(57)【要約】  本発明は、高濃度の式（Ｉ）の化合物および少なくとも１種の医薬的に許容し得る補助剤を含む医薬組成物、癌などの過剰増殖疾患の処置のための単独の作用物質としての、または、他の抗癌治療との組み合わせにおけるその組成物の使用、および該組成物の製造方法に関する。【化１】2008531741.tif 000007
2008531741.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性物質として、組成物の少なくとも４０重量％の分量の４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、その溶媒和物、水和物、医薬的に許容し得る塩またはそれらの組合せ、および、少なくとも１種の医薬的に許容し得る補助剤を含む、医薬組成物。
【請求項２】
組成物の少なくとも５５重量％の分量の活性物質を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
活性物質が４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドのｐ−トルエンスルホン酸塩である、請求項１ないし請求項２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項４】
組成物の少なくとも５５重量％の分量の活性物質を含む、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
組成物の少なくとも７５重量％の分量の活性物質を含む、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項６】
４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドのｐ−トルエンスルホン酸塩が、少なくとも８０％、安定な多形Ｉで存在する、請求項３ないし請求項５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７】
組成物の少なくとも４０重量％の分量の活性物質、０ないし６０重量％の分量の充填剤、０ないし１５重量％の分量の崩壊剤、０ないし１５重量％の分量の結合剤、０ないし２重量％の分量の滑沢剤および０ないし５重量％の分量の界面活性剤を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
組成物の少なくとも５５重量％の分量の４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドのｐ−トルエンスルホン酸塩、０ないし６０重量％の分量の充填剤としての微結晶セルロース、０ないし１５重量％の分量の崩壊剤としてのクロスカルメロースナトリウム、０ないし１５重量％の分量の結合剤としてのヒプロメロース、０ないし２重量％の分量の滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウム、および０ないし５重量％の分量の界面活性剤としてのラウリル硫酸ナトリウムを含む、請求項１ないし請求項７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項９】
経口投与のための、請求項１ないし請求項８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１０】
固体の経口用投与形である、請求項１ないし請求項９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１１】
錠剤である、請求項１ないし請求項１０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１２】
即時放出錠剤である、請求項１ないし請求項１１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１３】
活性物質が微粉化されている、請求項１ないし請求項１２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１４】
組成物の６重量％以下の量の水を含む、請求項１ないし請求項１３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１５】
１種またはそれ以上の細胞毒、シグナル伝達阻害剤と、または、他の抗癌剤または抗癌療法と、並びに、それらの混合物および組合せと組み合わせた、請求項１ないし請求項１４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１６】
活性物質を少なくとも１種の医薬的に許容し得る補助剤と混和する、請求項１ないし請求項１４のいずれかに記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項１７】
ａ）活性物質および少なくとも１種の医薬的に許容し得る補助剤を湿式造粒し、
ｂ）顆粒を滑沢剤および場合により１種またはそれ以上のさらなる医薬的に許容し得る補助剤と混和し、
ｃ）混和後の顆粒を単独ユニットに再分割し、
ｄ）そして、段階ｃ）の生成物を、場合により１種またはそれ以上のさらなる医薬的に許容し得る補助剤で被覆する、
請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
段階ｃ）の生成物が、錠剤、カプセル剤またはサシェ剤である、請求項１６ないし請求項１７のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
段階ｃ）の生成物を、１種またはそれ以上のさらなる医薬的に許容し得る補助剤で被覆する、請求項１６ないし請求項１８のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
活性物質および少なくとも１種の医薬的に許容し得る補助剤を、造粒せずに混和し、直接打錠するか、または、カプセルもしくはサシェに充填する、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
活性物質単独または活性物質および少なくとも１種の医薬的に許容し得る補助剤を、乾式造粒法で処理し、次いで打錠するか、または、カプセルもしくはサシェに充填する、請求項１６に記載の方法。
【請求項２２】
