(57)【要約】  本発明は式（Ｉ）を有する新規化合物およびそれらの医薬組成物、ならびにそれらの使用方法に関する。これらの新規化合物は癌の治療法を提供する。
2008540622.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2008540622.tif 000030
［式中、Ｒ１は水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、３〜５員カルボシクリルまたは３〜５員ヘテロシクリルから選択され；ここでＲ１は、１以上のＲ６により炭素上で置換されていてもよく；そして前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ７から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ３は独立して水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１９−またはヘテロシクリル−Ｒ２１−から選択され；ここでＲ２およびＲ３はお互いに独立して、１以上のＲ８により炭素上で置換されていてもよく；そして前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は場合によりＲ９から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ４はシアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから選択され、ここでＲ４は、１以上のＲ１０により炭素上で置換されていてもよく；そして前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は場合によりＲ１１から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ５はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから選択され；ここでＲ５は、１以上のＲ１２により炭素上で置換されていてもよく；そして前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１３から選択される基により置換されていてもよく；
ｎ＝１、２または３であり；ここでＲ５の意味は同じでも異なってもよく；
Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１２は独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから選択され；ここでＲ６、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１２はお互いに独立して、１以上のＲ１４により炭素上で置換されていてもよく；そして前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は場合によりＲ１５から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１５は独立してＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択され；ここでＲ７、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１５はお互いに独立して、１以上のＲ１６により炭素上で置換されていてもよく；
Ｒ１４およびＲ１６は独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから選択され；ここでＲ１４およびＲ１６はお互いに独立して、１以上のＲ１７により炭素上で置換されていてもよく；そして前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は場合によりＲ１８から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ１７はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−
ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから選択され；そして
Ｒ１９およびＲ２１は独立して直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）−、−Ｓ（Ｏ）ｓ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）−または−Ｎ（Ｒ２６）ＳＯ２−から選択され；ここでＲ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は独立して水素またはＣ１〜６アルキルから選択され、そしてｓは０〜２であり；
Ｒ１８はＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択される］
または医薬として許容なその塩。
【請求項２】
Ｒ１がＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシまたは３〜５員カルボシクリルから選択される請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩。
【請求項３】
Ｒ２およびＲ３が独立して水素、ハロ、アミノ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノまたはヘテロシクリル−Ｒ２１−から選択され；ここでＲ２およびＲ３は場合により、１以上のＲ８により炭素上で置換されていてもよく；ここで
Ｒ８はヒドロキシ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから選択され；ここでＲ８は、１以上のＲ１４により炭素上で置換されていてもよく；
Ｒ１４はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２１は直接結合または−Ｏ−である、請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩。
【請求項４】
Ｒ４がＣ１〜６アルキルから選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩。
【請求項５】
Ｒ５がハロ、Ｃ１〜６アルキルまたはカルボシクリルから選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩。
【請求項６】
ｎが１または２であり、そして１つのＲ５が−ＣＨ（Ｒ４）−基に対してパラである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩。
【請求項７】
式（Ｉ）の化合物：
【化２】
2008540622.tif 000031
［式中：
Ｒ１はメチル、メトキシ、イソプロポキシまたはシクロプロピルから選択され；
Ｒ２は水素、フルオロ、クロロおよびブロモから選択され；
Ｒ３は水素、クロロ、アミノ、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、１，３−ジヒドロキシプロプ−２−イルオキシ、２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ、１，３−ジヒドロキシプロプ−２−イルアミノ、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメトキシ、モルホリノおよび２−フェニル−１，３−ジオキソラン−５−イルオキシから選択され；
Ｒ４はメチルから選択され；
Ｒ５はフルオロ、ブロモ、メチルまたはシクロプロピルから選択され；
ｎ＝１または２であり；ここでＲ５の意味は同じでも異なってもよい］
または医薬として許容なその塩。
【請求項８】
以下のもの：
（Ｓ）−５−ブロモ−Ｎ２−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−Ｎ４−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−クロロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）］−Ｎ４−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｓ）−５−ブロモ−Ｎ２−（１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル）−Ｎ４−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ２−（１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル）−Ｎ４−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−フルオロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）］−Ｎ４−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｓ）−Ｎ２−（１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル）−５−フルオロ−Ｎ４−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｓ）−５−ブロモ−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−（１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；または
５−クロロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）］−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
から選択される式（Ｉ）の化合物：
【化３】
2008540622.tif 000032
または医薬として許容なその塩。
【請求項９】
安息香酸、２−（ベンゾイルアミノ）酢酸、１，２−エタンジスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、マンデル酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、リン酸、コハク酸、硫酸またはウンデク−１０−エン酸によって作られた塩から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の医薬として許容な塩。
【請求項１０】
リン酸塩である、請求項９に記載の式（Ｉ）の化合物の医薬として許容な塩。
【請求項１１】
マレイン酸塩である、請求項９に記載の式（Ｉ）の化合物の医薬として許容な塩。
【請求項１２】
請求項１に記載の、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩の製造方法であって（特記しない限り可変基または変数は請求項１に定義したとおりである）：
工程ａ）式（ＩＩ）のピリミジン：
【化４】
2008540622.tif 000033
［式中、Ｌは置換可能な基である］
と式（ＩＩＩ）のピラゾールアミン：
【化５】
2008540622.tif 000034
との反応；
工程ｂ）Ｌが置換可能な基である、式（ＩＶ）のピリミジン：
【化６】
2008540622.tif 000035
［式中、Ｌは置換可能な基である］
と式（Ｖ）の化合物：
【化７】
2008540622.tif 000036
との反応；
工程ｃ）式（ＶＩ）の化合物：
【化８】
2008540622.tif 000037
と式（ＶＩＩ）の化合物：
【化９】
2008540622.tif 000038
［式中、Ｘは酸素原子であり、ｑは１であるか；またはＸは窒素原子であり、ｑは２であり；そしてそれぞれのＲ２０は独立してＣ１〜６アルキルを表す］
との反応：または
工程ｄ）式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【化１０】
2008540622.tif 000039
とヒドラジンとの反応：
そしてその後必要な場合：
ｉ）式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換すること；
ｉｉ）いずれかの保護基を除去すること；
ｉｉｉ）医薬として許容な塩を形成すること、を含む前記方法。
【請求項１３】
（Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタナミンから選択される、式（Ｖ）の化合物：
【化１１】
2008540622.tif 000040
【請求項１４】
医薬としての使用のための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩。
【請求項１５】
Ｔｒｋ活性の阻害に使用のための医薬の製造における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩の使用。
【請求項１６】
癌の治療または予防に使用のための医薬の製造における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩の使用。
【請求項１７】
抗増殖作用の産生に使用のための医薬の製造における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩の使用。
【請求項１８】
Ｔｒｋ活性を阻害する方法であって、治療的有効量の請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩を、当該処置が必要な対象に投与することを含む前記方法。
【請求項１９】
治療的有効量の請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩を投与することを含む、癌の治療または予防のための方法。
【請求項２０】
ヒトなどの温血動物において抗増殖作用を産生する方法であって、治療的有効量の請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩を、当該処置が必要な前記動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項２１】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩を、少なくとも１種の医薬として許容なキャリア、希釈剤または賦形剤と一緒に含有する医薬組成物。
【請求項２２】
Ｔｒｋ活性の阻害に使用のための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩を、少なくとも１種の医薬として許容なキャリア、希釈剤または賦形剤と一緒に含有する医薬組成物。
【請求項２３】
癌の治療または予防に使用のための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩を、少なくとも１種の医薬として許容なキャリア、希釈剤または賦形剤と一緒に含有する医薬組成物。
【請求項２４】
ヒトなどの温血動物での抗増殖作用の産生における使用のための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩を、少なくとも１種の医薬として許容なキャリア、希釈剤または賦形剤と一緒に含有する医薬組成物。
【請求項２５】
Ｔｒｋ活性の阻害に使用のための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩。
【請求項２６】
癌の治療または予防に使用のための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩。
【請求項２７】
抗増殖作用の産生に使用のための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩。
【請求項２８】
癌が先天性線維肉腫、間葉芽腎腫、中皮腫、急性骨髄芽球性白血病、急性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、メラノーマ、食道癌、骨髄腫、肝細胞癌、膵臓癌、子宮頚癌、ユーイング肉腫、神経芽細胞腫、カポジ肉腫、卵巣癌、分泌型乳癌を含む乳癌、結腸直腸癌、ホルモン不応性前立腺癌を含む前立腺癌、膀胱癌、メラノーマ、肺癌−非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、および小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、胃癌、頭部および頸部癌、腎癌、リンパ腫、乳頭状甲状腺癌を含む甲状腺癌、中皮腫ならびに白血病から選択される、請求項１６、１９、２３または２６に記載の方法または使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野
本発明は新規ピラゾール誘導体、それらの医薬組成物および使用の方法に関する。その上、本発明は癌の治療および予防のための治療方法、ならびに癌の治療および予防における使用のための医薬の製造におけるこれらのピラゾール誘導体の使用に関する。
発明の背景
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は細胞シグナリングにおいて重要な役割を果たすタンパク質キナーゼのサブファミリーであり、細胞増殖、生存、血管新生および転移を含む
多様な癌に関連したプロセスに包含される。現在、トロポミオシン−関連キナーゼ（Ｔｒｋ）を含む１００に至るまでの異なるＲＴＫが確認されている。
【０００２】
Ｔｒｋはニュートロフィン（ＮＴ）と呼ばれる一群の可溶性成長因子によって活性化される高親和性受容体である。Ｔｒｋ受容体ファミリーは３種のメンバー−ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣを有する。ＮＴの中には、（ｉ）Ｔｒｋを活性化する神経成長因子（ＮＧＦ）、（ｉｉ）ＴｒｋＢを活性化する脳−由来成長因子（ＢＤＮＦ）およびＮＴ−４／５ならびに（ｉｉｉ）ＴｒｋＣを活性化するＮＴ３がある。それぞれのＴｒｋ受容体は細胞外ドメイン（リガンド結合）、膜貫通領域および細胞内ドメイン（キナーゼドメインを含む）を含有する。リガンドが結合すると、キナーゼは自己リン酸化を触媒し、下流シグナル伝達経路を始動させる。
【０００３】
Ｔｒｋは神経組織発生中に、その中に広範に発現され、そこではＴｒｋがこれらの細胞の維持および生存に必須である。しかし、Ｔｒｋ／ニュートロフィン軸（または経路）にとっての後胚期の役割は、依然として論議されている。Ｔｒｋが神経系の発生および機能の両方において重要な役割を果たしていることを示す報告がある（Ｐａｔａｐｏｕｔｉａｎ，Ａ．ｅｔ  ａｌ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，２００１，１１，２７２−２８０）。
【０００４】
過去１０年間において、Ｔｒｋシグナリングと癌を結びつけるかなりの数の文献ドキュメンテーションが刊行されている。たとえば、Ｔｒｋは成体の神経系外部に低レベルで発現されるのに対して、Ｔｒｋ発現は後期前立腺癌において増加する。正常前立腺組織およびアンドロゲン−依存的前立腺腫瘍の両方は低レベルのＴｒｋＡならびに検出不能なレベルのＴｒｋＢおよびＣを発現する。しかし、すべてのＴｒｋ受容体異性体ならびにそれらの同種リガンドは後期、アンドロゲン−非依存的前立腺癌においてアップレギュレーションされる。これらの後期前立腺癌細胞はそれらの生存のためにＴｒｋ／ニューロトロフィン軸に依存的になるという付加的な証拠が存在する。したがって、Ｔｒｋ阻害剤がアンドロゲン−非依存的前立腺癌に特異的なクラスのアポトーシス−誘発剤を生みだしてもよい（Ｗｅｅｒａｒａｔｎａ，Ａ．Ｔ．ｅｔ  ａｌ  Ｔｈｅ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ，２０００，４５，Ｉ４０−Ｉ４８）。
【０００５】
その上、非常に最近の文献はまた、Ｔｒｋの過剰発現、活性化、増幅および／または突然変異が分泌性乳癌（Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ，２００２，２，３６７−３７６）、結腸直腸癌（Ｂａｒｄｅｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００３，３００，９４９−９４９）および卵巣癌（Ｄａｖｉｄｓｏｎ，Ｂ．ｅｔ  ａｌ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００３，９，２２４８−２２５９）に関連することを示す。
【０００６】
選択的Ｔｒｋチロシンキナーゼ阻害剤の報告はわずかである。ＣｅｐｈａｌｏｎはＴｒｋ阻害剤としてＣＥＰ−７５１、ＣＥＰ−７０１（Ｇｅｏｒｇｅ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９９，５９，２３９５−２３４１）および他のインドロカルバゾール類似体（ＷＯ０１１４３８０）を記載した。ＣＥＰ−７０１および／またはＣＥＰ７５１は外科手術によるか、または化学的に誘導されたアンドロゲン除去と組み合わせた場合、単一療法だけと比較していっそう良好な効果を提示することが示された。ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅは、ＷＯ０２２０４７９およびＷＯ０２２０５１３において、ＴｒｋＡ阻害剤としてある種のオキシインドール化合物を開示した。最近、Ｊａｐａｎ  ＴｏｂａｃｃｏはＴｒｋ阻害剤としてピラゾリル縮合環状化合物を報告した（ＪＰ２００３２３１６８７Ａ）。
【０００７】
上記の他に、Ｖｅｒｔｅｘ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓはＷＯ０２５００６５、ＷＯ０２６２７８９、ＷＯ０３０２７１１１およびＷＯ２００４３７８１４において、ＧＳＫ３阻害剤としてのピラゾール化合物、Ａｕｒｏｒａなどを記載している；そしてＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａはＩＧＦ−１受容体キナーゼに対する阻害剤としてピラゾール化合物を報告している（ＷＯ０３４８１３３）。ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａはまた、国際特許出願ＷＯ２００５／０４９０３３およびＷＯ２００５／１０３０１０においてＴｒｋＡ阻害剤を報告している。
発明の概要
本発明に従って、出願者らはＴｒｋキナーゼ阻害活性を有し、したがってそれらの抗増殖および／またはプロアポトーシス（たとえば抗癌）活性に対し、およびヒトまたは動物体の治療の方法において有用である新規なピラゾール化合物、または医薬として許容なその塩を発見している。本発明はまた、上記ピラゾール化合物、または医薬として許容なその塩の工業的製造のための工程、それらを含有する医薬組成物、そしてヒトなどの温血動物に抗増殖作用および／またはプロアポトーシス作用をもたらすことにおける使用のための医薬の製造におけるそれらの使用に関する。
【０００８】
また、本発明に従って、本出願者らは癌の治療における、そのようなピラゾール化合物、または医薬として許容なその塩を使用する方法を提供する。
本発明に記載の化合物の特性は、細胞増殖を伴う疾患状態、たとえば癌（固形腫瘍および白血病）、線維増殖性および分化性障害、乾癬、慢性関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性ネフロパシー、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈狭窄症、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患および網膜血管増殖を伴う眼疾患の治療において有用性があることが期待されている。
【０００９】
その上、本発明の化合物または医薬として許容なその塩は、先天性線維肉腫、間葉芽腎腫、中皮腫、急性骨髄芽球性白血病、急性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、メラノーマ、食道癌、骨髄腫、肝細胞癌、膵臓癌、子宮頚癌、ユーイング肉腫、神経芽細胞腫、カポジ肉腫、卵巣癌、分泌型乳癌を含む乳癌、結腸直腸癌、ホルモン不応性前立腺癌を含む前立腺癌、膀胱癌、メラノーマ、肺癌−非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、および小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、胃癌、頭部および頸部癌、腎癌、リンパ腫、乳頭状甲状腺癌を含む甲状腺癌、中皮腫および白血病；とりわけ卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌および肺癌−ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ；さらにとりわけ前立腺癌；そしてさらにとりわけホルモン不応性前立腺癌から選択される癌の治療または予防において有用性があることが期待されている。
発明の詳細な説明
したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【００１０】
【化１】
2008540622.tif 000003
【００１１】
