(57)【要約】本発明は、新規なキノリノン−カルボキサミド５−ＨＴ４レセプターアゴニスト化合物を提供する。さらに、本発明は、該化合物を含む医薬組成物、５−ＨＴ４レセプター活性に関連する病気を治療するために該化合物を使用する方法、および該化合物の調製に有用な方法と中間体とを提供する。本発明の化合物は、調査ツールとして、すなわち、生物系もしくは試料を研究するために、または他の化学化合物の活性の研究のために用いることもできる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化９７−１】
2008531711.tif 000121
（式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ３−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
ａは、０または１であり；
Ｚは、式（ａ）：
【化９７−２】
2008531711.tif 000122
（式中、
ｂは、１、２または３であり；
ｄは、０または１であり；
Ｘは炭素であり、Ｑは、−Ａ−、−Ａ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ４）−および−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ４）−から選択されるか；
または、Ｘは窒素であり、Ｑは−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＳＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）２−、−Ａ（ＣＨ２）２−、
【化９７−３】
2008531711.tif 000123
から選択され；
ＧはＷであり、ｃは０であり、ここでＷは−Ｎ｛Ｃ（Ｏ）Ｒ９｝−、−Ｎ｛Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０｝−、−Ｎ｛Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２｝−、−Ｎ｛Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４｝−、−Ｎ｛Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４｝−、−Ｎ｛Ｒ１６｝−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−および−Ｓ−から選択され（但し、ＧがＷであり、ｃが０であり、かつｂが１である場合、Ｘは炭素である）；
または、Ｇは炭素であり、ｃは１であり、Ｙは式（ｂ）：
【化９７−４】
2008531711.tif 000124
（式中、
ｅは、０または１であり；
Ｗ’は、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｒ１１）（Ｏ）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＲ１５および−Ｎ（Ｒ８）Ｒ１６から選択される（但し、Ｘが窒素であり、ｅが０であり、かつＷ’が、Ｘに結合した炭素原子に結合している場合、Ｗ’は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２である））の部分であり；
Ａは、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、−Ｎ｛Ｃ（Ｏ）Ｒ５｝−、−Ｎ｛Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ｝−、−Ｎ｛Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル｝−、−Ｎ｛Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６ａＲ６ｂ｝−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａ）−および−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ｂ）−から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、独立してＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ４−６シクロアルキルまたはピリミジン−４−イルであり；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、独立して水素、Ｃ５−６シクロアルキルまたはＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｃ１−４アルキルは、任意に、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシまたはシアノにより置換され；
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、独立して水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ８は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ９は、水素、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピリジニルまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１０は、任意にＳ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキルで置換されるか、または１〜３個のハロゲンで置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１１は、−ＮＲ１３Ｒ１４またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１２は、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、独立して水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１６は、−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１７であり、ここで、ｒは０、１、２または３であり；
Ｒ１７は、水素、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＦ３、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、テトラヒドロフラニル、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４または２−オキソイミダゾリジン−１−イルであり、ここで、Ｃ１−３アルコキシは任意にヒドロキシで置換されている；但し、ｒが０である場合、Ｒ１７は水素、Ｃ１−３アルキルおよびピリジニルから選択され；およびｒが１である場合、Ｒ１７は水素であるか、またはＲ１７は−（ＣＨ２）ｒ−炭素原子とともに炭素−炭素結合を形成し；
Ｒ１８は、任意にヒドロキシで置換されているＣ１−３アルキルである）の部分である））の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物または立体異性体。
【請求項２】
Ｒ１が水素またはハロゲンであり、Ｒ２がＣ３−４アルキルであり、ｄが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが炭素であり、Ｑが−Ａ−であるか；またはＸが窒素であり、Ｑが−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）２−および−Ａ（ＣＨ２）２−から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが炭素であり、Ｑが−Ｎ｛Ｃ（Ｏ）Ｒ５｝−、−Ｎ｛Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ｝−、−Ｎ｛Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル｝−および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａ）−から選択されるか；またはＸが窒素であり、Ｑが−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａ）（ＣＨ２）２−、−Ｎ｛Ｃ（Ｏ）Ｒ５｝（ＣＨ２）２−および−Ｎ｛Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル｝（ＣＨ２）２−から選択される、請求項１〜３の何れかに記載の化合物。
【請求項５】
ＧがＷであり、ｃが０であり、ここで、Ｗは−Ｎ｛Ｃ（Ｏ）Ｒ９｝−、−Ｎ｛Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０｝−、−Ｎ｛Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４｝−、−Ｎ｛Ｒ１６｝−および−Ｓ（Ｏ）２−から選択されるか；またはＧが炭素であり、ｃが１であり、Ｙが、式（ｂ）（式中、Ｗ’は−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｒ１１）（Ｏ）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＲ１５および−Ｎ（Ｒ８）Ｒ１６から選択される）の部分である、請求項１〜４の何れかに記載の化合物。
【請求項６】
ＧがＷであり、ｃが０である、請求項１〜５の何れかに記載の化合物。
【請求項７】
式（Ｉ）：
【化９９−１】
2008531711.tif 000125
（式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ３−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
ａは、０または１であり；
Ｚは、式（ｃ）：
【化９９−２】
2008531711.tif 000126
（式中、
Ｘは炭素であり、Ｑは−Ａ−であるか；
または、Ｘは窒素であり、Ｑは−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）２−および−Ａ（ＣＨ２）２−から選択され；
ｂは１であり、Ｘは炭素であり、Ｗは−Ｓ（Ｏ）２−であるか；
または、ｂは２であり、Ｘは炭素または窒素であり、Ｗは−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ｛Ｃ（Ｏ）Ｒ９｝−、−Ｎ｛Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０｝−、−Ｎ｛Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４｝−および−Ｎ｛Ｒ１６｝−から選択される）の部分であるか；または
Ｚは、式（ｄ）：
【化１００】
2008531711.tif 000127
（式中、
Ｑは、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）２−および−Ａ（ＣＨ２）２−から選択され；
Ｗ’は−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｒ１１）（Ｏ）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＲ１５および−Ｎ（Ｒ８）Ｒ１６から選択され（但し、Ｗ’が、環の窒素原子に結合した炭素原子に結合する場合、該Ｗ’は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４である）；および
ｂは１または２である）の部分であり；
Ａは、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、−Ｎ｛Ｃ（Ｏ）Ｒ５｝−、−Ｎ｛Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ｝−、−Ｎ｛Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル｝−、−Ｎ｛Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６ａＲ６ｂ｝−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａ）−および−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ｂ）−から選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシであり；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、独立して水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、独立して水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ８は、水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ９は、テトラヒドロフラニル、メチルまたはエチルであり；
Ｒ１０は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ１１は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ１５は、水素またはメチルであり；
Ｒ１６は、−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１７であり（式中、ｒは、０、１または２であり；およびＲ１７は、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシから選択される（但し、ｒが０である場合、Ｒ１７はＣ１−３アルキルから選択され、およびｒが１である場合、Ｒ１７はシアノまたはＣ１−３アルキルである））の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物または立体異性体。
【請求項８】
Ｚが、式（ｃ）（式中、Ｘは窒素であり、Ｑは−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａ）（ＣＨ２）２−、−Ｎ｛Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルコキシ｝（ＣＨ２）２−および−Ｎ｛Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル｝（ＣＨ２）２−から選択される）の部分である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｚが、式（ｃ）（式中、Ｘは炭素であり、Ｑは−Ｎ｛Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルコキシ｝−、−Ｎ｛Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ｝−、−Ｎ｛Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル｝−および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａ）−から選択される）の部分である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｚが、式（ｄ）（式中、Ｑは−ＯＣ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−から選択される）の部分である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物が、
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［３−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−スルホニル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［３−（３−ジメチルアミノピロリジン−１−スルホニル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛３−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−スルホニル］プロピル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［３−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛２−［メタンスルホニル−（１−プロピルピペリジン−４−イル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−（３−｛［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］メチルスルファモイル｝プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛３−［（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）メチルスルファモイル］プロピル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−（３−｛［１−（２−シアノエチル）ピペリジン−４−イル］メチルスルファモイル｝プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛２−［（１，１−ジオキソテトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）メタンスルホニルアミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛２−［１−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−３，３−ジメチルウレイド］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］−オクト−３−イル）アミド；
（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−（２−｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝エチル）−カルバミン酸メチルエステル；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−（２−｛［２−（４−ジメチルカルバモイルピペラジン−１−イル）エチル］メタンスルホニルアミノ｝エチル）−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクト−３−イル］アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛２−［２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）エタンスルホニル］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−（２−｛２−［４−（テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル］エタンスルホニル｝エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛２−［２−（４−エタンスルホニルピペラジン−１−イル）エタンスルホニル］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）アミド；
（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−（２−｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝エチル）−カルバミン酸メチルエステル；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛２−［１−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−３−メチルウレイド］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）アミド；
（２−｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝エチル）−［２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イルエチル］−カルバミン酸メチルエステル；
［２−（４−ジメチルカルバモイルピペラジン−１−イル）エチル］−（２−｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−エチル）−カルバミン酸メチルエステル；
［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）エチル］−（２−｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝エチル）−カルバミン酸メチルエステル；
［２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）エチル］−（２−｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝エチル）−カルバミン酸メチルエステル；
（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−（３−｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝プロピル）−カルバミン酸メチルエステル；
（（Ｓ）−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−（２−｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝エチル）−カルバミン酸メチルエステル；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［３−（メチル−｛２−［４−（テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝スルファモイル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛３−［４−（テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−スルホニル］プロピル｝−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクト−３−イル）アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［３−（４−アセチルピペラジン−１−スルホニル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；
４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボン酸３−｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝プロピルエステル；
４−（テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−カルボン酸３−｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）アミノ］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝プロピルエステル；
４−アセチル−ピペラジン−１−カルボン酸３−｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝プロピルエステル；および
４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸３−｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−プロピルエステル；
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物および立体異性体から選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１〜１１の何れかに記載の治療効果量の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１３】
治療に使用される、請求項１〜１１の何れかに記載の化合物。
【請求項１４】
医薬の製造のための、請求項１〜１１の何れかに記載の化合物の使用。
【請求項１５】
前記医薬が、５−ＨＴ４レセプター活性に関連した哺乳動物の病状の治療用である、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
病気または状態が、消化管の低下運動性の疾患である、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
前記低下運動性の疾患が、便秘が顕著な過敏性腸症候群である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
５−ＨＴ４レセプター活性に関連する病状を有する哺乳動物を治療する方法であって、薬学的に許容される担体と請求項１〜１１の何れかに記載の化合物とを含有する治療効果量の医薬組成物を該哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項１９】
前記病状が、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、慢性便秘、機能性消化不良、胃排出遅延、逆流性食道炎（ＧＥＲＤ）、胃不全麻痺、糖尿病性および特発性の胃疾患、術後イレウス、腸偽閉塞および薬剤誘発遅延通過からなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
哺乳動物における消化管の低下運動性の疾患を治療する方法であって、薬学的に許容される担体と請求項１〜１１の何れかに記載の化合物とを含有する治療効果量の医薬組成物を該哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項２１】
前記低下運動性の疾患が、慢性便秘、便秘が顕著な過敏性腸症候群、糖尿病性および特発性の胃不全麻痺、および機能性消化不良からなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
式（Ｉ）：
【化１０５−１】
2008531711.tif 000128
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ａおよびＺは、請求項１に定義した通りである）の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物または立体異性体の調製方法であって、
式（ＩＩＩ）：
【化１０５−２】
2008531711.tif 000129
の化合物またはその塩または立体異性体を、式（ＩＶ）：
【化１０５−３】
2008531711.tif 000130
（式中、Ｌ１は脱離基である）の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物または立体異性体を得ることを含む方法。
【請求項２３】
式（Ｉ−ａ）：
【化１０５−４】
2008531711.tif 000131
（式中、
Ｑ１は、−Ｓ（Ｏ）２−および−Ａ−から選択され；および
Ｄは、式（Ｄ１）：
【化１０６−１】
2008531711.tif 000132
の部分；および
式（Ｄ２）：
【化１０６−２】
2008531711.tif 000133
の部分から選択される（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ１８、Ａ、Ｙ、Ｇ、ａ、ｂ、ｃおよびｄは請求項１に定義した通りである））の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物または立体異性体の調製方法であって、式（Ｖ）：
【化１０６−３】
2008531711.tif 000134
の化合物を、式（ＶＩ）：
【化１０６−４】
2008531711.tif 000135
の化合物と反応させて、式（Ｉ−ａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物または立体異性体を得ることを含む方法。
【請求項２４】
式（Ｉ−ｂ）：
【化１０６−５】
2008531711.tif 000136
（式中、Ｒａは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキルまたは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６ａＲ６ｂであり；およびＥは、式（Ｅ１）：
【化１０７−１】
2008531711.tif 000137
の部分および式−ＣＨ２ＣＨ２−Ｄ（式中、Ｄは、式（Ｄ１）：
【化１０７−２】
2008531711.tif 000138
の部分および式（Ｄ２）：
【化１０７−３】
2008531711.tif 000139
の部分から選択される）の部分から選択される（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ１８、Ｙ、Ｇ、ａ、ｂ、ｃおよびｄは、請求項１に定義した通りである））の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物または立体異性体の調製方法であって、式（ＶＩＩ）：
【化１０７−４】
2008531711.tif 000140
の化合物を、式（ＶＩＩＩ）：
【化１０７−５】
2008531711.tif 000141
（式中、Ｌ３−ＲａはＣ１−４アルキルイソシアネートであり、または、Ｌ３は脱離基であり、Ｒａは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキルまたは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６ａＲ６ｂである）の化合物と反応させて、式（Ｉ−ｂ）の化合物またはその塩、溶媒和物または立体異性体を得ることを含む方法。
【請求項２５】
請求項２２〜２４の何れかに記載の方法により調製された生成物。
【請求項２６】
５−ＨＴ４レセプターを含む生物系または試料を研究する方法であって、
（ａ）該生物系または試料を請求項１〜１１の何れかに記載の化合物に接触させること、および
（ｂ）該化合物により引き起こされる、該生物系または試料に対する効果を決定すること
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、５−ＨＴ４レセプターアゴニストとして有用なキノリノン−カルボキサミド化合物を対象とする。さらに、本発明は、該化合物を含む医薬組成物、５−ＨＴ４レセプター活性に関連する病状を治療するために該化合物を使用する方法、および該化合物の調製に有用な方法と中間体とを対象とする。
【背景技術】
【０００２】
（先行技術）
セロトニン（５−ヒドロキトリプタミン、５−ＨＴ）は、中枢神経系と末梢系との両方で、体中に広く分布する神経伝達物質である。セロトニンレセプターの少なくとも７種類のサブタイプが同定されており、これらの異なるレセプターに対するセロトニンの相互作用は多様な生理機構に結びつけられている。したがって、特定の５−ＨＴレセプターサブタイプを標的とする治療剤の開発には実質的な興味が存在してきた。
【０００３】
