(57)【要約】【化１】2008506670.tif 000079  神経変性介在疾患の処置において有用な、下記式（Ｉ）の化合物、それらのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容可能な付加塩および立体化学的異性体形態。
2008506670.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2008506670.tif 000062
［式中、
ｎは０、１または２であり、或いは
ＺはＣＨまたはＣＨ2を表し、
−Ｘ−はＣ2-4アルキニル、Ｃ2-4アルケニル、場合によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ1-12アルキルを表すかまたはＸは式
【化２】
2008506670.tif 000063
の２価基を表し、
ここで、−Ｘ1−はＣ1-12アルキル、フェニルまたは
【化３】
2008506670.tif 000064
よりなる群から選択される２価基を表し、
−Ｘ2−はＣ1-12アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシＣ1-4アルキル、フェニルまたは式
【化４】
2008506670.tif 000065
の２価基を表し、
−Ｘ3−はフェニルまたは
【化５】
2008506670.tif 000066
よりなる群から選択される２価基を表し、
Ｒ1はＡｒ1、Ａｒ2−カルボニル−、Ｈｅｔ2、Ａｒ3−Ｃ1-4アルキルオキシ−、Ａｒ4−オキシ−、Ｈｅｔ4−オキシ−、またはＮＲ3Ｒ4−、Ｈｅｔ1もしくはＡｒ6から独立して選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ1-4アルキルを表すか、或いは
Ｒ2はヒドロキシ、ベンジル、またはＣ1-4アルキルオキシ−を表し、
Ｒ3およびＲ4は各々独立して水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシ−、またはＨｅｔ3を表し、
Ｈｅｔ1はピリジニル、ピリミジニル、インドリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルまたはチアジアゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Ｈｅｔ1は場合によりヒドロキシ、ハロ、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル−、Ｃ1-4アルキル−、Ｃ1-4アルキルオキシ−およびハロで置換されたＣ1-4アルキルオキシ−よりなる群から選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、特にＨｅｔ1はインドリルまたはピリジニルから選択される複素環を表し、
Ｈｅｔ2はインドリル、インドリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、またはオキソジアゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Ｈｅｔ2は場合によりヒドロキシ、カルボニル、Ａｒ5、ハロ、Ｃ1-6アルキル−およびＣ1-4アルキルオキシ−よりなる群から選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ3はベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリルまたはベンズチアゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Ｈｅｔ3は場合によりヒドロキシ、ハロ、Ｃ1-6アルキル−およびＣ1-4アルキルオキシ−よりなる群から選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、特にＨｅｔ3はＣ1-4アルキルオキシ−で置換されたベンズチアゾリルを表し、
Ｈｅｔ4はピリミジニル、ピリジニル、インドリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリルまたはベンズチアゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Ｈｅｔ4は場合によりヒドロキシ、アミノ、モノもしくはジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ、ハロ、Ｃ1-6アルキル−およびＣ1-4アルキルオキシ−よりなる群から選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、特にＨｅｔ4はベンズチアゾリルを表し、
Ａｒ1およびＡｒ2は各々独立して場合によりハロ、Ｃ1-4アルキル−、Ｃ1-4アルキルオキシ−または１、２もしくは３個のハロ置換基で置換されたＣ1-4アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し、特にＡｒ2またはＡｒ1はハロまたはトリフルオロメチルで置換されたフェニルを表し、
Ａｒ3およびＡｒ4は各々独立して場合によりハロ、Ｃ1-4アルキル−、Ｃ1-4アルキルオキシ−または１、２もしくは３個のハロ置換基で置換されたＣ1-4アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し、特にＡｒ3またはＡｒ4はハロまたはトリフルオロメチルで置換されたフェニルを表し、
Ａｒ5は場合によりハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシ−、またはＣ3-6シクロアルキル−オキシ−で置換されていてもよいフェニルを表し、
Ａｒ6は場合によりハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシ−、またはＣ3-6シクロアルキル−オキシ−で置換されていてもよいフェニルを表し、但し、
−−Ｘ−が場合によりヒドロキシルで置換されていてもよいＣ1-12アルキルを表し且つＲ1がＡｒ1を表す式（Ｉ）の化合物に関しては、該化合物に関してはｎは１または２を表し、
−−Ｘ2−がフェニルを表す式（Ｉ）の化合物に関しては、該化合物に関してＲ1がＡｒ1、Ａｒ2−カルボニル、Ａｒ3−Ｃ1-4アルキルオキシ−、Ａｒ4−オキシ−、Ｈｅｔ4−オキシ−、またはＮＲ3Ｒ4−、Ｈｅｔ1もしくはＡｒ6から独立して選択される１個そして可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ1-4アルキルを表す］
を有する化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容可能な付加塩および立体化学的異性体形態。
【請求項２】
ｎが０、１または２であり、
Ｚが−ＣＨ−または−ＣＨ2−を表し、
−Ｘ−がＣ2-4アルキニル、場合によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ1-12アルキルを表すかまたはＸが式
【化６】
2008506670.tif 000067
の２価基を表し、
ここで、−Ｘ1−がＣ1-12アルキル、フェニルまたは
【化７】
2008506670.tif 000068
よりなる群から選択される２価基を表し、
−Ｘ2−がＣ1-12アルキル、フェニルまたは式
【化８】
2008506670.tif 000069
の２価基を表し、
−Ｘ3−がフェニルまたは
【化９】
2008506670.tif 000070
よりなる群から選択される２価基を表し、
Ｒ1がＡｒ1、Ａｒ2−カルボニル、Ｈｅｔ2、Ａｒ3−Ｃ1-4アルキルオキシ−、Ｈｅｔ4−オキシ−またはＮＲ3Ｒ4もしくはＨｅｔ1から独立して選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ1-4アルキルを表し、
Ｒ2がヒドロキシルを表し、
Ｒ3およびＲ4が各々独立して水素またはＨｅｔ3を表し、
Ｈｅｔ1がインドリニル、インドリル、ピリジニル、ベンズチアゾリルまたはベンズイソチアゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Ｈｅｔ1は場合によりハロ、ヒドロキシルまたはＣ1-4アルキルオキシから選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ2がインドリル、インドリニル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリルまたはオキソジアゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Ｈｅｔ2は場合によりハロ、ヒドロキシル、Ａｒ5またはＣ1-6アルキルから選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ3がベンズチアゾリルまたはベンズイソチアゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Ｈｅｔ3は場合によりハロ、ヒドロキシルまたはＣ1-4アルキルオキシから選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ4がベンズチアゾリルまたはベンズイソチアゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Ｈｅｔ4は場合によりハロ、ヒドロキシルまたはＣ1-4アルキルオキシから選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ａｒ1およびＡｒ2が各々独立して場合によりハロまたは１、２もしくは３個のハロ置換基で置換されたＣ1-4アルキルから選択される１、２もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、
Ａｒ3およびＡｒ4が各々独立して場合によりハロまたは１、２もしくは３個のハロ置換基で置換されたＣ1-4アルキルから選択される１、２もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、
Ａｒ5が場合によりＣ1-4アルキルオキシ−、またはＣ3-6シクロアルキル−オキシ−で置換されていてもよいフェニルを表し、但し、
−−Ｘ−が場合によりヒドロキシルで置換されていてもよいＣ1-12アルキルを表し且つＲ1がＡｒ1を表す式（Ｉ）の化合物に関しては、該化合物に関してｎは１または２を表し、そして
−−Ｘ2−がフェニルを表す式（Ｉ）の化合物に関しては、該化合物に関してＲ1はＡｒ1、Ａｒ2−カルボニル、Ａｒ3−Ｃ1-4アルキルオキシ−、Ａｒ4−オキシ−、Ｈｅｔ4−オキシ−、またはＮＲ3Ｒ4−、Ｈｅｔ1もしくはＡｒ6から独立して選択される１個そして可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ1-4アルキルを表す、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎが０、１または２であり、ＺがＣＨまたはＣＨ2を表し、
−Ｘ−がＣ2-4アルキニル、場合によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ1-12アルキルを表すかまたはＸが式
【化１０】
2008506670.tif 000071
の２価基を表し、
ここで、−Ｘ1−がＣ1-12アルキル、フェニルまたは
【化１１】
2008506670.tif 000072
よりなる群から選択される２価基を表し、
−Ｘ2−がＣ1-12アルキル、フェニルまたは式
【化１２】
2008506670.tif 000073
の２価基を表し、
−Ｘ3−がフェニルまたは
【化１３】
2008506670.tif 000074
よりなる群から選択される２価基を表し、
Ｒ1がＡｒ1、Ａｒ2−カルボニル、Ｈｅｔ2、Ａｒ3−Ｃ1-4アルキルオキシ−、Ｈｅｔ4−オキシ−またはＮＲ3Ｒ4もしくはＨｅｔ1から独立して選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ1-4アルキルを表し、
Ｒ2がヒドロキシルを表し、
Ｒ3およびＲ4が各々独立して水素またはＨｅｔ3を表し、
Ｈｅｔ1がインドリルまたはベンズチアゾリルから選択される複素環を表し、
Ｈｅｔ2がインドリル、ピリジニル、ベンズイソキサゾリルまたはオキソジアゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Ｈｅｔ2は場合によりハロ、Ａｒ5またはＣ1-6アルキルから選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ3がベンズチアゾリルを表し、ここで該Ｈｅｔ3は場合によりハロまたはＣ1-4アルキルオキシから選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、特にＨｅｔ3が１個もしくはそれ以上のＣ1-4アルキルオキシ置換基で置換されたベンズチアゾリルを表し、
Ｈｅｔ4がベンズチアゾリルを表し、
Ａｒ1およびＡｒ2が各々独立して場合によりハロまたは１、２もしくは３個のハロ置換基で置換されたＣ1-4アルキルから選択される１、２もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、
Ａｒ3およびＡｒ4が各々独立して場合により１、２もしくはそれ以上のＣ1-4アルキル置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、該Ｃ1-4アルキルは１、２もしくは３個のハロ置換基で置換されており、そして
Ａｒ5が場合によりＣ1-4アルキルオキシ−、またはＣ3-6シクロアルキル−オキシ−で置換されていてもよいフェニルを表し、但し、
−−Ｘ−が場合によりヒドロキシルで置換されていてもよいＣ1-12アルキルを表し且つＲ1がＡｒ1を表す式（Ｉ）の化合物に関しては、該化合物に関してｎは１または２を表し、そして
−−Ｘ2−がフェニルを表す式（Ｉ）の化合物に関しては、該化合物に関してＲ1はＡｒ1、Ａｒ2−カルボニル、Ａｒ3−Ｃ1-4アルキルオキシ−、Ａｒ4−オキシ−、Ｈｅｔ4−オキシ−、またはＮＲ3Ｒ4−、Ｈｅｔ1もしくはＡｒ6から独立して選択される１個そして可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ1-4アルキルを表す、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ｎが１であり、
−Ｘ−が場合によりヒドロキシルで置換されていてもよいＣ1-12アルキルを表すかまたは−Ｘ−が式
【化１４】
2008506670.tif 000075
の２価基を表し、
ここで、−Ｘ1−がＣ1-12アルキル、フェニルまたは２価基
【化１５】
2008506670.tif 000076
を表し、
−Ｘ2−がＣ1-12アルキルを表し、
−Ｘ3−が
【化１６】
2008506670.tif 000077
を表し、
Ｒ1がＡｒ1を表し、
Ｒ2がヒドロキシルを表し、
Ａｒ1がハロまたは１、２もしくは３個のハロ置換基で置換されたＣ1-4アルキルから選択される２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたフェニルを表す、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｈｅｔ1がインドリルまたはピリジニルから選択される複素環を表し、
Ｈｅｔ3がＣ1-4アルキルオキシ−で置換されたベンズチアゾリルを表し、
