(57)【要約】本発明は、組織の特性を正確に非侵襲的に判定する方法と装置を提供する。本発明のいくつかの実施例は、第１の偏光を有する光を組織表面に伝達するように構成した照明サブシステムと；組織と相互作用した後に組織から伝達されてきた第２の偏光を有する光を集光するように構成された集光サブシステムを有し、第１の偏光が第２の偏光と異なる光学サンプラを具える。偏光の差異は、組織表面から鏡面反射した光の集光を阻止し、所望の侵入深さ或いは組織中の所望の経路分布をもって、相互作用した光の優先的な集光を促進することができる。異なる偏光とは、例えば、間に角度を有する直線変更、或いは異なる掌性の楕円偏光である。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
光学サンプラにおいて：
ａ．第１の偏光を有する光を組織表面に伝達するように構成された照明サブシステムと；
ｂ．前記組織との相互作用の後、前記組織から伝達される第２の偏光を有する光を集光するように構成された集光サブシステムと；
を具え；
ｃ．前記第１の偏光が前記第２の偏光と異なる；
ことを特徴とする光学サンプラ。
【請求項２】
請求項１に記載の光学サンプラにおいて、前記第１の偏光が、前記集光システムが前記組織表面から鏡面反射した光以外の光を優先的に集光するように前記第２の偏光と異なることを特徴とする光学サンプラ。
【請求項３】
請求項１に記載の光学サンプラにおいて、前記第１の偏光が、前記集光システムが前記組織の選択された深さと相互作用した光を優先的に集光するように前記第２の偏光と異なることを特徴とする光学サンプラ。
【請求項４】
請求項１に記載の光学サンプラにおいて、前記第１及び第２の偏光が直線偏光であって、前記第１及び第２の偏光間にゼロ以外の相対角度を有することを特徴とする光学サンプラ。
【請求項５】
請求項１に記載の光学サンプラにおいて、前記第１及び第２の偏光が楕円偏光であって、前記第１及び第２の偏光が異なる掌性を用いることを特徴とする光学サンプラ。
【請求項６】
組織を光学的にサンプリングする方法において：
ａ．前記組織表面の部位に平滑化剤を塗布するステップと；
ｂ．前記組織表面の部位を照明し、請求項１に記載の光学サンプラを用いて、前記平滑化剤を前記光学サンプラと物理的に接触させることなく、前記組織表面から伝達された光を集光するステップと；
を具えることを特徴とする方法。
【請求項７】
請求項６に記載の組織を光学的にサンプリングする方法が更に、前記集光システムによって集光された光を分析して前記平滑化剤の存在を決定するステップを具えることを特徴とする方法。
【請求項８】
請求項７に記載の方法において、前記平滑化剤が特性吸収を有し、光を分析するステップが、前記集光した光が前記特性吸収を有する材料と相互作用したかどうかを決定するステップを具えることを特徴とする方法。
【請求項９】
請求項８に記載の方法が更に、前記集光した光から、光と相互作用した平滑化剤の厚さを決定するステップを具えることを特徴とする方法。
【請求項１０】
請求項１に記載の光学サンプラにおいて、前記照明システムが第１の複数の偏光状態のいずれかを有する光を組織表面に伝達するように構成されていることを特徴とする光学サンプラ。
【請求項１１】
請求項１に記載の光学サンプラにおいて、前記集光システムが、前記組織と相互作用した後に前記組織から伝達された第２の複数の偏光状態のいずれかを有する光を集光するように構成されていることを特徴とする光学サンプラ。
【請求項１２】
請求項１に記載の光学サンプラにおいて、前記照明システムが、第１の偏光状態のいずれかを有する光を組織表面に伝達するように構成されているか、或いは前記集光システムが前記組織と相互作用した後に前記組織から伝達された第２の複数の偏光状態のいずれかを有する光を集光するように構成されているか、或いはその双方に構成されていることを特徴とする光学サンプラ。
【請求項１３】
請求項１に記載の光学サンプラにおいて、前記照明システムが前記組織表面の少なくとも２０平方ミリメータの領域へ光を伝達することを特徴とする光学サンプラ。
【請求項１４】
請求項１に記載の光学サンプラにおいて、前記照明システムは、前記組織の第１の部位へ光を伝達し、前記集光システムは、前記組織表面の第２の部位から伝達されてきた光を集光し、前記第１の部位は前記第２の部位と同じでないことを特徴とするサンプラ。
【請求項１５】
請求項１４に記載の光学サンプラにおいて、前記第１の部位が前記第２の部位からある距離離れていることを特徴とするサンプラ。
【請求項１６】
請求項１５に記載の光学サンプラにおいて、前記距離が可変であることを特徴とする光学サンプラ。
【請求項１７】
請求項１に記載の光学サンプラにおいて、前記照明システム及び前記集光システムが、照明されている組織表面と接触していないことを特徴とする光学サンプラ。
【請求項１８】
請求項１７に記載の光学サンプラにおいて、前記第１の分離と前記第２の分離の少なくとも一つが可変であることを特徴とする光学サンプラ。
【請求項１９】
請求項１８に記載の光学サンプラが更に、インターフェース品質検出器を具え、前記第１の分離、前記第２の分離、或いはその両方が、前記インターフェース品質検出器に応じて変化することを特徴とする光学サンプラ。
【請求項２０】
請求項１に記載の光学サンプラにおいて、前記光学システム或いは前記集光システムの少なくとも一方が、可変焦点光学機器を具えることを特徴とする光学サンプラ。
【請求項２１】
請求項２０に記載の光学サンプラが更に、インターフェース品質検出器を具え、前記照明システムの焦点、前記集光システムの焦点、或いはその両方が、前記インターフェース品質検出器に応じて可変であることを特徴とする光学サンプラ。
【請求項２２】
請求項１に記載の光学サンプラが更に、組織位置決めシステムを具えることを特徴とする光学サンプラ。
【請求項２３】
請求項２２に記載の光学サンプラにおいて、前記組織位置決めシスムテが脈管系の一構成部分を撮像するシステムを具えることを特徴とする光学サンプラ。
【請求項２４】
請求項２２に記載の光学サンプラが更に、前記サンプラに対する前記組織表面の位置をユーザに通信するフィードバックシステムを具えることを特徴とする光学サンプラ。
【請求項２５】
請求項２２に記載の光学サンプラにおいて、前記照明システム、前記集光システム、或いはその両方の前記組織表面に対する関係が、前記組織位置決めシステムに応じて可変であることを特徴とする光学サンプラ。
【請求項２６】
照明システムと、集光システムを具える光学サンプラにおいて、前記照明システムと前記集光システムが、第１の経路長分布、及び、第２の経路長分布における分光情報を収集するように構成されており、前記第１及び第２の経路長分布が互いに異なることを特徴とする光学サンプラ。
【請求項２７】
請求項２６に記載の光学サンプラにおいて、前記照明システムが組織サンプルへ組織サンプルの第１の部位において光を伝達し、前記集光システムが前記組織から組織サンプルの第２の部位において光を集光し、前記第１及び第２の部位が可変距離によって分離されることを特徴とする光学サンプラ。
【請求項２８】
組織内の検体の変化の方向、変化率、或いはその両方を決定する方法において、請求項１に記載の光学サンプラを用いて前記組織をサンプリングするステップと、前記集光した光を分析して前記検体の変化の方向、変化率、或いはその両方を決定するステップを具えることを特徴とする方法。
【請求項２９】
組織の第１の分光特性を決定する方法において、請求項１に記載の光学サンプラを用いて前記第１の及び第２の偏光間の複数の差異の各々における分光情報を収集するステップと、前記第１の分光特性を決定するための所望の経路長分布に対応する差異を選択するステップと、前記選択した差異において収集した分光情報から前記第１の分光特性を決定するステップと、を具えることを特徴とする方法。
【請求項３０】
光学サンプリングシステムにおいて：
ａ．光源と；
ｂ．第１の偏光器と；
ｃ．第２の偏光器と；
ｄ．検出器と；
を具え
ｅ．これらの全てが前記光源から前記第１の偏光器へ、サンプリングするべき組織表面への第１の光学路と、前記組織表面から前記第２の偏光器へ、前記検出器への第２の光学路を形成するように配置されている；
ことを特徴とする光学サンプリングシステム。
【請求項３１】
光学サンプリングシステムにおいて：
ａ．照明システムであって：
ｉ．光源と；
ｉｉ．前記光源と光学的に通信するコリメータと；
ｉｉｉ．前記コリメータと光学的に通信する分光計と；
ｉｖ．前記分光計と光学的に通信する第１の焦点レンズと；
ｖ．前記第１の焦点レンズと光学的に通信する第１の偏光器と；
を具える照明システムと；
ｂ．集光システムであって：
ｉ．サンプリングする組織と光学的に通信する第２の偏光器と；
ｉｉ．前記第２の偏光器と光学的に通信する第２の焦点レンズと；
ｉｉｉ．前記第２の焦点レンズと光学的に通信するコンデンサと；
ｉｖ．前記コンデンサと光学的に通信する検出器と；
を具える集光システムと；
ｃ．前記照明システムと組織サンプルとの間に少なくとも最小距離を維持し、及び前記集光システムと前記組織サンプルとの間に少なくとも最小距離を維持するように構成されたサンプルインターフェースと；
を具え
