(57)【要約】  式Ｉ（式中、Ｒ１〜Ｒ５、Ａ、Ｇ、ＬおよびＸは、本明細書中に与えられた意味を有する）を有する化合物が提供され、その化合物は、トロンビンなどのトリプシン様プロテアーゼの競合阻害剤として有用である、またはそれらのプロドラッグとして有用である、したがって、具体的には、トロンビンの阻害が有益である状態（例えば、血栓塞栓症のような、トロンビンの阻害が必要とされるまたは望まれる状態、および／または抗凝固療法が必要とされる状態）の処置に有用である。2008546683.tif 000099
2008546683.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2008546683.tif 000070
｛式中、Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ａは、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）Ｏ（この基のＯ部分は、Ｒ１に結合している）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（この二つの基のＮＨ部分は、Ｒ１に結合している）、直接結合またはＣ１−６アルキレン（この基は、ＮＨ部分が結合しているＣ原子のところに、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡまたはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＲＡで置換されていてよい）であり；
ＲＡは、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１は、
（ａ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル（この三つの基は、ハロ、ＣＮ、Ｃ３−１０シクロアルキル（ハロ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびアリールより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、ＯＲ６ａ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ６ｂ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６ｃ）（Ｒ６ｄ）、Ｎ（Ｒ６ｅ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｆ、Ｎ（Ｒ６ｇ）（Ｒ６ｈ）、Ｂ１−Ｃ（Ｏ）−Ｂ２−Ｒ６ｉ、アリールおよびＨｅｔ１より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、
（ｂ）Ｃ３−１０シクロアルキルまたはＣ４−１０シクロアルケニルであって、この二つの基が、ハロ、＝Ｏ、ＣＮ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル（ハロ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびアリールより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、ＯＲ６ａ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ６ｂ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６ｃ）（Ｒ６ｄ）、Ｎ（Ｒ６ｅ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｆ、Ｎ（Ｒ６ｇ）（Ｒ６ｈ）、Ｂ３−Ｃ（Ｏ）−Ｂ４−Ｒ６ｉ、アリールおよびＨｅｔ２より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよいもの、
（ｃ）アリール、または
（ｄ）Ｈｅｔ３であり；
Ｒ６ａ〜Ｒ６ｉは、各々の場合に独立して、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル（この三つの基は、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールおよびＨｅｔ４より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、
（ｃ）Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル（この二つの基は、ハロ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリールおよびＨｅｔ５より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、
（ｄ）アリールまたは
（ｅ）Ｈｅｔ６であり、
但し、ｎが１または２である場合、Ｒ６ｂは、Ｈではないという条件付きであり；
Ｒ２は、Ｈまたはハロであり；
Ｒ３は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ＣＮ、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ（この四つの基は、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキルおよびＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）であり、または
（ｅ）Ｒ４と一緒に、Ｒ３は、Ｃ２−３ｎ−アルキレン、Ｔ１−（Ｃ１−２ｎ−アルキレン）または（Ｃ１−２ｎ−アルキレン）−Ｔ１であって、この三つの基が、ハロで置換されていてよいものであり、または
（ｆ）Ｒ４およびＲ５と一緒に、Ｒ３は、Ｔ２−［Ｃ（Ｈ）＝］であり、ここにおいて、Ｔ２は、基Ｒ３が結合しているＣ原子に結合していて；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、Ｆまたはメチル（この基は、１個またはそれを超えるＦ原子で置換されていてよい）であり、または
（ａ）Ｒ３と一緒に、Ｒ４は、Ｃ２−３ｎ−アルキレン、Ｔ１−（Ｃ１−２ｎ−アルキレン）または（Ｃ１−２ｎ−アルキレン）−Ｔ１であって、この三つの基が、ハロで置換されていてよいものであり、または
（ｂ）Ｒ３と一緒に、Ｒ４およびＲ５は、Ｔ２−［Ｃ（Ｈ）＝］であり、ここにおいて、Ｔ２は、基Ｒ３が結合しているＣ原子に結合していて；
Ｔ１およびＴ２は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＲ７であり；
Ｒ７は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｇは、
（ａ）−Ｃ（Ｒ７ａ）（Ｒ７ｂ）Ｎ（Ｒ８ａ）−［ＣＨ（Ｃ（Ｏ）Ｒ９）］０−１−Ｃ０−３アルキレン−（Ｑ１）ａ−、
（ｂ）−Ｃ（Ｒ７ａ）（Ｒ７ｂ）（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂ）−Ｃ２−３アルケニレン−（Ｑ１）ａ−、
（ｃ）
【化２】
2008546683.tif 000071
または
（ｄ）
【化３】
2008546683.tif 000072
であり；
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、独立して、Ｈまたはメチルであり、またはＲ７ａおよびＲ７ｂは一緒に、＝Ｏであり；
Ｒ９は、Ｈ；または１個または２個の環を含み且つ１個または複数のヘテロ原子として、１個の硫黄または酸素原子および／または１個またはそれを超える窒素原子を含有する５〜１０員芳香族複素環式基であり、この複素環式基は、ハロおよびＣ１−６アルキルより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよく；
Ｑ１は、Ｏ、ＮＲ１０ａ、［Ｎ（Ｈ）］０−１Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−２アルキレン、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）または−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１０ｂ）−であり；
ａは、０または１であり；
Ｑ２ａは、
【化４】
2008546683.tif 000073
であり；
Ｑ２ｂは、
【化５】
2008546683.tif 000074
であり；
Ｌは、
（ａ）Ｃ０−６アルキレン−Ｒａ、
（ｂ）Ｃ０−２アルキレン−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ０−２アルキレン−Ｒａ、
（ｃ）Ｃ０−２アルキレン−Ｃ≡Ｃ−Ｃ０−２アルキレン−Ｒａ、
（ｄ）
【化６】
2008546683.tif 000075
（ｅ）
【化７】
2008546683.tif 000076
（式中、破線は、任意の二重結合である）または
（ｆ）
【化８】
2008546683.tif 000077
であり；
Ａｒは、フェニルまたはナフチルであり；
Ｈｅｔは、１個または２個の環を含み且つ１個または複数のヘテロ原子として、１個の硫黄または酸素原子および／または１個またはそれを超える窒素原子を含有する５〜１０員複素環式基であり；
Ｒ１１ａは、Ｈ；またはハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ（この二つの基は、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ａおよびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｂ）Ｒ１２ｃより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）およびＳ（Ｏ）０−２Ｒ１２ｄより選択される１個またはそれを超える置換基であり；
Ｒ１１ｂおよびＲ１１ｃは、独立して、Ｈ；またはハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ（この二つの基は、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ａおよびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｂ）Ｒ１２ｃより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１２ｄ、＝Ｏ、＝ＮＨ、＝ＮＯＨおよび＝Ｎ−ＣＮより選択される１個またはそれを超える置換基であり；
Ｒ１２ａ〜Ｒ１２ｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキル（この二つの基は、１個のＯＨまたはＮ（Ｒ１２ｅ）Ｒ１２ｆ基で、または１個またはそれを超えるハロ原子で置換されていてよい）であり；
Ｒ１２ｄは、各々の場合に独立して、Ｃ１−６アルキルであって、１個のＯＨまたはＮ（Ｒ１２ｅ）Ｒ１２ｆ基で、または１個またはそれを超えるハロ原子で置換されていてよいものであり；
Ｒ１２ｅおよびＲ１２ｆは、各々の場合に独立して、Ｈ、またはＣ１−４アルキルであって、１個またはそれを超えるハロ原子で置換されていてよいものであり；
Ｒａ〜Ｒｄは、独立して、
（ａ）
【化９】
2008546683.tif 000078
（ｂ）
【化１０】
2008546683.tif 000079
（ｃ）
【化１１】
2008546683.tif 000080
（ｄ）
【化１２】
2008546683.tif 000081
（ｅ）
【化１３】
2008546683.tif 000082
（ｆ）
【化１４】
2008546683.tif 000083
（ｇ）Ｈｅｔｘであり、または
Ｒｂ〜Ｒｄは、Ｈであってもよく；
Ｑ３は、Ｏ、Ｎ（Ｒ１０ｃ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ、Ｃ（Ｏ）または−ＣＨ＝Ｎ−であり；
Ｑ４は、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり；
ａは、０または１であり；
Ｈｅｔｘは、酸素、窒素および／または硫黄より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５員または６員複素環式基であり、この複素環式基は、ハロ、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシ（この二つの基は、１個またはそれを超えるハロ原子で置換されていてよい）より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよく；
Ｒ１３ａ〜Ｒ１３ｃは、独立して、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ＣＮ、
（ｃ）ＮＨ２、
（ｄ）ＯＲ１５または
（ｅ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６であり；
Ｒ１５は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０アルケニル、Ｃ３−１０アルキニル、
（ｃ）Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニルであって、この二つの基が、ハロおよびＣ１−６アルキルより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよいもの、または
（ｄ）Ｃ１−３アルキルであって、この基が、酸素で中断されていてよいし且つアリールまたは−Ｏ−アリールで置換されているものであり；
Ｒ１６は、
（ａ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０アルケニル、Ｃ３−１０アルキニルであって、この三つの基が、１個またはそれを超える酸素原子で中断されていてよいもの、または
（ｂ）Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニルであって、この二つの基が、ハロおよびＣ１−６アルキルより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよいもの、または
（ｃ）Ｃ１−３アルキルであって、この基が、酸素で中断されていてよいし且つアリールまたは−Ｏ−アリールで置換されているものであり；
Ｒ８ａ〜Ｒ８ｃ、Ｒ１０ａ〜Ｒ１０ｃおよびＲ１４ａ〜Ｒ１４ｇは、独立して、
（ａ）Ｈまたは
（ｂ）Ｃ１−４アルキル（この基は、ハロおよびＯＨより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）であり、または
Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは、独立して、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル（この基のアルキル部分は、アリールおよび／または１個またはそれを超えるハロ原子で置換されていてよい）であり、または
Ｒ１４ｃは、
（ａ）Ｃ１−４アルキルであって、Ｃ３−７シクロアルキルまたはアリールで置換されたもの、
（ｂ）Ｃ３−７シクロアルキル、
（ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル（この基のアルキル部分は、アリールおよび／または１個またはそれを超えるハロ原子で置換されていてよい）、
（ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル（この基のアルキル部分は、アリールおよび／または１個またはそれを超えるハロ原子で置換されていてよい）または
（ｆ）Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル（この基のアルキル部分は、アリールおよび／または１個またはそれを超えるハロ原子で置換されていてよい）であり、または
Ｒ１４ｃおよびＲ１４ｄは一緒に、Ｃ３−６ｎ−アルキレンであって、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）またはＮ（Ｃ１−４アルキル）で中断されていてよいおよび／または１個またはそれを超えるＣ１−４アルキル基で置換されていてよいものであり；
アリールは、各々独立して、Ｃ６−１０炭素環式芳香族基であり、この基は、１個かまたは２個の環を含んでよいし、そして
（ａ）ハロ、
（ｂ）ＣＮ、
（ｃ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル（この三つの基は、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、フェニル（この基は、ハロで置換されていてよい）およびＨｅｔ７より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、
（ｄ）Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル（この二つの基は、ハロ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニル（この基は、ハロで置換されていてよい）およびＨｅｔ８より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、
（ｅ）ＯＲ１７ａ、
（ｆ）Ｓ（Ｏ）ｐＲ１７ｂ、
（ｇ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７ｃ）（Ｒ１７ｄ）、
（ｈ）Ｎ（Ｒ１７ｅ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７ｆ、
（ｉ）Ｎ（Ｒ１７ｇ）（Ｒ１７ｈ）、
（ｊ）Ｂ５−Ｃ（Ｏ）−Ｂ６−Ｒ１７ｉ、
（ｋ）フェニル（この基は、ハロで置換されていてよい）、
（ｌ）Ｈｅｔ９および
（ｍ）Ｓｉ（Ｒ１８ａ）（Ｒ１８ｂ）（Ｒ１８ｃ）
より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよく；
Ｒ１７ａ〜Ｒ１７ｉは、各々の場合に独立して、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル（この三つの基は、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、フェニル（この基は、ハロで置換されていてよい）およびＨｅｔ１０より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、
（ｃ）Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル（この二つの基は、ハロ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニル（この基は、ハロで置換されていてよい）およびＨｅｔ１１より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、
（ｄ）フェニル（この基は、ハロで置換されていてよい）または
（ｅ）Ｈｅｔ１２であり、
但し、ｐが１または２である場合、Ｒ１７ｂは、Ｈではないという条件付きであり；
Ｈｅｔ１〜Ｈｅｔ１２は、独立して、酸素、窒素および／または硫黄より選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有する４〜１４員複素環式基であり、この複素環式基は、１個、２個または３個の環を含んでよいし、そして
（ａ）ハロ、
（ｂ）ＣＮ、
（ｃ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル（この四つの基は、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、フェニル（この基は、ハロで置換されていてよい）およびＨｅｔａより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、
（ｄ）Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル（この二つの基は、ハロ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニル（この基は、ハロで置換されていてよい）およびＨｅｔｂより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、
（ｅ）＝Ｏ、
（ｆ）ＯＲ１９ａ、
（ｇ）Ｓ（Ｏ）ｑＲ１９ｂ、
（ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１９ｃ）（Ｒ１９ｄ）、
（ｉ）Ｎ（Ｒ１９ｅ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１９ｆ、
（ｊ）Ｎ（Ｒ１９ｇ）（Ｒ１９ｈ）、
（ｋ）Ｂ７−Ｃ（Ｏ）−Ｂ８−Ｒ１９ｉ、
（ｌ）フェニル（この基は、ハロで置換されていてよい）、
（ｍ）Ｈｅｔｃおよび
（ｎ）Ｓｉ（Ｒ２０ａ）（Ｒ２０ｂ）（Ｒ２０ｃ）
より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよく；
Ｒ１９ａ〜Ｒ１９ｉは、各々の場合に独立して、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル（この三つの基は、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、フェニル（この基は、ハロで置換されていてよい）およびＨｅｔｄより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、
（ｃ）Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル（この二つの基は、ハロ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニル（この基は、ハロで置換されていてよい）およびＨｅｔｅより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、
（ｄ）フェニル（この基は、ハロで置換されていてよい）または
（ｅ）Ｈｅｔｆであり、
但し、ｑが１または２である場合、Ｒ１９ｂは、Ｈではないという条件付きであり；
Ｈｅｔａ〜Ｈｅｔｆは、独立して、酸素、窒素および／または硫黄より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５員または６員複素環式基であり、この複素環式基は、ハロ、＝ＯおよびＣ１−６アルキルより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよく；
Ｂ１〜Ｂ８は、独立して、直接結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−Ｃ１−４アルキルであり；
ｎ、ｐおよびｑは、独立して、０、１または２であり；
Ｒ１８ａ、Ｒ１８ｂ、Ｒ１８ｃ、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｂおよびＲ２０ｃは、独立して、Ｃ１−６アルキルまたはフェニル（この基は、ハロまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよい）であり；
特に断らない限り、
（ｉ）アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アルキレン基およびアルケニレン基、並びにアルコキシ基のアルキル部分は、１個またはそれを超えるハロ原子で置換されていてよい、そして
（ii）シクロアルキル基およびシクロアルケニル基は、１個または２個の環を含んでよいし、そして更に、１個または２個のフェニル基に縮合した環であってよい｝
を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる誘導体。
【請求項２】
式Ｉａ
【化１５】
2008546683.tif 000084
（式中、Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり；
Ｘ１がＣＨである場合、
（ａ）Ｒｘは、請求項１に定義のＲｂと同じ定義とし、そして
（ｂ）Ｒｙは、請求項１に定義のＲ１１ａと同じ定義とし；
Ｘ１がＮである場合、
（ａ）Ｒｘは、請求項１に定義のＲｄと同じ定義とし、そして
（ｂ）Ｒｙは、請求項１に定義のＲ１１ｃと同じ定義とし；
ｒは、１〜３であり；そして
Ｒ１〜Ｒ５、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｃ、Ｒｂ、Ｒｄ、ＡおよびＸは請求項１に定義の通りである）
を有する化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが、Ｏであり；
Ａが、（ＣＨ２）２、ＣＨ２またはＣＦ２ＣＨ２（この基のＣＦ２単位は、Ｒ１に結合している）であり；
Ｒ１が、
（ａ）フェニルであって、ハロおよびメチルより選択される１個または２個の置換基で置換されていてよいもの、
（ｂ）イソオキサゾール−４−イルであって、１個または２個のメチル置換基で置換されていてよいもの、
（ｃ）ピラゾール−４−イルであって、Ｃｌおよびメチルより選択される１〜３個の置換基で置換されていてよいもの、または
（ｄ）ピリジニルであって、ＯＨまたはハロで置換されていてよいものであり；
Ｒ２が、ＨまたはＦであり；
Ｒ３が、メチルであり；
Ｒ４およびＲ５双方が、Ｈであり；
ｒが、１または２であり；
基
【化１６】
2008546683.tif 000085
が、
【化１７】
2008546683.tif 000086
（式中、Ｒｏは、テトラゾール−１−イル、ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ１２ｂまたはＣＨ２ＮＨ２である）
であり；
Ｒｍが、ＨまたはＣｌであり；そして
Ｒ１２ｂが、Ｃ１−３アルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ＸがＳであり、そしてＲ３が、ＣＮ；または１個またはそれを超えるフルオロ原子で置換されたＣ１−４アルキルである、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
医薬製剤であって、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる誘導体を、薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で包含する医薬製剤。
【請求項６】
薬剤として用いるための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる誘導体。
【請求項７】
トロンビンの阻害が有益である状態の処置用の薬剤の製造のための活性成分としての、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる誘導体の使用。
【請求項８】
トロンビンの阻害が有益である状態の処置方法であって、このような状態に罹患しているまたは感受性の患者への、治療的有効量の請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる誘導体の投与を含む方法。
【請求項９】
請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、
（ａ）Ｒ７ａおよびＲ７ｂが一緒に＝Ｏである式Ｉの化合物について、式II
【化１８】
2008546683.tif 000087
（式中、Ｒ１〜Ｒ５、ＡおよびＸは、請求項１に定義の通りである）
を有する化合物と、式III
Ｈ−Ｇａ−Ｌ          III
［式中、Ｌは、請求項１に定義の通りであり、そしてＧａは、
（ｉ）−Ｎ（Ｒ８ａ）−［ＣＨ（Ｃ（Ｏ）Ｒ９）］０−１−Ｃ０−３アルキレン−（Ｑ１）ａ−、
（ii）−Ｎ（Ｒ８ｂ）−Ｃ２−３アルケニレン−（Ｑ１）ａ−、
（iii）−Ｎ（Ｒ８ｂ）−Ｃ２−３アルキニレン−（Ｑ１）ａ−、
（iv）
【化１９】
2008546683.tif 000088
または
（ｖ）
【化２０】
2008546683.tif 000089
（式中、Ｑ２ａは、ＮまたはＮＨＣＨであり、そしてＲ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ９、Ｑ１、Ｑ２ｂおよびａは、請求項１に定義の通りである）
である］
を有する化合物とのカップリング；
（ｂ）Ｒ７ａおよびＲ７ｂが、独立して、Ｈまたはメチルである式Ｉの化合物について、式IV
【化２１】
2008546683.tif 000090
（式中、Ｒ７ａ１およびＲ７ｂ１は、独立して、Ｈまたはメチルであり、Ｌｇ１は、脱離基であり、そしてＲ１〜Ｒ５、ＡおよびＸは、請求項１に定義の通りである）
を有する化合物と、上に定義の式IIIの化合物との反応；
（ｃ）Ｒ７ａがＨであり、そしてＲ７ｂが、Ｈまたはメチルである式Ｉの化合物について、式Ｖ
【化２２】
2008546683.tif 000091
（式中、Ｒ１〜Ｒ５、ＡおよびＸは、請求項１に定義の通りであり、そしてＲ７ｂ１は、上に定義の通りである）
を有する化合物と、上に定義の式IIIの化合物との反応と、それに続く還元剤の存在下における還元；
（ｄ）Ｇが、
【化２３】
2008546683.tif 000092
であり、そしてＬが、Ｌａであって、この基が、Ｃ０アルキレン−Ｒａではないことを除いて、請求項１に定義のＬであるものである式Ｉの化合物について、式VI
【化２４】
2008546683.tif 000093
（式中、Ｒ１〜Ｒ５、ＡおよびＸは、請求項１に定義の通りであり、そしてＬａは、上に定義の通りである）
を有する化合物の環化；
（ｅ）Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃまたはＲｄが、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＮＨ２）ＮＨ２または−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２である式Ｉの化合物について、式VII
【化２５】
2008546683.tif 000094
（式中、Ｌｂは、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃまたはＲｄが（適宜）シアノまたは−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル基で置き換えられていることを除いて、請求項１に定義のＬであり、そしてＲ１〜Ｒ５、Ａ、ＧおよびＸは、請求項１に定義の通りである）
を有する化合物と、適するアンモニア源、ヒドラジン源またはヒドロキシルアミン源との反応；
