(57)【要約】【化１】2008540606.tif 000051  本発明は、セロトニン受容体、特に５−ＨＴ２Ａ及び５−ＨＴ２Ｃ受容体に対して、ならびにドパミン受容体、特にドパミンＤ２受容体に対して結合親和性を有する環状アミン側鎖を含有する新規な四環式テトラヒドロフラン誘導体、本発明に従う化合物を含んでなる製薬学的組成物、薬剤として、特にある範囲の精神医学的及び神経学的障害、特にある種の精神病性、心臓血管性及び胃運動性障害の予防及び／又は処置用の薬剤としてのそれらの使用ならびにそれらの製造方法に関する。本発明に従う化合物を一般式（Ｉ）により示すことができ、それはその製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態及びその第４級アンモニウム塩も含み、ここですべての置換基は請求項１におけると同様に定義される。
2008540606.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008540606.tif 000047
［式中：
Ｒ１は水素、ハロ又はＣ１−６アルキルオキシであり；
Ｒ２は水素又はシアノであり；そして
ａ）ＸはＯ又はＳであり；そして
Ａは式（ａ−１）、（ａ−２）又は（ａ−３）の基であり、
【化２】
2008540606.tif 000048
ここで：
ｍはゼロ、１、２又は３に等しい整数であり；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−６アルキル又はアリールであり；そして
Ｒ５は水素；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシアルキル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；アリール；又はヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ及びアリールから選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−６アルキルであるか；あるいはｂ）ＸはＣＨ２であり；そして
Ａは上記の式（ａ−２）又は（ａ−３）の基であり、ここで：
ｍはゼロ、１、２又は３に等しい整数であり；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して水素又はＣ１−６アルキルであり；そして
Ｒ５は水素；Ｃ２−６アルキル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシアルキル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；又はヒドロキシ及びアリールから選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−６アルキルであり、但し、２−ヒドロキシエチルは除外され；そして
アリールはフェニル；又はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びハロメチルから選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されたフェニルである］
に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態及びその第４級アンモニウム塩。
【請求項２】
Ｒ１がハロであり；
Ｒ２が水素であり；
アリールがフェニル；又はハロもしくはハロメチルで置換されたフェニルである
請求項１に従う化合物。
【請求項３】
ＸがＯ又はＳであり；
Ａが上記の式（ａ−１）、（ａ−２）又は（ａ−３）の基であり、ここで
ｍは１又は２に等しい整数であり；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して水素又はアリールであり；そして
Ｒ５はＣ１−６アルキル又はヒドロキシ置換基で置換されたＣ１−６アルキルである
請求項１又は２のいずれか１つに従う化合物。
【請求項４】
化合物が下記に描かれる以下の構造式（Ｉ−１）〜（Ｉ−１２）の１つを有する請求項１に従う化合物。
【化３】
2008540606.tif 000049
【請求項５】
塩がトリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩又はマンデル酸塩である請求項１〜４のいずれか１つに従う化合物。
【請求項６】
薬剤として用いるための請求項１〜５のいずれか１つに従う化合物。
【請求項７】
５−ＨＴ２及び／又はＤ２受容体により媒介される状態の予防的もしくは治療的又は両方の処置用の薬剤の製造のための請求項１〜５のいずれか１つに従う化合物の使用。
【請求項８】
不安、双極性障害、睡眠−及び性的障害、精神病、境界精神病（ｂｏｒｄｅｒｌｉｎｅ
ｐｓｙｃｈｏｓｉｓ）、精神分裂病、片頭痛、人格障害又は強迫障害（ｏｂｓｅｓｓｉｖｅ  −ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、社会恐怖症又はパニック発作、器質性精神障害、子供における精神障害、攻撃性、老人における記憶障害及び態度障害（ａｔｔｉｔｕｄｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、嗜癖、肥満、過食症及び類似の障害のような中枢神経系障害の処置及び／又は予防用の薬剤の製造のための請求項７に従う化合物の使用。
【請求項９】
不安、精神病、精神分裂病、片頭痛及び薬物の乱用の嗜癖性の処置及び／又は予防用の薬剤の製造のための請求項８に従う化合物の使用。
【請求項１０】
製薬学的に許容され得る担体及び活性成分として請求項１〜５のいずれか１つに従う化合物の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１１】
製薬学的に許容され得る担体を請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物の治療的に有効な量と緊密に混合することを特徴とする請求項１０に記載の組成物の調製方法。
【請求項１２】
式（ＩＩＩ）の中間化合物を用いて式（ＩＩ）の中間化合物をＮ−アルキル化する
【化４】
2008540606.tif 000050
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及び環状部分Ａは請求項１において定義された通りであり、Ｗはハロ又は有機スルホニル基のような適した離脱基である］
ことを含んでなる式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、セロトニン受容体、特に５−ＨＴ２Ａ及び５−ＨＴ２Ｃ受容体に対して、ならびにドパミン受容体、特にドパミンＤ２受容体に対して結合親和性を有する環状アミン側鎖を含有する新規な置換四環式テトラヒドロフラン誘導体、本発明に従う化合物を含んでなる製薬学的組成物、薬剤として、特にある範囲の精神医学的及び神経学的障害、特にある種の精神病性、心臓血管性及び胃運動性障害の予防及び／又は処置用の薬剤としてのそれらの使用ならびにそれらの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景の先行技術
１９９７年１０月２３日に公開された特許文献１（Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  Ｎ．Ｖ．）は、ＣＮＳ障害、心臓血管障害又は胃腸障害の処置もしくは予防における治療薬として用いることができる置換四環式テトラヒドロフラン誘導体を開示している。特に化合物はセロトニン５−ＨＴ２受容体、特定的に５−ＨＴ２Ａ及び５−ＨＴ２Ｃ−受容体に親和性を示す。
【０００３】
１９９９年４月２２に公開された特許文献２（Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  Ｎ．Ｖ．）は、ジベンゾアゼピン、ジベンゾオキセピン、ジベンゾチエピン又はジベンゾスベラン環上に特定のハロゲン置換パターンを有する置換四環式テトラヒドロフラン誘導体を開示している。化合物はＣＮＳ障害、心臓血管障害又は胃腸障害の処置もしくは予防に有用であり、特許文献１に開示されている化合物より速い作用の開始を示す。
【０００４】
２００３年６月１２日に公開された特許文献３（Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  Ｎ．Ｖ．）及び２００３年６月１２日に公開された特許文献４（Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  Ｎ．Ｖ．）の両方は、１つのエナンチオマー的に純粋な前駆体からのそれぞれトランス−、シス−縮合３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］フラン誘導体の４つのジアステレオ異性体のそれぞれの立体化学的に純粋な形態における製造方法を開示している。特許文献３の化合物は５−ＨＴ２受容体、特に５−ＨＴ２Ａ及び５−ＨＴ２Ｃ受容体に関する親和性を示す。特許文献４の化合物は、セロトニン５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｃ及び５−ＨＴ７受容体、Ｈ１−受容体（ｐＩＣ５０＝７．１５〜７．８９）、Ｄ２及び／又はＤ３受容体ならびにノルエピネフリン再吸収輸送体（ｐＩＣ５０＝６．０３〜７．３４）に関する親和性を示す。後者の２つの公開文献において開示された化合物は、環状アミン側鎖を含有していない。
【０００５】
２００３年５月１５日に公開された特許文献５（Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  Ｎ．Ｖ．）は、特許文献１及び特許文献２に従う化合物のマンデル酸塩を開示している。該塩は驚くべきことに、高い温度及び相対湿度において、特許文献１及び特許文献２において開示された化合物より安定であることが見出された。
