(57)【要約】  本発明は、式(1)の新規のホスホジエステラーゼタイプ4(PDE4)阻害剤、およびその類似体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、位置異性体、立体異性体、多形、薬学的に許容される塩、適切なN-オキシド、薬学的に許容される溶媒和物、ならびにそれらを含有する医薬組成物に関し、それらは喘息、慢性気管支炎、アトピー性皮膚炎、じんましん、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季カタル、好酸球性肉芽腫、乾癬、関節リウマチ、敗血性ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋の再かん流障害および脳の再かん流障害、慢性糸球体腎炎、内毒素性ショック、および成人呼吸窮迫症候群を含めたアレルギー性および炎症性疾患の治療に有用である。
2008524201.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(1)の化合物、またはその類似体、互変異性体、位置異性体、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、多形、薬学的に許容される塩、N-オキシド、もしくは薬学的に許容される溶媒和物
【化１】
2008524201.tif 000057
[式中、
R1、R2およびR3は、出現する毎に、同じまたは異なってよく、独立に、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、-NR5R6、-C(=L)-R5、-C(O)-R5、-C(O)O-R5、-C(O)NR5R6、-S(O)m-R5、-S(O)m-NR5R6、ニトロ、-OH、シアノ、オキソ、ホルミル、アセチル、ハロゲン、-OR5、-SR5、または保護基であり、または2つのR2置換基もしくは2つのR3置換基が互いにオルトである場合、その2つの置換基は結合して3〜7員の場合によっては置換された飽和もしくは不飽和環を形成することができ、その環は、場合によっては、O、NR5もしくはSから選択される2つまでのヘテロ原子を含むことができ、
R5およびR6は、出現する毎に、同じまたは異なってよく、独立に、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、ニトロ、ハロ、-OH、シアノ、-C(O)-Ra、-C(O)O-Ra、-C(O)NRaRb、-S(O)m-Ra、-S(O)m-NRaRb、-C(=NRa)-Rb、-C(=NRa)-NRaRb、-C(=S)-NRaRb、-C(=S)-Ra、-N=C(RaRb)、-NRaRb、-ORa、-SRa、または保護基であり、またはR5およびR6は、それらが結合している原子と一緒になって3〜7員の場合によっては置換された飽和もしくは不飽和環を形成することができ、その環は、場合によっては、O、NRaもしくはSから選択される2つまでのヘテロ原子を含むことができ、
RaおよびRbは、出現する毎に、同じまたは異なってよく、独立に、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、ニトロ、-OH、シアノ、ホルミル、アセチル、ハロゲン、保護基、-C(O)-Ra、-C(O)O-Ra、-C(O)NRaRb、-S(O)m-Ra、-S(O)m-NRaRb、-NRaRb、-ORa、または-SRaであり、
Arは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール環、または置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルであり、
Lは、O、SまたはNRaであり、ここでRaは上記に定義されたとおりであり、
nは、0から2の整数であり、
pは、0から8の整数であり、
T、U、VおよびWの少なくとも1つは、N、NRa、OまたはSであるという条件で(ここでRaは上記に定義されたとおりである)、T、U、VおよびWは、それぞれ独立にC、C=O、N、NRa、OまたはSであり、
環中の各破線「----」は任意選択の二重結合を表し、
XはO、S(O)mまたはNRbであり、ここでRbは上記に定義されたとおりであり、 
mは、出現する毎に、独立に0、1または2であり、
Yは-C(O)NR4-、-NR4SO2-、-SO2NR4-または-NR4C(O)-であり、
R4は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシル、-ORa(ここでRaは上記に定義されたとおりである)、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール環、または置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルである]。
【請求項２】
置換されたアルキル、置換されたアルケニル、置換されたアルキニル、置換されたシクロアルキル、置換されたシクロアルキルアルキル、置換されたシクロアルケニル、置換されたシクロアルケニルアルキル、置換されたアリールアルキル、置換されたアリール、置換されたヘテロアリール環、置換されたヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロシクリルアルキル環、置換された環、および置換されたアルキルカルボニルにおける置換基が独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、オキソ(=O)、チオ(=S)、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルアルキル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換されたヘテロシクリルアルキル環、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換のグアニジン、-COORx、-C(O)Rx、-C(S)Rx、-C(O)NRxRy、-C(O)ONRxRy、-NRxCONRyRz、-N(Rx)SORy、-N(Rx)SO2Ry、-(=N-N(Rx)Ry)、-NRxC(O)ORy、-NRxRy、NRxC(O)Ry-、-NRxC(S)Ry、-NRxC(S)NRyRz、-SONRxRy-、-SO2NRxRy-、-ORx、-ORxC(O)NRyRz、-ORxC(O)ORy-、-OC(O)Rx、-OC(O)NRxRy、-RxNRyC(O)Rz、-RxORy、-RxC(O)ORy、-RxC(O)NRyRz、-RxC(O)Ry、-RxOC(O)Ry、-SRx、-SORx、-SO2Rx、または-ONO2から選択され、ここで、上記の基のそれぞれにおけるRx、RyおよびRzは独立に、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルアルキル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換されたヘテロシクリルアルキル環、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、または置換もしくは非置換の複素環である、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
Arが、場合によっては置換されたフェニル、場合によっては置換されたピリジル、または場合によっては置換されたピリジル-N-オキシドであり、ここで1つまたは複数の任意の置換基が、独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、トリフルオロアルキル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、または一置換もしくは二置換もしくは非置換のアルキルアミノである、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
Arが
【化２】
2008524201.tif 000058
のいずれかである、請求項3に記載の化合物。
【請求項５】
UとVが両方ともNでありTとWが両方ともCである、請求項1から3または4に記載の化合物。
【請求項６】
TとVが両方ともNでありUとWが両方ともCである、請求項1から3または4に記載の化合物。
【請求項７】
T、VおよびWがCでありUがNである、請求項1から3または4に記載の化合物。
【請求項８】
T、VおよびWがCでありUがNRaである、請求項1から3または4に記載の化合物。
【請求項９】
T、UおよびWがCでありVがNRaである、請求項1から3または4に記載の化合物。
【請求項１０】
TとUがCであり、VがNRaでありWが-C=Oである、請求項1から3または4に記載の化合物。
【請求項１１】
Raが水素である、請求項8から9または10に記載の化合物。
【請求項１２】
Raがメチルである、請求項8から9または10に記載の化合物。
【請求項１３】
Raが-COO-t-ブチル(tert-ブチルオキシカルボニル)である、請求項8から9または10に記載の化合物。
【請求項１４】
Raが-COOEt(-COOCH2CH3)である、請求項8から9または10に記載の化合物。
【請求項１５】
XがOである、請求項1から13または14に記載の化合物。
【請求項１６】
XがS(O)mであり、ここでmが0である、請求項1から14または15に記載の化合物。
【請求項１７】
XがNRbである、請求項1から15または16に記載の化合物。
【請求項１８】
Rbがメチルである、請求項17に記載の化合物。
【請求項１９】
Rbがシクロプロピルメチルである、請求項17に記載の化合物。
【請求項２０】
Rbがベンジルである、請求項17に記載の化合物。
【請求項２１】
R1が置換または非置換のアルキルである、請求項1から19または20に記載の化合物。
【請求項２２】
R1が-CH3である、請求項21に記載の化合物。
【請求項２３】
R1が-CHF2である、請求項21に記載の化合物。
【請求項２４】
nが0である、請求項1から22または23に記載の化合物。
【請求項２５】
pが0である、請求項1から23または24に記載の化合物。
【請求項２６】
Yが-C(O)NH-である、請求項1から24または25に記載の化合物。
【請求項２７】
N9-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-6-メトキシベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-9-カルボキサミド;
2-エチル-5-(4-ニトロフェニル)-8-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン-2,5-ジカルボキシレート;
5-(3,5-ジクロロ-4-ピリジルカルバモイル)-8-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキシレート;
N5-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-8-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド塩酸塩;
エチル 9-(3,5-ジクロロ-4-ピリジルカルバモイル)-8-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキシレート;
tert-ブチル 9-(3,5-ジクロロ-4-ピリジルカルバモイル)-6-メトキシ-5-メチル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレート;
tert-ブチル 9-(3,5-ジクロロ-4-ピリジルカルバモイル)-6-メトキシ-5-ベンジル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレート;
tert-ブチル-9-(3,5-ジクロロ-4-ピリジルカルバモイル)-6-メトキシ-5-シクロプロピルメチル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレート;
N9-(3,5-ジクロロ-4-ピリジルカルバモイル)-6-メトキシ-5-メチル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール塩酸塩;
N9-(3,5-ジクロロ-4-ピリジルカルバモイル)-6-メトキシ-5-ベンジル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール塩酸塩;
N9-(3,5-ジクロロ-4-ピリジルカルバモイル)-6-メトキシ-2,5-メチル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
N9-(3,5-ジクロロ-4-ピリジルカルバモイル)-6-メトキシ-2-メチル-5-ベンジル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール;
tert-ブチル-9-(4-ピリジニルカルバモイル)-6-メトキシ-5-メチル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレート;
N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-2-(エトキシカルボニル)-8-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ[1]ベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド;
N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-8-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ[1]ベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド塩酸塩;
N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ[1]ベンゾフロ[3,2-c]ピリジン-9-カルボキサミド塩酸塩;
N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-2,9-ジメチル-8-メトキシ-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン-5-カルボキサミド;
3,5-ジクロロ-4-(6-ジフルオロメトキシベンゾ[4,5]フロ[2,3-d]ピリダジン-9-イルカルボキサミド)-1-ピリジニウモレート
3,5-ジクロロ-4-(6-ジフルオロメトキシベンゾ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-9-イルカルボキサミド)-1-ピリジニウモレート
3,5-ジクロロ-4-(6-ジフルオロメトキシベンゾ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-9-イルカルボキサミド)-1-ピリジニウモレートナトリウム
N9-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-6-ジフルオロメトキシ-3-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロベンゾ[4,5]フロ[2,3-d]ピリダジン-9-カルボキサミド
N9-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-3-(4-クロロフェニル)-6-ジフルオロメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロベンゾ[4,5]フロ[2,3-d]ピリダジン-9-カルボキサミド
N9-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-6-ジフルオロメトキシ-3-ブチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロベンゾ[4,5]フロ[2,3-d]ピリダジン-9-カルボキシレート
N9-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-6-ジフルオロメトキシ-3-シクロペンチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロベンゾ[4,5]フロ[2,3-d]ピリダジン-9-カルボキシレート
または薬学的に許容されるその塩から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項２８】
N9-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-6-メトキシベンゾ[4,5]フロ[2,3-d]ピリダジン-9-カルボキサミド、N9-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-6-ジフルオロメトキシベンゾ[4,5]フロ[2,3-d] ピリダジン-9-カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩から選択される化合物。
【請求項２９】
N9-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-6-メトキシベンゾ[4,5]フロ[2,3-d]ピリダジン-9-カルボキサミドナトリウムまたはN9-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-6-ジフルオロメトキシベンゾ[4,5]フロ[2,3-d]ピリダジン-9-カルボキサミドナトリウムである、請求項28に記載の化合物。
【請求項３０】
N9-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-6-メトキシベンゾ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-9-カルボキサミド、N9-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-6-ジフルオロメトキシベンゾ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-9-カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩から選択される化合物。
【請求項３１】
N9-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-6-ジフルオロメトキシベンゾ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-9-カルボキサミドナトリウムである、請求項30に記載の化合物。
【請求項３２】
請求項1から30または31に記載の化合物および少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項３３】
望ましくない炎症性免疫応答を特徴とするもしくはそれに関係する、またはTNF-αおよびPDE-4の過剰分泌により誘発されるもしくはそれに関係する炎症性疾患、障害または状態の治療方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の請求項1から30または31に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項３４】
炎症性状態または免疫障害の治療方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の請求項1から30または31に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項３５】
前記炎症性状態または免疫障害が、喘息、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、好酸球性肉芽腫、腎炎、関節リウマチ、嚢胞性線維症、慢性気管支炎、多発性硬化、クローン病、乾癬、じんましん、成人春季カタル、呼吸促迫症候群、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、炎症性腸状態、潰瘍性大腸炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、慢性炎症である、請求項34に記載の方法。
【請求項３６】
前記炎症性状態または免疫障害が、肺、関節、目、腸、皮膚または心臓の炎症性状態または免疫障害である、請求項34に記載の方法。
【請求項３７】
前記炎症性状態が喘息または慢性閉塞性肺疾患である、請求項36に記載の方法。
【請求項３８】
罹患した器官または組織の炎症を弱める方法であって、該器官または組織に治療有効量の請求項1から30または31に記載の化合物を送達することを含む方法。
【請求項３９】
中枢神経系の疾患の治療方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の請求項1から30または31に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項４０】
前記中枢神経系の疾患が、うつ病、健忘症、認知症、アルツハイマー病、心不全、ショックおよび脳血管疾患である、請求項39に記載の方法。
【請求項４１】
インスリン抵抗性糖尿病の治療方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の請求項1から30または31に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項４２】
TとWがCを表し、UとVがNを表し、環中の破線「----」が二重結合を表し、Yが-C(O)NR4-である、請求項1に記載の複素環式化合物の調製方法であって、
(a)次のステップの1つまたは複数
(i)式(10)の化合物
【化３】
2008524201.tif 000059
(式中、R1、R2、Xおよびnは上記に定義されたとおりである)を式(11)の中間体に変換すること
【化４】
2008524201.tif 000060
(ii)式(11)の中間体を酸性条件下で環化して式(12)の中間体を得ること
【化５】
2008524201.tif 000061
(iii)式(12)の中間体をホルミル化して式(13)の中間体を得ること
【化６】
2008524201.tif 000062
(iv)式(13)の中間体を酸化して式(14)のカルボン酸中間体を得ること
【化７】
2008524201.tif 000063
(v)式(14)の中間体をエステル化して式(15)の中間体を得ること
【化８】
2008524201.tif 000064
(vi)式(15)の中間体を臭素化して式(16)の中間体を得ること
【化９】
2008524201.tif 000065
(vii)式(16)の中間体を酸化して式(17)の中間体を得ること
【化１０】
2008524201.tif 000066
(viii)式(17)の中間体を式(18)の中間体に変換すること
【化１１】
2008524201.tif 000067
(ix)式(18)の中間体を芳香族化して式(19)の中間体を得ること
【化１２】
2008524201.tif 000068
(x)式(19)の中間体を脱塩素して式(20)の中間体を得ること
【化１３】
2008524201.tif 000069
または
(xi)式(20)の中間体を塩基性条件下で加水分解して式(21)の中間体を得ること
【化１４】
2008524201.tif 000070
(b)(i)ステップ(a)の生成物を複素環式化合物に変換すること、または
(ii)式(21)の中間体を酸ハロゲン化物、混合無水物、もしくは活性エステルに変換して、該生成物を式ArNHR4のアミンと反応させて複素環式化合物を得ること、および
(c)場合によっては複素環式化合物をその塩またはN-オキシドに変換すること
を含む方法。
【請求項４３】
TとVがNを表し、UとWがCを表し、環中の破線「----」が二重結合を表し、Yが-C(O)NR4-であり、pが0または1である請求項1に記載の複素環式化合物の調製方法であって、
(a)次のステップの1つまたは複数
(i)式(22)の化合物
【化１５】
2008524201.tif 000071
を式(23)の中間体に変換すること
【化１６】
2008524201.tif 000072
(式中、R1、R2、Xおよびnは上記に定義されたとおりである)
(ii)式(23)の中間体のホルミル基をシアノ基に変換して式(25)の中間体を得ること
【化１７】
2008524201.tif 000073
(iii)式(25)の中間体をアミドの存在下で環化して式(26)の中間体を得ること
【化１８】
2008524201.tif 000074
(iv)式(26)の中間体を塩素化して式(27)の中間体を得ること
【化１９】
2008524201.tif 000075
(v)式(27)の中間体を脱塩素して式(28)の中間体を得ること
【化２０】
2008524201.tif 000076
(vi)式(28)の中間体を臭素化して式(29)の中間体を得ること
【化２１】
2008524201.tif 000077
(vii)式(29)の中間体の臭素をシアノ基で置換して式(30)の中間体を得ること、
【化２２】
2008524201.tif 000078
または
(viii)式(30)の中間体を加水分解して式(31)の中間体を得ること
【化２３】
2008524201.tif 000079
(b)(i)ステップ(a)の生成物を複素環式化合物に変換すること、または
(ii)式(31)の中間体を酸ハロゲン化物、混合無水物、または活性エステルに変換して、該生成物を式ArNHR4のアミンと反応させて複素環式化合物を得ること、および
(c)場合によっては複素環式化合物をその塩またはN-オキシドに変換すること
を含む方法。
【請求項４４】
環中の破線「----」が二重結合を表し、Yが-C(O)NR4-である請求項1に記載の複素環式化合物の調製方法であって、
(a)次のステップの1つまたは複数
(i)式(32)の化合物(式中、Z1がBrまたはIでありZ2がFまたはClである)を式(33)の化合物(式中、FGがアルキル、ホルミル、アセチル、シアノまたはエステルである)と
【化２４】
2008524201.tif 000080
塩基性条件下で反応させて式(34)の中間体を得ること
【化２５】
2008524201.tif 000081
(ii)式(34)の中間体を環化して式(35)の中間体を得ること、
【化２６】
2008524201.tif 000082
または
(iii)式(35)の中間体中の官能基(FG)をカルボン酸基に変換して式(36)の中間体を得ること
【化２７】
2008524201.tif 000083
(b)(i)ステップ(a)の生成物を複素環式化合物に変換すること、または
(ii)式(36)の中間体を酸ハロゲン化物、混合無水物、または活性エステルに変換して、該生成物を式ArNHR4のアミンと反応させて複素環式化合物を得ること、および
(c)場合によっては複素環式化合物をその塩またはN-オキシドに変換すること
を含む方法。
【請求項４５】
TとUの間およびVとWの間の破線「----」が存在せず、残りの破線が二重結合を表し、Yが-C(O)NR4-である請求項1の複素環式化合物の調製方法であって、
(a)次のステップの1つまたは複数
(i)式(37)の中間体(式中、Zはハロゲンである)を式(38)の中間体と塩基性条件下で反応させて
【化２８】
2008524201.tif 000084
式(39)の中間体を得ること
【化２９】
2008524201.tif 000085
(ii)式(39)の中間体を環化して式(40)の中間体を得ること
【化３０】
2008524201.tif 000086
(iii)式(40)の中間体をホルミル化して式(41)の中間体を得ること、
【化３１】
2008524201.tif 000087
または
(iv)式(41)の中間体を酸化して式(42)のカルボン酸中間体を得ること
【化３２】
2008524201.tif 000088
(b)(i)ステップ(a)の生成物を複素環式化合物に変換すること、または
(ii)式(42)の中間体を酸ハロゲン化物、混合無水物、または活性エステルに変換して、該生成物を式ArNHR4のアミンと反応させて複素環式化合物を得ること、および
(c)場合によっては複素環式化合物をその塩またはN-オキシドに変換すること
を含む方法。
【請求項４６】
Yが-CONR4であり、UがNであり、T、V、およびWがCであり、環中の破線「----」が二重結合を表し、pが0または1である請求項1に記載の複素環式化合物の調製方法であって、
(a)次のステップの1つまたは複数
(i)式(38)の中間体を式(43)の中間体に変換すること
【化３３】
2008524201.tif 000089
(ii)(43)の中間体を環化して式(44)の中間体を得ること
【化３４】
2008524201.tif 000090
(iii)式(44)の中間体をホルミル化して式(45)の中間体を得ること
【化３５】
2008524201.tif 000091
(iv)式(45)の中間体を酸化およびエステル化して式(46)の中間体(式中、R7は非置換もしくは置換のアルキル、非置換もしくは置換のアリール、または非置換もしくは置換のアリールアルキルである)を得ること
【化３６】
2008524201.tif 000092
(v)式(46)の中間体を臭素化して式(47)の中間体を得ること
【化３７】
2008524201.tif 000093
(vi)式(47)の中間体を酸化的脱臭素して式(48)の中間体を得ること
【化３８】
2008524201.tif 000094
(vii)式(48)の中間体を式(49)の中間体に変換すること
【化３９】
2008524201.tif 000095
(viii)式(49)の中間体を式(50)の中間体に変換すること
【化４０】
2008524201.tif 000096
(ix)式(50)の中間体を180℃以上の温度で環化して式(51)の中間体を得ること
【化４１】
2008524201.tif 000097
(x)式(51)の中間体を変換して式(52)の中間体を得ること
【化４２】
2008524201.tif 000098
(xi)式(52)の中間体を還元的に脱塩素して式(53)の中間体を得ること、
【化４３】
2008524201.tif 000099
または
(xii)式(53)の中間体を塩基の存在下で加水分解して式(54)の中間体を得ること
【化４４】
2008524201.tif 000100
(b)(i)ステップ(a)の生成物を複素環式化合物に変換すること、または
(ii)式(54)の中間体を酸ハロゲン化物、混合無水物、または活性エステルに変換して、該生成物を式ArNHR4のアミンと反応させて複素環式化合物を得ること、および
(c)場合によっては複素環式化合物をその塩またはN-オキシドに変換すること
を含む方法。
【請求項４７】
Yが-CONR4であり、Vが-NRaであり、T、U、およびWがCであり、環中のTとUの間およびVとWの間の破線「----」が存在せず、残りの破線が二重結合を表し、pが0または1である、請求項1に記載の複素環式化合物の調製方法であって、
(a)次のステップの1つまたは複数
(i)式(38)の中間体
【化４５】
2008524201.tif 000101
を式(55)の中間体に変換すること
【化４６】
2008524201.tif 000102
(ii)式(55)の中間体を環化して式(56)の中間体を得ること
【化４７】
2008524201.tif 000103
(iii)式(56)の中間体を式(57)のアミド中間体に変換すること
【化４８】
2008524201.tif 000104
(iv)式(57)のアミド中間体を還元して式(58)のアミン中間体を得ること
【化４９】
2008524201.tif 000105
(v)式(58)のアミン中間体を変換して式(59)の中間体を得ること
【化５０】
2008524201.tif 000106
(vi)式(59)の中間体を環化して式(60)の中間体を得ること
【化５１】
2008524201.tif 000107
(vii)式(60)の中間体をホルミル化して式(61)の中間体を得ること
【化５２】
2008524201.tif 000108
(viii)式(61)の中間体を酸化およびエステル化して式(62)の中間体を得ること、
【化５３】
2008524201.tif 000109
または
(ix)式(62)の中間体を式(63)の中間体に変換すること
【化５４】
2008524201.tif 000110
(b)(i)ステップ(a)の生成物を複素環式化合物に変換すること、または
(ii)式(63)の中間体を酸ハロゲン化物、混合無水物、または活性エステルに変換して、該生成物を式ArNKR4のアミンと反応させて複素環式化合物を得ること、および
(c)場合によっては複素環式化合物をその塩またはN-オキシドに変換すること
を含む方法。
【請求項４８】
Yが-CONR4であり、Vが-NRaであり、T、U、およびWがCであり、環中のTとUの間およびVとWの間の破線「----」が存在せず、残りの破線が二重結合を表し、pが0または1である、請求項1に記載の複素環式化合物の調製方法であって、
(a)次のステップの1つまたは複数
(i)式(64)の中間体
【化５５】
2008524201.tif 000111
を式(65)のシアノ中間体に変換すること
【化５６】
2008524201.tif 000112
(ii)式(65)の中間体を還元して式(58)の中間体を得ること
【化５７】
2008524201.tif 000113
(iii)式(58)の中間体を変換して式(59)の中間体を得ること
【化５８】
2008524201.tif 000114
(iv)式(59)の中間体を環化して式(60)の中間体を得ること
【化５９】
2008524201.tif 000115
(v)式(60)の中間体をホルミル化して式(61)の中間体を得ること
【化６０】
2008524201.tif 000116
(vi)式(61)の中間体を酸化およびエステル化して式(62)の中間体を得ること
【化６１】
2008524201.tif 000117
または
(vii)式(62)の中間体を式(63)の中間体に変換すること
【化６２】
2008524201.tif 000118
(b)(i)ステップ(a)の生成物を複素環式化合物に変換すること、または
(ii)式(63)の中間体を酸ハロゲン化物、混合無水物、または活性エステルに変換して、該生成物を式ArNHR4のアミンと反応させて複素環式化合物を得ること、および
(c)場合によっては複素環式化合物をその塩またはN-オキシドに変換すること
を含む方法。
【請求項４９】
Yが-CONR4であり、Uが-NRaであり、T、V、およびWがCであり、環中のTとUの間およびVおよびWの間の破線「----」が存在せず、残りの破線が二重結合を表し、pが0または1である、請求項1に記載の複素環式化合物の調製方法であって、
(a)次のステップの1つまたは複数
(i)式(22)の中間体
【化６３】
2008524201.tif 000119
を式(66)の中間体に変換すること
【化６４】
2008524201.tif 000120
(ii)式(66)の中間体を還元して式(67)のヒドロキシル中間体を得ること
【化６５】
2008524201.tif 000121
(iii)式(67)のヒドロキシル中間体を式(68)の中間体
【化６６】
2008524201.tif 000122
に塩素化剤での処理によって変換すること
(iv)式(68)の中間体をシアン化して式(69)の中間体を得ること
【化６７】
2008524201.tif 000123
(v)式(69)の中間体を還元して式(70)の中間体を得ること
【化６８】
2008524201.tif 000124
(vi)式(70)の中間体を式(71)の中間体に変換すること
【化６９】
2008524201.tif 000125
(vii)式(71)の中間体を環化して式(72)の中間体を形成すること
【化７０】
2008524201.tif 000126
(viii)式(72)の中間体をホルミル化して式(73)の中間体を得ること
【化７１】
2008524201.tif 000127
(ix)式(73)の中間体を酸化して式(74)の中間体を得ること、
【化７２】
2008524201.tif 000128
または
(x)式(74)の中間体を式(75)の中間体に変換すること
【化７３】
2008524201.tif 000129
(b)(i)ステップ(a)の生成物を複素環式化合物に変換すること、または
(ii)式(75)の中間体を酸ハロゲン化物、混合無水物、または活性エステルに変換して、該生成物を式ArNHR4のアミンと反応させて複素環式化合物を得ること、および
(c)場合によっては複素環式化合物をその塩またはN-オキシドに変換すること
を含む方法。
【請求項５０】
Yが-CONR4であり、Vが-NRaであり、Wが-C(=O)であり、TとUがCであり、環中のTとUの間およびVとWの間の破線「----」が存在せず、残りの破線が二重結合を表し、pが0または1である、請求項1に記載の複素環式化合物の調製方法であって、
(a)次のステップの1つまたは複数
(i)式(76)の中間体(式中、pは1または2である)を式(77)の中間体(式中、R7は非置換または置換のアルキル、非置換または置換のアリール、または非置換または置換のアリールアルキルである)と反応させて
【化７４】
2008524201.tif 000130
式(78)の中間体を得ること
【化７５】
2008524201.tif 000131
(ii)式(78)の中間体を環化して式(79)の中間体を得ること
【化７６】
2008524201.tif 000132
(iii)式(79)の塩基の中間体をアルキル化して式(80)の中間体を得ること、
【化７７】
2008524201.tif 000133
または
(iv)式(80)の中間体を塩基の存在下で加水分解して式(81)の中間体を得ること
【化７８】
2008524201.tif 000134
(b)(i)ステップ(a)の生成物を複素環化合物に変換すること、または
(ii)式(81)の中間体を酸ハロゲン化物、混合無水物、または活性エステルに変換して、該生成物を式ArNHR4のアミンと反応させて複素環式化合物を得ること、および
(c)場合によっては複素環式化合物をその塩またはN-オキシドに変換すること
を含む方法。
【請求項５１】
Yが-CONR4であり、Uが-NRa、S(O)mまたはOであり、T、V、およびWがCであり、環中のTとUの間およびVとWの間の破線「----」が存在せず、残りの破線が二重結合を表し、pが0であり、XがNRaである、請求項1の複素環式化合物の調製方法であって、
(a)次のステップの1つまたは複数
(i)式(77)の中間体(式中、R7は非置換もしくは置換のアルキル、非置換もしくは置換のアリール、または非置換もしくは置換のアリールアルキルである)を還元して
【化７９】
2008524201.tif 000135
式(82)の中間体を得ること
【化８０】
2008524201.tif 000136
(ii)式(82)の中間体を式(83)の中間体(式中、U=NRa、S(O)mまたはOである)と反応させて
【化８１】
2008524201.tif 000137
式(84)の中間体を得ること
【化８２】
2008524201.tif 000138
(iii)式(84)の中間体をアルキル化して式(85)の中間体を形成すること、
【化８３】
2008524201.tif 000139
または
(iv)式(85)の中間体を加水分解して式(86)の中間体を得ること
【化８４】
2008524201.tif 000140
(b)(i)ステップ(a)の生成物を複素環式化合物に変換すること、または
(ii)式(86)の中間体を酸ハロゲン化物、混合無水物、または活性エステルに変換して、該生成物を式ArNHR4のアミンと反応させて複素環式化合物を得ること、および
(c)場合によっては複素環式化合物をその塩またはN-オキシドに変換すること
を含む方法。
【請求項５２】
Yが-SO2NR4であり、環中の破線「----」が二重結合を表し、pが0であり、nが0から2の整数である、請求項1に記載の複素環式化合物の調製方法であって、
(a)式(87)の中間体
【化８５】
2008524201.tif 000141
を式(88)の中間体に変換すること
【化８６】
2008524201.tif 000142
(b)式(88)の中間体を式ArNHR4のアミンと反応させて複素環式化合物を得ること、および
(c)場合によっては複素環式化合物をその塩またはN-オキシドに変換すること
を含む方法。
【請求項５３】
Yが-NR4SO2または-NR4COであり、環中の破線「----」が二重結合を表し、pが0であり、nが0から2の整数である、請求項1に記載の複素環式化合物の調製方法であって、
(a)次のステップの1つまたは複数
(i)式(87)の中間体
【化８７】
2008524201.tif 000143
をニトロキシル化して式(89)の中間体を得ること
【化８８】
2008524201.tif 000144
(ii)式(89)の中間体を還元して
【化８９】
2008524201.tif 000145
式(90)の中間体を得ること
(b)式(90)の中間体を式ArSO2ClまたはArCOClの化合物と反応させて複素環式化合物を得ること、および
(c)場合によっては複素環式化合物をその塩またはN-オキシドに変換すること
を含む方法。
【請求項５４】
Yが-CONR4であり、TがCであり、WがC=Oであり、UがNであり、VがNRaであり、環中のVとWの間の破線「----」が存在せず、残りの破線が二重結合を表し、p=0である、請求項1に記載の複素環式化合物の調製方法であって、
(a)次のステップの1つまたは複数
(i)式(17a)の中間体
【化９０】
2008524201.tif 000146
を式(18a)の中間体に変換すること
【化９１】
2008524201.tif 000147
(ii)式(18a)の中間体を一般式Ra-G(式中、Gは脱離基である)の化合物と反応させて式(19a)の中間体を得ること、
【化９２】
2008524201.tif 000148
または
(iii)式(19a)の中間体を塩基性条件下で加水分解して式(20a)の中間体を得ること
【化９３】
2008524201.tif 000149
(b)(i)ステップ(a)の生成物を複素環式化合物に変換すること、または
(ii)式(20a)の中間体を酸ハロゲン化物、混合無水物、または活性エステルに変換して、該生成物を式ArNHR4のアミンと反応させて複素環式化合物を得ること、および
(c)場合によっては複素環式化合物をその塩またはN-オキシドに変換すること
を含む方法。
【請求項５５】
Yが-CONR4であり、TがCであり、WがC=Oであり、UがNであり、VがNRaであり、環中のVとWの間の破線「----」が存在せず、残りの破線が二重結合を表し、p=0である、請求項1に記載の複素環式化合物の調製方法であって、
(a)次のステップの1つまたは複数
(i)式(17a)の中間体
【化９４】
2008524201.tif 000150
を式NH2-NHRaの化合物と反応させて式(19a)の中間体を得ること、
【化９５】
2008524201.tif 000151
または
(ii)式(19a)の中間体を塩基性条件下で加水分解して式(20a)の中間体を得ること
【化９６】
2008524201.tif 000152
(b)(i)ステップ(a)の生成物を複素環式化合物に変換すること、または
(ii)式(20a)の中間体を酸ハロゲン化物、混合無水物、または活性エステルに変換して、該生成物を式ArNHR4のアミンと反応させて複素環式化合物を得ること、および
(c)場合によっては複素環式化合物をその塩またはN-オキシドに変換すること
を含む方法。
【請求項５６】
エチル 4-ホルミル-7-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]フラン-2-カルボキシレート;
2-エトキシカルボニル-7-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]フラン-4-カルボン酸;
2-エチル-4-メチル-7-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]フラン-2,4-ジカルボキシレート;
2-エチル-4-メチル-3-ブロモメチル-7-メトキシベンゾ[b]フラン-2,4-ジカルボキシレート;
2-エチル-4-メチル 3-ホルミル-7-メチルベンゾ[b]フラン-2,4-ジカルボキシレート;
メチル-7-メトキシ-2-メチルベンゾ[b]フラン-4-カルボキシレート;
メチル-2-ブロモメチル-7-メトキシベンゾ[b]フラン-4-カルボキシレート;
メチル-2-ホルミル-7-メトキシベンゾ[b]フラン-4-カルボキシレート;
(Z)-3-(7-メトキシ-4-メチルオキシカルボニルベンゾ[b]フラン-2-イル)-2-プロペン酸;
メチル-2-[(Z)-2-アジドカルボニル)-1-エテニル]-7-メトキシベンゾ[b]フラン-4-カルボキシレート;
2-エトキシカルボニル-7-ヒドロキシ-3-メチルベンゾ[b]フラン-4-カルボン酸;
