(57)【要約】【課題】疎水性内側層および少なくとも１つの親水性外側層を含むカプセルを提供すること。【解決手段】疎水性層は、完全にカプセル化されるか、部分的にカプセル化されるか、または吸着複合体の一部であってよい活性薬剤成分（ＡＰＩ）のような親水性成分を含むことができる。このようなカプセルは、外側層内で亀裂または破損がほとんどまたは全く生じない。【選択図】図１【特許請求の範囲】
【請求項１】
カプセルにおいて、
疎水性内側層、および少なくとも１つの親水性外側層、
を含み、
前記疎水性内側層は、治療効果のある量の親水性の活性薬剤成分を含み、
前記活性薬剤成分は、完全にカプセル化されるか、部分的にカプセル化されるか、または吸着複合体の一部である、
カプセル。
【請求項２】
請求項１に記載されたカプセルにおいて、
前記カプセルは、シームレスカプセルである、カプセル。
【請求項３】
請求項２に記載されたカプセルにおいて、
前記カプセルは、約２ｍｍ〜約１０ｍｍの直径を有する、カプセル。
【請求項４】
請求項１に記載されたカプセルにおいて、
前記少なくとも１つの親水性外側層は、単層である、カプセル。
【請求項５】
請求項１に記載されたカプセルにおいて、
前記カプセルは、約１秒〜約３０秒で口腔において分解する、カプセル。
【請求項６】
請求項１に記載されたカプセルにおいて、
前記活性薬剤成分は、セルロース、スルホン化ポリマー、アクリルコポリマー、三ケイ酸塩、ポリスチレン、シクロデキストリン、およびこれらの組み合わせから成る群から選択される材料でカプセル化されるか、部分的にカプセル化されるか、または吸着される、
カプセル。
【請求項７】
請求項１に記載されたカプセルにおいて、
前記活性薬剤成分は、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸塩、メタクリル酸ブチル−メタクリル酸(２−ジメチルアミノエチル)−メタクリル酸メチルのコポリマー(１：２：１)、ポリビニルピロリドン、三ケイ酸マグネシウム、８％のジビニルベンゼンで架橋されたポリスチレン、およびこれらの組み合わせから成る群から選択される材料でカプセル化されるか、部分的にカプセル化されるか、または吸着される、
カプセル。
【請求項８】
請求項１に記載されたカプセルにおいて、
前記活性薬剤成分は、アクリルコポリマーでカプセル化されるか、または部分的にカプセル化される、
カプセル。
【請求項９】
請求項１に記載されたカプセルにおいて、
前記カプセル封入材料または吸着材料と活性薬剤成分との比率は、約１０対１〜約１対１０である、カプセル。
【請求項１０】
請求項１に記載されたカプセルにおいて、
前記カプセル封入材料または吸着材料と活性薬剤成分との比率は、約３対１〜約１対３である、カプセル。
【請求項１１】
請求項１に記載されたカプセルにおいて、
前記内側コアは、植物性の脂肪および油、動物性の脂肪および油、ならびに鉱油、ならびにこれらの組み合わせから成る群から選択される材料を含む、
カプセル。
【請求項１２】
請求項１に記載されたカプセルにおいて、
前記内側コアは、魚油および魚油の精製材料、肝油、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、アラキドン酸、プロスタグランジンおよびこの誘導体、ショ糖脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、長鎖トリグリセリド脂肪酸、中鎖トリグリセリド脂肪酸、両性イオン乳化剤、レシチン、ゴマ油、コーヒー油、菜種油、玄米油、流動パラフィン、ならびにこれらの組み合わせから成る群から選択される材料を含む、
カプセル。
【請求項１３】
請求項１に記載されたカプセルにおいて、
前記少なくとも１つの親水性外側層は、アルブミン、ペクチン、グアールガム、カルボキシメチルデンプン、カルボキシメチルセルロース、カラギーナン、寒天、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、プルラン、およびこれらの組み合わせから成る群から選択される材料を含む、
カプセル。
【請求項１４】
請求項１に記載されたカプセルにおいて、
前記活性薬剤成分は、抗菌剤、非ステロイド性抗炎剤、鎮咳薬、鬱血除去薬、抗ヒスタミン剤、去痰薬、止瀉薬、Ｈ2−拮抗薬、プロトンポンプ阻害薬、鎮痛薬、刺激薬、およびこれらの組み合わせから成る群から選択される、
カプセル。
【請求項１５】
請求項１に記載されたカプセルにおいて、
前記活性薬剤成分は、ジフェンヒドラミン、デキストロメトルファン、フェニレフリン、メントール、プソイドエフェドリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ファモチジン、グアイフェネシン、ケトプロフェン、ニコチン、セレコキシブ、バルデコキシブ、クロルフェニラミン、フェキソフェナジン、ロラタジン、デスロラタジン、セチリジン、ラニチジン、ファモチジン、シメチコン、ならびにこれらの異性体、製薬上許容可能な塩、およびプロドラッグ、ならびにこれらの組み合わせから成る群から選択される、
カプセル。
【請求項１６】
請求項１に記載されたカプセルにおいて、
前記活性薬剤成分は、ジフェンヒドラミン、デキストロメトルファン、フェニレフリン、ファモチジン、ケトプロフェン、ニコチン、バルデコキシブ、クロルフェニラミン、ロラタジン、デスロラタジン、セチリジン、ファモチジン、シメチコン、ならびにこれらの異性体、製薬上許容可能な塩、およびプロドラッグ、ならびにこれらの組み合わせから成る群から選択される、
カプセル。
【請求項１７】
請求項１６に記載されたカプセルにおいて、
前記フェニレフリンは、セルロース、スルホン化ポリマー、アクリルコポリマー、三ケイ酸塩、ポリスチレン、シクロデキストリン、およびこれらの組み合わせから成る群から選択される材料でカプセル化されるか、部分的にカプセル化されるか、または吸着される、
カプセル。
【請求項１８】
請求項１６に記載されたカプセルにおいて、
前記フェニレフリンは、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸塩、メタクリル酸ブチル−メタクリル酸(２−ジメチルアミノエチル)−メタクリル酸メチルのコポリマー(１：２：１)、ポリビニルピロリドン、三ケイ酸マグネシウム、８％のジビニルベンゼンで架橋されたポリスチレン、およびこれらの組み合わせから成る群から選択される材料でカプセル化されるか、部分的にカプセル化されるか、または吸着される、
カプセル。
【請求項１９】
パッケージにおいて、
ディスペンサー、およびシームレスカプセル、
を含み、
前記シームレスカプセルは、疎水性内側層、および少なくとも１つの親水性外側層を含み、
前記疎水性内側層は、治療効果のある量の親水性の活性薬剤成分を含み、
前記活性薬剤成分は、部分的にカプセル化されるか、完全にカプセル化されるか、または吸着複合体の一部であり、
前記パッケージは、前記パッケージに添付された薬品説明を有する、
パッケージ。
【請求項２０】
カプセルにおいて、
疎水性内側層、および少なくとも１つの親水性外側層、
を含み、
前記疎水性内側層は、親水性成分を含み、
前記親水性成分は、外側の前記親水性外側層へ全く、またはほとんど、移動しない、
カプセル。
【発明の詳細な説明】
【開示の内容】