特に、５−ＨＴ４レセプターの特性付けおよびそれらと相互作用する医薬品の同定は重要な最近の活動の焦点となってきている（例えば、非特許文献１の概説を参照されたい。）。例えば、５−ＨＴ４レセプターアゴニストは、消化管の低下運動性の疾患の治療に有用である。そのような疾患として、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、慢性便秘、機能性消化不良、胃排出遅延、逆流性食道炎（ＧＥＲＤ）、胃不全麻痺、術後イレウス、腸偽閉塞および薬剤誘発遅延通過が挙げられる。さらに、一部の５−ＨＴ４レセプターアゴニスト化合物は、認識力障害、行動障害、気分障害および自律機能調節の障害等、中枢神経系障害の治療に用いることができることが示唆されている。
【０００４】
５−ＨＴ４レセプター活性を調節する医薬品の潜在的な広い有用性にもかかわらず、現在、臨床において使用されている５−ＨＴ４レセプターアゴニスト化合物はほとんど存在しない。消化管の運動異常の治療に広く利用された一薬剤であるシサプリドは、報告によると、心臓の副作用のために市場から撤去された。別の薬剤のプルカロプリドの後期臨床試験は中断されている。
【非特許文献１】ＬａｎｇｌｏｉｓおよびＦｉｓｃｈｍｅｉｓｔｅｒ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３年，４６，ｐ．３１９−３４４
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、所望の効果を最小の副作用で達成する新しい５−ＨＴ４レセプターアゴニストが必要とされている。好ましい薬剤は、いくつかある特性の中でも、向上した選択性、効力、薬物速度論的特性および／または作用の持続時間を有するだろう。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
本発明は、５−ＨＴ４レセプターアゴニスト活性を有する新規な化合物を提供する。いくつかある特性の中でも、本発明の化合物は、強力で、選択的な５−ＨＴ４レセプターアゴニストであることがわかった。
【０００７】
したがって、本発明は、式（Ｉ）：
【０００８】
【化２−１】
2008531711.tif 000002
（式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ３−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
ａは、０または１であり；
Ｚは、式（ａ）：
【０００９】
【化２−２】
2008531711.tif 000003
（式中、
ｂは、１、２または３であり；
ｄは、０または１であり；
Ｘは炭素であり、Ｑは、−Ａ−、−Ａ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ４）−および−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ４）−から選択されるか；または
Ｘは窒素であり、Ｑは−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＳＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）２−、−Ａ（ＣＨ２）２−、
【００１０】
【化３−１】
2008531711.tif 000004
から選択され；
ＧはＷであり、ｃは０であり、ここでＷは−Ｎ｛Ｃ（Ｏ）Ｒ９｝−、−Ｎ｛Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０｝−、−Ｎ｛Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２｝−、−Ｎ｛Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４｝−、−Ｎ｛Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４｝−、−Ｎ｛Ｒ１６｝−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−および−Ｓ−から選択される（但し、ＧがＷであり、ｃが０であり、かつｂが１である場合、Ｘは炭素である）；
または、Ｇは炭素であり、ｃは１であり、Ｙは式（ｂ）：
【００１１】
【化３−２】
2008531711.tif 000005
（式中、
ｅは、０または１であり；
Ｗ’は、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｒ１１）（Ｏ）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＲ１５および−Ｎ（Ｒ８）Ｒ１６から選択される（但し、Ｘが窒素であり、ｅが０であり、かつＷ’が、Ｘに結合した炭素原子に結合している場合、Ｗ’は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２である））で表される部分であり；
Ａは、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、−Ｎ｛Ｃ（Ｏ）Ｒ５｝−、−Ｎ｛Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ｝−、−Ｎ｛Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル｝−、−Ｎ｛Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６ａＲ６ｂ｝−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａ）−および−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ｂ）−から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、独立してＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ４−６シクロアルキルまたはピリミジン−４−イルであり；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、独立して水素、Ｃ５−６シクロアルキルまたはＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｃ１−４アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシまたはシアノにより任意に置換され；
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、独立して水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ８は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ９は、水素、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピリジニルまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１０は、任意にＳ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキルで置換されるか、または１〜３個のハロゲンで置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１１は、−ＮＲ１３Ｒ１４またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１２は、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、独立して水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１６は、−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１７であり、ここで、ｒは０、１、２または３であり；
Ｒ１７は、水素、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＦ３、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、テトラヒドロフラニル、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４または２−オキソイミダゾリジン−１−イルであり、ここで、Ｃ１−３アルコキシは任意にヒドロキシで置換されている；但し、ｒが０である場合、Ｒ１７は水素、Ｃ１−３アルキルおよびピリジニルから選択され；およびｒが１である場合、Ｒ１７は水素であるか、またはＲ１７は−（ＣＨ２）ｒ−炭素原子とともに炭素−炭素結合を形成し；
Ｒ１８は、任意にヒドロキシで置換されているＣ１−３アルキルである）で表される部分である））の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物または立体異性体を提供する。
【００１２】
さらに、本発明は、本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物も提供する。
【００１３】
さらに、本発明は、５−ＨＴ４レセプター活性に関連する病気または状態、例えば、消化管の低下運動性の疾患を治療する方法において、哺乳動物に治療効果量の本発明化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００１４】
さらに、本発明は、哺乳動物における５−ＨＴ４レセプター活性に関連する疾患または状態を治療する方法において、薬学的に許容される担体と本発明の化合物とを含有する治療効果量の医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
【００１５】
本発明の化合物は、調査ツールとして、すなわち、生物系もしくは試料を研究するために、または他の化学化合物の活性の研究のために用いることもできる。したがって、その方法の別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物または立体異性体を、生物系または試料の研究または新しい５−ＨＴ４レセプターアゴニストの発見のための研究ツールとして使用する方法であって、生物系または試料を本発明の化合物に接触させ、化合物により引き起こされる、該生物系または試料に対する効果を決定することを含む方法を提供する。
【００１６】
別の異なる態様において、本発明は、さらに、本発明の化合物の調製に有用な、本明細書に記載の合成方法と中間体とを提供する。
【００１７】
さらに、本発明は、医学療法に用いられる、本明細書に記載の本発明化合物、ならびに哺乳動物において、５−ＨＴ４レセプター活性に関連する病気または状態、例えば、消化管の低下運動性の疾患を治療するための製剤または医薬の製造での本発明化合物の使用を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式（Ｉ）の新規なキノリノン−カルボキサミド５−ＨＴ４レセプターアゴニストまたはその薬学的に許容される塩または溶媒和物または立体異性体を提供する。これらの化合物は、１つ以上のキラル中心を有してよく、そのような単一または複数のキラル中心が存在する場合、本発明は、他に特に示されなければ、ラセミ混合物、純粋な立体異性体、および立体異性体に富む該異性体の混合物を対象とする。特定の立体異性体が示されている場合、当業者は、他に特に示されなければ、本発明の組成物の全体としての有用性がそのような他の異性体の存在によりなくなることがないのであれば、微量のそれら他の立体異性体が該組成物に存在してもよいことを理解するだろう。
【００１９】
さらに、本発明の化合物は、いくつかの塩基性基（例えば、アミノ基）も含むので、式（Ｉ）の化合物およびその中間体は多様な塩の形で存在し得る。すべてのそのような塩の形は本発明の範囲に含まれる。また、式（Ｉ）の化合物またはその塩の薬学的に許容される溶媒和物も本発明の範囲に含まれる。
【００２０】
（代表的な実施形態）
下記の置換基および値は本発明の多様な態様の代表的な例および実施形態を提供することを意図するものである。これらの代表的な値はそのような態様と実施形態とをさらに定義することを意図するものであって、他の実施形態を排除することや、本発明の範囲を制限することを意図するものではない。この点において、特定の値または置換基が好ましいとするここでの説明は、具体的に示されない限り、他の値または置換基を本発明から排除することを決して意図するものではない。
【００２１】
特定の態様において、Ｒ１は水素またはハロゲンである。
【００２２】
別の特定の態様において、Ｒ１は、水素、臭素、フッ素またはメチルである。別の特定の態様では、Ｒ１は水素である。
【００２３】
特定の態様において、Ｒ２は、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチルまたはシクロペンチルである。
【００２４】
別の特定の態様において、Ｒ２はＣ３−４アルキルである。
【００２５】
さらに別の特定の態様において、Ｒ２はイソプロピルである。
【００２６】
特定の態様において、Ｘは炭素である。特定の態様において、Ｘは炭素であり、Ｑは−Ａ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ４）−であるか；またはＸは炭素であり、Ｑは−Ａ−である。Ｘが炭素である場合、代表的なＱ基として、−Ｎ｛Ｃ（Ｏ）Ｒ５｝−、−Ｎ｛Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ｝−、−Ｎ｛Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル｝−および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａ）−、例えば、−Ｎ｛Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルコキシ｝−、−Ｎ｛Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ｝−、−Ｎ｛Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル｝−および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａ）−が挙げられる。
【００２７】
別の特定の態様において、Ｘは窒素である。特定の態様において、Ｘは窒素であり、Ｑは、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）２−、−Ａ（ＣＨ２）２−、
【００２８】
【化６】
2008531711.tif 000006
から選択されるか；またはＸは窒素であり、Ｑは、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）２−および−Ａ（ＣＨ２）２−から選択される。
【００２９】
別の態様において、Ｘが窒素である場合、Ｑは、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａ）（ＣＨ２）２−、−Ｎ｛Ｃ（Ｏ）Ｒ５｝（ＣＨ２）２−および−Ｎ｛Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル｝（ＣＨ２）２−から選択される。Ｘが窒素である場合、代表的なＱ部分として、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）２−、−Ｎ｛Ｃ（Ｏ）ＣＨ３｝（ＣＨ２）２−、−Ｎ｛Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３｝（ＣＨ２）２−および−Ｎ｛Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３｝（ＣＨ２）２−が挙げられる。
【００３０】
さらに別の態様において、Ｘが窒素である場合、Ｑは、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａ）（ＣＨ２）２−、−Ｎ｛Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルコキシ｝（ＣＨ２）２−および−Ｎ｛Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル｝（ＣＨ２）２−から選択される。
【００３１】
特定の態様において、Ａは、−Ｎ｛Ｃ（Ｏ）Ｒ５｝−、−Ｎ｛Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ｝−、−Ｎ｛Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル｝−および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａ）−から選択される。
【００３２】
別の特定の態様において、Ａは、−Ｎ｛Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル｝−、−Ｎ｛Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルコキシ｝−、−Ｎ｛Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ｝−、−Ｎ｛Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル｝−および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａ）−から選択される。
【００３３】
さらに別の特定の態様において、Ａは、−Ｎ｛Ｃ（Ｏ）ＣＨ３｝−、−Ｎ｛Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３｝−；−Ｎ｛Ｃ（Ｏ）ＮＨ２｝−、−Ｎ｛Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３｝−、−Ｎ｛Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２｝−、−Ｎ｛Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３｝−および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）−から選択される。
【００３４】
特定の態様において、ＧはＷであり、ｃは０であり、ここで、Ｗは式（Ｉ）に定義の通りである。別の特定の態様において、ＧはＷであり、ｃは０であり、ｂは１であり、Ｘは炭素である。
【００３５】
特定の態様において、Ｗは、−Ｎ｛Ｃ（Ｏ）Ｒ９｝−、−Ｎ｛Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０｝−、−Ｎ｛Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４｝−、−Ｎ｛Ｒ１６｝−および−Ｓ（Ｏ）２−、例えば、−Ｎ｛Ｃ（Ｏ）−テトラヒドロフラン−２−イル｝−、−Ｎ｛Ｃ（Ｏ）ＣＨ３｝−、−Ｎ｛Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３｝−、−Ｎ｛Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３｝−、−Ｎ｛Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３｝−、−Ｎ｛Ｃ（Ｏ）ＮＨ２｝−、−Ｎ｛Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３｝−、−Ｎ｛Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２｝−、−Ｎ｛ＣＨ３｝−、−Ｎ｛（ＣＨ２）２ＣＮ｝−、−Ｎ｛（ＣＨ２）２ＣＨ３｝−および−Ｓ（Ｏ）２−から選択される。別の特定の態様において、Ｗは、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ｛Ｃ（Ｏ）Ｒ９｝−、−Ｎ｛Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０｝−、−Ｎ｛Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４｝−および−Ｎ｛Ｒ１６｝−から選択される。
【００３６】
もしくは、別の特定の態様において、Ｇは炭素であり、ｃは１であり、Ｙは式（ｂ）の部分である。別の特定の態様において、Ｇは炭素であり、ｃは１であり、Ｘは窒素であり、Ｙは式（ｂ）の部分である。
【００３７】
特定の態様において、Ｗ’は、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｒ１１）（Ｏ）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＲ１５および−Ｎ（Ｒ８）Ｒ１６、例えば、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）２ＣＮおよび−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）２ＣＨ３から選択される。別の特定の態様において、Ｗ’は−ＯＲ１５および−Ｎ（Ｒ８）Ｒ１６から選択される。
【００３８】
特定の態様において、Ｒ３およびＲ４は、独立して、メチルまたはエチル等のＣ１−３アルキルである。別の特定の態様において、Ｒ３およびＲ４はメチルである。
【００３９】
特定の態様において、Ｒ５は、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシ、例えば、水素、メチルまたはメトキシである。別の特定の態様において、Ｒ５はメチル等のＣ１−３アルキルであるか；またはＲ５はメトキシ等のＣ１−３アルコキシである。
【００４０】
特定の態様において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり、例えば、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、独立して、水素またはメチルである。
【００４１】
特定の態様において、Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、独立して、水素またはＣ１−４アルキル、例えば、水素またはメチルである。別の特定の態様において、Ｒ７ａおよびＲ７ｂはメチルである。
【００４２】
特定の態様において、Ｒ８は、水素またはＣ１−３アルキル、例えば、水素、メチルまたはエチルである。特定の態様において、Ｒ８は水素である。別の特定の態様において、Ｒ８はメチルである。
【００４３】
特定の態様において、Ｒ９は、テトラヒドロフラニル、メチルまたはエチルである。
【００４４】
特定の態様において、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、メチルまたはエチルであるか；またはＲ１０、Ｒ１１およびＲ１２はメチルである。
【００４５】
特定の態様において、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、水素、メチルまたはエチルである。別の特定の態様において、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、水素またはメチルである。
【００４６】
特定の態様において、Ｒ１５は、水素またはＣ１−３アルキル、例えば、水素またはメチルである。特定の態様において、Ｒ１５は水素である。別の特定の態様において、Ｒ１５はメチルである。
【００４７】
特定の態様において、Ｒ１６は、−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１７であり、ここで、ｒは０または１または２である。別の特定の態様において、ｒは０であるか；ｒは１であるか；またはｒは２である。
【００４８】
特定の態様において、Ｒ１７は、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシから選択される。別の特定の態様において、Ｒ１７は、ヒドロキシ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、メトキシおよびエトキシから選択されるか；またはＲ１７は、シアノ、メチル、エチルおよびプロピルから選択される。
【００４９】
特定の態様において、Ｒ１８は、メチルまたはエチルであり、ここで、メチルまたはエチルは任意にヒドロキシで置換されている。
【００５０】
特定の態様において、ａは０であるか；またはａは１である。
【００５１】
特定の態様において、ｂは１または２であるか；またはｂは１であるか；またはｂは２である。
【００５２】
特定の態様において、ｂは１または２であり、Ｘは炭素であり、ＧはＷであり、ｃは０であり、Ｗは−Ｓ（Ｏ）２−である。
【００５３】
別の特定の態様において、ｂは２であり、ＧはＷであり、ｃは０であり、Ｗは−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ｛Ｃ（Ｏ）Ｒ９｝−、−Ｎ｛Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０｝−、−Ｎ｛Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４｝−および−Ｎ｛Ｒ１６｝−から選択される。
【００５４】
特定の態様において、ｃは０であるか；またはｃは１である。
【００５５】
特定の態様において、ｄは０である。
【００５６】
特定の態様において、ｅは０であるか；またはｅは１である。
【００５７】
さらに、本発明は、Ｒ１が水素、水素またはハロゲンであり、Ｒ２がＣ３−４アルキルであり、ｄが０である式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００５８】
さらに、本発明は、Ｘが炭素であり、Ｑが−Ａ−であるか；またはＸが窒素であり、Ｑが−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）２−および−Ａ（ＣＨ２）２−から選択される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００５９】
さらに、本発明は、Ｘが炭素であり、Ｑが−Ｎ｛Ｃ（Ｏ）Ｒ５｝−、−Ｎ｛Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ｝−、−Ｎ｛Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル｝−および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａ）−から選択されるか；またはＸが窒素であり、Ｑが−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａ）（ＣＨ２）２−、−Ｎ｛Ｃ（Ｏ）Ｒ５｝（ＣＨ２）２−および−Ｎ｛Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル｝（ＣＨ２）２−から選択される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００６０】
さらに、本発明は、ＧがＷであり、ｃが０であり、ここでＷが−Ｎ｛Ｃ（Ｏ）Ｒ９｝−、−Ｎ｛Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０｝−、−Ｎ｛Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４｝−、−Ｎ｛Ｒ１６｝−および−Ｓ（Ｏ）２−から選択されるか；またはＧが炭素であり、ｃが１であり、Ｙが式（ｂ）（式中、Ｗ’は−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｒ１１）（Ｏ）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＲ１５および−Ｎ（Ｒ８）Ｒ１６から選択される）の部分である、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００６１】
さらに、本発明は、式（Ｉ）、
（式中、Ｚは、
（ｉ）式（ｃ）：
【００６２】
【化９−１】
2008531711.tif 000007
（式中、
Ｘは炭素であり、Ｑは−Ａ−であるか；
またはＸは窒素であり、Ｑは、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）２−および−Ａ（ＣＨ２）２−から選択され；
ｂは１であり、Ｘは炭素であり、Ｗは−Ｓ（Ｏ）２−であるか；
またはｂは２であり、Ｘは炭素または窒素であり、Ｗは、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ｛Ｃ（Ｏ）Ｒ９｝−、−Ｎ｛Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０｝−、−Ｎ｛Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４｝−および−Ｎ｛Ｒ１６｝−から選択される）の部分であるか；または
（ｉｉ）式（ｄ）：
【００６３】
【化９−２】
2008531711.tif 000008
（式中、
Ｑは、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）２−、および−Ａ（ＣＨ２）２−から選択され；
ｂは１または２であり；および
Ｗ’は、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｒ１１）（Ｏ）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＲ１５および−Ｎ（Ｒ８）Ｒ１６から選択され；および
Ｒ８は、水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ９は、テトラヒドロフラニル、メチルまたはエチルであり；
Ｒ１０は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ１１は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ１５は、水素またはメチルであり；
Ｒ１６は、−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１７であり、ここで、ｒは、０、１または２であり；および
Ｒ１７は、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシから選択される）の部分である）の化合物を提供する。
【００６４】
さらに、本発明は、式（Ｉ）：
（式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ３−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
ａは、０または１であり；
Ｚは、式（ｃ）：
【００６５】
【化１０−１】
2008531711.tif 000009
（式中、
Ｘは炭素であり、Ｑは−Ａ−であるか；
またはＸは窒素であり、Ｑは−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）２−および−Ａ（ＣＨ２）２−から選択され；
ｂは１であり、Ｘは炭素であり、Ｗは−Ｓ（Ｏ）２−であるか；
またはｂは２であり、Ｘは炭素または窒素であり、Ｗは−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ｛Ｃ（Ｏ）Ｒ９｝−、−Ｎ｛Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０｝−、−Ｎ｛Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４｝−および−Ｎ｛Ｒ１６｝−から選択される）の部分であるか；または
Ｚは式（ｄ）：
【００６６】
【化１０−２】
2008531711.tif 000010
（式中、
Ｑは−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）２−および−Ａ（ＣＨ２）２−から選択され；