ｄ．ｉ．前記照明システム及び集光システムが、前記照明からの光が前記組織表面上に前記組織表面に対して第１の角度で当たり、前記組織から前記集光システムへの光が前記組織表面に対して第２の角度をなすように互いに対して装填されており、前記第１の角度が前記第２の角度と同じでなく；
ｉｉ．前記照明システムから前記組織へ伝達される光の偏光が、前記第１の偏光器によって、第１の複数の偏光状態に制御可能であり；
ｉｉｉ．前記組織から前記検出器に届く光の偏光が、前記第２の偏光器によって、第２の複数の偏光状態へ制御可能である；
ことを特徴とする光学サンプリングシステム。
【請求項３２】
光に対する組織サンプルの応答を決定する方法において：
ａ．第１の偏光を有する光を用いて前記組織サンプルを照明するステップと；
ｂ．前記組織との相互作用の後に前記組織から圧出された第２の偏光を有する光を集光するステップと；
ｃ．前記組織との相互作用後に前記組織から圧出された第３の偏光を有する光を集光するステップと；
を具え、
ｄ．前記第２の偏光と前記第３の偏光が異なる；
ことを特徴とする光学サンプリングシステム。
【請求項３３】
請求項３２に記載の方法において、前記第１、第２、及び第３の偏光が直線偏光であることを特徴とする方法。
【請求項３４】
請求項３２に記載の方法において、前記第１、第２、及び第３の偏光が楕円偏光であり、前記第２の及び第３の偏光が異なる掌性によることを特徴とする方法。
【請求項３５】
請求項３２に記載の方法において、前記第２及び第３の偏光が、前記ステップｂ）で集光された光が、前記ステップｃ）で集光された光と異なる経路長分布を有するように異なることを特徴とする方法。
【請求項３６】
請求項３２に記載の方法において、前記第２及び第３の偏光が前記第１の偏光と異なることを特徴とする方法。
【請求項３７】
請求項３２に記載の方法において、前記光と相互作用する組織の前記部位が予め決められた部位とほぼ同じであるように前記組織が照明され、光が集光されることを特徴とする方法。
【請求項３８】
請求項３７に記載の方法において、前記所定の部位が、前記光学サンプラを用いた以前の特性決定における光と相互作用する部位であることを特徴とする方法。
【請求項３９】
請求項３２に記載の方法において、前記組織が前記表面の第１の部位で照明され、光が前記表面の第２の部位から集光され、前記第１の部位と前記第２の部位が異なることを特徴とする方法。
【請求項４０】
請求項３９に記載の方法において、前記第１の部位と前記第２の部位が可変距離によって分離されることを特徴とする方法。
【請求項４１】
請求項３２に記載の方法において、前記ステップｂ）で集光された光が、前記組織の第１の部位から集光され、前記ステップｃ）で集光された光が前記組織の第２の部位から集光され、前記第１及び第２の部位が異なることを特徴とする方法。
【請求項４２】
光学サンプラにおいて、サンプリングされる組織から離れた照明システムと集光システムとを具えることを特徴とする光学サンプラ。
【請求項４３】
光学サンプラにおいて、光を組織表面の第１の部位へ伝達するように構成された照明システムと、前記組織の第２の部位から圧出された光を集光するように構成された集光システムとを具え、前記第１の部位と前記第２の部位とが異なることを特徴とする光学サンプラ。
【請求項４４】
請求項４３に記載の光学サンプラにおいて、前記第１及び第２の部位がある距離だけ互いに離れていることを特徴とする光学サンプラ。
【請求項４５】
照明システム、集光システム、及び位置決めシステムを具え、前記照明システムと前記集光システムが前記位置決めシステムに応じて一致した組織部位と相互作用するように配置されていることを特徴とする光学サンプラ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の属する技術分野
本発明は、入射光に対するサンプルの反応を判定することによる材料特性の測定に関し、特に、ヒトの組織中のグルコース又はアルコールなどの検体の測定に関する。
【０００２】
背景技術
この出願は、２００５年９月２日に提出された、米国暫定出願第６０／６５１，６７９号、“Ｔｈｅ  Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｃｈａｎｇｉｎｇ  Ｐａｔｈｌｅｎｇｔｈ  Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｎａｌｙｔｅｓ  Ｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅｌｙ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｍｉｔｉｇａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ”の利益を主張するものであり、この出願は本明細書中に参照されている。
【０００３】
多くの開発グループにとって、非侵襲的なグルコースのモニタリングは長年の目的であった。これらのグループのうちのいくつかは、その測定様式として、近赤外分光法の使用を探求していた。現在までのところ、これらのグループのいずれも米国食品医薬局（Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ；ＦＤＡ）と医師協会の双方を満足させるに足る非侵襲的なグルコース測定を生み出すシステムを実証していない。組織媒質によって誘発される分光ノイズが、これらの失敗の主な理由である。組織ノイズは、検体測定の精度を損なう、或いは、妨害する分光ばらつきのあらゆる原因を含んでいることがある。組織の光学特性の変化が、組織ノイズに寄与することがある。測定システム自体が組織ノイズを誘発することもあり、例えば、システム中の変化が組織の特性を違って見せることがある。組織ノイズは、既刊文献でよく認識されており、生理的変動、散乱の変化、屈折率の変化、経路長の変化、水置換性の変化、温度変化、コラーゲンの変化、及び組織の層の性質の変化として様々に記載されている。例えば、Ｋｈａｌｉｌ，Ｏｍａｒ：Ｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ：ａｎ  ｕｐｄａｔｅ  ｆｒｏｍ  １９９９  ｔｏ  ｔｈｅ  ｄａｗｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｎｅｗ  ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｖｏｌｕｍｅ  ６，ｎｕｍｂｅｒ  ５，２００４参照。組織の光学特性の変動は、従来の分工法の非侵襲性測定に対する適用可能性を制限することがある。従来の吸収分光は、吸収、濃度、経路長、及びモル吸収係数間のランベルト・ベールの法則をあてにしている。単波長、単一成分のケースについては：
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ここで、Ｉλ，０及びＩλは、入射フラックスと、出射フラックスであり、ελはモル吸収係数、ｃはスピーシーズの濃度、及びｌは媒質を通る経路長である。αλは、波長λ（−ｌｏｇ１０（Ｉλ／Ｉλ，０））における吸光度である。これらの式は、光子が経路長ｌの媒質を通過するか、或いは分子オキュパントによって吸収されると仮定している。
【０００４】
残念ながら、組織の光学的測定は、ランベルト・ベールの法則に必要な仮定に合致しない。個人間の組織の変動、同一個体内の様々な位置間、又は様々な時間の組織内の変動、表面汚染、組織と測定システムの相互作用、及びその他の多くの実体面における影響が正確な光学測定を妨害する。実際のセッティングにおいては、正確な測定が可能になるよう光学測定法及び装置を改良する必要がある。
【０００５】
発明の開示
本発明は、組織特性の非侵襲的判定を正確に行う方法と装置を提供する。本発明のいくつかの実施例は、組織表面に対して第１の偏光を有する光を伝達するように構成された照明サブシステムと；組織と相互作用した後、組織から伝達されてくる第２の偏光を有する光を集光するように構成された集光サブシステムとを有する光学サンプラを具え；ここで、第１の偏光が第２の偏光と異なっている。これらの偏光の差異は、組織表面から鏡面反射した光を集光することを防止することができ、組織中の所望の侵入深さ又は経路長分布で相互作用した光を選択的に集光することを助長することができる。この異なる偏光は、例えば、異なる掌性間に角度のある直線偏光、又は異なる掌性の楕円偏光である。
【０００６】
平滑材を組織表面に塗布して、鏡面反射した光の偏光の変動を防止し、偏光差による鏡面反射光の拒否を強化することができる。平滑材の分光学的特徴は、検査した平滑材の分光学的情報、平滑材の存在、厚さ、及び適正な塗布の結果、決定することができる。この照明システム、集光システム、或いは双方は、複数の偏光状態を利用することが可能であり、これによって、深さ、又は経路長分布を多数サンプルとすることができ、また、サンプリング用に特定の深さ又は経路長分布を選択することができる。偏光によって鏡面反射した光を拒否することによって、サンプラを組織から間隔をあけることができ、サンプラに接触することに伴う問題（例えば、圧力或いは加熱によって組織の測定が特定の傾向を持つ）を低減することができる。組織からサンプラを離すことで、例えば２０ｍｍ２といった、大きな領域をサンプリングすることが可能となる。照明システムと集光システムは、例えば、固定距離又は変動距離を隔てた部分といった、組織表面の様々な部分と情報をやり取りするように配置することができる。
