(57)【要約】  CCケモカイン受容体CCR1の機能的アンタゴニストであり、そして従って抗炎症剤として有用である、下記式（I）及び（II）：で表されるピペリジン誘導体類、及び医薬的許容できるそれらの塩、前記ピペラジン誘導体又は医薬的に許容できるそれらの塩を含む医薬組成物、及びそれらの使用方法に関する。2008524154.tif 000263
2008524154.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式I及びII：
【化１】
2008524154.tif 000251
[式中、下記式：
【化２】
2008524154.tif 000252
で表される基が、下記式：
【化３】
2008524154.tif 000253
であり；
R1は、
（ａ）水素、ハロ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル、ヘテロシクロ又は（ヘテロシクロ）アルキル、
（ｂ）-(0)q-(Y)p-CN、 
-(O)q-(Y)P-OR10、 
-(O)q*-(Y)P-C(=O)R10、
-(O)q*-(Y)P-C(=O)OR10、
-(O)q-(Y)P-C(=O)-C(=O)OR10、 
-(O)q*-(Y)P-C(=O)-NR11R12、 
-(O)q*-(Y)P-C(=O)-NR11a-S(=O)tR10a、 
-(O)q-(Y)P-NH-OH、 
-(O)q-(Y)P-NH-NH2、 
-(O)q-(Y)P-NR11R12、 
-(O)q-(Y)p-NR11a-C(=O)R10、 
-(O)q-(Y)p-NR11a-C(=O)OR10、 
-(O)q-(Y)P-NR11a-SO2R10、 
-(O)q-(Y)P-N(R11a)-SO2N R11R12、 
-(O)q-(Y)P-NR11a-C(=O)-NR11R12、 
-(O)q-(Y)P-NR11a-(Y)-C(=O)OR10、 
-(O)q-(Y)P-NR11a-C(=O)-(Y)-NR11R12、 
-(O)q-(Y)P-NR11a-C(=O)-(Y)-C(=O)-NR11R12 、
-(O)q-(Y)P-SR10、 
-(O)q-(Y)P-SO3H、 
-(O)q-(Y)p-S(=O)tR10a、 
-(O)q-(Y)P-S(=O)tNR11R12、 
-(O)q-(Y)p-S(=O)t-NR11a-C(=O)R10a、又は
-(O)q-(Y)P-P(=O)(OH)OR10、
から独立して選択された１又は複数の基であり；
pは、0又は1であり；
q*は、0又は１であり、
qは、0又は１であり、但し、pが0である場合、qは１ではなく；
ｔは、１又は2であり；
Yは、個々の存在において、独立して、
ａ）任意に、１もしくは複数のハロゲン、‐OH又は-NR13R14基により独立して置換されたアルキレン；又は
ｂ）任意に、１もしくは複数の‐OH又は-NR13R14基により独立して置換されたアルケニレンであり；そして
R2は、-O-、 -S-、 -N(R8)-、-N(R8)-C(=O)-、 -C(R9)2- 又は単結合であり；
R3は、アルキレン又はアルケニレンであり、そのいずれかは、任意には、１もしくは複数のアリール、ヒドロキシ、オキソ、-C(=O)OR10又は -N(R8)2により独立して置換され得；
R4は、-C(=O)-、 -OC(=O)-、 -C(=S)-、 -CH2- 又は単結合であり；
R5は、水素、オキソ、ハロ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ハロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、（アリール）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、-(アルキル)p-CN、-(アルキル)p-OR10、 -(アルキル)p-C(=O)R10、 -(アルキル)p-C(=O)OR10、 -(アルキル)p-S(=O)tR10a、 -(アルキル)p-C(=O)-NR11R12、 -(アルキル)p-NR11R12、 -(アルキル)p-NR11a-C(=O)NR11R12、 -(アルキル)p-NR11a-C(=O)R10、又は-(アルキル)p-NR11a-C(=O)OR10から独立して選択された１又は複数の基であり；
R6は、-C(=O)-、-C(=S)-、-C(R9)2-、 =C(R9)-、 -S-、 -S(=O)tであり；
R7は、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、-(アルキル)p-CN、-(アルキル)p-OR10、 -(アルキル)p-C(=O)OR10、 -(アルキル)p-NR11a-C(=O)R10、 -(アルキル)p-NR11a-C(=O)OR10、 -(アルキル)p-C(=O)-NR11R12 又は-(アルキル)p-NR11a-C(=O)-NR11R12から独立して選択された１又は複数の基であり；
個々のR8は、水素、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、-(アルキル)p-O-C(=O)R10、 -(アルキル)p-C(=O)OR10又は -(アルキル)p-C(=O)‐NR11R12から独立して選択され；
個々のR9は、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、-(アルキル)p-OR10, -(アルキル)p-C(=O)R10、 -(アルキル)p-O-C(=O)R10、 -(アルキル)p-C(=O)OR10、 -(アルキル)p-NR11R12、 -(アルキル)p-NR11a-C(=O)R10、 -(アルキル)p-NR11a-C(=O)OR10、 -(アルキル)p-NR11a-S(=O)tR10a 又は-(アルキル)p-C(=O)-NR11R12から独立して選択され；
個々のR10は、
（ａ）水素、又は
（ｂ）アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール又は（ヘテロアリール）アルキル（それらはいずれも、任意には、１又は複数のZ基により独立して置換され得る）から独立して選択され；
R10aは、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール又は（ヘテロアリール）アルキル（それらはいずれも、任意には、１又は複数のZ基により独立して置換され得る）から独立して選択され；
個々のR11、R11a及びR12は、
（ａ）水素、ヒドロキシ、NH2、又は
（ｂ）-C(=NH)-NH2、又は
（ｃ）アルキル、ハロアルキル、（アミノ）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、（アリールオキシ）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール又は（ヘテロアリール）アルキル（それらはいずれも、任意には、１又は複数のZ基により独立して置換され得る）から独立して選択され；又は
R11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒に結合して、任意に１又は複数のZ基により独立して置換されたヘテロシクロ環を形成し；
R13及びR14は、独立して、水素又はアルキルであり；
Zは、個々の存在において、独立して下記のものである；
（１）V、 ここでVは、
（i）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール又は（ヘテロアリール）アルキル；
（ii）１又は複数の同じか又は異なった基（i）によりそれ自体、置換される基（i）；又は
（iii）１又は複数（好ましくは、１〜３個）の次の基（２）〜(13)により独立して置換される基（ｉ）又は（ii）：
(2) -OH 又は -OV、
(3) -SH 又は-SV、 
(4) -C(O)H、 -C(O)OH、-C(O)V、 -C(O)OV又は-0-C(O)V、
(5) -SO3H、 -S(O)mV又はS(O)mN(V1)V、ここでmは1 又は2である、
(6) ハロ、
(7) シアノ、 
(8)ニトロ、 
(9) -U1 -NV2V3、 
(10) -U1-N(V1)-U2-NV2V3、 
(11 ) -U1-N(V4)-U2-V、
(12) -U1-N(V4)-U2-H、
(13) オキソ;
U1及びU2は、それぞれ独立して、
(1 ) 単結合, 
(2) -U3-S(O)t-U4-, 
(3) -U3-C(O)-U4-, 
(4) -U3-C(S)-U4-, 
(5) -U3-O-U4-, 
(6) -U3-S-U4-, 
(7) -U3-O-C(O)-U4-, 
(8) -U3-C(O)-O-U4-, 
(9) -U3-C(=NV1a)-U4-又は 
(10) -U3-C(O)-C(O)-U4-であり；
V1、 V1a、 V2、 V3及びV4は、
（１）それぞれ独立して、水素、又はZの定義において与えられる基であり；又は
（２）V2及びV3は一緒に、それらが結合される原子と一緒に、３〜８−員の飽和又は不飽和の環を完結する、アルキレン又はアルケニレンであり得、ここで前記環は、置換されていないか、又はZの定義において列挙される１又は複数の基により置換され、又は
（３）V2又はV3は、V1と共に、それらが結合している窒素原子と一緒に、３〜８−員の飽和又は不飽和の環を完結する、アルキレン又はアルケニレンであり得、ここで前記環は、置換されていないか、又はZの定義において列挙される１又は複数の基により置換され；そして
U3及びU4は、それぞれ独立して、
（１）単結合、
（２）アルキレン、
（３）アルケニレン、又は
（４）アルキニレンである]
で表される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異体、塩、溶媒化合物及び放射性レベルされた類似体。
【請求項２】
下記式：
【化４】
2008524154.tif 000254
が、下記式：
【化５】
2008524154.tif 000255
であり；
R1が、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ハロ、-(アルキル)p-OR10、 -(アルキル)p-NR11a-C(=O)-NR11R12、 -(アルキル)p-C(=O)OR10、-(アルキル)p-C(=O)R10、 -(アルキル)p-CN、-(アルキル)p-C(=O)-NR11R12、 ヘテロアリール、 (ヘテロアリール)アルキル、 (ヘテロシクロ)アルキル、 -(アルキル)p-NR11R12、 -(アルキル)p-NR11a-C(=O)R10、 -(アルキル)p-NR11a-CH2-C(=O)OR10又は-(アルキル)p-NR11a-SO2-R10から独立して選択された１又は複数の基であり；
R5が、水素、アルキル、アルケニル、ケト、-CN、-C(=O)OR10、 ハロアルキル、 (ヘテロシクロ)アルキル、-(CH2)P-OR10、 -(CH2)P-NR11R12又は-C(=O)R10から独立して選択された１又は複数の基であり；
R6が、-CH2-、 -CHF-、 -CH(OH)-又は-C(=O)-であり；
R7が、１又は２個の同じか又は異なったハロ基であり；そして
Y、 p、 q、 R10、 R11、 R11a及びR12が請求１に記載の意味を有する；
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R2が、-O-であり；
R3が、アルキレン又はアルケニレンであり、これはいずれも、任意には、１又は複数のアリール、ヒドロキシ、オキソ又は-N(R8)2により独立して置換され得；
R4が、-C(=0)-であり；そして
R8が請求項１記載される意味を有する；
請求項２記載の化合物。
【請求項４】
下記式：
【化６】
2008524154.tif 000256
が、下記式：
【化７】
2008524154.tif 000257
である請求項３記載の化合物。
【請求項５】
R1が、水素、ハロ、-(アルキル)p-NR11a-C(=O)-NR11R12、 -(アルキル)p-C(=O)OR10又は -(アルキル)p-C(=O)R10から独立して選択された１又は複数の基であり；
R6が、-CH2-、 -CH(OH)-又は -C(=O)-であり；そして
p、 q、 R10、 R11、 R11a及びR12が、請求項１記載の意味を有する；
請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
下記一般式Ia及びIIa：
【化８】
2008524154.tif 000258
[式中、R1は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヘテロシクロ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ハロ又は-(O)q-(Y)p-NR11R12から独立して選択された１又は複数の基であり；
R1aは、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、
-(O)q-(Y)P-CN 、
-(O)q-(Y)P-OR10、 
-(O)q*-(Y)P-C(=O)OR10、 
-(O)q*-(Y)P-C(=O)R10、
-(O)q*(Y)p-C(=O)-NR11R12、 
-(O)q-(Y)P-N R11a-C(=O)-NR11 R12、 
-(O)q-(Y)P-NR11a-(Y)-C(=O)OR10、 
-(O)q-(Y)p-NR11a-SO2R10、 又は 
-(O)q-(Y)P-NR11a-C(=O)-(Y)-NR11R12 であり；
R5は、水素、アルキル、アルケニル、ケト、-CN, -C(=O)OR10、ハロアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、-(CH2)p-OR10、-(CH2)p-NR11R12又は-C(=O)R10から独立して選択された１又は複数の基であり；
R6は、-CH2-、 -CHF-、 -CH(OH)-又は -C(=O)-であり；
R7は、１又は２個の同じか又は異なったハロ基であり；そして
Y、 p、 q、 q*、R10、 R11、 R11a及びR12は請求項１記載の意味を有する]
で表される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異体、塩、溶媒化合物及び放射性レベルされた類似体。
【請求項７】
R1が、ハロであり；
R1aが、-(CH2)-OR10、 -(CH2)-NR11R12、 -(CH2)-NR11a-C(=O)-NR11R12、-(CH2)-C(=O)OR10、 -(CH2)-C(=O)R10、-(CH2)-CN、 -(CH2)-C(=O)-NR11R12、-(CH2)-NR11a-C(=O)R10、-CH2-NR11a-CH2-C(=O)OR10、-(CH2)-NR11a-SO2-R10、-NR11a-SO2-R10、 -C(=O)OR10、-CH=CH-C(=O)OR10又は -(CH2)2-C(=O)OR10であり；そして
R10、 R11、 R11a及びR12が請求項１記載の意味を有する；
請求項６記載の化合物。
【請求項８】
q及びq*が0であり；
pが0又は１であり；
Yが、CH2又はCH=CH又はCH2CH2であり；
R10が水素又は低級アルキルであり；
R11aが水素であり；
R11が水素又は低級アルキルであり；
R12が水素、低級アルキル、ハロアルキル又はアルキル-CO2R10であり、又は
NR11R12がピロリジン又はピペリジンである；
請求項６又は７記載の化合物。
【請求項９】
下記一般式Ib、Ic及びId：
【化９】
2008524154.tif 000259
[式中、R1、 R1a、 R5、 R6及びR7は、式Iaについて定義された通りであり；
R1*は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヘテロシクロ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ハロ又は-(O)q-(Y)p-NR11R12から独立して選択された１又は複数の基であり；
R5aは、水素又はアルキルであり；
R5bは、水素、アルキル、ケト又はヒドロキシルであり；
Y、 p、 q、 R11及びR12は、請求項１記載の意味を有する]
で表される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異体、塩、溶媒化合物及び放射性レベルされた類似体。
【請求項１０】
R1が、ハロであり；
R1aが、-(CH2)-OR10、 -(CH2)-NR11R12、 -(CH2)-NR11a-C(=O)-NR11R12、-(CH2)-C(=O)OR10、 -(CH2)-C(=O)R10、-(CH2)-CN、 -(CH2)-C(=O)-NR11R12、-(CH2)-NR11a-C(=O)R10、-CH2-NR11a-CH2-C(=O)OR10、-(CH2)-NR11a-SO2-R10、-NR11a-SO2-R10、 -C(=O)OR10、-CH=CH-C(=O)OR10又は -(CH2)2-C(=O)OR10であり； 
R7が、フルオロ又はクロロであり；そして
R10、 R11、 R11a及びR12が請求項１記載の意味を有する；
請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
q及びq*が0であり；
pが0又は１であり；
Yが、CH2又はCH=CH又はCH2CH2であり；
R10が水素又は低級アルキルであり；
R11aが水素であり；
R11が水素又は低級アルキルであり；
R12が水素、低級アルキル、ハロアルキル又はアルキル-CO2R10であり、あるいは
NR11R12がピロリジン又はピペリジンである；
請求項９又は10記載の化合物。
【請求項１２】
下記一般式IIb、IIc及びIId：
【化１０】
2008524154.tif 000260
[式中、R1、 R1a、 R5、 R6及びR7は、式Iaについて定義された通りであり；
R1*は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヘテロシクロ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ハロ又は-(O)q-(Y)p-NR11R12から独立して選択された１又は複数の基であり；
R5aは、水素又はアルキルであり；
R5bは、水素、アルキル、ケト又はヒドロキシルであり；
Y、 p、 q、R10、R11及びR12は、請求項１記載の意味を有する]
で表される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異体、塩、溶媒化合物及び放射性レベルされた類似体。
【請求項１３】
R1が、ハロであり；
R1aが、-(CH2)-OR10、 -(CH2)-NR11R12、 -(CH2)-NR11a-C(=O)-NR11R12、-(CH2)-C(=O)OR10、 -(CH2)-C(=O)R10、-(CH2)-CN、 -(CH2)-C(=O)-NR11R12、-(CH2)-NR11a-C(=O)R10、-CH2-NR11a-CH2-C(=O)OR10、-(CH2)-NR11a-SO2-R10、-NR11a-SO2-R10、 -C(=O)OR10、-CH=CH-C(=O)OR10又は -(CH2)2-C(=O)OR10であり； 
R7が、フルオロ又はクロロであり；そして
R10、 R11、 R11a及びR12が請求項１記載の意味を有する、
請求項12記載の化合物。
【請求項１４】
qが0であり；
pが0又は１であり；
Yが、CH2又はCH=CH又はCH2CH2であり；
R10が水素又は低級アルキルであり；
R11aが水素であり；
R11が水素又は低級アルキルであり；
R12が水素、低級アルキル、ハロアルキル又はアルキル-CO2R10であり、又は
NR11R12がピロリジン又はピペリジンである、
請求項９又は10記載の化合物。
【請求項１５】
N-[5-クロロ-2-[2-オキソ-2-[4-(フェニルメチル)-1-ピペリジニル]エトキシ]フェニル]ウレア； 
1‐[[2‐[（アミノカルボニル)アミノ]‐4-クロロフェノキシ）アセチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル] - 4‐ピペリジンカルボン酸メチルエステル； 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-1-メチル-2- オキソエトキシ]フェニル] ウレア 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-メチル-1 -ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
N-[5-クロロ-2-[2-[cis-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-2-メチルピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3-メチル-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-メトキシ‐1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
1-[[2-[(アミノカルボニル)アミノ]-4-クロロフェノキシ]アセチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3-オキソ- 4-ピペリジンカルボン酸 エチルエステル 
N-[5-クロロ-2-[2-[(3R,4R)-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3-ヒドロキシピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-[(2-ヒドロキシプロピル)アミノ]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-[(2-ヒドロキシプロピル)アミノ]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-4-メチル-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-エチル-4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
N-[2-[2-[4-[(アセチルオキシ)（4-フルオロフェニル )メチル]-4-メチル-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-5- クロロフェニル]ウレア 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)ヒドロキシメチル]-4-メチル-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[フルオロ(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
N-[2-[2-[4-アミノ-4-[(4-フルオロフェニル)ヒドロキシメチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-5- クロロフェニル]ウレア 
5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]安息香酸 メチル エステル 
N-[2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-4- メトキシフェニル]ウレア 
4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-[(3,4,5-トリメトキシフェノキシ)アセチル]-4-ピペリジンカルボニトリル 
1-[(4-クロロ-2-ホルミルフェノキシ)アセチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ピペリジンカルボニトリル 
2-[2-[4-アミノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-5-クロロ安息香酸 メチル エステル 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)チオ]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-(4-クロロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
N-[2-[2-[4-(4-ブロモベンゾイル)-1 -ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-5-クロロフェニル]ウレア 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチレン]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
N-[[1-[2-[2-[(アミノカルボニル)アミノ]-4-クロロフェノキシ]アセチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]- 4-ピペリジニル]メチル]-2,2,2-トリフルオロアセトアミド 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-フルオロ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ホルミル-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-(ジメチルアミノ)-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(ジプロピルアミノ)メチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(ジエチルアミノ)メチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
N-[1 -[2-[2-[(アミノカルボニル)アミノ]-4-クロロフェノキシ]アセチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4- ピペリジニル]アセトアミド 
N-[1-[[2-[(アミノカルボニル)アミノ]-4-クロロフェノキシlアセチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4- ピペリジニル]ウレア 
[[1-[[2-[(アミノカルボニル)アミノ]-4-クロロフェノキシlアセチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4- ピペリジニル]アミノ]酢酸 エチルエステル 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
[[[1-[[2-[(アミノカルボニル)アミノ]-4-クロロフェノキシ]アセチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4- ピペリジニル]メチル]アミノ]酢酸 エチルエステル 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-(4-モルホリニルメチル)-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-(メチルアミノ)-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-エテニル-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-エチル-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-(1 -ピペリジニルメチル)-1 -ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
N-[2-[2-[4-(1-アゼチジニルメチル)-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-5- クロロフェニル]ウレア 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-[フルオロ(4-フルオロフェニル)メチル]-4-(1-ピロリジニルメチル)-1-ピペリジニル]- 2-オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-[フルオロ(4-フルオロフェニル)メチル]-4-(1-ピペリジニルメチル)-1-ピペリジニル]- 2-オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-[フルオロ(4-フルオロフェニル)メチル]-1- ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-(1H-ピロール-1 -イルメチル)-1 -ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
N-[5-クロロ-2-[3-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2-ヒドロキシプロポキシ]フェニル]ウレア 
[1-[3-(2-アミノ-4-クロロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-4-ピペリジニル](4- フルオロフェニル)メタノン 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]エトキシ]フェニル]ウレア 
1-[(4-クロロ-2-シアノフェノキシ)アセチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ピペリジンカルボニトリル 
1-[[4-クロロ-2-(1H-ピラゾール-5-イル)フェノキシ]アセチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4- ピペリジンカルボニトリル 
1-[[4-クロロ-2-(5-イソキサゾリル)フェノキシ]アセチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4- ピペリジンカルボニトリル 
1-[[4-クロロ-2-(シアノアセチル)フェノキシ]アセチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4- ピペリジンカルボニトリル 
N-[[5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1 -ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]メチル] メタンスルホンアミド 
1-[(2-ブロモ-4-クロロフェノキシ)アセチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]‐4-ピペリジンカルボニトリル 
N-[2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1 -ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
1-[[(5-クロロ-8-キノリニル)オキシ]アセチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ピペリジンカルボニトリル 
5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]ベンズアミド 
5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]安息香酸 メチル エステル 
[1-[(2-アミノ-4-クロロフェノキシ)アセチル]-4-ピペリジニル](4-フルオロフェニル)メタノン 
4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-[[(5-ニトロ-8-キノリニル)オキシ]アセチル]-4-ピペリジンカルボニトリル 
1-[（4-クロロフェノキシ)アセチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]‐4-ピペリジンカルボニトリル 
4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-[(4-キノリニルオキシ)アセチル]-4-ピペリジンカルボニトリル 
4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-[(7-イソキノリニルオキシ)アセチル]-4-ピペリジンカルボニトリル 
4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-[[(2-ヒドロキシ-8-キノリニル)オキシ]アセチル]-4-ピペリジンカルボニトリル 
4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-[(6-キノリニルオキシ)アセチル]-4-ピペリジンカルボニトリル 
4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-[(5-イソキノリニルオキシ)アセチル]-4-ピペリジンカルボニトリル 
4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-[(6-イソキノリニルオキシ)アセチル]-4-ピペリジンカルボニトリル 
4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-[[(5-フルオロ-8-キノリニル)オキシ]アセチル]-4-ピペリジンカルボニトリル 
1-[[(2-アミノ-8-キノリニル)オキシ]アセチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ピペリジンカルボニトリル 
N-[[5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]メチル]-1-プロパンスルホンアミド 
4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-[[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]アセチル]-4-ピペリジンカルボニトリル 
5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-N-メチルベンゼンスルホンアミド 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]メタンスルホンアミド 
5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼンスルホンアミド 
5-ブロモ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 メチル エステル 
4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-[(4-ホルミル-3,5-ジメトキシフェノキシ)アセチル]-4- ピペリジンカルボニトリル 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-4- メチルフェニル]アセトアミド 
N-[2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-4- メチルフェニル]アセトアミド 
4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-[(4-ニトロフェノキシ)アセチル]-4-ピペリジンカルボニトリル 
4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-[(2-メトキシ-4-ニトロフェノキシ)アセチル]-4-ピペリジンカルボニトリル 
4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-[(3-ニトロフェノキシ)アセチル]-4-ピペリジンカルボニトリル 
1-[(4-クロロ-3-ニトロフェノキシ)アセチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ピペリジンカルボニトリル 
4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-[(4-ホルミル-2-メチルフェノキシ)アセチル]-4-ピペリジンカルボニトリル 
2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-ベンゼンプロパン酸 メチル エステル 
1‐[(4-シアノ-3-フルオロフェノキシ)アセチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]‐4-ピペリジンカルボニトリル 
1-[(2-アミノ-4-クロロフェノキシ)アセチル]-α-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-4-ピペリジンメタノール 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)ヒドロキシメチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)ヒドロキシメチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
1-[[4-クロロ-2-(ヒドロキシメチル)フェノキシ]アセチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4- ピペリジンカルボニトリル 
5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]安息香酸 
5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-安息香酸 
2-[2-[4-アミノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-5-クロロ安息香酸 
[[[1-[[2-[(アミノカルボニル)アミノ]-4-クロロフェノキシ]アセチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]‐4- ピペリジニル]メチル]アミノ]酢酸 
[[1-[[2-[(アミノカルボニル)アミノ]-4-クロロフェノキシ]アセチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4- ピペリジニル]アミノ]酢酸 
5-ブロモ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1 -ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 
N-[2-[2-[4-(アミノメチル)-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-5- クロロフェニル]ウレア 
5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-N-[2-(2- ヒドロキシエトキシ)エチル]ベンズアミド 
5-クロロ-N-(シアノメチル)-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンズアミド 
5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-N-(1- メチル-4-ピペリジニル)ベンズアミド 
5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1 -ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-N-[2-(1 - ピロリジニル)エチル]ベンズアミド 
5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]‐1‐ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-N-[2- ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エチル]ベンズアミド 
5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-N-[2-(2- ヒドロキシエトキシ)エチル]ベンズアミド 
5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-N- (1 ,2,2,6,6-ペンタメチル-4-ピペリジニル)ベンズアミド 
5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1 -ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-N-(6- メトキシ-3-ピリジニル)ベンズアミド 
[[5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゾイル]アミノ]酢酸 1 ,1-ジメチルエチルエステル 
4-[[5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゾイル]アミノ]-1-ピペリジンカルボン酸 1 ,1-ジメチルエチルエステル 
5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-N-(4- ピペリジニル)ベンズアミド 
[[5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]ベンゾイル]アミノ]酢酸 
[[2-[2-[4-アミノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-5- クロロベンゾイル]アミノ]酢酸 
[[5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2‐オキソエトキシ]ベンゾイル]アミノ]酢酸 
[[[5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]メチル]アミノ]酢酸 
5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-N-(4- ピペリジニル)ベンズアミド 
5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-N-(4- ピペリジニルメチル)ベンズアミド 
[1-[[2-[(4-アミノ-1-ピペリジニル)カルボニル]-4-クロロフェノキシ]アセチル]-4-ピペリジニル](4- フルオロフェニル)メタノン 
N-(3-アミノプロピル)-5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1 -ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンズアミド 
5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-N-(3- ピペリジニルメチル)ベンズアミド 
N-(3-アミノプロピル)-5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンズアミド 
N-(2-アミノエチル)-5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンズアミド 
5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-N-(3- ピペリジニル)ベンズアミド 
5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-N-(3- ピペリジニルメチル)ベンズアミド 
5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-N-[2-(4- モルホリニル)エチル]ベンズアミド 
5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-N-(1-メチル-4- ピペリジニル)ベンズアミド 
5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-N-ヒドロキシベンズアミド 
5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-N-(2- ヒドロキシエチル)ベンズアミド 
5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-N-(2-ヒドロキシエチル)-N- メチルベンズアミド 
5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1 -ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-N-[2-ヒドロキシ-1 - (ヒドロキシメチル)エチル]ベンズアミド 
5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-N-[2-(1H-イミダゾール-4- イル)エチル]ベンズアミド 
5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1 -ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]安息香酸 ヒドラジド 
5-クロロ-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンズアミド 
5-クロロ-N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンズアミド 
2-アミノ-N-[5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]アセトアミド 
3-アミノ-N-[5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]プロパンアミド 
(2S)-N-[5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]フェニル]-2- ピロリジンカルボキサミド 
(α4S)-α-アミノ-N-[5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]フェニル]- 1 H-イミダゾール-4-プロパンアミド 
(2S)-2-アミノ-5-[(アミノイミノメチル)アミノ]-N-[5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1- ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]フェニル]ペンタンアミド 
(2S)-2,5-ジアミノN-[5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ペンタンアミド 
(2S)-2-アミノ-N-[5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1 -ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]フェニル]-3- ヒドロキシプロパンアミド 
(2S)-2-アミノ-H1-[5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ペンタンジアミド 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)ヒドロキシメチル]-4-メチル-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]-4-ピペリジンアセトアミド 
(α4S)-α-アミノ-N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)ヒドロキシメチル]-4-メチル-1- ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]フェニル]-1H-イミダゾール-4-プロパンアミド 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]フェニル]-H'-[2-(1H- イミダゾール-4-イル)エチル]ウレア 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]フェニル]-N’-[(2R)-2- ヒドロキシプロピル]ウレア 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]フェニル]- N’-[(2S)-2- ヒドロキシプロピル]ウレア 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)ヒドロキシメチル]-4-メチル-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]- N’-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]ウレア
N-[5-クロロ-2-[2-[4-[フルオロ(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-[フルオロ(4-フルオロフェニル)メチル]-4-メチル-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-(フルオロメチル)-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
トリフルオロ酢酸 [1-[2-[2-[（アミノカルボニル)アミノ）-4‐クロロフェノキシ]アセチル]- 4‐ピペリジニル](4-フルオロフェニル)メチル エステル 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-[(メチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-(1-ピロリジニルメチル)-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1- ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(エチルアミノ)メチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-[[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル]-1- ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
1-[[4-クロロ-2-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]フェノキシ]アセチル]-4-[(4- フルオロフェニル)メチル]-4-ピペリジンカルボニトリル 
1-[[4‐クロロ-2‐[（メチルアミノ）メチル]フェノキシ]アセチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル] - 4‐ピペリジンカルボニトリル 
1-[[4-クロロ-2-[[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル]フェノキシ]アセチル]-4-[(4- フルオロフェニル)メチル]-4-ピペリジンカルボニトリル 
1-[[4-クロロ-2-(4-モルホリニルメチル)フェノキシ]アセチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4- ピペリジンカルボニトリル 
1-[[4-クロロ -2-[(ジメチルアミノ)メチル]フェノキシ]アセチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4- ピペリジンカルボニトリル 
[[[5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]メチル]アミノ]酢酸 1 ,1-ジメチルエチルエステル 
1-[[2-(アミノメチル)-4-クロロフェノキシ]アセチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4- ピペリジンカルボニトリル 
1 -[[4-クロロ-2-(1 H-1,2,4-トリアゾール-1 -イルメチル)フェノキシ]アセチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4- ピペリジンカルボニトリル 
5-ブロモ-2-[2-[4-[(5-クロロ-2-チエニル)メチル]-4-シアノ-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 メチル エステル 
5-ブロモ-2-[2-[4-[(5-クロロ-2-チエニル)メチル]-4-シアノ-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 
5-クロロ-2-[(1 E)-3-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1 -ピペリジニル]-3-オキソ-1 - プロペニル]ベンゼン酢酸 メチル エステル 
5-クロロ-2-[(1 E)-3-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1 -ピペリジニル]-3-オキソ-1 - プロペニル]ベンゼン酢酸 
5-ブロモ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ホルミル-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 メチル エステル 
5-ブロモ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-[(メチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 メチル エステル 
5-ブロモ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-[(メチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 
5-ブロモ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-4- (ジメチルアミノ)ベンゼン酢酸 
[5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェノキシ]酢酸 メチル エステル 
[5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェノキシ]酢酸 
[[ 5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]アミノ]酢酸 
3-[ 5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]フェニル]- 2-プロペノン酸 
5-ブロモ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-[[(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]メチル]-1- ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 
2-[2-[4-アミノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-5- ブロモベンゼン酢酸 
5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]‐2- オキソエトキシ]ベンゼンプロパン酸 
5-ブロモ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 メチル エステル 
5-ブロモ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 
5-ブロモ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-(1 -ピペリジニルメチル)-1 -ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 メチル エステル 
5-ブロモ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-(1-ピペリジニルメチル)-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 
2-[2-[4-(1-アゼチジニルメチル)-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-5- ブロモベンゼン酢酸 メチル エステル 
2-[2-[4-(1-アゼチジニルメチル)-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-5- ブロモベンゼン酢酸 
5-ブロモ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-(1-ピロリジニルメチル)-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 メチル エステル 
5-ブロモ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-(1 -ピロリジニルメチル)-1 -ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 
5-ブロモ-2-[2-[4-シアノ-4-[フルオロ(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 メチル エステル 
5-ブロモ-2-[2-[4-シアノ-4-[フルオロ(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 
5-ブロモ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)ヒドロキシメチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 メチル エステル 
5-ブロモ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)ヒドロキシメチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 
5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-α- フルオロベンゼン酢酸 メチルエステル 
5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-α- フルオロベンゼン酢酸 
5-ブロモ-2-[2-[4-(2-シアノエチル)-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 メチル エステル 
5-ブロモ-2-[2-[4-(2-シアノエチル)-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 
α-アミノ-5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 
5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 メチル エステル 
5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 
5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-4- (トリフルオロメチル)安息香酸 メチル エステル 
5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-4- (トリフルオロメチル)安息香酸 
5-ブロモ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 メチル エステル 
5-ブロモ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 
5-ブロモ-2-[2-[4-[(5-クロロフェニル)メチル]-4-シアノ-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 メチル エステル 
5-ブロモ-2-[2-[4-[(5-クロロフェニル)メチル]-4-シアノ-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 
5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-α- ヒドロキシベンゼン酢酸 メチル エステル 
5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-α- ヒドロキシベンゼン酢酸 
5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-4- メチルベンゼン酢酸 メチル エステル 
5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-4- メチル ベンゼン酢酸 
5-ブロモ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-α,α- ジフルオロベンゼン酢酸 メチル エステル 
5-ブロモ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-α,α- ジフルオロベンゼン酢酸 
5-ブロモ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-α,α- ジメチルベンゼン酢酸 メチル エステル 
5-ブロモ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-α,α- ジメチルベンゼン酢酸 
1-[(4-ブロモ-2-ホルミルフェノキシ)アセチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ピペリジンカルボニトリル 
1-[[4-ブロモ-2-(ヒドロキシメチル)フェノキシ]アセチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4- ピペリジンカルボニトリル 
[[5-ブロモ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]メチル]ホスホン酸 
[[5-ブロモ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1 -ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]メチル]ホスホン酸 エチルエステル 
5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼンメタンスルホン酸 
5-クロロ-2-[3-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-3- オキソプロピル]ベンゼン酢酸 
5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-α- ヒドロキシベンゼンアセトアミド 
N-[2-[5-ブロモ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]アセチル]メタンスルホンアミド である化合物。
【請求項１６】
好ましくは、N-[5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-[(2-ヒドロキシプロピル)アミノ]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
[[[1 -[[2-[(アミノカルボニル)アミノ]-4-クロロフェノキシ]アセチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4- ピペリジニル]メチル]アミノ]酢酸 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[フルオロ(4-フルオロフェニル)メチル]-1 -ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]安息香酸 
N-[[5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ] フェニル] メチル] メタンスルホンアミド 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]メタンスルホンアミド 
5-ブロモ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 