【０００６】
【特許文献１】国際公開第９７／３８９９１号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９９／１９３１７号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０３／０４８１４６号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０３／１４８１４７号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０３／０４０１１２号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
発明の記述
本発明の目的は、国際公開特許、国際公開第９７／３８９９１号パンフレット及び国際公開第９９／１９３１７号パンフレットの四環式テトラヒドロフラン誘導体の新規な類似体であって、該国際公開特許において開示された化合物と比較して有利な薬理学的側面を有する類似体を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
この目的は、式（Ｉ）：
【０００９】
【化１】
2008540606.tif 000003
【００１０】
［式中：
Ｒ１は水素、ハロ又はＣ１−６アルキルオキシであり；
Ｒ２は水素又はシアノであり；そして
ａ）ＸはＯ又はＳであり；そして
Ａは式（ａ−１）、（ａ−２）又は（ａ−３）の基であり、
【００１１】
【化２】
2008540606.tif 000004
【００１２】
ここで：
ｍはゼロ、１、２又は３に等しい整数であり；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−６アルキル又はアリールであり；そして
Ｒ５は水素；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシアルキル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；アリール；又はヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ及びアリールから選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−６アルキルであるか；あるいはｂ）ＸはＣＨ２であり；そして
Ａは上記の式（ａ−２）又は（ａ−３）の基であり、ここで：
ｍはゼロ、１、２又は３に等しい整数であり；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して水素又はＣ１−６アルキルであり；そして
Ｒ５は水素；Ｃ２−６アルキル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシアルキル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；又はヒドロキシ及びアリールから選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−６アルキルであり、但し、２−ヒドロキシエチルは除外され；そして
アリールはフェニル；又はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びハロメチルから選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されたフェニルである］
に従う本新規な化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態及びその第４級アンモニウム塩により達成される。
【００１３】
本発明に従う化合物は、２−位に環状アミン側鎖が存在することにより構造的に特徴付けられる。この側鎖の存在は、上記で挙げた国際特許出願、国際公開第９７／３８９９１号パンフレット及び国際公開第９９／１９３１７号パンフレットにおける化合物に帰せられなかった活性であるＤ２受容体に関する有力な親和性を有する化合物を与えることが見出され、その活性は本発明に従う化合物を躁病、興奮、攻撃性及び精神分裂病の陽性の（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）症状のような精神病の処置における使用に特に適したものとする。対照的に、本発明に従う化合物はノルエピネフリン輸送体再吸収（ＮＥＴ）に対する有意な阻害活性を示さず、それはそれらが有用な抗うつ活性を有していないことを示す。そのような抗うつ活性の不在は、ある種の治療側面のために化合物を選択する場合には有利であり得、特にそれは化合物がさらに５−ＨＴ２Ａ及び５−ＨＴ２Ｃ受容体に対する親和性を有するからである。本発明に従う化合物に関する活性のそのような側面は、上記の国際特許出願に記載されても示唆されてもいない。
【００１４】
さらに特定的に、本発明は：
Ｒ１がハロであり；
Ｒ２が水素であり；
アリールがフェニル；又はハロもしくはハロメチルで置換されたフェニルである
本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態及びその第４級アンモニウム塩に関する。
【００１５】
さらに特定的に、本発明は：
ＸがＯ又はＳであり；
Ａが上記の式（ａ−１）、（ａ−２）又は（ａ−３）の基であり、ここで
ｍは１又は２に等しい整数であり；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して水素又はアリールであり；そして
Ｒ５はＣ１−６アルキル又はヒドロキシ置換基で置換されたＣ１−６アルキルである
一般式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態及びその第４級アンモニウム塩に関する。
【００１６】
特に好ましい本発明に従う化合物には、出願中で、特に下記の表１において同定される第５、１２、１７、２７、２８、２９、３４、３５、３６、３９、４４及び４６番に対応する基本化合物ならびにその製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態及びその第４級アンモニウム塩が含まれる。さらに特定的に、本発明は下記に描かれる以下の構造式（Ｉ−１）〜（Ｉ−１２）の１つに従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態及びその第４級アンモニウム塩に関する：
【００１７】
【化３】
2008540606.tif 000005
【００１８】
発明の詳細な記述
本出願の枠内で、アルキルは１〜６個の炭素原子を有するか、又は他に指示されている場合、２〜６個の炭素原子を有する１価の直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、ヘキシルとして定義され；アルキルはさらに３〜６個の炭素原子を有する１価の環状飽和炭化水素基、例えばシクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを定義する。アルキルの定義は、他にことわらなければ、場合により１個もしくはそれより多い炭素原子上で１個もしくはそれより多いフェニル、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ホルミル及びアミノ基で置換されていることができるアルキル基、例えばヒドロキシアルキル、特にヒドロキシメチル及びヒドロキシエチル及びポリハロアルキル、特にジフルオロメチル及びトリフルオロメチルも含む。
【００１９】
本出願の枠内で、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードの総称である。
【００２０】
本出願の枠内で、「本発明に従う化合物」を用いて一般式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態及びその第４級アンモニウム塩を意味する。
【００２１】
製薬学的に許容され得る塩は、式（Ｉ）に従う化合物が形成することができる治療的に活性な無毒性の酸付加塩の形態を含むと定義される。式（Ｉ）に従う化合物の塩基形態を適した酸、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、特に塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸及びリン酸；有機酸、例えば酢酸、ヒドロキシ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、マンデル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸及びマンデル酸で処理することにより、該塩を得ることができる。好ましい塩は、トリフルオロ酢酸（．Ｃ２ＨＦ３Ｏ２，トリフルオロ酢酸塩）、シュウ酸（．Ｃ２Ｈ２Ｏ２，シュウ酸塩）及びマンデル酸（．Ｃ６Ｈ５Ｃ２Ｏ３Ｈ３，マンデル酸塩）から得られる。
【００２２】
逆に、適した塩基を用いる処理により、該塩の形態を遊離の形態に転換することができる。
【００２３】
本出願の枠内で用いられる付加塩という用語は、式（Ｉ）に従う化合物ならびにその塩が形成することができる溶媒和物も含んでなる。そのような溶媒和物は、例えば水和物及びアルコラートである。
【００２４】
式（Ｉ）に従う化合物のＮ−オキシド形態は、１個もしくは数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化された式（Ｉ）の化合物、特に１個もしくはそれより多い第３級窒素（例えば特にＲ１及びＲ２置換基を有する第３級窒素）がＮ−オキシド化されたＮ−オキシドを含むものとする。そのようなＮ−オキシドは、発明的な技術なしで熟練者が容易に得ることができ、これらの化合物は吸収されると人間の体内における酸化により生成する代謝産物であるので、それらは式（Ｉ）に従う化合物のための明らかな代替物である。一般的に既知の通り、酸化は通常、薬剤代謝に含まれる第１段階である（Ｔｅｘｔｂｏｏｋ
ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７７，ｐａｇｅｓ  ７０−７５）。やはり一般的に既知の通り、化合物の代謝産物形態を化合物自体の代わりに人間に投与することができ、十分に同じ効果を有する。
【００２５】
本発明に従う化合物は、少なくとも１個の酸化可能な窒素（第３級アミン部分）を有する。従って人間の代謝においてＮ−オキシドは非常に生成し易い。
【００２６】
３価の窒素をそのＮ−オキシド形態に転換するための当該技術分野において既知の方法に従い、式（Ｉ）の化合物を対応するＮ−オキシド形態に転換することができる。該Ｎ−オキシド化反応は一般に、式（Ｉ）の出発材料を適した有機もしくは無機過酸化物と反応させることにより行なうことができる。適した無機過酸化物は、例えば過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含み；適した有機過酸化物はペルオキシ酸、例えばベンゼンカルボペルオキソ酸又はハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔ−ブチルヒドロ−ペルオキシドを含むことができる。適した溶媒は、例えば水、低級アルカノール類、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエン、ケトン類、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン及びそのような溶媒の混合物である。
【００２７】
式（Ｉ）に従う化合物の第４級アンモニウム塩は、式（Ｉ）に従う化合物の塩基性窒素と適した第４級化剤、例えば場合により置換されていることができるアルキルハライド、アリールハライド又はアリールアルキルハライド、特にヨウ化メチル及びヨウ化ベンジルの間の反応により生成し得る該化合物を定義する。良い離脱基を有する他の反応物、例えばアルキルトリフルオロメタンスルホネート、アルキルメタンスルホネート及びアルキルｐ−トルエンスルホネートを用いることもできる。第４級アンモニウム塩は、少なくとも１個の正に帯電した窒素を有する。製薬学的に許容され得る対イオンにはクロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロアセテート及びアセテートイオンが含まれる。
【００２８】
本発明は、本発明に従う、特に式（Ｉ）に従う薬理学的に活性な化合物の誘導化合物（通常「プロドラッグ」と呼ばれる）も含んでなり、それらは生体内で分解して本発明に従う化合物を与える。プロドラッグは通常（しかし必ずではなく）標的受容体において、それらが分解して与える化合物より低い力価のものである。プロドラッグは、所望の化合物がその投与を困難にするか、又は無効にする化学的もしくは物理的性質を有する場合に特に有用である。例えば所望の化合物はわずかにしか可溶性でないかもしれず、それは粘膜上皮を横切ってあまり輸送されないかもしれず、あるいはそれは望ましくない短い血漿半減期を有するかもしれない。プロドラッグについてのさらなる議論は、Ｓｔｅｌｌａ，Ｖ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．著，“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，１９８５年，ｐｐ．１１２−１７６及びＤｒｕｇｓ，２９，１９８５年，ｐｐ．４５５−４７３に見出すことができる。
【００２９】
本発明に従う薬理学的に活性な化合物のプロドラッグ形態は一般に、エステル化又はアミド化された酸基を有する式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、そのＮ−オキシド形態又はその第４級アンモニウム塩であろう。そのようなエステル化された酸基に含まれるのは式−ＣＯＯＲｘの基であり、ここでＲｘはＣ１−６アルキル、フェニル、ベンジル又は以下の基：
【００３０】
【化４】
2008540606.tif 000006
【００３１】
の１つである。
【００３２】
アミド化された基には式−ＣＯＮＲｙＲｚの基が含まれ、ここでＲｙはＨ、Ｃ１−６アルキル、フェニル又はベンジルであり、Ｒｚは−ＯＨ、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニル又はベンジルである。アミノ基を有する本発明に従う化合物をケトン又はアルデヒド、例えばホルムアルデヒドを用いて誘導体化し、マンニッヒ塩基（Ｍａｎｎｉｃｈ  ｂａｓｅ）を形成することができる。この塩基は水溶液中で一次速度論を以って加水分解されるであろう。
【００３３】
前記で用いられた「立体化学的異性体」という用語は、式（Ｉ）の化合物が有し得るすべての可能な異性体を定義する。他にことわるか又は指示しなければ、化合物の化学的名称はすべての可能な立体化学的異性体の混合物を示し、該混合物は基となる分子構造のすべてのジアステレオマー及びエナンチオマーを含有する。さらに特定的に、ステレオジェン中心はＲ−もしくはＳ−立体配置を有することができ；２価環状（部分的）飽和基上の置換基はシス−もしくはトランス−立体配置のいずれかを有することができる。二重結合を含む化合物は、該二重結合においてＥ又はＺ−立体化学を有し得る。式（Ｉ）の化合物
の立体化学的異性体は明らかに本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
【００３４】
ＣＡＳ命名法協定に従うと、１個の分子中に２個の既知の絶対立体配置のステレオジェン中心が存在する場合、最低の番号が付けられるキラル中心、参照中心にＲ又はＳの記述字（ｄｅｓｃｒｉｐｔｏｒ）が指定される（Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ順位則に基づいて）。Ｒ＊及びＳ＊はそれぞれ決定されない絶対立体配置を有する光学的に純粋なステレオジェン中心を示す。「α」及び「β」が用いられる場合：最低の環番号を有する環系中の不斉炭素原子上の最高優先置換基の位置は、随意に常に環系により決定される平均平面の「α」位にある。環系中の他の不斉炭素原子上の最高優先置換基（式（Ｉ）に従う化合物中の水素原子）の、参照原子上の最高優先置換基の位置に対する位置は、それが環系により決定される平均平面の同じ側上にある場合には「α」、あるいはそれが環系により決定される平均平面の他の側上にある場合には「β」と呼ばれる。
【００３５】
本出願の枠内で、本発明に従う化合物は生来、その化学元素のすべての同位体の組み合わせを含むことが意図されている。本出願の枠内で、特に式（Ｉ）に従う化合物に関連して言及される場合、化学元素は、自然に存在するか又は合成的に製造される、自然の豊富さを有するか又は同位体的に濃縮された形態におけるこの元素のすべての同位体及び同位体混合物を含む。特に水素が挙げられる場合、１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ及びそれらの混合物を指すことが理解され；炭素が挙げられる場合、１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ及びそれらの混合物を指すことが理解され；窒素が挙げられる場合、１３Ｎ、１４Ｎ、１５Ｎ及びそれらの混合物を指すことが理解され；酸素が挙げられる場合、１４Ｏ、１５Ｏ、１６Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ及びそれらの混合物を指すことが理解され；フッ素が挙げられる場合、１８Ｆ、１９Ｆ及びそれらの混合物を指すことが理解される。
【００３６】
従って本発明に従う化合物は生来、１個もしくはそれより多い非−放射性原子がその放射性同位体の１つにより置き換えられている放射性標識化合物とも呼ばれる放射性化合物を含んで、１個もしくはそれより多い元素の１種もしくはそれより多い同位体を有する化合物及びその混合物を含む。「放射性標識化合物」という用語により、少なくとも１個の放射性原子を含有する式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、そのＮ−オキシド形態又はその第４級アンモニウム塩を意味する。例えば化合物をポジトロン又はγ放射放射性同位体で標識することができる。放射性リガンド−結合法（膜受容体アッセイ）のために、３Ｈ−原子又は１２５Ｉ−原子は置き換えられるべく選ばれる原子である。画像法のために、最も普通に用いられるポジトロン放射（ＰＥＴ）放射性同位体は１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎであり、それらのすべては加速器により製造され、それぞれ２０、１００、２及び１０分の半減期を有する。これらの放射性同位体の半減期は非常に短いので、それらの製造のために加速器をその場に（ｏｎ  ｓｉｔｅ）有している研究所でそれらを用いることのみが実行可能であり、かくしてそれらの使用を制限する。これらの中で最も広く用いられるのは１８Ｆ、９９ｍＴｃ、２０１Ｔｌ及び１２３Ｉである。これらの放射性同位体の取り扱い、それらの製造、単離及び分子における導入は、熟練者に既知である。
【００３７】
特に放射性原子は水素、炭素、窒素、硫黄、酸素及びハロゲンの群から選ばれる。好ましくは、放射性原子は水素、炭素及びハロゲンの群から選ばれる。
【００３８】
特に、放射性同位体は、３Ｈ、１１Ｃ、１８Ｆ、１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ及び８２Ｂｒの群から選ばれる。好ましくは、放射性同位体は、３Ｈ、１１Ｃ及び１８Ｆの群から選ばれる。
【００３９】
Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ命名法により定義される式（Ｉ）の化合物中に存在する四環式環−系の番号付けを下記の式において示す。
【００４０】
【化５】
2008540606.tif 000007
【００４１】
式（Ｉ）の化合物は、それらの化学構造中に少なくとも３個のステレオジェン中心、すなわち炭素原子２、３ａ及び１２ｂを有する。該不斉中心及び存在し得る他の不斉中心は記述字Ｒ及びＳにより示される。
【００４２】
下記に記載する方法で製造される式（Ｉ）の化合物は、エナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成され得、それを当該技術分野において既知の分割法に従って互いから分離することができる。式（Ｉ）のラセミ化合物を、適したキラル酸との反応により対応するジアステレオマー塩の形態に転換することができる。該ジアステレオマー塩の形態を、続いて例えば選択的又は分別結晶化により分離し、アルカリによりそこからエナンチオマーを遊離させる。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーの形態を分離する別の方法は、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを含む。該純粋な立体化学的異性体を、適した出発材料の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導することもでき、但し、反応は立体特異的に起こる。好ましくは、特定の立体異性体が望まれる場合、該化合物は立体特異的製造方法により合成されるであろう。これらの方法は有利にはエナンチオマー的に純粋な出発材料を用いるであろう。
【００４３】
薬理学
本発明の化合物は５−ＨＴ２受容体に関する、特に５−ＨＴ２Ａ及び５−ＨＴ２Ｃ受容体（Ｄ．Ｈｏｙｅｒにより“Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ（５−ＨＴ）  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃ  ａｎｄ  ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ”  Ｍ．Ｄ．Ｆｅｒｒａｒｉ編集，１９９４年，Ｂｏｅｒｈａａｖｅ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｅｉｄｅｎ出版において記載された命名法）に関する親和性及びＤ２受容体に関する親和性を示す。本化合物のセロトニン拮抗性を、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．，１３，１９８８年，２３７−２４４に記載されている「ラットについての５−ヒドロキシトリプトファン試験」におけるそれらの阻害効果により示すことができる。
【００４４】
本発明の化合物は好ましい物理化学的性質も有する。例えばそれらは化学的に安定な化合物である。
【００４５】
５−ＨＴ２受容体を遮断する、そして特に５−ＨＴ２Ａ及び５−ＨＴ２Ｃ受容体ならびにＤ２受容体を遮断するそれらの能力を見ると、本発明に従う化合物は薬剤として、特にこれらの受容体のいずれかに媒介される状態の予防的及び治療的処置における薬剤として有用である。
【００４６】
従って本発明は、薬剤としての使用のための一般式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態及びその第４級アンモニウム塩に関する。
【００４７】
本発明は、５−ＨＴ２及び／又はＤ２受容体により媒介される状態の予防的もしくは治
療的もしくは両方の処置用の薬剤の製造のための一般式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態及びその第４級アンモニウム塩の使用にも関する。
【００４８】
これらの薬理学的及び物理化学的性質を見ると、式（Ｉ）の化合物は、不安、双極性障害、睡眠−及び性的障害、精神病、境界精神病、精神分裂病、片頭痛、人格障害又は強迫障害、社会恐怖症又はパニック発作、器質性精神障害、ＡＤＨＤのような子供における精神障害、攻撃性、老人における記憶障害及び態度障害、嗜癖、肥満、過食症及び類似の障害のような中枢神経系障害の処置又は予防における治療薬として有用である。特に本化合物を抗不安薬、抗精神病薬、抗精神分裂病薬、抗−片頭痛薬として、及び薬物の乱用の嗜癖性を制圧する可能性を有する薬剤として用いることができる。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物を運動障害の処置における治療薬として用いることもできる。そのような障害のための古典的な治療薬と組み合わせて本化合物を用いるのが、有利であり得る。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物は、外傷、発作、神経変性性疾患などにより引き起こされる神経系への損傷；高血圧、血栓症、発作などのような心臓血管障害；ならびに胃腸系の運動性の機能不全などのような胃腸障害の処置又は予防においても役立つことができる。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物の上記の使用を見ると、本発明はそのような疾患に苦しむ温血動物の処置方法も提供することになり、該方法は、上記の障害の処置において、特に不安、精神病、片頭痛及び薬物の乱用の嗜癖性の処置において有効な治療的量の式（Ｉ）の化合物を全身的に投与することを含んでなる。
【００５２】
かくして本発明は薬剤としての使用のための上記で定義された式（Ｉ）の化合物にも関し、特に式（Ｉ）の化合物を不安、精神病、片頭痛及び薬物の乱用の嗜癖性の処置用の薬剤の製造のために用いることができる。
【００５３】
そのような疾患の処置における熟練者は、下記に示される試験結果から、有効な１日の治療的量を決定できるはずである。有効な１日の治療的量は、体重のｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇ、より好ましくは体重のｋｇ当たり約０．０５ｍｇ〜約１ｍｇであろう。
【００５４】
本発明は、製薬学的に許容され得る担体及び活性成分として本発明に従う化合物、特に式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態及びその第４級アンモニウム塩の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物にも関する。
【００５５】
投与の容易さのために、本化合物を投与目的のための種々の製薬学的形態に調製することができる。本発明に従う化合物、特に式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態及びその第４級アンモニウム塩又はそれらのサブグループもしくは組み合わせを投与目的のための種々の製薬学的形態に調製することができる。適した組成物として、薬剤を全身的に投与するために通常用いられるすべての組成物を挙げることができる。本発明の製薬学的組成物の調製のために、場合により付加塩の形態にあることができる特定の化合物の活性成分として有効な量を、製薬学的に許容され得る担体と緊密な混合物において合わせ、その担体は、投与のために望ましい調製物の形態に依存して多様な形態をとることができる。望ましくはこれらの製薬学的組成物は、特に経口的、直腸的、経皮的、非経口的注入によるか又は吸入による投与に適した単位投薬形態にある。例えば経口的投薬形態における組成物の
調製において、通常の製薬学的媒体のいずれか、例えば懸濁剤、シロップ、エリキシル剤、乳剤及び溶液のような経口用液体調製物の場合、水、グリコール、油、アルコールなど；あるいは粉剤、丸薬、カプセル及び錠剤の場合、澱粉、糖類、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体担体を用いることができる。それらの投与の容易さのために、錠剤及びカプセルは最も有利な経口的投薬単位形態物を与え、その場合には固体の製薬学的担体が用いられるのは明らかである。非経口用組成物の場合、担体は通常少なくとも大部分において無菌水を含んでなるが、例えば溶解性を助けるための他の成分が含まれることができる。例えば担体が食塩水、グルコース溶液又は食塩水とグルコース溶液の混合物を含んでなる注入可能な溶液を調製することができる。例えば担体が食塩水、グルコース溶液又は食塩水とグルコース溶液の混合物を含んでなる注入可能な溶液を調製することができる。長期間の作用のために、式（Ｉ）の化合物を含有する注入可能な溶液を油中で調製することができる。この目的のために適した油は、例えばピーナツ油、ゴマ油、綿実油、コーン油、大豆油、長鎖脂肪酸の合成グリセロールエステルならびにこれらの及び他の油の混合物である。注入可能な懸濁剤も調製することができ、その場合には適した液体担体、懸濁化剤などを用いることができる。使用の直前に液体形態の調製物に転換されることが意図されている固体形態の調製物も含まれる。経皮投与に適した組成物において、担体は場合により浸透促進剤及び／又は適した湿潤剤を含んでなることができ、それらは場合により皮膚に有意な悪影響を導入しない小さい割合におけるいずれかの性質の適した添加剤と組み合わされていることができる。該添加剤は皮膚への投与を容易にすることができるか、及び／又は所望の組成物の調製の助けとなることができる。これらの組成物を種々の方法で、例えば経皮パッチとして、スポット−オン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）として、軟膏として投与することができる。式（Ｉ）の化合物の酸もしくは塩基付加塩は、対応する塩基もしくは酸の形態より向上したそれらの水溶性のために、明らかに水性組成物の調製により適している。
【００５６】
