(57)【要約】対象となる血液又は他の流体の、散乱及び多色素蛍光検出、分析、並びに同定能力を有する装置。検査されるべき試料は、使い捨て可能なマイクロ流体カートリッジ（１４）に差し込まれ得るが、このカートリッジは、次に手持ち可能であるか又は埋込み可能である小型で携帯式の細胞計測器機器（１０）の中へ挿入可能である。本細胞計測器は、生物戦兵器検出、血液学、並びに他の医療及び研究分野に重要な用途を有する。
2008524626.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
制御された流動流を非精密圧力源から供給する方法であって、
非精密圧力源を使用して圧力を圧力室に供給し、前記圧力室中の前記圧力が前記流動流に速度を与えるステップと、
前記流動流の前記速度を感知するステップと、
前記流動流の前記速度を制御するために、前記流動流の前記感知された速度に応答して、前記圧力室中の前記圧力を調整するステップと、を含む方法。
【請求項２】
前記非精密圧力源はポンプを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ポンプは手動式ポンプを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記ポンプは静電駆動式ポンプを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記圧力室中の前記圧力を前記調整するステップは、前記圧力室中の前記圧力を低減させるステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記圧力室中の前記圧力を前記低減させるステップは、前記圧力の少なくとも一部を前記圧力室から逃がすために、１つ又は複数の弁を開放するステップを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記圧力室中の前記圧力を前記調整するステップは、前記圧力室中の前記圧力を増大させるステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記流動流の前記速度を前記感知するステップ及び前記圧力室中の前記圧力を調整するステップは、制御された速度を前記流動流に与えるために閉ループ態様で動作させられる、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記圧力室は流体カートリッジの一部である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記流体カートリッジは、少なくとも一部が流動細胞計測法を実行するために使用される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記流動流の前記速度を前記感知するステップは、１つ又は複数の流動感知器を使用して実行される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記流動感知器の１つ又は複数が、流体カートリッジに存在する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記流体カートリッジは、少なくとも一部が流動細胞計測法を実行するために使用される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
制御された流動流を流体カートリッジの流動流路中に供給する方法であって、
前記流体カートリッジの前記流動流路中の前記流動流に圧力を供給して、前記流動流の流体速度をもたらすステップと、
前記流動流の前記流体速度を感知するステップと、
前記流動流の制御された流体速度を与えるために、前記流動流の前記感知された流体速度に応答して、前記流動流に供給される前記圧力を閉ループ態様で調整するステップと、を含む方法。
【請求項１５】
前記流体カートリッジは、少なくとも一部が流動細胞計測法を実行するために使用される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記流体速度を前記感知するステップは、１つ又は複数の流動感知器を使用して実行される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記流動感知器の前記１つ又は複数は、前記流体カートリッジに存在する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
流動細胞計測器用の流動駆動システムであって、
流体を通す流動流路と、
前記流動流路中の前記流体に圧力を供給する圧力供給ブロックと、
前記流動流路中の前記流体の速度を感知するために、前記流動流路に流体連通している流動感知器と、
前記圧力供給ブロック及び前記流動感知器に結合された制御装置であって、前記流動流路中の前記流体の制御された又は相対的に制御された速度を実現するために、前記流動感知器からの、前記流動流路中の前記流体の感知された速度に応答して、前記圧力供給ブロックに、前記流動流路中の前記流体に供給された前記圧力を調整させる前記制御装置と、を備える流体駆動システム。
【請求項１９】
前記流動流路は流体カートリッジに設けられる、請求項１８に記載の流体駆動システム。
【請求項２０】
前記流動感知器は前記流体カートリッジに設けられる、請求項１９に記載の流体駆動システム。
【請求項２１】
前記圧力供給ブロックの少なくとも一部は、前記流体カートリッジに設けられる、請求項２０に記載の流体駆動システム。
【請求項２２】
前記制御装置は、前記流動感知器からの、前記流動流路中の前記流体の前記感知された速度に応答して、前記圧力供給ブロックに、前記流動流路中の前記流体に供給された前記圧力を閉ループ態様で調整させる、請求項１８に記載の流体駆動システム。
【請求項２３】
前記圧力供給ブロックは、少なくとも１つの静電駆動式構成要素を含む、請求項１８に記載の流体駆動システム。
【請求項２４】
前記少なくとも１つの静電駆動式構成要素は、静電駆動式弁を含む、請求項２３に記載の流体駆動システム。
【請求項２５】
前記少なくとも１つの静電駆動式構成要素は、静電駆動式ポンプを含む、請求項２３に記載の流体駆動システム。
【請求項２６】
第１の流体を通す第１の流動流路と、
第２の流体を通す第２の流動流路と、
前記第１の流動流路中の前記第１の流体と前記第２の流動流路中の前記第２の流体とに別個の圧力を供給する圧力供給ブロックと、
前記第１の流動流路中の前記第１の流体の速度を感知するために、前記第１の流動流路に流体連通している第１の流動感知器と、
前記第２の流動流路中の前記第２の流体の速度を感知するために、前記第２の流動流路に流体連通している第２の流動感知器と、
前記圧力供給ブロックと前記第１及び第２の流動感知器とに結合された制御装置であって、前記第１の流動流路中の前記第１の流体の制御された又は相対的に制御された速度を実現するために、前記第１の流動感知器からの、前記第１の流動流路中の前記第１の流体の感知された速度に応答して、前記圧力供給ブロックに、前記第１の流動流路中の前記第１の流体に供給された前記圧力を調整させ、かつ前記第２の流動流路中の前記第２の流体の制御された又は相対的に制御された速度を実現するために、前記第２の流動感知器からの、前記第２の流動流路中の前記第２の流体の感知された速度に応答して、前記圧力供給ブロックに、前記第２の流動流路中の前記第２の流体に供給された前記圧力を調整させる制御装置と、を備える流体駆動システム。
【請求項２７】
前記制御装置は、前記第１及び第２の流体の前記感知された速度に応答して、前記圧力供給ブロックを閉ループ態様で制御する、請求項２６に記載の流体駆動システム。
【請求項２８】
前記第１の流動流路及び前記第２の流動流路は、流体カートリッジに設けられる、請求項２６に記載の流体駆動システム。
【請求項２９】
前記第１の流動感知器及び前記第２の流動感知器は、前記流体カートリッジに設けられる、請求項２８に記載の流体駆動システム。
【請求項３０】
前記圧力供給ブロックの少なくとも一部が、前記流体カートリッジに設けられる、請求項２９に記載の流体駆動システム。
【請求項３１】
前記圧力供給ブロックは、少なくとも１つの静電駆動式構成要素を含む、請求項２６に記載の流体駆動システム。
【請求項３２】
前記少なくとも１つの静電駆動式構成要素は、静電駆動式弁を含む、請求項３１に記載の流体駆動システム。
【請求項３３】
前記少なくとも１つの静電駆動式構成要素は、静電駆動式ポンプを含む、請求項３１に記載の流体駆動システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０００年８月２日出願の米国特許出願第０９／６３０９２４号（現在では米国特許第６５９７４３８号）の一部継続である２００２年１１月２６日出願の米国特許出願第１０／３０４７７３号の継続であり、かつその利益を主張するものである。上記特許文書は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本出願は、２０００年８月２日出願の「Optical Detection System for Flow Cytometry」と題された、キャバツ（Cabuz）らの同時係属である米国特許出願第０９／６３０９２７号；２０００年８月２日出願の「Portable Flow Cytometer」と題された、キャバツ（Cabuz）らの米国特許出願第０９／６３０９２４号；２０００年８月２日出願の「Fluid Driving System for Flow Cytometry」と題された、キャバツ（Cabuz）らの米国特許出願第０９／６３０９２３号；２００１年６月２９日出願の「Optical Detection System for Flow Cytometry」と題された、フリッツ（Fritz）の米国特許出願第０９／８９６２３０号；及び１９９９年９月２３日出願の「Addressable Valve Arrays for Proportional Pressure or Flow Control」と題された、キャバツ（Cabuz）らの米国特許出願第０９／４０４５６０号に関連し、これらのすべてが参照により本明細書に組み込まれる。
