(57)【要約】本発明の一態様は、ＢＣＬタンパク質に結合し、ＢＣＬ機能を阻害するする複素環化合物に関する。本発明のさらなる態様は、本発明の複素環化合物を含有する組成物に関する。本発明は、癌等の過剰増殖に関連する障害を治療および調節するための方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１：
【化１】
2008503489.tif 000576
１
で示される化合物またはその製薬的に許容される塩、溶媒和物、または水和物。
［式中、
Ｙは−Ｃ（Ｒ9）2−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、または−Ｃ（＝ＮＲ10）−；
Ｘは−Ｎ（Ｒ11）−、場合により置換されたフェニル基、または結合；
Ｘ’は独立にそれぞれＯ、Ｎ（Ｒ10）、またはＳ；
Ｍは０、１、２、３、４、５、または６；
ｎは独立にそれぞれ０、１、２、３、４、５、または６；
Ｒ1はアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、式１ａまたは１ｂを有する：
【化２】
2008503489.tif 000577
［式中、
Ｒ12は独立にそれぞれＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはアラルキル；ここでＲ12の任意の２つが共有結合で連結していてもよく；
Ａｒ1は６〜１４個の環原子を有する単環系または二環式のアリール；または５〜１４個の環原子を有する単環系または二環式のアリールであって、その１、２または３個の環原子は独立に、ＯまたはＮ；
Ｗは結合；または２価アルキル、アルケニル、またはアルキニル鎖；
Ｚは結合、−（Ｃ（Ｒ12）2）n−、または−Ｘ’（Ｃ（Ｒ12）2）n−；
Ｒ13およびＲ14は独立にＨ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、または−Ａ1−Ａ2−Ａ3；または13およびＲ14は一緒になって単環系または多環系を形成し；または13およびＲ14はＲ15と一緒になってシクロアルケニル環、芳香族環、またはヘテロ芳香族環を形成し；
Ｒ15はハライド、ヒドロキシル、アルコキシル、アリール、アリールオキシ、アシルオキシ、−Ｎ（Ｒ10）2、アシルアミノ、アラルキル、ニトロ、アシルチオ、カルボキサミド、カルボキシル、ニトリル、−Ｃまたは10、−ＣＯ2Ｒ10、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ2Ｒ10、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、−Ｎ（Ｒ10）ＳＯ2Ｒ19、−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｘ’）Ｎ（Ｒ19）2、−Ｎ（Ｒ10）（Ｃ（Ｒ9）2）n−Ａ1−Ａ2−Ａ3、−（Ｃ（Ｒ9）2）n−ハロゲン、または−ＣＨ2Ｏ−ヘテロシクリル；または15はＲ13およびＲ14と一緒になってシクロアルケニル環、芳香族環、またはヘテロ芳香族環を形成し；
Ｒ16は独立にそれぞれＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ハライド、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、ニトロ、アシルチオ、カルボキサミド、カルボキシル、ニトリル、−Ｃまたは10、−ＣＯ2Ｒ10、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ2Ｒ10、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、−Ｎ（Ｒ10）ＳＯ2Ｒ10、または−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｘ’）Ｎ（Ｒ10）2；ここで任意のＲ16の２つが共有結合によって連結して環を形成し；
Ａｒ2は独立にそれぞれ６〜１４個の環原子を有する単環系または二環式のアリール；または５〜１４個の環原子を有する単環系または二環式のアリールであって、その１、２または３個の環原子は独立に、ＯまたはＮ；
Ｘ1は独立にそれぞれ結合、Ｏ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、Ｓ（Ｏ）3、アミノ、アルキルアミノジラジカル、アルコキシルジラジカル、アルキルジラジカル、アルケニルジラジカル、アルキニルジラジカル、アミド、カルボニル、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ2−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）−、または−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｘ’）Ｎ（Ｒ10）−；
Ｘ2は独立にそれぞれＨ、ハライド、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、ニトロ、アシルチオ、カルボキサミド、カルボキシル、ニトリル、−Ｃまたは10、−ＣＯ2Ｒ10、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ2Ｒ10、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、−Ｎ（Ｒ10）ＳＯ2Ｒ10、−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｘ’）Ｎ（Ｒ10）2、または−ＣＨ2Ｏ−ヘテロシクリル；そして
ｑは独立にそれぞれ１、２、３、４、または５；
Ｒ2およびＲ7は独立にＨ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、アミノ、アルキルアミノ、またはアシルアミノ；または2およびＲ7は一緒になって−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−リンケージ、−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）−リンケージ、または場合により置換された１〜６個の炭素原子と０、１、または２個の窒素、酸素、または硫黄原子を含み５〜８員環を形成する共有リンケージを形成し；または7はＲ8への結合；
Ｒ3およびＲ6はそれぞれ独立にＨ、ヒドロキシル、またはアルキル；
Ｒ4およびＲ5はそれぞれ独立にＨまたはアルキル；
Ｒ8はＨ、枝分かれしているまたは枝分かれのないアルキルまたはアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、Ｒ7への結合、アラルキル基で置換されたヘテロシクロアルキル、または式１ｃを有し：
【化３】
2008503489.tif 000578
１ｃ
［式中、
Ｐは０、１、２、３、４、５、または６；および
Ｒ17はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アルコキシル、ヘテロアリール、−ＯＲ18、−ＳＲ18、-Ｎ（Ｒ18）2、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ2−アルキル、−ＣＯ2Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）アリール、または８〜１４個の炭素原子を含む多環系；ここでＲ18はそれぞれ独立にＨ、アルキル、アリール、アラルキル、アシル、−Ａ1−Ａ2−Ａ3、または−ＣＲ9＝ＣＲ9（Ｃ（Ｒ9）2）nＣＲ9＝Ｃ（Ｒ9）2；または２つのＲ18は一緒になって環を形成し；
Ｒ9は独立にそれぞれＨまたはアルキル；
Ｒ10およびＲ11はそれぞれ独立にＨ、アルキル、アリール、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキル；
Ｒ19は独立にそれぞれＨ、アルキル、アリール、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、または−Ａ1−Ａ2−Ａ3；
Ａ1およびＡ3はそれぞれ独立にアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキル；
Ａ2は独立にそれぞれＯ、Ｎ（Ｒ10）、または結合；そして
１で示される化合物の任意の立体中心の立体配置がＲ、またはその組合せである。］
【請求項２】
Ｙは−Ｃ（Ｏ）−、Ｘは−Ｎ（Ｒ11）−、Ｒ2およびＲ7はヒドロキシル、Ｒ6はメチル、エチル、またはプロピル、およびＲ3、Ｒ4、およびＲ5はＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式１ｄを有する請求項１に記載の化合物。
【化４】
2008503489.tif 000579
１ｄ
［式中、
Ｒ1aは式１ｅまたは１ｆ：
【化５】
2008503489.tif 000580
［式中、
Ｗは結合；または２価アルキル、アルケニル、またはアルキニル鎖；
Ｚは結合、−（Ｃ（Ｒ12）2）n−、または−Ｏ（Ｃ（Ｒ12）2）n−；
Ｒ13およびＲ14は独立にＨ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、または−Ａ1−Ａ2−Ａ3；または13およびＲ14は一緒になって単環系または多環系を形成し；または13およびＲ14はＲ15と一緒になってシクロアルケニル環、芳香族環、またはヘテロ芳香族環を形成し、；
Ｒ15はハライド、ヒドロキシル、アルコキシル、アリール、アリールオキシ、アシルオキシ、−Ｎ（Ｒ10）2、アシルアミノ、アラルキル、ニトロ、アシルチオ、カルボキサミド、カルボキシル、ニトリル、−Ｃまたは10、−ＣＯ2Ｒ10、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ2Ｒ10、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、−Ｎ（Ｒ10）ＳＯ2Ｒ19、−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ19）2、−Ｎ（Ｒ10）（Ｃ（Ｒ9）2）n−Ａ1−Ａ2−Ａ3、−（Ｃ（Ｒ9）2）n−ハロゲン、または−ＣＨ2Ｏ−ヘテロシクリル；または15はＲ13およびＲ14と一緒になってシクロアルケニル環、芳香族環、またはヘテロ芳香族環を形成し；
Ａｒ2は独立にそれぞれ６〜１４個の環原子を有する単環系または二環式のアリール；または５〜１４個の環原子を有する単環系または二環式のアリールであって、その１、２または３個の環原子は独立に、ＯまたはＮ；
Ｘ1は結合、Ｏ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、Ｓ（Ｏ）3、アミノ、アルキルアミノジラジカル、アルコキシルジラジカル、アルキルジラジカル、アルケニルジラジカル、アルキニルジラジカル、アミド、カルボニル、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ2Ｒ10、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、または−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2；
Ｘ2は独立にそれぞれＨ、ハライド、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、ニトロ、アシルチオ、カルボキサミド、カルボキシル、ニトリル、−Ｃまたは10、−ＣＯ2Ｒ10、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ2Ｒ10、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、−Ｎ（Ｒ10）ＳＯ2Ｒ10、−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、または−ＣＨ2Ｏ−ヘテロシクリル；そして
Ｑは１、２、３、４、または５；そして
Ｒ8aはＨ、枝分かれしているまたは枝分かれのないアルキルまたはアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、Ｒ7への結合、アラルキル基で置換されたヘテロシクロアルキルまたは式１ｇ：
【化６】
2008503489.tif 000581
１ｇ
［式中、
Ｐは０、１、２、３、４、５、または６；および
Ｒ17はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アルコキシル、ヘテロアリール、−ＯＲ18、−ＳＲ18、-Ｎ（Ｒ18）2、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ2−アルキル、−ＣＯ2Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）アリール、または８〜１４個の炭素原子を含む多環系；ここでＲ18それぞれ独立にＨ、アルキル、アリール、アラルキル、アシル、−Ａ1−Ａ2−Ａ3、または−ＣＲ9＝ＣＲ9（Ｃ（Ｒ9）2）nＣＲ9＝Ｃ（Ｒ9）2；または２つのＲ18は一緒になって環を形成する］を有する］。
【請求項４】
Ｒ13およびＲ14が独立にＨ、アルキル、アリール、−Ａ1−Ａ2−Ａ3；または13およびＲ14は一緒になって単環系または多環系を形成し；または13およびＲ14はＲ15と一緒になってシクロアルケニル環またはヘテロ芳香族環を形成し、
Ｒ15はハライド、ヒドロキシル、アルコキシル、アリール、アリールオキシ、アシルオキシ、−Ｎ（Ｒ10）2、アシルアミノ、アラルキル、−Ｎ（Ｒ10）ＳＯ2Ｒ19、または−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ19）2である請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ8はビシクロアルキル、アラルキル基で置換されたヘテロシクロアルキル、または式１ｇ：
【化７】
2008503489.tif 000582
１ｇ
［式中、
Ｐは０、１、２、３、４、５、または６；および
Ｒ17はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アルコキシル、ヘテロアリール、−ＯＲ18、−ＳＲ18、-Ｎ（Ｒ18）2、または８〜１４個の炭素原子を含む多環系；ここでＲ18それぞれ独立にＨ、アルキル、アリール、アラルキル、アシル、または−Ａ1−Ａ2−Ａ3である請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｗはアルキニル鎖およびＺは結合であるである請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ13およびＲ14はＨおよびＲ15はアシルアミノである請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ13およびＲ14は一緒になってシクロヘキシル環を形成しＲ15はアミノ基である請求項３に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ8aがａビシクロアルキルである、請求項３記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ8aが式１ｇを有しＲ17がＮ（ＣＨ3）Ｐｈである、請求項３記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ1aが
【化８】
2008503489.tif 000583
である、請求項３記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ8aが、
【化９】
2008503489.tif 000584
である、請求項３記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ8aが
【化１０】
2008503489.tif 000585
であり、Ｒ1aが、
【化１１】
2008503489.tif 000586
である、請求項３記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ1aが
【化１２】
2008503489.tif 000587
であり、Ｒ8aが、
【化１３】
2008503489.tif 000588
である、請求項３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ8aが
【化１４】
2008503489.tif 000589
であり、Ｒ1aが、
2008503489.tif 000590
である、請求項３記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ1aが
【化１５】
2008503489.tif 000591
であり、Ｒ8aが、
【化１６】
2008503489.tif 000592
である、請求項３記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ1aが
【化１７】
2008503489.tif 000593
であり、Ｒ8aが、
【化１８】
2008503489.tif 000594
である、請求項３記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ1aが
【化１９】
2008503489.tif 000595
であり、Ｒ8aが、
【化２０】
2008503489.tif 000596
である、請求項３記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ1aが
【化２１】
2008503489.tif 000597
であり、Ｒ8aが、
【化２２】
2008503489.tif 000598
である、請求項３記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ1aが
【化２３】
2008503489.tif 000599
であり、Ｒ8aが、
【化２４】
2008503489.tif 000600
である、請求項３記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ1aが
【化２５】
2008503489.tif 000601
であり、Ｒ8aが、
【化２６】
2008503489.tif 000602
である、請求項３記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ1aが
【化２７】
2008503489.tif 000603
であり、Ｒ8aが、
【化２８】
2008503489.tif 000604
である、請求項３記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ1aが
【化２９】
2008503489.tif 000605
であり、Ｒ8aが、
【化３０】
2008503489.tif 000606
である、請求項３記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ1aが
【化３１】
2008503489.tif 000607
であり、Ｒ8aが、
【化３２】
2008503489.tif 000608
である、請求項３記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ1aが
【化３３】
2008503489.tif 000609
であり、Ｒ8aが、
【化３４】
2008503489.tif 000610
である、請求項３記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ1aが
【化３５】
2008503489.tif 000611
であり、Ｒ8aが、
【化３６】
2008503489.tif 000612
である、請求項３記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ1aが
【化３７】
2008503489.tif 000613
であり、Ｒ8aが、
【化３８】
2008503489.tif 000614
である、請求項３記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ1aが
【化３９】
2008503489.tif 000615
であり、Ｒ8aが、
【化４０】
2008503489.tif 000616
である、請求項３記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ1aが
【化４１】
2008503489.tif 000617
であり、Ｒ8aが、
【化４２】
2008503489.tif 000618
である、請求項３記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ1aが
【化４３】
2008503489.tif 000619
であり、Ｒ8aが、
【化４４】
2008503489.tif 000620
である、請求項３記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ1aが
【化４５】
2008503489.tif 000621
であり、Ｒ8aが、
【化４６】
2008503489.tif 000622
である、請求項３記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ1aが
【化４７】
2008503489.tif 000623
であり、Ｒ8aが、
【化４８】
2008503489.tif 000624
である、請求項３記載の化合物。
【請求項３３】
以下からなる群から選択される化合物：
【化４９】
2008503489.tif 000625
【化５０】
2008503489.tif 000626
【化５１】
2008503489.tif 000627
【化５２】
2008503489.tif 000628
【化５３】
2008503489.tif 000629
【化５４】
2008503489.tif 000630
【請求項３４】
式２で示される化合物：
【化５５】
2008503489.tif 000631
２
またはその製薬上許容し得る塩、溶媒和物または水和物。
［式中、
Ｙは−Ｃ（Ｒ9）2−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、または−Ｃ（＝ＮＲ10）−；
ＸはＯ、アリール、−Ｎ（Ｒ11）−、または結合；
Ｍは０、１、２、３、４、５、または６；
ｎは独立にそれぞれ０、１、２、３、４、５、または６；
Ｒ1は式２ａまたは２ｂ：
【化５６】
2008503489.tif 000632
［式中、
Ｒ12は独立にそれぞれＨまたはアルキル；ここで任意の２つのＲ12は共有結合で連結していてもよく；
Ａｒ1は６〜１４個の環原子を有する単環系または二環式のアリール；または５〜１４個の環原子を有する単環系または二環式のアリールであって、その１、２または３個の環原子は独立に、ＯまたはＮ；
Ｗは結合；または２価アルキル、アルケニル、またはアルキニル鎖；
Ｚは結合、−（Ｃ（Ｒ12）2）n−、または−Ｏ（Ｃ（Ｒ12）2）n−；
Ｒ13およびＲ14は独立にＨ、アルキル、アリール、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、または−Ａ1−Ａ2−Ａ3；または13およびＲ14は一緒になって単環系または多環系を形成し；または13およびＲ14はＲ15と一緒になってシクロアルケニル環、またはヘテロ芳香族環を形成し；
Ｒ15はハライド、ヒドロキシル、アルコキシル、アリール、アリールオキシ、アシルオキシ、−Ｎ（Ｒ10）2、アシルアミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、カルボキサミド、カルボキシル、チオアルキル、ニトリル、−Ｃまたは10、−ＣＯ2Ｒ10、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ2Ｒ10、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、−Ｎ（Ｒ10）ＳＯ2Ｒ19、−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ19）2、−Ｎ（Ｒ10）（Ｃ（Ｒ9）2）n−Ａ1−Ａ2−Ａ3、−（Ｃ（Ｒ9）2）n−ハロゲン、または−ＣＨ2Ｏ−ヘテロシクリル；または15はＲ13およびＲ14と一緒になってシクロアルケニル環またはヘテロ芳香族環を形成する］を有し；
Ｒ16は独立にそれぞれＨまたはアルキル；
Ａｒ2は独立にそれぞれ６〜１４個の環原子を有する単環系または二環式のアリール；または５〜１４個の環原子を有する単環系または二環式のアリールであって、その１、２または３個の環原子は独立に、ＯまたはＮ；
Ｘ1は結合またはＯ；  
Ｘ2は独立にそれぞれＨ、ハライド、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、アルキルアミノ、またはアリールアミノ；そして
Ｑは１または２；
Ｒ2およびＲ7は独立にＨ、ヒドロキシル、アルキル、ハライド、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、シリルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アシルチオ、カルボキサミド、カルボキシル、リン酸塩、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ニトリル、−Ｃまたは、−ＣＯ2Ｒ、または−ＣＨ2Ｏ−ヘテロシクリル；または2およびＲ7は一緒になって−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−リンケージまたは場合により置換された１〜６個の炭素原子を含むアルキルリンケージを形成し；または7はＲ8への結合；
Ｒ3およびＲ6はそれぞれ独立にＨ、ハライド、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、シリルオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、またはアラルキルアミノ；
Ｒ4およびＲ5はそれぞれ独立にＨ、ハライド、アルキル、アリール、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、シリルオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、またはアラルキルアミノ；
Ｒ8はＨ、枝分かれしているまたは枝分かれのないアルキルまたはアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、Ｒ7への結合、アラルキル基で置換されたヘテロシクロアルキル］を有するか、または式２ｃ：
【化５７】
2008503489.tif 000633
２ｃ
［式中、
Ｐは０、１、２、３、４、５、または６；および
Ｒ17はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アルコキシル、ヘテロアリール、−ＯＲ18、−ＳＲ18、-Ｎ（Ｒ18）2、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ2−アルキル、−ＣＯ2Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）アリール、または８〜１４個の炭素原子を含む多環系；ここでＲ18それぞれ独立にＨ、アルキル、アリール、アラルキル、アシル、−Ａ1−Ａ2−Ａ3、または−ＣＲ9＝ＣＲ9（Ｃ（Ｒ9）2）nＣＲ9＝Ｃ（Ｒ9）2；または２つのＲ18は一緒になって環を形成し；
Ｒ9は独立にそれぞれＨまたはアルキル；
Ｒ10およびＲ11はそれぞれ独立にＨ、アルキル、アリール、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキル；
Ｒ19は独立にそれぞれＨ、アルキル、アリール、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、または−Ａ1−Ａ2−Ａ3；
Ａ1およびＡ3はそれぞれ独立にアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキル；
Ａ2は独立にそれぞれＯまたは結合］を有し；そして
式２で示される化合物の任意の立体中心における立体配置がＲ、またはその組合せである］。
【請求項３５】
Ｒ2およびＲ7がヒドロキシルである請求項３４記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ2およびＲ7がヒドロキシル；およびＲ4、Ｒ5、およびＲ6がＨである請求項３４記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ2およびＲ7がヒドロキシル；Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6がＨ；およびｍおよびｎが１である請求項３４記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ2およびＲ7がヒドロキシル；Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6がＨ；ｍおよびｎが１；およびＲ3がメチルである請求項３４記載の化合物。
【請求項３９】
式３
【化５８】
2008503489.tif 000634
で示される化合物またはその製薬上許容し得る塩、溶媒和物または水和物
［式中、
Ｙが−Ｃ（Ｒ9）2−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、または−Ｃ（＝ＮＲ10）−；
Ｘが−Ｎ（Ｒ11）−、場合により置換されたフェニル基、または結合；
Ｍが０、１、２、３、４、５、または６；
ｎが独立にそれぞれ０、１、２、３、４、５、または６；
Ｒ1がアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、式３ａまたは３ｂ：
【化５９】
2008503489.tif 000635
［式中、
Ｒ12が独立にそれぞれＨまたはアルキル；ここで任意の２つのＲ12共有結合で連結していてもよく；
Ａｒ1が６〜１４個の環原子を有する単環系または二環式のアリール；または５〜１４個の環原子を有する単環系または二環式のアリールであって、その１、２または３個の環原子が独立に、ＯまたはＮ；
Ｗが結合；または２価アルキル、アルケニル、またはアルキニル鎖；
Ｚが結合、−（Ｃ（Ｒ12）2）n−、または−Ｏ（Ｃ（Ｒ12）2）n−；
Ｒ13およびＲ14が独立にＨ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハライド、アルケニル、アルキニル、アミノアルキル、チオール、チオアルキル、シリル、ニトロ、ニトリル、アルコキシル、アシル、アシルアミノ、−Ｃまたは10、−ＣＯ2Ｒ10、または−Ａ1−Ａ2−Ａ3；または13およびＲ14が一緒になって単環系または多環系を形成し；または13およびＲ14がＲ15と一緒になってシクロアルケニル環、芳香族環、またはヘテロ芳香族環を形成し、
Ｒ15がハライド、ヒドロキシル、アルコキシル、アリール、アリールオキシ、アシルオキシ、−Ｎ（Ｒ10）2、アシルアミノ、アラルキル、ニトロ、アシルチオ、カルボキサミド、カルボキシル、ニトリル、−Ｃまたは10、−ＣＯ2Ｒ10、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ2Ｒ10、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、−Ｎ（Ｒ10）ＳＯ2Ｒ19、−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ19）2、−Ｎ（Ｒ10）（Ｃ（Ｒ9）2）n−Ａ1−Ａ2−Ａ3、−（Ｃ（Ｒ9）2）n−ハロゲン、−ＣＨ2Ｏ−ヘテロシクリル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、シリルオキシ、チオール、アシルチオ、リン酸塩、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、またはアリールスルホニルオキシ；または15がＲ13およびＲ14と一緒になってシクロアルケニル環、芳香族環、またはヘテロ芳香族環を形成し；
Ｒ16が独立にそれぞれＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ハライド、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、ニトロ、アシルチオ、カルボキサミド、カルボキシル、ニトリル、−Ｃまたは10、−ＣＯ2Ｒ10、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ2Ｒ10、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、−Ｎ（Ｒ10）ＳＯ2Ｒ10、または−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2；ここで任意のＲ16の２つが共有結合によって連結して環を形成し；
Ａｒ2が独立にそれぞれ６〜１４個の環原子を有する単環系または二環式のアリール；または５〜１４個の環原子を有する単環系または二環式のアリールであって、その１、２または３個の環原子が独立に、ＯまたはＮ；
Ｘ1が独立にそれぞれ結合、Ｏ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、Ｓ（Ｏ）3、アミノ、アルキルアミノジラジカル、アルコキシルジラジカル、アルキルジラジカル、アルケニルジラジカル、アルキニルジラジカル、アミド、カルボニル、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ2Ｒ10、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、または−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2；
Ｘ2が独立にそれぞれＨ、ハライド、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、ニトロ、アシルチオ、カルボキサミド、カルボキシル、ニトリル、−Ｃまたは10、−ＣＯ2Ｒ10、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ2Ｒ10、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、−Ｎ（Ｒ10）ＳＯ2Ｒ10、−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、または−ＣＨ2Ｏ−ヘテロシクリル；そして
ｑが独立にそれぞれ１、２、３、４、または５；
Ｒ2およびＲ7が独立にＨ、ヒドロキシル、アルキル、ハライド、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、シリルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アシルチオ、カルボキサミド、カルボキシル、リン酸塩、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ニトリル、−Ｃまたは、−ＣＯ2Ｒ、または−ＣＨ2Ｏ−ヘテロシクリル；または2およびＲ7が一緒になって−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−リンケージまたは場合により置換された１〜６個の炭素原子を含むアルキルリンケージを形成し；または7がＲ8への結合；
Ｒ3およびＲ6がそれぞれ独立にＨ、ハライド、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、シリルオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、またはアラルキルアミノ；
Ｒ4およびＲ5がそれぞれ独立にＨ、ハライド、アルキル、アリール、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、シリルオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、またはアラルキルアミノ；
Ｒ8が枝分かれしているまたは枝分かれのないアルキル、ビシクロアルキル、アラルキル基で置換されたヘテロシクロアルキル］で表されるか、または式３ｃ：
【化６０】
2008503489.tif 000636
３ｃ
［式中、
Ｐが０、１、２、３、４、５、または６；および
Ｒ17がアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-Ｎ（Ｒ18）2、−ＯＲ18、または−ＣＯ2Ｒ10；ここでＲ18それぞれ独立にＨ、アルキル、アリール、アラルキル、−Ａ1−Ａ2−Ａ3、または−ＣＲ9＝ＣＲ9（Ｃ（Ｒ9）2）nＣＲ9＝Ｃ（Ｒ9）2；または２つのＲ18が一緒になって環を形成し；
Ｒ9が独立にそれぞれＨまたはアルキル；
Ｒ10およびＲ11がそれぞれ独立にＨ、アルキル、アリール、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキル；
Ｒ19が独立にそれぞれＨ、アルキル、アリール、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、または−Ａ1−Ａ2−Ａ3；
Ａ1およびＡ3がそれぞれ独立にアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキル；
Ａ2が独立にそれぞれＯまたは結合］を有し；そして
式３で示される化合物の任意の立体中心における立体配置がＲ、またはその組合せである］。
【請求項４０】
式４：
【化６１】
2008503489.tif 000637
４
で示される化合物またはその製薬上許容し得る塩、溶媒和物または水和物
［式中、
Ｙが−Ｃ（Ｒ9）2−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、または−Ｃ（＝ＮＲ10）−；
ＸがＯ、−Ｎ（Ｒ11）−、アリール、または結合；
Ｍが０、１、２、３、４、５、または６；
ｎが独立にそれぞれ０、１、２、３、４、５、または６；
Ｒ1がアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、式４ａまたは４ｂ：
【化６２】
2008503489.tif 000638
［式中、
Ｒ12が独立にそれぞれＨまたはアルキル；ここで任意の２つのＲ12共有結合で連結していてもよく；
Ａｒ1が６〜１４個の環原子を有する単環系または二環式のアリール；または５〜１４個の環原子を有する単環系または二環式のアリールであって、その１、２または３個の環原子が独立に、ＯまたはＮ；
Ｗが結合；または２価アルキル、アルケニル、またはアルキニル鎖；
Ｚが結合、−（Ｃ（Ｒ12）2）n−、または−Ｏ（Ｃ（Ｒ12）2）n−；
Ｒ13およびＲ14が独立にＨ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハライド、アルケニル、アルキニル、アミノアルキル、チオール、チオアルキル、シリル、ニトロ、ニトリル、アルコキシル、アシル、アシルアミノ、−Ｃまたは10、−ＣＯ2Ｒ10、または−Ａ1−Ａ2−Ａ3；または13およびＲ14が一緒になって単環系または多環系を形成し；または13およびＲ14がＲ15と一緒になってシクロアルケニル環、芳香族環、またはヘテロ芳香族環を形成し、；
Ｒ15がハライド、ヒドロキシル、アルコキシル、アリール、アリールオキシ、アシルオキシ、−Ｎ（Ｒ10）2、アシルアミノ、アラルキル、ニトロ、アシルチオ、カルボキサミド、カルボキシル、ニトリル、−Ｃまたは10、−ＣＯ2Ｒ10、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ2Ｒ10、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、−Ｎ（Ｒ10）ＳＯ2Ｒ19、−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ19）2、−Ｎ（Ｒ10）（Ｃ（Ｒ9）2）n−Ａ1−Ａ2−Ａ3、−（Ｃ（Ｒ9）2）n−ハロゲン、−ＣＨ2Ｏ−ヘテロシクリル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、シリルオキシ、チオール、アシルチオ、リン酸塩、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、またはアリールスルホニルオキシ；または15がＲ13およびＲ14と一緒になってシクロアルケニル環、芳香族環、またはヘテロ芳香族環を形成し；
Ｒ16が独立にそれぞれＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ハライド、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、ニトロ、アシルチオ、カルボキサミド、カルボキシル、ニトリル、−Ｃまたは10、−ＣＯ2Ｒ10、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ2Ｒ10、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、−Ｎ（Ｒ10）ＳＯ2Ｒ10、または−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2；ここで任意のＲ16の２つが共有結合によって連結して環を形成し；
Ａｒ2が独立にそれぞれ６〜１４個の環原子を有する単環系または二環式のアリール；または５〜１４個の環原子を有する単環系または二環式のアリールであって、その１、２または３個の環原子が独立に、ＯまたはＮ；
Ｘ1が独立にそれぞれ結合、Ｏ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、Ｓ（Ｏ）3、アミノ、アルキルアミノジラジカル、アルコキシルジラジカル、アルキルジラジカル、アルケニルジラジカル、アルキニルジラジカル、アミド、カルボニル、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ2Ｒ10、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、または−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2；  
Ｘ2が独立にそれぞれＨ、ハライド、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、ニトロ、アシルチオ、カルボキサミド、カルボキシル、ニトリル、−Ｃまたは10、−ＣＯ2Ｒ10、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ2Ｒ10、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、−Ｎ（Ｒ10）ＳＯ2Ｒ10、−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、または−ＣＨ2Ｏ−ヘテロシクリル；そして
ｑが独立にそれぞれ１、２、３、４、または５；
Ｒ2およびＲ7が独立にヒドロキシルまたはアルコキシル；
Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5がＨ；
Ｒ6がメチル、エチル、またはプロピル；
Ｒ8がＨ、枝分かれしているまたは枝分かれのないアルキルまたはアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、Ｒ7への結合、アラルキル基で置換されたヘテロシクロアルキル］または式４ｃ：
【化６３】
2008503489.tif 000639
４ｃ
を有する
［式中、
Ｐが０、１、２、３、４、５、または６；および
Ｒ17がアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アルコキシル、ヘテロアリール、−ＯＲ18、−ＳＲ18、-Ｎ（Ｒ18）2、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ2−アルキル、−ＣＯ2Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）アリール、または８〜１４個の炭素原子を含む多環系；ここでＲ18それぞれ独立にＨ、アルキル、アリール、アラルキル、アシル、−Ａ1−Ａ2−Ａ3、または−ＣＲ9＝ＣＲ9（Ｃ（Ｒ9）2）nＣＲ9＝Ｃ（Ｒ9）2；または２つのＲ18が一緒になって環を形成し；
Ｒ9が独立にそれぞれＨまたはアルキル；
Ｒ10およびＲ11がそれぞれ独立にＨ、アルキル、アリール、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキル；
Ｒ19が独立にそれぞれＨ、アルキル、アリール、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、または−Ａ1−Ａ2−Ａ3；
Ａ1およびＡ3がそれぞれ独立にアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキル；
Ａ2が独立にそれぞれＯまたは結合；そして
式４で示される化合物の任意の立体中心における立体配置がＲ、またはその組合せである］。
【請求項４１】
式５：
【化６４】
2008503489.tif 000640
５
で示される化合物またはその製薬上許容し得る塩、溶媒和物または水和物
［式中、
Ｙが−Ｃ（Ｒ9）2−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、または−Ｃ（＝ＮＲ10）−；
ＸがＯ、または−Ｎ（Ｒ11）−；
Ｍが０、１、２、３、４、５、または６；
ｎが独立にそれぞれ０、１、２、３、４、５、または６；
Ｒ1がアルキル、アラルキル、ヘテロアルキル、または式５ａまたは５ｂ：
【化６５】
2008503489.tif 000641
［式中、
Ｒ12が独立にそれぞれＨまたはアルキル；ここでＲ12の任意の２つが共有結合で連結していてもよく；
Ａｒ1が６〜１４個の環原子を有する単環系または二環式のアリール；または５〜１４個の環原子を有する単環系または二環式のアリールであって、その１、２または３個の環原子が独立に、ＯまたはＮ］を有する；またはＡｒ1が式５ｃ：
【化６６】
2008503489.tif 000642
５ｃ
で示される
［式中、
Ｔが独立にＨ、ハライド、枝分かれしているまたは枝分かれのないアルキル、アルケニル、アリル、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキサミド、シクロアルキル、シクロアルケン、ビシクロアルキル、ビシクロアルケン、シクロアルアルキル、ヘテロ芳香族、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、エステル；カルボキシル、ビスアリール、ビスアリールエーテル、複素環の置換されたアリール、または２つのＴが一緒になって芳香族または非芳香族環を形成し、
Ｐが０、１、２、３、または４；
Ｗが結合；または２価アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基；
Ｚが結合；Ｈ；−ＳＲ；−Ｓ（Ｏ）2Ｒ；−ＮＲＳＯ2Ｒ；−Ｓ（Ｏ）Ｒ；−Ｎ（Ｒ）2；−Ｃ（Ｏ）Ｒ；−ＣＯ2Ｒ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2；−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）2；−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリル；−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ；−ＮＲＣＯ2Ｒ；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2；−ＮＲＣ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ9）2）nＮ（Ｒ）2；−ＮＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ）2；−Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒ）2；−Ｃ（＝ＮＲ）Ｒ；ヒドロキシアルキル；またはモノまたは二環式のアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；
ここで、
Ｒが独立にＨ、枝分かれしているまたは枝分かれのないアルキル、アルケニル、アリル、アルコキシ、ハロアルキル、アシル、メシラート、トシラート、エステル、−（Ｃ（Ｒ9）2）nＴ、−ＣＨ（（Ｃ（Ｒ9）2）nＴ）2、または２つのＲが一緒になって芳香族または非芳香族環を形成し；
Ｒ2およびＲ7が独立にＨ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、アミノ、アルキルアミノ、エステル、またはカルボキサミド；
Ｒ3およびＲ6がそれぞれ独立にＨ、ヒドロキシル、アルキルまたはペルハロアルキル；
Ｒ4およびＲ5がそれぞれ独立にＨまたはアルキル；そして
Ｒ8がＨ、枝分かれしているまたは枝分かれのないアルキルまたはアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、枝分かれしているまたは枝分かれのないアミノアルキル、またはアラルキル基で置換されたヘテロシクロアルキル；
Ｒ9、Ｒ10、およびＲ11が独立にそれぞれＨ、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキル；
但し、Ａｒ1、ＷおよびＺがさらに以下から選択される１以上の基で置換されていてもよい：ハライド、アリール、アルカミノ、アミド、アルコキシ、エーテル、−ＮＯ2、ヒドロキシル、−ＮＲ2、または−ＣＮ；
Ａｒ1、Ｗ、およびＺがオルトメタまたはパラの可能な位置で違いに結合してもよい；そして
式５で示される化合物の任意の立体中心における立体配置がＲ、またはその組合せである］。
【請求項４２】
Ｒ2がＯＨである請求項４１記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ6がメチルまたはエチルおよびＲ7がヒドロキシルである請求項４１記載の化合物。
【請求項４４】
Ｙが−Ｃ（Ｏ）−、Ｘが−Ｎ（Ｒ11）−、およびＲ8がビシクロアルキルである請求項４１記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ1が式５ａを有する請求項４１記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ1が式５ａを有し、Ｒ12がＨまたはメチルである請求項４１記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ1が式５ａを有しＡｒ1がベンゼン環である請求項４１記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ1が式５ａを有し、Ｗが結合、−ＣＨ2−、またはベンゼン環である請求項４１記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ1が式５ｂを有し、ここでＲ12がＨまたはメチルである請求項４１記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ1が式５ｂを有し、ここでＮが４である請求項４１記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ1が式５ｂを有し、ＺがＮ（Ｒ）2である請求項４１記載の化合物。
【請求項５２】
式５ｄまたは５ｅが：
【化６７】
2008503489.tif 000643
［式中、
Ｒ1が式５ｆ：
【化６８】
2008503489.tif 000644
５ｆ
（式中、
ＬがＮまたはＣＲ；そして
Ｗ、Ｚ、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、およびｎが前記と同意義。
を有する）］
を有する請求項４１記載の化合物。
【請求項５３】
ＬがＣＨ、Ｗがベンゼン環、およびＺが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2である請求項４１記載の化合物。
【請求項５４】
ＬがＣＲ、Ｒがアルコキシ、Ｗがベンゼン環、およびＺが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2である請求項４１記載の化合物。
【請求項５５】
ＬがＣＯＭｅ、Ｗがベンゼン環、およびＺが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2である請求項４１記載の化合物。
【請求項５６】
ＬがＣＯＥｔ、Ｗがベンゼン環、およびＺが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2である請求項４１記載の化合物。
【請求項５７】
ＬがＣＯＣＨ2（シクロプロピル）、Ｗがベンゼン環、およびＺが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2である請求項４１記載の化合物。
【請求項５８】
ＬがＣＨ、Ｗがベンゼン環、およびＺがＨである請求項４１記載の化合物。
【請求項５９】
ＬがＣＨ、Ｗが−ＣＨ2−、およびＺが−Ｎ（Ｒ）2である請求項４１記載の化合物。
【請求項６０】
ＬがＣＯＭｅ、Ｗが−ＣＨ2−、およびＺが−Ｎ（Ｒ）2である請求項４１記載の化合物。
【請求項６１】
ＬがＣＨ、Ｗがピペラジン環、およびＺが−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）2である請求項４１記載の化合物。
【請求項６２】
ＬがＣＨ、Ｗがピペラジン環、およびＺが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2である請求項４１記載の化合物。
【請求項６３】
ＬがＣＨ、Ｗが結合、およびＺがＮ（Ｒ）2である請求項４１記載の化合物。
【請求項６４】
ＬがＣＨ、Ｗが結合、およびＺが−ＮＲＣＯ2Ｒまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2である請求項４１記載の化合物。
【請求項６５】
ＬがＣＨ、Ｗが結合、およびＺが−ＮＲＣ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ9）2）nＮ（Ｒ）2である請求項４１記載の化合物。
【請求項６６】
本発明が式５ｇ：
【化６９】
2008503489.tif 000645
５ｇ
［式中、
Ｒ1が
【化７０】
2008503489.tif 000646
【化７１】
2008503489.tif 000647
【化７２】
2008503489.tif 000648
【化７３】
2008503489.tif 000649
【化７４】
2008503489.tif 000650
【化７５】
2008503489.tif 000651
【化７６】
2008503489.tif 000652
【化７７】
2008503489.tif 000653
【化７８】
2008503489.tif 000654
である］
で示される化合物。
【請求項６７】
以下からなる群から選択される化合物。
【化７９】
2008503489.tif 000655
【化８０】
2008503489.tif 000656
【化８１】
2008503489.tif 000657
【化８２】
2008503489.tif 000658
【化８３】
2008503489.tif 000659
【化８４】
2008503489.tif 000660
【化８５】
2008503489.tif 000661
【請求項６８】
請求項１〜６７のいずれかに記載の化合物および少なくとも１つの製薬的に許容し得る賦形剤を含有する医薬組成物。
【請求項６９】
請求項１〜６７のいずれかに記載の化合物の治療的有効量を必要な患者に投与する工程を含んでなるＢｃｌ−介在障害を処置する方法。
【請求項７０】
前記Ｂｃｌ−介在障害が癌または腫瘍性疾患である請求項６９記載の方法。
【請求項７１】
前記癌または腫瘍性疾患が、以下からなる群から選択される請求項７０記載の方法：
急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、骨髄芽球性、前骨髄球性、骨髄単球性、単球性、赤芽球性白血病、慢性白血病、慢性骨髄性（顆粒性）白血病、慢性リンパ性白血病、真性赤血球増加症、ホジキン病、非ホジキン病；多発性骨髄腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、重鎖病、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑液腫瘍、中皮腫、Ｅｗｉｎｇ’ｓ腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、ｓｔ腺癌、髄様癌、気管支癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、絨毛癌、セミノーマ、胎生期癌、Ｗｉｌｍｓ’腫瘍、子宮頸癌、子宮癌、睾丸癌、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽腫、網膜芽腫、および子宮内膜癌。
【請求項７２】
癌が濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫Ｂ−細胞、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病前立腺癌、乳癌、神経芽腫、直腸、子宮内膜、卵巣、肺癌、肝細胞癌、多発性骨髄腫、頭部および頸部または睾丸癌である請求項７０記載の方法。
【請求項７３】
癌がＢＣＬタンパク質を過剰発現している請求項７０記載の方法。
【請求項７４】
癌が成長および生存のためにＢｃｌタンパク質に依存している請求項７０記載の方法。
【請求項７５】
Ｂｃｌタンパク質がＢｃｌ−２である請求項７３記載の方法。
【請求項７６】
該Ｂｃｌタンパク質がＢｃｌ−ｘＬである請求項７３記載の方法。
【請求項７７】
癌にｔ（１４；１８）染色体転座がみられる請求項７０記載の方法。
【請求項７８】
治療的有効量の化学療法剤および請求項１〜６７のいずれかに記載の化合物の治療的有効量を必要な患者に併用投与する工程を含んでなるＢｃｌ−介在障害を処置する方法。
【請求項７９】
前記Ｂｃｌ−介在障害が癌または腫瘍性疾患である請求項７８記載の方法。
【請求項８０】
前記癌または腫瘍性疾患が、以下からなる群から選択される請求項７９記載の方法：
急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、骨髄芽球性、前骨髄球性、骨髄単球性、単球性、赤芽球性白血病、慢性白血病、慢性骨髄性（顆粒性）白血病、慢性リンパ性白血病、真性赤血球増加症、ホジキン病、非ホジキン病；多発性骨髄腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、重鎖病、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑液腫瘍、中皮腫、Ｅｗｉｎｇ’ｓ腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、ｓｔ腺癌、髄様癌、気管支癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、絨毛癌、セミノーマ、胎生期癌、Ｗｉｌｍｓ’腫瘍、子宮頸癌、子宮癌、睾丸癌、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽腫、網膜芽腫、および子宮内膜癌。
【請求項８１】
癌がＢＣＬタンパク質を過剰発現している請求項７９記載の方法。
【請求項８２】
癌が成長および生存のためにＢｃｌタンパク質に依存している請求項７９記載の方法。
【請求項８３】
Ｂｃｌタンパク質がＢｃｌ−２である請求項８１記載の方法。
【請求項８４】
該Ｂｃｌタンパク質がＢｃｌ−ｘＬである請求項８１記載の方法。
【請求項８５】
癌にｔ（１４；１８）染色体転座がみられる請求項７９記載の方法。
【請求項８６】
化合物を非経口的に投与する請求項６９または７８記載の方法。
【請求項８７】
化合物を筋肉内、静脈内、皮下、経口、局所的または鼻内投与する請求項６９または７８記載の方法。
【請求項８８】
化合物を全身投与する請求項６９または７８記載の方法。
【請求項８９】
患者が哺乳類である請求項６９または７８記載の方法。
【請求項９０】
患者が霊長類である請求項６９または７８記載の方法。
【請求項９１】
患者がヒトである請求項６９または７８記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、その全体が本明細書の一部を構成する米国特許出願第６０／５８０,６１６号（出願日２００４年６月１７日）および第６０／６５９,３０１号（出願日２００５年３月７日）の優先権の利益を請求するものである。
【０００２】
発明の分野
本発明は癌治療薬の分野に属する。具体的には、本発明は、イソオキサゾリジン類縁体を用いて腫瘍細胞におけるアポトーシスを促進する癌治療薬の分野に属する。本発明のイソオキサゾリジン化合物は、ＢＣＬタンパク質に結合し、ＢＣＬタンパク質を発現している癌細胞および腫瘍組織におけるＢＣＬ抗アポトーシス抗アポトーシス機能をブロックする。本化合物、およびこれら化合物を含有してなる医薬組成物は、単独または化学療法剤もしくは他の薬剤と組み合わせて癌性疾患の治療に用いることができる。
【背景技術】
【０００３】