（ｆ）Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂまたはＲ１３ｃがＨである式Ｉの化合物について、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂまたはＲ１３ｃが（適宜）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２アリールである式Ｉの該当する化合物の脱保護；
（ｇ）Ｒ１４ｃがＨである式Ｉの化合物について、Ｒ１４ｃがＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキルである式Ｉの該当する化合物の脱保護；
（ｈ）式VIII
【化２６】
2008546683.tif 000095
（式中、Ｒ２〜Ｒ５、Ｇ、ＬおよびＸは、請求項１に定義の通りである）
を有する化合物と、式IX
Ｒ１−Ａ−Ｌｇ２          IX
（式中、Ｌｇ２は脱離基であり、そしてＲ１およびＡは、請求項１に定義の通りである）
を有する化合物との反応；
（ｉ）ＡがＣ（Ｏ）ＮＨである式Ｉの化合物について、上に定義の式VIIIの化合物と、式VIII
Ｒ１−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ          Ｘ
（式中、Ｒ１は、請求項１に定義の通りである）
を有する化合物との反応；
（ｊ）ＡがＣ１−６アルキレンである式Ｉの化合物について、上に定義の式VIIIの化合物と、式XI
Ｒ１−Ｃ０−５アルキレン−ＣＨＯ          XI
（式中、Ｒ１は、請求項１に定義の通りである）
を有する化合物との反応と、それに続く還元剤の存在下における還元；
（ｋ）Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃまたはＲｄが−Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＨ２である式Ｉの化合物について、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃまたはＲｄがそれぞれ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式Ｉの該当する化合物と、臭化シアンとの反応；
（ｌ）式XII
【化２７】
2008546683.tif 000096
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＡおよびＸは、請求項１に定義の通りである）
を有する化合物と、式XIII
【化２８】
2008546683.tif 000097
（式中、Ｒ４、Ｒ５、ＧおよびＬは、請求項１に定義の通りであり、そしてＬｇ１は、上に定義の通りである）
を有する化合物との、塩基の存在下における反応；
（ｍ）上に定義の式XIIの化合物と、式XIV
【化２９】
2008546683.tif 000098
（式中、Ｒ４、Ｒ５、ＧおよびＬは、請求項１に定義の通りである）
を有する化合物との、光延条件下における反応；または
（ｆ）請求項１に記載の化合物の保護された誘導体の脱保護
を含む方法。
【請求項１０】
請求項９に記載の式IIの化合物またはその保護された誘導体。
【請求項１１】
請求項９に記載の式IVの化合物またはその保護された誘導体。
【請求項１２】
請求項９に記載の式Ｖの化合物またはその保護された誘導体。
【請求項１３】
請求項９に記載の式VIの化合物またはその保護された誘導体。
【請求項１４】
請求項９に記載の式VIIの化合物またはその保護された誘導体。
【請求項１５】
請求項９に記載の式VIIIの化合物またはその保護された誘導体。
【請求項１６】
請求項９に記載の式XIIの化合物またはその保護された誘導体。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、新規な薬学的に有用な化合物、具体的には、トリプシン様セリンプロテアーゼ、特に、トロンビンの競合阻害剤である化合物、および／またはそれら化合物へと代謝される化合物、薬剤としてのそれらの使用、それらを含有する医薬組成物、およびそれらの合成製造経路に関する。
【０００２】
背景
血液凝固は、止血（すなわち、損傷した血管からの血液損失の防止）および血栓症（すなわち、血管内での血餅の形成であって、時々、血管閉塞にいたるもの）双方に関与する不可欠な過程である。
【０００３】
凝固は、一連の複雑な酵素反応の結果である。この一連の反応における最終段階の内の一つは、プロ酵素プロトロンビンの活性酵素トロンビンへの変換である。
トロンビンは、凝固において中心的な役割を果たすことが知られている。それは、血小板を活性化して、血小板凝集をもたらし；フィブリノーゲンをフィブリンモノマーへと変換するが、それらは、自発的に重合してフィブリンポリマーとなり；そして第XIII因子を活性化するが、それは順次、それらポリマーを架橋して不溶性フィブリンを形成する。更に、トロンビンは、第Ｖ因子、第VIII因子およびＦXIを活性化して、プロトロンビンからのトロンビンの「正のフィードバック」生成をもたらす。
【０００４】
血小板凝集およびフィブリンの形成および架橋を阻害することにより、有効なトロンビン阻害剤は、抗血栓活性を示すと考えられる。更に、抗血栓活性は、正のフィードバック機構の有効な阻害によって増強されると考えられる。実際に、トロンビン阻害剤のヒトにおける納得のいく抗血栓作用は、最近になって、S. Schulman et al. により、N. Engl. J. Med. 349, 1713-1721 (2003)に記載された。
【０００５】
先行技術
トロンビンの低分子量阻害剤の初期の開発は、Claesson により、Blood Coagul. Fibrinol. 5, 411 (1994)に記載された。
【０００６】
Blomback et al.（J. Clin. Lab. Invest. 24, suppl. 107, 59 (1969) 中）は、フィブリノーゲンＡａ鎖の切断部位周辺にあるアミノ酸配列に基づくトロンビン阻害剤を報告した。論じられたアミノ酸配列から、これら著者らは、トリペプチド配列Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｒｇ（Ｐ９−Ｐ２−Ｐ１、以下、Ｐ３−Ｐ２−Ｐ１配列と称する）が、最も有効な阻害剤であろうということを示唆した。
【０００７】
Ｐ１位に環状または非環状塩基性基（例えば、アミノ、アミジノまたはグアニジノ官能基を含有する基）を有するペプチジル誘導体に基づくトロンビン阻害剤は、例えば、国際特許出願ＷＯ９３／１１１５２号、ＷＯ９３／１８０６０号、ＷＯ９４／２９３３６号、ＷＯ９５／２３６０９号、ＷＯ９５／３５３０９号、ＷＯ９６／０３３７４号、ＷＯ９６／２５４２６号、ＷＯ９６／３１５０４号、ＷＯ９６／３２１１０号、ＷＯ９７／０２２８４号、ＷＯ９７／２３４９９号、ＷＯ９７／４６５７７号、ＷＯ９７／４９４０４号、ＷＯ９８／０６７４０号、ＷＯ９８／５７９３２号、ＷＯ９９／２９６６４号、ＷＯ００／３５８６９号、ＷＯ００／４２０５９号、ＷＯ０１／８７８７９号、ＷＯ０２／１４２７０号、ＷＯ０２／４４１４５号およびＷＯ０３／０１８５５１号、欧州特許出願第１８５３９０号、同第４６８２３１号、同第５２６８７７号、同第５４２５２５号、同第５５９０４６号および同第６４１７７９号、同第６４８７８０号、同第６６９３１７号、および米国特許第４，３４６，０７８号に開示されている。
【０００８】
Ｐ１位の求電子ケトンに基づくセリンプロテアーゼ（例えば、トロンビン）の阻害剤も、欧州特許出願第１９５２１２号、同第３６２００２号、同第３６４３４４号および同第５３０１６７号に開示された化合物などが知られている。
【０００９】
アルギニンのＣ末端ボロン酸誘導体（およびそれらのイソチオウロニウム類似体）に基づくトリプシン様セリンプロテアーゼの阻害剤は、欧州特許出願第２９３８８１号により知られている。
【００１０】
分子のＰ２位にフェニル基、およびＰ３位に環状または非環状の塩基性基を有するアキラルトロンビン阻害剤は、国際特許出願ＷＯ９４／２０４６７号、ＷＯ９６／０６８３２号、ＷＯ９６／０６８４９号、ＷＯ９７／１１６９３号、ＷＯ９７／２４１３５号、ＷＯ９８／０１４２２号およびＷＯ０１／６８６０５号に、更には、Bioorg. Med. Chem. Lett. 7, 1283 (1997)に開示されている。
【００１１】
国際特許出願ＷＯ９９／２６９２０号およびＷＯ０１／７９１５５号は、Ｐ２位に、２−アミノフェノールおよび１，４−ベンゾキノンにそれぞれ基づく基を有するトロンビン阻害剤を開示している。同様に、フェノールに基づく化合物は、国際特許出願ＷＯ０１／６８６０５号およびＷＯ０２／２８８２５号にも開示されている。
【００１２】
トロンビンおよび他のトリプシン様セリンプロテアーゼの更に知られている阻害剤は、（分子のＰ２位の）３−アミノ−２−ピリドン構造単位に基づいている。例えば、３−アミノ−２−ピリドン、３−アミノ−２−ピラジノン、５−アミノ−６−ピリミドン、５−アミノ−２，６−ピリミジオンおよび５−アミノ−１，３，４−トリアジン−６−オンに基づく化合物は、国際特許出願ＷＯ９６／１８６４４号、ＷＯ９７／０１３３８号、ＷＯ９７／３０７０８号、ＷＯ９８／１６５４７号、ＷＯ９９／２６９２６号、ＷＯ００／７３３０２号、ＷＯ００／７５１３４号、ＷＯ０１／３８３２３号、ＷＯ０１／０４１１７号、ＷＯ０１／７０２２９号、ＷＯ０１／７９２６２号、ＷＯ０２／０５７２２５号、ＷＯ０２／０６４１４０号およびＷＯ０３／２９２２４号、米国特許第５，６６８，２８９号および同第５，７９２，７７９号に、更には、Bioorg. Med. Chem. Lett. 8, 817 (1998)およびJ. Med. Chem. 41, 4466 (1998)に開示されている。
【００１３】
ピリジン−２−アミン１−オキシド構造単位に基づくトロンビン阻害剤は、国際特許出願ＷＯ０２／０４２２７２号に、および米国特許ＵＳ２００３／１５８２１８号に開示されている。
【００１４】
２−オキソ−３−アミノ置換飽和アザ複素環に基づくトロンビン阻害剤は、国際特許出願ＷＯ９５／３５３１３号に開示されている。より最近になって、４−アミノ−３−モルホリノンに基づくトロンビン阻害剤が開示された（J. Med. Chem. 46, 1165 (2003) を参照されたい）。更に、構造単位１−アミノ−２−ピリドンに基づく化合物、更には、その二および四水素化類似体は、未公開の国際特許出願ＰＣＴ／ＳＥ２００４／００１８７８号およびＰＣＴ／ＳＥ２００５／０００１２４号に開示されている。
【００１５】
上述の書類で、（Ｐ２位の）１−アミノ−２，６−ピリミジオン構造単位に基づく化合物を開示しているまたは示唆しているものはない。
更に、トロンビンなどのトリプシン様セリンプロテアーゼの有効な阻害剤は、依然として要求されている。更に、好都合な薬物動態学的プロフィールを有する化合物が要求されている。このような化合物は、抗凝固薬として有用であると考えられ、したがって、血栓症および関連障害の治療的処置に有用であると考えられる。
【００１６】
発明の開示
本発明により、式Ｉ
【００１７】
【化１】
2008546683.tif 000003
【００１８】
｛式中、Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ａは、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）Ｏ（この基のＯ部分は、Ｒ１に結合している）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（この二つの基のＮＨ部分は、Ｒ１に結合している）、直接結合またはＣ１−６アルキレン（この基は、ＮＨ部分が結合しているＣ原子のところに、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡまたはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＲＡで置換されていてよい）であり；
ＲＡは、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１は、
（ａ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル（この三つの基は、ハロ、ＣＮ、Ｃ３−１０シクロアルキル（ハロ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびアリールより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、ＯＲ６ａ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ６ｂ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６ｃ）（Ｒ６ｄ）、Ｎ（Ｒ６ｅ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｆ、Ｎ（Ｒ６ｇ）（Ｒ６ｈ）、Ｂ１−Ｃ（Ｏ）−Ｂ２−Ｒ６ｉ、アリールおよびＨｅｔ１より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、
（ｂ）Ｃ３−１０シクロアルキルまたはＣ４−１０シクロアルケニルであって、この二つの基が、ハロ、＝Ｏ、ＣＮ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル（ハロ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびアリールより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、ＯＲ６ａ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ６ｂ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６ｃ）（Ｒ６ｄ）、Ｎ（Ｒ６ｅ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｆ、Ｎ（Ｒ６ｇ）（Ｒ６ｈ）、Ｂ３−Ｃ（Ｏ）−Ｂ４−Ｒ６ｉ、アリールおよびＨｅｔ２より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよいもの、
（ｃ）アリール、または
（ｄ）Ｈｅｔ３であり；
Ｒ６ａ〜Ｒ６ｉは、各々の場合に独立して、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル（この三つの基は、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールおよびＨｅｔ４より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、
（ｃ）Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル（この二つの基は、ハロ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリールおよびＨｅｔ５より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、
（ｄ）アリールまたは
（ｅ）Ｈｅｔ６であり、
但し、ｎが１または２である場合、Ｒ６ｂは、Ｈではないという条件付きであり；
Ｒ２は、Ｈまたはハロであり；
Ｒ３は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ＣＮ、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ（この四つの基は、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキルおよびＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）であり、または
（ｅ）Ｒ４と一緒に、Ｒ３は、Ｃ２−３ｎ−アルキレン、Ｔ１−（Ｃ１−２ｎ−アルキレン）または（Ｃ１−２ｎ−アルキレン）−Ｔ１であって、この三つの基が、ハロで置換されていてよいものであり、または
（ｆ）Ｒ４およびＲ５と一緒に、Ｒ３は、Ｔ２−［Ｃ（Ｈ）＝］であり、ここにおいて、Ｔ２は、基Ｒ３が結合しているＣ原子に結合していて；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、Ｆまたはメチル（この基は、１個またはそれを超えるＦ原子で置換されていてよい）であり、または
（ａ）Ｒ３と一緒に、Ｒ４は、Ｃ２−３ｎ−アルキレン、Ｔ１−（Ｃ１−２ｎ−アルキレン）または（Ｃ１−２ｎ−アルキレン）−Ｔ１であって、この三つの基が、ハロで置換されていてよいものであり、または
（ｂ）Ｒ３と一緒に、Ｒ４およびＲ５は、Ｔ２−［Ｃ（Ｈ）＝］であり、ここにおいて、Ｔ２は、基Ｒ３が結合しているＣ原子に結合していて；
Ｔ１およびＴ２は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＲ７であり；
Ｒ７は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｇは、
（ａ）−Ｃ（Ｒ７ａ）（Ｒ７ｂ）Ｎ（Ｒ８ａ）−［ＣＨ（Ｃ（Ｏ）Ｒ９）］０−１−Ｃ０−３アルキレン−（Ｑ１）ａ−、
（ｂ）−Ｃ（Ｒ７ａ）（Ｒ７ｂ）（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂ）−Ｃ２−３アルケニレン−（Ｑ１）ａ−、
（ｃ）
【００１９】
【化２】
2008546683.tif 000004
【００２０】
または
（ｄ）
【００２１】
【化３】
2008546683.tif 000005
【００２２】
であり；
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、独立して、Ｈまたはメチルであり、またはＲ７ａおよびＲ７ｂは一緒に、＝Ｏであり；
Ｒ９は、Ｈ；または１個または２個の環を含み且つ１個または複数のヘテロ原子として、１個の硫黄または酸素原子および／または１個またはそれを超える窒素原子を含有する５〜１０員芳香族複素環式基であり、この複素環式基は、ハロおよびＣ１−６アルキルより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよく；
Ｑ１は、Ｏ、ＮＲ１０ａ、［Ｎ（Ｈ）］０−１Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−２アルキレン、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）または−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１０ｂ）−であり；
ａは、０または１であり；
Ｑ２ａは、
【００２３】
【化４】
2008546683.tif 000006
【００２４】
であり；
Ｑ２ｂは、
【００２５】
【化５】
2008546683.tif 000007
【００２６】
であり；
Ｌは、
（ａ）Ｃ０−６アルキレン−Ｒａ、
（ｂ）Ｃ０−２アルキレン−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ０−２アルキレン−Ｒａ、
（ｃ）Ｃ０−２アルキレン−Ｃ≡Ｃ−Ｃ０−２アルキレン−Ｒａ、
（ｄ）
【００２７】
【化６】
2008546683.tif 000008
【００２８】
（ｅ）
【００２９】
【化７】
2008546683.tif 000009
【００３０】
（式中、破線は、任意の二重結合である）または
（ｆ）
【００３１】
【化８】
2008546683.tif 000010
【００３２】
であり；
Ａｒは、フェニルまたはナフチルであり；
Ｈｅｔは、１個または２個の環を含み且つ１個または複数のヘテロ原子として、１個の硫黄または酸素原子および／または１個またはそれを超える窒素原子を含有する５〜１０員複素環式基であり；
Ｒ１１ａは、Ｈ；またはハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ（この二つの基は、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ａおよびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｂ）Ｒ１２ｃより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）およびＳ（Ｏ）０−２Ｒ１２ｄより選択される１個またはそれを超える置換基であり；
Ｒ１１ｂおよびＲ１１ｃは、独立して、Ｈ；またはハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ（この二つの基は、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ａおよびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｂ）Ｒ１２ｃより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１２ｄ、＝Ｏ、＝ＮＨ、＝ＮＯＨおよび＝Ｎ−ＣＮより選択される１個またはそれを超える置換基であり；
Ｒ１２ａ〜Ｒ１２ｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキル（この二つの基は、１個のＯＨまたはＮ（Ｒ１２ｅ）Ｒ１２ｆ基で、または１個またはそれを超えるハロ原子で置換されていてよい）であり；
Ｒ１２ｄは、各々の場合に独立して、Ｃ１−６アルキルであって、１個のＯＨまたはＮ（Ｒ１２ｅ）Ｒ１２ｆ基で、または１個またはそれを超えるハロ原子で置換されていてよいものであり；
Ｒ１２ｅおよびＲ１２ｆは、各々の場合に独立して、Ｈ、またはＣ１−４アルキルであって、１個またはそれを超えるハロ原子で置換されていてよいものであり；
Ｒａ〜Ｒｄは、独立して、
（ａ）〜（ｆ）、
【００３３】
【化９】
2008546683.tif 000011
【００３４】
（ｇ）Ｈｅｔｘであり、または
Ｒｂ〜Ｒｄは、Ｈであってもよく；
Ｑ３は、Ｏ、Ｎ（Ｒ１０ｃ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ、Ｃ（Ｏ）または−ＣＨ＝Ｎ−であり；
Ｑ４は、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり；
ａは、０または１であり；
Ｈｅｔｘは、酸素、窒素および／または硫黄より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５員または６員複素環式基であり、この複素環式基は、ハロ、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシ（この二つの基は、１個またはそれを超えるハロ原子で置換されていてよい）より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよく；
Ｒ１３ａ〜Ｒ１３ｃは、独立して、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ＣＮ、
（ｃ）ＮＨ２、
（ｄ）ＯＲ１５または
（ｅ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６であり；
Ｒ１５は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０アルケニル、Ｃ３−１０アルキニル、
（ｃ）Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニルであって、この二つの基が、ハロおよびＣ１−６アルキルより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよいもの、または
（ｄ）Ｃ１−３アルキルであって、この基が、酸素で中断されていてよいし且つアリールまたは−Ｏ−アリールで置換されているものであり；
Ｒ１６は、
（ａ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０アルケニル、Ｃ３−１０アルキニルであって、この三つの基が、１個またはそれを超える酸素原子で中断されていてよいもの、または
（ｂ）Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニルであって、この二つの基が、ハロおよびＣ１−６アルキルより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよいもの、または
（ｃ）Ｃ１−３アルキルであって、この基が、酸素で中断されていてよいし且つアリールまたは−Ｏ−アリールで置換されているものであり；
Ｒ８ａ〜Ｒ８ｃ、Ｒ１０ａ〜Ｒ１０ｃおよびＲ１４ａ〜Ｒ１４ｇは、独立して、
（ａ）Ｈまたは
（ｂ）Ｃ１−４アルキル（この基は、ハロおよびＯＨより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）であり、または
Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは、独立して、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル（この基のアルキル部分は、アリールおよび／または１個またはそれを超えるハロ原子で置換されていてよい）であり、または
Ｒ１４ｃは、
（ａ）Ｃ１−４アルキルであって、Ｃ３−７シクロアルキルまたはアリールで置換されたもの、
（ｂ）Ｃ３−７シクロアルキル、
（ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル（この基のアルキル部分は、アリールおよび／または１個またはそれを超えるハロ原子で置換されていてよい）、
（ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル（この基のアルキル部分は、アリールおよび／または１個またはそれを超えるハロ原子で置換されていてよい）または
（ｆ）Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル（この基のアルキル部分は、アリールおよび／または１個またはそれを超えるハロ原子で置換されていてよい）であり、または
Ｒ１４ｃおよびＲ１４ｄは一緒に、Ｃ３−６ｎ−アルキレンであって、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）またはＮ（Ｃ１−４アルキル）で中断されていてよいおよび／または１個またはそれを超えるＣ１−４アルキル基で置換されていてよいものであり；
アリールは、各々独立して、Ｃ６−１０炭素環式芳香族基であり、この基は、１個かまたは２個の環を含んでよいし、そして
（ａ）ハロ、
（ｂ）ＣＮ、
（ｃ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル（この三つの基は、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、フェニル（この基は、ハロで置換されていてよい）およびＨｅｔ７より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、
（ｄ）Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル（この二つの基は、ハロ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニル（この基は、ハロで置換されていてよい）およびＨｅｔ８より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、
（ｅ）ＯＲ１７ａ、
（ｆ）Ｓ（Ｏ）ｐＲ１７ｂ、
（ｇ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７ｃ）（Ｒ１７ｄ）、
（ｈ）Ｎ（Ｒ１７ｅ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７ｆ、
（ｉ）Ｎ（Ｒ１７ｇ）（Ｒ１７ｈ）、
（ｊ）Ｂ５−Ｃ（Ｏ）−Ｂ６−Ｒ１７ｉ、
（ｋ）フェニル（この基は、ハロで置換されていてよい）、
（ｌ）Ｈｅｔ９および
（ｍ）Ｓｉ（Ｒ１８ａ）（Ｒ１８ｂ）（Ｒ１８ｃ）
より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよく；
Ｒ１７ａ〜Ｒ１７ｉは、各々の場合に独立して、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル（この三つの基は、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、フェニル（この基は、ハロで置換されていてよい）およびＨｅｔ１０より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、
（ｃ）Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル（この二つの基は、ハロ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニル（この基は、ハロで置換されていてよい）およびＨｅｔ１１より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、
（ｄ）フェニル（この基は、ハロで置換されていてよい）または
（ｅ）Ｈｅｔ１２であり、
但し、ｐが１または２である場合、Ｒ１７ｂは、Ｈではないという条件付きであり；
Ｈｅｔ１〜Ｈｅｔ１２は、独立して、酸素、窒素および／または硫黄より選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有する４〜１４員複素環式基であり、この複素環式基は、１個、２個または３個の環を含んでよいし、そして
（ａ）ハロ、
（ｂ）ＣＮ、
（ｃ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル（この四つの基は、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、フェニル（この基は、ハロで置換されていてよい）およびＨｅｔａより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、
（ｄ）Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル（この二つの基は、ハロ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニル（この基は、ハロで置換されていてよい）およびＨｅｔｂより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、
（ｅ）＝Ｏ、
（ｆ）ＯＲ１９ａ、
