(57)【要約】  様々な形態が埋込み型機器を提供する。様々な実施形態では、機器は少なくとも１つのポートを備え、各ポートは電極を備えたリードを機器に連結される。機器はさらに、固有の心臓信号を感知するように少なくとも１つのポートに連結された感知回路と、刺激信号を刺激回路を通して電極に運ぶように、刺激経路を介して少なくとも１つのポートに連結された刺激回路とを含む刺激プラットフォームを備えている。刺激回路は、神経刺激治療とＣＲＭ治療の両方のために、刺激信号を刺激経路を通して運ぶようになっている。感知回路と刺激回路はＣＲＭ機能を行うようになっている。機器はさらに、神経刺激治療とＣＲＭ治療を制御するように感知回路と刺激回路に連結された制御装置を備えている。他の形態と実施形態が、本明細書で提供されている。
2008534054.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
それぞれが、電極を備えたリードを機器に連結するようになっている少なくとも１つのポートと、
固有の心臓信号を感知するように前記少なくとも１つのポートに連結された感知回路と、刺激経路を通して前記電極に刺激信号を運ぶように刺激経路を介して前記少なくとも１つのポートに連結された刺激回路とを含む刺激プラットフォームであって、前記刺激回路は神経刺激治療とＣＲＭ治療の両方のために前記刺激経路を通して刺激信号を運ぶようになっており、前記感知回路と前記刺激回路はＣＲＭ機能を行うようになっている刺激プラットフォームと、
前記感知回路と前記刺激回路に連結され、前記神経刺激治療と前記ＣＲＭ治療を制御する制御装置とを備えた埋込み型機器。
【請求項２】
前記制御装置が、１回目の間に神経刺激信号を前記刺激経路上で前記電極まで運び、前記１回目とは異なる２回目の間にＣＲＭ信号を前記刺激経路上で前記電極へ運ぶようになっている請求項１に記載の機器。
【請求項３】
前記制御装置が、前記神経刺激信号と前記ＣＲＭ信号を交互に運ぶようになっている請求項２に記載の機器。
【請求項４】
前記電極への前記刺激経路は第１の電極への第１の刺激経路であり、機器はさらに第２の電極への第２の刺激経路を備え、前記刺激回路は神経刺激治療とＣＲＭ治療の両方のための前記第１の刺激経路を通して、また神経刺激治療とＣＲＭ治療の両方のための前記第２の刺激経路を通して刺激信号を運ぶようになっており、前記制御装置は神経刺激治療用の神経刺激信号を前記第１の刺激経路を通して前記第１の電極に与え、ＣＲＭ治療用のＣＲＭ刺激信号を前記第２の刺激経路を通して前記第２の電極に与えるように前記刺激回路を制御するようになっている請求項１に記載の機器。
【請求項５】
前記刺激回路は、神経刺激治療とＣＲＭ治療を同時に行うように、刺激信号を前記刺激経路を通して前記電極へ運ぶようになっている請求項１に記載の機器。
【請求項６】
前記制御装置は、前記刺激経路用の刺激モードを制御するようになっており、
前記制御装置は、神経刺激信号を前記刺激経路上で神経刺激モード用の前記電極へ運ぶように前記刺激回路を制御し、
前記制御装置は、ＣＲＭ刺激信号を前記刺激経路上でＣＲＭ刺激モード用の前記電極へ運ぶように前記刺激回路を制御する請求項１に記載の機器。
【請求項７】
組み合わせた神経刺激とＣＲＭ刺激モードでは、前記制御装置はさらに、神経刺激治療とＣＲＭ治療を同時に行うのに効果的な刺激信号を前記刺激経路上で前記電極へ運ぶように前記刺激回路を制御するようになっている請求項６に記載の機器。
【請求項８】
前記刺激回路は、前記神経刺激治療とＣＲＭ治療との間で変えるとき、前記刺激信号の少なくとも１つの振幅と周波数を調節するようになっている請求項６に記載の機器。
【請求項９】
ぺーシング・モジュールと、
前記ぺーシング・モジュールから電極まで電気信号を案内する刺激経路と、
前記刺激経路を通して前記電極に送るべき所望の治療を決定する手段と、
ＣＲＭ治療が望ましい場合に、心筋を捕捉するために心拍管理（ＣＲＭ）刺激信号を前記刺激経路を通して前記電極へ運ぶ手段と、
神経刺激治療が望ましい場合に、神経反応を引き出すために、神経刺激信号を前記刺激経路を通して前記電極へ運ぶ手段とを備えた埋込み型医療用機器。
【請求項１０】
前記神経刺激治療と前記ＣＲＭ刺激治療を同時に行うように、刺激信号を前記刺激経路を通して運ぶ手段をさらに備えた請求項９に記載の機器。
【請求項１１】
第１回目の間に前記ＣＲＭ刺激信号を前記電極まで運び、前記１回目とは異なる２回目の間に前記神経刺激信号を前記電極へ運ぶ手段をさらに備えた請求項９に記載の機器。
【請求項１２】
前記刺激経路は第１の刺激経路を備え、前記電極は第１の電極を備えた機器であって、さらに、
電気信号を前記ぺーシング・モジュールから第２の電極へ案内する第２の刺激経路と、
前記第１の刺激経路用に利用可能なＣＲＭ刺激モードまたは神経刺激モードから選択し、ＣＲＭ刺激信号を前記第１の刺激経路を通して前記第１の電極へ運ぶ手段と、
前記第２の刺激経路用に利用可能なＣＲＭ刺激モードまたは神経刺激モードから選択し、神経刺激信号を前記第２の刺激経路を通して前記第２の電極へ運ぶ手段とを備えた請求項９に記載の機器。
【請求項１３】
利用可能なＣＲＭ刺激モードまたは神経刺激モードから選択する前記手段は、前記ぺーシング・モジュールによって生成された刺激信号の振幅と周波数の少なくとも一方を調節する手段を備えている請求項１２に記載の機器。
【請求項１４】
制御装置をメモリに連結するステップと、
固有の心臓信号を感知経路上で電極から感知するようになっている感知モジュールに前記制御装置を連結させるステップと、
刺激信号を刺激経路上で前記電極に対して発生させるようになっている刺激モジュールに前記制御装置を連結させるステップと、
前記制御装置によって行われるコンピュータ指示を前記メモリ内に記憶するステップであって、前記コンピュータ指示が、前記刺激モジュールを使用して神経刺激治療を行い、前記感知モジュールと前記刺激モジュールを使用して心拍管理（ＣＲＭ）治療を行うための指示を含み、さらに、前記コンピュータ指示は、治療選択入力を受け、前記神経刺激治療が選択された場合に、神経刺激信号を前記刺激経路上で前記電極に対して発生させ、前記神経ＣＲＭ治療が選択された場合に、ＣＲＭ刺激信号を前記刺激経路上で前記電極に対して発生させるための指示を含む、ステップとを含む、埋込み型医療用機器を作る方法。
【請求項１５】
前記刺激経路は第１の刺激経路であり、前記電極は第１の電極であり、
前記刺激モジュールは、刺激信号を第２の刺激経路上で第２の電極に対して発生させるようになっており、
前記メモリ内に記憶された前記コンピュータ指示はさらに、前記第１と第２の刺激経路それぞれに対する治療モードを選択し、前記選択した治療モードにより対応する刺激信号を前記第１と第２の刺激経路上に発生させるための指示を含む請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記治療モードは、神経刺激治療モードとＣＲＭ刺激治療モードを含む群から選択される請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記治療モードは、神経刺激治療モード、ＣＲＭ刺激治療モード、組み合わせた神経刺激とＣＲＭ刺激治療モードを含む群から選択された請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記コンピュータ指示は、１回目の間に前記神経刺激信号を前記刺激経路上で前記電極に対して発生させ、前記１回目とは異なる２回目の間にＣＲＭ刺激信号を前記刺激経路上に前記電極に対して発生させるための指示を含む請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
前記指示は、時間分割多重化の仕組みを使用して、前記神経刺激信号と前記ＣＲＭ刺激信号を発生させるための指示を含む請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記指示は、前記神経刺激治療と前記ＣＲＭ治療を同時に行うように、刺激信号を前記刺激経路上に発生させるための指示を含む請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
（優先権主張）
本明細書に参照として援用する、２００５年３月２３日提出の米国特許出願第１１／０８７，９３５号の優先権の利益をここに主張するものである。
【技術分野】
【０００２】
