(57)【要約】  一定の式（Ｉ）で示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５１、Ｒ６及びＲ７が明細書中に示される意味を有する化合物は、新規の効果的なＰＤＥ４インヒビターである。
2008532980.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2008532980.tif 000010
［式中、
Ｒ１は、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ２は、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシであるか、又は
Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、Ｃ1〜Ｃ2−アルキレンジオキシ基であり、
Ｒ３は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３１は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ３及びＲ３１は、一緒になって、Ｃ1〜Ｃ4−アルキレン基であり、
Ｒ４は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ５１は、水素であるか、又は
Ｒ５及びＲ５１は、一緒になって、付加的な結合を表し、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
本発明による第一の態様（態様１）においては、
Ｒ７は、−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、その際、
Ｒ８は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ９は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｈａｒ１、ピリジニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル又は、−ＮＲ（Ｒ９３）Ｒ９４によって置換されたＣ2〜Ｃ4−アルキルであり、その際、
Ｈａｒ１は、Ｒ９１及び／又はＲ９２によって置換されていてよく、かつ酸素、窒素及び硫黄からなる群から無関係に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、５員ないし１０員の単環式もしくは縮合二環式の不飽和のヘテロアリール基であり、その際、
Ｒ９１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ９２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ９３は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり
Ｒ９４は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ９３及びＲ９４は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、Ｒ９３１によって置換されていてよく、かつＲ９３及びＲ９４が結合される窒素原子と、場合により酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される更なる１個のヘテロ原子とを有する、３員ないし７員の飽和の単環式の複素環式の環基であり、その際、
Ｒ９３１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ８及びＲ９は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ２を形成し、その際、
Ｈｅｔ２は、Ｒ１０によって置換されていてよく、かつＲ８及びＲ９が結合される窒素原子と、場合により酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される更なる１個のヘテロ原子とを有する、３員ないし７員の飽和の単環式の複素環式の環基であり、その際、
Ｒ１０は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ピリジル、−ＮＲ（Ｒ１４）Ｒ１５によって置換されたＣ2〜Ｃ4−アルキル又は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７によって置換されたＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、その際、
Ｒ１１は、−ＮＲ（Ｒ１２）Ｒ１３によって置換されたＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、その際、
Ｒ１２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ１３は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ１２及びＲ１３は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ３を形成し、その際、
Ｈｅｔ３は、Ｒ１２１によって置換されていてよく、かつＲ１２及びＲ１３が結合される窒素原子と、場合により酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される更なる１個のヘテロ原子とを有する、３員ないし７員の飽和の単環式の複素環式の環基であり、その際、
Ｒ１２１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ１４は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ１５は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ１４及びＲ１５は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ４を形成し、その際、
Ｈｅｔ４は、Ｒ１４１によって置換されていてよく、かつＲ１４及びＲ１５が結合される窒素原子と、場合により酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される更なる１個のヘテロ原子とを有する、３員ないし７員の飽和の単環式の複素環式の環基であり、その際、
Ｒ１４１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ１６は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はピリジルであり、
Ｒ１７は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ１６及びＲ１７は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ５を形成し、その際、
Ｈｅｔ５は、Ｒ１６１によって置換されていてよく、かつＲ１６及びＲ１７が結合される窒素原子と、場合により酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される更なる１個のヘテロ原子とを有する、３員ないし７員の飽和の単環式の複素環式の環基であり、その際、
Ｒ１４１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
本発明による第二の態様（態様２）においては、
Ｒ７は、−ＮＨ−Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９であり、その際、
Ｒ１８は、水素であり、
Ｒ１９は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０又は、Ｒ２１で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ２０は、Ｈａｒ２、Ｈｅｔ６又はアリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、その際、
Ｈａｒ２は、Ｒ２０１及び／又はＲ２０２によって置換されていてよく、かつ酸素、窒素及び硫黄からなる群から無関係に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、５員ないし１０員の単環式もしくは縮合二環式の不飽和のヘテロアリール基であり、その際、
Ｒ２０１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ２０２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｈｅｔ６は、Ｒ２０３及び／又はＲ２０４によって置換されていてよく、かつ窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、３員ないし７員の飽和の複素環式の環基であり、
Ｒ２０３は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２０４は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
アリールは、Ｒ２０５及び／又はＲ２０６で置換されたフェニルであり、
Ｒ２０５は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ２０６は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ２１は、アミノスルホニルであるか、又は
Ｒ１８及びＲ１９は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ７を形成し、その際、
Ｈｅｔ７は、Ｒ１８１によって置換されていてよく、かつＲ１８及びＲ１９が結合される窒素原子と、場合により酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される更なる１個のヘテロ原子とを有する、３員ないし７員の飽和の単環式の複素環式の環基であり、その際、
Ｒ１８１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルである］で示される化合物（
但し、その式中、
Ｒ１は、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルメトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ２は、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルメトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシであるか、又は
Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、Ｃ1〜Ｃ2−アルキレンジオキシ基であり、かつ
Ｒ７は、−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、その際、
Ｒ８は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、かつ
Ｒ９は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ3〜Ｃ7−シクロアルキルであるか、又は
Ｒ８は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、かつ
Ｒ９は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシによって置換されていてよいピリジルであるか、又は
Ｒ８及びＲ９は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ２を形成し、その際、
Ｈｅｔ２は、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル又はモルホリン−４−イルである化合物はそこから除く）及びそれらの塩、Ｎ−オキシド並びにこれらの化合物のＮ−オキシドの塩。
【請求項２】
式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ、２，２−ジフルオロエトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシであり、
Ｒ２は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ、２，２−ジフルオロエトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシであり、
Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５１及びＲ６は、水素であり、
本発明による第一の態様（態様１）においては、
Ｒ７は、−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、その際、
Ｒ８は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ９は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｈａｒ１、ピリジニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル又は、−ＮＲ（Ｒ９３）Ｒ９４によって置換されたＣ2〜Ｃ4−アルキルであり、その際、
Ｈａｒ１は、Ｒ９１及び／又はＲ９２によって置換されていてよく、かつ酸素、窒素及び硫黄からなる群から無関係に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、９員もしくは１０員の縮合二環式の不飽和のヘテロアリール基であり、その際、
Ｒ９１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ９２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｈａｒ１は、Ｒ９１及び／又はＲ９２によって置換されていてよく、かつ１個又は２個の窒素原子を有する、６員の単環式の不飽和のヘテロアリール基であり、その際、
Ｒ９１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ９２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ９３は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ９４は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ９３及びＲ９４は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、Ｒ９３１によって置換されていてよく、かつＲ９３及びＲ９４が結合される窒素原子と、場合により酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される更なる１個のヘテロ原子とを有する、３員ないし７員の飽和の単環式の複素環式の環基であり、その際、
Ｒ９３１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ８及びＲ９は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ２を形成し、その際、
Ｈｅｔ２は、Ｒ１０によって置換されていてよく、かつＲ８及びＲ９が結合される窒素原子と、場合により酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される更なる１個のヘテロ原子とを有する、３員ないし７員の飽和の単環式の複素環式の環基であり、その際、
Ｒ１０は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ピリジル、−ＮＲ（Ｒ１４）Ｒ１５によって置換されたＣ2〜Ｃ4−アルキル又は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７によって置換されたＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、その際、
Ｒ１１は、−ＮＲ（Ｒ１２）Ｒ１３によって置換されたＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、その際、
Ｒ１２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ１３は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ１２及びＲ１３は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ３を形成し、その際、
Ｈｅｔ３は、Ｒ１２１によって置換されていてよく、かつＲ１２及びＲ１３が結合される窒素原子と、場合により酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される更なる１個のヘテロ原子とを有する、３員ないし７員の飽和の単環式の複素環式の環基であり、その際、
Ｒ１２１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ１４は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ１５は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ１４及びＲ１５は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ４を形成し、その際、
Ｈｅｔ４は、Ｒ１４１によって置換されていてよく、かつＲ１４及びＲ１５が結合される窒素原子と、場合により酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される更なる１個のヘテロ原子とを有する、３員ないし７員の飽和の単環式の複素環式の環基であり、その際、
Ｒ１４１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ１６は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はピリジルであり、
Ｒ１７は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ１６及びＲ１７は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ５を形成し、その際、
Ｈｅｔ５は、Ｒ１６１によって置換されていてよく、かつＲ１６及びＲ１７が結合される窒素原子と、場合により酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される更なる１個のヘテロ原子とを有する、３員ないし７員の飽和の単環式の複素環式の環基であり、その際、
Ｒ１４１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
本発明による第二の態様（態様２）においては、
Ｒ７は、−ＮＨ−Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９であり、その際、
Ｒ１８は、水素であり、
Ｒ１９は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０又は、Ｒ２１で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ２０は、Ｈａｒ２、Ｈｅｔ６又はアリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、その際、
Ｈａｒ２は、１個又は２個の窒素原子を有する、６員の単環式の不飽和のヘテロアリール基であり、
Ｒ６は、Ｒ２０３及び／又はＲ２０４によって置換されていてよく、かつ窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、３員ないし７員の飽和の複素環式の環基であり、その際、
Ｒ２０３は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２０４は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
アリールは、Ｒ２０５及び／又はＲ２０６で置換されたフェニルであり、
Ｒ２０５は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ２０６は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ２１は、アミノスルホニルであるか、又は
Ｒ１８及びＲ１９は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ７を形成し、その際、
Ｈｅｔ７は、Ｒ１８１によって置換されていてよく、かつＲ１８及びＲ１９が結合される窒素原子と、場合により酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される更なる１個のヘテロ原子とを有する、３員ないし７員の飽和の単環式の複素環式の環基であり、その際、
Ｒ１８１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルである、請求項１記載の化合物（
但し、その式中、
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシであり、
Ｒ２は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシであり、かつ
Ｒ７は、−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、その際、
Ｒ８は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、かつ
Ｒ９は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ3〜Ｃ7−シクロアルキルであるか、又は
Ｒ８は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、かつ
Ｒ９は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシによって置換されていてよいピリジルであるか、又は
Ｒ８及びＲ９は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ２を形成し、その際、
Ｈｅｔ２は、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル又はモルホリン−４−イルである化合物はそこから除く）及びそれらの塩、Ｎ−オキシド並びにこれらの化合物のＮ−オキシドの塩。
【請求項３】
式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１及びＲ２の一方が、メトキシであり、かつもう一方が、メトキシ、エトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ又はジフルオロメトキシであり、
Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５１及びＲ６は、水素であり、
本発明による第一の態様（態様１）においては、
Ｒ７は、−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、その際、
Ｒ８は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ９は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシカルボニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｈａｒ１、ピリジニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ5−シクロアルキル又は、−ＮＲ（Ｒ９３）Ｒ９４によって置換されたＣ2〜Ｃ4−アルキルであり、その際、
Ｈａｒ１は、２，６−ジメトキシピリジニル、キノリニル、２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル又は［１，７］ナフチリジニルであり、
Ｒ９３及びＲ９４は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、モルホリニル又は４Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）−ピペラジニルであるか、又は
Ｒ８及びＲ９は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ２を形成し、その際、
