(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）2008532970.tif 000131［式中、Ｒ１、ｎ、Ｘ、ＹおよびＺは、明細書中の定義通りである］で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物、およびかかる化合物の使用を提供する。該化合物は、ＧｌｙＴ１トランスポーターを阻害し、統合失調症を包含するある種の神経障害および神経精神障害の治療に有用である。
2008532970.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008532970.tif 000123
［式中、
Ｘは、−ＮＲ３Ｒ４であり、ここに、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択されるか、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−結合した３〜７員の単環式複素環または８〜１１員の二環式複素環を形成し、該環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１以上のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく；該Ｃ１−６アルキル基または環は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ハロおよびヒドロキシから選択される１以上の基によって置換されていてもよく；
Ｙは、Ｓ（Ｏ）ｍＲ５または−ＳＯ２ＮＨＲ６であり、ここに、
ｍは、１または２であり；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−１１アリールおよびＣ４−１０ヘテロアリールから選択され、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−１１アリールまたはＣ４−１０ヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４ハロアルコキシから選択される１または２個の基によって置換されていてもよく；
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキルであり、該Ｃ１−６アルキルは、ハロ、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４ハロアルコキシから選択される１以上の基によって置換されていてもよく；
ｎは、０、１または２であり、
各Ｒ１は、独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４ハロアルコキシから選択され；
Ｚは、置換されていてもよいフェニル基Ｚ’：
【化２】
2008532970.tif 000124
Ｚ’
（式中、各Ｒ１３は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールスルホニル、Ｃ６−１１アリールスルホニルオキシ、Ｃ６−１１アリールスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ４−９ヘテロアリールスルホニル、Ｃ１−４アルキルアミド、Ｃ１−４アルキルスルホンアミドＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールスルホンアミド、Ｃ６−１１アリールカルボキサミド、Ｃ６−１１アリールスルホンアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールカルボキサミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アロイル、Ｃ６−１１アロイルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アシル、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、基Ｒ９’’Ｒ１０’’Ｎ−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣＯ（ＣＨ２）ｐ、Ｒ９’Ｒ１０’ＮＳＯ２（ＣＨ２）ｐまたはＲ９’ＳＯ２ＮＲ１０’（ＣＨ２）ｐ、−ＣＲ９’＝ＮＲ１０’、−ＣＲ９’＝ＮＯＲ１０’、−ＣＲ９’＝Ｃ（ＣＮ）２、ＣＲ９’＝ＣＨ（ＣＮ）、Ｒ９’Ｒ１０’Ｎ（ＣＨ２）ｑ−およびＲ９’Ｒ１０’Ｎ（ＣＨ２）ｑＯ−から選択され、ここに、
各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｃ１−４アルキルであるか、またはＲ９Ｒ１０がＣ３−６アザシクロアルカンまたはＣ３−６（２−，３−または４−オキソ）アザシクロアルカン環の一部を形成していてもよく、
各Ｒ９’およびＲ１０’は、独立して、Ｒ９およびＲ１０および水素から選択され；
各Ｒ９’’およびＲ１０’’は、独立して、Ｒ９’およびＲ１０’およびＣ１−４アルカノイルから選択され；
ｐは、０、１、２、３および４から選択され；
ｑは、２、３および４から選択され；
ここに、各Ｒ１４は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールスルホニル、Ｃ６−１１アリールスルホニルオキシ、Ｃ６−１１アリールスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルアミド、Ｃ１−４アルキルスルホンアミドＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールスルホンアミド、Ｃ４−９ヘテロアリールスルホニル、Ｃ６−１１アリールカルボキサミド、Ｃ６−１１アリールスルホンアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールカルボキサミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アロイル、Ｃ６−１１アロイルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アシル、Ｃ６−１１アリール、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、基Ｒ９’’Ｒ１０’’Ｎ−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣＯ（ＣＨ２）ｐ、Ｒ９’Ｒ１０’ＮＳＯ２（ＣＨ２）ｐまたはＲ９’ＳＯ２ＮＲ１０’（ＣＨ２）ｐ、−ＣＲ９’＝ＮＲ１０’、−ＣＲ９’＝ＮＯＲ１０’、−ＣＲ９’＝Ｃ（ＣＮ）２、−ＣＲ９’＝ＣＨ（ＣＮ）、Ｒ９’Ｒ１０’Ｎ（ＣＨ２）ｑ−およびＲ９’Ｒ１０’Ｎ（ＣＨ２）ｑＯ−から選択され、ここに、
各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｃ１−４アルキルであるか、またはＲ９Ｒ１０は、Ｃ３−６アザシクロアルカンまたはＣ３−６（２−、３−または４−オキソ）アザシクロアルカン環の一部を形成していてもよく、
各Ｒ９’およびＲ１０’は、独立して、Ｒ９およびＲ１０および水素から選択され；
各Ｒ９’’およびＲ１０’’は、独立して、Ｒ９’およびＲ１０’およびＣ１−４アルカノイルから選択され；
ｐは、０、１、２、３および４から選択され；
ｑは、２、３および４から選択され；
ここに、各Ｒ１５は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４ハロアルカノイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールスルホニル、Ｃ６−１１アリールスルホニルオキシ、Ｃ６−１１アリールスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ４−９ヘテロアリールスルホニル、Ｃ１−４アルキルアミド、Ｃ１−４アルキルスルホンアミドＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールスルホンアミド、Ｃ６−１１アリールカルボキサミド、Ｃ６−１１アリールスルホンアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールカルボキサミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アロイル、Ｃ６−１１アロイルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アシル、Ｃ６−１１アリール、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、基Ｒ９’’Ｒ１０’’Ｎ−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣＯ（ＣＨ２）ｐ、Ｒ９’Ｒ１０’ＮＳＯ２（ＣＨ２）ｐまたはＲ９’ＳＯ２ＮＲ１０’（ＣＨ２）ｐ、−ＣＲ９’＝ＮＲ１０’、ＣＲ９’＝ＮＯＲ１０’、−ＣＲ９’＝Ｃ（ＣＮ）２、−ＣＲ９’＝ＣＨ（ＣＮ）、Ｒ９’Ｒ１０’Ｎ（ＣＨ２）ｑ−およびＲ９’Ｒ１０’Ｎ（ＣＨ２）ｑＯ−から選択され、ここに、
各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｃ１−４アルキルであるか、またはＲ９Ｒ１０は、Ｃ３−６アザシクロアルカンまたはＣ３−６（２−、３−または４−オキソ）アザシクロアルカン環の一部を形成していてもよく、
各Ｒ９’およびＲ１０’は、独立して、Ｒ９およびＲ１０および水素から選択され；
各Ｒ９’’およびＲ１０’’は、独立して、Ｒ９’およびＲ１０’およびＣ１−４アルカノイルから選択され；
ｐは、０、１、２、３および４から選択され；
ｑは、２、３および４から選択される）であるか、
またはＺは、単環式または二環式ヘテロアリール基から選択され、該単環式ヘテロアリール基または該二環式ヘテロアリール基は、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ２−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４ハロアルカノイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールスルホニル、Ｃ６−１１アリールスルホニルオキシ、Ｃ６−１１アリールスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ４−９ヘテロアリールスルホニル、Ｃ１−４アルキルアミド、Ｃ１−４アルキルスルホンアミドＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールスルホンアミド、Ｃ６−１１アリールカルボキサミド、Ｃ６−１１アリールスルホンアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールカルボキサミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アロイル、Ｃ６−１１アロイルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アシル、Ｃ６−１１アリール、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、基Ｒ９’’Ｒ１０’’Ｎ−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣＯ（ＣＨ２）ｐ、Ｒ９’Ｒ１０’ＮＳＯ２（ＣＨ２）ｐまたはＲ９’ＳＯ２ＮＲ１０’（ＣＨ２）ｐ、−ＣＲ９’＝ＮＲ１０’、−ＣＲ９’＝ＮＯＲ１０’、−ＣＲ９’＝Ｃ（ＣＮ）２、−ＣＲ９’＝ＣＨ（ＣＮ）、Ｒ９’Ｒ１０’Ｎ（ＣＨ２）ｑ−およびＲ９’Ｒ１０’Ｎ（ＣＨ２）ｑＯ−から選択される１以上の基によって置換されていてもよく、ここに、
各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｃ１−４アルキルであるか、またはＲ９Ｒ１０は、Ｃ３−６アザシクロアルカンまたはＣ３−６（２−、３−または４−オキソ）アザシクロアルカン環の一部を形成していてもよく、
各Ｒ９’およびＲ１０’は、独立して、Ｒ９およびＲ１０および水素から選択され；
各Ｒ９’’およびＲ１０’’は、独立して、Ｒ９’およびＲ１０’およびＣ１−４アルカノイルから選択され；
ｐは、０、１、２、３および４から選択され；
ｑは、２、３および４から選択される］
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｘが−ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３およびＲ４が独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択され、該Ｃ１−６アルキル基がハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ハロおよびヒドロキシから選択される１以上の基によって置換されていてもよい請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが−ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３およびＲ４がそれらが結合している窒素原子と一緒になってＮ−結合した３〜７員の単環式複素環または８〜１１員の二環式複素環を形成し、該環がＮ、ＯおよびＳから選択される１以上のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ、該環がハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ハロおよびヒドロキシルから選択される１以上の基によって置換されていてもよい請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３およびＲ４がそれらが結合している窒素と一緒になって、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ハロおよびヒドロキシルから選択される１以上の基によって置換されていてもよいモルホリニル、ピペリジニルまたはアゼパニル基を形成する請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３およびＲ４がそれらが結合している窒素と一緒になって、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ハロおよびヒドロキシルから選択される１以上の基によって置換されていてもよい８〜１１員の二環式複素環を形成する請求項３記載の化合物。
【請求項６】
ＹがＳ（Ｏ）２Ｒ５であって、Ｒ５がＣ１−６アルキルである請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｚがフェニル基Ｚ’である請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
各Ｒ１３が独立して、水素、ハロゲン、シアノおよびＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルから選択される請求項７記載の化合物。
【請求項９】
各Ｒ１４が独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびハロＣ１−４アルキルから選択される請求項７または８記載の化合物。
【請求項１０】
各Ｒ１５が独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４ハロアルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｒ９Ｒ１０ＮＣＯ（ＣＨ２）ｐ、−ＣＲ９’＝ＮＲ１０’、−ＣＲ９’＝ＮＯＲ１０’、から選択され、ここに、
各Ｒ９およびＲ１０が独立して、Ｃ１−４アルキルであるか、またはＲ９Ｒ１０がＣ３−６アザシクロアルカンまたはＣ３−６（２−、３−または４−オキソ）アザシクロアルカン環の一部を形成していてもよく、
各Ｒ９’およびＲ１０’が独立して、Ｒ９およびＲ１０および水素から選択され、
ｐが０、１、２、３および４から選択される請求項７〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｚが各々、請求項１記載のように置換されていてもよいピリジル、ピリミジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリルおよびオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１，４−ベンゾジオキシニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、ベンゾオキサゾリル、インドリル、キノリル、イソキノリニル、１−ベンゾピラニル、２−ベンゾピラニル、ジヒドロ−１−ベンゾピラニル、ジヒドロ−２−ベンゾピラニル、キノキサリニルおよびキナゾリニルから選択される請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｚがピリド−２−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、キノキサリニル、キノリニルおよび１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニルから選択される請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
アミノ、シアノ、ニトロ、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ４−９ヘテロアリールスルホニルおよびＲ９’’Ｒ１０’’Ｎ−から選択される１以上の基で置換されていてもよく、ここに、各Ｒ９’’およびＲ１０’’が独立して、水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルカノイルから選択される請求項１１または１２記載の化合物。
【請求項１４】
実施例１〜６３の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物である請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
（ａ）式（ＩＩ）：
【化３】
2008532970.tif 000125
［式中、Ｌは、ハロゲンまたはトリフラートなどの脱離基であり、Ｙ、Ｒ１、ｎおよびＺは、請求項１に記載の通りである］
で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
Ｈ−Ｘ      （ＩＩＩ）
[式中、Ｘは請求項１に記載の通りであり、Ｈは水素である］
で示される化合物と反応させる工程；または
（ｂ）式（ＩＶ）：
【化４】
2008532970.tif 000126
［式中、ＸおよびＹは請求項１に記載の通りである］
で示される化合物を式（Ｖ）：
【化５】
2008532970.tif 000127
［式中、Ｒ１、ｎおよびＺは請求項１に記載の通りである］
で示される化合物と反応させる工程、または
（ｃ）式（ＶＩ）：
【化６】
2008532970.tif 000128
［式中、Ｘ、Ｙ、ｎおよびＲ１は、式（Ｉ）の定義通りである］
で示される化合物と基Ｚ−Ｌ［式中、Ｚは式（Ｉ）の定義通りであり、Ｌは、脱離基である］とを塩基性条件下、適当な触媒および適当なリガンドを用いて反応させ、または式（ＶＩ）の化合物を基Ｚ−Ｌと共に、マイクロ波反応器中、溶媒としてジイソプロピルアミンを用いて、または用いないで、１８０℃に加熱することによって反応させる工程を含み、次いで、工程（ａ）、工程（ｂ）または工程（ｃ）の後、
・いずれかの保護基を除去し、および／または
・式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換し、および／または
・塩または溶媒和物を形成させる
工程を行ってもよい、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の製造法。
【請求項１６】
請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物および少なくとも１つの医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１７】
治療において有用な請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１８】
ＧｌｙＴ１によって媒介される障害の治療において有用な請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１９】
障害が統合失調症、認知症または注意欠陥障害などの精神病である請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
有効量の式（Ｉｂ）
【化７】
2008532970.tif 000129
［式中、
