そのような化合物は完全に芳香族とは考えられず、ヘテロアリール化合物とは呼ばれない。ヘテロシクリル基の例にはピロリニル（２Ｈ−ピロール、２−ピロリニル又は３−ピロリニルを含む）、ピロリジニル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びピペラジニルが含まれるが、これらに限られない。
【００６２】
「アリール」という用語は、６個の炭素メンバーの不飽和芳香族単環式環又は１０〜２０個の炭素メンバーの不飽和芳香族多環式環を指す。そのようなアリール環の例にはフェニル、ナフタレニル又はアントラセニルが含まれるが、これらに限られない。本発明の実施のために好ましいアリール基はフェニル及びナフタレニルである。
【００６３】
「ヘテロアリール」という用語は、環が炭素原子を含み、且つ少なくとも１個のヘテロ原子メンバーを有する５もしくは６員の芳香環を指す。適したヘテロ原子には窒素、酸素又は硫黄が含まれる。５員環の場合、ヘテロアリール環は窒素、酸素又は硫黄の１個のメンバーを含有し、且つさらに最高で３個の追加の窒素を含有することができる。６員環の場合、ヘテロアリール環は１〜３個の窒素原子を含有することができる。６員環が３個の窒素を有する場合、最高で２個の窒素原子が隣接する。場合により、ヘテロアリール環はベンゼン環（ベンゾ縮合ヘテロアリール）、５もしくは６員ヘテロアリール環（Ｏ、Ｓ又はＮの１個及び場合により１個の追加の窒素を含有する）、５〜７員シクロアルキル環もしくは５〜７員ヘテロシクロ環（上記と同じ定義のものであるが、さらなる縮合環の選択肢がない）に縮合することができる。ヘテロアリール基の例にはフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニルが含まれるがこれらに限られず；縮合ヘテロアリール基にはインドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル又はキナゾリニルが含まれる。
【００６４】
「アリールアルキル」という用語は、アリール基で置換されたアルキル基（例えばベンジル、フェネチル）を意味する。類似して、「アリールアルコキシ」という用語は、アリール基で置換されたアルコキシ基（例えばベンジルオキシ）を示す。
【００６５】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。複数のハロゲンで置換される置換基は、安定である化合物を与えるやり方で置換される。
【００６６】
「アルキル」又は「アリール」という用語あるいはそれらの接頭語根のいずれかが置換
基の名前の中に現れる場合は常に（例えばアリールアルキル、アルキルアミノ）、それは「アルキル」及び「アリール」に関して上記で示した制限を含むと解釈されるべきである。指定される炭素原子の数（例えばＣ１−Ｃ６）は、アルキル又はシクロアルキル部分中の炭素原子の数あるいはアルキルがその接頭語根として存在するもっと大きな置換基のアルキル部分を独立して指すものとする。アルキル及びアルコキシ置換基の場合、指定される炭素原子の数は個別に規定される範囲内に含まれる独立したメンバーのすべてならびに規定される範囲内のすべての範囲の組み合わせを含む。例えばＣ１−６アルキルは個別にメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルならびにその細分−組合せ（例えばＣ１−２、Ｃ１−３、Ｃ１−４、Ｃ１−５、Ｃ２−６、Ｃ３−６、Ｃ４−６、Ｃ５−６、Ｃ２−５など）を含む。
【００６７】
本発明の化合物は有用なバソプレシンＶ２受容体モジュレーターである。特に、ある化合物は高血圧、うっ血性心不全、心不全、冠状動脈血管痙攣、心臓虚血、肝硬変、腎臓血管痙攣、腎不全、脳水腫及び虚血、発作、血栓症ならびに水の停留のような状態の処置又は改善において有用なバソプレシンＶ２受容体アンタゴニストである。
【００６８】
向上した血管抵抗の障害の処置のための化合物の有用性を、本明細書に記載される方法に従って決定することができる。従って本発明は、必要のある患者における血管抵抗障害の処置の方法を提供し、それは本明細書で定義される化合物のいずれかを、血管抵抗障害の処置に有効な量で投与することを含む。経口的、鼻的、舌下、眼的、経皮的、直腸的、膣的及び非経口的（すなわち皮下、筋肉内、皮膚内、静脈内など）投与経路を含むがこれらに限られないいずれの通常の投与経路によっても、処置の必要のある患者に化合物を投与することができる。
【００６９】
本発明は、製薬学的に許容され得る担体と一緒に１種もしくはそれより多い本発明の化合物を含んでなる製薬学的組成物も提供する。
【００７０】
本発明の製薬学的組成物の調製のために、活性成分としての１種もしくはそれより多い式（Ｉ）の化合物又はその塩を、通常の製薬学的配合法に従って製薬学的担体と緊密に混合し、その担体は投与（例えば経口的又は非経口的、例えば筋肉内）のために望ましい調製物の形態に依存して多用な形態をとることができる。適した製薬学的に許容され得る担体は当該技術分野において周知である。これらの製薬学的に許容され得る担体のいくつかの記述を、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｇｒｅａｔ  Ｂｒｉｔａｉｎにより出版されたＴｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｉｐｉｅｎｔｓ中に見出すことができる。
【００７１】
製薬学的組成物の調製方法は、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃにより出版されたＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｅｖｉｓｅｄ  ａｎｄ  Ｅｘｐａｎｄｅｄ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−３，Ｌｉｅｂｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ編集；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅ  １−２，Ａｖｉｓ  ｅｔ  ａｌ編集；及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−２，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ編集のような多数の出版物に記載されている。
【００７２】
経口的、局所的及び非経口的投与用の液体投薬形態における本発明の製薬学的組成物の調製において、通常の製薬学的媒体もしくは賦形剤のいずれを用いることもできる。かくして懸濁剤（すなわちコロイド、乳剤及び分散液）ならびに溶液のような液体投薬形態物のために適した担体及び添加剤には、製薬学的に許容され得る湿潤剤、分散剤、凝集剤、
増粘剤、ｐＨ調整剤（すなわち緩衝剤）、浸透剤（ｏｓｍｏｔｉｃ  ａｇｅｎｔｓ）、着色剤、風味剤、芳香剤、防腐剤（すなわち微生物成長の抑制などのため）が含まれるが、これらに限られず、液体ビヒクルを用いることができる。上記で挙げた成分のすべてがそれぞれの液体投薬形態物のために必要なわけではない。
【００７３】
例えば粉剤、顆粒剤、カプセル、カプレット（ｃａｐｌｅｔｓ）、ゲルカップ（ｇｅｌｃａｐｓ）、丸薬及び錠剤（それぞれ即時放出、時間調節放出（ｔｉｍｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）及び徐放性調剤を含む）のような固体の経口用調製物において、適した担体及び添加剤には希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、滑り剤、崩壊剤などが含まれるが、これらに限られない。それらの投与の容易さの故に、錠剤及びカプセルは最も有利な経口的投薬単位形態物を与え、その場合、固体の製薬学的担体が用いられるのは明らかである。必要なら、標準的な方法により、錠剤を糖コーティング、ゼラチンコーティング、フィルムコーティング又は腸溶コーティングすることができる。
【００７４】
本明細書で製薬学的組成物は、投薬単位、例えば錠剤、カプセル、粉剤、注射、小さじ一杯など当たりに、上記の有効な投薬量を送達するのに必要な量の活性成分を含有するであろう。そのような方法において例となる式（Ｉ）の化合物の治療的に有効な量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３００ｍｇ／ｋｇ／日である。特に、範囲は１日につき体重のｋｇ当たり約０．５〜約５．０ｍｇ；そしてさらに特定的に１日につき体重のｋｇ当たり約１．０〜約３．０ｍｇである。化合物を１日につき１〜４回の管理で投与することができる。
【００７５】
好ましくは、本明細書で定義される化合物のいずれかを用いる本発明に記載される血管抵抗障害の処置方法のために、投薬形態物は約０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ、より好ましくは約５〜５０ｍｇの化合物を含有する製薬学的に許容され得る担体を含有し、選ばれる投与の様式に適したいずれかの形態に構成され得る。しかしながら、患者の必要条件、処置されている状態の重度及び用いられる化合物に依存して、投薬量を変えることができる。毎日の投与又は周期−後投薬（ｐｏｓｔ−ｐｅｒｉｏｄｉｃ  ｄｏｓｉｎｇ）の使用を採用することができる。
【００７６】
好ましくは、これらの組成物は、経口的、鼻内、舌下、眼内、経皮的、非経口的、直腸的、膣的、吸入もしくは吹入手段による投与のために；錠剤、丸薬、カプセル、粉剤、顆粒剤、ロゼンジ、無菌非経口用溶液もしくは懸濁剤、計量エアゾールもしくは液体スプレー、滴剤、アンプル、自動注入装置又は座薬のような単位投薬形態にある。あるいはまた、週に１回又は月に１回の投与に適した形態で組成物を与えることができ；例えばデカン酸塩のような活性化合物の不溶性塩を適応させて筋肉内注入のためのデポ剤を与えることができる。
【００７７】