（ｇ）Ｓ（Ｏ）ｑＲ１９ｂ、
（ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１９ｃ）（Ｒ１９ｄ）、
（ｉ）Ｎ（Ｒ１９ｅ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１９ｆ、
（ｊ）Ｎ（Ｒ１９ｇ）（Ｒ１９ｈ）、
（ｋ）Ｂ７−Ｃ（Ｏ）−Ｂ８−Ｒ１９ｉ、
（ｌ）フェニル（この基は、ハロで置換されていてよい）、
（ｍ）Ｈｅｔｃおよび
（ｎ）Ｓｉ（Ｒ２０ａ）（Ｒ２０ｂ）（Ｒ２０ｃ）
より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよく；
Ｒ１９ａ〜Ｒ１９ｉは、各々の場合に独立して、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル（この三つの基は、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、フェニル（この基は、ハロで置換されていてよい）およびＨｅｔｄより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、
（ｃ）Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル（この二つの基は、ハロ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニル（この基は、ハロで置換されていてよい）およびＨｅｔｅより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、
（ｄ）フェニル（この基は、ハロで置換されていてよい）または
（ｅ）Ｈｅｔｆであり、
但し、ｑが１または２である場合、Ｒ１９ｂは、Ｈではないという条件付きであり；
Ｈｅｔａ〜Ｈｅｔｆは、独立して、酸素、窒素および／または硫黄より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５員または６員複素環式基であり、この複素環式基は、ハロ、＝ＯおよびＣ１−６アルキルより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよく；
Ｂ１〜Ｂ８は、独立して、直接結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−Ｃ１−４アルキルであり；
ｎ、ｐおよびｑは、独立して、０、１または２であり；
Ｒ１８ａ、Ｒ１８ｂ、Ｒ１８ｃ、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｂおよびＲ２０ｃは、独立して、Ｃ１−６アルキルまたはフェニル（この基は、ハロまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよい）であり；
特に断らない限り、
（ｉ）アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アルキレン基およびアルケニレン基、並びにアルコキシ基のアルキル部分は、１個またはそれを超えるハロ原子で置換されていてよい、そして
（ii）シクロアルキル基およびシクロアルケニル基は、１個または２個の環を含んでよいし、そして更に、１個または２個のフェニル基に縮合した環であってよい｝
を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる誘導体を提供し、それら化合物を、以下、「本発明の化合物」と称する。
【００３５】
「薬学的に許容しうる誘導体」という用語は、薬学的に許容しうる塩（例えば、酸付加塩）を包含する。
疑わしさを免れるために、上に与えられたアリール基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アルキレン基、アルケニレン基およびアルコキシ基という用語の定義は、特に断らない限り、本明細書中のこのような定義の使用各々に当てはまる。
【００３６】
本明細書中で用いられる「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。
【００３７】
複素環式（Ｈｅｔ、Ｈｅｔ１〜Ｈｅｔ１２、Ｈｅｔａ〜ＨｅｔｆおよびＨｅｔｘ）基は、完全飽和、部分不飽和、全芳香族または部分芳香族の性質であってよい。挙げることができる複素環式（Ｈｅｔ、Ｈｅｔ１〜Ｈｅｔ１２、Ｈｅｔａ〜ＨｅｔｆおよびＨｅｔｘ）基の意味には、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾ［ｃ］イソオキサゾリジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキセパニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾモルホリニル、２，１，３−ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾ［ｅ］ピリミジン、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、２，３−ジヒドロベンズイミダゾリル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラニル、１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］フラニル、１，３−ジヒドロ−２，１−ベンゾイソオキサゾリル、２，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ジオキサニル、フラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヒダントイニル、イミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，３−ｂ］チアゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソオキサゾリジニル、イソオキサゾリル、マレイミド、モルホリニル、ナフト［１，２−ｂ］フラニル、オキサジアゾリル、１，２−または１，３−オキサジナニル、オキサゾリル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリドニル、ピリミジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［５，１−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、スルホラニル、３−スルホレニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンズイミダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾピラゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｅ］ピリミジン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、３，４，５，６−テトラヒドロピリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジニル、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリル、チエニル、チエノ［５，１−ｃ］ピリジニル、チオクロマニル、トリアゾリル、１，３，４−トリアゾロ［２，３−ｂ］ピリミジニル、キサンテニル等が含まれる。
【００３８】
挙げることができるＨｅｔの意味には、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾ［ｃ］イソオキサゾリジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾ［ｅ］ピリミジン、ベンゾチアゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾトリアゾリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンズイミダゾリル、１，３−ジヒドロ−２，１−ベンゾイソオキサゾリル、２，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、フラニル、２−イミノヘキサヒドロピリミジニル、イミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、インドリル、イソキノリニル、イソオキサゾリジニル、イソオキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２−オキサジナニル、２−イミノ−１，３−オキサジナニル、ピペラジニル、ピペリジニル、２−オキソピペリジニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、２−イミノピロリジニル、３−ピロリニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［５，１−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロリル、キノリニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンズイミダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾピラゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−ピリミジン、３，４，５，６−テトラヒドロピリジニル、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−イミノチアゾリジニル、チアゾリル、チエニルおよびチエノ［５，１−ｃ］ピリジニルが含まれる。
【００３９】
挙げることができるＨｅｔ１の意味には、ベンゾジオキソリル、ベンゾ［ｂ］フラニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラニル、ピリジニル、ピリミジニルおよびチエニルが含まれる。
【００４０】
挙げることができるＨｅｔ３の意味には、ベンゾジオキサニル、ベンゾ［ｂ］ジオキセパニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾモルホリニル、２，１，３−ベンゾオキサジアゾリル、２−オキソベンゾオキサゾリジニル、ベンゾピラゾリル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、２−オキソクロメニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラニル、１−オキソ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］フラニル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾ［２，３−ｂ］チアゾリル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、ナフト［１，２−ｂ］フラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリドニル、ピロリル、キノリニル、スルホラニル、３−スルホレニル、２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジニル、チアゾリル、チエニル、１，３，４−トリアゾロ［２，３−ｂ］ピリミジニルおよびキサンテニルが含まれる。
【００４１】
挙げることができるＨｅｔ９の意味には、モルホリニル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリルおよびピラゾリルが含まれる。
挙げることができるＨｅｔ１０の意味には、イソオキサゾリル、オキサゾリルおよびチアゾリルが含まれる。
【００４２】
挙げることができるＨｅｔｃの意味には、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、ピリジニル、チエニルおよびトリアゾリル（例えば、１，３，４−トリアゾリル）が含まれる。
【００４３】
挙げることができるＨｅｔｘの意味には、ジヒドロオキサジアゾリル（例えば、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、オキサジアゾリル（例えば、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、テトラゾリル（例えば、トリアゾール−１−イル）およびトリアゾリル（例えば、１，２，４−トリアゾール−１−イル）が含まれる。
【００４４】
複素環式（Ｈｅｔ、Ｈｅｔ１〜Ｈｅｔ１２、Ｈｅｔａ〜ＨｅｔｆおよびＨｅｔｘ）基上の置換基は、適当な場合、ヘテロ原子を包含する環系中のいずれかの原子上に位置していてよい。複素環式（Ｈｅｔ、Ｈｅｔ１〜Ｈｅｔ１２、Ｈｅｔａ〜ＨｅｔｆおよびＨｅｔｘ）基の結合点は、（適当な場合）ヘテロ原子を包含する環系中のいずれかの原子、またはその環系の一部分として存在してよいいずれかの縮合炭素環式環上の原子を経ていてよい。
【００４５】
疑わしさを免れるために、シクロアルキル基およびシクロアルケニル基は、単環式であってよいし、またはＣ原子数が可能な場合、（単環式シクロアルキルおよびシクロアルケニルは、挙げることができる具体的な態様であるが）二環式または三環式であってよい。更に、シクロアルキル基またはシクロアルケニル基が、２個のフェニル基に縮合している場合、それらフェニル基は、（縮合三環式環系を形成するように）互いに縮合していてもよい。
【００４６】
式Ｉの化合物は、互変異性を示すことがありうる。すべての互変異性体およびそれらの混合物は、本発明の範囲内に包含される。
式Ｉの化合物は、更に、１個またはそれを超える不斉炭素原子を含有してよく、したがって、光学異性および／またはジアステレオ異性を示すことがありうる。ジアステレオ異性体は、慣用的な技法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶を用いて分離することができる。いろいろな立体異性体は、それら化合物のラセミ混合物または他の混合物の分離により、慣用的な、例えば、分別結晶またはＨＰＬＣ技法を用いて単離することができる。或いは、所望の光学異性体は、ラセミ化またはエピマー化を引き起こすことがない条件下における適当な光学活性出発物質の反応によって、または例えば、ホモキラル酸での誘導体化後、慣用的な手段（例えば、ＨＰＬＣ、シリカ上のクロマトグラフィー）によるジアステレオマーエステルの分離によって製造することができる。すべての立体異性体は、本発明の範囲内に包含される。
【００４７】
略語は、本明細書中の最後に挙げる。構造フラグメント中の結合上の波線は、それらフラグメントの結合位置を意味する。
挙げることができる式Ｉの化合物には、Ｒ７ａおよびＲ７ｂが一緒に＝Ｏであるものが含まれる。これに関して、挙げることができるＧの具体的な意味には、
（ａ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）−Ｃ０−３アルキレン−；
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）Ｒ９）−Ｃ０−３アルキレン−；
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）−Ｃ１−３アルキレン−Ｑ１−；
（ｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂ）−Ｃ２−３アルケニレン−；
（ｅ）
【００４８】
【化１０】
2008546683.tif 000012
【００４９】
；および
（ｆ）
【００５０】
【化１１】
2008546683.tif 000013
【００５１】
が含まれる。
Ｇが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）−Ｃ０−３アルキレン−Ｑ１−である場合、挙げることができるＬの具体的な意味には、
（ａ）〜（ｃ）
【００５２】
【化１２】
2008546683.tif 000014
【００５３】
が含まれる。
Ｇが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂ）−Ｃ２−３アルケニレン−、
【００５４】
【化１３】
2008546683.tif 000015
【００５５】
である場合、挙げることができるＬの具体的な意味には、
（ａ）および（ｂ）
【００５６】
【化１４】
2008546683.tif 000016
【００５７】
が含まれる。
式Ｉの化合物に関して挙げることができる具体的な意味には、次のもの、
（１）Ａは、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（この基のＮＨ部分は、Ｒ１に結合している）またはＣ１−４アルキレンであり；
（２）Ｒ１は、
（ａ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル（この三つの基は、ハロ、ＣＮ、Ｃ３−８シクロアルキル（ハロ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびアリールより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、ＯＲ６ａ、ＳＲ６ｂ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｂ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｒ６ｃ、Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｆ、Ｎ（Ｒ６ｇ）（Ｒ６ｈ）、Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｉ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｉ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｉ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｉ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ６ｉ、アリールおよびＨｅｔ１より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、
（ｂ）Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ４−８シクロアルケニルであって、この二つの基が、１個または２個のフェニル基に縮合していてよいし、そしてハロ、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ４−６シクロアルキル（ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびフェニルより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、ＯＲ６ａ、ＳＲ６ｂ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｂ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｒ６ｃ、Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｆ、Ｎ（Ｒ６ｇ）（Ｒ６ｈ）、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｉ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｉ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｉ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ６ｉ、アリールおよびＨｅｔ２より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよいもの、
（ｃ）アリール、または
（ｄ）Ｈｅｔ３であり；
（３）Ｒ６ａ〜Ｒ６ｉは、各々の場合に独立して、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル（この三つの基は、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、アリールおよびＨｅｔ４より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、
（ｃ）Ｃ４−６シクロアルキル、Ｃ４−６シクロアルケニル（この二つの基は、ハロ、＝ＯおよびＣ１−４アルキルより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、
（ｄ）アリールまたは
（ｅ）Ｈｅｔ６であり、
但し、ｎが１または２である場合、Ｒ６ｂは、Ｈではないという条件付きであり；
（４）Ｒ２は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり；
（５）Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−４アルコキシ（この基は、１個またはそれを超えるＦ原子で置換されている）またはＣ１−４アルキル（この基は、ハロ（例えば、Ｆ）、ＯＨまたはメトキシより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）であり；
（６）Ｒ４およびＲ５は、独立して、ＨまたはＦであり；
（７）基Ｇ〜Ｌは、次のいずれかの定義、
（ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）−Ｃ０−６アルキレン−Ｒａ、
（ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）Ｒ９）−Ｃ０−５アルキレン−Ｒａ、
（ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）−Ｃ０−３アルキレン−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ０−２アルキレン−Ｒａ、
（ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ＝Ｃ−Ｃ０−２アルキレン−Ｒａ、
（ｅ）〜（ｐ）
【００５８】
【化１５】
2008546683.tif 000017
【００５９】
【化１６】
2008546683.tif 000018
【００６０】
【化１７】
2008546683.tif 000019
【００６１】
（式中、Ｑ１ａは、Ｏ、ＮＲ１０ａまたは［Ｎ（Ｈ）］０−１Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−２アルキレンである）
とし；
（８）Ｒ９は、１個または２個の環を含み且つ１個または複数のヘテロ原子として、１個の硫黄または酸素原子および／または１〜３個の窒素原子を含有する５〜１０員芳香族複素環式基であり、この複素環式基は、ハロおよびＣ１−４アルキルより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよく；
（９）Ｈｅｔは、１個または複数のヘテロ原子として、１個の硫黄または酸素原子および／または１〜４個の窒素原子を含有する５員または６員の単環式、または８員、９員または１０員の二環式複素環式基であり；
（１０）Ｒ１１ａは、Ｈ；またはハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシ（この二つの基は、ＯＨ、ハロ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ａおよびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｂ）Ｒ１２ｃより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）より選択される１〜３個の置換基であり；
（１１）Ｒ１１ｂは、Ｈ；またはハロ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよび＝Ｏより選択される１〜３個の置換基であり；
（１２）Ｒ１１ｃは、Ｈ；またはハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ（この二つの基は、ハロ、ＯＨおよびＣ１−２アルコキシより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、＝Ｏ、＝ＮＨ、＝ＮＯＨおよび＝Ｎ−ＣＮより選択される１〜３個の置換基であり；
（１３）Ｒ１２ａ〜Ｒ１２ｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（１個のＮ（Ｒ１２ｅ）Ｒ１２ｆ基で置換されていてよい）またはＣ３−６シクロアルキルであり；
（１４）Ｒａは、
（ａ）〜（ｅ）
【００６２】
【化１８】
2008546683.tif 000020
【００６３】
であり；
（１５）Ｒｂは、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）〜（ｇ）
【００６４】
【化１９】
2008546683.tif 000021
【００６５】
であり；
（１６）ＲｃおよびＲｄは、独立して、
（ａ）〜（ｃ）
【００６６】
【化２０】
2008546683.tif 000022
【００６７】
であり、または
（ｄ）Ｒｄは、Ｈであってよい、
であり；
（１７）Ｑ３は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ、Ｃ（Ｏ）または−ＣＨ＝Ｎ−であり；
（１８）Ｑ４は、ＯまたはＳであり；
（１９）Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル（この二つの基は、酸素原子で中断されていてよい）、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ１−２アルキル（この基は、アリールで置換されている）であり；
（２０）Ｒ１６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはアリールで置換されたＣ１−２アルキルであり；
（２１）Ｒ８ａ〜Ｒ８ｃは、Ｈまたはメチルであり；
（２２）Ｒ１０ａ〜Ｒ１０ｃは、独立して、ＨまたはＣ１−３アルキル（この基は、ＯＨ、または１個またはそれを超えるハロ原子で置換されていてよい）であり；
（２３）Ｒ１４ａは、Ｃ１−２アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−５アルキル（この基のアルキル部分は、フェニルで置換されていてよい）またはＨであり；
（２４）Ｒ１４ｂ〜Ｒ１４ｇは、独立して、ＨまたはＣ１−２アルキル（この基は、１個またはそれを超えるハロ原子で置換されていてよい）であり、またはＲ１４ｃは、Ｃ４−６シクロアルキルまたはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−５アルキル（この基のアルキル部分は、フェニルで置換されていてよい）であり、またはＲ１４ｃおよびＲ１４ｄは一緒に、Ｏで中断されていてよいＣ４−５ｎ−アルキレンであり；
（２５）アリールは、各々独立して、フェニルまたはナフチルであり、これら基は各々、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ＣＮ、
（ｃ）Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル（この三つの基は、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−２アルキルおよびフェニルより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、
（ｄ）Ｃ３−６シクロアルキルであって、ハロ、＝ＯおよびＣ１−４アルキルより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよいもの、
（ｅ）ＯＲ１７ａ、
（ｆ）ＳＲ１７ｂ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７ｂ、
（ｇ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｒ１７ｃ、
（ｈ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７ｆ、
（ｉ）Ｎ（Ｈ）Ｒ１７ｇ、
（ｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１７ｉ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７ｉ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７ｉ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ１７ｉ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１７ｉ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７ｉ、
（ｋ）フェニル（この基は、１個またはそれを超えるハロ原子で置換されていてよい）、
（ｌ）Ｈｅｔ９および
（ｍ）Ｓｉ（ＣＨ３）３
より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよく；
（２６）Ｒ１７ａ〜Ｒ１７ｉは、各々の場合に独立して、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ１−８アルキルであって、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−２アルコキシ、フェニル（この基は、１個またはそれを超えるハロ原子で置換されていてよい）およびＨｅｔ１０より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよいもの、
（ｃ）Ｃ３−６シクロアルキルであって、ハロ、＝ＯおよびＣ１−４アルキルより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよいもの、
（ｄ）フェニルであって、１個またはそれを超えるハロ原子で置換されていてよいもの、または