Ｈｅｔ２は、ピロリジニル、モルホリニル又は４Ｎ−（Ｒ１０）−ピペラジニルであり、その際、
Ｒ１０は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ピリジル、−ＮＲ（Ｒ１４）Ｒ１５によって置換されたＣ2〜Ｃ4−アルキル又は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７によって置換されたＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、その際、
Ｒ１１は、−ＮＲ（Ｒ１２）Ｒ１３によって置換されたＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、その際、
Ｒ１２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ１３は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ１２及びＲ１３は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ３を形成し、その際、
Ｈｅｔ３は、モルホリニルであり、
Ｒ１４は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ１５は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ１４及びＲ１５は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ４を形成し、その際、
Ｈｅｔ４は、モルホリニルであり、
Ｒ１６は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はピリジルであり、
Ｒ１７は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ１６及びＲ１７は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ５を形成し、その際、
Ｈｅｔ５は、ピロリジニル又はモルホリニルであるか、又は
本発明による第二の態様（態様２）においては、
Ｒ７は、−ＮＨ−Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９であり、その際、
Ｒ１８は、水素であり、
Ｒ１９は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０又は、Ｒ２１で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ２０は、ピリジニル、モルホリニル、１Ｎ−（Ｒ２０３）−４Ｎ−（Ｒ２０４）−ピペラジニル又はアリール−Ｃ1〜Ｃ2−アルキルであり、その際、
Ｒ２０３は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２０４は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
アリールは、３，４−ジメトキシフェニルであり、
Ｒ２１は、アミノスルホニルであるか、又は
Ｒ１８及びＲ１９は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ７を形成し、その際、
Ｈｅｔ７は、モルホリニル又は４Ｎ−（Ｒ１８１）−ピペラジニルであり、その際、
Ｒ１８１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルである、請求項１記載の化合物（但し、その式中、
Ｒ１及びＲ２の一方が、メトキシであり、かつもう一方が、メトキシ、エトキシ又はジフルオロメトキシであり、かつ
Ｒ７は、−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、その際、
Ｒ８は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、かつ
Ｒ９は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ3〜Ｃ5−シクロアルキルであるか、又は
Ｒ８及びＲ９は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ２を形成し、その際、
Ｈｅｔ２は、ピロリジン−１−イル又はモルホリン−４−イルである化合物はそこから除く）及びそれらの塩、Ｎ−オキシド並びにこれらの化合物のＮ−オキシドの塩。
【請求項４】
式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１は、メトキシであり、
Ｒ２は、メトキシ、エトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ又はジフルオロメトキシであり、
Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５１及びＲ６は、水素であり、
本発明による第一の態様（態様１）においては、
Ｒ７は、−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、その際、
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、イソプロピル又は２−メトキシエチルであり、
Ｒ９は、メトキシ−Ｃ2〜Ｃ3−アルキル、２，２−ジエトキシエチル、３−ヒドロキシ−プロピル、メトキシカルボニルメチル、１，２−ジ−（メトキシカルボニル）−エチル、Ｈａｒ１、２−ピリジニル−エチル又は、−ＮＲ（Ｒ９３）Ｒ９４によって置換されたＣ2〜Ｃ3−アルキルであり、その際、
Ｈａｒ１は、２，６−ジメトキシピリジニル、キノリニル、２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル又は［１，７］ナフチリジニルであり、
Ｒ９３及びＲ９４は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、モルホリニル又は４Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ2−アルキル）−ピペラジニルであるか、又は
Ｒ８及びＲ９は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ２を形成し、その際、
Ｈｅｔ２は、４Ｎ−（Ｒ１０）−ピペラジニルであり、その際、
Ｒ１０は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ピリジル、−ＮＲ（Ｒ１４）Ｒ１５によって置換されたエチル又は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７によって置換されたメチルであり、その際、
Ｒ１１は、−ＮＲ（Ｒ１２）Ｒ１３によって置換されたメチルであり、その際、
Ｒ１２は、メチルであり、
Ｒ１３は、メチルであるか、又は
Ｒ１２及びＲ１３は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ３を形成し、その際、
Ｈｅｔ３は、モルホリニルであり、
Ｒ１４は、メチルであり、
Ｒ１５は、メチルであるか、又は
Ｒ１４及びＲ１５は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ４を形成し、その際、
Ｈｅｔ４は、モルホリニルであり、
Ｒ１６は、メチル又はピリジルであり、
Ｒ１７は、水素又はメチルであるか、又は
Ｒ１６及びＲ１７は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ５を形成し、その際、
Ｈｅｔ５は、ピロリジニル又はモルホリニルであるか、又は
本発明による第二の態様（態様２）においては、
Ｒ７は、−ＮＨ−Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９であり、その際、
Ｒ１８は、水素であり、
Ｒ１９は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０又は、Ｒ２１で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ２０は、ピリジニル、モルホリン−４−イル、１Ｎ−（Ｒ２０３）−４Ｎ−（Ｒ２０４）−ピペラジニル又はアリール−メチルであり、その際、
Ｒ２０３は、メチルであり、
Ｒ２０４は、メチルであり、
アリールは、３，４−ジメトキシフェニルであり、
Ｒ２１は、アミノスルホニルであるか、又は
Ｒ１８及びＲ１９は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ７を形成し、その際、
Ｈｅｔ７は、モルホリニル又は４Ｎ−（Ｒ１８１）−ピペラジニルであり、その際、
Ｒ１８１は、メチルであり、その際、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ７は、フェニル環がフェナントリジン環系に結合される結合位置に対してメタ位又はパラ位で結合されている、請求項１記載の化合物及びそれらの塩、Ｎ−オキシド並びにこれらの化合物のＮ−オキシドの塩。
【請求項５】
式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１は、メトキシであり、
Ｒ２は、エトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ又はジフルオロメトキシであり、
Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５１及びＲ６は、水素であり、
Ｒ７は、−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、その際、
Ｒ８は、水素であり、かつ
Ｒ９は、シクロプロピル又はシクロブチルであるか、又は
Ｒ８は、イソプロピルであり、かつ
Ｒ９は、イソプロピルであり、その際、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ７は、フェニル環がフェナントリジン環系に結合される結合位置に対してメタ位又はパラ位で結合されている、請求項１記載の化合物及びそれらの塩、Ｎ−オキシド並びにこれらの化合物のＮ−オキシドの塩。
【請求項６】
４ａ位及び１０ｂ位に関して式Ｉ*：
【化２】
2008532980.tif 000011
に示される立体配置を有する、請求項１から５までのいずれか１項記載の化合物及びそれらの塩、Ｎ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩。
【請求項７】
疾病の治療において使用するための請求項１から６までのいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
請求項１から６までのいずれか１項記載の１種以上の化合物と一緒に医薬品助剤及び／又は賦形剤を含有する医薬組成物。
【請求項９】
請求項１から６までのいずれか１項記載の化合物を、呼吸器疾患の治療用の医薬組成物を製造するために用いる使用。
【請求項１０】
患者における病気の治療方法であって、該患者に治療学的に有効量の請求項１から６までのいずれか１項記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１１】
患者における気道疾患の治療方法であって、該患者に治療学的に有効量の請求項１から６までのいずれか１項記載の化合物を投与すること含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬組成物の製造のための医薬品工業で使用される新規のアミド置換された６−フェニルフェナントリジン誘導体に関する。
【０００２】
公知の背景技術
国際出願ＷＯ９７／２８１３１号は、気管支治療剤としてのフェナントリジンを開示している。国際出願ＷＯ９９／０５１１３号は、気管支治療剤としての６−フェニルフェナントリジンを開示している。
【０００３】
国際出願ＷＯ００／４２０２０号は、ＰＤＥ４阻害特性を有するフェニルフェナントリジンを開示している。
【０００４】
国際出願ＷＯ０２０５６１６号は、ＰＤＥ４阻害特性を有するフェニルフェナントリジンを開示している。
【０００５】
国際出願ＷＯ２００４／０１８４３１号及びＷＯ０２／０６２３８号は、ＰＤＥ４インヒビターとしてのフェナントリジンを開示している。
【０００６】
国際出願ＷＯ００／４２０１８号及びＷＯ００／４２０１７号は、気管支治療薬としてのフェナントリジンを開示している。
【０００７】
発明の開示
ここで、今までに知られた化合物とは６−フェニル環で予想されない置換型の点で異なる、以下に詳細に説明する新規のアミノ置換された６−フェニルフェナントリジンが驚くべき特に有利な特性を有することが判明した。
【０００８】
従って本発明は、式Ｉ
【化１】
2008532980.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ２は、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシであるか、又は
Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、Ｃ1〜Ｃ2−アルキレンジオキシ基であり、
Ｒ３は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ４は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、Ｃ1〜Ｃ4−アルキレン基であり、
Ｒ４は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ５１は、水素であるか、又は
Ｒ５及びＲ５１は、一緒になって、付加的な結合を表し、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
本発明による第一の態様（態様１）においては、
Ｒ７は、−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、その際、
Ｒ８は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ９は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｈａｒ１、ピリジニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル又は、−ＮＲ（Ｒ９３）Ｒ９４によって置換されたＣ2〜Ｃ4−アルキルであり、その際、
Ｈａｒ１は、Ｒ９１及び／又はＲ９２によって置換されていてよく、かつ酸素、窒素及び硫黄からなる群から無関係に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、５員ないし１０員の単環式もしくは縮合二環式の不飽和のヘテロアリール基であり、その際、
Ｒ９１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ９２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ９３は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり
Ｒ９４は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ９３及びＲ９４は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、Ｒ９３１によって置換されていてよく、かつＲ９３及びＲ９４が結合される窒素原子と、場合により酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される更なる１個のヘテロ原子とを有する、３員ないし７員の飽和の単環式の複素環式の環基であり、その際、
Ｒ９３１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ８及びＲ９は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ２を形成し、その際、
Ｈｅｔ２は、Ｒ１０によって置換されていてよく、かつＲ８及びＲ９が結合される窒素原子と、場合により酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される更なる１個のヘテロ原子とを有する、３員ないし７員の飽和の単環式の複素環式の環基であり、その際、
Ｒ１０は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ピリジル、−ＮＲ（Ｒ１４）Ｒ１５によって置換されたＣ2〜Ｃ4−アルキル又は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７によって置換されたＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、その際、
Ｒ１１は、−ＮＲ（Ｒ１２）Ｒ１３によって置換されたＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、その際、
Ｒ１２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ１３は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ１２及びＲ１３は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ３を形成し、その際、
Ｈｅｔ３は、Ｒ１２１によって置換されていてよく、かつＲ１２及びＲ１３が結合される窒素原子と、場合により酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される更なる１個のヘテロ原子とを有する、３員ないし７員の飽和の単環式の複素環式の環基であり、その際、
Ｒ１２１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ１４は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ１５は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ１４及びＲ１５は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ４を形成し、その際、
Ｈｅｔ４は、Ｒ１４１によって置換されていてよく、かつＲ１４及びＲ１５が結合される窒素原子と、場合により酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される更なる１個のヘテロ原子とを有する、３員ないし７員の飽和の単環式の複素環式の環基であり、その際、
Ｒ１４１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ１６は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はピリジルであり、
Ｒ１７は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ１６及びＲ１７は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ５を形成し、その際、
Ｈｅｔ５は、Ｒ１６１によって置換されていてよく、かつＲ１６及びＲ１７が結合される窒素原子と、場合により酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される更なる１個のヘテロ原子とを有する、３員ないし７員の飽和の単環式の複素環式の環基であり、その際、
Ｒ１４１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
本発明による第二の態様（態様２）においては、
Ｒ７は、−ＮＨ−Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９であり、その際、
Ｒ１８は、水素であり、
Ｒ１９は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０又は、Ｒ２１で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ２０は、Ｈａｒ２、Ｈｅｔ６又はアリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、その際、
Ｈａｒ２は、Ｒ２０１及び／又はＲ２０２によって置換されていてよく、かつ酸素、窒素及び硫黄からなる群から無関係に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、５員ないし１０員の単環式もしくは縮合二環式の不飽和のヘテロアリール基であり、その際、
Ｒ２０１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ２０２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｈｅｔ６は、Ｒ２０３及び／又はＲ２０４によって置換されていてよく、かつ窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、３員ないし７員の飽和の複素環式の環基であり、
Ｒ２０３は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２０４は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
アリールは、Ｒ２０５及び／又はＲ２０６で置換されたフェニルであり、
Ｒ２０５は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ２０６は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ２１は、アミノスルホニルであるか、又は
Ｒ１８及びＲ１９は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ７を形成し、その際、
Ｈｅｔ７は、Ｒ１８１によって置換されていてよく、かつＲ１８及びＲ１９が結合される窒素原子と、場合により酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される更なる１個のヘテロ原子とを有する、３員ないし７員の飽和の単環式の複素環式の環基であり、その際、
Ｒ１８１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルである］で示される化合物（
但し、その式中、
Ｒ１は、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルメトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ２は、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルメトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシであるか、又は
Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、Ｃ1〜Ｃ2−アルキレンジオキシ基であり、かつ
Ｒ７は、−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、その際、
Ｒ８は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、かつ
Ｒ９は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ3〜Ｃ7−シクロアルキルであるか、又は
Ｒ８は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、かつ
Ｒ９は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシによって置換されていてよいピリジルであるか、又は
Ｒ８及びＲ９は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ２を形成し、その際、
Ｈｅｔ２は、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル又はモルホリン−４−イルである化合物はそこから除く）及びそれらの塩、Ｎ−オキシド並びにこれらの化合物のＮ−オキシドの塩に関する。
【０００９】
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、直鎖状又は分枝鎖状の１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表す。挙げられる例は、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、プロピル基、イソプロピル基及び、有利にはエチル基及びメチル基である。