5-ブロモ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-(1 -ピペリジニルメチル)-1 -ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 
5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 
5-ブロモ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-(1-ピロリジニルメチル)-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 
3-[5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]フェニル]- 2-プロペノン酸 
5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1 -ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼンプロパン酸 
5-ブロモ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-[(メチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 
[[5-ブロモ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]メチル]ホスホン酸 エチルエステル 
5-ブロモ-2-[2-[4-(2-シアノエチル)-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 
5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼンメタンスルホン酸 
5-ブロモ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-[[(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]メチル]-1- ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 
5-ブロモ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-4- (ジメチルアミノ)ベンゼン酢酸 
5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル] -2-オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 
5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ] -4-メチルベンゼン酢酸 
5-クロロ-2-[(1E)-3-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1 -ピペリジニル]-3-オキソ-1 - プロペニル]ベンゼン酢酸 
5-ブロモ-2-[2-[4-シアノ-4-[フルオロ(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 
5-ブロモ-2-[2-[4-[(5-クロロ-2-チエニル)メチル]-4-シアノ-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 
5-ブロモ-2-[2-[4-[(5-クロロフェニル)メチル]-4-シアノ-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 である請求項15記載の化合物。
【請求項１７】
薬剤として使用するためへの請求項１〜16のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１８】
炎症性障害の処理のための薬剤の生成のためへの請求項１〜16のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１９】
多発性硬化症、白質萎縮症、脳脊髄炎、アルツハイマー病、ギャン-バレー症候群、急性細胞介在性腎移植拒絶、同種移植拒絶、リウマチ様関節炎、アテローム性動脈硬化症、ウリカリア（uricaria）、アンジオダーマ（angioderma）、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、アレルギー性接触皮膚炎、薬剤又は昆虫刺傷のアレルギー性又は全身性過敏症の処理のための薬剤の生成のためへの請求項１〜16のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２０】
線維症、特に腎線維症、心臓移植拒絶及び心筋炎の処理のための薬剤の生成のためへの請求項１〜16のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２１】
子宮内膜症の処理のための薬剤の生成のためへの請求項１〜16のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２２】
多発性骨髄腫の処理のための薬剤の生成のためへの請求項１〜16のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２３】
イメージング剤としての請求項１〜16のいずれか１項記載の化合物の放射性ラベルされた類似体の使用。
【請求項２４】
医薬的に許容できる希釈剤又はキャリヤーと共に、請求項１〜16のいずれか１項記載の化合物を含んで成る医薬組成物。
【請求項２５】
炎症性障害の処理方法であって、治療的有効量の請求項１〜16のいずれか１項記載の化合物を、そのような処理の必要なヒトに投与することを含んで成る方法。
【請求項２６】
多発性硬化症、白質萎縮症、脳脊髄炎、アルツハイマー病、ギャン-バレー症候群、急性細胞介在性腎移植拒絶、同種移植拒絶、リウマチ様関節炎、アテローム性動脈硬化症、ウリカリア（uricaria）、アンジオダーマ（angioderma）、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、アレルギー性接触皮膚炎、薬剤又は昆虫刺傷のアレルギー性又は全身性過敏症の処理方法であって、治療的有効量の請求項１〜16のいずれか１項記載の化合物を、そのような処理の必要なヒトに投与することを含んで成る方法。
【請求項２７】
線維症、特に腎線維症、心臓移植拒絶及び心筋炎の処理方法であって、治療的有効量の請求項１〜16のいずれか１項記載の化合物を、そのような処理の必要なヒトに投与することを含んで成る方法。
【請求項２８】
子宮内膜症の処理方法であって、治療的有効量の請求項１〜16のいずれか１項記載の化合物を、そのような処理の必要なヒトに投与することを含んで成る方法。
【請求項２９】
多発性骨髄腫の処理方法であって、治療的有効量の請求項１〜16のいずれか１項記載の化合物を、そのような処理の必要なヒトに投与することを含んで成る方法。
【請求項３０】
下記スキーム１：
【化１１】
2008524154.tif 000261
に従って、請求項１〜16のいずれか１項記載の化合物（ここで、R2は-O-であり、R3はアルキレンであり、そしてR4は-C(=O)-である）の調製方法であって、
前躯体Aが、ハロアルキルエステルと反応せしめ、前躯体A1が生成され、次に、その酸形に加水分解され、そして前躯体Bによりカップリングされるか、又は
下記スキーム２：
【化１２】
2008524154.tif 000262
に従って、前躯体Bが所望するハロアルキルカルボニルハロゲン化物と反応せしめられ、前躯体Cが生成され、次に前躯体Aによりカップリングされる（ここですべての他の成分は請求項１記載の意味を有する）ことを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野：
本発明は、CCケモカイン受容体CCR1の機能的アンタゴニストであり、そして従って、抗−炎症剤として有用であるピペリジン誘導体類、及びそれらの医薬的に許容できる塩類に向けられる。それはまた、前記誘導体類又はそれらの医薬的に許容できる塩を含む医薬組成物、及びそれらの使用方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景：
炎症工程の重要な成分は、循環からの選択された白血球集団の移動及び活性化、影響された組織におけるそれらの蓄積を包含する。白血球トラフィッキングは、ケモカインとして知られている大きなファミリーの走化性サイトカインのメンバーにより調節される。ケモカインは、４種の保存されたシステイン残基の特有のパターンにより特徴づけられる。それらは最初の２種の保存されたシステイン残基の数及び空間に依存して、２種の主要（CXC及びCC）及び２種のマイナー（C及びCX3C）グループに分けられる。免疫細胞のトラフィッキングを調節するそれらの能力に基づいて本来、同定されたけれども、ケモカインの生物学的役割は、化学誘引物質としてのそれらの機能の単純な説明の範囲を超えており、そしてそれらは、多くの生物学的工程、例えば増殖調節、造血、胚成長、脈管形成及びHIV−I感染に関与することが示されている（Horuk, R. 2001. Chemokine Receptors. Growth factor reviews 12:313-335を参照のこと）。
【０００３】
ケモカインは、GPCRスーパーファミリーに属する細胞表面受容体に結合することにより、それらの生物学的効果を仲介する。受容体結合は、受容体結合されたヘテロトリマーGタンパク質により仲介される細胞内現象のカスケードを開始する。それらのGタンパク質サブユニットは、走化性の活性化のみならず、また異なった白血球における広範囲の機能、例えばレスピラトリーバースト、脱顆粒、ファゴサイトーシス及び脂質メディエーター合成の上昇を導く種々のエフェクター酵素を誘発する（Baggiolini, M. 1998 Nature 392:565-568を参照のこと）。
【０００４】
ケモカインは、多発性硬化症、リウマチ様関節炎、糖尿病、子宮内膜症、移植片拒絶、腎線維症、多発生骨髄腫、等を包含する多くの自己炎症疾患に関与することが示されている（Gerard, C, and B.J. Rollins. 2001 Nat Immunol 2: 108-115を参照のこと）。下記に再考される証拠は、ケモカインが、それらの疾病の病理生理学において主要役割を演じることができ、そして従って、ケモカイン受容体アンタゴニストがそれらの及び他の前炎症性疾患の処理において有用な治療剤であることがわかっていることを高める。
【０００５】
CCR1の生理学的及び病理生理学的役割の洞察力が、有能なCCR1アンタゴニストによる研究により提供され（Liang, M., など., 2000, J Biol Chem 275:19000-19008; Horuk, R., など., 2001 J Biol Chem 276:4199-4204; 及び Horuk, R., など., 2001 Immunol Lett 76:193-201を参照のこと）、そして標的化された遺伝子破壊研究により確かめられた（Gao, J. L., など., 1997, J Exp Med 185:1959-1968; 及びRottman, J. B., など., 2000, Eur J Immunol 30:2372-2377を参照のこと）。
【０００６】
CCR1（-/-）マウスに関して２つの最近の標的化された遺伝子破壊研究（上記に引用される）は、多発性硬化症及び器官移植片拒絶の病理生理学においてCCR1の役割を確かめた。Rottmanなどは、CCR1（-/-）マウスが、野生型マウスに比較して、疾病の有意に低められた発生率を有することを、多発性硬化症のEAEモデルにおいて示した。野生型マウスの脊髄が非化膿性脊髄炎を示し、ところがCCR1ノックアウトからのそれらは最少に炎症が生じた。下記に論じられるCCR1アンタゴニスト研究と一緒にすると、それらのデータは、CCR1がEAEの病因において役割を演じることを強く示しており、そしてヒト疾病、すなわち多発性硬化症の病理生理学におけるCCR1についての役割を、さらに示唆している。第２の研究においては、Gaoなどは、心臓同種移植片拒絶の４種の異なったモデルにおいてCCR1（-/-）マウスにおける同種移植生存の有意な延長を報告している。１つのモデルにおいては、CCR1（＋/＋）マウスにおいて限界の効果を有するシクロスポリンのレベルが、CCR1（-/-）受容体において永久的な同種移植片受容をもたらした。
【０００７】
有能なCCR1受容体アンタゴニスト（上記に引用される）による３種の研究が、多発性硬化症及器官移植片拒絶の病理生理学においてCCR1の役割を明らかにしている。いくつかの有能な非ぺプチドCCR1アンタゴニストを報告されている。この種類の化合物の有用なメンバーであるBX471は、高い親和性を伴って、CCR1リガンド、CCL3(MIP-1q)、CCL5(RANTES)及びCCL7(MCP-3)を置換し、そして多くのCCR1仲介の効果、例えばCa2+代謝、細胞外酸性化速度の上昇、CD11ｂ発現及び白血球移動を阻害するその能力に基づいての有能な機能的アンタゴニストであった。さらに、BX471は、28種の異なったGPCRに比較して、CCR1に対して10,000倍以上の選択性を示した。
【０００８】
多発生硬化症のラットEAEモデルにおいては、BX471は、臨床学的評点を低めた（Liang, M., など., 2000, J Biol Chem 275:19000-19008を参照のこと）。BX471はまた、ラット異所性心臓移植片拒絶モデルにおいても効果的であった。BX471、及び移植片拒絶の延長において単独では無効果である治療用量以下、すなわち2.5mg/kgのシクロポリンにより処理された動物は、シクロスポリン又はBX471単独で処理された動物よりも、移植拒絶の延長において、より効果的であった（Horuk, R., et al., 2001 J Biol Chem 276:4199-4204を参照のこと）。
【０００９】
単球を湿潤するためのラット心臓の免疫組織学がそれらのデータを確かめた。移植後３日で、単球性移植片浸潤の程度は、BX471及びシクロスポリンの組合された治療により有意に低められた。従ってシクロスポリンと組合して与えられるBX471は、シクロスポリンのみに比較して、心臓移植において効能の明白な上昇をもたらした。それらのデータは、炎症内皮上へのCCL5（RANTES）により誘発された単球の強い付着、用量応答的に阻止することにおいて、BX471の観察される効果と整理して存在した。一緒にすると、それらのデータは、同種移植片拒絶におけるCCR1についての有意な役割を示す。
【００１０】
いくつかの研究は、BX471が腎線維症の動物モデルにおいて有効的であることを示した（Anders, H.J., など., 2004, J Am Soc Nephrol 15:1504-1513; Anders, HJ. ,など., 2002 J Clin Invest 109:251-259; 及び Eis, V.,など., 2004 J Am Soc Nephrol 15:337-347を参照のこと）。J. Clin. Invest.に報告される研究においては、BX471により処理された、片側尿道遮断された（UUO）マウスからの腎臓は、未処理の動物からのUUO腎臓と比較して、介在性マクロファージ及びリンパ浸潤の40〜60％の低下を示した。処理されたマウスはまた、CCR1及びCCR5 mRNAレベルの著しい低下も示し、そしてFACS分析は、CD8＋/CCR5＋T細胞の比較できる低下を示した。
【００１１】
腎線維症、例えば介在性線維芽細胞のマーカー、介在性体積、mRNA及びコラーゲンIについてのタンパク質発現は、ビークル対照に比較して、BX471処理により、すべて有意に低められた。要約すると、CCR1の遮断は、UUOの後、細胞蓄積及び腎線維症を実質的に低める。最も興味あることには、活性疾患の間、処理の遅い開始がまた、効果的であることが見出され、そしてこれは、ケモカイン受容体アンタゴニストが治療に活性的であることの最初の報告である。
【００１２】
さらに、アメリカ特許第6,676,926号は、CCR1インヒビターの放射性ラベルされた類似体がアルツハイマー病の診断のためのイメージング剤として使用されることを開示している。2004年、３月２日に出願されたアメリカ合衆国仮特許出現番号60/548950号は、CCR1が子宮内膜症を処理するために使用され得ることを開示する。
関連する開示：
CCR1インヒビター活性を有する他のピペリジン化合物が、WO04/009550号及びWO04/009588号に開示されている。
【発明の開示】
【００１３】
発明の要約：
本発明は、CCケモカイン受容体CCR1の機能的アンタゴニストであり、そして従って、ヒトにおける炎症性障害の処理のための薬理学的剤として有用である化合物類又は医薬的に許容できるそれらの塩に向けられる。
【００１４】
従って、１つの観点においては、本発明は、下記一般式I及びII：
【化１】
2008524154.tif 000003
【００１５】
[式中、下記式：
【化２】
2008524154.tif 000004
【００１６】
で表される基が、下記式：
【化３】
2008524154.tif 000005
であり；
【００１７】
R1は、
（ａ）水素、ハロ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル、ヘテロシクロ又は（ヘテロシクロ）アルキル、
（ｂ）-(0)q-(Y)p-CN、 
-(O)q-(Y)P-OR10、 
-(O)q*-(Y)P-C(=O)R10、
-(O)q*-(Y)P-C(=O)OR10、
-(O)q-(Y)P-C(=O)-C(=O)OR10、 
-(O)q*-(Y)P-C(=O)-NR11R12、 
-(O)q*-(Y)P-C(=O)-NR11a-S(=O)tR10a、 
-(O)q-(Y)P-NH-OH、 
-(O)q-(Y)P-NH-NH2、 
-(O)q-(Y)P-NR11R12、 
-(O)q-(Y)p-NR11a-C(=O)R10、 
-(O)q-(Y)p-NR11a-C(=O)OR10、 
-(O)q-(Y)P-NR11a-SO2R10、 
-(O)q-(Y)P-N(R11a)-SO2N R11R12、 
-(O)q-(Y)P-NR11a-C(=O)-NR11R12、 
-(O)q-(Y)P-NR11a-(Y)-C(=O)OR10、 
-(O)q-(Y)P-NR11a-C(=O)-(Y)-NR11R12、 
-(O)q-(Y)P-NR11a-C(=O)-(Y)-C(=O)-NR11R12 、
-(O)q-(Y)P-SR10、 
-(O)q-(Y)P-SO3H、 
-(O)q-(Y)p-S(=O)tR10a、 
-(O)q-(Y)P-S(=O)tNR11R12、 
-(O)q-(Y)p-S(=O)t-NR11a-C(=O)R10a、又は
-(O)q-(Y)P-P(=O)(OH)OR10、
から独立して選択された１又は複数の基であり；
【００１８】
pは、0又は1であり；
q*は、0又は１であり、
qは、0又は１であり、但し、pが0である場合、qは１ではなく；
ｔは、１又は2であり；
Yは、個々の存在で、独立して、
ａ）任意に、１もしくは複数のハロゲン、‐OH又は-NR13R14基により独立して置換されたアルキレン；又は
ｂ）任意に、１もしくは複数の‐OH又は-NR13R14基により独立して置換されたアルケニレンであり；そして
R2は、-O-、 -S-、 -N(R8)-、-N(R8)-C(=O)-、 -C(R9)2- 又は単結合であり；
R3は、アルキレン又はアルケニレンであり、そのいずれかは、任意には、１もしくは複数のアリール、ヒドロキシ、オキソ、-C(=O)OR10又は -N(R8)2により独立して置換され得；
【００１９】
R4は、-C(=O)-、 -OC(=O)-、 -C(=S)-、 -CH2- 又は単結合であり；
R5は、水素、オキソ、ハロ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ハロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、（アリール）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、-(アルキル)p-CN、-(アルキル)p-OR10、 -(アルキル)p-C(=O)R10、 -(アルキル)p-C(=O)OR10、 -(アルキル)p-S(=O)tR10a、 -(アルキル)p-C(=O)-NR11R12、 -(アルキル)p-NR11R12、 -(アルキル)p-NR11a-C(=O)NR11R12、 -(アルキル)p-NR11a-C(=O)R10、又は-(アルキル)p-NR11a-C(=O)OR10から独立して選択された１又は複数の基であり；
【００２０】
R6は、-C(=O)-、-C(=S)-、-C(R9)2-、 =C(R9)-、 -S-、 -S(=O)tであり；
R7は、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、-(アルキル)p-CN、-(アルキル)p-OR10、 -(アルキル)p-C(=O)OR10、 -(アルキル)p-NR11a-C(=O)R10、 -(アルキル)p-NR11a-C(=O)OR10、 -(アルキル)p-C(=O)-NR11R12 又は-(アルキル)p-NR11a-C(=O)-NR11R12から独立して選択された１又は複数の基であり；
個々のR8は、水素、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、-(アルキル)p-O-C(=O)R10、 -(アルキル)p-C(=O)OR10又は -(アルキル)p-C(=O)‐NR11R12から独立して選択され；
【００２１】
個々のR9は、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、-(アルキル)p-OR10, -(アルキル)p-C(=O)R10、 -(アルキル)p-O-C(=O)R10、 -(アルキル)p-C(=O)OR10、 -(アルキル)p-NR11R12、 -(アルキル)p-NR11a-C(=O)R10、 -(アルキル)p-NR11a-C(=O)OR10、 -(アルキル)p-NR11a-S(=O)tR10a 又は-(アルキル)p-C(=O)-NR11R12から独立して選択され；
個々のR10は、
（ａ）水素、又は
（ｂ）アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール又は（ヘテロアリール）アルキル（それらのいずれかは、任意には、１又は複数Z基により独立して置換され得る）から独立して選択され；
【００２２】
R10aは、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール又は（ヘテロアリール）アルキル（それらのいずれかは、任意には、１又は複数Z基により独立して置換され得る）から独立して選択され；
個々のR11、R11a及びR12は、
（ａ）水素、ヒドロキシ、NH2、又は
（ｂ）-C(=NH)-NH2、又は
（ｃ）アルキル、ハロアルキル、（アミノ）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、（アリールオキシ）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール又は（ヘテロアリール）アルキル（それらはいずれも、任意に１又は複数のZ基により独立して置換され得る）から独立して選択され；又は
【００２３】
R11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒に結合して、任意には、１又は複数のZ基により独立して置換されたヘテロシクロ環を形成し；
R13及びR14は、独立して、水素又はアルキルであり；
Zは、個々の存在において、独立して下記のものである；
（１）V、 ここでVは、
（i）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール又は（ヘテロアリール）アルキル；
（ii）１又は複数の同じか又は異なった基（i）によりそれ自体、置換される基（i）；又は
（iii）１又は複数（好ましくは、１〜３個）の次の基（２）〜(13)により独立して置換される基（ｉ）又は（ii）：
【００２４】
(2) -OH 又は -OV、
(3) -SH 又は-SV、 
(4) -C(O)H、 -C(O)OH、-C(O)V、 -C(O)OV又は-0-C(O)V、
(5) -SO3H、 -S(O)mV又はS(O)mN(V1)V、ここでmは1 又は2であり、
(6) ハロ、
(7) シアノ、 
(8)ニトロ、 
(9) -U1 -NV2V3、 
(10) -U1-N(V1)-U2-NV2V3、 
(11 ) -U1-N(V4)-U2-V、
(12) -U1-N(V4)-U2-H、
(13) オキソ;
【００２５】
U1及びU2は、それぞれ独立して、
(1 ) 単結合, 
(2) -U3-S(O)t-U4-, 
(3) -U3-C(O)-U4-, 
(4) -U3-C(S)-U4-, 
(5) -U3-O-U4-, 
(6) -U3-S-U4-, 
(7) -U3-O-C(O)-U4-, 
(8) -U3-C(O)-O-U4-, 
(9) -U3-C(=NV1a)-U4-又は 
(10) -U3-C(O)-C(O)-U4-であり；
【００２６】
V1、 V1a、 V2、 V3及びV4は、
（１）それぞれ独立して、水素、又はZの定義において供給される基であり；又は
（２）V2及びV3は一緒に、それらが結合される原子と一緒に、３〜８−員の飽和又は不飽和の環を完結する、アルキレン又はアルケニレンであり得、ここで前記環は、置換されていないか、又はZの定義において列挙される１又は複数の基により置換され、又は
（３）V2又はV3は、V1と一緒に、それらが結合される窒素原子と一緒に、３〜８−員の飽和又は不飽和の環を完結する、アルキレン又はアルケニレンであり得、ここで前記環は、置換されていないか、又はZの定義において列挙される１又は複数の基により置換され；そして
【００２７】
U3及びU4は、それぞれ独立して、
（１）単結合、
（２）アルキレン、
（３）アルケニレン、又は
（４）アルキニレンである]で表される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異体、塩、溶媒化合物及び放射性レベルされた類似体を供給する。
【００２８】
下記式：
【化４】
2008524154.tif 000006
【００２９】
が、下記式：
【化５】
2008524154.tif 000007
であり；
【００３０】
R1が、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ハロ、-(アルキル)p-OR10、 -(アルキル)p-NR11a-C(=O)-NR11R12、 -(アルキル)p-C(=O)OR10、-(アルキル)p-C(=O)R10、 -(アルキル)p-CN、-(アルキル)p-C(=O)-NR11R12、 ヘテロアリール、 (ヘテロアリール)アルキル、 (ヘテロシクロ)アルキル、 -(アルキル)p-NR11R12、 -(アルキル)p-NR11a-C(=O)R10、 -(アルキル)p-NR11a-CH2-C(=O)OR10又は-(アルキル)p-NR11a-SO2-R10から独立して選択された１又は複数の基であり；
R5が、水素、アルキル、アルケニル、ケト、-CN、-C(=O)OR10、 ハロアルキル、 (ヘテロシクロ)アルキル、-(CH2)P-OR10、 -(CH2)P-NR11R12又は-C(=O)R10から独立して選択された１又は複数の基であり；
R6が、-CH2-、 -CHF-、 -CH(OH)-又は-C(=O)-であり；
R7が、１又は２個の同じか又は異なったハロ基であり；そして
Y、 p、 q、 R10、 R11、 R11a及びR12が上記に定義される意味を有する、本発明の一般式I及びII化合物が特に好ましい。
【００３１】
R2が、-O-であり；
R3が、アルキレン又はアルケニレンであり、このいずれかは、任意には、１又は複数のアリール、ヒドロキシ、オキソ又は-N(R8)2により独立して置換され得；
R4が、-C(=0)-であり；そして
R8が上記に定義される意味を有する、一般式I及びIIの化合物が、さらに好ましい。
【００３２】
本発明のさらなる観点は、薬剤としての使用のための、上記に記載されるような式（I）又は（II）の化合物を言及する。
本発明の目的はまた、炎症性障害の処理のための薬剤の生成のためへの上記に記載されるような式（I）又は（II）の化合物の使用である。
もう１つの観点においては、本発明は、治療的有効量の上記式（I）又は（II）の化合物、及び医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る、炎症性障害の処理を必要なヒトにおいてそのような処理のために有用な医薬組成物を供給する。
もう１つの観点においては、本発明は、治療的有効量の上記に記載されるような式（I）又は（II）の化合物を、炎症性障害の処理の必要なヒトに投与することを含んで成る、炎症性障害の処理方法を提供する。
さらに、本発明の目的、上記のような式（I）又は（II）の化合物の調製方法である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３３】
発明の特定の記載：
本明細書において使用される場合、特に断らない限り、次の用語は、示される意味を有する。
用語“アルキル”とは、鎖の長さが特に断らない限り、１〜６個の炭素原子の直鎖又は枝分かれ鎖のアルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert−ブチル及び同様のもの（但し、それらだけには限定されない）を意味するために、本明細書におけるすべての発生で（基自体として、又は基の一部として）使用される。アルキル基はまた、ハロゲン、アリール、置換されたアリール、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、又はシアノ、又は本明細書における“Z”の定義以内のいずれかの他の基により、１又は複数回、置換され得る。
【００３４】
用語“低級アルキル”とは、単独で又は他の基の一部として、本明細書において使用される場合、鎖長について特に示されない限り、１〜６個の炭素原子の直鎖又は枝分かれ鎖のアルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル及び同様のものを意味する。
【００３５】
用語“アルケニル”とは、単独で又は他の基の一部として、本明細書において使用される場合、通常の鎖に１〜４個の二重結合（好ましくは、１〜２個の二重結合）（但し、不飽和結合はお互い隣接していない）を包含する、２〜８個の炭素原子（より好ましくは、通常の鎖に２〜６個の炭素原子）の直鎖又は枝分かれ鎖の基、例えばビニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、４−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、３−オクテニル及び同様のものを包含する。
【００３６】
用語“アルキニル”とは、単独で又は他の基の一部として、本明細書において使用される場合、２−８個の炭素原子（より好ましくは、２〜６個の炭素原子）、及び少なくとも１つの三重炭素−炭素結合を有する、直鎖又は枝分かれ鎖の炭化水素基、例えばエチニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、４−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、２−ヘプチニル、３−ヘプチニル、４−ヘプチニル、３−オクチニル、及び同様のものを意味する。
【００３７】
上記に定義されるようなアルキル基が２個の他の基への結合のための単結合を有する場合、それらは、“アルキレン基（本明細書において使用される場合、”−（アルキル）−“により命名され得る）と呼ばれる。同様に、それぞれ、上記に定義されるようなアルケニル基及び上記に定義されるようなアルキニル基が２個の他の基への結合のための単結合を有する場合、それらは、それぞれ”アルケニルレン基“及びアルキニレン”と呼ばれる。
【００３８】
用語“アミノ”とは、単独で又は他の基の一部として、本明細書において使用される場合、基‐NRaRbを意味し、ここでRa及びRbは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロンシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール又は（ヘテロアリール）アルキルであり、それらのいずれかは、任意には、本明細書における“Z”の定義内の１又は複数の基により独立して選択され得る。
【００３９】
用語“シクロアルキル”とは、単独で又は他の基の一部として、本明細書において使用される場合、１〜３個の環を含む飽和及び部分的不飽和（１又は２個の二重結合を含む）の環状炭化水素基、例えば環を形成する合計３〜20個の炭素、好ましくは３〜７個の炭素を含む単環式アルキル、二環式アルキル及び三環式アルキルを言及する。多環シクロアルキルの環は、１又は２個の芳香族、シクロアルキル又はヘテロシクロ環に、１又は複数のスピロユニオンを通して融合され、架橋され、そして/又は連結され得る。典型的なシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル、シクロペンテニル、シクロへキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタジエニル、
【００４０】
【化６】
2008524154.tif 000008
【００４１】
及び同様のものを包含する。シクロアルキル基は任意には、本明細書における“Z”の定義内の１又は複数の基により置換され得る。
【００４２】
“アルコキシ”とは、-O-アルキル基を意味し、ここでアルキル部分（置換されているか又は置換されていない）は、前記定義の通りである。適切なアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びブトキシを包含する。
用語“ハロ”又は“ハロゲン”は、元素塩素、弗素、ヨウ素又は臭素に起因する基を意味するために、すべての発生で、本明細書においては交換可能的に使用される。
“ハロゲン化された”とは、類似し、そして単一から完全な置換までのハロゲン置換の程度を言及する。用語“ハロアルキル”とは、同じか又は異なった炭素原子に結合され得る、１〜５個のハロ原子により置換される、直鎖又は枝分かれ鎖のアルキル鎖、例えば-CH2F, -CHF2, F3CCH2-及び-CF2CF3を表す。
【００４３】
用語“ヘテロアリール”とは、単独で又は他の基の一部として、本明細書において使用される場合、１〜４個のヘテロ原子、例えば窒素、酸素又は硫黄、及びアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクロ環に融合されるそのような環を包含する、５〜10個の原子を含む単環式及び二環式環を意味し、ここで前記窒素及び硫黄へテロ原子は任意には酸化され、そして窒素へテロ原子は任意には、四量体化され得る。
【００４４】
ヘテロアリール基の例は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、テトラヒドロキノリニル、カルバゾリル、ベンズイドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニル、
【００４５】
【化７】
2008524154.tif 000009
【００４６】
及び同様のものを包含する。ヘテロアリール基は任意には、本明細書における“Z”の定義内の１又は複数の基により置換され得る。
【００４７】
用語“複素環式”又は“ヘテロシクロ”とは、単独で又は他の基の一部として、本明細書において使用される場合、少なくとも１つの炭素原子含有環に少なくとも１つのヘテロ原子を有する、任意に置換された、十分に飽和の又は部分的に不飽和の環状基（例えば、好ましくは合計３〜10個の環原子を含む、３〜13員の単環式、７〜17員の二環式、又は10〜20員の三環式環系）を意味する。ヘテロ原子を含む複素環式基の個々の環は、窒素原子、酸素原子及び/又は硫黄原子から選択された１，２，３又は４個のヘテロ原子を有し、ここで前記窒素及び硫黄へテロ原子は任意には酸化され得、そして窒素へテロ原子は任意には、四量体化され得る。
【００４８】
複素環式基は、環又は環系のいずれかのヘテロ原子又は炭素原子で結合され得る。多環式複素環式物の環は、１又は２個の酵素芳香族、ヘテロアリール又はシクロアルキル基に、１又は複数のスピロユニオンを通して、融合され、架橋され、そして/又は連結され得る。複素環式基の例は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、オキセタニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソラン及びテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロイソインドリル、
【００４９】
【化８】
2008524154.tif 000010
【００５０】
及び同様のものを包含する。ヘテロシクロ基は、任意には、本明細書における“Z”の定義内の１又は複数の基により置換され得る。
【００５１】
用語“ar”又は“アリール”とは、単独で又は他の基の一部として、本明細書において使用される場合、環部分に６〜14個の炭素を含む芳香族炭化水素の単環式、二環式又は三環式環基（例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチル（１−ナフチル及び２−ナフチルを包含する）及びアントラセニル）を言及し、そして任意には、それに融合される１〜３個の追加の環（シクロアルキル、ヘテロシクロ又はヘテロアリール）を包含することができる。例としては、
【００５２】
【化９】
2008524154.tif 000011
【００５３】
及び同様のものを列挙する。アリール基は、任意には、本明細書における“Z”の定義内の１又は複数の基により置換され得る。
【００５４】
用語“アリールアルキル、”アラルキル“、“（アリール）アルキル”又は“（ar）アルキル”とは、アリール成分がアルキル残基を通して親構造体に結合される残基を言及し、ここでアリール及びアルキル部分は上記に従って存在する。同様に、用語、例えば“（ヘテロアリール）アルキル”、“（ヘテロシクロ）アルキル”及び“（シクロアルキル）アルキル”とは、それぞれ、アルキル残基を通して、親構造体に結合される、ヘテロアリール、ヘテロシクロ及びシクロアルキル成分を意味する。
【００５５】
“医薬的に許容できる塩”とは、酸付加塩及び塩基付加塩の両者を包含する。
“医薬的に許容できる酸付加塩”とは、生物学的に又は他方では、所望される、遊離塩基の生物学的有効性及び性質を保持し、そして無機酸、例えば塩酸、臭酸、硫酸、硝酸、リン酸及び同様のもの、及び有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ピルビン酸、マレイン酸、マロン酸、琥珀酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸及び同様のものにより形成されるそれらの塩を意味する。
【００５６】
“医薬的に許容できる塩基付加塩”とは、生物学的に又は他方では、所望される、遊離酸の生物学的有効性及び性質を保持するそれらの塩を言及する。それらの塩は、遊離酸への無機塩基又は有機塩基の付加により調製される。無機塩基に由来する塩は、カリウム、リチウム、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、マンガン、アルミニウム塩及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。好ましい無機塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウム塩である。
【００５７】
有機塩基に由来する塩は、第一、第二及び第三アミン、置換されたアミン、例えば天然に存在する置換されたアミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロへキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオプロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂及び同様のものの塩を包含するが、但しそれらだけには限定されない。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロへキシルアミン、コリン及びカフェインである。
【００５８】
”THF”とは、テトラヒドロフランを意味する。
“治療的有効量”とは、その必要なヒトに投与される場合、ケモカイン受容体CCR1の機能的アンタゴニストにより軽減される炎症性障害、例えば影響された組織への白血球の移動、蓄積及び活性化により特徴づけられる炎症性障害についての処理をもたらすのに十分である式（I）又は（II）の化合物のその量を言及する。“治療的有効量”を構成する式（I）又は（II）の化合物の量は、化合物、病状及び重症性、及び処理されるヒトの年齢に依存して変化するが、しかし当業者により通常通りに決定され得る。
【００５９】
“処理する”又は“処理”とは、本明細書において使用される場合、ヒトにおける炎症性障害の処理を包含し、そして、
（i）特にそのようなヒトが疾病状態の素因を有するが、しかしまだ、それを有するものとして診断されていない場合、ヒトにおける障害の発生を妨げ；
（ii）障害を阻害し、すなわちその進行を阻止し；又は
（iii）障害を軽減し、すなわち疾病状態の退行を引き起こすことを包含する。
置換されたアルキル基を含む基に関しては、そのいずれかの置換がアルキル基のいずれかの炭素上で生じ得ることが上記定義及び例から理解される。
【００６０】
本発明の化合物類又はそれらの医薬的に許容できる塩類は、それらの構造に不斉炭素原子を有することができる。従って、本発明の化合物類又はそれらの医薬的に許容できる塩類は、単一の立体異性体、ラセミ体、及び鏡像異性体及びジアステレオマーの混合物として存在することができる。すべてのそのような単一立体異性体、ラセミ体及びそれらの混合物は、本発明の範囲内にある。化合物内の一定の炭素原子の絶対的配置は、知られている場合、適切な絶対的記述子R又はSにより示される。
【００６１】
利用性及び投与：
A. 利用性：
本発明の化合物は、CCケモカイン受容体CCR1の機能的アンタゴニストであり、そして従って、抗−炎症剤として有用である。特に、前記化合物は、炎症性障害、例えば多発性硬化症、白質萎縮症、脳脊髄炎、アルツハイマー病、ギャン-バレー症候群、急性細胞介在性腎移植拒絶、同種移植拒絶、リウマチ様関節炎、アテローム性動脈硬化症、ウリカリア（uricaria）、アンジオダーマ（angioderma）、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、アレルギー性接触皮膚炎、薬剤又は昆虫刺傷のアレルギー性又は全身性過敏症を処理することにおいて有用である。多発性硬化症を処理するためへの前記化合物の使用が特に本発明の興味あるものである。
【００６２】
本発明の化合物はさらに、子宮内膜症、線維症、特に腎線維症、心臓移植拒絶、心筋炎及び多発性骨髄腫の処理において有用である。さらに、それらの化合物の放射性ラベルされた類似体はまた、アメリカ特許第6,676,926号に開示されるように、アルツハイマー病の診断のためのイメージング剤として有用である。
【００６３】
B. 試験：
化合物がCCR1の機能的アンタゴニストであることを示すために、それらが、CCR1リガンドMIP-1α及びRANTESが受容体を活性化する能力を阻害するいくつかのアッセイが使用され得る。１つのアッセイは、細胞外pHレベルの微妙な変化を連続してモニターするために、独自の珪素基材のアドレス可能な電位差計形センサーを用いるマイクロフィジオメーター（microphysiometer）を使用する。それらの変化は、基本的及び刺激された条件の間、生存細胞によりそれらの直接的な微小環境中に分泌される酸性代謝物の生成に起因する。ケモカイン受容体CCR1及びCCR2を発現することが示されているTHP-1細胞がそれらのそれぞれのケモカイン、例えばMIP-1α、RANTES及びMCP-1（CCR2のためのリガンド）に対して用量応答的に応答することが、マイクロフィジオメーターによりこれまで示されている。例えば、Hirst、M. など.、"Chemokine receptors、"Journal of NIH Research (1995)、Vol. 80を参照のこと。
【００６４】
MIP-1α及びRANTESの活性を阻害する化合物の能力を示すために使用され得るもう１つのアッセイは、細胞内Ca2+濃度の測定、及び/又はMIP-1α及びRANTES刺激された細胞からの細胞内[3H]イノシトールホスフェート放出の上昇に基づかれている。CCR1受容体へのリガンド結合は、ホスファチジルイノシトールホスフェートのイノシトールホスフェート及びジアシルグリセロールの転換を導く、ホスホリパーゼCのG−タンパク質誘発された活性化をもたらす。イノシトールホスフェートは次に、細胞内部位に位置する受容体に結合し、Ca2+を細胞質中に放出する。
【００６５】
細胞内貯蔵からの放出のためにCa2+濃度上昇の他に、イノシトールホスフェートのその受容体への結合は、膜を通して細胞中への細胞外カルシウムンの高められた流れを導く。従って、MIP-1α及びRANTESによるCCR1受容体の活性化、及び続いて、本発明の化合物による活性化の阻害が、遊離細胞内Ca2+レベルの上昇についてアッセイすることにより決定され得る。典型的には、これは、カルシウム感受性蛍光プローブ、例えばgnin-2、fwra-2及びindo-1の使用により達成され得る。他方では、CCR1受容体の活性化の機能的活性化又は阻害が、[3H]イノシトールにより予備ラベルされた細胞からの[3H]イノシトールホスフェート放出の定量化により測定され得る。
【００６６】
標準のインビトロ結合アッセイが、CCR1受容体に対する化合物の親和性（それにより、受容体への競争結合によるMIP-1α及びRANTESの活性を阻害する）を示すために使用され得る。例えばNeote、K. など.、Cell (1993)、Vol. 72、pp. 415-425を参照のこと。１つの特定のアッセイは、ヒトCCR1受容体を発現するために安定してトランスフェクトされたHEK2936細胞を使用する。
【００６７】
本明細書に例示される本発明の化合物は、インビトロアッセイ技法を用いて試験されており、そしてCCR1受容体に結合するそれらの親和性を示している。
抗−炎症剤としての化合物の有用性を示すために使用され得る標準のインビボアッセイは、多発性硬化症についての実験用自己免疫脳脊髄炎（EAE）モデル及びリウマチ様関節炎についてのアジュバント−誘発された関節炎（AIA）モデルのための動物モデルである。
【００６８】
C. 一般的な投与：
本発明の化合物、又は医薬的に許容できるその塩の純粋な形での又は適切な医薬組成物での投与は、投与の許容される態様又は類似する有用性を付与するための剤のいずれかを通して行われ得る。従って、投与は、固体、半固体、凍結乾燥された粉末又は液体投与形、例えば錠剤、ピル、軟質弾性及び硬質ゼラチンカプセル、粉末、溶液、懸濁液又はエアロゾル、又は同様の形で、好ましくは正確な用量の単純な投与のために適切な単位用量形で、経口、鼻腔内、非経口、局部、経皮又は直腸的、舌下、皮下、腟内又は静脈内に行われ得る。組成物は、従来の医薬キャリヤー又は賦形剤、及び活性剤としての本発明の化合物を含み、そしてさらに、他の薬物、医薬剤、キャリヤー、アジュバント、等を含むことができる。
【００６９】
一般的に、意図される投与の態様に依存して、医薬的に許容できる組成物は、約１〜約99重量％の本発明の化合物、又は医薬的に許容できるその塩、及び99〜１重量％の適切な医薬的賦形剤を含むであろう。好ましくは、組成物は、約５〜75重量％の本発明の化合物又は医薬的に許容できるその塩を含み、そして残りは適切な医薬的賦形剤である。
【００７０】
好ましい投与経路は、処理されるべき疾病状態の重症度に従って調節され得る便利な毎日の投与レジメを用いての経口である。そのような経口投与に関しては、本発明の化合物又は医薬的に許容できるその塩を含む医薬的に許容できる組成物は、通常使用されるいずれかの賦形剤の組込みにより形成される。そのような賦形剤は、非毒性で且つ化学的適合できる充填剤、結合剤、崩壊剤、緩衝液、保存剤、抗酸化剤、潤滑剤、風味剤、増粘剤、着色剤、乳化剤、及び同様のもの、例えば医薬品種のマンニトール、ラクトース、スターチ、予備ゲル化されたスターチ、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、タルク、セルロースエーテル誘導体、グルコース、ゼラチン、スクロース、シトレート、プロピルガレート、及び同様のもののいずれかの組込みにより形成される。そのような組成物は、溶液、懸濁液、錠剤、ピル、カプセル、粉末、持効性配合物及び同様のものの形を取る。
【００７１】
好ましくは、そのような組成物は、カプセル、カプレット又は錠剤の形を取り、そして従って、希釈剤、例えばラクトース、スクロース、リン酸二カルシウム、及び同様のもの；砕解剤、例えばクロスカルメロースナトリウム又はその誘導体；滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム及び同様のもの；及び結合剤、例えばスターチ、アカシアガム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、セルロースエーテル誘導体及び同様のものを含むであろう。
【００７２】
本発明の化合物、又は医薬的に許容できるその塩はまた、身体内でゆっくりと溶解するキャリヤー、例えばポリオキシエチレングリコール及びポリエチレングリコール（PEG）、例えばPEG1000（96％）及びPEG4000（4％）に分散された、約0.5〜約50％の活性成分を用いて、坐剤中に配合され得る。
【００７３】
医薬的に投与できる液体組成物は、本発明の化合物（約0.5〜約20％）又は医薬的に許容できるその塩、及び任意の医薬アジュバントを、キャリヤー、例えば水、塩溶液、水性デキストロース、水性シクロデキストリン、グリセロール、エタノール及び同様のものにおいて、溶解し、分散し、等のようにすることにより調製され、それにより、溶液又は懸濁液が形成され得る。
【００７４】
所望により、本発明の医薬組成物はまた、少量の助剤物質、例えば湿潤剤又は乳化剤、pH緩衝液、酸化防止剤及び同様のもの、例えばクエン酸、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、ブチル化されたヒドロキシトルエン、等も含むことができる。
【００７５】
そのような投与形を調製するための実際の方法は、当業者に知られており、又は明らかであろう；例えばRemingtオン's Pharmaceutical Sciences、18th Ed. 、(Mack Publishing Company、Eastオン、Pennsイルvania、1990)を参照のこと。投与される組成物は、結局、治療的有効量の本発明の化合物、又は医薬的に許容できるその塩を、ケモカイン、CCケモカイン受容体CCR1の活性の阻害により緩和される炎症性障害の処理のために含むであろう。
【００７６】
本発明の化合物類又はそれらの医薬的に許容できる塩は、次の種々の要因に依存して変化するであろう治療的有効量で投与される：使用される特定化合物の活性；化合物の代謝安定性及び作用の長さ；患者の年齢、体重、一般的健康性、性別及び食事；投与の態様及び時間；排泄の速度；薬剤の組み合わせ；特定の疾病状態の重症度；及び治療を受ける宿主。一般的には、治療的に有効な毎日の用量は、約0.014mg〜約14.0mg/kg体重/日の本発明の化合物又は医薬的に許容できるその塩；好ましくは約0.14mg〜約10.0mg/kg体重/日；及び最も好ましくは、約1.4mg〜約7.0mg/kg体重/日である。例えば、70kgの患者への投与のためには、その投与量範囲は、約1.0mg〜約1.0g/日の本発明の化合物又は医薬的に許容できるその塩、好ましくは約10mg〜約700mg/日、及び最も好ましくは約100mg〜500mg/日である。
次の例は、医薬的に許容できるビークル、キャリヤー又は賦形剤と共に本発明の化合物を含んで成る種々の医薬組成物を例示する。
【００７７】
経口製剤：
この例は、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、又は立体異性体のラセミ混合物として；又はその水和物として、又は医薬的に許容できるその塩として、本発明の化合物を含む、経口投与のための代表的医薬組成物の調製を示す：
A.   成分 ％wt/wt
本発明の化合物                20.0％
ラクトース                    79.5％
ステアリン酸マグネシウム      0.5％
上記成分を混合し、そしてそれぞれ100mgを含むようハードシェルゼラチンカプセルに分散し、ここで１つのカプセルは合計の毎日の投与量を近い。
【００７８】
B.   成分 ％wt/wt
本発明の化合物                20.0％
ステアリン酸マグネシウム      0.9％
澱粉                          8.6％
ラクトース                    69.6%
PVP(ポリビニルピロリジン)     0.9%
上記成分（但し、ステアリン酸マグネシウムを除く）を組合し、そして粒質化液体として水を用いて、粒質化する。次に、配合物を乾燥し、ステアリン酸マグネシウムと共に混合し、そして適切な錠剤化機械により錠剤を形成した。
【００７９】
C.   成分 
本発明の化合物                0.1g
プロピレングリコール          20.0g
ポリエチレングリコール400     20.0g
ポリソルベート80              1.0g
水                            100ml（十分）
本発明の化合物を、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール400及びポリソルベート80に溶解する。次に、十分な量の水を、攪拌しながら添加し、100mlの溶液を得、これを濾過し、そしてビンに詰める。
【００８０】
D.   成分 ％wt/wt
本発明の化合物                          20.0％
ピーナツ油                              78.0％
Span60                                  2.0％
上記成分を溶融し、混合し、そしてソフト弾性カプセル中に充填する。
【００８１】
E.   成分 ％wt/wt
本発明の化合物                          1.0％
メチル又はカルボキシメチルセルロース    2.0％
0.9％塩溶液                             100ml（十分）
本発明の化合物を、使用の前、セルロース/塩溶液に溶解し、濾過し、そしてビン詰めする。
【００８２】
非経口製剤：
この例は、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、又は立体異性体のラセミ混合物として；又はその水和物として、又は医薬的に許容できるその塩として、本発明の化合物を含む、非経口投与のための代表的医薬組成物の調製を示す。
成分
本発明の化合物                     0.02g
プロピレングリコール400            20.0g
ポリエチレングリコール400          20.0g
ポリソルベート80                   1.0g
0.9％塩溶液                        100ml（十分）
本発明の化合物を、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール400及びポリソルベート80に溶解する。次に、十分な量の0.9％塩溶液を、攪拌しながら添加し、100mlのI.V.溶液を得、これを0.2μmの膜フィルターを通して濾過し、そして減菌条件下で包装する。
【００８３】
坐剤製剤：
この例は、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、又は立体異性体のラセミ混合物として；又はその水和物として、又は医薬的に許容できるその塩として、本発明の化合物を含む、坐剤形のための代表的医薬組成物の調製を示す。
成分                               ％wt/wt
本発明の化合物                      1.0％
ポリエチレングリコール1000          74.5％
ポリエチレングリコール4000          24.5％
成分を一緒に融解し、そして蒸気槽上で混合し、そして鋳型中に注ぎ、2.5gの合計重量にする。
【００８４】
吸入製剤：
この例は、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、又は立体異性体のラセミ混合物として；又はその水和物として、又は医薬的に許容できるその塩として、本発明の化合物を含む、吸入剤のための代表的医薬組成物の調製を示す。
成分 ％wt/wt
超部粉砕された本発明の化合物        1.0％
超微粉砕されたラクトース            99.0％
成分を微粉砕し、混合し、そして用量ポンプを備えた吸入器にパッケージする。
【００８５】
噴霧製剤：
この例は、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、又は立体異性体のラセミ混合物として；又はその水和物として、又は医薬的に許容できるその塩として、本発明の化合物を含む、噴霧化形のための代表的医薬組成物の調製を示す。
成分 ％wt/wt
本発明の化合物                     0.005％
水                                 89.995％
エタノール                         10.000％
本発明の化合物を、エタノールに溶解し、そして水と共にブレンドする。次に、製剤を、用量ポンプを備えたネブライザーにパッケージする。
【００８６】
エアロゾル製剤：
この例は、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、又は立体異性体のラセミ混合物として；又はその水和物として、又は医薬的に許容できるその塩として、本発明の化合物を含む、エアロゾルのための代表的医薬組成物の調製を示す。
成分 ％wt/wt
本発明の化合物                      0.10％
噴射剤11/12                         98.90％
オレイン酸                          1.00％
本発明の化合物を、オレイン酸及び噴射剤に分散する。次に、得られる混合物を計量弁を備えたエアロゾル容器中に注ぐ。
【００８７】
好ましい態様：
本発明の好ましい化合物は、下記一般式Ia及びIIa：
【化１０】
2008524154.tif 000012
【００８８】
[式中、R1は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヘテロシクロ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ハロ又は-(O)q-(Y)p-NR11R12から独立して選択された１又は複数の基であり；
R1aは、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、
-(O)q-(Y)P-CN 、
-(O)q-(Y)P-OR10、 
-(O)q*-(Y)P-C(=O)OR10、 
-(O)q*-(Y)P-C(=O)R10、
-(O)q*(Y)p-C(=O)-NR11R12、 
-(O)q-(Y)P-N R11a-C(=O)-NR11 R12、 
-(O)q-(Y)P-NR11a-(Y)-C(=O)OR10、 
-(O)q-(Y)p-NR11a-SO2R10、 又は 
-(O)q-(Y)P-NR11a-C(=O)-(Y)-NR11R12 であり；
【００８９】
R5は、水素、アルキル、アルケニル、ケト、-CN, -C(=O)OR10、ハロアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、-(CH2)p-OR10、-(CH2)p-NR11R12又は-C(=O)R10から独立して選択された１又は複数の基であり；
R6は、-CH2-、 -CHF-、 -CH(OH)-又は -C(=O)-であり；
R7は、１又は２個の同じか又は異なったハロ基である]で表される化合物を包含する。
【００９０】
本発明の態様のさらに好ましい形は、
R1が、ハロであり；
R1aが、-(CH2)-OR10、 -(CH2)-NR11R12、 -(CH2)-NR11a-C(=O)-NR11R12、-(CH2)-C(=O)OR10、 -(CH2)-C(=O)R10、-(CH2)-CN、 -(CH2)-C(=O)-NR11R12、-(CH2)-NR11a-C(=O)R10、-CH2-NR11a-CH2-C(=O)OR10、-(CH2)-NR11a-SO2-R10、-NR11a-SO2-R10、 -C(=O)OR10、-CH=CH-C(=O)OR10又は -(CH2)2-C(=O)OR10であり；そして
R10、 R11、 R11a及びR12が上記に定義されるような意味を有する、式Ia及びIIaの化合物である。
【００９１】
q及びq*が0であり；
pが0又は１であり；
Yが、CH2又はCH=CH又はCH2CH2であり；
R10が水素又は低級アルキルであり；
R11aが水素であり；
R11が水素又は低級アルキルであり；
R12が水素、低級アルキル、ハロアルキル又はアルキル-CO2R10であり、又は
NR11R12がピロリジン又はピペリジンである、式Ia及びIIaの化合物が特に好ましい。
【００９２】
式Iaの好ましい化合物は、下記一般式Ib、Ic及びId：
【化１１】
2008524154.tif 000013
【００９３】
[式中、R1、 R1a、 R5、 R6及びR7は、式Iaについて定義された通りであり；
R1*は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヘテロシクロ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ハロ又は-(O)q-(Y)p-NR11R12から独立して選択された１又は複数の基であり；
R5aは、水素又はアルキルであり；
R5bは、水素、アルキル、ケト又はヒドロキシルである」で表される化合物を包含する。
【００９４】
本発明の態様のさらに好ましい形は、R1が、ハロであり；
R1aが、-(CH2)-OR10、 -(CH2)-NR11R12、 -(CH2)-NR11a-C(=O)-NR11R12、-(CH2)-C(=O)OR10、 -(CH2)-C(=O)R10、-(CH2)-CN、 -(CH2)-C(=O)-NR11R12、-(CH2)-NR11a-C(=O)R10、-CH2-NR11a-CH2-C(=O)OR10、-(CH2)-NR11a-SO2-R10、-NR11a-SO2-R10、 -C(=O)OR10、-CH=CH-C(=O)OR10又は -(CH2)2-C(=O)OR10であり； 
R7が、フルオロ又はクロロであり；そして
R10、 R11、 R11a及びR12が上記に定義されるような意味を有する、式Ib, Ic及びIdの化合物である。
【００９５】
q及びq*が0であり；
pが0又は１であり；
Yが、CH2又はCH=CH又はCH2CH2であり；
R10が水素又は低級アルキルであり；
R11aが水素であり；
R11が水素又は低級アルキルであり；
R12が水素、低級アルキル、ハロアルキル又はアルキル-CO2R10であり、又は
NR11R12がピロリジン又はピペリジンである、式Ib, Ic及びIdの化合物が特に好ましい。
【００９６】
式IIaの好ましい化合物は、下記一般式IIb、IIc及びIId：
【化１２】
2008524154.tif 000014
【００９７】
[式中、R1、 R1a、 R5、 R6及びR7は、式Iaについて定義された通りであり；
R1*は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヘテロシクロ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ハロ又は-(O)q-(Y)p-NR11R12から独立して選択された１又は複数の基であり；
R5aは、水素又はアルキルであり；
R5bは、水素、アルキル、ケト又はヒドロキシルである」で表される化合物を包含する。
【００９８】
本発明の態様のさらに好ましい形は、
R1が、ハロであり；
R1aが、-(CH2)-OR10、 -(CH2)-NR11R12、 -(CH2)-NR11a-C(=O)-NR11R12、-(CH2)-C(=O)OR10、 -(CH2)-C(=O)R10、-(CH2)-CN、 -(CH2)-C(=O)-NR11R12、-(CH2)-NR11a-C(=O)R10、-CH2-NR11a-CH2-C(=O)OR10、-(CH2)-NR11a-SO2-R10、-NR11a-SO2-R10、 -C(=O)OR10、-CH=CH-C(=O)OR10又は -(CH2)2-C(=O)OR10であり； 
R7が、フルオロ又はクロロであり；そして
R10、 R11、 R11a及びR12が上記に定義されるような意味を有する、式IIb, IIc及びIIdの化合物である。
【００９９】
qが0であり；
pが0又は１であり；
Yが、CH2又はCH=CH又はCH2CH2であり；
R10が水素又は低級アルキルであり；
R11aが水素であり；
R11が水素又は低級アルキルであり；
R12が水素、低級アルキル、ハロアルキル又はアルキル-CO2R10であり、又は
NR11R12がピロリジン又はピペリジンである、式IIb、IIc及びIIdの化合物が特に好ましい。
【０１００】