錠剤のような固体の製薬学的組成物の調製のために、主な活性成分を製薬学的担体、例えば希釈剤、結合剤、接着剤、崩壊剤、滑沢剤、粘着防止剤及び滑り剤のような通常の錠剤化成分と混合する。適した希釈剤にはデンプン（すなわち加水分解されていても良いコーン、コムギもしくはポテトデンプン）、ラクトース（顆粒化、噴霧乾燥又は無水）、スクロース、スクロースに基づく希釈剤（製菓用糖（ｃｏｎｆｅｃｔｉｏｎｅｒ’ｓ  ｓｕｇｅｒ）；スクロースプラス約７〜１０重量％の転化糖；スクロースプラス約３重量％の修飾デキストリン；スクロースプラス転化糖、約４重量％の転化糖、約０．１〜０．２重量％のコーンスターチ及びステアリン酸マグネシウム）、デキストロース、イノシトール、マンニトール、ソルビトール、微結晶性セルロース（すなわちＦＭＣ  Ｃｏｒｐ．から入手可能なＡＶＩＣＥＬＴＭ  微結晶性セルロース）、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム二水和物、乳酸カルシウム三水和物などが含まれるが、これらに限られない。適した結合剤及び接着剤にはアラビアゴム、グアゴム、トラガカントゴム、スクロース、ゼラチ
ン、グルコース、デンプン及びセルロース系誘導体（すなわちメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなど）、水溶性もしくは分散性結合剤（すなわちアルギン酸及びその塩、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ヒドロキシエチルセルロース［すなわちＳＥ  ＴＹＬＯＳＥ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．ＫＧから入手可能なＴＹＬＯＳＥＴＭ］、ポリエチレングリコール、多糖酸（ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  ａｃｉｄｓ）、ベントナイト、ポリビニルピロリドン、ポリメタクリレート及び予備ゼラチン化デンプン）などが含まれるが、これらに限られない。適した崩壊剤にはデンプン（コーン、ポテトなど）、ナトリウムデンプングリコレート、予備ゼラチン化デンプン、クレー（ケイ酸アルミニウムマグネシウム）、セルロース（例えば架橋されたナトリウムカルボキシメチルセルロース及び微結晶性セルロース）、アルギネート、予備ゼラチン化デンプン（コーンスターチなど）、ゴム類（すなわち寒天、グア、イナゴマメ、カラヤ、ペクチン及びトラガカントゴム）、架橋されたポリビニルピロリドンなどが含まれるが、これらに限られない。適した滑沢剤及び粘着防止剤にはステアリン酸塩（マグネシウム、カルシウム及びナトリウム）、ステアリン酸、タルクワックス、ステアロウェット（ｓｔｅａｒｏｗｅｔ）、ホウ酸、塩化ナトリウム、ＤＬ−ロイシン、カーボワックス  ４０００、カーボワックス  ６０００、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムなどが含まれるが、これらに限られない。適した滑り剤には、タルク、コーンスターチ、シリカ（すなわちＣａｂｏｔから入手可能なＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬＴＭシリカ、Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ／Ｄａｖｉｓｏｎから入手可能なＳＹＬＯＩＤＴＭシリカ及びＤｅｇｕｓｓａから入手可能なＡＥＲＯＳＩＬＴＭシリカ）などが含まれるが、これらに限られない。甘味料及び風味剤をチュワブル固体投薬形態物に加え、経口的投薬形態物の良い味を助長することができる。さらに、薬剤の同定を容易にするか又は美的目的のために、固体の投薬形態物に着色剤及びコーティングを加えるか、又は適用することができる。これらの担体を製薬学的活性成分（ａｃｔｉｖｅ）と配合し、治療的な放出分布を有する正確で適切な製薬学的活性成分の投薬量を与える。
【００７８】
一般にこれらの担体を製薬学的活性成分と混合し、本発明の製薬学的活性成分又はその製薬学的に許容され得る塩の均一な混合物を含有する固体予備調製組成物を形成する。一般に予備調製物は３つの普通の方法：（ａ）湿式顆粒化、（ｂ）乾式顆粒化及び（ｃ）ドライブレンディングの１つにより調製されるであろう。これらの予備調製組成物を均一と言う場合、活性成分が組成物全体に均一に分散し、組成物を錠剤、丸薬及びカプセルのような等しく有効な投薬形態物に容易に細分できることを意味する。この固体の予備調製組成物を次いで約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇの本発明の活性成分を含有する上記の型の単位投薬形態物に細分する。新規な組成物を含有する錠剤又は丸薬を多層錠剤又は丸薬において調製し、徐放性又は二重−放出製品を与えることもできる。例えば二重放出錠剤又は丸薬は、内部投薬及び外部投薬成分を含んでなることができ、後者は前者を覆う外被の形態にある。２つの成分を腸溶層により隔てることができ、それは胃における崩壊に抵抗し、内部成分が無損傷で十二指腸中に通過するのを可能にするか、又は放出を遅らせるように働く。そのような腸溶層又はコーティングのために多様な材料を用いることができ、そのような材料には複数のポリマー材料、例えばシェラック、酢酸セルロース（すなわち酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリト酸セルロース）、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、メタクリレート及びエチルアクリレートコポリマー、メタクリレート及びメチルメタクリレートコポリマーなどが含まれる。溶液中のわずかに可溶性もしくは不溶性の物質（それは湿式顆粒化のために結合剤として働く）又は低融点固体の融解形態（湿式顆粒化においてそれに活性成分を導入することができる）を用い、フィルムコーティング又は湿式顆粒化によって、徐放性錠剤を製造することもできる。これらの材料には天然及び合成ポリマーワックス、水素化油、脂肪酸及びアルコール（すなわち蜜蝋、カルナバ蝋、セチルアルコール、セチルステアリルアルコールなど）、脂肪酸金属セ
ッケンのエステルならびに長時間放出又は徐放性製品を達成するために活性成分を顆粒化するか、コーティングするか、捕獲するか又はその溶解度を他の方法で制限するために用いられ得る他の許容可能な材料が含まれる。
【００７９】
経口的に又は注入により投与するために本発明の新規な組成物を導入することができる液体形態物には水溶液、適切に風味付けされたシロップ、水性もしくは油性懸濁剤及び綿実油、ゴマ油、ココナツ油又はピーナツ油のような食用油で風味付けされた乳剤ならびにエリキシル剤及び類似の製薬学的ビヒクルが含まれるが、これらに限られない。水性懸濁剤のための適した懸濁化剤には合成及び天然ゴム、例えばアラビアゴム、寒天、アルギネート（すなわちピロピレンアルギネート、アルギン酸ナトリウムなど）、グア、カラヤ、イナゴマメ、ペクチン、トラガカント及びキサンタンゴム、セルロース系誘導体、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース及びそれらの組み合わせ、合成ポリマー、例えばポリビニルピロリドン、カーボマー（すなわちカルボキシポリメチレン）及びポリエチレングリコール；クレー、例えばベントナイト、ヘクトライト、アタパルジャイト又はセピオライト；ならびに他の製薬学的に許容され得る懸濁化剤、例えばレシチン、ゼラチンなどが含まれる。適した界面活性剤にはナトリウムドクセート（ｓｏｄｉｕｍ  ｄｏｃｕｓａｔｅ）、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート、オクトキシノール−９、ノノキシノール−１０、ポリソルベート  ２０、ポリソルベート  ４０、ポリソルベート  ６０、ポリソルベート  ８０、ポリオキサマー  １８８、ポリオキサマー  ２３５及びそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限られない。適した解凝集もしくは分散剤には製薬銘柄のレシチンが含まれる。適した凝集剤には単純な中性電解質（すなわち塩化ナトリウム、塩化カリウムなど）、高度に帯電した不溶性ポリマー及び高分子電解質種、水溶性２価もしくは３価イオン（すなわちカルシウム塩、ミョウバン又は硫酸塩、クエン酸塩及びリン酸塩（それらはｐＨ緩衝剤及び凝集剤として調剤中で合わせて用いられ得る）が含まれるが、これらに限られない。適した防腐剤にはパラベン（すなわちメチル、エチル、プロピル及びブチル）、ソルビン酸、チメロサル（ｔｈｉｍｅｒｏｓａｌ）、第４級アンモニウム塩、ベンジルアルコール、安息香酸、クロルヘキシジン（ｃｈｌｏｒｈｅｘｉｄｉｎｅ）グルコネート、フェニルエタノールなどが含まれるが、これらに限られない。液体の製薬学的投薬形態物中で用いられ得る多くの液体ビヒクルがあるが、特定の投薬形態物中で用いられる液体ビヒクルは懸濁化剤と適合性でなければならない。例えば脂肪エステル及び油の液体ビヒクルのような非極性液体ビヒクルは、低ＨＬＢ（新水性−親油性バランス）界面活性剤、ステアラルコニウムヘクトライト、水に不溶性の樹脂、水に不溶性のフィルム形成性ポリマーなどのような懸濁化剤と一緒に最も好適に用いられる。逆に、水、アルコール、ポリオール及びグリコールのような極性の液体は、より高いＨＬＢの界面活性剤、クレーケイ酸塩、ゴム、水溶性セルロース系誘導体、水溶性ポリマーなどのような懸濁化剤と一緒に最も好適に用いられる。非経口的投与のために、無菌の懸濁剤及び溶液が望ましい。非経口的投与に有用な液���形態物には、無菌の溶液、乳剤及び懸濁剤が含まれる。静脈内投与が望ましい場合、一般に適した防腐剤を含有する等張の調製物が用いられる。
【００８０】
さらに、本発明の化合物を適した鼻内ビヒクルの局所的使用を介して鼻内形態で、又は経皮的皮膚パッチを介して投与することができ、その組成は当該技術分野における通常の熟練者に周知である。経皮的送達系の形態で投与するために、治療的投薬量の投与はもちろん、投薬管理全体を通じて断続的ではなくむしろ継続的であろう。
【００８１】
本発明の化合物をリポソーム送達系、例えば小さい単層小胞、大きい単層小胞、多層小胞などの形態で投与することもできる。多様なリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミン、ホスファチジルコリンなどからリポソームを形成することができる。