ｂは１または２であり；および
Ｗ’は−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｒ１１）（Ｏ）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＲ１５および−Ｎ（Ｒ８）Ｒ１６から選択される；但し、Ｗ’が環の窒素原子に結合した炭素原子に結合している場合、Ｗ’は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり；および
Ａは、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、−Ｎ｛Ｃ（Ｏ）Ｒ５｝−、−Ｎ｛Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ｝−、−Ｎ｛Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル｝−、−Ｎ｛Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６ａＲ６ｂ｝−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａ）−および−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ｂ）−から選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシであり；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ８は、水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ９は、テトラヒドロフラニル、メチルまたはエチルであり；
Ｒ１０は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ１１は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ１５は、水素またはメチルであり；
Ｒ１６は、−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１７であり、ここで、ｒは、０、１または２であり；およびＲ１７は、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシから選択される；但し、ｒが０である場合、Ｒ１７はＣ１−３アルキルから選択され；およびｒが１である場合、Ｒ１７はシアノまたはＣ１−３アルキルである）の部分である）の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物または立体異性体を提供する。
【００６７】
特定の態様において、Ｚは式（ｃ）の部分である。
【００６８】
特定の態様において、Ｚは式（ｃ）の部分であり、式中、Ｘは窒素であり、Ｑは、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａ）（ＣＨ２）２−、−Ｎ｛Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルコキシ｝（ＣＨ２）２−および−Ｎ｛Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル｝（ＣＨ２）２−から選択されるか；またはＺは式（ｃ）の部分であり、式中、Ｘは窒素であり、Ｑは、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）２−および−Ｎ｛Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルコキシ｝（ＣＨ２）２−から選択される。
【００６９】
別の特定の態様において、Ｚは式（ｃ）の部分であり、式中、Ｘは窒素であり、ｂは２であり、Ｑは−ＯＣ（Ｏ）−であるか；Ｚは式（ｃ）の部分であり、式中、Ｘは窒素であり、ｂは２であり、Ｑは−Ｓ（Ｏ）２−であるか；またはＺは式（ｃ）の部分であり、式中、Ｘは窒素であり、ｂは２であり、Ｑは−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）２−である。
【００７０】
別の態様において、Ｚは式（ｃ）の部分であり、式中、Ｘは窒素であり、Ｑは前記の通りであり、ｂは２であり、Ｗは、−Ｎ｛Ｃ（Ｏ）Ｒ９｝−および−Ｎ｛Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０｝−から選択される。
【００７１】
別の態様において、Ｚは式（ｃ）の部分であり、式中、Ｘは炭素であり、Ｑは−Ｎ｛Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルコキシ｝−、−Ｎ｛Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ｝−、−Ｎ｛Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル｝−および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａ）−から選択される。
【００７２】
別の特定の態様において、Ｚは式（ｃ）の部分であり、式中、Ｘは炭素であり、Ｑは−Ｎ｛Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルコキシ｝−であるか；Ｚは式（ｃ）の部分であり、式中、Ｘは炭素であり、Ｑは−Ｎ｛Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ｝−であるか；またはＺは式（ｃ）の部分であり、式中、Ｘは炭素であり、Ｑは−Ｎ｛Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０｝−である。
【００７３】
さらに別の特定の態様において、Ｚは式（ｃ）の部分であり、式中、Ｘは炭素であり、Ｑは前記の通りであり、Ｗは−Ｓ（Ｏ）２−である。
【００７４】
特定の態様において、Ｚは式（ｄ）の部分である。
【００７５】
さらに別の態様において、Ｚは式（ｄ）の部分であり、式中、Ｑは−ＯＣ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−から選択される。
【００７６】
別の特定の態様において、Ｚは式（ｄ）の部分であり、式中、Ｗ’は−ＯＲ１５および−Ｎ（Ｒ８）Ｒ１６から選択される。
【００７７】
本明細書において表１〜表５に挙げる化合物は本発明に含まれる。
【００７８】
ＭＤＬ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ社（ドイツ、フランクフルト）により提供されるＡｕｔｏＮｏｍソフトウエアにしたがって１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−（２−｛［２−（４−ジメチルカルバモイルピペラジン−１−イル）エチル］メタンスルホニル−アミノ｝エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−アミドと示される実施例２８の化合物に関して、本明細書において用いる化学命名規則を説明する。
【００７９】
【化１２】
2008531711.tif 000011
称号（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）は、二環系に関連して、実線および破線のＶ字形として示される結合の相対的な配向を示す。もしくは、この化合物は、Ｎ−［（３−エンド）−８−（２−｛［２−（４−ジメチルカルバモイルピペラジン−１−イル）エチル］メタン−スルホニルアミノ｝エチル）−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクト−３−イル］−１−（１−メチルエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミドと表示される。下記名称により挙げられる本発明の化合物すべてにおいて、キノリノン−カルボキサミドは、アザビシクロオクチル基に対してエンド（ｅｎｄｏ）に存在する。
【００８０】
特に、下記化合物を挙げることができる。
【００８１】
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［３−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−スルホニル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［３−（３−ジメチルアミノピロリジン−１−スルホニル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛３−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−スルホニル］プロピル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［３−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛２−［メタンスルホニル−（１−プロピルピペリジン−４−イル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−（３−｛［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］メチルスルファモイル｝プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛３−［（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）メチルスルファモイル］プロピル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−（３−｛［１−（２−シアノエチル）ピペリジン−４−イル］メチルスルファモイル｝プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛２−［（１，１−ジオキソテトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）メタンスルホニルアミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛２−［１−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−３，３−ジメチルウレイド］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］−オクト−３−イル）アミド；
（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−（２−｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝エチル）−カルバミン酸メチルエステル；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−（２−｛［２−（４−ジメチルカルバモイルピペラジン−１−イル）エチル］メタンスルホニルアミノ｝エチル）−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクト−３−イル］アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛２−［２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）エタンスルホニル］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−（２−｛２−［４−（テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル］エタンスルホニル｝エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛２−［２−（４−エタンスルホニルピペラジン−１−イル）エタンスルホニル］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）アミド；
（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−（２−｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝エチル）−カルバミン酸メチルエステル；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛２−［１−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−３−メチルウレイド］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）アミド；
（２−｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝エチル）−［２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イルエチル］−カルバミン酸メチルエステル；
［２−（４−ジメチルカルバモイルピペラジン−１−イル）エチル］−（２−｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−エチル）−カルバミン酸メチルエステル；
［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）エチル］−（２−｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝エチル）−カルバミン酸メチルエステル；
［２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）エチル］−（２−｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝エチル）−カルバミン酸メチルエステル；
（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−（３−｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝プロピル）−カルバミン酸メチルエステル；
（（Ｓ）−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−（２−｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝エチル）−カルバミン酸メチルエステル；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［３−（メチル−｛２−［４−（テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝スルファモイル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛３−［４−（テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−スルホニル］プロピル｝−８−アザ−ビシクロ−［３．２．１］オクト−３−イル）アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［３−（４−アセチルピペラジン−１−スルホニル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；
４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボン酸３−｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝プロピルエステル；
４−（テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−カルボン酸３−｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）アミノ］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝プロピルエステル；
４−アセチル−ピペラジン−１−カルボン酸３−｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝プロピルエステル；および
４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸３−｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−プロピルエステル。
【００８２】
（定義）
本発明の化合物、組成物および方法を説明するにあたり、他に示されない限り、下記の用語が下記の意味を有する。
【００８３】
用語「アルキル」は、直鎖または分鎖またはそれらの組合せであってよい一価飽和炭化水素基を意味する。Ｃ１−４アルキル基の特定の値の例として、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル（ｎ−Ｐｒ）、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、ｎ−ブチル（ｎ−Ｂｕ）、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【００８４】
用語「アルキレン」は、直鎖または分鎖またはそれらの組合せであってよい二価飽和炭化水素基を意味する。Ｃ２−５アルキレン基の特定の値の例として、例えば、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレンおよびペンチレン等が挙げられる。
【００８５】
用語「アルコキシ」は、一価の基である−Ｏ−アルキルを意味し、ここでアルキルは上記の通りである。代表的なアルコキシ基として、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等が挙げられる。
【００８６】
用語「シクロアルキル」は、単環式または多環式であってよい一価飽和炭素環式基を意味する。他に定義されない限り、そのようなシクロアルキル基は、通常、３〜１０個の炭素分子を含む。代表的なＣ３−６シクロアルキル基として、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。
【００８７】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００８８】
用語「化合物」は、合成により調製されるか、または他の方法、例えば、物質代謝により調製された化合物を意味する。
【００８９】
用語「治療効果量」は、治療を必要とする患者に投与される場合に、治療を達成するのに十分な量を意味する。
【００９０】
本明細書で用いられる用語「治療」は、
（ａ）病気、疾患または病状が起こることの予防、すなわち、患者の予防的治療；
（ｂ）病気、疾患または病状の改善、すなわち、患者の病気、疾患または病状の除去または退行の誘引；
（ｃ）病気、疾患または病状の抑制、すなわち、患者の病気、疾患または病状の進行の遅延または抑止；または
（ｄ）患者の病気、疾患または病状の症状の緩和
を含む哺乳動物（特にヒト）等の患者の病気、疾患または病状の治療を意味する。
【００９１】
用語「薬学的に許容される塩」は、患者（哺乳動物等）への投与に許容される酸または塩基から調製された塩を意味する。そのような塩は、薬学的に許容される無機塩または有機塩、および薬学的に許容される塩基から得ることができる。典型的には、本発明化合物の薬学的に許容される塩は酸から調製される。
【００９２】
薬学的に許容される酸として、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、キシナホ（１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸）、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９３】
用語「溶媒和物」は、溶質（すなわち、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩）の１つ以上の分子と、溶媒の１つ以上の分子とにより形成された複合体または凝集体を意味する。典型的には、そのような溶媒和物は、実質的に一定のモル比の溶質と溶媒とを有する結晶性固体である。代表的な溶媒としては、例として、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸等が挙げられる。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物である。
【００９４】
用語「またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物または立体異性体」は、式（Ｉ）の化合物の立体異性体の薬学的に許容される塩の溶媒和物等、塩、溶媒和物および立体異性体の全順列を含むことが意図される。
【００９５】
用語「脱離基」は、求核置換反応等の置換反応において、別の官能基または原子に置換できる官能基または原子を意味する。例として、代表的な脱離基として、塩素基、臭素基およびヨウ素基等のハロゲン；メシレート、トシレート、ブロシレート、ノシレート等のスルホン酸エステル基；およびアセトキシ、トリフルオロアセトキシ等のアシルオキシ基が挙げられる。
【００９６】
用語「アミノ保護基」は、アミノ窒素において望まない反応を妨止するために適切な保護基を意味する。代表的なアミノ保護基として、ホルミル；アシル基、例えば、アセチル等のアルカノイル基；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）等のアルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）等のアリールメトキシカルボニル基；ベンジル（Ｂｎ）、トリチル（Ｔｒ）および１，１−ジ−（４’−メトキシフェニル）メチル等のアリールメチル基；トリメチルシリル（ＴＭＳ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）等のシリル基；等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９７】
用語「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシル基の望まない反応を妨止するために適切な保護基を意味する。用語「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシル基での望まない反応を妨止するために適切な保護基を意味する。代表的なヒドロキシル保護基として、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）等のトリ（１〜６Ｃ）アルキルシリル基を含むシリル基；ホルミル、アセチル等の（１〜６Ｃ）アルカノイル基を含むエステル（アシル基）；ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）、ジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ）等のアリールメチル基が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、２つのヒドロキシル基は、例えば、アセトン等のケトンとの反応により形成されたプロピ−２−イリジン等のアルキリデン基として保護することもできる。
【００９８】
（一般的な合成手順）
本発明の化合物は、容易に利用可能な出発材料から、下記の一般的な方法と手順とを用いて調製することができる。本発明の特定の態様が下記のスキームで説明されるが、本発明のすべての態様は、本明細書に記載の方法を用いるか、または当業者に知られている他の方法、試薬および出発材料を用いることにより調製できることを当業者は認めるであろう。典型的または好ましい製法条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力等）が与えられている場合、特に明記されていない限り他の製法条件を用いることもできることを理解するだろう。最適反応条件は使用される特定の反応物または溶媒により変えてよいが、そのような条件は決まりきった最適化手順により当業者によって決定することができる。
【００９９】
さらに、当業者に明らかなように、慣用の保護基は、一定の官能基が望まない反応を受けるのを妨止するために必要であろう。特定の官能基のための適切な保護基の選択、ならびに保護および脱保護に適切な条件は当分野でよく知られている。例えば、多数の保護基ならびにそれらの導入および除去は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９およびそこで挙げられた文献に記載されている。
【０１００】
下記のスキームで示される置換基および変数は、特に示されていないかぎり、本明細書で示される定義を有する。
【０１０１】
合成の一方法において、式（Ｉ）の化合物はスキームＡに示されるように調製される。
【０１０２】
（スキームＡ）
【０１０３】
【化１８】
2008531711.tif 000012
スキームＡに示されるように、式（ＩＩＩ）の化合物を、式（ＩＶ）（式中、Ｌ１は、例えば、ハロゲン、例えば、塩素等の脱離基、またはメシレート、トシレート、ブロシレート、ノシレート等のスルホンエステル基である）の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物またはその塩または溶媒和物または立体異性体を得る。
【０１０４】
Ｌ１が塩素等のハロゲン脱離基の場合、反応は、典型的には、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（ＤＭＦ）等の不活性希釈剤中、過剰の塩基、例えば、約３〜約６当量の塩基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたは１，８−ジアザビシクロ−［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）の存在下、ヨウ化ナトリウム等の触媒の存在下に、式（ＩＩＩ）の化合物を約１〜約４当量の式（ＩＶ）の化合物に接触させることにより実施する。適当な不活性希釈剤として、ＤＭＦ、ジクロロメタン、トリクロロメタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール等も挙げられる。適当な触媒として、例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムおよびヨウ化テトラブチルアンモニウムが挙げられる。典型的には、反応は、約１５℃〜約９０℃の範囲の温度で、約４時間〜約４８時間、または反応が実質的に完了するまで実施する。
【０１０５】
式（Ｉ）の生成物を慣用の手順により単離および精製する。例えば、生成物を減圧下に凝縮乾固し、弱酸の水溶液に溶解し、ＨＰＬＣクロマトグラフィーで精製することができる。
【０１０６】
もしくは、Ｘが炭素であり、Ｑが−Ａ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ４）−および−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ４）−から選択されるか；またはＸが窒素であり、Ｑが−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）２−および−Ａ（ＣＨ２）２−から選択される式（Ｉ）の化合物は下記のスキームＢに示されるように調製して、式（Ｉ−ａ）の化合物を得ることができる。
【０１０７】
（スキームＢ）
【０１０８】
【化１９−１】
2008531711.tif 000013
スキームＢに示されるように、Ｑ１が−Ｓ（Ｏ）２−および−Ａ−から選択される式（Ｖ）の化合物を、Ｄが式（Ｄ１）：
【０１０９】
【化１９−２】
2008531711.tif 000014
の部分および式（Ｄ２）：
【０１１０】
【化１９−３】
2008531711.tif 000015
の部分から選択される式（ＶＩ）のアミン化合物であるＨ−Ｄと反応させて、式（Ｉ−ａ）の化合物またはその塩または溶媒和物または立体異性体を得る。
【０１１１】
中間体化合物（Ｖ）はアルデヒド水和物の形で示されているが、中間体（Ｖ）はアルデヒドの形で同じく示すことができることが理解されるだろう。
【０１１２】
スキームＢにおいて、中間体化合物（Ｖ）を式（ＶＩ）のアミンに還元的に連結して式（Ｉ−ａ）の化合物を得る。典型的には、例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミンまたは１，８−ジアザビシクロ−［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）等の塩基の存在下、不活性希釈剤中、約１〜約３当量の式（ＶＩ）のアミンと還元剤との溶液を調製する。適当な還元剤として、例えば、活性炭上のパラジウム等のＶＩＩＩ族の金属触媒の存在下の水素、または水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム、水素化ホウ素シアノナトリウム、水素化ホウ素シアノリチウム等の水素化ホウ素が挙げられる。適切な不活性希釈剤として、アセトニトリル、またはジクロロメタン（ＤＣＭ）およびジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、メタノール、エタノールおよびイソプロピルアルコール等のアルコールまたはそれらの混合物が挙げられる。
【０１１３】
中間体（Ｖ）をアミン混合物にゆっくりと加える。一般的に、反応は、約０℃〜約５０℃の範囲の温度で約１０分間〜約１２時間、または反応が実質的に完了するまで実施する。次に、反応生産物を、抽出、再結晶化、クロマトグラフィー等の慣用の手段により単離する。
【０１１４】
もしくは、Ｑ１が−Ｓ（Ｏ）２−である式（Ｉ−ａ）の化合物は、中間化合物（Ｖ−ａ）：
【０１１５】
【化２０】
2008531711.tif 000016
を式（ＶＩ）の化合物と反応させて調製して、式（Ｉ−ａ）（式中、Ｑ１は−Ｓ（Ｏ）２−である）の化合物またはその塩または溶媒和物または立体異性体を得ることができる。典型的には、この反応は、反応アミンを塩の形で得る場合、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基または水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム等の無機塩基の存在下で実施し、または反応アミンを中性の形で得る場合、塩基の不在下で実施する。一般的に、この反応は、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、ＤＭＦまたは水等の不活性希釈剤中で、約０℃〜約１００℃の範囲の温度で反応が実質的に完了するまで実施する。次に、反応生産物を、抽出、再結晶化、クロマトグラフィー等の慣用の手段により単離する。
【０１１６】
式（Ｉ−ａ）の化合物は、中間化合物（Ｖ−ｂ）：
【０１１７】
【化２１−１】
2008531711.tif 000017
（式中、Ｌ２は脱離基である）を式（ＶＩ）の化合物と反応させて式（Ｉ−ａ）の化合物を得ることによって調製することもできる。このカップリング反応の典型的な条件はスキームＡで説明されている。
【０１１８】
もしくは、Ｘが炭素であり、Ｑが−Ａ１−および−Ａ１（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ４）−から選択されるか；またはＸが窒素であり、Ｑが−Ａ１（ＣＨ２）２−（式中、Ａ１は−Ｎ｛Ｃ（Ｏ）Ｒ５｝−、−Ｎ｛Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ｝−、−Ｎ｛Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル｝−および−Ｎ｛Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６ａＲ６ｂ｝−から選択される）である式（Ｉ）の化合物は、下記スキームＣに示されるように調製することができる。