Ｈｅｔ4がベンズチアゾリルを表し、
Ａｒ2がハロまたはトリフルオロメチルで置換されたフェニルを表す、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
以下の式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）および（Ｉ）：
【化１７】
2008506670.tif 000078
のものから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
製薬学的に許容可能な担体、および、活性成分としての、治療的に有効な量の請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項８】
製薬学的に許容可能な担体を治療的に有効な量の請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物と緊密に混合することを特徴とする、請求項４で定義された製薬学的組成物の製造方法。
【請求項９】
薬品として使用するための請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
疼痛、特に手術後疼痛およびニューロン死滅に関連する病理学、例えば、発作、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側策硬化症、ピック病、前頭側頭骨認知症、進行性核麻痺、皮質基底変性、脳血管性認知症、多発系統萎縮、銀親和性認知症、他のタウオパシー（ｔａｕｏｐａｔｈｉｅｓ）、並びに神経変性プロセスに関連する別の症状、例えば、年令−関連性斑状変性、ナルコレプシー、運動ニューロン疾病、プリオン疾病、外傷性神経損傷および回復、並びに多発性硬化症を処置するための薬品の製造における請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
神経変性介在疾患の処置または予防のための薬品の製造における式（Ｉ）または（Ｉ'）の化合物の使用。
【請求項１２】
神経変性介在疾患が発作、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側策硬化症、ピック病、前頭側頭骨認知症、進行性核麻痺、皮質基底変性、脳血管性認知症、多発系統萎縮、銀親和性認知症、他のタウオパシー、年令−関連性斑状変性、ナルコレプシー、運動ニューロン疾病、プリオン疾病、外傷性神経損傷および回復、並びに多発性硬化症である請求項１２に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ニューロトロフィン類、例えば神経成長因子（ＮＧＦ）、脳由来成長因子（ＢＤＮＦ）、神経栄養因子３（ＮＴ３）および神経栄養因子４（ＮＴ４）、はニューロンの生存、異化、成長およびアポプトシスに介在する。それらは２種の構造的に無関係の細胞表面受容体であるトロポミオシン関連キナーゼ（Ｔｒｋ）受容体およびｐ７５ニューロトロフィン受容体（ｐ７５NTR）に結合する（非特許文献１）。これらの２種のタイプの受容体を活性化することにより、ニューロトロフィン類は正および負の生存信号の両方に介在する。ＮＧＦは高い親和力でＴｒｋＡに結合し、ＢＤＮＦはＴｒｋＢに関する高い親和力を有し、ＮＴ−３は優先的にＴｒｋＣに結合する。Ｔｒｋ受容体に対するニューロトロフィン類の結合は神経栄養活性のために必要である。ＴＮＦ受容体上科の一員であるｐ７５NTRは記載された最初のニューロトロフィン受容体である。それは全てのニューロトロフィン類に同様な親和力で結合する。ｐ７５NTRは最初はＴｒｋＡ活性の正の調節剤として記載された。それらの共−発現はＴｒｋＡ受容体に関するＮＧＦ親和力、ＮＧＦ−介在ＴｒｋＡ活性化および配位子特異性の増加をもたらす。ｐ７５NTRはまたそれ自体の上でも信号を送りそして種々の細胞タイプにおける細胞死滅を促進させうる（非特許文献２）。
【０００２】
ニューロトロフィン類および可能な治療関連性
ニューロトロフィン類は特異的なそして時には重複するニューロン集団の生存、異化および機能維持の調節における確立した役割を有する。胚発達および成熟中のニューロトロフィン類のこれらの役割の他に、ニューロトロフィン類がニューロン形成工程に関与するという次第に増えつつある証明がある。これらの研究は数種の可能な治療用途を示唆している。ニューロトロフィン類が種々の神経変性疾病、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側策硬化症（ＡＬＳ）、発作および末梢神経障害、のインビトロおよびインビボモデルにおいてある種のニューロン集団を保護しそして救済しうることが示された（非特許文献３、非特許文献４）。さらに、最近の数年間における蓄積しつつある証明は、ＣＮＳの主要疾患、例えば発作、アルツハイマー、ＡＬＳ、癲癇、脊椎損傷（ＳＣＩ）、多発性硬化症（ＭＳ）、運動ニューロン疾病（ＭＮＤ）および他の神経変性疾病、のあるものにおいて起きるニューロン死滅においてｐ７５NTRが重要な役割を演ずることを示しており（非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７、非特許文献８、非特許文献９）そして最近になってのみＮＧＦが疼痛において、特に手術後の術後疼痛において、重要な役割を演ずることが見出された（非特許文献１０）。これらの理由のために、ニューロトロフィン類の活性を増加させるかまたはニューロトロフィン類と同様な効果を有する小分子が非常に興味がもたれている（非特許文献１１、非特許文献１２）。
【０００３】
実験証明
ひよこの胚脊椎神経節（ＤＲＧ）から由来する末梢ニューロンが神経栄養因子および神経栄養活性を有する他の分子のインビトロ同定用に広く使用されている。ひよこのＤＲＧニューロンの生存は異なる神経栄養因子、例えば神経成長因子（ＮＧＦ）（非特許文献１３）脳由来神経栄養因子（非特許文献１４）および睫毛神経栄養因子（ＣＮＴＦ）（非特許文献１５）、により支援されうる。神経栄養活性を有する小分子、例えばＫ−２５２ａおよびＣＥＰ−１３４７、もＤＲＧニューロンの生存を支援する（非特許文献１６、非特許文献１７）。胚日数８−１０において鶏の胚から分離されたＤＲＧニューロンの初代培養が多くの研究室においてニューロトロフィン類の生物検定法として成功裡に使用されてきた。この検定法はＤＲＧニューロンに対する化合物の生存効果を測定しそしてそれは蛍光計カルセイン（Ｃａｌｃｅｉｎ）−ＡＭ測定に基づく（非特許文献１８）。ニューロンの機能的応答を生存率の量的測定値として指令するこの検定法は偽陽性がほとんどないという利点を有しうる。鶏のＤＲＧニューロンの初代培養を用いるＨＴＳ作戦は神経栄養活性（ニューロン生存性）を有する化合物の同定をもたらした。同定された最も有効な化合物は「対称性化合物」の系統に属する。
【０００４】
【非特許文献１】Ｋａｐｌａｎ  Ｄ．Ｒ．ａｎｄ  Ｍｉｌｌｅｒ  Ｆ．Ｄ．（２０００）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  １０，３８１−３９１
【非特許文献２】Ｃｏｕｌｓｏｎ  Ｅ．Ｊ．，Ｒｅｉｄ  Ｋ．，ａｎｄ  Ｂａｒｔｌｅｔｔ  Ｐ．Ｆ．（１９９９）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ２０，２９−４４
【非特許文献３】Ｃｈａｏ  Ｍ．Ｖ．（２００３）Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ４，２９９−３０９
【非特許文献４】Ｄａｗｂａｒｎ  Ｄ．ａｎｄ  Ａｌｌｅｎ  Ｓ．Ｊ．（２００３）Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ＆  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ２９，２１１−２３０
【非特許文献５】Ｐａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２０，９０９６−９１０３
【非特許文献６】Ｏｈ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ８５３，１７４−１８５
【非特許文献７】Ｌｏｗｒｙ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６４，１１−１７
【非特許文献８】Ｓｅｄｅｌ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １１，３９０４−３９１２
【非特許文献９】Ｄｏｗｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ５３，１６７６−１６８２
【非特許文献１０】Ｚａｈｎ  ｅｔ  ａｌ．２００４，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｉｎ  ５（３）；１５７−１６３
【非特許文献１１】Ｍａｓｓａ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １９，１０７−１１１
【非特許文献１２】Ｓａｒａｇｏｖｉ  ａｎｄ  Ｂｕｒｇｅｓｓ（１９９９）Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ  ９，７３７−７５１
【非特許文献１３】Ｌｅｖｉ−Ｍｏｎｔａｌｃｉｎｉ  Ｒ．ａｎｄ  Ａｎｇｅｌｅｔｔｉ  Ｐ．Ｕ．（１９６８）Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ４８，５３４−５６９
【非特許文献１４】Ｂａｒｄｅ  Ｙ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．（１９８２）ＥＭＢＯ  Ｊｏｕｒｎａｌ  １，５４９−５５３
【非特許文献１５】Ｂａｒｂｉｎ  Ｇ．ｅｔ  ａｌ．（１９８４）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４３，１４６８−１４７８
【非特許文献１６】Ｂｏｒａｓｉｏ  Ｇ．Ｄ．（１９９０）Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １０８，２０７−２１２
【非特許文献１７】Ｂｏｒａｓｉｏ  Ｇ．Ｄ．（１９９８）Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ  ９，１４３５−１４３９
【非特許文献１８】Ｈｅ  Ｗ．ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １０，３２４５−３２５５
【発明の開示】
【０００５】
本発明は、式（Ｉ）
【０００６】
【化１】
2008506670.tif 000003
【０００７】
［式中、
ｎは０、１または２であり、或いは
ＺはＣＨまたはＣＨ2を表し、
−Ｘ−はＣ2-4アルキニル、Ｃ2-4アルケニル、場合によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ1-12アルキルを表すかまたはＸは式
【０００８】
【化２】
2008506670.tif 000004
【０００９】
の２価基を表し、
ここで、−Ｘ1−はＣ1-12アルキル、フェニルまたは
【００１０】
【化３】
2008506670.tif 000005
【００１１】
よりなる群から選択される２価基を表し、
−Ｘ2−はＣ1-12アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシＣ1-4アルキル、フェニルまたは式
【００１２】
【化４】
2008506670.tif 000006
【００１３】
の２価基を表し、
−Ｘ3−はフェニルまたは
【００１４】
【化５】
2008506670.tif 000007
【００１５】
よりなる群から選択される２価基を表し、
Ｒ1はＡｒ1、Ａｒ2−カルボニル−、Ｈｅｔ2、Ａｒ3−Ｃ1-4アルキルオキシ−、Ａｒ4−オキシ−、Ｈｅｔ4−オキシ−、またはＮＲ3Ｒ4−、Ｈｅｔ1もしくはＡｒ6から独立して選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ1-4アルキルを表すか、或いは
Ｒ2はヒドロキシ、ベンジル、またはＣ1-4アルキルオキシ−を表し、
Ｒ3およびＲ4は各々独立して水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシ−、またはＨｅｔ3を表し、
Ｈｅｔ1はピリジニル、ピリミジニル、インドリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルまたはチアジアゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Ｈｅｔ1は場合によりヒドロキシ、ハロ、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル−、Ｃ1-4アルキル−、Ｃ1-4アルキルオキシ−およびハロで置換されたＣ1-4アルキルオキシ−よりなる群から選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、特にＨｅｔ1はインドリルまたはピリジニルから選択される複素環を表し、
Ｈｅｔ2はインドリル、インドリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、またはオキソジアゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Ｈｅｔ2は場合によりヒドロキシ、カルボニル、Ａｒ5、ハロ、Ｃ1-6アルキル−およびＣ1-4アルキルオキシ−よりなる群から選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ3はベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリルまたはベンズチアゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Ｈｅｔ3は場合によりヒドロキシ、ハロ、Ｃ1-6アルキル−およびＣ1-4アルキルオキシ−よりなる群から選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、特にＨｅｔ3はＣ1-4アルキルオキシ−で置換されたベンズチアゾリルを表し、
Ｈｅｔ4はピリミジニル、ピリジニル、インドリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリルまたはベンズチアゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Ｈｅｔ4は場合によりヒドロキシ、アミノ、モノもしくはジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ、ハロ、Ｃ1-6アルキル−およびＣ1-4アルキルオキシ−よりなる群から選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、特にＨｅｔ4はベンズチアゾリルを表し、
Ａｒ1およびＡｒ2は各々独立して場合によりハロ、Ｃ1-4アルキル−、Ｃ1-4アルキルオキシ−または１、２もしくは３個のハロ置換基で置換されたＣ1-4アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し、特にＡｒ2またはＡｒ1はハロまたはトリフルオロメチルで置換されたフェニルを表し、
