(57)【要約】  ＶＸ−９５０の形態および製剤ならびにそれらの使用。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
無定形ＶＸ−９５０および第二成分を含む、組成物。
【請求項２】
第二成分が界面活性剤、ポリマー、または不活性な薬学的に許容される物質である、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
該組成物が固体分散体、混合物または液体分散体を含む、請求項１記載の組成物。
【請求項４】
該組成物が固体である、請求項１記載の組成物。
【請求項５】
無定形ＶＸ−９５０を含む、固体分散体。
【請求項６】
該固体分散体が約４０％未満の結晶性ＶＸ−９５０を含む、請求項５記載の固体分散体。
【請求項７】
該固体分散体が、実質的に結晶性ＶＸ−９５０を含まない、請求項５記載の固体分散体。
【請求項８】
界面活性剤、ポリマー、または不活性な薬学的に許容される物質をさらに含む、請求項５記載の固体分散体。
【請求項９】
ポリマーを含み、該ポリマーが１個または１個以上の水溶性ポリマーまたは部分的に水溶性ポリマーである、請求項５記載の固体分散体。
【請求項１０】
該ＶＸ−９５０が、ポリマーの非存在下で、無定形ＶＸ−９５０と比較して改善された物理的または化学的安定性を有する、請求項５記載の固体分散体。
【請求項１１】
固体分散体がそのままの(neat)無定形ＶＸ−９５０のガラス遷移温度と比較して高いガラス遷移温度を有する、請求項５記載の固体分散体。
【請求項１２】
該ＶＸ−９５０が、そのままの無定形ＶＸ−９５０の緩和率と比較して低い緩和率を有する、請求項５記載の固体分散体。
【請求項１３】
ポリマーを含み、該ポリマーが、固体分散体の投与後、ラットの血中のＶＸ−９５０濃度が、ポリマーを含まないＶＸ−９５０の投与で見られるよりも少なくとも約２０％高くなるのに十分な量で存在する、請求項５記載の固体分散体。
【請求項１４】
対象ラットにおける血中のＶＸ−９５０濃度が、ポリマーを含まないＶＸ−９５０の投与で見られるよりも少なくとも約２００％高い、請求項１３記載の固体分散体。
【請求項１５】
対象ラットにおける血中のＶＸ−９５０濃度が、ポリマーを含まないＶＸ−９５０の投与で見られるよりも少なくとも約４００％高い、請求項１３記載の固体分散体。
【請求項１６】
該ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)である、請求項５記載の固体分散体。
【請求項１７】
該ポリマーが酢酸・コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣＡＳ)である、請求項５記載の固体分散体。
【請求項１８】
該ポリマーが約１０重量％から約８０重量％の量で存在する、請求項５記載の固体分散体。
【請求項１９】
該ポリマーが約７０重量％の量で存在する、請求項１８記載の固体分散体。
【請求項２０】
該ポリマーが約５０重量％の量で存在する、請求項１８記載の固体分散体。
【請求項２１】
該ポリマーが約４９.５重量％の量で存在する、請求項１８記載の固体分散体。
【請求項２２】
該ＶＸ−９５０が約１０重量％から約８０重量％の量で存在する、請求項５記載の固体分散体。
【請求項２３】
該ＶＸ−９５０が約７０重量％の量で存在する、請求項２２記載の固体分散体。
【請求項２４】
該ＶＸ−９５０が約５０重量％の量で存在する、請求項２２記載の固体分散体。
【請求項２５】
界面活性剤を含む、請求項５記載の固体分散体。
【請求項２６】
該界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムまたはビタミンＥ  ＴＰＧＳである、請求項２５記載の固体分散体。
【請求項２７】
界面活性剤が約０.１から約１５％の量で存在する、請求項２５記載の固体分散体。
【請求項２８】
該界面活性剤が約１％から約５％の量で存在する、請求項２７記載の固体分散体。
【請求項２９】
少なくとも約８０重量％の該ＶＸ−９５０が無定形形態である、請求項５記載の固体分散体。
【請求項３０】
実質的に全ての該ＶＸ−９５０が無定形形態である、請求項２９記載の固体分散体。
【請求項３１】
該ＶＸ−９５０がＬ異性体とＤ異性体の混合物である、請求項５記載の固体分散体。
【請求項３２】
ＶＸ−９５０が実質的に純粋なＬ異性体である、請求項５記載の固体分散体。
【請求項３３】
該固体分散体が噴霧乾燥により得られる、請求項５記載の固体分散体。
【請求項３４】
無定形ＶＸ−９５０の医薬組成物。
【請求項３５】
該無定形ＶＸ−９５０が、実質的に結晶性ＶＸ−９５０を含まない、請求項３４記載の組成物。
【請求項３６】
固体分散体としての無定形ＶＸ−９５０および１個以上の界面活性剤、ポリマー、不活性な薬学的に許容される物質、または薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項３７】
ポリマーを含み、該ポリマーが１個または１個以上の水溶性ポリマーまたは部分的に水溶性ポリマーである、請求項３６記載の医薬組成物。
【請求項３８】
該ＶＸ−９５０が結晶性ＶＸ−９５０と比較して改善された物理的または化学的安定性を有する、請求項３６記載の医薬組成物。
【請求項３９】
固体分散体が、そのままの無定形ＶＸ−９５０のガラス遷移温度よりも高いガラス遷移温度を有する、請求項３６記載の医薬組成物。
【請求項４０】
該ＶＸ−９５０が、そのままの無定形ＶＸ−９５０の緩和率よりも低い緩和率を有する、請求項３６記載の医薬組成物。
【請求項４１】
ポリマーを含み、該ポリマーが、固体分散体の投与後、ラットの血中のＶＸ−９５０濃度が、ポリマーを含まないＶＸ−９５０の投与で見られるよりも少なくとも約２０％高くなるのに十分な量で存在する、請求項３６記載の医薬組成物。
【請求項４２】
対象ラットにおける血中のＶＸ−９５０濃度が、少なくともポリマーを含まないＶＸ−９５０の投与で見られるよりも約２００％高い、請求項３６記載の医薬組成物。
【請求項４３】
対象ラットにおける血中のＶＸ−９５０濃度が、ポリマーを含まないＶＸ−９５０の投与で見られるよりも少なくとも約４００％高い、請求項３６記載の医薬組成物。
【請求項４４】
該ポリマーがＨＰＭＣである、請求項３６記載の医薬組成物。
【請求項４５】
該ポリマーがＨＰＭＣＡＳである、請求項３６記載の医薬組成物。
【請求項４６】
ＶＸ−９５０の無定形固体分散体(ここで、該ＶＸ−９５０は、医薬組成物の約３０−７５％ｗｔ／ｗｔを構成する)、
ＨＰＭＣおよびＨＰＭＣＡＳから成る群から選択される１個以上のポリマー(ここで、該ポリマーは、医薬組成物の約３０−７５％ｗｔ／ｗｔを構成する)、および
界面活性剤(ここで、該界面活性剤は、医薬組成物の約０.５−２％ｗｔ／ｗｔを構成する)
を含む、医薬組成物。
【請求項４７】
該ポリマーがＨＰＭＣである、請求項４６記載の医薬組成物。
【請求項４８】
該ポリマーがＨＰＭＣＡＳである、請求項４６記載の医薬組成物。
【請求項４９】
該界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムまたはビタミンＥ  ＴＰＧＳである、請求項４６記載の医薬組成物。
【請求項５０】
該ＶＸ−９５０が医薬組成物の約４９.５％ｗｔ／ｗｔを構成し、
該ポリマーがＨＰＭＣであって、医薬組成物の約４９.５％ｗｔ／ｗｔを構成し、そして
該界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムまたはビタミンＥ  ＴＰＧＳであって、医薬組成物の約１％ｗｔ／ｗｔを構成する、
請求項４６記載の医薬組成物。
【請求項５１】
該ＶＸ−９５０が医薬組成物の約４９.５％ｗｔ／ｗｔを構成し、
該ポリマーがＨＰＭＣＡＳであって、医薬組成物の約４９.５％ｗｔ／ｗｔを構成し、そして
該界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムまたはビタミンＥ  ＴＰＧＳであって、医薬組成物の約１％ｗｔ／ｗｔを構成する、
請求項４６記載の医薬組成物。
【請求項５２】
医薬組成物の約７０％ｗｔ／ｗｔのＶＸ−９５０、
ＨＰＭＣおよびＨＰＭＣＡＳから選択されるポリマー(これは、医薬組成物の約２９％ｗｔ／ｗｔを構成する)、および
ラウリル硫酸ナトリウムおよびビタミンＥ  ＴＰＧＳから選択される界面活性剤(これは、医薬組成物の約１％ｗｔ／ｗｔを構成する)
を含む、医薬組成物。
【請求項５３】
ＨＰＭＣおよびＨＰＭＣＡＳの群から選択される溶液中に無定形ＶＸ−９５０粒子およびポリマーを含む水性懸濁液を含む、医薬組成物。
【請求項５４】
該無定形ＶＸ−９５０が固体分散体の形である、請求項５３記載の医薬組成物。
【請求項５５】
界面活性剤を溶液中に、もしくはＶＸ−９５０粒子の成分としてまたはその両方でさらに含む、請求項５３記載の医薬組成物。
【請求項５６】
該界面活性剤がＳＬＳおよびビタミンＥ  ＴＰＧＳの群から選択される、請求項５５記載の医薬組成物。
【請求項５７】
該ポリマーが溶液中にあるかもしくはＶＸ−９５０粒子の成分としてであるか、またはその両方である、請求項５３記載の医薬組成物。
【請求項５８】
該水性懸濁液が界面活性剤の約０.１％から約２０重量％を構成する、請求項５３記載の医薬組成物。
【請求項５９】
該水性懸濁液が、無定形ＶＸ−９５０を重量で約１mg／mlから約１００mg／mlを含む、請求項５３記載の医薬組成物。
【請求項６０】
該水性懸濁液が約０.１％から約２.０重量％のポリマーを含む、請求項５３記載の医薬組成物。
【請求項６１】
水性懸濁液が約１重量％のポリマーを含む、請求項６０記載の医薬組成物。
【請求項６２】
ＶＸ−９５０の無定形形態を提供するためにＶＸ−９５０の噴霧乾燥を含む、ＶＸ−９５０の無定形形態の製造法。
【請求項６３】
ＶＸ−９５０と適当な溶媒を合わせて混合物を形成させ、次いで該混合物を噴霧乾燥してＶＸ−９５０の無定形形態を得ることを含む、請求項６２記載の方法。
【請求項６４】
ａ)ＶＸ−９５０、ポリマー、および溶媒を含む混合物を形成させ；
ｂ)該混合物を噴霧乾燥してＶＸ−９５０を含む固体分散体を形成させることを含む、
請求項６２記載の方法。
【請求項６５】
該ポリマーがＨＰＭＣおよびＨＰＭＣＡＳから選択される、請求項６４記載の方法。
【請求項６６】
該ポリマーが固体分散体中約３０％から約７０重量％の量で存在する、請求項６４記載の方法。
【請求項６７】
該混合物が界面活性剤をさらに含む、請求項６２記載の方法。
【請求項６８】
該界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウム(ＳＬＳ)またはビタミンＥ  ＴＰＧＳである、請求項６７記載の方法。
【請求項６９】
該溶媒が塩化メチレンを含む、請求項６４記載の方法。
【請求項７０】
該溶媒がアセトンを含む、請求項６４記載の方法。
【請求項７１】
該溶媒が約０％から約３０％アセトンおよび約７０％から約１００％塩化メチレンを含む、請求項６４記載の方法。
【請求項７２】
該溶媒が約０％から約４０％アセトンおよび約６０％から約１００％塩化メチレンを含む、請求項６４記載の方法。
【請求項７３】
請求項６４記載の方法に従い製造された、固体分散体。
【請求項７４】
請求項１に記載の無定形ＶＸ−９５０を投与することを含む、哺乳動物におけるＣ型肝炎ウイルス(ＨＣＶ)感染の処置法。
【請求項７５】
請求項１に記載の固体分散体を投与することを含む、哺乳動物におけるＨＣＶ感染の処置法。
【請求項７６】
免疫調節剤；抗ウイルス剤；ＨＣＶＮＳ３／４Ａプロテアーゼの他の阻害剤；ＩＭＰＤＨの他の阻害剤；ＨＣＶライフ・サイクルにおけるＮＳ３／４Ａプロテアーゼ以外の標的の阻害剤；内部リボソーム侵入阻害剤、広域ウイルス阻害剤；チトクロームＰ−４５０阻害剤；またはこれらの組合せから選択される付加的薬剤の投与を含む、請求項７５記載の方法。
【請求項７７】
請求項５記載の無定形ＶＸ−９５０を含む、医薬包装物またはキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権主張
本願は、３５  ＵＳＣ  §１１９(ｅ)の下、２００４年６月８日出願の米国特許仮出願番号６０／５７８,０４３の優先権を主張し、その全ての内容を、引用により本明細書に包含させる。
【０００２】
技術分野
本発明は医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
Ｃ型肝炎ウイルス(“ＨＣＶ”)による感染は、切実なヒトの医学的問題である。ＨＣＶは、非Ａ、非Ｂ肝炎のほとんどの症例の原因因子として認識されており、全世界で、概算で３％のヒト血清陽性率である[A. Alberti et al., “Natural History of Hepatitis C,” J. Hepatology, 31., (Suppl. 1), pp. 17-24 (1999)］。米国だけでも４００万名近くが、感染している可能性がある[M.J. Alter et al., “The Epidemiology of Viral Hepatitis in the United States, Gastroenterol. Clin. North Am., 23, pp. 437-455 (1994); M. J. Alter “Hepatitis C Virus 感染 in the United States,” J. Hepatology, 31., (Suppl. 1), pp. 88-91 (1999)]。