2,4-ジエチル-7-ヒドロキシ-3-メチルベンゾ[b]フラン-2,4-ジカルボキシレート;
2,4-ジエチル-7-ジフルオロメトキシ-3-メチルベンゾ[b]フラン-2,4-ジカルボキシレート;
ジエチル 3-ブロモメチル-7-ジフルオロメトキシベンゾ[h]フラン-2,4-ジカルボキシレート;
ジエチル 7-ジフルオロメトキシ-3-ホルミルベンゾ[b]フラン-2,4-ジカルボキシレート;
2-(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)エタンアミン;
エチル 2-(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)エチルカルバメート;
7-ヒドロキシ-2-メチルベンゾ[b]フラン-4-カルボアルデヒド;
7-シクロペンチルオキシ-2-メチルベンゾ[b]フラン-4-カルボキソアルデヒド;
7-シクロペンチルオキシ-2-メチルベンゾ[b]フラン-4-カルボン酸;
メチル-7-シクロペンチルオキシ-2-メチルベンゾ[b]フラン-4-カルボキシレート;
メチル-7-シクロペンチルオキシ-2-ブロモメチルベンゾ[b]フラン-4-カルボキシレート;
メチル-2-ホルミル-7-シクロペンチルオキシベンゾ[b]フラン-4-カルボキシレート;
(Z)-3-(7-シクロペンチルオキシ-4-メチルオキシカルボニルベンゾ[b]フラン-2-イル)-2-プロペン酸;
メチル-2-[(Z)-2-アジドカルボニル)-1-エテニル]-7-メトキシベンゾ[b]フラン-4-カルボキシレート;
2-(7-メトキシベンゼン[b]チオフェン-3-イル)アセトアミド;
2-(7-メトキシベンゼン[b]チオフェン-3-イル)エチルアミン;
エチル 2-(7-メトキシベンゼン[b]チオフェン-3-イル)エチルカルバメート;
エチル 2-(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチルカルバメート;または
1-メチル-3-(2-メトキシ-5-カルボメトキシ-フェニル-ヒドラゾノ)-ピペリジン-2-オン
である化合物。
【請求項５７】
メチル(6-メトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロベンゾ[4,5]フロ[2,3-d]ピリダジン)-9-カルボキシレート;
メチル(4-クロロ-6-メトキシベンゾ[4,5]フロ[2,3-d]ピリダジン)-9-カルボキシレート;
メチル(6-メトキシベンゾ[4,5]フロ[2,3-d]ピリダジン)-9-カルボキシレート;
6-メトキシベンゾ[4,5]フロ[2,3-d]ピリダジン-9-カルボン酸;
4-ニトロフェニル 6-メトキシベンゾ[4,5]フロ[2,3-d]ピリダジン-9-カルボキシレート;
6-メトキシ-3,4-ジヒドロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-オン;
4-クロロ-6-メトキシベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン;
6-メトキシベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン;
9-ブロモ-6-メトキシベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン;
6-メトキシベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-9-イルシアニド;
6-メトキシベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-9-カルボン酸;
4-ニトロフェニル 6-メトキシベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-9-カルボキシレート;
エチル 8-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキシレート;
エチル-5-ホルミル-8-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキシレート;
2-エトキシカルボニル-8-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸;
2-エチル-5-(4-ニトロフェニル)-8-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン-2,5-ジカルボキシレート;
2-エチル-5-(4-ニトロフェニル)-8-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン-2,5-ジカルボキシレート;
エチル-6-ジフルオロメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロベンゾ[4,5]フロ[2,3-d]ピリダジン-9-カルボキシレート;
エチル-4-クロロ-6-ジフルオロメトキシベンゾ[4,5]フロ[2,3-d]ピリダジン-9-カルボキシレート;
エチル-6-ジフルオロメトキシベンゾ[4,5]フロ[2,3-d]ピリダジン-9-カルボキシレート;
6-ジフルオロメトキシベンゾ[4,5]フロ[2,3-d]ピリダジン-9-カルボン酸;
4-ニトロフェニル 6-ジフルオロメトキシベンゾ[4,5]フロ[2,3-d]ピリダジン-9-カルボキシレート;
2-tert-ブチルオキシカルボニル-8-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸;
2-(tert-ブチル)-5-(4-ニトロフェニル)-8-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン-2,5-ジカルボキシレート;
tert-ブチル-5-(3,5-ジクロロ-4-ピリジルカルバモイル)-8-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキシレート;
2-エトキシカルボニル-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ[1]ベンゾフロ[3,2-c]ピリジン;
2-エトキシカルボニル-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ[1]ベンゾフロ[3,2-c]ピリジン-9-カルボアルデヒド;
2-エトキシカルボニル-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ[1]ベンゾフロ[3,2-c]ピリジン-9-カルボン酸;
4-ニトロフェニル-(2-エトキシカルボニル-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ[1]ベンゾフロ[3,2-c]ピリジン)-9-カルボキシレート;
メチル-1-ヒドロキシ-6-メトキシベンゾ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-9-カルボキシレート;
メチル-1-クロロ-6-メトキシベンゾ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-9-カルボキシレート;
メチル-6-メトキシベンゾ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-9-カルボキシレート;
6-メトキシベンゾ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-9-カルボン酸;
4-ニトロフェニル-6-メトキシベンゾ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-9-カルボキシレート;
エチル 8-メトキシ-3,4-ジヒドロ[1]ベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-2(1H)-カルボキシレート;
エチル 5-ホルミル-8-メトキシ-3,4-ジヒドロ[1]ベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-2(1H)-カルボキシレート;
2-(エトキシカルボニル)-8-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ[1]ベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸;
4-ニトロフェニル-2-(エトキシカルボニル)-8-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ[1]ベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート;
2-(tert-ブトキシカルボニル)-8-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ[1]ベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸;
4-ニトロフェニル 2-(tert-ブチルオキシカルボニル)-8-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ[1]ベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート;
6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ[1]ベンゾフロ[3,2-c]ピリジン-9-カルボン酸;
2-(tert-ブトキシカルボニル)-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ[1]ベンゾフロ[3,2-c]ピリジン-9-カルボン酸;
4-ニトロフェニル-2-(tert-ブチルオキシカルボニル)-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ[1]ベンゾフロ[3,2-c]ピリジン-9-カルボキシレート;
メチル-1-ヒドロキシ-6-シクロペンチルオキシベンゾ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-9-カルボキシレート;
メチル-1-クロロ-6-ヒドロキシベンゾ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-9-カルボキシレート;
メチル-1-クロロ-6-ジフルオロメチルオキシベンゾ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-9-カルボキシレート;
メチル-6-ジフルオロメチルオキシベンゾ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-9-カルボキシレート;
6-ジフルオロメチルオキシベンゾ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-9-カルボン酸;
4-ニトロフェニル 6-ジフルオロメチルオキシベンゾ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-9-カルボキシレート;
2-tert-ブチル 9-メチル 6-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2,9-ジカルボキシレート;
2-tert-ブチル 9-メチル-6-メトキシ-5-メチル-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2,9-ジカルボキシレート;
2-tert-ブチルオキシカルボニル-6-メトキシ-5-メチル-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-9-カルボン酸;
2-tert-ブチル-9-(4-ニトロフェニル)-6-メトキシ-5-メチル-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-9-ジカルボキシレート;
tert-ブチル-9-(3,5-ジクロロ-4-ピリジニルカルバモイル)-6-メトキシ-5-メチル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレート;
メチル 8-メトキシ-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン-5-カルボキシレート;
メチル 8-メトキシ-9-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン-5-カルボキシレート;
メチル 8-メトキシ-2,9-ジメチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン-5-カルボキシレート;
8-メトキシ-2,9-ジメチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン-5-カルボン酸;
p-ニトロフェニル-8-メトキシ-2,9-ジメチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン-5-カルボキシレート;
エチル 6-ジフルオロメトキシ-3-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロベンゾ[4,5]フロ[2,3-d]ピリダジン-9-カルボキシレート;
6-ジフルオロメトキシ-3-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロベンゾ[4,5]フロ[2,3-d]ピリダジン-9-カルボン酸;
4-ニトロフェニル 6-ジフルオロメトキシ-3-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロベンゾ[4,5]フロ[2,3-d]ピリダジン-9-カルボキシレート;
エチル 3-(4-クロロフェニル)-6-ジフルオロメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロベンゾ[4,5]フロ[2,3-d]ピリダジン-9-カルボキシレート;
3-(4-クロロフェニル)-6-ジフルオロメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロベンゾ[4,5]フロ[2,3-d]ピリダジン-9-カルボン酸;
4-ニトロフェニル-(4-クロロフェニル)-6-ジフルオロメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロベンゾ[4,5]フロ[2,3-d]ピリダジン-9-カルボキシレート;
エチル 6-ジフルオロメトキシ-3-ブチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロベンゾ[4,5]フロ[2,3-d]ピリダジン-9-カルボキシレート;
6-ジフルオロメトキシ-3-ブチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロベンゾ[4,5]フロ[2,3-d]ピリダジン-9-カルボン酸;
4-ニトロフェニル6-ジフルオロメトキシ-3-ブチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロベンゾ[4,5]-フロ[2,3-d]ピリダジン-9-カルボキシレート;
エチル 6-ジフルオロメトキシ-3-シクロペンチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロベンゾ[4,5]フロ[2,3-d]ピリダジン-9-カルボキシレート;
6-ジフルオロメトキシ-3-シクロペンチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロベンゾ[4,5]フロ[2,3-d]ピリダジン-9-カルボン酸;または
4-ニトロフェニル-6-ジフルオロメトキシ-3-シクロペンチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロベンゾ[4,5]フロ[2,3-d]ピリダジン-9-カルボキシレート
である化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2004年12月17日に出願したインド特許仮出願1352/MUM/2004号、および2004年12月17日に出願した米国特許仮出願60/637232号の優先権を主張するものである。上記出願の全ては、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている。
【０００２】
本発明は、新規の三環式ホスホジエステラーゼタイプ4(PDE4)阻害剤、およびそれらの類似体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、位置異性体、立体異性体、多形、薬学的に許容される塩、適切なN-オキシド、および薬学的に許容される溶媒和物、それらを含む医薬組成物、ならびに喘息、および慢性閉塞性肺疾患(COPD)などのPDE-IV阻害により媒介される状態の治療のためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
気道炎症は、喘息および慢性閉塞性肺疾患(COPD)を含めた多くの重篤な肺疾患の特徴である。気道閉塞をもたらす事象には、気道壁の水腫、炎症細胞の肺への浸潤、種々の炎症伝達物質の産生、および増加した粘液の産生が含まれる。喘息患者の気道は、炎症性の白血球によって浸潤され、そのうち、好酸球が最も顕著な成分である。喘息反応の大きさは、肺に存在する好酸球の数と関係がある。
【０００４】
好酸球の蓄積が、正常な個体の肺には極めて少ししかないが、喘息患者の肺に劇的に見出される。好酸球は、細胞を溶解し活性化し組織を破壊することができる。活性化されたとき、好酸球は、IL-1、IL-3、およびTNF-αなどの炎症性サイトカイン、およびPAF、LTD4などの炎症伝達物質、ならびに水腫および気管支収縮を引き起こし得る関連酸素種を合成し放出する。腫瘍壊死因子(TNF-α)も、多くの自己免疫疾患および炎症性疾患の病因に関与することが知られている。従って、サイトカインシグナル伝達系またはこれらのタンパク質に関係する生合成経路の操作は、これらの疾患状態において治療的有用性を提供することができる。炎症誘発性細胞のTNF-α産生は、細胞内の環状アデノシン3',5'-モノホスフェート(cAMP)の上昇によって弱められることは、良く実証されている。このセカンドメッセンジャーは、酵素のホスホジエステラーゼ(PDE)ファミリーによって調節される。ホスホジエステラーゼ酵素は、cAMPおよびcGPをそれらの不活性な5'型に加水分解することによって、細胞情報伝達機構において重要な役割を果たす。PDE酵素の阻害は、従って、cAMPおよび/またはcGP濃度の上昇をもたらし、サイクリックヌクレオチドにより媒介されるプロセスに影響を及ぼすことによって細胞内の応答を細胞外信号に変える。好酸球は、喘息の重大な炎症誘発性の標的であるため、好酸球におけるPDE4遺伝子ファミリーの発現の確認は、喘息の潜在的な治療標的としてのPDE4をもたらした[Rogers, D.F.、Giembycz, M.A.、Trends Pharmacol. Sci.、19、160〜164頁(1998年)、Barnes, P.J.、Trends Pharmacol. Sci.、19、415〜423頁(1998年)]。
【０００５】
哺乳類のサイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼ(PDEs)は、そのアミノ酸配列、および/またはDNA配列、基質特異性、および薬理作用のある薬剤への感受性に基づいて10ファミリーに分類される[Soderling, S.H.、Bayuga, S.J.、およびBeavo, J.A.、Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 96、7071〜7076頁(1999年)、Fujishige, K、Kotera, J.、Michibata, H.、Yuasa, K.、Takebayashi, Si、Okamura, K.およびOmori, K.、J. Biol. Chem., 274、18438〜18445頁(1999年)]。多くの細胞タイプは複数のPDEを発現し、細胞間のイソ酵素の分布は著しく異なる。従って、高度にイソ酵素選択性のPDE阻害剤の開発は、種々の病態生理学的プロセスの選択的操作のための希少な機会を提供する。
【０００６】
ホスホジエステラーゼタイプ4(PDE4)は、肺の炎症をもたらす細胞の活性を調節する酵素である。PDE4、即ちcAMPに特異性のCa+2に依存しない酵素は、肥満細胞、好塩基球、好酸球、単球およびリンパ球のcAMPの加水分解における重要なイソ酵素である。気道平滑筋の弛緩を伴う炎症性細胞のcAMP上昇と、伝達物質放出の阻害の間の関係は、PDE4阻害剤の設計における広範な関心をもたらした[Trophy,T.J.、Am. J. Respir. Crit. Care Med., 157、351〜370頁(1998年)]。過剰なまたは調節されていないTNF-α産生は、骨関節炎および他の関節炎状態、敗血性ショック、内毒素性ショック、呼吸窮迫症候群および骨吸収疾患などの多くの望ましくない生理的状態を媒介することまたは悪化させることにかかわってきた。TNF-αは、自己免疫疾患の発症および進行にも関与するので、PDE4阻害剤は、関節リウマチ、多発性硬化およびクローン病の治療薬としての有用性を見出すことができる[Nature Medicine, 1、211〜214頁(1995年)および同書244〜248頁]。
【０００７】
PDE4の選択的な阻害が可能である薬物への強い関心は、いくつかの要因による。PDE4の組織分布は、中枢神経系および免疫系に関係した病状は、選択的PDE4阻害剤で治療できるであろうことを示唆している。更に、細胞内のcAMP濃度の増加、即ちPDE4阻害の明らかな生化学的結果は、それが非活性化の信号として作用する免疫適格細胞を特徴としている。
【０００８】
最近、PDE4ファミリーは、相異なる遺伝子によりそれぞれエンコードされた4つのサブタイプ、即ちPDE4AからPDE4Dを含むようになった(British Journal of Pharmacology;1999;ν.128;1393〜1398頁)。
【０００９】
これらの細胞内のcAMP濃度を増加させることは、細胞活性化の抑制をもたらし、それによってTNF-αなどの炎症性サイトカインの産生と放出が阻害されることが実証されている。好酸球は、喘息の重要な炎症性標的と思われるので、好酸球のPDE-4遺伝子ファミリーの発現の確認は、喘息の潜在的な治療標的としてのPDE-4をもたらした。
【００１０】
いくつかのPDE-4阻害剤の有用性は、残念なことに、吐き気および嘔吐(中枢神経系のPDE-4への作用による)、および消化管の壁細胞中のPDE-4への作用による胃酸分泌を含めた、それらの望ましくない副作用プロフィールのために限定されている。Barnette, M.S.、Grous, M.、Cieslinsky, L.B.、Burman, M.、Christensen, S.B.、Trophy, T J.、J. Pharmacol. Exp. Ther., 273、1396〜1402頁(1995年)。最も初期のPDE-4阻害剤の1つであるRolipram(商標)は、その重い受け入れられない副作用プロフィールのために臨床開発を取り下げられた。参照によりその全体が本明細書に組み込まれているZeller E.他、Pharmacopsychiatr.,17、188〜190頁(1984年)。ヒトの臨床試験におけるいくつかのPDE-4阻害剤分子の重い副作用の原因が、最近、明らかになった。
【００１１】
哺乳類のPDE-4に阻害剤分子が結合できる2つの結合部位が存在する。また、PDE-4は、異なるコンフォーメーションを示す2つの相異なる形態で存在する。それらは、高親和性Rolipram結合部位PDE-4H、および低親和性Rolipram結合部位PDE-4Lと呼ばれる[Jacobitz,S.、McLaughlin,M.M.、Livi,G.P.、Burman,M.、Trophy,T.J.、Mol.Pharmaco.,50、891〜899頁(1996年)]。ある副作用(嘔吐および胃酸分泌)がPDE-4Hの阻害に関係するのに対して、いくらかの有益な作用がPDE-4Lの阻害に関係することが示された。ヒトの組換え型のPDE-4はA、B、CおよびDの4つのイソ型で存在することも見出された[Muller,T.,Engels,P.,Fozard,J.R.、Trends Pharmacol.Sci.,17、294〜298頁(1996年)]。A、BまたはCイソ酵素に比べてより多くのPDE-4Dイソ酵素選択性を有する化合物が、Rolipramに比べてより少ない副作用を有することが見出された[Hughes. B他、Br.J.Pharmacol.1996,118、1183〜1191頁]。従って、PDE-4イソ酵素の選択的阻害剤は、喘息および他の呼吸器系疾患などの炎症性疾患の治療において、従来の非選択性PDE-4阻害剤の望ましくない副作用を伴わずに治療効力を有する。
【００１２】
世界中のいくつかの研究グループが、高度に選択性のPDE-4イソ酵素阻害剤を見出すよう努めているが、今までのところ成功は限られている。様々な化合物がPDE-4阻害を示している。
【００１３】
【化１】
2008524201.tif 000003
【００１４】
式AのSmithKline Beechamの「Ariflo」、式DのByk GuldenのRoflumilast、および式EのBayerのBay-19-8004は、ヒトの臨床試験の上級段階に到達した。強いPDE-4阻害活性を示した他の化合物には、式BのCelltechのCDP-840、式CのSchering PloughのD-4418、式FのPfizerの5CP-220,629、式GのParke DavisのPD-I68787、および式HのWyethのFilaminastが含まれる。しかしながら、効力問題および副作用問題により、Ariflo、CDP-840、およびBay-19-8004は、喘息の治療薬としての臨床試験を中止されたと思われる。式CおよびFの他の化合物は、フェーズ1の臨床試験を現在受けている。
【００１５】
国際公開WO 2004/037805号およびWO 2004/089940号は、炎症性およびアレルギー障害の治療に有用な三環式化合物を開示している。
【特許文献１】インド特許仮出願1352/MUM/2004号
【特許文献２】米国特許仮出願60/637232号
【特許文献３】国際公開WO 2004/037805号
【特許文献４】国際公開WO 2004/089940号
【特許文献５】米国特許6402733号
【特許文献６】米国特許6273086号
【特許文献７】米国特許6228346号
【特許文献８】米国特許6131566号
【非特許文献１】Rogers, D.F.、Giembycz, M.A.、Trends Pharmacol. Sci.、19、160〜164頁(1998年)
【非特許文献２】Barnes, P.J.、Trends Pharmacol. Sci.、19、415〜423頁(1998年)
【非特許文献３】Soderling, S.H.、Bayuga, S.J.、およびBeavo, J.A.、Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 96、7071〜7076頁(1999年)
【非特許文献４】Fujishige, K、Kotera, J.、Michibata, H.、Yuasa, K.、Takebayashi, Si、Okamura, K.およびOmori, K.、J. Biol. Chem., 274、18438〜18445頁(1999年)
【非特許文献５】Trophy,T.J.、Am. J. Respir. Crit. Care Med., 157、351〜370頁(1998年)
【非特許文献６】Nature Medicine, 1、211〜214頁(1995年)および同書244〜248頁
【非特許文献７】British Journal of Pharmacology;1999;ν.128;1393〜1398頁
【非特許文献８】Barnette, M.S.、Grous, M.、Cieslinsky, L.B.、Burman, M.、Christensen, S.B.、Trophy, T J.、J. Pharmacol. Exp. Ther., 273、1396〜1402頁(1995年)
【非特許文献９】Zeller E.他、Pharmacopsychiatr.,17、188〜190頁(1984年)
【非特許文献１０】Jacobitz,S.、McLaughlin,M.M.、Livi,G.P.、Burman,M.、Trophy,T.J.、Mol.Pharmaco.,50、891〜899頁(1996年)
【非特許文献１１】Muller,T.,Engels,P.,Fozard,J.R.、Trends Pharmacol.Sci.,17、294〜298頁(1996年)
【非特許文献１２】Hughes. B他、Br.J.Pharmacol.1996,118、1183〜1191頁
【非特許文献１３】T. W. Greene、Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley & Sons、New York、1991
【非特許文献１４】Newman他、Thorax、1985年、40:61〜676頁
【非特許文献１５】Berenberg,M.、J.Asthma USA、1985年、22:87〜92頁
【非特許文献１６】Vogel's Practical Organic Chemistry、V巻、458頁
【非特許文献１７】ThompsonおよびAppleman、Biochemistry;1971;10、311〜316頁
【非特許文献１８】SchwartzおよびPassoneau、Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1974;71、3844〜3848頁
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、次式
【００１７】
【化２】
2008524201.tif 000004
【００１８】
を有する、PDE-4を阻害する新規の複素環式化合物、またはその類似体、互変異性体、位置異性体、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、多形、薬学的に許容される塩、N-オキシド、もしくは薬学的に許容される溶媒和物に関する。
【００１９】
式中、
R1、R2およびR3は、出現する毎に、同じまたは異なってよく、独立に、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、-NR5R6、-C(=L)-R5、-C(O)-R5、-C(O)O-R5、-C(O)NR5R6、-S(O)m-R5、-S(O)m-NR5R6、ニトロ、-OH、シアノ、オキソ、ホルミル、アセチル、ハロゲン、-OR5、-SR5、または保護基であり、或いは、2つのR2置換基もしくは2つのR3置換基が互いにオルトである場合、その2つの置換基は、結合して、3〜7員の場合によっては置換された飽和もしくは不飽和環を形成することができ、その環は、場合によっては、O、NR5もしくはSから選択される2つまでのヘテロ原子を含むことができ、
R5およびR6は、出現する毎に、同じまたは異なってよく、独立に、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、ニトロ、ハロ、-OH、シアノ、-C(O)-Ra、-C(O)O-Ra、-C(O)NRaRb、-S(O)m-Ra、-S(O)m-NRaRb、-C(=NRa)-Rb、-C(=NRa)-NRaRb、-C(=S)-NRaRb、-C(=S)-Ra、-N=C(RaRb)、-NRaRb、-ORa、-SRa、または保護基であり、或いは、R5およびR6は、それらが結合している原子と一緒になって、3〜7員の場合によっては置換された飽和もしくは不飽和環を形成することができ、その環は、場合によっては、O、NRaもしくはSから選択される2つまでのヘテロ原子を含むことができ、
RaおよびRbは、出現する毎に、同じまたは異なってよく、独立に、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、ニトロ、-OH、シアノ、ホルミル、アセチル、ハロゲン、保護基、-C(O)-Ra、-C(O)O-Ra、-C(O)NRaRb、-S(O)m-Ra、-S(O)m-NRaRb、-NRaRb、-ORa、または-SRaであり、
【００２０】
Arは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール環、または置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルであり、
Lは、O、SまたはNRaであり、ここでRaは上記に定義されたとおりであり、
nは、0から2の整数であり、
pは、0から8の整数であり、
T、U、VおよびWの少なくとも1つは、N、NRa、OまたはSであるという条件で(ここでRaは上記に定義されたとおりである)、T、U、VおよびWは、それぞれ独立にC、C=O、N、NRa、OまたはSであり、
環中の各破線「----」は任意の二重結合を表し、
Xは、O、S(O)mまたはNRbであり、ここでRbは上記に定義されたとおりであり、
mは、出現する毎に、独立に0、1または2であり、
Yは、-C(O)NR4-、-NR4SO2-、-SO2NR4-または-NR4C(O)-であり、
R4は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシル、-ORa(ここでRaは上記に定義されたとおりである)、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール環、または置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルである。
【００２１】
更に好ましいのは、置換されたアルキル、置換されたアルケニル、置換されたアルキニル、置換されたシクロアルキル、置換されたシクロアルキルアルキル、置換されたシクロアルケニル、置換されたシクロアルケニルアルキル、置換されたアリールアルキル、置換されたアリール、置換されたヘテロアリール環、置換されたヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロシクリルアルキル環、置換された環、および置換されたアルキルカルボニルにおける置換基が、同じまたは異なってよく、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、オキソ(=O)、チオ(=S)、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルアルキル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換されたヘテロシクリルアルキル環、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換のグアニジン、-COORx、-C(O)Rx、-C(S)Rx、-C(O)NRxRy、-C(O)ONRxRy、-NRxCONRyRz、-N(Rx)SORy、-N(Rx)SO2Ry、-(=N-N(Rx)Ry)、-NRxC(O)ORy、-NRxRy、-NRxC(O)Ry-、-NRxC(S)Ry、-NRxC(S)NRyRz、-SONRxRy-、-SO2NRxRy-、-ORx、-ORxC(O)NRyRz、-ORxC(O)ORy-、-OC(O)Rx、-OC(O)NRxRy、-RxNRyC(O)Rz、-RxORy、-RxC(O)ORy、-RxC(O)NRyRz、-RxC(O)Ry、-RxOC(O)Ry、-SRx、-SORx、-SO2Rx、または-ONO2から選択され、ここで、上記の基のそれぞれにおけるRx、RyおよびRzが、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルアルキル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換されたヘテロシクリルアルキル環、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、または置換もしくは非置換の複素環であってよい式Iの化合物である。
【００２２】
更に好ましいのは、Arが、場合によっては置換されたフェニル、場合によっては置換されたピリジル、または場合によっては置換されたピリジル-N-オキシドであり、それらにおいて1つもしくは複数の任意の置換基が、同じまたは異なってよく、独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、トリフルオロアルキル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、或いは一置換または二置換または非置換のアルキルアミノである式Iの化合物である。
【００２３】
更に好ましいのは、Arが
【００２４】
【化３】
2008524201.tif 000005
【００２５】
のいずれかである式Iの化合物である。
【００２６】
更に好ましいのは、UとVが両方ともNでありTとWが両方ともCである式Iの化合物である。
【００２７】
更に好ましいのは、TとVが共にNでありUとWが共にCである式Iの化合物である。
【００２８】
更に好ましいのは、T、V、およびWがCでありUがNである式Iの化合物である。
【００２９】
更に好ましいのは、T、V、およびWがCでありUがNRaである式Iの化合物である。
【００３０】
更に好ましいのは、T、U、およびWがCでありVがNRaである式Iの化合物である。
【００３１】
更に好ましいのは、TとUがCでありVがNRaでありWがC(=O)である式Iの化合物である。
【００３２】
更に好ましいのは、T、U、V、またはWがNRaであり、ここでRaが水素である、式Iまたは前記の好ましい実施形態のいずれかの化合物である。より好ましくは、TとWがNRaではない。
【００３３】
更に好ましいのは、T、U、V、またはWがNRaであり、ここでRaがメチルである、式Iまたは前記の好ましい実施形態のいずれかの化合物である。より好ましくは、TとWがNRaではない。
【００３４】
更に好ましいのは、T、U、V、またはWがNRaであり、ここでRaが-COO-t-ブチル(tert-ブチルオキシカルボニル)である、式Iまたは前記の好ましい実施形態のいずれかの化合物である。より好ましくは、TとWがNRaではない。
【００３５】
更に好ましいのは、T、U、V、またはWがNRaであり、ここでRaがCOOEtである、式Iまたは前記の好ましい実施形態のいずれかの化合物である。より好ましくは、TとWがNRaではない。
【００３６】
更に好ましいのは、XがOである、式Iの化合物である。
【００３７】
更に好ましいのは、XがS(O)mであり、ここでmが0である、式Iの化合物である。
【００３８】
更に好ましいのは、XがNRbである、式Iの化合物である。
【００３９】
更に好ましいのは、XがNRbであり、ここでRbがメチルである、式Iの化合物である。
【００４０】
更に好ましいのは、XがNRbであり、ここでRbがシクロプロピルメチルである、式Iの化合物である。
【００４１】
更に好ましいのは、XがNRbであり、ここでRbがベンジルである、式Iの化合物である。
【００４２】
更に好ましいのは、R1が置換または非置換のアルキルである、式Iの化合物である。
【００４３】
更に好ましいのは、R1が-CH3である、式Iの化合物である。
【００４４】
更に好ましいのは、R1が-CHF2である、式Iの化合物である。
【００４５】
更に好ましいのは、nが0である、式Iの化合物である。
【００４６】
更に好ましいのは、pが0である、式Iの化合物である。
【００４７】
更に好ましいのは、Yが-C(O)NH-である、式Iの化合物である。
【００４８】
好ましい一実施形態によれば、上記化合物は次式
【００４９】
【化４】
2008524201.tif 000006
【００５０】
または薬学的に許容されるその塩を有する
[式中、
UおよびVは、UおよびVの少なくとも1つがNまたはNRaであることを条件に、それぞれ独立に、C、N、またはNRa(ここでRaは上記に定義されたとおりである)であり、
両方の破線は二重結合を表すか、または両方の破線は存在せず、
R1、R2およびR3は、出現する毎に、同じまたは異なってよく、上記に定義されたとおりであり、
Ar、R4、n、およびpは上記に定義されたとおりである]。
【００５１】
より好ましい一実施形態によれば、nとpは0であり、R1は置換または非置換のアルキル(好ましくはCH3またはCHF2)であり、R4は水素である。Raは、例えば、-COO-Ra'でよく、ここでRa'は置換または非置換のアルキルであり、より好ましくは置換されていないC1〜C6アルキルである。好ましくは、Arは、場合によっては置換されたフェニル、場合によっては置換されたピリジル、または場合によっては置換されたピリジル-N-オキシドであり、それらにおいて1つまたは複数の任意の置換基は、同じまたは異なってよく、独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、トリフルオロアルキル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、または一置換もしくは二置換もしくは非置換のアルキルアミノである。一実施形態によれば、Arは、
【００５２】
【化５】
2008524201.tif 000007
【００５３】
のいずれかである。
【００５４】
別の好ましい実施形態によれば、上記化合物は、次式
【００５５】
【化６】
2008524201.tif 000008
【００５６】
または薬学的に許容されるその塩を有する
[式中、
(i)UはNであり、VはNもしくはCであり、両方の破線は二重結合を表すか、または(ii)UはNRaであり(ここでRaは上記に定義されたとおりである)、VはCであり、両方の破線は存在しないかのいずれかであり、
R1、R2およびR3は、出現する毎に、同じまたは異なってよく、上記に定義されたとおりであり、
Ar、n、およびpは上記に定義されたとおりである]。
【００５７】
より好ましい一実施形態によれば、nおよびpは0であり、R1は置換または非置換のアルキルである。Raは、例えば、-COO-Ra'でよく、ここでRa'は置換または非置換のアルキルであり、好ましくは非置換のC1〜C6アルキルである。好ましくは、Arは、場合によっては置換されたフェニル、場合によっては置換されたピリジル、または場合によっては置換されたピリジル-N-オキシドであり、それらにおいて1つまたは複数の任意の置換基は、同じまたは異なってよく、独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、トリフルオロアルキル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、または一置換もしくは二置換もしくは非置換のアルキルアミノである。一実施形態によれば、Arは、
【００５８】
【化７】
2008524201.tif 000009
【００５９】
のいずれかである。
【００６０】
式(1)の化合物のいくつかは、1つまたは複数の非対称的に置換された炭素原子を含むことができることは理解されよう。式(1)の化合物におけるこれらの不斉中心の1つまたは複数の存在は、立体異性体を生じさせることができ、それぞれの場合において、本発明は、鏡像異性体およびジアステレオマー、ならびにラセミ混合物を含めたそれらの混合物を含めた全てのこのような立体異性体にまで範囲が及ぶことは理解されるべきである。本発明は、式(1)において可能な限り、EおよびZ幾何異性体も含むことができ、それらは単一の異性体または両方の異性体の混合物を含む。
【００６１】
本発明の別の実施形態は、1種または複数の本発明の複素環式化合物および薬学的に許容される賦形剤(薬学的に許容される担体もしくは希釈剤などの)を含む医薬組成物である。上記医薬組成物は、例えば、単位剤形(錠剤もしくはカプセルなどの)であってよい。
【００６２】
式(1)の化合物は、それらがPDE4阻害剤であるのでTNF-αの産生をダウンレギュレートまたは阻害し、従って、喘息、慢性気管支炎、アトピー性皮膚炎、じんましん、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季カタル、好酸球性肉芽腫、乾癬、関節リウマチ、敗血性ショック、糖尿病、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋および脳の再かん流障害、慢性糸球体腎炎、内毒素性ショック、成人呼吸窮迫症候群を含めたアレルギーおよび炎症性疾患の治療に有用である。本発明の化合物は、喘息および慢性閉塞性肺疾患(COPD)の治療に特に有用である。
【００６３】
本発明の更に別の実施形態は、それを必要とする対象における、望ましくない炎症性免疫応答を特徴とするもしくはそれに関係する炎症性疾患、障害もしくは状態、またはTNF-αおよびPDE-4の過剰分泌により誘発されるもしくはそれに関係する炎症性疾患、障害もしくは状態の、該対象に治療有効量の本発明のPDE-4阻害剤または医薬組成物を投与することによる治療方法である。
