(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＢは添付の明細書に定義されている通りである）の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を提供する。このような化合物を製造する方法も提供されている。    【化１１２】2008540567.tif 000119
2008540567.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉで表される化合物またはその医薬的に許容し得る塩：
【化１】
2008540567.tif 000076
式中、
Ｒ1およびＲ2が水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、−ＯＣＦ3、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）カルボニル、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］、−ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノまたは−ＮＨＣＯ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］から独立して選択され；
Ｒ3が水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたはハロゲンから選択される置換基であり；
Ｂが
【化２】
2008540567.tif 000077
[ここで、Ｑは
【化３】
2008540567.tif 000078
（式中、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、水素、アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アルキルオキシアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ7）アシルオキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）カルボニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、ホルミル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルカルボニル、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）オキシカルボニル、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、カルバモイル、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、１〜３個のハロゲン原子により置換されている（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、トリハロメチル、トリフルオロメチル、ハロゲン、ＯＣＦ3、チオアルキル、チオ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、アルキルにより場合により置換されている−Ｃ（Ｏ）アリール、ヒドロキシ、−ＣＨ（ＯＨ）アルキル、−ＣＨ（アルコキシ）アルキル、ニトロ、−ＳＯ2アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル、アミノスルホニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノスルホニル、−ＳＯ2ＮＨＲ11、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ11）2、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、−ＣＯＮＨ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］、−ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、−（ＣＨ2）PＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、−（ＣＨ2）PＮＲ13Ｒ14、−（ＣＨ2）PＣＯＮＲ13Ｒ14、−（ＣＨ2）PＣＯＯＲ12、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−ＣＨ＝ＮＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、トリフルオロメチルチオ、
【化４】
2008540567.tif 000079
からなる群より独立して選択され；
Ｒ11およびＲ12は水素、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルはたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ13およびＲ14は水素、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであるか、あるいはＲ13およびＲ14はそれらが結合している窒素と一緒なって、Ｏ、ＳまたはＮを場合により含有する４〜６員の飽和環を形成することができ；
ｐは０または１である）
である］
であり；
Ｒが部分
【化５】
2008540567.tif 000080
[Ｒ15は水素または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｚは式−Ｌ−Ｍ
（ここで、
Ｌは式
【化６】
2008540567.tif 000081
（式中、ｔは１〜２の整数であり；
Ｒ16は水素または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである）
を有し、
Ｍは
【化７】
2008540567.tif 000082
（式中、Ｒ17およびＲ18は、各々独立して、場合により置換されているアリールであり；
Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21およびＲ22は、各々独立して、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ23は、アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたは場合により置換されている（Ｃ6−Ｃ20）アラルキルである）
からなる群より選択される）
を有する］
である。
【請求項２】
Ｒ15およびＲ16が各々水素であり；およびｔが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｍが
【化８】
2008540567.tif 000083
からなる群より選択される、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｍが
【化９】
2008540567.tif 000084
からなる群より選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｂが式
【化１０】
2008540567.tif 000085
を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が各々水素である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
式
【化１１】
2008540567.tif 000086
を有する、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項８】
Ｒ5がＨおよびＣ1−Ｃ3アルキルから選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ8およびＲ9がＨ、Ｃ1−Ｃ3アルキルおよびＣ1−Ｃ3アルコキシから独立して選択される、請求項７または８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｍが
【化１２】
2008540567.tif 000087
（式中、Ｒ17は場合により置換されているアリールである）
である、請求項１、請求項２、または請求項５〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ17がＣ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシおよびハロゲンから選択される１〜３個の置換基により場合により置換されているフェニルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
前記Ｒ17の前記Ｃ1−Ｃ3アルコキシがメトキシである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
下記式：
【化１３】
2008540567.tif 000088
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｍが
【化１４】
2008540567.tif 000089
（式中、Ｒ18は場合により置換されているアリールである）
である、請求項１、請求項２、または請求項５〜９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１５】
Ｒ18がＣ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシおよびハロゲンから選択される１〜３個の置換基により場合により置換されているフェニルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
前記ハロゲンが塩素である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
下記式：
【化１５】
2008540567.tif 000090
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｍが
【化１６】
2008540567.tif 000091
（式中、Ｒ19はＣ1−Ｃ6アルキルである）
である、請求項１、請求項２、または請求項５〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１９】
Ｒ19がメチルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
下記式：
【化１７】
2008540567.tif 000092
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
下記式：
【化１８】
2008540567.tif 000093
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｍが
【化１９】
2008540567.tif 000094
（式中、Ｒ20はＣ1−Ｃ6アルキルである）
である、請求項１、請求項２、または請求項５〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項２３】
Ｒ20がメチルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
下記式：
【化２０】
2008540567.tif 000095
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
下記式：
【化２１】
2008540567.tif 000096
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｍが
【化２２】
2008540567.tif 000097
（式中、Ｒ21およびＲ22は各々独立してＣ1−Ｃ6アルキルである）
である、請求項１、請求項２、または請求項５〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ21およびＲ22が同一である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ21およびＲ22が各々メチルである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
下記式：
【化２３】
2008540567.tif 000098
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｍが
【化２４】
2008540567.tif 000099
である、請求項１、請求項２、または請求項５〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
下記式：
【化２５】
2008540567.tif 000100
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｍが
【化２６】
2008540567.tif 000101
（式中、Ｒ23は場合により置換されているＣ7−Ｃ20アラルキルである）
である、請求項１、請求項２、または請求項５〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ23がベンジルである、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
下記式：
【化２７】
2008540567.tif 000102
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
式（２）
【化２８】
2008540567.tif 000103
のトリクロロアセチル化合物と式（３）
【化２９】
2008540567.tif 000104
の適切に置換されている一級あるいは二級アミンとを式（Ｉ）の化合物を得るのに十分な条件下で反応させることを含む、請求項１に記載の化合物を調製する方法。
【請求項３６】
前記反応が１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシドまたはこの両方の存在下において起こる、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記反応が有機塩基の存在下において起こる、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記有機塩基が三級アミンである、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記三級アミンがトリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記反応が溶媒中で行われる、請求項２７〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
前記溶媒がアセトニトリルである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
反応がほぼ周囲温度〜溶媒の還流温度で行われる、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
式（２）の前記トリクロロアセチル化合物が式（１）
【化３０】
2008540567.tif 000105
の三環アゼピンとペルハロアルカノイルハライドとを式（２）の所望のトリクロロアセチル化合物を得るのに十分な条件下で反応させることにより調製される、請求項３５に記載の方法。
【請求項４４】
前記ペルハロアルカノイルハライドがトリクロロアセチルクロリドである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記反応が非プロトン性有機溶媒中の有機塩基の存在下において起こる、請求項４３または請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記有機塩基がＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記非プロトン性有機溶媒がジクロロメタンまたは１，４−ジオキサンである、請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
前記反応が約−１０℃〜ほぼ周囲温度行われる、請求項４５〜４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
式（４）
【化３１】
2008540567.tif 000106
（ここで、ＷはＯＨまたはハロゲンである）
の化合物と式（３）
【化３２】
2008540567.tif 000107
の適切に置換されている一級あるいは二級アミンとを請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を得るのに十分な条件下で反応させることを含む、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法。
【請求項５０】
ＷがＣｌまたはＢｒである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
式（４）のアシルハライドの式（３）の置換されているアミンとのカップリングが非プロトン性溶媒中三級アミンの存在下において行われる、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記非プロトン性溶媒がジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランであり；かつ三級アミンがＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
式（４）のアシルハライドの式（３）の置換されているアミンとのカップリングがほぼ周囲温度〜溶媒の還流温度で行われる、請求項５１に記載の方法。
【請求項５４】
ＷがＯＨである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５５】
前記カップリングが前記カルボン酸（４）と式（３）の一級あるいは二級アミンとを活性化試薬またはカップリング剤の少なくとも１つの存在下において式（Ｉ）の化合物を得るのに十分な条件下で反応させることを含む、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記活性化剤が非プロトン性溶媒中のトリホスゲン、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下におけるＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドもしくは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）カルボジイミドヒドロクロリド；または非プロトン性溶媒中のＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールから選択される、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記反応が有機塩基の存在下において起こる、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記有機塩基が三級アミンである、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記有機塩基がＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである、請求項５７に記載の方法。
【請求項６０】
前記反応が触媒の存在下において行われる、請求項５７〜５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
前記触媒が４−（ジメチルアミノ）ピリジンである、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記カップリング剤がヒドロキシベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ジフェニルホスホリルアジド、ジエチルシアノホスホネートまたはベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートから選択される、請求項５５〜６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