【０００１】
〔発明の分野〕
本発明は、活性薬剤成分を有する安定な薬剤組成物に関する。より詳細には、本発明は、疎水性溶媒内に親水性成分を有する安定なカプセルに関する。
【０００２】
〔関連技術の説明〕
カプセル剤形の組成物は、典型的に可塑剤とゼラチンを含むゼラチンシェル内にカプセル化された、適切な液体またはペーストの賦形剤(vehicle)に溶解されるかまたは懸濁された１つまたはそれ以上の活性薬剤を有する充填材料(fill material)を含むことができる。充填材料は、典型的にポンプ注入可能な液体またはペーストである。充填材料の担体は、カプセルの外側ゼラチン相と融和性があるべき単一または複数の成分系であってよい。
【０００３】
ソフトゼラチンカプセル内に使用される担体溶媒(carrier mediums)は、２つの総体的なカテゴリーである親水性と親脂性に分類される。残念なことに親水性の担体は、この親水性の担体が外側層と相互作用しうる場合のようなある特定のタイプのカプセルでは使用されることができない。むしろ、このようなカプセルでは、疎水性または親脂性の担体溶媒が使用されることが必要である。典型的な例は、鉱油（石油または石油系の油）、植物油（主として種および堅果から由来する油）、動物油（通常脂肪として存在し、液体タイプは魚油を含む）、食用油（主として植物油と一部の特殊な魚油）およびトリグリセリド（好適には短鎖のトリグリセリド）を含む。コア相に疎水性の担体溶媒を有する一部のカプセルでは、外側シェル材料が割れる、および／または、壊れる場合があることにより、コア材料の容認できない漏れが生じることが確認されている。
【０００４】
したがって、親水性化合物を含み、シェル材料が割れないかまたは壊れないカプセルが要望されている。
【０００５】
〔発明の概要〕
本発明のいくつかの実施態様では、疎水性内側層および少なくとも１つの親水性外側層を有するカプセルが提供される。疎水性層は、治療効果のある量の活性薬剤成分（ＡＰＩ）のような親水性成分を含むことができる。ＡＰＩは、完全にカプセル化されるか、部分的にカプセル化されるか、または吸着複合体(adsorption complex)の一部であってもよい。このようなカプセルは、少なくとも１つの外側層内で亀裂または破損がほとんどまたは全く生じない。本発明の別の実施態様では、治療効果のある量のフェニレフリンを有するシームレスカプセルを提供する。フェニレフリンは、完全にカプセル化されるか、部分的にカプセル化されるか、または複合体上に吸着されてもよい。
【０００６】
本発明の別の実施態様では、ディスペンサーパッケージまたはブリスターパッケージおよびシームレスカプセルを含むことができるパッケージを提供する。シームレスカプセルは、疎水性内側層および少なくとも１つの親水性外側層を含むことができる。疎水性層は、治療効果のある量の活性薬剤成分（ＡＰＩ）のような親水性成分を含んでもよい。ＡＰＩは、部分的にカプセル化されるか、完全にカプセル化されるか、または吸着複合体の一部であってもよい。パッケージは、このパッケージに添付された薬品説明(drug facts)を含むことができる。
【０００７】
本発明の別の実施態様では、疎水性内側層に親水性ＡＰＩを有するシームレスカプセルを安定化させる方法を提供する。ある実施態様では、治療効果のある量でカプセル化されるか、部分的にカプセル化されるか、または吸着されるＡＰＩを準備する工程と、ＡＰＩをシームレスカプセルの疎水性内側層の中に組み込む工程とを含むことによってＡＰＩのような親水性成分がシームレスカプセルの疎水性内側層からカプセルの外側親水性層に移動することを防ぐかまたは最小限度に抑える方法を提供する。
【０００８】
様々な実施態様では、疎水性内側層および少なくとも１つの親水性外側層を含むカプセルが提供される。疎水性内側層は、親水性成分を含むことができる。親水性成分は、外側の親水性外側層へ全くまたはほとんど移動しない。親水性成分は、治療効果のある量で存在しうる活性薬剤成分であってもよい。
【０００９】
〔詳細な説明〕
本発明の１つの実施態様において、内側層内の疎水性担体内にカプセル化されるかまたは部分的にカプセル化された親水性化合物を有するカプセルを提供する。このようなカプセルは、親水性の担体または相を有することができる、周りを取囲んでいる外側層(surrounding outer layer(s))内で亀裂または破損が生じない。本発明の別の実施態様において、内側層または内側相で疎水性担体内に配置されたカプセル化されるかまたは部分的にカプセル化された親水性ＡＰＩを有するシームレスマイクロカプセルが提供され、このマイクロカプセルの外側シェルは、破損または亀裂を生じない。
【００１０】
本発明のいくつかの実施態様において、１つの有用なカプセルは、シームレスカプセルである。このようなシームレスカプセルは、典型的に、「コア層」として定義される少なくとも１つの内側層と、シェル層として定義される少なくとも１つの外側層とを含む。
【００１１】
用語のマイクロカプセルとミニカプセルとは、互いに同義であり、本明細書中において交換可能に使用される。
【００１２】
カプセルは、口腔または胃腸管もしくは胃領域で直接的に分解する、および／または溶解するように調剤されることができる。様々な実施態様では、ある有用なカプセルは、口腔で分解する分解の速いカプセルを含む。本発明のいくつかの実施態様では、分解の速いカプセルは、約１秒〜約６０秒または約１秒〜約４５秒または約１秒〜約３０秒または約１秒〜約１５秒で口腔において分解するように設計されてもよい。本発明のある実施態様では、約１秒〜約３０秒で口腔において分解するシームレスカプセルが提供される。いくつかの実施態様では、カプセルを噛むようないかなる外力がなくても、カプセルは口腔において分解するであろう。
【００１３】
本発明の実施態様において、単一の内側疎水性コア層および単一の親水性外側層を有する分解の速いカプセルが提供され、このカプセルは安定であり、外側層内でいかなる亀裂または破損も生じない。このタイプのカプセルは、いくつかの理由のために有利となり得る。カプセルに使用される材料次第で、複数の親水性または水溶性の外側層を有するカプセルは、カプセルの所望される分解性能をもたらすことができる。例えば、疎水性のコア層および２つまたはそれ以上の外側水溶性層を有するカプセルは、単一のコア層および単一の外側水溶性層を有するカプセルと同じくらいに速く分解しない場合がある。さらに、単一のコア疎水性層および単一の外側水溶性層を有することは、製造効率の観点からも有利となり得る。
【００１４】
本発明の実施態様は図１に示されており、複層のカプセルは、内側コア層および外側シェル層を含んでいる。本発明の他の実施態様は、コア層とシェル層との間に追加の層、および／または外側シェル層の外側に追加の層、のようなさらなる層を有するカプセルを含む。本発明のいくつかの実施態様では、２、３、４、５つの相または層を有するカプセルを提供する。各層の厚さは、様々な溶液の比率を変えることによって調節されることができる。適切な腸溶性剤は、ペクチン、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース(carboxyl methylcellulose)、酢酸フタル酸セルロース(celluloseacetate phthalate)等のセルロース、アクリルコポリマー等の１つであるＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）、およびこれらの組み合わせを含む。