【０００７】
照明システムと集光システムは、例えば、インターフェース品質検出器（例えば、自動焦点システム、又は、分光学的品質フィードバックシステム）に応じて、光学焦点、又は組織表面からの距離を変えることによって、組織のサンプリングを最適にするように構成することができる。組織をサンプリングした部分を、脈管系の構成部分を撮像する撮像システムなどの組織位置決めシステムを用いて同定して、この組織に機械的な制約を与えることなく反復可能な位置で測定を行うことができる。
【０００８】
利点と新規な特徴は以下の記載を精読することによって当業者に明らかになり、或いは本発明の実施例よって利点と新規な特徴を知ることができる。本発明の利点は、特許請求の範囲に特に明らかにされている手段と組み合わせることによって実現され、取得される。
【０００９】
本発明を実行するためのモード、及び産業上の利用可能性
ランベルト・ベールの法則に用いられる経路長の仮定は、ヒト組織において測定を行う際の現実を十分に満足させるものではない。組織などの媒質は、陽子が散乱し、単一の経路は通らず、代わりに分散経路を通る。経路の分散によって、経路長（陽子が通過する経路の長さ；特定の長さ分布を有する経路長セットである「経路長分散（ｐａｔｈｌｅｎｇｔｈ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）」又は「ＰＬＤ」）に分布が生じる。簡単に言えば、この分布は、典型的な経路長を通る複数の光線、散乱相互作用のランダムな性質を介してサンプルを通る長い又は短い経路を通過する光線を有する。この経路長分布の特性は、更に、この分布の平均及び標準偏差などの、統計学的特性によって特徴付けることができる。これらの特性は、散乱粒子の数、散乱粒子のサイズ及び形状、及び波長を含むサンプル特性に複雑に依存するので、必ずしも測定システムによって固定されていない。更に、組織の比体積のＰＬＤは、その組織固有の特性や、組織がサンプリングされる方法に感応する。非侵襲性測定間の、或いは非侵襲性測定を行う間の何らかのＰＬＤの変化によって、経路が変わり、ランベルト・ベールの法則の仮定が満足されない。最終結果は、非侵襲性測定におけるエラーである。光学特性の変化によって、観察したＰＬＤに変化が生じる。ＰＬＤが変化した結果、検体の測定エラーが生じる。
【００１０】
単純化した物理モデル
単純化したモデルは、本発明の動作原理を理解するのに有用である。組織が非常に複雑に層化した媒質であるとの認識の下、単純化物理モデルは、説明と問題をより単純なパーツに分解するための有益な構造を提供する。層化したスポンジセットにおいて分光測定を行う場合を考えられたい。このスポンジは、スポンジが周辺に流体を伴う固相構造を有する組織に似ている。この物理的モデルは、組織が、細胞と間質液によって取り囲まれているコラーゲンとでできた固相マトリックスを有する組織と同様である。このスポンジの物理モデルと、その組織に対する関係を、複雑性を増しつつ系統的に述べる。
【００１１】
不均一構造としてスポンジを考える。このスポンジ中の変化に対するサンプリング領域のサイズによっては、様々な位置におけるスポンジの様々な観察はまったく違ったものに見える。組織は不均一媒質であり、従って、位置によって違いが存在する。
【００１２】
二つのスポンジが同じ組成を有するが密度が異なるといった単純化した場合を考える。ここで密度は、固相スポンジ材料の、単位体積あたりの空気（乾燥している場合）或いは水（湿潤である場合）のいずれかに対する比として規定されている。これらの密度の差によって、散乱の変化による光伝達特性の変化が生じるであろう。従って、これらの差異は、スポンジ間のＰＬＤの差異に変わる。コラーゲンと水との関係は組織内で異なり、観察したＰＬＤに差異を引き起こす。
【００１３】
水は、圧迫よってスポンジ内へ及びスポンジの外へ移動することができる。圧迫が遷移する態様でスポンジの密度を変化させ、従って、観察されるＰＬＤが変わる。組織は、組織内に作ることができるインデントによって示すように、圧迫可能な媒質である。従って、組織の圧迫は、水とコラーゲンの比率を変えて、観察されるＰＬＤを変えることができる。
【００１４】
皮膚は、積層スポンジと同様に、様々なスキン層でできている。層化したスポンジスタックの各層は厚さが異なり、異なる特性（例えば異なる密度）を有する。スポンジ層の厚さの差とその他の特性における差は、このスタックの光学特性を変えることがあり、また、観察されるＰＬＤを変化させる。ヒトの皮膚の厚さは例えば男と女で、或いは加齢の結果、異なる。従って、皮膚の厚さの差異は、その媒質の光学特性と、観察されるＰＬＤを変える。上記の概念をグラフで示す図１を参照されたい。
【００１５】
ランベルト・ベールの法則に戻ると、
αλ＝ελｌｃ
である。ここで、Ιλ，０とΙλは、入射フラックスと出射フラックスであり、ελは、モル吸光係数、ｃはスピーシーズの濃度であり、ｌは媒質を通る経路長であり、αλは、波長λにおける吸光度である。経路長と濃度の積が維持されるのであれば、同じ記録吸光度を得ることができる。図２を参照されたい。言い換えると、吸光度情報は、経路の変化と濃度の変化の間で区別することができない。スポンジの類似性に戻って、固定グルコース濃度で、スポンジ中に水を含む水化スポンジを考える。このスポンジが圧迫されると、この液体のグルコース濃度は同じであるが、散乱量又は単位体積あたりの固形分は増える。この散乱量の増加は、光路長を増やし、この液体の実際のグルコース濃度は変わらないにもかかわらず、結果的に光学的に測定されるグルコース濃度が高くなる。この単純なシステムへにすらランベルト・ベールの法則の適応を更に複雑なものにしているのは、圧迫する間に単位体積あたりの液体の量が減って、液体、グルコース、及び固形分の相対的な寄与度が変化して、ＰＬＤを変えるという事実である。改良された検体の測定という目的を持って、経路長の変化量の低減或いは経路長の効率的な補償が、改良された検体の測定をもたらす。
【００１６】
組織ノイズの源と原因
組織ノイズの源と、その結果としての経路長分布に対する影響に関する以下の議論は、本発明の様々な態様の作用と利点を理解するのを助ける。
【００１７】
ヒトの個体差
ヒトの組織は、組成が変化し、厚さが変化する多くの層でできた複雑な構造をしている。ヒトとヒトの構造的な差異は、光が組織にどのように相互作用するかに影響する。特に、これらの組織の差異は、組織の散乱特性と吸収特性に変化をもたらす。これらの変化は、ひいてはＰＬＤを変化させる。１００人以上の異なる人間で実験を行い、ＰＬＤはこのヒトによって有意に異なることが分かった。
【００１８】
組織不均質の差異
ヒトの組織は、組成が変化し、厚さが変化する多くの層でできた複雑な構造をしている。更に、組織は、部位から部位にかけて異なっており、非常に不均質である。例えば、ヒトの手のひらの皮膚は同じ人間の上腕又は顔の皮膚とまったく異なる。これらの異なる位置間の構造上の差異は、光が組織とどのように相互作用するかに影響を与える。実験データは、実際にサンプリングされた位置によってＰＬＤが異なることを示している。同じ組織量をサンプリングする、或いは、少なくとも繰り返してサンプリングする組織と大きく重なる組織量をサンプリングすることで、ＰＬＤの差異を低減することができる。所定のオーバーラップ量に対して、非常に小さいサンプリング領域は、再度の位置決めエラーに非常に厳しい要求がなされ、一方、より大きなサンプラは厳密な要求がより少ない。光ファイバサンプラを用いたヒトのテストでは、ほんの数ミリメータの再度の位置決めエラーが有意なスペクトル差を生じることがあることが観察された。部位ごとの差異に起因するこれらのスペクトル差は、ＰＬＤを変化させ、予測エラーを引き起こす。従って、隣接するサンプル間に有意なオーバーラップ量を持つ、広い領域をサンプリングするサンプリングシステムに、明らかな利点がある。
【００１９】
複数の経路長を用いてサンプリングする組織サンプラ（光学プローブとして知られている）も、ＰＬＤの差異に影響されやすい。照明部位と集光部位間の別の物理的分離を用いて、異なる経路を生成する多経路サンプラでは、組織の若干異なる位置の組織がサンプリングされ、更なる組織ノイズを引き起こす。
【００２０】
組織圧迫の問題
上述した固有のＰＬＤ差異に加えて、組織は静的構造ではなく、ＰＬＤは測定中に明らかに変化する。例えば、皮膚が硬いものに接触して圧迫されたときに組織に残る圧痕を考えてみる。固相レンズ又は表面を用いて腕をサンプリングする場合に、サンプリングする間に組織が若干圧迫されるようになる。組織の圧迫は、水分の移動と下部にあるコラーゲンマトリックスの圧迫によって生じる。水分とコラーゲンの変化は、吸収（組成）の変化と散乱の変化の双方を引き起こす。吸収係数と散乱係数についての接触サンプリングの影響は、米国特許第６，５３４，０１２号に記載されている。この特許は、腕に与える圧力を制御するための中程度に複雑なシステムについて述べている。サンプリングプロセスによる吸光度と散乱係数の変化によって、サンプリング期間中にＰＬＤが変動し、測定精度に相当の好ましくない効果が生じる。
【００２１】
皮膚表面の問題