本発明の態様の最も好ましい形は、下記化合物である：
N-[5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-[(2-ヒドロキシプロピル)アミノ]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
[[[1 -[[2-[(アミノカルボニル)アミノ]-4-クロロフェノキシ]アセチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4- ピペリジニル]メチル]アミノ]酢酸 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[フルオロ(4-フルオロフェニル)メチル]-1 -ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]安息香酸 
【０１０１】
N-[[5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ] フェニル] メチル] メタンスルホンアミド 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]メタンスルホンアミド 
5-ブロモ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 
5-ブロモ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-(1 -ピペリジニルメチル)-1 -ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 
5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 
5-ブロモ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-(1-ピロリジニルメチル)-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 
3-[5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]フェニル]- 2-プロペノン酸 
【０１０２】
5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1 -ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼンプロパン酸 
5-ブロモ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-[(メチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 
[[5-ブロモ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]メチル]ホスホン酸 エチルエステル 
5-ブロモ-2-[2-[4-(2-シアノエチル)-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 
5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼンメタンスルホン酸 
5-ブロモ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-[[(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]メチル]-1- ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 
5-ブロモ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-4- (ジメチルアミノ)ベンゼン酢酸 
【０１０３】
5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル] -2-オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 
5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ] -4-メチルベンゼン酢酸 
5-クロロ-2-[(1E)-3-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1 -ピペリジニル]-3-オキソ-1 - プロペニル]ベンゼン酢酸 
5-ブロモ-2-[2-[4-シアノ-4-[フルオロ(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 
5-ブロモ-2-[2-[4-[(5-クロロ-2-チエニル)メチル]-4-シアノ-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 
5-ブロモ-2-[2-[4-[(5-クロロフェニル)メチル]-4-シアノ-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸。
【０１０４】
本発明の化合物の調製：
次の反応スキームが、式Iの化合物の調製に向けられる。次の反応スキームにおいて特別に調製されない本発明のそれらの化合物は、適切に置換された出発材料及び試薬により、類似する合成方法により調製され得ることが理解されている。次の記載において、示される式上の種々の置換基の組合せが、そのような組合せが安定した化合物をもたらす場合のみ許容できることもまた理解されている。
便利のみのために、本発明の化合物（Arがフェニルのみである）の調製が下記に例示される。他のAr基が類似する態様で調製され得ることが理解される。
【０１０５】
本発明の化合物の調製の間、下記のように、その調製に使用される中間体化合物上の追加の反応基（例えば、ヒドロキシ、アミノ又はカルボキシ基）が、所望する反応の前、中間体化合物を、適切な保護基前駆体により、当業者に知られている方法により処理することにより、適切な保護基により、必要により保護され得ることも理解されている。次に、保護基は、当業者に知られている方法により、例えば酸又は塩基化水分解により、所望により除去され得る。そのような保護基及び方法は、Greene、 T. W. 及び Wuts、 P. G. M.、"Protective Groups in Organic Synthesis"、 2nd Edition、 1991、 John Wiley &Sonsに詳細に記載される。
【０１０６】
スキーム１：
R2が-O-であり、R3がアルキレンであり、そしてR4が-C(=0)-である化合物が、次のスキーム１に従って製造され得る：
【０１０７】
【化１３】
2008524154.tif 000015
【０１０８】
前躯体Aが所望するハロアルキルエステルと反応され、前躯体A1が生成され、次にその酸形に加水分解され、そして前躯体Bとカップリングされ、所望する最終生成物が生成される。
【０１０９】
スキーム２：
他方では、スキーム１に従って生成された化合物が、次のスキームに従って合成され得る：
【０１１０】
【化１４】
2008524154.tif 000016
【０１１１】
前躯体Bが所望するハロアルキルカルボニルハロゲン化物と反応され、前躯体Cが生成され、次に前躯体Aとカップリングされ所望する最終生成物が生成される。
【０１１２】
スキーム３：
R2が-O-であり、R3がヒドロキシル置換されたアルキレンであり、そしてR4が結合又は-CH2-である化合物が、次のスキームに従って製造され得る：
【０１１３】
【化１５】
2008524154.tif 000017
【０１１４】
前躯体Aが所望するハロアルキル−オキシランと反応され、前躯体A2が生成され、次に前躯体Bによりカップリングされ、所望する最終生成物が生成される。
【０１１５】
スキーム４：
ピペリジン環の４−位置に炭素原子を通して結合されるR5置換基を含む前躯体B化合物が、下記一般スキームに従って製造され得る：
【０１１６】
【化１６】
2008524154.tif 000018
【０１１７】
上記反応スキーム４の最終生成物における炭素原子を通してピペリジン環に結合されるW官能基がさらに、当業者に良く知られている合成方法及び技法を用いて、炭素原子を通して連結される種々の官能R5基のいずれかに転換され得る。
【０１１８】
スキーム５：
ピペリジン環の２−位置に結合されるR5又はR5aアルキル置換基を含む前躯体B化合物は、次の一般的スキームに従って製造され得る：
【０１１９】
【化１７】
2008524154.tif 000019
【０１２０】
スキーム６：
ピペリジン環の３−位置に結合されるR5又はR5bアルキル置換基を含む前躯体B化合物は、次の一般的スキームに従って製造され得る：
【０１２１】
【化１８】
2008524154.tif 000020
【０１２２】
スキーム７：
ピペリジン環の４−位置に、酸素原子を通して結合されるR5置換基を含む前躯体B化合物が、次のスキームに従って製造され得る：
【０１２３】
【化１９】
2008524154.tif 000021
【０１２４】
スキーム８：
ピペリジン環の３−位置に酸素原子を通して結合されるR5又はR5b置換基を含む前躯体B化合物は、次の一般的スキームに従って製造され得る：
【０１２５】
【化２０】
2008524154.tif 000022
【０１２６】
スキーム９：
ピペリジン環の４−位置に、窒素原子を通して結合されるR5置換基を含む前躯体B化合物が、次のスキームに従って製造され得る：
【０１２７】
【化２１】
2008524154.tif 000023
【実施例】
【０１２８】
例１：N-[5-クロロ-2-[2-オキソ-2-[4-(フェニルメチル)-1-ピペリジニル]エトキシ]フェニル]ウレア：
【化２２】
2008524154.tif 000024
【０１２９】
A. [２−[（アミノカルボニル）アミノ]−４−クロロフェノキシ]酢酸１，１−ジメチルエチルエステル：
ジメチルスルホキシド(250ml)中、N−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ウレア（25g、134mモル）の溶液に、tert−ブチルブロモアセテート（20.5ml、140mモル）及び炭酸カリウム（37.5g、270mモル）を添加し、そしてその混合物を、周囲温度で一晩、撹拌した。その混合物を氷水上に注ぎ、そして得られる固形物を濾過により集め、そして水により洗浄した。再結晶化（ヘキサン−ジクロロメタン−酢酸エチル）により、中間体1aを、淡黄色の結晶性固形物として得た。
【０１３０】
B. [２−[（アミノカルボニル）アミノ]−４−クロロフェノキシ]酢酸：
中間体1a（5g、16.5mモル）を、１：１（v/v）のトリフルオロ酢酸：ジクロロメタン（50ml）に溶解し、そして周囲温度で一晩、撹拌した。その混合物を濃縮し、そして真空下で乾燥し、中間体1bを、白色固形物として得た。
【０１３１】
C. N-[5-クロロ-2-[2-オキソ-2-[4-(フェニルメチル)-1-ピペリジニル]エトキシ]フェニル]ウレア：
ジメチルホルムアミド（5ml）中、中間体1b（100mg、0.41mモル）の溶液に、トリエチルアミン（2.0ml）及び４−（フェニルメチル）ピペリジン（60mg、0.34mモル）を添加した。HATU（155mg、0.41mモル）を添加し、そしてその混合物を周囲温度で一晩、撹拌した。その混合物を氷水上に注ぎ、そして得られる固形物を濾過により集めた。逆相HPLCによる精製により、化合物１を、淡黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ/ppm = 0.95 (m, 1 H), 1.12 (m, 1 H), 1.50-1.51 (m, 2H), 1.74 (m, 1 H), 2.94 (br, 1 H), 3.75 (br, 1 H), 4.35 (br, 1 H), 4.89 (m, 2H), 6.76-6.86 (m, 2H), 7.10-7.20 (m, 3H), 7.22-7.30 (m, 2H), 8.11 (br, 1 H), 8.16 (d, 1 H)。LRMS M+H: 402.2。
【０１３２】
例２：1‐[[2‐[（アミノカルボニル)アミノ]‐4-クロロフェノキシ）アセチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル] - 4‐ピペリジンカルボン酸メチルエステル：
【化２３】
2008524154.tif 000025
【０１３３】
A. ４−[（４−フルオロフェニル）メチル]−１，４−ピペリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル）−４−メチルエステル：
−78℃でのテトラヒドロフラン（20ml）中、１，４−ピペリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル）−４−メチルエステル（10g、41mモル）の溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（テトラヒドロフラン−ヘプタン−エチルベンゼン中、2.0M溶液、23ml、45mモル）を添加した。その混合物を−30℃で30分間、撹拌し、次に−78℃に再冷却した。４−フルオロベンジルブロミド（10.2ml、82mモル）を添加し、そしてその混合物を周囲温度に暖め、そして２日間、撹拌した。反応を水により停止し、濃縮し、テトラヒドロフランを除去し、そしてジクロロメタンにより抽出した。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、そしてシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、中間体2aを、淡黄色の油状物として得た。
【０１３４】
B. 1‐[[2‐[（アミノカルボニル)アミノ]‐4-クロロフェノキシ）アセチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル] - 4‐ピペリジンカルボン酸メチルエステル：
中間体2a（200mg、0.57mモル）を、周囲温度で30分間のジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸による処理により保護解除した。濃縮の後、粗生成物を、化合物１について記載される態様に類似する態様で中間体1bと反応せしめた。生成物を、再結晶化により精製し、化合物２を、白色固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ/ppm = 1.35 (m, 1 H), 1.48 (m, 1 H), 1.92 (m, 2H), 2.64 (m, 1 H), 2.78 (m, 2H), 3.00 (m, 1 H), 3.60 (s,3H), 3.72 (m, 1 H), 4.10 (m, 1 H), 4.88 (m, 2H), 6.36 (br, 2H), 6.78-6.86 (m, 2H), 7.00-7.12 (m, 4H), 8.12 (br, 1 H), 8.16 (m, 1 H)。LRMS M+H: 478.1。
【０１３５】
例３：N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]フェニル]ウレア：
【化２４】
2008524154.tif 000026
【０１３６】
化合物１に類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + TFA):δ/ppm = 1.00 (m, 1 H), 1.14 (m, 1 H), 1.54-1.62 (m, 2H), 1.74 (m, 1 H), 2.46-2.60 (m, 4H)1 2.96 (m, 1 H), 3.80 (m, 1 H), 4.30 (m, 1 H), 4.90 (m, 2H), 6.83 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 8.16 (br, 1 H), 8.20 (d, 1 H)。LRMS M+H: 419.6。
【０１３７】
例４：N-[5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア：
【化２５】
2008524154.tif 000027
【０１３８】
化合物１に類似する態様で調製した。ピペリジン中間体を、中間体2aに類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ/ppm = 1.27-1.44 (m, 2H), 1.58 (m, 3H), 1.79-1.87 (m, 2H), 2.80 (m, 3H), 3.27 (t, 1 H)1 3.74-3.93 (m, 1 H), 4.62 (t, 1 H), 4.95 (m, 1 H), 5.28 (br, 2H), 6.80 (m, 2H), 7.04 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 8.20 (d, 1 H), 8.38 (d, 1 H)。LRMS M: 444。
【０１３９】
例５：N-[5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-1-メチル-2- オキソエトキシ]フェニル] ウレア：
【化２６】
2008524154.tif 000028
【０１４０】
化合物１に類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ/ppm = 1.27 (m, 3H), 1.44 (t, 1 H)1 1.79 (d, 0.6H), 1.87 (m, 1.4H), 2.37 (br, 1 H), 2.80 (m, 3H), 3.27 (t, 1 H), 3.74 (d, 0.6H), 3.93 (d, 0.4H), 4.62 (t, 1 H), 4.95 (m, 1 H), 5.28 (br, 2H), 6.80 (m, 2H), 7.04 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 8.20 (d, 1 H), 8.38 (d, 1 H)。LRMS M+H 458。
【０１４１】
例６：N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-メチル-1 -ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア：
【化２７】
2008524154.tif 000029
【０１４２】
A. ４−[（４−フルオロフェニル）メチル]−４−（ヒドロキシメチル）シクロへキサンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル：
0℃でのテトラヒドロフラン（10ml）中、中間体2a（500mg、1.4mモル）の溶液に、水素化リチウムアルミニウム（60mg、1.6mモル）を添加した。その混合物を周囲温度に暖め、そして１時間、撹拌し、次に反応を、水及び水性水酸化ナトリウム（15％w/w）の添加により止めた。抽出及びシリカ上でのクロマトグラフィーによる精製により、中間体6aを、無色の油状物として得た。
【０１４３】
B. ４−[（４−フルオロフェニル）メチル]−４−[[[（４−メチルフェニル）スルホニル]オキシ]メチル]−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル：
ジクロロメタン（5ml）中、中間体6a（430mg、1.3mモル）の溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（1.04g、5.5mモル）、トリエチルアミン（1.4ml、10.0mモル）及び触媒ジメチルアミノピリジンを添加した。その混合物を周囲温度で７日間、撹拌し、次に真空下で濃縮した。抽出、及びシリカ上でのクロマトグラフィーによる精製により、中間体6bを、褐色の油状物として得た。
【０１４４】
C. ４−[（４−フルオロフェニル）メチル]−４−メチル−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル：
DMSO(10ml)中、中間体6b（350mg、0.7mモル）の溶液に、硼水素化ナトリウム（166mg、4.4mモル）を添加した。その混合物を130℃に３時間、加熱し、次に冷却し、そして氷水上に注いだ。抽出、及びシリカ上でのクロマトグラフィーによる精製により、中間体6cを無色の油状物として得た。
【０１４５】
D. N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-メチル-1 -ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア：
tert−ブトキシカルボニル保護基を、中間体6cから除去し、そして粗生成物を、化合物２について記載されるのに類似する態様で、中間体1bと反応せしめた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ/ppm = 0.85 (s, 3H), 1.18-1.46 (m, 4H), 2.73 (s, 2H), 3.12 (m, 1 H), 3.26 (m, 1 H), 3.56 (m, 1 H), 3.80 (m, 1 H)1 4.88 (m, 2H), 6.34 (br, 2H), 6.77-6.84 (m, 2H), 7.04-7.16 (m, 4H), 8.10 (br, 1 H), 8.17 (d, 1 H)。 LRMS M+H: 434。
【０１４６】
例７：N-[5-クロロ-2-[2-[cis-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-2-メチルピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア：
【化２８】
2008524154.tif 000030
【０１４７】
A. ４−[（４−フルオロフェニル）メチル]−２−メチル−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル：
−78℃でのエーテル（20ml）中、４−[（４−フルオロフェニル）メチル]−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル（1.0g、3.4mモル）の溶液に、TMEDA（1.8ml、12mモル）を添加し、続いて、sec-ブチルリチウム（シクロへキサン中、1.4M溶液、8.6ml、12mモル）を滴下した。その混合物を、−78℃で３時間、撹拌した。次に、ヨードメタン（0.21ml、3.4mモル）を滴下し、そして撹拌を30分間、続けた。反応を、水の添加により停止した。抽出、及びシリカ上での精製により、中間体7aを、未反応のピペリジン出発材料により汚染されたラセミ性シス−置換された化合物として得た。
【０１４８】
B. N-[5-クロロ-2-[2-[cis-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-2-メチルピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア：
tert−ブトキシカルボニル保護基を、中間体7aから除去し、粗生成物を、化合物２について記載されるのに類似する態様で中間体1bと反応せしめ、化合物７（ラセミ性シス）を、淡黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + TFA): δ/ppm = 1.09 (d, 3H), 1.18 (m, 2H), 1.68 (m, 3H), 2.52 (m, 2H), 3.08 (m, 1 H), 3.64 (m, 1 H), 3.98 (m, 1 H), 4.84 (s, 2H), 6.76-6.82 (m, 2H), 7.04 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 8.13 (br, 1 H), 8.16 (d, 1 H)。LRMS M+H: 434。
【０１４９】
例８：N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3-メチル-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア：
【化２９】
2008524154.tif 000031
【０１５０】
A. ４−[（４−フルオロフェニル）メチレン]−３−メチル−１−（フェニルメチル）ピペリジン：
−78℃でのテトラヒドロフラン（10ml）中、[（４−フルオロフェニル）メチル]ホスホン酸ジエチルエステル（2.0g、8.1mモル）の溶液に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中、0.5M、16ml、8.1mモル）を添加した。30分後、テトラヒドロフラン（10ml）中、３−メチル−１−（フェニルメチル）−４−ピペリジノン（1.5g、7.4mモル）の溶液を滴下した。その混合物を、周囲温度に暖め、そして一晩、撹拌した。反応を、水の添加により停止した。抽出、及びシリカ上でのクロマトグラフィーによる精製により、中間体8a（1.42g、異性体の混合物）を、無色の油状物として得た。
【０１５１】
B. ４−[（４−フルオロフェニル）メチル]−３−メチル−ピペリジン：
メタノール（100ml）中、中間体8a（360mg、1.4mモル）及び10％Pd−C（触媒）の混合物を、45psiで一晩、水素化した。その混合物を、濾過し、そして濾液を濃縮乾燥し、中間体8b（227mg）を、無色の油状物として得た。
【０１５２】
C. N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3-メチル-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア：
中間体8bを、化合物１について記載される態様に類似する態様で、中間体1bと反応せしめ、シス及びトランス異性体の混合物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + TFA): δ/ppm = 0.72-1.06 (m, 3H), 1.20-1.49 (m, 2H), 1.74 (m, 1 H)1 1.95 (m, 1 H), 2.45-2.58 (m, 2H), 2.60-3.25 (m, 2H), 3.55-3.90 (m, 1 H), 4.00-4.30 (m, 1 H), 4.85-5.10 (m, 2H), 6.80-6.90 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 8.16-8.24 (m, 2H)。LRMS M+H: 434.2。
【０１５３】
例９：N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-メトキシ‐1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア：
【化３０】
2008524154.tif 000032
【０１５４】
A. ４−[（４−フルオロフェニル）メチル]−４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル：
４−フルオロベンジルマグネシウムクロリド（テトラヒドロフラン中、0.5M、50ml、12.4mモル）を、テトラヒドロフラン（15ml）中、４−オキシ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル（2.3g、11mモル）の溶液を添加した。その混合物を、周囲温度で３時間、撹拌し、次に反応を、水の添加により停止した。抽出、及びシリカ上でのクロマトグラフィー精製により、中間体9aを、無色の油状物として得た。
【０１５５】
B. ４−[（４−フルオロフェニル）メチル]−４−メトキシ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル：
ジメチルホルムアミド（5ml）中、中間体9a（540mg、1.7mモル）の溶液を、周囲温度で30分間、水素化ナトリウム（96mg、2.4mモル）により処理した。ヨードメタン（0.15ml、2.4mモル）を添加し、そしてその混合物を一晩、撹拌した。水の添加、抽出、及びシリカ上でのクロマトグラフィーによる精製により、中間体9b(50mg)を、黄色の油状物として得た。
【０１５６】
C. N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-メトキシ‐1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア：
tert−ブトキシカルボニル保護基を、中間体9aから除去し、粗生成物を、化合物２について記載されるのに類似する態様で中間体1bと反応せしめた。再結晶化により、化合物9を、白色固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ/ppm = 1.26 (m, 1 H), 1.42 (m, 1 H), 1.60 (m, 2H), 2.66-2.82 (m, 3H), 3.14 (m, 1 H), 3.54 (m, 1 H), 4.01 (m, 1 H), 4.86 (m, 2H), 6.34 (br, 2H), 6.76-6.84 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 8.08 (br, 1 H)1 8.16 (d, 1 H)。LRMS M+H: 450.2。
【０１５７】
例10：N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア：
【化３１】
2008524154.tif 000033
【０１５８】
化合物１に類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ/ppm =1.32 (m, 3H), 1.42 (m, 4H), 2.65 (s, 2H), 2.87 (m, 1 H), 3.24 (m, 1 H), 3.54 (d, 1 H), 4.03 (d, 1 H), 4.85 (m, 2H), 6.76 (d, 2H), 6.91 (dt, 1 H) 6.99 (dt, 1 H), 7.27 (q, 1 H), 8.14 (t, 2H)。
【０１５９】
例11：1-[[2-[(アミノカルボニル)アミノ]-4-クロロフェノキシ]アセチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3-オキソ- 4-ピペリジンカルボン酸 エチルエステル：
【化３２】
2008524154.tif 000034
【０１６０】
中間体1b及び４−[（４−フルオロフェニル）メチル]−３−オキソ−４−ピペリジンカルボン酸エチルエステル（中間体2aに類似する態様で調製された）から、化合物１に類似する態様で調製した。逆相HPLCによる精製により、化合物11を、淡黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + TFA):δ/ppm = 1.01 (t, 3H), 1.72-1.90 (m, 1 H), 2.22-2.38 (m, 1 H), 2.82-2.92 (m, 1 H), 3.14 (m, 1 H), 3.40-3.70 (m, 2H), 3.84-4.10 (m, 3H), 4.28-4.42 (m, 1 H), 4.72-4.92 (m, 2H), 6.72-6.82 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 8.10 (br, 1 H), 8.16 (d, 1 H)。LRMS M+H: 506.1。
【０１６１】
例12：N-[5-クロロ-2-[2-[(3R,4R)-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3-ヒドロキシピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア：
【化３３】
2008524154.tif 000035
【０１６２】
A. ４−[（４−フルオロフェニル）メチル]−１−（フェニルメチル）−３−ピペリジノン：
12Nの塩酸（100ml）及びエタノール（100ml）中、４−[（４−フルオロフェニル）メチル]−１−（フェニルメチル）−１，４−ピペリジンカルボン酸エチルエステル（14.7g、40mモル、中間体2aに類似する態様で調製された）の溶液を、50℃で２時間、加熱した。その混合物を濾過し、そして濾液を約140mlに濃縮し、還流下で24時間、加熱し、次に真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、そして10Nの水酸化ナトリウムにより洗浄した。シリカ上でのクロマトグラフィーによる精製により、中間体12a（9.8g）を、淡黄色の固形物を得た。
【０１６３】
B. （3R，4R）−４−[（４−フルオロフェニル）メチル]−１−（フェニルメチル）−３−ピペリジノール：
−78℃でのテトラヒドロフラン（20ml）中、中間体12a（900mg、3.0mモル）の溶液に、K−セレクトリド（テトラヒドロフラン中、1.0M、4.5ml、4.5mモル）の溶液を滴下した。その混合物を−78℃で４時間、撹拌し、次に反応を、10Nの水酸化ナトリウム（1ml）、続いて6Nの塩酸（1.5ml）の添加により停止した。抽出、及びシリカ上でのクロマトグラフィーによる精製により、中間体12b（760mg）を、無色の油状物として得た。シス：トランス異性体の比は、1H NMRによれば、約5.8：１であった。
【０１６４】
C. N-[5-クロロ-2-[2-[(3R,4R)-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3-ヒドロキシピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア：
中間体12bを、水素及び触媒の炭素上パラジウムにより保護解除した。化合物１についての態様に類似する態様での中間体1bとの反応、及び再結晶化による精製により、化合物12を白色固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + TFA): δ/ppm = 1.20 (m, 1 H), 1.36-1.76 (m, 2H), 2.36-2.50 (m, 2H), 2.60 (m, 1 H), 2.86-3.04 (m, 1 H), 3.46-3.52 (m, 1 H), 3.60-3.72 (m, 1 H), 4.22-4.32 (m, 1 H), 4.84-5.00 (m, 2H)1 6.74-6.82 (m, 2H), 6.98 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 8.13 (d, 1 H), 8.20 (br, 1 H)。LRMS M+H: 436.1。
【０１６５】
例13：N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-[(2-ヒドロキシプロピル)アミノ]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア：
【化３４】
2008524154.tif 000036
【０１６６】
A. ４−[ビス（フェニルメチル）アミノ]−４−[（４−フルオロフェニル）メチル]−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル：
４−[ビス（フェニルメチル）アミノ]−４−シアノ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル（1g、2.5mモル）に、４−フルオロベンジルマグネシウムクロリド（テトラヒドロフラン中、0.25M、41ml、10mモル）の溶液を添加した。その混合物を周囲温度で５時間、撹拌し、次に反応を、水の添加により停止した。抽出、及びシリカ上でのクロマトグラフィーによる精製により、中間体13a（730mg）を、白色固形物として得た。
【０１６７】
B. ４−アミノ−４−[（４−フルオロフェニル）メチル]−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル：
メタノール−酢酸エチル（200ml、１：１v/v）中、中間体13a（730mg、1.5mモル）及び10％Pd−C（触媒）の混合物を、45psiで一晩、水素化した。その混合物を濾過し、そして濾液を濃縮し、中間体13b（270mg）を無色の油状物として得た。
【０１６８】
C. N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-[(2-ヒドロキシプロピル)アミノ]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア：
tert−ブトキシカルボニル保護基を、中間体13bから除去し、粗生成物を、化合物２について記載されるのに類似する態様で中間体1bと反応せしめた。シリカ上でのクロマトグラフィーによる精製及び逆相HPLCにより、化合物13を白色固形物（82mg）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ/ppm = 1.66 (m, 4H), 2.96 (s, 2H), 3.60 (m, 4H), 4.96 (s, 2H), 6.38 (s, 2H), 6.80 (m, 2H), 7.24 (m, 4H), 7.96 (m, 2H), 8.10 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H)。LRMS M+H: 435.1。
【０１６９】
例14：N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-[(2-ヒドロキシプロピル)アミノ]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア：
【化３５】
2008524154.tif 000037
【０１７０】
A. ４−[（４−フルオロフェニル）メチル]−４−[（２−ヒドロキシプロピル）アミノ]−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル：
メタノール−酢酸エチル（200ml、１：１v/v）中、中間体13a（730mg、1.5mモル）及び10％Pd−C（触媒）の混合物を、45psiで一晩、水素化した。その混合物を濾過し、そして濾液を濃縮乾燥した。得られるアミン（308mg、1.0mモル）、酸化プロピレン（0.21ml、3.0mモル）及び３滴の水の混合物を、密封された管において75℃で２日間、加熱した。その混合物を濃縮し、そしてシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、中間体14a（270mg）を、無色の油状物として得た。
【０１７１】
B. N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-[(2-ヒドロキシプロピル)アミノ]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア：
tert−ブトキシカルボニル保護基を、中間体14aから除去し、粗生成物を、化合物２について記載されるのに類似する態様で中間体1bと反応せしめた。逆相HPLCによる精製により、化合物14を、白色固形物（208mg）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + TFA): δ/ppm = 1.00 (d, 3H), 1.60 (m, 4H), 2.74 (m, 1 H), 2.90 (m, 1 H), 2.95-3.10 (m, 3H), 3.20 (m, 1 H), 3.36 (m, 1 H), 3.60 (m, 1 H), 3.75 (m, 2H), 4.80 (m, 2H), 6.62-6.70 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.83 (m, 1 H), 8.00 (br, 1 H), 8.05 (d, 1 H), 8.12 (m, 1 H)。LRMS M+H: 493.1。
【０１７２】
例15：N-[5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-4-メチル-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]フェニル]ウレア：
【化３６】
2008524154.tif 000038
【０１７３】
A. ４−（４−フルオロベンゾイル）−４−メチル−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル：
0℃でのジメチルホルムアミド（15ml）中、４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル（1.0g、3.3mモル）の溶液を、水素化ナトリウム（312mg、7.8mモル）により30分間、処理した。ヨードメタン（0.64ml、10.4mモル）を添加し、そしてその混合物を周囲温度で３日間、撹拌した。氷水への添加、抽出、及びシリカ上でのクロマトグラフィーによる精製により、中間体15aを、黄色の油状物として得た。
【０１７４】
B. N-[5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-4-メチル-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]フェニル]ウレア：
tert−ブトキシカルボニル保護基を、中間体15aから除去し、粗生成物を、化合物２について記載されるのに類似する態様で中間体1bと反応せしめた。再結晶化による精製により、化合物15を、白色固形物（208mg）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ/ppm = 1.38 (s, 3H), 1.48-1.64 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 3.08-3.22 (m, 2H), 3.49 (m, 1 H), 3.62 (m, 1 H), 4.88 (m, 2H), 6.34 (br, 2H), 6.78-6.84 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.82 (m, 2H), 8.09 (br, 1 H), 8.16 (d, 1 H)。LRMS M+H: 448.1。
【０１７５】
例16：N-[5-クロロ-2-[2-[4-エチル-4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]フェニル]ウレア：
【化３７】
2008524154.tif 000039
【０１７６】
中間体1b及び（４−エチル−４−ピペリジニル）（４−フルオロフェニル）メタノンから、化合物１に類似する態様で調製した。再結晶化による精製により、化合物16を白色固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ/ppm = 0.72 (t, 3H), 1.48 (m, 1 H), 1.58 (m, 1 H), 1.90 (q, 2H), 2.14 (m, 2H), 2.86 (m, 1 H), 3.06 (m, 1 H), 3.56 (m, 1 H), 3.82 (m, 1 H), 4.86 (m, 2H), 6.34 (br, 2H), 6.78-6.84 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.82 (m, 2H), 8.08 (br, 1 H), 8.15 (d, 1 H)。LRMS M+H: 462.2。
【０１７７】
例17及び18．N-[2-[2-[4-[(アセチルオキシ)（4-フルオロフェニル )メチル]-4-メチル-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-5- クロロフェニル]ウレア及びN-[5-クロロ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)ヒドロキシメチル]-4-メチル-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア：
【化３８】
2008524154.tif 000040
【０１７８】
A. ４−[（アセチルオキシ）（４−フルオロフェニル）メチル]−４−メチル−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル及び４−[（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル]−４−メチル−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル：
酢酸（20ml）中、中間体15a（530mg、1.65mモル）、10％Pd−C（250mg）及び70％過塩素酸（0.3ml）の混合物を、45psiで5.5時間、水素化した。その混合物を濾過し、そして濃縮した。残渣を水（10ml）により希釈し、そして15％水性水酸化ナトリウムを用いて、pH14に調節した。テトラヒドロフラン（20ml）及びジ−tert−ブチルジカーボネート（450mg、2.5mモル）を添加し、そしてその混合物を周囲温度で一晩、撹拌した。抽出、硫酸ナトリウム上での乾燥及び濃縮により、標記化合物（中間体17a(アセテート)及び18a(アルコール)）の混合物を得た。
【０１７９】
B. N-[2-[2-[4-[(アセチルオキシ)（4-フルオロフェニル )メチル]-4-メチル-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-5- クロロフェニル]ウレア及びN-[5-クロロ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)ヒドロキシメチル]-4-メチル-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア：
中間体17a及び18aの粗混合物を保護解除し、そして生成物の混合物を、化合物２について記載されるのに類似する態様で中間体1bと反応せしめた。シリカ上でのクロマトグラフィーによる生成物の分離、続く再結晶化により、化合物17（278mg）及び18（170mg）を白色固形物として得た。
【０１８０】
化合物17：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ/ppm = 0.92 (m, 3H), 1.04 (m, 1 H), 1.30-1.58 (m, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.80 (s, 1 H), 3.15 (m, 1 H), 3.66 (m, 1 H), 4.05 (m, 1 H), 4.80-5.00 (m, 2H), 4.44 (s, 1 H), 6.36 (br, 2H), 6.78-6.84 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 8.12 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H)。LRMS M+H: 492.1。
化合物18：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ/ppm = 0.81 (s, 3H), 0.96 (m, 1 H), 1.34-1.62 (m, 3H), 2.80 (m, 1 H), 3.12 (m, 1 H), 3.62 (m, 1 H), 4.02 (m, 1 H), 4.26 (m, 1 H), 4.80-4.96 (m, 2H)1 5.32 (m, 1 H), 6.34 (br, 2H), 6.76-6.84 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 8.12 (br, 1 H), 8.18 (m, 1 H)。LRMS M+H: 450.2。
【０１８１】
例19．N-[5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[フルオロ(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア：
【化３９】
2008524154.tif 000041
【０１８２】
A. ４−シアノ−４−[（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル]−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル：
メタノール−ジクロロメタン（100ml、１：１v/v）中、４−シアノ−４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル（中間体2aに類似する態様で調製された）（4.0mモル）の溶液を、周囲温度で30分間、硼水素化ナトリウム（227mg、6.0mモル）により処理した。その混合物を、水の添加により停止した。有機溶媒を除去するための濃縮、抽出及びシリカ上でのクロマトグラフィーによる精製により、中間体19a(349mg)を、白色固形物として得た。
【０１８３】
B. ４−シアノ−４−[フルオロ（４−フルオロフェニル）メチル]−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル：
−78℃でのジクロロメタン(5ml)中、中間体19a(300mg、0.9mモル)の溶液に、（ジエチルアミノ）三弗化硫黄（DAST、0.16ml、1.1mモル）を添加した。その混合物を周囲温度に暖め、そして30分間、撹拌し、次に−78℃に再び冷却し、そしてメタノールの添加により停止した。濃縮、及びシリカ上でのクロマトグラフィーによる精製により、中間体19b（282mg）を黄色の固形物として得た。
【０１８４】
C. N-[5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[フルオロ(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア：
tert−ブトキシカルボニル保護基を、中間体19bから除去し、粗生成物を、化合物２について記載されるのに類似する態様で中間体1bと反応せしめた。再結晶化による精製により、化合物19を、白色固形物（184mg）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ/ppm = 1.34 (m, 1 H), 1.52-1.86 (m, 2H), 2.18 (m, 1 H), 2.66 (m, 1 H), 3.12 (m, 1 H), 3.92 (m, 1 H), 4.42 (m, 1 H), 4.92 (m, 2H), 5.74 (s, 1 H), 5.62 (s, 1 H), 6.35 (br, 2H), 6.82 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 8.08 (br, 1 H), 8.17 (m, 1 H)。LRMS M+H: 463.1。
【０１８５】
例20．N-[5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]フェニル]ウレア：
【化４０】
2008524154.tif 000042
【０１８６】
tert−ブトキシカルボニル保護基を、４−シアノ−４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステルから除去し、粗生成物を、化合物２について記載されるのに類似する態様で中間体1bと反応せしめた。シリカ上でのクロマトグラフィーによる精製により、化合物20（147mg）として得た。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6): δ/ppm = 1.86 (m, 1 H), 2.08 (m, 1 H), 2.32 (m, 2H), 2.94 (m, 1 H), 3.36 (m, 1 H), 3.92 (m, 1 H), 4.40 (m, 1 H), 5.00 (m, 2H), 6.32 (m, 2H), 6.84 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 8.10 (s, 1 H), 8.20 (m, 3H)。LRMS M+H: 459.1。
【０１８７】
例21．N-[2-[2-[4-アミノ-4-[(4-フルオロフェニル)ヒドロキシメチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-5- クロロフェニル]ウレア：
【化４１】
2008524154.tif 000043
【０１８８】
A. ４−[ビス（フェニルメチル）アミノ]−４−ホルミル−1−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル：
−78℃でのジクロロメタン（20ml）中、４−[ビス（フェニルメチル）アミノ]−４−シアノ−1−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル（2.0g、4.9mモル）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（ジクロロメタン中、1.0M、10ml、10mモル）の溶液を添加した。その混合物を、−78℃で30分間、撹拌し、次に−20℃に暖め、そしてさらに１時間、撹拌した。反応を、−20℃での6Nの塩酸の添加により停止し、そして周囲温度で一晩、撹拌した。pHを、10Nの水酸化ナトリウム（3.5ml）の添加により13に調節した。抽出、及びシリカ上でのクロマトグラフィーによる精製により、中間体21a（730mg）を無色の油状物として得た。
【０１８９】
B. ４−[ビス（フェニルメチル）アミノ]−４−[（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル]−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル：
４−フルオロフェニルマグネシウムクロリド（テトラヒドロフラン中、1.0M、4.0ml、4.0mモル）に、0℃でのテトラヒドロフラン（10ml）中、中間体2a（1.06g、2.6mモル）の溶液を添加した。その混合物を周囲温度で15分間、撹拌し、次に反応を水の添加により停止した。抽出、及びシリカ上でのクロマトグラフィーによる精製により、中間体21b（1.15g）を、白色固形物として得た。
【０１９０】
C. ４−アミノ−４− [（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル]−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル：
メタノール（100ml）中、中間体21b（450mg、0.9mモル）及び10％Pd−C（触媒）の混合物を、45psiで一晩、水素化した。その混合物を濾過し、そして濾液を濃縮乾燥した。シリカ上でのクロマトグラフィーによる精製により、中間体21ｃ（183ｍｇ）白色固形物として得た。
【０１９１】
D. N-[2-[2-[4-アミノ-4-[(4-フルオロフェニル)ヒドロキシメチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-5- クロロフェニル]ウレア：
tert−ブトキシカルボニル保護基を、中間体21cから除去し、粗生成物を、化合物２について記載されるのに類似する態様で中間体1bと反応せしめた。逆相HPLCによる精製により、化合物21を、白色固形物（159mg）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + TFA): δ/ppm = 1.40-1.86 (m, 4H), 3.00- 3.54 (m, 2H), 3.72 (m, 1 H), 3.94 (m, 1 H), 4.70 (m, 1 H), 4.88 (m, 2H), 6.74 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.92 (br, 3H), 8.12 (br, 1 H), 8.18 (m, 1 H)。LRMS M+H: 451.1。
【０１９２】
例22：5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]安息香酸 メチル エステル：
【化４２】
2008524154.tif 000044
【０１９３】
tert−ブトキシカルボニル保護基を、中間体36ａから除去し、粗生成物を、化合物２について記載されるのに類似する態様で２−（カルボキシメトキシ）−５−クロロ安息香酸メチルエステルと反応せしめた。逆相HPLCによる精製により、化合物22を、白色固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ/ppm = 1.47 (t, 1 H), 1.68 (t, 1 H), 1.78, (m, 2H), 2.67 (t, 1 H), 2.88 (s, 2H), 3.10 (t, 1 H), 3.77 (s, 3H), 3.85 (d, 1 H), 4.33 (d, 1 H), 4.85 (d, 1 H), 5.06 (d, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 7.15 (t, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.51 (dd, 1 H), 7.81 (s, 1 H)。LRMS M+H: 444。
【０１９４】
例23：N-[2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-4- メトキシフェニル]ウレア：
【化４３】
2008524154.tif 000045
【０１９５】
２−[（アミノカルボニル）アミノ−５−メトキシフェノキシ]酢酸及び中間体36aから調製した。再結晶化による精製により、化合物23を白色固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ/ppm = 1.49 (m, 1 H), 1.64 (m, 1 H), 1.74-1.83 (m, 2H), 2.78 (m, 1 H)1 2.90 (m, 2H), 3.11 (m, 1 H), 3.65 (s, 3H), 3.88 (m, 1 H), 4.37 (m, 1 H), 4.86 (m, 2H), 6.04 (br, 2H), 6.42 (dd, 1 H), 6.48 (d, 1 H), 7.17 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.67 (br, 1 H), 7.81 (d, 1 H)。LRMS M+H: 441.2。
【０１９６】
例24：4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-[(3,4,5-トリメトキシフェノキシ)アセチル]-4-ピペリジンカルボニトリル：
【化４４】
2008524154.tif 000046
【０１９７】
（３，４，５−トリメトキシフェノキシ）酢酸及び中間体36aから調製した。シリカ上でのクロマトグラフィーによる精製により、化合物24(300mg)を白色固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ/ppm = 1.65 (m, 2H), 1.90 (d, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.88 (t, 1 H), 3.36 (t, 1 H), 3.78 (s, 3H), 3.83 (s, 6H), 4.10 (d, 1 H), 4.85 (m, 3H), 6.20 (s, 2H), 7.04 (t, 2H), 7.20 (m, 2H)。LRMS M+H: 442。
【０１９８】
例25：1-[(4-クロロ-2-ホルミルフェノキシ)アセチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ピペリジンカルボニトリル：
【化４５】
2008524154.tif 000047
【０１９９】
（４−クロロ−２−ホルミルフェノキシ）酢酸及び中間体36aから調製した。シリカ上でのクロマトグラフィー及び逆相HPLCによる精製により、化合物25(325mg)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCI3):δ/ppm = 1.45-1.51 (m, 2H), 1.94-1.98 (m, 2H), 2.85 (s, 2H), 2.96-2.90 (m, 1 H), 3.38-3.45 (m, 1 H), 3.97-4.01 (m, 1 H), 4.63-4.66 (m, 1 H), 4.81 (d, 1 H), 4.88 (d, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 7.03-7.07 (m, 2H), 7.20-7.23 (m, 2H), 7.49 (dd, 1 H), 7.81 , (d, 1 H), 10.39 (s, 1 H)。LRMS M+H: 415.1。
【０２００】
例26：2-[2-[4-アミノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-5-クロロ安息香酸 メチル エステル：
【化４６】
2008524154.tif 000048
【０２０１】
２−（カルボキシメトキシ）−５−クロロ安息香酸メチルエステル及び中間体13bから調製した。シリカ上でのクロマトグラフィーによる精製により、化合物26(676mg)を褐色固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ/ppm = 1.30-1.40 (m, 2H), 1.44-1.58 (m, 2H), 2.60 (s, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.80-3.93 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.18 (m, 1H), 4.78 (m, 2H), 6.96-7.10 (m, 5H), 7.39 (m, 1H), 7.78 (m, 1H)。LRMS M+H: 435.1。
【０２０２】
例27：N-[5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]フェニル]ウレア：
【化４７】
2008524154.tif 000049
【０２０３】
化合物１に類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCI3):δ/ppm = 1.56-2.00 (m, 4H), 3.00 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.74 (m, 2H)14.85 (br, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.88 (dd, 1H), 7.14-7.20 (m, 2H), 7.94-8.02 (m, 2H), 8.28 (d, 1H), 8.95 (br, 1H)。LRMS M+H: 434.1。
【０２０４】
例28：N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)チオ]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]フェニル]ウレア：
【化４８】
2008524154.tif 000050
【０２０５】
化合物１に類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ/ppm = 1.26 (m, 1H), 1.42 (m, 1H), 1.86 (m, 2H), 2.82 (m, 1H), 3.08-3.18 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.76 (m, 1 H), 4.12 (m, 1 H), 4.90 (m, 2H), 6.34 (br, 2H)1 6.78-6.84 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 8.10 (br, 1 H), 8.16 (d, 1 H)。LRMS M: 437
【０２０６】
例29：N-[5-クロロ-2-[2-[4-(4-クロロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]フェニル]ウレア：
【化４９】
2008524154.tif 000051
【０２０７】
化合物１に類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ/ppm = 1.34 (m, 1 H), 1.55 (m, 1 H), 1.76-1.84 (m, 2H), 2.80 (m, 1 H), 3.20 (m, 1 H), 3.70 (m, 1 H), 3.84 (m, 1 H), 4.30 (m, 1 H), 4.94 (s, 2H), 6.34 (br, 2H), 6.83 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 8.00 (m, 2H), 8.12 (br, 1 H), 8.17 (m, 1 H)。LRMS M+H: 450.1
【０２０８】