【００１５】
本発明の様々な態様では、内側コア層内に存在するＡＰＩは、適切な手段によってカプセル化されるかまたは部分的にカプセル化されることができる。薬剤のカプセル化は、ある種のＡＰＩの持続放出様式(sustained release versions of certain APIs)を提供するのに有用であると知られている。長期間にわたって患者内にＡＰＩが放出されるために、持続放出の製品を提供することは、ある状況では望まれている場合がある一方で、製品の早急な放出が望まれている場合では、薬剤をカプセル化することは望ましくないであろう。本発明の様々な実施態様では、口腔で分解するように設計されるシームレスカプセルのようなカプセルが提供される。驚くことに、内側に含まれているＡＰＩをカプセル化するかまたは部分的にカプセル化することによって安定なカプセルが提供されうることが分かっている。
【００１６】
ＡＰＩを部分的にカプセル化することは、所望しないＡＰＩ持続放出が生じない上に外側シェルが割れる問題を最小限に抑えるかまたは排除するので有利である。本発明の別の実施態様では、患者内に早急放出が可能であるカプセル化されたＡＰＩを含むシームレスカプセルも提供する。このような実施態様では、カプセル化は、ＡＰＩが外側シェルに移動することを最小限に抑えるかまたは排除するのに効果的な量で行われる。あるいは、カプセル化は、亀裂、破損等およびこれらの組み合わせのような外側シェルの変形を最小限に抑えるかまたは排除するのに効果的な量で行われる。ＡＰＩは、部分的にカプセル化されるか、完全にカプセル化されるか、部分的な吸着物質(partial adsorbates)であるか、完全な吸着物質(full adsorbates)であるか、またはこれらの組み合わせであってもよい。
【００１７】
いかなる理論によっても拘束されることを望むわけではないが、親水性の活性薬剤成分（ＡＰＩ）のような親水性化合物は、疎水性担体溶媒を有する内側の層またはコア相からコアまたは内側の疎水性層の外側に置かれた親水性相に移動する傾向があると考えられている。いくつかの実施態様では、親水性相または親水性層は、外側シェル層であるか、またはコア親水性の相もしくは層(core hydrophilic phase or layer)の外側に存在する中間シェル層である。いかなる特別な理論によっても拘束されることを望むわけではないが、部分的にもしくは完全にカプセル化されたまたは吸着している親水性ＡＰＩは、外側層または外側相に移動するＡＰＩの親和性を減少させるか、最小限に抑えるか、または排除し、これによって、外側シェルへのＡＰＩの移動を減少させるかまたは排除し、これによって、外側シェルの亀裂または破損は減少するかまたは排除されると考えられている。
【００１８】
本発明のいくつかの実施態様では、カプセル化されるか、部分的にカプセル化されるか、複合体として吸着されるか、または複合体として部分的に吸着されることのできるＡＰＩを熟考する。カプセル化は、従来の処置を用いて達成されることができ、不水溶性剤および水溶性剤を使用して実施されることができる。あるいは、味をマスキングされたカプセル(taste-masked capsule)の制御された放出を提供するためにカプセル封入シェル(encapsulating shell)内にＡＰＩと共に放出制御物質をカプセル化することが可能である。
【００１９】
例えば、所望されるカプセル封入材料(encapsulation material)の十分な量でＡＰＩを初めに粒化することによってＡＰＩは、カプセル化されるかまたは部分的にカプセル化されることができる。必要であれば、湿塊は、いかなる塊も粉砕するために１０網目スクリーンのような網目スクリーンを通過させられる。この顆粒は、５０度の強制エアオーブンで乾かされる。乾かされたパウダーは、４０網目スクリーンのようなスクリーンを通過させられる。このパウダーは、それからコア内側溶液の中に組み込まれる。
【００２０】
ＡＰＩをカプセル化するかまたは部分的にカプセル化するために使用されることができる適切な材料は、ヒドロキシプロピルセルロース(hydroxypropylcellulose)、エチルセルロース(ethycellulose)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）)、エチルセルロース、メタクリル酸塩、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）(メタクリル酸ブチル(Butylmethacrylat)−メタクリル酸(２−ジメチルアミノエチル)((2-Dimethylaminoethyl)methacrylat)−メタクリル酸メチル(Methylmethacrylat)のコポリマー(１:２:１))のようなアクリルコポリマー、ＫＯＬＬＩＣＯＡＴ(登録商標)、ポリビニルピロリドンおよびこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。薬剤組成物は、全身的に活性のある治療剤の物理的な、化学的な、または味覚的な特性を変更するために存在する他の機能的成分を含むことができる。例えば、ＡＰＩは、マイクロカプセル、スルホン化ポリマーのようなイオン交換樹脂複合体、電解加工溶解物、超臨界流体、三ケイ酸マグネシウム、コアセルベーション、またはシクロデキストリン(環結合されたオリゴ糖)複合体の形態であり得る。有用なスルホン化ポリマーは、(ローム・アンド・ハース社（Rohm and Haas）から得られる)Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ(登録商標)ＩＲＰ−６９およびＩＲＰ−６４、(ダウ・ケミカル・カンパニー（Dow Chemical Company）から得られる)ＤｏｗＸＹＳ−４００１０．００(登録商標)、ＤｏｗＸＹＳ−４００１３．００(登録商標)のような８％のジビニルベンゼンで架橋されたポリスチレンを含む。
【００２１】
本発明の様々な実施態様では、水溶性層を含む外側層を提供する。水溶性で外側の、コーティングまたはシェルの層に有用な材料は、ゼラチン、タンパク質、多糖、デンプン、セルロースおよびこれらの組み合わせを含むが、これらに制限されない。水溶性で外側のコーティングまたはシェルの層のために有用な材料は、アルブミン、ペクチン、グアールガム、カルボキシメチルデンプン(carboxymethyl starches)、カルボキシメチルセルロース、カラギーナン、寒天等、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース(ethycellulose)、Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）のようなヒドロキシプロピルメチルセルロース(hydroxypropylmethyl cellulose)、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、プルラン(pullulan)およびこれらの組み合わせを含むが、これらに制限されない。コーティング層を形成している材料がタンパク質または多糖を含むとき、有用な量は、約１００重量部〜約１重量部を含む。外側のコーティングまたはシェルの層に有用な他の材料は、腸溶性材料、可塑剤、防腐剤、着色料等、およびこれらの組み合わせを含む。