哺乳動物の癌を含む過剰増殖障害を処置するための、請求項１ないし請求項１５のいずれかに記載の医薬組成物の使用方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、新規医薬組成物、および、癌などの過剰増殖障害の処置のための単独の作用物質としての、または、他の抗癌治療との組合せにおけるそれらの使用、並びにそれらの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ジアリールウレアは、当分野で知られているセリン−スレオニンキナーゼ阻害剤並びにチロシンキナーゼ阻害剤のクラスである（Smith et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 2775-2778, Lowinger et al., Clin. Cancer Res. 2000, 6(suppl.), 335, Lyons et al., Endocr.-Relat. Cancer 2001, 8, 219-225, Lowinger et al., Curr. Pharm. Design 2002, 8, 99-110）。オメガ−カルボキシアリールジフェニルウレアは、ＷＯ００／４２０１２およびＷＯ００／４１６９８に開示されている。特に、「ＢＡＹ４３−９００６」または４−｛４−［（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェノキシ｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドとも呼ばれる式（Ｉ）
【化１】
2008531741.tif 000003
のジフェニルウレアおよびその医薬的に許容し得る塩は、ｒａｆ、ＶＥＧＦＲ−２、ｐ３８およびＰＤＧＦＲキナーゼの強力な阻害剤である。これらの酵素は、全て、癌を含む過剰増殖疾患の処置のために関心のある分子標的である。従って、式（Ｉ）の化合物は、上述の疾患の処置用の医薬として使用される。
【０００３】
キナーゼ阻害剤に関して当分野で説明された進歩にも拘わらず、癌処置用の医薬の改良の必要性が残っている。特に、容易に摂取でき、従って患者のコンプライアンスを高める経口医薬組成物の改良の必要性が残っている。経口医薬組成物は、有効な治療のために十分な活性物質の血漿レベルをもたらさなければならない。これは、活性物質の溶解度と放出挙動に依存する。固体の医薬組成物の場合、溶解特性および化学および機械的安定性が重要である。高いコンプライアンスを支持するために、経口医薬組成物は、１日に３回より多く摂取される必要があるべきではなく、少なければ少ないほどよく、錠剤の場合、錠剤の寸法は、良好な嚥下を可能にするために大きすぎるべきではない。錠剤の寸法は、有効な治療に必要とされる活性物質の量および補助剤の量に依存する。補助剤のタイプおよび量は、製造方法との組み合わせにおいて、放出特性、哺乳動物における化合物のバイオアベイラビリティー、医薬組成物の製造方法の安定性および工業的適用性にとって本質的要素である。
【０００４】
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物の有効血漿レベルを達成するために１日３回より多く投与されなくてよい、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供することである。経口医薬組成物としての錠剤またはカプセル剤の場合、良好な嚥下を可能にするために大きすぎるべきではなく、同時に２個より多く摂取する必要がないべきである。
【発明の開示】
【０００５】
発明の説明
本発明は、高濃度の式（Ｉ）の化合物および少なくとも１種の医薬的に許容し得る補助剤を含む医薬組成物、癌などの過剰増殖疾患の処置のための単独の作用物質としての、または、他の抗癌治療との組み合わせにおけるその組成物の使用、および該組成物の製造方法に関する。
【０００６】
驚くべきことに、本発明による医薬組成物には、式（Ｉ）の化合物の良好なバイオアベイラビリティーがあり、有効血漿レベルが達成される。さらに、本発明による医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物の良好な安定性を提供する。
【０００７】
本発明による錠剤は式（Ｉ）の化合物について高濃度であるが、驚くべきことに、それらは、良好な放出特性、良好なバイオアベイラビリティー、高い安定性および十分な硬度を示す。本発明による医薬組成物が式（Ｉ）の化合物を高濃度で含むという事実のために、組成物の良好な嚥下を可能にする組成物の寸法を実現できる。従って、医薬組成物は容易に摂取でき、高いコンプライアンスを支持する。
【０００８】
用語「式（Ｉ）の化合物」、「活性物質」または「本発明の化合物」は、式Ｉで示される４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドを表すのみならず、その多形、溶媒和物、水和物、医薬的に許容し得る塩またはそれらの組み合わせも表す。
【０００９】
適する医薬的に許容し得る塩は当業者に周知であり、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸（トシレート塩）、１−ナフタレンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸およびマンデル酸などの無機および有機酸の塩を含む。加えて、医薬的に許容し得る塩には、無機塩基の塩、例えば、アルカリ陽イオン（例えば、Ｌｉ＋、Ｎａ＋またはＫ＋）、アルカリ土類陽イオン（例えば、Ｍｇ＋２、Ｃａ＋２またはＢａ＋２）、アンモニウム陽イオンを含有する塩、並びに、脂肪族および芳香族置換アンモニウムおよび第４級アンモニウム陽イオンを含む有機塩基の酸塩、例えば、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジシクロヘキシルアミン、リジン、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１,４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）および１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のプロトン付加または過アルキル化から生じるものが含まれる。
【００１０】
本発明の目的上、溶媒和物は、溶媒分子が固体状態で錯体を形成している化合物の形態であり、例えばエタノールおよびメタノールを含むがこれらに限定されない。水和物は、溶媒分子が水である、溶媒和物の特別な形態である。
【００１１】
本発明による医薬組成物で好ましく使用されるのは、４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドのｐ−トルエンスルホン酸塩（化合物（Ｉ）のトシレート塩）である。より好ましくは、４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドのｐ−トルエンスルホン酸塩は、安定な多形Ｉで少なくとも８０％存在する。最も好ましくは、４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドのｐ−トルエンスルホン酸塩は、安定な多形Ｉで少なくとも８０％、かつ微粉化形態で存在する。
【００１２】
微粉化は、標準的な粉末化（milling）方法、好ましくは当業者に知られているエアチャット粉末化（air chat milling）により達成できる。微粉化形態は、０.５ないし１０μｍ、好ましくは１ないし６μｍ、より好ましくは１ないし３μｍの平均粒径を有し得る。示した粒径は、当業者に知られているレーザー回折により測定される粒径分布の平均である（測定装置: HELOS, Sympatec）。