アポトーシス、即ちプログラムされた細胞死は正常な発生学的／解剖学的発達、宿主の腫瘍形成の防御および抑制に重要である。アポトーシスの制御異常は、癌や、細胞分化のプロセスと細胞死との間のバランスが崩れる事によって起きる他のヒトの疾患と関わっている。Ｂｃｌ−２は、もともとｔ（１４；１８）を有するＢ細胞リンパ腫の染色体切断点で同定され、アポトーシスを調節する、高まりつつあるタンパク質ファミリーに分類されている（Gross, A; McDonnell, JM; Korsmeyer, S. J. BCL-2 family members and the mitochondria in apoptosis. Genes & Development 1999, 13, 1899-1911,Cory, S.; Huang, D.C.S.; Adams, J.M. The Bcl-2 family: roles in cell survival and oncogenesis. Oncogene, 2003 22, 8590-8607. Danial, N.N.; Korsmeyer, S. J. Cell death: Critical control points. Cell 2004, 116, 205-218. Chao, D. T.; Korsmeyer, S. J. Bcl-2 family: regulators of cell death. Annu. Rev. Immunol. 1998, 16, 395-419).. Apoptosis, Christopher Potten, James Wilson, Cambridge University Press, 200４）。タンパク質のＢｃｌ−２ファミリーには、抗アポトーシス分子（Ｂｃｌ−２およびＢｃｌ−ＸＬ等）と、アポトーシス誘発分子（Ｂａｘ、Ｂａｋ、ＢｉｄおよびＢａｄ等）の両方が含まれる。Ｂｃｌ−２は、生理学的な細胞死のメカニズムによって引き起こされた正常な細胞回転の妨害により癌細胞の発達に寄与する。乳癌および他の多くの形態の癌の７０％でＢｃｌ−２の過剰発現が観察される（Buolaniwini, J. K. Novel anticancer drug discovery. Curr. Opin. Chem. Biol. 1999, 3, 500-509)。Ｂｃｌ−２タンパク質の発現レベルはまた、化学療法剤およびγ−放射線療法の広いスペクトルに対する耐性に関係している（Reed, J. C.; Miyashita, T.; Takayama, S.; Wang, H.-G.; Sato, T.; Krajewski, S.; Aime-Sempe, C.; Bodrug, S.; Kitada, S.; Hanada, M. Bcl-2 family proteins: Regulators of cell-death involved in the pathogenesis of cancer and resistance to therapy. J. Cell. Biochem. 1996, 60, 23-32; Reed, J. C. Bcl-2 family proteins: strategies for overcoming chemoresistance in cancer. Advances in Pharmocology 1997, 41, 501-553; Strasser, A.; Huang, D. C. S.; Vaux, D. L. The role of the Bcl-2/ced-9 gene family in cancer and general implications of defects in cell death control for tumorigenesis and resistance to chemotherapy. Biochem. Biophys. Acta 1997,1333, F151-F189; DiPaola, R. S.; Aisner, J. Overcoming Bcl-2- and p53-mediated resistance in prostate cancer. Semin. Oncol. 1999, 26, 112-116）。
【０００４】
Ｂｃｌ−２ファミリーに属するタンパク質は、アポトーシス誘発（例えば、Ｂａｘ、Ｂａｋ、Ｂｉｄ、Ｂｉｍ、Ｎｏｘａ、Ｐｕｍａ）および抗アポトーシス機能（例えば、Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−ｘＬ、Ｍｃｌ−１）についてのアポトーシスの鍵となる調節物質である。このファミリーのアポトーシス誘発および抗アポトーシスのメンバー間の選択的および競合的な二量体化は、アポトーシス誘発刺激を与えられた細胞の運命を決定する。Ｂｃｌ−２およびＢｃｌ−ｘＬの癌における詳細な役割については完全には分かっていないが、Ｂｃｌ−２およびＢｃｌ−ｘＬが正常な細胞回転を妨害することにより癌の発達に寄与しているだけでなく、現在の癌治療に対する癌細胞の耐性においても役割を担っていることを裏付ける証拠がいくつか挙げられている。実験でのＢｃｌ−２（Ｂｃｌ−ｘＬ）の過剰発現は、癌細胞に、化学療法剤および放射線の広いスペクトルに対する耐性を付与する（Bcl-2 family proteins: Regulators of cell-death involved in the pathogenesis of cancer and resistance to therapy. J. Cell. Biochem. 1996, 60, 23-32; Reed, J. C)。Ｂｃｌ−２および／またはＢｃｌ−ｘＬは、以下に示すように全腫瘍の５０％以上において過剰に発現している（Wang, S.; Yang, D.; Lippman, M.E. Targeting Bcl-2 and Bcl-xL with nonpeptidic small-molecule antagonists. Seminars in Oncology, 2003, 5, 133-142より）。
2008503489.tif 000002
【０００５】
アンチセンスオリゴヌクレオチドまたは一本鎖抗体を用いてＢｃｌ−２機能を調節するための生物学的アプローチは、腫瘍細胞の化学療法感受性を増大させることが示されている（Ziegler, A.; Luedke, G. H.; Fabbro, D.; Altmann, K. H.; Stahel, R. A.; Zangemeister-Wittke, U. Induction of apoptosis in small-cell lung cancer cells by an antisense oligodeoxynucleotide targeting the Bcl-2 coding sequence. J. Natl. Cancer. Inst. 1997, 89, 1027-1036; Webb, A.; Cunningham, D.; Cotter, F.; Clarke, P. A.; Di Stefano, F.; Ross, P.; Corpo, M.; Dziewanowska, Z. Bcl-2 antisense therapy in patients with non-hodgkin lymphoma. Lancet 1997, 349, 1137-1141; Cotter, F. E. Phase I clinical and pharmacokinetic study of Bcl-2 antisense oligonucleotide therapy in patients with non-hodgkin's lymphoma. J. Clin. Oncol. 2000, 18, 1812-1823; Piche, A.; Grim, J.; Rancourt, C.; Gomez-Navarro, J.; Reed, J. C.; Curiel, D. T. Modulation of Bcl-2 protein levels by an intracellular anti-Bcl-2 single-chain antibody increases drug-induced cytotoxicity in the breast cancer cell line MCF-7. Cancer Res. 1998, 58, 2134-2140）。
【０００６】
Ｂｃｌ−２ｍＲＮＡ内の配列とハイブリダイズするように設計されたアンチセンスオリゴヌクレオチド（Ｇ３１３９）（Raynaud, F. I.; Orr, R. M.; Goddard, P. M.; Lacey, H. A.; Lancashire, H.; Judson, I. R.; Beck, T.; Bryan, B.; Cotter, F. E. Pharmacokinetics of G3139, a phosphorothioate oligodeoxynucleotide antisense to Bcl-2, after intravenous administration or continuous subcutaneous infusion to mice. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997, 281, 420-427）は、Ｂｃｌ−２が過剰発現しているヒトの乳癌細胞においてＢｃｌ−２発現を阻害し、アポトーシスを誘導し、細胞増殖を阻害することが示されている（Chen, H. X., Marchall, J. L., Trocky, N., Baidas, S., Rizvi, N., Ling, Y., Bhagava, P., Lippman, M. E., Yang, D., and Hayes, D. F. A Phase I study of Bcl-2 antisense G3139 (Genta) and weekly docetaxel in patients with advanced breast cancer and other solid tumors. Proceedings of American Society of Clinical Oncology, 2000）。重要なことに、Ｇ３１３９とドセタキセルとの組合せ治療においてｉｎｖｉｖｏで相乗効果と完全な腫瘍の退行が観察された。したがって、Ｂｃｌ−２は、癌の多くの形態を治療するための新しい治療の開発の非常に有望な標的である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
治療剤として、オリゴヌクレオチド、タンパク質およびポリペプチド等の巨大分子を使用することに伴う制限としては、低い経口アベイラビリティー、低いｉｎｖｉｖｏ安定性および高いコストが挙げられる。より望ましい治療物質は、Ｂｃｌ−２に結合し、癌における抗アポトーシス機能をブロックし、腫瘍において細胞死を促進する、非ペプチド、細胞を透過することが可能な小分子であろう。
【０００８】
様々な小分子はＢｃｌ−２の機能を阻害することが示されている。例えば、アシルスルホンアミドは、生物学的およびインビトロアッセイにおいて、Ｂｃｌ−２およびＢｃｌ−ｘＬの機能を阻害することが示されている。Nature (2005) 435, 677-681。それでもなお、Ｂｃｌ−２に結合し、癌におけるその抗アポトーシス機能を阻害し、腫瘍における細胞死を促進する、さらなる小さな有機分子の必要性が存在する。本発明は、この必要性を満足し、他の関連する利点を有するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の概要
本発明の一態様はイソオキサゾリジン化合物に関する。ある特定の場合では、イソオキサゾリジン環の窒素原子は、置換されたアラルキル基に結合している。ある特定の場合では、置換されたアラルキル基は置換されたベンジル基である。ある特定の場合では、イソオキサゾリジン環はヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチル基で置換されている。ある特定の場合では、イソオキサゾリジン環は、ヒドロキシメチルおよびヒドロキシエチル基で置換されている。ある特定の場合では、イソオキサゾリジン環は、アミド基で置換されている。本発明は、さらに上記イソオキサゾリジン化合物の製薬的に活性な塩を提供する。本発明の別の態様は、本発明のイソオキサゾリジン化合物を含有する医薬組成物に関する。本発明のさらなる態様は、上記化合物、またはその製薬的に活性な塩を単独または他の癌を治療するための薬剤と組み合わせて用いる方法に関する。具体的には、本発明は、腫瘍細胞のように哺乳類細胞の病的な増殖によって特徴付けられる状態（乳癌、骨髄性白血病等）を処置することを含んでなる治療方法であって、そのような状態に悩まされている哺乳類またはヒトに有効量の本発明化合物を投与することを含んでなる方法を提供する。ある特定の場合では、本発明の化合物を製薬的に許容し得る担体とともに投与する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
発明の詳細な記載
本発明は、一般に、癌の治療に有用なイソオキサゾリジン化合物に関する。本発明のイソオキサゾリジン化合物１以上のＢＣＬタンパク質に結合し、ＢＣＬタンパク質を発現している癌細胞および腫瘍組織におけるＢＣＬ抗アポトーシス機能をブロックする。ある特定の態様では、本発明の特定の化合物は、抗アポトーシスタンパク質のＢｃｌ−２サブファミリーのうちの１つのみの抗アポトーシス活性を選択的に阻害する。本発明のイソオキサゾリジン化合物を用いてＢｃｌに関連する疾患に悩まされている患者を治療することができる。ある特定の場合では、本発明のイソオキサゾリジン化合物は、癌に罹患している患者を治療するために用いる。本発明のイソオキサゾリジン化合物は、医薬組成物の形態で患者に投与することができる。医薬組成物は、本発明のイソオキサゾリジン化合物および１以上の製薬的に許容し得る賦形剤を含有する。ある特定の場合では、本医薬組成物は、本発明のイソオキサゾリジン化合物、化学療法剤、および１以上の製薬的に許容し得る賦形剤を含有する。ある特定の場合では、化学療法剤はドセタキセル、パクリタキセル、シスプラチン、５−ＦＵ、ドキソルビシン、エピポドフィロトキシン、カンプトセシン、１７−ＡＡＧ、またはシクロホスファミドである。
【００１１】
イソオキサゾリジン化合物の合成
本発明のイソオキサゾリジン化合物は、ニトロンおよびアルケンとの間の［３＋２］シクロ付加反応を用いて製造することができる。ニトロン基質およびアルケンイソオキサゾリジン核の合成の後の誘導体化に適当な官能基を含んでいてもよい。ある特定の場合において、Ｌｅｗｉｓ酸を反応に加える。好ましい態様では、Ｌｅｗｉｓ酸は、Ｔｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）4である。ある特定の場合では、反応混合物にマイクロ波を照射する。一般に、目的の反応は液体の反応媒体中で行うが、固体の支持体上で行ってもよい。反応は非プロトン溶媒、好ましくは反応成分が実質的に溶解する溶媒中で行うことができる。適当な溶媒としては以下のものが挙げられる：エーテル（ジエチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、ジグリム、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン等）；ハロゲン化物溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロベンゼン、炭素四塩化等）；脂肪族または芳香族炭化水素溶媒（ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、ペンタン等）；エステルおよびケトン（酢酸エチル、アセトン、および２−ブタノン）；極性非プロトン溶媒（アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ピリジン等）；または２または３種類の溶媒の組み合わせ。反応は様々な温度で行うことができる。一般に、低い温度で行う反応は、反応が完結するまでの時間が長くなる。ある特定の場合では、シクロ付加反応を約１５℃〜約６０℃の範囲で行う。ある特定の場合では、シクロ付加反応を約１５℃〜約３０℃の範囲で行う。ある特定の場合では、シクロ付加反応を約室温で行う。ある特定の場合では、シクロ付加反応を約８０℃〜約１５０℃の範囲で行う。ある特定の場合では、シクロ付加反応を約９０℃〜約１２０℃の範囲で行う。ある特定の場合では、シクロ付加反応を約９５℃〜約１０５℃の範囲で行う。ある特定の場合では、シクロ付加反応を固体の支持体に結合させた基質を用いて行う。イソオキサゾリジン核を合成した後、イソオキサゾリジン化合物を当分野で知られた様々な官能基化反応を用いて誘導体とすることができる。代表的な例としては、アルケニルハライドまたはハロゲン化アリールとのパラジウムカップリング反応、酸化、還元、求核試薬との反応、求電子試薬との反応、ペリ環状反応、保護基の導入、保護基の脱離などが挙げられる。
【００１２】
生物学的活性解析
以下のインビトロ結合および細胞内アッセイを用いて、Ｂｃｌ−２に対する本発明化合物の結合と細胞におけるＢｃｌ−２機能の阻害について活性と選択性を測定することができる。
【００１３】
Ｂｃｌ−２結合アッセイ
Ｂｃｌ−２およびＢｃｌ−ｘＬ結合を既知の様々な方法を用いて測定することができる。そのようなアッセイの１つは、蛍光偏光（ＦＰ）用いる、高感度で定量的なインビトロ結合アッセイである（Wang, J. -L.; Zhang, Z -J.; Choksi, S.; Sjam. S.; Lu, Z.; Croce, C. M.; Alnemri, E. S.; Komgold, R.; Huang, Z. Cell permeable Bcl-2 binding peptides: a chemical approach to apoptosis induction in tumまたは cells. Cancer Res. 2000, 60, 1498-1502に記載）。
【００１４】
細胞ベースのアッセイ
Ｂｃｌ−２タンパク質が過剰発現している癌細胞における細胞生存率を抑制する本発明のイソオキサゾリジン化合物の能力が実証された。ＲＬ−細胞を本発明のイソオキサゾリジン化合物に暴露すると、この阻害剤はＡｌａｍａｒブルー細胞毒性アッセイにおいて用量依存的な細胞殺傷を示した（ＩＣ50値：約１００μＭ〜約１μＭ（実施例参照）。Ｐａｎｃ１細胞を本発明のイソオキサゾリジン化合物をカンプトセシンと組み合わせて暴露すると、この阻害剤は、ヨウ化プロピジウム排除細胞生存アッセイにおいて相乗的な用量依存的細胞殺傷を示す（ＩＣ50値：約１００μＭ〜約１μＭ（実施例参照）。
【００１５】
Ｂｃｌ−２阻害剤は、単独の薬剤として、以下のものが含まれるがこれに限定されない多くの癌細胞系に対して活性であることが示されている：乳癌（ＵＳ２００３／０１１９８９４、ＰＣＴ出願公開ＷＯ０２／０９７０５３およびＷＯ０２／１３８３３）、リンパ腫（Nature (2005) 435, 677-681)。小細胞肺癌(Nature (2005) 435, 677-681）。頭部および頸部癌（ＰＣＴ出願公開ＷＯ０２／０９７０５３）。および白血病（ＰＣＴ出願公開ＷＯ０２／１３８３３）。
【００１６】
Ｂｃｌ−２阻害剤は、他の抗癌剤や放射線治療と組み合わせて、以下のものが含まれるがこれに限定されない多くの癌細胞系に対して活性であることが示されている：乳癌（ドセタキセルとの組み合わせ、ＰＣＴ出願公開ＷＯ０２／０９７０５３）。前立腺癌（ドセタキセルとの組み合わせ、ＰＣＴ出願公開ＷＯ０２／０９７０５３）。頭部および頸部癌（ドセタキセルとの組み合わせ、ＰＣＴ出願公開ＷＯ０２／０９７０５３）。および非小細胞肺癌（パクリタキセルとの組み合わせ、Nature (2005) 435, 677-681）。上記の組合せ化学療法に加え、Ｂｃｌ−２タンパク質の小分子阻害剤は、他の抗癌剤（エトポシド、ドキソルビシン、シスプラチン、パクリタキセルが含まれるがこれに限定されない）や放射線治療と相乗効果を示す（Nature (2005) 435, 677-681)。
【００１７】
治療および処置方法
本発明はさらに、癌並びに他のＢＣＬ介在性障害または状態を治療するおよびその重篤度を軽減する方法を提供する。
【００１８】
本発明の化合物および組成物の投与により処置し得る癌または新生物疾患および関連障害はとしては、表１に示すものが挙げられるがこれに限定されない（このような障害の概説についてはFishman et al., 1985, Medicine, 2d Ed., J. B. Lippincott Co., Philadelphiaを参照)。
【表１】
2008503489.tif 000003
【表２】
2008503489.tif 000004
【００１９】
好ましい態様では、本発明の化合物を用いて癌（以下のものを包含するがこれに限定されない）を処置する：リンパ腫（好ましくは濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、または慢性リンパ球性白血病）。前立腺癌（より好ましくはホルモン非感受性）。乳癌（好ましくはエストロゲンレセプターポシティブ）。神経芽腫、結腸直腸、子宮内膜、卵巣、肺（好ましくは小細胞）。肝細胞癌、多発性骨髄腫、頭部および頸部または精巣の癌（好ましくは生殖細胞）。
【００２０】
化学療法剤または放射線治療と組み合わせた癌の治療
ある特定の態様において、以下のものが含まれるがこれに限定されない１以上の抗癌剤、化学療法剤と組み合わせて本発明の１以上の化合物を用い、癌または新生物疾患を治療または予防する：メトトレキセート、タキソール、メルカプトプリン、チオグアニン、ヒドロキシ尿素、シタラビン、シクロホスファミド、イフォスファミド、ニトロソ尿素、シスプラチン、カルボプラチン、マイトマイシン、ダカルバジン、プロカルビジン、エトポシド、プレドニゾロン、デキサメタゾン、シタルビン、カンパテシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ミトキサントロン、アスパラギナーゼ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、およびドセタキセル。好ましい態様では、TABLE 2に示すものが含まれるがこれに限定されない１以上の化学療法剤または他の抗癌剤と組み合わせて本発明の１以上の化合物を用い、癌または新生物疾患を治療または予防する。
【表３】
2008503489.tif 000005
【表４】
2008503489.tif 000006
【表５】
2008503489.tif 000007
【００２１】
化学療法剤および／または放射線療法は、当分野で周知の治療プロトコルにしたがって投与することができる。化学療法剤および／または放射線療法の投与は、処置する疾患およびその疾患に対する化学療法剤および／または放射線療法の既知の効果によって変わることは当業者には明らかである。また、臨床医学者の知識にしたがい、治療プロトコル（例えば、投与量および投与の時間）は、患者に対する投与した治療剤（即ち、抗新生物剤または放射線）の観察された効果に鑑みて、および投与した治療剤に対する観察された疾患の応答に鑑みて変更し得る。
【００２２】
さらに、一般に、本発明の化合物および化学療法剤は、同一の医薬組成物中で投与する必要はなく、物理的および化学的特性が異なるために、異なる経路で投与する必要がある場合もある。例えば、本発明の化合物は良好な血中レベルをもたらし維持するために静脈内投与することができるが、化学療法剤は経口投与してもよい。投与形式の決定および、可能な場合同一の医薬組成物における投与の妥当性は、当業者の知識の範囲内である。最初の投与は、当分野において知られた、確立されたプロトコルにしたがって行い、次いで、観察された効果に基づき、臨床医学者によって用量、投与形態および投与の時間を修正することができる。
【００２３】
化学療法剤または放射線療法の具体的な選択は主治医の診断、患者の状態についての主治医の判断、および適当な治療プロトコルに依存する。
【００２４】
本発明の化合物、および化学療法剤および／または放射線療法は、増殖性疾患の性質、患者の状態、および本発明の化合物と組み合わせて（即ち、単一の治療プロトコルにおいて）投与される実際の化学療法剤および／または放射線療法の選択に依存して、共に（例えば、同時に、実質的に同時にまたは同じ治療プロトコル内で）または順次に投与することができる。
【００２５】
本発明の化合物、および化学療法剤および／または放射線療法を同時にまたは実質的に同時に投与しない場合、本発明の化合物、および化学療法剤および／または放射線療法の最適な投与順序は、腫瘍の違いによって異なる。したがって、ある場合には、本発明の化合物を最初に投与し、次いで化学療法剤および／または放射線療法を投与し；他の場合には化学療法剤および／または放射線療法を最初に投与した後、本発明の化合物を投与する。この順次の投与は単一の治療プロトコルの間繰り返してもよい。治療プロトコルの間の各治療剤の投与順序および投与回数の決定は、処置する疾患および患者の状態を評価した後は医師の知識の範囲内である。例えば、化学療法剤および／または放射線療法を、特に細胞毒性物質である場合、これを最初に投与した後、本発明化合物の投与で治療を行い、有利であると判断される場合、化学療法剤および／または放射線療法の投与により治療プロトコルが完了するまで行う。
【００２６】
このように、実験および知識にしたがって、実施する医師は、個々の患者の必要に応じて治療の成分（治療剤、即ち、本発明の化合物、化学療法剤または放射線療法）の投与についてそれぞれのプロトコルを修正することができる。
【００２７】
定義
便宜上、明細書、実施例および請求の範囲において用いた特定の用語をここに集める。
【００２８】
用語「併用投与」および「併用して投与する」は、ある程度同じ時間に患者においてその治療剤が存在する限りにおいて、同時投与（２以上の治療剤の同時投与）および時間差の投与（１以上の治療剤を、さらなる治療剤と異なる時間に投与する）の両方を意味する。
【００２９】
本明細書において用いられる用語「ヘテロ原子」は、炭素または水素以外の任意の元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は、ホウ素、窒素、酸素、リン、硫黄およびセレンである。
【００３０】
用語「アルキル」は、飽和脂肪族基の基を意味し、直鎖アルキル基、分岐鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換されたシクロアルキル基、およびシクロアルキル置換されたアルキル基が挙げられる。好ましい態様では、直鎖または分岐鎖のアルキルは、骨格内に３０以下（例えば、直鎖ではＣ1−Ｃ30、分岐鎖ではＣ3−Ｃ30）より好ましくは２０以下の炭素原子を有する。同様に、好ましいシクロアルキルは、３〜１０の炭素原子を環内に有し、より好ましくは５、６または７個の炭素を環内に有する。
【００３１】
炭素原子の数を特に記載しない場合、「低級アルキル」は前記と同意義のアルキル基を意味するが、１〜１０個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子を骨格内に有する。同様に、「低級アルケニル」および「低級アルキニル」は同様の鎖結合を有する。好ましいアルキル基は低級アルキルである。好ましい態様では、置換基がアルキルである場合は低級アルキルである。
【００３２】
用語「ハロアルキル」は、１つ〜すべての位置で水素がハライドで置換されているでアルキル基を意味する。「ペルハロアルキル」は水素がすべてハライドで置換されている場合をいう。
【００３３】
用語「アラルキル」はアリール基（例えば、芳香族またはヘテロ芳香族基）で置換されたアルキル基を意味する。
【００３４】
用語「アルケニル」および「アルキニル」は、上記のアルキルと場笠および可能な置換が類似するが、それぞれ、少なくとも１つの二重または三重結合を含む不飽和脂肪族基を意味する。
【００３５】
用語「アリール」としては、０〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５−、６−および７−員の単環式芳香族基（例えば、ベンゼン、アントラセン、ナフタレン、ピレン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジンおよびピリミジン、など）が挙げられる。環内にヘテロ原子を有するこれらのアリール基は、「アリール複素環」または「ヘテロ芳香族」とも呼ばれる。芳香族環は、環の１以上の位置で上記の置換基、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族基、−ＣＦ3、−ＣＮ、等で置換されていてもよい。用語「アリール」は、隣接する環で２以上の炭素を共有する２以上の環（この環は「縮合環」）を有し、環の少なくとも１つが芳香族であり、例えばもう一方の環がシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールおよび／またはヘテロシクリルであってよい、多環系も包含する。
【００３６】
用語「オルト」、「メタ」、「パラ」は、それぞれ１,２−,１,３−および１,４−ジ置換された ベンゼンを意味する。例えば、１,２−ジメチルベンゼンおよびオルト−ジメチルベンゼンは同義である。
【００３７】
用語「ヘテロシクリル」または「複素環基」は、その環構造が１〜４ヘテロ原子を含む３〜１０員環、より好ましくは３〜７員環の構造を意味する。
複素環はまた多環系であってよい。ヘテロシクリル基としては、例えば、チオフェン、チアントレン、フラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、フェノキサチン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナルサジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、ピロリジン、オキソラン、チオラン、オキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン、ラクタム（アゼチジオンおよびピロリドン、スルタム、スルトンなどが挙げられる。複素環は、１以上の位置で上記の置換基（例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族基、−ＣＦ3、−ＣＮ、等）で置換されていてもよい。
【００３８】
用語「多環」または「多環式基」は、隣接する２つの環で２以上の炭素が共有する（例えば、この環は「縮合環」である）２以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールおよび／またはヘテロシクリル）を意味する。隣接しない原子を介して連結した環は「架橋された」環と称する。多環のそれぞれの環は、上記の置換基（例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族基、−ＣＦ3、−ＣＮ、等）で置換されていてもよい。
【００３９】
本明細書で用いられる用語「ニトロ」は−ＮＯ2を意味し；用語「ハロゲン」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを意味し；用語「スルフヒドリル」は−ＳＨを意味し；用語「ヒドロキシル」は−ＯＨを意味し；および用語「スルホニル」は−ＳＯ2−を意味する。
【００４０】
用語「アミン」および「アミノ」は、当分野で認識されている、置換されていないアミンおよび置換されたアミンの両方を意味する。例えば、次式
【化１】
2008503489.tif 000008
［式中、Ｒ５０、Ｒ５１およびＲ５２それぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ2）m−Ｒ６１を表するか、またはＲ５０およびＲ５１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって環内に４〜８原子を有する複素環を構成し；Ｒ６１はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環または多環を表し、およびＭは０または１〜８の整数を表する］
で示される基を意味する。ある特定の態様において、Ｒ５０またはＲ５１の１つのみがカルボニルであってよく、例えば、Ｒ５０、Ｒ５１および窒素は一緒になってイミドを形成する。他の態様では、Ｒ５０およびＲ５１（および場合によりＲ５２）は、それぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、または−（ＣＨ2）m−Ｒ６１を表する。したがって、用語「アルキルアミン」は、置換されたまたは置換されていないアルキルを有する、即ち、Ｒ５０およびＲ５１の少なくとも１つがアルキル基である、前記と同意義のアミン基を包含する。
【００４１】
用語「アシルアミノ」は、当分野で認識されており一般式：
【化２】
2008503489.tif 000009
［式中、Ｒ５０は前記と同意義であり、Ｒ５４は水素、アルキル、アルケニルまたは−（ＣＨ2）m−Ｒ６１、（ここでｍおよびＲ６１は前記と同意義）を示す］
で示される。
【００４２】
用語「アミド」は、アミノ置換カルボニルであると当分野で認識されており、一般式：
【化３】
2008503489.tif 000010
［式中、Ｒ５０およびＲ５１は前記と同意義である］
で示される基が挙げられる。本発明のアミドの特定の態様は、不安定とあり得るイミドは包含しない。
【００４３】
用語「アルキルチオ」は、硫黄の基が結合した前記と同意義のアルキル基を意味する。ある特定の態様において、「アルキルチオ」基は、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、および−Ｓ−（ＣＨ2）m−Ｒ６１（ここにｍおよびＲ６１は前記と同意義である）の一つで表される。代表的なアルキルチオ基としてはメチルチオ、エチルチオなどが挙げられる。
【００４４】
用語「カルボキシル」は、当分野で認識されており、一般式：
【化４】
2008503489.tif 000011
［式中、Ｘ５０は結合または酸素または硫黄を表し、Ｒ５５およびＲ５６は、水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ2）m−Ｒ６１または製薬的に許容される塩、Ｒ５６は、水素、アルキル、アルケニルまたは−（ＣＨ2）m−Ｒ６１、（ここでｍおよびＲ６１は前記と同意義である）］
で示される基が挙げられる。Ｘ５０が酸素であり、Ｒ５５またはＲ５６がが水素でないとき、この式は「エステル」を表する。Ｘ５０が酸素であり、Ｒ５５が前記と同意義るとき、この基はカルボキシル基と称し、特にＲ５５が水素であるとき、この式は「カルボン酸」と称する。Ｘ５０が酸素でありＲ５６が水素であるとき、この式は「ギ酸塩」を表する。一般に、上記式の酸素原子が硫黄で置換されている場合、この式は「チオールカルボニル」基を表する。Ｘ５０が硫黄でありＲ５５またはＲ５６が水素でない場合、この式は「チオールエステル」を表する。Ｘ５０が硫黄でありＲ５５が水素である場合、この式は「チオールカルボン酸」を表する。Ｘ５０が硫黄でありＲ５６が水素である場合、この式は「チオールギ酸塩」を表する。他方、Ｘ５０は結合であり、Ｒ５５が水素でない場合、上記式は「ケトン」基を表する。Ｘ５０が結合であり、Ｒ５５が水素である場合、上記式は「アルデヒド」基を表する。
【００４５】
用語「アルコキシル」または「アルコキシ」は、酸素の基が結合した前記と同意義のアルキル基を意味する。代表的なアルコキシル基としてはメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。「エーテル」は、酸素によって共有結合で連結した２つの炭化水素を意味する。したがって、そのアルキルをエーテルにするアルキルの置換基は、アルキキシルであるかアルコキシルに類似しており、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−（ＣＨ2）m−Ｒ8、（ここでｍおよびＲ8上記のものである）等で示されるものである。
【００４６】
用語「スルホネート」は、当分野で認識されており、一般式：
【化５】
2008503489.tif 000012
［式中、Ｒ41は電子対、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールである］
で示される基が挙げられる。
【００４７】
用語トリフリル、トシル、メシル、およびノナフリルは、当分野で認識されており、それぞれトリフルオロメタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、メタンスルホニル、およびノナフルオロブタンスルホニル基を意味する。用語トリフラート、トシラート、メシラート、およびノナフレートは当分野で認識されており、それぞれトリフルオロメタンスルホネートエステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、メタンスルホネートエステル、およびノナフルオロブタンスルホネートエステル基およびそれら基を含む分子を意味する。
【００４８】
用語「カルバモイル」は、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＲ’（ここでＲおよびＲ’は独立にＨ、脂肪族基、アリール基またはヘテロアリール基である）を意味する。
【００４９】
用語「アルキルアミノ」は、−ＮＨＲ（ここに、Ｒはａｎアルキル基である）を意味する。
【００５０】
用語「ジアルキルアミノ」は、−ＮＲＲ’（ここに、ＲおよびＲ’はいずれもアルキル基である）を意味する。
【００５１】
用語「ヒドロキシアルキル」は、−Ｒ−ＯＨ（ここに、Ｒは脂肪族基である）を意味する。
【００５２】
用語「アミノアルキル」は、−Ｒ−ＮＨ2（ここに、Ｒは脂肪族基である）を意味する。
【００５３】
用語「アルキルアミノアルキル」は、−Ｒ−ＮＨ−Ｒ’（ここに、ＲおよびＲ’はいずれも脂肪族基である）を意味する。
【００５４】
用語「ジアルキルアミノアルキル」は、−Ｒ−Ｎ（Ｒ’）−Ｒ"（ここに、Ｒ、Ｒ’、およびＲ"は脂肪族基である）を意味する。
【００５５】
用語「アリールアミノアルキル」は、を意味する。−Ｒ−ＮＨ−Ｒ’（ここに、Ｒはａｎ脂肪族およびＲ’ｉｓアリール基。
【００５６】
用語「オキソ」は、カルボニル酸素（＝Ｏ）を意味する。
【００５７】
用語「ジラジカル」または「２価の」は相互に置き換え可能であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアミノ、アルコキシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキル基に由来する任意の一連の２価の基を意味する。例えば、
【化６】
2008503489.tif 000013
は、は２価のアルキルまたはアルキルジラジカル；
【化７】
2008503489.tif 000014
も２価のアルキルまたはアルキルジラジカル；
【化８】
2008503489.tif 000015
は２価のアリールまたはアリールジラジカル；
【化９】
2008503489.tif 000016
は２価のアラルキルまたはアラルキルジラジカル；および
【化１０】
2008503489.tif 000017
は２価の（アルキル）ヘテロアラルキルまたは（アルキル）ヘテロアラルキルジラジカルである。
【００５８】
略語Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｔｆ、Ｎｆ、Ｔ、Ｍｓはそれぞれ、メチル、エチル、フェニル、トリフルオロメタンスルホニル、ノナフルオロブタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルおよびメタンスルホニルを表する。有機化学の分野の当業者によって用いられる略語のより包括的なリストは、Journal of Organic Chemistryの各巻の最初の号に掲載されており、このリストは、「Standard List of Abbreviations」というタイトルの表に典型的に掲載されている。このリストに載っている略語、当分野において有機化学者が用いるすべての略語は、本明細書の一部を構成する。
【００５９】
用語「硫酸塩」は、当分野で認識されており、一般式：
【化１１】
2008503489.tif 000018
［式中、Ｒ41は前記と同意義である］
で示される基が挙げられる。
【００６０】
用語「スルホニルアミノ」は、当分野で認識されており、一般式：
【化１２】
2008503489.tif 000019
で示される基が挙げられる。
【００６１】
用語「スルファモイル」は、当分野で認識されており一般式：
【化１３】
2008503489.tif 000020
で示される基が挙げられる。
【００６２】
用語「スルホニル」は、一般式：
【化１４】
2008503489.tif 000021
［式中、Ｒ44は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールからなる群から選択される］
で示される基を意味する。
【００６３】
用語「スルホキシド」は一般式：
【化１５】
2008503489.tif 000022
［式中、Ｒ44は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アラルキル、またはアリールからなる群から選択される］で示される基を意味する。
【００６４】
「セレノアルキル」は、置換したセレノ基が結合したアルキル基を意味する。アルキルが置換されていてもよい「セレノエーテル」の例は、−Ｓｅ−アルキル、−Ｓｅ−アルケニル、−Ｓｅ−アルキニル、および−Ｓｅ−（ＣＨ2）m−Ｒ7（ｍおよびＲ7は前記と同意義）から選択される。
【００６５】
アルケニルおよびアルキニル基は同様に置換されていてもよい（例えば、アミノアルケニル、アミノアルキニル、アミドアルケニル、アミドアルキニル、イミノアルケニル、イミノアルキニル、チオアルケニル、チオアルキニル、カルボニル−置換されたアルケニルまたはアルキニル）。
【００６６】
本明細書で用いられる、例えば、アルキル、ｍ、ｎ、などの各表現の定義は、それがある構造において１以上存在する場合、その構造におけるそれぞれの場所で独立に定義されるものと意図する。
【００６７】
「置換」または「で置換された」は、そのような置換が、置換された原子および置換基の可能な価数にしたがうものであり、その置換が、例えば、ラセミ化、環化、脱離による自律的な変換を受けない安定な化合物を生じるという暗黙の条件を含む。
【００６８】
本明細書で用いられる用語「置換された」は、有機化合物のすべての可能な置換基を企図する。広い態様では、可能な置換基としては、有機化合物の非環式のおよび環式の、分岐しているおよび分岐していない炭素環および複素環の、芳香族および非芳香族性の置換基が挙げられる。置換基の例としては、例えば、上記に記載したものが挙げられる。可能な置換基は、適当な有機化合物について、１以上で同一または異なるものであってよい。本発明に関しては、窒素等のヘテロ原子は、その価数を満足する水素置換基および／または本明細書に記載した有機化合物の任意の置換基を有していてもよい。本発明は、有機の化合物の可能な置換基によって何ら限定されることを意図しない。
【００６９】
本明細書に用いられる「保護基」は、反応する可能性のある置換基を望ましくない化学的変換から保護する一時的な置換基を意味する。そのような保護基の例としては、カルボン酸のエステル、アルコールのシリルエーテルおよびアルデヒドのアセタールおよびケタールが挙げられる。保護基の化学の分野については、Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley:  New York, 1991に解説がある。本発明の化合物の保護された形態は本発明の範囲に含まれる。
【００７０】
ある特定の本発明化合物は特定の幾何異性体または立体異性体の形態で存在しうる。本発明は、シスおよびトランス異性体、Ｒ−およびＳ−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、それらのラセミ混合物、および他のそれらの混合物を含むそのような化合物をすべて、本発明の範囲に含まれるものとして企図する。さらなる不斉炭素原子は、アルキル基等の置換基に存在し得る。そのような異性体並びにそれらの混合物はすべて、本発明に包含されるものと意図する。
【００７１】
例えば、本発明の具体的なエナンチオマーが所望である場合、不斉合成によって、またはキラル補助基で誘導体化し得られたジアステレオマー混合物を分離し、補助基を開裂させて純粋な所望のエナンチオマーを得することにより製造することができる。あるいは、分子がアミノ等の塩基性の官能基またはカルボキシル等の酸性の官能基を含む場合、ジアステレオマー塩を適当な光学活性な酸または塩基で形成した後、当分野で周知の分別結晶またはクロマトグラフィーによって形成したジアステレオマーを分割し、純粋なエナンチオマーを回収する。
【００７２】
上記化合物と等価の企図する化合物としては、その化合物と別の点で対応し、同一の一般的特性を有する（例えば鎮痛剤として機能する）化合物が挙げられ、その化合物はσ受容体に対する結合についてその化合物の効力に悪い影響を及ぼさない１またはそれ以上の置換基の単純な改変がなされている。一般に本発明の化合物は、容易に入手可能な出発物質、試薬および慣用の合成手順を用い、例えば以下に記載する一般的な反応スキームに記載した方法によって、またはその修飾によって、製造することができる。これらの反応では、それ自身は知られているが本明細書には言及されていない変法を使用することも可能である。
【００７３】
本発明に関して、化学的成分は、Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 67th Ed., 1986-87, 内表紙にしたがい同定される。
【００７４】
本明細書において用いられる「患者」なる用語は、処置、観察および／または実験の対象である動物、典型的には哺乳類またはヒトを意味する。この用語が化合物または薬物の投与と組み合わせて用いられる場合、その患者は処置、観察および／またはその化合物または薬物の投与の対象である。
【００７５】
本明細書において用いられる「治療上有効な量」とは、処置されるその疾患、状態または障害の症状の緩和を含む、研究者、獣医、臨床医学者または医師によって研究されている培養細胞、組織系、動物またはヒトにおいて生物学的または医学的応答を惹起する上記化合物または医薬の量を意味する。本発明では、そのような量は、細胞中のｂｃｌ−２に結合し、タンパク質の抗アポトーシス活性の少なくとも一部を阻害するのに十分なものである。そのような量は、患者における治療上の有効性をもたらすのに十分なものであり、別の抗癌剤による処置に対する細胞の感作に供する。
【００７６】
「組成物」は、具体的な成分を具体的な量で含有する製品、並びに具体的な量の具体的な成分の組合せから直接または間接的に生じた任意の製品を包含するものと意図する。
【００７７】
「製薬的に許容し得る担体」は、化合物の所望の投与剤形を製造するために用いられる媒体を意味する。製薬的に許容し得る担体は、１またはそれ以上の、溶媒、希釈剤またはその他の液体ビークル；分散または懸濁助剤；表面活性剤；等張剤；増粘剤または乳化剤；保存剤；固形の結合剤；滑沢剤などを含有し得る。Remington's Pharmaceutical Sciences, Fifteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1975およびHandbook of Pharmaceutical Excipients, Third Edition, A. H. Kibbe ed. (American Pharmaceutical Assoc. 2000）は、医薬製剤の製剤化に用いられる種々の担体とその製造のための公知技術について開示している。
【００７８】
「Ｂｃｌ−介在性障害」およびＢｃｌタンパク質を発現している細胞が介在する障害」なる用語は、Ｂｃｌタンパク質画や区割りを担っている病理学的および病的状態を意味する。そのような役割は、その病理学的状態に直接関連し得るか、またはその状態に間接的に関連し得る。これらのクラスの状態に共通する特徴は、Ｂｃｌタンパク質の活性、機能またはそのタンパク質に対する結合を阻害することにより、それらの状態が改善され得るということである。
【００７９】
本明細書において用いられる「Ｂｃｌ」および「Ｂｃｌタンパク質」なる用語は、抗アポトーシスタンパク質Ｂｃｌ−２の１またはそれ以上のＢｃｌ−２サブファミリー、Ｂｃｌ−ｗ、Ｍｃｌ−１、Ｂｃｌ−ＸＬ、Ａ１、Ｂｆｌ１、Ｂｃｌ−Ｂ、ＢＯＯ／ＤＩＶＡおよびそれらのホモローガスを包含するものと意図する。
【００８０】
本発明の化合物
本発明の一態様は式１で示される化合物に関する：
【化１６】
2008503489.tif 000023
１
またはその製薬上許容し得る塩、溶媒和物または水和物、
［式中、
Ｙは−Ｃ（Ｒ9）2−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、または−Ｃ（＝ＮＲ10）−；
Ｘは−Ｎ（Ｒ11）−、場合により置換されたフェニル基、または結合；
【００８１】
Ｘ’は独立にそれぞれＯ、Ｎ（Ｒ10）、またはＳ；
Ｍは０、１、２、３、４、５、または６；
ｎは独立にそれぞれ０、１、２、３、４、５、または６；
Ｒ1はアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、式１ａを有する：
【化１７】
2008503489.tif 000024
１ａ
［式中、
Ｒ12は独立にそれぞれＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはアラルキル；ここでＲ12の任意の２つが共有結合で連結していてもよく；
Ａｒ1は６〜１４個の環原子を有する単環系または二環式のアリール；または５〜１４個の環原子を有する単環系または二環式のアリールであって、その１、２または３個の環原子は独立に、ＯまたはＮ；
Ｗは結合；または２価アルキル、アルケニル、またはアルキニル鎖；
Ｚは結合、−（Ｃ（Ｒ12）2）n−、または−Ｘ’（Ｃ（Ｒ12）2）n−；
Ｒ13およびＲ14は独立にＨ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、または−Ａ1−Ａ2−Ａ3；または13およびＲ14は一緒になって単環系または多環系を形成し；または13およびＲ14はＲ15と一緒になってシクロアルケニル環、芳香族環、またはヘテロ芳香族環を形成し；
Ｒ15はハライド、ヒドロキシル、アルコキシル、アリール、アリールオキシ、アシルオキシ、−Ｎ（Ｒ10）2、アシルアミノ、アラルキル、ニトロ、アシルチオ、カルボキサミド、カルボキシル、ニトリル、−Ｃまたは10、−ＣＯ2Ｒ10、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ2Ｒ10、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、−Ｎ（Ｒ10）ＳＯ2Ｒ19、−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｘ’）Ｎ（Ｒ19）2、−Ｎ（Ｒ10）（Ｃ（Ｒ9）2）n−Ａ1−Ａ2−Ａ3、−（Ｃ（Ｒ9）2）n−ハロゲン、または−ＣＨ2Ｏ−ヘテロシクリル；または15はＲ13およびＲ14と一緒になってシクロアルケニル環、芳香族環、またはヘテロ芳香族環を形成し、；または1または15はそれぞれで式１ｂ示され：
【化１８】
2008503489.tif 000025
１ｂ
Ｒ16は独立にそれぞれＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ハライド、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、ニトロ、アシルチオ、カルボキサミド、カルボキシル、ニトリル、−Ｃまたは10、−ＣＯ2Ｒ10、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ2Ｒ10、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、−Ｎ（Ｒ10）ＳＯ2Ｒ10、または−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｘ’）Ｎ（Ｒ10）2；ここで任意のＲ16の２つが共有結合によって連結して環を形成し；
Ａｒ2は独立にそれぞれ６〜１４個の環原子を有する単環系または二環式のアリール；または５〜１４個の環原子を有する単環系または二環式のアリールであって、その１、２または３個の環原子は独立に、ＯまたはＮ；
Ｘ1は独立にそれぞれ結合、Ｏ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、Ｓ（Ｏ）3、アミノ、アルキルアミノジラジカル、アルコキシルジラジカル、アルキルジラジカル、アルケニルジラジカル、アルキニルジラジカル、アミド、カルボニル、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ2−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）−、または−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｘ’）Ｎ（Ｒ10）−；
Ｘ2は独立にそれぞれＨ、ハライド、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、ニトロ、アシルチオ、カルボキサミド、カルボキシル、ニトリル、−Ｃまたは10、−ＣＯ2Ｒ10、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ2Ｒ10、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、−Ｎ（Ｒ10）ＳＯ2Ｒ10、−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｘ’）Ｎ（Ｒ10）2、または−ＣＨ2Ｏ−ヘテロシクリル；そして
ｑは独立にそれぞれ１、２、３、４、または５；
Ｒ2およびＲ7は独立にＨ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、アミノ、アルキルアミノ、またはアシルアミノ；または2およびＲ7は一緒になって−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−リンケージ、−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）−リンケージ、または場合により置換された１〜６個の炭素原子と０、１、または２個の窒素、酸素、または硫黄原子を含み５〜８員環を形成する共有リンケージを形成し；または7はＲ8への結合；
Ｒ3およびＲ6はそれぞれ独立にＨ、ヒドロキシル、またはアルキル；
Ｒ4およびＲ5はそれぞれ独立にＨまたはアルキル；
Ｒ8はＨ、枝分かれしているまたは枝分かれのないアルキルまたはアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、Ｒ7への結合、アラルキル基で置換されたヘテロシクロアルキル、または式１ｃを有し：
【化１９】
2008503489.tif 000026
１ｃ
［式中、
Ｐは０、１、２、３、４、５、または６；および
Ｒ17はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アルコキシル、ヘテロアリール、−ＯＲ18、−ＳＲ18、-Ｎ（Ｒ18）2、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ2−アルキル、−ＣＯ2Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）アリール、または８〜１４個の炭素原子を含む多環系；ここでＲ18はそれぞれ独立にＨ、アルキル、アリール、アラルキル、アシル、−Ａ1−Ａ2−Ａ3、または−ＣＲ9＝ＣＲ9（Ｃ（Ｒ9）2）nＣＲ9＝Ｃ（Ｒ9）2；または２つのＲ18は一緒になって環を形成し；
Ｒ9は独立にそれぞれＨまたはアルキル；
Ｒ10およびＲ11はそれぞれ独立にＨ、アルキル、アリール、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキル；
Ｒ19は独立にそれぞれＨ、アルキル、アリール、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、または−Ａ1−Ａ2−Ａ3；
Ａ1およびＡ3はそれぞれ独立にアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキル；
Ａ2は独立にそれぞれＯ、Ｎ（Ｒ10）、または結合；そして
１で示される化合物の任意の立体中心の立体配置がＲ、またはその組合せである。
【００８２】
ある特定の態様において、本発明は、上記化合物［ここで、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−、Ｘは−Ｎ（Ｒ11）−、Ｒ2およびＲ7はヒドロキシル、Ｒ6はメチル、エチル、またはプロピル、およびＲ3、Ｒ4、およびＲ5はＨである］に関する。
【００８３】
ある特定の態様において、本発明は、上記化合物（ここで、化合物は式１ｄ：
【化２０】
2008503489.tif 000027
１ｄ
［式中、
Ｒ1aは式１ｅ：
【化２１】
2008503489.tif 000028
１ｅ
［式中、
Ｗは結合；または２価アルキル、アルケニル、またはアルキニル鎖；
Ｚは結合、−（Ｃ（Ｒ12）2）n−、または−Ｏ（Ｃ（Ｒ12）2）n−；
Ｒ13およびＲ14は独立にＨ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、または−Ａ1−Ａ2−Ａ3；または13およびＲ14は一緒になって単環系または多環系を形成し；または13およびＲ14はＲ15と一緒になってシクロアルケニル環、芳香族環、またはヘテロ芳香族環を形成し、；
Ｒ15はハライド、ヒドロキシル、アルコキシル、アリール、アリールオキシ、アシルオキシ、−Ｎ（Ｒ10）2、アシルアミノ、アラルキル、ニトロ、アシルチオ、カルボキサミド、カルボキシル、ニトリル、−Ｃまたは10、−ＣＯ2Ｒ10、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ2Ｒ10、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、−Ｎ（Ｒ10）ＳＯ2Ｒ19、−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ19）2、−Ｎ（Ｒ10）（Ｃ（Ｒ9）2）n−Ａ1−Ａ2−Ａ3、−（Ｃ（Ｒ9）2）n−ハロゲン、または−ＣＨ2Ｏ−ヘテロシクリル；または15はＲ13およびＲ14と一緒になってシクロアルケニル環、芳香族環、またはヘテロ芳香族環を形成する］
を有する；または式１ｆ：
【化２２】
2008503489.tif 000029
１ｆ
［式中、
Ｒ16は独立にそれぞれＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ハライド、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、ニトロ、アシルチオ、カルボキサミド、カルボキシル、ニトリル、−Ｃまたは10、−ＣＯ2Ｒ10、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ2Ｒ10、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、−Ｎ（Ｒ10）ＳＯ2Ｒ10、または−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2；ここで任意のＲ16の２つが共有結合によって連結して環を形成し；
Ａｒ2は独立にそれぞれ６〜１４個の環原子を有する単環系または二環式のアリール；または５〜１４個の環原子を有する単環系または二環式のアリールであって、その１、２または３個の環原子は独立に、ＯまたはＮ；
Ｘ1は結合、Ｏ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、Ｓ（Ｏ）3、アミノ、アルキルアミノジラジカル、アルコキシルジラジカル、アルキルジラジカル、アルケニルジラジカル、アルキニルジラジカル、アミド、カルボニル、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ2Ｒ10、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、または−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2；
Ｘ2は独立にそれぞれＨ、ハライド、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、ニトロ、アシルチオ、カルボキサミド、カルボキシル、ニトリル、−Ｃまたは10、−ＣＯ2Ｒ10、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ2Ｒ10、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、−Ｎ（Ｒ10）ＳＯ2Ｒ10、−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、または−ＣＨ2Ｏ−ヘテロシクリル；そして
Ｑは１、２、３、４、または５；そして
Ｒ8aはＨ、枝分かれしているまたは枝分かれのないアルキルまたはアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、Ｒ7への結合、アラルキル基で置換されたヘテロシクロアルキル］
を有する；または式１ｇ：
【化２３】
2008503489.tif 000030
１ｇ
［式中、
Ｐは０、１、２、３、４、５、または６；および
Ｒ17はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アルコキシル、ヘテロアリール、−ＯＲ18、−ＳＲ18、-Ｎ（Ｒ18）2、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ2−アルキル、−ＣＯ2Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）アリール、または８〜１４個の炭素原子を含む多環系；ここでＲ18それぞれ独立にＨ、アルキル、アリール、アラルキル、アシル、−Ａ1−Ａ2−Ａ3、または−ＣＲ9＝ＣＲ9（Ｃ（Ｒ9）2）nＣＲ9＝Ｃ（Ｒ9）2；または２つのＲ18は一緒になって環を形成する］を有する）
に関する。
【００８４】
ある特定の態様において、本発明は、上記化合物
（ここで、Ｒ13およびＲ14は独立にＨ、アルキルまたはアリール；または13およびＲ14は一緒になって単環系または多環系を形成し；または13およびＲ14はＲ15と一緒になってシクロアルケニル環またはヘテロ芳香族環を形成し；
Ｒ15はハライド、ヒドロキシル、アルコキシル、アリール、アリールオキシ、アシルオキシ、−Ｎ（Ｒ10）2、アシルアミノ、アラルキル、−Ｎ（Ｒ10）ＳＯ2Ｒ19、または−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ19）2；または15はＲ13およびＲ14と一緒になってシクロアルケニル環またはヘテロ芳香族環を形成し；または式１ｆ：
【化２４】
2008503489.tif 000031
１ｆ
［式中、
Ｒ16はＨ；
Ａｒ2は独立にそれぞれ６〜１４個の環原子を有する単環系アリール；または５〜１４個の環原子を有する単環系ヘテロアリールであって、その１、２または３個の環原子は独立に、ＯまたはＮ；
Ｘ1は結合；
Ｘ2は独立にそれぞれＨ、ハライド、ヒドロキシル、またはアルコキシル；そして
Ｑは１または２］を有する）
に関する。
【００８５】
ある特定の態様において、本発明は、上記化合物
（ここで、
Ｒ8はビシクロアルキル、アラルキル基で置換されたヘテロシクロアルキル、または式１ｇ：
【化２５】
2008503489.tif 000032
１ｇ
［式中、
Ｐは０、１、２、３、４、５、または６；および
Ｒ17はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アルコキシル、ヘテロアリール、−ＯＲ18、−ＳＲ18、-Ｎ（Ｒ18）2、または８〜１４個の炭素原子を含む多環系；ここでＲ18それぞれ独立にＨ、アルキル、アリール、アラルキル、アシル、または−Ａ1−Ａ2−Ａ3。