【００８２】
本発明の化合物を、化合物分子をカップリングさせた個別の担体としてモノクローナル抗体を用いることにより送達することもできる。本発明の化合物を、標的化可能な薬剤担体として可溶性ポリマーとカップリングさせることもできる。そのようなポリマーはポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルタミドフェノール又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンを含むことができる。さらに、薬剤の制御された放出を達成するのに有用なある種類の生分解性ポリマー、例えばラクチド（乳酸、ｄ−、ｌ−及びメソラクチドを含む）、グリコリド（グリコール酸を含む）、ε−カプロラクトン、ｐ−ジオキサノン（１，４−ジオキサン−２−オン）、トリメチレンカーボネート（１，３−ジオキサン−２−オン）、トリメチレンカーボネートのアルキル誘導体、δ−バレロラクトン、β−ブチロラクトン、γ−ブチロラクトン、ε−デカラクトン、ヒドロキシブチレート、ヒドロキシバレレート、１，４−ジオキセパン−２−オン（その二量体、１，５，８，１２−テトラオキサシクロテトラデカン−７，１４−ジオンを含む）、１，５−ジオキセパン−２−オン、６，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−２−オンのホモポリマー及びコポリマー（２種もしくはそれより多い化学的に区別され得る繰り返し単位を含有するポリマーを意味する）、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレートならびにヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロックコポリマー及びそれらのブレンドに本発明の化合物をカップリングさせることができる。
【００８３】
本発明に従う化合物の製造方法が立体異性体の混合物を生ずる場合、これらの異性体を調製的クロマトグラフィーのような通常の方法により分離することができる。エナンチオ特異的合成又は古典的な分割により、化合物を単一のエナンチオマーとして製造することができる。例えば標準的な方法、例えば塩形成によるジアステレオマー対の形成により、化合物をラセミ体から成分エナンチオマーに分割することができる。ジアステレオマーエステルもしくはアミドを形成し、続いてクロマトグラフィー分離及びキラル助剤の除去によっても化合物を分割することができる。あるいはまた、キラルＨＰＬＣカラムを用いて化合物を分割することができる。
【００８４】
血管抵抗の障害の処置が患者にとって必要な場合は常に、前記の組成物のいずれかにおいて、且つ当該技術分野において確立されている投薬管理に従って、本発明の化合物を投与することができる。
【００８５】
本発明の製薬学的組成物の１日の投薬量は、１日当たり成人につき約０．１〜２０，０００ｍｇの広い範囲に及んで変わり得るが、投薬量は好ましくは１日当たり成人につき約１〜約１，０００ｍｇの範囲内であろう。経口的投与のために、組成物は好ましくは処置されるべき患者への投薬量の症状的調整のために、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０及び５００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で与えられる。有効な量の薬剤は、通常約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３００ｍｇ／ｋｇ／日の投薬量レベルで供給される。特に範囲は１日につき体重のｋｇ当たり約０．５〜約５．０ｍｇ；そしてさらに特定的に１日につき体重のｋｇ当たり約１．０〜約３．０ｍｇである。化合物を１日につき１〜４回の管理で投与することができる。
【００８６】
投与されるべき最適投薬量は当該技術分野における熟練者が容易に決定することができ、用いられる特定の化合物、投与の様式、調製物の濃度及び疾患状態の進行とともに変るであろう。さらに、患者の年令、体重、食事及び投与の時間を含む、処置されている特定の患者に伴う因子は、適した治療的レベルに投薬量を調整する必要性を生ずるであろう。
【００８７】
本明細書、特にスキーム及び実施例中で用いられる略語は以下の通りである：
Ｂｎ              ＝ベンジル
Ｂｏｃ            ＝ｔ−ブトキシカルボニル
Ｃｂｚ            ＝ベンジルオキシカルボニル
Ｃｐｄ            ＝化合物
ＤＣＭ            ＝ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ        ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ          ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ            ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ          ＝ジメチルスルホキシド
Ｅｔ２Ｏ          ＝ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ        ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ          ＝エタノール
ＨＰＬＣ          ＝高性能液体クロマトグラフィー
ｉ−Ｐｒ          ＝イソプロピル
ＬＡＨ            ＝水素化アルミニウムリチウム
Ｍｅ              ＝メチル
ＭｅＯＨ          ＝メタノール
ＭＰＫ            ＝キログラム当たりのミリグラム
ＮＴ              ＝試験せず
Ｐｈ              ＝フェニル
Ｐｐｔ            ＝沈殿
ＲＴ又はｒｔ      ＝室温
ＴＥＡ            ＝トリエチルアミン
ＴＨＦ            ＝テトラヒドロフラン
ＴＦＡ            ＝トリフルオロ酢酸
【００８８】
一般的な合成法
下記に記載され、続くスキーム中にさらに特定的に例示される一般的な合成法に従って、本発明の代表的な化合物を合成することができる。スキームは、中間体及び本発明の目的化合物を製造することができる例示なので、表現されている化学反応及び条件により本発明が制限されるとみなされるべきではない。これらのスキームに従って製造される中間体ならびに当該技術分野における熟練者に既知の他の材料、化合物及び試薬を用い、追加の代表的な化合物ならびにその立体異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマー及びエナンチオマーを合成することができる。そのような化合物、立体異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマー及びエナンチオマーのすべては本発明の範囲内に包含されることが意図されている。スキーム中で用いられる種々の出発材料の製造は十分に、当該技術分野における熟練者の熟練の範囲内である。
【００８９】
ある種の中間体及び本発明の化合物を下記のスキームＡからＣに概述される方法に従って製造することができる。
【００９０】
スキームＡにおいて、式Ａ１のＲ１−置換イサト酸無水物（商業的に入手可能であるか、又は科学文献に報告された案により製造される）を、塩基性条件下で熱を用い、Ｒ−セリンＡ２と縮合させることができる。続く加熱を継続しながらのＬ−酒石酸の添加は、Ｒ２がＨである式Ａ３のベンゾジアゼピン−ジオンを与える。当該技術分野における熟練者は、Ａ１を類似の反応条件下でＳ−セリンと縮合させ、適宜に反応順を行なうことにより、反対の立体化学を有するスキームＡの化合物及び本発明の化合物を合成できることを認識するであろう。
【００９１】
【化８】
2008518915.tif 000009
【００９２】
式Ａ３の化合物を水素化アルミニウムリチウムなどのようなハイドライド源の存在下に、無水エーテル溶媒中で還元し、式Ａ４の化合物を与えることができる。適したアミノ保護基（ＰＧ）を用いて式Ａ４の化合物を保護し、式Ａ５の化合物を与えることができる。この段階に、式Ａ６の化合物を用いて利用できるアミノ基をアシル化することができる。続く通常の方法によるアミノ保護基（ＰＧ）の除去は、式Ａ７の化合物を与える。式Ａ７の化合物を誘導体化し、式Ａ８の化合物を与えることができる。例えばスルホニル化、アシル化又は還元的アミノ化を介してＲ２を取り付けることができ、スルホニル化、アシル化又はクロリド、ヨーダイド、メシレートなどのようなＧへの反応性前駆体の求核的置換を介してＧを取り付けることができる。
【００９３】
スキームＢに示される通り、当該技術分野における熟練者に既知の標準的なアシル化の化学を用いて式Ａ６の化合物を製造することができる。炭化水素溶媒中で１０℃より低い温度において、微量触媒のＤＭＦと一緒に塩化チオニル又は塩化オキサリルのような通常の試薬を用い、式ａａ１のＺ−置換安息香酸をその対応する酸塩化物に転換することができる。ピリジンのような塩基及びトリメチルクロロシランの存在下に、１０℃より低い温度で本明細書に記載される酸塩化物を用い、式ａａ３のＸ−置換アミノ安息香酸をアシル化し、式ａａ４の化合物を与えることができる。
【００９４】
【化９】
2008518915.tif 000010
【００９５】
酢酸ｎ−ブチルのような極性溶媒中で塩化チオニルを用いる式ａａ４の化合物の処理は、対応する式Ａ６の酸塩化物を与える。
【００９６】
あるいはまた、スキームＡの合成順をスキームＣに示す通りに簡単に変えることにより、本発明の化合物を製造することができる。式Ｃ１の化合物を用いて式Ａ５の化合物をアシル化し、続いて脱保護して式Ｃ２の化合物を与えることができる。適したＲ２及びＧの前駆体及びスキームＡに記載される化学を用い、式Ｃ２の化合物を誘導体化して式Ｃ３の化合物を与えることができる。
【００９７】