本出願は概して、医療用機器に関し、より詳細には、心筋刺激と神経刺激を与えるシステム、機器、方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（１つまたは複数の）医療用治療を実現するために心筋刺激装置などの慢性電気刺激装置を埋め込むことが知られている。心筋刺激装置の例としては、ペースメーカや埋込み型除細動器（ＩＣＤ）、さらにペーシングと除細動機能を行うことが可能な埋込み型機器などの埋込み型心拍管理（ＣＲＭ）機器が挙げられる。埋込み型ＣＲＭ機器は、普通はＣＲＭ機能／治療といわれ、心拍の疾患を治療するために、選択した心臓の部分に電気刺激を与える。埋込み型ペースメーカは例えば、拍子を合わせたペーシング・パルスで心臓をペーシングするＣＲＭ機器である。ペーシング・パルスは、他のペーシング・パルスまたは感知された電気活動により拍子を合わせることができる。適切に機能している場合、ペースメーカは、最小心拍数を強いることによって代謝需要を満たすために、心臓が適切なリズムをペーシングすることができないのを埋め合わせる。いくつかのＣＲＭ機器は、収縮を調整するために、心臓の異なる領域まで運ばれるペーシング・パルスを同期させる。調整された収縮により、心臓は十分な心拍出量を与えながら十分にポンプ作用をすることが可能になる。臨床データは、同期両室ペーシングにより得られた心臓再同期が、心臓機能の明らかな改善につながることを示している。心臓再同期治療は、心臓疾患患者の心臓機能を改善する。
【０００４】
心臓疾患患者は、ＬＶ機能障害や高い死亡率に関連する、自律神経バランスが低い。交感神経と副交感神経系の転形は、心臓疾患や心筋梗塞後患者のリモデリングや死亡を防ぐ潜在的な臨床利益を有する。直接的な電気刺激は、圧反射を活性化させて、交感神経活動の減少を生じさせ、血管抵抗を小さくすることによって血圧が減少する。交感抑制と副交感活動は、おそらく急性虚血性心筋の付随潅流を多くし、心筋損傷を少なくすることによって、心筋梗塞後の不整脈の弱点の減少に関連していた。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本主題の様々な態様は、埋込み型機器を提供する。様々な実施態様では、この機器は、少なくとも１つのポートを備え、各ポートは電極を備えたリードを機器に連結させるようになっている。この機器はさらに、固有の心臓信号を感知するように少なくとも１つのポートに連結された感知回路を含み、さらに刺激信号を刺激経路を通して電極へ運ぶように刺激経路を介して少なくとも１つのポートに連結された刺激回路を含む刺激プラットフォームを含む。刺激回路は、神経刺激治療とＣＲＭ治療の両方のために、刺激経路を通して刺激信号を運ぶようになっている。感知回路と刺激回路はＣＲＭ機能を行うようになっている。この機器はさらに、神経刺激治療とＣＲＭ治療を制御するように、感知回路と刺激回路に連結された制御装置を備えている。
【０００６】
本主題の様々な態様は、所望の刺激信号を刺激経路を通して電極へ運ぶように埋込み型機器を作動させる方法を提供する。この方法の一実施態様では、刺激経路を通して電極へ運ばれる所望の治療が判断される。心拍管理（ＣＲＭ）治療が望ましいと判断すると、心筋を捕捉するために、ＣＲＭ刺激信号は刺激経路を通して電極へ運ばれる。神経刺激治療が望ましいと判断すると、神経刺激信号は、神経反応を引き出すために、刺激経路を通して電極へ運ばれる。
【０００７】
本主題の様々な態様は、埋込み型医療用機器を作る方法を提供する。この方法の一実施態様では、制御装置は、メモリと、電極から感知経路上で固有の心臓信号を感知するようになっている感知モジュールと、刺激経路上の刺激信号を電極に対して発生させるようになっている刺激モジュールとに連結されている。制御装置によって行われるコンピュータ指示がメモリ内に記憶されている。コンピュータ指示は、刺激モジュールを使用する神経刺激治療を行うためや、感知モジュールと刺激モジュールを使用する心拍管理（ＣＲＭ）を行うための指示を含んでいる。コンピュータ指示はさらに、治療選択入力を受け、神経刺激治療が選択された場合に刺激経路上の神経刺激信号を電極に対して発生させ、神経ＣＲＭ治療が選択された場合に刺激経路上のＣＲＭ刺激信号を電極に対して発生させる指示を含んでいる。
【０００８】
この要約は、本出願の教示のいくつかの概要であり、本主題の排他的または完全な処置であることを意図したものではない。本主題に関するさらなる詳細は、詳細な説明や特許請求の範囲で見られる。他の態様は、以下の詳細な説明を読んで理解し、その一部を形成する図面を見ることにより当業者には自明であるが、それぞれ限定的な意味で解釈すべきではない。本発明の範囲は、特許請求の範囲とその均等物によって決まる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本主題の以下の詳細な説明は、本主題を実施することができる、特定の態様や実施形態を例で示す添付の図面に言及する。これらの実施形態は、当業者が本主題を実施することが可能なように十分に詳細に説明されている。他の実施形態も利用することができ、本主題の範囲から逸脱することなく構造的、論理的および電気的変更を加えることができる。本開示の「ある」、「１つの」または「様々な」実施形態に対する言及は必ずしも同じ実施形態ではなく、このような言及は複数の実施形態が考えられる。以下の詳細な説明はしたがって、限定的な意味で解釈すべきではなく、範囲はこのような特許請求の範囲が与えられる法的相当物の完全な範囲と共に、頭記の特許請求の範囲によってのみ定義される。
【００１０】
共通のハードウェア・プラットフォームが、本明細書では心筋刺激とも呼ばれる神経刺激とＣＲＭ刺激の両方を行い、それによってＣＲＭ治療とＮＳ治療の両方を実行するためのハードウェア要件を少なくするのに使用される機器が本明細書で開示されている。少なくしたハードウェア要件は、機器の費用を減らし、寸法を小さくすることができる。様々な機器の実施形態は、心筋刺激と神経刺激の間で変更可能なハードウェアを含み、様々な機器の実施形態は心筋と神経を同時に活性化させることが可能な共通の刺激波形を与えるハードウェアを含む。例えば、一実施形態は、刺激モードを切り換える。刺激モードにおいて、機器は、心臓ペーシング、神経刺激、または心臓ペーシングと神経刺激の両方に適した刺激波形を運ぶ。これらの異なる刺激波形は、異なる部位で（（１つまたは複数の）ＣＲＭリードを通して、または（１つまたは複数の）神経刺激リードを通して）運ばれる。いくつかの実施形態では、神経刺激波形は専用のリードを通して運ばれ、心臓ペーシング波形は専用リードを通して運ばれ、いくつかの実施形態では、神経刺激と心臓ペーシングの波形が（１つまたは複数の）同じリードを通して交互に運ばれる。
【００１１】
いくつかのＣＲＭ機器は、最大５０Ｈｚの周波数でのバースト・ペーシングなどの神経刺激用の適切な振幅と周波数で電気刺激を与える能力をハードウェア内に有する。神経刺激リードの例は、多く集中している圧受容器の近くで肺動脈内に置かれた拡張可能刺激リードと、心臓脂肪パッドに近接して置かれて心臓脂肪パッドを経血管的に刺激するようになっている血管内挿入リードと、心臓脂肪パッド内に置かれた心臓外リードと、大動脈、頸動脈または迷走神経などの神経中枢に近接して置かれたカフ電極と、大動脈、頸動脈または迷走神経などの神経中枢を経血管的に刺激するようになっている血管内挿入リードとを含む。
【００１２】
様々な実施形態では、埋込み型機器は、いずれかの心筋刺激を与える、神経刺激を与える、または心筋と神経を刺激するように、適切に置かれた刺激リードを通して波形を運ぶことによって、心筋刺激と神経刺激の両方を同時に与えるように位置決めされたリードを使用する。したがって、刺激波形の賢明な選択により、本実施形態はモード間を切り換えないが、心臓刺激と神経刺激を同時に行う。両方ではなく心臓ペーシングまたは神経刺激のみを与えることが望ましい場合、他の波形が適用される。
【００１３】
本主題の刺激機器は、共通のまたは独立したリードのいずれかにより、ＣＲＭ治療（ペーシング、ＣＲＴなど）と神経刺激の両方を行うように、共通または共有のハードウェア・プラットフォームを使用する。いくつかの機器の実施形態は、心臓ペーシングと神経刺激を与えるために同じハードウェアを使用して、出力モード間で切り換える。普通、心臓ペーシングは、神経刺激より比較的低い周波数と大きい振幅で起こる。
【００１４】
ＣＲＭ治療（遅いペーシングおよび／またはＣＲＴなど）は、ＣＲＭハードウェア内に既に存在するもの以外の追加のハードウェアを必要とすることなく、神経刺激（アンチリモデリング治療など）と併せて行うことが可能である。様々な実施形態は、神経刺激を排他的に与えるようになっている（１つまたは複数の）既存のＣＲＭ出力経路を使用し、心臓刺激と神経刺激との間で交互になるようになっている（１つまたは複数の）既存のＣＲＭ出力経路を使用し、心臓刺激と神経刺激を同時に与えるようになっている（１つまたは複数の）既存のＣＲＭ出力経路を使用する。