【０００４】
ＨＣＶに最初に暴露されると、感染個体の約２０％のみが急性臨床的肝炎を発症し、残りは自然に感染が消散するようである。症例のほぼ７０％において、本ウイルスは数十年持続する慢性感染を確立する[S. Iwarson, “The Natural Course of Chronic Hepatitis,” FEMS Microbiology Reviews, 14, pp. 201-204 (1994); D. Lavanchy, “Global Surveillance and Control of Hepatitis C,” J. Viral Hepatitis, 6, pp. 35-47 (1999)］。これは、通常、再発し、進行性に肝炎を悪化させ、しばしば、硬変および肝細胞癌腫のようなより重篤な疾患状態に至る[M.C. Kew, “Hepatitis C and Hepatocellular Carcinoma”, FEMS Microbiology Reviews, 14, pp. 211-220 (1994); I. Saito et. al., “Hepatitis C Virus Infection is Associated with the Development of Hepatocellular Carcinoma,” Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp. 6547-6549 (1990)]。ＨＣＶ感染者は、世界中で１億７０００万名と概算される。次の十年で、現在感染している患者の大多数が感染して３０年目に入り、Ｃ型肝炎が原因である死亡数は有意に増加すると予測される。不運なことに、慢性ＨＣＶの進行を減弱させるための広く有効な処置は存在しない。
【０００５】
現在、十分に満足のいく抗ＨＣＶ剤または処置は何ら存在しない。インターフェロン、ならびにペグ化インターフェロンはＨＣＶの処置の処置に使用されとり、それはまたリバビリンと組み合わせて投与できる。インターフェロンを含む全ての処置は著しい副作用を有することが知られており、故に、Ｃ型肝炎ウイルスを処置するために安全で、有効で、経口治療である医学的要求を著しく満たしていない。さらに、有効な抗ＨＣＶワクチンのための見通しは不確かなままである。
【０００６】
ＶＸ−９５０は３nMの定常状態結合定数(ｋｉ＊)(および８nMのＫｉ)を有する、競合的、可逆性ペプチド摸倣ＨＣＶＮＳ３／４Ａプロテアーゼ阻害剤である[ＷＯ０２／０１８３６９］。
【化１】
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ＶＸ−９５０は非常に水に不溶性である。
【０００７】
要約
本発明者らは、結晶性ＶＸ−９５０と比較して、改善されたバイオアベイラビリティを有する、ＶＸ−９５０の形態および製剤を発見した。これらの形態および製剤は、ＨＣＶ感染処置に有用である。
【０００８】
従って、一つの局面において、本発明は無定形ＶＸ−９５０の製造、例えば不純物および／または結晶性ＶＸ−９５０で実質的に汚染されていないＶＸ−９５０の製造を特徴とする。例えば、一つの態様において、本発明は、結晶形態と比較して、ＶＸ−９５０の準安定溶解度を高め、故に改善されたバイオアベイラビリティを提供する、無定形形態のＶＸ−９５０を含む製剤を特徴とする。本発明は多くの可能性のある製剤を含み、その全てが無定形形態のＶＸ−９５０を含む。
【０００９】
一つの局面において、本発明は無定形ＶＸ−９５０および第二成分を含む組成物と特徴とする。本第二成分は、例えば、界面活性剤、ポリマー、または不活性な薬学的に許容される物質を含む、種々の成分から選択され得る。ある好ましい態様において、本組成物は固体分散体、混合物または液体分散体を構成する。ある態様において、本組成物は固体(例えば、錠剤またはカプセル)の形である。
【００１０】
他の局面において、本発明は無定形ＶＸ−９５０の固体分散体を特徴とする。
ある態様において、本固体分散体は約４０％未満(例えば、約３５％未満、約３０％未満、約２０％未満、約１０％未満、約５％未満、または約１％未満)の結晶性ＶＸ−９５０を含む。例えば、ある態様において、本固体分散体は、実質的に結晶性ＶＸ−９５０を含まない。
【００１１】
ある態様において、本固体分散体は界面活性剤、ポリマー、または不活性な薬学的に許容される物質をさらに含む。例えば、本固体分散体はポリマーを含み、該ポリマーは１個または１個以上の水溶性ポリマーまたは部分的に水溶性ポリマーを含み得る。
【００１２】
ある態様において、本ＶＸ−９５０は、ポリマーの非存在下で、無定形ＶＸ−９５０と比較して改善された物理的または化学的安定性を有する。ある態様において、本固体分散体は、そのままの(neat)無定形ＶＸ−９５０のガラス遷移温度と比較して高いガラス遷移温度を有する。ある態様において、本ＶＸ−９５０は、そのままの無定形ＶＸ−９５０の緩和率よりも低い緩和率を有する。
【００１３】
ある態様において、本固体分散体は、ポリマーを含み、それは、本固体分散体の投与後、ラットの血中のＶＸ−９５０濃度が、ポリマーを含まないＶＸ−９５０の投与で見られるよりも少なくとも約２０％高くなる、例えば、少なくとも約５０％高くなる、少なくとも約１００％高くなる、少なくとも約２００％高くなる、少なくとも約３００％高くなるまたは少なくとも約４００％高くなるのに十分な量で存在する。
【００１４】
ある態様において、本固体分散体はＨＰＭＣポリマーまたはＨＰＭＣＡＳポリマーのようなセルロース誘導体ポリマーを含む。
【００１５】
ある態様において、本ポリマーは、本固体分散体中約１０重量％から約８０％、例えば約３０％から約７５％、例えば、約７０％、約５０％、または約４９.５重量％の量で存在する。
【００１６】
ある態様において、ＶＸ−９５０は、本固体分散体中、約１０重量％から約８０重量％、例えば約３０％から約７５％、例えば、約７０％、約５０％、または約４９.５重量％の量で存在する。ある態様において、ＶＸ−９５０は、本固体分散体中、約８０％より多い量で存在する。
【００１７】
ある態様において、本固体分散体は界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムまたはビタミンＥ  ＴＰＧＳを含む。
【００１８】
本固体分散体中に存在する本界面活性剤の量は、例えば、界面活性剤の化学的性質を含む種々の因子に依存する。ある態様において、本界面活性剤は、約０.１から約１５％、例えば約０.１％から約５％、好ましくは約１％の量で存在する。
【００１９】
ある態様において、実質的に全ての本ＶＸ−９５０が、無定形形態で本固体分散体中に存在する。
【００２０】
ある態様において、本ＶＸ−９５０はＬ異性体とＤ異性体の混合物である。
ある態様において、本ＶＸ−９５０は実質的に純粋なＬ異性体である。
ある態様において、本固体分散体は噴霧乾燥により得られる。
【００２１】
一つの態様において、本発明は、ＶＸ−９５０の固体分散体、例えば無定形固体分散体を提供する。例えば、ＶＸ−９５０、少なくとも１種のポリマー、および所望により１個以上の溶解度を高める界面活性剤を含む無定形固体分散体を提供する。本分散体は、哺乳動物(例えば、ラット、イヌまたはヒト)への、本固体分散体の投与により、ＶＸ−９５０の水溶性およびバイオアベイラビリティを高める。ある局面において、本固体分散体中のＶＸ−９５０の少なくとも一部が無定形状態である(例えば、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％)。好ましい態様において、本固体分散体は本質的にまたは実質的に結晶性ＶＸ−９５０を含まない。
【００２２】
ある固体分散体において、ＶＸ−９５０(例えば、無定形ＶＸ−９５０)が固体分散体の約９９％まで、例えば約９８％まで、約９５％まで、約９０％まで、約８５％まで、約８０％まで、約７０％まで、好ましくは約７０％まで、約６５％まで、約６０％まで、約５５％まで、およびより好ましくは約５０％までの量で存在する。他の態様において、ＶＸ−９５０は、固体分散体の少なくとも約１％、例えば少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、好ましくは少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、より好ましくは少なくとも約１０％、およびさらにより好ましくは少なくとも約５０％の量で存在する。本明細書の実施例で示す通り、ＶＸ−９５０が約５０重量％(およびより具体的には約４９.５％)の量で存在する固体分散体は本発明の範囲内である。
【００２３】
ある態様において、ＶＸ−９５０が固体分散体であるとき、少なくとも約６０重量％、例えば、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、好ましくは少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％のＶＸ−９５０が無定形形態である。全てのまたは実質的に全ての本ＶＸ−９５０が無定形形態である分散体もまた含まれる。
【００２４】
ある態様において、ＶＸ−９５０を含む分散体は、ＶＸ−９５０のＬ異性体とＤ異性体の混合物(例えば、１：１)を含むか、またはＶＸ−９５０は、いずれかの異性体の実質的に純粋な形であり得る。例えば、Ｌ：Ｄ  約６０：４０(＋／−５％)の混合物が含まれる。ある態様において、本ＶＸ−９５０は、Ｌ異性体が約９５％、約９８％、または約９８％より多い量である。
【００２５】
無定形固体分散体は一般にガラス遷移温度を示し、それは分散体がガラス状固体からゴム状組成物に遷移する点である。一般に、ガラス遷移温度が高いほど、分散体の物理的安定性は高い。ガラス遷移温度の存在は、一般に組成物(例えば、分散体)の少なくとも大部分が無定形状態にあることを示す。医薬適用に適当な固体分散体のガラス遷移温度(Ｔｇ)は、一般に少なくとも約５０℃である。ある態様において、より高い温度が好ましい。故に、ある態様において、本発明の固体分散体は、少なくとも約１００℃(例えば、少なくとも約１００℃、少なくとも約１０５℃、少なくとも約１１０℃、少なくとも約１１５℃、少なくとも約１２０℃、少なくとも約１２５℃、少なくとも約１３０℃、少なくとも約１３５℃、少なくとも約１４０℃、少なくとも約１５０℃、少なくとも約１６０℃、少なくとも約１７０℃、少なくとも約１７５℃、少なくとも約１８０℃、または少なくとも約１９０℃)のＴｇを有する。ある好ましい態様において、Ｔｇは約２００℃までである。特記されない限り、ここに記載のガラス遷移温度は乾燥条件下で測定する。
【００２６】
他の局面において、本発明は無定形ＶＸ−９５０を提供する。無定形ＶＸ−９５０は、何らかのポリマーまたは他の賦形剤の添加または存在なしで、哺乳動物に経口投与したとき、ＶＸ−９５０の水溶性およびバイオアベイラビリティを高める(結晶性ＶＸ−９５０と比較して)。
【００２７】
他の局面において、本発明は、無定形ＶＸ−９５０の医薬組成物を特徴とする。ある態様において、本無定形ＶＸ−９５０は、実質的に結晶性ＶＸ−９５０を含まない。
【００２８】
他の局面において、本発明は、固体分散体としての無定形ＶＸ−９５０および１個以上の界面活性剤、ポリマー、不活性な薬学的に許容される物質、または薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を特徴とする。
【００２９】
ある態様において、本組成物はポリマーを含み、該ポリマーは１個または１個以上の水溶性ポリマーまたは部分的に水溶性ポリマーである。
【００３０】
ある態様において、本ＶＸ−９５０は、結晶性ＶＸ−９５０と比較して改善された物理的または化学的安定性を有する。ある態様において、本固体分散体は、そのままの無定形ＶＸ−９５０のガラス遷移温度と比較して、高いガラス遷移温度を有する。ある態様において、本ＶＸ−９５０は、そのままの無定形ＶＸ−９５０の緩和率よりも低い緩和率を有する。
【００３１】
ある態様において、本医薬組成物は、本固体分散体の投与後、ラットの血中のＶＸ−９５０濃度が、ポリマーを含まないＶＸ−９５０の投与で見られるよりも少なくとも約２０％高くなる、例えば、少なくとも約５０％高くなる、少なくとも約１００％高くなる、少なくとも約２００％高くなる、少なくとも約３００％高くなるまたは少なくとも約４００％高くなるのに十分な量でポリマーを含む。
【００３２】
ある態様において、本ポリマーはＨＰＭＣまたはＨＰＭＣＡＳのようなセルロース誘導体ポリマーである。
【００３３】
ある態様において、本発明は、ＶＸ−９５０の無定形固体分散体(ここで、該ＶＸ−９５０は、医薬組成物の約３０−７５％ｗｔ／ｗｔを構成する)、ＨＰＭＣおよびＨＰＭＣＡＳから成る群から選択される１個以上のポリマー(ここで、該ポリマーは、医薬組成物の約３０−７５％ｗｔ／ｗｔを構成する)、および界面活性剤(ここで、該界面活性剤は、医薬組成物の約０.５−２％ｗｔ／ｗｔを構成する)を含む、医薬組成物を特徴とする。上記の通り、成分の重量％は固体分散体の重量に関し、該分散体は、さらに、例えば、液体懸濁液または錠剤に製剤できる。
【００３４】
ある態様において、本ポリマーはＨＰＭＣまたはＨＰＭＣＡＳである。
ある態様において、本界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウムまたはビタミンＥ  ＴＰＧＳである。
【００３５】