【０００３】
本発明は、一般に流動細胞計測器（flow cytometers）に関する。さらに詳細には、本発明は、流動流中の微視的生物学的粒子（microscopic biological particles）又は成分の光学的性状を感知する携帯式流動細胞計測器に関する。
【背景技術】
【０００４】
流動細胞計測法は、微視的生物学的粒子又は成分（components）の幾つかの光学的性状を感知することによって、これらの粒子又は成分の幾つかの物理的及び化学的性状を測定するために用いられる技法である。そうするために、例えば、粒子は、シース流体内部の流体力学的絞り込みを用いて縦一列に配列される。次いで、粒子は、光ビームによって個々に応答が調べられる。それぞれの粒子は、光ビームを散乱して散乱構造を生成する。この散乱構造は、しばしば、異なる散乱角における光度を測定することによって識別される。次いで、それぞれの粒子の物理的及び／又は化学的性状が、その散乱構造から測定され得る。
【０００５】
流動細胞計測法は、現在では、幾つかを列挙すると、血液学、免疫学、遺伝学、食品科学、薬理学、微生物学、寄生虫学、及び腫瘍学を含む多様な用途に用いられている。多くの市販の流動細胞計測器システムの限界は、それらが中心的な検査室環境内に留まらねばならない相対的に大型の台上機器であることである。従って、このような流動細胞計測器の使用は、しばしば、遠隔の場所で使用できるものでもないし、又は連続的な血液学的監視に使用できるものでもない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、自宅で又は現場でなど、遠隔の場所で使用され得る高度に小型化された携帯式及び着用式の細胞計測器を提供することによって、従来技術の欠点の多くを克服するものである。このような流動細胞計測器は、個人の詳細な血液学的評価を提供し、かつ統計的傾向を見つけることによって、患者の健康管理を増進する助けになり得る。感染症を早期に検出することによって、感染症がより容易に治療可能になり得る。
【０００７】
軍事用途では、本発明の携帯式の小型細胞計測器は、生物兵器による感染を早期に検出することによって救命の助けになり得る。生物科学における活動範囲の拡大が、危険な生物兵器に偶発的に曝される蓋然性を増大させたことが知られている。このような兵器の製造の容易さも、これらがテロリスト、地方権力、又は開発途上の第三世界諸国によって使用されることに対する深刻な脅威を提起する。生物戦を禁止する国際協定には防護対策がないこと、及びこのような協定が侵犯された可能性のある有力な証拠が、強力な生物学的防衛能力に対する必要性を増大させる。暴露前の病原体兵器の検出ばかりでなく、暴露後の初期感染の検出も、生物戦時の効率的な防護を保証するために協働的に使用され得る。
【０００８】
抗原に対する体の自然な防御の一環として、白血球の個数が、感染の開始時に増加する。好中球、リンパ球、単球、好酸球、及び好塩基球を含めて白血球の幾つかの種類が存在する。リンパ球は、侵入物質を襲撃しかつ好中球及び大食細胞によって破壊するために、それらに標識を付ける抗体を作り出す。慢性的な疾病（結核又は癌など）を患っていない個人では、白血球の総個数におけるリンパ球の百分率の増加が、ウイルス感染の徴候である。他方で、好中球の百分率の増加は、進行中の細菌感染の徴候である。好中球及びリンパ球を計数することによって、ウイルス原因であるか又は細菌原因であるかを区別して明確な感染警告が発せられることが可能である。
【０００９】
炭疽菌などの幾つかの細菌性生物兵器による最初の臨床的な感染症状は、１日から６日後に現れる。その場合の９９％では、炭疽病による症状を示す患者は治療不可能であり、ほとんど確実に死亡する。しかし、第１の症状が現れる前に治療が施されれば、殆どの患者が成功裏に治療され得る。従って、発症前に血液学的異常に対する早期警戒を行い、かつ可能性のある治療介入が行われることが大いに望ましかろう。多くの場合に、このような早期警戒及び治療は、多くの患者に対する成果を大幅に高め得る。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の例示的な実施例では、血液試料などの流体試料中の選択された粒子を同定し、かつ／又は計数する携帯式小型細胞計測器が提供される。１つの例示的な小型携帯細胞計測器は、流体試料を収容する流体収容器を含む。溶解流体及びシース流体などの支持流体を貯留する１つ又は複数の槽が提供される。多くの市販の流動細胞計測器システムでは、精密圧力を流体に供給する精密流体駆動システムが使用される。この方式の限界は、精密流体駆動システムが、大型で複雑であり得ること、及び相当な電力を必要とし得ることである。
【００１１】
これらの限界を回避するために、例示的な実施例は、閉ループ帰還経路によって制御される非精密流体駆動部を使用する。この非精密流体駆動部は、流体収容器及び様々な支持流体槽に結合され、かつ別個の圧力を試料流体及び支持流体に印加する。試料流体及び支持流体の速度を制御するために、１つ又は複数の弁が流体駆動部に結合される。これらの弁は、非精密流体駆動部によって試料流体及び支持流体に印加される非精密圧力を調節するために使用される。
【００１２】
この帰還ループを完結するために、流動感知器が、試料流体及び支持流体の流体速度を測定するように、流体駆動部の下流に設けられる。制御装置又はプロセッサが、流動感知器から信号を受け取り、かつ試料流体及び支持流体の望ましい流体速度が実現されるように適切な弁を調整する。流動感知器は熱式風速計型の流動感知器であることが好ましい。
【００１３】
１つの例示的な実施例では、非精密流体駆動部が手動式である。手動式流体駆動部は、例えば、逆止め弁を有する球状部、又はプランジャを含み得る。いずれの場合も、手によって生成された圧力は、第１の圧力室に供給されることが好ましい。次に、第１の圧力室中の圧力を第２の圧力室に制御可能に放出する第１の弁が設けられる。第２の圧力室中の圧力を制御可能に逃がす第２の弁が、第２の圧力室の中に設けられ得る。制御装置は、下流の流体流における流体流量が第１の所定値を下回って降下するときに第１の弁を開放し、かつ下流の流体流における流体流量が第２の所定値を上回って増大するときに第２の弁を開放する。それぞれの弁は、個々にアドレス指定可能でありかつ制御可能である静電駆動式微小弁のアレイであることが好ましい。
【００１４】
制御された試料流体及び支持流体は流体回路に供給される。この流体回路は、シース流体によって包囲されたコア流に沿って、所望の粒子を縦一列に落下させる流体力学的絞り込みを実行する。１つ又は複数の光源もしくは光源配置が光を流体流に通過させ、かつ１つ又は複数の光検出器もしくは光検出器配置が、流動流中の粒子の散乱構造及び蛍光を検出する。配置が、１つもしくは複数の光源及び／又は１つもしくは複数の光検出器を含んでもよい。配置が、単一の光学デバイスもしくは要素又はこのような物品のアレイを含んでもよい。処理ブロックが、コア流中の選択された粒子を同定しかつ／又は計数するために、光検出器からの出力信号を使用する。
【００１５】
小型携帯式細胞計測器は、個人に適切かつ快適に「着用可能」であるように十分に小さい筐体の中に設けられ得る。本発明の１つの例示的な実施例では、この筐体は腕時計と同様にサイズ決めされる。着用可能な筐体は、例えば、基部、蓋、及び基部を蓋に固定するヒンジを含み得る。非精密流体駆動部及び調節弁は蓋に組み込まれ得るが、他方で、流体槽、流動感知器、及び流体回路は、筐体の中へ挿入される着脱式カートリッジに組み込まれ得る。この流体回路は、血液試料を希釈し、赤血球溶解を実行し、かつ流動及びコア流を形成する流体力学的絞り込みを実行することが好ましい。光源は、基部又は蓋のいずれかの中に配置され、かつ着脱式カートリッジの流動流と位置合わせされることが好ましい。光検出器は光源に概ね対向して設けられることが好ましい。プロセッサ及び蓄電池は、筐体の基部又は蓋のいずれかの中に設けられ得る。
【００１６】
光源は、第１の光源軸に沿って、第１の光源の１つ又は直線的アレイを含み得る。第１の光源軸は、流動流の中心軸に対して回転され得る。レンズが、光をコア流中の粒子に合焦するために、それぞれの光源に隣接して設けられ得る。次に、光検出器又は光検出器の組が、１つ又は複数の光源のそれぞれとインラインに配置され得る。このような配置は、例えば、流動流内部におけるコア流の位置合わせ及び幅を測定するために使用され得る。粒子のコア流が適切な位置合わせ状態にない場合、制御装置は、コア流を位置合わせするために、試料流体又は支持流体の１つの流体速度を調整することができる。光検出器又は光検出器の組は、それぞれの粒子の速度及びサイズばかりでなく、粒子の個数を検出するためにも使用され得る。