【０１１９】
（スキームＣ）
【０１２０】
【化２１−２】
2008531711.tif 000018
スキームＣに示されるように、式（ＶＩＩ）（式中、Ｅは、式（Ｅ１）：
【０１２１】
【化２１−３】
2008531711.tif 000019
の部分および式−ＣＨ２ＣＨ２−Ｄ（式中、Ｄは式（Ｄ１）の部分および式（Ｄ２）の部分から選択される）から選択される）の化合物を、式（ＶＩＩＩ）（式中、Ｌ３−ＲａはＣ１−４アルキルイソシアネートであるか、またはＬ３は、ハロゲン、ｐ−ニトロフェノールまたはスルホン酸エステル基等の遊離基であり、Ｒａは−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキルまたは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６ａＲ６ｂである）の化合物と反応させて、式（Ｉ−ｂ）の化合物またはその塩または溶媒和物または立体異性体を得る。
【０１２２】
典型的には、化合物（ＶＩＩ）を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等の２〜３当量の塩基の存在下、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ−メチルピロリジン、ＤＭＦ等の不活性希釈剤中で、約１〜約６当量の化合物（ＶＩＩＩ）に接触させる。典型的には、反応は、約０℃〜約１２０℃の温度で、約１０分間〜約２４時間、または反応が実質的に完了するまで実施して、式（Ｉ−ｂ）の化合物を得る。
【０１２３】
式（ＩＩＩ）の化合物は、スキームＤに示されるように調製することができる。
【０１２４】
（スキームＤ）
【０１２５】
【化２２】
2008531711.tif 000020
スキームＤにおいて、置換キノリンカルボン酸（１）を、Ｐ１がアミノ保護基である保護アミノトロパン（２）と反応させて、保護中間体（ＩＩＩ−ｐ）を得て、これを次に脱保護して、式（ＩＩＩ）の化合物を得る。
【０１２６】
置換キノリンカルボン酸（１）は、Ｓｕｚｕｋｉら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，２０００，５３，２４７１−２４８５の文献に記載された方法に準じるか、または下記の実施例に説明される方法により容易に調製することができる。
【０１２７】
保護アミノトロパン（２）、すなわちアミノアザビシクロオクタンは容易に利用できる出発材料から調製することができる。例えば、保護基Ｐ１がＢｏｃである場合、リン酸水素ナトリウム等の緩衝剤の存在下で酸性水溶液中、約１〜２当量、好ましくは約１．５当量のベンジルアミンおよび僅かに過剰な（例えば約１．１当量の）１，３−アセトンジカルボン酸に２，５−ジメトキシテトラヒドロフランを接触させることにより保護トロパンを調製することができる。反応混合物を約６０℃〜約１００℃に加熱して、生成物８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン（一般にＮ−ベンジルトロパノン）におけるカルボキシル化中間体の脱炭酸を確保する。
【０１２８】
典型的には、得られたＮ−ベンジルトロパノンを、遷移金属触媒の存在下で水素雰囲気下に、僅かに過剰のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（一般に（Ｂｏｃ）２Ｏ）に例えば約１：１当量で反応させて、Ｂｏｃ保護中間体である８−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。典型的には、反応は周囲温度で約１２時間〜約７２時間実施する。最後に、遷移金属触媒の存在下、メタノール等の不活性希釈剤中で、３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを大過剰（例えば少なくとも約２５当量）のギ酸アンモニウムに接触させて、Ｐ１がＢｏｃである中間体（２）を、エンド立体配置で、高い立体特異性にて、例えば＞９９：１のエンド：エクソ（ｅｘｏ）比にて得る。典型的には、反応は周囲温度で、約１２〜約７２時間、または反応が実質的に完了するまで実施する。ギ酸アンモニウム試薬を一部ずつ加えることが有利である。例えば、３−オキソ−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを約１０〜約２５当量のギ酸アンモニウムの最初の部に接触させる。約１２〜約３６時間の間隔の後、約５〜約１０当量のギ酸アンモニウムのさらなる部を加える。さらなる添加を同様の間隔の後に繰り返すことができる。生成物は、アルカリ抽出等の慣用の方法により精製することができる。
【０１２９】
中間化合物（ＩＩＩ）は、アミド結合形成のためにスキームＡに記載した同様な条件下で、置換キノリンカルボン酸（１）を保護アミノトロパン（２）にカップリングさせることにより調製することができる。保護基Ｐ１は標準的な方法で除去して中間化合物（ＩＩＩ）を得ることができる。例えば、保護基がＢｏｃである場合、典型的には、トリフルオロ酢酸等の酸による処理により除去を行なって、中間体の酸塩を得る。別の例では、保護基Ｃｂｚは炭素上のパラジウム等の適当な金属触媒による水素化分解により除去するのが便利である。
【０１３０】
式（ＩＶ）の中間化合物は下記スキームＥに示されるように調製することができる。
【０１３１】
（スキームＥ）
【０１３２】
【化２４−１】
2008531711.tif 000021
スキームＥに示されるように、式（ＩＶ）の化合物は、アミン、中間体（４）、（６）または（８）を、Ｌ４（脱離基）を有する中間体（３）、（５）または（７）にそれぞれ反応させて調製し、式（ＩＶ）の化合物を得ることができる。Ｑ３およびＱ４は以下に定義する。
【０１３３】
例えば、式（ＩＶ）（式中、Ｘは炭素であり、Ｑは−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ４）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ｂ）−および−Ａ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ４）−から選択される）の化合物は、スキームＥ−（ｉ）により、中間体（３）（式中、Ｌ１およびＬ４は脱離基であり、Ｑ３は−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）２−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）−および−Ａ（ＣＨ２）２−から選択される）を中間体（４）（式中、Ｒｂは、ここに定義のＲ３、Ｒ４、Ｒ７ａおよびＲ７ｂから選択される）と反応させることにより調製し、式（ＩＶ）の化合物を得ることができる。
【０１３４】
同様に、式（ＩＶ）（式中、Ｘは窒素であり、Ｑは−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＳＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ａ（ＣＨ２）２−、
【０１３５】
【化２４−２】
2008531711.tif 000022
から選択される）の化合物は、スキームＥ−（ｉｉ）により、中間体（５）（式中、Ｌ１およびＬ４は脱離基であり、Ｑ４は−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＳＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ａ（ＣＨ２）２−、
【０１３６】
【化２５−１】
2008531711.tif 000023
から選択される）を中間体（６）と反応させることにより調製し、式（ＩＶ）の化合物を得ることができる。
【０１３７】
同様に、式（ＩＶ）（式中、Ｘは炭素であり、Ｑは−Ａ１−であり、ここで、Ａ１は−Ｎ｛Ｃ（Ｏ）Ｒ５｝−、−Ｎ｛Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ｝−、−Ｎ｛Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル｝−および−Ｎ｛Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６ａＲ６ｂ｝−から選択される）の化合物は、スキームＥ−（ｉｉｉ）により、中間体（７）（式中、Ｌ１およびＬ４は脱離基である）を中間化合物（８）（式中、Ｒａは−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキルまたは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６ａＲ６ｂである）と反応させることにより調製し、式（ＩＶ）の化合物を得ることができる。
【０１３８】
典型的には、スキームＥの反応は上記のスキームＡで記載した条件下で実施し、本明細書の実施例にてさらに示す。
【０１３９】
式（Ｖ）の化合物はスキームＦに示されるように調製することができる。
【０１４０】
（スキームＦ）
【０１４１】
【化２５−２】
2008531711.tif 000024
式中、ジメトキシアセタール中間化合物（９）（式中、Ｑ１は−Ｓ（Ｏ）２−および−Ａ−から選択される）は、強酸の水溶液、例えば、３Ｎまたは６ＮのＨＣｌで加水分解し、式（Ｖ）の化合物を得る。中間化合物（Ｖ）はアルデヒド水和物の形で示されているが、それはアルデヒドの形で等しく示すことができる。
【０１４２】
化合物（９）を代表する中間化合物（９−ａ）（式中、ａは０であり、Ｑ１は−Ｎ｛Ｃ（Ｏ）Ｒ５｝−、−Ｎ｛Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ｝−、−Ｎ｛Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル｝−および−Ｎ｛Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６ａＲ６ｂ｝−から選択される）はスキームＧに記載のように調製することができる。
【０１４３】
（スキームＧ）
【０１４４】
【化２６】
2008531711.tif 000025
スキームＧに示されるように、中間体（ＩＩＩ）をジメトキシアセトアルデヒドと反応させることで還元的にＮ−アルキル化して、式（１０）の中間体を得る。この反応は、典型的には、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下で、不活性希釈剤中、約１〜約４当量のジメトキシアセトアルデヒドおよび約１〜約２当量の還元剤に中間体（ＩＩＩ）を接触させることにより実施する。典型的には、反応は、周囲温度で約１〜約２時間、または反応が実質的に完了するまで実施する。適当な不活性希釈剤として、ジクロロメタン、トリクロロメタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン等が挙げられる。典型的な還元剤として、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム、ホウ化水素ナトリウムおよび水素化ホウ素シアノナトリウムが挙げられる。生成物（１０）を標準的な方法により単離する。
【０１４５】
次に、ジメトキシ中間体（１０）を、例えば、３Ｎまたは６ＮのＨＣｌの強酸水溶液で加水分解して、ジヒドロキシエチル中間体（１１）を得る。典型的には、反応は、約２５〜約１００℃の範囲の温度で、約１５分〜約２時間、または反応が実質的に完了するまで実施する。
【０１４６】
次に、中間体（１１）をアミノアセトアルデヒドジメチルアセテートに還元的にカップリングさせて、中間体（１２）を得る。典型的には、不活性希釈剤中の約１〜約２当量のアミノアセトアルデヒドジメチルアセタールと還元剤との溶液が調製される。中間体（１１）をゆっくりとアミン混合物に加える。典型的には、反応は、周囲温度で、約１５分〜約２時間、または反応が実質的に完了するまで実施する。
【０１４７】
最後に、中間体（１２）を式（ＶＩＩＩ）の化合物と反応させて、中間体（９−ａ）を得る。この反応の典型的な条件は本明細書のスキームＣに説明されている。
【０１４８】
式（ＶＩＩ）の化合物はスキームＨに示されるように、ジヒドロキシアセタール中間体（１１）を中間体（１３）または中間体（１４）に還元的にカップリングさせることにより調製し、式（ＶＩＩ）の化合物を得ることができる。
【０１４９】
（スキームＨ）
【０１５０】
【化２７】
2008531711.tif 000026
例えば、Ｅが式（Ｅ１）の部分である式（ＶＩＩ）の化合物は、中間体（１１）を中間体（１４）に還元的にカップリングすることにより調製できる。一方、Ｅが式−ＣＨ２ＣＨ２−Ｄの部分である式（ＶＩＩ）の化合物は、中間体（１１）を中間体（１３）に還元的に結合することにより調製できる。これらの反応の典型的な条件は上記のスキームＢに説明されている。
【０１５１】
本出願で説明される反応に用いられる式（ＶＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物および中間体（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（１３）および（１４）は市販されており、または通常の出発材料から標準的手順により容易に調製される。
【０１５２】
本発明の代表的な化合物またはそれらの中間体を調製するための特定の反応条件および他の手順に関するさらなる詳細を以下の実施例で説明する。
【０１５３】
したがって、本発明は、式（Ｉ）：
【０１５４】
【化２８−１】
2008531711.tif 000027
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ａおよびＺは、式（Ｉ）の化合物で本明細書に定義した通りである）の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物または立体異性体の調製方法であって、
式（ＩＩＩ）：
【０１５５】
【化２８−２】
2008531711.tif 000028
またはその塩または立体異性体を、式（ＩＶ）：
【０１５６】
【化２８−３】
2008531711.tif 000029
（式中、Ｌ１は脱離基である）の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物または立体異性体を得ることを含む方法を提供する。
【０１５７】
さらに、本発明は、式（Ｉ−ａ）：
【０１５８】
【化２８−４】
2008531711.tif 000030
（式中、
Ｑ１は−Ｓ（Ｏ）２−および−Ａ−から選択され；および
Ｄは、式（Ｄ１）：
【０１５９】
【化２９−１】
2008531711.tif 000031
の部分；および
式（Ｄ２）：
【０１６０】
【化２９−２】
2008531711.tif 000032
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ１８、Ａ、Ｙ、Ｇ、ａ、ｂ、ｃおよびｄは、式（Ｉ）の化合物で本明細書に定義した通りである）の部分から選択される）の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物または立体異性体の調製方法であって、式（Ｖ）：
【０１６１】
【化２９−３】
2008531711.tif 000033
の化合物を、式（ＶＩ）：
【０１６２】
【化２９−４】
2008531711.tif 000034
の化合物と反応させて、式（Ｉ−ａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物または立体異性体を得ることを含む方法を提供する。
【０１６３】
したがって、本発明はさらに式（Ｉ−ａ）の化合物を提供する。
【０１６４】
さらに、本発明は、式（Ｉ−ｂ）：
【０１６５】
【化２９−５】
2008531711.tif 000035
（式中、Ｒａは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキルまたは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６ａＲ６ｂであり；およびＥは、式（Ｅ１）：
【０１６６】
【化３０−１】
2008531711.tif 000036
の部分および式−ＣＨ２ＣＨ２−Ｄ（式中、Ｄは、式（Ｄ１）：
【０１６７】
【化３０−２】
2008531711.tif 000037
の部分および式（Ｄ２）：
【０１６８】
【化３０−３】
2008531711.tif 000038
の部分から選択される）から選択され；
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ１８、Ｙ、Ｇ、ａ、ｂ、ｃおよびｄは、式（Ｉ）の化合物で本明細書に定義した通りである）の部分から選択される）の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物または立体異性体の調製方法であって、式（ＶＩＩ）：
【０１６９】
【化３０−４】
2008531711.tif 000039
の化合物を、式（ＶＩＩＩ）：
【０１７０】
【化３０−５】
2008531711.tif 000040
（式中、Ｌ３−ＲａはＣ１−４アルキルイソシアネートであり、Ｌ３は脱離基であり、Ｒａは−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキルまたは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６ａＲ６ｂである）の化合物と反応させて、式（Ｉ−ｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または立体異性体を得ることを含む方法を提供する。
【０１７１】
さらに、本発明は、式（Ｉ−ｂ）の化合物を提供する。
【０１７２】
さらに、本発明は、本明細書に記載の方法の生成物を提供する。
【０１７３】
（医薬組成物）
本発明のキノリノン−カルボキサミド化合物は、典型的には、医薬組成物の形で患者に投与される。そのような医薬組成物は、経口、直腸、膣、鼻、吸入、局所（経皮を含む）および非経口の投与方法等の、しかし、これらに限定されない許容される投与経路により患者に投与することができる。
【０１７４】
したがって、その組成物の一態様において、本発明は、薬学的に許容される担体または賦形剤および治療効果量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象とする。任意に、そのような医薬組成物は、所望により他の治療剤および／または処方剤を含むことができる。
【０１７５】
本発明の医薬組成物は、典型的には、治療効果量の本発明化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。典型的には、そのような医薬組成物は、約０．１〜約９５重量％の有効物質、好ましくは約５〜約７０重量％、さらに好ましくは約１０〜約６０重量％の有効物質を含む。
【０１７６】
慣用の担体または賦形剤を本発明の医薬組成物に使用してよい。特定の担体または賦形剤の選択、または担体もしくは賦形剤の組合せは、特定の患者の治療に用いられる投与方法または医学的状態または病状の種類に依存する。この点において、特定の投与方法に適する医薬組成物の調製は、十分に製薬分野の当業者の範囲内にある。さらに、そのような組成物用の成分は、例えば、シグマ（私書箱１４５０８、セントルイス、ミズーリ州６３１７８）から市販されている。さらなる例として、慣用の製剤技術がＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｈｉｔｅ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ（２０００）；およびＨ．Ｃ．Ａｎｓｅｌら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｈｉｔｅ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ（１９９９）に記載されている。
【０１７７】
薬学的に許容される担体として使用できる物質の代表的な例として、（１）ラクトース、グルコースおよびスクロース等の糖；（２）コーンスターチおよびジャガイモデンプン等のデンプン；（３）微結晶性セルロース等のセルロース、およびその誘導体（カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース等）；（４）トラガント末；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）ココアバターおよび座薬等のワックス；（９）ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油等の油；（１０）プロピレングリコール等のグリコール類；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール等のポリオール類；（１２）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル等のエステル；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム等の緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）パイロジェンフリー水；（１７）等張食塩水；（１８）リンガー溶液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；および（２１）医薬組成物に用いられる他の非毒性の適合性物質が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７８】
典型的には、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を薬学的に許容される担体および１種類以上の任意の成分に完全かつ密接に混合または配合することによって調製される。必要または所望により、次いで、結果として得られる均一に配合された混合物を、慣用の手順や装置を用いて錠剤、カプセル、丸剤等に成形または充填することができる。
【０１７９】
本発明の医薬組成物は、好ましくは、単位用量形に包装する。用語「単位用量形」は、患者に投薬するのに適当な物理的に分離した単位、すなわち、単独でまたは１つ以上のさらなる単位と組み合わせて所望の治療効果を生じるように計算された所定量の有効物質を含む単位を意味する。例えば、そのような単位用量形はカプセル、錠剤、丸剤等であってよい。
【０１８０】
好ましい実施形態において、本発明の医薬組成物は経口投与に適する。適当な経口用医薬組成物は、カプセル、錠剤、丸剤、薬用ドロップ、オブラートカプセル、糖衣錠、散剤、顆粒剤の形にあるか、または水性または非水性の液体中の溶液または懸濁液として、または水中油型または油中水型の乳濁液、またはエリキシル剤またはシロップ剤等として存在してよく、それぞれが有効物質として所定量の本発明化合物を含有する。
【０１８１】
固体剤形（すなわち、カプセル、錠剤、丸薬等として）での経口投与を意図する場合、本発明の医薬組成物は、典型炊きには、本発明の化合物を有効成分として含み、かつクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム等の１種類以上の薬学的に許容される担体を含む。任意または代わりとして、そのような固体剤形は、（１）デンプン、微結晶性セルロース、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸等の充填剤または増量剤；（２）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシア等の結合剤；（３）グリセロール等の保湿剤；（４）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のシリケートおよび／または炭酸ナトリウム等の崩壊剤；（５）パラフィン等の溶解遅延剤、（６）四級アンモニウム化合物等の吸収促進剤；（７）セチルアルコールおよび／またはグリセロールモノステアレート等の湿潤剤；（８）カオリンおよび／またはベントナイト粘土等の吸収剤；（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよび／またはそれらの混合物等の潤滑剤；（１０）着色剤；および（１１）緩衝剤を含んでもよい。
【０１８２】
離型剤、湿潤剤、コーティング剤、甘味剤、矯味矯臭薬、香料剤、防腐剤および抗酸化剤が本発明の医薬組成物に存在してもよい。薬学的に許容される抗酸化剤の例として、（１）アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等の水溶性抗酸化剤；（２）パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ−トコフェノール等の油溶性抗酸化剤、および（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸等の金属キレート剤が挙げられる。錠剤、カプセル、丸剤等のためのコーティング剤として、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、酢酸フタル酸ポリビニル（ＰＶＡＰ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸／メタクリル酸エステル共重合体、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）等の腸溶コーティングのために用いられるものが挙げられる。
【０１８３】
所望により、本発明の医薬組成物は、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを異なる割合で用いるか、または他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはマイクロスフェアを用いて有効成分の持続放出または放出制御が得られるように処方することもできる。
【０１８４】
さらに、本発明の医薬組成物は乳白剤を任意に含有してよく、それら医薬組成物が、任意に遅延させて、有効成分のみ、または有効成分を優先的に消化管の一定の部分に放出されるように処方してよい。使用することができる包埋組成物の例として重合物質とワックスとが挙げられる。有効成分は、適当であるならば、上記の賦形剤の１種類以上を有するマイクロカプセル化された形態であってもよい。
【０１８５】
経口投与用の適当な液体剤形として、例えば、薬学的に許容される乳濁液、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が挙げられる。典型的には、そのような液体剤形は、有効成分および不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、溶解補助剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸エチル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油類（例えば、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油等）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物を含む。有効成分に加えて、懸濁液は、懸濁剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、およびそれらの混合物を含んでよい。
【０１８６】
もしくは、本発明の医薬組成物は吸入投与用に処方する。吸入投与用の適当な医薬組成物は、典型的には、噴霧剤または散剤の形態である。そのような組成物は、一般的に、定量吸入器、ドライパウダー吸入器、噴霧器または類似の投薬装置等のよく知られた投薬装置を用いて投与する。
【０１８７】
加圧容器を用いて吸入投与する場合、本発明の医薬組成物は、通常、有効成分と、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当な気体等の適当な噴霧剤とを含有する。
【０１８８】
さらに、医薬組成物は、本発明の化合物と、粉末吸入器での使用に適する粉末とを含むカプセルまたはカートリッジ（例えば、ゼラチンから作られたもの）の形態であってよい。適当な粉末基剤として、例えば、ラクトースまたはデンプンが挙げられる。
【０１８９】
本発明の化合物は、公知の経皮投薬システムと賦形剤とを用いて経皮投与することもできる。例えば、本発明の化合物は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールモノラウレート、アザシクロアルカン−２−オン類等の透過促進剤と混合し、パッチまたは同様の投薬システムに組み込むことができる。ゲル化剤、懸濁剤および緩衝剤等のさらなる賦形剤を所望によりそのような経皮組成物に用いることができる。
【０１９０】
下記の処方物は、本発明の代表的な医薬組成物を示す。
【０１９１】
（処方例Ａ）
経口投与用硬ゼラチンカプセルを以下のように調製する。
【０１９２】
【表１】
2008531711.tif 000041
代表的な手順：成分を完全に配合し、次に硬ゼラチンカプセル（１カプセルあたり２６０ｍｇの組成物）に充填する。
【０１９３】
（処方例Ｂ）
経口投与用硬ゼラチンカプセルを以下のように調製する。
【０１９４】
【表２】
2008531711.tif 000042
代表的な手順：成分を完全に配合し、次にＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．シーブに通過させて、硬ゼラチンカプセル（１カプセルあたり２００ｍｇの組成物）に充填する。
【０１９５】
（処方例Ｃ）
経口投与用カプセルを以下のように調製する。
【０１９６】
【表３】
2008531711.tif 000043
代表的な手順：成分を完全に配合し、次にゼラチンカプセル（１カプセルあたり３１０ｍｇの組成物）に充填する。
【０１９７】
（処方例Ｄ）
経口投与用錠剤を以下のように調製する。
【０１９８】
【表４】
2008531711.tif 000044
代表的な手順：有効成分、デンプンおよびセルロースをＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．シーブに通過させて、完全に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を得られた粉末と混合し、次にこの混合物をＮｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．シーブに通過させる。このように作られた顆粒を５０〜６０ＥＣで乾燥し、Ｎｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．シーブに通過させる。次に、（Ｎｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通過させた）カルボキシルメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを顆粒に加える。混合後、混合物を錠剤機で圧縮して、重量１００ｍｇの錠剤を得る。
【０１９９】
（処方例Ｅ）
経口投与用錠剤を以下のように調製する。
【０２００】
【表５】
2008531711.tif 000045
代表的な手順：成分を完全に配合し、次に圧縮して錠剤（１錠剤あたり４４０ｍｇの組成物）を形成する。
【０２０１】
（処方例Ｆ）
経口投与用単一分割錠を以下のように調製する。
【０２０２】
【表６】
2008531711.tif 000046
代表的な手順：成分を完全に配合し、圧縮して、単一分割錠（１錠剤あたり２１５ｍｇの組成物）を形成する。
【０２０３】
（処方例Ｇ）
経口投与用懸濁液を以下のように調製する。
【０２０４】
【表７】
2008531711.tif 000047
代表的な手順：成分を混合して、１０ｍＬの懸濁液あたり１０ｍｇの有効成分を含む懸濁液を形成する。
【０２０５】
（処方例Ｈ）
吸入投与用乾燥粉末を以下のように調製する。
【０２０６】
【表８】
2008531711.tif 000048
代表的な手順：有効成分を微粉化し、次にラクトースに配合する。この配合された混合物を次にゼラチン吸入カートリッジに充填する。カートリッジの内容物を、粉末吸入器を用いて投与する。