Ａｒ3およびＡｒ4は各々独立して場合によりハロ、Ｃ1-4アルキル−、Ｃ1-4アルキルオキシ−または１、２もしくは３個のハロ置換基で置換されたＣ1-4アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し、特にＡｒ3またはＡｒ4はハロまたはトリフルオロメチルで置換されたフェニルを表し、
Ａｒ5は場合によりハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシ−、またはＣ3-6シクロアルキル−オキシ−で置換されていてもよいフェニルを表し、
Ａｒ6は場合によりハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシ−、またはＣ3-6シクロアルキル−オキシ−で置換されていてもよいフェニルを表し、但し、
−−Ｘ−が場合によりヒドロキシルで置換されていてもよいＣ1-12アルキルを表し且つＲ1がＡｒ1を表す式（Ｉ）の化合物に関しては、該化合物に関してｎは１または２を表し、そして
−−Ｘ2−がフェニルを表す式（Ｉ）の化合物に関しては、該化合物に関してＲ1はＡｒ1、Ａｒ2−カルボニル、Ａｒ3−Ｃ1-4アルキルオキシ−、Ａｒ4−オキシ−、Ｈｅｔ4−オキシ−、またはＮＲ3Ｒ4−、Ｈｅｔ1もしくはＡｒ6から独立して選択される１個そして可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ1-4アルキルを表す］
の化合物、それらのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容可能な付加塩および立体化学的異性体形態に関する。
【００１６】
二量体ピペリジン誘導体は、これまではＨＣＶの処置に有用であるとして（国際公開第９７／３６５５４号パンフレット）または精神病および運動疾患の処置におけるシグマ受容体配位子として（国際公開第９３／２５５２７号パンフレット）記載されている。二量体ピペラジン誘導体の可能な神経栄養効果は提案または示唆されていない。驚くべきことに、本発明の二量体ピペリジン誘導体、すなわち式（Ｉ）および（Ｉ'）の化合物がここでは神経栄養活性を有することが見出された。従って、本発明の目的は、神経変性疾患の処置または予防のための薬品の製造における式（Ｉ）または（Ｉ'）の化合物の使用を提案することである。
【００１７】
ここで以上で使用されている用語；
−オキソまたはカルボニルは、それが結合される炭素原子と共にカルボニル部分を形成する（＝Ｏ）をさし、
−ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表し、
−Ｃ1-4アルキルは、炭素数１〜４の直鎖状および分枝鎖状の飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルエチル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルエチルなどを定義し、
−Ｃ1-6アルキルは、Ｃ1-4アルキルおよび炭素数６のそれらの高級同族体、例えばヘキシル、１，２−ジメチルブチル、２−メチルペンチルなどを包含することを意味し、
−Ｃ1-4アルキルオキシは、１〜４個の炭素原子および１個の酸素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基、例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、１−メチルエチルオキシ、２−メチルプロピルオキシなどを定義する。
【００１８】
以上の定義および以下で述べられる複素環はそれらの全ての可能な異性体形態を包含することを意味し、例えばトリアゾリルは１，２，４−トリアゾリルおよび１，３，４−トリアゾリルを包含し、オキサジアゾリルは１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリルおよび１，３，４−オキサジアゾリルを包含し、チアジアゾリルは１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリルおよび１，３，４−チアジアゾリルを包含する。
【００１９】
さらに、以上の定義および以下で述べられる複素環は適宜いずれかの環炭素またはヘテロ原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合されうる。それ故、例えば、複素環がイミダゾリルである場合には、それは１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリルおよび５−イミダゾリルであることができ、それがチアゾリルである場合には、それは２−チアゾリル、４−チアゾリルおよび５−チアゾリルであることができ、それがベンゾチアゾリルである場合には、それは２−ベンゾチアゾリル、４−ベンゾチアゾリル、５−ベンゾチアゾリル、６−ベンゾチアゾリルおよび７−ベンゾチアゾリルであることができる。
【００２０】
以上で述べられた製薬学的に許容可能な付加塩は式（Ｉ）の化合物が生成しうる治療的に活性な無毒の酸付加塩形態を含んでなることを意味する。後者は簡便には塩基形態をそのような適当な酸で処理することにより得られうる。適当な酸は、例えば、無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸および同様な酸、または有機酸、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、琥珀酸（すなわち、ブタンジオン酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸および同様な酸を含んでなる。
【００２１】
以上で述べられた製薬学的に許容可能な付加塩は、式（Ｉ）の化合物が生成しうる治療的に活性な無毒の塩基付加塩形態を含んでなることを意味する。そのような塩基付加塩形態の例は、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム塩、並びに製薬学的に許容可能なアミン、例えば、アンモニア、アルキルアミン、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン、アミノ酸、例えばアルギニン、リシンとの塩である。
【００２２】
逆に、該塩形態は適当な塩基または酸を用いる処理により遊離酸または塩基形態に転化させることができる。
【００２３】
以上で使用される用語である付加塩は式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩が生成しうる溶媒和物も含んでなる。そのような溶媒和物は例えば水和物、アルコレート類などである。
【００２４】
以上で使用される用語である立体化学的異性体形態は式（Ｉ）の化合物が有しうる可能な異なる異性体並びに配座形態を定義する。別に述べられるかまたは示されない限り、化合物の化学的表示は全ての可能な立体化学的および配座異性体形態の混合物を示し、該混合物は基本分子構造の全てのジアステレオマー類、エナンチオマー類および／または配座異性体を含有する。式（Ｉ）の化合物の全ての立体化学的異性体形態が、純粋形態または互いの混合物状の両方とも、本発明の範囲内に包括されることが意図される。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド形態は１個もしくは数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化されている式（Ｉ）の化合物を含んでなることを意味する。
【００２６】
化合物の第一群は、
ｎが０、１または２であり、
Ｚが−ＣＨ−または−ＣＨ2−を表し、
−Ｘ−がＣ2-4アルキニル、場合によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ1-12アルキルを表すかまたはＸが式
【００２７】
【化６】
2008506670.tif 000008
【００２８】
の２価基を表し、
ここで、−Ｘ1−がＣ1-12アルキル、フェニルまたは
【００２９】
【化７】
2008506670.tif 000009
【００３０】
よりなる群から選択される２価基を表し、
−Ｘ2−がＣ1-12アルキル、フェニルまたは式
【００３１】
【化８】
2008506670.tif 000010
【００３２】
の２価基を表し、
−Ｘ3−がフェニルまたは
【００３３】
【化９】
2008506670.tif 000011
【００３４】
よりなる群から選択される２価基を表し、
Ｒ1がＡｒ1、Ａｒ2−カルボニル、Ｈｅｔ2、Ａｒ3−Ｃ1-4アルキルオキシ−、Ｈｅｔ4−オキシ−またはＮＲ3Ｒ4もしくはＨｅｔ1から独立して選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ1-4アルキルを表し、
Ｒ2がヒドロキシルを表し、
Ｒ3およびＲ4が各々独立して水素またはＨｅｔ3を表し、
Ｈｅｔ1がインドリニル、インドリル、ピリジニル、ベンズチアゾリルまたはベンズイソチアゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Ｈｅｔ1は場合によりハロ、ヒドロキシルまたはＣ1-4アルキルオキシから選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ2がインドリル、インドリニル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリルまたはオキソジアゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Ｈｅｔ2は場合によりハロ、ヒドロキシル、Ａｒ5またはＣ1-6アルキルから選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ3がベンズチアゾリルまたはベンズイソチアゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Ｈｅｔ3は場合によりハロ、ヒドロキシルまたはＣ1-4アルキルオキシから選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ4がベンズチアゾリルまたはベンズイソチアゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Ｈｅｔ4は場合によりハロ、ヒドロキシルまたはＣ1-4アルキルオキシから選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ａｒ1およびＡｒ2が各々独立して場合によりハロまたは１、２もしくは３個のハロ置換基で置換されたＣ1-4アルキルから選択される１、２もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、
Ａｒ3およびＡｒ4が各々独立して場合によりハロまたは１、２もしくは３個のハロ置換基で置換されたＣ1-4アルキルから選択される１、２もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、
Ａｒ5が場合によりＣ1-4アルキルオキシ−、またはＣ3-6シクロアルキル−オキシ−で置換されていてもよいフェニルを表し、但し、
−−Ｘ−が場合によりヒドロキシルで置換されていてもよいＣ1-12アルキルを表し且つＲ1がＡｒ1を表す式（Ｉ）の化合物に関しては、該化合物に関してｎは１または２を表し、そして
−−Ｘ2−がフェニルを表す式（Ｉ）の化合物に関しては、該化合物に関してＲ1はＡｒ1、Ａｒ2−カルボニル、Ａｒ3−Ｃ1-4アルキルオキシ−、Ａｒ4−オキシ−、Ｈｅｔ4−オキシ−、またはＮＲ3Ｒ4−、Ｈｅｔ1もしくはＡｒ6から独立して選択される１個そして可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ1-4アルキルを表す、
式（Ｉ）の化合物よりなる。
【００３５】
化合物の第二群は、
ｎが０、１または２であり、ＺがＣＨまたはＣＨ2を表し、
−Ｘ−がＣ2-4アルキニル、場合によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ1-12アルキルを表すかまたはＸが式
【００３６】
【化１０】
2008506670.tif 000012
【００３７】
の２価基を表し、
ここで、−Ｘ1−がＣ1-12アルキル、フェニルまたは
【００３８】
【化１１】
2008506670.tif 000013
【００３９】
よりなる群から選択される２価基を表し、
−Ｘ2−がＣ1-12アルキル、フェニルまたは式
【００４０】
【化１２】
2008506670.tif 000014
【００４１】
の２価基を表し、
−Ｘ3−がフェニルまたは
【００４２】
【化１３】
2008506670.tif 000015
【００４３】
よりなる群から選択される２価基を表し、
Ｒ1がＡｒ1、Ａｒ2−カルボニル、Ｈｅｔ2、Ａｒ3−Ｃ1-4アルキルオキシ−、Ｈｅｔ4−オキシ−またはＮＲ3Ｒ4もしくはＨｅｔ1から独立して選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ1-4アルキルを表し、
Ｒ2がヒドロキシルを表し、
Ｒ3およびＲ4が各々独立して水素またはＨｅｔ3を表し、
Ｈｅｔ1がインドリルまたはベンズチアゾリルから選択される複素環を表し、
Ｈｅｔ2がインドリル、ピリジニル、ベンズイソキサゾリルまたはオキソジアゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Ｈｅｔ2は場合によりハロ、Ａｒ5またはＣ1-6アルキルから選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ3がベンズチアゾリルを表し、ここで該Ｈｅｔ3は場合によりハロまたはＣ1-4アルキルオキシから選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、特にＨｅｔ3が１個もしくはそれ以上のＣ1-4アルキルオキシ置換基で置換されたベンズチアゾリルを表し、
Ｈｅｔ4がベンズチアゾリルを表し、
Ａｒ1およびＡｒ2が各々独立して場合によりハロまたは１、２もしくは３個のハロ置換基で置換されたＣ1-4アルキルから選択される１、２もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、
Ａｒ3およびＡｒ4が各々独立して場合により１、２もしくはそれ以上のＣ1-4アルキル置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、該Ｃ1-4アルキルは１、２もしくは３個のハロ置換基で置換されており、そして
Ａｒ5が場合によりＣ1-4アルキルオキシ−、またはＣ3-6シクロアルキル−オキシ−で置換されていてもよいフェニルを表し、但し、
−−Ｘ−が場合によりヒドロキシルで置換されていてもよいＣ1-12アルキルを表し且つＲ1がＡｒ1を表す式（Ｉ）の化合物に関しては、該化合物に関してｎは１または２を表し、そして
−−Ｘ2−がフェニルを表す式（Ｉ）の化合物に関しては、該化合物に関してＲ1はＡｒ1、Ａｒ2−カルボニル、Ａｒ3−Ｃ1-4アルキルオキシ−、Ａｒ4−オキシ−、Ｈｅｔ4−オキシ−、またはＮＲ3Ｒ4−、Ｈｅｔ1もしくはＡｒ6から独立して選択される１個そして可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ1-4アルキルを表す、
式（Ｉ）の化合物よりなる。
【００４４】
化合物の第二群は、式（Ｉ’）
【００４５】
【化１４】
2008506670.tif 000016
【００４６】
［式中、
ｎは０、１または２であり、或いは
Ｒ2はヒドロキシを表し、