【００１５】
既存のＣＲＭ機器に対する刺激プラットフォームは、既存のパルス発生器、ペーシング・アルゴリズム、出力回路を保持する。一実施形態では、機器は心臓ペーシングを断続的に中断させ、共有プラットフォームを使用して神経刺激を運ぶ。他の実施形態では、既存のＣＲＭリードは、刺激波形によって、心臓刺激または神経刺激のいずれか、または両方を与えるような位置に置かれている。
【００１６】
以下の開示は、本主題によって行うことが可能な治療の生理機能や、治療例の議論を提供し、さらに、本主題による埋込み型医療用機器と方法の議論を提供する。
【００１７】
生理機能
心臓疾患
心臓疾患は、心臓機能が、末梢組織の代謝需要を満たすのに適切なレベルより下である正常以下心拍出量を生じる臨床的症候群のことを言う。心臓疾患自体は、付随する静脈や肺鬱血による鬱血性心不全（ＣＨＦ）として存在することもある。心臓疾患は、虚血性心疾患などの様々な病因による。
【００１８】
高血圧症
高血圧症は、心臓疾患や他の関連する心臓合併症の要因である。高血圧症は、血管が収縮された時に起こる。その結果、心臓は、心疾患の一因となるより高い血圧での流れを維持するようにより激しく動く。高血圧症は、普通、心血管損傷または他の悪い結果を引き起こすレベルまでの、全身動脈血圧の一時的なまたは持続した上昇などの、高血圧に関する。高血圧症は、１４０ｍｍＨｇより上の最大血圧、または９０ｍｍＨｇより上の最低血圧として任意に定義されてきた。放置された高血圧症の結果としては、これに限らないが、網膜血管疾患と脳卒中、左心室肥大と疾患、心筋梗塞、解離性動脈瘤、腎血管疾患が挙げられる。
【００１９】
一般人口の大部分と、ペースメーカまたは除細動器が移植された患者の大部分が高血圧に苦しんでいる。血圧を低くし高血圧症を減らすことができれば、長期死亡率や生活の質を彼らに対して改善することができる。高血圧症に苦しむ多くの患者は、生活スタイルの変更に関する治療と血圧降下剤などの治療に応じない。
【００２０】
心臓リモデリング
心筋梗塞（ＭＩ）、または少ない心拍出量の他の原因の後に、構造的、生化学的、神経ホルモン、電気生理学的要因を伴う心室の複雑なリモデリング過程が起こる。心室リモデリングは、心室の拡張充填圧力を大きくし、それによっていわゆる予荷重（すなわち、心室が心拡張の終了時に心室内の血量によって伸ばされる度合い）を大きくする、いわゆる後方不全による心拍出量を大きくするように働く生理的補償機構によってトリガされる。予荷重の増加により、収縮期中の１回拍出量の増加、フランク・スターリングの法則として知られる現象を引き起こす。しかし、心室がある期間にわたって大きな余荷重により伸展されると、心室は膨張する。心室容積の拡大により、所与の最大血圧で大きな心室壁応力が生じる。心室によって行われる大きな圧力量動作と共に、これは心室心筋の肥大に対する刺激として働く。膨張の欠点は、通常の残余心筋に加えられる余分な負荷や、肥大の刺激を示す壁面張力の増加（ラプラスの法則）である。肥大が大きな圧力と一致するように適切ではない場合、別の進行性膨張を引き起こす悪循環が起こる。
【００２１】
心臓が膨張し始めると、求心性圧受容器信号と心肺受容器信号が、ホルモン分泌と交感神経放電に反応する、血管運動神経中枢神経系制御中枢に送られる。これは、心室リモデリングに関連する細胞構造内の悪い変更を最終的に埋め合わせる血流力学、交感神経系、ホルモン変調（アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）活動の有無など）の組合せである。肥大を生じさせる持続した応力は、心筋細胞のアポトーシス（すなわち、プログラムされた細胞死）や、心機能のさらなる低下を引き起こす最終的な壁面薄肉化を引き起こす。したがって、心室の膨張と肥大は最初は補償的で、心拍出量を多くすることができるが、過程は最終的に心臓収縮と拡張機能障害の両方につながる。心室リモデリングの範囲は、ＭＩ後と心疾患患者の高い死亡率にしっかり相互的な関連があることが示された。
【００２２】
神経系
自律神経系（ＡＮＳ）は「非自発的」器官を転形し、自発的（骨格）筋肉の収縮は、体性運動神経によって制御される。非自発的器官の例としては、呼吸と消化器官が挙げられ、また血管と心臓も挙げられる。しばしば、ＡＮＳは、例えば、腺を転形し、皮膚、眼、胃、腸、膀胱内の筋肉を転形し、心筋と血管周りの筋肉を転形するように非自発的に反射的な方法で機能する。
【００２３】
ＡＮＳとしては、これに限らないが、交感神経系と副交感神経系が挙げられる。交感神経系は、応力および、緊急事態に対する「戦闘または逃亡反応」に関連している。他の効果のうち、「戦闘または逃亡反応」は血圧と心拍数を上昇させて、骨格筋血流を多くし、「闘うかまたは逃げるか」のためのエネルギーを与えるように消化を少なくする。副交感神経系は、リラックスおよび「休息と消化反応」に関連しており、他の効果のうち、血圧と心拍数を上昇させ、エネルギーを保存するために消化を少なくする。ＡＮＳは、通常の内部機能を維持し、体性神経系と共に働く。
【００２４】
心拍数と力は、交感神経系が刺激された場合に大きくなり、交感神経系が抑制された（副交感神経系が刺激された）場合に小さくなる。図１Ａおよび１Ｂは、末梢血管制御のための神経機構を示している。図１Ａは全体的に、血管運動神経中枢に対する求心性神経を示している。求心神経は神経中枢に向けて衝撃を伝える。血管運動神経中枢は、血管の寸法を制御するように血管を膨張収縮させる神経に関する。図１Ｂは全体的に、血管運動神経中枢からの遠心性神経を示している。遠心性神経は、神経中枢から離れるように衝撃を伝える。
【００２５】
交感神経系と副交感神経系を刺激することは、心拍数と血圧以外の効果をも有する。例えば、交感神経系を刺激することにより、瞳孔が拡張し、唾液と粘液生成が少なくなり、気管支筋が緩み、胃の非自発的収縮（蠕動）の連続波が小さくなりかつ胃の運動性が小さくなり、肝臓によるグルコースへのグリコーゲンの変換が多くなり、腎臓による尿分泌が少なくなり、壁面が緩み、膀胱の括約筋が閉じる。副交感神経系を刺激すること（交感神経系を抑制すること）により、瞳孔が収縮し、唾液と粘液生成が多くなり、気管支筋が収縮し、胃や大腸での分泌と運動性が大きくなり、尿分泌が多くなり、壁面が収縮し、膀胱の括約筋が緩む。交感神経と副交感神経系に関連する機能は多く、互いに複雑に一体化させることができる。
【００２６】
圧反射は、圧受容器の刺激によってトリガされる反射である。圧受容器は、中からの大きな圧力による壁面の伸展に敏感であり、圧力を小さくする傾向がある中心反射機構の受容器として機能する、心耳、大静脈、大動脈弓、頸動脈洞の壁面の知覚神経末端などの、圧力変化のあらゆるセンサを備えている。神経細胞の塊は、自律神経節と呼ばれることもある。これらの神経細胞はまた、交感神経活動を抑制し、副交感神経活動を刺激する圧反射を引き起こすように電気的に刺激される。自律神経節はしたがって、圧反射経路の一部を形成する。知覚神経末端からつながる迷走、大動脈、頸動脈神経などの求心性神経中枢は、圧反射経路の一部を形成する。圧反射経路および／または圧受容器を刺激することにより、交感神経活動が抑制され（副交感神経系が刺激され）、末梢血管抵抗と心筋収縮能を小さくすることによって全身動脈圧力が小さくなる。圧受容器は普通、内圧と血管壁（例えば、動脈壁）の伸展によって刺激される。
【００２７】
本主題のいくつかの態様は、神経系の無差別の刺激の望ましくない効果を小さくしながら、所望の反応（例えば、少ない高血圧症）を刺激する努力において、求心性神経中枢を刺激するのではなく、動脈壁内の特定の神経末端を局所的に刺激する。例えば、いくつかの実施形態は肺動脈内で圧受容器部位を刺激する。本主題のいくつかの実施形態は、大動脈と心腔内の圧受容器部位または神経末端を刺激することを必要とし、本主題のいくつかの実施形態は、迷走、大動脈、頸動脈神経などの求心性神経中枢を刺激することを必要とする。いくつかの実施形態は、カフ電極を使用して求心性神経中枢を刺激し、いくつかの実施形態は、神経に近接して血管内に位置決めされた血管内リードを使用して求心性神経中枢を刺激し、それによって電気刺激が求心性神経中枢を刺激するように血管壁を通過する。
【００２８】