［式中、Ｒ１は水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、３〜５員カルボシクリルまたは３〜５員ヘテロシクリルから選択され；ここでＲ１は場合により１以上のＲ６により炭素上で置換されていてもよく；そして前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は場合によりＲ７から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ３は独立して水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１９−またはヘテロシクリル−Ｒ２１−から選択され；ここでＲ２およびＲ３はお互いに独立して、場合により、１以上のＲ８により炭素上で置換されていてもよく；そして上記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は場合によりＲ９から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ４はシアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから選択され、ここでＲ４は場合により１以上のＲ１０により炭素上で置換されていてもよく；そして上記ヘテロシクリルがＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は場合によりＲ１１から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ５はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから選択され；ここでＲ５は場合により、１以上のＲ１２により炭素上で置換されていてもよく；そして上記ヘテロシクリルがＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は場合によりＲ１３から選択される基により置換されていてもよく；
ｎ＝１、２または３であり；ここでＲ５の意味は同じでも異なってもよく；
Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１２は独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから選択され；ここでＲ６、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１２はお互いに独立して、場合により、１以上のＲ１４により炭素上で置換されていてもよく；そして上記ヘテロシクリルがＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は場合によりＲ１５から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１５は独立してＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択され；ここでＲ７、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１５はお互いに独立して、場合により、１以上のＲ１６により炭素上で置換されていてもよく；
Ｒ１４およびＲ１６は独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから選択され；ここでＲ１４およびＲ１６はお互いに独立して、場合により、１以上のＲ１７により炭素上で置換されていてもよく；そして上記ヘテロシクリルがＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は場合によりＲ１８から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ１７はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−
ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから選択され；そして
Ｒ１９およびＲ２１は独立して直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）−、−Ｓ（Ｏ）ｓ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）−または−Ｎ（Ｒ２６）ＳＯ２−から選択され；ここでＲ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は独立して水素またはＣ１〜６アルキルから選択され、そしてｓは０〜２であり；
Ｒ１８はＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択される］または医薬として許容なその塩を提供する。
【００１２】
本発明の別の側面に従って、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ１は水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、３〜５員カルボシクリルまたは３〜５員ヘテロシクリルから選択され；ここでＲ１は場合により１以上のＲ６により炭素上で置換されていてもよく；そして上記ヘテロシクリルがＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は場合によりＲ７から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ３は独立して水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから選択され；ここでＲ２およびＲ３はお互いに独立して、場合により、１以上のＲ８により炭素上で置換されていてもよく；そして上記ヘテロシクリルがＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は場合によりＲ９から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ４はシアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから選択され、ここでＲ４は場合により１以上のＲ１０により炭素上で置換されていてもよく；そして上記ヘテロシクリルがＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は場合によりＲ１１から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ５はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから選択され；ここでＲ５は場合により、１以上のＲ１２により炭素上で置換されていてもよく；そして上記ヘテロシクリルがＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は場合によりＲ１３から選択される基により置換されていてもよく；
ｎ＝１、２または３であり；ここでＲ５の意味は同じでも異なってもよく；
Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１２は独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから選択され；ここでＲ６、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１２はお互いに独立して、場合により、１以上のＲ１４により炭素上で置換されていてもよく；そして上記ヘテロシクリルがＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は場合によりＲ１５から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１５は独立してＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択され；ここでＲ７、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１５はお互いに独立して、場合により、１以上のＲ１６により炭素上で置換されていてもよく；
Ｒ１４およびＲ１６は独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから選択され；ここでＲ１４およびＲ１６はお互いに独立して、場合により、１以上のＲ１７により炭素上で置換されていてもよく；そして上記ヘテロシクリルがＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は場合によりＲ１８から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ１７はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−
ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから選択され；そして
Ｒ１８はＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択される］または医薬として許容なその塩が提供される。
【００１３】
本発明の別の態様に従って、式（Ｉ）の化合物
［式中、Ｒ１は水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、３〜５員カルボシクリルまたは３〜５員ヘテロシクリルから選択され；ここでＲ１は場合により１以上のＲ６により炭素上で置換されていてもよく；そして上記ヘテロシクリルがＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は場合によりＲ７から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ３は独立して水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１９またはヘテロシクリル−Ｒ２１−から選択され；ここでＲ２およびＲ３はお互いに独立して、場合により、１以上のＲ８により炭素上で置換されていてもよく；そして上記ヘテロシクリルがＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は場合によりＲ９から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ４はシアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから選択され、ここでＲ４は場合により１以上のＲ１０により炭素上で置換されていてもよく；そして上記ヘテロシクリルがＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は場合によりＲ１１から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ５はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから選択され；ここでＲ５は場合により、１以上のＲ１２により炭素上で置換されていてもよく；そして上記ヘテロシクリルがＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は場合によりＲ１３から選択される基により置換されていてもよく；
ｎ＝１、２または３であり；ここでＲ５の意味は同じでも異なってもよく；
Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１２は独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから選択され；ここでＲ６、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１２はお互いに独立して、場合により、１以上のＲ１４により炭素上で置換されていてもよく；そして上記ヘテロシクリルがＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は場合によりＲ１５から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１５は独立してＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択され；ここでＲ７、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１５はお互いに独立して、場合により、１以上のＲ１６により炭素上で置換されていてもよく；
Ｒ１４およびＲ１６は独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから選択され；ここでＲ１４およびＲ１６はお互いに独立して、場合により、１以上のＲ１７により炭素上で置換されていてもよく；そして上記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は場合によりＲ１８から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ１７はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−
ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから選択され；そして
Ｒ１９およびＲ２１は独立して−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）−、−Ｓ（Ｏ）ｓ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）−または−Ｎ（Ｒ２６）ＳＯ２−から選択され；ここでＲ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は独立して水素またはＣ１〜６アルキルから選択され、そしてｓは０〜２であり；
Ｒ１８はＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択される］または医薬として許容なその塩が提供される。
【００１４】
式（Ｉ）に含まれる可変基の特定の意味は以下の通りである。そのような意味は、適宜、先に、または以下に説明された定義、特許請求の範囲または態様のいずれかと共に使用されてもよい。
【００１５】
Ｒ１はＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、または３〜５員カルボシクリルから選択される。
Ｒ１はＣ１〜６アルコキシ、または３〜５員カルボシクリルから選択される。
【００１６】
Ｒ１は３〜５員カルボシクリルである。
Ｒ１はＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、または３員カルボシクリルから選択される。
【００１７】
Ｒ１はＣ１〜６アルコキシ、または３員カルボシクリルから選択される。
Ｒ１は３員カルボシクリルである。
Ｒ１はメチル、メトキシ、イソプロポキシまたはシクロプロピルから選択される。
【００１８】
Ｒ１はイソプロポキシまたはシクロプロピルから選択される。
Ｒ１はメチルから選択される。
Ｒ１はメトキシから選択される。
【００１９】
Ｒ１はシクロプロピルである。
Ｒ１はイソプロポキシである。
Ｒ２は水素およびハロから選択される。
【００２０】
Ｒ２は水素、フルオロ、クロロおよびブロモから選択される。
Ｒ２はクロロである。
Ｒ２は水素である。
【００２１】
Ｒ３は水素、ハロ、アミノ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノまたはヘテロシクリル−Ｒ２１−から選択され；、ここでＲ３は場合により１以上のＲ８により炭素上で置換されていてもよく：ここで、
Ｒ８はヒドロキシ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから選択され；ここでＲ８は場合により１以上のＲ１４により炭素上で置換されていてもよく：
Ｒ１４はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２１は直接結合または−Ｏ−である。
【００２２】
Ｒ３は水素、ハロ、アミノ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノまたはヘテロシクリル−Ｒ２１−から選択され；、ここでＲ３は場合により１以上のＲ８により炭素上で置換されていてもよく：ここで、
Ｒ８はヒドロキシ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから選択され；ここでＲ８は場合により１以上のＲ１４により炭素上で置換されていてもよく：
Ｒ１４はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２１は−Ｏ−である。
【００２３】
Ｒ３は水素、クロロ、アミノ、メトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、モルホリノ−Ｒ２１−および１，３−ジオキサン−５−イル−Ｒ２１−から選択され；ここでＲ３は場合により１以上のＲ８により炭素上で置換されていてもよく：ここで、
Ｒ８はヒドロキシ、フェニルまたは１，３−ジオキソラン−４−イルから選択され；ここでＲ８は場合により１以上のＲ１４により炭素上で置換されていてもよく：
Ｒ１４はメチルであり；
Ｒ２１は直接結合または−Ｏ−である。
【００２４】
Ｒ３は水素、クロロ、アミノ、メトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、および１，３−ジオキサン−５−イル−Ｒ２１−から選択され；ここでＲ３は場合により１以上のＲ８により炭素上で置換されていてもよく：ここで
Ｒ８はヒドロキシ、フェニルまたは１，３−ジオキソラン−４−イルから選択され；ここでＲ８は場合により１以上のＲ１４により炭素上で置換されていてもよく：
Ｒ１４はメチルであり；
Ｒ２１は−Ｏ−である。
【００２５】
Ｒ３は水素、クロロ、アミノ、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、１，３−ジヒドロキシプロプ−２−イルオキシ、２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ、１，３−ジヒドロキシプロプ−２−イルアミノ、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメトキシ、モルホリノおよび２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イルオキシから選択される。
【００２６】
Ｒ３は水素、クロロ、アミノ、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、１，３−ジヒドロキシプロプ−２−イルオキシ、２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ、１，３−ジヒドロキシプロプ−２−イルアミノ、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメトキシおよび２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イルオキシから選択される。
【００２７】
Ｒ３は水素、クロロ、アミノ、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、１，３−ジヒドロキシプロプ−２−イルオキシ、２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ、１，３−ジヒドロキシプロプ−２−イルアミノ、（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメトキシ、モルホリノおよび（ｃｉｓ）−２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イルオキシから選択される。
【００２８】
Ｒ３は水素、クロロ、アミノ、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、１，３−ジヒドロキシプロプ−２−イルオキシ、２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ、１，３−ジヒドロキシプロプ−２−イルアミノ、（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメトキシおよび（ｃｉｓ）−２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イルオキシから選択される。
【００２９】
Ｒ３はハロから選択される。
Ｒ３は水素から選択される。
Ｒ３はフルオロ、クロロまたはブロモから選択される。
【００３０】
Ｒ２およびＲ３は独立して水素、ハロ、アミノ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノまたはヘテロシクリル−Ｒ２１−から選択され；、ここでＲ２およびＲ３は場合により１以上のＲ８により炭素上で置換されていてもよく：ここで、
Ｒ８はヒドロキシ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから選択され；ここでＲ８は場合により１以上のＲ１４により炭素上で置換されていてもよく：
Ｒ１４はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２１は直接結合または−Ｏ−である。
【００３１】
Ｒ２およびＲ３は独立して水素、ハロ、アミノ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノまたはヘテロシクリル−Ｒ２１−から選択され；、ここでＲ３は場合により１以上のＲ８により炭素上で置換されていてもよく：ここで、
Ｒ８はヒドロキシ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから選択され；ここでＲ８は場合により１以上のＲ１４により炭素上で置換されていてもよく：
Ｒ１４はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２１は−Ｏ−である。
【００３２】
Ｒ２およびＲ３は独立して水素またはハロから選択される。
Ｒ２およびＲ３は独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、アミノ、メトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、モルホリノ−Ｒ２１−および１，３−ジオキサン−５−イル−Ｒ２１−から選択され；、ここでＲ２およびＲ３は場合により１以上のＲ８により炭素上で置換されていてもよく：ここで、
Ｒ８はヒドロキシ、フェニルまたは１，３−ジオキソラン−４−イルから選択され；ここでＲ８は場合により１以上のＲ１４により炭素上で置換されていてもよく：
Ｒ１４はメチルであり；
Ｒ２１は直接結合または−Ｏ−である。
【００３３】
Ｒ２およびＲ３は独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、アミノ、メトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノおよび１，３−ジオキサン−５−イル−Ｒ２１−から選択され；ここでＲ３は場合により１以上のＲ８により炭素上で置換されていてもよく：ここで、
Ｒ８はヒドロキシ、フェニルまたは１，３−ジオキソラン−４−イルから選択され；ここでＲ８は場合により１以上のＲ１４により炭素上で置換されていてもよく：
Ｒ１４はメチルであり；
Ｒ２１は−Ｏ−である。
【００３４】
Ｒ２およびＲ３は独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、アミノ、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、１，３−ジヒドロキシプロプ−２−イルオキシ、２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ、１，３−ジヒドロキシプロプ−２−イルアミノ、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメトキシ、モルホリノおよび２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イルオキシから選択される。
【００３５】
Ｒ２およびＲ３は独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、アミノ、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、１，３−ジヒドロキシプロプ−２−イルオキシ、２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ、１，３−ジヒドロキシプロプ−２−イルアミノ、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメトキシおよび２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イルオキシから選択される。
【００３６】
Ｒ２およびＲ３は独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、アミノ、（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ、（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ、１，３−ジヒドロキシプロプ−２−イルオキシ、（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ、１，３−ジヒドロキシプロプ−２−イルアミノ、（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメトキシ、モルホリノおよび（ｃｉｓ）−２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イルオキシから選択される。
【００３７】
Ｒ２およびＲ３は独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、アミノ、（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ、（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ、１，３−ジヒドロキシプロプ−２−イルオキシ、（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ、１，３−ジヒドロキシプロプ−２−イルアミノ、（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメトキシおよび（ｃｉｓ）−２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イルオキシから選択される。