【００２２】
シェルの硬さを調節するために、硬化させた後にシェル材料の硬さを強める材料、例えば、ソルビトールを可塑剤と共にシェル材料に加えることができる。さらに、増粘多糖(thickening polysaccharide)、ゲル化剤、タンパク質分解試薬等を加えることによって、シェルの長期間にわたる安定性を高めることができる。シェル材料は、顔料、香味料、甘味料、酸味料(souring agents)または同様のものが加えられることによって、いかなる色調にも色づけされることができる。ソルビトール、増粘多糖類、ゲル化剤、タンパク質分解試薬等はシェル材料の全量に対して質量％濃度で１０％以下、好ましくは５％以下を加えられる。
【００２３】
水溶性相に有用な他の材料は、ソルビトール、グリセリン、ポリエチレングリコール等およびこれらの組み合わせのような多価アルコールを含む可塑剤を含む。水溶性の多価アルコールまたはそれらの水溶性誘導体も、水溶性の外側またはコーティングの層に使用されることができる。多価アルコールまたはそれらの水溶性誘導体の有用な例は、グリセリン、ポリグリセリン(polyglycerin)、ソルビトール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、エチレンオキシド−プロピレンオキシドのコポリマー、オリゴ糖、糖エステル、グリセリド、ソルビタンエステル等を含むが、これらには限定されない。有用な防腐剤および着色料は、安息香酸、パラ−オキシ安息香酸(para-oxybenzoate)、カラメル着色料、クチナシ着色料(gardenia colorant)、カロテン着色料、タール着色料等およびこれらの組み合わせを含む。
【００２４】
フィルム物質は、水溶性の外側層またはシェル層に使用されることができ、フィルム形成物質でカプセルを処理することにより形成されてもよい。適切なフィルム形成剤は、アルブミン、ペクチン、グアールガム、カラギーナン、寒天等、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）のようなヒドロキシプロピルメチルセルロース、プルラン、およびこれらの組み合わせを含むが、これらには限定されない。
【００２５】
添加剤の有用な量は、コーティング層のゼラチンの１００重量部に対して２重量部〜９８重量部を含む。本発明のカプセルの酸素透過性を抑制するために、フィルム形成材料と添加剤に加えて、コーティング層にスクロースが含まれてよい。スクロースがコーティング層に含まれてない場合、酸素は、長期間の保管中に水溶性ゲル層を透過して内包物まで到達し、不飽和脂肪酸およびその誘導体を酸化する。酸化された不飽和脂肪酸およびその誘導体は、過酸化物価（ＰＯＶ）を増加し、製品品質を低下させる。スクロースは、効果的にこの不都合な状況を抑制する。スクロースは、ゼラチン１００重量部に対して１重量部〜１００重量部の量で含まれることができる。
【００２６】
水溶性の層または相は、カプセルが不溶化となるのを最小限に抑えるかまたは防ぐために酸またはその酸塩も含むことができる。有用な酸またはその酸塩は、水溶性有機酸、無機酸、またはそれらの酸塩（例えば、ナトリウム塩）を含む。適切な有機酸は、例えば、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸(tartar acid)、フマル酸、乳酸、酪酸、コハク酸等を含む２〜６個の炭素原子を有する酸、それらの酸塩（例えば、リンゴ酸ナトリウム、コハク酸カリウム、クエン酸カルシウム等）、およびこれらの組み合わせを含む。有用な無機酸は、リン酸、ポリリン酸、炭酸、それらの酸塩（例えば、二塩基性リン酸ナトリウム）およびこれらの組み合わせを含む。酸またはその酸塩の、水溶性層に対する有用な量は、概して、水溶性の層または相の１００重量％に対して約０．０１重量％〜約５０重量％または約０．０５重量％〜約２０重量％である。
【００２７】
カプセルの内側またはコアの溶液または相は、不飽和脂肪酸またはその誘導体のような脂肪酸を含んでよい。内側コアの適切な材料は、植物性の脂肪および油、動物性の脂肪および油、鉱油ならびにこれらの組み合わせを含むが、これらには限定されない。内側コアに適切な材料は、魚油および魚油の精製材料、肝油、エイコサペンタエン酸(ＥＰＡ)、ドコサヘキサエン酸(ＤＨＡ)、アラキドン酸、プロスタグランジンおよびこの誘導体、ショ糖脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、長鎖トリグリセリド脂肪酸、中鎖トリグリセリド脂肪酸、両性イオン乳化剤(ampho-ionic emulsifiers)、レシチン、ゴマ油、コーヒー油(coffee oil)、菜種油、玄米油(brown rice oil)、流動パラフィン、ならびにこれらの組み合わせを含む。
【００２８】
乳化されたコア液体を調製するために、既知で従来の方法が使用されてよく、その方法では、乳化剤を含む主成分と油成分は、水中油型乳剤を得るためにホモゲナイザーを使用して乳化される。コアまたは内側の相のために有用な他の材料は、ビタミンＥ、ビタミンＣ、β−カロテン、オイカリプトール、メントール、香味料、甘味料、麦芽油等およびこれらの組み合わせのような酸化防止剤を含む、不飽和脂肪酸またはその誘導体のための様々なタイプの安定化剤を含むが、これらには限定されない。
【００２９】
コア充填材料は、コア液体として複数のノズルから押出されるときは、液体状態であることができ、そのコア液体は、複層の液滴の形成後に液体状態を保つことができるか、あるいは、シームレスカプセルの形成後は、ゲルまたは固体であってもよい。コア材料は、食材(foodstuff)、健康食品、香味料、香辛料、薬剤、芳香剤、または同様のものを含むことができ、溶剤(例えば、食用油)、甘味料、酸味料、香味料、着色料、増粘剤(ゲル化剤)、安定化剤および乳化剤または、食糧生産または薬理学の観点で許容されている同様の材料のような様々な添加剤を含むことが可能である。コア材料が液体状態で調製されるとき、透明な溶液、懸濁液、または主成分が溶剤に溶解されたラテックス(クリーム)の形態をとることができる。コア液体充填材料が調製される方法は、食糧生産または薬剤製造の分野において既知であるどの方法でもよい。例えば、透明なコア流体を調製するために主成分と添加剤は計量され、食用油等の溶剤と混合されて、必要なだけ加熱されながら、均質の溶液を作製するためにかき混ぜられる。
【００３０】
内側またはコアの相の有用な量は、カプセルの全体重量に対して約１０重量％〜約９５重量％または約４０重量％〜約９０重量％である。
【００３１】