図２は心臓を示している。心臓２０１は、上大静脈２０２、大動脈弓２０３、肺動脈２０４を備えており、図３〜５の図との前後関係を与えるのに有用である。以下により詳細に論じるように、肺動脈２０４は圧受容器を備えている。リードは、心臓ペースメーカ・リードと同様に、末梢静脈を通して、および三尖弁を通して心臓の右心室（図には明示せず）内に血管内に挿入され、右心室から肺動脈弁を通して肺動脈内にまで続いている。肺動脈と大動脈の一部は互いに近接している。様々な実施形態が、肺動脈内に血管内位置決めされたリードを使用して、大動脈内の圧受容器を刺激する。したがって、本主題の様々な態様によると、圧反射は、肺動脈内に血管内挿入された少なくとも１つの電極によって、肺動脈内でまたはその周りで刺激される。別の方法では、感圧能力を備えているまたはいない無線刺激機器が、肺動脈内にカテーテルを介して位置決めされる。刺激および／または刺激のためのエネルギーの制御は、超音波、電磁、またはその組合せによる別の埋込み型または外部機器によって行うことができる。本主題の態様は、圧反射刺激装置を肺動脈内に血管内埋め込む比較的非侵襲性の外科技術を提供する。
【００２９】
図３は、頸動脈洞３０５、大動脈弓３０３、肺動脈３０４の領域内の圧受容器を示している。大動脈弓３０３と肺動脈３０４は、図２の心臓に関して前に図示した。図３に示すように、迷走神経３０６が延びており、大動脈弓３０３、頸動脈洞３０５、共通の大動脈３１０内で圧受容器として機能する知覚神経末端３０７を提供する。舌咽神経３０８は、頸動脈洞３０５内の圧受容器として機能する神経末端３０９を提供する。これらの神経末端３０７、３０９は例えば、中からの大きな圧力による壁面の伸展性に敏感である。これらの神経末端の活性により、圧力が低くなる。図示しないが、心臓の心房と心室も圧受容器を備えている。カフが、圧反射を刺激するように圧受容器から血管運動神経中枢までつながっている、迷走神経などの求心性神経中枢の周りに配置された。本主題の様々な実施形態によると、求心性神経中枢は、求心性神経に近接して血管内に位置決めされたカフまたは血管内に供給されたリードを使用して刺激することができる。
【００３０】
図４は、肺動脈４０４内のまたはその周りの圧受容器を示している。上大静脈４０２と大動脈弓４０３も示されている。図示するように、肺動脈４０４は、全体的に暗い領域によって示すように、いくつかの圧受容器４１１を備えている。さらに、密接して配置した圧受容器の塊が、動脈管索４１２の取付部の近くに配置されている。図４はまた、心臓の右心室４１３、および肺動脈４０４から右心室４１３を分離させる肺動脈弁４１４を示している。本主題の様々な実施形態によると、リードは末梢静脈を通して挿入され、三尖弁を通して右心室内に、また右心室４１３から肺動脈弁４１４を通して肺動脈４０４内にねじ込まれて、肺動脈内のおよび／またはその周りの圧受容器を刺激する。様々な実施形態では例えば、リードは動脈管索４１２近くで圧受容器の塊を刺激するように位置決めされる。図５は、動脈管索５１２と肺動脈５０４の脈幹近くでの、大動脈弓５０３内の圧受容器領域５１１を示している。いくつかの実施形態は、大動脈内の圧受容器部位を刺激するように、リードを肺動脈内に位置決めする。
【００３１】
神経は連続刺激の効果が時間の経過と共に消えるように刺激に適応する。本主題の実施形態は、神経適応を埋め合わせる神経刺激を与える。図６は、頸動脈洞圧力６１５、交感神経活動（ＳＮＡ）６１６、平均動脈圧（ＭＡＰ）６１７の間の関係を使用した、圧受容器適応を示している。頸動脈洞で生じるような、動脈壁の内圧と伸展が自然に、圧反射を活性化させ、圧反射がＳＮＡを抑制する。頸動脈洞圧力、ＳＮＡとＭＡＰは、以下の４つ時間部分に示されている：（１）６１８で示す、比較的低く一定の頸動脈洞圧力６１５；（２）６１９で示す、比較的高く一定の頸動脈洞圧力６１５；（３）６２０で示す、比較的高くパルス化した頸動脈洞圧力６１５；（４）６２１で示す、比較的高く一定した頸動脈洞圧力６１５への戻り。６１８で示すように頸動脈洞圧力が比較的低く一定である場合、ＳＮＡは比較的高く一定であり、パルス化ＭＡＰは比較的高い。頸動脈洞圧力が、移行６２２で比較的高く一定の圧力まで増加すると、ＳＮＡとＭＡＰは最初に圧反射により小さくなり、その後頸動脈洞圧力への圧反射の迅速な適応により大きくなる。しかし、６２０で示すように、頸動脈洞圧力が自然に生じる血圧パルスと同様にパルス化すると、ＳＮＡとＭＡＰは比較的低いレベルまで小さくなり、これらの比較的低いレベルで維持される。頸動脈洞圧力が移行６２３でパルス化圧力から一定圧力まで変化すると、圧反射の適応により、ＳＮＡとＭＡＰは両方とも再び大きくなる。様々な実施形態は、自然に生じるパルス圧力の効果を模倣し、適応を防ぐように神経刺激を調節する。例えば、振幅、周波数、波態様、バースト周波数、および／または持続時間は適応を弱めるように調節することができる。
【００３２】
治療
知られている心拍管理（ＣＲＭ）機器などからの神経刺激と心筋刺激の組合せを、多くの治療において使用することができる。これらの治療のいくつかを以下に論じる。例えば、ＣＲＭ治療と神経刺激を組み合わせることにより高血圧症を治療する際の利点が与えられ、心拍治療（ＣＲＴ）と神経刺激を組み合わせることにより心臓リモデリングの際の利点が提供される。
【００３３】
神経刺激信号に関連するパラメータとしては、振幅、周波数、バースト周波数、パルス幅、形態／波形が挙げられる。図７は、刺激パラメータ７２４を示す図、ＣＲＭ刺激を行うのに使用することが可能であるパラメータを示す領域７２５、神経刺激を行うのに使用することが可能であるパラメータを示す領域７２６、神経刺激とＣＲＭ刺激の両方を行うことが可能であるパラメータを示す領域７２７を示している。したがって、図７はこれらのパラメータの値の組合せが心筋刺激と神経刺激の両方につながり、これらのパラメータの値の他の組合せが神経刺激ではなく心筋刺激につながり、これらのパラメータの値の他の組合せが心筋刺激ではなく神経刺激につながることを示している。本主題の実施形態は、心筋、神経系、または心筋と神経系の両方を選択的に刺激するように刺激パラメータを調節する。
【００３４】
例えば、神経は普通、心筋組織を捕捉するのに使用されるより高い周波数の信号で脱分極される。図８は、血圧の変化と刺激信号の間の関係を示すグラフである。この図は、刺激信号の周波数が、明らかに、ＳＮＡの抑制を示す代理圧反射パラメータである血圧の低下に影響を与える。この図は、血圧の最大減少が、約６４から約２５６Ｈｚまでの範囲内の刺激周波数で起こり、約１２８Ｈｚで起こることを示す。いくつかの知られているＣＲＭ機器は、神経脱分極を引き起こすのに十分な周波数（例えば、５０Ｈｚ）で心筋組織を捕捉することが可能なバースト・ペーシングを与えることが可能である。様々な実施形態は、神経系ではなく心筋のいずれかを刺激する、心筋と神経系の両方を刺激する、また心筋ではなく神経系を刺激するための刺激モードにより、バースト・ペーシングの周波数、振幅および／または態様を調節する。
【００３５】
本主題の埋込み型医療用機器で使用されるぺーシング・モジュールまたは刺激装置モジュールの様々な実施形態は、自然に起こるパルスの影響を模倣するように血圧を調節するように、刺激信号の周波数を調節する。様々な実施形態は、約８Ｈｚから約５１２Ｈｚの間の周波数で、または例えば、約１６Ｈｚから約１２８Ｈｚ、約３２Ｈｚから約１２８Ｈｚまでの様々な範囲内の周波数で刺激する。他の実施形態は、自然に起こるパルスの効果を模倣するように刺激信号の他のパラメータを調節し、それによって神経刺激への適応を防ぐまたは少なくする。圧反射が大きな圧反射動作に適応するのを防ぐことによって、例えば、長期圧反射刺激を高血圧症の反射減少を達成するために使用することができる。圧反射刺激を変化させることにより、ＳＮＡの反射抑制が維持され、一定の刺激中に起こる大きな圧反射動作への適応を弱める（すなわち、程度または強度の無効または減少）。
【００３６】
ＣＲＭ治療
ＣＲＭ治療の例は、心臓再同期治療（ＣＲＴ）である。しかし、ＣＲＭはＣＲＴに限らない。というのは、多くのペーシング・モードと除細動モードを含んでいるからである。臨床データは、同期両室ペーシングにより行われた心臓再同期治療（ＣＲＴ）は、心機能の明らかな改善につながることを示している。また、ＣＲＴはしばしばＭＩ後および心臓疾患患者に生じる心室リモデリングを防ぐおよび／または無効にする際に有利であることが報告されている。心臓再同期ペーシングで心室活動を制御することによるリモデリング制御治療（ＲＣＴ）、および交感神経活動を抑制するために圧反射を刺激することによるアンチリモデリング治療（ＡＲＴ）の組み合わせた応用例は、それらのいずれか以外のより大きな治療利点を個別に与える。機器は、左右心室の同期ペーシングにより心室活動を制御する。加えて、機器は副交感神経刺激と交感神経抑制の組合せを提供することができる。副交感神経刺激は、頸迷走神経束の周りに配置された神経カフ電極により行われ、交感神経抑制は、大動脈または頸動脈洞枝の周りに配置された神経カフ電極、または肺動脈内の圧受容器を刺激するように設計された刺激リードのいずれかを通して、圧反射刺激により行われる。機器は、開ループまたは閉ループ方法のいずれかで独立してＲＣＴとＡＲＴの実施を制御し、後者は機器によって行われる心機能評価に基づく。