−Ｘ−はＣ2-4アルキニル、場合によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ1-12アルキルを表すかまたはＸは式
【００４７】
【化１５】
2008506670.tif 000017
【００４８】
の２価基を表し、
ここで、−Ｘ1−はＣ1-12アルキル、フェニルまたは
【００４９】
【化１６】
2008506670.tif 000018
【００５０】
よりなる群から選択される２価基を表し、
−Ｘ2−はＣ1-12アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシＣ1-4アルキル、フェニルまたは式
【００５１】
【化１７】
2008506670.tif 000019
【００５２】
の２価基を表し、
−Ｘ3−はフェニルまたは
【００５３】
【化１８】
2008506670.tif 000020
【００５４】
よりなる群から選択される２価基を表し、
Ｒ1は水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシ−、Ａｒ1、Ａｒ2−カルボニル、Ｈｅｔ1−Ｃ1-4アルキル、Ｈｅｔ2、ＮＲ3Ｒ4−Ｃ1-4アルキル、Ａｒ3−Ｃ1-4アルキルオキシ−またはＨｅｔ4−オキシ−を表し、
Ｒ3およびＲ4は各々独立して水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシ−、またはＨｅｔ3を表し、
Ｈｅｔ1はピリジニル、インドリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、またはチアジアゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Ｈｅｔ1は場合によりヒドロキシ、ハロ、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル−、Ｃ1-4アルキル−、Ｃ1-4アルキルオキシ−およびハロで置換されたＣ1-4アルキルオキシ−よりなる群から選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、特にＨｅｔ1はインドリルまたはピリジニルから選択される複素環を表し、
Ｈｅｔ2はインドリル、ピリジニル、ベンズイソキサゾリルまたはオキソジアゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Ｈｅｔ2は場合によりヒドロキシ、ハロ、Ｃ1-6アルキル−およびＣ1-4アルキルオキシ−よりなる群から選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ3はベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリルまたはベンズチアゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Ｈｅｔ3は場合によりヒドロキシ、ハロ、Ｃ1-6アルキル−およびＣ1-4アルキルオキシ−よりなる群から選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、特にＨｅｔ3はＣ1-4アルキルオキシ−で置換されたベンズチアゾリルを表し、
Ｈｅｔ4はベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリルまたはベンズチアゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Ｈｅｔ4は場合によりヒドロキシ、ハロ、Ｃ1-6アルキル−およびＣ1-4アルキルオキシ−よりなる群から選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、特にＨｅｔ4はベンズチアゾリルを表し、
Ａｒ1は場合によりハロ、Ｃ1-4アルキル−または１、２もしくは３個のハロ置換基で置換されたＣ1-4アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し、
Ａｒ2は場合によりハロ、Ｃ1-4アルキル−または１、２もしくは３個のハロ置換基で置換されたＣ1-4アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し、特にＡｒ2はハロまたはトリフルオロメチルで置換されたフェニルを表し、
Ａｒ3は場合によりハロ、Ｃ1-4アルキル−またはＣ1-4アルキルオキシ−で置換されていてもよいフェニルを表し、但し、
−−Ｘ−が場合によりヒドロキシルで置換されていてもよいＣ1-12アルキルを表し且つＲ1がＡｒ1を表す式（Ｉ'）の化合物に関しては、該化合物に関してｎは１または２を表し、そして
−−Ｘ2−がフェニルを表す式（Ｉ'）の化合物に関しては、該化合物に関してＲ1はＡｒ1、Ａｒ2−カルボニル、Ａｒ3−Ｃ1-4アルキルオキシ−、Ａｒ4−オキシ−、Ｈｅｔ4−オキシ−、またはＮＲ3Ｒ4−、Ｈｅｔ1もしくはＡｒ6から独立して選択される１個そして可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ1-4アルキルを表す］
の化合物、それらのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容可能な付加塩および立体化学的異性体形態よりなる。
【００５５】
本発明は式（Ｉ）
【００５６】
【化１９】
2008506670.tif 000021
【００５７】
［式中、
ｎは０、１または２であり、
ＺはＣ、ＮまたはＯを表し、特にＺはＣＨまたはＣＨ2を表し、
−Ｘ−はＣ2-4アルキニル、Ｃ2-4アルケニル、場合によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ1-12アルキルを表すかまたはＸは式
【００５８】
【化２０】
2008506670.tif 000022
【００５９】
の２価基を表し、
ここで、−Ｘ1−はＣ1-12アルキル、フェニルまたは
【００６０】
【化２１】
2008506670.tif 000023
【００６１】
よりなる群から選択される２価基を表し、
−Ｘ2−はＣ1-12アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシＣ1-4アルキル、フェニルまたは式
【００６２】
【化２２】
2008506670.tif 000024
【００６３】
の２価基を表し、
−Ｘ3−はフェニルまたは
【００６４】
【化２３】
2008506670.tif 000025
【００６５】
よりなる群から選択される２価基を表し、
Ｒ1は独立して水素、Ｃ1-4アルキル、Ａｒ1、Ｃ1-4アルキルオキシ−、Ａｒ2−カルボニル−、Ｈｅｔ2、Ａｒ3−Ｃ1-4アルキルオキシ−、Ａｒ4−オキシ−、Ｈｅｔ4−オキシ−、またはＮＲ3Ｒ4−、Ｈｅｔ1もしくはＡｒ6から独立して選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ1-4アルキルを表し、
Ｒ2はヒドロキシ、ベンジル、またはＣ1-4アルキルオキシ−を表し、
Ｒ3およびＲ4は各々独立して水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシ−、またはＨｅｔ3を表し、
Ｈｅｔ1はピリジニル、インドリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、チアゾリル、またはチアジアゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Ｈｅｔ1は場合によりヒドロキシ、ハロ、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル−、Ｃ1-4アルキル−、Ｃ1-4アルキルオキシ−およびハロで置換されたＣ1-4アルキルオキシ−よりなる群から選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、特にＨｅｔ1はインドリルまたはピリジニルから選択される複素環を表し、
Ｈｅｔ2はインドリル、インドリニル、イミダゾリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、またはオキソジアゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Ｈｅｔ2は場合によりヒドロキシ、カルボニル、Ａｒ5、ハロ、Ｃ1-6アルキル−およびＣ1-4アルキルオキシ−よりなる群から選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ3はベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリルまたはベンズチアゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Ｈｅｔ3は場合によりヒドロキシ、ハロ、Ｃ1-6アルキル−およびＣ1-4アルキルオキシ−よりなる群から選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、特にＨｅｔ3はＣ1-4アルキルオキシ−で置換されたベンズチアゾリルを表し、
Ｈｅｔ4はピリミジニル、ピリジニル、インドリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリルまたはベンズチアゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Ｈｅｔ4は場合によりヒドロキシ、アミノ、モノもしくはジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ、ハロ、Ｃ1-6アルキル−およびＣ1-4アルキルオキシ−よりなる群から選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、特にＨｅｔ4はベンズチアゾリルを表し、
Ａｒ1およびＡｒ2は各々独立して場合によりハロ、Ｃ1-4アルキル−、Ｃ1-4アルキルオキシ−または１、２もしくは３個のハロ置換基で置換されたＣ1-4アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し、特にＡｒ2はハロまたはトリフルオロメチルで置換されたフェニルを表し、
Ａｒ5は場合によりハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシ−、またはＣ3-6シクロアルキル−オキシ−で置換されていてもよいフェニルを表し、
Ａｒ6は場合によりハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシ−、またはＣ3-6シクロアルキル−オキシ−で置換されていてもよいフェニルを表す］
の化合物、それらのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容可能な付加塩類および立体化学的異性体形態に関する。
【００６６】
化合物の第一群は、下記の限定の１つもしくはそれ以上が適用される式（Ｉ）の化合物よりなる：
ｎが０、１または２であり、別の態様では、
−Ｘ−がＣ2-4アルキニル、場合によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ1-12アルキルを表すかまたはＸが式
【００６７】
【化２４】
2008506670.tif 000026
【００６８】
の２価基を表し、
ここで、−Ｘ1−がＣ1-12アルキル、フェニルまたは
【００６９】
【化２５】
2008506670.tif 000027
【００７０】
よりなる群から選択される２価基を表し、
−Ｘ2−がＣ1-12アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシＣ1-4アルキル、フェニルまたは式
【００７１】
【化２６】
2008506670.tif 000028
【００７２】
の２価基を表し、
−Ｘ3−がフェニルまたは
【００７３】
【化２７】
2008506670.tif 000029
【００７４】
よりなる群から選択される２価基を表し、
ＺがＣまたはＮ、特にＣＨ、ＣＨ2、ＮまたはＮＨ、を表し、
Ｒ1が独立して水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシ−、Ａｒ1、Ａｒ2−カルボニル、Ｈｅｔ1−Ｃ1-4アルキル、Ｈｅｔ2、ＮＲ3Ｒ4−Ｃ1-4アルキル、Ａｒ3−Ｃ1-4アルキルオキシ−またはＨｅｔ4−オキシ−を表し
Ｒ3およびＲ4が各々独立して水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシ−、またはＨｅｔ3を表し、
Ｈｅｔ1がピリジニル、インドリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、チアゾリル、またはチアジアゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Ｈｅｔ1は場合によりヒドロキシ、ハロ、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル−、Ｃ1-4アルキル−、Ｃ1-4アルキルオキシ−およびハロで置換されたＣ1-4アルキルオキシ−よりなる群から選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ2がインドリル、インドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリルまたはオキソジアゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Ｈｅｔ2は場合によりヒドロキシ、ハロ、Ｃ1-6アルキル−、Ｃ1-4アルキルオキシ−、カルボニルおよびＡｒ5よりなる群から選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、特にＨｅｔ2はインドリル、ベンズイソキサゾリルまたはオキソジアゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Ｈｅｔ2は場合によりヒドロキシ、ハロ、Ｃ1-6アルキル−およびＣ1-4アルキルオキシ−よりなる群から選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ3はベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリルまたはベンズチアゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Ｈｅｔ3は場合によりヒドロキシ、ハロ、Ｃ1-6アルキル−およびＣ1-4アルキルオキシ−よりなる群から選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ4がピリジニル、インドリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリルまたはベンズチアゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Ｈｅｔ4は場合によりヒドロキシ、ハロ、Ｃ1-6アルキル−およびＣ1-4アルキルオキシ−よりなる群から選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、特にＨｅｔ4はベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリルまたはベンズチアゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Ｈｅｔ4は場合によりヒドロキシ、ハロ、Ｃ1-6アルキル−およびＣ1-4アルキルオキシ−よりなる群から選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ａｒ1が場合によりハロ、Ｃ1-4アルキルまたは１、２もしくは３個のハロ置換基で置換されたＣ1-4アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し、