投与の容易さ及び投薬量の均一性のために、前記の製薬学的組成物を単位投薬形態物において調製するのが特に有利である。本明細書で用いられる単位投薬形態物は、１回の投薬量として適した物理的に分離された単位を指し、各単位は所望の治療効果を生むために計算されたあらかじめ決められた量の活性成分を、必要な製薬学的担体と一緒に含有する。そのような単位投薬形態物の例は錠剤（刻み付き又はコーティング錠を含む）、カプセル、丸薬、粉剤小包、ウェハース、座薬、注入可能な溶液又は懸濁剤など、ならびに分離されたそれらの複数である。
【００５７】
本発明に従う化合物は有力な経口的に投与可能な化合物であるので、経口的に投与するための該化合物を含んでなる製薬学的組成物は特に有利である。
【００５８】
製薬学的組成物中における式（Ｉ）の化合物の溶解性及び／又は安定性を強化するために、α−、β−もしくはγ−シクロデキストリン又はそれらの誘導体、特にヒドロキシアルキル置換シクロデキストリン、例えば２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを用いるのが有利であり得る。アルコールのような補助−溶媒も製薬学的組成物中における本発明に従う化合物の溶解性及び／又は安定性を向上させることができる。
【００５９】
製造
一般に式（ＩＩＩ）の中間化合物を用いて式（ＩＩ）の中間化合物をＮ−アルキル化することにより式（Ｉ）の化合物を製造することができ、ここでＷはハロ、例えばブロモ又は有機スルホニル基、例えばｐ−トルエンスルホニルのような適した離脱基である。
【００６０】
【化６】
2008540606.tif 000008
【００６１】
中間化合物（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及び環状部分Ａは、式（Ｉ）の化合物において定義された通りである。該Ｎ−アルキル化は、反応に不活性な溶媒、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、メチルイソブチルケトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はアセトニトリル中で、且つ酸化カルシウムのような適した塩基の存在下で簡便に行なうことができる。攪拌及び高められた温度、例えば還流温度は、反応の速度を増すことができる。
【００６２】
あるいはまた、Ｍｏｎｋｏｖｉｃ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１６（４），１９７３年，ｐ．４０３−４０７）により記載された方法を用いて該Ｎ−アルキル化を行なうこともでき、その方法は加圧反応容器の使用を含む。
【００６３】
式（Ｉ）の化合物を当該技術分野において既知の変換反応に従って互いに転換することもでき、例えば：
（ａ）Ｒ５がヒドロキシで置換されたＣ１−６アルキルである式（Ｉ）の化合物を、例えばトリエチルアミンのような塩基の存在下に、一般的にジクロロメタンのような溶媒中で有機スルホニルハライド、例えばメタンスルホニルクロリドを用いて処理し、Ｒ５が有機スルホニルオキシで置換されたＣ１−６アルキルである対応する中間化合物を生成させ、それを次いで一般にエタノールのような適した溶媒中においてＣ１−６アルカン酸メチルで処理することにより、Ｒ５がＣ１−６アルキルオキシで置換されたＣ１−６アルキルである対応する式（Ｉ）の化合物に転換することができるか；
（ｂ）Ｒ５がヒドロキシで置換されたＣ１−６アルキルである式（Ｉ）の化合物を、例えばトリエチルアミンのような塩基の存在下に、一般にジクロロメタンのような溶媒中で適したアシル化剤、例えば塩化アシルのようなアシルハライドを用いるアシル化により、Ｒ５がＣ１−６アルキル−カルボニルオキシで置換されたＣ１−６アルキルである対応する式（Ｉ）の化合物に転換することができるか；
（ｃ）Ｒ５が水素である式（Ｉ）の化合物を、例えばトリエチルアミンのような塩基の存在下に、一般にジクロロメタンのような溶媒中で適したアシル化剤、例えば塩化アシルのようなアシルハライドを用いるアシル化により、Ｒ５がＣ１−６アルキルカルボニルである対応する式（Ｉ）の化合物に転換することができるか；
（ｄ）Ｒ５が水素である式（Ｉ）の化合物を、適した溶媒、例えばプロパノール中で適したアリール−エポキシドを用いる処理により、Ｒ５が２−位においてヒドロキシとアリールの両方で置換されたＣ２アルキルである対応する式（Ｉ）の化合物に転換することができるか；
（ｅ）Ｒ５がヒドロキシで置換されたＣ１−６アルキルである式（Ｉ）の化合物を、例えばトリエチルアミンのような塩基の存在下に、一般的にジクロロメタンのような溶媒中で有機スルホニルハライド、例えばメタンスルホニルクロリドを用いて処理し、Ｒ５が有機スルホニルオキシで置換されたＣ１−６アルキルである対応する中間化合物を生成させ、それを次いで一般にメタノールのような適した溶媒中でアルキルオキシ金属化合物、例えばナトリウム化合物で処理することにより、Ｒ５がＣ１−６アルキルオキシで置換されたＣ１−６アルキルである対応する式（Ｉ）の化合物に転換することができるか；
（ｆ）Ｒ５が水素である式（Ｉ）の化合物を、ＴＨＦ／酢酸及びＣＨ２Ｃｌ２及びＴＦＡ中で、ポリマー担持ナトリウムシアノボロハイドライド（ＰＳ−ＣＮＢＨ４Ｎａ）及びポリマー担持スルホン酸（ＰＳ−ＳＯ３Ｈ）の存在下に、Ｃ１−６アルキル（場合によりアリールで置換されていることができる）アルデヒドを用いて処理することにより、Ｒ５が場合によりアリールで置換されていることができるＣ１−６アルキルである対応する式（Ｉ）の化合物に転換することができるか；
（ｇ）Ｒ５が水素である式（Ｉ）の化合物を、アリールカルボニルアルキルハライド、例えば２−アリールカルボニルエチルハライド、例えばクロリドを用いて処理し、Ｒ５がアリールカルボニルで置換されたＣ１−６アルキルである対応する中間化合物を生成させ、それを次いで一般にエタノールのような溶媒中で例えば水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元して所望の式（Ｉ）の化合物を生成させることにより、Ｒ５がアリール及びヒドロキシルで置換されたＣ１−６アルキルである対応する式（Ｉ）の化合物に転換することができるか；あるいは
（ｈ）Ｒ２がハロ（例えばヨード）である式（Ｉ）の化合物を、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４のようなパラジウム化合物の存在下に、適した溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中でシアニド化合物、例えばシアン化亜鉛を用いて処理することにより、Ｒ２がシアノである対応する式（Ｉ）の化合物に転換することができる。
【００６４】
上記で挙げた中間化合物は商業的に入手可能であるか、又は当該技術分野において既知の方法に従って製造することができる。例えばＭｏｎｋｏｖｉｃ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１６（４），１９７３年，ｐ．４０３−４０７）により記載された方法に従って式（ＩＩＩ）の中間化合物を製造することができる。
【００６５】
あるいはまた、式（ＩＶ）のエポキシド誘導体をＸが適切にはハロである式（Ｖ）のグリニヤル試薬と反応させ、かくして式（ＶＩ）の中間化合物を生成させ、それを続いてＭｏｎｋｏｖｉｃ  ｅｔ  ａｌ．において記載されている方法のような当該技術分野において既知の方法に従って環化することにより、式（ＩＩＩ−ａ）により示される式（ＩＩＩ）の中間化合物を製造することもできる。
【００６６】
【化７】
2008540606.tif 000009
【００６７】
式（ＩＶ）のエポキシドは、ｍ−クロロ過安息香酸のような適した過酸化物を用いる式（ＶＩＩ）の中間化合物のエポキシド化のような当該技術分野において既知の方法を用いて製造することができる。
【００６８】
【化８】
2008540606.tif 000010
【００６９】
当該技術分野において既知の方法の適用により、式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学的異性体を得ることができる。選択的結晶化及びクロマトグラフィー法、例えば向流分配、液体クロマトグラフィーなどのような物理的方法により、ジアステレオマーを分離することができる。
【実施例】
【００７０】
実験部分
下記で、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとして定義され、「ＤＣＭ」はジクロロメタンとして定義され、「Ｅｔ３Ｎ」はトリエチルアミンとして定義され、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルとして定義され、「ＥｔＯＨ」はエタノールとして定義され、「ＭｅＯＨ」はメタノールとして定義され、そして「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランとして定義される。
【００７１】
Ａ．中間化合物の製造
実施例Ａ１
ａ）中間化合物１の製造
【００７２】
【化９】
2008540606.tif 000011
【００７３】
１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−２Ｈ−ジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］フラン−２−メタナミン［２Ｒ−（２α，３ａα，１２ｂβ）］（国際公開第０３／０４８１４６号パンフレットに記載されている）（０．０１１４モル）及び１−ピペラジン−エタノール（０．０３４２モル）をマイクロ波条件下で照射した（出力：５００ワット；１５０℃；１５分）。次いで得られる混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機溶液を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上の短開放カラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９７／３）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、２．５ｇの中間化合物１をオレンジ色の油として与え、それをさらなる精製なしで次の反応段階において用いた。