【００６４】
本発明の更に別の実施形態は、それを必要とする対象における炎症性状態または免疫障害の、該対象に治療有効量の本発明の式(1)の化合物または医薬組成物を投与することによる治療方法である。本発明のPDE-4阻害剤で治療することができる炎症性状態および免疫障害には、それだけには限らないが、喘息、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、好酸球性肉芽腫、腎炎、関節リウマチ、嚢胞性線維症、慢性気管支炎、多発性硬化、クローン病、乾癬、じんましん、成人春季カタル、呼吸促迫症候群、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、炎症性腸状態、潰瘍性大腸炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、および慢性炎症が含まれる。好ましい炎症性状態には、それだけには限らないが、アレルギー性炎症状態が含まれる。
【００６５】
更に好ましいのは、肺、関節、目、腸、皮膚または心臓の炎症状態および免疫不全から選択される炎症状態および免疫不全である。
【００６６】
更に好ましいのは、喘息および慢性閉塞性肺疾患からなる群から選択される炎症状態である。
【００６７】
本発明の更に別の実施形態は、罹患した器官または組織において、該器官または組織に治療有効量の本発明のPDE-4阻害剤または医薬組成物を送達することによって炎症を弱める方法である。
【００６８】
本発明の更に別の実施形態は、それを必要とする対象の中枢神経系の疾患の、該対象に治療有効量の本発明のPDE-4阻害剤または医薬組成物を投与することによる治療方法である。
【００６９】
好ましい中枢神経系の疾患には、それだけには限らないが、うつ病、健忘症、認知症、アルツハイマー病、心不全、ショックおよび脳血管疾患が含まれる。
【００７０】
本発明の更に別の実施形態は、それを必要とする対象における、該対象に治療有効量の本発明のPDE-4阻害剤または医薬組成物を投与することによるインスリン抵抗性糖尿病の治療方法である。
【００７１】
本発明はまた、上記に定義された式(1)の新規の複素環式化合物の調製方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００７２】
「アルキル」という用語は、炭素原子と水素原子だけからなる、不飽和を含まない、1から8個の炭素原子を有する、分子の残りに単結合で結合している直鎖または分枝の炭化水素鎖基、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル(イソプロピル)、n-ブチル、n-ペンチル、および1,1-ジメチルエチル(t-ブチル)を意味する。
【００７３】
「アルケニル」という用語は、炭素-炭素二重結合を含む、2から約10個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖であってよい脂肪族炭化水素基、例えば、エチニル、1-プロペニル、2-プロペニル(アリル)、イソ-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ブテニル、および2-ブテニルを意味する。
【００７４】
「アルキニル」という用語は、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有する、2から約12個の範囲の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基(約2から10個までの範囲の炭素原子を現在有する基が好ましい)、例えば、エチルニル、プロピニル、およびブチニルを意味する。
【００７５】
「アルコキシ」という用語は、酸素結合で分子の残りに結合している、上記に定義されたアルキル基を意味する。このような基の非限定例には、-OCH3、および-OC2H5が含まれる。
【００７６】
「アルキルカルボニル」という用語は、カルボニル結合で分子の残りに結合している、上記に定義されたアルキル基を意味する。このような基の非限定例には、-C(O)CH3、および-C(O)C2H5が含まれる。
【００７７】
「アルコキシカルボニル」という用語は、カルボニル結合で分子の残りに結合している、上記に定義されたアルコキシ基を意味する。このような基の非限定例には、-C(O)-OCH3、および-C(O)-OC2H5が含まれる。
【００７８】
「アルキルカルボニルオキシ」という用語は、酸素結合で分子の残りに結合している、上記に定義されたアルキルカルボニル基を意味する。このような基の非限定例には、-O-C(O)CH3、および-O-C(O)C2H5が含まれる。
【００７９】
「アルキルアミノ」という用語は、アミノ結合で分子の残りに結合している、上記に定義されたアルキル基を意味する。このような基の非限定例には、-NH2CH3、-NH(CH3)2、およびN(CH3)3が含まれる。
【００８０】
「シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルなどの3から約12個の炭素原子の非芳香族の単環または多環系を意味する。多環式シクロアルキル基の非限定例には、ペルヒドロナフチル、アダマンチル、ノルボルニル基、橋かけ環式基、またはスピロ二環式基、例えば、スピロ(4,4)ノン-2-イルが含まれる。
【００８１】
「シクロアルキルアルキル」という用語は、アルキル基由来の任意の炭素で主構造に結合し、安定構造を生成する該アルキル基に直接結合している、3から約8個の範囲の炭素原子を含む環含有基を意味する。このような基の非限定例には、シクロプルピルメチル、シクロブチルエチル、およびシクロペンチルエチルが含まれる。
【００８２】
「シクロアルケニル」という用語は、シクロプロペニル、シクロブテニル、およびシクロペンテニルなどの、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する、3から約8個の範囲の炭素原子を含む環含有基を意味する。
【００８３】
「シクロアルケニルアルキル」という用語は、アルキル基由来の任意の炭素で主構造に結合し、安定構造を生成する該アルキル基に直接結合している、約3から8個の範囲の炭素原子を含む、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する環含有基を意味する。このような基の非限定例には、シクロプロペニルメチル、シクロブテニルエチル、およびシクロペンテニルエチルが含まれる。
【００８４】
「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、およびビフェニルなどの6から14個までの範囲の炭素原子を有する芳香族基を意味する。
【００８５】
「アリールアルキル」という用語は、上記に定義されたアルキル基に直接結合している上記に定義されたアリール基、例えば、-CH2C6H5、および-C2H5C6H5を意味する。
【００８６】
「複素環」という用語は、炭素原子、ならびに窒素、リン、酸素および硫黄からなる群から選択される1から5個のヘテロ原子からなる安定な3から15員環基を意味する。本発明の目的のために、複素環基は、単環、二環または三環系であってよく、それらは縮合、架橋またはスピロ環系を含むことができ、複素環基中の窒素、リン、炭素、酸素または硫黄原子は、場合によっては様々な酸化状態に酸化することができる。更に、窒素原子は場合によっては四級化することができ、上記環基は部分的にまたは完全に飽和することができる(例えば、複素環式芳香族)。このような複素環基の例には、それだけには限らないが、アゼチジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジオキソラニル、インドリジニル、ナフチリジニル、ペルヒドロアゼピニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェニキサジニル、フタラジニル、ピリジル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、イミダゾリル、テトラヒドロイソキノリル、ピペリジニル、ピペラジニル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロリジニル、2-オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、4-ピペリドニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル(oxasolidinyl)、トリアゾリル、インダニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル(isoxasolidinyl)、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、デカヒドロイソキノリル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジオキサホスホラニル、オキサジアゾリル、クロマニル、およびイソクロマニルが含まれる。複素環基は、任意のヘテロ原子または炭素原子で主構造に結合していてよく、安定構造を生成する。
【００８７】
「ヘテロアリール」という用語は、芳香族複素環基を意味する。ヘテロアリール環基は、任意のヘテロ原子または炭素原子において主構造に結合していてよく、安定構造を生成する。
【００８８】
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、アルキル基に直接結合している上記に定義されたヘテロアリール環基を意味する。ヘテロアリールアルキル基は、アルキル基由来の任意の炭素原子で主構造に結合していてよく、安定構造を生成する。
【００８９】
「ヘテロシクリル」という用語は、上記に定義された複素環基を意味する。ヘテロシクリル環基は、任意のヘテロ原子または炭素原子で主構造に結合していてよく、安定構造を生成する。
【００９０】
「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、アルキル基に直接結合している上記に定義された複素環基を意味する。ヘテロシクリルアルキル基は、アルキル基の任意の炭素原子で主構造に結合していてよく、安定構造を生成する。
【００９１】
「環」という用語は、3〜10個の炭素原子を含む環を意味する。
【００９２】
「保護基」または「PG」という用語は、化合物の他の官能基が反応性を保ったまま、特定の官能基をブロックまたは保護するのに使用される置換基を意味する。例えば、「アミノ-保護基」は、化合物のアミノ官能基をブロックまたは保護する、アミノ基に結合している置換基である。適切なアミノ-保護基には、それだけには限らないが、アセチル、トリフルオロアセチル、t-ブトキシカルボニル(BOC)、ベンジルオキシカルボニル(CBz)および9-フルオレニルメチレンオキシカルボニル(Fmoc)が含まれる。同様に、「ヒドロキシ-保護基」は、ヒドロキシ官能基をブロックまたは保護する、ヒドロキシ基の置換基を意味する。適切なヒドロキシ-保護基には、それだけには限らないが、アセチル、ベンジル、テトラヒドロピラニルおよびシリルが含まれる。「カルボキシ-保護基」は、カルボキシ官能基をブロックまたは保護する、カルボキシ基の置換基を意味する。適切なカルボキシ-保護基には、それだけには限らないが、-CH2CH2SO2Ph、シアノエチル、2-(トリメチルシリル)エチル、2-(トリメチルシリル)エトキシメチル、2-(p-トルエンスルホニル)エチル、2-(p-ニトロフェニルスルフェニル)エチル、2-(ジフェニルホスフィノ)-エチル、およびニトロエチルが含まれる。保護基およびそれらの使用の一般的な説明に関しては、T. W. Greene、Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley & Sons、New York、1991を参照されたい。
【００９３】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の基を意味する。
【００９４】
特別の定めのない限り、本明細書で使用される「置換された」という用語は、次の置換基、即ち、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、オキソ(=O)、チオ(=S)、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルアルキル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル環、置換もしくは非置換のグアニジン、-COORx、-C(O)Rx、-C(S)Rx、-C(O)NRxRy、-C(O)ONRxRy、-NRxCONRyRz、-N(Rx)SORy、-N(Rx)SO2Ry、-(=N-N(Rx)Ry)、-NRxC(O)ORy、-NRxRy、-NRxC(O)Ry、-NRxC(S)Ry、-NRxC(S)NRyRz、-SONRxRy、-SO2NRxRy、-ORx、-ORxC(O)NRyRz、-ORxC(O)ORy、-OC(O)Rx、-OC(O)NRxRy、-RxNRyC(O)Rz、-RxORy、-RxC(O)ORy、-RxC(O)NRyRz、-RxC(O)Ry、-RxOC(O)Ry、-SRx、-SORx、-SO2Rx、および-ONO2のいずれか1つまたはいずれかの組合せによる置換を意味し、ここで、Rx、RyおよびRzは、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換されたヘテロシクリルアルキル環、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、または置換もしくは非置換の複素環から独立に選択される。一実施形態によれば、前述の「置換された」基における置換基は、更に置換することはできない。例えば、「置換されたアルキル」の置換基が「置換されたアリール」である場合、「置換されたアリール」の置換基は、「置換されたアルケニル」ではあり得ない。
【００９５】
本発明の部分を形成する薬学的に許容される塩には、無機塩基から誘導される塩(Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn、およびMnなどの)、有機塩基の塩(N,N'-ジアセチルエチレンジアミン、グルカミン、トリエチルアミン、コリン、水酸化物、ジシクロヘキシルアミン、メトホルミン、ベンジルアミン、トリアルキルアミン、チアミンなどの)、キラル塩基の塩(アルキルフェニルアミン、グリシノール、フェニルグリシノールなどの)、天然アミノ酸の塩(グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、チロシン、シスチン、システイン、メチオニン、プロリン、ヒドロキシプロリン、ヒスチジン、オミシン(omithine)、リジン、アルギニン、セリンなどの)、非天然アミノ酸の塩(D-異性体または置換されたアミノ酸などの)、グアニジンの塩、置換されたグアニジンの塩(ここで、置換基はニトロ、アミノ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルから選択される)、アンモニウム塩、置換されたアンモニウム塩、およびアルミニウム塩が含まれる。他の薬学的に許容される塩には、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、ハロゲン化水素、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、パルモエート(palmoate)、メタンスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、グリセロリン酸塩、ケトグルタル酸塩などの酸付加塩(適切な場合には)が含まれる。更に別の薬学的に許容される塩には、それだけには限らないが、本発明の化合物とハロゲン化アルキルまたはアルキル硫酸塩[MeIおよび(Me)2SO4などの]との第四級アンモニウム塩が含まれる。薬学的に許容される溶媒和物は、水和物であってよく、またはアルコールなどの他の結晶溶媒を含んでよい。
【００９６】
薬学的に許容される溶媒和物には、水和物および他の結晶溶媒(アルコールなどの)が含まれる。本発明の化合物は、当技術分野で周知の方法によって低分子量溶媒と溶媒和物を形成することができる。
【００９７】
状態(state)、障害または状態(condition)の「治療すること」または「治療」には、
(1)状態(state)、障害または状態(condition)を患うまたはかかりやすくなるかもしれないが、未だ状態(state)、障害または状態(condition)の臨床または準臨床的症状を経験してまたは見せていない対象に生じる状態(state)、障害または状態(condition)の臨床症状の出現を予防することまたは遅らせること、
(2)状態(state)、障害または状態(condition)を抑制すること、即ち、疾患の進行または少なくとも1つのその臨床または準臨床的症状を止めるまたは減少させること、或いは
(3)疾患を軽減すること、即ち、状態(state)、障害もしくは状態(condition)または少なくとも1つのその臨床もしくは準臨床的症状の退行を引き起こすこと
が含まれる。
【００９８】
治療すべき対象に対する利益は、統計的に有意であるか、または該対象もしくは医師に少なくとも知覚できるかのいずれかである。
【００９９】
「対象」という用語には、哺乳類(特にヒト)、ならびに家畜(例えば、ネコおよびイヌを含めた家庭のペット類)および非家畜(野生生物などの)などの他の動物が含まれる。
【０１００】
「治療有効量」は、状態(state)、障害もしくは状態(condition)の治療のために対象に投与された場合、このような治療を実施するのに十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患およびその重篤性、ならびに治療すべき対象の年齢、体重、健康状態および反応性に応じて変化する。
【０１０１】
治療有効量の活性成分を宿主内の特定の部位に「送達すること」は、特定の部位において活性成分の治療的に有効な血中濃度をもたらすことを意味する。これは、例えば、宿主への活性成分の局所投与によってまたは全身投与によって達成することができる。
【０１０２】
急性炎症の古典的症状は、発赤、体温上昇、腫脹、および患部の痛み、ならびに患部器官の機能喪失である。
【０１０３】
特定の状態と関係がある炎症の症候および徴候には、
・関節リウマチ-関係した関節の痛み、腫脹、温覚および圧痛、全般的なこわばりおよび朝のこわばり、
・インスリン依存性糖尿病-膵島炎、この状態は、網膜症、ニューロパシー、ネフロパシー、冠動脈疾患、末梢血管障害、および脳血管疾患を含めた、炎症性成分との様々な合併症をもたらし得る
・自己免疫性甲状腺炎-衰弱、便秘、息切れ、顔、手および足の腫脹、末梢浮腫、徐脈、
・多発性硬化-痙縮、視界不良、目まい、脚弱、感覚異常、
・ブドウ膜強膜炎-夜間視力低下、周辺視力の喪失、
・紅斑性狼瘡-関節痛、発疹、光過敏症、発熱、筋肉痛、手および足の腫脹、尿検査異常(血尿、円柱尿、タンパク尿)、糸球体腎炎、認知機能障害、血管内血栓、心膜炎、
・強皮症-レイノー病、手、腕、脚および顔の腫脹、皮膚肥厚、指および膝の痛み、腫脹およびこわばり、胃腸障害、拘束性肺疾患、心膜炎、腎不全、
・リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、敗血症性関節炎、および多発性関節炎などの炎症性成分を有する他の関節炎状態-発熱、痛み、腫脹、圧痛、
・髄膜炎、アルツハイマー病、AIDS、認知症、脳炎などの他の炎症性脳障害-光恐怖症、認知機能障害、記憶障害、
・網膜炎などの他の炎症性の目の炎症-視力低下、
・湿疹、他の皮膚炎(例えば、アトピー、接触)、乾癬、紫外線により誘発されたやけど(太陽光線および同様の紫外線源)などの炎症性皮膚障害-紅斑、痛み、落屑性、腫脹、圧痛、
・クローン病、潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患-痛み、下痢、便秘、直腸出血、発熱、関節炎、
・喘息-息切れ、喘鳴、
・アレルギー性鼻炎などの他のアレルギー障害-くしゃみ、そう痒、鼻水、
・脳梗塞後の脳損傷などの深刻な外傷に関係する状態-感覚喪失、運動性の障害、認知障害、
・心筋虚血による心臓組織傷害-痛み、息切れ、
・成人呼吸窮迫症候群において発生するものなどの肺外傷-息切れ、過換気、低酸素、肺浸潤、
・敗血症、敗血性ショック、毒素性ショック症候群などの感染を伴う炎症-発熱、呼吸不全、頻拍、低血圧症、白血球増加症、
・腎炎(例えば、糸球体腎炎)などの特定の器官もしくは組織に関係した他の炎症性状態-乏尿、尿検査異常、
・炎症を起こした虫垂-発熱、痛み、圧痛、白血球増加、
・痛風-関係する関節の痛み、圧痛、腫脹および紅斑、増大した血清および/または尿中尿酸、
・炎症を起こした胆嚢-腹部の痛みおよび圧痛、発熱、吐き気、白血球増加、
・慢性閉塞性肺疾患-息切れ、喘鳴、
・うっ血性心不全-息切れ、水泡音、末梢浮腫、
・II型糖尿病-循環器疾患、眼疾患、腎疾患、および末梢血管疾患、肺線維症を含めた終末器官合併症-過換気、息切れ、低酸素、
・アテローム性動脈硬化および再狭窄などの血管疾患-痛み、感覚消失、脈拍低下、機能喪失および移植片拒絶反応をもたらす同種免疫-痛み、圧痛、発熱
が含まれる。
【０１０４】
準臨床的症状には、その出現が臨床症状の発現に先行する炎症の診断的マーカーが無制限に含まれる。準臨床的症状の一クラスは、炎症誘発性リンパ球様細胞の器官または組織中の侵入または蓄積、或いは器官または組織に特異的な病原体または抗原を認識する活性化された炎症誘発性リンパ球様細胞の局所的または末梢的な存在などの免疫症状である。リンパ球様細胞の活性化は、当技術分野で周知の技術によって測定することができる。
【０１０５】
本発明の化合物は、広い用量域にわたって有効である。例えば、成人の治療においては、1日当たり約0.05から約1000mgの、好ましくは約0.1から約500mgの用量を使用することができる。最も好ましい用量は、1日当たり約0.5から約250mgである。患者のための投薬計画の選定においては、より高い用量で始めて状態が制御されたときに用量を減少させることがしばしば必要であるかもしれない。的確な用量は、投与方法、所望の療法、投与される形態、治療すべき対象および治療すべき対象の体重、ならびに担当の医師または獣医師の優先傾向および経験による。
【０１０６】
一般的には、本発明の化合物は、約0.05から約1000mgの活性成分を薬学的に許容される担体と一緒に含む単位剤形に調剤される。
【０１０７】
一般的に、経口、経鼻、肺のまたは経皮的投与に適切な剤形は、薬学的に許容される担体または希釈剤と混合された、約0.05mgから約1000mgの、好ましくは約0.5mgから約250mgの化合物を含む。
【０１０８】
本発明の代表的な化合物のいくらかは、下記に示されているが、それらに限定されると解釈されるべきではない。
1. N9-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-6-メトキシベンゾ[4,5]フロ[2,3-d]ピリダジン-9-カルボキサミド
2. N9-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-6-メトキシベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-9-カルボキサミド
3. N9-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-6-メトキシベンゾ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-9-カルボキサミド
4. N9-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-6-ジフルオロメトキシベンゾ[4,5]フロ[2,3-d]ピリダジン-9-カルボキサミド
5. N9-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-6-ジフルオロメトキシベンゾ[4,5]フロ[2,3-d]ピリダジン-9-カルボキサミドナトリウム
6. 2-エチル-5-(4-ニトロフェニル)-8-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン-2,5-ジカルボキシレート
7. 5-(3,5-ジクロロ-4-ピリジルカルバモイル)-8-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキシレート
8. N5-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-8-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド塩酸塩
9. エチル 9-(3,5-ジクロロ-4-ピリジルカルバモイル)-8-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキシレート
10. tert-ブチル 9-(3,5-ジクロロ-4-ピリジルカルバモイル)-6-メトキシ-5-メチル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレート
11. tert-ブチル 9-(3,5-ジクロロ-4-ピリジルカルバモイル)-6-メトキシ-5-ベンジル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレート
12. tert-ブチル-9-(3,5-ジクロロ-4-ピリジルカルバモイル)-6-メトキシ-5-シクロプロピル メチル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレート
13. N9-(3,5-ジクロロ-4-ピリジルカルバモイル)-6-メトキシ-5-メチル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール塩酸塩
14. N9-(3,5-ジクロロ-4-ピリジルカルバモイル)-6-メトキシ-5-ベンジル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール塩酸塩
15. N9-(3,5-ジクロロ-4-ピリジルカルバモイル)-6-メトキシ-2,5-メチル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
16. N9-(3,5-ジクロロ-4-ピリジルカルバモイル)-6-メトキシ-2-メチル-5-ベンジル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
17. tert-ブチル-9-(4-ピリジニルカルバモイル)-6-メトキシ-5-メチル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレート
18. N9-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-6-メトキシベンゾ[4,5]フロ[2,3-d]ピリダジン-9-カルボキサミドナトリウム
19. N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-2-(エトキシカルボニル)-8-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ[1]ベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
20. N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-8-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ[1]ベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド塩酸塩
21. N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ[1]ベンゾフロ[3,2-c]ピリジン-9-カルボキサミド塩酸塩
22. N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-2,9-ジメチル-8-メトキシ-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン-5-カルボキサミド
23. N9-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-6-ジフルオロメトキシベンゾ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-9-カルボキサミド
24. N9-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-6-ジフルオロメトキシベンゾ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-9-カルボキサミドナトリウム
25. 3,5-ジクロロ-4-(6-ジフルオロメトキシベンゾ[4,5]フロ[2,3-d]ピリダジン-9-イルカルボキサミド)-1-ピリジニウモレート
26. 3,5-ジクロロ-4-(6-ジフルオロメトキシベンゾ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-9-イルカルボキサミド)-1-ピリジニウモレート
27. 3,5-ジクロロ-4-(6-ジフルオロメトキシベンゾ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-9-イルカルボキサミド)-1-ピリジニウモレートナトリウム
28. N9-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-6-ジフルオロメトキシ-3-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロベンゾ[4,5]フロ[2,3-d]ピリダジン-9-カルボキサミド
29. N9-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-3-(4-クロロフェニル)-6-ジフルオロメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロベンゾ[4,5]フロ[2,3-d]ピリダジン-9-カルボキサミド
30. N9-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-6-ジフルオロメトキシ-3-ブチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロベンゾ[4,5]フロ[2,3-d]ピリダジン-9-カルボキシレート
31. N9-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-6-ジフルオロメトキシ-3-シクロペンチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロベンゾ[4,5]フロ[2,3-d]ピリダジン-9-カルボキシレート
および薬学的に許容されるその塩(化合物がその遊離塩基として記載されている場合)または遊離塩基および他の薬学的に許容されるその塩(化合物が塩として記載されている場合)。
【０１０９】
調製方法
式(1)の化合物は、次の方法で調製することができる。記号Ar、T、U、V、W、X、Y、R1、R2、およびR3は、以下の式で使用される場合、別に指示がない限り、式(1)に関して上記に記載された基を表すものと理解されたい。
【０１１０】
一実施形態においては、Yが-CONR4であり、TとWがCであり、UとVがNであり、環中の破線「----」が二重結合を示し、p=0であり、Ar、X、R1、R2、R3、およびnが一般的な説明に記載されたとおりである式(1)の化合物は、一般合成スキームIに記載されたように合成することができる。
【０１１１】
一般スキームI:
【０１１２】
【化８】
2008524201.tif 000010
【０１１３】
上記のスキームにおいては、適切に置換された芳香族化合物(10)を2-クロロアセトアセテートと、例えば塩基の存在下(水酸化ナトリウムなどの)で反応させて、式(11)の中間体を得ることができ、それを次いで、例えば酸性条件下[ポリリン酸(PPA)またはメタンスルホン酸などの]で環化して、式(12)の中間体を得ることができる。式(12)の中間体を次いで、例えばジクロロメチルメチルエーテルと塩化錫の存在下でホルミル化して、式(13)の中間体を得ることができる。式(13)の中間体を次いで、例えば亜塩素酸ナトリウムまたは過マンガン酸カリウムなどの酸化剤で式(14)のカルボン酸中間体に酸化することができる。
【０１１４】
式(14)の中間体を次いで、エステル化して式(15)の中間体を得ることができる。式(15)の中間体を次いで、ラジカル臭素化に続いての例えばアルカリDMSOでの酸化を用いて式(16)の中間体を経由して式(17)の中間体に変換することができる。このように形成された中間体(17)を次いで、ヒドラジン水和物と反応させて式(18)の中間体を得ることができ、それをオキシ塩化リンなどの当技術分野の周知の方法を用いて芳香族化して式(19)の中間体を得ることができる。式(19)の中間体を式(21)の中間体に変換する。例えば、パラジウム触媒による水素化などの脱塩素[それにより式(20)の中間体が生成される]に続いての塩基性加水分解により、中間体(21)が得られる。最終化合物(1)は、式(21)の中間体の酸ハロゲン化物または混合無水物または活性エステルを式ArNHR4の適切なアミンと、例えば文献で周知のものなどの標準の塩基性条件(例えば、DMF中の水酸化ナトリウムまたはTHF中のジイソプロピルエチルアミンの存在下で)を用いて反応させることによって調製することができる。
【０１１５】
別の実施形態においては、Yが-CONR4であり、TがCであり、WがC=Oであり、UがNであり、VがNRaであり、環中のVとWの間の破線「----」は存在せず、残りの破線が二重結合を表し、p=0であり、Ar、X、R1、R2、R3、Raおよびnが一般的説明に記載されたとおりである式(1)の化合物は、一般合成スキームIaに記載されたように合成することができる。
【０１１６】
スキームIa:
【０１１７】
【化９】
2008524201.tif 000011
【０１１８】
上記のスキームにおいては、中間体(17a)をヒドラジン水和物と反応させて式(18a)の中間体を得ることができる。中間体(18a)を次いで、式Ra-G(ここでGは脱離基である)の化合物と反応させて式(19a)の中間体を得ることができる。式(19a)の中間体を加水分解して式(20a)の中間体を得ることができる。式(1)の最終化合物は、式(20a)の中間体の酸ハロゲン化物または混合無水物または活性エステルを式ArNHR4の適切なアミンと、例えば文献で周知のものなどの標準の塩基性条件(例えば、DMF中の水酸化ナトリウムまたはTHF中のジイソプロピルエチルアミンの存在下で)を用いて反応させることによって調製することができる。
【０１１９】
更に別の実施形態においては、Yが-CONR4であり、TがCであり、WがC=Oであり、UがNであり、VがNRaであり、環中のVとWの間の破線「----」が存在せず、残りの破線が二重結合を表し、p=0であり、Ar、R1、R2、R3、Raおよびnが一般的説明に記載されたとおりである式(1)の化合物は、一般合成スキームIbに記載されたように合成することができる。
【０１２０】
スキームIb:
【０１２１】
【化１０】
2008524201.tif 000012
【０１２２】
上記のスキームにおいては、中間体(17a)を一般式NH2-NHRaの中間体と反応させて式(19a)の中間体を得ることができる。式(19a)の中間体を次いで、加水分解して式(20a)の中間体を得ることができる。式(1)の最終化合物は、式(20a)の中間体の酸ハロゲン化物または混合無水物または活性エステルを式ArNHR4の適切なアミンと、例えば文献(例えば、DMF中の水酸化ナトリウムまたはTHF中のジイソプロピルエチルアミンの存在下で)で周知のものなどの標準の塩基性条件を用いて反応させることによって調製することができる。
【０１２３】
更に別の実施形態においては、Yが-CONR4であり、TとVがNであり、UとWがCであり、環中の破線「----」が二重結合を表し、p=0または1であり、Ar、X、R1、R2、R3、およびnが一般的説明に記載されたとおりである式(1)の所望の化合物は、一般スキームIIに記載されたように合成することができる。
【０１２４】
一般スキームII:
【０１２５】
【化１１】
2008524201.tif 000013
【０１２６】
上記の一般スキームIIにおいては、適切に置換された芳香族アルデヒド(22)を、それをブロモ酢酸エチルと、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で反応させることなどによって式(23)の中間体に変換することができる。式(23)の中間体のホルミル基を次いで、標準のアルデヒド-オキシム-亜硝酸塩プロセスを用いて式(24)の中間体を経由してシアノ基に変換して、式(25)の中間体を得ることができる。例えばホルムアミドまたはアセトアミドなどの適切なアミドの存在下での環化によって、式(26)の中間体が得られる。式(26)の中間体を式(28)の中間体に変換することができる。例えば、式(26)の中間体をオキシ塩化リンで処理して式(27)の中間体を生じ、次いで炭素担持パラジウムの存在下での水素化などの脱塩素をすることによって式(28)の中間体が得られる。中間体(28)を次いで、例えば酢酸中の臭素を用いて臭素化して式(29)の中間体を得、続いて例えばDMF中のシアン化銅を用いたシアニドによる臭素の置換で式(30)の中間体を得ることができる。硫酸などでの加水分解によって式(31)のカルボン酸中間体が得られる。式(1)の最終化合物は、式(31)の中間体の酸ハロゲン化物または混合無水物または活性エステルを式ArNHR4の適切なアミンと、例えば文献で周知のものなどの標準の塩基性条件(例えばDMF中の水酸化ナトリウムまたはTHF中のジイソプロピルエチルアミンなどの存在下で)を用いて反応させることによって調製される。
【０１２７】
更に別の実施形態においては、Yが-CONR4であり、環中の破線「----」が二重結合を表し、Ar、T、U、W、X、R1、R2、およびR3が一般的説明に記載されたとおりである式(1)の所望の化合物は、一般合成スキームIIIに記載されたように合成することができる。
【０１２８】
一般スキームIII:
【０１２９】
【化１２】
2008524201.tif 000014
【０１３０】
上記の一般スキームIIIにおいては、中間体(34)は、式(32)の化合物(ここでZ1はBrまたはIでありZ2はFまたはClである)を式(33)の化合物(ここでFGはアルキル、ホルミル、アセチル、シアノまたはエステルである)と、例えばDMF中の炭酸カリウムなどの適切な塩基性条件下で反応させることによって得ることができる。式(34)の中間体を次いで、例えば触媒のパラジウムまたはニッケル塩を用いて式(35)の中間体に環化することができる。式(35)の中間体の官能基(FG)を次いで、カルボン酸(FGがアルキル、ホルミルもしくはアセチルである場合、それを酸化することができ、またはFGがシアノもしくはエステルである場合、それを加水分解してカルボン酸にすることができる)に変換して式(36)の中間体を得ることができる。式(1)の最終化合物は次いで、式(36)の中間体の酸ハロゲン化物または混合無水物または活性エステルを式ArNHR4の適切なアミンと、例えば文献で周知のものなどの標準の塩基性条件(例えば、DMF中の水酸化ナトリウムまたはTHF中のジイソプロピルエチルアミンなどの存在下で)を用いて反応させることによって調製することができる。
【０１３１】
更に別の実施形態においては、Yが-CONR4であり、環中のTとUの間およびVとWの間の破線「----」が存在せず、中央の環の破線が二重結合を表し、Ar、T、U、V、W、X、R1、R2、およびR3が一般的説明に記載されたとおりである式(1)の所望の化合物は、一般合成スキームIVに記載のように合成することができる。
【０１３２】
一般スキームIV:
【０１３３】
【化１３】
2008524201.tif 000015
【０１３４】
上記のスキームにおいては、式(39)の中間体を、式(37)の適切に置換されたまたは置換されていない中間体(ここでZはハロゲンである)を式(38)の適切に置換されたアリール中間体と、例えばDMF中の炭酸カリウムなどの適切な塩基性条件下で反応させることによって合成することができる。中間体(39)を、例えばポリリン酸またはメタンスルホン酸などでの標準の酸性条件下で環化して、式(40)の中間体を得ることができ、それを更に、例えばルイス酸(塩化錫などの)の存在下のジクロロメチルメチルエーテルなどの標準の文献による方法を用いてホルミル化して式(41)の中間体を得ることができる。式(41)の中間体のホルミル基を次いで、カルボン酸に酸化して式(42)の中間体を得ることができる。式(1)の最終化合物は次いで、式(42)の中間体の酸ハロゲン化物または混合無水物または活性エステルを式ArNHR4の適切なアミンと、例えば文献で周知のものなどの標準の塩基性条件(例えば、DMF中の水酸化ナトリウムまたはTHF中のジイソプロピルエチルアミンなどの存在下で)を用いて反応させることによって調製することができる。
【０１３５】
更に別の実施形態においては、Yが-CONR4であり、UがNであり、T、V、およびWがCであり、環中の破線「----」が二重結合を表し、p=0または1であり、Ar、X、R1、R2、R3、およびnが一般的説明に記載されたとおりである式(1)の所望の化合物は、一般スキームVに記載されたように合成することができる。
【０１３６】
一般スキームV:
【０１３７】
【化１４】
2008524201.tif 000016
【０１３８】
上記のスキームVにおいては、中間体(43)を、式(38)の中間体と臭化プロパルギルを例えば炭酸カリウムなどの適切な塩基の存在下で反応させることによって合成することができる。式(43)の中間体を、フッ化セシウムの存在下などで環化させて中間体(44)を得ることができる。
【０１３９】
中間体(45)を、中間体(44)の塩化錫(IV)の存在下でのジクロロメチルメチルエーテルなどとのホルミル化によって形成することができる。中間体(45)を酸化剤(例えば、亜塩素酸ナトリウム、過マンガン酸カリウム、または過酸化水素)などで酸化し、続いてエステル化して、式(46)の中間体を得ることができ、ここでR7は非置換もしくは置換のアルキル、非置換もしくは置換のアリール、または非置換もしくは置換のアリールアルキルである。
【０１４０】
式(48)の中間体を、式(46)の中間体のNBSなどでの臭素化で式(47)の中間体を得、続いて炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下のジメチルスルホキシドなどでの酸化的脱臭素化によって更に得ることができる。中間体(48)をピペリジンなどの塩基の存在下のマロン酸などで式(49)の中間体に変換することができる。
【０１４１】
式(50)のアジド中間体を次いで、中間体(49)を例えばクロロギ酸エチルで処理し、続いてアジ化ナトリウムで処理することによって得ることができる。アジド中間体(50)を例えば180℃以上の温度で環化して、式(51)の中間体を得ることができる。中間体(51)を例えばオキシ塩化リンでの処理によって変換して、式(52)の中間体を形成することができる。
【０１４２】
中間体(52)の例えばPd/Cまたはラネーニッケルでの還元的脱塩素化によって、中間体(53)が得られる。式(53)の中間体の例えば水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下の加水分解によって式(54)の中間体が得られる。式(1)の最終化合物は、式(54)の中間体の酸ハロゲン化物または混合無水物または活性エステルを式ArNHR4の適切なアミンと、例えば文献で周知のものなどの標準の塩基性条件(例えば、DMF中の水酸化ナトリウムまたはTHF中のジイソプロピルエチルアミンなどの存在下で)を用いて反応させることによって調製することができる。
【０１４３】
更に別の実施形態においては、Yが-CONR4であり、Vが-NRaであり、T、U、およびWがCであり、環中のTとUの間およびVとWの間の破線「----」が存在せず、残りの破線が二重結合を表し、p=0または1であり、Ar、X、R1、R2、R3、Raおよびnが一般的説明に記載されたとおりである式(1)の所望の化合物は、一般スキームVIに記載されたように合成することができる。
【０１４４】
一般スキームVI:
【０１４５】
【化１５】
2008524201.tif 000017
【０１４６】
上記のスキームVIにおいては、中間体(55)を、式(38)の中間体を4-クロロエチルアセトアセテートと、例えば炭酸カリウムなどの適切な塩基の存在下で反応させることによって合成することができる。中間体(55)をポリリン酸または硫酸の存在下などで環化して、式(56)の中間体を得ることができる。この中間体を式(57)のアミド中間体に、例えばアンモニア(メタノール中などの)で変換することができる。