【００３８】
Ｒ２およびＲ３は独立して水素、フルオロ、クロロまたはブロモから選択される。
Ｒ４はＣ１〜６アルキルから選択される。
Ｒ４はメチルから選択される。
【００３９】
Ｒ４は（Ｓ）−メチルから選択される。
Ｒ５はハロ、Ｃ１〜６アルキルまたはカルボシクリルから選択される。
Ｒ５はハロである。
【００４０】
Ｒ５はフルオロ、ブロモ、メチルまたはシクロプロピルから選択される。
Ｒ５はフルオロである。
Ｒ５は−ＣＨ（Ｒ４）−基に対してパラのフルオロである。
【００４１】
ｎは１または２であり、１つのＲ５は−ＣＨ（Ｒ４）−基に対してパラである。
ｎは１であり、Ｒ５は−ＣＨ（Ｒ４）−基に対してパラである。
ｎは１であり、Ｒ５は−ＣＨ（Ｒ４）−基に対してパラのフルオロである。
【００４２】
ｎ＝１である。
ｎ＝１または２であり；ここでＲ５の意味は同じでも異なってもよい。
ｎ＝２であり；ここでＲ５の意味は同じでも異なってもよい。
【００４３】
ｎ＝３であり；ここでＲ５の意味は同じでも異なってもよい。
したがって、本発明の別の側面において、（本明細書において先に表した）式（Ｉ）の化合物
［式中、Ｒ１はＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、または３〜５員カルボシクリルから選択され；
Ｒ２は水素およびハロから選択され；
Ｒ３は水素、ハロ、アミノ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノまたはヘテロシクリル−Ｒ２１−から選択され；ここでＲ３は場合により１以上のＲ８により炭素上で置換されていてもよく；
Ｒ４はＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ５はハロ、Ｃ１〜６アルキル、またはカルボシクリルから選択され；
ｎ＝１または２であり；ここでＲ５の意味は同じでも異なってもよく；
Ｒ８はヒドロキシ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから選択され；ここでＲ８は場合により１以上のＲ１４により炭素上で置換されていてもよく：
Ｒ１４はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２１は直接結合または−Ｏ−である］
または医薬として許容なその塩が提供される。
【００４４】
したがって、本発明の別の側面において、（本明細書において先に表した）式（Ｉ）の化合物：
［式中、Ｒ１はＣ１〜６アルコキシ、または３〜５員カルボシクリルから選択され；
Ｒ２は水素およびハロから選択され；
Ｒ３は水素、ハロ、アミノ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノまたはヘテロシクリル−Ｒ２１−から選択され；ここでＲ３は場合により１以上のＲ８により炭素上で置換されていてもよく；
Ｒ４はＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ５はハロ、１〜６アルキル、またはカルボシクリルから選択され；
ｎ＝１または２であり；ここでＲ５の意味は同じでも異なってもよく；
Ｒ８はヒドロキシ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから選択され；ここでＲ８は場合により１以上のＲ１４により炭素上で置換されていてもよく：
Ｒ１４はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２１は−Ｏ−である］
または医薬として許容なその塩が提供される。
【００４５】
したがって、本発明の別の側面において、（本明細書において先に表した）式（Ｉ）の化合物：
［式中、Ｒ１は３〜５員カルボシクリルであり；
Ｒ２およびＲ３は独立して水素またはハロから選択され；
Ｒ４はＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ５はハロであり；そして
ｎ＝１である］
または医薬として許容なその塩が提供される。
【００４６】
したがって、本発明の別の側面において、（本明細書において先に表した）式（Ｉ）の化合物：
［式中、Ｒ１はメチル、メトキシ、イソプロポキシまたはシクロプロピルから選択され；
Ｒ２は水素、フルオロ、クロロおよびブロモから選択され；
Ｒ３は水素、クロロ、アミノ、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、１，３−ジヒドロキシプロプ−２−イルオキシ、２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ、１，３−ジヒドロキシプロプ−２−イルアミノ、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメトキシ、モルホリノおよび２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イルオキシから選択され；
Ｒ４はメチルから選択され；
Ｒ５はフルオロ、ブロモ、メチルまたはシクロプロピルから選択され；
ｎ＝１または２であり；ここでＲ５の意味は同じでも異なってもよい］
または医薬として許容なその塩が提供される。
【００４７】
したがって、本発明の別の側面において、（本明細書において先に表した）式（Ｉ）の化合物：
［式中：Ｒ１はイソプロポキシまたはシクロプロピルから選択され；
Ｒ２は水素、フルオロ、クロロおよびブロモから選択され；
Ｒ３は水素、クロロ、アミノ、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、１，３−ジヒドロキシプロプ−２−イルオキシ、２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ、１，３−ジヒドロキシプロプ−２−イルアミノ、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメトキシおよび２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イルオキシから選択され；
Ｒ４はメチルから選択され；
Ｒ５はフルオロ、ブロモ、メチルまたはシクロプロピルから選択され；
ｎ＝１または２であり；ここでＲ５の意味は同じでも異なってもよい］
または医薬として許容なその塩が提供される。
【００４８】
したがって、本発明の別の側面において、（本明細書において先に表した）式（Ｉ）の化合物
［式中、Ｒ１はシクロプロピルであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３はフルオロ、クロロまたはブロモから選択され；
Ｒ４はメチルから選択され；
Ｒ５はフルオロであり；
ｎ＝１である）または医薬として許容なその塩が提供される。
【００４９】
本発明の別の側面において、本発明の好ましい化合物は実施例または医薬として許容なその塩のいずれか１種である。
本発明の別の側面において、本発明の特定の化合物は、実施例１、２、６、７、８、１７、１８、１９、２０もしくは３５または医薬として許容なその塩の中のいずれか１種である。
【００５０】
付加的な態様において、本発明は医薬品としての使用のための、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩を提供する。
付加的な態様において、本発明はＴｒｋ活性の阻害における使用のための医薬の製造における使用のための、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩を提供する。
【００５１】
付加的な態様において、本発明は癌の治療および予防における使用のための医薬の製造における使用のための、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩を提供する。
付加的な態様において、本発明はヒトなどの温血動物の癌の治療における使用のための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩を提供する。
【００５２】
付加的な態様において、本発明はヒトなどの温血動物の癌（固形腫瘍および白血病）、線維増殖性および分化性障害、乾癬、慢性関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性ネフロパシー、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈狭窄症、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患ならびに網膜血管増殖を伴う眼疾患の治療または予防における使用のための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩を提供する。
【００５３】
付加的な態様において、本発明は抗増殖作用の産生において使用するための医薬の製造における使用のための、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩を提供する。
付加的な態様において、本発明は治療的有効量の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩を、Ｔｒｋ活性の阻害のような治療が必要な対象に投与することを含む、そのような治療のための方法を提供する。
【００５４】
付加的な態様において、本発明は治療的有効量の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩を、癌の治療が必要な対象に投与することを含む、そのような治療のための方法を提供する。
【００５５】
付加的な態様において、本発明は治療的有効量の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩を投与することを含む、癌の治療および予防のための方法を提供する。
付加的な態様において、本発明は治療的有効量の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩を投与することを含む、ヒトなどの温血動物の癌（固形腫瘍および白血病）、線維増殖性および分化性障害、乾癬、慢性関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性ネフロパシー、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈狭窄症、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患および網膜血管増殖を伴う眼疾患の治療または予防のための方法を提供する。
【００５６】
付加的な態様において、本発明は抗増殖作用の産生が必要なヒトなどの温血動物に、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩を、投与することを含む、そのような作用を産生する方法を提供する。
【００５７】
付加的な態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩を、少なくとも１種の医薬として許容なキャリア、希釈剤または賦形剤と一緒に含有する医薬組成物を提供する。
【００５８】
付加的な態様において、本発明はＴｒｋ活性の阻害における使用のための、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩を、少なくとも１種の医薬として許容なキャリア、希釈剤または賦形剤と一緒に含有する医薬組成物を提供する。
【００５９】
付加的な態様において、本発明は癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩を、少なくとも１種の医薬として許容なキャリア、希釈剤または賦形剤と一緒に含有する医薬組成物を提供する。
【００６０】
付加的な態様において、本発明は癌の治療または予防における使用のための、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩を、少なくとも１種の医薬として許容なキャリア、希釈剤または賦形剤と一緒に含有する医薬組成物を提供する。
【００６１】
付加的な態様において、本発明は癌（固形腫瘍および白血病）、線維増殖性および分化性障害、乾癬、慢性関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性ネフロパシー、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈狭窄症、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患および網膜血管増殖を伴う眼疾患の治療または予防における使用のための、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩を、少なくとも１種の医薬として許容なキャリア、希釈剤または賦形剤と一緒に含有する医薬組成物を提供する。
【００６２】
付加的な態様において、本発明はヒトなどの温血動物の抗増殖作用の産生における使用のための、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩を、少なくとも１種の医薬として許容なキャリア、希釈剤または賦形剤と一緒に含有する医薬組成物を提供する。
【００６３】
付加的な態様において、本発明はＴｒｋ活性の阻害における使用のための、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩を提供する。
付加的な態様において、本発明は癌の治療または予防における使用のための、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩を提供する。
【００６４】
付加的な態様において、本発明はヒトなどの温血動物の癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩を提供する。
付加的な態様において、本発明はヒトなどの温血動物の癌（固形腫瘍および白血病）、線維増殖性および分化性障害、乾癬、慢性関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性ネフロパシー、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈狭窄症、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患および網膜血管増殖を伴う眼疾患の治療または予防における使用のための、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩を提供する。
【００６５】
付加的な態様において、本発明は抗増殖作用の産生における使用のための、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩を提供する。
Ｔｒｋ活性の阻害に言及する付加的な態様では、とりわけこれはＴｒｋＡ活性の阻害を表す。
【００６６】
Ｔｒｋ活性の阻害に言及する付加的な態様では、とりわけこれはＴｒｋＢ活性の阻害を表す。
癌の治療（または予防）に言及する場合、とりわけそれは間葉芽腎腫、中皮腫、急性骨髄芽球性白血病、急性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、食道癌、骨髄腫、肝細胞癌、膵臓癌、子宮頚癌、ユーイング肉腫、神経芽細胞腫、カポジ肉腫、卵巣癌、分泌型乳癌を含む乳癌、結腸直腸癌、ホルモン不応性前立腺癌を含む前立腺癌、膀胱癌、メラノーマ、肺癌−非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、および小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、胃癌、頭部および頸部癌、腎癌、リンパ腫、乳頭状甲状腺癌を含む甲状腺癌、中皮腫、白血病、中枢および末梢神経系の腫瘍、メラノーマ、先天性線維肉腫を含む線維肉腫ならびに骨肉腫の治療（または予防）を表す。より具体的には、それは前立腺癌を表す。その上、より具体的には、それはＳＣＬＣ、ＮＳＣＬＣ、結腸直腸癌、卵巣癌および／または乳癌を表す。別の側面において、それはホルモン不応性前立腺癌を表す。
【００６７】
別の側面において、本発明は式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩を製造方法を提供し、該工程（可変基は、特記しない限り、式（Ｉ）に定義したとおりである）は以下のことを含む：
工程ａ）Ｌが置換可能な基である、式（ＩＩ）のピリミジン：
【００６８】
【化２】
2008540622.tif 000004
【００６９】
と式（ＩＩＩ）のピラゾールアミン：
【００７０】
【化３】
2008540622.tif 000005
【００７１】
との反応：または
工程ｂ）Ｌが置換可能な基である、式（ＩＶ）のピリミジン：
【００７２】
【化４】
2008540622.tif 000006
【００７３】
と式（Ｖ）の化合物：
【００７４】
【化５】
2008540622.tif 000007
【００７５】
との反応：
工程ｃ）式（ＶＩ）の化合物：
【００７６】
【化６】
2008540622.tif 000008
【００７７】
と式（ＶＩＩ）の化合物：
【００７８】
【化７】
2008540622.tif 000009
【００７９】
［式中、Ｘは酸素原子であり、ｑは１であるか；またはＸは窒素原子であり、ｑは２であり；そしてそれぞれのＲ２０が独立してＣ１〜６アルキル基を表す］
との反応：または
工程ｄ）式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【００８０】
【化８】
2008540622.tif 000010
【００８１】
とヒドラジンとの反応：
そしてその後必要な場合：
ｉ）式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換すること；
ｉｉ）いずれかの保護基を除去すること；
ｉｉｉ）医薬として許容な塩を形成すること。
【００８２】
Ｌは置換可能な基であり、Ｌの適切な意味はたとえばハロまたはスルホニルオキシ基、たとえばクロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシまたはトルエン−４−スルホニルオキシ基である。
【００８３】
上記の反応の具体的な条件は以下のとおりである。
工程ａ）式（ＩＩ）のピリミジンと式（ＩＩＩ）のピラゾールアミンは：
ａ）適切な溶媒、たとえばアセトンのようなケトン、またはエタノールもしくはブタノールのようなアルコール、またはトルエンもしくはＮ−メチルピロリド−２−オンのような芳香族炭化水素の存在下、場合により適切な酸、たとえば塩酸もしくは硫酸のような無機酸、または酢酸のような有機酸の存在下、０℃〜還流までの範囲、とりわけ還流の温度において；または
ｂ）標準Ｂｕｃｈｗａｌｄ条件下（たとえばＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１８，７２１５；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１９，８４５１；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６２，１５６８および６０６６を参照されたい）、たとえば酢酸パラジウムの存在下、適切な溶媒、たとえばトルエン、ベンゼンもしくはキシレンのような芳香族溶媒中、適切な塩基、たとえば炭酸セシウムのような無機塩基もしくはカリウム−ｔ−ブトキシドのような有機塩基と共に、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルのような適切なリガンドの存在下、２５〜８０℃の範囲の温度で一緒に反応させてもよい。
【００８４】
式（ＩＩ）のピリミジンはスキーム１：
【００８５】
【化９】
2008540622.tif 000011
【００８６】
（式中、Ｌは本明細書で先に定義した置換可能な基である）に従って製造されてもよい。
式（ＩＩＩ）のピラゾールアミンと式（ＩＩａ）の化合物は市販の化合物である、またはそれらは文献で公知である、またはそれらは当該技術分野で公知の標準工程によって製造される。
工程ｂ）式（ＩＶ）と式（Ｖ）の化合物は工程ａ）で概説したものと同じ条件下で一緒に反応させてもよい。
【００８７】
式（ＩＶ）の化合物はスキーム２：
【００８８】
【化１０】
2008540622.tif 000012
【００８９】
に従って製造されてもよい。
式（Ｖ）の化合物は市販の化合物である、またはそれらは文献で公知である、またはそれらは当該技術分野で公知の標準工程によって製造される。
工程ｃ）は好都合にはＮ−メチルピロリジノンまたはブタノールのような適切な溶媒中、１００〜２００℃の範囲、とりわけ１５０〜１７０℃の範囲の温度において行われてもよい。反応は好ましくは、たとえばナトリウムメトキシドまたは炭酸カリウムのような適切な塩基の存在下で実施される。
【００９０】
式（ＶＩ）の化合物はスキーム３：
【００９１】
【化１１】
2008540622.tif 000013
【００９２】
に従って製造されてもよい。
式（ＶＩＩ）の化合物はスキーム４：
【００９３】
【化１２】
2008540622.tif 000014
【００９４】
（式中、Ｐｇは適切な窒素保護基である）に従って製造されてもよい。Ｐｇの適切な意味は以下に定義される。
式（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩＩａ）および（ＶＩＩｂ）の化合物は市販の化合物である、またはそれらは文献で公知である、またはそれらは当該技術分野で公知の標準工程によって製造される。
工程ｄ）は適切な溶媒、たとえばエタノールもしくはブタノールのようなアルコール中、５０〜１２０℃の範囲、とりわけ７０〜１００℃の範囲の温度で行われてもよい。
【００９５】
式（ＶＩＩＩ）の化合物はスキーム５：
【００９６】
【化１３】
2008540622.tif 000015
【００９７】
に従って製造されてもよい。
本発明の化合物における種々の環置換基のいくつかは、先に述べた工程の前に、あるいはそのすぐ後のいずれかに、標準芳香族置換反応によって導入されるか、または慣用の官能基修飾によって生み出されてもよく、そのようなものとして本発明の工程の特徴に包含されることは理解されるであろう。そのような反応および修飾には、たとえば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化および置換基の酸化が挙げられる。そのような手順のための試薬および反応条件は化学技術分野で公知である。芳香族置換反応の特定の例としては、濃硝酸を使用したニトロ基の導入；たとえばＦｒｉｅｄｅｌ  Ｃｒａｆｔ条件下、アシルハライドおよびＬｅｗｉｓ酸（たとえばアルミニウムトリクロリド）を使用したアシル基の導入；たとえばＦｒｉｅｄｅｌ  Ｃｒａｆｔ条件下、アルキルハライドおよびＬｅｗｉｓ酸（たとえばアルミニウムトリクロリド）を使用したアルキル基の導入；およびハロゲノ基の導入が挙げられる。修飾の特定の例としては、たとえばニッケル触媒による接触水素添加、または塩酸存在下での加熱を伴った鉄処理によるニトロ基からアミノ基への還元；アルキルチオからアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへの酸化が挙げられる。
【００９８】
さらに、本明細書で述べたいくつかの反応では、化合物中のいずれかの反応性の高い基を保護することが必要であっても／望ましくてもよいことは理解されるであろう。保護が必要であるか、または望ましい例、および保護のための適切な方法は当業者に公知である。慣用の保護基が標準的慣例に従って使用されてもよい（説明のために、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１を参照されたい）したがって、反応物がアミノ、カルボキシまたはヒドロキシのような基を包含する場合、本明細書で述べたいくつかの反応では基を保護することが望ましくてよい。
【００９９】
アミノまたはアルキルアミノ基の適切な保護基は、たとえば、アシル基、たとえばアセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、たとえば、ベンジルオキシカルボニル、またはアロイル基、たとえばベンゾイルである。上記の保護基の脱保護条件は、保護基の選択に伴って必然的に変化することになる。したがって、たとえば、アルカノイルもしくはアルコキシカルボニル基のようなアシル保護基またはアロイル基は、たとえばアルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化リチウムまたはナトリウムのような適切な塩基による加水分解によって除去されてもよい。あるいは、ｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、たとえば塩酸、硫酸もしくはリン酸、またはトリフルオロ酢酸のような適切な酸による処理により除去されてもよく、そしてベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、たとえばパラジウム炭素のような触媒上での水素添加により、またはＬｅｗｉｓ酸、たとえばホウ素ｔｒｉｓ（トリフルオロ酢酸）による処理により除去されてもよい。第１アミノ基のための、適切な代わりとなる保護基は、たとえばフタロイル基であり、そのような基はアルキルアミン、たとえばジメチルアミノプロピルアミンによる、またはヒドラジンによる処理により除去されてもよい。
【０１００】
ヒドロキシ基のための適切な保護基は、たとえばアシル基、たとえばアセチルのようなアルカノイル基、ベンゾイルのようなアロイル基、またはベンジルのようなアリールメチル基である。上記の保護基の脱保護条件は、保護基の選択に伴って必然的に変化することになる。したがって、たとえばアルカノイル基またはアロイル基のようなアシル基は、たとえばアルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化リチウムまたはナトリウムのような適切な塩基による加水分解によって除去されてもよい。あるいは、ベンジル基のようなアリールメチル基は、たとえばパラジウム炭素のような触媒上での水素添加により除去されてもよい。
【０１０１】