である］を有する）
に関する。
【００８６】
ある特定の態様において、本発明は、Ｗはアルキニル鎖およびＺは結合である上記化合物に関する、。
【００８７】
ある特定の態様において、本発明は、Ｒ13およびＲ14はＨおよびＲ15はアシルアミノである上記化合物に関する。
【００８８】
ある特定の態様において、本発明は、Ｒ13およびＲ14は一緒になってシクロヘキシル環を形成しＲ15はアミノ基である上記化合物に関する。
【００８９】
ある特定の態様において、本発明は、Ｒ8aはａビシクロアルキルである上記化合物に関する。
【００９０】
ある特定の態様において、本発明は、Ｒ8aが式１ｇを有しＲ17はＮ（ＣＨ3）Ｐｈである上記化合物に関する。
【００９１】
ある特定の態様において、本発明は、Ｒ1aが
【化２６】
2008503489.tif 000033
である上記化合物に関する。
【００９２】
ある特定の態様において、本発明は、Ｒ8aが、
【化２７】
2008503489.tif 000034
である上記化合物に関する。
【００９３】
ある特定の態様において、本発明は、Ｒ8aが
【化２８】
2008503489.tif 000035
およびＲ1aが、
【化２９】
2008503489.tif 000036
である上記化合物に関する。
【００９４】
ある特定の態様において、本発明は、Ｒ1aが
【化３０】
2008503489.tif 000037
およびＲ8aが、
【化３１】
2008503489.tif 000038
である上記化合物に関する。
【００９５】
ある特定の態様において、本発明は、Ｒ8aが
【化３２】
2008503489.tif 000039
およびＲ1aが、
【化３３】
2008503489.tif 000040
である上記化合物に関する。
【００９６】
ある特定の態様において、本発明は、Ｒ1aが
【化３４】
2008503489.tif 000041
およびＲ8aが、
【化３５】
2008503489.tif 000042
である上記化合物に関する。
【００９７】
ある特定の態様において、本発明は、Ｒ1aが
【化３６】
2008503489.tif 000043
およびＲ8aが、
【化３７】
2008503489.tif 000044
である上記化合物に関する。
【００９８】
ある特定の態様において、本発明は、Ｒ1aが
【化３８】
2008503489.tif 000045
およびＲ8aが、
【化３９】
2008503489.tif 000046
である上記化合物に関する。
【００９９】
ある特定の態様において、本発明は、Ｒ1aが
【化４０】
2008503489.tif 000047
およびＲ8aが、
【化４１】
2008503489.tif 000048
である上記化合物に関する。
【０１００】
ある特定の態様において、本発明は、Ｒ1aが
【化４２】
2008503489.tif 000049
およびＲ8aが、
【化４３】
2008503489.tif 000050
である上記化合物に関する。
【０１０１】
ある特定の態様において、本発明は、Ｒ1aが
【化４４】
2008503489.tif 000051
およびＲ8aが、
【化４５】
2008503489.tif 000052
である上記化合物に関する。
【０１０２】
ある特定の態様において、本発明は、Ｒ1aが
【化４６】
2008503489.tif 000053
およびＲ8aが、
【化４７】
2008503489.tif 000054
である上記化合物に関する。
【０１０３】
ある特定の態様において、本発明は、Ｒ1aが
【化４８】
2008503489.tif 000055
およびＲ8aが、
【化４９】
2008503489.tif 000056
である上記化合物に関する。
【０１０４】
ある特定の態様において、本発明は、Ｒ1aが
【化５０】
2008503489.tif 000057
およびＲ8aが、
【化５１】
2008503489.tif 000058
である上記化合物に関する。
【０１０５】
ある特定の態様において、本発明は、Ｒ1aが
【化５２】
2008503489.tif 000059
およびＲ8aが、
【化５３】
2008503489.tif 000060
である上記化合物に関する。
【０１０６】
ある特定の態様において、本発明は、Ｒ1aが
【化５４】
2008503489.tif 000061
およびＲ8aが、
【化５５】
2008503489.tif 000062
である上記化合物に関する。
【０１０７】
ある特定の態様において、本発明は、Ｒ1aが
【化５６】
2008503489.tif 000063
およびＲ8aが、
【化５７】
2008503489.tif 000064
である上記化合物に関する。
【０１０８】
ある特定の態様において、本発明は、Ｒ1aが
【化５８】
2008503489.tif 000065
およびＲ8aが、
【化５９】
2008503489.tif 000066
である上記化合物に関する。
【０１０９】
ある特定の態様において、本発明は、Ｒ1aが
【化６０】
2008503489.tif 000067
およびＲ8aが、
【化６１】
2008503489.tif 000068
である上記化合物に関する。
【０１１０】
ある特定の態様において、本発明は、Ｒ1aが
【化６２】
2008503489.tif 000069
およびＲ8aが、
【化６３】
2008503489.tif 000070
である上記化合物に関する。
【０１１１】
ある特定の態様において、本発明は、Ｒ1aが
【化６４】
2008503489.tif 000071
およびＲ8aが、
【化６５】
2008503489.tif 000072
である上記化合物に関する。
【０１１２】
ある特定の態様において、本発明は、Ｒ1aが
【化６６】
2008503489.tif 000073
およびＲ8aが、
【化６７】
2008503489.tif 000074
である上記化合物に関する。
【０１１３】
本発明のさらなる態様は以下からなる群から選択される化合物に関する：
【化６８】
2008503489.tif 000075
【化６９】
2008503489.tif 000076
【化７０】
2008503489.tif 000077
【化７１】
2008503489.tif 000078
【化７２】
2008503489.tif 000079
【化７３】
2008503489.tif 000080
【０１１４】
本発明のさらなる態様は式２で示される化合物：
【化７４】
2008503489.tif 000081
２
またはその製薬上許容し得る塩、溶媒和物または水和物に関する
［式中、
Ｙは−Ｃ（Ｒ9）2−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、または−Ｃ（＝ＮＲ10）−；
ＸはＯ、アリール、−Ｎ（Ｒ11）−、または結合；
Ｍは０、１、２、３、４、５、または６；
ｎは独立にそれぞれ０、１、２、３、４、５、または６；
Ｒ1は式２ａ：
【化７５】
2008503489.tif 000082
２ａ
［式中、
Ｒ12は独立にそれぞれＨまたはアルキル；ここで任意の２つのＲ12は共有結合で連結していてもよく；
Ａｒ1は６〜１４個の環原子を有する単環系または二環式のアリール；または５〜１４個の環原子を有する単環系または二環式のアリールであって、その１、２または３個の環原子は独立に、ＯまたはＮ；
Ｗは結合；または２価アルキル、アルケニル、またはアルキニル鎖；
Ｚは結合、−（Ｃ（Ｒ12）2）n−、または−Ｏ（Ｃ（Ｒ12）2）n−；
Ｒ13およびＲ14は独立にＨ、アルキル、アリール、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、または−Ａ1−Ａ2−Ａ3；または13およびＲ14は一緒になって単環系または多環系を形成し；または13およびＲ14はＲ15と一緒になってシクロアルケニル環、またはヘテロ芳香族環を形成し；
Ｒ15はハライド、ヒドロキシル、アルコキシル、アリール、アリールオキシ、アシルオキシ、−Ｎ（Ｒ10）2、アシルアミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、カルボキサミド、カルボキシル、チオアルキル、ニトリル、−Ｃまたは10、−ＣＯ2Ｒ10、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ2Ｒ10、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、−Ｎ（Ｒ10）ＳＯ2Ｒ19、−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ19）2、−Ｎ（Ｒ10）（Ｃ（Ｒ9）2）n−Ａ1−Ａ2−Ａ3、−（Ｃ（Ｒ9）2）n−ハロゲン、または−ＣＨ2Ｏ−ヘテロシクリル；または15はＲ13およびＲ14と一緒になってシクロアルケニル環またはヘテロ芳香族環を形成する］を有するか；または式２ｂ：
【化７６】
2008503489.tif 000083
２ｂ
［式中、
Ｒ16は独立にそれぞれＨまたはアルキル；
Ａｒ2は独立にそれぞれ６〜１４個の環原子を有する単環系または二環式のアリール；または５〜１４個の環原子を有する単環系または二環式のアリールであって、その１、２または３個の環原子は独立に、ＯまたはＮ；
Ｘ1は結合またはＯ；  
Ｘ2は独立にそれぞれＨ、ハライド、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、アルキルアミノ、またはアリールアミノ；そして
Ｑは１または２；
Ｒ2およびＲ7は独立にＨ、ヒドロキシル、アルキル、ハライド、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、シリルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アシルチオ、カルボキサミド、カルボキシル、リン酸塩、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ニトリル、−Ｃまたは、−ＣＯ2Ｒ、または−ＣＨ2Ｏ−ヘテロシクリル；または2およびＲ7は一緒になって−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−リンケージまたは場合により置換された１〜６個の炭素原子を含むアルキルリンケージを形成し；または7はＲ8への結合；
Ｒ3およびＲ6はそれぞれ独立にＨ、ハライド、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、シリルオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、またはアラルキルアミノ；
Ｒ4およびＲ5はそれぞれ独立にＨ、ハライド、アルキル、アリール、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、シリルオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、またはアラルキルアミノ；
Ｒ8はＨ、枝分かれしているまたは枝分かれのないアルキルまたはアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、Ｒ7への結合、アラルキル基で置換されたヘテロシクロアルキル］を有するか、または式２ｃ：
【化７７】
2008503489.tif 000084
２ｃ
［式中、
Ｐは０、１、２、３、４、５、または６；および
Ｒ17はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アルコキシル、ヘテロアリール、−ＯＲ18、−ＳＲ18、-Ｎ（Ｒ18）2、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ2−アルキル、−ＣＯ2Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）アリール、または８〜１４個の炭素原子を含む多環系；ここでＲ18それぞれ独立にＨ、アルキル、アリール、アラルキル、アシル、−Ａ1−Ａ2−Ａ3、または−ＣＲ9＝ＣＲ9（Ｃ（Ｒ9）2）nＣＲ9＝Ｃ（Ｒ9）2；または２つのＲ18は一緒になって環を形成し；
Ｒ9は独立にそれぞれＨまたはアルキル；
Ｒ10およびＲ11はそれぞれ独立にＨ、アルキル、アリール、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキル；
Ｒ19は独立にそれぞれＨ、アルキル、アリール、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、または−Ａ1−Ａ2−Ａ3；
Ａ1およびＡ3はそれぞれ独立にアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキル；
Ａ2は独立にそれぞれＯまたは結合］を有し；そして
式２で示される化合物の任意の立体中心における立体配置がＲ、またはその組合せである。
【０１１５】
ある特定の態様において、本発明は、Ｒ2およびＲ7はヒドロキシルである上記化合物に関する。
【０１１６】
ある特定の態様において、本発明は、Ｒ2およびＲ7はヒドロキシル；およびＲ4、Ｒ5、およびＲ6はＨである上記化合物に関する。
【０１１７】
ある特定の態様において、本発明は、Ｒ2およびＲ7はヒドロキシル；Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6はＨ；およびｍおよびｎは１である上記化合物に関する。
【０１１８】
ある特定の態様において、本発明は、Ｒ2およびＲ7はヒドロキシル；Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6はＨ；ｍおよびｎは１；およびＲ3はメチルである上記化合物に関する。
【０１１９】
本発明のさらなる態様は、式３
【化７８】
2008503489.tif 000085
３
で示される化合物またはその製薬上許容し得る塩、溶媒和物または水和物に関する
［式中、
Ｙは−Ｃ（Ｒ9）2−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、または−Ｃ（＝ＮＲ10）−；
Ｘは−Ｎ（Ｒ11）−、場合により置換されたフェニル基、または結合；
Ｍは０、１、２、３、４、５、または６；
ｎは独立にそれぞれ０、１、２、３、４、５、または６；
Ｒ1はアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、式３ａ：
【化７９】
2008503489.tif 000086
３ａ
［式中、
Ｒ12は独立にそれぞれＨまたはアルキル；ここで任意の２つのＲ12共有結合で連結していてもよく；
Ａｒ1は６〜１４個の環原子を有する単環系または二環式のアリール；または５〜１４個の環原子を有する単環系または二環式のアリールであって、その１、２または３個の環原子は独立に、ＯまたはＮ；
Ｗは結合；または２価アルキル、アルケニル、またはアルキニル鎖；
Ｚは結合、−（Ｃ（Ｒ12）2）n−、または−Ｏ（Ｃ（Ｒ12）2）n−；
Ｒ13およびＲ14は独立にＨ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハライド、アルケニル、アルキニル、アミノアルキル、チオール、チオアルキル、シリル、ニトロ、ニトリル、アルコキシル、アシル、アシルアミノ、−Ｃまたは10、−ＣＯ2Ｒ10、または−Ａ1−Ａ2−Ａ3；または13およびＲ14は一緒になって単環系または多環系を形成し；または13およびＲ14はＲ15と一緒になってシクロアルケニル環、芳香族環、またはヘテロ芳香族環を形成し、
Ｒ15はハライド、ヒドロキシル、アルコキシル、アリール、アリールオキシ、アシルオキシ、−Ｎ（Ｒ10）2、アシルアミノ、アラルキル、ニトロ、アシルチオ、カルボキサミド、カルボキシル、ニトリル、−Ｃまたは10、−ＣＯ2Ｒ10、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ2Ｒ10、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、−Ｎ（Ｒ10）ＳＯ2Ｒ19、−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ19）2、−Ｎ（Ｒ10）（Ｃ（Ｒ9）2）n−Ａ1−Ａ2−Ａ3、−（Ｃ（Ｒ9）2）n−ハロゲン、−ＣＨ2Ｏ−ヘテロシクリル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、シリルオキシ、チオール、アシルチオ、リン酸塩、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、またはアリールスルホニルオキシ；または15はＲ13およびＲ14と一緒になってシクロアルケニル環、芳香族環、またはヘテロ芳香族環を形成する］を有する；または1または15は独立に式３ｂ：
【化８０】
2008503489.tif 000087
３ｂ
［式中、
Ｒ16は独立にそれぞれＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ハライド、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、ニトロ、アシルチオ、カルボキサミド、カルボキシル、ニトリル、−Ｃまたは10、−ＣＯ2Ｒ10、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ2Ｒ10、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、−Ｎ（Ｒ10）ＳＯ2Ｒ10、または−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2；ここで任意のＲ16の２つが共有結合によって連結して環を形成し；
Ａｒ2は独立にそれぞれ６〜１４個の環原子を有する単環系または二環式のアリール；または５〜１４個の環原子を有する単環系または二環式のアリールであって、その１、２または３個の環原子は独立に、ＯまたはＮ；
Ｘ1は独立にそれぞれ結合、Ｏ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、Ｓ（Ｏ）3、アミノ、アルキルアミノジラジカル、アルコキシルジラジカル、アルキルジラジカル、アルケニルジラジカル、アルキニルジラジカル、アミド、カルボニル、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ2Ｒ10、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、または−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2；
Ｘ2は独立にそれぞれＨ、ハライド、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、ニトロ、アシルチオ、カルボキサミド、カルボキシル、ニトリル、−Ｃまたは10、−ＣＯ2Ｒ10、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ2Ｒ10、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、−Ｎ（Ｒ10）ＳＯ2Ｒ10、−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、または−ＣＨ2Ｏ−ヘテロシクリル；そして
ｑは独立にそれぞれ１、２、３、４、または５；
Ｒ2およびＲ7は独立にＨ、ヒドロキシル、アルキル、ハライド、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、シリルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アシルチオ、カルボキサミド、カルボキシル、リン酸塩、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ニトリル、−Ｃまたは、−ＣＯ2Ｒ、または−ＣＨ2Ｏ−ヘテロシクリル；または2およびＲ7は一緒になって−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−リンケージまたは場合により置換された１〜６個の炭素原子を含むアルキルリンケージを形成し；または7はＲ8への結合；
Ｒ3およびＲ6はそれぞれ独立にＨ、ハライド、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、シリルオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、またはアラルキルアミノ；
Ｒ4およびＲ5はそれぞれ独立にＨ、ハライド、アルキル、アリール、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、シリルオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、またはアラルキルアミノ；
Ｒ8は枝分かれしているまたは枝分かれのないアルキル、ビシクロアルキル、アラルキル基で置換されたヘテロシクロアルキル］で表されるか、または式３ｃ：
【化８１】
2008503489.tif 000088
３ｃ
［式中、
Ｐは０、１、２、３、４、５、または６；および
Ｒ17はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-Ｎ（Ｒ18）2、−ＯＲ18、または−ＣＯ2Ｒ10；ここでＲ18それぞれ独立にＨ、アルキル、アリール、アラルキル、−Ａ1−Ａ2−Ａ3、または−ＣＲ9＝ＣＲ9（Ｃ（Ｒ9）2）nＣＲ9＝Ｃ（Ｒ9）2；または２つのＲ18は一緒になって環を形成し；
Ｒ9は独立にそれぞれＨまたはアルキル；
Ｒ10およびＲ11はそれぞれ独立にＨ、アルキル、アリール、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキル；
Ｒ19は独立にそれぞれＨ、アルキル、アリール、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、または−Ａ1−Ａ2−Ａ3；
Ａ1およびＡ3はそれぞれ独立にアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキル；
Ａ2は独立にそれぞれＯまたは結合］を有し；そして
式３で示される化合物の任意の立体中心における立体配置がＲ、またはその組合せである。
【０１２０】
本発明のさらなる態様は式４：
【化８２】
2008503489.tif 000089
４
で示される化合物またはその製薬上許容し得る塩、溶媒和物または水和物に関する。
［式中、
Ｙは−Ｃ（Ｒ9）2−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、または−Ｃ（＝ＮＲ10）−；
ＸはＯ、−Ｎ（Ｒ11）−、アリール、または結合；
Ｍは０、１、２、３、４、５、または６；
ｎは独立にそれぞれ０、１、２、３、４、５、または６；
Ｒ1はアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、式４ａ：
【化８３】
2008503489.tif 000090
４ａ
［式中、
Ｒ12は独立にそれぞれＨまたはアルキル；ここで任意の２つのＲ12共有結合で連結していてもよく；
Ａｒ1は６〜１４個の環原子を有する単環系または二環式のアリール；または５〜１４個の環原子を有する単環系または二環式のアリールであって、その１、２または３個の環原子は独立に、ＯまたはＮ；
Ｗは結合；または２価アルキル、アルケニル、またはアルキニル鎖；
Ｚは結合、−（Ｃ（Ｒ12）2）n−、または−Ｏ（Ｃ（Ｒ12）2）n−；
Ｒ13およびＲ14は独立にＨ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハライド、アルケニル、アルキニル、アミノアルキル、チオール、チオアルキル、シリル、ニトロ、ニトリル、アルコキシル、アシル、アシルアミノ、−Ｃまたは10、−ＣＯ2Ｒ10、または−Ａ1−Ａ2−Ａ3；または13およびＲ14は一緒になって単環系または多環系を形成し；または13およびＲ14はＲ15と一緒になってシクロアルケニル環、芳香族環、またはヘテロ芳香族環を形成し、；
Ｒ15はハライド、ヒドロキシル、アルコキシル、アリール、アリールオキシ、アシルオキシ、−Ｎ（Ｒ10）2、アシルアミノ、アラルキル、ニトロ、アシルチオ、カルボキサミド、カルボキシル、ニトリル、−Ｃまたは10、−ＣＯ2Ｒ10、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ2Ｒ10、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、−Ｎ（Ｒ10）ＳＯ2Ｒ19、−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ19）2、−Ｎ（Ｒ10）（Ｃ（Ｒ9）2）n−Ａ1−Ａ2−Ａ3、−（Ｃ（Ｒ9）2）n−ハロゲン、−ＣＨ2Ｏ−ヘテロシクリル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、シリルオキシ、チオール、アシルチオ、リン酸塩、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、またはアリールスルホニルオキシ；または15はＲ13およびＲ14と一緒になってシクロアルケニル環、芳香族環、またはヘテロ芳香族環を形成し］を有する、または1または15は式４ｂ：
【化８４】
2008503489.tif 000091
４ｂ
で示される
［式中、
Ｒ16は独立にそれぞれＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ハライド、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、ニトロ、アシルチオ、カルボキサミド、カルボキシル、ニトリル、−Ｃまたは10、−ＣＯ2Ｒ10、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ2Ｒ10、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、−Ｎ（Ｒ10）ＳＯ2Ｒ10、または−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2；ここで任意のＲ16の２つが共有結合によって連結して環を形成し；
Ａｒ2は独立にそれぞれ６〜１４個の環原子を有する単環系または二環式のアリール；または５〜１４個の環原子を有する単環系または二環式のアリールであって、その１、２または３個の環原子は独立に、ＯまたはＮ；
Ｘ1は独立にそれぞれ結合、Ｏ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、Ｓ（Ｏ）3、アミノ、アルキルアミノジラジカル、アルコキシルジラジカル、アルキルジラジカル、アルケニルジラジカル、アルキニルジラジカル、アミド、カルボニル、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ2Ｒ10、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、または−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2；  
Ｘ2は独立にそれぞれＨ、ハライド、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、ニトロ、アシルチオ、カルボキサミド、カルボキシル、ニトリル、−Ｃまたは10、−ＣＯ2Ｒ10、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ2Ｒ10、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、−Ｎ（Ｒ10）ＳＯ2Ｒ10、−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、または−ＣＨ2Ｏ−ヘテロシクリル；そして
ｑは独立にそれぞれ１、２、３、４、または５；
Ｒ2およびＲ7は独立にヒドロキシルまたはアルコキシル；
Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5はＨ；
Ｒ6はメチル、エチル、またはプロピル；
Ｒ8はＨ、枝分かれしているまたは枝分かれのないアルキルまたはアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、Ｒ7への結合、アラルキル基で置換されたヘテロシクロアルキル］または式４ｃ：
【化８５】
2008503489.tif 000092
４ｃ
を有する
［式中、
Ｐは０、１、２、３、４、５、または６；および
Ｒ17はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アルコキシル、ヘテロアリール、−ＯＲ18、−ＳＲ18、-Ｎ（Ｒ18）2、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ2−アルキル、−ＣＯ2Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）アリール、または８〜１４個の炭素原子を含む多環系；ここでＲ18それぞれ独立にＨ、アルキル、アリール、アラルキル、アシル、−Ａ1−Ａ2−Ａ3、または−ＣＲ9＝ＣＲ9（Ｃ（Ｒ9）2）nＣＲ9＝Ｃ（Ｒ9）2；または２つのＲ18は一緒になって環を形成し；
Ｒ9は独立にそれぞれＨまたはアルキル；
Ｒ10およびＲ11はそれぞれ独立にＨ、アルキル、アリール、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキル；
Ｒ19は独立にそれぞれＨ、アルキル、アリール、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、または−Ａ1−Ａ2−Ａ3；
Ａ1およびＡ3はそれぞれ独立にアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキル；
Ａ2は独立にそれぞれＯまたは結合；そして
式４で示される化合物の任意の立体中心における立体配置がＲ、またはその組合せである。
【０１２１】
本発明のさらなる態様は式５：
【化８６】
2008503489.tif 000093
５
で示される化合物またはその製薬上許容し得る塩、溶媒和物または水和物に関する
［式中、
Ｙは−Ｃ（Ｒ9）2−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、または−Ｃ（＝ＮＲ10）−；
ＸはＯ、または−Ｎ（Ｒ11）−；
Ｍは０、１、２、３、４、５、または６；
ｎは独立にそれぞれ０、１、２、３、４、５、または６；
Ｒ1はアルキル、アラルキル、ヘテロアルキル、または式５ａまたは５ｂ：
【化８７】
2008503489.tif 000094
［式中、
Ｒ12は独立にそれぞれＨまたはアルキル；ここでＲ12の任意の２つが共有結合で連結していてもよく；
Ａｒ1は６〜１４個の環原子を有する単環系または二環式のアリール；または５〜１４個の環原子を有する単環系または二環式のアリールであって、その１、２または３個の環原子は独立に、ＯまたはＮ］を有する；またはＡｒ1は式５ｃ：
【化８８】
2008503489.tif 000095
５ｃ
で示される
［式中、
Ｔは独立にＨ、ハライド、枝分かれしているまたは枝分かれのないアルキル、アルケニル、アリル、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキサミド、シクロアルキル、シクロアルケン、ビシクロアルキル、ビシクロアルケン、シクロアルアルキル、ヘテロ芳香族、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、エステル；カルボキシル、ビスアリール、ビスアリールエーテル、複素環の置換されたアリール、または２つのＴは一緒になって芳香族または非芳香族環を形成し、
Ｐは０、１、２、３、または４；
Ｗは結合；または２価アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基；
Ｚは結合；Ｈ；−ＳＲ；−Ｓ（Ｏ）2Ｒ；−ＮＲＳＯ2Ｒ；−Ｓ（Ｏ）Ｒ；−Ｎ（Ｒ）2；−Ｃ（Ｏ）Ｒ；−ＣＯ2Ｒ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2；−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）2；−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリル；−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ；−ＮＲＣＯ2Ｒ；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2；−ＮＲＣ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ9）2）nＮ（Ｒ）2；−ＮＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ）2；−Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒ）2；−Ｃ（＝ＮＲ）Ｒ；ヒドロキシアルキル；またはモノまたは二環式のアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；
ここで、
Ｒは独立にＨ、枝分かれしているまたは枝分かれのないアルキル、アルケニル、アリル、アルコキシ、ハロアルキル、アシル、メシラート、トシラート、エステル、−（Ｃ（Ｒ9）2）nＴ、−ＣＨ（（Ｃ（Ｒ9）2）nＴ）2、または２つのＲは一緒になって芳香族または非芳香族環を形成し；
Ｒ2およびＲ7は独立にＨ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、アミノ、アルキルアミノ、エステル、またはカルボキサミド；
Ｒ3およびＲ6はそれぞれ独立にＨ、ヒドロキシル、またはアルキル；
Ｒ4およびＲ5はそれぞれ独立にＨまたはアルキル；そして
Ｒ8はＨ、枝分かれしているまたは枝分かれのないアルキルまたはアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、枝分かれしているまたは枝分かれのないアミノアルキル、またはアラルキル基で置換されたヘテロシクロアルキル；
Ｒ9、Ｒ10、およびＲ11は独立にそれぞれＨ、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキル；
但し、Ａｒ1、ＷおよびＺはさらに以下から選択される１以上の基で置換されていてもよい：ハライド、アミド、アルコキシ、エーテル、−ＮＯ2、ヒドロキシル、−ＮＲ2、または−ＣＮ；
Ａｒ1、Ｗ、およびＺはオルトメタまたはパラの可能な位置で違いに結合してもよい；そして
式５で示される化合物の任意の立体中心における立体配置はＲ、またはその組合せである。
【０１２２】
ある特定の態様において、本発明は、Ｒ2はＯＨである上記化合物に関する。
【０１２３】
ある特定の態様において、本発明は、Ｒ6はメチルまたはエチルおよびＲ7はヒドロキシルである上記化合物に関する。
【０１２４】
ある特定の態様において、本発明は、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−、Ｘは−Ｎ（Ｒ11）−、およびＲ8はビシクロアルキルである上記化合物に関する。
【０１２５】
ある特定の態様において、本発明は、Ｒ1は式５ａを有する上記化合物に関する。
【０１２６】
ある特定の態様において、本発明は、Ｒ1が式５ａを有し、Ｒ12はＨまたはメチルである上記化合物に関する。
【０１２７】
ある特定の態様において、本発明は、Ｒ1は式５ａを有しＡｒ1はベンゼン環である上記化合物に関する。
【０１２８】
ある特定の態様において、本発明は、Ｒ1は式５ａを有し、Ｗは結合、−ＣＨ2−、またはベンゼン環である上記化合物に関する。
【０１２９】
ある特定の態様において、本発明は、Ｒ1は式５ｂを有し、ここでＲ12はＨまたはメチルである上記化合物に関する。
【０１３０】
ある特定の態様において、本発明は、Ｒ1は式５ｂを有し、ここでＮは４である上記化合物に関する。
【０１３１】
ある特定の態様において、本発明は、Ｒ1は式５ｂを有し、ＺはＮ（Ｒ）2である上記化合物に関する。
【０１３２】
ある特定の態様において、本発明は、式５ｄまたは５ｅが：
【化８９】
2008503489.tif 000096
［式中、
Ｒ1は式５ｆ：
【化９０】
2008503489.tif 000097
５ｆ
（式中、
ＬはＮまたはＣＲ；そして
Ｗ、Ｚ、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、およびｎは前記と同意義。
を有する）］
を有する上記化合物に関する。
【０１３３】
ある特定の態様において、本発明は、ＬはＣＨ、Ｗはベンゼン環、およびＺは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2である上記化合物に関する。
【０１３４】
ある特定の態様において、本発明は、ＬはＣＲ、Ｒはアルコキシ、Ｗはベンゼン環、およびＺは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2である上記化合物に関する。
【０１３５】
ある特定の態様において、本発明は、ＬはＣＯＭｅ、Ｗはベンゼン環、およびＺは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2である上記化合物に関する。
【０１３６】
ある特定の態様において、本発明は、ＬはＣＯＥｔ、Ｗはベンゼン環、およびＺは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2である上記化合物に関する。
【０１３７】
ある特定の態様において、本発明は、ＬはＣＯＣＨ2（シクロプロピル）、Ｗはベンゼン環、およびＺは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2である上記化合物に関する。
【０１３８】
ある特定の態様において、本発明は、ＬはＣＨ、Ｗはベンゼン環、およびＺはＨである上記化合物に関する。
【０１３９】
ある特定の態様において、本発明は、ＬはＣＨ、Ｗは−ＣＨ2−、およびＺは−Ｎ（Ｒ）2である上記化合物に関する。
【０１４０】
ある特定の態様において、本発明は、ＬはＣＨ、Ｗはピペラジン環、およびＺは−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）2である上記化合物に関する。
【０１４１】
ある特定の態様において、本発明は、ＬはＣＨ、Ｗはピペラジン環、およびＺは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2である上記化合物に関する。
【０１４２】
ある特定の態様において、本発明は、ＬはＣＨ、Ｗは結合、およびＺはＮ（Ｒ）2である上記化合物に関する。
【０１４３】
ある特定の態様において、本発明は、ＬはＣＨ、Ｗは結合、およびＺは−ＮＲＣＯ2Ｒまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2である上記化合物に関する。
【０１４４】
ある特定の態様において、本発明は、ＬはＣＨ、Ｗは結合、およびＺは−ＮＲＣ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ9）2）nＮ（Ｒ）2である上記化合物に関する。
【０１４５】
ある特定の態様において、本発明は式５ｇ：
【化９１】
2008503489.tif 000098
５ｇ
［式中、
Ｒ1は
【化９２】
2008503489.tif 000099
【化９３】
2008503489.tif 000100
【化９４】
2008503489.tif 000101
【化９５】
2008503489.tif 000102
【化９６】
2008503489.tif 000103
【化９７】
2008503489.tif 000104
【化９８】
2008503489.tif 000105
【化９９】
2008503489.tif 000106
【化１００】
2008503489.tif 000107
である］
で示される化合物に関する。
【０１４６】
本発明のさらなる態様は、以下からなる群から選択される化合物に関する。
【化１０１】
2008503489.tif 000108
【化１０２】
2008503489.tif 000109
【化１０３】
2008503489.tif 000110
【化１０４】
2008503489.tif 000111
【化１０５】
2008503489.tif 000112
【化１０６】
2008503489.tif 000113
【化１０７】
2008503489.tif 000114
【０１４７】
本発明のさらなる態様は、上記の式１、２、３、４、または５で示される化合物および少なくとも１つの製薬的に許容し得る賦形剤を含有する医薬組成物に関する。
【０１４８】
本発明の方法
本発明の一態様は、上記の式１、２、３、４、または５で示される化合物の治療的有効量を必要な患者に投与する工程を含んでなるＢｃｌ−介在障害を処置する方法に関する。
【０１４９】
ある特定の態様において、本発明は、前記Ｂｃｌ−介在障害が癌または腫瘍性疾患である上記の方法に関する。
【０１５０】
ある特定の態様において、本発明は上記の方法に関し、該癌または腫瘍性疾患は、以下からなる群から選択される：
急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、骨髄芽球性、前骨髄球性、骨髄単球性、単球性、赤芽球性白血病、慢性白血病、慢性骨髄性（顆粒性）白血病、慢性リンパ性白血病、真性赤血球増加症、ホジキン病、非ホジキン病；多発性骨髄腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、重鎖病、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫（endotheliosarcoma）、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑液腫瘍、中皮腫、Ｅｗｉｎｇ’ｓ腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、stadenocarcinoma、髄様癌、気管支癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、絨毛癌、セミノーマ、胎生期癌、Ｗｉｌｍｓ’腫瘍、子宮頸癌、子宮癌、睾丸癌、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽腫、網膜芽腫、および子宮内膜癌。
【０１５１】
ある特定の態様において、本発明は、癌が濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫Ｂ−細胞、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病前立腺癌、乳癌、神経芽腫、直腸、子宮内膜、卵巣、肺癌、肝細胞癌、多発性骨髄腫、頭部および頸部または睾丸癌である前記方法に関する。
【０１５２】
ある特定の態様において、本発明は、癌がＢＣＬタンパク質を過剰発現している前記方法に関する。
【０１５３】
ある特定の態様において、本発明は、癌が成長および生存のためにＢｃｌタンパク質に依存している前記方法に関する。
【０１５４】
ある特定の態様において、本発明は、Ｂｃｌタンパク質がＢｃｌ−２である前記方法に関する。
【０１５５】
ある特定の態様において、本発明は、該Ｂｃｌタンパク質がＢｃｌ−ｘＬである前記方法に関する。
【０１５６】
ある特定の態様において、本発明は、癌にｔ（１４；１８）染色体転座がみられる前記方法に関する。
【０１５７】
ある特定の態様において、本発明は、化合物を非経口的に投与する前記方法に関する。
【０１５８】
ある特定の態様において、本発明は、化合物を筋肉内、静脈内、皮下、経口、肺、鞘内、局所的または鼻内投与する前記方法に関する。
【０１５９】
ある特定の態様において、本発明は、化合物を全身投与する前記方法に関する。
【０１６０】
ある特定の態様において、本発明は、患者が哺乳類である前記方法に関する。
【０１６１】
ある特定の態様において、本発明は、患者が霊長類である前記方法に関する。
【０１６２】
ある特定の態様において、本発明は、患者がヒトである前記方法に関する。
【０１６３】
さらなる態様では、本発明は、上記の式１、２、３、４、または５で示される化合物の治療的有効量を化学療法剤の治療的有効量と組み合わせて、必要とする患者に投与する工程を含んでなるＢｃｌ−介在障害の処置の方法に関する。
【０１６４】
ある特定の態様において、本発明は、Ｂｃｌ−介在の障害が癌または腫瘍性疾患である前記方法に関する。
【０１６５】
ある特定の態様において、本発明は、癌または腫瘍性疾患が以下からなる群から選択される前記方法に関する：
急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、骨髄芽球性、前骨髄球性、骨髄単球性、単球性、赤芽球性白血病、慢性白血病、慢性骨髄性（顆粒性）白血病、慢性リンパ性白血病、真性赤血球増加症、ホジキン病、非ホジキン病；多発性骨髄腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、重鎖病、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫（endotheliosarcoma）、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑液腫瘍、中皮腫、Ｅｗｉｎｇ’ｓ腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、stadenocarcinoma、髄様癌、気管支癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、絨毛癌、セミノーマ、胎生期癌、Ｗｉｌｍｓ’腫瘍、子宮頸癌、子宮癌、睾丸癌、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽腫、網膜芽腫、および子宮内膜癌。
【０１６６】
ある特定の態様において、本発明は、癌がＢＣＬタンパク質を過剰発現している前記方法に関する。
【０１６７】
ある特定の態様において、本発明は、癌が成長および生存のためにＢｃｌタンパク質に依存している前記方法に関する。
【０１６８】
ある特定の態様において、本発明は、Ｂｃｌタンパク質がＢｃｌ−２である前記方法に関する。
【０１６９】
ある特定の態様において、本発明は、該Ｂｃｌタンパク質がＢｃｌ−ｘＬである前記方法に関する。
【０１７０】
ある特定の態様において、本発明は、癌にｔ（１４；１８）染色体転座がみられる前記方法に関する。
【０１７１】
ある特定の態様において、本発明は、式１、２、３、４、または５で示される化合物の量がＢＣＬクライアントタンパク質の細胞内レベルが減少する量であり、化学療法剤の量が該Ｂｃｌクライアントタンパク質が該化学療法剤によって効果的に阻害される量である、前記方法に関する。
【０１７２】
ある特定の態様において、本発明は、化合物を非経口的に投与する前記方法に関する。
【０１７３】
ある特定の態様において、本発明は、化合物を筋肉内、静脈内、皮下、経口、肺、鞘内、局所的または鼻内投与する前記方法に関する。
【０１７４】
ある特定の態様において、本発明は、化合物を全身投与する前記方法に関する。
【０１７５】
ある特定の態様において、本発明は、患者が哺乳類である前記方法に関する。
【０１７６】
ある特定の態様において、本発明は、患者が霊長類である前記方法に関する。
【０１７７】
ある特定の態様において、本発明は、患者がヒトである前記方法に関する。
【０１７８】
医薬組成物
さらなる態様では、本発明は、１以上の製薬的に許容し得る担体（添加剤）および／または希釈剤と共に製剤化された治療的有効量の１以上の上記化合物を含有してなる製薬的に許容し得る組成物を提供する。以下に詳細に記載するとおり、本発明の医薬組成物は、固体または液体の形態での投与のために具体的に製剤化することができ、これには以下に適合したものが含まれる：（１）経口投与、例えば、ドレンチ（水溶液または非水溶液または懸濁液）、錠剤（例えば、口腔吸収、舌下、および全身吸収を標的とするもの）、ボーラス、粉末、顆粒、舌への適用のためのペースト、（２）非経口投与（例えば、皮下、筋肉内、静脈内または硬膜外注射（滅菌溶液または懸濁液、または徐放性製剤）；（３）局所的適用（例えば、クリーム、軟膏、または放出制御パッチまたは皮膚用スプレー）；（４）膣内または直腸内（例えば、ペッサリー、クリームまたは泡状物）；（５）舌下；（６）眼内；（７）経皮；（８）鼻内；（９）肺；または（１０）鞘内。
【０１７９】
本明細書に記載の「治療的有効量」なる用語は、医学的処置に適用可能な合理的利益／危険性の比でもって、少なくとも動物内の細胞の亜母集団において所望の治療効果をもたらすのに有効な、化合物、物質または本発明の化合物を含有する組成物の量を意味する。
【０１８０】
本明細書において用いられる「製薬的に許容し得る」なる語は、適切な医学的判断の範囲において、合理的利益／危険性の比でもって、過度の毒性、刺激、アレルギー応答または他の問題あるいは合併症なしにヒトおよび動物の細胞と接触させ得て使用するのに適当な化合物、物質、組成物、および／または投与剤形を意味する。
【０１８１】
本明細書において用いられる「製薬的に許容し得る担体」は、目的化合物を身体のある臓器、または部分から身体の別の臓器または部分へ運ぶまたは輸送することに関与する、製薬的に許容し得る物質、組成物またはビークル（例えば、液体または固体の増量剤、希釈剤、賦形剤、製造助剤（例えば、滑沢剤、タルクステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸亜鉛またはステアリン酸）。または溶媒カプセル化物質）を意味する。担体は、それぞれ、その製剤の他の成分と適合可能なものであるという意味で「許容し得る」ものでなければならず、患者に対して有害であってはならない。製薬的に許容し得る担体として供することのできる物質の例としては、（１）糖（例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース）；（２）デンプン（例えばトウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン）；（３）セルロースおよびその誘導体（例えばカルボキシルメチル・セルロース・ナトリウム、エチルセルロースおよびセルロースアセテート）；（４）トラガカント粉末；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）賦形剤（ココアバターおよび坐薬ワックス等）；（９）油（例えば、ピーナッツ油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油）；（１０）グリコール（例えばプロピレングリコール）；（１１）ポリオール（例えばグリセリム、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール）；（１２）エステル（例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル）；（１３）寒天；（１４）緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）；（１５）アルギン酸；（１６）滅菌水；（１７）等張食塩水；（１８）Ringer's溶液；（１９）エチルアルコール；（２０）ｐＨ緩衝溶液；（２１）ポリエステル、ポリカーボネートおよび／またはポリ無水物；および（２２）医薬製剤に用いるのに適した他の非毒性物質。
【０１８２】
上記のように、本化合物の特定の態様は、アミノまたはアルキルアミノ等の塩基性の官能基を含むことができ、製薬的に許容し得る酸と製薬的に許容し得る塩を形成することができる。ここで、用語「製薬的に許容し得る塩」とは、本発明の化合物の比較的非毒性の無機のおよび有機の酸付加塩を意味する。これらの塩は、投与ビークル中でｉｎｓｉｔｕで調製するかまたは、または本発明の遊離塩基の形態の精製された化合物を適当な有機のまたは無機の酸と別に反応させた後、形成した塩を精製して単離することにより投与剤形の製造過程において調製することができる。代表的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシラート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシラート、グルコヘプタン酸塩、ラクトビオン酸塩、およびラウリル硫酸塩などが挙げられる（例えば、Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19）。
【０１８３】
目的化合物の医薬上許容される塩としては、化合物の慣用の非毒性の塩または第四級アンモニウム塩、例えば、非毒性の有機のまたは無機の酸との塩が挙げられる。例えば、そのような慣用の非毒性の塩としては、無機の酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸など）との塩、および有機の酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イソチオン酸など）から製造される塩が挙げられる。
【０１８４】
他の場合には、本発明の化合物は１以上の酸性官能基を含むことができ、製薬的に許容し得る塩基と製薬的に許容し得る塩を形成することができる。これらの場合において用語「製薬的に許容し得る塩」は、本発明化合物の比較的無毒な無機のおよび有機の塩基付加塩を意味する。同様に、これらの塩は投与ビークル中または投与剤形の製造過程においてｉｎ ｓｉｔｕで調製するか、または本発明の遊離酸の形態の精製された化合物を、製薬的に許容し得る金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩等の適当な塩基、アンモニアまたは製薬的に許容し得る有機の第一級、第二級または第三級アミンと別に反応させることにより調製することができる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム塩などが挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機のアミンとしては、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが挙げられる（例えば、Berge et al.,前掲参照）
【０１８５】
湿潤剤、乳化剤および滑沢剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、並びに着色剤を離型剤、コーティング剤、甘味料、香料、保存剤および酸化防止剤もまた本組成物に存在させることができる。
【０１８６】
製薬的に許容し得る酸化防止剤の例としては、以下のものが挙げられる：（１）水溶性の酸化防止剤（アスコルビン酸、システインハイドロクロライド、硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど）；（２）油溶性酸化防止剤（パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ−トコフェロールなど）；および（３）金属キレート剤（クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸など）。
【０１８７】
本発明の製剤としては、経口、鼻内、局所的（口腔内および舌下を含む）。直腸、膣内および／または非経口投与に適当なものが挙げられる。製剤は慣用的に単位投与剤形に製造することができ、製剤学の分野で周知の任意の方法によって製造することができる。担体物質と組み合わせて単回投与剤形を製造することができる活性成分の量は、処置される宿主、具体的な投与の方法に依存して変わる。担体物質と組み合わせて単回投与剤形を製造することができる活性成分の量は、一般に治療効果をもたらす化合物の量である。一般に、１００％でなければ、この量は活性成分の約０．１％〜約９９％、好ましくは約５％〜約７０％、最も好ましくは約１０％〜約３０％の範囲である。
【０１８８】
ある特定の態様において、本発明の製剤は、シクロデキストリン、セルロース、リポソーム、ミセル形成剤、例えば胆汁酸、およびポリマー担体、例えばポリエステルおよびポリ無水物からなる群から選択される賦形剤；および本発明の化合物を含んでなる。ある特定の態様において、上記の製剤によって本発明の化合物は経口的に利用可能である。
【０１８９】
これらの製剤または組成物を製造する方法は、本発明の化合物と担体および、所望により１以上の補助成分を混合する工程を含む。一般に、本製剤は、本発明の化合物と液状担体または微粉化した固体の担体、またはその両方とを均一に密接にくみあわせた後、必要であれば、生成物を成形することにより製造することができる。
【０１９０】
経口投与に適当な本発明の製剤は、それぞれ予め決められた量の本発明の化合物を活性成分として含有する、カプセル、カシェ、丸剤、錠剤、トローチ剤（風味付け基材、通常ショ糖およびアカシアまたはトラガカント）、粉末、顆粒、または水性のまたは非水性の液体中の溶液または懸濁液、または水中油型または油中水型乳剤、またはエリキシル剤またはシロップ、あるいはトローチ（ゼラチンおよびグリセリムまたはショ糖およびアカシア等の不活性な基材を用いて）および／またはマウスウォッシュの形態であってよい。本発明の化合物はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとして投与することができる。
【０１９１】
経口投与のための本発明の固形の投与剤形（カプセル、錠剤、丸剤、糖衣錠、粉末、顆粒、トローチなど）において、活性成分は、１以上の製薬的に許容し得る担体（クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム）および／または任意の以下のものと混合する：（１）充填剤または増量剤（デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸等）；（２）結合剤（カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖および／またはアカシア等）；（３）保湿剤（グリセリン等）；（４）崩壊剤（寒天、カルシウム炭酸塩、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸ナトリウム等）；（５）溶液抑制剤（solution retarding agents）（パラフィン等）；（６）吸収促進剤（第四級アンモニウム化合物等）および界面活性剤（ポロクサマーおよびラウリル硫酸ナトリウム等）；（７）湿潤剤（セチルアルコール、グリセリンモノステアリン酸塩、および非イオン性界面活性剤）；（８）吸収剤（カオリンおよびベントナイトクレイ等）；（９）滑沢剤（タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、およびそれらの混合物等）；（１０）着色剤；および（１１）放出制御剤（クロスポビドンまたはエチルセルロース等）。カプセル、錠剤および丸剤の場合、本医薬組成物はさらに緩衝剤を含んでいてもよい。同様の類似タイプの固体組成物を、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟質および硬質ゼラチンカプセル中の充填剤として用いることもできる。
【０１９２】
錠剤は、所望により１以上の補助成分と共に圧縮または成形することによって製造することができる。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性な希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシルメチル・セルロース・ナトリウム）、界面活性剤または分散剤を用いて製造することができる。成形錠剤は、不活性な液体の希釈剤で湿らせた粉末の化合物の混合物を適当な機械で成形することにより製造することができる。
【０１９３】
錠剤および本発明の医薬組成物の他の固形の投与剤形（糖衣錠、カプセル、丸剤および顆粒）は所望によりコーティングおよびシェル（医薬製剤の分野で周知の腸溶コーティングおよび他のコーティングなど）で分割されているかまたは調製されていてもよい。また、例えば望ましい放出プロファイルがもたらされるように割合を変化させたヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはマイクロスフェアを用いて製剤化してもよい。それらは迅速な放出のために製剤化することができる（例えば凍結乾燥）。それらは、例えば、バクテリアを補足するフィルターで濾過によって滅菌するか、または使用する直前に滅菌水または他の滅菌注射媒体に溶解することのできる滅菌された固体組成物の形態の安定化剤を含有させることにより滅菌することができる。これらの組成物はまた、所望により隠蔽剤（opacifying agent）を含有することができ、それらは消化管の特定の部位でのみ、またはその部位で選択的に、所望により遅延するように活性成分を放出するものであってよい。使用することのできる埋込組成物の例としてはポリマー物質およびワックスが挙げられる。活性成分は、適宜、上記賦形剤の１以上とともにマイクロカプセルの形態にすることができる。
【０１９４】
本発明化合物の経口投与用の液体投与剤形は、製薬的に許容し得る乳剤、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤およびエリキシル剤を含有する。活性成分に加え、液体の投与剤形は、当分野で一般的な不活性な希釈剤（水または他の溶媒）、可溶化剤および乳化剤（エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジル安息香酸塩、プロピレングリコール、１,３−ブチレングリコール、油（綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセリン、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルおよびそれらの混合物）を含有していてもよい。
【０１９５】
不活性な希釈剤以外にも、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、香味料、着色料、香料および保存剤等の添加剤を含有することができる。
【０１９６】
活性化合物に加えて、懸濁液は、例えば、エトキシル化ステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微晶性セルロース、メタヒドロキシアルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、およびそれらの混合物等の懸濁剤を含有することができる。
【０１９７】