本発明のいくつかの実施態様では、シームレスカプセルは、外側フィルムと内側もしくはコアの相との間に水と混和性がほとんどない粘性液体を含んでもよい。水と混和性がほとんどない粘性液体は、１００度で１，０００センチポアズ(１パスカル秒)よりも少ない粘性を有する液体であってよい。粘性液体の例は、乳化剤、油、樹脂等を含み、これらは単独で使用されるかまたは組み合わせて使用されてもよい。乳化剤の例は、ショ糖脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル(例えば、長鎖トリグリセリド脂肪酸、ＮｅｏＢｅｅ(登録商標)のような中鎖トリグリセリド脂肪酸等)のような２〜８のＨＬＢ値を有する非イオン性乳化剤、レシチンのような両イオン性乳化剤、またはこれらの混合物を含む。油の例は、植物性の脂肪および油、動物性の脂肪および油、ならびに、１５０度の無水アルコール１００ｇに対して溶解量が５０ｇ未満の、例えば、ゴマ油、コーヒー油、菜種油、玄米油、流動パラフィンおよびこれらの組み合わせである鉱油を含む。さらに、ＤＬ−α−トコフェロール、イソブチレンポリマー(例えば、ポリブチレン、ポリブテン等)、樹脂(例えば、シリコーン樹脂、酢酸ビニル樹脂等)、Ｃａｂ−ｏ−ｓｉｌ(登録商標)のような二酸化ケイ素等が使用されることができる。粘性液体は、カプセルを製造する場合には、内包物とフィルムとの間に存在させてもよい。しかしながら、粘性液体が必ずしも内包物とフィルムとの間に存在する必要はなく、粘性液体は、別個の状態で内包物に存在してもよい。
【００３２】
内側または外側の層は、ＡＰＩ、栄養物、化粧品、香味料、工業用化学薬品等を含む他の材料を含んでもよい。
【００３３】
本発明の別の実施態様では、３つの層すなわちコア層、中間層および外側シェル層を有するシームレスマイクロカプセルが提供される。中間層は、３番目の注入ノズルによってマイクロカプセルに加えられることができる。中間層は、マイクロカプセルをより安定させるために提供されてもよい。より詳細には、中間層は、シェル層をさらに保護するために提供されることができ、コア層が外側シェル層に移動するのを防ぐかまたは最小限に抑えることができる。
【００３４】
本発明の態様は、カプセル化されるかまたは部分的にカプセル化された治療効果のある量のＡＰＩを含む、シームレスカプセルまたはカプセルを提供する。有用なＡＰＩは、抗菌剤、非ステロイド性抗炎剤、鎮咳薬、鬱血除去薬、抗ヒスタミン剤、去痰薬、止瀉薬(anti-diaherrals)、Ｈ2−拮抗薬、プロトンポンプ阻害薬(proton pump inhibitors)、鎮痛薬、刺激薬およびこれらの組み合わせを含む。有用なＡＰＩは、ジフェンヒドラミン、デキストロメトルファン、フェニレフリン、メントール、プソイドエフェドリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ファモチジン、グアイフェネシン、ケトプロフェン、ニコチン、セレコキシブ(celecoxib)、バルデコキシブ(valdecoxib)、クロルフェニラミン、フェキソフェナジン、ロラタジン、デスロラタジン(desloratadine)、セチリジン(cetirizine)、ラニチジン、シメチコン、ならびにこれらの異性体、製薬上許容可能な塩、およびプロドラッグ、ならびにこれらの組み合わせを含む。
【００３５】
さらに有用な活性薬剤成分は、ジフェンヒドラミン、デキストロメトルファン、フェニレフリン、ファモチジン、ケトプロフェン、ニコチン、バルデコキシブ、クロルフェニラミン、ロラタジン、デスロラタジン、セチリジン、ファモチジン、シメチコン、ならびにこれらの異性体、製薬上許容可能な塩、およびプロドラッグ、ならびにこれらの組み合わせを含む。
【００３６】
フェニレフリンの有用な量は、約１ｍｇ〜約６０ｍｇ、約１ｍｇ〜約１５ｍｇ、または約５ｍｇ〜約１０ｍｇまたは約１０ｍｇを含む。
【００３７】
本発明の様々な実施態様は、少なくとも２つのＡＰＩを有する組成物を提供する。
【００３８】
有用なＡＰＩは、
（ａ）トリクロサン、塩化セチルピリジニウム(cetylpyridium chloride)、臭化ドミフェン、第四アンモニウム塩、亜鉛化合物、サンギナリン、フッ化物、アレキシジン(alexidine)、オクトニジン(octonidine)、ＥＤＴＡ等のような抗菌剤
（ｂ）アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ジフルーニサル、フェノプロフェンカルシウム、フルルビプロフェンナトリウム(flurbiprofen sodium)、ナプロキセン、トルメチンナトリウム、インドメタシン、セレコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ(parecoxib)、ロフェコキシブ(rofecoxib)等のような非ステロイド性抗炎剤および鎮痛薬(pain reducing agent)
（ｃ）ベンゾナタート、エジシル酸カラミフェン(caramiphen edisylate)、メントール、臭化水素酸デキストロメトルファン、塩酸クロフェジアノール(chlophedianol hydrochloride)等のような鎮咳薬
（ｄ）マレイン酸ブロムフェニラミン(brompheniramine maleate)、マレイン酸クロルフェニラミン、マレイン酸カルビノキサミン、フマル酸クレマスチン、マレイン酸デキスクロルフェニラミン(dexchlorpheniramine maleate)、塩酸ジフェニルヒドラミン(diphenylhydramine hydrochloride)、マレイン酸アザタジン(azatadine maleate)、クエン酸ジフェンヒドラミン(diphenhydramine citrate)、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェニルピラリン、コハク酸ドキシラミン(doxylamine succinate)、塩酸プロメタジン、マレイン酸ピリラミン(pyrilamine maleate)、クエン酸トリペレナミン(tripelennamine citrate)、塩酸トリプロリジン、アクリバスチン(acrivastine)、ロラタジン、デスロラタジン、ブロムフェニラミン、デキスブロムフェニラミン(dexbropheniramine)、フェキソフェナジン、セチリジン、モンテルカストナトリウム(montelukast sodium)等のような抗ヒスタミン剤
（ｅ）グアイフェネシン、イペカック(ipecac)、ヨウ化カリウム、抱水テルピン等のような去痰薬
（ｆ）サリチル酸塩、フェニルブタゾン、インドメタシン、フェナセチン等のような鎮痛性解熱薬
（ｇ）コハク酸スミトリプタン(sumitriptan succinate)、ゾルミトリプタン(zolmitriptan)、バルプロ酸、臭化水素酸エレトリプタン(eletriptan hydrobromide)等のような片頭痛薬
（ｈ）シメチコン、ロペラミド(loperimide)等のような抗鼓脹剤(anti-gas)および止瀉薬(anti-diaherrals)
（ｉ）ラニチジン、ファモチジン、オメプラゾール等のようなＨ2−拮抗薬、プロトンポンプ阻害剤、ならびに
（ｊ）中枢神経系統剤
を含むが、これらには限定されない。
【００３９】
調製におけるＡＰＩの量は、典型的には４〜２４時間の予め決められた期間をかけて活性薬剤が予め決められた用量を送達するように調節されることができる。特定の薬剤活性剤を含む用量の例は、表１に示されている。
【表１】
2008534591.tif 000002
【００４０】
特に指定のない限り、ＡＰＩ量は、剤形あたりの重量％として指定されている。概して、使用されるＡＰＩ量は、約０．０１重量％〜約８０重量％、または約０．１重量％〜約４０重量％、または約１重量％〜約３０重量％、または約１重量％〜約１０重量％であってよい。