内部変化に加えて、組織と光学インターフェース間のインターフェースも、時間が経つと変化する。皮膚は多くのしわとクラックを有する粗面である。皮膚の表面は日ごとに、一日の間にも、また、一回の測定期間中にも変化が生じる。例えば、日光に露出することによって、日ごとに変化が生じる。一日のうちに、例えば、シャワーを浴びるといった行動によって、変化が生じる。例えば、空気スペース又は組織クラック内の変化によって、測定時間の変化が生じうる。クラック又はスペースの大きさが減少すると、レンズと皮膚の間の接触量が改善する。この改善された接触が、組織内へ及び組織からの光移送効率を変えることができ、また、組織に入射する光の有効開口数を変えることができる。この開口数は、組織に入射する、又は組織から出射するテーパ角度として定義される。開口数の変化は、ＰＬＤを変化させ、その結果検体測定エラーを引き起こすことがある。接触ベースのサンプラを用いた組織のサンプリングも、サンプリング中に皮膚に汗をかかせることがある。発汗は、組織への光学的カップリングを変化させ、測定結果に影響する。
【００２２】
サンプリングシステムに対する組織の位置の問題
多くの組織サンプリングシステムは、その組織が光学的にはっきりした要素と接触していること、或いは、その組織が空間的に繰り返し可能な位置にあるとの仮定に基づいている。光学的にはっきりした要素を皮膚に接触させた使用は上述した。組織が剛構造でないという事実により、空間的に繰り返し可能な位置に関連した基準を満足させることは非常に困難である。ほとんどの光学システムは、焦点距離を有しており（例えば、カメラのように）、異なる位置にある組織の位置は、効率的に不鮮明になる、或いはスペクトルデータを低下させる。組織の位置、特に組織の前側平面プレーンは、組織の弾性、皮膚の張力、筋肉の活性化、及び重力の影響の差によって影響を受ける。位置の違いは、測定性能を低下させる組織ノイズの源になりうる。
【００２３】
組織表面汚染の問題
有用な非侵襲性検体（例えば、グルコース又はアルコール）の測定を行うためには、照射が、対象となる検体の血液或いは体系的値を適宜表す物質（例えば、体液）と相互作用する必要がある。組織の前側表面から単に反射する照射は、体液とわずかに相互作用するだけであるため、一般的に有益な情報をわずかしか含んでいないか、或いは有益な情報をまったく含んでいない。前側表面から反射する、或いは、非常に浅い侵入深さから反射する照射を、鏡面反射光と呼ぶ。組織に深く侵入し、検体情報を含む照射であっても、組織表面の汚染物質によって影響を受ける。なぜなら、この光は、汚染層を２回通過するからである。例えば、グルコーステストを受けている患者の腕上のシロップが測定エラーを起こすことがある。
【００２４】
組織の分光測定の精度は、組織ノイズの源を低減することによって、及び／又はスペクトルデータの情報内容を増やすことによって改善することができる。一般的に、一定のＰＬＤ又はより一定したＰＬＤを有するスペクトルを獲得することが可能なサンプラシステムは、確実に測定精度に影響する。よりユニークな分光測定シナリオを提供するサンプラシステム（例えば、双眼鏡対単眼鏡、或いは、制御可能な経路長サンプリング）は、スペクトルデータの情報内容を増やすことができる。
【００２５】
本発明は、組織ノイズを低減し、取得するスペクトルデータの情報内容を増やすことができる組織サンプリングシステムを具える。本発明の様々な実施例は、以下の特徴の様々な組み合わせを有する：
サンプラと組織間が接触していない。この接触がないことによって、組織圧迫の影響と、組織表面における物理的変化を低減することができる。
組織の比較的大きな領域をカバーする照射及び集光光学素子によって、大きな領域にわたって信号を平均化することができ、これによって、部位ごとの変動が低減される。データ処理におけるこれらの差異を活用して、検体濃度のより正確な予測に達するための経路長分布、或いは組織への侵入深さを変更する手段。
組立が容易であり、実装コストが低いこと。
組織の同じ位置をサンプリングする、或いは組織の異なるサンプリング間に有意なオーバーラップ量を有する能力。サンプリング間での大量のオーバーラップは、部位ごとの差異によるスペクトル変動を低減することができる。
組織表面の位置における差異を補償し、及び／又は、組織をサンプリングする部位が繰り返し可能な態様になるようにユーザにフィードバックを提供するシステム。
測定したスペクトルからの鏡面反射光の拒否。鏡面反射光又は短い経路長のスペクトルデータは、わずかな検体情報しか含んでおらず、或いはまったく検体情報を含んでいないため、鏡面反射光の拒否は、もう一つのノイズ源を除去、或いは低減する。
【００２６】
実施例
図３に示すように、組織をサンプリングするように設計された光学サンプラは、光１０１の開口数、照射角と集光角１０３、源ファイバと集光ファイバ１０２間の距離を制御して集束している。照射光と集光光の相対的偏光１０４も使用することができる。図４は、本発明に係る組織サンプラを示す概略図である。例えば、ブロードバンド光源などの光源２０１は、例えば、合焦或いはコリメータ素子２０２によって、光を、例えばフーリエ変換分光計などの分光計２０３の入力開口に通信させる。分光計２０３は、例えば合焦素子２０４を用いるなどして、その出力ポートからの光を組織表面２０８へ通信する。分光計２０３から組織表面２０８への光路に、偏光板２０５、１／４波長板２０６、或いは双方を設けて、光を組織表面２０８へ入射させ、直線偏光或いは円偏光を制御することができる。
【００２７】
組織と相互作用した後に組織から反射された拡散性光は、コンデンサ光学素子２１３によって集められ、検出器２１２へ通信される。組織表面２０８から検出器２１３への光路に、第２の偏光板２１１（ここで、「検光子」と呼ぶことがある）、第２の１／４波長板２１０、或いはその両方を設けることもできる。照明光学素子２２１と集光光学素子２２２は、互いに関連して、また、組織表面２０８と関連して配置し、鏡面反射した光２０９を集光するのを防止することができる。一例として、照明光学素子２２１と、集光光学素子２２２の光軸の交点に、組織表面がこれらの光軸と異なる角度を形成するように、組織を位置させることができる。本発明の一つの実装例では、光学素子が直径約１０ｍｍの組織領域を照射するように選択されており、位置決め装置（図示せず）を用いて、この組織表面を所望の位置と方向に維持している。分光計は、照射側或いは集光側のいずれにあっても良い。
【００２８】
図４のサンプリングシステムによれば、偏光板、検光子、及び１／４波長板を使用して、組織内の散乱から集光した光の経路長分布を変更することができる。２又はそれ以上の経路長分布から集めたデータを用いて組織の散乱係数などの数量の差異を検出することができる；キャリブレーションモデルは、この情報の利点を利用して検体の測定精度を改善する（例えば、液体濃度とＰＬＤの共分散をデコンボリューションすることによって）ことができる。上述したとおり、ヒトの組織は非常に複雑な物質である。組織粒子は、形状とサイズが変動し、サイズは約０．１乃至２０ミクロンの間で変化する。１．０ないし２．５ミクロンの波長レンジで作動する分光計用に、粒子サイズはおよそ１／１０の最も短い波長から、ほぼ１０倍の最も長い波長まで変化する。粒子散乱関数及び偏光位相関数は、この粒子サイズの範囲にわたって著しく変化する。コラーゲンなどの材料も、配向性ストランドを形成して、組織を光についての異等方性媒質として表している。このような構造と偏光光がどのように相互作用するかについて、様々な文献が書かれており、実験がなされている。例えば、Ｓ．Ｐ．ＭｏｒｇａｎとＩ．Ｍ．Ｓｔｏｃｋｆｏｒｄの“Ｓｕｒｆａｃｅ−ｒｅｆｌｅｃｔｉｏｎ  ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｏｆ  ｓｕｐｅｒｆｉｃｉａｌ  ｔｉｓｓｕｅ”，Ｏｐｔ．Ｌｅｔ．２８，１１４−１１６（２００３）を参照されたい。この文献は、ここに参照されている。この研究のほとんどは、組織内へのある深さで、対象となる目的物を見る間の、散乱粒子の画像劣化効果を低減するために偏光光を活用するためになされた。検出された光の組織を通る経路長分布は、照射光及び集光光の偏光状態によって影響を受ける。
【００２９】
例えば、ミュラー行列や、１６の素子を含む正方行列など、媒質が偏光特性を変化させるやり方のマトリックス表示を、偏光光の測定と分析に用いることができる。ストークスベクトルは、照射光及び集光光の偏光状態を記述するのに使用することができる。ここに参照されている、Ｃ．ＢｏｈｒｅｎとＤ．ＨｕｆｆｍａｎのＡｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ  ｏｆ  Ｌｉｇｈｔ  ｂｙ  Ｓｍａｌｌ  Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８３）ｐｐ４１−５６を参照されたい。これは、垂直方向直線偏光、水平方向直線偏光、＋４５°直線偏光、及び左円偏光といった、４つの独立した偏光状態からとり出される。これらの各状態で媒質を照射し、各照射状態で、これらの状態のそれぞれに対して検光子セットを使用して応答を観察することによって、１６セットの独立した状態を観察して（４つの照射状態それぞれに対して４つの集光状態）、ミュラー行列の要素を作ることができる。入力ストークベクトルをミュラー行列で乗算して、出力ストークベクトルを作る。個々の組織サンプルについて完全なミュラー行列を決定することは、ヒト間の差異を特徴付けるのに有益であるかもしれないが、有益な情報を得るためにそのようにする必要はない。二つか三つの偏光位置を用いた測定によって、一つの組織サンプル散乱光が別の組織サンプルと異なるやり方に洞察を提供して、改善されたキャリブレーションモデルをこの知識の利点をとるように解釈することができる。
