(57)【要約】  本発明は、新しい治療的に有用なピリダジン−３(２Ｈ)−オン誘導体に、それらの製造のための方法におよびそれらを含む医薬組成物に関する。これらの化合物は、ホスホジエステラーゼ４(ＰＤＥ４)の強力かつ選択的な阻害剤であって、かくして関連する病的状態、疾患および障害、特に喘息、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、乾癬もしくは過敏性大腸疾患の処置、予防および抑制に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
2008503531.tif 000057
｛式中
Ｒ１は、
・  水素原子；
・  ハロゲン原子およびヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選択される一つまたはそれ以上の置換基により所望により置換されていてよいアルキル、アルケニルまたはアルキニル基：
を表し；
Ｒ２は、
・  ハロゲン原子；
・  ハロゲン原子およびフェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選択される一つまたはそれ以上の置換基により所望により置換されていてよいアルキルおよびアルキレン基
・  フェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファモイル、アシル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、ウレイド、Ｎ'−アルキルウレイド、Ｎ',Ｎ'−ジアルキルウレイド、アルキルスルファミド、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ−アルキルアミノスルホニル、シアノ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基：
から選択される一つまたはそれ以上の置換基により所望により置換されていてよい単環式のまたは多環式のヘテロアリール基を表し；
Ｒ３は式：
G-L1-(CRR')n-
[式中、
ｎは０〜６の整数であり
ＲおよびＲ'は水素原子および低級アルキル基からなる群より独立して選択されて
Ｌ１は直接結合、−ＣＯ−、−ＮＲ''−、−ＮＲ''−ＣＯ−、−Ｏ(ＣＯ)ＮＲ''−、−ＮＲ''(ＣＯ)Ｏ−、−Ｏ(ＣＯ)−、−Ｏ(ＣＯ)Ｏ−、−(ＣＯ)Ｏ−および−Ｏ(Ｒ''Ｏ)(ＰＯ)Ｏ−基(式中、Ｒ''は水素原子および低級アルキル基からなる群より選択される)からなる群より選択されるリンカーであり
Ｇは水素原子ならびにアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、アリールアルキル、およびヘテロアリール基から選択され、当該基は、
・  ハロゲン原子；
・  ハロゲン原子から選択される一つもしくはそれ以上の置換基により所望により置換されていてよいアルキルおよびアルケニル基；そして
・  ヒドロキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファモイル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、ウレイド、Ｎ'−アルキルウレイド、Ｎ',Ｎ'−ジアルキルウレイド、アルキルスルファミド、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ−アルキルアミノスルホニル、シアノ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基：
から選択される一つまたはそれ以上の置換基で所望により置換されていてよい。
ただし、Ｒ３が水素原子では無い]
基を表し、
Ｒ４は、
・  ハロゲン原子；
・  ハロゲン原子およびフェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選択される一つまたはそれ以上の置換基により所望により置換されていてよいアルキルのならびにアルケニル基；そして
・  ヒドロキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファモイル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、ウレイド、Ｎ'−アルキルウレイド、Ｎ',Ｎ'−ジアルキルウレイド、アルキルスルファミド、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ−アルキルアミノスルホニル、シアノ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基：
から選択される一つまたはそれ以上の置換基により所望により置換されていてよい単環式のまたは多環式のアリールまたはヘテロアリール基を表す}
の化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩またはＮ−オキシド。
【請求項２】
Ｒ１が水素原子ならびにハロゲン原子ならびにヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシカルボニルおよびアルコキシカルボニル基から選択される一つもしくはそれ以上の置換基により所望により置換されていてよい低級アルキル基からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がハロゲン原子およびヒドロキシ、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される一つまたはそれ以上の置換基により所望により置換されていてよいヘテロアリール基である、請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がＮを含むヘテロアリール基である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がハロゲン原子および低級アルキル基から選択される一つもしくはそれ以上の置換基により所望により置換されていてよい、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、
G-L1-(CRR')n-
[式中、
ｎは０〜３の整数であり
ＲおよびＲ'は水素原子および低級アルキル基からなる群より独立して選択されて
Ｌ１は直接結合、−ＣＯ−、−Ｏ(ＣＯ)−、−Ｏ(ＣＯ)Ｏ−および−(ＣＯ)Ｏ−からなる群より選択されるリンカーであり；そして
Ｇは水素原子ならびにアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリール基から選択され、当該基は、
・  ハロゲン原子；
・  ハロゲン原子から選択される一つもしくはそれ以上の置換基により所望により置換されていてよいアルキルおよびアルケニル基；そして
・  ヒドロキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファモイル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、ウレイド、Ｎ'−アルキルウレイド、Ｎ',Ｎ'−ジアルキルウレイド、アルキルスルファミド、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ−アルキルアミノスルホニル、シアノ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基：
から選択される一つまたはそれ以上の置換基で所望により置換されていてよい]
を表す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、
G-L1-(CRR')n-
[式中、
ｎは０〜３の整数であり
ＲおよびＲ'は水素原子およびメチル基からなる群より独立して選択されて
Ｌ１は直接結合、−ＣＯ−、−Ｏ(ＣＯ)−、−Ｏ(ＣＯ)Ｏ−および−(ＣＯ)Ｏ−からなる群より選択されるリンカーであり；そして
Ｇはアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリール基から選択され、当該基は一つもしくはそれ以上のハロゲン原子で所望により置換されていてよい]
を表す、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
請求項７に記載の化合物であって、Ｒ３が、
G-L1-(CRR')n-
[式中、
ｎは０もしくは１であり
Ｒは水素原子であり
Ｒ'は水素原子もしくはメチル基であり
Ｌ１は直接結合、−Ｏ(ＣＯ)Ｏ−および−(ＣＯ)Ｏ−からなる群より選択されるリンカーであり；そして
Ｇはアルキルのおよびシクロアルキル基から選択され、当該基は一つのハロゲン原子で所望により置換されていてよい]
を表す、化合物。
【請求項９】
Ｒ４が、
・  ハロゲン原子；
・  ハロゲン原子およびヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選択される一つまたはそれ以上の置換基により所望により置換されていてよいアルキル基；そして
・  ヒドロキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファモイル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、ウレイド、Ｎ'−アルキルウレイド、Ｎ',Ｎ'−ジアルキルウレイド、アルキルスルファミド、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ−アルキルアミノスルホニル、シアノ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基：
から選択される一つまたはそれ以上の置換基により所望により置換されていてよいフェニル、ピリジルまたはチエニル基を表す、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４がハロゲン原子および低級アルキル基から選択される一つもしくはそれ以上の置換基により所望により置換されていてよい、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４がフェニル基である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(キノリン−５−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸４−(メトキシカルボニル)ベンジル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(キノリン−５−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸ベンジル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(キノリン−５−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(ベンジルオキシ)−２−オキソエチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(キノリン−５−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−エトキシ−２−オキソエチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(キノリン−５−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(キノリン−５−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸３−アミノ−３−オキソプロピル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(キノリン−５−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(ジメチルアミノ)エチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(キノリン−５−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(キノリン−５−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(アセチルオキシ)エチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(キノリン−５−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−フルオロベンジル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(キノリン−５−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸[(２,２−ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(キノリン−５−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−オキソ−２−ピリジン−４−イルエチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(キノリン−５−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(ジメチルアミノ)−２−オキソエチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(キノリン−５−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−アミノエチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(ベンジルオキシ)−２−オキソエチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(ブチリルオキシ)メチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸３−オキソ−１,３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−１−イル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(アセチルオキシ)メチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−(アセチルオキシ)エチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(ジメチルアミノ)−２−オキソエチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸ベンジル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸[(２,２−ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−(アセチルオキシ)−１−メチルエチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸[(２,２−ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−[(エトキシカルボニル)オキシ]エチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(ベンジルオキシ)−２−オキソエチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−[(エトキシカルボニル)オキシ]エチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸[(２,２−ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−(アセチルオキシ)エチル
({[１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−イル]カルボニル}オキシ)酢酸
１−エチル−３−(３−メチルフェニル)−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチル
１−エチル−３−(３−メチルフェニル)−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸[(２,２−ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル
１−エチル−３−(３−フルオロフェニル)−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチル
１−エチル−３−(３−フルオロフェニル)−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(ブチリルオキシ)メチル
１−エチル−３−(４−フルオロフェニル)−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチル
１−エチル−３−(４−フルオロフェニル)−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(ブチリルオキシ)メチル
５−[(２−クロロピリジン−３−イル)アミノ]−１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸メチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(キノリン−５−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸メチル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(アセチルオキシ)エチル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−エトキシ−２−オキソエチル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(ベンジルオキシ)−２−オキソエチル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸ベンジル
１−エチル−５−(４−メチルピリジン−３−イルアミノ)−６−オキソ−３−チエン−２−イル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(アセチルオキシ)エチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン２−(アセチルオキシ)酸エチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−エトキシ−２−オキソエチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(ベンジルオキシ)−２−オキソエチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸ベンジル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(アセチルオキシ)エチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−エトキシ−２−オキソエチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(ベンジルオキシ)−２−オキソエチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸４−フルオロベンジル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸４−(メトキシカルボニル)ベンジル
１−エチル−３−(４−メチルフェニル)−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−３−(４−メチルフェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチル
１−エチル−３−(４−メチルフェニル)−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチル
１−エチル−３−(４−メチルフェニル)−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸[(２,２−ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−３−(４−メチルフェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸[(２,２−ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル
１−エチル−３−(４−メチルフェニル)−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸[(２,２−ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−[(イソプロポキシカルボニル)オキシ]エチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−[(イソプロポキシカルボニル)オキシ]エチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−[(イソプロポキシカルボニル)オキシ]エチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(チエノ[２,３−ｃ]ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(チエノ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(チエノ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸[(２,２−ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸７−エトキシ−７−オキソヘプチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸６−エトキシ−６−オキソヘキシル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸３−アミノ−３−オキソプロピル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−エトキシ−２−オキソエチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(ベンジルオキシ)−２−オキソエチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−{[(１−エチルプロポキシ)カルボニル]オキシ}エチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−{[(１−エチルプロポキシ)カルボニル]オキシ}エチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−{[(１−エチルプロポキシ)カルボニル]オキシ}エチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(ブチリルオキシ)メチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(アセチルオキシ)メチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸ベンジル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸４−(メトキシカルボニル)ベンジル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(イソブチリルオキシ)メチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチル(イソブチリルオキシ)メチル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸４−フルオロベンジル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸４−(メトキシカルボニル)ベンジル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸[(イソプロポキシカルボニル)オキシ]メチル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸７−エトキシ−７−オキソヘプチル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸６−エトキシ−６−オキソヘキシル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸４−フルオロベンジル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソール−４−イル)メチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸クロロメチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}メチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソール−４−イル)メチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸[(２,２−ジメチルブタノイル)オキシ]メチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸({Ｎ−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−Ｌ−バリル}オキシ)メチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソール−４−イル)メチル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}メチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}メチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(アセチルオキシ)エチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸{[(１−エチルプロポキシ)カルボニル]オキシ}メチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(イソブチリルオキシ)メチル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(アセチルオキシ)エチル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−エトキシ−２−オキソエチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸[(イソプロポキシカルボニル)オキシ]メチル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(ベンジルオキシ)−２−オキソエチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−エトキシ−２−オキソエチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(ベンジルオキシ)−２−オキソエチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸{[(１−エチルプロポキシ)カルボニル]オキシ}メチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸ベンジル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸ベンジル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸[(イソプロポキシカルボニル)オキシ]メチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸６−エトキシ−６−オキソヘキシル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸７−エトキシ−７−オキソヘプチル
Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシン酸({[１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−イル]カルボニル}オキシ)メチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−メトキシ−２−オキソエチル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸４−フルオロベンジル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸４−(メトキシカルボニル)ベンジル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(ブチリルオキシ)メチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸６−エトキシ−６−オキソヘキシル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸{[(１−エチルプロポキシ)カルボニル]オキシ}メチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸７−エトキシ−７−オキソヘプチル
Ｌ−ロイシン酸({[１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−イル]カルボニル}オキシ)メチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸ベンジル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸３−アミノ−３−オキソプロピル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸４−フルオロベンジル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸４−(メトキシカルボニル)ベンジル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸[(２−メチルブタノイル)オキシ]メチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸４−(メトキシカルボニル)ベンジル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸７−エトキシ−７−オキソヘプチル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸７−エトキシ−７−オキソヘプチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸４−フルオロベンジル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸６−エトキシ−６−オキソヘキシル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸６−エトキシ−６−オキソヘキシル
１−エチル−５−(１,７−ナフチリジン−５−イルアミノ)−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−{[(１−シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル
１−エチル−６−オキソ−３−ピリジン−４−イル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸ベンジル
モルホリン−４−カルボン酸({[１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−イル]カルボニル}オキシ)メチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸{[(メチルアミノ)カルボニル]オキシ}メチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸{[(ジメチルアミノ)カルボニル]オキシ}メチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(アセチルオキシ)メチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸[(ジブトキシホスホリル)オキシ]メチル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(アセチルオキシ)メチル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸[(イソプロポキシカルボニル)オキシ]メチル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸{[(１−シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}メチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(アセチルオキシ)メチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸[(イソプロポキシカルボニル)オキシ]メチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}メチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(アセチルオキシ)メチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸[(イソプロポキシカルボニル)オキシ]メチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}メチル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}メチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル−鏡像異性体１
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル−鏡像異性体２
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸クロロメチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(プロピオニルオキシ)メチル
１−エチル−３−(４−フルオロフェニル)−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸{[(１−エチルプロポキシ)カルボニル]オキシ}メチル
１−エチル−３−(４−フルオロフェニル)−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}メチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸クロロメチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(プロピオニルオキシ)メチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(プロピオニルオキシ)メチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(ペンタノイルオキシ)メチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−オキソ−１,３−ジオキソラン−４−イル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸フルオロメチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル−鏡像異性体１
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル−鏡像異性体２
およびそれらの薬学的に許容される塩；
の一つである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
薬学的に許容される賦形剤もしくは担体と混合して請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物を含んでいる医薬組成物。
【請求項１４】
ホスホジエステラーゼ４の阻害による改善に感受性である病的状態もしくは疾患の処置または予防のための医薬品の製造における、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
医薬品が喘息、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、乾癬もしくは過敏性大腸疾患である障害の処置または予防において使用するためである、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
ホスホジエステラーゼ４の阻害による改善に感受性である病的状態もしくは疾患を有する対象を処置するための方法であって、当該対象に請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項１７】
病的状態または疾患が喘息、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、乾癬もしくは過敏性大腸疾患である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
ヒトもしくは動物の処置において同時の、別々のまたは遂次的な使用のために、
(i)請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物；ならびに
(ii)(ａ)ステロイド、(ｂ)免疫抑制薬剤、(ｃ)Ｔ細胞受容体ブロッカー、(ｄ)抗炎症性薬物、(ｅ)β２-アドレナリンアゴニストおよび(ｆ)Ｍ３ムスカリン受容体のアンタゴニストから選択されるもう一つの化合物：
を含んでいる併用製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新しい治療的に有用なピリダジン−３(２Ｈ)−オン誘導体に、それらの製造のための方法におよびそれらを含む医薬組成物に関する。これらの化合物は、ホスホジエステラーゼ４(ＰＤＥ４)の強力かつ選択的な阻害剤であって、かくしてＰＤＥ４の阻害による改善に感受性であると知られている病的状態、疾患および障害の処置、予防もしくは抑制に有用である。
【背景技術】
【０００２】
ホスホジエステラーゼ類(ＰＤＥ)は、セカンドメッセンジャーのサイクリックアデノシン一リン酸(ｃＡＭＰ)およびサイクリックグアノシン一リン酸(ｃＧＭＰ)の加水分解ならびに不活性化の役割を担う酵素のスーパーファミリーを含む。基質優先度、触媒活性、内在性活性化物質および阻害剤に対する感受性、ならびにコードしている遺伝子を異にする１１種の異なるＰＤＥファミリーが、現在までに同定されてきている(ＰＤＥ１〜ＰＤＥ１１)。
【０００３】
ＰＤＥ４イソ酵素ファミリーは、サイクリックＡＭＰに対して高い親和性を呈示するがサイクリックＧＭＰに対しては弱い親和性を有する。ＰＤＥ４の阻害により引き起こされる上昇したサイクリックＡＭＰレベルは、リンパ球、マクロファージ、好塩基球、好中球、および好酸球を含んでいる広範囲の炎症性のならびに免疫性の細胞での細胞活性化の抑制に関連している。さらに、ＰＤＥ４の阻害は、サイトカインの腫瘍壊死因子α(ＴＮＦα)の放出を減少させる。ＰＤＥ４の生物学は、いくつかの最近の総説、例えば、M. D. Houslay, Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 2001, 69, 249-315; J. E. Souness et al. Immunopharmacol. 2000 47, 127-162;もしくはM. Conti and S. L. Jin, Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 1999, 63, 1-38に記述されている。
【０００４】
これらの生理学的作用を考慮して、ＰＤＥ４の阻害による改善に感受性であると知られている慢性のおよび急性の炎症性疾患のならびに他の病的状態、疾患および障害の処置もしくは予防のために、種々の化学構造のＰＤＥ４の阻害剤が最近開示されてきている。例えば、ＵＳ  ５４４９６８６、ＵＳ  ５７１０１７０、ＷＯ  ９８／４５２６８、ＷＯ  ９９／０６４０４、ＷＯ  ０１／５７０２５、ＷＯ  ０１／５７０３６、ＷＯ  ０１／４６１８４、ＷＯ  ９７／０５１０５、ＷＯ  ９６／４０６３６、ＷＯ  ０３／０９７６１３、ＵＳ  ５７８６３５４、ＵＳ  ５７７３４６７、ＵＳ  ５７５３６６６、ＵＳ  ５７２８７１２、ＵＳ  ５６９３６５９、ＵＳ  ５６７９６９６、ＵＳ  ５５９６０１３、ＵＳ  ５５４１２１９、ＵＳ  ５５０８３００、ＵＳ  ５５０２０７２もしくはH. J. Dyke and J. G. Montana, Exp. Opin. Invest. Drugs 1999, 8, 1301-1325を参照されたい。