カルボキシ基のための適切な保護基は、たとえば水酸化ナトリウムのような塩基による加水分解によって除去されてもよいメチルもしくはエチル基のようなエステル化基、またはたとえば、酸、たとえばトリフルオロ酢酸のような有機酸による処理により除去されてもよいｔ−ブチル基、またはたとえば、パラジウム炭素のような触媒上での水素添加により除去されてもよいベンジル基である。
【０１０２】
保護基は、化学技術分野で公知の慣用の技術を使用して、合成中のいずれか都合のよいステージで除去されてもよい。
定義
本明細書では、“アルキル”という用語は、直鎖および分枝鎖アルキル基の両方を包含するが、“プロピル”のような個々のアルキル基への言及は直鎖型だけに特有である。たとえば、“Ｃ１〜６アルキル”および“Ｃ１〜４アルキル”は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルを包含する。しかし、“プロピル”のような個々のアルキル基への言及は直鎖型だけに特有であり、そして“イソプロピル”のような個々の分枝鎖アルキル基への言及は分枝鎖型だけに特有である。同様の慣例が他の基に応用される。“ハロ”という用語はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表す。
【０１０３】
付加的な置換基が“１以上の”基から選択される場合、この定義には特定された基の１種から選択されているすべての置換基、または特定された基の２種以上から選択されている置換基を包含すると理解すべきである。
【０１０４】
“ヘテロシクリル”は、飽和、部分的に飽和されるかまたは不飽和の、４〜１２原子を含有する単または二環であり、その中の少なくとも１原子は窒素、イオウまたは酸素から選択され、それは特記しない限り、炭素または窒素に結合してもよく、ここで−ＣＨ２−基は場合により−Ｃ（Ｏ）−により置換することができ、そして環のイオウ原子は場合により、酸化されてＳ−オキシドを形成してもよい。“ヘテロシクリル”という用語の例および適切な意味は、モルホリノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、イソチアゾリル、インドリル、キノリル、チエニル、１，３−ベンゾジオキソリル、チアジアゾリル、ピペラジニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、３，５−ジオキサピペラジニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イソキサゾリル、Ｎ−メチルピロリル、４−ピリドン、１−イソキノロン、２−ピロリドン、４−チアゾリドン、ピリジン−Ｎ−オキシドおよびキノリン−Ｎ−オキシドである。さらに、“ヘテロシクリル”という用語の別の例および適切な意味は、モルホリノ、ピペラジニルおよびピロリジニルである。本発明の一側面では、“ヘテロシクリル”は、飽和、部分的に飽和されるかまたは不飽和の、５または６原子を含有する単または二環であり、その中の少なくとも１原子は窒素、イオウまたは酸素から選択され、それは特記しない限り、炭素または窒素に結合してもよく、−ＣＨ２−基は場合により−Ｃ（Ｏ）−により置換することができ、そして環のイオウ原子は場合により、酸化されてＳ−オキシドを形成してもよい
“３〜５員ヘテロシクリル”は、飽和、部分的に飽和されるかまたは不飽和の、３、４または５原子を含有する単環であり、その中の少なくとも１原子は窒素、イオウまたは酸素から選択され、それは特記しない限り、炭素または窒素に結合していてもよく、ここで−ＣＨ２−基は場合により−Ｃ（Ｏ）−により置換することができ、そして環のイオウ原子は場合により、酸化されてＳ−オキシドを形成してもよい。“３〜５員ヘテロシクリル”という用語の例および適切な意味は、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、チアゾリルおよびフラニルである。
【０１０５】
“カルボシクリル”は、飽和、部分的に飽和されるかまたは不飽和の、３〜１２原子を含有する単または二環炭素環であり；ここで−ＣＨ２−基は場合により−Ｃ（Ｏ）−によって置換することができる。とりわけ、“カルボシクリル”は５もしくは６原子を含有する単環または９もしくは１０原子を含有する二環である。“カルボシクリル”の適切な意味には、シクロプロピル、シクロブチル、１−オキソシクロペンチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、テトラリニル、インダニルまたは１−オキソインダニルが挙げられる。
【０１０６】
“３〜５員カルボシクリル”は、飽和、部分的に飽和されるかまたは不飽和の、３、４または５原子を含有する単環炭素環であり；ここで−ＣＨ２−基は場合により−Ｃ（Ｏ）−により置換することができる。“３〜５員カルボシクリル”の適切な意味には、シクロプロピル、シクロブチル、１−オキソシクロペンチル、シクロペンチルまたはシクロペンテニルが挙げられる。
【０１０７】
単独で、または接頭辞として使用される、“Ｃｍ〜ｎ”または“Ｃｍ〜ｎ基”という用語は、ｍ〜ｎ個の炭素原子を有するいずれかの基を表す。
“場合により置換された”という用語は、置換されている基、構造または分子、および置換されていないそれらのもののいずれかを表す。
【０１０８】
“Ｃ１〜６アルカノイルオキシ”の例としてはアセトキシが挙げられる。“Ｃ１〜６アルコキシカルボニル”の例としては、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−およびｔ−ブトキシカルボニルが挙げられる。“Ｃ１〜６アルコキシ”の例としては、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、メトキシ、エトキシおよびプロポキシが挙げられる。“Ｃ１〜６アルコキシイミノ”の例としては、Ｃ１〜４アルコキシイミノ、Ｃ１〜３アルコキシイミノ、メトキシイミノ、エトキシイミノおよびプロポキシイミノが挙げられる。“Ｃ１〜６アルカノイルアミノ”の例としては、ホルムアミド、アセトアミドおよびプロポキシアミノが挙げられる。
“Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）”の例としては、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシルおよびエチルスルホニルが挙げられる。“Ｃ１〜６アルキルチオ”の例としてはメチルチオおよびエチルチオが挙げられる。“Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ”の例としては、メチルスルホニルアミノおよびエチルスルホニルアミノが挙げられる。“Ｃ１〜６アルカノイル”の例としては、Ｃ１〜４アルカノイル、プロピオニルおよびアセチルが挙げられる。“Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ”の例としては、メチルアミノおよびエチルアミノが挙げられる。“Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ”の例としては、ジ−Ｎ−メチルアミノ、ジ−（Ｎ−エチル）アミノおよびＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノが挙げられる。“Ｃ２〜６アルケニル”の例としては、ビニル、アリルおよび１−プロペニルが挙げられる。“Ｃ２〜６アルキニル”の例としては、エチニル、１−プロピニルおよび２−プロピニルが挙げられる。“Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル”の例としては、Ｎ−（メチル）スルファモイルおよびＮ−（エチル）スルファモイルが挙げられる。“Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル”の例としては、Ｎ，Ｎ−（ジメチル）スルファモイルおよびＮ−（メチル）−Ｎ−（エチル）スルファモイルが挙げられる。“Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル”の例としては、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、メチルアミノカルボニルおよびエチルアミノカルボニルが挙げられる。“Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル”の例としては、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２カルバモイル、ジメチルアミノカルボニルおよびメチルエチルアミノカルボニルが挙げられる。
【０１０９】
“ＲＴ”または“ｒｔ”は室温を意味する。
本発明の化合物の医薬として許容な塩は、たとえば、十分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸のような無機または有機酸との酸付加塩である。その上、十分に酸性である、本発明の化合物の適切な医薬として許容な塩は、アルカリ金属塩、たとえばナトリウムもしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウムもしくはマグネシウム塩、アンモニウム塩または生理的に受容できるカチオンをもたらす有機塩基、たとえばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはｔｒｉｓ−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。本発明の別の側面では、本発明の化合物、とりわけ実施例のいずれか一つから選択される化合物の適切な医薬として許容な塩は、以下のものから選択される酸と共に形成される塩である：安息香酸、２−（ベンゾイルアミノ）酢酸、１，２−エタンジスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、マンデル酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、リン酸、コハク酸、硫酸またはウンデク−１０−エン酸。一側面では、塩はリン酸塩である。別の側面では、塩は硫酸塩である。付加的な側面では、塩はフマル酸塩である。付加的な側面では、塩はマレイン酸である。
【０１１０】
本発明に記載の化合物は異なる共鳴構造において存在可能であり、したがって、本明細書に記載の化合物はすべての可能な共鳴構造、たとえば光学異性体、ジアステレオマーおよび幾何異性体、ならびに式（Ｉ）の化合物のすべての互変異性型を包含することに注意すべきである。
【０１１１】
式（Ｉ）のある種の化合物は溶媒和型ならびに非溶媒和型、たとえば水和型で存在できることも理解すべきである。本発明はすべてのそのような溶媒和型を包含することを理解すべきである。
製剤
本発明の化合物は経口、非経口、口腔内、膣内、直腸内、吸入、通気、舌下、筋肉内、皮下、局所、経鼻、腹腔内、胸郭内、静脈内、硬膜外、くも膜下、脳室内および関節への注射により投与してもよい。
【０１１２】
特定の患者に最もふさわしい個別の投薬計画および投薬レベルを決定する場合、投薬量は投与経路、疾患の重症度、患者の年齢および体重、ならびに主治医によって通常考慮される他の因子に依存することになる。
【０１１３】
癌の療法に使用するための本発明の化合物の有効量は、温血動物、とりわけヒトにおいて、癌の症状を徴候的に緩和するため、癌の進行を遅くするため、または癌の症状を持つ患者において悪化のリスクを軽減するために十分な量である。
【０１１４】
本発明の化合物から医薬組成物を製造する場合、不活性な、医薬として許容なキャリアは固体または液体のいずれでもありうる。固体型製剤には、粉末剤、錠剤、分散性粒剤、カプセル剤、カシェー剤、および坐剤が挙げられる。
【０１１５】
固体キャリアは、１以上の物質であることが可能で、それはまた希釈剤、香味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁化剤、結合剤、または錠剤崩壊剤として作用してもよく；それは被包材料でもありうる。
【０１１６】
粉末剤では、キャリアは微細に粉砕された固体であり、そしてそれは微細に粉砕された活性成分との混合物の状態にある。錠剤では、活性成分は必要な結合特性を有するキャリアと適切な割合で混合され、所望する形およびサイズに圧縮成形される。
【０１１７】
坐剤組成物を製造する場合、脂肪酸グリセリドとココアバターの混合物のような低温融解性ワックスを初めに溶かし、そして活性原料をその中に、たとえば攪拌により分散させる。その後、溶融状態の均質な混合物を都合のよいサイズの型に注ぎ、冷やして固める。
【０１１８】
適切なキャリアには、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシセルロースナトリウム、低温融解性ワックス、ココアバターなどが挙げられる。
【０１１９】
本発明の化合物のいくつかは、種々の無機および有機酸ならびに塩基と塩を形成することができ、そのような塩も本発明の範囲内である。そのような酸付加塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、ブチレート、樟脳酸塩、カンホスルホン酸塩、コリン、クエン酸塩、シクロヘキシルスルファメート、ジエチレンジアミン、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メグルミン、２−ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、蓚酸塩、パモ酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバレート、プロピオン酸塩、キネート（ｑｕｉｎａｔｅ）、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルファメート、スルファニレート、硫酸塩、酒石酸塩、トシレート（ｐ−トルエンスルホン酸塩）、トリフルオロ酢酸塩、およびウンデカノエートが挙げられる。塩基塩には、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩のようなアルカリ金属塩、アルミニウム、カルシウムおよびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩のような有機塩基との塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、およびアルギニン、リジン、オルニチンのようなアミノ酸との塩などが挙げられる。また、塩基性窒素含有基が以下のような薬剤により４級化されてもよい：低級アルキルハライド、たとえばメチル、エチル、プロピル、およびブチルハライド；ジアルキルスルフェート、たとえばジメチル、ジエチル、ジブチル；ジアミルスルフェート；長鎖ハライド、たとえばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルハライド；アラルキルハライド、たとえばベンジルブロミドなど。非毒性の生理的に受容できる塩が好ましいが、生成物を分離すること、または精製することにおいて他の塩も有用である。
【０１２０】
慣用の手段により、たとえば、塩が不溶である溶媒もしくは媒質中で、または真空下で、もしくは凍結乾燥により除去される水のような溶媒中で、遊離塩基型の生成物と１等量以上の適切な酸を反応させることにより、あるいは適切なイオン交換樹脂上で、存在する塩のアニオンを別のアニオンと交換することにより、塩が形成されてもよい。
【０１２１】
ヒトを含む哺乳動物の治療的処置（予防的処置を含む）に式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩を使用するために、それは通常医薬組成物として、標準の薬剤的慣例に従って製剤される。
【０１２２】
本発明の化合物に加え、本発明の医薬組成物は、本明細書で言及された１種以上の疾患状態を治療することにおいて有用な１種以上の薬理学的な薬剤を含有するか、またはそれらと一緒に（同時に、または連続して）共投与されてもよい。
【０１２３】
組成物という用語は、活性成分または医薬として許容な塩と医薬として許容なキャリアとの製剤を包含することを意図する。たとえば、本発明は、当該技術分野で公知の手段により、たとえば錠剤、カプセル剤、水性もしくは油性液剤、懸濁液、乳剤、クリーム剤、軟膏、ゲル剤、鼻腔スプレー、坐剤、吸入用のネブライザーのための微細に分割された粉末剤またはエアゾール、および非経口的使用（静脈内、筋肉内または注入を含む）のための滅菌水性もしくは油性液剤もしくは懸濁剤、または滅菌乳剤の形態に製剤されてもよい。
【０１２４】
液体型組成物には、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。活性化合物の滅菌水または水−ポリプロピレングリコール溶液は、非経口投与に適した液剤の例として挙げてもよい。液体組成物はまた、水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液の状態で製剤することができる。経口投与のための水性溶液は、水中に活性成分を溶かし、所望する通りに適切な着色剤、香味剤、安定化剤、および糊料を添加することにより製造できる。経口使用のための水性懸濁液は微細に分割された活性成分を、未加工の合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および他の医薬製剤技術分野で公知の懸濁化剤のような、粘性材料と一緒に水中に分散させることにより作製することができる。
【０１２５】
医薬組成物は単位剤形の状態であってもよい。そのような形態において、組成物は活性成分の適切な量を含有する単位投薬量に分割される。単位投薬量の形態は包装された製剤であってよく、パッケージは別個の量の製剤、たとえばパケット化錠剤、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプル中の粉末剤を含有する。単位剤形はまた、それ自体カプセル剤、カシェー剤、または錠剤であってもよく、あるいはそれはこれらの包装された形態のいずれかの適切な数であってもよい。
組み合わせ
本明細書で定義される抗癌治療は、単独療法として適用されてもよく、あるいは、本発明の化合物に加え、慣用の外科手術または放射線療法もしくは化学療法を含んでいてもよい。そのような化学療法は、以下のカテゴリーの抗腫瘍剤の１種以上を含んでいてもよい：
（ｉ）医用腫瘍学に使用される、抗増殖／抗新生物薬およびその組み合わせ、たとえばアルキル化剤（たとえばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびニトロソウレア）；代謝拮抗薬（たとえば、抗葉酸剤、たとえば５−フルオロウラシルおよびテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシドならびにヒドロキシウレア）；抗腫瘍性抗生物質（たとえば、アドリアマイシンのようなアントラサイクリン、、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシン）；抗有糸分裂剤（たとえば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイド、ならびにタキソールおよびタキソテールのようなタキソイド）；およびトポイソメラーゼ阻害剤（たとえば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカンならびにカムトテシン）；
（ｉｉ）抗エストロゲン剤のような細胞分裂抑制剤（たとえば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロキシフェンおよびヨードキシフェン）、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（たとえばフルベストラント）、抗アンドロゲン剤（たとえばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよびシプロテノンアセテート）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（たとえば、ゴセレリン、ロイプロレリンおよびブセレリン）、プロゲストゲン（たとえば、メゲストロールアセテート）、アロマターゼ阻害剤（たとえば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタン）およびフィナステリドのような５α−レダクターゼの阻害剤；
（ｉｉｉ）癌細胞浸潤を阻害する薬剤（たとえばマリマスタートのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤）；
（ｉｖ）成長因子機能の阻害剤、たとえば、成長因子抗体、成長因子受容体抗体（たとえば、抗−ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ［ハーセプチン（登録商標）］および抗−ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ［Ｃ２２５］）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤、たとえばＮ−３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィニチブ、ＡＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ｂｉｓ（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３））、たとえば、血小板−由来成長因子ファミリーの阻害剤およびたとえば肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤；
（ｖ）抗血管新生薬、たとえば血管内皮成長因子の作用を阻害するもの、（たとえば抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ［アバスチン（登録商標）］，国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６およびＷＯ９８／１３３５４）に開示されたもののような化合物および他の機序により作用する化合物（たとえば、リノミド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤およびアンジオスタチン）；
（ｖｉ）コンブレタスタチンＡ４のような血管損傷剤ならびに国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４およびＷＯ０２／０８２１３に開示された化合物；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、たとえば、ＩＳＩＳ２５０３、抗−ｒａｓアンチセンスのような、先に挙げた標的を指向したもの；
（ｖｉｉｉ）遺伝子治療法、たとえば異常なｐ５３または異常なＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２のような異常な遺伝子を置換する方法、ＧＤＥＰＴ（遺伝子−指向酵素プロドラッグ治療）法、たとえばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用したもの、および多剤耐性遺伝子療法のような、化学療法または放射線療法に対する患者の耐性を増すための方法を含む；
（ｉｘ）免疫療法、たとえば患者腫瘍細胞の免疫原性を増すためのｅｘ−ｖｉｖｏおよびｉｎ−ｖｉｖｏ法、たとえばインターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインによるトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを低下させる方法、サイトカイン−トランスフェクション樹状細胞のようなトランスフェクションした免疫細胞を使用した方法、サイトカイン−トランスフェクション腫瘍細胞株を使用した方法および抗イディオタイプ抗体を使用した方法を含む；および
（ｘ）以下のものを含む他の治療計画：デキサメタゾン、プロテアソーム阻害剤（ボルテゾミブを含む）、イソトレチノイン（１３−ｃｉｓレチン酸）、サリドマイド、レベミド、リツキシマブ、ＡＬＩＭＴＡ、Ｃｅｐｈａｌｏｎキナーゼ阻害剤ＣＥＰ−７０１およびＣＥＰ−２５６３、抗−Ｔｒｋまたは抗−ＮＧＦモノクローナル抗体、１３１Ｉ−メタヨードベンジルグアニジン（１３１Ｉ−ＭＩＢＧ）による標的化放射線療法、化学療法後に顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）を用いた、または用いない抗−Ｇ（Ｄ２）モノクローナル抗体。
【０１２６】
そのような共同治療は治療の個々の構成要素の同時、連続または別個投与によって達成されてもよい。そのような組み合わせ製品は、先に記載の投薬量範囲内の本発明の化合物、または医薬として許容なその塩、および認可された投薬量範囲内の他の薬剤的に活性な薬剤を使用する。
合成
本発明の化合物、または医薬として許容なその塩は有機合成技術分野で当業者に公知のいくつもの方法で製造することができる。本発明の化合物、または医薬として許容なその塩は合成有機化学の技術分野で公知の合成方法、または当業者に認められたその変法と一緒に、以下に記載の方法を使用して合成することができる。そのような方法には以下に記載の方法が挙げられるが、それらに限定されない。本明細書に引用されたすべての参考文献は、それによってそのまま参照として援用される。
【０１２７】
本発明の新規な化合物、または医薬として許容なその塩は、本明細書に記載の反応および技術を使用して製造されてもよい。反応は、使用される試薬および材料に適した溶媒中で実施され、そして行われることになる変換に適切である。その上、以下に記載の合成方法の説明では、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験の継続時間および後処理手順を含む、すべての提示された反応条件はその反応に対して標準的な条件であるように選択されることを理解すべきであり、そのことは当業者に容易に理解されるべきである。分子の種々の部分に存在する官能基は提示された試薬および反応に適合しなければならないことは、有機合成技術分野の当業者に理解される。反応条件に適合するという、置換基にとってのそのような制限は、当業者には容易に明白であり、したがって代わりの方法が使用されなければならない。
実施例
本発明はここで以下の説明的な実施例に関連してより詳細に説明されることになり、そのなかでは特記しない限り：