【００１０】
Ｃ2〜Ｃ4−アルキルは、直鎖状又は分枝鎖状の２〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表す。挙げられる例は、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、プロピル基、イソプロピル基及び、有利にはエチル基である。
【００１１】
Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを表し、そのうちシクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルが有利である。
【００１２】
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシは、酸素原子の他に直鎖状又は分枝鎖状の１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を有する基を表す。挙げられる例は、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基及び、有利にはエトキシ基及びメトキシ基である。
【００１３】
Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシは、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ及びシクロヘプチルオキシを表し、そのうちシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ及びシクロペンチルオキシが有利である。
【００１４】
Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルメトキシは、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ及びシクロヘプチルメトキシを表し、そのうちシクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ及びシクロペンチルメトキシが有利である。
【００１５】
完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシとしては、例えば２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ基、ペルフルオロエトキシ基、１，２，２−トリフルオロエトキシ基、特に１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、トリフルオロメトキシ基及び、有利にはジフルオロメトキシ基が挙げられる。この関連での"大部分が"とは、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ基中の水素原子の半分より多くがフッ素原子により置換されていることを意味する。
【００１６】
Ｃ1〜Ｃ2−アルキレンジオキシは、例えばメチレンジオキシ［−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−］基及びエチレンジオキシ［−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−］基を表す。
【００１７】
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルは、前記のＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基の１つによって置換されている前記のＣ2〜Ｃ4−アルキル基の１つを表す。挙げられる例は、メトキシエチル及びイソプロポキシエチル基、特に２−メトキシエチル及び２−イソプロポキシエチル基である。
【００１８】
ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルは、Ｃ2〜Ｃ4−アルキル基であって、それがヒドロキシル基によって置換されている基を表す。挙げられる例は、２−ヒドロキシエチル基及び３−ヒドロキシプロピル基である。
【００１９】
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルは、カルボニル基の他に前記のＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基の１つを有する基を表す。挙げられる例は、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基及びイソプロポキシカルボニル基である。
【００２０】
本発明の意味上の範囲内ではハロゲンは、臭素、塩素又はフッ素である。
【００２１】
ピリジニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、ピリジル基により置換されている前記のＣ1〜Ｃ4−アルキル基の１つを表す。挙げられる例は、ピリジルメチル基、２−ピリジルエチル基及び３−ピリジルプロピル基である。
【００２２】
ピリジニル又はピリジルは、例えばピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル及びピリジン−４−イルである。
【００２３】
アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、アリール基により置換されている前記のＣ1〜Ｃ4−アルキル基の１つを表す。挙げられる例は、アリールメチル基、２−アリールエチル基及び３−アリールプロピル基である。
【００２４】
アリールは、Ｒ２０５及び／又はＲ２０６で置換されたフェニルを表す。
【００２５】
モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルは、前記のＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基の１つ又は２つによって置換されたＣ2〜Ｃ4−アルキル基を表す。挙げることができる例は、メトキシメチル、エトキシエチル及びイソプロポキシエチル基、特に２−メトキシエチル、２−エトキシエチル及び２−イソプロポキシエチル基、並びにジメトキシエチル及びジエトキシエチル基、特に２，２−ジメトキシエチル及び２，２−ジエトキシエチル基である。
【００２６】
モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、前記のＣ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル基の１つ又は２つによって置換された前記のＣ1〜Ｃ4−アルキル基の１つを表す。挙げることができる例は、メトキシカルボニルメチル、２−メトキシカルボニルエチル及び１，２−（ジメトキシカルボニル）エチル基である。
【００２７】
基Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４、Ｈｅｔ５及びＨｅｔ７は、前記のように置換されていてよく、かつ無関係に、前記の１個の窒素原子と、場合により、酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される更なる１個のヘテロ原子とを有する３員ないし７員の完全飽和の単環式の複素環基を表す。Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４、Ｈｅｔ５及びＨｅｔ７は、無関係に、これらに制限されないが、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル又はホモピペラジニルを含んでよい。
【００２８】
本発明によるＨｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４、Ｈｅｔ５又はＨｅｔ７についての更なる例としては、これらに制限されないが、前記に示した置換基によって置換された前記の例示した基の誘導体、とりわけ例えば、環窒素原子上で、前記に示した置換基によって置換されたこれらの基、例えばＨｅｔ２については、４−Ｎ−（Ｒ１０）−ピペラジニル又は４−Ｎ−（Ｒ１０）−ホモピペラジニル又は、Ｈｅｔ７についての例としては、４−Ｎ−（Ｒ１８１）−ピペラジニル又は４−Ｎ−（Ｒ１８１）−ホモピペラジニルを挙げることができる。
【００２９】
例証すると、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４、Ｈｅｔ５及びＨｅｔ７基の好適な例は、例えばこれに制限されないが、モルホリン−４−イルを含む。Ｈｅｔ２についての更なる好適な例は、これらに制限されないが、４−Ｎ−（Ｒ１０）−ピペラジン−１−イル及び、Ｈｅｔ７については、これらに制限されないが、４−Ｎ−（Ｒ１８１）−ピペラジン−１−イルを含む。
【００３０】
Ｈｅｔ６は、Ｒ２０３及び／又はＲ２０４によって置換されていてよく、かつ窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜３個のヘテロ原子を有する単環式の３〜７員の完全飽和の複素環基を表す。特に、Ｈｅｔ６は、Ｒ２０３及び／又はＲ２０４によって置換されていてよく、かつ本発明の範囲内では、本発明による特定の側面（側面１）においては、１個の窒素原子と、場合により酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される更なる１個のヘテロ原子とを有する単環式の３員ないし７員の完全飽和の複素環基を指す。
【００３１】
より厳密には、本発明の文脈では、Ｈｅｔ６は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０のカルボニル部に、本発明の一側面（側面１ａ）においては、環炭素原子を介して、又は特にもう一つの側面（側面１ａ′）においては、環窒素原子を介して結合されていてよい。
【００３２】
更により厳密には、Ｈｅｔ６は、環窒素原子又は環炭素原子上で、Ｒ２０３及び／又はＲ２０４によって置換されていてよい。
【００３３】
Ｈｅｔ６は、これらに制限されないが、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル又はホモピペラジニルを含んでよい。
【００３４】
詳細な例においては、Ｈｅｔ６は、側面１ａによれば、これらに制限されないが、ピペラジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、モルホリン−３−イル又はピペリジン−４−イルを含んでよい。
【００３５】
更に詳細な例においては、Ｈｅｔ６は、側面１ａ′においては、これらに制限されないが、アジリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、ピラゾリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、ホモピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル又はチオモルホリン−４−イルを含んでよい。
【００３６】
本発明によるＨｅｔ６についての更なる例としては、これらに制限されないが、前記の例示されたＨｅｔ６基のＲ２０３及び／又はＲ２０４で置換された誘導体、例えば側面１ａによれば、１−Ｎ−（Ｒ２０３）−４−Ｎ−（Ｒ２０４）−ピペラジン−２−イル又は、側面１ａ′によれば、４−Ｎ−（Ｒ２０３）−ピペラジン−１−イルを挙げることができる。
【００３７】
例証すると、好適なＨｅｔ６の例としては、例えばこれらに制限されないが、モルホリン−４−イル又は１−Ｎ−（Ｒ２０３）−４−Ｎ−（Ｒ２０４）−ピペラジン−２−イルを挙げることができる。
【００３８】
Ｈａｒ１は、Ｒ９１及び／又はＲ９２によって置換されていてよく、かつ酸素、窒素及び硫黄からなる群から無関係に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員ないし１０員の単環式又は縮合二環式の不飽和（複素芳香族）のヘテロアリール基である。
【００３９】
基Ｈａｒ１は、親分子基へと、環炭素原子を介して結合されていると解されるべきである。
【００４０】
Ｈａｒ１は、これらに制限されないが、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル（厳密には１，２，４−トリアゾリル又は１，２，３−トリアゾリル）、チアジアゾリル（厳密には１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル又は１，２，４−チアジアゾリル）、オキサジアゾリル（厳密には１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル又は１，２，４−オキサジアゾリル）又はテトラゾリル又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニル、又は前記の例示された基の縮合又はベンゾ縮合された誘導体、例えば以下の実施態様的詳細でより詳細に挙げた誘導体、並びにＲ９１及び／又はＲ９２で置換されたこれらの基の誘導体を含んでよい。
【００４１】
本発明による実施態様的詳細（詳細１）においては、Ｈａｒ１は、Ｒ９１及び／又はＲ９２によって置換されていてよく、かつ酸素、窒素及び硫黄からなる群から無関係に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する９員又は１０員の縮合二環式の不飽和（複素芳香族）のヘテロアリール基である。
【００４２】
Ｈａｒ１は、詳細１によれば、これらに制限されないが、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル又はシンノリニル又はインドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、イミダゾピリジニル又はプテリジニル並びにＲ９１及び／又はＲ９２で置換されたそれらの誘導体を含んでよい。
【００４３】
例証すると、詳細１による好適なＨａｒ１基の例としては、例えば、これらに制限されないが、キノリニル、ナフチリジニル又はイミダゾピリジニル並びにＲ９１及び／又はＲ９２で置換されたそれらの誘導体を挙げることができる。
【００４４】
詳細１によるより特定された好適なＨａｒ１基の例としては、例えば、これらに制限されないが、キノリン−３−イル、２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル又は［１，７］ナフチリジン−８−イルを挙げることができる。
【００４５】
本発明による更なる実施態様的詳細（詳細２）においては、Ｈａｒ１は、Ｒ９１及び／又はＲ９２によって置換されていてよく、かつ１又は２個の窒素原子を有する６員の単環式の不飽和（複素芳香族）のヘテロアリール基である。
【００４６】
Ｈａｒ１は、詳細２によれば、これらに制限されないが、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニル並びにＲ９１及び／又はＲ９２で置換されたそれらの誘導体を含んでよい。
【００４７】
例証すると、詳細２による好適なＨａｒ１基の例としては、例えば、これらに制限されないが、ピリジニル並びにＲ９１及び／又はＲ９２で置換されたそれらの誘導体を挙げることができる。
【００４８】
詳細２によるより特定された好適なＨａｒ１基の例としては、例えば、これらに制限されないが、ジメトキシピリジニル、例えば２，６−ジメトキシピリジン−４−イル又は、特に２，６−ジメトキシピリジン−３−イルを挙げることができる。
【００４９】
Ｈａｒ２は、Ｒ２０１及び／又はＲ２０２によって置換されていてよく、かつ酸素、窒素及び硫黄からなる群から無関係に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員ないし１０員の単環式又は縮合二環式の不飽和（複素芳香族）のヘテロアリール基である。
【００５０】
有利には、基Ｈａｒ２は、親分子基へと、環炭素原子を介して結合されている。
【００５１】
Ｈａｒ２は、これらに制限されないが、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル（厳密には１，２，４−トリアゾリル又は１，２，３−トリアゾリル）、チアジアゾリル（厳密には１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル又は１，２，４−チアジアゾリル）、オキサジアゾリル（厳密には１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル又は１，２，４−オキサジアゾリル）又はテトラゾリル又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニル、又は前記の例示された基の縮合又はベンゾ縮合又はピリド縮合された誘導体、並びにＲ２０１及び／又はＲ２０２で置換されたこれらの基の誘導体を含んでよい。
【００５２】
本発明による実施態様的詳細においては、Ｈａｒ２は、Ｒ２０１及び／又はＲ２０２によって置換されていてよく、かつ１又は２個の窒素原子を有する６員の単環式の不飽和（複素芳香族）のヘテロアリール基である。
【００５３】
Ｈａｒ２は、この詳細によれば、これらに制限されないが、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニル並びにＲ２０１及び／又はＲ２０２で置換されたそれらの誘導体を含んでよい。
【００５４】
例証すると、好適なＨａｒ２基の例としては、例えば、これに制限されないが、ピリジニルを挙げることができる。
【００５５】
好適なＨａｒ２基のより特定の例としては、例えばこれらに制限されないが、ピリジン−３−イル又はピリジン−４−イルを挙げることができる。
【００５６】
本願で挙げられる複素環基は、特に示されない限りは、その全ての可能な異性形を指す。
【００５７】
本願で挙げられる複素環基は、特に示されない限りは、特にその全ての可能な位置異性体を指す。このように、例えば用語、ピリジル又はピリジニルは、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル及びピリジン−４−イルを含む。
【００５８】
本願で挙げられる複素環基は、特に示されない限りは、純粋形並びに任意の混合物としての、それらの全ての可能な互変異性体を指す。
【００５９】
本願に記載のように置換されていてよい成分は、特に記載がない限り任意の可能な位置で置換されていてよい。
【００６０】
本願に挙げられる複素環基は、単独で又は他の基の部分として、所定の置換基によって、特に示されない限りは、任意の可能な位置で、例えば任意の置換可能な環炭素原子又は環窒素原子で置換されていてよい。
【００６１】
特に挙げられない限りは、第４級化可能なイミノ型の環窒素原子（−Ｎ＝）を有する環は、有利には、これらのイミノ型の環窒素原子上で前記の置換基又は親分子基によって第４級化されていなくてよい。
【００６２】
特に示されない限りは、本願に挙げられる原子価が満たされていない複素環の任意のヘテロ原子は、水素原子を有することで原子価が満たされると見なす。
【００６３】
任意の置換基が任意の成分中に１回以上存在する場合には、各定義は無関係である。
【００６４】
当業者に知られているように、窒素原子を有する化合物はＮ−オキシドを形成することができる。特に、イミン窒素、殊に複素環又は複素芳香族環のイミン窒素又はピリジン型の窒素（＝Ｎ−）原子はＮ−オキシド化して、基＝Ｎ+（Ｏ-）−を有するＮ−オキシドを形成することができる。このように、フェニルフェナントリジン骨格の５位にイミン窒素原子を有し、更に（Ｒ７の意味に依っては）Ｎ−オキシド状態（＝Ｎ+（Ｏ-）−）で存在するのに適した１個以上の窒素原子を有する本発明による化合物は、モノ−Ｎ−オキシド、ビス−Ｎ−オキシド又は多重Ｎ−オキシド又はその混合物を形成することが可能である（好適なＮ−オキシドの形成に適した窒素原子の数に依存する）。
【００６５】
従って、本願で使用されるＮ−オキシドという用語は、全ての可能な、特に全ての安定なＮ−オキシド形、例えばモノ−Ｎ−オキシド、ビス−Ｎ−オキシド又は多重Ｎ−オキシド又は任意の混合比のその混合物を包含する。
【００６６】
式Ｉの化合物の可能な塩（置換基に依存して）は全ての酸付加塩又は塩基との全ての塩である。薬学で慣用に使用される無機酸及び有機酸との塩基の薬理学的に認容性の塩を特に挙げることができる。適当な塩は、一方では、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又は３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸のような酸との水不溶性の、特に水溶性の酸付加塩であり、その際、前記の酸は塩調製において（一塩基酸又は多塩基酸のどちらが考慮されるかに依存して、そしてどの塩が望ましいかに依存して）等モル量比又はそれとは異なる比で使用してよい。
【００６７】
他方で塩基との塩も適当である。挙げられる塩基との塩の例は、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウム）又はカルシウム、アルミニウム、マグネシウム、チタン、アンモニウム、メグルミン又はグアニジニウムの塩であり、その際、ここでもまた塩基は塩調製において等モル量比又はそれとは異なる比で使用される。
【００６８】
本発明による化合物の工業的規模での製造においてプロセス生成物として、例えば最初に得ることができる薬理学的に非認容性の塩は当業者に公知の方法によって薬理学的に認容性の塩に変換される。
【００６９】
本発明による式Ｉの化合物及びその塩は、例えばこれらが結晶形で単離される場合に種々の溶剤量を有してよいことは当業者には知られている。従ってまた本発明は、式Ｉの化合物の全ての溶媒和物及び、特に全ての水和物、及びまた式Ｉの化合物の塩の全ての溶媒和物及び、特に全ての水和物を包含する。
【００７０】
式Ｉの化合物の置換基Ｒ６及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ７は、６−フェニル環がフェナントリジン環系に結合される結合位置に対してオルト位、メタ位又はパラ位で結合されてよく、その際、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７がメタ位又はパラ位で結合されていることが有利である。もう一つの実施態様では、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７がメタ位又はパラ位で結合されており、かつＲ６が水素であることが好ましい。もう一つの更なる実施態様では、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７がメタ位で結合されており、かつＲ６が水素であることが好ましい。もう一つのなおも更なる実施態様では、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７がパラ位で結合されており、かつＲ６が水素であることが好ましい。
【００７１】
より挙げるに値する式Ｉの化合物は、その式中
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ、２，２−ジフルオロエトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシであり、
Ｒ２は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ、２，２−ジフルオロエトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシであり、
Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５１及びＲ６は、水素であり、
本発明による第一の態様（態様１）においては、
Ｒ７は、−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、その際、
Ｒ８は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ９は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｈａｒ１、ピリジニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル又は、−ＮＲ（Ｒ９３）Ｒ９４によって置換されたＣ2〜Ｃ4−アルキルであり、その際、
Ｈａｒ１は、Ｒ９１及び／又はＲ９２によって置換されていてよく、かつ酸素、窒素及び硫黄からなる群から無関係に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、５員ないし１０員の単環式もしくは縮合二環式の不飽和のヘテロアリール基であり、その際、
Ｒ９１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ９２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ９３は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり
Ｒ９４は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ９３及びＲ９４は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、Ｒ９３１によって置換されていてよく、かつＲ９３及びＲ９４が結合される窒素原子と、場合により酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される更なる１個のヘテロ原子とを有する、３員ないし７員の飽和の単環式の複素環式の環基であり、その際、
Ｒ９３１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ８及びＲ９は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ２を形成し、その際、
Ｈｅｔ２は、Ｒ１０によって置換されていてよく、かつＲ８及びＲ９が結合される窒素原子と、場合により酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される更なる１個のヘテロ原子とを有する、３員ないし７員の飽和の単環式の複素環式の環基であり、その際、
Ｒ１０は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ピリジル、−ＮＲ（Ｒ１４）Ｒ１５によって置換されたＣ2〜Ｃ4−アルキル又は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７によって置換されたＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、その際、
Ｒ１１は、−ＮＲ（Ｒ１２）Ｒ１３によって置換されたＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、その際、
Ｒ１２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ１３は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ１２及びＲ１３は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ３を形成し、その際、
Ｈｅｔ３は、Ｒ１２１によって置換されていてよく、かつＲ１２及びＲ１３が結合される窒素原子と、場合により酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される更なる１個のヘテロ原子とを有する、３員ないし７員の飽和の単環式の複素環式の環基であり、その際、
Ｒ１２１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ１４は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ１５は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ１４及びＲ１５は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ４を形成し、その際、
Ｈｅｔ４は、Ｒ１４１によって置換されていてよく、かつＲ１４及びＲ１５が結合される窒素原子と、場合により酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される更なる１個のヘテロ原子とを有する、３員ないし７員の飽和の単環式の複素環式の環基であり、その際、
Ｒ１４１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ１６は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はピリジルであり、
Ｒ１７は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ１６及びＲ１７は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ５を形成し、その際、
Ｈｅｔ５は、Ｒ１６１によって置換されていてよく、かつＲ１６及びＲ１７が結合される窒素原子と、場合により酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される更なる１個のヘテロ原子とを有する、３員ないし７員の飽和の単環式の複素環式の環基であり、その際、
Ｒ１４１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
本発明による第二の態様（態様２）においては、
Ｒ７は、−ＮＨ−Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９であり、その際、
Ｒ１８は、水素であり、
Ｒ１９は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０又は、Ｒ２１で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ２０は、Ｈａｒ２、Ｈｅｔ６又はアリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、その際、
Ｈａｒ２は、Ｒ２０１及び／又はＲ２０２によって置換されていてよく、かつ酸素、窒素及び硫黄からなる群から無関係に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、５員ないし１０員の単環式もしくは縮合二環式の不飽和のヘテロアリール基であり、その際、
Ｒ２０１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ２０２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｈｅｔ６は、Ｒ２０３及び／又はＲ２０４によって置換されていてよく、かつ窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、３員ないし７員の飽和の複素環式の環基であり、
Ｒ２０３は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２０４は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
アリールは、Ｒ２０５及び／又はＲ２０６で置換されたフェニルであり、
Ｒ２０５は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ２０６は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ２１は、アミノスルホニルであるか、又は
Ｒ１８及びＲ１９は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ７を形成し、その際、
Ｈｅｔ７は、Ｒ１８１によって置換されていてよく、かつＲ１８及びＲ１９が結合される窒素原子と、場合により酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される更なる１個のヘテロ原子とを有する、３員ないし７員の飽和の単環式の複素環式の環基であり、その際、
Ｒ１８１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルである、化合物（
但し、その式中、
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシであり、
Ｒ２は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシであり、かつ
Ｒ７は、−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、その際、
Ｒ８は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、かつ
Ｒ９は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ3〜Ｃ7−シクロアルキルであるか、又は
Ｒ８は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、かつ
Ｒ９は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシによって置換されていてよいピリジルであるか、又は
Ｒ８及びＲ９は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ２を形成し、その際、
Ｈｅｔ２は、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル又はモルホリン−４−イルである化合物はそこから除く）及びそれらの塩、Ｎ−オキシド並びにこれらの化合物のＮ−オキシドの塩に関する。
【００７２】
特に挙げるに値する式Ｉの化合物は、その式中
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ、２，２−ジフルオロエトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシであり、
Ｒ２は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ、２，２−ジフルオロエトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシであり、
Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５１及びＲ６は、水素であり、
本発明による第一の態様（態様１）においては、
Ｒ７は、−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、その際、
Ｒ８は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ９は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｈａｒ１、ピリジニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル又は、−ＮＲ（Ｒ９３）Ｒ９４によって置換されたＣ2〜Ｃ4−アルキルであり、その際、
Ｈａｒ１は、Ｒ９１及び／又はＲ９２によって置換されていてよく、かつ酸素、窒素及び硫黄からなる群から無関係に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、９員もしくは１０員の縮合二環式の不飽和のヘテロアリール基であり、その際、
Ｒ９１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ９２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｈａｒ１は、Ｒ９１及び／又はＲ９２によって置換されていてよく、かつ１個又は２個の窒素原子を有する、６員の単環式の不飽和のヘテロアリール基であり、その際、
Ｒ９１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ９２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ９３は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ９４は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ９３及びＲ９４は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、Ｒ９３１によって置換されていてよく、かつＲ９３及びＲ９４が結合される窒素原子と、場合により酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される更なる１個のヘテロ原子とを有する、３員ないし７員の飽和の単環式の複素環式の環基であり、その際、
Ｒ９３１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ８及びＲ９は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ２を形成し、その際、
Ｈｅｔ２は、Ｒ１０によって置換されていてよく、かつＲ８及びＲ９が結合される窒素原子と、場合により酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される更なる１個のヘテロ原子とを有する、３員ないし７員の飽和の単環式の複素環式の環基であり、その際、
Ｒ１０は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ピリジル、−ＮＲ（Ｒ１４）Ｒ１５によって置換されたＣ2〜Ｃ4−アルキル又は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７によって置換されたＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、その際、
Ｒ１１は、−ＮＲ（Ｒ１２）Ｒ１３によって置換されたＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、その際、
Ｒ１２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ１３は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ１２及びＲ１３は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ３を形成し、その際、
Ｈｅｔ３は、Ｒ１２１によって置換されていてよく、かつＲ１２及びＲ１３が結合される窒素原子と、場合により酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される更なる１個のヘテロ原子とを有する、３員ないし７員の飽和の単環式の複素環式の環基であり、その際、
Ｒ１２１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ１４は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ１５は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ１４及びＲ１５は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ４を形成し、その際、
Ｈｅｔ４は、Ｒ１４１によって置換されていてよく、かつＲ１４及びＲ１５が結合される窒素原子と、場合により酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される更なる１個のヘテロ原子とを有する、３員ないし７員の飽和の単環式の複素環式の環基であり、その際、
Ｒ１４１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ１６は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はピリジルであり、
Ｒ１７は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ１６及びＲ１７は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ５を形成し、その際、
Ｈｅｔ５は、Ｒ１６１によって置換されていてよく、かつＲ１６及びＲ１７が結合される窒素原子と、場合により酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される更なる１個のヘテロ原子とを有する、３員ないし７員の飽和の単環式の複素環式の環基であり、その際、
Ｒ１４１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
本発明による第二の態様（態様２）においては、
Ｒ７は、−ＮＨ−Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９であり、その際、
Ｒ１８は、水素であり、
Ｒ１９は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０又は、Ｒ２１で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ２０は、Ｈａｒ２、Ｈｅｔ６又はアリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、その際、
Ｈａｒ２は、１個又は２個の窒素原子を有する、６員の単環式の不飽和のヘテロアリール基であり、
Ｒ６は、Ｒ２０３及び／又はＲ２０４によって置換されていてよく、かつ窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、３員ないし７員の飽和の複素環式の環基であり、その際、
Ｒ２０３は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２０４は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
アリールは、Ｒ２０５及び／又はＲ２０６で置換されたフェニルであり、
Ｒ２０５は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ２０６は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ２１は、アミノスルホニルであるか、又は
Ｒ１８及びＲ１９は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ７を形成し、その際、
Ｈｅｔ７は、Ｒ１８１によって置換されていてよく、かつＲ１８及びＲ１９が結合される窒素原子と、場合により酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される更なる１個のヘテロ原子とを有する、３員ないし７員の飽和の単環式の複素環式の環基であり、その際、
Ｒ１８１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルである、化合物（
但し、その式中、
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシであり、
Ｒ２は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシであり、かつ
Ｒ７は、−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、その際、
Ｒ８は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、かつ
Ｒ９は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ3〜Ｃ7−シクロアルキルであるか、又は
Ｒ８は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、かつ
Ｒ９は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシによって置換されていてよいピリジルであるか、又は
Ｒ８及びＲ９は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ２を形成し、その際、
Ｈｅｔ２は、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル又はモルホリン−４−イルである化合物はそこから除く）及びそれらの塩、Ｎ−オキシド並びにこれらの化合物のＮ−オキシドの塩に関する。
【００７３】
より特に挙げるに値する式Ｉの化合物は、その式中、
Ｒ１及びＲ２の一方が、メトキシであり、かつもう一方が、メトキシ、エトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ又はジフルオロメトキシであり、
Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５１及びＲ６は、水素であり、
本発明による第一の態様（態様１）においては、
Ｒ７は、−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、その際、
Ｒ８は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ９は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシカルボニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｈａｒ１、ピリジニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ5−シクロアルキル又は、−ＮＲ（Ｒ９３）Ｒ９４によって置換されたＣ2〜Ｃ4−アルキルであり、その際、
Ｈａｒ１は、２，６−ジメトキシピリジニル、キノリニル、２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル又は［１，７］ナフチリジニルであり、
Ｒ９３及びＲ９４は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、モルホリニルであるか、又は
Ｒ８及びＲ９は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ２を形成し、その際、
Ｈｅｔ２は、ピロリジニル、モルホリニル又は４Ｎ−（Ｒ１０）−ピペラジニルであり、その際、
Ｒ１０は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ピリジル、−ＮＲ（Ｒ１４）Ｒ１５によって置換されたＣ2〜Ｃ4−アルキル又は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７によって置換されたＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、その際、
Ｒ１１は、−ＮＲ（Ｒ１２）Ｒ１３によって置換されたＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、その際、
Ｒ１２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ１３は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ１２及びＲ１３は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ３を形成し、その際、
Ｈｅｔ３は、モルホリニルであり、
Ｒ１４は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ１５は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ１４及びＲ１５は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ４を形成し、その際、
Ｈｅｔ４は、モルホリニルであり、
Ｒ１６は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はピリジルであり、
Ｒ１７は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ１６及びＲ１７は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ５を形成し、その際、
Ｈｅｔ５は、ピロリジニル又はモルホリニルであるか、又は
本発明による第二の態様（態様２）においては、
Ｒ７は、−ＮＨ−Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９であり、その際、
Ｒ１８は、水素であり、
Ｒ１９は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０又は、Ｒ２１で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ２０は、ピリジニル、モルホリニル、１Ｎ−（Ｒ２０３）−４Ｎ−（Ｒ２０４）−ピペラジニル又はアリール−Ｃ1〜Ｃ2−アルキルであり、その際、
Ｒ２０３は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２０４は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
アリールは、３，４−ジメトキシフェニルであり、
Ｒ２１は、アミノスルホニルであるか、又は
Ｒ１８及びＲ１９は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ７を形成し、その際、
Ｈｅｔ７は、モルホリニル又は４Ｎ−（Ｒ１８１）−ピペラジニルであり、その際、