（ｅ）Ｈｅｔ１２であり、
但し、Ｒ１７ｂは、Ｈではないという条件付きであり；
（２７）Ｈｅｔ１〜Ｈｅｔ１２は、独立して、酸素、窒素および／または硫黄より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１３員複素環式基であり、これら複素環式基は、１個、２個または３個の環を含んでよいし、そして
（ａ）ハロ、
（ｂ）ＣＮ、
（ｃ）Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル（この三つの基は、ハロ、ＯＨおよびＣ１−２アルコキシより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、
（ｄ）Ｃ３−６シクロアルキルであって、ハロ、＝ＯおよびＣ１−４アルキルより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよいもの、
（ｅ）＝Ｏ、
（ｆ）ＯＲ１９ａ、
（ｇ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１９ｂ、
（ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｒ１９ｃ、
（ｉ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１９ｆ、
（ｊ）Ｎ（Ｈ）Ｒ１９ｇ、
（ｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１９ｉ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９ｉ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ１９ｉ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１９ｉ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９ｉ、
（ｌ）フェニル（この基は、ハロで置換されていてよい）および
（ｍ）Ｈｅｔｃ
より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよく；
（２８）Ｒ１９ａ〜Ｒ１９ｉは、各々の場合に独立して、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ１−６アルキルであって、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−２アルコキシおよびフェニルより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよいもの、
（ｃ）Ｃ３−６シクロアルキルであって、ハロ、＝ＯおよびＣ１−４アルキルより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよいもの、
（ｄ）ハロで置換されていてよいフェニル、または
（ｅ）Ｈｅｔｆであり、
但し、Ｒ１９ｂは、Ｈではないという条件付きであり；
（２９）Ｈｅｔａ〜Ｈｅｔｆは、独立して、ヘテロ原子として１個の酸素または硫黄原子および／または１〜３個の窒素原子を含有する５員または６員複素環式基であり、これら複素環式基は、ハロおよびＣ１−４アルキルより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよく；
（３０）アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アルキレン基およびアルケニレン基、並びにアルコキシ基のアルキル部分は、１個またはそれを超えるＣｌ、または具体的には、Ｆ原子で置換されていてよいもの；
が含まれる。
【００６８】
挙げることができる式Ｉの化合物には、Ｒ４およびＲ５双方が、同じ定義をとるもの（すなわち、Ｒ４およびＲ５双方がＨである、双方がＦである、または双方が、メチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３である化合物）が含まれる。
【００６９】
本発明の別の態様は、Ａが、Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｏ）ＮＨ（この基のＮＨ部分は、Ｒ１に結合している）であり、そしてＲ１が、
（ａ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルであって、この三つの基が、
（ｉ）Ｃ３−８シクロアルキル（ハロ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびアリールより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、アリールおよびＨｅｔ１より選択される１個の置換基で置換されていて、そして
（ii）ハロ、ＣＮ、Ｃ４−６シクロアルキル（ハロおよびＣ１−４アルキルより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、ＯＲ６ａ、ＳＲ６ｂ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｂ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｒ６ｃ、Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｆ、Ｎ（Ｒ６ｇ）（Ｒ６ｈ）、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｉ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｉ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｉ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ６ｉ、アリールおよびＨｅｔ１より選択される１個またはそれを超える追加の置換基で置換されていてよいもの；
（ｂ）Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ４−８シクロアルケニルであって、この二つの基が、
（ｉ）１個または２個のフェニル基に縮合していて、そしてハロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ（Ｏ）ＯＲ６ｉより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい、または
（ii）アリールで置換されていて、そしてハロおよびＣ１−４アルキルより選択される１個またはそれを超える置換基で更に置換されていてよいもの；
（ｃ）アリール；または
（ｄ）Ｈｅｔ３であり、ここにおいて、
Ｒ６ａ〜Ｒ６ｃ、Ｒ６ｆ〜Ｒ６ｉ、アリール、Ｈｅｔ１およびＨｅｔ３が、上にまたは下に定義の通りである、式Ｉの化合物に関する。
【００７０】
本発明の更に別の態様は、ＡがＳ（Ｏ）２であり、そしてＲ１が、
（ａ）Ｃ１−３アルキルまたはＣ２−３アルケニルであって、この二つの基が、アリールで置換されていて、そして１個またはそれを超えるハロ原子で更に置換されていてよいもの；
（ｂ）Ｃ１−６アルキルであって、ハロ、ＯＲ６ａおよびＳ（Ｏ）２Ｒ６ｂより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよいもの；
（ｃ）Ｃ３−６単環式シクロアルキルであって、ハロおよびＣ１−４アルキルより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよいもの；
（ｄ）Ｃ６−８二環式シクロアルキルであって、ハロ、＝ＯおよびＣ１−６アルキルより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよいもの；
（ｃ）アリール；または
（ｄ）Ｈｅｔ３であり、ここにおいて、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよびＨｅｔ３が、上にまたは下に定義の通りである式Ｉの化合物に関する。
【００７１】
更にもう一つの態様において、本発明は、ＡがＣ１−６アルキレンであり、そしてＲ１が、
（ａ）Ｃ１−６アルキルまたはＣ２−６アルケニルであって、この二つの基が、ハロおよびＯＨより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよいもの；
（ｂ）Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ４−８（例えば、Ｃ４−６）シクロアルケニルであって、この二つの基が、ハロ、＝Ｏ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル（この二つの基は、１個またはそれを超えるハロ（例えば、Ｆ）原子で置換されていてよい）およびアリールより選択される１〜４個の置換基で置換されていてよいもの、または具体的には、
（ｃ）アリール（例えば、ナフチルまたは具体的には、フェニル）、または
（ｄ）Ｈｅｔ３であり、ここにおいて、
Ｈｅｔ３が、上にまたは下に定義の通りである式Ｉの化合物に関する。
【００７２】
挙げることができる本発明の具体的な態様には、基Ｇ〜Ｌが、上の（７）（ａ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｋ）、（ｌ）、（ｍ）、（ｏ）および（ｐ）に与えられたいずれかの定義をとるものが含まれる。
【００７３】
挙げることができる本発明の別の具体的な態様は、ＸがＳである式Ｉの化合物、具体的には、ＸがＳであり、そしてＲ３がＣＮ、またはＣ１−４アルキルであって、１個またはそれを超えるフルオロ原子で置換されたもの（例えば、ＣＨ２Ｆ）である化合物に関する。
【００７４】
式Ｉの化合物に関して挙げることができるより具体的な意味には、次のもの、
（１）Ａは、Ｃ１−３アルキレンであり；
（２）Ｒ１は、
（ａ）Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−４アルケニル（この二つの基は、ハロ、Ｃ６−８二環式シクロアルキル、Ｃ３−６単環式シクロアルキル（この二つの基は、ハロ、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびフェニル（この基は、ハロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、ＯＲ６ａ、ＳＲ６ｂ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｉ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｉ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｉ、アリールおよびＨｅｔ１より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、
（ｂ）Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ４−８（例えば、Ｃ４−６）シクロアルケニルであって、この二つの基が、１個または２個のフェニル基に縮合していてよいし、そしてハロ、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、ＯＲ６ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｉおよびフェニル（この基は、ハロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよいもの、
（ｃ）アリール、または
（ｄ）Ｈｅｔ３であり；
（３）Ｒ６ａ〜Ｒ６ｉは、各々の場合に独立して、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−４アルケニル（この二つの基は、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシおよびフェニルより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、
（ｃ）Ｃ４−６シクロアルキル（この基は、ハロおよびＣ１−２アルキルより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、または
（ｄ）フェニル（この基は、ハロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）であり、
但し、Ｒ６ｂは、Ｈではないという条件付きであり；
（４）Ｒ２は、Ｆ、または具体的には、Ｈであり；
（５）Ｒ３は、Ｃ１−３アルキル（この基は、１個またはそれを超えるＦ原子で置換されていてよいが、具体的な態様においては、未置換である）であり；
（６）Ｒ４およびＲ５は、双方ともＨであり、または双方ともＦであり；
（７）基Ｇ〜Ｌは、次のいずれかの定義、
（ｉ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ０−５アルキレン−Ｒａ１、
（ii）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ０−３アルキレン−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒａ２、
（iii）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキレン−Ｃ＝Ｃ−ＣＨ２−Ｒａ３、
（iv）〜（xiii）
【００７５】
【化２１】
2008546683.tif 000023
【００７６】
【化２２】
2008546683.tif 000024
【００７７】
（式中、Ｑ１ａは、上に定義の通りである）
をとり；
（８）Ｈｅｔは、１個または複数のヘテロ原子として、１個の硫黄または酸素原子および／または１〜３個の窒素原子を含有する５員または６員単環式、８員二環式、または９員または１０員環縮合二環式複素環式基であり、この複素環式基は、
（ｉ）５員または６員の場合、完全芳香族、完全飽和または単不飽和（mono-unsaturated）であり、
（ii）８員の場合、完全芳香族、または具体的には、完全飽和であり、または
（iii）９員または１０員の場合、完全芳香族または部分芳香族であり；
（９）Ｒ１１ａは、Ｈ；またはハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシ（この二つの基は、ＯＨ、ハロ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ａおよびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｂ）Ｒ１２ｃより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）より選択される１〜３個の置換基であり；
（１０）Ｒ１１ｂは、ハロおよびＣ１−３アルキルより選択される１個または２個の置換基であり、または具体的には、Ｒ１１ｂは、Ｈであり；
（１１）Ｒ１１ｃは、Ｈ；またはハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル（この基は、ハロおよびＯＨより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、＝Ｏ、＝ＮＨおよび＝Ｎ−ＣＮより選択される１〜３個の置換基であり；
（１２）Ｒ１２ａ〜Ｒ１２ｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル（１個のＮ（Ｒ１２ｅ）Ｒ１２ｆ基で置換されていてよい）またはＣ３−５シクロアルキルであり；
（１３）Ｒ１２ｅおよびＲ１２ｆは、独立して、ＨまたはＣ１−２アルキルであり；
（１４）Ｒａ１、Ｒａ２およびＲａ３は、上に定義のＲａであるが、具体的には独立して、
【００７８】
【化２３】
2008546683.tif 000025
【００７９】
（式中、Ｑ３１は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）または−ＣＨ＝Ｎ−であり、そしてａは０、または具体的には、１である）
であり；
（１５）Ｒｂは、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）〜（ｇ）
【００８０】
【化２４】
2008546683.tif 000026
【００８１】
であり；
（１６）Ｒｃは、
【００８２】
【化２５】
2008546683.tif 000027
【００８３】
であり；
（１７）Ｒｄは、Ｈ、
【００８４】
【化２６】
2008546683.tif 000028
【００８５】
であり；
（１８）Ｒ１３ａは、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２またはＯＲ１５であり；
（１９）Ｒ１３ｂは、Ｈ、ＮＨ２、ＯＲ１５またはＣ（Ｏ）ＯＲ１６であり；
（２０）Ｒ１３ｃは、ＨまたはＯＨであり；
（２１）Ｒ１５は、ＨまたはＣ１−５アルキルであり；
（２２）Ｒ１６は、アリールで置換されたＣ１−２アルキルであり；
（２３）Ｒ１０ａは、ＨまたはＣ１−２アルキル（この基は、ＯＨで置換されていてよい）であり；
（２４）Ｒ１４ａは、Ｈ、メチル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ３−４アルキルまたはＣ（Ｏ）ＯＣＨ２−フェニルであり；
（２５）Ｒ１４ｂ〜Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｆ〜Ｒ１４ｇは、独立して、メチル、または具体的には、Ｈであり、または
Ｒ１４ｃは、
Ｃ１−２アルキルであって、１〜３個のハロ（例えば、Ｆ）原子で置換されたもの、
Ｃ４−５シクロアルキル（例えば、シクロペンチル）、
Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ３−４アルキルまたは
Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−フェニルであり、または
Ｒ１４ｃおよびＲ１４ｄは一緒に、Ｃ４ｎ−アルキレンであり；
（２６）Ｒ１４ｅは、Ｈ、または具体的には、メチルであり；
（２７）アリールは各々独立して、フェニルまたはナフチルであり、それら基は各々、
（ａ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、
（ｂ）ＣＮ、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−３アルケニル（この二つの基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３およびフェニルより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、
（ｄ）Ｃ３−５シクロアルキル、
（ｅ）ＯＲ１７ａ、
（ｆ）Ｓ−Ｃ１−２アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−２アルキル（この二つの基のアルキル部分は、１個またはそれを超えるＦ原子で置換されていてよい）、
（ｇ）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、
（ｈ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−２アルキル（この基のアルキル部分は、１個またはそれを超えるＦ原子で置換されていてよい）、
（ｉ）ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）Ｃ１−２アルキル、
（ｊ）ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル（この基のアルキル部分は、１個またはそれを超えるＦまたはＣｌ原子で置換されていてよい）、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４アルキル、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｋ）フェニル（この基は、Ｆ、ＣｌおよびＢｒより選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい）、
（ｌ）Ｈｅｔ９および
（ｍ）Ｓｉ（ＣＨ３）３
より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよく；
（２８）Ｒ１７ａは、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ１−５アルキルであって、フェニルで、またはＦ、ＣｌおよびＨｅｔ１０より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよいもの、
（ｃ）Ｃ３−５シクロアルキル、または
（ｄ）フェニルであって、Ｆ、ＣｌおよびＢｒより選択される１〜４個の置換基で置換されていてよいものであり；
（２９）Ｈｅｔ１は、酸素、窒素および／または硫黄より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜１０員複素環式基であり、この複素環式基は、１個または２個の環を含んでよいし、そしてＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、＝ＯおよびＯＨより選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
（３０）Ｈｅｔ３は、酸素、窒素および／または硫黄より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１３員複素環式基であり、この複素環式基は、１個、２個または３個の環を含んでよいし、そして
（ａ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、
（ｂ）Ｃ１−４アルキル（この基は、Ｆ、ＣｌおよびＯＨより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、
（ｃ）Ｃ３−５シクロアルキル、
（ｄ）＝Ｏ、
（ｅ）ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−２アルキル（この基は、ＦおよびＣｌより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、
（ｇ）Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−２アルキル（この基は、１個またはそれを超えるＦ原子で置換されていてよい）、Ｓ（Ｏ）２−フェニル（この基のフェニル部分は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチルおよびメトキシより選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい）、
（ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−２アルキル、
（ｉ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−２アルキル、
（ｊ）ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−２アルキル、
（ｊ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）−フェニル（この基のフェニル部分は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチルおよびメトキシより選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい）、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４アルキル、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｌ）フェニル（この基は、Ｆ、ＣｌおよびＢｒより選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい）および
（ｍ）Ｈｅｔｃ
より選択される１〜４個の置換基で置換されていてよく；
（３１）Ｈｅｔ９は、１個または複数のヘテロ原子として、１個の硫黄または酸素原子および／または１〜３個の窒素原子を含有する５員または６員単環式複素環式基であり、この複素環式基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、＝ＯおよびＯＨより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよく；
（３２）Ｈｅｔ１０は、１個または複数のヘテロ原子として、１個の硫黄または酸素原子および／または１〜３個の窒素原子を含有する５員または６員単環式複素環式基であり、この複素環式基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよく；
（３３）Ｈｅｔｃは、１個または複数のヘテロ原子として、１個の酸素または硫黄原子（例えば、１個の酸素原子）および／または１〜３個（例えば、１個または２個）の窒素原子を含有する５員または６員複素環式基であり、この複素環式基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよいもの、
が含まれる。
【００８６】
挙げることができるＲａ１の具体的な定義には、
【００８７】
【化２７】
2008546683.tif 000029
【００８８】
（式中、Ｒ１３ａは、上に定義の通りであるが、具体的には、ＯＨ、ＣＮまたはＮＨ２であり、そしてＱ３１およびＲ１４ｅは、上に定義の通りである）
が含まれる。
【００８９】
挙げることができるＲａ２およびＲａ３の他の具体的な定義には、−Ｎ（Ｈ）Ｒ１４ｃが含まれるが、ここにおいて、Ｒ１４ｃは、Ｃ１−２アルキル、または具体的には、Ｈである。
【００９０】
挙げることができる式Ｉの化合物の具体的な態様には、基Ｇ〜Ｌが、次のいずれかの定義とするものが含まれる。
（１）
【００９１】
【化２８】
2008546683.tif 000030
【００９２】
式中、
ａａは、０、１または２（２、または具体的には、１など）であり；
Ｒｂは、本明細書中の前に定義の通りであるが、具体的には、テトラゾール−１−イル、Ｈ、
【００９３】
【化２９】
2008546683.tif 000031
【００９４】
（式中、Ｒ１３ｂは、本明細書中の前に定義の通りであるが、具体的には、ＮＨ２、または具体的には、Ｈであり；
Ｒ１４ｃは、本明細書中の前に定義の通りであるが、具体的には、Ｃ１−２アルキルであって、１〜３個のＦ原子で置換されていてよいもの（例えば、ＣＨ２ＣＦ３）、Ｈ、シクロペンチルまたはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ３−４アルキルである）
であり；
Ｒ１１ａは、本明細書中の前に定義の通りであるが、
（ｉ）ＲｂがＨである場合、Ｒ１１ａは、具体的には、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、メチル（この基は、ＯＨで、または具体的には、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｂ）Ｒ１２ｃで置換されていてよい）およびメトキシ（この基は、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ１２ｂで置換されている）より選択される１〜３個の置換基であり、
（ii）Ｒｂが−Ｃ（＝ＮＲ１３ｂ）ＮＨ２である場合、Ｒ１１ａは、具体的には、ＦおよびＯＨより選択される１個または２個の置換基であり、または具体的には、Ｒ１１ａは、Ｈであり、
（iii）Ｒｂが−（ＣＨ２）０−３−Ｎ（Ｈ）Ｒ１４ｃである場合、Ｒ１１ａは、具体的には、Ｈ、またはＦ、Ｃｌ、ＯＨ、メチル、メトキシおよびＣＦ３より選択される１個または２個の置換基（例えば、単一のＣｌ置換基）である。
【００９５】
（２）
【００９６】
【化３０】
2008546683.tif 000032
【００９７】
式中、
Ｒｃは、−Ｃ（＝ＮＲ１３ｂ）ＮＨ２、または具体的には、−Ｎ（Ｈ）Ｒ１４ｃであり、これら基は、具体的に態様において、ＣＨ２基の結合点に相対して４位に結合していて；
Ｒ１３ｂおよびＲ１４ｃは、本明細書中の前に定義の通りであるが、具体的にはＨである。
【００９８】
（３）
【００９９】
【化３１】
2008546683.tif 000033
【０１００】
式中、
Ｚ１は、−ＣＨ２Ｃ＝Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２、または具体的には、Ｃ（Ｏ）または−（ＣＨ２）ａｂ−であり；
Ｚ１が、−ＣＨ２Ｃ＝Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨ−である場合、Ｈｅｔは、１個、または具体的には、２個の窒素原子を含有する５員芳香族複素環式基であり；
Ｚ１がＣ（Ｏ）ＣＨ２である場合、Ｈｅｔは、１個、または具体的には、２個の窒素原子を含有する６員完全飽和複素環式基であり；
Ｚ１がＣ（Ｏ）である場合、Ｈｅｔは、２個の窒素原子、または具体的には、１個の窒素原子を含有する６員芳香族複素環式基であり；
Ｚ１が−（ＣＨ２）ａｂ−である場合、Ｈｅｔは、１個または複数のヘテロ原子として、
（ａ）硫黄原子、または
（ｂ）窒素原子、そして場合により、窒素、酸素および硫黄より選択される１個または２個の追加のヘテロ原子
を含有する５員または６員単環式、または９員または１０員環縮合二環式複素環式基であり、この複素環式基は、
（ｉ）５員または６員の場合、完全芳香族または完全飽和であり、
（ii）９員または１０員の場合、完全芳香族または部分芳香族であり；
ａｂは、０〜３であるが、具体的には、１または２、またはＨｅｔが５員の場合、具体的には、３でもあり；
Ｒｄは、Ｈ、−Ｃ（＝ＮＲ１３ｂ）ＮＨ２または−Ｎ（Ｈ）Ｒ１４ｃであるが、Ｒｄは、Ｈｅｔが５員または１０員の場合、具体的には、−Ｎ（Ｈ）Ｒ１４ｃであり；
Ｒ１１ｃは、本明細書中の前に定義の通りであるが、具体的には、Ｈ、または
（Ｉ）Ｈｅｔが６員で且つ芳香族（例えば、ピリジニル基）である場合、Ｆ、Ｃｌ、メチルおよびＣＨ２ＯＨより選択される１個または２個の置換基、
（II）Ｈｅｔが６員で且つ完全飽和の場合、メチルまたは＝ＮＨ置換基であり；
Ｒ１３ｂは、本明細書中の前に定義の通りであるが、具体的には、Ｈであり；
Ｒ１４ｃは、本明細書中の前に定義の通りであるが、具体的には、Ｈ、またはＨｅｔが６員の場合はメチルである。
【０１０１】