【００３７】
選択した心腔に電気刺激を与える埋込み型心臓機器が、多くの心臓疾患を治療するために開発された。例えば、ペースメーカは、心室速度が遅すぎる徐脈の治療に最も一般的である拍子を合わせたペーシング・パルスで心臓をペーシングする機器である。房室状態欠陥（すなわち、ＡＶブロック）と洞不全症候群は、永久的なペーシングを必要とする可能性がある徐脈の最も一般的な要因を示している。適切に機能している場合、ペースメーカは、最小心拍数を強いることによって代謝需要を満たすために、心臓が適切なリズムをペーシングすることができないのを埋め合わせる。また、埋込み型機器は、心房または心室の細動を終了させるために、抗頻脈ペーシング、または電気刺激の実施のいずれかで早すぎる心拍を治療するのにも使用される。
【００３８】
血液の十分なポンプ作用を促進させるために、心周期中に心腔が収縮する方法や程度に影響を与える、埋込み型機器も開発されている。心腔が調整された方法で収縮する場合により効果的に心臓はポンプ作用を行い、結果は心筋全体を通した励起（すなわち、脱分極）の迅速な伝導を可能にする心房と心室の両方における特殊な伝導経路によって普通得られる。これらの経路は、洞房結節から心房心筋まで、房室節、それから心室心筋まで刺激インパルスを伝導させて、両心房と両心室の調節された収縮につながる。これは両方とも、各心腔の筋繊維の収縮を同期させ、反対側の心房または心室で各心房または心室の収縮を同期させる。通常に機能している特殊伝導経路によって行われる同期なしで、心臓のポンプ効率はかなりなくなる。これらの伝導経路の病理学や、他の心室間または心室内伝導欠損は、心機能の異常性により、心拍出量が末梢組織の代謝需要を満たすのに適切なレベルより下になる臨床シンドロームといわれる心不全の原因になる。これらの問題を取り扱うために、心臓再同期治療（ＣＲＴ）と言われる、心房と／または心室収縮の調整を改善する試みにおいて１つまたは複数の心腔に適切に拍子を合わせた電気刺激を与える埋込み型心臓機器が開発された。心室再同期は、心臓疾患を治療する際に有用である。というのは、直接的に筋収縮性ではないが、再同期は優れたポンプ効率と大きな心拍出量での心室のより調節された収縮につながるからである。現在、ＣＲＴの一般的な形は、刺激パルスを両心室に、同時にまたは特定の両心オフセット間隔によって別に、また心房ぺーシングの固有の心房収縮または実施の検出に関して特定の房室遅延間隔の後に加える。
【００３９】
また、ＣＲＴは、ＭＩ後や心疾患患者に起こる可能性がある悪影響のある心室リモデリングを少なくする際に有利であることが分かった。おそらく、これはＣＲＴが適用された場合に心臓ポンプ周期中に心室に加えられる壁面応力の分布の変化の結果として生じる。心筋繊維が収縮する前に伸ばされる程度は予負荷と呼ばれ、筋繊維の短縮の最大張力と速度は大きな予負荷で大きくなる。心筋領域が他の領域に対して遅く収縮する場合、これらの対向する領域の収縮により後の収縮領域が伸ばされ、予負荷が大きくなる。収縮する場合の心筋繊維上の張力または応力の程度は、後負荷と呼ばれる。血液が大動脈と肺動脈内に汲み上げられるときに心室内の圧力が心臓拡張値から心臓収縮値まで迅速に上昇するので、興奮性刺激パルスにより最初に収縮する心室の一部は、後に心室収縮の一部が行うのよりも低い後負荷に対してそのように行う。したがって、他の領域より遅く収縮する心筋領域は、大きな予負荷と後負荷に曝される。この状況は、ＭＩによる心疾患や心室機能不全に関連する心室伝導遅延によって頻繁に作り出される。後の活性心筋領域への大きな壁面応力は、心室リモデリングの最も可能性があるトリガである。より調節した収縮を引き起こす方法で心室内の１つまたは複数の部位をペーシングすることによって、ＣＲＴはそうでなければ心臓収縮中に後で活性化され、大きな壁面応力を受ける心筋領域の予備励起を行う。他の領域に対してリモデリングされた領域の予備励起は、機械的応力による領域の負荷を除き、リモデリングを無効または防止する。
【００４０】
神経刺激治療
１つの神経刺激治療は、高血圧症を軽減するために十分な持続期間の間、圧反射を刺激することによって高血圧症を治療することを含む。別の治療は、心室リモデリングを防止および／または治療することを含む。自律神経系の活動は少なくとも部分的に、ＭＩの結果として、または心疾患により起こる心室リモデリングの原因となる。リモデリングは、例えば、ＡＣＥ抑制剤またはベータ・ブロッカを使用して薬理学的干渉により影響を受けることが示されている。薬理学的治療は、副作用の危険性があり、正確な方法で薬物を調整することはまた難しい。本主題の実施形態は、アンチリモデリング治療すなわちＡＲＴと呼ばれる、自律神経活動を調整する電気刺激手段を利用する。心室再同期ペーシングと合わせて実施されれば、このような自律神経活動の調整は心臓リモデリングを無効または防止するように相乗作用的に働く。
【００４１】
虚血後の大きな交感神経系活動はしばしば、エピネフリンやノルエピネフリンに心筋を多く曝すことにつながる。これらのカテコールアミンは、ミオサイト内の細胞内経路を活性化させ、心筋死や線維症につながる。副交感神経（迷走神経）の刺激はこの影響を抑制する。様々な実施形態によると、本主題は心筋をさらなるリモデリングと不整脈から保護するように、心臓疾患患者内のＣＲＴに加えて迷走心臓神経を選択的に活性化させる。ＣＲＴに加えて、迷走心臓神経を刺激する他の潜在的利点としては、心筋梗塞後の炎症反応の減少、および除細動のための電気刺激閾値の減少が挙げられる。例えば、心室頻脈が感知されると、迷走神経刺激が加えられ、その後、除細動衝撃が加えられる。迷走神経刺激により、除細動衝撃を少ないエネルギーで加えることが可能になる。
【００４２】
図９Ａは、心臓内に延びているリードを備えた埋込み型医療用機器（ＩＭＤ）を示し、図９Ｂと９Ｃは、それぞれ心臓内リードと心臓外リードを備えた埋込み型医療用機器を示している。図９Ａは、パルス発生器９２９とヘッダ９３０を含むＩＭＤ９２８を示している。リード９３１は、ヘッダに取り付けられ、所望の刺激反応を与えるようにリード上で定位置に電極を配置するように適切に案内される。
【００４３】
図９Ｂ、９Ｃに示すように、心臓９３２は、上大静脈９３３、大動脈弓９３４、および肺動脈９３５を備えている。ＣＲＭリード９３６は、本主題により刺激される神経部位を通過する。図９Ｂは、経血管供給されたリードを示しており、図９Ｃは心臓外リードを示している。電極位置の例は、図面に記号「Ｘ」で与えられる。例えば、ＣＲＭリードは末梢静脈を通して冠状静脈洞内に血管内挿入することが可能であり、心臓ペースメーカ・リードと同様に末梢静脈や三尖弁を通して心臓の右心室（図面には明示せず）内に血管内挿入され、右心室から肺動脈弁を通して肺動脈内にまで続いている。冠状静脈洞と肺動脈は、リードを脈管構造内にまたはこれと近接して神経を刺激するように血管内挿入することができる、心臓に近接した脈管構造の例として示されている。したがって、本主題の様々な形態によると、神経は、血管内挿入された少なくとも１つの電極によって心臓に近接して配置された脈管構造の内またはその周りで刺激される。
【００４４】
図１０Ａと１０Ｂはそれぞれ、心臓の右側と左側を示しており、さらにいくつかの神経刺激治療用の神経ターゲットを提供する心臓脂肪パッドを示している。図１０Ａは、右心房１０３７、右心室１０３８、洞結節１０３９、上大静脈１０３３、下大静脈１０４０、大動脈１０４１、右肺静脈１０４２、右肺動脈１０４３を示している。図１０Ａはまた、上大静脈と大動脈の間の心臓脂肪パッド１０４４を示している。心臓脂肪パッド１０４４内の神経ターゲットは、いくつかの実施形態では、脂肪パッド内にねじ込まれたあるいはその中に置かれた電極を使用して刺激され、いくつかの実施形態では、例えば右肺動脈または上大静脈などの血管内の脂肪パッドに近接して位置決めされた血管内供給されたリードを使用して刺激される。図１０Ｂは、左心房１０４５、左心室１０４６、右心房１０３７、右心室１０３８、上大静脈１０３３、下大静脈１０４０、大動脈１０４１、右肺静脈１０４２、左肺静脈１０４７、右肺動脈１０４３、冠状静脈洞１０４８を示している。図１０Ｂはまた、右心静脈に近接して配置された心臓脂肪パッド１０４９と、上大静脈と左心房に近接して配置された心臓脂肪パッド１０５０を示している。脂肪パッド１０４９内の神経ターゲットが、いくつかの実施形態では、脂肪パッド１０４９内にねじ込まれた電極を使用して刺激され、いくつかの実施形態では、例えば右肺動脈１０４３または右肺静脈１０４２などの血管内の脂肪パッドに近接して位置決めされた血管内供給されたリードを使用して刺激される。脂肪パッド１０５０内の神経ターゲットは、いくつかの実施形態では、脂肪パッドにねじ込まれた電極を使用して上大静脈１０４０または冠状静脈洞などの血管内の脂肪パッドに近接して位置決めされた血管内供給されたリード、または例えば左心房内１０４５のリードを使用して刺激される。