例30：N-[2-[2-[4-(4-ブロモベンゾイル)-1 -ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-5-クロロフェニル]ウレア：
【化５０】
2008524154.tif 000052
【０２０９】
化合物１に類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz1 DMSO-d6): δ/ppm = 1.34 (m, 1 H), 1.55 (m, 1 H), 1.80 (m, 2H), 2.80 (m, 1 H)1 3.20 (m, 1 H)1 3.70 (m, 1 H)1 3.84 (m, 1 H), 4.30 (m, 1 H), 4.94 (s, 2H), 6.34 (br, 2H), 6.84 (m, 2H), 7.74 (m, 2H), 7.92 (m, 2H), 8.12 (br, 1 H), 8.17 (m, 1 H)。LRMS M+H: 496.0。
【０２１０】
例31：N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチレン]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]フェニル]ウレア：
【化５１】
2008524154.tif 000053
【０２１１】
A.４− [（４−フルオロフェニル）メチレン]−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル：
−78℃でのテトラヒドロフラン（20ml）中、[（４−フルオロフェニル）メチル]ホスホン酸ジエチルエステル（2.7g、11mモル）の溶液に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中、0.5M、22ml、11mモル）を添加した。30分後、テトラヒドロフラン（10ml）中、４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル（2.0g、10mモル）の溶液を滴下した。その混合物を周囲温度に暖め、そして１時間、撹拌し、次に反応を水の添加により停止した。抽出、及びシリカ上でのクロマトグラフィーによる精製により、中間体31の（1.45g）を、白色固形物として得た。
【０２１２】
B. N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチレン]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]フェニル]ウレア：
tert−ブトキシカルボニル保護基を、中間体31ａから除去し、粗生成物を、化合物２について記載されるのに類似する態様で中間体1bと反応せしめた。再結晶化による精製により、化合物31を、白色固形物（570mg）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ/ppm = 2.28 (m, 1 H), 2.36 (m, 2H)1 2.45 (m, 1 H), 3.44 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 4.96 (m, 2H), 6.16 (m, 3H), 6.78 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 8.13 (m, 1 H), 8.17 (m, 1 H)。LRMS M+H: 418.1。
【０２１３】
例32：N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア：
【化５２】
2008524154.tif 000054
【０２１４】
化合物１に類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ/ppm = 1.36 (m, 4H), 2.60 (s, 2H), 3.16 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 4.88 (m, 2H), 6.34 (S, 2H), 6.80 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 8.10 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H)。LRMS M+H: 450.2。
【０２１５】
例33：N-[[1-[2-[2-[(アミノカルボニル)アミノ]-4-クロロフェノキシ]アセチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]- 4-ピペリジニル]メチル]-2,2,2-トリフルオロアセトアミド：
【化５３】
2008524154.tif 000055
【０２１６】
A. ４−（アミノメチル）−４− [（４−フルオロフェニル）メチル]−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル：
メタノール（20ml）中、４−シアノ−４−[（４−フルオロフェニル）メチル]−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル（中間体2aに類似する態様で調製された）（650mg、2.0mモル）及びラネーニッケル（1ml）の混合物を0℃に冷却し、そしてアンモニアガスにより飽和した。その混合物を、周囲温度で２時間、水素化し、濾過し、そして濾液を、濃縮乾燥し、中間体33a（700mg）を得た。
【０２１７】
B. ４−[（４−フルオロフェニル）メチル]−４−[[（トリフルオロアセチル）アミノ]メチル]−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル：
ジクロロメタン中、中間体33a（650mg、2.0mモル）の溶液に、トリエチルアミン（0.40g、4.0mモル）、続いて無水トリフルオロ酢酸（440mg、2.1mモル）を添加した。その混合物を周囲温度で２時間、撹拌した。抽出、及びシリカ上でのクロマトグラフィーによる精製により、中間体33b（612mg）を得た。
【０２１８】
C. N-[[1-[2-[2-[(アミノカルボニル)アミノ]-4-クロロフェノキシ]アセチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]- 4-ピペリジニル]メチル]-2,2,2-トリフルオロアセトアミド：
tert−ブトキシカルボニル保護基を、中間体33ｂから除去し、粗生成物を、化合物２について記載されるのに類似する態様で中間体1bと反応せしめた。シリカ上でのクロマトグラフィーによる精製により、化合物33（597mg）として得た。1H NMR (400 MHz1 DMSO-d6): δ/ppm =1.28 (m, 4H), 2.68 (s, 2H), 3.12 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.52 (m, 1 H), 3.62 (m, 1 H), 4.88 (s, 2H), 6.36 (s, 1 H), 6.76 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 8.10 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 9.36 (m, 1 H)。
【０２１９】
例34．N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア：
【化５４】
2008524154.tif 000056
【０２２０】
tert−ブトキシカルボニル保護基を、中間体9ａから除去し、粗生成物を、化合物２について記載されるのに類似する態様で中間体1bと反応せしめた。シリカ上でのクロマトグラフィーによる精製により、化合物34を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ/ppm =1.34 (m, 3H), 1.44 (m, 1 H), 2.64 (s, 2H), 2.90 (m, 1 H), 3.24 (m, 1 H), 3.54 (m, 1 H), 4.00 (m, 1 H), 4.48 (s, 1 H), 4.88 (m, 2H), 6.34 (s, 2H), 6.80 (m, 2H), 7.04 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 8.10 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H)。LRMS M+H: 436.1。
【０２２１】
例35．N-[5-クロロ-2-[2-[4-フルオロ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア：
【化５５】
2008524154.tif 000057
【０２２２】
中間体1b及び４−フルオロ−４−[（４−フルオロフェニル）メチル]ピペリジン（中間体19bに類似する態様で調製された）から調製した。逆相HPLCによる精製により、化合物35を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ/ppm = 1.90 (m, 1 H), 2.02 (m, 1 H), 3.30 (m, 2H), 3.48 (m, 3H), 3.90 (m, 1 H), 3.98 (m, 1 H)1 4.92 (m, 2H), 5.42 (s, 1 H), 6.38 (s, 2H), 6.80 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 8.12 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H).
LRMS M+H 438.1。
【０２２３】
例36．N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ホルミル-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア：
【化５６】
2008524154.tif 000058
【０２２４】
A. ４−シアノ−４−[（４−フルオロフェニル）メチル]−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル：
−78℃でのテトラヒドロフラン中、４−シアノ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエステル（5.0g、24mモル）の溶液に、ジイソプロピルアミド（テトラヒドロフラン−ヘプタン−エチルベンゼン中、1.8M溶液、15ml、27mモル）を添加し、そしてその混合物を−78℃で１時間、撹拌した。４−フルオロベンジルブロミド（6.0ml、48mモル）を添加し、そしてその混合物を周囲温度に暖めた。反応を、水により停止した。抽出、及びシリカ上でのクロマトグラフィーによる精製により中間体36a（8.7g）を得た。
【０２２５】
B.４−[（４−フルオロフェニル）メチル]−４−ホルミル−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル：
−78℃でのジクロロメタン中、中間体36a（477mg1.5mモル）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（ジクロロメタン中、1.0M、2.4ml、2.4mモル）の溶液を添加した。その混合物を−78℃で30分間、撹拌し、次に−20℃に暖め、そしてさらに2時間、撹拌した。反応を、10％塩酸の添加により停止し、そして周囲温度で一晩、撹拌した。pHを、10％水酸化ナトリウムの添加により13に調節した。抽出、及びシリカ上でのクロマトグラフィーによる精製により、中間体36b（233mg）を得た。
【０２２６】
C. N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ホルミル-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア：
tert−ブトキシカルボニル保護基を、中間体36bから除去し、粗生成物を、化合物２について記載されるのに類似する態様で中間体1bと反応せしめた。逆相HPLCによる精製により、化合物36を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ/ppm = 1.50 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.90 (s, 1 H), 3.08 (m, 2H), 4.02 (m, 1 H), 4.34 (m, 1 H), 4.90 (m, 2H), 6.36 (s, 1 H), 6.80 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 7.18 (m, 1 H), 7.30 (m, 1 H), 8.14 (m, 2H), 9.60 (s, 1 H)。LRMS M+H: 448.1。
【０２２７】
例37．N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア：
【化５７】
2008524154.tif 000059
【０２２８】
A. ４−[（ジメチルアミノ）メチル]−４−[（４−フルオロフェニル）メチル]−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル：
ジクロロメタン中、中間体33a（500mg、1.5mモル）の溶液に、トリエチルアミン（300mg、3.0mモル）、続いてヨードメタン（420mg、3.0mモル）を添加した。その混合物を、周囲温度で２時間、撹拌した。抽出、及びシリカ上でクロマトグラフィーによる精製により、中間体37a(353mg)を得た。
【０２２９】
B. N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア：
tert−ブトキシカルボニル保護基を、中間体37ａから除去し、粗生成物を、化合物２について記載されるのに類似する態様で中間体1bと反応せしめた。逆相HPLCによる精製により、化合物37を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ/ppm = 1.42 (m, 4H), 2.64 (m, 2H), 2.76 (m, 1 H), 2.90 (m, 4H), 3.20 (m, 2H), 3.56 (m, 1 H), 4.88 (m, 2H), 6.38 (s, 1 H), 6.76 (m, 2H), 7.18 (m, 4H), 8.14 (m, 2H), 8.30 (s, 1 H)。LRMS M+H: 477。
【０２３０】
例38：N-[5-クロロ-2-[2-[4-(ジメチルアミノ)-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア：
【化５８】
2008524154.tif 000060
【０２３１】
化合物１に類似する態様を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ/ppm = 1.70 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 2.78 (s, 6H), 3.18 (m, 2H), 3.48 (m, 4H), 4.88 (m, 2H), 6.76 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 8.10 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 9.10 (s,1 H)。
【０２３２】
例39：N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(ジプロピルアミノ)メチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア：
【化５９】
2008524154.tif 000061
【０２３３】
化合物１に類似する態様を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ/ppm = 0.86 (t, 6H)1 1.35 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 2.90 (s, 2H), 3.04 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.66 (m, 4H), 4.90 (m, 2H), 6.40 (s, 1 H), 6.80 (m, 2H), 7.18 (m, 4H), 8.10 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.80 (m, 1 H)。LRMS M+H: 533.2
【０２３４】
例40：N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(ジエチルアミノ)メチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア：
【化６０】
2008524154.tif 000062
【０２３５】
化合物１に類似する態様を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ/ppm = 1.20 (t, 6H), 1.32 (m, 1 H), 1.42 (m, 1 H), 1.60 (m, 2H), 2.90 (s, 2H), 3.16 (m, 6H), 4.90 (m, 2H), 6.42 (s, 1 H), 6.80 (m, 2H), 7.22 (m, 4H), 8.12 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.50 (m, 1 H)。LRMS M+H: 505.2。
【０２３６】
例41：N-[1 -[2-[2-[(アミノカルボニル)アミノ]-4-クロロフェノキシ]アセチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4- ピペリジニル]アセトアミド：
【化６１】
2008524154.tif 000063
【０２３７】
中間体1b及びN−[4−[（４−フルオロフェニル）メチル]−４−ピペリジニル]アセトアミド（中間体33bに類似する態様で調製された）から調製した。逆相HPLCによる精製により、化合物41を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ/ppm = 1.27 (m, 1 H), 1.44 (m, 1 H), 1.82 (s, 3H), 2.02 (m, 2H), 2.74 (m, 1 H), 2.92 (m, 2H), 3.10 (m, 1 H), 3.60 (m, 2H), 4.06 (m, 2H), 4.92 (m, 2H), 6.36 (s, 2H), 6.82 (m, 2H), 7.08 (m, 4H), 8.12 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H)。
【０２３８】
例42：N-[1-[[2-[(アミノカルボニル)アミノ]-4-クロロフェノキシlアセチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4- ピペリジニル]ウレア：
【化６２】
2008524154.tif 000064
【０２３９】
A. ４−[（アミノカルボニル）アミノ]−４−[（４−フルオロフェニル）メチル]−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル：
テトラヒドロフラン中、中間体13b（154mg、0.5mモル）の溶液に、トリメチルシリルイソシアネート（287mg、2.5mモル）を添加した。反応を50℃で一晩、加熱した。単離、及びシリカ上でのクロマトグラフィーによる精製により、中間体42a（131mg）を得た。
【０２４０】
B. N-[1-[[2-[(アミノカルボニル)アミノ]-4-クロロフェノキシlアセチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4- ピペリジニル]ウレア：
tert−ブトキシカルボニル保護基を、中間体42ａから除去し、粗生成物を、化合物２について記載されるのに類似する態様で中間体1bと反応せしめた。逆相HPLCによる精製により、化合物42（47mg）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ/ppm = 1.30 (m, 1 H), 1.42 (m, 1 H), 1.88 (m, 2H), 2.76 (m, 1 H), 2.92 (s, 2H), 3.10 (m, 1 H), 3.60 (m, 2H)1 4.90 (m, 2H), 5.70 (s, 1 H), 6.36 (s, 2H), 6.80 (m, 2H), 7.10 (m, 4H), 8.12 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H)。LRMS M+H: 478.2。
【０２４１】
例43：[[1-[[2-[(アミノカルボニル)アミノ]-4-クロロフェノキシlアセチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4- ピペリジニル]アミノ]酢酸 エチルエステル：
【化６３】
2008524154.tif 000065
【０２４２】
A. ４−[（２−エトキシ−２−オキシエチル）アミノ]−４−[（４−フルオロフェニル）メチル]−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル：
ジメチルホルムアミド（5ml）中、中間体13b（308mg、1.0mモル）の溶液に、エチルブロモアセテート（167mg、1.0mモル）、炭酸カゼイン（138mg、1.3mモル）及びヨウ化ナトリウム（165mg、1.1mモル）を添加した。その混合物を60℃で一晩、加熱した。抽出、及びシリカ上でのクロマトグラフィーによる精製により、中間体43a（363mg）を、油状物として得た。
【０２４３】
B. [[1-[[2-[(アミノカルボニル)アミノ]-4-クロロフェノキシlアセチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4- ピペリジニル]アミノ]酢酸 エチルエステル：
tert−ブトキシカルボニル保護基を、中間体43ａから除去し、粗生成物を、化合物２について記載されるのに類似する態様で中間体1b（217mg、0.9mモル）と反応せしめた。逆相HPLCによる精製により、化合物43（429mg）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ/ppm = 0.88 (m, 1 H), 1.26 (m, 6H), 1.44 (m, 3H), 2.61 (m, 2H)1 3.10 (m, 1 H)1 3.24 (m, 1 H), 3.43 (s, 3H), 4.20 (m, 3H), 4.64 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 6.82 (m, 2H), 6.96 (m, 4H), 7.25 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H)1 9.14 (S1 1 H)。
【０２４４】
例44：N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア：
【化６４】
2008524154.tif 000066
【０２４５】
化合物43に類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ/ppm = 1.74 (m, 4H), 3.12 (m, 3H), 3.32 (m, 1 H), 3.50 (m, 1 H), 3.64 (m, 3H), 3.72 (m, 1 H), 3.90 (m, 1 H), 4.92 (m, 2H), 6.36 (m,2H), 6.78 (m,2H), 7.22 (m, 4H), 8.10 (s,1 H), 8.20 (m, 2H)。LRMS M+H: 479.1。
【０２４６】
例45：[[[1-[[2-[(アミノカルボニル)アミノ]-4-クロロフェノキシ]アセチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4- ピペリジニル]メチル]アミノ]酢酸 エチルエステル：
【化６５】
2008524154.tif 000067
【０２４７】
A. ４−[[（２−エトキシ−２−オキソエチル）アミノ]メチル]−４−[（４−フルオロフェニル）メチル]−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル：
１，２−ジクロロエタン（50ml）中、中間体36b（2.75g、8.5mモル）の溶液に、グリシンエチルエステル（1.2g、8.5mモル）及び数滴の酢酸を添加した。周囲温度での一晩の撹拌の後、硼水素化ナトリウムトリアセトキシ（2.3g、11mモル）を添加し、そしてその混合物を再び一晩、撹拌した。反応を、ジクロロメタン（50ml）及び水（30ml）により希釈し、そして水性層を、約９のpHに調節した。抽出、及びシリカ上でのクロマトグラフィーによる精製により、中間体95a（1.1g）を得た。
【０２４８】
B. [[[1-[[2-[(アミノカルボニル)アミノ]-4-クロロフェノキシ]アセチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4- ピペリジニル]メチル]アミノ]酢酸 エチルエステル：
tert−ブトキシカルボニル保護基を、中間体45ａ（450mg、1.1mモル）から除去し、粗生成物を、化合物２について記載されるのに類似する態様で中間体1b（270mg、1.1mモル）と反応せしめた。逆相HPLCによる精製により、化合物45（396mg）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ/ppm = 1.26 (t, 3H), 1.70 (m, 6H), 2.52 (m, 2H), 2.72 (s, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.56 (m, 1 H), 3.72 (m, 1 H), 4.22 (m, 2H), 4.66 (m, 2H), 5.06 (m, 1 H), 5.30 (s, 1 H), 6.82 (m, 2H), 7.00 (m, 3H), 7.15 (m, 2H), 8.20 (s, 1 H), 8.96 (s, 1 H)。LRMS M+H: 535.2。
【０２４９】
例46：N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-(4-モルホリニルメチル)-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア：
【化６６】
2008524154.tif 000068
【０２５０】
化合物45に類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ/ppm = 1.36 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 3.24 (m, 4H), 3.92 (m, 4H), 4.86 (m, 2H), 6.36 (s, 2H), 6.78 (m, 2H), 7.18 (m, 4H), 8.08 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H)。LRMS M+H: 519.2。
【０２５１】
例47：N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-(メチルアミノ)-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア：
【化６７】
2008524154.tif 000069
【０２５２】
A. ４−[（４−フルオロフェニル）メチル]−４−（メチルアミノ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル：
中間体47aを、中間体13b及びホルムアルデヒドから、中間体45aについて記載される態様に類似する態様で調製した。
【０２５３】
B. N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-(メチルアミノ)-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア：
tert−ブトキシカルボニル保護基を、中間体47ａ（220mg、0.65mモル）から除去し、粗生成物を、化合物２について記載されるのに類似する態様で中間体1b（167mg、0.65mモル）と反応せしめた。シリカ上でのクロマトグラフィーによる精製により、化合物47（25mg）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ/ppm = 1.70 (m, 4H), 2.58 (s, 3H), 3.10 (s, 2H), 3.58 (m, 4H), 4.92 (s, 2H), 6.78 (m, 2H), 7.24 (m, 4H), 8.10 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H)。LRMS M+H: 449.2。
【０２５４】
例48：N-[5-クロロ-2-[2-[4-エテニル-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア：
【化６８】
2008524154.tif 000070
【０２５５】
A. ４−エチル−４−[（４−フルオロフェニル）メチル]−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル：
テトラヒドロフラン（20ml）中、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（790mg、2.2mモル）の懸濁液に、水素化ナトリウム（鉱油中、60％懸濁液、96mg、2.4mモル）を添加した。周囲温度での45分間の撹拌の後、得られる溶液を、中間体36b（650mg、2.0mモル）に添加した。その混合物を周囲温度で一晩、撹拌し、次に真空下で濃縮した。抽出、及びシリカ上でのクロマトグラフィーによる精製により、中間体48a（340mg）を得た。
【０２５６】
B. N-[5-クロロ-2-[2-[4-エテニル-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア：
tert−ブトキシカルボニル保護基を、中間体48ａから除去し、粗生成物を、化合物２について記載されるのに類似する態様で中間体1bと反応せしめた。逆相HPLCによる精製により、化合物48（86mg）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ/ppm = 1.38 (m, 1 H), 1.54 (m, 3H), 2.56 (s, 2H), 2.90 (m, 1 H), 3.12 (m, 1 H), 3.60 (m, 1 H), 3.96 (m, 1 H), 4.86 (m, 2H), 5.18 (d, 1 H), 5.62 (m, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 6.80 (m, 2H), 7.06 (m, 4H), 8.10 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H)。
【０２５７】
例49：N-[5-クロロ-2-[2-[4-エチル-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア：
【化６９】
2008524154.tif 000071
【０２５８】
A. ４−エチル−４−[（４−フルオロフェニル）メチル]−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル：
エタノール（20ml）中、中間体48a（250mg、0.78mモル）及び10％Pd−C（触媒）の混合物を、60psiで一晩、水素化した。その混合物を濾過し、そして濾液を濃縮乾燥し、中間体49a（270mg）を、無色の油状物として得た。
【０２５９】
B. N-[5-クロロ-2-[2-[4-エチル-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア：
tert−ブトキシカルボニル保護基を、中間体49ａから除去し、粗生成物を、化合物２について記載されるのに類似する態様で中間体1bと反応せしめた。逆相HPLCによる精製により、化合物49（110mg）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ/ppm = 0.84 (t, 3H), 1.24 (m, 6H), 2.54 (s, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 4.90 (m, 2H), 6.36 (s, 1 H), 6.80 (m, 2H), 7.10 (m, 4H), 8.10 (s, 1 H), 8.20 (S, 1 H)。
【０２６０】
例50：N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-(1 -ピペリジニルメチル)-1 -ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア：
【化７０】
2008524154.tif 000072
【０２６１】
A. ４−[（４−フルオロフェニル）メチル]−４−（１−ピペリジニルメチル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル：
ジメチルホルムアミド（5ml）中、中間体33b（750mg、2.3mモル）の溶液に、１，５−ジブロモペンタン（530mg、2.3mモル）、炭酸カゼイン（984mg、3.0mモル）及びヨウ化ナトリウム（349mg、2.5mモル）を添加した。その混合物を60℃で一晩、加熱した。抽出、及びシリカ上でのクロマトグラフィーによる精製により、中間体50a（310mg）を、油状物として得た。
【０２６２】
B. N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-(1 -ピペリジニルメチル)-1 -ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア：
tert−ブトキシカルボニル保護基を、中間体50ａから除去し、粗生成物を、化合物２について記載されるのに類似する態様で中間体1bと反応せしめた。逆相HPLCによる精製により、化合物50（75mg）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ/ppm = 1.35 (m, 3H), 1.60 (m, 3H), 1.78 (m, 4H), 2.90 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 3.17 (m, 1 H), 3.39 (m, 4H), 3.60 (m, 3H), 4.88 (m, 2H), 6.34 (s, 1 H), 6.78 (m, 2H), 7.20 (m, 4H), 8.08 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H)。 LRMS M+H: 517.2。
【０２６３】
例51：N-[2-[2-[4-(1-アゼチジニルメチル)-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-5- クロロフェニル]ウレア：
【化７１】
2008524154.tif 000073
【０２６４】
化合物50に類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ/ppm = 1.22 (m, 1 H), 1.37 (m, 3H), 2.22 (m, 1 H), 2.74 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 4.20 (m, 5H), 4.86 (m, 2H), 6.34 (s, 1 H), 6.78 (m, 2H), 7.14 (m, 4H), 8.08 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 9.56 (s, 1 H)。LRMS M+H: 489.2。
【０２６５】
例52：N-[5-クロロ-2-[2-[4-[フルオロ(4-フルオロフェニル)メチル]-4-(1-ピロリジニルメチル)-1-ピペリジニル]- 2-オキソエトキシ]フェニル]ウレア：
【化７２】
2008524154.tif 000074
【０２６６】
A. ４−（アミノメチル）−４−[フルオロ（４−フルオロフェニル）メチル]−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル：
中間体33aについて記載される態様に類似する態様での中間体19bのラネーニッケルによる還元により、中間体52aを得る。
【０２６７】
B. ４−[フルオロ（４−フルオロフェニル）−４−（1−ピロリジニルメチル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル：
中間体52aを、中間体50aについて記載される態様に類似する態様で中間体52bに転換した。
【０２６８】
C. N-[5-クロロ-2-[2-[4-[フルオロ(4-フルオロフェニル)メチル]-4-(1-ピロリジニルメチル)-1-ピペリジニル]- 2-オキソエトキシ]フェニル]ウレア：
tert−ブトキシカルボニル保護基を、中間体52bから除去し、粗生成物を、化合物２について記載されるのに類似する態様で中間体1bと反応せしめた。逆相HPLCによる精製により、化合物52（75mg）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ/ppm = 1.25 (m, 3H), 1.52 (m, 3H), 1.68 (m, 4H), 2.60 (m, 4H), 3.02 (m, 1 H), 3.22 (m, 1 H), 3.60 (m, 1 H), 3.82 (m, 1 H), 4.82 (m, 2H), 5. 86 (d, 1 H), 6.36 (s, 1 H), 6.74 (m, 2H), 7.35 (m, 4H), 8.10 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H)。LRMS M+H: 521.2。
【０２６９】
例53：N-[5-クロロ-2-[2-[4-[フルオロ(4-フルオロフェニル)メチル]-4-(1-ピペリジニルメチル)-1-ピペリジニル]- 2-オキソエトキシ]フェニル]ウレア：
【化７３】
2008524154.tif 000075
【０２７０】
化合物52に類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ/ppm = 1.10 (m, 1H), 1.30 (m, 1H), 1.56 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.82 (m, 4H), 3.12 (m, 2H), 3.42 (m, 5H), 3.65 (m, 1H), 3.82 (m, 2H), 4.82 (m, 2H), 5.95 (d, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.70 (m, 2H), 7.35 (m, 4H), 8.02 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.68 (s, 1H)。
【０２７１】
例54：N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-[フルオロ(4-フルオロフェニル)メチル]-1- ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]フェニル]ウレア：
【化７４】
2008524154.tif 000076
【０２７２】
化合物52に類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ/ppm =1.30 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 2.95 (s, 6H), 3.12 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.66 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 4.86 (m, 2H), 5.95 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 7.30 (m, 4H), 8.02 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 9.24 (s, 1H)。LRMS M+H: 495.2。
【０２７３】
例55：N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-(1H-ピロール-1 -イルメチル)-1 -ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア：
【化７５】
2008524154.tif 000077
【０２７４】
A. ４−[（４−フルオロフェニル）メチル]−４−（1H−ピロール−１−イルメチル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル：
酢酸（15ml）中、中間体33a（443mg、1.4mモル）及び酢酸ナトリウム（112cm、1.4mモル）の溶液に、テトラヒドロ−２，５−ジメトキシフラン（236mg、1.8mモル）を添加した。加熱を一晩、続けた。抽出、及びシリカ上でのクロマトグラフィーによる精製により、中間体55a（281mg）を得た。
【０２７５】
B. N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-(1H-ピロール-1 -イルメチル)-1 -ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア：
tert−ブトキシカルボニル保護基を、中間体52bから除去し、粗生成物を、化合物２について記載されるのに類似する態様で中間体1bと反応せしめた。逆相HPLCによる精製により、化合物52（75mg）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ/ppm = 1.30 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 2.74 (s, 2H), 3.60 (m, 4H), 3.94 (m, 2H), 4.88 (s, 2H), 6.06 (s, 2H), 6.40 (s, 1 H), 6.70 (m, 3H), 6.80 (m, 1 H), 7.20 (m, 4H), 8.10 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H)。
【０２７６】
例56及び57：N-[5-クロロ-2-[3-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2-ヒドロキシプロポキシ]フェニル]ウレア及び[1-[3-(2-アミノ-4-クロロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-4-ピペリジニル](4- フルオロフェニル)メタノン：
【化７６】
2008524154.tif 000078
【０２７７】
A. N−[５−クロロ−２−（オキシラニルメトキシ）フェニル]ウレア：
ジメチルホルムアミド（20ml）中、N−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ウレア（5g、27mモル）の溶液に、エピブロモヒドリン（4.8ml、56mモル）及び炭酸カリウム（1.4g、54mモル）を添加し、そしてその混合物を、周囲温度で３日間、撹拌した。その混合物を氷水中に注ぎ、そして得られる固形物を濾過により集め、そして水により洗浄した。再結晶化（ジクロロメタン−メタノール）により、中間体56aを、淡黄色の結晶性固形物として得た。
【０２７８】
B. N-[5-クロロ-2-[3-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2-ヒドロキシプロポキシ]フェニル]ウレア及び[1-[3-(2-アミノ-4-クロロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-4-ピペリジニル](4- フルオロフェニル)メタノン：
ジメチルホルムアミド（10ml）中、中間体56a（500mg、2.1mモル）及び（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニルメタノン（450mg、2.2mモル）の溶液に炭酸カリウム（725mg、5.2mモル）を添加した。その混合物を110℃で密封した管において２日間、加熱した。周囲温度への冷却の後、混合物を氷水中に注いだ。抽出、及び逆相HPLCによる精製により、化合物56及び57を黄色の固形物として得た。
【０２７９】
化合物56：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + TFA): δ/ppm = 1.50-1.85 (m, 4H), 2.80- 3.80 (m, 9H), 4.42 (m, 1 H), 6.60-6.74 (m, 2H), 7.04-7.14 (m, 2H), 7.68 (br, 1 H), 7.78- 7.86 (m, 2H), 7.90 (m, 1 H), 9.18 (br, 1 H)。LRMS M+H: 450.2。
化合物57：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ/ppm = 1.8-2.1 (m, 4H), 3.05-3.90 (m, 9H), 4.30 (m, 1 H), 6.48 (dd, 1 H), 6.62 (m, 1 H), 6.74 (d, 1 H), 7.38 (dd, 2H), 8.10 (m, 2H)。LRMS M+H: 407.2。
【０２８０】
例58：N-[5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]エトキシ]フェニル]ウレア：
【化７７】
2008524154.tif 000079
【０２８１】
A. N−[２−（２−ブロモエトキシ）−５−クロロフェニル]ウレア：
ジメチルホルムアミド（20ml）中、N−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ウレア（1.0g、5.4mモル）及び炭酸カリウム（1.5g、11mモル）の混合物に、１，２−ジブロモエタン（1.5ml、17mモル）を滴下し、そしてその混合物を周囲温度で３日間、撹拌した。その混合物を氷中に注ぎ、そして得られる固形物を濾過により集め、そして水により洗浄した。固形物をジクロロメタン（20ml）に溶解し、濾過し、そして濃縮し、中間体58aを淡黄色の結晶性固形物として得た。
【０２８２】
B. N-[5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]エトキシ]フェニル]ウレア：
（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニルメタノン（250mg、1.0モル）を、水性炭酸セシウム(650mg、2.0mモル)により処理し、エーテル中に抽出し、乾燥し、そして濃縮した。残渣をアセトニトリル（10ml）に溶解し、そして中間体58a（200mg、0.5mモル）を添加した。その混合物を周囲温度で５日間、撹拌した。濃縮、及び逆相HPLCによる精製により、化合物58（53mg）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ/ppm = 1.82 (m, 1.7H), 2.01 (m, 2.3H), 3.20 (m, 2H),3.38 (m, 2H)1 3.65 (m, 3H), 4.18 (m, 2H), 6.90 (m, 1 H), 7.00 (d, 1 H), 7.30 (t, 2H), 7.95(s, 1 H), 8.04 (m, 2H), 8.10 (s, 1 H), 9.55 (br, 1 H)。LRMS M+H 419。
【０２８３】
例59：1-[(4-クロロ-2-シアノフェノキシ)アセチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ピペリジンカルボニトリル：
【化７８】
2008524154.tif 000080
【０２８４】
A. ４−[（４−フルオロフェニル）メチル]−４−ピペリジンカルボニトリル一塩酸塩：
テトラヒドロフラン（40ml）中、４−シアノ−４−[（４−フルオロフェニル）メチル]−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル（19.5g、62mモル）の溶液に、塩酸（ジオキサン中、4.0M溶液、40ml、160mモル）を添加し、そしてその混合物を周囲温度で５時間、撹拌した。沈殿物を、濾過により集め、エーテルにより洗浄し、そして乾燥し、中間体59a（15g）を、白色固形物として得た。
【０２８５】
B. 1−（クロロアセチル）−４−[（４−フルオロフェニル）メチル]−４−ピペリジンカルボニトリル：
−78℃でのジクロロメタン（2ml）中、中間体59a（590mg、2.3mモル）及びトリエチルアミン（0.74ml、5.3mモル）の溶液に、ジクロロメタン（2ml）中、塩化クロロアセチル（0.20ml、2.5mモル）の溶液を添加した。その混合物を、周囲温度に30分間、暖め、そしてさらに２時間、撹拌した。その混合物を、1Nの塩酸、水及び飽和水性炭酸水素ナトリウムにより洗浄し、乾燥し、そして濃縮し、中間体59b（626mg）を得、これをさらに精製しないで使用した。
【０２８６】
C. 1-[(4-クロロ-2-シアノフェノキシ)アセチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ピペリジンカルボニトリル：
ジメチルスルホキシド（5ml）中、中間体59b（209mg、0.80mモル）の溶液に、炭酸カリウムその混合物を60℃で一晩、加熱した。抽出、及び逆相HPLCによる精製により、化合物59（175mg）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ/ppm = 1.52 (dt, 1 H), 1.75 (dt, 1 H), 1.94-2.02 (m, 2H), 2.86 (s, 2H), 2.91-2.98 (m, 1 H), 3.37-3.43 (m, 1 H)1 4.07-4.11 (m, 1 H), 4.62^.65 (m, 1 H), 4.80 (d, 1 H), 4.88 (d, 1 H), 7.0 (d, 1 H), 7.02-7.06 (m, 2H), 7.23-7.27 (m, 2H), 7.52 (dd, 1 H), 7.58 (d, 1 H)。LRMS M+H: 412.1。
【０２８７】
例60：1-[[4-クロロ-2-(1H-ピラゾール-5-イル)フェノキシ]アセチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4- ピペリジンカルボニトリル：
【化７９】
2008524154.tif 000081
【０２８８】
化合物59類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ/ppm = 1.55-1.65 (m, 2H), 1.92-1.96 (m, 2H), 2.85-2.95 (m, 3H), 3.35-3.41 (m, 1 H), 3.81 (d, 1 H), 4.99 (d, 1 H), 4.99 (d, 1 H), 5.03 (d, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 7.00-7.08 (m, 3H), 7.22-7.25 (m, 2H), 7.37 (dd, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.86 (d, 1 H)。LRMS M+H: 453.1。
【０２８９】
例61及び62：1-[[4-クロロ-2-(5-イソキサゾリル)フェノキシ]アセチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4- ピペリジンカルボニトリル及び1-[[4-クロロ-2-(シアノアセチル)フェノキシ]アセチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4- ピペリジンカルボニトリル：
【化８０】
2008524154.tif 000082
【０２９０】
化合物について記載される態様に類似する態様での４−クロロ−２−（５−イソキサゾリル）フェノールによる中間体59bの処理により、化合物61及び62を得た、生成物を、逆相HPLCにより分離した。
化合物61（41mg）：1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ/ppm = 1.40-1.49 (m, 2H), 1.85- 1.97 (m, 2H), 2.80-2.86 (m, 2H), 2.90-2.96 (m, 1 H), 3.34-3.41 (m, 1 H), 3.88-3.91 (m, 1 H), 4.67-4.70 (m, 1 H), 4.80 (d, 1 H), 4.86 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 7.02-7.06 (m, 2H), 7.10 (d, 1 H), 7.17-7.20 (m, 2H), 7.35 (dd, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 8.34 (d, 1 H)。LRMS M+H: 454.1。
化合物62（10mg）：1H NMR (400 MHz, CDCI3):δ/ppm = 1.50-1.60 (m, 2H), 1.98 (d, 2H), 2.88 (d, 2H), 2.92-3.98 (m, 1 H), 3.41-3.47 (m, 1 H), 3.72-3.76 (m, 1 H), 4.2 (d, 1 H), 4.38 (d, 1 H), 4.65^.69 (m, 1 H), 4.88 (s, 2H), 6.88 (d, 1 H), 7.04-7.08 (m, 2H), 7.23-7.26 (m, 2H), 7.49 (dd, 1 H), 7.81 (d, 1 H)。LRMS M+H: 454.1。
【０２９１】
例63：N-[[5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1 -ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]メチル] メタンスルホンアミド：
【化８１】
2008524154.tif 000083
【０２９２】
A. N−[（５−クロロ−２−メトキシフェニル）メチル]メタンスルホンアミド：
ジクロロメタン（30ml）中、５−クロロ−２−メトキシベンゼンメタンアミン（1.0g, 4.8m モル, Yu, など., Synthesis, 2003, 3,403）の溶液に、塩化メタンスルホニル（0.41ml、5.3mモル）及びトリエチルアミン（1.3ml、9.3mモル）を添加し、そしてその混合物を周囲温度で一晩、撹拌した。抽出、及び再結晶化により、中間体63a（960mg）を、白色固形物として得た。
【０２９３】
B. N−[（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル]メタンスルホンアミド：
−78℃でのジクロロメタン（10ml）中、中間体63a（965mg、1.9mモル）の溶液に、三臭化硼素（ジクロロメタン中、1.0M、2.8ml、2.8mモル）を滴下した。その混合物を、撹拌しながら３時間、周囲温度にゆっくり暖めた。次に、反応を０℃に冷却し、そしてメタノール（３ml）により停止し、続いてジクロロメタン（10ml）、1Mの水酸化ナトリウム（2ml）及び1Mの塩酸（3ml）を添加した。抽出及び再結晶化により、中間体63b（230mg）を得た。
【０２９４】
C. N-[[5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1 -ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]メチル] メタンスルホンアミド：
化合物59について記載される態様に類似する態様での中間体63b（160mg、0.68mモル）と、中間体59b（200mg、0.08mモル）との反応、及びMPLCによる精製により、化合物63を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ/ppm = 1.47-1.53 (m, 1 H), 1.65-1.71 (m, 1 H), 1.78 (m, 2H), 2.67 (t, 1 H)1 2.87 (s, 3H), 2.91 (s, 2H), 3.11 (t, 1 H), 3.87 (d, 1H), 4.15 (d, 2H), 4.34 (d, 1H), 4.90 (d, 1H), 4.98 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.14- 7.18 (m, 2H), 7.26 (dd, 1H), 7.29-7.32 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.45 (m, 1H)。LRMS M+H: 494.1。
【０２９５】
例64：1-[(2-ブロモ-4-クロロフェノキシ)アセチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]‐4-ピペリジンカルボニトリル：
【化８２】
2008524154.tif 000084
【０２９６】
化合物59に類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ/ppm = 1.42 (dd, 1H), 1.50-1.57 (m, 1H), 1.88-1.95 (m, 2H), 2.82 (d, 2H), 2.89-2.93 (m, 1H), 3.35 (dt, 1H), 4.16‐4.20 (m, 1H), 4.59‐4.63 (m, 1H), 4.68 (d, 1H), 4.80 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.01-7.06 (m, 2H), 7.19-7.22 (m, 2H), 7.24 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H)。LRMS M+H: 466.9。
【０２９７】
例65：N-[2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1 -ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]フェニル]ウレア：
【化８３】
2008524154.tif 000085
【０２９８】
化合物59に類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ/ppm = 1.40 (m, 2H), 1.80 (m, 2H)1 2.75 (s, 2H), 2.80 (m, 1 H), 3.25 (m, 1 H), 3.45 (d, 1 H), 4.60 (m, 1 H), 4.65 (s, 2H), 6.80-7.00 (m, 6H), 7.15 (m, 2H), 8.05 (d, 1 H), 8.45 (s, 1 H)。LRMS M+H: 410。
【０２９９】
例66：1-[[(5-クロロ-8-キノリニル)オキシ]アセチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル-ピペリジンカルボニトリル：
【化８４】
2008524154.tif 000086
【０３００】
化合物59に類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ/ppm = 1.50 (m, 1 H), 1.70-1.85 (m, 3H)1 2.70 (m, 1 H), 2.90 (s, 2H), 3.15 (m, 1 H), 4.00 (m, 1 H), 4.35 (m, 1 H), 5.10 (m, 2H), 7.12-7.20 (m, 3H), 7.30 (m, 2H), 7.68 (d, 1 H), 7.77 (dd, 1 H), 8.58 (dd, 1 H), 8.98 (dd, 1 H)。LRMS M+H: 438.1。
【０３０１】
例67：5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]ベンズアミド：
【化８５】
2008524154.tif 000087
【０３０２】
化合物59に類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ/ppm = 1.40 (m, 1 H), 1.60 (m, 1 H), 1.80 (d, 2H), 2.85 (t, 1 H), 3.21 (d, 1 H), 3.77 (t, 1 H), 3.82 (d, 1 H), 4.35 (d, 1 H), 5.06 (d, 1 H), 5.12 (d, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 7.38 (m, 2H), 7.52 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 8.09 (dd, 2H), 8.74 (s, 1 H)。LRMS M+H: 418。
【０３０３】
例68：5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]安息香酸 メチル エステル：
【化８６】
2008524154.tif 000088
【０３０４】
化合物59に類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ/ppm = 1.64 (m, 1 H), 1.78 (m, 1 H), 1.92 (m, 2H), 2.93 (t, 1 H), 3.30 (t, 1 H), 3.47 (m, 1 H), 3.86 (s, 3H), 4.22 (d, 1 H), 4.47 (d, 1 H), 4.79 (s, 2H), 7.02 (d, 1 H), 7.14 (m, 2H), 7.40 (d, 1 H), 7.78 (s, 1 H)1 7.95 (m, 2H)。LRMS M+H 433。
【０３０５】
例69：[1-[(2-アミノ-4-クロロフェノキシ)アセチル]-4-ピペリジニル](4-フルオロフェニル)メタノン：
【化８７】
2008524154.tif 000089
【０３０６】
化合物59に類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ/ppm = 1.70 (m, 1 H), 1.90 (m, 3H), 2.95 (t, 1 H), 3.24 (t, 1 H), 3.48 (m, 1 H), 3.95 (d, 1 H), 4.06 (s, 2H), 4.53 (d, 1 H), 4.73 (s, 2H), 6.62 (m, 1 H), 6.72 (m, 2H), 7.16 (t, 2H), 7.95 (dd, 2H)。
【０３０７】
例70：4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-[[(5-ニトロ-8-キノリニル)オキシ]アセチル]-4-ピペリジンカルボニトリル：
【化８８】
2008524154.tif 000090
【０３０８】
化合物59に類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ/ppm = 1.54 (m, 1 H), 1.78 (m, 3H), 2.68 (m, 1 H), 2.94 (s, 2H), 3.17 (m, 1 H), 3.96 (m, 1 H), 4.34 (m, 1 H), 5.26 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.32 (m, 3H), 7.84 (m, 1 H), 8.48 (m, 1 H), 9.00 (m, 2H)。LRMS M+H: 449.1。
【０３０９】
例71：1‐[（4-クロロフェノキシ)アセチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]‐4-ピペリジンカルボニトリル：
【化８９】
2008524154.tif 000091
【０３１０】