ある態様において、本医薬組成物は、下記成分を含み、ここで：該ＶＸ−９５０は本医薬組成物の約４９.５％ｗｔ／ｗｔ含まれ、該ポリマーは、ＨＰＭＣであり、そして本医薬組成物の約４９.５％ｗｔ／ｗｔ含まれ、そして該界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウムまたはビタミンＥ  ＴＰＧＳであり、そして本医薬組成物の約１％ｗｔ／ｗｔ含まれる。上記の通り、成分の重量％は固体分散体の重量に関し、該分散体は、さらに、例えば、液体懸濁液または錠剤に製剤できる。
【００３６】
ある態様において、本医薬組成物は、下記成分を含み、ここで：該ＶＸ−９５０は本医薬組成物の約４９.５％ｗｔ／ｗｔ含まれ、該ポリマーはＨＰＭＣＡＳであり、そして本医薬組成物の約４９.５％ｗｔ／ｗｔ含まれ、そして該界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウムまたはビタミンＥ  ＴＰＧＳであり、そして本医薬組成物の約１％ｗｔ／ｗｔ含まれる。上記の通り、成分の重量％は固体分散体の重量に関し、該分散体は、さらに、例えば、液体懸濁液または錠剤に製剤できる。
【００３７】
ある態様において、本医薬組成物は、下記成分を含み、ここで該ＶＸ−９５０は本医薬組成物の約７０％ｗｔ／ｗｔ含まれ、該ポリマーはＨＰＭＣまたはＨＰＭＣＡＳであり、そして本医薬組成物の約２９％ｗｔ／ｗｔ含まれ、そして該界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウムまたはビタミンＥ  ＴＰＧＳであり、本医薬組成物の約１％ｗｔ／ｗｔ含まれる。上記の通り、成分の重量％は固体分散体の重量に関し、該分散体は、さらに、例えば、液体懸濁液または錠剤に製剤できる。
【００３８】
他の局面において、本発明は、ＨＰＭＣおよびＨＰＭＣＡＳの群から選択される溶液中に無定形ＶＸ−９５０粒子およびポリマーを含む水性懸濁液を含む、医薬組成物を特徴とする。
【００３９】
ある態様において、本無定形ＶＸ−９５０は固体分散体の形である。
ある態様において、本医薬組成物はまた界面活性剤を、溶液中にまたはＶＸ−９５０粒子の成分としてまたはその両方で含む。本界面活性剤は、例えば、ＳＬＳまたはビタミンＥ  ＴＰＧＳであり得る。
【００４０】
ある態様において、本ポリマーは溶液中またはＶＸ−９５０粒子の成分としてまたはその両方であり得る。
【００４１】
ある態様において、本水性懸濁液は約０.１％から約２０重量％の界面活性剤を含む。ある態様において、本水性懸濁液は、無定形ＶＸ−９５０を、重量で約１mg／mlから約１００mg／ml含む。ある態様において、本水性懸濁液は、約０.１％から約２.０重量％のポリマー、例えば約１重量％のポリマーを含む。
【００４２】
ある態様において、本発明は、ここに記載の形態、分散体、組成物、または製剤の製造法を含む。
【００４３】
従って、噴霧乾燥を含む、ＶＸ−９５０の無定形形態の製造法を記載する。一つの態様は、ＶＸ−９５０と適当な溶媒を合わせて混合物を形成させ、次いで、該混合物を噴霧乾燥してＶＸ−９５０の無定形形態を得ることによる、ＶＸ−９５０の無定形形態の製造法を提供する。本混合物は溶液または懸濁液であってよい。
【００４４】
他の局面において、本発明は、ＶＸ−９５０を噴霧乾燥してＶＸ−９５０の無定形形態を得ることを含む、ＶＸ−９５０の無定形形態の製造法を特徴とする。
【００４５】
ある態様において、本方法はＶＸ−９５０と適当な溶媒を合わせて混合物を形成させ、次いで該混合物を噴霧乾燥してＶＸ−９５０の無定形形態を得ることを含む。
【００４６】
ある態様において、本方法は
ａ)ＶＸ−９５０、ポリマー、および溶媒を含む混合物を形成させ；そして
ｂ)該混合物を噴霧乾燥してＶＸ−９５０を含む固体分散体を形成させることを含む。
【００４７】
ある態様において、本ポリマーはＨＰＭＣまたはＨＰＭＣＡＳである。
ある態様において、本ポリマーが固体分散体中約３０％から約７０重量％の量で存在する。
【００４８】
ある態様において、本混合物はまた界面活性剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム(ＳＬＳ)またはビタミンＥ  ＴＰＧＳを含む。
【００４９】
ある態様において、本溶媒は塩化メチレンを含む。ある態様において、本溶媒はアセトンを含む。ある態様において、本溶媒は塩化メチレンとアセトンの混合物を含む。例えば、本溶媒は、約０％から約３０％アセトンおよび約７０％から約１００％塩化メチレンを含み得るか、または本溶媒は約０％から約４０％アセトンおよび約６０％から約１００％塩化メチレンを含み得る。塩化メチレン対アセトン比の他の例は、８０：２０、７５：２５、および７０：３０を含む。
【００５０】
他の局面において、本発明は、ここに記載の方法に従い製造した固体分散体を特徴とする。
【００５１】
本発明はまた：
ａ)ＶＸ−９５０、ポリマー(例えば、結晶化を阻害するまたは安定化するポリマー)、および溶媒の溶液を形成させ；
ｂ)該溶液から溶媒を急速に除去して、ＶＸ−９５０および結晶化を阻害するポリマーを含む固体無定形分散体を形成させることを含む、
ＶＸ−９５０の固体分散体の製造法を提供する。ある態様において、本溶媒は噴霧乾燥により除去する。
【００５２】
認識される通り、噴霧乾燥は不活性なガスの存在下で行い得る。ある態様において、噴霧乾燥を含む方法は、二酸化炭素または二酸化炭素の混合物を含む超臨界流体の存在下で行い得る。
【００５３】
従って、他の態様において、本発明は
ａ)ＶＸ−９５０、ポリマー(例えば、支持するためのポリマー、結晶化を阻害するポリマー、または安定化するポリマー)、および溶媒の混合物を形成させ；そして
ｂ)該混合物を噴霧乾燥して、ＶＸ−９５０を含む固体分散体を形成させることを含む、
ＶＸ−９５０の固体分散体の製造法を提供する。
【００５４】
これらの方法は、本発明の組成物を製造するために使用できる。本方法に使用する成分の量および性質は、ここに記載の通りである。
【００５５】
他の局面において、本発明は、哺乳動物におけるＨＣＶ感染の処置法を特徴とする。一つの態様において、本方法は無定形ＶＸ−９５０の投与を含み、ここで、本無定形ＶＸ−９５０はここで定義の通りである。他の態様において、本方法は、ここに記載の固体分散体の投与を含む。
【００５６】
他の態様において、本方法は、免疫調節剤；抗ウイルス剤；ＨＣＶＮＳ３／４Ａプロテアーゼの他の阻害剤；ＩＭＰＤＨの他の阻害剤；ＨＣＶライフ・サイクルにおけるＮＳ３／４Ａプロテアーゼ以外の標的の阻害剤；内部リボソーム侵入阻害剤、広域ウイルス阻害剤；チトクロームＰ−４５０阻害剤；またはこれらの組合せから選択される付加的薬剤の投与を含む。
【００５７】
他の局面において、本発明は、ここに記載のＶＸ−９５０組成物または無定形ＶＸ−９５０を含む、医薬包装物またはキットを特徴とする。
【００５８】
薬剤の無定形形態は、結晶形態と異なる特性を示し得る(ＵＳ６,６２７,７６０参照)。本発明の態様は、熱力学的にその対応する結晶形態よりも高いエネルギーレベルにある無定形ＶＸ−９５０である。故に、それはエネルギー的により活性であり、故にしばしば高い準安定溶解度、速い溶解行動、ならびに低い安定性の物理的特性を示す。最初の二つの特性は、薬剤の水溶性およびバイオアベイラビリティを高めるように作用するが、一方最後のものは物理的に低い安定性の組成物を提供することによりこの目的には有害であるかもしれず、その中で、バイオアベイラビリティは貯蔵中の、またはヒトもしくは動物への投与による、無定形状態からの再結晶により代わり得る。
【００５９】
無定形固体の安定性(これは結晶形態よりも一般に安定性が低い)を改善するために、ポリマーまたは重合混合物を、薬剤と共に無定形固体分散系の形成に使用できる。ある態様において、薬剤の再結晶が、環境温度で、薬学的に著しく長時間(例えば、二年)有効に阻害される、長時間にわたり相分離しない系である“固溶体”、または固体分散体を、製剤できる。
【００６０】
好ましい態様において、ポリマーの固体分散体(ここで、本固体分散体はＶＸ−９５０およびポリマーの両方を含む)から水性溶液への遊離は、固体分散体から放出された後水性媒体に可溶性であるＶＸ−９５０の溶液介在結晶化を減少できる。例えば、ＶＸ−９５０の固体分散体を、例えば胃または小腸に見られるような水性生物学的流体に入れたとき、ポリマー、例えば、ＨＭＰＣまたはＨＰＭＣＡＳと無定形ＶＸ−９５０の共遊離または前もっての遊離は、水性生物学的流体中のＶＸ−９５０の結晶化を減少させ、それによりＶＸ−９５０のバイオアベイラビリティ、溶解度および吸収の１個以上を高める。さらに、このようなポリマーの、水性媒体中へのまたはＶＸ−９５０との組合せとしての挿入は、インビトロで、例えば、ＶＸ−９５０の液体製剤の製造において、水性媒体中のＶＸ−９５０の結晶化を減少できる。
【００６１】
ＶＸ−９５０を含む無定形固体分散体の製造は、いくつかのチャレンジを伴った。第一に、ＶＸ−９５０は、水にまたはアセトン、酢酸エチル、およびアセトニトリルを含むほとんどの慣用の有機溶媒に、顕著な量まで溶解しない。ＶＸ−９５０の室温での水溶性は、事実上ＨＰＬＣで検出できず、本水溶性はｐＨ依存性ではない。第二に、ＶＸ−９５０は、数種のアルコール類、例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、およびｉＰｒＯＨと化学的反応性を示し、これらが不適当な溶媒となる。第三に、ＶＸ−９５０の融点は約２４０℃であり、ホット−メルト技術が、この高温でのＶＸ−９５０の分解の可能性のために幾分実用的ではなくなる。故に、適当な溶媒または溶媒混合物が、固体分散体の加工および製造の最適化のために重大である。
【００６２】
本発明の無定形固体分散体は、ＶＸ−９５０の経口バイオアベイラビリティを著しく改善できる。適当な界面活性剤または界面活性剤混合物(例えば、ＳＬＳまたはビタミンＥ  ｄ−アルファトコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート(ビタミンＥ  ＴＰＧＳ))の存在により、本バイオアベイラビリティはさらに高められ得る。
【００６３】
本発明の無定形固体分散体は、経口投与したとき、結晶性ＶＸ−９５０の投与と比較して、ＶＸ−９５０の改善されたバイオアベイラビリティを提供できる。ある態様において、これらの固体分散体は、簡便に貯蔵および投与できる固体状態である。本固体分散体の製造は、有機溶媒または溶媒混合物(例えば、塩化メチレン、アセトンなど)または超臨界流体(例えば、二酸化炭素を含む)の選択により、十分に処理およびスケールアップできる。ある態様において、固体分散体は、改善された化学的および物理的安定性を有し得る。例えば、いくつかの例において、本固体分散体は、慣用の貯蔵条件(室温)で化学的におよび／または物理的に、少なくとも２年間安定であり得る。
【００６４】
１個以上の本発明の態様の詳細は、下記に添付の記載により示す。本発明の他の特性、目的、および利点は、明細書および特許請求の範囲から明らかとなろう。
【００６５】
図面の説明
図１は、種々のＶＸ−９５０組成物間の比較を記載する。
図２は、ＶＸ−９５０を含む種々の組成物間のラットｐＫの比較を記載する。
図３−６は、ＶＸ−９５０およびビタミンＥ  ＴＰＧＳを含む種々の懸濁液についての安定性データの比較を記載する。
図７−１０は、ＶＸ−９５０およびビタミンＥ  ＴＰＧＳを含む種々の懸濁液についての動的溶解度データの比較を記載する。
【００６６】
詳細な記載
一般に、ラットにＶＸ−９５０の微粉化した結晶性薬剤粉末を経口投与した後の絶対的バイオアベイラビリティは、０.５％未満であることが判明している。ＶＸ−９５０と慣用の医薬賦形剤の単純な混合物は、哺乳動物への経口投与により、類似の低いバイオアベイラビリティを示す。結晶形態のＶＸ−９５０(すなわち、有意な割合のＶＸ−９５０が結晶形態である)を含む組成物は、一般に、ＶＸ−９５０の十分な治療的有効性を提供する程度までの薬剤吸収を達成しない。ここに記載の組成物は、相対的に改善されたバイオアベイラビリティを提供する。従って、ある態様において、無定形ＶＸ−９５０の製剤を提供する。例えば、結晶性ＶＸ−９５０を含む不純物を実質的に含まない精製製剤が提供される。ある態様において、本発明は、ＶＸ−９５０を含む固体分散体の形の医薬組成物を含む。本発明の組成物は安定で、投与が容易であり、かつ投与によりＶＸ−９５０の高いバイオアベイラビリティを与える。
【００６７】
ある態様において、本ＶＸ−９５０は、約５％から約９０重量％、例えば約５％から約７０％、好ましくは約５０重量％までの量で存在する。本ＶＸ−９５０は、Ｄ異性体およびＬ異性体の混合物であるか、またはいずれかの異性体の実質的に純粋な生成物である。本ＶＸ−９５０は、好ましくは実質的に無定形であり、例えば、少なくとも約５０％のＶＸ−９５０が無定形、少なくとも約５５％のＶＸ−９５０が無定形、少なくとも約６０％のＶＸ−９５０が無定形、少なくとも約６５％のＶＸ−９５０が無定形、少なくとも約７０％のＶＸ−９５０が無定形、少なくとも約７５％のＶＸ−９５０が無定形、少なくとも約８０％のＶＸ−９５０が無定形、少なくとも約８５％のＶＸ−９５０が無定形、少なくとも約９０％のＶＸ−９５０が無定形、少なくとも約９５％のＶＸ−９５０が無定形、少なくとも約９８％のＶＸ−９５０が無定形、少なくとも約９９％のＶＸ−９５０が無定形、または実質的に全てのＶＸ−９５０が無定形である。
【００６８】