【００１３】
４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドのｐ−トルエンスルホン酸塩およびその安定な多形Ｉの製造方法は、特許出願ＥＰ０４０２３１３１.８およびＥＰ０４０２３１３０.０に記載されている。
【００１４】
本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物を、組成物の少なくとも４０重量％、好ましくは少なくとも４５重量％、より好ましくは少なくとも５０重量％、最も好ましくは少なくとも５５重量％の分量で含む。
【００１５】
好ましいのは、４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドのｐ−トルエンスルホン酸塩を、組成物の少なくとも５５重量％、好ましくは少なくとも６２重量％、より好ましくは少なくとも６９重量％、最も好ましくは少なくとも７５％の分量で含む医薬組成物である。
【００１６】
本発明の医薬組成物を使用して、好ましくは経口経路を介して投与すべき活性成分（式Ｉの化合物）の総量は、一般的に、１日に約０.１ｍｇ／体重ｋｇないし約５０ｍｇ／体重ｋｇの範囲にある。過剰増殖障害の処置に有用な化合物を評価するために知られている標準的な実験室の技法に基づき、哺乳動物における上記で特定された症状の処置の決定のための標準的毒性試験および標準的薬理アッセイにより、そしてこれらの症状の処置に使用される既知の医薬の結果とこれらの結果との比較により、当業者は、本発明の医薬組成物の有効投与量を容易に決定できる。投与される活性成分の量は、特定の化合物および用いる投薬単位、投与の様式および時間、処置期間、年齢、性別および処置される患者の全般的状態、処置される症状の性質および程度、薬物代謝および排出の速度、可能性のある薬物の組合せおよび薬物−薬物相互作用などの考慮事項により、幅広く変動し得る。
【００１７】
好ましいのは、２０ないし２０００ｍｇ、好ましくは４０ないし８００ｍｇ、より好ましくは５０ないし６００ｍｇの医薬組成物中の式（Ｉ）の化合物の量である。
【００１８】
特に好ましいのは、２７ないし２７４０ｍｇ、好ましくは５４ないし１０９６ｍｇ、より好ましくは６８ないし８２２ｍｇの、医薬組成物中の４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドのｐ−トルエンスルホン酸塩の量である。
【００１９】
本発明による医薬組成物は、１日につき１回またはそれ以上、好ましくは３回まで、より好ましくは２回まで投与される。好ましいのは、経口経路を介する投与である。各投与の際、同時に摂取される錠剤またはカプセル剤の数は、２個を超えるべきではない。
【００２０】
それにも拘わらず、体重、活性成分に対する個体の挙動、製剤のタイプおよび投与を実施する時間または間隔に応じて、上記で特定された量から逸脱するのが有利な場合があり得る。例えば、上述の最小量より少なくて十分な場合があり得、一方、特定された上限を超えなければならない場合もある。比較的大量に投与する場合、これらを１日にわたる数個の個別用量に分割するのが望ましいことがある。
【００２１】
この医薬組成物は、所望の薬理効果を達成するために、好ましくはそれを必要としている患者への経口投与により利用され、哺乳動物における薬物の放出、バイオアベイラビリティーおよび／またはコンプライアンスに関して有利な特性を有する。本発明の目的上、患者は、特定の症状または疾患の処置を必要としている、ヒトを含む哺乳動物である。
【００２２】
医薬組成物は、本発明の化合物を迅速に送達する適当な投与形、例えば錠剤（非被覆または被覆錠剤）、口腔で迅速に崩壊する錠剤または顆粒で満たされていることもあるカプセル剤（例えばハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、散剤、サシェ剤（sachet）、顆粒剤、ペレット剤、ドラジェー（dragee）、チュアブル錠（chewable tablet）、分散可能錠剤、トローチ剤および薬用キャンディー（lozenge）を含む。
【００２３】
好ましいのは、錠剤、顆粒剤、顆粒で満たされていることもあるカプセル剤、ペレット剤、ドラジェー、チュアブル錠、分散可能錠剤、トローチ剤および薬用キャンディーである。より好ましくは、投与形は、錠剤、顆粒剤および顆粒で満たされていることもあるカプセル剤である。最も好ましくは、投与形は錠剤である。
本発明による錠剤は、例えば、８０Ｎより高い、好ましくは１００Ｎ以上の硬度を示す。
【００２４】
本発明による医薬組成物、好ましくは、錠剤またはカプセル剤は、良好な嚥下を可能にする寸法を有する。良好な嚥下は、使用する形状にも依存する。楕円形の錠剤またはカプセル剤の最長寸法は、２５ｍｍ以下である。例えば、円形錠剤は、１３ｍｍ以下の直径を有するべきである。
【００２５】
本発明による医薬組成物は、良好な放出特性を示す。さらに好ましいのは、本発明の化合物が迅速に送達される投与形であり、「即時放出」投与形としても知られている。本発明によると、即時放出投与形は、装置２（パドル、７５ｒｐｍ、０.１Ｍ ＨＣｌ＋１％ドデシル硫酸ナトリウム中）を用いるＵＳＰの放出方法により、７５％のＱ値（３０分間）を有する。
本発明による医薬組成物は、１８ヶ月より長く安定である。
【００２６】
医薬的に許容し得る補助剤は、補助剤に起因する副作用が活性成分の有益な効果を損なわないように、活性成分の有効な活性と矛盾しない濃度で患者に比較的非毒性かつ無害である、任意の補助剤である。
【００２７】
本発明によると、医薬的に許容し得る補助剤は、例えば、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、充填剤、可塑剤、界面活性剤および湿潤剤、被膜剤および被覆物質、並びに着色剤、例えば色素である。
【００２８】
崩壊剤には、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ポラクリリン（polacrillin）カリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、部分的に加水分解されたデンプン、ナトリウムカルボキシメチルデンプンおよびデンプンが含まれるがこれらに限定されない。好ましいのは、クロスカルメロースナトリウムおよび／または架橋ポリビニルピロリドンであり、より好ましいのは、クロスカルメロースナトリウムである。
医薬組成物に含有される崩壊剤の量は、組成物の総重量の０ないし１５重量％、好ましくは５ないし１２重量％であり得る。
【００２９】
結合剤には、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＨＰＭＣ）、微結晶セルロース、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸塩、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮性糖（compressible sugar）、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンおよびアルファ化デンプンが含まれるがこれらに限定されない。好ましいのは、造粒液に可溶である親水性結合剤であり、より好ましいのは、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＨＰＭＣ）および／またはポリビニルピロリドンであり、最も好ましいのはヒプロメロースである。