【００４５】
様々な実施形態では、神経刺激経路は、例えば、交感神経抑制を行うように圧受容器の近く、または副交感神経刺激を行うように副交感神経の近くで、適切な神経を経血管的に刺激するように血管内配置されるようになっているリードを使用する。いくつかのＣＲＴ機器は、図９Ｂまたは９Ｃに示すように、右心房をペーシングおよび／または感知するための動脈リードと、右心室をペーシングおよび／または感知するための右心室リードと、左心室をペーシングおよび／または感知するように冠状静脈洞を通して定位置に供給された左心室リードとを備えている。冠状静脈洞内のリードは、隣接する神経の脱分極を引き出すのに十分な強度で冠状静脈洞の血管外表面上に解剖学的に配置されたターゲット副交感神経を経血管的に刺激するように使用することが可能であり、また例えば左心室に近接した部位で適切に拍子を合わせたペーシング・パルスで心臓再同期治療を行うのに使用することが可能である。
【００４６】
様々なリード実施形態は、所定の血管の壁面に当接するような寸法をした網目表面を備えた拡張可能ステント状電極、（１つまたは複数の）コイル状電極、（１つまたは複数の）、固定ねじタイプ電極などを含む多くの設計を実施する。様々な実施形態は、（１つまたは複数の）電極を血管内部で、血管壁の中に、または血管内の少なくとも１つの電極、および血管壁内の少なくとも１つの電極の組合せを定置する。（１つまたは複数の）神経刺激電極は、ＣＲＴに使用されるのと同じリード、または（１つまたは複数の）ＣＲＴリードに加えて別のリード内に一体化させることができる。
【００４７】
血管外部のターゲットを経血管的に刺激するようになっている、経血管リードと本明細書で呼ばれる血管内供給されたリードが、他の神経部位を刺激するのに使用される。例えば、一実施形態は迷走神経を刺激するように右奇静脈内に経血管刺激リードを供給し、一実施形態は迷走神経を刺激するように内部形状脈内に経血管刺激リードを供給する。様々な実施形態は、神経刺激を経血管的に加え、ＣＲＴの一部として心室ペーシングなどの心筋を電気刺激するように、リード経路に沿って血管内供給された少なくとも１つのリードを使用する。
【００４８】
他の経血管位置は、図１０Ａ、１０Ｂに関して説明されている。（１つまたは複数の）神経刺激電極の経血管位置によって、右迷走神経枝、左迷走神経枝または左右迷走神経枝の組合せを刺激することが可能である。左右迷走神経枝は、心臓の異なる領域を刺激し、したがって刺激された場合に異なる結果を提供する。本知識によると、右迷走神経は右心房と右心室を含む心臓の右側を刺激すると思われ、左迷走神経は左心房と左心室を含む心臓の左側を刺激すると思われる。右迷走神経の刺激は、より周期変動的効果を有する。というのは、洞結節は心臓の右側にあるからである。したがって、様々な実施形態は、心臓の右および／または左側で収縮性、興奮性、炎症反応を選択的に制御するように、右迷走神経および／または左迷走神経を選択的に刺激する。静脈系はほとんどの部分が対称であるので、右または左迷走神経を経血管的に刺激するようにリードを適切な血管に供給することができる。例えば、右内頸静脈内のリードを、右迷走神経を刺激するのに使用し、左内頸静脈内のリードを、左迷走神経を刺激するのに使用する。
【００４９】
（１つまたは複数の）刺激電極は、末梢神経刺激に対する経血管的方法が使用される場合は、神経と直接神経接触はしない。したがって、直接接触電極に共通して関連する神経炎症やけがに関連する問題が少なくなる。
【００５０】
本発明の一実施形態では、ＭＩ後患者に心臓治療を行うための埋込み型機器は、１つまたは複数の心室部位にペーシング・パルスを運ぶための１つまたは複数のペーシング経路と、神経を刺激するための神経刺激経路を備えている。制御装置は、収縮中にその領域から機械的に負荷を取り除くように、心室心筋の領域を予め励起する心臓再同期モードで心臓ペーシングを行うことによって、リモデリング制御治療（ＲＣＴ）を行うようにプログラミングされている。心臓再同期治療は、プログラミングされた両心オフセット間隔によって決定されるように、心室の１つがもう一方に対して予め励起される両心ペーシングとして行うことができる。患者が左心室の遅延作動の問題がある一実施形態では、左心室のみの再同期ペーシング・モードが利用される。別の実施形態では、ペーシング治療は、心室の少なくとも１つが複数の部位でペーシングされて、他の部位に対して部位の１つまたは複数を予め励起させる多部位心室ペーシングとして行うことができる。いかなる場合でも、心室ペーシングは、心室補充収縮間隔が心房ぺーシング間で決まる非心房追跡モードで、または心室ぺーシングが心室感知後の決められた房室補充収縮間隔後に運ばれる心房追跡モードで行うことができる。周期変動的に機能不全である患者では、心房ペーシング経路を心房のペーシングのために設けることができ、（１つまたは複数の）心室ペーシングが、心房ペーシングの後の房室補充収縮間隔の終了の際に運ばれる。
【００５１】
制御装置はさらに、圧反射弓の動脈圧受容器または求心性神経の近くに配置するようになっている電極を組み込むリードを使用して、ＲＣＴと合わせてアンチリモデリング治療（ＡＲＴ）を行うようにプログラミングされている。圧反射弓の刺激は、交感神経活動の抑制につながる。電極は、血管中、または肺動脈または心臓脂肪パッド内などの圧受容器または求心性神経に近接したどこかに経血管的に位置決めすることができる。別の実施形態では、機器は副交感神経活動を刺激することによって、アンチリモデリング治療を行う。電極は、副交感神経の周りに配置するようになっている神経カフ電極、または血管に隣接する副交感神経を経血管的に刺激する経血管電極である。
【００５２】
機器は、ＲＣＴとＡＲＴがプログラミングされた間隔で同時にまたは別々に行われる開ループ方法でＲＣＴとＡＲＴを行うようにプログラミングすることができる。別の実施形態では、機器は、ＲＣＴとＡＲＴの強度が制御装置によって行われる心機能の評価により調節される閉ループ方法でＲＣＴとＡＲＴを行うようにプログラミングされている。
【００５３】
また、機器は、心機能の評価により、ＡＲＴの一部として行われる副交感神経刺激と交感神経抑制の強度を別々に調節することができる。心機能は、それだけでまたは組み合わせて、いくつかの異なるモダリティを使用して機器によって評価される。一実施形態では、機器は心拍出量を測定するセンサを組み込み、制御装置が測定した心拍出量によりＲＣＴとＡＲＴの実施を調節するようにプログラミングされている。上に述べたように、このような心拍出量センサは経胸腔的インピーダンス測定回路であってもよい。心機能を評価する手段は動脈血圧センサであり、制御装置が測定した血圧によりＲＣＴとＡＲＴの実施を調節するようにプログラミングされている。血圧センサは、動脈内に配置するようになっている圧力変換器やリードの形をとってもよい。小さな換気センサによって行われる患者の呼吸活動の手段は、血圧用の代わりのものとして使用することもできる。また、心機能は、心拍出量および／または血圧の測定と共に、患者の活動レベルを（例えば、小さな換気センサまたは加速度計を使用して）測定することによって評価され、制御装置はその後、組み合わせた測定によりＲＣＴとＡＲＴの実施を調節するようにプログラミングされる。
【００５４】
一実施形態では、心機能評価は、患者の自律神経バランスの評価を含んでいる。自律神経バランスは、適切に位置決めされた感知電極で交感神経と副交感神経内の電気活動を測定する感知経路で直接、または患者が周期変動的に機能している場合には、固有の心拍数を測定することによって評価される。上に説明したように、心拍数変化性を測定することにより、自律神経バランスを評価する１つの手段が提供される。したがって、機器は、ＢＢ間隔と呼ばれる連続した固有の拍動間の時間間隔を測定し収集するための回路を備えている。ＢＢ間隔は連続した心房または心室感知間の間隔である。機器は、収集した間隔を別個のＢＢ間隔信号として記憶し、ＢＢ間隔信号を規定された高い周波数と低い周波数帯域内にフィルタリングし、それぞれＬＦおよびＨＦと呼ばれる低い周波数および高い周波数帯域それぞれのＢＢ間隔信号の信号電力を測定する。機器はその後、ＬＦ／ＨＦ比を算出し、特定の閾値とＬＦ／ＨＦ比を比較することによって自律神経バランスを評価する。
【００５５】
埋込み型医療用機器