【０２０７】
（処方例Ｉ）
定量吸入器中の吸入投与用乾燥粉末を以下のように調製する。
【０２０８】
代表的な手順：１０μｍ未満の平均径を有する微粉化粒子として１０ｇの有効化合物を、２００ｍＬの脱塩水に溶解した０．２ｇのレシチンから形成した溶液中に分散させて５重量％の発明化合物および０．１重量％のレシチンを含む懸濁液を調製する。この懸濁液を噴霧乾燥し、得られた材料を１．５μｍ未満の平均直径を有する粒子へと微粉化する。粒子を加圧１，１，１，２−テトラヒドロエタンによりカートリッジに充填する。
【０２０９】
（処方例Ｊ）
注射製剤を以下のように調製する。
【０２１０】
【表９】
2008531711.tif 000049
代表的な手順：成分を配合し、０．５ＮのＨＣｌまたは０．５ＮのＮａＯＨを用いてｐＨを４±０．５に調節する。
【０２１１】
（処方例Ｋ）
経口投与用カプセルを以下のように調製する。
【０２１２】
【表１０】
2008531711.tif 000050
代表的な手順：成分を完全に配合し、次にゼラチンカプセル（サイズ＃１、Ｗｈｉｔｅ，Ｏｐａｑｕｅ）（１カプセルあたり２６４ｍｇの組成物）に充填する。
【０２１３】
（処方例Ｌ）
経口投与用カプセルを以下のように調製する。
【０２１４】
【表１１】
2008531711.tif 000051
代表的な手順：成分を完全に配合し、次にゼラチンカプセル（サイズ＃１、Ｗｈｉｔｅ，Ｏｐａｑｕｅ）（１カプセルあたり１４８ｍｇの組成物）に充填する。
【０２１５】
特定の投与方法に適する本発明の化合物のいずれの形態（すなわち、遊離塩基、薬学的塩または溶媒和物）も、上記の医薬組成物に用いることができることが理解できるだろう。
【０２１６】
（有用性）
本発明のキノリノン−カルボキサミド化合物は、５−ＨＴ４レセプターアゴニストであるので、５−ＨＴ４レセプターにより仲介されるか、または５−ＨＴ４レセプター活性に関連する病状、すなわち、５−ＨＴ４レセプターアゴニストによる治療により改善される病状の治療に有用であると期待される。そのような病状として、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、慢性便秘、機能性消化不良、胃排出遅延、逆流性食道炎（ＧＥＲＤ）、胃不全麻痺、糖尿病性および特発性の胃疾患、術後イレウス、腸偽閉塞および薬剤誘発遅延通過が挙げられる。さらに、一部の５−ＨＴ４レセプターアゴニスト化合物は、認識力障害、行動障害、気分障害、および自律機能調節の障害等の中枢神経系障害の治療に用いることができると示唆されている。
【０２１７】
特に、本発明の化合物は、消化（ＧＩ）管の運動性を高めるので、ヒトを含めた哺乳動物の低下運動性により引き起こされる消化管の疾患を治療するために有用であると期待される。そのような消化管運動異常として、実例として、便秘が顕著な過敏性腸症候群（Ｃ−ＩＢＳ）、糖尿病性および特発性の胃不全麻痺および機能性消化不良が挙げられる。
【０２１８】
したがって、一態様において、本発明は、哺乳動物の消化管の運動性を高める方法であって、薬学的に許容される担体と本発明の化合物とを含む治療効果量の医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
【０２１９】
別の態様において、本発明は、哺乳動物の消化管の低下運動性の疾患を治療する方法であって、薬学的に許容される担体と本発明の化合物とを含む治療効果量の医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
【０２２０】
５−ＨＴ４レセプターにより仲介される消化管の低下運動性の疾患または他の状態を治療するために使用される場合、本発明の化合物は、典型的には、毎日１回の服用または毎日複数回の服用で経口投与されるが、他の投与形態を用いてもよい。１回の服用あたり投与される有効物質の量または１日あたり投与される総量は、治療される状態、選択された投与経路、投与された実際の化合物およびその相対的な活性、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重症度等の関連する状況の観点から医師により決定される。
【０２２１】
５−ＨＴ４レセプターにより仲介される消化管の低下運動性の疾患または他の疾患を治療するための適当な用量は、有効物質の約０．０００７〜約１ｍｇ／ｋｇ／日を含む、約０．０００７〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。平均７０ｋｇのヒトに対して、これは、１日あたり有効物質の約０．０５〜約７０ｍｇの量となる。
【０２２２】
本発明の一態様において、本発明の化合物は慢性便秘を治療するために用いられる。慢性便秘を治療するために用いられる場合、本発明の化合物は、典型的には、毎日１回の服用または毎日複数回の服用で経口投与される。好ましくは、慢性便秘を治療するための用量は、１日あたり約０．０５〜約７０ｍｇの範囲にあることが求められる。
【０２２３】
本発明の別の態様において、本発明の化合物は過敏性腸症候群を治療するために用いられる。便秘が顕著な過敏性腸症候群を治療するために用いられる場合、本発明の化合物は、典型的には、毎日１回の服用または毎日複数回の服用で経口投与される。好ましくは、便秘が顕著な過敏性腸症候群を治療するための用量は、１日あたり約０．０５〜約７０ｍｇの範囲にあることが求められる。
【０２２４】
本発明の別の態様において、本発明の化合物は糖尿病性胃不全麻痺を治療するために用いられる。糖尿病性胃不全麻痺を治療するために用いられる場合、本発明の化合物は、典型的には、毎日１回の服用または毎日複数回の服用で経口投与される。好ましくは、糖尿病性胃不全麻痺を治療するための用量は、１日あたり約０．０５〜約７０ｍｇの範囲にあることが求められる。
【０２２５】
本発明のさらに別の態様において、本発明の化合物は機能性消化不良を治療するために用いられる。機能性消化不良を治療するために用いられる場合、本発明の化合物は、典型的には、毎日１回の服用または毎日複数回の服用で経口投与される。好ましくは、機能性消化不良を治療するための用量は、１日あたり約０．０５〜約７０ｍｇの範囲にあることが求められる。
【０２２６】
さらに、本発明は、５−ＨＴ４レセプター活性に関連する病気または状態を有する哺乳動物を治療する方法であって、治療効果量の本発明化合物または本発明化合物を含む治療効果量の医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
【０２２７】
本発明の化合物は５−ＨＴ４レセプターアゴニストであるので、そのような化合物は、５−ＨＴ４レセプターを有する生物系または試料を調査または研究するためや、または新しい５−ＨＴ４レセプターアゴニストを発見するための研究ツールとしても有用である。さらに、本発明の化合物は、他の５−ＨＴサブタイプのレセプター、特に５−ＨＴ３レセプターに対する結合に比べて、５−ＨＴ４レセプターに対して結合選択性を示すので、そのような化合物は、生物系または試料において５−ＨＴ４レセプターの選択的アゴニストの効果を研究するために特に有用である。５−ＨＴ４レセプターを有する適当な生物系または試料は、インビトロまたはインビボのいずれかで実施できる該研究に用いることができる。該研究に適する代表的な生物系または試料として、細胞、細胞抽出物、原形質膜、組織試料、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、ブタ等）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２８】
本発明のこの態様において、５−ＨＴ４レセプターを含む生物系または試料を本発明の化合物の５−ＨＴ４レセプターを作動させる量で接触させる。次に、５−ＨＴ４レセプターを作動する効果を、放射性リガンド結合アッセイや機能アッセイ等の慣用の方法や装置を用いて決定する。そのような機能アッセイとして、細胞内の環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）のリガンド仲介変化、（ｃＡＭＰを合成する）酵素アデニリルシクラーゼ活性のリガンド仲介変化、ＧＴＰ類似体のＧＤＰ類似体へのレセプター触媒交換による［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（グアノシン５’−Ｏ−（γ−チオ）三リン酸）またはＧＴＰ−Ｅｕ等のグアノシン三リン酸（ＧＴＰ）類似体の単離膜への取り込みのリガンド仲介変化、（例えば、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ社の蛍光結合画像化プレートリーダー（すなわち、ＦＬＩＰＲ（登録商標））により測定される）遊離の細胞内カルシウムイオンのリガンド仲介変化、および分裂活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）の活性化の測定が挙げられる。本発明の化合物は、上記の機能アッセイのいずれか、または類似の性質のアッセイで５−ＨＴ４レセプターの活性化を作動または増強することができる。本発明の化合物の５−ＨＴ４レセプターを作動させる量は、通常、約１ナノモル〜約１０００ナノモルの範囲にある。
【０２２９】
さらに、本発明の化合物は、新しい５−ＨＴ４レセプターアゴニストを発見するための研究ツールとして用いることができる。この実施形態において、試験化合物または試験化合物の集団に関する５−ＨＴ４レセプター結合または機能データを本発明の化合物に関する５−ＨＴ４レセプター結合または機能データに比較して優れた結合または機能活性を有する試験化合物を、もしあれば同定する。本発明のこの態様は、別々の実施形態として、（適当なアッセイを用いる）比較データの生成と、興味のある試験化合物を同定する試験データの分析との両方を含む。
【０２３０】
他の性質の中でも、本発明の化合物は、５−ＨＴ４レセプターの強力なアゴニストであることがわかり、放射性リガンド結合アッセイで５−ＨＴ４レセプターサブタイプに関して５−ＨＴ３レセプターサブタイプを超える実質的な選択性を示すことがわかった。さらに、ラットモデルで試験した本発明の化合物は、典型的には、ラットモデルにおいて優れた薬物速度論的特性を示した。よって、本発明の化合物は経口投与の際に生物学的に利用可能であると期待される。さらに、これらの化合物は、典型的には、ｈＥＲＧ心臓カリウムチャンネルを発現する単離された全細胞を用いるインビトロ電圧固定モデルでカリウムイオン電流の抑制の許容されるレベルを示すことが明らかにされている。電圧固定アッセイは、心不整脈に関連したいわゆるＱＴ延長を特異的に引き起こす心再分極のパターンを変える医薬の電位を評価するために認められた前臨床方法である（Ｃａｖｅｒｏら、Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ，２０００，１，９４７−７３，Ｆｅｒｍｉｎｉら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，２００３，２，４３９−４４７）。したがって、本発明の化合物を含む医薬組成物は受け入れ可能な心臓の特性を有すると期待される。
【０２３１】
これらの性質、ならびに本発明の化合物の有用性は、当業者によく知られた多様なインビトロおよびインビボアッセイを用いて示すことができる。代表的なアッセイは下記実施例でさらに詳しく説明する。
【実施例】
【０２３２】
下記の合成例および生物学例は本発明を示すために提供されるが、本発明の範囲を限定するものとして決して理解されるべきではない。以下の実施例において、下記の略号が他に特に示されなければ下記の意味を有する。下記で限定されない略号はそれらの一般的に認められた意味を有する。
【０２３３】
Ｂｏｃ  ＝  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
（Ｂｏｃ）２Ｏ  ＝  ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート
ＤＣＭ  ＝  ジクロロメタン
ＤＭＦ  ＝  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ＝  ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ  ＝  酢酸エチル
ｍＣＰＢＡ  ＝  ｍ−クロロ過安息香酸
ＭｅＣＮ  ＝  アセトニトリル
ＭＴＢＥ  ＝  ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＰｙＢＯＰ  ＝  ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｒｆ  ＝  保持因子
ＲＴ  ＝  室温
ＴＦＡ  ＝  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  ＝  テトラヒドロフラン
試薬および溶媒は、商業的な供給業者（Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ、Ｓｉｇｍａ等）から購入し、さらに精製することなく使用した。試薬は、他に示されなければ、窒素雰囲気下で操作した。反応混合物の進展は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、分析高速液体クロマトグラフィー（分析ＨＰＬＣ）および質量分析法によりモニターし、それらの詳細は以下に、反応の具体的な例でそれぞれ示す。反応混合物を各反応で具体的に説明するように用意した；一般的に、それらは、抽出および他の精製方法、例えば温度依存性および溶媒依存性の結晶化ならびに沈殿により精製した。さらに、反応混合物は調製用ＨＰＬＣによりルーチン的に精製する：通常の手順は以下に説明する。反応生成物の特性付けは、質量分析法および１Ｈ−ＮＭＲ分光分析によりルーチン的に実施した。ＮＭＲ測定のために、試料を重水素化溶媒（ＣＤ３ＯＤ、ＣＤＣｌ３またはＤＭＳＯ−ｄ６）に溶解し、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを標準観察状態下にＶａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ２０００装置（３００ＭＨｚ）で取得した。化合物の質量分光学的同定は、エレクトロスプレーイオン化法（ＥＳＭＳ）により、パーキンエルマー装置（ＰＥ  ＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ  １５０  ＥＸ）を用いて実施した。
【０２３４】
（分析ＨＰＬＣの一般的手順）
粗製化合物を、５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ含有）に０．５〜１．０ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解し、下記条件を用いて分析した。
カラム：Ｚｏｒｂａｘ  Ｂｏｎｕｓ−ＲＰ（３．５μｍの粒径、２．１×５０ｍｍ）
流速：０．５ｍＬ／分
移動相：５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ含有）（アイソクラチック；０〜０．５分）；５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ含有）〜７５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ含有）（リニアグラジエント０．５〜４分）；
検出波長：２１４ｎｍ、２５４ｎｍおよび２８０ｎｍ
他の条件が用いられる場合、それを明記する。
【０２３５】
（調製用ＨＰＬＣ精製の一般的な手順）
粗製化合物は、５０％の酢酸水溶液に５０〜１００ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解し、ろ過し、下記手順を用いて分画した。
カラム：ＹＭＣ  Ｐａｃｋ−Ｐｒｏ  Ｃ１８（５０ａ×２０ｍｍ；ＩＤ＝５μｍ）
流速：４０ｍＬ／分
移動相：Ａ＝９０％ＭｅＣＮ／１０％Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ
Ｂ＝９８％Ｈ２Ｏ／２％ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ
グラジエント：３０分間にわたる１０％Ａ／９０％Ｂ〜５０％Ａ／５０％Ｂ（リニア）
検出波長：２１４ｎｍ
（二級アミンの調製）
以下、式（Ｉ）の化合物の合成において中間体として用いられる多様な二級アミンの調製を説明する。
【０２３６】
チオモルホリン−１，１−ジオキシドは、チオモルホリンから、該二級アミンのＮ−Ｂｏｃチオモルホリンへの保護（（Ｂｏｃ）２Ｏ、ＭｅＯＨ）、スルホンへの酸化（ｍＣＰＢＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃）、およびＮ−Ｂｏｃ基の脱保護で遊離アミン（ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｃｌ２）を得ることにより調製した。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ４Ｈ９ＮＯ２Ｓの計算値、１３６．０４；実測値、１３５．９。
【０２３７】
ピペラジンのＮ−スルホニル誘導体は、Ｎ−Ｂｏｃピペラジンから、それぞれの塩化スルホニルに反応させ（ｉＰｒ２ＮＥｔ、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃）、そのＮ−Ｂｏｃ基を脱保護（ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｃｌ２）することにより調製した。１−メタンスルホニルピペラジン：
【０２３８】
【数１−１】
2008531711.tif 000052
１−（メチルスルホニル）メタンスルホニル−ピペラジン：
【０２３９】
【数１−２】
2008531711.tif 000053
さらに、メタンスルホニルピペラジンは、塩化メタンスルホニルを、過剰のピペラジン（＞２当量）水溶液に反応させて調製した。
【０２４０】
３−アセチルアミノピロリジンのラセミ体形態または単一のキラル異性体形態は、Ｎ１−Ｂｏｃ−３−アミノピロリジン（ラセミ化合物、３Ｒまたは３Ｓ）を塩化アセチルに反応させ（ｉＰｒ２ＮＥｔ、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃）、そのＮ−Ｂｏｃ基を脱保護（ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｃｌ２）することにより調製した。３−（アセトアミド）ピロリジン：
【０２４１】
【数２】
2008531711.tif 000054
３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピオンアミド）ピロリジンは、Ｎ１−Ｂｏｃ−３−アミノピロリジンのアミド化（Ｌ−乳酸、ＰｙＢＯＰ、ＤＭＦ、室温）およびＮ−Ｂｏｃ基の脱保護（ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｃｌ２）の後に調製した。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ７Ｈ１４Ｎ２Ｏ２の計算値、１５９．１１；実測値、１５９．０。
【０２４２】
【数３】
2008531711.tif 000055
（３Ｒ）−アミノピロリジンのＮ３−アルカンスルホニル誘導体は、Ｎ１−Ｂｏｃ−（３Ｒ）−アミノピロリジンを塩化プロピニルスルホニルまたは塩化シクロヘキシルメチルスルホニルで処理し（ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃）、Ｎ−Ｂｏｃ基を脱保護（ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｃｌ２）することにより得られた。
【０２４３】
３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミド）ピペリジンは、次の４合成工程：ｉ）ＭｅＩ、ｎ−ＢｕＬｉ、ＴＨＦ、−７８℃〜室温；ｉｉ）Ｈ２（１気圧）、１０％Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ；ｉｉｉ）ＡｃＣｌ、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｉｖ）ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｃｌ２の後にＮ３−Ｃｂｚ保護３−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルから調製した（Ｄｅ  Ｃｏｓｔａ，Ｂ．，ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，４３３４−４３）。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ８Ｈ１６Ｎ２Ｏの計算値：１５７．１３；実測値、１５７．２。
【０２４４】
【数４】
2008531711.tif 000056
３−（Ｎ−アセチル−アミド）ピペリジンは、Ｎ−Ｂｏｃ基のＮ−アセチル化および脱保護：ｉ）ＡｃＣｌ、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｉｉ）ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｃｌ２の後に３−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製した。
【０２４５】
【数５】
2008531711.tif 000057
３−アミノピペリジンのＮ３−アルカンスルホニル誘導体は、３−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのキラル形態またはラセミ体形態を、それぞれの塩化アルカンスルホニルに反応させ（ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ、ＣＨ２Ｃｌ２）、そのＮ−Ｂｏｃ基を脱保護（ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｃｌ２）することにより合成した。（３Ｓ）−３−（エタンスルホニルアミド）ピペリジン：
【０２４６】
【数６−１】
2008531711.tif 000058
３Ｓ−メチルスルホニルメタンスルホニルアミド−ピペリジン：
【０２４７】
【数６−２】
2008531711.tif 000059
３−（メチルアミノ）−１−アセチルピロリジンは、次の４工程：ｉ）（Ｂｏｃ）２Ｏ、ＭｅＯＨ、室温；ｉｉ）Ｈ２（１気圧）、１０％Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ；ｉｉｉ）ＡｃＣｌ、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｉｖ）ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｃｌ２の後に、３−（メチルアミノ）−１−ベンジルピロリジン（ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ）から調製した。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ７Ｈ１４Ｎ２Ｏの計算値：１４３．１２；実測値、１４３．０。
【０２４８】
３−（メチルアミノ）−１−（メタンスルホニル）ピロリジンは、次の４工程：ｉ）（Ｂｏｃ）２Ｏ、ＭｅＯＨ、室温；ｉｉ）Ｈ２（１気圧）、１０％Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ；ｉｉｉ）ＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｉｖ）ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｃｌ２の後に３−（メチルアミノ）−１−ベンジルピロリジンから調製した。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ６Ｈ１４Ｎ２Ｏ２Ｓの計算値：１７９．０８；実測値、１７９．２。３Ｒ−メチルアミノ−１−（メタンスルホニル）ピロリジンは同じ方法で（３Ｒ）−（メチルアミノ）−１−ベンジルピロリジンから調製した。
【０２４９】
テトラヒドロ−３−チオフェンアミン−１，１−ジオキシドの誘導体は、Ｌｏｅｖ，Ｂ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６１，２６，４３９４−９の手順に従って、３−スルホレンを、必要な一級アミンとメタノール中（ｃａｔ．ＫＯＨ、室温）で反応させて調製した。Ｎ−メチル−３−テトラヒドロチオフェンアミン−１，１−ジオキシド（ＴＦＡ塩）：
【０２５０】
【数７】
2008531711.tif 000060
Ｎ−２−（１−ヒドロキシ）エチル−３−テトラヒドロチオフェンアミン−１，１−ジオキシド：（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ６Ｈ１３ＮＯ３Ｓの計算値：１８０．０７；実測値、１８０．２。
【０２５１】
（Ｓ）−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルアミンを以下の通り調製した：
１）室温で約１２時間、メタノール中で（Ｂｏｃ）２Ｏとの処理による（Ｓ）−３−テトラヒドロチオフェナミンのＮ−Ｂｏｃ保護（Ｄｅｈｍｌｏｗ，Ｅ．Ｖ．；Ｗｅｓｔｅｒｈｅｉｄｅ，Ｒ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９２、１０、９４７−９）；２）ジクロロメタン中でｍＣＰＢＡによる０℃で約５時間の処理により、Ｎ−Ｂｏｃ保護（Ｓ）−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルアミンへの酸化；および３）ジクロロメタン中、室温で１時間のスルホン誘導体のＴＦＡによる（ＴＦＡ塩として単離される）遊離アミンへのＮ−Ｂｏｃ脱保護。（Ｒ）−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルアミンは、（Ｓ）−３−テトラ−ヒドロチオフェナミンを（Ｒ）−３−テトラヒドロチオフェナミンに代える以外は同じ方法を用いて調製した。
【０２５２】
Ｎ−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−アミン−１，１−ジオキシドは、テトラヒドロ−４Ｈ−チオピラン−４−オンから、ｉ）ＭｅＮＨ２、ＮａＢＨ４；ｉｉ）（Ｂｏｃ）２Ｏ、ＭｅＯＨ；ｉｉｉ）ｍＣＰＢＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃；ｉｖ）ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｃｌ２で調製した。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ６Ｈ１３ＮＯ２Ｓ計算値１６４．０７；実測値、１６４．９。
【０２５３】
【数８】
2008531711.tif 000061
１−アセチル−３−（メチルアミノ）ピペリジンは、Ｎ３−Ｃｂｚ保護３−メチルアミノ−ピペリジンから、ｉ）ＡｃＣｌ、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｉｉ）Ｈ２（１気圧）、１０％Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨで調製した。
【０２５４】
【数９】
2008531711.tif 000062
１−（メタンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピペリジンは、Ｎ３−Ｃｂｚ保護３−メチルアミノ−ピペリジンから、ｉ）ＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｉｉ）Ｈ２（１気圧）、１０％Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨで得られた。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ７Ｈ１６Ｎ２Ｏ２Ｓ計算値１９３．１０；実測値、１９３．０。
【０２５５】
【数１０】
2008531711.tif 000063
プロリンジメチルアミドはＢａｃｈｅｍから、イミノジアセトニトリルはＡｌｄｒｉｃｈからそれぞれ購入した。
【０２５６】
１−（メトキシカルボニル）ピペラジン、１−（ジメチルアミノカルボニル）ピペラジンおよび１−（ジメチルアミノスルホニル）ピペラジン等のピペラジンのＮ−誘導体は、ピペラジンを、クロロギ酸メチル、アミノクロロギ酸ジメチルまたは塩化ジメチルアミノスルファモイルとそれぞれ反応させて調製した。
【０２５７】
１−メチルアミノ−２−メチルスルホニルエタンは、メチルアミンを、メタノール中でメチルビニルスルホンと反応させて得た。Ｎ−［２−（２−メトキシエチルアミノ）エチル］、Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドは、部分的にＮ−Ｂｏｃ保護エタンジアミンから出発して、次の順序通りの４反応工程：ｉ）塩化メチルスルホニル、トリエチルアミン；ｉｉ）ＭｅＩ、Ｃｓ２ＣＯ３；ｉｉｉ）ＮａＨ、１−ブロモ−２−メトキシエタン；ｉｖ）ＣＦ３ＣＯ２Ｈの後に合成した。
【０２５８】
イソニペコタミド（ピペリジン−４−カルボキサミド）およびプロリンアミドはＡｌｄｒｉｃｈから購入した。２−ヒドロキシメチルモルホリンはＴｙｇｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｒｏｄｕｃｔから入手可能であった。
【０２５９】
４−ピペリジニルカルバミン酸メチルは、Ｎ１−Ｂｏｃ保護４−アミノピペリジンのクロロギ酸メチルとの反応後にＮ−Ｂｏｃ基の脱保護から調製した。
【０２６０】
４−ピペリジノール−カルバミン酸ジメチルおよびＮ−ジメチル−Ｎ’−（３−ピペリジニル）尿素は、塩化ジメチルカルバモイルをＮ−Ｂｏｃ保護４−ピペリジノールまたはＮ１−Ｂｏｃ−３−アミノピペリジンとそれぞれ反応させて調製した。
【０２６１】
３−（メチルアミノ）−１−（ジメチルアミノスルホニル）ピロリジンは、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）ピロリジンを塩化ジメチルスルファモイルと反応させて得た。
【０２６２】
２−（３−ピロリジニル）イソチアゾリジン−１，１−ジオキシドは、Ｎ１−Ｂｏｃ保護３−アミノピロリジンを、トリエチルアミン存在下、塩化３−クロロプロピルスルホニルで処理した後にＢｏｃ基の脱保護のためにＴＦＡ処理することにより合成した。
【０２６３】
（実施例１）
（１，１−ジオキソテトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−（２−｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝エチル）カルバミン酸メチルエステルの合成
【０２６４】
【化４８】
2008531711.tif 000064
（ａ．８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オンの調製）
濃塩酸（３０ｍＬ）を、水（１７０ｍＬ）中の２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（８２．２ｇ、０．６２２ｍｏｌ）の不均一溶液に攪拌しながら加えた。０℃（氷浴）に冷却した別のフラスコで、濃塩酸（９２ｍＬ）を、水（３５０ｍＬ）中のベンジルアミン（１００ｇ、０．９３３ｍｏｌ）の溶液にゆっくりと加えた。２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン溶液を約２０分間攪拌し、水（２５０ｍＬ）で希釈し、次に上記のベンジルアミン溶液を加えた後、水（４００ｍＬ）中の１，３−アセトンジカルボン酸（１００ｇ、０．６８４ｍｏｌ）の溶液を加え、次に水（２００ｍＬ）中のリン酸水素ナトリウム（４４ｇ、０．３１ｍｏｌ）を加えた。ｐＨを、４０％ＮａＯＨを用いてｐＨ１から約４．５のｐＨに調節した。得られた濁った淡黄色の溶液を一晩攪拌した。次に、溶液を、５０％塩酸を用いてｐＨ７．５からｐＨ３へと酸性とし、８５℃に加熱し、２時間攪拌した。溶液を室温に冷却し、４０％のＮａＯＨを用いてｐＨ１２までの塩基性として、ジクロロメタン（３×５００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して粗製の表題中間体を粘性のある褐色油状物（５２ｇ）として生成した。