【０００５】
ホスホジエステラーゼ４を選択的に阻害する能力を有する若干の化合物が、積極的に開発中である。これらの化合物の例は、シパムフェリン、アロフィリン、シロミラスト、ロフルミラスト、メゾプラムおよびプマフェントリンである。
【０００６】
国際出願のＷＯ  ０３／０９７６１３  Ａ１、ＷＯ  ２００４／０５８７２９  Ａ１およびＷＯ  ２００５／０４９５８１は、ＰＤＥ４の強力かつ選択的な阻害剤としてピリダジン−３(２Ｈ)−オン誘導体を記述している。我々は今回、以下に詳細に記述される式(Ｉ)の化合物が驚くべきかつ特別に優れた性質を有することを見出した。
【０００７】
ロリプラムのような初期のＰＤＥ４の阻害剤の人における臨床開発が、治療的血漿レベルにおいて悪心および嘔吐のような副作用の出現により妨げられてきていることが知られている(Curr. Pharm. Des. 2002, 8, 1255-96)。本発明に記述される化合物は、全身で加水分解される強力かつ選択的なＰＤＥ４の阻害剤である。この特有の性質は、化合物に高い局所的活性を提供し、全身作用が殆どか全く無く、望ましくない全身的副作用の危険性を避けるかまたは低減し、そしてこれらの病的状態、疾病および障害、特に喘息、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、乾癬または過敏性大腸疾患の処置または予防にそれらの化合物を有用とする。
【０００８】
本発明の化合物を、これらの疾患の処置に有効であると知られている他の薬物と併用してまた使用することができる。例えば、それらを、ステロイドまたはサイクロスポリンＡ、ラパマイシン、Ｔ細胞受容体ブロッカー、β２アドレナリンアゴニストもしくはＭ３ムスカリン受容体のアンタゴニストのような、免疫抑制剤と併用して使用することができる。この場合には、化合物の投与は、他の薬物の投与量の低減を許容し、かくしてステロイドおよび免疫抑制剤の両方に関連する望ましくない副作用の出現を予防している。
【０００９】
他のＰＤＥ４の阻害剤(上の参考文献を参照)の様に、本発明の化合物を、抗炎症性薬物(ステロイド系のまたは非ステロイド系の抗炎症性薬剤)、ストレス、アンモニア、エタノールおよび濃厚な酸のような、種々の病因薬剤により誘発される潰瘍誘発作用をブロックするためにまた使用することができる。それらを、薬物誘発性潰瘍、消化性潰瘍、Ｈ．Ｐｙｌｏｒｉ関連潰瘍、食道炎、および胃食道逆流性疾患の様な消化管の病態の予防的および／もしくは治癒的処置に、単独でまたは制酸剤および／もしくは分泌阻害薬物と併用して使用することができる。
【００１０】
それらを、細胞もしくは組織に対する損傷が酸素欠乏症または過剰のフリーラジカルの生産の様な状態を通してもたらされる、病理学的状態の処置にまた使用することができる。そのような有益な作用の例は、冠動脈閉塞後の心臓組織の保護、または移植用臓器の貯蔵用に意図される保存液または血液もしくは精液のような液体に本発明の化合物を添加したときの細胞および組織の生存の延長である。それらは、組織修復および創傷治癒に対してまた有益である。
【発明の開示】
【００１１】
したがって、本発明は、式(Ｉ)：
【化１】
2008503531.tif 000002
｛式中
Ｒ１は、
・  水素原子；
・  ハロゲン原子およびヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選択される一つまたはそれ以上の置換基により所望により置換されていてよいアルキル、アルケニルまたはアルキニル基：
を表し；
Ｒ２は、
・  ハロゲン原子；
・  ハロゲン原子およびフェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選択される一つまたはそれ以上の置換基により所望により置換されていてよいアルキルおよびアルキレン基
・  フェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファモイル、アシル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、ウレイド、Ｎ'−アルキルウレイド、Ｎ',Ｎ'−ジアルキルウレイド、アルキルスルファミド、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ−アルキルアミノスルホニル、シアノ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基：
から選択される一つまたはそれ以上の置換基により所望により置換されていてよい単環式のまたは多環式のヘテロアリール基を表し；
【００１２】
Ｒ３は式：
G-L1-(CRR')n-
[式中、
ｎは０〜６の整数であり
ＲおよびＲ'は、水素原子および低級アルキル基からなる群より独立して選択されて
Ｌ１は、直接結合、−ＣＯ−、−ＮＲ''−、−ＮＲ''−ＣＯ−、−Ｏ(ＣＯ)ＮＲ''−、−ＮＲ''(ＣＯ)Ｏ−、−Ｏ(ＣＯ)−、−Ｏ(ＣＯ)Ｏ−、−(ＣＯ)Ｏ−および−Ｏ(Ｒ''Ｏ)(ＰＯ)Ｏ−基(式中、Ｒ''は水素原子および低級アルキル基からなる群より選択される)からなる群より選択されるリンカーであり
Ｇは、水素原子およびアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、アリールアルキルおおびヘテロアリール基から選択され、当該基は、
・  ハロゲン原子；
・  ハロゲン原子から選択される一つもしくはそれ以上の置換基により所望により置換されていてよいアルキルおよびアルケニル基；そして
・  ヒドロキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファモイル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、ウレイド、Ｎ'−アルキルウレイド、Ｎ',Ｎ'−ジアルキルウレイド、アルキルスルファミド、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ−アルキルアミノスルホニル、シアノ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基：
から選択される一つまたはそれ以上の置換基で所望により置換されていてよい。
ただし、Ｒ３が水素原子では無い]
基を表し、
【００１３】
Ｒ４は、
・  ハロゲン原子；
・  ハロゲン原子およびフェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選択される一つまたはそれ以上の置換基により所望により置換されていてよいアルキルのならびにアルケニル基；そして
・  ヒドロキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファモイル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、ウレイド、Ｎ'−アルキルウレイド、Ｎ',Ｎ'−ジアルキルウレイド、アルキルスルファミド、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ−アルキルアミノスルホニル、シアノ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基：
から選択される一つまたはそれ以上の置換基により所望により置換されていてよい単環式のまたは多環式のアリールまたはヘテロアリール基を表す｝
の新規の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシドを提供する。
【００１４】
本発明のさらなる目的は、当該化合物の製造方法；有効量の当該化合物を含んでいる医薬組成物；ＰＤＥ４の阻害による改善に感受性である疾患の処置のための医薬品の製造における化合物の使用；ならびに、処置の必要な対象に本発明の化合物を投与することを含む、ＰＤＥ４の阻害による改善に感受性のある疾患の処置の方法を提供することである。
【００１５】
本明細書中で使用される用語アルキルは、１〜２０個の炭素原子もしくは、好ましくは１〜１２個の炭素原子を有する所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖ラジカルを包含する。さらに好ましくは、アルキルラジカルは、１〜８個の、好ましくは１〜６個のそしてさらに好ましくは１〜４個の炭素原子を有する“低級アルキル”ラジカルである。
【００１６】
例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、イソペンチル、１−エチルプロピル、１,１−ジメチルプロピル、１,２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１,１−ジメチルブチル、１,２−ジメチルブチル、１,３−ジメチルブチル、２,２−ジメチルブチル、２,３−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチルおよびイソ−ヘキシルのラジカルが含まれる。
【００１７】
本明細書中で使用される用語アルケニルは、１〜２０個の炭素原子もしくは、好ましくは１〜１２個の、炭素原子を有する所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖、モノまたはポリ不飽和のラジカルを包含する。さらに好ましくは、アルケニルラジカルは、２〜８個の、好ましくは２〜６個のそしてさらに好ましくは２〜４個の炭素原子を有する“低級アルケニル”ラジカルである。特に、アルケニルラジカルはモノもしくはジ不飽和であることが好ましい。
例には、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニルおよび４−ペンテニルのラジカルが含まれる。
【００１８】
本明細書中で使用される用語アルキニルは、１〜２０個の炭素原子もしくは、好ましくは１〜１２個の、炭素原子を有する所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖、モノまたはポリ不飽和のラジカルを包含する。さらに好ましくは、アルキニルラジカルは、２〜８個の、好ましくは２〜６個のそしてさらに好ましくは２〜４個の炭素原子を有する“低級アルキニル”ラジカルである。特に、アルキニルラジカルはモノもしくはジ不飽和であることが好ましい。
例には、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニルおよび３−ブチニルのラジカルが含まれる。
【００１９】
アルキル、アルケニルもしくはアルキニルのラジカルが所望により置換され得ると言われるときには、それは、未置換であるかまたは一つまたはそれ以上の置換基により、例えば１、２もしくは３個の置換基により、任意の位置で置換され得る、上で規定される直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アルケニルまたはアルキニルのラジカルを含むことを意味する。二つもしくはそれ以上の置換基が存在するときには、それぞれの置換基は同一かもしくは異なり得る。
【００２０】
当該所望により置換されていてよいアルケニル基は、典型的に未置換かまたは同一かもしくは異なり得る１、２または３個の置換基で置換される。置換基は、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から好ましくは選択される。典型的には、アルケニル基の上の置換基は、それら自身未置換である。
【００２１】
当該所望により置換されていてよいアルキニル基は、典型的に未置換かまたは同一かもしくは異なり得る１、２または３個の置換基で置換される。置換基は、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から好ましくは選択される。典型的には、アルキニル基の上の置換基は、それら自身未置換である。
【００２２】
当該所望により置換されていてよいアルキル基は、典型的に未置換かまたは同一かもしくは異なり得る１、２または３個の置換基で置換される。置換基は、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から好ましくは選択される。典型的には、アルキル基の上の置換基は、それら自身未置換である。好ましい所望により置換されたアルキル基は、未置換かまたは１、２もしくは３個のフッ素原子で置換される。
【００２３】
本明細書中で使用される用語アルキレンは、１〜６個の、例えば、１〜４個の炭素原子を典型的に有する二価のアルキル部分を包含する。Ｃ１〜Ｃ４アルキレンラジカルの例には、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンおよびへキシレンのラジカルが含まれる。
【００２４】
当該所望により置換されていてよいアルキレン基は、典型的に未置換かまたは同一かもしくは異なり得る１、２または３個の置換基で置換される。置換基は、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から好ましくは選択される。
アルキレンラジカルがもう一つのラジカルの上の置換基として存在するときには、それは、二つの置換基により形成されるラジカルよりはむしろ、単一の置換基であると考えられるものとする。
【００２５】
本明細書中で使用される用語低級アルコキシ(またはアルキルオキシ)は、それぞれが１〜１０個の炭素原子のアルキル部分を有する所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖オキシを含むラジカルを包含する。さらに好ましいアルコキシラジカルは、１〜８個の、好ましくは１〜６個の、そしてさらに好ましくは１〜４個の、炭素原子を有する“低級アルコキシ”ラジカルである。
【００２６】
アルコキシ基は、典型的に未置換かまたは同一かもしくは異なり得る１、２または３個の置換基で置換される。置換基は、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から好ましくは選択される。典型的には、アルコキシ基の上の置換基は、それら自身未置換である。
【００２７】
好ましいアルコキシラジカルには、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシメトキシ、２−ヒドロキシエトキシおよび２−ヒドロキシプロポキシが含まれる。
【００２８】
本明細書中で使用される用語アルキルチオは、二価の硫黄原子に結合した１〜１０個の炭素原子の所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖アルキルラジカルを含むラジカルを包含する。さらに好ましいアルキルチオラジカルは、１〜８個の、好ましくは１〜６個のそしてさらに好ましくは１〜４個の炭素原子を有する“低級アルキルチオ”ラジカルである。
【００２９】
アルキルチオ基は、典型的に未置換かまたは同一かもしくは異なり得る１、２または３個の置換基で置換される。置換基は、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から好ましくは選択される。典型的には、アルキルチオ基の上の置換基は、それら自身未置換である。
【００３０】
好ましい所望により置換されたアルキルチオラジカルには、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、ヒドロキシメチルチオ、２−ヒドロキシエチルチオおよび２−ヒドロキシプロピルチオが含まれる。
【００３１】
本明細書中で使用される用語モノアルキルアミノは、二価の−ＮＨ−ラジカルに結合した１〜１０個の炭素原子の所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖アルキルラジカルを含むラジカルを包含する。さらに好ましいモノアルキルアミノラジカルは、１〜８個の、好ましくは１〜６個のそしてさらに好ましくは１〜４個の炭素原子を有する“低級モノアルキルアミノ”ラジカルである。
【００３２】
モノアルキルアミノ基は典型的に、未置換かまたは同一かもしくは異なり得る１、２または３個の置換基で置換されるアルキル基を含有する。置換基は、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から好ましくは選択される。典型的には、モノアルキルアミノ基の上の置換基は、それら自身未置換である。
【００３３】
好ましい所望により置換されたモノアルキルアミノラジカルには、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、ｉ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジフルオロメチルアミノ、ヒドロキシメチルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノおよび２−ヒドロキシプロピルアミノが含まれる。
【００３４】
本明細書中で使用される用語ジアルキルアミノは、それらに結合した１〜１０個の炭素原子の二つの所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖アルキルラジカルを持つ三価の窒素原子を含むラジカルを包含する。さらに好ましいジアルキルアミノラジカルは、それぞれのアルキルラジカルの中に１〜８個の、好ましくは１〜６個のそしてさらに好ましくは１〜４個の炭素原子を有する“低級ジアルキルアミノ”ラジカルである。
【００３５】
ジアルキルアミノ基は典型的に、二つのアルキル基を含有して、それらのそれぞれが未置換かまたは同一かもしくは異なり得る１、２または３個の置換基で置換される。置換基は、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から好ましくは選択される。典型的には、ジアルキルアミノ基の上の置換基は、それら自身未置換である。
【００３６】
好ましい所望により置換されたジアルキルアミノラジカルには、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチル(エチル)アミノ、ジ(ｎ−プロピル)アミノ、ｎ−プロピル(メチル)アミノ、ｎ−プロピル(エチル)アミノ、ジ(ｉ−プロピル)アミノ、ｉ−プロピル(メチル)アミノ、ｉ−プロピル(エチル)アミノ、ジ(ｎ−ブチル)アミノ、ｎ−ブチル(メチル)アミノ、ｎ−ブチル(エチル)アミノ、ｎ−ブチル(ｉ−プロピル)アミノ、ジ(ｓｅｃ−ブチル)アミノ、ｓｅｃ−ブチル(メチル)アミノ、ｓｅｃ−ブチル(エチル)アミノ、ｓｅｃ−ブチル(ｎ−プロピル)アミノ、ｓｅｃ−ブチル(ｉ−プロピル)アミノ、ジ(ｔ−ブチル)アミノ、ｔ−ブチル(メチル)アミノ、ｔ−ブチル(エチル)アミノ、ｔ−ブチル(ｎ−プロピル)アミノ、ｔ−ブチル(ｉ−プロピル)アミノ、トリフルオロメチル(メチル)アミノ、トリフルオロメチル(エチル)アミノ、トリフルオロメチル(ｎ−プロピル)アミノ、トリフルオロメチル(ｉ−プロピル)アミノ、トリフルオロメチル(ｎ−ブチル)アミノ、トリフルオロメチル(ｓｅｃ−ブチル)アミノ、ジフルオロメチル(メチル)アミノ、ジフルオロメチル(エチル)アミノ、ジフルオロメチル(ｎ−プロピル)アミノ、ジフルオロメチル(ｉ−プロピル)アミノ、ジフルオロメチル(ｎ−ブチル)アミノ、ジフルオロメチル(ｓｅｃ−ブチル)アミノ、ジフルオロメチル(ｔ−ブチル)アミノ、ジフルオロメチル(トリフルオロメチル)アミノ、ヒドロキシメチル(メチル)アミノ、エチル(ヒドロキシメチル)アミノ、ヒドロキシメチル(ｎ−プロピル)アミノ、ヒドロキシメチル(ｉ−プロピル)アミノ、ｎ−ブチル(ヒドロキシメチル)アミノ、ｓｅｃ−ブチル(ヒドロキシメチル)アミノ、ｔ−ブチル(ヒドロキシメチル)アミノ、ジフルオロメチル(ヒドロキシメチル)アミノ、ヒドロキシメチル(トリフルオロメチル)アミノ、ヒドロキシエチル(メチル)アミノ、エチル(ヒドロキシエチル)アミノ、ヒドロキシエチル(ｎ−プロピル)アミノ、ヒドロキシエチル(ｉ−プロピル)アミノ、ｎ−ブチル(ヒドロキシエチル)アミノ、ｓｅｃ−ブチル(ヒドロキシエチル)アミノ、ｔ−ブチル(ヒドロキシエチル)アミノ、ジフルオロメチル(ヒドロキシエチル)アミノ、ヒドロキシエチル(トリフルオロメチル)アミノ、ヒドロキシプロピル(メチル)アミノ、エチル(ヒドロキシプロピル)アミノ、ヒドロキシプロピル(ｎ−プロピル)アミノ、ヒドロキシプロピル(ｉ−プロピル)アミノ、ｎ−ブチル(ヒドロキシプロピル)アミノ、ｓｅｃ−ブチル(ヒドロキシプロピル)アミノ、ｔ−ブチル(ヒドロキシプロピル)アミノ、ジフルオロメチル(ヒドロキシプロピル)アミノ、ヒドロキシプロピル(トリフルオロメチル)アミノが含まれる。
【００３７】
本明細書中で使用される用語ヒドロキシアルキルは、それらの任意の一つが、一つもしくはそれ以上のヒドロキシラジカルで置換され得る、１〜１０個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルラジカルを包含する。
そのようなラジカルの例には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルおよびヒドロキシヘキシルが含まれる。
【００３８】
本明細書中で使用される用語アルコキシカルボニルは、それぞれが１〜１０個の炭素原子のアルキル部分を有していて、オキシカルボニルラジカルに結合している所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖ラジカルを包含する。さらに好ましいアルコキシカルボニルラジカルは、その中でアルキル部分が１〜８個の、好ましくは１〜６個の、そしてさらに好ましくは１〜４個の、炭素原子を有する、“低級アルコキシカルボニル”ラジカルである。
【００３９】
アルコキシカルボニル基は、典型的に未置換かまたは同一かもしくは異なり得る１、２または３個の置換基で置換される。置換基は、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から好ましくは選択される。典型的には、アルコキシカルボニル基の上の置換基は、それら自身未置換である。
【００４０】
好ましい所望により置換されたアルコキシカルボニルラジカルには、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｉ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、トリフルオロメトキカルボニルシ、ジフルオロメトキシカルボニル、ヒドロキシメトキシカルボニル、２−ヒドロキシエトキシカルボニルおよび２−ヒドロキシプロポキシカルボニルが含まれる。
【００４１】
本明細書中で使用される用語モノアルキルカルバモイルは、１〜１０個の炭素原子のそして−ＮＨＣＯ−ラジカルの窒素に結合した所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖アルキルラジカルを含むラジカルを包含する。さらに好ましいモノアルキルカルバモイルラジカルは、その中でアルキル部分が１〜８個の、好ましくは１〜６個の、そしてさらに好ましくは１〜４個の、炭素原子を有する“低級モノアルキルカルバモイル”ラジカルである。
【００４２】
モノアルキルカルバモイル基は、典型的に未置換かまたは同一かもしくは異なり得る１、２または３個の置換基で置換される。置換基は、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から好ましくは選択される。典型的には、モノアルキルカルバモイル基の上の置換基は、それら自身未置換である。
【００４３】
好ましい所望により置換されたモノアルキルカルバモイルラジカルには、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ｎ−プロピルカルバモイル、ｉ−プロピルカルバモイル、ｎ−ブチルカルバモイル、ｓｅｃ−ブチルカルバモイル、ｔ−ブチルカルバモイル、トリフルオロメチルカルバモイルシ、ジフルオロメチルカルバモイル、ヒドロキシメチルカルバモイル、２−ヒドロキシエチルカルバモイルおよび２−ヒドロキシプロピルカルバモイルが含まれる。
【００４４】
本明細書中で使用される用語ジアルキルカルバモイルは、１〜１０個の炭素原子の二つの所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖アルキルラジカルに窒素が結合した、ＮＣＯ−ラジカルを含むラジカルを包含する。さらに好ましいジアルキルカルバモイルラジカルは、それぞれのアルキルラジカルの中に１〜８個の、好ましくは１〜６個の、そしてさらに好ましくは１〜４個の、炭素原子を有する“低級ジアルキルカルバモイル”ラジカルである。
【００４５】
ジアルキルカルバモイル基は、典型的に未置換かまたは同一かもしくは異なり得る１、２または３個の置換基で置換される。置換基は、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から好ましくは選択される。典型的には、ジアルキルカルバモイル基の上の置換基は、それら自身未置換である。
【００４６】
好ましい所望により置換されたジアルキルカルバモイルラジカルには、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、メチル(エチル)カルバモイル、ジ(ｎ−プロピル)カルバモイル、ｎ−プロピル(メチル)カルバモイル、ｎ−プロピル(エチル)カルバモイル、ジ(ｉ−プロピル)カルバモイル、ｉ−プロピル(メチル)カルバモイル、ｉ−プロピル(エチル)カルバモイル、ジ(ｎ−ブチル)カルバモイル、ｎ−ブチル(メチル)カルバモイル、ｎ−ブチル(エチル)カルバモイル、ｎ−ブチル(ｉ−プロピル)カルバモイル、ジ(ｓｅｃ−ブチル)カルバモイル、ｓｅｃ−ブチル(メチル)カルバモイル、ｓｅｃ−ブチル(エチル)カルバモイル、ｓｅｃ−ブチル(ｎ−プロピル)カルバモイル、ｓｅｃ−ブチル(ｉ−プロピル)カルバモイル、ジ(ｔ−ブチル)カルバモイル、ｔ−ブチル(メチル)カルバモイル、ｔ−ブチル(エチル)カルバモイル、ｔ−ブチル(ｎ−プロピル)カルバモイル、ｔ−ブチル(ｉ−プロピル)カルバモイル、トリフルオロメチル(メチル)カルバモイル、トリフルオロメチル(エチル)カルバモイル、トリフルオロメチル(ｎ−プロピル)カルバモイル、トリフルオロメチル(ｉ−プロピル)カルバモイル、トリフルオロメチル(ｎ−ブチル)カルバモイル、トリフルオロメチル(ｓｅｃ−ブチル)カルバモイル、ジフルオロメチル(メチル)カルバモイル、ジフルオロメチル(エチル)カルバモイル、ジフルオロメチル(ｎ−プロピル)カルバモイル、ジフルオロメチル(ｉ−プロピル)カルバモイル、ジフルオロメチル(ｎ−ブチル)カルバモイル、ジフルオロメチル(ｓｅｃ−ブチル)カルバモイル、ジフルオロメチル(ｔ−ブチル)カルバモイル、ジフルオロメチル(トリフルオロメチル)カルバモイル、ヒドロキシメチル(メチル)カルバモイル、エチル(ヒドロキシメチル)カルバモイル、ヒドロキシメチル(ｎ−プロピル)カルバモイル、ヒドロキシメチル(ｉ−プロピル)カルバモイル、ｎ−ブチル(ヒドロキシメチル)カルバモイル、ｓｅｃ−ブチル(ヒドロキシメチル)カルバモイル、ｔ−ブチル(ヒドロキシメチル)カルバモイル、ジフルオロメチル(ヒドロキシメチル)カルバモイル、ヒドロキシメチル(トリフルオロメチル)カルバモイル、ヒドロキシエチル(メチル)カルバモイル、エチル(ヒドロキシエチル)カルバモイル、ヒドロキシエチル(ｎ−プロピル)カルバモイル、ヒドロキシエチル(ｉ−プロピル)カルバモイル、ｎ−ブチル(ヒドロキシエチル)カルバモイル、ｓｅｃ−ブチル(ヒドロキシエチル)カルバモイル、ｔ−ブチル(ヒドロキシエチル)カルバモイル、ジフルオロメチル(ヒドロキシエチル)カルバモイル、ヒドロキシエチル(トリフルオロメチル)カルバモイル、ヒドロキシプロピル(メチル)カルバモイル、エチル(ヒドロキシプロピル)カルバモイル、ヒドロキシプロピル(ｎ−プロピル)カルバモイル、ヒドロキシプロピル(ｉ−プロピル)カルバモイル、ｎ−ブチル(ヒドロキシプロピル)カルバモイル、ｓｅｃ−ブチル(ヒドロキシプロピル)カルバモイル、ｔ−ブチル(ヒドロキシプロピル)カルバモイル、ジフルオロメチル(ヒドロキシプロピル)カルバモイル、ヒドロキシプロピル(トリフルオロメチル)カルバモイルが含まれる。
【００４７】
本明細書中で使用される用語アルキルスルフィニルは、二価の−ＳＯ−ラジカルに結合した１〜１０個の炭素原子の所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖アルキルラジカルを含むラジカルを包含する。さらに好ましいアルキルスルフィニルラジカルは、１〜８個の、好ましくは１〜６個のそしてさらに好ましくは１〜４個の炭素原子を有する“低級アルキルスルフィニル”ラジカルである。
【００４８】
アルキルスルフィニル基は、典型的に未置換かまたは同一かもしくは異なり得る１、２または３個の置換基で置換される。置換基は、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から好ましくは選択される。典型的には、アルキルスルフィニル基の上の置換基は、それら自身未置換である。
【００４９】
好ましい所望により置換されたアルキルスルフィニルラジカルには、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、ｉ−プロピルスルフィニル、ｎ−ブチルスルフィニル、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル、ｔ−ブチルスルフィニル、トリフルオロメチルスルフィニル、ジフルオロメチルスルフィニル、ヒドロキシメチルスルフィニル、２−ヒドロキシエチルスルフィニルおよび２−ヒドロキシプロピルスルフィニルが含まれる。
【００５０】
本明細書中で使用される用語アルキルスルホニルは、二価の−ＳＯ２−ラジカルに結合した１〜１０個の炭素原子の所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖アルキルラジカルを含むラジカルを包含する。さらに好ましいアルキルスルホニルラジカルは、１〜８個の、好ましくは１〜６個のそしてさらに好ましくは１〜４個の炭素原子を有する“低級アルキルスルホニル”ラジカルである。
【００５１】
アルキルスルホニル基は、典型的に未置換かまたは同一かもしくは異なり得る１、２または３個の置換基で置換される。置換基は、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から好ましくは選択される。典型的には、モノアルキルアミノスルホニル基の上の置換基は、それら自身未置換である。
【００５２】
本明細書中で使用される用語モノアルキルアミノスルホニルは、１〜１０個の炭素原子の、そして−ＮＨＳＯ２−ラジカルの窒素に結合した所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖アルキルラジカルを含むラジカルを包含する。さらに好ましいモノアルキルアミノスルホニルラジカルは、１〜８個の、好ましくは１〜６個のそしてさらに好ましくは１〜４個の炭素原子を有する“低級モノアルキルアミノスルホニル”ラジカルである。
【００５３】
モノアルキルアミノスルホニル基は、典型的に未置換かまたは同一かもしくは異なり得る１、２または３個の置換基で置換される。置換基は、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から好ましくは選択される。典型的には、モノアルキルアミノスルホニル基の上の置換基は、それら自身未置換である。
【００５４】
好ましい所望により置換されたモノアルキルアミノスルホニルラジカルには、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、ｎ−プロピルアミノスルホニル、ｉ−プロピルアミノスルホニル、ｎ−ブチルアミノスルホニル、ｓｅｃ−ブチルアミノスルホニル、ｔ−ブチルアミノスルホニル、トリフルオロメチルアミノスルホニル、ジフルオロメチルアミノスルホニル、ヒドロキシメチルアミノスルホニル、２−ヒドロキシエチルアミノスルホニルおよび２−ヒドロキシプロピルアミノスルホニルが含まれる。
【００５５】
本明細書中で使用される用語ジアルキルアミノスルホニルは、１〜１０個の炭素原子の二つの所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖アルキルラジカルに窒素が結合した、ＮＳＯ２−ラジカルを含むラジカルを包含する。さらに好ましいジアルキルアミノスルホニルラジカルは、それぞれのアルキルラジカルの中に１〜８個の、好ましくは１〜６個の、そしてさらに好ましくは１〜４個の、炭素原子を有する“低級ジアルキルアミノスルホニル”ラジカルである。
【００５６】
ジアルキルアミノスルホニル基は、典型的に未置換かまたは同一かもしくは異なり得る１、２または３個の置換基で置換される。置換基は、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から好ましくは選択される。典型的には、ジアルキルアミノスルホニル基の上の置換基は、それら自身未置換である。
【００５７】
好ましい所望により置換されたジアルキルアミノスルホニルラジカルには、ジメチルアミノスルホニル、ジエチルアミノスルホニル、メチル(エチル)アミノスルホニル、ジ(ｎ−プロピル)アミノスルホニル、ｎ−プロピル(メチル)アミノスルホニル、ｎ−プロピル(エチル)アミノスルホニル、ジ(ｉ−プロピル)アミノスルホニル、ｉ−プロピル(メチル)アミノスルホニル、ｉ−プロピル(エチル)アミノスルホニル、ジ(ｎ−ブチル)アミノスルホニル、ｎ−ブチル(メチル)アミノスルホニル、ｎ−ブチル(エチル)アミノスルホニル、ｎ−ブチル(ｉ−プロピル)アミノスルホニル、ジ(ｓｅｃ−ブチル)アミノスルホニル、ｓｅｃ−ブチル(メチル)アミノスルホニル、ｓｅｃ−ブチル(エチル)アミノスルホニル、ｓｅｃ−ブチル(ｎ−プロピル)アミノスルホニル、ｓｅｃ−ブチル(ｉ−プロピル)アミノスルホニル、ジ(ｔ−ブチル)アミノスルホニル、ｔ−ブチル(メチル)アミノスルホニル、ｔ−ブチル(エチル)アミノスルホニル、ｔ−ブチル(ｎ−プロピル)アミノスルホニル、ｔ−ブチル(ｉ−プロピル)アミノスルホニル、トリフルオロメチル(メチル)アミノスルホニル、トリフルオロメチル(エチル)アミノスルホニル、トリフルオロメチル(ｎ−プロピル)アミノスルホニル、トリフルオロメチル(ｉ−プロピル)アミノスルホニル、トリフルオロメチル(ｎ−ブチル)アミノスルホニル、トリフルオロメチル(ｓｅｃ−ブチル)アミノスルホニル、ジフルオロメチル(メチル)アミノスルホニル、ジフルオロメチル(エチル)アミノスルホニル、ジフルオロメチル(ｎ−プロピル)アミノスルホニル、ジフルオロメチル(ｉ−プロピル)アミノスルホニル、ジフルオロメチル(ｎ−ブチル)アミノスルホニル、ジフルオロメチル(ｓｅｃ−ブチル)アミノスルホニル、ジフルオロメチル(ｔ−ブチル)アミノスルホニル、ジフルオロメチル(トリフルオロメチル)アミノスルホニル、ヒドロキシメチル(メチル)アミノスルホニル、エチル(ヒドロキシメチル)アミノスルホニル、ヒドロキシメチル(ｎ−プロピル)アミノスルホニル、ヒドロキシメチル(ｉ−プロピル)アミノスルホニル、ｎ−ブチル(ヒドロキシメチル)アミノスルホニル、ｓｅｃ−ブチル(ヒドロキシメチル)アミノスルホニル、ｔ−ブチル(ヒドロキシメチル)アミノスルホニル、ジフルオロメチル(ヒドロキシメチル)アミノスルホニル、ヒドロキシメチル(トリフルオロメチル)アミノスルホニル、ヒドロキシエチル(メチル)アミノスルホニル、エチル(ヒドロキシエチル)アミノスルホニル、ヒドロキシエチル(ｎ−プロピル)アミノスルホニル、ヒドロキシエチル(ｉ−プロピル)アミノスルホニル、ｎ−ブチル(ヒドロキシエチル)アミノスルホニル、ｓｅｃ−ブチル(ヒドロキシエチル)アミノスルホニル、ｔ−ブチル(ヒドロキシエチル)アミノスルホニル、ジフルオロメチル(ヒドロキシエチル)アミノスルホニル、ヒドロキシエチル(トリフルオロメチル)アミノスルホニル、ヒドロキシプロピル(メチル)アミノスルホニル、エチル(ヒドロキシプロピル)アミノスルホニル、ヒドロキシプロピル(ｎ−プロピル)アミノスルホニル、ヒドロキシプロピル(ｉ−プロピル)アミノスルホニル、ｎ−ブチル(ヒドロキシプロピル)アミノスルホニル、ｓｅｃ−ブチル(ヒドロキシプロピル)アミノスルホニル、ｔ−ブチル(ヒドロキシプロピル)アミノスルホニル、ジフルオロメチル(ヒドロキシプロピル)アミノスルホニルおよびヒドロキシプロピル(トリフルオロメチル)アミノスルホニルが含まれる。
【００５８】
本明細書中で使用される用語アルキルスルファモイルは、１〜１０個の炭素原子の、および−ＮＳＯ２−ラジカルの窒素に結合した所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖アルキルラジカルを含むラジカルを包含する。さらに好ましいアルキルスルファモイルラジカルは、１〜８個の、好ましくは１〜６個のそしてさらに好ましくは１〜４個の炭素原子を有する“低級アルキルスルファモイル”ラジカルである。
【００５９】
アルキルスルファモイル基は、典型的に未置換かまたは同一かもしくは異なり得る１、２または３個の置換基で置換される。置換基は、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から好ましくは選択される。典型的には、アルキルスルファモイル基の上の置換基は、それら自身未置換である。
【００６０】
好ましい所望により置換されたアルキルスルファモイルラジカルには、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ｎ−プロピルスルファモイル、ｉ−プロピルスルファモイル、ｎ−ブチルスルファモイル、ｓｅｃ−ブチルスルファモイル、ｔ−ブチルスルファモイル、トリフルオロメチルスルファモイル、ジフルオロメチルスルファモイル、ヒドロキシメチルスルファモイル、２−ヒドロキシエチルスルファモイルおよび２−ヒドロキシプロピルスルファモイルが含まれる。
【００６１】
本明細書中で使用される用語アルキルスルファミドは、１〜１０個の炭素原子の、および−ＮＨＳＯ２ＮＨ−ラジカルの窒素原子の一つに結合した所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖アルキルラジカルを含むラジカルを包含する。さらに好ましいアルキルスルファミドラジカルは、１〜８個の、好ましくは１〜６個のそしてさらに好ましくは１〜４個の炭素原子を有する“低級アルキルスルファミド”ラジカルである。
【００６２】
アルキルスルファミド基は、典型的に未置換かまたは同一かもしくは異なり得る１、２または３個の置換基で置換される。置換基は、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から好ましくは選択される。典型的には、アルキルスルファミド基の上の置換基は、それら自身未置換である。
【００６３】
好ましい所望により置換されたアルキルスルファミドラジカルには、メチルスルファミド、エチルスルファミド、ｎ−プロピルスルファミド、ｉ−プロピルスルファミド、ｎ−ブチルスルファミド、ｓｅｃ−ブチルスルファミド、ｔ−ブチルスルファミド、トリフルオロメチルスルファミド、ジフルオロメチルスルファミド、ヒドロキシメチルスルファミド、２−ヒドロキシエチルスルファミドおよび２−ヒドロキシスルファミドが含まれる。
【００６４】
本明細書中で使用される用語Ｎ'−アルキルウレイドは、−ＮＨＣＯＮＨ−ラジカルの末端窒素に結合した１〜１０個の炭素原子の所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖アルキルラジカルを含むラジカルを包含する。さらに好ましいＮ'−アルキルウレイドラジカルは、その中でアルキル部分が１〜８個の、好ましくは１〜６個のそしてさらに好ましくは１〜４個の炭素原子を有する“低級Ｎ'−アルキルウレイド”ラジカルである。
【００６５】
Ｎ'−アルキルウレイド基は、典型的に未置換かまたは同一かもしくは異なり得る１、２または３個の置換基で置換される。置換基は、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から好ましくは選択される。典型的には、Ｎ'−アルキルウレイド基の上の置換基は、それら自身未置換である。
【００６６】
好ましい所望により置換されたＮ'−アルキルウレイドラジカルには、Ｎ'−メチルウレイド、Ｎ'−エチルウレイド、Ｎ'−ｎ−プロピルウレイド、Ｎ'−ｉ−プロピルウレイド、Ｎ'−ｎ−ブチルウレイド、Ｎ'−ｓｅｃ−ブチルウレイド、Ｎ'−ｔ−ブチルウレイド、Ｎ'−トリフルオロメチルウレイド、Ｎ'−ジフルオロメチルウレイド、Ｎ'−ヒドロキシメチルウレイド、Ｎ'−２−ヒドロキシエチルウレイドおよびＮ'−２−ヒドロキシプロピルウレイドが含まれる。
【００６７】
本明細書中で使用される用語Ｎ',Ｎ'−ジアルキルウレイドは、１〜１０個の炭素原子の二つの所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖アルキルラジカルに末端窒素が結合した、−ＮＨＣＯＮラジカルを含むラジカルを包含する。さらに好ましいＮ',Ｎ'−ジアルキルウレイドラジカルは、それぞれのアルキルラジカルの中で１〜８個の、好ましくは１〜６個のそしてさらに好ましくは１〜４個の炭素原子を有する、“低級Ｎ',Ｎ'−ジアルキルウレイド”ラジカルである。
【００６８】
Ｎ',Ｎ'−ジアルキルウレイド基は、典型的に未置換かまたは同一かもしくは異なり得る１、２または３個の置換基で置換される。置換基は、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から好ましくは選択される。典型的には、Ｎ',Ｎ'−ジアルキルウレイド基の上の置換基は、それら自身未置換である。
【００６９】