Ｘは、−ＮＲ３Ｒ４であり、ここに、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択されるか、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−結合した３〜７員の単環式複素環または８〜１１員の二環式複素環を形成し、該環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１以上のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく；該Ｃ１−６アルキル基または環は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ハロおよびヒドロキシから選択される１以上の基によって置換されていてもよく；
Ｙは、Ｓ（Ｏ）ｍＲ５または−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７であり、ここに、
ｍは、１または２であり；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−１１アリールおよびＣ４−１０ヘテロアリールから選択され、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−１１アリールまたはＣ４−１０ヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４ハロアルコキシから選択される１または２個の基によって置換されていてもよく；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択され、但し、両方が同時にＣ１−６アルキルであることはなく、該Ｃ１−６アルキルは、ハロ、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４ハロアルコキシから選択される１以上の基によって置換されていてもよく；
ｎは、０、１または２であり、
各Ｒ１は、独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４ハロアルコキシから選択され；
Ｚは、置換されていてもよいフェニル基Ｚ’：
【化８】
2008532970.tif 000130
Ｚ’
（式中、各Ｒ１３は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールスルホニル、Ｃ６−１１アリールスルホニルオキシ、Ｃ６−１１アリールスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ４−９ヘテロアリールスルホニル、Ｃ１−４アルキルアミド、Ｃ１−４アルキルスルホンアミドＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールスルホンアミド、Ｃ６−１１アリールカルボキサミド、Ｃ６−１１アリールスルホンアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールカルボキサミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アロイル、Ｃ６−１１アロイルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アシル、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、基Ｒ９’’Ｒ１０’’Ｎ−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣＯ（ＣＨ２）ｐ、Ｒ９’Ｒ１０’ＮＳＯ２（ＣＨ２）ｐまたはＲ９’ＳＯ２ＮＲ１０’（ＣＨ２）ｐ、−ＣＲ９’＝ＮＲ１０’、−ＣＲ９’＝ＮＯＲ１０’、−ＣＲ９’＝Ｃ（ＣＮ）２、ＣＲ９’＝ＣＨ（ＣＮ）、Ｒ９’Ｒ１０’Ｎ（ＣＨ２）ｑ−およびＲ９’Ｒ１０’Ｎ（ＣＨ２）ｑＯ−から選択され、ここに、
各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｃ１−４アルキルであるか、またはＲ９Ｒ１０は、Ｃ３−６アザシクロアルカンまたはＣ３−６（２−，３−または４−オキソ）アザシクロアルカン環の一部を形成していてもよく、
各Ｒ９’およびＲ１０’は、独立して、Ｒ９およびＲ１０および水素から選択され；
各Ｒ９’’およびＲ１０’’は、独立して、Ｒ９’およびＲ１０’およびＣ１−４アルカノイルから選択され；
ｐは、０、１、２、３および４から選択され；
ｑは、２、３および４から選択され；
ここに、各Ｒ１４は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールスルホニル、Ｃ６−１１アリールスルホニルオキシ、Ｃ６−１１アリールスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルアミド、Ｃ１−４アルキルスルホンアミドＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールスルホンアミド、Ｃ４−９ヘテロアリールスルホニル、Ｃ６−１１アリールカルボキサミド、Ｃ６−１１アリールスルホンアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールカルボキサミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アロイル、Ｃ６−１１アロイルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アシル、Ｃ６−１１アリール、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、基Ｒ９’’Ｒ１０’’Ｎ−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣＯ（ＣＨ２）ｐ、Ｒ９’Ｒ１０’ＮＳＯ２（ＣＨ２）ｐまたはＲ９’ＳＯ２ＮＲ１０’（ＣＨ２）ｐ、−ＣＲ９’＝ＮＲ１０’、−ＣＲ９’＝ＮＯＲ１０’、−ＣＲ９’＝Ｃ（ＣＮ）２、−ＣＲ９’＝ＣＨ（ＣＮ）、Ｒ９’Ｒ１０’Ｎ（ＣＨ２）ｑ−およびＲ９’Ｒ１０’Ｎ（ＣＨ２）ｑＯ−から選択され、ここに、
各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｃ１−４アルキルであるか、またはＲ９Ｒ１０は、Ｃ３−６アザシクロアルカンまたはＣ３−６（２−、３−または４−オキソ）アザシクロアルカン環の一部を形成していてもよく、
各Ｒ９’およびＲ１０’は、独立して、Ｒ９およびＲ１０および水素から選択され；
各Ｒ９’’およびＲ１０’’は、独立して、Ｒ９’およびＲ１０’およびＣ１−４アルカノイルから選択され；
ｐは、０、１、２、３および４から選択され；
ｑは、２、３および４から選択され；
ここに、各Ｒ１５は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４ハロアルカノイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールスルホニル、Ｃ６−１１アリールスルホニルオキシ、Ｃ６−１１アリールスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ４−９ヘテロアリールスルホニル、Ｃ１−４アルキルアミド、Ｃ１−４アルキルスルホンアミドＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールスルホンアミド、Ｃ６−１１アリールカルボキサミド、Ｃ６−１１アリールスルホンアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールカルボキサミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アロイル、Ｃ６−１１アロイルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アシル、Ｃ６−１１アリール、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、基Ｒ９’’Ｒ１０’’Ｎ−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣＯ（ＣＨ２）ｐ、Ｒ９’Ｒ１０’ＮＳＯ２（ＣＨ２）ｐまたはＲ９’ＳＯ２ＮＲ１０’（ＣＨ２）ｐ、−ＣＲ９’＝ＮＲ１０’、−ＣＲ９’＝ＮＯＲ１０’、−ＣＲ９’＝Ｃ（ＣＮ）２、−ＣＲ９’＝ＣＨ（ＣＮ）、Ｒ９’Ｒ１０’Ｎ（ＣＨ２）ｑ−およびＲ９’Ｒ１０’Ｎ（ＣＨ２）ｑＯ−から選択され、ここに、
各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｃ１−４アルキルであるか、またはＲ９Ｒ１０は、Ｃ３−６アザシクロアルカンまたはＣ３−６（２−、３−または４−オキソ）アザシクロアルカン環の一部を形成していてもよく、
各Ｒ９’およびＲ１０’は、独立して、Ｒ９およびＲ１０および水素から選択され；
各Ｒ９’’およびＲ１０’’は、独立して、Ｒ９’およびＲ１０’およびＣ１−４アルカノイルから選択され；
ｐは、０、１、２、３および４から選択され；
ｑは、２、３および４から選択される）であるか、
またはＺは、単環式または二環式ヘテロアリール基から選択され、該単環式ヘテロアリール基または該二環式ヘテロアリール基は、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ２−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４ハロアルカノイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールスルホニル、Ｃ６−１１アリールスルホニルオキシ、Ｃ６−１１アリールスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ４−９ヘテロアリールスルホニル、Ｃ１−４アルキルアミド、Ｃ１−４アルキルスルホンアミドＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールスルホンアミド、Ｃ６−１１アリールカルボキサミド、Ｃ６−１１アリールスルホンアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールカルボキサミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アロイル、Ｃ６−１１アロイルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アシル、Ｃ６−１１アリール、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、基Ｒ９’’Ｒ１０’’Ｎ−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣＯ（ＣＨ２）ｐ、Ｒ９’Ｒ１０’ＮＳＯ２（ＣＨ２）ｐまたはＲ９’ＳＯ２ＮＲ１０’（ＣＨ２）ｐ、−ＣＲ９’＝ＮＲ１０’、−ＣＲ９’＝ＮＯＲ１０’、−ＣＲ９’＝Ｃ（ＣＮ）２、−ＣＲ９’＝ＣＨ（ＣＮ）、Ｒ９’Ｒ１０’Ｎ（ＣＨ２）ｑ−およびＲ９’Ｒ１０’Ｎ（ＣＨ２）ｑＯ−から選択される１以上の基によって置換されていてもよく、ここに、
各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｃ１−４アルキルであるか、またはＲ９Ｒ１０は、Ｃ３−６アザシクロアルカンまたはＣ３−６（２−、３−または４−オキソ）アザシクロアルカン環の一部を形成していてもよく、
各Ｒ９’およびＲ１０’は、独立して、Ｒ９およびＲ１０および水素から選択され；
各Ｒ９’’およびＲ１０’’は、独立して、Ｒ９’およびＲ１０’およびＣ１−４アルカノイルから選択され；
ｐは、０、１、２、３および４から選択され；
ｑは、２、３および４から選択される］
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を投与することを特徴とする、ＧｌｙＴ１によって媒介される障害に罹患しているか、または罹患し易いヒトを包含する哺乳動物を治療する方法。
【請求項２１】
障害が統合失調症、認知症または注意欠陥障害などの精神病である請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
ＧｌｙＴ１によって媒介される障害の治療のための医薬の製造における請求項２０記載の式（Ｉｂ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項２３】
障害が統合失調症、認知症または注意欠陥障害などの精神病である請求項２２記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グリシントランスポーター阻害化合物、神経障害および神経精神障害、特に、統合失調症、認知症または注意欠陥障害を治療するための医薬の製造におけるその使用に関する。本発明は、さらに、これらの化合物およびその医薬処方の製造法を含む。
【背景技術】
【０００２】
分子クローニングは、ＧｌｙＴ１およびＧｌｙＴ２と命名された２種類のグリシントランスポーターの哺乳動物の脳における存在を明らかにした。ＧｌｙＴ１は、主に前脳に見出され、その分布は、グリシン作用性経路およびＮＭＤＡ受容体の分布に対応する（非特許文献１：Ｓｍｉｔｈら、Ｎｅｕｒｏｎ，８，１９９２：９２７−９３５）。分子クローニングは、さらに、ＧｌｙＴ−ｌａ、ＧｌｙＴ−１ｂおよびＧｌｙＴ−１ｃと称されるＧｌｙＴ１の３つの変種の存在を明らかにし（非特許文献２：Ｋｉｍら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４５，１９９４：６０８−６１７）、その各々は、脳および末梢組織において独特な分布を表す。該変種は、差別的スプライシングおよびエクソン使用によって現れ、Ｎ末端領域において異なる。対照的に、ＧｌｙＴ２は、主に脳幹および脊髄において見出され、その分布は、ストリキニーネ感受性グリシン受容体の分布にぴったりと対応する（非特許文献３：Ｌｉｕら、Ｊ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２６８，１９９３：２２８０２−２２８０８、非特許文献４：ＪｕｒｓｋｙおよびＮｅｌｓｏｎ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６４，１９９５：１０２６−１０３３）。ＧｌｙＴ２によって媒介されるグリシントランスポーターのもう一別の区別的な特徴は、ＧｌｙＴ１によって媒介されるグリシントランスポーターの場合のようにサルコシンによって阻害されないことである。これらのデータは、グリシンのシナプスレベルを調節することによって、ＧｌｙＴ１およびＧｌｙＴ２が選択的に、各々、ＮＭＤＡ受容体およびストリキニーネ感受性グリシン受容体の活性に影響を及ぼすという見解と一致する。
【０００３】
ＮＭＤＡ受容体は、記憶および学習に非常に関与し（非特許文献５：ＲｉｓｏｎおよびＳｔａｕｎｔｏｎ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｂｉｏｂｅｈａｖ．Ｒｅｖ．，１９  ５３３−５５２（１９９５）、非特許文献６：Ｄａｎｙｓｚら、Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，６  ４５５−４７４（１９９５））、さらに、ＮＭＤＡ−媒介性神経伝達機能の減少は、統合失調症の症状の基礎となるか、または該症状に寄与するようである（非特許文献７：ＯｌｎｅｙおよびＦａｒｂｅｒ，Ａｒｃｈｉｖｅｓ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，５２，９９８−１００７（１９９６））。かくして、ＧｌｙＴ１を阻害し、それにより、ＮＭＤＡ受容体のグリシン活性化を増加する薬剤は、新規な抗精神病薬および抗認知症薬として使用することができ、また、認識プロセスに障害のある他の疾患、例えば、注意欠陥障害および器質脳症候群を治療するために使用することができる。逆に言えば、ＮＭＤＡ受容体の過剰な活性化は、いくつかの病態、特に、卒中および、おそらく神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、ＡＩＤＳ認知症、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、または神経細胞死が起こる他の病態、例えば、卒中または頭部外傷に関連する神経細胞死に関係している。非特許文献８（ＣｏｙｌｅおよびＰｕｔｔｆａｒｃｋｅｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６２，６８９−６９５（１９９３））、非特許文献９（ＬｉｐｔｏｎおよびＲｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３３０，６１３−６２２（１９９３））および非特許文献１０（Ｃｈｏｉ，Ｎｅｕｒｏｎ，１，６２３−６３４（１９８８））を参照のこと。かくして、ＧｌｙＴ１の活性を増加する薬理学的物質は、ＮＭＤＡ受容体のグリシン活性化の減少をもたらし、該活性をこれらの疾患および関連する病態の治療に用いることができる。同様に、ＮＭＤＡ受容体のグリシン部位を直接阻害する薬剤は、これらの疾患および関連する病態の治療に用いることができる。
グリシン輸送阻害剤は、例えば、国際出願公開第ＷＯ０３／０５５４７８号（特許文献１、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ）に開示されるように、当該分野ですでに知られている。
【０００４】
しかしながら、ＧｌｙＴ１トランスポーターを阻害することのできるさらなる化合物（ＧｌｙＴ２トランスポーターよりもＧｌｙＴ１トランスポーターを選択的に阻害する化合物を包含する）を同定する必要性は今だ存在する。
【０００５】
国際出願公開第ＷＯ９７／２８１２８号（特許文献２、Ｚｅｎｅｃａ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）は、オキシドスクアレンシクラーゼを阻害することが請求されているある種のピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびトリアジニル誘導体を開示する。欧州特許出願第ＥＰ１２４７８０９号（特許文献３、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｉｎｃ）は、ソルビトール脱水素酵素阻害剤として有用なある種のトリアジン誘導体を開示する。
【特許文献１】ＷＯ０３／０５５４７８号公報
【特許文献２】ＷＯ９７／２８１２８号公報
【特許文献３】ＥＰ１２４７８０９号明細書
【非特許文献１】Ｓｍｉｔｈら、Ｎｅｕｒｏｎ，８，１９９２：９２７−９３５
【非特許文献２】Ｋｉｍら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４５，１９９４：６０８−６１７
【非特許文献３】Ｌｉｕら、Ｊ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２６８，１９９３：２２８０２−２２８０８；
【非特許文献４】ＪｕｒｓｋｙおよびＮｅｌｓｏｎ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６４，１９９５：１０２６−１０３３
【非特許文献５】ＲｉｓｏｎおよびＳｔａｕｎｔｏｎ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｂｉｏｂｅｈａｖ．Ｒｅｖ．，１９  ５３３−５５２（１９９５）
【非特許文献６】Ｄａｎｙｓｚら、Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，６  ４５５−４７４（１９９５）
【非特許文献７】ＯｌｎｅｙおよびＦａｒｂｅｒ，Ａｒｃｈｉｖｅｓ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，５２，９９８−１００７（１９９６）
【非特許文献８】ＣｏｙｌｅおよびＰｕｔｔｆａｒｃｋｅｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６２，６８９−６９５（１９９３）
【非特許文献９】ＬｉｐｔｏｎおよびＲｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３３０，６１３−６２２（１９９３）
【非特許文献１０】Ｃｈｏｉ，Ｎｅｕｒｏｎ，１，６２３−６３４（１９８８）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
今回、ＧｌｙＴ１トランスポーターを阻害し、かくして、統合失調症を包含するある種の神経障害および神経精神障害の治療に有用である新規なクラスの化合物を見出した。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
かくして、第１の態様において、式（Ｉ）
【化１】
2008532970.tif 000003
【０００８】
［式中、