（ｉ）温度はセ氏（℃）で示され；操作は室温または周囲温度、すなわち、１８〜２５℃の範囲で行われる；
（ｉｉ）有機溶液は無水硫酸マグネシウムで乾燥し；有機溶媒の留去は減圧下（４．５〜３０ｍｍＨｇ）、浴槽内温度６０℃までにおいて、ロータリーエバポレーターを使用して行った；
（ｉｉｉ）クロマトグラフィーはシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを意味し；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はシリカゲルプレート上で行った；
（ｉｖ）一般に、反応の経過はＴＬＣまたは液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ／ＭＳ）により追跡した、そして反応時間は説明のためだけに示される；
（ｖ）最終生成物は満足のゆくプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルおよび／マススペクトルデータを有する；
（ｖｉ）収率は説明のためだけに示され、必ずしも入念な工程の展開によって得られうるものではなく、さらに多くの材料が必要な場合は製造方法が反復される；
（ｖｉｉ）ＮＭＲデータが示される場合、特記しない限り、主要な識別用のプロトンに対してデルタ値の形で、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に比較してｐｐｍで示され、ＤＭＳＯ−ｄ６中、３００ＭＨｚで測定される；
（ｖｉｉｉ）化学記号はそれらの通常の意味を有する；
（ｉｘ）溶媒比は容積：容積（ｖ／ｖ）の表現で示した；。
（ｘ）以下の略語が使用されている：
ＤＩＥＡ      Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＭＦ        Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン；
ＤＣＭ        ジクロロメタン；
ＤＭＡＰ      ４−ジメチルアミノピリジン；
ＴＭＳＣｌ    トリメチルシリルクロリド；
ＥｔＯＡｃ    エチルアセテート；
ＴＭＳＩ      トリメチルシリルイミダゾール； 
（ｘｉ）Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｅｎｄｅａｖｅｒ  ｒｅａｃｔｏｒは、Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｌｉｍｉｔｅｄ；Ｎｅｗ  Ｒｏａｄ，Ｈｅｎｇｏｅｄ，Ｍｉｄ  Ｇｌａｍｏｒｇａｎ；Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ，ＣＦ８２  ８ＡＵから入手可能な、パラレルマルチ−リアクターシンセサイザーを表す；
（ｘｉｉ）Ｂｉｏｔａｇｅカートリッジ／カラムに言及する場合、これは混合物中の化合物の分離のためのプレパッククロマトグラフィーカートリッジ、すなわち、シリカゲルを含有するポリプロピレンチューブを意味し、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＵＫ  Ｌｔｄ．，Ｈａｒｆｏｒｄｅ  Ｃｏｕｒｔ，Ｆｏｘｈｏｌｅｓ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｐａｒｋ，Ｊｏｈｎ  Ｔａｔｅ  Ｒｏａｄ，Ｈｅｒｔｆｏｒｄ，  ＳＧ１３  ７ＮＷ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍから得られる取扱説明書に従って使用される；そして
（ｘｉｉｉ）ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉｆｌａｓｈはＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）分離システム：ＲｅｄｉＳｅｐ順相フラッシュカラム、流速、３０〜４０ｍｌ／分を使用した、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを表す。
実施例１
（Ｓ）−５−ブロモ−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
ｎ−ＢｕＯＨ（２ｍｌ）中の５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−４−アミン（方法８；０．０６２ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタナミン（方法６；０．０２５ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．０４ｍｌ，０．２１４ｍｍｏｌ）の混合物は密封した試験管中、１７５℃で２０時間加熱した。溶媒は減圧下で除去し、残渣はカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製し、白色固体として表題化合物（０．０６４ｇ、８６％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）１２．４８および１２．０９（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｂ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），５．９４および５．８５（ｂ，１Ｈ），５．０６（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｍ，１Ｈ），０．７４（ｍ，１Ｈ），０．６３（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ：計算値：４１７；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋４１８。
実施例２
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
ｎ−ＢｕＯＨ（２ｍｌ）中の２，５−ジクロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（方法７；０．０６４ｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタナミン（方法６；０．０３０ｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．０４５ｍｌ，０．２５７ｍｍｏｌ）の混合物は密封した試験管中、１７５℃で２０時間加熱した。溶媒は減圧下で除去し、残渣はカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製し、白色固体として表題化合物（０．０６０ｇ、７５％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ） １２．５１および１２．０９（ｓ，１Ｈ），９．７０および９．６４（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．０２および７．９３（ｂ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），５．９３および５．８０（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｍ，１Ｈ），０．８４（ｍ，１Ｈ），０．７４（ｍ，１Ｈ），０．６３（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ：計算値：３７３；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋３７４。
実施例３
（Ｓ）−５−フルオロ−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
ｎ−ＢｕＯＨ（２ｍｌ）中の２−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−フルオロピリミジン−４−アミン（方法９；０．２００ｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタナミン（方法６；０．１１６ｇ、０．８２８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．１７ｍｌ，０．９４６ｍｍｏｌ）の混合物は密封した試験管中、１７５℃で４０時間加熱した。溶媒は減圧下で除去し、残渣はカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製し、白色固体として表題化合物（０．１７５ｇ、６２％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）１２．４７および１１．９８（ｓ，１Ｈ），１０．１５および９．２７（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．８９および７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｂ，１Ｈ），７．２０（ｂ，１Ｈ），５．７６および５．６４（ｓ，１Ｈ），５．００（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｍ，１Ｈ），０．７４（ｍ，１Ｈ），０．６３（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ：計算値：３５７；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋３５８。
実施例４
５−クロロ−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
ｎ−ＢｕＯＨ（２ｍｌ）中の２，５−ジクロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（方法７；０．１４ｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）、（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタナミン（方法４；０．０９１ｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．１１ｍｌ，０．６４８ｍｍｏｌ）の混合物は密封した試験管中、１８５℃で１８時間加熱した。溶媒は減圧下で除去し、残渣はカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ＝１：２）で精製し、白色固体として表題化合物（０．０７０ｇ、３６％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）１２．５１および１２．０９（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．０２および７．９３（ｂ，１Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），５．９３および５．８０（ｂ，１Ｈ），５．０６（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｍ，１Ｈ），０．８４（ｍ，１Ｈ），０．７４（ｍ，１Ｈ），０．６３（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ：計算値：３７３；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋３７４。
実施例５
５−クロロ−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−［１−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン
マイクロウェーブ反応容器は、［１−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）エチル］アミン（方法１３、１５９ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、２，５−ジクロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（方法７；３３５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３５ｍｌ，２．０ｍｍｏｌ）で満たした。無水ｎ−ＢｕＯＨ（１．５ｍｌ）を添加し、試験管を密封し、マイクロウェーブリアクター中、１７５℃で１０時間加熱した。得られた混合物はＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配した。水層はＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層はブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、クロマトグラフィー（５０：５０ヘキサン：ＥｔＯＡｃ中、Ｒｆ＝０．２５）にかけ、無色固体として表題化合物（１１０ｍｇ、２８％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．６５−０．７５（ｍ，２Ｈ），０．８５−０．９５（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．８２（ｔｔ，Ｊ＝８．５，５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，３Ｈ），４．９９−５．０９（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ）．計算値：３８７；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］３８８。
実施例６
５−クロロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
マイクロウェーブバイアルに含有された１−ブタノール（１５ｍｌ）中の２，５−ジクロロ−Ｎ−（５−イソプロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（方法１０；３．５９ｇ、１２．４８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタナミン（方法６、１．７５ｇ、１２．８４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＥＡ（３．８６ｇ，２９．９６ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルはマイクロウェーブリアクターに載せ、反応は１６０℃で１０時間行った。溶媒は留去し、残渣はＥｔＯＡｃ（１２５ｍｌ）で希釈した。溶液はブラインで２回（２ｘ４０ｍｌ）洗浄した。有機層を得て、蒸発乾固した。乾燥した残渣は最少量のＥｔＯＡｃに溶かし、シリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエント）で精製し、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ，３９３（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４５（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７，３５（ｄ，２Ｈ），６．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｄ，３Ｈ），１．３５（ｄ，６Ｈ）。
実施例７〜１０
以下の化合物は適切なピリミジンおよび（Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタナミン（方法６）を使用し、実施例６の手順に類似の手順により製造した。
【０１２８】
【表１Ａ】
2008540622.tif 000016
【０１２９】
【表１Ｂ】
2008540622.tif 000017
【０１３０】
実施例６（代替手順）
５−クロロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
ｎ−ブタノール（２８３ｍｌ）中の２，５−ジクロロ−Ｎ−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（方法１０；６７．４ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタナミン（方法６、６４．８ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＥＡ（２０３ｍｌ，１．１７ｍｏｌ）を添加し、混合物は加熱還流（〜１１５℃）し、一晩攪拌した。混合物を濃縮して泡状物にした。これをＥｔＯＡｃ（１．５ｌ）に添加した。溶液は水（２００ｍｌ）およびブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、泡状物、１００ｇになるまで濃縮した。これをカラムクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／６０％イソヘキサン）により精製した。生成物は真空オーブン中、４５℃で一晩乾燥し、８０ｇの固体を得た。この固体をクロマトグラフィー（１：１ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ）により精製した。分離した固体は真空オーブン中、４５℃で３６時間乾燥し、泡状物５３ｇを得た。
実施例１１
（２Ｓ）−３−（｛５−フルオロ−２−｛［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］アミノ｝−６−［（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）プロパン−１，２−ジオール
メタノール（５ｍｌ）中の６−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ｝−５−フルオロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（実施例２５；０．２１ｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）に、数滴の水とｐ−トルエンスルホン酸（０．１１９ｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物は室温で１６時間攪拌した。溶媒は真空下で除去し、残渣はシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエント）で精製し、所望する生成物を白色固体（０．０７５ｇ、収率４０％）として得た。ＬＣ−ＭＳ，４６６（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲδ９．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），４．８０−４．９０（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｍ，２Ｈ），４．０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｄ，３Ｈ），１．１５（ｄ，６Ｈ）。
実施例１２〜１５
以下の化合物は適切なピリミジンを使用し、実施例１１の手順に類似の手順により製造した。
【０１３１】
【表２Ａ】
2008540622.tif 000018
【０１３２】
【表２Ｂ】
2008540622.tif 000019
【０１３３】
実施例１６
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ２−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−Ｎ４−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４，６−トリアミン
（Ｓ）−５，６−ジクロロ−Ｎ２−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（実施例３０、０．１００ｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）はＡｒｇｏｎａｕｔ  Ｅｎｄｅａｖｅｒ  ｒｅａｃｔｏｒ中でｎ−ブタノール（１．７５ｍｌ）および水酸化アンモニウム（１．７５ｍｌ、２８．２ｍｍｏｌ）と混合した。これを密封し、４８時間１６５℃に加熱した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を逆相Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーにより精製し、茶色がかった固体として表題化合物（０．０４５ｇ、２４％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）δ１１．９２（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），６．３２（ｓ，２Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ：計算値：４０６；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋４０７。
実施例１７
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−（１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
ｎ−ＢｕＯＨ（２ｍｌ）中の２，５−ジクロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（方法７；０．１８ｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エタナミン（方法２１；０．１３２ｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．１３９ｍｌ，０．８００ｍｍｏｌ）の混合物は密封した試験管中において、１７５℃で１７時間加熱した。溶媒は減圧下で除去し、残渣はカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１．５：１）により精製し、白色固体として表題化合物（０．２１ｇ、８０％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）δ１２．５０および１２．０９（ｓ，１Ｈ），９．６０および８．５０（ｓ，１Ｈ），８．４３および８．３５（ｓ，１Ｈ），７．８８−８．０４（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｂｒ，１Ｈ），５．３３（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｍ，１Ｈ），０．７４（ｍ，１Ｈ），０．６２（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ：計算値：３９１；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋３９２。
実施例１８〜２１
以下の化合物は適切なピリミジン（製造方法も記載される）およびアミンを使用して実施例１７の手順に類似の手順により製造した。
【０１３４】
【表３】
2008540622.tif 000020
【０１３５】
実施例２２
（Ｓ）−Ｎ２−（１−（５−ブロモピリジン−２−イル）エチル）−５−クロロ−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
ｎ−ＢｕＯＨ（２ｍｌ）中の２，５−ジクロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（方法７；０．１５ｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（５−ブロモピリジン−２−イル）エタナミン（方法２６；０．２４５ｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．１４５ｍｌ，０．８３３ｍｍｏｌ）の混合物は密封した試験管中、マイクロウェーブで１８０℃において、１時間加熱した。溶媒は減圧下で除去し、残渣はカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、白色固体として表題化合物（０．１６５ｇ、６８％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）δ１２．４８，１２．３８および１２．０７(ｓ，１Ｈ），９．６６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．３３および７．５７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３２（ｂｒｓ，１Ｈ），５．８１（ｂｓ，１Ｈ），４．９９（ｂｒｓ，１Ｈ），１．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｍ，２Ｈ），０．７１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：計算値：４３５；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋４３６。
実施例２３
以下の化合物は適切なピリミジン（製造方法も記載される）およびアミンを使用し、実施例２２の手順に類似の手順により製造した。
【０１３６】
【表４】
2008540622.tif 000021
【０１３７】
実施例２４
（Ｓ）−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−クロロ−Ｎ２−（１−（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）エチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