【００４１】
活性成分の「効果的な」量または「治療効果のある量」は、無毒でありかつ所望の効果をもたらす薬剤の十分な量のことである。「効果的」である活性薬剤の量は、個人の年齢および全身状態、特殊な活性薬剤かもしくは複数の活性薬剤か等に依存し、患者によって異なるであろう。すなわち、正確な「効果的な量」を明記することは常に可能とは限らない。しかしながら、いかなる個人のケースにおいても適切である「効果的な」量は、定期健診を使用して当業者により決定されることができる。
【００４２】
「薬理学的活性(pharmacologically active)」(または単に「活性」)は、薬理学的活性を有する化合物を言及し、活性薬剤の「薬理学的活性」誘導体は、親化合物と同じタイプの薬理学的活性をほぼ同じ程度に有する誘導体を言及する。用語「製薬上許容可能な(pharmaceutically acceptable)」が活性薬剤の誘導体（例えば、塩）を言及するために使用されるとき、その化合物は、同様に薬理学的活性であると理解されるべきである。用語「製薬上許容可能な」が賦形剤を言及するために使用されるとき、その賦形剤は、毒物学および製造の試験の必要基準を満たしているかまたは食品医薬品局によって立案された不活性成分指針(Inactive Ingredient Guide)に載っていることを暗示している。
【００４３】
「製薬上許容可能な賦形剤」または「製薬上許容可能な添加剤」の記述におけるような「製薬上許容可能」は、生物学的にまたは非生物学的に有害ではない材料を意味しており、すなわち、その材料は、患者に投与される薬剤組成物に組み込まれることができ、かつ、その材料が含有される薬剤組成物のいかなる他の成分に対して、いかなる望まない生物学的な影響を引き起こさないかまたは有害に相互作用しない。
【００４４】
本発明の様々な実施態様において、剤形は、経口で投与されることができる。経口投与は、ＡＰＩを有する組成物が胃腸管に入るような飲み込み、および／または、口腔投与、舌投与、または舌下投与を含むことができ、これらによって口から直接的にＡＰＩが血流に入る。
【００４５】
カプセルの様々な相または溶液に含まれることのできる有用な不活性成分は、結合剤、充填剤、平滑剤、懸濁化剤、甘味料、香味料および香味増強剤(flavor enhancer agents)、矯味剤(taste-masking agents)、防腐剤、緩衝剤、湿潤剤、酸化防止剤、着色料もしくは色素剤、製薬上許容可能な担体、錠剤分解物質、唾液刺激剤、冷却剤、共溶媒(油を含む)、ｐＨ調整剤、発泡剤、皮膚柔軟剤、増量剤、消泡剤、界面活性剤、可溶性有機塩、透過剤(permeabilizing agents)、滑沢剤、および他の賦形剤、およびこれらの組み合わせを含むことができるが、これらには限定されない。これらの物質は、化学的かつ物理的にＡＰＩと融和性があるのが望ましい。
【００４６】
有用な実質的に水溶性の担体または充填剤は、様々なデンプン、セルロース、炭水化物圧縮糖(carbohydrates compression sugars)または可溶性充填剤を含むが、これらには限定されない。より詳細には、有用な充填剤は、ラクトース、ラクトース一水和物、無水ラクトース、スクロース、アミロース、デキストロース、マンニトール、イノシトール、マルトース、マルチトール、ソルビトール、グルコース、キシリトール、エリトリトール、フルクトース、マルトデキストリン(maltodextrins)、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム(calcium carboxy methyl cellulose)、プレゼラチン化デンプン(pregelatinized starch)、加工デンプン、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、カオリンおよびＰＥＧ４０００を含むポリエチレングリコール(ＰＥＧ)を含む粘土、またはこれらの組み合わせを含むが、これらには限定されない。充填剤の有用な量は、本発明の組成物の約１重量％〜約９９重量％、または約２５重量％〜約９５重量％、または約４０重量％〜約９５重量％の範囲を含む。
【００４７】
本発明の組成物は、甘味料を含んでもよい。有用な甘味料は、スクロース、グルコース(コーンシロップ)、ブドウ糖、転化糖、フルクトース、およびこれらの混合物のような糖、サッカリン酸(acid saccharin)およびナトリウム塩またはカルシウム塩のようなサッカリン酸の様々な塩、シクラミン酸およびナトリウム塩のようなシクラミン酸の様々な塩、アスパルテームおよびアリテーム(alitame)のようなジペプチド甘味料(dipeptide sweeteners)、ジヒドロカルコン化合物(dihydrochalcone compounds)のような天然甘味料、グリチルリチン(glycyrrhizin)、ステビアレバウディアナ(Stevia rebaudiana)(ステビオシド)、ソルビトール、ソルビトールシロップ、マンニトール、キシリトール等のような糖アルコール、アセスルファームＫおよびそのナトリウム塩およびカルシウム塩のような合成甘味料、および他の合成甘味料、水素化デンプン加水分解物(hydrogenated starch hydrolysate)(リカシン(lycasin))、タリン(タウマッコスダニエリ(thaumaoccous danielli))のような甘味料に基づくタンパク質、ならびに／または最新技術によって知られている薬理学上許容可能な他のいかなる甘味料、ならびにこれらの混合物を含むことができるが、これらには限定されない。
【００４８】
甘味料として有用である適切な糖アルコールは、ソルビトール、キシリトール、マンニトール、ガラクチトール、マルチトール、イソマルトース(isomalt)(ＰＡＬＡＴＩＮＩＴ(商標))およびこれらの混合物を含むがこれらには限定されない。使用される糖アルコールの正確な量は、選好の問題であり、所望する冷却効果の程度のような因子等に左右される。すなわち、糖アルコールの量は、最終製品で所望される結果を得られるように変化されることができ、このような変化量は過度の実験を必要としないで当業者の能力範囲内で決められる。
【００４９】
別の実施態様において、カプセルは、糖を含まない。糖を含まない調剤は、このような製剤を必要とする血糖障害を伴う消費者または糖尿病患者に対して容易に投与できるという利点を有する。このような甘味料は、苦味および金属的な後味がない等の性質を共有するスクラロース、アセスルファームＫ、およびアスパルテームを含むがこれらには限定されない。
【００５０】
別の実施態様において、カプセルは、アセスルファームＫ、アステルパーム、スクラロースおよびこれらの組み合わせを含んでよい。アセスルファームＫは、ニュートリノヴァ・ニュートリション・スペシャリティーズ・アンド・フード・イングリーディエンツＧｍｂＨ（Nutrinova Nutrition Specialties & Food Ingredient GmbH）から市販されている製品である。剤形におけるスクラロースの有用な量は、ＦＤＤＦの全体重量の約０．００２％〜約１０％である。しかしながら、この量は、甘みが付けられる組成物の性質にも大いに依存し変化し得る。好ましい実施形態では、甘味料は、スクラロースとアセスルファームＫの混合物である。