Ｘは、−ＮＲ３Ｒ４であり、ここに、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択されるか、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−結合した３〜７員の単環式複素環または８〜１１員の二環式複素環を形成し、該環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１以上のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく；該Ｃ１−６アルキル基または環は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ハロおよびヒドロキシから選択される１以上の基によって置換されていてもよく；
Ｙは、Ｓ（Ｏ）ｍＲ５または−ＳＯ２ＮＨＲ６であり、ここに、
ｍは、１または２であり；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−１１アリールおよびＣ４−１０ヘテロアリールから選択され、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−１１アリールまたはＣ４−１０ヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４ハロアルコキシから選択される１または２個の基によって置換されていてもよく；
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキルであり、該Ｃ１−６アルキルは、ハロ、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４ハロアルコキシから選択される１以上の基によって置換されていてもよく；
ｎは、０、１または２であり、
各Ｒ１は、独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４ハロアルコキシから選択され；
Ｚは、置換されていてもよいフェニル基Ｚ’：
【０００９】
【化２】
2008532970.tif 000004
Ｚ’
【００１０】
（式中、各Ｒ１３は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールスルホニル、Ｃ６−１１アリールスルホニルオキシ、Ｃ６−１１アリールスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ４−９ヘテロアリールスルホニル、Ｃ１−４アルキルアミド、Ｃ１−４アルキルスルホンアミドＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールスルホンアミド、Ｃ６−１１アリールカルボキサミド、Ｃ６−１１アリールスルホンアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールカルボキサミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アロイル、Ｃ６−１１アロイルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アシル、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、基Ｒ９’’Ｒ１０’’Ｎ−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣＯ（ＣＨ２）ｐ、Ｒ９’Ｒ１０’ＮＳＯ２（ＣＨ２）ｐまたはＲ９’ＳＯ２ＮＲ１０’（ＣＨ２）ｐ、−ＣＲ９’＝ＮＲ１０’、−ＣＲ９’＝ＮＯＲ１０’、−ＣＲ９’＝Ｃ（ＣＮ）２、−ＣＲ９’＝ＣＨ（ＣＮ）、Ｒ９’Ｒ１０’Ｎ（ＣＨ２）ｑ−およびＲ９’Ｒ１０’Ｎ（ＣＨ２）ｑＯ−から選択され、ここに、
各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｃ１−４アルキルであるか、またはＲ９Ｒ１０がＣ３−６アザシクロアルカンまたはＣ３−６（２−，３−または４−オキソ）アザシクロアルカン環の一部を形成していてもよく、
各Ｒ９’およびＲ１０’は、独立して、Ｒ９およびＲ１０および水素から選択され；
各Ｒ９’’およびＲ１０’’は、独立して、Ｒ９’およびＲ１０’およびＣ１−４アルカノイルから選択され；
ｐは、０、１、２、３および４から選択され；
ｑは、２、３および４から選択され；
【００１１】
ここに、各Ｒ１４は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールスルホニル、Ｃ６−１１アリールスルホニルオキシ、Ｃ６−１１アリールスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルアミド、Ｃ１−４アルキルスルホンアミドＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールスルホンアミド、Ｃ４−９ヘテロアリールスルホニル、Ｃ６−１１アリールカルボキサミド、Ｃ６−１１アリールスルホンアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールカルボキサミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アロイル、Ｃ６−１１アロイルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アシル、Ｃ６−１１アリール、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、基Ｒ９’’Ｒ１０’’Ｎ−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣＯ（ＣＨ２）ｐ、Ｒ９’Ｒ１０’ＮＳＯ２（ＣＨ２）ｐまたはＲ９’ＳＯ２ＮＲ１０’（ＣＨ２）ｐ、−ＣＲ９’＝ＮＲ１０’、−ＣＲ９’＝ＮＯＲ１０’、−ＣＲ９’＝Ｃ（ＣＮ）２、−ＣＲ９’＝ＣＨ（ＣＮ）、Ｒ９’Ｒ１０’Ｎ（ＣＨ２）ｑ−およびＲ９’Ｒ１０’Ｎ（ＣＨ２）ｑＯ−から選択され、ここに、
各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｃ１−４アルキルであるか、またはＲ９Ｒ１０は、Ｃ３−６アザシクロアルカンまたはＣ３−６（２−、３−または４−オキソ）アザシクロアルカン環の一部を形成していてもよく、
各Ｒ９’およびＲ１０’は、独立して、Ｒ９およびＲ１０および水素から選択され；
各Ｒ９’’およびＲ１０’’は、独立して、Ｒ９’およびＲ１０’およびＣ１−４アルカノイルから選択され；
ｐは、０、１、２、３および４から選択され；
ｑは、２、３および４から選択され；
【００１２】
ここに、各Ｒ１５は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４ハロアルカノイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールスルホニル、Ｃ６−１１アリールスルホニルオキシ、Ｃ６−１１アリールスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ４−９ヘテロアリールスルホニル、Ｃ１−４アルキルアミド、Ｃ１−４アルキルスルホンアミドＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールスルホンアミド、Ｃ６−１１アリールカルボキサミド、Ｃ６−１１アリールスルホンアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールカルボキサミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アロイル、Ｃ６−１１アロイルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アシル、Ｃ６−１１アリール、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、基Ｒ９’’Ｒ１０’’Ｎ−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣＯ（ＣＨ２）ｐ、Ｒ９’Ｒ１０’ＮＳＯ２（ＣＨ２）ｐまたはＲ９’ＳＯ２ＮＲ１０’（ＣＨ２）ｐ、−ＣＲ９’＝ＮＲ１０’、−ＣＲ９’＝ＮＯＲ１０’、−ＣＲ９’＝Ｃ（ＣＮ）２、−ＣＲ９’＝ＣＨ（ＣＮ）、Ｒ９’Ｒ１０’Ｎ（ＣＨ２）ｑ−およびＲ９’Ｒ１０’Ｎ（ＣＨ２）ｑＯ−から選択され、ここに、
各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｃ１−４アルキルであるか、またはＲ９Ｒ１０は、Ｃ３−６アザシクロアルカンまたはＣ３−６（２−、３−または４−オキソ）アザシクロアルカン環の一部を形成していてもよく、
各Ｒ９’およびＲ１０’は、独立して、Ｒ９およびＲ１０および水素から選択され；
各Ｒ９’’およびＲ１０’’は、独立して、Ｒ９’およびＲ１０’およびＣ１−４アルカノイルから選択され；
ｐは、０、１、２、３および４から選択され；
ｑは、２、３および４から選択される）であるか、
【００１３】
またはＺは、単環式または二環式ヘテロアリール基から選択され、該単環式ヘテロアリール基または該二環式ヘテロアリール基は、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ２−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４ハロアルカノイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールスルホニル、Ｃ６−１１アリールスルホニルオキシ、Ｃ６−１１アリールスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ４−９ヘテロアリールスルホニル、Ｃ１−４アルキルアミド、Ｃ１−４アルキルスルホンアミドＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールスルホンアミド、Ｃ６−１１アリールカルボキサミド、Ｃ６−１１アリールスルホンアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールカルボキサミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アロイル、Ｃ６−１１アロイルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アシル、Ｃ６−１１アリール、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、基Ｒ９’’Ｒ１０’’Ｎ−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣＯ（ＣＨ２）ｐ、Ｒ９’Ｒ１０’ＮＳＯ２（ＣＨ２）ｐまたはＲ９’ＳＯ２ＮＲ１０’（ＣＨ２）ｐ、−ＣＲ９’＝ＮＲ１０’、−ＣＲ９’＝ＮＯＲ１０’、−ＣＲ９’＝Ｃ（ＣＮ）２、ＣＲ９’＝ＣＨ（ＣＮ）、Ｒ９’Ｒ１０’Ｎ（ＣＨ２）ｑ−およびＲ９’Ｒ１０’Ｎ（ＣＨ２）ｑＯ−から選択される１以上の基によって置換されていてもよく、ここに、
各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｃ１−４アルキルであるか、またはＲ９Ｒ１０は、Ｃ３−６アザシクロアルカンまたはＣ３−６（２−、３−または４−オキソ）アザシクロアルカン環の一部を形成していてもよく、
各Ｒ９’およびＲ１０’は、独立して、Ｒ９およびＲ１０および水素から選択され；
各Ｒ９’’およびＲ１０’’は、独立して、Ｒ９’およびＲ１０’およびＣ１−４アルカノイルから選択され；
ｐは、０、１、２、３および４から選択され；
ｑは、２、３および４から選択される］
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本明細書中で使用される場合、「Ｃ１−６アルキル」なる語は、１〜６個の炭素原子を含有する全ての異性形態における直鎖または分枝鎖アルキルをいう。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチルおよびヘキシルが挙げられる。
【００１５】
本明細書中で使用される場合、「Ｃ３−７シクロアルキル」なる語は、３〜７個の炭素原子を有する非芳香族飽和炭化水素環をいう。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。
【００１６】
本明細書中で使用される場合、「Ｎ−結合した３〜７員の単環式複素環」なる語は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する３、４、５、６または７員の非芳香環基であって、窒素原子を介して分子の残部に結合しているものをいう。Ｎ−結合した３〜７員の単環式複素環には、例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびアゼパニルが包含される。
【００１７】
本明細書中で使用される場合、「８〜１１員の二環式複素環」なる語は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する８、９、１０または１１員の二環式基であって、少なくとも１つの環が非芳香族であるものをいう。１つの環が非芳香族である８〜１１員の二環式複素環には、例えば、ジヒドロベンゾフラニル、インダニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリルおよびベンゾアゼパニルが包含される。
【００１８】
本明細書中で使用される場合、「Ｃ１−４アルキレン」なる語は、１、２、３または４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の二価の炭化水素基をいう。例えば、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレンおよびｎ−ブチレンが挙げられる。
【００１９】
本明細書中で使用される場合、「アリール」なる語は、フェニル、または少なくとも１つの環が芳香族である８〜１１員の二環式芳香族基をいう。８〜１１員の二環式芳香族基には、例えば、インデニル、アズレニル、ナフチルおよびテトラヒドロナフチルが包含される。
【００２０】
本明細書中で使用される場合、「ヘテロアリール」および「芳香族複素環基」なる語は、１、２または３個の炭素原子がＮ、ＯおよびＳから独立して選択されるヘテロ原子によって置き換わっている５または６員の単環式芳香族基、または少なくとも１つの環が芳香族であり、かつ、合計で１〜４個の炭素原子がＮ、ＯおよびＳから独立して選択されるヘテロ原子によって置き換わっている８〜１１員の二環式芳香族基をいう。５または６員の単環式芳香族複素環基には、例えば、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリダジル、ピリミジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、およびピリミジニルが包含される。８〜１１員の二環式芳香族複素環基には、例えば、キノキサリニル、キナゾリニル、ピリドピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ナフチリジニル、キノリニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル［４，５−ｂ］ピリジル、ピリドピリミジニル、イソキノリニルおよびベンゾドロキサゾールが包含される。
【００２１】
本明細書中で使用される場合、「ハロゲン」なる語およびその省略「ｈａｌ」なる語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。
【００２２】
本明細書中で使用される場合、「塩」なる語は、無機または有機酸または塩基、第四アンモニウム塩および内部形成塩から調製される本発明の化合物のいずれかの塩をいう。生理学上許容される塩は、親化合物に比べて水への溶解度が大きいので、特に医学用途に適する。かかる塩は、明らかに、生理学上許容されるアニオンまたはカチオンを有さなければならない。適当には、本発明の化合物の生理学上許容される塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸、および有機酸、例えば、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、マレイン酸、コハク酸、カンファー硫酸、イソチオン酸、粘液酸、ゲンチシン酸、イソニコチン酸、糖酸、グルクロン酸、フロ酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ステアリン酸、スルフィン酸、アルギン酸、ガラクツロン酸およびアリールスルホン酸、例えば、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸と形成された酸付加塩；アルカリ金属およびアルカリ土類金属および有機塩基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、リジンおよびプロカインと形成された塩基付加塩；および内部形成塩を包含する。生理学上許容されないアニオンまたはカチオンを有する塩は、本発明の範囲内で、生理学上許容される塩の調製のための中間体として、および／または非治療的な状況、例えば、イン・ビトロでの使用に有用である。
【００２３】
本明細書中で使用される場合、「溶媒和物」なる語は、溶質（本発明の場合、式（Ｉ）の化合物またはその塩）と溶媒によって形成された種々の化学量の複合体をいう。本発明の目的の場合、かかる溶媒は、溶質の生物学的活性に干渉しないものである。適当な溶媒の例は、限定するものではないが、水、メタノール、エタノールおよび酢酸を包含する。好ましくは、使用される溶媒は、医薬上許容される溶媒である。適当な医薬上許容される溶媒の例は、水、エタノールおよび酢酸を包含する。最も好ましくは、使用される溶媒は水である。
【００２４】
１の具体例において、Ｘは、−ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択され、該Ｃ１−６アルキル基は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ハロおよびヒドロキシから選択される１以上の基によって置換されていてもよい。例えば、Ｘは、モノＣ１−６アルキルアミノまたはジＣ１−６アルキルアミノであってもよい。
【００２５】
別の具体例において、Ｘは、−ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−結合した３〜７員の単環式複素環または８〜１１員の二環式複素環を形成し、該環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、かつ、該環は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ハロおよびヒドロキシルから選択される１以上の基によって置換されていてもよい。
【００２６】
適当な環の例は、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼチジニル、およびアゼパニルを包含し、その各々は、上記の如く置換されていてもよい。例えば、Ｒ３およびＲ４によって形成される複素環は、モルホリニル、ピペリジニルまたはアゼパニルである。該環は、例えば、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ハロおよびヒドロキシルから選択される１以上の基によって置換されていてもよく、例えば、１〜３個のＣ１−４アルキル基で置換されていてもよい。
【００２７】
例えば、Ｘは、−ＮＲ３Ｒ４であって、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、上記の如く置換されていてもよい、例えば、ジェミナルジフルオロ基によって置換された、Ｎ−結合した３〜７員の単環式複素環、例えば、６員の単環式複素環を形成する。
【００２８】
別の具体例において、Ｘは、−ＮＲ３Ｒ４であり、ここに、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒になって、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ハロおよびヒドロキシルから選択される１以上の基によって置換されていてもよい８〜１１員の二環式複素環を形成する。
【００２９】
さらなる具体例において、Ｘは、−ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−結合した３〜７員の単環式複素環または８〜１１員の二環式複素環を形成し、該環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１以上のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ、該環は、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシおよびＣ１−４アルキルチオから選択される１以上の基によって置換される