好ましい所望により置換されたＮ',Ｎ'−ジアルキルウレイドラジカルには、Ｎ',Ｎ'−ジメチルウレイド、Ｎ',Ｎ'−ジエチルウレイド、Ｎ'−メチル,Ｎ'−エチルウレイド、Ｎ',Ｎ'−ジ(ｎ−プロピル)ウレイド、Ｎ'−ｎ−プロピル,Ｎ'−メチルウレイド、Ｎ'−ｎ−プロピル,Ｎ'−エチルウレイド、Ｎ',Ｎ'−ジ(ｉ−プロピル)ウレイド、Ｎ'−ｉ−プロピル,Ｎ'−メチルウレイド、Ｎ'−ｉ−プロピル,Ｎ'−エチルウレイド、Ｎ',Ｎ'−ジ(ｎ−ブチル)ウレイド、Ｎ'−ｎ−ブチル,Ｎ'−メチルウレイド、Ｎ'−ｎ−ブチル,Ｎ'−エチルウレイド、Ｎ'−ｎ−ブチル,Ｎ'−(ｉ−プロピル)ウレイド、Ｎ',Ｎ'−ジ(ｓｅｃ−ブチル)ウレイド、Ｎ'−ｓｅｃ−ブチル,Ｎ'−メチルウレイド、Ｎ'−ｓｅｃ−ブチル,Ｎ'−エチルウレイド、Ｎ'−ｓｅｃ−ブチル,Ｎ'−(ｎ−プロピル)ウレイド、Ｎ'−ｓｅｃ−ブチル,Ｎ'−(ｉ−プロピル)ウレイド、Ｎ',Ｎ'−ジ(ｔ−ブチル)ウレイド、Ｎ'−ｔ−ブチル−Ｎ'−メチルウレイド、Ｎ'−ｔ−ブチル,Ｎ'−エチルウレイド、Ｎ'−ｔ−ブチル,Ｎ'−(ｎ−プロピル)ウレイド、Ｎ'−ｔ−ブチル,Ｎ'−(ｉ−プロピル)ウレイド、Ｎ'−トリフルオロメチル,Ｎ'−メチルウレイド、Ｎ'−トリフルオロメチル,Ｎ'−エチルウレイド、Ｎ'−トリフルオロメチル,Ｎ'−(ｎ−プロピル)ウレイド、Ｎ'−トリフルオロメチル,Ｎ'−(ｉ−プロピル)ウレイド、Ｎ'−トリフルオロメチル,Ｎ'−(ｎ−ブチル)ウレイド、Ｎ'−トリフルオロメチル,Ｎ'−(ｓｅｃ−ブチル)ウレイド、Ｎ'−ジフルオロメチル,Ｎ'−メチルウレイド、Ｎ'−ジフルオロメチル,Ｎ'−エチルウレイド、Ｎ'−ジフルオロメチル,Ｎ'−(ｎ−プロピル)ウレイド、Ｎ'−ジフルオロメチル,Ｎ'−(ｉ−プロピル)ウレイド、Ｎ'−ジフルオロメチル,Ｎ'−(ｎ−ブチル)ウレイド、Ｎ'−ジフルオロメチル,Ｎ'−(ｓｅｃ−ブチル)ウレイド、Ｎ'−ジフルオロメチル,Ｎ'−(ｔ−ブチル)ウレイド、Ｎ'−ジフルオロメチル,Ｎ'−トリフルオロメチルウレイド、Ｎ'−ヒドロキシメチル,Ｎ'−メチルウレイド、Ｎ'−エチル,Ｎ'−ヒドロキシメチルウレイド、Ｎ'−ヒドロキシメチル,Ｎ'−(ｎ−プロピル)ウレイド、Ｎ'−ヒドロキシメチル,Ｎ'−(ｉ−プロピル)ウレイド、Ｎ'−ｎ−ブチル,Ｎ'−ヒドロキシメチルウレイド、Ｎ'−ｓｅｃ−ブチル,Ｎ'−ヒドロキシメチルウレイド、Ｎ'−ｔ−ブチル,Ｎ'−ヒドロキシメチルウレイド、Ｎ'−ジフルオロメチル,Ｎ'−ヒドロキシメチルウレイド、Ｎ'−ヒドロキシメチル,Ｎ'−トリフルオロメチルウレイド、Ｎ'−ヒドロキシエチル,Ｎ'−メチルウレイド、Ｎ'−エチル,Ｎ'−ヒドロキシエチルウレイド、Ｎ'−ヒドロキシエチル,Ｎ'−(ｎ−プロピル)ウレイド、Ｎ'−ヒドロキシエチル,Ｎ'−(ｉ−プロピル)ウレイド、Ｎ'−(ｎ−ブチル),Ｎ'−ヒドロキシエチルウレイド、Ｎ'−(ｓｅｃ−ブチル),Ｎ'−ヒドロキシエチルウレイド、Ｎ'−(ｔ−ブチル),Ｎ'−ヒドロキシエチルウレイド、Ｎ'−ジフルオロメチル,Ｎ'−ヒドロキシエチルウレイド、Ｎ'−ヒドロキシエチル,Ｎ'−トリフルオロメチルウレイド、Ｎ'−ヒドロキシプロピル,Ｎ'−メチルウレイド、Ｎ'−エチル,Ｎ'−ヒドロキシプロピルウレイド、Ｎ'−ヒドロキシプロピル,Ｎ'−(ｎ−プロピル)ウレイド、Ｎ'−ヒドロキシプロピル,Ｎ'−(ｉ−プロピル)ウレイド、Ｎ'−(ｎ−ブチル),Ｎ'−ヒドロキシプロピルウレイド、Ｎ'−(ｓｅｃ−ブチル）,Ｎ'−ヒ��ロキシプロピルウレイド、Ｎ'−(ｔ−ブチル),Ｎ'−ヒドロキシプロピルウレイド、Ｎ'−ジフルオロメチル,Ｎ'−ヒドロキシプロピルウレイド、Ｎ'−ヒドロキシプロピル,Ｎ'−トリフルオロメチルウレイドが含まれる。
【００７０】
本明細書中で使用される用語アシルは、カルボニルラジカルに結合した２〜２０個の炭素原子もしくは、好ましくは２〜１２個の炭素原子を有する所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖ラジカルを包含する。さらに好ましくは、アシルラジカルは、Ｒが２〜８個の、好ましくは２〜６個の、そしてさらに好ましくは２〜４個の、炭素原子を有する炭化水素基、好ましくはアルキル基である、式−ＣＯＲの“低級アシル”ラジカルである。
【００７１】
アシル基は、典型的に未置換かまたは同一かもしくは異なり得る１、２または３個の置換基で置換される。置換基は、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から好ましくは選択される。典型的には、アシル基の上の置換基は、それら自身未置換である。
好ましい所望により置換されたアシルラジカルには、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、イソバレリル、ピバロイル、バレリル、ラウリル、ミリスチル、ステアリルおよびパルミチルが含まれる。
【００７２】
本明細書中で使用される用語アリールラジカルは、フェニル、ナフチル、アントラニル、フェナントリルのようなＣ５〜Ｃ１４の単環式のもしくは多環式のアリールラジカルを典型的に包含する。フェニルが好ましい。
【００７３】
当該所望により置換されていてよいアリールラジカルは、典型的に未置換かまたは同一かもしくは異なり得る１、２または３個の置換基で置換される。置換基は、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基、アルキル部分が１〜４個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、ヒドロキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基およびＣ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル基から好ましくは選択される。アリールラジカルが２個もしくはそれ以上の置換基を保持するときには、置換基は同一かもしくは異なり得る。それ以外の指示が無い限り、アリール基の上の置換基は、典型的にはそれら自身未置換である。
【００７４】
本明細書中で使用される用語ヘテロアリールラジカルは、少なくとも一つの複素環式芳香族環を含んで、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含む、５〜１４員の環系、好ましくは５〜１０員の環系を典型的に包含する。ヘテロアリールラジカルは、少なくとも一つの環がヘテロ原子を含有する、単環または二つもしくはそれ以上の縮合環であり得る。
【００７５】
当該所望により置換されていてよいヘテロアリールラジカルは、典型的に未置換かまたは同一かもしくは異なり得る１、２または３個の置換基で置換される。置換基は、ハロゲン原子、好ましくはフッ素、塩素もしくは臭素の原子、その中でアルキル部分が１〜４個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、ニトロ基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基およびＣ１〜Ｃ４アルコキシ基から好ましくは選択される。ヘテロアリールラジカルが２個もしくはそれ以上の置換基を保持するときには、置換基は同一かもしくは異なり得る。それ以外の指示が無い限り、ヘテロアリール基の上の置換基は、典型的にはそれら自身未置換である。
【００７６】
例には、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、ベンゾフラニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ベンゾキサゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、チエノピリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノオキサリニル、キナゾリニル、キノリジニル、シノリニル、トリアゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、イソインドリル、イミダゾリジニル、プテリジニル、チアントレニル、チエノピリジニル、ピラゾリル、２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジニル、１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジニル、チエノ[２,３−ｄ]ピリミジニルおよび種々のピロロピリジルのラジカルが含まれる。
【００７７】
オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、チエノピリジニル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、ナフチリジニル、ベンゾフラニル、ピラジニル、ピリミジニルおよび種々のピロロピリジルのラジカルが好ましい。
【００７８】
本明細書中で使用される用語シクロアルキルは、飽和の炭素環式ラジカルを包含し、そして、それ以外の指示が無い限り、シクロアルキルラジカルは典型的に３〜７個の炭素原子を有する。
【００７９】
シクロアルキルラジカルは、典型的に未置換であるかまたは同一かもしくは異なり得る１、２または３個の置換基で置換される。置換基は、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から好ましくは選択される。シクロアルキルラジカルが２個もしくはそれ以上の置換基を保持するときには、置換基は同一かもしくは異なり得る。典型的には、シクロアルキル基の上の置換基は、それら自身未置換である。
例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。それは好ましくは、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。
【００８０】
本明細書中で使用される用語シクロアルケニルは、部分的に不飽和の炭素環式ラジカルを包含し、そして、それ以外の指示が無い限り、シクロアルケニルラジカルは典型的に、３〜７個の炭素原子を有する。
【００８１】
シクロアルケニルラジカルは、典型的に未置換であるかまたは同一かもしくは異なり得る１、２または３個の置換基で置換される。置換基は、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から好ましくは選択される。シクロアルケニルラジカルが２個もしくはそれ以上の置換基を保持するときには、置換基は同一かもしくは異なり得る。典型的には、シクロアルケニル基の上の置換基は、それら自身未置換である。
例には、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニルが含まれる。シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが好ましい。
【００８２】
本明細書中で使用される用語複素環式ラジカルは、一つもしくはそれ以上の、例えば、１、２、３もしくは４個の炭素原子、好ましくは１もしくは２個の炭素原子がＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子により置換される、５、６もしくは７員環のラジカルのような、非芳香族の、飽和のまたは不飽和のＣ３〜Ｃ１０炭素環式環系を典型的に包含する。飽和の複素環式ラジカルが好ましい。複素環式ラジカルは、単環であるか、または少なくとも一つの環がヘテロ原子を含有する、二つもしくはそれ以上の縮合環であり得る。複素環式ラジカルが２個もしくはそれ以上の置換基を保持するときには、置換基は同一かもしくは異なり得る。
【００８３】
当該所望により置換されていてよい複素環式ラジカルは、典型的に未置換であるかまたは同一かもしくは異なり得る１、２または３個の置換基で置換される。置換基はハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から好ましく選択される。典型的には、複素環式ラジカルの上の置換基は、それら自身未置換である。
【００８４】
複素環式ラジカルの例には、ピペリジル、ピロリジル、ピロリニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、トリアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、クロマニル、イソクロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、オキシラニル、アザリジニル、４,５−ジヒドロ−オキサゾリル、２−ベンゾフラン−１(３Ｈ)−オン、１,３−ジオキソール−２−オンおよび３−アザ−テトラヒドロフラニルが含まれる。
複素環式ラジカルが２個もしくはそれ以上の置換基を保持する場合には、置換基は同一かもしくは異なり得る。
【００８５】
本明細書中で使用される本発明の一般構造に存在する原子、ラジカル、部分、鎖および環の幾らかは、“所望により置換されていてよい”。これは、これらの原子、ラジカル、部分、鎖および環が、未置換であるかまたは一つもしくはそれ以上の、例えば、１，２、３または４個の置換基により任意の位置で置換されるかのいずれかであり得ることを意味して、それにより未置換の原子、ラジカル、部分、鎖および環に結合した水素原子は、化学的に許容される原子、ラジカル、部分、鎖および環により置換される。二つもしくはそれ以上の置換基が存在するときには、それぞれの置換基は、同一かもしくは異なり得る。置換基は、典型的にはそれら自身未置換である。
環状ラジカルがアルキレンもしくはアルキレンジオキシラジカルにより架橋されるときには典型的に、架橋するアルキレンラジカルは、非隣接の原子における環に結合している。
【００８６】
本明細書中で使用される用語ハロゲン原子は、塩素、フッ素、臭素およびヨウ素の原子を包含する。ハロゲン原子は、典型的にはフッ素、塩素もしくは臭素の原子、最も好ましくは塩素もしくはフッ素である。用語のハロは、接頭語として用いられるときには、同一の意味を有する。
【００８７】
本明細書中で使用されるアシルアミノ基は、アミノ基に結合した当該アシル基で典型的にある。
本明細書中で使用されるアルキレンジオキシ基は、典型的には−Ｏ−Ｒ−Ｏ−(式中、Ｒは当該アルキレン基である)である。
本明細書中で使用されるアルコキシカルボニル基は、当該カルボニル基に結合した当該アルコキシ基で典型的にある。
【００８８】
本明細書中で使用されるアシルオキシ基は、酸素原子に結合した当該アシル基で典型的にある。
本明細書中で使用されるシクロアルコキシ基は、酸素原子に結合した当該シクロアルキル基で典型的にある。
一つもしくはそれ以上のキラル中心を含む化合物は、鏡像異性体的にもしくはジアステレオマー的に純粋な形で、または異性体の混合物の形で使用され得る。
【００８９】
本明細書中で使用される用語薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される酸もしくは塩基との塩を包含する。薬学的に許容される酸には、無機酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸および硝酸、ならびに有機酸、例えば、クエン酸、フマール酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸もしくはｐ−トルエンスルホン酸の両方が含まれる。薬学的に許容される塩基には、アルカリ金属(例えば、ナトリウムもしくはカリウム)およびアルカリ土金属(例えば、カルシウムもしくはマグネシウム)の水酸化物ならびに有機塩基、例えば、アルキルアミン、アリールアルキルアミンおよび複素環式アミンが含まれる。
【００９０】
本明細書中で使用されるＮ−オキシドは、分子の中に存在する第三級の塩基性アミンもしくはイミンから、便利な酸化剤を用いて、形成される。
【００９１】
本発明の一つの態様にしたがって、式(Ｉ)の化合物では、Ｒ１は、水素原子ならびにハロゲン原子ならびにヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシカルボニルおよびアルコキシカルボニル基から選択される一つもしくはそれ以上の置換基により所望により置換されていてよい低級アルキル基からなる群より選択される。
【００９２】
本発明のもう一つの態様にしたがって、式(Ｉ)の化合物では、Ｒ２は、ハロゲン原子およびヒドロキシ、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される一つまたはそれ以上の置換基により所望により置換されていてよいヘテロアリール基である。Ｒ２が、ハロゲン原子およびヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される一つまたはそれ以上の置換基により所望により置換されていてよいヘテロアリール基であることが好ましい。Ｒ２が、Ｎを含むヘテロアリール基であることがさらに好ましく、そしてＲ２が、ハロゲン原子および低級アルキル基から選択される一つもしくはそれ以上の置換基により所望により置換されていることがなおさらに好ましい。
【００９３】
本発明のなおもう一つの態様にしたがって、式(Ｉ)の化合物では、Ｒ３が、
G-L1-(CRR')n-
[式中、
ｎは０〜３、好ましくは１〜３、の整数であり
ＲおよびＲ'は水素原子および低級アルキル基からなる群より独立して選択されて
Ｌ１は、直接結合、−ＣＯ−、−Ｏ(ＣＯ)−、−Ｏ(ＣＯ)Ｏ−および−(ＣＯ)Ｏ−からなる群より選択されるリンカーであり；そして
Ｇは、水素原子ならびにアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリール基から選択され、当該基は：
・  ハロゲン原子；
・  ハロゲン原子から選択される一つもしくはそれ以上の置換基により所望により置換されていてよいアルキルおよびアルケニル基；そして
・  ヒドロキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファモイル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、ウレイド、Ｎ'−アルキルウレイド、Ｎ',Ｎ'−ジアルキルウレイド、アルキルスルファミド、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ−アルキルアミノスルホニル、シアノ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基：
から選択される一つまたはそれ以上の置換基で所望により置換されていてよい]
を表す。
ｎがゼロであるときには、Ｌ１は直接結合であって、Ｇは水素原子とは異なることが特に有利である。
【００９４】
本発明のなおもう一つの態様にしたがって、式(Ｉ)の化合物では、Ｒ３が、
G-L1-(CRR')n-
[式中、
ｎは１〜３の整数であり
ＲおよびＲ'は、水素原子および低級アルキル基からなる群より独立して選択されて
Ｌ１は、直接結合、−Ｏ−、−Ｏ(ＣＯ)−および−Ｏ(ＣＯ)Ｏ−からなる群より選択されるリンカーであり
Ｇは、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリール基から選択され、当該基は、一つもしくはそれ以上のハロゲン原子で所望により置換されていてよい]
を表す。
【００９５】
本発明のなおもう一つの態様にしたがって、式(Ｉ)の化合物では、Ｒ３が、
G-L1-(CRR')n-
[式中、
ｎは０もしくは１、好ましくは１であり
Ｒは水素原子であり、
Ｒ'は水素原子もしくはメチル基であり
Ｌ１は、直接結合、−Ｏ(ＣＯ)Ｏ−および−(ＣＯ)Ｏ−からなる群より選択されるリンカーであり；そして
Ｇはアルキルのおよびシクロアルキル基から選択され、当該基は一つのハロゲン原子で所望により置換されていてよい]
を表す。
【００９６】
本発明のもう一つの態様にしたがって、式(Ｉ)の化合物では、Ｒ４が、
・  ハロゲン原子；
・  ハロゲン原子およびヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選択される一つまたはそれ以上の置換基により所望により置換されていてよいアルキル基；そして
・  ヒドロキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファモイル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、ウレイド、Ｎ'−アルキルウレイド、Ｎ',Ｎ'−ジアルキルウレイド、アルキルスルファミド、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ−アルキルアミノスルホニル、シアノ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基：
から選択される一つまたはそれ以上の置換基により所望により置換されていてよいフェニル、ピリジルまたはチエニル基を表す。
Ｒ４がハロゲン原子および低級アルキル基から選択される一つもしくはそれ以上の置換基により所望により置換されていてよいことが好ましい。最も好ましくは、Ｒ４はフェニル基である。
【００９７】
本発明のもう一つの態様では、式(Ｉ)の化合物：
【化２】
2008503531.tif 000003
[式中
Ｒ１はエチル基を表し、
Ｒ２は、ハロゲン原子および低級アルキル基から選択される一つの置換基により所望により置換されていてよいＮを含むヘテロアリール基である。
Ｒ３は：
G-L1-(CRR')n-
(式中、
ｎは０もしくは１、好ましくは１であり
Ｒは水素原子であり
Ｒ'は水素原子もしくはメチル基であり
Ｌ１は、直接結合、−Ｏ(ＣＯ)Ｏ−および−(ＣＯ)Ｏ−からなる群より選択されるリンカーであり；そして
Ｇはアルキルのおよびシクロアルキル基から選択され、当該基は一つのハロゲン原子で所望により置換されていてよい)を表し；そして
Ｒ４はフェニル基を表す]
ならびに薬学的に許容される塩またはＮ−オキシドは、局所適用用製剤における使用に好ましい。
【００９８】
本発明の特定の個別の化合物には：
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(キノリン−５−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸４−(メトキシカルボニル)ベンジル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(キノリン−５−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸ベンジル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(キノリン−５−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(ベンジルオキシ)−２−オキソエチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(キノリン−５−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−エトキシ−２−オキソエチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(キノリン−５−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(キノリン−５−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸３−アミノ−３−オキソプロピル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(キノリン−５−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(ジメチルアミノ)エチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(キノリン−５−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(キノリン−５−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(アセチルオキシ)エチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(キノリン−５−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−フルオロベンジル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(キノリン−５−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸[(２,２−ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(キノリン−５−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−オキソ−２−ピリジン−４−イルエチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(キノリン−５−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(ジメチルアミノ)−２−オキソエチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(キノリン−５−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−アミノエチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(ベンジルオキシ)−２−オキソエチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(ブチリルオキシ)メチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸３−オキソ−１,３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−１−イル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(アセチルオキシ)メチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−(アセチルオキシ)エチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(ジメチルアミノ)−２−オキソエチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸ベンジル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸[(２,２−ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−(アセチルオキシ)−１−メチルエチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸[(２,２−ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル
【００９９】
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−[(エトキシカルボニル)オキシ]エチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(ベンジルオキシ)−２−オキソエチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−[(エトキシカルボニル)オキシ]エチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸[(２,２−ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−(アセチルオキシ)エチル
({[１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−イル]カルボニル}オキシ)酢酸
１−エチル−３−(３−メチルフェニル)−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチル
１−エチル−３−(３−メチルフェニル)−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸[(２,２−ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル
１−エチル−３−(３−フルオロフェニル)−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチル
１−エチル−３−(３−フルオロフェニル)−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(ブチリルオキシ)メチル
１−エチル−３−(４−フルオロフェニル)−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチル
１−エチル−３−(４−フルオロフェニル)−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(ブチリルオキシ)メチル
５−[(２−クロロピリジン−３−イル)アミノ]−１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸メチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(キノリン−５−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸メチル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(アセチルオキシ)エチル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル
【０１００】
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−エトキシ−２−オキソエチル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(ベンジルオキシ)−２−オキソエチル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸ベンジル
１−エチル−５−(４−メチルピリジン−３−イルアミノ)−６−オキソ−３−チエン−２−イル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(アセチルオキシ)エチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン２−(アセチルオキシ)酸エチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−エトキシ−２−オキソエチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(ベンジルオキシ)−２−オキソエチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸ベンジル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(アセチルオキシ)エチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−エトキシ−２−オキソエチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(ベンジルオキシ)−２−オキソエチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸４−フルオロベンジル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸４−(メトキシカルボニル)ベンジル
１−エチル−３−(４−メチルフェニル)−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−３−(４−メチルフェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチル
１−エチル−３−(４−メチルフェニル)−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチル
【０１０１】
１−エチル−３−(４−メチルフェニル)−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸[(２,２−ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−３−(４−メチルフェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸[(２,２−ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル
１−エチル−３−(４−メチルフェニル)−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸[(２,２−ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−[(イソプロポキシカルボニル)オキシ]エチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−[(イソプロポキシカルボニル)オキシ]エチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−[(イソプロポキシカルボニル)オキシ]エチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(チエノ[２,３−ｃ]ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(チエノ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(チエノ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸[(２,２−ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸７−エトキシ−７−オキソヘプチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸６−エトキシ−６−オキソヘキシル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸３−アミノ−３−オキソプロピル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−エトキシ−２−オキソエチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(ベンジルオキシ)−２−オキソエチル
【０１０２】
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−{[(１−エチルプロポキシ)カルボニル]オキシ}エチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−{[(１−エチルプロポキシ)カルボニル]オキシ}エチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−{[(１−エチルプロポキシ)カルボニル]オキシ}エチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(ブチリルオキシ)メチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(アセチルオキシ)メチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸ベンジル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸４−(メトキシカルボニル)ベンジル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(イソブチリルオキシ)メチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチル(イソブチリルオキシ)メチル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸４−フルオロベンジル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸４−(メトキシカルボニル)ベンジル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸[(イソプロポキシカルボニル)オキシ]メチル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸７−エトキシ−７−オキソヘプチル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸６−エトキシ−６−オキソヘキシル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸４−フルオロベンジル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソール−４−イル)メチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸クロロメチル
【０１０３】
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}メチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソール−４−イル)メチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸[(２,２−ジメチルブタノイル)オキシ]メチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸({Ｎ−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−Ｌ−バリル}オキシ)メチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソール−４−イル)メチル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}メチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}メチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(アセチルオキシ)エチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸{[(１−エチルプロポキシ)カルボニル]オキシ}メチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(イソブチリルオキシ)メチル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(アセチルオキシ)エチル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル
【０１０４】
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−エトキシ−２−オキソエチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸[(イソプロポキシカルボニル)オキシ]メチル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(ベンジルオキシ)−２−オキソエチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−エトキシ−２−オキソエチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(ベンジルオキシ)−２−オキソエチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸{[(１−エチルプロポキシ)カルボニル]オキシ}メチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸ベンジル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸ベンジル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸[(イソプロポキシカルボニル)オキシ]メチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸６−エトキシ−６−オキソヘキシル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸７−エトキシ−７−オキソヘプチル
Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシン酸({[１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−イル]カルボニル}オキシ)メチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−メトキシ−２−オキソエチル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸４−フルオロベンジル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸４−(メトキシカルボニル)ベンジル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(ブチリルオキシ)メチル
【０１０５】
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸６−エトキシ−６−オキソヘキシル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸{[(１−エチルプロポキシ)カルボニル]オキシ}メチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸７−エトキシ−７−オキソヘプチル