式Ｃ３の化合物のニトロ官能基を、亜鉛金属及び塩化アンモニウムを用いる処理のような通常の化学を用いてアミノ基に還元し、式Ｃ４のアニリンを与えることができる。続いて式Ｃ５の化合物を用いてアミノ基をアシル化し、式Ａ８の化合物に到達することができる。
【００９８】
【化１０】
2008518915.tif 000011
【００９９】
特定の実施例
本発明を代表する特定の化合物を以下の実施例及び反応順により製造した；実施例及び反応順を描く図は例として、本発明の理解を助けるために与えられ、前記の請求項において示される本発明をいかようにも制限するとみなされるべきではない。本化合物を続く実施例における中間体として用い、さらなる本発明の化合物を製造することもできる。反応のいずれにおいても、得られる収率を最適化するための試みは成されなかった。当該技術分野における熟練者は、反応時間、温度、溶媒及び／又は試薬における慣例的な変更を介し、いかにしてそのような収率を向上させるかを知っているであろう。
【０１００】
試薬は商業的供給源から購入した。微量分析はＲｏｂｅｒｔｓｏｎ  Ｍｉｃｒｏｌｉｔ
Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙにおいて行なわれ、合計分子量当たりの各元素の重量パーセンテージにより表される。水素原子に関する核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、示される溶媒中で（ＴＭＳ）を内部標準として用い、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ（５００ＭＨｚ）分光計において測定された。値はＴＭＳから低磁場へのｐｐｍにおいて表される。質量分析（ＭＳ）は、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣ分光計において、エレクトロスプレー法を用いて（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）として決定された。旋光度はＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ偏光計において、ナトリウムＤ線を光の波長として用いて得られた。Ｘ−線結晶学及び当該技術分野における熟練者に既知の他の方法を用い、立体異性化合物をそのラセミ混合物として又は個別のジアステレオマー及びエナンチオマーとして特性化することができる。他にことわらなければ、実施例中で用いられる材料は容易に利用可能な商業的な供給者から得たか、あるいは化学合成の技術分野における熟練者に既知の標準的な方法により合成された。実
施例の間で異なる置換基は、他にことわらなければ水素である。
【実施例】
【０１０１】
【化１１】
2008518915.tif 000012
【０１０２】
Ａ．３Ｒ−ヒドロキシメチル−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン
水（３３５．０ｇ，１８．９５モル）中のＲ−セリン（１０２．３ｇ，０．９７４モル，１００％）の無色の懸濁液に、室温で３０％ＮａＯＨを加えて約ｐＨ８に達せしめた（約７．４ｇの３０％ＮａＯＨ）。得られる混合物に、次いでイサト酸無水物を１０回に分けて（合計：１６７．２ｇ，０．９７４モル，９５％）、３時間かけて加えた。イサト酸無水物の各添加の前に、ＮａＯＨを用いてｐＨ−値を約ｐＨ８．５に再調整した。カップリング−反応が完了するまで、赤褐色の溶液を約４時間加熱した。冷却せずに、水（３６７．０ｇ，２０．３７１モル）中のＬ−酒石酸（３６７．０ｇ，２．４４５モル）の溶液を反応に加え、約ｐＨ３に達せしめた。混合物を加熱還流して水を再蒸留した（３２８．０ｇ）。反応混合物が爆発的に発泡する大きな危険があるので、蒸留を中断してはならない。この時間の間に、ベンゾジアゼピン−ジオン生成物はすでに沈殿していた。環化を完了させるために、ＨＰＬＣによりその進行を監視しながら、懸濁液をさらに１６時間加熱した。混合物を５０℃に冷ましてからＮＨ３（２５０．０ｇ，水中の２５％）をゆっくり加え、約ｐＨ７．５に達せしめた。室温に冷却後、懸濁液を３時間攪拌して沈殿を完了させた。ベージュ色の沈殿を濾過し、ＮＨ３（１００．０ｇ，水中の２５％）、水（３００
．０ｇ，１６．６５２モル）で洗浄し、８０℃において真空下で８時間乾燥し、所望の生成物（９０．９ｇ，ｅｅ（Ｒ）９３％）をベージュ色の粉末として与えた。
【０１０３】
Ｂ．３Ｓ−ヒドロキシメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン
ＴＨＦ（３８４．０ｇ）中のＬＡＨ（８１．４ｇ，２．１４４モル）の懸濁液に、還流条件下で１時間かけ、ＴＨＦ（３０７ｇ）中の３Ｒ−ヒドロキシメチル−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオンの懸濁液を分けて加えた。約２０時間還流させた後、ＮａＯＨ（１２９．５ｇ，１０％）をゆっくり且つ注意深く加えることにより、黄色の懸濁液を加水分解した。懸濁液を３０〜４０℃で濾過し、ＴＨＦ（５．０ｇ）及びＥｔＯＨ（１５ｇ）の混合物で洗浄した。濾液を集め、ＴＨＦ（６３ｇ）及びＥｔＯＨ（１８９ｇ）の混合物中で還流条件下に１時間、残留アルミニウム塩を抽出した。混合物を濾過し、ＴＨＦ（１２．５ｇ）及びＥｔＯＨ（３７．６ｇ）の混合物で洗浄した。水の除去のために、合わせた濾液を油に濃縮し、ＩＰＡ（６０．０ｇ）を２回加え、各回に真空中で減量させた（ｒｅｄｕｃｅｄ）。残留物をＩＰＡ（６０．０ｇ）中に還流下で溶解し、その後に結晶化のために０℃で１５時間冷却した。無色の結晶を濾過し、冷ＩＰＡで洗浄し、真空下で乾燥して生成物を無色の結晶として与えた（４７．１ｇ，ｅｅ（Ｓ）９９．８％）。
【０１０４】
Ｃ．３Ｓ−ヒドロキシメチル−２，３，５−トリヒドロ−４−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル−１，４−ベンゾジアセピン
水（４０．０ｇ，２．２２モル）、ＥｔＯＡｃ（４０．０ｇ，０．４５モル）及びトリエチルアミン（５．０ｇ，４９．５１ミリモル）中の３Ｓ−ヒドロキシメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン（５．１ｇ，１９．８２ミリモル）の攪拌された不均一な混合物に、Ｂｏｃ２Ｏ（１２．９８ｇ，５９．４７ミリモル）を加えた。溶液を４時間還流させ、次いで室温で終夜攪拌した。相の分離の後、有機相を２５％ＮＨ３水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で減量させた。微結晶性残留物を冷Ｅｔ２Ｏ（１５．０ｇ）中で３０分間攪拌した。その時点に混合物を濾過し、少量の冷Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥して生成物（５．１７ｇ）を無色の微結晶性粉末として与えた。
【０１０５】
Ｄ．４−［［ビフェニル−２−カルボニル］−アミノ］−２−クロロ安息香酸
２−フェニル安息香酸（１１．５６ｇ，０．０５８モル）の試料をトルエン（１０３ｇ）中に溶解した。反応混合物を５℃に冷却し、触媒量のＤＭＦ（０．１０３ｇ）を加えた。５℃における２０分の攪拌の後、塩化オキサリル（８．１４ｇ，０．０６４モル）を３０分かけて加えた。気体の発生が止むまで、反応混合物を５時間攪拌した。得られる溶液を真空中で濃縮して過剰の塩化オキサリルを除去した。蒸留の後、得られる残留物、化合物ＡＡ８にトルエン（１０．０ｇ）を加えた。
周囲温度で４−アミノ−２−クロロ安息香酸（１０．０ｇ，０．０５８モル）の試料をトルエン（１００．０ｇ）中に懸濁させた。懸濁液にピリジン（２５．３８ｇ，０．３２３モル）を加え、反応混合物を１５分間攪拌した。懸濁液を５℃に冷却し、ＴＭＳＣｌ（１７．４３ｇ，０．１６１モル）を加えた。反応混合物を５℃でさらに３０分間攪拌し、続いてトルエン中の化合物ＡＡ８の溶液を１０℃より低い温度でゆっくり加えた。５℃で２．５時間攪拌した後、濃塩酸（８．０ｇ，０．２１９モル，３７％）、精製水（５０．０ｇ）及びエタノール（５０．０ｇ）の混合物を加えた。反応物を２５℃で１５分間攪拌し、生成物は結晶化し始めた。反応混合物を８５℃に３０分間加熱し、次いで終夜ゆっくり周囲温度に冷却した。わずかにピンク色の固体を濾過し、最初に精製水（２５．０ｇ）とエタノール（２５．０ｇ）の混合物、次いで５０．０ｇの精製水で洗浄した。フィルターケークを真空中で８０℃において８時間乾燥し、生成物（１９．２０ｇ，９４％）をわずかにピンク色の固体として与えた。
【０１０６】
Ｅ．４−［［ビフェニル−２−カルボニル］−アミノ］−２−クロロ安息香酸クロリド
４−［［ビフェニル−２−カルボニル］−アミノ］−２−クロロ安息香酸（１９．０ｇ，０．０５４モル）の試料を酢酸ｎ−ブチル（５５．０ｇ）中に懸濁させた。塩化チオニル（１６．１ｇ，０．１３５モル）を加えた。懸濁液を６５℃に加熱し、気体の生成を観察した。２時間後、わずかに黄色の溶液が生成した。溶液を５０℃において真空中で濃縮し（１０ミリバール．約５０ｇを蒸留）、過剰の塩化チオニルを除去した。得られる油にアセトニトリル（５０．０ｇ）を加えた。
【０１０７】
Ｆ．（Ｓ）−ビフェニル−２−カルボン酸［３−クロロ−４−（３−ヒドロキシメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド
ＣＨ２Ｃｌ２（６３ｇ）中の化合物ＡＡ６（５．０ｇ，１７．９６ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（２．４ｇ，１８．５７ミリモル）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（７０ｇ）中の４−［［ビフェニル−２−カルボニル］−アミノ］−２−クロロ安息香酸クロリド（１８．０ミリモル）の溶液を室温で加えた。２．５時間の攪拌の後、ＨＣｌ（気体）（過剰）を溶液中に導入して懸濁液を与え、それは次いで褐色の油となった。水（６０．０ｇ）を加えて溶液を与え、それを次いで室温で１２時間攪拌した。混合物に２５％ＮＨ３水溶液を加えて混合物をｐＨ８．５とした。混合物の相を分離し、有機相を水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮して粗生成物をその遊離の塩基として与えた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０）により遊離の塩基の精製を行なった。最初にＥｔＯＡｃを用いて不純物を溶離させ、続いてＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：４）の混合物を用いて所望の生成物を溶離させた。真空下で画分を濃縮乾固し、無色の油を与え、それを継続的に乾燥して固化させた（無色の粉末として６．８ｇ）。