本明細書で使用する用語“無定形”は、その原子の位置について、長距離秩序を有さない固体物質を意味する。無定形固体は、一般に過冷却液体であり、その中で、分子が定義された配置を有さず、長距離秩序がないような無作為な方法で配置されている。無定形固体は、一般に等方性であり、すなわち全ての方向で同じ特性を示し、明確な融点を有さない。例えば、無定形物質は、そのＸ線粉末回折(ＸＲＰＤ)パターンにおいて、鋭利な特徴的結晶ピークを有さない固体物質である(すなわち、ＸＲＰＤで測定して、結晶性ではない)。代わりに、１個または数個の幅広ピーク(例えば、ハロ)が、そのＸＲＰＤパターンで見られる。幅広ピークは、無定形固体の特徴である。無定形物質と結晶性物質のＸＲＰＤの比較についてはＵＳ２００４／０００６２３７を参照のこと。
【００６９】
本明細書で使用する“結晶性固体”は、結晶性固体が厳密な長距離秩序を有するように、構造単位が、固定された幾何学的パターンまたは格子で配置されている、化合物または組成物を意味する。結晶構造を構築する単位は、原子、分子、またはイオンであり得る。結晶性固体は明確な融点を示す。
【００７０】
本明細書で使用する“分散体”は、１個の物質、すなわち分散相が、第二の物質(連続相または媒体)中を、不連続単位として分散している、分散系を意味する。本分散相のサイズは相当変化し得る(例えばナノメーター直径のコロイド状粒子から、数ミクロンサイズまで)。一般に、本分散相は固体、液体、またはガスであり得る。固体分散体の場合、本分散体および連続相は両方とも固体である。医薬適用において、固体分散体は無定形ポリマー(連続相)中に結晶性薬剤(分散相)を、または別に、無定形ポリマー(連続相)中に無定形薬剤(分散相)を含み得る。ある態様において、無定形固体分散体は、分散相を構成するポリマー、および連続相を構成する薬剤を含む。
【００７１】
用語“無定形固体分散体”は、一般に２個以上の成分、通常薬剤およびポリマーを含むが、界面活性剤または他の医薬賦形剤を含む可能性もあり、ここで、本薬剤が無定形相であり、本無定形薬剤の物理的安定性および／または溶解および／または溶解度が他の成分により高められる、固体分散体を意味する。
【００７２】
本明細書で提供される固体分散体は、特に有利な本発明の態様である。固体分散体は、固体状態担体のような適当な担体媒体中に分散された化合物を含む。一つの態様において、本発明の担体は、ポリマー、好ましくは、水溶性ポリマーまたは部分的に水溶性ポリマーを含む。１個または１個以上の水溶性ポリマーを本発明の固体分散体に使用できることは理解されるべきである。
【００７３】
固体分散体の例は、ＶＸ−９５０と少なくとも１個のポリマーの共沈殿物または共融解物である。“共沈殿物”は、薬剤およびポリマーを溶媒または溶媒混合物に溶解し、その後溶媒または溶媒混合物を除去した後の生成物である。本ポリマーを溶媒または溶媒混合物に懸濁できるときがある。本溶媒または溶媒混合物は、有機溶媒および超臨界流体を含む。“共融解物”は、薬剤およびポリマーを、所望により溶媒または溶媒混合物存在下で融点まで加熱し、その後混合し、妥当あれば溶媒の少なくとも少なくとも一部を除去し、そして選択した速度で室温まで冷却した後の生成物である。ある場合、本固体分散体は、薬剤および固体ポリマーの溶液を添加し、その後混合し、溶媒を除去することにより製造する。溶媒除去のために、真空乾燥、噴霧乾燥、トレイ乾燥、凍結乾燥、および他の乾燥法を適用できる。本発明に従った、適当な処理パラメーターを使用したこれらの方法のいずれかの適用は、最終固体分散体生成物中に無定形状態のＶＸ−９５０を提供する。
【００７４】
無定形ＶＸ−９５０の製造
無定形形態および固体分散体を得るための任意の方法が、本発明に関連して使用でき、例えば、ＵＳ２００３／０１８６９５２(その中で１０９２段落に引用の文献参照)およびＵＳ２００３／０１８５８９１に記載のものを含む。一般に、使用できる方法は、溶媒の混合物からの急速な除去または融解したサンプルの冷却を含む。このような方法は、回転蒸発、フリーズ−ドライ(すなわち、凍結乾燥)、真空乾燥、融解凝固、および融解押し出しを含むが、これらに限定されない。しかしながら、好ましい本発明の態様は、噴霧乾燥により得た無定形固体分散体を含む。従って、他の態様において、本発明は、溶媒を除去するために、得られた生成物の噴霧乾燥による乾燥を提供する。
【００７５】
ここに記載の製剤、例えば、医薬組成物は、ＶＸ−９５０、適当なポリマー、および適当な溶媒を含む混合物の噴霧乾燥により得ることができる。噴霧乾燥は、例えば、固体および溶媒を含む液体混合物の霧化、および該溶媒の除去を含む方法である。霧化は、例えば、ノズルを通してまたは回転ディスク上で行い得る。
【００７６】
噴霧乾燥は、液体供給物を乾燥した粒子形態に変換する工程である。所望により流動床乾燥または真空乾燥のような二次的乾燥工程を、薬学的に許容されるまで残留溶媒を減少させるために使用できる。典型的に、噴霧乾燥は、高度に分散した液体懸濁液または溶液、および、蒸発および液滴を産生するのに十分量の熱空気を摂食させることを含む。噴霧乾燥すべき製剤は、選択した噴霧乾燥装置を使用して霧化し得る全ての溶液、粗製懸濁液、スラリー、コロイド状分散体、またはペーストであり得る。標準法において、本製剤は、溶媒を蒸発させ、所望の生成物をコレクター(例えば、サイクロン)に輸送する、暖かい濾過空気の流れの中に噴霧する。消費された空気を次いで溶媒と共に廃棄させるか、あるいは消費された空気を、溶媒を捕捉し、リサイクルする可能性を秘めて凝集器に送る。市販されているタイプの装置を本噴霧乾燥の実行に使用できる。例えば、市販の噴霧乾燥機はBuchi Ltd. およびNiroにより製造されている(例えば、Niroにより製造されているＰＳＤラインの噴霧乾燥機)(ＵＳ２００４／０１０５８２０；ＵＳ２００３／０１４４２５７参照)。
【００７７】
噴霧乾燥は、典型的に約５％から約３０％、好ましくは少なくとも約１０％の固体負荷量(すなわち、薬剤＋賦形剤)を用いる。ある態様において、１０％未満の負荷量は低い収率および許容できない長い運転時間をもたらし得る。一般に、固体負荷量の上限は得られる溶液の粘性(例えば、ポンプ輸送できる能力)および溶液中の成分の溶解度により決定される。一般に、溶液の粘性は、得られる粉末生成物の粒子サイズを決定し得る。
【００７８】
噴霧乾燥の技術および方法は、 Perry's Chemical Engineering Handbook, 6th Ed., R.H. Perry, D.W. Green & J.O. Maloney, eds.), McGraw-Hill book co. (1984);およびMarshall “Atomization and Spray-Drying” 50, Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2 (1954)に見ることができる。一般に、本噴霧乾燥は、約６０℃から約２００℃、例えば、約７０℃から約１５０℃、好ましくは約８０℃から約１１０℃、例えば、約９０℃の入口温度で行う。本噴霧乾燥は、一般に約４０℃から約１００℃、例えば約５０℃から約６５℃、例えば、約５６℃または５８℃の出口温度で行う。
【００７９】
溶媒の除去は、トレイ乾燥、流動床乾燥(例えば、ほぼ室温から約１００℃)、真空乾燥、マイクロ波乾燥、回転ドラム乾燥または双円錐形真空乾燥(例えば、ほぼ室温から約２００℃)のような続く乾燥段階を必要とし得る。
【００８０】
ある例において、ＰＶＰ  Ｋ２９／３２は、固体内に溶媒を捕捉するように見えることが判明した。かさ密度／流動および残留溶媒の間に直接の相関関係が存在する；かさ密度が高いほど／流動がよいほど、残留溶媒が多い。残留溶媒を除去するために粉末流動およびかさ密度を最適化し、二次的乾燥を使用することが遊離であり得る。本発明の一つの態様において、本固体分散体は、流動床乾燥する。約７５℃で約８時間の流動床乾燥は、ある種のＶＸ−９５０の固体分散体において最適効果を提供するための、ある態様において有効であることが判明した。例えば固体分散体中にＨＰＭＣＡＳをポリマーとして使用した、他の態様において、４５℃で約４時間の流動床乾燥が、最終生成物における許容されるレベルの残留溶媒を提供するために有効である。
【００８１】
好ましい方法において、本溶媒は揮発性溶媒を含む。ある態様において、本溶媒は揮発性溶媒の混合物を含む。好ましい溶媒は、ＶＸ−９５０およびポリマーの両方を溶解できるものである。適当な溶媒は上記のもの、例えば、塩化メチレン、アセトンなどを含む。より好ましい方法において、本溶媒は塩化メチレンとアセトンの混合物である。アルコール性溶媒を本発明と関連して使用できるが、アルコール類はＶＸ−９５０を反応して、ケタールを形成することが判明している。従って、ＶＸ−９５０と(特にケタールを形成するために)反応しない溶媒が好ましい。このような溶媒はＯＨ基または類似の反応性部分を含んではならない。これらの方法において、故に、好ましい溶媒はアルコール以外である。
【００８２】
ＶＸ−９５０の反応性のために、本発明と関連して使用するための好ましいポリマーは、ポリエチレングリコール(例えば、ＰＥＧ  ８０００)以外である(すなわち、遊離ヒドロキシル部分を有するポリマー以外)。
【００８３】
粒子サイズおよび乾燥温度範囲は、最適な固体分散体を製造するために修飾し得る。当業者には認識される通り、小粒子サイズは改善された溶媒除去に至る。出願人らは、しかしながら、小さい粒子は綿毛状粒子に至り、それは打錠のような顆粒工程のためのＶＸ−９５０の最適な固体分散体を提供しないことを発見した。高い温度で、ＶＸ−９５０の結晶化または化学的分解が起こり得る。低い温度では、十分量の溶媒が除去されないかもしれない。ここに記載の方法は、最適粒子サイズおよび最適乾燥温度を提供する。
【００８４】
ポリマー
ＶＸ−９５０およびポリマー(または固体状態担体)を含む固体分散体はここに包含される。
【００８５】
一つの態様において、本発明のポリマーは、水性媒体中に溶解できる。ポリマーの溶解度は、ｐＨ非依存性またはｐＨ依存性であり得る。後者は、１個以上の腸溶性ポリマーを含む。用語“腸溶性ポリマー”は、胃のより酸性の環境よりも、腸の低い酸性の環境下で、優先的に溶解するポリマー、例えば、酸性水性媒体には不溶性であるが、ｐＨが５−６を超えたときに可溶性となるポリマーを意味する。適当なポリマーは、化学的におよび生物学的に不活性である。本固体分散体の物理的安定性を改善するために、本ポリマーのガラス遷移温度(Ｔｇ)はできるだけ高くなければならない。例えば、好ましいポリマーは、薬剤(例えば、ＶＸ−９５０)のガラス遷移温度と少なくとも等しいかまたは高いガラス遷移温度を有する。他の好ましいポリマーは、薬剤(例えば、ＶＸ−９５０)の約１０から約１５℃内のガラス遷移温度を有する。本ポリマーの適当なガラス遷移温度の例は、少なくとも約９０℃、少なくとも約９５℃、少なくとも約１００℃、少なくとも約１０５℃、少なくとも約１１０℃、少なくとも約１１５℃、少なくとも約１２０℃、少なくとも約１２５℃、少なくとも約１３０℃、少なくとも約１３５℃、少なくとも約１４０℃、少なくとも約１４５℃、少なくとも約１５０℃、少なくとも約１５５℃、少なくとも約１６０℃、少なくとも約１６５℃、少なくとも約１７０℃、または少なくとも約１７５℃を含む(乾燥条件下で測定して)。理論に縛られることを望むことなく、根底の機構は、高いＴｇのポリマーが一般に室温で低い分子移動性を有し、それが、無定形固体分散体の物理的安定性の安定化に重要な因子であり得ると考えられる。
【００８６】
加えて、本ポリマーの吸湿性はできるだけ低くなければならない。この適応における比較の目的で、ポリマーまたは組成物の吸湿性は、約６０％相対湿度と特徴付けられる。ある好ましい態様において、本ポリマーは、約１０％未満の吸水率、例えば約９％未満、約８％未満、約７％未満、約６％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、または約２％未満の吸水率を有する。セルロース誘導体ポリマーは、一般に約３％吸水率を有し、一方ＰＶＰは一般に約９％吸水率を有する。本吸湿性は、本固体分散体の物理的安定性にも影響し得る。一般に、ポリマー中に吸収された湿気は、ポリマーならびに得られる固体分散体のＴｇを大きく低下させ得、それは上記の通り本固体分散体の物理的安定性をさらに低下させる。
【００８７】
一つの態様において、本ポリマーは、１個以上の水溶性ポリマー(複数もある)または部分的に水溶性ポリマー(複数もある)である。水溶性のまたは部分的に水溶性のポリマーは、セルロース誘導体(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)、ヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＣ))またはエチルセルロース；ポリビニルピロリドン(ＰＶＰ)；ポリエチレングリコール(ＰＥＧ)；ポリビニルアルコール(ＰＶＡ)；アクリレート、例えばポリメタクリレート(例えば、Eudragit(登録商標) E)；シクロデキストリン(例えば、β−シクロデキストリン)ならびにコポリマーおよび例えばＰＶＰ−ＶＡ(ポリビニルピロリドン−ビニルアセテート)を含むそれらの誘導体を含むが、これらに限定されない。ある好ましい態様において、本ポリマーはＨＰＭＣ  Ｅ５０またはＨＰＭＣＥ１５のようなヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)である。ここに記載の通り、本ポリマーはｐＨ依存性腸溶性ポリマーである。このようなｐＨ依存性腸溶性ポリマーは、セルロース誘導体(例えば、酢酸・フタル酸セルロース(ＣＡＰ))、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣＰ)、酢酸・コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣＡＳ)、カルボキシメチルセルロース(ＣＭＣ)またはそれらの塩(例えば、(ＣＭＣ−Ｎａ)のようなナトリウム塩)；セルロースアセテートトリメリテート(ＣＡＴ)、ヒドロキシプロピル酢酸・フタル酸セルロース(ＨＰＣＡＰ)、ヒドロキシプロピルメチル−酢酸・フタル酸セルロース(ＨＰＭＣＡＰ)、およびメチル酢酸・フタル酸セルロース(ＭＣＡＰ)、またはポリメタクリレート(例えば、Eudragit(登録商標) S)を含むが、これらに限定されない。ある好ましい態様において、本ポリマーは酢酸・コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣＡＳ)である。