【００１７】
別の光源又は光源の組が、第２の光源軸に沿って設けられ得る。レンズが、光をコア流中の粒子に合焦するために、それぞれの光源に隣接して設けられ得る。次に、第２の検出器又は光検出器の組が、流動流中の選択された粒子によって生じた小角度散乱（ＳＡＬＳ）を測定するために、それぞれの光源のインライン位置の両側に配置され得る。
【００１８】
第２の光源又は光源の組は、流動流中の粒子の飛行時間又は速度を測定するために、光源の第１の組と併用されてもよい。粒子の速度を知ることによって、流体駆動部によって引き起こされた小さな流量変動が、制御装置によって最小化又は除去される。
【００１９】
第３の光源又は光源の組が、第３の光源軸に沿って設けられ得る。レンズが、平行光を流動流に供給するために、それぞれの光源に隣接して設けられ得る。次に、１つ又は複数の環状光検出器が、流動流中の選択された粒子によって生じた前方角散乱（ＦＡＬＳ）を測定するために、１つ又は複数の光源に対向して配置され得る。第１、第２、及び第３の光源又は光源の組のそれぞれが、普通の基板上に製造された垂直共振器表面発光ダイオードレーザ（ＶＣＳＥＬ）などのレーザのアレイを含み得る。第１、第２、及び第３の検出器又は光検出器の組のそれぞれが、ｐ−ｉ−ｎ光ダイオード、一体型ＦＥＴ回路を有するＧａＡｓ光ダイオード、共振空洞光検出器（ＲＣＰＤ）、又は他の任意適切な光検出器など、光検出器又は光検出器のアレイを含み得る。
【００２０】
選択された粒子は、好中球及び／又はリンパ球白血球であることが好ましい。それぞれの粒子の散乱構造を検査することによって、本発明の小型携帯式細胞計測器は、血液試料中の好中球及びリンパ球を同定しかつ計数し、ウイルス原因と細菌原因とを区別して明確な感染警告を発する。
【００２１】
本発明の別の部分は、蛍光を利用して様々な白血球をさらに同定しかつ分析する。抗体が特定の白血球に関連し得る。この抗体は、それに付着された標識又はタグを有する。これらの白血球は、その標識又はタグに蛍光発光及び光放出させる光と衝突させられ得る。この光は、回収され、必要であればフィルタに掛けられ、かつ１つ又は複数の光検出器に誘導され得る。このような検出は、とりわけ、白血球及び血液系タンパク質の特定のサブクラスを同定しかつ監視するために使用され得る。
【００２２】
要約すると、このような小型携帯式細胞計測器は、２つの光学的検出サブシステム、すなわち、散乱サブシステム及び蛍光サブシステムを有する。それは、低電力電子システム、コンパクトな流体駆動システムも有し、かつ直接的／未処理の血液試料及び使い捨て可能なミクロ流体カートリッジを使用することができる。
【００２３】
本発明の他の目的及び本発明の多くの付随的な利点は、本発明が、添付の図面（その図全体を通して同様の参照数字が同様の部分を示す）と併せて検討される場合に以下の詳細な説明を参照することによってより適切に解釈されるとき、容易に理解されよう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
図１は、本発明に係る例示的な小型携帯式細胞計測器の斜視図である。この細胞計測器が、１０で全体的に示されており、筐体１２と、着脱式又は交換式のカートリッジ１４とを含む。例示的な筐体１２は、基部１６、蓋１８、及び基部１６を蓋１８に装着するヒンジ２０を含む。基部１６は、光源２２ａ及び２２ｂと、関連する光学素子と、細胞計測器の動作に必要な電子機器とを含む。蓋１８は、手動加圧要素と、制御微小弁を有する圧力室と、関連光学素子を有する光検出器２４ａ及び２４ｂとを含む。
【００２５】
着脱式カートリッジ１４は、試料採取器口３２を経由して試料流体を受け取ることが好ましい。着脱式カートリッジ１４が使用されていないとき、試料採取器口３２を保護するためにキャップ３８が使用され得る。着脱式カートリッジ１４は、血液希釈、赤血球溶解、及びコアを形成する流体力学的絞り込みを実行することが好ましい。着脱式カートリッジ１４は、マイクロニクス  テクノロジーズ社（Ｍｉｃｒｏｎｉｃｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）から入手可能である流体回路と同様に構築されてもよく、これらの流体回路の幾つかはエッチングされた流路を有する積層構造を使用して製造される。
【００２６】
着脱可能な構造又はカートリッジ１４は、蓋１８が開放位置にあるときに筐体の中へ挿入される。着脱式カートリッジ１４は、機器の様々な部分間の位置合わせ及び結合を行う助けとなる、基部１６中の位置合わせピン２８ａ及び２８ｂを受け入れるための穴２６ａ及び２６ｂを含み得る。着脱式カートリッジ１４はまた、透明な流動流窓３０ａ及び３０ｂを含むことが好ましく、これらの窓は、光源２２ａ及び２２ｂのアレイ、並びに光検出器２４ａ及び２４ｂのアレイに位置合わせされる。蓋が閉鎖位置に移動され、かつ本システムが加圧されるとき、蓋１８は、圧力供給口３６ａ、３６ｂ、及び３６ｃをそれぞれに経由して、着脱式カートリッジ１４の中の圧力受容口３４ａ、３４ｂ、及び３４ｃに制御された圧力を供給する。
【００２７】
検査を開始するために、蓋１８が持ち上げられ、新たなカートリッジ１４が基部１６の上に配置されかつ位置合わせされる。血液試料が試料採取器３２の中へ導入される。蓋１８が閉鎖されて本システムが手動で加圧される。この機器は、一旦加圧されると、白血球細胞計測法測定を実行する。着脱式カートリッジ１４は、血液希釈、赤血球溶解、及びコアを形成する流体力学的絞り込みを行う。光源２２ａ及び２２ｂと、光検出器２４ａ及び２４ｂと、関連する制御及び処理用電子機器とが、光散乱蛍光信号に基づいて白血球の区別及び計数を実行する。筐体１２にヒンジ式構造を使用しないで、滑動式カートリッジ細穴又は他の任意適切な構造も使用され得ることが企図される。
【００２８】
図２は、図１の例示的な細胞計測器の模式図である。上記のように、基部１６は、光源２２ａ及び２２ｂと、関連する光学素子と、細胞計測器の動作に必要な制御及び処理用の電子機器４０とを含み得る。基部１６はまた、細胞計測器に電力を供給するための蓄電池４２を含み得る。手動加圧要素４４と、制御微小弁を有する圧力室４６ａ、４６ｂ、及び４６ｃと、関連光学素子を有する光検出器２４ａ及び２４ｂとを有する蓋１８が示されている。
【００２９】
着脱式カートリッジ１４は、試料採取器口３２を経由して試料流体を受け取ることができる。着脱式カートリッジ１４は、蓋１８によって加圧されるとき、血液希釈、赤血球溶解、及び本装置の中にコアを形成する流体力学的絞り込みを実行する。コアは、一旦形成されると、流動流経路５０を降下させられ、この経路は図１の流動流窓３０ａ及び３０ｂを通過する。基部中の光源２２ａ及び２２ｂ並びに関連光学素子は、流動流窓３０ａ及び３０ｂを経由して、光をコア流に通過させかつそれに供給する。光検出器２４ａ及び２４ｂ並びに関連光学素子は、同様に流動流窓３０ａ及び３０ｂをそれぞれに経由して、コアからの散乱光及び非散乱光を受け取る。制御装置又はプロセッサ４０が、検出器２４ａ及び２４ｂから出力信号を受け取り、コア流の中に存在する選択された白血球の区別、同定、及び計数を行う。
【００３０】
着脱式カートリッジ１４は、それぞれの流体の速度を制御する助けになる流体制御ブロック４８を含み得ることが企図される。例示的な実施例では、流体制御ブロック４８は、様々な流体の速度を感知し、かつこれらの速度を制御装置又はプロセッサ４０に報告するための流動感知器を含む。次いで、制御装置又はプロセッサ４０は、望ましい圧力、従って細胞計測器の適正な動作に望ましい流体速度を実現するために、圧力室４６ａ、４６ｂ、及び４６ｃに関連する微小弁を調節することができる。
【００３１】
血液及び他の生物学的廃液は疾病を蔓延させる恐れがあるので、着脱式カートリッジ１４は、流動流窓３０ａ及び３０ｂの下流に廃液槽５２を有することが好ましい。廃液槽５２は、着脱式カートリッジ１４中の流動流の流体を収容しかつ貯留する。検査が終了されるとき、着脱式カートリッジは除去され、好ましくは生物学的廃液と適合性のある容器の中へ廃棄され得る。
【００３２】
図３は、蓋１８がまだ押下されていない、図２の細胞計測器を示すより詳細な模式図である。図４は、蓋が押下されている、図２の細胞計測器を示すより詳細な模式図である。手動加圧要素４４と、圧力室４６ａ、４６ｂ、及び４６ｃと、全体が６０で示される制御微小弁とを有する蓋１８が示されている。これらの図には、光源及び検出器が示されていない。
【００３３】
加圧されるべきそれぞれの流体に１つずつ、３つの圧力室４６ａ、４６ｂ、及び４６ｃが存在する。例示的な実施例では、圧力室４６ａは血液試料槽６２に圧力を供給し、圧力室４６ｂは溶解槽６４に圧力を供給し、かつ圧力室４６ｃはシース槽６６に圧力を供給する。それぞれの圧力室４６ａ、４６ｂ、及び４６ｃのサイズ及び形状は、対応する流体に対して望ましい圧力特徴を与えるように適応され得る。
【００３４】