ｂ）中間化合物２の製造
【００７４】
【化１０】
2008540606.tif 000012
【００７５】
０℃で攪拌されるＥｔ３Ｎ（０．４２ｍｌ）及び乾燥ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の中間化合物１（０．００１５モル）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．００２２５モル）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。水を加え、混合物を攪拌した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上の短開放カラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９８／８）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、０．３９０ｇの中間化合物２を与えた。
【００７６】
実施例Ａ２
中間化合物３の製造
【００７７】
【化１１】
2008540606.tif 000013
【００７８】
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のトリフェニルホスフィン（０．０２０３２モル）の溶液を０℃においてＮ２下で攪拌し、次いでジアゼンジカルボン酸ビス（１−メチルエチル）（０．０１９９２モル）を加え、得られる懸濁液を３０分間攪拌した。ＴＨＦ中のシス−８−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−１１−（２−プロペニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−１０−オール（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４８，２００５年，１７０９に記載されている）（０．０１０１６モル）及び４−ニトロ−安息香酸（０．０２０３２モル）の溶液を滴下し、次いで反応混合物を徐々に室温に温め、１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １／９）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、３．９６ｇ（８９％）の中間化合物３を与えた。
中間化合物４の製造
【００７９】
【化１２】
2008540606.tif 000014
【００８０】
ＴＨＦ及び水中の中間化合物３（０．０１２１モル）及び水酸化リチウム（０．０１２
７モル）の混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで溶媒を蒸発させた。得られる残留物をＤＣＭ中に溶解し、水及びブラインで洗浄し、次いで有機層を乾燥し、溶媒を蒸発させ、３．９６ｇ（無色の油）の中間化合物４を与え、さらなる精製なしで次の反応段階において用いた。
中間化合物５の製造
【００８１】
【化１３】
2008540606.tif 000015
【００８２】
中間化合物４（０．００３８７モル）をクロロホルム（１２０ｍｌ）中に室温で溶解し、混合物を０℃で３分間攪拌し、次いでピリジニウムトリブロミド（０．００３９モル）を分けて加えた。０℃で１０分の後、冷浴を除去し、反応混合物を１時間攪拌した。水を加え、層を分離した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた（真空）（１Ｈ−ＮＭＲ：位置Ｃ２におけるジアステレオ異性体の混合物  ７３／２７）。残留物を放射状クロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ヘプタン／ＤＣＭ混合物）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、１．００ｇ（無色の油，トランス縮合異性体）の中間化合物５を与えた。
【００８３】
実施例Ａ３
中間化合物６の製造
【００８４】
【化１４】
2008540606.tif 000016
【００８５】
ＴＨＦ中の国際公開第０３／０４８１４６号パンフレットに記載されている１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］フラン−２−メタノール  ４−メチルベンゼンスルホネート［２Ｒ−（２α，３ａα，１２ｂβ）］（０．０２３モル）、ピペラジン（０．２３モル）及び酸化カルシウム（２．３モル）の混合物を、Ｐａｒｒ反応容器中で１４０℃（油浴温度）において１６時間攪拌且つ加熱し、次いで反応混合物を室温に冷ました。固体を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に取り上げ、それを水で２回洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させ（真空）、中間化合物６を褐色の油として与えた。
【００８６】
実施例Ａ４
中間化合物７の製造
【００８７】
【化１５】
2008540606.tif 000017
【００８８】
アセトニトリル（十分量）中の中間化合物６（０．００２８４モル）、３−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１−プロパノン（０．００５６８モル）及び炭酸カリウム（０．００５７モル）の混合物をマイクロ波条件下に、２５０℃において２０分間照射した。減圧下で溶液を濃縮し、残留物をＤＣＭ中に溶解し、水及びブラインで洗浄し、次いで乾燥した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上の短開放カラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９８／２）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。この残留物（１．２ｇ，８４％）の一部を、ジエチルエーテル中でシュウ酸を用いる処理によりエタン二酸塩（１：１）に転換した。得られる沈殿を濾過し、冷ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、０．０３２ｇの中間化合物７を与えた。
【００８９】
実施例Ａ５
ａ）中間化合物８の製造
【００９０】
【化１６】
2008540606.tif 000018
【００９１】
ＤＣＭ（２００ｍｌ）中の中間化合物４（０．０３３モル）及びヨウ素ビス（ピリジン）−テトラフルオロボレート（０．０３３モル）の混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、２Ｎ  ＨＣｌ、水及びブラインで洗浄し、次いで有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、４．３７５ｇ（３２％）の中間体８を与え、さらなる精製なしで次の反応段階において用いた。
ｂ）中間化合物９の製造
【００９２】
【化１７】
2008540606.tif 000019
【００９３】
ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の中間化合物８（０．０１０６モル）、ヨウ素ビス（ピリジン）
−テトラフルオロボレート（０．０１１７モル）及びトリフルオロメタンスルホン酸（０．０２１２モル）の混合物をＮ２雰囲気下に、室温で１時間攪拌した。反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３（２ｘ５０ｍｌ）及びブライン（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（油）をシリカゲル上の短開放カラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９／１）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、３．９ｇ（６８％）の中間化合物９を与えた。
ｃ）中間化合物１０の製造
【００９４】
【化１８】
2008540606.tif 000020
【００９５】
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の中間化合物９（０．００２４モル）、１−ピペラジン−エタノール（０．００２４モル）及び酸化カルシウム（２ｇ）の混合物を、Ｐａｒｒ圧力容器中で１２０℃において１６時間攪拌した。室温に冷ました後、得られる懸濁液を、セライトを介して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をＤＣＭ中に再溶解した。有機溶液をＮａＨＣＯ３水溶液、水、ブラインで洗浄し、次いで分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（油）をシリカゲル上の短開放カラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、０．８７６ｇの中間化合物１０を与え、さらなる精製なしで次の反応段階において用いた。
【００９６】
Ｂ．最終的化合物の製造
実施例Ｂ１
最終的化合物１２の製造
【００９７】
【化１９】
2008540606.tif 000021
【００９８】