ｎ−ＢｕＯＨ（２ｍｌ）中の２，５−ジクロロ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（方法７；０．１００ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）エタナミン塩酸塩（方法３０；０．１０９ｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．２５８ｍｌ，１．４８ｍｍｏｌ）の混合物は密封した試験管中、１７５℃で１７時間加熱した。溶媒は減圧下で除去し、残渣はカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ＝１：２）により精製し、白色固体として表題化合物（０．１０５ｇ、７２％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）δ１２．５１および１２．０６（ｓ，１Ｈ），９．５９（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），５．９９および５．８０（ｂｒ，１Ｈ），４．９９（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６８（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：計算値：３９５；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋３９６。
実施例２５
６−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ｝５−フルオロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
水素化ナトリウム（０．０１６ｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）は（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（１．４１ｇ、１０．６６ｍｍｏｌ）にゆっくり添加し、その結果気泡が放出され、懸濁液を形成した。気泡が停止した後、６−クロロ−５−フルオロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（実施例２９、０．２３ｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）を懸濁液に添加した。得られた混合物は１００℃で一晩攪拌した。次に水で反応を停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を得て、蒸発乾固した。乾燥した残渣はシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエント）で精製し、無色オイルとして所望する化合物（０．２１ｇ、収率７４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：５０６（Ｍ＋１）。
実施例２６〜２８
以下の化合物は適切な出発物を使用し、実施例２５の手順に類似の手順により製造した。
【０１３８】
【表５】
2008540622.tif 000022
【０１３９】
実施例２９
６−クロロ−５−フルオロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
１−ブタノール（３０ｍｌ）に含有される２，６−ジクロロ−５−フルオロ−Ｎ−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（方法１８；０．９０ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）および（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタナミン（方法６、０．５８ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．４６ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物は磁石により、１００℃で一晩攪拌し、その後シリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエント）で精製し、灰色がかった白色固体として所望する化合物（０．４６ｇ、３８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ，４１０（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｄ，１Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｄ，３Ｈ），１．３０（ｄ，６Ｈ）。
実施例３０
以下の化合物は適切なピリミジン（製造方法も記載される）およびアミンを使用し、実施例２９の手順に類似の手順により製造した。
【０１４０】
【表６】
2008540622.tif 000023
【０１４１】
実施例３１
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−［１−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）エチル）ピリミジン−２，４−ジアミンおよび
実施例３２
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−［１−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）エチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
これらの２種のエナンチオマーはキラルＨＰＬＣカラムを使用して、実施例５から分離した。
カラム条件は以下のとおりであった：
Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪカラム、２５０Ｘ２０ｍｍ、１０μ；８０％ヘキサン、２０％１：１エタノール：メタノール、０．１％ジエチルアミン；流速１０ｍｌ／分。
精製後の特性チェック用：
Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ  カラム、２５０Ｘ４．６ｍｍ、１０μ；８０％ヘキサン、２０％１：１エタノール：メタノール、０．１％ジエチルアミン；流速０．５ｍｌ／分
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．６５−０．７５（ｍ，２Ｈ），０．８５−０．９５（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．８２（ｔｔ，Ｊ＝８．５，５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，３Ｈ），４．９９−５．０９（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ）．計算値：３８７；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］３８８。
実施例３３
５−クロロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンリン酸塩
メタノール（２５ｍｌ）中の５−クロロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（実施例６；２．４６ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）に、メタノール（１０ｍｌ）中のリン酸（水中８５ｗｔ％、７２４ｍｇ、６．２８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた沈殿物を加熱還流し、さらにメタノール（２５ｍｌ）を添加した。沈殿物は１時間還流下で攪拌し、その後室温に戻した。溶液を濾過し、得られた濾過ケーキをメタノールで洗浄し、再結晶化のために丸底フラスコに移した。その後メタノール（５０ｍｌ）中の塩の懸濁液を加熱還流した。還流時に溶解が発生した場合、メタノール（１２５ｍｌ）を添加した。過剰な溶媒を蒸留により除去し、最終容積７５ｍｌにした。フラスコの加熱を停止し、室温に戻した。得られた沈殿物は濾過し、メタノールで洗浄し、Ｎ２雰囲気下で真空乾燥し、表題化合物１．４３ｇ（分離した収率５７％）を得た。１ＨＮＭＲ：９．６３（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．８７−８．１０（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．２９，４．５２Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．０３Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例３４
５−クロロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
２，５−ジクロロ−Ｎ−（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（方法３７；０．２５ｍｍｏｌ、６４ｍｇ）および（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタナミン（方法６、０．２５ｍｍｏｌ、３４．５ｇ）はｎ−ブタノール（０．３５Ｍ）に溶かし、ＤＩＥＡ（０．５０ｍｍｏｌ、０．０８ｍｌ）を添加した。反応物は１１０℃で一晩攪拌した。溶媒は留去し、残った物はＥｔＯＡｃと水に分配し、ブラインで洗浄し、乾燥した。溶媒を留去し、茶色のオイル（１３１ｍｇ）を得た。この物質をＧｉｌｓｏｎ（１０〜５０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏ、１５分間）により精製した。表題化合物は溶媒の留去により、白色固体（２．３ｍｇ）として得た。
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）８．３２（ｄ，１Ｈ），７．８５−８．０７（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄｄｄ，１Ｈ），７．２９−７．４１（ｍ，１Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），４．９２−５．１９（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｄ，３Ｈ）；ｍ／ｚ３６４。
実施例３５
５−クロロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
ｎ−ＢｕＯＨ（３ｍｌ）中の（Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタナミン（方法６、１４６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、２，５−ジクロロ−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（方法３８；２４４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３９ｍｌ）の混合物はマイクロウェーブ反応容器に満たした。容器は密封し、マイクロウェーブリアクター中、１６０℃で６時間加熱した。溶媒は減圧下で留去し、残渣はＧｉｌｓｏｎ（１０〜５０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏ、１５分間）により精製し、固体（４８９ｍｇ）として表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ：１２．０２（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ），７．８７−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄｄｄ，１Ｈ），７．３３−７．４６（ｍ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），４．７５−５．２４（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．２１（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｄ，３Ｈ）；ｍ／ｚ３４９。
実施例３６
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２，４−ジアミン
ｎ−ＢｕＯＨ（３ｍｌ）中の６−クロロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（実施例３７；１７４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．８ｍｌ）およびＤＩＥＡ（０．１３ｍｌ）の混合物は４時間、１４０℃に加熱した。溶媒は減圧下で除去し、残渣はＧｉｌｓｏｎ（１０〜５０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏ、１５分間）により精製し、固体（１０３ｍｇ）として表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ：１１．０９（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ），８．３６−８．６６（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄｄｄ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，１Ｈ），５．８０−５．８４（ｍ，１Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），５．０１−５．２１（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．８１（ｍ，８Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｄ，３Ｈ）；ｍ／ｚ３９９。
実施例３７
６−クロロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
無水ＥｔＯＨ（４０ｍｌ）中の２，５，６−トリクロロ−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（方法３９；２．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（２．５ｍｌ）および（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタナミン（方法６、１．２ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液は１２時間、１４０℃に加熱した。混合物はＥｔＯＡｃと水に分配し、有機層はブラインで洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、オイル（１３１ｍｇ）を得て、それをＧｉｌｓｏｎ（２０〜７５％アセトニトリル／Ｈ２Ｏ、３５分間）により精製し、固体として表題化合物（７６２ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ：３８３。
実施例３８
５−クロロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンマレイン酸塩
１−ブタノール（８．３ｍｌ）中の５−クロロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（実施例６；１．６２ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）の温かい溶液に、マレイン酸（４８０ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液はゆっくり室温に冷やし、溶液から塩を再結晶化させた。溶液は濾過し、得られた濾過ケーキは１−ブタノール（１．２ｍｌ）で洗浄し、Ｎ２雰囲気下で真空乾燥（１６ｈ）し、表題化合物１．３３ｇ（分離した収率６３％）を得た。１ＨＮＭＲ：９．６３（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．８７−８．１０（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄｔ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．２９，４．５２Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｓ，２Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．０３Ｈｚ，６Ｈ）。
出発物の製造
方法１
１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタノン
無水アセトニトリル（１００ｍｌ）中の２−ブロモ−５−フルオロピリジン（１３．０ｇ、７３．９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２．１０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）にトリブチル（１−エトキシビニル）アタンナン（２７．５ｍｌ、８１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物は加熱還流した。７０時間加熱後、１．５Ｍ水性ＨＣｌ（２０ｍｌ）を添加して反応を停止し、混合物を１時間加熱還流した。室温に戻した後、反応混合物を飽和した炭酸水素ナトリウムで中和し、エーテル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層は硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。溶媒の除去後、得られた残渣はカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−エーテル＝５：１）により精製し、透明オイルとして表題化合物［１１．３ｇ（７５％純粋）、８２％］を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．５１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝４．４および４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．８，３．２および２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ）。
方法２
１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタノール
ＭｅＯＨ中の１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタノン（方法１；１１．３ｇ（７５％純粋）、６０．９ｍｍｏｌ）にナトリウムボロヒドリド（２．３０ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）を０℃で数回に分けて添加した。添加後、反応物を室温に戻し、室温で１時間攪拌した。水（１０ｍｌ）を添加し、溶液をエーテル（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層は硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去後、得られた残渣はカラムクロマトグラフィー（エーテル）により精製し、透明オイルとして表題化合物（７．５ｇ、８７％］を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）８．４６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝３．２，３．２および３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
方法３
２−（１−アジドエチル）−５−フルオロピリジン
無水ＤＣＭ中の１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタノール（方法２；７．５ｇ、５３．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９．３ｍｌ、６６．４ｍｍｏｌ）にメタンスルホニルクロリド（４．５ｍｌ、５８．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。添加後、反応物を室温に戻し、室温で２時間攪拌した。溶媒は除去した。残渣は無水ＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶かし、アジ化ナトリウム（６．９ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物は室温で２時間攪拌した。水（５０ｍｌ）を添加し、エーテル（２ｘ７５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層は硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去後、得られた残渣はカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−エーテル＝４：１）により精製し、透明オイルとして表題化合物（７．７ｇ、８７％］を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）８．６０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝２．８，２．８および２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
方法４
１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタナミン
メタノール（２０ｍｌ）中の２−（１−アジドエチル）−５−フルオロピリジン（方法３；７．７ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（１０ｗｔ．％、乾物基準、活性化炭素、２．４７ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）はＨ２下に４時間置いた。次に反応物は排気し、Ｎ２を勢いよく流し、濾過し、ＭｅＯＨ（３ｘ３０ｍｌ）で洗浄し、濃縮して、淡黄色オイルとして表題化合物（６．４０ｇ、９９％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）８．４５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝２．８，２．８および２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｂ，２Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
方法５
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）カーバメート
ＴＨＦ中の１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタナミン（方法４；４．１ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルカルボノクロリデート（５．３ｍｌ、２４．９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４．８ｍｌ，２７．４ｍｍｏｌ）は室温で１時間攪拌した。溶媒は減圧下で除去し、得られた残渣はカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エーテル＝７：１）により精製し、白色固体として表題化合物（３．０ｇ、３７％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．３９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝３．２，３．２および３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｂ，１Ｈ），４．８９（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｍ，１Ｈ），０．９５−１．０６（ｍ，２Ｈ），０．８５−０．９１（ｍ，８Ｈ），０．７２（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ：計算値：３２２；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋３２３。
方法６
（Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタナミン
クロロホルム（１０ｍｌ）中の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）カーバメート（方法５；３．０ｇ、９．３ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＩ（２．７ｍｌ、１８．６ｍｍｏｌ）は６８℃で２４時間加熱した。氷水（１５ｍｌ）を注意深く添加し、エーテル（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。水層を分け、固体炭酸水素ナトリウムでＰＨ＝９に中和し、エーテル（５ｘ２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層は硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して淡黄色オイルとして表題化合物（１．０３ｇ、７９％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）８．４４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝２．８，２．８および２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９４（ｂ，２Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：計算値：１４０；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋１４１。