圧力室４６ａは、第１の圧力室７０及び第２の圧力室７２を含む。第１の弁７４が、第１の圧力室７０中の圧力を第２の圧力室７２に制御可能に放出するために、第１の圧力室７０と第２の圧力室７２との間に設けられる。第２の圧力室７２に流体連通している第２の弁７６が、第２の圧力室７２中の圧力を制御可能に逃がす。それぞれの弁が、例えば、「Addressable Valve Arrays for Proportional Pressure or Flow Control」と題され、参照により本明細書に組み込まれる、同時係属の米国特許出願第09/404560号明細書に説明されたように、個々にアト゛レス指定可能でありかつ制御可能である静電駆動式微小弁のアレイであることが好ましい。圧力室46b及び４６ｃは、溶解槽６４及びシース槽６６にそれぞれ印加された圧力を制御するために同様の弁を含む。別法として、それぞれの弁が、制御された「効果的な」流量又は漏れ量を実現するために、制御可能な衝撃係数でパルス変調される静電駆動式微小弁のアレイでもよい。
【００３５】
着脱式カートリッジ１４は、制御された圧力を蓋１８から受容するための圧力受容口３４ａ、３４ｂ、及び３４ｃを有する。制御された圧力は、図示されたように、血液槽６２、溶解槽６４、及びシース槽６６に供給される。溶解槽６４及びシース槽６６は、着脱式カートリッジ１４が使用に供するために出荷される前に、充填されることが好ましく、他方で、血液槽６２は、試料採取器口３２から充填される。血液試料は、試料採取器口３２に供給されることが可能であり、この血液試料は、毛管現象によって血液槽６２の中へ吸引される。一旦血液試料が血液槽６２の中に吸引されると、蓋１８は閉鎖されることが可能であり、かつ本システムは加圧されることが可能である。
【００３６】
流動感知器が、流体力学的絞り込みの前に、それぞれの流体とインラインで設けられる。それぞれの流動感知器８０、１００、及び１０２は、対応する流体の速度を測定する。流動感知器は、好ましくは熱式風速計型の流動感知器であり、さらに好ましくはマイクロブリッジ型の流動感知器である。マイクロブリッジ型の流動感知器は、例えば、米国特許第４４７８０７６号明細書、米国特許第４４７８０７７号明細書、米国特許第４５０１１４４号明細書、米国特許第４６５１５６４号明細書、米国特許第４６８３１５９号明細書、及び米国特許第５０５０４２９号明細書に説明されており、これらのすべてが参照により本明細書に組み込まれる。それぞれの流動感知器８０、１００、及び１０２からの出力信号が、制御装置又はプロセッサ４０に供給される。
【００３７】
制御装置又はプロセッサ４０は、血液試料の速度が第１の所定値を下回って降下するときに第１の弁７４を開放し、血液試料の速度が第２の所定値を上回って上昇するときに第２の弁７６を開放する。弁８４、８６、９４、及び９６は、溶解流体及びシース流体の速度を制御するために同様の態様で動作する。
【００３８】
動作中、本システムを加圧するために、手動加圧要素４４が押下される。図示の実施例では、手動加圧要素４４は３つのプランジャを含み、それぞれのプランジャが第１の圧力室の対応する１つの内部に受け入れられる。これらのプランジャは、第１の圧力室の中に非精度の相対的に高い圧力を生成する。第２の室への制御可能な漏れをもたらす第１の弁７４、８４、及び９４を開放することによって、より低い制御された圧力が第２室の中に蓄積される。過剰な圧力が第２の圧力室の中に蓄積する場合に、その圧力を放出するために対応する逃がし弁７６、８６、及び９６が開放される。
【００３９】
蓋１８を閉鎖するとき、通常は開いている第１の弁７４、８４、及び９４が閉鎖され、他方で、逃がし弁７６、８６、及び９６は開いている。所定の圧力Ｐが第１の圧力室の中で実現されるとき、逃がし弁７６、８６、及び９６が閉鎖され、かつ第１の弁７４、８４、及び９４が、第２圧力室の中により低い圧力Ｐ’を蓄積するために開放される。第２圧力室の中の制御された圧力は、血液、溶解、及びシースに関する流体流を生成するために、着脱式カートリッジ１４の流体回路に必要な圧力を供給する。次いで、この流体流の速度が下流の流動感知器８０、１００、及び１０２によって測定される。それぞれの流動感知器が、それぞれの流体に所望のかつ一定の流量を供給するために、対応する第１の弁及び逃がし弁の動作を制御するように制御装置又はプロセッサ４０によって使用される出力信号を供給する。
【００４０】
全体が１１０で示された下流弁も設けられ得る。制御装置又はプロセッサ４０は、本システムが加圧されるまで、下流弁１１０を閉鎖することができる。これは、回路が加圧される前に、血液流体、溶解流体、及びシース流体が流体回路の中へ流入することを防止する助けとなり得る。本発明の別の例示的な実施例では、下流弁１１０は、蓋が閉鎖されるときに機械的な動作によって開放される。
【００４１】
図５は、球状部１００及び逆止め弁１０２を有する例示的な手動流体駆動部を示す模式図である。逆止め弁１０２は、空気が第１の圧力室１０４に入ることを許容するが、そこから出ることを許容しない一方向弁であることが好ましい。球状部１００が押下されるとき、球状部１００の内部１０６の中の空気が、強制的に逆止め弁１０２に通されて第１の圧力室１０４の中へ押し込まれる。好ましくは、空気が環境から球状部１００の内部１０６に入ることを許容するが、そこから出ることを許容しない別の一方向逃がし弁１０５が設けられる。従って、球状部が解放されると、一方向逃がし弁１０５は、補給空気が球状部１００の中に流入することを許容し得る。
【００４２】
手操作式の流体駆動部を使用するのではなく、例えば、静電駆動式のメソポンプ（meso-pump）を含めて、任意の相対的に小さい圧力源も使用される得ることが企図される。このような１つのメソポンプが、例えば、参照により本明細書に組み込まれる、キャバツへの米国特許第５８３６７５０号明細書に説明されている。
【００４３】
図６は、微小弁の８×７のアドレス指定可能なアレイによってもたらされた比例圧力制御を示すグラフである。図６に示されたグラフを作成するために、約４４．８ｋＰａ（６．５ｐｓｉ）が第１の圧力室１２０に印加された。小さい開口部が第２の圧力室１２２に設けられた。微小弁が１２４で示されており、第２の圧力室１２２の中の圧力を逃す。アドレス指定可能な微小弁の閉鎖される数を変更することによって、第２の圧力室の中の圧力が変更されかつ制御され得る。図示のグラフでは、第２の圧力室１２２の中の圧力は、微小弁の８×７のアレイが１つも閉じていないときの約４．１ｋＰａ（約０．６ｐｓｉ）から、微小弁の８×７のアレイのすべてが閉鎖されるときの約４４．８ｋＰａ（約６．５ｐｓｉ）まで変更され得る。これらの低電力の微細機械加工されたシリコン微小弁が、約６９．０ｋＰａ（１０ｐｓｉ）以上に達する圧力を制御するために使用され得る。
【００４４】
図７は、図３の流体力学的絞り込みブロック８８による流動流及びコアの形成を示す模式図である。流体力学的絞り込みブロック８８は、流体駆動部から制御された速度で血液、溶解流体、及びシース流体を受け取る。血液は溶解流体と混交され、赤血球が除去されることをもたらす。溶解溶液は、赤血球のｐＨよりも低いｐＨを有し得る。これは、しばしば赤血球溶解又はその場溶解と呼ばれる。残りの白血球は、流動流５０を生成するためにシース流体によって包囲される中心内腔１５０を降下させられる。流動流５０は、シース流体１５２によって包囲されたコア流１６０を含む。流路の寸法は、白血球１５４及び１５６が縦一列であるように、図示のように縮小される。シース流体の速度は、コア流１６０の速度の約９倍であることが好ましい。しかし、シース流体及びコア流１６０の速度は、流動流路中に層流を維持するのに十分な低さに留まる。
【００４５】
発光体２２ａ及び２２ｂ並びに関連光学素子は、流動流５０の一側に隣接して設けられることが好ましい。光検出器２４ａ及び２４ｂ並びに関連光学素子は、流動流５０を経由して、発光体２２ａからの光と蛍光を発する粒子からの光とを受け取るために、流動流５０のもう一方の側に設けられる。光検出器２４ａ及び２４ｂからの出力信号は、制御装置又はプロセッサ４０に供給され、そこで出力信号はコア流１６０の中の選択された白血球を同定しかつ／又は計数するために分析される。
【００４６】
図８は、図７の散乱によってコア流１６０を分析するための光源のアレイ２２ａ及び光検出器のアレイ２４ａを示す模式図である。光源は「+」符号として示され、検出器は箱で示される。図示の実施例では、光源のアレイは流動流５０の一側に隣接して設けられ、光検出器のアレイは流動流の対向側に隣接して設けられる。それぞれの光検出器は、光源の対応する１つと位置合わせされることが好ましい。流動流５０の軸２０２に対して僅かに回転される光源軸２００に沿って配置された光源のアレイ及び光検出器のアレイが示されている。
【００４７】
光源のアレイ２２ａは、普通の基板上に製造された垂直共振器表面発光ダイオードレーザ（ＶＣＳＥＬ）などのレーザのアレイであることが好ましい。ＶＣＳＥＬは、その垂直発光の故に、小型携帯式細胞計測器などのコンパクトな機器の中に実装するのに理想的に適切である。このような細胞計測器は、個人の体に着用可能であり得る。ＶＣＳＥＬは、従来的な８５０ｎｍを下回る波長で、さらに好ましくは６７０ｎｍから７８０ｎｍ域にある波長で動作する「赤色」ＶＣＳＥＬであることが好ましい。赤色ＶＣＳＥＬは、散乱測定に理想的に適する波長、出力、及び偏光特徴を有し得る。
【００４８】
幾つかの従来技術の細胞計測器の台上モデルは、６５０ｎｍの波長を有する、単一の９ｍＷ端面発光レーザを使用する。そのビームは、コア流の位置合わせ不良及び幅による粒子位置の不確実さを補填するために、１０×１００ミクロンの細長い形状に合焦される。対照的に、６７０ｎｍで動作する本発明の赤色ＶＣＳＥＬの出力能は、典型的には、１０×１０ミクロンの発光体及び１００ミクロンの間隔で約１ｍＷである。従って、１０個の赤色ＶＣＳＥＬの直線的なアレイからの合計光度は、本質的に幾つかの従来技術の台上モデルの光度と同じであり得る。