【００５１】
本発明の１つの実施形態では、制御放出かまたは持続放出(extended release)の組成物が提供される。
【００５２】
任意で、米国特許第６，５９６，２９８号に開示されているような１つまたはそれ以上の香味料があり、この米国特許は、本明細書に組み込まれている。香味料の任意の量が使用されることができ、その量は活性薬剤成分の性質に依存するであろう。好ましい香味料の濃度は、組成物の約０．０１重量％〜約１０重量％である。
【００５３】
本発明の別の実施態様では、シームレスカプセルを含むカプセルの中にＡＰＩを有する２つまたはそれ以上の個別の組成物と、容器、分割されたボトルまたは分割された箔パケットのようなカプセルを別々に保持するための手段とを有するキットを提供する。このようなキットの例は、カプセル等をパッケージするために使用される良く知られたブリスターパックである。他の実施態様は、単位用量のためのブリスターパックから、ボトルのような複数回投与のためのパッケージまで、様々なパッケージ形態を含む製造品を熟考する。コンプライアンスを助長するために、キットは、投与のための説明書を有することができ、いわゆるメモリーエイドを備えていてよい。
【００５４】
ある実施態様では、カプセルと相互作用しうる酸素量を制限すると考えられているブリスターパッケージに入れてカプセルは提供され、ブリスターパッケージにカプセルが入れられて提供されることによりＡＰＩを含む製剤の安定性が増強するかまたは高められる場合がある。別の実施態様では、ブリスターパックの箔バック（foil back）を突き破って製剤を押し出すことによりブリスターパックからカプセルを出す方法を熟考している。
【００５５】
本発明の実施態様では、カプセル化された不飽和脂肪酸物質を製造する方法を提供し、その方法は、ソフトカプセルを製造するための従来の方法でもよい。カプセルを製造するための方法の例は、ゼラチンを主に含むコーティング層のためのシートと、酸またはその酸塩を含む水溶性ゲル層のためのシートとをそれぞれ準備する工程と、両方のシートを積層する工程と、乾燥したシートを得るために乾燥させる工程と、シームカプセル(seamed capsule)を形成するために不飽和脂肪酸またはその誘導体を内包物として回転充填機（rotary filler）上の乾燥されたシートでカプセル化する工程と、を含有する方法を含む。別の方法では、同一中心に配列されたいくつかのノズルを備えた器具を使用することによってシームレスカプセルを製造する。
【００５６】
シームレスマイクロカプセルは、図２に示されるように、日本所在のフロイント（Freund）社によって製造されたＳｐｈｅｒｅｘのようなシームレスミニカプセル製造装置のような任意の受容可能な装置によって製造されることができる。極めて球形で均質のシームレスカプセルは、このような装置によって製造されることができる。シームレスマイクロカプセルを含むシームレスカプセルのための有用な製造工程は、１つの容器内のコア成分と、別の容器内のシェル成分を混合する工程を含む。シェル材料は、流体溶媒を提供するように熱せられる。コア材料およびシェル材料は、それから有機担体溶媒内に浸水された少なくとも２つの流体ノズルに別々に注入される。形成されたカプセルは、冷却されて硬化される。カプセルは、その後さらなる処理のため変性されて分離される。追加的な溶液が３つまたはそれ以上の系のマイクロカプセルを形成するために注入されてもよい。コア溶液およびシェル溶液は、異なる溶液でなければならない。シームレスミニカプセルの調剤の原理は、表面張力の利用である。特に、２つの異なる溶液が互いに接触するとき、表面張力が溶液の接触部分を減らすように働き、これによって球形となる。
【００５７】
シームレスカプセルを製造するための適切な方法は米国特許第５，３３０，８３５号および同第６，５３１，１５０号、米国特許出願公開第２００４／００５１１９２号、米国特許第５，４７８，５０８号に開示されており、それらの全内容が本明細書に組み込まれる。
【００５８】
図１は、内側コア材料２１およびコーティング層２３を有するカプセル２０の断面図を概略的に示す図である。図２は、内側コア材料１１、コーティング層１０およびフィルム層１４を有するカプセル１５の断面図を概略的に示す図である。
【００５９】
図３は、シームレスカプセルを製造するのに適した本発明の一つの実施態様を概略的に示した断面図である。三相混成ジェット流を形成するために、それぞれ同時に、ノズルへ供給されたカプセルの内側コア材料４は、内側ノズル１（第１のノズルと呼ばれる）の環状端部から押し出され、水溶性ゲル層５を形成する材料は、中間ノズル２（第２のノズルと呼ばれる）の環状端部から押し出され、そして任意にコーティング層６のためのフィルム形成材料は、外側のノズル３（第３のノズルと呼ばれる）の環状端部から押し出される。続いてシームレスカプセルの形態で本発明のカプセル化された不飽和脂肪酸物質７を得るために、冷却用溶液８にこの三相混成ジェット流を放出する。
【００６０】
本発明の方法では、全ての充填材料が液体のため、ジェット流を容易に放出するための振動手段でジェット流を十分に振動させることによってカプセル化の工程が容易に実施されることができる。これによって、生じるカプセルの粒子サイズが均質に制御されることができる。
【００６１】
本発明の方法によって製造されたカプセル化された不飽和脂肪酸物質７は、コーティング層に水分を残している乾燥していない形態かまたは乾燥した形態の任意の状態で使用されることができる。
【００６２】
本発明のカプセルは、０．１ｍｍ〜２０ｍｍ、好ましくは、０．３ｍｍ〜８ｍｍの所望の粒子サイズで形成されることができる。水溶性外側層１２は、約０．００１ｍｍ〜約５．００ｍｍ、または約０．０１ｍｍ〜１ｍｍの厚さを有することができる。
【００６３】
〔実施例〕
【表２】
2008534591.tif 000003
【００６４】
表２の処方は、それぞれの層を準備するために混合される。材料は、個別に同一中心に配列された２つおよび３つのノズルのそれぞれ１つから押し出され、それぞれ２つおよび３つの構造形態のカプセルを製造するために、冷却された溶液（植物油）に放出される。結果として得られたカプセルは、球形で、直径が８ｍｍである。
【表３】
2008534591.tif 000004
【００６５】
ＡＰＩ、フェニレフリンは、表３に挙げられたカプセル封入材料(encapsulating materials)と共にフェニレフリンを粒化することによって部分的にカプセル化されることができる。湿顆粒塊が１０網目スクリーンを通過させられる。この顆粒は、５０度の強制エアオーブンで乾かされる。乾かされたパウダーは、４０網目スクリーンを通過させられ、それから、コア溶液に混入される。
【００６６】
本発明は、本発明の明確な実施例を参照して詳細に記載されているが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく様々は変更および変形が実施可能であることは、当業者にとって明らかであろう。
【００６７】
〔実施の態様〕
（１）カプセルにおいて、
疎水性内側層、および少なくとも１つの親水性外側層、
を含み、
前記疎水性内側層は、治療効果のある量の親水性の活性薬剤成分を含み、