【００８８】
さらに別の態様において、本ポリマーは不溶性架橋ポリマー、例えばポリビニルピロリドン(例えば、Crospovidone)である。
【００８９】
薬剤がポリマーと、例えばＶＸ−９５０とＨＰＭＣまたはＨＰＭＣＡＳポリマーと固体分散体を形成する態様において、本固体分散体の総重量に対するポリマーの量は、典型的に少なくとも約２０％、および好ましくは少なくとも約３０％、例えば、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、または約５０％(例えば、４９.５％)である。本量は、典型的に約９９％またはそれ未満、および好ましくは約８０％またはそれ未満、例えば約７５％またはそれ未満、約７０％またはそれ未満、約６５％またはそれ未満、約６０％またはそれ未満、または約５５％またはそれ未満である。一つの態様において、本ポリマーは、本分散体の総重量の約５０％まで(およびさらにより具体的に約４８％から５２％の間、例えば約４９％、約４９.５％、約５０％、約５０.５％、または約５１％)である。
【００９０】
より具体的な本発明の態様の一つにおいて、本ポリマーはポリビニルピロリドン(ＰＶＰ)(例えば、ＰＶＰ２９／３２)であり、約５０％まで(またはより具体的に、約５０％)の量で存在する。ここに記載の通り、約４９.５％ＰＶＰ  Ｋ２９／３２を含む分散体は本発明の範囲内である。
【００９１】
他の態様において、本発明は、ＶＸ−９５０およびセルロース誘導体ポリマー、例えばＨＰＭＣまたはＨＰＭＣＡＳポリマーの固体分散体を含む。ある好ましい態様において、本薬剤(すなわち、ＶＸ−９５０)は本分散体の少なくとも約２０％の、例えば少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、またはそれより多く存在する。ある好ましい態様において、本薬剤は、約４８％から５２％の間、例えば約４９％、約４９.５％、約５０％、約５０.５％、または約５１％の量で存在する。上記の通り、本ポリマーは少なくとも約２０％、および好ましくは少なくとも約３０％、例えば、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、または約５０％(例えば、４９.５％)の量で存在する。本量は、典型的に約９９％またはそれ未満、および好ましくは約８０％またはそれ未満、例えば約７５％またはそれ未満、約７０％またはそれ未満、約６５％またはそれ未満、約６０％またはそれ未満、または約５５％またはそれ未満である。一つの態様において、本ポリマーは、本分散体の総重量の約５０％まで(およびさらにより具体的に、約４８％から５２％の間、例えば約４９％、約４９.５％、約５０％、約５０.５％、または約５１％)の量である。ある好ましい態様において、本薬剤およびポリマーは、大まかに等量で存在し、例えば本ポリマーおよび本薬剤の各々が、本分散体の重量％のほぼ半分を構成する。ある好ましい態様において、本分散体は、界面活性剤(例えば、ＳＬＳまたはビタミンＥ  ＴＰＧＳ)のようなさらなる微量成分を含む。ある好ましい態様において、本界面活性剤は、本分散体の約１０重量％未満、例えば約９重量％未満、約８重量％未満、約７重量％未満、約６重量％未満、約５重量％未満、約４重量％未満、約３重量％未満、約２重量％未満、または約１重量％存在する。
【００９２】
ポリマーを含む態様において、本ポリマーは、本固体分散体を安定化するのに十分量存在しなければならない。安定化は、ＶＸ−９５０の結晶化の阻止または防止を含む。このような安定化は、ＶＸ−９５０の無定形から結晶形態への変換を阻止する。例えば、本ポリマーは、ＶＸ−９５０が無定形から結晶形態になるのを少なくとも一部(例えば、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、またはそれ以上)防止する。安定化は、例えば、本固体分散体のガラス遷移温度の測定、無定形物質の緩和率の測定、またはＶＸ−９５０の溶解度もしくはバイオアベイラビリティの測定により、測定できる。
【００９３】
ＶＸ−９５０と、例えば無定形固体分散体のような固体分散体を形成させるために、組み合わせて使用するための適当なポリマーは、下記特性の１個以上を有しなければならない：
１. ポリマーのガラス遷移温度は、ＶＸ−９５０のガラス遷移温度より約１０−１５℃以上低い温度でなければならない。好ましくは、本ポリマーのガラス遷移温度は、ＶＸ−９５０のガラス遷移温度より高く、一般に薬剤生成物の望む貯蔵温度より少なくとも５０℃高い。例えば、少なくとも約１００℃、少なくとも約１０５℃、少なくとも約１０５℃、少なくとも約１１０℃、少なくとも約１２０℃、少なくとも約１３０℃、少なくとも約１４０℃、少なくとも約１５０℃、少なくとも約１６０℃、少なくとも約１６０℃、またはそれ以上である。
【００９４】
２. 本ポリマーは相対的に非吸湿性でなければならない。例えば、本ポリマーは、標準条件下で貯蔵したとき、約１０％未満の吸水率、例えば、約９％未満、約８％未満、約７％未満、約６％未満、または約５％未満、約４％未満、または約３％未満の吸水率でなければならない。好ましくは本ポリマーは、標準条件下で貯蔵したとき、実質的に水を吸収しない。
【００９５】
３. 本ポリマーは、噴霧乾燥法に適当な溶媒中に、ＶＸ−９５０と同程度のまたはそれより高い溶解度を有しなければならない。好ましい態様において、本ポリマーは、ＶＸ−９５０と同じ溶媒または溶媒系の１個以上に溶解する。本ポリマーが、塩化メチレン、アセトン、またはそれらの組合せのような少なくとも１個の非ヒドロキシ含有溶媒に可溶性であることが好ましい。
【００９６】
４. 本ポリマーは、例えば固体分散体中または液体懸濁液中でＶＸ−９５０と組み合わせたとき、水性かつ生理学的に関連する媒体へのＶＸ−９５０の溶解度を、ポリマー非存在下でのＶＸ−９５０の溶解度と比較して、または参照ポリマーと組み合わせたときのＶＸ−９５０の溶解度と比較して増加できる。例えば、本ポリマーは、無定形ＶＸ−９５０の溶解度を、固体無定形分散体または液体懸濁液のいずれかから、結晶性ＶＸ−９５０に変換する無定形ＶＸ−９５０の量を減少することにより増加する。
【００９７】
５. 本ポリマーは、本無定形物質の緩和率を減少させなければならない。
【００９８】
６. 本ポリマーはＶＸ−９５０の物理的および／または化学的安定性を高めなければならない。
【００９９】
７. 本ポリマーはＶＸ−９５０の製造可能性を改善しなければならない。
【０１００】
８. 本ポリマーは、ＶＸ−９５０の取り扱い、投与または貯蔵特性の１個以上を改善しなければならない。
【０１０１】
９. 本ポリマーは、他の医薬成分、例えば賦形剤と不利に相互作用をしてはならない。
【０１０２】
候補ポリマー(または他の成分)の適性は、無定形組成物を形成させるために、ここに記載の噴霧乾燥法(または他の方法)を使用して試験できる。候補組成物を、安定性、結晶の形成に対する抵抗性、または他の特性について比較でき、そして参照製剤、例えば、４９.５％無定形ＶＸ−９５０、４９.５％ＨＰＭＣまたはＨＰＭＣＡＳ、および１％の界面活性剤、例えば、ＳＬＳまたはビタミンＥ  ＴＰＧＳ；または結晶性ＶＸ−９５０の製剤と比較できる。例えば、候補組成物は、それが溶媒媒体結晶化が起こるまでの時間を阻止するか否か、または制御された条件下で一定時間の変換％を少なくとも５０％、７５％、１００％、または１１０％まで阻止するか否かを決定することにより試験でき、ならびに参照製剤、または候補組成物を、それが結晶性ＶＸ−９５０と比較して改善されたバイオアベイラビリティまたは溶解度を有するかどうか試験できる。
【０１０３】
界面活性剤
固体分散体または他の組成物は、界面活性剤を含み得る。界面活性剤または界面活性剤混合物は、一般に本固体分散体と水性媒体の間の界面張力を減少させる。適当な界面活性剤または界面活性剤混合物はまた、固体分散体からのＶＸ−９５０の水溶性およびバイオアベイラビリティを高め得る。本発明と関連して使用するための界面活性剤は、ソルビタン脂肪酸エステル(例えば、Spans(登録商標))、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル(例えば、Tweens(登録商標))、ラウリル硫酸ナトリウム(ＳＬＳ)、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム(ＳＤＢＳ)ジオクチルナトリウムスルホスクシネート(Docusate)、ジオキシコール酸ナトリウム塩(ＤＯＳＳ)、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリステアレート、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロマイド(ＨＴＡＢ)、ナトリウムＮ−ラウロイルサルコシン、ナトリウムオレエート、ナトリウムミリステート、ナトリウムステアレート、ナトリウムパルミテート、Gelucire 44/14、エチレンジアミンテトラ酢酸(ＥＤＴＡ)、ビタミンＥ  ｄ−アルファトコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート(ＴＰＧＳ)、レシチン、ＭＷ  ６７７−６９２、グルタミン酸一ナトリウム一水和物、Labrasol、ＰＥＧ  ８  カプリリック／カプリックグリセリド、Transcutol、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、Solutol HS-15、ポリエチレングリコール／ヒドロキシステアレート、タウロコール酸、Pluronic F68、Pluronic F108、およびPluronic F127(または任意の他のポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共ポリマー(Pluronics(登録商標))または飽和ポリグリコール化グリセリド(Gelucirs(登録商標)))を含むが、これらに限定されない。本発明と関連して使用できるこのような界面活性剤の具体例は、Span 65、Span 25、Tween 20、Capryol 90、Pluronic F108、ラウリル硫酸ナトリウム(ＳＬＳ)、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、Pluronicsおよびコポリマーを含むが、これらに限定されない。ＳＬＳおよびビタミンＥ  ＴＰＧＳが好ましい。
【０１０４】
本固体分散体の総重量に対する界面活性剤(例えば、ＳＬＳまたはビタミンＥ  ＴＰＧＳ)の量は０.１−１５％の間であり得る。好ましくは、それは約１から約１０％、より好ましくは約１から約５％、例えば、約１％、約２％、約３％、約４％、または約５％である。
【０１０５】
ある態様において、本固体分散体の総重量に対する界面活性剤の量は、少なくとも約０.１、好ましくは少なくとも約０.５％、およびより好ましくは少なくとも約１％(例えば、約１％)である。これらの態様において、本界面活性剤は、約１５％を超えない、および好ましくは約１２％、約１１％、約１０％、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％または約１％を超えないで存在する。本明細書の実施例で示す通り、本界面活性剤が約１重量％の量である態様が好ましい。
【０１０６】
とりわけ好ましい態様は、ＶＸ−９５０の固体分散体、ＨＰＭＣ、および界面活性剤を含む。例えば４９.５％のＶＸ−９５０を含む固体分散体、４９.５％のＨＰＭＣ  Ｅ５０のようなＨＰＭＣポリマー、および１％のＳＬＳのような界面活性剤。
【０１０７】
他のとりわけ好ましい態様は、ＶＸ−９５０の固体分散体、ＨＰＭＣＡＳ、および界面活性剤を含む。例えば４９.５％のＶＸ−９５０を含む固体分散体、４９.５％のＨＰＭＣＡＳポリマー、および１％のＳＬＳのような界面活性剤。
【０１０８】
ＨＰＭＣＡＳは、信越から種々のグレードで入手可能であり、ＡＳ−ＬＦ、ＡＳ−ＭＦ、ＡＳ−ＨＦ、ＡＳ−ＬＧ、ＡＳ−ＭＧ、ＡＳ−ＨＧを含む。これらのグレードの各々は、アセテートおよびスクシネートの置換割合が異なる。
【０１０９】
候補界面活性剤(または他の成分)を、ポリマーの試験について記載したのと類似の方法で、本発明において使用するための適性を試験できる。
【０１１０】
組成物／投与量／包装／使用