医薬組成物に含有される結合剤の量は、組成物の総重量の０ないし１５重量％、好ましくは０.５ないし８重量％であり得る。
【００３０】
滑沢剤には、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ミネラルオイル、ステアリン酸、フマル酸、ナトリウムステアリルフマレート、ステアリン酸亜鉛およびポリエチレングリコールが含まれるがこれらに限定されない。好ましいのは、ステアリン酸マグネシウムである。
医薬組成物に含有される滑沢剤の量は、組成物の総重量の０ないし２重量％、好ましくは０.２ないし０.８重量％であり得る。
【００３１】
充填剤には、二塩基性リン酸カルシウム、カオリン、ラクトース、マンニトール、微結晶セルロース、珪酸化（silicated）微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、三ケイ酸マグネシウム、マンニトール、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、ラクトース、例えば無水形態または一水和物形態などの水和物形態、デキストロース、マルトース、サッカロース、グルコース、フルクトースまたはマルトデキストリン、粉末化セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウムおよびデンプンが含まれるが、これらに限定されない。好ましいのは、微結晶セルロース、マンニトール、ラクトースおよび／またはリン酸二カルシウムであり、より好ましいのは、微結晶セルロースである。
医薬組成物に含有される充填剤の量は、組成物の総重量の０ないし６０重量％、好ましくは３ないし２０重量％であり得る。
【００３２】
界面活性剤および湿潤剤には、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、ソルビトールモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、ポリオキシエチレンステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール１０、オキシトキシノール（oxtoxynol）９、ポリソルベート類、例えば２０、４０、６０または８０、ソルビタンモノ−パルミテート、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウムなどの脂肪アルコール硫酸塩のナトリウム塩、ナトリウムジオクチルスルホスクシネートなどのスルホスクシネートのナトリウム塩、グリセリンモノステアレートなどの脂肪酸のアルコールとの部分エステル、ソルビタンモノラウレートなどの脂肪酸のソルビタンとの部分エステル、ポリエチレングリコールソルビタンモノラウレート、−モノステアレートまたはモノオレエートなどの脂肪酸のポリヒドロキシエチレンソルビタンとの部分エステル、脂肪アルコールのポリヒドロキシエチレンとのエーテル、脂肪酸のポリヒドロキシエチレンとのエステル、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのコポリマー（Pluronic（登録商標））およびエトキシル化トリグリセリドが含まれるが、これらに限定されない。好ましいのは、ラウリル硫酸ナトリウムである。
医薬組成物に含有される界面活性剤の量は、組成物の総重量の０ないし５重量％、好ましくは０.１ないし２重量％であり得る。
【００３３】
被膜剤および被覆物質には、液体グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース、ＨＰＭＣ）、メチルセルロース、エチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、セラック（shellac）、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルのコポリマー、例えばKollidon（登録商標） VA64 BASF、アクリル酸および／またはメタクリル酸エステルのトリメチルアンモニウムメチルアクリレートとのコポリマー、ジメチルアミノメタクリル酸および中性メタクリル酸エステルのコポリマー、メタクリル酸またはメタクリル酸エステルのポリマー、アクリル酸エチルエステルおよびメタクリル酸メチルエステルのコポリマー、並びにアクリル酸およびアクリル酸メチルエステルのコポリマーが含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、被膜剤としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース、ＨＰＭＣ）である。
【００３４】
可塑剤には、ポリエチレングリコール、ジエチルフタレートおよびグリセロールが含まれるが、これらに限定されない。好ましいのは、ポリエチレングリコールである。
【００３５】
着色剤には、色素、無機色素、ＦＤ＆Ｃ赤色３号、ＦＤ＆Ｃ赤色２０号、ＦＤ＆Ｃ黄色６号、ＦＤ＆Ｃ青色２号、Ｄ＆Ｃ緑色５号、Ｄ＆Ｃ橙色５号、Ｄ＆Ｃ赤色８号、カラメル、酸化鉄赤、酸化鉄黄および二酸化チタンが含まれるが、これらに限定されない。好ましいのは、酸化鉄赤、酸化鉄黄および二酸化チタンである。
【００３６】
本組成物をその意図する投与経路のために製剤化するのにふさわしいものとして使用できる、さらなる一般的に使用される医薬補助剤には、以下のものが含まれるがこれらに限定されない：酸性化剤、例えば酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸および硝酸；アルカリ性化剤、例えばアンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミンおよびトロラミン（trolamine）；吸着剤、例えば粉末化セルロースおよび活性炭；安定化剤および抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、アスコルビルパルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレートおよびメタ重亜硫酸ナトリウム；他の結合物質、例えばブロックポリマー、天然および合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコン、ポリシロキサンおよびスチレン−ブタジエンコポリマー；緩衝剤、例えばメタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム無水物およびクエン酸ナトリウム水和物；カプセル化剤、例えばゼラチン、デンプンおよびセルロース誘導体；香味料、マスキング剤および香料、例えばアニス油、シナモン油、カカオ、メンソール、オレンジ油、ペパーミント油およびバニリン；保湿剤、例えばグリセロール、プロピレングリコールおよびソルビトール；甘味料、例えばアスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびスクロース；抗接着剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよびタルク；直接打錠補助剤、例えば二塩基性リン酸カルシウム、ラクトースおよび微結晶セルロース；錠剤光沢剤、例えばカルナウバ蝋および白蝋。