Ｒ１８１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルである、化合物（但し、その式中、
Ｒ１及びＲ２の一方が、メトキシであり、かつもう一方が、メトキシ、エトキシ又はジフルオロメトキシであり、かつ
Ｒ７は、−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、その際、
Ｒ８は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、かつ
Ｒ９は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ3〜Ｃ5−シクロアルキルであるか、又は
Ｒ８及びＲ９は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ２を形成し、その際、
Ｈｅｔ２は、ピロリジン−１−イル又はモルホリン−４−イルである化合物はそこから除く）及びそれらの塩、Ｎ−オキシド並びにこれらの化合物のＮ−オキシドの塩である。
【００７４】
より特に挙げるに値する式Ｉの更なる化合物は、その式中、
Ｒ１及びＲ２の一方が、メトキシであり、かつもう一方が、メトキシ、エトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ又はジフルオロメトキシであり、
Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５１及びＲ６は、水素であり、
本発明による第一の態様（態様１）においては、
Ｒ７は、−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、その際、
Ｒ８は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ９は、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシカルボニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｈａｒ１、ピリジニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又は、−ＮＲ（Ｒ９３）Ｒ９４によって置換されたＣ2〜Ｃ4−アルキルであり、その際、
Ｈａｒ１は、２，６−ジメトキシピリジニル、キノリニル、２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル又は［１，７］ナフチリジニルであり、
Ｒ９３及びＲ９４は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、モルホリニルであるか、又は
Ｒ８及びＲ９は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ２を形成し、その際、
Ｈｅｔ２は、４Ｎ−（Ｒ１０）−ピペラジニルであり、その際、
Ｒ１０は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ピリジル、−ＮＲ（Ｒ１４）Ｒ１５によって置換されたＣ2〜Ｃ4−アルキル又は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７によって置換されたＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、その際、
Ｒ１１は、−ＮＲ（Ｒ１２）Ｒ１３によって置換されたＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、その際、
Ｒ１２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ１３は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ１２及びＲ１３は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ３を形成し、その際、
Ｈｅｔ３は、モルホリニルであり、
Ｒ１４は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ１５は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ１４及びＲ１５は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ４を形成し、その際、
Ｈｅｔ４は、モルホリニルであり、
Ｒ１６は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はピリジルであり、
Ｒ１７は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ１６及びＲ１７は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ５を形成し、その際、
Ｈｅｔ５は、ピロリジニル又はモルホリニルであるか、又は
本発明による第二の態様（態様２）においては、
Ｒ７は、−ＮＨ−Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９であり、その際、
Ｒ１８は、水素であり、
Ｒ１９は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０又は、Ｒ２１で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ２０は、ピリジニル、モルホリニル、１Ｎ−（Ｒ２０３）−４Ｎ−（Ｒ２０４）−ピペラジニル又はアリール−Ｃ1〜Ｃ2−アルキルであり、その際、
Ｒ２０３は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２０４は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
アリールは、３，４−ジメトキシフェニルであり、
Ｒ２１は、アミノスルホニルであるか、又は
Ｒ１８及びＲ１９は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ７を形成し、その際、
Ｈｅｔ７は、モルホリニル又は４Ｎ−（Ｒ１８１）−ピペラジニルであり、その際、
Ｒ１８１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルである、化合物及びそれらの塩、Ｎ−オキシド並びにこれらの化合物のＮ−オキシドの塩である。
【００７５】
より特に挙げるに値する式Ｉのなおも更なる化合物は、その式中、
Ｒ１及びＲ２の一方が、メトキシであり、かつもう一方が、メトキシ、エトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ又はジフルオロメトキシであり、
Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５１及びＲ６は、水素であり、
本発明による第一の態様（態様１）においては、
Ｒ７は、−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、その際、
Ｒ８は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ９は、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシカルボニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｈａｒ１、ピリジニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又は、−ＮＲ（Ｒ９３）Ｒ９４によって置換されたＣ2〜Ｃ4−アルキルであり、その際、
Ｈａｒ１は、２，６−ジメトキシピリジニル、キノリニル、２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル又は［１，７］ナフチリジニルであり、
Ｒ９３及びＲ９４は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、モルホリニル又は４Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）−ピペラジニルであるか、又は
Ｒ８及びＲ９は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ２を形成し、その際、
Ｈｅｔ２は、４Ｎ−（Ｒ１０）−ピペラジニルであり、その際、
Ｒ１０は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ピリジル、−ＮＲ（Ｒ１４）Ｒ１５によって置換されたＣ2〜Ｃ4−アルキル又は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７によって置換されたＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、その際、
Ｒ１１は、−ＮＲ（Ｒ１２）Ｒ１３によって置換されたＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、その際、
Ｒ１２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ１３は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ１２及びＲ１３は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ３を形成し、その際、
Ｈｅｔ３は、モルホリニルであり、
Ｒ１４は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ１５は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ１４及びＲ１５は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ４を形成し、その際、
Ｈｅｔ４は、モルホリニルであり、
Ｒ１６は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はピリジルであり、
Ｒ１７は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ１６及びＲ１７は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ５を形成し、その際、
Ｈｅｔ５は、ピロリジニル又はモルホリニルであるか、又は
本発明による第二の態様（態様２）においては、
Ｒ７は、−ＮＨ−Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９であり、その際、
Ｒ１８は、水素であり、
Ｒ１９は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０又は、Ｒ２１で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ２０は、ピリジニル、モルホリニル、１Ｎ−（Ｒ２０３）−４Ｎ−（Ｒ２０４）−ピペラジニル又はアリール−Ｃ1〜Ｃ2−アルキルであり、その際、
Ｒ２０３は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２０４は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
アリールは、３，４−ジメトキシフェニルであり、
Ｒ２１は、アミノスルホニルであるか、又は
Ｒ１８及びＲ１９は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ７を形成し、その際、
Ｈｅｔ７は、モルホリニル又は４Ｎ−（Ｒ１８１）−ピペラジニルであり、その際、
Ｒ１８１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルである、化合物及びそれらの塩、Ｎ−オキシド並びにこれらの化合物のＮ−オキシドの塩である。
【００７６】
更により特に挙げるに値する式Ｉの化合物は、その式中、
Ｒ１は、メトキシであり、
Ｒ２は、メトキシ、エトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ又はジフルオロメトキシであり、
Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５１及びＲ６は、水素であり、
本発明による第一の態様（態様１）においては、
Ｒ７は、−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、その際、
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、イソプロピル又は２−メトキシエチルであり、
Ｒ９は、メチル、イソプロピル、メトキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル、２，２−ジエトキシエチル、３−ヒドロキシ−プロピル、メトキシカルボニルメチル、１，２−ジ−（メトキシカルボニル）−エチル、Ｈａｒ１、２−ピリジニル−エチル、シクロプロピル、シクロブチル又は、−ＮＲ（Ｒ９３）Ｒ９４によって置換されたＣ2〜Ｃ3−アルキルであり、その際、
Ｈａｒ１は、２，６−ジメトキシピリジニル、キノリニル、２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル又は［１，７］ナフチリジニルであり、
Ｒ９３及びＲ９４は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、モルホリニルであるか、又は
Ｒ８及びＲ９は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ２を形成し、その際、
Ｈｅｔ２は、ピロリジニル、モルホリニル又は４Ｎ−（Ｒ１０）−ピペラジニルであり、その際、
Ｒ１０は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ピリジル、−ＮＲ（Ｒ１４）Ｒ１５によって置換されたエチル又は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７によって置換されたメチルであり、その際、
Ｒ１１は、−ＮＲ（Ｒ１２）Ｒ１３によって置換されたメチルであり、その際、
Ｒ１２は、メチルであり、
Ｒ１３は、メチルであるか、又は
Ｒ１２及びＲ１３は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ３を形成し、その際、
Ｈｅｔ３は、モルホリニルであり、
Ｒ１４は、メチルであり、
Ｒ１５は、メチルであるか、又は
Ｒ１４及びＲ１５は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ４を形成し、その際、
Ｈｅｔ４は、モルホリニルであり、
Ｒ１６は、メチル又はピリジルであり、
Ｒ１７は、水素又はメチルであるか、又は
Ｒ１６及びＲ１７は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ５を形成し、その際、
Ｈｅｔ５は、ピロリジニル又はモルホリニルであるか、又は
本発明による第二の態様（態様２）においては、
Ｒ７は、−ＮＨ−Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９であり、その際、
Ｒ１８は、水素であり、
Ｒ１９は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０又は、Ｒ２１で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ２０は、ピリジニル、モルホリン−４−イル、１Ｎ−（Ｒ２０３）−４Ｎ−（Ｒ２０４）−ピペラジニル又はアリール−メチルであり、その際、
Ｒ２０３は、メチルであり、
Ｒ２０４は、メチルであり、
アリールは、３，４−ジメトキシフェニルであり、
Ｒ２１は、アミノスルホニルであるか、又は
Ｒ１８及びＲ１９は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ７を形成し、その際、
Ｈｅｔ７は、モルホリニル又は４Ｎ−（Ｒ１８１）−ピペラジニルであり、その際、
Ｒ１８１は、メチルであり、その際、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ７は、フェニル環がフェナントリジン環系に結合される結合位置に対してメタ位又はパラ位で結合されている、化合物（
但し、その式中、
Ｒ１は、メトキシであり、
Ｒ２は、メトキシ、エトキシ又はジフルオロメトキシであり、かつ
Ｒ７は、−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、その際、
Ｒ８は、水素、メチル、エチル又はイソプロピルであり、かつ
Ｒ９は、メチル、イソプロピル、シクロプロピル又はシクロブチルであるか、又は
Ｒ８及びＲ９は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ２を形成し、その際、
Ｈｅｔ２は、ピロリジン−１−イル又はモルホリン−４−イルである化合物はそこから除く）及びそれらの塩、Ｎ−オキシド並びにこれらの化合物のＮ−オキシドの塩である。
【００７７】
更により特に挙げるに値する式Ｉの更なる化合物は、その式中、
Ｒ１は、メトキシであり、
Ｒ２は、メトキシ、エトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ又はジフルオロメトキシであり、
Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５１及びＲ６は、水素であり、
本発明による第一の態様（態様１）においては、
Ｒ７は、−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、その際、
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、イソプロピル又は２−メトキシエチルであり、
Ｒ９は、メトキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル、２，２−ジエトキシエチル、３−ヒドロキシ−プロピル、メトキシカルボニルメチル、１，２−ジ−（メトキシカルボニル）−エチル、Ｈａｒ１、２−ピリジニル−エチル又は、−ＮＲ（Ｒ９３）Ｒ９４によって置換されたＣ2〜Ｃ3−アルキルであり、その際、
Ｈａｒ１は、２，６−ジメトキシピリジニル、キノリニル、２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル又は［１，７］ナフチリジニルであり、
Ｒ９３及びＲ９４は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、モルホリニルであるか、又は
Ｒ８及びＲ９は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ２を形成し、その際、
Ｈｅｔ２は、４Ｎ−（Ｒ１０）−ピペラジニルであり、その際、
Ｒ１０は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ピリジル、−ＮＲ（Ｒ１４）Ｒ１５によって置換されたエチル又は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７によって置換されたメチルであり、その際、
Ｒ１１は、−ＮＲ（Ｒ１２）Ｒ１３によって置換されたメチルであり、その際、
Ｒ１２は、メチルであり、
Ｒ１３は、メチルであるか、又は
Ｒ１２及びＲ１３は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ３を形成し、その際、
Ｈｅｔ３は、モルホリニルであり、
Ｒ１４は、メチルであり、
Ｒ１５は、メチルであるか、又は
Ｒ１４及びＲ１５は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ４を形成し、その際、
Ｈｅｔ４は、モルホリニルであり、
Ｒ１６は、メチル又はピリジルであり、
Ｒ１７は、水素又はメチルであるか、又は
Ｒ１６及びＲ１７は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ５を形成し、その際、
Ｈｅｔ５は、ピロリジニル又はモルホリニルであるか、又は
本発明による第二の態様（態様２）においては、
Ｒ７は、−ＮＨ−Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９であり、その際、
Ｒ１８は、水素であり、
Ｒ１９は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０又は、Ｒ２１で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ２０は、ピリジニル、モルホリン−４−イル、１Ｎ−（Ｒ２０３）−４Ｎ−（Ｒ２０４）−ピペラジニル又はアリール−メチルであり、その際、
Ｒ２０３は、メチルであり、
Ｒ２０４は、メチルであり、
アリールは、３，４−ジメトキシフェニルであり、
Ｒ２１は、アミノスルホニルであるか、又は
Ｒ１８及びＲ１９は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ７を形成し、その際、
Ｈｅｔ７は、モルホリニル又は４Ｎ−（Ｒ１８１）−ピペラジニルであり、その際、
Ｒ１８１は、メチルであり、その際、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ７は、フェニル環がフェナントリジン環系に結合される結合位置に対してメタ位又はパラ位で結合されている、化合物及びそれらの塩、Ｎ−オキシド並びにこれらの化合物のＮ−オキシドの塩である。
【００７８】
更により特に挙げるに値する式Ｉのなおも更なる化合物は、その式中、
Ｒ１は、メトキシであり、
Ｒ２は、メトキシ、エトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ又はジフルオロメトキシであり、
Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５１及びＲ６は、水素であり、
本発明による第一の態様（態様１）においては、
Ｒ７は、−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、その際、
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、イソプロピル又は２−メトキシエチルであり、
Ｒ９は、メトキシ−Ｃ2〜Ｃ3−アルキル、２，２−ジエトキシエチル、３−ヒドロキシ−プロピル、メトキシカルボニルメチル、１，２−ジ−（メトキシカルボニル）−エチル、Ｈａｒ１、２−ピリジニル−エチル又は、−ＮＲ（Ｒ９３）Ｒ９４によって置換されたＣ2〜Ｃ3−アルキルであり、その際、
Ｈａｒ１は、２，６−ジメトキシピリジニル、キノリニル、２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル又は［１，７］ナフチリジニルであり、
Ｒ９３及びＲ９４は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、モルホリニル又は４Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ2−アルキル）−ピペラジニルであるか、又は
Ｒ８及びＲ９は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ２を形成し、その際、
Ｈｅｔ２は、４Ｎ−（Ｒ１０）−ピペラジニルであり、その際、
Ｒ１０は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ピリジル、−ＮＲ（Ｒ１４）Ｒ１５によって置換されたエチル又は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７によって置換されたメチルであり、その際、
Ｒ１１は、−ＮＲ（Ｒ１２）Ｒ１３によって置換されたメチルであり、その際、
Ｒ１２は、メチルであり、
Ｒ１３は、メチルであるか、又は
Ｒ１２及びＲ１３は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ３を形成し、その際、
Ｈｅｔ３は、モルホリニルであり、
Ｒ１４は、メチルであり、
Ｒ１５は、メチルであるか、又は
Ｒ１４及びＲ１５は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ４を形成し、その際、
Ｈｅｔ４は、モルホリニルであり、
Ｒ１６は、メチル又はピリジルであり、
Ｒ１７は、水素又はメチルであるか、又は
Ｒ１６及びＲ１７は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ５を形成し、その際、
Ｈｅｔ５は、ピロリジニル又はモルホリニルであるか、又は
本発明による第二の態様（態様２）においては、