アセトニトリル（十分量）中の国際公開第０３／０４８１４６号パンフレットに記載されている（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＳ）−１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］フラン−２−メタノール−４−メチルベンゼンスルホネート（０．０００４５モル）、４−メチル−ピペリジン（０．００２８モル）及び酸化カルシウム（０．００２２８モル）の混合物を密封管中で１００℃において３日間加熱し、次いで懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を短開放カラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９８．５／１．５）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をエタン二酸塩に転換し、次いで得られる塩を集め、０．１６４ｇ（９８％）の最終的化合物１２を与え
た。
【００９９】
実施例Ｂ２
最終的化合物３４の製造
【０１００】
【化２０】
2008540606.tif 000022
【０１０１】
ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の中間化合物２（０．０００１９モル）及びナトリウムエトキシド（０．００１９モル）の混合物をマイクロ波オーブン中で１００℃において２０分間攪拌した。水を加えた。混合物を濃縮した。ＤＣＭを加え、混合物を振った。分離された有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上の短開放カラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９８／２）。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をシュウ酸塩に転換し、０．１２８ｇの最終的化合物３４を与えた。
【０１０２】
実施例Ｂ３
最終的化合物３９の製造
【０１０３】
【化２１】
2008540606.tif 000023
【０１０４】
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の中間化合物５（０．００３モル）、１−ピペラジン−エタノール（０．０３モル）及び酸化カルシウム（０．０３モル）の混合物を、加圧容器中で１４０℃において１０時間加熱し、次いでデカライト上で濾過した。濾液の溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、水及びブラインで洗浄し、乾燥した。この画分をシリカゲル上の高性能液体クロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ／ＮＨ３）  ９９／１）。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物（０．０４５ｇ）をシュウ酸塩に転換し、０．０４７ｇの最終的化合物３９を与えた。
【０１０５】
実施例Ｂ４
最終的化合物５の製造
【０１０６】
【化２２】
2008540606.tif 000024
【０１０７】
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の１−ピペラジンエタノール、国際公開第９９／１９３１７号パンフレットに記載されている４−［［（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＳ）−１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］フラン−２−イル］メチル］（０．０００５０４モル）、塩化アセチル（０．０００６０５モル）及びＥｔ３Ｎ（０．００１０１モル）の混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで反応混合物を水で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上の短開放カラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９８／２）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をエタン二酸塩（１：１）に転換した。沈殿を濾過し、次いで乾燥し、０．１８７ｇの最終的化合物５を与えた。
【０１０８】
実施例Ｂ５
最終的化合物２２の製造
【０１０９】
【化２３】
2008540606.tif 000025
【０１１０】
２−メチル−プロパノイルクロリド（１．１当量）及びＥｔ３Ｎ（２当量）を、室温で攪拌されるＤＣＭ（３ｍｌ）中の中間化合物６（０．０００５６７モル，１当量）の溶液に加えた。反応混合物を室温で６時間攪拌した。１時間攪拌しながら、ポリスチレン−トリスアミン（１当量）を加えて過剰の２−メチル−プロパノイルクロリドを掃去した。次いで樹脂を濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲル上の短開放カラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。遊離の塩基残留物をジエチルエーテル中に溶解し、エタン二酸塩（１：１）に転換した。沈殿を濾過し、乾燥し、０．０４７４２ｇの最終的化合物２２を与えた。
【０１１１】
実施例Ｂ６
最終的化合物２７の製造
【０１１２】
【化２４】
2008540606.tif 000026
【０１１３】
２−プロパノール（２０ｍｌ）中の中間化合物６（０．０００５６７モル）及びフェニル−オキシラン（２当量）の混合物を１３０℃（油−浴温度）において終夜攪拌した。反応混合物を室温に冷ました。溶媒を蒸発させた。残留物をＨＰＬＣにより精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、０．０５６２８ｇの遊離塩基化合物を与えた。遊離塩基残留物をジエチルエーテル中に溶解し、エタン二酸塩（１：１）に転換した。沈殿を濾過し、乾燥し、最終的化合物２７を与えた。
【０１１４】
実施例Ｂ７
最終的化合物３５の製造
【０１１５】
【化２５】
2008540606.tif 000027
【０１１６】
中間化合物２（０．０００２１モル）、ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（３ｍｌ）及びＭｅＯＨ（１０ｍｌ）の混合物を混合し、マイクロ波照射（５００Ｗ）下で９０℃において１５分間加熱し、水を用いて反応混合物をクエンチングし、次いでＤＣＭで２回抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥し、溶媒を蒸発させた（真空）。残留物を短開放カラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をジエチルエーテル中でシュウ酸を用いて処理し、エタン二酸塩（１：２）に転換した。得られる沈殿を集め、乾燥し、最終的化合物３５を与えた。
【０１１７】
実施例Ｂ８
最終的化合物４０の製造
【０１１８】
【化２６】
2008540606.tif 000028
【０１１９】
ＴＨＦ／酢酸（４ｍＬ／０．２ｍＬ）の混合物中の中間化合物６（０．０８５ｇ，０．２４１４ミリモル）及び２−メチル−プロパナール（１．５当量，０．３６２１ミリモル）の混合物。この溶液にポリマー担持水素化ホウ素ナトリウム（２．５当量）を加えた。反応混合物を室温で２０時間振盪させた。固体を濾過し、揮発性物質を真空中で蒸発させた。かくして得られる残留物をＭｅＯＨ（４ｍＬ）中に取り上げ、ポリマー担持ＳＯ３Ｈ（１．５当量）を加えた。混合物を室温で２０時間振盪させた。樹脂を濾過し、ＭｅＯＨで２回及びＤＣＭで２回洗浄した。ＮＨ３で飽和したＭｅＯＨを樹脂に加え、５時間振盪させた。樹脂を濾過し、溶液を蒸発させて対応する生成物を純粋な遊離の塩基として与えた。遊離の塩基をＤＣＭ中のトリフルオロ酢酸の溶液で処理し、最終的化合物４０を与えた。
【０１２０】
実施例Ｂ９
最終的化合物４６の製造
【０１２１】
【化２７】
2008540606.tif 000029
【０１２２】
ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の中間化合物７（０．０００３０モル）及びナトリウムテトラヒドロボライド（０．００３モル）の混合物を室温で１０時間攪拌し、次いで反応混合物を水／ＤＣＭに分配した。水層をＤＣＭで数回抽出し；有機層を合わせ、ブラインで抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物をエタン二酸塩（１：１）に転換した。得られる沈殿を濾過し、洗浄し、乾燥し、０．１１０ｇの最終的化合物４６を与えた。
【０１２３】
実施例Ｂ１０
最終的化合物４９の製造
【０１２４】
【化２８】
2008540606.tif 000030
【０１２５】
ＤＭＦ（１０ｍｌ，あらかじめ脱酸素される）中の中間化合物１０（０．００１６モル）、シアン化亜鉛（０．００１０モル）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０．０００１７モル）の混合物を室温で攪拌し、次いでマイクロ波条件下に、１２０℃（５分内に０℃から１２０℃）で１５分間加熱した。混合物を濾過し、有機溶媒（ＤＭＦ）を蒸発させた。残留物を放射状クロマトグラフィーにより精製し、次いで生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、最終的化合物４９を与えた。
【０１２６】
下記で製造される最終的化合物はすべて、他にことわらなければ異性体の混合物である。
【０１２７】
表１は、上記の実施例の１つに従って製造された式（Ｉ）の最終的化合物を挙げている。表２は、選ばれた組の最終的化合物に関するＬＣＭＳデータを示す。
【０１２８】
【表１】
2008540606.tif 000031
【０１２９】
【表２】
2008540606.tif 000032
【０１３０】
【表３】