【０２６５】
メタノール（１０００ｍＬ）中のこの粗製中間体の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（７４．６ｇ、０．３４２ｍｏｌ）を０℃で加えた。溶液を室温まで温めて、一晩攪拌した。メタノールを減圧下に除去し、得られた油状物をジクロロメタン（１０００ｍＬ）に溶解した。中間体を１ＭのＨ３ＰＯ４（１０００ｍＬ）中へ抽出し、ジクロロメタン（３×２５０ｍＬ）で洗浄した。水層を、ＮａＯＨ水溶液を用いてｐＨ１２までの塩基性とし、ジクロロメタン（３×５００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して粗製の表題中間体を粘性のある淡褐色油状物として生成した。
【０２６６】
【数１１】
2008531711.tif 000065
（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１４Ｈ１７ＮＯの計算値、２１６．１４；実測値、２１６．０。
【０２６７】
（ｂ．３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製）
ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中の８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン（７５ｇ、０．３４８ｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（８３．６ｇ、０．３８３ｍｏｌ、１．１当量）の溶液を加えた。得られた溶液とリンス液（１００ｍＬのＥｔＯＡｃ）とを、２３ｇの水酸化パラジウム（炭素上、乾燥重量で２０重量％のＰｄ、水で約５０％湿潤；例えば、Ｐｅａｒｌｍａｎの触媒）を含む１Ｌ  Ｐａｒｒ水素化容器に窒素流下で加えた。反応容器を脱気し（減圧とＮ２を交互に５回）、Ｈ２気体の６０ｐｓｉまで加圧した。反応溶液を再び２日間攪拌し、シリカ薄層クロマトグラフィーでモニターした反応が完了するまで、Ｈ２圧力を６０ｐｓｉに保つように必要に応じてＨ２を再充填した。次に、溶液をセライト（登録商標）の詰め物によりろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を粘性のある黄色〜オレンジ色の油状物（５１ｇ）として定量的に得た。
【０２６８】
【数１２】
2008531711.tif 000066
（ｃ．（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製）
メタノール（１Ｌ）中の前記工程の生成物（７５．４ｇ、０．３３５ｍｏｌ）の溶液に、ギ酸アンモニウム（４２２．５ｇ、６．７ｍｏｌ）、水（１１５ｍＬ）、および活性炭上の６５ｇのパラジウム（乾燥重量で１０％、水により約５０％湿潤；ＤｅｇｕｓｓａタイプＥ１０１ＮＥ／Ｗ）をメカニカルスターラーによる攪拌下でＮ２流下に加えた。２４時間後および４８時間後に、さらなる部のギ酸アンモニウム（１３２ｇ、２．１ｍｏｌ）を毎回加える。分析ＨＰＬＣによりモニターした反応の進行がいったん止まったら、セライト（登録商標）（＞５００ｇ）を加え、得られた濃厚な懸濁液をろ過し、次に、集められた固体をメタノール（約５００ｍＬ）ですすいだ。ろ液を一緒にし、すべてのメタノールが除去されるまで減圧下で濃縮した。得られた濁った二相性溶液を次に約１．５〜２．０Ｌの最終体積までｐＨ２で１Ｍのリン酸で希釈し、ジクロロメタン（３×７００ｍＬ）で洗浄した。水層を４０％のＮａＯＨ水溶液を用いてｐＨ１２までの塩基性とし、ジクロロメタン（３×７００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、ロータリー蒸発により濃縮し、次に高真空で、５２ｇ（７０％）の表題中間物（一般に、Ｎ−Ｂｏｃ−エンド−３−アミノトロパン）を白色〜淡黄色固体として残した。生成物のエンド：エクソアミンの異性体比は、１Ｈ−ＮＭＲ分析に基づけば＞９９：１であった（分析ＨＰＬＣによれば９６％以上の純度）。
【０２６９】
【数１３】
2008531711.tif 000067
（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１２Ｈ２２Ｎ２Ｏ２の計算値）２２７．１８；実測値、２２７．２。分析ＨＰＬＣ（アイソクラチック法；５分間にわたる２：９８（Ａ：Ｂ）〜９０：１０（Ａ：Ｂ））：保持時間＝３．６８分。
【０２７０】
（ｄ．１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の調製）
アセトン（２２８．２ｍＬ、３．１１ｍｏｌ）を、室温で水（２Ｌ）中の２−アミノフェニルメタノール（２５５．２ｇ、２．０７ｍｏｌ）および酢酸（３．５６ｍＬ、６２ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に加えた。４時間後、懸濁液を０℃に冷却し、さらに２．５時間攪拌し、次にろ過した。固体を集め、水で洗浄し、湿潤固体を冷却し、凍結乾燥により乾燥して、２，２，−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，３］オキサジン（３３２．２ｇ、９８％）を黄色がかった白い固体として得た。
【０２７１】
【数１４】
2008531711.tif 000068
ＴＨＦ（１Ｌ）中の２，２，−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，３］オキサジン（１２５ｇ、０．７７ｍｏｌ）の溶液をシンチレーション漏斗によりろ過し、次に、０℃のＴＨＦ（８００ｍＬ）中の１．０ＭのＬｉＡｌＨ４の攪拌溶液に、追加漏斗から２．５時間にわたる滴下により加えた。０℃のＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（１１０ｇ）をゆっくりと少しずつ１．５時間にわたって加えることで反応液を急冷した。反応混合物を一晩攪拌し、ろ過し、固体塩をＴＨＦにより完全に洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、２−イソプロピルアミノフェニルメタノール（１２０ｇ、９５ ％）を黄色油状物として得た。
【０２７２】
【数１５】
2008531711.tif 000069
二酸化マンガン（８５％、１８２．６ｇ、１．７９ｍｏｌ）を、トルエン（８００ｍＬ）中の２−イソプロピルアミノフェニルメタノール（１１８ｇ、０．７１ｍｏｌ）の攪拌溶液に加え、反応混合物を１１７℃に４時間加熱した。反応混合物を一晩室温まで冷却し、次にセライトの詰め物によりろ過し、トルエンで溶出させた。ろ液を減圧下で濃縮して、２−イソプロピルアミノベンズアルデヒド（１０５ｇ、９０％）をオレンジ色の油状物として得た。
【０２７３】
【数１６】
2008531711.tif 000070
２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（一般に、Ｍｅｌｄｒｕｍの塩）（１６６．９ｇ、１．１６ｍｏｌ）を、０℃のメタノール（１Ｌ）中の２−イソプロピルアミノベンズアルデヒド（１０５ｇ、０．６４ｍｏｌ）、酢酸（７３．６ｍＬ、１．２９ｍｏｌ）およびエチレンジアミン（４３．０ｍＬ、０．６４ｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた。反応混合物を１時間、０℃で攪拌し、次に室温で一晩攪拌した。得られた懸濁液をろ過し、固体をメタノールで洗浄し、集めて、表題化合物１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（１４６ｇ、９８％）を黄色がかった白色固体として得た。
【０２７４】
【数１７】
2008531711.tif 000071
（ｅ．（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製）
塩化チオニル（３６．６ｍＬ、０．５２ｍｏｌ）を、８５℃のトルエン（６００ｍＬ）中の１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（８０ｇ、０．３５ｍｏｌ）の攪拌懸濁液に加え、次に、反応混合物を９５℃に２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、次に、０℃のトルエン／水（１：１）（１Ｌ）中の（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７８．２ｇ、０．３５ｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（６９．２ｇ、１．７３ｍｏｌ）の激しく攪拌された二相性溶液に２５分間にわたって加えた。１時間後、それらの層を分離し、有機相を減圧下で濃縮した。水相はＥｔＯＡｃ（１Ｌ）、次に（５００ｍＬ）で洗浄し、一緒にした有機抽出物を用いて濃縮有機残留物を溶解した。この溶液を１ＭのＨ３ＰＯ４（５００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）および食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題中間体（１２７．９ｇ、およそ８４％）を黄色固体として得た。
【０２７５】
【数１８】
2008531711.tif 000072
（ｆ．１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミドの調製）
ＴＦＡ（３００ｍＬ）を、０℃のＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍＬ）中の前工程の生成物（１２７．９ｇ）の攪拌溶液に加えた。反応混合物を室温まで温め、１時間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。次に油状褐色残留物をエーテル（３Ｌ）の激しく攪拌された溶液に注ぎ、固体沈殿物を迅速に形成した。懸濁液を一晩攪拌し、次に固体をろ過により集め、エーテルで洗浄し、表題化合物をそのトリフルオロ酢酸塩（１３１．７ｇ、２工程にわたり８６％）として淡黄色の固体として得た。
【０２７６】
【数１９】
2008531711.tif 000073
（ｇ．１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ、３Ｒ、５Ｒ）−８−［（２，２−ジメトキシ）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミドの調製）
ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（濃度４５％；４．５ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）中のＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（４．３ｍＬ）およびジメトキシアセトアルデヒドを、５０ｍＬのジクロロメタンに溶解させた１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ、３Ｒ、５Ｒ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミドモノトリフルオロ酢酸塩（５．４４ｇ；１２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。周囲温度で３５分間攪拌した後、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（３．７ｇ；１７．３ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。９０分後、水（５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）を氷浴中の反応混合物にゆっくりと加えて反応物を急冷した。混合物を５００ｍＬのジクロロメタンに希釈し、分液漏斗に移した。有機層を集め、飽和ＮａＨＣＯ３（２５０ｍＬ）で洗浄し、食塩水（３５０ｍＬ）で洗浄した。これをＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させて、表題中間化合物を得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２４Ｈ３３Ｎ３Ｏ４の計算値、４２８．２５；実測値、４２８．４。
【０２７７】
（ｈ．１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ、３Ｒ、５Ｒ）−８−［（２，２−ジヒドロキシ）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミドの調製）
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ、３Ｒ、５Ｒ）−８−［（２，２−ジメトキシ）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド（５．５ｇ）を５０ｍＬの６Ｍ塩酸に懸濁し、次に７０℃で１時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、６ＭのＮａＯＨ（８０ｍＬ）をゆっくりと加えて水層を塩基性とする前に、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈した。これを８０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、分液漏斗に移した。有機層を集め、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固して表題中間体をアルデヒド水和物として得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２２Ｈ２９Ｎ３Ｏ４の計算値、４００．２２；実測値、４００．５。
【０２７８】
（ｉ．１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ、３Ｒ、５Ｒ）−｛８−［２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルアミノ）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−アミドの調製）
１，１−ジオキソテトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルアミントリフルオロ酢酸塩（５００ｍｇ；２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍＬ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（４２２ｍｇ；２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンを含むバイアルに加えた。混合物を、１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ、３Ｒ、５Ｒ）−８−［（２，２−ジヒドロキシ）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド（０．４２７ｇ）を加える前に５分間攪拌した。最終混合物を１時間攪拌した時点で、反応はＨＰＬＣおよび質量分析に基づいて完了したと判断した。水（２０ｍＬ）をゆっくりと加えて、残っている還元剤を急冷した。混合物を１００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、有機層を集める前に漏斗中で振盪した。有機層を１ＭのＮａＯＨ（４０ｍＬ）と食塩水（５０ｍＬ）とで洗浄し、ＭｇＳＯ４により乾燥し、蒸発させて、表題中間体を無色の固体として得た。この粗製生成物は次の工程でさらに処理することなく使用した。
【０２７９】
（ｊ．（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−（２−｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）アミノ］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝エチル）−カルバミン酸メチルエステルの合成）
Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸メチル（０．０２ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を、前工程の生成物１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−｛８−［２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−１８６−チオフェン−３−イルアミノ）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−アミド（６５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１ｍＬ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で３０分間振盪し、減圧下で濃縮して、油状残留物を得た。この残留物を５０％酢酸水溶液（１ｍＬ）に溶解し、調製用ＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２８Ｈ３８Ｎ４Ｏ６Ｓの計算値、５５９．２５；実測値、５５９．２。保持時間（分析ＨＰＬＣ：６分間にわたる１０〜４０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）＝２．５６分。
【０２８０】
（実施例２）
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛２−［（１，１−ジオキソテトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）メタンスルホニルアミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）アミドの合成
【０２８１】
【化５４−１】
2008531711.tif 000074
実施例１の工程（ｊ）に記載の手順にしたがって、表題化合物を、クロロギ酸メチル、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミンおよびＤＭＦをそれぞれ塩化メチルスルホニル、ＤＢＵおよびジクロロメタンに代えて調製した。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２７Ｈ３８Ｎ４Ｏ６Ｓ２の計算値、５７９．２２；実測値、５７９．２。保持時間（分析ＨＰＬＣ：６分間にわたる１０〜４０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）＝２．６２分。
【０２８２】
（実施例３）
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛２−［１−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−３，３−ジメチルウレイド］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）アミドの合成
【０２８３】
【化５４−２】
2008531711.tif 000075
実施例１の工程（ｊ）に記載の手順にしたがって、表題化合物を、クロロギ酸メチルを塩化Ｎ，Ｎ’−ジメチルカルバモイルに代えて調製した。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２９Ｈ４１Ｎ５Ｏ５Ｓの計算値、５７２．２８；実測値、５７２．２。保持時間（分析ＨＰＬＣ：６分間にわたる１０〜４０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）＝２．５５分。
【０２８４】
（実施例４）
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛２−［１−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−３−メチルウレイド］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）アミドの合成
【０２８５】
【化５５−１】
2008531711.tif 000076
実施例１の工程（ｊ）に記載の手順にしたがって、表題化合物を、クロロギ酸メチルをイソシアン酸メチルに代えて調製した。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２８Ｈ３９Ｎ５Ｏ５Ｓの計算値、５５８．２７；実測値、５５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。保持時間（分析ＨＰＬＣ：６分間にわたる１０〜４０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）＝２．６９分。
【０２８６】
（実施例５）
（１，１−ジオキソヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−（２−｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝エチル）−カルバミン酸メチルエステルの合成
【０２８７】
【化５５−２】
2008531711.tif 000077
実施例１に記載の手順にしたがって、表題化合物を、実施例１の工程（ｉ）の１，１−ジオキソテトラヒドロ−１８６−チオフェン−３−イルアミントリフルオロ酢酸塩を１，１−ジオキソヘキサヒドロ−１８６−チオピラン−４−イルアミンに代えて調製した。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２９Ｈ４０Ｎ４Ｏ６Ｓの計算値、５７３．２７；実測値、５７３．２。保持時間（分析ＨＰＬＣ：６分間にわたる１０〜４０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）＝２．７０分。
【０２８８】
（実施例６）
（（Ｒ）−１，１−ジオキソテトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−（２−｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−エチル）カルバミン酸メチルエステルの合成
【０２８９】
【化５６】
2008531711.tif 000078
（ａ．１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛８−（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−［２−（（Ｒ）−１，１−ジオキソテトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルアミノ）エチル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミドの調製）
（Ｒ）−１，１−ジオキソテトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルアミントリフルオロ酢酸塩（２７８ｍｇ；１．１ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（２５４ｍｇ；１．２ｍｍｏｌ）を４ｍＬのジクロロメタンを含むバイアルに加えた。実施例１の工程（ｈ）の生成物である１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ、３Ｒ、５Ｒ）−８−［（２，２−ジヒドロキシ）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド（０．４２０ｇ；１．１ｍｍｏｌ）を加える前に、混合物を５分間攪拌した。混合物を１時間攪拌した時点で、反応はＨＰＬＣおよび質量分析に基づいて完了したと判断した。水（１０ｍＬ）をゆっくりと加えて、残っている還元剤を急冷した。混合物を５０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、有機層を集める前に漏斗中で振盪した。有機層を１ＭのＮａＯＨ（２０ｍＬ）と食塩水（２０ｍＬ）とで洗浄し、ＭｇＳＯ４により乾燥し、蒸発させて、表題中間体を無色の固体として得た。この粗製生成物は次の工程でさらに処理することなく使用した。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２６Ｈ３６Ｎ４Ｏ４Ｓの計算値、５０１．２５；実測値、５０１．６。
【０２９０】
（ｂ．（（Ｒ）−１，１−ジオキソテトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−（２−｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−エチル）カルバミン酸メチルエステルの合成）
Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（０．３８ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸メチル（０．１１ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を、上記工程（ａ）で調製された１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛８−（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−［２−（（Ｒ）−１，１−ジオキソテトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルアミノ）エチル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド（３６５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１ｍＬ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、減圧下で濃縮して、油状残留物を得た。この残留物を５０％酢酸水溶液（１ｍＬ）に溶解し、調製用ＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２８Ｈ３８Ｎ４Ｏ６Ｓの計算値、５５９．２７；実測値、５５９．４。保持時間（分析ＨＰＬＣ：６分間にわたる１０〜４０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）＝２．５６分。
【０２９１】
（実施例７）
（（Ｓ）−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−（２−｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−エチル）カルバミン酸メチルエステルの合成
【０２９２】
【化５７−１】
2008531711.tif 000079
実施例６の化合物の（Ｓ）−鏡像異性体である表題化合物を、実施例６に記載の方法を用いて、実施例６の工程（ａ）で、（Ｒ）−１，１−ジオキソテトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルアミンを（Ｓ）−１，１−ジオキソテトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルアミンに代えることにより調製した。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２８Ｈ３８Ｎ４Ｏ６Ｓの計算値、５５９．２７；実測値、５５９．４。保持時間（分析ＨＰＬＣ：６分間にわたる１０〜４０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）＝２．５６分。
【０２９３】
（実施例８）
（１，１−ジオキソテトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−（３−｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝プロピル）−カルバミン酸メチルエステルの合成
【０２９４】
【化５７−２】
2008531711.tif 000080
（ａ．１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸［８−（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−（３−アミノプロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］アミドの合成）
Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（１５．７ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｂｏｃ−３−ブロモ−プロパンアミン（１４．２ｇ、６０ｍｍｏｌ）を、１２０ｍＬのメタノールに溶解した１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミドモノトリフルオロ酢酸塩（１３．６ｇ；３０ｍｍｏｌ）（実施例１の工程（ｆ）の生成物）の溶液に加えた。混合物を１６時間還流した後、２回目の部のＮ−Ｂｏｃ−３−ブロモプロパンアミン（７ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をさらに１６時間還流し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出剤、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製した。生成物を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、次にトリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）を加えた。室温で３０分間の攪拌後、溶液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をエーテル（２００ｍＬ）に懸濁した。凝固した残留物をろ過で集めて、表題中間体をＴＦＡ塩として得て、この塩をジクロロメタンに溶解し、次にＮａＯＨ水溶液で洗浄することにより中性型に変換した。
【０２９５】
（ｂ．１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛８−（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−［３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルアミノ）プロピル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミドの調製）
水（０．１ｍｌＬ）と２，５−ジヒドロチオフェン−１，１−ジオキシド（０．２３６ｇ、２ｍｍｏｌ）とに溶解した水酸化ナトリウム（３ｍｇ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸［８−（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−（３−アミノプロピル）−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクト−３−イル］アミド（遊離塩基；０．１６ｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を、７５℃で１６時間、窒素雰囲気下で攪拌した。減圧下での蒸発により、表題中間体を得て、これを次の工程にさらに精製することなく用いた。
【０２９６】