Ｒ７は、−ＮＨ−Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９であり、その際、
Ｒ１８は、水素であり、
Ｒ１９は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０又は、Ｒ２１で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ２０は、ピリジニル、モルホリン−４−イル、１Ｎ−（Ｒ２０３）−４Ｎ−（Ｒ２０４）−ピペラジニル又はアリール−メチルであり、その際、
Ｒ２０３は、メチルであり、
Ｒ２０４は、メチルであり、
アリールは、３，４−ジメトキシフェニルであり、
Ｒ２１は、アミノスルホニルであるか、又は
Ｒ１８及びＲ１９は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ７を形成し、その際、
Ｈｅｔ７は、モルホリニル又は４Ｎ−（Ｒ１８１）−ピペラジニルであり、その際、
Ｒ１８１は、メチルであり、その際、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ７は、フェニル環がフェナントリジン環系に結合される結合位置に対してメタ位又はパラ位で結合されている、化合物及びそれらの塩、Ｎ−オキシド並びにこれらの化合物のＮ−オキシドの塩である。
【００７９】
更により特に挙げるに値する式Ｉの他の化合物は、その式中、
Ｒ１は、メトキシであり、
Ｒ２は、エトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ又はジフルオロメトキシであり、
Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５１及びＲ６は、水素であり、
Ｒ７は、−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、その際、
Ｒ８は、水素であり、かつ
Ｒ９は、シクロプロピル又はシクロブチルであるか、又は
Ｒ８は、イソプロピルであり、かつ
Ｒ９は、イソプロピルであり、その際、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ７は、フェニル環がフェナントリジン環系に結合される結合位置に対してメタ位又はパラ位で結合されている、化合物及びそれらの塩、Ｎ−オキシド並びにこれらの化合物のＮ−オキシドの塩である。
【００８０】
更により特に挙げるに値する式Ｉの他の化合物は、その式中、
Ｒ１は、メトキシであり、
Ｒ２は、エトキシ又はジフルオロメトキシであり、
Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５１及びＲ６は、水素であり、
Ｒ７は、−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、その際、
Ｒ８は、水素であり、かつ
Ｒ９は、シクロプロピル又はシクロブチルであるか、又は
Ｒ８は、イソプロピルであり、かつ
Ｒ９は、イソプロピルであり、その際、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ７は、フェニル環がフェナントリジン環系に結合される結合位置に対してメタ位又はパラ位で結合されている、化合物及びそれらの塩、Ｎ−オキシド並びにこれらの化合物のＮ−オキシドの塩である。
【００８１】
更により特に挙げるに値する式Ｉの他の化合物は、その式中、
Ｒ１は、メトキシであり、
Ｒ２は、２，２−ジフルオロエトキシであり、
Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５１及びＲ６は、水素であり、
Ｒ７は、−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、その際、
Ｒ８は、水素であり、かつ
Ｒ９は、シクロプロピル又はシクロブチルであるか、又は
Ｒ８は、イソプロピルであり、かつ
Ｒ９は、イソプロピルであり、その際、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ７は、フェニル環がフェナントリジン環系に結合される結合位置に対してメタ位又はパラ位で結合されている、化合物及びそれらの塩、Ｎ−オキシド並びにこれらの化合物のＮ−オキシドの塩である。
【００８２】
本発明による化合物において特に関心が持たれるのは、本発明の意味内で、以下の実施態様の１つ又は可能であれば、それより多くにより包含される化合物である：
本発明の化合物の特定の一実施態様は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１及びＲ２が無関係にＣ1〜Ｃ2−アルコキシ、２，２−ジフルオロエトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシである化合物を含む。
【００８３】
本発明の化合物の特定のもう一つの実施態様は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１及びＲ２が無関係にＣ1〜Ｃ2−アルコキシ、２，２−ジフルオロエトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシであり、かつＲ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ５１が全て水素である化合物を含む。
【００８４】
本発明の化合物の特定のもう一つの実施態様は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１及びＲ２が無関係にＣ1〜Ｃ2−アルコキシ、２，２−ジフルオロエトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシであり、かつＲ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５１及びＲ６が全て水素である化合物を含む。
【００８５】
本発明の化合物の特定のもう一つの実施態様は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１及びＲ２の一方がメトキシであり、他方がメトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ又は２，２−ジフルオロエトキシであり、かつＲ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５１及びＲ６が全て水素である化合物を含む。
【００８６】
本発明の化合物の特定のもう一つの実施態様は、式Ｉで示され、Ｒ１がエトキシ又は、特にメトキシであり、かつＲ２がメトキシ又は、特にエトキシ、ジフルオロメトキシ又は２，２−ジフルオロエトキシであり、かつＲ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５１及びＲ６が全て水素である化合物を含む。
【００８７】
本発明の化合物の特定のもう一つの実施態様は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１がメトキシであり、かつＲ２がメトキシ、エトキシ、２，２−ジフルオロメトキシ又は２，２−ジフルオロエトキシであり、かつＲ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５１及びＲ６が全て水素である化合物を含む。
【００８８】
本発明の化合物の特定のもう一つの実施態様は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１がメトキシであり、かつＲ２がエトキシ、２，２−ジフルオロメトキシ又は２，２−ジフルオロエトキシであり、かつＲ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５１及びＲ６が全て水素である化合物を含む。
【００８９】
本発明の化合物の別の特定の一実施態様には、式Ｉで示され、式中、Ｒ１とＲ２の一方が２，２−ジフルオロエトキシであり、かつＲ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５１及びＲ６が全て水素である化合物が含まれる。
【００９０】
本発明の化合物の特定のもう一つの実施態様は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１がエトキシ又は、特にメトキシであり、かつＲ２が２，２−ジフルオロエトキシであり、かつＲ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５１及びＲ６が全て水素である化合物を含む。
【００９１】
本発明の化合物の別の特定の一実施態様には、式Ｉで示され、式中、Ｒ１がメトキシであり、かつＲ２が２，２−ジフルオロエトキシであり、かつＲ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５１及びＲ６が全て水素である化合物が含まれる。
【００９２】
本発明の化合物の特定のもう一つの実施態様は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１がメトキシであり、かつＲ２がエトキシであり、かつＲ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５１及びＲ６が全て水素である化合物を含む。
【００９３】
本発明の化合物の特定のもう一つの実施態様は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１がメトキシであり、かつＲ２がジフルオロメトキシであり、かつＲ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５１及びＲ６が全て水素である化合物を含む。
【００９４】
本発明の化合物の特定のもう一つの実施態様は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ６が水素である化合物を含む。
【００９５】
本発明の化合物の特定のもう一つの実施態様は、態様１による式Ｉの化合物を含む。
【００９６】
本発明の化合物の特定のもう一つの実施態様は、態様２による式Ｉの化合物を含む。
【００９７】
本発明の化合物の特定のもう一つの実施態様は、態様１に従い、式Ｉで示され、その式中、Ｒ９がＲ９１及びＲ９２によって置換されたピリジニルである化合物を含む。
【００９８】
本発明の化合物の特定のもう一つの実施態様は、態様１に従い、式Ｉで示され、その式中、Ｒ８が水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、かつＲ９がＣ1〜Ｃ4−アルキル、シクロプロピル又はシクロブチルである化合物を含む。
【００９９】
本発明の化合物の特定のもう一つの実施態様は、態様１に従い、式Ｉで示され、その式中、Ｒ８がイソプロピルであり、かつＲ９がイソプロピルである化合物を含む。
【０１００】
本発明の化合物の特定のもう一つの実施態様は、態様１に従い、式Ｉで示され、その式中、Ｒ８が水素であり、かつＲ９がシクロプロピル又はシクロブチルである化合物を含む。
【０１０１】
本発明の化合物の特定のもう一つの実施態様は、態様１に従い、式Ｉで示され、その式中、Ｒ８がイソプロピルであり、かつＲ９がイソプロピルである化合物を含む。
【０１０２】
式Ｉの化合物は、少なくとも４ａ位及び１０ｂ位にキラル中心を有し、かつ置換基Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ５１の意味によっては更なるキラル中心を１位、２位、３位及び４位に有するキラル化合物である。
【０１０３】
【化２】
2008532980.tif 000004
【０１０４】
従って本発明は純粋形並びに任意の混合比での全ての考えられる立体異性体及びそれらの塩を含む。
【０１０５】
式Ｉの有利な化合物は、４ａ位及び１０ｂ位の水素原子が互いにシス位にある化合物である。純粋なシス−ジアステレオマー、純粋なシス−エナンチオマー及びその任意の混合比での混合物及び、例えばラセミ体が本願では特に有利である。
【０１０６】
本文中で特に有利な化合物は、式Ｉで示され、４ａ位及び１０ｂ位に関して、式Ｉ*：
【化３】
2008532980.tif 000005
に示されるのと同じ立体配置を有する化合物である。
【０１０７】
例えば式Ｉ*の化合物において、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ５１が水素の意味を有する場合には、カーン、インゴールド及びプレログの規則に従う立体配置は４ａ位においてＲであり、かつ１０ｂ位においてＲである。
【０１０８】
エナンチオマーは、自体公知のように（例えば好適なジアステレオ異性化合物の調製及び分割によって）分割することができる。例えば、エナンチオマー分割は、式ＶＩＩで示され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ５１が前記の意味を有する出発化合物の段階で実施してよい。
【０１０９】
【化４】
2008532980.tif 000006
【０１１０】
エナンチオマーの分割は、例えば式ＶＩＩで示されるラセミ化合物と光学活性酸、有利にはカルボン酸との塩形成を実施し、引き続き塩の分割及び該塩からの所望の化合物の遊離を行うことによって実施してよい。この関連で挙げることができる光学活性カルボン酸の例は、マンデル酸、酒石酸、Ｏ，Ｏ′−ジベンゾイル酒石酸、ショウノウ酸、キニン酸、グルタミン酸、リンゴ酸、ショウノウスルホン酸、３−ブロモショウノウスルホン酸、α−メトキシフェニル酢酸、α−メトキシ−α−トリフルオロメチルフェニル酢酸及び２−フェニルプロピオン酸である。選択的に、式ＶＩＩのエナンチオマー的に純粋な出発化合物は、不斉合成によって製造することもできる。エナンチオマー的に純粋な出発化合物並びに式Ｉのエナンチオマー的に純粋な化合物は、キラル分割カラム上でのクロマトグラフィー分割によって、キラル補助試薬による誘導体化、引き続きのジアステレオマー分割及びキラル補助基の除去によって、又は適当な溶剤からの（分別）結晶化によって得ることもできる。
【０１１１】
本発明による化合物は、例えば以下の反応式に示されるように、かつ以下に特記される反応段階に従って、又は特に以下の実施例に例として記載されるように、又はそれと同様にもしくは類似に当業者に公知の合成手法又は合成ストラテジーに従って製造することができる。
【０１１２】
式Ｉで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５１、Ｒ６及びＲ７が前記の意味を有する化合物は、反応式１に概説されるようにして、かつ以下に記載されるようにして、式ＩＶで示され、Ｃ（Ｏ）ＯＲが好適なエステル基、例えばアルキルエステル（有利にはメチルエステル基）を表す化合物で出発して得ることができる。
【０１１３】
一方では、式１の化合物は式ＩＶの化合物から、式Ｒ７−Ｈ［式中、Ｒ７は前記の意味を有する］の化合物との直接的な反応によって得ることができる。
【０１１４】
他方で、式ＩＶの化合物をまず鹸化して、式ＩＩＩの安息香酸誘導体にして、これを、当業者に公知のようにＲ７−Ｈの化合物でアミド化することができる。
【０１１５】
このように、例えば式ＩＩＩの安息香酸誘導体を、式Ｒ７−Ｈの化合物とのアミド結合形成反応の前に、例えば酸ハロゲン化物又は酸無水物（式ＩＩで示され、その式中、Ｙが好適な離脱基である化合物）の形成によって又は当業者に自体公知のカップリング剤、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）又は２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）を用いて活性化させてよい。
【０１１６】
反応式１：
【化５】
2008532980.tif 000007
【０１１７】
場合により式Ｉの化合物をその塩に変換できるか、又は場合により式Ｉの化合物の塩を遊離の化合物に変換することができる。
【０１１８】
更に、式Ｉの化合物は、場合により、例えば過酸化水素を用いてメタノール中で又はｍ−クロロペルオキシ安息香酸を用いてジクロロメタン中でそのＮ−オキシドに変換することができる。当業者は、その専門知識に基づいて、Ｎ−オキシド化のために特に必要とされる反応条件に精通している。
【０１１９】
式ＩＶで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５１及びＣＯＯＲが前記の意味を有する化合物は、以下の実施例に例として示される手順に従って製造することができる。更なる詳細について、式ＩＶの化合物に好適な合成経路は以下の反応式２に概略する。前記の反応式２の第一段階では、式ＶＩＩで示され、その式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ５１が前記の意味を有する化合物を、式ＶＩで示され、その式中のＲ６及びＣＯＯＲが前記の意味を有しかつＸが好適な離脱基、有利には塩素原子を表す化合物と反応させて、式Ｖで示される相応の化合物が得られる。
【０１２０】
選択的に、式Ｖで示され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５１、Ｒ６及びＣＯＯＲが前記の意味を有する化合物は、例えば式ＶＩＩで示され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ５１が前記の意味を有する化合物と式ＶＩで示され、Ｒ６及びＣＯＯＲが前記の意味を有しかつＸがヒドロキシルである化合物から、当業者に公知のアミド結合架橋試薬と反応させることによって製造することもできる。当業者に公知のアミド結合架橋試薬の挙げられる例は、カルボジイミド（例えばジシクロヘキシルカルボジイミド又は、有利には１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）、アゾジカルボン酸誘導体（例えばジエチルアゾジカルボキシレート）、ウロニウム塩［例えばＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート又はＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート］及びＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールである。本発明の範囲において、有利なアミド結合架橋試薬はウロニウム塩及び、有利にはカルボジイミド、有利には１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩である。
【０１２１】
反応式２：
【化６】
2008532980.tif 000008
【０１２２】
式ＶＩの化合物は公知であるか、又は公知の方法に従って製造することができる。
【０１２３】
反応式１内の後続の工程に示されるように、式ＩＶで示され、その式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５１、Ｒ６及びＣＯＯＲが前記の意味を有する化合物は、式Ｖの相応の化合物の縮合環化によって得ることができる。前記の環状縮合は、当業者に自体公知のように又は以下の実施例に例として記載されるように、Ｂｉｓｃｈｌｅｒ−Ｎａｐｉｅｒａｌｓｋｉ（例えばＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５６，４２８０−４２８２に記載されるように）に従って適当な縮合剤、例えばポリリン酸、五塩化リン、五酸化リン又はオキシ塩化リンの存在下に、適当な不活性溶剤、例えば塩素化炭化水素、例えばクロロホルム中で又は環状炭化水素、例えばトルエン又はキシレン中で、又は別の不活性溶剤、例えばアセトニトリル中で、又は更なる溶剤を使用せず、過剰の縮合剤を使用して、低減された温度で、又は室温で、又は高められた温度で、又は使用される溶剤又は縮合剤の沸点で実施される。
【０１２４】
必要に応じて、前記の環状縮合反応は、１種以上の好適なルイス酸、例えば好適な金属ハロゲン化物（例えば塩化物）又はスルホン酸塩（例えばトリフレート）、例えば希土類金属塩、例えば無水三塩化アルミニウム、三臭化アルミニウム、塩化亜鉛、三フッ化ホウ素エーテレート、四塩化チタン又は、特に四塩化スズなどの存在下で実施できる。
【０１２５】
式ＶＩＩの出発化合物の純粋なエナンチオマーの製造は、例えば国際出願ＷＯ００／４２０２０号に記載されるように、又は以下の実施例のように実施することができる。
【０１２６】
また当業者には、複数の反応中心が出発材料又は中間物質に存在する場合には、１つ以上の反応中心を反応が所望の反応中心だけで行われるように保護基で封鎖する必要があることもあることは知られている。多数の証明された保護基の使用法の詳細な記載は、例えばＴ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｗｕｔｓ著"Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ"（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ & Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９９，３rd Ｅｄ）又はＰ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ著"Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ（Ｔｈｉｅｍｅ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎｓ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｓｅｒｉｅｓ Ｎ Ｇｒｏｕｐ）"（Ｔｈｉｅｍｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，２０００）に見出すことができる。
【０１２７】
本発明による物質は、自体公知の方法で、例えば減圧下で溶剤を留去し、そして得られた残留物を適当な溶剤から再結晶させるか、又は慣用の精製法の１つ、例えば適当な担体材料上でのカラムクロマトグラフィーを実施することによって単離及び精製される。
【０１２８】
塩は、遊離の化合物を所望の酸又は塩基を含有する適当な溶剤（例えばケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトン又はメチルイソブチルケトン、エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサン、塩素化炭化水素、塩化メチレン又はクロロホルム又は低分子量の脂肪族アルコール、例えばメタノール、エタノール又はイソプロパノール）中に、又は所望の酸又は塩基がその後に添加される溶剤中に溶解させることによって得られる。塩は、付加塩のための非溶剤を用いる濾過、再沈殿、沈殿又は溶剤の蒸発によって得られる。得られた塩を、遊離の化合物に変換してよく、該化合物はまたアルカリ性化又は酸性化によって塩に変換してもよい。前記のように、薬理学的に非認容性の塩を薬理学的に認容性の塩に変換できる。
【０１２９】
適宜、本発明に挙げられる転化は、当業者に自体公知の方法と類似して又は同様にして実施することができる。
【０１３０】
当業者はその知識に基づいて、本発明の明細書中に示され記載されたこれらの合成経路に基づいて、式Ｉの化合物に関して他の可能な合成経路をどのように見いだすかを知っている。全てのこれらの他の可能な合成経路もまた本発明を構成する部分である。
【０１３１】
また本発明は、本発明による化合物の合成に有用な中間体、例えばそれらの塩、方法、及びプロセスに関する。
【０１３２】
本発明を詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらの記載される特性又は実施態様のみに制限されるものではない。当業者に明らかなように、記載される本発明に対する改変、類推、変更、誘導、対応及び適合はこの分野で知られる知識及び／又は、特に本発明の開示（例えば明示、暗示又は本来の開示）に基づき、付随する特許請求の範囲の範囲によって定義される本発明の主旨及び範囲から逸脱することなくなされてよい。
【０１３３】
以下の実施例は本発明を更に説明するものであり、それを制限するものではない。同様に製造方法が明記されていない他の式Ｉの化合物は、同様又は類似に又は当業者に公知の方法で慣用の処理技術を用いて製造できる。
【０１３４】
以下の実施例に最終化合物として挙げられる式Ｉの任意の又は全ての化合物並びにそれらの塩、Ｎ−オキシド及びそのＮ−オキシドの塩は、本発明の有利な対象である。
【０１３５】
実施例において、ｍ．ｐ．は融点を表し、ｈは時間を表し、ｍｉｎ．は分を表し、Ｒfは、薄層クロマトグラフィーにおける保持時間を表し、ｓ．ｐ．は、焼結点を表し、ＥＦは実験式を表し、ＭＷは分子量を表し、ＭＳは質量スペクトルを表し、Ｍは分子イオンを表し、ｆｎｄ．は実測値を表し、ｃａｌｃ．は計算値を表し、他の略語は、当業者に自体慣用の意味を有する。
【０１３６】
実施例
最終化合物
好適な出発化合物から出発して、以下の最終化合物を、実施例８について記載されるのと同様に又は類似にして得ることができる。