【００４９】
流動軸２０２に対して角度を付けて向けられたレーザの直線的なアレイを使用すると、従来技術の単一光源構成を凌ぐ幾つかの重要な利点をもたらす。例えば、レーザの直線的なアレイは、コア流中の粒子経路の横方向位置合わせを測定するために使用され得る。粒子流の位置合わせにおける不確実さの１つの源は、コア流の幅であり、それは粒子経路位置の統計的な変動につながる。これらの変動は、検出器データの分析から測定されることが可能であり、流動流中の選択された粒子の位置合わせを変更するために、流体駆動部の弁を調整して試料流体及び支持流体に印加される相対圧力を変更するように制御装置又はプロセッサ４０によって使用されることが可能である。
【００５０】
流体流５０中の細胞の横方向位置合わせを測定するために、細胞は、ＶＣＳＥＬの直線的なアレイによって生成された幾つかの合焦スポットを通過する。これらの細胞は、対応するインライン基準検出器における信号の低下をもたらす。信号の相対的な強度は、粒子経路の中心及び粒子幅の大きさを測定するために制御装置又はプロセッサ４０によって使用される。
【００５１】
粒子の経路及びサイズを測定するために、レーザ２２ａは、コア流の平面内の一連のガウススポット２１４（約１０００Ｗ／ｃｍ２の強度）に合焦されることが好ましい。スポット２１４は、白血球とほぼ同じサイズ（１０〜１２ｕｍ）であることが好ましい。例示的なガウススポット２１４が図９に示される。検出器のアレイ２４ａ及びその合焦光学素子が、流体流５０の対向側に設けられる。かなり大きなＦ数を有するレンズが、着脱式カートリッジの細胞計測器区間に数百ミクロンの作業空間を設けるために使用される。
【００５２】
単一レーザ構成ではなく、レーザの直線的なアレイ２２ａを使用する別の利点は、それぞれの細胞の速度が測定され得ることである。粒子速度は、光散乱信号から粒子サイズを推定する際の重要なパラメータであり得る。従来の細胞計測法では、粒子速度はポンプ流量から外挿される。このような手法の限界は、ポンプが非常に精密でなければならないこと、細胞計測器流動室の公差が厳密に制御されねばならないこと、漏れなどの流体障害が起こり得ないこと、及び流動又はコア形成を乱す微小気泡などの妨害物が導入され得ないことである。
【００５３】
それぞれの細胞の速度を測定するために、本システムは、それぞれの細胞が２つの隣接する又は連続するスポット間を通過するのに要した時間を測定することができる。例えば、図８を参照すると、細胞が検出器２０８を通過し、次いで検出器２１０を通過する。この細胞が検出器２０８から検出器２１０まで移動するのに要した時間を測定することによって、かつ検出器２０８から検出器２１０までの距離を知ることによって、制御装置又はプロセッサ４０は、この細胞の速度を計算することが可能である。これは、近似的な速度測定になろう。これは、しばしば飛行時間測定と呼ばれる。一旦速度が知られたら、粒子が中心に位置決めされるスポットを通過する移動時間（数マイクロ秒）が、粒子の長さ及びサイズの大きさを与え得る。
【００５４】
粒子速度は、流体駆動部の制御を助けるために使用され得ることも企図される。本発明のサイズ、費用、及び複雑さを低減するために、図１の交換式カートリッジは、プラスチック積層材又は成形部品から製造され得る。このような製造技法は安価な部品を提供し得るが、それらは寸法的な精密さ及び反復可能性がより乏しいのが典型であり、非対称的な寸法及びより大きな公差断面を有する。これらのより大きな公差は、特にカートリッジごとに粒子速度が変動し得る。これらのより大きな公差の補正を助けるために、上で論じた飛行時間測定が制御装置又はプロセッサ４０によって使用されて、コア流中の粒子が相対的に一定の速度を有するように、血液流体流、溶解流体流、及びシース流体流に印加される制御された圧力を調整することができる。
【００５５】
細胞サイズをさらに評価するために、レーザビームが、セル光路に沿ってかつセル光路を横切って合焦され得ることが企図される。追加的に、形態学的形状構成を他の細胞型と関連付けるために、セルを横切る多試料が、組織形状構成に関して分析され得る。これは、細胞型を相互に区別する助けとなり得る細胞サイズに関する多パラメータを与える。
【００５６】
単一層構成ではなく、レーザの直線的なアレイ２２ａを使用する別の利点は、流動流路を横切って相対的に一定の光の照度が提供されることである。これは、図９に示されるように、隣接するＶＣＳＥＬ  ２２ａからのガウスビーム２１４を重ね合わせることによって達成される。従来技術の単一レーザシステムでは、流動流路を横切る光の照度は、この流路の幅方向にわたって変化するのが典型である。従って、粒子が流動流路の中心に存在していなければ、引き続く測定の精度が低下し得る。
【００５７】
上で説明された測定を実行するために、図８のそれぞれの検出器２４ａは、単一のインライン検出器であり得る。しかし、ＦＡＬＳ及びＳＡＬＳ散乱を測定するために、それぞれの検出器２４ａは、図１０に示されるように、インライン検出器の周囲に配置された２つの環状検出器をさらに含み得る。図１０を参照すると、光を上向き方向へ供給するＶＣＳＥＬ  ２１８が示されている。光は、この光をコア流の平面内のガウススポットに合焦するレンズ２２０を介して供給される。レンズ２２０は微小レンズ又は同様物でよく、それはＶＣＳＥＬ  ２１８とは別体であるか、又はこのＶＣＳＥＬと一体である。光は、コア流を通過し、回折光学要素などの別のレンズ２２２によって受け取られる。レンズ２２２は、この光をインライン検出器２２６並びに環状検出器２２８及び２３０に供給する。インライン検出器２２６は、コア流中の粒子によってそれほど著しく散乱されない光を検出する。環状検出器２２８は前方散乱（ＦＡＬＳ）光を検出し、かつ環状検出器２３０は小角度散乱（ＳＡＬＳ）光を検出する。
【００５８】
図１１は、光源及び光検出器の３つの別個のアレイを含む本発明の別の例示的な実施例を示す。光源及び光検出器のそれぞれのアレイは、流動流の中心流動軸に対して僅かに回転される異なる光源軸に沿って位置決めされる。３つのアレイを使用することによって、それぞれのアレイに関連する光学素子は、特定の用途又は機能に関して最適化され得る。小角度散乱（ＳＡＬＳ）の検出では、コア流の平面上に適切に合焦されるレーザ光が望ましい。前方散乱（ＦＡＬＳ）の検出では、平行光が望ましい。
【００５９】
図１１を特定的に参照すると、光源及び光検出器の第１のアレイが３００で示されている。これらの光源及び光検出器は、第１の光源軸に沿って直線的なアレイで配置される。第１の光源軸は、流動流の流動軸に対して回転される。光源及び光検出器は、図８に関して上で説明されたものと同様でよく、好ましくは、例えば、流動流中の細胞の横方向位置合わせ、粒子サイズ、及び粒子の速度を測定するために使用される。
【００６０】
図１２は、図１１に示された第１のアレイ３００の例示的な光源と検出器との対を示す模式図である。光を上向き方向へ供給するＶＣＳＥＬ  ３０２が示される。光は、この光をコア流の平面内のガウススポットに合焦するレンズ３０４を介して供給される。光はコア流を通過し、別のレンズ３０６によって受け取られる。レンズ３０６は、光をインライン検出器３０８に供給する。インライン検出器３０８は、コア流中の粒子によってそれほど著しく散乱されない光を検出する。
【００６１】
光源及び光検出器の第２のアレイが３１０で示される。光源は、流動流の流動軸に対して回転される第２の光源軸に沿って直線的なアレイで配置される。この光検出器は、光検出器の３つの直線的なアレイを含む。光検出器の１つのアレイが、光源の直線的なアレイとインラインで位置決めされる。光検出器の他の２つの直線的なアレイは、光検出器のインラインアレイの両側に配置され、これらは流動流中の選択された粒子によって生じた小角度散乱（ＳＡＬＳ）を測定するために使用される。
【００６２】
図１３は、図１１に示された第２のアレイの例示的な光源及び対応する検出器を示す模式図である。光を上向き方向へ供給するＶＣＳＥＬ  ３２０が示される。光は、この光をコア流中の平面内のガウススポットに合焦するレンズ３２２を介して供給される。光は、コア流を通過し、回折光学要素（ＤＯＥ）３２４などの別のレンズ３２４によって受け取られる。レンズ３２４は、光をインライン検出器３２６と、このインライン光検出器３２６の両側に配置された２つの対応する光検出器３２８及び３３０とに供給する。
【００６３】
インライン検出器３２６は、コア流中の粒子によってそれほど著しく散乱されない光を検出するために使用され得る。従って、第２のアレイ３０２の光検出器のインラインの直線的なアレイは、第１のアレイ３００の検出器のインラインアレイと同じ測定を行うために使用され得る。検出器の両方のインラインアレイの測定は、より正確な結果をもたらすために比較されるか又は組み合わせられ得る。別法として、又は追加として、第２のアレイ３０２のインライン検出器は、細胞計測器の信頼性を高めるために冗長組の検出器として使用され得る。
【００６４】