。例えば、該環は、１以上のハロ基によって置換されていてもよい。
【００３０】
１の具体例において、Ｙは、Ｓ（Ｏ）ｍＲ５であり、ここに、ｍは１または２であり、Ｒ５は上記の通りである。例えば、Ｙは、Ｓ（Ｏ）ｍＲ５であり、ここに、ｍは２である。Ｒ５は、好ましくは、Ｃ１−６アルキル、例えば、メチルである。
【００３１】
１の具体例において、ｎは０である。
【００３２】
別の具体例において、ｎは１または２であって、Ｒ１は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルである。
【００３３】
１の具体例において、Ｚは、上記のフェニル基Ｚ’である。別の具体例において、Ｚは二環式ヘテロアリール基である。
【００３４】
１の具体例において、各Ｒ１３は、独立して、水素、ハロゲン、シアノおよびＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルから選択される。
１の具体例において、各Ｒ１４は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびハロＣ１−４アルキルから選択される。
【００３５】
１の具体例において、各Ｒ１５は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、例えば、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４ハロアルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｒ９Ｒ１０ＮＣＯ（ＣＨ２）ｐ、ＣＲ９’＝ＮＲ１０’、−ＣＲ９’＝ＮＯＲ１０’から選択され、ここに、
各Ｒ９およびＲ１０は、独立してＣ１−４アルキルであるか、Ｒ９Ｒ１０は、Ｃ３−６アザシクロアルカンまたはＣ３−６（２−、３−または４−オキソ）アザシクロアルカン環の一部を形成していてもよく、
各Ｒ９’およびＲ１０’は、独立して、Ｒ９およびＲ１０および水素から選択され、
ｐは、０、１、２、３および４から選択される。
【００３６】
さらなる具体例において、Ｚは、上記のフェニル基Ｚ’であり、置換されており、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５のうち１以上はＳＯ２Ｃ１−４アルキルであり、他のＲ１３、Ｒ１４およびＲ１５基は、水素およびハロゲン、例えば、水素、クロロまたはフルオロから選択される。さらなる具体例において、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５のうち１以上は、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキルであり、他のＲ１３、Ｒ１４およびＲ１５基は、水素およびハロ、例えば、ＦまたはＣｌから選択される。さらなる具体例において、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５のうち１以上は、Ｃ１−４アルカノイルであり、他のＲ１３、Ｒ１４およびＲ１５基は、水素およびハロ、例えば、ＦまたはＣｌから選択される。さらなる具体例において、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５のうち１以上は、Ｃ１−４アルコキシ、例えば、メトキシであり、他のＲ１３、Ｒ１４およびＲ１５基は、水素およびハロ、例えば、ＦまたはＣｌから選択される。さらなる具体例において、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５のうち１以上は、ＣＲ９＝Ｃ（ＣＮ）２であり、ここに、Ｒ９は水素またはＣ１−４アルキルであり、他のＲ１３、Ｒ１４およびＲ１５基は、水素およびハロ、例えば、ＦまたはＣｌから選択される。
【００３７】
さらなる具体例において、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５のうち１以上は、ハロＣ１−４アルキル、例えば、トリフルオロメチルであり、他のＲ１３、Ｒ１４およびＲ１５基は、水素およびハロ、例えば、ＦまたはＣｌから選択される。
【００３８】
さらなる具体例において、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５のうち１以上は、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールスルホニル、Ｃ６−１１アリールスルホニルオキシ、Ｃ６−１１アリールスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ４−９ヘテロアリールスルホニル、Ｃ１−４アルキルアミド、Ｃ１−４アルキルスルホンアミドＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールスルホンアミド、Ｃ６−１１アリールカルボキサミド、Ｃ６−１１アリールスルホンアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールカルボキサミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アロイル、Ｃ６−１１アロイルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルカノイル、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、基Ｒ９Ｒ１０ＮＣＯ（ＣＨ２）ｐ、Ｒ９’Ｒ１０’ＮＳＯ２（ＣＨ２）ｐまたはＲ９’ＳＯ２ＮＲ１０’（ＣＨ２）ｐ、−ＣＲ９’＝ＮＲ１０’、−ＣＲ９’＝ＮＯＲ１０’、−ＣＲ９’＝Ｃ（ＣＮ）２、−ＣＲ９’＝ＣＨ（ＣＮ）、Ｒ９’Ｒ１０’Ｎ（ＣＨ２）ｑ−およびＲ９’Ｒ１０’Ｎ（ＣＨ２）ｑＯ−から選択され、ここに、
各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｃ１−４アルキルであり、またはＲ９Ｒ１０は、Ｃ３−６アザシクロアルカンまたはＣ３−６（２−、３−または４−オキソ）アザシクロアルカン環の一部を形成していてもよく、
各Ｒ９’およびＲ１０’は、独立して、Ｒ９およびＲ１０および水素から選択され、
各Ｒ９’’およびＲ１０’’は、独立して、Ｒ９’およびＲ１０’およびＣ１−４アルカノイルから選択され、
ｐは、０、１、２、３および４から選択され、
ｑは、２、３および４から選択される。
【００３９】
さらなる具体例において、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５のうち１以上は、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシＣ１−４アルキル、−ＮＲ９’’Ｒ１０’’、ＣＲ９’＝ＮＯＲ１０’、および−ＣＲ９’＝Ｃ（ＣＮ）２から選択され、ここに、
各Ｒ９’およびＲ１０’は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり、
各Ｒ９’’およびＲ１０’’は、独立して、Ｃ１−４アルカノイルから選択される。
【００４０】
別の具体例において、Ｚは、ピリジル、ピリミジニル、１Ｈ−ピロール［２，３−ｂ］ピリジン、ピリダジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリルおよびオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１，４−ベンゾジオキシニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、ベンゾオキサゾリル、インドリル、キノリル、イソキノリニル、１−ベンゾピラニル、２−ベンゾピラニル、ジヒドロ−１−ベンゾピラニル、ジヒドロ−２−ベンゾピラニル、キノキサリニルおよびキナゾリニルからなる群から選択され、各々、上記の如く置換されていてもよい。例えば、Ｚは、ピリド−２−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、キノキサリニル、キノリニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニルから選択されてもよい。かかる基Ｚは、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ４−９ヘテロアリールスルホニルおよびＲ９’’Ｒ１０’’Ｎ−から選択される１以上の基によって置換されていてもよく、ここに、各Ｒ９’’およびＲ１０’’は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルカノイルから選択される。
【００４１】
さらなる具体例において、Ｚは、置換されていてもよいピロロピリジンまたは置換されていてもよい１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピペリジンである。好ましい任意の置換基は、アリールスルホニルおよびヘテロアリールスルホニルであり、最も好ましくは、ヘテロアリールスルホニルである。
【００４２】
本発明の化合物の特定の例は、下記の実施例１〜６３の化合物、およびその塩および溶媒和物を包含する。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物は、１以上の形態において結晶化可能であってもよい。これは、多形として知られる特徴であり、当然のことながら、かかる多形（「多形体」）は式（Ｉ）の範囲内にある。多形は、一般に、温度または圧力またはその両方の変化に応答して生じることができ、また、結晶化過程における変化から生じることもある。多形は、Ｘ線回折パターン、溶解度および融点などの当該分野で既知の種々の物理的特徴によって区別することができる。
【００４４】
本明細書に記載されるある種の化合物は、立体異性形態で存在しうる（すなわち、それらは、１以上の不斉炭素原子を含有しうるか、またはシス−トランス異性を示しうる）。個々の立体異性体（鏡像異性体およびジアステレオ異性体）およびこれらの混合物は、本発明の範囲に包含される。同様に、当然のことながら、式（Ｉ）の化合物が該式において示される以外の互変形態で存在することもあり、これらもまた、本発明の範囲に包含される。
【００４５】
上記のように、式（Ｉ）の化合物の個々の鏡像異性体を調製してもよく、かかる鏡像異性体の好ましい立体化学の表示を与える。好ましい具体例において、光学的に純粋な鏡像異性体が好ましい。「光学的に純粋な鏡像異性体」なる語は、化合物が、化合物の異性体の総重量に基づいて、所望の異性体を約９０重量％以上、好ましくは約９５重量％以上、最も好ましくは約９９重量％以上含有することを意味する。
【００４６】
本発明の化合物は、標準的な化学を包含する種々の方法によって調製されうる。別記しない限り、予め定義された変数は、その予め定義された意味を持ち続ける。例示的な一般的合成法を下記に示し、本発明の特定の化合物を実施例において調製する。
【００４７】
一般式（Ｉ）の化合物は、上記した文献に開示される方法によって、および下記の合成スキームによって一部が示されるような当該分野で既知の有機合成方法によって調製されうる。また、下記のスキームの全てにおいて、必要により、化学の一般原則にしたがって、感受性または反応性基のための保護基を用いることがよく理解されると認識する。保護基は、有機合成の標準的方法にしたがって操作される（Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（１９９１）Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）。これらの基は、当業者に周知の方法を用いて、化合物合成の適当な段階で除去される。工程の選択ならびに反応条件およびその実行順序は、式（Ｉ）の化合物の調製に合致するものとする。当業者は、式（Ｉ）の化合物に立体中心が存在するか否かを認識するであろう。したがって、本発明は、両方の可能な立体異性体を包含し、ラセミ化合物だけでなく、個々の鏡像異性体も同様に包含する。立体化学がある特定の位置で変化しうることが示される場合、立体異性体の混合物を得てもよく、示される場合、該混合物は分離されている。立体異性体は、高速液体クロマトグラフィーまたは他の適当な手段によって分離すればよい。化合物が単一の鏡像異性体であることが望まれる場合、立体特異的合成によって、または最終生産物もしくはいずれかの好都合な中間体の分割によって得ればよい。最終生産物、中間体または出発物質の分割は、当該分野で既知のいずれかの適当な方法によって達成されうる。例えば、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ、Ｓ．Ｈ．ＷｉｌｅｎおよびＬ．Ｎ．ＭａｎｄｅｒによるＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４）を参照のこと。
【００４８】
上記の式（Ｉ）の化合物の調製のための典型的な反応経路を下記のスキームに示す。該スキームは、Ｙが−ＳＯ２Ｍｅであって、ｎが０の場合を説明しているが、ｎおよびＹが上記式（Ｉ）の定義通りである他の場合にも応用可能であることに留意すべきである。同様に、該スキームは、脱離基が塩素である場合を説明しているが、該脱離基は、いずれか他の適当な基であってもよい。スキーム５は、Ｚがアルコキシアルキル基で置換されたフェニルである化合物の製法を説明する。該方法は、また、アルコキシアルキル基を含む本発明の他の分子の調製にも適当である。出発物質および試薬は、当業者に既知であり、および／または当該分野で既知の方法を用いて調製できる。
【００４９】
【化３】
2008532970.tif 000005
スキーム１
【００５０】
【化４】
2008532970.tif 000006
スキーム２
【００５１】
【化５】
2008532970.tif 000007
スキーム３
【００５２】
【化６】
2008532970.tif 000008
スキーム４
【００５３】
【化７】
2008532970.tif 000009
スキーム５
【００５４】
したがって、第２の態様において、本発明は、
（ａ）式（ＩＩ）：
【化８】
2008532970.tif 000010
［式中、Ｌは、ハロゲンまたはトリフラートなどの脱離基であり、Ｙ、Ｒ１、ｎおよびＺは、式（Ｉ）の定義通りである］
で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
Ｈ−Ｘ      （ＩＩＩ）
[式中、Ｘは式（Ｉ）の定義通りであり、Ｈは水素である］
で示される化合物と反応させる工程；または
【００５５】
（ｂ）式（ＩＶ）：
【化９】
2008532970.tif 000011
［式中、ＸおよびＹは式（Ｉ）の定義通りである］
で示される化合物を式（Ｖ）：
【化１０】
2008532970.tif 000012
［式中、Ｒ１、ｎおよびＺは式（Ｉ）の定義通りである］
で示される化合物と反応させる工程、または
【００５６】
（ｃ）式（ＶＩ）：
【化１１】
2008532970.tif 000013
［式中、Ｘ、Ｙ、ｎおよびＲ１は、式（Ｉ）の定義通りである］
で示される化合物と基Ｚ−Ｌ［式中、Ｚは式（Ｉ）の定義通りであり、Ｌは、ハロゲンまたはトリフラートなどの脱離基である］とを塩基性条件下、酢酸パラジウムなどの適当な触媒、および２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１−ビナフチルなどの適当なリガンドを用いて反応させるか、または式（ＶＩ）の化合物を基Ｚ−Ｌと共に、マイクロ波反応器中、溶媒としてジイソプロピルアミンを用いて、または用いないで、１８０℃に加熱することによって反応させる工程を含み、次いで、工程（ａ）、工程（ｂ）または工程（ｃ）の後、
【００５７】
・いずれかの保護基を除去し、および／または
・式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換し、および／または
・塩または溶媒和物を形成する
工程を行ってもよい、式（Ｉ）の化合物の製造法を提供する。
【００５８】
工程（ｃ）は、文献、例えば、Ｊ  Ｐ  Ｗｏｌｆｅ、Ｈ  Ｔｏｍｏｒｉ、Ｊ  Ｐ  Ｓａｄｉｇｈｉ、Ｊ  ＹｉｎおよびＳ  Ｌ  ＢｕｃｈｗａｌｄによるＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２０００），６５，１１５８、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．（２００３），５（１４），２４１３、またはＪ  Ｐ  ＷｏｌｆｅおよびＳ  Ｌ  ＢｕｃｈｗａｌｄによるＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２０００），６５，１１４４において知られている適当な反応条件下で行えばよい。
【００５９】
式（ＩＩ）−（ＶＩ）の化合物は、商業上入手可能であり、または当業者に利用可能な既知の方法にしたがって調製すればよく、または本明細書中に開示する方法にしたがって調製すればよい。
【００６０】
式（Ｖ）の化合物（ピペラジン類）は、どれも商業上入手可能であり、または下記の文献に記載の方法によって調製すればよい。
１．  Ｄ．Ｖ．ＧａｒｄｎｅｒおよびＡ．Ｃ．Ｇｏｕｄｉｅ、Ｇｅｒ．Ｏｆｆｅｎ．（１９７８），ＤＥ  ２７５３８７８（Ｂｅｃｈａｍ  Ｇｒｏｕｐ）
２．  Ｈａｅｋａｎ  Ｖ．  Ｗｉｋｓｔｒｏｅｍ、Ｍａｒｇｕｅｒｉｔｅ  Ｍ．  Ｍｅｎｓｏｎｉｄｅｓ−Ｈａｒｓｅｍａ、Ｔｈｏｍａｓ  Ｉ．  Ｆ．  Ｈ．  Ｃｒｅｍｅｒｓ、Ｅｊｎｅｒ  Ｋ．  Ｍｏｌｔｚｅｎ、およびＪｏｒｎ  Ａｒｎｔ、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２００２，４５，３２８０−３２８５
３．  Ｈａｒｓｈａ  Ｇ．  ＪａｉｓｉｎｇｈａｎｉおよびＢｈｕｓｈａｎ  Ｍ．  Ｋｈａｄｉｌｋａｒ、Ｔｅｔ  Ｌｅｔｔ  １９９７，３８，６８７５−６８７６
４．  Ｃ．  Ｙａｍａｔｏ、Ｔ．  Ｔａｋａｈｉｓｈｉ、Ｔ．  Ｆｕｊｉｔａ、Ｓ．  Ｋｕｒｉｙａｍａ、Ｎ．  Ｈｉｒｏｓｅ、Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ  １９７４，４，７６５−７７７
【００６１】
式（Ｉ）の化合物は、標準的な技術を用いて、式（Ｉ）のさらなる化合物に変換することができる。例えば、例示であって限定するものではないが、可能な変換反応には、塩化アセチルなどの適当なアシル化剤を用いるアシル化、ヨウ化メチルなどの適当なアルキル化剤を用いるアルキル化、およびメタンスルホン酸無水物などのスルホニル化剤を用いるスルホニル化が包含される。
【００６２】
医薬上許容される塩は、慣用的には、適当な酸または酸誘導体との反応によって調製されうる。
【００６３】
本発明の化合物は、ＧｌｙＴ１トランスポーターを阻害する。該化合物は、ＧｌｙＴ２トランスポーターよりもＧｌｙＴ１トランスポーターを選択的に阻害しうる。
【００６４】
かかる化合物は、ある種の神経障害および神経精神障害の治療に適当であろう。本明細書中で使用される場合、「治療」なる語は、確立された症状の緩和および／または治癒ならびに予防を意味する。
【００６５】
本発明の化合物のＧｌｙＴ１トランスポーターに対するアフィニティーは、下記のアッセイによって決定することができる。
【００６６】
グリシン（１型）トランスポーターを発現しているＨＥＫ２９３細胞を５％  ＣＯ２中３７℃にて、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、０．８ｍｇ／ｍＬ  Ｇ４１８および１０％熱不活化ウシ胎仔血清（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）を含有する細胞培地（ＤＭＥＭ／ＮＵＴ  ｍｉｘ  Ｆ１２）中で培養した。Ｔ１７５フラスコ中、７０−８０％集密度になるまで培養した細胞を回収し、アッセイバッファー［ＮａＣｌ（１４０ｍＭ）、ＫＣｌ（５．４ｍＭ）、ＣａＣｌ２（１．８ｍＭ）、ＭｇＳＯ４（０．８ｍＭ）、ＨＥＰＥＳ（２０ｍＭ）、グルコース（５ｍＭ）およびアラニン（５ｍＭ）、ｐＨ７．４］中に１．６ｘ１０６細胞／ｍｌで再懸濁した。等容量のＬｅａｄｓｅｅｋｅｒＴＭ（登録商標）ＳＰＡビーズ（アッセイバッファー中懸濁１２．５ｍｇ／ｍｌ）を該細胞に加え、２５ｍＬの該細胞／ビーズ懸濁液を、１４ｍＬのアッセイバッファーを入れた３８４−ウェル白色ソリッドボトムプレートの各ウェルに移した（２０，０００細胞／ウェル）。化合物をＤＭＳＯ中における１０ｍＭストックとして調製した。該化合物の２倍連続希釈を５ｍＭ最大濃度からＤＭＳＯ中で実施した。各濃度の化合物１ｍＬを、３８４−ウェル平行分注によってアッセイプレートに加えた。基質（１０ｍＬ）を各ウェルに加えた（５ｍＭグリシンを含有するアッセイバッファー中における［３Ｈ］−グリシンの１：４０希釈液）。最終ＤＭＳＯ濃度＝２％。データは、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｖｉｅｗｌｕｘを用いて、５分露光で収集した。ＩＣ５０値は、Ｇｒａｆｉｔを用いて決定した。
【００６７】
下記の別法のアッセイもまた、使用できる。