直腸または膣内投与のための本発明の医薬組成物の製剤は、坐薬として提供することができ、これは１以上の本発明の化合物と１以上の適当な非刺激性の賦形剤または担体（例えばココアバター、ポリエチレングリコール、坐薬ワックスまたはサリチル酸塩を含有する）を混合することにより製造することができ、室温では固体であるが体温では液体となり直腸また膣腔内で融けて活性化合物を放出するものである。
【０１９８】
膣内投与に適当な本発明の製剤にはさらに、当分野において適当であると知られている担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、泡状物またはスプレー製剤が挙げられる。
【０１９９】
本発明の化合物の局所的または経皮投与のための投与剤形としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ジェル、溶液、パッチおよび吸入薬が挙げられる。活性化合物は、滅菌下で製薬的に許容し得る担体および任意の保存剤、または適宜プロペラントと共に混合することができる。
【０２００】
軟膏、ペースト、クリームおよびジェルは、本発明の活性化合物のほかに、賦形剤（動物性および植物性油脂、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物）を含有することができる。
【０２０１】
粉末およびスプレーは、本発明の化合物に加えて、賦形剤（ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはそれら物質の混合物）を含むことができる。スプレーはさらに慣用的にプロペラント（クロロフルオロ炭化水素およびブタンおよびプロパン等の揮発性の置換されていない炭化水素等）を含むことができる。
【０２０２】
経皮パッチは、本発明の化合物の身体への制御された送達をもたらすというさらなる利点を有する。そのような投与剤形は、本化合物を適当な媒体中に溶解または分散させることにより製造することができる。吸収促進剤を用いて皮膚を介する化合物の流入を増大させることもできる。そのような流入の速度は、速度を制御する膜によってか、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させることにより制御することができる。
【０２０３】
眼科製剤、眼用軟膏、粉末、溶液などもまた本発明の範囲内であると意図される。
【０２０４】
非経口投与に適当な本発明の医薬組成物は、１以上の本発明の化合物と１以上の製薬的に許容し得る滅菌の等張水溶液または非水溶液、分散剤、懸濁剤または乳剤、または使用直前に滅菌注射溶液または分散液に再構成することができる滅菌粉末とを組み合わせて含有し、糖、アルコール、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、製剤を目的の患者の血液と等張にする溶液または懸濁剤または増粘剤を含有していてもよい。
【０２０５】
本発明の医薬組成物において用いることができる適当な水性および非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）および適当なそれらの混合物、植物油（オリーブ油等）および注射用有機エステル（オレイン酸エチル等）が挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチン等のコーティング物質の使用により、必要な粒径を維持することにより（分散液の場合）、および界面活性時亜の使用により維持することができる。
【０２０６】
これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤等の添加剤を含有することができる。目的の化合物に対する微生物の作用は、様々な抗菌薬および抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸など）を含有させることによって行うことができる。さらに、等張剤（糖、塩化ナトリウムなど）を組成物に含有させることも望ましい。さらに、注射用医薬製剤の長期間の吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン等、吸収を遅延させる薬剤を含有させることによって行うことができる。
【０２０７】
ある場合には、薬物の効果を長期間持続させるために、皮下または筋肉内注射からの薬剤の吸収を遅らせることが望ましい。これは、結晶性のまたは非晶質の物質の水溶解度の低い懸濁液の使用によって行うことができる。そして、この薬物の吸収速度は溶解速度に依存し、それは結晶の大きさと結晶の形態に依存し得る。あるいは、非経口投与される医薬形態の遅延した吸収は、薬物を油ビークルに溶解または懸濁することによって行われる。
【０２０８】
注射用デポー製剤は、生分解性ポリマー（ポリ乳酸−ポリグリコール酸）中の目的の化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって製造する。ポリマーに対する薬物の割合によって、および用いるポリマーの性質によって、薬物放出の速度をコントロールすることができる。生分解性ポリマーの他の例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射用製剤はまた、身体組織と適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に薬物を取り込ませることによって製造することができる。
【０２０９】
本発明の化合物を医薬としてヒトおよび動物に投与する場合、それ自身を投与するか、例えば、０．１〜９９％（より好ましくは、１０〜３０％）の活性成分を製薬的に許容し得る担体とともに含有する医薬組成物として投与することができる。
【０２１０】
本発明の調製物は経口、非経口、局所的、または直腸経由で投与することができる。それらは、勿論、各投与経路に適した形態で提供される。例えば、錠剤またはカプセルの形態で、注射、吸入、点眼、軟膏、坐薬、などによって、注射、輸注または吸入による投与、ローションまたは軟膏による局所投与、および坐薬による直腸内投与などによって投与される。経口投与が好ましい。
【０２１１】
本明細書において用いられる「非経口投与」および「非経口的に投与」なる語は、腸内および局所投与以外の投与手段、通常は、静脈内、筋肉、動脈内、鞘内、嚢内、眼窩内、心腔内、皮内、腹腔内、経気管吸引、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、髄腔内および胸骨内注射および注入を含む注射を意味する。
【０２１２】
本明細書において用いられる「全身投与」、「全身的に投与」、「末梢投与」、「末梢的に投与」なる語は、中枢神経系への直接の投与以外の、代謝および他のプロセスに付するように薬物を患者の系に導入するような、化合物、薬物または他の物質の投与、例えば皮下投与、を意味する。
【０２１３】
これらの化合物は、任意の適当な投与経路により治療するためにヒトおよび他の動物に投与することができ、これらには、経口、鼻内（例えばスプレーによる）、直腸、膣内非経口、嚢内および局所的（粉末、軟膏またはドロップ（バッカルおよび舌下を含む）による）が挙げられる。
【０２１４】
選択した投与経路に関わらず、適当な水和物の形態で使用することができる本発明の化合物および／または本発明の医薬組成物は、当分野で公知の慣用的な方法によって製薬的に許容し得る投与剤形に製剤化することができる。
【０２１５】
本発明の医薬組成物の活性成分の実際の投与レベルは、患者に対する毒性なしに、具体的な患者についての所望の治療応答、組成物および投与形式を達成するのに有効な活性成分の量が得られるように変更することができる。
【０２１６】
選択された投与レベルは、用いる特定の本発明化合物またはそのエステル、塩またはアミドの活性、投与経路、投与時間、または用いた具体的化合物の排出または代謝速度、吸収の速度および限度、治療期間、用いた具体的化合物と組み合わせて使用している他の薬物、化合物および／または物質、年齢、性別、体重、状態、一般的な健康状態および処置する患者の病歴および医療の分野で周知の他の要因を含む様々な要因に依存する。
【０２１７】
通常の技術を有する医師または獣医師は必要とされる医薬組成物の有効量を容易に決定し、処方することができる。例えば、医師または獣医師は、医薬組成物に用いる本発明化合物の投与量を所望の治療効果を達成するのに必要な量よりも低い投与量で開始し、所望の効果が得られるまで徐々に増加させることができる。
【０２１８】
一般に、本発明化合物の適当な日用量は、治療効果をもたらすのに有効である最も低い用量である化合物の量である。そのような有効投与量は一般に上記の要因に依存する。一般に、患者に対する本発明化合物の、経口、静脈内、脳室内および皮下用量は、適用される鎮痛効果に使用する場合、１日あたり約０．０００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。
【０２１９】
所望であれば、活性化合物の有効な日用量は、１日に２回、３回、４回、５回、６回またはそれ以上の回数に分けて、所望により単位投与剤形で、適当な間隔をおいて投与することができる。好ましくは、１日１回の投与である。
【０２２０】
本発明の化合物を単独で投与することができるけれども、化合物を医薬製剤（組成物）として投与するのが好ましい。
【０２２１】
本発明化合物は、他の医薬と同様に、医薬または獣医薬に使用するための任意の便利な方法で製剤化することができる。
【０２２２】
さらなる態様では、本発明は、１以上の製薬的に許容し得る担体（添加剤）および／または希釈剤と共に製剤化された、治療的有効量の１以上の上記の目的化合物を含有する製薬的に許容し得る組成物を提供する。以下に詳細に記載するとおり、本発明の医薬組成物は、固体または液体の形態での投与のために具体的に製剤化することができ、以下のものに適合するものが含まれる：（１）経口投与、例えば、
ドレンチ（水溶液または非水溶液または懸濁液）、錠剤、ボーラス、粉末、顆粒、舌への適用のためのペースト、（２）非経口投与（例えば、皮下、筋肉内、静脈内注射（滅菌溶液または懸濁液）による）；（３）局所的適用（例えば、クリーム、軟膏、または皮膚用スプレー、肺または粘膜）；（４）膣内または直腸内（例えば、ペッサリー、クリームまたは泡状物）；（５）舌下または口腔内；（６）眼内；（７）経皮；（８）鼻内。
【０２２３】
用語「処置」は、予防、治療および治癒もまた包含することを意図する。
【０２２４】
この治療を受ける患者には、それを必要としている任意の動物、一般に、霊長類、特にヒト、および他の哺乳類（ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ）；および家禽およびペットが含まれる。
【０２２５】
本発明の化合物は、そのままか、または製薬的に許容し得る担体と混合して投与することができ、ペニシリン、セファロスポリン、アミノグリコシドおよびグリコペプチド等の抗微生物剤と組み合わせて投与することもできる。併用治療には、活性化合物を、最初に投与した化合物の治療効果がその次の投与によって完全に消失しないようなやり方で、逐次的に、同時におよび別々に投与することが含まれる。
【０２２６】
本発明の活性化合物の動物飼料への添加は、活性化合物を有効な量で含有する適当なプレミックス飼料を製造し、このプレミックスを完全飼料に配合することによって好ましく行われる。
【０２２７】
あるいは、活性成分を含有する濃縮中間体または飼料サプリメントを飼料に配合することができる。そのような飼料プレミックスや完全飼料を製造し投与する方法は、参考図書に記載されている（"Applied Animal Nutrition", W.H. Freedman and CO., San Francisco, U.S.A., 1969 または“Livestock Feeds and Feeding" O and B books, Corvallis Ore., U.S.A., 1977)。
【０２２８】
ミセル
近年、製薬業は、マイクロ乳化技術を導入して、いくつかの親油性（水不溶性）薬剤のバイオアベイラビリティーを改善した。その例として、トリメトリン（Trimetrine） (Dordunoo, S. K., et al., Drug Development and Industrial Pharmacy, 17(12）。 1685-1713, 1991およびREV 5901 (Sheen, P. C., et al., J Pharm Sci 80(7）。 712-714, 1991）が挙げられる。特に、マイクロ乳化は、循環系ではなくリンパ系への吸収を指向し、それによって肝臓を迂回して肝胆汁循環における化合物の分解を阻止することによって増大したバイオアベイラビリティーをもたらす。
【０２２９】
適当な両親媒性の担体はすべて意図されるけれども、ここで好ましい担体は、一般に安全食品認定（ＧＲＡＳ）を有し、本発明化合物を溶解させることができ、且つその溶液が、後に複雑な水相（complex water phase）（ヒトの消化管にみられるような）と接触すると乳化することができるものである。通常、これらの要件を満たす両親媒性成分はＨＬＢ値（親水性・親油性バランス）が２〜２０であり、それらの構造は、Ｃ−６〜Ｃ−２０の直鎖脂肪族基を含む。例は、ポリエチレン−グリコール化脂肪グリセリドおよびポリエチレングリコールである。
【０２３０】
特に、商業的に入手可能な両親媒性担体が意図され、Gelucireシリーズ、Labrafil、Labrasol、またはLauroglycol（すべてGattefosseCorporation, SaintPriest, Franceによる製造・販売）、ＰＥＧ−モノ−オレイン酸塩、ＰＥＧ−ジ−オレイン酸塩、ＰＥＧ−モノ−ラウリン酸塩およびジ−ラウリン酸塩、レシチン、ポリソルベート８０等（米国および世界中の多くの会社が製造・販売している）が含まれる。
【０２３１】
ポリマー
本発明における使用に適当な親水性ポリマーは、容易に水に溶解し、小胞形成脂質へ共有結合することができ、毒性効果なしに in vivo で容認されるものである（即ち、生体適合性）。適当なポリマーとしては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）。ポリ乳酸（ポリラクチドとも称される）。ポリグリコール酸（ポリグリコリドとも称される）。ポリ乳酸−ポリグリコール酸コポリマー、およびポリビニルアルコールが挙げられる。好ましいポリマーは、分子量が約１００〜１２０ダルトンから約５、０００乃至１０、０００ダルトン、より好ましくは約３００ダルトン〜約５、０００ダルトンのものである。特に好ましい態様において、ポリマーは、分子量が約１００〜約５、０００ダルトン、より好ましくは約３００〜約５、０００ダルトンのポリエチレングリコールである。特に好ましい態様では、ポリマーは、７５０ダルトンのポリエチレングリコール（ＰＥＧ（７５０））である。ポリマーは、そのポリマー中の数多くのモノマーによって定義することができる；本発明の好ましい態様は、少なくとも約３個のモノマーからなるポリマー（３個のモノマーからなるＰＥＧポリマー）（約１５０ダルトン）を用いる。
【０２３２】
本発明における使用に適当な他の親水性ポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ポリメトキサゾリン、ポリエチルオキサゾリン、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリジメチルアクリルアミド、およびセルロース誘導体（ヒドロキシメチルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロース）が挙げられる。
【０２３３】
ある特定の態様において、本発明の製剤は、以下からなる群から選択される生体適合性ポリマーを含有する：ポリアミド、ポリカーボネート、ポリアルキレン、アクリル酸およびメタクリル酸エステルのポリマー、ポリビニルポリマー、ポリグリコリド、ポリシロキサン、ポリウレタンおよびそれらのコポリマー、セルロース、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリスチレン、乳酸およびグリコール酸のポリマー、ポリ無水物、ポリ（オルト）エステル、ポリ（酪酸）、ポリ（バレリアン酸）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、多糖類、タンパク質、ポリヒアルロン酸、ポリシアノアクリル酸塩、およびそれらのブレンド、混合物またはコポリマー。
【０２３４】
シクロデキストリン
シクロデキストリンは、６、７または８個のグルコース単位から構成される環状のオリゴ糖であり、それぞれギリシャ文字、α、β、γで表記される。グルコース単位６未満のシクロデキストリンは、存在が知られていない。グルコース単位は、α−１、４−グルコシド結合によって結合している。糖単位のいす形配座の結果として、すべての第二級水酸基（Ｃ−２、Ｃ−３）は、環の同じ側に位置し、Ｃ−６のすべての第一級水酸基は反対側に位置する。結果として、外側は親水性でシクロデキストリンは水に溶解する。一方、シクロデキストリンの中は、Ｃ−３およびＣ−５原子の水素およびエーテル様酸素によって結合しているので疎水性である。これらのマトリックスは、例えばステロイド化合物（１７β−エストラジオール）等の様々な相対的に疎水性の化合物と複合体を形成することが可能である（例えば、van Uden et al. Plant Cell Tiss.Org. Cult. 38:1-3-113 (1994)参照）。複合体は、ファンデルワールス相互作用および水素結合の形成によって生じる。シクロデキストリンの科学についての一般的な解説は、Wenz, Agnew. Chem. Int. Ed. Engl., 33:803-822 (1994)を参照。
【０２３５】
シクロデキストリン誘導体の物理化学的特性は、置換基の種類と程度に強く依存する。例えば、水に対する溶解度は不溶（例えば、トリアセチル−β−シクロデキストリン）から１４７％可溶（ｗ／ｖ）（Ｇ−２−β−シクロデキストリン）にわたる。さらに、それらは多くの有機溶媒に可溶である。シクロデキストリンの特性は、それらの溶解度を増大または減少させることにより様々な製剤成分の溶解度に対してコントロールすることが可能である。
【０２３６】
数多くのシクロデキストリンおよびそれらの製造方法が記載されている。例えば、Parmeter （Ｉ）ら（米国特許第３、４５３、２５９）およびGramera, ら（米国特許第３、４５９、７３１）は電気的に中性なシクロデキストリンを記載している。他の誘導体としては、陽イオンの特性を有するシクロデキストリン［Parmeter (II）。米国特許第３,４５３,２５７］、不溶性架橋シクロデキストリン（Solms,米国特許第３,４２０,７８８）。および陰イオン特性を有するシクロデキストリン［Parmeter (III）。米国特許第３,４２６,０１１］。
陰イオン特性を有するシクロデキストリン誘導体のうち、カルボン酸、亜リン酸、亜ホスフィン酸、ホスホン酸、リン酸、チオホスホン酸、チオスルフィン酸、およびスルホン酸が親のシクロデキストリンに結合している［Parmeter (III） 前掲参照］。さらに、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体がStellaらによって記載されている（米国特許第５、１３４、１２７）。
【０２３７】
リポソーム
リポソームは、水性の内部コンパートメントを包む少なくとも１つの脂質二重膜から構成される。リポソームは、膜の種類と大きさによって特徴付けることができる。小さな単層ベシクル（ＳＵＶ）は単一の膜を有し、典型的には直径０．０２〜０．０５μｍである；大きな単層ベシクル（ＬＵＶ）は典型的には直径０．０５μｍ以上のオリゴ層状の大きなベシクルであり、マルチラメラーベシクルは多重の、通常は同心円状の、膜の層を有し、典型的には０．１μｍよりも大きい。いくつかの非同心円状の膜を有するリポソーム、即ち、ある１つの大きなベシクル内に含まれたいくつかの小さなベシクルは多小胞ベシクルと呼ばれる。
【０２３８】
本発明の一態様は本発明の化合物を含むリポソームを含んでなる製剤に関し、リポソーム膜は増大した運搬能力を有するリポソームを生じるように形成されている。あるいは、またはさらに、本発明化合物をリポソームのリポソーム二重層内に含有させるかまたはその上に吸着させる。本発明化合物は、脂質界面活性剤と結合させることができ、リポソームの内部空間に入れることができる；これらの場合では、リポソーム膜は、活性成分−界面活性剤凝集体の分解作用に耐えるように形成させる。
【０２３９】
本発明の一態様によれば、リポソームの脂質二重層はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）で誘導体化した脂質を含み、ＰＥＧ鎖が脂質二重層の内側表面からリポソームによってカプセル化された内部空間へと伸張し、脂質二重層の外側から周囲の環境へ伸張している。
【０２４０】
本発明のリポソームに含まれる活性成分は、溶解した形態である。界面活性剤と活性成分の凝集体（目的の活性成分を含有するエマルジョンまたはミセル）が本発明のリポソームの内部スペース内に取り込まれていてもよい。界面活性剤は活性成分を分散させ溶解させるように作用し、以下から選択される：任意の適当な脂肪族、シクロ脂肪族または芳香族界面活性剤（種々の鎖長（例えば、約Ｃ14〜約Ｃ20）の生体適合性リソホスファチジルコリン（ＬＰＣ）が挙げられるがこれに限定されない。また、ＰＥＧ−脂質のようなポリマー誘導体化された脂質は、ミセル／膜融合を阻害するように作用し、界面活性の分子へのポリマーの付加が表面活性剤のＣＭＣを減少させミセル形成において助けとなるので、ミセル形成に利用することができる。好ましくはμｍの範囲でＣＭＣを有する界面活性剤である。本発明のリポソーム内に取り込まれたミセルを製造するために高ＣＭＣ界面活性剤を用いることができるが、ミセル界面活性剤モノマーは脂質二重層の安定性に影響を及ぼすこともあり、所望の安定性を有するリポソームを設計する際の因子である。
【０２４１】
本発明のリポソームは、当分野で知られている任意の様々な技術によって調製することができる。例えば、米国特許第4,235,871; ＰＣＴ出願公開O 96/14057; New RRC, Liposomes: A practical approach, IRL Press, Oxford (1990）。 pages 33-104; Lasic DD, Liposomes from physics to applications, Elsevier Science Publishers BV, Amsterdam, 1993を参照。
【０２４２】
例えば、本発明のリポソームは、親水性ポリマーで誘導体化された脂質を予め形成されたリポソーム中へ拡散させることによって、例えば、予め形成されたリポソームを脂質グラフト化ポリマーで構成されたミセルに、リポソーム中で所望となる誘導体化された脂質の最終のモルパーセントに対応する脂質濃度で暴露することによって調製することができる。親水性ポリマーを含有するリポソームは、当分野において知られているように、ホモジナイゼーション、脂質フィールド水和（lipid-field hydration）または押出法によっても形成することができる。
【０２４３】
本発明の１態様では、リポソームを決まった範囲のサイズで実質的に均一なサイズを有するように調製することができる。１つの有効なサイジング方法は、リポソームの水性懸濁液を決まった均一の孔サイズを有するポリカーボネート膜を介して押し出すものであり；膜の孔サイズは大まかに、その膜を通じて押し出されて生じたリポソームの最大のサイズに対応する。例えば、米国特許第４、７３７、３２３（１９８８年４月１２日）を参照。
【０２４４】
放出修飾物質
本発明の製剤の放出特性は、カプセル化物質、カプセルに入れられた薬物の濃度および放出修飾物質の存在に依存する。例えば、胃のように低いｐＨ、または小腸のように高いｐＨでのみ放出するようなｐＨ感受性のコーティングを用いて、放出がｐＨ依存になるようにコントロールすることができる。腸溶コーティングを用いて胃を通過するまで放出が起こらないようにすることができる。種々の材料にカプセル化されたシアナミドの多重コーティングまたは混合物を用いて、最初に胃のなかで放出させ、その後で小腸でも放出させることができる。カプセルからの拡散によって水の取込または薬物の放出を増大し得る塩や孔形成剤を加えることにより放出を制御することができる。薬物の溶解度を修飾する添加剤は放出速度を制御するために用いることもできる。マトリックスの崩壊またはマトリックスからの放出を増大させる薬剤も含有させることができる。それらは、化合物によって、薬物に添加するか、別個の相として添加するか（即ち微粒子として）、またはポリマー相に共に溶解させることができる。如何なる場合においても、その量は、０．１〜３０パーセント（ｗ／ｗポリマー）である。崩壊促進剤の種類としては、無機塩（硫酸アンモニウムおよび塩化アンモニウム）、有機酸（クエン酸、安息香酸およびアスコルビン酸）、無機塩基（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸亜鉛および水酸化亜鉛）。および有機塩基（硫酸プロタミン、スペルミン、コリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、およびトリエタノールアミン）および界面活性剤（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）およびPluronic（登録商標））が挙げられる。マトリックスに微細構造を付与する孔形成剤（即ち、無機塩および糖などの水溶性化合物）は、微粒子として添加する。範囲は１〜３０％（ｗ／ｗポリマー）である。
【０２４５】
取込は、消化管における粒子の滞留時間を変更することによって制御することができる。これは、例えば粘膜粘着性のポリマーで粒子をコーティングするまたはカプセル化物質として選択することにより達成することができる。例としては、遊離カルボキシル基を有する大部分のポリマー（キトサン、セルロースおよび特にポリアクリレート（ここで用いられるポリアクリレートはアクリルエステル基および修飾されたアクリルエステル基を含むポリマーを意味する（例えばシアノアクリレートおよびメタクリレート））。
【０２４６】
例示
本発明をここに一般的に記載したが、本発明は以下の実施例を参照することにより容易に理解される。実施例は単に本発明の特定の態様の説明のために記載されるものであり、本発明の限定を意図するものではない。
【０２４７】
実施例１
ベンジルヒドロキシアミンの合成
【化１０８】
2008503489.tif 000115
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（４０ｍＬ、３：１）中の４−ヨードベンズアルデヒド（０．０２５ｍｍｏｌ）の溶液にＮＨ2ＯＨ−ＨＣｌ（１０ｍＬ）の水溶液を加えた。６ＮのＫＯＨを用いてＰＨを９に調整した。反応物を室温で２時間攪拌し、ＮａＣＮＢＨ3（１．５ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加え、次いでメチルオレンジの結晶を加えた。溶液をｐＨ２にまで酸性化し、得られたルビーレッドの色を、反応の間１ＮのＨＣｌを添加しながら維持した。２時間後、さらにＮａＣＮＢＨ3（１．５ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１４時間攪拌し、この時点で、溶媒の２／３を留去し、６ＮのＫＯＨ水溶液を添加してｐＨを９〜１０に上げた。この混合物をＣＨ2Ｃｌ2（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を集め、水、ついでブラインで洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）。濾過および減圧留去して灰白色の固体１（５．７ｇ、９１％）を得た。
【０２４８】
実施例２
【化１０９】
2008503489.tif 000116
ヒドロキシアミン２を、４−ヨードベンズアルデヒドの代わりに３−ヨードベンズアルデヒドを用いて、実施例１に記載の方法にしたがって合成して所望の生成物を９０％の収率で得た。
【０２４９】
実施例３
【化１１０】
2008503489.tif 000117
ヒドロキシアミン３を、４−ヨードベンズアルデヒドの代わりに２−ヨードベンズアルデヒドを用いて、実施例１に記載の方法にしたがって合成して所望の生成物を８５％の収率で得た。
【０２５０】
実施例４
［３＋２］シクロ付加に使用するニトロン酸の合成
2008503489.tif 000118
(Keirs, D.; Overton, K. Heterocycles 1989, 28, 841-848) 
窒素下で、ＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）中のＮ−（４−ヨードベンジル）ヒドロキシルアミン（１０ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、グリオキシル酸一水和物（４．７ｇ、５１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物を水（２ｘ２００ｍＬ）。ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）。濾過および減圧濃縮した。Ｅｔ2Ｏ（５０ｍＬ）を黄色みがかった固体に加え、懸濁液を滴定し濾過して４をクリーム色の固体として得た。母液を減圧濃縮し、この固体をＥｔ2Ｏで洗浄した後濾過して４（１１．８ｇ、９３％ｙｉｅｌｄ）を得た。
【０２５１】
実施例５
【化１１１】
2008503489.tif 000119
ニトロン酸５を、ｎ−（４−ヨードベンジル）ヒドロキシルアミンの代わりにｎ−（３−ヨードベンジル）ヒドロキシルアミンを用いて、実施例４に記載の方法にしたがって合成して所望の生成物を９０％の収率で得た。
【０２５２】
実施例６
【化１１２】
2008503489.tif 000120
ニトロン酸６を、ｎ−（４−ヨードベンジル）ヒドロキシルアミンの代わりにｎ−（２−ヨードベンジル）ヒドロキシルアミンを用いて、実施例４に記載の方法にしたがって合成して所望の生成物を９０％の収率で得た。
【０２５３】
実施例７
［３＋２］シクロ付加に用いるニトロンカルボン酸メチルエステルの合成
【化１１３】
2008503489.tif 000121
ベンゼン（３２０ｍＬ）中のＮ−（４−ヨードベンジル）ヒドロキシルアミン（１６ｇ、６４ｍｍｏｌ）の溶液にグリオキシル酸メチル（６．８ｇ、８０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＤｅａｎＳｔａｒｋトラップを用いて１２０℃に３時間加熱した。この溶液を室温に冷却し、溶媒を減圧濃縮して７（１９．１ｇ、９３％）を黄色の固体．として得た。
【０２５４】
実施例８
【化１１４】
2008503489.tif 000122
ニトロンメチルエステル８を、ｎ−（４−ヨードベンジル）ヒドロキシルアミンの代わりにｎ−（３−ヨードベンジル）ヒドロキシルアミンを用いて、実施例７に記載の方法にしたがって合成して所望の生成物を８５％の収率で得た。
【０２５５】
実施例９
【化１１５】
2008503489.tif 000123
ニトロンメチルエステル９を、ｎ−（４−ヨードベンジル）ヒドロキシルアミンの代わりにｎ−（２−ヨードベンジル）ヒドロキシルアミンを用いて、実施例７に記載の方法にしたがって合成して所望の生成物を９０％の収率で得た。
【０２５６】
実施例１０
ダイポーラロフィルの合成
【化１１６】
2008503489.tif 000124
パートＡ
【化１１７】
2008503489.tif 000125
ＣＨ2Ｃｌ2（１．２Ｌ）中のＴＢＳＣｌ（２１５ｇ、１．４３ｍｏｌ）の溶液（０℃）にイミダゾール（９７ｇ、１．４３ｍｏｌ）を加えた。プロパギルアルコール（８３ｍＬ、１．４３ｍｏｌ）を滴加し、懸濁液を室温に温め６０分攪拌した。水（５００ｍＬ）の添加により反応物をクエンチした。混合物を減圧濃縮し、残留物をヘキサン（３ｘ５００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を集め、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）。濾過して減圧濃縮し、油状物を得、蒸留（７０℃／〜１０ｍｍＨｇ）により精製して所望の生成物を得た（１７９ｇ、７４％）。
【０２５７】
パートＢ
【化１１８】
2008503489.tif 000126
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルジメチル（２−プロピニルオキシ）シラン（新たに蒸留した、２７ｇ、０．１６ｍｏｌ）の溶液（−７８℃）に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、１１９ｍＬ、０．１９ｍｏｌ）を加えた。１５分後、アセトアルデヒド（１０ｍＬ、０．１９ｍｏｌ）を加えた。反応混合物３０分間攪拌し、５％（ｍ／ｖ）ＮＨ4Ｃｌの水溶液（５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）でクエンチした。ＴＨＦの半量を減圧留去し、混合物を水（１５０ｍＬ）に投入した。この混合物をヘキサン（３ｘ２００ｍＬ）およびＥｔ2Ｏ（１００ｍＬ）で抽出した。集めた抽出物を乾燥（Ｍｇ2ＳＯ4）および減圧濃縮した。粗製物を蒸留（１１５℃／１ｍｍＨｇ（浴温度１５５℃）により精製して生成物（３０ｇ、８８％）を得た。
【０２５８】
パートＣ
【化１１９】
2008503489.tif 000127
リパーゼＣＡ（マクロポーラスアクリル樹脂に固定化したＣａｎｄｉｄａＡｎｔａｒｃｔｉｃａ、ＳｉｇｍａＬ−４７７７Ｌｏｔ１１Ｋ１２７）（１ｇ）をシクロヘキサン（３８０ｍＬ）中のプロパギルアルコール（１０ｇ、０．４７ｍｏｌ）およびビニルアセテート（１２９ｍＬ、０．１４ｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を４８時間攪拌した後、濾過し、樹脂をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）でリンスした。濾液およびリンス液を集め、減圧濃縮した。粗製物カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９５：５〜８０：２０）により精製して５．３ｇのアルコールと６．５ｇの酢酸塩を得た（９３％ｅｅ）。
【０２５９】
パートＤ
【化１２０】
2008503489.tif 000128
ＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ）中のプロパギルアセテート（６０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液にキノリン（３０ｍＬ）およびLindlar触媒（６ｇ）を加え、Ｈ2雰囲気下に置いた。９時間後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９５：５）によって精製して所望の生成物を得た。（５７．５ｇ、９７％）。
【０２６０】
パートＥ
【化１２１】
2008503489.tif 000129
ＣＨ2Ｃｌ2（４００ｍＬ）中の酢酸アリル（５０ｇ、０．１９ｍｏｌ）の攪拌した溶液（−７８℃）に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（４２６ｍＬ、ヘプタン中１Ｍ溶液、０．４３ｍｏｌ）を加えた。１５分後、反応物をＥｔ2Ｏ（４００ｍＬ）で希釈し、ブライン（１５０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を室温に加温しさらに２時間攪拌した。反応混合物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過して減圧濃縮した。粗製の混合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８０：２０）により精製し、所望の生成物（４１ｇ）を得た。
【０２６１】
実施例１１
【化１２２】
2008503489.tif 000130
【化１２３】
2008503489.tif 000131
ピリジン（４００ｍＬ）およびＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）中のアリルアルコール（４０ｇ、０．１９ｍｏｌ）の攪拌した溶液（０℃）にＦｍｏｃ−Ｃｌ（６２ｇ）を加えた。反応物を室温に温め、さらに３０分攪拌し、水（５００ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水相をＥｔ2Ｏ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出し、集めた抽出物をＣｕＳＯ4（ａｑ）水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）。濾過して減圧濃縮してＦｍｏｃ−保護されたアルコールを得た。粗製物を精製することなく次の工程に用いた。
【０２６２】
粗製物（３５ｇ）をプラスチック製の瓶に入れ、ＴＨＦ（１００ｍＬ）を加えた後ＨＦ−ピリジン（ＨＦ−Ｐｙ（７．７ｍＬ）／ピリジン（１５．４ｍＬ）／ＴＨＦ（７６．９ｍＬ）の溶液を加えた。反応混合物を室温に４時間維持し、ＳＯＭｅで６０分処理し、水（５００ｍＬ）に投入した。層を分離し、水相をＥｔ2Ｏ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を集め、ＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）。濾過し、減圧濃縮して粗製のアリルアルコールを得た。粗製物カラムクロマトグラフィーにより精製所望の生成物１４．４ｇを得た。
【０２６３】
実施例１２
【化１２４】
2008503489.tif 000132
パートＡ
パートＡの下のエステル構造を移動
ＴＨＦ（２Ｌ）中のビス（２、２、２−トリフルオロエチル）ホスホノ酢酸メチルエステル（２８ｇ、０．１ｍｍｏｌ）および１８−クラウン-６（１３２ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で−７８℃に冷却した。冷却した溶液にトルエン（２０ｇ、０．１ｍｍｏｌ）中のカリウムビス（トリメチルシリル）アミドの０．６Ｍ溶液を加えた。次いで、（Ｓ）−２−（テトラヒドロピラニルオキシ）プロパノール（J. Chem. Soc., Perkin. Trans. 1, 1994, 2791の記載にしたがって合成）（１６ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。次いで、飽和塩化アンモニウムを加え、生成物をＥｔ2Ｏ（３ｘ５００ｍＬ）で抽出した。エーテル抽出物を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して１３．５ｇの生成物を得た。
【０２６４】
パートＢ
【化１２５】
2008503489.tif 000133
４（Ｓ）−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ペンタン−２−エン酸メチルエステル（１０ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）をJ. Chem. Soc., Perkin. Trans. 1 1994, 2791に記載の方法にしたがってＤＩＢＡＬ−Ｈで還元して４（Ｓ）−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ペンタン−２−エン−１−オールを得た（収率８８％）。
【０２６５】
パートＣ
【化１２６】
2008503489.tif 000134
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４（Ｓ）−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ペンタン−２−エン−１−オール（４．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液にイミダゾール（ゆっくりと）（３．６６ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）、次いでＴＢＳＣｌ（１．２当量、３．８９ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物常温で４時間攪拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチしＥｔ2Ｏ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を水（５ｘ５０ｍＬ）。ブライン（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）、濾過して減圧濃縮した。油状物をカラムクロマトグラフィー（２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して所望のＴＢＤＭＳエーテル（５．９ｇ、９２％）を無色の油として得た。
【０２６６】
パートＤ
【化１２７】
2008503489.tif 000135
Tetrahedron Letters 1984, 25, 663に記載の方法にしたがって、ＴＨＰ保護基をｔ−ブチル−ジメチル−［４（Ｓ）−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ペンタン−２−エンイルオキシ］−シラン（１０ｇ、３３ｍｍｏｌ）から脱離して生成物を得た（収率８３％）。
【０２６７】
実施例１３
【化１２８】
2008503489.tif 000136
パートＡ
【化１２９】
2008503489.tif 000137
ピリジン（２０ｍＬ）中の５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ペンタン−３−エン−２（Ｓ）−オール（３．９５ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）の溶液にＦｍｏｃＣｌ（６．１４ｇ、２３．７ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた。反応混合物を一晩室温で攪拌した。反応混合物をゆっくりと水（２０ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ2Ｏ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を水（３ｘ５０ｍＬ）。５％ＫＨ2ＰＯ4（３ｘ５０ｍＬ）。およびブライン（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過した。濃度し、カラムクロマトグラフィーに付して６．９８ｇ（８７％）の淡黄色の油状物を得た。
【０２６８】
パートＢ
【化１３０】
2008503489.tif 000138
プラスチック製のWharton（登録商標）チューブ中、Ｅｔ2Ｏ（５ｍＬ）中の炭酸４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−メチル−ブチル−２（Ｓ）−エンイルエステル９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（７００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ゆっくりとＨＦ／ピリジン（７０％ＨＦ（ピリジン中）、６ｍＬ）を６回に分けて加えた。反応をＴＬＣにより監視した。反応が終了したら混合物を氷浴を用いて０℃に冷却した後、ＴＭＳＯＭｅ（１０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を３０分間攪拌しながら常温にした。反応混合物を水に投入し（５０ｍＬ）。層を分離し、水層をＥｔ2Ｏ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を水（３ｘ３０ｍＬ）。５％ＫＨ2ＰＯ4（３ｘ３０ｍＬ）。ブライン（１ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）および濾過した。濃縮し、カラムクロマトグラフィーに付して４７１ｍｇ（９１％）の無色透明の油を得た。
【０２６９】
実施例１４
［３＋２］シクロ付加の一般的方法
方法１
【化１３１】
2008503489.tif 000139
ＣＨ2Ｃｌ2中のニトロンカルボン酸４（１．４ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液にアリルアルコール１１（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）。ＨＡＴＵ（２．０ｇ、６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．５６ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を氷浴中で冷却し、１．０時間攪拌した。ジイソプロピルエチルアミン（０．４４ｇ、０．６ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴加し、反応物を０℃にて１時間攪拌した。この溶液をＣＨ2Ｃｌ2−５％ＮａＨＣＯ3（３００ｍＬ、１：１）で希釈し、水層をＣＨ2Ｃｌ2（２ｘ１２５ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を集め、水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）。濾過して減圧濃縮して残留物を得た。残留物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｇ、０．１６７ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を１時間加熱還流し、室温に冷却し、減圧濃縮した。残留物をＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解し、１．３３ｇのAmberlyst-15を加え混合物を７０℃に２時間加熱した。再度、この溶液を冷却し、濾過して減圧濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を得た（収率５９％）
【０２７０】
方法２
【化１３２】
2008503489.tif 000140
トルエン（４０ｍＬ）中のニトロンメチルエステル９（８．１ｇ、３８ｍｍｏｌ）および第二級のアルコール１０（１２ｇ、３８ｍｍｏｌ）の溶液にＴｉ（ＯＣＨ（ＣＨ3）2）4（１６ｇ、１７ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液電子レンジで１４０℃に３０分間加熱し、室温に冷却した。この溶液をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）および３−（ジメチルアミノ）−１,２−プロパンジオール（７ｇ、７ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）で希釈し、室温で６時間攪拌した。この溶液に水（１００ｍＬ）を加え、有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で洗浄した。集めた有機抽出物を水（１００ｍＬ）。ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）。濾過して減圧濃縮した。粗製物フラッシュクロマトグラフィー（Ｅｔ2Ｏ／ＣＨ2Ｃｌ2、１：２９）で精製し、ラクトン（１３．５ｇ、７１％）を得た。
ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中のイソオキサゾリジン（１３．５ｇ、２６ｍｍｏｌ）の溶液に６ＮのＨＣｌ（６７ｍＬ）を加えた。この溶液を室温で５時間攪拌し、水（２５ｍＬ）で希釈しＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を集め、飽和ＮａＨＣＯ3（５０ｍＬ）。ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）および減圧濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（メッシュ２３０−４００）（Ｅｔ2Ｏ−ＣＨ2Ｃｌ2、１：４〜１：２のグラジェント）により精製し所望の生成物を得た（９．５ｇ、６４％２段階での収率）。
【０２７１】
実施例１５
イソオキサゾリジン核の合成
【化１３３】
2008503489.tif 000141
１４
【０２７２】
イソオキサゾリジン１４を、ニトロンメチルエステル９をニトロンメチルエステル７の代わりに用い、およびアリルアルコール１２をアリルアルコール１０の代わりに用いて一般的方法２にしたがって合成した。収率：４０−６０％。
【０２７３】
実施例１６
【化１３４】
2008503489.tif 000142
１５
イソオキサゾリジン１５をニトロンメチルエステル８をニトロンメチルエステル７の代わりに用い、およびアリルアルコール１２をアリルアルコール１０の代わりに用いて一般的方法２にしたがって合成した。収率：４０−６０％。
【０２７４】
実施例１７
【化１３５】
2008503489.tif 000143
１６
イソオキサゾリジン１６を、ニトロンメチルエステル７およびアリルアルコール１２をアリルアルコール１０の代わりに用いて一般的方法２にしたがって合成した。収率：４０−６０％。
【０２７５】
実施例１８
【化１３６】
2008503489.tif 000144
１７
イソオキサゾリジン１７を、ニトロンメチルエステル９をニトロンメチルエステル７の代わりに用い、アリルアルコール１０を用いて一般的方法２にしたがって合成した。収率：４０−６０％。
【０２７６】
実施例１９
【化１３７】
2008503489.tif 000145
１８
イソオキサゾリジン１８を、ニトロンメチルエステル８をニトロンメチルエステル７の代わりに用い、アリルアルコール１０を用いて一般的方法２にしたがって合成した。収率：４０−６０％。
【０２７７】
実施例２０
【化１３８】
2008503489.tif 000146
１９
イソオキサゾリジン１９を、ニトロンメチルエステル７およびアリルアルコール１０を用いて一般的方法２にしたがって合成した。収率：４０−６０％。
【０２７８】
実施例２１
【化１３９】
2008503489.tif 000147
２０
イソオキサゾリジン２０を、ニトロン酸６をニトロン酸４の代わりに用い、アリルアルコール１１を用いて一般的方法１にしたがって合成した。収率：５０−６０％。
【０２７９】
実施例２２
【化１４０】
2008503489.tif 000148
２１
イソオキサゾリジン２１を、ニトロン酸５をニトロン酸４の代わりに用い、アリルアルコール１１を用いて一般的方法１にしたがって合成した。収率：５０−６０％。
【０２８０】
実施例２３
【化１４１】
2008503489.tif 000149
２２
イソオキサゾリジン２２を、ニトロン酸４およびアリルアルコール１２を用いて一般的方法１にしたがって合成した。収率：５０−６０％。
【０２８１】
実施例２４
【化１４２】
2008503489.tif 000150
２３
イソオキサゾリジン２３を、ニトロン酸６をニトロン酸４の代わりに用い、アリルアルコール１３をアリルアルコール１１の代わりに用いて一般的方法１にしたがって合成した。収率：５０−６０％。
【０２８２】
実施例２５
【化１４３】
2008503489.tif 000151
２４
イソオキサゾリジン２４を、ニトロン酸５をニトロン酸４の代わりに用い、アリルアルコール１３をアリルアルコール１１の代わりに用いて一般的方法１にしたがって合成した。収率：５０−６０％。
【０２８３】
実施例２６
【化１４４】
2008503489.tif 000152
２５
イソオキサゾリジン２５を、ニトロン酸４およびアリルアルコール１３をアリルアルコール１１の代わりに用いて一般的方法１にしたがって合成した。収率：５０−６０％。
【０２８４】
実施例２７
アリルシランリンカーの合成
【化１４５】
2008503489.tif 000153
２６
アリルシラン２６は、Tallarico et al., J. Chem. Comb. 2001, 3, 312-318に記載の方法にしたがって合成した。
【０２８５】
実施例２８
ミモトープランタン（Mimotopes Lanterns）のシリルリンカーによる修飾
【化１４６】
2008503489.tif 000154
３２、０００個のランタン（Ｐｈ環２．２２ｍｏｌ、 SynPhase-PS L-Series Lanterns; Mimotopes, Clayton Victoria Australia）を、着脱式の５頸ヘッドとテフロン（登録商標）スクリューボトムポートを備えた２２Ｌ容リアクターフラスコに加えた。ヘッドを幅１６ｃｍのテフロン（登録商標）パドル、アルゴン吸気口、添加漏斗（２５０ｍＬ）、温度検知器およびＨＢｒトラップ（水５００ｍＬを入れた１Ｌ容フラスコ）用の排気口を備えた空気駆動式のオーバーヘッド攪拌機に連結した。リアクターをアルゴンで１５分間フラッシュした後、無水ＤＣＭ（１４．８Ｌ）を加えた。１０分後、酢酸タリウム（７６ｇ、０．２０ｍｏｌ、０．０９０当量）を加えた。反応容器をアルミホイルで覆い常温で１５０分攪拌した。ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の臭素（１７７ｇ、１．１１ｍｏｌ、０．５０当量）を添加漏斗に入れ、１５分かけてリアクターに添加し、反応物を１９．３〜２７．０℃に温めた。臭素を添加した後、反応物をさらに６０分間攪拌した後、ＭｅＯＨ（１．５Ｌ）でクエンチし、常温で一晩攪拌した。反応溶液を廃棄し、ランタンを以下のプロトコルに従い洗浄した：（各１２Ｌを１０〜２０分）ＤＣＭ、３：１ＴＨＦ：ＩＰＡ、３：１ＴＨＦ：水、水、およびＴＨＦ（２ｘ）。減圧下でランタンを溶媒から回収した。５つのランタンの臭素元素分析は、平均の臭素取込レベルが３４．２＋０．７μｍｏｌ／ランタンでありターゲットは３５．０であった（９８％Ｂｒ取込）。
【０２８６】
【化１４７】
2008503489.tif 000155
着脱式の５頸ヘッド付きテフロン（登録商標）−スクリューボトムポートを含む２２Ｌ容のリアクターフラスコを、溶媒またはアルゴン吸入口、温度検知器を有しプローブ幅１６ｃｍのテフロン（登録商標）パドルを備えた空気制御式（スパークプルーフ）オーバーヘッド攪拌機および２つの冷却器に接続した。反応フラスコを三つ脚の加熱マントルスタンドに設置し、ウィークインフードの壁に固定した。無水ＴＨＦ（５００ｍＬ、ＫＦテストにより４０ｐｐｍ）をフラスコに加え溶媒を十分二攪拌してフラスコの壁をリンスして水を除去した。溶媒をアルゴン気流下でボトムポートから廃棄した。フラスコをアルゴンで１０分間フラッシュしたのち、ジ−イソプロピル（４−メトキシフェニル）アリルシラン（３５３ｇ、１．３４ｍｏｌ、１．２当量、Maybridge # MO01086ZZ）を加えた。無水ＴＨＦを加えた（１１Ｌ）。１／８"幅のテフロン（登録商標）ホースを用いてアルゴンをこの溶液に２０分間激しくバブリングした。次いで、９−ＢＢＮ（１６７ｇ、１．３４ｍｏｌ．、１．２当量）を加え、この溶液をアルゴン下、常温で２時間攪拌した。作業間チェック（ＮＭＲ、ＣＤＣｌ3）は、アリルシランが完全に消費されていることを示した。臭素化したランタン（３２、０００個、１．１１ｍｏｌＢｒ、１．０当量）。Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（６５ｇ、０．０５６ｍｏｌ、０．０５当量、Strem Chemical # 40-2150）および２ＮのＮａＯＨ（１．３４Ｌ、２．６９ｍｏｌ、２．４当量）をアルゴン気流下で加えた。反応混合物を、アルゴンの気流下で４０時間攪拌しながら内部温度６５℃まで加熱した。反応物を冷却し、排出し、以下の溶媒でこの順序で洗浄した（各１０Ｌ、１０〜２０分）：ＴＨＦ、３：１ＴＨＦ：ＩＰＡ、３：１ＴＨＦ：１ＮのＮａＣＮ（水溶液）（１時間またはランタンの黒色がすべて消えるまで）。水（２ｘ）。３：１ＴＨＦ：水、ＴＨＦ（２ｘ）およびＤＣＭ。減圧下でランタンから溶媒を留去した。５つのランタンのシリコン元素分析は、平均の臭素取込レベルが２２．２＋２．２μｍｏｌ／ランタンであることを示した。臭素分析は残留臭素が５．５μｍｏｌ／ランタンであることを示した。
【０２８７】
実施例２９
イソオキサゾリジン核の導入および修飾
【化１４８】
2008503489.tif 000156
２８
パートＡ
【化１４９】
2008503489.tif 000157
１８０８個のランタンを炎乾燥した２Ｌフラスコに入れた。攪拌棒を加え、フラスコを窒素でパージし、およびゴム製の隔壁でキャップした。ＣＨ2Ｃｌ2（１．２Ｌ）をフラスコに加え、ランタンをこの溶液に１０分間入れ、溶媒を除去した。無水ＣＨ2Ｃｌ2（１．２Ｌ、３９３ｍｍｏｌ、３％、ｖ／ｖ）中の３％トリフルオロメタンスルホン酸溶液を加え、ランタンをしずかに２０分間攪拌した。次いで、トリフルオロメタンスルホン酸溶液をカニューレから取り出しした。ＣＨ2Ｃｌ2（１．２Ｌ）および２、６−ルチジン（６２ｍＬ、５３２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液中でランタンを１０分間攪拌した。次いで、イソオキサゾリジン１５（１０ｇ、３８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物１８時間攪拌すると、この時点でこの溶液を傾斜し、ランタンを以下のプロトコルにしたがって洗浄した：（２ｘ１０分）ＣＨ2Ｃｌ2（１．５Ｌ）。ＴＨＦ（１．５Ｌ）。ＴＨＦ：ＩＰＡ（３：１、１．５Ｌ）。ＴＨＦ：水（３：１、１．５Ｌ）。ＴＨＦ：ＩＰＡ（３：１、１．５Ｌ）。およびＴＨＦ（１．５Ｌ）。次いで、ランタンを減圧下で一晩乾燥した。取込レベル分析：５個のランタンをそれぞれ５ｍＬポリプロピレン容器に入れた。この容器にそれぞれＴＨＦ（３００μＬ）およびＨＦ−ピリジン（５０μＬ）を加えた。この溶液中でランタンを６時間おき、ＴＭＳＯＭｅ（５００μＬ）を加え、ランタンをこの溶液中でさらに１５分間おいた。次いで、反応溶液を風袋計量されたガラス丸底フラスコに移し、減圧濃縮し、イソオキサゾリジン１５を得た。単離された物質を秤量し平均の取込レベルを計算した（１４μｍｏｌ／ランタン）。
【０２８８】
パートＢ
【化１５０】
2008503489.tif 000158
イソオキサゾリジン核を導入した３７６個のランタンを５００ｍＬ容フラスコに入れた。フラスコを窒素でフラッシュしキャップをした。Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（７．９２ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（３．２２ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）をフラスコに加えた。再度反応容器を窒素でフラッシュし、キャップし、無水ＤＮＦ（３００ｍＬ）を加えた。ジイソプロピルエチルアミン（３０．０ｍＬ、１７２ｍｍｏｌ、）を加え、次いで１−エチニル−シクロヘキシルアミン（１１０ｍｍｏｌ）をシリンジで加えた。次いで、反応容器を静かに２時間振盪した。次いで、溶液を傾斜し、ランタンを以下のプロトコルにしたがって洗浄した：（２ｘ１０分）ＤＭＦ（３００ｍＬ）。ＴＨＦ（３００ｍＬ）。ＴＨＦ：ＩＰＡ（３：１、３００ｍＬ）。ＴＨＦ：水（３：１、３００ｍＬ）。ＴＨＦ：ＩＰＡ（３：１、３００ｍＬ）。ＴＨＦ（３００ｍＬ）。ＣＨ2Ｃｌ2（３００ｍＬ）。反応変換測定：１個のランタンを５ｍＬポリプロピレン容器に入れ、ＴＨＦ（３００μＬ）およびＨＦ−ピリジン（５０μＬ）で処理した。ランタンをこの容器中に６時間おいた。この時点でＴＭＳＯＭｅ（５００μＬ）を加え、ランタンをこの溶液中にさらに１５分間おいた。次いで、反応溶液をガラス製の丸底フラスコい入れ、減圧下でソノガシラ生成物を得た。
【０２８９】
パートＣ
【化１５１】
2008503489.tif 000159
３７４個のランタンを５００ｍＬ容の丸底フラスコに入れた後、２−ヒドロキシピリジン（ＴＨＦ中の０．３５Ｍ溶液３００ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）をＮ2でフラッシュし、ゴム製の隔壁でキャップした。Ｎ1−メチル−Ｎ1−フェニル−プロパン−１,３−ジアミン（２７９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５０℃に１６時間加熱した。溶媒を留去し、ランタンを以下のプロトコルにしたがって洗浄した：（２ｘ１０分）ＴＨＦ（３００ｍＬ）。ＴＨＦ：ＩＰＡ（３：１、３００ｍＬ）。ＴＨＦ：水（３：１、３００ｍＬ）。ＴＨＦ：ＩＰＡ（３：１、３００ｍＬ）。ＴＨＦ（３００ｍＬ）。ＣＨ2Ｃｌ2（３００ｍＬ）。反応変換測定：１個のランタンを５ｍＬのポリプロピレン容器に入れ、ＴＨＦ（１６０μＬ）。ピリジン（２００μＬ）およびＨＦ−ピリジン（４０μＬ）で処理した。ランタンをこの溶液に１時間漬け、ＴＭＳＯＭｅ（５００μＬ）加え、ランタンをこの溶液にさらに１５分間漬けた。次いで、反応溶液をガラス製の丸底フラスコに移し、減圧下で濃縮して生成物を得た。
【０２９０】
イソオキサゾリジン２８のキャラクタリゼーションをＬＣ−ＭＳ解析により行った。この実施例および他の実施例において用いた分析に用いた一般的手順および条件を以下に記載する。
ＬＣ−ＭＳ解析の条件
質量分析計：Waters ZQ
ＨＰＬＣ：  Waters 2795 Alliance HT
ダイオードアレイ：Waters 2696
質量分析条件：
質量分析イオン化モード：電子スプレー（ポジティブ・ネガティブ・スイッチング）
質量範囲：１５０〜１０００ダルトン
キャピラリー（ＫＶ）  ３．２
コーン（Ｖ）  ３５
エキストラクター（Ｖ）  ３
ＲＦレンズ  ０
ソース温度  １２０℃
脱溶媒温度  ３５０℃
コーンガス  ２５Ｌ／Ｈ
脱溶媒ガス  ５５０Ｌ／Ｈ
【０２９１】
ＨＰＬＣ条件：
移動相：  Ａ：水９５％アセトニトリル５％ギ酸０．１％
Ｂ：水５％アセトニトリル９５％ギ酸０．１％
流速：  １．００ｍＬ／分
カラム：  Waters Symmetry 4．６ｍｍ×５０ｍｍ５ミクロンＣ１８
カラム温度  ５０℃
グラジェント：    Ａ    Ｂ    時間    流速
８５  １５  ０．０  １．０
８５  １５  １．０  １．０
０  １００  ５．０  １．０
０  １００  ６．０  １．０
８５  １５  ６．１  １．５
８５  １５  ７．０  １．５
８５  １５  ８．０  １．０
注入量：  ５μＬ
【０２９２】
ダイオードアレイ条件：アレイ波長：２２０ｎｍ４００ｎｍ
分解能：１．２ｎｍ
サンプル濃度は、特に記載しないかぎり通常は０．２ｍｇ／ｍＬで実行した。
【０２９３】
ＭＳ−ＴＯＦ解析の条件
質量分析計:  Micromass LCT
ＨＰＬＣ：  Waters 2795 Alliance HT
ダイオードアレイ:  Waters 2696
質量分析条件:
質量分析イオン化モード：電子スプレー（ポジティブ）
質量範囲  １５０１０００ダルトン
キャピラリー（ＫＶ）  ３．２
コーン（Ｖ）  ３５
エキストラクター（Ｖ）  ３
ＲＦレンズ  ０
ソース温度  １２０℃
脱溶媒温度  ３５０℃
コーンガス  ２５Ｌ／Ｈ
脱溶媒ガス  ４５０Ｌ／Ｈ
【０２９４】
ＨＰＬＣ条件：