Ｌ−ロイシン酸({[１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−イル]カルボニル}オキシ)メチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸ベンジル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸３−アミノ−３−オキソプロピル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸４−フルオロベンジル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸４−(メトキシカルボニル)ベンジル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸[(２−メチルブタノイル)オキシ]メチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸４−(メトキシカルボニル)ベンジル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸７−エトキシ−７−オキソヘプチル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸７−エトキシ−７−オキソヘプチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸４−フルオロベンジル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸６−エトキシ−６−オキソヘキシル
【０１０６】
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸６−エトキシ−６−オキソヘキシル
１−エチル−５−(１,７−ナフチリジン−５−イルアミノ)−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−{[(１−シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル
１−エチル−６−オキソ−３−ピリジン−４−イル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸ベンジル
モルホリン−４−カルボン酸({[１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−イル]カルボニル}オキシ)メチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸{[(メチルアミノ)カルボニル]オキシ}メチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸{[(ジメチルアミノ)カルボニル]オキシ}メチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(アセチルオキシ)メチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸[(ジブトキシホスホリル)オキシ]メチル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(アセチルオキシ)メチル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸[(イソプロポキシカルボニル)オキシ]メチル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸{[(１−シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}メチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(アセチルオキシ)メチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸[(イソプロポキシカルボニル)オキシ]メチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}メチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(アセチルオキシ)メチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸[(イソプロポキシカルボニル)オキシ]メチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}メチル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}メチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル−鏡像異性体１
【０１０７】
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル−鏡像異性体２
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸クロロメチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(プロピオニルオキシ)メチル
１−エチル−３−(４−フルオロフェニル)−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸{[(１−エチルプロポキシ)カルボニル]オキシ}メチル
１−エチル−３−(４−フルオロフェニル)−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}メチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸クロロメチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(プロピオニルオキシ)メチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(プロピオニルオキシ)メチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(ペンタノイルオキシ)メチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−オキソ−１,３−ジオキソラン−４−イル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸フルオロメチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル−鏡像異性体１
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル−鏡像異性体２
およびそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
【０１０８】
顕著な興味があるのは：
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸[(２,２−ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸[(２,２−ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(ベンジルオキシ)−２−オキソエチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(ベンジルオキシ) −２−オキソエチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(ブチリルオキシ)メチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸３−オキソ−１,３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−１−イル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(アセチルオキシ)メチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−(アセチルオキシ)エチル
１−エチル−３−(３−メチルフェニル)−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸[(２,２−ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−(アセチルオキシ)−１−メチルエチル
１−エチル−３−(３−メチルフェニル)−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸[(２,２−ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル
１−エチル−３−(３−メチルフェニル)−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸[(２,２−ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(チエノ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸[(２,２−ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−[(イソプロポキシカルボニル)オキシ]エチル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(ベンジルオキシ)−２−オキソエチル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−エトキシ−２−オキソエチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(アセチルオキシ)エチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(アセチルオキシ)エチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−３−(４−メチルフェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸[(２,２−ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル
【０１０９】
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−[(イソプロポキシカルボニル)オキシ]エチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−エトキシ−２−オキソエチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(ベンジルオキシ)−２−オキソエチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−エトキシ−２−オキソエチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−[(エトキシカルボニル)オキシ]エチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−(アセチルオキシ)エチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−[(エトキシカルボニル)オキシ]エチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−[(イソプロポキシカルボニル)オキシ]エチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(イソブチリルオキシ)メチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸クロロメチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}メチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}メチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル−鏡像異性体１
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−フェニル−−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル−鏡像異性体２
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル−鏡像異性体１
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル−鏡像異性体２：
およびそれらの薬学的に許容される塩である。
【０１１０】
もう一つの態様にしたがって、本発明は、薬学的に許容される賦形剤もしくは担体と混合して、上記の通りの、一つもしくはそれ以上の式(Ｉ)の化合物を含んでいる医薬組成物をカバーする。
【０１１１】
なおもう一つの態様にしたがって、本発明は、ヒトもしくは動物の体の処置において同時の、別々のまたは遂次的な使用のために、(i)上記の通りの、式(Ｉ)の化合物、ならびに(ii)(ａ)ステロイド、(ｂ)免疫抑制薬剤、(ｃ)Ｔ細胞受容体ブロッカー、(ｄ)抗炎症性薬物、(ｅ)β２-アドレナリンアゴニストおよび(ｆ)Ｍ３ムスカリン受容体のアンタゴニスト；から選択されるもう一つの化合物を含んでいる併用製品をカバーする。
【０１１２】
なおもう一つの態様にしたがい、本発明は、ホスホジエステラーゼ４の阻害による改善に感受性である病的状態もしくは疾患の処置または予防のための医薬品の製造における、上記の通りの、式(Ｉ)の化合物の使用に関する。喘息、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、乾癬もしくは過敏性大腸疾患である障害の処置または予防における使用のための医薬品の製造に式(Ｉ)の化合物を使用することは、好ましい態様である。
【０１１３】
なおもう一つの態様にしたがい、本発明は、ホスホジエステラーゼ４の阻害による改善に感受性である病的状態もしくは疾患を有する対象を処置するための方法をカバーして、その方法は、当該対象に、上記の通りの、式(Ｉ)の化合物の有効量を投与することを含む。好ましい態様では、喘息、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、乾癬もしくは過敏性大腸疾患である病的状態または疾患を有する対象を処置するために方法を使用する。
【０１１４】
本発明の化合物は、下記の方法の一つにより作成され得る。
式(Ｉ)の化合物は、スキーム１に示される反応経路を通って式(IIａ)もしくは(IIｂ)の中間体から得ることができる。
【化３】
2008503531.tif 000004
【０１１５】
式(IIａ)(式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は上記で定義の通りである)の５−アミノ−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エステルと臭化ヘテロアリール(III)(式中、Ｒ２は上記で定義の通りである)を縮合させ、最終化合物(Ｉａ)を得る。反応は、トルエン、ジオキサンもしくはジメチルホルムアミドのような不活性溶媒の中でヨウ化第一銅のような銅塩の存在下に、有機塩基、好ましくはＮ,Ｎ'−ジメチルエチレンジアミンのようなジアミン塩基の、および炭酸カリウムのような無機塩基の存在下に、−２０℃から溶媒の沸点までの温度において行われる。
【０１１６】
式(IIａ)の５−アミノ−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エステルの加水分解は、５−アミノ−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(IIｂ)(式中、Ｒ１およびＲ４は上記で定義の通りである)を生じる。
【０１１７】
あるいは、式(IIａ)(式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は上記で定義の通りである)の５−アミノ−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エステルとホウ素酸(IV)(式中、Ｒ２は上記で定義の通りである)を縮合させ、化合物(Ｉａ)を得る。化合物(IIｂ)(式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は上記で定義の通りである)を用いる同一の反応は、化合物(XX)を生じる。反応は、ジオキサン、塩化メチレンもしくはテトラヒドロフランのような不活性溶媒の中で酢酸第二銅のような銅塩の存在下に、有機塩基、好ましくはトリエチルアミンのようなアミン塩基の存在下に、−２０℃から溶媒の沸点までの温度において行われる。
【０１１８】
式(Ｉａ)の５−ヘテロアリールアミノ−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エステルの加水分解は、５−ヘテロアリールアミノ−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(XX)(式中、Ｒ１およびＲ４は上記で定義の通りである)を生じる。
【０１１９】
あるいは、式(XX)の５−ヘテロアリールアミノ−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸の式(Ｖ)(式中、Ｒ３は上記で定義の通りであり、そしてＸは塩素のもしくは臭素の原子またはメタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネートもしくはベンゼンスルホネートのような脱離基である)のアルキル化剤との反応により、最終生成物(Ｉａ)を得る。反応は、ＤＭＦ、アセトンもしくはテトラヒドロフランのような不活性溶媒の中で有機塩基、好ましくはジイソプロピルエチルアミンのようなアミン塩基の、もしくは炭酸カリウムのような無機塩基の存在下に、−２０℃から溶媒の沸点までの温度において行われる。
【０１２０】
式(II)の５−アミノ−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エステルは、スキーム２に示される通りに得ることができる。
【化４】
2008503531.tif 000005
【０１２１】
それ自体公知の、例えば、G. Renzi et al., Gazz. Chim. Ital. 1965, 95, 1478の方法に従って、一般式(VI)(式中、Ｒ４は上記で定義の通りであり、Ｒ５はＣ１〜Ｃ６のアルキル基である)の１,３−ジカルボニル化合物および式(VII)(式中、Ｒ６はＣ１〜Ｃ６のアルキル基である)の２−クロロ−２−(ヒドロキシイミノ)酢酸エステル誘導体の反応により、式(VIII)のイソオキサゾール誘導体を得る。
【０１２２】
それ自体公知の、例えば、G. Renzi et al., Gazz. Chim. Ital. 1965, 95, 1478およびV.Dal Piaz et al. Heterocycles 1991, 32, 1173の方法により、式(VIII)のイソオキサゾール誘導体をヒドラジンと縮合して、式(IX)(式中、Ｒ４は上記で定義の通りである)のイソオキサゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−７(６Ｈ)−オンを得る。
【０１２３】
イソオキサゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−７−オン(IX)(式中、Ｒ４は上記で定義の通りである)を還元して、５−アミノ−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸(Ｘ)を生じる。反応は、その沸点でのエタノールのような溶媒中のヒドラジンと共に実施され得る。この反応は、それ自体公知の、例えば、V.Dal Piaz et al. Heterocycles 1991, 32, 1173の方法により、触媒の存在下で例えば水素を用いる水素化によりまた実施され得る。あるいは、反応は、それ自体公知の、例えば、V.Dal Piaz et al. Heterocycles 1991, 32, 1173の方法により、ギ酸アンモニウムもしくはヒドラジンのような、有機の水素供与体および移動剤を用いる移動水素化により達成され得る。
【０１２４】
あるいは、イソオキサゾロ誘導体(VIII)からヒドラジンとの処理により、５−アミノ−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸(Ｘ)を直接に取得することができる。反応は、エタノールのような不活性溶媒の中で−２０℃から溶媒の沸点までの温度において行われる。
【０１２５】
それ自体公知の、例えば、V.Dal Piaz et al. Drug Des. Discovery 1996, 14, 53の方法により、式(Ｘ)の５−アミノ−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸の式(XII)(式中、Ｒ１は上記で定義の通りであり、そしてＸは塩素のもしくは臭素の原子またはメタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネートもしくはベンゼンスルホネート基のような脱離基である)のアルキル化剤との次の反応により、式(XIII)の５−アミノ−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エステルを得る。
【０１２６】
式(XIII)の５−アミノ−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エステルの加水分解は、５−アミノ−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(IIｂ)(式中、Ｒ１およびＲ５は上記で定義の通りである)を生じる。
【０１２７】
式(IIｂ)の５−アミノ−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸の式(Ｖ)(式中、Ｒ３は上記で定義の通りであり、そしてＸは塩素のもしくは臭素の原子またはメタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネートもしくはベンゼンスルホネートのような脱離基である)のアルキル化剤との反応により、５−アミノ−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エステル(IIａ)(式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は上記で定義の通りである)を得る。反応は、ＤＭＦ、アセトンもしくはテトラヒドロフランのような不活性溶媒の中で有機塩基、好ましくはジイソプロピルエチルアミンのようなアミン塩基、もしくは炭酸カリウムのような無機塩基の存在下に、−２０℃から溶媒の沸点までの温度において行われる。
【０１２８】
あるいは、式(XI)(式中、Ｒ１およびＲ４は上記で定義の通りである)のイソオキサゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−７(６Ｈ)−オンを得るための、それ自体公知の、例えば、V.Dal Piaz et al., Gazz. Chim. Ital. 1965, 95, 1478の方法により、イソオキサゾール(VIII)(式中、Ｒ４およびＲ６は上記で定義の通りである)から式(XIV)(式中、Ｒ１は上記で定義の通りである)のヒドラジンと縮合させ、５−アミノ−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(IIｂ)(式中、Ｒ１およびＲ４は上記で定義の通りである)を得ることができる。それ自体公知の、例えば、V.Dal Piaz et al. Heterocycles 1991, 32, 1173の方法により、触媒の存在下で例えば水素を用いる次の水素化は、５−アミノ−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(IIｂ)(式中、Ｒ１およびＲ４は上記で定義の通りである)を生じる。あるいは、それ自体公知の、例えば、V.Dal Piaz et al. Heterocycles 1991, 32, 1173の方法により、ギ酸アンモニウムもしくはヒドラジンのような、有機の水素供与体および移動剤を用いる移動水素化により、反応を達成し得る。
【０１２９】
あるいは、式(II)の５−アミノ−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エステルは、スキーム３に示される通りに得ることができる。
【化５】
2008503531.tif 000006
【０１３０】
それ自体公知の、例えば、G. Renzi et al., Gazz. Chim. Ital. 1965, 95, 1478の方法に従って、一般式(XV)(式中、Ｒ４は上記で定義の通りである)の１,３−ジカルボニル化合物および式(VII)(式中、Ｒ６はＣ１〜Ｃ６のアルキル基である)の２−クロロ−２−(ヒドロキシイミノ)酢酸エステル誘導体の反応により、式(XVI)のイソオキサゾール誘導体を得る。
【０１３１】
それ自体公知の、例えば、G. Renzi et al., Gazz. Chim. Ital. 1965, 95, 1478およびV.Dal Piaz et al. Heterocycles 1991, 32, 1173の方法により、式(XVI)のイソオキサゾール誘導体をヒドラジンと縮合して、式(XVII)(式中、Ｒ４は上記で定義の通りである)のイソオキサゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−７(６Ｈ)−オンを得る。
【０１３２】
化合物(XVII)を一般式(XVIII)(式中、Ｒ３は上記で定義の通りである)のアルコールと反応して、式(XIX)の５−アミノ−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エステルを得る。反応は、有機塩基、好ましくはトリエチルアミンもしくはピペリジンのようなアミン塩基の存在下に、室温からアルコールの沸点までの温度において行われる。
【０１３３】
それ自体公知の、例えば、V.Dal Piaz et al. Drug Des. Discovery 1996, 14, 53の方法により、式(XIX)の５−アミノ−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エステルの式(XII)(式中、Ｒ１は上記で定義の通りであり、そしてＸは塩素のもしくは臭素の原子またはメタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネートもしくはベンゼンスルホネート基のような脱離基である)のアルキル化剤との次の反応により、式(IIａ)の５−アミノ−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エステルを得る。
【０１３４】
定義の基Ｒ１〜Ｒ５が上記の方法の条件下での化学反応に感受性であるかもしくは当該方法に不適合であるときには、標準的な手法にしたがって、従来の保護基を使用し得、例えば、「有機化学における保護基、第３版」(Protective Groups in Organic Chemistry, ３rd edition), John Wiley & Sons (1999)におけるT. W. Greene and P. G. M. Wutsを参照のこと。脱保護は式(Ｉ)の化合物の合成での最終工程を形成するであろう。
式(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)および(XV)の化合物は、既知の化合物であるかもしくは既知の方法に準じて製造され得る。
【０１３５】
実験
血漿安定性アッセイ
血漿安定性アッセイについては、アセトニトリルもしくはジメチルスルホキシドの溶液の中の化合物を、３７℃で予熱した血漿１ｍＬに１μｇ／ｍＬの最終濃度で(１％以下の有機溶媒を加えた)デュプリケートで加える。化合物の添加および混合の直後に(ｔ＝０時間)、試料１００μＬを収集して、反応を停止するために、氷浴の中でアセトニトリル中の０.５％トリフルオロ酢酸３００μＬを含む管に移入する。アッセイの間３７℃での水浴の中に、試料を保つ。異なる時間間隔で(即ち、ｔ＝０.５、１、３および２４時間)、試料を収集して、反応を上記の通りに停止する。アリコートを４０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、上澄み液１００μＬをMilli−Q水１００μＬで希釈して、５μＬをＨＰＬＣ／ＭＳシステムの中に注入する。親化合物および可能な副生成物の両方をモニターする。得られた化合物の応答を０時間での応答と比較することにより、安定性を計算する。
【０１３６】
薬理学的活性
ＰＤＥ４アッセイ手順
試験されるべき化合物を、１ｍＭの原液濃度でＤＭＳＯの中に再懸濁した。１０μＭ〜１０ｐＭで変わる異なる濃度で、化合物を試験して、ＩＣ５０を計算した。これらの希釈を９６穴のプレートの中で行った。数例では、希釈された化合物を含むプレートをアッセイ前に凍結した。これらの場合には、プレートを室温で解凍して、１５分間攪拌した。
【０１３７】
希釈された化合物１０μＬを“低結合”アッセイプレートの中に注いだ。５０ｍＭのトリスｐＨ７.５、８.３ｍＭのＭｇＣｌ２、１.７ｍＭのＥＧＴＡ、および１５ｎＭの[３Ｈ]−ｃＡＭＰを含む反応混合液８０μＬをそれぞれの穴に加えた。ＰＤＥ４を含む溶液１０μＬを加えることにより、反応を開始した。次いで、プレートを１時間室温で攪拌下にインキュベートした。インキュベーション後に、反応をＳＰＡビーズ５０μＬで停止して、反応液を新たに２０分間室温でインキュベートさせた後に、標準的な機器を用いて放射能を測定した。
【０１３８】
１０ｍｌの１０Ｘアッセイ緩衝液(５００ｍＭのトリスｐＨ７.５、８３ｍＭのＭｇＣｌ２，１７ｍＭのＥＧＴＡ)、および４０μＬの１μＣｉ／μＬ[３Ｈ]−ｃＡＭＰにＨ２Ｏ  ９０ｍｌを加えることにより、反応混合液を調製した。２０ｍｇ／ｍｌのビーズおよび１８ｍＭの硫酸亜鉛の最終濃度のために２８ｍｌのＨ２Ｏに５００ｍｇを加えることによりＳＰＡビーズ溶液を調製した。
結果を表１に示す。
【０１３９】
【表１】
2008503531.tif 000007
【０１４０】
式(Ｉ)の化合物はホスホジエステラーゼ４(ＰＤＥ４)の強力な阻害剤であることを表１から見ることができる。本発明の好ましいピリダジン−３(２Ｈ)−オン誘導体は、１００ｎＭ以下の、好ましくは５０ｎＭ以下の、最も好ましくは３０ｎＭ以下の、ＰＤＥ４の阻害についてのＩＣ５０値(上記の通りに決定)を有する。化合物は、例えば、ＴＮＦαのような幾らかの炎症誘発性サイトカインの生産をブロックする能力がまたある。
【０１４１】
かくして、それらを、アレルギー性、炎症性および免疫性疾患、ならびに炎症誘発性サイトカインのブロックもしくはＰＤＥ４の選択的阻害が有益であり得る疾患または状態の処置に使用することができる。これらの病態としては、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、関節リウマチ、変形性関節炎、骨粗鬆症、骨形成障害、糸球体腎炎、多発性硬化症、強直性脊椎炎、グレーブス眼症、重症筋無力症、尿崩症、移植片拒絶、過敏性大腸疾患、潰瘍性大腸炎もしくはクローン病のような消化管障害、敗血症性ショック、成人呼吸窮迫症候群、ならびにアトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、急性皮膚筋炎および乾癬のような皮膚疾患が含まれる。それらを、脳血管機能の改善剤として、ならびに痴呆症、アルツハイマー病、鬱病のような他の中枢神経系関連疾患の治療に、および向知性薬として、また使用することができる。
【０１４２】
本発明の化合物は、血漿中で短い半減期を示し、それは好ましくは５時間より更に短く、さらに好ましくは３時間より更に短く、そして最も好ましくは１時間より更に短い。本発明の化合物の−ＣＯＯＲ３基の加水分解から発生する遊離酸の誘導体は、加水分解されていない化合物のＩＣ５０値より更に数倍高いＰＤＥ４の阻害に対するＩＣ５０値を有する。
【０１４３】
その結果、それらの短い血漿中半減期およびそれらの加水分解物の低減されたＰＤＥ４阻害能力の両方の結果として、本発明のピリダジン−３(２Ｈ)−オン誘導体を、比較的高用量でそれを必要とする対象に望ましくない全身作用を引き起こすこと無しに投与することができる。
【０１４４】
本発明の化合物は、ステロイドおよびサイクロスポリンＡ、ラパマイシン、Ｔ細胞受容体ブロッカー、β２-アドレナリンアゴニストもしくはＭ３ムスカリン受容体のアンタゴニストのような、免疫抑制薬剤のような他の薬物と併用して投与されるときに、また有益である。この場合には、化合物の投与は、他の薬物の投与量の低減を許容し、かくしてステロイドおよび免疫抑制剤の両方に関連する望ましくない副作用の出現を防止する。
【０１４５】
他のＰＤＥ４阻害剤(上の参考文献を参照)の様に、本発明の化合物を、抗炎症薬物(ステロイド系もしくは非ステロイド系抗炎症剤)、ストレス、アンモニア、エタノールおよび濃厚な酸のような、種々の病因となる因子により誘発される糜爛性のかつ潰瘍誘発性の作用を、予防的ならびに／もしくは治療的処置の後で、ブロックするためにまた使用することができる。
【０１４６】
それらを、薬物誘発性潰瘍、消化性潰瘍、Ｈ．Ｐｙｌｏｒｉ関連潰瘍、食道炎、および胃食道逆流性疾患の様な消化管の病態の予防的ならびに／もしくは治療的処置に、単独でまたは制酸剤ならびに／または抗分泌薬物と併用して使用することができる。
【０１４７】
それらを、細胞もしくは組織に対する損傷が酸素欠乏症または過剰のフリーラジカルの生産の様な状態を通してもたらされる、病的状態の処置にまた使用することができる。そのような有益な作用の例は、冠動脈閉塞後の心臓組織の保護、または移植用臓器の貯蔵用に意図される保存液または血液もしくは精液のような液体に本発明の化合物を添加するときに細胞および組織の生存の延長である。それらは、組織修復および創傷治癒に対してまた有益である。
【０１４８】
したがって、本発明のピリダジン−３(２Ｈ)−オン誘導体およびそれらの薬学的に許容される塩、ならびにそのような化合物および／もしくはその塩を含んでいる医薬組成物を、ホスホジエステラーゼ４の阻害による改善に感受性である人体の障害の処置または予防の方法に使用し得て、それはそのような処置を必要とする患者に有効量の本発明のピリダジン−３(２Ｈ)−オン誘導体を投与することを含む。
【０１４９】
したがって、本発明のもう一つの態様は、ＰＤＥ４の阻害による改善に感受性であると知られている病的状態、疾患および障害の処置もしくは予防のための医薬品の製造における式(Ｉ)の化合物の使用、ならびに、対象に有効量の式(Ｉ)の化合物を投与することを含むＰＤＥ４の阻害による改善に感受性である病的状態もしくは疾患を有する対象を処置するための方法である。
【０１５０】
本発明はまた、活性成分として、少なくとも式(Ｉ)のピリダジン−３(２Ｈ)−オン誘導体またはその薬学的に許容される塩を、担体もしくは賦形剤のような薬学的に許容される添加物と関連して含む医薬組成物を提供する。活性成分は、製剤の性質および適用前にさらなる希釈をするべきかどうかに依存して、０.００１〜９９重量％、好ましくは０.０１〜９０重量％の組成物を含み得る。好ましくは、組成物は、経口、局所、経鼻、直腸、経皮もしくは注射投与に適する形に作り上げられる。
【０１５１】
本発明の組成物を形成するために、活性化合物、もしくはそのような化合物の塩と混和される薬学的に許容される添加物は、それ自体周知であって、使用される実際の添加物は、組成物を投与する意図される方法にとりわけ依存する。
【０１５２】
経口投与用の組成物は、全て本発明の化合物を含む、錠剤、遅延錠剤、舌下錠、カプセル、吸入エーロゾル、液体吸入薬、乾燥粉末吸入薬、または水剤、エリキシル剤、シロップもしくは懸濁剤のような、液体製剤の形を取り得て；そのような製剤は当分野で周知の方法により作られ得る。
【０１５３】
組成物の調製に使用され得る賦形剤には、望むならば、着色剤もしくは香味剤と一緒に、活性成分に適合性である液体および固体賦形剤が含まれる。錠剤またはカプセルは、２〜５００ｍｇの活性成分もしくは当量のその塩を便利に含有し得る。
【０１５４】
経口使用に適応される液体組成物は、液剤もしくは懸濁剤の形であり得る。液剤は、例えば、シロップを形成するためにショ糖と共同して活性化合物の可溶性塩もしくは他の誘導体の水溶液剤であり得る。懸濁剤は、懸濁化剤もしくは香味剤と一緒に、水と共に本発明の不溶性活性化合物またはその薬学的に許容される塩を含み得る。
【０１５５】
非経口注射用の組成物は、凍結乾燥させてもしなくてもよく、そして無発熱源の水性媒体もしくは他の適切な非経口注射液体の中に溶解され得る、可溶性塩から調製され得る。
【０１５６】
局所投与用の組成物は、全て本発明の化合物を含む、軟膏、クリームもしくはローションの形を取り得て；そのような製剤は当分野で周知の方法により作られ得る。
【０１５７】
有効な投与量は一般に一日当り１０〜６００ｍｇの活性成分の範囲にある。一日投与量は、一日当り、一回もしくはそれ以上の処置、好ましくは１〜４回の処置で投与され得る。
【０１５８】
本発明は、以下の実施例によりさらに例示される。実施例は、例示のみの目的で提供し、限定するとして解釈されるべきでない。
【０１５９】
本発明の化合物の合成およびその中での使用する中間体の合成は、決して本発明の範囲を限定しない以下の実施例(製造実施例(製造例１〜５２)を含んでいる)により例示されている。
１Ｈ核磁気共鳴スペクトルは、Varian Gemini 300分光計の上で記録された。
低分解能質量スペクトル(Ｍ／Ｚ)は、電気スプレー電離イオン化を用いるMicromass ZMD質量分光計の上で記録された。
融点は、Perkin Elmer DSC-7装置を用いて記録された。
【０１６０】
クロマトグラフィーの分離(標準法)は、Symmetry C18 (２.１×１０ｍｍ、３.５μｍ)カラムを備えたWaters 2690システムを用いて取得された。移動相は、ギ酸(０.４ｍＬ)、アンモニア(０.１ｍＬ)、メタノール(５００ｍＬ)およびアセトニトリル(５００ｍＬ)(Ｂ)ならびにギ酸(０.４６ｍＬ)、アンモニア(０.１１５ｍＬ)および水(１０００ｍＬ)(Ａ)であって：最初は１８分で０％〜９５％のＢ、そして次いで９５％のＢで４分、であった。二つの注入の間の再平衡時間は５分であった。流速は０.４ｍＬ／分であった。注入容積は５μＬであった。ダイオードアレイクロマトグラムを２１０ｎＭで収集した。
【０１６１】
クロマトグラフィーの分離(Ｂ法)は、Symmetry C18 (２.１×１０ｍｍ、３.５μｍ)カラムを備えたWaters 2690システムを用いて取得された。移動相は、ギ酸(０.４ｍＬ)、アンモニア(０.１ｍＬ)、メタノール(５００ｍＬ)およびアセトニトリル(５００ｍＬ)(Ｂ)ならびにギ酸(０.４６ｍＬ)、アンモニア(０.１１５ｍＬ)および水(１０００ｍＬ)(Ａ)であって：最初は２６分で０％〜９５％のＢ、そして次いで９５％のＢで４分、であった。二つの注入の間の再平衡時間は５分であった。流速は０.４ｍＬ／分であった。注入容積は５μＬであった。ダイオードアレイクロマトグラムを２１０ｎＭで収集した。
【実施例】
【０１６２】
製造実施例
製造例１
４−ベンゾイル−５−ヒドロキシイソオキサゾール−３−カルボン酸エチル
ナトリウム(２.３ｇ、０.１ｍｏｌ)および無水ＥｔＯＨ(６０ｍｌ)から得られた、ナトリウムエトキシドの冷却して、攪拌した溶液に、同一溶媒(５ｍｌ)中のベンゾイル酢酸エチル(９.６ｇ、０.０５ｍｏｌ)の溶液をゆっくりと加えた。無水ＥｔＯＨ(１０ｍｌ)中のクロロ(ヒドロキシイミノ)酢酸エチル(７.５５ｇ、０.０５ｍｏｌ)の溶液を滴下様式で(１時間の期間にわたり)加えた。混合液を６Ｎ  ＨＣｌで中和して、アルコール層を蒸発させた。冷水(１５０〜２００ｍｌ)で希釈後に、懸濁液をエチルエーテルで抽出して、水層を６Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ろ過により回収された生成物を得た(４５％収率)。
δ(DMSO-d6): 1.25 (t, 3H), 4.15 (q, 2H), 7.50 (m, 3H), 7.80 (m, 2H), 10.80 (s, 1H)。
【０１６３】
製造例２
４−フェニル−１,６−ジヒドロ−イソオキサゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−３,７−ジオン
乾燥エタノール(１５０ｍｌ)中の製造例１の表題生成物(１５.０ｇ、０.０５７ｍｏｌ)の攪拌した溶液に、ヒドラジン水和物(１０.２ｍｌ、０.２０３ｍｏｌ)を滴下して加えて、生じた混合液を室温で終夜攪拌した。かくして生成した固体をろ過して、冷エタノールおよびエチルエーテルで洗浄して、表題生成物１３.６ｇを得た(９２％収率)。
δ(DMSO-d6): 7.37 (m, 3H), 7.82 (m, 2H)。
【０１６４】
製造例３
５−アミノ−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸
乾燥エタノール(８０ｍｌ)中の製造例２の表題生成物(６.０ｇ、０.０２６ｍｏｌ)の攪拌した溶液に、ヒドラジン水和物(５ｍｌ、０.１０ｍｏｌ)を滴下して加えて、生じた混合液を終夜還流した。次いで、それを冷却させて、かくして生成した固体をろ過して、冷エタノールおよびエチルエーテルで洗浄した。表題生成物５.０ｇが得られた(８３％収率)。
δ(DMSO-d6): 6.62 (bs, 2H), 7.27 (m, 3H), 7.37 (m, 2H)。
【０１６５】
製造例４