化合物59に類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ/ppm =  1.50 (m, 1 H), 1.68 (m, 1 H), 1.76 (m, 2H), 2.50 (m, 1 H), 2.92 (s, 2H), 3.10 (m, 1 H), 3.86 (m, 1 H), 4.34 (m, 1 H), 4.82 (m, 2H), 6.90 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.30 (m, 4H)。 LRMS (M+H): 387.0。
【０３１１】
例72：4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-[(4-キノリニルオキシ)アセチル]-4-ピペリジンカルボニトリル：
【化９０】
2008524154.tif 000092
【０３１２】
化合物59に類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + TFA): δ/ppm = 1.55 (m, 1H)11.70-1.90 (m, 3H), 2.75 (m, 1H), 2.95 (s, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.60 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.79 (m, 1H)18.08-8.20 (m, 2H), 8.40 (m, 1H), 9.16 (m, 1H)。LRMS M+H: 404.1。
【０３１３】
例73：4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-[(7-イソキノリニルオキシ)アセチル]-4-ピペリジンカルボニトリル：
【化９１】
2008524154.tif 000093
【０３１４】
化合物59に類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + TFA): δ/ppm = 1.55 (m, 1H), 1.70-1.90 (m, 3H), 2.75 (m, 1H), 2.95 (s, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 5.15 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.32 (m, 2H)17.82 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.46 (m, 1H), 8.56 (m, 1H), 9.67 (s, 1H)。LRMS M+H: 404.1。
【０３１５】
例74：4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-[[(2-ヒドロキシ-8-キノリニル)オキシ]アセチル]-4-ピペリジンカルボニトリル：
【化９２】
2008524154.tif 000094
【０３１６】
化合物59に類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + TFA): δ/ppm =1.50 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.74-1.82 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.89 (s, 2H), 3.14 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.98 (m, 2H), 6.54 (m, 1H), 7.04-7.18 (m, 4H), 7.24-7.32 (m, 3H), 7.89 (m, 1H)。LRMS M+H: 420.1。
【０３１７】
例75：4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-[(6-キノリニルオキシ)アセチル]-4-ピペリジンカルボニトリル：
【化９３】
2008524154.tif 000095
【０３１８】
化合物59に類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + TFA): δ/ppm =1.54 (m, 1H), 1.70-1.90 (m, 3H), 2.70 (m, 1H), 2.95 (s, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 5.10 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 8.04 (m, 1H), 8.20 (m, 1H), 9.00 (m, 1H), 9.16 (m, 1H)。 LRMS M+H: 404.1。
【０３１９】
例76：4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-[(5-イソキノリニルオキシ)アセチル]-4-ピペリジンカルボニトリル：
【化９４】
2008524154.tif 000096
【０３２０】
化合物59に類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + TFA): δ/ppm =1.55 (m, 1H), 1.70-1.90 (m, 3H), 2.70 (m, 1H), 2.95 (s, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 5.25 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 8.57 (m, 1H), 8.68 (m, 1H), 9.88 (s, 1H)。LRMS M+H: 404.1。
【０３２１】
例77：4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-[(6-イソキノリニルオキシ)アセチル]-4-ピペリジンカルボニトリル：
【化９５】
2008524154.tif 000097
【０３２２】
化合物59に類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + TFA): δ/ppm =1.52 (m, 1H), 1.70-1.90 (m, 3H), 2.70 (m, 1H), 2.90 (s, 2H), 3.18 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 5.20 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 8.20 (m, 1H), 8.42 (m, 1H), 8.50 (m, 1H), 9.66 (s, 1H)。LRMS M+H: 404.1。
【０３２３】
例78：4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-[[(5-フルオロ-8-キノリニル)オキシ]アセチル]-4-ピペリジンカルボニトリル：
【化９６】
2008524154.tif 000098
【０３２４】
化合物59に類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + TFA): δ/ppm =1.50 (m, 1H), 1.62-1.85 (m, 3H), 2.70 (m, 1H), 2.90 (s, 2H)13.18 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 4.35 (m, 1H)15.28 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 9.08 (m, 1H), 9.20 (m, 1H)。LRMS M+H: 422.1。
【０３２５】
例79：1-[[(2-アミノ-8-キノリニル)オキシ]アセチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ピペリジンカルボニトリル：
【化９７】
2008524154.tif 000099
【０３２６】
化合物59に類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + TFA): δ/ppm =1.49 (m, 1H), 1.65-1.80 (m, 3H), 2.68 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.85 (m, 2H), 6.74 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.83 (m, 1H)。LRMS M+H: 419.2。
【０３２７】
例80：N-[[5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]メチル]-1-プロパンスルホンアミド：
【化９８】
2008524154.tif 000100
【０３２８】
化合物59に類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCI3):δ/ppm = 0.98 (t, 3H), 1.51-1.63 (m, 2H), 1.72-1.81 (m, 2H), 1.95 (t, 2 H), 2.87 (s, 2H), 2.90- 2.94 (m, 3H), 3.99 (t, 1 H), 3.80 (d, 1 H), 4.24 (d, 1 H), 4.28 (d, 1 H), 4.64 (d, 1 H), 4.78 (s, 2H), 6.39 (br, 1 H), 6.79 (d, 1 H), 7.05 (t, 2H), 7.22-7.28 (m, 4H)。LRMS M+H: 522.1。
【０３２９】
例81：4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-[[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]アセチル]-4-ピペリジンカルボニトリル：
【化９９】
2008524154.tif 000101
【０３３０】
化合物59に類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCI3):δ/ppm = 1.41-1.52 (m, 2H), 1.90-1.95 (m, 2H), 2.82 (s, 2H), 2.89 (t, 1 H), 3.37 (t, 1 H), 4.03 (d, 1 H), 4.63 (d, 1 H), 4.71 (d, 1 H), 4.77 (d, 1 H), 7.00-7.07 (m, 4H), 7.20-7.24 (m, 2H), 7.56 (d, 2H)。 LRMS M+H: 421.1。
【０３３１】
例82：5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-N-メチルベンゼンスルホンアミド：
【化１００】
2008524154.tif 000102
【０３３２】
化合物59に類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCI3):δ/ppm = 1.56 (dt, 1 H), 1.69 (dt, 1 H), 1.92-1.97 (m, 2H), 2.57 (d, 3H), 2.88-2.91 (m, 3H), 3.34 (t, 1 H), 3.74 (d, 1 H), 4.62 (d, 1 H), 4.72 (d, 1 H), 4.97 (d, 1 H), 6.79 (d, 1 H), 6.89 (q, 1 H), 7.06-7.09 (m, 2H), 7.25-7.28 (m, 2H), 7.33 (dd, 1 H), 7.88 (d, 1 H)。LRMS M+H: 480.0。
【０３３３】
例83：N-[5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]メタンスルホンアミド：
【化１０１】
2008524154.tif 000103
【０３３４】
化合物59に類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCI3):δ/ppm = 1.50 (dt, 2H), 1.94 (d, 2H), 2.81-2.91 (m, 3H), 3.03 (s, 3H), 3.35 (t, 1 H), 3.64 (d, 1 H), 4.65 (d, 1 H), 4.79 (s, 2H), 6.89 (d, 1 H), 7.03-7.08 (m, 3H), 7.22-7.26 (m, 2H), 7.58 (d, 1 H), 8.53 (s, 1 H)。LRMS M+H: 480.1。
【０３３５】
例84：5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼンスルホンアミド：
【化１０２】
2008524154.tif 000104
【０３３６】
化合物59に類似する態様で調製した。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ/ppm = 1.50-1.56 (m, 1 H), 1.70-1.73 (m, 1 H), 1.80 (d, 2H), 2.71 (t, 1 H), 2.91 (s, 2H), 3.11 (t, 1 H), 3.87 (d, 1 H), 4.38 (d, 1 H), 5.04 (d, 1 H), 5.14 (d, 1 H), 7.15-7.19 (m, 2H), 7.27-7.32 (m, 3H), 7.49 (s, 2H), 7.64-7.66 (m, 2H)。LRMS M+H: 466.1。
【０３３７】
例85：5-ブロモ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 メチル エステル：
【化１０３】
2008524154.tif 000105
【０３３８】
化合物59に類似する態様で調製した。1H NMR(400 MHz, CDCI3):δ/ppm = 1.50 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.84 (s, 2H), 2.90 (m, 1 H), 3.30 (t, 1 H), 3.60 (br, 2H), 3.65 (s, 3H), 4.0 (m, 1 H), 4.65-4.70 (m, 3H), 6.80 (d, 1 H), 7.05 (t, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.35 (m, 2H)。LRMS M+H: 503。
【０３３９】
例86：4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-[(4-ホルミル-3,5-ジメトキシフェノキシ)アセチル]-4- ピペリジンカルボニトリル：
【化１０４】
2008524154.tif 000106
【０３４０】
化合物59に類似する態様で調製した。1H NMR(400 MHz, CDCI3):δ/ppm = 1.43-1.46 (m, 2H), 1.94 (d, 2H), 2.83 (s, 2H), 2.91 (t, 1 H), 3.39 (t, 1 H), 3.88 (s, 6H), 4.07 (d, 1 H), 4.64 (d, 1 H), 4.72 (d, 1 H), 4.78 (d, 1 H)1 6.17 (s, 2H), 7.02-7.06 (m, 2H), 7.20-7.23 (m, 2H), 10.37 (s, 1 H)。LRMS M+H: 441.1。
【０３４１】
例87：N-[5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-4- メチルフェニル]アセトアミド：
【化１０５】
2008524154.tif 000107
【０３４２】
化合物59に類似する態様で調製した。1H NMR(400 MHz, CDCI3):δ/ppm = 1.46-1.53 (m, 2H), 1.93 (d, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.81-2.93 (m, 3H), 3.34 (t, 1 H), 3.66 (d, 1 H), 4.67 (d, 1 H), 4.74 (s, 2H), 6.78 (s, 1 H), 7.02-7.07 (m, 2H), 7.21-7.24 (m, 2H), 8.36 (s, 1 H), 9.33 (s, 1 H)。LRMS M+H: 458.1。
【０３４３】
例88：N-[2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-4- メチルフェニル]アセトアミド：
【化１０６】
2008524154.tif 000108
【０３４４】
化合物59に類似する態様で調製した。1H NMR(400 MHz, CDCI3):δ/ppm = 1.45-1.51 (m, 2H), 1.90-1.95 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.80-2.93 (m, 3H), 3.34 (t, 1 H), 3.70 (d, 1 H), 4.68 (d, 1 H), 4.76 (s, 2H), 6.74 (s, 1 H), 6.86 (d, 1 H), 7.02- 7.07 (m, 2H), 7.21-7.24 (m, 2H), 8.17 (d, 1 H), 9.11 (s, 1 H)。LRMS M+H: 424.1。
【０３４５】
例89：4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-[(4-ニトロフェノキシ)アセチル]-4-ピペリジンカルボニトリル：
【化１０７】
2008524154.tif 000109
【０３４６】
化合物59に類似する態様で調製した。1H NMR(400 MHz, CDCI3):δ/ppm = 1.49 (dq, 2H)1 1.97 (d, 2H), 2.85 (s, 2H), 2.88-2.96 (m, 1 H), 3.40 (t, 1 H), 3.98 (d, 1 H), 4.64 (d, 1 H), 4.78 (d, 1 H), 4.84 (d, 1 H), 7.00-7.07 (m, 4H), 7.21-7.27 (m, 2H), 8.19- 8.23 (m, 2H)。LRMS M+H: 398.1。
【０３４７】
例90：4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-[(2-メトキシ-4-ニトロフェノキシ)アセチル]-4-ピペリジンカルボニトリル：
【化１０８】
2008524154.tif 000110
【０３４８】
化合物59に類似する態様で調製した。1H NMR(400 MHz, CDCI3):δ/ppm = 1.44-1.57 (m, 2H), 1.91-1.96 (m, 2H), 2.84 (s, 2H), 2.87-2.93 (m, 1 H), 3.38 (t, 1 H), 3.96 (s, 3H), 4.06 (d, 1 H), 4.62 (d, 1 H), 4.83 (d, 1 H), 4.87 (d, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 7.02- 7.07 (m, 2H), 7.21-7.24 (m, 2H), 7.78 (d, 1 H), 7.87 (dd, 1 H)。LRMS M+H: 428.1。
【０３４９】
例91：4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-[(3-ニトロフェノキシ)アセチル]-4-ピペリジンカルボニトリル：
【化１０９】
2008524154.tif 000111
【０３５０】
化合物59に類似する態様で調製した。1H NMR(400 MHz, CDCI3):δ/ppm = 1.48-1.55 (m, 2H), 1.94 (t, 2H), 2.85 (s, 2H), 2.90 (t, 1 H), 3.40 (s, 1 H), 3.95 (d, 1 H), 4.64 (d, 1 H), 4.74 (d, 1 H), 4.82 (d, 1 H), 7.01-7.05 (m, 2H), 7.21-7.25 (m, 2H), 7.28- 7.31 (m, 1 H), 7.46 (t, 1 H), 7.72 (t, 1 H), 7.87 (dd, 1 H)。LRMS M+H: 398.0。
【０３５１】
例92：1-[(4-クロロ-3-ニトロフェノキシ)アセチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ピペリジンカルボニトリル：
【化１１０】
2008524154.tif 000112
【０３５２】
化合物59に類似する態様で調製した。1H NMR(400 MHz, CDCI3):δ/ppm = 1.51 (dq, 2H), 1.94 (t, 2H), 2.85 (s, 2H), 2.89 (t, 1 H), 3.39 (t, 1 H), 3.90 (d, 1 H), 4.62 (d, 1 H), 4.71 (d, 1 H), 4.78 (d, 1 H), 7.01-7.05 (m, 2H), 7.13 (dd, 1 H), 7.21-7.25 (m, 2H), 7.41 (d, 1 H), 7.44 (d, 1 H)。LRMS M+H: 432.0。
【０３５３】
例93：4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-[(4-ホルミル-2-メチルフェノキシ)アセチル]-4-ピペリジンカルボニトリル：
【化１１１】
2008524154.tif 000113
【０３５４】
化合物59に類似する態様で調製した。1H NMR(400 MHz, CDCI3):δ/ppm = 1.44 (dt, 2H), 1.92 (d, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.81 (s, 2H), 2.87-2.92 (m, 1 H), 3.37 (t, 1 H), 4.06 (d, 1 H), 4.63 (d, 1 H), 4.76 (d, 1 H), 4.83 (d, 1 H), 6.93 (d, 1 H), 7.00-7.04 (m, 2H), 7.17-7.20 (m, 2H), 7.66-7.70 (m, 2H), 9.86 (s, 1 H)。LRMS M+H: 395.1。
【０３５５】
例94：2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-ベンゼンプロパン酸 メチル エステル：
【化１１２】
2008524154.tif 000114
【０３５６】
化合物59に類似する態様で調製した。1H NMR(400 MHz, CDCI3):δ/ppm = 1.44-1.50 (m, 2H), 1.90 (d, 2H), 2.59-2.63 (m, 2H), 2.82 (s, 2H), 2.85-3.00 (m, 3H), 3.34 (t, 1 H), 3.66 (s, 3H), 4.10-4.14 (m, 1 H), 4.64 (d, 2H), 4.75 (d, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 6.92-6.96 (m, 1 H), 7.90-7.04 (m, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.20-7.25 (m, 2H)。LRMS M+H: 439.1。
【０３５７】
例95：1‐[(4-シアノ-3-フルオロフェノキシ)アセチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]‐4-ピペリジンカルボニトリル：
【化１１３】
2008524154.tif 000115
【０３５８】
化合物59に類似する態様で調製した。1H NMR(400 MHz, CDCI3):δ/ppm = 1.43-1.52 (m, 2H), 1.94 (t, 2H), 2.84 (s, 2H), 2.89 (t, 1 H), 3.38 (t, 1 H), 3.90 (d, 1 H), 4.61 (d, 1 H), 4.72 (d, 1 H), 4.77 (d, 1 H), 6.75-6.82 (m, 2H), 7.03 (t, 2H), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.53 (t, 1 H)。LRMS M+H: 396.1。
【０３５９】
例96：1-[(2-アミノ-4-クロロフェノキシ)アセチル]-α-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-4-ピペリジンメタノール：
【化１１４】
2008524154.tif 000116
【０３６０】
Tert−ブトキシカルボニル保護基を、中間体15aから除去し、そして生成物を、化合物59について記載されるのに類似する態様で塩化クロロアセチル及び２−アミノ−４−クロロフェノールと反応せしめた。得られる中間体96a（2.8g、6.9mモル）をエタノール（15ml）に溶解し、そして硼水素化ナトリウム（287mg、7.6mモル）により、周囲温度で２時間、処理した。抽出、及びシリカ上でのクロマトグラフィーによる精製により、化合物96（1.3g）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ/ppm = 0.97 (s, 3H), 1.12 (t, 1 H), 1.60 (m, 3H), 2.18 (s, 1 H), 2.83 (q, 1 H), 3.19 (m, 1 H), 3.65 (t, 1 H), 4.08 (br, 2H), 4.34 (m, 2H), 4.65 (m, 2H), 6.62 (m, 1 H), 6.70 (m, 2H), 7.01 (t, 2H), 7.25 (m, 2H)。 LRMS M+H: 406。
【０３６１】
例97：N-[5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)ヒドロキシメチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア：
【化１１５】
2008524154.tif 000117
【０３６２】
１：１（v/v）のジクロロメタン−メタノール（50ml）中、化合物20(114mg、0.20mモル)の溶液を、硼水素化ナトリウム（28mg、0.74mモル）により、周囲温度で20分間、処理した。反応を水の添加により停止した。抽出、及び逆相HPLCによる精製により、化合物97（46mg）を、白色固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + TFA): δ/ppm = 1.28 (m, 1 H), 1.46 (m, 1 H), 1.62 (m, 1 H), 2.16 (m, 1 H), 2.62 (m, 1 H), 3.08 (m, 1 H), 3.88 (m, 1 H), 4.38 (m, 1 H), 4.50 (m, 1 H), 4.78-5.02 (m, 2H), 6.78-6.84 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 8.11 (br, 1 H), 8.16 (s, 1 H)。LRMS M+H: 461.1。
【０３６３】
例98：N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)ヒドロキシメチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア：
【化１１６】
2008524154.tif 000118
【０３６４】
化合物97に類似する態様で化合物27から調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ/ppm = 1.00 (m, 1 H), 1.10-1.30 (m, 2H), 1.60-1.80 (m, 2H), 2.40 (m, 1 H), 2.90 (m, 1 H), 3.80 (m, 1 H), 4.30 (m, 2H), 4.90 (m, 2H), 6.30 (br, 2H), 6.80 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 8.10 (br, 1 H), 8.19 (d, 1 H)。LRMS M+H: 436.2。
【０３６５】
例99：1-[[4-クロロ-2-(ヒドロキシメチル)フェノキシ]アセチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4- ピペリジンカルボニトリル：
【化１１７】
2008524154.tif 000119
【０３６６】
化合物97に類似する態様で化合物25から調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ/ppm = 1.49-1.52 (m, 1 H), 1.66-1.69 (m, 1 H), 1.75 (br, 2H), 2.62-2.69 (m, 1 H), 2.90 (s, 2H), 3.06-3.12 (m, 1 H), 3.86 (d, 1 H), 4.33 (d, 1 H), 4.49 (dd, 2H), 4.83 (d, 1 H), 4.90 (d, 1 H), 5.18-5.22 (m, 1 H), 6.80-6.89 (m, 1 H), 7.15-7.19 (m, 3H), 7.29-7.33 (m, 3H)。LRMS M+H: 419.2。
【０３６７】
例100：5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]安息香酸：
【化１１８】
2008524154.tif 000120
【０３６８】
0℃でのメタノール（50ml）中、化合物22（2.6g、5.8mモル）の溶液に、水（20ml）中、水酸化ナトリウム（0.7g、18mモル）の溶液に滴下した。その溶液を周囲温度に暖め、そして４時間、撹拌し、次に水（30ml）により希釈し、そして濃縮し、メタノールを除去した。得られる溶液を、氷−水浴において冷却し、そして4Nの塩酸によりpH2に酸性化した。得られる沈殿物を濾過により集め、水により洗浄し、そして乾燥し、固形物2.2gを得た。逆相HPLCによる精製により、化合物100を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ/ppm = 1.47 (t, 1 H), 1.68 (t, 1 H), 1.78, (m, 2H), 2.67 (t, 1 H),2.88 (s, 2H), 3.10 (t, 1 H), 3.85 (d, 1 H), 4.33 (d, 1 H), 4.90 (d, 1 H), 5.12 (d, 1 H)1 7.12 (m, 3H), 7.28 (m, 2H), 7.50 (dd, 1 H), 7.61 (s, 1 H)。LRMS M+H: 430。
【０３６９】
例101：5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-安息香酸：
【化１１９】
2008524154.tif 000121
【０３７０】
化合物100に類似する態様で化合物68から調製した。1H NMR (400 MHz1 DMSO-d6): δ/ppm = 1.36 (q, 1 H), 1.55 (q, 1 H), 1.78 (d, 2H), 2.80 (t, 1 H), 3.18 (t, 1 H), 3.65 (m, 1 H), 3.80 (d, 1 H), 4.27 (d, 1 H), 5.00 (d, 1 H), 5.03 (d, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 7.32 (t, 2H), 7.50 (dd, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 8.04 (m, 2H). LRMS M+H 419。
【０３７１】
例102：2-[2-[4-アミノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-5-クロロ安息香酸：
【化１２０】
2008524154.tif 000122
【０３７２】
化合物100に類似する態様で化合物26から調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + TFA): δ/ppm = 1.80-2.10 (m, 4H), 3.20 (s, 2H), 3.85 (m, 4H), 5.28 (m, 2H), 7.30-7.42 (m, 3H), 7.44-7.52 (m, 2H), 7.70 (m, 1 H), 7.86 (m, 1 H), 8.16 (br, 3H).LRMS M+H: 421.1。
【０３７３】
例103：[[[1-[[2-[(アミノカルボニル)アミノ]-4-クロロフェノキシ]アセチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]‐4- ピペリジニル]メチル]アミノ]酢酸：
【化１２１】
2008524154.tif 000123
【０３７４】
４：１（v/v）のテトラヒドロフラン−水（6ml）中、化合物45（160mg、0.3mモル）の溶液に、水に溶解された水酸化リチウム一水和物（25mg、0.6mモル）を添加した。その混合物を周囲温度で30分間、撹拌し、次の濃縮し、トリフルオロ酢酸により酸性化し、そしえ逆相HPLCにより精製し、化合物103（70mg）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ/ppm = 1.22 (m, 1 H), 1.36 (m, 1 H), 1.50 (m, 2H), 2.80 (s, 2H), 3.02 (s, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.58 (m, 1 H), 3.66 (m, 1 H), 3.94 (m, 1 H), 4.88 (m, 2H), 6.36 (s, 1 H), 6.74 (m, 2H), 7.20 (m, 4H), 8.10 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H)。LRMS M+H: 507。
【０３７５】
例104：[[1-[[2-[(アミノカルボニル)アミノ]-4-クロロフェノキシ]アセチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4- ピペリジニル]アミノ]酢酸：
【化１２２】
2008524154.tif 000124
【０３７６】
化合物103に類似する態様で化合物43から調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ/ppm = 1.76 (m, 3H), 1.90 (m, 1 H), 3.18 (m, 2H), 3.36 (m, 1 H), 3.50 (m, 1 H), 3.70 (m, 1 H), 3.90 (m, 3H), 4.92 (s, 2H), 6.80 (m, 2H), 7.24 (m, 4H), 8.10 (s, 1 H), 8.18 (S, 1 H)。LRMS M+H: 493.1。
【０３７７】
例105：5-ブロモ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1 -ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸：
【化１２３】
2008524154.tif 000125
【０３７８】
化合物103に類似する態様で化合物85から調製した。1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ/ppm = 1.50 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.84 (s, 2H), 2.90 (m, 1 H), 3.35 (t, 1 H), 3.65 (s, 2H), 3.92 (m, 1 H), 4.60-4.75 (m, 3H), 6.78 (d, 1 H), 7.05 (t, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.38 (m, 2H)。LRMS M+H: 489。
【０３７９】
例106：N-[2-[2-[4-(アミノメチル)-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-5- クロロフェニル]ウレア：
【化１２４】
2008524154.tif 000126
【０３８０】
メタノール（15ml）中、化合物33（106mg、0.3mモル）の溶液に、炭酸カリウム（81mg、0.6mモル）を添加し、そしてその混合物を50℃で一晩、加熱した。抽出、及び逆相HPLCによる精製により、化合物106（77mg）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ/ppm = 1.42 (m, 4H), 2.76 (m, 4H), 3.12 (m, 1 H), 3.30(m, 1 H), 3.64 (m, 2H), 4.88 (m, 2H), 6.34 (s, 2H), 6.80 (m, 2H), 7.18 (m, 4H), 7.90 (m,2H), 8.10 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H)。
【０３８１】
例107：5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-N-[2-(2- ヒドロキシエトキシ)エチル]ベンズアミド：
【化１２５】
2008524154.tif 000127
【０３８２】
ジメチルにおいてアミド（20ml）中、化合物101（200mg、0.48mモル）の溶液に、２−（２−アミノエトキシ）エタノール（50mg、0.48mモル）、HATU（180mg、0.48mモル）及びHunig塩基（0.4ml、2.4mモル）を添加した。この混合物を周囲温度で一晩、撹拌し、次に水により希釈した。得られる固形物を濾過により集め、酢酸エチルに溶解し、乾燥し、そして濃縮した。生成物を、結晶化により精製し、化合物107（260mg）を白色固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ/ppm = 1.40 (q, 1 H), 1.60 (q, 1 H), 1.81 (d, 2H), 2.85 (t, 1 H), 3.20 (t, 1 H), 3.44 (m, 6H), 3.55 (t, 2H), 3.72 (m, 1 H), 3.82 (d, 1 H), 4.37 (d, 1 H), 4.54 (t, 1 H), 5.09 (q, 2H), 7.25 (d, 1 H), 7.35 (t, 2H), 7.52 (dd, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 8.09 (m, 2H), 9.29 (t, 1 H)。
【０３８３】
例108：5-クロロ-N-(シアノメチル)-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンズアミド：
【化１２６】
2008524154.tif 000128
【０３８４】
化合物107に類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ/ppm = 1.40 (m, 1 H), 1.61 (m, 1 H), 1.82 (d, 2H), 2.87 (t, 1 H), 3.21 (t, 1 H), 3.73 (m, 1 H), 3.81 (d, 1 H), 4.36 (m, 3H), 5.14 (q, 2H), 7.27 (d, 1 H), 7.36 (t, 2H), 7.59 (dd, 1 H), 7.84 (d, 1 H), 8.09 (m, 2H), 9.29 (t, 1 H)。
【０３８５】
例109：5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-N-(1- メチル-4-ピペリジニル)ベンズアミド：
【化１２７】
2008524154.tif 000129
【０３８６】
化合物107に類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ/ppm =  1.50 (t, 1H), 1.78-2.02 (m, 6H), 2.75 (m, 4H), 2.90 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 3.45 (d, 2H), 3.86 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.97 (d, 1H), 5.13 (d, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.30 (m, 3H), 7.53 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 9.12-9.40 (m, 2H)。LRMS M+H: 526。
【０３８７】
例110：5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1 -ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-N-[2-(1 - ピロリジニル)エチル]ベンズアミド：
【化１２８】
2008524154.tif 000130
【０３８８】
化合物107に類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ/ppm =  1.51 (t, 1H), 1.68 (t, 1H), 1.82 (m, 4H), 1.97 (m, 2H), 2.75 (t, 1H)12.88 (s, 2H), 3.08 (m, 3H), 3.38 (m, 2H), 3.63 (m, 4H), 3.85 (d, 1H), 4.40 (d, 1H), 5.02 (d, 1H), 5.13 (d, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.28 (m, 3H), 7.57 (d, 1H)17.87 (s, 1H), 9.38 (br, 1H), 9.63 (t, 1H)。LRMS M+H: 526。
【０３８９】
例111：55-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]‐1‐ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-N-[2- ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エチル]ベンズアミド：
【化１２９】
2008524154.tif 000131
【０３９０】
化合物107に類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ/ppm =  1.48 (t, 1 H), 1.76 (m, 3H), 2.70 (t, 1 H), 2.86 (s, 2H), 3.08 (t, 1 H), 3.50 (m, 4H), 3.85 (d, 1H), 3.98 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.08 (d, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.85 (t, 1H), 8.87 (m, 1H)。LRMS M+H: 503。
【０３９１】
例112：5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-N-[2-(2- ヒドロキシエトキシ)エチル]ベンズアミド：
【化１３０】
2008524154.tif 000132
【０３９２】
化合物107に類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ/ppm = 1.59 (t, 1H), 1.78 (t, 1H), 1.83 (m, 2H), 2.75 (t, 1H), 2.84 (s, 2H), 3.14 (t, 1H), 3.47 (m, 6H), 3.60 (m, 2H), 3.88 (d, 1H), 4.44 (d, 1H), 5.08 (d, 1H), 5.15 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.28 (d, 1 H), 7.34 (m, 2H), 7.52 (d, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 9.28 (t, 1 H)。LRMS M+H: 517。
【０３９３】
例113：5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-N- (1 ,2,2,6,6-ペンタメチル-4-ピペリジニル)ベンズアミド：
【化１３１】
2008524154.tif 000133
【０３９４】
化合物107に類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ/ppm = 1.44 (s, 12H), 1.60 (t, 1H), 1.76 (t, 1H), 1.85 (m, 4H)12.14 (m, 2H), 2.78 (m, 4H), 2.95 (s, 2H), 3.15 (t, 1H), 3.92 (d, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.53 (d, 1H), 5.08 (d, 1H), 5.18 (d, 1H), 7.20 (t, 2H), 7.35 (m, 3H), 7.59 (d, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 8.67 (br, 1 H), 9.41 (d, 1 H)。LRMS M+H: 582。
【０３９５】
例114：5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1 -ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-N-(6- メトキシ-3-ピリジニル)ベンズアミド：
【化１３２】
2008524154.tif 000134
【０３９６】
化合物107に類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ/ppm = 1.60 (t, 1H), 1.78 (t, 1H), 1.85 (m, 2H), 2.80 (t, 1H), 2.94 (s, 2H), 3.17 (t, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.92 (d, 1H), 4.53 (d, 1H), 5.15 (d, 1H), 5.25 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.20 (t, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.74 (s, 1H), 11.30 (S, 1H)。 LRMS M+H: 536。
【０３９７】
例115：[[5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゾイル]アミノ]酢酸 1 ,1-ジメチルエチルエステル：
【化１３３】
2008524154.tif 000135
【０３９８】
化合物107に類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ/ppm = 1.42 (S1 9H), 1.55 (t, 1 H), 1.76 (t, 1 H), 1.83 (m, 2H)1 2.75 (t, 1 H), 2.92 (s, 2H), 3.12 (t, 1 H), 3.90 (m, 3H), 4.42 (d, 1 H), 5.08 (d, 1 H), 5.15 (d, 1 H), 7.20 (t, 2H), 7.28 (d, 1 H), 7.32 (m, 2H), 7.60 (d, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 9.55 (t, 1 H)。LRMS M+H: 543。
【０３９９】
例116：4-[[5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゾイル]アミノ]-1-ピペリジンカルボン酸 1 ,1-ジメチルエチルエステル：
【化１３４】
2008524154.tif 000136
【０４００】
化合物107に類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ/ppm = 0.84 (m, 2H), 1.26 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.56 (m, 2H), 1.78 (m, 4H), 2.82 (m, 5H), 3.08 (m, 1 H), 3.88 (m, 2H), 3.98 (m, 1 H), 4.42 (m, 1 H), 5.04 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.34 (m, 3H), 7.58 (m, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 9.28 (s, 1 H)。
【０４０１】
例117：5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-N-(4- ピペリジニル)ベンズアミド：
【化１３５】
2008524154.tif 000137
【０４０２】
ジクロロメタン（1ml）中、化合物116（281mg、0.46mモル）の塩酸（ジオキサン中、4.0M、1.0ml、4.0mモル）による周囲温度での２時間の処理により調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ/ppm = 1.20 (m, 1 H), 1.48 (m, 3H), 1.76 (m, 5H), 2.72 (m, 1 H), 2.92 (m, 4H), 3.10 (m, 1 H), 3.86 (m, 2H), 4.46 (m, 1 H), 5.12 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.32 (m, 3H), 7.56 (d, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 9.16 (d,1 H)。LRMS M+H: 513.2。
【０４０３】
例118：[[5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]ベンゾイル]アミノ]酢酸：
【化１３６】
2008524154.tif 000138
【０４０４】
化合物101及びグリシンエチルエステル塩酸塩から、化合物107に類似する態様で調製し、続いてエチルエステルを加水分解し、そして逆相HPLCにより精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ/ppm = 1.40 (m, 1 H), 1.60 (m, 1 H), 1.82 (m, 2H), 2.04 (s, 2H), 2.86 (m, 1 H), 3.20 (m, 2H), 3.72 (m, 1 H), 3.80 (m, 1 H), 3.94 (m, 2H), 4.36 (m, 1 H), 5.10 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.88 (s, 1 H), 8.10 (m, 2H), 9.66 (m, 1 H)。LRMS M+H: 450.2。
【０４０５】
例119：[[2-[2-[4-アミノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-5- クロロベンゾイル]アミノ]酢酸：
【化１３７】
2008524154.tif 000139
【０４０６】
化合物102及びグリシンtert‐ブチルエステル塩酸塩から、化合物107に類似する態様で調製し、続いてエステルを加水分解し、そして逆相HPLCにより精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + TFA): δ/ppm = 1.55-1.85 (m, 4H), 2.96 (s, 2H), 3.60 (m, 4H), 3.95 (d, 2H), 5.10 (m, 2H), 7.10-7.28 (m, 5H), 7.52 (dd, 1 H), 7.84 (d, 1 H), 7.94 (br, 3H), 9.52 (t, 1 H), 8.18 (m, 1 H)。LRMS M+H: 478.1。
【０４０７】
例120：[[5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2‐オキソエトキシ]ベンゾイル]アミノ]酢酸：
【化１３８】
2008524154.tif 000140
【０４０８】
トリフルオロ酢酸による化合物115の加水分解により調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ/ppm = 1.58 (t, 1 H), 1.76 (t, 1 H), 1.83 (m, 2H), 2.75 (t, 1 H), 2.95 (s, 2H), 3.15 (t, 1 H), 3.92 (d, 1 H), 4.00 (d, 2H), 4.43 (d, 1 H), 5.08 (d, 1 H), 5.18 (d, 1 H), 7.19 (t, 2H), 7.28 (d, 1 H), 7.32 (m, 2H), 7.59 (d, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 9.58 (t, 1 H)。LRMS M+H: 487。
【０４０９】
例121：[[[5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]メチル]アミノ]酢酸：
【化１３９】
2008524154.tif 000141
【０４１０】
化合物120に類似する態様で化合物169から調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ/ppm = 1.47-1.51 (m, 1 H), 1.67-1.70 (m, 1 H), 1.78-1.85 (m, 2H), 2.68 (t, 1 H), 2.92 (s, 2H), 3.12 (t, 1 H), 3.85 (br, 2H), 4.19 (s, 2H), 4.29 (d, 1 H), 5.03 (d, 1 H), 5.14 (d, 1 H), 7.15-7.20 (m, 3H), 7.30 (m, 2H), 7.43-7.48 (m, 2H), 9.26 (br, 2H)。LRMS M+H: 474.1。
【０４１１】
例122：5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-N-(4- ピペリジニル)ベンズアミド：
【化１４０】
2008524154.tif 000142
【０４１２】
A. ４−[[５−クロロ−５−[２−[４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジニル]−２−オキソエトキシ]ベンゾイル]アミノ]−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル：
0℃でのジメチルアミド（5ml）中、化合物101（126mg、0.3mモル）の溶液に、トリエチルアミン（120mg、1.2mモル）、続いて５分後、１−tert−ブトキシカルボニル−４−アミノピペリジン（60mg、0.3mモル）及びHATU（140mg、0.36mモル）を添加した。その混合物を氷水上に注ぎ、そして得られる固形物を濾過により集めた。シリカ上でのクロマトグラフィーによる精製により、中間体122a（172mg）を得た。
【０４１３】
B. 5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-N-(4- ピペリジニル)ベンズアミド：
0℃でのジクロロメタン（1ml）中、中間体122a（120mg、0.2mモル）の溶液に、トリフルオロ酢酸（0.5ml）を添加し、そしてその混合物を15分間、撹拌した。その混合物を濃縮乾燥し、エーテルを添加し、そして濃縮を反復し、化合物122（131mg）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ/ppm = 1.40 (m, 1 H), 1.62 (m, 1 H), 1.80 (m, 4H), 2.00 (m,2H), 2.90 (m, 1 H), 3.04 (m, 2H), 3.30 (m, 3H), 3.74 (m, 1 H), 3.88 (m, 1 H), 4.10 (m, 1 H), 4.44 (m, 1 H), 5.10 (m, 2H), 7.36 (m, 3H), 7.58 (d, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 8.10 (m, 2H), 8.30 (m, 1 H), 8.50 (m,1 H), 9.40 (d,1 H)。
【０４１４】
例123：5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-N-(4- ピペリジニルメチル)ベンズアミド：
【化１４１】
2008524154.tif 000143
【０４１５】
化合物122に類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ/ppm = 1.36 (m, 4H), 1.60 (m, 1 H), 1.84 (m, 5H), 2.82 (m, 2H)1 3.26 (m, 4H)1 3.40 (m, 1 H), 3.80 (m, 1 H), 4.38 (m, 1 H), 5.08 (m, 2H), 7.36 (m, 3H), 7.54 (m, 1 H), 7.80 (m, 1 H), 8.10 (m, 2H), 8.40 (m, 1 H), 9.42 (m, 1 H)。
【０４１６】
例124：[1-[[2-[(4-アミノ-1-ピペリジニル)カルボニル]-4-クロロフェノキシ]アセチル]-4-ピペリジニル](4- フルオロフェニル)メタノン：
【化１４２】
2008524154.tif 000144
【０４１７】
化合物122に類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ/ppm =1.44 (m, 4H), 1.76 (m, 3H), 1.86 (m, 1 H), 2.78(m, 2H), 3.12 (m, 3H), 3.54-3.84 (m, 7H), 4.30 (m, 1 H), 4.48 (m, 1 H), 4.96 (m, 2H),6.90 (m, 1 H), 7.16 (m, 1 H)1 7.36 (m, 3H), 7.84 (m, 2H)1 8.08 (m, 2H)。
【０４１８】
例125：N-(3-アミノプロピル)-5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1 -ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンズアミド：
【化１４３】
2008524154.tif 000145
【０４１９】
化合物122に類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ/ppm =1.55 (t, 1 H), 1.75 (t, 1 H)1 1.84, (m, 4H)1 2.79 (t, 1 H)1 2.88 (m, 2H)1 2.93 (s, 2H), 3.14 (t, 1H), 3.23 (m, 2H), 3.92 (d, 1H)14.26 (d, 1H), 5.03 (d, 1H), 5.17 (d, 1H), 7.20 (t, 2H), 7.35 (m, 3H), 7.58 (d, 1H), 7.73 (br, 3H), 7.68 (s, 1H), 9.27 (t, 1H)。LRMS M+H: 486。
【０４２０】
例126：5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-N-(3- ピペリジニルメチル)ベンズアミド：
【化１４４】
2008524154.tif 000146
【０４２１】
化合物122に類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ/ppm =1.37 (q, 2H), 1.55 (t, 1 H), 1.76 (t, 1 H), 1.83 (m, 5H), 2.78 (t, 1 H), 2.86 (q, 2H), 2.95 (s, 2H), 3.14 (t, 1H), 3.27 (m, 4H), 3.88 (d, 1H), 4.44 (d, 1H), 5.08 (d, 1H), 5.15 (d, 1H), 7.20 (t, 2H), 7.24 (m, 3H), 7.57 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.18 (br, 1H), 8.51 (br, 1H), 9.44 (t, 1H)。LRMS M+H: 526。
【０４２２】
例127：N-(3-アミノプロピル)-5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンズアミド：
【化１４５】
2008524154.tif 000147
【０４２３】
−30℃でのジクロロメタン中、化合物101（210mg、0.5mモル）及びトリエチルアミン(0.3ml、2.0mモル)の溶液に、イソブチルクロロホルメート（70mg、0.5mモル）、続いて10分後、１−tert−ブトキシカルボニル−１，３−プロパンジアミン（90mg、0.6mモル）を添加した。その混合物を２時間、撹拌し、次にシリカ上でのクロマトグラフィーにより直接的に精製した。生成物をジクロロメタン（4ml）に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸（2ml）を添加し、そしてその混合物を１時間、撹拌した。混合物を濃縮乾燥し、水を添加し、そしてその溶液を凍結し、そして凍結乾燥し、化合物127を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ/ppm = 1.40 (q, 1 H), 1.60 (q, 1 H), 1.81 (m, 4H), 2.83 (m, 3H), 3.20 (t, 1 H), 3.38 (m, 2H), 3.75 (m, 1 H), 3.82 (d, 1 H), 4.38 (d, 1 H), 5.03 (d, 1 H), 5.11 (d, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.38 (m, 2H), 7.55 (d, 1 H), 7.65 (br, 2H), 7.82 (s, 1 H), 8.09 (dd, 2H), 9.48 (t, 1 H)。LRMS M+H: 475。
【０４２４】
例128：N-(2-アミノエチル)-5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンズアミド：
【化１４６】
2008524154.tif 000148
【０４２５】
化合物127に類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ/ppm = 1.40 (q, 1 H), 1.60 (q, 1 H), 1.81 (m, 2H), 2.86 (m, 1 H), 3.00 (m, 2H), 3.20 (t, 1 H), 3.58 (m, 2H), 3.75 (m, 1 H), 3.82 (d, 1 H), 4.38 (d, 1 H), 5.03 (d, 1 H), 5.11 (d, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.38 (m, 2H), 7.59 (d, 1 H), 7.75 (br, 2H), 7.82 (s, 1 H), 8.09 (dd, 2H), 9.60 (t, 1 H)。LRMS M+H: 461。
【０４２６】
例129：5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-N-(3- ピペリジニル)ベンズアミド：
【化１４７】
2008524154.tif 000149
【０４２７】
化合物127に類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ/ppm =1.20 (m, 1H), 1.62 (m, 3H), 1.85 (m, 4H), 2.83 (m, 3H), 3.20 (m, 2H), 3.38 (d, 1H), 3.73 (t, 1H), 3.81 (d, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.40 (d, 1H), 5.00 (d, 1H), 5.14 (d, 1H), 7.30 (d, 1 H), 7.36 (t, 2H), 7.56 (dd, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 8.09 (dd, 2H), 8.70 (m, 2H), 9.43 (t, 1 H)。LRMS M+H: 501。