医薬組成物もここで提供される。本発明に従うＶＸ−９５０および本固体分散体の形態は、患者に投与するための医薬組成物への製造のためにさらに加工できる。固体分散体は医薬組成物と見なし得るが、投与前にはさらなる加工が必要であるかもしれない(例えば、本固体分散体は錠剤または液体懸濁液にさらに製剤できる)。全てのこのような医薬組成物、投与形態、および医薬製剤(例えば、持続放出型または即時放出型製剤)は本発明の範囲内である。本製剤は、既知の方法に従い、既知成分を使用して製造できる(Handbook of Pharmaceutical Excipients参照)。認識される通り、経口製剤は、しばしば医薬投与に好ましい。
【０１１１】
従って、ＶＸ−９５０を含む医薬組成物をここに提供する。このような組成物は、典型的に薬学的に許容される担体、希釈剤、または媒体を含む。ある態様において、本ＶＸ−９５０は無定形形態である。ある態様において、本ＶＸ−９５０は固体分散体の形(例えば、無定形固体分散体)である。これらのＶＸ−９５０形態および分散体を、好ましくはここに記載の通り製造する。
【０１１２】
一つの態様において、本発明は、液体媒体に懸濁された固体分散体を含む懸濁液製剤である、医薬組成物を含む。好ましい組成物は、本固体分散体の成分としてである必要はなく、おそらく、液体媒体との物理的混合物としてまたはその溶液中、少なくとも１個のポリマー(例えば、ＨＰＭＣまたはＨＰＭＣＡＳのようなセルロース誘導体ポリマー)が添加されたものである。
【０１１３】
ある態様において、本ポリマーは、溶液中過飽和ＶＸ−９５０の結晶化を、例えば、無定形ＶＸ−９５０を液体媒体(例えば、水または他の水性媒体)に懸濁させたとき、防止することを助ける。例えば、ポリマーを液体媒体(例えば、水)に添加し、液体媒体中に溶解しているＶＸ−９５０が、液体媒体から晶出するのを減少するか防止することを助けることができる。この安定化は、それが、液体投薬における改善された一貫性を提供できるため、有利であり得る。例えば、ある態様において、０時に無定形ＶＸ−９５０固体分散体と共に調製したポリマーを含む液体懸濁液は、２時間、４時間、１２時間、または２４時間後に無定形ＶＸ−９５０を維持し、故に同じ時間間隔での無定形ＶＸ−９５０分散体を含むが、液体媒体にポリマーが添加されていない液体分散体と比較して、液体媒体(例えば、水性媒体)中に高濃度の可溶化ＶＸ−９５０を有する。この可溶化無定形ＶＸ−９５０の濃度の一貫性の改善は、一般に本ポリマーが、過飽和可溶化ＶＸ−９５０が液体媒体に結晶化して出てくることを阻害するためである。ある好ましい態様において、本ポリマーは、液体懸濁液に製剤された無定形ＶＸ−９５０が、結晶性ＶＸ−９５０になるのを、少なくとも約２時間、少なくとも約４時間、少なくとも約８時間、少なくとも約１２時間、または少なくとも約２４時間防止することを助けることができる。
【０１１４】
故に、他の態様において、医薬組成物は、液体媒体中に包含された、セルロース誘導体ポリマーまたはＰＶＰのようなポリマーを含む。液体分散体製剤中の適当なポリマーの例は、上で固体分散体での使用について記載したものを含む。ＨＰＭＣは、結晶化を阻害するポリマーとして当業者には既知である(例えば、ＵＳ２００４／００３０１５１参照)。
【０１１５】
ある好ましい態様において、１個以上のヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)ポリマーが、固体分散体の懸濁に使用する液体媒体中に存在する。例えば、ＨＰＭＣ  Ｅ５０が、液体媒体中に、約１０重量％未満(例えば、約７重量％、約５重量％、約３重量％、約２重量％、約１重量％、約０.５重量％、約０.２５重量％、約０.１重量％、または約０.０５重量％)の量で存在する。ある好ましい態様において、本液体媒体は、約０.１％から約５重量％、例えば約０.２％から約３重量％、好ましくは約０.５％から約１.５重量％、例えば、約１重量％で存在するＨＰＭＣポリマーを含む。あるより好ましい態様において、本液体媒体は、ＨＰＭＣＡＳ、例えば約１０重量％未満(約７重量％、約５重量％、約３重量％、約２重量％、約１重量％、約０.５重量％、約０.２５重量％、約０.１重量％、または約０.０５重量％)のＨＰＭＣＡＳを含む。ある好ましい態様において、本液体媒体は、約０.１％から約５重量％、例えば約０.２％から約３重量％、好ましくは約０.５％から約１.５重量％、例えば、約１重量％で存在するＨＰＭＣＡＳポリマーを含む。
【０１１６】
ある態様において、本液体媒体は界面活性剤を含む。このような界面活性剤は、ここに記載の本固体分散体について記載した通りである(例えば、Span 65、Span 25、Tween 20、Capryol 90、Pluronic F108、ラウリル硫酸ナトリウム(ＳＬＳ)、およびビタミンＥ  ＴＰＧＳ)。液体媒体に含まれる界面活性剤の量は、界面活性剤の化学的性質を含む種々の因子に依存する。界面活性剤は、一般に約０％から約２０重量％(例えば、約１４重量％、約１３重量％、約１２重量％、約１１重量％、約１０重量％、約９重量％、約８重量％、約７重量％、約６重量％、約５重量％、約４重量％、約３重量％、約２重量％、約１重量％、またはそれ未満)の量で存在する。ある好ましい態様において、本界面活性剤はシメチコン(好ましくは約０.００２重量％の量)、ＳＬＳ(例えば、約０.２５％から約５重量％、好ましくは約１重量％)、またはビタミンＥ  ＴＰＧＳ(例えば、約０.１％から約２０重量％、好ましくは約５％から約１０重量％)である。シメチコンは、主として泡立ちを減少させるために添加する。
【０１１７】
本発明の組成物および方法は、所望により１個以上の賦形剤を含み得る(ＵＳＰ６,７２０,００３、ＵＳ２００４／００３０１５１、および／またはＷＯ９９／０２５４２参照)。賦形剤は、投与形態中で担体または媒体として使用する、または医薬組成物に取り扱い、貯蔵、または投与形態の製造の改善のために添加する物質である。賦形剤は、希釈剤、崩壊剤、接着剤、湿潤剤、滑剤、流動促進剤、結晶化阻害剤、界面修飾剤、不快な味または臭いをマスクするまたは中和する薬剤、香味剤、着色剤、芳香剤、増量剤、結合剤、安定化剤および組成物の見かけを改善するための物質を含むが、これらに限定されない。
【０１１８】
ＶＸ−９５０の無定形形態、またはそれらの分散体または組成物を含む製剤の、哺乳動物への投与に適当な投与形態への製造法もここに含まれる。好ましくは、本製剤は、ここに記載の通りに製造した固体分散体を含む。
【０１１９】
従って、他の本発明の態様は、ＶＸ−９５０、または薬学的に許容されるその塩を含む組成物を提供する。好ましい態様によって、ＶＸ−９５０は、サンプル中または患者中のウイルス量を(例えば、ウイルスの血漿濃度を少なくとも約３ログ(log)、少なくとも約４ログ、または少なくとも約５ログ)減少させるのに有効な量で薬学的に許容される担体と共に存在する。あるいは、本発明の組成物は、ここに記載の通りの他の付加的薬剤(例えば、ＣＹＰ阻害剤)を含む。各成分は、個々の組成物、組合せ組成物、または単独組成物中に存在し得る。
【０１２０】
本明細書で使用する用語“含む”は、制限なしであることを意図し、故に、明記した薬剤に加えて、他の薬剤を含む可能性を示唆する。
【０１２１】
本明細書で使用するＶＸ−９５０を含む本発明の化合物は、その薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグを含むと定義する。“薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグ”は、受け手に投与したら、(直接的または間接的)に本発明の化合物を提供できる、全ての薬学的に許容される塩、エステル、エステルの塩、または本発明の化合物の他の誘導体(例えばアミドのイミデートエステル)を意味する。特に好適な誘導体およびプロドラッグは、そのような化合物を、哺乳動物に投与したときに本発明の化合物のバイオアベイラビリティを増加させる(例えば、経口投与した化合物をより容易に血中に吸収させることにより)、または親化合物と比較して、親化合物の生物学的区画(例えば、肝臓、脳またはリンパ系)への送達を促進させるものである。好ましいプロドラッグは、水溶性を高めるかまたは腸膜を介した能動的輸送を促進する基が、ここに記載の構造式に付加された誘導体を含む。
【０１２２】
本発明の組成物および方法で使用するＶＸ−９５０は、選択的生物学的特性を高めるために適当な官能基を付加することによりまた修飾し得る。このような修飾は当分野で既知であり、一定の生物学的系(例えば、血液、リンパ系、中枢神経系)への生物学的浸透を高める、経口利用能を高める、注射による投与を可能にするために溶解度を高める、代謝を変えるおよび排泄速度を変えるものを含む。
【０１２３】
これらの組成物中で使用できる薬学的に許容される担体は、イオン交換体、アルミナ、アルミニウムステアレート、レシチン、ヒト血清アルブミンのような血清タンパク質、ホスフェートのような緩衝材、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸一水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、蝋、ポリエチレンポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂を含むが、これらに限定されない。
【０１２４】
本発明の医薬組成物は、カプセル、錠剤、ピル、粉末、顆粒、水性懸濁液または溶液を含むが、これらに限定されない任意の経口で許容される投与形態で経口投与できる。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用される担体は、ラクトース、微晶性セルロース、マンニトール、第２リン酸カルシウム、炭酸カルシウムおよびコーンデンプンを含むが、これらに限定されない。ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムステアリルフマレート、またはステアリン酸のような滑剤も典型的に添加される。他の成分は、クロスカルメロールナトリウムまたはナトリウムデンプングリコラートのような崩壊剤、コロイド状シリカのような流動助剤、ならびにＳＬＳのような界面活性剤を含み得、そしてビタミンＥを含み得る。カプセル形態での経口投与のために、有用な希釈剤はラクトース、微晶性セルロース、マンニトール、第２リン酸カルシウム、炭酸カルシウムおよび乾燥コーンデンプンを含む。上記の錠剤製剤と同様、カプセル製剤も滑剤、崩壊剤、界面活性剤、または流動助剤を含み得る。ある態様において、錠剤をフィルムでコートする。水性懸濁液が経口使用のために必要であるとき、活性成分を乳化または懸濁化剤と合わせる。所望により、ある種の甘味剤、香味剤または着色剤も添加できる。許容される液体投与形態は、エマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシル剤を含む。
【０１２５】
好ましい態様によって、本発明の組成物は、哺乳動物、好ましくはヒトへの医薬投与のために製剤する。ここに提供されるＶＸ−９５０の形態および分散体は、好ましくは経口投与用に製剤するが、他の製剤を得ることができる。
【０１２６】
他の医薬本発明の組成物(ならびに、本発明の方法、組合せ剤、キットおよび包装物で使用する組成物)を、経口で、非経腸的に、舌下に、吸入スプレーにより、局所的に、直腸に、鼻腔内に、頬側に、膣内にまたはインプラントされた貯蔵部を介して投与できる。本明細書で使用する用語“非経腸”は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、大槽内、くも膜下腔内、肝内、病巣内および頭蓋内注射または輸液技術を含む。好ましくは、本組成物は経口でまたは静脈内で投与する。
【０１２７】
約０.０１から約１００mg／体重kg／日、好ましくは約１０から約１００mg／体重kg／日のＶＸ−９５０の投与量レベルが、ＨＣＶ介在疾患の予防および処置に有用である。ある態様において、ヒトあたり約０.４から約１０ｇ／日、例えば約１から約４ｇ／日、好ましくは約２から約３.５ｇ／日である(約７０kgと計算したヒトの平均サイズに基づいて)の投与量レベルが含まれる。典型的に、本発明のおよび本発明に従う医薬組成物は、約１から約５回／日、好ましくは約１から約３回／日、またはあるいは、連続輸液として投与する。ある態様において、ＶＸ−９５０は、制御放出製剤を使用して投与する。ある態様において、これは、ＶＸ−９５０の相対的に安定な血中濃度の維持を助けることができる。
【０１２８】
このような投与は、慢性または急性治療として使用できる。単一の投与形態を製造するために担体物質と組み合わせるべき活性成分の量は、処置する宿主および特定の投与形態に依存して変化する。典型的な製剤は、約５％から約９５％活性化合物(ｗ／ｗ)を含む。好ましくは、このような製剤は、約２０％から約８０％活性化合物を含む。
【０１２９】
本発明の組成物または方法が、ＶＸ−９５０と１個以上の付加的治療剤もしくは予防剤との組合せ剤を含むとき、本化合物および本付加的薬剤の両方とも、単剤療法レジメンにおいて通常使用される投与量の約１０から１００％、およびより好ましくは約１０から８０％の投与量レベルで存在すべきである。
【０１３０】