2008540606.tif 000033
【０１３１】
【表４】
2008540606.tif 000034
【０１３２】
【表５】
2008540606.tif 000035
【０１３３】
【表６】
2008540606.tif 000036
【０１３４】
【表７】
2008540606.tif 000037
【０１３５】
【表８】
2008540606.tif 000038
【０１３６】
【表９】
2008540606.tif 000039
【０１３７】
【表１０】
2008540606.tif 000040
【０１３８】
【表１１】
2008540606.tif 000041
【０１３９】
【表１２】
2008540606.tif 000042
【０１４０】
分析データ
表２に示されるＬＣＭＳデータは、以下の方法により得られた：
ＨＰＬＣ勾配は、４０℃に設定されたカラムヒーターを有するＡｇｉｌｅｎｔからのＨＰ  １１００により与えられた。カラムからの流れはホトダイオードアレー（ＰＤＡ）検出器を通過し、次いで光散乱検出器（ＥＬＳＤ）及び同時に正及び負のイオン化モードにおいて運転されるエレクトロスプレーイオン化源を有するＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｔｉｍｅ  ｏｆ  Ｆｌｉｇｈｔ（ＴｏＦ）質量分析計に分けられた。
【０１４１】
逆相ＨＰＬＣは、１ｍｌ／分の流量を用いてＡｇｉｌｅｎｔからのＸＤＢ−Ｃ１８カートリッジ（３．５μｍ，４．６ｘ３０ｍｍ）上で行なわれた。３種の移動相（移動相Ａ：０．５ｇ／ｌの酢酸アンモニウム溶液，移動相Ｂ：アセトニトリル；移動相Ｃ：メタノール）を用い、６．０分内に８０％Ａ，１０％Ｂ，１０％Ｃから５０％Ｂ及び５０％Ｃにし、６．５分において１００％Ｂにし、７．０分まで保持し、そして７．６分に８０％Ａ，１０％Ｂ及び１０％Ｃを用いて再平衡化、それを９．０分まで保持する勾配条件を実施した。５μＬの注入体積を用いた。
【０１４２】
高分解能質量スペクトルは、1秒の滞留時間を用いて1秒内に１００から７５０まで走査することにより取得した。毛管針（ｃａｐｉｌｌａｒｙ  ｎｅｅｄｌｅ）電圧は３ｋＶであり、源温度は１４０℃に保持された。ネブライザーガスとして窒素を用いた。正及び負の両方のイオン化モードの場合に、コーン電圧は３０Ｖであった。ロイシン−エンケファリンは、ロックスプレー（ｌｏｃｋ  ｓｐｒａｙ）のために用いられる参照であった。データ取得は、Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて行なわれた。
【０１４３】
本発明に従う最終的化合物の分光アッセイからのデータを表２において下記に示す；関連する欄中の記号「−」は、値が決定されなかったことを示す。親ピーク質量は、遊離の塩基＋Ｈ＋の質量に相当する。
【０１４４】
【表１３】
2008540606.tif 000043
【０１４５】
【表１４】
2008540606.tif 000044
【０１４６】
Ｃ．薬理学的データ
実施例Ｃ．１：５−ＨＴ２Ａ及び５−ＨＴ２Ｃ受容体に関する試験管内結合親和性
５−ＨＴ２Ａ及び５−ＨＴ２Ｃ受容体との式（Ｉ）の化合物の相互作用を試験管内放射性リガンド結合実験において評価した。一般に、受容体に関して高い結合親和性を有する低濃度の放射性リガンドを、特定の受容体に関して豊富な組織調製物（１〜５ｍｇの組織）の試料と一緒に緩衝された培地（０．２〜５ｍｌ）中でインキュベーションする。インキュベーションの間に、放射性リガンドは受容体に結合する。結合の平衡に達したら、受容体結合放射性を非−結合放射性から分離し、受容体結合活性をカウントする。受容体との試験化合物の相互作用を競合結合実験において評価する。組織調製物及び放射性リガンドを含有するインキュベーション混合物に、種々の濃度の試験化合物を加える。放射性リガンドの結合は、試験化合物の結合親和性及びその濃度に比例して試験化合物により阻害されるであろう。（ａ）放射性リガンドとして［１２５Ｉ］Ｒ９１１５０を用い、Ｌ９２９細胞において発現されたクローニングされたヒト５−ＨＴ２Ａ受容体を用いて、及び（ｂ）放射性リガンドとして［３Ｈ］メスレルギン（ｍｅｓｕｌｅｒｇｉｎｅ）を用い、ＣＨＯ細胞において発現されたクローニングされたヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体を用いて行なわれる放射性リガンド結合研究により、５−ＨＴ２受容体に関する化合物の親和性を測定した。
【０１４７】
実施例Ｃ．２：ヒトＤ２Ｌ受容体に関する試験管内結合親和性
ヒトドパミンＤ２Ｌ受容体がトランスフェクションされたＣＨＯ細胞の凍結された膜を解凍し、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ  Ｔ２５ホモジナイザーを用いて短時間均質化し、ＮａＣｌ、ＣａＣｌ２、ＭｇＣｌ２、ＫＣｌを含有するＴｒｉｓ−ＨＣｌアッセイ緩衝液（それぞれ５０、１２０、２、１及び５ｍＭ，ＨＣｌを用いてｐＨ７．７に調整）中で、特異的及び非−特異的結合のために最適化された適したタンパク質濃度まで希釈した。放射性リガンド［３Ｈ］スピペロン（Ｓｐｉｐｅｒｏｎｅ）（ＮＥＮ，比活性〜７０Ｃｉ／ミリモル）を、アッセイ緩衝液中で２ナノモル／Ｌの濃度で希釈した。次いで調製された放射性リガンド（５０μｌ）を１０％ＤＭＳＯ標準、ブタクラモル（Ｂｕｔａｃｌａｍｏｌ）（１０−６モル／ｌの最終的濃度）又は問題の化合物のいずれかの５０μｌと共に、４００μｌの調製された膜溶液と一緒にインキュベーションした（３０分，３７℃）。Ｐａｃｋａｒｄ  Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ収穫器を介して膜−結合活性をＧＦ／Ｂ  Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒプレート上に濾過し、氷−冷Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ；ｐＨ７．７；
６ｘ０．５ｍｌ）で洗浄した。フィルターを乾燥してからシンチレーション液を加え、Ｔｏｐｃｏｕｎｔシンチレーションカウンターにおいてカウントした。Ｓ−Ｐｌｕｓソフトウェア（Ｉｎｓｉｇｈｔｆｕｌ）を用いてパーセンテージ特異的結合及び競合結合曲線を計算した。
【０１４８】
結果を、それぞれの化合物に関するｐＩＣ５０値により下記の表３に示す。
【０１４９】
【表１５】
2008540606.tif 000045
【０１５０】
比較データ
下記の表４は、Ｄ２受容体に関する親和性が、上記で挙げた国際公開特許、国際公開第９９／１９３１７号パンフレットに開示された最も近い類似体と比較して、本発明に従う２つの化合物の場合に有意により高いことを示す。表中の値はｐＩＣ５０値であり、Ｄ２
親和性の決定のために上記に示した方法に従って決定された。
【０１５１】
【表１６】
2008540606.tif 000046
【０１５２】
Ｄ．組成物実施例
これらの実施例を通じて用いられる「活性成分」（Ａ．Ｉ．）は、式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態及びその第４級アンモニウム塩に関する。
【０１５３】
実施例Ｄ．１：経口用溶液
４−ヒドロキシ安息香酸メチル（９ｇ）及び４−ヒドロキシ安息香酸プロピル（１ｇ）を煮沸精製水（４リットル）中に溶解した。この溶液の３リットル中に、最初に２，３−ジヒドロキシブタン二酸（１０ｇ）及びその後Ａ．Ｉ．（２０ｇ）を溶解した。後者の溶液を前者の溶液の残りの部分と合わせ、１，２，３−プロパントリオール（１２リットル）及びソルビトール７０％溶液（３リットル）をそこに加えた。サッカリンナトリウム（４０ｇ）を水（５００ｍｌ）中に溶解し、ラズベリー（２ｍｌ）及びグースベリーエッセンス（２ｍｌ）を加えた。後者の溶液を前者と合わせ、２０リットルの体積とするのに十分な量の水を加え、小さじ１杯（５ｍｌ）当たり５ｍｇの活性成分を含んでなる経口用溶液を与えた。得られる溶液を適した容器に充填した。
【０１５４】
実施例Ｄ．２：フィルム−コーティング錠
錠剤芯の調製
Ａ．Ｉ．（１００ｇ）、ラクトース（５７０ｇ）及び澱粉（２００ｇ）の混合物を十分に混合し、その後水（２００ｍｌ）中のドデシル硫酸ナトリウム（５ｇ）及びポリビニルピロリドン（１０ｇ）の溶液で加湿した。湿潤粉末混合物を篩別し、乾燥し、再び篩別した。次いで微結晶性セルロース（１００ｇ）及び水素化植物油（１５ｇ）をそこに加えた。全体を十分に混合し、錠剤に圧縮し、それぞれ１０ｍｇの活性成分を含有する１０，０
００個の錠剤を与えた。
【０１５５】
コーティング
変性エタノール（７５ｍｌ）中のメチルセルロース（１０ｇ）の溶液に、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中のエチルセルロース（５ｇ）の溶液を加えた。次いでジクロロメタン（７５ｍｌ）及び１，２，３−プロパントリオール（２．５ｍｌ）を加えた。ポリエチレングリコール（１０ｇ）を融解させ、ジクロロメタン（７５ｍｌ）中に溶解した。後者の溶液を前者に加え、次いでオクタデカン酸マグネシウム（２．５ｇ）、ポリビニルピロリドン（５ｇ）及び濃厚染料懸濁液（３０ｍｌ）を加え、全体を均一にした。かくして得られる混合物を用い、コーティング装置において錠剤芯をコーティングした。
【０１５６】
実施例Ｄ．３：注入可能な溶液
４−ヒドロキシ安息香酸メチル（１．８ｇ）及び４−ヒドロキシ安息香酸プロピル（０．２ｇ）を注入用の煮沸水（５００ｍｌ）中に溶解した。約５０℃に冷ました後、攪拌しながら乳酸（４ｇ）、プロピレングリコール（０．０５ｇ）及びＡ．Ｉ．（４ｇ）をそこに加えた。溶液を室温に冷まし、１０００ｍｌとするのに十分な量の注入用の水で補足し、４ｍｇ／ｍｌのＡ．Ｉ．を含んでなる溶液を与えた。濾過により溶液を滅菌し、無菌容器中に充填した。
【国際調査報告】
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