方法６（代替手順）
（Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタナミン
ＤＣＭ（１００ｍｌ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチルカーバメート（方法３２；１２．８ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ／ジオキサン溶液（１０７ｍｌ、４Ｎ、４２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物は室温で３時間攪拌した。溶媒を除去し、５０ｍｌの飽和した炭酸水素ナトリウムを添加した。得られた水性溶液はエーテル（６ｘ４００ｍｌ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して淡黄色オイルとして表題化合物（７．３０ｇ、９８％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）δ８．４４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９４（ｂ，２Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：計算値：１４０；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋１４１。
方法７
２，５−ジクロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の２，４，５−トリクロロピリミジン（５３３ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）、３−アミノ−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール（３６０ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４９ｍｌ）は室温で１０時間攪拌した。溶媒を除去し、ＥｔＯＡｃを添加した。溶液は水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して白色固体として表題化合物（５４６ｍｇ、６９％）を得た。化合物はそれ以上精製せずに、次のステップに送った。１ＨＮＭＲδ０．９２（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），９．９０（ｓ，１Ｈ），１２．６０（ｓ，１Ｈ）。
方法８〜１２
以下の化合物は適切な出発物を使用し、方法７の手順に類似の手順により製造した。
【０１４２】
【表７Ａ】
2008540622.tif 000024
【０１４３】
【表７Ｂ】
2008540622.tif 000025
【０１４４】
方法１３
［１−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）エチル］アミン
６−（１−アジドエチル）−３−フルオロ−２−メチルピリジン（方法２０；５６７ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を含有する２５０ｍｌの丸底フラスコに１０％Ｐｄ／Ｃ（２４２ｍｇ）を加え、排気し、膨らませた風船からＨ２を吹き込んだ。ＭｅＯＨ（６ｍｌ）を添加し、混合物は室温で攪拌した。１時間後、混合物は珪藻土のプラグを通して濾過し、その後ＭｅＯＨで十分に洗浄した。濾液を濃縮して、淡黄色オイルとして表題化合物（４０４ｍｇ、８３％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．０５（ｓ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）。
方法１４
１−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）エタノール
５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−カルボニトリル（方法１５；２．２４ｇ、１６．４５ｍｍｏｌ）を含有する２５０ｍｌの丸底フラスコは、Ｎ２下、無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）で満たした。溶液は０℃に冷やし、ＭｅＭｇＢｒ（エーテル中３．０Ｍ溶液を３．５ｍｌ、２５．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。１時間後、０℃において、反応物は飽和したＮＨ４Ｃｌ（１０ｍｌ、滴下して加えた）で反応を停止し、二相混合物は０℃において１０分間攪拌した。次に層を分け、水性部分はＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層はブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、そして濃縮した。得られたオイルはＭｅＯＨ（２０ｍｌ）に溶解し、溶液は０℃に冷やした。ＮａＢＨ４（６３４ｍｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を５分間かけて、数回に分けて添加し、反応物は室温で１時間攪拌し、その後濃縮した。残渣はＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配し、水層はＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層はブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、そして濃縮した。未精製物はシリカゲルクロマトグラフィー（６０：４０ヘキサン：ＥｔＯＡｃ中のＲｆ＝０．４２）で精製し、淡黄色オイルとして表題化合物（５５０ｍｇ、２ステップにわたり２２％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．５１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，３Ｈ），４．１０（ｓ，１Ｈ），４．７９−４．８７（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）。
方法１５
５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−カルボニトリル
５０ｍｌ丸底フラスコに２−ブロモ−５−フルオロ−６−ピコリン（４．７３ｇ、２４．８９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３４１ｍｇ、３．０ｍｏｌ％）、ＤＰＰＦ（４２０ｍｇ、３．０ｍｏｌ％）シアン化亜鉛（１．９７ｇ、１６．７８ｍｍｏｌ）および亜鉛粉末（３９３ｍｇ、６．０１ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコは排気し、そしてＮ２および無水ジメチルアセトアミドを吹き込んだ。混合物は室温で５分間攪拌し、Ｎ２の陽性流下で、還流コンデンサーを取り付け、１００℃にあらかじめ加熱した油浴に置いた。一晩加熱し、混合物を室温に戻し、ブライン（３０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で希釈した。混合物は珪藻土のパッドを通して濾過し、その後ＥｔＯＡｃで十分に洗浄した。濾液の層を分け、水層はＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層はブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、そして濃縮した。未精製オイルはシリカゲルクロマトグラフィー（８０：２０ヘキサン：ＥｔＯＡｃ中のＲｆ＝０．３９）で精製し、淡黄色固体として表題化合物（２．２４ｇ、６６％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．５７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，３Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝８．６９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．３Ｈｚ，１Ｈ）。
方法１６
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチルカーバメート
ＴＨＦ（５ｍｌ）中のＮ−（１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド（方法１７；０．１０ｇ，０．５０ｍｍｏｌ），ＤＭＡＰ（０．０１２２ｇ，０．０９９９ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．２１８ｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）は５０℃で４０時間攪拌した。室温に戻した後、水酸化リチウム一水和物（０．０３３５ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）および水（５ｍｌ）を添加した。反応物は室温で５５時間攪拌した。エーテル（２０ｍｌ）を添加し、有機層を分け、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、得られた残渣はカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ−ＥｔＯＡｃ＝７：１）により精製し、無色オイルとして表題化合物（０．１０ｇ、７７％）を得た。ＭＳ：計算値：２５８；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋２５９。
方法１７
Ｎ−（１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中のＮ−（１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）ビニル）アセトアミド（方法２４；２．２ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）にＮ２下で、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０５３７ｇ、０．０５０５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液は１気圧のＨ２で満たした。反応物は室温で１時間攪拌した。触媒は濾過により除去し、濾液は乾燥し、白色固体として表題化合物（０．１０ｇ、９９％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）８．４７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：計算値：２００；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋２０１。
方法１８
２，６−ジクロロ−５−フルオロ−Ｎ−（５−イソプロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の３−アミノ−５−イソプロキシピラゾール（１．７５ｇ、１２．４１ｍｍｏｌ）に、０℃において、トリエチルアミン（１．５１ｇ、１４．８９ｍｍｏｌ）、次にゆっくりＴＨＦ（２０ｍｌ）中の２，４，６−トリクロロ−５−フルオロピリジン（ＷＯ２００５４９０３３、２．５０ｇ、１２．４１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物は室温で一晩攪拌した。溶媒は真空下で除去し、残渣はＥｔＯＡｃで希釈した。その後、溶液を真空下で除去し、残渣はＥｔＯＡｃで希釈した。次に溶液はブラインで２回洗浄した。有機層を得て、蒸発乾固した。乾燥した残渣はシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエント）にかけ、所望する生成物（１．４０ｇ、収率７９％を得た。ＬＣ−ＭＳ，２６４（Ｍ−４１）；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７０（ｓ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｄ，６Ｈ）。
方法１９
以下の化合物は適切な出発物を使用し、方法１８の手順に類似の手順により製造した。
【０１４５】
【表８】
2008540622.tif 000026
【０１４６】
方法２０
６−（１−アジドエチル）−３−フルオロ−２−メチルピリジン
１−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）エタノール（方法１４；５５０ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を含有する２５０ｍｌの丸底フラスコはトリエチルアミン（０．７５ｍｌ、５．４ｍｍｏｌ）および無水ＤＣＭ（８．０ｍｌ）で満たした。溶液は０℃に冷やし、メタンスルホニルクロリド（０．３２ｍｌ、４．１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物は室温で２時間攪拌し、揮発性成分は、ロータリーエバポレーターを使用して除去した。残渣はアジ化ナトリウム（４６６ｍｇ、７．１７ｍｍｏｌ）および無水ＤＣＭ（５．０ｍｌ）で処理し、スラリーを室温で攪拌した。２時間後、混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配した。水層はＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層はブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、そして濃縮した。未精製物はシリカゲルクロマトグラフィー（９０：１０ヘキサン：ＥｔＯＡｃ中のＲｆ＝０．４７）で精製し、無色オイルとして表題化合物（５６７ｍｇ、８９％）を得た。
方法２１
（Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エタナミン
ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチルカーバメート（方法２２；２．０５ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン溶液（１５．９ｍｌ、４Ｎ、６３．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物は室温で３時間攪拌した。溶媒を除去し、１０ｍｌの飽和した炭酸水素ナトリウムを添加した。得られた水層はエーテル（５ｘ１００ｍｌ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して淡黄色オイルとして表題化合物（１．１ｇ、８８％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）δ８．４６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９０（ｂ，２Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：計算値：１５８；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋１５９。
方法２２
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチルカーバメート
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の（Ｓ）−Ｎ−（１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド（方法２３；２．０ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．２４４ｇ、２．００ｍｍｏｌ）、およびＢｏｃ２Ｏ（６．５４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の溶液は５０℃で４０時間攪拌した。室温に戻した後、水酸化リチウム一水和物（０．６７１ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）および水（２０ｍｌ）を添加した。反応物は室温で１８時間攪拌した。それにエーテル（１００ｍｌ）を添加した。有機層を分け、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去後、得られた残渣はカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製し、無色オイルとして表題化合物（２．０５ｇ、７９％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）δ ８．４５（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ１Ｈ），４．９２（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：計算値：２５８；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋２５９．エナンチオマー過剰はＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤＨ；９８：２  ＣＯ２／ＭｅＯＨ）により測定した，９３．６％ｅｅ。
方法２３
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド
ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中のＮ−（１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）ビニル）アセトアミド（方法２４；２．２ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下、（＋）−１，２−ビス（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチルホスホラノ）ベンゼン（シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）トリフルオロメタンスルホネート（０．０７４ｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液は高圧スプレー缶（ｂｏｍｂ）に移し、１５０ｐｓｉ  Ｈ２を満たした。反応物は室温で攪拌し、内圧を２４時間１２０〜１５０ｐｓｉに維持した。溶媒を除去し、得られた残渣はカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製し、白色固体として表題化合物（２．０ｇ、９０％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）δ  ８．４７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：計算値：２００；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋２０１。
方法２４
Ｎ−（１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）ビニル）アセトアミド
ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の（Ｚ）−（１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エタノンオキシム（方法２５；１２．５ｇ、７２，６ｍｍｏｌ）、無水酢酸（５４．８ｍｌ、５８１ｍｍｏｌ）および鉄粉末（３２．４ｇ、５８１ｍｍｏｌ）にＴＭＳＣＩ（０．０１ｍｌ、０．０７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物は室温で１８時間攪拌し、エーテル（３００ｍｌ）で希釈し、短いセライト（ｃｅｌｉｔｅ）パッドを通して濾過した。濾液は濃縮し、残渣は２００ｍｌのＥｔＯＡｃと５０ｍｌの飽和した炭酸水素ナトリウムに分配した。有機層を分け、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去後、得られた残渣はカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製し、白色固体として表題化合物（２．７０ｇ、１９％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）δ９．５５（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｍ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｓ，１Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：計算値：１９８；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋１９９。
方法２５
（Ｚ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エタノンオキシム
ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の３，５−ジフルオロピコリノニトリル（１０．０ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）にＴＨＦ溶液中のメチルマグネシウムブロミド（６１．２ｍｌ、８５．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物は室温で１．５時間攪拌した。飽和した炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍｌ）を添加し、エーテル（１００ｍｌ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒は除去した。ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）および水（５０ｍｌ）中の残渣（１１．２ｇ、７１．２８ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（９．９０７ｇ、１４２．６ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１１．７０ｇ、１４２．６ｍｍｏｌ）は３時間加熱還流した。溶媒を除去し、５０ｍｌの飽和した炭酸水素ナトリウムで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍｌ）で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を除去し、表題化合物は精製せずに直接次のステップで使用した。
方法２６
（Ｓ）−１−（５−ブロモピリジン−２−イル）エタナミン
ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（５−ブロモピリジン−２−イル）エチルカーバメート（方法２７；２．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ／ジオキサン（１７ｍｌ、４Ｎ、６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物は室温で１時間攪拌した。溶媒を除去し、１０ｍｌの飽和した炭酸水素ナトリウムを添加した。得られた水性溶液はエーテル（６ｘ１００ｍｌ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して淡黄色オイルとして表題化合物（０．９８ｇ、７３％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）δ８．６０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．０および８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７３（ｂ，２Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
方法２７
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（５−ブロモピリジン−２−イル）エチルカーバメート