【０４２８】
例130：5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-N-(3- ピペリジニルメチル)ベンズアミド：
【化１４８】
2008524154.tif 000150
【０４２９】
化合物127に類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ/ppm =1.34 (m, 3H), 1.60 (q, 1H), 1.82 (m, 5H), 2.83 (m, 3H), 3.22 (m, 5H), 3.72 (t, 1H), 3.82 (d, 1H), 4.35 (d, 1H), 5.07 (d, 1H), 5.14 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.36 (t, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.07 (m, 2H), 8.20 (m, 1H), 8.55 (m, 1H), 9.43 (t, 1H)。LRMS M+H: 515。
【０４３０】
例131：5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-N-[2-(4- モルホリニル)エチル]ベンズアミド：
【化１４９】
2008524154.tif 000151
【０４３１】
−30℃でのジクロロメタン（3ml）中、化合物101（210mg、0.5mモル）及びトリエチルアミン(0.3ml、2.0mモル)の溶液に、イソブチルクロロホルメート（70mg、0.5mモル）、続いて10分後、４−（２−アミノエチル）モルホリン（150mg、1.0mモル）を添加した。その混合物を２時間、撹拌し、次にシリカ上でのクロマトグラフィーにより直接的に精製し、化合物131を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ/ppm = 1.38 (q, 1 H), 1.60 (q, 1 H), 1.81 (d, 2H), 2.38 (s, 4H), 2.82 (t, 1 H), 3.28 (d, 3H), 3.40 (m, 2H), 3.50 (m, 4H), 3.70 (m, 1 H), 3.80 (d, 1 H), 4.37 (d, 1 H), 5.03 (d, 1 H), 5.11 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.35 (m, 2H), 7.50 (d, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 8.09 (dd, 2H), 9.24 (t, 1 H)。LRMS M+H: 531。
【０４３２】
例132：5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-N-(1-メチル-4- ピペリジニル)ベンズアミド：
【化１５０】
2008524154.tif 000152
【０４３３】
化合物131に類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ/ppm = 1.16 (t, 2H), 1.40 (q, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.70 (m, 3H), 1.83 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.85 (t, 1H), 2.96 (m, 3H), 3.22 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.84 (m, 2H), 4.40 (d, 1H), 5.00 (d, 1H), 5.14 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.36 (t, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.09 (d, 2H), 9.26 (t, 1H)。LRMS M+H: 515。
【０４３４】
例133：5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-N-ヒドロキシベンズアミド：
【化１５１】
2008524154.tif 000153
【０４３５】
化合物131に類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ/ppm = 1.40 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.80 (d, 2H), 2.85 (t, 1H), 3.21 (d, 1H), 3.77 (t, 1H), 3.82 (d, 1H), 4.38 (d, 1H), 5.06 (d, 1H), 5.12 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.82 (s, 1 H), 8.09 (m, 2H), 9.22 (s, 1 H), 11.68 (s, 1 H)。LRMS M+H: 434。
【０４３６】
例134：5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-N-(2- ヒドロキシエチル)ベンズアミド：
【化１５２】
2008524154.tif 000154
【０４３７】
化合物131に類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ/ppm = 1.40 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.80 (d, 2H), 2.85 (t, 1H), 3.21 (d, 1H), 3.38 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.74 (m, 1 H), 3.82 (d, 1 H), 4.38 (d, 1 H), 4.67 (t, 1 H), 5.05 (d, 1 H), 5.11 (d, 1 H), 7.24 (d, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.09 (m, 2H), 9.22 (t, 1H)。 LRMS M+H: 462。
【０４３８】
例135：5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-N-(2-ヒドロキシエチル)-N- メチルベンズアミド：
【化１５３】
2008524154.tif 000155
【０４３９】
化合物131に類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ/ppm = 1.38 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.80 (d, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.82 (s, 1.5H, amide rotamer), 2.92 (s, 1.5H, amide rotamer), 3.02 (m, 1H), 3.19 (t, 1H), 3.38 (m, 2H), 3.53 (m, 1H), 3.71 (t, 1H), 3.82 (d, 1H), 4.28 (d, 1H), 4.90 (m, 2H), 6.92 (dd, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.36 (m, 3H), 8.09 (dd, 2H)。LRMS M+H: 476。
【０４４０】
例136：5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1 -ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-N-[2-ヒドロキシ-1 - (ヒドロキシメチル)エチル]ベンズアミド：
【化１５４】
2008524154.tif 000156
【０４４１】
化合物131に類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ/ppm = 1.39 (q, 1 H), 1.60 (q, 1 H), 1.80 (d, 2H), 2.84 (t, 1 H), 3.23 (t, 1 H), 3.28 (d, 3H), 3.71 (m, 1 H), 3.82 (d, 1 H), 3.95 (m, 1 H), 4.35 (d, 1 H), 4.62 (t, 1 H), 5.00 (d, 1 H), 5.14 (d, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 7.34 (m, 2H), 7.52 (d, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 8.09 (dd, 2H), 8.91 (d, 1 H)。LRMS M+H: 492。
【０４４２】
例137：5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-N-[2-(1H-イミダゾール-4- イル)エチル]ベンズアミド：
【化１５５】
2008524154.tif 000157
【０４４３】
化合物131に類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ/ppm = 1.40 (q, 1 H), 1.60 (q, 1 H), 1.80 (d, 2H), 2.78 (br, 1 H), 2.81 (t, 1 H), 3.21 (t, 1 H)1 3.28 (d, 3H), 3.50 (m, 2H), 3.71 (m, 1 H), 3.82 (d, 1 H), 4.19 (d, 1 H), 5.00 (d, 1 H), 5.14 (d, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 7.37 (m, 2H), 7.52 (m, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 8.09 (t, 2H), 9.38 (t, 1 H)。LRMS M+H: 512。
【０４４４】
例138：5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1 -ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]安息香酸 ヒドラジド：
【化１５６】
2008524154.tif 000158
【０４４５】
化合物131に類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ/ppm =1.40 (q, 1 H), 1.60 (q, 1 H), 1.72 (m, 2H), 1.80 (d, 2H), 2.88 (t, 1 H), 3.21 (t, 1 H), 3.55 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 4.38 (d, 1 H), 5.12 (d, 1 H), 5.24 (d, 1 H), 7.33 (t, 2H), 7.63 (d, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 8.09 (t, 2H), 11.78 (s, 1 H)。LRMS M+H: 433。
【０４４６】
例139：5-クロロ-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンズアミド：
【化１５７】
2008524154.tif 000159
【０４４７】
化合物131に類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ/ppm =1.40 (q, 1 H), 1.60 (q, 1 H), 1.80 (d, 2H), 2.81 (s, 6H), 2.82 (t, 1 H), 3.21 (t, 1 H), 3.32 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.73 (m, 1 H), 3.83 (d, 1 H), 4.38 (d, 1 H), 5.14 (dd, 2H), 7.28 (d, 1 H), 7.36 (t, 2H), 7.60 (dd, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 8.09 (dd, 2H), 9.65 (t, 1 H)。 LRMS M+H: 489。
【０４４８】
例140：5-クロロ-N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンズアミド：
【化１５８】
2008524154.tif 000160
【０４４９】
化合物131に類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ/ppm =1.40 (q, 1 H), 1.60 (q, 1 H), 1.82 (d, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.83 (t, 1 H), 3.05 (m, 1 H), 3.20 (t, 1 H), 3.38 (q, 2H), 3.73 (m, 1 H), 3.83 (d, 1 H), 4.38 (d, 1 H), 5.00 (d, 1 H), 5.14 (d, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.36 (t, 2H), 7.56 (dd, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 8.09 (dd, 2H), 9.43 (t, 1 H), 10.05 (br, 1 H)。LRMS M+H: 503。
【０４５０】
例141：2-アミノ-N-[5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]アセトアミド：
【化１５９】
2008524154.tif 000161
【０４５１】
A. [２−[[５−クロロ−２−[２−[４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジニル]−２−オキソエトキシ]フェニル]アミノ]−２−オキソエチル]カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル：
ジクロロメタン（8ml）中、化合物69（200mg、0.5mモル）、tert−ブトキシカルボニルグリシン（90mg、0.5mモル）及びHATU（200mg、0.5mモル）の溶液にトリエチルアミン（0.14ml、1.0モル）を添加した。その混合物を周囲温度で２日間、撹拌し、次にジクロロメタン（50ml）により希釈し、そして0.2Nの塩酸（50ml）、水（100ml）及び飽和炭酸水素ナトリウムにより洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。真空下での乾燥により、中間体141a（270mg）を得た。
【０４５２】
B. 2-アミノ-N-[5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]アセトアミド：
中間体141a（250mg、0.46mモル）を、ジオキサン（5ml）中、4Nの塩酸に溶解し、そして周囲温度で２時間、撹拌した。エーテル（30ml）を添加し、そして固形物を濾過により集めた。逆相HPLCによる精製により、化合物141（95mg）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ/ppm = 1.40 (q, 1 H), 1.62 (q, 1 H), 1.82 (d, 2H), 2.85 (t, 1 H), 3.24 (t, 1 H), 3.73 (t, 1 H), 3.86 (d, 1 H), 3.92 (m, 2H), 4.35 (d, 1 H), 5.01 (d, 1 H), 5.04 (d, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7.38 (t, 2H), 8.13 (m, 5H), 10.15 (s, 1 H)。LRMS M+H: 447。
【０４５３】
例142：3-アミノ-N-[5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]プロパンアミド：
【化１６０】
2008524154.tif 000162
【０４５４】
化合物141に類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ/ppm = 1.37 (q, 1 H), 1.55 (q, 1 H), 1.80 (d, 2H), 2.80 (m, 3H), 3.07 (m, 2H), 3.18 (t, 1 H), 3.68 (t, 1H), 3.79 (d, 1H), 4.32 (d, 1H), 4.92 (d, 1H), 4.98 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.34 (t, 2H), 7.70 (br, 3H), 8.13 (m, 3H), 9.96 (s, 1H)。LRMS M+H: 461。
【０４５５】
例143：(2S)-N-[5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]フェニル]-2- ピロリジンカルボキサミド：
【化１６１】
2008524154.tif 000163
【０４５６】
化合物141に類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ/ppm = 1.40 (m, 1 H), 1.60 (q, 1 H), 1.83 (d, 2H), 1.95 (m, 3H), 2.40 (m, 1 H), 2.84 (t, 1 H), 3.28 (m, 3H), 3.73 (t, 1H), 3.83 (d, 1H), 4.37 (d, 1H), 4.55 (m, 1H), 5.01 (d, 1H), 5.07 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.38 (t, 2H), 8.08 (m, 3H), 8.68 (m, 1H), 9.32 (m, 1H), 10.34 (d, 1H)。LRMS M+H: 487。
【０４５７】
例144：(α4S)-α-アミノ-N-[5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]フェニル]- 1 H-イミダゾール-4-プロパンアミド：
【化１６２】
2008524154.tif 000164
【０４５８】
化合物141に類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ/ppm = 1.38 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.80, (m, 2H), 2.80 (t, 1H), 3.12 (m, 3H), 3.71 (t, 1H), 3.80 (d, 1H), 4.32 (d, 1H), 4.27 (m, 1H), 5.00 (m, 2H), 7.03 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.34 (t, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.97 (m, 1H), 8.07 (m, 2H), 8.43 (br, 3H), 9.00 (s, 1H), 10.12 (d, 1H)。LRMS M+H: 527。
【０４５９】
例145：(2S)-2-アミノ-5-[(アミノイミノメチル)アミノ]-N-[5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1- ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]フェニル]ペンタンアミド：
【化１６３】
2008524154.tif 000165
【０４６０】
化合物141に類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ/ppm = 1.78 (q, 1H), 1.95 (m, 3H), 2.20 (m, 4H), 3.22 (t, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.60 (t, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.21 (d, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.74 (d, 1H), 5.42 (s, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.75 (m, 2H), 8.00 (m, 1H), 8.45 (m, 3H), 8.68 (m, 3H), 10.64 (d, 1H)。LRMS M+H: 546。
【０４６１】
例146：(2S)-2,5-ジアミノ-N-[5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ペンタンアミド：
【化１６４】
2008524154.tif 000166
【０４６２】
化合物141に類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ/ppm = 1.38 (q, 1H)11.64 (m, 3H), 1.85 (m, 4H), 2.82 (m, 3H), 3.22 (t, 1H), 3.78 (t, 1H), 3.82 (d, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.34 (d, 1H), 5.04 (s, 2H), 7.04 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.40 (t, 2H), 7.75 (br, 3H), 8.02 (m, 1H), 8.10 (dd, 2H), 8.35 (br, 3H), 10.28 (s, 1H)。LRMS M+H: 504。
【０４６３】
例147：(2S)-2-アミノ-N-[5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1 -ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]フェニル]-3- ヒドロキシプロパンアミド：
【化１６５】
2008524154.tif 000167
【０４６４】
化合物141に類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ/ppm = 1.38 (q, 1H), 1.56 (q, 1H), 1.80 (d, 2H), 2.82 (t, 1H), 3.20 (t, 1H), 3.62 (br, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.82 (m, 2H), 4.20 (m, 1H), 4.33 (d, 1H), 5.04 (s, 2H), 5.60 (br, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.36 (t, 2H), 8.06 (m, 3H), 8.25 (m, 2H), 10.18 (s, 1H)。LRMS M+H: 477。
【０４６５】
例148：(2S)-2-アミノ-H1-[5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ペンタンジアミド：
【化１６６】
2008524154.tif 000168
【０４６６】
化合物141に類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ/ppm = 1.38 (q, 1 H), 1.62 (m, 3H), 1.81 (d, 2H), 2.82 (t, 1 H), 3.22 (m, 4H), 3.78 (m, 1 H), 3.82 (d, 1 H), 4.33 (d, 1 H), 4.54 (m, 1 H), 5.04 (t, 2H), 7.04 (d, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 7.38 (m, 2H), 8.04 (m, 1 H), 8.10 (dd, 2H), 8.56 (br, 2H), 10.18 (s, 1 H)。LRMS M+H: 518。
【０４６７】
例149：N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)ヒドロキシメチル]-4-メチル-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]-4-ピペリジンアセトアミド：
【化１６７】
2008524154.tif 000169
【０４６８】
化合物141に類似する態様で化合物96を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ/ppm = 0.86 (s, 3H)1 1.02 (m, 1 H), 1.42 (m, 4H), 1.61 (m, 1 H), 1.84 (d, 2H), 2.08 (m, 1 H), 2.41 (d, 2H), 2.88 (m, 3H), 3.13 (q, 1 H), 3.26 (d, 2H), 3.60 (d, 1 H), 4.08 (m, 1 H), 4.28 (d, 1 H), 4.95 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 7.10 (t, 2H), 7.30 (m, 2H), 8.15 (s, 1 H), 8.20 (br, 1 H), 8.50 (br, 1 H), 9.80 (s, 1 H)。LRMS M+H: 531。
【０４６９】
例150：(α4S)-α-アミノ-N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)ヒドロキシメチル]-4-メチル-1- ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]フェニル]-1H-イミダゾール-4-プロパンアミド：
【化１６８】
2008524154.tif 000170
【０４７０】
化合物141に類似する態様で化合物96を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ/ppm = 0.86 (s, 3H), 1.05 (m, 1 H), 1.24 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 1.61 (m, 1 H), 1.77 (m, 1 H), 1.99 (m, 1 H), 2.82 (m, 1 H), 3.13 (m, 1 H), 3.28 (d, 2H), 3.60 (d, 1 H), 4.08 (m, 1 H), 4.34 (s, 1 H), 4.50 (m, 1 H), 4.99 (m, 2H), 7.01 (m, 1 H), 7.15 (m, 3H), 7.32 (m, 2H), 7.53 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 8.14 (br, 1 H), 8.48 (br, 3H)1 9.03 (s, 1 H), 10.22 (d, 1 H)。LRMS M+H: 543。
【０４７１】
例151：N-[5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]フェニル]-H'-[2-(1H- イミダゾール-4-イル)エチル]ウレア：
【化１６９】
2008524154.tif 000171
【０４７２】
A. [５−クロロ−２−[２−[４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジニル]−２−オキソエトキシ]フェニル]カルバミン酸フェニルエステル：
0℃でのジクロロメタン（10ml）中、フェニルクロロホルメート（170mg、1.1mモル）の溶液に、化合物69（390mg、1.0mモル）を添加し、そしてその混合物を、均質溶液が形成されるまで、混合した。その混合物を−20℃に冷却し、そしてジクロロメタン（1ml）中、トリエチルアミン（0.20ml、1.4mモル）の溶液を滴下した。その混合物を0℃で５時間、撹拌し、次に周囲温度に暖め、そして一晩、撹拌した。混合物をジクロロメタン（35ml）により希釈し、そして0.5Nの塩酸（30ml）及び水（２×70ml）により洗浄した。溶媒の除去により、粗フェンイルカルバメート中間体151a（550mg）を得た。
【０４７３】
B. N-[5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]フェニル]-H'-[2-(1H- イミダゾール-4-イル)エチル]ウレア：
ヒスタミン（37mg、0.3mモル）を、アセトニトリル（2ml）中、中間体151a（100mg、0.02mモル）の溶液に添加し、そして周囲温度で３日間、撹拌した。1Nの塩酸（0.5ml）による酸性化及び逆相HPLCによる精製により、化合物151（103mg）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ/ppm = 1.42 (q, 1 H), 1.61 (q, 1 H), 1.84 (d, 2H), 2.83 (m, 3H), 3.15 (t, 1 H), 3.43 (m, 2H), 3.75 (t, 1 H), 3.88 (d, 1 H), 4.38 (d, 1 H), 5.00 (s, 2H), 6.97 (s, 2H), 7.18 (br, 1 H), 7.37 (t, 2H), 7.48 (s, 1 H), 8.13 (m, 2H), 8.20 (s, 2H), 9.01 (s, 1 H)。LRMS M+H: 527。
【０４７４】
例152：N-[5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]フェニル]-N’-[(2R)-2- ヒドロキシプロピル]ウレア：
【化１７０】
2008524154.tif 000172
【０４７５】
化合物151に類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ/ppm = 1.00 (d, 3H), 1.30 (q, 1 H), 1.55 (q, 1 H), 1.78 (m, 2H), 2.79 (t, 1 H), 2.94 (dd, 1 H), 3.05 (dd, 1 H), 3.20 (t, 1 H), 3.65 (m, 2H), 3.83 (t, 1 H), 4.30(d, 1 H), 4.90 (s, 2H), 6.80 (t, 2H), 7.10 (br, 1 H), 7.31 (t, 2H), 8.03 (t, 2H)1 8.17 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H)。LRMS M+H: 491。
【０４７６】
例153：N-[5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]フェニル]- N’-[(2S)-2- ヒドロキシプロピル]ウレア：
【化１７１】
2008524154.tif 000173
【０４７７】
化合物151に類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ/ppm = 1.00 (d, 3H), 1.30 (q, 1 H), 1.55 (q, 1 H), 1.78 (m, 2H), 2.79 (t, 1 H), 2.94 (dd, 1 H), 3.05 (dd, 1 H), 3.20 (t, 1 H), 3.65 (m, 2H), 3.83 (t, 1 H), 4.30(d, 1 H), 4.90 (s, 2H), 6.80 (t, 2H), 7.10 (br, 1 H), 7.31 (t, 2H), 8.03 (t, 2H), 8.17 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H)。LRMS M+H: 491。
【０４７８】
例154：N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)ヒドロキシメチル]-4-メチル-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]- N’-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]ウレア：
【化１７２】
2008524154.tif 000174
【０４７９】
化合物151に類似する態様で化合物96から調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ/ppm = 0.81 (s, 3H), 0.96 (m, 1 H), 1.40 (m, 2H), 1.55 (q, 1 H), 2.80 (m, 3H), 3.11 (q, 1 H), 3.38 (m, 2H), 3.60 (d, 1 H), 4.02 (m, 1 H), 4.25 (d, 1 H), 4.87 (m, 2H), 6.80 (s, 2H), 7.10 (m, 3H), 7.25 (m, 2H), 7.44 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 8.98 (s, 1 H)。LRMS M+H: 543。
【０４８０】
例155：N-[5-クロロ-2-[2-[4-[フルオロ(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]フェニル]ウレア：
【化１７３】
2008524154.tif 000175
【０４８１】
−78℃でのジクロロメタン（5ml）中、化合物98（100mg、0.23mモル）の溶液に、（ジエチルアミノ）三弗化硫黄（DAST、0.10ml、0.68mモル）を添加した。その混合物を周囲温度に暖め、そして一晩、撹拌し、次−78℃に再冷却し、そしてトリエチルアミン及びメタノールの添加により停止した。抽出、及び逆相HPLCによる精製により、化合物155を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ/ppm = 0.98-1.36 (m, 3H), 1.98 (m, 1 H), 2.08 (m, 1 H), 2.52 (m, 1 H), 2.96 (m, 1 H), 3.80 (m, 1 H), 4.30 (m, 1 H), 4.89 (m, 2H), 5.23 (s, 1 H), 5.35 (s, 1 H), 6.34 (br, 2H), 6.80 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 8.10 (d, 1 H), 8.16 (br, 1 H)。LRMS M+H: 438.1。
【０４８２】
例156：N-[5-クロロ-2-[2-[4-[フルオロ(4-フルオロフェニル)メチル]-4-メチル-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア：
【化１７４】
2008524154.tif 000176
【０４８３】
化合物155に類似する態様で化合物18から調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + TFA): δ/ppm = 0.90 (m, 3H), 1.06 (m, 1 H), 1.36-1.66 (m, 3H), 2.84 (m, 1 H), 3.18 (m, 1 H), 3.68 (m, 1 H), 4.10 (m, 1 H), 4.80-4.98 (m, 2H), 5.34 (s, 1 H), 5.22 (s, 1 H), 6.80 (m, 2H), 7.16 (m, 2H)1 7.28 (m, 2H), 8.16 (br, 1 H), 8.18 (m, 1 H)。LRMS M+H: 452.1。
【０４８４】
例157：N-[5-クロロ-2-[2-[4-(フルオロメチル)-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア：
【化１７５】
2008524154.tif 000177
【０４８５】
化合物155に類似する態様で化合物32から調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ/ppm = 1.64 (m, 3H), 1.90 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 3.10 (m, 1 H), 3.70 (m, 1 H), 4.90 (m, 2H), 6.40 (s, 2H), 6.80 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 8.16 (m, 2H)。 LRMS M+H: 452.2。
【０４８６】
例158：トリフルオロ酢酸 [1-[2-[2-[（アミノカルボニル)アミノ）-4‐クロロフェノキシ]アセチル]- 4‐ピペリジニル](4-フルオロフェニル)メチル エステル：
【化１７６】
2008524154.tif 000178
【０４８７】
トリフルオロ酢酸（10ml）及びジクロロメタン（5ml）中、化合物98（170mg、0.39mモル）の溶液を、４時間、還流した。濃縮、及び逆相HPLCによる精製により、化合物158を、白色固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + TFA):δ/ppm = 1.00-1.34 (m, 3H), 1.80 (m, 1 H), 2.20 (m, 1 H)1 2.56 (m, 1 H), 2.96 (m, 1 H), 3.82 (m, 1 H), 4.32 (m, 1 H), 4.80-4.98 (m, 2H), 6.74 (m, 1 H), 6.76-6.82 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 8.12 (br, 1 H), 8.17 (br, 1 H)。LRMS M+H: 532.1。
【０４８８】
例159：N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-[(メチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア：
【化１７７】
2008524154.tif 000179
【０４８９】
１，２−ジクロロエタン（5ml）中、化合物36（447mg、1.0mモル）の溶液にメチルアミン（THF中、2.0M、0.6ml、1.2mモル）及び数滴の酢酸を添加した。周囲温度での８時間の撹拌の後、硼水素化ナトリウムトリアセトキシ（275mg、1.3mモル）を添加し、そしてその混合物を一晩、撹拌した。反応をジクロロメタン（50ml）及び水（15ml）により希釈し、そして水性層を、約９のpHに調節した。抽出、及び逆相HPLCによる精製により、化合物159（62mg）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ/ppm = 1.24 (m, 1 H), 1.44 (m, 3H), 2.64 (m, 3H), 2.72 (s, 2H), 2.90 (m, 2H), 3.24 (m, 1 H), 3.36 (m, 1 H), 3.56 (m, 1 H), 3.72 (m, 1 H), 4.86 (m, 2H), 6.78 (m, 2H), 7.16 (m, 4H), 8.10 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.40 (m, 1 H)。LRMS M+H: 463.1。
【０４９０】
例160：N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-(1-ピロリジニルメチル)-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア：
【化１７８】
2008524154.tif 000180
【０４９１】
化合物159に類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ/ppm = 1.36 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 2.88 (s, 2H), 3.12 (m, 2H), 3.24 (m, 2H)1 3.44 (m, 2H), 4.88 (m, 2H), 6.38 (s, 1 H), 6.78 (m, 2H), 7.18 (m, 4H), 8.10 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 9.10 (m, 1 H)。
【０４９２】
例161：N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1- ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]フェニル]ウレア：
【化１７９】
2008524154.tif 000181
【０４９３】
化合物159に類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ/ppm = 1.22 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 2.26 (s, 2H), 2.70 (s, 2H), 2.78 (m, 5H), 3.00 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.50 (m, 6H), 4.86 (m, 2H), 6.36 (s, 1 H), 6.78 (m, 2H), 7.12 (m, 4H), 8.10 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.30 (m, 1 H)。LRMS M+H: 532.0。
【０４９４】
例162：N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(エチルアミノ)メチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア：
【化１８０】
2008524154.tif 000182
【０４９５】
化合物159に類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ/ppm = 1.25 (m, 4H), 1.35 (m, 1 H), 1.49 (m, 2H), 2.76 (s, 2H), 2.89 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 3.25 (m, 1 H), 3.38 (m, 1 H), 3.59 (m, 1 H), 3.70 (m, 1 H)1 4.86 (m, 2H), 6.35 (s, 2H), 6.78 (m, 2H), 7.17 (m, 4H), 8.09 (s, 1 H), 8.16 (s, 3H)。
【０４９６】
例163：N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-[[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル]-1- ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]フェニル]ウレア：
【化１８１】
2008524154.tif 000183
【０４９７】
化合物159に類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ/ppm = 1.24 (m, 1 H), 1.38 (m, 1 H), 1.48 (m, 2H), 2.77 (s, 2H)1 2.96 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.58 (m, 1 H), 3.70 (m, 3H), 4.86 (m, 2H), 6.78 (m, 2H)1 7.18 (m, 4H), 8.09 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.26 (m, 1 H).LRMS M+H: 493.1。
【０４９８】
例164：1-[[4-クロロ-2-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]フェノキシ]アセチル]-4-[(4- フルオロフェニル)メチル]-4-ピペリジンカルボニトリル：
【化１８２】
2008524154.tif 000184
【０４９９】
化合物159に類似する態様で化合物25から調製した。1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ/ppm = 1.57-1.70 (m, 2H), 1.86-1.95 (m, 2H), 2.84-2.92 (m, 1 H), 2.86 (s, 2H), 2.92 (s, 3H), 3.36-3.42 (m, 1 H), 3.65-3.81 (m, 9H), 4.21 (d, 1 H), 4.50^.53 (m, 2H), 4.92 (d, 1 H), 5.01 (d, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 7.03-7.07 (m, 2H)1 7.24-7.29 (m, 2H), 7.36 (d, 1 H), 7.40 (dd, 1 H)。LRMS M+H: 499.1。
【０５００】
例165：1-[[4‐クロロ-2‐[（メチルアミノ）メチル]フェノキシ]アセチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル] - 4‐ピペリジンカルボニトリル：
【化１８３】
2008524154.tif 000185
【０５０１】
化合物159に類似する態様で化合物25から調製した。1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ/ppm = 1.56 (dd, 1 H), 1.66 (dd, 1 H), 1.89-1.97 (m, 2H), 2.72-2.74 (m, 3H), 2.82-2.88 (m, 3H), 3.37-3.43 (m, 1 H), 3.64 (d, 1 H), 3.96^.00 (m, 1 H), 4.31^.34 (m, 1 H), 4.46 (br, 2H), 4.57 (d, 1 H), 4.94 (d, 1 H), 4.99 (d, 1 H), 6.86 (d, 1 H), 6.86 (d, 1 H), 7.03-7.08 (m, 2H), 7.23-7.25 (m, 2H), 7.28 (d, 1 H), 7.36 (dd, 1 H), 9.6 (br, 1 H), 10.0 (br, 1 H)。LRMS M+H: 430.2。
【０５０２】
例166：1-[[4-クロロ-2-[[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル]フェノキシ]アセチル]-4-[(4- フルオロフェニル)メチル]-4-ピペリジンカルボニトリル：
【化１８４】
2008524154.tif 000186
【０５０３】
化合物159に類似する態様で化合物25から調製した。1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ/ppm = 1.56-1.70 (m, 2H), 1.93 (t, 2H), 2.78-2.92 (m, 7H), 3.17 (br, 2H), 3.41 (t, 1 H), 3.64 (d, 1 H), 3.97 (br, 2H), 4.08-4.11 (m, 1 H), 4.27 (d, 1 H), 4.55 (d, 1 H), 4.91 (d, 1 H), 4.99 (d, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 7.03-7.07 (m, 2H), 7.23-7.26 (m, 2H), 7.29 (d, 1 H), 7.36 (dd, 1 H), 9.60 (br, 1 H), 10.00 (br, 1 H)。LRMS M+H: 460.2。
【０５０４】
例167：1-[[4-クロロ-2-(4-モルホリニルメチル)フェノキシ]アセチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4- ピペリジンカルボニトリル：
【化１８５】
2008524154.tif 000187
【０５０５】
化合物159に類似する態様で化合物25から調製した。1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ/ppm = 1.48-1.53 (m, 1 H), 1.67-1.71 (m, 1 H), 1.83 (t, 2H), 2.72 (t, 1 H), 2.93 (S, 2H), 3.10-3.16 (m, 3H), 3.29 (m, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.84 (d, 1 H), 3.95 (d, 2H), 4.35-4.38 (m, 3H), 5.09 (d, 1 H), 5.20 (d, 1 H), 7.16-7.20 (m, 2H), 7.24 (d, 1 H), 7.29-7.33 (m, 2H), 7.49-7.53 (m, 2H), 10.08 (br, 1 H)。LRMS M+H: 486.1。
【０５０６】
例168：1-[[4-クロロ -2-[(ジメチルアミノ)メチル]フェノキシ]アセチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4- ピペリジンカルボニトリル：
【化１８６】
2008524154.tif 000188
【０５０７】
化合物159に類似する態様で化合物25から調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ/ppm = 1.47-1.52 (m, 1 H), 1.65-1.71 (m, 1 H), 1.81 (t, 2H), 2.67-2.73 (m, 1 H), 2.77 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.78 (s, 2H), 3.10-3.15 (m, 1 H), 3.84 (d, 1 H), 4.27 (d, 2H), 4.32 (d, 1 H), 5.05 (d, 1 H), 5.16 (d, 1 H), 7.16-7.20 (m, 3H), 7.29-7.33 (m, 2H), 7.48 (dd, 1 H), 7.52 (d, 1 H).LRMS M+H: 444.1。
【０５０８】
例169：[[[5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]メチル]アミノ]酢酸 1 ,1-ジメチルエチルエステル：
【化１８７】
2008524154.tif 000189
【０５０９】
化合物159に類似する態様で化合物25から調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ/ppm = 1.44 (s, 9H), 1.50-1.51 (m, 2H), 1.91 (d, 2H), 2.82 (s, 2H), 2.89 (t, 1 H), 3.30 (s, 2H), 3.36 (t, 1 H), 3.79 (s, 2H), 4.14-4.07 (m, 1 H), 4.61^.66 (m, 1 H), 4.68 (d, 1 H), 4.76 (d, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 7.01-7.06 (m, 2H), 7.17 (dd, 1 H), 7.20-7.24 (m, 2H), 7.30 (d, 1 H)。LRMS M+H: 530.1。
【０５１０】
例170：1-[[2-(アミノメチル)-4-クロロフェノキシ]アセチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4- ピペリジンカルボニトリル：
【化１８８】
2008524154.tif 000190
【０５１１】
メタノール（50ml）中、化合物25（200mg、0.48mモル）の溶液に、酢酸アンモニウム（6.4g、83mモル）及び分子篩を添加し、そしてその混合物を２時間、撹拌した。反応を濃縮し、ジクロロメタンにより希釈し、そして濾過した。濾液を水により洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。逆相HPLCによる精製により化合物170（22mg）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ/ppm = 1.46-1.51 (m, 1 H), 1.65-1.71 (m, 1 H), 1.81 (t, 2H), 2.65-2.73 (m, 1 H), 2.92 (s, 2H), 3.12 (t, 1 H), 3.84 (d, 1 H), 4.02^.04 (m, 2H), 4.32 (d, 1 H), 5.05 (d, 1 H), 5.15 (d, 1 H), 7.16-7.20 (m, 3H), 7.29-7.32 (m, 2H), 7.41 (dd, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 8.18 (br, 2H)。LRMS M+H: 416.1。
【０５１２】
例171：1 -[[4-クロロ-2-(1 H-1,2,4-トリアゾール-1 -イルメチル)フェノキシ]アセチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4- ピペリジンカルボニトリル：
【化１８９】
2008524154.tif 000191
【０５１３】
A. １−[[４−クロロ−２−[[（メチルスルホニル）オキシ]メチル]フェノキシ]アセチル]−４−[（４−フルオロフェニル）メチル]−４−ピペリジンカルボニトリル：
0℃でのジクロロメタン（10ml）中、化合物99（340mg、0.82mモル）の溶液に、トリエチルアミン（0.17ml、1.2mモル）、続いて塩化メタンスルホニル（0.095ml、1.0mモル）を添加し、そしてその混合物を、30分間、撹拌した。反応を、水の添加により停止し、そしてジクロロメタンにより抽出した。有機相を水により洗浄し、乾燥し、そして濃縮し、メタンスルホネート中間体171a（360mg）を得、これを、さらに精製しないで使用した。
【０５１４】
B. 1 -[[4-クロロ-2-(1 H-1,2,4-トリアゾール-1 -イルメチル)フェノキシ]アセチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4- ピペリジンカルボニトリル：
ジメチルホルムアミド（5ml）中、中間体171a（280mg、0.57mモル）の溶液に、炭酸カリウム（235mg、1.7mモル）及び１，２，４−トリアゾール（59mg、0.85mモル）を添加し、そしてその混合物を60℃で一晩、加熱した。周囲温度への冷却の後、抽出、及び逆相HPLCによる精製により、化合物171（31mg）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ/ppm = 1.54-1.64 (m, 2H), 1.96 (d, 2H), 2.88-2.95 (m, 3H), 3.40 (t, 1 H), 3.69 (d, 1 H), 4.69 (d, 1 H), 4.76 (s, 2H), 5.37 (d, 1 H), 5.56 (d, 1 H), 6.78 (d, 1 H), 7.04-7.08 (m, 2H), 7.24-7.27 (m, 2H), 7.33 (dd, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 9.4 (s, 1 H)。LRMS M+H: 468。
【０５１５】
例172：5-ブロモ-2-[2-[4-[(5-クロロ-2-チエニル)メチル]-4-シアノ-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 メチル エステル：
【化１９０】
2008524154.tif 000192
【０５１６】
化合物59に類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCI3)δ/ppm = 1.40 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 2.80 (m, 1 H), 2.85 (s, 2H), 3.20 (m, 1 H), 3.50 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.90 (m, 1 H), 4.50 (m, 3H), 6.65 (m, 3H), 7.22 (m, 2H)。LRMS M+H: 525。
【０５１７】
例173：5-ブロモ-2-[2-[4-[(5-クロロ-2-チエニル)メチル]-4-シアノ-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸：
【化１９１】
2008524154.tif 000193
【０５１８】
化合物103に類似する態様で化合物172から調製した。1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ/ppm = 1.50 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 2.95 (m, 3H), 3.40 (m, 1 H), 3.65 (s, 2H), 3.95 (m, 1 H), 4.65 (m, 3H), 6.80 (m, 3H), 7.35 (m, 2H)。LRMS M+H: 511。
【０５１９】
例174：5-クロロ-2-[(1 E)-3-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1 -ピペリジニル]-3-オキソ-1 - プロペニル]ベンゼン酢酸 メチル エステル：
【化１９２】
2008524154.tif 000194
【０５２０】
A. 5-クロロ-2-[(1 E)-3-（１，１−ジメチルエトキシ）-3-オキソ-1 - プロペニル]ベンゼン酢酸 メチル エステル：
【化１９３】
2008524154.tif 000195
【０５２１】
アセトニトリル（5ml）中、２−ブロモ−５−クロロベンゼン酢酸メチルエステル（2.0g、7.6mモル）及び２−プロペン酸tert−ブチルエステル（1.2ml、8.4mモル）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（1.3ml、7.6mモル）、続いてビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）アセテート（1.3g、1.7mモル）を添加し、そしてその混合物を、密封された管において110℃で一晩、加熱した。混合物をエーテル（300ml）により希釈し、濾過し、そして真空下で濃縮した。シリカ上でのクロマトグラフィーによる精製により、中間体174a（1.5g）を、淡黄色の油状物として得た。
【０５２２】
B. 5-クロロ-2-[(1 E)-3-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1 -ピペリジニル]-3-オキソ-1 - プロペニル]ベンゼン酢酸 メチル エステル：
【化１９４】
2008524154.tif 000196
【０５２３】
Tert−ブトキシカルボニル保護基を、中間体36a及び174aから除去した。粗生成物を、化合物２について記載されるのに類似する態様で反応せしめた。シリカ上でのクロマトグラフィーによる精製により、化合物174（1.5g）を白色固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCI3):δ/ppm = 1.50-1.70 (m, 2H)1 1.90-2.00 (m, 2H), 2.86 (s, 2H), 2.94 (m, 1 H), 3.42 (m, 1 H), 3.70 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 4.12 (m, 1 H), 4.80 (m, 1 H), 6.76 (d, 1 H), 7.04 (m, 2H), 7.22-7.30 (m, 4H), 7.48 (d, 1 H), 7.80 (d, 1 H)。LRMS M+H: 455.1。
【０５２４】
例175：5-クロロ-2-[(1 E)-3-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1 -ピペリジニル]-3-オキソ-1 - プロペニル]ベンゼン酢酸：
【化１９５】
2008524154.tif 000197
【０５２５】
水酸化バリウム八水和物を用いて、化合物103に類似する態様で化合物174から調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 +TFA):δ/ppm = 1.56 (m, 2H), 1.72-1.82 (m, 2H), 2.72 (m, 1 H), 2.86 (s, 2H), 3.12 (m, 1 H), 3.70 (s, 2H), 4.31 (m, 1 H), 4.52 (m, 1 H), 7.04-7.14 (m, 3H), 7.24-7.34 (m, 4H), 7.57 (d, 1 H), 7.80 (d, 1 H).LRMS M+H: 440.9。
【０５２６】
例176：5-ブロモ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ホルミル-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 メチル エステル：
【化１９６】
2008524154.tif 000198
【０５２７】
化合物36に類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ/ppm = 1.38 (m, 1 H), 1.50 (m, 1 H), 1.82 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.94 (m, 1 H), 3.58 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 4.00 (m, 1 H), 4.76 (s, 2H), 6.82 (d, 1H), 7.02 (m, 3H), 7.44 (m, 2H), 9.60 (s, 1 H)。LRMS M+H: 505。
【０５２８】
例177：5-ブロモ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-[(メチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 メチル エステル：
【化１９７】
2008524154.tif 000199
【０５２９】
化合物159に類似する態様で化合物176から調製した。1H NMR(400 MHz, CDCI3): δ/ppm = 1.46 (m, 4H), 1.74 (m, 1 H), 2.38 (s, 1 H), 2.44 (s, 3H), 2.70 (s, 2H), 3.50 (m, 3H), 3.62 (s, 1 H), 3.68 (s, 3H), 3.72 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 6.78 (d, 1 H), 6.96 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 7.32 (m, 2H)。LRMS M+H: 520。
【０５３０】
例178：5-ブロモ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-[(メチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸：
【化１９８】
2008524154.tif 000200
【０５３１】
化合物103に類似する態様で化合物177から調製した。1H NMR(400 MHz, CDCI3): δ/ppm = 1.58 (m, 3H), 1.74 (m, 1 H), 2.60 (s, 1 H), 2.72 (s, 3H), 2.90 (m, 3H), 3.60 (m, 5H), 4.60 (d, 1 H), 4.82 (d, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 7.00 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 7.32 (m, 2H)。LRMS M+H: 506。