Ａｒ2が場合によりハロ、Ｃ1-4アルキルまたは１、２もしくは３個のハロ置換基で置換されたＣ1-4アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し、
Ａｒ3が場合によりハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシ−または１、２もしくは３個のハロ置換基で置換されたＣ1-4アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し、
Ａｒ5が場合によりＣ1-4アルキルオキシ−またはＣ3-6シクロアルキルオキシ−で置換されていてもよいフェニルを表す。
【００７５】
化合物の別の興味ある群は、下記の限定の１つもしくはそれ以上が適用される式（Ｉ）の化合物よりなる：
ｎが０または１であり、
Ｒ2がヒドロキシを表し、
ＺがＣまたはＮ、好ましくはＣＨまたはＣＨ2を表し、
Ｒ1がＡｒ1、Ａｒ2−カルボニル、Ｈｅｔ2、Ａｒ3−Ｃ1-4アルキルオキシ−、Ｈｅｔ4−オキシまたはＨｅｔ1−Ｃ1-4アルキルを表し
Ｈｅｔ1がピリジニル、インドリニル、インドリル、ベンズチアゾリルまたはベンズイソキサゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Ｈｅｔ1は場合によりハロおよびＣ1-4アルキルオキシの１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ2がインドリル、インドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリルまたはオキソジアゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Ｈｅｔ2は場合によりヒドロキシ、カルボニル、Ａｒ5およびハロよりなる群から選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ4がベンズチアゾリルを表し、
Ａｒ1が場合により１、２もしくは３個のハロ置換基で置換されたＣ1-4アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し、
Ａｒ2が場合によりハロまたは１、２もしくは３個のハロ置換基で置換されたＣ1-4アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し、
Ａｒ3が場合により１、２もしくは３個のハロ置換基で置換されたＣ1-4アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し、或いは
Ａｒ5が場合によりＣ1-4アルキルオキシ−またはＣ3-6シクロアルキル−オキシ−で置換されていてもよいフェニルを表す。
【００７６】
−ｎが０であり、
−Ｒ1がピペリジン環のＮ−原子に対してパラ位置にあり、
−ＺがＣ、特にＣＨまたはＣＨ2、であり、
−−Ｘ−がＣ2-4アルキニル、場合によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ1-12アルキルを表すかまたは−Ｘ−が以上で式（Ｉ）の化合物に関して定義された式（ａ）、（ｂ）もしくは（ｃ）の２価基を表し、
ここで、
−−Ｘ1−がＣ1-12アルキル、フェニルまたは以上で式（Ｉ）の化合物に関して定義された式（ｆ）の２価基を表し、
−−Ｘ2−がＣ1-12アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシＣ1-4アルキル、フェニルまたは以上で式（Ｉ）の化合物に関して定義された式（ｇ）の２価基を表し、
−−Ｘ3−が以上で式（Ｉ）の化合物に関して定義された式（ｈ）または（ｉ）の２価基を表し、
−−Ｘ−がＣ2-4アルキニルを表すか、またはＸが以上で式（Ｉ）の化合物に関して定義された式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）もしくは（ｊ）の２価基を表し、
ここで、
−Ｘ1−がＣ1-12アルキル、フェニルまたは以上で式（Ｉ）の化合物に関して定義された式（ｅ）もしくは（ｆ）の２価基を表し、
−Ｘ2−がＣ1-12アルキルまたは以上で式（Ｉ）の化合物に関して定義された式（ｇ）の２価基を表し、
−Ｘ3−がフェニルまたは以上で式（Ｉ）の化合物に関して定義された式（ｈ）または（ｉ）の２価基を表し、
−Ｒ1が独立してＡｒ1、Ａｒ2−カルボニル、Ｈｅｔ2またはＨｅｔ1−Ｃ1-4アルキルを表し、
−Ｈｅｔ1がピリジニル、ピリミジニル、インドリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルまたはチアジアゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Ｈｅｔ1は場合によりヒドロキシ、ハロ、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル−、Ｃ1-4アルキル−、Ｃ1-4アルキルオキシ−およびハロで置換されたＣ1-4アルキルオキシ−よりなる群から選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、特にＨｅｔ1がインドリルまたはピリジニルから選択される複素環を表し、
−Ｈｅｔ2がインドリル、インドリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、またはオキソジアゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Ｈｅｔ2は場合によりヒドロキシ、カルボニル、Ａｒ5、ハロ、Ｃ1-6アルキル−およびＣ1-4アルキルオキシ−よりなる群から選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、特にＨｅｔ2はインドリル、インドリニルまたはベンズイミダゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Ｈｅｔ2は場合によりヒドロキシ、カルボニルまたはハロで置換されていてもよく、好ましくはヒドロキシまたはカルボニルで置換されていてもよく、
−Ｈｅｔ3がベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリルまたはベンズチアゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Ｈｅｔ3は場合によりヒドロキシ、ハロ、Ｃ1-6アルキル−およびＣ1-4アルキルオキシ−よりなる群から選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、特にＨｅｔ3はＣ1-4アルキルオキシ−で置換されたベンズチアゾリルを表し、
−Ｈｅｔ4がピリミジニル、ピリジニル、インドリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリルまたはベンズチアゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Ｈｅｔ4は場合によりヒドロキシ、アミノ、モノもしくはジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ、ハロ、Ｃ1-6アルキル−およびＣ1-4アルキルオキシ−よりなる群から選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、特にＨｅｔ4はベンズチアゾリルを表し、特にＨｅｔ4がピリジニル、インドリニル、インドリル、ベンズチアゾリルまたはベンズイソキサゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Ｈｅｔ4は場合によりハロおよびＣ1-4アルキルオキシ−よりなる群から選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい、
化合物である。
【００７７】
別の態様では本発明の化合物はｎが０であり、ＺがＣを表しそしてＲ1置換基がピペリジン環のＮ−原子に対してパラ位置にある式（Ｉ）の化合物よりなる。該Ｒ1置換基は好ましくはフェニルまたはベンズイミダゾリルよりなり、該フェニルおよびベンズイミダゾリルは場合によりハロ、トリフルオロメチルまたはメチルから選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。ｎが１であり、Ｒ2がヒドロキシを表し、ＺがＣを表し、Ｒ1がハロおよびトリフルオロメチルで置換されたフェニルを表しそしてここで該Ｒ1およびＲ2置換基がピペリジン環のＮ−原子に対してパラ位置にある式（Ｉ）の化合物が得に興味がある。
【００７８】
化合物の別の興味ある群は、下記の限定の１つもしくはそれ以上が適用される式（Ｉ）の化合物である：
ｎが１であり、
−Ｘ−が場合によりヒドロキシルで置換されていてもよいＣ1-12アルキルを表すかまたは−Ｘ−が式
【００７９】
【化２８】
2008506670.tif 000030
【００８０】
の２価基を表し、
ここで、−Ｘ1−がＣ1-12アルキル、フェニルまたは２価基
【００８１】
【化２９】
2008506670.tif 000031
【００８２】
を表し、
−Ｘ2−がＣ1-12アルキルを表し、
−Ｘ3−が
【００８３】
【化３０】
2008506670.tif 000032
【００８４】
を表し、
Ｒ1がＡｒ1を表し、
Ｒ2がヒドロキシルを表し、
Ａｒ1がハロまたは１、２もしくは３個のハロ置換基で置換されたＣ1-4アルキルから選択される２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたフェニルを表す。
【００８５】
さらに別の態様では本発明の化合物は以下の式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）および（Ｉ）のものから選択される。
【００８６】
【化３１】
2008506670.tif 000033
【００８７】
本発明の二量体化合物は、有機化学技術の専門家により普通に使用されており且つ例えば“Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”Ｓｔｒｅｉｔｗｅｉｓｅｒ  ａｎｄ  Ｈｅａｔｈｃｏｃｋ−Ｍａｃｍｉｌｌａｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．−ｓｅｃｏｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ−Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋに記載された数種の標準的な合成方法のいずれかにより製造することができる。
【００８８】
一般的に、ＸがＣ2-4アルキニルまたは場合により置換されていてもよいＣ1-12アルキルを表す化合物に関しては、例えば“Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”Ｓｔｒｅｉｔｗｅｉｓｅｒ  ａｎｄ  Ｈｅａｔｈｃｏｃｋ−Ｍａｃｍｉｌｌａｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．−ｓｅｃｏｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ−Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐａｇｅ  ７４２−ｓｅｃｔｉｏｎ  ２４．６に記載されたように、塩基性反応条件下での適当な第二級アミン（ｉ）とアルキルハライドとの間の求核性置換により、二量体化合物が得られる（スキーム１）。
【００８９】
【化３２】
2008506670.tif 000034
【００９０】
［式中、ｎ、Ｚ、Ｘ、Ｒ1およびＲ2は式（Ｉ）の化合物に関する通りに定義される］
Ｘが式（ａ）の２価基を表す化合物に関しては、例えば“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ−Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．−ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ−Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐａｇｅ  ８０２−ｓｅｃｔｉｏｎ  ６−１７に記載されたように、当該技術の既知の条件下で適当な第二級アミンを一般式（ｉｉ）のイソシアネートと反応させることにより、式（Ｉｉｉ）のウレア誘導体が製造される。
【００９１】
【化３３】
2008506670.tif 000035
【００９２】
［式中、ｎ、Ｚ、Ｘ1、Ｒ1およびＲ2は式（Ｉ）の化合物に関する通りに定義される］
Ｘが式（ｂ）の２価基を表す化合物に関しては、例えば“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ−Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．−ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ−Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐａｇｅ  ３７０−ｓｅｃｔｉｏｎ  ０−５４に記載されたように、当該技術の既知の条件下で適当な第二級アミンを一般式（ｉｉｉ）のアシルハライドと反応させることにより、式（Ｉｉｉｉ）のアミド誘導体が製造される。或いは、例えば“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ−Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．−ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ−Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐａｇｅ  ３７１−ｓｅｃｔｉｏｎ  ０−５５に記載されたように、当該技術の既知の条件下での一般式（ｉｖ）の無水物を用いる適当な第二級アミンのアシル化により、または例えば“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ−Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．−ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ−Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐａｇｅ  ３７５−ｓｅｃｔｉｏｎ  ０−５７に記載されたように、当該技術の既知の条件下での一般式（ｖ）のエステルを用いる適当な第二級アミンのアシル化により、式（Ｉｉｉｉ）のアミド誘導体が得られる。
【００９３】
【化３４】
2008506670.tif 000036
【００９４】
［式中、Ｘ1は式（Ｉ）の化合物に関する通りに定義されそしてＲ'はＲiiＲiiiＮ−を表す］