式４（式中、ＷがＣｌまたはＢｒである）の前記化合物が式４（式中、ＷはＯＨである）の化合物を変換することにより調製される、請求項５１に記載の方法。
【請求項６４】
前記変換が式４（式中、ＷはＯＨである）の前記化合物とチオニルハライドまたはオキサリルハライドとを反応させることを含む、請求項５４に記載の方法。
【請求項６５】
前記変換が非プロトン性溶媒中の無機塩基および有機塩基の少なくとも１つの存在下において起こる、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記無機塩基が炭酸カリウムである、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記有機塩基がピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジンまたは三級アミンである、請求項６５に記載の方法。
【請求項６８】
前記三級アミンがトリエチルアミンである、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記非プロトン性溶媒がジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランである、請求項６５に記載の方法。
【請求項７０】
前記変換が約−５℃〜約５０℃の温度で行われる、請求項６５に記載の方法。
【請求項７１】
式（１）
【化３３】
2008540567.tif 000108
の三環ジアゼピンとジホスゲンおよび式（３）
【化３４】
2008540567.tif 000109
の一級あるいは二級アミンとを非プロトン性溶媒中で式（Ｉ）の化合物を得るのに十分な条件下で反応させることを含む、請求項１に記載の式Ｉの化合物を調製する方法。
【請求項７２】
前記溶媒がジクロロメタンである、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記反応が有機塩基の存在下において起こる、請求項７１に記載の方法。
【請求項７４】
前記有機塩基がトリエチルアミンである、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
式（２６）
【化３５】
2008540567.tif 000110
（ここで、Ｐｇは保護基である）
のトリクロロアセチル化合物と式（３）
【化３６】
2008540567.tif 000111
の適切に置換されている一級あるいは二級アミンとを式（２７）
【化３７】
2008540567.tif 000112
の中間体アミドを得るのに十分な条件下で反応させることを含む、請求項１に記載の化合物を調製する方法。
【請求項７６】
Ｐｇがフルオレニルアルコキシカルボニルおよびアルコキシカルボニルからなる群より選択される、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
Ｐｇがフルオレニルメチルオキシカルボニルである、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
Ｐｇがｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである、請求項７５に記載の方法。
【請求項７９】
前記反応が１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシドまたはこの両方の存在下において起こる、請求項７５〜７８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８０】
前記反応が有機塩基の存在下において起こる、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
前記有機塩基が三級アミンである、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
前記三級アミンがトリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
前記反応が溶媒中で行われる、請求項８０に記載の方法。
【請求項８４】
前記溶媒がアセトニトリルである、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
反応がほぼ周囲温度〜溶媒の還流温度で行われる、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
式（２７）の中間体アミドを式（２８）
【化３８】
2008540567.tif 000113
の中間体を得るのに十分な条件下で脱保護することを更に含む、請求項７５に記載の方法。
【請求項８７】
式（２８）の中間体を式Ｉの化合物を得るのに十分な条件下でアシル化することを更に含む、請求項８８に記載の方法。
【請求項８８】
式（２６）の前記トリクロロアセチル化合物が式（１）
【化３９】
2008540567.tif 000114
（ここで、Ｐｇは保護基である）
の三環アゼピンとペルハロアルカノイルハライドとを式（２６）の所望のトリクロロアセチル化合物を得るのに十分な条件下で反応させることにより調製される、請求項７５に記載の方法。
【請求項８９】
前記ペルハロアルカノイルハライドがトリクロロアセチルクロリドである、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
前記反応が非プロトン性有機溶媒中の有機塩基の存在下において起こる、請求項８８または請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
前記有機塩基がＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
前記非プロトン性有機溶媒がジクロロメタンまたは１，４−ジオキサンである、請求項９０に記載の方法。
【請求項９３】
前記反応が約−１０℃〜ほぼ周囲温度で行われる、請求項８８〜９２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９４】
式（２６）
【化４０】
2008540567.tif 000115
（ここで、Ｐｇは保護基である）
の化合物と水性塩基とを反応させ、および
Ｐｇを除去して、式（２９）
【化４１】
2008540567.tif 000116
の中間体を生成させることを含む、請求項１に記載の化合物を調製する方法。
【請求項９５】
式（２９）の中間体を活性化剤および式（３）
【化４２】
2008540567.tif 000117
の適切に置換されている一級あるいは二級アミンにより式（２８）
【化４３】
2008540567.tif 000118
の中間体を得るのに十分な条件下で処理することを更に含む、請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
式（２８）の中間体を式Ｉの化合物を得るのに十分な条件下でアシル化することを更に含む、請求項９５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、本明細書に全体が組み込まれる、２００５年５月１２日出願の米国特許仮出願Ｎｏ．６０／６８０，２３５の優先権の利益を主張する。
【０００２】
発明の背景
本発明は、ＦＳＨ受容体上でアンタゴニスト活性を有するピロロベンゾジアゼピンおよびこれらの誘導体ならびに避妊薬としてのこれらの使用に関する。
【０００３】
女性の生殖は、女性の生殖系の数区画の動的な相互作用に依存する。視床下部−脳下垂体−性腺の軸は、成熟卵の産生、排卵および受精に必要な最終的に適切な条件を生じる卵巣および子宮内膜区画に影響を及ぼす、一連の事象を編成する。特に、視床下部から放出される黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）は、脳下垂体からゴナドトロピン、黄体形成ホルモン（ＬＨ）および卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の放出を開始させる。これらのホルモンは、卵巣に直接に作用して、顆粒膜および卵胞膜細胞の増殖および分化を誘起することにより、選択された卵胞の発達を促進する。ＦＳＨは、アンドロゲンのエストロゲンへの芳香族化を刺激し、そして卵胞膜細胞中のＬＨ受容体の発現を増加させる。これらの卵胞は、次に、ステロイド（エストラジオール、プロゲステロン）およびペプチド（インヒビン、アクチビン）を分泌する。エストラジオールおよびインヒビンのレベルは、月経周期の卵胞期の間排卵まで漸次増加する。インヒビンは、脳下垂体からのＦＳＨ分泌を減少させ、一方エストラジオールは視床下部および脳下垂体に作用して、中間期におけるＬＨサージを誘起し、排卵を生じさせる。その後、排卵後の裂けた卵胞は、プロゲステロンを産生する黄体を形成する。卵巣ホルモンは、次に、古典的な長ループのネガティブフィードバック機構によりゴナドトロピンの分泌を調整する。これらのコントロール機構を解明することによって、受胎能の増進および避妊の両方を含む、受胎能をコントロールする有効な戦略を開発する機会が提供された。ＦＳＨの作用の最近の総説としては、「FSH Action and Intraovarian Regulation」、B.C.J.M.Fauser Editor, Parthenon Publishing Group, Vol.6, 1997 and A.J.Hsueh, T.Bicsak, X.-C.Ja, K.D.Dahl, B.C.J.M. Fauser, A.B.Galway, N.Czwkala, S.Pavlou, H.Pakoff, J.Keene, I.Boime, Granulosa 「Cells as Hormone Targets:The Role of Biologically Active Follicle-Stimulating Hormone in Reproduction」, Rec. Prog. Horm. Res., 45, 209-227, 1989を参照のこと。
【０００４】
現行のホルモン避妊方法は、実際、ステロイド（プロゲスチンおよびエストロゲン）であり、ゴナドトロピン分泌の長ループフィードバック阻害を調整し、ならびに精子泳動および受精などの周辺の機構に影響を及ぼすものである。ＦＳＨに対する受容体（ＦＳＨ−Ｒ）の特異的なアンタゴニストの開発は、ホルモン避妊に対する代替的な戦略を提供する。このようなアンタゴニストは、ＦＳＨにより仲介される卵胞発達を阻止し、排卵の阻止を導き、所望の避妊効果を生じる。この戦略の有効性に対する支持は、女性に不妊を生じる抵抗性卵巣症候群を引き起こす機構によりもたらされる。これらの女性が経験する不妊は、非機能性ＦＳＨ受容体の結果である（K.Aittomaki, J.L.D.Lucena, P.Pakarinen, P.Sistonen, J.Tapainainnen, J.Gromoll, R.Kashikari, E.-M.Sankila, H.Lehvaslaiho, A.R.Engel, E.Nieschlag, I.Huhtaniemi, A.de la Chapelle 「Mutations in the Follicle-Stimulating Hormone Receptor Gene Causes Hereditary Hypergonadotropic Ovarian Failure」Cell, 82, 959-968, 1995）。特発性男性不妊はＦＳＨ結合部位の減少と関連すると考えられるので、避妊に対するこのアプローチは男性にも適用可能であり得る。加えて、選択的なＦＳＨ欠乏の男性は、正常のテストステロンレベルで貧精子−あるいは無精子であり、正常な男性化を呈する（G.Lindstedt, E.Nystrom, C.Matthews, I.Ernest, P.O.Janson, K.Chattarjee, Clin. Lab. Med., 36, 664, 1998）。それゆえ、経口的に活性な低分子量ＦＳＨアンタゴニストは、避妊の有用な新規な方法を提供し得る。このようなアンタゴニストは、十分なエストロゲン産生および骨量におよぼす有益な影響を維持する一方で、卵胞発達と、したがって排卵を妨害すると予測可能である。
【０００５】
ＦＳＨの作用は、卵巣中で排他的に発現される特異的な膜貫通Ｇタンパク結合受容体にこのホルモンを結合させて、アデニルシクラーゼ系を活性化させ、そして第２メッセンジャーｃＡＭＰの細胞内レベルを高めることにより仲介される（A.Mukherjee, O.K. Park-Sarge, K.Mayo, Endocrinology, 137, 3234（1996））。
【０００６】
発明の概要
本発明のいくつかの実施形態は式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含む：
【化４４】
2008540567.tif 000003
式中、
Ｒ1およびＲ2が水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、−ＯＣＦ3、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）カルボニル、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］、−ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノまたは−ＮＨＣＯ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］から独立して選択され；
Ｒ3が水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたはハロゲンから選択される置換基であり；
Ｂが
【化４５】
2008540567.tif 000004
[ここで、Ｑは
【化４６】
2008540567.tif 000005
（式中、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、水素、アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アルキルオキシアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ7）アシルオキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）カルボニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、ホルミル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルカルボニル、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）オキシカルボニル、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、カルバモイル、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、１〜３個のハロゲン原子により置換されている（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、トリハロメチル、トリフルオロメチル、ハロゲン、ＯＣＦ3、チオアルキル、チオ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、アルキルにより場合により置換されている−Ｃ（Ｏ）アリール、ヒドロキシ、−ＣＨ（ＯＨ）アルキル、−ＣＨ（アルコキシ）アルキル、ニトロ、−ＳＯ2アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル、アミノスルホニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノスルホニル、−ＳＯ2ＮＨＲ11、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ11）2、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、−ＣＯＮＨ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］、−ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、−（ＣＨ2）PＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、−（ＣＨ2）PＮＲ13Ｒ14、−（ＣＨ2）PＣＯＮＲ13Ｒ14、−（ＣＨ2）PＣＯＯＲ12、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−ＣＨ＝ＮＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、トリフルオロメチルチオ、
【化４７】
2008540567.tif 000006
からなる群より独立して選択され；
Ｒ11およびＲ12は水素、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルはたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ13およびＲ14は水素、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであるか、あるいはＲ13およびＲ14はそれらが結合している窒素と一緒なって、Ｏ、ＳまたはＮを場合により含有する４〜６員の飽和環を形成することができ；
ｐは０または１である）
である］
であり；
Ｒが部分
【化４８】
2008540567.tif 000007
[Ｒ15は水素または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｚは式−Ｌ−Ｍ
（ここで、
Ｌは式
【化４９】
2008540567.tif 000008
（式中、ｔは１〜２の整数であり；
Ｒ16は水素または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルからなる群より選択される）
を有し、
Ｍは
【化５０】
2008540567.tif 000009
（式中、Ｒ17およびＲ18は、場合により置換されているアリールであり；
Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21およびＲ22は、各々独立して、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ23は、アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたは場合により置換されている（Ｃ6−Ｃ20）アラルキルである）
からなる群より選択される）
を有する］
である。
【０００７】
本発明の他の実施形態は、このような化合物またはその医薬的に許容し得る塩を製造する方法を提供する。
【０００８】
本明細書の残りおよび特許請求の範囲を読めば、本発明の他の実施形態は、当業者には明白であろう。
【０００９】
発明の詳細な説明
いくつかの実施形態においては、本発明は、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る塩を提供する：
【化５１】
2008540567.tif 000010
式中、
Ｒ1およびＲ2が水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、−ＯＣＦ3、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）カルボニル、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］、−ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノまたは−ＮＨＣＯ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］から独立して選択され；
Ｒ3が水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたはハロゲンから選択される置換基であり；
Ｂが
【化５２】