【００３７】
好ましいのは、組成物の少なくとも４０重量％の分量の式（Ｉ）の化合物、０ないし６０重量％の分量の充填剤、０ないし１５重量％の分量の崩壊剤、０ないし１５重量％の分量の結合剤、０ないし２重量％の分量の滑沢剤および０ないし５重量％の分量の界面活性剤を含む医薬組成物である。
【００３８】
また、好ましいのは、組成物の少なくとも５５重量％の分量の４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドのｐ−トルエンスルホン酸塩、０ないし６０重量％の分量の充填剤としての微結晶セルロース、０ないし１５重量％の分量の崩壊剤としてのクロスカルメロースナトリウム、０ないし１５重量％の分量の結合剤としてのヒプロメロース、０ないし２重量％の分量の滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウム、および０ないし５重量％の分量の界面活性剤としてのラウリル硫酸ナトリウムを含む医薬組成物である。
【００３９】
特に好ましいのは、組成物の少なくとも５５重量％の分量の式（Ｉ）の化合物、３ないし２０重量％の分量の充填剤、５ないし１２重量％の分量の崩壊剤、０.５ないし８重量％の分量の結合剤、０.２ないし０.８重量％の分量の滑沢剤、０.１ないし２重量％の分量の界面活性剤を含む医薬組成物である。
【００４０】
また、特に好ましいのは、組成物の少なくとも７５重量％の分量の４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドのｐ−トルエンスルホン酸塩、３ないし２０重量％の分量の充填剤としての微結晶セルロース、５ないし１２重量％の分量の崩壊剤としてのクロスカルメロースナトリウム、０.５ないし８重量％の分量の結合剤としてのヒプロメロース、０.２ないし８重量％の分量の滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウム、および０.１ないし２重量％の分量の界面活性剤としてのラウリル硫酸ナトリウムを含む医薬組成物である。
【００４１】
本発明による医薬組成物は、組成物の６重量％以下、好ましくは３重量％以下、より好ましくは１.５重量％以下の量で水を含む。組成物の水含有量は、当業者に知られているカール−フィッシャー法により測定される。
【００４２】
製造方法
本発明はまた、本発明による固体の経口用医薬組成物の製造方法にも関する。その方法では、式（Ｉ）の化合物を、少なくとも１種の医薬的に許容し得る補助剤と混和する。
【００４３】
好ましいのは、
ａ）式（Ｉ）の化合物および少なくとも１種の医薬的に許容し得る補助剤を湿式造粒し、
ｂ）顆粒を滑沢剤および場合により１種またはそれ以上のさらなる医薬的に許容し得る補助剤と混和し、
ｃ）混和後の顆粒を単独ユニットに再分割し、
ｄ）そして、段階ｃ）の生成物を、場合により１種またはそれ以上のさらなる医薬的に許容し得る補助剤で被覆する、
本発明による固体の経口用医薬組成物の製造方法である。
【００４４】
段階ａ：湿式造粒
式（Ｉ）の化合物、充填剤、好ましくは微結晶セルロース、結合剤、好ましくはヒプロメロース、湿潤剤、好ましくはラウリル硫酸ナトリウムおよび場合により崩壊剤、好ましくはクロスカルメロースナトリウムを、湿式造粒の観点で、造粒液中で造粒する。顆粒が「雪玉様の粘稠度」に達したら、造粒工程を終了する。湿式造粒塊を、場合によりサイズ調整し、次いで適する装置中で、例えば流動床乾燥機中で、入口空気温度５０ないし１２０℃、好ましくは８０ないし１００℃の範囲で、残存する水分が３％以下、好ましくは１.５％以下（乾燥減量）に達するまで乾燥させる。乾燥顆粒を、場合により、例えば１ないし２ｍｍのサイズの篩を使用して、篩にかける。
【００４５】
湿式造粒工程は、高剪断混合機（high-shear mixer）または流動床造粒機中、好ましくは湿式造粒用の高剪断混合機中で、実施できる。式（Ｉ）の化合物は、最初にレシーバーに固体として入れるか、または、造粒液中に溶解および／または懸濁する。
【００４６】
好ましいのは、湿潤剤を最初に造粒液に溶解し、次いで式（Ｉ）の化合物、充填剤、結合剤および崩壊剤の一部を含む混和物を添加する湿式造粒工程である。混和物を造粒前に１ないし１０分間、好ましくは１ないし５分間混合する。
あるいは、湿潤剤を乾燥混和物に添加でき、かつ／または、結合剤を造粒液に溶解および／または懸濁できる。
【００４７】
湿式造粒工程では、造粒液の量は、乾燥粉末混和物の、好ましくは４０ないし７０重量％、より好ましくは５０ないし６０重量％である。
【００４８】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物を結晶形で、より好ましくは微粉化形態で使用する。微粉化形態は、平均粒径０.５ないし１０μｍ、好ましくは１ないし６μｍ、より好ましくは１ないし３μｍを有し得る。
湿式造粒塊は、好ましくはラスプ(rasp)により２ないし８ｍｍ、好ましくは４ないし６ｍｍの大きさにする。
【００４９】
造粒液および被膜液などの溶媒には、エタノール、アセトン、グリセロール、イソプロパノール、精製水およびこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、造粒液は、精製水、エタノール、アセトンまたはこれらの混合物、より好ましくは精製水である。
【００５０】
好ましいのは、崩壊剤をａ）で記載した造粒工程およびｂ）で記載した混和工程で部分的に使用する、本発明による固体の経口用医薬組成物の製造方法である。より好ましくは、組成物の総重量の３ないし６重量％の量の崩壊剤を段階ａ）で使用し、残りを段階ｂ）で使用する。
【００５１】
段階ｂ：混和
顆粒を滑沢剤、好ましくはステアリン酸マグネシウムと、そして残りの崩壊剤、好ましくはクロスカルメロースナトリウムと、適する装置、例えば回転式混和機（tumbler blender）を使用して、５ないし１０分間混和する。
【００５２】
段階ｃ：再分割／打錠
混和物を単独ユニットに再分割し、例えばサシェまたはカプセルに充填するなど、当業者に知られている所望の投与形にさらに加工する。場合により、１種またはそれ以上のさらなる医薬的に許容し得る補助剤を添加する。好ましくは、混和物を単独ユニットに再分割し、標準的な回転式打錠機を典型的には錠剤化速度２５,０００−２５０,０００錠／時で使用して、打錠する。
【００５３】
段階ｄ：被膜
段階ｃ）の生成物を、１種またはそれ以上のさらなる医薬的に許容し得る補助剤で被覆する。