【０１４７】
THF中のボランまたは水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤を用いたアミド中間体(57)の還元によって、式(58)のアミン中間体が得られる。式(60)の中間体を、アミン中間体(58)を例えばクロロギ酸エチルで処理して式(59)の中間体を形成し、続いて例えばホルムアルデヒドおよびp-トルエンスルホン酸などの酸触媒の存在下で環化することによって得ることができる。
【０１４８】
中間体(60)を例えば塩化錫(IV)の存在下のジクロロメチルメチルエーテルなどの標準の条件を用いてホルミル化して、式(61)の中間体を得ることができる。中間体(61)を例えば亜塩素酸ナトリウム、過マンガン酸カリウムまたは過酸化水素などの酸化剤で酸化して、式(62)の中間体を形成することができる。
【０１４９】
中間体(62)のエチルカルバメート部分を例えば塩基性加水分解に続いて例えばBOC-無水物での処理によってt-ブチルカルバメートに変換して、式(63)の中間体を得ることができる。式(1)の最終化合物は、式(63)の中間体の酸ハロゲン化物または混合無水物または活性エステルを式ArNHR4の適切なアミンと、例えば文献で周知のものなどの標準の塩基性条件(例えば、DMF中の水酸化ナトリウムまたはTHF中のジイソプロピルエチルアミンなどの存在下で)を用いて反応させることによって調製することができる。
【０１５０】
更に別の実施形態においては、中間体(58)は、一般スキームVIAに記載されたように合成することができる。
一般スキームVIA:
【０１５１】
【化１６】
2008524201.tif 000018
【０１５２】
上記のスキームVIAにおいては、中間体(64)の例えば酢酸アンモニウムの存在下のシアノ酢酸での処理によって亜硝酸塩中間体(65)が得られ、それの水素化アルミニウムリチウム、ボラン、またはPd/C水素化などの還元剤での還元によってアミノ中間体(58)が得られる。中間体(58)を次いでスキームVIに記載された方法で式(1)の化合物に変換することができる。
【０１５３】
更に別の実施形態においては、Yが-CONR4であり、Uが-NRaであり、T=V=WがCであり、環中のTとUの間およびVとWの間の破線「----」が存在せず、残りの破線が二重結合であり、p=0または1であり、Ar、X、R1、R2、R3、Raおよびnが一般的説明に記載されたとおりである式(1)の所望の化合物は、一般スキームVIIに記載されたように合成することができる。
【０１５４】
一般スキームVII:
【０１５５】
【化１７】
2008524201.tif 000019
【０１５６】
上記のスキームVIIにおいては、式(22)の芳香族アルデヒド中間体の例えば炭酸カリウムなどの塩基の存在下のブロモ酢酸エチルでの処理によって、式(66)の中間体が得られ、それの水素化アルミニウムリチウム、ボラン、またはPd/Cなどの還元剤での還元によって、式(67)のアルコール中間体が得られる。中間体(67)を次いで、トリエチルアミン中のメタンスルホニルクロリドまたは塩化チオニルなどの塩素化剤での処理に続いてのシアン化ナトリウムなどのシアン化剤での処理によって、式(68)の塩化物中間体を経由して式(69)のニトリル中間体に変換することができる。ニトリル中間体(69)を、更に水素化アルミニウムリチウム、ボラン、またはPd/C水素化などの還元剤で式(70)のアミノ中間体に還元することができる。
【０１５７】
式(72)の三環式中間体を、式(70)のアミン中間体を例えばクロロギ酸エチルで処理して式(71)の中間体を形成し、続いてホルムアルデヒドおよびp-トルエンスルホン酸などの酸触媒の存在下で環化することによって得ることができる。中間体(72)を例えば塩化錫(IV)の存在下のジクロロメチルメチルエーテルなどの標準の条件を用いてホルミル化して、式(73)の中間体を得ることができる。中間体(73)を亜硝酸ナトリウム、過マンガン酸カリウム、または過酸化水素などの酸化剤で酸化して、式(74)の酸中間体を形成することができる。中間体(74)のエチルカルバメート部分を、例えば塩基性加水分解に続いてのBOC-無水物での処理によってt-ブチルカルバメートに変換して、式(75)の中間体を得ることができる。式(1)の最終化合物は、式(75)の中間体の酸ハロゲン化物または混合無水物または活性エステルを式ArNHR4の適切なアミンと、例えば文献で周知のものなどの標準の塩基性条件(例えば、DMF中の水酸化ナトリウムまたはTHF中のジイソプロピルエチルアミンなどの存在下で)を用いて反応させることによって調製することができる。
【０１５８】
更に別の実施形態においては、Yが-CONR4であり、VがNRaであり、Wが-C(=O)であり、TとUがCであり、環中のTとUの間およびVとWの間の破線「----」が存在せず、残りの破線が二重結合を表し、p=0または1であり、Ar、X、R1、R2、R3、Raおよびnが一般的説明に記載されたとおりである式(1)の所望の化合物は、一般スキームVIIIに記載されたように合成することができる。
【０１５９】
一般スキームVIII:
【０１６０】
【化１８】
2008524201.tif 000020
【０１６１】
上記のスキームVIIIにおいては、式(76)の中間体を、式(77)の中間体と反応させた場合、式(78)の中間体が得られ、それが酸性触媒によって環化されることによって式(79)の中間体が得られる。中間体(79)を式Ra-Gの中間体{ここでGは脱離基である[例えばRa-Gはハロゲン化アルキル(例えばヨードメタン、臭化エチルなど)であってよい]}と、塩基(水酸化ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの)の存在下で反応させることによって式(80)の中間体が形成される。
【０１６２】
例えば水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下での中間体(80)の加水分解によって、式(81)の酸中間体が得られる。式(1)の最終化合物は、中間体(81)の酸ハロゲン化物または混合無水物または活性エステルを式ArNHR4の適切なアミン、例えば、文献で周知のものなどの標準の塩基性条件(例えば、DMF中の水酸化ナトリウムまたはTHF中のジイソプロピルエチルアミンなどの存在下で)を用いてと反応させることによって調製することができる。
【０１６３】
更に別の実施形態においては、Yが-CONR4であり、Uが-NRa、S(O)m、またはOであり、T、V、およびWがCであり、環中のTとUの間およびVとWの間の破線「----」が存在せず、残りの破線が二重結合を表し、p=0であり、XがNRbであり、Ar、R1、R2、R3、Rbおよびnが一般的説明に記載されたとおりである式(1)の所望の化合物は、一般スキームIXに記載されたように合成することができる。
【０１６４】
一般スキームIX:
【０１６５】
【化１９】
2008524201.tif 000021
【０１６６】
上記のスキームIXにおいては、式(82)の中間体を、式(77)の中間体の還元によって得ることができ、ここでR7は、非置換もしくは置換のアルキル、非置換もしくは置換のアリール、或いは非置換もしくは置換のアリールアルキルである。中間体(82)を次いで、フィッシャーのインドール環化を受ける式(83)の中間体(ここでU=NRa、S(O)mまたはOである)で処理して、式(84)の中間体を得ることができる。中間体(84)と式Rb-Gの中間体{ここでGは脱離基である[例えばRb-Gはハロゲン化アルキル(例えば、ヨードメタン、臭化エチルなど)であってよい]}の、塩基(水酸化ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの)の存在下での反応によって、式(85)の中間体が得られる。
【０１６７】
例えば、水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下での中間体(85)の加水分解によって、式(86)の酸中間体が得られる。式(1)の最終化合物は、中間体(86)の酸ハロゲン化物または混合無水物または活性エステルを式ArNHR4の適切なアミンと、例えば、文献で周知のものなどの標準の塩基性条件(例えば、DMF中の水酸化ナトリウムまたはTHF中のジイソプロピルエチルアミンなどの存在下で)を用いて反応させることによって調製することができる。
【０１６８】
更に別の実施形態においては、YがSO2NR4であり、Ar、T、U、V、W、X、R2、およびR3が一般的説明に記載されたとおりであり、環中の破線「----」が二重結合を表し、p=0であり、n=0〜2である式(1)の所望の化合物は、下記の一般合成スキームに記載されたように合成することができる。
【０１６９】
スキームX
【０１７０】
【化２０】
2008524201.tif 000022
【０１７１】
上記のスキームXにおいては、T、U、V、W、R1、R2、R3、nおよびpが上記に定義されたとおりである式(87)の中間体を、例えばクロロスルホン酸を用いて、式(88)の中間体に変換することができる。式(1)の最終化合物は、式(88)の中間体を式ArNHR4の適切なアミンと、例えば、文献で周知のものなどの標準の塩基性条件(例えば、DMF中の水酸化ナトリウムまたはTHF中のジイソプロピルエチルアミンなどの存在下で)を用いて反応させることによって調製することができる。
【０１７２】
更に別の実施形態においては、Yが-NR4SO2または-NR4COであり、Ar、T、U、V、W、R1、R2、およびR3が一般的説明に記載されたとおりであり、環中の破線「----」が二重結合を表し、p=0であり、n=0〜2である式(1)の化合物は、スキームXIに記載されたプロセスを用いて合成することができる。
【０１７３】
スキームXI
【０１７４】
【化２１】
2008524201.tif 000023
【０１７５】
上記のスキームXIにおいては、T、U、V、W、R1、R2、R3、nおよびpが上記に定義さえたとおりである式(87)の中間体を、例えばHNO3/H2SO4などの硝化混合物で処理することによって、式(89)の中間体に変換することができる。式(89)の中間体を次いで、適切な還元剤(H2/Pd/CまたはラネーNi/NH2NH2などの)で還元して式(90)の中間体を得ることができる。式(1)の最終化合物は、式(90)の中間体を式ArSO2ClまたはArCOClの適切な中間体と、例えば文献で周知のものなどの標準の塩基性条件(例えば、DMF中の水酸化ナトリウムまたはTHF中のジイソプロピルエチルアミンなどの存在下で)を用いて反応させることによって調製することができる。
【０１７６】
前述のスキームのいずれかにより得られた式(1)の所望の化合物を次いで、その塩および/またはN-オキシドに変換することができ、必要に応じて、得られた式(1)の化合物の塩を次いで遊離化合物に変える。N-酸化は、当技術分野で周知の任意の方法、例えばジクロロメタン中のm-クロロペルオキシ安息香酸を用いて室温で実施することができる。
【０１７７】
本発明による物質は、当技術分野で周知の任意の方法、例えば、真空中で溶媒を蒸留して得られた残渣を適切な溶媒から再結晶化させること、または適切な支持材上のカラムクロマトグラフィーなどの通例の精製方法の1つにかけることによって単離および精製することができる。
【０１７８】
遊離化合物を適切な溶媒中に、例えば、塩化メチレンもしくはクロロホルムなどの塩素化炭化水素、または低分子量脂肪族アルコール(例えば、エタノール、イソプロパノール)中に溶解し、その溶媒が所望の酸もしくは塩基を含有しているか、またはその溶媒に所望の酸もしくは塩基を次いで添加することで、塩を得ることができる。濾過し再沈殿させ付加塩の非溶媒で沈殿させることによって、または溶媒を蒸発することによって、塩を得ることができる。得られた塩を、塩基性化または酸性化によって遊離化合物に変換することができ、それもやはり塩に変換することができる。
【０１７９】
使用することができる塩素化溶媒は、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素などから選択することができる。使用することができる芳香族溶媒は、ベンゼンおよびトルエンから選択することができる。使用することができるアルコール溶媒は、メタノール、エタノール、n-プロパノール、iso-プロパノール、tert-ブタノールなどから選択することができる。
【０１８０】
一般的に、上記に記載されたプロセスで調製された化合物は、ペンタン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、アセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、水またはそれらの組合せなどの溶媒を用いた結晶化、或いはアルミナもしくはシリカゲルを使用し、カラムをヘキサン、石油エーテル(pet.エーテル)、クロロホルム、酢酸エチル、アセトン、メタノールもしくはそれらの組合せなどの溶媒でカラムを溶離するカラムクロマトグラフィーなどの周知の技術を用いて純粋な形態で得ることができる。
【０１８１】
本発明の部分を形成する式(1)の化合物の様々な多形は、式(1)の化合物の結晶化によって様々な条件下で調製することができる。例えば、一般的に使用される様々な溶媒またはそれらの組合せを再結晶化のために使用すること、様々な温度における結晶化、非常に早い冷却から非常に遅い冷却に及ぶ結晶化での様々なモードの冷却。多形はまた、化合物を加熱または融解したのち徐冷または急冷することによって得ることができる。多形の存在は、固体プローブNMR分光法、赤外分光法、示差走査熱量測定法、粉末X線回折または他の技術によって決定することができる。
【０１８２】
医薬組成物
本発明はまた、式(1)の1種または複数の化合物(誘導体、類似体、互変異性型、立体異性体、多形、鏡像異性体、およびジアステレオマーを含めた)およびその薬学的に許容される塩(および薬学的に許容される溶媒和物)を、薬学的に許容される担体もしくは希釈剤などの薬学的に許容される賦形剤と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１８３】
医薬組成物は、錠剤、カプセル、粉末、シロップ剤、溶液、および懸濁液などの単位剤形の形態であってよい。医薬組成物は、適切な固体もしくは液体担体または希釈剤を含んで、または適切な無菌の媒体に含まれて注射可能な溶液もしくは懸濁液を形成することができる。経口投与については、式(1)の化合物は、適切な固体、液体担体もしくは希釈剤と混合してカプセル、錠剤、粉末、シロップ剤、溶液、懸濁液などを形成することができる。
【０１８４】
医薬組成物は、必要に応じて、香味剤(flavorant)、甘味剤、賦形剤などの更なる成分を含むことができる。非経口投与については、式(1)の化合物は、無菌の水性または有機媒体と混合して注射可能な溶液または懸濁液を形成することができる。例えば、ゴマもしくはラッカセイ油、水性プロピレングリコールなどの溶液が、式(1)の化合物の水溶性の薬学的に許容される酸付加塩または塩基との塩の水溶液と同様に使用することができる。この方法で調製された注射可能な溶液を次いで、静脈内に、腹腔内に、皮下に、または筋肉内に投与することができる。
【０１８５】
化合物はまた、気道内の適用が意図される場合に吸入によって投与することができる。例えば、式(1)の化合物は、加圧下のエアロゾルの形態で呼吸吸入で投与することができる。式(1)の化合物を、乳糖、ブドウ糖、高級脂肪酸、スルホコハク酸のナトリウム塩中に、または最も好ましくはカルボキシメチルセルロース中に均質化したのちに、粒子の大部分について5μm以下の微粒子サイズを達成するように微粉化することが好ましい。吸入製剤については、エアロゾルを、活性物質を分配するためのガスまたは液体噴霧剤と混合することができる。吸入器、またはアトマイザー、またはネブライザーを使用することができる。
【０１８６】
このような装置は知られている。例えば、その両方が参照によりその全体が本明細書に組み込まれている、Newman他、Thorax、1985年、40:61〜676頁およびBerenberg,M.、J.Asthma USA、1985年、22:87〜92頁を参照されたい。Birdネブライザーも使用することができる。参照によりその全体が本明細書に組み込まれている、米国特許6402733号、6273086号、および6228346号も参照されたい。吸入用の構造(1)の化合物は、好ましくは微粉化された粒子を含む乾燥粉末の形態に配合される。本発明の化合物はまた、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている米国特許6131566号に開示された方法を用いて定量吸入器に使用することができる。
【０１８７】
式(1)の化合物に加えて、本発明の医薬組成物はまた、1種または複数の周知の治療薬を含有するか、または1種または複数の周知の治療薬と同時投与することができる。
【０１８８】
治療方法
本発明の医薬組成物は、アレルギー障害の治療に使用することができる。
【０１８９】
式(1)の化合物は、それらがPDE4阻害剤であるのでTNF-αの産生をダウンレギュレートまたは阻害し、従って、喘息、慢性気管支炎、アトピー性皮膚炎、じんましん、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季カタル、好酸球性肉芽腫、乾癬、関節リウマチ、敗血性ショック、糖尿病、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋および脳の再かん流障害、慢性糸球体腎炎、内毒素性ショック、および成人呼吸窮迫症候群を含めた様々なアレルギーおよび炎症性疾患の治療に有用である。本発明の化合物は、喘息および慢性閉塞性肺疾患(COPD)の治療に特に有用である。
【０１９０】
本発明の更に別の実施形態は、それを必要とする対象における、望ましくない炎症性免疫応答を特徴とするもしくはそれに関係する、またはTNF-αおよびPDE-4の過剰分泌により誘発されるもしくはそれに関係する炎症性疾患、障害または状態の、該対象に治療有効量の本発明のPDE-4阻害剤または医薬組成物を投与することによる治療方法である。
【０１９１】
本発明の更に別の実施形態は、それを必要とする対象における炎症性状態または免疫障害の、該対象に治療有効量の本発明の式(1)の化合物または医薬組成物を投与することによる治療方法である。本発明のPDE-4阻害剤で治療することができる炎症性状態および免疫障害には、それだけには限らないが、喘息、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、好酸球性肉芽腫、腎炎、関節リウマチ、嚢胞性線維症、慢性気管支炎、多発性硬化、クローン病、乾癬、じんましん、成人春季カタル、呼吸促迫症候群、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、炎症性腸状態、潰瘍性大腸炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、慢性炎症が含まれる。好ましい炎症性状態には、それだけには限らないが、アレルギー性炎症状態が含まれる。
【０１９２】
更に好ましいのは、肺、関節、目、腸、皮膚または心臓の炎症状態および免疫不全から選択される炎症状態および免疫不全である。
【０１９３】
更に好ましいのは、喘息および慢性閉塞性肺疾患から選択される炎症状態である。
【０１９４】
本発明の更に別の実施形態は、罹患した器官または組織において、該器官または組織に治療有効量の本発明のPDE-4阻害剤または医薬組成物を送達することによって炎症を弱める方法である。
【０１９５】
本発明の更に別の実施形態は、それを必要とする対象の中枢神経系の疾患の、該対象に治療有効量の本発明のPDE-4阻害剤または医薬組成物を投与することによる治療方法である。
【０１９６】
本発明の化合物で治療できる中枢神経系の疾患には、それだけには限らないが、うつ病、健忘症、認知症、アルツハイマー病、心不全、ショックおよび脳血管疾患が含まれる。
【０１９７】
本発明の更に別の実施形態は、それを必要とする対象における、該対象に治療有効量の本発明のPDE-4阻害剤または医薬組成物を投与することによるインスリン抵抗性糖尿病の治療方法である。
【０１９８】
以下の実施例は、事実上、実例となるものであり、本発明の実際の範囲を何ら制限するものではない。
【実施例】
【０１９９】
(実施例1)
N9-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-6-メトキシベンゾ[4,5]フロ[2,3-d]ピリダジン-9-カルボキサミド
【０２００】
【化２２】
2008524201.tif 000024
【０２０１】
ステップ1:エチル2-(2-メトキシフェノキシ)-3-オキソブタノエート
グアイコール(20.0g、186.9mmol)および水酸化ナトリウム(8.9g、224.4mmol)のベンゼン(300ml)混合物を3〜4時間還流させた。次いで反応混合物を室温に冷却し、2-クロロエチルアセトアセテート(37g、224.4mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温で24時間攪拌した。水(300ml)を反応混合物に加え、希薄HClで酸性化し、酢酸エチル(3×100ml)により抽出した。合わせた有機相を水(3×100ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機抽出物を濃縮した後、石油エーテル中10%酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗製物を精製した。純粋な生成物15.0gが淡黄色油として得られた。
IR (KBr): 3067、2983、2942、2839、1750、1730、1660、1593、1500、1457、1259、1206、1178、1114、1092、1026、750cm-1。
1H nmr (300MHz, CDCl3)δ1.26 (t, 3H)、2.43 (s, 3H)、3.84 (s, 3H)、4.22 (q, 2H)、5.022 (s, 1H)、6.84〜7.08 (m, 4H)。
【０２０２】
ステップ2:エチル7-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]フラン-2-カルボキシレート
エチル2-(2-メトキシフェノキシ)-3-オキソブタノエート(12.0g、47.8mmol)を攪拌下80〜90℃でポリリン酸に加えた。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、氷(250g)を反応物に加えた。有機物をジクロロメタン(3×100ml)により抽出した。合わせた有機相を水(3×100ml)、続いてブライン(100ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機物を濃縮した後、茶褐色固体(8.5g)が得られた。
IR (KBr): 3078、3061、3002、2978、2931、2908、1719、1586、1500、1397、1384、1306、1280、1182、1164、1150、1047、1020、853、789、741cm-1。
1H nmr (300MHz, DMSO-d6)δ1.34 (t, 3H)、2.53 (s, 3H)、3.95 (s, 3H)、4.36 (q, 2H)、7.12 (dd, 1H, J=7.8, 1.2Hz)、7.31 (t, 1H, J=7.8Hz)、7.34 (dd, 1H, J=7.8, 1.2Hz)。
【０２０３】
ステップ3:エチル4-ホルミル-7-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]フラン-2-カルボキシレート
エチル7-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]フラン-2-カルボキシレート(5.0g、21.3mmol)のジクロロメタン(50ml)溶液を-10〜0℃に冷却した。塩化錫(IV)(11.3g、42.7mmol)を-10〜0℃で反応混合物に一度に加えた。次いでジクロロメチルメチルエーテル(3.6g、31.95mmol)を同一温度で滴下添加した。水(200ml)を反応混合物に加え、ジクロロメタンを真空下に蒸発除去した。得られた固体を濾過し、吸引乾燥させた。石油エーテル中10%酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより固体を精製した。純粋な生成物3.3gが淡黄色固体として得られた。
IR (KBr): 3051、2986、2968、2937、2866、1707、1680、1609、1573、1463、1367、1337、1287、1294、1264、1166、1083、1045、938、783cm-1。
1H nmr (300MHz, DMSO-d6)δ1.60 (t, 3H)、2.83 (s, 3H)、4.06 (s, 3H)、4.40 (q, 2H)、7.33 (d, 1H, J=8.4Hz)、7.95 (d, 1H, J=8.7Hz)、10.23 (s, 1H)。
【０２０４】
ステップ4:2-エトキシカルボニル-7-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]フラン-4-カルボン酸
エチル4-ホルミル-7-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]フラン-2-カルボキシレート(3.0g、11.4mmol)のアセトン(30ml)溶液を10〜20℃に冷却した。スルファミン酸(1.55g、17.1mmol)を10〜20℃で反応混合物に一度に加えた。次いで塩化ナトリウム(1.6g、17.1mmol)の水(10ml)溶液を同一温度で滴下添加した。水(100ml)を反応混合物に加えた。アセトンを真空下に蒸発除去した。得られた固体を濾過し、吸引乾燥させた。黄色固体(3.0g)が得られた。
1H nmr (300MHz, DMSO-d6)δ1.34 (t, 3H)、2.69 (s, 3H)、4.01 (s, 3H)、4.38 (q, 2H)、7.18 (d, 1H, J=8.4Hz)、7.82 (d, 1H, J=8.7Hz)、12.9 (s, 1H)。
【０２０５】
ステップ5:2-エチル-4-メチル-7-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]フラン-2,4-ジカルボキシレート
2-エトキシカルボニル-7-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]フラン-4-カルボン酸(3.0g、10.79mmol)および炭酸カリウム(7.4g、54.0mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(30ml)混合物を80〜90℃で還流温度に加熱した。次いで硫酸ジメチル(4.06g、32.3mmol)を80〜90℃で反応混合物に滴下添加した。反応混合物を室温に冷却した。水(300ml)を反応混合物に加え、希薄HClで酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、乾燥機中で乾燥させた。黄色固体(2.8g)が得られた。
IR (KBr): 2978、2937、1702、1615、1573、1441、1432、1342、1297、1266、1240、1177、1129、1083、1043、1012、930、850、781cm-1。
1H nmr (300MHz, DMSO-d6)δ1.35 (t, 3H)、2.65 (s, 3H)、3.82 (s, 3H)、4.02 (s, 3H)、4.38 (q, 2H)、7.20 (d, 1H, J=8.4Hz)、7.83 (d, 1H, J=8.4Hz)。
【０２０６】
ステップ6:2-エチル-4-メチル-3-ブロモメチル-7-メトキシベンゾ[b]フラン-2,4-ジカルボキシレート
2-エチル-4-メチル-7-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]フラン-2,4-ジカルボキシレート(2.80g、9.5mmol)、n-ブロモコハク酸イミド(2.04g、1.1mmol)および過酸化ベンゾイル(0.45g、1.9mmol)の四塩化炭素(30ml)混合物を、80〜90℃で還流温度に加熱した。水(100ml)を反応混合物に加えた。有機物をジクロロメタン(3×50ml)により抽出した。合わせた有機相を水(3×50ml)、続いてブライン(100ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機物を濃縮した後、茶褐色固体3.2gが得られた。
IR (KBr): 3076、2984、2957、2852、1727、1711、1617、1574、1426、1373、1272、1297、1228、1193、1142、1023、920、774、657cm-1。
1H nmr (300MHz, DMSO-d6)δ1.37 (t, 3H)、3.91 (s, 3H)、4.04 (s, 3H)、4.46 (q, 2H)、5.40 (s, 2H)、7.28 (d, 1H, J=8.4Hz)、7.93 (d, 1H, J=8.4Hz)。
【０２０７】
ステップ7:2-エチル-4-メチル3-ホルミル-7-メチルベンゾ[b]フラン-2,4-ジカルボキシレート
ヨウ化カリウム(1.71g、10.3mmol)、および炭酸ナトリウム(1.82g、17.2mmol)のジメチルスルホキシド(20ml)混合物を、窒素下80〜90℃に加熱した。次いで2-エチル-4-メチル-3-ブロモメチル-7-メトキシベンゾ[b]フラン-2,4-ジカルボキシレート(3.2g、8.6mmol)を同一温度で反応混合物に一度に加えた。反応混合物を室温に冷却し、水(200ml)を反応混合物に加えた。有機物をジクロロメタン(3×100ml)により抽出した。合わせた有機相を水(3×100ml)、続いてブライン(100ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機物を真空下に濃縮した後、石油エーテル中20%酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより粗製物を精製した。純粋な生成物568mgが淡黄色固体として得られた。
IR (KBr): 2986、2960、1721、1706、1615、1581、1515、1434、1375、1339、1280、1231、1194、1178、1026、920、778cm-1。
1H nmr (300MHz, DMSO-d6)δ1.35 (t, 3H)、3.80 (s, 3H)、4.06 (s, 3H)、4.42 (q, 2H)、7.31 (d, 1H, J=8.4Hz)、7.88 (d, 1H, J=8.4Hz)、10.51 (s, 1H)。
【０２０８】
ステップ8:メチル(6-メトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロベンゾ[4,5]フロ[2,3-d]ピリダジン)-9-カルボキシレート
2-エチル4-メチル3-ホルミル-7-メチルベンゾ[b]フラン-2,4-ジカルボキシレート(568mg、1.8mmol)のエタノール(20ml)溶液に、ヒドラジン水和物(185mg、3.7mmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で3〜4時間攪拌した。水(100ml)を反応混合物に加え、得られた固体を濾過し、吸引乾燥させた。固体を乾燥機中で乾燥させた。白色固体(397mg)が得られた。
IR (KBr): 3168、3078、3006、2951、2909、2347、1698、1591、1281、1028、981、921cm-1。
1H nmr (300MHz, DMSO-d6)δ3.93 (s, 3H)、4.10 (s, 3H)、7.41 (d, 1H, J=8.4Hz)、8.19 (d, 1H, J=8.4Hz)、9.10 (s, 1H)、13.51 (s, 1H)。
【０２０９】
ステップ9:メチル(4-クロロ-6-メトキシベンゾ[4,5]フロ[2,3-d]ピリダジン)-9-カルボキシレート
メチル6-メトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロベンゾ[4,5]フロ[2,3-d]ピリダジン-9-カルボキシレート(396mg、1.44mmol)のオキシ塩化リン(10ml)懸濁液を120〜130℃で還流温度に加熱した。反応混合物を0〜10℃に冷却した。水(100ml)を0〜10℃で反応混合物に滴下添加した。得られた沈殿物を濾過し、乾燥機中で乾燥させた。黄色固体(390mg)が得られた。
1H nmr (300MHz, DMSO-d6)δ4.04 (s, 3H)、4.14 (s, 3H)、7.61 (d, 1H, J=8.4Hz)、8.24 (d, 1H, J=8.4Hz)、10.35 (s, 1H)。
【０２１０】
ステップ10:メチル(6-メトキシベンゾ[4,5]フロ[2,3-d]ピリダジン)-9-カルボキシレート
メチル4-クロロ-6-メトキシベンゾ[4,5]フロ[2,3-d]ピリダジン-9-カルボキシレート(390mg、1.33mmol)、触媒量のアンモニア水溶液および炭素担持10%パラジウム(180mg)のメタノール(30ml)懸濁液を、室温で30psiの水素圧下水素化した。反応の進行をTLCにより監視した。最後にセライトベッドを通して反応混合物を濾過した。ベッドをメタノール(3×10ml)で洗浄した。濾液を真空下に濃縮した。黄色固体210mgが得られた。
IR (KBr): 3113、2950、2852、1711、1624、1588、1438、1301、1298、1117、1021、979、842cm-1。
1H nmr (300MHz, DMSO-d6)δ4.04 (s, 3H)、4.13 (s, 3H)、7.57 (d, 1H, J=8.4Hz)、8.22 d, 1H, J=8.4Hz)、10.01 (s, 1H)、10.40 (s, 1H)。
【０２１１】
ステップ11:6-メトキシベンゾ[4,5]フロ[2,3-d]ピリダジン-9-カルボン酸
メチル6-メトキシベンゾ[4,5]フロ[2,3-d]ピリダジン-9-カルボキシレート(210mg、0.81mmol)および水酸化ナトリウム(65mg、1.64mmol)のメタノール(20ml)混合物を、60〜70℃で3〜4時間還流温度に加熱した。反応混合物を真空下に濃縮した。次いで水(50ml)を反応混合物に加え、希薄HClで酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、乾燥機中で乾燥させた。淡黄褐色固体200mgが得られた。
IR (KBr): 3064、2943、2848、2522、1696、1595、1455、1277、1289、1120、997cm-1。
1H nmr (300MHz, DMSO-d6)δ4.11 (s, 3H)、7.53 (d, 1H, J=8.4Hz)、8.19 d, 1H, J=8.4Hz)、9.98 (s, 1H)、10.47 (s, 1H)。
【０２１２】
ステップ12:4-ニトロフェニル6-メトキシベンゾ[4,5]フロ[2,3-d]ピリダジン-9-カルボキシレート
6-メトキシベンゾ[4,5]フロ[2,3-d]ピリダジン-9-カルボン酸(200mg、0.819mmol)、4-N,N-ジメチルアミノピリジン(29mg、0.24mmol)、p-ニトロフェノール(170mg、1.22mmol)およびEDCl(233mg、1.22mmol)のジクロロメタン(300ml)混合物を室温で6〜7時間攪拌した。反応混合物を真空下に濃縮した。次いで水(50ml)を反応混合物に加え、希薄HClで酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、乾燥機中で乾燥させた。淡黄褐色固体190mgが得られた。
IR (KBr): 3109、2940、2858、2346、1740、1591、1517、1352、1270、1217、1117、1130、1013、975cm-1。
1H nmr (300MHz, DMSO-d6)δ4.18 (s, 3H)、7.63 (d, 1H, J=8.4Hz)、7.78 (d, 2H, J=9.0Hz)、8.44 (d, 2H, J=9.0Hz)、8.51 (d, 1H, J=8.4Hz)、10.04 (s, 1H)、10.31 (s, 1H)。
【０２１３】
ステップ13:N9-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-6-メトキシベンゾ[4,5]フロ[2,3-d]ピリダジン-9-カルボキサミド
4-ニトロフェニル6-メトキシベンゾ[4,5]フロ[2,3-d]ピリダジン-9-カルボキシレート(70mg、0.19mmol)および4-アミノ-3,5-ジクロロピリジン(46mg、0.28mmol)のジメチルホルムアミド(300ml)懸濁液を、窒素下-10〜0℃に冷却した。次いで水素化ナトリウム(15mg、0.38mmol)を窒素下同一温度で一度に加えた。反応混合物を0〜10℃に冷却した。水(300ml)を0〜10℃で反応混合物に滴下添加し、希薄HClで酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、乾燥機中で乾燥させた。クロロホルム中20%アセトンを用いるカラムクロマトグラフィーにより固体を精製した。純粋な生成物18mgが灰白色固体として得られた。
IR (KBr): 3195、3045、3028、2937、2842、2344、1655、1596、1490、1303、1286、1122、1024、981、812cm-1。
1H nmr (300MHz, DMSO-d6)δ4.15 (s, 3H)、7.65 (d, 1H, J=8.4Hz)、8.26 (d, 1H, J=8.4Hz)、8.84 (s, 2H)、9.99 (s, 1H)、10.21 (s, 1H)、11.04 (s, 1H)。
【０２１４】
(実施例2)
N9-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-6-メトキシベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-9-カルボキサミド
【０２１５】
【化２３】
2008524201.tif 000025
【０２１６】
ステップ1:エチル2-(2-ホルミル-6-メトキシフェノキシ)アセテート
o-バニリン(5.0g、32.9mmol)、ブロモ酢酸エチル(8.24g、49.3mmol)および炭酸カリウム(9.1g、65.8mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(50ml)混合物を、80〜90℃に3〜4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。水(300ml)を反応混合物に加え、希薄HClで酸性化した。得られた固体を濾過し、吸引乾燥させ、乾燥機中で乾燥させた。純粋な生成物8.5gが淡黄色固体として得られた。
融点:65.5〜68℃。
IR (KBr): 2997、2978、2948、2914、1756、1693、1587、1482、1399、1380、1260、1233、1173、1055、908、780、746cm-1。
1H nmr (300MHz, DMSO-d6)δ1.17 (t, 3H)、3.86 (s, 3H)、4.13 (q, 2H)、4.88 (s, 1H)、7.31 (t, 1H, J=7.8Hz)、7.12 (dd, 1H, J=7.8, 1.5Hz)、7.34 (dd, 1H, J=7.8, 1.5Hz)、10.51 (s, 1H)。
【０２１７】
ステップ2a:エチル2-(2-シアノ-6-メトキシフェノキシ)アセテート
炭酸水素ナトリウム(4.47g、53.2mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(2.96g、42.6mmol)のエタノール(30ml)混合物に、エチル2-(2-ホルミル-6-メトキシフェノキシ)アセテート(8.40g、35.5mmol)のエタノール(50ml)懸濁液を攪拌下室温で加えた。水(100ml)を反応混合物に加え、希薄HClで酸性化し、エタノールを真空下に蒸発除去した。得られた固体を濾過し、吸引乾燥させた。淡黄色固体(7.8g)が得られた。
融点79〜81℃。
IR (KBr):3256、2990、1752、1582、1478、1254、1224、1197、1179、1060、966、783、744cm-1。
1H nmr (300MHz, DMSO-d6)δ1.20 (t, 3H)、3.81 (s, 3H)、4.15 (q, 2H)、4.70 (s, 1H)、7.06 (m, 2H)、7.29 (t, 1H, J=7.8Hz)、8.50 (s, 1H)、11.25 (s, 1H)。
【０２１８】
ステップ2b
ジメチルアミノピリジン(3.73g、30.65mmol)のジクロロメタン(30ml)溶液を-10〜0℃に冷却した。塩化チオニル(7.95g、67.39mmol)を窒素下-10〜0℃で反応混合物に滴下添加した。次いでオキシム(ステップ2aから)(7.75g、30.63mmol)のジクロロメタン(50ml)溶液を、窒素下同一温度で滴下添加した。15分後、ジメチルアミノピリジン(5.6g、45.93mmol)のジクロロメタン(50ml)溶液を滴下添加した。水(200ml)を反応混合物に加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化した。有機物をジクロロメタン(3×150ml)により抽出した。合わせた有機相を水(3×150ml)、続いてブライン(100ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機物を濃縮した後、茶褐色固体7.0gが得られた。
融点61〜62℃。
IR (KBr): 3082、2971、2943、2843、2236、1752、1579、1476、1442、1381、1307、1284、1263、1189、1090、1071、1053、1019、787、751cm-1。
1H nmr (300MHz, DMSO-d6)δ1.20 (t, 3H)、3.84 (s, 3H)、4.16 (q, 2H)、4.91 (s, 1H)、7.23 (t, 1H, J=7.8Hz)、7.31 (dd, 1H, J=7.8, 1.5Hz)、7.40 (dd, 1H, J=7.8, 1.5Hz)。
【０２１９】
ステップ3:6-メトキシ-3,4-ジヒドロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
エチル2-(2-シアノ-6-メトキシフェノキシ)アセテート(6.95g、29.5mmol)を、ホルムアミド(35ml)中180〜200℃で12〜14時間加熱した。反応の進行をTLCにより監視した。反応混合物を室温に冷却した。水(100ml)を反応混合物に加えた。得られた固体を濾過し、吸引乾燥させた。黄色固体(3.50g)が得られた。
融点279〜282℃。
IR (KBr): 3060、2970、2951、1701、1604、1447、1424、1311、1272、1243、1207、1178、1124、1065、994、900、801、764、728cm-1。
1H nmr (300MHz, DMSO-d6)δ4.01 (s, 3H)、7.31 (dd, 1H, J=7.8, 1.5Hz)、7.42 (t, 1H, J=7.8Hz)、7.59 (dd, 1H, J=7.8, 1.5Hz)、8.24 (s, 1H)、12.99 (brs, 1H)。
【０２２０】
ステップ4:4-クロロ-6-メトキシベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン
6-メトキシ-3,4-ジヒドロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-オン(3.45g、1.44mmol)のオキシ塩化リン(30ml)懸濁液を120〜130℃で還流温度に加熱した。反応混合物を0〜10℃に冷却した。水(100ml)を0〜10℃で反応混合物に滴下添加した。得られた沈殿物を濾過し、乾燥機中で乾燥させた。黄色固体(3.25g)が得られた。
融点174.5〜176℃。
IR (KBr): 2936、1638、1596、1587、1543、1381、1278、1134、1058、931、764cm-1。
1H nmr (300MHz, DMSO-d6)δ4.06 (s, 3H)、7.65 (m, 2H)、7.80 (dd, 1H, J=7.8, 1.5Hz)、9.02 (s, 1H)。
【０２２１】
ステップ5:6-メトキシベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン
4-クロロ-6-メトキシベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン(3.2g、13.63mmol)、触媒量のアンモニア水溶液および炭素担持10%パラジウム(680mg)のメタノール(40ml)懸濁液を、室温で30psiの水素圧下水素化した。セライトベッドを通して反応混合物を濾過した。ベッドをメタノール(3×10ml)で洗浄した。濾液を真空下に濃縮した。黄色固体2.9gが得られた。
融点140〜142℃。