移動相：  Ａ：水＋ギ酸０．１％
Ｂ：６５％メタノール／３５％２−プロパノール＋ギ酸０．１％
流速：  １．００ｍＬ／分
カラム:  Varian Polaris ２．１ｍｍ×５０ｍｍ５ミクロンＣ１８
カラム温度  ５０℃
グラジェント：    Ａ    Ｂ    時間    流速
９０  １０  ０．０  １．０
９０  １０  ０．５  １．０
１０  ９０  ３．２  １．０
１０  ９０  ３．４  １．０
０  １００  ３．５  １．０
０  １００  ４．０  １．０
【０２９５】
インジェクターシステムは、次のサンプルを解析する間にカラムが平衡化されるよう２カラム再生モードで実行する。
注入量：  ５μＬ
【０２９６】
ダイオードアレイ条件：アレイ波長：２２０ｎｍ４００ｎｍ
分解能：１．２ｎｍ
サンプル濃度は、特に記載しないかぎり通常は２．０ｍｇ／ｍＬで実行した。
【０２９７】
実施例３０
【化１５２】
2008503489.tif 000160
２９
化合物２９は、イソオキサゾリジン１５の代わりにイソオキサゾリジン１８、１−エチニル−シクロヘキシルアミンの代わりに１−（４−フルオロ−フェニル）−プロパン−２−イン−１−オールおよびＮ1−メチル−Ｎ1−フェニル−プロパン−１,３−ジアミンを用い、実施例２９に記載の方法にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ５７６．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２９８】
実施例３１
【化１５３】
2008503489.tif 000161
３０
化合物３０は、イソオキサゾリジン１５の代わりにイソオキサゾリジン１８、１−エチニル−シクロヘキシルアミンの代わりに１−（４−フルオロ−フェニル）−プロパン−２−イン−１−オールおよびＮ1−メチル−Ｎ1−フェニル−プロパン−１,３−ジアミンの代わりに（＋）−イソピノカンフェイルアミンを用い、実施例２９に記載の方法にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ５３８．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２９９】
実施例３２
【化１５４】
2008503489.tif 000162
３１
化合物３１は、イソオキサゾリジン１５、１−エチニル−シクロヘキシルアミンの代わりに（１,１−ジメチル−プロパン−２−インイル）−ベンゼンおよびＮ1−メチル−Ｎ1−フェニル−プロパン−１,３−ジアミンを用い、実施例２９に記載の方法にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ５７０．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３００】
実施例33
【化１５５】
2008503489.tif 000163
３２
化合物３２は、イソオキサゾリジン１５、１−エチニル−シクロヘキシルアミンの代わりに２−エチニル−ピリジンおよびＮ1−メチル−Ｎ1−フェニル−プロパン−１,３−ジアミンの代わりに（＋）−イソピノカンフェイルアミンを用い、実施例２９に記載の方法にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ５１８．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３０１】
実施例３４
【化１５６】
2008503489.tif 000164
３３
化合物３３は、の代わりにを用いて、イソオキサゾリジン１５の代わりにイソオキサゾリジン１８、１−エチニル−シクロヘキシルアミンの代わりに、１−（２−クロロ−フェニル）−プロパン−２−イン−１−オールおよびＮ1−メチル−Ｎ1−フェニル−プロパン−１,３−ジアミンを用い、実施例２９に記載の方法にしたがって合成した。
【０３０２】
実施例３５
【化１５７】
2008503489.tif 000165
３４
化合物３４は、イソオキサゾリジン１５、１−エチニル−シクロヘキシルアミンの代わりに１７ａ−エチニルエストラジオールおよびＮ1−メチル−Ｎ1−フェニル−プロパン−１,３−ジアミンを用い、実施例２９に記載の方法にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ７２２．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３０３】
実施例３６
【化１５８】
2008503489.tif 000166
３５
化合物３５は、イソオキサゾリジン１５、１−エチニル−シクロヘキシルアミンの代わりに２−フェニル−ブタン−３−イン−２−オールおよびＮ1−メチル−Ｎ1−フェニル−プロパン−１,３−ジアミンの代わりに（＋）−イソピノカンフェイルアミンを用い、実施例２９に記載の方法にしたがって合成した。
【０３０４】
実施例３７
【化１５９】
2008503489.tif 000167
３６
化合物３６は、イソオキサゾリジン１５の代わりにイソオキサゾリジン１８、１−エチニル−シクロヘキシルアミンの代わりに１−フラン−３−イル−プロパン−２−イン−１−オールおよびＮ1−メチル−Ｎ1−フェニル−プロパン−１,３−ジアミンを用い、実施例２９に記載の方法にしたがって合成した。
【０３０５】
実施例３８
【化１６０】
2008503489.tif 000168
３７
化合物３７は、イソオキサゾリジン１５の代わりにイソオキサゾリジン１８、１−エチニル−シクロヘキシルアミンの代わりに２−フェニル−ブタン−３−イン−２−オールおよびＮ1−メチル−Ｎ1−フェニル−プロパン−１,３−ジアミンの代わりにシクロヘキシル−メチルアミンを用い、実施例２９に記載の方法にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ５２１．６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３０６】
実施例３９
【化１６１】
2008503489.tif 000169
３８
化合物３８は、イソオキサゾリジン１５の代わりにイソオキサゾリジン１６、１−エチニル−シクロヘキシルアミンの代わりにベンジル−メチル−プロパン−２−インイル−アミンおよびＮ1−メチル−Ｎ1−フェニル−プロパン−１,３−ジアミンの代わりに２−シクロヘキサン−１−エンイル−エチルアミンを用い、実施例２９に記載の方法にしたがって合成した。
【０３０７】
実施例４０
【化１６２】
2008503489.tif 000170
３９
化合物３９は、イソオキサゾリジン１５の代わりにイソオキサゾリジン１８、１−エチニル−シクロヘキシルアミンの代わりに１−フェニル−ブタン−３−イン−２−オールおよびＮ1−メチル−Ｎ1−フェニル−プロパン−１,３−ジアミンを用い、実施例２９に記載の方法にしたがって合成した。
【０３０８】
実施例４１
【化１６３】
2008503489.tif 000171
４０
化合物４０は、イソオキサゾリジン１５の代わりにイソオキサゾリジン１８、１−エチニル−シクロヘキシルアミンの代わりに１−エチニル−シクロペンタノールおよびＮ1−メチル−Ｎ1−フェニル−プロパン−１,３−ジアミンの代わりにシクロヘキシル−メチルアミンを用い、実施例２９に記載の方法にしたがって合成した。
【０３０９】
実施例４２
【化１６４】
2008503489.tif 000172
４１
化合物４１は、イソオキサゾリジン１５、１−エチニル−シクロヘキシルアミンの代わりにオクト−１−イン−３−オールおよびＮ1−メチル−Ｎ1−フェニル−プロパン−１,３−ジアミンの代わりに３−メチル−ブチルアミンを用い、実施例２９に記載の方法にしたがって合成した。
【０３１０】
実施例４３
【化１６５】
2008503489.tif 000173
４２
化合物４２は、イソオキサゾリジン１５の代わりにイソオキサゾリジン１８、１−エチニル−シクロヘキシルアミンの代わりに１−（４−イミダゾール−１−イル−フェニル）−プロパン−２−イン−１−オールおよびＮ1−メチル−Ｎ1−フェニル−プロパン−１,３−ジアミンを用い、実施例２９に記載の方法にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ６２４．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３１１】
実施例４４
【化１６６】
2008503489.tif 000174
４３
化合物４３は、イソオキサゾリジン１５、１−エチニル−シクロヘキシルアミンの代わりに２−フェニル−ブタン−３−イン−２−オールおよびＮ1−メチル−Ｎ1−フェニル−プロパン−１,３−ジアミンの代わりに（＋）−イソピノカンフェイルアミンを用い、実施例２９に記載の方法にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ５６１．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３１２】
実施例４５
【化１６７】
2008503489.tif 000175
４４
化合物４４は、イソオキサゾリジン１５の代わりにイソオキサゾリジン１８、１−エチニル−シクロヘキシルアミンの代わりに５−クロロ−ペンタン−１−インおよびＮ1−メチル−Ｎ1−フェニル−プロパン−１,３−ジアミンを用い、実施例２９に記載の方法にしたがって合成した。
【０３１３】
実施例４６
【化１６８】
2008503489.tif 000176
４５
化合物４５は、イソオキサゾリジン１５の代わりにイソオキサゾリジン１８、１−エチニル−シクロヘキシルアミンの代わりに２−フェニル−ブタン−３−イン−２−オールおよびＮ1−メチル−Ｎ1−フェニル−プロパン−１,３−ジアミンの代わりにゲナニルアミンを用い、実施例２９に記載の方法にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ５６１．７（Ｍ＋Ｈ）+．
【０３１４】
実施例４７
【化１６９】
2008503489.tif 000177
４６
化合物４６は、イソオキサゾリジン１５、１−エチニル−シクロヘキシルアミンの代わりにオクト−１−イン−３−オールおよびＮ1−メチル−Ｎ1−フェニル−プロパン−１,３−ジアミンを用い、実施例２９に記載の方法にしたがって合成した。
【０３１５】
実施例４８
【化１７０】
2008503489.tif 000178
４７
化合物４７は、イソオキサゾリジン１５、１−エチニル−シクロヘキシルアミンおよびＮ1−メチル−Ｎ1−フェニル−プロパン−１,３−ジアミンの代わりにバリンメチルエステルを用い、実施例２９に記載の方法にしたがって合成した。
【０３１６】
実施例４９
【化１７１】
2008503489.tif 000179
４８
化合物４８は、イソオキサゾリジン１５の代わりにイソオキサゾリジン１８、１−エチニル−シクロヘキシルアミンの代わりに１−フェニル−プロパン−２−イン−１−オールおよびＮ1−メチル−Ｎ1−フェニル−プロパン−１,３−ジアミンを用い、実施例２９に記載の方法にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ５５８．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３１７】
実施例５０
【化１７２】
2008503489.tif 000180
４９
化合物４９は、イソオキサゾリジン１５の代わりにイソオキサゾリジン１８、１−エチニル−シクロヘキシルアミンの代わりに２−フェニル−ブタン−３−イン−２−オールおよびＮ1−メチル−Ｎ1−フェニル−プロパン−１,３−ジアミンを用い、実施例２９に記載の方法にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ５７２．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３１８】
実施例５１
【化１７３】
2008503489.tif 000181
５０
化合物５０は、イソオキサゾリジン１５、１−エチニル−シクロヘキシルアミンの代わりにメチル−プロパン−２−インイル−アミンおよびＮ1−メチル−Ｎ1−フェニル−プロパン−１,３−ジアミンの代わりに（＋）−イソピノカンフェイルアミンを用い、実施例２９に記載の方法にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ４８４．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３１９】
実施例５２
【化１７４】
2008503489.tif 000182
５１
化合物５１は、イソオキサゾリジン１５の代わりにイソオキサゾリジン１８、１−エチニル−シクロヘキシルアミンの代わりにベンジル−メチル−プロパン−２−インイル−アミンおよびＮ1−メチル−Ｎ1−フェニル−プロパン−１,３−ジアミンを用い、実施例２９に記載の方法にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ５８５．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３２０】
実施例５３
【化１７５】
2008503489.tif 000183
５２
化合物５２は、イソオキサゾリジン１５、１−エチニル−シクロヘキシルアミンの代わりに１−フェニル−プロパン−２−イン−１−オールおよびＮ1−メチル−Ｎ1−フェニル−プロパン−１,３−ジアミンの代わりに（＋）−イソピノカンフェイルアミンを用い、実施例２９に記載の方法にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ５４７．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３２１】
実施例５４
【化１７６】
2008503489.tif 000184
５３
パートＡ
【化１７７】
2008503489.tif 000185
イソオキサゾリジン１８（０．１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（３ｍＬ）中のｎ−Ｂｏｃ−プロパギルアミン（０．０８ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）。Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2）（５４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）。およびＣｕＩ（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）。ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温に１２時間維持した。次いで、これをＥｔＯＡｃ飽和水溶液とＮＨ4Ｃｌ（６０ｍＬ、１：１）との間に分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出しすべての有機画分を集め、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）。濾過して減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、１：１）により粗製物を精製し、所望の生成物を得た。収率９０％。
【０３２２】
パートＢ
【化１７８】
2008503489.tif 000186
ＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）中のＢｏｃ−保護したプロパギルアミン５４の溶液に、ＨＣｌ（０．１２ｍＬ、１、４−ジオキサン中４Ｍ溶液、０．２４ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。この溶液を室温で３０分間攪拌すると沈殿が形成した。得られた混合物を室温で２時間攪拌した（ＴＬＣはＳＭの存在を示した）。さらにＨＣｌ（１２０ｍＬ）を加え、反応物を室温に２４時間維持した。ＴＬＣは反応が完了していないことを示した；次いで、濃縮乾燥し；残留物をＣＨ2Ｃｌ2（６ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却してＴＦＡ（１ｍＬ）を滴加した。この溶液を室温で１０分間攪拌し、減圧濃縮した。得られた残留物をＦｍｏｃ−スクシンアミド（０．１３ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）。１：１ＣＨ2Ｃｌ2−水（３ｍＬ）およびＮａＨＣＯ3（２２０ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）と混合した。この混合物を室温で１４時間よく攪拌した。有機相を分離し、水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、有機抽出物集め、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）。濾過して減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、グラジェントＥｔＯＡｃ−ヘキサン１：１〜５：１）により精製し所望の生成物を得た（８９ｍｇ、６０％）。
【０３２３】
実施例５５
【化１７９】
2008503489.tif 000187
５５
パートＡ
【化１８０】
2008503489.tif 000188
１８０８個のランタンを炎乾燥した２Ｌフラスコに入れた。攪拌棒を加え、フラスコを窒素でパージし、ゴムの隔壁でキャップをした。無水ＣＨ2Ｃｌ2（１．２Ｌ）をフラスコに加え、ランタンこの溶液に１０分間漬けた後、溶媒を留去した。無水ＣＨ2Ｃｌ2中の３％トリフルオロメタンスルホン酸溶液（１．２Ｌ、３９３ｍｍｏｌ、３％ｖ／ｖ）を加え、ランタンを２０分間静かに攪拌した。トリフルオロメタンスルホン酸溶液をカニューレから取り出しした。無水ＣＨ2Ｃｌ2（１．２Ｌ）および２、６−ルチジン（６２ｍＬ、５３２ｍｍｏｌ）を加えた。ランタンをこの溶液中で１０分間攪拌した後、イソオキサゾリジン５３（１０ｇ、３８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１８時間攪拌した。この時点で反応溶液を傾斜し、ランタンを以下のプロトコルにしたがって洗浄した：（２ｘ１０分）ＣＨ2Ｃｌ2（１．５Ｌ）。ＴＨＦ（１．５Ｌ）。ＴＨＦ：ＩＰＡ（３：１、１．５Ｌ）。ＴＨＦ：水（３：１、１．５Ｌ）。ＴＨＦ：ＩＰＡ（３：１、１．５Ｌ）。およびＴＨＦ（１．５Ｌ）。ランタン一晩真空乾燥した。取込レベル測定：５個のランタンをそれぞれ５ｍＬポリプロピレン容器に入れた。それぞれの容器にＴＨＦ（３００μＬ）およびＨＦ−ピリジン（５０μＬ）を加えた。ランタンをこの溶液に６時間漬けた。この時点でＴＭＳＯＭｅ（５００μＬ）加え、ランタンをこの溶液にさらにさらに１５分間漬けた。次いで反応溶液を風袋計量されたガラス製の丸底フラスコへ移し、減圧下で濃縮しイソオキサゾリジン５３を得た。この物質を秤量し平均取込レベルを求めた（１０μｍｏｌ／ランタン）。
【０３２４】
パートＢ
【化１８１】
2008503489.tif 000189
９個のランタン（０．０９ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（９ｍＬ）中の２０％溶液中に懸濁した。反応混合物を１時間振盪し、反応溶液を排出し、ＤＭＦ（９ｍＬ）中の２０％ピペリジンを加えた。反応混合物を１時間振盪した。次いで、ランタンを取り出し、以下のプロトコルにしたがって洗浄した：（２ｘ１０分）ＣＨ2Ｃｌ2（９ｍＬ）。ＴＨＦ（９ｍＬ）。ＴＨＦ：ＩＰＡ（３：１、９ｍＬ）。ＴＨＦ：水（３：１、９ｍＬ）。ＴＨＦ：ＩＰＡ（３：１、９ｍＬ）。およびＴＨＦ（９ｍＬ）。反応変換測定：１個のランタンを５ｍＬのポリプロピレン容器に入れおよびＴＨＦ（３００μＬ）およびＨＦ−ピリジン（５０μＬ）で処理した。ランタンをこの溶液に６時間漬けた。ＴＭＳＯＭｅ（５００μＬ）を加え、ランタンをこの溶液にさらに１５分間漬けた。次いで、反応溶液をガラス製の丸底フラスコに移し、減圧下で濃縮し、遊離のアミンを得た。
【０３２５】
パートＣ
【化１８２】
2008503489.tif 000190
１個のランタン（０．０１ｍｍｏｌ、１当量）ＤＭＦ／ＴＨＦ（１：１、０．８ｍＬ）の溶液に入れた。安息香酸（０．０２ｇ、０．２０ｍｍｏｌ、２０当量）を加えた後、ＨＡＴＵ（０．０２ｇ、０．１ｍｍｏｌ、１０当量）。およびピリジン（０．０１４ｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。次いで、反応混合物を窒素雰囲気下で１７時間振盪した。この時点でランタンを取り出し、以下の手順で洗浄した：（２ｘ１０分）ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）。ＴＨＦ（１ｍＬ）。ＴＨＦ：ＩＰＡ（３：１、１ｍＬ）。ＴＨＦ：水（３：１、１ｍＬ）。ＴＨＦ：ＩＰＡ（３：１、１ｍＬ）。およびＴＨＦ（１ｍＬ）。反応変換測定：１個のランタンを５ｍＬのポリプロピレン容器に入れおよびＴＨＦ（３００μＬ）およびＨＦ−ピリジン（５０μＬ）で処理した。ランタンをこの溶液に６時間漬けた。この時点でＴＭＳＯＭｅ（５００μＬ）を加え、ランタンをこの溶液にさらに１５分間漬けた。次いで、反応溶液をガラス製の丸底フラスコに移し、減圧下で濃縮し所望の生成物を得た。
【０３２６】
パートＤ
【化１８３】
2008503489.tif 000191
５２個のランタン（０．５２ｍｍｏｌ、１当量）を密閉したフラスコに入れ、窒素でフラッシュした。フラスコに２−ヒドロキシピリジン（ＴＨＦ中の０．３５Ｍ溶液３０ｍＬ；２０当量）および３−ベンゾイミダゾール−１−イル−プロピルアミン（６．３８ｇ、３６．４ｍｍｏｌ、７０当量）を入れた。窒素雰囲気下、反応混合物を５０℃に２７時間振盪し、ランタンを取り出し、以下の手順で洗浄した：（２ｘ１０分）ＣＨ2Ｃｌ2（５７ｍＬ）。ＴＨＦ（５７ｍＬ）。ＴＨＦ：ＩＰＡ（３：１、５７ｍＬ）。ＴＨＦ：水（３：１、５７ｍＬ）。ＴＨＦ：ＩＰＡ（３：１、５７ｍＬ）。およびＴＨＦ（５７ｍＬ）。反応変換測定：１個のランタンを５ｍＬのポリプロピレン容器に入れＴＨＦ（３００μＬ）およびＨＦ−ピリジン（５０μＬ）で処理した。ランタンをこの溶液に６時間漬けた。この時点でＴＭＳＯＭｅ（５００μＬ）加え、ランタンをこの溶液にさらに１５分間漬けた。次いで、反応溶液をガラス製の丸底フラスコに移し、減圧下で濃縮し所望の生成物を得た。
【０３２７】
実施例５６
【化１８４】
2008503489.tif 000192
５６
化合物５６を、３−ベンゾイミダゾール−１−イル−プロピルアミンの代わりにＮ1−メチル−Ｎ1−フェニル−プロパン−１,３−ジアミンを用い、実施例５５に記載の方法にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ５８５．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３２８】
実施例５７
【化１８５】
2008503489.tif 000193
５７
化合物５７は、イソオキサゾリジンコア１５の代わりにイソオキサゾリジン１８、および３−ベンゾイミダゾール−１−イル−プロピルアミンの代わりに（＋）−イソピノカンフェイルアミンを用い、実施例５５に記載の方法にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ５７４．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３２９】
実施例５８
【化１８６】
2008503489.tif 000194
５８
化合物５８は、３−ベンゾイミダゾール−１−イル−プロピルアミンの代わりに１−ベンジル−ピロリジン−３−イルアミンを用い、実施例５５に記載の方法にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ５９７．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３３０】
実施例５９
【化１８７】
2008503489.tif 000195
５９
化合物５９は、イソオキサゾリジンコア１５の代わりにイソオキサゾリジン１８および３−ベンゾイミダゾール−１−イル−プロピルアミンの代わりに３−インドール−１−イル−プロピルアミンを用い、実施例５５に記載の方法にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ５７４．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３３１】
実施例６０
【化１８８】
2008503489.tif 000196
６０
化合物６０は、３−ベンゾイミダゾール−１−イル−プロピルアミンの代わりに４−フェニルベンジルアミンをもちい、実施例５５に記載の方法にしたがって合成した。
【０３３２】
実施例６１
【化１８９】
2008503489.tif 000197
６１
化合物６１は、３−ベンゾイミダゾール−１−イル−プロピルアミンの代わりにＮ1−ベンジル−エタン−１,２−ジアミンを用い、実施例５５に記載の方法にしたがって合成した。
【０３３３】
実施例６２
【化１９０】
2008503489.tif 000198
６２
化合物６２は、３−ベンゾイミダゾール−１−イル−プロピルアミンの代わりにＮ1−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ1−メチル−プロパン−１,３−ジアミンを用い、実施例５５に記載の方法にしたがって合成した。
【０３３４】
実施例６３
【化１９１】
2008503489.tif 000199
６３
化合物６３は、３−ベンゾイミダゾール−１−イル−プロピルアミンの代わりに４−フェノキシベンジルアミンを用い、実施例５５に記載の方法にしたがって合成した。
【０３３５】
実施例６４
【化１９２】
2008503489.tif 000200
６４
化合物６４は、３−ベンゾイミダゾール−１−イル−プロピルアミンの代わりに４−フェニル−ブチルアミンを用い、実施例５５に記載の方法にしたがって合成した。
【０３３６】
実施例６５
【化１９３】
2008503489.tif 000201
６５
化合物６５は、イソオキサゾリジンコア１５の代わりにイソオキサゾリジン１８、３−ベンゾイミダゾール−１−イル−プロピルアミンの代わりに（＋）−イソピノカンフェイルアミン、および安息香酸の代わりに４ヒドロキシ安息香酸を用いて実施例５５に記載の方法にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ５９０．５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３３７】
実施例６６
【化１９４】
2008503489.tif 000202
６６
パートＡ
【化１９５】
2008503489.tif 000203
１８０８個のランタン炎乾燥した２Ｌフラスコに入れた。攪拌棒を加え、フラスコを窒素でパージし、ゴムの隔壁でキャップをした。ＣＨ2Ｃｌ2（１．２Ｌ）をフラスコおよびランタンに加えた。この溶液に１０分間漬け、溶媒を留去した。無水ＣＨ2Ｃｌ2中のトリフルオロメタンスルホン酸溶液（１．２Ｌ、３９３ｍｍｏｌ、３％ｖ／ｖ）を加え、ランタンを静かに２０分間攪拌した。トリフルオロメタンスルホン酸溶液をカニューレから取り出した。無水ＣＨ2Ｃｌ2（１．２Ｌ）および２、６−ルチジン（６２ｍＬ、５３２ｍｍｏｌ）を加えた。ランタンこの溶液中１０分間攪拌し、イソオキサゾリジン６７（実施例５４に記載の方法にしたがって調製）（１０ｇ、３８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１８時間攪拌した。この時点で反応溶液を傾斜し、ランタンを以下のプロトコルにしたがって洗浄した：（２ｘ１０分）ＣＨ2Ｃｌ2（１．５Ｌ）。ＴＨＦ（１．５Ｌ）。ＴＨＦ：ＩＰＡ（３：１、１．５Ｌ）。ＴＨＦ：水（３：１、１．５Ｌ）。ＴＨＦ：ＩＰＡ（３：１、１．５Ｌ）。およびＴＨＦ（１．５Ｌ）。次いで、ランタンを減圧乾燥した。取込レベル測定：５個のランタンをそれぞれ５ｍＬポリプロピレン容器に入れた。それぞれの容器にＴＨＦ（３００μＬ）およびＨＦ−ピリジン（５０μＬ）を加えた。ランタンをこの溶液に６時間漬けた。ＴＭＳＯＭｅ（５００μＬ）を加え、ランタンをこの溶液にさらに１５分間漬けた。次いで反応溶液を風袋計量されたフラスコへ移し、減圧濃縮してイソオキサゾリジン６７を得た。この物質を計量し、平均取込レベルを求めた（１０μｍｏｌ／ランタン）。
【０３３８】
パートＢ
【化１９６】
2008503489.tif 000204
上記実施例と同様に準備し、９個のランタン（０．０９ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（９ｍＬ）中の２０％ピペリジン溶液に懸濁した。反応混合物を１時間振盪し、反応溶液を排出し、さらにＤＭＦ中のピペリジン（２０％ｖ／ｖ、９ｍＬ）を加えた。反応混合物を１時間振盪した。次いで、ランタンを取り出し、以下のプロトコルにしたがって洗浄した：（２ｘ１０分）ＣＨ2Ｃｌ2（９ｍＬ）。ＴＨＦ（９ｍＬ）。ＴＨＦ：ＩＰＡ（３：１、９ｍＬ）。ＴＨＦ：水（３：１、９ｍＬ）。ＴＨＦ：ＩＰＡ（３：１、９ｍＬ）。およびＴＨＦ（９ｍＬ）。反応変換測定：１個のランタンを５ｍＬのポリプロピレン容器に入れおよびＴＨＦ（３００μＬ）およびＨＦ−ピリジン（５０μＬ）で処理した。ランタンをこの溶液に６時間漬けた。ＴＭＳＯＭｅ（５００μＬ）を加え、ランタンをこの溶液にさらに１５分間漬けた。次いで、反応溶液をガラス製の丸底フラスコに移し、減圧濃縮し遊離アミンを得た。
【０３３９】
パートＣ
【化１９７】
2008503489.tif 000205
上記実施例と同様に準備し、４ランタン（０．０４ｍｍｏｌ、１当量）をガラス製バイアルに入れた。ピリジン−２−カルボキシアルデヒド（０．０８ｇ、０．８ｍｍｏｌ、２０当量）を加えた後、トリメチルオルトギ酸塩（４ｍＬ）を加えた。ランタンを静かに振盪しながらこの溶液に４５分漬けた。ＮａＢＨ3ＣＮ（０．１３ｇ、２．１ｍｍｏｌ、３０当量）。酢酸（１滴）およびＭｅＯＨ（１滴）を加え、反応混合物を窒素雰囲気下で３６時間振盪した。ランタンを取り出し以下のプロトコルにしたがって洗浄した：（２ｘ１０分）ＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）。ＴＨＦ（４ｍＬ）。ＴＨＦ：ＩＰＡ（３：１、４ｍＬ）。ＴＨＦ：水（３：１、４ｍＬ）。ＴＨＦ：ＩＰＡ（３：１、４ｍＬ）。およびＴＨＦ（４ｍＬ）。反応変換測定：１個のランタンを５ｍＬのポリプロピレン容器に入れおよびＴＨＦ（３００μＬ）およびＨＦ−ピリジン（５０μＬ）で処理した。ランタンをこの溶液に６時間漬けた。ＴＭＳＯＭｅ（５００μＬ）を加え、ランタンをこの溶液にさらに１５分間漬けた。次いで、反応溶液をガラス製の丸底フラスコに移し、減圧下で濃縮し所望の生成物を得た。
【０３４０】
パートＤ
【化１９８】
2008503489.tif 000206
５２個のランタン（０．５２ｍｍｏｌ、１当量）を加圧フラスコに入れおよび窒素でフラッシュした。このフラスコに２−ヒドロキシピリジン（３０ｍＬ、ＴＨＦ中０．３５Ｍ溶液；２０当量）および（＋）−イソピノカンフェイルアミン（５．５７ｇ、３６．４ｍｍｏｌ、７０当量）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下５０℃で２７時間振盪した。ランタンを取り出し、以下の手順で洗浄した：（２ｘ１０分）ＣＨ2Ｃｌ2（５７ｍＬ）。ＴＨＦ（５７ｍＬ）。ＴＨＦ：ＩＰＡ（３：１、５７ｍＬ）。ＴＨＦ：水（３：１、５７ｍＬ）。ＴＨＦ：ＩＰＡ（３：１、５７ｍＬ）。およびＴＨＦ（５７ｍＬ）。反応変換測定：１個のランタンを５ｍＬのポリプロピレン容器に入れおよびＴＨＦ（３００μＬ）およびＨＦ−ピリジン（５０μＬ）で処理した。ランタンをこの溶液６時間漬けた。ＴＭＳＯＭｅ（５００μＬ）を加え、ランタンをこの溶液にさらに１５分間漬けた。次いで、反応溶液をガラス製の丸底フラスコに移し、減圧下で濃縮し所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ５６１．５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３４１】
実施例６７
【化１９９】
2008503489.tif 000207
６８
化合物６８は、ピリジン−２−カルバルデヒドの代わりにインドール−３−カルボキシアルデヒドを用い、実施例６６に記載の方法にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ５９９．０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３４２】
実施例６８
【化２００】
2008503489.tif 000208
６９
化合物６９は、イソオキサゾリジンコア１５の代わりにイソオキサゾリジンコア１８およびピリジン−２−カルボキシアルデヒドの代わりにベンズアルデヒドおよび（＋）−イソピノカンフェイルアミンの代わりにＮ1−メチル−Ｎ1−フェニル−プロパン−１,３−ジアミンを用い、実施例６６に記載の方法にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ６０７．０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３４３】
実施例６９
【化２０１】
2008503489.tif 000209
７０
化合物７０は、イソオキサゾリジンコア１５の代わりにイソオキサゾリジンコア１８、およびピリジン−２−カルボキシアルデヒドの代わりにイミダゾール−２−カルバルデヒドおよび（＋）−イソピノカンフェイルアミンの代わりにＮ1−メチル−Ｎ1−フェニル−プロパン−１,３−ジアミンを用い、実施例６６に記載の方法にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ６０７．５（Ｍ＋Ｈ）+
【０３４４】
実施例７０
【化２０２】
2008503489.tif 000210
７１
化合物７１は、イソオキサゾリジンコア１５の代わりにイソオキサゾリジンコア１８、およびピリジン−２−カルボキシアルデヒドの代わりに４−フェニルベンズアルデヒドおよび（＋）−イソピノカンフェイルアミンの代わりにＮ1−メチル−Ｎ1−フェニル−プロパン−１,３−ジアミンを用い、実施例６６に記載の方法にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ６４７．５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３４５】
実施例７１
【化２０３】
2008503489.tif 000211
７２
パートＡ
【化２０４】
2008503489.tif 000212
上記実施例と同様に準備し、１個のランタンをガラス製のバイアルに加えた後、４−フェノキシベンゼンスルホニルクロリド（０．２２ｇ、２０当量）。ＣＨ2Ｃｌ2（０．４ｍＬ）。およびピリジン（１８μＬ、２０当量）を加えた。反応混合物を窒素下で５日間静かに振盪した。ランタンを取り出し、以下の手順で洗浄した：（２ｘ１０分）ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）。ＴＨＦ（１ｍＬ）。ＴＨＦ：ＩＰＡ（３：１、１ｍＬ）。ＴＨＦ：水（３：１、１ｍＬ）。ＴＨＦ：ＩＰＡ（３：１、１ｍＬ）。およびＴＨＦ（１ｍＬ）。反応変換測定：１個のランタンを５ｍＬのポリプロピレン容器に入れおよびＴＨＦ（３００μＬ）およびＨＦ−ピリジン（５０μＬ）で処理した。ランタンをこの溶液６時間漬けたＴＭＳＯＭｅ（５００μＬ）を加え、ランタンをこの溶液にさらに１５分間漬けた。次いで反応溶液を移し減圧下で濃縮し所望の生成物を得た。
【０３４６】
パートＢ
【化２０５】
2008503489.tif 000213
５２個のランタン（０．５２ｍｍｏｌ、１当量）を加圧フラスコに入れおよび窒素でフラッシュした。このフラスコに２−ヒドロキシピリジン（３０ｍＬのａ０．３５Ｍ溶液ｉｎＴＨＦ；２０当量）およびＮ1−メチル−Ｎ1−フェニル−プロパン−１,３−ジアミン（５．９７ｇ、３６．４ｍｍｏｌ、７０当量）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で５０℃にて２７時間振盪した。ランタンを取り出し、以下の手順で洗浄した：（２ｘ１０分）ＣＨ2Ｃｌ2（５７ｍＬ）。ＴＨＦ（５７ｍＬ）。ＴＨＦ：ＩＰＡ（３：１、５７ｍＬ）。ＴＨＦ：水（３：１、５７ｍＬ）。ＴＨＦ：ＩＰＡ（３：１、５７ｍＬ）。およびＴＨＦ（５７ｍＬ）。反応変換測定：１個のランタンを５ｍＬのポリプロピレン容器に入れおよびＴＨＦ（３００μＬ）およびＨＦ−ピリジン（５０μＬ）で処理した。ランタンをこの溶液に６時間漬けた。ＴＭＳＯＭｅ（５００μＬ）を加え、ランタンをこの溶液にさらに１５分間漬けた。次いで、反応溶液をガラス製の丸底フラスコに移し、減圧下で濃縮し所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ７１３．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３４７】
実施例７２
【化２０６】
2008503489.tif 000214
７３
化合物７３は、イソオキサゾリジンコア１５の代わりにイソオキサゾリジン１８、Ｎ1−メチル−Ｎ1−フェニル−プロパン−１,３−ジアミンの代わりに（＋）−イソピノカンフェイルアミンおよび４−フェノキシベンゼンスルホニルクロリドの代わりにビフェニル−４−スルホニルクロリドを用い、を用い、実施例７１に記載の方法にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ６８６．５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３４８】
実施例７３
【化２０７】
2008503489.tif 000215
７４
化合物７４は、イソオキサゾリジンコア１５の代わりにイソオキサゾリジン１８、Ｎ1−メチル−Ｎ1−フェニル−プロパン−１,３−ジアミンの代わりに（＋）−イソピノカンフェイルアミン、および４−フェノキシベンゼンスルホニルクロリドの代わりにフェニル−メタンスルホニルクロリドを用い、実施例７１に記載の方法にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ６２４．５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３４９】
実施例７４
【化２０８】
2008503489.tif 000216
７５
化合物７５は、４−フェノキシベンゼンスルホニルクロリドの代わりにキノリン−８−スルホニルクロリドを用い、実施例７１に記載の方法にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ６７２．５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３５０】
実施例７５
【化２０９】
2008503489.tif 000217
７６
化合物７６は、イソオキサゾリジンコア１５の代わりにイソオキサゾリジン１８、Ｎ1−メチル−Ｎ1−フェニル−プロパン−１,３−ジアミンの代わりに（＋）−イソピノカンフェイルアミンおよび４−フェノキシベンゼンスルホニルクロリドの代わりにフェニルスルホニルクロリドを用い、実施例７１に記載の方法にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ６１０．５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３５１】
実施例７６
【化２１０】
2008503489.tif 000218
７７
パートＡ
【化２１１】
2008503489.tif 000219
１個のランタンをガラス製のバイアルに加えた後、イソシアナトメチル−ベンゼン（２６ｍｇ、１０当量）およびＣＨ2Ｃｌ2（０．８ｍＬ）を加えた。反応混合物を静かに２４時間振盪した。ランタンを取り出し、以下の手順で洗浄した：（２ｘ１０分）ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）。ＴＨＦ（１ｍＬ）。ＴＨＦ：ＩＰＡ（３：１、１ｍＬ）。ＴＨＦ：水（３：１、１ｍＬ）。ＴＨＦ：ＩＰＡ（３：１、１ｍＬ）。およびＴＨＦ（１ｍＬ）。反応変換測定：１個のランタンを５ｍＬのポリプロピレン容器に入れおよびＴＨＦ（３００μＬ）およびＨＦ−ピリジン（５０μＬ）で処理した。ランタンをこの溶液に６時間漬けた。ＴＭＳＯＭｅ（５００μＬ）を加え、ランタンをこの溶液にさらに１５分間漬けた。次いで、反応溶液をガラス製の丸底フラスコに移し、減圧下で濃縮し所望の生成物を得た。
【０３５２】
パートＢ
【化２１２】
2008503489.tif 000220
上記実施例と同様に準備し、５２個のランタン（０．５２ｍｍｏｌ、１当量）を加圧フラスコに入れおよび窒素でフラッシュした。このフラスコに２−ヒドロキシピリジン（０．３５ＭｉｎＴＨＦ；３０ｍＬ、２０当量）およびＮ1−メチル−Ｎ1−フェニル−プロパン−１,３−ジアミン（５．９７ｇ、３６．４ｍｍｏｌ、７０当量）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下５０℃にて２７時間振盪した。ランタンを取り出し、以下の手順で洗浄した：（２ｘ１０分）ＣＨ2Ｃｌ2（５７ｍＬ）。ＴＨＦ（５７ｍＬ）。ＴＨＦ：ＩＰＡ（３：１、５７ｍＬ）。ＴＨＦ：水（３：１、５７ｍＬ）。ＴＨＦ：ＩＰＡ（３：１、５７ｍＬ）。およびＴＨＦ（５７ｍＬ）。反応変換測定：１個のランタンを５ｍＬのポリプロピレン容器に入れおよびＴＨＦ（３００μＬ）およびＨＦ−ピリジン（５０μＬ）で処理した。ランタンをこの溶液に６時間漬けた。ＴＭＳＯＭｅ（５００μＬ）を加え、ランタンをこの溶液にさらに１５分間漬けた。次いで反応溶液を移し減圧下で濃縮し所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ６１４．５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３５３】
実施例７７
【化２１３】
2008503489.tif 000221
７８
化合物７８は、イソオキサゾリジンコア１５の代わりにイソオキサゾリジンコア１８、Ｎ1−メチル−Ｎ1−フェニル−プロパン−１,３−ジアミンの代わりに（＋）−イソピノカンフェイルアミンおよびイソシアナトメチル−ベンゼンを用い、実施例７６に記載の方法にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ６０３．５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３５４】
実施例７８
【化２１４】
2008503489.tif 000222
７９
化合物７９は、イソシアナトメチル−ベンゼンの代わりにフェニルイソシアナートを用い、実施例７６に記載の方法にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ６００．５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３５５】
実施例７９
【化２１５】
2008503489.tif 000223
８０
化合物８０は、イソシアナトメチル−ベンゼンの代わりに１−イソシアナト−２−フェニル−シクロプロパンを用い、実施例７６に記載の方法にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ６４０．５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３５６】
実施例８０
【化２１６】
2008503489.tif 000224
８１
パートＡ
【化２１７】
2008503489.tif 000225
室温でＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の（＋）イソピノカンフェイルアミン（０．２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液にＡｌＭｅ3（トルエン中の２Ｍ溶液０．８５ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を２．５分かけて滴加した。この溶液を室温で１０分間攪拌した後、ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中のラクトン１８の溶液（０．５ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を１時間攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2（１２５ｍＬ）およびＲｏｃｈｅｌｌ塩の飽和水溶液（１２５ｍＬ）で希釈した。混合物を２つの相が形成するまで２時間激しく攪拌した。層を分離し、有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）。濾過して減圧濃縮して固体を得たた。この物質を精製することなく以下のステップに用いた。粗製物収率：０．７ｇ（１００％）
【０３５７】
パートＢ
【化２１８】
2008503489.tif 000226
イソオキサゾリジン８２（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）。３−ピリジルボロン酸（７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）。Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（３９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）。Ｅｔ3Ｎ（１７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）。およびＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）を室温で混合した。次いで、この混合物をマイクロ波で１２０℃に加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して８１（１０ｍｇ、３０％）を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ４９４．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３５８】
実施例８１
【化２１９】
2008503489.tif 000227
８３
化合物８３は、イソオキサゾリジンコア１５の代わりにイソオキサゾリジン１８、（＋）−イソピノカンフェイルアミンの代わりにＮ1−メチル−Ｎ1−フェニル−プロパン−１,３−ジアミン、および３−フルオロフェニルボロン酸を用い、実施例８０に記載の方法にしたがって合成した。２５％（全体の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ５２２．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３５９】
実施例８２
【化２２０】
2008503489.tif 000228
８４
化合物８４は、イソオキサゾリジンコア１５の代わりにイソオキサゾリジン１８、（＋）−イソピノカンフェイルアミンの代わりにＮ1−メチル−Ｎ1−フェニル−プロパン−１,３−ジアミン、およびベンゾチオフェニル−２−ボロン酸を用い、実施例８０に記載の方法にしたがって合成した。１７％（全体の収率）。
【０３６０】
実施例８３
【化２２１】
2008503489.tif 000229
８５
【化２２２】
2008503489.tif 000230
イソオキサゾリジン５６（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、５ｗｔ％（１１ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）のＰｄ炭素の存在下で１２時間水素雰囲気下に置き、この溶液をセライトで濾過し、減圧濃縮し油状物を得た。この油を分取プレートクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ、９：１）に付し、８５（１８ｍｇ、６２％）を透明の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ５８９．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３６１】
実施例８４
【化２２３】
2008503489.tif 000231
８６
パートＡ
【化２２４】
2008503489.tif 000232
フラスコに８２（０．３３ｇ、０．６ｍｍｏｌ）。２−カルボキシフェニル−ボロン酸（０．２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）。Ｃｓ2ＣＯ3（０．６２ｇ、１．９ｍｍｏｌ）。ＫＯＡｃ（６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ１．０当量）。およびＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（３４．２ｍｇ、４．２ｍｏｌ％）を入れた。フラスコをアルゴンでパージし、脱気ＤＭＳＯ（アルゴンで３０分、１０ｍＬ）を加え、アルゴン雰囲気下６０℃に加熱した。５．５時間後、さらにＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（３４ｍｇ、４．１ｍｏｌ％）を加え、加熱を１２時間継続し、ＬＣＭおよびＴＬＣ（３０／７０／０．５ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＡｃＯＨ、Ｒｆ＝０．３８）解析により反応の完了を判断した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2／水（２：１、４５ｍＬ）で希釈し、６ＭＨＣｌ（０．５ｍＬ）でｐＨ２に酸性化した。水層を分離し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した（３ｘ１０ｍＬ）。集めた有機物を水（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）。濾過し、減圧濃縮して油を得た。この油クロマトグラフィー（シリカゲル、ｌｏａｄ７５／２５、ｅｌｕｔｅ５０／５０／０．５、２５／７５／０．５（２ｘ）。０／１００／０．５ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＡｃＯＨ２００ｍＬ）により精製し、８７（２６５ｍｇ、８０％）を橙色の非晶質の固体として得た。
【０３６２】
パートＢ
【化２２５】
2008503489.tif 000233
８７（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．７ｍＬ）にアミン（１３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）。ジイソプロピルエチルアミン（１５ｍｇ、２０μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（２３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、）を加えた。反応物を常温にて攪拌した。９０分後、さらにアミン（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、）。ＨＢＴＵ（１１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（７ｍｇ、１０μＬ）を加えた。２時間後、反応物をＭｅＯＨ（０．７ｍＬ）で希釈し、ＨＰＬＣにより精製し８５（１０ｍｇ、５２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ６３５．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３６３】
実施例８５
【化２２６】
2008503489.tif 000234
８８
化合物８８は、Ｎ,Ｎ−ジメチルブチルアミンの代わりにＮ,Ｎ−ジメチルエチルアミンを用い、実施例８４に記載の方法にしたがって合成した。４０−７０％（全体の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ６３５．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３６４】
実施例８６
【化２２７】
2008503489.tif 000235
８９
化合物８９は、Ｎ,Ｎ−ジメチルブチルアミンの代わりにメチルアミンを用い、実施例８４に記載の方法にしたがって合成した。４０−７０％（全体の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ５５０．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３６５】
実施例８７
【化２２８】
2008503489.tif 000236
９０
パートＡ
【化２２９】
2008503489.tif 000237
ＤＭＦ（３７ｍＬ）中の９１（０．５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の溶液にジイソプロピルエチルアミン（２．５４ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）、９２（０．５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（２．５３ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１７時間攪拌すると、ＴＬＣ（ＭｅＯＨ）は２つの主成分を示した。反応溶液を水で希釈し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を集め、乾燥（ＭｇＳＯ4）。濾過し、減圧濃縮して油を得た。粗製をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し９３（０．９ｇ、９０％）を得た。
【０３６６】
パートＢ
【化２３０】
2008503489.tif 000238
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の８２（７０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）。ＣｕＩ（８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）。Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物に９３（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた後、ジイソプロピルエチルアミン（４０ｍｇ、５４．８μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた暗褐色の混合物を常温の暗室で２日間攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃ／水（６ｍＬ、１：１）で希釈し、この溶液を１ＭＨＣｌを用いてｐＨ７に中和した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ４ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を集め、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）。濾過し、減圧濃縮して油状物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、９０（４８ｍｇ、７０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ６６３．５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３６７】
実施例８８
【化２３１】
2008503489.tif 000239
９４
パートＡ
【化２３２】
2008503489.tif 000240
イソオキサゾリジンコア（１２μｍｏｌ／ランタン）を含む１１０個のランタンを反応容器に入れ、窒素でフラッシュした。反応容器にＤＭＦ（７７ｍＬ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（１．９ｇ、２．６ｍｍｏｌ、２当量）。ＣｕＩ（０．７５ｇ、４ｍｍｏｌ、３当量）。１−エチニルシクロヘキシルアミン（３．７ｇ、３．９ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５ｇ、６ｍＬ、４０ｍｍｏｌ、３０当量）を加えた。次いで、反応容器を窒素でフラッシュし、キャップをし、４８時間静かに振盪した。この時点でランタンを反応混合物から取りだし、以下の手順で洗浄した：ＣＨ2Ｃｌ2（２ｘ１００ｍＬ）。ＴＨＦ（２ｘ１００ｍＬ）。ＴＨＦ／ＩＰＡ（２ｘ１００ｍＬ、３：１）。ＤＭＦ（２ｘ１００ｍＬ）。ＴＨＦ（２ｘ１００ｍＬ）。ＣＨ2Ｃｌ2（２ｘ１００ｍＬ）。ランタンを減圧乾燥した。
【０３６８】
パートＢ
【化２３３】
2008503489.tif 000241
バイアル中のＴＨＦ／ＤＭＦ（１：１、３ｍＬ）の溶液中の９５（５個のランタン）にＨＡＴＵ（７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）。ピリジン（１６２μＬ、２  ｍｍｏｌ）。Ｎ,Ｎ−ジメチルグリシン（０．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．５ｇ、０．７ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３日間攪拌した。ランタンを回収し以下の手順で洗浄した：ＣＨ2Ｃｌ2（２ｘ１００ｍＬ）。ＴＨＦ（２ｘ１００ｍＬ）。ＴＨＦ／ＩＰＡ（３：１、２ｘ１００ｍＬ）。ＤＭＦ（２ｘ１００ｍＬ）。ＴＨＦ（２ｘ１００ｍＬ）。ＣＨ2Ｃｌ2（２ｘ１００ｍＬ）。ランタンは減圧乾燥した。
【０３６９】
パートＣ
【化２３４】
2008503489.tif 000242
ＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）中の（＋）−イソピノカンフェイルアミン（１ｇ、１．１ｍＬ、８０当量、）にＡｌＭｅ3（ヘキサン中の２．０Ｍ溶液、０．４ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ、１０当量）を加え、１５分攪拌した。フラスコに化合物９６を含む４個のランタンを加え、静かに２４時間室温で振盪した。ランタンを反応溶液から回収し、以下のプロトコルにしたがって洗浄した：ＣＨ2Ｃｌ2（２ｘ１００ｍＬ）。ＴＨＦ（２ｘ１００ｍＬ）。ＴＨＦ／ＩＰＡ（３：１、２ｘ１００ｍＬ）。ＤＭＦ（２ｘ１００ｍＬ）。ＴＨＦ（２ｘ１００ｍＬ）。ＣＨ2Ｃｌ2（２ｘ１００ｍＬ）。ランタンは減圧乾燥した。次いで、ランタンをプラスチック製のチューブに入れ、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）で処理し、ＨＦ／ピリジン（０．２５ｍＬ）を加え、静かに振盪しながらランタンをこの溶液に３０分間漬けた。ＴＭＳＯＭｅ（０．５ｍＬ）を加え、得られた混合物を３０分間振盪した。この溶液を集め、留去し、生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ６２３．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３７０】
実施例８９
【化２３５】
2008503489.tif 000243
９７
【化２３６】
2008503489.tif 000244
（Ｓ）−Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ一水和物（１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）。ＤＭＦ（５ｍＬ）。およびＮ、Ｎジメチルアミン（４．１ｍＬの２．０Ｍ溶液（ＴＨＦ）、８．６ｍｍｏｌ）の溶液をＨＢＴＵ（２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）で処理し、常温で一晩攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）に加えた。層を分離し水層をＥｔ2Ｏ（３ｘ４０ｍＬ）で抽出した。白色の不溶性物質を伴う集めた有機抽出物を、溶媒留去し、ＴＦＡ（１０ｍＬ）で３時間処理し、ＴＦＡを減圧留去した。残留物をトルエンと共に留去し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、ＬｉＡｌＨ4（１．６ｇ、４２ｍｍｏｌ）で処理し、懸濁液を一晩還流した。反応混合物を氷浴中にて冷却し、ＩＰＡ（１０ｍＬ）および６ＭＮａＯＨ（５ｍＬ）で処理し、２時間攪拌した後、懸濁液を濾過して減圧濃縮した。残留物をブライン（５０ｍＬ）に懸濁し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した（３×１５ｍＬ）。集めた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）。濾過して減圧濃縮して（２Ｓ）−１−ジメチルアミノ−２−アミノ−４−メチル−ペンタンを得、これをさらに精製することなく使用した。
ＤＭＦ（０．７ｍＬ）中のこの粗製のアミン（２５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および粗製の９８（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＢＴＵ（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）で処理した。１時間振盪した後、反応混合物をＭｅＯＨ（０．８ｍＬ）で希釈し、ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を濃縮して９７（２０ｍｇ、２５％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ６６３．５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３７１】
実施例９０
【化２３７】
2008503489.tif 000245
９９
【化２３８】
2008503489.tif 000246