【０１０８】
実施例１
（Ｓ）−ビフェニル−２−カルボン酸［４−（４−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボニル）−３−クロロ−フェニル］−アミド，化合物１
【０１０９】
【化１２】
2008518915.tif 000013
【０１１０】
ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（１１ｍＬ）中に溶解された（Ｓ）−ビフェニル−２−カルボン酸［３−クロロ−４−（３−ヒドロキシメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド（１．０２ｇ；１．９５ミリモル）の溶液に、ベンズアルデヒド（２．９２ミリモル）続いてナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（０．８２４ｇ；３．８９ミリモル）を一度に加え、反応物を室温で１８時間攪拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を除去して粗残留物を与え、それをＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ勾配を用いて溶離させるフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製し、０．９４９ｇ（８１％）の表題化合物を白色の固体として与えた。
[α]２３Ｄ：−７５°（ｃ１.４，ＭｅＯＨ）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７.８１−７.８３（ｄ，１Ｈ），７.２８−７.５６（ｍ，１３Ｈ），６.７１−７.２０（ｍ，７Ｈ），４.７７−４.８２（ｍ，１Ｈ），４.４０−４.４６（ｍ，１Ｈ），３.８５−４.１０（ｍ，２Ｈ），３.５２−３.６９（ｍ，３Ｈ），３.３１−３.３６（ｍ，１Ｈ），３.１４（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ６０２（Ｍ＋１）．Ｃ３３Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ３・０.８８％Ｈ２Ｏについての計算値；Ｃ，７２.０８；Ｈ，５.３１；Ｎ，６.８０；Ｃｌ，６.９１。
【０１１１】
実施例２
（Ｓ）−ビフェニル−２−カルボン酸［３−クロロ−４−（４−メチル−３−メチルスルファニルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド，化合物２
【０１１２】
【化１３】
2008518915.tif 000014
【０１１３】
Ａ．ビフェニル−２−カルボン酸［３−クロロ−４−（３−ヒドロキシメチル−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド
実施例１に記載された方法を用い、ベンズアルデヒドをホルムアルデヒドに置き換え、化合物Ａ１を化合物２ｂに転換した。
【０１１４】
Ｂ．（Ｓ）−ビフェニル−２−カルボン酸［３−クロロ−４−（３−クロロメチル−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド
ＣＨＣｌ３（４ｍＬ）中に溶解された化合物２ａ（０．６７ｇ；１．２７ミリモル）の溶液に、塩化チオニル（０．１８５μＬ；２．５３ミリモル）を一度に加え、反応物を６０℃で１８時間攪拌した。反応物を冷却し、真空中で溶媒を除去し、粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製し、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ）勾配を用いて溶離させ、０．６２１ｇ（９０％）の化合物２ｂを白色の固体として与えた。
ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４４（Ｍ＋１）。
【０１１５】
Ｃ．（Ｓ）−ビフェニル−２−カルボン酸［３−クロロ−４−（４−メチル−３−メチルスルファニルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン
−１−カルボニル）−フェニル］−アミド，化合物２
（ＣＨ３）２ＳＯ（２ｍＬ）中に溶解された（Ｓ）−ビフェニル−２−カルボン酸［３−クロロ−４−（３−クロロメチル−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド（０．２ｇ；０．３８ミリモル）の溶液を加圧容器に装入し、続いてナトリウムチオメトキシド（０．１５８ｇ；２．２５ミリモル）を一度に加え、反応物を密封して９０℃で１８時間攪拌した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ（２Ｘ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を除去して粗残留物を与え、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製し、ヘプタン−ＥｔＯＡｃ勾配を用いて溶離させて０．０９２ｇ（４４％）の表題化合物、化合物２を白色の固体として与えた。
[α]２３Ｄ＋１４°（ｃ０.３６，ＭｅＯＨ）；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７.２０−７.６０（ｍ，１０Ｈ），６.８７−７.１５（ｍ，４Ｈ），４.４３−４.５７（ｍ，１Ｈ），３.８７（ｍ，１Ｈ），３.３１−３.５３（ｍ，１Ｈ），２.７２−２.９８（ｍ，２Ｈ），２.４７−２.５８（ｍ，２Ｈ），２.１７−２.３５（ｍ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ５５６（Ｍ＋１）。
【０１１６】
実施例２に関して上記に記載した方法に従い、当該技術分野における熟練者に既知の適した試薬、出発材料及び精製法に置き換えて、以下の本発明の化合物を製造した：
【０１１７】
【表１】
2008518915.tif 000015
【０１１８】
化合物３：実施例２に従い、ナトリウムチオメトキシド及び（ＣＨ３）２ＳＯをそれぞれピロリジン及びトルエンで置き換え、反応物を１１０℃で１８時間加熱し、且つ逆−相半
−調製的ＨＰＬＣにより精製して化合物３を製造した。
[α]２３Ｄ−６２.７°（ｃ０.６６７，ＭｅＯＨ）；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７.５５−７.５８（ｍ，３Ｈ），７.４４−７.５３（ｍ，２Ｈ），７.３６−７.３９（ｍ，２Ｈ），７.２３−７.３４（ｍ，４Ｈ），７.１７−７.１９（ｔ，３Ｈ），７.０６−７.１２（ｔ，３Ｈ），６.９０−６.９１（ｄ，１Ｈ），４.６４−４.６７（ｄ，１Ｈ），３.３２−３.９２（ｍ，７Ｈ），３.１７−３.２９（ｍ，２Ｈ），２.３７（ｓ，３Ｈ），１.９８−２.０９（ｍ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ５７９.９（Ｍ＋１）．Ｃ３５Ｈ３５ＣｌＮ４Ｏ２・２.２Ｃ２ＨＦ３Ｏ２についての計算値；Ｃ，５７.１１；Ｈ，４.１３；Ｎ，６.６３；Ｃｌ，４.１４。
【０１１９】
化合物４：実施例２に従い、ナトリウムチオメトキシド及び（ＣＨ３）２ＳＯをそれぞれナトリウムシクロペントキシド及びトルエンで置き換え、反応物を１１０℃で１８時間加熱し、且つ逆−相半−調製的ＨＰＬＣにより精製して化合物４を製造した。
[α]２３Ｄ＋５０.７°（ｃ０.６９３，ＭｅＯＨ）；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７.００−７.６５（ｍ，１３Ｈ），７.２５−７.２６（ｍ，２Ｈ），７.００−７.１５（ｍ，１Ｈ），３.８９−４.０６（ｍ，４Ｈ），２.７８（ｂｓ，３Ｈ），１.５８−１.７２（ｍ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ５９３.８（Ｍ＋）。
【０１２０】
化合物５：実施例２に従い、ナトリウムチオメトキシド及び（ＣＨ３）２ＳＯをそれぞれモルホリン及びトルエンで置き換え、反応物を１１０℃で５時間加熱し、且つ逆−相半−調製的ＨＰＬＣにより精製して化合物５を製造した。
[α]２３Ｄ−９.１°（ｃ０.７５３，ＭｅＯＨ）；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７.５７−７.４７（ｍ，５Ｈ），７.４５−７.２９（ｍ，２Ｈ），７.３０−６.９０（ｍ，９Ｈ），４.７０−４.７８（ｍ，１Ｈ），４.２４−４.６８（ｍ，１Ｈ），３.８６−４.１１（ｍ，４Ｈ），３.４９−３.７４（ｍ，３Ｈ），３.２６−３.４４（ｍ，２Ｈ），２.８５−３.１６（ｍ，２Ｈ），２.３７−２.４３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ５９４.８（Ｍ＋）．Ｃ３５Ｈ３５ＣｌＮ４Ｏ３・２Ｃ２ＨＦ３Ｏ２についての計算値；Ｃ，５５.８４；Ｈ，４.１３；Ｎ，６.３８；Ｃｌ，５.２９。
【０１２１】
化合物６：スキーム１、段階Ｃに従い、ナトリウムチオメトキシド及び（ＣＨ３）２ＳＯをそれぞれナトリウムメトキシド及びＭｅＯＨで置き換え、反応物を６５℃で１６時間加熱し、且つ逆−相半−調製的ＨＰＬＣにより精製することにより、化合物６を製造した。