2008540567.tif 000011
[ここで、Ｑは
【化５３】
2008540567.tif 000012
（式中、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、水素、アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アルキルオキシアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ7）アシルオキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）カルボニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、ホルミル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルカルボニル、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）オキシカルボニル、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、カルバモイル、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、１〜３個のハロゲン原子により置換されている（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、トリハロメチル、トリフルオロメチル、ハロゲン、ＯＣＦ3、チオアルキル、チオ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、アルキルにより場合により置換されている−Ｃ（Ｏ）アリール、ヒドロキシ、−ＣＨ（ＯＨ）アルキル、−ＣＨ（アルコキシ）アルキル、ニトロ、−ＳＯ2アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル、アミノスルホニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノスルホニル、−ＳＯ2ＮＨＲ11、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ11）2、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、−ＣＯＮＨ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］、−ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、−（ＣＨ2）PＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、−（ＣＨ2）PＮＲ13Ｒ14、−（ＣＨ2）PＣＯＮＲ13Ｒ14、−（ＣＨ2）PＣＯＯＲ12、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−ＣＨ＝ＮＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、トリフルオロメチルチオ、
【化５４】
2008540567.tif 000013
からなる群より独立して選択され；
Ｒ11およびＲ12は水素、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルはたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ13およびＲ14は水素、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであるか、あるいはＲ13およびＲ14はそれらが結合している窒素と一緒なって、Ｏ、ＳまたはＮを場合により含有する４〜６員の飽和環を形成することができ；
ｐは０または１である）
である］
であり；
Ｒが部分
【化５５】
2008540567.tif 000014
[Ｒ15は水素または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｚは式−Ｌ−Ｍ
（ここで、
Ｌは式
【化５６】
2008540567.tif 000015
（式中、ｔは１〜２の整数であり；
Ｒ16は水素または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルからなる群より選択される）
を有し、
Ｍは
【化５７】
2008540567.tif 000016
（式中、Ｒ17およびＲ18は、場合により置換されているアリールであり；
Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21およびＲ22は、各々独立して、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ23は、アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたは場合により置換されている（Ｃ6−Ｃ20）アラルキルである）
からなる群より選択される）
を有する］
である。
【００１０】
アシルは、本明細書中で使用される時、Ｒが１〜６個の炭素原子のアルキル基である、基Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−を指す。例えば、Ｃ2〜Ｃ7アシル基は、Ｒが１〜６個の炭素原子のアルキル基である、基Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−を指す。１つの好適なアシルはアセチルである。
【００１１】
アルケニルは、本明細書中で使用される時、１つまたはそれ以上の炭素−炭素二重結合を有するアルキル基を指す。アルケニル基の例は、限定ではないが、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニルおよびヘキサジエニルを含む。いくつかの実施形態においては、アルケニル基は、下記に述べるように４個までの置換基により置換可能である。好適なこととしては、このアルケニルは２〜６個の炭素部分である。
【００１２】
アルコキシは、本明細書中で使用される時、−Ｏ−アルキル基を指す。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、ｔ−ブトキシなどを含む。アルコキシ基は、１〜約２０個の、１〜約１０個の、１〜約８個の、１〜約６個の、１〜約４個の、あるいは１〜約３個の炭素原子を含有することができる。いくつかの実施形態においては、アルコキシ基は、下記に述べるように４個までの置換基により置換可能である。
【００１３】
単独で、あるいは他の用語との組み合わせで使用されるアルコキシアルキルは、不飽和の（Ｃ1−Ｃ10）直鎖あるいは不飽和の（Ｃ2−Ｃ10）分岐鎖炭化水素に更に共有結合している、本明細書中で前に定義したアルコキシを指す。アルコキシアルキル部分の例は、限定ではないが、化学基、例えばメトキシメチル、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＯＣＨ2ＣＨ3および同族体、異性体などを含む。ある実施形態においては、このアルコキシアルキル部分は、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルあるいは（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル部分である。
【００１４】
単独で、あるいは他の用語との組み合わせで使用されるアルコキシカルボニルは、特記しない限り、カルボニル基に更に結合してエステル部分を形成する、本明細書中で前に定義したアルコキシ基と定義される。アルコキシカルボニル部分の例は、限定ではないが、化学基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、デカノキシカルボニルおよび同族体、異性体などを含む。
【００１５】
アルキルは、直鎖あるいは分岐鎖である、飽和炭化水素基を指すと意味される。アルキル基の例は、限定ではないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル）、ペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）などを含む。アルキル基は、１〜約２０個の、１〜約１０個の、１〜約８個の、１〜約６個の、１〜約４個の、あるいは１〜約３個の炭素原子を含有することができる。いくつかの実施形態においては、アルキル基は、下記に述べるように４個までの置換基により置換可能である。低級アルキルは、６個までの炭素原子を有するアルキル基を意味すると意図されている。
【００１６】
単独で、あるいは他の用語との組み合わせで使用されるアルキルアミノは、アルキル基が非置換（Ｃ1−Ｃ6）直鎖の本明細書中で前に定義したアルキル基または非置換（Ｃ3−Ｃ8）の本明細書中で前に定義したシクロアルキル基である、１個のアルキル基を有する部分を指す。アルキルアミノ部分の例は、限定ではないが、化学基、例えば−ＮＨ（ＣＨ3）、−ＮＨ（ＣＨ2ＣＨ3）、−ＮＨ−シクロペンチル、および同族体などを含む。
【００１７】
単独で使用されるアルキルアミノスルホニルは、特記しない限り、本明細書中で前に定義したように、スルホニル基に更に結合されているアルキルアミノ部分である。
【００１８】
アルキルスルホニルは、本明細書中で使用される時、Ｒが本明細書中で前に定義したようなアルキル基である、基Ｒ−Ｓ（Ｏ）2−を指す。
【００１９】
アルキニルは、本明細書中で使用される時、１個以上の炭素−炭素三重結合を有するアルキル基を指す。アルキニル基の例は、限定ではないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルなどを含む。いくつかの実施形態においては、アルキニル基は、下記に述べるように４個までの置換基により置換可能である。このアルキニル部分は、好適には２〜６個の炭素原子アルキニルである。
【００２０】
アロイルは、本明細書中で使用される時、Ａｒが下記に定義するようなアリールである、基Ａｒ−Ｃ（＝Ｏ）−を指す。例えば、Ｃ6〜Ｃ14アロイル部分は、Ａｒが芳香族の６〜１４員の、あるいは５〜１３員の炭素環である、基Ａｒ−Ｃ（＝Ｏ）−を指す。
【００２１】
アリールは、本明細書中で使用される時、単環あるいは多環の芳香族炭化水素、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントラセニル、フェナントレニルなどを含む、芳香族の炭素環状基を指す。いくつかの実施形態においては、アリール基は５〜約２０個の炭素原子を有する。いくつかの好ましい実施形態においては、アリール基は、下記に述べるように４個までの、好ましくは２個までの置換基を場合により含有するフェニルあるいはナフチル基である。このアリール部分は、好適には６〜１４個の炭素原子部分である。
【００２２】
アリールアルキルまたはアラルキルは、本明細書中で使用される時、式−アルキル−アリール（式中、アリールが本明細書中で前に定義した通りである）の基を指す。好ましくは、このアリールアルキル基のアルキル部分は、低級アルキル基、すなわちＣ1-6アルキル基、更に好ましくはＣ1−Ｃ3アルキル基である。アラルキル基の例は、限定ではないが、ベンジルおよびナフチルメチル基を含む。いくつかの好ましい実施形態においては、アリールアルキル基は、４個までの、好ましくは２個までの置換基により場合によりは置換可能である。
【００２３】
アリールオキシは、本明細書中で使用される時、−Ｏ−アリール基（ここで、アリールは本明細書中で定義されている通りである）を指し、例えば、限定でないが、フェノキシである。
【００２４】
カルバモイルは、本明細書中で使用される時、基−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ＜を指す。
【００２５】
単独で、あるいは他の用語との組み合わせで使用されるカルボニルは、特記しない限り、二重結合により酸素原子と更に結合した二価の１個の炭素部分として本明細書中で定義される。例は
【化５８】
2008540567.tif 000017
である。
カルボキシは、本明細書中で使用される時、−ＣＯＯＨを指す。
【００２６】
シアノは、本明細書中で使用される時、ＣＮを指す。
【００２７】
シクロアルキルは、本明細書中で使用される時、環化されたアルキル、アルケニルおよびアルキニル基を含む非芳香族炭素環状基を指す。シクロアルキル基は、単環（例えば、シクロヘキシル）あるいは多環（例えば、２、３あるいは４個の融合環）の環系であることができる。シクロアルキル基の例は、限定ではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカレニル、アダマンチルなどを含む。シクロアルキルの定義には、シクロアルキル環に融合した（すなわち、結合を共有する）１つまたはそれ以上の芳香族環を有する部分、例えばシクロペンタン（インダニル）、シクロヘキサン（テトラヒドロナフチル）などのベンゾ誘導体なども含まれる。
【００２８】
シクロアルキルアルキルは、本明細書中で使用される時、式−アルキル−シクロアルキルの基、例えばシクロプロピルメチル基を指す。このアルキル基は、好適には、上記に定義したようにＣ1〜Ｃ6アルキルであり、そしてシクロアルキル基は上記に定義した通りである。
【００２９】
シクロアルキルカルボニルは、本明細書中で使用される時、式−カルボニル−シクロアルキルの基、例えばシクロヘキシルカルボニルを指す。このシクロアルキル部分は上記に定義した通りである。
【００３０】
単独で、あるいは他の用語との組み合わせで使用されるジアルキルアミノは、特記しない限り、アルキル基が非置換（Ｃ1−Ｃ6）直鎖の本明細書中で前に定義したアルキル基または非置換（Ｃ3−Ｃ8）の本明細書中で前に定義したシクロアルキル基である、２つの独立のアルキル基を有する部分である。この２つの基は、一緒に連結されて、不飽和の（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン基を形成し得る。ジアルキルアミノ部分の例は、限定ではないが、化学基、例えば−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−ＮＣＨ3（ＣＨ2ＣＨ3）、
【化５９】
2008540567.tif 000018
および同族体などを含む。
【００３１】
単独で、あるいは他の用語との組み合わせで使用されるジアルキルアミノアルキルは、特記しない限り、１〜６個の炭素原子直鎖アルキル基に更に共有結合した、本明細書中で前に定義したジアルキルアミノ部分である。ジアルキルアミノアルキル部分の例は、限定ではないが、化学基、例えば−ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＣＨ3（ＣＨ2ＣＨ3）および同族体などを含む。
【００３２】
ハロまたはハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。
【００３３】
ヒューニッヒ塩基は、本明細書中でｉ−Ｐｒ2ＮＥｔとも表示される、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。
【００３４】
ヒドロキシまたはヒドロキシルは、本明細書中で使用される時、ＯＨを指す。
【００３５】
単独で、あるいは他の用語との組み合わせで使用されるヒドロキシアルキルは、特記しない限り、ヒドロキシル基により末端で置換されている（Ｃ1−Ｃ10）直鎖炭化水素、例えば（Ｃ1−Ｃ6）アルキルとして本明細書中で定義されている。ヒドロキシアルキル部分の例は、限定ではないが、化学基、例えば−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨおよび高級同族体を含む。
【００３６】
単独で、あるいは他の用語との組み合わせで使用されるニトロは、−ＮＯ2として本明細書中で定義されている。
【００３７】
本明細書中で使用される時、「置換されている」は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、Ｃ1−Ｃ6アルキル基またはＣ1−Ｃ6アルコキシ基から独立して選択される１〜約５個の置換基、更に好ましくは１〜約３個の置換基を有する、部分、例えばアリールまたはヘテロアリールを指す。好ましい置換基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基またはＣ1−Ｃ6アルキル基である。
【００３８】
単独で、あるいは他の用語との組み合わせで使用されるチオアルキルは、上記に定義したように、アルキル基、例えば（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基に共有結合したイオウとして本明細書中で定義されている。
【００３９】
本明細書中の種々の個所で、本発明の化合物の置換基は、基または範囲で開示されている。本発明は、このような基および範囲の構成員の各々および全部の個別の下位組み合わせを含むということが特に意図されている。例えば、用語Ｃ1-6アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルなどを個別に開示すると特に意図されている。
【００４０】
いくつかの実施形態は、Ｒ15およびＲ16が各々水素であり；およびｔが１である、そのような化合物を提供する。更なる実施形態は、Ｍが
【化６０】
2008540567.tif 000019
からなる群より選択される化合物を提供する。
【００４１】
他の実施形態においては、本発明は、Ｍが
【化６１】
2008540567.tif 000020
からなる群より選択される、このような化合物を提供する。
【００４２】
いくつかの実施形態においては、Ｑは
【化６２】
2008540567.tif 000021
であり、したがってＢは式
【化６３】
2008540567.tif 000022
を有する。
【００４３】
いくつかの実施形態においては、本発明は、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が各々水素である、化合物を提供する。
【００４４】
いくつかの実施形態においては、本発明は、式
【化６４】
2008540567.tif 000023
を有する式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る塩を提供する。いくつかのこのような実施形態においては、Ｒ5は、ＨまたはＣ1−Ｃ3アルキルから選択される。いくつかの更なる実施形態においては、Ｒ8およびＲ9は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ3アルキルまたはＣ1−Ｃ3アルコキシから独立して選択される。
【００４５】
他のこのような実施形態においては、Ｒ5は、ＨまたはＣ1−Ｃ3アルキルから選択され；そしてＲ8およびＲ9は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ3アルキルまたはＣ1−Ｃ3アルコキシから独立して選択される。いくつかの更なる実施形態においては、Ｍは
【化６５】
2008540567.tif 000024
（式中、Ｒ17は場合により置換されているアリールである）
である。いくつかの実施形態においては、Ｒ17は、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシおよびハロゲンから選択される１〜３個の置換基により場合により置換されているフェニルである。いくつかの実施形態においては、Ｃ1−Ｃ3アルコキシはメトキシである。
【００４６】
いくつかの実施形態においては、Ｒ5は、ＨまたはＣ1−Ｃ3アルキルから選択され；そしてＲ8およびＲ9は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ3アルキルまたはＣ1−Ｃ3アルコキシから独立して選択され、そしてＭは、
【化６６】
2008540567.tif 000025
（式中、Ｒ18は場合により置換されているアリールである）
である。いくつかのこのような実施形態においては、Ｒ18は、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシおよびハロゲンから選択される１〜３個の置換基により場合により置換されているフェニルである。いくつかの実施形態においては、このハロゲンは塩素である。
【００４７】