（Ｒ）−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｌｅｕ−ＯＨ（１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）。ＤＭＦ（５ｍＬ）。およびジメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液、４．３ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）の溶液をＨＢＴＵ（２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）で処理し、常温で一晩攪拌した。反応混合物飽和ＮａＨＣＯ3（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）に加えた。層を分離し、水層をＥｔ2Ｏ（３ｘ４０ｍＬ）で抽出した。白色の不溶性物質を伴う集めた有機抽出物を、溶媒留去し、ＴＦＡ（１０ｍＬ）で３時間処理し、ＴＦＡを減圧留去した。残留物をトルエンと共に留去し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、ＬｉＡｌＨ4（１．６ｇ、４２ｍｍｏｌ）で処理し、懸濁液を一晩還流した。反応混合物を氷浴中で冷却し、ＩＰＡ（１０ｍＬ）および６ＭＮａＯＨ（５ｍＬ）で順次に処理した；２時間攪拌した後、懸濁液を濾過し、減圧濃縮した。残留物をブライン（５０ｍＬ）に懸濁し、ＣＨ2Ｃｌ2（３×１５ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過および減圧濃縮して（２Ｒ）−１−ジメチルアミノ−２−アミノ−４−メチル−ペンタンを得、これをさらに精製することなく使用した。
【０３７２】
ＤＭＦ（０．７ｍＬ）中のこの粗製アミン（２５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および粗製の９８（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液をＨＢＴＵ（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）で処理した。１時間振盪した後、反応混合物をＭｅＯＨ（０．８ｍＬ）で希釈し、ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を濃縮して９９（１８ｍｇ、２３％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ６６３．５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３７３】
実施例９１
【化２３９】
2008503489.tif 000247
１００
【化２４０】
2008503489.tif 000248
（Ｓ）−Ｂｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨ（１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）。ＤＭＦ（５ｍＬ）。およびジメチルアミン（４．３ｍＬ、ＴＨＦ中の２Ｍ溶液、８．６ｍｍｏｌ）の溶液をＨＢＴＵ（２ｇ、５．３ｍｍｏｌ）で処理し、常温で一晩攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）に加えた。層を分離し、水層をＥｔ2Ｏ（３ｘ４０ｍＬ）で抽出した。白色の不溶性物質を伴う集めた有機物を溶媒留去し、ＴＦＡ（１０ｍＬ）で３時間処理し、ＴＦＡを減圧留去した。残留物をトルエンと共に留去し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、ＬｉＡｌＨ4（１．６ｇ、４２ｍｍｏｌ）で処理し、懸濁液を一晩還流した。反応混合物を氷浴中で冷却し、ＩＰＡ（１０ｍＬ）および６ＭＮａＯＨ（５ｍＬ）で順次に処理した；２時間攪拌した後、懸濁液を濾過し、減圧濃縮した。残留物をブライン（５０ｍＬ）に懸濁し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し（３×１５ｍＬ）。集めた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）。濾過および減圧濃縮して（２Ｓ）−１−ジメチルアミノ−２−アミノ−３−メチル−ブタン黄色の油を得、これをさらに精製することなく使用した。
【０３７４】
ＤＭＦ（０．７ｍＬ）中の粗製のアミン（２２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および粗製の９８（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液をＨＢＴＵ（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）で処理した。１時間振盪した後、反応混合物をＭｅＯＨ（０．８ｍＬ）で希釈し、ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を濃縮して１００（２０ｍｇ、２６％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ６４９．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３７５】
実施例９４
【化２４１】
2008503489.tif 000249
１０３
【化２４２】
2008503489.tif 000250
ＴＨＦ（４．３ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＨ（９４０ｍｇ）。ＤＭＦ（５ｍＬ）。および２．０Ｍジメチルアミンの溶液をＨＢＴＵ（２．０ｇ）で処理し、常温で一晩攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）に加えた後、３×４０ｍＬのＥｔ2Ｏで抽出した。白色の不溶性物質を伴う集めた有機物を、溶媒留去し、ＴＦＡ（１０ｍＬ）で３時間処理し、ＴＦＡを減圧留去した。残留物をトルエンと共に留去し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、ＬｉＡｌＨ4（１．６ｇ）で処理し、懸濁液を一晩還流した。反応混合物を氷浴中で冷却し、ＩＰＡ（１０ｍＬ）および６ＭＮａＯＨ（５ｍＬ）で順次に処理した；２時間攪拌した後、懸濁液を濾過し、濃縮し、ブライン（５０ｍＬ）を加えた。ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出し、集めた有機物をＭｇＳＯ4により乾燥し、濃縮して（２Ｒ）−１−ジメチルアミノ−２−アミノ−３−メチル−ブタンの悪臭のする黄色の油を得、これをさらに精製することなく使用した。
【０３７６】
ＤＭＦ（７００μＬ）中のこの粗製アミン（２２μＬ）および粗製の９８（２５ｍｇ）の溶液をＨＢＴＵ（４０ｍｇ）で処理した。１時間振盪した後、反応混合物をＭｅＯＨ（８００μＬ）で希釈し、ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を濃縮して１０３を白色の固体として得た（２０ｍｇ）ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ６４９．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３７７】
実施例９５
【化２４３】
2008503489.tif 000251
１０４
【化２４４】
2008503489.tif 000252
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の粗製の１０２（８ｍｇ）が入ったバイアルに３７％ホルムアルデヒド水溶液（６μＬ）およびＮａＨＢ（ＯＡｃ）3（１２ｍｇ）を加えた。バイアルを常温で１時間半振盪し；次いで、反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨに溶解し、ＨＰＬＣにより精製して１０４を白色の固体として得た（８ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ６３３．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３７８】
実施例９６
【化２４５】
2008503489.tif 000253
１０５
【化２４６】
2008503489.tif 000254
ＤＭＦ（７００μＬ）中の粗製の９８（２５ｍｇ）および１−（２−アミノエチル）ピペリジン（２３μＬ）の溶液にＨＢＴＵ（２５ｍｇ）を加え．１時間振盪した後、反応混合物をＭｅＯＨ（８００μＬ）で希釈し、ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を濃縮して１０５を白色の固体として得た（２０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ６４７．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３７９】
実施例９７
【化２４７】
2008503489.tif 000255
１０６
【化２４８】
2008503489.tif 000256
ＤＭＦ（７００μＬ）中の粗製の９８（２５ｍｇ）および（２Ｒ）−１−エチル−２−アミノメチルピロリジン（２５μＬ）の溶液に、ＨＢＴＵ（４０ｍｇ）を加えた。１時間振盪した後、反応混合物をＭｅＯＨ（８００μＬ）で希釈し、ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を濃縮して１０６を白色の固体として得た（２０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ６４７．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３８０】
実施例９８
【化２４９】
2008503489.tif 000257
１０７
【化２５０】
2008503489.tif 000258
ＤＭＦ（７００μＬ）中の粗製の９８（２５ｍｇ）およびＮ,Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（１８μＬ）の溶液にＨＢＴＵ（２５ｍｇ）を加えた。１時間振盪した後、反応混合物をＭｅＯＨ（８００μＬ）で希釈し、ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を濃縮して１０７を白色の固体として得た（２３ｍｇ）ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ６０７．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３８１】
実施例９９
【化２５１】
2008503489.tif 000259
１０８
【化２５２】
2008503489.tif 000260
ＥｔＯＨ（９００μＬ）中に８２（３０ｍｇ）。４−（ジエチルアミノカルボニル）フェニルボロン酸（２５ｍｇ）。Ｐｄ（Ｐｈ3Ｐ）2Ｃｌ2（２ｍｇ）およびＮＥｔ3（３１μＬ）を含むチューブにキャップをし、マイクロ波で１２０℃に２０分加熱した。反応混合物をシリカゲル（１ｇ）に加え、溶媒を蒸発させた；残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（５０−＞１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し１０８を無色透明の油として得た（１７ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ５９２．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３８２】
実施例１００
2008503489.tif 000261
１０９
【化２５３】
2008503489.tif 000262
ＥｔＯＨ（９００μＬ）中に８２（３０ｍｇ）。４−（４−モルホリノカルボニル）フェニルボロン酸（２６３ｍｇ）。Ｐｄ（Ｐｈ3Ｐ）2Ｃｌ2（２ｍｇ）およびＮＥｔ3（３１μＬ）を含むチューブにキャップをし、マイクロ波で１２０℃に２０分加熱した。反応混合物をシリカゲル（１ｇ）に加え、溶媒を蒸発させた；残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（５０−＞１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し１０９を無色透明の油として得た（１４ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ６０６．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３８３】
実施例１０１
【化２５４】
2008503489.tif 000263
１１０
【化２５５】
2008503489.tif 000264
ＤＭＦ（７００μＬ）中の粗製の９８（２５ｍｇ）およびラセミ体の１−ジメチルアミノ−２−プロピルアミン（１９μＬ）の溶液にＨＢＴＵ（４０ｍｇ）を加えた。１時間振盪した後、反応混合物をＭｅＯＨ（８００μＬ）で希釈し、ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を濃縮して１１０を白色の固体として得た（２１ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ６２１．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３８４】
実施例１０２
【化２５６】
2008503489.tif 000265
１１１
【化２５７】
2008503489.tif 000266
ＤＭＦ（７００μＬ）中の粗製の９８（２５ｍｇ）および１−（３−アミノプロピル）ピペリジン（２６μＬ）の溶液にＨＢＴＵ（４０ｍｇ）を加えた。１時間振盪した後、反応混合物をＭｅＯＨ（８００μＬ）で希釈し、ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を濃縮して１１１を白色の固体として得た（１４ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ６６１．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３８５】
実施例１０３
【化２５８】
2008503489.tif 000267
１１２
【化２５９】
2008503489.tif 000268
ＤＭＦ（７００μＬ）中の粗製の９８（２５ｍｇ）およびＮ,Ｎ−ジエチルエチレンジアミン（２１μＬ）の溶液にＨＢＴＵ（４０ｍｇ）を加えた。１時間振盪した後、反応混合物をＭｅＯＨ（８００μＬ）で希釈し、ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を濃縮して１１２を白色の固体として得た（２２ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ６３５．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３８６】
実施例１０４
【化２６０】
2008503489.tif 000269
１１３
【化２６１】
2008503489.tif 000270
ＤＭＦ（７００μＬ）中の粗製の９８（２５ｍｇ）および４−ジメチルアミノブチルアミン（２５μＬ）の溶液にＨＢＴＵ（２５ｍｇ）を加え．１時間振盪した後、反応混合物をＭｅＯＨ（８００μＬ）で希釈し、ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を濃縮して１１３を白色の固体として得た（２５ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ６３５．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３８７】
実施例１０５
【化２６２】
2008503489.tif 000271
１１４
【化２６３】
2008503489.tif 000272
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン（２０４ｍｇ）の溶液にＤＩＥＡ（２８６μＬ）およびベンジルクロロホルメート（１８８μＬ）を加えた。この溶液を常温で一晩攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ3に加え、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮して白色の固体を得た。この物質をＴＦＡ（４ｍＬ）に溶解し、２時間攪拌し、この溶液を減圧濃縮して透明の油状物を得た。
【０３８８】
ＤＭＦ（１．４ｍＬ）中のこの粗製の油（１３９ｍｇ）。粗製の９８（２５ｍｇ）。およびＤＩＥＡ（８０μＬ）の溶液に、ＨＢＴＵ（８０ｍｇ）を加えた。１時間振盪した後、反応混合物ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）で希釈し、ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を濃縮して白色の固体を得た。
【０３８９】
この固体の半分をＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、これにＨＯＡｃ（５μＬ）および湿った２０％Ｐｄ炭素（５ｍｇ）を加えた。Ｈ2を混合物にバブリングした後、これをＨ2雰囲気下で４時間攪拌した。反応混合物を０．２−ミクロンフィルターに通し、ＨＰＬＣにより精製して１１４を白色の固体として得た（６ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ６０５．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３９０】
実施例１０６
【化２６４】
2008503489.tif 000273
１１５
【化２６５】
2008503489.tif 000274
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中に８２（３０ｍｇ）。４−（メタンμＬｆｏｎイル）フェニルボロン酸（２２ｍｇ）。Ｐｄ（Ｐｈ3Ｐ）2Ｃｌ2（２ｍｇ）およびＮＥｔ3（３１μＬ）を含むチューブにキャップをし、マイクロ波で１２０℃に２０分加熱した。反応混合物をシリカゲル（１ｇ）に加え、溶媒を蒸発させた；残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（５０−＞１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し１１５を無色透明の油として得た（３０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ５７１．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３９１】
実施例１０７
【化２６６】
2008503489.tif 000275
１１６
【化２６７】
2008503489.tif 000276
ＤＭＦ（７００μＬ）中の粗製の９８（２５ｍｇ）および１−（２−アミノエチル）−４−メチルピペラジン（２３μＬ）の溶液に、ＨＢＴＵ（３０ｍｇ）を加えた。１時間振盪した後、反応混合物をＭｅＯＨ（８００μＬ）で希釈し、ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を濃縮して１１６を白色の固体として得た（２６ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ６６２．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３９２】
実施例１０８
【化２６８】
2008503489.tif 000277
１１７
【化２６９】
2008503489.tif 000278
フラスコに１−（４−ブロモフェニル）イミダゾール（２５ｍｇ）。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（４ｍｇ）。ＫＯＡｃ（３３ｍｇ）。およびビス（ピナコラト）ジボラン（２８ｍｇ）を入れ、Ａｒ気流でフラッシュし、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃に１時間加熱し後、８２（３０ｍｇ）およびＣｓ2ＣＯ3（３５ｍｇ）を加え、６０℃にて４時間加熱を継続した。次いで、反応混合物をＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を濃縮して１１７を白色の固体として得た、６．５ｍｇ．ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ５５９．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３９３】
実施例１０９
【化２７０】
2008503489.tif 000279
１１８
【化２７１】
2008503489.tif 000280
フラスコ中、８２（１００ｍｇ）。４−（ジメチルアミノカルボニル）フェニルボロン酸（７１ｍｇ）。Ｃｓ2ＣＯ3（１２０ｍｇ）。ＫＯＡｃ（２０ｍｇ）。およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１０ｍｇ）を混合した。フラスコをアルゴンでフラッシュし、ＤＭＳＯ（６ｍＬ）を加え；次いでこの物質を６０℃に３時間加熱し、２時間半後さらにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（５ｍｇ）を加えた。反応混合物を冷却しＤＣＭ（２５ｍＬ）および１％ＮａＳ2ＣＮＭｅ2（７５ｍｇ）に加え；分離して水相を３×２５ｍＬＤＣＭで抽出した。集めた有機物を水（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した。この物質を濃縮およびＨＰＬＣ精製して１１８を白色の固体として得た（６４．ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ５６４．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３９４】
実施例１１０
【化２７２】
2008503489.tif 000281
１１９
【化２７３】
2008503489.tif 000282
ＤＭＦ（５２５μＬ）中の粗製の９８（１９ｍｇ）および（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン（１８μＬ）の溶液にＨＢＴＵ（２５ｍｇ）を加えた。１時間振盪した後、反応混合物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）で希釈し、ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を濃縮して１１９を白色の固体として得た（１８ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ６３３．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３９５】
実施例１１１
【化２７４】
2008503489.tif 000283
１２０
【化２７５】
2008503489.tif 000284
小さなフラスコ中、８２（２５ｍｇ）。４−（スルホニルアミノ）フェニルボロン酸（１９ｍｇ）。Ｃｓ2ＣＯ3（４０ｍｇ）。ＫＯＡｃ（５ｍｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（４ｍｇ）を混合した。フラスコをアルゴンでフラッシュし、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）を加えた。６０℃で２時間加熱した後、反応混合物をＨＰＬＣにより精製して１２０を白色の固体として得た（１１ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ５７２．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３９６】
実施例１１２
【化２７６】
2008503489.tif 000285
１２１
【化２７７】
2008503489.tif 000286
ＤＭＦ（７００μＬ）中の粗製の９８（２５ｍｇ）および３−プロパノールアミン（１２μＬ）の溶液にＨＢＴＵ（３０ｍｇ）を加えた。１時間振盪した後、反応混合物をＭｅＯＨ（８００μＬ）で希釈し、ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を濃縮して１２１を白色の固体として得た（２３ｍｇ）ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ５９４．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３９７】
実施例１１３
【化２７８】
2008503489.tif 000287
１２２
【化２７９】
2008503489.tif 000288
ＤＭＦ（７００μＬ）中の粗製の９８（２５ｍｇ）およびＴＨＦ（７４μＬ）中の２．０Ｍエチルアミンの溶液にＨＢＴＵ（４０ｍｇ）を加えた。１時間振盪した後、反応混合物をＭｅＯＨ（８００μＬ）で希釈し、ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を濃縮して１２２を白色の固体として得た（１５ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ５６４．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３９８】
実施例１１４
【化２８０】
2008503489.tif 000289
１２３
【化２８１】
2008503489.tif 000290
ＤＭＦ（７００μＬ）中の粗製の９８（２５ｍｇ）および１−（３−アミノプロピル）イミダゾール（１９μＬ）の溶液に、ＨＢＴＵ（２５ｍｇ）を加え．１時間振盪した後、反応混合物をＭｅＯＨ（８００μＬ）で希釈し、ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を濃縮して１２３を白色の固体として得た（１７ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ６４４．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３９９】
実施例１１５
【化２８２】
2008503489.tif 000291
１２４
【化２８３】
2008503489.tif 000292
ＥｔＯＨ（９００μＬ）中に８２（３０ｍｇ）。４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）フェニルボロン酸（２３ｍｇ）。Ｐｄ（Ｐｈ3Ｐ）2Ｃｌ2（２ｍｇ）およびＮＥｔ3（３１μＬ）を含むチューブにキャップをし、マイクロ波で１２０℃に２０分加熱した。反応混合物をシリカゲル（１ｇ）に加え、溶媒を蒸発させた；残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（５０−＞１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し１２４を無色透明の油として得た。、２２ｍｇ．ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ５８０．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４００】
実施例１１６
【化２８４】
2008503489.tif 000293
１２５
【化２８５】
2008503489.tif 000294
ＤＭＦ（７００μＬ）中の粗製の９８（２５ｍｇ）および１−メチルホモピペラジン（２０μＬ）の溶液にＨＢＴＵ（３０ｍｇ）を加えた。１時間振盪した後、反応混合物をＭｅＯＨ（８００μＬ）で希釈し、ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を濃縮して１２５を白色の固体として得た（２０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ６３３．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４０１】
実施例１１７
【化２８６】
2008503489.tif 000295
１２６
【化２８７】
2008503489.tif 000296
ＤＭＦ（７００μＬ）中の粗製の９８（２５ｍｇ）。（３Ｓ）−３−アミノ−１−メチルピロリジン二塩酸塩（２５ｍｇ）。およびＤＩＥＡ（５０μＬ）の溶液にＨＢＴＵ（３０ｍｇ）を加えた。１時間振盪した後、反応混合物をＭｅＯＨ（８００μＬ）で希釈し、ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を濃縮して１２６を白色の固体として得た（１５ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ６１９．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４０２】
実施例１１８
【化２８８】
2008503489.tif 000297
１２７
【化２８９】
2008503489.tif 000298
ＤＭＦ（７００μＬ）中の粗製の９８（２５ｍｇ）およびヒスタミン（１８ｍｇ）の溶液にＨＢＴＵ（２５ｍｇ）を加え．１時間振盪した後、反応混合物をＭｅＯＨ（８００μＬ）で希釈し、ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を濃縮して１２７を白色の固体として得た、１０ｍｇ．ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ６３０．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４０３】
実施例１１９
【化２９０】
2008503489.tif 000299
１２８
【化２９１】
2008503489.tif 000300
トルエン（２０ｍＬ）中の４−ブロモフタル酸無水物（２．０ｇ）の溶液をＥｔＯＨ（１．６５ｍＬ）中の３３％メチルアミンおよびＤＭＡＰの結晶で処理した。常温で１時間攪拌した後、この混合物にｄｅａｎ−ｓｔａｒｋトラップ下で１４時間加熱還流した。反応混合物を−２０℃に冷却し、得られた白色の結晶を回収し、ヘキサンで洗浄してｎ−メチル−３−ブロモフタルイミド（１．３２ｇ）を得た。ｍ．ｐ．１４９−１５１。
【０４０４】
母液を濃縮し、ベンゼン（３ｍＬ）から再結晶してさらに４３０ｍｇを得た。
フラスコにこのｎ−メチル−３−ブロモフタルイミド（２７ｍｇ）。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（３ｍｇ）。ＫＯＡｃ（３３ｍｇ）。およびビス（ピナコラト）ジボラン（２８ｍｇ）。を入れ、アルゴン気流でフラッシュし、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃に１時間加熱した後、８２（３０ｍｇ）およびＣｓ2ＣＯ3（３５ｍｇ）を加え、８０℃で２時間半加熱を継続した。次いで、反応混合物をＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を濃縮して１２８を白色の固体として得た（１２ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ５７６．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４０５】
実施例１２０
【化２９２】
2008503489.tif 000301
１２９
【化２９３】
2008503489.tif 000302
ＤＭＦ（７００μＬ）中の粗製の９８（２５ｍｇ）および１−メチルピペラジン（１８μＬ）の溶液にＨＢＴＵ（３０ｍｇ）を加えた。１時間振盪した後、反応混合物をＭｅＯＨ（８００μＬ）で希釈し、ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を濃縮して１２９を白色の固体として得た（２１ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ６１９．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４０６】
実施例１２１
【化２９４】
2008503489.tif 000303
１３０
【化２９５】
2008503489.tif 000304
ＥｔＯＨ（９００μＬ）中、８２（３０ｍｇ）。４−（ジメチルアミノスルホニル）フェニルボロン酸（３３ｍｇ）。Ｐｄ（Ｐｈ3Ｐ）2Ｃｌ2（２ｍｇ）およびＮＥｔ3（３１μＬ）を入れたチューブにキャップをし、マイクロ波で１２０℃に２０分加熱した。反応混合物をシリカゲル（１ｇ）に加え、溶媒を蒸発させた；残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（５０−＞７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して１３０を無色透明の油として得た。５ｍｇ．ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ６００．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４０７】
実施例１２２
【化２９６】
2008503489.tif 000305
１３１
【化２９７】
2008503489.tif 000306
粗製の９８（２５ｍｇ）およびＮ,Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミン（２０μＬ）のＤＭＦ（７００μＬ）溶液にＨＢＴＵ（４０ｍｇ）を加えた。１時間振盪した後、反応混合物をＭｅＯＨ（８００μＬ）で希釈し、ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を濃縮して１３１を白色の固体として得た（１６ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ６６７．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４０８】
実施例１２３
【化２９８】
2008503489.tif 000307
１３２
【化２９９】
2008503489.tif 000308
粗製の９８（２５ｍｇ）および４−（２−アミノエチル）モルホリン（２１μＬ）のＤＭＦ（７００μＬ）溶液にＨＢＴＵ（３０ｍｇ）を加えた。１時間振盪した後、反応混合物をＭｅＯＨ（８００μＬ）で希釈し、ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を濃縮して１３２を白色の固体として得た（２１ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ６４９．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４０９】
実施例１２４
【化３００】
2008503489.tif 000309
１３３
【化３０１】
2008503489.tif 000310
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の無水４−ブロモフタル酸（１．０ｇ）の懸濁液を１,２−ジメチルヒドラジン二塩酸塩（６５０ｍｇ）およびＮＥｔ3（１．３５ｍＬ）で処理し、１６時間加熱還流した。反応混合物を冷却し０．１ＭＨＣｌ（１００ｍＬ）中に希釈した。得られた白色の固体を濾過により集め、水で洗浄し、減圧乾燥して６−ブロモ−２、３−ジメチル−２、３−ジヒドロフタラジン−１、４−ジオン（５１６ｍｇ）、（融点２０７−２０９）を得た。
フラスコにこの臭化物（３０ｍｇ）。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（４ｍｇ）。ＫＯＡｃ（３３ｍｇ）。およびビス（ピナコラト）ジボラン（２８ｍｇ）を入れ、アルゴン気流でフラッシュし、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃に１時間加熱した後、８２（３０ｍｇ）およびＣｓ2ＣＯ3（３５ｍｇ）を加え、１時間加熱を継続した後、ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を濃縮して１３３を白色の固体として得た（１６．５ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ６０５．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４１０】
実施例１２５
【化３０２】
2008503489.tif 000311
１３４
【化３０３】
2008503489.tif 000312
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中、８２（３０ｍｇ）。４−（アミノカルボニル）フェニルボロン酸（３３ｍｇ）。Ｐｄ（Ｐｈ3Ｐ）2Ｃｌ2（２ｍｇ）およびＮＥｔ3（３１μＬ）を入れたチューブを密閉し、マイクロ波で１２０℃に２０分加熱した。反応混合物をシリカゲル（１ｇ）に加え、溶媒を蒸発させた；残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して１３４を白色の固体として得た（８ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ５３６．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４１１】
実施例１２６
【化３０４】
2008503489.tif 000313
１３５
【化３０５】
2008503489.tif 000314
粗製の９８（２５ｍｇ）およびプロピルアミン（１２μＬ）のＤＭＦ（７００μＬ）溶液にＨＢＴＵ（４０ｍｇ）を加えた。１時間振盪した後、反応混合物をＭｅＯＨ（８００μＬ）で希釈し、ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を濃縮して１３５を白色の固体として得た（１９ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ５７８．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４１２】
実施例１２７
【化３０６】
2008503489.tif 000315
１３６
【化３０７】
2008503489.tif 000316
４−ブロモ−２−ニトロ安息香酸（５００ｍｇ）および攪拌棒を入れたフラスコをＳＯＣｌ2（３ｍＬ）で処理し、１時間加熱還流した。ＳＯＣｌ2を蒸発させ；ベンゼン（５ｍＬ）を加え、同様に蒸発させた。残留物を氷浴中で冷却し、ＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の２．０Ｍジメチルアミンで処理した。常温で一晩攪拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈した後、２ＭＨＣｌ、２ＭＮａＯＨ、および水それぞれ２０ｍＬで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、残留物をヘキサン（５０ｍＬ）から再結晶して微細な淡黄色の針状のＮ,Ｎ−ジメチル−４−ブロモ−２−ニトロベンズアミド（４５３ｍｇ）。（融点１０４．５−１０５．５°Ｃを得た。
この臭化物（３０ｍｇ）。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（４ｍｇ）。ＫＯＡｃ（３３ｍｇ）。およびビス（ピナコラト）ジボラン（２８ｍｇ）を入れたフラスコを、アルゴン気流でフラッシュし、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃に１時間加熱した後、８２（３０ｍｇ）およびＣｓ2ＣＯ3（３６ｍｇ）を加え、加熱を５時間継続した。次いで、反応混合物をＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を濃縮して１３６を白色の固体として得た（１０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ６０９．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４１３】
実施例１２８
【化３０８】
2008503489.tif 000317
１３７
【化３０９】
2008503489.tif 000318
粗製の９８（２５ｍｇ）。（３Ｒ）−３−アミノ−１−メチルピロリジン二塩酸塩（２５ｍｇ）。およびＤＩＥＡ（５０μＬ）のＤＭＦ（７００μＬ）溶液にＨＢＴＵ（４０ｍｇ）を加えた。１時間振盪した後、反応混合物をＭｅＯＨ（８００μＬ）で希釈し、ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を濃縮して１３７を白色の固体として得た（１４ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ６１９．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４１４】
実施例１２９
【化３１０】
2008503489.tif 000319
１３８
パートＡ
【化３１１】
2008503489.tif 000320
【０４１５】
化合物１４０をS.T PickardおよびH.E. Smith  JACS 1990, 112, 5741-5747に記載の方法にしたがって製造した（９４％）。
【０４１６】
パートＢ
【化３１２】
2008503489.tif 000321
化合物１４１をM. Ueda et al.  Tet. Lett.  2002, 43, 4369-4371に記載の方法にしたがって製造した（９４％）。
【０４１７】
パートＣ
【化３１３】
2008503489.tif 000322
メチルジロキセート（gyloxate）（０．２９ｇ、３．３ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液にベンゼン（１５ｍＬ）中のヒドロキシルアミン（０．５８ｇ、２．２ｍｍｏｌ、１当量）を加え、この溶液をヒーティングマントルおよびDean-Starkトラップを取りつけた丸底フラスコ内で７２時間加熱還流した。この溶液を室温に冷却し、減圧濃縮した。濃縮後、ＮＭＲは所望のニトロンに完全に変換されたことを示した。生成物を橙色の固体として単離した。
【０４１８】
パートＤ
【化３１４】
2008503489.tif 000323
ラセミ体のメチル２−（１−（３−ヨードフェニル）エチルイミノ）アセテートｎ−オキシド（１４２）（４２９ｍｇ）および（Ｓ、Ｚ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ペンタン−３−エン−２−オール（１２）（２７５ｍｇ）のトルエン（１０ｍＬ）の溶液にＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）4（５７０μＬ）を加えた。この溶液をマイクロ波で１４０℃に１５分間加熱した後、３−（ジメチルアミノ）プロピレングリコール（１ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で処理した。３×３０ｍＬＥｔＯＡｃで抽出した後、集めた有機層を水（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥して残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（５−＞２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して２つのジアステレオマー物質を得た。溶出が早いほうの物質の重量は１７９ｍｇであった。
【０４１９】
この物質をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、６ＭＨＣｌ（１ｍＬ）を加えた。常温で３０分間攪拌した後、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加えた後、１ＭＮａＯＨ（５ｍＬ）。飽和ＮａＨＣＯ3（１３ｍＬ）。および水（１３ｍＬ）を加えた。水層を分離し２ｘ３０ｍＬＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮して黄色の固体を得た。ヘキサン（２０ｍＬ）をこの残留物に加え、傾斜し、白色の固体を得た（１０２ｍｇ）。
【０４２０】
パートＥ
【化３１５】
2008503489.tif 000324
（＋）−イソピノカンフェイルアミン（１１１ｍｇ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）を入れた炎乾燥したフラスコをヘキサン（３６０μＬ）中の２．０ＭＡｌＭｅ3で処理し、１５分間攪拌し、ＤＣＭ（４ｍＬ）に懸濁した化合物１４３を加えた。常温で１８時間攪拌し、反応混合物を飽和ロッシェル塩溶液（１０ｍＬ）で処理し、１時間攪拌した。分液および抽出（３×１０ｍＬＤＣＭ）した後、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して生成物（２０５ｍｇ）を得た。
【０４２１】
パートＦ
【化３１６】
2008503489.tif 000325
化合物１４４（３０ｍｇ）。４−（ジメチルアミノカルボニル）フェニルボロン酸（２１ｍｇ）。Ｐｄ（Ｐｈ3Ｐ）2Ｃｌ2（２ｍｇ）。およびＮＥｔ3（３１μＬ）をＥｔＯＨ（９００μＬ）に溶解し、これをマイクロ波で１２０℃に２０分間加熱した。反応混合物をシリカゲル（１ｇ）に加え、溶媒を蒸発させた；残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して１３８の１種類のジアステレオマーを白色の固体として得た（３０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ５７８．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４２２】
実施例１３０
【化３１７】
2008503489.tif 000326
１４５
【化３１８】
2008503489.tif 000327
粗製の９８（２５ｍｇ）およびメチルアミノシクロプロパン（１３μＬ）のＤＭＦ（７００μＬ）溶液にＨＢＴＵ（４０ｍｇ）を加えた。１時間振盪した後、反応混合物をＭｅＯＨ（８００μＬ）で希釈し、ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を濃縮して１４５を白色の固体として得た（２１ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ５９０．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４２３】
実施例１３１
【化３１９】
2008503489.tif 000328
１４６
【化３２０】
2008503489.tif 000329
粗製の９８（２５ｍｇ）およびＮ−（２−アミノエチル）アセトアミド（１６μＬ）のＤＭＦ（７００μＬ）溶液にＨＢＴＵ（２５ｍｇ）を加えた。１時間振盪した後、反応混合物をＭｅＯＨ（８００μＬ）で希釈し、ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を濃縮して１４６を白色の固体として得た（１８ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ６２１．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４２４】
実施例１３２
【化３２１】
2008503489.tif 000330
１４７
【化３２２】
2008503489.tif 000331
小さいフラスコに８２（２５ｍｇ）。３−ヒドロキシフェニルボロン酸（１３ｍｇ）。Ｃｓ2ＣＯ3（４０ｍｇ）。ＫＯＡｃ（５ｍｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（４ｍｇ）を混合した。フラスコをアルゴンでフラッシュし、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）を加えた。  ６０℃に１．５時間加熱した後、反応混合物をＨＰＬＣにより精製して１４７を白色の固体として得た（９ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ５０９．２（Ｍ＋Ｈ）+
【０４２５】
実施例１３３
【化３２３】
2008503489.tif 000332
１４８
【化３２４】
2008503489.tif 000333
粗製の９８（２３ｍｇ）およびＮ,Ｎ,Ｎ’−トリメチル−１,３−プロパンジアミン（１９μＬ）のＤＭＦ（７００μＬ）溶液にＨＢＴＵ（３５ｍｇ）を加えた。４時間振盪した後、反応混合物をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）で希釈し、ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を濃縮して１４８を黄色みがかった固体として得た（６ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ６３５．５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４２６】
実施例１３４
【化３２５】
2008503489.tif 000334
１４９
【化３２６】
2008503489.tif 000335
粗製の９８（２５ｍｇ）およびメチル３−アミノプロピオン酸塩（２０ｍｇ）のＤＭＦ（７００μＬ）溶液にＨＢＴＵ（３５ｍｇ）およびＮＥｔ3（１８μＬ）を加えた。２時間振盪した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）に加え、３×１０ｍＬＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、部分的に濃縮し、シリカゲル（１ｇ）に加え、溶媒を蒸発させた；残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して１４９を黄色みがかった固体として得た（２０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ６２２．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４２７】
実施例１３５
【化３２７】
2008503489.tif 000336
１５０
【化３２８】
2008503489.tif 000337
４−ブロモ−２−メチル安息香酸（４９５ｍｇ）および攪拌棒を入れたフラスコをＳＯＣｌ2（３ｍＬ）で処理し、１時間加熱還流した。ＳＯＣｌ2を蒸発させ；ベンゼン（５ｍＬ）を加え同様に蒸発させた。残留物を氷浴中で冷却し、ＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の２．０Ｍジメチルアミンで処理した。常温で一晩攪拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈した後、２ＭＨＣｌ、２ＭＮａＯＨ、および水それぞれ２０ｍＬで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、残留物を濃縮してＮ、Ｎ、２−トリメチル−４−ブロモベンズアミド（４６０ｍｇ）を黄色みがかった油として得た。
【０４２８】
フラスコにこの粗製の臭化物（２７ｍｇ）。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（３ｍｇ）。ＫＯＡｃ（３８ｍｇ）。およびビス（ピナコラト）ジボラン（３４ｍｇ）を入れ、アルゴン気流でフラッシュし、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃に１．５時間加熱した後、８２（３０ｍｇ）およびＣｓ2ＣＯ3（３６ｍｇ）を加え、加熱を２．５時間継続した。次いで、反応混合物をＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を濃縮して１５０を白色の固体として得た（８ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ５７８．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４２９】
実施例１３６
2008503489.tif 000338
１５１
【化３２９】
2008503489.tif 000339
粗製の９８（２５ｍｇ）およびイソブチルアミン（１６μＬ）のＤＭＦ（７００μＬ）溶液にＨＢＴＵ（３０ｍｇ）を加えた。１時間振盪した後、反応混合物をＭｅＯＨ（８００μＬ）で希釈し、ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を濃縮して１５１を白色の固体として得た（２４ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ５９２．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４３０】
実施例１３７
【化３３０】
2008503489.tif 000340
１５２
【化３３１】
2008503489.tif 000341
ＤＭＦ（５２５μＬ）中の粗製の９８（１９ｍｇ）および（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン（１８μＬ）の溶液にＨＢＴＵ（２５ｍｇ）を加えた。１時間振盪した後、反応混合物ＭｅＯＨ（１ｍＬ）で希釈し、ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を濃縮して１５２を白色の固体として得た（１７ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ６３３．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４３１】
実施例１３８
【化３３２】
2008503489.tif 000342
１５３
【化３３３】
2008503489.tif 000343
粗製の９８（２５ｍｇ）および２−メトキシエチルアミン（１３μＬ）のＤＭＦ（７００μＬ）溶液にＨＢＴＵ（４０ｍｇ）を加えた。１時間振盪した後、反応混合物をＭｅＯＨ（８００μＬ）で希釈し、ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を濃縮して１５３を白色の固体として得た（２０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ５９４．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４３２】
実施例１３９
【化３３４】
2008503489.tif 000344
１５４
【化３３５】
2008503489.tif 000345
粗製の９８（２５ｍｇ）およびＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１,３−ジアミノプロパン（２８ｍｇ）のＤＭＦ（７００μＬ）溶液にＨＢＴＵ（３０ｍｇ）を加えた。１時間振盪した後、反応混合物をＭｅＯＨ（８００μＬ）で希釈し、ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を濃縮して１５４を白色の固体として得た（２６ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ６９３．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４３３】
実施例１４０
【化３３６】
2008503489.tif 000346
１５５
【化３３７】
2008503489.tif 000347
小さいフラスコ中で８２（５０ｍｇ）。３−メチルチオフェニルボロン酸（３１ｍｇ）。Ｃｓ2ＣＯ3（６０ｍｇ）。ＫＯＡｃ（１０ｍｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（７ｍｇ）混合した。フラスコをアルゴンでフラッシュし、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）を加えた。６０℃にて１．５時間加熱した後、反応混合物をＨＰＬＣにより精製して白色の固体として得た（４５ｍｇ）。
【０４３４】
この固体（３５ｍｇ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、水（１３０μＬ）中のオキソン（２０ｍｇ）の溶液を加えた。３０分後、反応混合物を１０％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3（５００μＬ）に加え、水（１０ｍＬ）で希釈し、３×１０ｍＬＤＣＭで「抽出した。集めた有機相を濃縮し、ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を濃縮して１５５を白色の固体として得た（２８ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ５５５．１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４３５】
実施例１４１
【化３３８】
2008503489.tif 000348
１５６
パートＡ
【化３３９】
2008503489.tif 000349
フェノール１５７（７５０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の０℃のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にＮａＨ（１３０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた後、ＭｅＩ（２８０μＬ、４．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間攪拌した後、水でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（２ｘ）次いでブラインで洗浄した。この溶液をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過して濃縮して７９５ｍｇの粗製物１５７（１００％）を得た。
【０４３６】
パートＢ
【化３４０】
2008503489.tif 000350
アルデヒド１５８（７９５ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミンハイドロクロライド（２５３ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３：２、１０ｍＬ）に溶解した。水（２ｍＬ）を加え、６．０ＮのＫＯＨでｐＨを９に調整した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。１６時間後、水素化シアノホウ素ナトリウム（３８１ｍｇ、６．０７ｍｍｏｌ）を加えた後メチルオレンジの結晶を加えた。ＰＨを２に調整し、反応の間１ＮのＨＣｌを時々添加して得られたルビーレッド色を維持した。２時間攪拌した後、さらに水素化シアノホウ素ナトリウム（３８１ｍｇ）を加えた。計１６時間攪拌し、反応混合物のｐＨを７にし、ＤＣＭを加えた。混合物を水（３ｘ）。ブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ4で乾燥した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ次いで１００％ＥｔＯＡｃ）で精製し７０６ｍｇ（８３％）のヒドロキシルアミン１５９を得た。
【０４３７】
パートＣ
【化３４１】
2008503489.tif 000351
ヒドロキシルアミン１５９（７０５ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）およびグリオキシル酸メチル（４４５ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ）のベンゼン（１５ｍＬ）溶液をDean Starkトラップで一晩加熱還流した。過剰な溶媒を減圧下で留去し、得られたニトロン（１６０）を粗製物のまま次の工程に用いた。
【０４３８】
パートＤ
【化３４２】
2008503489.tif 000352
ニトロン１６０（８８２ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）。アリルアルコール６（８２０ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）およびＴｉ（ｉＯＰｒ）4（１．１２ｍＬ、３．７９ｍｍｏｌ）トルエン（５ｍＬ）に溶解し、マイクロ波で１２０℃に１０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し３−（ジメチルアミノ）−１,２−プロパンジオール（５００μＬ）を加えた。２時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃを加え、混合物を水（３ｘ）次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、セライトで濾過し濃縮した。粗製の残留物をフラッシュクロマトグラフィー（５：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、５７５ｍｇ（４３％）のラクトン１６１を得た。
【０４３９】
パートＥ
【化３４３】
2008503489.tif 000353
１６１（２２５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液にピリジン（２ｍＬ）およびＨＦ／ピリジン（２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で４時間攪拌した後ＴＭＳＯＭｅ（８ｍＬ）を加えた。溶媒を減圧下で留去し、粗製物フラッシュクロマトグラフィーで精製し（ＥｔＯＡｃ）、１２８ｍｇ（７２％）の１６２を白色の泡状物として得た。
【０４４０】
パートＦ
【化３４４】
2008503489.tif 000354
（＋）−イソピノカンフェイルアミン（１０８μＬ、０．６１１ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２．０ｍＬ）を入れた炎乾燥した１０−ｍＬ容の丸底フラスコにヘキサン（２．０Ｍ、３０５μＬ、０．６１１ｍｍｏｌ）中のトリメチルアルミニウムを加えた。１５分間攪拌し、ラクトン１６２（１２８ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応物を飽和ロッシェル塩水溶液（５ｍＬ）の添加によりクエンチし、混合物を素早く２時間攪拌した。ＤＣＭを加え、混合物を水（３ｘ）次いでブラインで洗浄した。この溶液をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過および減圧下で濃縮した。粗製の残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、１６０ｍｇ（９１％）の１６３を得た。