グリシン（１型）トランスポーターを発現しているＨＥＫ２９３細胞を５％ＣＯ２中３７℃にて、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、０．８ｍｇ／ｍＬ  Ｇ４１８および１０％熱不活化ウシ胎仔血清（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）を含有する細胞培地（ＤＭＥＭ／ＮＵＴ  ｍｉｘ  Ｆ１２）中で培養した。Ｔ１７５フラスコ中、７０−８０％集密度になるまで培養した細胞を回収し、アッセイバッファー［ＮａＣｌ（１４０ｍＭ）、ＫＣｌ（５．４ｍＭ）、ＣａＣｌ２（１．８ｍＭ）、ＭｇＳＯ４（０．８ｍＭ）、ＨＥＰＥＳ（２０ｍＭ）、グルコース（５ｍＭ）およびアラニン（５ｍＭ）、ｐＨ７．４］中に４ｘ１０５細胞／ｍｌで再懸濁した。等容量のＬｅａｄｓｅｅｋｅｒＴＭ（登録商標）ＳＰＡビーズ（アッセイバッファー中懸濁１２．５ｍｇ／ｍｌ）を該細胞懸濁に加えた。化合物をＤＭＳＯ中における１０ｍＭストックとして調製した。該化合物の２．５倍連続希釈を２．５ｍＭ最大濃度からＤＭＳＯ中で実施した。各濃度の化合物１００ｎＬを、ハミングバードディスペンサーを用いてアッセイプレート（３８４−ウェル白色ソリッドボトムプレート）に加えた。次いで、マルチドロップディスペンサーを用いて、５μＬの細胞／ビーズ混合物を化合物の上に加えた。次いで、基質（５μＬ）を各ウェルに加えた（２．５μＭグリシンを含有するアッセイバッファー中におけるＨ３−グリシンの１：１００希釈液）。データは、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｖｉｅｗｌｕｘを用いて、５分露光で収集した。ＩＣ５０値は、Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｂａｓｅを用いて決定した。
【００６８】
化合物が５．０以上のｐＩＣ５０値を有する場合、それらは、ＧｌｙＴ１トランスポーターに対して活性を有するとみなされる。下記の実施例化合物は、５．０以上のＧｌｙＴ１トランスポーターに対するｐＩＣ５０値を有することが分かった。本発明の好ましい化合物は、ＧｌｙＴ１トランスポーターに対するｐＩＣ５０値が６．０以上であることが分かった。
【００６９】
本発明の化合物は、そのまま投与してもよいが、該活性成分は、好ましくは、医薬組成物の形態で提供される。
【００７０】
したがって、本発明のさらなる態様において、上記の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物と、少なくとも１つの医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物が提供される。これらの医薬組成物は、ＧｌｙＴ１阻害剤が必要とされる臨床状態、例えば、統合失調症の治療において使用してもよい。担体は、レシピエントに医薬上許容されなければならず、該組成物中の他の成分と適合性でなければならず、すなわち、該組成物中の他の成分に有害な影響を及ぼさないものでなければならない。担体は、固体であっても、液体であってもよく、好ましくは、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物と共に、単位投与処方として製剤化される。また、所望により、他の生理学上活性な成分を本発明の医薬組成物中に配合してもよい。
【００７１】
本発明の文脈内で、本明細書中で使用される用語は、アメリカ精神病医学会（ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）によって出版された精神障害の診断および統計学的マニュアル（ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）および／または国際疾患分類（ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ）第１０版（ＩＣＤ−１０）において分類される。本明細書中に挙げられた障害の種々のサブタイプは、本発明の一部として意図される。下記に列挙した疾患の後ろの括弧内の数字は、ＤＳＭ−ＩＶにおける分類コードを示す。
【００７２】
特に、式（Ｉ）の化合物は、妄想型（２９５．３０）、解体型（２９５．１０）、緊張型（２９５．２０）、非定型（ｕｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ）（２９５．９０）および残遺型（２９５．６０）サブタイプを包含する統合失調症；統合失調症様障害（２９５．４０）；双極型および抑鬱型サブタイプを包含する統合失調性感情障害（２９５．７０）；恋愛（Ｅｒｏｔｏｍａｎｉｃ）型、誇大（Ｇｒａｄｉｏｓｅ）型、嫉妬（Ｊｅａｌｏｕｓ）型、迫害（Ｐｅｒｓｅｃｕｔｏｒｙ）型、身体（Ｓｏｍａｔｉｃ）型、混合（Ｍｉｘｅｄ）型および不特定（Ｕｎｓｐｅｃｉｆｉｅｄ）型サブタイプを包含する妄想障害（２９７．１）；簡単な精神障害（２９８．８）；共通の精神障害（２９７．３）；妄想を伴うサブタイプおよび幻覚を伴うサブタイプを包含する一般的健康状態に起因する精神障害；妄想を伴う（２９３．８１）および幻覚を伴う（２９３．８２）サブタイプを包含する物質誘導性精神障害；および不特定の精神障害（２９８．９）の治療に有用である。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物は、また、大鬱病エピソード、躁病エピソード、混合エピソードおよび軽躁エピソードを包含する気分障害；大鬱病性障害、気分変調性障害（３００．４）、不特定の抑鬱性障害（３１１）を包含する抑鬱性障害；Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害（軽躁エピソードを伴う再発性大鬱病エピソード）（２９６．８９）、気分循環性障害（３０１．１３）および不特定の双極性障害（２９６．８０）を包含する双極性障害；鬱病性特徴、大鬱病様エピソード、躁病性特徴および混合性特徴を伴うサブタイプを包含する一般的健康状態に起因する気分障害（２９３．８３）を包含する他の気分障害、物質誘導性気分障害（鬱病性特徴、躁病性特徴および混合性特徴を伴うサブタイプを包含する）および不特定の気分障害（２９６．９０）の治療に有用である。
【００７４】
式（Ｉ）の化合物は、また、パニック発作、広場恐怖症、パニック障害、パニック障害の病歴をもたない広場恐怖症（３００．２２）、動物型、自然環境型、血液注入傷害（Ｂｌｏｏｄ−Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ−Ｉｎｊｕｒｙ）型、状況型および他の型のサブタイプを包含する特定恐症（３００．２９）、社会恐怖症（３００．２３）、強迫障害（３００．３）、外傷後ストレス障害（３０９．８１）、急性ストレス障害（３０８．３）、全般性不安障害（３００．０２）、一般的健康状態に起因する不安障害（２９３．８４）、物質誘導性不安障害、および不特定の不安障害（３００．００）を包含する不安障害の治療に有用である。
【００７５】
式（Ｉ）の化合物は、また、物質依存および物質濫用などの物質使用障害；物質中毒、物質離脱、物質誘導性せん妄、物質誘導性持続性認知症、物質誘導性持続性健忘障害、物質誘導性精神障害、物質誘導性気分障害、物質誘導性不安障害、物質誘導性性的機能不全、物質誘導性睡眠障害および幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）などの物質誘導性障害；アルコール依存（３０３．９０）、アルコール濫用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール離脱（２９１．８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘導性持続性認知症、アルコール誘導性持続性健忘障害、アルコール誘導性精神障害、アルコール誘導性気分障害、アルコール誘導性不安障害、アルコール誘導性性的機能不全、アルコール誘導性睡眠障害および不特定のアルコール関連障害（２９１．９）などのアルコール関連障害；アンフェタミン依存（３０４．４０）、アンフェタミン濫用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン離脱（２９２．０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘導性精神障害、アンフェタミン誘導性気分障害、アンフェタミン誘導性不安障害、アンフェタミン誘導性性的機能不全、アンフェタミン誘導性睡眠障害および不特定のアンフェタミン関連障害（２９２．９）などのアンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害；カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン誘導性不安障害、カフェイン誘導性睡眠障害および不特定のカフェイン関連障害（２９２．９）などのカフェイン関連障害；大麻依存（３０４．３０）、大麻濫用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒せん妄、大麻誘導性精神障害、大麻誘導性不安障害および不特定の大麻関連障害（２９２．９）などの大麻関連障害；コカイン依存（３０４．２０）、コカイン濫用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン離脱（２９２．０）、コカイン中毒せん妄、コカイン誘導性精神障害、コカイン誘導性気分障害、コカイン誘導性不安障害、コカイン誘導性性的機能不全、コカイン誘導性睡眠障害および不特定のコカイン関連障害（２９２．９）などのコカイン関連障害；幻覚剤依存（３０４．５０）、幻覚剤濫用（３０５．３０）、幻覚剤中毒（２９２．８９）、幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘導性精神障害、幻覚剤誘導性気分障害、幻覚剤誘導性不安障害および不特定の幻覚剤関連障害（２９２．９）などの幻覚剤関連障害；吸入剤依存（３０４．６０）、吸入剤濫用（３０５．９０）、吸入剤中毒（２９２．８９）、吸入剤中毒せん妄、吸入剤誘導性持続性認知症、吸入剤誘導性精神障害、吸入剤誘導性気分障害、吸入剤誘導性不安障害および不特定吸入剤関連障害（２９２．９）などの吸入剤関連障害；ニコチン依存（３０５．１）、ニコチン離脱（２９２．０）および不特定のニコチン関連障害（２９２．９）などのニコチン関連障害；オピオイド依存（３０４．００）、オピオイド濫用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド離脱（２９２．０）、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘導性精神障害、オピオイド誘導性気分障害、オピオイド誘導性性的機能不全、オピオイド誘導性睡眠障害および不特定のオピオイド関連障害（２９２．９）などのオピオイド関連障害；フェンシクリジン依存（３０４．６０）、フェンシクリジン濫用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘導性精神障害、フェンシクリジン誘導性気分障害、フェンシクリジン誘導性不安障害および不特定のフェンシクリジン関連障害（２９２．９）などのフェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害；鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤依存（３０４．１０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤濫用（３０５．４０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒（２９２．８９）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱（２９２．０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性認知症、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性健忘障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性精神障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性気分障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性不安障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性性的機能不全、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性睡眠障害および不特定の鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害（２９２．９）などの鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害；多物質依存（３０４．８０）などの多物質関連障害；およびアナボリックステロイド、硝酸塩吸入剤および亜酸化窒素などの他の（または未知の）物質関連障害を包含する物質関連障害の治療に有用である。
【００７６】
式（Ｉ）の化合物は、また、睡眠異常（Ｄｙｓｓｏｍｎｉａｓ）などの原発性睡眠障害、例えば、原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）および不特定の睡眠異常（３０７．４７）；睡眠時異常行動などの原発性睡眠障害、例えば、悪夢障害（３０７．４７）、睡眠恐怖障害（３０７．４６）、夢中歩行障害（３０７．４６）および不特定の睡眠時異常行動（３０７．４７）；別の精神障害に関連した睡眠障害、例えば、別の精神障害に関連した不眠症（３０７．４２）および別の精神障害に関連した過眠症（３０７．４４）；一般的健康状態に起因する睡眠障害；および不眠型、過眠型、睡眠時異常行動型および混合型サブタイプを包含する物質誘導性睡眠障害を包含する睡眠障害の治療に有用である。
【００７７】
式（Ｉ）の化合物は、また、摂食障害、例えば、神経性無食欲症（３０７．１）（制限型および過食／瀉下型サブタイプを包含する）；神経性食欲昂進症（３０７．５１）（瀉下型および非瀉下型サブタイプを包含する）；肥満；強迫性摂食障害；および不特定の摂食障害（３０７．５０）の治療に有用である。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物は、また、自閉障害（２９９．００）；混合型の注意欠陥／多動性障害（３１４．０１）、主に不注意型の注意欠陥／多動性障害（３１４．００）、多動−衝動型の注意欠陥／多動性障害（３１４．０１）および不特定の注意欠陥／多動性障害（３１４．９）サブタイプを包含する注意欠陥／多動性障害；多動障害；破壊的行動障害、例えば、幼児期発症型（３２１．８１）、青年期発症型（３１２．８２）および不特定発症型（３１２．８９）サブタイプを包含する行為障害、反抗的行動障害（３１３．８１）および不特定の破壊的行動障害；およびトゥーレット障害（３０７．２３）などのチック障害の治療に有用である。
【００７９】
式（Ｉ）の化合物は、また、妄想性人格障害（３０１．０）、統合失調症的人格障害（３０１．２０）、統合失調症型人格障害（３０１，２２）、非社会性人格障害（３０１．７）、境界性人格障害（３０１，８３）、演技性人格障害（３０１．５０）、自己愛性人格障害（３０１，８１）、回避性人格障害（３０１．８２）、依存性人格障害（３０１．６）、強迫性人格障害（３０１．４）および不特定の人格障害（３０１．９）サブタイプを包含する人格障害の治療に有用である。
【００８０】
式（Ｉ）の化合物は、また、統合失調症、双極性障害、鬱病、認識障害に関連した他の精神障害および精神異常などの他の疾患における認識障害の治療を包含する認識の強化において有用である。本発明の文脈内で、「認識障害」なる語は、例えば、注意、順応、学習障害、記憶を包含する認識機能の障害（すなわち、記憶障害、健忘症、健忘障害、一過性全健忘症症候群および加齢による記憶障害）および言語機能の障害；卒中、アルツハイマー病、ハンチントン病、ピック病、エイズ関連認知症または多重梗塞性認知症、アルコール性認知症、甲状腺機能低下関連認知症、ならびに小脳萎縮症および筋萎縮性側索硬化症などの他の変性障害に関連する認知症などの他の認知症状態の結果としての認識障害；せん妄または鬱のような認識力低下を引き起こし得る他の急性または亜急性状態（偽認知症状態）、外傷、頭部外傷、加齢に関連する認識低下、卒中、神経変性、薬物誘導性状態、神経毒性剤の結果としての認識障害、軽度認識障害、加齢による認識障害、自閉症に関連する認識障害、ダウン症候群、精神病に関連する認識低下、および電気ショック療法後の認識障害；およびパーキンソン病、神経遮断薬誘導性パーキンソンニズムおよび遅発性ジスキネジーなどの運動障害の治療を包含する。
【００８１】
式（Ｉ）の化合物は、また、性的欲求障害、例えば、性的欲求低下障害（３０２．７１）および性的嫌悪障害（３０２．７９）；性的刺激障害、例えば、女性性的刺激障害（３０２．７２）および男性勃起障害（３０２．７２）；オルガスム障害、例えば、女性オルガスム障害（３０２．７３）、男性オルガスム障害（３０２．７４）および早漏（３０２．７５）；性的疼痛障害、例えば、性交疼痛症（３０２．７６）および膣痙（３０６．５１）；不特定の性的機能不全（３０２．７０）；性的倒錯、例えば、露出症（３０２．４）、フェティシズム（３０２．８１）、摩擦症（３０２．８９）、ペドフィリア（３０２．２）、性的マゾヒズム（３０２．８３）、性的サディズム（３０２．８４）、服装倒錯性フェティシズム（３０２．３）、窃視症（３０２．８２）および不特定の性的倒錯（３０２．９）；性的自己同一性障害、例えば、子供の性的自己同一性障害（３０２．６）および青年または成人における性的自己同一性障害（３０２．８５）；および不特定の性的障害（３０２．９）を包含する性的機能不全の治療に有用である。
【００８２】
本発明は、また、統合失調症、気分障害、不安障害、物質関連障害、睡眠障害、摂食障害、自閉性障害、注意欠陥／多動性障害、破壊的行動障害、チック障害、人格障害、他の疾患における認識障害、性的機能不全、パーキンソン病、運動異常障害、鬱、双極性障害、認識障害、肥満、嘔吐、運動障害、強迫障害、健忘症、攻撃、眩暈、認知症および概日リズム障害の治療において有用な上記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００８３】
本発明は、また、精神障害、統合失調症、パーキンソン病、物質濫用、運動異常障害、鬱、双極性障害、不安、認識障害、摂食障害、肥満、性的機能不全、睡眠障害、嘔吐、運動障害、強迫障害、健忘症、攻撃、自閉症、眩暈、認知症、概日リズム障害、および胃運動性障害の治療において有用な上記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００８４】
本発明の別の態様において、有効量の上記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを特徴とする、ＧｌｙＴ１によって媒介される障害に罹患しているか、または罹患し易いヒトを包含する哺乳動物を治療する方法が提供される。
【００８５】
本発明は、また、有効量の上記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物をその必要のある哺乳動物に投与することを特徴とする、統合失調症、気分障害、不安障害、物質関連障害、睡眠障害、摂食障害、自閉性障害、注意欠陥／多動性障害、破壊的行動障害、チック障害、人格障害、他の疾患における認識障害、性的機能不全、パーキンソン病、運動異常障害、鬱、双極性障害、認識障害、肥満、嘔吐、運動障害、強迫障害、健忘症、攻撃、眩暈、認知症および概日リズム障害の治療法を提供する。
【００８６】
本発明は、また、有効量の上記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物をその必要のある哺乳動物に投与することを特徴とする、精神障害、統合失調症、パーキンソン病、物質濫用、運動異常障害、鬱、双極性障害、不安、認識障害、摂食障害、肥満、性的機能不全、睡眠障害、嘔吐、運動障害、強迫障害、健忘症、攻撃、眩暈、自閉症、認知症、概日リズム障害、および胃運動性障害の治療法を提供する。
【００８７】
本発明の別の態様において、ＧｌｙＴ１によって媒介される障害の治療のための医薬の製造における、上記の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。
【００８８】
好ましくは、上記の使用または方法によって治療されるべきＧｌｙＴ１によって媒介される障害は、統合失調症、日症および注意欠陥障害を包含する精神病、特に統合失調症である。
【００８９】
本発明は、また、統合失調症、気分障害、不安障害、物質関連障害、睡眠障害、摂食障害、自閉性障害、注意欠陥／多動性障害、破壊的行動障害、チック障害、人格障害、他の疾患における認識障害、性的機能不全、パーキンソン病、運動異常障害、鬱、双極性障害、認識障害、肥満、嘔吐、運動障害、強迫障害、健忘症、攻撃、眩暈、認知症および概日リズム障害の治療のための医薬の製造における上記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００９０】