いくつかの実施形態においては、Ｒ5は、ＨまたはＣ1−Ｃ3アルキルから選択され；そしてＲ8およびＲ9は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、またはＣ1−Ｃ3アルコキシから独立して選択され、そしてＭは、
【化６７】
2008540567.tif 000026
（式中、Ｒ19はＣ1−Ｃ6アルキル、好ましくはメチルである）
である。
【００４８】
いくつかの実施形態においては、Ｒ5はＨまたはＣ1−Ｃ3アルキルから選択され；そしてＲ8およびＲ9は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシから独立して選択され、そしてＭは、
【化６８】
2008540567.tif 000027
（式中、Ｒ20はＣ1−Ｃ6アルキル、好ましくはメチルである）
である。
【００４９】
いくつかの実施形態においては、Ｒ5は、ＨまたはＣ1−Ｃ3アルキルから選択され；そしてＲ8およびＲ9はＨ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、またはＣ1−Ｃ3アルコキシから独立して選択され、そしてＭは
【化６９】
2008540567.tif 000028
（式中、Ｒ21およびＲ22は各々独立してＣ1−Ｃ6アルキルである）
である。いくつかの実施形態においては、本発明は、Ｒ21およびＲ22が同一である、このような化合物を提供する。いくつかの実施形態においては、Ｒ21およびＲ22は各々メチルである。
【００５０】
いくつかの実施形態においては、Ｒ5はＨまたはＣ1−Ｃ3アルキルから選択され；そしてＲ8およびＲ9はＨ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、またはＣ1−Ｃ3アルコキシから独立して選択され、そしてＭは
【化７０】
2008540567.tif 000029
である。
【００５１】
いくつかの実施形態においては、Ｒ5はＨおよびＣ1−Ｃ3アルキルから選択され；そしてＲ8およびＲ9はＨ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシから独立して選択され、そしてＭは
【化７１】
2008540567.tif 000030
（式中、Ｒ23は場合により置換されているＣ6−Ｃ20アラルキル、好ましくはベンジルである）
である。
【００５２】
いくつかの実施形態においては、本発明は、Ｍが
【化７２】
2008540567.tif 000031
（式中、Ｒ17は場合により置換されているアリールである）
である、請求項１に記載の化合物を提供する。いくつかの実施形態においては、本発明は、Ｒ17は、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシおよびハロゲンから選択される１〜３個の置換基により場合により置換されているフェニルである、このような化合物を更に提供する。いくつかの実施形態においては、前記Ｒ17のＣ1−Ｃ3アルコキシはメトキシである。
【００５３】
いくつかのこのような実施形態においては、Ｍは
【化７３】
2008540567.tif 000032
（式中、Ｒ18は場合により置換されているアリールである）
である。いくつかのこのような実施形態においては、Ｒ18は、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシおよびハロゲンから選択される１〜３個の置換基、好ましくは塩素により場合により置換されているフェニルである。
【００５４】
他の実施形態においては、本発明は、式Ｉの化合物およびその医薬的に許容し得る塩を提供し、Ｍは
【化７４】
2008540567.tif 000033
（式中、Ｒ19はＣ1−Ｃ6アルキル、好ましくはメチルである）
である。
【００５５】
他の実施形態においては、本発明は、Ｍが
【化７５】
2008540567.tif 000034
（式中、Ｒ20はＣ1−Ｃ6アルキル、好ましくはメチルである）
である、式Ｉの化合物およびその医薬的に許容し得る塩を提供する。
【００５６】
他の実施形態においては、本発明は、Ｍが
【化７６】
2008540567.tif 000035
（式中、Ｒ21およびＲ22は各々独立してＣ1−Ｃ6アルキルである）
である、式Ｉの化合物およびその医薬的に許容し得る塩を提供する。いくつかの実施形態においては、Ｒ21およびＲ22は同一である。いくつかのこのような実施形態においては、Ｒ21およびＲ22は各々メチルである。
【００５７】
他の実施形態においては、本発明は、Ｍが
【化７７】
2008540567.tif 000036
である、式Ｉの化合物およびその医薬的に許容し得る塩を提供する。
【００５８】
他の実施形態においては、本発明は、Ｍが
【化７８】
2008540567.tif 000037
（式中、Ｒ23は場合により置換されているＣ7−Ｃ2Ｏアラルキル、好ましくはベンジルである）
である、式Ｉの化合物およびその医薬的に許容し得る塩を提供する。
【００５９】
いくつかの実施形態においては、Ｑは
【化７９】
2008540567.tif 000038
であり、したがってＢは式
【化８０】
2008540567.tif 000039
を有する。
【００６０】
本明細書および特許請求の範囲を読めば、他の実施形態は、当業者には容易に確かめ得るであろう。
【００６１】
式Ｉによる例示の化合物は、限定ではないが、次の表中のものを含む。
【表１−１】
2008540567.tif 000040
【表１−２】
2008540567.tif 000041
【表１−３】
2008540567.tif 000042
【表１−４】
2008540567.tif 000043
【００６２】
この技術を実施する者ならば、本発明の化合物のいくつかは、種々の置換基の定義によって１つまたはそれ以上の不斉中心を含有することができ、そしてエナンチオマーおよびジアステレオマーを生じることができるということを理解する。本発明は、個々のジアステレオマーと分割され、エナンチオマー的に純粋なＲおよびＳ立体異性体を含むすべての立体異性体；ならびにラセミ体、すべてのＲおよびＳ立体異性体の他の混合物およびこれらの医薬的に許容し得る塩であって、指示された活性を有するものを含む。光学異性体は、当業者には公知の標準の手順により純粋な形態で入手され得る。本発明は、すべての可能な位置異性体、Ｅ−Ｚ異性体、エンド−エクソ異性体およびこれらの混合物であって、指示された活性を有するものを包含するということも理解される。このような異性体は、当業者ならば、公知の標準の手順により純粋な形態で入手可能である。
【００６３】
この技術を実施する者ならば、本発明の化合物のいくつかは、Ｂの定義によって回転障害によりキラルであり得、そして当業者には公知の標準の手順により純粋な形態で分割および入手可能なアトロプ異性体を生じるということを理解する。本発明の化合物のすべての多形体および水和物も本発明に含まれる。
【００６４】
本発明は、式Ｉの化合物の医薬的に許容し得る塩も含む。「医薬的に許容し得る塩」は、医薬的に許容し得る塩基と式Ｉの化合物の付加により形成されて、対応する塩を形成するいかなる化合物も意味する。用語「医薬的に許容し得る」とは、毒物学の観点から医薬適用での使用に許容し得、そして活性成分と有害な相互作用をしない物質の意味である。医薬的に許容し得る塩は、一塩および二塩を含めて、限定ではないが、有機および無機酸、例えば限定ではないが、酢酸、乳酸、クエン酸、ケイ皮酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、シュウ酸、プロピオン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、グリコール酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、サリシル酸、安息香酸および同様に公知の許容し得る酸から誘導されるものを含む。
【００６５】
本発明の他の実施形態は、式（２）
【化８１】
2008540567.tif 000044
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＢは上記に定義されている通りである）
のトリクロロアセチル化合物と式（３）
【化８２】
2008540567.tif 000045
（式中、Ｒは上記に定義されている通りである）
の適切に置換されている一級あるいは二級アミンとを式（Ｉ）の化合物を得るのに十分な条件下で反応させることを含む、上記に述べた式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る塩を調製するための方法を提供する。いくつかの実施形態においては、この反応は、１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシドまたはこれらの両方の存在下において起こる。いくつかの実施形態においては、この反応は、有機塩基の存在下において起こる。いくつかの実施形態においては、この有機塩基は、三級アミン、好ましくはトリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。いくつかの実施形態においては、この反応は、溶媒、例えば、限定ではないが、アセトニトリル中で行われる。溶媒が存在する場合には、この反応は、ほぼ周囲温度〜溶媒の還流温度において行われる。
【００６６】
いくつかの実施形態においては、式（２）のトリクロロアセチル化合物は、式（１）
【化８３】
2008540567.tif 000046
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＢは上記に定義されている通りである）
の三環アゼピンとペルハロアルカノイルハライドとを式（２）の所望のトリクロロアセチル化合物を得るのに十分な条件下で反応させることにより調製される。いくつかの実施形態においては、このペルハロアルカノイルハライドはトリクロロアセチルクロリドである。いくつかの実施形態においては、この反応は、非プロトン性有機溶媒中、有機塩基、例えば、限定ではないが、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下において起こる。この有機溶媒は、限定ではないが、ジクロロメタンまたは１，４−ジオキサンなどのいかなる好適な非プロトン性有機溶媒でもあり得る。いくつかのこのような実施形態においては、この反応は、約−１０℃〜ほぼ周囲温度で行われる。
【００６７】
本発明のいくつかの実施形態は、式（４）
【化８４】
2008540567.tif 000047
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＢは上記に定義され、ＷはＯＨまたはハロゲンである）
の化合物を式（３）
【化８５】
2008540567.tif 000048
（式中、Ｒは上記に定義されている）
の適切に置換されている一級あるいは二級アミンと、請求項１の式（Ｉ）の化合物を得るのに十分な条件下でカップリングすることを含む、式Ｉの化合物を製造するための方法を提供する。いくつかの実施形態においては、ＷはＣｌまたはＢｒである。いくつかの実施形態においては、式（４）のアシルハライドの式（３）の置換アミンとのカップリングは、非プロトン性溶媒中、三級アミンに存在下において行われる。好適な非プロトン性溶媒は、限定ではないが、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびテトラヒドロフランを含む。例示の三級アミンはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。いくつかの実施形態においては、式（４）のアシルハライドの式（３）の置換アミンとのカップリングは、ほぼ周囲温度〜溶媒の還流温度において行われる。
【００６８】
他の実施形態においては、ＷはＯＨである。
【００６９】
アミド化
いくつかの実施形態においては、このカップリングは、カルボン酸（４）と式（３）の一級あるいは二級アミンとを、活性化試薬またはカップリング剤の少なくとも１つの存在下において、式（Ｉ）の化合物を得るのに十分な条件下で反応させることを含む。好適な活性化剤は、限定ではないが、非プロトン性溶媒中のトリホスゲン、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下におけるＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）カルボジイミドヒドロクロリド；または非プロトン性溶媒中のＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールを含む。いくつかのこのような実施形態においては、この反応は、有機塩基、例えば、限定ではないが、三級アミンの存在下において起こる。この有機塩基は、限定ではないが、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであることができる。
【００７０】
いくつかの実施形態においては、この反応は、触媒、例えば、限定ではないが、４−（ジメチルアミノ）ピリジンの存在下において行われる。
【００７１】
いくつかの実施形態においては、このカップリング剤は、ヒドロキシベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ジフェニルホスホリルアジド、ジエチルシアノホスホネートまたはベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートから選択される。
【００７２】
アシル化
本発明のいくつかの実施形態は、式４（式中、ＷはＯＨである）の化合物の変換により製造される、式（４）
【化８６】
2008540567.tif 000049
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＢは上記に定義され、ＷはＣｌまたはＢｒである）
の化合物を式（３）
【化８７】
2008540567.tif 000050
（式中、Ｒは上記に定義されている）
の適切に置換されている一級あるいは二級アミンと、式（Ｉ）の化合物を得るのに十分な条件下でカップリングすることを含む、式Ｉの化合物を調製するための方法を提供する。いくつかのこのような実施形態においては、この変換方法は、式４（式中、ＷはＯＨである）の化合物とチオニルハライドまたはオキサリルハライドとを反応させることを含む。いくつかの実施形態においては、変換は、非プロトン性溶媒中、無機塩基、例えば限定ではないが炭酸カリウムおよび有機塩基の少なくとも１つの存在下において起こる。いくつかの実施形態においては、この有機塩基は、限定ではないが、ピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジンまたは三級アミン、例えば、限定ではないがトリエチルアミンを含む。好適な非プロトン性溶媒は、限定ではないが、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびテトラヒドロフランを含む。いくつかの実施形態においては、変換は、約−５℃〜約５０℃の温度で行われる。
【００７３】
本発明のいくつかの実施形態は、式（１）
【化８８】
2008540567.tif 000051
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＢは上記に定義されている）
の三環ジアゼピンとジホスゲンおよび式（３）
【化８９】
2008540567.tif 000052
（式中、Ｒは上記に定義されている）
の一級あるいは二級アミンとを、非プロトン性溶媒中、式（Ｉ）の化合物を得るのに十分な条件下で反応させることを含む、式Ｉの化合物を調製する方法を提供する。限定ではないが、ジクロロメタンを含む、いかなる好適な非プロトン性溶媒も使用可能である。いくつかの実施形態においては、この反応は、有機塩基、例えば限定ではないがトリエチルアミンの存在下において起こる。
【００７４】
化合物の調製の一般的な合成スキーム
本発明の化合物は、下記に概述する一般的な方法の１つまたはそれ以上にしたがって調製可能である。Ｂが
【化９０】
2008540567.tif 000053
であり、そしてＱが
【化９１】
2008540567.tif 000054
である、一般式（Ｉ）の化合物は、スキームＩに示すように好都合に調製可能である。
【化９２】
2008540567.tif 000055
【００７５】
上記の好ましい方法によれば、式（１）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＢが本明細書中で前に定義されている）の三環アゼピンは、ペルハロアルカノイルハライド、好ましくはトリクロロアセチルクロリドと、非プロトン性有機溶媒、例えば、限定ではないが、ジクロロメタンまたは１，４−ジオキサン中、有機塩基、例えば、限定ではないが、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）の存在下において、約−１０℃〜ほぼ周囲温度の温度で反応して、式（２）の所望のトリクロロアセチル中間体を提供する。還流１，４−ジオキサン中、式（３）の適切に置換されている一級あるいは二級アミンあるいはジメチルスルホキシドと、式（２）の中間体とを、溶媒、例えば、限定ではないが、アセトニトリル中場合により有機塩基、例えばトリエチルアミンの存在下において、ほぼ周囲温度から溶媒の還流温度の範囲の温度で、以降に反応させることによって、式（Ｉ）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＢは本明細書中で上記に定義されている通りである）の所望の化合物が得られる。
【００７６】
別の好ましい方法を下記のスキームＩＩに示す。
【化９３】
2008540567.tif 000056
【００７７】
上記の好ましい方法によれば、式（２）のトリクロロアセチル中間体は、水性塩基、例えば、限定ではないが、水酸化ナトリウムにより、有機溶媒、例えば、限定ではないが、テトラヒドロフランまたはアセトン中、約−１０℃〜ほぼ周囲温度の範囲の温度で、加水分解されて、式（４）の中間体の酸を生成する。式（３）の一級あるいは二級アミンにより以降にカップリングさせるためのこのカルボン酸（４）の必要とされる活性化は、いくつかの方法で実施可能である。このように、式（４）の中間体は、非プロトン性溶媒、例えば、限定ではないが、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン中、ニートで、あるいは無機塩基、例えば、限定ではないが、炭酸カリウムの存在下において、あるいは有機塩基、例えば、限定ではないが、ピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジンまたは三級アミン、例えば、限定ではないが、トリエチルアミンの存在下において、約−５℃〜約５０℃の範囲の温度で、塩化チオニル、臭化チオニル、オキサリルクロリドまたはオキサリルブロミドまたは当分野で公知の類似の試薬と反応させることにより、式（５）（式中、ＪはＣＯＣｌまたはＣＯＢｒである）のアシルハライド、好ましくはクロリドまたはブロミドに変換されて、中間体のアシル化誘導体（５）を生成することができる。式（５）（式中、ＪはＣＯＣｌまたはＣＯＢｒである）のアシルクロリドまたはアシルブロミドを、非プロトン性溶媒、例えば、限定ではないが、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン中、化学量論的な量のヒューニッヒ塩基の存在下において、ほぼ周囲温度〜溶媒の還流温度の範囲の温度で、式（３）の適切に置換されている一級あるいは二級アミンと以降にカップリングすることによって、式（Ｉ）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＢは本明細書中で上記に定義されている通りである）の所望の化合物が得られる。
【００７８】
あるいは、このアシル化種は、対応するカルボン酸の混合酸無水物、例えば、限定ではないが、Inanaga et al., Bull.Chem.Soc.Jpn.52, 1989（1979）の手順にしたがって式（４）の前記酸を２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリドにより非プロトン性有機溶媒、例えば、限定ではないが、ジクロロメタン中で処理することにより調製されるものであることができる。非プロトン性溶媒、例えば、限定ではないが、ジクロロメタン中、ほぼ周囲温度〜溶媒の還流温度の範囲の温度で、式（５）の前記混合酸無水物を式（３）の適切に置換されている一級あるいは二級アミンにより処理することによって、式（Ｉ）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＢは本明細書中で上記に定義されている通りである）の所望の化合物が得られる。