【００３０】
図５は、信号強度対バルク散乱媒質からの後方散乱光の光路長を示す概念的な図であり、いくつかの光路長分布のそれぞれについて、ヒト組織の特性をおよそ表している。組織は散乱媒質であるため、分光計から組織に入射する光は、一般的に一又はそれ以上の散乱イベントとなっており、方向を変えて、組織から出てゆき、検出器によって集光される。偏光光が散乱イベントを行うとき、この光は部分的に脱分極される、すなわち、光の一部がランダムに偏光される一方で、光の別の部分が偏光の元の状態を維持している。この光が各散乱イベントで脱分光する量は、粒子の屈折率、形状、サイズ及び散乱角度を含む複数のパラメータに依存している。これらの特性は、人によって、また、年齢や、水和のレベルといったその人の物理的状態で変動する。一般的に、組織内の光の光路長が長いほど、遭遇する散乱イベントがより多くなり、よりランダムな偏光となる。更に、浸透深さは、通常、直交分極量の関数として経路長が増えるほど大きくなる。従って、この表面に近い領域から散乱する光又は、短経路長を伝わる光は、一般的に組織により深く浸透し、より長い経路を伝わる光より、もとの偏光状態をより大きな部分が残る。組織により深く浸透する光は、組織内の吸収と検出器の視野の外への散乱によってより多く減衰し、長い経路長のトータル強度は、偏光状態に関係なく低減する。
【００３１】
図５は、検光子のいくつかの方向について予測される経路長分布を示す図である。検光子の偏光軸が入力偏光板に対して９０°になる様に検光子を回転すると、もとの偏光は、最大量減衰し、直交偏光光或いはランダム偏光光のみを経路３０１へ向ける。より直接的な短い経路を通過して、もとの偏光状態以上を維持している光は、より長い経路を通過する光より、一層減衰する。検光子が入力偏光板軸３０３に平行な偏光軸で配光される場合は、集光偏光板の配向条件を満足する直線偏光光、及びランダム偏光光が通過する。この配向においては、より少ない散乱イベントを行いながら、より短い経路の光のより大きな部分が検出される。検光子の中間配向３０２では、合成信号中のより短い及びより長い経路長の光の重み付けの変化が、直交偏光板の位置の経路長より、より短い経路長の方向へより重み付けした分布が生じる。
【００３２】
本実施例は、組織サンプリングにおける主な進歩を示すものであり：組織と接触することなく、鏡面反射を拒否する強い能力と、照明光学素子と集光光学素子との間の偏光状態を変更させることによって複数の経路データとをつくる能力をもって、比較的大きい領域をサンプリングするサンプラを示す。
【００３３】
追加実施例及び改良例
上記実施例で述べたサンプリングシステムは、特定の性能目的のために、以下に述べる一又はそれ以上の追加実施例及び改良例によって変更することができる。
【００３４】
自動フォーカス
自動焦点カメラに用いられているような、フォーカスセンサ付電動サーボシステムを用いて、測定期間中に、組織とスペクトル測定光学システム間の正確な距離を維持することができる。組織、光学システム、或いはその双方は、自動フォーカスセンサからの情報に応じて移動し、組織と光学システム間に所定の距離をとるようにすることができる。このような自動フォーカスシステムは、特に、サンプリング部位が手の後ろにあるとき、或いは、親指と人差し指の間の領域にあるときに適用することができる。例えば、手が平らな面に置かれていれば、自動フォーカス機構は手の厚さの差を補償することができる。
【００３５】
組織スキャンニング
測定中に組織をスキャンして、非常に大きなサンプリング領域を作ることができる。このスキャンニングプロセスは、組織部位をサンプラに対して移動させることによる、或いは、組織部位に対してサンプラを移動させることによる、或いは、光を光学的に操縦することによる、又は、これらの組み合わせによる組織部位スキャンニングを含む。
【００３６】
組織表面の位置フィードバック
測定システムは、ユーザに、組織部位が正しい焦点面又は位置に挿入されているかどうかを知らせることができる。内壁の寸法を判定するのに一般的に使用されているシステムなど、多くの光学的な位置決めシステム又は測定システムが存在する。このようなシステムは組織面の通常の位置や、組織面の傾斜に関する情報を提供することができる。
【００３７】
様々な入力偏光状態の使用
組織の構造の異等方性、すなわち、コラーゲン鎖による異等方性のため、様々な照射偏光角度でデータを収集することによって、独自に異なる経路長分布を得ることができる。集光偏光角度における同時発生する変化と連結した入力変更角度におけるこれらの変化は、経路長の観察に多様性を与える。
【００３８】
様々なタイプの偏光の使用
円偏光光及び直線偏光光は、異なる動きをする。経路長の差を強化するために様々なタイプの偏光を使用することができる。円偏光した光は、各前方散乱イベントを伴うもとの偏光状態のより大きな部分を維持することができる。従って、様々なタイプの偏光を使用して、様々な経路長データをつくることができる。
【００３９】
様々な集光角度と照射角度の使用
照射光学素子と集光光学素子の互いに対する角度、及び組織面に対する角度は、経路長分布に影響を及ぼす。上述したとおり、照射光学素子と集光光学素子は、組織面からの直接的な鏡面反射の集光を防ぐように構成されている。照射光学素子と集光光学素子との関係に応じて、システムは、集光した光が必要な偏光の変更と必要な方向の変更を行わなくてはならないように構成することができる。一般的に、方向の変化がより多く必要とされることは、組織内で経路長がより長いことを意味する。
【００４０】
照射領域と集光領域の分離
鏡面反射光の量は、照射領域と集光領域を分離することによって一層低減することができる。照射領域と集光領域を分離することで、システムで集光される全ての光が組織に入り、組織を通って集光位置へ伝達される。
【００４１】
皮膚表面の人工産物の低減
組織面のざらつきは、組織を通って伝達することによる偏光状態の変化に関係なく偏光を変化させる。この潜在的な問題は、対象となるスペクトル領域中の組織表面を、吸収特性になんら影響しない或いはわずかしか影響を与えない流体で被覆することによって緩和することができる。このような皮膚平滑化流体の使用は、表面のざらつきに起因する偏光の変化を低減する。いくらか吸収特性があるオイルは、フルオロルーべ（Ｆｌｕｏｒｏｌｕｂｅ）、すなわち、フッ化炭化水素油である。このような平滑剤を用いた光コーティングは、観察する組織スペクトルの外乱が最小である表面散乱によって生成される信号を低減することができる。平滑剤の正しい塗布（例えば、存在、厚さ、材料）は、その平滑剤の特性として識別可能なスペクトル特性から決めることができる。例えば、公知の吸収特性を有する添加剤を、フルオロルーべに加えることができ、分光システムは、これらの特性を観察することでフルオロルーべ剤の特性を決定することができる。更に、毛髪を除去或いは最小化することで、組織のざらつきによる人工産物を低減することができる。
【００４２】
同じ組織体積のサンプリング
組織は不均質特性であるため、同じ組織位置又は組織体積をサンプリングすることが望ましい。いくつかの特許出願又は特許は、接着剤を用いて、金属プレートや、ＥＫＧプローブなどの様々な機械的デバイスを一時的に腕に取り付けることによって、この問題に取り組んでいる。ここに参照されている米国特許第６，４１５，１６７号を参照されたい。これらのデバイスを用いてサンプラの上に腕を置いて、合致する受け容器に腕を位置させる。これらのデバイスは、最も良いのは、短い測定セットの間に繰り返して腕を再度位置決めするのを助ける一時的な手段である。これらは、長期にわたって測定エラーを低減する永久的な基準としては使用することはできない。
【００４３】
測定領域外の腕の上の二つ又はそれ以上のインクスポットが、組織の位置決めを案内するのに有益であることが我々の研究室に示されている。サンプラ側から腕を見ているＴＶカメラは、腕の配置をサンプラの上に視覚的に案内するのに使用することができ、測定されている人、或いはアシスタントは、このインクスポットがＴＶモニタのスクリーン上に配置されたスポットに整列するまで腕の周りを移動することができる。このスキームは、皮膚にこのマークを永久的に刺青することによって、長期間にわたって使用することができる。ユーザは、一般的にこれを受け入れることができないように見える。これは、所定のサンプリング領域が所望されているのであれば、測定位置を容易に変えることを排除する。
【００４４】
インクスポット又は刺青の代わりに静脈又は毛細血管の撮像を用いて、組織の位置決め用の永久的な参照マークを提供することができる。静脈又は毛細血管の撮像は、光学照射及び画像捕獲方法を用いて、組織近傍の静脈と毛細血管を例えばＴＶモニタ上で見られるようにすることができる。実際、検体測定用には、測定部位は、非侵襲的グルコースの測定など、最終適用によって決まる基準に基づいて配置することができる。静脈又は毛細血管の画像は、測定部位と一致して、或いは周辺領域から記録することができる。この記録した画像は、将来の測定において、組織とサンプリングシステムの相対配置を案内するためのテンプレートとして使用することができる。これは、組織を正しい位置に手動でおくための視覚化の補助として使用することができ、或いは、器具又は組織を自動的に正しい位置に配置して維持するために画像相互関係を用いるサーボ機構で使用することもできる。自動化システムは、測定装置と組織の間に直接的な物理的コンタクトがない場合に、測定位置において位置を維持するのに特に有益である。