５−アミノ−１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸エチルエステル
乾燥ＤＭＦ(１６０ｍｌ)中の製造例３の表題生成物(１３.３ｇ、０.０５７ｍｏｌ)の攪拌した溶液に、炭酸カリウム(３１.６ｇ、０.２２８ｍｏｌ)を少しずつ加えて、生じた混合液を７０℃で１時間攪拌した。次いで、それを冷却させて、乾燥ＤＭＦ(３０ｍｌ)中の臭化エチル(１７.１ｍｌ、０.２２９ｍｏｌ)を１５分間で滴下して加えた。最後の混合液を７０℃で６時間攪拌して、次いで溶媒を減圧下に除去した。かくして得られた粗製混合物を氷−水の中に懸濁して、ジクロロメタンで二回抽出した。次いで、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、水および食塩水で洗浄した。それを乾燥させて、溶媒を減圧下に除去して、表題生成物(７５％収率)を得た。
δ(DMSO-d6): 0.78 (t, 3H), 1.25 (t, 3H), 3.90 (q, 2H), 4.10 (q, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.37 (m, 3H), 7.55 (s, 2H)。
【０１６６】
製造例５
５−アミノ−１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸
メタノール(７８ｍｌ)中の製造例４の表題生成物(６.１ｇ、０.０２１ｍｏｌ)の攪拌した懸濁液に、２Ｎ  ＮａＯＨ(３１.６ｍｌ、０.６３ｍｏｌ)を滴下して加えて、生じた混合液を室温で終夜、そして次いで８０℃で１時間攪拌した。次いで、それを冷却させて、メタノールの半分を減圧下に除去した。それを１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ６〜７に中和した。かくして得られた固体をろ過し、エチルエーテルで洗浄して、乾燥させて、表題生成物(７１％収率)を得た。
δ(DMSO-d6): 1.24 (t, 3H), 4.05 (q, 2H), 7.33 (m, 3H), 7.42 (m, 2H), 12.95 (s, 1H)。
【０１６７】
製造例６
５−アミノ−１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸ベンジルオキシカルボニルメチル
乾燥ＤＭＦ(４０ｍｌ)中の製造例５の表題生成物(１.０ｇ、３.８６ｍｍｏｌ)の攪拌した混合液に、炭酸カリウム(０.６４ｇ、４.６２ｍｍｏｌ)を少しずつ加え、生じた混合液を暫く攪拌した。次いで、ブロモ酢酸ベンジル(０.７４ｍｌ、４.６２ｍｍｏｌ)を滴下して加えて、最後の混合液を室温で終夜攪拌した。粗製反応物を水の上に注いで、エチルエーテルで抽出した。合併した有機層を食塩水で洗浄して、乾燥させた。次いで、溶媒を減圧下に除去して、表題生成物(１.４８ｇ、９８％収率)を得た。
LRMS: m/Z 408 (M+1)+。
δ(CDCl3): 1.38 (t, 3H), 4.26 (q, 2H), 4.45 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 7.30 (m, 12H)。
【０１６８】
製造例７
４−(３−メチルベンゾイル)−５−オキソ−２,５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチル
製造例１の実験手順に従って、３−オキソ−３−ｍ−トリル−プロピオン酸エチルから固体(４０％)として得られた。
LRMS: m/Z 276 (M+1)+。
δ(DMSO-d6): 1.18 (t, 3H), 2.25 (s, 3H), 4.10 (q, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.50 (m, 3H)。
【０１６９】
製造例８
４−ｍ−トリル−１,６−ジヒドロ−イソオキサゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−３,７−ジオン
製造例２の実験手順に従って、製造例７の表題化合物から固体(６４％)として得られた。
LRMS: m/Z 244 (M+1)+。
δ(DMSO-d6): 2.25 (s, 3H), 7.25 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 11.5 (s, 1H)。
【０１７０】
製造例９
５−アミノ−６−オキソ−３−ｍ−トリル−１,６−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸
製造例３の実験手順に従って、製造例８の表題化合物から固体(３５％)として得られた。
LRMS: m/Z 244 (M+1)+。
δ(DMSO-d6): 2.45 (s, 3H), 6.95 (bs, 2H), 7.30 (m, 4H)。
【０１７１】
製造例１０
５−アミノ−１−エチル−６−オキソ−３−ｍ−トリル−１,６−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸エチルエステル
製造例４の実験手順に従って、製造例９の表題化合物から固体(９０％)として得られた。
LRMS: m/Z 302 (M+1)+。
δ(CDCl3): 0.79 (t, 3H), 1.38 (t, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.92 (q, 2H), 4.22 (q, 2H), 7.20 (m, 4H)。
【０１７２】
製造例１１
４−(３−フルオロベンゾイル)−５−オキソ−２,５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチル
製造例３９の実験手順に従って、表題化合物の３−(３−フルオロフェニル)−３−オキソプロピオン酸エチルエステルから固体(６５％)として得られた。
LRMS: m/Z 279 (M+1)+。
δ(CDCl3): 1.00 (t, 3H), 3.82 (q, 2H), 7.25 (m, 4H)。
【０１７３】
製造例１２
５−アミノ−３−(３−フルオロ−フェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸
乾燥エタノール(２５ｍｌ)中の製造例１１の表題生成物(２.４５ｇ、８.８ｍｍｏｌ)の攪拌した溶液に、ヒドラジン水和物(２.５ｍｌ、５３ｍｍｏｌ)を滴下して加えて、生じた混合液を終夜還流した。次いで、それを冷却させて、かくして生成した固体をろ過して、冷エタノールおよびエチルエーテルで洗浄した。表題生成物１.７ｇが得られた(７７％収率)。
LRMS: m/Z 250 (M+1)+。
保持時間：５.３分。
【０１７４】
製造例１３
５−アミノ−１−エチル−３−(３−フルオロ−フェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸エチルエステル
製造例４の実験手順に従って、製造例１２の表題化合物から固体(２２％)として得られた。
LRMS: m/Z 306 (M+1)+。
δ(CDCl3): 0.82 (t, 3H), 1.19 (t, 3H), 3.98 (q, 2H), 4.22 (q, 2H), 7.10 (m, 3H), 7.38 (m, 1H)。
【０１７５】
製造例１４
４−(４−フルオロベンゾイル)−５−オキソ−２,５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチル
製造例３９の実験手順に従って、表題化合物の３−(４−フルオロフェニル)−３−オキソプロピオン酸エチルエステルから固体(６２％)として得られた。
LRMS: m/Z 279 (M+1)+。
δ(DMSO-d3): 1.18 (t, 3H), 4.17 (q, 2H), 7.17 (t, 2H), 7.82 (m, 2H)。
【０１７６】
製造例１５
５−アミノ−３−(４−フルオロフェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸
製造例１２の実験手順に従って、製造例１４の表題生成物から固体(８９％)として得られた。
LRMS: m/Z 250 (M+1)+。
δ(DMSO-d3): 7.25 (t, 2H), 7.62 (m, 2H)。
【０１７７】
製造例１６ａ
５−アミノ−１−エチル−３−(４−フルオロ−フェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸エチル
製造例４の実験手順に従って、製造例１５の表題化合物から固体(３０％)として得られた。
LRMS: m/Z 306 (M+1)+。
保持時間：８.６分(クロマトグラフィーＢ法)。
δ(CDCl3): 0.82 (t, 3H), 1.38 (t, 3H), 3.98 (q, 2H), 4.22 (q, 2H), 7.05 (t, 2H), 7.36 (m, 2H)。
【０１７８】
製造例１６ｂ
５−アミノ−１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸メチル
製造例６の実験手順に従って、製造例５の表題化合物およびヨウ化メチルから固体(８８％)として得られた。
LRMS: m/Z 274 (M+1)+。
δ(CDCl3): 1.38 (t, 3H), 3.41 (s, 3H), 4.22 (q, 2H), 7.40 (s, 5H)。
【０１７９】
製造例１７
３−オキソ−３−チオフェン−２−イルプロピオン酸エチル
トルエン(２０ｍｌ)中の炭酸ジエチル(３９.６ｍｌ、３２７ｍｍｏｌ)を６０℃に加熱した。この温度において、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(１４.３ｇ、１２８ｍｍｏｌ)を部分的に加え、そして、一旦添加が終わると、６５℃で半時間加熱した。次いで、温度を７５℃に上げて、トルエン(２０ｍｌ)中の２−アセチルチオフェン(１０.０ｇ、７９ｍｍｏｌ)を滴下して加えた。反応混合液を８０℃で４５分間加熱し、次いで、室温に達せさせて、最後に水の中に注いだ。酢酸エチルでの逐次的な抽出の後で、有機相を硫酸ナトリウムの上で乾燥させ、ろ過して、蒸発させた。暗色の油１４.２ｇが望ましい最終生成物(９０％収率)として得られた。
δ(CDCl3): 1.25 (t, 3H), 3.90 (s, 2H), 4.20 (q, 2H), 7.1 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.75 (m, 1H)。
【０１８０】
製造例１８
５−オキソ−４−(チオフェン−２−カルボニル)−２,５−ジヒドロイソオキサゾール−３−カルボン酸エチル
ナトリウム(６.４ｇ、０.２８ｍｏｌ)をエタノール(１６５ｍｌ)中に室温で溶解した。この溶液を氷浴の中で冷却して、エタノール(２０ｍｌ)中の製造例１７の表題生成物(２７.５ｇ、０.１４ｍｏｌ)を滴下して加えた。０℃で攪拌下に１５分後に、エタノール(４０ｍｌ)中のクロロキシミド酢酸エチル(２１.１ｇ、０.１４ｍｏｌ)を滴下して加えた。０℃で攪拌下に１５時間後に、反応混合液を室温に達せさせて、これらの条件下に終夜放置した。エタノールを減圧下に除去して、残渣を水の中に懸濁した。次いで、この反応混合液を２Ｎ  ＨＣｌで中和して、Ｅｔ２Ｏで一度洗浄した。次いで、水相を５Ｎ  ＨＣｌで酸性化して、黄色の固体を沈殿させ、それをろ過して、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。望ましい最終生成物１６.４ｇが単離された(４４％収率)。
δ(CDCl3): 1.50 (t, 3H), 2.20 (bs, 1H), 4.60 (q, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 9.0 (bs, 1H)。
【０１８１】
製造例１９
４−チオフェン−２−イル−１,６−ジヒドロイソオキサゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−３,７−ジオン
製造例１８の表題生成物をエタノール(６５ｍｌ)の中に懸濁して、ヒドラジン一水和物(４.３ｍｌ、８９.７ｍｍｏｌ)を滴下して加えた。室温で攪拌下に１８時間後に、黄色の固体をろ過して(６.４ｇ)、エタノール(６５ｍｌ)中に再懸濁した。この混合液を還流下に１８時間加熱して、溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏで粉末化し、ろ過して、乾燥させた。望ましい最終生成物５.６ｇが得られた(９４％収率)。
δ(CDCl3): 6.60 (bs, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 8.80 (m, 1H), 11.6 (bs, 1H)。
【０１８２】
製造例２０
５−アミノ−６−オキソ−３−チオフェン−２−イル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸
製造例１９の表題生成物(１２.５ｇ、５３.３ｍｍｏｌ)をエタノール(１６０ｍｌ)の中に懸濁して、ヒドラジン一水和物(９.９ｍｌ、０.２０ｍｏｌ)を加えた。混合液を１８時間還流後に、懸濁した固体をろ過して、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。望ましい最終化合物１１.３ｇが得られた(９０％収率)。
δ(DMSO-d6): 6.20 (s, 2H), 7.0 (m, 1H), 7.40 (m, 4H)。
【０１８３】
製造例２１
５−アミノ−１−エチル−６−オキソ−３−チオフェン−２−イル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチル
製造例２０の表題生成物(１１.３ｇ、４７.８ｍｍｏｌ)をジメチルホルムアミド(１３５ｍｌ)の中に溶解して、炭酸カリウム(２６.４ｇ、１９０.９ｍｍｏｌ)を加えた。この混合液を７０℃に１時間加熱した。次いで、それを室温に再び冷却して、ＤＭＦ(２５ｍｌ)中のブロモエタン(１４.３ｇ、２４２.２ｍｍｏｌ)を混合液に滴下して加えた。７０℃に７２時間加熱の後で、反応混合液を水の中に注いで、Ｅｔ２Ｏで繰り返して抽出した。この有機相を４％ＮａＨＣＯ３、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムの上で乾燥させ、ろ過して、蒸発乾固した。望ましい最終化合物１２.２ｇ(８７％収率)が油として得られた。
δ(CDCl3): 0.95 (t, 3H), 1.40 (t, 3H), 4.10 (q, 2H), 4.25 (q, 2H), 7.05 (m, 4H), 7.40 (m, 1H)。
【０１８４】
製造例２２
３−オキソ−３−(３−チエニル)プロピオン酸エチル
トルエン(１８ｍｌ)中の炭酸ジエチル(３６.３ｍｌ、３００ｍｍｏｌ)を６０℃に加熱した。この温度において、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(１３.０ｇ、１２０ｍｍｏｌ)を部分的に加え、そして、一旦添加が終わると、６５℃で半時間加熱した。次いで、温度を７５℃に上げて、トルエン(１８ｍｌ)中の３−アセチルチオフェン(９.２ｇ、７３ｍｍｏｌ)を滴下して加えた。反応混合液を８０℃で９０分間加熱し、次いで、室温に達せさせて、沈殿した固体をろ過して、エーテルで十分に洗浄した。この固体を水の中に溶解した。酢酸エチルでの逐次的な抽出の後で、有機相を食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムの上で乾燥させ、ろ過して、蒸発させた。暗色の油が望ましい最終生成物として得られた(１２.０ｇ、８３％収率)。
δ(CDCl3): 1.25 (t, 3H), 3.90 (s, 2H), 4.20 (q, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 8.10 (m, 1H)。
【０１８５】
製造例２３
５−オキソ−４−(チオフェン−３−カルボニル)−２,５−ジヒドロイソオキサゾール−３−カルボン酸エチル
ナトリウム(２.５ｇ、０.１１ｍｏｌ)をエタノール(６５ｍｌ)中に室温で溶解した。この溶液を氷浴の中で冷却して、エタノール(１２ｍｌ)中の製造例２２の表題生成物(１２.０ｇ、６.６ｍｍｏｌ)を滴下して加えた。０℃で攪拌下に１５分後に、エタノール(１２ｍｌ)中のクロロキシミド酢酸エチル(８.４ｇ、５５.４ｍｍｏｌ)を滴下して加えた。０℃で攪拌下に１時間後に、反応混合液を室温に達せさせて、これらの条件下に終夜放置した。エタノールを減圧下に除去して、残渣を水の中に再溶解した。次いで、この反応混合液を２Ｎ  ＨＣｌで中和して、Ｅｔ２Ｏで一度洗浄した。次いで、水相を５Ｎ  ＨＣｌで酸性化して、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して、減圧下に蒸発させて、表題生成物を油(９.２ｇ、６２％)として得た。
δ(CDCl3): 1.50 (t, 3H), 4.55 (q, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.75 (m, 1H), 8.85 (bs, 1H)。
【０１８６】
製造例２４
４−チオフェン−３−イル−１,６−ジヒドロイソオキサゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−３,７−ジオン
製造例２３の表題生成物(９.２ｇ、３４.４ｍｍｏｌ)をエタノール(９０ｍｌ)の中に懸濁して、ヒドラジン一水和物(５.９ｍｌ、１２２.１ｍｍｏｌ)を滴下して加えた。室温で攪拌下に４８時間後に、黄色の固体をろ過して、エタノールおよびエーテルで十分に洗浄した。一旦乾燥させて、望ましい最終生成物６.２１ｇが得られた。(７７％収率)。
δ(CDCl3): 7.40 (bs, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 9.0 (s, 1H), 11.6 (bs, 1H)。
【０１８７】
製造例２５
５−アミノ−６−オキソ−３−チオフェン−３−イル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸
製造例２４の表題生成物(６.２ｇ、２６.４ｍｍｏｌ)をエタノールの中に懸濁して、ヒドラジン一水和物(４.９ｍｌ、１００.７ｍｍｏｌ)を加えた。生じた混合液を１８時間還流して、かくして生成した固体をろ過して、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。一旦乾燥させて、望ましい最終固体３.８ｇが得られた。(６０％収率)。
δ(DMSO-d6): 6.60 (s, 2H), 7.20-7.80 (bs, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.75 (s, 1H)。
【０１８８】
製造例２６
５−アミノ−１−エチル−６−オキソ−３−チオフェン−３−イル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチル
ジメチルホルムアミド(４５ｍｌ)中の製造例２５の表題生成物(３.８ｇ、１５.９ｍｍｏｌ)の溶液に、炭酸カリウム(８.８ｇ、６３.６ｍｍｏｌ)を加えた。この混合液を７０℃に１時間加熱した。次いで、それを室温に再び冷却して、ＤＭＦ(９ｍｌ)中のブロモエタン(４.８ｍｌ、６３.９ｍｍｏｌ)を滴下して加えた。７０℃で１８時間加熱の後で、反応混合液を水の中に注いで、Ｅｔ２Ｏで繰り返して抽出した。この有機相を４％ＮａＨＣＯ３、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムの上で乾燥させ、ろ過して、蒸発乾固した。望ましい最終化合物３.８ｇが固体(８１％収率)として得られた。
δ(CDCl3): 0.95 (t, 3H), 1.40 (t, 3H), 4.10 (q, 2H), 4.25 (q, 2H), 7.05 (m, 4H), 7.30 (m, 1H)。
【０１８９】
製造例２７
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(キノリン−５−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸
乾燥ジクロロメタン(４０ｍｌ)中の製造例５の表題化合物(１.０ｇ、３.８ｍｍｏｌ)、キノリン−５−ホウ素酸(１.３３ｇ、７.７ｍｍｏｌ)、無水の酢酸第二銅(１.０５ｇ、７.７ｍｍｏｌ)、トリエチルアミン(２.１２ｍｌ、１５.４ｍｍｏｌ)および活性化分子篩(２ｇ、４Å)の混合液を、空気暴露下に室温で２４時間攪拌した。次いで、酢酸(０.８８ｍｌ、１５.４ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合液をろ過した。最後に、溶媒を減圧下に除去した。生じた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ジクロロメタン−酢酸エチル−メタノール)により精製して、表題生成物(５８６ｍｇ、３５％収率)を得た。
LRMS: m/Z 387 (M+1)+。
保持時間：９分。
δ(DMSO-d6): 1.36 (t, 3H), 4.20 (q, 2H), 7.33 (m, 6H), 7.63 (m, 2H), 7.88 (m, 1H), 8.41 (m, 1H), 8.90 (m, 1H), 9.13 (m, 1H), 12.46 (s, 1H)。
【０１９０】
製造例２８
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸
エタノール(５０ｍｌ)中の実施例１５の表題生成物(１.１ｇ、３.０２ｍｏｌ)の攪拌した懸濁液に、２Ｎ  ＮａＯＨ(２.３ｍｌ、４.６ｍｍｏｌ)を滴下して加えて、生じた黄色の溶液を６０℃で４時間攪拌した。次いで、それを冷却させて、溶媒を減圧下に除去した。かくして得られた固体を水の中に懸濁して、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。かくして得られた固体をろ過し、エチルエーテルで洗浄して、乾燥させて、表題生成物(６２％)を得た。
融点２５５.１−２５６.７℃
δ(DMSO-d6): 1.33 (t, 3H), 4.17 (q, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.38 (s, 5H), 7.46 (m, 1H), 8.29 (m, 2H), 9.02 (s, 1H), 13.00 (s, 1H)。
【０１９１】
製造例２９
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸
製造例２８の実験手順に従って、実施例２５の表題化合物から固体(５０％)として得られた。
LRMS: m/Z 351 (M+1)+。
保持時間：８分。
δ(DMSO-d6): 1.34 (t, 3H), 2.20 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.36 (m, 5H), 8.18 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.72 (s, 1H)。
【０１９２】
製造例３０
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸
製造例２８の実験手順に従って、実施例３０の表題化合物から固体(８６％)として得られた。
融点２６９.５−２７０.４℃
δ(DMSO-d6): 1.37 (t, 3H), 4.20 (q, 2H), 7.35 (m, 5H), 7.68 (t, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 9.17(s, 1H), 12.5 (s, 1H)。
【０１９３】
製造例３１
１−エチル−３−(３−メチルフェニル)−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸
製造例２８の実験手順に従って、実施例３４の表題化合物から固体(５７％)として得られた。
LRMS: m/Z 351 (M+1)+。
保持時間：６.０分(クロマトグラフィーＢ法)。
δ(DMSO-d6): 1.33 (t, 3H), 2.31 (s, 3H), 4.16 (q, 2H), 7.20 (m, 5H), 7.46 (m, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 12.98 (bs, 1H)。
【０１９４】
製造例３２
１−エチル−３−(３−フルオロフェニル)−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸
製造例２８の実験手順に従って、実施例３６の表題化合物から固体(８０％)として得られた。
LRMS: m/Z 355 (M+1)+。
保持時間：８分。
δ(DMSO-d6): 1.33 (t, 3H), 4.18 (q, 2H), 7.28 (m, 3H), 7.47 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 8.42 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 9.42 (s, 1H)。
【０１９５】
製造例３３
１−エチル−３−(４−フルオロフェニル)−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸
製造例２８の実験手順に従って、実施例３８の表題化合物から固体(９０％)として得られた。
LRMS: m/Z 355 (M+1)+。
保持時間：８分。
δ(DMSO-d6): 1.30 (t, 3H), 4.16 (q, 2H), 7.22 (m, 3H), 7.42 (m, 3H), 8.27 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 13.07 (bs, 1H)。
【０１９６】
製造例３４
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸
メタノール(１６ｍｌ)中の実施例４３の表題生成物(１.６ｇ、４.３ｍｍｏｌ)の懸濁液に、２Ｎ水酸化ナトリウム(４.３ｍｌ、８.７ｍｍｏｌ)を滴下して加えた。反応混合液を８０℃で終夜加熱した。次いで、それを室温で２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝５まで酸性化して、白色の固体を沈殿した。氷浴の中で冷却後、望ましい最終化合物０.７７ｇがろ過により単離された。(５２％収率)。
δ(CDCl3): 1.33 (t, 3H), 4.15 (q, 2H), 7.04 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.36 (m, 1H), 8.96 (s, 1H)。
【０１９７】
製造例３５
１−エチル−５−(４−メチルピリジン−３−イルアミノ)−６−オキソ−３−チオフェン−２−イル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸
製造例３４に記述された実験手順に従って、実施例４９の表題生成物から固体(９３％)として得られた。
δ(DMSO-d6): 1.35 (t, 3H), 2.20 (s, 3H), 4.15 (q, 2H), 7.05 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.30 (m, 1H), 8.70 (s, 1H)。
【０１９８】
製造例３６
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸
製造例３４に記述された実験手順に従って、実施例５２の表題生成物から固体(４５％)として得られた。
δ(DMSO-d6): 1.40 (t, 3H), 4.20 (q, 2H), 7.00 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.45 (bs, 1H), 9.20 (s, 1H), 9.40 (bs, 1H)。
【０１９９】
製造例３７
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸
製造例３４に記述された実験手順に従って、実施例５８の表題生成物から固体(５７％)として得られた。
δ(DMSO-d6): 1.40 (t, 3H), 4.20 (q, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.70 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.30 (bs, 1H), 9.05 (s, 1H), 9.20 (bs, 1H)。
【０２００】
製造例３８
３−(４−メチルフェニル)−３−オキソプロパン酸エチル
炭酸ジエチル(７５ｍｌ)中の水素化ナトリウム(３.１３ｇ、７８.２５ｍｍｏｌ)の氷冷した溶液に、炭酸ジエチル(３ｍｌ)中の４−メチルアセトフェノン(５ｇ、３７.３ｍｍｏｌ)の溶液を滴下して加えた。混合液を室温で３０分間そして８５℃で２時間攪拌し、次いで、氷−水−酢酸(５０：５０：１容積)の中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥させて、濃縮して、油を生じ、それを蒸留して(１２０℃，０.１ｍｂａｒ)、無色の油(６.９８ｇ、９１％収率)を得た。
δ(CDCl3): 1.26 (t, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.97 (s, 2H), 4.21 (q, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.84 (d, 2H)。
【０２０１】
製造例３９
４−(４−メチルベンゾイル)−５−オキソ−２,５−ジヒドロイソオキサゾール−３−カルボン酸エチル
テトラヒドロフラン(２００ｍｌ)中の水素化ナトリウム(３.４６ｇ、１４４.１ｍｍｏｌ)の氷冷した懸濁液に、テトラヒドロフラン７０ｍｌ中の製造例３８の表題化合物(１４.１ｇ、６８.６ｍｍｏｌ)を滴下して加えて、混合液を０℃で２０分間攪拌した。テトラヒドロフラン(７０ｍｌ)中のクロロ(ヒドロキシイミノ)酢酸エチル(１１.４ｇ、７５.５ｍｍｏｌ)の溶液をゆっくりと加えて、最終混合液を０℃で３０分間そして室温でさらにもう１時間攪拌した。反応を水(１.２３ｍｌ、６８.３ｍｍｏｌ)の添加により失活し、混合液を濃縮して、かくして得られた残渣を水(２００ｍｌ)の中に懸濁し、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化して、酢酸エチル(１５０ｍｌ×４)で抽出した。合併した有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させて、減圧下に濃縮して、表題生成物を帯黄色の油(１９.６ｇ、９５％収率)として得た。
δ(DMSO-d6): 1.18 (t, 3H), 2.35 (s, 3H), 4.10 (q, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.60 (d, 2H)。
LRMS: m/Z 276 (M+1)+。
保持時間：６.６２分(クロマトグラフィーＢ法)。
【０２０２】
製造例４０
４−(４−メチルフェニル)−１,６−ジヒドロ−イソオキサゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−３,７−ジオン
ヒドラジン一水和物(１２.１７ｇ、２４３ｍｍｏｌ)を、乾燥エタノール(１７１ｍｌ)中の製造例３９の表題化合物(１９.６ｇ、６８.５ｍｍｏｌ)の溶液に滴下して加えて、生じた混合液を終夜攪拌した。氷浴で冷却後に、沈殿を生成し、それをろ過により収集して、冷エタノールで洗浄して、表題化合物(１８.６ｇ、９５％収率)を淡褐色の固体として得た。
δ(DMSO-d6): 2.35 (s, 3H), 7.18 (d, 2H), 7.80 (d, 2H)
LRMS: m/Z 244 (M+1)+。
保持時間：５.８２分(クロマトグラフィーＢ法)。
【０２０３】
製造例４１
５−アミノ−３−(４−メチルフェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸
ヒドラジン一水和物(１３.１ｇ、２６３ｍｍｏｌ)を、乾燥エタノール(２１０ｍｌ)中の製造例４０の表題化合物(１６.８ｇ、６８.５ｍｍｏｌ)の懸濁液に滴下して加えて、生じた混合液を終夜還流した。室温に冷却後に、混合液をさらに氷浴で冷却して、沈殿を形成し、それをろ過により収集して、冷エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物(１０.１ｇ、６０％収率)を黄色の固体として得た。
δ(DMSO-d6): 2.30 (s, 3H), 6.60 (bs, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.30 (d, 2H)。
LRMS: m/Z 346 (M+1)+。
保持時間：６.０２分。
【０２０４】
製造例４２
５−アミノ−１−エチル−３−(４−メチルフェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチル
乾燥ジメチルホルムアミド(１１６ｍｌ)中の製造例４１の表題化合物(８.５ｇ、３４.７ｍｍｏｌ)および無水炭酸カリウム(２８.７ｇ、２０８ｍｍｏｌ)の懸濁液に、臭化エチル(２２.６９ｇ、２０８ｍｍｏｌ)を加えて、生じた混合液を６０℃で終夜攪拌した。混合液を冷却し、ろ過し、濃縮して、かくして得られた残渣をジクロロメタン(３５０ｍｌ)で希釈し、水および食塩水で洗浄し、乾燥させて、濃縮して、固体１３.４ｇを生じ、それをＥｔＯＨから再結晶して、表題化合物(６.９６ｇ、７５％収率)を黄色の結晶として得た。
δ(DMSO-d6): 0.8 (t, 3H), 1.28 (t, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.98 (q, 2H), 4.10 (q, 2H), 7.20 (s, 4H), 7.38 (bs, 2H)
LRMS: m/Z 302 (M+1)+。
保持時間：９.６７分。
【０２０５】
製造例４３
１−エチル−３−(４−メチルフェニル)−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸
エタノール(３ｍｌ)中の実施例６５の表題生成物(３５０ｍｇ、０.９２ｍｏｌ)の攪拌した懸濁液に、２Ｎ  ＮａＯＨ(０.７８ｍｌ、１.５ｍｏｌ)を滴下して加えて、生じた混合液を６０℃で３時間攪拌した。次いで、それを冷却させて、溶媒を減圧下に除去した。残渣を水(２０ｍｌ)の中に再溶解して、溶液を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝２に調整した。かくして得られた固体をろ過し、エチルエーテルで洗浄して、乾燥させて、表題生成物(４８％)を得た。
δ(DMSO-d6): 1.32 (t, 3H), 2.32 (s, 3H), 4.16 (q, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.45 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.98 (s, 1H)。
LRMS: m/Z 351 (M+1)+。
保持時間：９分。
【０２０６】
製造例４４
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−３−(４−メチルフェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸
製造例４３の実験手順に従って、実施例６６の表題化合物から固体(６２％)として得られた。
δ(DMSO-d6): 1.37 (t, 3H), 2.28 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.69 (t, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 9.18 (s, 1H)
LRMS: m/Z 401 (M+1)+。
保持時間：１１分。
【０２０７】
製造例４５
１−エチル−３−(４−メチルフェニル)−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸
製造例４３の手順に従って、実施例６７の表題化合物から固体(８５％)として得られた。
δ(DMSO-d6): 1.34 (t, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 8.19 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.67 (s, 1H)。
LRMS: m/Z 365 (M+1)+。
保持時間：９分。
【０２０８】
製造例４６
炭酸１−クロロエチルイソプロピル
ジクロロメタン(３０ｍｌ)中のイソプロパノール(１.０９ｇ、１８.２７ｍｍｏｌ)およびピリジン(１.４５ｇ、１８.３５ｍｍｏｌ)の溶液に−７８℃で、クロロギ酸１−クロロエチル(２.６６ｇ、１８.６０ｍｍｏｌ)をアルゴン下に滴下して加えた。添加後に、冷却浴を除去して、混合液を室温に暖めさせて、その温度で終夜攪拌した。反応液をさらに別のジクロロメタン(２０ｍｌ)で希釈し、食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥させた。溶媒の減圧下の除去は、表題化合物を無色の油(３ｇ、９７％収率)として得た。
δ(CDCl3): 1.33 (d, 3H), 1.35 (d, 3H), 1.84 (d, 3H), 4.95 (m, 1H), 6.43 (q, 1H)。
【０２０９】
製造例４７
炭酸１−クロロエチルシクロヘキシル
製造例４６の手順に従って、シクロヘキサノールおよびクロロギ酸１−クロロエチルから油(９６％)として得られた。
δ(CDCl3): 1.23-2.0 (m, 10H), 1.84 (d, 3H), 4.69 (m, 1H), 6.43 (q, 1H)
【０２１０】
製造例４８
炭酸エチル１−クロロエチル
製造例４６の手順に従って、エタノールおよびクロロギ酸１−クロロエチルから油(９０％)として得られた。
δ(CDCl3): 1.27 (t, 3H), 1.82 (d, 3H), 4.22 (q, 2H), 6.42 (q, 1H)。
【０２１１】
製造例４９
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(チエノ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸
製造例２８の実験手順に従って、実施例７８の表題化合物から固体(５８％)として得られた。
LRMS: m/Z 393 (M+1)+。
【０２１２】
製造例５０
１−エチル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−６−オキソ−３−チオフェン−３−イル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸
製造例３４に記述された実験手順に従って、実施例１０８の表題生成物から固体(９０％)として得られた。
LRMS: m/Z 343 (M+1)+。
保持時間：７分。
【０２１３】
製造例５１
１−エチル−５−(４−メチルピリジン−３−イルアミノ)−６−オキソ−３−チオフェン−３−イル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸
製造例３４に記述された実験手順に従って、実施例１１９の表題生成物から固体(９３％)として得られた。
LRMS: m/Z 357 (M+1)+。
保持時間：７分。
【０２１４】
製造例５２
１−エチル−５−([１，７]ナフチリジン−５−イルアミノ)−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸
製造例３４に記述された実験手順に従って、実施例１７７の表題生成物から固体(４５％)として得られた。
LRMS: m/Z 388 (M+1)+。
保持時間：７.１分。
【０２１５】
実施例
以下の表において、幾らかの頭字語が以下の意味と共に使用される。
【表２】
2008503531.tif 000008
【０２１６】
【表３】
2008503531.tif 000009
【表４】
2008503531.tif 000010
【０２１７】
【表５】
2008503531.tif 000011
【表６】
2008503531.tif 000012
【０２１８】
【表７】
2008503531.tif 000013
【表８】
2008503531.tif 000014
【０２１９】
【表９】
2008503531.tif 000015
【表１０】
2008503531.tif 000016
【０２２０】
【表１１】
2008503531.tif 000017
【表１２】
2008503531.tif 000018
【０２２１】
【表１３】
2008503531.tif 000019
【表１４】
2008503531.tif 000020
【０２２２】
【表１５】
2008503531.tif 000021
【表１６】
2008503531.tif 000022
【０２２３】
【表１７】
2008503531.tif 000023
【表１８】
2008503531.tif 000024
【０２２４】
【表１９】
2008503531.tif 000025
【表２０】
2008503531.tif 000026
【０２２５】
【表２１】
2008503531.tif 000027
【表２２】
2008503531.tif 000028
【０２２６】
【表２３】
2008503531.tif 000029
【表２４】
2008503531.tif 000030
【０２２７】
【表２５】
2008503531.tif 000031
【表２６】
2008503531.tif 000032
【０２２８】
【表２７】