【０５３２】
例179：5-ブロモ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-4- (ジメチルアミノ)ベンゼン酢酸：
【化１９９】
2008524154.tif 000201
【０５３３】
A. ５−ブロモ−２−[（メトキシカルボニル）オキシ]−４−ニトロベンゼン酢酸メチルエステル：
0℃でのクロロホルム（50ml）中、５−ブロモ−２−[（メトキシカルボニル）オキシ]ベンゼン酢酸メチルエステル（1.3g、4.3mモル）の溶液に、HNO3（発煙性、1.0ml）及びH2SO4（12N, 5.0ml）の混合物を滴下した。その混合物を30分間、撹拌し、次に氷水上に注いだ。酢酸エチルによる抽出及び真空下での濃縮により、中間体179a（1.4g）を得た。
【０５３４】
B. ５−ブロモ−２−ヒドロキシ−４−ニトロベンゼン酢酸メチルエステル：
0℃での塩化メチレン（20ml）中、中間体179a（1.4g、4.0mモル）の溶液に、三臭化硼素（ヘキサン中、1.0M溶液、6.9ml、6.9mモル）を添加した。その混合物を周囲温度に暖め、そして２時間、撹拌し、次にメタノールの添加により停止した。抽出、及び真空下での濃縮により、中間体179b（0.76g）を得た。
【０５３５】
C. ４−アミノ−５−ブロモ−２−ヒドロキシベンゼン酢酸メチルエステル：
メタノール（10ml）中、中間体179b（0.22g、0.76mモル）の溶液に、蟻酸アンモニウム（0.48g、7.6mモル）及び木炭上５％パラジウム（0.6mg）を添加した。混合物を90℃で1.5時間、加熱し、次に冷却し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、飽和炭酸水素ナトリウムに添加し、塩化メチレンにより抽出し、そしてシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、中間体179c(0.20g)を得た。
【０５３６】
D. ５−ブロモ−４−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシベンゼン酢酸メチルエステル：
メタノール（5ml）中、中間体179c（0.20g、0.76mモル）の溶液に、ホルムアルデヒド（水中、37％溶液、5.0ml）を添加した。周囲温度での20分間の撹拌の後、シアノ硼水素化ナトリウム（0.24g、3.8mモル）を添加し、そしてその混合物を一晩、撹拌した。抽出、及び逆相HPLCによる精製により、中間体179d（75mg）を得た。
【０５３７】
E. 5-ブロモ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-4- (ジメチルアミノ)ベンゼン酢酸：
化合物59について記載される態様に類似する態様での中間体179d（70mg、0.25mモル）と中間体59b（120mg、0.40mモル）との反応、続く水酸化リチウムによるエステルの加水分解、及び逆相HPLCによる精製により、化合物178を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ/ppm = 1.48 (m, 1 H), 1.65 (m, 1 H), 1.78 (m, 2H), 2.67 (m, 1 H), 2.82 (s, 4H ジメチルアミン ロタマー), 2.90 (s, 2H ジメチルアミン ロタマー), 3.00 (t, 0.3H ロタマー), 3.10 (t, 0.7H ロタマー), 3.50 (s, 2H), 3.73 (d, 0.3H ロタマー), 3.90 (d, 0.7H ロタマー), 4.05 (m, 2H), 4.40 (d, 1 H), 4.84 (m, 2H), 6.90 (s, 1 H), 7.15 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.44 (s, 1 H)。LRMS M+H: 532。
【０５３８】
例180：[5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェノキシ]酢酸 メチル エステル：
【化２００】
2008524154.tif 000202
【０５３９】
化合物59に類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ/ppm = 1.50 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.80 (m, 3H), 3.35 (m, 1 H), 3.75 (s, 3H), 4.20 (m, 1 H), 4.65 (m, 3H), 4.75 (m, 2H), 6.80 (d, 1 H), 6.95 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 7.22 (m, 2H)。LRMS M+H: 475。
【０５４０】
例181：[5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェノキシ]酢酸：
【化２０１】
2008524154.tif 000203
【０５４１】
化合物103に類似する態様で化合物180から調製した。1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ/ppm = 1.50 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 2.92 (s, 2H)1 3.00 (m, 1 H), 3.30 (m, 1 H), 3.95 (m, 1 H), 4.55 (m, 3H), 4.65 (m, 2H), 6.80 (m, 3H), 6.95 (m, 2H), 7.20 (m, 2H)。LRMS M+H: 461。
【０５４２】
例182：[[ 5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]アミノ]酢酸：
【化２０２】
2008524154.tif 000204
【０５４３】
化合物121に類似する態様で調製した。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ/ppm = 1.55 (m, 1 H), 1.80 (m, 3H), 2.72 (t, 1 H), 2.95 (s, 2H), 3.18 (t, 1 H), 3.90 (m, 3H), 4.21 (d, 1 H), 4.80 (d, 1 H), 4.92 (d, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 6.74 (m, 2H), 7.20 (t, 2H), 7.35 (m, 2H). LRMS M+H: 504。
【０５４４】
例183：3-[ 5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]フェニル]- 2-プロペノン酸：
【化２０３】
2008524154.tif 000205
【０５４５】
化合物２に類似する態様で調製した。二重結合異性体の1：1混合物として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCI3)δ/ppm = 1.50 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.85 (m, 3H), 3.35 (q, 1 H), 3.98 (t, 1 H), 4.6-4.8 (m, 3H), 6.04 (d, 0.5H), 6.53 (d, 0.5H), 6.85 (dd, 1 H), 7.03 (m, 2H), 7.08 (d, 0.5H), 7.24 (m, 2.5H), 7.34 (dd, 0.5H), 7.50 (dd, 1 H), 7.97 (d, 0.5H)。LRMS M+H: 456。LRMS M+H: 504。
【０５４６】
例184：5-ブロモ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-[[(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]メチル]-1- ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]ベンゼン酢酸：
【化２０４】
2008524154.tif 000206
【０５４７】
化合物103に類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCI3)δ/ppm = 1.34 (m, 1 H), 1.58 (m, 2H), 1.73 (m, 1 H), 2.65 (d, 1 H)1 2.77 (d, 1 H), 2.96(m, 2H), 3.29 (m, 1 H), 3.46 (m, 1 H), 3.56 (m, 3H), 3.68 (m, 1 H), 3.77 (m, 1 H), 4.13 (m, 1 H), 4.52 (m, 1 H), 4.87 (m, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 7.06 (m, 4H), 7.33 (s, 1 H), 7.38 (d, 1 H)。LRMS M+H: 575。
【０５４８】
例185：2-[2-[4-アミノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-5- ブロモベンゼン酢酸：
【化２０５】
2008524154.tif 000207
【０５４９】
化合物103に類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCI3)δ/ppm = 1.20 (m, 1 H), 1.78 (m, 3H), 1.98 (m, 1 H), 2.60 (m, 1 H), 3.02 (m, 2H), 3.55-3.77 (m, 6H), 4.51 (m, 1 H), 4.75 (m, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 7.02 (m, 2H), 7.18 (m.2H), 7.32 (m, 2H)。LRMS M+H: 479。
【０５５０】
例186：5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]‐2- オキソエトキシ]ベンゼンプロパン酸：
【化２０６】
2008524154.tif 000208
【０５５１】
化合物103に類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCI3)δ/ppm =1.50 (m, 2H)1 1.95 (m, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.85 (s, 2H), 2.90 (m, 3H), 3.40 (t, 1 H), 4.00 (d, 1 H), 4.05-4.75 (m, 3H), 6.75 (d, 1 H), 7.05 (t, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.25 (m, 2H)。LRMS M+H: 458。
【０５５２】
例187：5-ブロモ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 メチル エステル：
【化２０７】
2008524154.tif 000209
【０５５３】
化合物103に類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCI3)δ/ppm =1.60 (m, 3H), 1.85 (m, 1 H), 2.75 (s, 2H), 3.0 (m, 1 H), 3.45 (m, 1 H), 3.65 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.75 (m, 1 H), 4.00 (m, 1 H), 4.35 (m, 1 H)1 4.70 (m, 2H), 6.80 (d, 1 H), 7.02 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.35 (m, 2H)。 LRMS M+H: 495。
【０５５４】
例188：5-ブロモ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸：
【化２０８】
2008524154.tif 000210
【０５５５】
化合物103に類似する態様で化合物187から調製した。1H NMR (400 MHz, CDCI3)δ/ppm =1.60 (m, 3H), 1.85 (m, 1 H), 2.75 (s, 2H), 3.0 (m, 1 H), 3.45 (m, 1 H), 3.60 (m, 1 H), 3.70 (s, 2H), 4.00 (m, 2H), 4.38 (m, 1 H), 4.75 (m, 2H), 6.75 (d, 1 H), 7.0 (t, 2H), 7.10 (m, 2H), 7.38 (m, 2H)。LRMS M+H: 481。
【０５５６】
例189：5-ブロモ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-(1 -ピペリジニルメチル)-1 -ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 メチル エステル：
【化２０９】
2008524154.tif 000211
【０５５７】
化合物２に類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCI3)δ/ppm =1.26-1.41 (m, 3H), 1.47-1.62 (m, 9H), 2.14 (m, 2H), 2.38 (m, 3H), 2.68 (s, 2H), 3.50 (m, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 4.66 (s, 2H), 6.78 (m, 1 H), 6.94 (m, 2H), 7.04 (m, 2H), 7.32 (m, 2H)。LRMS M+H: 57。
【０５５８】
例190：5-ブロモ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-(1-ピペリジニルメチル)-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸：
【化２１０】
2008524154.tif 000212
【０５５９】
化合物103に類似する態様で化合物189から調製した。1H NMR (400 MHz, CDCI3)δ/ppm =1.40 (m, 4H), 1.72 (m, 4H), 1.82 (m, 1 H), 2.30 (m, 1 H), 2.52 (m, 2H), 2.70 (m, 4H), 2.90 (m, 1 H), 3.12 (m, 1 H), 3.40 (m, 3H), 3.62 (m, 1 H), 3.72 (m, 1 H), 4.36 (m, 2H), 4.86 (m, 1 H), 6.74 (m, 1 H), 7.00 (m, 4H), 7.32 (m, 2H)。LRMS M+H: 561。
【０５６０】
例191：2-[2-[4-(1-アゼチジニルメチル)-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-5- ブロモベンゼン酢酸 メチル エステル：
【化２１１】
2008524154.tif 000213
【０５６１】
化合物２に類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCI3)δ/ppm =1.36 (m, 4H), 2.10 (t, 1 H), 2.22 (m, 1 H), 2.92 (m, 2H), 3.01 (s, 2H), 3.30 (m, 4H), 3.50 (m, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 4.68 (s, 2H), 6.76 (m, 1 H), 6.94 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 8.01 (s, 1 H)。LRMS M+H: 547。
【０５６２】
例192：2-[2-[4-(1-アゼチジニルメチル)-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-5- ブロモベンゼン酢酸：
【化２１２】
2008524154.tif 000214
【０５６３】
化合物103に類似する態様で化合物191から調製した。1H NMR (400 MHz, CDCI3)δ/ppm =1.30 (m, 2H), 1.52 (m, 1 H), 2.04 (m, 1 H), 2.22 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 3.10 (m, 1 H), 3.40 (m, 2H), 3.68 (m, 6H), 4.30 (m, 1 H), 4.38 (m, 1 H), 4.86 (m, 1 H), 6.80 (m, 1 H), 7.00 (m, 4H), 7.34 (m, 2H)。LRMS M+H: 533。
【０５６４】
例193：5-ブロモ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-(1-ピロリジニルメチル)-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 メチル エステル：
【化２１３】
2008524154.tif 000215
【０５６５】
化合物２に類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCI3)δ/ppm =1.20-1.40 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 2.00 (m, 1 H), 2.34 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 3.30 (in, 4H), 3.44 (m, 2H), 3.55 (m, 5H), 3.62 (m, 2H), 4.80 (m, 2H), 6.80 (m, 1 H), 7.08 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.88 (m, 1 H)。LRMS M+H: 561。
【０５６６】
例194：5-ブロモ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-(1 -ピロリジニルメチル)-1 -ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸：
【化２１４】
2008524154.tif 000216
【０５６７】
化合物103に類似する態様で化合物193から調製した。1H NMR (400 MHz, CDCI3)δ/ppm =1.28-1.40 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 2.00 (m, 2H)1 2.86 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.31-3.61 (m, 8H), 3.70 (m, 2H), 4.80 (m, 2H), 6.80 (m, 1 H)1 7.08 (m, 4H), 7.32 (m, 1 H), 7.40 (m, 1 H)。 LRMS M+H: 547。
【０５６８】
例195：5-ブロモ-2-[2-[4-シアノ-4-[フルオロ(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 メチル エステル：
【化２１５】
2008524154.tif 000217
【０５６９】
化合物２に類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCI3)δ/ppm =1.27 (m, 1 H), 1.66-1.88 (m, 2H), 2.18 (m, 1 H), 2.64 (m, 1 H), 3.08 (m, 1 H), 3.56 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.90 (m, 1 H), 4.40 (m, 1 H), 4.84 (m, 2H), 5.70 (m, 1 H), 6.88 (m, 1 H), 7.36 (m, 4H), 7.48 (m, 2H)。LRMS M+H: 521。
【０５７０】
例196：5-ブロモ-2-[2-[4-シアノ-4-[フルオロ(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸：
【化２１６】
2008524154.tif 000218
【０５７１】
化合物103に類似する態様で化合物195から調製した。1H NMR (400 MHz, CDCI3)δ/ppm =1.27 (m, 1 H), 1.70 (m, 2H), 2.18 (m, 1 H), 2.64 (m, 1 H), 3.08 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.92 (m, 1H), 4.40 (m, 1H)14.84 (m, 2H), 5.68 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 7.34 (m, 4H), 7.48 (m, 2H)。LRMS M+H: 507。
【０５７２】
例197：5-ブロモ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)ヒドロキシメチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 メチル エステル：
【化２１７】
2008524154.tif 000219
【０５７３】
化合物２に類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCI3)δ/ppm =1.34 (m, 2H), 1.47 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.84 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.84 (m, 2H), 6.21 (s, 1H), 6.86 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.44 (m, 1H)。LRMS M+H: 519。
【０５７４】
例198：5-ブロモ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)ヒドロキシメチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸：
【化２１８】
2008524154.tif 000220
【０５７５】
化合物103に類似する態様で化合物197から調製した。1H NMR (400 MHz, CDCI3)δ/ppm =1.24 (m, 1 H), 1.50 (m, 1 H), 1.66 (m, 1 H), 2.18 (m, 1 H), 2.62 (m, 1 H), 3.04 (m, 1 H), 3.56 (s, 2H), 3.88 (m, 1 H), 4.38 (m, 1 H), 4.54 (s, 1 H), 4.84 (m, 2H), 6.18 (s, 1 H), 6.86 (m, 1 H), 7.18 (m, 2H), 7.36 (m, 2H)1 7.44 (m, 2H)。LRMS M+H: 505。
【０５７６】
例199：5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-α- フルオロベンゼン酢酸 メチルエステル：
【化２１９】
2008524154.tif 000221
【０５７７】
化合物２に類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCI3)δ/ppm =1.30-1.70 (m, 1 H), 1.70-1.90 (m, 3H), 2.80-2.96 (m, 3H), 3.26-3.42 (m, 1 H), 3.76-3.82 (m, 3H), 3.92-4.08 (m, 1 H), 4.48-4.86 (m, 3H), 5.80-6.08 (m, 1 H), 6.88-7.06 (m, 3H), 7.18-7.30 (m, 2H), 7.32-7.42 (m, 2H)。LRMS M+H: 477。
【０５７８】
例200：5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-α- フルオロベンゼン酢酸：
【化２２０】
2008524154.tif 000222
【０５７９】
化合物103に類似する態様で化合物199から調製した。1H NMR (400 MHz, CDCI3)δ/ppm =1.44-1.58 (m, 1 H), 1.60-1.82 (m, 3H), 2.67 (m, 1 H), 2.90 (s, 2H), 3.04-3.18 (m, 1 H), 3.86 (m, 1 H), 4.34 (m, 1 H), 4.76-5.00 (m, 2H), 6.10 (d, 1 H), 7.03 (m, 1 H), 7.16 (m, 2H), 7.26-7.38 (m, 3H), 7.40-7.46 (m, 1 H)。LRMS M+H: 463。
【０５８０】
例201：5-ブロモ-2-[2-[4-(2-シアノエチル)-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 メチル エステル：
【化２２１】
2008524154.tif 000223
【０５８１】
化合物２に類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCI3)δ/ppm =1.36-1.50 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 2.62 (s, 2H), 3.40-3.52 (m, 2H), 3.56- 3.68 (m, 1 H), 3.62 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.76-3.86 (m, 1 H), 4.66 (m, 2H), 6.74-6.80 (m, 1 H), 6.94-7.06 (m, 4H), 7.30-7.34 (m, 2H)。LRMS M+H: 531。
【０５８２】
例202：5-ブロモ-2-[2-[4-(2-シアノエチル)-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸：
【化２２２】
2008524154.tif 000224
【０５８３】
化合物175に類似する態様で化合物201から調製した。1H NMR (400 MHz, CDCI3)δ/ppm =1.34-1.62 (m, 4H), 1.62-1.86 (m, 2H), 2.36 (m, 2H), 2.58-2.68 (m, 2H), 3.36-3.54 (m, 2H), 3.58-3.72 (m, 3H), 3.84-3.92 (m, 1 H)1 4.64-4.80 (m, 2H), 6.72-6.78 (m, 1 H), 6.98-7.04 (m, 4H), 7.33-7.38 (m, 2H)。LRMS M+H: 517。
【０５８４】
例204：α-アミノ-5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸：
【化２２３】
2008524154.tif 000225
【０５８５】
化合物103に類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCI3)δ/ppm =1.38-1.64 (m, 2H), 1.66-1.90 (m, 2H), 2.76 (d, 3H), 3.14 (m, 1 H), 3.58 (m, 1 H), 4.38 (m, 1 H), 4.88 (m, 2H), 5.10 (m, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 7.02 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 8.58 (s, 2H)。LRMS M+H: 460。
【０５８６】
例205：5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 メチル エステル：
【化２２４】
2008524154.tif 000226
【０５８７】
化合物59に類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCI3)δ/ppm =1.50 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.85 (m, 3H), 3.30 (m, 1 H), 3.60 (d, 2H), 3.68 (s, 3H), 4.00 (d, 1 H), 4.65 (m, 2H), 4.75 (d, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 7.05 (t, 2H), 7.22 (m, 4H)。LRMS M+H: 459。
【０５８８】
例206：5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸：
【化２２５】
2008524154.tif 000227
【０５８９】
化合物103に類似する態様で化合物205から調製した。1H NMR (400 MHz, CDCI3)δ/ppm =1.50 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.80 (m, 3H), 3.30 (m, 1 H), 3.60 (m, 2H)1 3.85 (m, 1 H), 4.65 (m, 3H), 6.75 (m, 1 H), 7.05 (m, 2H), 7.22 (m, 4H)。LRMS M+H: 445。
【０５９０】
例207：5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-4- (トリフルオロメチル)安息香酸 メチル エステル：
【化２２６】
2008524154.tif 000228
【０５９１】
化合物59に類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCI3)δ/ppm =1.40-1.55 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 2.75 (s, 2H), 2.80 (m, 1 H), 3.30 (m, 1 H), 3.82 (s, 3H), 4.05 (m, 1 H), 4.55 (m, 1 H), 4.70 (q, 2H), 6.95 (t, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.25 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H)。LRMS M+H: 513。
【０５９２】
例208：5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-4- (トリフルオロメチル)安息香酸：
【化２２７】
2008524154.tif 000229
【０５９３】
化合物103に類似する態様で化合物207から調製した。1H NMR (400 MHz, CDCI3)δ/ppm =1.50 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.85 (s, 2H), 2.90 (m, 1 H), 3.36 (m, 1 H), 3.65 (m, 1 H), 4.45 (m, 1 H), 4.90 (q, 2H), 6.95 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 7.10 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 11.10 (s, 1 H)。LRMS M+H: 499。
【０５９４】
例209：5-ブロモ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 メチル エステル：
【化２２８】
2008524154.tif 000230
【０５９５】
化合物59に類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCI3)δ/ppm =1.10 (m, 2H), 1.68 (m, 3H), 2.50 (d, 2H), 2.55 (m, 1 H), 2.98 (m, 1 H), 3.60 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.90 (m, 1 H), 4.55 (m, 1 H), 4.65 (m, 2H), 6.80 (d, 1 H), 6.95 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 7.35 (m, 2H)。LRMS M+H: 479。
【０５９６】
例210：5-ブロモ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]ベンゼン酢酸：
【化２２９】
2008524154.tif 000231
【０５９７】
化合物103に類似する態様で化合物209から調製した。1H NMR (400 MHz, CDCI3)δ/ppm =1.20 (m, 2H), 1.78 (m, 3H), 2.50 (m, 2H), 2.65 (m, 1 H), 3.05 (m, 1 H), 3.70 (s, 2H), 3.85 (m, 1 H), 4.55 (m, 1 H), 4.75 (m, 2H), 6.70 (d, 1 H), 6.95 (t, 2H), 7.05 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 8.50 (s, 1 H)。LRMS M+H: 465。
【０５９８】
例211：5-ブロモ-2-[2-[4-[(5-クロロフェニル)メチル]-4-シアノ-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 メチル エステル：
【化２３０】
2008524154.tif 000232
【０５９９】
化合物59に類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCI3)δ/ppm =1.50 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.85 (s, 2H), 2.90 (m, 1 H), 3.30 (m, 1 H), 3.60 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 4.00 (m, 1 H), 4.60 (m, 2H), 4.70 (d, 1 H), 6.80 (m, 1 H), 7.20 (m, 2H), 7.35 (m, 4H)。 LRMS M+H: 520。
【０６００】
例212：5-ブロモ-2-[2-[4-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-シアノ-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸：
【化２３１】
2008524154.tif 000233
【０６０１】
化合物103に類似する態様で化合物211から調製した。1H NMR (400 MHz, CDCI3)δ/ppm =1.50 (m, 2H), 1.90 (d, 2H), 2.85 (s, 2H), 2.90 (m, 1 H), 3.40 (m, 1 H), 3.70 (s, 2H), 3.90 (m, 1 H), 4.70 (m, 3H), 6.78 (d, 1 H), 7.20 (d, 2H), 7.38 (m, 4H)。LRMS M+H: 506。
【０６０２】
例213：5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-α- ヒドロキシベンゼン酢酸 メチル エステル：
【化２３２】
2008524154.tif 000234
【０６０３】
化合物59に類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCI3)δ/ppm =1.46-1.66 (m, 2H), 1.86-2.00 (m, 2H), 2.78-2.98 (m, 3H), 3.32-3.44 (m, 1 H), 3.74 (s, 3H)1 3.78-3.92 (m, 1 H), 4.58-4.86 (m, 3H), 5.18-5.28 (m, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 7.00-7.08 (m, 2H), 7.20-7.32 (m, 4H)。LRMS M+H: 475。
【０６０４】
例214：5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-α- ヒドロキシベンゼン酢酸：
【化２３３】
2008524154.tif 000235
【０６０５】
化合物103に類似する態様で化合物213から調製した。1H NMR (400 MHz, CDCI3)δ/ppm =1.48(m, 1 H), 1.60-1.80 (m, 3H), 2.67 (m, 1 H), 2.85 (s, 2H), 3.10 (m, 1 H), 3.86 (m, 1 H), 4.36 (m, 1 H), 4.74-4.92 (m, 2H), 5.24 (s, 1 H), 6.93 (m, 1 H), 7.06 (m, 2H), 7.18-7.30 (m, 3H), 7.32 (m, 1 H)。LRMS M+H: 461。
【０６０６】
例215：5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-4- メチルベンゼン酢酸 メチル エステル：
【化２３４】
2008524154.tif 000236
【０６０７】
化合物59に類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCI3)δ/ppm =1.44-1.58 (m, 2H), 1.84-1.96 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.84 (s, 2H)1 2.85-2.94 (m, 1 H), 3.26-3.38 (m, 1 H), 3.52-3.64 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.98-4.06 (m, 1 H), 4.56-4.76 (m, 3H), 6.77 (s, 1 H), 7.00-7.07 (m, 2H), 7.18 (s, 1 H), 7.21-7.26 (m, 2H)。LRMS M+H: 473。
【０６０８】
例216：5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-4- メチル ベンゼン酢酸：
【化２３５】
2008524154.tif 000237
【０６０９】
化合物175に類似する態様で化合物215から調製した。1H NMR (400 MHz, CDCI3)δ/ppm =1.46-1.60 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 2.34 (s, 2H), 2.84 (s, 2H), 2.91 (m, 1 H), 3.28 (m, 1 H), 3.64 (s, 2H), 3.92 (m, 1 H), 4.58-4.78 (m, 3H), 6.73 (s, 1 H), 7.00- 7.07 (m, 2H), 7.20-7.25 (m, 3H)。LRMS M+H: 459。
【０６１０】
例217：5-ブロモ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-α,α- ジフルオロベンゼン酢酸 メチル エステル：
【化２３６】
2008524154.tif 000238
【０６１１】
化合物59に類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCI3)δ/ppm =1.62-1.73 (m, 1 H), 1.82-1.89 (m, 2H), 1.90-1.98 (m, 1 H), 2.82-2.98 (m, 3H), 3.30-3.42 (m, 1 H), 3.82 (s, 3H), 3.88-3.96 (m, 1 H), 4.46-4.84 (m, 3H), 6.85 (d, 1 H), 7.00-7.08 (m, 2H), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.60 (dd, 1 H), 7.80 (d, 1 H)。LRMS M+H: 540。
【０６１２】
例218：5-ブロモ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-α,α- ジフルオロベンゼン酢酸：
【化２３７】
2008524154.tif 000239
【０６１３】
化合物175に類似する態様で化合物217から調製した。1H NMR (400 MHz, CDCI3)δ/ppm =1.64-1.77 (m, 1 H), 1.77-1.96 (m, 3H), 2.84-3.00 (m, 3H), 3.38 (m, 1 H), 4.54 (m, 1 H), 4.64 (m, 1 H), 4.82 (m, 1 H), 6.80 (m, 1 H), 7.04 (m, 2H), 7.22-7.30 (m, 2H), 7.58 (m, 1 H), 7.80-7.84 (m, 1 H)。LRMS M+H: 525。
【０６１４】
例219：5-ブロモ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-α,α- ジメチルベンゼン酢酸 メチル エステル：
【化２３８】
2008524154.tif 000240
【０６１５】
化合物59に類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCI3)δ/ppm =1.43 (s, 6H), 1.54 (t, 1 H), 1.75 (m, 3H), 2.68 (t, 1 H), 2.93 (s, 2H), 3.12 (t, 1 H), 3.50 (s, 3H), 3.84 (d, 1 H), 4.36 (d, 1 H), 4.80 (d, 2H), 6.80 (d, 1 H), 7.19 (t, 2H), 7.34 (m, 4H)。LRMS M+H: 531。
【０６１６】
例220：5-ブロモ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-α,α- ジメチルベンゼン酢酸：
【化２３９】
2008524154.tif 000241
【０６１７】
窒素下でのピリジン（3ml）中、化合物219（100mg、0.19mモル）の溶液に、ヨウ化リチウム（60mg、0.47mモル）を添加し、そしてその混合物を140℃で撹拌した。48時間後、ピリジンを真空下で除去した。逆相HPLCによる精製により、化合物220を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ/ppm = 1.42 (s, 6H), 1.53 (t, 1 H), 1.76 (m, 3H), 2.68 (t, 1 H), 2.92 (s, 2H), 3.14 (t, 1 H), 3.86 (d, 1 H), 4.37 (d, 1 H), 4.78 (d, 2H), 6.81 (d, 1 H), 7.19 (t, 2H), 7.33 (m, 4H)。LRMS M+H: 517。
【０６１８】
例221：1-[(4-ブロモ-2-ホルミルフェノキシ)アセチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ピペリジンカルボニトリル：
【化２４０】
2008524154.tif 000242
【０６１９】
化合物59に類似する態様で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ/ppm = 1.46 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.84 (s, 2H), 2.91 (t, 1 H), 3.40 (t, 1 H), 3.98 (d, 1 H), 4.62 (d, 1 H), 4.80 (d, 1 H), 4.84 (d, 1 H), 6.92 (d, 1 H), 7.02 (t, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.62 (d, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 10.40 (s, 1 H)。
【０６２０】
例222：1-[[4-ブロモ-2-(ヒドロキシメチル)フェノキシ]アセチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4- ピペリジンカルボニトリル：
【化２４１】
2008524154.tif 000243
【０６２１】
化合物97に類似する態様で化合物221から調製した。1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ/ppm = 1.46 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 2.85 (m, 3H), 3.38 (t, 1 H), 3.82 (d, 1 H), 4.64 (m, 3H), 4.78 (s, 2H), 6.75 (d, 1 H), 7.05 (t, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.35 (m, 1 H), 7.45 (m, 1 H)。LRMS M+H: 461。
【０６２２】
例223：[[5-ブロモ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]メチル]ホスホン酸ジエチルエステル：
【化２４２】
2008524154.tif 000244
【０６２３】
A. １−[[４−ブロモ−２−（クロロメチル）フェノキシ]アセチル]−４−[（４−フルオロフェニル）メチル]−４−ピペリジンカルボニトリル：
ジクロロメタン（10ml）中、化合物222（460mg、1.0mモル）の溶液に、２，６−ルチジン（0.65ml、5.5mモル）、続いて塩化チオニル（0.60ml、5.0mモル）を添加し、そしてその混合物を還流下で一晩、加熱した。追加の２，６−ルチジン（0.5ml、4.3mモル）及び塩化チオニル（0.30ml、2.5mモル）を添加し、そして還流を３時間、続けた。反応をジクロロメタンにより希釈し、そして水性塩酸（0.5N）により洗浄した。有機相を乾燥し、そして濃縮し、クロロ中間体223a（470mg）を得、これを、さらに精製しないで使用した。
【０６２４】
B. [[5-ブロモ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]メチル]ホスホン酸ジエチルエステル：
中間体223a（480mg、1.0mモル）を、トリエチルホスフィット（0.25ml、1.5mモル）に添加し、そしてその混合物を80℃で３時間、加熱した。シリカ上でのクロマトグラフィーによる精製により、化合物223（470mg）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCI3):δ/ppm = 1.25 (t, 6H), 1.50 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 2.83 (s, 2H), 2.90 (t, 1 H), 3.20 (dd, 2H), 3.35 (t, 1 H), 4.05 (m, 5H), 4.70 (m, 3H), 6.80 (d, 1 H), 7.03 (t, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.30 (m, 1 H), 7.44 (m, 1 H)。LRMS M+H: 581。
【０６２５】
例224及び225：[[5-ブロモ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]メチル]ホスホン酸及び[[5-ブロモ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1 -ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]メチル]ホスホン酸 エチルエステル：
【化２４３】
2008524154.tif 000245
【０６２６】
ジクロロメタン（8ml）中、化合物223（400mg、0.69mモル）の溶液に、アニソール0.15ml、1.4mモル）及びブロモトリメチルシラン（0.14ml、1.0mモル）を添加し、そしてその混合物を周囲温度で一晩、撹拌した。逆相HPLCによる生成物の濃縮及び分離により、化合物224（130mg）及び225（49mg）を得た。
【０６２７】
化合物224：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ/ppm = 1.46 (t, 1 H), 1.65 (t, 1 H), 1.76 (m, 2H), 2.65 (t, 1 H), 2.90 (s, 2H), 3.02-3.15 (m, 3H), 3.90 (d, 1 H), 4.35 (d, 1 H), 4.82 (d, 1 H), 4.84 (d, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 7.15 (m, 2H), 7.30, (m, 3H), 7.42 (m, 1 H)。LRMS M+H: 525。
化合物225：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ/ppm = 1.10 (t, 3H), 1.50 (m, 1 H), 1.67 (m, 1 H), 1.77 (m, 2H), 2.66 (m, 1 H), 2.90 (s, 2H), 3.10 (m, 3H), 3.87 (m, 3H), 4.35 (d, 1 H), 4.82 (d, 1 H), 4.84 (d, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 7.15 (t, 2H), 7.30 (m, 3H), 7.40 (m, 1 H)。LRMS M+H: 553。
【０６２８】
例226：5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼンメタンスルホン酸：
【化２４４】
2008524154.tif 000246
【０６２９】
A. １−[[２−（ブロモメチル）−４−クロロフェノキシ]アセチル]−４−[（４−フルオロフェニル）メチル]−４−ピペリジンカルボニトリル：
ジクロロメタン(5ml)中、化合物99（280mg、0.67mモル）の溶液に、四臭化炭素（230mg、0.74mモル）及びトリフェニルホスフィン（190ml、0.74mモル）を添加し、そしてその混合物を40℃で2時間、加熱した。濃縮、及びシリカ上でのクロマトグラフィーによる精製により、ブロモ中間体226a（289mg）を、無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ/ppm = 1.42-1.58 (m, 2H), 1.90-1.98 (m, 2H), 2.80-2.96 (m, 3H), 3.34-3.44 (m, 1 H), 4.16-4.22 (m, 1 H), 4.44-4.54 (m, 2H), 4.60-4.86 (m, 3H), 6.88 (d, 1 H), 6.98-7.06 (m, 2H), 7.18-7.26 (m, 3H), 7.34 (d, 1 H)。LRMS M+H: 479。
【０６３０】
B. 5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼンメタンスルホン酸：
水性エタノール（6ml）中、中間体226a（270mg、0.56mモル）の溶液に、亜硫酸ナトリウム（283mg、2.2mモル）を添加し、そしてその混合物を還流下で２時間、加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、そして固形物を濾過により除いた。濾液を、2Nの塩酸の添加により、pH１〜２に酸性化し、そして濃縮した。逆相HPLCによる精製、続く再結晶化により、化合物226（103mg）を、白色固形物として得た。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d d6 + D2O): δ/ppm = 1.44-1.56 (m, 1 H), 1.64-1.82 (m, 3H), 2.86 (m, 1 H), 2.88 (s, 2H), 3.08 (m, 1 H), 3.70-3.86 (m, 2H), 3.90-3.98 (m, 1 H), 4.35 (m, 1 H), 4.66-4.84 (m, 2H)1 6.89 (m. 1 H), 7.10-7.18 (m, 3H), 7.28-7.36 (m, 2H), 7.46 (m, 1 H)。LRMS M+H: 481。
【０６３１】
例227：5-クロロ-2-[3-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-3- オキソプロピル]ベンゼン酢酸：
【化２４５】
2008524154.tif 000247
【０６３２】
酢酸エチル及びメタノール（４：１v/v、50ml）中、化合物175（280mg、0.64mモル）及び５％Pt-C（触媒）の混合物を、45psiで一晩、水素化した。その混合物を濾過し、そして濾液を濃縮乾燥した。シリカ上でのクロマトグラフィーによる精製により、化合物227（40mg）を白色固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ/ppm = 1.34-1.48 (m, 2H), 1.62-1.78 (m, 2H), 2.50-2.68 (m, 3H)1 2.68-2.78 (m, 2H), 2.85 (s, 2H), 2.98 (m, 1 H), 3.64 (s, 2H), 3.88 (m, 1 H), 4.42 (m, 1 H), 7.12-7.19 (m, 2H), 7.19-7.32 (m, 5H)。LRMS M+H: 443。
【０６３３】
例228：5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-α- ヒドロキシベンゼンアセトアミド：
【化２４６】
2008524154.tif 000248
【０６３４】
A. １−[[４−クロロ−２−（シアノヒドロキシメチル）フェノキシ]アセチル]−４−[（４−フルオロフェニル）メチル]−４−ピペリジンカルボニトリル：
【化２４７】
2008524154.tif 000249
【０６３５】
−10℃でのジクロロメタン（10ml）中、化合物25（1000mg、2.4mモル）の溶液に、ヨウ化亜鉛（100mg、0.31mモル）及びシアン化トリメチルシリル（0.45ml、3.4mモル）を添加した。その混合物を水（1ml）により停止し、15分間、撹拌し、次の酢酸エチルにより希釈し、乾燥し、濃縮し、そしてシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、中間体228a（890mg）を得た。
【０６３６】
B. 5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-α- ヒドロキシベンゼンアセトアミド：
中間体228a（400mg、0.9mモル）を、エーテル（5ml）、メタノール（0.5ml）及び塩酸（ジオキサン中、4.0Nの溶液、3.5ml、14mモル）の混合物の溶解し、そしてその溶液を周囲温度で24時間、撹拌した。得られる固形物を、濾過により集め、そしてエーテルにより洗浄した。逆相HPLCによる精製により、化合物228（220mg）を白色固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 +D2O): δ/ppm = 1.42-1.56 (m, 1 H), 1.62-1.84 (m, 3H), 2.68 (m, 1 H), 2.87 (s, 2H), 3.10 (m, 1 H), 3.84 (m, 1 H), 4.34 (m, 1 H), 4.78-5.00 (m, 2H), 5.20 (s, 1 H), 6.97 (m, 1 H), 7.13 (m, 2H), 7.20-7.32 (m, 4H)。LRMS M+H: 460。
【０６３７】
例229：N-[2-[5-ブロモ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]アセチル]メタンスルホンアミド：
【化２４８】
2008524154.tif 000250
【０６３８】
ジクロロメタン（15ml）及びジメチルホルムアミド（2ml)中、化合物105（500mg、1.0mモル）の溶液に、ジメチルアミノピリジン（190mg、1.5mモル）及び１−[３−（ジメチルアミノ）プロピル]−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（280mg、1.4mモル）、続いてメタンスルホンアミド（130mg、1.3mモル）及びトリエチルアミン（0.3ml、2.2mモル）を添加した。この混合物を周囲温度で５日間、撹拌した。反応をジクロロメタンにより希釈し、そして水性塩酸（0.2N）により洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮し、そしてシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製した。得られる油状物を、ジクロロメタン（10ml）に溶解し、そしてエーテル（2ml）を添加した。その混合物を濃縮し、そして得られる固形物を、ジクロロメタンにより洗浄し、化合物229（235mg）を、白色固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ/ppm = 1.49 (t, 1 H), 1.67 (t, 1 H), 1.79 (d, 2H), 2.67 (t, 1 H), 2.92 (s, 2H), 3.10 (t, 1 H), 3.21 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.87 (d, 1 H), 4.35 (d, 1 H), 4.85 (AB q, 2H), 6.88 (d, 1 H), 7.18 (t, 2H), 7.32 (dd, 2H), 7.37 (d, 0.5 H), 7.40 (s, 1.5 H)。LRMS M+H: 566。
【手続補正書】
【提出日】平成19年8月29日(2007.8.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式I及びII：
【化１】
2008524154.tif 000264
[式中、下記式：
【化２】
2008524154.tif 000265
で表される基が、下記式：
【化３】
2008524154.tif 000266
であり；
R1は、
（ａ）水素、ハロ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル、ヘテロシクロ又は（ヘテロシクロ）アルキル、
（ｂ）-(0)q-(Y)p-CN、 
-(O)q-(Y)P-OR10、 
-(O)q*-(Y)P-C(=O)R10、
-(O)q*-(Y)P-C(=O)OR10、
-(O)q-(Y)P-C(=O)-C(=O)OR10、 
-(O)q*-(Y)P-C(=O)-NR11R12、 
-(O)q*-(Y)P-C(=O)-NR11a-S(=O)tR10a、 
-(O)q-(Y)P-NH-OH、 
-(O)q-(Y)P-NH-NH2、 
-(O)q-(Y)P-NR11R12、 
-(O)q-(Y)p-NR11a-C(=O)R10、 
-(O)q-(Y)p-NR11a-C(=O)OR10、 
-(O)q-(Y)P-NR11a-SO2R10、 
-(O)q-(Y)P-N(R11a)-SO2N R11R12、 
-(O)q-(Y)P-NR11a-C(=O)-NR11R12、 
-(O)q-(Y)P-NR11a-(Y)-C(=O)OR10、 
-(O)q-(Y)P-NR11a-C(=O)-(Y)-NR11R12、 
-(O)q-(Y)P-NR11a-C(=O)-(Y)-C(=O)-NR11R12 、
-(O)q-(Y)P-SR10、 
-(O)q-(Y)P-SO3H、 
-(O)q-(Y)p-S(=O)tR10a、 
-(O)q-(Y)P-S(=O)tNR11R12、 
-(O)q-(Y)p-S(=O)t-NR11a-C(=O)R10a、又は
-(O)q-(Y)P-P(=O)(OH)OR10、
から独立して選択された１又は複数の基であり；
pは、0又は1であり；
q*は、0又は１であり、
qは、0又は１であり、但し、pが0である場合、qは１ではなく；
ｔは、１又は2であり；
Yは、個々の存在において、独立して、
ａ）任意に、１もしくは複数のハロゲン、‐OH又は-NR13R14基により独立して置換されたアルキレン；又は
ｂ）任意に、１もしくは複数の‐OH又は-NR13R14基により独立して置換されたアルケニレンであり；そして
R2は、-O-、 -S-、 -N(R8)-、-N(R8)-C(=O)-、 -C(R9)2- 又は単結合であり；
R3は、アルキレン又はアルケニレンであり、そのいずれかは、任意には、１もしくは複数のアリール、ヒドロキシ、オキソ、-C(=O)OR10又は -N(R8)2により独立して置換され得；
R4は、-C(=O)-、 -OC(=O)-、 -C(=S)-、 -CH2- 又は単結合であり；
R5は、水素、オキソ、ハロ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ハロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、（アリール）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、-(アルキル)p-CN、-(アルキル)p-OR10、 -(アルキル)p-C(=O)R10、 -(アルキル)p-C(=O)OR10、 -(アルキル)p-S(=O)tR10a、 -(アルキル)p-C(=O)-NR11R12、 -(アルキル)p-NR11R12、 -(アルキル)p-NR11a-C(=O)NR11R12、 -(アルキル)p-NR11a-C(=O)R10、又は-(アルキル)p-NR11a-C(=O)OR10から独立して選択された１又は複数の基であり；
R6は、-C(=O)-、-C(=S)-、-C(R9)2-、 =C(R9)-、 -S-、 -S(=O)tであり；
R7は、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、-(アルキル)p-CN、-(アルキル)p-OR10、 -(アルキル)p-C(=O)OR10、 -(アルキル)p-NR11a-C(=O)R10、 -(アルキル)p-NR11a-C(=O)OR10、 -(アルキル)p-C(=O)-NR11R12 又は-(アルキル)p-NR11a-C(=O)-NR11R12から独立して選択された１又は複数の基であり；
個々のR8は、水素、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、-(アルキル)p-O-C(=O)R10、 -(アルキル)p-C(=O)OR10又は -(アルキル)p-C(=O)‐NR11R12から独立して選択され；
個々のR9は、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、-(アルキル)p-OR10, -(アルキル)p-C(=O)R10、 -(アルキル)p-O-C(=O)R10、 -(アルキル)p-C(=O)OR10、 -(アルキル)p-NR11R12、 -(アルキル)p-NR11a-C(=O)R10、 -(アルキル)p-NR11a-C(=O)OR10、 -(アルキル)p-NR11a-S(=O)tR10a 又は-(アルキル)p-C(=O)-NR11R12から独立して選択され；
個々のR10は、
（ａ）水素、又は
（ｂ）アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール又は（ヘテロアリール）アルキル（それらはいずれも、任意には、１又は複数のZ基により独立して置換され得る）から独立して選択され；
R10aは、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール又は（ヘテロアリール）アルキル（それらはいずれも、任意には、１又は複数のZ基により独立して置換され得る）から独立して選択され；
個々のR11、R11a及びR12は、
（ａ）水素、ヒドロキシ、NH2、又は
（ｂ）-C(=NH)-NH2、又は