【００４５】
静脈撮像方法は、血液回収システム用生体測定認識及び補助デバイスを含むその他の出願に関する文献に記載されている。静脈撮像技術は、一般的に、静脈とその周辺組織との間の最大コントラストを得ることを求めている。一つの記載された技術では、５４８ｎｍの偏光光を用いて、小さな領域において組織を照射している。例えば、２００６年１月１５日に訪問したｈｔｔｐ：／／ｏｅｍａｇａｚｉｎｅ．ｃｏｍ／ｆｒｏｍＴｈｅＭａｇａｚｉｎｅ／ｎｏｖ０３／ｖｅｉｎ．ｈｔｍｌ；１９９９年１０月２６日発行の米国特許第５，９７４，３３８号「非侵襲性血液分析器」を参照されたい。双方とも、ここに参照されている。光が組織を通過するとき、より大きな体積の組織を照明しながら散乱する。浅い領域から後方へ散乱した光は、もとの偏光をいくらか維持し、従って、ビデオカメラの上で直交偏光板によって減衰される。より深く侵入する光は、その偏光を失い、カメラによって検出され、経路中の静脈の後方を効率よく照射する。選択された波長において、血液は吸収ピークを示しており、下にある組織から散乱された光のより明るいバックグラウンドに対して、静脈を暗い対象物として見ることができる。その他の参照文献では、８８０ｎｍ又は７４０ｎｍのＬＥＤｓからの偏光光を用いて、組織を大量に照射して、再びＣＣＤカメラ上の直交偏光板が、表面反射光と浅い散乱光の拒否を補助する。例えば、２００６年１月１５日に訪問した、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｅｗｓ−ｍｅｄｉｃａｌ．ｎｅｔ／？ｉｄ＝５３９５；ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｌｕｍｉｎｅｔｘ．ｃｏｍ／ｈｏｍｅ．ｈｔｍｌ；ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎａｅ．ｅｄｕ／ＮＡＥ／ｐｕｂｕｎｄｃｏｍ．ｎｓｆ／ｗｅｂｌｉｎｋｓ／ＣＧＯＺ−６５ＲＫＫＶ／＄ｆｉｌｅ／ＥＭＢＳ２００４ｅ．ｐｄｆを参照されたい。これらのより長い波長では、５４８ｎｍのより短い波長における場合より、組織の散乱が少なく、光がより大きな距離を浸透して、より深く静脈を観察することができる。８８０ｎｍにおける血液の吸光度は、５４８ｎｍの吸光度より少なく、静脈画像を明確にするためにはコンピュータが処理したコントラスト強調を必要とする。その他の技術は、コントラスト協調する染料を血流に注入するものであり、これは、多くの検体測定アプリケーションに受けいれられない。
【００４６】
追加機能
表面汚染の除去
組織による光散乱は、照明光の元の偏光状態を徐々にランダム化する。非散乱光或いは弱散乱光は、その偏光状態を維持するが、一方で、多重散乱光は、ランダムに偏光し、共偏光（ｃｏｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）状態と直交偏光（ｃｒｏｓｓ  ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）状態の双方に同じように寄与する。二つの状態の単純な減算によって、弱散乱性分を低減することができる。例えば、Ｍｏｒｇａｎ，Ｓｔｅｐｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｓｕｒｆａｃｅ−ｒｅｆｌｅｃｔｉｏｎ  ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｏｆ  ｓｕｐｅｒｆｉｃｉａｌ  ｔｉｓｓｕｅ，Ｏｐｔｉｃｓ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  Ｖｏｌ．２８，Ｎｏ．２，Ｊａｎｕａｒｙ  １５，２００３を参照されたい。この文献は、ここに参照されている。このように、グルコース測定用の強化糖分（ｐｏｗｅｒｅｄ  ｓｕｇａｒ）や、非侵襲性アルコール測定用の腕表面の液体などの表面汚染の問題を、異なる偏光状態からのデータを有効に処理することによって、大幅に除去することができる。         
【００４７】
ＰＬＤの差異を最小化するためのスペクトル処理
多経路長からの情報を用いて、ＰＬＤを明確に規定する、或いは解像することができる。もう一つのより単純なアプローチは、異なる経路長データを用いて、ＰＬＤの差を最小にし、最も狭い分布を用いてＰＬＤを作ることである。光子に起因する散乱が、ｌ１＝１及びｌ２＝３（それぞれ、５０％の確率で）の二つの経路長のうちの一つをとると仮定すると、結果として測定された透過率或いは吸光率は：
2008537897.tif 000004
2008537897.tif 000005
である。
【００４８】
この結果は、残念なことに濃度に対して直線的ではない。しかしながら、光学サンプリング機構が孤立してΙ２＝３経路長を測定することができるとすると、反射率は、単純に
2008537897.tif 000006
又は
2008537897.tif 000007
である。
【００４９】
この自明なケースでは、式４を式１から減算すると、差分反射率が求められる。
2008537897.tif 000008
【００５０】
また、ＲΔは実際は、ｌ１の個別経路長を有する。この単純な例は、図６に示すとおり、二つ又はそれ以上の個別経路長が発生する場合へ拡張することができる。これらのスペクトルは、多重法（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｉｅｓ）で処理をして、単純な減算を含めてより狭い「差分経路長分布」をつくることができる。この結果、データの個別チャネルより狭い経路長分布を有する「ミックスアンドマッチ（ｍｉｘ−ａｎｄ−ｍａｔｃｈ）」微分／積分スペクトルとなりうる。異なる経路長における化学作用が固定されているというこの技術についての重要な仮定が認識されている。特に、上述の式は、「ｃ」は、Ｒ１とＲ２に共通でなくてはならないと仮定している。組織の組成は必ずしも広く変化する経路長に渡って固定されている必要はないが、このようなＰＬＤの標準化は、利益があることが示されている。また、より狭いＰＬＤは、単一の経路長により近いため、また、ランベルト・ベールの法則の仮定により近いので、望ましい。
【００５１】
様々なスペクトル解像度の使用
組織の前面からのスペクトルデータは、しばしば有益な検体情報をわずかに含んでいるだけである。図５に示すように、照明偏光角と集光偏光角が同じであるサンプリング形状は、ゼロ又は非常に短い経路長の光から有意量の信号を含むデータを発生する。これは、表面からの散乱光であり、非常に浅い深さからの散乱光であり、検体濃度が非常に低く、従って、システマティックな検体濃度と、或いはより深い組織とは異なる。集められたデータは、集められたスペクトルの解像度に対して脱解像することができる。データの脱解像処理は、データ上の検体濃度の影響を効率的に少なくすることができ、一方で、組織の反射率、組織の位置、組織の平坦度、などの組織に関連する一般情報を維持することができる。表面の浅い層の散乱は、目標である検体に関してわずかな吸光度であるか或いは吸光度がないため、低スペクトル解像度でなされたスペクトル反射測定は、より高い解像スペクトルから、組織のより深いところからの所望のスペクトル解像度を失うことなく、差し引くことができる。実験方法又は理論的方法を用いて、このバックグラウンド光の最適スペクトル解像度を決定し、この処理方法を用いて異なる偏光におけるデータの異なる組み合わせを用いることができる。
【００５２】
適応サンプリング
シミュレーションによる研究と同様に、実験による研究は、光学サンプラのパラメータが取得するＰＬＤに影響を与えることがあることを示している。特に、取得したＰＬＤは、サンプラの構成によって影響を受けることがある。重要なパラメータには、入力光学素子と出力光学素子の開口数、発射角及び集光角、入力光学素子と出力光学素子間の分離、及び入力光学素子と出力光学素子の偏光（直線又は円）が含まれる。光学システムをリアルタイムで調整して、所望のＰＬＤを発生することができる。これらのパラメータの独自での或いは組み合わせでの調整によって、このシステムに最も望ましいＰＬＤを伴う単一スペクトルを生成させることができる。
【００５３】
変更測定の方向
糖尿病の管理では、糖尿病の人間は、通常、現在のグルコースレベルに関連してポイント測定を受ける。この情報は、非常に有益であるが、情報値は、変更する方向の同時ディスプレイによって劇的に強化される。測定デバイスが、グルコース濃度、変更率、及び変更の方向を報告することが所望されていた。このような追加情報は、グルコース制御を改善し、血糖効果と、高血糖条件の双方をより良好に回避する。このような測定は、現在の接触サンプラでは不可能であった。なぜなら、組織が測定プロセスの間に圧迫されるからである。従って、経路長分布が変化し、変更の方向についてより正確に測定する必要性が得られなかった。ここに述べられているような非接触サンプラでは、組織が圧迫されず、サンプリング表面がサンプラとの接触によって変化しないため、検体濃度の変更方向の決定が可能である。例えば、米国特許出願第１０／７５３，５０号，“Ｎｏｎ−Ｉｎｖａｓｉｖｅ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎ  Ａｎｄ  Ｒａｔｅ  Ｏｆ  Ｃｈａｎｇｅ  ｏｆ  Ａｎａｌｙｔｅ”参照。これは、ここに取り上げられている。