2008503531.tif 000033
【表２８】
2008503531.tif 000034
【０２２９】
【表２９】
2008503531.tif 000035
【表３０】
2008503531.tif 000036
【０２３０】
【表３１】
2008503531.tif 000037
【表３２】
2008503531.tif 000038
【０２３１】
【表３３】
2008503531.tif 000039
【表３４】
2008503531.tif 000040
【０２３２】
【表３５】
2008503531.tif 000041
【表３６】
2008503531.tif 000042
【０２３３】
【表３７】
2008503531.tif 000043
【０２３４】
実施例１
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(キノリン−５−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸４−(メトキシカルボニル)ベンジル
乾燥アセトン(２ｍｌ)中の製造例２７の表題生成物(９０ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ)の攪拌した混合液に、炭酸カリウム(３６ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ)を少しずつ加え、生じた混合液を暫く攪拌した。次いで、４−ブロモメチル安息香酸メチル(４７ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ)滴下して加えて、最終混合液を４０℃で２０時間攪拌した。次いで、溶媒を減圧下に除去して、生じた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ヘキサン−酢酸エチル)により精製して、表題生成物(６０ｍｇ、５０％収率)を得た。
LRMS: m/Z 535 (M+1)+。
保持時間：１７分。
δ(CDCl3): 1.49 (t, 3H), 3.90 (m, 4H), 4.36 (q, 2H), 6.55 (m, 2H), 7.30 (m, 6H), 7.37 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.78 (m, 2H), 8.05 (m, 2H), 8.43 (m, 1H), 8.94 (m, 1H)。
【０２３５】
実施例２
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(キノリン−５−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸ベンジル
実施例１の実験手順に従って、製造例２７の表題生成物および臭化ベンジルから固体(５７％)として得られた。
LRMS: m/Z 477 (M+1)+。
保持時間：１７分。
δ(CDCl3): 1.48 (t, 3H), 3.86 (s, 2H), 4.36 (q, 2H), 6.52 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.31 (m, 7H), 7.40 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 8.06 (m, 2H), 8.45 (m, 1H), 8.98 (m, 1H)。
【０２３６】
実施例３
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(キノリン−５−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(ベンジルオキシ)−２−オキソエチル
実施例１の実験手順に従って、製造例２７の表題生成物およびブロモ酢酸ベンジルから固体(３８％)として得られた。乾燥ＤＭＦを溶媒として使用した。
LRMS: m/Z 535 (M+1)+。
保持時間：１７分。
δ(CDCl3): 1.50 (t, 3H), 3.27 (s, 2H), 4.36 (q, 2H), 4.95 (s, 2H), 7.26 (m, 10H), 7.43 (m, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.95 (m, 1H)。
【０２３７】
実施例４
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(キノリン−５−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−エトキシ−２−オキソエチル
実施例１の実験手順に従って、製造例２７の表題生成物およびブロモ酢酸エチルから固体(５６％)として得られた。乾燥ＤＭＦを溶媒として使用した。
LRMS: m/Z 473 (M+1)+。
保持時間：１５分。
δ(CDCl3): 1.12 (t, 3H), 1.50 (t, 3H), 3.22 (s, 2H), 3.98 (q, 2H), 4.36 (q, 2H), 7.32 (m, 4H), 7.43 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.99 (s, 1H)
【０２３８】
実施例５
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(キノリン−５−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル
実施例１の実験手順に従って、製造例２７の表題生成物およびクロロ酢酸２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチルから固体(６６％)として得られた。乾燥ＤＭＦを溶媒として使用した。
LRMS: m/Z 498 (M+1)+。
保持時間：１４分。
δ(CDCl3): 1.50 (t, 3H), 1.77 (m, 4H), 2.79 (t, 2H), 3.25 (t, 2H), 3.37 (s, 2H), 4.34 (q, 2H), 7.33 (m, 3H), 7.48 (m, 3H), 7.61 (m, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.95 (m, 1H)。
【０２３９】
実施例６
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(キノリン−５−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸３−アミノ−３−オキソプロピル
実施例１の実験手順に従って、製造例２７の表題生成物および塩酸３−クロロプロピオンアミドから固体(２９％)として得られた。乾燥ＤＭＦを溶媒として使用した。
LRMS: m/Z 458 (M+1)+。
保持時間：１１分。
δ(CDCl3): 1.50 (m, 5H), 3.25 (t, 2H), 4.36 (q, 2H), 4.79 (m, 1H), 4.90 (m, 1H), 7.36 (m, 5H), 7.52 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 8.05 (m, 2H), 8.48 (d, 1H), 9.00 (m, 1H)。
【０２４０】
実施例７
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(キノリン−５−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(ジメチルアミノ)エチル
乾燥アセトン(２ｍｌ)中の製造例２７の表題生成物(８０ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ)の攪拌した混合液に、炭酸カリウム(７０ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ)を少しずつ加え、生じた混合液を暫く攪拌した。次いで、塩酸(２−クロロエチル)ジメチルアミン(３６ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ)を滴下して加えて、最終混合液を４０℃で２４時間攪拌した。次いで、ヨウ化カリウム(４２ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ)を加えて、最終混合液を室温で３日間攪拌した。次いで、溶媒を減圧下に除去して、生じた残渣を水および酢酸エチルの間に分配して、有機層を４％ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄した。最後に、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ジクロロメタン−酢酸エチル−メタノール)により精製して、表題生成物(３０ｍｇ、２９％収率)を得た。
LRMS: m/Z 458 (M+1)+。
保持時間：８分。
【０２４１】
実施例８
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(キノリン−５−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル
実施例１の実験手順に従って、製造例２７の表題生成物および(２−ブロモエチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから固体(２９％)として得られた。
LRMS: m/Z 530 (M+1)+。
保持時間：１６分。
δ(CDCl3): 1.40 (s, 9H), 1.48 (t, 3H), 2.60 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 3.62 (m, 1H), 4.36 (q, 2H), 7.34 (m, 6H), 7.48 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 8.05 (m, 2H), 8.46 (d, 1H), 8.98 (s, 1H)。
【０２４２】
実施例９
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(キノリン−５−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(アセチルオキシ)エチル
実施例１の実験手順に従って、製造例２７の表題生成物および酢酸２−ブロモエチルから固体(５３％)として得られた。乾燥ＤＭＦを溶媒として使用した。
LRMS: m/Z 473 (M+1)+。
保持時間：１４分。
δ(CDCl3): 1.50 (t, 3H), 1.91 (s, 3H), 3.06 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 4.36 (q, 2H), 7.34 (m, 6H), 7.53 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 8.04 (m, 2H), 8.49 (d, 1H), 9.00 (s, 1H)。
【０２４３】
実施例１０〜１３
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(キノリン−５−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸３−フルオロベンジル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(キノリン−５−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸[(２,２−ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(キノリン−５−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−オキソ−２−ピリジン−４−イルエチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(キノリン−５−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(ジメチルアミノ)−２−オキソエチル
これらの表題化合物を、実施例１の手順に従って、製造例２７の表題化合物および対応する臭化物もしくは塩化物から合成した。ＥＳＩ／ＭＳデータおよびＨＰＬＣの保持時間を表１に要約する。
【０２４４】
【表３８】
2008503531.tif 000044
【０２４５】
実施例１４
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(キノリン−５−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−アミノエチル
ＨＣｌで飽和されたエタノール中の実施例８の表題生成物(２０ｍｇ、０.０３７ｍｍｏｌ)の溶液を室温で１時間攪拌した。次いで、溶媒を減圧下に除去して、表題生成物(２３ｍｇ、９９％収率)を得た。
LRMS: m/Z 430 (M+1)+。
保持時間：８分。
【０２４６】
実施例１５
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチル
乾燥ジオキサン(２０ｍｌ)中の製造例４の表題化合物(６.０ｇ、２０.９ｍｍｏｌ)、３−ブロモピリジン(２.４１ｍｌ、２５.１ｍｍｏｌ)、無水ヨウ化第一銅(３９８ｍｇ、２.１ｍｍｏｌ)、Ｎ,Ｎ'−ジメチルエチレンジアミン(０.４４ｍｌ、４.１８ｍｍｏｌ)および炭酸カリウム(６.１ｇ、４３.９ｍｍｏｌ)の混合液を、アルゴン下に１３０℃で４８時間攪拌した。それを冷却させて、ろ過した。沈殿をジクロロメタンで十分に洗浄した。最後に、溶媒を減圧下に除去した。生じた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ジクロロメタン−酢酸エチル)により精製して、表題生成物(１.２２ｇ、１８％収率)を得た。
LRMS: m/Z 365 (M+1)+。
保持時間：１４分。
δ(CDCl6): 0.75 (t, 3H), 1.45 (t, 3H), 3.43 (q, 2H), 4.31 (q, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.37 (s, 5H), 7.47 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.44 (m, 1H), 8.47 (m, 1H)。
【０２４７】
実施例１６
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(ベンジルオキシ)−２−オキソエチル
乾燥ＤＭＦ(２ｍｌ)中の製造例２８の表題生成物(８０ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ)の攪拌した混合液に、炭酸カリウム(６６ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ)を少しずつ加え、生じた混合液を暫く攪拌した。次いで、ブロモ酢酸ベンジル(４２μｌ、０.２６ｍｍｏｌ)を滴下して加えて、最終混合液を室温で３時間攪拌した。それを水の上に注いで、エチルエーテルで三回抽出した。合併した有機層を食塩水で洗浄して、乾燥させた。次いで、溶媒を減圧下に除去して、生じた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ジクロロメタン−酢酸エチル)により精製して、表題生成物(５８ｍｇ、５０％収率)を得た。
LRMS: m/Z 485 (M+1)+。
保持時間：１６分。
δ(CDCl3): 1.45 (t, 3H), 3.91 (s, 2H), 4.31 (q, 2H), 5.09 (s, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.35 (m, 7H), 7.44 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.48 (m, 1H)。
【０２４８】
実施例１７
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(ブチリルオキシ)メチル
乾燥ＤＭＦ(１ｍｌ)中の製造例２８の表題生成物(３０ｍｇ、０.０９ｍｍｏｌ)の攪拌した混合液に、ジプロピルエチルアミン(１８μｌ、０.１０７ｍｍｏｌ)を滴下して加えて、、生じた混合液を暫く攪拌した。次いで、酪酸クロロメチル(１０μｌ、０.１０ｍｍｏｌ)を滴下して加えて、最終混合液を５０℃で４時間そして次いで、室温で２日間攪拌した。溶媒を減圧下に除去して、生じた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ヘキサン−酢酸エチル)により精製して、表題生成物(４０ｍｇ、５２％収率)を得た。
LRMS: m/Z 437 (M+1)+。
保持時間：１５分。
δ(DMSO-d6): 0.86 (t, 3H), 1.35 (t, 3H), 1.46 (m, 2H), 2.14 (t, 2H), 4.16 (q, 2H), 4.86 (s, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.36 (m, 4H), 7.50 (m, 1H), 8.36 (m, 2H), 9.35 (s, 1H)。
【０２４９】
実施例１８
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸３−オキソ−１,３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−１−イル
実施例１６の実験手順に従って、製造例２８の表題生成物および３−ブロモフタリドから固体(８９％)として得られた。
LRMS: m/Z 469 (M+1)+。
保持時間：１５分。
δ(DMSO-d6): 1.32 (t, 3H), 4.16 (q, 2H), 6.55 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.36 (m, 6H), 7.56 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 8.36 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 9.46 (s, 1H)。
【０２５０】
実施例１９
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(アセチルキシ)メチル
実施例１７の実験手順に従って、製造例２８の表題生成物および酢酸ブロモメチルから固体(７４％)として得られた。
LRMS: m/Z 409 (M+1)+。
保持時間：１３分。
δ(CDCl3): 1.45 (t, 3H), 1.92 (s, 3H), 4.31 (q, 2H), 5.01 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.37 (m, 5H), 7.56 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.49 (s, 2H)。
【０２５１】
実施例２０
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−(アセチルオキシ)エチル
実施例１７の実験手順に従って、製造例２８の表題生成物および酢酸１−クロロエチル(Helv. Chim. Acta, 1978, 61, 192)から固体(４９％)として得られた。
LRMS: m/Z 423 (M+1)+。
保持時間：１４分。
δ(DMSO-d6): 0.81 (d, 3H), 1.34 (t, 3H), 1.85 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 5.87 (q, 1H), 7.32 (m, 3H), 7.39 (m, 3H), 7.51 (m, 1H), 8.33 (m, 1H), 8.39 (m, 1H), 9.33 (s, 1H)。
【０２５２】
実施例２１〜２４
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(ジメチルアミノ)−２−オキソエチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸ベンジル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸[(２,２−ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−(アセチルオキシ)−１−メチルエチル
これらの表題化合物を、実施例１７の手順に従って、製造例２８の表題化合物および対応する臭化物もしくは塩化物から合成した。ＥＳＩ／ＭＳデータおよびＨＰＬＣの保持時間を表２に要約する。
【０２５３】
【表３９】
2008503531.tif 000045
＊：クロマトグラフィーＢ法
【０２５４】
実施例２５
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチル
実施例１５の実験手順に従って、製造例４の表題化合物および４−メチル−３−ブロモピリジンから固体(２０％)として得られた。
融点１６６.０−１６７.２℃。
δ(DMSO-d6): 0.66 (t, 3H), 1.33 (t, 3H), 2.19 (s, 3H), 3.01 (q, 2H), 4.16 (q, 2H), 7.26 (m, 3H), 7.33 (m, 3H), 8.16 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.90 (s, 1H)。
【０２５５】
実施例２６
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸[(２,２−ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル
実施例１７の実験手順に従って、製造例２９の表題生成物およびピバリン酸クロロメチルから固体(７３％)として得られた。
LRMS: m/Z 465 (M+1)+。
保持時間：１７分。
δ(DMSO-d6): 1.012 (s, 9H), 1.34 (t, 3H), 2.24 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 4.68 (s, 2H), 7.32 (m, 6H), 8.24 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 9.07 (s, 1H)。
【０２５６】
実施例２７
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−[(エトキシカルボニル)オキシ]エチル
実施例１７の実験手順に従って、製造例２９の表題生成物および炭酸エチル１−クロロエチル(製造例４８)から固体(９％)として得られた。
LRMS: m/Z 467 (M+1)+。
保持時間：１６分。
【０２５７】
実施例２８
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(ベンジルオキシ)−２−オキソエチル
乾燥ジオキサン(１.５ｍｌ)中の製造例６の表題化合物(５５０ｍｇ、１.３５ｍｍｏｌ)、４−メチル−３−ブロモピリジン(０.１８ｍｌ、１.６２ｍｍｏｌ)、無水ヨウ化第一銅(２６ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ)、Ｎ,Ｎ'−ジメチルエチレンジアミン(２９μｌ、０.２７ｍｍｏｌ)および炭酸カリウム(３７３ｍｇ、２.７ｍｍｏｌ)の混合液を、アルゴン下に１３０℃で２４時間攪拌した。それを冷却させて、ろ過した。沈殿をジクロロメタンで十分に洗浄した。最後に、溶媒を減圧下に除去した。生じた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ジクロロメタン−酢酸エチル)により精製して、表題生成物(１００ｍｇ、１５％収率)を得た。
融点１１４.９−１１５.６℃。
δ(DMSO-d6): 1.35 (t, 3H), 2.18 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 4.20 (q, 2H), 5.07 (s, 2H), 6.83 (m, 1H), 7.30 (m, 10H), 8.22 (m, 3H), 9.05 (m, 1H)。
【０２５８】
実施例２９
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−[(エトキシカルボニル)オキシ]エチル
実施例１７の実験手順に従って、製造例２８の表題生成物および炭酸１−クロロエチルエチル(製造例４８)から固体(４７％)として得られた。
LRMS: m/Z 453 (M+1)+。
保持時間：１６分。
δ(DMSO-d6): 0.82 (d, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.35 (t, 3H), 4.08 (q, 2H), 4.20 (q, 2H), 5.82 (q, 1H), 7.32 (m, 5H), 7.48 (m, 1H), 8.41 (m, 2H), 9.40 (s, 1H)。
【０２５９】
実施例３０
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチル
実施例１５の実験手順に従って、製造例４の表題化合物および４−ブロモイソキノリンから固体(３４％)として得られた。
LRMS: m/Z 415 (M+1)+。
保持時間：８.９分(クロマトグラフィーＢ法)。
δ(CDCl3): 0.46 (t, 3H), 1.43 (t, 3H), 3.10 (q, 2H), 4.36 (q, 2H), 7.36 (m, 5H), 7.78 (m, 3H), 8.16 (m, 4H)。
【０２６０】
実施例３１
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸[(２,２−ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル
実施例１７の実験手順に従って、製造例３０の表題生成物およびピバリン酸クロロメチルから固体(６０％)として得られた。
LRMS: m/Z 501 (M+1)+。
保持時間：１９分。
δ(DMSO-d6): 0.91 (s, 9H), 1.34 (t, 3H), 2.24 (s, 3H), 4.15 (s, 2H), 4.23 (q, 2H), 7.28 (m, 5H), 7.75 (t, 1H), 7.82 (t, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 9.44 (s, 1H)。
【０２６１】
実施例３２
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−(アセチルオキシ)エチル
実施例１７の実験手順に従って、製造例３０の表題生成物および１−クロロエチル酢酸(Helv. Chim. Acta, 1978, 61, 192)から固体(５０％)として得られた。
LRMS: m/Z 473 (M+1)+。
保持時間：１６分。
δ(DMSO-d6): 0.40 (d, 3H), 1.38 (t, 3H), 1.71 (s, 3H), 4.23 (q, 2H), 5.39 (q, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.35 (m, 3H), 7.73 (t, 1H), 7.84 (t, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 9.43 (s, 1H)。
【０２６２】
実施例３３
({[１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−イル]カルボニル}オキシ)酢酸
ＴＨＦ(５ｍｌ)中の実施例１６の表題化合物(５７ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ)および１０％パラジウム炭(６ｍｇ)の混合液を、水素下に室温および大気圧で１時間振とうした。触媒をろ去して、溶媒を減圧下に除去して、表題化合物を生じ、それを分取ＨＰＬＣ／ＭＳにより精製した。
LRMS: m/Z 395 (M+1)+。
保持時間：１１分。
【０２６３】
実施例３４
１−エチル−３−(３−メチルフェニル)−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチル
実施例１５の実験手順に従って、製造例１０の表題化合物および３−ブロモピリジンから固体(４２％)として得られた。
融点１３０.８−１３１.９℃。
δ(CDCl3): 0.76 (t, 3H), 1.45 (t, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.42 (q, 2H), 4.31 (q, 2H), 7.22 (m, 5H), 7.46 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.45 (m, 1H), 8.47 (m, 1H)。
【０２６４】
実施例３５
１−エチル−３−(３−メチルフェニル)−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸[(２,２−ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル
実施例１７の実験手順に従って、製造例３１の表題生成物およびピバリン酸クロロメチルから固体(７３％)として得られた。
LRMS: m/Z 465 (M+1)+。
保持時間：１７分。
δ(CDCl3): 1.01 (s, 9H), 1.43 (t, 3H), 2.38 (s, 3H), 4.28 (q, 2H), 4.98 (s, 2H), 7.22 (m, 5H), 7.46 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.44 (m, 2H)。
【０２６５】
実施例３６
１−エチル−３−(３−フルオロフェニル)−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチル
実施例１５の実験手順に従って、製造例１３の表題化合物および３−ブロモピリジンから固体(３２％)として得られた。
LRMS: m/Z 383 (M+1)+。
保持時間：１４分。
δ(CDCl3): 0.80 (t, 3H), 1.45 (t, 3H), 3.46 (q, 2H), 4.31 (q, 2H), 7.11 (m, 3H), 7.32 (m, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.45 (m, 2H)。
【０２６６】
実施例３７
１−エチル−３−(３−フルオロフェニル)−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(ブチリルオキシ)メチル
実施例１７の実験手順に従って、製造例３２の表題生成物および酪酸クロロメチルから固体(３６％)として得られた。
LRMS: m/Z 455 (M+1)+。
保持時間：１６分。
δ(CDCl3): 0.90 (t, 3H), 1.45 (t, 3H), 1.50 (m, 2H), 2.18 (t, 2H), 4.30 (q, 2H), 5.03 (s, 2H), 7.08 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.47 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.49 (m, 2H)。
【０２６７】
実施例３８
１−エチル−３−(４−フルオロフェニル)−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチル
実施例１５の実験手順に従って、製造例１６ａの表題化合物および３−ブロモピリジンから固体(５０％)として得られた。
LRMS: m/Z 383 (M+1)+。
保持時間：１４分。
δ(CDCl3): 0.80 (t, 3H), 1.45 (t, 3H), 3.44 (q, 2H), 4.30 (q, 2H), 7.06 (t, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.47 (m, 2H)。
【０２６８】
実施例３９
１−エチル−３−(４−フルオロフェニル)−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(ブチリルオキシ)メチル
実施例１７の実験手順に従って、製造例３３の表題生成物および酪酸クロロメチルから固体(１９％)として得られた。
LRMS: m/Z 455 (M+1)+。
保持時間：１６分。
δ(CDCl3): 0.91 (t, 3H), 1.44 (t, 3H), 1.50 (m, 2H), 2.15 (t, 2H), 4.30 (q, 2H), 5.03 (s, 2H), 7.05 (m, 2H), 7.31 (m, 3H), 7.47 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.49 (m, 2H)。
【０２６９】
実施例４０
５−[(２−クロロピリジン−３−イル)アミノ]−１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチル
製造例２７の実験手順に従って、製造例４の表題生成物および２−クロロピリジン−３−ホウ素酸から固体(２７％)として得られた。
LRMS: m/Z 399 (M+1)+。
保持時間：１５分。
δ(CDCl3): 0.89 (t, 3H), 1.42 (t, 3H), 3.55 (q, 2H), 4.32 (q, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.38 (m, 5H), 7.42 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.22 (m, 1H)。
【０２７０】
実施例４１
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸メチル
実施例１５の実験手順に従って、製造例１６ｂの表題生成物および３−ブロモピリジンから固体(９％)として得られた。
融点１８０.０−１８０.６℃。
δ(DMSO-d6): 1.34 (t, 3H), 3.34 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 7.34 (m, 6H), 7.47 (m, 1H), 8.34 (m, 2H), 9.27 (s, 1H)。
【０２７１】
実施例４２
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(キノリン−５−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸メチル
製造例２７の実験手順に従って、製造例１６ｂの表題生成物および５−キノリンホウ素酸から固体(５６％)として得られた。
LRMS: m/Z 401 (M+1)+。
保持時間：１４分。
δ(CDCl3): 1.61 (t, 3H), 2.69 (s, 3H), 4.48 (q, 2H), 7.45 (m, 6H), 7.61 (m, 1H), 7.74 (t, 1H), 8.14 (m, 2H), 8.62 (d, 1H), 9.11 (m, 1H)。
【０２７２】
実施例４３
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチル
圧力反応器の中に、製造例２１の表題生成物(１.０ｇ、３.４１ｍｍｏｌ)、３−ブロモピリジン(０.６５ｇ、４.０９ｍｍｏｌ)、ヨウ化第一銅(６５ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ)、炭酸カリウム(０.９９ｇ、７.２ｍｍｏｌ)、Ｎ,Ｎ'−ジメチルエチレンジアミン(６０ｍｇ、０.６８ｍｍｏｌ)およびジオキサン(６ｍｌ)を置いた。この混合液を、アルゴン下に１２０℃で４８時間加熱した。一旦室温で、反応混合液をろ過して、溶媒を減圧下に除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ９８：２を溶離液として)により精製した。灰白色の固体として望ましい最終生成物０.５６ｇ(４４％収率)が単離された。
融点１２３.８−１２４.６℃
δ(DMSO-d6): (t, J=7.0 Hz, 3 H) 1.3 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 3.3 (m, 3 H) 4.2 (q, J=7.3 Hz, 2 H) 7.0 (d, J=3.7 Hz, 1 H) 7.0 (m, 1 H) 7.4 (dd, J=8.1, 4.8 Hz, 1 H) 7.5 (m, 1 H) 7.6 (d, J=4.1 Hz, 1 H) 8.4 (m, 1 H) 9.2 (s, 1 H)。
【０２７３】
実施例４４
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(アセチルオキシ)エチル
ジメチルホルムアミド(３ｍｌ)中の製造例３４の表題生成物(０.１ｇ、０.２９ｍｍｏｌ)、炭酸カリウム(０.１２ｇ、０.８７ｍｍｏｌ)および酢酸２−ブロモエチル(５３ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ)の混合液を５０℃で４時間加熱した。一旦室温で、それを水の中に注いで、酢酸エチルで抽出した。有機相の４％ＮａＨＣＯ３水溶液、水および食塩水での引き続いた洗浄の後で、それを硫酸マグネシウムの上で乾燥させ、ろ過して、減圧下に蒸発させた。望ましい最終生成物８０ｍｇ(６７％収率)が得られた。
融点１３７.９−１３９.５℃
δ(DMSO-d6): 1.3 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 2.0 (m, 3 H) 3.5 (m, 2 H) 3.9 (m, 2 H) 4.2 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 7.0 (m, 2 H) 7.4 (s, 1 H) 7.6 (m, 4 H) 9.2 (s, 1 H)。
【０２７４】
実施例４５
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル
実施例４４に記述された実験手順に従って、製造例３４の表題生成物および臭化２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)エチルから固体(２９％)として得られた。
融点１５１.４−１５３.６℃。
δ(DMSO-d6):  1.3 (m, 12 H) 2.9 (m, 2 H) 3.3 (t, J=5.8 Hz, 2 H) 4.2 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 6.8 (s, 1 H) 7.0 (m, 2 H) 7.4 (dd, J=8.1, 4.8 Hz, 1 H) 7.6 (m, 2 H) 8.4 (m, 2 H) 9.2 (s, 1 H)。
【０２７５】
実施例４６
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−エトキシ−２−オキソエチル
実施例４４に記述された実験手順に従って、製造例３４の表題生成物およびブロモ酢酸エチルから固体(６８％)として得られた。
融点１２５.８−１２７.０℃。
δ(DMSO-d6): 1.1 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 1.3 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 3.8 (s, 2 H) 4.1 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 4.2 (q, J=7.3 Hz, 2 H) 7.0 (m, 1 H) 7.2 (d, J=3.7 Hz, 1 H) 7.4 (dd, J=8.1, 4.8 Hz, 1 H) 7.5 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.6 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 8.4 (m, 2 H) 9.3 (s, 1 H)。
【０２７６】
実施例４７
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(ベンジルオキシ)−２−オキソエチル
実施例４４に記述された実験手順に従って、製造例３４の表題生成物およびブロモ酢酸ベンジルから固体(７７％)として得られた。
融点１１０.９−１１１.４℃。
δ(DMSO-d6): 1.3 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 3.9 (s, 2 H) 4.2 (t, J=7.3 Hz, 2 H) 5.1 (s, 2 H) 6.9 (m, 1 H) 7.2 (d, J=3.7 Hz, 1 H) 7.3 (m, 6 H) 7.5 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.6 (d, J=5.4 Hz, 1 H) 8.4 (s, 2 H) 9.3 (s, 1 H)。
【０２７７】
実施例４８
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸ベンジル
実施例４４に記述された実験手順に従って、製造例３４の表題生成物および臭化ベンジルから固体(４２％)として得られた。
融点１４３.１−１４４.９℃。