本発明は、また、精神障害、統合失調症、パーキンソン病、物質濫用、運動異常障害、鬱、双極性障害、不安、認識障害、摂食障害、肥満、性的機能不全、睡眠障害、嘔吐、運動障害、強迫障害、健忘症、攻撃、自閉症、眩暈、認知症、概日リズム障害、および胃運動性障害の治療のための医薬の製造における上記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００９１】
本明細書中で使用される場合、「有効量」なる語は、例えば研究者または臨床医によって、求められている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を顕現するであろう薬物または医薬物質の量を意味する。
【００９２】
本発明の使用のための化合物は、そのまま投与してもよいが、好ましくは、活性成分を医薬組成物の形態で提供する。
【００９３】
したがって、本発明のさらなる態様において、上記の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１つの医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【００９４】
これらの医薬組成物は、ＧｌｙＴ１阻害剤が必要とされる臨床状態、例えば、統合失調症の治療において使用してもよい。担体は、レシピエントに医薬上許容されなければならず、該組成物中の他の成分と適合性でなければならず、すなわち、該組成物中の他の成分に有害な影響を及ぼさないものでなければならない。担体は、固体であっても、液体であってもよく、好ましくは、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物と共に、単位投与処方として製剤化される。また、所望により、他の生理学上活性な成分を本発明の医薬組成物中に配合してもよい。
【００９５】
有利には、本発明の化合物を１以上の他の治療剤、例えば、種々の抗鬱剤、例えば、５ＨＴ３アンタゴニスト、セロトニンアゴニスト、ＮＫ−１アンタゴニスト、選択的セロトニン再取込阻害剤（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再取込阻害剤（ＳＮＲＩ）、三環式抗鬱剤、ドーパミン作動性抗鬱剤、Ｈ３アンタゴニスト、５ＨＴ１Ａアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｂアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｄアンタゴニスト、Ｄ１アゴニスト、Ｍ１アゴニストおよび／または抗痙攣剤、ならびに不定型抗精神病薬および認識強化剤と共に使用してもよいことは、当業者に明らかであろう。
【００９６】
本発明の化合物と組み合わせて使用してもよい適当な５ＨＴ３アンタゴニストは、例えば、オンダンセトロン（ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ）、グラニセトロン（ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ）、メトクロプラミド（ｍｅｔｏｃｌｏｐｒａｍｉｄｅ）を包含する。
【００９７】
本発明の化合物と組み合わせて使用してもよい適当なセロトニンアゴニストは、スマトリプタン（ｓｕｍａｔｒｉｐｔａｎ）、ラウオルシン（ｒａｕｗｏｌｓｃｉｎｅ）、ヨヒムビン（ｙｏｈｉｍｂｉｎｅ）、メトクロプラミドを包含する。
【００９８】
本発明の化合物と組み合わせて使用してもよい適当なＳＳＲＩは、フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、シタロプラム（ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、フェモキセチン（ｆｅｍｏｘｅｔｉｎｅ）、フルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）、パロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）、インダルピン（ｉｎｄａｌｐｉｎｅ）、セルタリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）、ジメルジン（ｚｉｍｅｌｄｉｎｅ）を包含する。
【００９９】
本発明の化合物と組み合わせて使用してもよい適当なＳＮＲＩは、ベンラファキシン（ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）およびレボキセチン（ｒｅｂｏｘｅｔｉｎｅ）を包含する。
【０１００】
本発明の化合物と組み合わせて使用してもよい適当な三環式抗鬱剤は、イミプラミン（ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、アミトリプチリン（ａｍｉｔｒｉｐｔｉｌｉｎｅ）、クロミプラミン（ｃｈｌｏｍｉｐｒａｍｉｎｅ）およびノルトリプチリン（ｎｏｒｔｒｉｐｔｉｌｉｎｅ）を包含する。
【０１０１】
本発明の化合物と組み合わせて使用してもよい適当なドーパミン作動性抗鬱剤は、ブプロピオン（ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ）およびアミネプチン（ａｍｉｎｅｐｔｉｎｅ）を包含する。
【０１０２】
本発明の化合物と組み合わせて使用してもよい適当な抗痙攣剤は、例えば、ジバルプロエクス（ｄｉｖａｌｐｒｏｅｘ）、カルバマゼピン（ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ）およびジアゼパム（ｄｉａｚｅｐａｍ）を包含する。
【０１０３】
本発明の化合物と組み合わせて使用してもよい適当な不定型抗精神病薬は、例えば、リスペリドン（ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）、オランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）、ジプラシドン（ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ）、アリピプラゾール（ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）およびクロザピン（ｃｌｏｚａｐｉｎｅ）を包含する。
【０１０４】
当然のことながら、該組み合わせまたは組成物の化合物は、同時に（同一の医薬処方において、または異なる医薬処方において）、別々に、または連続的に投与すればよい。
【０１０５】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩および溶媒和物は、また、改善された精神障害の治療を提供するために、他の典型的および非典型的な抗精神病薬との組み合わせが適当である。式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩および溶媒和物の組み合わせ、使用および治療方法に関連する特に有利な点には、個々の成分の通常使用される投与量よりも少ない投与量での同等または改善された効果が挙げられる。精神障害の陽性症状および／または陰性症状および／または認識障害の改善された治療もまた、観察されうる。本発明の組み合わせ、使用および治療方法は、また、ある種の神経弛緩剤での治療に十分に応答しない、または該治療に耐性のある患者の治療において利益を提供しうる。
【０１０６】
本発明の組み合わせ療法は、好ましくは、補助的に投与される。補助的投与なる語によって、成分の各々の別々の医薬組成物または装置の形態における連続した投与または重複した投与が意味される。２以上の治療剤の該治療的投与方針は、一般に、当業者によって、および本明細書中において、補助治療的投与と呼ばれ、また、追加治療投与ともいう。患者が、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および少なくとも１つの神経弛緩剤の別々であるが、連続または重複した治療的投与を受けるいずれかおよび全ての治療方針は、本発明の範囲内にある。本明細書中に記載されるような補助治療的投与の一の具体例において、患者は、典型的には、一定期間、１以上の成分の治療的投与において安定化され、次いで、別の成分の投与を受ける。本発明の範囲内において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を補助的治療として、少なくとも１つの神経弛緩剤の投与を受けている患者に投与することが好ましいが、本発明の範囲は、また、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の投与を受けている患者への少なくとも１つの神経弛緩剤の補助治療的投与も包含する。
【０１０７】
本発明の組み合わせ療法は、また、同時に投与してもよい。同時投与により、両方の成分を含むまたは含有する単一の医薬組成物または装置、あるいは各々が成分の１つを含む別々の組成物または装置の形態において、個々の成分が一緒に、同時に投与される投与方針が意味される。同時組み合わせのための別々の個々の成分のかかる組み合わせは、キット・オブ・パーツ（kit-of-parts）の形態で提供されてもよい。
【０１０８】
したがって、さらなる態様において、本発明は、少なくとも１つの神経弛緩剤の治療的投与を受けている患者への式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の補助治療的投与による精神障害の治療法を提供する。さらなる態様において、本発明は、少なくとも１つの神経弛緩剤の治療的投与を受けている患者における精神障害の治療のための補助治療的投与のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。本発明は、さらに、少なくとも１つの神経弛緩剤の治療的投与を受けている患者における精神障害の治療のための補助治療的投与のために有用な式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０１０９】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の治療的投与を受けている患者への少なくとも１つの神経弛緩剤の補助治療的投与による精神障害の治療法を提供する。さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の治療的投与を受けている患者における精神障害の治療のための補助治療的投与のための医薬の製造における、少なくとも１つの神経弛緩剤の使用を提供する。本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の治療的投与を受けている患者における精神障害の治療のための補助治療的投与のための少なくとも１つの神経弛緩剤を提供する。
【０１１０】
さらなる態様において、本発明は、少なくとも１つの神経弛緩剤と組み合わせた式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の同時治療的投与による精神障害の治療法を提供する。本発明は、さらに、精神障害の治療における同時治療的投与のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および少なくとも１つの神経弛緩剤の組み合わせの使用を提供する。本発明は、さらに、精神障害の治療における少なくとも１つの神経弛緩剤との同時治療的投与のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。本発明は、さらに、精神障害の治療における少なくとも１つの神経弛緩剤との同時治療的投与に有用な式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。本発明は、さらに、精神障害の治療における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物との同時治療的投与のための医薬の製造における、少なくとも１つの神経弛緩剤の使用を提供する。
【０１１１】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物および少なくとも１つの気分安定剤または抗躁剤の同時治療的投与による精神障害の治療法、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および少なくとも１つの気分安定剤または抗躁剤を含む医薬組成物、精神障害の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および少なくとも１つの気分安定剤または抗躁剤を含む医薬組成物の使用、精神障害の治療において有用な式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および少なくとも１つの気分安定剤または抗躁剤を含む医薬組成物を提供する。
【０１１２】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む第一の投与形態、および各々が同時治療的投与のための神経弛緩剤を含む１以上のさらなる投与形態を含む、精神障害の治療において有用なキット・オブ・パーツを提供する。
【０１１３】
本発明の文脈内では、「精神障害」なる語は、上記の障害、例えば、統合失調症、気分障害、不安障害、物質関連障害、睡眠障害、摂食障害、自閉障害、注意欠陥／多動障害、破壊的行動障害、チック障害、人格障害、他の疾患における認識障害、性的機能不全、運動障害、鬱病、双極性障害、認識機能障害および強迫障害ならびに上記した種々の形態の障害の全てを包含し、本発明の一部とされる。
【０１１４】
本発明において有用な神経弛緩剤／抗精神病薬の例は、限定するものではないが、ブチロフェノン類、例えば、ハロペリドール（ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ）、ピモジド（ｐｉｍｏｚｉｄｅ）およびドロペリドール（ｄｒｏｐｅｒｉｄｏｌ）；フェノチアジン類、例えば、クロルプロマジン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、チオリダジン（ｔｈｉｏｒｉｄａｚｉｎｅ）、メソリダジン（ｍｅｓｏｒｉｄａｚｉｎｅ）、トリフルオペラジン（ｔｒｉｆｌｕｏｐｅｒａｚｉｎｅ）、ペルフェナジン（ｐｅｒｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、フルフェナジン（ｆｌｕｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、チフルプロマジン（ｔｈｉｆｌｕｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、プロクロルペラジン（ｐｒｏｃｈｌｏｒｐｅｒａｚｉｎｅ）、およびアセトフェナジン（ａｃｅｔｏｐｈｅｎａｚｉｎｅ）；チオキサンテン類、例えば、チオチキセン（ｔｈｉｏｔｈｉｘｅｎｅ）およびクロルプロチキセン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｔｈｉｘｅｎｅ）；チエノベンゾジアゼピン類；ジベンゾジアゼピン類；ベンゾイソオキサゾール類；ジベンゾチアゼピン類；イミダゾリジノン類；ベンゾイソチアゾリル−ピペラジン類；トリアジン、例えば、ラモトリジン（ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ）；ジベンゾオキサゼピン類、例えば、ロキサピン（ｌｏｘａｐｉｎｅ）；ジヒドロインドロン類、例えば、モリンドン（ｍｏｌｉｎｄｏｎｅ）；アリピプラゾール；および抗精神病活性を有するその誘導体を包含する。
【０１１５】
本発明において有用な好ましい神経弛緩剤の例を表１に示す。
【表１−１】
2008532970.tif 000014
【表１−２】
2008532970.tif 000015
【表１−３】
2008532970.tif 000016
【０１１６】
選択される神経弛緩剤の商品名および供給元の例を下記する。
クロザピン（商品名ＣＬＯＺＡＲＩＬＲ（登録商標）の下で、Ｍｙｌａｎ，ＺｅｎｉｔｈＧｏｌｄｌｉｎｅ，ＵＤＬ，Ｎｏｖａｒｔｉｓから入手可能）；オランザピン（商品名ＺＹＰＲＥＸＲの下で、Ｌｉｌｌｙから入手可能）；ジプラシドン（商品名ＧＥＯＤＯＮＲの下で、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能）；リスペリドン（商品名ＲＩＳＰＥＲＤＡＬＲの下で、Ｊａｎｓｓｅｎから入手可能）；クエチアピン フマル酸塩（商品名ＳＥＲＯＱＵＥＬＲの下で、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａから入手可能）；ハロペリドール（商品名ＨＡＬＤＯＬＲの下で、Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌから入手可能）；クロルプロマジン（商品名ＴＨＯＲＡＺＩＮＥＲの下で、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ  （ＧＳＫ）から入手可能）；フルフェナジン（商品名ＰＲＯＬＩＸＩＮＲの下で、Ａｐｏｔｈｅｃｏｎ，Ｃｏｐｌｅｙ，Ｓｃｈｅｒｉｎｇ，Ｔｅｖａ，ａｎｄ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｐａｓａｄｅｎａから入手可能）；チオチキセン（商品名ＮＡＶＡＮＥＲの下で、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能）；トリフルオペラジン（１０−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−２−（トリフルオロメチル）フェノチアジン二塩酸塩（商品名ＳＴＥＬＡＺＩＮＥＲの下で、Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｅｉｎ  Ｂｅｃｋｍａｎから入手可能）；ペルフェナジン（商品名ＴＲＩＬＡＦＯＮＲの下で、Ｓｃｈｅｒｉｎｇから入手可能）；チオリダジン（商品名ＭＥＬＬＡＲＩＬＲの下で、Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｒｏｘａｎｅ，ＨｉＴｅｃｈ，Ｔｅｖａ，ａｎｄ  Ａｌｐｈａｒｍａから入手可能）；モリンドン（商品名ＭＯＢＡＮＲの下で、Ｅｎｄｏから入手可能）；および、ロキサピン（商品名ＬＯＸＩＴＡＮＥＲの下で、Ｗａｔｓｏｎから入手可能）。さらに、ベンペリドール（ＧｌｉａｎｉｍｏｎＲ）、ペラジン（ＴａｘｉｌａｎＲ）またはメルペロン（ＥｕｎｅｒｐａｎＲ）も使用してもよい。
【０１１７】
他の好ましい神経弛緩剤は、プロマジン（商品名ＳＰＡＲＩＮＥＲで入手可能）、トリフルロプロマジン（商品名ＶＥＳＰＲＩＮＲで入手可能）、クロルプロチキセン（商品名ＴＡＲＡＣＴＡＮＲで入手可能）、ドロペリドール（商品名ＩＮＡＰＳＩＮＥＲで入手可能）、アセトフェナジン（商品名ＴＩＮＤＡＬＲで入手可能）、プロクロルペラジン（商品名ＣＯＭＰＡＺＩＮＥＲで入手可能）、メトトリメプラジン（商品名ＮＯＺＩＮＡＮＲで入手可能）、ピポチアジン（商品名ＰＩＰＯＴＲＩＬＲで入手可能）、ジプラシドン、およびホペリドンを包含する。
【０１１８】
本発明において使用するための特に好ましい神経弛緩剤は、オラザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドンおよびオサネタントである。
【０１１９】
本発明の化合物が有利には、１以上の治療剤、例えば、種々の抗鬱剤、例えば、５ＨＴ３アンタゴニスト、セロトニンアゴニスト、ＮＫ−１アンタゴニスト、選択的セロトニン再取込阻害剤（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再取込阻害剤（ＳＮＲＩ）、三環式抗鬱剤、ドーパミン作動性抗鬱剤、Ｈ３アンタゴニスト、５ＨＴ１Ａアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｂアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｄアンタゴニスト、Ｄ１アゴニスト、Ｍ１アゴニストおよび／または抗痙攣剤、ならびに不定型抗精神病薬および認識強化剤と共に使用されうることは、当業者に明らかであろう。
【０１２０】
本発明の化合物の組み合わせにおいて使用されうる適当な５ＨＴ３アンタゴニストは、例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン、メトクロプラミドを包含する。本発明の化合物と組み合わせて使用されうる適当なセロトニンアゴニストは、スマトリプタン、ラウオルシン、ヨヒンビン、メトクロプラミドを包含する。
【０１２１】
本発明の化合物と組み合わせて使用されうる適当なＳＳＲＩは、フルオキセチン、シタロプラム、フェモキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、インダルピン、セルトラリン、ジメルジンを包含する。
【０１２２】
本発明の化合物と組み合わせて使用されうる適当なＳＮＲＩは、ベンラファキシンおよびレボキセチンを包含する。