別の変法では、試薬、すなわちカップリング試薬、例えばＮ，Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、ヘキサフルオロ燐酸（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム（ＰｙＢＯＰ）またはヘキサフルオロ燐酸Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ）、の存在下における適当な第二級アミンとカルボン酸（ｘｖｉｉｉ）との反応により式（ｖ'）の活性エステル中間体が得られ（スキーム３参照）、それが第一段階においてカルボン酸を活性化された形態で転化させる。この反応は好ましくは別のヒドロキシルアミン添加剤、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）または７−アザ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）の存在下で行われ、このようにして得られたカルボキサミド基のラセミ化および脱水を防止する。
【００９５】
【化３５】
2008506670.tif 000037
【００９６】
［式中、ｎ、Ｚ、Ｘ2、Ｒ1およびＲ2は式（Ｉ）の化合物に関する通りに定義され、Ｒ'はＣ1-4アルキル、好ましくはエチル、を表し、そしてここでハロはハロゲン、例えばＣｌ、ＢｒおよびＩ、を表す］
最後に、Ｘが式（ｃ）の２価基を表す式（Ｉｉｖ）のスルホンアミド誘導体は一般的に、例えば“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ−Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．−ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ−Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐａｇｅ  ４４５−ｓｅｃｔｉｏｎ  ０−１１９に記載されたように、当該技術で既知の条件下での適当な第二級アミンおよびスルホンハライド、好ましくは一般式（ｖｉ）のスルホニルクロリド、の間の求核性置換により、製造される。
【００９７】
【化３６】
2008506670.tif 000038
【００９８】
［式中、ｎ、Ｚ、Ｘ3、Ｒ1およびＲ2は式（Ｉ）の化合物に関する通りに定義されそしてここでハロはハロゲン、例えばＣｌ、ＢｒおよびＩ、好ましくはＣｌ、を表す］
以上で使用される適当な第二級アミン類は市販されているかもしくは既知であり、または当業者により容易に合成することができる。
【００９９】
【化３７】
2008506670.tif 000039
【０１００】
［式中、ｎおよびＲ2は式（Ｉ）の化合物に関する通りに定義され、
Ｒ'はＣ1-4アルキル、Ａｒ3−Ｃ1-4アルキルオキシ−またはＨｅｔ4−オキシを表し、ここでＡｒ3およびＨｅｔ4は式（Ｉ）の化合物に関する通りに定義され、そして
ここでハロはハロゲン、例えばＣｌ、ＢｒおよびＩ、好ましくはＣｌ、を表す］
特別な態様では、以下で式（ｉ'）の化合物と称するＲ1がＣ1-4アルキルオキシ、Ａｒ3−Ｃ1-4アルキルオキシ−またはＨｅｔ4−オキシを表す式（ｉ）の第二級アミン類に関しては、該化合物は保護された４−ヒドロキシピペリジンから出発して例えば“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ−Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．−ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ−Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ｐａｇｅ  ３４２１−ｓｅｃｔｉｏｎ  ０−１４に記載されたような当該技術で既知の条件下での適当なアルカリハライドとの求核性置換反応で製造される（スキーム５）。
【０１０１】
以下で式（ｉ''）の化合物と称するＲ1がＮＲ3Ｒ4−Ｃ1-4アルキル−を表す第二級アミン類は一般的に、当該技術で既知の反応工程を用いる、例えばアルキルクロリドＲiＣｌ、アシルクロリドＲiＣＯＣｌ（ここでＲiはＣ1-4アルキルを表す）を用いる、対応するアミンのアシル化またはアルキル化により製造される。さらに、Ｒ3またはＲ4のいずれかがＨｅｔ3を表す化合物は典型的には当該技術で既知の環化工程（“Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”Ｓｔｒｅｉｔｗｅｉｓｅｒ  ａｎｄ  Ｈｅａｔｈｃｏｃｋ−Ｍａｃｍｉｌｌａｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．−ｓｅｃｏｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ−Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ３２）を用いて得られる。
【０１０２】
例えば、Ｒ3またはＲ4がチアゾリルまたはベンズチアゾリルを表す式ｉ''の化合物に関しては、第二級アミン類は反応スキーム６に従い製造される。第一段階において、式（ｖｉｉ）のアミノピペリジンが当該技術で既知の条件下での式（ｖｉｉｉ）のイソチオシアネートとの反応により式（ｉｘ）の中間体に転化される（上記スキーム２参照）。Ｒiiが水素を表す中間体に関しては、適当な反応−不活性有機溶媒、例えば、低級アルカノール、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノールなど、の中での式（ｉｘ）のチオウレア誘導体と適当なアルキルハライド（ｘ）との反応による（ｉｘ）の脱硫環化反応により、式（Ｉ）の化合物が引き続き製造される。Ｒiiが場合により置換されていてもよいフェニルを表す式（ｉｘ）の中間体に関しては、例えば水性臭化水素酸溶液中で臭素を使用する、脱硫環化反応は当該技術で既知である工程に従い行われる。
【０１０３】
引き続きこのようにして得られたそれぞれ式（ｘｉ）および（ｘｉ'）の中間体内の保護基を除去して、本発明の二量体化合物の合成において中間体として使用される適当な第二級アミン類を与える。（ｘｉ、ｘｉ'）内の保護基Ｐの除去は一般的に当該技術で既知の工程に従い、例えば、アルカリ性または酸性水性媒体中での加水分解により、行うことができる。
【０１０４】
【化３８】
2008506670.tif 000040
【０１０５】
［式中、ハロはハロゲン、例えばＣｌ、ＢｒおよびＩ、を表し、Ｒ1は式（Ｉ）の化合物に関する通りに定義され、Ｒiiは水素または場合により置換されていてもよいフェニル置換基を表し、ＲiiiおよびＲivは各々独立してヒドロキシ、ハロ、Ａｒ4、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル−、Ｃ1-4アルキル−、Ｃ1-4アルキルオキシ−またはハロで置換されたＣ1-4アルキルオキシ−を表し、ここでＡｒ4は式（Ｉ）の化合物に関する通りに定義される］
同様に、Ｒ1がＨｅｔ2を表す第二級アミン中間体は当該技術で既知の環化工程を用いて得られる。例えば、Ｈｅｔ2がオキサジアゾリルを表す式（Ｉ）の化合物に関しては、当該技術で既知の環化工程に従い式（ｘｉｉ）の適当に置換されたピペリジンを式（ｘｉｉｉ）の中間体カルボン酸エステルと反応させそして引き続き当該技術で既知の工程に従い保護基Ｐを除去することにより式（ｉ'''）の中間体を製造することができる。
【０１０６】
【化３９】
2008506670.tif 000041
【０１０７】
［式中、ｎおよびＲ2は式（Ｉ）の化合物に関する通りに定義され、
Ｒ'はＣ1-4アルキル、Ａｒ3−Ｃ1-4アルキルオキシ−またはＨｅｔ4−オキシを表し、ここでＡｒ3およびＨｅｔ4は式（Ｉ）の化合物に関する通りに定義され、そして
ここでハロはハロゲン、例えばＣｌ、ＢｒおよびＩ、好ましくはＣｌ、を表す］
式（ｘｉｉ）の中間体は、反応−不活性溶媒中でそして強塩基、例えば、ナトリウムメトキシド、の存在下で、式（ｘｖ）のシアノピペリジン誘導体をヒドロキシルアミンと反応させることにより、製造することができる。
【０１０８】
【化４０】
2008506670.tif 000042
【０１０９】
［式中、ｎ、Ｚ、Ｘ、Ｒ1およびＲ2は式（Ｉ）の化合物に関する通りに定義される］
以上で使用される中間体カルボン酸エステル類は一般的に対応するカルボン酸類から当該技術で既知のエステル生成工程に従い得られる。該対応するカルボン酸類は、例えば欧州特許第０，０７６，５３０号明細書、欧州特許第０，３８９，０３７号明細書および欧州特許第０，４４５，８６２号明細書から、既知である。
【０１１０】
上記合成方法のいずれかを用いる式（Ｉ）の化合物の合成用の別の例は以下の実験部分に示される。
【０１１１】
必要であるかまたは所望される場合には、下記のさらなる段階のいずれか１つもしくはそれ以上をいずれかの順序で行うことができる：
（ｉ）残存する１個もしくは複数の保護基を除去する、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物またはその保護された形態を式（Ｉ）の別の化合物またはその保護された形態に転化すること、
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物またはその保護された形態を式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド、塩、第四級アミンもしくは溶媒和物またはその保護された形態に転化すること、
（ｉｖ）式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド、塩、第四級アミンもしくは溶媒和物またはその保護された形態を式（Ｉ）の化合物またはその保護された形態に転化すること、
（ｖ）式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド、塩、第四級アミンもしくは溶媒和物またはその保護された形態を式（Ｉ）の化合物の別のＮ−オキシド、製薬学的に許容可能な塩、第四級アミンもしくは溶媒和物またはその保護された形態に転化すること。
【０１１２】
上記方法において中間体化合物の官能基を必要に応じて保護基により遮蔽する必要がありうることは当業者により認識されるであろう。
【０１１３】
保護することが所望される官能基はヒドロキシ、アミノおよびカルボン酸を包含する。ヒドロキシ用に適する保護基はトリアルキルシリル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）、ベンジルおよびテトラヒドロピラニルを包含する。アミノ用に適する保護基はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルを包含する。カルボン酸用に適する保護基はＣ(1-6)アルキルまたはベンジルエステル類を包含する。
【０１１４】
官能基の保護および脱保護は反応段階の前または後に行うことができる。
【０１１５】
保護基の使用は‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ’，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｊ  Ｗ  Ｆ  ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ（１９７３）、および‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’，２nd  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ  Ｗ  Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ  Ｇ  Ｍ  Ｗｕｔｚ，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９１）に完全に記載されている。
【０１１６】
さらに、式（Ｉ）の化合物中のＮ−原子は適当な溶媒、例えば２−プロパノン、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド、中でＣＨ3−Ｉを用いる当該技術で既知の方法によりメチル化することもできる。
【０１１７】
式（Ｉ）の化合物を官能基変換の当該技術で既知の工程に従い互いに転化させることもでき、それらの数例は以上に記載されている。
【０１１８】
３価窒素をそのＮ−オキシド形態に転化するための当該技術で既知の工程に従い、式（Ｉ）の化合物を対応するＮ−オキシド形態に転化することもできる。該Ｎ−オキシド化反応は一般的に、式（Ｉ）の出発物質を３−フェニル−２−（フェニルスルホニル）オキサジリジンとまたは適当な有機もしくは無機過酸化物と反応させることにより行われる。適当な無機過酸化物は、例えば、過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウム、を含んでなり、適当な有機過酸化物はペルオキシ酸、例えば、ベンゼンカルボペルオキソ酸またはハロ置換されたベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔ−ブチルヒドロペルオキシドを含んでなりうる。適当な溶媒は、例えば、水、低級アルカノール類、例えばエタノールなど、炭化水素類、例えばトルエン、ケトン類、例えば２−ブタノン、ハロゲン化された炭化水素類、例えばジクロロメタン、およびそのような溶媒の混合物である。
【０１１９】
式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学的異性体形態は当該技術で既知の工程の適用により得られうる。ジアステレオマー類は物理的方法、例えば選択的結晶化およびクロマトグラフィー技術、例えば向流分配、液体クロマトグラフィーなど、により分離することができる。
【０１２０】
本発明における式（Ｉ）の化合物のあるものおよび中間体のあるものは非対称性炭素原子を含有しうる。該化合物および該中間体の純粋な立体化学的異性体形態は当該技術で既知の工程の適用により得られうる。例えば、ジアステレオマー類は物理的方法、例えば選択的結晶化またはクロマトグラフィー技術、例えば向流分配、液体クロマトグラフィーおよび同様な方法により分離することができる。エナンチオマー類はラセミ性混合物から、最初に該ラセミ性混合物を適当な分解剤、例えば、キラル酸、を用いてジアステレオマー塩または化合物の混合物に転化し、次にジアステレオマー塩または化合物の該混合物を、例えば、選択的結晶化またはクロマトグラフィー技術、例えば液体クロマトグラフィーおよび同様な方法により物理的に分離し、そして最後に該分離されたジアステレオマー塩または化合物を対応するエナンチオマー類に転化することにより得ることができる。介在する反応が立体特異的に起きる限り、純粋な立体化学的異性体形態は適当な中間体および出発物質の純粋な立体化学的異性体形態からも得ることができる。
【０１２１】
式（Ｉ）の化合物および中間体のエナンチオマー形態を分離する別の方法は液体クロマトグラフィー、特にキラル静止相を使用する液体クロマトグラフィーを含む。
【０１２２】
上記の反応工程において使用される中間体および出発物質のあるものは既知の化合物でありそして市販されているかまたは当該技術で既知の工程に従い製造することができる。
【０１２３】