（ｃ）アルキル、ハロアルキル、（アミノ）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、（アリールオキシ）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール又は（ヘテロアリール）アルキル（それらはいずれも、任意には、１又は複数のZ基により独立して置換され得る）から独立して選択され；又は
R11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒に結合して、任意に１又は複数のZ基により独立して置換されたヘテロシクロ環を形成し；
R13及びR14は、独立して、水素又はアルキルであり；
Zは、個々の存在において、独立して下記のものである；
（１）V、 ここでVは、
（i）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール又は（ヘテロアリール）アルキル；
（ii）１又は複数の同じか又は異なった基（i）によりそれ自体、置換される基（i）；又は
（iii）１又は複数（好ましくは、１〜３個）の次の基（２）〜(13)により独立して置換される基（ｉ）又は（ii）：
(2) -OH 又は -OV、
(3) -SH 又は-SV、 
(4) -C(O)H、 -C(O)OH、-C(O)V、 -C(O)OV又は-0-C(O)V、
(5) -SO3H、 -S(O)mV又はS(O)mN(V1)V、ここでmは1 又は2である、
(6) ハロ、
(7) シアノ、 
(8)ニトロ、 
(9) -U1 -NV2V3、 
(10) -U1-N(V1)-U2-NV2V3、 
(11 ) -U1-N(V4)-U2-V、
(12) -U1-N(V4)-U2-H、
(13) オキソ;
U1及びU2は、それぞれ独立して、
(1 ) 単結合, 
(2) -U3-S(O)t-U4-, 
(3) -U3-C(O)-U4-, 
(4) -U3-C(S)-U4-, 
(5) -U3-O-U4-, 
(6) -U3-S-U4-, 
(7) -U3-O-C(O)-U4-, 
(8) -U3-C(O)-O-U4-, 
(9) -U3-C(=NV1a)-U4-又は 
(10) -U3-C(O)-C(O)-U4-であり；
V1、 V1a、 V2、 V3及びV4は、
（１）それぞれ独立して、水素、又はZの定義において与えられる基であり；又は
（２）V2及びV3は一緒に、それらが結合される原子と一緒に、３〜８−員の飽和又は不飽和の環を完結する、アルキレン又はアルケニレンであり得、ここで前記環は、置換されていないか、又はZの定義において列挙される１又は複数の基により置換され、又は
（３）V2又はV3は、V1と共に、それらが結合している窒素原子と一緒に、３〜８−員の飽和又は不飽和の環を完結する、アルキレン又はアルケニレンであり得、ここで前記環は、置換されていないか、又はZの定義において列挙される１又は複数の基により置換され；そして
U3及びU4は、それぞれ独立して、
（１）単結合、
（２）アルキレン、
（３）アルケニレン、又は
（４）アルキニレンである]
で表される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異体、塩、溶媒化合物及び放射性レベルされた類似体。
【請求項２】
下記式：
【化４】
2008524154.tif 000267
が、下記式：
【化５】
2008524154.tif 000268
であり；
R1が、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ハロ、-(アルキル)p-OR10、 -(アルキル)p-NR11a-C(=O)-NR11R12、 -(アルキル)p-C(=O)OR10、-(アルキル)p-C(=O)R10、 -(アルキル)p-CN、-(アルキル)p-C(=O)-NR11R12、 ヘテロアリール、 (ヘテロアリール)アルキル、 (ヘテロシクロ)アルキル、 -(アルキル)p-NR11R12、 -(アルキル)p-NR11a-C(=O)R10、 -(アルキル)p-NR11a-CH2-C(=O)OR10又は-(アルキル)p-NR11a-SO2-R10から独立して選択された１又は複数の基であり；
R5が、水素、アルキル、アルケニル、ケト、-CN、-C(=O)OR10、 ハロアルキル、 (ヘテロシクロ)アルキル、-(CH2)P-OR10、 -(CH2)P-NR11R12又は-C(=O)R10から独立して選択された１又は複数の基であり；
R6が、-CH2-、 -CHF-、 -CH(OH)-又は-C(=O)-であり；
R7が、１又は２個の同じか又は異なったハロ基であり；そして
Y、 p、 q、 R10、 R11、 R11a及びR12が請求１に記載の意味を有する；
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R2が、-O-であり；
R3が、アルキレン又はアルケニレンであり、これはいずれも、任意には、１又は複数のアリール、ヒドロキシ、オキソ又は-N(R8)2により独立して置換され得；
R4が、-C(=0)-であり；そして
R8が請求項１記載される意味を有する；
請求項２記載の化合物。
【請求項４】
下記式：
【化６】
2008524154.tif 000269
が、下記式：
【化７】
2008524154.tif 000270
である請求項３記載の化合物。
【請求項５】
R1が、水素、ハロ、-(アルキル)p-NR11a-C(=O)-NR11R12、 -(アルキル)p-C(=O)OR10又は -(アルキル)p-C(=O)R10から独立して選択された１又は複数の基であり；
R6が、-CH2-、 -CH(OH)-又は -C(=O)-であり；そして
p、 q、 R10、 R11、 R11a及びR12が、請求項１記載の意味を有する；
請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
下記一般式Ib、Ic、Id及びIIa：
【化８】
2008524154.tif 000271
[式中、R1は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヘテロシクロ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ハロ又は-(O)q-(Y)p-NR11R12から独立して選択された１又は複数の基であり；
R1aは、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、
-(O)q-(Y)P-CN 、
-(O)q-(Y)P-OR10、 
-(O)q*-(Y)P-C(=O)OR10、 
-(O)q*-(Y)P-C(=O)R10、
-(O)q*(Y)p-C(=O)-NR11R12、 
-(O)q-(Y)P-N R11a-C(=O)-NR11 R12、 
-(O)q-(Y)P-NR11a-(Y)-C(=O)OR10、 
-(O)q-(Y)p-NR11a-SO2R10、 又は 
-(O)q-(Y)P-NR11a-C(=O)-(Y)-NR11R12 であり；
R1*は、水素、ハロアルキル、ヘテロシクロ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ハロ、又は-(O)q-(Y)P-NR11R12であり；
R5は、水素、アルキル、アルケニル、ケト、-CN, -C(=O)OR10、ハロアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、-(CH2)p-OR10、-(CH2)p-NR11R12又は-C(=O)R10から独立して選択された１又は複数の基であり；
R5aは水素又はアルキルであり；
R5bは水素、アルキル、ケト、又はヒドロキシルであり；
R6は、-CH2-、 -CHF-、 -CH(OH)-又は -C(=O)-であり；
R7は、１又は２個の同じか又は異なったハロ基、好ましくはフルオロ又はクロロであり；そして
Y、 p、 q、 q*、R10、 R11、 R11a及びR12は請求項１記載の意味を有する]
で表される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異体、塩、溶媒化合物及び放射性レベルされた類似体。
【請求項７】
R1が、ハロであり；
R1aが、-(CH2)-OR10、 -(CH2)-NR11R12、 -(CH2)-NR11a-C(=O)-NR11R12、-(CH2)-C(=O)OR10、 -(CH2)-C(=O)R10、-(CH2)-CN、 -(CH2)-C(=O)-NR11R12、-(CH2)-NR11a-C(=O)R10、-CH2-NR11a-CH2-C(=O)OR10、-(CH2)-NR11a-SO2-R10、-NR11a-SO2-R10、 -C(=O)OR10、-CH=CH-C(=O)OR10又は -(CH2)2-C(=O)OR10であり；そして
R10、 R11、 R11a及びR12が請求項１記載の意味を有する；
請求項６記載の化合物。
【請求項８】
q及びq*が0であり；
pが0又は１であり；
Yが、CH2又はCH=CH又はCH2CH2であり；
R10が水素又は低級アルキルであり；
R11aが水素であり；
R11が水素又は低級アルキルであり；
R12が水素、低級アルキル、ハロアルキル又はアルキル-CO2R10であり、又は
NR11R12がピロリジン又はピペリジンである；
請求項６又は７記載の化合物。
【請求項９】
下記一般式IIb、IIc及びIId：
【化９】
2008524154.tif 000272
[式中、R1、 R1a、 R5、 R6及びR7は、式Iaについて定義された通りであり；
R1*は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヘテロシクロ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ハロ又は-(O)q-(Y)p-NR11R12から独立して選択された１又は複数の基であり；
R5aは、水素又はアルキルであり；
R5bは、水素、アルキル、ケト又はヒドロキシルであり；
Y、 p、 q、 R11及びR12は、請求項１記載の意味を有する]
で表される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異体、塩、溶媒化合物及び放射性レベルされた類似体。
【請求項１０】
R1が、ハロであり；
R1aが、-(CH2)-OR10、 -(CH2)-NR11R12、 -(CH2)-NR11a-C(=O)-NR11R12、-(CH2)-C(=O)OR10、 -(CH2)-C(=O)R10、-(CH2)-CN、 -(CH2)-C(=O)-NR11R12、-(CH2)-NR11a-C(=O)R10、-CH2-NR11a-CH2-C(=O)OR10、-(CH2)-NR11a-SO2-R10、-NR11a-SO2-R10、 -C(=O)OR10、-CH=CH-C(=O)OR10又は -(CH2)2-C(=O)OR10であり； 
R7が、クロロ又はフルオロであり；そして
R10、 R11、 R11a及びR12が請求項１記載の意味を有する；
請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
qが0であり；
pが0又は１であり；
Yが、CH2又はCH=CH又はCH2CH2であり；
R10が水素又は低級アルキルであり；
R11aが水素であり；
R11が水素又は低級アルキルであり；
R12が水素、低級アルキル、ハロアルキル又はアルキル-CO2R10であり、あるいは
NR11R12がピロリジン又はピペリジンである；
請求項９又は10記載の化合物。
【請求項１２】
N-[5-クロロ-2-[2-オキソ-2-[4-(フェニルメチル)-1-ピペリジニル]エトキシ]フェニル]ウレア； 
1‐[[2‐[（アミノカルボニル)アミノ]‐4-クロロフェノキシ）アセチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル] - 4‐ピペリジンカルボン酸メチルエステル； 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-1-メチル-2- オキソエトキシ]フェニル] ウレア 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-メチル-1 -ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
N-[5-クロロ-2-[2-[cis-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-2-メチルピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3-メチル-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-メトキシ‐1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
1-[[2-[(アミノカルボニル)アミノ]-4-クロロフェノキシ]アセチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3-オキソ- 4-ピペリジンカルボン酸 エチルエステル 
N-[5-クロロ-2-[2-[(3R,4R)-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3-ヒドロキシピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-[(2-ヒドロキシプロピル)アミノ]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-[(2-ヒドロキシプロピル)アミノ]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-4-メチル-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-エチル-4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
N-[2-[2-[4-[(アセチルオキシ)（4-フルオロフェニル )メチル]-4-メチル-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-5- クロロフェニル]ウレア 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)ヒドロキシメチル]-4-メチル-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[フルオロ(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
N-[2-[2-[4-アミノ-4-[(4-フルオロフェニル)ヒドロキシメチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-5- クロロフェニル]ウレア 
5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]安息香酸 メチル エステル 
N-[2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-4- メトキシフェニル]ウレア 
4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-[(3,4,5-トリメトキシフェノキシ)アセチル]-4-ピペリジンカルボニトリル 
1-[(4-クロロ-2-ホルミルフェノキシ)アセチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ピペリジンカルボニトリル 
2-[2-[4-アミノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-5-クロロ安息香酸 メチル エステル 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)チオ]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-(4-クロロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
N-[2-[2-[4-(4-ブロモベンゾイル)-1 -ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-5-クロロフェニル]ウレア 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチレン]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
N-[[1-[2-[2-[(アミノカルボニル)アミノ]-4-クロロフェノキシ]アセチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]- 4-ピペリジニル]メチル]-2,2,2-トリフルオロアセトアミド 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-フルオロ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ホルミル-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-(ジメチルアミノ)-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(ジプロピルアミノ)メチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(ジエチルアミノ)メチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
N-[1 -[2-[2-[(アミノカルボニル)アミノ]-4-クロロフェノキシ]アセチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4- ピペリジニル]アセトアミド 
N-[1-[[2-[(アミノカルボニル)アミノ]-4-クロロフェノキシlアセチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4- ピペリジニル]ウレア 
[[1-[[2-[(アミノカルボニル)アミノ]-4-クロロフェノキシlアセチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4- ピペリジニル]アミノ]酢酸 エチルエステル 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
[[[1-[[2-[(アミノカルボニル)アミノ]-4-クロロフェノキシ]アセチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4- ピペリジニル]メチル]アミノ]酢酸 エチルエステル 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-(4-モルホリニルメチル)-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-(メチルアミノ)-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-エテニル-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-エチル-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-(1 -ピペリジニルメチル)-1 -ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
N-[2-[2-[4-(1-アゼチジニルメチル)-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-5- クロロフェニル]ウレア 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-[フルオロ(4-フルオロフェニル)メチル]-4-(1-ピロリジニルメチル)-1-ピペリジニル]- 2-オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-[フルオロ(4-フルオロフェニル)メチル]-4-(1-ピペリジニルメチル)-1-ピペリジニル]- 2-オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-[フルオロ(4-フルオロフェニル)メチル]-1- ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-(1H-ピロール-1 -イルメチル)-1 -ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
N-[5-クロロ-2-[3-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2-ヒドロキシプロポキシ]フェニル]ウレア 
[1-[3-(2-アミノ-4-クロロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-4-ピペリジニル](4- フルオロフェニル)メタノン 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]エトキシ]フェニル]ウレア 
1-[(4-クロロ-2-シアノフェノキシ)アセチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ピペリジンカルボニトリル 
1-[[4-クロロ-2-(1H-ピラゾール-5-イル)フェノキシ]アセチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4- ピペリジンカルボニトリル 
1-[[4-クロロ-2-(5-イソキサゾリル)フェノキシ]アセチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4- ピペリジンカルボニトリル 
1-[[4-クロロ-2-(シアノアセチル)フェノキシ]アセチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4- ピペリジンカルボニトリル 
N-[[5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1 -ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]メチル] メタンスルホンアミド 
1-[(2-ブロモ-4-クロロフェノキシ)アセチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]‐4-ピペリジンカルボニトリル 
N-[2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1 -ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
1-[[(5-クロロ-8-キノリニル)オキシ]アセチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ピペリジンカルボニトリル 
5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]ベンズアミド 
5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]安息香酸 メチル エステル 
[1-[(2-アミノ-4-クロロフェノキシ)アセチル]-4-ピペリジニル](4-フルオロフェニル)メタノン 
4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-[[(5-ニトロ-8-キノリニル)オキシ]アセチル]-4-ピペリジンカルボニトリル 
1-[（4-クロロフェノキシ)アセチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]‐4-ピペリジンカルボニトリル 
4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-[(4-キノリニルオキシ)アセチル]-4-ピペリジンカルボニトリル 
4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-[(7-イソキノリニルオキシ)アセチル]-4-ピペリジンカルボニトリル 
4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-[[(2-ヒドロキシ-8-キノリニル)オキシ]アセチル]-4-ピペリジンカルボニトリル 
4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-[(6-キノリニルオキシ)アセチル]-4-ピペリジンカルボニトリル 
4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-[(5-イソキノリニルオキシ)アセチル]-4-ピペリジンカルボニトリル 
4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-[(6-イソキノリニルオキシ)アセチル]-4-ピペリジンカルボニトリル 
4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-[[(5-フルオロ-8-キノリニル)オキシ]アセチル]-4-ピペリジンカルボニトリル 
1-[[(2-アミノ-8-キノリニル)オキシ]アセチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ピペリジンカルボニトリル 
N-[[5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]メチル]-1-プロパンスルホンアミド 
4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-[[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]アセチル]-4-ピペリジンカルボニトリル 
5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-N-メチルベンゼンスルホンアミド 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]メタンスルホンアミド 
5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼンスルホンアミド 
5-ブロモ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 メチル エステル 
4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-[(4-ホルミル-3,5-ジメトキシフェノキシ)アセチル]-4- ピペリジンカルボニトリル 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-4- メチルフェニル]アセトアミド 
N-[2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-4- メチルフェニル]アセトアミド 
4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-[(4-ニトロフェノキシ)アセチル]-4-ピペリジンカルボニトリル 
4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-[(2-メトキシ-4-ニトロフェノキシ)アセチル]-4-ピペリジンカルボニトリル 
4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-[(3-ニトロフェノキシ)アセチル]-4-ピペリジンカルボニトリル 
1-[(4-クロロ-3-ニトロフェノキシ)アセチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ピペリジンカルボニトリル 
4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-[(4-ホルミル-2-メチルフェノキシ)アセチル]-4-ピペリジンカルボニトリル 
2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-ベンゼンプロパン酸 メチル エステル 
1‐[(4-シアノ-3-フルオロフェノキシ)アセチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]‐4-ピペリジンカルボニトリル 
1-[(2-アミノ-4-クロロフェノキシ)アセチル]-α-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-4-ピペリジンメタノール 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)ヒドロキシメチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)ヒドロキシメチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
1-[[4-クロロ-2-(ヒドロキシメチル)フェノキシ]アセチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4- ピペリジンカルボニトリル 
5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]安息香酸 
5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-安息香酸 
2-[2-[4-アミノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-5-クロロ安息香酸 
[[[1-[[2-[(アミノカルボニル)アミノ]-4-クロロフェノキシ]アセチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]‐4- ピペリジニル]メチル]アミノ]酢酸 
[[1-[[2-[(アミノカルボニル)アミノ]-4-クロロフェノキシ]アセチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4- ピペリジニル]アミノ]酢酸 
5-ブロモ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1 -ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 
N-[2-[2-[4-(アミノメチル)-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-5- クロロフェニル]ウレア 
5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-N-[2-(2- ヒドロキシエトキシ)エチル]ベンズアミド 
5-クロロ-N-(シアノメチル)-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンズアミド 
5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-N-(1- メチル-4-ピペリジニル)ベンズアミド 
5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1 -ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-N-[2-(1 - ピロリジニル)エチル]ベンズアミド 
5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]‐1‐ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-N-[2- ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エチル]ベンズアミド 
5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-N-[2-(2- ヒドロキシエトキシ)エチル]ベンズアミド 
5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-N- (1 ,2,2,6,6-ペンタメチル-4-ピペリジニル)ベンズアミド 
5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1 -ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-N-(6- メトキシ-3-ピリジニル)ベンズアミド 
[[5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゾイル]アミノ]酢酸 1 ,1-ジメチルエチルエステル 
4-[[5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゾイル]アミノ]-1-ピペリジンカルボン酸 1 ,1-ジメチルエチルエステル 
5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-N-(4- ピペリジニル)ベンズアミド 
[[5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]ベンゾイル]アミノ]酢酸 
[[2-[2-[4-アミノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-5- クロロベンゾイル]アミノ]酢酸 
[[5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2‐オキソエトキシ]ベンゾイル]アミノ]酢酸 
[[[5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]メチル]アミノ]酢酸 
5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-N-(4- ピペリジニル)ベンズアミド 
5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-N-(4- ピペリジニルメチル)ベンズアミド 
[1-[[2-[(4-アミノ-1-ピペリジニル)カルボニル]-4-クロロフェノキシ]アセチル]-4-ピペリジニル](4- フルオロフェニル)メタノン 
N-(3-アミノプロピル)-5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1 -ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンズアミド 
5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-N-(3- ピペリジニルメチル)ベンズアミド 
N-(3-アミノプロピル)-5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンズアミド 
N-(2-アミノエチル)-5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンズアミド 
5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-N-(3- ピペリジニル)ベンズアミド 
5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-N-(3- ピペリジニルメチル)ベンズアミド 
5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-N-[2-(4- モルホリニル)エチル]ベンズアミド 
5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-N-(1-メチル-4- ピペリジニル)ベンズアミド 
5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-N-ヒドロキシベンズアミド 
5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-N-(2- ヒドロキシエチル)ベンズアミド 
5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-N-(2-ヒドロキシエチル)-N- メチルベンズアミド 
5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1 -ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-N-[2-ヒドロキシ-1 - (ヒドロキシメチル)エチル]ベンズアミド 
5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-N-[2-(1H-イミダゾール-4- イル)エチル]ベンズアミド 
5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1 -ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]安息香酸 ヒドラジド 
5-クロロ-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンズアミド 
5-クロロ-N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンズアミド 
2-アミノ-N-[5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]アセトアミド 
3-アミノ-N-[5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]プロパンアミド 
(2S)-N-[5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]フェニル]-2- ピロリジンカルボキサミド 
(α4S)-α-アミノ-N-[5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]フェニル]- 1 H-イミダゾール-4-プロパンアミド 
(2S)-2-アミノ-5-[(アミノイミノメチル)アミノ]-N-[5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1- ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]フェニル]ペンタンアミド 
(2S)-2,5-ジアミノN-[5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ペンタンアミド 
(2S)-2-アミノ-N-[5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1 -ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]フェニル]-3- ヒドロキシプロパンアミド 
(2S)-2-アミノ-H1-[5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ペンタンジアミド 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)ヒドロキシメチル]-4-メチル-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]-4-ピペリジンアセトアミド 
(α4S)-α-アミノ-N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)ヒドロキシメチル]-4-メチル-1- ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]フェニル]-1H-イミダゾール-4-プロパンアミド 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]フェニル]-H'-[2-(1H- イミダゾール-4-イル)エチル]ウレア 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]フェニル]-N’-[(2R)-2- ヒドロキシプロピル]ウレア 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]フェニル]- N’-[(2S)-2- ヒドロキシプロピル]ウレア 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)ヒドロキシメチル]-4-メチル-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]- N’-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]ウレア
N-[5-クロロ-2-[2-[4-[フルオロ(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-[フルオロ(4-フルオロフェニル)メチル]-4-メチル-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-(フルオロメチル)-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
トリフルオロ酢酸 [1-[2-[2-[（アミノカルボニル)アミノ）-4‐クロロフェノキシ]アセチル]- 4‐ピペリジニル](4-フルオロフェニル)メチル エステル 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-[(メチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-(1-ピロリジニルメチル)-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1- ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(エチルアミノ)メチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-[[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル]-1- ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
1-[[4-クロロ-2-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]フェノキシ]アセチル]-4-[(4- フルオロフェニル)メチル]-4-ピペリジンカルボニトリル 
1-[[4‐クロロ-2‐[（メチルアミノ）メチル]フェノキシ]アセチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル] - 4‐ピペリジンカルボニトリル 
1-[[4-クロロ-2-[[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル]フェノキシ]アセチル]-4-[(4- フルオロフェニル)メチル]-4-ピペリジンカルボニトリル 
1-[[4-クロロ-2-(4-モルホリニルメチル)フェノキシ]アセチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4- ピペリジンカルボニトリル 
1-[[4-クロロ -2-[(ジメチルアミノ)メチル]フェノキシ]アセチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4- ピペリジンカルボニトリル 
[[[5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]メチル]アミノ]酢酸 1 ,1-ジメチルエチルエステル 
1-[[2-(アミノメチル)-4-クロロフェノキシ]アセチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4- ピペリジンカルボニトリル 
1 -[[4-クロロ-2-(1 H-1,2,4-トリアゾール-1 -イルメチル)フェノキシ]アセチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4- ピペリジンカルボニトリル 
5-ブロモ-2-[2-[4-[(5-クロロ-2-チエニル)メチル]-4-シアノ-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 メチル エステル 
5-ブロモ-2-[2-[4-[(5-クロロ-2-チエニル)メチル]-4-シアノ-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 
5-クロロ-2-[(1 E)-3-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1 -ピペリジニル]-3-オキソ-1 - プロペニル]ベンゼン酢酸 メチル エステル 
5-クロロ-2-[(1 E)-3-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1 -ピペリジニル]-3-オキソ-1 - プロペニル]ベンゼン酢酸 
5-ブロモ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ホルミル-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 メチル エステル 
5-ブロモ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-[(メチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 メチル エステル 
5-ブロモ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-[(メチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 
5-ブロモ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-4- (ジメチルアミノ)ベンゼン酢酸 
[5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェノキシ]酢酸 メチル エステル 
[5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェノキシ]酢酸 
[[ 5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]アミノ]酢酸 
3-[ 5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]フェニル]- 2-プロペノン酸 
5-ブロモ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-[[(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]メチル]-1- ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 
2-[2-[4-アミノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-5- ブロモベンゼン酢酸 
5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]‐2- オキソエトキシ]ベンゼンプロパン酸 
5-ブロモ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 メチル エステル 
5-ブロモ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 
5-ブロモ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-(1 -ピペリジニルメチル)-1 -ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 メチル エステル 
5-ブロモ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-(1-ピペリジニルメチル)-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 
2-[2-[4-(1-アゼチジニルメチル)-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-5- ブロモベンゼン酢酸 メチル エステル 
2-[2-[4-(1-アゼチジニルメチル)-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-5- ブロモベンゼン酢酸 
5-ブロモ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-(1-ピロリジニルメチル)-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 メチル エステル 
5-ブロモ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-(1 -ピロリジニルメチル)-1 -ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 
5-ブロモ-2-[2-[4-シアノ-4-[フルオロ(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 メチル エステル 
5-ブロモ-2-[2-[4-シアノ-4-[フルオロ(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 
5-ブロモ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)ヒドロキシメチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 メチル エステル 
5-ブロモ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)ヒドロキシメチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 
5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-α- フルオロベンゼン酢酸 メチルエステル 
5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-α- フルオロベンゼン酢酸 
5-ブロモ-2-[2-[4-(2-シアノエチル)-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 メチル エステル 
5-ブロモ-2-[2-[4-(2-シアノエチル)-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 
α-アミノ-5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 
5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 メチル エステル 
5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 
5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-4- (トリフルオロメチル)安息香酸 メチル エステル 
5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-4- (トリフルオロメチル)安息香酸 
5-ブロモ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 メチル エステル 
5-ブロモ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 
5-ブロモ-2-[2-[4-[(5-クロロフェニル)メチル]-4-シアノ-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 メチル エステル 
5-ブロモ-2-[2-[4-[(5-クロロフェニル)メチル]-4-シアノ-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 
5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-α- ヒドロキシベンゼン酢酸 メチル エステル 
5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-α- ヒドロキシベンゼン酢酸 
5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-4- メチルベンゼン酢酸 メチル エステル 
5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-4- メチル ベンゼン酢酸 
5-ブロモ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-α,α- ジフルオロベンゼン酢酸 メチル エステル 
5-ブロモ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-α,α- ジフルオロベンゼン酢酸 
5-ブロモ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-α,α- ジメチルベンゼン酢酸 メチル エステル 
5-ブロモ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-α,α- ジメチルベンゼン酢酸 
1-[(4-ブロモ-2-ホルミルフェノキシ)アセチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ピペリジンカルボニトリル 
1-[[4-ブロモ-2-(ヒドロキシメチル)フェノキシ]アセチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4- ピペリジンカルボニトリル 
[[5-ブロモ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]メチル]ホスホン酸 
[[5-ブロモ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1 -ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]メチル]ホスホン酸 エチルエステル 
5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼンメタンスルホン酸 
5-クロロ-2-[3-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-3- オキソプロピル]ベンゼン酢酸 
5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-α- ヒドロキシベンゼンアセトアミド 
N-[2-[5-ブロモ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]アセチル]メタンスルホンアミド である請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
好ましくは、N-[5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-[(2-ヒドロキシプロピル)アミノ]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
[[[1 -[[2-[(アミノカルボニル)アミノ]-4-クロロフェノキシ]アセチル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4- ピペリジニル]メチル]アミノ]酢酸 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[フルオロ(4-フルオロフェニル)メチル]-1 -ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]ウレア 
5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]安息香酸 
N-[[5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ] フェニル] メチル] メタンスルホンアミド 
N-[5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]メタンスルホンアミド 
5-ブロモ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 
5-ブロモ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-(1 -ピペリジニルメチル)-1 -ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 
5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 
5-ブロモ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-(1-ピロリジニルメチル)-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 
3-[5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]フェニル]- 2-プロペノン酸 
5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1 -ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼンプロパン酸 
5-ブロモ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-[(メチルアミノ)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 
[[5-ブロモ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]フェニル]メチル]ホスホン酸 エチルエステル 
5-ブロモ-2-[2-[4-(2-シアノエチル)-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 
5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼンメタンスルホン酸 
5-ブロモ-2-[2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-[[(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]メチル]-1- ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 
5-ブロモ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ]-4- (ジメチルアミノ)ベンゼン酢酸 
5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル] -2-オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 
5-クロロ-2-[2-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2-オキソエトキシ] -4-メチルベンゼン酢酸 
5-クロロ-2-[(1E)-3-[4-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1 -ピペリジニル]-3-オキソ-1 - プロペニル]ベンゼン酢酸 
5-ブロモ-2-[2-[4-シアノ-4-[フルオロ(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 
5-ブロモ-2-[2-[4-[(5-クロロ-2-チエニル)メチル]-4-シアノ-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 
5-ブロモ-2-[2-[4-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-シアノ-1-ピペリジニル]-2- オキソエトキシ]ベンゼン酢酸 である請求項12記載の化合物。
【請求項１４】
薬剤として使用するための請求項１〜13のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
炎症性障害の処理のための薬剤の生成のための請求項１〜13のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１６】
多発性硬化症、白質萎縮症、脳脊髄炎、アルツハイマー病、ギャン-バレー症候群、急性細胞介在性腎移植拒絶、同種移植拒絶、リウマチ様関節炎、アテローム性動脈硬化症、ウリカリア（uricaria）、アンジオダーマ（angioderma）、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、アレルギー性接触皮膚炎、薬剤又は昆虫刺傷のアレルギー性又は全身性過敏症の処理のための薬剤の生成のための請求項１〜13のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１７】
線維症、特に腎線維症、心臓移植拒絶及び心筋炎の処理のための薬剤の生成のための請求項１〜13のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１８】
子宮内膜症の処理のための薬剤の生成のための請求項１〜13のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１９】
多発性骨髄腫の処理のための薬剤の生成のための請求項１〜13のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２０】
イメージング剤としての請求項１〜13のいずれか１項記載の化合物の放射性ラベルされた類似体の使用。
【請求項２１】
医薬的に許容できる希釈剤又はキャリヤーと共に、請求項１〜13のいずれか１項記載の化合物を含んで成る医薬組成物。
【請求項２２】
炎症性障害の処理方法であって、治療的有効量の請求項１〜13のいずれか１項記載の化合物を、そのような処理の必要なヒトに投与することを含んで成る方法。
【請求項２３】
多発性硬化症、白質萎縮症、脳脊髄炎、アルツハイマー病、ギャン-バレー症候群、急性細胞介在性腎移植拒絶、同種移植拒絶、リウマチ様関節炎、アテローム性動脈硬化症、ウリカリア（uricaria）、アンジオダーマ（angioderma）、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、アレルギー性接触皮膚炎、薬剤又は昆虫刺傷のアレルギー性又は全身性過敏症の処理方法であって、治療的有効量の請求項１〜13のいずれか１項記載の化合物を、そのような処理の必要なヒトに投与することを含んで成る方法。
【請求項２４】
線維症、特に腎線維症、心臓移植拒絶及び心筋炎の処理方法であって、治療的有効量の請求項１〜13のいずれか１項記載の化合物を、そのような処理の必要なヒトに投与することを含んで成る方法。
【請求項２５】
子宮内膜症の処理方法であって、治療的有効量の請求項１〜13のいずれか１項記載の化合物を、そのような処理の必要なヒトに投与することを含んで成る方法。
【請求項２６】
多発性骨髄腫の処理方法であって、治療的有効量の請求項１〜13のいずれか１項記載の化合物を、そのような処理の必要なヒトに投与することを含んで成る方法。
【請求項２７】
下記スキーム１：
【化１０】
2008524154.tif 000273
に従って、請求項１〜13のいずれか１項記載の化合物（ここで、R2は-O-であり、R3はアルキレンであり、そしてR4は-C(=O)-である）の調製方法であって、
前躯体Aが、ハロアルキルエステルと反応せしめ、前躯体A1が生成され、次に、その酸形に加水分解され、そして前躯体Bによりカップリングされるか、又は
下記スキーム２：
【化１１】
2008524154.tif 000274
に従って、前躯体Bが所望するハロアルキルカルボニルハロゲン化物と反応せしめられ、前躯体Cが生成され、次に前躯体Aによりカップリングされる（ここですべての他の成分は請求項１記載の意味を有する）ことを特徴とする方法。
【国際調査報告】
2008524154.tif 000275
2008524154.tif 000276
2008524154.tif 000277
2008524154.tif 000278
2008524154.tif 000279
2008524154.tif 000280