【０１２３】
本発明の化合物と組み合わせて使用されうる適当な三環式抗鬱剤は、イミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミンおよびノルトリプチリンを包含する。
【０１２４】
本発明の化合物と組み合わせて使用されうる適当なドーパミン作動性抗鬱剤は、ブプロピオンおよびアミネプチンを包含する。
【０１２５】
本発明の化合物の組み合わせにおいて使用されうる適当な抗痙攣剤は、例えば、ジバルプロエクス、カルバマゼピンおよびジアゼパムを包含する。
【０１２６】
本発明の化合物の組み合わせにおいて使用されうる適当な不定型抗精神病薬は、例えば、リスペリドン、オランザピン、ジプラシドン、アリピプラゾールおよびクロザピンを包含する。
【０１２７】
当然のことながら、該組み合わせまたは組成物の化合物は、同時に（同じ医薬処方または異なる医薬処方において）、別々に、または連続的に投与すればよい。
【０１２８】
本発明のさらなる態様において、治療において有用な上記式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【０１２９】
本発明の別の態様において、ＧｌｙＴ１によって媒介される障害の治療において有用な上記式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【０１３０】
本明細書中で使用される場合、「ＧｌｙＴ１によって媒介される障害」なる語は、ＧｌｙＴ１トランスポーターの活性を改変する医薬の投与によって治療されうる障害をいう。上記したように、ＧｌｙＴ１トランスポーターの作用は、ＮＭＤＡ受容体周辺のグリシンの局所的濃度に影響を及ぼす。ＮＭＤＡ受容体が効率良く機能するためには、ある一定量のグリシンが必要とされるので、その局所的濃度に対するいずれの変化も、ＮＭＤＡ−媒介性神経伝達に影響を及ぼすことができる。上記のように、ＮＭＤＡ−媒介性神経伝達における変化は、ある種の神経精神障害、例えば、認知症、鬱病および精神病、例えば、統合失調症、ならびに学習および記憶障害、例えば、注意欠陥障害および自閉症に関与している。かくして、ＧｌｙＴ１トランスポーターの活性における改変は、かかる障害に影響を及ぼすことが予想される。
【０１３１】
本明細書中に言及されるＧｌｙＴ１によって媒介される障害は、精神病、例えば、統合失調症、認知症および他の形態の認識障害、例えば、注意欠陥障害および器質脳症候群を包含する神経および神経精神障害を包含する。他の神経精神障害は、薬物誘導性（フェンシクリジン、ケタミンおよび他の解離麻酔薬、アンフェタミンおよび他の精神刺激剤およびコカイン）精神病、情動障害に関連する精神病、短期反応精神病、統合失調性精神病、および精神病ＮＯＳ、「統合失調症−スペクトル」の障害、例えば、統合失調症的または統合失調症型人格障害、または精神病に関連する病気（例えば、大鬱病、躁鬱（双極性）障害、アルツハイマー病および外傷後ストレス症候群）、およびＮＭＤＡ受容体−関連障害、例えば、自閉症、鬱病、良性健忘症、幼年期学習障害および閉鎖性頭部外傷を包含する。
【０１３２】
本発明のさらなる態様において、ＧｌｙＴ１によって媒介される障害に罹患しているか、または罹患し易いヒトを包含する哺乳動物を治療する方法であって、有効量の式（Ｉｂ）：
【０１３３】
【化１２】
2008532970.tif 000017
【０１３４】
［式中、
Ｘは、−ＮＲ３Ｒ４であり、ここに、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択されるか、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−結合した３〜７員の単環式複素環または８〜１１員の二環式複素環を形成し、該環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１以上のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく；該Ｃ１−６アルキル基または環は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ハロおよびヒドロキシから選択される１以上の基によって置換されていてもよく；
Ｙは、Ｓ（Ｏ）ｍＲ５または−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７であり、ここに、
ｍは、１または２であり；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−１１アリールおよびＣ４−１０ヘテロアリールから選択され、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−１１アリールまたはＣ４−１０ヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４ハロアルコキシから選択される１または２個の基によって置換されていてもよく；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択され、但し、両方がＣ１−６アルキルであることはなく、該Ｃ１−６アルキルは、ハロ、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４ハロアルコキシから選択される１以上の基によって置換されていてもよく；
ｎは、０、１または２であり、
各Ｒ１は、独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４ハロアルコキシから選択され；
Ｚは、置換されていてもよいフェニル基Ｚ’：
【０１３５】
【化１３】
2008532970.tif 000018
Ｚ’
【０１３６】
（式中、各Ｒ１３は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールスルホニル、Ｃ６−１１アリールスルホニルオキシ、Ｃ６−１１アリールスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ４−９ヘテロアリールスルホニル、Ｃ１−４アルキルアミド、Ｃ１−４アルキルスルホンアミドＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールスルホンアミド、Ｃ６−１１アリールカルボキサミド、Ｃ６−１１アリールスルホンアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールカルボキサミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アロイル、Ｃ６−１１アロイルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アシル、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、基Ｒ９’’Ｒ１０’’Ｎ−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣＯ（ＣＨ２）ｐ、Ｒ９’Ｒ１０’ＮＳＯ２（ＣＨ２）ｐまたはＲ９’ＳＯ２ＮＲ１０’（ＣＨ２）ｐ、−ＣＲ９’＝ＮＲ１０’、−ＣＲ９’＝ＮＯＲ１０’、−ＣＲ９’＝Ｃ（ＣＮ）２、ＣＲ９’＝ＣＨ（ＣＮ）、Ｒ９’Ｒ１０’Ｎ（ＣＨ２）ｑ−およびＲ９’Ｒ１０’Ｎ（ＣＨ２）ｑＯ−から選択され、ここに、
各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｃ１−４アルキルであるか、またはＲ９Ｒ１０がＣ３−６アザシクロアルカンまたはＣ３−６（２−，３−または４−オキソ）アザシクロアルカン環の一部を形成していてもよく、
各Ｒ９’およびＲ１０’は、独立して、Ｒ９およびＲ１０および水素から選択され；
各Ｒ９’’およびＲ１０’’は、独立して、Ｒ９’およびＲ１０’およびＣ１−４アルカノイルから選択され；
ｐは、０、１、２、３および４から選択され；
ｑは、２、３および４から選択され；
【０１３７】
ここに、各Ｒ１４は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールスルホニル、Ｃ６−１１アリールスルホニルオキシ、Ｃ６−１１アリールスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルアミド、Ｃ１−４アルキルスルホンアミドＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールスルホンアミド、Ｃ４−９ヘテロアリールスルホニル、Ｃ６−１１アリールカルボキサミド、Ｃ６−１１アリールスルホンアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールカルボキサミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アロイル、Ｃ６−１１アロイルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アシル、Ｃ６−１１アリール、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、基Ｒ９’’Ｒ１０’’Ｎ−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣＯ（ＣＨ２）ｐ、Ｒ９’Ｒ１０’ＮＳＯ２（ＣＨ２）ｐまたはＲ９’ＳＯ２ＮＲ１０’（ＣＨ２）ｐ、−ＣＲ９’＝ＮＲ１０’、−ＣＲ９’＝ＮＯＲ１０’、−ＣＲ９’＝Ｃ（ＣＮ）２、−ＣＲ９’＝ＣＨ（ＣＮ）、Ｒ９’Ｒ１０’Ｎ（ＣＨ２）ｑ−およびＲ９’Ｒ１０’Ｎ（ＣＨ２）ｑＯ−から選択され、ここに、
各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｃ１−４アルキルであるか、またはＲ９Ｒ１０は、Ｃ３−６アザシクロアルカンまたはＣ３−６（２−、３−または４−オキソ）アザシクロアルカン環の一部を形成していてもよく、
各Ｒ９’およびＲ１０’は、独立して、Ｒ９およびＲ１０および水素から選択され；
各Ｒ９’’およびＲ１０’’は、独立して、Ｒ９’およびＲ１０’およびＣ１−４アルカノイルから選択され；
ｐは、０、１、２、３および４から選択され；
ｑは、２、３および４から選択され；
【０１３８】
ここに、各Ｒ１５は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４ハロアルカノイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールスルホニル、Ｃ６−１１アリールスルホニルオキシ、Ｃ６−１１アリールスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ４−９ヘテロアリールスルホニル、Ｃ１−４アルキルアミド、Ｃ１−４アルキルスルホンアミドＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールスルホンアミド、Ｃ６−１１アリールカルボキサミド、Ｃ６−１１アリールスルホンアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールカルボキサミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アロイル、Ｃ６−１１アロイルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アシル、Ｃ６−１１アリール、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、基Ｒ９’’Ｒ１０’’Ｎ−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣＯ（ＣＨ２）ｐ、Ｒ９’Ｒ１０’ＮＳＯ２（ＣＨ２）ｐまたはＲ９’ＳＯ２ＮＲ１０’（ＣＨ２）ｐ、−ＣＲ９’＝ＮＲ１０’、ＣＲ９’＝ＮＯＲ１０’、−ＣＲ９’＝Ｃ（ＣＮ）２、−ＣＲ９’＝ＣＨ（ＣＮ）、Ｒ９’Ｒ１０’Ｎ（ＣＨ２）ｑ−およびＲ９’Ｒ１０’Ｎ（ＣＨ２）ｑＯ−から選択され、ここに、
各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｃ１−４アルキルであるか、またはＲ９Ｒ１０は、Ｃ３−６アザシクロアルカンまたはＣ３−６（２−、３−または４−オキソ）アザシクロアルカン環の一部を形成していてもよく、
各Ｒ９’およびＲ１０’は、独立して、Ｒ９およびＲ１０および水素から選択され；
各Ｒ９’’およびＲ１０’’は、独立して、Ｒ９’およびＲ１０’およびＣ１−４アルカノイルから選択され；
ｐは、０、１、２、３および４から選択され；
ｑは、２、３および４から選択される）であるか、
【０１３９】
またはＺは、単環式または二環式ヘテロアリール基から選択され、該単環式ヘテロアリール基または該二環式ヘテロアリール基は、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ２−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４ハロアルカノイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールスルホニル、Ｃ６−１１アリールスルホニルオキシ、Ｃ６−１１アリールスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ４−９ヘテロアリールスルホニル、Ｃ１−４アルキルアミド、Ｃ１−４アルキルスルホンアミドＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールスルホンアミド、Ｃ６−１１アリールカルボキサミド、Ｃ６−１１アリールスルホンアミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールカルボキサミドＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アロイル、Ｃ６−１１アロイルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アシル、Ｃ６−１１アリール、Ｃ６−１１アリールＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、基Ｒ９’’Ｒ１０’’Ｎ−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣＯ（ＣＨ２）ｐ、Ｒ９’Ｒ１０’ＮＳＯ２（ＣＨ２）ｐまたはＲ９’ＳＯ２ＮＲ１０’（ＣＨ２）ｐ、−ＣＲ９’＝ＮＲ１０’、−ＣＲ９’＝ＮＯＲ１０’、−ＣＲ９’＝Ｃ（ＣＮ）２、ＣＲ９’＝ＣＨ（ＣＮ）、Ｒ９’Ｒ１０’Ｎ（ＣＨ２）ｑ−およびＲ９’Ｒ１０’Ｎ（ＣＨ２）ｑＯ−から選択される１以上の基によって置換されていてもよく、ここに、
【０１４０】
各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｃ１−４アルキルであるか、またはＲ９Ｒ１０は、Ｃ３−６アザシクロアルカンまたはＣ３−６（２−、３−または４−オキソ）アザシクロアルカン環の一部を形成していてもよく、
各Ｒ９’およびＲ１０’は、独立して、Ｒ９およびＲ１０および水素から選択され；
各Ｒ９’’およびＲ１０’’は、独立して、Ｒ９’およびＲ１０’およびＣ１−４アルカノイルから選択され；
ｐは、０、１、２、３および４から選択され；
ｑは、２、３および４から選択される］
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を投与することを特徴とする方法が提供される。
【０１４１】
本発明のさらなる態様において、上記式（Ｉｂ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【０１４２】
上記式（Ｉ）の全ての特徴および選択は、必要な変更を加えて、式（Ｉｂ）に応用する。
【０１４３】
本発明の別の態様において、ＧｌｙＴ１によって媒介される障害の治療のための医薬の製造における上記式（Ｉｂ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。
【０１４４】
好ましくは、上記の使用または方法によって治療されるべきＧｌｙＴ１によって媒介される障害は、統合失調症、認知症および注意欠陥障害を包含する精神病、特に統合失調症である。
【０１４５】
本明細書中で使用される場合、「有効量」なる語は、例えば研究者または臨床医によって、求められている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を顕現する薬物または医薬物質の量を意味する。
【０１４６】
可能な処方は、経口、舌下、バッカル、非経口（例えば、皮下、筋内または静脈内）、直腸、局所および鼻腔内投与のために適当な処方、および吸入または吹き込みによる投与（口または鼻のいずれかを介する）に適当な形態のものを包含する。特定の患者にとって最も適当な手段は、治療されている病態の性質および重篤度ならびに活性化合物の性質に依存するが、可能ならば、経口投与が好ましい。
【０１４７】
経口投与に適当な処方は、各々が所定量の活性化合物を含有している分離した単位、例えば、錠剤、カプセル、カシェまたはロゼンジとして、粉末または顆粒として、水性または非水性液体中における溶液または懸濁液として、あるいは水中油型または油中水型エマルジョンとして提供されうる。
【０１４８】
舌下またはバッカル投与に適当な処方は、活性化合物、および典型的には、風味付けした基剤、例えば、砂糖およびアラビアゴムまたはトラガカントゴムを含むロゼンジ、および不活性基剤、例えば、ゼラチンおよびグリセリンまたはシュークロースおよびアラビアゴム中に活性化合物を含むトローチを包含する。
【０１４９】
非経口投与に適当な処方は、典型的には、所定濃度の活性化合物を含有する滅菌水性溶液を含み、該溶液は、好ましくは、意図されるレシピエントの血液と等張である。かかる溶液は、好ましくは静脈内投与されるが、皮下または筋内注射によって投与されてもよい。
【０１５０】
直腸投与に適当な処方は、好ましくは、活性成分および座剤基剤を形成する１以上の固形担体、例えば、ココアバターを含む単位投与量の座剤として提供される。
【０１５１】
局所または鼻腔内塗布に適当な処方は、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、エーロゾルおよび油を包含する。かかる処方に適当な担体は、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、およびその組み合わせを包含する。
【０１５２】
本発明の処方は、いずれかの適当な方法によって、典型的には、活性化合物を液体または微粉固形担体あるいはその両方と、必要な割合で一様によく混合し、次いで、必要に応じ、得られた混合物を所望の形状に成形することによって調製されうる。
【０１５３】
例えば、錠剤は、活性成分の粉末または顆粒および１以上の任意の成分、例えば、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤または表面活性分散剤を含むよく混ざった混合物を圧縮することによって、または粉末状の活性成分および不活性液体希釈剤のよく混ざった混合物を成形することによって調製されうる。
【０１５４】
非経口投与のための水性溶液は、典型的には、活性化合物を十分な水に溶解して、所望の濃度を得、次いで、得られた溶液を滅菌および等張にすることによって調製される。
【０１５５】
当然のことながら、正確な投与量は、患者の年齢および状態ならびに投与頻度および経路に依存し、担当医師の最終的な裁量による。該化合物は、単回投与または分割投与量で投与されてもよく、１以上の回数、例えば、１日に１〜４回投与されてもよい。
【０１５６】
統合失調症を包含するＧｌｙＴ１阻害剤によって媒介される神経および精神神経障害の治療のためのヒト（体重約７０ｋｇ）に対する経口、舌下、非経口、バッカル、直腸、鼻腔内または局所投与の場合、本発明にしたがって使用するための活性成分の提案される投与量は、単位投与量当たり活性成分が約１〜約１０００ｍｇ、好ましくは約５〜約５００ｍｇ、より好ましくは約１０〜約１００ｍｇであり、例えば、１日に１〜４回投与することができる。
【０１５７】
本発明は、さらに、下記の非限定的な実施例によって説明される。
【実施例】
【０１５８】
記載例１
２−クロロ−５−（メチルチオ）安息香酸メチル
【化１４】
2008532970.tif 000019
２−クロロ−５−（メチルチオ）安息香酸（１５．０１ｇ，０．０７ｍｏｌ）の乾燥メタノール（１８０ｍｌ）中反応混合物に室温で濃硫酸（１８ｍｌ）を加えた。該混合物を８０℃に加熱し、該温度で１５時間攪拌した。次いで、冷却した混合物を真空下で濃縮して、焦げ茶色の油を得た。ジクロロメタン中における５％石油エーテル（４０−６０℃）を用いるフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）による精製により、純粋な標題化合物を黄色油として得た（９ｇ，５６％）。
dH (400MHz, CDCl3) 7.68 (1H, d, ArH), 7.36 (1H, d, ArH), 7.29 (1H, dd, ArH), 3.94 (3H, s, OMe), 2.51 (3H, s, SMe).