【００７９】
あるいは、非プロトン性溶媒、例えば、限定ではないが、ジクロロメタン中、前記酸をトリホスゲンにより処理し、続いて有機塩基、例えば、限定ではないが、ヒューニッヒ塩基の存在下において、約−１０℃〜ほぼ周囲温度の範囲の温度で活性化された中間体と式（３）の適切に置換されている一級あるいは二級アミンとを反応させることにより、式（４）のカルボン酸のアミド化が有効に実施可能である。
【００８０】
式（Ｉ）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＢは本明細書中で上記に定義されている通りである）の本発明の化合物を調製するための別の好ましい方法は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下において、式（４）の酸を活性化試薬、例えば、限定ではないが、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）カルボジイミドヒドロクロリドにより処理し、続いて非プロトン性溶媒、例えば、限定ではないが、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン中、好ましくは有機塩基、例えば、限定ではないが、ヒューニッヒ塩基と触媒量の４−（ジメチルアミノ）ピリジンの存在下において、約−１０℃〜ほぼ周囲温度の範囲の温度で、活性化された中間体と式（３）の適切に置換されている一級あるいは二級アミンとを反応させることからなる。
【００８１】
別の好ましい方法においては、非プロトン性溶媒、例えば、限定ではないが、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン中、約−１０℃〜溶媒の還流温度の範囲の温度で、前記式（４）の酸は、他の活性化剤、例えば、限定ではないが、Ｎ、Ｎ’−カルボニルジイミダゾールにより処理することにより活性化可能である。活性化された中間体のイミダゾリドと式（３）の適切に置換されている一級あるいは二級のアミンとの以降の反応によって、式（Ｉ）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＢは本明細書中で上記に定義されている通りである）の所望の化合物が得られる。
【００８２】
あるいは、式（３）の適切に置換されている一級あるいは二級のアミンの式（４）の前記酸とのカップリングは、有機塩基、例えば、限定ではないが、ヒューニッヒ塩基の存在下において、そして溶媒、例えば、限定ではないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、約−１０℃〜ほぼ周囲温度の範囲の温度でヒドロキシベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートをカップリング剤として使用することにより、有効に実施可能であり、式（Ｉ）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＢは本明細書中で上記に定義されている通りである）の所望の化合物が良好な単離収率および純度で得られる。
【００８３】
関連するカップリング剤、例えば、限定ではないが、ジフェニルホスホリルアジド、ジエチルシアノホスホネート、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートおよびペプチド合成においてアミド結合の形成に使用されてきた文献で知られている他のすべてのものも式（Ｉ）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＢは本明細書中で上記に定義されている通りである）の化合物の調製に使用可能である。
【００８４】
式（４）の中間体カルボン酸から式（Ｉ）の化合物を調製するのに使用される方法は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＢ基との適合性と、式（１）の三環ジアゼピンとの反応性に基づいて最終的に選択される。
【００８５】
（Ｉ）を調製するための別の好ましい方法をスキームＩＩＩに示す。式（１）の三環ジアゼピンは、非プロトン性溶媒、例えば、限定ではないが、ジクロロメタン中、好ましくは有機塩基、例えば、限定ではないが、トリエチルアミンの存在下においてジホスゲンと反応し、続いて生成するアシル化中間体と式（３）の適切に置換されている一級あるいは二級アミンとを反応させることによって、式（Ｉ）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＢは本明細書中で上記に定義されている通りである）の所望の化合物が得られる。
【化９４】
2008540567.tif 000057
【００８６】
スキームＩの式（１）（式中、Ｂは
【化９５】
2008540567.tif 000058
であり、そしてＱは
【化９６】
2008540567.tif 000059
である）の三環ジアゼピンは、スキームＩＶに示すように好都合に調製可能である。
【化９７】
2008540567.tif 000060
【００８７】
このように、式（６）の三環ジアゼピンは、非プロトン性溶媒、限定ではないが、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン中、無機塩基、例えば、限定ではないが、炭酸カリウムの存在下において、あるいは有機塩基、例えば、限定ではないが、ピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジンまたは三級アミン、例えば、限定ではないが、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジメチルアニリンの存在下において、約−５℃〜約５０℃の範囲の温度で、適切に置換されているアシル化剤、例えば、限定ではないが、アロイルハライド、好ましくは式（７）（式中、ＪはＣＯＣｌまたはＣＯＢｒであり、Ｂは本発明の反応スキームとの適合性に基づいて最終的に選択される）の適切に置換されているアシルクロリドあるいはアシルブロミドにより処理されて、一般式（１）の中間体を与える。
【００８８】
あるいは、式（７）のアシル化種は、対応するカルボン酸、例えば、限定ではないが、Inanaga et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 52, 1989（1979）の手順にしたがって非プロトン性有機溶媒、例えば、限定ではないが、ジクロロメタン中、前記酸を２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリドにより処理することにより調製されるものの混合酸無水物であることができる。溶媒、例えば、限定ではないが、ジクロロメタン中、そして有機塩基、例えば、限定ではないが、４−（ジメチルアミノ）ピリジンの存在下において、約０℃〜溶媒の還流温度の範囲の温度で一般式（７）の前記混合酸無水物を式（６）の三環ジアゼピンにより処理することによって、スキームＩＶの式（１）の中間体のアシル化誘導体が生成する。
【００８９】
式（７）のアシル化中間体は、Ｂ基との適合性と式（６）の三環ジアゼピンとの反応性に基づいて最終的に選択される。
【００９０】
スキームＩＶの式（７）（式中、Ｂは（ａ）である）の所望の中間体は、スキームＶに示すような方法により好都合に調製可能である。このように、式（８）（式中、Ｐｇはカルボン酸保護基であり、好ましくはＰｇはアルキルまたはベンジルであり、ＭはＩ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＴｆであり、そしてＲ5、Ｒ6およびＲ7は本明細書中で上記に定義されている）の適切に置換されているアリールアイオダイド（iodide）、アリールブロミド、アリールクロリドまたはアリールトリフルオロメタンスルホネートは、Ｐｄ（０）触媒の存在下において、そして無機塩（例えば、ＬｉＣｌまたは銅（Ｉ）塩）の存在または不在下において、式（９）（式中、ＴはＳｎ（アルキル）3、好ましくはＳｎ（ｎ−Ｂｕ）3であり、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は本明細書中で上記に定義されている）のアリールトリ（アルキル）スズ（ｌＶ）誘導体と反応して、式（１０）の中間体エステルを与える。カルボキル基を加水分解、水素化分解または当分野で公知の類似の方法により以降に脱マスキングし(unmasking)、続いて式（１１）の中間体の酸を活性化することによって、式（６）の三環ジアゼピンとのカップリングに好適な、式（７）（式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は本明細書中で上記に定義されている）の所望の化合物が得られる。
【化９８】
2008540567.tif 000061
【００９１】
スキームＩＶの式（７）（式中、Ｑは（ｂ）である）の所望の中間体は、式（９）の中間体を適切に置換されているナフチル中間体により置き換えることによりスキームＶに例示されているものに類似の方法で調製可能である。
【００９２】
あるいは、スキームＶの式（１０）（式中、Ｑは（ａ）である）の所望の中間体は、パラジウム触媒、例えば、限定ではないが、酢酸パラジウム（ＩＩ）またはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および有機塩基、例えば、限定ではないが、トリエチルアミンまたは無機塩基、例えば、限定ではないが、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムの存在下において、テトラブチルアンモニウムブロミドまたはテトラブチルアンモニウムアイオダイドを添加してまたは添加せず、溶媒混合物、例えば、限定ではないが、トルエン−エタノール−水、アセトン−水、水または水−アセトニトリル中、ほぼ周囲温度〜溶媒の還流温度の範囲の温度で、式（８）（式中、ＭはＩ、Ｂｒ、ＣｌまたはＯＴｆである）のアイオダイド、ブロミド、クロリドまたはトリフルオロメタンスルホネートを式（９）（式中、好ましくはＴはＢ（ＯＨ）2である）の適切に置換されているアリールボロン誘導体とカップリングすることにより調製可能である（Suzuki, Pure ＆ Appl. Chem. 66, 213-222(1994), Badone et al., J. Org. Chem. 62, 7170-7173（1997）, Wolfe et al. J. Am. Chem. Soc.121, 9559（1999）, Shen, Tetr. Letters 38, 5575（1997））。このハライドおよびボロン酸中間体をスズキ型カップリングするための厳密な条件は、基質および置換基の性状に基づいて選択される。スキームＶの式（１０）の所望の中間体は、溶媒、例えば、限定ではないが、ジオキサン中、リン酸カリウムおよびＰｄ（０）触媒の存在下において、式（８）（式中、ＭはＢｒである）のブロミドおよび式（９）のボロン酸から同じように調製可能である。
【００９３】
あるいは、アリールハライドまたは式（９）（式中、ＴはＢｒ、ＩまたはＯＴｆである）のトリフルオロメタンスルホネートを式（８）（式中、Ｍは
【化９９】
2008540567.tif 000062
、Ｂ（ＯＨ）2またはＳｎＢｕ3である）のピナコラト誘導体とパラジウム触媒により交差カップリング反応することによって、式（１０）の所望の中間体が得られ、これはスキームＶの方法において式（１）の化合物に変換される。
【００９４】
スキームＶの式（１０）（式中、Ｑは（ｂ）である）の所望の中間体は、式（９）の中間体を適切に置換されているナフチル中間体により置き換えることにより類似の方法で調製可能である。
【００９５】
スキームＶの式（８）（式中、ＭはＢｒまたはＩである）の必要とされる適切に置換されているアリールハライドは、市販されているか、もしくは当分野で公知であるか、またはStreet et al, J. Med. Chem.36, 1529（1993）およびCoffen et al., J. Org. Chem. 49, 296（1984）の手順に本質的にしたがって、式（８）（式中、ＰｇはＨ、アルキルまたはベンジルであり、そしてＭはＮＨ2である）の対応する置換されたアニリンをジアゾ化し、続いて酸性の水性媒体中、中間体ジアゾニウム塩とヨードまたはヨウ化カリウムと反応させるか、あるいは臭化銅（Ｉ）とそれぞれ反応させることにより定量的な収率と高い純度で容易に入手可能である（March, Advanced Organic Chemistry, 3rd Edn., p. 647-648, John Wiley ＆ Sons, New York（1985））。
【００９６】
あるいは、スキームＶの式（１１）（式中、Ｑは（ａ）である）の所望の中間体は、式（１３）（式中、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は本明細書中で上記に定義されている）の適切に置換されているピナコラトボロネートをIshiyamaら、Tetr. Lett. 38, 3447-3450（1997）およびGiroux et al., Tetr. Lett. 38, 3841-3844（1997）の一般的な手順にしたがって式（１４）（式中、ＷはＯＴｆ）のアリールトリフレートまたはアリールハライド（ここで、ハライドはＢｒまたはＩである）（Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は本明細書中で上記に定義されている）と交差カップリング反応し、続いて式（１５）の中間体ニトリルを塩基性あるいは酸性で加水分解することによりスキームＶｌに示すように好都合に調製可能である（March, Advanced Organic Chemistry，3rd Edn., John Wiley ＆ Sons, New York, p.788（1985）を参照）。
【化１００】
2008540567.tif 000063
【００９７】
あるいは、式（１２）（式中、ＬはＢｒ、Ｃｌ、ＩまたはＯＴｆである）のアイオダイド、ブロミド、クロリドまたはトリフルオロメタンスルホネートと式（１４）（式中、ＷはＢ（ＯＨ）2またはＳｎＢｕ3である）のボロン酸またはトリアルキルスズ（ＩＶ）誘導体とを反応させることによって、式（１５）の所望の中間体が生成し、これはスキームＶｌの方法において式（１１）の化合物に変換される。
【００９８】
スキームＶｌの式（１５）（式中、Ｑは（ｂ）である）の所望の中間体は、式（１３）の中間体を適切に置換されているナフチル中間体により置き換えることにより類似の方法で調製可能である。
【００９９】
スキームＶｌの式（１３）の所望のフェニルボロン酸エステルは、Ishiyamaら、J. Org. Chem. 60, 7508-7510（1995）およびGirouxら、Tetr.Lett.38, 3841-3844（1997）の公表された手順にしたがって、式（１６）のビス（ピナコラト）ジボロンを式（１２）（式中、ＬはＢｒ、Ｉまたはアリールトリフレート（式中、ＬはＯＴｆである））の適切に置換されているアリールハライドと、好ましくはブロミドまたはアイオダイドと、パラジウム触媒で交差カップリング反応することにより好都合に調製可能である。
【０１００】
スキームＩＶの式（１）（式中、Ｑは（ａ）である）の所望の化合物は、別法としてスキームＶＩＩに示す方法により調製可能である
【化１０１】
2008540567.tif 000064
【０１０１】
このように、式（６）の三環ジアゼピンは、本明細書中で上記に述べられた手順のいずれかを用いて、適切に置換されているアシル化剤、例えば、限定ではないが、式（１７）（式中、ＪはＣＯＣｌまたはＣＯＢｒであり；そしてＫはＩ、Ｂｒであり、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は本明細書中で上記に定義されている）のハロアロイルハライド、好ましくはヨードアロイルクロリドまたはブロモアロイルブロミドにより処理されて、スキームＶＩＩの一般式（１８）のアシル化中間体を与える。
【０１０２】
あるいは、式（１７）のアシル化種は、対応するカルボン酸の混合酸無水物であることができる。本明細書中で上記に述べられた手順にしたがって一般式（１７）の前記混合酸無水物を式（６）の三環ジアゼピンにより処理することによって、式（１８）の中間体アシル化誘導体が生成する。
【０１０３】
式（１７）のアシル化中間体は、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7基との適合性と式（６）の三環ジアゼピンとの反応性に基づいて最終的に選択される。
【０１０４】
非プロトン性有機溶媒、例えば、限定ではないが、トルエンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、触媒、例えば、限定ではないが、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下において、ほぼ周囲温度〜約１５０℃の範囲の温度で、式（１８）（式中、ＫはＩである）の化合物を適切に置換されている有機スズ試薬、例えば、限定ではないが、トリアルキルスズ（ＩＶ）誘導体、好ましくは式（９）（式中、ＴはＳｎＢｕ3であり、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は本明細書中で上記に定義されている）のトリ−ｎ−ブチルスズ（ＩＶ）誘導体とスチル型カップリング反応することによって（Farinaら、J. Org. Chem, 59, 5905（1994）および本明細書中に引用した参考文献を参照）、式（１）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は本明細書中で上記に定義されている通りである）の所望の化合物が得られる。
【０１０５】
あるいは、溶媒混合物、例えば、限定ではないが、トルエン−エタノール−水中でＰｄ（０）−触媒および塩基、例えば、限定ではないが、炭酸ナトリウムの存在下において、ほぼ周囲温度〜溶媒の還流温度の範囲の温度で式（１８）（式中、ＫはＣｌ、ＢｒまたはＩである）の化合物と式（９）（式中、ＴはＢ（ＯＨ）2であり、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は本明細書中で上記に定義されている）の適切に置換されているアリールボロン酸とを反応させることによって、式（１）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は本明細書中で上記に定義されている通りである）の所望の化合物が生成する。
【０１０６】
スキームＶＩＩの式（１７）（式中、ＫはＩ、Ｂｒであり；そしてＪはＣＯＣｌまたはＣＯＢｒであり、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は本明細書中で上記に定義されている）の好ましい置換されたアロイルクロリド（ブロミド）は、市販されているか、あるいは当分野で公知であるか、あるいは公知の化合物に対する文献中のものに類似の手順により容易に調製可能である。
【０１０７】
スキームＶＩＩの式（９）（式中、ＴはＳｎ（アルキル）3であり、そしてアルキルは好ましくはｎ−ブチルである）の中間体は、市販されているか、あるいは、式（１９）（式中、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は本明細書中で上記に定義されている）の対応するブロモ出発材料から、初めにこれらとｎ−ブチルリチウムとを反応させ、続いて中間体リチウム化された種とトリアルキル（好ましくはトリメチルまたはトリ−ｎ−ブチル）スズ（ＩＶ）クロリド、好ましくはトリメチルスズ（ＩＶ）クロリドまたはトリ−ｎ−ブチルスズ（ＩＶ）クロリドとを反応させることにより、スキームＶＩＩＩに示すように好都合に調製可能である。
【化１０２】
2008540567.tif 000065
【０１０８】
式（９）（式中、ＴはＢ（ＯＨ）2である）好ましい置換されたアリールボロン酸は、市販されているか、もしくは当分野で公知であるか、または公知の化合物に対する文献中のものに類似の手順により容易に調製可能である。
【０１０９】
スキームＶＩＩの式（１）（式中、Ｂは（ｂ）である）の所望の化合物は、式（９）の中間体を適切に置換されているナフチル中間体により置き換えることにより類似の方法で調製可能である。