本発明の化合物は薬理学的性質を有するため、それらは有用である。従って、それらは特に疼痛、特に手術後疼痛およびニューロン死滅に関連する病理学、例えば、発作、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側策硬化症、ピック病、前頭側頭骨認知症、進行性核麻痺、皮質基底変性、脳血管性認知症、多発系統萎縮、銀親和性認知症、および他のタウオパシーを処置するための薬品として使用することができる。神経変性プロセスに関連する別の症状は例えば、年令−関連性斑状変性、ナルコレプシー、運動ニューロン疾病、プリオン疾病、外傷性神経損傷および回復、並びに多発性硬化症である。
【０１２４】
以下の実験部分に記載されているように、ｐ７５介在ニューロン死滅に対する本化合物の神経栄養活性はインビトロで、内部基準として神経栄養ＮＧＦを用いるひよこのＤＲＧニューロンに対する化合物の生存効果を測定する検定法において、示された。この検定法は蛍光計カルセイン−ＡＭ測定に基づきそしてニューロンの機能的応答を生存率の量的測定値として指令する。
【０１２５】
従って、本発明は治療における使用のための式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬学的に許容可能なＮ−オキシド、付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態を提供する。より特に、神経変性介在疾患の処置または予防における。式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬学的に許容可能なＮ−オキシド、付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態は以下で本発明に従う化合物と称することができる。
【０１２６】
本発明に従う化合物の用途の点では、神経変性疾患、例えば発作、アルツハイマー病、ＡＬＳ、癲癇、ＳＣＩ、ＭＳ、ＭＮＤおよび上記のような他の神経変性疾病に罹っている動物、例えば、人間を包含する哺乳動物の処置方法が提供され、それは有効量の本発明に従う化合物を投与することを含んでなる。該方法は人間を包含する温血動物に対する有効量の本発明に従う化合物の全身的または局所的投与を含んでなる。
【０１２７】
それ故、薬品としての使用のための本発明に従う化合物を提供することが本発明の目的である。特に、ニューロン死滅に関連する病理学、例えば発作、アルツハイマー病、ＡＬＳ、癲癇、ＳＣＩ、ＭＳ、ＭＮＤおよび上記のような他の神経変性疾病を処置するための薬品の製造における本発明に従う化合物を使用すること。
【０１２８】
さらに別の面では、本発明は上記の神経変性疾患または徴候のいずれかを処置するための薬品の製造における本発明に従う化合物の使用を提供する。
【０１２９】
治療効果を得るために必要な、ここでは活性成分とも称する、本発明に従う化合物の量は、もちろん、特定の化合物、投与方式、受容体の年令および状態、並びに処置する特定の疾患または疾病に応じて変動するであろう。適する１日服用量は０．００１ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇの体重、特に０．００５ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの体重であろう。処置方法は１日当たり１〜４回の間の摂取の処方で活性成分を投与することも包含しうる。
【０１３０】
活性成分を単独で投与することも可能であるが、それを製薬学的組成物として存在させることが好ましい。従って、本発明は本発明に従う化合物を、製薬学的に許容可能な担体または希釈剤と一緒に含んでなる製薬学的組成物をさらに提供する。担体または希釈剤は組成物の他の成分と相容性であり且つその受容体にとって有害でないという意味で「許容可能」でなければならない。
【０１３１】
本発明の製薬学的組成物は薬学技術において既知のいずれかの方法により、例えばＧｅｎｎａｒｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１８th  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０，特にＰａｒｔ  ８参照：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ）に記載されたような方法を用いて、製造することができる。活性成分としての、塩基形態または付加塩形態の、特定の化合物の治療的に有効な量が製薬学的に許容可能な担体と緊密に一緒にされ、その担体は投与のために所望される調合形態によって広範囲の形態をとりうる。これらの製薬学的組成物は望ましくは、全身的投与、例えば経口、皮下、もしくは非経口投与、または局所投与、例えば吸入剤、鼻噴霧剤、点眼剤によるものもしくはクリーム剤、ゲル剤、シャンプー剤などによるものに適する単位薬用量形態である。例えば、組成物を経口薬用量形態で製造する際には、一般的な製薬学的媒体、例えば、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤および液剤の如き経口液体調合物の場合には水、グリコール類、油類、アルコール類など、または粉剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には固体担体、例えば澱粉類、糖類、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などを使用することができる。投与の際の容易さのために、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口薬用量形態であり、その場合にはもちろん固体の製薬学的担体が使用される。非経口組成物に関しては、担体は一般的に少なくとも大部分が殺菌水であるが、例えば溶解を助けるための如き他の成分を含むことができる。例えば、担体が食塩水溶液、グルコース溶液または食塩水およびグルコース溶液の混合物を含んでなる注射液剤を製造することができる。注射懸濁剤を製造することもでき、その場合には適当な液体担体、懸濁化剤などを使用することができる。皮下投与に適する組成物においては、担体は場合により浸透促進剤および／または適当な湿潤剤を、場合により少割合のいずれかの性質の適当な添加剤と組み合わせて含んでなっていてもよく、その添加剤は皮膚に対して有意な有害な影響を引き起こさないものである。該添加剤は皮膚への投与を促進させおよび／または所望する組成物の製造を助けうる。これらの組成物は種々の方法で、例えば経皮パッチ剤として、滴下剤としてまたは軟膏剤として投与することができる。局所適用のための適切な組成物としては、薬品を局所的に投与するために一般的に使用されている全ての組成物、例えばクリーム剤、ゲル剤、塗布剤、シャンプー剤、チンキ剤、ペースト剤、軟膏剤、膏薬剤、粉剤などが挙げられる。該組成物の適用は、例えば噴射剤、例えば窒素、二酸化炭素、フレオン、を用いるもしくは噴射剤を用いないエーロゾル剤、例えばポンプ噴霧剤、滴下剤、ローション剤、または半固体、例えばスワブにより適用できる濃稠化された組成物によることもできる。特に、半固体、例えば膏薬剤、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤などが簡便に使用することができる。
【０１３２】
投与の容易さおよび薬用量の均一さのために上記の製薬学的組成物を薬用量単位形態に調合することが特に有利である。この明細書および特許請求の範囲で使用される薬用量単位形態は、各々の単位が必要な製薬学的担体と組み合わされて所望する治療効果を生ずるように計算された予め決められた量の活性成分を含有する単位薬用量として適する物理的に別個の単位をさす。そのような薬用量単位形態の例は、錠剤（刻み目付きもしくは糖衣錠を包含する）、カプセル剤、丸剤、粉末パケット剤、ウエファー剤、注射液剤もしくは懸濁剤、小匙１杯分、大匙１杯分など、並びにそれらの分離した複数分である。
【０１３３】
製薬学的組成物中の式（Ｉ）の化合物の溶解性および／または安定性を増加するために、α−、β−もしくはγ−シクロ−デキストリン類またはそれらの誘導体を使用することが有利でありうる。共−溶媒、例えばアルコール類、も製薬学的組成物中の式（Ｉ）の化合物の溶解性および／または安定性を改良しうる。水性組成物の調合物中では、当該化合物の付加塩類がそれらの増加した水安定性のために明らかにさらに良く適する。
【実施例】
【０１３４】
実験の部
以下で、用語「ＲＴ」は室温を意味し、「ＭＩＫ」は４−メチル−２−ペンタノンを意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味する。
【０１３５】
Ａ．中間体の製造
実施例Ａ１
【０１３６】
【化４１】
2008506670.tif 000043
【０１３７】
クロロ炭酸エチルエステル（０．２５モル）を２０℃において１，２，３，６−テトラヒドロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン（０．２モル）および炭酸ナトリウム（０．２１モル）のジクロロメタン（６００ｍｌ）中混合物に、混合物をその時点およびその後に冷却しながら、滴下した。混合物を４時間にわたり撹拌した。水を加えそして混合物をその層に分離した。有機層を乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させて、５６ｇ（９３％）の中間体（１）を生成した。
【０１３８】
【化４２】
2008506670.tif 000044
【０１３９】
中間体（１）（０．１９モル）および炭酸水素ナトリウム（０．２５モル）のジクロロメタン（５００ｍｌ）中混合物を５℃に冷却した。３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（０．２５モル）を急いで加えた。混合物を２０℃において一晩にわたり撹拌し、次に濾過し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、飽和Ｎａ2ＳＯ3溶液、希釈ＨＣｌ溶液、水、ＮａＯＨ３％溶液および水で２回洗浄した。有機層を乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。生成物をさらなる精製なしに使用して、４．５ｇ（７１％）の中間体（２）を生成した。
【０１４０】
【化４３】
2008506670.tif 000045
【０１４１】
中間体（２）（０．１４モル）および水酸化カリウム（１．２モル）の２−プロパノール（１ｌ）中混合物を６時間にわたり撹拌しそして還流した。溶媒を蒸発させた。氷水を加えた。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させて、２０ｇ（５５％）の中間体（３）を生成した。
【０１４２】
実施例Ａ２
【０１４３】
【化４４】
2008506670.tif 000046
【０１４４】
４−［（４−ヒドロキシアミノ）イミノメチル］−１−ピペリジンカルボン酸エチルエステル「１８２８０８−２７−１」（０．０７９モル）および分子ふるい（２１ｇ）の１，４−ジオキサン（４００ｍｌ）中混合物を１０℃において、Ｎ2流下で、撹拌した。水素化ナトリウム（６０％）（０．０８５モル）を一部分ずつ３０分間にわたり加えた（発泡）。混合物を３０分間にわたり室温において撹拌した。３，３−ジメチルブタン酸メチルエステルの１，４−ジオキサン（１００ｍｌ）中溶液を加えそして生じた反応混合物を５時間にわたり、次に一晩にわたり、室温において撹拌しそして還流した。水（２００ｍｌ）を加え、ＣＨ2Ｃｌ2を加えそして二相混合物をジカライト（ｄｉｃａｌｉｔｅ）上で濾過した。濾液の層を分離した。有機層を乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をガラスフィルター上のシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ：９７／３）。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させて、１６．２ｇ（７０％）の中間体（４）を生成した。
【０１４５】
【化４５】
2008506670.tif 000047
【０１４６】
中間体（４）（０．５１９モル）および水酸化カリウム（０．５モル）の２−プロパノール（７５０ｍｌ）中混合物を５時間にわたり、次に一晩にわたり、室温において撹拌しそして還流した。溶媒を蒸発させた。残渣を水中で撹拌しそしてこの混合物をジクロロメタンで３回抽出した。分離した有機層を乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をガラスフィルター上のシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）９０／５／５）。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させて、８．６ｇ（７５．５％）の生成物を生成した。この画分の一部（６．４ｇ）を２−プロパノール（５０ｍｌ）中に溶解させそしてＨＣｌ／２−プロパノールを用いて塩酸塩（１：１）に転化させた。沈殿を濾別し、ＤＩＰＥで洗浄し、そして乾燥して、塩酸塩として単離された６．１ｇの中間体（５）；融点２１２．２℃を生成した。
【０１４７】
実施例Ａ３
【０１４８】
【化４６】
2008506670.tif 000048
【０１４９】
この反応はＮ2流下で行われた。水素化ナトリウム（５０％）（０．０４モル）を１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−ピペリジノール（０．０４モル）のＤＭＦ（１５０ｍｌ）中溶液に一部分ずつ加えた。混合物を１時間にわたり室温において撹拌した。２−クロロベンゾチアゾール（０．４モル）のＤＭＦ（５０ｍｌ）中（発煙）溶液を滴下し（発熱反応）そして生じた反応混合物を週末にわたり室温において撹拌した。混合物を氷−水中に注ぎそして生じた沈殿を濾別し、水および石油エーテルで洗浄し、次にジクロロメタン中に溶解させた。有機溶液を乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣を２−プロパノールから結晶化させ、濾別しそして乾燥して、１２．８ｇ（８２．３％）の中間体（６）；融点１５０．４℃（ＥＡ：Ｃ：−０．２８、Ｈ：＋０．００、Ｎ：−０．１１、Ｏ：−０．１４、Ｓ：−０．２９）を生成した。
【０１５０】
【化４７】
2008506670.tif 000049
【０１５１】
中間体（６）（０．０３モル）、ＤＭＦ（１００ｍｌ）、１，２−ジアミノエタン（６０ｍｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ−トリエチルエタナミニウムブロミド（４ｇ）の混合物を電気化学的に脱トシル化した（Ｈｇ陰極、Ｃ陽極）。反応完了時に、反応混合物を氷−水中に注いだ。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発圧せて、７．５ｇの残渣を生成した。残渣の一部（１ｇ）を２−プロパノール中に溶解させそしてＨＣｌ／２−プロパノールを用いて塩酸塩（１：１）に転化させた。沈殿を濾別しそして乾燥して、１ｇ（８６．５％）の中間体（７）；融点２２８．９℃（ＥＡ：Ｃ：−０．２２、Ｈ：＋０．２０、Ｎ：−０．２１、Ｓ：−０．０４、Ｃｌ：−０．６４）を生成した。
【０１５２】
実施例Ａ４
【０１５３】
【化４８】
2008506670.tif 000050
【０１５４】