好ましいのは、１種またはそれ以上のさらなる医薬的に許容し得る補助剤が、可塑剤、被膜剤および着色剤の群から選択される、本発明による固体の経口用医薬組成物の製造方法である。可塑剤、好ましくはポリエチレングリコール、被膜剤、好ましくはヒプロメロースおよび着色剤、好ましくは酸化鉄赤および／または黄を被膜液、好ましくは精製水と合わせ、均一な被覆懸濁液をもたらし、それを段階ｃ）の生成物、好ましくは錠剤に、適当な被覆装置中、例えば有孔ドラム被覆機（perforated drum coater）中で、適用、好ましくは噴霧する。他の色素または水溶性染料またはこれらの組合せを使用して、被覆の色を改変できる。
【００５４】
本発明による固体の経口用医薬組成物の代替的製造方法は、
・式（Ｉ）の化合物および少なくとも１種の医薬的に許容し得る補助剤を造粒せずに混和し、直接錠剤に打錠するか、または、カプセルもしくはサシェに充填する。さらに、補助剤を利用して製剤をもたらし得る。場合により、生成物を１種またはそれ以上のさらなる医薬的に許容し得る補助剤で被覆できる。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物単独、または、式（Ｉ）の化合物および少なくとも１種の医薬的に許容し得る補助剤を、乾式造粒法により処理し、次いで打錠するか、または、カプセルもしくはサシェに充填する。さらなる補助剤を製剤中で利用し得る。場合により、生成物を１種またはそれ以上のさらなる医薬的に許容し得る補助剤で被覆できる。
【００５６】
過剰増殖障害の処置方法
本発明はまた、癌を含む哺乳動物の過剰増殖障害を処置するための、本発明による医薬組成物の使用方法に関する。この方法は、医薬組成物を、好ましくは経口経路を通して、それを必要としているヒトを含む哺乳動物に、その障害を処置するのに有効な量で投与することを含む。用語「過剰増殖障害」および／または「癌」は、乳房、呼吸管、脳、生殖器、消化管、尿路、眼、肝臓、皮膚、頭部および頸部、甲状腺、副甲状腺の癌およびそれらの遠隔転移などの固形腫瘍を表すのみならず、リンパ腫、肉腫および白血病も含む。
【００５７】
乳癌の例には、浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌および上皮内小葉癌が含まれるが、これらに限定されない。
【００５８】
呼吸管の癌の例には、小細胞肺癌および非小細胞肺癌、並びに気管支腺腫および胸膜肺芽腫が含まれるが、これらに限定されない。
【００５９】
脳の癌の例には、脳幹および視床下部（hypophtalmic）のグリオーマ、小脳および大脳の星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、並びに神経外胚葉および松果体の腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。
【００６０】
雄性生殖器の腫瘍には、前立腺および精巣の癌が含まれるが、これらに限定されない。雌性生殖器の腫瘍には、子宮内膜、子宮頸、卵巣、膣および外陰部の癌、並びに子宮の肉腫が含まれるが、これらに限定されない。
【００６１】
消化管の腫瘍には、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸および唾液腺の癌が含まれるが、これらに限定されない。
【００６２】
尿路の腫瘍には、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、尿管および尿道の癌が含まれるが、これらに限定されない。
【００６３】
眼の癌には、眼球内黒色腫および網膜芽細胞腫が含まれるが、これらに限定されない。
【００６４】
肝臓癌の例には、肝細胞癌（線維層状の変化（fibrolamellar variant）が有る、または無い肝細胞癌腫）、胆管癌（肝臓内の胆管の癌腫）および混合型の肝細胞性胆管癌が含まれるが、これらに限定されない。
【００６５】
皮膚癌には、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌および非黒色腫皮膚癌が含まれるが、これらに限定されない。
【００６６】
頭部および頸部の癌には、喉頭／下咽頭／鼻咽頭／口咽頭癌、および口唇および口腔の癌が含まれるが、これらに限定されない。
【００６７】
リンパ腫には、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキン病および中枢神経系のリンパ腫が含まれるが、これらに限定されない。
【００６８】
肉腫には、軟部組織の肉腫、線維肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉腫が含まれるが、これらに限定されない。
【００６９】
白血病には、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病および有毛細胞白血病が含まれるが、これらに限定されない。
【００７０】
これらの障害は、ヒトでは十分に特徴解析されているが、他の動物にも同様の病因で存在し、本発明の医薬組成物の投与により処置できる。本発明の目的上、患者は、特定の症状または疾患の処置を必要としている、ヒトを含む哺乳動物である。
【００７１】
併用療法
本発明の医薬組成物は、単独の作用物質として、または、併用が許容し得ない有害作用を引き起こさない場合、１種またはそれ以上の他の療法と組み合わせて、投与できる。例えば、それらは、細胞毒、シグナル伝達阻害剤と、または、他の抗癌剤または療法と、並びに、それらの混合物および組合せと、組み合わせることができる。
【００７２】
ある実施態様では、本発明の医薬組成物を、細胞毒性抗癌剤と組み合わせることができる。そのような物質の例は、the Merck Index 第１１版（１９９６）に見出すことができる。これらの物質には、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ（colaspase）、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン（adriamycine））、エピルビシン、エトポシド、５−フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシウレア、イホスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビンデシンが非限定的に含まれる。
【００７３】