第２のアレイ３０２のインライン検出器は、流動流中の粒子の飛行時間又は速度をより正確に測定するために、第１のアレイ３００のインライン検出器と併用され得ることも企図される。この測定は、検出器間の距離がより大きくなり得るので、より正確であり得る。上で示唆されたように、粒子の速度を知ることによって、流体駆動部によって引き起こされた小さな流量変動が、制御装置によって最小化又は排除され得る。
【００６５】
図１３の光検出器３２８及び３３０は、流動流中の選択された粒子によって生じた小角度散乱（ＳＡＬＳ）を測定するために使用される。従って、光検出器３２８及び３３０は、流動流中の選択された粒子によって生じた小角度散乱（ＳＡＬＳ）を捕捉するのにインライン検出器３２６から十分な間隔を空けて配置されることが好ましい。
【００６６】
図１１を再び参照すると、流動流中の選択された粒子によって生じた前方角散乱（ＦＡＬＳ）を測定するために、光源及び光検出器の第３のアレイ３５０が設けられることが好ましい。光源は、流動流の流動軸に対して回転される第３の光源軸に沿って直線的なアレイで配置される。それぞれの光源は、対応する光検出器を有することが好ましく、それぞれの光検出器は、中央に非感受性領域又は別体のインライン検出器を有するように環形状にされることが好ましい。これらの環形状の光検出器は、流動流中の選択された粒子によって生じた前方角散乱（ＦＡＬＳ）を捕捉かつ検出するようにサイズ決めされることが好ましい。
【００６７】
図１４は、図１１に示された光源及び光検出器の第３のアレイ３５０の例示的な光源と検出器との対を示す模式図である。光を上向き方向へ供給するＶＣＳＥＬ  ３６０が示される。光は、コア流に実質的に平行化された光を供給するコリメーティングレンズなどのレンズ３６２を介して供給される。上で示唆されたように、平行光は、前方角散乱（ＦＡＬＳ）光を検出するために望ましい。光は、コア流を通過し、別のレンズ３６４によって受け取られる。レンズ３６４は、受け取られた光を環形状の検出器３６８に供給する。
【００６８】
環形状の検出器３６８は、流動流中の選択された粒子によって生じた前方角散乱（ＦＡＬＳ）を捕捉かつ検出するようにサイズ決めされることが好ましい。非感受性領域又は別体のインライン検出器３７０が、環形状の検出器３６８の中央に設けられ得る。別体のインライン検出器３７０が設けられる場合は、それを使用して第１のアレイ３００及び／又は第２のアレイ３０２のインライン検出器と同じ測定を行うことが可能である。そのように設けられるとき、第１のアレイ３００、第２のアレイ３０２、及び第３のアレイ３５０の検出器の３つのインラインアレイのすべてからの測定が、より一層正確な結果をもたらすために、比較又は組み合わされ得る。第３のアレイ３０２のインライン検出器は、細胞計測器の信頼性を高めるために別の水準又は冗長としても使用され得る。
【００６９】
第３のアレイ３５０のインライン検出器は、流動流中の粒子の飛行時間又は速度をより正確に測定するために、第１のアレイ３００及び／又は第２のアレイ３０２のインライン検出器と併用され得ることも企図される。この測定は、検出器間の距離がより大きくなり得るので、より正確であり得る。上で示唆されたように、粒子の速度を知ることによって、流体駆動部によって引き起こされた小さな流量変動が、制御装置によって最小化又は排除され得る。
【００７０】
光源及び検出器の３つの別個のアレイを使用することによって、それぞれのアレイに関連する光学素子は、所望の用途に関して最適化され得る。理解され得るように、第１のアレイ３００に関連する光学素子は、コア流の平面上に適切に合焦されたレーザ光を供給するように設計される。これは、第１のアレイ３００によって実行された位置合わせ、サイズ、及び粒子速度の測定に対して分解能を与える助けとなる。同様に、第２のアレイ３０２に関連する光学素子もコア流の平面上に適切に合焦されたレーザ光を供給するように設計される。流動流中の選択された粒子によって生じた小角度散乱（ＳＡＬＳ）を測定するとき、適切に合焦された光が望ましい。最後に、第３のアレイ３５０に関連する光学素子は、コア流に平行光を供給するように設計される。上で示唆されたように、流動流中の選択された粒子によって生じた前方角散乱（ＦＡＬＳ）を測定するとき、平行光が望ましい。
【００７１】
図１５は、手首の回りに着用されるように適合された、本発明の小型携帯式細胞計測器の例示的な実施例の斜視図である。この細胞計測器４００は、図１に示されたものと同様であり得る。バンド４０２が細胞計測器４００を使用者の手首に固定する。
【００７２】
上で示唆されたように、使用者は、着脱式カートリッジを入手し、血液試料を着脱式カートリッジの試料採取器口３２（図１参照）に供給することができる。血液試料は、例えば、指穿刺によって採取されてもよい。次いで、使用者は着脱式カートリッジを筐体の中へ挿入し、本システムを手動で加圧することができる。次いで、小型携帯式細胞計測器は、使用者が治療を受けるべきかどうかを表示する読みを提供する。この読みは、視覚的な読み、可聴音、又は他の任意適切な表示器であり得る。
【００７３】
血液試料を指穿刺又は同様なことによって入手するのではなく、カテーテル４０４又は同様物が、使用者の血管の中へ挿入され、かつ試料採取器口３２に装着されてもよいことが企図される。これは、本システムが、読みの所望時にはいつでも使用者から血液試料を自動的に採取することを許容し得る。別法として、試料採取器口３２が適切な血液供給源に連結された状態で、小型携帯式細胞計測器が使用者の体内に埋め込まれてもよいことが企図される。
【００７４】
図１６は、散乱光学サブシステム５０１及び蛍光光学サブシステム５０２を示す細胞計測器カートリッジ５００を示す。光学サブシステム５０１は、流動流路５３０のそれぞれの側に窓又は開口部３０ａを含み、光学サブシステム５０２は窓又は開口部３０ｂを含む。それぞれのサブシステムでは、流動流路５３０のそれぞれの側に窓又は開口部が存在する。これらの開口部は光学的挿入体又はレンズを有し得る。本細胞計測器は、個人の身体に着用、装着、又は挿入するように実施され得る。
【００７５】
図１７は、光学サブシステム５０１及び５０２をそれぞれ組み込むシステム５０３及び５０４を示す。システム５０３は、コア流１６０の中の白血球などの粒子の散乱測定用のＶＣＳＥＬアレイ２２ａ及び検出器アレイ２４ａも含む。本システムは、リンパ球及び好中球の計数及び分類用に使用され得る。自己位置合わせが、赤色ＶＣＳＥＬアレイ系の光学サブシステムによって可能になり得る。散乱システム５０３の例示的な実施例は、上で説明されている。
【００７６】
システム５０４は、白血球及び血液系タンパク質の特定のサブクラスを同定しかつ計数するために使用され得る蛍光励起及び検出機構である。白血球のサブクラスの検出は、適切な抗体を利用できることによって可能になり、これらの抗体の多くは、蛍光性共役形態で市販されている。図１８は、蛍光システム５０４による計数及び同定に付され得る血液組成物及び細胞の概略図を示す。赤血球は、上で留意された溶解によって、細胞計測器を使って観察されるべき試料から除去される。血小板は、白血球を検査するとき、細胞計測器の結果に影響を与えない程の小さいサイズに維持される。例示的な実施例では、図１８の構造の中に示されたＣＤ４陽性Ｔ細胞５０５が、ＨＩＶ感染の臨床経過を追跡する際に非常に重要であり得る血液中の比率及び個数を有する。図１９ａに示されているように、標識が追加された、ＣＤ４と関連する抗体が、ＣＤ４細胞５０５に付着された抗体（ＡＢ）５０６とその標識（Ｍ）５０７との得られる「Ｙ」模様構造を獲得するために、血液試料の中で混交され得る。光源２２ｂは、標識５０７によって吸収され得る光を発し得る。標識５０７は反応して蛍光を放ち、ＣＤ４細胞５０５を同定するために検出され得る特定の波長の光を発する。
【００７７】
炭疽病に関する血液検査は、本発明の細胞計測器の別の用途であり得る。炭疽病を引き起こす細菌５０９に対する抗体５０８は、血液試料と混交され得る。この抗体は細菌５０９に関連し得る。この抗体は、光が当たると蛍光を放つ標識５１０を有し得る。抗体５０８の「Ｙ」構造が図１９ｂに示される。標識５１０は、ＣＤ４細胞５０５に関する抗体５０６の標識５０７の帯域幅とは異なり得る特定の帯域幅の光を発する。従って、炭疽病問題は、異なる波長、色素、又は識別特徴を有する蛍光発光によって、同じ血液試料検査で、ＨＩＶ問題とは別個に同定され得る。同じ血液試料において同時に検出される異なる問題の数は、３つ以上の多さであり得る。
【００７８】
別の例示的な実施例では、ニューポゲン（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ）（登録商標）（一種のタンパク質）が、骨髄抑制性化学療法を受けている癌患者における好中球を計数するために使用されるものと考えられてきた。このような治療を行う一方で、白血球の個数（特に、ニューポゲン（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ）（登録商標）治療期間中の好中球、単球、及び血小板の個数）を正確に監視する必要が存在し得る。本発明の細胞計測器は、このような化学療法中の患者を患者の自宅で監視するために、訓練を受けていない人員によって使用され得る。
【００７９】