IR (KBr): 2923、1637、1597、1584、1561、1396、1293、1277、1180、1098、1032、910、840、756cm-1。
1H nmr (300MHz, DMSO-d6)δ4.04 (s, 3H)、7.50 (m, 2H)、7.80 (dd, 1H, J=7.8, 1.5Hz)、9. 24 (s, 1H)、9.34 (s, 1H)。
【０２２２】
ステップ6:9-ブロモ-6-メトキシベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン
6-メトキシベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン(2.0g、10.0mmol)、および鉄(0.042g、0.82mmol)の氷酢酸混合物を80〜90℃に加熱した。次いで臭素(3.2g、20.0mmol)を同一温度で反応混合物に滴下添加した。反応混合物を室温に冷却し、水(100ml)を0〜10℃で反応混合物に滴下添加した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥機中で乾燥させた。黄色固体(2.25g)が得られた。
淡黄色固体。
融点194〜196℃。
IR (KBr): 3056、2935、1631、1586、1558、1500、1455、1402、1384、1286、1262、1213、1093、1032、893、828、791cm-1。
1H nmr (300MHz, DMSO-d6)δ4.03 (s, 3H)、7.40 (d, 1H, J=8.4Hz)、7.70 (d, 1H, J=8.4Hz)、9.32 (s, 1H)、9.40 (s, 1H)。
【０２２３】
ステップ7:6-メトキシベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-9-イルシアニド
9-ブロモ-6-メトキシベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン(1.30g、4.66mmol)、およびシアン化銅(I)(0.625g、6.989mmol)のN-メチルピロリドン(10ml)混合物を、180〜190℃に3〜4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。反応混合物をFeCl3(0.625g)の水溶液によりクエンチし、水(50ml)を加え、有機物をジクロロメタン(6×50ml)により抽出した。合わせた有機相を水(3×100ml)、続いてブライン(100ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機物を濃縮した後、クロロホルム中5%酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗製物を精製した。純粋な生成物0.807gが淡黄色固体として得られた。
融点268℃超で分解。
IR (KBr): 3104、3019、2943、2226、1628、1395、1293、1190、1028、904、825cm-1。
1H nmr (300MHz, DMSO-d6)δ4.13 (s, 3H)、7.62 (d, 1H, J=8.4Hz)、8.10 (d, 1H, J=8.4Hz)、9.38 (s, 1H)、9.49 (s, 1H)。
【０２２４】
ステップ8:6-メトキシベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-9-カルボン酸
6-メトキシベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-9-イルシアニド(600mg、2.66mmol)の50%硫酸(5mlのH2SO4+5mlの水)溶液を140〜150℃で還流温度に加熱した。反応の進行はTLCにより監視した。最後に、反応混合物を0〜10℃に冷却した。水(100ml)を0〜10℃で反応混合物に滴下添加した。得られた沈殿物を濾過し、乾燥機中で乾燥させた。クロロホルム中10%アセトンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより固体を精製した。白色固体(400mg)が得られた。
融点280℃超で分解。
IR (KBr): 3067、2918、2710、2639、2517、1697、1627、1579、1554、1442、1384、1294、1255、1123、1026、898、769cm-1。
1H nmr (300MHz, DMSO-d6)δ4.13 (s, 3H)、7.55 (d, 1H, J=8.4Hz)、8.01 (d, 1H, J=8.4Hz)、9.27 (s, 1H)、9.43 (s, 1H)、13.5 (brs, 1H)。
【０２２５】
ステップ9:4-ニトロフェニル6-メトキシベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-9-カルボキシレート
6-メトキシベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-9-カルボン酸(100mg、0.409mmol)および触媒量のDMFの塩化チオニル(5ml)混合物を3〜4時間還流させた。塩化チオニルを真空下に蒸発除去した。濃縮物に、テトラヒドロフラン(5ml)を窒素下室温で加えた。p-ニトロフェノール(85mg、0.613mmol)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液を、窒素下室温で反応混合物に加えた。トリエチルアミン(82mg、0.818mmol)を窒素下室温で加えた。水を室温で反応混合物に加えた。得られた固体を濾過し、クロロホルム中10%酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。淡黄褐色固体(96mg)が得られた。
融点260℃超で分解。
IR (KBr): 2925、1727、1627、1592、1518、1392、1351、1291、1265、1229、1124、1024、900、873、806cm-1。
1H nmr (300MHz, DMSO-d6)δ4.16 (s, 3H)、7.30 (d, 2H, J=8.7Hz)、7.80 (d, 2H, J=8.7Hz)、8.27 (d, 1H, J=8.4Hz)、8.42 (d, 1H, J=8.4Hz)、9.32 (s, 1H)、9.48 (s, 1H)。
【０２２６】
ステップ10:N9-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-6-メトキシベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-9-カルボキサミド
4-ニトロフェニル6-メトキシベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-9-カルボキシレート(90mg、0.27mmol)および4-アミノ-3,5-ジクロロピリジン(66mg、0.411mmol)のジメチルホルムアミド(10ml)懸濁液を窒素下-10〜0℃に冷却した。次いで水素化ナトリウム(21mg、0.54mmol)を窒素下同一温度で一度に加えた。反応混合物を0〜10℃に冷却した。水(300ml)を0〜10℃で反応混合物に滴下添加し、希薄HClで酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、乾燥機中で乾燥させた。クロロホルム中20%酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより固体を精製した。純粋な生成物25mgが灰白色固体として得られた。
融点260℃超で分解。
IR (KBr): 3171、3097、2919、2849、1680、1622、1597、1508、1400、1282、1119、1022、903、806cm-1。
1H nmr (300MHz, DMSO-d6)δ4.16 (s, 3H)、7.71 (d, 1H, J=8.4Hz)、8.37 (d, 1H, J=8.4Hz)、9.37 (s, 1H)、9.60 (s, 1H)、13.19 (s, 1H)。
【０２２７】
(実施例3)
N9-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-6-メトキシベンゾ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-9-カルボキサミド
【０２２８】
【化２４】
2008524201.tif 000026
【０２２９】
ステップ1:l-メトキシ-2-(2-プロペニルオキシ)ベンゼン
グアイアコール(10.0g、80.55mmol)および臭化プロパルギル(11.5g、96.66mmol)の良く攪拌したDMF(100mL)溶液に、無水K2CO3(22.0g、161.2mmol)を加え、混合物を室温で3〜4時間攪拌した。次いで混合物を濾過して無機物質を除去した。濾液を真空下に濃縮し、水(250mL)で希釈した。次いで酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空下に溶媒を除去すると、生成物(13.0g)が茶褐色油として得られた。
IR (非希釈): 3438、2949、1728、1619、1589、1426、1291、1107、1001、957、825、758cm-1。
1H nmr (300MHz, d6-DMSO): 2.49 (s, 1H)、3.86 (s, 3H)、4.76 (s, 2H)、6.95 (m, 4H)。
【０２３０】
ステップ2:7-メトキシ-2-メチルベンゾ[b]フラン
l-メトキシ-2-(2-プロペニルオキシ)ベンゼン(ステップ1から)(13.0g、80.24mmol)の良く攪拌したN,N-ジエチルアニリン(130mL)溶液に、フッ化セシウム(15.85g、104mmol)を加え、混合物を215〜220℃に4〜5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、10%HCl水溶液(1.0リットル)を加え、続いて酢酸エチル(300mL)を加えた。セライトベッドを通して混合物を濾過した。有機層を分離し、水(2×100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空下に溶媒を除去すると、粗製の生成物(11.0g)が暗褐色油として得られた。次いで溶離液として石油エーテル:酢酸エチル(9:1)を用いるシリカゲルカラムを通して精製すると、生成物が淡黄色油(4.6g)として得られた。
IR (非希釈): 3440、2952、1725、1627、1599、1421、1285、1118、1005、951、818、748cm-1。
1H nmr (300MHz, d6-DMSO): 2.47 (s, 3H)、4.00 (s, 3H)、6.36 (s, 1H)、7.06 (m, 3H)。
【０２３１】
ステップ3:7-メトキシ-2-メチルベンゾ[b]フラン-4-カルボキシアルデヒド
7-メトキシ-2-メチルベンゾ[b]フラン(ステップ2から)(6.5g、40.07mmol)の良く攪拌したDCM(70.0mL)溶液に、塩化第1錫(17.7g、68.26mmol)を加え、続いて-10〜0℃で1,1-ジクロロメチルメチルエーテル(4.6g、40.07mmol)をゆっくり加え、1〜2時間攪拌した。氷冷水(100mL)を激しく攪拌しながら加え、有機層を分離し、水(2×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去すると、粗製の生成物(7.0g)が得られた。溶離液として石油エーテル:酢酸エチル(9:1)を用いるシリカゲルカラムにより粗製の生成物を精製すると、生成物が淡黄色油(2.3g)として得られた。
融点167〜170℃。
IR (非希釈): 3468、3017、1741、1677、1595、1512、1399、1242、1175、1098、937、755cm-1。
1H nmr (300MHz, d6-DMSO):δ2.50 (s, 3H)、4.03 (s, 3H)、7.09 (d, 1H, J=8.1Hz)、7.12 (s, 1H)、7.81 (d, 1H, J=8.4Hz)、10.00 (s, 1H)。
【０２３２】
ステップ4:7-メトキシ-2-メチルベンゾ[b]フラン-4-カルボン酸
7-メトキシ-2-メチルベンゾ[b]フラン-4-カルボキシアルデヒド(ステップ3から)(4.0g、21.05mmol)の良く攪拌したアセトン(40.0mL)溶液に、スルファミン酸(2.4g、25.26mmol)の水(10.0mL)溶液を加え、続いて5〜10℃で亜塩素酸ナトリウム(2.8g、31.57mmol)溶液を加えた。氷冷水(250mL)を反応混合物に加え、分離した生成物を濾過し、60〜70℃で乾燥させると、中間体-4(3.2g)が白色固体として得られた。
融点228〜233℃。
IR (非希釈) 3400、1681、1577、1449、1227、1185、1096、966cm-1。
1H nmr (300MHz, d6-DMSO)δ2.47 (d, 3H, J=9.6Hz)、3.98 (s, 3H)、6.93 (d, 1H, J=9.0Hz)、6.96 (s, 1H)、7.81 (d, 1H, J=8.4Hz)、12.66 (bs, 1H)。
【０２３３】
ステップ5:メチル-7-メトキシ-2-メチルベンゾ[b]フラン-4-カルボキシレート
7-メトキシ-2-メチルベンゾ[b]フラン-4-カルボン酸(ステップ4から)(4.5g、24.21mmol)および粉末の炭酸カリウム(7.5g、54.61mmol)の良く攪拌したアセトン(740.0mL)懸濁液に、硫酸ジメチル(4.1g、32.76mmol)を加え、2〜3時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、水(500mL)をそれに加えた。分離した有機物を酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。合わせた有機層を水(2×100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空下に溶媒を除去すると、生成物(4.0g)が茶褐色粘稠性油として得られた。
融点127〜129℃。
IR (非希釈): 3435、1625、1511、1434、1281、1129、1096、940、772cm-1。
1H nmr (300MHz, d6-DMSO)δ2.48 (d, 3H, J=9.6Hz)、3.86 (s, 3H)、3.99 (s, 1H)、6.97 (d, 1H, J=9.0Hz)、6.99 (s, 1H)、7.83 (d, 1H, J=8.4Hz)。
【０２３４】
ステップ6:メチル-2-ブロモメチル-7-メトキシベンゾ[b]フラン-4-カルボキシレート
AIBN(40.0mg、1.0%)およびN-ブロモコハク酸イミド(3.4g、19.05mmol)の良く攪拌した四塩化炭素(60.0mL)還流溶液に、メチル-7-メトキシ-2-メチルベンゾ[b]フラン-4-カルボキシレート(ステップ5から)(4.0g、18.16mmol)を加え、2〜3時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、セライトベッドを通して濾過した。濾液を真空下に濃縮すると、生成物(3.1g)が茶褐色油として得られた。得られた生成物を更には精製せずに次のステップに使用した。
【０２３５】
ステップ7:メチル-2-ホルミル-7-メトキシベンゾ[b]フラン-4-カルボキシレート
メチル-2-ブロモメチル-7-メトキシベンゾ[b]フラン-4-カルボキシレート(ステップ6)(3.1g、10.36mmol)の良く攪拌したジメチルスルホキシド(30.0mL)溶液に、90〜95℃で粉末の炭酸ナトリウム(1.64g、15.55mmol)を加え、2〜3時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水(300mL)で希釈し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去すると、粗製の生成物(2.9g)が茶褐色粘稠性油として得られた。溶離液としてクロロホルム:酢酸エチル(95:5)を用いるシリカゲルカラムにより精製すると、純粋な生成物2.2gが得られた。
融点139〜142℃。
IR (非希釈): 3429、1711、1688、1593、1432、1307、1280、1123、1020、973、831、737cm-1。
1H nmr (300MHz, d6-DMSO)δ3.92 (s, 3H)、4.06 (s, 1H)、7.32 (d, 1H, J=9.0Hz)、8.03 (d, 1H, J=8.4Hz)、8.24 (s, 1H)、9.94 (s, 1H)。
【０２３６】
ステップ8:(Z)-3-(7-メトキシ-4-メチルオキシカルボニルベンゾ[b]フラン-2-イル)-2-プロペン酸
メチル-2-ホルミル-7-メトキシベンゾ[b]フラン-4-カルボキシレート(ステップ7から)(2.0g、8.53mmol)の良く攪拌したトルエン(50.0mL)溶液に、マロン酸(1.33g、12.80mmol)およびピペリジン(0.5ml)を加えた。次いで反応混合物を3〜4時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、10%HCl水溶液で酸性化し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空下に溶媒を除去すると、生成物(1.8g)が薄黄色固体として得られた。
融点175〜178℃。
IR (非希釈): 3435、1716、1630、1509、1404、1335、1289、1215、1145、1031、951、757cm-1。
1H nmr (300MHz, d6-DMSO)δ3.88 (s, 3H)、4.04 (s, 1H)、6.50 (s, 1H, J=15.9Hz)、7.15 (d, 1H, J=5.7Hz)、7.66 (d, 1H, J=15.6Hz)、7.92 (d, 1H, J=8.4Hz)、12.75 (bs, 1H)。
【０２３７】
ステップ9:メチル-2-[(Z)-2-アジドカルボニル)-1-エテニル]-7-メトキシベンゾ[b]フラン-4-カルボキシレート
(Z)-3-(7-メトキシ-4-メチルオキシカルボニルベンゾ[b]フラン-2-イル)-2-プロペン酸(ステップ8から)(1.6g、5.79mmol)およびトリエチルアミン(1.0mL)の良く攪拌したジクロロメタン(15mL)溶液に、クロロギ酸エチル(940mg、8.68mmol)のジクロロメタン(5.0mL)溶液を-10℃で加え、2〜3時間攪拌した。水(50.0mL)を反応混合物に加え、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空下に溶媒を除去すると、中間体-9が油性残渣(1.5g)として得られた。この残渣(1.5g、4.31mmol)の良く攪拌したアセトン(15.0mL)溶液に、アジ化ナトリウム(1.0g、15.38mmol)の水(5.0mL)溶液を5〜10℃で加え、2〜3時間攪拌した。反応混合物を冷水(100mL)で希釈し、濾過すると、アジド中間体が黄色固体(1.3g)として得られた。
【０２３８】
ステップ10:メチル-1-ヒドロキシ-6-メトキシベンゾ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-9-カルボキシレート
トリ-n-ブチルアミン(2.0mL)の良く攪拌したジフェニルエーテル(25.0mL)還流溶液に、メチル-2-[(Z)-2-アジドカルボニル)-1-エテニル]-7-メトキシベンゾ[b]フラン-4-カルボキシレート(ステップ9から)(1.3g)のジフェニルエーテル(50.0mL)溶液を加え、1〜1.5時間還流させた。過剰のジフェニルエーテルを真空下に除去し、得られた残渣を石油エーテル(3×25mL)で摩砕すると、中間体-11が黄色固体(1.1g)として得られた。
融点205〜207℃。
IR (非希釈): 3434、1715、1661、1516、1433、1287、1215、1117、1014、755cm-1。
1H nmr (300MHz, d6-DMSO):δ3.81 (s, 3H)、4.01 (s, 1H)、6.79 (d, 1H, J=6.9Hz)、7.16 (d, 1H, J=8.4Hz)、7.46 (d, 1H, J=8.4Hz)、7.61 (d, 1H, J=6.9Hz)、11.57 (bs, 1H)。
【０２３９】
ステップ11:メチル-1-クロロ-6-メトキシベンゾ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-9-カルボキシレート
メチル-1-ヒドロキシ-6-メトキシベンゾ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-9-カルボキシレート(ステップ10から)(1.1g)およびオキシ塩化リン(25mL)の溶液を15〜16時間還流させた。過剰のオキシ塩化リンを真空下に除去した。得られた残渣を水(10.0mL)で希釈し、固体の炭酸ナトリウムでアルカリ性にした。分離した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させると、粗製の中間体-12(1.0g)が茶褐色固体として得られた。溶離液としてクロロホルム:酢酸エチル(9:1)を用いるシリカゲルカラムにより精製すると、純粋な中間体-12(350mg)が薄黄色固体として得られた。
融点195〜197℃。
IR (cm-1): 1718、1668、1507、1421、1271、1223、1109、1001、756cm-1。
1H nmr (300MHz, d6-DMSO):δ3.89 (s, 3H)、4.06 (s, 1H)、7.43 (d, 1H, J=8.4Hz)、7.65 (d, 1H, J=8.4Hz)、7.95 (d, 1H, J=5.4Hz)、8.55 (d, 1H, J=5.4Hz)。
【０２４０】
ステップ12:メチル-6-メトキシベンゾ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-9-カルボキシレート
メチル-1-クロロ-6-メトキシベンゾ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-9-カルボキシレート(ステップ11から)(330mg)、炭素担持10%Pd(50mg)、トリエチルアミン(2.0mL)およびDMF(10.0mL)混合物を、50〜55psiの水素ガスでパール装置中水素化した。触媒を濾別し、濾液を真空下に濃縮した。溶離液としてクロロホルム:アセトン(8:2)を用いるシリカゲルカラムにより、得られた残渣を精製すると、中間体-13(200mg)が薄黄色固体として得られた。
融点210〜213℃。
IR (非希釈): 1718、1672、1518、1431、1272、1218、1113、1011、755cm-1。
1H nmr (300MHz, d6-DMSO):δ4.00 (s, 3H)、4.09 (s, 1H)、7.41 (d, 1H, J=8.4Hz)、7.89 (d, 1H, J=5.7Hz)、8.13 (d, 1H, J=9.0Hz)、8.73 (d, 1H, J=5.4Hz)、9.94 (s, 1H)。
【０２４１】
ステップ13:6-メトキシベンゾ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-9-カルボン酸
メチル-6-メトキシベンゾ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-9-カルボキシレート(ステップ12から)(200mg、0.77mmol)、メタノール(0.5mL)および水酸化ナトリウム(160mg、3.88mmol)の混合物を2〜3時間還流させた。過剰のメタノールを減圧下に除去し、残渣を水(5.0mL)で希釈し、酢酸でpH5〜6に酸性化した。得られた固体を濾過し、乾燥させると、中間体14(130mg)が灰白色固体として得られた。
融点>260℃。
IR (非希釈): 3433、2075、1634、1288、1219、1115、1017、771cm-1。
1H nmr (300MHz, d6-DMSO):δ4.19 (s, 3H)、7.41 (d, 1H, J=8.4Hz)、7.89 (d, 1H, J=5.7Hz)、8.13 (d, 1H, J=9.0Hz)、8.73 (d, 1H, J=5.4Hz)、10.12 (s, 1H)、12.8 (bs, 1H)。
【０２４２】
ステップ14:4-ニトロフェニル-6-メトキシベンゾ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-9-カルボキシレート
6-メトキシベンゾ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-9-カルボン酸(ステップ13から)(65mg、0.178mmol)、p-ニトロフェノール(37mg、0.267mmol)、EDCI(51mg、0.267mmol)、4,4-ジメチルアミノピリジン(2.0mg、0.017mmol)のDMF(3.0mL)混合物を70〜75℃に4〜5時間加熱した。真空下に溶媒を除去して得られた残渣を、水(5.0mL)で摩砕すると、中間体-15(55mg)が黄色固体として得られた。
融点>250℃。
IR (cm-1): 3433、2075、1634、1534、1318、1276、1223、1109、1013、776cm-1。
1H nmr (300MHz, d6-DMSO):δ4.14 (s, 3H)、7.51 (d, 1H, J=8.4Hz)、7.76 (d, 2H, J=8.4Hz)、7.92 (d, 1H, J=5.7Hz)、8.41 (m, 3H)、8.73 (d, 1H, J=5.4Hz)、9.87 (s, 1H)。
【０２４３】
ステップ15:N9-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-6-メトキシベンゾ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-9-カルボキサミド
4-ニトロフェニル-6-メトキシベンゾ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-9-カルボキシレート(ステップ14から)(55mg、0.15mmol)および4-アミノ-3,5-ジクロロピリジン(50mg、0.30mmol)の良く攪拌したDMF(2.0mL)溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液)(18mg、0.45mmol)を-5℃で加え、30〜40分間攪拌した。過剰のDMFを減圧下に除去し、得られた残渣を水(5mL)で希釈し、酢酸でpH5〜6に酸性化した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させると、生成物(27mg)が灰白色固体として得られた。
融点>260℃。
IR (非希釈): 3434、1657、1631、1559、1494、1394、1287、1179、1097、892、771cm-1。
1H nmr (300MHz, d6-DMSO):δ4.11 (s, 3H)、7.48 (d, 1H, J=8.4Hz)、7.86 (d, 2H, J=5.4Hz)、8.08 (d, 1H, J=8.4Hz)、7.70 (d, 1H, J=5.4Hz)、8.82 (s, 2H)、9.67 (s, 1H)、10.93 (s, 1H)。
【０２４４】
(実施例4)
N9-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-6-ジフルオロメトキシベンゾ[4,5]フロ[2,3-d]ピリダジン-9-カルボキサミド
【０２４５】
【化２５】
2008524201.tif 000027
【０２４６】
ステップ1:2-エトキシカルボニル-7-ヒドロキシ-3-メチルベンゾ[b]フラン-4-カルボン酸
2-エチル-4-メチル-7-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]フラン-2,4-ジカルボキシレート(実施例1のステップ5から)(13.0g)、p-チオクレゾール酸ナトリウム(20.26g、1.5当量)およびヘキサメチルリン酸トリアミド(24.80g、1.5当量)の溶液を、窒素下還流温度で乾燥トルエン中2〜6時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水を加え、水層をジクロロメタンで洗浄した。水層を濃塩酸を用いて10〜15℃で酸性化した。沈殿した生成物を濾過し、乾燥させた。
融点270℃超。
【０２４７】
ステップ2:2,4-ジエチル-7-ヒドロキシ-3-メチルベンゾ[b]フラン-2,4-ジカルボキシレート
2-エトキシカルボニル-7-ヒドロキシ-3-メチルベンゾ[b]フラン-4-カルボン酸(ステップ1から)(13g)、濃H2SO4のエタノール溶液を還流温度に加熱した。反応の進行をTLCにより監視した。最後に、反応混合物を真空下に濃縮した。次いで水(500ml)を反応混合物に加え、得られた沈殿物を濾過し、乾燥機中で乾燥させた。溶離液としてクロロホルム中20%酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗製の固体を精製した。淡黄褐色固体6.5gが得られた。
融点195〜197℃。
【０２４８】
ステップ3:2,4-ジエチル-7-ジフルオロメトキシ-3-メチルベンゾ[b]フラン-2,4-ジカルボキシレート
2,4-ジエチル-7-ヒドロキシ-3-メチルベンゾ[b]フラン-2,4-ジカルボキシレート(ステップ2から)(6.50g)および炭酸カリウム(7.2g)のN,N-ジメチルホルムアミド(70ml)混合物を80〜90℃での還流温度に加熱した。次いでクロロジフルオロメタンガスを80〜90℃で反応混合物中に吹き込んだ。反応の進行をTLCにより監視した。最後に、反応混合物を室温に冷却した。次いで水(300ml)を反応混合物に加え、希薄塩酸で酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、乾燥機中40〜45℃で乾燥させた。淡黄褐色固体(6.5g)が得られた。
融点74〜78℃。
【０２４９】
ステップ4:ジエチル3-ブロモメチル-7-ジフルオロメトキシベンゾ[b]フラン-2,4-ジカルボキシレート
実施例1のステップ6に記載した手順により、2,4-ジエチル-7-ジフルオロメトキシ-3-メチルベンゾ[b]フラン-2,4-ジカルボキシレートから本化合物を合成した。
融点78〜84℃。
IR (KBr):- 3080、2987、2929、1719、1623、1578、1508、1421、1378、3131、1271、1226、1155、1104、1049、966、778、746cm-1。
1H nmr (300MHz, DMSO-d6):-δ1.38 (t, 6H)、4.44 (m, 4H)、5.37 (s, 1H)、7.53 (d, 1H, J=8.1Hz)、7.57 (t, 1H, J=72.6Hz)、7.93 (d, 1H, J=8.7Hz)。
【０２５０】
ステップ5:ジエチル7-ジフルオロメトキシ-3-ホルミルベンゾ[b]フラン-2,4-ジカルボキシレート
実施例1のステップ7に記載した手順により、ジエチル3-ブロモメチル-7-ジフルオロメトキシベンゾ[b]フラン-2,4-ジカルボキシレートから本化合物を合成した。
融点71〜74℃。
IR (KBr):- 3386、2992、2887、1726、1701、1621、1587、1513、1380、1300、1284、1224、1187、1084、1053、959、779、732cm-1。
1H nmr (300MHz, DMSO-d6):-δ1.29 (t, 3H)、1.37 (t, 3H)、4.31 (q, 2H)、4.46 (q, 2H)、7.56 (d, 1H, J=8.7Hz)、7.59 (t, 1H, J=72.6Hz)、7.86 (d, 1H, J=8.7Hz)、10.55 (s, 1H)。
【０２５１】
ステップ6:エチル6-ジフルオロメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロベンゾ[4,5]フロ[2,3-d]ピリダジン-9-カルボキシレート
実施例1のステップ8に記載した手順により、ジエチル7-ジフルオロメトキシ-3-ホルミルベンゾ[b]フラン-2,4-ジカルボキシレートから本化合物を合成した。
融点210〜214℃。
IR (KBr):- 3171、2984、1720、1673、1593、1477、1374、1286、1198、1095、1041、891、757cm-1。
1H nmr (300MHz, DMSO-d6):-δ1.4 (t, 3H)、4.47 (q, 2H)、7.64 (t, 1H, J=72Hz)、7.69 (d, 1H,J=8.4Hz)、8.19 (d, 1H, J=8.4Hz)、9.09 (s, 1H)、13.6 (s, 1H)。
【０２５２】
ステップ7:エチル4-クロロ-6-ジフルオロメトキシベンゾ[4,5]フロ[2,3-d]ピリダジン-9-カルボキシレート
実施例1のステップ9に記載した手順により、エチル6-ジフルオロメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロベンゾ[4,5]フロ[2,3-d]ピリダジン-9-カルボキシレートから本化合物を合成した。
融点185〜188℃。
IR (KBr):- 3098、2994、1715、1635、1593、1578、1427、1383、1337、1283、1162、1140、1090、945、846、790cm-1。
1H nmr (300MHz, DMSO-d6):-δ1.44 (t, 3H)、4.54 (q, 2H)、7.69 (t, 1H, J=72.3Hz)、7.84 (d, 1H, J=8.4Hz)、8.28 (d, 1H, J=8.7Hz)、10.35 (s, 1H)。
【０２５３】
ステップ8:エチル6-ジフルオロメトキシベンゾ[4,5]フロ[2,3-d]ピリダジン-9-カルボキシレート
実施例1のステップ10に記載した手順により、エチル4-クロロ-6-ジフルオロメトキシベンゾ[4,5]フロ[2,3-d]ピリダジン-9-カルボキシレートから本化合物を合成した。
融点148〜152℃。
IR (KBr):- 3051、2993、1718、1633、1596、1447、1405、1283、1201、1121、1081、981、792cm-1。
1H nmr (300MHz, DMSO-d6):-δ1.44 (t, 3H)、4.54 (q, 2H)、7.66 (t, 1H, J=72Hz)、7.78 (d, 1H, J=8.4Hz)、8.24 (d, 1H, J=8.4Hz)、10.09 (s, 1H)、10.41 (s, 1H)。
【０２５４】
ステップ9:6-ジフルオロメトキシベンゾ[4,5]フロ[2,3-d]ピリダジン-9-カルボン酸
実施例1のステップ11に記載した手順により、エチル6-ジフルオロメトキシベンゾ[4,5]フロ[2,3-d]ピリダジン-9-カルボキシレートから本化合物を合成した。
融点270℃超。
IR (KBr):- 3046、2927、2789、2497、1874、1710、1630、1596、1455、1280、1134、1081、982、783、735cm-1。
1H nmr (300MHz, DMSO-d6):-δ7.65 (t, 1H, J=72.3Hz)、7.76 (d, 1H, J=8.4Hz)、8.22 (d, 1H, J=8.4Hz)、10.08 (s, 1H)、10.47 (s, 1H)。
【０２５５】
ステップ10:4-ニトロフェニル6-ジフルオロメトキシベンゾ[4,5]フロ[2,3-d]ピリダジン-9-カルボキシレート
実施例1のステップ12に記載した手順により、6-ジフルオロメトキシベンゾ[4,5]フロ[2,3-d]ピリダジン-9-カルボン酸から本化合物を合成した。
IR (KBr):- 3109、3067、2928、1749、1616、1590、1348、1273、1199、1164、1136、1070、972、883、861、744cm-1。
1H nmr (300MHz, DMSO-d6):-δ7.75 (t, 1H, J=72Hz)、7.81 (d, 1H, J=6.9Hz)、7.89 (d, 1H, J=8.7Hz)、8.44 (d, 1H, J=6.9Hz)、8.54 (d, 1H, J=8.7Hz)、10.14 (s, 1H)、10.31 (s, 1H)。
【０２５６】
ステップ11:N9-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-6-ジフルオロメトキシベンゾ[4,5]フロ[2,3-d]ピリダジン-9-カルボキサミド
実施例1のステップ13に記載した手順により、4-ニトロフェニル6-ジフルオロメトキシベンゾ[4,5]フロ[2,3-d]ピリダジン-9-カルボキシレートから本化合物を合成した。
融点270℃超。
IR (KBr):- 3233、3034、2923、2358、1660、1599、1555、1495、1289、11291082、982、855、810cm-1。
1H nmr (300MHz, DMSO-d6):-δ7.65 (t, 1H, J=72.6Hz)、7.89 (d, 1H, J=8.4Hz)、8.24 (d, 1H, J=8.4Hz)、8.84 (s, 1H)、10.08 (s, 1H)、10.17 (s, 1H)、11.26 (s, 1H)。
【０２５７】
(実施例5)
N9-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-6-ジフルオロメトキシベンゾ[4,5]フロ[2,3-d]ピリダジン-9-カルボキサミドナトリウム塩
【０２５８】
【化２６】
2008524201.tif 000028
【０２５９】
N9-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-6-ジフルオロメトキシベンゾ[4,5]フロ[2,3-d]ピリダジン-9-カルボキサミド(実施例4)(70mg、0.19mmol)のTHF懸濁液に、水素化ナトリウム(15mg、0.38mmol)を窒素下同一温度で一度に加えた。反応の進行をIRにより監視した。最後に、反応混合物を真空下に濃縮した。
IR (KBr):- 3101、2928、1633、1581、1551、1533、1446、1388、1284、1203、1117、1092、1043、994、855、810cm-1。
1H nmr (300MHz, DMSO-d6):-δ7.50 (t, 1H, J=73.2Hz)、7.61 (d, 1H, J=8.1Hz)、8.24 (d, 1H, J=8.7Hz)、8.26 (s, 1H)、9.92 (s, 1H)、10.87 (s, 1H)。
【０２６０】
(実施例6)
2-エチル-5-(4-ニトロフェニル)-8-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン-2,5-ジカルボキシレート
【０２６１】
【化２７】
2008524201.tif 000029
【０２６２】
ステップ1:エチル4-(2-メトキシフェニルスルファニル)-3-オキソブタノエート
2-メトキシチオール(5.0g、3.57mmol)のDMF(50ml)溶液に、炭酸カリウム(6.29g、4.28mmol)、4-クロロエチルアセトアセテート(6.44g、3.39mmol)を加え、室温で12.0時間攪拌した。水(100ml)を反応混合物に加え、酢酸エチル(3×125ml)で抽出した。合わせた酢酸エチル層を水(2×50ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下に濃縮すると、生成物が黄色固体(6.0g)として得られた。
IR (KBr) 3061、3070、2905、2838、1725、1628、1595、1570、1408、1309、1263、1176、1027、941、839cm-1;
1H nmr (300MHz, DMSO-d6)δ1.1 (t, 3H)、3.75 (s, 2H)、3.81 (s, 3H)、3.96 (s, 1H)、4.06 (q, 2H, J=9.0Hz)、6.88 (t, 1H, J=9.0Hz)、6.98 (d, 1H, J=6.0Hz)、7.17 (t, 1H, J=6.0Hz)、7.21 (d, 1H)。
【０２６３】
ステップ2:エチル2-(7-メトキシベンゼン[b]チオフェン-3-イル)アセテート
エチル4-(2-メトキシフェニルスルファニル)-3-オキソブタノエート(ステップ1から)(5g、1.86mmol)を、攪拌下80〜90℃でポリリン酸に加えた。反応の進行をTLCにより監視した。反応が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、氷(250g)を反応物に加えた。有機物をジクロロメタン(3×100ml)により抽出した。合わせた有機相を水(3×100ml)、続いてブライン(100ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮後、有機物を石油エーテル:酢酸エチル(3%)中シリカカラム上で精製すると、純粋な生成物が黄色固体(2.0g)として得られた。
IR (KBr) 3091、3070、2979、2937、2838、1728、1686、1570、1533、1475、1368、1307、1263、1176、1151、1027、941、839、784、716cm-1;
1H nmr (300MHz, DMSO-d6)δ1.1 (t, 3H)、3.91 (s, 2H)、3.95 (s, 3H)、4.08 (q, 2H, J=9.0Hz)、6.94 (d, 1H, J=6.0Hz)、7.35 (t, 1H, J=6.0Hz)、7.37 (d, 1H, J=6.0Hz)、7.58 (s, 1H)。
【０２６４】
ステップ3:2-(7-メトキシベンゼン[b]チオフェン-3-イル)アセトアミド
エチル2-(7-メトキシベンゼン[b]チオフェン-3-イル)アセテート(ステップ2から)(2.0g、8.0mmol)をメタノール(10ml)に溶解し、溶液に、アンモニアを飽和させたエチレングリコール(10ml)を加え、室温で48.0時間攪拌した。メタノールを真空下に蒸発させた。水(50ml)を反応混合物に加え、酢酸エチル(3×25ml)で抽出した。合わせた酢酸エチル層を水(2×50ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下に濃縮すると、生成物が得られ、これをペンタン(2×25ml)で洗浄すると、灰白色固体(1.2g)が得られた。
IR (KBr) 3377、3188、2998、2948、2832、1658、1624、1566、1534、1474、1458、1415、1395、1280、1258、1220、1054、935、878、778、651.cm-1
1H nmr (300MHz, DMSO-d6)δ3.60 (s, 2H)、3.95 (s, 3H)、6.94 (d, 1H, J=6.0Hz)、7.18 (t, 1H, J=9.0Hz)、7.20 (d, 1H, J=6.0Hz)、7.25 (s, 1H)、7.30 (s 広幅, 2H)。
【０２６５】
ステップ4:2-(7-メトキシベンゼン[b]チオフェン-3-イル)エチルアミン
2-(7-メトキシベンゼン[b]チオフェン-3-イル)アセトアミド(ステップ3から)(1.0g、4.52mmol)をTHF(20ml)に溶解し、80℃に加熱し、加熱下、THF中のボラン(0.89ml、9.04mmol)を滴下添加し、3時間攪拌した。希薄塩酸(1.0ml)で酸性化し、真空下にTHFを蒸発させ、次いで水酸化ナトリウム溶液(2ml)で塩基性化し、ジエチルエーテル(3×10ml)で抽出した。合わせたエーテル層を水(2×50ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下に濃縮し、塩酸で飽和させた酢酸エチルを加え、沈殿してきた固体を濾過すると、生成物が黄色固体(600mg)として得られた。
IR (KBr) 3390、3090、2961、2934、2838、1658、1595、1570、1522、1503、1474、1440、1365、1265、1137、1108、1089、1053、1041、934、843.cm-1;
1H nmr (300MHz, DMSO-d6)δ3.12 (s, 4H)、3.95 (s, 3H)、6.97 (d, 1H, J=9.0Hz)、7.41 (t, 1H, J=9.0Hz)、7.46 (t, 1H, J=9.0Hz)、7.56 (s, 1H)、8.02 (s 広幅, 2H)。
【０２６６】
ステップ5:エチル2-(7-メトキシベンゼン[b]チオフェン-3-イル)エチルカルバメート
2-(7-メトキシベンゼン[b]チオフェン-3-イル)エチルアミン(ステップ4から)(0.5g、1.94mmol)をTHF(5ml)に溶解し、溶液にクロロギ酸エチル(6.29g、4.28mmol)およびトリエチルアミン(0.5ml)を加え、室温で2.0時間攪拌した。水(50ml)を反応混合物に加え、沈殿してきた固体を濾過すると、生成物が白色固体(0.520g)として得られた。