【０１１０】
あるいは、スキームＩＸに示すように、適切に置換されているアロイルハライド、好ましくは式（２０）（式中、Ｊ＝ＣＯＣｌであり、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は本明細書中で上記に定義されている）のアロイルクロリドは、式（６）の三環ジアゼピンと反応して、式（２１）の中間体ブロミドを与える。Ｐｄ（０）触媒、例えばテトラキス（トリ−フェニルホスフィン）パラジウム（０）および塩化リチウムまたは銅（Ｉ）塩の存在下において、（２１）とヘキサアルキル−ジ−スズ（好ましくはヘキサ−ｎ−ブチル−ジ−スズ（ＩＶ））とを以降に反応させることによって、式（２２）のスタナン中間体が得られる。Ｐｄ（０）触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）の存在下において、トリ−ｎ−ブチルスズ（ＩＶ）誘導体（２２）と式（２３）（式中、Ｍ＝ブロモまたはヨードであり、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は本明細書中で上記に定義されている）の適切に置換されているアリールハライドとを更に反応させることによって、式（１）（式中、Ｑは（ａ）であり、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は本明細書中で上記に定義されている）の所望の化合物が生成する。
【化１０３】
2008540567.tif 000066
【０１１１】
スキームＩＸの式（１）（式中、Ｑは（ｂ）である）の所望の化合物は、式（２３）の中間体を適切に置換されているナフチル中間体により置き換えることにより、類似の方法で調製可能である。
【０１１２】
あるいは、スキームＩＸの式（１）（式中、Ｑは（ｂ）である）の所望の化合物は、スキームＸで示すように調製可能である。
【化１０４】
2008540567.tif 000067
【０１１３】
このように、式（２４）（式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は本明細書中で上記に定義されている）の適切に置換されているビフェニルは、溶媒、例えば、限定ではないが、アニソールまたはジオキサンの中、式（６）の三環ジアゼピン、パラジウム（０）触媒、好ましくはＰｄＢｒ2（Ｐｈ3Ｐ）2および三級アミン、好ましくはｎ−トリブチルアミンの存在下において、ほぼ周囲温度〜溶媒の還流温度の範囲の温度で、一酸化炭素により処理されて（Schoenberg et al., J. Org. Chem. 39, 3327（1974）を参照）、式（１）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は本明細書中で上記に定義されている）の所望の化合物を与える。
【０１１４】
類似の方法においては、式（２４）の中間体が適切に置換されているナフチル中間体により置き換えられるという前提ならば、スキームＸの式（Ｉ）（式中、Ｑは（ｂ）である）の化合物が調製可能である。
【０１１５】
スキームＩの一般式（Ｉ）（式中、Ｂは本明細書中で上記に定義されている（ａ）または（ｂ）の群から選択される）の所望の化合物を調製するための好ましい方法は、スキームＸＩに示されている。
【化１０５】
2008540567.tif 000068
【０１１６】
このように、非プロトン性溶媒、例えば、限定ではないが、ジクロロメタン中で、有機塩基、例えば、限定ではないが、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）または三級アミン、例えば、限定ではないが、トリエチルアミンの存在下において、場合により触媒量の４−（ジメチルアミノ）ピリジンの存在下において、約−１０℃〜ほぼ周囲温度の温度で、保護基（Ｐｇ）、例えば、限定ではないが、フルオレニルアルコキシカルボニル基、好ましくはフルオレニルメチルオキシカルボニル（ＰｇはＦｍｏｃである）基またはアルコキシカルボニル保護基、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＰｇはＢｏｃである）基を担持している、式（２５）（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は本明細書中で上記に定義されている）の三環ジアゼピンは、ペルハロアルカノイルハライド、好ましくはトリクロロアセチルクロリドと反応して、式（２６）の所望のトリクロロアセチル中間体を与える。スキームＩの条件下で式（３）の一級あるいは二級のアミンとを以降に反応させることによって、式（２７）（式中、ＰｇはＢｏｃである）の中間体アミドが生成し、脱プロトン化（中間体２８）され、式（Ｉ）の所望の生成物にアシル化される。あるいは、（２６）の式（２８）の中間体への変換は、非プロトン性溶媒、例えば、限定ではないが、アセトニトリル中ジメチルスルホキシドの存在下において、溶媒の還流温度で式（２６）（式中、ＰｇはＦｍｏｃである）の中間体を式（３）の一級アミンにより処理することにより単一段階で実施可能である。
【０１１７】
あるいは、有機溶媒、例えば、限定ではないが、アセトン中、約−１０℃〜ほぼ周囲温度の範囲の温度でトリクロロアセテート中間体（２６）を水性塩基、例えば、限定ではないが、水酸化ナトリウムにより加水分解することに伴って、保護基（ＰｇはＦｍｏｃである）が同時に除去され、そしてスキームＸＩＩに示すように式（２９）の中間体の酸が生成する。１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下において、活性化試薬、例えば、限定ではないが、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）カルボジイミドヒドロクロリドにより式（２９）のカルボン酸を処理し、続いて、好ましくは、非プロトン性溶媒、例えば、限定ではないが、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン中、ヒューニッヒ塩基または触媒量の４−（ジメチルアミノ）ピリジンの存在下において、約−１０℃〜ほぼ外周の範囲の温度で、活性化された中間体と式（３）の適切に置換されている一級あるいは二級アミンとを反応させることによって、式（２９）のカルボン酸の必要とされるアミド化が有効に実施可能である。スキームＩＶの条件下での式（２８）のアミドの以降のアシル化は、式（Ｉ）の所望の化合物を与える。
【化１０６】
2008540567.tif 000069
【０１１８】
ペプチド合成においてアミド結合の形成に使用されてきた文献で公知の他のカップリング剤も式（２８）の化合物の調製に使用可能である。式（２９）の中間体カルボン酸から式（２８）の化合物を調製するための推奨の方法は、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3基との適合性に基づいて最終的に選択される。
【０１１９】
あるいは、スキームＸＩＩの式（２９）（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は本明細書中で上記に定義されている）の中間体の酸は、スキームＸＩＩｌに例示するように、非プロトン性溶媒、例えば、限定ではないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で無機塩基、例えば、限定ではないが、炭酸カリウムまたは有機塩基、例えば、限定ではないが、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下において、式（６）の三環ジアゼピンと過剰のアシル化剤、好ましくはトリフルオロ酢酸無水物またはトリクロロアセチルクロリドとを反応させ、続いて、スキームＸＩＩＩに例示されるような好ましくはプロトン性有機溶媒、例えば、限定ではないが、エタノール中、ほぼ周囲温度〜溶媒の還流温度の範囲の温度で水酸化ナトリウム水溶液により式（３０）の中間体のビス−トリフルオロアセチル（トリクロロアセチル）中間体を塩基性加水分解することにより入手可能である。
【化１０７】
2008540567.tif 000070
【０１２０】
スキームＩの式（Ｉ）（式中、Ｑは（ａ）であり、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は本明細書中で上記に定義されている）の化合物を調製するための好ましい方法は、スキームＸＩＶに示すように、スキームＸＩＩの中間体（２８）のスキームＶＩＩの式（１７）のアシル化剤によるアシル化も使用する。溶媒の混合物、例えば、限定ではないが、ジメトキシエタンおよび水またはアセトニトリルおよび水中でＰｄ（０）触媒、例えば、限定ではないが、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）またはＰｄ（ＩＩ）触媒、例えば、限定ではないが、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）および塩基、例えば、限定ではないが、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムの存在下において、ほぼ周囲温度〜還流の範囲の温度で、式（３１）（式中、ＫはＢｒまたはＩである）の中間体を式（９）（式中、ＴはＢ（ＯＨ）2である）の適切に置換されているアリールボロン酸により以降にカップリングすることによって、所望の化合物（Ｉ）が生成する。
【化１０８】
2008540567.tif 000071
【０１２１】
あるいは、スキームＩの式（Ｉ）（式中、Ｑは（ａ）であり、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は本明細書中で上記に定義されている）の好ましい化合物は、スキームＸＩＩの中間体（２８）をスキームＩＸの式（２０）のアシル化剤によりアシル化することによりスキームＸＶに示すように調製可能である。
【化１０９】
2008540567.tif 000072
【０１２２】
あるいは、スキームＩの式（Ｉ）（式中、Ｑは（ａ）であり、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は本明細書中で上記に定義されている）の好ましい化合物は、スキームＸｌＩの式（２８）のアミド中間体をスキームＶの式（７）（式中、Ｊは本明細書中で上記に定義されている）のアシル化剤によりアシル化することによりスキームＸＶＩに示すように調製可能である。
【化１１０】
2008540567.tif 000073
【０１２３】
スキームＸＩＶの式（３１）のアミド中間体を調製するための好ましい方法をスキームＸＶＩＩに示す。式（６）の三環ベンゾジアゼピンは、式（１７）（式中、ＫはＢｒまたはＩである）のアシル化剤によりアシル化されて、式（３４）の中間体を与える。これは、次に、スキームＩの条件下でペルハロアルカノイルハライド、好ましくはトリクロロアセチルクロリドと反応して、式（３５）のトリクロロアセチル中間体を与える。スキームＩの条件下で式（３５）の中間体と適切な一級あるいは二級のアミンとを以降に反応させることによっても、式（３１）の所望の生成物が得られる。
【化１１１】
2008540567.tif 000074
【０１２４】
生物学的試験手順の簡単な説明および結果のテキスト要約
薬理学
本発明の代表的な化合物を次の試験手順で評価することにより、本発明の化合物のＦＳＨアンタゴニスト活性を実証した。
【０１２５】
卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）アンタゴニストを同定するための卵胞刺激ホルモン受容体に依存するＣＲＥ−ルシフェラーゼレポーター遺伝子アッセイ
ヒトＦＳＨ受容体とｃＡＭＰ応答性エレメントにより調整されるルシフェラーゼレポーター遺伝子を安定に産生するチャイニーズハムスター卵巣細胞株を用いてヒトＦＳＨ受容体アンタゴニストの相対的な効力を同定し、決定するのにこの手順を使用した。
【０１２６】
材料および方法：試薬
化合物ビヒクル：適切なビヒクル、好ましくはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）にストック化合物を３０ｍＭで可溶化した。２用量試験フォーマット用(2-dose testing format)に１および２０または３０ｍＭの、そして用量応答フォーマット用に１μＭ〜１０ｍＭの作用希釈液(working dilution)にまでＤＭＳＯ中でこの化合物を以降に希釈した。１５ｍ ＭＨＥＰＥＳ、２ｍＭ Ｉ−グルタミン、ピリドキシンヒドロクロリド、フェノールレッドおよび５％ ＦｅｔａｌＣｌｏｎｅＩＩ（ＨｙＣｌｏｎｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ（Ｌｏｇａｎ，ＵＴ））、０．２％ ＤＭＳＯ、１００単位ペニシリンＧ／ｍｌおよび１００μｇストレプトマイシンサルフェート／ｍｌ（ＧＩＢＣＯ／ＢＲＬ）］を含有する無菌成長培地［Ｄ−ＭＥＭ／Ｆ−１２（ＧＩＢＣＯ／ＢＲＬ（Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）中でこのＤＭＳＯ希釈液を５００倍に希釈した。この化合物希釈液の各々の中のビヒクルの濃度は同一であった。
【０１２７】
ポジティブコントロール：精製ヒトＦＳＨ（＞９８％）をＣｏｒｔｅｘ  Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｉｎｃ．（Ｓａｎ  Ｌｅａｎｄｒｏ，ＣＡ）から購入し、そして公知のＦＳＨ−ＲチアゾリジノンアンタゴニストをＷｙｅｔｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ化合物貯蔵所から入手した。
【０１２８】
細胞の作製
ＣＨＯ  ＦＳＨ−Ｒ  ６ＣＲＥ−Ｌｕｃ細胞（１Ｄ７細胞）をＡｆｆｙｍａｘ（Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，ＣＡ）から入手した。ｃＡＭＰ応答性エレメントの６コピーの調節下で遺伝子組み換えのヒトＦＳＨ受容体遺伝子およびルシフェラーゼレポーター遺伝子を安定に発現させるために、これらのチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ−Ｋ１）を遺伝子操作した。処理の１日前にこの細胞を９６ウエルの白色不透明なプレートに成長培地中で５０，０００細胞／１００μｌ／ウエルの密度で播種した。処理の日にこの成長培地を吸引によりウエルから除去し、そして５０□ｌの新鮮な成長培地を各ウエルに添加した。この細胞を５％ＣＯ2／９５％空気の加湿インキュベーター中で３７℃でインキュベートした。
【０１２９】
アッセイ
２Ｘ  ＥＣ50精製ヒトＦＳＨ（０．８ｎｇ／ｍｌ）を含有する成長培地中で２Ｘの最終濃度まで希釈された試験化合物をこのウエルに添加して、１００μｌの０．２５％（ｖ／ｖ）ビヒクルを含有する培地の最終容積を得た。この処理された細胞を５％ＣＯ2／９５％空気の加湿インキュベーター中で３７℃で４時間インキュベートした。市販のキット（ＬｕｃＳｃｒｅｅｎ，Ｔｒｏｐｉｘ，Ｉｎｃ．（Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ））を用いて、１００μｌの混合試薬を各ウエルに添加する前に緩衝液１と緩衝液２を等しい比率で一緒に混合したことを除いてメーカーの説明書にしたがって、インキュベーション期間の終わりにルシフェラーゼ活性を化学発光により測定した。ルミノメーター（ＥＧ＆Ｇ  Ｂｅｒｔｈｏｌｄ  Ｍｉｃｒｏｌｕｍａｔ  ＬＢ９６Ｐ（Ｗａｌｌａｃ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）を用い、化学発光を１秒／ウエルの間測定して化学発光を検出した。
【０１３０】
ＬｕｃＳｃｒｅｅｎ試薬の添加の前に、バックグラウンド発光を各ウエルについて測定した。
【０１３１】
実験群
９６ウエルの２用量フォーマットにおいては、各化合物を各用量において二重で試験した。このコントロールも各プレート上で二重で試験した。これは、ビヒクルコントロールと３つのポジティブコントロール（ＥＣ50の精製ヒトＦＳＨの存在におけるＥＣ50のｐｈＦＳＨ（０．４ｎｇ／ｍｌ）、ＥＣ100のｐｈＦＳＨ（１０００ｎｇ／ｍｌ）およびＩＣ50の３−［（２Ｓ*，５Ｒ*）−５−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−メチル｝−４−オキソ−２−（５−フェニルエチニル−チオフェン−２−イル）−チアゾリジン−３−イル］−ベンザミド（２μＭ））からなるものであった。１つのプレートを使用して、最大２２個の化合物を試験した。
【０１３２】
９６ウエルの用量応答フォーマットにおいては、各化合物をＥＣ50の精製ヒトＦＳＨの存在における各々６用量で三重で試験した。精製ヒトＦＳＨ単独のＥＣ50を各試験化合物と共に三重で試験した。初期の２用量スクリーング法から各化合物の試験に選択される用量を外挿した。ポジティブコントロールおよび品質コントロールに対する用量応答（０．０３、０．１、０．３、１、３、１０および３０ｎｇ／ｍｌ）において、この試験化合物と共に精製ヒトＦＳＨも試験した。１つのプレートを３つの試験化合物とＦＳＨポジティブコントロールについて使用した。
【０１３３】
結果の分析
ルシフェラーゼ活性を相対的な光単位／秒／ウエルとして表す。アンタゴニストにおけるルシフェラーゼ活性を適切なネガティブおよびポジティブコントロールと比較した。２用量試験に対しては、結果をルシフェラーゼ活性として報告し、そしてＥＣ50のＦＳＨから得られる応答の％阻害として表す。用量応答試験に対しては、結果をＩＣ50値として示した。適切な重み付けおよび変換の一元配置分散分析およびＢｉｏｍｅｔｒｉｃｓ（Ｗｙｅｔｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ））により求められる関連の対応検定によりデータを統計的に解析した。適切な重み付けおよび変換とともにＢｉｏｍｅｔｒｉｃｓにより開発されたＳｔａｔ／Ｅｘｃｅｌプログラムを用いて、ＩＣ50値を計算した。
【０１３４】
参照化合物
試験化合物を２用量フォーマットにおける精製ヒトＦＳＨおよび３−［（２Ｓ*，５Ｒ*）−５−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−メチル｝−４−オキソ−２−（５−フェニルエチニル−チオフェン−２−イル）−チアゾリジン−３−イル］−ベンザミドおよび用量応答フォーマットにおけるＥＣ50濃度の精製ヒトＦＳＨの効果と比較した。
【０１３５】
（参考文献）
1. Kelton, C.A, Cheng, S.V.Y., Nugent, N.P., Schweickhardt, R.L., Rosenthal, J.L., Overton, S.A., Wands, G.D., Kuzeja, J.B., Luchette, C.A., and Chappel, S.C.(1992). The cloning of the human follicle stimulating hormone receptor and its expression in COS-7, CHO, and Y-1 cells. Mol. Cell. Endocrinol. 89:141-151.
2. Tilly, J.L., Aihara, T., Nishimori, K., Jia, X.-C., Billig, H., Kowalski, K.l., Perlas, E.A., and Hsueh, A.J.W.(1992). Expression of recombinant human follicle-stimulating hormone receptor: Species-specific ligand binding, signal transduction, and identification of multiple ovarian messenger ribonucleic acid transcripts. Endocrinology 131:799-806.
3. George, S.E., Bungay, P.J., and Naylor, L.H.(1997). Evaluation of a CRE-directed luciferase reporter gene assay as an alternative to measuring cAMP accumulation. J. Biomol. Screening 2:235-240.