患者の状態が改善すれば、本発明の化合物、組成物または組合せ剤の維持量を、必要であれば投与できる。その後、投与量または投与頻度、または両方を、例えば、症状の関数として、改善された状態が維持されるレベルまで、約１／２または１／４またはそれ未満の投与量または投与頻度まで減少でき、症状が所望のレベルまで改善したとき、処置は止めるべきである。患者は、しかしながら、疾患症状の何らかの再発に基づいて、長期に断続的処置を必要とするかもしれない。
【０１３１】
任意の特定の患者のための具体的投与量および処置レジメンは、用いる特異的化合物の活性、年齢、体重、一般的健康、性別、食事、投与の時間、排泄速度、薬剤組合せ、および処置医の判断ならびに、処置している特定の疾患の重症度を含む、種々の因子に依存する。活性成分の量も特定の記載の化合物および組成物中への付加的抗ウイルス剤の存在または非存在もしくはその性質に依存する。
【０１３２】
本発明はまた、ここに記載のいずれかの態様に従う無定形ＶＸ−９５０、固体分散体、または医薬組成物を含む、医薬包装物およびキットを提供する。
【０１３３】
本発明は、患者に本医薬組成物を投与することを含む、患者におけるＣ型肝炎ウイルス感染の処置または予防法を提供する。本医薬組成物は、本発明に従うＶＸ−９５０の任意の形態、任意の固体分散体、または任意の組成物を含む。
【０１３４】
他の態様によって、本発明はウイルスのライフ・サイクルに必須であるウイルス性にコードされたＮＳ３／４Ａセリンプロテアーゼにより特徴付けられるウイルス、例えば、ＨＣＶに感染した患者の処置法であって、該患者に、本発明に従うＶＸ−９５０の任意の形態、任意の固体分散体、または組成物を投与することを含む方法を提供する。好ましくは、本発明の方法は、ＨＣＶ感染に罹患している患者の処置に使用する。このような処置は、ウイルス感染の撲滅またはその重症度の低下を含む。より好ましくは、本患者はヒトである。
【０１３５】
さらに別の態様において、本発明は、患者への投与を意図された生物学的物質の前処置法であって、該生物学的物質と、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物を摂食させる段階を含む方法を提供する。このような生物学的物質は、血液および血漿、血小板、血液細胞の下位集団などのようなその成分；腎臓、肝臓、心臓、肺などの臓器；精子および卵子；骨髄およびその成分、ならびに食塩水、デキストロースなどのような患者へ注入される他の流体を含むが、これらに限定されない。ある態様において、ＶＸ−９５０を、患者へ挿入されるデバイス上またはデバイス中に置き得る。
【０１３６】
医薬組成物は、患者に、１回以上の用量、および好ましくは処置の全コースを、１個の包装物(例えば、ブリスターパック)中に含む、“患者包装物”としても処方され得る。患者包装物は、薬剤師が大きな供給物から患者への供給物を分けていた従来法よりも、患者が、患者包装物中に含まれる、従来の処方では通常存在しない添付文書を常に利用できる点で有利である。添付文書の包含は、医師の指示に対する患者コンプライアンスを改善することが示されている。好ましくは本薬剤は経口投与形態である。
【０１３７】
添付文書内に患者に対する本発明の正しい使用法の指示が含まれる、単一の患者包装物、または各製剤の患者包装物の手段による本発明の組合せ剤の投与は、本発明の望ましいさらなる特徴であることは理解すべきである。
【０１３８】
本発明のさらなる局面により、包装物は、少なくとも本発明に従うＶＸ−９５０の任意の形態、任意の固体分散体、または任意の組成物および本発明の組合せ剤の使用指示を含む添付文書を含む。別の本発明の態様において、本医薬包装物は、上記の通りの１個以上の付加的薬剤をさらに含む。本付加的薬剤(複数もある)は、同じ包装物または別の包装物中に提供され得る。
【０１３９】
この他の局面は、ＨＣＶの阻害のための、またはＨＣＶ感染の処置またはＨＣＶ感染の予防において使用するための患者のための：各医薬成分の１個または複数の医薬製剤；貯蔵中および投与前に医薬製剤(複数もある)を入れるための容器；およびＨＣＶ感染の処置または予防に有効な方法で薬剤投与を行うための指示書を含む、包装されたキットを含む。好ましくは本薬剤は経口投与形態である。
【０１４０】
従って、本発明は、ＶＸ−９５０(および所望により付加的薬剤)またはその誘導体の同時のまたは別々の投与用のキットを提供し、慣用法で製造する。典型的に、このようなキットは、例えば、薬学的に許容される担体中(および１個または複数の医薬製剤中)の各阻害剤および所望により付加的薬剤(複数もある)の組成物および同時または連続的投与のための指示書を含む。好ましくは本薬剤は経口投与形態である。
【０１４１】
他の態様において、包装されたキットは、自己投与用の１個以上の投与形態(好ましくは経口投与形態)；貯蔵中および投与前に本投与形態を入れるための、好ましくは密閉された容器；および薬剤投与を行うための患者用指示書を含んで提供される。本指示書は、典型的に添付文書中、ラベル、および／またはキットの他の成分上の印刷された指示であり、そして本投与形態(複数もある)はここに記載の通りである。各投与形態は、各投与形態が個々のセルまたは泡で他のものから離されている金属ホイル−プラスチックラミネートのシート中に個々に入れてよく、または本投与形態は、プラスチックビンまたはバイアルにおける通り１個の容器に入れてよい。本キットはまた典型的に個々のキット成分、すなわち、本投与形態、本コンテナ、および本使用指示書を包装するための手段も含む。このような包装手段は、厚紙または紙箱、プラスチックまたはホイル小袋などの形を取り得る。
【０１４２】
本発明の態様はまた付加的薬剤を含み得る。故に、本発明の方法は、このような付加的薬剤を投与する段階も含み得る。
【０１４３】
組合せ治療
本発明の方法は、免疫調節剤；抗ウイルス剤；ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤；ＨＣＶライフ・サイクルにおける他の標的の阻害剤；内部リボソーム侵入阻害剤、広域ウイルス阻害剤；他のチトクロームＰ−４５０阻害剤；またはこれらの組合せから選択される付加的薬剤を含む、他の成分の投与も含み得る。
【０１４４】
従って、他の態様において、本発明は、本発明に従うＶＸ−９５０の任意の形態、任意の固体分散体、または任意の組成物、ＣＹＰ阻害剤、および他の抗ウイルス剤、好ましくは抗ＨＣＶ剤の投与を含む方法を提供する。このような抗ウイルス剤は、α−、β−、およびγ−インターフェロン、ペグ化誘導体化インターフェロン−α化合物、およびチモシンのような免疫調節剤；リバビリン、アマンタジン、およびテルビブジンのような他の抗ウイルス剤；Ｃ型肝炎プロテアーゼの他の阻害剤(ＮＳ２−ＮＳ３阻害剤およびＮＳ３／ＮＳ４Ａ阻害剤)；ヘリカーゼ、ポリメラーゼ、およびメタロプロテイナーゼ阻害剤を含むＨＣＶライフ・サイクルにおける他の標的の阻害剤；内部リボソーム侵入阻害剤；ＩＭＰＤＨ阻害剤のような広域ウイルス阻害剤(例えば、米国特許５,８０７,８７６、６,４９８,１７８、６,３４４,４６５、６,０５４,４７２、ＷＯ９７／４００２８、ＷＯ９８／４０３８１、ＷＯ００／５６３３１の化合物、およびミコフェノール酸およびＶＸ−４９７、ＶＸ−１４８、および／またはＶＸ−９４４を含むがそれらに限定されないその誘導体)；または上記の任意の組合せを含むが、これらに限定されない。
【０１４５】
各薬剤は、別々の投与形態に製剤できる。あるいは、患者に投与する投与形態の数を減らすために、各薬剤を任意の組合せで一緒に製剤できる。例えば、本ＶＸ−９５０を１個の投与形態に製剤し、任意の付加的薬剤を一緒にまたは他の投与形態に製剤できる。ＶＸ−９５０は、例えば、付加的薬剤投与の前、後、またはその間に投与できる。
【０１４６】
本発明の方法はまた、チトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤の投与の段階を含み得る。ＣＹＰ阻害剤は、ＣＹＰにより阻害される化合物(例えば、ＶＸ−９５０)の肝臓濃度の増加および／または血中濃度の増加に有用であり得る。
【０１４７】
薬剤の薬物動力学の(例えば、ＣＹＰ阻害剤投与による)改善の利点は、当分野で十分認められている。ＣＹＰ阻害剤の投与により、本発明は、プロテアーゼ阻害剤、ＶＸ−９５０の減少した代謝のために提供する。本プロテアーゼ阻害剤の薬物動力学は、故に改善される。薬剤の薬物動力学の改善の利点は、当分野で十分認められている。このような改善は、本プロテアーゼ阻害剤の血中濃度の増加に至る。ＨＣＶ治療のためにより重要なことに、この改善は、肝臓におけるプロテアーゼ阻害剤の濃度の増加に至り得る。
【０１４８】
本発明の方法において、投与するＣＹＰ阻害剤の量は、このプロテアーゼ阻害剤をＣＹＰ阻害剤なしに投与したときの血中濃度と比較して、本ＶＸ−９５０の血中濃度を有意に上昇させるのに十分である。有利なことに、本発明の方法において、プロテアーゼ阻害剤のさらにより低い量が、故に使用できる(プロテアーゼ阻害剤単独投与と比較して)。
【０１４９】
従って、他の本発明の態様は、ＶＸ−９５０を受けている患者におけるＶＸ−９５０の血中濃度を増加させるまたは肝臓濃度を増加させるための方法であって、本患者に治療的有効量のＶＸ−９５０およびチトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤を投与する方法を提供する。
【０１５０】
Ｃ型肝炎に感染した患者の処置に加えて、本発明の方法は、患者がＣ型肝炎に感染するのを予防するために使用できる。従って、本発明の一つの態様は、患者におけるＣ型肝炎ウイルス感染の予防法であって、患者にａ)本発明に従うＶＸ−９５０の任意の形態、任意の固体分散体、または任意の組成物；およびｂ)チトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤を投与することを含む、方法を提供する。
【０１５１】
当業者には認識される通り、本発明の方法を患者の予防的処置に使用し、そしてその患者がＣ型肝炎ウイルスに感染したとき、本方法は、感染を処置し得る。故に、本発明の一つの態様は、本発明に従うＶＸ−９５０の任意の形態、任意の固体分散体、または任意の組成物およびチトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤(ここで、阻害剤の組合せ剤は、患者におけるＣ型肝炎感染の処置または予防に治療的有効量である)を提供する。
【０１５２】
本発明の態様がＣＹＰ阻害剤を含むとき、ＶＸ−９５０の薬物動力学を改善する全てのＣＹＰ阻害剤を本発明の方法において使用できる。これらのＣＹＰ阻害剤は、リトナビル(ＷＯ９４／１４４３６)、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、４−メチルピラゾール、シクロスポリン、クロメチアゾール、シメチジン、イトラコナゾール、フルコナゾール、ミコナゾール、フルボキサミン、フルオキセチン、ネファゾドン、セルトラリン、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、フォサンプレナビル、サキナビル、ロピナビル、デラビルジン、エリスロマイシン、ＶＸ−９４４およびＶＸ−４９７を含むが、これらに限定されない。好ましいＣＹＰ阻害剤はリトナビル、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、４−メチルピラゾール、シクロスポリン、およびクロメチアゾールを含む。リトナビルの好ましい投与形態について、米国特許６,０３７、１５７、およびその中に引用されている文献：米国特許５,４８４,８０１、米国特許出願０８／４０２,６９０、および国際出願ＷＯ９５／０７６９６およびＷＯ９５／０９６１４参照。
【０１５３】
ＶＸ−９４４の構造式を下記に提供する。
【化２】
2008501802.tif 000004
【０１５４】
ＶＸ−４９７はＩＭＰＤＨ阻害剤である。ＶＸ−４９７、ペグ化ＩＦＮ−α、およびリバビリンの組合せ剤が、現在ＨＣＶ処置のために臨床開発されている[W. Markland et al., Antimicrobial & Antiviral Chemotherapy, 44, p. 859 (2000);米国特許６,５４１,４９６］。
【化３】
2008501802.tif 000005
【０１５５】
化合物がチトクロームＰ５０モノオキシゲナーゼ活性を阻害する能力の測定法は既知である(ＵＳ６,０３７,１５７およびYun, et al. Drug Metabolism & Disposition, vol. 21, pp. 403-407 (1993)参照)。
【０１５６】
本発明で用いるＣＹＰ阻害剤は、アイソザイムの１個のみまたは１個以上のアイソザイムの阻害剤であり得る。ＣＹＰ阻害剤が１個以上のアイソザイムを阻害するでも、本阻害剤は、１個のアイソザイムを他のアイソザイムよりも選択的に阻害し得る。全てのこのようなＣＹＰ阻害剤を本発明の方法において使用できる。
【０１５７】
本発明の方法において、本ＣＹＰ阻害剤は、本発明に従うＶＸ−９５０の任意の形態、任意の固体分散体、または任意の組成物と共に、同じ投与形態中または別々の投与形態で投与できる。
【０１５８】
ＣＹＰ阻害剤および組合せ剤中の他の成分を別々の投与形態で投与するとき、各阻害剤をほぼ同時に投与できる。あるいは、本ＣＹＰ阻害剤を、組合せ剤の投与周辺の任意の時点で投与できる。すなわち、本ＣＹＰ阻害剤を、組合せ剤の各成文の投与前に、一緒にまたは後に投与できる。投与時間は、ＣＹＰ阻害剤が組合せ剤の成分の、好ましくは、ＶＸ−９５０の代謝に影響するようなものでなければならない。例えば、ＶＸ−９５０を最初に投与したとき、本ＣＹＰ阻害剤を、ＶＸ−９５０が実質的に代謝および／または排泄される前に投与すべきである(例えば、ＶＸ−９５０の半減期以内)。