４−イソチオシアナト−１，２−ジメトキシベンゼン［３３９０４−０６−８］（０．１６モル）のＤＩＰＥ中溶液を１−アセチル−４−ピペリジンメタナミン［７７４４５−０６−８］（０．１６モル）のアセトニトリル（３００ｍｌ）中混合物に加えた。混合物を室温において３時間にわたり撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨＣｌ3中に加え、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ3ＯＨ／ＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿を濾別しそして乾燥して、２５．５ｇ（４４．５％）の中間体（８）；融点１６１．３℃を生成した。
【０１５５】
【化４９】
2008506670.tif 000051
【０１５６】
中間体（８）（０．０７３モル）および臭素（０．０７３モル）のテトラクロロメタン（２５０ｍｌ）中混合物を３時間にわたり撹拌しそして還流した。混合物を冷却した。沈殿を濾別し、水中に加え、ＮａＯＨを用いてアルカリ性としそしてＭＩＫで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を蒸発させて、１８ｇ（７０．６％）の中間体（９）を生成した。
【０１５７】
【化５０】
2008506670.tif 000052
【０１５８】
中間体（９）（０．０５モル）および水酸化カリウム（０．５モル）の２−プロパノール（３００ｍｌ）中混合物を一晩にわたり撹拌しそして還流した。溶媒を蒸発させた。残渣を水中に加えそして有機溶媒を蒸発させた。濃縮物をジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ3ＣＮから結晶化させた。沈殿を濾別しそして乾燥して、７．５ｇ（４９％）の中間体（１０）；融点１８４℃を生成した。
【０１５９】
実施例Ａ５
【０１６０】
【化５１】
2008506670.tif 000053
【０１６１】
ヒドロキシルアミン一塩酸塩（０．７２モル）のエタノール（６００ｍｌ）中混合物を室温において撹拌した。炭酸ナトリウム（０．３６モル）の水（６００ｍｌ）中溶液を滴下した。３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンゾニトリル［１５９７８３−１６−１］（０．３６モル）のエタノール（６００ｍｌ）中溶液を加えそして反応混合物を３時間にわたり撹拌しそして還流した。さらにヒドロキシルアミン一塩酸塩（５ｇ）を加えた。さらに炭酸ナトリウム（２ｇ）を加えそして反応混合物を３０分間にわたり撹拌しそして還流した。溶媒を蒸発させた。残渣を氷水（５００ｍｌ）中で撹拌しそしてこの混合物をジクロロメタンで抽出した。分離した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を蒸発させて、９１．９ｇを生成した。残渣をガラスフィルター上のシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ  ９８／２）。所望する画分を集めそして溶媒を蒸発させて、２７ｇの画分１を生成した。この画分（２７ｇ）をＤＩＰＥ中で撹拌し、濾別し、ＤＩＰＥで洗浄しそして乾燥して（真空；６０℃）、１８．５ｇの中間体（１１）を生成した。
【０１６２】
【化５２】
2008506670.tif 000054
【０１６３】
Ｎ2流下の反応。中間体（１１）（０．００６モル）のＴＨＦ（乾燥）（２０ｍｌ）中懸濁液を０℃において撹拌した。水素化ナトリウム（６０％）（０．００６モル）を一部分ずつ加えた。混合物を１５分間にわたり０℃において、次に９０分間にわたり還流温度において、撹拌した。４−ピペリジンカルボン酸エチルエステル（０．００６モル）のＴＨＦ（乾燥）（１０ｍｌ）中溶液を加えた。反応混合物を二晩にわたり撹拌しそして還流した。溶媒を蒸発させた。ジオキサン（２５ｍｌ）を加えた。分子ふるい（７ｇ）を加えそして反応混合物を２時間にわたり撹拌しそして還流した。さらに４−ピペリジンカルボン酸エチルエステル（０．９４ｇ）を加えた。反応混合物を一晩にわたり撹拌しそして還流した。混合物を冷却し、濾過しそしてジオキサンで良く洗浄した。濾液を蒸発させた。残渣（２．３ｇ）をガラスフィルター上のシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）  ９５／２．５／２．５、９０／５／５に上昇する）。所望する画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣（１．９ｇ）をＣＨ3ＣＮ（１０ｍｌ）から結晶化させた。沈殿を濾別し、ＤＩＰＥで洗浄しそして乾燥して（真空；５０℃）、０．７５ｇ（３６．４％）の中間体（１２）；融点９６．５℃を生成した。
【０１６４】
Ｂ．化合物の製造
実施例Ｂ１
（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニルメタノン（０．０１モル）、１，４−ジクロロ−２−ブチン（０．００５モル）および炭酸ナトリウム（１ｇ）のＭＩＫ（２０ｍｌ）中混合物を一晩にわたり１００℃において撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、そして有機溶媒を蒸発させた。残渣をクロマシル（Ｋｒｏｍａｓｉｌ）シリカゲル（２００ｇ、１００Å、５μｍ）上のＨＰＬＣ（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ  ９０／１０）／ＣＨ3ＯＨ（０分間）１００／０／０、（３４分間）０／１００／０、（４０分間）５０／０／５０、（４３分間）０／０／１００、（４６．６−６０分間）１００／０／０）により精製した。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させて、０．７５ｇの生成物を生成した。この生成物を乾燥して、０．５５８ｇの化合物１を生成した。
【０１６５】
実施例Ｂ２
触媒である活性炭上パラジウム（０．１００ｇ）をメタノール（２ｍｌ）中に、窒素下で、懸濁させた。ＤＩＰＥ中チオフェン溶液（１ｍｌ；ＤＩＰＥ中０．４％溶液）をドデカンジアル（０．０００５モル）のＴＨＦ（２ｍｌ）中溶液および２，３−ジヒドロ−１−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インドール（０．００１モル）のメタノール（２ｍｌ）中溶液と共に加えた。水素化を５０℃において行った（水素（２当量）の吸収）。触媒を濾別し、濾液を蒸発させそしてクロマシル球状非誘導化シリカゲル（５５ｇ、６０Å、５μｍ；溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ  ９／１）／ＣＨ3ＯＨ（０分間）１００／０／０、（１０．５０分間）０／１００／０、（１２．５０分間）５０／０／５０、（１４．００分間）０／０／１００、（１５．０１−２０．００分間）１００／０／０）上の高性能液体クロマトグラフィーにより精製した。所望する画分を集めそして溶媒を蒸発させて、０．０２５ｇの化合物２を生成した。この化合物（０．０２５ｇ）をＤＭＳＯ（２．１９ｍｌ）中に溶解させそして薬理学的試験用に使用した。
【０１６６】
実施例Ｂ３
１，６−ジイソシアナトヘキサン（０．０００２１モル）および中間体（３）（０．０００４２モル）のＴＨＦ（５ｍｌ）中混合物を一晩にわたり４０℃において撹拌した。反応混合物を蒸発させそしてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ  ９０／１０）により精製した。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させて、０．０６３ｇの化合物３を生成した。
【０１６７】
実施例Ｂ４
中間体（５）（０．０００５モル）のジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液をＮ，Ｎ−ジエチルエタナミン（０．００１２モル）のジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液と混合した。混合物を氷−浴中で冷却した。この混合物をヘプタンジオイルジクロリド（０．０００２６モル）のジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液で滴々処理した。反応混合物を一晩にわたり室温において撹拌した。反応混合物を蒸発させそしてクロマシル球状シリカ（５５ｇ、６０Å、５μｍ；溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ  ９／１）／ＣＨ3ＯＨ（０分間）１００／０／０、（１０．３１分間）０／１００／０、（１０．３２分間）５０／０／５０、（１３．０２分間）０／０／１００、（１３．３３−１８．３２分間）１００／０／０）上の高性能液体クロマトグラフィーにより精製した。所望する画分を集めそして溶媒を蒸発させて、０．１００ｇの化合物４を生成した。この化合物（０．１００ｇ）をＤＭＳＯ（８．７６ｍｌ）中に溶解させそして薬理学的試験用に使用した。
【０１６８】
実施例Ｂ５
４−（３−ピリジニル）−４−ピペリジノール（０．０００４０モル）のジクロロメタン（４ｍｌ）中混合物をＮ，Ｎ−ジエチルエタナミン（１．５ｍｌ；ＣＨ2Ｃｌ2中５％）と共に撹拌した。ジフェニルメタン−４，４'−ジスルホニルクロリド（０．０００２０モル）を加えそして反応混合物を一晩にわたり室温において撹拌した。反応混合物を蒸発させそしてカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させて、０．００５ｇの化合物５を生成した。
【０１６９】
表Ｆ−１は上記実施例の１つに従い製造された化合物を列挙する。
【０１７０】
【表１】
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【０１７１】
【表２】
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【０１７２】
【表３】
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【０１７３】
【表４】
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【０１７４】
【表５】
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【０１７５】
【表６】
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【０１７６】
Ｃ．薬理学的実施例
実施例Ｃ．１：ニューロン生存率検定法
鶏の背根神経節ニューロンの初代培養
背根神経節を白色レグホーンひよこの胚から胚日数１０においてこれまでに記載された通りにして切除した（Ｓｋａｐｅｒ  Ｓ．Ｄ．  ａｎｄ  Ｖａｒｏｎ  Ｓ．  （１９８６）  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ３８９，  ３９−４６）。神経節を０．６％グルコースおよび０．０８％トリプシンが補充されたＨＢＳＳ緩衝液中での穏やかな粉砕によりトリプシン処理しそして解離させた。培養プラスチックへの特異的結合により非−ニューロン細胞を除去するために、神経節細胞懸濁液を２．５×１０5個の細胞／ｍｌに希釈しそして組織培養プラスチック皿上に１００ｍｍの皿当たり１０ｍｌの割合で接種した。２時間の予備平板培養後に、結合されなかったニューロンを集めそして１０％ＦＣＳを含有する基本イーグル培地中に再懸濁させた。細胞塊を除去するために、細胞懸濁液をナイロンメッシュ（５０μＭ）孔直径の中に通した。ニューロン−富裕化細胞懸濁液を５×１０4個の細胞／ｍｌの割合でポリ−Ｌ−オルニチン（１００μｇ／ｍｌ）およびラミニン（１μｇ／ｍｌ）コーティングされたマルチウエル９６平板の中で平板培養した。化合物をジメチルスルホキシド中に溶解させそして貯蔵物として−２０℃に保った。ＮＧＦおよび化合物を培養培地の中で希釈しそして平板培養直後の細胞に加えた。試験培地中のジメチルスルホキシドの最終濃度は０．１％であった。２日間のインキュベーション後に、ニューロン生存率をカルセイン−ＡＭで評価した。
【０１７７】
カルセイン−ＡＭを使用するニューロン生存率検定
カルセイン−ＡＭを使用するニューロン生存率検定はこれまでに記載された通りにして行われた（Ｂｏｚｙｃｚｋｏ−Ｃｏｙｅｎ  Ｄ．，  ＭｃＫｅｎｎａ  Ｂ．Ｗ．，  Ｃｏｎｎｏｒｓ  Ｔ．Ｊ．，  ａｎｄ  Ｎｅｆｆ  Ｎ．Ｔ．  （１９３３）  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ５０，  ２０５−２１６）。検定のために、カルセイン−ＡＭをＰＢＳ中で最終濃度（１μＭ）に希釈した。各実験用に、カルセイン−ＡＭのアリコート（２０℃において貯蔵されたＤＭＳＯ中の１ｍｇ／ｍｌ）を使用直前に解凍した。培地をウエルから除去しそしてカルセイン−ＡＭ溶液で交換した。検定平板を１時間にわたり３７℃において湿ったＣＯ2インキュベーター中でインキュベートした。インキュベーション後に、シトフルオル（Ｃｙｔｏｆｌｕｏｒ）ＩＩの中で４８５ｎｍの励起波長および５３０ｎｍの発光波長において読み取りが行われた。各平板は神経栄養因子が加えられていない対照ウエル（０％生存率）および１０ｎ／ｍｌのＮＧＦを有するウエル（１００％生存率）を含んでいた。
【０１７８】
試験しようとする薬品を貯蔵物溶液から採取しそして−１０-5Ｍ〜３．１０-9Ｍの範囲にわたる最終濃度で試験した。このようにして得られた服用量応答曲線から、ｐＩＣ５０値が計算されそして以下の通りに点数化された；点数１＝＜６のｐＩＣ５０値、点数２＝６〜８の範囲内のｐＩＣ５０値、点数３＝＞８のｐＩＣ５０値。このようにして得られた結果の一部が以下の表にまとめられている。（この表においてＮＴは試験されなかったことを示す）。
【０１７９】
【表７】
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【０１８０】
Ｄ．組成物実施例
以下の調合物は本発明に従う動物および人間患者に対する全身的または局所的投与に適する代表的な製薬学的組成物を例示する。これらの実施例全体で使用される「活性成分」（Ａ．Ｉ．）は式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容可能な付加塩に関する。
【０１８１】
実施例Ｄ．１：フィルムコーティングされた錠剤
錠剤芯の製造
Ａ．Ｉ．（１００ｇ）、ラクトース（５７０ｇ）および澱粉（２００ｇ）の混合物を良く混合しそしてその後にドデシル硫酸ナトリウム（５ｇ）およびポリビニルピロリドン（１０ｇ）の約２００ｍｌの水中溶液で湿らせた。湿った粉末混合物をふるいにかけ、乾燥しそして再びふるいにかけた。次に微結晶性セルロース（１００ｇ）および水素化された植物油（１５ｇ）を加えた。全体を良く混合しそして錠剤に圧縮して、それぞれが１０ｍｇの活性成分を含有する１０，０００個の錠剤を与えた。
【０１８２】
コーティング
メチルセルロース（１０ｇ）の変性エタノール（７５ｍｌ）中溶液にエチルセルロース（５ｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍｌ）中溶液を加えた。次にＣＨ2Ｃｌ2（７５ｍｌ）および１，２，３−プロパントリオール（２．５ｍｌ）を加えた。ポリエチレングリコール（１０ｇ）を溶融しそしてジクロロメタン（７５ｍｌ）中に溶解させた。後者の溶液を前者に加えそして次にオクタデカン酸マグネシウム（２．５ｇ）、ポリビニル−ピロリドン（５ｇ）および濃色懸濁液（３０ｍｌ）を加えそして全体を均質化した。コーティング装置中で錠剤芯をこのようにして得られた混合物でコーティングした。
【国際調査報告】
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