[α]２３Ｄ＋４９.２°（ｃ０.４３３，ＭｅＯＨ）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７.０１−７.７６（ｍ，１６Ｈ），３.３１−４.７９（ｍ，１０Ｈ），２.７９−３.２９（ｍ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ５３９.８（Ｍ＋）．Ｃ３２Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ３・Ｃ２ＨＦ３Ｏ２についての計算値；Ｃ，５７.８２；Ｈ，４.６３；Ｎ，５.７６；Ｃｌ，４.８６。
【０１２２】
実施例３
（Ｓ）−ビフェニル−２−カルボン酸［３−クロロ−４−（３−ヒドロキシメチル−４−メタンスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド，化合物７
及び
（Ｓ）−メタンスルホン酸１−｛４−［（ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−２−クロロ−ベンゾイル｝−４−メタンスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イルメチルエステル，化合物８
【０１２３】
【化１４】
2008518915.tif 000016
【０１２４】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中に溶解された実施例ＡＡの化合物Ａ−１（０．２５７ｇ；０．５０２ミリモル）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１０５ｍＬ；０．６０２ミリモル）を加えた。反応物を０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（０．０５８ｍＬ；０．９１１ミリモル）を滴下し、周囲温度に温まるのを許し、２時間攪拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を除去して化合物７と化合物８の粗混合物を与えた。化合物を逆−相半−調製的ＨＰＬＣにより分離し、０．１５８ｇ（５３％）の化合物７を白色の固体として、及び０．０４７ｇ（１６％）の化合物８を白色の固体として与えた。
【０１２５】
化合物７：[α]２３Ｄ＋１２３°（ｃ０.８６６，ＭｅＯＨ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７.０６−７.５８（ｍ，１６Ｈ），５.１６−５.２１（ｍ，１Ｈ），４.８０−４.４５（ｍ，４Ｈ），４.１３（ｍ，１Ｈ），３.０４−３.２９（ｍ，４Ｈ），２.６８（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ５９０（Ｍ＋１）．Ｃ３１Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ５Ｓについての計算値；Ｃ，５５.５１；Ｈ，３.９８；Ｎ，５.７８；Ｃｌ，５.１７；Ｓ，５.１７。
【０１２６】
化合物８：[α]２３Ｄ−９０°（ｃ０.６８０，ＭｅＯＨ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７.１９−７.５８（ｍ，１６Ｈ），４.５９−４.７９（ｍ，５Ｈ），３.２５−３.２９（ｍ，５Ｈ），３.１８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ６６８（Ｍ＋１）．Ｃ３２Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ７Ｓ２についての計算値；Ｃ，５６.２７；Ｈ，４.１４；Ｎ，６.１７；Ｃｌ，４.９６；Ｓ，９.０３。
【０１２７】
実施例３に関して上記に記載した方法に従い、当該技術分野における熟練者に既知の適した試薬、出発材料及び精製法に置き換えて、以下の本発明の化合物を製造した：
【０１２８】
【表２】
2008518915.tif 000017
【０１２９】
化合物９：実施例３に従い、且つメタンスルホニルクロリドをアセチルクロリドで置き換えて、化合物９を製造した。
[α]２３Ｄ＋１４°（ｃ０.３６０，ＭｅＯＨ）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ６.９０−７.５８（ｍ，１６Ｈ），４.９３−５.３６（ｍ，２Ｈ），４.４３−４.８０（ｍ，５Ｈ），１.９８−２.２０（ｍ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ５５４.２（Ｍ−ＣＯ２ＣＨ３）．Ｃ３４Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ５・０.１Ｈ２Ｏについての計算値；Ｃ，６４.６１；Ｈ，４.６５；Ｎ，６.４４；Ｃｌ，５.３８。
【０１３０】
化合物１０：実施例３に従い、且つメタンスルホニルクロリドを１−プロパンスルホニルクロリドで置き換えて、化合物１０を製造した。
[α]２３Ｄ＋８７.１°（ｃ１.０２，ＭｅＯＨ）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７.８２−７.８４（ｄ，１Ｈ），７.０９−７.５８（ｍ，１１Ｈ），６.６９−６.８８（ｍ，４Ｈ），５.０８−５.１３（ｄ，１Ｈ），４.４４−４.６５（ｍ，５Ｈ），３.９６（ｓ，１Ｈ），３.１８−３.２８（ｍ，３Ｈ），１.８９−１.９１（ｍ，２Ｈ），１.０４−１.０９（ｔ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ６１７.７（Ｍ＋）．Ｃ３３Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ５Ｓ・０.７％Ｈ２Ｏについての計算値；Ｃ，５６.０４；Ｈ，４.２３；Ｎ，５.３４；Ｃｌ，４.７８；Ｓ，４.６８。
【０１３１】
化合物１１：実施例３に従い、且つメタンスルホニルクロリドをベンゼンスルホニルクロリドで置き換えて、化合物１１を製造した。
[α]２３Ｄ−８８.３°（ｃ０.５２６，ＭｅＯＨ）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７.８２−７.８４（ｄ，１Ｈ），７.１８−７.６８（ｍ，１５Ｈ），６.６８−７.１５（ｍ，５Ｈ），４.８５−４.９５（ｍ，２Ｈ），４.５３−４.８０（ｄ，１Ｈ），４.１８（ｍ，１Ｈ），３.６６−４.０３（ｍ，５Ｈ），３.６０−３.６４（ｍ，
１Ｈ），２.７９−２.８３（ｄ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ６５１.８（Ｍ＋）．Ｃ３６Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ５Ｓ・０.３％Ｈ２Ｏについての計算値；Ｃ，６３.９４；Ｈ，４.１５；Ｎ，６.０１；Ｃｌ，５.１６；Ｓ，４.９０。
【０１３２】
化合物１２：化合物８から化合物７への転換に関して記載した方法を用い、化合物９を化合物１２に転換した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解された化合物９（０．２ｇ；０．４ミリモル）の溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ：０．５ミリモル）を加えた。反応物を周囲温度で１５分間攪拌し、続いて逆−相半−調製的ＨＰＬＣにより精製し、０．１１０ｇ（４９％）の化合物１２を白色の固体として与えた。
[α]２３Ｄ＋３４°（ｃ０.７６０，ＭｅＯＨ）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７.１９−７.５８（ｍ，１６Ｈ），４.５９−４.７９（ｍ，５Ｈ），３.２５−３.２９（ｍ，５Ｈ），３.１８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ５５４.２（Ｍ＋１）．Ｃ３２Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ４についての計算値；Ｃ，６３.０４；Ｈ，４.４５；Ｎ，６.６６；Ｃｌ，５.６９。
【０１３３】
式（Ｉ）の化合物を、下記に例示される代わりの合成経路により製造することができる。
【０１３４】
【化１５】
2008518915.tif 000018
【０１３５】
Ａ．１−（２−クロロ−４−ニトロ−ベンゾイル）−３−ヒドロキシメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２中の化合物ＡＡ６の溶液にＤＩＥＡ（１．３当量）を加え、反応物を０℃に冷却することができる。温度を０℃に保持しながら、ある量の（ａ  ｐｏｒｔｉｏｎ  ｏｆ）２−クロロ−４−ニトロベンゾイルクロリド（１．１当量）を滴下することができる。反応物を周囲温度に温まらせ、完了するまで反応物を攪拌することができる。その時点に、反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過することができる。濾液を減圧下で濃縮し、得られる残留物を、ヘプタン−ＥｔＯＡｃ勾配を用いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製し、化合物ＢＢ１を与えることができる。
【０１３６】
Ｂ．（２−クロロ−４−ニトロ−フェニル）−（３−ヒドロキシメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）−メタノン
０℃に冷却されたＥｔＯＡｃ中の化合物ＢＢ１の溶液に、ＨＣｌ（気体）を１５分間泡立たせ、完了するまで反応物を攪拌することができる。減圧下で溶媒を蒸発させ、得られる残留物を、エーテルを用いて磨砕し、濾過し、次いで減圧下で乾燥して化合物ＢＢ２をその塩酸塩として与えることができる。
【０１３７】
実施例４
（Ｓ）−ビフェニル−２−カルボン酸［４−（４−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボニル）−３−クロロ−フェニル］−アミド、化合物１
【０１３８】
【化１６】
2008518915.tif 000019
【０１３９】
Ａ．（４−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）−（２−クロロ−４−ニトロ−フェニル）−メタノン
ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ中に溶解された化合物ＢＢ２の溶液に、ＤＩＥＡ（１．１当量）及びベンズアルデヒド（３．０当量）を加え、続いてナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（２当量）を一度に加えることができる。完了するまで反応物を室温で攪拌する。反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を除去して粗残留物を与え、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により、ヘプタン−ＥｔＯＡｃ勾配を用いて溶離させて精製し、化合物４ａを与えることができる。
【０１４０】
Ｂ．（４−アミノ−２−クロロ−フェニル）−（４−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）−メタノン
メタノール中に溶解された（４−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）−（２−クロロ−４−ニトロ−フェニル）−メタノンの溶液に、Ｚｎ微粉末（３４当量）及び塩化アンモニウム（１６当量）を加え、完了するまで反応物を６５℃で攪拌することができる。反応物を濾過し、減圧下で溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃと１Ｎ  ＮａＯＨに分配し、分離し、有機相をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥することができる。溶媒を濾過し、減圧下で蒸発させ、化合物４ｂを与えることができる。
【０１４１】
Ｃ．（Ｓ）−ビフェニル−２−カルボン酸［４−（４−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボニル）−３−クロロ−フェニル］−アミド、化合物１
ＣＨ２Ｃｌ２中の（４−アミノ−２−クロロ−フェニル）−（４−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）−メタノンの溶液に、ＤＩＥＡ（１．３当量）を加え、反応物を０℃に冷却することができる。温度を０℃に保持しながら、ビフェニル−２−カルボニルクロリド（１．２当量）を滴下することができる。反応物が周囲温度に温まるのを許し、完了するまで攪拌することができる。反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で
乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を除去することができる。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により、ヘプタン−ＥｔＯＡｃ勾配を用いて溶離させて精製し、表題化合物とビス−アシル化副生成物の混合物を与えることができる。この混合物をメタノール中に溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ（１．５当量）を加え、完了するまで溶液を６５℃で攪拌することができる。反応物を冷却し、減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物をＨ２Ｏ中に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化することができる。得られる残留物をＨ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥し、表題化合物を白色の固体として与えることができる。
【０１４２】
実施例５
（Ｓ）−ビフェニル−２−カルボン酸［３−クロロ−４−（４−メチル−３−メチルスルファニルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド，化合物２
【０１４３】
【化１７】
2008518915.tif 000020
【０１４４】
Ａ．（２−クロロ−４−ニトロ−フェニル）−（３−ヒドロキシメチル−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）−メタノン
ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ中に溶解された化合物ＢＢ２の溶液に、ＤＩＥＡ（１．１当量）及び３０％ホルムアルデヒド（３．０当量）を加え、続いてナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（２当量）を一度に加え、完了するまで反応物を室温で攪拌することができる。反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を除去して粗残留物を与え、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により、ヘプタン−ＥｔＯＡｃ勾配を用いて溶離させて精製し、化合物５ａを与えることができる。
【０１４５】
Ｂ．（３−クロロメチル−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）−（２−クロロ−４−ニトロ−フェニル）−メタノン
ＣＨＣｌ３中に溶解された２−クロロ−４−ニトロ−フェニル）−（３−ヒドロキシメチル−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）−メタノンの溶液に、塩化チオニル（２．０当量）を一度に加えることができる。完了するまで反応物を６０℃で攪拌することができる。反応物を冷却し、真空中で溶媒を除去し、粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ）勾配を用いて溶離させて精製し、化合物５ｂを与えることができる。
【０１４６】
Ｃ．（２−クロロ−４−ニトロ−フェニル）−（４−メチル−３−メチルスルファニルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）−メタノン
加圧容器にＤＭＳＯ中の（３−クロロメチル−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）−（２−クロロ−４−ニトロ−フェニル）−メタノンの溶液を装入することができる。ナトリウムチオメトキシド（６当量）を混合物に一度に加え、反応物を密封し、完了するまで９０℃で攪拌することができる。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ（２Ｘ）、次いでブラインで連続的に洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥することができる。濾過したら、濾液を減圧下で濃縮して粗残留物を与えることができ、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により、ヘプタン−ＥｔＯＡｃ勾配を用いて溶離させて精製し、化合物５ｃを与えることができる。
【０１４７】
Ｄ．（４−アミノ−２−クロロ−フェニル）−（３−クロロメチル−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）−メタノン
実施例４の段階Ｂの応用を用い、且つ（４−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）−（２−クロロ−４−ニトロ−フェニル）−メタノンを化合物５ｃで置き換えて、表題化合物を製造することができる。
【０１４８】
Ｅ．ビフェニル−２−カルボン酸−［３−クロロ−４−（４−メチル−３−メチルスルファニルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド
実施例４の段階Ｃに記載した方法を用い、化合物５ｃから表題化合物２を製造することができる。
【０１４９】
実施例６
（Ｓ）−ビフェニル−２−カルボン酸［３−クロロ−４−（４−メチル−３−ピロリジン−１−イルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド  ジトリフルオロ酢酸塩，化合物３
実施例５の段階Ｃに記載した方法を用い、ナトリウムチオメトキシドをピロリジンで置き換え、且つＤＭＳＯをトルエンで置き換えて、表題化合物を製造することができる。反応が完了するまで、反応物を攪拌し且つ１１０℃で加熱することができる。得られる残留物を逆−相半−調製的ＨＰＬＣにより精製することができる。
【０１５０】
実施例７
（Ｓ）−ビフェニル−２−カルボン酸［３−クロロ−４−（３−シクロペンチルオキシメチル−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド  トリフルオロ酢酸塩，化合物４
実施例５の段階Ｃに記載した方法を用い、ナトリウムチオメトキシドをナトリウムシクロペントキシドで置き換え、且つＤＭＳＯをトルエンで置き換えて、表題化合物を製造することができる。反応が完了するまで、反応物を攪拌し且つ１１０℃で加熱することができる。得られる残留物を逆−相半−調製的ＨＰＬＣにより精製することができる。
【０１５１】
実施例８
（Ｓ）−ビフェニル−２−カルボン酸［３−クロロ−４−（４−メチル−３−モルホリノ−４−イルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド  ジトリフルオロ酢酸塩，化合物５
実施例５の段階Ｃに記載した方法を用い、ナトリウムチオメトキシドをモルホリンで置き換え、且つＤＭＳＯをトルエンで置き換えて、表題化合物を製造することができる。反応が完了するまで、反応物を攪拌し且つ１１０℃で加熱することができる。得られる残留物を逆−相半−調製的ＨＰＬＣにより精製することができる。
【０１５２】
実施例９
（Ｓ）−ビフェニル−２−カルボン酸［３−クロロ−４−（３−メトキシメチル−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド  トリフルオロ酢酸塩，化合物６