（ｃ．（１，１−ジオキソテトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−（３−｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝プロピル）−カルバミン酸メチルエステルの合成）
Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（０．２８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸メチル（７５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛８−（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−［３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルアミノ）プロピル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−アミド（０．２０６ｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で約３０分間攪拌し、次に真空下で濃縮した。残留物を５０％酢酸水溶液（１ｍＬ）に溶解し、調製用ＨＰＬＣにより精製して表題化合物を得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２９Ｈ４０Ｎ４Ｏ６Ｓの計算値、５７３．２７；実測値、５７３．６。
【０２９７】
（実施例９）
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛２−［２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）エタンスルホニル］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−アミドの合成
【０２９８】
【化５９−１】
2008531711.tif 000081
（ａ．１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−（２−エテンスルホニルエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］アミドの調製）
ビニルスルホン（１．１ｇ、９．３２ｍｍｏｌ）を、実施例１の工程（ｆ）の生成物である１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ、３Ｒ、５Ｒ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド（１．５８ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（２５ｍＬ）の攪拌溶液に滴下して加えた。反応混合物を、室温で一晩攪拌し、次に減圧下で濃縮して、表題化合物を油状残留物として得て、これを次の工程にさらに精製することなく用いた。
【０２９９】
（ｂ．１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛２−［２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）エタンスルホニル］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）アミドの合成）
１−メチルスルホニルピペラジン（６５６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのジクロロメタン中の１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−（２−エテンスルホニル−エチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−アミド（４５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を、室温で一晩攪拌し、減圧下で濃縮して、油状残留物を得た。残留物を５０％酢酸水溶液（１ｍＬ）に溶解し、次に調製用ＨＰＬＣにより精製して表題化合物を得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２９Ｈ４３Ｎ５Ｏ６Ｓ２の計算値、６２２．２７；実測値、６２２．２。保持時間（分析ＨＰＬＣ：６分間にわたる１０〜４０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）＝２．３５分。
【０３００】
（実施例１０）
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−（２−｛２−［４−（テトラヒドロフラン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］エタンスルホニル｝エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］アミドの合成
【０３０１】
【化５９−２】
2008531711.tif 000082
表題化合物を、実施例９に記載の方法を用いて、実施例９の工程（ｂ）で、１−メチルスルホニルピペラジンをピペラジン−１−イル−（テトラ−ヒドロフラン−２−イル）メタノンに代えることにより調製した。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３３Ｈ４７Ｎ５Ｏ６Ｓの計算値、６４２．３２；実測値、６４２．２。保持時間（分析ＨＰＬＣ：６分間にわたる１０〜４０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）＝２．３０分。
【０３０２】
（実施例１１）
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛２−［２−（４−エタンスルホニルピペラジン−１−イル）−エタンスルホニル］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−アミドの合成
【０３０３】
【化６０−１】
2008531711.tif 000083
表題化合物を、実施例９に記載の方法を用いて、実施例９の工程（ｂ）で、１−メチルスルホニルピペラジンを１−エチルスルホニル−ピペラジンに代えることにより調製した。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３０Ｈ４５Ｎ５Ｏ６Ｓ２の計算値、６３６．２８；実測値、６３６．２。保持時間（分析ＨＰＬＣ：６分間にわたる１０〜４０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）＝２．４１分。
【０３０４】
（実施例１２）
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［３−（４−アセチルピペラジン−１−スルホニル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミドの合成
【０３０５】
【化６０−２】
2008531711.tif 000084
（ａ．１−｛４−（３−クロロプロパン−１−スルホニル）ピペラジン−１−イル｝エタノンの調製）
Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ、６ｍｍｏｌ）、次に塩化３−クロロプロピル−１−スルホニル（５３．１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解したＮ−アセチルピペラジン（３８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を含む５ｍＬのガラスバイアルに加えた。反応混合物を室温で約０．５時間振盪し、次に減圧下で蒸発させて、表題中間体を油状物として得て、これをさらに処理することなく使用した。
【０３０６】
（ｂ．１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［３−（４−アセチルピペラジン−１−スルホニル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミドの合成）
ヨウ化ナトリウム（１４ｍｇ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）および１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ、３Ｒ、５Ｒ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド（４５．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した前工程の生成物に加えた。混合物を８５℃に２４時間振盪し、次に減圧下で濃縮した。濃縮した残留物を５０％酢酸水溶液（１ｍＬ）に溶解し、次に調製用ＨＰＬＣにより精製して表題化合物を得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２９Ｈ４１Ｎ５Ｏ５Ｓの計算値、５７２．２８；実測値、５７２．２。保持時間（分析ＨＰＬＣ：６分間にわたる１０〜４０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）＝１．６６分。
【０３０７】
（実施例１３）
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛３−［４−（テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−スルホニル］プロピル｝−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクト−３−イル）アミドの合成
【０３０８】
【化６１−１】
2008531711.tif 000085
表題化合物を、実施例１２に記載の方法を用いて、実施例１２の工程（ａ）で、Ｎ−アセチルピペラジンをピペラジン−１−イル−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−メタノンに代えることにより調製した。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３２Ｈ４５Ｎ５Ｏ６Ｓの計算値、６２８．３１；実測値、６２８．２。保持時間（分析ＨＰＬＣ：６分間にわたる１０〜４０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）＝１．６９分。
【０３０９】
（実施例１４）
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［３−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−スルホニル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミドの合成
【０３１０】
【化６１−２】
2008531711.tif 000086
表題化合物を、実施例１２に記載の方法を用いて、実施例１２の工程（ａ）で、Ｎ−アセチルピペラジンを１−メチルスルホニルピペラジンに代えることにより調製した。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２８Ｈ４１Ｎ５Ｏ６Ｓ２の計算値、６０７．２５；実測値、６０８．２。保持時間（分析ＨＰＬＣ：６分間にわたる１０〜４０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）＝１．６１分。
【０３１１】
（実施例１５）
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−（３−｛［１−（２−シアノエチル）ピペリジン−４−イル］メチルスルファモイル｝プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］アミドの合成
【０３１２】
【化６２−１】
2008531711.tif 000087
表題化合物を、実施例１２に記載の方法を用いて、実施例１２の工程（ａ）で、Ｎ−アセチルピペラジンを３−（４−メチルアミノピペリジン−１−イル）プロパンニトリルに代えることにより調製した。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３２Ｈ４６Ｎ６Ｏ４Ｓの計算値、６１１．３３；実測値、６１１．２０。保持時間（分析ＨＰＬＣ：６分間にわたる１０〜４０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）＝２．３２分。
【０３１３】
（実施例１６）
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛３−［（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）−メチルスルファモイル］−プロピル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）アミドの合成
【０３１４】
【化６２−２】
2008531711.tif 000088
表題化合物を、実施例１２に記載の方法を用いて、実施例１２の工程（ａ）で、Ｎ−アセチルピペラジンを（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）メチルアミンに代えることにより調製した。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３０Ｈ４５Ｎ５Ｏ６Ｓ２の計算値、６３６．２８；実測値、６３６．２０。保持時間（分析ＨＰＬＣ：６分間にわたる１０〜４０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）＝２．５７分。
【０３１５】
（実施例１７）
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［３−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミドの合成
【０３１６】
【化６２−３】
2008531711.tif 000089
表題化合物を、実施例１２に記載の方法を用いて、実施例１２の工程（ａ）で、Ｎ−アセチルピペラジンを１−メチルピペラジンに代えることにより調製した。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２８Ｈ４１Ｎ５Ｏ４Ｓの計算値、５４４．２９；実測値、５４４．３。保持時間（分析ＨＰＬＣ：６分間にわたる１０〜４０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）＝２．２１分。
【０３１７】
（実施例１８）
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛３−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−スルホニル］プロピル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）アミドの合成
【０３１８】
【化６３−１】
2008531711.tif 000090
表題化合物を、実施例１２に記載の方法を用いて、実施例１２の工程（ａ）で、Ｎ−アセチルピペラジンを２−ピペラジン−１−イルエタノールに代えることにより調製した。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２９Ｈ４３Ｎ５Ｏ５Ｓの計算値、５７４．３０；実測値、５７４．２。保持時間（分析ＨＰＬＣ：６分間にわたる１０〜４０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）＝１．１９分。
【０３１９】
（実施例１９）
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［３−（３−ジメチルアミノピロリジン−１−スルホニル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミドの合成
【０３２０】
【化６３−２】
2008531711.tif 000091
表題化合物を、実施例１２に記載の方法を用いて、実施例１２の工程（ａ）で、Ｎ−アセチルピペラジンをジメチルピロリジン−３−イルアミンに代えることにより調製した。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２９Ｈ４３Ｎ５Ｏ４Ｓの計算値、５５８．３０；実測値、５５８．３。保持時間（分析ＨＰＬＣ：６分間にわたる１０〜４０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）＝２．２０分。
【０３２１】
（実施例２０）
４−アセチルピペラジン−１−カルボン酸３−｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）アミノ］−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクト−８−イル｝プロピルエステルの合成
【０３２２】
【化６３−３】
2008531711.tif 000092
（ａ．４−アセチルピペラジン−１−カルボン酸３−クロロプロピルエステルの調製）
ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解した１−ピペラジン−１−イル−エタノン（３８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を含む５ｍＬのガラスバイアルにＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ、６ｍｍｏｌ）、次にクロロギ酸３−クロロプロパン（４７．１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で約０．５時間振盪し、次に減圧下で蒸発させて、表題中間体を油状物として得て、これをさらに処理することなく使用した。
【０３２３】
（ｂ．４−アセチルピペラジン−１−カルボン酸３−｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）アミノ］−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクト−８−イル｝プロピルエステルの合成）
ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した前工程の生成物に、ヨウ化ナトリウム（１４ｍｇ）、次にＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）および１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ、３Ｒ、５Ｒ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド（４５．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８５℃で２４時間振盪し、次に減圧下で濃縮した。残留物を５０％酢酸水溶液（１ｍＬ）に溶解し、次に調製用ＨＰＬＣにより精製して表題化合物を得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３０Ｈ４１Ｎ５Ｏ５の計算値、５５２．３１；実測値、５５２．４。保持時間（分析ＨＰＬＣ：６分間にわたる１０〜４０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）＝１．５６分。
【０３２４】
（実施例２１）
４−（テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−カルボン酸３−｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝プロピルエステルの合成
【０３２５】
【化６４】
2008531711.tif 000093
表題化合物を、実施例２０に記載の方法を用いて、実施例２０の工程（ａ）で、１−ピペラジン−１−イル−エタノンをピペラジン−１−イル−（テトラヒドロフラン−２−イル）−メタノンに代えることにより調製した。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３３Ｈ４５Ｎ５Ｏ６の計算値、６０７．３４；実測値、６０８．４。保持時間（分析ＨＰＬＣ：６分間にわたる１０〜４０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）＝１．７分。
【０３２６】
（実施例２２）
４−メタンスルホニルピペラジン−１−カルボン酸３−｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝プロピルエステルの合成
【０３２７】
【化６５−１】
2008531711.tif 000094
表題化合物を、実施例２０に記載の方法を用いて、実施例２０の工程（ａ）で、１−ピペラジン−１−イル−エタノンを１−メチルスルホニル−ピペラジンに代えることにより調製した。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２９Ｈ４１Ｎ５Ｏ６Ｓの計算値、５８８．２８；実測値、５８８．２。保持時間（分析ＨＰＬＣ：６分間にわたる１０〜４０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）＝１．７４分。
【０３２８】
（実施例２３）
４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸３−｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝プロピルエステルの合成
【０３２９】
【化６５−２】
2008531711.tif 000095
表題化合物を、実施例２０に記載の方法を用いて、実施例２０の工程（ａ）で、１−ピペラジン−１−イル−エタノンを４−ヒドロキシ−ピペリジンに代えることにより調製した。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２８Ｈ３９Ｎ５Ｏ６の計算値、５２６．３０；実測値、５２５．２。保持時間（分析ＨＰＬＣ：６分間にわたる１０〜４０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）＝２．６４分。
【０３３０】
（実施例２４）
［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）エチル］−（２−｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）アミノ］−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクト−８−イル｝エチル）−カルバミン酸メチルエステルの合成
【０３３１】
【化６５−３】
2008531711.tif 000096
（ａ．１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−（２，２−ジメトキシエチルアミノ）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミドの調製）
２，２−ジメトキシ−１−エチルアミン（４．２ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（４．５３ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬのジクロロメタン中の１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ、３Ｒ，５Ｒ）−８−［（２，２−ジヒドロキシ）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド塩酸塩（５．４３ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を室温で約４５分間攪拌した後、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（３．８６ｇ；１８．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約４時間攪拌し、次に、氷浴内の反応混合物に水（２０ｍＬ）をゆっくりと加えることで、残っている還元剤を急冷した。混合物を２００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、有機層を集める前に漏斗中で振盪した。有機層を食塩水（５０ｍＬ）および重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４により乾燥し、蒸発させて、表題中間体を得て、これを次の工程でさらに処理することなく使用した。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２６Ｈ３８Ｎ４Ｏ４の計算値、４７１．２９；実測値、４７２．０。
【０３３２】
（ｂ．（２，２−ジメトキシエチル）−（２−｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボニル）アミノ］｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝エチル）−カルバミン酸メチルエステルの調製）
クロロギ酸メチル（０．２７５ｍＬ、３．５８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（０．６２ｍＬ、３．５８ｍｍｏｌ）を、氷浴中のジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解した１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−（２，２−ジメトキシエチルアミノ）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド（１．５３ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）の冷溶液に加えた。混合物を、０℃で２時間攪拌し、次に室温で一晩攪拌した。混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、食塩水および飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥した後、有機溶液を減圧下で濃縮して、油状残留物を得て、これを５０％アセトニトリル水溶液に溶解し、次に調製用ＨＰＬＣで精製して、表題中間体を得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２８Ｈ４０Ｎ４Ｏ６の計算値、５２９．２９；実測値、５２９．３。
【０３３３】
（ｃ．（２，２−ジヒドロキシ−エチル）−（２−｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボニル）−アミノ］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−エチル）−カルバミン酸メチルエステルの調製）
６ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）中の（２，２−ジメトキシエチル）−（２−｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボニル）アミノ］｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝エチル）−カルバミン酸メチルエステル（２３６ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩攪拌した。それを凍結乾燥して、表題中間体を塩酸塩として得た。
【０３３４】
（ｄ．［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）エチル］−（２−｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）アミノ］−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクト−８−イル｝エチル）−カルバミン酸メチルエステルの合成）
１−ピペラジン−１−イルエタノン（２５．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピル−エチルアミン（０．０７ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（２９．７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのジクロロメタン中の（２，２−ジヒドロキシエチル）−（２−｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝エチル）カルバミン酸メチルエステル（５２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を室温で２時間振盪し、次に、減圧下で濃縮して、油状残留物を得た。残留物を５０％酢酸水溶液（１ｍＬ）に溶解し、調製用ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３２Ｈ４６Ｎ６Ｏ５の計算値、５９５．３５；実測値、５９５．２。保持時間（分析ＨＰＬＣ：６分間にわたる１０〜４０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）＝２．０２分。
【０３３５】
（実施例２５）
（２−｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボニル）−アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝エチル）−［２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イルエチル］−カルバミン酸メチルエステルの合成
【０３３６】
【化６７−１】
2008531711.tif 000097
表題化合物を、実施例２４に記載の方法を用いて、実施例２４の工程（ｄ）で、１−ピペラジン−１−イルエタノンを１−メチルスルホニル−ピペラジンに代えることにより調製した。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３１Ｈ４６Ｎ６Ｏ６Ｓの計算値、６３１．３２；実測値、６３１．２。保持時間（分析ＨＰＬＣ：６分間にわたる１０〜４０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）＝２．１１分。
【０３３７】
（実施例２６）
［２−（４−ジメチルカルバモイルピペラジン−１−イル）−エチル］−（２−｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−エチル）−カルバミン酸メチルエステルの合成
【０３３８】
【化６７−２】
2008531711.tif 000098
表題化合物を、実施例２４に記載の方法を用いて、実施例２４の工程（ｄ）で、１−ピペラジン−１−イルエタノンをピペラジン−１−カルボン酸ジメチルアミドに代えることにより調製した。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３３Ｈ４９Ｎ７Ｏ５Ｓの計算値、６２４．３８；実測値、６２４．３。保持時間（分析ＨＰＬＣ：６分間にわたる１０〜４０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）＝２．０７分。
【０３３９】
（実施例２７）
［２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−エチル］−（２−｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝エチル）−カルバミン酸メチルエステルの合成
【０３４０】
【化６８−１】
2008531711.tif 000099