IR (KBr) 3295、3049、2979、2952、2934、2938、1675、1570、1531、1476、1440、1365、1314、1288、1183、1052、960、839、786、732cm-1;
1H nmr (300MHz, DMSO-d6)δ1.1 (t, 3H)、2.92 (t, 2H, J=6.0Hz)、3.27 (t, 2H, J=6.0Hz)、3.94 (s, 3H)、3.99 (q, 2H)、6.93 (d, 1H, J=9.0Hz)、7.26 (s 広幅, 1H)、7.37 (d, 1H, , J=6.0Hz)、7.42 (t, 1H, J=9.0Hz)。
【０２６７】
ステップ6:エチル8-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキシレート
エチル2-(7-メトキシベンゼン[b]チオフェン-3-イル)エチルカルバメート(ステップ5から)(0.30g、1.31mmol)をトルエン(3ml)に溶解し、溶液にパラホルムアルデヒド(0.055g、1.84mmol)およびp-トルエンスルホン酸(0.011g、0.06mmol)を加え、120℃の温度で10分間攪拌した。水(25ml)を反応混合物に加え、酢酸エチル(2×25ml)に抽出した。合わせた酢酸エチル層を水(2×50ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下に濃縮すると、生成物が白色固体(0.180g)として得られた。
IR (KBr) 3070、2999、2979、2796、1673、1584、1555、1458、1432、1337、1223、1122、1044、1002、936、922、884、808、775、732cm-1
1H nmr (300MHz, DMSO-d6)δ1.1 (t, 3H)、2.80 (t, 2H, J=6.0Hz)、3.75 (t, 2H, J=6.0Hz)、3.94 (s, 3H)、4.08 (q, 2H)、4.69 (s, 2H)、6.92 (d, 1H, J=9.0Hz)、7.15 (d, 1H, , J=6.0Hz)、7.42 (t, 1H, J=9.0Hz)。
【０２６８】
ステップ7:エチル5-ホルミル-8-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキシレート
エチル8-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキシレート(ステップ6から)(0.18g、0.62mmol)をジクロロメタン(5ml)に溶解し、0℃に冷却した。溶液に塩化第2錫(0.122ml、1.05mmol)を加え、ジクロロメチルメチルエーテル(0.07ml、0.07mmol)を滴下添加し、冷却下2時間攪拌した。水(25ml)を反応混合物に加え、ジクロロメタン(2×25ml)に抽出した。合わせた有機層を水(2×50ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下に濃縮すると、生成物が固体(0.170g)として得られた。
IR (KBr) 3308、3070、2999、2979、2934、2834、1673、1690、1555、1481、1458、1435、1379、1350、1333、1299、1268、1238、1090、1029、921、807cm-1;
1H nmr (300MHz, DMSO-d6)δ1.1 (t, 3H)、3.14 (t, 2H)、3.69 (t, 2H)、4.05 (s, 3H)、4.12 (q, 2H)、4.77 (s, 2H)、7.12 (d, 1H, J=9.0Hz)、7.99 (d, 1H, J=9.0Hz)、10.39 (s, 1H)。
【０２６９】
ステップ7:2-エトキシカルボニル-8-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸
エチル5-ホルミル-8-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキシレート(ステップ6から)(0.150g、0.470mmol)のアセトン(5ml)溶液を10〜20℃に冷却した。スルファミン酸(0.056g、0.587mmol)を10〜20℃で反応混合物に一度に加えた。次いで亜塩素酸ナトリウム(0.052g、0.707mmol)の水(3ml)溶液を同一温度で滴下添加した。反応の進行をTLCにより監視した。最後に、水(15ml)を反応混合物に加えた。アセトンを真空下に蒸発除去した。得られた固体を濾過し、吸引乾燥させた。黄色固体(0.110g)が得られた。
IR (KBr) 3450、3070、2934、2999、2896、2739、1675、1555、1534、1432、1420、1392、1375、1224、1212、1150、1134、1094、996、885cm-1;
1H nmr (300MHz, DMSO-d6)δ1.1 (t, 3H)、2.84 (t, 2H)、3.67 (t, 2H)、4.10 (s, 3H)、4.15 (q, 2H)、4.80 (s, 2H)、7.12 (d, 1H, J=9.0Hz)、8.01 (d, 1H, J=9.0Hz)。
【０２７０】
ステップ8:2-エチル-5-(4-ニトロフェニル)-8-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン-2,5-ジカルボキシレート
2-エトキシカルボニル-8-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸(ステップ7から)(150mg、0.446mmol)、4-N,N-ジメチルアミノピリジン(5mg、0.044mmol)、p-ニトロフェノール(74mg、0.535mmol)およびEDCI(120mg、0.535mmol)のジクロロメタン(5ml)混合物を室温で6〜7時間攪拌した。反応の進行をTLCにより監視した。最後に、反応混合物を真空下に濃縮した。次いで水(25ml)を反応混合物に加え、希薄HClで酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、乾燥機中で乾燥させた。石油エーテル:アセトン(10%)中で精製すると、純粋な生成物60mgが淡黄褐色固体として得られた。
IR (KBr) 3435、3115、3078、2984、2939、2842、1735、1704、1591、1566、1488、1461、1347、1385、129、1235、1162、1110、1067、1029、907、816、786cm-1;
1H nmr (300MHz, DMSO-d6)δ1.1 (t, 3H)、2.90 (t, 2H)、3.67 (t, 2H)、4.10 (s, 3H)、4.15 (q, 2H)、4.80 (s, 2H)、7.12 (d, 1H, J=9.0Hz)、7.67 (d, 2H, J=9.0Hz)、8.14 (d, 1H, J=9.0Hz) 8.36 (d, 2H, J=9.0Hz)。
【０２７１】
ステップ9:2-エチル-5-(4-ニトロフェニル)-8-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン-2,5-ジカルボキシレート
2-エチル-5-(4-ニトロフェニル)-8-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン-2,5-ジカルボキシレート(ステップ8から)(100mg、0.218mmol)および4-アミノ-3,5-ジクロロピリジン(60mg、0.371mmol)のジメチルホルムアミド(5ml)懸濁液を、窒素下-10〜0℃に冷却した。次いで水素化ナトリウム(13mg、0.328mmol)を窒素下同一温度で一度に加えた。反応の進行をTLCにより監視した。最後に、反応混合物を0〜10℃に冷却した。水(25ml)を0〜10℃で反応混合物に滴下添加し、希薄HClで酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、乾燥機中で乾燥させた。固体をイソプロパノールにより精製すると、純粋な生成物80mgが得られた。融点270℃超で分解。
IR (KBr): 3205、2982、1672、1556、1497、1485、1338、1287、1259、1181、1122、1087、1030、946、879cm-1;
1H nmr (300MHz, DMSO-d6)δ1.1 (t, 3H)、2.74 (t, 2H)、3.60 (t, 2H)、3.98 (s, 3H)、4.05 (q, 2H)、4.71 (s, 2H)、7.01 (d, 1H, J=9.0Hz)、7.65 (d, 1H, J=9.0Hz)、8.73 (s, 2H) 10.80 (s, 1H)。
【０２７２】
(実施例7)
tert-ブチル5-(3,5-ジクロロ-4-ピリジルカルバモイル)-8-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキシレート
【０２７３】
【化２８】
2008524201.tif 000030
【０２７４】
ステップ1:2-tert-ブチルオキシカルボニル-8-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸
2-エトキシカルボニル-8-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸(実施例6のステップ7から)(700mg)を、エタノール性水酸化カリウム(10ml)に懸濁させ、水(2.5ml)を加え、80℃で12時間攪拌した。エタノールを真空下に蒸発させ、トルエン中共沸させた。塩酸を飽和させた酢酸エチル(10ml)を反応混合物に加え、沈殿してきた固体を濾過し、乾燥機中で乾燥させると、純粋な塩酸塩(600mg)が得られた。ジクロロメタン(5ml)中の塩酸塩(600mg)、トリエチルアミン(0.5ml)、BOC-無水物(478mg)を、室温で12時間攪拌した。反応の進行をTLCにより監視した。最後に、反応混合物を真空下に濃縮した。次いで水(25ml)を反応混合物に加え、希薄HClで酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、乾燥機中で乾燥させた。クロロホルム:酢酸エチル(2%)中で精製すると、純粋な生成物310mgが淡黄褐色固体として得られた。
IR (KBr) 3430、3011、2953、1690、1550、1473、1463、1392、1363、1257、1243、1190、1043、1011、999、875cm-1
1H nmr (300MHz, DMSO-d6)δ1.2 (s, 9H)、2.95 (t, 2H)、3.36 (t, 2H)、4.01 (t, 3H)、4.70 (s, 2H)、7.01 (d, 1H, J=9.0Hz)、8.01 (d, 1H, J=9.0Hz)。
【０２７５】
ステップ2:2-(tert-ブチル)-5-(4-ニトロフェニル)-8-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン-2,5-ジカルボキシレート
SM[SMとは何?](90mg、0.247mmol)、4-N,N-ジメチルアミノピリジン(3mg、0.024mmol)、p-ニトロフェノール(41mg、0.297mmol)およびEDCI(57mg、0.297mmol)のジクロロメタン(5ml)混合物を室温で6〜7時間攪拌した。反応の進行をTLCにより監視した。最後に、反応混合物を真空下に濃縮した。次いで水(25ml)を反応混合物に加え、希薄HClで酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、乾燥機中で乾燥させた。クロロホルム:酢酸エチル(10%)中で精製すると、純粋な生成物110mgが淡黄褐色固体として得られた。
IR (KBr) 3015、2939、2851、1652、1534、1474、1421、1361、1352、1281、1263、1164、1142、1056、1092、1005、848cm-1;
1H nmr (300MHz, DMSO-d6)δ1.2 (s, 9H)、2.97 (t, 2H)、3.38 (t, 2H)、4.05 (t, 3H)、4.78 (s, 2H)、7.05 (d, 1H, J=9.0Hz)、7.55 (d, 2H, J=9.0Hz)、8.01 (d, 1H, J=9.0Hz) 8.2 (d , 2H, J=9.0Hz)。
【０２７６】
ステップ3:tert-ブチル5-(3,5-ジクロロ-4-ピリジルカルバモイル)-8-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキシレート
2-(tert-ブチル)-5-(4-ニトロフェニル)-8-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン-2,5-ジカルボキシレート(ステップ2から)(110mg、0.250mmol)および4-アミノ-3,5-ジクロロピリジン(69mg、0.427mmol)のジメチルホルムアミド(5ml)懸濁液を、窒素下-10〜0℃に冷却した。次いで水素化ナトリウム(15mg、0.377mmol)を窒素下同一温度で一度に加えた。反応の進行をTLCにより監視した。最後に、反応混合物を0〜10℃に冷却した。水(25ml)を0〜10℃で反応混合物に滴下添加し、希薄HClで酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、乾燥機中で乾燥させた。クロロホルム:酢酸エチル(10%)中で精製すると、純粋な生成物90mgが淡黄褐色固体として得られた。
IR (KBr): 3435、3012、2929、2853、1666、1553、1480、1423、1366、1280、1252、1164、1092、1025、868cm-1;
1H nmr (300MHz, DMSO-d6)δ1.2 (s, 9H)、2.89 (t, 2H)、3.60 (t, 2H)、4.02 (t, 3H)、4.70 (s, 2H)、7.05 (d, 1H, J=9.0Hz)、7.69 (d, 1H, J=9.0Hz)、8.78 (s, 2H)、10.84 (s, 1H)。
【０２７７】
(実施例8)
N5(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-8-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド塩酸塩
【０２７８】
【化２９】
2008524201.tif 000031
【０２７９】
tert-ブチル5-(3,5-ジクロロ-4-ピリジルカルバモイル)-8-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキシレート(実施例7)(40mg、mmol)を、塩酸を飽和させた酢酸エチル(5ml)に懸濁させ、室温で1時間攪拌した。酢酸エチルを真空下に蒸発させ、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥機中で乾燥させると、純粋な塩20mgが得られた。
IR (KBr) 3020、2928、1634、1554、1503、1482、1441、1393、1251、1215、1097、1075、757cm-1;
1H nmr (300MHz, DMSO-d6)δ3.02 (t, 2H)、3.31 (t, 2H)、4.04 (t, 3H)、4.51 (s, 2H)、7.12 (d, 1H, J=9.0Hz)、7.76 (d, 1H, J=9.0Hz)、8.79 (s, 2H)、9.45 (s 広幅, 2H)、10.91 (s, 1H)。
【０２８０】
(実施例9)
エチル9-(3,5-ジクロロ-4-ピリジルカルバモイル)-8-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキシレート
【０２８１】
【化３０】
2008524201.tif 000032
【０２８２】
ステップ1:エチル7-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
イソバニリン(10.0g、65.72mmol)をDMF(100ml)に溶解した。この溶液に、炭酸カリウム(22.7g、164.3mmol)を加え、続いてブロモ酢酸エチル(16.46g、98.58mmol)を加え、140℃で6時間加熱した。セライトベッド上で反応混合物を濾過した。濾液を回転蒸発器で蒸発させ、次いで水(250ml)で希釈し、酢酸エチル(50ml×4)で抽出した。有機層を水(25ml×3)、ブライン(25ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、生成物11.0gが黄色固体として得られた。
1H NMR (CDCl3):δ1.42 (t, 3H)、4.02 (s, 3H)、4.45 (q, 2H)、6.91 (d, 1H, J=6.9Hz)、7.19〜7.27 (m, 2H)、7.52 (s, 1H)。
IR (KBr): 3128、2984、1714、1578、1494、1324、1297、1193、1090、942、732cm-1
【０２８３】
ステップ2:(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)メタノール
エチル7-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート(ステップ1から)(1.0g、4.54mmol)をTHF(25ml)に溶解した。この溶液に、水素化アルミニウムリチウム(0.344g、9.09mmol)を0℃で一部ずつ加え、2時間攪拌した。反応物を氷でクエンチし、濾過し、濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発器で濃縮すると、生成物600mgが淡黄色濃厚液として得られた。
1H nmr (CDCl3):δ3.98 (s, 3H)、4.74 (s, 2H)、6.62 (s, 1H)、6.75〜6.79 (rn, 1H)、7.11〜7.17 (m, 2H)。
IR (KBr): 3392、2941、2840、1735、1606、1622、1588、1493、1436、1284、1095、972、932、731cm-1
【０２８４】
ステップ3:2-(クロロメチル)-7-メトキシ-1-ベンゾフラン
(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)メタノール(ステップ2から)(1.5g、8.42mmol)をジクロロメタン(25ml)に溶解した。この溶液に、トリエチルアミン(1.7g、16.85mmol)およびメタンスルホニルクロリド(1.44g、16.85mmol)を0℃で加え、2時間攪拌した。反応混合物を水(10ml)で希釈し、酢酸エチル(25ml×3)で抽出した。有機層を水(10ml×2)、ブライン(15ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、生成物1.5gが淡黄色濃厚液として得られた。
1H nmr (CDCl3):δ4.01 (s, 3H)、4.71 (s, 2H)、6.47 (s, 1H)、6.81〜6.84 (m, 1H)、7.15〜7.17 (m, 2H)。
IR (KBr): 3113、2963、2713、1621、1601、1435、1359、1270、1173、1060、975、819cm-1
【０２８５】
ステップ4:(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)アセトニトリル
2-(クロロメチル)-7-メトキシ-1-ベンゾフラン(ステップ3から)(1.0g、3.92mmol)をDMF(20ml)に溶解し、シアン化ナトリウム(190mg、3.92mmol)を0℃で加え、反応物を室温で2時間攪拌した。水(100ml)で希釈することにより反応物をクエンチし、酢酸エチル(25ml×3)で抽出した。有機層を水(20ml×2)、ブライン(15ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、生成物1.0gが茶褐色濃厚液として得られた。100〜200メッシュのシリカゲルを用い、5%酢酸エチル-石油エーテル中で溶離するカラムクロマトグラフィーにより化合物を精製した。収率=500mg(黄色固体)
1H nmr (CDCl3):δ3.93 (s, 2H)、4.01 (s, 3H)、6.77 (s, 1H)、6.82 (d, 1H, J=6.9Hz)、7.13〜7.18 (m, 2H)。
IR (KBr): 3020、2923、2258、1622、1607、1508、1494、1436、1311、1272、1214、1095、755cm-1
【０２８６】
ステップ5:2-(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)エタンアミン
(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)アセトニトリル(ステップ4から)(500mg、2.67mmol)をメタノール(20ml)に溶解した。これに濃HCl(0.038g、1.068mmol)および10%Pd/C(250mg)を加え、40psiで6時間水素化した。セライトを通して反応混合物を濾過し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、生成物500mgが茶褐色濃厚液として得られた。
1H-nmr (CDCl3):δ2.93 (t, 2H)、3.10 (t, 2H)、4.0 (s, 3H)、6.46 (s,1H)、6.70 (d, 1H, J=6.9Hz)、7.10〜7.15 (m, 2H)。
IR (KBr): 3429、2985、2450、1623、1492、1438、1284、1269、1202、1183、1096、934、731cm-1
【０２８７】
ステップ6:エチル2-(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)エチルカルバメート
2-(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)エタンアミン(ステップ5から)(100mg、0.523mmol)をTHF(4ml)に溶解した。この溶液にトリエチルアミン(0.211g、2.09mmol)およびクロロギ酸エチル(0.085g、0.784mmol)を0℃で加え、次いで室温で5時間攪拌した。THFを蒸発させ、100〜200メッシュのシリカゲルを用い、5%酢酸エチル-石油エーテルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、黄色濃厚液30mgが得られた。
1H nmr (CDCl3):δ1.22 (t, 3H)、3.01 (t, 2H)、3.57 (t, 2H)、4.0 (s, 3H)、4.12 (q, 2H)、4.79 (brs,1H)、6.47 (s, 1H)、6.76 (d, 1H, J=6.9Hz)、7.08〜7.15 (m, 2H)。
【０２８８】
ステップ7:2-エトキシカルボニル-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ[1]ベンゾフロ[3,2-c]ピリジン
エチル2-(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)エチルカルバメート(ステップ6から)(50mg、0.190mmol)をトルエン(5ml)に溶解した。これにパラホルムアルデヒド(17mg、0.570mmol)およびp-トルエンスルホン酸(2.5mg)を加え、2時間共沸蒸留に供した。トルエンを蒸発させ、100〜200メッシュのシリカゲルを用い、石油エーテル中10%アセトンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。純粋な化合物の収量は20mgであった(白色固体)。
1H nmr (CDCl3):δ1.3 (t, 3H)、2.89 (s, 2H)、3.87 (brs, 2H)、4.01 (s, 3H)、4.20 (q, 2H)、4.60 (brs, 2H)、6.78 (d, 1H, J=8.1Hz)、7.02 (d, 1H, J=7.8Hz)、7.15 (t, 1H)。
IR (KBr): 3392、2931、1698、1622、1495、1435、1333、1268、1226、1115、1084、1014、775cm-1
【０２８９】
ステップ8:2-エトキシカルボニル-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ[1]ベンゾフロ[3,2-c]ピリジン-9-カルボアルデヒド
2-エトキシカルボニル-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ[1]ベンゾフロ[3,2-c]ピリジン(ステップ7から)(0.420g、1.52mmol)をジクロロメタン(25ml)に溶解した。これに塩化第2錫(0.675g、2.59mmol)を加え、続いてジクロロメチルメチルエーテル(0.17g、1.52mmol)を-10℃で加え、30分間攪拌した。反応物を粉砕した氷に注ぎ入れることによりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水(10ml×2)、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。100〜200メッシュのシリカゲルを用い、石油エーテル中10%酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、生成物170mgが白色固体として得られた。
1H-nmr (CDCl3):δ1.3 (t, 3H)、2.92 (brs, 2H)、3.87 (brs, 2H)、4.09 (s, 3H)、4.19 (q, 2H)、4.95 ( s, 2H)、6.88 (d, 1H, J=8.4Hz)、7.68 (d, 1H, J=8.4Hz)、9.96 (s, 1H)。
【０２９０】
ステップ9:2-エトキシカルボニル-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ[1]ベンゾフロ[3,2-c]ピリジン-9-カルボン酸
2-エトキシカルボニル-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ[1]ベンゾフロ[3,2-c]ピリジン-9-カルボアルデヒド(ステップ8から)(170mg、0.559mmol)をアセトン(10ml):水(2.5ml)に溶解した。この溶液にスルファミン酸(81.0mg、0.838mmol)を加え、次いで反応物を0℃に冷却した。次いで水(2.5ml)中の亜塩素酸ナトリウム(85mg、0.950mmol)を、温度を10℃未満に維持するように滴下添加し、反応物を2時間更に攪拌した。反応物を水(20ml)でクエンチし、沈殿物を濾過し、乾燥させると、白色固体120mgが生成物として得られた。
1H-nmr (CDCl3):δ1.3 (t, 3H)、2.93 (brs, 2H)、3.86 (brs, 2H)、4.08 (s, 3H)、4.21 (q, 2H)、4.93 (brs, 2H)、6.82 (d,1H, J=8.4Hz)、8.03 (d, 1H, J=8.7Hz)。
【０２９１】
ステップ10:4-ニトロフェニル(2-エトキシカルボニル-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ[1]ベンゾフロ[3,2-c]ピリジン)-9-カルボキシレート
2-エトキシカルボニル-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ[1]ベンゾフロ[3,2-c]ピリジン-9-カルボン酸(ステップ9から)(100mg、0.338mmol)、p-ニトロフェノール(94mg、677mmol)、EDCI(0.161mg、0.845mmol)およびTEA(6.0mg、0.067mmol)をTHF(5ml)に溶解し、室温で4時間攪拌した。反応物を水(10ml)で希釈し、得られた沈殿物を濾過し、乾燥させると、生成物の白色固体80mgが得られた。
1H-nmr (CDCl3):δ1.25 (brs, 3H)、2.94 (brs, 2H)、3.85 (brs, 2H)、4.11 (s, 3H)、4.19 (q, 2H)、4.89 (brs, 2H)、6.86 (d,1H, J=8.4Hz)、7.43 ( d, 2H, J=9.0Hz)、8.13 (d, 1H, J=9.0Hz)、8.35 (d, 2H, J=8.7Hz)。
【０２９２】
ステップ11:エチル9-(3,5-ジクロロ-4-ピリジルカルバモイル)-8-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキシレート
DMF(2.5ml)中の4-ニトロフェニル(2-エトキシカルボニル-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ[1]ベンゾフロ[3,2-c]ピリジン)-9-カルボキシレート(ステップ10から)(80mg、0.192mmol)を、DMF(2.5ml)中の水素化ナトリウム(27mg、0.576mmol)および3,5-ジクロロ-4-アミノピリジン(37mg、0.230mmol)を含むフラスコに-10℃で滴下添加し、1時間攪拌した。反応物を氷でクエンチし、水(30ml)で希釈し、酢酸エチル(10ml×3)で抽出した。有機層を水(10ml)、ブライン(10ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、生成物50mgが白色固体として得られた。化合物をジエチルエーテルで洗浄した。純粋な化合物の収量=35mg(白色固体)。
1H-nmr (CDCl3):δ1.25 (t, 3H)、2.92 (brs, 2H)、3.86 (brs, 2H)、4.12 (s,3H)、4.15 (q, 2H)、4.74 (s, 2H)、6.83 (d, 1H, J=8.4Hz)、7.61 (s, 2H)、7.66 (d, 1H, J=8.4Hz)、8.6 (brs, 1H)。
IR (KBr): 3019、2849、2400、1683、1579、1477、1402、1304、1215、1120、928、767cm-1。
融点:化合物は>250℃で融解する。
【０２９３】
(実施例10)
tert-ブチル9-(3,5-ジクロロ-4-ピリジルカルバモイル)-6-メトキシ-5-メチル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレート
【０２９４】
【化３１】
2008524201.tif 000033
【０２９５】
ステップ1:メチル3-(2-クロロヒドラジノ)-4-メトキシベンゾエート
メチル4-メトキシ-3-アミノ-ベンゾエート(0.044mol)の濃HCl(80ml)混合物を室温で3時間攪拌し、次いで亜硝酸ナトリウム(0.044mol)の水20ml溶液を-30℃(浴温)で30分かけて加え、30分間攪拌した。塩化第1錫(0.088mol)の濃HCl(40ml)溶液を、温度を-20℃未満に維持しながら滴下添加し、1時間攪拌を続けた(極めて濃厚な液となる)。反応物を適切に冷却しながら20%NaOH(400ml)でクエンチし、ジエチルエーテル(200×3ml)で抽出した。有機層を水(100ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、40℃未満で濃縮した。粗製物をジエチルエーテル50mlに溶解し、HCl飽和酢酸エチルで酸性化すると、ヒドラジン塩酸塩(60%)が得られ、これを真空下に乾燥させた。
1H-nmr (DMSO-d6):δ10.06 (3H, bs, D2Oと交換)、7.90 (1H, bs)、7.65 ( 1H, dd, J=8.4Hz, J=1.8Hz)、7.59 (1H, d, J=1.8Hz)、7.12 ( 1H, d, J=8.4Hz)、3.92 (3H, s)、3.8 (3H, s)。
【０２９６】
ステップ2:2-tert-ブチル9-メチル6-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2,9-ジカルボキシレート
メチル3-(2-クロロヒドラジノ)-4-メトキシベンゾエート(ステップ1から)(0.0042mol)およびN-Boc-4-ピペリドン(0.0063mol)のエタノール(20ml)混合物を室温で18時間攪拌した。反応物を真空下に濃縮し、石油エーテル中20%酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて生成物を単離した。
1H-nmr (CDCl3):δ11.4 (1H, bs, D2Oと交換) ,7.63 (1H, d, J=8.7Hz)、6.73 (1H, d, J=8.4Hz)、4.79 (2H, bs)、3.98 (3H, s)、3.82 (3H, s)、3.64 (2H, t)、2.76 (2H, t)、1.42 (9H, s)
【０２９７】
ステップ3:2-tert-ブチル9-メチル-6-メトキシ-5-メチル-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2,9-ジカルボキシレート
2-tert-ブチル9-メチル6-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2,9-ジカルボキシレート(ステップ2から)(0.0027mol)のN,N-ジメチルアセトアミド(20ml)溶液に、0℃で水素化ナトリウム(0.0081mol)を加えた。0℃で30分間攪拌し、次いでヨードメタン(0.0040mol)を加え、2時間攪拌を続けた。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、水、次いでブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。10%酢酸エチル:石油エーテルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製した。
1H-nmr (CDCl3):δ7.72 (1H, d, J=7.5Hz)、6.58 (1H, d, J=8.4Hz)、4.79 (2H, bs)、3.98 (3H, s)、3.96 (3H, s)、3.91 (3H, s)、3.83 (2H, t)、2.78 (2H, t)、1.49 (9H, s)。
【０２９８】
ステップ4:2-tert-ブチルオキシカルボニル-6-メトキシ-5-メチル-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-9-カルボン酸
2-tert-ブチル9-メチル-6-メトキシ-5-メチル-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2,9-ジカルボキシレート(ステップ3から)(0.0026mol)のメタノール(20ml)溶液に、1NのNaOH溶液(0.010mol)を加え、終夜還流させた。次いで反応物を真空下に濃縮し、少量の水で希釈し、次いで酢酸エチル(10×2ml)で洗浄した。水層をpH2までの1N HCl溶液で中和した。沈殿してきた固体を濾過し、水で良く洗浄し、乾燥させた。
1H-nmr (DMSO-d6):δ7.86 (1H, d, J=7.5Hz)、6.61 (1H, d, J=8.4Hz)、4.92 (2H, bs)、3.98 (3H, s)、3.92 (3H, s)、3.81 (2H, t)、2.80 (2H, t)、1.49 (9H, s)。
【０２９９】
ステップ5:2-tert-ブチル9-(4-ニトロフェニル)6-メトキシ-5-メチル-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-9-ジカルボキシレート
2-tert-ブチルオキシカルボニル-6-メトキシ-5-メチル-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-9-カルボン酸(0.0005mol)のTHF(10ml)溶液に、パラ-ニトロフェノール(0.0011mol)、EDCI(0.0008mol)、DMAP(0.0001mol)を加え、得られた反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応物を少量の水で希釈し、沈殿した黄色固体を濾取し、乾燥させた。
1H-nmr (DMSO-d6):δ8.36 (2H, d, J=7.0Hz)、7.4 (1H, d, J=8.4Hz)、7.60 (2H,d, J=7.0Hz)、6.84 (1H, d, J=8.4Hz)、4.72 (2H, bs)、4.00 (3H, s)、3.92 (3H, s)、3.66 (2H, t)、2.80 (2H, t)、1.38 (9H, s)。
【０３００】
ステップ6:tert-ブチル9-(3,5-ジクロロ-4-ピリジニルカルバモイル)-6-メトキシ-5-メチル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレート
2-tert-ブチル9-(4-ニトロフェニル)6-メトキシ-5-メチル-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-9-ジカルボキシレート(ステップ5から)(0.0006mol)および4-アミノ-3,5-ジクロロピリジン(0.0007mol)の乾燥DMF(10ml)混合物を0℃で20分間攪拌し、この溶液に水素化ナトリウム(0.0018mol)を加え、1時間攪拌した。反応物を水中でクエンチすると、黄色懸濁液が得られ、1NのHClをゆっくり加えると、白色固体が得られ、これを濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。
1H-nmr (DMSO-d6):δ10.47 (1H, s, D2Oと交換)、8.75 (2H, s)、7.48 (1H, d, J=8.1Hz)、6.77 (1H, d, J=8.1Hz)、4.47 (2H, bs)、3.96 (3H, s)、3.89 (3H, s)、3.68 (2H, t)、2.77 (2H, t)、1.38 (9H, s)。
IR (KBr): 2976、2932、1697、1661、1556、1568、1479、1246、1167、1054、769cm-1。
融点:226℃。
【０３０１】
(実施例11)
tert-ブチル9-(3,5-ジクロロ-4-ピリジルカルバモイル)-6-メトキシ-5-ベンジル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレート
【０３０２】
【化３２】
2008524201.tif 000034
【０３０３】
ステップ3においてヨードメタンの代わりに臭化ベンジルを使用した以外は、実施例10におけるステップ3からステップ6に記載した方法に従って、本化合物を合成した。
1H-nmr (DMSO-d6): 10.52 (1H, s, D2Oと交換)、8.75 (2H, s)、7.52 (1H, d, J=8.1Hz)、7.25 (3H, m)、6.93 (2H, d, J=7.2Hz)、6.80 (1H, d, J=8.4Hz)、5.65 (2H, s)、4.50 (2H, bs)、3.86 (3H, s)、3.64 (2H, t)、2.69 (2H, t)、1.36 (9H, s)。
IR (KBr): 3218、2974、2938、1682、1642、1562、1454、1408、1254、1165、1123、1106、1009、727、651cm-1
融点:210℃。
【０３０４】
(実施例12)
tert-ブチル9-(3,5-ジクロロ-4-ピリジルカルバモイル)-6-メトキシ-5-シクロプロピルメチル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレート
【０３０５】
【化３３】
2008524201.tif 000035
【０３０６】
ステップ3においてヨードメタンの代わりに臭化シクロプロピルメチルを使用した以外は、実施例10におけるステップ3からステップ6に記載した方法に従って、本化合物を合成した。
1H-nmr (DMSO-d6):δ10.49 (1H, s, D2Oと交換)、8.75 (2H, s)、7.49 (1H, d, J=8.4Hz)、6.80 (1H, d, J=8.1Hz)、4.52 (2H,bs)、4.25 (2H, d) 4.03 (3H,s)、3.82 (2H,t)、2.85 (2H, t)、1.25 (9H, s)、1.02 (1H, m)、0.387 (2H, d)、0.307 (2H,d)。
IR (KBr): 3271、2974、2833、1690、1651、1562、1488、1407、1259、1239、1169、1123、1021、773cm-1
融点:230℃。
【０３０７】
(実施例13)
N9-(3,5-ジクロロ-4-ピリジルカルバモイル)-6-メトキシ-5-メチル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール塩酸塩
【０３０８】
【化３４】
2008524201.tif 000036
【０３０９】
HClを飽和させた酢酸エチル冷却溶液10mlに、tert-ブチル9-(3,5-ジクロロ-4-ピリジニルカルバモイル)-6-メトキシ-5-メチル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレート(実施例10)(0.00025mol)を加え、0℃で2時間攪拌した。酢酸エチル層をデカントし、ジエチルエーテルをこれに加え、30分間攪拌し、次いでエーテル層をデカントし、同様の手順を2〜3回続けてHClを除去し、次いで濾取し、乾燥させた。
1H-nmr (DMSO-d6):δ10.5 (1H, s, D2Oと交換)、9.12 (2H, bs)、8.73 (2H, s)、7.57 (1H, d, J=8.1Hz)、6.83 (1H, d, J=8.7Hz)、4.18 (2H, bs)、3.95 (3H, s)、3.90 (3H, s)、3.96 (2H, t)、3.01 (2H, t)。
IR (KBr): 3266、2956、1622、1657、1568、1483、1451、1406、1254、1122、1075、703cm-1
【０３１０】
(実施例14)
N9-(3,5-ジクロロ-4-ピリジルカルバモイル)-6-メトキシ-5-ベンジル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール塩酸塩
【０３１１】
【化３５】
2008524201.tif 000037
【０３１２】
実施例13にて記載した方法を使用して、実施例11から本化合物を合成した。
1H--nmr (DMSO-d6): 10.64 (1H, s, D2Oと交換)、9.12 (2H, bs)、8.77 (2H, s)、7.63 (1H, d, J=8.4Hz)、7.26 (3H, m)、7.01 (2H, d, J=7.2Hz)、6.86 (1H, d, J=8.1Hz)、5.66 (2H, s)、4.24 (2H, bs)、3.88 (3H, s)、3.46 (2H, t)、2.99 (2H, t)。
IR (KBr): 3231、2935、1650、1607、1566、1483、1451、1406、1254、1122、1075、703cm-1。
融点:250℃超で分解。
【０３１３】
(実施例15)
N9-(3,5-ジクロロ-4-ピリジルカルバモイル)-6-メトキシ-2,5-メチル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
【０３１４】
【化３６】
2008524201.tif 000038
【０３１５】
N9-(3,5-ジクロロ-4-ピリジルカルバモイル)-6-メトキシ-5-メチル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール塩酸塩(実施例13)(0.0096mmol)のエタノール溶液に、水素化シアノホウ素ナトリウム(0.241mmol)、ホルムアルデヒド(0.241mmol)を加え、15分間攪拌した。酢酸を加えてpHを5に合わせ、得られた反応物を5時間攪拌した。反応物を高真空で濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、次いでジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。ジエチルエーテル中で摩砕することにより生成物を精製した。
1H--nmr (DMSO-d6):δ10.47 (1H, s, D2Oと交換)、8.75 (2H,s)、7.48 (1H, d, J=8.1Hz)、6.77 (1H, d, J=8.1Hz)、3.96 (3H,s)、3.89 (3H, s)、3.75 (2H, bs)、2.97 (2H, bs)、2.89 (2H, bs)、2.51 (3H, s)。
IR (KBr): 3232、2942、2169、1657、1566、1471、1402、252、1108、1045、801、774cm-1。
融点:248℃。
【０３１６】
(実施例16)
N9-(3,5-ジクロロ-4-ピリジルカルバモイル)-6-メトキシ-2-メチル-5-ベンジル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