本発明の医薬組成物と使用するのに適する他の細胞毒性薬には、Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Ninth Edition, 1996, McGraw-Hill）で、新生物性疾患の処置に使用できると認められている化合物が含まれるが、これらに限定されない。これらの物質には、アミノグルテチミド、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、５−アザシチジン、クラドリビン、ブスルファン、ジエチルスチルベストロール、２',２'−ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、エリスロヒドロキシノニルアデニン（erythrohydroxynonyladenine）、エチニルエストラジオール、５−フルオロデオキシウリジン、５−フルオロデオキシウリジン一リン酸塩、リン酸フルダラビン、フルオキシメステロン、フルタミド、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イダルビシン、インターフェロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、ミトタン、パクリタキセル、ペントスタチン、Ｎ−ホスホノアセチル−Ｌ−アスパラギン酸（ＰＡＬＡ）、プリカマイシン、セムスチン、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、チオテパ、トリメチルメラミン、ウリジンおよびビノレルビンが非限定的に含まれる。
【００７４】
本発明の組成物と組み合わせて使用するのに適する他の細胞毒性抗癌剤には、オキサリプラチン、ゲムシタビン、カペシタビン、エポシロンおよびその天然または合成誘導体、テモゾロミド（Quinn et al., J. Clin. Oncology 2003, 21(4), 646-651）、トシツモマブ（ベキサール（Bexxar）)、トラベデクチン（trabedectin）(Vidal et al., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, abstract 3181）およびキネシン紡錘体タンパク質Ｅｇ５の阻害剤（Wood et al., Curr. Opin. Pharmacol. 2001, 1, 370-377）などの、新しく発見された細胞毒素（cytotoxic principle）も含まれる。
【００７５】
他の実施態様では、本発明の医薬組成物は、他のシグナル伝達阻害剤と組み合わせることができる。特に関心があるのは、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ−２およびＨＥＲ−４などのＥＧＦＲファミリー（Raymond et al., Drugs 2000, 60 (Suppl.1), 15-23; Harari et al., Oncogene 2000, 19 (53), 6102-6114）およびそれらの各々のリガンドを標的化するシグナル伝達阻害剤である。そのような物質の例には、ハーセプチン（トラスツズマブ）、エルビタクス（Erbitux）（セツキシマブ）およびパーツズマブ（pertuzumab）などの抗体治療剤が非限定的に含まれる。そのような治療剤の例には、また、ZD-1839 / Iressa (Baselga et al., Drugs 2000, 60 (Suppl. 1), 33-40)、OSI-774 / Tarceva (Pollack et al. J. Pharm. Exp. Ther. 1999, 291(2), 739-748)、CI-1033 (Bridges, Curr. Med. Chem. 1999, 6, 825-843)、GW-2016 (Lackey et al., 92nd AACR Meeting, New Orleans, March 24-28, 2001, abstract 4582)、CP-724,714 (Jani et al., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology  2004, 23, abstract 3122)、HKI-272 (Rabindran et al., Cancer Res. 2004, 64, 3958-3965) およびEKB-569 (Greenberger et al., 11th NCI-EORTC-AACR Symposium on New Drugs in Cancer Therapy, Amsterdam, November 7-10, 2000, abstract 388）などの低分子キナーゼ阻害剤も非限定的に含まれる。
【００７６】
他の実施態様では、本発明の医薬組成物は、分断されたキナーゼドメインのファミリーの受容体キナーゼ (VEGFR、FGFR、PDGFR、flt-3、c-kit、c-fmsなど）およびそれらの各々のリガンドを標的化する他のシグナル伝達阻害剤と組み合わせることができる。これらの物質には、アバスチン（Avastin）(ベバシズマブ）などの抗体が非限定的に含まれる。これらの物質には、また、STI-571 / Gleevec (Zvelebil, Curr. Opin. Oncol., Endocr. Metab. Invest. Drugs 2000, 2(1), 74-82)、PTK-787 (Wood et al., Cancer Res. 2000, 60(8), 2178-2189)、SU-11248 (Demetri et al., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, abstract 3001)、ZD-6474 (Hennequin et al., 92nd AACR Meeting, New Orleans, March 24-28, 2001, abstract 3152)、AG-13736 (Herbst et al., Clin. Cancer Res. 2003, 9, 16 (suppl 1), abstract C253)、KRN-951 (Taguchi et al., 95th AACR Meeting, Orlando, FL, 2004, abstract 2575)、CP-547,632 (Beebe et al., Cancer Res. 2003, 63, 7301-7309)、CP-673,451 (Roberts et al., Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, abstract 3989)、CHIR-258 (Lee et al., Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, abstract 2130)、MLN-518 (Shen et al., Blood 2003, 102, 11, abstract 476)およびAZD-2171 (Hennequin et al., Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, abstract 4539）などの低分子阻害剤も非限定的に含まれる。
【００７７】