前記活性薬剤成分は、完全にカプセル化されるか、部分的にカプセル化されるか、または吸着複合体の一部である、
カプセル。
（２）実施態様（１）に記載されたカプセルにおいて、
前記カプセルは、シームレスカプセルである、カプセル。
（３）実施態様（２）に記載されたカプセルにおいて、
前記カプセルは、約２ｍｍ〜約１０ｍｍの直径を有する、カプセル。
（４）実施態様（１）に記載されたカプセルにおいて、
前記少なくとも１つの親水性外側層は、単層である、カプセル。
（５）実施態様（１）に記載されたカプセルにおいて、
前記カプセルは、約１秒〜約３０秒で口腔において分解する、カプセル。
（６）実施態様（１）に記載されたカプセルにおいて、
前記活性薬剤成分は、セルロース、スルホン化ポリマー、アクリルコポリマー、三ケイ酸塩、ポリスチレン、シクロデキストリン、およびこれらの組み合わせから成る群から選択される材料でカプセル化されるか、部分的にカプセル化されるか、または吸着される、
カプセル。
（７）実施態様（１）に記載されたカプセルにおいて、
前記活性薬剤成分は、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸塩、メタクリル酸ブチル−メタクリル酸(２−ジメチルアミノエチル)−メタクリル酸メチルのコポリマー(１:２:１)、ポリビニルピロリドン、三ケイ酸マグネシウム、８％のジビニルベンゼンで架橋されたポリスチレン、およびこれらの組み合わせから成る群から選択される材料でカプセル化されるか、部分的にカプセル化されるか、または吸着される、
カプセル。
（８）実施態様（１）に記載されたカプセルにおいて、
前記活性薬剤成分は、アクリルコポリマーでカプセル化されるか、または部分的にカプセル化される、
カプセル。
（９）実施態様（１）に記載されたカプセルにおいて、
前記カプセル封入材料または吸着材料と活性薬剤成分との比率は、約１０対１〜約１対１０である、カプセル。
（１０）実施態様（１）に記載されたカプセルにおいて、
前記カプセル封入材料または吸着材料と活性薬剤成分との比率は、約３対１〜約１対３である、カプセル。
【００６８】
（１１）実施態様（１）に記載されたカプセルにおいて、
前記内側コアは、植物性の脂肪および油、動物性の脂肪および油、ならびに鉱油、ならびにこれらの組み合わせから成る群から選択される材料を含む、
カプセル。
（１２）実施態様（１）に記載されたカプセルにおいて、
前記内側コアは、魚油および魚油の精製材料、肝油、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、アラキドン酸、プロスタグランジンおよびこの誘導体、ショ糖脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、長鎖トリグリセリド脂肪酸、中鎖トリグリセリド脂肪酸、両性イオン乳化剤、レシチン、ゴマ油、コーヒー油、菜種油、玄米油、流動パラフィン、ならびにこれらの組み合わせから成る群から選択される材料を含む、
カプセル。
（１３）実施態様（１）に記載されたカプセルにおいて、
前記少なくとも１つの親水性外側層は、アルブミン、ペクチン、グアールガム、カルボキシメチルデンプン、カルボキシメチルセルロース、カラギーナン、寒天、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、プルラン、およびこれらの組み合わせから成る群から選択される材料を含む、
カプセル。
（１４）実施態様（１）に記載されたカプセルにおいて、
前記活性薬剤成分は、抗菌剤、非ステロイド性抗炎剤、鎮咳薬、鬱血除去薬、抗ヒスタミン剤、去痰薬、止瀉薬、Ｈ2−拮抗薬、プロトンポンプ阻害薬、鎮痛薬、刺激薬、およびこれらの組み合わせから成る群から選択される、
カプセル。
（１５）実施態様（１）に記載されたカプセルにおいて、
前記活性薬剤成分は、ジフェンヒドラミン、デキストロメトルファン、フェニレフリン、メントール、プソイドエフェドリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ファモチジン、グアイフェネシン、ケトプロフェン、ニコチン、セレコキシブ、バルデコキシブ、クロルフェニラミン、フェキソフェナジン、ロラタジン、デスロラタジン、セチリジン、ラニチジン、ファモチジン、シメチコン、ならびにこれらの異性体、製薬上許容可能な塩、およびプロドラッグ、ならびにこれらの組み合わせから成る群から選択される、
カプセル。
（１６）実施態様（１）に記載されたカプセルにおいて、
前記活性薬剤成分は、ジフェンヒドラミン、デキストロメトルファン、フェニレフリン、ファモチジン、ケトプロフェン、ニコチン、バルデコキシブ、クロルフェニラミン、ロラタジン、デスロラタジン、セチリジン、ファモチジン、シメチコン、ならびにこれらの異性体、製薬上許容可能な塩、およびプロドラッグ、ならびにこれらの組み合わせから成る群から選択される、
カプセル。
（１７）実施態様（１６）に記載されたカプセルにおいて、
前記フェニレフリンは、セルロース、スルホン化ポリマー、アクリルコポリマー、三ケイ酸塩、ポリスチレン、シクロデキストリン、およびこれらの組み合わせから成る群から選択される材料でカプセル化されるか、部分的にカプセル化されるか、または吸着される、
カプセル。
（１８）実施態様（１６）に記載されたカプセルにおいて、
前記フェニレフリンは、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸塩、メタクリル酸ブチル−メタクリル酸(２−ジメチルアミノエチル)−メタクリル酸メチルのコポリマー(１:２:１)、ポリビニルピロリドン、三ケイ酸マグネシウム、８％のジビニルベンゼンで架橋されたポリスチレン、およびこれらの組み合わせから成る群から選択される材料でカプセル化されるか、部分的にカプセル化されるか、または吸着される、
カプセル。
（１９）パッケージにおいて、
ディスペンサー、およびシームレスカプセル、
を含み、
前記シームレスカプセルは、疎水性内側層、および少なくとも１つの親水性外側層を含み、
前記疎水性内側層は、治療効果のある量の親水性の活性薬剤成分を含み、
前記活性薬剤成分は、部分的にカプセル化されるか、完全にカプセル化されるか、または吸着複合体の一部であり、
前記パッケージは、前記パッケージに添付された薬品説明を有する、
パッケージ。
（２０）カプセルにおいて、
疎水性内側層、および少なくとも１つの親水性外側層、
を含み、
前記疎水性内側層は、親水性成分を含み、
前記親水性成分は、外側の前記親水性外側層へ全く、またはほとんど、移動しない、
カプセル。
【図面の簡単な説明】
【００６９】
【図１】本発明の一実施態様によって提供される内側コア層および外側シェル層を有するカプセルの断面図である。
【図２】本発明の一実施態様によって提供される内側コア層、外側コーティング層および外側フィルム層を有するカプセルの断面図である。
【図３】シームレスカプセルを製造するのに適した装置のノズル部分における、本発明の一実施態様の概略的な断面図である。
【図１】
2008534591.tif 000005
【図２】
2008534591.tif 000006
【図３】
2008534591.tif 000007
【国際調査報告】
2008534591.tif 000008