【００５４】
追加サンプラの実施例
様々な追加実施例について、本発明で可能な利点を説明するべく、述べられている。この実施例は、説明のためだけのものであり、当業者にはこの特徴のその他のアレンジ及び組み合わせは自明である。
【００５５】
実施例
上述したサンプラは、２又はそれ以上の異なる経路長分布で伝達した光を測定するために、照明光学素子と集光光学素子間の直交偏光量の変更を使用している。光の空間的広がりは、集光したスペクトル中に経路長差を発生させるのに用いることもできる。組織が、光源によって照射されており、拡散的に反射した光が集光ポイントによって受信された場合、集光ポイントが照明ポイントから様々な距離に移動すると、経路長分布が変わる。原点から距離のある光強度のフォールオフ率は、組織の散乱及び吸収特性に依存する。以下のテキストに述べるサンプラは、この現象の利点を得ることができる。
【００５６】
この特徴を含む実施例では、可変経路サンプラは、小さい光源からの光をレンズ又はミラーによって組織上に合焦させて使用している。第２のレンズ又はミラーは、組織の一のポイントから光を集光して、検出器の上に合焦させる。原理的には、同じレンズ又は鏡を照明と集光の両方に使用することができるが、別々の光学部品を使用することが有利である。これによって、バッフルの配置が、光源−照射された光学部品から（十分な深さの組織で相互作用することなく）直接散乱した光の集光することを減らすことができる。分光計は、光源から組織への経路、又は組織から検出器への経路のいずれかに配置することができる。組織上での照明スポットと集光スポットの物理的な分離は、組織を通過する光の最も短い経路長を決定する。様々な経路長分布を得るために、入力光学素子と出力光学素子間で様々な物理的分離を行ってデータを集めることができる。
【００５７】
実際には、入力及び出力を、単一のポイントに限定する必要はない。図７は、実施例の概略図である。狭いスリット状光源５０１をファイバ光円−線変換器から形成することができる。円筒鏡５０２は、組織５０８上の光のライン５１１を撮像することができる。別の円筒鏡５０３は、組織表面５０８上のライン５１２から光を集光し、検出器５０５へより有効にカップリングするために、円形バンドルの形にすることができる光ファイバ５０４の列の上に像を形成することができる。二本のイメージライン５１１、５１２は、平行であるが互いにオフセットするように整列させることができる。二本のライン５１１、５１２間の距離を変えることで組織を通る最小光学経路長を変更することができる。この距離は様々な方法で変えることができる。一例として、バッフル５０９の右側の光学素子を、遷移ステージの上に装填して、水平に移動させてピックアップポイント又はラインにある組織の位置を変更することができる。代替的に、光ファイバ源或いはピックアップバンドルは、単独で、最も良好な合焦面（ほぼ垂直）に沿って移動させることができる。
【００５８】
例示したサンプラは、様々な利点を有する。測定領域において組織と強制的に接触することがなく；表面散乱光は、光学システムの遮光及び撮像特性を介して拒否することができ；入力スポット又はラインと出力スポット又はライン間の物理的分離を変更することによって、経路長分布、特に、最小経路を容易に変更することができる。いくつかのアプリケーションでは、組織を正確に位置させて、ラインを鮮明に合焦させた状態に維持することが重要である。組織の尋問される領域は、上述のサンプラのようには大きくなく、組織信号の平均化はより小さくなる。
【００５９】
実施例
図８は、別の実施例の概略図である。この例は、上述した例と同様の構成部品と配置を有する。集光ファイバ６２１の第２列が第２の集光ライン６２３から光を集光し、二つの異なる経路長分布から光を同時に集光している。同時集光は、時間変化によるエラーを低減することができる。二つ又はそれ以上の同時集光ラインは、上述の例にあるように移動と組み合わせて、異なる領域対を尋問することができる。
【００６０】
この実施例のもう一つの変形例は、環状リングマスクを照明し、組織上でこのリングの画像を合焦させている。ついで、このリングの中心の小さなポイントから光が集光され、検出器の上に集光される。この環状リングマスクを変更することで、源とコレクタの間に一連の様々な分離を実現することができる。この実施例は、環状リングの複数画像を組織の上に合焦させ、複数の中心点から検出器上の光を集光する光学システムに援用することができる。
【００６１】
どの実施例も、ウインドを配置するサンプル、又は、組織に接触した指標マッチング液と共に、またこのサンプル又はマッチング液なしで使用することができる。これらは、組織の前又は後の経路の分光計とともに使用することができる。
【００６２】
実施例
図９は、実施例を概略的に記載した図である。このサンプラは、前述のサンプラの再撮像光学素子を除去して、光ファイバを組織に直接的に接触させることによって、光を組織へ又は組織から移動させる。この構成は、製造中にファイバを永久的に配置するのに必要な、正確な光学アラインメントの必要性を少なくする。物理的な接触も、素子面から散乱した光の集光を低減するのに役立つ。しかしながら、直接的な組織への接触は、インターフェース水分の変更と、下側構造の圧迫によって組織の性状を変化させることができる。
【００６３】
実験結果
改善した性能を示し、測定するゴールで、上述した様々な組織サンプリング実施例を用いて、様々なテストを実施した。これらの実験は、散乱ビーズでできた組織の光子モデルと、ヒトの光子モデルの双方に関する。
【００６４】
組織のファントムを、後方散乱モードで、或いは、サンプラがヒト組織を測定するのに使用する方法と同様の拡散反射率を介して、サンプリングした。この組織のファントムは、平坦な透明窓を有する容器中の水溶液でできている。様々な濃度の、グルコース、尿などのいくつかの検体が、ヒトの組織に見られる濃度レンジで含まれている。ある濃度範囲の懸濁したポリスチレンビーズも含まれており、散乱レベルを変化させて、これによって、この溶液を伝達する光の経路長分布を変化させる。試験に用いたセットは、４０００ｍｇ／ｄｌ乃至８０００ｍｇ／ｄｌの９つの異なる散乱濃度でなっていた。例えば、２００２年１０月２８日に出願され、ここに参照されている米国特許出願第１０／３８１５７６号“Ｏｐｔｉｃａｌｌｙ  ｓｉｍｉｌａｒ  ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ｓａｍｐｌｅｓ”を参照されたい。この散乱の変化は、約±２５％の経路長の変化をもたらす。ついで、図４に記載したようなサンプラを用いて、スペクトル応答データを集光する。このサンプラは、偏光板と検光子で構成されているが、１／４波長板はない。各サンプルについて、様々な量の直交偏光を用いてデータを収集した。
【００６５】
同じ光学システムを用いて人体テストも行った。エルボーカップに肘を置いて腕を挿入し、対象となる手で垂直ポストを掴む、又は垂直ポストの反対側に配置した。患者の手のひらが地面に対して垂直になった。ウインド或いはその他の位置決めデバイスは、対象となる腕の位置を制御するのに用いなかった。
【００６６】
大面積サンプリング
図１０に示すように、光学システムがサンプリング領域を直径８ｍｍ以上の楕円スポットであふれ照明する。このサンプリング面積は、上述の光ファイバサンプラでサンプリングされる面積の１２．５倍である。
【００６７】
スペクトルの同じ情報コンテント
図１１に示すサンプラのような従来の光ファイバサンプラと、照明及び集光偏光板が９０°の直交偏光量を有する上述のシステムの両方についてスペクトルデータを取った。スペクトルの吸光度特性の高さを調べることで、情報コンテントの一般的なアセスメントと、スペクトルデータの関連する光学的浸透を得ることができる。図１２は、二つのサンプラが同じスペクトル情報を提供していることを示す。
【００６８】
組織測定間の安定性の改善
上述のサンプラでは、組織との接触が組織を圧迫しており、組織とサンプラ間のインターフェースが、サンプリング期間中に変化する。同じ対象からのデータを、従来のサンプラと、上述した図４に示す非接触サンプラとから得ることができる。２分間データを集めて平均中心を取り、サンプリング中に生じたスペクトルの変化を描いた。図１３及び１４は、二つの対象についての二つのサンプリングシステム間の差を示す。経路長の差異を計算することによって、この改善度を測定することができる。経路長の変化についての適当な測定法は、ベースライン補正後、６９００ｃｍ−１の吸水度ピークで、この領域を定量化することである。２０の様々な個人の研究は、従来のサンプラに比べて、５００％以上（経路長差の低減）の改善を示している。
【００６９】
偏光の変化が組織ファントム中の経路長を変えることの実証