他の実施態様では、本発明の医薬組成物は、Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ伝達経路（Avruch et al., Recent Prog. Horm. Res. 2001, 56, 127-155）、またはＰＫＢ（ａｋｔ）経路（Lawlor et al., J. Cell Sci. 2001, 114, 2903-2910）の阻害剤と組み合わせることができる。これらには、PD-325901 (Sebolt-Leopold et al., Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, abstract 4003）およびARRY-142886 (Wallace et al., Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, abstract 3891）が非限定的に含まれる。
【００７８】
他の実施態様では、本発明の医薬組成物は、ヒストンデアセチラーゼの阻害剤と組み合わせることができる。そのような物質の例には、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（SAHA）、LAQ-824 (Ottmann et al., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, abstract 3024)、LBH-589 (Beck et al., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, abstract 3025)、MS-275 (Ryan et al., Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, abstract 2452) および FR-901228 (Piekarz et al., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, abstract 3028) が非限定的に含まれる。
【００７９】
他の実施態様では、本発明の医薬組成物は、プロテオソーム阻害剤およびｍ−ＴＯＲ阻害剤などの他の抗癌剤と組み合わせることができる。これらには、ボルテゾミブ (Mackay et al., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, Abstract 3109)およびCCI-779 (Wu et al., Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, abstract 3849) が非限定的に含まれる。
【００８０】
一般的に、本発明の医薬組成物との組合せにおける、細胞毒性および／または細胞分裂停止性の抗癌剤の使用は、以下に役立つ：
（１）各物質を単独で投与するのと比較して、腫瘍の増殖を低減させるのにより良好な効力を達成するか、または、腫瘍を除去しさえする
（２）投与される物質の量をより少なくする
（３）有害な薬理的合併症が単剤の化学療法およびある種の併用療法で観察されるものよりも少ない、患者に良好に耐容される化学療法の処置プロトコールを提供する
（４）哺乳動物、特にヒトにおいて、より幅広い範囲の様々な癌のタイプの処置を提供する
（５）処置される患者の間に、より高い応答率を提供する
（６）標準的な化学療法の処置と比較して、処置される患者の間により長い生存時間を提供する
（７）腫瘍の進行により長い時間をもたらす、および／または、
（８）他の癌作用物質の組合せが拮抗作用を奏する既知の例と比較して、単独で使用される物質のものと少なくとも同程度に良好な効力および耐容性の結果を達成する。当業者は、前述の情報および当分野で入手可能な情報を使用して、本発明を最大限利用できると考えられる。
【００８１】
本明細書に記載の本発明の精神または範囲から逸脱せずに、本発明に変更および改変を行えることが、当業者には明らかである。
上記および下記で引用する全ての刊行物、出願および特許は、出典明示により本明細書の一部とする。
重量のデータは、断りの無い限り、重量パーセントであり、部は重量部である。
【実施例】
【００８２】
実施例：
実施例１：式（Ｉ）の化合物のトシレート塩を含有し、場合により後に被膜される、即時放出錠剤
１.１  ４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドのｐ−トルエンスルホン酸塩（化合物（Ｉ）のトシレート塩）を含有する錠剤組成物
【表１】
2008531741.tif 000004
【００８３】
【表２】
2008531741.tif 000005
＃１製造条件に応じてステアリン酸Ｍｇの範囲を適用し得る。
＃２製造条件に応じて被膜の範囲を適用し得る。被覆成分の固定比６０％（ヒプロメロース）−２０％（ポリエチレングリコール）−１７.３％（二酸化チタン）−２.７％酸化鉄。
＃３Opadry Red YS-15531 は、すぐに使用できる市販の被覆システムである。
【００８４】
１.２製造方法
段階ａ）造粒
粉末混和物を得るために、微粉化された４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（化合物（Ｉ）のトシレート塩）、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびヒプロメロースを、２分間、高剪断混合機中で混合する。ラウリル硫酸ナトリウムを水に溶解する。高剪断混合機を使用して、粉末混和物を、湿式造粒工程で、溶液で造粒する。顆粒が「雪玉様の粘稠度」に達したら、造粒工程を終了する。湿式造粒の塊を、４ｍｍのラスプを使用してサイズ調整し、次いで流動床乾燥機中、入口空気温度８０−１００℃で、残存水分０.３ないし０.７重量％（乾燥減量）を達成するまで乾燥する。乾燥顆粒を２ｍｍの篩サイズを使用して、篩にかける。
【００８５】
段階ｂ）打錠
回転式混和機を使用して、顆粒をステアリン酸マグネシウムおよびクロスカルメロースナトリウムと５ないし１０分間混和する。混和物を単独ユニットに再分割し、標準的回転式打錠機を典型的には錠剤化速度２５,０００ないし２５０,０００錠／時で使用して、打錠する。
【００８６】
段階ｃ）被膜
選択肢ｉ：
ヒプロメロース、ポリエチレングリコール（Macrogol)、二酸化チタンおよび酸化鉄赤を精製水と合わせ、均一な被覆懸濁液をもたらし、それを有孔ドラム被覆機中で錠剤に噴霧する。
選択肢ｉｉ：
購入できる Opadry Red YS-15531 を、精製水と合わせ、均一な被覆懸濁液をもたらし、それを有孔ドラム被覆機中で錠剤に噴霧する。
【００８７】
１.３錠剤の特性
表１：錠剤ＢおよびＣからの式（Ｉ）の化合物の放出試験
組成物の総重量に対する％表記の式（Ｉ）の化合物の放出
【表３】
2008531741.tif 000006
各値は、６回の単独の結果の平均を表す。ＵＳＰ器具２、０.１Ｎ ＨＣｌ＋１％ラウリル硫酸ナトリウム９００ｍｌ、１００ｒｐｍ
錠剤は、１８ヶ月より長い安定性（実際の時間の安定性データ）および１００Ｎより高い硬度を有する。
錠剤の水含有量、組成物の１.５重量％より少ない（測定：カール−フィッシャー法）。
【国際調査報告】
2008531741.tif 000008
2008531741.tif 000009
2008531741.tif 000010
2008531741.tif 000011