【０１３６】
ＦＳＨ受容体に対するアゴニストおよびアンタゴニストのインビトロバイオアッセイ：ＦＳＨ受容体に対するアゴニストおよびアンタゴニストの選択性および依存性
このアッセイを使用して、ＦＳＨ−Ｒ−ＣＲＥ−ルシフェラーゼ駆動のレポーターを阻害すると判明したヒットのインビトロの効力、有効性、選択性および受容体依存性を証明した。
【０１３７】
方法：試薬
化合物ビヒクル：ストック化合物を３０ｍＭの濃度で１００％ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）に可溶化した。バイオアッセイにおける使用に先立ち、この化合物を０．１％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ）含有のＯｐｔｉ−ＭＥＭ（登録商標）Ｉ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）からなる無菌アッセイ培地中で引き続いて希釈した。このアッセイ中のＤＭＳＯの最終濃度は０．１％である。
【０１３８】
ＣＨＯ−３Ｄ２細胞の作製
この実験の前の日に、９６ウエルの組織培養プレート（Ｆａｌｃｏｎ）の中でＣＨＯ−３Ｄ２細胞（ｈＦＳＨ−Ｒ）（１）を５％Ｆｅｔａｌ  Ｃｌｏｎｅ  ＩＩ（Ｈｙｃｌｏｎｅ）、２ｍＭ Ｌ−グルタミン（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）およびペニシリン／ストレプトマイシン（１００Ｕ／ｍｌ、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）により補完されたＤＭＥＭ／Ｆ１２培地（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）中に３００００細胞／ウエルの密度で播種した。次に、播種された細胞を５％ ＣＯ2／９５％空気の加湿雰囲気中３７℃でインキュベートされる。
【０１３９】
アッセイ
アッセイの日に、細胞を０．１％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ）含有のＯｐｔｉ−ＭＥＭ（登録商標）Ｉ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）からなる１００μｌ／ウエルのアッセイ培地により３回洗浄した。培地を除去し、そして１００μｌのアッセイ培地を各ウエルに添加した。プレートを３７℃で更に３０分間インキュベートした。次に、培地を除去し、そしてビヒクル、精製ｈＦＳＨ（＞９５％ｐｕｒｅ；Ｃｏｒｔｅｘ  Ｂｉｏｃｈｅｍ，Ｉｎｃ．（Ｓａｎ  Ｌｅａｎｄｒｏ，ＣＡ））を含有する５０μｌのアッセイ培地中で試験化合物の存在または不在下において細胞を３７℃で３０分間暴露した。５０μｌの０．２Ｎ塩酸を各ウエルに添加することにより、反応を終結させ、そして市販のキット（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を用いるラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）によりｃＡＭＰ蓄積を測定する。
【０１４０】
実験群
すべての試験化合物を約０．０１〜約３０μＭの範囲の用量応答パラダイムで評価した。コントロールおよび試験化合物を９６ウエルのフォーマットで四重に評価した。細胞をビヒクル、ＥＣ20（１．８５ｎｇ／ｍＬ＝５３ｐＭ）のｈＦＳＨまたはＥＣ20用量のｈＦＳＨの存在または不在におけるこの化合物により処理した。この化合物のｈＦＳＨにより誘起されたｃＡＭＰ蓄積の阻害能をＲＩＡにより評価した。
【０１４１】
すべてのアッセイにおいて、ＥＣ20濃度を計算し、そしてＥＣ20濃度が１．８５±０．４ｎｇ／ｍＬに等しい実験のみを有効と認めた。この９６ウエルのフォーマットにおいては、第１のカラムはネガティブコントロール（アッセイ培地＋０．１％ ＤＭＳＯ）を含有し、第２のカラムはポジティブコントロール、ＥＣ20のｈＦＳＨ＋０．１％ ＤＭＳＯ（１．８５ｎｇ／ｍＬまたは５３ｐＭ）を含有し、続いてＥＣ20濃度（１．８５ｎｇ／ｍＬまたは５３ｐＭ）のｈＦＳＨの存在下において、約０．０３〜３０μＭの範囲の６つの濃度のこの化合物を含有していた。
【０１４２】
約０．１〜１０００ｎｇ／ｍｌの範囲の濃度を用いるアゴニストモードで、この試験化合物と共にＦＳＨもポジティブコントロールとして使用した。
【０１４３】
選択性試験
ＣＨＯ−３Ｄ２細胞についてＣＨＯ−２５（ｈＴＳＨ−Ｒ）細胞を用いるｃＡＭＰ蓄積アッセイをＣＨＯ−２５細胞を５０，０００細胞／ウエル（２）の密度で播種したことを除いて、上述のように行った。すべての試験化合物を約０．０１〜３０μＭの範囲の用量応答パラダイムで評価した。コントロールおよび試験化合物を四重で評価した。細胞をビヒクル、ＥＣ20のｈＴＳＨ（５ｎＭ；ｈＴＳＨ純度＞９８％、Ｃｏｒｔｅｘ  Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｉｎｃ．）またはＥＣ20濃度のｈＴＳＨの存在または不在におけるこの化合物により処理した。この化合物のｈＴＳＨにより誘起されるｃＡＭＰ蓄積の阻害能をＲＩＡにより評価した。
【０１４４】
約０．０１μＭ〜１０００μＭの範囲の濃度を用いるアゴニストモードで、この試験化合物と共にｈＴＳＨもポジティブコントロールとして使用した。
【０１４５】
非受容体で仲介された応答
ＣＨＯ−３Ｄ２細胞についてＣＨＯ−Ｋ１（親細胞株）細胞を用いるｃＡＭＰ蓄積アッセイを上述のように行った。すべての試験化合物を約０．０１〜３０μＭの範囲の用量応答パラダイムで評価した。コントロールおよび試験化合物を四重で評価した。ビヒクル、ＥＣ20のｈＦＳＨ（５μＭフォルスコリン、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ；このバイオアッセイのキャラクタリゼーションの間に前に計算された）により誘起される等価のフェムトモル(ｆｍｏｌ)／ｍｌ濃度のｃＡＭＰ蓄積を誘起する５μＭフォルスコリンまたは５μＭフォルスコリンの存在または不在におけるこの化合物により細胞を処理した。この化合物のフォルスコリンにより誘起されるｃＡＭＰ蓄積の阻害能をＲＩＡにより評価した。
【０１４６】
約０．０１μＭ〜１０００μＭの範囲の濃度を用いるアゴニストモードで、この試験化合物と共にフォルスコリンもポジティブコントロールとして使用した。
【０１４７】
結果の分析
ｃＡＭＰ蓄積をフェムトモル／ｍｌで表す。アゴニストモードでのｃＡＭＰ蓄積またはこの化合物のアンタゴニストモードでのｈＦＳＨ、ｈＴＳＨまたはフォルスコリンにより誘起されるｃＡＭＰ蓄積の阻害能を適切なネガティブおよびポジティブコントロールと比較した。一元配置分散分析および最小有意差検定により求められる処理とコントロールの間の有意差によりデータを分析した。
【０１４８】
参照化合物
試験化合物を精製ヒトＦＳＨの効果と比較した。このパラダイムにおいては、ｈＦＳＨは、ｃＡＭＰ蓄積の濃度依存性増加を誘起し、見掛けのＥＣ80＝２２．５５ｎｇ／ｍｌ、ＥＣ50＝６．０３ｎｇ／ｍｌおよびＥＣ20＝１．８５ｎｇ／ｍｌが４パラメーターのロジスチック式を用いて計算された。同一の比較をｈＴＳＨとフォルスコリンについて行った。
【０１４９】
生物活性
標準の薬理学試験手順で得られる結果に基づいて、本発明の化合物は、ラット卵巣顆粒膜細胞中での第２メッセンジャーｃＡＭＰおよびエストラジオールの産生を含む、インビトロのＦＳＨの細胞機能を阻止することが示された。本発明の代表的な化合物は、ＦＳＨ受容体と選択的に相互作用すると判明したが、受容体に対するＦＳＨの結合と拮抗しない（表１）。
【０１５０】
このように、本発明の化合物は女性の避妊薬として有効であり得る。
【表２】
2008540567.tif 000075
【０１５１】
（実施例）
【実施例１】
【０１５２】
２，２，２−トリクロロ−１−｛１０−［（２’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝エタノン
【０１５３】
トリクロロアセチルクロリド（２．６３ｍＬ、２３．６ミリモル）をジクロロメタン（６０ｍＬ）中の（２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−（５Ｈ，１１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−メタノン（３．０ｇ、７．６０ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．６５ｍＬ、１５．２ミリモル）の溶液に５分間にわたって滴加した。この反応物を窒素下で室温で一夜攪拌し、次に水によりクエンチした。この有機層を０．１Ｎ塩酸と水により洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮してオイルを得た。ジクロロメタン中の０〜５％のエチルアセテートの勾配を使用するシリカゲルＭｅｒｃｋ−６０のフラッシュクロマトグラフィにより、このオイルを精製して、標記化合物（２．３４ｇ）を黄色泡として得た。
ＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５３９［Ｍ＋Ｈ］+
分析。Ｃ28Ｈ21Ｃｌ3Ｎ2Ｏ3＋０．２Ｃ4Ｈ8Ｏ2に対する計算値：Ｃ６２．０５、Ｈ４．０９、Ｎ５．０３。実測値：Ｃ６２．２８、Ｈ４．４７、Ｎ４．８６
【実施例２】
【０１５４】
１０−［（２’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
【０１５５】
アセトニトリル（１５ｍＬ）中の実施例１の２，２，２−トリクロロ−１−｛１０−［（２’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝エタノン（１．１７５ｇ、２．１７ミリモル）の懸濁液に（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチルアミン（０．２６３ｇ、２．３８ミリモル）を添加し、続いてジメチルスルホキシド（０．７１０ｇ、９．０６ミリモル）およびトリエチルアミン（０．４００ｇ、４ミリモル）を添加した。この混合物を窒素下で８０℃で４時間加熱した。この溶媒を真空で除去し、そしてこの残渣をジクロロメタン中の０〜２５％のエチルアセテートの勾配を使用するシリカＭｅｒｃｋ−６０でフラッシュクロマトグラフにかけて、黄色泡を得、エチルアセテートとヘキサンにより処理して固体（０．４６４ｇ）を得た。ｍｐ１４８〜１５０℃。
ＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５３１．１６［Ｍ＋Ｈ］+
分析。Ｃ33Ｈ30Ｎ4Ｏ3に対する計算値：Ｃ７４．７０、Ｈ５．７０、Ｎ１０．５６。実測値：Ｃ７４．５６、Ｈ６．１５、Ｎ１０．２０。
【実施例３】
【０１５６】
２，２，２−トリクロロ−１−｛１０−［（２，２’，６’−トリメチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝エタノン
【０１５７】
段階Ａ：２，２’，６’−トリメチル−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
２，６−ジメチルボロン酸（１３．７ｇ、９１ミリモル）と３−メチル安息香酸メチルエステル（２０．９ｇ、９１ミリモル）をトルエン（４２５ｍＬ）に溶解した。次に、エタノール（２５０ｍＬ）と水（２５０ｍＬ）を添加し、続いて炭酸ナトリウム（３８．７ｇ、３６５ミリモル）を添加した。この系を窒素によりパージし、次にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）触媒（１０．５ｇ、９ミリモル）を添加した。この混合物を窒素下で２１時間加熱し、そしてセライトにより濾過した。このケーキを大量のエチルアセテートにより洗浄し、この混合濾過物を水と食塩水により洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して、固体を得た。この残渣を溶出剤としてのヘキサン中、０〜２０％のエチルアセテートの勾配を使用したシリカゲルＭｅｒｃｋ−６０のフラッシュクロマトグラフィによって、標記化合物を白色固体（１９．２ｇ、８３％）として得た。
分析。Ｃ17Ｈ18Ｏ2に対する計算値：Ｃ８０．２８、Ｈ７．１３。実測値：Ｃ８０．３７、Ｈ７．２１。
【０１５８】
段階Ｂ：２，２’，６’−トリメチル−ビフェニル−４−カルボン酸
テトラヒドロフラン中の段階Ａの２，２’，６’−トリメチル−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（１８．５ｇ、７５．４ミリモル）の溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム（２５０ｍＬ）により処理し、そして９０℃で２０時間加熱した。この混合物を濃塩酸によりｐＨ〜１まで酸性とし、ジクロロメタンにより抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して、標記化合物を白色粉末（１５．６３ｇ）として得た。水性エタノールからの再結晶により白色プレートを得た。ｍ．ｐ．１７２〜１７３℃。
ＭＳ［（−）ＥＳ，ｍ／ｚ］：２３９．１［Ｍ−Ｈ］-
分析。Ｃ16Ｈ16Ｏ2に対する計算値：Ｃ７９．９７、Ｈ６．７１。実測値：Ｃ７９．７１、Ｈ６．７０
【０１５９】
段階Ｃ：（５Ｈ，１０（２，２’，６’−トリメチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン
段階Ｂの２，２’，６’−トリメチル−ビフェニル−４−カルボン酸（１１．４ｇ、４７．４ミリモル）を３５ｍＬ（４７９ミリモル）の塩化チオニルと共に攪拌し、そして７０℃で３時間加熱した。過剰の塩化チオニルをトルエンの助けを得て真空下で除去した。この粗酸クロリドをジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、そしてジクロロメタン（５０ｍＬ）中の１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン（１２．２３ｇ、４７．４ミリモル）の溶液を滴加した。室温で一夜攪拌した後、この混合物を水、１Ｎ塩酸、重炭酸ナトリウム飽和水溶液および食塩水により洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この残渣を１：１から４：１までの勾配のヘキサン中のジクロロメタンを使用するシリカゲルＭｅｒｃｋ−６０のフラッシュクロマトグラフィにかけて、純粋な標記化合物を得、これを水性エタノールから微細な半透明プレートとして再結晶した。ｍ．ｐ．１７０〜１７１℃。
ＭＳ［（＋）ＥＳ，ｍ／ｚ］：４０７．２［Ｍ＋Ｈ］+
分析。Ｃ28Ｈ26Ｎ2Ｏ・０．１５Ｈ2Ｏに対する計算値：Ｃ８２．１８、Ｈ６．４８、Ｎ６．８５。実測値：Ｃ８２．２８、Ｈ６．３２、Ｎ６．７６
【０１６０】
段階Ｄ：２，２，２−トリクロロ−１−｛１０−［（２，２’，６’−トリメチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝エタノン・０．１５水
ジクロロメタン（１６０ｍＬ）中の段階Ｃの（５Ｈ，１０）−［（２，２’，６’−トリメチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン（７．９３４ｇ、１９．５ミリモル）の溶液にトリクロロアセチルクロリド（１１ｇ、６０．５ミリモル、３．１当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．５４ｇ、４３ミリモル、２．２当量）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１０モル％）を添加した。この混合物を室温で１６．５時間攪拌し、次に水（１００ｍＬ）によりクエンチし、そして１時間攪拌した。この有機層を０．１Ｎ塩酸および食塩水により洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして黄色泡まで濃縮した。
ＭＳ［（＋）ＥＳ，ｍ／ｚ］：５５１．１［Ｍ＋Ｈ］+
分析。Ｃ30Ｈ25Ｃｌ3Ｎ2Ｏ2・Ｈ2Ｏに対する計算値：Ｃ６４．９７、Ｎ４．６０、Ｈ、５．０５。実測値：Ｃ６４．７９、Ｈ４．９７、Ｈ４．５８
【実施例４】
【０１６１】
Ｎ−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル］−１０−［（２，２’，６’−トリメチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
実施例２の手順にしたがって、２０ｍＬのアセトニトリル中の実施例３の２，２，２−トリクロロ−１−｛１０−［（２，２’，６’−トリメチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝エタノン（１．８ｇ、３．２６ミリモル）、（５−メチル−３−イソキサゾリル）メチルアミン（０．３０５ｇ、２．７ミリモル）、ジメチルスルホキシド（１．０６ｇ、１３．６ミリモル）およびトリエチルアミン（０．６０５ｇ、６ミリモル）から出発してこの標記化合物を調製した。この残渣を０〜３５％の勾配のジクロロメタン中のエチルアセテートを使用したシリカＭｅｒｃｋ−６０のフラッシュクロマトグラフィにかけて、黄橙色泡を得た。エチルアセテート／ジクロロメタン／ヘキサンからの再結晶によって白色粉末（０．３３４ｇ）を得た。ｍ．ｐ．２３３〜２３４℃。
ＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５４５．２［Ｍ＋Ｈ］+
分析。Ｃ34Ｈ32Ｎ4Ｏ3・０．１５Ｃ5Ｈ10Ｏ2に対する計算値：Ｃ７４．４９、Ｈ６．００、Ｎ１０．０４。実測値：Ｃ７４．４６、Ｈ６．１１、Ｎ１０．０６
【実施例５】
【０１６２】
１０−［（２’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｎ−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
実施例２の手順にしたがって、２０ｍＬのアセトニトリル中の実施例１の２，２，２−トリクロロ−１−｛１０−［（２’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝エタノン（１．４８３ｇ、２．７５ミリモル）、（５−メチル−３−イソキサゾイル）メチルアミン（０．２５６ｇ、１．０当量）、ジメチルスルホキシド（５．０当量、０．８９６ｇ、１１．４５ミリモル）およびトリエチルアミン（２．２当量、０．５１０ｇ、５ミリモル）から出発してこの標記化合物を調製した。この残渣をシリカゲルＭｅｒｃｋ−６０上に吸着させ、そしてジクロロメタン中の０〜２０％のエチルアセテートの勾配を使用して、フラッシュクロマトグラフィにかけて、泡（０．４６０ｇ）を得、これをエチルアセテート／ヘキサンにより処理して、オフホワイト色固体を得た。ｍ．ｐ．１１１〜１１３℃。
ＭＳ［＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５３３．１２［Ｍ＋Ｈ］+
分析。Ｃ32Ｈ28Ｎ4Ｏ4に対する計算値：Ｃ７２．１７、Ｈ５．３０、Ｎ１０．５２。実測値：Ｃ７１．８５、Ｈ５．２７、Ｎ１０．２５
【実施例６】
【０１６３】
Ｎ−［（２，５−ジメチル−３−フリル）メチル］−１０−［（２’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