【０３１７】
【化３７】
2008524201.tif 000039
【０３１８】
実施例15にて記載した方法を使用して、実施例14から本化合物を合成した。
1H--nmr (DMSO-d6): 10.52 (1H, s, D2Oと交換)、8.75 (2H, s)、7.52 (1H, d, J=8.1Hz)、7.25 (3H, m)、6.93 (2H, d, J=7.2Hz)、6.80 (1H, d, J=8.4Hz)、5.65 (2H, s)、4.80 (3H, s)、3.47 (2H, bs)、2.68 (2H, bs)、2.63 (2H, bs)、2.31 (3H, s)。
IR (KBr): 2922、2809、1670、1577、1546、1510、1410、1350、1296、1112、894、804、706cm-1
融点:250℃超で分解。
【０３１９】
(実施例17)
tert-ブチル9-(4-ピリジニルカルバモイル)-6-メトキシ-5-メチル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレート
【０３２０】
【化３８】
2008524201.tif 000040
【０３２１】
実施例10のステップ6に記載した方法を使用し、4-アミノ-3,5-ジクロロピリジンを4-アミノピリジンに置き換えて、2-tert-ブチル9-(4-ニトロフェニル)6-メトキシ-5-メチル-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-9-ジカルボキシレート(実施例10のステップ5から)から本化合物を合成した。
【０３２２】
(実施例18)
N9-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-6-メトキシベンゾ[4,5]フロ[2,3-d]ピリダジン-9-カルボキサミドナトリウム塩
【０３２３】
【化３９】
2008524201.tif 000041
【０３２４】
N9-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-6-メトキシベンゾ[4,5]フロ[2,3-d]ピリダジン-9-カルボキサミド(実施例1)(70mg)のTHF懸濁液に、水素化ナトリウム(15mg)を、窒素下同一温度で一度に加えた。反応の進行をIRにより監視した。最後に、反応混合物を真空下に濃縮した。
IR (KBr): 3096、2968、2928、1628、1583、1526、1467、1450、1390、1292、1202、1118、1026、885、811cm-1。
1H nmr (300MHz, DMSO-d6)δ4.05 (s, 3H)、7.39 (d, 1H, J=8.4Hz)、8.22 (d, 1H, J=8.4Hz)、8.23 (s, 2H)、9.83 (s, 1H)、10.88 (s, 1H)。
【０３２５】
(実施例19)
N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-2-(エトキシカルボニル)-8-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ[1]ベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
【０３２６】
【化４０】
2008524201.tif 000042
【０３２７】
ステップ1:(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセトニトリル:
7-メトキシ-1-ベンゾフラン-3(2H)-オン(参照)(7.5g、0.046mol)、シアノ酢酸(19.55g、0.23mol)および酢酸アンモニウム(7.08g、0.092mol)のキシレン溶液を、ディーンスターク装置を用いて16〜18時間還流させた。キシレンを減圧下に除去した。黒褐色残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、濃縮した。シリカゲル上で精製すると、(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセトニトリル(30%)が得られた。
1H-nmr (CDCl3):δ3.72 (s, 2H)、4.023 (s, 3H)、6.887 (d, 1H)、7.271〜7.152 (m, 3H)、7.679 (s, 1H)。
【０３２８】
ステップ2:2-(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)エタンアミン塩酸塩
水素化アルミニウムリチウム(580mg、0.01mol)の乾燥エーテル懸濁液に、(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセトニトリル(ステップ1から)(750mg、0.004mol)の溶液を0℃で滴下添加し、30分間攪拌した。最少量の水および過剰のクロロホルムを加え、終夜攪拌した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を乾燥エーテルに溶解し、HClを飽和させた酢酸エチルを加えることにより塩酸塩(92%)を調製した。
1H-nmr (DMSO-d6): 2.968 (t, 2H, J=7.35Hz)、3.087 (t, 2H, J=7.05Hz)、3.926 (s, 3H)、7.276〜7.182 (m, 2H)、8.082 (br, s, 2H, D2Oと交換)。
【０３２９】
ステップ3:エチル2-(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチルカルバメート
2-(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)エタンアミン塩酸塩(ステップ2から)(0.432g、1.9mmol)の乾燥THF懸濁液に、トリエチルアミン(0.769g、7.6mmol)を、続いてクロロギ酸エチル(0.265g、2.4mmol)を加え、18時間攪拌した。水をこれに加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、シリカゲルカラム上で精製すると、エチル2-(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチルカルバメート(82%)が得られた。
1H-nmr (CDCl3): 1.23 (t, 3H, J=6.9Hz)、2.890 (t, 2H, J=6.9Hz)、3.510 (q, 2H, J=6.5Hz)、4.014 (s, 3H)、4.118 (q, 2H, J=7.1Hz)、4.728 (br s,1H, D2Oと交換)、6.823 (d, 1H, J=5.85Hz)、7.165〜7.238 (m, 2H)、7.476 (s, 1H)。
【０３３０】
ステップ4:エチル8-メトキシ-3,4-ジヒドロ[1]ベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-2(1H)-カルボキシレート
エチル2-(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチルカルバメート(ステップ3から)(0.649g、2.5mmol)、パラホルムアルデヒド(0.150g、5.0mmol)および4-トルエンスルホン酸(0.0475g、0.125mmol)の溶液を2〜3時間ディーンスタークに供した。室温に冷却した後、水を加え、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上で精製すると、エチル8-メトキシ-3,4-ジヒドロ[1]ベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-2(1H)-カルボキシレート(96%)が得られた。
1H-nmr (CDCl3): 1.29 (t, 3H, J=7.2Hz)、2.73 (br S, 2H)、3.80 (br s, 2H)、4.01 (s, 3H)、4.19 (q, 2H, J=7.2Hz)、4.65 (br s, 2H)、6.79 (d, 1H, J=7.8Hz)、7.04 (d, 1H, J=7.5Hz)、7.162 (t, 1H, J=7.6Hz)。
【０３３１】
ステップ6:エチル5-ホルミル-8-メトキシ-3,4-ジヒドロ[1]ベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-2(1H)-カルボキシレート
エチル8-メトキシ-3,4-ジヒドロ[1]ベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-2(1H)-カルボキシレート(ステップ5から)(0.264g、0.96mmol)の塩化メチレン溶液に、塩化第2錫(0.424g、1.6mmol)および1,1-ジクロロメチルメチルエーテル(0.1655g、1.4mmol)を-10℃で加えた。反応物をジクロロメタンで希釈し、水をこれに加え、分離した後有機層を水で充分洗浄した。濃縮し、精製すると、エチル5-ホルミル-8-メトキシ-3,4-ジヒドロ[1]ベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-2(1H)-カルボキシレート(97%)が得られた。
1H-nmr (CDCl3): 1.34 (m, 3H)、3.15 (t, 2H, J=5.7Hz)、3.78 (br s, 2H)、4.09 (s, 3H)、4.21 (m, 2H)、4.70 (br s, 2H)、6.89 (d, 1H, J=8.4Hz)、7.72 (d, 1H, J=8.1)、10.04 (s, 1H)。
【０３３２】
ステップ7:2-(エトキシカルボニル)-8-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ[1]ベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸
エチル5-ホルミル-8-メトキシ-3,4-ジヒドロ[1]ベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-2(1H)-カルボキシレート(ステップ6から)(0.310g、1.02mmol)をアセトン水混合物に溶解した。これにスルファミン酸(0.148g、1.53mmol)および亜塩素酸ナトリウム(0.157g、1.73mmol)を加え、30分間攪拌した。減圧下にアセトンを除去し、水で希釈した後、2-(エトキシカルボニル)-8-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ[1]ベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸(41%)が得られ、これを濾取し、水で洗浄し、乾燥させた。
1H-nmr (DMSO-d6): 1.22 (t, 3H, J=7.05Hz)、2.94 (br s, 2H)、3.65 (t, 2H, J=5.4Hz)、3.984 (s, 3H)、4.31 (q, 2H, J=7.1)、4.62 (br s, 2H)、7.00 (d, 1H, J=8.4Hz)、7.81 (d, 1H, J=8.4Hz)、12.7〜12.8 (br s, 1H, D2Oと交換)。
【０３３３】
ステップ8:4-ニトロフェニル2-(エトキシカルボニル)-8-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ[1]ベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート
2-(エトキシカルボニル)-8-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ[1]ベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸(ステップ7から)(0.352g、1.1mmol)、4-ニトロフェノール(0.229g、1.65mmol)、EDCI(0.253g、1.32mmol)および4-(N,N-ジメチル)アミノピリジン(0.027g、0.22mmol)のテトラヒドロフラン溶液を終夜攪拌した。水を反応物に加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に有機層を濃縮した。固体をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけると、4-ニトロフェニル2-(エトキシカルボニル)-8-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ[1]ベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレートが得られた。
1H-nmr (CDCl3): 1.288 (t, 3H, J=7.2Hz)、3.086 (br s, 2H)、3.729 (br s, 2H)、4.114 (s, 3H)、4.194 (q, 2H, J=7.1Hz)、4.710 (br s, 2H)、6.896 (dd, 2H)、8.154 (dd, 2H)。
【０３３４】
ステップ9:N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-2-(エトキシカルボニル)-8-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ[1]ベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
4-アミノ-3,5-ジクロロピリジン(0.125g、0.765mmol)の乾燥DMF溶液に、水素化ナトリウム(0.0162g、0.675mmol)を0℃で加え、続いて4-ニトロフェニル2-(エトキシカルボニル)-8-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ[1]ベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート(0.197g、0.45mmol)を加えた。水を反応物に加えた。固体を濾取し、CHCl3:EtOAcを用いるシリカゲルカラム上で精製すると、N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-2-(エトキシカルボニル)-8-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ[1]ベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミドが得られた。
1H-nmr (DMSO-d6): 1.20 (t, 3H, J=6.9Hz)、2.74 (br s, 2H)、3.64 (t, 2H)、4.01 (s, 3H)、4.095 (q, 2H, J=7.1Hz)、4.63 (br s, 2H)、7.08 (d, 1H, J=8.1Hz)、7.73 (d, 1H, J=8.4Hz)、8.758 (s, 2H)、10.639 (s, 1H)。
IR (KBr) (cm-1):- 3344、3019、2980、1696、1665、1484、1261、1223。
【０３３５】
(実施例20)
N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-8-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ[1]ベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド塩酸塩
【０３３６】
【化４１】
2008524201.tif 000043
【０３３７】
ステップ1:2-(tert-ブトキシカルボニル)-8-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ[1]ベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸
2-(エトキシカルボニル)-8-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ[1]ベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸(1.99g、0.0063mol)(実施例19のステップ番号7から)を、水酸化カリウムの3N溶液(1.77g、0.0315mol)に溶解し、2時間還流させた。酢酸エチルで抽出した後、ジ-tert-ブチルジカーボネート(2.75g、0.0126mol)をそれに加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を溶媒のエーテルで抽出し、過硫酸カリウムで酸性化した。固体の2-(tert-ブトキシカルボニル)-8-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ[1]ベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸(69%)を濾取し、水で洗浄し、真空下に乾燥させた。
1H-nmr (DMSO-d6):δ1.4 (s, 9H)、2.926 (br s, 2H)、3.595 (t, 2H, J=5.4Hz)、3.985 (s, 3H)、4.576 (s, 2H)、6.998 (d, 1H, J=8.4Hz)、7.815 (d, 1H, J=8.4Hz) 12.7 (br s, 1H, D2Oと交換)。
【０３３８】
ステップ2:4-ニトロフェニル2-(tert-ブチルオキシカルボニル)-8-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ[1]ベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート
実施例19のステップ8に記載した方法を使用し、2-(tert-ブトキシカルボニル)-8-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ[1]ベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸(ステップ1から)から本化合物を合成した。
【０３３９】
ステップ3:N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-2-(tert-ブチルオキシカルボニル)-8-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ[1]ベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
実施例19のステップ9に記載した方法を使用し、4-ニトロフェニル2-(tert-ブチルオキシカルボニル)-8-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ[1]ベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート(ステップ2から)から本化合物を合成した。
1H-nmr (DMSO-d6):δ1.425 (s, 9H)、2.722 (s, 2H)、3.584 (t, 2H, J=4.8Hz)、4.01 (s, 3H)、4.588 (s, 2H)、7.082 (d, 1H, J=8.4Hz)、7.734 (d, 1H, J=8.4Hz)、8.759 (s, 2H)、10.639 (s, 1H, D2Oと交換)。
【０３４０】
ステップ4:N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-8-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ[1]ベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド塩酸塩
N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-8-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ[1]ベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド(ステップ3から)(645mg、0.0013mol)を乾燥酢酸エチルに溶解し、HClを飽和させた酢酸エチルを0℃でこれに加えた。次いで1時間攪拌した。酢酸エチルを減圧下に除去し、乾燥溶媒エーテルをこれに加えた。固体のN-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-8-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ[1]ベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド塩酸塩(XIII)を濾過し、乾燥溶媒エーテルで洗浄し、乾燥させた。
1H NMR (CD3OD):δ3.040 (t, 2H, J=5.4Hz)、3.443 (t, 2H, J=5.7Hz)、3.984 (s, 3H)、4.393 (s, 2H)、7.005 (d, 1H, J=8.1Hz)、7.77 (d, 1H, J=8.1Hz)、8.569 (s, 2H)。
IR (KBr; cm-1) 3422、3233、2722、1674、1493、1289、1272、1009。
【０３４１】
(実施例21)
N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ[1]ベンゾフロ[3,2-c]ピリジン-9-カルボキサミド塩酸塩
【０３４２】
【化４２】
2008524201.tif 000044
【０３４３】
ステップ1:6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ[1]ベンゾフロ[3,2-c]ピリジン-9-カルボン酸
2-エトキシカルボニル-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ[1]ベンゾフロ[3,2-c]ピリジン-9-カルボン酸(実施例9のステップ9から)(1.8g、6.10mmol)をメタノール(10ml)に溶解した。水10mlに溶解したKOH(6.8g、122.03mmol)をこれに加え、反応混合物を終夜還流させた。反応混合物を濃縮し、残渣を水(25ml)で希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液(15ml)で中和した。得られた沈殿物を濾過し、真空下に乾燥させた。収量=1.6g(淡黄色固体)。
【０３４４】
ステップ2:2-(tert-ブトキシカルボニル)-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ[1]ベンゾフロ[3,2-c]ピリジン-9-カルボン酸
6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ[1]ベンゾフロ[3,2-c]ピリジン-9-カルボン酸(ステップ1から)(1.6g、8.09mmol)を、1MのNaOH(25ml)に溶解した。この溶液に、ジ-tert-ブチルジカーボネート(2.64g、12.14mmol)を加え、反応物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をエーテルで抽出し、水層を硫酸水素カリウムで酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、真空下に乾燥させた。収量=1.6g(淡黄色固体)。
1H-nmr (DMSO-d6):δ1.42 (s, 9H)、2.81 (br s, 2H)、3.7 (t, 2H)、3.95 (s, 3H)、4.74 (br, s, 2H)、6.9 (d, 1H, J=8.4Hz)、7.75 (d, 1H, J=8.4Hz)。
【０３４５】
ステップ3:4-ニトロフェニル2-(tert-ブチルオキシカルボニル)-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ[1]ベンゾフロ[3,2-c]ピリジン-9-カルボキシレート
実施例19のステップ8に記載した方法を使用して、2-(tert-ブトキシカルボニル)-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ[1]ベンゾフロ[3,2-c]ピリジン-9-カルボン酸(ステップ2から)から本化合物を合成した。
【０３４６】
ステップ4:N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-2-(tert-ブチルオキシカルボニル)-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ[1]ベンゾフロ[3,2-c]ピリジン-9-カルボキサミド
実施例19のステップ9に記載した方法を使用して、4-ニトロフェニル2-(tert-ブチルオキシカルボニル)-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ[1]ベンゾフロ[3,2-c]ピリジン-9-カルボキシレート(ステップ3から)から本化合物を合成した。
1H-nmr (DMSO-d6):δ1.39 (s, 9H)、2.84 (br s, 2H)、3.71 (br s, 2H)、4.01 (s, 3H)、4.52 (br s, 2H)、7.08 (d, 1H, J=8.4Hz)、7.76 (d, 1H, J=8.1Hz)、8.77 (s, 2H)、10.67 (s, 1H, D2Oと交換)。
【０３４７】
ステップ5:N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ[1]ベンゾフロ[3,2-c]ピリジン-9-カルボキサミド塩酸塩
N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-2-(tert-ブチルオキシカルボニル)-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ[1]ベンゾフロ[3,2-c]ピリジン-9-カルボキサミド(ステップ4から)(600mg)の乾燥ジエチルエーテル(10ml)懸濁液に、HClを飽和させた酢酸エチル(4ml)を加え、終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を乾燥ジエチルエーテル中で攪拌し、濾過した。得られた固体を、イソプロパノール中で終夜還流させることにより更に精製した。収量=400mg
1H-nmr (DMSO-d6) δ: 3.11 (br s, 2H)、3.5 (br s, 2H)、4.03 (s, 3H)、4.29 (br s, 2H)、7.16 (d, 1H, J=8.7Hz)、7.90 (d, 1H, J=8.4Hz)、8.78 (s, 2H)、9.29 (br s, 2H, D2Oと交換)、10.78 (s, 1H, D2Oと交換)。
【０３４８】
(実施例22)
N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-2,9-ジメチル-8-メトキシ-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン-5-カルボキサミド
【０３４９】
【化４３】
2008524201.tif 000045
【０３５０】
ステップ1:ヒドラゾン調製
【０３５１】
【化４４】
2008524201.tif 000046
【０３５２】
3-カルボエトキシ-2-ピペリドン(市販されている)(4.275g、25mmol)のNaOH水溶液(1.4g、25mmol、0.5N)懸濁液を室温で18時間置いた。次いで6NのHClで酸性化し、0℃で攪拌しながら置換ベンゼンジアゾニウムクロリドの合成したての溶液(後者はHCl(125mmol、2.7N)中のメチル4-メトキシ-3-アミノ-ベンゾエート(4.52g、25mmol)および水中のNaNO2(1.76g、25.5mmol)から通常の方法で調製された)に加えた。NaOAc(水溶液)を加え、続いて0〜10℃で5時間攪拌することにより、反応混合物をpH3.5に合わせると、沈殿物が生成した。次いでこれを濾過し、精製せずに更なる反応にそのまま使用した。
【０３５３】
ステップ2:メチル8-メトキシ-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン-5-カルボキシレート
ヒドラゾン(ステップ1から)(11.0g粗製物)の酸性エタノール溶液を18時間加熱還流させた。次いで溶媒を減圧下に除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、純粋なテトラヒドロカルボリンが30から40%の収率で得られた。
1H-nmr (DMSO-d6): 3.15 (2H, t, J=6.6Hz); 3.43 (2H, m); 3.83 (3H, s); 3.96 (3H, s); 6.84 (1H, d, J=8.4Hz); 7.70 (1H, d, J=8.1Hz); 7.70 (1H, b); 11.90 (1H, b)。
【０３５４】
ステップ3:メチル8-メトキシ-9-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン-5-カルボキシレート
メチル8-メトキシ-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン-5-カルボキシレート(ステップ2から)(1.32g、4.81mmol)、ヨードメタン(0.821g、57.8mmol)およびK2CO3(1.77g、12.83mmol)のDMF懸濁液を室温で18時間攪拌し、最少量の水を加え、化合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水NaSO4で乾燥させ、減圧下に濃縮すると、粗製の生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望のN-メチル誘導体が77%の収率で得られた。
1H-nmr (CDCl3): 3.30 (2H, t, J=6.9Hz); 3.55 (2H, m); 3.91 (3H, s); 3.98 (3H, s); 4.44 (3H, s); 5.72 (1H, b); 6.67 (1H, d, J=8.1Hz); 7.74 (1H, d, J=8.4Hz)。
【０３５５】
ステップ4:メチル8-メトキシ-2,9-ジメチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン-5-カルボキシレート
メチル8-メトキシ-9-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン-5-カルボキシレート(ステップ3から)(0.1g、0.347mmol)およびヨードメタン(0.069g、0.486mmol)の乾燥DMF溶液に、NaH(0.01g、0.416mmol)を0℃で一度に加えた。反応混合物を室温で5時間攪拌し、水を加え、化合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下に濃縮すると、所望のジメチル誘導体が定量的収率で得られた。
1H-nmr (CDCl3): 3.14 (3H, s); 3.31 (2H, t, J=6.9Hz); 3.58 (2H, t, J=6.9Hz); 3.90 (3H, s); 3.98 (3H, s); 4.45 (3H, s); 6.66 (1H, d, J=8.4Hz); 7.74 (1H, d, J=8.4Hz)。
【０３５６】
ステップ5:8-メトキシ-2,9-ジメチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン-5-カルボン酸
エステル(ステップ4から)(1mmol)のメタノールなどのアルコール懸濁液を、室温で1から3日間KOH水溶液(3mmol)で処理した。得られた透明溶液を酸性化し、濾過すると、所望の酸が70%の収率で得られた。
1H-nmr (DMSO-d6): 3.00 (3H, s); 3.19 (2H, t, J=6.9Hz); 3.57 (2H, t, J=6.9Hz); 3.98 (3H, s); 4.47 (3H, s); 6.82 (1H, d, J=8.4Hz); 7.66 (1H, d, J=8.4Hz)。
【０３５７】
ステップ6:p-ニトロフェニル8-メトキシ-2,9-ジメチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン-5-カルボキシレート
8-メトキシ-2,9-ジメチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン-5-カルボン酸(ステップ5から)(1mmol)、p-ニトロフェノール(1.5mmol)、EDCI(1.5mmol)およびDMAP(0.1mmol)の乾燥THF溶液を室温で18時間攪拌した。次いで最小の水を加え、沈殿したp-ニトロフェニルエステルを濾過し、水で洗浄し、乾燥させた(50〜60%)。
1H-nmr (DMSO-d6): 3.00 (3H, s); 3.17 (2H, t, J=6.9Hz); 3.55 (2H, t, J=6.9Hz); 4.03 (3H, s); 4.38 (3H, s); 6.92 (1H, d, J=8.4Hz); 7.64 (2H, d, J=9.0Hz); 8.10 (1H, d, J=8.4Hz); 8.36 (2H, d, J=9.3Hz)。
【０３５８】
ステップ7:N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-2,9-ジメチル-8-メトキシ-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン-5-カルボキサミド
p-ニトロフェニルエステル(ステップ6から)(1mmol)および4-アミノ-3,5-ジクロロピリジン(1.2mmol)の溶液に、NaH(1.2mmol)を一度に加え、反応混合物を室温で18時間攪拌し、次いで数滴の6N HClで酸性化した。所望のアミドが沈殿し、これを濾過し、乾燥させた(80〜90%)。
1H-nmr (DMSO-d6): 2.96 (2H, t, J=6.9Hz); 2.99 (3H, s); 3.98 (3H, s); 4.36 (3H, s); 6.92 (1H, d, J=8.4Hz); 7.53 (1H, d, J=8.1Hz); 8.75 (2H, s); 10.60 (1H, s)。
融点250℃超。
IR (非希釈) (cm-1): 3020、1642、1215、771。
【０３５９】
(実施例23)
N9-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-6-ジフルオロメトキシベンゾ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-9-カルボキサミド
【０３６０】
【化４５】
2008524201.tif 000047
【０３６１】
ステップ1:1-メトキシ-2-(2-プロペニルオキシ)ベンゼン
グアイアコール(100.0g、0.805mol)および臭化プロパルギル(135g、0.966mol)の良く攪拌したDMF(600mL)溶液に、無水K2CO3(222.0g、1.61mol)を加え、混合物を室温で3〜4時間攪拌した。次いで混合物を濾過して無機物質を除去した。濾液を真空下に濃縮し、水(2.5L)で希釈した。次いで酢酸エチル(3×1.0L)で抽出した。合わせた有機層を水(2×1.0L)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空下に溶媒を除去すると、生成物(118.0g)が茶褐色油として得られた。
IR (KBr): 2949、1728、1619、1589、1426、1291、1107、1001、957、825、758cm-1。
1H nmr (300MHz; d6-DMSO): 2.49 (s, 1H)、3.86 (s, 3H)、4.76 (s, 2H)、6.95 (m, 4H)
【０３６２】
ステップ2:7-メトキシ-2-メチルベンゾ[b]フラン
1-メトキシ-2-(2-プロペニルオキシ)ベンゼン(118.0g、0.728mol)の良く攪拌したN,N-ジエチルアニリン(1.0L)溶液に、フッ化セシウム(134g、0.874mmol)を加え、混合物を215〜220℃に4〜5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、10%HCl水溶液(3.0リットル)を加え、続いて酢酸エチル(2.0L)を加えた。セライトベッドを通して混合物を濾過した。有機層を分離し、水(2×1.0L)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空下に溶媒を除去すると、粗製の生成物(72.0g)が暗茶褐色油として得られた。次いで溶離液として石油エーテル:酢酸エチル(9:1)を用いるシリカゲルカラムを通して精製すると、生成物が淡黄色油(4.6g)として得られた。
IR (KBr): 2952、1725、1627、1599、1421、1285、1118、1005、951、818、748cm-1。
1H nmr (300MHz, d6-DMSO): 2.47 (s, 3H)、4.00 (s, 3H)、6.36 (s, 1H)、7.06 (m, 3H)。
【０３６３】
ステップ3:7-メトキシ-2-メチルベンゾ[b]フラン-4-カルボキシアルデヒド
7-メトキシ-2-メチルベンゾ[b]フラン(72g、0.443mol)の良く攪拌したDCM(1.5L)溶液に、塩化第1錫(150.3g、0.577mol)を加え、続いて-10〜0℃で1,1-ジクロロメチルメチルエーテル(56.1g、0.488mol)をゆっくり加え、1〜2時間攪拌した。氷冷水(1.0L)を激しく攪拌しながら加え、有機層を分離し、水(2×550mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去すると、粗製の生成物(68.0g)が得られた。溶離液として石油エーテル:酢酸エチル(9:1)を用いるシリカゲルカラムにより粗製の生成物を精製すると、生成物が淡黄色油(52g)として得られた。
融点167〜170℃。
IR (KBr): 3017、1741、1677、1595、1512、1399、1242、1175、1098、937、755cm-1。
1H nmr (300MHz, d6-DMSO):δ2.50 (s, 3H)、4.03 (s, 3H)、7.09 (d, 1H, J=8.1Hz)、7.12 (s, 1H)、7.81 (d, 1H, J=8.4Hz)、10.00 (s, 1H)。
【０３６４】
ステップ4:7-ヒドロキシ-2-メチルベンゾ[b]フラン-4-カルボアルデヒド
ナトリウム-4-メチルベンゼンチオラート(4-メチルベンゼンチオール42gおよび水酸化ナトリウム14gから調製)の調製したてのトルエン(700mL)溶液に、7-メトキシ-2-メチルベンゾ[b]フラン-4-カルボキシアルデヒド(50.0g)を還流下に加えた。次いでHMPA(62.0g)をゆっくり加え、反応混合物を同一温度で4〜5時間攪拌し、次いで反応混合物を50〜60℃にし、水(500mL)を加え、層を分離した。水層を酸性化(pH4〜5)した。分離した固体を濾過し、水(3×200mL)で洗浄し、乾燥させると、薄黄色固体の生成物(44.0g)が得られた。
1H nmr (300MHz, d6-DMSO)δ2.50 (s, 3H)、7.11 (d, 1H, J=9.0Hz)、7.13 (s, 1H)、7.69 (d, 1H, J=9.0Hz)、9.99 (s, 1H)、10.98 (bs, 1H)。
【０３６５】
ステップ5:7-シクロペンチルオキシ-2-メチルベンゾ[b]フラン-4-カルボキシアルデヒド
7-ヒドロキシ-2-メチルベンゾ[b]フラン-4-カルボアルデヒド(39.0g、0.221mol)の良く攪拌したDMF(200mL)懸濁液に、粉末の炭酸カリウム(76.0g、0.555mol)および臭化シクロペンチル(43.0g、0.287mol)を加え、70〜75℃で4〜5時間攪拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、水(1.5L)をこれに加えた。分離した有機物を酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。合わせた有機層を水(2×500mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空下に溶媒を除去すると、生成物(55.0g)が薄茶褐色粘稠性油として得られた。
IR (KBr): 3432、1710、1639、1501、1429、1278、1122、1093、943、770cm-1。
1H nmr (300MHz, d6-DMSO)δ1.6〜2.02 (m, 8H)、2.50 (s, 3H)、5.13 (m, 1H)、7.03 (d, 1H, J=9.0Hz)、7.11 (s, 1H)、7.75 (d, 1H, J=9.0Hz)、9.99 (s, 1H)。
【０３６６】
ステップ6:7-シクロペンチルオキシ-2-メチルベンゾ[b]フラン-4-カルボン酸
7-シクロペンチルオキシ-2-メチルベンゾ[b]フラン-4-カルボキシアルデヒド(55.0g、0.225mol)、スルファミン酸(76.0g、0.787mol)の良く攪拌したアセトン(600mL)溶液に、亜塩素酸ナトリウム(51.0g、0.562mol)の水(150mL)溶液を0〜5℃で加え、5〜6時間攪拌した。氷冷水(1.0L)を反応混合物に加え、分離した固体を濾過し、酸-塩基技術により精製すると、純粋な生成物40.0gが得られた。
IR (KBr): 3300、1642、1511、1423、1267、1131、1009、958、770cm-1。
1H nmr (300MHz, d6-DMSO)δ1.6〜2.1 (m, 8H)、2.47 (s, 3H)、5.07 (m, 1H)、6.89 (d, 1H, J=9.0Hz)、6.95 (s, 1H)、7.74 (d, 1H, J=8.4Hz)、12.6 (bs, 1H)。
【０３６７】
ステップ7:メチル-7-シクロペンチルオキシ-2-メチルベンゾ[b]フラン-4-カルボキシレート
7-シクロペンチルオキシ-2-メチルベンゾ[b]フラン-4-カルボン酸(40.0g、0.153mol)および炭酸カリウム(42.0g、0.184mol)のアセトン(400mL)懸濁液に、硫酸ジメチル(24.0g、0.307mol)を加え、4〜5時間還流させた。アセトン(305mL)を蒸発除去し、反応混合物を5℃に冷却し、氷冷水(500mL)を加え、分離した固体を濾過し、水(2×100mL)で洗浄し、乾燥させると、灰白色固体(43.0g)が得られた。
IR (KBr): 3434、1715、1632、1409、1445、1267、1102、1001、938、770cm-1。
1H nmr (300MHz, d6-DMSO)δ1.6〜2.1 (m, 8H)、2.43 (s, 3H)、3.43 (s, 3H)、5.14 (m, 1H)、7.32 (d, 1H, J=9.0Hz)、8.03 (d, 1H, J=8.4Hz)、8.24 (s, 1H)。
【０３６８】
ステップ8:メチル-7-シクロペンチルオキシ-2-ブロモメチルベンゾ[b]フラン-4-カルボキシレート
AIBN(500mg)およびN-ブロモコハク酸イミド(30.5g、0.171mol)の良く攪拌した四塩化炭素(500mL)還流溶液に、メチル-7-シクロペンチルオキシ-2-メチルベンゾ[b]フラン-4-カルボキシレート(43.0g、0.151mol)を加え、2〜3時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、セライトベッドを通して濾過した。濾液を真空下に濃縮すると、生成物(3.1g)が茶褐色油として得られた。得られた生成物(50.0g)を更には精製せずに次のステップに使用した。
【０３６９】
ステップ9:メチル-2-ホルミル-7-シクロペンチルオキシベンゾ[b]フラン-4-カルボキシレート
メチル-7-シクロペンチルオキシ-2-ブロモメチルベンゾ[b]フラン-4-カルボキシレート(50.0g、0.140mol)の良く攪拌したジメチルスルホキシド(250.0mL)溶液に、粉末の炭酸ナトリウム(22.0g、0.21mmol)を105〜110℃で加え、2〜3時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水(2.0L)で希釈し、酢酸エチル(3×500mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×500mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去すると、粗製の生成物(51g)が茶褐色粘稠性油として得られた。溶離液としてクロロホルム:酢酸エチル(95:5)を用いるシリカゲルカラムにより精製すると、純粋な生成物21gが得られた。
IR (KBr): 3429、1711、1688、1593、1432、1307、1280、1123、1020、973、831、737cm-1。