【０４４１】
パートＧ
【化３４５】
2008503489.tif 000355
アルゴン下、ヨウ化物１６３（４５ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）。３−カルボキシフェニルボロン酸（２６ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）。Ｃｓ2ＣＯ3（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）。ＫＯＡｃ（８ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（６ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）の混合物にＤＭＳＯ（２ｍＬ、脱気）を加えた。反応混合物を６０℃にて１２時間攪拌した。反応混合物のＬＣＭＳ解析は物質がいくらか残存していることを示したので、さらに６ｍｇ（０．００８ｍｍｏｌ）のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2を加え、混合物を６０℃にて６時間攪拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水（３ｘ）次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し濃縮した。粗製物（１６４）を精製することなく次の工程に用いた。
【０４４２】
パートＨ
【化３４６】
2008503489.tif 000356
ＤＭＦ（７００μＬ）溶液に溶解した２２ｍｇ（０．０３９ｍｍｏｌ）の酸１６４に（Ｓ）−２−アミノエチル）−１−エチルピロリジン（２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）。ＤＩＥＡ（２７μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（４４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した後、メタノール（８００μＬ）で希釈した。粗製物をＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物を含有する画分を集め、凍結乾燥して５ｍｇ（２０％）の１５６を綿毛状の白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ６７７．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４４３】
実施例１４２
【化３４７】
2008503489.tif 000357
１６５
【化３４８】
2008503489.tif 000358
ＤＭＦ（７００μＬ）に溶解した２２ｍｇ（０．０３９ｍｍｏｌ）の酸１６４にジメチルエチレンジアミン（１７μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）。ＤＩＥＡ（２７μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（４４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した後メタノール（８００μＬ）で希釈した。粗製物をＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物を含有する画分を集め、凍結乾燥し５ｍｇ（２０％）の１６５を綿毛状の白色の固体として得た。
【０４４４】
実施例１４３
【化３４９】
2008503489.tif 000359
１６６
パートＡ
【化３５０】
2008503489.tif 000360
粗製のフェノール１６７（６．１ｇ、３０ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１、４４（１７）。２７６６にしたがって２−ブロモフェノールから調製）にＤＭＦ（５ｍＬ）を加えた後、ＰＭＢＣＬ（４．９ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（６．３ｇ、４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃にて５時間攪拌した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ）。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物（黄色の油）をフラッシュクロマトグラフィー（９：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）に付しての精製し、５．７ｇ（５８％、２工程）の１６８を白色の固体として得た。
【０４４５】
パートＢ
【化３５１】
2008503489.tif 000361
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のアリール臭化物１６８（５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ3Ｎ（６５１μＬ、５ｍｍｏｌ）。［４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル］ボロン酸（３９１ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）3Ｃｌ2（１０９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波により１２０℃に２０分間加熱した後、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して３２０ｍｇ（５３％）の１６９を得た。
【０４４６】
パートＣ
【化３５２】
2008503489.tif 000362
アルデヒド１６９（６４０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミンハイドロクロライド（１３６ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３：２、１０ｍＬ）に溶解した。水（２ｍＬ）を加え、６．０ＮのＫＯＨによりｐＨ９に調整した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。１６時間後、水素化シアノホウ素ナトリウム（２０７ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を加え、次いでメチルオレンジの結晶を加えた。ＰＨ２に調整し、１ＮのＨＣｌを時々添加することにより反応の間得られたルビーレッドの色を維持した。２時間攪拌した後さらに水素化シアノホウ素ナトリウム（２０７ｍｇ）を加えた。計１６時間攪拌し、反応混合物のｐＨを７にし、ＤＣＭを加えた。混合物を水（３ｘ）、次いでブラインで洗浄した後ＭｇＳＯ4で乾燥した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ次いで１００％ＥｔＯＡｃ）で精製し５００ｍｇ（７５％）のヒドロキシルアミン１７０を得た。
【０４４７】
パートＤ
【化３５３】
2008503489.tif 000363
ヒドロキシルアミン１７０（５００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）およびグリオキシル酸メチル（２１７ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）のベンゼン（１５ｍＬ）溶液をDean Starkトラップで一晩加熱還流した。過剰な溶媒を減圧下で留去し、得られたニトロン（１７１）を粗製物のまま次の工程に用いた。
【０４４８】
パートＥ
【化３５４】
2008503489.tif 000364
ニトロン１７１（５８６ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）。アリルアルコール１２（３９９ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）およびＴｉ（ｉＯＰｒ）4（５４４μＬ、１．８４ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）中で溶解し、マイクロ波で１２０℃に１０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、３−（ジメチルアミノ）−１,２−プロパンジオール（２００μＬ）を加えた。２時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃ加え、混合物を水（３ｘ）次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、セライトで濾過し、濃縮した。粗製の残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ次いでＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）で精製し４３８ｍｇ（５４％）のラクトン１７２を得た。
【０４４９】
パートＦ
【化３５５】
2008503489.tif 000365
１７２（２５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液にピリジン（１．５ｍＬ）およびＨＦ／ピリジン（４５０μＬ）を加えた。２時間攪拌した後ＴＭＳＯＭｅ（１ｍＬ）を加え混合物を減圧下で濃縮した。粗製物（１７３）を精製することなく次の工程に用いた。
【０４５０】
パートＧ
【化３５６】
2008503489.tif 000366
（＋）−イソピノカンフェイルアミン（１６μＬ、０．０９６ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５００μＬ）を入れた炎乾燥した小さいバイアルにヘキサン（２．０Ｍ、３８μＬ、０．０７７ｍｍｏｌ）中のトリメチルアルミニウムを加えた。１５分間攪拌し、ラクトン１７３（２１ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応物を飽和ロッシェル塩水溶液（２ｍＬ）およびＤＣＭ（３ｍＬ）の添加によりクエンチし、混合物を素早く２時間攪拌した。ＤＣＭを加え、混合物を水（３ｘ）次いでブラインで洗浄した。この溶液をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過および減圧下で濃縮した。粗製の残留物をフラッシュクロマトグラフィーに（２％ＭｅＯＨｉｎＤＣＭ）に付してより精製し１８ｍｇ（６７％）の１６６を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ７００．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４５１】
実施例１４４
【化３５７】
2008503489.tif 000367
１７４
パートＡ
【化３５８】
2008503489.tif 000368
【０４５２】
１６９のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を３時間室温で攪拌した後、ＤＣＭで希釈した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２ｘ）および水で洗浄した後、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。粗製の残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２：１〜１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し１．８ｇ（８７％）の１７５を黄色の油として得た。
【０４５３】
パートＢ
【化３５９】
2008503489.tif 000369
フェノール１７５（４９０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液にＮａＨ（９０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、６０％）を加えた後、ＭｅＩ（１７０μＬ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した後、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を水、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。粗製の残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２：１次いで１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し４５３ｍｇ（８８％）の１７６を得た。
【０４５４】
パートＣ
【化３６０】
2008503489.tif 000370
アルデヒド１７６（４５３ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミンハイドロクロライド（１３３ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３：２、１０ｍＬ）に溶解した。水（２ｍＬ）を加え、６．０ＮのＫＯＨによりｐＨ９に調整した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。１６時間後、水素化シアノホウ素ナトリウム（２０１ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）を加えた後メチルオレンジの結晶を加えた。ＰＨ２に調整し、１ＮのＨＣｌを反応中時々添加することにより、得られたルビーレッドの色を維持した。２時間攪拌した後さらに水素化シアノホウ素ナトリウム（２０１ｍｇ）を加えた。計１６時間攪拌し、反応混合物のｐＨを７にし、ＤＣＭを加えた。混合物を水（３ｘ）、次いでブラインで洗浄した後ＭｇＳＯ4で乾燥した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ次いで１００％ＥｔＯＡｃ）で精製し、４０２ｍｇ（８４％）のヒドロキシルアミン１７７を得た。
【０４５５】
パートＤ
【化３６１】
2008503489.tif 000371
ヒドロキシルアミン１７７（４０２ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）およびグリオキシル酸メチル（２３６ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）のベンゼン（１５ｍＬ）溶液をＤｅａｎＳｔａｒｋトラップで一晩加熱還流した。過剰な溶媒を減圧下で留去し、得られたニトロン（１７８）を粗製物のまま次の工程に用いた。
【０４５６】
パートＥ
【化３６２】
2008503489.tif 000372
ニトロン１７８（４９６ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）。アリルアルコール６（４３５ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）およびＴｉ（ｉＯＰｒ）4（０．５９３ｍＬ、２．０１ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）に溶解し、マイクロ波で１２０℃に１０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、３−（ジメチルアミノ）−１,２−プロパンジオール（２００μＬ）を加えた。２時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃ加え、混合物を水（３ｘ）次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、セライトで濾過し、濃縮した。粗製の残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し（ＤＣＭ次いでＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）５７５ｍｇ（７７％）のラクトン１７９を得た。
【０４５７】
パートＦ
【化３６３】
2008503489.tif 000373
１７９（５１０ｍｇ）。９１９ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にピリジン（５ｍＬ）を加え、次いでＨＦ／ピリジン（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を５時間攪拌した後、ＴＭＳＯＭｅ（１５ｍＬ）の添加によりクエンチし濃縮した。粗製の残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨｉｎＤＣＭ）で精製し、２６７ｍｇ（６６％）の１８０を得た。
【０４５８】
パートＧ
【化３６４】
2008503489.tif 000374
（＋）−イソピノカンフェイルアミン（１６０μＬ、０．９８ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）を入れた炎乾燥した２５−ｍＬ容の丸底フラスコにヘキサン（２．０Ｍ、４９０μＬ、０．９８ｍｍｏｌ）中のトリメチルアルミニウムを加えた。２０分間攪拌し、ラクトン１８０（２１５ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。飽和ロッシェル塩（１０）水溶液およびＤＣＭ（１０ｍＬ）の添加により反応物をクエンチし、混合物を素早く２時間攪拌した。ＤＣＭ加え、混合物水（３ｘ）次いでブラインで洗浄した。この溶液をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過および減圧下で濃縮した。粗製の残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃｔｈｅｎ１％ＭｅＯＨｉｎＥｔＯＡｃ）に付して精製し１７０ｍｇ（５９％）の１７４を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ５９４．２（Ｍ＋Ｈ）+．
【０４５９】
実施例１４５
【化３６５】
2008503489.tif 000375
１８１
【化３６６】
2008503489.tif 000376
ヨウ化アリール（８２）（０．０４ｍｍｏｌ）。ボロン酸（１８２）（０．０８ｍｍｏｌ）。炭酸セシウム（０．０８ｍｍｏｌ）およびパラジウム触媒（０．００８ｍｍｏｌ）を反応容器にて混合しアルゴンでフラッシュした。次いで、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）を反応混合物に加え、６０℃にて４時間窒素下で攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、水で希釈し３ｘ５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を集め、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。粗製物をＨＰＬＣにより精製した（収率６５％）ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ５８６．１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４６０】
実施例１４６
【化３６７】
2008503489.tif 000377
１８３
【化３６８】
2008503489.tif 000378
ヨウ化アリール（８２）（０．０４ｍｍｏｌ）。ボロン酸（１８４）（０．０８ｍｍｏｌ）。炭酸セシウム（０．０８ｍｍｏｌ）およびパラジウム触媒（０．００８ｍｍｏｌ）を反応容器にて混合しアルゴンでフラッシュした。次いで、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）を反応混合物に加え、窒素下で６０℃に４時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、水で希釈し、３ｘ５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を集め、ＭｇＳＯ4で乾燥し濃縮した。粗製物をＨＰＬＣにより精製した（収率６０％）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ５５０．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４６１】
実施例１４７
【化３６９】
2008503489.tif 000379
１８５
【化３７０】
2008503489.tif 000380
ビアリール酸（１８６；８７の合成に記載した方法にしたがって調製）（０．０３ｍｍｏｌ）の０．６ｍｌＤＭＦ溶液にＨＢＴＵ（０．０６ｍｍｏｌ）、次いでアミン（１８７）（０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応溶液にキャップをし、窒素雰囲気下室温で１時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、水で希釈し３ｘ５ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を集め、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。粗製物をＨＰＬＣにより精製した（収率８５％）ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ６９７．５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４６２】
実施例１４８
【化３７１】
2008503489.tif 000381
１８８
【化３７２】
2008503489.tif 000382
ビアリール酸（１８６）（０．０３ｍｍｏｌ）の０．６ｍｌＤＭＦ溶液にＨＢＴＵ（０．０６ｍｍｏｌ）、次いでアミン（１８９）（０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応溶液にキャップをし、窒素雰囲気下室温で１時間攪拌した。反応溶液を水で希釈し、３ｘ５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を集め、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。粗製物をＨＰＬＣにより精製した（収率８２％）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ７３５．６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４６３】
実施例１４９
【化３７３】
2008503489.tif 000383
１９０
パートＡ
【化３７４】
2008503489.tif 000384
ヨウ化アリール８２（２．６５ｍｍｏｌ）。ビニルボロン酸１９１（１０．６２ｍｍｏｌ）。炭酸ナトリウム（１０．６２ｍｍｏｌ）およびパラジウムテトラキス（０．５３０ｍｍｏｌ）を１００ｍｌ容フラスコ内で秤量した。次いで、フラスコをアルゴンでパージし、内容物を４：１のトルエン／水（３０ｍＬ）に溶解した。次いで、この混合物を６５℃に３時間加熱した。次いで有機層を集めた。水層を３Ｘ２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をプールし、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製物フラッシュクロマトグラフィーで精製した（収率８５％）。
【０４６４】
パートＢ
【化３７５】
2008503489.tif 000385
化合物１９２（０．１１０ｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）を２００ｍｌ容の丸底フラスコに入れ、これに１６ｍｌｔＢｕＯＨに溶解したＮＭＯ（０．１１１ｇ、０．８２０ｍｍｏｌ）、８ｍｌＴＨＦ、２ｍｌＨ２Ｏを加えた。この攪拌した溶液に２．９ｍＬのＯｓＯ4（０．２１０ｇ、０．０２０５ｍｍｏｌ；ｔＢｕＯＨ中２．５％）溶液を滴加した。４時間後、反応をＴＬＣによりチェックし、出発物質（ＳＭ）は完全に消費されていた。Ｎａ2Ｓ2Ｏ3溶液でクエンチし、酢酸エチル／ブラインに分離した。水層を線上し、有機物をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。
【０４６５】
次いで、この粗製物（０．０１０ｇ）をＴＨＦ（０．２ｍＬ）に溶解し、これに水（２０μＬ）および過ヨウ素酸ナトリウム（０．００４１ｇ）を加え、一晩攪拌した。反応物をＮａ2Ｓ2Ｏ3でクエンチし、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。（収率８５％）。
【０４６６】
パートＣ
【化３７６】
2008503489.tif 000386
アルデヒド１９３（０．２７４ｍｍｏｌ）を秤量し、２５ｍｌ容の丸底フラスコに移し、メタノール（６ｍＬ）に溶解した。アミン１９４（０．５４９ｍｍｏｌ）をこの溶液に加え、１時間攪拌した。濁った反応物は透明に変化した。この溶液に水素化ホウ素ナトリウム（０．５４９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。さらに等量のアミンを加え、反応物を２０分間攪拌した。次いで、さらに０．５等量の水素かホウ素ナトリウムを加えて、攪拌した。反応物を酢酸（４０μＬ）でクエンチした。ベンゼン（２ｍＬ）を反応溶液に加え、減圧下で濃縮した。粗製物を３ｍｌのベンゼンと共にさらにもう一回共沸させて、白色の固体を得、これを高減圧下に一晩置いた。この物質を精製することなく次の工程に用いた。
【０４６７】
パートＤ
【化３７７】
2008503489.tif 000387
化合物１９５（１８ｍｇｓ、０．０３５ｍｍｏｌ）を１／８ｏｚバイアルに加え、これに１ｍｌＤＣＭを加えた後、アルデヒド１９６（０．０７０ｍｍｏｌ）を加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０５２ｍｍｏｌ）を１度に加え反応物を室温で攪拌した。粗製の物質をＨＰＬＣにより精製した（収率７７％）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ６１３．５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４６８】
実施例１５０
【化３７８】
2008503489.tif 000388
１９７
【化３７９】
2008503489.tif 000389
アルデヒド１９８は、ヨウ化アリール８２の代わりにヨウ化アリール１６３を用い、実施例１４９に記載の方法にしたがって調製した（収率８８％）。
アルデヒド１９８（０．０２ｍｍｏｌ）をフラスコに加え、０．４ｍｌのＤＣＭに溶解し、アミン１９９（０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０３ｍｍｏｌ）この混合物に加え、一晩攪拌した。粗製の反応溶液をＨＰＬＣで直接精製した（収率９１％）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ６３７．５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４６９】
実施例１５１
【化３８０】
2008503489.tif 000390
２００
【化３８１】
2008503489.tif 000391
丸底フラスコに８２（２０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）。３−メチルスルホン−フェニルボロン酸（１４ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）。炭酸セシウム（３４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）。酢酸カリウム（３．５ｍｇ、０．０３５当量）。およびＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（２．９ｍｇ、０．００３５ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコをアルゴンでパージし、脱気ＤＭＳＯ（アルゴンで３０分、１ｍＬ）を加えた。次いで、反応物を、アルゴン下６０℃の油浴中で３時間加熱し、２３℃でさらに１２時間攪拌した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）、飽和ブライン溶液（５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した（２ｘ２５ｍＬ）。集めた有機物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過して減圧濃縮した。粗製の油をグラジェントフラッシュクロマトグラフィー（５ｇＳｉＯ2、９０−１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して１３ｍｇ（６５％）のビフェニルメチルスルホン２００を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ５７１．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４７０】
実施例１５２
【化３８２】
2008503489.tif 000392
２０１
化合物２０１は、３−メチルスルホン−フェニルボロン酸の代わりに３−メチルスルフィド−フェニルボロン酸を用い、実施例１５１に記載の方法にしたがって製造した。（収率７０％．ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ５３９．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４７１】
実施例１５３
2008503489.tif 000393
２０２
【化３８３】
2008503489.tif 000394
１０：１ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２０１（２２ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、オキソン（１３ｍｇ、０．０２当量）を一度に加えた。０℃で１時間攪拌し、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）。飽和ブライン溶液（５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した（２ｘ１０ｍＬ）。  集めた有機物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過して減圧濃縮した。粗製の油を分取薄層クロマトグラフィー（２０ｘ２０ｃｍプレート、厚さ２５０ｕｍ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して１８ｍｇ（７９％）のスルホキシドの１：１ジアステレオマー混合物を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ５５５．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４７２】
実施例１５４
【化３８４】
2008503489.tif 000395
２０３
【化３８５】
2008503489.tif 000396
ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中の１９５（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の２３℃の溶液溶液に、３、３−ジメチルブチルアルデヒド（０．０８ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｎａ（ＯＡｃ）3ＢＨ（１０ｍｇ、０．０６当量）を加えた。２３℃で３時間攪拌した後、反応混合物をガラスウールのプラグで濾過し、ＨＰＬＣにより直接精製して５〜１０ｍｇ（２０−５０％）の最終生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ６０１．５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４７３】
実施例１５５
【化３８６】
2008503489.tif 000397
２０５
【化３８７】
2008503489.tif 000398
ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中の１９５（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の２３℃の溶液にヒドロ桂皮酸アルデヒド（０．０８ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｎａ（ＯＡｃ）3ＢＨ（１０ｍｇ、０．０６当量）を加えた。２３℃で３時間攪拌した後、反応混合物をガラスウールのプラグで濾過し、ＨＰＬＣにより直接精製して５〜１０ｍｇ（２０−５０％）の最終生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ６３５．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４７４】
実施例１５６
【化３８８】
2008503489.tif 000399
２０７
【化３８９】
2008503489.tif 000400
ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中の１９５（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の２３℃の溶液にイソブチルアルデヒド（０．０８ｍｍｏｌ）、次いでＮａ（ＯＡｃ）3ＢＨ（１０ｍｇ、０．０６当量）を加えた。２３℃で３時間攪拌した後、反応混合物をガラスウールのプラグで濾過し、ＨＰＬＣにより直接精製して５〜１０ｍｇ（２０−５０％）の最終生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ５８７．５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４７５】
実施例１５７
【化３９０】
2008503489.tif 000401
２０９
【化３９１】
2008503489.tif 000402
ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中の１９５（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の２３℃の溶液にフェニルアセトアルデヒド（０．０８ｍｍｏｌ）、次いでＮａ（ＯＡｃ）3ＢＨ（１０ｍｇ、０．０６当量）を加えた。２３℃で３時間攪拌した後、反応混合物をガラスウールのプラグで濾過し、ＨＰＬＣにより直接精製して５〜１０ｍｇ（２０−５０％）の最終生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ６２１．５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４７６】
実施例１５８
【化３９２】
2008503489.tif 000403
【化３９３】
2008503489.tif 000404
ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中の１９５（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の２３℃の溶液にシクロヘキサノン（０．０８ｍｍｏｌ）、次いでＮａ（ＯＡｃ）3ＢＨ（１０ｍｇ、０．０６当量）を加えた。２３℃で３時間攪拌した後、反応混合物をガラスウールのプラグで濾過し、ＨＰＬＣにより直接精製して５〜１０ｍｇ（２０−５０％）の最終生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ５９９．５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４７７】
実施例１５９
【化３９４】
2008503489.tif 000405
２１３
【化３９５】
2008503489.tif 000406
ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中の１９５（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の２３℃の溶液にピバアルデヒド（０．０８ｍｍｏｌ）、次いでＮａ（ＯＡｃ）3ＢＨ（１０ｍｇ、０．０６当量）を加えた。２３℃で３時間攪拌した後、反応混合物をガラスウールのプラグで濾過し、ＨＰＬＣにより直接精製して５〜１０ｍｇ（２０−５０％）の最終生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ５８７．５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４７８】
実施例１６０
【化３９６】
2008503489.tif 000407
２１５
【化３９７】
2008503489.tif 000408
粗製の９８（２５ｍｇ）および１−（２−アミノエチル）ピロリジン（１６μＬ）のＤＭＦ（７００μＬ）溶液にＨＢＴＵ（３０ｍｇ）を加えた。１時間振盪した後、反応混合物をＭｅＯＨ（８００μＬ）で希釈し、ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を濃縮して２１５を白色の固体として得た（１４ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ６３３．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４７９】
実施例１６１
【化３９８】
2008503489.tif 000409
２１６
【化３９９】
2008503489.tif 000410
粗製の９８（２５ｍｇ）およびＮ,Ｎ−ジメチル−１,３−プロパンジアミン（１９μＬ）のＤＭＦ（７００μＬ）溶液にＨＢＴＵ（３０ｍｇ）を加えた。１時間振盪した後、反応混合物をＭｅＯＨ（８００μＬ）で希釈し、ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を濃縮して２１６を白色の固体として得た（１３ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ６２１．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４８０】
実施例１６２
【化４００】
2008503489.tif 000411
２１７
【化４０１】
2008503489.tif 000412
粗製の９８（２５ｍｇ）およびイソプロピルアミン（１３μＬ）のＤＭＦ（７００μＬ）溶液にＨＢＴＵ（３０ｍｇ）を加えた。１時間振盪した後、反応混合物をＭｅＯＨ（８００μＬ）で希釈し、ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を濃縮して２１７を白色の固体として得た（１４ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ５７８．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４８１】
実施例１６３
【化４０２】
2008503489.tif 000413
２１８
【化４０３】
2008503489.tif 000414
粗製の９８（２５ｍｇ）およびエタノールアミン（９μＬ）のＤＭＦ（７００μＬ）溶液にＨＢＴＵ（３０ｍｇ）を加えた。１時間振盪した後、反応混合物をＭｅＯＨ（８００μＬ）で希釈し、ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を濃縮して２１８を白色の固体として得た（１４ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ５８０．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４８２】
実施例１６４
【化４０４】
2008503489.tif 000415
２１９
【化４０５】
2008503489.tif 000416
粗製の９８（２５ｍｇ）。ＮＨ4Ｃｌ（８ｍｇ）。およびＤＩＥＡ（４０μＬ）のＤＭＦ（７００μＬ）溶液にＨＢＴＵ（３０ｍｇ）を加えた。１時間振盪した後、反応混合物をＭｅＯＨ（８００μＬ）で希釈し、ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を濃縮して２１９を白色の固体として得た（１６ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ５３６．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４８３】
実施例１６５
【化４０６】
2008503489.tif 000417
２２０
【化４０７】
2008503489.tif 000418
粗製の９８（２５ｍｇ）およびＴＨＦ（７４μＬ）中の２．０ＭメチルアミンのＤＭＦ（７００μＬ）溶液にＨＢＴＵ（３０ｍｇ）を加えた。１時間振盪した後、反応混合物をＭｅＯＨ（８００μＬ）で希釈し、ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を濃縮して２２０を白色の固体として得た（１４ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ５５０．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４８４】
実施例１６６
【化４０８】
2008503489.tif 000419
２２１
【化４０９】
2008503489.tif 000420
１９６（０．６５ｍｍｏｌ）の０℃のＤＣＭ（１７ｍＬ）溶液に２２２（０．９２ｍｍｏｌ）、次いでＮａ（ＯＡｃ）3ＢＨ（１．３０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この溶液を室温で２時間攪拌し；水（２０ｍＬ）で希釈し、有機相を分離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過して減圧濃縮して白色の固体を得た。固体をＴＨＦ（１５ｍＬ）溶解し、Ｃ１８カラムおよび４０％アセトニトリル／０．０１％ギ酸を含有する水を用いる逆相クロマトグラフィーに付して精製することにより所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ６０７．７（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４８５】
実施例１６７
【化４１０】
2008503489.tif 000421
２２３
【化４１１】
2008503489.tif 000422
１９６（０．０３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）溶液に２２４（０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で２時間攪拌した後、ＮａＢＨ4（０．０７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この溶液を室温に１時間維持した；水で希釈し（３ｍＬ）およびＥｔＯＡｃで抽出した（２Ｘ２ｍＬ）。集めた有機抽出物をブラインで洗浄し（４ｍＬ）。乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過して減圧濃縮し、油状物を得た。この油状物をＣ１８カラムおよび２０％アセトニトリル／０．０１％ギ酸を含有する水を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ５７３．８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４８６】
実施例１６８
【化４１２】
2008503489.tif 000423
２２５
【化４１３】
2008503489.tif 000424
酸１８６（０．０２８ｍｍｏｌ）の室温のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液にＮ,Ｎ−ジメチルエチレンジアミン２２６（０．１１ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（０．０８４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を２時間攪拌し、水（１ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）で抽出し、有機物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）。濾過して減圧濃縮し油状物を得た。この油状物をＣ１８カラムおよび１０％アセトニトリル／０．１％炭酸水素アンモニウムを含有する水を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製し所望の生成物を得た。
【０４８７】
実施例１６９
【化４１４】
2008503489.tif 000425
２２７
【化４１５】
2008503489.tif 000426
酸１８６（０．０２８ｍｍｏｌ）の室温のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液にＮ,Ｎ−ジメチル−１,３−プロパンジアミン２２８（０．１１ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（０．０８４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を２時間攪拌し、水（１ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）で抽出し有機抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過して減圧濃縮し、油状物を得た。この油状物をＣ１８カラムおよび１０％アセトニトリル／０．１％炭酸水素アンモニウムを含有する水を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製し所望の生成物を得た。
【０４８８】
実施例１７０
【化４１６】
2008503489.tif 000427
２２９
【化４１７】
2008503489.tif 000428
酸１８６（０．０２８ｍｍｏｌ）の室温のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に１−（２−アミノエチル）ピペリジン２３０（０．１１ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（０．０８４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を２時間攪拌し、水（１ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）で抽出し、抽出物をを乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過して減圧濃縮し、油状物を得た。Ｃ１８カラムおよび１０％アセトニトリル／０．１％炭酸水素アンモニウムを含有する水を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製し所望の生成物を得た。
【０４８９】
実施例１７１
【化４１８】
2008503489.tif 000429
２３１
【化４１９】
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酸１８６（０．０２８ｍｍｏｌ）の室温のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に（Ｓ）ｎ−メチル−３−アミノピロリジン２３２（０．１１ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（０．０８４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を２時間攪拌し、水（１ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）で抽出し、有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過して減圧濃縮し、油状物を得た。この油状物をＣ１８カラムおよび１０％アセトニトリル／０．１％炭酸水素アンモニウムを含有する水を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製し所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ６１９．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４９０】
実施例１７２
【化４２０】
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２３３
【化４２１】
2008503489.tif 000432
酸１８６（０．０２８ｍｍｏｌ）の室温のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に（Ｒ）ｎ−メチル−３−アミノピロリジン２３４（０．１１ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（０．０８４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を２時間攪拌し、水（１ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）で抽出し、有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過して減圧濃縮し、油状物を得た。この油状物をＣ１８カラムおよび１０％アセトニトリル／０．１％炭酸水素アンモニウムを含有する水を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製し所望の生成物を得た。
【０４９１】
実施例１７３
【化４２２】
2008503489.tif 000433
２３５
パートＡ
【化４２３】
2008503489.tif 000434
エチル３−ヨード安息香酸塩（２０ｇ、０．０７７ｍｏｌ）。ｎ−ベンジル−Ｎ,Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（１８ｇ、１．４当量）。Ｐｄ2ＤＢＡ3（３．３ｇ、５％）。Ｃｓ2ＣＯ3（３３ｇ、１．４当量）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（２．９ｇ、１０％）をＮ2下、乾燥フラスコ中で混合した。ジオキサン（４５ｍＬ）およびトリエチルアミンをフラスコに加えた。反応混合物をアルゴン下で５分間パージした後、１００℃に１４時間加熱した。混合物を室温に冷却しＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、セライトのプラグで濾過した。粗製の混合物を濃縮して粗製の混合物３２ｇを得た。ＬＣ−ＭＳは所望の生成物を示した。精製（ヘキサン、ヘキサンおよび酢酸エチル混合物２０％次いで６０％ＥｔＯＡｃ）して所望の生成物１０ｇを得た。
【０４９２】
パートＢ
【化４２４】
2008503489.tif 000435
化合物２３８を３０ｍＬＴＨＦに溶解し、ＬＡＨ（１８ｍＬ、１Ｍ、０．６当量）を０℃にて加えた。次いで、反応混合物を室温に温めた。５時間後、反応物を水でクエンチし（５ｍＬ）。酢酸エチルで洗浄／抽出し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）および濃縮して粗製物８ｇを得た。シリカゲル（ヘキサンおよび酢酸エチル混合物中５０％酢酸エチル、次いでＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）で精製して所望の生成物６ｇを得た。
【０４９３】
パートＣ
【化４２５】
2008503489.tif 000436
化合物２３９をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した。ＰＤＣ（１６ｇ、２当量）を溶液に加えた。反応混合物室温で４時間攪拌した。粗製の混合物をセライトのショートプラグで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。集めた有機溶液を濃縮し、シリカゲル（ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨｉｎＤＣＭ）で精製して所望の生成物２．８ｇと３ｇの出発物質のアルコールを得た。
【０４９４】
パートＤ
【化４２６】
2008503489.tif 000437
ＭｅＯＨ−ＴＨＦ（３：１、４０ｍＬ）中のベンジルアルデヒド２４０（２．８ｇ）の溶液にヒドロキシルアミン水溶液（０．９ｇｉｎ３ｍＬ水）を一度に加えた。ＴＬＣによりアルデヒドが消失した後、６ＮＫＯＨを加えてｐＨ９に調整し、室温で２時間攪拌した。ＮａＢＨ3ＣＮ（２当量）を溶液に加えた。この溶液のｐＨをＭｅＯＨ（２０Ｖ／Ｖ）中のＨＣｌを用いてｐＨ２〜３に調整し、一晩攪拌した。次いで、２ＮＫＯＨを用いてｐＨを１１に塩基性化し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し（３回）。乾燥し、減圧濃縮し２．８ｇ黄色の固体を得た。これを精製することなく次の工程に用いた。
【０４９５】
パートＥ
【化４２７】
2008503489.tif 000438
化合物２４１およびグリオキシル酸メチルエステル（１ｇ）を１００ｍＬトルエンに溶解した。この混合物を１２０℃に３時間に加熱た。混合物を１５ｍＬに濃縮して次の工程に用いた。
【０４９６】
パートＦ
【化４２８】
2008503489.tif 000439
前の工程で得た２４２のトルエン溶液を５つのバイアルに分注した（各３ｍＬ）。各バイアルに０．４ｇのＴＢＳアリルアルコール１２および０．６ｇのチタニウムイソプロポキシドを加えた。混合物をマイクロウェーブにて１４０℃に１０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、混合した。酢酸エチルをプールした画分に加え、有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｍｇ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー ( 3％ MeOH（DCM中））により部分的に純粋な生成物９００ｍｇを得た。
【０４９７】
パートＧ
【化４２９】
2008503489.tif 000440
前の工程で得た部分的に純粋な生成物２４３（０．９０ｇ）を３ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解し；ＨＦ−Ｐｙｒ（０．５ｍＬ）を滴加した。１時間後、混合物を減圧濃縮して１８０ｍｇの所望の生成物と多量の不純物（カラムでは分離不可能）を得た。
【０４９８】
パートＨ
【化４３０】
2008503489.tif 000441
イソピノカンフェイルアミン（０．１８ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を３ｍＬの乾燥ＤＣＭに溶解し、Ａｌ（Ｍｅ）3（２Ｍ、０．４１ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）をこの溶液に滴加した。混合物を室温で２０分間攪拌し、化合物２４４を１ｍＬのＤＣＭに溶解し、得られた溶液をゆっくりとアミンおよびＡｌ（Ｍｅ）3溶液に加えた。反応混合物を室温で１２時間攪拌した後、ＤＣＭ（２５ｍＬ）。ロッシェル塩（５ｍＬ）（酒石酸カリウムナトリウム）水溶液で希釈し、二層混合物を室温で２時間攪拌した。有機層を分離し水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過して濃縮して粗製物８０ｍｇを得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ、ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）により所望の生成物４０ｍｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ５９３．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４９９】
実施例１７４
【化４３１】
2008503489.tif 000442
２４５
パートＡ
【化４３２】
2008503489.tif 000443
ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート（４０ｍｇ）を２ｍＬＤＣＭおよびピリジン（２０μＬ、ｘｘｍｍｏｌ、ｘｘ当量）に溶解した。得られた白色のスラリーを０℃に冷却し、１ｍＬＤＣＭ中の１１８（８０ｍｇ、ｘｘｍｍｏｌ、ｘｘ当量）で処理した。反応混合物を室温で１４時間攪拌し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、水、ブラインで洗浄しＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過して濃縮して７７ｍｇの粗製物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１０：１〜１：２）により所望の生成物６０ｍｇを得た。
【０５００】
パートＢ
【化４３３】
2008503489.tif 000444
化合物２４６（８ｍｇ）およびモルホリンアミン（６ｍｇ、４当量）を１ｍＬのＤＣＭに溶解し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を３０ｍＬＤＣＭで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃｔｏＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ１０：１）で精製して純粋な生成物７ｍｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ７２０．６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５０１】
実施例１７５
【化４３４】
2008503489.tif 000445
２４７
パートＡ
【化４３５】
2008503489.tif 000446
エチニルマグネシウム臭化物（０．５Ｍ、８ｍＬ）をＮ2下、０℃に冷却した。アルデヒド２４８（０．４ｇ）をＮ2下、３ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解し、この溶液をグリニャール試薬に滴加した。混合物を０℃にて１０分間、室温で４時間攪拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌを加えて反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃを用いて所望の生成物を抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し濾過して所望の生成物０．４１ｇを得た。
【０５０２】
パートＢ
【化４３６】
2008503489.tif 000447
実施例２９、ｐａｒｔＡに記載の方法にしたがってイソオキサゾリジン１８をランタンに加えた。ガラスバイアル内で３個のランタン２５０（取込レベルは１８マイクロモル／ランタン）を減圧下で乾燥し（１８時間）た後、窒素でパージした。このバイアルに、ＤＭＦ（ｘｘｍＬ）ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（６３ｍｇ、２当量）およびヨウ化銅（２６ｍｇ、３当量）を順次に加えた後、ＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、４０当量）を加えた。プロパギルアルコール２４９（０．３２ｇ、ｘｘｍｍｏｌ、４０当量）を２ｍＬの乾燥ＤＭＦに溶解し、バイアルに加えた。このバイアルを窒素下で１６時間振盪し、過剰の試薬を傾斜した。ランタンをＤＭＦ、ＴＨＦ．３：１ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ、３：１ＴＨＦ／ＩＰＡ、ＴＨＦ、ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。ランタンを丸底フラスコに移し、残存した溶媒を減圧下で留去した。ランタンを高真空下で一晩乾燥した。２００μＬＴＨＦ中の２０μＬＨＦ／Ｐｙｒ、次いで１００μＬＴＭＳＯＭｅを用いて生成物をランタンから開裂させ所望の生成物を得た。
【０５０３】
パートＣ
【化４３７】
2008503489.tif 000448
２５１（２ランタン）を窒素パージした小さい丸底フラスコに加えた後、ＴＨＦ（２ｍＬ）。２−ヒドロキシピリジン（４０ｍｇ、１０当量）およびアミン（６６０ｍｇ、１００当量）を加えた。反応フラスコを５０℃で１２時間攪拌した。過剰の試薬を傾斜し、ランタンをＤＭＦ、ＴＨＦ．３：１ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ、３：１ＴＨＦ／ＩＰＡ、ＴＨＦ、ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄し、丸底フラスコに移した。得られた溶媒を減圧下で一晩留去した。
ＴＨＦ（４００μＬ）中のＨＦ／Ｐｙｒ（８０μＬ）、次いで１ｍＬのＴＭＳＯＭｅを用いて生成物をランタンから開裂させて生成物４ｍｇを得た。ＬＣ−ＭおよびＮＭＲは所望の生成物を示した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ６０２．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５０４】