実施例２の手順にしたがって、２０ｍＬのアセトニトリル中の２，５−ジメチル−３−フリル）メチルアミン（０．２６４ｇ、２．１ミリモル）、実施例１の２，２，２−トリクロロ−１−[１０−［（２’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル]エタノン（１．１３８ｇ、２．１ミリモル）、トリエチルアミン（０．４７０ｇ、２．２当量、４．６ミリモル）およびジメチルスルホキシド（１．１ｇ、５．０当量、１０．５ミリモル）から出発してこの標記化合物を調製した。ヘキサン中３０〜４５％の勾配溶出のエチルアセテートを使用してシリカゲルＭｅｒｃｋ−６０でこの残渣をフラッシュクロマトグラフィにかけて、白色粉末（０．４５３ｇ）を得た。分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｉｍｅｓｐｈｅｒｅ  Ｃ18、２×２５ｃｍカラム、トリフルオロ酢酸を含有する水中の６８％アセトニトリル、１００ｍｌ／分、２５４ｎｍ検出）により更なる精製を行った。この純粋な分画を水酸化アンモニウムにより中和し、非晶質固体（０．１５３ｇ）まで蒸発した。
ＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５４６．２［Ｍ＋Ｈ］+；ＭＳ［（−）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５４４．２［Ｍ−Ｈ］-
【実施例７】
【０１６４】
Ｎ−［（４−ベンジルモルホリン−２−イル）メチル］−１０−［（２’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
実施例２の手順にしたがって、１５ｍＬのアセトニトリル中の実施例１の２，２，２−トリクロロ−１−｛１０−［（２’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝エタノン（０．６１９ｇ、１．１５ミリモル）、（４−ベンジル−１，４−オキサジナン−２−イル）−メチルアミン（０１．９７ｇ、０．９５５ミリモル）、ジメチルスルホキシド（０．３７４ｇ、４．８ミリモル）およびトリエチルアミン（０．２１３ｇ、２．１ミリモル）から出発してこの標記化合物を調製した。この残渣をシリカＭｅｒｃｋ−６０に吸着し、そしてフラッシュクロマトグラフィ（ジクロロメタン中の０〜７５％のエチルアセテート）により精製して、オフホワイト色固体（０．２４１ｇ）、ｍ．ｐ．１８０〜１８２℃を得た。
ＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：６２７．１９［Ｍ＋Ｈ］+
分析。Ｃ39Ｈ38Ｎ4Ｏ4・０．３５Ｃ5Ｈ10Ｏ2に対する計算値：Ｃ７３．７９、Ｈ６．２５、Ｎ８．５２。実測値：Ｃ７３．６２、Ｈ６．０７、Ｎ８．５５
【実施例８】
【０１６５】
Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル］−１０−［（２，２’，６’−トリメチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
実施例２の手順にしたがって、１５ｍＬのアセトニトリル中の実施例３の２，２，２−トリクロロ−１−｛１０−［（２，２’，６’−トリメチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝エタノン（１．４ｇ、２．５ミリモル）、（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチルアミン（０．２３４ｇ、２．１ミリモル）、ジメチルスルホキシド（０．８２２ｇ、１０．５ミリモル）およびトリエチルアミン（０．４７０ｇ、４．６ミリモル）から出発してこの標記化合物を調製した。この残渣をシリカゲルＭｅｒｃｋ−６０上のフラッシュクロマトグラフィ（ジクロロメタン中の０〜２５％のエチルアセテート）にかけて、泡（０．９２４ｇ）を得た。これはエチルアセテート／ヘキサン／ジクロロメタンによる処理時に固化した。ｍｐ．２２２〜２２４℃。
ＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５４３．３［Ｍ＋Ｈ］+；［（−）ＥＳＩ、ｍｚ］：５４１．３［Ｍ−Ｈ］-
【実施例９】
【０１６６】
２，２，２−トリクロロ−１−｛１０−［（２，２’−ジメチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝エタノン
【０１６７】
段階Ａ：メチル２，２’−ジメチル−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシレート
ジオキサン：水（３００ｍＬ：２００ｍＬ）中のメチル４−ブロモ−３−メチルベンゾエート（２５．０ｇ、１１０ミリモル）、ｏ−トリルボロン酸（１６．５ｇ、１２０ミリモル）および炭酸カリウム（５０ｇ、３６０ミリモル）の混合物を窒素により１時間パージした。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム［ＩＩ］（４．５ｇ、５．５ミリモル）を添加し、そしてこの反応混合物を激しく攪拌しながら１００℃まで３．５時間加熱した。この冷却した反応混合物をセライトにより濾過し、そしてこのケーキをエチルアセテート（５００ｍＬ）により洗浄した。この混合有機相を１Ｍ水性水酸化ナトリウム（５００ｍＬ）および食塩水（５００ｍＬ）により洗浄し、無水炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、暗色オイル（２８．６ｇ）を得た。溶媒としてヘキサン中の２％エチルアセテートを用いてフラッシュクロマトグラフィにより精製することにより標記化合物（２４．７ｇ）を淡黄色オイルとして得た。
ＨＲＭＳ。Ｃ16Ｈ17Ｏ2に対する計算値：２４１．１２２３１。実測値：［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：２４１．１２２０５
分析。Ｃ16Ｈ16Ｏ2に対する計算値：Ｃ７９．９７、Ｈ６．７１。実測値：Ｃ７９．６７、Ｈ、６．６１
【０１６８】
段階Ｂ：２，２’−ジメチル−ビフェニル−４−カルボン酸
５：１ テトラヒドロフラン：メタノール（２００ｍＬ）中の段階Ａのメチル２，２’−ジメチル−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシレート（２４．７ｇ、１０３ミリモル）の溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０８ｍＬ、１０８ミリモル）を添加した。この反応混合物を１時間還流で加熱し、冷却し、次に真空中で濃縮して、有機溶媒を除去した。この生成水溶液を０℃まで冷却し、そして２Ｍ塩酸水溶液（６０ｍＬ、１２０ミリモル）をゆっくりと添加し、続いて水（６０ｍＬ）を添加して、沈澱した生成物の攪拌を容易にした。この懸濁液を０℃で１時間攪拌し、次に濾過して、標記化合物（２２．６ｇ）を白色固体として得た。ｍ．ｐ．１４０〜１４３℃。
ＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：２２５［Ｍ−Ｈ］-
【０１６９】
段階Ｃ：（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−（２，２’−ジメチル−ビフェニル−４−イル）−メタノン
室温および窒素下の乾燥ジクロロメタン（５００ｍＬ）中の段階Ｂの２，２’−ジメチル−ビフェニル−４−カルボン酸（２２．４ｇ、９９．０ミリモル）の懸濁液に乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を添加し、続いてジクロロメタン（６０ｍＬ、１２０ミリモル）中のオキサリルクロリドの２．０Ｍ溶液を滴加した。この反応混合物を室温で２時間攪拌し、次に真空中で濃縮し、そしてこの残渣を乾燥ジクロロメタン（２００ｍＬ）に再溶解した。この溶液を真空中で濃縮して、粗酸クロリドを褐色オイルとして得た。この酸クロリドをジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶解し、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン（２１．９ｇ、１１９ミリモル）を加え、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８７ｍＬ、５００ミリモル）を添加し、そしてこの反応混合物を窒素下室温で１６時間攪拌した。次に、この反応混合物を１Ｍ塩酸水溶液（５×１Ｌ）、１０％水酸化ナトリウム水溶液（１Ｌ）および食塩水（５００ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、暗色泡を得た。２．５〜４０％の溶媒勾配のヘキサン中のエチルアセテートを用いるフラッシュクロマトグラフィによる精製によって、標記化合物（１２．４ｇ）を淡オレンジ色固体として生成する、エチルアセテート／ヘキサンから再結晶化された褐色固体を得た。フラッシュクロマトグラフィによる母液の精製によって、更なる標記化合物（１１．５ｇ）を白色固体として得た。ｍ．ｐ．１４５〜１４８℃。
ＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：３９３［Ｍ＋Ｈ］+
分析。Ｃ27Ｈ24Ｎ2Ｏに対する計算値：Ｃ８２．６２、Ｈ６．１６、Ｎ７．１４。実測値：Ｃ８２．２６、Ｈ５．８３、Ｎ６．５０
【０１７０】
段階Ｄ：２，２，２−トリクロロ−１−｛１０−［（２，２’−ジメチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝エタノン
〜５℃のジクロロメタン（３０ｍＬ）中の段階Ｃの（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−（２，２’−ジメチル−ビフェニル−４−イル）−メタノン（８．３８ミリモル）およびトリエチルアミン（１６．７６ミリモル）の溶液にトリクロロアセチルクロリド（２５ミリモル）を迅速に滴加した。この混合物を攪拌し、一晩で室温まで温めた。この混合物を０．１Ｎ塩酸および希薄食塩水により洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させて、淡緑色オイルを残した。この化合物をＭｅｒｃｋシリカゲル−６０のプラグ上で濾過し、ジクロロメタンにより溶離することにより精製し、次に熱エチルアセテート／ヘキサン（３／１）により処理して、淡黄色結晶性固体を得た。ｍ．ｐ．２１２〜２１４℃。
ＭＳ［（＋）（ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５３７［Ｍ＋Ｈ］+
分析。Ｃ29Ｈ23Ｃｌ3Ｎ2Ｏ2に対する計算値：Ｃ６４．７６、Ｈ４．３１、Ｎ５．２１。実測値：Ｃ６４．７０、Ｈ４．３５、Ｎ４．９６
【実施例１０】
【０１７１】
１０−［（２，２’−ジメチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｎ−｛［５−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
【０１７２】
段階Ａ：［５−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の３−クロロメチル−５−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール（８．９０ミリモル）の溶液にアジ化ナトリウム（１７．８ミリモル）を添加した。この混合物を室温で２０時間攪拌した。この反応混合物を水（３０ｍＬ）の中に注ぎ、そしてジクロロメタン（３×）により抽出した。この混合有機抽出物を合わせ、そして水（２×）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させた。次に、透明な油状残渣を高真空下に置き、そして１８時間穏やかに温めた。冷却時この材料は固化した。この固体をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、そしてトリフェニルホスフィン（９．０ミリモル）により処理した。泡発生が直ちに明白となった。この混合物を１６時間攪拌し、次に水（３．０ｍＬ）により処理した。これを４５℃の油浴中で３時間加熱した。この生成物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル；２：１エーテル／ジクロロメタン）により精製した。ｍ．ｐ．６６〜６８℃。
ＭＳ［（＋）（ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：２０６［Ｍ＋Ｈ］+
分析。Ｃ10Ｈ11Ｎ3Ｏ2に対する計算値：Ｃ５８．５３、Ｈ５．４０、Ｎ２０．４８。実測値：Ｃ５８．５、Ｈ５．３８、Ｎ２０．５９
【０１７３】
段階Ｂ：１０−［（２，２’−ジメチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｎ−｛［５−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
アセトニトリル（２．５ｍＬ）中の実施例９の２，２，２−トリクロロ−１−｛１０−［（２，２’−ジメチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝エタノン（０．２６ミリモル）、ジメチルスルホキシド（１００μＬ）および段階Ａの［５−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチルアミン（０．５４６ミリモル）の混合物を８５℃で１６時間加熱した。冷却後、溶媒を蒸発させ、そして残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）に取り込んだ。これを水（２×）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させた。この残渣をＨＰＬＣ（Ｎｏｒｍａｌ  ｐｈａｓｅ，Ｌｕｎａ  ＣＮ結合充填物）により精製し、そしてエチルアセテート／ヘキサンから結晶化させた。ｍ．ｐ．１３３〜１３５℃。
ＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：６２２［Ｍ＋Ｈ］+
分析。Ｃ38Ｈ33Ｎ5Ｏ4に対する計算値：Ｃ７３．１８、Ｈ５．３３、Ｎ１１．２３。実測値：Ｃ７１．９５、Ｈ５．６４、Ｎ１１．５２
【実施例１１】
【０１７４】
Ｎ−｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝−１０−［（２，２’−ジメチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
【０１７５】
段階Ａ：２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチルアミン
実施例１０、段階Ａの手順にしたがってこの標記化合物を４−クロロメチル−２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾールから調製した。ｍ．ｐ．６１〜６４℃。
ＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：２２５［Ｍ＋Ｈ］+
分析。Ｃ10Ｈ9ＣｌＮ2Ｓに対する計算値：Ｃ５３．４５、Ｈ４．０４、Ｎ１２．４７。実測値：Ｃ５３．５７、Ｈ４．０５、Ｎ１２．４５
【０１７６】
段階Ｂ：Ｎ−｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝−１０−［（２，２’−ジメチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
実施例１０、段階Ｂの手順にしたがって実施例９の２，２，２−トリクロロ−１−｛１０−［（２，２’−ジメチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝エタノンおよび段階Ａの２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−メチルアミンからこの標記化合物を合成した。ｍ．ｐ．１９８〜２０１℃。
ＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：６４１［Ｍ＋Ｈ］+
【実施例１２】
【０１７７】
１０−［（２，２’−ジメチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｎ−（ピペリジン−３−イルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
【０１７８】
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（｛１０−［（２，２’−ジメチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−１０，１ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル−カルボニル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
乾燥アセトニトリル（５ｍＬ）中の実施例９の２，２，２−トリクロロ−１−｛１０−［（２、２’−ジメチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝エタノン（０．５４ｇ、１．０ミリモル）および３−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４３ｇ、２．０ミリモル）の懸濁液にジメチルスルホキシド（０．３５ｍＬ、４．９ミリモル）を添加し、そしてこの反応混合物を窒素下８０℃で３日間加熱した。この冷却した反応混合物をジクロロメタン（２５ｍＬ）により希釈し、水（２×２５ｍＬ）および食塩水（２５ｍＬ）により洗浄し、無水炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、褐色オイル（０．８１ｇ）を得た。３〜２０％の溶媒勾配のジクロロメタン中のエチルアセテートを用いるフラッシュクロマトグラフィによる精製により標記化合物（０．４５ｇ）を白色泡として得た。
ＨＲＭＳ。Ｃ39Ｈ46Ｎ4Ｏ4に対する計算値：６３３．３４３５４。実測値：［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：６３３．３４２６２．
【０１７９】
段階Ｂ：１０−［（２，２’−ジメチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｎ−（ピペリジン−３−イルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
乾燥ジクロロメタン（３ｍＬ）中の段階Ａのｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（｛１０−［（２，２’−ジメチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４２ｇ、０．６６ミリモル）の溶液にトリフルオロ酢酸（０．５１ｍＬ、６．６ミリモル）を添加し、そしてこの反応混合物を窒素下室温で２０時間攪拌した。次に、この反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）により希釈し、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、ピンク色のガラス状物質を得た。ジクロロメタン中２．５〜１０％の溶媒勾配のアンモニアで飽和したメタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィによる精製によって淡黄色オイル（０．３１ｇ）を得た。ジエチルエーテル（２ｍＬ）からの結晶化によって標記化合物（０．１９ｇ）を淡黄色固体として得た。
ＨＲＭＳ。Ｃ34Ｈ37Ｎ4Ｏ2に対する計算値：５３３．２９１１１。実測値［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５３３．２９１０２
【０１８０】
本明細書中で引用された、限定ではないが論文、テキスト、特許、特許出願書および書籍を含む、すべての参考文献は、参考により本明細書に全体が組み込まれる。
【国際調査報告】
2008540567.tif 000120
2008540567.tif 000121