（４）
【０１０２】
【化３２】
2008546683.tif 000034
【０１０３】
式中、
Ｑ１ａは、ＯまたはＮＲ１０ａであり；
Ｒ１０ａは、Ｈ、メチルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり；
Ｈｅｔは、２個の窒素原子、または具体的には、１個の窒素原子を含有する６員または１０員の芳香族複素環式基であり；
Ｒｄは、Ｈまたは−Ｎ（Ｈ）Ｒ１４ｃであり；
Ｒ１４ｃは、本明細書中の前に定義の通りであるが、具体的には、Ｈであり；
Ｒ１１ｃは、本明細書中の前に定義の通りであるが、具体的には、Ｈであり、またはＨｅｔが２個の窒素原子を含有する場合、Ｃｌである。
【０１０４】
（５）
【０１０５】
【化３３】
2008546683.tif 000035
【０１０６】
式中、
Ｑ２ａは、ＮまたはＣＨであり；
ａｃは、０または１であるが、Ｑ２ａがＣＨである場合、具体的には、１であり；
Ｈｅｔは、２個の窒素原子、または具体的には、１個の窒素原子を含有する６員芳香族複素環式基（例えば、ピリジン−４−イル基などのピリジニル基）であり；
ＲｄおよびＲ１１ｃは、本明細書中の前に定義の通りであるが、具体的には、Ｈである。
【０１０７】
（６）
【０１０８】
【化３４】
2008546683.tif 000036
【０１０９】
式中、
Ｚ２およびＺ３は、独立して、ＨまたはＦであるが、具体的には、Ｚ２およびＺ３は、双方ともＨであり、または双方ともＦであり；
Ｚ４は、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）−、または具体的には、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）＝Ｎ−または−Ｃ（Ｈ）＝Ｎ−であり；
Ｒ１３ａは、本明細書中の前に定義の通りであるが、具体的には、Ｈである。
【０１１０】
本発明の別の態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉａ
【０１１１】
【化３５】
2008546683.tif 000037
【０１１２】
（式中、Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり；
Ｘ１がＣＨである場合、
（ａ）Ｒｘは、上のＲｂと同じ定義とし、そして
（ｂ）Ｒｙは、上のＲ１１ａと同じ定義とし；
Ｘ１がＮである場合、
（ａ）Ｒｘは、上のＲｄと同じ定義とし、そして
（ｂ）Ｒｙは、上のＲ１１ｃと同じ定義とし；
ｒは、１〜３であり；そして
Ｒ１〜Ｒ５、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｃ、Ｒｂ、Ｒｄ、ＡおよびＸは、上に定義の通りである）
を有する化合物であり、それら化合物も、以下、「本発明の化合物」とも称する。
【０１１３】
式Ｉａの化合物に関して挙げることができる具体的な意味には、
Ｘ１がＣＨである場合、Ｒｘは、テトラゾール−１−イル、Ｈまたは（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｈ）Ｒ１４ｃ（例えば、ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｒ１４ｃ）であり；
Ｘ１がＮである場合、Ｒｘは、Ｈまたは−Ｎ（Ｈ）Ｒ１４ｃであり；
Ｘ１がＣＨである場合、Ｒｙは、Ｈ；またはハロ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ（この二つの基は、１個またはそれを超えるＦ原子で置換されていてよい）、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨおよびＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ１２ｂより選択される１〜３個の置換基であり；
Ｘ１がＮである場合、Ｒｙは、Ｈ；またはハロおよびＣ１−２アルキルより選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ１２ｂは、Ｈ、または具体的には、Ｃ１−３アルキルであって、Ｎ（ＣＨ３）２で置換されていてよいもの（例えば、エチルまたは（ＣＨ２）２−３Ｎ（ＣＨ３）２、具体的には、（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ３）２）であり；
ｒは、２、または具体的には、１であるものが含まれる。
【０１１４】
式Ｉａの化合物に関して挙げることができるより具体的な意味には、次のもの、
Ａは、１個またはそれを超えるＦ原子で置換されていてよいＣ１−３アルキレンであり；
Ｒ１は、
（ａ）Ｃ１−３アルキルであって、フェニル（この基は、ハロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシ（この二つの基は、１個またはそれを超えるＦ原子で置換されていてよい）より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）で置換されたもの、
（ｂ）フェニルまたはナフチル（この二つの基は、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ（この二つの基は、１個またはそれを超えるＦ原子で置換されていてよい）、Ｏ−フェニル、Ｏ−ＣＨ２−Ｈｅｔ１０およびＨｅｔ９より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい、
（ｃ）１個または複数のヘテロ原子として、酸素または硫黄原子、および／または１〜３個の窒素原子を含有する５員または６員単環式（例えば、芳香族）複素環式基であって、この複素環式基が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、＝Ｏ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル（この基は、１個またはそれを超えるハロ原子でまたはＯＨで置換されていてよい）、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ（Ｏ）２−フェニル、Ｃ（Ｏ）−フェニル、フェニルおよびＨｅｔｃより選択される１〜４個の置換基で置換されていてよいもの、
（ｄ）酸素、窒素および／または硫黄より選択される１〜３個のヘテロ原子（例えば、２個の酸素原子）を含有する９員または１０員二環式（例えば、部分芳香族）複素環式基であって、この複素環式基が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシより選択される１〜４個の置換基で置換されていてよいもの、
（ｅ）Ｃ１−５アルキル、または
（ｆ）Ｃ４−７シクロアルキルまたはＣ５−７シクロアルケニルであって、この二つの基が、１個またはそれを超えるメチル基で置換されていてよいものであり；
Ｈｅｔ９は、１個または複数のヘテロ原子として、１個の硫黄または酸素原子、および／または１個または２個の窒素原子を含有する５員または６員単環式複素環式基であり、この複素環式基は、Ｆ、Ｃｌおよびメチルより選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
Ｈｅｔ１０は、１個または複数のヘテロ原子として、１個の硫黄または酸素原子、および／または１個または２個の窒素原子を含有する５員または６員単環式芳香族複素環式基であり、この複素環式基は、Ｆ、Ｃｌ、メチルおよびメトキシより選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
Ｈｅｔｃは、１個または複数のヘテロ原子として、酸素または硫黄原子、および／または１個または２個の窒素原子を含有する５員または６員単環式複素環式基であり、この複素環式基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシより選択される１〜４個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ３は、メチル（この基は、１個またはそれを超えるＦ原子で置換されていてよく、例えば、ＣＨ２Ｆを与える）であり；
Ｒ４およびＲ５は、双方ともＨであり；
Ｘ１がＣＨであり且つＲｘがＨである場合、Ｒｙは、ＯＨ、メチル、ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ１２ｂおよびハロ（具体的には、１〜３個のハロ原子（例えば、（ＣＨ２）ｒ基の結合点に相対して２位および５位に結合した２個のＣｌ原子のような、１〜３個のＣｌ原子））より選択される１〜３個の置換基であり；
Ｘ１がＣＨであり且つＲｘが（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｈ）Ｒ１４ｃである場合、Ｒｙは、Ｈ、または具体的には、ハロ、Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシ（この二つの基は、１個またはそれを超えるＦ原子で置換されていてよい）より選択される１個または２個の置換基であり（そして具体的には、Ｒｙは、１個または２個のハロ原子（例えば、（ＣＨ２）ｒ基の結合点に相対して３位に結合したＣｌ原子のような、１個または２個のＣｌ原子）である）；
Ｘ１がＣＨであり且つＲｘがテトラゾール−１−イルである場合、Ｒｙは、Ｈ、または１個または２個のハロ（例えば、Ｃｌ原子）であり；
Ｘ１がＣＨである場合、基（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｈ）Ｒ１４ｃは、存在する場合、（ＣＨ２）ｒ基の結合点に相対して５位、または具体的には、６位に結合していて；
Ｘ１がＣＨである場合、テトラゾール−１−イル基は、存在する場合、（ＣＨ２）ｒ基の結合点に相対して６位に結合していて；
Ｘ１がＮであり且つＲｘがＨである場合、Ｒｙは、Ｈ、または具体的には、ハロ（例えば、Ｆ）およびメチルより選択される１個または２個の置換基であり；
Ｘ１がＮであり且つＲｘが−Ｎ（Ｈ）Ｒ１４ｃである場合、Ｒｙは、Ｈ、または１個または２個のメチル基であり；
Ｒ１４ｃは、ＣＨ２ＣＦ３、シクロペンチルまたはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ４アルキルであり、または具体的には、Ｈであるもの、
が含まれる。
【０１１５】
式Ｉａの化合物に関して挙げることができるなお一層具体的な意味には、次のもの、
Ａは、Ｃ１−３（例えば、Ｃ１−２）アルキレン（２個のＦ原子でgem−二置換されていてよい）であり；
Ｒ１は、
（ａ）Ｃ１−２アルキルであって、フェニル（この基は、Ｆ、ＣｌおよびＢｒより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）で置換されたもの、または
（ｂ）フェニル（この基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ（この二つの基は、１個またはそれを超えるＦ原子で置換されていてよく（したがって、例えば、Ｃ１−２アルキル、ＣＦ３、Ｃ１−２アルコキシまたはＯＣＦ３を形成する））、Ｏ−フェニル、Ｏ−ＣＨ２−Ｈｅｔ１０およびＨｅｔ９より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、
（ｃ）ナフチル（例えば、１−ナフチル）、または
（ｄ）ピリジニル（例えば、ピリジン−２−イルまたはピリジン−３−イル）であって、Ｆ、Ｃｌ、（Ｎ−）オキソ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル（メチルなどのこのＣ１−４アルキル基は、１個またはそれを超えるハロ原子でまたはＯＨで置換されていてよい）または具体的には、Ｃ１−４アルコキシ（例えば、tert−ブトキシまたはメトキシ）またはＨｅｔｃより選択される１個または２個の置換基で置換されていてよいもの、
（ｅ）ピリドニル（例えば、２−ピリドン−３−イル）であって、Ｆ、ＣｌおよびＣ１−４アルキル（例えば、メチル）より選択される１個または２個の置換基で置換されていてよいもの；
（ｆ）ピラジニル（例えば、ピラジン−２−イル）であって、Ｆ、Ｃｌおよびメチルより選択される１個または２個の置換基で置換されていてよいもの；
（ｇ）１個または複数のヘテロ原子として、酸素または硫黄原子、および／または１〜３個の窒素原子を含有する５員芳香族複素環式基（例えば、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリルまたはチエニル）であって、この複素環式基が、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル（たとえば、メチルまたはエチル）、Ｃ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）、Ｓ（Ｏ）２−フェニル、Ｃ（Ｏ）−フェニル、フェニル、モルホリニル（例えば、モルホリン−４−イル）、１，３，４−トリアゾリル（例えば、１，３，４−トリアゾール−１−イル）、チエニル（例えば、２−チエニル）およびピリジニル（例えば、ピリジン−２−イル）より選択される１〜４個（例えば、１〜３個）の置換基で置換されていてよいもの、
（ｈ）２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾモルホリニル、ベンゾジオキサニル、２，１，３−ベンゾオキサジアゾリル、または具体的には、ベンゾジオキソリルまたはキノリニルであって、これら基がすべて、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシより選択される１個またはそれを超える（例えば、１〜３個の）置換基で置換されていてよいもの、
（ｉ）Ｃ１−４アルキル（例えば、イソプロピルまたはtert−ブチル）、または
（ｊ）シクロペンチル、シクロヘキシルまたはＣ７二環式シクロアルケニル（例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプテン）であって、この三つの基が、１〜４個のメチル基で置換されていてよいものであり；
Ｈｅｔ９は、１個または複数のヘテロ原子として、１個の酸素原子および／または１個または２個の窒素原子を含有する６員飽和単環式複素環式基であり、この複素環式基は、１個または２個のメチル置換基で置換されていてよく；
Ｈｅｔ１０は、１個または複数のヘテロ原子として、１個の硫黄または酸素原子、および／または１個または２個の窒素原子を含有する５員単環式芳香族複素環式基であり、この複素環式基は、Ｃｌおよびメチルより選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
Ｈｅｔｃは、１個または複数のヘテロ原子として、１個の酸素原子および／または１個または２個の窒素原子を含有する６員飽和単環式複素環式基であり、この複素環式基は、１個または２個のメチル置換基で置換されていてよく；
Ｒ３は、メチルであり；
Ｘ１は、ＣＨまたはＮ（例えば、ＣＨ）であり；
Ｘ１がＣＨである場合、Ｒｘは、テトラゾール−１−イル、または具体的には、ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｒ１４ｃ（この二つの基は、例えば、（ＣＨ２）ｒ基の結合点に相対して６位に結合している）であり；
或いは、Ｒｘは、Ｘ１がＣＨである場合はＨであってよく、そしてＲｙは、ＯＨ、メチル、ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ１２ｂおよびハロより選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ１４ｃは、Ｈであるもの、
が含まれる。
【０１１６】
式Ｉａの化合物に関して挙げることができるまた更に別の具体的な意味には、次のもの、
Ａは、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２（この基のＣＨ（ＣＨ３）単位は、Ｒ１に結合している）、または具体的には、ＣＨ２、（ＣＨ２）２またはＣＦ２ＣＨ２（この基のＣＦ２単位は、Ｒ１に結合している）であり；
Ｒ１は、
（ａ）イソプロピルまたは tert−ブチル、
（ｂ）シクロペンチル、シクロヘキシルまたはビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン、
（ｃ）フェニルであって、ハロ（例えば、ＦまたはＣｌ）、ＣＮ、メチル、ＣＦ３、メトキシ、ＯＣＦ３、フェノキシ、モルホリン−４−イルまたはＯ−ＣＨ２−（２−クロロチアゾール−５−イル）より選択される１個または２個の置換基で置換されていてよいもの、
（ｄ）イミダゾリルであって、Ｃｌ、メチルおよびフェニルより選択される１〜３個の置換基で置換されていてよいもの、
（ｅ）イソオキサゾリル（例えば、イソオキサゾール−３−イルまたはイソオキサゾール−４−イル）であって、メチル、フェニルおよび２−チエニルより選択される１個または２個の置換基で置換されていてよいもの、
（ｆ）チアゾリル（例えば、チアゾール−５−イル）であって、１個または２個のメチル基で置換されていてよいもの、
（ｇ）チエニル（例えば、チエン−２−イル）であって、Ｃｌまたはピリジニル（例えば、ピリジン−２−イル）で置換されていてよいもの、
（ｈ）ピラゾリル（例えば、ピラゾール−４−イル）であって、Ｃｌ、メチル、エチル、フェニルおよびモルホリン−４−イルより選択される１〜３個の置換基で置換されていてよいもの、
（ｉ）ピロリル（例えば、ピロール−２−イルまたはピロール−３−イル）であって、メチル、Ｓ（Ｏ）２−フェニル、Ｃ（Ｏ）−フェニルおよび１，３，４−トリアゾール−１−イルより選択される１〜３個の置換基で置換されていてよいもの、
（ｊ）ピリジニル（例えば、ピリジン−２−イルまたはピリジン−３−イル）であって、ＯＨ、メトキシまたはモルホリン−４−イルで置換されていてよいし、そして場合により、Ｎ−オキシドの形であってよいもの、
（ｋ）ピリドニル（例えば、２−ピリドン−３−イル）、
（ｌ）ピラジニル（例えば、ピラジン−２−イル）、
（ｍ）ベンゾジオキソリル（例えば、５−ベンゾジオキソリル）であって、ハロ（例えば、Ｃｌ）で置換されていてよいもの、
（ｎ）ベンゾモルホリニル（例えば、７−ベンゾモルホリニル）であって、メチルで置換されていてよいもの、
（ｏ）２，１，３−ベンゾオキサジアゾリル（例えば、２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル）、
（ｐ）２，３−ジヒドロベンゾフラニル（例えば、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）または
（ｑ）キノリニル（例えば、８−キノリニル）であり；
基
【０１１７】
【化３６】
2008546683.tif 000038
【０１１８】
は、
【０１１９】
【化３７】
2008546683.tif 000039
【０１２０】
であり；
Ｒｏは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、メチル、または具体的には、テトラゾール−１−イル、ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ１２ｂまたはＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｒ１４ｃであり；
Ｒｍは、Ｈ、メチル、ＣＦ３、メトキシ、Ｆ、または具体的には、Ｃｌ（例えば、
（ａ）ＲｏがＨまたはＣｌである場合、Ｒｍは、Ｃｌである；
（ｂ）ＲｏがＯＨまたはメチルである場合、Ｒｍは、Ｆ、または具体的にはＣｌである；そして
（ｃ）Ｒｏがテトラゾール−１−イル、ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ１２ｂまたはＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｒ１４ｃである場合、Ｒｍは、Ｈ、メチル、ＣＦ３、メトキシ、Ｆ、または具体的には、Ｃｌである）であり；
Ｒｙａは、Ｈ、または具体的には、メチルであるもの、が含まれる。
【０１２１】
式Ｉａの化合物に関して挙げることができるまた更に別の具体的な意味には、次のもの、
Ａは、（ＣＨ２）２、または具体的には、ＣＨ２またはＣＦ２ＣＨ２（この基のＣＦ２単位は、Ｒ１に結合している）であり；
Ｒ１は、
（ａ）フェニルであって、ハロ（例えば、ＦまたはＣｌ）およびメチルより選択される１個または２個の置換基で置換されていてよいもの（例えば、ＦおよびＣｌより選択される１個または２個の置換基で置換されたフェニル）、
（ｂ）イソオキサゾール−４−イルであって、１個または２個のメチル置換基で置換されていてよいもの、
（ｃ）ピラゾール−４−イルであって、Ｃｌおよびメチルより選択される１〜３個の置換基で置換されていてよいもの、または具体的には、
（ｄ）ピリジニル（例えば、ピリジン−３−イル、または具体的には、ピリジン−２−イル）であって、ＯＨまたはハロ（例えば、ＦまたはＣｌ）で置換されていてよいが、具体的な態様においては、未置換であるものであり；
基
【０１２２】
【化３８】
2008546683.tif 000040
【０１２３】
は、
【０１２４】
【化３９】
2008546683.tif 000041
【０１２５】
であり；
Ｒｏは、テトラゾール−１−イル、ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ１２ｂまたはＣＨ２ＮＨ２であり；
Ｒｍは、Ｈ、または具体的には、Ｃｌであり；
Ｒ１２ｂは、Ｃ１−３アルキル（例えば、エチル）であるもの、が含まれる。
【０１２６】
疑わしさを免れるために、式Ｉａの化合物に関して上に与えられた基の具体的な定義は、関係のある場合、式Ｉの化合物中の同等の基の具体的な定義でもある。更に、本明細書中の式Ｉの化合物の意味には、関係のある場合、式Ｉａの化合物の意味も含まれる。
【０１２７】
挙げることができる本発明の具体的な態様には、以下に開示される実施例の化合物が含まれる。
【０１２８】
製造
式Ｉの化合物（式Ｉａの化合物を含めた）は、当業者に周知の技法にしたがって、例えば、以下に記載のように製造することができる。
【０１２９】
本発明のもう一つの側面により、式Ｉの化合物の製造方法であって、
（ａ）Ｒ７ａおよびＲ７ｂが一緒に＝Ｏである式Ｉの化合物について、式II
【０１３０】
【化４０】
2008546683.tif 000042
【０１３１】
（式中、Ｒ１〜Ｒ５、ＡおよびＸは、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物と、式III
Ｈ−Ｇａ−Ｌ          III
［式中、Ｌは、本明細書中の前に定義の通りであり、そしてＧａは、
（ｉ）−Ｎ（Ｒ８ａ）−［ＣＨ（Ｃ（Ｏ）Ｒ９）］０−１−Ｃ０−３アルキレン−（Ｑ１）ａ−、
（ii）−Ｎ（Ｒ８ｂ）−Ｃ２−３アルケニレン−（Ｑ１）ａ−、
（iii）−Ｎ（Ｒ８ｂ）−Ｃ２−３アルキニレン−（Ｑ１）ａ−、
（iv）
【０１３２】
【化４１】
2008546683.tif 000043
【０１３３】
または
（ｖ）
【０１３４】
【化４２】
2008546683.tif 000044
【０１３５】
（式中、Ｑ２ａは、ＮまたはＮＨＣＨであり、そしてＲ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ９、Ｑ１、Ｑ２ｂおよびａは、本明細書中の前に定義の通りである）
である］
を有する化合物との、例えば、カップリング剤（例えば、ＤＭＦ中の塩化オキサリル、ＥＤＣ、ＤＣＣ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰまたはＴＢＴＵ）、適当な塩基（例えば、ピリジン、ＤＭＡＰ、ＴＥＡ、２，４，６−コリジンまたはＤＩＰＥＡ）および適する有機溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＭｅＣＮ、ＥｔＯＡｃまたはＤＭＦ）の存在下におけるカップリング；
（ｂ）Ｒ７ａおよびＲ７ｂが、独立して、Ｈまたはメチルである式Ｉの化合物について、式IV
【０１３６】
【化４３】
2008546683.tif 000045
【０１３７】
［式中、Ｒ７ａ１およびＲ７ｂ１は、独立して、Ｈまたはメチルであり、Ｌｇ１は、適する脱離基（例えば、ハロまたはＯＳ（Ｏ）２Ｒ’、ここにおいて、Ｒ’は、例えば、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ペルフルオロアルキル、フェニル、トルイルまたはベンジルである）であり、そしてＲ１〜Ｒ５、ＡおよびＸは、本明細書中の前に定義の通りである］
を有する化合物と、本明細書中の前に定義の式IIIの化合物との、例えば、当業者に知られている条件下（適する溶媒（例えば、ＭｅＣＮまたはＤＭＦ）の存在下、そして場合により、適当な塩基（例えば、ＴＥＡ、またはＣ１−４アルキルで一置換、二置換または三置換されていてよいピリジン）および／または触媒（ＮａＩなど）の存在下など）の反応；
（ｃ）Ｒ７ａがＨであり、そしてＲ７ｂが、Ｈまたはメチルである式Ｉの化合物について、式Ｖ
【０１３８】
【化４４】
2008546683.tif 000046
【０１３９】
（式中、Ｒ１〜Ｒ５、Ｒ７ｂ１、ＡおよびＸは、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物と、本明細書中の前に定義の式IIIの化合物との、例えば、当業者に知られている条件下（適する溶媒（例えば、エタノール、メタノール、酢酸またはそれらの二成分混合物）の存在下において周囲温度〜還流温度でなど）の反応後、還元剤（例えば、ＮａＢＨ３ＣＮまたはＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ）の存在下における、例えば、当業者に知られている条件下（例えば、適する溶媒（エタノールなど）の存在下において周囲温度（１５〜２５℃など）で）の還元；
（ｄ）Ｇが、
【０１４０】
【化４５】
2008546683.tif 000047
【０１４１】
であり、そしてＬが、Ｌａであって、この基が、Ｃ０アルキレン−Ｒａではないことを除いて、本明細書中の前に定義のＬであるものである式Ｉの化合物について、式VI
【０１４２】
【化４６】
2008546683.tif 000048
【０１４３】
（式中、Ｒ１〜Ｒ５、Ａ、ＸおよびＬａは、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物の、例えば、適する溶媒（例えば、ピリジン、トルエン、１，４−ジオキサンまたはＴＨＦ）の存在下、そして場合により、適する触媒（例えば、具体的には、反応溶媒がＴＨＦである場合に用いることができる（ｎ−Ｂｕ）４ＮＦ）の存在下における高温（例えば、６０℃〜還流温度）での環化；
（ｅ）Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃまたはＲｄが、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＮＨ２）ＮＨ２または−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２である式Ｉの化合物について、式VII
【０１４４】
【化４７】
2008546683.tif 000049
【０１４５】
（式中、Ｌｂは、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃまたはＲｄが（適宜）シアノまたは−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル基で置き換えられていることを除いて、本明細書中の前に定義のＬであり、そしてＲ１〜Ｒ５、Ａ、ＧおよびＸは、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物と、適するアンモニア源、ヒドラジン源またはヒドロキシルアミン源（例えば、アンモニアガス、酢酸アンモニウム、ヒドラジン、ヒドラジン一塩酸塩、ヒドロキシルアミンまたはヒドロキシルアミン塩酸塩）との、当業者に知られている条件（例えば、Tetrahedron Lett. 40, 7067 (1999)に記載のものなどの条件）下、例えば、適する溶媒（例えば、エタノール）の存在下における周囲温度（例えば、１５〜２５℃）〜高温（例えば、６０℃〜還流温度）での反応；
（ｆ）Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂまたはＲ１３ｃがＨである式Ｉの化合物について、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂまたはＲ１３ｃが（適宜）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２アリール（例えば、Ｃ（Ｏ）Ｏ−ベンジル）である式Ｉの該当する化合物の、例えば、当業者に知られている条件下（適当な触媒（例えば、Ｐｔ／Ｃ、または具体的には、Ｐｄ／Ｃ）、適する溶媒（例えば、エタノール、または具体的には、メタノールなどのアルコール）および場合により、酸（例えば、ＨＣｌ）の存在下での水素化など）の脱保護；
（ｇ）Ｒ１４ｃがＨである式Ｉの化合物について、Ｒ１４ｃがＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル（例えば、Ｃ（Ｏ）Ｏ−tert−ブチル）である式Ｉの該当する化合物の、例えば、当業者に知られている条件下（例えば、酸または塩基加水分解；Ｒ１４ｃがＣ（Ｏ）Ｏ−tert−ブチルである化合物の脱保護について、例えば、適する溶媒（例えば、エタノール、または具体的には、メタノールなどのアルコール）の存在下におけるＨＣｌガスとの反応、または周囲以下温度（例えば、０〜４℃）での、場合により、ＤＣＭなどの適する溶媒の存在下におけるトリフルオロ酢酸との反応）における脱保護；
（ｈ）式VIII
【０１４６】
【化４８】
2008546683.tif 000050
【０１４７】
（式中、Ｒ２〜Ｒ５、Ｇ、ＬおよびＸは、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物と、式IX
Ｒ１−Ａ−Ｌｇ２          IX
［式中、Ｌｇ２は、適する脱離基（例えば、ハロ、トリフルオロメタンスルホネートまたはＯＨ）であり、そしてＲ１およびＡは、本明細書中の前に定義の通りである］
を有する化合物との、例えば、当業者に知られている条件下（適当な塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３、ピリジンまたは２，６−ジ−tert−ブチル−４−メチルピリジン）および適する溶媒（例えば、ＤＣＭまたは１，２−ジクロロエタン）の存在下など）の反応；
（ｉ）ＡがＣ（Ｏ）ＮＨである式Ｉの化合物について、本明細書中の前に定義の式VIIIの化合物と、式VIII
Ｒ１−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ          Ｘ