光子が脱分極する経路の長さは、偏光（直線又は円）の初期状態、経路が存在する散乱イベント数、経路が相互作用する粒子の散乱異方性に依存している。直線偏光した光の偏光角度は、方位角に依存するが、円は方位角に依存しない。実験システムは、直線偏光光に基づいており、このシステムを用いて経路長が照明光学部品と集光光学部品間の直交偏光量を変化させることによって影響を受けることを示した。図１５は、散乱ビーズの単一の溶液についての経路長と偏光角度間の関係を示す。４つの偏光板のセッティング（０°、５０°、６３°、及び９０°）をこれらの偏光角度として用いて、経路長にほぼ等しい変化を持たせた。経路長の変化は、ベースライン補正後の６９００ｃｍ−１吸水度ピークにおける面積を計算することによって定量化した。
【００７０】
偏光の変化が組織中の経路長を変えることの実証
経路長の変動を実証するのに偏光角度の関数として使用した方法論を、ヒトの対象で繰り返した。０°、２２．５°、４５°、及び９０°において、５つの異なる対象からスペクトルデータを得た。このデータは変更角度と、ベースライン補正の後の６９００ｃｍ−１吸水度ピークにおける面積を計算することによって定量化した経路長の変化によって平均化した。結果として得られたスペクトルデータは、図１６に表されており、経路長の増加と、直交偏光の増加に伴う、経路長の増加と鏡面反射拒否量の増加を示している。経路長と直交偏光の関係は、ｓｉｎ（角度）２の関数として、右側のグラフに示されている。結果としてのデータは、偏光の変化が組織スペクトルに見られる光学経路長に影響を与えることを示している。
【００７１】
散乱溶液中の経路長の差異を定量化する能力の実証
従来の「単眼」のサンプリングシステムでは、所定のサンプルの散乱特性を決定する能力が非常に制限されている。器具の性能における挿入エラーと変化が、このプロセスをますます難しいものにしている。本発明によって可能になるような多重経路システムでは、関連する経路長の決定が可能である。４０００ｍｇ／ｄｌから８０００ｍｇ／ｄｌの９つの異なる散乱濃度を用いて変動散乱組織ファントムセットを、作った。散乱の差異によって、ほぼ±２５％の経路長の差異が生じる。９つの散乱レベルは、４つの偏光板のセッティング、０°、５０°、６３°、９０°でサンプリングした。このデータを以下の態様で処理した。（１）各偏光角度で各サンプルの経路を決定する。（２）取得したデータを全て用いて、全ての散乱サンプルについて変更角度の関数として平均経路を決定した。（３）この各溶液について決定した経路を、各偏光角度対溶液セットの平均として、図１７に示すようにプロットした。この溶液の光学特性が、平均より長い経路長を作った場合は、各偏光における経路のプロットによって規定されるラインが一より大きい勾配を有するであろう。平均と観察したサンプル間の勾配さが、所定のサンプルについての経路長の相対差率を決定する。図１８に見られるように、この単純な処理方法で、組織のファントムデータを性格に特徴付けることができる。
【００７２】
人における経路長変動の実証
上述した方法を、ヒトの対象物間の経路長を調べるのに使用した。このプロセスは、複数対象物にわたる角度の関数として平均経路長の決定と、対象ごとの異なる偏光角度における経路長対、複数対象物の平均経路のプロットを伴っている。勾配差が、人間の差異のパーセンテージを規定する。図１９に示すように、経路長の差異は、約±２０％であり、限定されたデータセットに基づいてガウス分布を表している。
【００７３】
実証された適応サンプリング
最も正確なグルコース測定を発生する組織スペクトル獲得のために、光学システムは所望のスペクトル特性が得られるように変更することができる。例えば、いくつかのアプリケーションでは、同じ、或いはできる限り同様の経路長を有するスペクトルデータが望ましい。経路の変動を最小にする一つの方法は、所望の経路長を規定するステップと、二つ或いはそれ以上の異なる経路長又は偏光からのデータを組み合わせるステップを具える。この組み合わせステップは、以下の式によって規定される。
2008537897.tif 000009
【００７４】
６３°と９０°の直交偏光における２０の異なる対象からのサンプルを、上述の式によって規定されているように組み合わせた。この比較測定基準は、６９００ｃｍ−１帯域での分散値である。図２０にプロットされている結果は、９０°の直交偏光において得たスペクトルデータ対組み合わせデータに関するものである。この結果は、計算された分散値の劇的な減少を示している。経路長が波長の関数であり、一のポイント（６９００ｃｍ−１帯域）におけるフィッティングはスペクトル全体のフィッティングに必ずしも移行しない。その他の方法は、各波長での、又は波長領域によって、或いは波長の関数としてのベクトルを用いて、このスペクトルを合わせるようにする。フィッティング係数の決定は、脱分解（ｄｅ−ｒｅｓｏｌｖｅ）スペクトル上で行うことができ、最大解像度のスペクトルで使用することができる。更に、サンプリングシステムは正しい直交偏光を迅速に決定して、この偏光のみにおけるデータを取得することができる。サンプリング期間中のスペクトルデータの安定性によって、以前は入手不可能であったいくつもの態様でデータを得ることができる。
【００７５】
表面平滑化の実証
鏡面反射光拒否の方法として偏光を用いる場合、組織内の散乱イベントによって変更に何らかの変化が生じることが望ましい。変更角度を変える表面上の散乱イベントは、ＰＬＤの差異を増やしてスペクトルデータの品質を悪化させることがある。皮膚の平滑化の値を実証するために、表面オイルを普通の態様で組織に塗布していた。塗布されたオイルは、フルオロルーべ、すなわちフッ化炭化水素オイルであった。この特別なオイルは、対象となる領域に、ほとんど吸光度がないため、選択されたものである。皮膚平滑化オイル付き、或いは皮膚平滑化オイルなしで、複数日についてスペクトルデータを取った。各偏光角度における６９００ウオータバンド中での分散試験は、劇的な改善を示している。図２１を参照されたい。平滑化オイルの使用は、普通の屈折率を有する平滑面を促進し、観察した全ての変更角度において組織ノイズを低減した。
【００７６】
その他のアプリケーション
個人をスペクトルの差によって認識することができる。例えば、米国特許第６，８１６，６０５号；第６，６２８，８０９号；第６，５６０，３５２号を参照されたい。これらの特許は、ここに参照されている。本発明によるサンプラは、改善した生体測定能力を提供することができる。特に、再配置能力と、多経路サンプリングによって提供される追加情報が、生体測定結果を改善する。ＰＬＤの差（源と検出器分離を変更するシステム、或いは偏光を変更するシステムのいずれか）を介して入手できる情報を用いて、一のＰＬＤにおける情報、侵入深さでの情報を含むシステムに比して非常に優れた性能を有する生体測定認識システムを作ることができる。この情報は、アクセスするのに、多層での生体測定判別を満足させなくてはならない組み合わせロックの様々なタンブラのように用いることができる。
【００７７】
上述した特別なサイズと機器は、単に、本発明の特定の実施例を示すためだけのものである。本発明の使用は、異なるサイズと特性を有する構成部品を含むものであっても良いことは予想できる。本発明の範囲は、請求の範囲によって規定されることを意図している。
【図面の簡単な説明】
【００７８】
【図１】図１は、組織とその変動を示す概略図である。
【図２】図２は、散乱性媒質におけるランベルト・ベールの法則の制限を示す概略図である。
【図３】図３は、光学サンプラによって制御可能な光特性を示す図である。
【図４】図４は、本発明に係る組織サンプラの概略図である。
【図５】図５は、バルク散乱性媒質から後方に散乱する光の信号強度対光路長を概念的に示す図である。
【図６】図６は、二つ又はそれ以上の異なる経路長を有する場合を示す概略図である。
【図７】図７は、例示的実施例を示す概略図である。
【図８】図８は、例示的実施例を示す概略図である。
【図９】図９は、例示的実施例を示す概略図である。
【図１０】図１０は、光学サンプラのあふれ照明領域を示す概略図である。
【図１１】図１１は、ファイバーベースサンプラを示す概略図である。
【図１２】図１２は、二つの光学サンプラからのスペクトル情報を示す概略図である。
【図１３】図１３は、二つの光学サンプラ間の差異を示す概略図である。
【図１４】図１４は、二つの光学サンプラ間の差異を示す概略図である。
【図１５】図１５は、散乱ビーズの一溶液についての経路長と偏光角度の関係を示す概略図である。
【図１６】図１６は、ヒト組織についての経路長と偏光角度の関係を示す概略図である。
【図１７】図１７は、測定した経路と平均経路との関係を説明するグラフである。
【図１８】図１８は、散乱溶液についての測定した経路と平均経路の関係を示すプロットである。
【図１９】図１９は、ヒト組織について測定した経路と平均経路の関係を示すプロットである。
【図２０】図２０は、適応可能なサンプリングを介した改良された光学性能を示すプロットである。
【図２１】図２１は、平滑材の存在下で光学サンプラを用いて取得したスペクトルデータを示すプロットである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【国際調査報告】
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