【０１５９】
本発明をより完全に理解するために、下記実施例を記載する・これらの実施例は説明のみの目的であり、本発明の範囲をいかなる意味でも限定すると解釈してはならない。
【実施例】
【０１６０】
ＶＸ−９５０は、一般に当業者に既知の方法で製造できる(例えば、ＷＯ０２／１８３６９参照)。ＨＣＶ阻害は、既知方法に従ったＨＣＶアッセイで試験できる。
【０１６１】
実施例１
下記成分を含む固体分散体を製造した(総重量のパーセンテージ)：
【表１】
2008501802.tif 000006
本組成物１を、ＶＸ−９５０、ＨＰＭＣ、およびＳＬＳをメタノール：塩化メチレン(１：１)に溶解し、続いて真空下回転蒸発を使用して溶媒を蒸発させることにより製造した。本生成物を、平均粒子サイズ約２００μmの粒子まで挽いた。
【０１６２】
実施例２
下記成分を含む固体分散体を製造した(総重量のパーセンテージ)：
【表２】
2008501802.tif 000007
本組成物２を、ＶＸ−９５０およびＨＰＣを塩化メチレンに溶解することにより製造した。ＳＬＳを該溶液に懸濁させた。次いで、溶媒を真空下回転蒸発により除去した。本生成物を、平均粒子サイズ約２００μmの粒子まで挽いた。
【０１６３】
実施例３
下記成分を含む固体分散体を製造した(総重量のパーセンテージ)：
【表３】
2008501802.tif 000008
本組成物３を、メタノール：塩化メチレン中にＶＸ−９５０、ＰＶＰ  Ｋ３０を溶解し、ＳＬＳを懸濁させ、その後、溶媒除去のために噴霧乾燥して製造した。本生成物の平均粒子サイズは約１５０μmである。
【０１６４】
実施例４
下記成分を含む固体分散体を製造した(総重量のパーセンテージ)：
【表４】
2008501802.tif 000009
本組成物４を実施例３と同様の方法を使用して製造した。本生成物の平均粒子サイズは約１５０μmである。
【０１６５】
他のタイプのポリマーおよび界面活性剤も試験した(下記実施例参照)。ＶＸ−９５０対ポリマーの比率および界面活性剤の量も種々のアッセイで試験した(下記実施例参照)。
【０１６６】
実施例５
ＶＸ−９５０の種々の組成物をラット薬物動力学(ＰＫ)アッセイにおいて試験した。
【表５】
2008501802.tif 000010
【０１６７】
実施例６
ＶＸ−９５０の種々の組成物をイヌ薬物動力学アッセイにおいて試験した。本試験において、試験したＶＸ−９５０化合物は、Ｌ：Ｄ異性体の６０：４０(＋／−５％)混合物であった。
【表６】
2008501802.tif 000011
【０１６８】
実施例７
種々の組成物の物理的安定性を試験した。結果は、下記表２にある。
【表７】
2008501802.tif 000012
【０１６９】
実施例８
種々の組成物のキラル安定性を試験した。結果は下記表３にある。
【表８】
2008501802.tif 000013
【０１７０】
実施例９
種々の組成物の溶解度を試験した。結果は下記表４にある。
【表９】
2008501802.tif 000014
【０１７１】
実施例１０
ＶＸ−９５０固体分散体の見かけの溶解度に対するＳＬＳ濃度の影響を試験した。結果は下記表５にある。
【表１０】
2008501802.tif 000015
【０１７２】
実施例１１
経口投与製剤を下記の通り製造した。ＶＸ−９５０およびＰＶＰ  Ｋ２９／３２を塩化メチレンに溶解し、次いでラウリル硫酸ナトリウムを添加し、溶液中で分散させて均質懸濁液を形成させた。この懸濁液を、９０℃の入口温度および５６℃の出口温度を使用して噴霧乾燥し、生成物をサイクロンから回収した。本噴霧乾燥分散体を、７５℃で８時間流動床乾燥させた。
【表１１】
2008501802.tif 000016
【０１７３】
本固体分散体を１％ＨＰＭＣ、０.００２％シメチコン溶液にスチール製回転混合機を使用して懸濁させた。得られた懸濁液は、０.８−５０mg／ml  ＶＸ−９５０濃度で少なくとも２４時間物理的および化学的に安定である。本粉末を次いで懸濁させ、下記表に記載の通りに２４時間以内に調薬する。
【０１７４】
【表１２】
2008501802.tif 000017
【０１７５】
実施例１２
１回投与量ガラスバイアル中の１％ＨＰＭＣ媒体と混合した分散体を調薬した。バイアルに残った固体残渣は０.８％−４％であり、シリンジ中で水と混合して調薬したときの２８％−５６％と対照的であった(下記１月２０日調薬)。分散体調薬は：ＶＸ９５０／ＰＶＰＫ−３０／ＳＬＳ(tox. lot、リフレッシュ)、ＶＸ９５０／ＨＰＭＣＡＳ／ＳＬＳ／ＳＤＢＳ(５％ＰＶＰＫ−３０含有結晶性ＤＳから出発して、ＩＳＰで噴霧乾燥)、ＶＸ９５０／ＨＰＭＣ  Ｅ１５／１０％Ｖｉｔ  Ｅ  ＴＰＧＳ、ＶＸ９５０／ＰＶＰ−ＶＡ／１０％Ｖｉｔ  Ｅ  ＴＰＧＳであった。これらの試験の結果は下記に示す。
【表１３】
2008501802.tif 000018
【０１７６】
上記表および図２に見られる通り、ＨＰＭＣ  Ｅ−１５／１０％Ｖｉｔ  ＥＴＰＧＳ  は最大Ｃｍａｘおよび％Ｆを有した(図２)。ＰＶＰ−ＶＡ／１０％Ｖｉｔ  ＥＴＰＧＳ  は２番目に高いＣｍａｘおよび％Ｆを有した。ＨＰＭＣＡＳは、幾分持続放出プロフィールを示し、ＣｍａｘはＰＶＰＫ−３０リフレッシュ分散体と同等であり、％ＦはＰＶＰ−ＶＡと同等であった。
【０１７７】
実施例１３
３製剤を、SD Micro噴霧乾燥機(１００ｇ)で製造した。最初の２製剤は同じ成分であるが、アセトン濃度が異なった。３番目の製剤は、ＨＰＣおよびＨＰＭＣフタレート(２：１)のポリマー混合物であった。全３製剤は１％ＳＬＳおよび１％ＳＤＢＳならびに５％ＰＶＰＫ−３０を有する薬剤物質を含んだ。
【０１７８】
ポリマーの溶解は均質化を必要とし、全３製剤とも非常に容易に噴霧乾燥した。全製剤とも製造後に検出可能な残留溶媒を含んだが、両方の溶媒ともオーブン乾燥(６０℃)で容易に除去された。アセトンの添加は、塩化メチレンの最初の含量を低下させるように見えた。残留溶媒レベルを下記に要約する。
【表１４】
2008501802.tif 000019
【０１７９】
実施例１４
ＨＰＭＣＥ  ５０／１％ＳＬＳを含む液体分散体を、下記の通りの室温または冷蔵条件下、数種の媒体中の懸濁液として、広範に調査した：
１.  １％ＨＰＭＣ媒体と、種々のレベルのＶｉｔ  Ｅ  ＴＰＧＳ、３mg／mLのＶＸ９５０濃度。
【０１８０】
０.０６７％、１％、５％、および１０％Ｖｉｔ  Ｅ  ＴＰＧＳ含有懸濁液中のＨＰＭＣ  Ｅ５０／１％ＳＬＳ分散体の溶解度および物理的安定性を、実際の毒性試験における投薬(ｂ.ｉ.ｄ. 投薬、８−１２時間間隔)と類似のいくつかの方法に従い、ＨＰＬＣおよびＸＲＤを使用して評価した。
【０１８１】
方法１：ＲＴで懸濁液を製造し、貯蔵し、１、３、２４、４８時間に評価した(３時間撹拌、次いで、２４時間の時点まで撹拌せずに貯蔵し、その時点でサンプル回収前に１５分撹拌した)。
【０１８２】
方法２：懸濁液をＲＴで製造したが、３時間後５℃で撹拌せずに貯蔵した。２４時間の時点で、サンプル回収前に懸濁液を５℃(氷中)で撹拌した。
【０１８３】
方法３：懸濁液をＲＴで製造したが、３時間後５℃で撹拌せずに貯蔵した。２４時間の時点で、サンプル回収前に懸濁液を１５分、ＲＴ(温めた)で撹拌した。
【０１８４】
方法４：１０％Ｖｉｔ  Ｅ  ＴＰＧＳ含有媒体についてのみ評価した。懸濁液を５℃で製造および貯蔵し、１、３、２４、４８時間に評価した(３時間撹拌、次いで、２４時間の時点まで撹拌せずに貯蔵し、その時点でサンプル回収前に氷中で１５分撹拌した)
上記の全てについて、人工腸液(ＳＩＦ)における３７℃での動的溶解度を、製造１時間後、および上記の条件下貯蔵２４時間後に評価した。
【０１８５】
結果：
Ａ.  １％ＨＰＭＣ媒体中のＶｉｔ  Ｅ  ＴＰＧＳ濃度の懸濁液溶解度に対する影響を、異なる評価／貯蔵法について図３−６に証明する。
【０１８６】
・方法１：溶解度は％Ｖｉｔ  Ｅ  ＴＰＧＳの関数として上昇する(１および３時間目)。溶解度の有意な減少が、最高濃度のＶｉｔ  Ｅ  ＴＰＧＳ(１０％および５％)の懸濁液で１時間後に胃管殺されるが、実際の溶解度値は高い６００−７００μg／mLのままである。２４−４８時間乾燥させた回収した固体残渣は、幾分結晶性を示した。溶解度のわずかな減少ならびにわずかな結晶性が１％Ｖｉｔ  Ｅ  ＴＰＧＳ含有懸濁液で見られた。０.０６７％Ｖｉｔ  Ｅ  ＴＰＧＳ濃度では溶解度の減少は見られず、固体残渣は無定形であった。
【０１８７】
・方法２：溶解度の減少(変化)は、いずれのＶｉｔ  Ｅ  ＴＰＧＳ濃度でも観察されなかった。
【０１８８】
・方法３(加温)：溶解度の減少(低下)は、いずれのＶｉｔ  Ｅ  ＴＰＧＳ濃度でも観察されず、値は方法２と同等であった。
【０１８９】
・方法４：１および３時間目に、おそらく、低温での遅い拡散／高い粘性のため、溶解度は方法２と比較して低かった(すなわち５℃で製造対ＲＴで製造)。溶解度の減少は４８時間まで観察されず、値は、２４時間後まで方法２と同等であった。
【０１９０】
Ｂ.  １％ＨＰＭＣ媒体中のＶｉｔ  Ｅ  ＴＰＧＳ濃度の、３７℃でのＳＩＦ中の懸濁液における動的溶解度に対する影響を、異なる評価／貯蔵法について図７−９に証明する(５０mL  ＳＩＦ中、３mg／mL  ＶＸ９５０の５mLの懸濁液、３７℃)。
【０１９１】
・方法１、１時間後：溶解度の有意な低下が、１時間後に１０％Ｖｉｔ  Ｅ  ＴＰＧＳ濃度で観察され、５％Ｖｉｔ  Ｅ  ＴＰＧＳ濃度では３時間後にわずかな減少が見られるのみである。低濃度(１％および０.０６７％)では５時間にわたる減少は観察されなかった。比較して、氷上(５℃)で製造し、１時間撹拌した１０％Ｖｉｔ  Ｅ  ＴＰＧＳ含有懸濁液は、５時間にわたる溶解度の低下を示さなかったが、しかしながら、実際の溶解度値はＲＴで製造したものよりも有意に低い。これは、ラットにおける後者の低下した％Ｆを説明する。
【０１９２】
・方法１、２４時間後：製造し、１時間後に評価した懸濁液と比較して、溶解度／溶解は、１％および５％Ｖｉｔ  Ｅ  ＴＰＧＳ濃度について有意に低い。０.０６７％懸濁液は。新たに調製した懸濁液(１時間後試験)で観察されるのと同程度の溶解度を示すが、しかしながらわずかに低下した溶解度が２時間後にＳＩＦで観察され、これは新たに調製した懸濁液では観察されなかった。
【０１９３】
・方法２、２４時間：低い％Ｖｉｔ  Ｅ  ＴＰＧＳ(０.０６７％および１％)を含む懸濁液は、５時間後に溶解度／溶解の減少を示さない点で方法１で観察されたのと類似の結果であり、絶対値も、製造１時間後に試験したものと同じであった。
【０１９４】
結論：ＳＩＦ中、３７℃での懸濁液溶解度および動的溶解度から、０.０６７％Ｖｉｔ  Ｅ  ＴＰＧＳ含有懸濁液は、ＲＴまたは５℃のいずれで貯蔵しても性能に変化はなかった(２４時間にわたり懸濁液溶解度の減少はなく、新たに調製したおよび２４時間経ったサンプルについて５時間にわたる溶解に減少はない)。同様の行動が、１％および５％Ｖｉｔ  Ｅ  ＴＰＧＳ含有懸濁液について、５℃で貯蔵したときのみ(ＲＴで製造)観察された。
【０１９５】
図１０は、媒体中１０％Ｖｉｔ  Ｅ  ＴＰＧＳ含有懸濁液の全４種の評価／貯蔵法について、ＳＩＦ(３７℃)での動的溶解度を比較する。評価前にＲＴに温めても温めなくても５℃で貯蔵した２４時間経ったサンプルについて、３７℃でＳＩＦ中の動的溶解度の漸進的な減少が５時間にわたり観察された。５℃で製造した懸濁液は、おそらく、５℃で貯蔵中の継続する溶解のため、製造後１時間で評価したとき、２４時間と比較してＳＩＦにおける低い溶解／溶解度を示した。
【０１９６】
全ての引用文献は、参照により本明細書に包含する。
多くの本発明の態様を記載している。それにも係わらず、種々の修飾が本発明の精神および範囲から逸脱することなくなし得ることは、理解される。従って、他の態様は、添付の特許請求の範囲の範囲内である。
【図面の簡単な説明】
【０１９７】
【図１】図１は、種々のＶＸ−９５０組成物間の比較を記載する。
【図２】図２は、ＶＸ−９５０を含む種々の組成物間のラットｐＫの比較を記載する。
【図３】図３は、ＶＸ−９５０およびビタミンＥ  ＴＰＧＳを含む種々の懸濁液についての安定性データの比較を記載する。
【図４】図４は、ＶＸ−９５０およびビタミンＥ  ＴＰＧＳを含む種々の懸濁液についての安定性データの比較を記載する。
【図５】図５は、ＶＸ−９５０およびビタミンＥ  ＴＰＧＳを含む種々の懸濁液についての安定性データの比較を記載する。
【図６】図６は、ＶＸ−９５０およびビタミンＥ  ＴＰＧＳを含む種々の懸濁液についての安定性データの比較を記載する。
【図７】図７は、ＶＸ−９５０およびビタミンＥ  ＴＰＧＳを含む種々の懸濁液についての動的溶解度データの比較を記載する。
【図８】図８は、ＶＸ−９５０およびビタミンＥ  ＴＰＧＳを含む種々の懸濁液についての動的溶解度データの比較を記載する。
【図９】図９は、ＶＸ−９５０およびビタミンＥ  ＴＰＧＳを含む種々の懸濁液についての動的溶解度データの比較を記載する。
【図１０】図１０は、ＶＸ−９５０およびビタミンＥ  ＴＰＧＳを含む種々の懸濁液についての動的溶解度データの比較を記載する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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