（式中、Ｒ１は、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物との、例えば、当業者に知られている条件下（適する溶媒（例えば、ＤＣＭ）の存在下において周囲温度（例えば、１５〜２５℃）でなど）の反応；
（ｊ）ＡがＣ１−６アルキレンである式Ｉの化合物について、本明細書中の前に定義の式VIIIの化合物と、式XI
Ｒ１−Ｃ０−５アルキレン−ＣＨＯ          XI
（式中、Ｒ１は、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物との、例えば、当業者に知られている条件下（上の別法（ｃ）に記載のものなど）の反応後、還元剤（例えば、上の別法（ｃ）に記載の通り）の存在下における還元；
（ｋ）Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃまたはＲｄが−Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＨ２である式Ｉの化合物について、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃまたはＲｄがそれぞれ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式Ｉの該当する化合物と、臭化シアンとの、例えば、当業者に知られている条件下（例えば、適する塩基（ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシドなど）および適当な溶媒（エタノールのような低級アルキルアルコールなど）の存在下）の反応；
（ｌ）式XII
【０１４８】
【化４９】
2008546683.tif 000051
【０１４９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＡおよびＸは、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物と、式XIII
【０１５０】
【化５０】
2008546683.tif 000052
【０１５１】
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｌｇ１、ＧおよびＬは、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物との、塩基（トリエチルアミン、ＮａＨまたはＮａ２ＣＯ３など）の存在下における、例えば、当業者に知られている条件下（例えば、適する溶媒（ＤＣＭ、ＭｅＣＮ、ＴＨＦまたはＤＭＦなど）の存在下において周囲温度〜還流温度で）の反応；または
（ｍ）本明細書中の前に定義の式XIIの化合物と、式XIV
【０１５２】
【化５１】
2008546683.tif 000053
【０１５３】
（式中、Ｒ４、Ｒ５、ＧおよびＬは、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物との、光延（Mitsunobu）条件下、例えば、適する脱水剤（電子不足ジアゾ化合物（例えば、ＤＥＡＤ）との組合せでのホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン））の存在下における反応、
を含む方法を提供する。
【０１５４】
式IIの化合物は、式XV
【０１５５】
【化５２】
2008546683.tif 000054
【０１５６】
（式中、Ｒ１〜Ｒ５、ＡおよびＸは、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物の加水分解により製造することができ、例えば、当業者に知られている条件下において（例えば、（ｉ）Ｃ１−４アルキル基が、tert−ブチル以外である場合、アルカリ金属水酸化物（例えば、ＬｉＯＨ、または具体的には、ＮａＯＨ）および適する溶媒（例えば、水、ＴＨＦ、メタノールまたはそれらの混合物）の存在下における塩基性加水分解により；または（ii）Ｃ１−４アルキルがtert−ブチルである場合、例えば、塩化水素ガスで飽和した適当な容量の酢酸エチルとの周囲温度における反応によって行われる酸性加水分解により）製造することができる。
【０１５７】
式IVの化合物は、ＷＯ２００５／０４０１３７号に記載されたのと類似した手順のような、当業者に知られている手順によって製造することができる。例えば、
（１）Ｌｇ１がハロである式IVの化合物について、式XVI
【０１５８】
【化５３】
2008546683.tif 000055
【０１５９】
（式中、Ｒ１〜Ｒ５、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、ＡおよびＸは、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する該当する化合物と、ハロゲン化剤（塩化オキサリル、ＳＯＣｌ２、ＳＯＢｒ２、ＰＣｌ３、ＰＢｒ３、ＰＣｌ５、ＰＢｒ５、トリフェニルホスフィンジブロミド、または（ｉ）トリフェニルホスフィンまたはビス（ジフェニルホスフィノ）エタンと、ハロゲン（例えば、臭素またはヨウ素）との組合せ；または（ii）トリフェニルホスフィンと、ＣＣｌ４、ＣＢｒ４、ヘキサクロロエタンまたはヘキサクロロアセトンとの組合せなど）との、当業者に知られている条件下での反応；または
（２）Ｌｇ１がＯＳ（Ｏ）２Ｒ’である式IVの化合物について、本明細書中の前に定義の式XVIの該当する化合物と、式XVII
Ｒ’Ｓ（Ｏ）２Ｃｌ          XVII
（式中、Ｒ’は、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物との、例えば、当業者に知られている条件下（適する塩基（例えば、ＴＥＡ、ピリジンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）および適当な溶媒（例えば、ＤＣＭまたはＭｅＣＮ）の存在下など）の反応。
【０１６０】
式Ｖの化合物は、Ｒ７ａ１がＨであることを除いて、本明細書中の前に定義の式XVIを有する該当する化合物の、適する酸化剤の存在下における酸化により、例えば、ＰＣＣ、塩化オキサリルおよびＤＭＳＯとの反応（Swern酸化）、または具体的には、適する溶媒（ＤＣＭなど）の存在下におけるDess-Martinペルヨージナンとの反応のような、当業者に知られている条件下で製造することができる。
【０１６１】
式VIの化合物は、本明細書中の前に定義の式IIの化合物と、式XVIII
【０１６２】
【化５４】
2008546683.tif 000056
【０１６３】
（式中、Ｌａは、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物とのカップリングにより、例えば、当業者に周知の条件下（例えば、カップリング剤（例えば、ＥＤＣ）および適する溶媒（例えば、ＤＭＦ）の存在下において周囲温度（例えば、１５〜２５℃）でのような、ＷＯ０１／７９２６２号に記載のもの）で製造することができる。
【０１６４】
当業者が理解するであろうように、若干の場合、式VIIの化合物は、式Ｉのある種の化合物（例えば、Ｒｂ、ＲｃまたはＲｄが、Ｈであり、そしてＲ１１ａ、Ｒ１１ｂまたはＲ１１ｃが、それぞれＣＮである化合物）と一致する。これに関して、式VIIの化合物は、式Ｉの化合物の製造について本明細書中に記載の手順から類推して製造することができる。
【０１６５】
ＸがＯである式VIIIの化合物は、式XIX
【０１６６】
【化５５】
2008546683.tif 000057
【０１６７】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＧおよびＬは、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物の還元により、例えば、当業者に周知である条件下（適当な酸（例えば、酢酸または塩酸）の存在下、そして場合により、適する溶媒（例えば、メタノール）の存在下における金属亜鉛（例えば、亜鉛粉末または金属鉄粉末）との反応によるなど）で製造することができる。
【０１６８】
式VIIIの化合物は、或いは、式XX
【０１６９】
【化５６】
2008546683.tif 000058
【０１７０】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｇ、ＬおよびＸは本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物と、Ｏ−（ジフェニルホスフィニル）ヒドロキシルアミンまたはＯ−（２，４−ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミンとの反応により、例えば、当業者に知られている条件下で（例えば、適当な塩基（Ｃｓ２ＣＯ３またはＮａＨなど）および適する溶媒（ＤＭＦなど）の存在下において周囲温度（１５〜２５℃など）で）製造することができる。
【０１７１】
式XIの化合物は、式XXI
Ｒ１−Ｃ０−５アルキレン−ＣＨ２ＯＨ          XXI
（式中、Ｒ１は、本明細書中の前に定義の通りである）
を有するアルコールの酸化により、例えば、式Ｖの化合物の合成に関して上に記載されたものなどの、当業者に知られている条件下で製造することができる。
【０１７２】
式XXの化合物は、式Ｉの化合物から類推して製造することができる（例えば、上の別法（ｈ）〜（ｊ）を参照されたい）。
式XVの化合物は、式XXII
【０１７３】
【化５７】
2008546683.tif 000059
【０１７４】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＸは、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物と、本明細書中の前に定義の式IX、式Ｘまたは式XIの化合物との反応により、例えば、当業者に知られている条件（例えば、式Ｉの化合物に関して上の別法（ｈ）、（ｉ）および（ｊ）に記載の条件）下で製造することができる。
【０１７５】
Ｒ７ａ１およびＲ７ｂ１が、双方ともＨである式XVIの化合物は、本明細書中の前に定義の式IIまたは式XVの該当する化合物の、適する還元剤（例えば、ＬｉＡｌＨ４、ＬｉＢＨ４、ボランまたはジボランのような、水素化アルミニウムまたは水素化ホウ素を基剤とした試薬）の存在下での還元により、例えば、当業者に知られている条件下（ＷＯ２００５／０４０１３７号に開示されたものと同様の条件、例えば、適する溶媒（ＴＨＦなど）の存在下における周囲温度での反応など）で製造することができる。
【０１７６】
式XVIIIの化合物は、当業者に周知の方法によって製造することができる。例えば、式XVIIIの化合物は、式XXIIIまたは式XXIV
【０１７７】
【化５８】
2008546683.tif 000060
【０１７８】
（式中、Ｌａは、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物と、ヒドロキシルアミンまたはその酸付加塩との反応により、例えば、式Ｉの化合物に関して上の方法工程（ｃ）に記載の条件下で製造することができる。
【０１７９】
式XIXの化合物は、本明細書中の前に定義の式XXの該当する化合物のニトロソ化により、例えば、当業者に周知の条件下、例えば、適する溶媒（例えば、ジエチルエーテル）の存在下、そして場合により、適当な塩基（例えば、ピリジン）の存在における、ニトロソ化剤（亜硝酸、ＮＯＣｌ、Ｎ２Ｏ３、Ｎ２Ｏ４、または具体的には、亜硝酸Ｃ１−６アルキル（例えば、亜硝酸tert−ブチル）など）との反応で製造することができる。
【０１８０】
式XXの化合物は、式Ｉおよび式XXVIIの化合物から類推して製造することができる。
式XXIの化合物は、式XXV
Ｒ１−Ｃ０−５アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ          XXV
（式中、Ｒ１は、本明細書中の前に定義の通りである）
を有するカルボン酸の還元により、例えば、適する溶媒（ＴＨＦなど）の存在下におけるＬｉＡｌＨ４、または具体的には、ボランとの反応のような、当業者に知られている条件下で製造することができる。
【０１８１】
ＸがＯである式XXIIの化合物は、式XXVI
【０１８２】
【化５９】
2008546683.tif 000061
【０１８３】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物の還元により、例えば、式VIIIの化合物の製造に関して本明細書中の前に記載の条件下で製造することができる。
【０１８４】
式XXIIの化合物は、或いは、式XXVII
【０１８５】
【化６０】
2008546683.tif 000062
【０１８６】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＸは、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物と、Ｏ−（ジフェニルホスフィニル）ヒドロキシルアミンまたはＯ−（２，４−ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミンとの反応により、例えば、式VIの化合物の製造に関して本明細書中の前に記載の条件下で製造することができる。
【０１８７】
式XXVIの化合物は、本明細書中の前に定義の式XXVIIの該当する化合物のニトロソ化により、例えば、式XIXの化合物の製造に関して本明細書中の前に記載の条件下で製造することができる。
【０１８８】
ＸがＳである式XXVIIの化合物は、ＸがＯである式XXVIIの該当する化合物と、Ｐ２Ｓ５またはローソン（Lawesson's）試薬との反応により、例えば、適する溶媒（トリクロロエチレンまたはジオキサンなど）の存在下において周囲温度〜還流温度で製造することができる。
【０１８９】
ＸがＯであり、Ｒ２がＨであり、そしてＲ３が、１個またはそれを超えるＦ原子で置換されていてよいＣ１−６アルキルである式XXVIIの化合物は、式XXVIII
【０１９０】
【化６１】
2008546683.tif 000063
【０１９１】
（式中、Ｒ３ａは、１個またはそれを超えるＦ原子で置換されていてよいＣ１−６アルキルである）
を有する該当する化合物と、式XXIX
【０１９２】
【化６２】
2008546683.tif 000064
【０１９３】
（式中、Ｒ４およびＲ５は、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物との反応により、例えば、溶媒および／または塩基（例えば、ピリジン）の存在下における周囲温度〜還流温度での反応のような、当業者に知られている条件下で製造することができる。
【０１９４】
式XXVIIの化合物は、或いは、式XXX
【０１９５】
【化６３】
2008546683.tif 000065
【０１９６】
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＸは、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物と、式XXXI
【０１９７】
【化６４】
2008546683.tif 000066
【０１９８】
［式中、Ｌｇ３は、適する脱離基（例えば、ハロまたはＯＳ（Ｏ）２Ｒ’、ここにおいて、Ｒ’は、本明細書中の前に定義の通りである）であり、またはＬｇ３はＯＨであり、そしてＲ４およびＲ５は、本明細書中の前に定義の通りである］
を有する化合物との反応により、例えば、当業者に知られている条件下（例えば、（ｉ）Ｌｇ３が脱離基である場合、適当な塩基（例えば、ＴＥＡ、Ｋ２ＣＯ３）および適する溶媒（ＤＣＭ、ＭｅＣＮ、ＤＭＦまたはＤＭＳＯなど）の存在下における周囲温度〜還流温度での反応；および（ii）Ｌｇ３がＯＨである場合、光延条件下の反応（例えば式Ｉの化合物の製造に関して上に記載のもの（別法（ｍ）を参照されたい））で製造することができる。
【０１９９】
もう一つ別の合成において、Ｒ３が、１個またはそれを超えるＦ原子で置換されていてよいＣ１−６アルキルであり、そしてＸがＯである式XXVIIの化合物は、式XXXII
【０２００】
【化６５】
2008546683.tif 000067
【０２０１】
（式中、Ｒ２およびＲ３ａは、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物と、式XXXIII
【０２０２】
【化６６】
2008546683.tif 000068
【０２０３】
（式中、Ｒ４およびＲ５は、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物との反応により、例えば、高温（４０〜１２０℃など）で、場合により、適する溶媒（ＤＭＦまたはトルエンなど）の存在下において製造することができる。
【０２０４】
Ｒ３がＣＮである式XXVIIの化合物は、Ｒ３がＨであり、そしてＲ２がハロ（例えば、ブロモ）である式XXVIIの該当する化合物と、適するシアン化物陰イオン源（例えば、ＮａＣＮ）との反応により、例えば、当業者に知られている条件下（適する溶媒（例えば、ＤＭＦ）の存在下における周囲温度での反応など）で製造することができる。
【０２０５】
Ｒ３が、ハロで置換されたＣ１−６アルキルであり、そしてＸがＯである式XXVIIの化合物は、Ｒ３が、ＯＨで置換されたＣ１−６アルキルであり、そしてＸがＯである式XXVIIの該当する化合物と、適するハロゲン化剤（例えば、式IVの化合物の製造に関して上に記載の物質、またはハロがＦである場合、三フッ化ジエチルアミノ硫黄）との反応により、例えば、当業者に知られている条件下で製造することができる。
【０２０６】
Ｒ３が、ピリミジオン環に結合しているＣ原子上にＯＨで置換されたＣ１−６アルキルであり、そしてＸがＯである式XXVIIの化合物は、Ｒ３がＣ１−６アルキルであり、そしてＸがＯである式XXVIIの該当する化合物と、適する酸化剤（例えば、二酸化セレンまたはＮａ２Ｓ２Ｏ５）との反応により、例えば、当業者に知られている条件下（適する溶媒（例えば、ジオキサンまたは水）の存在下など）で製造することができる。
【０２０７】
式XXVIIIの化合物は、マロン酸と、適するチオシアネートイオン源（例えば、チオシアン酸カリウム）および式XXXIVおよび式XXXV
｛Ｒ３ａＣ（Ｏ）｝２Ｏ        XXXIV
Ｒ３ａＣ（Ｏ）ＯＨ          XXXV
（式中、Ｒ３ａは、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物との反応により、例えば、当業者に知られている条件下で（例えば、周囲温度での反応により）製造することができる。
【０２０８】
式III、式IX、式Ｘ、式XIII、式XIV、式XVII、式XXIII、式XXIV、式XXV、式XXVII（式中、Ｒ３はＨであり、そしてＲ２はハロである）、式XXIX、式XXX、式XXXI、式XXXII、式XXXIII、式XXXIVおよび式XXXVの化合物は、商業的に入手可能であるか、文献で知られているか、または本明細書中に記載の方法から類推して、または慣用的な合成法により、適当な試薬および反応条件を用いて、容易に入手可能な出発物質から標準的な技法にしたがって得ることができる。これに関して、本明細書中に記載の化合物は、上述の先行技術書類（および具体的には、ＷＯ９４／２０４６７号、ＷＯ９４／２９３３６号、ＷＯ９５／２３６０９号、ＷＯ９６／０６８３２号、ＷＯ９６／０６８４９号、ＷＯ９７／１１６９３号、ＷＯ９７／２４１３５号、ＷＯ９８／０１４２２号、ＷＯ０１／６８６０５号、ＷＯ９９／２６９２０号、ＷＯ０１／７９１５５号、ＷＯ０１／６８６０５号、ＷＯ９６／１８６４４号、ＷＯ９７／０１３３８号、ＷＯ９７／３０７０８号、ＷＯ９８／１６５４７号、ＷＯ９９／２６９２６号、ＷＯ００／７３３０２号、ＷＯ０１／０４１１７号、ＷＯ０１／７９２６２号、ＷＯ０２／０６４１４０号、ＷＯ０２／０５７２２５号、ＷＯ０３／２９２２４号、ＷＯ２００５／０４０１３７号、ＵＳ５，６６８，２８９号、ＵＳ５，７９２，７７９号およびＷＯ９５／３５３１３号）に記載の合成法から類推して得ることもできる。
【０２０９】
式Ｉ〜式XXXVの化合物中のアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基および複素環式基上の置換基は、当業者に周知の技法を用いて、標準的な官能基相互変換によって、適当な試薬および反応条件を用いて、容易に入手可能な出発物質から標準的な技法にしたがって導入するおよび／または相互変換することができる。例えば、ヒドロキシは、アルコキシへと変換することができるし、フェニルは、ハロゲン化してハロフェニルを生じることができるし、ハロは、シアノで置換することができる、等である。
【０２１０】
当業者は、更に、式Ｉを有するある種の化合物中のいろいろな標準的な置換基または官能基の相互変換および変換が、式Ｉを有する他の化合物を与えるということを理解するであろう。例えば、ヒドロキシアミジノは、アミジノへと還元することができる。
【０２１１】
式Ｉの化合物は、それらの混合物から、慣用的な技法を用いて単離することができる。
本発明により、式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる誘導体には、式Ｉの化合物の「保護された」誘導体、および／または式Ｉの化合物のプロドラッグとして作用する化合物も含まれる。
【０２１２】
挙げることができる式Ｉの化合物のプロドラッグとして作用することができる化合物には、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂまたはＲ１３ｃが、Ｈ以外である、またはＲ１４ｃがＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり、この基のアルキル部分が、アリールおよび／または１個またはそれを超えるハロ原子で置換されていてよい式Ｉの化合物（例えば、Ｒ１４ｃがＣ（Ｏ）Ｏ−tert−ブチルである化合物）が含まれる。
【０２１３】
本発明の化合物は、互変異性を示すことがありうる。すべての互変異性体およびそれらの混合物は、本発明の範囲内に包含される。挙げることができる具体的な互変異性体には、基Ｒａ〜Ｒｄであってよいアミジンまたはグアニジン官能基中の二重結合の位置に関連したものが含まれる。
【０２１４】
本発明の化合物は、更に、１個またはそれを超える不斉炭素原子を含有してよく、したがって、光学異性および／またはジアステレオ異性を示すことがありうる。ジアステレオ異性体は、慣用的な技法、例えば、クロマトグラフィーを用いて分離することができる。いろいろな立体異性体は、それら化合物のラセミ混合物または他の混合物の分離により、慣用的な、例えば、ＨＰＬＣ技法を用いて単離することができる。或いは、所望の光学異性体は、ラセミ化またはエピマー化を引き起こすことがない条件下における適当な光学活性出発物質の反応によって、または例えば、ホモキラル酸での誘導体化後、慣用的な手段（例えば、ＨＰＬＣ、シリカ上のクロマトグラフィー）によるジアステレオマー誘導体の分離によって製造することができる。すべての立体異性体は、本発明の範囲内に包含される。
【０２１５】
上におよび以下に記載の方法において、中間体化合物の官能基が、保護基によって保護される必要がありうるということは、当業者に理解されるであろう。
保護することが望まれる官能基には、ヒドロキシ、アミノおよびカルボン酸が含まれる。ヒドロキシに適する保護基には、置換されていてよいおよび／または未置換のアルキル基（例えば、メチル、アリル、ベンジルまたはtert−ブチル）、トリアルキルシリル基またはジアリールアルキルシリル基（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）およびテトラヒドロピラニルが含まれる。カルボン酸に適する保護基には、Ｃ１−６アルキルエステルまたはベンジルエステルが含まれる。アミノおよびアミジノに適する保護基には、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたは２−トリメチルシリルエトキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）が含まれる。アミジノ窒素は、ヒドロキシ基またはアルコキシ基で保護されてもよく、一保護かまたは二保護であってよい。
【０２１６】
官能基の保護および脱保護は、カップリングの前または後に、または上述の反応スキーム中のいずれか他の反応の前または後に行うことができる。
保護基は、当業者に周知であり且つ以下に記載の技法にしたがって除去することができる。
【０２１７】
当業者は、本発明の化合物を別の方法で、そして若干の場合、より好都合な方法で得るために、本明細書中の前に述べられた個々の方法工程を異なった順序で行うことができる、および／または個々の反応を、全体の経路中の異なった段階で行うことができる（すなわち、置換基は、具体的な反応と一緒に本明細書中の前に述べられたものへの異なった中間体に加えることができるし、および／または異なった中間体に基づいて化学変換を行うことができる）ということを理解するであろう。これは、保護基の必要性を否定することがありうるし、または不可欠にすることがありうる。
【０２１８】
必要とされる化学のタイプは、保護基の必要性およびタイプ、更には、合成を達成するための配列順序を規定するであろう。
保護基の使用は、J W F McOmie監修の“Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press (1973)および“Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd edition, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999)に記載されている。
【０２１９】
本発明の化合物の保護された誘導体は、標準的な脱保護技法（例えば、水素化）を用いて、本発明の化合物へと化学変換することができる。当業者は、更に、式Ｉを有するある種の化合物（例えば、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂまたはＲ１３ｃが、Ｈ以外である化合物）を、式Ｉを有する他の化合物（例えば、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂまたはＲ１３ｃがＨである化合物）の「保護された誘導体」であると称することもできるということを理解するであろう。
【０２２０】
当業者は、更に、式Ｉを有するある種の化合物が、式Ｉを有するある種の他の化合物の合成における中間体として有用であるということを理解するであろう。
本明細書中の前に論じられた若干の中間体は、新規である。したがって、本発明のもう一つの側面により、（ａ）式IIの化合物またはその保護された誘導体；（ｂ）式IVの化合物またはその保護された誘導体；（ｃ）式Ｖの化合物またはその保護された誘導体；（ｄ）式VIの化合物またはその保護された誘導体；（ｅ）式VIIの化合物またはその保護された誘導体；（ｆ）式VIIIの化合物またはその保護された誘導体；（ｇ）式XIIの化合物またはその保護された誘導体；（ｈ）式XIVの化合物またはその保護された誘導体；（ｉ）式XVの化合物またはその保護された誘導体；（ｊ）式XVIIIの化合物またはその保護された誘導体；（ｋ）式XIXの化合物またはその保護された誘導体；（ｌ）式XXIの化合物またはその保護された誘導体；（ｍ）式XXVの化合物またはその保護された誘導体；および（ｎ）式XXVIの化合物またはその保護された誘導体を提供する。
【０２２１】
医学的および薬学的使用
本発明の化合物は、それ自体、薬理活性を有することができる。しかしながら、本発明の他の化合物は、このような活性を有していないことがありうるが、非経口または経口で投与することができ、そしてその後、体内で代謝されて、薬理学的に活性である化合物を形成することができる。このような化合物（若干の薬理活性を有することができるが、その活性は、それらが代謝されている「活性」化合物の場合よりかなり低い化合物も含まれる）は、したがって、活性化合物の「プロドラッグ」として記載することができる。
【０２２２】
したがって、本発明の化合物は、薬理活性を有するので、および／または経口または非経口投与後に体内で代謝されて、薬理活性を有する化合物を形成するので、有用である。したがって、本発明の化合物は、薬剤として示される。
【０２２３】
本発明のもう一つの側面により、薬剤として用いるための本発明の化合物を提供する。
具体的には、本発明の化合物は、例えば、下記の試験で示すことができるように、それ自体でも、トロンビンの強力な阻害剤である、および／または（例えば、プロドラッグの場合）投与後代謝されて、トロンビンの強力な阻害剤を形成する。
【０２２４】
「トロンビン阻害剤のプロドラッグ」により、本発明者は、経口または非経口投与後（例えば、下の試験Ｅを参照されたい）、または或いは、肝ミクロソームの存在下でのインキュベーション後（例えば、下の試験Ｆを参照されたい）、所定の時間（例えば、約１時間）内に、実験的に検出可能な量でトロンビン阻害剤を形成する化合物を包含する。
【０２２５】
本発明の化合物は、したがって、次のもの含めた、トロンビンの阻害が有益である状態（臨床的に関係のある終点に関して決定される、例えば、トロンビンの阻害が必要とされるまたは望まれる血栓塞栓症のような状態、および／または抗凝固療法が必要とされる状態）において有用であると考えられる。
【０２２６】
ヒトを含めた動物の血液および／または組織における血栓症および凝固能亢進の処置および／または予防。凝固能亢進は、血栓塞栓性疾患をもたらすことがありうるということが知られている。凝固能亢進および血栓塞栓性疾患に関連した状態は、通常、血栓形成傾向状態と称される。これら状態には、第Ｖ因子突然変異（第Ｖ因子 Leiden）などの先天性または後天性の活性化プロテインＣレジスタンス；抗トロンビンIII、プロテインＣ、プロテインＳ、ヘパリン補因子IIの先天性または後天性欠損症；およびプロトロンビンＧ２０２１０Ａ突然変異によって引き起こされるような、凝固因子の増加した血漿レベルを有する状態が含まれるが、これに制限されるわけではない。凝固能亢進および血栓塞栓性疾患に関連していることが知られている他の状態には、循環性抗リン脂質抗体（Lupus抗凝固薬）、ホモシスチン血症（homocysteinemi）、ヘパリンに誘発される血小板減少症およびフィブリン溶解欠損症、更には、凝固症候群（例えば、播種性血管内凝固（ＤＩＣ））および全身血管損傷（例えば、外傷または外科手術による）が含まれる。更に、低身体活動、低心拍出量または高齢は、血栓症の危険を増加させることが知られているし、そして凝固能亢進は、まさに、その増加した危険の根底にあるいくつかの因子の一つでありうる。これら状態には、長期床上安静、長時間飛行機旅行、心不全または呼吸不全などの急性の医学的障害のための入院が含まれるが、これに制限されるわけではない。一成分として凝固能亢進を有する血栓症の増加した危険がある追加の状態は、妊娠およびホルモン処置（例えば、エストロゲン）である。
【０２２７】