表題化合物を、実施例２４に記載の方法を用いて、実施例２４の工程（ｄ）で、１−ピペラジン−１−イルエタノンをチオモルホリン−１，１−ジオキシドに代えることにより調製した。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３０Ｈ４３Ｎ５Ｏ６Ｓの計算値、６０２．２９；実測値、６０２．２。保持時間（分析ＨＰＬＣ：６分間にわたる１０〜４０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）＝２．１６分。
【０３４１】
（実施例２８）
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−（２−｛［２−（４−ジメチルカルバモイルピペラジン−１−イル）−エチル］メタンスルホニルアミノ｝エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］アミドの合成
【０３４２】
【化６８−２】
2008531711.tif 000100
表題化合物を、実施例２４に記載の方法を用いて、適当な試薬を代用して調製した。実施例２４の工程（ｂ）で、クロロギ酸メチルを塩化メチルスルホニルに代えた。実施例２４の工程（ｄ）で、１−ピペラジン−１−イルエタノンをピペラジン−１−カルボン酸ジメチルアミドに代えて、表題化合物を得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３２Ｈ４９Ｎ７Ｏ５Ｓの計算値、６４４．３５；実測値、６４４．４。保持時間（分析ＨＰＬＣ：６分間にわたる１０〜４０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）＝２．７７分。
【０３４３】
実施例１〜２８に記載の方法を用い、かつ適当な試薬を代用して、表１〜表５に示す下記化合物を調製した。これらのすべての本発明化合物において、キノリノン−カルボキサミドはアザビシクロオクタニル基に対してエンド（ｅｎｄｏ）の位置にある。
【０３４４】
【化６９】
2008531711.tif 000101
【０３４５】
【化７０】
2008531711.tif 000102
【０３４６】
【化７１】
2008531711.tif 000103
【０３４７】
【化７２】
2008531711.tif 000104
【０３４８】
【化７３】
2008531711.tif 000105
【０３４９】
【化７４】
2008531711.tif 000106
【０３５０】
【化７５】
2008531711.tif 000107
【０３５１】
【化７６】
2008531711.tif 000108
【０３５２】
【化７７】
2008531711.tif 000109
【０３５３】
【化７８】
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【０３５４】
【化７９】
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【０３５５】
【化８０】
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【０３５６】
【化８１】
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【０３５７】
【化８２】
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【０３５８】
【化８３】
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【０３５９】
【化８４】
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【０３６０】
【化８５】
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【０３６１】
【化８６】
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【０３６２】
【化８７】
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【０３６３】
【化８８】
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（実施例２９）
５−ＨＴ４（ｃ）ヒトレセプターを用いた放射性リガンド結合アッセイ
（ａ．膜調製物５−ＨＴ４（ｃ））
ヒト５−ＨＴ４（ｃ）レセプターｃＤＮＡで安定的に形質移入されたヒトＨＥＫ−２９３（ヒト胚腎臓）細胞（Ｂｍａｘ＝約６．０ｐｍｏｌ／ｍｇタンパク質（［３Ｈ］−ＧＲ１１３８０８膜放射性リガンド結合アッセイを用いて決定））を、Ｔ−２２５フラスコ中で、４，５００ｍｇ／ＬのＤ−グルコースおよび塩酸ピリドキシン（ＧＩＢＣＯ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、Ｃａｒｌｓｂａｄ  ＣＡ：Ｃａｔ＃１１９６５）を含み、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（ＧＩＢＣＯ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社：Ｃａｔ＃１０４３７）、２ｍＭのＬ−グルタミンおよび（１００単位の）ペニシリン−（１００μｇ）ストレプトマイシン／ｍｌ（ＧＩＢＣＯ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社：Ｃａｔ＃１５１４０）を補ったダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）中、３７℃の５％ＣＯ２加湿インキュベーター中で増殖させた。細胞は、８００μｇ／ｍＬのジェネテシン（ＧＩＢＣＯ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社：Ｃａｔ＃１０１３１）を培地に加えることにより連続的な淘汰圧下で増殖させた。
【０３６４】
細胞はおよそ６０〜８０％の密集度まで増殖させた（＜３５継代培養）。収穫の２０〜２２時間前に、細胞を二回洗浄し、無血清ＤＭＥＭを供給した。膜調製のすべての工程は氷上で実施した。細胞単層は、穏やかな機械的攪拌と２５ｍＬのピペットによる粉砕とにより取り除いた。細胞を１０００ｒｐｍでの遠心（５分間）により集めた。
【０３６５】
膜調製のために、細胞ペレットを氷冷した５０ｍＭの４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、ｐＨ７．４（膜調製用緩衝液）（３０〜４０個のＴ２２５フラスコから４０ｍＬ／全細胞の収量）に再懸濁し、氷上でポリトロン破砕器（設定１９、２×１０秒）を用いてホモジナイズした。得られたホモジネートを１２００ｇで５分間、４℃で遠心分離した。ペレットを捨て、上清を４０，０００ｇで遠心分離（２０分間）した。ペレットを膜調製用緩衝液に再懸濁し、４０，０００ｇで遠心分離（２０分間）により一度洗浄した。最終のペレットを５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４（アッセイ用緩衝液）（当量、１つのＴ２２５フラスコ／１ｍＬ）に再懸濁した。膜懸濁液のタンパク質濃度は、Ｂｒａｄｆｏｒｄの方法（Ｂｒａｄｆｏｒｄ、１９７６年）により決定した。膜は一定分量に分けて−８０℃で凍結保存した。
【０３６６】
（ｂ．放射性リガンド結合アッセイ）
放射性リガンド結合アッセイは、１．１ｍＬの９６深ウエルのポリプロピレンアッセイプレート（Ａｘｙｇｅｎ）内で、０．０２５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含む５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）中に２μｇの膜タンパク質を含む４００μＬの全アッセイ容積中で実施した。放射性リガンドのＫｄ値の決定のための飽和結合研究は、［３Ｈ］−ＧＲ１１３８０８（Ａｍｅｒｓｈａｍ社、Ｂｕｃｋｓ、ＵＫ：Ｃａｔ＃ＴＲＫ９４４；比放射能、〜８２Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を、０．００１ｎＭ〜５．０ｎＭの範囲の８〜１２の異なる濃度で実施した。化合物のｐＫｉ値の決定のための置換アッセイは、０．１５ｎＭでの［３Ｈ］−ＧＲ１１３８０８と、１０ｐＭ〜１００μＭの範囲の化合物の１１の異なる濃度とを用いて実施した。
【０３６７】
試験化合物は、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ保存溶液として受け取り、０．１％ＢＳＡを含有する２５℃の５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）中に４００μＭまで希釈し、次に、段階希釈物（１：５）を同じ緩衝液で作った。非特異的な結合は１μＭの非標識ＧＲ１１３８０８の存在下で測定した。分析試料は６０分間、室温でインキュベートし、次に結合反応を、０．３％ポリエチレンイミンを予浸した９６ウエルＧＦ／Ｂガラス繊維フィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ社、Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）での急速ろ過により終了した。フィルタープレートをろ過用緩衝液（氷冷５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４））により３回洗浄して非結合放射能を除いた。プレートを乾燥し、３５μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０液体シンチレーション液（Ｐａｃｋａｒｄ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ社、Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）を各ウエルに加え、プレートをＰａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔ液体シンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ社、Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）でカウントした。
【０３６８】
結合データは、一部位競合の３パラメータモデルを用いたＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウエアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ社、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）による非線形回帰分析により分析した。ＢＯＴＴＯＭ（曲線最小）は、１μＭのＧＲ１１３８０８の存在下で決定された非特異的結合の値に固定した。試験化合物のためのＫｉ値は、Ｐｒｉｓｍで、最良適合ＩＣ５０値および放射性リガンドのＫｄ値から、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式（ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆ、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９７３，２２，３０９９−１０８）：Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｌ］／Ｋｄ）（式中、［Ｌ］＝濃度［３Ｈ］−ＧＲ１１３８０８である））を用いて計算した。結果を、Ｋｉ値の負の１０進法対数（ｐＫｉ）として表す。
【０３６９】
このアッセイで高いｐＫｉ値を有する試験化合物は５−ＨＴ４レセプターに対して高い結合親和性を有する。このアッセイで試験される本発明の化合物は、約６．３〜約９．４の範囲、典型的には、約６．５〜約８．５の範囲にあるｐＫｉ値を有した。
【０３７０】
（実施例３０）
５−ＨＴ３Ａヒトレセプターにおける放射性リガンド結合アッセイ：レセプターサブタイプ選択性の決定
（ａ．膜調製物５−ＨＴ３Ａ）
ヒトｃＤＮＡ５−ＨＴ３ＡレセプターｃＤＮＡで安定的に形質移入されたヒトＨＥＫ−２９３（ヒト胚腎臓）細胞（Ｂｍａｘ＝〜９．０ｐｍｏｌ／ｍｇタンパク質（［３Ｈ］−ＧＲ６５６３０膜放射性リガンド結合アッセイを用いて決定））をＭｉｃｈａｅｌ  Ｂｒｕｅｓｓ博士（ボン大学、ＧＤＲ）から入手した。細胞を、Ｔ−２２５フラスコまたはセルファクトリー中、１０％熱失活ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（Ｈｙｃｌｏｎｅ、Ｌｏｇａｎ、ＵＴ：Ｃａｔ＃ＳＨ３００７０．０３）および（５０単位の）ペニシリン−（５０μｇ）ストレプトマイシン／ｍｌ（ＧＩＢＣＯ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社：Ｃａｔ＃１５１４０）を補った５０％のダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）（ＧＩＢＣＯ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ：Ｃａｔ＃１１９６５）および５０％Ｈａｍ  Ｆ１２（ＧＩＢＣＯ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社：Ｃａｔ＃１１７６５）中、３７℃の５％ＣＯ２加湿インキュベーター中で増殖させた。
【０３７１】
細胞はおよそ７０〜８０％の密集度まで増殖させた（＜３５継代培養）。膜調製のすべての工程は氷上で実施した。細胞を採取するために、培地を吸引し、細胞を、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋を含まないダルベッコリン酸緩衝食塩水（ｄＰＢＳ）ですすいだ。細胞単層は穏やかな機械的かき混ぜにより取り除いた。細胞を１０００ｒｐｍでの遠心分離（５分間）により集めた。膜調製の引き続く工程は５−ＨＴ４（ｃ）レセプターを発現する膜で上記した手順にしたがった。
【０３７２】
（ｂ．放射性リガンド結合アッセイ）
放射性リガンド結合アッセイは、９６ウエルポリプロピレンアッセイプレート内で、０．０２５％ＢＳＡアッセイ用緩衝液を含む５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）中に１．５〜２μｇの膜タンパク質を含む２００μＬの全アッセイ容積中で実施した。放射性リガンドのＫｄ値の決定のための飽和結合研究は、［３Ｈ］−ＧＲ６５６３０（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社、Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ：Ｃａｔ＃ＮＥＴ１０１１、比放射能、〜８５Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を、０．００５ｎＭ〜２０ｎＭの範囲の１２の異なる濃度で実施した。化合物のｐＫｉ値の決定のための置換アッセイは、０．５０ｎＭでの［３Ｈ］−ＧＲ６５６３０と、１０ｐＭ〜１００μＭの範囲の化合物の１１の異なる濃度とを用いて実施した。化合物は、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ保存溶液（セクション３．１を参照）として受け取り、０．１％ＢＳＡを含有する２５℃の５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）中に４００μＭまで希釈し、次に段階希釈物（１：５）を同じ緩衝液で作製した。非特異的な結合は１０μＭの非標識ＭＤＬ７２２２２の存在下で測定した。分析試料は６０分間、室温でインキュベートし、次に結合反応を、０．３％ポリエチレンイミンを予浸した９６ウエルＧＦ／Ｂガラス繊維フィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ社、Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）での急速ろ過により終了した。フィルタープレートをろ過用緩衝液（氷冷５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４））により洗浄して非結合放射能を除いた。プレートを乾燥し、３５μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０液体シンチレーション液（Ｐａｃｋａｒｄ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ社、Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）を各ウエルに加え、プレートをＰａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔ液体シンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ社、Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）でカウントした。
【０３７３】
結合データは、上記の非線形回帰法を用いて分析してＫｉ値を決定した。ＢＯＴＴＯＭ（曲線最小）は、１０μＭのＭＤＬ７２２２２の存在下で決定された非特異的結合の値に固定した。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式における量［Ｌ］を濃度［３Ｈ］−ＧＲ６５６３０と定めた。
【０３７４】
５−ＨＴ３リセプターサブタイプに関する５−ＨＴ４レセプターサブタイプに対する選択性は、Ｋｉ（５−ＨＴ３Ａ）／Ｋｉ（５−ＨＴ４（ｃ））比として計算した。このアッセイで試験した本発明の化合物は、約１０〜９５，０００の範囲、典型的には、約１００〜約４０００の範囲の５−ＨＴ４／５−ＨＴ３レセプターサブタイプ選択性を有した。
【０３７５】
（実施例３１）
５−ＨＴ４（ｃ）リセプターを発現するＨＥＫ−２９３細胞による全細胞ｃＡＭＰ蓄積フラッシュプレートアッセイ
このアッセイにおいて、試験化合物の機能的能力は、５−ＨＴ４レセプターを発現するＨＥＫ−２９３細胞を異なる濃度の試験化合物に接触させた場合に作られるサイクリックＡＭＰの量を測定することにより決定した。
【０３７６】
（ａ．細胞培養）
クローン化ヒトｃＤＮＡ５−ＨＴ４（ｃ）レセプターｃＤＮＡで安定的に形質移入されたヒトＨＥＫ−２９３（ヒト胚腎臓）細胞を調製して、レセプターを２つの異なる密度（（１）約０．５〜０．６ｐｍｏｌ／ｍｇタンパク質の密度（［３Ｈ］−ＧＲ１１３８０８膜放射性リガンド結合アッセイを用いて決定）および（２）約６．０ｐｍｏｌ／ｍｇタンパク質の密度）で発現させた。細胞を、Ｔ−２２５フラスコ中、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（ＧＩＢＣＯ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社：Ｃａｔ＃１０４３７）および（１００単位の）ペニシリン−（１００μｇ）ストレプトマイシン／ｍｌ（ＧＩＢＣＯ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社：Ｃａｔ＃１５１４０）を補った４，５００ｍｇ／ＬのＤ−グルコース（ＧＩＢＣＯ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社：Ｃａｔ＃１１９６５）を含むダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）（ＧＩＢＣＯ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ：Ｃａｔ＃１１９６５）中、３７℃の５％ＣＯ２加湿インキュベーター中で増殖させた。細胞は、ジェネテシン（８００μｇ／ｍＬ：ＧＩＢＣＯ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社：Ｃａｔ＃１０１３１）を培地に加えることにより連続的な淘汰圧下で増殖させた。
【０３７７】
（ｂ．細胞の調製）
細胞はおよそ６０〜８０％の密集度まで増殖させた。アッセイの２０〜２２時間前に、細胞を２回洗浄し、４，５００ｍｇ／ＬのＤ−グルコースを含む無血清ＤＭＥＭ（ＧＩＢＣＯ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社：Ｃａｔ＃１１９６５）を供給した。細胞を採取するために、培地を吸引し、１０ｍＬのＶｅｒｓｅｎｅ（ＧＩＢＣＯ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社：Ｃａｔ＃１５０４０）を各Ｔ−２２５フラスコに加えた。細胞を５分間、室温でインキュベートし、次に機械的かき混ぜによりフラスコから取り出す。細胞懸濁液を、前もって温めた（３７℃）等量のｄＰＢＳを含む遠心管に移し、５分間、１０００ｒｐｍで遠心分離した。上清を捨て、ペレットを、前もって温めた（３７℃）刺激用緩衝液（２〜３個のＴ−２２５フラスコあたり１０ｍＬ当量）に再懸濁した。この時間を記入し、タイムゼロとしてマークした。細胞をコールターカウンターでカウントした（８μｍを超えるカウント、フラスコ収量は１〜２×１０７細胞／フラスコであった）。細胞を、前もって温めた（３７℃）刺激用緩衝液（フラッシュプレートキットで提供されたもの）中で５×１０５細胞／ｍｌの濃度で再懸濁し、３７℃で１０分間プレインキュベートした。
【０３７８】
ｃＡＭＰアッセイは、製造業者の説明書にしたがって、１２５Ｉ−ｃＡＭＰ（ＳＭＰ００４Ｂ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社、Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）を使用したＦｌａｓｈｐｌａｔｅ  Ａｄｅｎｙｌｙｌ  Ｃｙｃｌａｓｅ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙ  Ｓｙｓｔｅｍを用いたラジオイムノアッセイ形式で実施した。
【０３７９】
細胞を増殖させ、上記のように調製した。アッセイの最終細胞濃度は２５×１０３細胞／ウエルであり、最終アッセイ体積は１００μＬであった。試験化合物は、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ保存溶液として受け取り、０．１％ＢＳＡを含む２５℃の５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）中に４００μＭまで希釈し、次に段階（１：５）希釈物を同じ緩衝液で作った。サイクリックＡＭＰ蓄積アッセイを、１０ｐＭ〜１００μＭ（最終アッセイ濃度）の範囲の１１の異なる濃度の化合物を用いて実施した。すべてのプレート上での５−ＨＴの濃度反応曲線（１０ｐＭ〜１００μＭ）を含めた。細胞を攪拌下に３７℃で１５分間振盪しながらインキュベートし、反応を、１００μｌの氷冷の検出用緩衝液（フラッシュプレートキットで提供される）を各ウエルに加えることにより終了した。プレートを密閉し、４℃で一晩インキュベートした。結合放射能を、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ社、Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）を用いてシンチレーション近接分光法により定量した。
【０３８０】
反応物１ｍＬあたりの作製されたｃＡＭＰの量は、製造業者の使用者マニュアルに提供された説明にしたがって、ｃＡＭＰ検量線からの外挿によって求めた。データを、３パラメータシグモイド用量応答モデル（単位に限定された勾配）を用いたＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  Ｓｏｆｔｗａｒｅパッケージを用いた非線形回帰分析により分析した。効力データを、ＥＣ５０値の負の１０進法対数（ここでＥＣ５０は５０％の最大反応の有効濃度である）であるｐＥＣ５０値として報告した。
【０３８１】
このアッセイで高いｐＥＣ５０値を示す試験化合物は５−ＨＴ４レセプターを作動させる高い効力を有する。例えば、約０．５〜０．６ｐｍｏｌ／ｍｇのタンパク質の密度を有する細胞系（１）において、このアッセイで調べられた本発明の化合物は、約７．０〜約９．５の範囲、典型的には、約７．５〜約８．５の範囲のｐＥＣ５０値を有した。
【０３８２】
（実施例３２）
ｈＥＲＧ心臓カリウムチャネルを発現する全細胞内のカリウムイオン電流の阻害のインビトロ電圧固定アッセイ
ｈＥＲＧ  ｃＤＮＡで安定的に形質移入されたＣＨＯ−Ｋ１細胞をウィスコンシン大学のＧａｉｌ  Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎから入手した。細胞は必要とされるまで低温貯蔵で維持した。細胞は、１０％ウシ胎児血清および２００μｇ／ｍＬジェネテシンを補ったダルベッコ変法イーグル培地／Ｆ１２で増大させ、継代培養した。細胞を、（２ｍＬの培地を含む）３５ｍｍ２ディッシュ中、ポリ−Ｄ−リジン（１００μｇ／ｍＬ）を被覆したカバーガラスに、単離細胞を全細胞電圧固定研究のために選択できる密度で播種した。これらのディッシュを加湿された５％ＣＯ２環境下、３７℃に保持した。
【０３８３】
細胞外溶液を、少なくとも７日毎に調製し、使用しない場合は４℃で保存した。細胞外溶液は、ＮａＣｌ（１３７）、ＫＣｌ（４）、ＣａＣｌ２（１．８）、ＭｇＣｌ２（１）、グルコース（１０）、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）（１０）（括弧内はｍＭ））を含み、ＮａＯＨでｐＨ７．４にした。細胞外溶液は、試験化合物の存在または不在下で、貯蔵槽に含まれ、ここから約０．５ｍＬ／分で記録容器に流し込んだ。細胞内液を調製し、分割し、使用する日まで−２０℃で保存した。細胞内液は、ＫＣｌ（１３０）、ＭｇＣｌ２（１）、エチレングリコール−ビス（ベータ−アミノエチルエーテル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ酢酸塩（ＥＧＴＡ）（５）、ＭｇＡＴＰ（５）、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）（１０）（括弧内はｍＭ）を含み、ＫＯＨでｐＨ７．２にした。すべての実験は室温（２０〜２２℃）で実施した。
【０３８４】
細胞が播種されたカバーガラスを記録容器に移し、連続的に潅流した。ギガオームシールを細胞とパッチ電極との間に形成した。一定的なパッチがいったん得られたら、最初の保持電位を−８０ｍＶとして電圧固定モードで記録を開始した。安定的な全細胞電流が得られた後、細胞を試験化合物にさらした。標準電圧プロトコールは、４．８秒間の−８０ｍＶ〜＋２０ｍＶの保持電位から始め、−５０ｍＶへの再分極を５秒間、次に最初の保持電位（−８０ｍＶ）への復帰までの工程とした。この電圧プロトコールは、１５秒あたり一回実施した（０．０６７Ｈｚ）。再分極相中のピーク電流振幅はｐＣｌａｍｐソフトウエアを用いて決定した。３μＭ濃度の試験化合物を細胞全体にわたる５分間の灌流後、化合物の不在下に５分間の休薬期間を設けた。最後に、陽性コントロール（シサプリド、２０ｎＭ）を灌流液に加えて細胞の機能を調べた。−８０ｍＶから＋２０ｍＶまでの工程はｈＥＲＧチャネルを活性化して、外向き電流をもたらした。−５０ｍＶに戻る工程は、チャネルが不活性化から回復して非活性化するので、外向きテール電流をもたらす。
【０３８５】
再分極相中のピーク電流振幅はｐＣＬＡＭＰソフトウエアを用いて決定した。コントロールおよび被験物質データは、個々のピーク電流振幅が化合物の不在下に最初の電流振幅に標準化されるＯｒｉｇｉｎ（登録商標）（ＯｒｉｇｉｎＬａｂ社、Ｎｏｒｔｈａｍｐｔｏｎ  ＭＡ）にエクスポートした。正規化電流の平均と各条件の標準誤差とを計算し、実験の時間経過に対してプロットした。
【０３８６】
被験物質またはベヒクルコントロール（一般に、０．３％のＤＭＳＯ）に対する５分間の曝露の後で観察されたＫ＋電流阻害を比較した。実験集団間の統計比較は、２集団の独立ｔ検定（Ｍｉｃｒｏｃａｌ  Ｏｒｉｇｉｎ  ｖ．６．０）を用いて実施した。差異はｐ＜０．０５で有意と見なした。
【０３８７】
このアッセイにおいて、カリウムイオン電流の阻害率が低いほど、治療剤として用いられた場合に、試験化合物が心臓再分極のパターンを変える可能性は低くなった。このアッセイで３μＭの濃度で試験された本発明の化合物は、典型的には、約２０％未満のカリウムイオン電流の阻害を示した。例えば、実施例１７の化合物はこのアッセイで調べられたときに約１５％未満のカリウムイオン電流の阻害を示した。
【０３８８】
（実施例３３）
ラットにおける薬物動態学的研究
試験化合物の製剤水溶液を、０．１％の乳酸中でｐＨ約５〜約６のｐＨで調製した。雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（ＣＤ系、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）に２．５ｍｇ／ｋｇの投与量での静脈内投与（ＩＶ）によるか、または５ｍｇ／ｋｇの投与量での強制経口（ＰＯ）により試験化合物を投薬した。投薬量はＩＶについては１ｍＬ／ｋｇであり、ＰＯ投与については２ｍＬ／ｋｇであった。連続的な血液試料は、動物から、投薬前、および投薬の２（ＩＶのみ）、５、１５および３０分後および１、２、４、８および２４時間後に集めた。血漿中の試験化合物の濃度は、１ｎｇ／ｍＬの定量下限を有する液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）（ＭＤＳ  ＳＣＩＥＸ，ＡＰＩ  ４０００，Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）により測定した。
【０３８９】
標準的な薬物動態パラメータは、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（Ｖｅｒｓｉｏｎ  ４．０．１，Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ，Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ，ＣＡ）を用いる無区画分析（ＩＶについてはＭｏｄｅｌ  ２０１およびＰＯについてはＭｏｄｅｌ  ２００）により評価した。時間に対する血漿中の試験化合物濃度の曲線の極大をＣｍａｘと表示する。投薬時から最後の測定可能な濃度までの濃度対時間の曲線下面積（ＡＵＣ（０−ｔ））を線形台形規則により計算した。経口バイオアベイラビリティ（Ｆ（％））、すなわち、ＩＶ投与のＡＵＣ（０−ｔ）に対するＰＯ投与のＡＵＣ（０−ｔ）の用量標準化比率は以下のように計算する：
Ｆ（％）＝ＡＵＣＰＯ／ＡＵＣＩＶ×用量ＩＶ／用量ＰＯ×１００％
このアッセイで、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（０−ｔ）およびＦ（％）のパラメータの高い値を示す試験化合物は経口投与された場合に高い経口バイオアベイラビリティを有すると期待される。このアッセイで調べられた本発明の化合物は、通常、約０．０１〜約１．２μｇ／ｍＬの範囲、さらに典型的には約０．１〜約０．５μｇ／ｍＬの範囲のＣｍａｘ値と、通常、約０．１５〜約１．４μｇ・ｈｒ／ｍＬ、さらに典型的には約０．２〜約０．８μｇ・ｈｒ／ｍＬの範囲のＡＵＣ（０−ｔ）値とを有した。例えば、このアッセイで調べられた実施例１７の化合物は、０．０６μｇ／ｍＬのＣｍａｘ値と、０．４５μｇ・ｈｒ／ｍＬのＡＵＣ（０−ｔ）値と、ラットモデルでの約２０％の経口バイオアベイラビリティ（Ｆ（％））とを有した。
【０３９０】
本発明をその特定の実施形態に関連して説明してきたが、当業者は、多様な変更がなされ、等価物が本発明の精神および範囲を離れることなく置換できることを理解するだろう。さらに、特定の状況、材料、組成物、方法、工程段階または段階を本発明の目的、精神および範囲に適合させるために多くの修正をなしてよい。すべてのそのような修正は添付の請求の範囲内にあることが意図される。さらに、上記で引用した出版物、特許および特許文献は、それらがあたかも個々に参照されて組み込まれるように、参照されてここに組み込まれる。
【国際調査報告】
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