心臓刺激装置の例としては、ペースメーカなどの埋込み型心拍管理（ＣＲＭ）機器、埋込み型心臓除細動器（ＩＣＤ）、ペーシングと除細動機能を行うことが可能な埋込み型機器が挙げられる。ペースメーカの例は、心臓再同期治療を行う機器である。
【００５６】
図１１は、埋込み型医療用機器１１２８の一実施形態を示している。図示した機器はパルス発生器１１２９を備えており、パルス発生器は、メモリ１１５２と通信する制御装置１１５１と、埋込み型医療用機器のプログラミング装置（図示せず）と通信するのに使用されるテレメトリ・インターフェース１１５３と、刺激／感知ハードウェア・プラットフォーム１１５４とを備えている。図示したハードウェア・プラットフォームは、感知モジュール１１５５と、ぺーシング・モジュール１１５６と、感知モジュールやぺーシング・モジュールを電極１１５８Ａ、１１５８Ｂに動作可能に連結させるのに使用されるスイッチ１１５７とを備えている。図示した電極は、先端電極とリング電極などの１つのリード上の２つの電極であってもよく、または別々のリード上にあってもよい。加えて、電極の一方は、埋込み型医療用機器の「カン」とも呼ばれる導電性部であってもよい。図示した制御装置１１５１は、スイッチを制御し、選択的に感知モジュールを電極に動作可能に連結し、電極またはぺーシング・モジュールの間の電位を感知して、電極に動作可能に連結し、所望の電気刺激を患者に与えるために電極間にペーシング電位を発生させるようにペーシング信号を加えるぺーシング／感知制御モジュール１１５９を備えている。
【００５７】
図示した制御装置１１５１は刺激モード・モジュール１１６０を備えており、図示したぺーシング・モジュールは、例えば、振幅、周波数、波形、ペーシング・モードなどの調節可能なパラメータ１１６１を備えている。ぺーシング・モジュールのパラメータは、神経刺激信号を電極に、または心筋刺激信号を電極に選択的に与えるように調節することが可能である。いくつかの実施形態では、パラメータは、心筋刺激と神経刺激を同時に与えるようになっている神経刺激信号を選択的に加えるように調節することが可能である。様々な実施形態によると、刺激モード・モジュールは、電極を使用したＣＲＭまたは心筋刺激、電極を使用した神経刺激、所望の治療により電極を使用した心筋刺激と神経刺激の間の選択的な交互、および／または電極を使用した心筋刺激と神経刺激の両方の同時の印加を加えるようになっている。図示したぺーシング・モジュールは、調節可能なパラメータを備えている。
【００５８】
図１２は、図１１に示すハードウェア・プラットフォーム用のぺーシング・モジュール１２５６の単純化させた略図である。図示したぺーシング・モジュールは、電源装置１２６１（例えば埋込み型医療用機器の電池）への接続、ペーシング・キャパシタ１２６２、充電スイッチ１２６３、放電スイッチ１２６４を備えている。電荷が電源装置からペーシング・キャパシタに蓄えられているときには充電スイッチは閉じられ、放電スイッチは開かれ、そして充電スイッチが開かれ、放電スイッチが閉じられて、ペーシング・キャパシタを電極１２５８Ａと１２５８Ｂの間にペーシング信号として放電する。いくつかの実施形態は、感知モジュールに電極間の固有の電位を感知させる刺激パルスの印加に続く分極電圧または後電位を減衰させるように放電回路と直列の放電キャパシタ１２６５を備えている。追加の回路は、充電されたキャパシタの電位を制御し選択的に調節し、放電信号の持続時間と減衰を調節し、放電信号の波形または形態を調節し、放電信号の周波数を調節し、例えばバースト・ペーシングを与えるために追加する。当業者は、本開示を読み理解すれば、これらの調節可能なパラメータを提供するぺーシング・モジュールをどのように設計し、ぺーシング・モジュールを埋込み型医療用機器の設計に組み込んで制御装置が心筋を刺激する信号、神経反応を刺激する信号、およびいくつかの実施形態では、心筋刺激と神経刺激の両方を与える刺激信号を選択的に加えることを可能にする方法を理解するだろう。
【００５９】
図１２に示す機器は、２つの電極への信号経路１２６６Ａ、１２６６Ｂを備えた単純化した機器を示している。刺激信号を加えるのに使用され、刺激信号を感知するのに使用される各信号経路は、経路と呼ぶことができる。埋込み型医療用機器は、１つまたは複数の電極を各経路に選択的に連結させるスイッチを備えて設計され、または（１つまたは複数の）埋込み型電極は、（１つまたは複数の）所定の電極に各経路が連結されるように設計される。各経路は、（１つまたは複数の）所定の電極に刺激信号を送るように個別に制御される。
【００６０】
図１３は、埋込み型医療用機器の多経路実施形態を示している。図示した機器１３２８はパルス発生器１３２９を備えており、パルス発生器は、メモリ１３５２と通信する制御装置１３５１と、埋込み型医療用機器のプログラミング装置と通信するために使用されるテレメトリ・インターフェース１３５３と、ハードウェア・プラットフォーム１３５４とを備えている。図示したハードウェア・プラットフォームは、感知モジュール１３５５と、刺激またはぺーシング・モジュール１３５６と、感知モジュールおよびぺーシング・モジュールをヘッダ１３３０に動作可能に連結させるために使用するスイッチ１３５７とを備えている。ヘッダは、リード１３６８を受ける１つまたは複数のポート１３６７を備えている。各リードは、１つまたは複数の電極を備える。スイッチは、（１つまたは複数の）リード上でぺーシング・モジュールと（１つまたは複数の）所望の電極の間に所望のぺーシング経路を提供し、かつ、（１つまたは複数の）リード上で感知モジュールと（１つまたは複数の）所望の電極の間に所望の感知経路を提供するために、感知モジュールとぺーシング・モジュールをヘッダ内のポートに選択的に所望の接続を行う。様々な実施形態では、埋込み型医療用機器のカンは電極として使用される。ぺーシング・モジュール１３５６のいくつかの実施形態は、多数の経路上に刺激信号を独立しておよび同時に与える回路を備えている。
【００６１】
制御装置は、スイッチを制御し、感知モジュールを電極に選択的に動作可能に連結させるぺーシング／感知制御モジュールを備え、電極に動作可能に連結するために電極間またはぺーシング・モジュールの電位を感知し、電極間にペーシング電位を発生させるためにペーシング信号を印加し、所望の電気刺激を患者に与える。
【００６２】
図示した制御装置は、刺激モード・モジュール１３６０を備えており、図示したぺーシング・モジュール１３５６は、バースト・ペーシング・パラメータを含む調節可能な刺激パラメータを備えている。ぺーシング・モジュールのパラメータは、神経刺激信号を選択した電極に、または心筋刺激信号を選択した電極に選択的に与えるように調節することが可能である。いくつかの実施形態では、ぺーシング・モジュールの刺激パラメータは、心筋刺激と神経刺激を同時に与えるようになっている神経刺激信号を選択的に加えるように調節することが可能である。様々な実施形態によると、刺激モード・モジュールは、電極を使用してＣＲＭまたは心筋刺激を、電極を使用して神経刺激を、所望の治療にしたがって電極を使用して選択的に交互に心筋刺激と神経刺激を、選択的に加え、および／または電極を使用して心筋刺激と神経刺激の両方を同時に加えるようになっている。
【００６３】
リード配置
リードは多くの生理学的位置に配置することができる。いくつかの例を上に記載した。埋込み型機器の実施形態は、１つまたは複数の心筋刺激リードと１つまたは複数の神経リードを含んでいる。神経刺激リードの例としては、高濃度の圧受容器に近接して肺動脈内に配置されたステント状リードなどの拡張可能刺激リードと、心臓脂肪パッドの１つに近接して配置された経血管リード、または心臓脂肪パッド内に配置された心臓外リードと、大動脈、頸動脈、または迷走神経などの神経中枢周りに配置されたカフ電極とが挙げられる。
【００６４】
一実施形態では、心筋刺激と神経刺激は、（１つまたは複数の）同じリードを使用して、（１つまたは複数の）リード上の異なる電極を使用して、または（１つまたは複数の）リード上の同じ電極を使用して与えられる。いくつかの実施形態では、同じリードを使用して、神経刺激と心筋刺激を同時に与える、または神経刺激を与え、神経刺激と異なる時に心筋刺激を与えるように使用することができる。いくつかの実施形態では、リードは神経刺激または心筋組織の刺激のいずれかの専用である。専用リードを使用する実施形態では、埋込み型医療用機器の制御装置は、専用リードにぺーシング経路用の刺激モードを選択することが可能であり、ＣＲＭモードと神経刺激モードの間では代わらない。
【００６５】
刺激波形