δ(DMSO-d6): 1.3 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 4.2 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 4.3 (s, 2 H) 6.9 (d, J=3.7 Hz, 1 H) 6.9 (m, 1 H) 7.0 (m, 2 H) 7.3 (m, 4 H) 7.6 (m, 2 H) 8.4 (dd, J=10.6, 2.7 Hz, 2 H) 9.2 (s, 1 H)。
【０２７８】
実施例４９
１−エチル−５−(４−メチルピリジン−３−イルアミノ)−６−オキソ−３−チオフェン−２−イル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチル
実施例４３に記述された実験手順に従って、製造例２１の表題生成物および４−メチル−３−ブロモピリジンから固体(４１％)として得られた。
融点１５９.５−１６０.２℃。
δ(DMSO-d6): 0.87 (t, 3H), 1.35 (t, 3 H), 2.21 (s, 3H), 3.21 (q, 2H), 4.17 (q, 2 H), 6.94 (d, 1 H), 7.01 (m, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 8.24 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.90 (s, 1 H)。
【０２７９】
実施例５０
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(アセチルオキシ)エチル
ジメチルホルムアミド(４ｍｌ)中の製造例３５の表題生成物(０.１５ｇ、０.４２ｍｍｏｌ)、炭酸カリウム(０.１７ｇ、１２.６３ｍｍｏｌ)および酢酸２−ブロモエチル(７７.２ｍｇ、０.４６ｍｍｏｌ)の混合液を５０℃に４時間加熱した。一旦室温で、溶媒を減圧下に除去して、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ９９：１を溶離液として)により精製した。望ましい最終生成物０.１３ｇ(６８％収率)が単離された。
融点１６１.０−１６１.６℃
δ(DMSO-d6): 1.4 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 1.9 (s, 3 H) 2.2 (s, 2 H) 3.4 (m, 3 H) 3.9 (m, 2 H) 4.2 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 7.0 (m, 2 H) 7.3 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 7.6 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 8.3 (s, 1 H) 8.3 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 9.0 (s, 1 H)。
【０２８０】
実施例５１
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル
実施例５０に記述された実験手順に従って、製造例３５の表題生成物および臭化２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)エチルから固体(６２％)として得られた。
融点１８１.８−１８２.４℃。
δ(DMSO-d6): 1.3 (m, 12 H) 2.2 (s, 3 H) 2.9 (d, J=5.8 Hz, 2 H) 3.1 (t, J=6.0 Hz, 2 H) 4.2 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 6.8 (s, 1 H) 7.0 (m, 2 H) 7.3 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 7.6 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 8.2 (s, 1 H) 8.3 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 8.9 (s, 1 H)。
【０２８１】
実施例５２
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチル
実施例４３に記述された実験手順に従って、製造例２１の表題生成物および４−ブロモイソキノリンから固体(３２％)として得られた。
融点１７６.３−１７７.０℃。
δ(DMSO-d6): (t, J=7.0 Hz, 3 H) 1.4 (m, 3 H) 2.8 (d, J=7.0 Hz, 2 H) 4.2 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 6.9 (d, J=3.7 Hz, 1 H) 7.0 (m, 1 H) 7.6 (d, J=4.1 Hz, 1 H) 7.7 (t, J=7.5 Hz, 1 H) 7.8 (t, J=7.0 Hz, 1 H) 8.0 (d, J=9.5 Hz, 1 H) 8.2 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 8.3 (s, 1 H) 9.3 (d, J=14.5 Hz, 2 H)。
【０２８２】
実施例５３
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(アセチルオキシ)エチル
ジメチルホルムアミド(３ｍｌ)中の製造例３６の表題生成物(０.１５ｇ、０.３８ｍｍｏｌ)、炭酸カリウム(０.１５ｇ、１.０８ｍｍｏｌ)および酢酸２−ブロモエチル(６６.８ｍｇ、０.４０ｍｍｏｌ)の混合液を５０℃で４時間加熱した。一旦室温で、溶媒を減圧下に除去して、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ９９：１を溶離液として)により精製した。望ましい最終生成物０.１３ｇ(７２％収率)が単離された。
融点１５５.２−１５６.７℃
δ(DMSO-d6): 1.4 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 1.9 (s, 3 H) 3.0 (s, 2 H) 3.5 (s, 2 H) 4.2 (q, J=6.6 Hz, 2 H) 6.9 (s, 1 H) 7.0 (s, 1 H) 7.6 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 7.7 (d, J=7.5 Hz, 1 H) 7.8 (m, 1 H) 7.9 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.2 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.3 (s, 1 H) 9.2 (s, 1 H) 9.4 (s, 1 H)。
【０２８３】
実施例５４
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル
実施例５３に記述された実験手順に従って、製造例３６の表題生成物および臭化２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)エチルから固体(５０％)として得られた。
融点１４６.１−１４７.５℃
δ(DMSO-d6): 1.3 (s, 9 H) 1.4 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 2.8 (s, 2 H) 3.3 (m, 2 H) 4.2 (m, 2 H) 6.6 (s, 1 H) 6.9 (d, J=3.3 Hz, 1 H) 6.9 (m, 1 H) 7.6 (d, J=4.1 Hz, 1 H) 7.7 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.8 (t, J=7.0 Hz, 1 H) 7.9 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 8.2 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.3 (s, 1 H) 9.2 (s, 1 H) 9.3 (s, 1 H)。
【０２８４】
実施例５５
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−エトキシ−２−オキソエチル
実施例５３に記述された実験手順に従って、製造例３６の表題生成物およびブロモ酢酸エチルから固体(７８％)として得られた。
融点１４１.６−１４２.３℃。
δ(DMSO-d6): 1.1 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 1.4 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 3.2 (s, 2 H) 3.9 (q, J=7.3 Hz, 2 H) 4.2 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 6.9 (m, 1 H) 7.1 (d, J=3.7 Hz, 1 H) 7.5 (d, J=6.2 Hz, 1 H) 7.7 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.8 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 8.0 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.2 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.3 (s, 1 H) 9.3 (s, 1 H) 9.4 (s, 1 H)。
【０２８５】
実施例５６
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(ベンジルオキシ)−２−オキソエチル
実施例５３に記述された実験手順に従って、製造例３６の表題生成物およびブロモ酢酸ベンジルから固体(５７％)として得られた。
融点１４８.２−１４９.６℃。
δ(DMSO-d6): 1.4 (m, 3 H) 3.3 (s, 2 H) 4.2 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 5.0 (s, 2 H) 6.9 (m, 1 H) 7.1 (d, J=3.7 Hz, 1 H) 7.3 (m, 2 H) 7.4 (m, 3 H) 7.5 (d, J=4.1 Hz, 1 H) 7.7 (t, J=7.0 Hz, 1 H) 7.8 (t, J=7.0 Hz, 1 H) 7.9 (d, J=7.5 Hz, 1 H) 8.2 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 8.3 (s, 1 H) 9.3 (s, 1 H) 9.4 (s, 1 H)。
【０２８６】
実施例５７
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸ベンジル
実施例５３に記述された実験手順に従って、製造例３６の表題生成物および臭化ベンジルから固体(４４％)として得られた。
融点１９５.７−１９６.７℃。
δ(DMSO-d6): 1.4 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 3.8 (s, 2 H) 4.2 (q, J=7.3 Hz, 2 H) 6.7 (m, 2 H) 6.9 (m, 1 H) 7.2 (m, 4 H) 7.5 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 7.8 (m, 2 H) 8.0 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.2 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 8.4 (s, 1 H) 9.3 (d, J=13.7 Hz, 2 H)。
【０２８７】
実施例５８
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチル
実施例５０に記述された実験手順に従って、製造例２６の表題生成物および４−ブロモイソキノリンから固体(３９％)として得られた。
融点１４０.２−１４１.８℃。
δ(DMSO-d6): 0.4 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 1.4 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 2.8 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 4.2 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 7.0 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 7.4 (d, J=2.9 Hz, 1 H) 7.5 (dd, J=5.0, 2.9 Hz, 1 H) 7.7 (m, 1 H) 7.8 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 8.0 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.2 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.3 (s, 1 H) 9.2 (s, 2 H)。
【０２８８】
実施例５９
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(アセチルオキシ)エチル
ジメチルホルムアミド(３ｍｌ)中の製造例３７の表題生成物(０.１５ｇ、０.３８ｍｍｏｌ)、炭酸カリウム(０.１５ｇ、１.０８ｍｍｏｌ)および酢酸２−ブロモエチル(６６.８ｍｇ、０.４０ｍｍｏｌ)の混合液を５０℃で４時間加熱した。一旦室温で、溶媒を減圧下に除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ９８：２を溶離液として)により精製した。望ましい最終生成物０.１５ｇが単離された(６３％収率)。
融点１７５.８−１７７.１℃
δ(DMSO-d6): 1.4 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 1.9 (s, 3 H) 2.9 (s, 2 H) 3.5 (m, 2 H) 4.2 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 7.1 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 7.4 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.5 (dd, J=5.0, 2.9 Hz, 1 H) 7.7 (d, J=7.0 Hz, 1 H) 7.8 (t, J=7.0 Hz, 1 H) 7.9 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 8.2 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.3 (s, 1 H) 9.2 (s, 1 H) 9.3 (s, 1 H)。
【０２８９】
実施例６０
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル
実施例５９に記述された実験手順に従って、製造例３７の表題生成物および臭化２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)エチルから固体(６５％)として得られた。
融点１２２.２−１２３.８℃
δ(DMSO-d6): 1.3 (m, 12 H) 2.4 (d, J=5.4 Hz, 2 H) 2.7 (d, J=14.5 Hz, 2 H) 6.6 (s, 2 H) 7.0 (d, J=4.6 Hz, 1 H) 7.4 (s, 1 H) 7.5 (m, 1 H) 7.7 (d, J=7.5 Hz, 1 H) 7.8 (d, J=7.5 Hz, 1 H) 7.9 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 8.2 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 8.2 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 8.3 (s, 1 H) 9.2 (s, 1 H) 9.3 (s, 1 H)。
【０２９０】
実施例６１
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−エトキシ−２−オキソエチル
実施例５９に記述された実験手順に従って、製造例３７の表題生成物およびブロモ酢酸エチルから固体(５０％)として得られた。
融点１６１.４−１６１.９℃。
δ(DMSO-d6): 1.1 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.4 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 3.1 (s, 2 H) 3.9 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.2 (t, J=7.1 Hz, 2 H) 7.2 (dd, J=4.9, 1.4 Hz, 1 H) 7.5 (m, 2 H) 7.8 (m, 2 H) 8.0 (m, 1 H) 8.2 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 8.3 (s, 1 H) 9.3 (s, 1 H) 9.4 (s, 1 H)。
【０２９１】
実施例６２
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(ベンジルオキシ)−２−オキソエチル
実施例５９に記述された実験手順に従って、製造例３７の表題生成物およびブロモ酢酸ベンジルから固体(４９％)として得られた。
融点１５０.０−１５０.７℃。
δ(DMSO-d6): 1.4 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 3.2 (s, 2 H) 4.2 (q, J=6.9 Hz, 2 H) 5.0 (s, 2 H) 7.2 (dd, J=4.9, 1.4 Hz, 2 H) 7.2 (dd, J=4.9, 1.4 Hz, 1 H) 7.3 (m, 2 H) 7.5 (m, 3 H) 7.7 (m, 1 H) 7.8 (m, 1 H) 8.0 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 8.2 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 8.3 (s, 1 H) 9.2 (s, 1 H) 9.4 (s, 1 H)。
【０２９２】
実施例６３
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸４−フルオロベンジル
実施例５９に記述された実験手順に従って、製造例３６の表題生成物および臭化４−フルオロベンジルから固体(３０％)として得られた。
融点１９６.８−１９７.４℃。
δ(DMSO-d6): 1.4 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 3.8 (s, 2 H) 4.2 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 6.8 (m, 3 H) 6.9 (dd, J=5.2, 3.6 Hz, 1 H) 7.0 (m, 2 H) 7.6 (dd, J=5.2, 1.1 Hz, 1 H) 7.8 (m, 2 H) 8.0 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.2 (d, J=7.4 Hz, 1 H) 8.4 (s, 1 H) 9.3 (s, 1 H) 9.4 (s, 1 H)。
【０２９３】
実施例６４
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸４−(メトキシカルボニル)ベンジル
実施例５９に記述された実験手順に従って、製造例３６の表題生成物および４−ブロモメチル安息香酸メチルから固体(９１％)として得られた。
融点１７７.０−１７７.４℃。
δ(DMSO-d6): 1.4 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 3.8 (s, 3 H) 3.9 (s, 2 H) 4.2 (q, J=7.3 Hz, 2 H) 6.8 (m, 5 H) 7.6 (dd, J=5.2, 1.1 Hz, 1 H) 7.8 (m, 3 H) 8.0 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 8.2 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 8.4 (s, 1 H) 9.3 (s, 1 H) 9.4 (s, 1 H)。
【０２９４】
実施例６５
１−エチル−３−(４−メチルフェニル)−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチル
無水ジオキサン(８ｍｌ)中の製造例４２の表題化合物(８００ｍｇ、２.６６ｍｍｏｌ)、３−ブロモピリジン(５０４ｍｇ、３.１９ｍｍｏｌ)、無水ヨウ化第一銅(５１ｍｇ、０.２６６ｍｍｏｌ)、Ｎ,Ｎ'−ジメチルエチレンジアミン(４７ｍｇ、０.５３１ｍｍｏｌ)および炭酸カリウム(７３３ｍｇ、５.３１ｍｍｏｌ)の攪拌した混合液を、封管の中で１３５℃で終夜加熱した。反応混合液をCelite[登録商標]のパッドを通してろ過し、溶媒を減圧下に除去して、残渣をカラムクロマトグラフィー(Biotage[登録商標]カートリッジＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ５０：５０〜０：１００)により精製して、表題化合物を褐色の固体(４４０ｍｇ、４４％収率)として得た。
LRMS: m/Z 379 (M+1)+。
保持時間：１５分。
δ(DMSO-d6): 0.72 (t, 3H), 1.34 (t, 3H), 2.31 (s, 3H), 3.24 (q, 2H), 4.16 (q, 2H), 7.19 (s, 4H), 7.32 (m, 1H), 7.48 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.17 (s, 1H)。
【０２９５】
実施例６６
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−３−(４−メチルフェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチル
実施例６５の手順に従って、製造例４２の表題化合物および４−ブロモイソキノリンから固体(４５％)として得られた。
δ(DMSO-d6): 0.34 (t, 3H), 1.38 (t, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.70 (q, 2H), 4.22 (q, 2H), 7.13 (s, 4H), 7.73 (t, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 9.24 (s, 1H)。
LRMS: m/Z 429 (M+1)+。
保持時間：１６分。
【０２９６】
実施例６７
１−エチル−３−(４−メチルフェニル)−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチル
実施例６５の手順に従って、製造例４２の表題化合物および４−メチル−３−ブロモピリジンから固体(５３％)として得られた。
δ(DMSO-d6): 0.72 (t, 3H), 1.34 (t, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.10 (q, 2H), 4.18 (q, 2H), 7.17 (s, 4H), 7.28 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.85 (s, 1H)。
LRMS: m/Z 393 (M+1)+。
保持時間：１５分。
【０２９７】
実施例６８
１−エチル−３−(４−メチルフェニル)−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸[(２,２−ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル
ＤＭＦ(２.５ｍｌ)中の製造例４３の表題化合物(１２４ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ)の溶液に、ピバリン酸クロロメチル(６３ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ) およびジイソプロピルエチルアミン(５８ｍｇ、０.４５ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合液を６０℃で３時間攪拌した。混合液を水(５０ｍｌ)の中に注いで、酢酸エチル(２０ｍｌ×３)で抽出した。合併した有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥させて、減圧下に蒸発させて、油を与え、それをカラムクロマトグラフィー(Biotage[登録商標]カートリッジＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ５０：５０〜０：１００)により精製して、表題化合物を固体(７３ｍｇ、４５％収率)として得た。
LRMS: m/Z 465 (M+1)+。
保持時間：１７分。
δ(DMSO-d6): 1.01 (s, 9H), 1.33 (t, 3H), 2.30 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 4.82 (s, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.52 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.33 (s, 1H)。
【０２９８】
実施例６９
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−３−(４−メチルフェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸[(２,２−ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル
実施例６８の手順に従って、製造例４４の表題化合物から固体(４１％)として得られた。
LRMS: m/Z 515 (M+1)+。
保持時間：１８分。
δ(DMSO-d6): 0.90 (s, 9H), 1.38 (t, 3H), 2.26 (s, 3H), 4.18 (s, 2H), 4.21 (q, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.75 (t, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.41 (s, 1H)。
【０２９９】
実施例７０
１−エチル−３−(４−メチルフェニル)−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸[(２,２−ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル
実施例６８の手順に従って、製造例４５の表題化合物から固体(３２％)として得られた。
LRMS: m/Z 479 (M+1)+。
保持時間：１８分。
δ(DMSO-d6): 1.00 (s, 9H), 1.34 (t, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 4.69 (s, 2H), 7.14 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.32 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 9.04 (s, 1H)。
【０３００】
実施例７１
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−[(イソプロポキシカルボニル)オキシ]エチル
ＤＭＦ２ｍｌ中の製造例２８の表題化合物(１００ｍｇ、０.２９８ｍｍｏｌ)および製造例４６からの表題化合物(９２ｍｇ、０.３５６ｍｍｏｌ)の溶液に、炭酸カリウム(５４ｍｇ、０.３８７ｍｍｏｌ)を加えて、混合液を６０℃で３時間攪拌した。反応混合液を酢酸エチル(１００ｍｌ)で希釈して、水、食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥させた。溶媒の減圧下の除去は、褐色の油３００ｍｇを与え、それをカラムクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ１：１)により精製して、表題化合物を黄色の油として得た。それをジイソプロピルエーテル(１０ｍｌ)中で結晶化して、白色の固体(４５ｍｇ、５７％収率)を得た。
LRMS: m/Z 467 (M+1)+。
保持時間：１６分。
δ(DMSO-d6): 0.84 (d, 3H), 1.19 (t, 6H), 1.34 (t, 3H), 4.17 (q, 2H), 4.67 (m, 1H), 5.80 (q, 1H), 7.28-7.40 (m, 6H), 7.49 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 9.36 (s, 1H)。
【０３０１】
実施例７２
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−[(イソプロポキシカルボニル)オキシ]エチル
実施例７１の手順に従って、製造例３０の表題化合物および製造例４６からの表題化合物から固体(５０％)として得られた。
LRMS: m/Z 517 (M+1)+。
保持時間：１８分。
δ(DMSO-d6): 1.01 (d, 3H), 1.12 (t, 6H), 1.37 (t, 3H), 4.21 (q, 2H), 4.55 (m, 1H), 5.30 (q, 1H), 7.24-7.40 (m, 5H), 7.72 (t, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 9.38 (bs, 1H)。
【０３０２】
実施例７３
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−[(イソプロポキシカルボニル)オキシ]エチル
実施例７１の手順に従って、製造例２９の表題化合物および製造例４６からの表題化合物から固体(７３％)として得られた。
LRMS: m/Z 481 (M+1)+。
保持時間：１６分。
δ(DMSO-d6): 0.87 (d, 3H), 1.18 (d, 3H), 1.19 (d, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.35 (t, 3H), 4.18 (q, 2H), 4.65 (m, 1H), 5.60 (q, 1H), 7.24-7.40 (m, 6H), 8.22 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 9.03 (s, 1H)。
【０３０３】
実施例７４
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル
実施例７１の手順に従って、製造例２８の表題化合物および製造例４７の表題化合物から固体(２３％)として得られた。
LRMS: m/Z 507 (M+1)+。
保持時間：１８分。
δ(DMSO-d6): 0.85 (d, 3H), 1.34 (t, 3H), 1.20-1.50 (m, 6 H), 1.62 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 4.18 (q, 2H), 4.45 (m, 1H), 5.80 (q, 1H), 7.28-7.40 (m, 6H), 7.49 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 9.35 (s, 1H)。
【０３０４】
実施例７５
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル
実施例７１の手順に従って、製造例３０の表題化合物および製造例４７からの表題化合物から固体(５４％)として得られた。
LRMS: m/Z 557 (M+1)+。
保持時間：１９分。
δ(DMSO-d6): 0.41 (d, 3H), 1.20-1.45 (m, 6H), 1.37 (t, 3H), 1.57 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 4.21 (q, 2H), 4.32 (m, 1H), 5.29 (q, 1H), 7.24-7.35 (m, 5H), 7.72 (t, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 9.38 (bs, 1H)。
【０３０５】
実施例７６
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル
実施例７１の手順に従って、製造例２９の表題化合物および製造例４７からの表題化合物から固体(４６％)として得られた。
LRMS: m/Z 521 (M+1)+。
保持時間：１９分。
δ(DMSO-d6): 0.89 (d, 3H), 1.20-1.50 (m, 6H), 1.35 (t, 3H), 1.62 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 4.43 (m, 1H), 5.57 (q, 1H), 7.24-7.40 (m, 6H), 8.23 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 9.07 (s, 1H)。
【０３０６】
実施例７７
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(チエノ[２,３−ｃ]ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチル
実施例１５の実験手順に従って、製造例４の表題化合物および３−ブロモチエノ[２,３−ｃ]ピリジン(S. Gronowitz, E. Sandberg. Arkiv foer Kemi Band 32 nr21, 1970)から固体(１０％)として得られた。
LRMS: m/Z 421 (M+1)+。
保持時間：１３分。
δ(CDCl3): 0.50 (t, 3H), 1.47 (t, 3H), 3.15 (q, 2H), 4.34 (q, 2H), 7.35 (m, 4H), 7.43 (m, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 9.12 (s, 1H)。
【０３０７】
実施例７８
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(チエノ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチル
実施例１５の実験手順に従って、製造例４の表題化合物および３−ブロモチエノ[２,３−ｂ]ピリジン(Klemm L.H., Merrill R. E., Lee F.H.W., Klopfenstein, C.E. Journal of Heterocuclic Chemistry 1974, 11(2), 205-209)から固体(１６％)として得られた。
LRMS: m/Z 421 (M+1)+。
保持時間：９.２分(クロマトグラフィーＢ法)。
δ(CDCl3): 0.57 (t, 3H), 1.52 (t, 3H), 3.25 (q, 2H), 4.39 (q, 3H), 7.39 (m, 6H), 7.79 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.68 (s, 1H)。
【０３０８】
実施例７９
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(チエノ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸[(２,２−ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル
実施例１７の手順に従って、製造例４９の表題化合物から固体(１０％)として得られた。
LRMS: m/Z 507 (M+1)+。
保持時間：１８分。
δ(CDCl3): 1.09 (s, 9H), 2.05 (t, 3H), 4.39 (q, 2H), 4.70 (s, 2H), 7.38 (m, 6H), 7.97 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.72 (s, 1H)。
【０３０９】
実施例８０〜８５
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸７−エトキシ−７−オキソヘプチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸６−エトキシ−６−オキソヘキシル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸３−アミノ−３−オキソプロピル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸ベンジル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸４−(メトキシカルボニル)ベンジル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸４−フルオロベンジル
これらの表題化合物を、実施例５９の手順に従って、製造例３７の表題化合物および対応する臭化物もしくは塩化物から合成した。ＥＳＩ／ＭＳデータおよびＨＰＬＣの保持時間を表２に要約する。
【０３１０】
【表４０】
2008503531.tif 000046
【０３１１】
実施例８６〜９５
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−エトキシ−２−オキソエチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(ベンジルオキシ)−２−オキソエチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸ベンジル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸４−(メトキシカルボニル)ベンジル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸４−フルオロベンジル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸６−エトキシ−６−オキソヘキシル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸７−エトキシ−７−オキソヘプチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(アセチルオキシ)メチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸[(イソプロポキシカルボニル)オキシ]メチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}メチル
これらの表題化合物を、実施例５０の手順に従って、製造例３５の表題化合物および対応する臭化物もしくは塩化物から合成した。ＥＳＩ／ＭＳデータおよびＨＰＬＣの保持時間を表３に要約する。
【０３１２】
【表４１】
2008503531.tif 000047
【０３１３】
実施例９６〜１０２
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸４−フルオロベンジル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸４−(メトキシカルボニル)ベンジル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸７−エトキシ−７−オキソヘプチル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸６−エトキシ−６−オキソヘキシル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(アセチルオキシ)メチル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸[(イソプロポキシカルボニル)オキシ]メチル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}メチル