凝固能亢進の徴候を伴うことなく、望ましくない過剰のトロンビンが存在する状態、例えば、アルツハイマー病などの神経変性疾患における状態の処置。
挙げることができる具体的な疾患状態には、静脈血栓症（例えば、深部静脈血栓症、ＤＶＴ）および肺塞栓症、動脈血栓症（例えば、心筋梗塞、不安定狭心症、血栓症による脳卒中および末梢動脈血栓症の場合）、および通常は、心房細動（例えば、非弁膜性または弁膜性の心房細動）中の心房からのまたは壁内心筋梗塞後の左心室からの、またはうっ血性心不全によって引き起こされる全身性塞栓症の治療的および／または予防的処置；血栓崩壊、経皮経管血管形成（ＰＴＡ）および冠状動脈バイパス手術後の再閉塞（すなわち、血栓症）の予防；顕微手術および全身血管手術後の血栓症の予防が含まれる。
【０２２８】
追加の適応症には、細菌、多発性外傷、中毒またはいずれか他の機構によって引き起こされる播種性血管内凝固の治療的および／または予防的処置；移植血管、血管ステント、血管カテーテル、機械的および生物学的人工弁またはいずれか他の医療装置のような体内の異物表面と血液が接触している場合の抗凝固処置；および人工心肺を用いた心臓血管手術中または血液透析中のような、体外の医療装置と血液が接触している場合の抗凝固処置；特発性および成人の呼吸窮迫症候群、放射線または化学療法での処置後の肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、敗血症性ショック、敗血症、炎症性反応であって、浮腫が含まれるがこれに制限されるわけではないもの、冠状動脈疾患およびアテローム硬化性斑の形成などの急性または慢性のアテローム性動脈硬化症、心不全、大脳動脈疾患、脳梗塞、脳血栓症、脳塞栓症、末梢動脈疾患、虚血、アンギナ（不安定狭心症を含めた）、再灌流損傷、経皮経管血管形成（ＰＴＡ）および冠状動脈バイパス手術後の再狭窄の治療的および／または予防的処置が含まれる。
【０２２９】
トリプシンおよび／またはトロンビンを阻害する本発明の化合物は、膵炎の処置にも有用でありうる。
本発明の化合物は、したがって、これら状態の治療的および／または予防的処置双方に必要とされる。
【０２３０】
本発明のもう一つの側面により、トロンビンの阻害が必要とされる状態の処置方法であって、このような状態に罹患しているまたは感受性のヒトへの治療的有効量の本発明の化合物の投与を含む方法を提供する。
【０２３１】
本発明の化合物は、通常は、経口、静脈内、皮下、口腔内、直腸、皮膚、鼻腔、気管、気管支に、いずれか他の経路で、または吸入によって、本発明の化合物を遊離塩基としてかまたは薬学的に許容しうる無毒性の有機酸付加塩または無機酸付加塩として薬学的に許容しうる剤形中に含む医薬製剤の形で投与されるであろう。
【０２３２】
本発明の化合物の好ましい投与経路は、経口である。
処置される障害および患者、および投与経路に依存して、それら組成物は、いろいろな用量で投与することができる。
【０２３３】
本発明の化合物は、更に、異なった作用機構を有する一つまたは複数のいずれかの抗血栓症薬であって、次の、抗凝固薬未分別ヘパリン、低分子量ヘパリン、他のヘパリン誘導体、合成ヘパリン誘導体（例えば、フォンダパリヌクス（fondaparinux））、ビタミンＫアンタゴニスト、トロンビン以外の凝固因子の合成または生物工学的阻害剤（例えば、合成ＦＸａ、ＦVIIａおよびＦIXａ阻害剤、およびｒＮＡＰｃ２）、抗血小板薬アセチルサリチル酸、チクロピジン（ticlopidine）およびクロピドグレル（clopidogrel）；トロンボキサン受容体および／または合成酵素阻害剤；フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト；プロスタサイクリン模擬体；ホスホジエステラーゼ阻害剤；ＡＤＰ受容体（Ｐ２Ｘ１、Ｐ２Ｙ１、Ｐ２Ｙ１２［Ｐ２Ｔ］）アンタゴニスト；およびカルボキシペプチダーゼＵ（ＣＰＵまたはＴＡＦＩａ）阻害剤およびプラスミノーゲンアクチベーターインヒビター−１（ＰＡＩ−１）阻害剤の内の一つまたはそれを超えるものと一緒にするおよび／または共投与することができる。
【０２３４】
本発明の化合物は、更に、血栓性疾患、具体的には、心筋梗塞の処置において、組織プラスミノーゲンアクチベーター（天然、組換えまたは修飾）、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、アニソイル化プラスミノーゲン−ストレプトキナーゼアクチベーター複合体（ＡＰＳＡＣ）、動物唾液腺プラスミノーゲンアクチベーター等の内の一つまたはそれを超えるものなどの血栓崩壊薬と一緒にするおよび／または共投与することができる。
【０２３５】
したがって、本発明のもう一つの側面により、医薬製剤であって、本発明の化合物を、薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で包含する医薬製剤を提供する。
【０２３６】
ヒトの治療的処置に適する本発明の化合物の１日用量は、経口投与で約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、そして非経口投与で０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重である。
疑わしさを免れるために、本明細書中で用いられる「処置」という用語は、治療的処置および／または予防的処置を包含する。
【０２３７】
本発明の化合物は、それらが、先行技術において知られている化合物よりも有効である、毒性が少ない、長く作用する、広範囲の活性を有する、選択的である（例えば、トロンビンを阻害することについて、他のセリンプロテアーゼ、具体的には、トリプシンおよび止血に関与するものにまさって）、効力がある、副作用をほとんど生じない、容易に吸収される、および／または良好な薬物動態プロフィール（例えば、高い経口バイオアベイラビリティーおよび／または低いクリアランス）を有することがありうるという利点を有する、および／または先行技術において知られている化合物にまさる他の有用な薬理学的、物理的または化学的性質を有する。
【０２３８】
生物学的試験
次の試験手順を用いることができる。
試験Ａ
トロンビン凝固時間（ＴＴ）の決定
阻害剤溶液（２５μＬ）を、血漿（２５μＬ）と一緒に３分間インキュベートする。次に、緩衝溶液ｐＨ７．４（２５μＬ，４．０ＮＩＨ単位／ｍＬ）中のヒトトロンビン（Ｔ６７６９；Sigma Chem. Co または Hematologic Technologies）を加え、そして自動装置（ＫＣ１０；Amelung）において凝固時間を測定する。
【０２３９】
トロンビン凝固時間（ＴＴ）は、絶対値（秒）として、更には、阻害剤不含ＴＴ（ＴＴ０）対阻害剤含有ＴＴ（ＴＴｉ）の比率として表す。後者比率（１〜０の範囲）を、阻害剤濃度（対数変換される）に対してプロットし、そして等式
ｙ＝ａ／［１＋（ｘ／ＩＣ５０）ｓ］
（式中、ａ＝最大範囲、すなわち、１；ｓ＝用量反応曲線の勾配；およびＩＣ５０＝凝固時間を二倍にする阻害剤濃度）
にしたがって、Ｓ字状用量反応曲線に適合させる。それら計算は、ＰＣ上においてソフトウェアプログラム GraFit Version ３を用い、等式を、０で開始、最終＝１に規定のように設定して処理する（Erithacus Software, Robin Leatherbarrow, Imperial College of Science, London, UK）。
【０２４０】
試験Ｂ
発色ロボット検定でのトロンビン阻害の決定
トロンビン阻害剤効力を、Plato ３３００ロボットマイクロプレートプロセッサー（Rosys ＡＧ，ＣＨ−８６３４ Hombrechtikon, Switzerland）において、９６ウェル半容量微量滴定プレート（Costar, Cambridge, MA, USA；Cat No ３６９０）を用いて、発色基質法で測定する。ＤＭＳＯ中の０．１〜１ｍｍｏｌ／Ｌの試験物質原溶液（７２μＬ）を、ＤＭＳＯで１：３（２４＋４８μＬ）に連続希釈して、１０種類の異なった濃度を得、それらを、検定における試料として分析する。２μＬの試験試料を、１２４μＬの検定緩衝液で希釈し、１２μＬの検定緩衝液中の発色基質溶液（Ｓ−２３６６，Chromogenix, Molndal, Sweden）および最後に、１２μＬの検定緩衝液中のａ−トロンビン溶液（ヒトａ−トロンビン、Sigma Chemical Co.またはHematologic Technologies）を加え、それら試料を混合する。最終検定濃度は、０．０００６８〜１３３μｍｏｌ／Ｌの試験物質、０．３０ｍｍｏｌ／ＬのＳ−２３６６、０．０２０ＮＩＨＵ／ｍＬのａ−トロンビンである。３７℃で４０分インキュベーション中の線形吸光度増加を、阻害剤不含のブランクと比較される試験試料の阻害百分率の計算に用いる。トロンビン活性の５０％阻害を引き起こす阻害剤濃度に相当するＩＣ５０ロボット値は、対数濃度対阻害％曲線から計算する。
【０２４１】
試験Ｃ
ヒトトロンビンの阻害定数Ｋｉの決定
Ｋｉ決定は、Cobas Bio遠心分析器（Roche, Basel, Switzerland）において３７℃で行われる発色基質法を用いて行う。いろいろな濃度の試験化合物と一緒のヒトＩ−トロンビンのインキュベーション後の残留酵素活性を、３種類の異なった基質濃度で決定し、そして４０５ｎｍでの吸光度の変化として測定する。
【０２４２】
試験化合物溶液（１００μＬ；通常は、１０ｇ／ＬのＢＳＡを含有する緩衝液または生理食塩水中）を、ＢＳＡ（１０ｇ／Ｌ）を含有する検定緩衝液（０．０５ｍｏｌ／Ｌの Tris−ＨＣｌ  ｐＨ７．４、イオン強度をＮａＣｌで０．１５に調整）中の２００μＬのヒトａ−トロンビン（Sigma Chemical Co）と混合し、Cobas Bioにおいて試料として分析する。６０μＬの試料を、２０μＬの水と一緒に、３２０μＬの検定緩衝液中の基質Ｓ−２２３８（Chromogenix ＡＢ，Molndal, Sweden）に加え、そして吸光度変化（？Ａ／分）を監視する。Ｓ−２２３８の最終濃度は、１６μｍｏｌ／Ｌ、２４μｍｏｌ／Ｌおよび５０μｍｏｌ／Ｌであり、トロンビンの最終濃度は、０．１２５ＮＩＨ  Ｕ／ｍＬである。
【０２４３】
定常状態反応速度を用いて、Dixonプロット、すなわち、阻害剤濃度対１／（？Ａ／分）の図形を作成する。可逆的競合阻害剤について、異なった基質濃度のデータ点は、典型的に、ｘ＝−Ｋｉで横切る直線を形成する。
【０２４４】
試験Ｄ
活性部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）の決定
ＡＰＴＴは、プールされたクエン酸塩加の正常ヒト血漿中において、Stago製の試薬ＰＴＴ Automated ５で決定する。阻害剤を血漿に加え（１０μＬの阻害剤溶液を９０μＬの血漿に）、ＡＰＴＴ試薬と一緒に３分間インキュベート後、１００μＬの塩化カルシウム溶液（０．０２５Ｍ）を加え、そして凝固分析器ＫＣ１０（Amelung）の使用により、試薬製造者の指示にしたがってＡＰＴＴを決定する。
【０２４５】
凝固時間は、絶対値（秒）として、更には、阻害剤不含ＡＰＴＴ（ＡＰＴＴ０）対阻害剤含有ＡＰＴＴ（ＡＰＴＴｉ）の比率として表す。後者比率（１〜０の範囲）を、阻害剤濃度（対数変換される）に対してプロットし、そして等式
ｙ＝ａ／［１＋（ｘ／ＩＣ５０）ｓ］
（式中、ａ＝最大範囲、すなわち、１；ｓ＝用量反応曲線の勾配；およびＩＣ５０＝凝固時間を二倍にする阻害剤濃度）
にしたがって、Ｓ字状用量反応曲線に適合させる。それら計算は、ＰＣ上においてソフトウェアプログラムGraFit Version ３を用い、等式を、０で開始、最終＝１に規定のように設定して処理する（Erithacus Software, Robin Leatherbarrow, Imperial College of Science, London, UK）。
【０２４６】
ＩＣ５０ＡＰＴＴは、活性部分トロンボプラスチン時間を二倍にするヒト血漿中の阻害剤濃度と定義する。
【０２４７】
試験Ｅ
ラットにおける血漿クリアランスおよび経口バイオアベイラビリティーの決定
血漿クリアランスおよび経口バイオアベイラビリティーは、雌Sprague Dawleyラットで算定する。化合物を、水または別の適当なビヒクル中に溶解させる。血漿クリアランスの決定には、化合物を、皮下（ｓｃ）または静脈内（ｉｖ）ボーラス注射として１〜４μｍｏｌ／ｋｇの用量で投与する。血液試料は、薬物投与後２４時間まで頻繁な間隔で集める。バイオアベイラビリティー算定には、化合物を、１０μｍｏｌ／ｋｇで強制飼養によって経口投与し、そして血液試料を、投与後２４時間まで頻繁に集める。それら血液試料は、ヘパリン処理済み試験管中に集め、そして血漿を血球から分離するために、３０分以内で遠心分離する。血漿を、スクリューキャップ付きプラスチックバイアルに移し、そして分析するまで−２０℃で貯蔵する。分析の前に、血漿を融解させ、そして５０μＬずつの血漿試料を、１５０μＬの冷アセトニトリルで沈殿させる。それら試料を、４０００ｒｐｍで２０分間遠心分離する。７５μＬの上澄みを、７５μＬの０．２％ギ酸で希釈する。得られた溶液からの１０μＬ容量を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳで分析し、そしてトロンビン阻害剤の濃度を、標準曲線を用いて決定する。薬物動態学的計算はすべて、計算機プログラムWinNonlinTMProfessional（Pharsight Corporation, California, USA）または同等のプログラムで行う。血漿濃度−時間プロフィール下面積（ＡＵＣ）は、対数／線形台形公式を用いて算定し、無限時間に外挿する。次に、化合物の血漿クリアランス（ＣＬ）を、
ＣＬ＝用量（ｉｖ／ｓｃ）／ＡＵＣ（ｉｖ／ｓｃ）
として決定する。経口バイオアベイラビリティーは、
Ｆ＝ＣＬｘＡＵＣ（ｐｏ）／用量（ｐｏ）
として計算する。血漿クリアランスは、ｍＬ／分／ｋｇとして、経口バイオアベイラビリティーは百分率（％）として報告する。
【０２４８】
試験Ｆ
in vitro（肝ミクロソーム）安定性の決定
肝ミクロソームを、Sprague-Dawleyラットおよびヒト肝試料から、内部ＳＯＰにしたがって調製する。それら化合物を、０．１ｍｏｌ／Ｌのリン酸カリウム緩衝液ｐＨ７．４中の０．５ｍｇ／ｍＬの全ミクロソームタンパク質濃度で、補因子ＮＡＤＰＨ（１．０ｍｍｏｌ／Ｌ）の存在下、３７℃においてインキュベートする。化合物の初期濃度は、１．０μｍｏｌ／Ｌである。試料は、インキュベーション開始後０分、７分、１５分、２０分および３０分の５回の時点に分析用に採取する。集められた試料中の酵素活性は、等容量の０．８％ギ酸含有アセトニトリルを加えることにより、直ちに停止させる。集められた試料各々に残っている化合物の濃度は、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって決定する。トロンビン阻害剤の除去速度定数（ｋ）は、インキュベーション時間（分）に対するｌｎ［トロンビン阻害剤］のプロットの勾配として計算する。次に、その除去速度定数を用いて、トロンビン阻害剤の半減期（Ｔ１／２）を計算し、それを、引き続き用いて、肝ミクロソーム中のトロンビン阻害剤の固有クリアランス（ＣＬｉｎｔ）を、
【０２４９】
【数１】
2008546683.tif 000069
【０２５０】
として計算する。
【０２５１】
試験Ｇ
静脈血栓症モデル
血栓形成性刺激は、血管損傷および血流停止である。ラットを麻酔し、開腹する。左腎静脈尾側の大静脈の部分閉塞を、静脈周囲のスネアおよびカニューレで得た後、それを取り出す。ＦｅＣｌ３を浸した濾紙を、その大静脈の遠位部外面上に置く。腹部を生理食塩水で満たし、閉腹する。実験の最後に、ラットを屠殺し、大静脈を摘出し、血栓を採取し、そしてその湿量を決定する。
【０２５２】
実施例
一般的な実験の詳細
高分解能質量スペクトルを、エレクトロスプレーインターフェースを装備した Micromass ＬＣＴ質量分析計（ＬＣ−ＨＲＭＳ）で記録した。１Ｈ  ＮＭＲ測定は、Varian UNITY plus ４００、５００および６００スペクトロメーターにおいて、それぞれ、４００ＭＨｚ、５００ＭＨｚおよび６００ＭＨｚの１Ｈ周波数で操作して行った。化学シフトは、溶媒を内部標準としてｐｐｍで与える。フラッシュクロマトグラフィー分離は、Merck Silica ゲル６０（０．０６３〜０．２００ｍｍ）を用いて行った。下に挙げた化合物は、Advanced Chemistry Development Inc., Canada より入手可能なＡＣＤ／名称バージョン８．０５／２００４年４月１３日を用いて命名した。
【０２５３】
試薬
次の試薬リストを、下の製造例および実施例において用いた。特に断らない限り、これら試薬は各々、商業的に入手可能である。
【０２５４】
リスト１
（ａ）２−クロロ−５−フルオロベンズアルデヒド
（ｂ）３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−カルバルデヒド
（ｃ）５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド
【０２５５】
リスト２
（ａ）（２−アミノメチル−４−クロロベンジル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（ＷＯ０２／０５００５６号に記載のように入手可能）
（ｂ）［５−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２−イル］カルバミン酸 tert−ブチル（ＷＯ９７／０１３３８号に記載のように入手可能）
（ｃ）［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］アミン（ＷＯ０２／０６４５５９号に記載のように入手可能）
（ｄ）２−［２−（アミノメチル）−４−クロロフェノキシ］−Ｎ−エチルアセトアミド（ＷＯ９７／３０７０８号に記載のように入手可能）
（ｅ）［２−（アミノメチル）ベンジル］カルバミン酸 tert−ブチル（ＷＯ０２／０５７２２５号に記載のように入手可能）
【０２５６】
中間体の製造
製造例１
（３−アミノ−６−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸 tert−ブチル
（ａ）５−アセチル−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１，３−チアジン−２，６（３Ｈ）−ジオン
酢酸（２５０ｍＬ）中のマロン酸（５２．０ｇ，０．５ｍｏｌ）およびチオシアン酸カリウム（４８．６ｇ，０．５ｍｏｌ）の懸濁液に、無水酢酸（１０２ｇ，１．０ｍｏｌ）を加えた。得られた黄色溶液を、室温で２４時間撹拌して、暗色溶液中に濃厚な淡黄色沈殿を生じた。その混合物を、水で希釈し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ジエチルエーテル中に懸濁させ、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、生成物を淡黄色固体（４３ｇ，４６％）として得た。この物質を、更に精製することなく、次の工程に直接に用いた。
【０２５７】
（ｂ）（６−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸 tert−ブチル
ピリジン（１００ｍＬ）中の５−アセチル−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１，３−チアジン−２，６（３Ｈ）−ジオン（６．５５ｇ，３５ｍｍｏｌ；上の工程（ａ）を参照されたい）およびグリシン tert−ブチルエステル塩酸塩（８．８０ｇ，５２．５ｍｍｏｌ）の溶液を、還流しながら一晩加熱した。その混合物を濃縮し、残留物を精製して（フラッシュクロマトグラフィー、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、９：１〜１：１）、生成物を固体として得た。その固体を、ジエチルエーテル／ヘプタン（１：１）中に懸濁させ、濾過し、そして同じ溶媒混合物で洗浄して、（６−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸 tert−ブチルを無色固体（３．５０ｇ，４２％）として得た。
【０２５８】
（ｃ）（３−アミノ−６−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−酢酸 tert−ブチル
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮａＨ（５７２ｍｇ，鉱油中６０％，１４．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、 ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の（６−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸 tert−ブチル（３．１２ｇ，１３．０ｍｍｏｌ；上の工程（ｂ）を参照されたい）の溶液を加えた。約３０分後、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のＯ−（２，４−ジニトロフェニル）−ヒドロキシルアミン（２．８５ｇ，１４．３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。その混合物を濃縮し、そして残留物を、ＮａＯＨ（ａｑ．０．５Ｍ）中に懸濁させ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮した。精製（フラッシュクロマトグラフィー、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、１：１〜０：１）は、油状物を生じ、それは、放置すると凝固した。この物質を、ジエチルエーテル中に懸濁させ、固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、標題化合物を無色固体（１．７１ｇ，５２％）として得た。
【０２５９】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 5.71 (s, 1H), 5.14 (bs, 2H), 4.54 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.46 (s, 9H)
【０２６０】
製造例２
［３−［（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］−６−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸 tert−ブチル
２，６−ジ−tert−ブチル−４−メチルピリジン（１４８ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イルエチルトリフルオロメタンスルホネート（１４０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ；Organic Process & Development, 2004, 8 (2), 192-200 に記載の方法によって製造される）および（３−アミノ−６−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸 tert−ブチル（８０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その混合物を、マイクロ波オーブン中において１２０℃で２０分間加熱した後、濃縮した。精製（フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、３：７〜０：１）は、１５３ｍｇ（８０．３％）の標題化合物を生じた。
【０２６１】
製造例３
［３−［（２−クロロ−５−フルオロベンジル）アミノ］−６−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−ピリミジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸 tert−ブチル
（ａ）［３−｛［（１Ｅ）−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）メチレン］アミノ｝−６−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸 tert−ブチル
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＨＯＡｃ（２ｍＬ）中の２−クロロ−５−フルオロベンズアルデヒド（２５０ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）および（３−アミノ−６−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸 tert−ブチル（１８６ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ；上の製造例１を参照されたい）の溶液を、窒素下において４０℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１：１）によって精製して、３５６ｍｇ（９１．８％）の副題化合物を得た。
【０２６２】
（ｂ）［３−［（２−クロロ−５−フルオロベンジル）アミノ］−６−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸 tert−ブチル
水素化シアノホウ素ナトリウム（１４２．９ｍｇ，２．２７ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の［３−｛［（１Ｅ）−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）メチレン］アミノ｝−６−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸 tert−ブチル（３００ｍｇ，０．７５７９２ｍｍｏｌ；上の工程（ａ）を参照されたい）の溶液に加え、その混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相を、相分離器を介して濾過し、濃縮して、２９７ｍｇ（９８．５％）の標題化合物を得た。
【０２６３】
製造例４
［３−［（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］−６−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸
ＴＦＡ（３ｍＬ）中の［３−［（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］−６−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸 tert−ブチル（１５３ｍｇ，０．３８６ｍｍｏｌ；上の製造例２を参照されたい）の溶液を、室温で３時間撹拌後、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ、ＨＣｌ（ｇ）で飽和）中に溶解させ、その混合物を２０分間撹拌した。濃縮は、標題化合物を塩酸塩（１２５ｍｇ，８６％）として生じた。
【０２６４】
製造例５
［３−［（２−クロロ−５−フルオロベンジル）アミノ］−６−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸
標題化合物を、上の製造例４に記載のものに類似の手順にしたがって、［３−［（２−クロロ−５−フルオロベンジル）アミノ］−６−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸 tert−ブチル（上の製造例３を参照されたい）を、［３−［（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］−６−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸 tert−ブチルの代わりに用いて製造した。
【０２６５】
製造例６
製造例３、製造例４および製造例７に記載のものに類似の手順を用い、そして製造例３の工程（ａ）と同等の反応において、上のリスト１による適当なアルデヒドを、２−クロロ−５−フルオロベンズアルデヒドの代わりに用いて、次の化合物を製造した。
【０２６６】
（ａ）｛［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−６−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸
（ｂ）｛［（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−６−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸
（ｃ）２−［３−［（２−クロロ−５−フルオロフェニル）メチルアミノ］−６−メチル−２−オキソ−４−チオキソピリミジン−１−イル］酢酸
【０２６７】
製造例７
２−［３−［（２−クロロ−５−フルオロフェニル）メチルアミノ］−６−メチル−２−オキソ−４−チオキソピリミジン−１−イル］酢酸 tert−ブチル
２−［３−［（２−クロロ−５−フルオロフェニル）メチルアミノ］−６−メチル−２，４−ジオキソピリミジン−１−イル］酢酸 tert−ブチル（１２７ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ，上の製造例３を参照されたい）を、ピリジン（３ｍＬ）に加えた。Lawesson's 試薬を加えた（１２０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）。その反応を加熱して一晩還流させた。ピリジンを蒸発によって除去した。粗製物のフラッシュクロマトグラフィー（２０：１〜１：１のトルエン／アセトン勾配の後、ＭｅＯＨを添加）は、３５ｍｇの標題化合物を生じた。
【０２６８】
式Ｉの化合物の合成
実施例１
｛４−クロロ−２−［（｛［３−［（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］−６−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］アセチル｝アミノ）メチル］ベンジル｝カルバミン酸 tert−ブチル