本発明の小型携帯式細胞計測器は、生物戦で使用され得る。それは、生物戦兵器の定量的な検出及び同定に使用され得る。このような検出及び同定は、蛍光測定で実施され得る抗体抗原型の免疫定量法に基づき得る。環境、水、及び食品が、生物兵器の存在可能性に関して監視され得る。それは、本発明の細胞計測器に適切な試料採取及び準備を伴うことになろう。本細胞計測器の他の用途には、ＤＮＡ及びＲＮＡの高度処理量分析（蛍光検出形状構成を利用して）並びに塩基配列決定法と、潜在的な薬物に対する細胞反応の研究と、白血病及びリンパ腫の免疫表現型分類並びに癌患者の残余疾病監視と、希事象集団の高速分離を含む細胞選別及び細胞分離とが含まれ得る。上述の用途並びに他の用途及び利用は、数ある特徴の中でもとりわけ、コンパクトな精密流体駆動システムを有し、分析段階における操作者の介入又は調整を必要とせず、機器を操作するために訓練を受けた人員を必要とせず、かつ一体型光学素子及び内部血液採取処理を含む衛生的で使い捨て可能なプラスチック又は他の材料系のミクロ流体カートリッジ１４を使用する、単一で、携帯式の、小型化された、一体型で散乱及び多色素蛍光性の、低電力で低費用の細胞計測法機器によって実現され得ることに留意されたい。
【００８０】
図１７のシステム５０４は、流動流路５３０を通って縦一列で流動する粒子５１２に光５１１を誘導するように位置決めされたレーザ光源２２ｂを有する。例示目的のために、粒子５１２は、図１９ａ及び１９ｂの構造５１３及び５１４をそれぞれ含み得る。光５１１は、発光ダイオード（ＬＥＤ）などの、例えば、６５０から７００ナノメートル又は３８０から４２０ナノメートルの帯域幅をそれぞれ有し得る赤色又は青色レーザ源からのものでもよい。適切な波長を有する他の種類の光源が光５１１に使用されてもよい。光５１１が蛍光標識５０７及び５１０に当たると、これらの標識は蛍光を放ち、光５１５及び５１６をそれぞれ発する。標識は相互に異なるので、光５１５及び光５１６は異なる波長を有する。従って、構造５１３及び５１４は、これらの発せられた光の波長によって同定可能であり得るばかりでなく、同じ試料、血液、又は別様物の中で相互に区別され得る。光５１５及び５１６は、これらの光のそれぞれを異なる方向へ誘導することによって２つのビームを分離する二色ビーム分割器５１７に進み得る。ビーム５１６は、光５１６を検出し、かつこの光をプロセッサ４０に対する電気信号５２０へ変換するために、蛍光光検出器５１８に進み得る。
【００８１】
ビーム５１５は、光５１５を検出し、かつこの光をプロセッサ４０に対する電気信号５２２へ変換するために、蛍光光検出器５２１に進み得る。ビーム５１６の経路中にある帯域フィルタ５１９が、光源２２ｂからビーム５１６の中に紛れ込もうとした光５１１を除去することができる。帯域フィルタ５２３が、ビーム５１５に対して、ビーム５１６に対するフィルタ５１９と同じ目的を果たすことができる。ミラー５２４を使用して、検出システム５０４をよりコンパクトに実装できるように検出器５２１の配置目的のために又は他の理由のために、ビーム５１５を再誘導することができる。他方で、ミラー５２４は、ビーム５１５及び５１６の波長とは異なる波長の光５２５を分割するための別の二色ビーム分割器であってもよい。さらに他の周波数の光を分離するために、より多くの分割器がカスケード状又は他の構造で使用されてもよい。散乱検出システム５０３の検出器アレイ２４ａからの信号もプロセッサ４０に向かって行く。
【００８２】
分割器５１７は、様々な波長の光を分離するか又は幾つかの波長を選別するための他の機構と置き換えられてもよい。これらには、様々な種類のノッチフィルタ及び階段関数フィルタ、調整式回折格子、薄膜誘電体スタック、ミラービーム分割器、フォトニック（photonic;光子性）バンドギャップフィルタ、フォトニック結晶、調整式帯域フィルタ、エタロンコーム（etalon comb；高分解能干渉計）及び他の構造、構造的な又は他のフィルタ機能を備える光ガイドを有するウェーハ、吸収／フィルタリング用に特定サイズ及びピッチの導波路並びに穿孔を有するシリコン又はガラスのウェーハ、等々が含まれ得る。
【００８３】
図２０は、蛍光光学サブシステム５０２の構造を示す。ビーム５１１は、光源２２ｂによって発せられ、窓３０ｂを介して微小レンズ５２６によって粒子５１２の上に合焦され得る。光ビーム５１１は、平行化されてもよいし又は平行化されなくてもよい。粒子５１２は、蛍光を放ち、窓３０ｂ、薄膜被覆フィルタ５２７、及び微小レンズ５２８をそれぞれ介して光ビーム５１５、５１６を発する標識を有し得る。フィルタ５２７は、光源２２ｂからの光５１１を除去し得る。フィルタ５２７は、光源２２ｂの光５１１を遮断するように、レンズ５２８の下方に位置する誘電性スタックであっても、又はノッチフィルタもしくは階段関数フィルタであってもよい。
【００８４】
レンズ５２８は、標識から発せられた蛍光光をビーム５１５／５１６へと集束することが可能であり、このビームは分割器５１７などのビーム分割器に向かって進み得る。ビーム５１５／５１６は、平行化されてもよいし又は平行化されなくてもよい。不透明の又は吸収性の層５２９が、流動流路５３０のガラス、水晶、又はプラスチックの（積層されるか又は積層されない）基板５３１の上の窓３０ｂもしくはレンズ５２８の周囲に又は前及び後に形成される。層５２９は、光源２２ｂから発する光５１１が、いずれも蛍光光５１５／５１６と一緒に退出するのを遮断し得る。層又は遮断フィルタ５２９は、黒色であるか又は遮断されることが望ましい波長帯に対して不透明である薄膜でよい。フィルタ５２９は、ノッチフィルタ又は階段関数フィルタであり得る。他方のガラス、水晶、又はプラスチックの（積層されるか又は積層されない）基板５３２は、粒子５１２のコア流のための流動流路５３０を形成する。
【００８５】
基板５３１及び５３２、窓３０ｂ、並びにレンズ５２６及び５２８の材料は、蛍光を発し得る成分を含有すべきではない。１つの例示的な実施例では、光源２２ｂからの光５１１の方向は、粒子５１２から発せられた蛍光光５１５／５１６の方向に対して約９０度であり得る。光源５１１と発せられた蛍光光５１５／５１６との間の当該角度は、蛍光光５１５／５１６と一緒に発出する光源光を効果的に減少させるか又は排除し得る。本実施例における光源２２ｂからの光５１１の方向の角度は、長手寸法流動流路５３０の方向又は粒子５１２のコア流の方向に対して約４５度であり得る。しかし、幾つかの用途では、光５１１の方向と光５１５／５１６の方向との間の角度は、０度と１２０度との間であり得る。
【００８６】
図２１ａは、散乱光学サブシステム５０１のための流動流路５３０の端面図を示し、図２１ｂは、蛍光光学サブシステム５０２のための流動流路５３０の端面図を示す。基板５３１及び５３２の厚さは、約１００から２００ミクロンである。窓３０ａ及び３０ｂの厚さは、約２５から３０ミクロンである。微小レンズ５２６及び５２８は、回折性又は反射性のプラスチックもしくはガラスであり、かつ直径が約５００ミクロンの非球面レンズであり得る。流路５３３はレーザ切断され得る。
【００８７】
図２１ｃ、２１ｄ、及び２１ｅは、図２１ａ及び２１ｂの変型である。図２１ｃは、窓又は開口部３０ａ及び３０ｂを有する流動流路を示す。開口部又は窓３０ａ及び３０ｂは、それぞれに流動流路のそれぞれの側の１つの窓であってもよい。これらの開口部は、それらの中に光学挿入体又はレンズを有し得る。微小レンズ５２６及び５２８又は他の種類のレンズは、流路のそれぞれの側に、一体であり得る開口部又は窓３０ｂ及び３０ａの上に形成されるか、これらに付着されるか、これらの中へ挿入されるか、それらの上に配置されるか、又はこれらの一体部分として形成されてもよい。図２１ｄは、窓３０ａ及び３０ｂを例示するが、これらの窓の上に微小レンズが付着又は形成されていないが、これらの窓からある一定のかつ適切な距離を置いてレンズ５４１及び５４２が配置される。図２１ｅは、分離されたレンズ５４１及び５４２のそれぞれと一緒に、微小レンズ５２６及び５２８の両方を有する窓構成を示す。
【００８８】
図２２は、図１７の細胞計測器構成の略図を示すが、レンズ５４１及び５４２が配置されている。上で留意されたように、窓及び開口部３０ｂは、レンズ５４１及び５４２に加えて微小レンズを有してもよいし又は有していなくてもよい。
【００８９】
図２３は、手首又は手掌の回りに着用されるように適合された、散乱及び蛍光検出と監視との両方を含む小型携帯式細胞計測器の例示的な実施例の斜視図である。本細胞計測器６００は、図１及び１６に示されたものと同様であり得る。バンド６０２は、小型携帯式細胞計測器６００を使用者の手首に固定する。
【００９０】
上で示唆されたように、使用者は、着脱式カートリッジを入手して、血液試料を着脱式カートリッジの試料採取器口３２（図１、１６、１７、及び２２参照）に供給することができる。血液試料は、例えば、指穿刺によって採取され得る。次いで、使用者は、着脱式カートリッジを筐体の中へ挿入して、手動で本システムを加圧することができる。次いで、小型で携帯式の細胞計測器は、使用者が治療を受けるべきかどうかを表示する読みを提供することができる。この読みは、視覚的な読み、可聴音、又は他の任意適切な表示器でよい。
【００９１】
血液試料を指穿刺又は同様なことによって入手するのではなく、カテーテル６０４又は同様物が、使用者の血管の中へ挿入されて試料採取器口３２に装着されてもよいことが企図される。これは、本システムが、読みの所望時にはいつでも使用者から血液試料を自動的に採取することを許容し得る。別法として、試料採取器口３２が適切な血液供給源に連結された状態で、小型携帯式細胞計測器が使用者の体内に埋め込まれてもよいことが企図される。
【００９２】