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の（Ｓ）−Ｎ−（１−（５−ブロモピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド（方法２８；１６．０ｇ、６５．８２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．６１ｇ、１３．６１ｍｍｏｌ）、およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２８．７３ｇ、１３１．６ｍｍｏｌ）の溶液は５０℃で２０時間攪拌した。室温に戻した後、水酸化リチウム一水和物（３．３１ｇ、７８．９８ｍｍｏｌ）および水（１００ｍｌ）を添加した。反応物は室温で２０時間攪拌し、エーテル（２００ｍｌ）で希釈した。有機層を分け、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去後、得られた残渣はカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製し、淡黄色オイルとして表題化合物（１８．４ｇ、９３％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）δ８．６０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．６および８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：計算値：３００；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋３０１。
方法２８
（Ｓ）−Ｎ−（１−（５−ブロモピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド
ＭｅＯＨ（１４０ｍｌ）中のＮ−（１−（５−ブロモピリジン−２−イル）ビニル）アセトアミド（方法２９；１７．０ｇ、７０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下、（＋）−１，２−ｂｉｓ（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジエチルホスホラノ）ベンゼン（シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）トリフルオロメタンスルホネート（０．５１ｇ、０．７０５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液は高圧スプレー缶（ｂｏｍｂ）に移し、１５０ｐｓｉ  Ｈ２を満たした。反応物は室温で攪拌し、１８時間内圧を１２０〜１５０ｐｓｉに維持した。溶媒を除去し、得られた残渣はカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製し、白色固体として表題化合物（１５．８ｇ、９２％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）δ  ８．６２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝２．４および８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：計算値：２４２；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋２４３．エナンチオマー過剰はＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ；７０：３０ＣＯ２／ＭｅＯＨ）により測定した、９７．９％ｅｅ。
方法２９
Ｎ−（１−（５−ブロモピリジン−２−イル）ビニル）アセトアミド
ＴＨＦ（５００ｍｌ）中の２−ブロモ−ピコリノニトリル（２５．８ｇ、１４１．０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＴＨＦ中のＭｅＭｇＢｒ（１２０．８ｍｌ、１６９．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物は室温で１．５時間攪拌し、アセチルクロリド（１５ｍｌ、２１１．５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物は室温で１６時間攪拌した。飽和した炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍｌ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層は硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去後、得られた残渣はカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ＝２．５：１）により精製し、白色固体として表題化合物（７．５ｇ、２２％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）δ９．４１（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝２．４および８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：計算値：２４０；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋２４１。
方法３０
（Ｓ）−１−（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）エタナミン塩酸塩
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）エチルカーバメート（方法３１；２．０４ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）は、ＨＣｌ／ジオキサン（９．７２ｍｌ、４Ｎ、３８．８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間攪拌した。溶媒を除去し、白色固体として表題化合物（１．７３ｇ、９３％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）δ８．６０（ｂｒ，３Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｄ，，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．０４（ｍ，２Ｈ），０．７９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：計算値：１６２；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋１６３。
方法３１
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）エチルカーバメート
ＴＨＦ（４０ｍｌ）中のＺｎＢｒ２（７．８５ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＴＨＦ中のシクロプロピルマグネシウムブロミド（５４．８ｍｌ、２７．４ｍｍｏｌ）を−７８℃において滴下して加えた。−７８℃において３０分間攪拌後、得られた溶液を０℃に温め、０℃で３０分間攪拌した。（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（５−ブロモピリジン−２−イル）エチルカーバメート（方法２７；３．００ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．５７６ｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）を続けて添加した。得られた混合物は６０℃で３時間攪拌した。室温に戻した後、１００ｍｌの飽和した塩化アンモニウムを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去後、得られた残渣はカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製し、白色固体として表題化合物（２．０４ｇ、７８％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）δ８．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝１．６および８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｍ，２Ｈ），０．６９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：計算値：２６２；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋２６３。
方法３２
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチルカーバメート
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の（Ｓ）−Ｎ−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド（方法３３；１１．０ｇ、６０．３７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．４８ｇ、１２．０７ｍｍｏｌ）、およびＢｏｃ２Ｏ（２６．３５ｇ、１２０．７ｍｍｏｌ）の溶液は５０℃で２０時間攪拌した。室温に戻した後、水酸化リチウム一水和物（５．１９ｇ、１２３．８ｍｍｏｌ）および水（１００ｍｌ）を添加した。反応物は室温で５時間攪拌し、エーテル（２００ｍｌ）で希釈した。有機層を分け、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去後、得られた残渣はカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製し、淡黄色オイルとして表題化合物（１３．６ｇ、９４％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）δ８．４６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４１（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：計算値：２４０；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋２４１。
方法３３
（Ｓ）−Ｎ−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド
ＭｅＯＨ（１２０ｍｌ）中のＮ−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）ビニル）アセトアミド（方法３４；１１．０ｇ、６１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下、（＋）−１，２−ビス（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジエチルホスホラノ）ベンゼン（シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）トリフルオロメタンスルホネート（０．４４１ｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液は高圧スプレー缶（ｂｏｍｂ）に移し、１５０ｐｓｉ  Ｈ２を満たした。反応物は室温で攪拌し、内圧を７時間１２０〜１５０ｐｓｉに維持した。溶媒を除去し、得られた残渣はカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製し、白色固体として表題化合物（９．８ｇ、８８％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）δ８．４９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝４．４および８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：計算値：１８２；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋１８３．エナンチオマー過剰はＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ；７０：３０ＣＯ２／ＭｅＯＨ）により測定した。９５．３％ｅｅ。
方法３３（代替手順）
（Ｓ）−Ｎ−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド
ＭｅＯＨ（１ｌ）中のＮ−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）ビニル）アセトアミド（方法３４；９９．７ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下、（１，２−ビス（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジエチルホスホラノ）ベンゼン（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート（４ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液は５ＢＡＲ、２５°で、１８時間水素添加した。混合物は濃縮して乾固し、暗茶色のオイルを得て、クロマトグラフィー（６０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン、Ｍｅｒｃｋ  Ｌｉｃｈｒｏｐｒｅｐ）により精製した。単離した固体は真空オーブン中、４５℃で乾燥し、＜１％の所望しないエナンチオマーを含有する固体８６ｇ、理論値８６％を得た。
方法３４
Ｎ−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）ビニル）アセトアミド
エーテル中のＭｅＭｇＢｒ（１７０．３ｍｌ、５１０．９８ｍｍｏｌ）は１７０ｍｌの無水ＴＨＦで希釈し、０℃に冷やした。ＴＨＦ（１７０ｍｌ）中の５−フルオロピコリノニトリル（方法３５；５３．６ｇ、４２５．８２ｍｍｏｌ）は滴下して加えた。反応物は０℃で３０分間攪拌し、その後ＤＣＭ（１７０ｍｌ）で希釈した。ＤＣＭ（１００ｍｌ）中の無水酢酸（４８．３ｍｌ、５１０．９８ｍｍｏｌ）は０℃で滴下して加えた。添加後、反応物は室温に戻し、室温で８時間攪拌した。飽和した炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍｌ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層は硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去後、得られた残渣はカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ＝２．５：１）により精製し、白色固体として表題化合物（２６．６ｇ、３５％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）δ９．３７（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｍ，２Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：計算値：１８０；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋１８１。
方法３４（代替手順）
Ｎ−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）ビニル）アセトアミド
ＴＨＦ（３．７倍量）中の５−フルオロピコリノニトリル（方法３５、１８７５ｇ、１等量）は温度を０℃に維持しながらメチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中３Ｎ、１．２等量）に添加した。反応混合物は０℃で３０分間攪拌し、その後０℃でＤＣＭ（３．２倍量）により希釈した。ＤＣＭ（１．６倍量）中の無水酢酸（２．０等量）は温度を０℃に維持しながら添加した。バッチは室温に戻し、一晩攪拌した。飽和した水性炭酸水素ナトリウム（１３．９倍量）を添加し、生成物はＥｔＯＡｃ（１ｘ０．５３倍量、１ｘ０．２６倍量）で抽出した。合わせた抽出物は乾燥し、濾過し、真空下で留去し、クロマトグラフィー（５ｗ／ｗシリカ；ヘキサン中２０〜１００％ＤＣＭ）により精製した。Ｎ−モノおよびＮ，Ｎ−ジ−アセチル化化合物は、メタノール（５倍量）中の炭酸カリウム（混合時０．１ｗ／ｗ）で３０分間処理した。無機固体は濾過し、メタノールで洗浄した。シリカをメタノール溶液に添加し、残余の炭酸カリウムを除去した後留去した。あらかじめシリカに吸着させた生成物はシリカパッド（２ｗ／ｗシリカ；ヘキサン中９０〜１００％ＤＣＭ）を通して溶出し、留去して橙色固体を得た。Ｍｐ６１．０〜６２．２oＣ、６３６ｇ、２３．０％理論値。
方法３５
５−フルオロピコリノニトリル
無水ＤＭＡ（３００ｍｌ）中の２−ブロモ−５−フルオロピリジン（９３．０ｇ、５２８ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（８．２９ｇ、１２７ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（４０．３ｇ、３４３ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１１．７ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ２ｄｂａ３（９．６８ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）は９５℃で３時間加熱した。室温に戻した後、ブライン（１００ｍｌ）およびエーテル（５００ｍｌ）を添加した。形成された固体は濾過により除去し、エーテル（３００ｍｌ）で洗浄した。有機層を分け、ブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。溶媒の除去後、得られた残渣はカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＤＣＭ＝１：１）により精製し、白色固体として表題化合物（４９ｇ、７２％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）δ８．８２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝４．４および８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．８および８．８Ｈｚ，１Ｈ）。
方法３５（代替手順）
５−フルオロピコリノニトリル
２−ブロモ−５−フルオロピリジン（０．３倍量のペンタンから再結晶化、１２４０ｇ、１等量）はジメチルアセトアミド（２倍量）に溶解し、混合物は６０〜７０℃に加熱し、シアン化第一銅（０．４等量）を１回で添加し、暗緑色溶液を得た。加熱を続け、シアン化カリウム（１．２等量）を９０℃以上で数回に分けて添加した。添加完了後、得られた茶色の懸濁液は５時間、１４５℃まで加熱した。反応混合物は室温に戻し、冷水（１４倍量）に注いだ。エチレンジアミン（１．２等量）を添加し、溶液はメチルｔ−ブチルエーテル（４ｘ５倍量）で抽出した。合わせた抽出物は乾燥し、濾過し、４５℃より低い温度の浴槽温度において、真空下で留去した。未精製固体はシリカパッドクロマトグラフィー（５ｗ／ｗシリカ；４０／６０石油エーテル中１０〜３３％メチルｔ−ブチルエーテル）により精製した。生成物を含有する画分は留去し、白色結晶性固体を得た。Ｍｐ４０〜４１℃、５４１ｇ、６２．９％理論値。
方法３６
１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エタナミン
ＤＣＭ（２ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチルカーバメート（方法１６；０．１０ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）にジオキサン中のＨＣｌ（０．８ｍｌ、３．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物は室温で３時間攪拌した。溶媒を除去し、１０ｍｌの飽和した炭酸水素ナトリウムを添加した。得られた水性溶液はエーテル（５ｘ３０ｍｌ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して淡黄色オイルとして表題化合物（０．０６ｇ、９５％）を得た。ＭＳ：計算値：１５８；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋１５９。
実施例３７
２，５−ジクロロ−Ｎ−（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン
無水ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中の５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（８９０ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（３．３ｍｌ、２３．６ｍｍｏｌ）、２，４，５−トリクロロピリミジン（１．４ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液は室温で１２時間放置した。混合物はＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配し、有機層はブラインで洗浄し、乾燥した。溶媒は減圧下で除去し、オイルとして表題化合物を得て、それを放置して結晶化させた（１．８ｇ）。ｍ／ｚ：２６１。
方法３８〜３９
以下の化合物は適切な出発物を使用し、方法３７の手順により製造した。
【０１４７】
【表９】
2008540622.tif 000027
【０１４８】
有用性
本発明の化合物はチロシンキナーゼ、とりわけＴｒｋ、そしてさらにとりわけＴｒｋＡおよびＢを阻害することにより癌の治療に役立つ。治療の方法は、癌に関連する多様なプロセスに関与するチロシンキナーゼ活性、とりわけＴｒｋ活性、さらにとりわけＴｒｋＡおよびＢ活性を標的にする。したがって、チロシンキナーゼ、とりわけＴｒｋそしてさらにとりわけＴｒｋＡおよびＢの阻害剤は、新生物性疾患、たとえば乳房、卵巣、肺、結腸または他の組織の癌、ならびに白血病およびリンパ腫、中枢および末梢神経系の腫瘍、ならびにメラノーマ、線維肉腫および骨肉腫のような他の腫瘍型に対して活性であることが期待される。チロシンキナーゼ阻害剤、とりわけＴｒｋ阻害剤およびさらにとりわけＴｒｋＡおよびＢ阻害剤は自己免疫性、炎症性、神経学的、および心臓血管系疾患を含むが、それらに限定されない他の増殖性疾患の治療に有用であることが期待されている。
【０１４９】
その上、本発明の化合物は、ＥＴＶ６−ＴｒｋＣ融合物、ＴＲＰ−ＴｒｋＡ癒合タンパク質、ＡＭＬ−ＥＴＯ（ｔ８；２１）を導く腫瘍原性改変、ＮＧＦ、ＢＤＮＦ、ニューロトロフィンの血清レベル上昇を導くオートクリンまたはパラクリンシグナリングを含むが、それらに限定されない構成的に活性化されたＴｒｋキナーゼのアップレギュレーションを伴う選択された癌、または疾患攻撃性、腫瘍成長および増殖、もしくは生存シグナリングに関連する構成的に活性なＴｒｋを有する腫瘍の治療または予防に有用性があることが期待される。
【０１５０】
本発明の化合物は、本明細書に記載のＴｒｋＡアッセイにより確認されるチロシンキナーゼ、とりわけＴｒｋ、そしてさらにとりわけＴｒｋＡおよびＢを阻害することが示されている。
【０１５１】
本発明によって提供される化合物は、チロシンキナーゼ、とりわけＴｒｋ、そしてさらにとりわけＴｒｋＡおよびＢを阻害する潜在的な医薬品の能力を確認することにおける標準品および試薬としても有用であるべきでる。
ＴｒｋＡアッセイ形式
ＴｒｋＡキナーゼ活性は、Ａｍｐｌｉｆｉｅｄ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ  Ａｓｓａｙ（Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ）技術（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，５４９  Ａｌｂａｎｙ  Ｓｔｒｅｅｔ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）を使用して、一般的なポリペプチド基質内の合成チロシン残基をリン酸化する能力を測定した。
【０１５２】
ＴｒｋＡキナーゼ活性を測定するために、ＨＩＳ−タグ化ヒトＴｒｋＡキナーゼの細胞内ドメイン（ＴｒｋＡのアミノ酸４４２−７９６、Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ  Ｐｒｉｍａｒｙ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｕｍｂｅｒ  Ｐ０４６２９）をＳＦ９細胞に発現させ、標準ニッケルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。室温で２０分間、ビオチン化基質およびアデノシントリホスフェート（ＡＴＰ）と一緒にキナーゼをインキュベーション後、キナーゼ反応は３０ｍＭ  エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）の添加により停止した。反応は３８４ウェルマイクロタイタープレート中で行い、室温で一晩インキュベーション後に、ストレプトアビジンでコートしたＤｏｎｏｒ  Ｂｅａｄｓとホスホチロシン−特異的抗体でコートしたＡｃｃｅｐｔｏｒ  Ｂｅａｄｓの添加により、ＥｎＶｉｓｉｏｎ  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒを使用して反応生成物を検出した。
【０１５３】
【表１０】
2008540622.tif 000028
【０１５４】
式（Ｉ）の化合物の薬理学的特性は構造の変更と共に変化するが、一般に式（Ｉ）の化合物が有する活性はＩＣ５０濃度（５０％阻害を獲得するための濃度）または（０．０１μＭ〜１０μＭ）の範囲における投薬量で示されてもよい。
【０１５５】
上記のｉｎ−ｖｉｔｒｏアッセイで試験する場合、以下の実施例のＴｒｋ阻害活性は以下のＩＣ５０で測定された。
【０１５６】
【表１１】
2008540622.tif 000029
【国際調査報告】
2008540622.tif 000041
2008540622.tif 000042
2008540622.tif 000043
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