【０１３７】
１．  （｛１−［４−（（４ａＲ，１０ｂＲ）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−フェニル］−メタノイル｝−アミノ）−酢酸 メチルエステル
Ｃ25Ｈ28Ｎ2Ｏ5
計算値：４３６．５１  実測値（ＭＨ+）：４３７．２
２．  ４−（（４ａＲ，１０ｂＲ）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−ベンザミド
Ｃ26Ｈ32Ｎ2Ｏ4
計算値：４３６．５６  実測値（ＭＨ+）：４３７．２
３．  ４−（（４ａＲ，１０ｂＲ）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−Ｎ−（１−メトキシメチル−プロピル）−ベンザミド
Ｃ27Ｈ34Ｎ2Ｏ4
計算値：４５０．５８  実測値（ＭＨ+）：４５１．２
４．  ４−（（４ａＲ，１０ｂＲ）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ベンザミド
Ｃ25Ｈ30Ｎ2Ｏ4
計算値：４２２．５３  実測値（ＭＨ+）：４２３．２
５．  Ｎ−（２，２−ジエトキシ−エチル）−４−（（４ａＲ，１０ｂＲ）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−ベンザミド
Ｃ28Ｈ36Ｎ2Ｏ5
計算値：４８０．６１  実測値（ＭＨ+）：４８１．１
６．  ４−（（４ａＲ，１０ｂＲ）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ベンザミド
Ｃ25Ｈ30Ｎ2Ｏ4
計算値：４２２．５３  実測値（ＭＨ+）：４２３．２
７．  １−［４−（（４ａＲ，１０ｂＲ）−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−フェニル］−１−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］メタノン
Ｃ30Ｈ40Ｎ4Ｏ3
計算値：５０４．６８  実測値（ＭＨ+）：５０５．４
８．  （４−｛１−［４−（（４ａＲ，１０ｂＲ）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−フェニル］−メタノイル｝−ピペラジン−１−イル）−ジメチルアミノ−エタノン  Ｃ30Ｈ38Ｎ4Ｏ4
４０２ｍｇ（１．０１ミリモル）の表題化合物Ａ１、１９８ｍｇ（１．１２ミリモル）のピペラジノ酢酸−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド、１７１ｍｇ（１．１ミリモル）の１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を、６ｍｌのジクロロメタン中に溶解させ、そして１０ｍｇのｐ−ジメチルアミノピリジンを添加する。４時間撹拌した後に、溶剤を除去し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、２８０ｍｇ（５４％）の表題化合物が得られる。
【０１３８】
計算値：５１８．６６  実測値（ＭＨ+）：５１９．４
９．  １−（４−｛１−［４−（（４ａＲ，１０ｂＲ）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−フェニル］−メタノイル｝−ピペラジン−１−イル）−２−モルホリン−４−イル−エタノン
Ｃ32Ｈ40Ｎ4Ｏ5
計算値：５６０．７  実測値（ＭＨ+）：５６１．５
１０．  ４−（（４ａＲ，１０ｂＲ）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−Ｎ−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンザミド
Ｃ27Ｈ34Ｎ4Ｏ3
計算値：４６２．６０  実測値（ＭＨ+）：４６３．４
１１．  ４−（（４ａＲ，１０ｂＲ）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−Ｎ−モルホリン−４−イル−ベンザミド
Ｃ26Ｎ31Ｎ3Ｏ4
計算値：４４９．５５  実測値（ＭＨ+）：４５０．３
１２．  ４−（（４ａＲ，１０ｂＲ）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンザミド
Ｃ28Ｈ35Ｎ3Ｏ4
計算値：４７７．６１  実測値（ＭＨ+）：４７８．４
１３．  ニコチン酸 Ｎ′−｛１−［４−（（４ａＲ，１０ｂＲ）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−フェニル］−メタノイル｝−ヒドラジド
Ｃ28Ｈ28Ｎ4Ｏ4
計算値：４８４．５６  実測値（ＭＨ+）：４８５．３
１４．  ４−（（４ａＲ，１０ｂＲ）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−安息香酸 Ｎ′−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エタノイル］−ヒドラジド
Ｃ32Ｈ35Ｎ3Ｏ6
計算値：５５７．６５  実測値（ＭＨ+）：５５８．４
１５．  モルホリン−４−カルボン酸 Ｎ′−｛１−［４−（（４ａＲ，１０ｂＲ）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−フェニル］−メタノイル｝−ヒドラジド
Ｃ27Ｈ32Ｎ4Ｏ5
計算値：４９２．５８  実測値（ＭＨ+）：４９３．２
１６．  ４−（Ｎ′−｛１−［４−（（４ａＲ，１０ｂＲ）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−フェニル］−メタノイル｝−ヒドラジノ）−ベンゼンスルホンアミド
Ｃ28Ｈ30Ｎ4Ｏ5Ｓ
計算値：５３４．６４  実測値（ＭＨ+）：５３５．５
１７．  イソニコチン酸 Ｎ′−｛１−［４−（（４ａＲ，１０ｂＲ）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−フェニル］−メタノイル｝−ヒドラジド
Ｃ28Ｈ28Ｎ4Ｏ4
計算値：４８４．５６  実測値（ＭＨ+）：４８５．３
１８．  １，４−ジメチル−ピペラジン−２−カルボン酸 Ｎ′−｛１−［４−（（４ａＲ，１０ｂＲ）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−フェニル］−メタノイル｝−ヒドラジド
Ｃ29Ｈ37Ｎ5Ｏ4
計算値：５１９．６５  実測値（ＭＨ+）：５２０．４
１９．  （｛１−［４−（（４ａＲ，１０ｂＲ）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−フェニル］−メタノイル｝−メチル−アミノ）−酢酸 メチルエステル
Ｃ26Ｈ30Ｎ2Ｏ5
計算値：４５０．５４  実測値（ＭＨ+）：４５１．４
２０．  ４−（（４ａＲ，１０ｂＲ）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ベンザミド
Ｃ29Ｈ37Ｎ3Ｏ4
計算値：４９４．６４  実測値（ＭＨ+）：４９２．３
２１．  １−｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−（１，１−ジフルオロ−メトキシ）−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル］−フェニル｝−１−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
Ｃ32Ｈ40Ｆ2Ｎ4Ｏ4
計算値：５８２．７０  実測値（ＭＨ+）：５８３．４
２２．  ２−［４−（１−｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−（１，１−ジフルオロ−メトキシ）−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル］−フェニル｝−メタノイル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
Ｃ30Ｈ36Ｆ2Ｎ4Ｏ4
計算値：５５４．６４  実測値（ＭＨ+）：５５５．３
２３．  ４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−（１，１−ジフルオロ−メトキシ）−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル］−Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ベンザミド
Ｃ29Ｈ35Ｆ2Ｎ3Ｏ4
計算値：５２７．６２  実測値（ＭＨ+）：５２８．３
２４．  ［（１−｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−（１，１−ジフルオロ−メトキシ）−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル］−フェニル｝−メタノイル）−アミノ］−酢酸 メチルエステル
Ｃ25Ｈ26Ｆ2Ｎ2Ｏ5
計算値：４７２．４９  実測値（ＭＨ+）：４７３．３
２５．  ［（１−｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−（１，１−ジフルオロ−メトキシ）−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル］−フェニル｝−メタノイル）−メチル−アミノ］−酢酸 メチルエステル
Ｃ26Ｈ28Ｆ2Ｎ2Ｏ5
計算値：４８６．５２  実測値（ＭＨ+）：４８７．３
２６．  ４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−（１，１−ジフルオロ−メトキシ）−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル］−Ｎ−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−ベンザミド
Ｃ29Ｈ29Ｆ2Ｎ3Ｏ3
計算値：５０５．５７  実測値（ＭＨ+）：５０６．４
２７．  １−｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−（１，１−ジフルオロ−メトキシ）−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル］−フェニル｝−１−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
Ｃ31Ｈ32Ｆ2Ｎ4Ｏ3
計算値：５４６．６２  実測値（ＭＨ+）：５４７．３
２８．  ４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−（１，１−ジフルオロ−メトキシ）−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル］−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ベンザミド
Ｃ26Ｈ30Ｆ2Ｎ2Ｏ4
計算値：４７２．５４  実測値（ＭＨ+）：４７３．４
２９．  ４−（（４ａＲ，１０ｂＲ）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ベンザミド
Ｃ27Ｈ34Ｎ2Ｏ4
計算値：４５０．５８  実測値（ＭＨ+）：４５１．４
３０．  ４−（（４ａＲ，１０ｂＲ）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ベンザミド
Ｃ27Ｈ34Ｎ2Ｏ4
計算値：４５０．５８  実測値（ＭＨ+）：４５１．４
３１．  １−［４−（（４ａＲ，１０ｂＲ）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−フェニル］−１−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］メタノン
Ｃ32Ｈ42Ｎ4Ｏ4
計算値：５４６．７２  実測値（ＭＨ+）：５４７．５
３２．  ４−（（４ａＲ，１０ｂＲ）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−Ｎ−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ベンザミド
Ｃ29Ｈ38Ｎ4Ｏ3
計算値：４９０．６５  実測値（ＭＨ+）：４９１．３
３３．  ２−（４−｛１−［４−（（４ａＲ，１０ｂＲ）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−フェニル］−メタノイル｝−ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
Ｃ30Ｈ40Ｃｌ2Ｎ4Ｏ4
計算値：５９１．５８（二塩酸塩）；５１８．６６（遊離塩基）  実測値（ＭＨ+）：５１９．４
以下に記載されるか又は本願に記載されるのと同様に又は類似にして得られる好適な出発化合物と好適な当該技術分野で知られるアミンとから出発して、実施例８について記載されるのと同様にして更なる化合物を得ることができる。
【０１３９】
出発化合物
Ａ１．  ４−［（４ａＲ，１０ｂＳ）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル］−安息香酸 塩酸塩
１７ｇの４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル］−安息香酸 メチルエステル（化合物Ａ３）を、１００ｍｌの水と５０ｍｌの濃塩酸中に溶解させ、そして８０℃で３時間撹拌する。溶剤を減圧下に除去し、そして残留物をメチルエチルケトン及びメタノールから結晶化させる。濾過及び乾燥を行った後に、１２．８ｇの表題化合物が得られ、該化合物の融点は２２８℃（分解）である。
【０１４０】
Ａ２．  ３−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル］−安息香酸 塩酸塩
表題化合物は、出発化合物Ａ１について記載されるのと同様にして製造することができる。
【０１４１】
ＭＳ：計算値Ｃ22Ｈ24ＣｌＮＯ4［３６５．４３＋（ＨＣｌ）３６．４６］  測定値：［Ｍ＋１］３６６．２
Ａ３．  ４−（（４ａＲ，１０ｂＳ）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−安息香酸メチルエステル
４２．７ｇのＮ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−テレフタルアミド酸メチルエステル（化合物Ａ５）及び２５ｍｌのオキシ塩化リンを５００ｍｌのアセトニトリル中に溶解させ、そして８０℃で一晩撹拌する。該溶液を減圧下に蒸発させ、残留物を酢酸エチル中に溶解させ、そして重炭酸ナトリウム溶液で抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮させる。粗生成物をシリカゲル上で石油エーテル／酢酸エチル／トリエチルアミンの６／３／１の比の混合物を用いて精製して、旋光度［α］20D＝−８２（ｃ＝０．２、エタノール）を有する３７．７ｇの表題化合物が得られる。
【０１４２】
Ａ４．  ３−（（４ａＲ，１０ｂＳ）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−安息香酸メチルエステル
表題化合物は、出発化合物Ａ３について記載されるのと同様にして製造することができる。
【０１４３】
融点１１０〜１１１℃。
【０１４４】
Ａ５．  Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロヘキシル］−テレフタルアミド酸 メチルエステル
２７．２ｇの１，２−ジメトキシ−４−［１Ｒ−（２Ｒ−アミノシクロヘキシル）］ベンゼン（化合物Ｂ１）を３００ｍｌの塩化メチレン及び５０ｍｌのトリエチルアミン中に溶解させる。３００ｍｌの塩化メチレン中の２７．２ｇの４−クロロカルボニル−安息香酸メチルエステルの溶液を室温で滴加し、そして該混合物を一晩撹拌する。該溶液を水、１Ｍの塩酸、重炭酸ナトリウム溶液、そして水で抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして溶剤を蒸発させることにより、４３．４ｇの表題化合物が得られ、該化合物の融点は１５４〜１５６℃である。
【０１４５】
Ａ６．  Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロヘキシル］−イソフタルアミド酸 メチルエステル
表題化合物は、出発化合物Ａ５について記載されるのと同様にして製造することができる。
【０１４６】
融点１０８〜１０９℃。
【０１４７】
Ｂ１．  （１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−シクロヘキシルアミン
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−シクロヘキシルアミンと（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−シクロヘキシルアミンとの１２．０ｇのラセミ体混合物及び６．２ｇの（−）−マンデル酸を４２０ｍｌのジオキサン及び６０ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解させ、そして該溶液を室温で一晩撹拌する。固体を吸引濾過し、乾燥させ、１００ｍｌの炭酸水素ナトリウム飽和溶液で処理し、そして酢酸エチルで抽出する。有機相を水で硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ、そして減圧下に濃縮させる。４．８ｇの表題化合物（融点８０〜８１．５℃）が得られる。
【０１４８】
比旋光度：［α］20D＝−５８．５℃（ｃ＝１、エタノール）
好適な出発化合物から出発して、以下の化合物Ｂ２〜Ｂ４及び更なる関連の出発化合物は、化合物Ｂ１について記載されるのと同様に又は類似にして得ることができる。
【０１４９】
Ｂ２．  （１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシルアミン
Ｂ３．  （１Ｒ，２Ｒ）−２−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−メトキシ−フェニル］−シクロヘキシルアミン
Ｂ４．  （１Ｒ，２Ｒ）−２−［３−ジフルオロメトキシ−４−メトキシ−フェニル］−シクロヘキシルアミン
Ｂ５．  （１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−ジフルオロメトキシ−３−メトキシ−フェニル］−シクロヘキシルアミン
Ｃ１．  （１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−シクロヘキシルアミンと（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−シクロヘキシルアミンとのラセミ混合物
１，２−ジメトキシ−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ニトロシクロヘキシル）ベンゼンと１，２−ジメトキシ−４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ニトロシクロヘキシル）ベンゼンとのラセミ体混合物１２５ｇ及び１２０ｇの亜鉛粉末又は顆粒を１３００ｍｌのエタノール中に懸濁する。２２０ｍｌの酢酸を沸点加熱して滴加する。沈殿物を吸引濾過により分離し、そしてエタノールで洗浄し、かつ濾液を減圧下に濃縮する。残留物を塩酸中に取り、そしてトルエンで抽出する。水相を５０％濃度の水酸化ナトリウム溶液を用いてアルカリ性にし、沈殿物を吸引濾過により分離し、そして濾液をトルエンで抽出する。有機相を水で硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ、そして濃縮させる。９８ｇの表題化合物が結晶油として得られる。選択的に：
１，２−ジメトキシ−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ニトロシクロヘキシル）ベンゼンと１，２−ジメトキシ−４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ニトロシクロヘキシル）ベンゼンとのラセミ体混合物８．５ｇを４００ｍｌのメタノール中に溶解させ、そして室温で７ｍｌのヒドラジン水和物及び２．５ｇのラネーニッケルにより少しずつ８時間にわたり処理する。室温で一晩撹拌した後に、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮させ、そして残留物をシリカゲル上でトルエン／酢酸エチル／トリエチルアミンの混合物（４／２／０．５）を用いてクロマトグラフィーを行う。表題化合物が油状物として得られる。
【０１５０】
Ｃ２．  （１ＲＳ，２ＲＳ）−２−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−メトキシ−フェニル］−シクロヘキシルアミン
１３．２ｇ（４２．１ミリモル）の化合物Ｄ２及び１３．７７５ｇ（２１０ミリモル）の亜鉛を、１００ｍｌのエタノール中に懸濁させ、そして加熱して還流させる。１８．５ｍｌの酢酸を３０ｍｌのエタノール中に溶解させたものを２時間かけて滴加する。該混合物を、更に２時間撹拌する。固体を濾別し、そして残りの溶液を蒸発させ、次いで２００ｍｌのクロロホルムと１００ｍｌの６ＮのＮａＯＨとで処理する。有機層を分離し、そして溶剤を除去することで、１３．９ｇの油状の残留物が得られる。該生成物を、１００ｍｌのクロロホルムと１００ｍｌの１ＮのＨＣｌとで処理する。有機層を分離し、そして廃棄し、水層のｐＨを、６ＮのＮａＯＨの添加によりアルカリ性にし、次いでクロロホルムで抽出する。溶剤を除去した後に、６．５ｇの表題化合物（５４％）が、帯黄色の油状物として得られる。
【０１５１】
Ｄ１．  １，２−ジメトキシ−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ニトロシクロヘキシル）ベンゼンと１，２−ジメトキシ−４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ニトロシクロヘキシル）ベンゼンとのラセミ混合物
１，２−ジメトキシ−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ニトロシクロヘキセ−４−エニル）］ベンゼンと１，２−ジメトキシ−４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ニトロシクロヘキセ−４−エニル）］ベンゼンとのラセミ体混合物８．４ｇを４５０ｍｌのメタノール中に溶解させ、そして２ｍｌの濃塩酸で処理し、かつ１０％濃度のＰｄ／Ｃ５００ｍｇを添加して水素化させる。該反応混合物を濾過し、そして濾液を濃縮させる。
【０１５２】
融点：８４〜８６．５℃。
【０１５３】
Ｄ２．  ２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−１−メトキシ−４−（（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−ニトロ−シクロヘキシル）−ベンゼン
１５．３ｇ（４８．８ミリモル）の化合物Ｅ２を、トルエン（１００ｍｌ）中に溶解させ、そして１００ｍｇの触媒（Ｃ上のＰｄ）を添加する。該混合物を、水素雰囲気下（１バール）で、もはや水素が消費されなくなるまで撹拌する。該固体を濾別（セライト）し、そして溶剤を除去することで、１４．２ｇの無色の油状物が得られ、それは更なる精製を行わずに後続工程に使用される。
【０１５４】
Ｅ１．  １，２−ジメトキシ−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ニトロシクロヘキセ−４−エニル）ベンゼンと１，２−ジメトキシ−４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ニトロシクロヘキセ−４−エニル）ベンゼンとのラセミ混合物
１，２−ジメトキシ−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ニトロシクロヘキセ−４−エニル）］ベンゼンと１，２−ジメトキシ−４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ニトロシクロヘキセ−４−エニル）］ベンゼンとのラセミ体混合物１０．０ｇ及び２０．０ｇの水酸化カリウムを１５０ｍｌのメタノール及び３５ｍｌのジメチルホルムアミド中に溶解させる。６０ｍｌのエタノール中の１７．５ｍｌの濃硫酸の溶液を次いで、初期温度が４℃を超過しないように滴加する。１時間撹拌した後に、該混合物を１ｌの氷水に添加し、沈殿物を吸引濾過し、水で洗浄し、そして乾燥させ、粗生成物をエタノール中で再結晶させる。８．６ｇの表題化合物（融点８２．５〜８４℃）が得られる。
【０１５５】