本発明が少なくとも１つの例示的な実施例に関して説明されてきたが、本明細書を読むとき、数多くの変型及び変更が当業者には明白となろう。従って、添付の特許請求の範囲は、従来技術を考慮して、このようなすべての変型及び変更を包含するように可能な限り幅広く解釈されることを意図するものである。
【図面の簡単な説明】
【００９３】
【図１】本発明に係る例示的な携帯式細胞計測器の斜視図である。
【図２】図１の例示的な携帯式細胞計測器の模式図である。
【図３】蓋がまだ押下されていない、図２の細胞計測器を示すより詳細な模式図である。
【図４】蓋が押下された、図２の細胞計測器を示すより詳細な模式図である。
【図５】球状部及び逆止め弁を有する例示的な手動流体駆動部を示す模式図である。
【図６】微小弁のアドレス指定可能アレイの比例圧力制御を示すグラフである。
【図７】図３の流体力学的絞り込みブロック８８による流動流の形成を示す模式図である。
【図８】図７のコア流１６０を分析するための光源アレイ及び光検出器アレイを示す模式図である。
【図９】図８の光源軸に沿って生成された光度を示すグラフである。
【図１０】図８の例示的な光源と検出器との対を示す模式図である。
【図１１】光源及び検出器の３つの別個のアレイを示す模式図であり、それぞれが、図７の流動流の中心流動軸に対して僅かに回転される異なる光源軸に沿って位置決めされている。
【図１２】図１１に示された第１のアレイの例示的な光源と検出器との対を示す模式図である。
【図１３】図１１に示された第２のアレイの例示的な光源と検出器との対を示す模式図である。
【図１４】図１１に示された第３のアレイの例示的な光源と検出器との対を示す模式図である。
【図１５】手首回りに着用されるように適合された小型携帯式細胞計測器の例示的な実施例の斜視図である。
【図１６】散乱及び蛍光光学サブシステムを組み込む小型携帯式細胞計測器カートリッジを例示する図である。
【図１７】散乱及び蛍光検出システムの配置を示す図である。
【図１８】細胞計測器の応用領域を強調する血液階層構造を示す図である。
【図１９】図１９ａは、対象となる細胞に関連する抗体及び標識構造を示す図である。図１９ｂは、対象となる細菌に関連する抗体及び標識構造を示す図である。
【図２０】蛍光システムに関して、光と光学素子との相互作用を示す図である。
【図２１ａ】散乱及び蛍光システムに関して、流動流路に対する光学的構造を示す図である。
【図２１ｂ】散乱及び蛍光システムに関して、流動流路に対する光学的構造を示す図である。
【図２１ｃ】散乱及び蛍光システムに関して、流動流路に対する光学的構造を示す図である。
【図２１ｄ】散乱及び蛍光システムに関して、流動流路に対する光学的構造を示す図である。
【図２１ｅ】散乱及び蛍光システムに関して、流動流路に対する光学的構造を示す図である。
【図２２】流動流路から離れた個別レンズを有する散乱及び蛍光検出システムの配置を示す図である。
【図２３】手首回りに着用されるように適合された、散乱及び蛍光検出システムを有する小型携帯式細胞計測器の例示的な実施例を示す斜視図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９ａ】
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【図１９ｂ】
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【図２０】
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【図２１ａ】
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【図２１ｂ】
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【図２１ｃ】
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【図２１ｄ】
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【図２１ｅ】
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【図２２】
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【図２３】
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【手続補正書】
【提出日】平成19年8月28日(2007.8.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
制御された流動流を非精密圧力源から供給する方法であって、
非精密圧力源（４４）を使用して圧力を圧力室（４６ａ、４６ｂ、４６ｃ）に供給し、前記圧力室中の前記圧力が前記流動流（５０）に速度を与えるステップと、
前記流動流の前記速度を感知するステップと、
前記流動流の前記速度を制御するために、前記流動流（５０）の前記感知された速度に応答して、前記圧力室（４６ａ、４６ｂ、４６ｃ）中の前記圧力を調整するステップと、を含む方法。
【請求項２】
前記非精密圧力源（４４）はポンプを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記流動流（５０）の前記速度を前記感知するステップ及び前記圧力室（４６ａ、４６ｂ、４６ｃ）中の前記圧力を調整するステップは、制御された速度を前記流動流に与えるために閉ループ態様で動作させられる、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記圧力室（４６ａ、４６ｂ、４６ｃ）は流体カートリッジ（１４）の一部であり、
前記流動流（５０）の前記速度を前記感知するステップは、１つ又は複数の流動感知器（８０、１００、１０２）を使用して実行され、前記流動感知器の１つ又は複数が、流体カートリッジ（１４）に存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
制御された流動流を流体カートリッジの流動流路中に供給する方法であって、
前記流体カートリッジ（１４）の前記流動流路（５３０）中の前記流動流（５０）に圧力を供給し、前記流動流の流体速度をもたらすステップと、
前記流動流の前記流体速度を感知するステップと、
前記流動流の制御された流体速度を与えるために、前記流動流の前記感知された流体速度に応答して、前記流動流に供給される前記圧力を閉ループ態様で調整するステップと、を含む方法。
【請求項６】
前記流体カートリッジ（１４）は、少なくとも一部が流動細胞計測法を実行するために使用される方法。、
【請求項７】
前記流体速度を前記感知するステップは、１つ又は複数の流動感知器（８０、１００、１０２）を使用して実行され、前記流動感知器の前記１つ又は複数は、前記流体カートリッジ（１４）に存在する、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
流動細胞計測器用の流動駆動システムであって、
流体を通す流動流路（５３０）と、
前記流動流路中の前記流体に圧力を供給する圧力供給ブロック（４６ａ、４６ｂ、４６ｃ）と、
前記流動流路中の前記流体の速度を感知するために、前記流動流路に流体連通している流動感知器（８０、１００、１０２）と、
前記圧力供給ブロック及び前記流動感知器に結合された制御装置（４０）であって、前記流動流路中の前記流体の制御された又は相対的に制御された速度を実現するために、前記流動感知器からの、前記流動流路（５３０）中の前記流体の感知された速度に応答して、前記圧力供給ブロックに、前記流動流路中の前記流体に供給された前記圧力を調整させる前記制御装置と、を備える流体駆動システム。
【請求項９】
前記圧力供給ブロック（４６ａ、４６ｂ、４６ｃ）は、少なくとも１つの静電駆動式構成要素を含む、請求項８に記載の流体駆動システム。
【請求項１０】
第１の流体を通す第１の流動流路と、
第２の流体を通す第２の流動流路と、
前記第１の流動流路中の前記第１の流体と前記第２の流動流路中の前記第２の流体とに別個の圧力を供給する圧力供給ブロック（４６ａ、４６ｂ）と、
前記第１の流動流路中の前記第１の流体の速度を感知するために、前記第１の流動流路に流体連通している第１の流動感知器（８０）と、
前記第２の流動流路中の前記第２の流体の速度を感知するために、前記第２の流動流路に流体連通している第２の流動感知器（１００）と、
前記圧力供給ブロックと前記第１及び第２の流動感知器とに結合された制御装置（４０）であって、前記第１の流動流路中の前記第１の流体の制御された又は相対的に制御された速度を実現するために、前記第１の流動感知器からの、前記第１の流動流路中の前記第１の流体の感知された速度に応答して、前記圧力供給ブロックに、前記第１の流動流路中の前記第１の流体に供給された前記圧力を調整させ、かつ前記第２の流動流路中の前記第２の流体の制御された又は相対的に制御された速度を実現するために、前記第２の流動感知器からの、前記第２の流動流路中の前記第２の流体の感知された速度に応答して、前記圧力供給ブロック（４６ａ、４６ｂ）に、前記第２の流動流路中の前記第２の流体に供給された前記圧力を調整させる制御装置と、を備える流体駆動システム。
【国際調査報告】
2008524626.tif 000031
2008524626.tif 000032