実施例１７６
【化４３８】
2008503489.tif 000449
２５２
化合物２５２は、４−メトキシ−２−メチルベンズアルデヒドの代わりに４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドを用い、実施例１８６に記載の方法にしたがって調製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ６３５．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５０５】
実施例１７７
【化４３９】
2008503489.tif 000450
２５３
パートＡ
【化４４０】
2008503489.tif 000451
Ｎ−Ｃｂｚピペラジン（８．２４ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）。３−ヨードベンジルアルコール２６５（７ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）。２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィノビフェニル（１．８ｇ、６．０ｍｍｏｌ）。パラジウムアセテート（１．３４ｇ、６．０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１４．６ｇ、４４．９ｍｍｏｌ）をベンゼン（７２ｍＬ）と常温にて混合した。この混合物をアルゴンでパージし、７０℃に１４時間加熱した。反応混合物を常温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し；得られた混合物を１０分間激しく攪拌した。固体を濾過により除き、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（４：１Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）により精製し２５５（２．２９ｇ、２４％）を明黄色の半固体として得た。
【０５０６】
パートＢ
【化４４１】
2008503489.tif 000452
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）およびＴＨＦ（４０ｍＬ）中のアルデヒド２５５の攪拌した溶液にヒドロキシルアミンハイドロクロライドの水溶液（５ｍＬ）を１５℃にて２分かけて滴加した。この溶液を１５℃にて０．５時間攪拌し、この時点ではＴＬＣ（シリカゲル、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、２：１）では出発物質は認められなかった。ＰＨを１ＮＮａＯＨ（１４ｍＬ）を用いて１０に調整し、ＮａＣＮＢＨ3（１．５ｇ）を一度に加えた。０℃に冷却したＭｅＯＨ（６Ｍ、１４ｍＬ）中のＨＣｌの溶液をｐＨが２〜４になるまで反応液に滴加した。ＨＣｌの添加が終了したら、冷却浴を取り外し、反応物を２３℃にて１６時間攪拌た。１６時間後に反応が完了しと判断し（ＴＬＣシリカゲル、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、２：１）；ｐＨを飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（４０ｍＬ）で８に調整した。ＤＣＭ／Ｈ2Ｏ（１：１、４００ｍＬ）を加えて層を分離した。水層をＤＣＭ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過して減圧濃縮して所望の生成物を淡黄色の油状物として得た（５．４ｇ、＞１００％）。
【０５０７】
パートＣ
【化４４２】
2008503489.tif 000453
ヒドロキシルアミン２５６（５．１ｇ、１５ｍｍｏｌ）。およびメチルグリオキシレート（１．３ｇ、１５ｍｍｏｌ）を無水トルエン（１００ｍＬ）と混合した。この混合物を１００℃に６時間加熱した。混合物を室温に冷却し減圧濃縮して所望の生成物（６．２ｇ、１００％）を粘稠な黄色の油として得た。
【０５０８】
パートＤ
【化４４３】
2008503489.tif 000454
アリルアルコール１２（３．２ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびニトロン２５７（６．２ｇ、１５ｍｍｏｌ）の無水トルエン（４０ｍＬ）溶液に、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）4を室温にて３分間かけて滴加した。この溶液を常温で１時間攪拌した。この溶液を８個のマイクロウェーブ容器（約６ｍＬ／容器）に移し；各容器をマイクロウェーブで個々に１４０℃に１０分加熱した、溶液をプールし、２００ｍＬのＥｔＯＡｃおよび３−（ジメチルアミノ）−１,２−プロパンジオール（３．６ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）で希釈し、常温で１４時間攪拌した。シリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（３：１））を用いるクロマトグラフィーにより粗製物を精製して所望の生成物（３．４ｇ、３８％）明黄色の油状物として得た。
【０５０９】
パートＥ
【化４４４】
2008503489.tif 000455
２５８（３．４ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の常温のＭｅＯＨ溶液（２０ｍＬ）に１：１ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（８ｍＬ）を５分間で４回に分けて加えた。この溶液を１時間攪拌すると、ＴＬＣは出発物質の消失を示した。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍＬ）を激しく攪拌しながら３０分に５回に分けて加えた。層を分離し、水層をＤＣＭ（３ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物をＮａＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２５：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製し、所望の生成物（２．４５ｇ、８９％）を黄色の固体として得た。
【０５１０】
パートＦ
【化４４５】
2008503489.tif 000456
（＋）−イソピノカンフェイルアミン（０．２ｍｍｏｌ）を室温にて０．３ｍＬのＤＣＭに溶解し、トリメチルアルミニウム（２．０Ｍ （ヘキサン中）、０．２ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を１０分攪拌した。２５９（０．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（０．２ｍ）を加え、反応物を１６時間攪拌した。この溶液を１５ｍＬの飽和ロッシェル塩水溶液でで希釈した。この混合物を二相性の混合物が現れるまで２時間攪拌した。水層を分離し、ＤＣＭ（２ｘ１５ｍＬ）で抽出し、集めた有機抽出物を水（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過して減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー用いて精製し、所望の生成物（６０％）を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ６３５．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５１１】
実施例１７８
【化４４６】
2008503489.tif 000457
２６０
【化４４７】
2008503489.tif 000458
化合物２５３（２．１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液を、Ｐａｒｒ水素化分解装置用に設計された厚手のガラス容器に加えた後、メタノール（２０ｍＬ）中の水酸化パラジウム（８５０ｍｇ）の懸濁液を加えた。この容器を水素化分解装置にセットし、減圧および水素ガスを用いて一連のガスエバキュレーションおよび水素パージサイクルに付して溶媒中の酸素を除去した。容器を６０ｐｓｉの水素ガスで１５時間振盪した。濾過により触媒を除去し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗製物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３０：１、２０：１次いで１０：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物（１．１ｇ、６６％）を明黄色の泡状物として得た。
【０５１２】
【化４４８】
2008503489.tif 000459
２６１（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびベンジルイソシアネート２６２（７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を０．３ｍＬの無水トルエンと混合し、９℃に１時間加熱した。この溶液を常温に冷却し、減圧濃縮し；粗製物を４０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物（１０ｍｇ、３３％）を淡黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ６３４．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５１３】
実施例１７９
【化４４９】
2008503489.tif 000460
２６３
【化４５０】
2008503489.tif 000461
化合物２６３は、２６２の代わりに２６４を用い、実施例１８９に記載の方法にしたがって合成した（収率３６％）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ６５０．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５１４】
実施例１８０
【化４５１】
2008503489.tif 000462
２６４
【化４５２】
2008503489.tif 000463
化合物２６４は、２６２の代わりに２６５を用い、実施例１８９に記載の方法にしたがって合成した（収率３４％）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ６７３．５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５１５】
実施例１８１
【化４５３】
2008503489.tif 000464
２６６
【化４５４】
2008503489.tif 000465
化合物２６６は、２２２の代わりに２６７を用い、実施例１８９に記載の方法にしたがって合成した（収率３０％）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ６６４．５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５１６】
実施例１８２
【化４５５】
2008503489.tif 000466
２６８
【化４５６】
2008503489.tif 000467
化合物２６８は、２６２の代わりに２６９を用い、実施例１８９に記載の方法にしたがって合成した（収率３５％）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ５７４．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５１７】
実施例１８３
【化４５７】
2008503489.tif 000468
２７０
【化４５８】
2008503489.tif 000469
ヨウ化アリール８２（０．０３ｍｍｏｌ）。ボロン酸２７１（０．０３ｍｍｏｌ）。ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）2、１：１ＤＣＭ付加体（０．００６ｍｍｏｌ）。炭酸セシウム（０．０３ｍｍｏｌ）を常温にて４：１ＴＨＦ−Ｈ2Ｏ（０．３ｍＬ）と混合した。次いで、この混合物を脱気（凍結／ポンプ／解凍Ｘ３）した。次いでこれを５０℃に１２時間加熱した。反応混合物を５０℃にて減圧濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製してビアリールを得た（収率７５％）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ５５０．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５１８】
実施例１８４
【化４５９】
2008503489.tif 000470
２７２
パートＡ
【化４６０】
2008503489.tif 000471
２７３（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）。アルキルクロリド２７４（２ｇ、１４ｍｍｏｌ）。水酸化セシウム（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）。ＫＩ（１つの結晶）。および４Åモレキュラー・シーブ（５００ｍｇ）を１．５ｍＬの無水ＤＮＦと混合した。この混合物を５０℃に２４時間加熱した。これを常温に冷却し、１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。濾過により固体を除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２５：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製してビアリール（８．５ｍｇ、２％）を淡黄色の固体として得た。
【０５１９】
パートＢ
【化４６１】
2008503489.tif 000472
８２（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）。２７５（８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）。ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）2、１：１ＤＣＭ付加体（５ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）。炭酸セシウム（９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を常温にて４：１ＴＨＦ−Ｈ2Ｏ（０．３ｍＬ）と混合した。次いで、この混合物を脱気（減圧／アルゴンでパージ３ｘ）し、５０℃に１２時間加熱した。反応混合物を５０℃で減圧濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１５：１ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）により精製して２７２（５ｍｇ、３１％）を淡黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ５９３．６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５２０】
実施例１８５
【化４６２】
2008503489.tif 000473
２７６
【化４６３】
2008503489.tif 000474
化合物２７７は、２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルプロパンアミンの代わりに２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルエタンアミンを用い、実施例１８４のパートＡに記載の方法にしたがって合成した。
化合物２７６は、実施例１８４に記載の方法にしたがって合成した（収率３８％）ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ５７９．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５２１】
実施例１８６
【化４６４】
2008503489.tif 000475
２７８
【化４６５】
2008503489.tif 000476
化合物２７９は、２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルプロパンアミンの代わりに４−（２−クロロエチル）モルホリンを用い、実施例１８４のパートＡに記載の方法にしたがって合成した。化合物２７８は、２７５の代わりに２７９を用い、実施例１８４に記載の方法にしたがって合成した（収率２３％）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ６２１．５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５２２】
実施例１８７
【化４６６】
2008503489.tif 000477
２８０
【化４６７】
2008503489.tif 000478
化合物２９０は、ボロン酸２７１の代わりにボロン酸エステル２８１を用い、実施例１８３に記載の方法にしたがって合成した（収率１５％）  
【０５２３】
実施例１８８
【化４６８】
2008503489.tif 000479
２８２
【化４６９】
2008503489.tif 000480
化合物８２は、ボロン酸２７１の代わりにボロン酸エステル２８１を用い、実施例１８３に記載の方法にしたがって合成した（収率７０％）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ６５０．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５２４】
実施例１８９
【化４７０】
2008503489.tif 000481
２８３
【化４７１】
2008503489.tif 000482
化合物８２は、ボロン酸２７１の代わりにボロン酸エステル２８４を用い、実施例１８３に記載の方法にしたがって合成した（収率４７％）。
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ５７９．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５２５】
実施例１９０
【化４７２】
2008503489.tif 000483
２８５
パートＡ
【化４７３】
2008503489.tif 000484
１５（１ｍｍｏｌ）を無水ＤＮＦ（１ｍＬ）に加え、次いでＴＢＳＣｌ（１．６ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２．０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液をアルゴン下で８時間攪拌した。次いで、水（５ｍＬ）を加え、水層を分離してＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ１０ｍＬ）。有機抽出物をプールし、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し２８６（９８％）を得た。
【０５２６】
パートＢ
【化４７４】
2008503489.tif 000485
化合物２８８は、ボロン酸２８７をボロン酸２７１の代わりにを用い、実施例１８３に記載の方法にしたがって合成した（収率５６％）。
【０５２７】
パートＣ
【化４７５】
2008503489.tif 000486
２８８（０．３３ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．６８ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ジメチルアミン（ＴＨＦ１ｍＬ中２Ｍ）を室温で加えた。この溶液を１４時間攪拌した。これを水／ＥｔＯＡｃ（１：１、２００ｍＬ）の間に分離し、分離した有機層をＨ2Ｏ（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、集めた水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した（２ｘ５０ｍＬ）。集めた有機抽出物をＭｇＳＯ4で一晩乾燥し、濾過し、減圧濃縮して残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ、次いで２：１ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）で精製して所望の生成物を褐色の半固体として得た（Ｒｆ＝０．４、４：１ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、６７ｍｇ、２０％）。
【０５２８】
パートＤ
【化４７６】
2008503489.tif 000487
アミン（３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を０．３ｍＬのＤＣＭに溶解し；室温でトリメチルアルミニウムヘキサン溶液（２．０Ｍ、０．１ｍＬ）を加えた；この溶液を室温で１０分間攪拌し；ラクトン２８９（５６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（０．２ｍ）を加えた；反応を室温に１６時間維持した。これを１５ｍＬで希釈し；飽和酒石酸カリウムナトリウム（ロッシェル塩）水溶液（１５ｍＬ）を一度に加えた。この混合物を、透明な二層混合物が得られるまで室温で激しく２時間攪拌した。分離した水層をＤＣＭ（２ｘ１５ｍＬ）で抽出し；集めた有機相を水で洗浄し（１５ｍＬ）。ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮した。残留物をＳＧＣ（１：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）を用いて精製し、所望の生成物（４０ｍｇ、５６％）を淡黄色の油状物として得た。
【化４７７】
2008503489.tif 000488
化合物２９０は、ボロン酸２７１の代わりにボロン酸エステル２８１を用い、実施例１８３に記載の方法にしたがって合成した。
【０５２９】
実施例１９１
【化４７８】
2008503489.tif 000489
２８２
【化４７９】
2008503489.tif 000490
化合物８２は、ボロン酸２７１の代わりにボロン酸エステル２８１を用い、実施例１８３に記載の方法にしたがって合成した（収率７０％）ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ６５０．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５３０】
実施例１９２
【化４８０】
2008503489.tif 000491
２８３
【化４８１】
2008503489.tif 000492
化合物８２は、ボロン酸２７１の代わりにを用い、ボロン酸エステル２８４を用い、実施例１８３に記載の方法にしたがって合成した（収率４７％）。
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ５７９．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５３１】
実施例１９３
【化４８２】
2008503489.tif 000493
２８５
パートＡ
【化４８３】
2008503489.tif 000494
アルコール１５（０．４ｇ、１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に加え、次いでＴＢＳＣｌ（０．２４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．１３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液をアルゴン下で８時間攪拌した。次いで、水（５ｍＬ）を加え、水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ１０ｍＬ）。有機抽出物をプールし、乾燥（ＭｇＳＯ4）。濾過して減圧濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｅｔ2Ｏ／ＣＨ2Ｃｌ2、１：２９）により精製し２８６（４．９ｇ、９８％）を得た。
【０５３２】
パートＢ
【化４８４】
2008503489.tif 000495
化合物２８８は、ボロン酸２７１の代わりにボロン酸２８７を用い、実施例１８３に記載の方法にしたがって合成した（収率５６％）
【０５３３】
パートＣ
【化４８５】
2008503489.tif 000496
２８８（０．３３ｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．６８ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液にジメチルアミン（１ｍＬｉｎａＴＨＦ２Ｍ溶液１ｍＬ中、３．１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で１４時間攪拌した。水／ＥｔＯＡｃ（１：１、２００ｍＬ）で希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を水で洗浄し（２ｘ５０ｍＬ）。乾燥（ＭｇＳＯ4）。濾過して減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃ、２：１）により精製して２８９（６７ｍｇ、２０％）を褐色の半固体として得た。
【０５３４】
パートＤ
【化４８６】
2008503489.tif 000497
（＋）イソピノカンフェイルアミン（３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（０．３ｍＬ）溶液にＡｌＭｅ3（ヘキサン中の２Ｍ溶液０．１ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間攪拌した後、ＣＨ2Ｃｌ2（０．２ｍＬ）中のラクトン２８９（５６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を１６時間攪拌した。反応を飽和ロッシェル塩水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、透明な二相混合物が現れるまで室温で２時間激しく攪拌した。水層を分離し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し（２ｘ１５ｍＬ）。集めた有機抽出物を水で洗浄し（１５ｍＬ）。乾燥（ＭｇＳＯ4）。濾過して減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）を用いて精製し、２９０（４０ｍｇ、５６％）を淡黄色の油状物として得た。
【０５３５】
パートＥ
【化４８７】
2008503489.tif 000498
Ｐｄ／Ｃの固体試料（１．５ｍｇ）をアルゴン下で２９０（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．４ｍＬ）溶液に一度に加えた。この混合物を室温にて１５時間水素ガス（１ａｔｍ）で処理した。固体を濾過により除去し、濾液を減圧濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製して２８５（８ｍｇ、６３％）を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ６０９．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５３６】
実施例１９４
【化４８８】
2008503489.tif 000499
２９１
【化４８９】
2008503489.tif 000500
化合物２６１（３ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）。塩化アシル２９２（１．２μＬ、０．０１２ｍｍｏｌ）。ＤＭＡＰ（１個の結晶）。およびＥｔ3Ｎ（０．０１２ｍｍｏｌ）を室温にてＣＨ2Ｃｌ2（０．２ｍＬ）と混合した。この溶液を２０時間攪拌し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ、３０：１）により精製し、２９１（２ｍｇ、５８％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ５７２．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５３７】
実施例１９５
【化４９０】
2008503489.tif 000501
２９３
【化４９１】
2008503489.tif 000502
アミン２６１（３ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（０．２ｍＬ）の溶液にメタンスルホニルクロリド（２．６ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）。ＤＭＡＰ（１個の結晶）。およびジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍｇ、２μＬ、０．０１２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を２０時間攪拌し、減圧濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィーにより精製し２９３（１．２ｍｇ、３７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ５７９．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５３８】
実施例１９６
【化４９２】
2008503489.tif 000503
２９４
パートＡ
【化４９３】
2008503489.tif 000504
ヨウ化アリール１５（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）。ボロン酸（４６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）。Ｅｔ3Ｎ（７７ｍｇ、０．１１ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）。Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（４ｍｇ、２ｍｏｌ％）の混合物にＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物をほぼ均一になるまで８０℃にて１０分間加熱した。次いでこれをマイクロウェーブオーブン中１２０℃に３０分間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ、６０：１〜１０：１）により精製し２９５（８６ｍｇ、８４％）を淡黄色の油状物として得た。
【０５３９】
パートＢ
【化４９４】
2008503489.tif 000505
（＋）イソピノカンフェイルアミン（３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（０．４ｍＬ）溶液に、ＡｌＭｅ3（ヘキサン中２Ｍ溶液４２μＬ、０．０４２ｍｍｏｌ）を加え、１０分間攪拌した。ラクトン２９５（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（０．４ｍＬ）溶液を加えて反応物を１時間攪拌した。この溶液をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、飽和Ｒｏｃｈｅｌｌ塩水溶液（２５ｍＬ）を添加することによりクエンチした。この溶液を２相が透明になるまで２時間激しく攪拌し、層を分離した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過して減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ、４０：１〜１５：１）により精製して２９４（３ｍｇ、２７％）を半固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ５５０．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５４０】
実施例１９７
【化４９５】
2008503489.tif 000506
２９６
【化４９６】
2008503489.tif 000507
アミン２６１（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．２ｍＬ）溶液にジイソプロピルカルボジイミド２９７（２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１１０℃に１２時間加熱した。この溶液を常温に冷却し、水（０．５ｍＬ）で希釈し、水相を分離し、ＥｔＯＡｃ（０．５ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過して減圧濃縮し、油状物を得た。この油状物を、２０％アセトニトリル／０．１％炭酸水素アンモニウムを含有する水を含有する逆相クロマトグラフィーＣ１８カラムにより精製して２９６（１．５ｍｇ、２４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ６２７．４（Ｍ＋Ｈ）+．
【０５４１】
実施例１９８
【化４９７】
2008503489.tif 000508
２９８
化合物２９８は、４−アセトアミドフェニルボロン酸の代わりに４−（メチルスルホンアミド）フェニルボロン酸を用い、実施例１８３に記載の方法にしたがって合成した（収率７８％）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ５８６．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５４２】
実施例１９９
【化４９８】
2008503489.tif 000509
２９９
化合物２９９は、１８９の代わりにプロピルアミンを用い、実施例１４８に記載の方法にしたがって合成した（収率５０％）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ５７８．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５４３】
実施例２００
【化４９９】
2008503489.tif 000510
【化５００】
2008503489.tif 000511
化合物３００−３３９は、実施例１４９に記載の方法にしたがって合成した。化合物３００−３３９のＭＳデータを以下の表に示す。
2008503489.tif 000512
【０５４４】
実施例２０１
【化５０１】
2008503489.tif 000513
【化５０２】
2008503489.tif 000514
【化５０３】
2008503489.tif 000515
【化５０４】
2008503489.tif 000516
化合物３４０−４１３は、実施例１４９に記載の方法にしたがって合成した。化合物３４０−４１３のＭＳデータを以下の表に示す。
2008503489.tif 000517
【０５４５】
実施例２０２
【化５０５】
2008503489.tif 000518
【化５０６】
2008503489.tif 000519
【化５０７】
2008503489.tif 000520
化合物４１４−４４０実施例１４９に記載の方法にしたがって合成した。化合物４１４−４４０のＭＳデータを以下の表に示す。
2008503489.tif 000521
【０５４６】
実施例２０３
【化５０８】
2008503489.tif 000522
【化５０９】
2008503489.tif 000523
化合物４４１−４７６実施例１４９に記載の方法にしたがって合成した。化合物４４１−４７６のＭＳデータを以下の表に示す。
2008503489.tif 000524
【０５４７】
実施例２０４
【化５１０】
2008503489.tif 000525
【化５１１】
2008503489.tif 000526
化合物４７７−４９７を実施例１４１に記載の方法にしたがって合成した。化合物４７７−４９７のＭＳデータを以下の表に示す。
2008503489.tif 000527
【０５４８】
実施例２０５
【化５１２】
2008503489.tif 000528
【化５１３】
2008503489.tif 000529
以下の方法にしたがって化合物５５４を合成した：
アルデヒド５５４（６０ｍｇ、１当量）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）の溶液を攪拌棒およびイソプレン（１７０μＬ、１５当量）とともにバイアルに入れ、２．７Ｍリン酸塩緩衝液（２２５μＬ、４．５当量）。およびＮａＣｌＯ2溶液（４９０μＬ、３．６当量）を加えた。反応物を室温で２時間攪拌した。水（３０ｍＬ）を加え、得られた溶液を６ＭＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。次いで、この溶液をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した（３ｘ１５ｍＬ）。有機層を集め、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して白色の泡状物７４ｍｇを得、これをさらに精製することなく上記反応に使用した。
【０５４９】
化合物４９８−５１１は、実施例１７０に記載の方法にしたがって合成した。化合物４９８−５１１のＭＳデータを以下の表に示す。
2008503489.tif 000530
【０５５０】
実施例２０６
【化５１４】
2008503489.tif 000531
化合物５１２−５２８は、実施例１４９および実施例１７７のパートＦに記載の方法にしたがって合成した。化合物５１２−５２８のＭＳデータを以下の表に示す。
2008503489.tif 000532
【０５５１】
実施例２０７
【化５１５】
2008503489.tif 000533
【化５１６】
2008503489.tif 000534
化合物５２９−５４４は、実施例１４９および実施例１７７のパートＦに記載の方法にしたがって合成した。化合物５２９−５４４のＭＳデータを以下の表に示す。
2008503489.tif 000535
【０５５２】
実施例２０８
【化５１７】
2008503489.tif 000536
５５３
パートＡ
【化５１８】
2008503489.tif 000537
４−ｈｅｐｔａｎａｌ（３．２ｇ）のＭｅＯＨ−ＴＨＦ（３：１、１６ｍＬ）の溶液にヒドロキシルアミンハイドロクロライド（２．６ｇ、４ｍＬ）の溶液を一度に加えた。６ＮＫＯＨを加えてｐＨ９に調整し、室温で１時間攪拌した後、ＴＬＣによりアルデヒドの消失が観察された。ＮａＢＨ３ＣＮ（３．６ｇ、２当量）の添加が完了したら、ＭｅＯＨ（２０％Ｖ／Ｖ）中のＨＣｌを用いてこの溶液のｐＨを２〜３に調整し、この溶液を一晩攪拌した。次いで、この溶液のｐＨを２ＮＫＯＨを用いて１１に調整した。層を分離し水層をＣＨ2Ｃｌ2（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、集めた有機抽出物を乾燥、濾過して減圧濃縮し、所望のヒドロキシルアミンを白色の液体として得た（３ｇ）。
【０５５３】
パートＢ
【化５１９】
2008503489.tif 000538
ヒドロキシルアミン（０．９ｇ）およびグリオキシル酸メチルエステル（０．６ｇ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解した。この混合物を１２０℃に３時間加熱した。次の工程のために混合物６ｍＬに濃縮した。
【０５５４】
パートＣ
【化５２０】
2008503489.tif 000539
ニトロンエステル（０．４ｇ、２ｍｍｏｌ）およびＴＢＳアリルアルコール（０．５ｇ、２ｍｍｏｌ）およびチタニウムイソプロポキシド（０．９ｇ、３ｍｍｏｌ）をマイクロウェーブ反応バイアルに入れた。この混合物をマイクロウェーブ内で１４０℃に１５分間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。次いで、混合物を水、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）により部分的に純粋な生成物３００ｍｇを得た。
【０５５５】
パートＤ
【化５２１】
2008503489.tif 000540
イソオキサゾリジンをＴＨＦ（１４ｍＬ）に溶解した。６ＮのＨＣｌ（１ｍＬ）を加え混合物を室温で１．５時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍｌ）で希釈し層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、集めた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、濾過および濃縮し、所望の生成物０．２ｇを得た。
【０５５６】
パートＥ
【化５２２】
2008503489.tif 000541
イソピノカンフェイルアミン（０．６ｇ、４ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍｌ）に溶解し、Ａｌ（Ｍｅ）3（２Ｍ、４ｍｍｏｌ）をこの溶液に滴加した。この溶液を室温で２０分間攪拌した。得られたラクトン（０．７ｇ、３ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）に溶解し、得られた溶液をゆっくりとアミンとＡｌ（Ｍｅ）3の溶液に加えた。反応混合物を室温で１２時間攪拌した後、ＣＨ2Ｃｌ2（６０ｍＬ）で希釈した。Rochelle's塩の飽和溶液（５ｍＬ）を加え、２つの層を室温で２時間攪拌した。有機層を水層から分離し、および水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）。濾過し、濃縮して粗製物４００ｍｇを得た。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物２６０ｍｇを得た。
【０５５７】
パートＦ
【化５２３】
2008503489.tif 000542
２−メチル−２−プロパノール（６ｍＬ）中の５５８（０．２５ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（３ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１ｍＬ）を加え、ＮＭＯ（０．１ｇ、１．５当量）を加え、ＯｓＯ4（０．３７ｍｌ、２−メチル−２−プロパノール中２．５％溶液）を滴加した。１．５時間後、反応混合物３ｍＬに濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2、ブラインおよび１０％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3溶液で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2（２ｘ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濃縮して白色の泡状物を得た。この物質を次の工程に直接用いた。
上記で得た灰白色の泡状物を１０：１ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（６ｍＬｓＴＨＦ、０．６ｍＬＨ2Ｏ）に溶解した。過ヨウ素酸ナトリウム（０．１９ｇ）を混合物に一度に加えた。室温で１２時間攪拌した。次いで反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2、ブラインおよび１０％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3溶液で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2（２ｘ）で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して灰白色の泡状物を得た。粗製物をカラム（シリカ：２０ｇＳＧ６０、溶媒：８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して０．１２ｇの白色の固体の生成物を得た。
【０５５８】
パートＧ
【化５２４】
2008503489.tif 000543
５６０（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、Ｎ1、Ｎ1−ジメチルエタン−１,２−ジアミン（０．０３０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３．５時間攪拌した。ＮａＢＨ4（０．０１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応物をさらに２時間攪拌した。酢酸（１０μＬ）を加えて反応をクエンチし、反応溶液を０．５ｍＬに濃縮した。次いで、混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3を加え、混合物をＣＨ2Ｃｌ2（２ｘ）で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して所望の生成物（１００ｍｇ）を得た。
【０５５９】
パートＨ
【化５２５】
2008503489.tif 000544
５６１（１５ｍｇ）を無水ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、シクロヘキサンカルバルデヒド（７ｍｇ）を加えた。この溶液を１５分間攪拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１７ｍｇ）を反応混合物に加えた。１時間後、メタノール（０．５ｍＬ）を反応混合物に加え、この溶液を塩基性（炭酸水素アンモニウム−アセトンニトリル）グラジェントを用いてＨＰＬＣで直接精製した。所望の画分を集め、凍結し、凍結乾燥して７ｍｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ５６５．７５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５６０】
実施例２０９
【化５２６】
2008503489.tif 000545
化合物５４５−５５１は、実施例２０７に記載の方法にしたがって合成した。化合物５４５−５５１のＭＳデータを以下の表に示す。
2008503489.tif 000546
【０５６１】
実施例２１０
【化５２７】
2008503489.tif 000547
５６２
パートＡ
【化５２８】
2008503489.tif 000548
３−ニトロベンジルアルデヒド（２０ｇ）のＭｅＯＨ−ＴＨＦ（３：１、４００ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン（６０ｍＬの水中１３ｇ）の水溶液を一度に加えた。ＫＯＨ（６Ｎ）でＰＨを１１に調整し、室温で２時間攪拌し、ＮａＢＨ3ＣＮ（１７ｇ、２当量）を加え、ＭｅＯＨ（２０Ｖ／Ｖ）中のＨＣｌを用いて溶液をｐＨ２〜３まで酸性化した。反応の間、反応溶液のｐＨを少量のメタノール性ＨＣｌ溶液を添加することによりｐＨ３に維持した。混合物を１２時間攪拌した。メタノール性ＨＣｌ溶液を加えてｐＨを３に保った。さらに８時間後、この溶液をＫＯＨ（２Ｎ）水溶液でｐＨ１１に塩基性化し、ＣＨ2Ｃｌ2（３回）で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮して５６４（２０ｇ、９１％）を得た。
【０５６２】
パートＢ
【化５２９】
2008503489.tif 000549
５６４（７ｇ）およびグリオキシル酸エステル（４ｇ）を１００ｍＬのトルエンに溶解した。この混合物を攪拌しながら１２０℃に加熱した。３時間後、溶媒留去して１５ｍＬとした。この溶液をパートＣに直接用いた。
【０５６３】
パートＣ
【化５３０】
2008503489.tif 000550
５６５（５ｍＬ、パートＡで調製）の溶液をマイクロウェーブチューブに入れた。アリルアルコール（１ｇ）およびＴｉ（ＯｉＰｒ）4（２ｇ）を加えた。次いで、マイクロウェーブチューブを１４０℃に１５分間加熱し、混合物を室温に冷却した。粗製の混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中０％ＥｔＯＡｃ）により精製し０．８ｇの５６６を得た。
【０５６４】
パートＤ
【化５３１】
2008503489.tif 000551
５６６（１ｇ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。反応溶液をＮ2でパージし、パラジウム炭素（１０％、０．７ｇ）を加え、およびＨ2の充満したバルーンを反応フラスコに取り付けた。反応物を室温で４５分間攪拌した後、混合物をセライトのショートプラグで濾過した。セライトプラグをＥｔＯＡｃで２回洗浄した。有機の溶液を集め、濃縮して粗製物０．９ｇを得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン、ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）に付して０．８ｇの５６６を得た。
【０５６５】
パートＥ
【化５３２】
2008503489.tif 000552
ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート（３００ｍｇ）をＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）に溶解した。ピリジン（０．１ｍｌ）を反応溶液に加えた。得られた白色のスラリーを０℃に冷却し、５６６（４５０ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）溶液を一度に加えた。反応混合物を室温で１４時間攪拌した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮し、粗製の５６７（０．６５ｇ）を得た。この物質をさらに精製することなくパートＥに使用した。
【０５６６】
パートＥ
【化５３３】
2008503489.tif 000553
５６７（２０ｍｇ）をＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）に溶解した。５６８（１０ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（１０μｌ）を反応溶液に加えた。この溶液を室温で１２時間攪拌した。次いで、この溶液を濃縮し、１ｍＬの乾燥ＴＨＦに再溶解した。ＨＦ／ｐｙｒ（１５０μｌ）を加え、混合物を室温で１．５時間攪拌した。ＴＭＳＯＭｅ（１．５ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、混合物を濃縮した。粗製物をＨＰＬＣを用いて精製し、所望の生成物を得た。５６９（１５ｍｇ）。
【０５６７】
パートＦ
【化５３４】
2008503489.tif 000554
イソピノカンフェイルアミン（５ｍｇ）を無水ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）に溶解した。ＡｌＭｅ3（２Ｍ、２０μｌ）を反応溶液に滴加した。この混合物を室温で２０分間攪拌し、５６９（７ｍｇ、無水ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中）の溶液をゆっくりと反応溶液に加えた。反応混合物を室温で１２時間攪拌した後、ＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）で希釈した。Ｒｏｃｈｅｌｌｅ’ｓ塩の飽和水溶液（５ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。有機層を水層から分離し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して粗製物（１０ｍｇ）を得た。粗製物をＨＰＬＣにより精製して５６２（３ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ６０２．４５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５６８】
実施例２１１
【化５３５】
2008503489.tif 000555
【化５３６】
2008503489.tif 000556
化合物５７０−５７７は、実施例２０８に記載の方法にしたがって合成した。化合物５７０−５７７のＭＳデータを以下の表に示す。
2008503489.tif 000557
【０５６９】
実施例２１２
【化５３７】
2008503489.tif 000558
５７８
パートＡ
【化５３８】
2008503489.tif 000559
炭酸水素ナトリウム（２００ｍｇ）。２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルエタンアミン（２００ｍｇ）を５６６（２００ｍｇ）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）溶液にＮ2下で加えた。反応混合物を６０℃にて１４時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮し、粗製物３００ｍｇを得た。粗製物をＨＰＬＣを用いて精製し、５６８（２０ｍｇ）および５６７（９０ｍｇ）を得た。
【０５７０】
パートＢ
【化５３９】
2008503489.tif 000560
５７９（１５ｍｇ）。フェニルアセトアルデヒド（１１ｍｇ）。およびＮａＨＢ（ＯＡｃ）3（２０ｍｇ）を無水ＴＨＦＮ2下に溶解した。混合物を室温で２０時間攪拌した。次いで、反応溶液をＨＰＬＣで直接精製して５７８（４ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））６０７．７４ｍ／ｅ  （Ｍ＋Ｈ）+。
【０５７１】
実施例２１３
【化５４０】
2008503489.tif 000561
５８１
【０５７２】
化合物５８１を、フェニルアセトアルデヒドの代わりに３−フェニルプロパノールを用い、実施例２１０に記載の方法にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ６２１．４４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５７３】
実施例２１４
【化５４１】
2008503489.tif 000562
５８２
【０５７４】
化合物５８２を、２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルエタンアミンの代わりに３−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルプロパンアミンを用い、実施例２１０に記載の方法にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ５１７．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５７５】
実施例２１５
【化５４２】
2008503489.tif 000563
５８３
【０５７６】
化合物５８３を、２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルエタンアミンの代わりに３−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルプロパンアミンを用い、実施例２１０に記載の方法にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ６０２．４３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５７７】
実施例２１６
【化５４３】
2008503489.tif 000564
2008503489.tif 000565
【０５７８】
実施例２１７
様々な本発明化合物について、Ｂｃｌ−２およびＢｃｌ−ｘＬ結合親和性解析のデータを以下に示す。“＊＊＊＊"はＫｉが＜０．８μＭ、“＊＊＊"はＫｉが０．８〜６μＭ、“＊＊"はＫｉが６〜５０μＭ、“＊"はＫｉが＞５０μＭであることを示す。“†"Ｋｉが＞１００μＭ、および“††"はＫｉが＞２００μＭであることを示す。“ＮＤ"は数値が測定されなかったことを示す。
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【０５７９】
実施例２１８
ＲＬヒト濾胞性リンパ腫細胞系に関する細胞毒性データ
１）９６ウェルプレートを用い、化合物をＤＭＳＯ中９ｍＭから４μＭに段階希釈した。
２）３０、０００細胞／ウェルを含有する媒体１５０μＬにサンプルを３１０倍に希釈し、最終ＤＭＳＯ濃度０．３％、各化合物の濃度範囲を２９μＭ〜０．０１３μＭとし、アッセイプレートを調製した。
３）プレートを３７℃、５％ＣＯ2にて７２時間インキュベーションした。
４）７２時間後、アラマーブルー試薬を各ウェルに加え、プレートを製造者のマニュアルにしたがって読み取った。
ＲＬ細胞についてのインビトロ細胞毒性について様々な本発明化合物のデータを以下に示す。“＊＊＊"はＩＣ５０が＜２μＭ、“＊＊"はＩＣ５０が２〜５μＭ、および“＊"はＩＣ５０が＞５であることを示す。“ｎｄ"は数値が測定されなかったことを示す。
2008503489.tif 000572
2008503489.tif 000573
【０５８０】
実施例２１９
ヒト膵癌細胞系パネルを用いた細胞死アッセイ
１）９６ウェルプレートにて、化合物をＤＭＳＯ中に段階希釈した（９ｍＭストックから終濃度０．００４ｍＭ）。
２）１０、０００細胞／ウェルを含有する媒体（３μＭカンプトセシンありまたはなし）１５０μＬに化合物を３１０倍に希釈し、最終ＤＭＳＯ濃度０．３％および各化合物についての化合物濃度範囲２９μＭ〜０．１３μＭとし、アッセイプレートを調製した。
３）アッセイプレートを３７℃、５％ＣＯ2にて７２時間インキュベーションした。
４）７２時間後、製造者のマニュアルにしたがってヨウ化プロピジウムおよびヘキスト色素を各ウェルに加えた。
５）プレートを、波長Ｅｘ５６０／Ｅｍ６５０（ヨウ化プロピジウム）およびＥｘ３６０／Ｅｍ４６５（ヘキスト）で蛍光顕微鏡上に造影した。
６）ＭｅｔａＭｏｒｐｈ画像ソフトを用い、各領域において、ヨウ化プロピジウム染色細胞（死細胞）の数をヘキスト染色細胞（全細胞）の数で割り、これに１００をかけることにより、細胞死の百分率を求めた。
様々な本発明の化合物についてのＰａｎｃ１インビトロ細胞データを以下に示す。“＊＊＊＊"は、ＩＣ５０が＜１．３μＭ、“＊＊＊"は、ＩＣ５０が１．３〜１．８μＭ、“＊＊"は、ＩＣ５０が１．８〜２．５μＭ、“＊"は、ＩＣ５０が＞２．５μＭで有ることを示す。“ｎｄ"は数値が測定されなかったことを示す。
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2008503489.tif 000575
【０５８１】
実施例２１７
インビボ解析
雌性ＳＣＩＤ／ＮＯＤマウスのヒトヒト濾胞性リンパ腫細胞系ＲＬ異種移植片において実施例１６６の化合物２２１の効果を試験した。この試験でＳＣＩＤ／ＮＯＤ雌性マウスにＲＬ細胞（１：１ｍａｔｒｉｎｇｅｌ中２ｘ１０6細胞）を皮下移植した。平均の腫瘍サイズが１５０ｍｍ3に達したら、マウスを、以下の投与レジメを用いてビークルかまたは試験化合物のいずれかを投与する処置群（Ｎ＝８／群）に無作為に振り分けた。試験物質またはビークルを、１０秒間に約０．１ｍＬにて尾静脈から静脈内（ＩＶ）投与した。３８日後にマウスを屠殺し、腫瘍体積を比較した。
マウス：雌性ＳＣＩＤ／ＮＯＤマウスｎ＝８／群
投与群：
１．  化合物２２１５０ｍｇ／ｋｇｉ．ｖ．（３日連続ＭＴＷ）
２．  化合物２２１５０ｍｇ／ｋｇｉ．ｖ．（一日おきＭＷＦ）
３．  化合物２２１５０ｍｇ／ｋｇｉ．ｐ．（毎日７ｘ／週ＭＴＷＲＦＳＳｕ）
４．  ビークルｉ．ｖ．（３日連続ＭＴＷ）
ビークル：１０％シクロデキストリン（０．１ＭＮａＰｈＯ3ｐＨ６．０中）
投与スケジュール：
Ｍ月曜日
Ｔ火曜日
Ｗ水曜日
Ｒ木曜日
Ｆ金曜日
Ｓ土曜日
Ｓｕ日曜日
薬物投与：化合物２２１（ｐＨ６．８）を尾静脈からｉ．ｖ．投与するかまたは腹腔内ｉ．ｐ．投与した（２０秒間に５ｍｌ／ｋｇまたは１２５−μＬ／２５ｇマウス）。
動物観察：マウスにヒト濾胞性リンパ腫細胞系ＲＬ（２ｘ１０6細胞１：１ｍａｔｒＩｇＥｌ）を、２５ゲージの針を用いて右後脚の背側に皮下（ＳＣ）接種した。腫瘍の平均体積が約１５０ｍｍ3に達したら、マウスをいずれか一つの処置群に無作為に振り分けた。マウスを４つの群（各群ｎ＝８マウス）に分けた。投与後３０分にマウスを注意深く監視し、臨床的な兆候について毎日観察した。腫瘍および体重を測定し週２回記録した。腫瘍の大きさをデジタル式のカリパスで週２回測定し、腫瘍体積を式（幅2×長さ）／２により求めた。ビークル群の腫瘍体積がＩＡＣＵＣガイドラインに達するまでマウスの観察を行った。
【０５８２】
試験期間：４週間またはビークル群の腫瘍サイズが３５００ｍｍ3に達するまでマウスに投与した。この時点で、生存マウスの５０％を安楽死させ腫瘍を取り出し、急速冷凍し−８０℃で保存した。残りの５０％は、再増殖および抗腫瘍応答の持続期間を評価するために用いた。
【０５８３】
記録：
投与後４時間：
一群につき４匹のマウスを屠殺
血液および腫瘍を採取
群：ビークル、（ＭＷＦ）ｉｖ、毎日ｉ．ｐ
投与後２４時間：
一群につき４匹のマウスを屠殺
血液および腫瘍を採取
群：ビークル、（ＭＷＦ）ｉｖ、毎日ｉ．ｐ
本発明化合物の生物学的活性解析の結果を図１に示す。
【０５８４】
参考文献の引用
本明細書において引用したすべての米国特許および米国特許出願公報は本明細書の一部を構成する。
【０５８５】
均等物
当業者は、通常の実験を用いるだけで、本明細書に記載した本発明の具体的な態様の多くの均等物を認識するまたは確認することができる。そのような均等物は請求の範囲に包含されると意図するものである。
【図面の簡単な説明】
【０５８６】
【図１】ＳＣＩＤ／ＮＯＤマウスにおけるＲＬ腫瘍異種移植片モデルにおける化合物２２１の有効性試験の結果を示す。
【図１】
2008503489.tif 000662
【国際調査報告】
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2008503489.tif 000664
2008503489.tif 000665
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