本主題は、神経刺激とＣＲＭ／心筋刺激を提供することが可能であるハードウェア・プラットフォームを提供し、ハードウェア・プラットフォームを制御して所望の刺激を与えるようにペーシング・モードを選択的に選ぶ手段を提供する。ＣＲＭ治療は普通、神経刺激信号より比較的大きい振幅と低い周波数を備えたペーシング信号を使用する。刺激パラメータは、所望の刺激モードに対して適切に調節可能である。いくつかの刺激信号は、ＣＲＭ／心筋刺激と神経刺激の両方に十分なパラメータを有する。したがって、本主題のいくつかの実施形態は、ＣＲＭと神経刺激とを同時に与えるモードを提供する。例えば、ＣＲＭ刺激波形は、神経系を刺激することが可能な調波周波数を有するように設計することができる。
【００６６】
図１４Ａ、１４Ｂ、１４Ｃは、心筋刺激と神経刺激を与えるのに使用される波形の例を示している。図１４Ａは、ＣＲＭ刺激パルス１４７０と、より高周波数の信号として示された神経刺激１４７１とが交互に少なくとも２つの電極間に加えられる刺激波形を示している。ＣＲＭ刺激と神経刺激は交互に加える必要はない。というのは、いくつかの実施形態は（１つまたは複数の）感知した生理学的パラメータ（例えば、ＣＲＭ刺激用の需要ペーシングと、神経刺激用の感知血圧）の閉ループ・フィードバックによる必要に応じたベースとしてのみＣＲＭおよび／または神経刺激を加えるからである。このような実施形態では、時間ドメイン多重化の仕組みが使用され、加えられるあらゆるＣＲＭ刺激はタイミング期間の一部で与えられ、加えられるあらゆる神経刺激はタイミング期間の別の部分に与えられる。
【００６７】
図１４Ｂは、少なくとも２つの電極間に加えられる別の刺激波形を示している。図示した波形は、同時の心筋刺激と神経刺激の例を示している。波形は、神経の脱分極を引き出すのに十分な信号周波数を有する。信号の振幅は、１４７２で示すように、心筋を捕捉するのに十分な電位まで増大する。
【００６８】
図１４Ｃは、少なくとも２つの電極間に加えられる別の波形を示している。図示した波形は、心筋を捕捉するのに十分な振幅を備えたＣＲＭ刺激パルスである。ＣＲＭ刺激信号は、心筋に１４７３で捕捉された後減衰し、同じ電極上で神経刺激１４７４を与える。
【００６９】
いくつかの実施形態では、プログラミング中に刺激経路はＣＲＭまたは神経刺激のいずれかを与えるように指定されている。いくつかの実施形態では、刺激経路は、配線、ソフトウェア、または論理回路を介して埋込み型機器の組立て中にＣＲＭまたは神経刺激のいずれかを与えるように指定されている。
【００７０】
方法
本主題は、１つの刺激経路上で神経刺激治療とＣＲＭ刺激治療を行うことが可能である。いくつかの実施形態は、神経を脱分極するように選択された刺激パラメータを備えたモードで、心筋を捕捉するように設計されたＣＲＭハードウェア・プラットフォームを動作させることを含む。例えば、ＣＲＭハードウェア・プラットフォームは、神経刺激を与えるように比較的低い振幅と比較的高い周波数を備えたバースト・ペーシング・モードで動作させることができる。
【００７１】
特定の刺激経路は、ＣＲＭペーシングまたは神経刺激のいずれか専用であるようにプログラミングすることができる。いくつかの実施形態では、刺激経路はＣＲＭペーシングと神経刺激を断続的におよび別々に行うことが可能である。異なる刺激モードが、刺激経路の時間ドメイン多重化で行うことができるのと同様に、異なる時に行うことができる。いくつかの実施形態では、刺激経路は心筋と所望の神経反応を同時に刺激するように、刺激信号を伝達することが可能である。例えば、より高い周波数の神経刺激信号は、より低い周波数ＣＲＭ刺激信号に調節することができる。
【００７２】
図１５は、埋込み型医療用機器の刺激経路上に心筋および／または神経刺激を選択的に与える方法を示している。図示した方法では、所望の刺激は１５７５で決定される。ＣＲＭ刺激が望ましい場合、過程は１５７６に進み、機器はＣＲＭ刺激モードに入る。１５７７で示すように、ＣＲＭ刺激パラメータは、ペーシング・ハードウェア・プラットフォームを使用して適切なＣＲＭアルゴリズムによりＣＲＭを加えるのに使用される。１５７５で、神経刺激治療を行うことが望ましいと判断された場合、過程は１５７８に進んで神経刺激に入る。１５７９で示されるように、神経刺激パラメータは、ＣＲＭ刺激を与えるのに使用される同じプラットフォームである、ペーシング・ハードウェア・プラットフォームを使用して適切なアルゴリズムにより神経刺激を加えるのに使用される。いくつかの実施形態によると、１５７５で、ＣＲＭと神経刺激の両方を同時に与えることが望ましい場合、過程は１５８０に進み、機器はＣＲＭとＮＳモードに入る。１５８１で示されるように、パラメータは、機器のペーシング・プラットフォームを使用してＣＲＭとＮＳペーシングの両方を与えるように刺激信号を加えるのに使用される。
【００７３】
当業者は、本明細書に示され説明されたモジュールや他の回路を、ソフトウェア、ハードウェア、ソフトウェアとハードウェアの組合せを使用して実現できることが分かるだろう。このようにして、モジュールという用語は、ソフトウェア実装、ハードウェア実装、およびソフトウェアとハードウェア実装を含むことを意図している。
【００７４】
本開示で示された方法は、本主題の範囲内の他の方法を除外することを意図したものではない。当業者は、本開示を読み理解すれば、本主題の範囲内の他の方法が分かるだろう。上記に特定された実施形態、および図示した実施形態の一部は必ずしも相互に排他的なものではない。これらの実施形態、またはその一部を組み合わせることができる。例えば、様々な実施形態は図示した過程の２つ以上を組み合わせている。様々な実施形態では、上に記載した方法は搬送波または伝播信号で実現されるコンピュータ・データ信号として実施され、これはプロセッサによって実行された場合に、プロセッサにそれぞれの方法を行わせる一連の指示を示している。様々な実施形態では、上に記載した方法は、それぞれの方法を行うようにプロセッサを導くことが可能なコンピュータ・アクセス可能媒体上に含まれる１式の指示として実施される。様々な実施形態では、媒体は磁気媒体、電子媒体、または光学媒体である。
【００７５】
特定の実施形態を本明細書に図示し説明したが、同じ目的を達成するために意図されたあらゆる構成を、示した特定の実施形態で置き替えることが可能であることが当業者には分かるだろう。本出願は、本主題の適応例または変更形態を含むことを意図している。上記は例示的なことを意図しており、限定的ではないことが理解されるものとする。上記実施形態の組合せ、および他の実施形態での上記実施形態の一部の組合せは、上記説明を検討すれば当業者には自明のことであろう。本主題の範囲は、このような特許請求の範囲が与えられる相当物の完全な範囲と共に、頭記特許請求の範囲を参照して判断すべきものである。
【図面の簡単な説明】
【００７６】
【図１】末梢血管制御用の神経機構を示す図である。
【図２】心臓を示す図である。
【図３】頸動脈洞、大動脈弓および肺動脈の領域内の圧受容器を示す図である。
【図４】肺動脈内およびその周りの圧受容器を示す図である。
【図５】動脈管索および肺動脈の脈幹近くの、大動脈弓内の圧受容器領域を示す図である。
【図６】頸動脈洞圧力、交感神経活動（ＳＮＡ）、および平均動脈圧（ＭＡＰ）の間の関係を使用した、圧受容器適応を示す図である。
【図７】刺激パラメータを示す図、ＣＲＭ刺激を行うのに使用することが可能なパラメータを示す領域、神経刺激を行うのに使用することが可能なパラメータを示す領域、および神経刺激とＣＲＭ刺激の両方を行うのに使用することが可能なパラメータを示す領域を示す図である。
【図８】血圧の変化と刺激信号の速度の間の関係を示すグラフである。
【図９Ａ】心臓内に延びているリードを備えた埋込み型医療用機器を示す図である。
【図９Ｂ】心臓内および心臓外リードをそれぞれ備えた埋込み型医療用機器を示す図である。
【図９Ｃ】心臓内および心臓外リードをそれぞれ備えた埋込み型医療用機器を示す図である。
【図１０】それぞれ心臓の右側および左側を示し、さらにいくつかの神経刺激治療用の神経ターゲットを提供する心臓脂肪パッドを示す図である。
【図１１】埋込み型医療用機器の一実施形態を示す図である。
【図１２】図１１に示すハードウェア・プラットフォーム用のぺーシング・モジュールの単純化した略図である。
【図１３】埋込み型医療用機器の多経路の実施形態を示す図である。
【図１４】心筋刺激と神経刺激を与えるために使用される波形の例を示す図である。
【図１５】埋込み型医療用機器の刺激経路上に心筋および／または神経刺激を選択的に与える方法を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【国際調査報告】
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