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の［３−［（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］−６−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸塩酸塩（５０ｍｇ，０．１４７ｍｍｏｌ；上の製造例４を参照されたい）、（２−アミノメチル−４−クロロベンジル）カルバミン酸 tert−ブチルエステル（５９．７ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ；上のリスト２を参照されたい）、ＨＯＡｔ（４０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（８４．５ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２３μＬ，０．８８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で７２時間撹拌した。得られた粗生成物を、ＨＰＬＣ（Ｃ８カラム、２０ｘ２５００ｍｍ、１５ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水および０．１Ｍ酢酸アンモニウム、５％〜６０％ＭｅＣＮ勾配）によって精製した。次に、凍結乾燥は、７２ｍｇ（８２．６％）の標題化合物を生じた。
【０２６９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8.60 (d, 1H), 7.79 (t, 1H), 7.71 (br s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.11 (t, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.34 (t, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.40 (d, 2H), 4.24 (d, 2H), 3.86 (dt, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.39 (s, 9H)
【０２７０】
実施例２
Ｎ−［２−（アミノメチル）−５−クロロベンジル］−２−［３−［（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イルエチル）−アミノ］−６−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］アセトアミド
｛４−クロロ−２−［（｛［３−［（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］−６−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］アセチル｝アミノ）メチル］ベンジル｝カルバミン酸 tert−ブチル（７２ｍｇ，０．１２１ｍｍｏｌ；上の実施例１を参照されたい）を、ＥｔＯＡｃ（ＨＣｌ（ｇ）で飽和）中に溶解させ、その混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して、６２ｍｇ（９６．５％）の塩酸塩の標題化合物を得た。
【０２７１】
1H NMR (400 MHz, DMSO): d 8.86 (t, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.89 (t, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.50-7.30 (m, 4H), 5.55 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.34 (d, 2H), 4.02 (d, 2H), 3.70 (t, 2H), 2.05 (s, 3H)
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２２Ｈ２４Ｎ６Ｏ３Ｆ２Ｃｌの理論値４９３．１５６６（Ｍ＋Ｈ）＋，実測値４９３．１５５９
【０２７２】
実施例３
上の実施例１に記載のものに類似の手順を用い、上の製造例４〜６の一つによる酸試薬および上のリスト２による適当なアミン試薬を用いて、次の化合物を製造した。
【０２７３】
（ａ）Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−２−［３−［（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］−６−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］アセトアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 9.79(s, 1H), 8.70 (t, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.91 (t, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.59 (s, 3H), 7.48 (t, 1H), 6.16 (t, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.12 (d, 2H), 3.79-3.65 (m, 2H), 2.05 (s, 3H)
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２２Ｈ２１Ｎ９Ｏ３ＣｌＦ２の理論値５３２．１４２４（Ｍ＋Ｈ）＋，実測値５３２．４１３６
【０２７４】
（ｂ）２−｛４−クロロ−２−［（｛［３−［（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］−６−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］アセチル｝アミノ）メチル］フェノキシ｝−Ｎ−エチルアセトアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8.58 (d, 1H), 7.79 (t, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.26-7.14 (m, 2H), 6.94 (t, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.14 (t, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.51-4.36 (m, 6H), 3.83 (dt, 2H), 3.32 (q, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.14 (t, 3H)
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２５Ｈ２８Ｎ６Ｏ５ＣｌＦ２の理論値（Ｍ＋Ｈ）＋，実測値５６５．１７７１
【０２７５】
（ｃ）２−｛４−クロロ−２−［（｛［３−［（２−クロロ−５−フルオロベンジル）アミノ］−６−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］アセチル｝アミノ）メチル］フェノキシ｝−Ｎ−エチルアセトアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7.40(t, 1H), 7.31-7.15 (m, 3H), 7.10 (dd, 1H), 6.96-6.83 (m, 2H), 6.72 (d, 1H), 5.99 (t, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.47 (d, 2H), 4.42 (s, 4H), 4.14 (d, 2H), 3.32 (qv, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.14 (t, 3H)
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２５Ｈ２７Ｎ５Ｏ５Ｃｌ２Ｆの理論値５６６．１３７３（Ｍ＋Ｈ）＋，実測値５６６．１３６８
【０２７６】
（ｄ）２−［３−［（２−クロロ−５−フルオロベンジル）アミノ］−６−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］アセトアミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD): d 8.95 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.30-7.24 (m, 2H), 7.11 (dd, 1H), 6.90 (dt, 1H), 6.82 (t, 1H), 6.03 (t, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.21 (dd, 4H), 2.22 (s, 3H)
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２２Ｈ２０Ｎ８Ｏ３Ｃｌ２Ｆの理論値５３３．１０１９（Ｍ＋Ｈ）＋，実測値５３３．１０２９
【０２７７】
（ｅ）２−｛４−クロロ−２−［（｛［３−｛［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−６−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］アセチル｝アミノ）メチル］フェノキシ｝−Ｎ−エチルアセトアミド
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): d 8.73 (t, 1H), 8.02 (t, 1H), 7.31-7.28 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 5.94 (t, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.39 (d, 2H), 3.78 (d, 2H), 3.15 (q, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.02 (t, 3H)
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２４Ｈ２９ＣｌＮ６Ｏ６の理論値５３３．１９１５（Ｍ＋Ｈ）＋，実測値５３３．１９０９。
【０２７８】
（ｆ）Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−２−［３−｛［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−メチル］アミノ｝−６−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］アセトアミド
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): d 9.84 (s, 1H), 8.76 (t, 1H), 7.67-7.64 (m, 3H), 5.94 (t, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.18 (d, 2H), 3.78 (d, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.12 (s, 3H)
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＮ９Ｏ４の理論値５００．１５６２（Ｍ＋Ｈ）＋，実測値５００．１５５９
【０２７９】
（ｇ）２−｛４−クロロ−２−［（｛［３−｛［（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−アミノ｝−６−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］アセチル｝アミノ）−メチル］フェノキシ｝−Ｎ−エチルアセトアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 7.25 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 5.70 (t, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.51 (s, 2 H), 4.45 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.74 (d, 2H), 3.61(s 3H), 3.27 (s 2H), 3.24 (d, 1H), 3.07 ( m, 2H), 2.11 (s, 6H), 0.98 (t, 3H)
【０２８０】
（ｈ）２−［３−｛［（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−６−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］−アセトアミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD): d 9.47 (s, 1H), 7.64 (s 1H), 7.51-7.42 (dd, 2H), 5.59 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.14 (d 3H)
【０２８１】
（ｉ）２−｛３−［（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミノ］−６−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−Ｎ−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−ベンジル）−アセトアミド
1H NMR (400MHz, CD3OD): d 9.47 (s, 1H), 7.64 (s 1H), 7.51-7.42 (dd, 2H), 5.59 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.14 (d 3H)
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２１Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ１０Ｏ３の理論値５３３．１３３２（Ｍ＋Ｈ）＋，実測値５３３．１３０２
【０２８２】
（ｊ）２−［３−［（２−クロロ−５−フルオロフェニル）メチルアミノ］−６−メチル−２−オキソ−４−チオキソピリミジン−１−イル］−Ｎ−［［５−クロロ−２−（テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル］アセトアミド
1H NMR (400MHz, CD3OD): d 9.37 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.34 (d,1H), 7.26 (dd, 1H), 7.18 (dd, 1H) 6.95-6.86 (m, 1H), 6.46(s, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 2.12 (s, 3H)
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２２Ｈ２０Ｃｌ２ＦＮ８Ｏ２Ｓの理論値５４９．０７９１（Ｍ＋Ｈ）＋，実測値５４９．０８０４
【０２８３】
実施例４
上の実施例１に記載のものに類似の手順を用い、そして上の製造例４〜６の一つによる酸試薬および上のリスト２による適当なアミン試薬を用いて、次の化合物を製造した。
【０２８４】
（ａ）｛５−［（｛［３−［（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］−６−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］アセチル｝アミノ）メチル］−４，６−ジメチルピリジン−２−イル｝カルバミン酸 tert−ブチル
【０２８５】
（ｂ）｛５−［（｛［３−［（２−クロロ−５−フルオロベンジル）アミノ］−６−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］アセチル｝アミノ）メチル］−４，６−ジメチルピリジン−２−イル｝カルバミン酸 tert−ブチル
1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7.55(dd, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.13 (dd, 1H), 6.91 (dt, 1H), 6.25 (t, 1H), 5.93 (t, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.45-4.34 (m, 4H), 4.13 (d, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.48 (s, 9H)
【０２８６】
（ｃ）｛２−［（｛［３−［（２−クロロ−５−フルオロベンジル）アミノ］−６−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］アセチル｝アミノ）メチル］ベンジル｝カルバミン酸 tert−ブチル
1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7.69 (s, 1H), 7.31-7.11 (m, 6H), 6.89 (dt, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.32 (t, 1H), 4.50-4.40 (m, 4H), 4.27 (d, 2H), 4.16 (s, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.39 (s, 9H)
【０２８７】
（ｄ）｛４−クロロ−２−［（｛［３−［（２−クロロ−５−フルオロベンジル）アミノ］−６−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］アセチル｝アミノ）メチル］ベンジル｝カルバミン酸 tert−ブチル
1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7.74 (s, 1H), 7.31-7.10 (m, 5H), 6.89 (dt, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.37 (t, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.39 (d, 2H), 4.23 (d, 2H) 4.17 (s, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.39 (s, 9H)
【０２８８】
（ｅ）｛５−［（｛［３−｛［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−６−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］アセチル｝アミノ）メチル］−４，６−ジメチルピリジン−２−イル｝カルバミン酸 tert−ブチル
【０２８９】
（ｆ）｛４−クロロ−２−［（｛［３−｛［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−６−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］アセチル｝アミノ）メチル］ベンジル｝−カルバミン酸 tert−ブチル。
【０２９０】
（ｇ）｛５−［（｛［３−｛［（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−６−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］アセチル｝アミノ）メチル］−４，６−ジメチルピリジン−２−イル｝カルバミン酸 tert−ブチル
【０２９１】
（ｈ）｛４−クロロ−２−［（｛［３−｛［（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］アミノ｝−６−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］アセチル｝−アミノ）メチル］ベンジル｝カルバミン酸 tert−ブチル
【０２９２】
実施例５
実施例２に記載のものに類似の手順を用い、そして上の実施例４によるＢｏｃ保護された化合物を、｛４−クロロ−２−［（｛［３−［（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］−６−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］アセチル｝アミノ）メチル］ベンジル｝カルバミン酸 tert−ブチルの代わりに用いて、次の化合物を製造した。
【０２９３】
（ａ）Ｎ−［（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］−２−［３−［（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］−６−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］アセトアミド塩酸塩
1H NMR (400 MHz, D2O): d 8.69(d, 1H), 8.35 (t, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.86 (t, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.68 (t, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.07 (s, 3H)
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２２Ｈ２６Ｎ７Ｏ３Ｆ２の理論値４７４．２０６５（Ｍ＋Ｈ）＋，実測値４７４．２０７１
【０２９４】
（ｂ）Ｎ−［（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］−２−［３−［（２−クロロ−５−フルオロベンジル）アミノ］−６−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］アセトアミド塩酸塩
1H NMR (400 MHz, D2O): d 8.42 (t, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.90 (dt, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.06 (s, 3H)
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２２Ｈ２５Ｎ６Ｏ３ＦＣｌ２の理論値４７５．１６６１（Ｍ＋Ｈ）＋，実測値４７５．１６８１
【０２９５】
（ｃ）Ｎ−［２−（アミノメチル）ベンジル］−２−［３−［（２−クロロ−５−フルオロベンジル）アミノ］−６−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］アセトアミド塩酸塩
1H NMR (400 MHz, CD3OD): d 7.47-7.30 (m, 5H), 7.26 (dd, 1H), 7.00 (dt, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 2.16 (s, 3H)
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２２Ｈ２４Ｎ５Ｏ３Ｃｌ２Ｆの理論値４６０．１５５２（Ｍ＋Ｈ）＋，実測値４６０．１５３７
【０２９６】
（ｄ）Ｎ−［２−（アミノメチル）−５−クロロベンジル］−２−［３−［（２−クロロ−５−フルオロベンジル）アミノ］−６−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］アセトアミド塩酸塩
1H NMR (400 MHz, CD3OD): d 7.47 (d, 1H), 7.42-7.30 (m, 3H), 7.25 (dd, 1H), 7.00 (dd, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 2.17 (s, 3H)
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２２Ｈ２３Ｎ５Ｏ３Ｃｌ２Ｆの理論値４９４．１１６２（Ｍ＋Ｈ）＋，実測値４９４．１１５１
【０２９７】
（ｅ）Ｎ−［（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］−２−［３−｛［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−６−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］−アセトアミド酢酸塩
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): d 8.20 (t, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.97 (t, 1H), 5.70 (broad s, 2H), 5.64 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.18 (d, 2H), 3.78 (d, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２１Ｈ２７Ｎ７Ｏ４の理論値４４２．２２０３（Ｍ＋Ｈ）＋，実測値４４２．２１９２
【０２９８】
（ｆ）Ｎ−［２−（アミノメチル）−５−クロロベンジル］−２−［３−｛［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−メチル］アミノ｝−６−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］アセトアミド酢酸塩
1H NMR (500 MHz, CD3OD): d 7.48-7.37 (m, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 2.30 (s, 6H), 2.22 (s, 3H)
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＮ６Ｏ４の理論値４６１．１７０４（Ｍ＋Ｈ）＋，実測値４６１．１７０７。
【０２９９】
（ｇ）Ｎ−［（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］−２−［３−｛［（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−６−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］アセトアミド
【０３００】
（ｈ）Ｎ−［２−（アミノメチル）−５−クロロベンジル］−２−［３−｛［（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−６−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］アセトアミド
【０３０１】
実施例６
これら実施例の化合物は、上の試験Ｂにおいて調べたところ、５０μＭ未満のＩＣ５０ＴＴ値を示すことが判明した。実際に、実施例２および実施例５（ａ）の化合物は、それぞれ、３２．７ｎＭおよび１６９ｎＭのＩＣ５０値を示すことが判明した。
【０３０２】
略語
ａｑ．＝水性
ＡＵＣ＝曲線下面積
Ｂｏｃ＝tert−ブチルオキシカルボニル
ＢＳＡ＝ウシ血清アルブミン
ｄ＝（ＮＭＲに関して）二重線
ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＥＡＤ＝ジエチルアゾジカルボキシレート
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ＝４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＤＶＴ＝深部静脈血栓症
ＥＤＣ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＳＩ＝エレクトロンスプレーイオン化
Ｅｔ＝エチル
エーテル＝ジエチルエーテル
Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル
ｈ＝時
ＨＡＴＵ＝Ｏ−（アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＢＴＵ＝［Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート］
ＨＣｌ＝塩酸、塩化水素ガスまたは塩酸塩（文脈による）
ＨＯＡｔ＝１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＨＲＭＳ＝高分解能質量分析法
ＬＣ＝液体クロマトグラフィー
ｍＣＰＢＡ＝メタクロロ過安息香酸
Ｍｅ＝メチル
ＭｅＣＮ＝アセトニトリル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｍｉｎ＝分
ＭＳ＝質量分光分析法
ＮＡＤＨ＝還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド
ＮＡＤＰＨ＝還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＩＨ＝国立衛生研究所（National Institute of Health）（ＵＳ）
ＮＩＨＵ＝国立衛生研究所区（National Institute of Health units）
ＯＡｃ＝アセテート
ＰＣＣ＝クロロクロム酸ピリジニウム
Ｐｈ＝フェニル
Ｐｒ＝プロピル
ＰｙＢＯＰ＝（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ｒｔ／ＲＴ＝室温
ＳＯＰ＝標準操作手順
ＴＢＡ＝テトラブチルアンモニウム
ＴＢＭＥ＝tert−ブチルメチルエーテル
ＴＢＴＵ＝［Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムテトラフルオロボレート］
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
接頭辞ｎ、ｓ、ｉおよびｔは、それらの通常の意味、すなわち、ノルマル、第二級、イソおよび第三級を有する。接頭辞ｃは、シクロを意味する。
【国際調査報告】
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