Ｅ２．  ２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−１−メトキシ−４−（（１ＲＳ，６ＲＳ）−６−ニトロ−シクロヘキセ−３−エニル）−ベンゼン
４１．００ｇ（１３０．９ミリモル）の化合物Ｆ２を、６５０ｍｌのジメチルホルムアミド中に溶解させる。５３ｍｌのナトリウムメタノレート（メタノール中３０％）を滴加する。−５℃に冷却した後に、６２．５ｍｌのリン酸（８５％）と２５０ｍｌのメタノールとの混合物を添加する。該混合物を、水中に注ぎ、そしてジエチルエーテルで２回抽出する。合した有機層を、水で抽出し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶剤を除去した後に、残りの油を、シリカ上でのクロマトグラフィーによって精製する。得られた残留物をエタノールから再結晶化させることで、１５．３ｇ（３７％）の表題化合物が得られる。
【０１５６】
Ｆ１．  １，２−ジメトキシ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ニトロシクロヘキセ−４−エニル）ベンゼンと１，２−ジメトキシ−４−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ニトロシクロヘキセ−４−エニル）ベンゼンとのラセミ混合物
５０．０ｇの３，４−ジメトキシ−ω−ニトロスチレン（化合物Ｇ１）及び１．０ｇ（９．１ミリモル）のヒドロキノンを２００ｍｌの無水トルエン中に懸濁させ、そして−７０℃で５５．０ｇ（１．０２モル）の液状１，３−ブタジエンで処理する。該混合物を１６０℃で６日間オートクレーブ中で撹拌し、次いで冷却する。幾らかの溶剤を回転蒸発器上で除去し、そして得られた沈殿物を吸引濾過し、そしてエタノール中で再結晶させる。
【０１５７】
融点：１１３．５〜１１５．５℃。
【０１５８】
Ｆ２．  ２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−１−メトキシ−４−（（１ＲＳ，６ＳＲ）−６−ニトロ−シクロヘキセ−３−エニル）−ベンゼン
４６．００ｇ（１７７．５ミリモル）の化合物Ｇ３、１００ｍｇのヒドロキノン及び１００ｍｌのトルエンを、オートクレーブに入れる。−４０℃で、約４０ｇの１，３−ブタジエンを該混合物中で凝縮させ、オートクレーブを閉じ、その混合物を１６０℃で１６時間加熱する。出発材料が依然として存在するため、２５ｇの１，３−ブタジエンを、オートクレーブ中で凝縮させ、次いで１６０℃で更に２３時間加熱する。溶剤を除去し、そして油状残留物を酢酸エチルから再結晶化させることで、４２．９ｇ（７８％）の表題化合物が得られる。
【０１５９】
Ｇ１．  ３，４−ジメトキシ−ω−ニトロスチレン
２０７．０ｇの３，４−ジメトキシベンズアルデヒド、１００．０ｇの酢酸アンモニウム及び１２５ｍｌのニトロメタンを１．０ｌの氷酢酸中で３〜４時間にわたり沸騰するまで加熱する。氷浴中で冷却した後に、沈殿物を吸引濾過し、氷酢酸及び石油エーテルですすぎ、そして乾燥させる。融点：１４０〜１４１℃。
【０１６０】
収量：１７９．０ｇ。
【０１６１】
当該技術分野で知られる又は当該技術分野で知られる化合物と同様に又は当該技術分野で知られる手順に従って（例えばＷＯ９５／０１３３８号に記載されるように又はそれと類似又は同様のようにして）得ることができる出発化合物から出発して、以下の化合物は、実施例Ｇ１と同様の手法に従って得られる：
Ｇ２．  ３−エトキシ−４−メトキシ−ω−ニトロスチレン
Ｇ３．  ３−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−ω−ニトロスチレン
表題化合物は、３−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−ベンゾアルデヒド（化合物Ｈ１）から、実施例Ｇ１と同様の手法に従って得られる。
【０１６２】
融点：１６４〜１６５℃
Ｇ４．  ４−（１，１−ジフルオロメトキシ）−３−メトキシ−ω−ニトロスチレン
Ｇ５．  ３−（１，１−ジフルオロメトキシ）−４−メトキシ−ω−ニトロスチレン
Ｈ１．  ３−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−ベンゾアルデヒド
１０．０４ｇのイソバニリン及び１５．５ｇの炭酸カリウムをオートクレーブに入れる。５０ｍｌのＤＭＦを添加し、同様に１２．４４ｇの２−ブロモ−１，１−ジフルオロエタンを添加する。オートクレーブを密閉し、６０℃で２０時間加熱する。次いで固体を濾過分離し、そして１２０ｍｌのＤＭＦで洗浄する。約１２０ｍｌの溶剤を留去し、そして残留物を２００ｍｌの氷／水に注ぎ、その際、生成物が沈殿する。スラリーを３０分間撹拌した後に、生成物を濾過分離し、そして乾燥することで、１３．６９ｇの所望の生成物が得られる。
【０１６３】
融点：６６〜６８℃。
【０１６４】
産業上利用性
本発明による化合物は、工業的利用を可能にする有用な薬理学的特性を有する。選択的環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）インヒビター（特にタイプ４）として、これらは一方で気管支治療薬（拡張拡張を原因とするが、その呼吸数又は呼吸力の増大作用をも原因とする気道障害の治療のため）として、そしてその血管拡張作用のため勃起不全の解除のために適しているが、他方では、特に疾患、特に例えば気道（喘息予防）、皮膚、腸管、眼、ＣＮＳ及び関節の炎症状態の治療のために適当であり、これらはメディエーター、例えばヒスタミン、ＰＡＦ（血小板活性因子）、アラキドン酸代謝物、例えばロイコトリエン及びプロスタグランジン、サイトカイン、インターロイキン、ケモカイン、α−インターフェロン、β−インターフェロン及びγ−インターフェロン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）又は酸素フリーラジカル及びプロテアーゼによって媒介される。本願明細書では、本発明による化合物は低い毒性、良好な腸内吸収（高い生物学的利用能）、広い治療範囲及び重篤な副作用の不在によって特徴付けられる。
【０１６５】
それらのＰＤＥ阻害特性のため、本発明による化合物はヒト医学及び獣医学において療法剤として使用でき、その際、これらは、例えば以下の疾患の治療及び予防のために使用できる：種々の原因（気管支炎、アレルギー性気管支炎、気管支喘息、肺気腫、ＣＯＰＤ）による急性および慢性の（特に炎症性およびアレルギー誘発性）気道障害、皮膚病（特に増殖性、炎症性およびアレルギー性）、例えば乾癬（尋常性）、中毒性湿疹およびアレルギー接触性湿疹、アトピー性湿疹、脂漏性湿疹、単純苔癬、日焼け、肛門性器領域の痒み症、円形脱毛症、肥厚性瘢痕、円板状エリテマトーデス、ろ胞性および広範囲の膿皮症、内因性および外因性座瘡、酒土性座瘡および他の増殖性、炎症性およびアレルギー性の皮膚疾患、ＴＮＦおよびロイコトリエンの過剰放出に基づく障害、例えば関節性の障害（リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症および他の関節の症状）、免疫系の障害（ＡＩＤＳ、多発性硬化症）、移植片対宿主反応、移植拒否反応、ショック症状（敗血症性ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性菌性敗血症、トキシックショック症候群およびＡＲＤＳ（成人呼吸窮迫症候群））、ならびに胃腸領域における全身性炎症（クローン病および潰瘍性大腸炎）、上部気道（咽頭、鼻）領域および隣接領域（副鼻腔、目）でのアレルギー性および／または慢性の免疫不全性反応に基づく疾患、例えばアレルギー性鼻炎／アレルギー性副鼻腔炎、慢性鼻炎／慢性副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎および鼻ポリープ、さらにはＰＤＥインヒビターによって治療することができる心臓疾患、例えば心不全、またはＰＤＥインヒビターの組織弛緩作用から治療することができる疾患、例えば、勃起機能不全または腎臓結石に関連する腎臓および尿管の疝痛。更に、本発明の化合物は、尿崩症、及び大脳の代謝抑制に関連する症状、例えば大脳老化、老年性痴呆（アルツハイマー氏病）、パーキンソン氏病又は多発拘束性痴呆に関連する記憶障害の治療に有用であり、また中枢神経系の障害、例えば、鬱病又は動脈硬化性痴呆の治療並びに認知強化のために有用である。また更に、本発明の化合物は、真性糖尿病、白血病、骨粗鬆症の治療に有用である。
【０１６６】
更に本発明は前記の疾患の１つ以上に罹患するヒトを含む哺乳動物の治療のための方法に関する。本方法は、薬理学的に有効な、かつ治療学的に効果的かつ認容される量の本発明による１種以上の化合物を病気の哺乳動物に投与することを特徴とする。
【０１６７】
更に本発明は病気、特に前記の病気の治療及び／又は予防における使用のための本発明による化合物に関する。
【０１６８】
また本発明は、前記の病気の治療及び／又は予防のために使用される医薬組成物の製造のための、本発明による化合物の使用に関する。
【０１６９】
また本発明は、ホスホジエステラーゼによって媒介される疾患、特にＰＤＥ４に媒介される疾患、例えば本願明細書に記載されるか、又は当業者に周知の疾患を治療するための医薬組成物の製造のための本発明による化合物の使用に関する。
【０１７０】
本発明はまた、本発明による化合物の、ＰＤＥ４阻害活性を有する医薬組成物の製造のための使用に関する。
【０１７１】
更に本発明は、前記の病気の治療及び／又は予防のための、１種以上の本発明による化合物を含有する医薬組成物に関する。
【０１７２】
なおも更に、本発明は、本発明による１種以上の化合物及び製剤学的に認容性の助剤及び／又は賦形剤を含有する組成物に関する。
【０１７３】
なおも更に、本発明は、本発明による１種以上の化合物及び製剤学的に認容性の担体を含有する組成物に関する。前記の組成物は、療法において、例えば前記の疾病の１種以上の治療、予防又は回復のために使用することができる。
【０１７４】
またなおも更に本発明は、ＰＤＥ、特にＰＤＥ４阻害活性を有する本発明による医薬組成物に関する。
【０１７５】
更に、本発明は、包装材料及びその包装材料中に包含される医薬品からなる製品であって、該医薬品はタイプ４の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ４）の作用に拮抗するため、ＰＤＥ４に媒介される疾患の症状の改善のために治療学的に有効であり、かつ該包装材料は、該医薬品がＰＤＥ４に媒介される疾患の予防又は治療のために有用である旨を示すラベル又は添付文書を含み、かつ前記の医薬品が本発明による式Ｉの少なくとも１種の化合物を含有する製品に関する。包装材料、ラベル及び添付文書は、その他の点で、関連の利用性を有する医薬品のための標準的な包装材料、ラベル及び添付文書として一般に考慮されるものに対応又は類似している
該医薬品は、自体公知かつ当業者によく知られた方法によって製造される。医薬組成物としては、本発明による化合物（＝有効化合物）はそれ自体で、又は有利には適当な医薬品助剤及び／又は賦形剤と組み合わせて、例えば錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、カプレット剤、坐剤、パッチ剤（例えばＴＴＳ）、乳剤、懸濁剤、ゲル剤又は液剤の形で使用され、その際、有効化合物の含有率は有利には０．１〜９５％であり、かつ助剤及び／又は賦形剤の適当な選択によって、有効化合物に厳密に適合された、及び／又は作用の所望の開始に厳密に適合された医薬品投与形（例えば遅延放出形又は腸溶形）を達成できる。
【０１７６】
当業者はその専門知識により所望の医薬品製剤に適した助剤、賦形剤、担体、ビヒクル、希釈剤又はアジュバントに精通している。溶剤、ゲル形成剤、軟膏基材及び他の有効化合物の他に、賦形剤、例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、保存剤、溶解剤、着色剤、錯化剤又は侵透促進剤を使用してよい。
【０１７７】
本発明による医薬組成物の投与は、この分野で利用できる一般的に許容される任意の様式で実施できる。好適な投与様式の実例は、例えば静脈内、経口、経鼻、非経口、局所、経皮及び直腸内の送達である。経口送達が有利である。
【０１７８】
呼吸管の疾患の治療のために、本発明による化合物を、有利には吸入によってエーロゾルの形で投与する；固体、液体又は混合組成のエーロゾル粒子は有利には０．５〜１０μｍ、有利には２〜６μｍの直径を有する。
【０１７９】
エーロゾルの発生は、例えば圧力駆動のジェット噴霧器又は超音波噴霧器、有利には噴射剤駆動の計量供給エーロゾルによるか、又は吸入カプセルからの微粉化有効化合物の噴射剤不使用の投与によって実施できる。
【０１８０】
使用される吸入系に依存して、有効化合物の他に該投与形は付加的に所望の助剤、例えば噴射剤（例えば定量噴霧式エーロゾルの場合にＦｒｉｇｅｎ）、界面活性剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、フレーバー又は増量剤（例えば粉末吸入器の場合にラクトース）又は、適宜更なる有効化合物を含有する。
【０１８１】
吸入の目的のために、多くの装置を利用でき、それを用いて最適な粒度を有するエーロゾルを発生させ、かつ患者にできる限り正しい吸入技術を使用して投与できる。アダプタ（スペーサ、エキスパンダ）及び洋ナシ型容器（例えばＮｅｂｕｌａｔｏｒ（登録商標）、Ｖｏｌｕｍａｔｉｃ（登録商標））並びに計量供給エーロゾルのための、特に粉末吸入器の場合に吹き付け噴霧（ｐｕｆｆｅｒ ｓｐｒａｙ）を放出する自動装置（Ａｕｔｏｈａｌｅｒ（登録商標））を使用する他に、種々の技術的解決策（例えばＤｉｓｋｈａｌｅｒ（登録商標）、Ｒｏｔａｄｉｓｋ（登録商標）、Ｔｕｒｂｏｈａｌｅｒ（登録商標）又はＥＰ０５０５３２１号に記載される吸入器）が利用でき、それを用いて有効化合物の最適な投与を達成できる。
【０１８２】
皮膚病の治療のためには、本発明による化合物を、特に局所適用のために適当な医薬組成物の形で適用する。該医薬組成物の製造のために、本発明による化合物（＝有効化合物）を有利には適当な製薬学的賦形剤と混合し、更に加工して適当な医薬品製剤を得る。適当な医薬品製剤は、例えば粉剤、乳剤、懸濁剤、スプレー剤、オイル剤、軟膏剤、脂肪軟膏剤、クリーム剤、ペースト剤、ゲル剤又は液剤である。
【０１８３】
本発明による医薬組成物は自体公知の方法によって製造される。有効化合物の投与は、ＰＤＥインヒビターについて慣用のオーダーで行われる。従って皮膚病の治療のための局所適用形（例えば軟膏）は有効化合物を、例えば０．１〜９９％の濃度で含有する。吸入による投与のための用量は慣用に１日あたり０．０１〜３ｍｇである。全身治療（経口又は静脈内）の場合の慣用の用量は１日あたり０．００３〜３ｍｇ／ｋｇである。別の実施態様では、吸入による投与のための用量は１日あたり０．１〜３ｍｇであり、かつ全身治療（経口又は静脈内）の場合の用量は１日あたり０．０３〜３ｍｇ／ｋｇである。
【０１８４】
生物学的調査
セカンドメッセンジャーのサイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）は炎症細胞及び免疫応答を担う細胞の阻害に関してよく知られている。ＰＤＥ４補酵素は免疫疾患の開始及び伝播に関連する細胞において広範に発現され（Ｈ Ｔｅｎｏｒ ａｎｄ Ｃ Ｓｃｈｕｄｔ，ｉｎ "Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔａｒａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ"，２１−４０，"Ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ"，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９９６）、かつその阻害は細胞内ｃＡＭＰ濃度の増大をもたらし、従って細胞活性の阻害をもたらす（ＪＥ Ｓｏｕｎｅｓｓ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ４７：１２７−１６２，２０００）。
【０１８５】
種々の動物モデルにおけるインビボでのＰＤＥ４インヒビターの抗炎症能力が記載されている（ＭＭ Ｔｅｉｘｅｉｒａ，ＴｉＰＳ １８：１６４−１７０，１９９７）。細胞レベルでの（インビボ）ＰＤＥ４阻害の調査のために、多くの種々の前炎症反応を測定できる。例は好中性（Ｃ Ｓｃｈｕｄｔ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ３４４：６８２−６９０，１９９１）又は好酸性（Ａ Ｈａｔｚｅｌｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｉｔ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １１４：８２１−８３１，１９９５）の顆粒球のスーパーオキシド産生であり、これはルミノールで増強される化学発光として、又は単球、マクロファージ又は樹状細胞における腫瘍壊死因子αの合成として測定できる（Ｇａｎｔｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｉｔ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １２１：２２１−２３１，１９９７，ａｎｄ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒａｐ １２：３７７−３８６，１９９９）。更にＰＤＥ４インヒビターの免疫調節能力はサイトカイン合成又は増殖のようなＴ細胞応答の阻害から明らかである（ＤＭ Ｅｓｓａｙａｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ５７：９６５−９７３，１９９９）。前記の前炎症メディエーターの分泌を阻害する物質はＰＤＥ４を阻害する物質である。従って本発明による化合物によるＰＤＥ４阻害は炎症プロセス抑制の主要な指標である。
【０１８６】
ＰＤＥ４活性の阻害の測定方法
方法ａ：
ＰＤＥ４活性をＴｈｏｍｐｓｏｎ他（Ａｄｖ Ｃｙｃｌ Ｎｕｃｌ Ｒｅｓ １０： ６９−９２，１９７９）に記載のようにして幾つかの変更を加えて（Ｂａｕｅｒ ａｎｄ Ｓｃｈｗａｂｅ，Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ'ｓ Ａｒｃｈ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ３１１：１９３−１９８，１９８０）測定した。２００μｌの最終アッセイ容量（９６ウェルのマイクロタイタープレート）で、アッセイ混合物は２０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．４）、５ｍＭのＭｇＣｌ2、０．５μＭのｃＡＭＰ、［3Ｈ］ｃＡＭＰ（約３００００ｃｐｍ／アッセイ）、試験化合物及びＳｃｈｕｄｔ他（Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ'ｓ Ａｒｃｈ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ３４４：６８２−６９０，１９９１）によって記載されるように主にＰＤＥ４活性を有するヒト好中球由来のサイトゾルのアリコートを含有し、汚染された血小板に由来するＰＤＥ３活性を抑制するためにＰＤＥ３特異的インヒビターのモタピゾン（１μＭ）を含んでいた。化合物の連続希釈をＤＭＳＯ中に作成し、そして更にアッセイ物において１：１００（ｖ／ｖ）の希釈を行って、それ自体によりＰＤＥ４活性に僅かにのみ影響するＤＭＳＯ濃度１％（ｖ／ｖ）で所望の最終濃度のインヒビターを得た。
【０１８７】
３７℃で５分間プレインキュベートした後に、基質（ｃＡＭＰ）を添加することで反応を開始させ、そしてアッセイ物を３７℃で更に１５分間インキュベートする。５０μｌの０．２ＮのＨＣｌを添加して反応を停止させ、そしてアッセイ物を氷上に約１０分間放置する。２５μｇの５′−ヌクレオチダーゼ（ガラガラヘビのヘビ毒）と一緒に３７℃で１０分間インキュベートした後に、アッセイ物をＱＡＥセファデックスＡ−２５（１ｍｌの床容量）上にロードした。カラムを２ｍｌの３０ｍＭのギ酸アンモニウム（ｐＨ６．０）で溶出させ、そして溶出物の放射活性を計数した。結果を全放射活性の５％未満であるブランク値（変性タンパク質の存在下に測定した）について補正した。加水分解された環状ヌクレオチドの量は元の基質濃度の３０％を超過しなかった。本発明による化合物のＰＤＥ４活性の阻害についてのＩＣ50値を濃度−阻害曲線から非線形回帰によって測定した。
【０１８８】
方法ｂ：
ＰＤＥ４Ｂ２（ＧＢ番号Ｍ９７５１５）はＭ．Ｃｏｎｔｉ教授（スタンフォード大学、米国）の寄贈である。元のプラスミド（ｐＣＭＶ５）からプライマーＲｂ９（５′−ＧＣＣＡＧＣＧＴＧＣＡＡＡＴＡＡＴＧＡＡＧＧ−３′）及びＲｂ１０（５′−ＡＧＡＧＧＧＧＧＡＴＴＡＴＧＴＡＴＣＣＡＣ−３′）を用いるＰＣＲを介して増幅させ、そしてｐＣＲ−Ｂａｃベクター（インビトロジェン、フローニンゲン、ＮＬ）中にクローニングした。
【０１８９】
組み換えバキュウロウイルスをＳＦ９昆虫細胞で相同組み換えによって作成した。発現プラスミドを標準的プロトコール（ファーミンジェン、ハンブルク）を使用してＢａｃ−Ｎ−Ｂｌｕｅ（インビトロジェン、フローニンゲン、ＮＬ）又はＢａｃｕｌｏ−Ｇｏｌｄ ＤＮＡ（ファーミンジェン、ハンブルク）と一緒に同時トランスフェクションさせた。野生型のウイルス不含の組み換えウイルス上清をプラークアッセイ法を用いて選択した。次いで、高力価のウイルス上清を３回増幅することによって製造した。ＰＤＥを、血清不含のＳＦ９００培地（ライフテクノロジーズ、ペイズリー、ＵＫ）中で１〜１０のＭＯＩ（感染多重度）で２×１０6細胞／ｍｌで感染させることによってＳＦ２１細胞中に発現させた。該細胞を２８℃で４８〜７２時間培養し、次いでこれらの細胞を１０００ｇ及び４℃で５〜１０分間かけてペレット化した。
【０１９０】
ＳＦ２１昆虫細胞を約１０7細胞／ｍｌの濃度で氷冷（４℃）均質化バッファー（２０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ８．２、以下のものを含有する：１４０ｍＭのＮａＣｌ、３．８ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのＭｇＣｌ2、１０ｍＭのβ−メルカプトエタノール、２ｍＭのベンズアミジン、０．４ｍＭのＰｅｆａｂｌｏｃｋ、１０μＭのロイペプチン、１０μＭのペプスタチンＡ、５μＭのトリプシンインヒビター）中で再懸濁させ、そして超音波により破砕させた。均質物を次いで１０００×ｇで１０分間遠心分離し、そして上清を引き続きの使用まで−８０℃で貯蔵した（以下参照）。タンパク質含量をブラッドフォード法（ＢｉｏＲａｄ、ミュンヘン）によってスタンダードとしてＢＳＡを用いて測定した。
【０１９１】
ＰＤＥ４Ｂ２活性を前記化合物によって、アマシャムバイオサイエンス（手順説明書"ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ［3Ｈ］ｃＡＭＰ ＳＰＡ ｅｎｚｙｍｅ ａｓｓａｙ，ｃｏｄｅ ＴＲＫＱ ７０９０"を参照のこと）によって提供された改変されたＳＰＡ（シンチレーション近接アッセイ）試験において、９６ウェルのマイクロタイタープレート（ＭＴＰ）中で実施して阻害する。試験容量は１００μｌであり、これは２０ｍＭのＴｒｉｓバッファー（ｐＨ７．４）、０．１ｍｇのＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）／ｍｌ、５ｍＭのＭｇ2+、０．５μＭのｃＡＭＰ（約５００００ｃｐｍの［3Ｈ］ｃＡＭＰを含む）、１μＭのそれぞれのＤＭＳＯ中希釈物及び効率的な組み換えＰＤＥ（１０００×ｇ上清、上記参照）を含有し、１０〜２０％のｃＡＭＰが前記の試験条件下に変換されることを保証した。アッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度（１％ｖ／ｖ）は実質的に調査されるＰＤＥの活性に影響を及ぼさない。３７℃で５分間プレインキュベートした後に、基質（ｃＡＭＰ）を添加することによって反応を開始させ、そしてアッセイ物を更に１５分間インキュベートし、次いでＳＰＡビーズ（５０μｌ）を添加することによって反応を停止させた。製造元の説明に従って、ＳＰＡビーズを事前に水中に再懸濁させるが、次いで水中で１：３（ｖ／ｖ）に希釈し、希釈された溶液も３ｍＭのＩＢＭＸを含有し、それによりＰＤＥ活性の完全な停止を保証した。該ビーズが沈殿した後に（＞３０分）、ＭＴＰの分析を市販のルミネッセンス検出装置において行う。化合物のＰＤＥ活性の阻害についての相応のＩＣ50値を濃度−作用曲線から非線形回帰によって測定する。
【０１９２】
本発明による化合物について測定された阻害値は以下の表Ａからわかり、そこでは化合物の番号は実施例の番号に相当する。
【０１９３】
化合物１〜１９の阻害値を方法ａに従って測定した。化合物２０〜２４及び２６〜２９の阻害値は方法ｂに従って測定した。
【０１９４】
表Ａ
ＰＤＥ４活性の阻害
【表１】
2008532980.tif 000009
【国際調査報告】
2008532980.tif 000012
2008532980.tif 000013
2008532980.tif 000014