1H nmr (300MHz, d6-DMSO)δ1.6〜2.1 (m, 8H)、3.92 (s, 3H)、5.14 (m, 1H)、7.32 (d, 1H, J=9.0Hz)、8.03 (d, 1H, J=8.4Hz)、8.24 (s, 1H)、9.94 (s, 1H)。
【０３７０】
ステップ10:(Z)-3-(7-シクロペンチルオキシ-4-メチルオキシカルボニルベンゾ[b]フラン-2-イル)-2-プロペン酸
メチル-2-ホルミル-7-シクロペンチルオキシベンゾ[b]フラン-4-カルボキシレート(21.0g、0.0868mol)の良く攪拌したトルエン(250.0mL)溶液に、マロン酸(13.5g、0.1302mol)およびピペリジン(5.0ml)を加えた。次いで反応混合物を3〜4時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、10%HCl水溶液で酸性化し、酢酸エチル(2×250mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空下に溶媒を除去すると、生成物(19g)が薄黄色固体として得られた。
IR (KBr): 3435、1716、1630、1509、1404、1335、1289、1215、1145、1031、951、757cm-1。
1H nmr (300MHz, d6-DMSO):δ1.6〜2.1 (m, 8H)、3.88 (s, 3H)、5.13 (m, 1H)、6.46 (d, 1H, J=15.0Hz)、7.10 (d, 1H, J=9.0Hz)、7.60 (d, 1H, J=15Hz)、7.70 (s, 1H)、7.86 (d, 1H, J=9.0Hz)。
【０３７１】
ステップ11:メチル-2-[(Z)-2-アジドカルボニル)-1-エテニル]-7-メトキシベンゾ[b]フラン-4-カルボキシレート
(Z)-3-(7-シクロペンチルオキシ-4-メチルオキシカルボニルベンゾ[b]フラン-2-イル)-2-プロペン酸(19.0g、0.0575mol)およびトリエチルアミン(1.0mL)のアセトン(200mL)懸濁液に、クロロギ酸エチル(6.9g、0.0633mol)のアセトン(15.0mL)溶液を-10℃で加え、1〜2時間攪拌した。アジ化ナトリウム(11.0g、0.172mol)の水(30.0mL)溶液を-10℃で加え、1〜2時間攪拌し、氷冷水(1.0L)を加え、分離した固体を濾過し、DCM(200mL)に溶解した。DCM層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空下に溶媒を除去すると、生成物21.0gが薄黄色固体として得られた。
IR (KBr): 3315、1718、1638、1512、1414、1333、1282、1208、1134、1029、956、758cm-1。
1H nmr (300MHz, d6-DMSO):δ1.6〜2.1 (m, 8H)、3.88 (s, 3H)、5.14 (m, 1H)、6.51 (d, 1H, J=15.0Hz)、7.12 (d, 1H, J=9.0Hz)、7.87 (m, 3H)。
【０３７２】
ステップ12:メチル-1-ヒドロキシ-6-シクロペンチルオキシベンゾ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-9-カルボキシレート
トリ-n-ブチルアミン(5.0mL、25重量%)の良く攪拌したジフェニルエーテル(50.0mL)還流溶液に、メチル-2-[(Z)-2-アジドカルボニル)-1-エテニル]-7-メトキシベンゾ[b]フラン-4-カルボキシレート(21.0g、0.0642mol)のジフェニルエーテル(350.0mL)溶液を加え、3〜3時間還流させた。過剰のジフェニルエーテルを真空下に除去し、得られた残渣を石油エーテル(3×100mL)で摩砕すると、中間体-12が黄色固体(16.5g)として得られた。
IR (KBr): 3434、1715、1661、1516、1433、1287、1215、1117、1014、755cm-1。
1H nmr (300MHz, d6-DMSO):δ1.6〜2.1 (m, 8H)、3.87 (s, 3H)、5.16 (m, 1H)、7.22 (d, 1H, J=9.0Hz)、7.50 (d, 1H, J=9.0Hz)、7.87 (d, 1H, J=5.4Hz)、8.42 (d, 1H, J=5.4Hz)、1.27 (bs, 1H)。
【０３７３】
ステップ13:メチル-1-クロロ-6-ヒドロキシベンゾ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-9-カルボキシレート
メチル-1-ヒドロキシ-6-シクロペンチルオキシベンゾ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-9-カルボキシレート(16.0g)およびオキシ塩化リン(320mL)の溶液を15〜16時間還流させた。オキシ塩化リン(300mL)を真空下に除去した。水(20.0ml)を60〜70℃で加えた。次いで水(200mL)を加えた後、得られた固体を濾過し、水(2×100mL)で洗浄し、乾燥させると、生成物8.8gが黄色固体として得られた。
融点195〜197℃。
IR (KBr): 1718、1668、1507、1421、1271、1223、1109、1001、756cm-1。
1H nmr (300MHz, d6-DMSO):δ3.92 (s, 3H)、7.62 (t, 1H, J=72.0Hz)、7.15 (d, 1H, J=9.0Hz)、7.50 (d, 1H, J=5.4Hz)、7.92 (d, 1H, J=5.1Hz)、11.27 (bs, 1H)。
【０３７４】
ステップ14:メチル-1-クロロ-6-ジフルオロメチルオキシベンゾ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-9-カルボキシレート
メチル-1-クロロ-6-ヒドロキシベンゾ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-9-カルボキシレート(8.8g)および無水炭酸カリウムのジメチルホルムアミド懸濁液に、70〜80℃で2〜3時間マフロンガスをパージした。セライトベッドを通して反応混合物を濾過し、得られた濾液を高真空下に濃縮して容量を4分の1にした。得られた残渣を水(100mL)で希釈すると、生成物8.0gが黄色固体として得られた。
融点210〜213℃。
IR (KBr): 1718、1672、1518、1431、1272、1218、1113、1011、755cm-1
1H nmr (300MHz, d6-DMSO):δ3.86 (s, 3H)、7.62 (t, 1H, J=72.0Hz)、7.15 (d, 1H, J=9.0Hz)、7.50 (d, 1H, J=5.4Hz)、7.92 (d, 1H,J=5.1Hz)。
【０３７５】
ステップ15:メチル-6-ジフルオロメチルオキシベンゾ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-9-カルボキシレート
メチル-1-クロロ-6-ジフルオロメチルオキシベンゾ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-9-カルボキシレート(8.0g)、水酸化アンモニウム(2.0mL)および10%Pd/C(4.0g)のメタノール(100mL)とジメチルホルムアミド(5.0mL)との混合物中の混合物を、パール装置中40〜45psiの水素で5〜6時間水素化し、触媒を濾別し、得られた残渣を水で希釈した。得られた固体の生成物を濾過し、乾燥させた。収量=6.5g。
IR (KBr): 3433、2075、1720、1634、1288、1219、1115、1017、771cm-1。
1H nmr (300MHz, d6-DMSO):δ4.04 (s, 3H)、7.62 (t, 1H, J=72.0Hz)、7.61 (d, 1H, J=8.4Hz)、7.97 (d, 1H, J=5.4Hz)、8.13 (d, 1H, J=8.4Hz)、8.78 (d, 1H, J=5.4Hz)、9.93 (s, 1H)。
【０３７６】
ステップ16:6-ジフルオロメチルオキシベンゾ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-9-カルボン酸
メチル-6-ジフルオロメチルオキシベンゾ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-9-カルボキシレート(6.5g、0.0221mol)、水酸化ナトリウム(4.0g、0.110mol)および水(10.0mL)のメタノール(60.0mL)溶液を1〜1.5時間還流させた。減圧下にメタノールを除去した。得られた残渣を水(50.0mL)で希釈し、酢酸で酸性化した。分離した固体を濾過し、水(2×100mL)で洗浄し、乾燥させると、生成物5.5gが灰白色固体として得られた。
IR (KBr): 3433、2075、1559、1634、1289、1215、1145、1031、757cm-1。
1H nmr (300MHz, d6-DMSO):δ7.58 (t, 1H, J=72.0Hz)、7.60 (d, 1H, J=8.4Hz)、7.94 (d, 1H, J=5.4Hz)、8.11 (d, 1H, J=8.4Hz)、8.76 (d, 1H, J=5.4Hz)、10.02 (s, 1H)。
【０３７７】
ステップ17:4-ニトロフェニル6-ジフルオロメチルオキシベンゾ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-9-カルボキシレート
6-ジフルオロメチルオキシベンゾ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-9-カルボン酸(5.5g、0.0197mol)、p-ニトロフェノール(4.1g、0.0295mol)、EDCI(5.7g、0.295mol)、4,4-ジメチルアミノピリジン(250mg、0.00197mol)のDMF(603.0mL)混合物を70〜75℃で4〜5時間加熱した。真空下に溶媒を除去して得られた残渣を水(50.0mL)で摩砕すると、中間体-18(6.0mg)が黄色固体として得られた。
融点>250℃。
IR (cm-1): 3430、2082、1640、1534、1351、1276、1223、1109、1009、778cm-1。
1H nmr (300MHz, d6-DMSO):δ7.51 (d, 1H, J=8.4Hz)、7.76 (d, 2H, J=8.4Hz)、7.80 (t, 1H, J=72.0Hz) 7.92 (d, 1H, J=5.7Hz)、8.41 (m, 3H)、8.73 (d, 1H, J=5.4Hz)、9.87 (s, 1H)。
【０３７８】
ステップ18:N9-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-6-ジフルオロメトキシベンゾ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-9-カルボキサミド
4-ニトロフェニル6-ジフルオロメチルオキシベンゾ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-9-カルボキシレート(6.0mg、0.015mol)および4-アミノ-3,5-ジクロロピリジン(4.9mg、0.030mol)の良く攪拌したDMF(50.0mL)溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液)(900mg、0.0225mol)を-5℃で加え、30〜40分間攪拌した。過剰のDMFを減圧下に除去し、得られた残渣を水(500mL)で希釈し、酢酸でpH5〜6に酸性化した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させると、粗製の生成物(5.6g)が得られた。溶離液としてクロロホルム中25メタノールを用いるシリカゲルカラムを通して精製すると、生成物2.7gが灰白色固体として得られた。
融点>250℃。
IR (非希釈): 3199、1662、1556、1496、1387、1281、1198、1159、1049、999、813、778cm-1。
1H nmr (300MHz, d6-DMSO):δ7.61 (t, 1H)、7.73 (d, 1H, J=8.4Hz)、7.95 (d, 1H, J=5.4Hz)、8.08 (d, 1H, J=8.4Hz)、8.75 (d, 1H, J=5.4Hz)、8.84 (s, 2H)、9.63 (s, 1H)、11.17 (s, 1H)。
【０３７９】
(実施例24)
N9-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-6-ジフルオロメトキシベンゾ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-9-カルボキサミドナトリウム
【０３８０】
【化４６】
2008524201.tif 000048
【０３８１】
N9-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-6-ジフルオロメトキシベンゾ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-9-カルボキサミド(500mg、1.178mmol)の良く攪拌した乾燥THF(10.0mL)懸濁液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液)(45mg、1.119mmol)を5〜10℃で加え、30分間攪拌した。減圧下にTHFを除去した。得られた固体をn-ペンタン(2×5mL)で洗浄し、減圧下に乾燥させた(520mg)。
融点>250℃。
IR (非希釈): 3394、1638、1572、1535、1445、1389、1270、1132、992、789cm-1。
1H nmr (300MHz, d6-DMSO):δ7.45 (d, 1H, J=9.0Hz)、7.47 (t, 1H)、7.82 (d, 1H, J=8.4Hz)、8.13 (d, 1H, J=8.4Hz)、8.64 (d,1H, J=5.4Hz)、10.27 (s, 1H)。
【０３８２】
(実施例25)
3,5-ジクロロ-4-(6-ジフルオロメトキシベンゾ[4,5]フロ[2,3-d]ピリダジン-9-イルカルボキサミド)-1-ピリジニウモレート
【０３８３】
【化４７】
2008524201.tif 000049
【０３８４】
ステップ1:4-アミノ-3,5-ジクロロピリジン-N-オキシド
4-アミノ-3,5-ジクロロピリジン(5.0g、0.0306mol)のクロロホルム(100mL)溶液に、20%過酢酸溶液(200ml、0.597mol)(20%過酢酸は、Vogel's Practical Organic Chemistry、V巻、458頁により調製した)を加えた。次いで反応混合物を室温で48時間攪拌し、5〜10℃に冷却し、ヨウ素試験が消失するまで亜硫酸ナトリウムでクエンチした。酢酸だけでなくクロロホルムも減圧下に除去した。溶離液としてクロロホルム中5%メタノールを用いるシリカゲルカラム上で、得られた残渣を精製すると、生成物が薄黄色固体として得られた。
収量:1.7g
【０３８５】
ステップ2:3,5-ジクロロ-4-(6-ジフルオロメトキシベンゾ[4,5]フロ[2,3-d]ピリダジン-9-イルカルボキサミド)-1-ピリジニウモレート
4-ニトロフェニル6-ジフルオロメトキシベンゾ[4,5]フロ[2,3-d]ピリダジン-9-カルボキシレート(100mg、0.2481mmol)、4-アミノ-3,5-ジクロロピリジン-N-オキシド(39mg、0.2233mmol)の良く攪拌したDMF(5.0mL)懸濁液に、5〜10℃でNaH(60%)(4×5mg、0.4962mmol)を加えた。次いで反応混合物を2.0時間で室温にした。次いで反応混合物を水(25mL)で希釈し、酢酸で酸性化した。分離した固体を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して得られた残渣を、溶離液としてクロロホルム中8%メタノールを用いるシリカゲルカラム上で精製すると、生成物が灰白色固体として得られた。収量:40mg
融点>250℃
IR (KBr):- 3233、3065、1659、1633、1602、1484、1428、1343、1241、1194、982、855、810cm-1。
1H nmr (300MHz, DMSO-d6):-δ7.41 (t, 1H, J=72Hz)、7.65 (d, 1H, J=8.4Hz)、7.90 (d, 1H, J=8.4)、8.23 (d, 1H, J=8.7Hz)、8.82 (s, 2H)、10.08 (s, 1H)、10.17 (s, 1H)、11.09 (s, 1H)。
【０３８６】
(実施例26)
3,5-ジクロロ-4-(6-ジフルオロメトキシベンゾ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-9-イルカルボキサミド)-1-ピリジニウモレート
【０３８７】
【化４８】
2008524201.tif 000050
【０３８８】
4-ニトロフェニル6-ジフルオロメトキシベンゾ[4,5]フロ[2,3-d]ピリジン-9-カルボキシレート(330mg、0.8243mmol)、4-アミノ-3,5-ジクロロピリジン-N-オキシド(140mg、0.7831mmol、実施例25ステップ1から)の良く攪拌したDMF(5.0mL)懸濁液に、NaH(60%)(6×11mg、1.65mmol)を5〜10℃で加えた。次いで反応混合物を2.0時間で室温にした。次いで反応混合物を水(25mL)で希釈し、酢酸で酸性化した。分離した固体を酢酸エチル(4×15mL)で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して得られた残渣を、溶離液としてクロロホルム中8%メタノールを用いるシリカゲルカラム上で精製すると、生成物が灰白色固体として得られた。収量:180mg
融点>250℃
IR (KBr):- 3436、3233、3034、2923、2358、1660、1599、1555、1495、1289、1129、1082、982、855、810cm-1。
1H nmr (300MHz, DMSO-d6):-δ7.60 (t, 1H, J=72Hz)、7.72 (d, 1H, J=8.4Hz)、7.96 (d, 1H, J=8.4)、8.06 (d, 1H, J=8.7Hz)、8.76 (d, 1H, J=5.7Hz)、8.80 (s, 2H)、9.63 (s, 1H)、10.97 (s, 1H)。
【０３８９】
(実施例27)
3,5-ジクロロ-4-(6-ジフルオロメトキシベンゾ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-9-イルカルボキサミド)-1-ピリジニウモレートナトリウム
【０３９０】
【化４９】
2008524201.tif 000051
【０３９１】
3,5-ジクロロ-4-(6-ジフルオロメトキシベンゾ[4,5]フロ[3,2-c]ピリジン-9-イルカルボキサミド)-1-ピリジニウモレート(150mg、0.3409mmol)の良く攪拌したTHF(5.0mL)懸濁液に、窒素雰囲気下60%水素化ナトリウム(14.5mg、0.3579mmol)を5〜10℃で加えた。次いで反応混合物を室温で2.0時間攪拌すると、透明な溶液が得られた。溶媒を除去して得られた黄色固体をジエチルエーテルで摩砕し、デカンテーションによりエーテルを除去した。得られた黄色固体を真空下に乾燥させた。
収量:150mg。
融点:>250℃
IR (KBr):- 3101、2928、1633、1581、1551 1533、1446、1388、1284、1203、1117、1092、1043、994、855、810cm-1。
1H nmr (300MHz, DMSO-d6):-δ7.42 (d, 1H, J=8.4Hz)、7.46 (t, 1H, J=72Hz)、7.82 (d, 1H, J=8.4)、8.14 (d, 1H, J=8.7Hz)、8.25 (s, 2H)、8.64 (d, 1H, J=5.7Hz)、10.30 (s, 1H)。
【０３９２】
(実施例28)
N9-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-6-ジフルオロメトキシ-3-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロベンゾ[4,5]フロ[2,3-d]ピリダジン-9-カルボキサミド
【０３９３】
【化５０】
2008524201.tif 000052
【０３９４】
ステップI:エチル6-ジフルオロメトキシ-3-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロベンゾ[4,5]フロ[2,3-d]ピリダジン-9-カルボキシレート
エチル6-ジフルオロメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロベンゾ[4,5]フロ[2,3-d]ピリダジン-9-カルボキシレート(実施例4のステップ6から)(261mg、0.803mmol)のn,n-ジメチルホルムアミド溶液に、水素化ナトリウム(33mg、0.803mmol)を窒素下20〜30℃で加えた。臭化エチル(95.4mg、0.88mmol)を反応混合物に加えた。反応の進行をTLCにより監視した。最後に、反応混合物を0〜10℃に冷却した。水(100ml)を反応混合物に0〜10℃で滴下添加し、希薄塩酸で酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、乾燥機中で乾燥させた。クロロホルム中10%酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。白色固体(130mg)が得られた。
融点162〜164℃。
IR (KBr): 3081、2962、2852、1741、1615、1562、1454、1386、1283、1162、1140、1090、960、885、846、764cm-1。
1H nmr (300MHz, DMSO-d6):δ1.38 (m, 6H)、4.30 (q, 2H)、4.47 (q, 2H)、7.63 (t, 1H, J=72.3Hz)、7.68 (d, 1H, J=8.4Hz)、8.18 (d, 1H, J=8.4Hz)、9.07 (s, 1H)。
【０３９５】
ステップII:6-ジフルオロメトキシ-3-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロベンゾ[4,5]フロ[2,3-d]ピリダジン-9-カルボン酸
エチル6-ジフルオロメトキシ-3-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロベンゾ[4,5]フロ[2,3-d]ピリダジン-9-カルボキシレート(ステップ1から)(120mg、0.34mmol)および水酸化ナトリウム(20mg、0.51mmol)のメタノール(20ml)混合物を還流温度に加熱した。反応の進行をTLCにより監視した。最後に、反応混合物を真空下に濃縮した。次いで水(50ml)を反応混合物に加え、希薄HClで酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、乾燥機中で乾燥させた。白色固体98mgが得られた。
融点235〜237℃超。
IR (KBr):- 2982、2360、1721、1652、1592、1559、1388、1267、1237、1195、1118、1065、964、741、705cm-1。
1H nmr (300MHz, DMSO-d6):-δ1.35 (t, 3H)、4.30 (q, 2H)、7.63 (t, 1H, J=72.3Hz)、7.68 (d, 1H, J=9.0Hz)、8.18 (d, 1H, J=8.7Hz)、9.18 (s, 1H)。
【０３９６】
ステップIII:4-ニトロフェニル6-ジフルオロメトキシ-3-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロベンゾ[4,5]フロ[2,3-d]ピリダジン-9-カルボキシレート
6-ジフルオロメトキシ-3-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロベンゾ[4,5]フロ[2,3-d]ピリダジン-9-カルボン酸(ステップIIから)(90mg、0.276mmol)、トリエチルアミン(41mg、0.415mmol)、p-ニトロフェノール(43mg、0.304mmol)およびEDCI(79mg、0.415mmol)のテトラヒドロフラン(3ml)混合物を室温で16〜17時間攪拌した。反応の進行をTLCにより監視した。最後に、反応混合物を真空下に濃縮した。次いで水(50ml)を反応混合物に加え、希薄HClで酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、乾燥機中で乾燥させた。淡黄褐色固体87mgが得られた。
融点140〜142℃。
IR (KBr):- 3115、3081、2962、1741、1668、1589、1518、1499、1346、1333、1266、1205、1108、1051、960、858、804、745cm-1。
1H nmr (300MHz, DMSO-d6):-δ1.32 (t, 3H)、4.30 (q, 2H)、7.78 (m, 4H)、8.42 (d, 2H, J=9.0Hz)、8.49 (d, 1H, J=8.4Hz)、9.00 (s, 1H)。
【０３９７】
ステップIV:N9-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-6-ジフルオロメトキシ-3-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロベンゾ[4,5]フロ[2,3-d]ピリダジン-9-カルボキサミド
4-ニトロフェニル6-ジフルオロメトキシ-3-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロベンゾ[4,5]フロ[2,3-d]ピリダジン-9-カルボキシレート(ステップIIIから)(81mg、0.18mmol)および4-アミノ-3,5-ジクロロピリジン(32mg、0.19mmol)のジメチルホルムアミド(3ml)懸濁液を窒素下-30〜40℃に冷却した。次いで水素化ナトリウム(15mg、0.36mmol)を窒素下同一温度で少しずつ添加した。反応の進行をTLCにより監視した。最後に、反応混合物を0〜10℃に冷却した。水(100ml)を0〜10℃で反応混合物に滴下添加し、希薄HClで酸性化し、得られた沈殿物を濾過し、乾燥機中で乾燥させた。クロロホルム中20%アセトンを用いるカラムクロマトグラフィーにより固体を精製した。純粋な生成物178mgが灰白色固体として得られた。
融点270℃超。
IR (KBr):- 3117、2930、1678、1600、1494、1407、1262、1125、1080、823cm-1。
1H nmr (300MHz, DMSO-d6):-δ1.37 (t, 3H)、4.28 (q, 2H)、7.63 (t, 1H, J=72.6Hz)、7.78 (d, 1H, J=8.4Hz)、8.17 (d, 1H, J=8.4Hz)、8.83 (s, 3H)、11.20 (s, 1H)。
【０３９８】
(実施例29)
N9-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-3-(4-クロロフェニル)-6-ジフルオロメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロベンゾ[4,5]フロ[2,3-d]ピリダジン-9-カルボキサミド
【０３９９】
【化５１】
2008524201.tif 000053
【０４００】
ステップI:エチル3-(4-クロロフェニル)-6-ジフルオロメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロベンゾ[4,5]フロ[2,3-d]ピリダジン-9-カルボキシレート
エチル6-ジフルオロメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロベンゾ[4,5]フロ[2,3-d]ピリダジン-9-カルボキシレート(実施例4のステップ6から)(168mg、0.4mmol)のエタノール(20ml)溶液に、p-クロロフェニルヒドラジン塩酸塩(72mg、0.4mol)および炭酸ナトリウム(43mg、0.4mmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で4時間攪拌した。真空下にエタノールを蒸発除去した。濃縮物を酢酸中還流温度に加熱した。反応の進行をTLCにより監視した。最後に、水を加え、得られた固体を濾過し、吸引乾燥させた。固体を乾燥機中で乾燥させた。白色固体(160mg)が得られた。
融点182〜184℃。
IR (KBr): 3064、2989、1718、1688、1592、1282、1149、1093、1046、823cm-1。
1H nmr (300MHz, DMSO-d6):-δ1.42 (t, 3H)、4.50 (q, 2H)、7.72 (m, 6H)、8.23 (d, 1H, J=8.4Hz)、9.23 (s, 1H)。
【０４０１】
ステップII:3-(4-クロロフェニル)-6-ジフルオロメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロベンゾ[4,5]フロ[2,3-d]ピリダジン-9-カルボン酸
エチル3-(4-クロロフェニル)-6-ジフルオロメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロベンゾ[4,5]フロ[2,3-d]ピリダジン-9-カルボキシレート(ステップIから)(160mg、0.36mmol)および水酸化ナトリウム(24mg、0.51mmol)のメタノール(10ml)混合物を還流温度に加熱した。反応の進行をTLCにより監視した。最後に、反応混合物を真空下に濃縮した。次いで水(50ml)を反応混合物に加え、希薄HClで酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、乾燥機中で乾燥させた。黄色固体140mgが得られた。
融点250℃超。
IR (KBr): 3095、2641、1686、1591、1492、1283、1149、1094、969、825cm-1。
1H nmr (300MHz, DMSO-d6):-δ7.72 (m, 6H)、8.21 (d, 1H, J=8.4Hz)、9.23 (s, 1H)。
【０４０２】
ステップIII:4-ニトロフェニル3-(4-クロロフェニル)-6-ジフルオロメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロベンゾ[4,5]フロ[2,3-d]ピリダジン-9-カルボキシレート
3-(4-クロロフェニル)-6-ジフルオロメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロベンゾ[4,5]フロ[2,3-d]ピリダジン-9-カルボン酸(ステップIIから)(140mg、0.34mmol)、トリエチルアミン(38mg、0.3774mmol)、p-ニトロフェノール(52mg、0.3774mmol)およびEDCI(97mg、0.51mmol)のテトラヒドロフラン(3ml)混合物を室温で16〜17時間攪拌した。反応の進行をTLCにより監視した。最後に、反応混合物を真空下に濃縮した。次いで水(50ml)を反応混合物に加え、希薄HClで酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、乾燥機中で乾燥させた。淡黄褐色固体130mgが得られた。
融点149〜151℃。
IR (KBr): 3115、2963、1740、1687、1592、1527、1490、1347、1273、1212、1086、961、924、826cm-1。
1H nmr (300MHz, DMSO-d6):-δ7.75 (t, 1H, J=72Hz)、7.81 (d, 1H, J=6.9Hz)、7.89 (d, 1H, J=8.7Hz)、8.44 (d, 1H, J=6.9Hz)、8.54 (d, 1H, J=8.7Hz)、10.14 (s, 1H)、10.31 (s, 1H)。
【０４０３】
ステップIV:N9-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-3-(4-クロロフェニル)-6-ジフルオロメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロベンゾ[4,5]フロ[2,3-d]ピリダジン-9-カルボキサミド
4-ニトロフェニル3-(4-クロロフェニル)-6-ジフルオロメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロベンゾ[4,5]フロ[2,3-d]ピリダジン-9-カルボキシレート(ステップIIIから)(130mg、0.245mmol)および4-アミノ-3,5-ジクロロピリジン(44mg、0.27mmol)のジメチルホルムアミド(3ml)懸濁液を窒素下-30〜40℃に冷却した。次いで水素化ナトリウム(10mg、0.49mmol)を窒素下同一温度で少しずつ添加した。反応の進行をTLCにより監視した。最後に、反応混合物を0〜10℃に冷却した。水(100ml)を0〜10℃で反応混合物に滴下添加し、希薄HClで酸性化し、得られた沈殿物を濾過し、乾燥機中で乾燥させた。クロロホルム中20%アセトンを用いるカラムクロマトグラフィーにより固体を精製し、純粋な生成物23mgが灰白色固体として得られた。
融点270℃超。
IR (KBr): 3204、3111、3032、2972、1699、1657、1599、1554、1491、1282、1213、1084、1057、921、835cm-1。
1H nmr (300MHz, DMSO-d6):-δ7.65 (m, 5H)、7.83 (d, 1H, J=8.1Hz)、8.22 (d, 1H, J=8.4Hz)、8.83 (s, 2H)、8.96 (s, 1H)、11.25 (s, 1H)。
【０４０４】
(実施例30)
N9-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-6-ジフルオロメトキシ-3-ブチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロベンゾ[4,5]フロ[2,3-d]ピリダジン-9-カルボキシレート
【０４０５】
【化５２】
2008524201.tif 000054
【０４０６】
ステップI:エチル6-ジフルオロメトキシ-3-ブチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロベンゾ[4,5]フロ[2,3-d]ピリダジン-9-カルボキシレート
臭化エチルを臭化n-ブチルに代えた以外は、実施例28のステップIに記載した手順と同様の手順により、本化合物を合成した。
1H nmr (300MHz, DMSO-d6):-δ0.92 (t, 3H)、1.38 (m, 5H)、1.77 (p, 2H)、4.27 (t, 2H)、4.48 (q, 2H)、7.64 (t, 1H, J=72.3Hz)、7.68 (d, 1H, J=8.4Hz)、8.18 (d, 1H, J=8.7Hz)、9.10 (s, 1H)。
【０４０７】
ステップII:6-ジフルオロメトキシ-3-ブチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロベンゾ[4,5]フロ[2,3-d]ピリダジン-9-カルボン酸
実施例28のステップIIに記載した手順と同様の手順により、本化合物を合成した。
1H nmr (300MHz, DMSO-d6):-δ0.92 (t, 3H)、1.33 (m, 2H)、1.77 (p, 2H)、4.27 (t, 2H)、7.62 (t, 1H, J=72.3Hz)、7.68 (d, 1H, J=8.4Hz)、8.18 (d, 1H, J=8.7Hz)、9.16 (s, 1H)。
【０４０８】
ステップIII:4-ニトロフェニル6-ジフルオロメトキシ-3-ブチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロベンゾ[4,5]-フロ[2,3-d]ピリダジン-9-カルボキシレート
実施例28のステップIIIに記載した手順と同様の手順により、本化合物を合成した。
1H nmr (300MHz, DMSO-d6):-δ0.90 (t, 3H)、1.33 (m, 2H)、1.75 (p, 2H)、4.26 (t, 2H)、7.77 (m, 4H)、8.42 (d, 2H, J=9.0Hz)、8.47 (d, 1H, J=8.4Hz)、8.98 (s, 1H)。
【０４０９】
ステップIV:N9-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-6-ジフルオロメトキシ-3-ブチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロベンゾ[4,5]フロ[2,3-d]ピリダジン-9-カルボキシレート
実施例28のステップIVに記載した手順と同様の手順により、本化合物を合成した。
融点210〜212℃。
IR (KBr):- 3434、2929、1694、1660、1494、1282、1209、1124、1094、1060、637、615cm-1。
1H nmr (300MHz, DMSO-d6):-δ0.90 (t, 3H)、1.33 (m, 2H)、1.75 (p, 2H)、4.25 (t, 2H)、7.63 (t, 1H, J=72.3Hz)、7.77 (d, 1H, J=8.1Hz)、8.18 (d, 1H, J=8.4Hz)、8.83 (s,3H)、11.21 (s, 1H)。
【０４１０】
(実施例31)
N9-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-6-ジフルオロメトキシ-3-シクロペンチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロベンゾ[4,5]フロ[2,3-d]ピリダジン-9-カルボキシレート
【０４１１】
【化５３】
2008524201.tif 000055
【０４１２】
ステップI:エチル6-ジフルオロメトキシ-3-シクロペンチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロベンゾ[4,5]フロ[2,3-d]ピリダジン-9-カルボキシレート
臭化エチルを臭化シクロペンチルに代えた以外は、実施例28のステップIに記載した手順と同様の手順により、本化合物を合成した。
1H nmr (300MHz, DMSO-d6):-δ1.40 (t, 3H)、1.68 (bm, 2H)、1.86 (bm, 4H)、2.05 (bm, 2H)、4.47 (q, 2H)、5.49 (bm, 1H)、7.63 (t, 1H, J=72.3Hz)、7.68 (d, 1H, J=8.1Hz)、8.18 (d, 1H, J=8.4Hz)、9.12 (s, 1H)。
【０４１３】
ステップII:6-ジフルオロメトキシ-3-シクロペンチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロベンゾ[4,5]フロ[2,3-d]ピリダジン-9-カルボン酸
実施例28のステップIIに記載した手順と同様の手順により、本化合物を合成した。
1H nmr (300MHz, DMSO-d6):-δ1.68 (bm, 2H)、1.91 (bm, 4H)、2.15 (bm, 2H)、5.15 (bm, 1H)、7.65 (m, 2H)、8.18 (d, 1H, J=8.7Hz)、9.59 (s, 1H)。
【０４１４】
ステップIII:4-ニトロフェニル-6-ジフルオロメトキシ-3-シクロペンチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロベンゾ[4,5]フロ[2,3-d]ピリダジン-9-カルボキシレート
実施例28のステップIIIに記載した手順と同様の手順により、本化合物を合成した。
1H nmr (300MHz, DMSO-d6):-δ1.66 (bm, 2H)、1.84 (bm, 4H)、2.04 (bm, 2H)、5.49 (bm, 1H)、7.75 (m, 4H)、8.41 (d, 2H, J=9.3Hz)、8.48 (d, 1H, J=9.0Hz)、9.01 (s, 1H)。
【０４１５】
ステップIV:N9-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-6-ジフルオロメトキシ-3-シクロペンチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロベンゾ[4,5]フロ[2,3-d]ピリダジン-9-カルボキシレート
実施例28のステップIVに記載した手順と同様の手順により、本化合物を合成した。
融点250℃超。
IR (KBr):- 3433、2926、2363、2170、1672、1490、1399、1280、1200、1089、892、816、771cm-1。
1H nmr (300MHz, DMSO-d6):-δ1.65 (bm, 2H)、1.84 (bm, 4H)、2.05 (bm, 2H)、5.49 (bm, 1H)、7.62 (t, 1H, J=72.9Hz)、7.77 (d, 1H, J=8.7Hz)、8.16 (d, 1H, J=8.7Hz)、8.82 (s, 2H)、8.85 (s, 1H)、11.21 (s, 1H)。
【０４１６】
インビトロ研究
ホスホジエステラーゼ酵素(PDE4)の阻害
このアッセイでは、PDE4酵素は、存在しているPDE4の量に比例して、[3H]cAMPを対応する[3H]5'-AMPに転換する。次いで、[3H]5'-AMPは、ヘビ毒5'-ヌクレオチダーゼの作用により、遊離[3H]アデノシンおよびリン酸エステルに定量的に転換された。それゆえ、遊離した[3H]アデノシンの量は、PDE4活性に比例する。
【０４１７】
本アッセイは、ThompsonおよびAppleman、Biochemistry;1971;10、311〜316頁、ならびにSchwartzおよびPassoneau、Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1974;71、3844〜3848頁の方法に変更を加えて34℃で行った。参考文献は両方とも、参照によりそのまま本明細書に組み込まれる。全反応混合物200μl中では、反応混合物は、12.5mMのTris、5mMのMgCl2、1μMのcAMP(冷)および3H cAMP(0.1μCi)を含んでいた(Amersham)。調査する化合物の原液は、PDE4活性に影響を与えるのを避けるため、試験試料中のDMSO含有量が0.05容量%を超えないような濃度でDMSO中で調製した。次いで、薬物試料を、反応混合物(25μl/試験管)中に加えた。酵素混合物(75μl)を加えることによりアッセイを開始し、混合物を34℃で20分間インキュベートした。水浴中100℃で2分間、試験管を沸騰させることにより反応を停止した。氷上で5分間冷却し、50μg/反応のCrotalus atrox(シグマ)由来のヘビ毒5'-ヌクレオチダーゼを添加した後、再度34℃で20分間インキュベーションを行った。未反応の基質を、水およびエタノール中で予め平衡させた(1:1:1)Dowex AG1-X8(Biorad Lab)、(400μl)を加えることにより、(3H)アデノシンから分離した。次いで、反応混合物を充分に混合し、氷上に15分間置き、ボルテックスで攪拌し、14,000r.p.m.で2分間、遠心分離した。遠心分離した後、試料の上澄みを採り、シンチラント(1ml)を含む、24ウェルのオプティプレートに加え、良く混合した。次いで、プレート内の試料を、トップカウンターで放射能を測定し、PDE4活性を評価した。PDE4酵素は、基質の全加水分解量の<30%となるような量で存在した(リニアアッセイ条件)。
【０４１８】
結果を、nM濃度での阻害割合(IC50)として示した。IC50値は、非線形回帰分析により濃度曲線から決定した。
【０４１９】
【表１】
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【０４２０】
本明細書の発明は特定の実施形態に関して記載してきたが、これらの実施形態は本発明の原理および適用を単に例証することを理解すべきである。それゆえ、添付した特許請求の範囲に定義した通りの本発明の精神および範囲を逸脱せずに、多くの変更を例証となる実施形態に行うことができ、ならびに他の処理を考案することができることを理解すべきである。
【０４２１】
本明細書に示した全ての特許、出願特許、および非特許の刊行物は、それぞれ個々の特許、出願特許、または刊行物が参照により本明細書に取り込まれるべきと明確におよび個別に示したと同様の範囲で、参照により本明細書に取り込まれる。
【国際調査報告】
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