これらの表題化合物を、実施例５０の手順に従って、製造例５０の表題化合物および対応する臭化物もしくは塩化物から合成した。ＥＳＩ／ＭＳデータおよびＨＰＬＣの保持時間を表４に要約する。
【０３１４】
【表４２】
2008503531.tif 000048
【０３１５】
実施例１０３〜１０７
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸６−エトキシ−６−オキソヘキシル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸７−エトキシ−７−オキソヘプチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(アセチルオキシ)メチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸[(イソプロポキシカルボニル)オキシ]メチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−(２−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}メチル
これらの表題化合物を、実施例５３の手順に従って、製造例３６の表題化合物および対応する臭化物もしくは塩化物から合成した。ＥＳＩ／ＭＳデータおよびＨＰＬＣの保持時間を表５に要約する。
【０３１６】
【表４３】
2008503531.tif 000049
【０３１７】
実施例１０８
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチル
実施例４３に記述された実験手順に従って、製造例２６の表題生成物および３−ブロモピリジンから固体(３９％)として得られた。
融点１４７.５−１４８.２℃。
LRMS: m/Z 471 (M+1)+。
保持時間：１３分。
【０３１８】
実施例１０９〜１１８
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(アセチルオキシ)エチル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−エトキシ−２−オキソエチル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(ベンジルオキシ)−２−オキソエチル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸ベンジル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸４−フルオロベンジル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸４−(メトキシカルボニル)ベンジル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸７−エトキシ−７−オキソヘプチル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸６−エトキシ−６−オキソヘキシル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}メチル
これらの表題化合物を、実施例５０の手順に従って、製造例５０の表題化合物および対応する臭化物もしくは塩化物から合成した。ＥＳＩ／ＭＳデータおよびＨＰＬＣの保持時間を表６に要約する。
【０３１９】
【表４４】
2008503531.tif 000050
【０３２０】
実施例１１９
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチル
実施例４３に記述された実験手順に従って、製造例２６の表題生成物および３−ブロモ−４−メチルピリジンから固体(２６％)として得られた。
融点１８２.６−１８３.４℃。
LRMS: m/Z 385 (M+1)+。
保持時間：１４分。
【０３２１】
実施例１２０〜１２９
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(アセチルオキシ)エチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−エトキシ−２−オキソエチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(ベンジルオキシ)−２−オキソエチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸ベンジル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸３−アミノ−３−オキソプロピル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸４−フルオロベンジル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸４−(メトキシカルボニル)ベンジル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸７−エトキシ−７−オキソヘプチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸６−エトキシ−６−オキソヘキシル
これらの表題化合物を、実施例５０の手順に従って、製造例５１の表題化合物および対応する臭化物もしくは塩化物から合成した。ＥＳＩ／ＭＳデータおよびＨＰＬＣの保持時間を表７に要約する。
【０３２２】
【表４５】
2008503531.tif 000051
【０３２３】
実施例１３０および１３１
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル鏡像異性体１
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル鏡像異性体２
メタノール(３２ｍＬ)中の実施例７６の表題生成物(１.２８ｇ)の溶液を、３００ｎｍ
でのＵＶ検出を持って１７ｍＬ／分でアセトニトリル(ギ酸０.１％を含む)／水、９：１で溶離している、Chiralpak AD-H半分取(２５０×２０ｍｍ、５μｍ)ＨＰＬＣカラムの上に注入(３２×１ｍＬ)した。４.８分の保持時間を有する更に早く溶離している鏡像異性体(鏡像異性体１、実施例１３０)および６.６分の保持時間を有する更に遅く溶離している鏡像異性体(鏡像異性体２、実施例１３１)を持って、鏡像異性体を分離した。溶離液を濃縮して、鏡像異性体を白色の固体として得た：鏡像異性体１(３３５ｍｇ)、鏡像異性体２(３０４ｍｇ)。
実施例１３０、鏡像異性体１
LRMS: m/Z 521 (M+1)+。
保持時間(１ｍＬ／分でアセトニトリル(０.１％ＡｃＯＨを含む)／水、９：１で溶離している、Chiralpak AD-H(２５０×４.６ｍｍ)分析用ＨＰＬＣカラムを用いるクロマトグラフィー分析)：４.０分。
ｅｅ：１００％
実施例１３１、鏡像異性体２
LRMS: m/Z 521 (M+1)+。
保持時間(１ｍＬ／分でアセトニトリル(０.１％ＡｃＯＨを含む)／水、９：１で溶離している、Chiralpak AD-H(２５０×４.６ｍｍ)分析用ＨＰＬＣカラムを用いるクロマトグラフィー分析)：５.４分。
ｅｅ：９９.５％
【０３２４】
実施例１３２および１３３
(−)−１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(−)−１−{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル
(＋)−１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(＋)−１−{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル
メタノール(２０ｍＬ)中の実施例７４の表題生成物(２.００ｇ)の溶液を、３００ｎｍ
でのＵＶ検出を持って１７ｍＬ／分でアセトニトリル(ギ酸０.１％を含む)／水、９：１で溶離している、Chiralpak AD-H半分取(２５０×２０ｍｍ、５μｍ)ＨＰＬＣカラムの上に注入(２０×１ｍＬ)した。５.５分の保持時間を有する更に早く溶離している鏡像異性体(鏡像異性体１、実施例１３２)および８.０分の保持時間を有する更に遅く溶離している鏡像異性体(鏡像異性体２、実施例１３３)を持って、鏡像異性体を分離した。溶離液を濃縮して、鏡像異性体を白色の固体として得た：鏡像異性体１(８０８ｍｇ)、鏡像異性体２(７６７ｍｇ)。
実施例１３２、鏡像異性体１
LRMS: m/Z 507 (M+1)+。
保持時間(１ｍＬ／分でヘキサン／エタノール、６：４で溶離している、Chiralpak AD-H(２５０×４.６ｍｍ)分析用ＨＰＬＣカラムを用いるクロマトグラフィー分析)：９.７分。
ｅｅ：９８.１％
[＜]Ｄ＝−５２.６(ｃ １.０、ＡｃＣＮ)
実施例１３３、鏡像異性体２
LRMS: m/Z 507 (M+1)+。
保持時間(１ｍＬ／分でヘキサン／エタノール、６：４で溶離している、Chiralpak AD-H(２５０×４.６ｍｍ)分析用ＨＰＬＣカラムを用いるクロマトグラフィー分析)：１５.１分。
ｅｅ：９９.３％
[＜]Ｄ＝＋５７.９(ｃ １.０、ＡｃＣＮ)
【０３２５】
実施例１３４
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−{[(１−エチルプロポキシ)カルボニル]オキシ}エチル
実施例７１の手順に従って、製造例２９の表題化合物および炭酸１−クロロ−エチルエステル１−エチル−プロピルエステルから固体(４６％)として得られた。
融点９５.８−９６.１℃。
δ(DMSO-d6): 0.74 (t, 3H), 0.81 (t, 3H), 0.91 (d, 3H), 1.35 (t, 3H), 1.53 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 4.18 (m, 2H), 4.38 (m, 1H), 5.52 (q, 1H), 7.26-7.37 (m, 6H), 8.23 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 9.03 (s, 1H)。
【０３２６】
実施例１３５
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(アセチルオキシ)エチル
実施例７１の手順に従って、製造例２９の表題化合物および酢酸ブロモメチルエステルから固体(７１％)として得られた。
LRMS: m/Z 423 (M+1)+。
保持時間：１４分。
【０３２７】
実施例１３６
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}メチル
実施例７１の手順に従って、製造例２９の表題化合物および炭酸クロロメチルエステルシクロヘキシルエステルから固体(２１％)として得られた。
融点１１３.９−１１４.８℃。
δ(DMSO-d6): 1.20-1.40 (m, 9H), 1.62 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 4.48 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 7.25-7.36 (m, 6H), 8.22 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 9.07 (s, 1H)。
【０３２８】
実施例１３７
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(イソブチリルオキシ)メチル
実施例７１の手順に従って、製造例２９の表題化合物およびイソ酪酸クロロメチルエステルから固体(３８％)として得られた。
融点１６２.３−１６３.１℃。
δ(DMSO-d6): 0.95 (d, 6H), 1.33 (t, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.32 (quint, 1H), 4.16 (q, 2H), 4.68 (s, 2H), 7.25-7.36 (m, 6H), 8.21 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 9.05 (s, 1H)。
【０３２９】
実施例１３８
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸[(イソプロポキシカルボニル)オキシ]メチル
実施例７１の手順に従って、製造例２９の表題化合物および炭酸クロロメチルエステルイソプロピルエステルから固体(２０％)として得られた。
融点１４５.６−１４７.０℃。
δ(DMSO-d6): 1.21 (d, 6H), 1.33 (t, 2H), 2.22 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 4.70 (m, 3H), 7.25-7.37 (m, 6H), 8.22 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 9.08 (s, 1H)。
【０３３０】
実施例１３９
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−{[(１−エチルプロポキシ)カルボニル]オキシ}エチル
実施例７１の手順に従って、製造例２９の表題化合物および炭酸クロロメチルエステル１−エチル−プロピルエステルから固体(９％)として得られた。
融点１２３.７−１２４.３℃。
δ(DMSO-d6): 0.81 (t, 6H), 1.33 (t, 3H), 1.55 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 4.46 (m, 1H), 4.72 (s, 1H), 7.26-7.37 (m, 6H), 8.23 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 9.09 (s, 1H)。
【０３３１】
実施例１４０
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(ブチリルオキシ)メチル
実施例７１の手順に従って、製造例２９の表題化合物および酪酸クロロメチルエステルから固体(１０％)として得られた。
融点１１７.１−１１７.９℃。
LRMS: m/Z 451 (M+1)+。
保持時間：１６分。
【０３３２】
実施例１４１
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(プロピオニルオキシ)メチル
実施例７１の手順に従って、製造例２９の表題化合物およびプロピオン酸クロロメチルエステルから固体(４４％)として得られた。
融点１６３.１−１６４.２℃。
δ(DMSO-d6): 0.92 (t, 3H), 1.34 (t, 3H), 2.21 (q, 2H), 2.22 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 4.71 (s, 2H), 7.26-7.37 (m, 6H), 8.22 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 9.05 (s, 1H)。
【０３３３】
実施例１４２
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソール−４−イル)メチル
実施例７１の手順に従って、製造例２９の表題化合物および４−クロロメチル−５−メチル−[１,３]ジオキソール−２−オンから固体(８２％)として得られた。
融点１９７.３−１９８.１℃。
LRMS: m/Z 463 (M+1)+。
保持時間：１４分。
【０３３４】
実施例１４３
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−{[(１−エチルプロポキシ)カルボニル]オキシ}エチル
実施例１７の実験手順に従って、製造例３０の表題生成物および炭酸１−クロロ−エチルエステル１−エチル−プロピルエステルから固体(２７％)として得られた。
融点１２６.８−１２７.３℃。
δ(DMSO-d6): 0.41 (d, 3H), 0.67 (t, 3H), 0.75 (t, 3H), 1.38 (t, 3H), 1.47 (m, 4H), 4.25 (m, 2H), 4.30 (m, 1H), 5.22 (q, 1H), 7.32 (m, 5H), 7.74 (t, 1H), 7.82 (t, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 9.39 (s, 1H)。
【０３３５】
実施例１４４
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(ブチリルオキシ)メチル
実施例１７の実験手順に従って、製造例３０の表題生成物および酪酸クロロメチルエステルから固体(３８％)として得られた。
LRMS: m/Z 487 (M+1)+。
保持時間：１７分。
δ(CDCl3): 0.85 (t, 3H), 1.44 (m, 5H), 1.99 (t, 3H), 4.38 (q, 2H), 4.62 (s, 1H), 7.33 (m, 6H), 7.71 (t, 1H), 7.82 (t, 1H), 8.06 (m, 2H), 8.39 (s, 1H), 9.18 (s, 1H)。
【０３３６】
実施例１４５
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(イソブチリルオキシ)メチル
実施例１７の実験手順に従って、製造例３０の表題生成物およびイソ酪酸クロロメチルエステルから固体(３６％)として得られた。ポリマー支持されたジイソプロピルエチルアミンをジイソプロピルエチルアミンの代わりに塩基として使用した。
LRMS: m/Z 487 (M+1)+。
保持時間：１７分。
δ(CDCl3): 0.97 (d, 6H), 1.49 (t, 3H), 2.24 (m, 1H), 4.36 (q, 2H), 4.59 (s, 2H), 7.33 (m, 6H), 7.73 (t, 1H), 7.83 (t, 1H), 8.07 (m, 2H), 8.40 (s, 1H), 9.19 (s, 1H)。
【０３３７】
実施例１４６
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソール−４−イル)メチル
実施例１７の実験手順に従って、製造例３０の表題生成物および４−クロロメチル−５−メチル−[１,３]ジオキソール−２−オンから固体(５９％)として得られた。
融点２０５.５−２０３.２℃
δ(DMSO-d6): 1.38 (t, 3H), 1.70 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 4.22 (q, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.28 (m, 3H), 7.71 (t, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 9.41 (s, 1H)。
【０３３８】
実施例１４７
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}メチル
実施例１７の実験手順に従って、製造例３０の表題化合物および炭酸クロロメチルエステルシクロヘキシルエステルから固体(５９％)として得られた。ポリマー支持されたジイソプロピルエチルアミンを塩基として使用した。
融点１３３.０−１３３.４℃。
δ(DMSO-d6): 1.20-1.40 (m, 9H), 1.62 (m, 2H), 1.75 (m,2H), 4.22 (m, 4H), 4.37 (m, 1H), 7.20-7.35 (m, 5H), 7.40 (t, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 9.45 (s, 1H)。
【０３３９】
実施例１４８
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸[(イソプロポキシカルボニル)オキシ]メチル
実施例１７の実験手順に従って、製造例３０の表題生成物および炭酸クロロメチルエステルイソプロピルエステルから固体(９４％)として得られた。ポリマー支持されたジイソプロピルエチルアミンを塩基として使用した。
融点１３２.０−１３３.０℃。
δ(DMSO-d6): 1.17 (d, 6H), 1.38 (t, 3H), 4.25 (m, 4H), 4.61 (m, 1H), 7.21-7.36 (m, 5H), 7.74 (t, 1H), 7.84 (t, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 9.46(s, 1H)。
【０３４０】
実施例１４９
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸{[(１−エチルプロポキシ)カルボニル]オキシ}メチル
実施例１７の実験手順に従って、製造例３０の表題生成物および炭酸クロロメチルエステル１−エチル−プロピルエステルから固体(２２％)として得られた。ポリマー支持されたジイソプロピルエチルアミンを塩基として使用した。
融点１０９.６−１１０.７℃。
δ(DMSO-d6): 0.77 (t, 6H), 1.38 (t, 3H), 1.48 (m, 4H), 4.22 (m, 4H), 4.35 (m, 1H), 7.21-7.33 (m, 5H), 7.72 (t, 1H), 7.84 (t, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 9.45 (s, 1H)。
【０３４１】
実施例１５０
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−メトキシ−２−オキソエチル
実施例１７の実験手順に従って、製造例３０の表題生成物およびクロロ−酢酸メチルエステルから固体(１０％)として得られた。ポリマー支持されたジイソプロピルエチルアミンを塩基として使用した。
融点１７５.０−１７６.２℃。
δ(DMSO-d6): 1.40 (t, 3H), 3.05 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 4.23 (m, 2H), 7.33 (m, 5H), 7.74 (t, 1H), 7.81 (t, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 9.41 (s, 1H)。
【０３４２】
実施例１５１
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−(アセチルオキシ)エチル
実施例１７の実験手順に従って、製造例３０の表題生成物および酢酸ブロモメチルエステルから固体(１３％)として得られた。ポリマー支持されたジイソプロピルエチルアミンを炭酸カリウムの代わりに塩基として使用した。
融点１３３.５−１３４.４℃。
δ(DMSO-d6): 1.38 (t, 3H), 1.76 (s, 3H), 3.05 (s, 2H), 4.25 (m, 4H), 7.23 (m, 2H), 7.33 (m, 3H), 7.75 (t, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.44 (s, 1H)。
【０３４３】
実施例１５２
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(プロピオニルオキシ)メチル
実施例１７の実験手順に従って、製造例３０の表題生成物およびプロピオン酸クロロメチルエステルから固体(５４％)として得られた。ポリマー支持されたジイソプロピルエチルアミンを塩基として使用した。
融点１２２.７−１２３.４℃。
δ(DMSO-d6): 0.85 (t, 3H), 1.37 (t, 3H), 2.02 (q, 2H), 4.25 (m, 4H), 7.22 (m, 2H), 7.33 (m, 3H), 7.74 (t, 1H), 7.84 (t, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 9.44 (s, 1H)。
【０３４４】
実施例１５３
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(イソブチリルオキシ)メチル
実施例１７の実験手順に従って、製造例２８の表題生成物およびイソ酪酸クロロメチルエステルから固体(８％)として得られた。
LRMS: m/Z 437 (M+1)+。
保持時間：１６分。
【０３４５】
実施例１５４
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸[(イソプロポキシカルボニル)オキシ]メチル
実施例１７の実験手順に従って、製造例２８の表題生成物および炭酸クロロメチルエステルイソプロピルエステルから固体(１６％)として得られた。
LRMS: m/Z 453 (M+1)+。
保持時間：１６分。
δ(DMSO-d6): 1.22 (d, 6H), 1.34 (t, 3H), 4.18 (q, 2H), 4.70 (m, 1H), 4.86 (s, 2H), 7.35 (m, 7H), 8.37 (m, 2H), 9.37 (s, 1H)。
【０３４６】
実施例１５５
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸[(２,２−ジメチルブタノイル)オキシ]メチル
実施例１７の実験手順に従って、製造例２８の表題生成物および２,２−ジメチル−酪酸クロロメチルエステルから固体(２７％)として得られた。
LRMS: m/Z 493 (M+1)+。
保持時間：１７分。
δ(DMSO-d6): 0.67 (t, 3H), 0.98 (s, 6H), 1.34 (m, 5H), 4.18 (m, 2H), 4.81 (s, 2H), 7.32 (m, 6H), 7.45 (m, 2H), 8.39 (s, 1H), 9.38 (s, 1H)。
【０３４７】
実施例１５６
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}メチル
実施例１７の実験手順に従って、製造例２８の表題生成物および炭酸クロロメチルエステルシクロヘキシルエステルから固体(９％)として得られた。
LRMS: m/Z 493 (M+1)+。
保持時間：１７分。
δ(DMSO-d6): 1.34 (m, 9H), 1.64 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 4.18 (q, 2H), 4.48 (m, 1H), 4.86 (s, 2H), 7.32 (m, 6H), 7.50 (m, 1H), 8.36 (m, 2H), 9.37 (s, 1H)。
【０３４８】
実施例１５７
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸{[(１−エチルプロポキシ)カルボニル]オキシ}メチル
実施例１７の実験手順に従って、製造例２８の表題生成物および炭酸クロロメチルエステル１−エチル−プロピルエステルから固体(３３％)として得られた。
LRMS: m/Z 481 (M+1)+。
保持時間：１７分。
δ(DMSO-d6): 0.82 (t, 6H), 1.34 (t, 3H), 1.55 (m, 4H), 4.18 (q, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.85 (s, 2H), 7.34 (m, 6H), 7.51 (m, 1H), 8.37 (m, 2H), 9.38 (s, 1H)。
【０３４９】
実施例１５８
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸[(２−メチルブタノイル)オキシ]メチル
実施例１７の実験手順に従って、製造例２８の表題生成物および２−メチル−酪酸クロロメチルエステルから固体(４７％)として得られた。
LRMS: m/Z 451 (M+1)+。
保持時間：１７分。
【０３５０】
実施例１５９
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸[(ジブトキシホスホリル)オキシ]メチル
実施例１７の実験手順に従って、製造例２８の表題生成物およびリン酸ジブチルエステルクロロメチルエステルから固体(４３％)として得られた。
LRMS: m/Z 559 (M+1)+。
保持時間：１８分。
δ(DMSO-d6): 0.82 (t, 6H), 1.26 (m, 4H), 1.33 (t, 3H), 1.50 (m, 4H), 3.85 (m, 4H), 4.17 (q, 2H), 4.68 (d, 2H), 7.34 (m, 6H), 7.48 (m, 1H), 8.35 (m, 2H), 9.40 (s, 1H)。
【０３５１】
実施例１６０
１−エチル−３−(４−フルオロフェニル)−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸{[(１−エチルプロポキシ)カルボニル]オキシ}メチル
実施例１７の実験手順に従って、製造例３３の表題生成物および炭酸クロロメチルエステル１−エチル−プロピルエステルから固体(４４％)として得られた。
LRMS: m/Z 499 (M+1)+。
保持時間：１８分。
δ(DMSO-d6): 0.82 (t, 6H), 1.34 (t, 3H), 1.54 (m, 4H), 4.18 (q, 2H), 4.43 (m, 1H), 4.89(s, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.34 (m, 3H), 7.50 (m, 1H), 8.36 (m, 2H), 9.40 (s, 1H)。
【０３５２】
実施例１６１
１−エチル−３−(４−フルオロフェニル)−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}メチル
実施例１７の実験手順に従って、製造例２８の表題生成物および炭酸クロロメチルエステルシクロヘキシルエステルから固体(５０％)として得られた。
LRMS: m/Z 511 (M+1)+。
保持時間：１８分。
δ(DMSO-d6): 1.34 (M, 7H), 1.48 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 4.17 (q, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.90 (s, 2H), 7.16 (M, 2H), 7.33 (m, 3H), 7.51 (m, 1H), 8.35 (m, 2H), 9.40 (s, 1H)。
【０３５３】
実施例１６２
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸クロロメチル
水１５ｍｌおよびジクロロメタン１５ｍｌ中の製造例２８の表題化合物(６７２ｍｇ、２ｍｍｏｌ)、硫酸水素テトラブチルアンモニウム(６８ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ)および炭酸水素ナトリウム(６７２ｍｇ、８ｍｍｏｌ)の溶液に０℃で、クロロ硫酸クロロメチルエステル(２４７μｌ、２,４ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を０℃で３０分そして室温で５時間攪拌した。有機層を分離し、水、食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥させた。溶媒の減圧下の除去は、褐色の固体６５０ｍｇを与え、それをカラムクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２)により精製して、表題化合物を黄色の固体(５２０ｍｇ、６８％収率)として得た。
LRMS: m/Z 385 (M+1)+。
保持時間：１４分。
δ(DMSO-d6): 1.35 (t, 3H), 4.18 (q, 2H), 5.01 (s, 2H), 7.28-7.41 (m, 5H), 7.50 (m, 2H), 8.36 (m, 2H), 9.44 (s, 1H)。
【０３５４】
実施例１６３
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸クロロメチル
実施例１６２の手順に従って、製造例２９の表題生成物から固体(５６％)として得られた。
LRMS: m/Z 399 (M+1)+。
保持時間：１５分。
δ(DMSO-d6): 1.35 (t, 3H), 2.22 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 4.85 (s, 2H), 7.28-7.38 (m, 6H), 8.21 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 9.12 (s, 1H)。
【０３５５】
実施例１６４
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸クロロメチル
実施例１６２の手順に従って、製造例３０の表題生成物から固体(６４％)として得られた。
LRMS: m/Z 435 (M+1)+。
保持時間：１６分。
δ(DMSO-d6): 1.39 (t, 3H), 4.23 (q, 2H), 4.42 (s, 2H), 7.23-7.35 (m, 5H), 7.74 (ddd, 1H), 7.84 (ddd, 1H), 7.96 (dd, 1H), 8.17 (dd, 1H), 8.30 (d, 1H), 9.22 (d, 1H), 9.50 (s, 1H)。
【０３５６】
実施例１６５
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸ヨードメチル
アセトン８ｍｌ中の実施例１６２の表題化合物(２００ｍｇ、０.５２ｍｍｏｌ)およびヨウ化ナトリウム(１３０ｍｇ、０.８６ｍｍｏｌ)の溶液を、室温で２０時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去して、ジクロロメタンを加えた。有機層をＮａ２Ｓ２Ｏ３、水、食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥させた。溶媒の減圧下の除去は、黄色の生成物１００ｍｇを得た(３０％)。
LRMS: m/Z 477 (M+1)+。
保持時間：１６分。
【０３５７】
実施例１６６
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸フルオロメチル
アセトン４ｍｌ中の実施例１４の表題化合物(２００ｍｇ、０.５２ｍｍｏｌ)の溶液に、フッ化銀(Ｉ)(９８ｍｇ、０,７８)を部分的に加えた。混合液を室温で２０時間攪拌した。混合液を酢酸エチル３０ｍｌで希釈して、Zelite[登録商標]を通してろ過した。溶媒を減圧下に除去した。逆相カラムクロマトグラフィー(Biotage[登録商標] 25M C18分取クロマトグラフィーカラム０％ＡｃＣＮ〜１００％ＡｃＣＮのＨ２Ｏ：ＡｃＣＮグラジエント)による精製は、表題化合物を固体(１８ｍｇ、１１％収率)として得た。
LRMS: m/Z 369 (M+1)+。
保持時間：１３分。
【０３５８】
実施例１６７〜１７６
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−{[(１−エチルプロポキシ)カルボニル]オキシ}エチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソール−４−イル)メチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸({Ｎ−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−Ｌ−バリル}オキシ)メチル
Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシン酸({[１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−イル]カルボニル}オキシ)メチル
モルホリン−４−カルボン酸({[１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−イル]カルボニル}オキシ)メチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸{[(メチルアミノ)カルボニル]オキシ}メチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸{[(ジメチルアミノ)カルボニル]オキシ}メチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(プロピオニルオキシ)メチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(ペンタノイルオキシ)メチル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２−オキソ−１,３−ジオキソラン−４−イル
これらの表題化合物を、実施例１７の手順に従って、製造例２８の表題化合物および対応する臭化物もしくは塩化物から合成した。ＥＳＩ／ＭＳデータおよびＨＰＬＣの保持時間を表８に要約する。
【０３５９】
【表４６】
2008503531.tif 000052
【０３６０】
実施例１７７
１−エチル−５−[(１,７−ナフチリジン−５−イルアミノ)]−６−オキソ−３−(３−チエニル)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチル
実施例４３に記述された実験手順に従って、製造例４の表題生成物および５−ブロモ−[１,７]−ナフチリジンから固体(４８％)として得られた。
LRMS: m/Z 416 (M+1)+。
保持時間(クロマトグラフィーＢ法)：９.２分。
【０３６１】
実施例１７８
１−エチル−５−(１,７−ナフチリジン−５−イルアミノ)−６−オキソ−３−フェニル−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１−{[(１−シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル
実施例１７の実験手順に従って、製造例５２の表題生成物および炭酸シクロヘキシルエステル１−クロロ−エチルエステルから固体(２０％)として得られた。
融点１１１.８−１１３.７℃。
δ(DMSO-d6): 0.51 (d, 3H), 1.25-1.39 (m, 9H), 1.62 (m, 2H), 1.75 (m,2H), 4.18 (m, 2H), 4.32 (m, 1H), 5.42 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.34 (m, 3H), 7.81 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.43 (d,1H), 9.08 (m, 1H), 9.26 (1H), 9.49 (s, 1H)。
【０３６２】
以下の実施例は、本発明にしたがう医薬組成物を例示する。
【０３６３】
組成物例
組成物例１
錠剤の製造例
【表４７】
2008503531.tif 000053
【０３６４】
混合機械を用いて、本発明の化合物１５ｇを乳糖３４０.８ｇおよび微結晶セルロース８５.２ｇと混合する。混合物をローラーコンパクターを用いる圧縮成形に付して、フレーク様圧縮物質を与える。フレーク様圧縮物質をハンマーミルを用いて粉砕して、粉砕された物質を２０メッシュの篩を通してふるい分けする。無水軽ケイ酸の４.５ｇ部分およびステアリン酸マグネシウム４.５ｇをふるい分けした物質に加えて、混合する。混合生成物を直径７.５ｍｍのうす／きねシステムを備えた錠剤製造機械に付して、それによりそれぞれが重量で１５０ｍｇを有する３,０００個の錠剤を得る。
【０３６５】
組成物例２
コーティング錠剤の製造例
【表４８】
2008503531.tif 000054
【０３６６】
流動床造粒機械を用いて、本発明の化合物１５ｇを乳糖２８５.６ｇおよびトウモロコシでんぷん１２２.４ｇと混合する。別に、ポリビニルピロリドン２２.５ｇを水１２７.５ｇ中に溶解して、結合溶液を調製する。流動床造粒機械を用いて、結合溶液を上の混合物の上に噴霧して、顆粒を与える。ステアリン酸マグネシウムの４.５ｇ部分を得られた顆粒に加えて、混合する。得られた混合物を直径６.５ｍｍのうす／きね両凹面システムを備えた錠剤製造機械に付して、それによりそれぞれが重量で１５０ｍｇを有する３,０００個の錠剤を得る。
【０３６７】
別に、水７２.６ｇの中にヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０  ６.９ｇ、ポリエチレングリコール６０００  １.２ｇ、二酸化チタン３.３ｇおよび精製タルク２.１ｇを懸濁することにより、コーティング溶液を調製する。High Coatedを用いて、上で調製された３,０００個の錠剤をコーティング溶液でコーティングして、それぞれが重量で１５４.５ｍｇを有するフイルムコーティング錠剤を与える。
【０３６８】
組成物例３
カプセルの製造例
【表４９】
2008503531.tif 000055
【０３６９】
活性化合物２５ｇ、乳糖一水和物１Ｋｇ、コロイド状二酸化ケイ素１０ｇ、トウモロコシでんぷん１００ｇおよびステアリン酸マグネシウム２０ｇを混合する。混合物を６０メッシュの篩を通してふるい分けして、次いで、５,０００個のゼラチンカプセルの中に充填する。
【０３７０】
組成物例４
クリームの製造例
【表５０】
2008503531.tif 000056
水中油エマルジョンクリームを、従来の方法を用いて、上でリストされる成分で調製する。
【国際調査報告】
2008503531.tif 000058
2008503531.tif 000059
2008503531.tif 000060