実施例５の段階Ｃに記載した方法を用い、ナトリウムチオメトキシドをナトリウムメトキシドで置き換え、且つＤＭＳＯをトルエンで置き換えて、表題化合物を製造することができる。反応が完了するまで、反応物を攪拌し且つ１１０℃で加熱することができる。得られる残留物を逆−相半−調製的ＨＰＬＣにより精製することができる。
【０１５３】
実施例１０
（Ｓ）−メタンスルホン酸１−｛４−［（ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−２−クロロ−ベンゾイル｝−４−メタンスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イルメチルエステル，化合物７
及び
（Ｓ）−ビフェニル−２−カルボン酸［３−クロロ−４−（３−ヒドロキシメチル−４−メタンスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド，化合物８
【０１５４】
【化１８】
2008518915.tif 000021
【０１５５】
Ａ．実施例４の化合物ＢＢ２をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（１当量）を加えることができる。反応物を０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（１．５当量）を滴下し、周囲温度に温まるのを許し、完了するまで攪拌することができる。反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を除去し、化合物１０ａ及び１０ｂの混合物を与えることができる。化合物を逆−相半−調製的ＨＰＬＣにより分離することができる。
【０１５６】
Ｂ．実施例４の段階Ｂに記載した方法を用い、化合物１０ａ及び化合物１０ｂをそれぞれ化合物１０ｃ及び化合物１０ｄに転換することができる。
【０１５７】
Ｃ．実施例４の段階Ｃに記載した方法を用い、化合物１０ｃ及び化合物１０ｄをそれぞれ化合物７及び化合物８に転換することができる。
【０１５８】
実施例１１
（Ｓ）−酢酸４−アセチル−１−｛４−［（ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−２−クロロ−ベンゾイル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イルメチルエステル，化合物９
及び
（Ｓ）−ビフェニル−２−カルボン酸［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボニル）−３−クロロ−フェニル］−アミド，化合物１２
実施例１０に記載した方法を用い、段階Ａにおいてメタンスルホニルクロリドをアセチルクロリドに置き換えて、表題化合物を製造することができる。
【０１５９】
実施例１２
（Ｓ）−ビフェニル−２−カルボン酸｛３−クロロ−４−［３−ヒドロキシメチル−４−（プロパン−１−スルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボニル］−フェニル｝−アミド，化合物１０
実施例１０に記載した方法を用い、段階Ａにおいてメタンスルホニルクロリドをプロパンスルホニルクロリドに置き換えて、表題化合物を製造することができる。
【０１６０】
実施例１３
（Ｓ）−ビフェニル−２−カルボン酸［４−（４−ベンゼンスルホニル−３−ヒドロキシメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボニル）−３−クロロ−フェニル］−アミド，化合物１１
実施例１０に記載した方法を用い、段階Ａにおいてメタンスルホニルクロリドをベンゼンスルホニルクロリドに置き換えて、表題化合物を製造することができる。
【０１６１】
生物学的実施例
試験管内組換えバソプレシン受容体結合アッセイ
化合物をＨＥＫ−２９３細胞において、ヒトＶ−１又はＶ−２受容体から３Ｈ−アルギニンバソプレシンを押しのけるそれらの能力に関して評価した。アッセイ緩衝液は、５μｇ／ｍｌのアプロチニン、ロイペプチン、ペプスタチン、５０μｇ／ｍｌのバシトラシン及び１ｍＭのＰｅｆａｂｌｏｃを含有する５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−Ｃｌ，５ｍＭ  ＭｇＣｌ２，０．１％ＢＳＡ（ｐＨ７．５）である。３Ｈ−バソプレシンは、３Ｈ−アルギニン−８−バソプレシンである（６８．５Ｃｉ／ミリモル，アッセイにおける最終的濃度は０．６５〜０．７５ｎＭである）。９６−ウェル丸底ポリプロピレンプレートのウェル中に緩衝液、試験化合物、膜（クローニングされたヒトＶ−１もしくはＶ−２受容体を含有する）及び３Ｈ−バソプレシンを加えた。反応プレートを室温で２時間放置した。Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｃプレート（０．３ポリエチレンイミン中に予備浸漬した）を介して試料を濾過した。０．０５％  Ｔｗｅｅｎ  ２０を含有する冷たい生理食塩水でプレートを５回洗浄した。乾燥後、フィルタープレートの底を密閉し、各フィルターに０．０２５ｍｌのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０を加えた。プレートの上を密閉し、プレートをカウントした。これらのウェルに１．２５ｕＭのアルギニン−８−バソプレシンを加えることにより、非−特異的結合を決定した。
【０１６２】
ヒトバソプレシン受容体におけるＡＶＰ−誘導効果の阻害
ＨＥＫ−２９３細胞を１０％ＦＢＳ及びグルタミンが補足されたＤＭＥＭ培地中で生育させた（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ，Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）。トランスフェクションしたら、隔週にトリプシン処理により細胞を継代培養し（ｐａｓｓｅｄ）、ウェル当たり３３，０００個の細胞において９６ウェルプレート中に播種した。Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹからのＤＭＲＩＥ−Ｃ試薬を用い、ＨＥＫ−２９３にヒトＶ１ａ、Ｖ１ｂ又はＶ２ＤＮＡをトランスフェクション
した。トランスフェクションから４８時間後に、細胞をバソプレシンに対するそれらの応答性に関して調べた。ゲネチシン（５００μｇ／ｍＬ，Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を含有する培地中で生育した細胞を選択することにより、安定な系を作った。
【０１６３】
ヒトＶ２受容体を発現するトランスフェクションされたＨＥＫ−２９３において、ｃＡＭＰの堆積を測定した。細胞を９６−ウェルプレートにおいて４〜７日間培養した。このアッセイにおける試験の日に、細胞をアッセイ培地（０．１％ＢＳＡを含有するＤＭＥＭ／Ｆ１２）中で２回洗浄した。細胞を試験化合物で５分間処理し、次いで１ｍＭ  イソブチルメチルキサンチンを含有するアッセイ培地中のＡＶＰ（１ｎＭ）を与えた。５分後、０．５Ｎ  ＨＣｌを加えて細胞を崩壊させ、ｃＡＭＰを可溶化した。各ウェル中の２０μｌの細胞ライセートのｃＡＭＰ含有量を、ｃＡＭＰ  Ｆｌａｓｈｐｌａｔｅｓ（ＮＥＮ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて測定した。データをウェル当たりのｃＡＭＰのピコモルとして表す。アッセイはアンタゴニスト活性を検出し且つ定量するために最適化されるが、試験化合物のもっと高い濃度においてアゴニスト活性も明らかになるであろう。
【０１６４】
ヒトＶ１ａ、オキシトシン又はＶ１ｂ受容体を発現するようにトランスフェクションされたＨＥＫ−２９３細胞において、細胞内カルシウム動態化を測定した。使用から４〜７日前に、細胞を黒色９６−ウェルＰａｃｋａｒｄ  Ｃｌｅａｒ−Ｖｉｅｗプレート中にプレート化した。Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）を含有する緩衝液（２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ，１２５ｍＭ  ＮａＣｌ，１ｇ／Ｌ  グルコース，０．１％  ＢＳＡ，５ｍＭ  ＫＣｌ，０．５ｍＭ  ＣａＣｌ２，０．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２，ｐＨ７．４５）中のｆｌｕｏ−３  ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を細胞に負荷した。細胞を室温で光から遮蔽し、５μＭ  ｆｌｕｏ−３  ＡＭと一緒に１時間インキュベーションした。ＦＬＩＰＲ（蛍光測定画像形成プレートリーダー；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を用いて細胞内蛍光を測定した。ＦＬＩＰＲ案は、集められるべき画像を１秒間隔で求め、最初の１０個の画像の後に５０μＬの試験化合物が加えられた。次いでさらに７０個の画像をとり、化合物のアゴニスト活性を検出した。次いでＦＬＩＰＲは５０μＬのアゴニストペプチドを加え、化合物のアンタゴニスト活性の定量のために最後の４０個の画像を集めた。Ｖ１ａ−及びＶ１ｂ−発現ＨＥＫ細胞にそれぞれ１ｎＭ及び０．５ｎＭ  ＡＶＰで挑戦した。オキシトシン−発現ＨＥＫ細胞に０．５ｎＭ  オキシトシン（Ｐｅｎｉｎｓｕｌａ  Ｌａｂｓ）で挑戦した。
【０１６５】
ｃＡＭＰ堆積及びカルシウム動態化アッセイからのデータを、用量反応曲線から決定されるＩＣ５０値として表す。
【０１６６】
【表３】
2008518915.tif 000022
【０１６７】
前記の明細書は本発明の原理を記載しており、例示の目的で実施例が示されているが、本発明の実施は、前記の請求項及びそれらの同等事項の範囲内に含まれる通常の変動、応用及び／又は修正のすべてを包含することが理解されるであろう。
【０１６８】
上記の明細書中で開示されたすべての公開文献は、引用することによりその記載事項全体が本明細書の内容となる。
【国際調査報告】
2008518915.tif 000030