【０１５９】
記載例２
２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸メチルエステル
【化１５】
2008532970.tif 000020
２−クロロ−５−メチルスルファニル−安息香酸メチルエステル（５．２ｇ，０．０２ｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍｌ）中反応混合物に３−クロロペルオキシ安息香酸（５０−５５％，２４．７ｇ，３当量）を、氷浴を用いて２５℃に維持しながら徐々に加えた。次いで、得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。不溶性白色沈殿をろ過し、ケークをジクロロメタンで洗浄した。次いで、全てのオキシダントが除去されるまで、ろ液を水性亜硫酸ナトリウムで洗浄した。有機層をさらに飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して、所望の化合物をクリーム色固体として得た（４．７ｇ，７９％）。
dH (400MHz, CDCl3) 7.77 (1H, d, ArH), 7.46 (1H, d, ArH), 7.36 (1H, dd, ArH), 3.92 (3H, s, OMe) および 2.50 (3H, s, SMe)
【０１６０】
記載例３
２−クロロ−５−（メチルスルホニル）安息香酸
【化１６】
2008532970.tif 000021
該エステル（２．２ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍｌ）および水性水酸化ナトリウム（１０ｍｌ，２Ｍ）の反応混合物を７０℃に１８時間加熱した。次いで、冷却した反応混合物を水および酢酸エチルで希釈した。水層を水性塩酸（１Ｍ）でｐＨ１に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。トリチュレーションによる精製により、純粋な標題化合物を得た。
【０１６１】
記載例４
５−（メチルスルホニル）−２−（１−ピペリジニル）安息香酸メチル
【化１７】
2008532970.tif 000022
塩化アリール（０．９３ｍｍｏｌ，１当量）およびピペリジン（２．３２ｍｍｏｌ，２．５当量）の乾燥ジメチルスルホキシド（４ｍｌ）中反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。次いで、冷却した混合物を水とジクロロメタンの間に分配した。水層をジクロロメタンで２回逆抽出した。次いで、合わせた有機層を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネウムで乾燥させた。ろ過、次いで、真空下での溶媒蒸発により、粗生成物を得た。３０−７５％酢酸エチル／ペンタンの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）による精製により、純粋な標題化合物を得た（７３％）。
dH (400MHz, CDCl3) 8.20 (1H, d, ArH), 7.82 (1H, d, ArH), 7.06 (1H, dd, ArH), 3.92 (3H, s, OMe), 3.18 (4H, m, NCH2), 3.04 (3H, s, SMe), 1.6-1.8 (6H).
【０１６２】
記載例５
５−（メチルスルホニル）−２−（４−モルホリニル）安息香酸メチル
【化１８】
2008532970.tif 000023
塩化アリール（０．９３ｍｍｏｌ，１当量）およびモルホリン（２．３２ｍｍｏｌ，２．５当量）の乾燥ジメチルスルホキシド（４ｍｌ）中反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。次いで、冷却した混合物を水とジクロロメタンの間に分配した。水層をジクロロメタンで２回逆抽出した。次いで、合わせた有機層を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ過、次いで、真空下での溶媒蒸発により、粗生成物を得た。３０−７５％酢酸エチル／ペンタンの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）による精製により、純粋な標題化合物を白色固体として得た（７５％）。
ＬＣ／ＭＳ  （ＥＳ＋）  実測値  ３００（Ｍ＋１）
【０１６３】
記載例６
５−メタンスルホニル−２−ピペリジン−１−イル−安息香酸
【化１９】
2008532970.tif 000024
記載例３に記載される手法によって該エステルを加水分解することにより、標題化合物をオフホワイト色固体として得た（７２％）。
dH (400MHz, CDCl3) 8.87 (1H, d, ArH), 8.17 (1H, dd, ArH), 7.61 (1H, d, ArH), 3.11 (3H, s, SMe), 3.05 (4H, broad t, NCH2),  1.91 (4H, m), 1.72 (2H, broad res.).
【０１６４】
記載例７
５−（メチルスルホニル）−２−（４−モルホリニル）安息香酸
【化２０】
2008532970.tif 000025
記載例３に記載される手法によって該エステルを加水分解することにより、標題化合物をオフホワイト色固体として得た（７５％）。
dH (400MHz, CDCl3) 15.80 (1H, broad res.), 8.88 (1H, d, ArH), 8.21 (1H, dd, ArH), 7.63 (1H, d, ArH), 4.00 (4H, t), 3.11 (7H, s + m) 
【０１６５】
記載例８
５−メタンスルホニル−２−プロピルアミノ−安息香酸メチルエステル
【化２１】
2008532970.tif 000026
記載例５の手法の後、２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸メチルエステルおよびｎ−プロピルアミンの反応により、標題化合物を得た。
dH (400MHz, CDCl3) 8.50 (1H, d, ArH), 8.40 (1H, br s, NH), 7.83 (1H, dd, ArH), 6.75 (1H, d, ArH), 3.90 (3H, OMe), 3.23 (2H, t), 3.05 (3H, s, SO2Me), 1.78 (2H, septet) および 1.05 (3H, t)
ＬＣ／ＭＳ  （重炭酸アンモニウム  ＥＳＩ）  実測値  ２７０（Ｍ−１，  ＴＲ  １．３０  ｍｉｎ）
【０１６６】
記載例９
２−（４，４−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−５−メタンスルホニル−安息香酸メチルエステル
【化２２】
2008532970.tif 000027
記載例５の手法の後、２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸メチルエステルおよび４，４−ジメチルピペリジンの反応により、標題化合物を得た。
dH (400MHz, CDCl3) 8.25 (1H, d, ArH), 7.85 (1H, dd, ArH), 7.02 (1H, d, ArH), 3.90 (3H, OMe), 3.17 (4H, m), 3.05 (3H, s, SO2Me), 1.50 (4H, m) および 1.00 (6H, s, 2 x Me).
ＬＣ／ＭＳ  （ギ酸  ＡＰＣＩ）  実測値  ３２６（Ｍ＋１，  ＴＲ  １．９６  ｍｉｎ）
【０１６７】
記載例１０
５−メタンスルホニル−２−（１，３，３−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル）−安息香酸メチルエステル
【化２３】
2008532970.tif 000028
標題化合物は、２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸メチルエステルおよび１，３，３−トリメチル−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタンから記載例５に記載の手法によって調製された。
【０１６８】
記載例１１
５−メタンスルホニル−２−（メチル−プロピル−アミノ）−安息香酸メチルエステル
【化２４】
2008532970.tif 000029
標題化合物は、２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸メチルエステルおよびメチル（プロピル）アミンから記載例５に記載の手法によって調製された。
dH (400MHz, CDCl3) 8.15 (1H, d, ArH), 7.78 (1H, dd, ArH), 6.96 (1H, d, ArH), 3.90 (3H, OMe), 3.23 (2H, t), 3.05 (3H, s, SO2Me), 2.92 (3H, s, NMe), 1.68 (2H, septet) および 0.95 (3H, t)
ＬＣ／ＭＳ  （重炭酸アンモニウム  ＥＳＩ）  実測値  ２８６（Ｍ＋１，  ＴＲ  １．８８  ｍｉｎ）
【０１６９】
記載例１２
５−メタンスルホニル−２−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル
【化２５】
2008532970.tif 000030
標題化合物は、２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸メチルエステルおよび２−メチルピペリジンから記載例５に記載の手法によって調製された。
dH (400MHz, CDCl3) 8.18 (1H, br s, ArH), 7.85 (1H, d, ArH), 7.07 (1H, d, ArH), 3.90 (3H, OMe), 3.76 (1H, m), 3.45 (3H, m), 3.25 (1H, m) 3.05 (3H, s, SO2Me), 1.87 (1H, m), 1.65 (3H, m) および 1.10 (3H, d)
ＬＣ／ＭＳ  （ギ酸  ＡＰＣＩ）  実測値  ３１２（Ｍ＋１，  ＴＲ  １．５２  ｍｉｎ）
【０１７０】
記載例１３
５−メタンスルホニル−２−プロピルアミノ−安息香酸
【化２６】
2008532970.tif 000031
記載例３の手法による該メチルエステルの加水分解により、標題化合物を得た。
dH (400MHz, CDCl3) 8.55 (1H, d, ArH), 8.29 (1H, br s, NH), 7.83 (1H, dd, ArH), 6.75 (1H, d, ArH), 3.23 (2H, t), 3.05 (3H, s, SO2Me), 1.73 (2H, septet) および 1.00 (3H, t)
ＬＣ／ＭＳ  （ギ酸  ＡＰＣＩ）  実測値  ２５８  （Ｍ＋１，  ＴＲ  １．３９  ｍｉｎ）
【０１７１】
記載例１４
２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−５−メタンスルホニル−安息香酸
【化２７】
2008532970.tif 000032
記載例３の手法による該メチルエステルの加水分解により、標題化合物を薄ピンク色固体として単離した。
dH (400MHz, CDCl3) 8.83 (1H, d, ArH), 8.20 (1H, dd, ArH), 7.60 (1H, d, ArH), 3.90 (2H, m), 3.12 (3H, s, SO2Me), 2.97 (2H, d), 2.78 (2H, m)および 1.30 (6H, d, 2 x Me).
ＬＣ／ＭＳ  （ギ酸  ＡＰＣＩ）  実測値  ３１４（Ｍ＋１，  ＴＲ  ０．９２  ｍｉｎ）
【０１７２】
記載例１５
２−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−５−メタンスルホニル−安息香酸
【化２８】
2008532970.tif 000033
記載例３の手法による該メチルエステルの加水分解により、標題化合物をオフホワイト色固体として単離した。
dH (400MHz, CDCl3) 8.85 (1H, d, ArH), 8.18 (1H, dd, ArH), 7.60 (1H, d, ArH), 3.12 (3H, s, SO2Me), 3.05 (2H, d), 2.45 (2H, t), 3.00 (3H, m), 1.12 (1H, m), 1.00 (6H, d, 2 ｘ Me) および 0.85 (1H, m).
ＬＣ／ＭＳ  （ギ酸  ＡＰＣＩ）  実測値  ３１２（Ｍ＋１，  ＴＲ  １．０４  ｍｉｎ）
【０１７３】
記載例１６
２−（４，４−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−５−メタンスルホニル−安息香酸
【化２９】
2008532970.tif 000034
記載例３の手法による該メチルエステルの加水分解により、標題化合物を得た。
dH (400MHz, CDCl3) 8.87 (1H, d, ArH), 8.18 (1H, dd, ArH), 7.65 (1H, d, ArH), 3.10 (3H, s, SO2Me), 3.10-2.95 (4H, m), 1.80-1.75 (4H, m), 1.12 (6H, s, 2 x Me).
ＬＣ／ＭＳ  （ギ酸  ＡＰＣＩ）  実測値  ３１２  （Ｍ＋１，  ＴＲ  ０．８９  ｍｉｎ）．
【０１７４】
記載例１７
５−メタンスルホニル−２−（１，３，３−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル）−安息香酸
【化３０】
2008532970.tif 000035
記載例３の手法による該メチルエステルの加水分解により、標題化合物を得た。
dH (400MHz, CDCl3) 8.20 (1H, s, ArH), 7.76 (1H, d, ArH), 6.85 (1H, d, ArH), 4.27 (1H, m), 3.36 (1H, d), 3.05 (3H, s, SO2Me), 2.95 (1H, d), 2.15 (1H, d), 1.92 (1H, m), 1.50 (5H, m), 1.15 (3H, s), 0.91 (3H, s) および 0.75 (3H, s).
ＬＣ／ＭＳ  （ギ酸  ＡＰＣＩ）  実測値  ３５２（Ｍ＋１，  ＴＲ  １．７８  ｍｉｎ）
【０１７５】
記載例１８
５−メタンスルホニル−２−（メチル−プロピル−アミノ）−安息香酸
【化３１】
2008532970.tif 000036
記載例３の手法による該メチルエステルの加水分解により、標題化合物を得た。
dH (400MHz, CDCl3) 8.88 (1H, d, ArH), 8.20 (1H, dd, ArH), 7.63 (1H, d, ArH), 3.10 (3H, s, SO2Me), 3.00 (2H, t), 2.82 (3H, s, NMe), 1.55 (2H, septet) および 0.95 (3H, t).
ＬＣ／ＭＳ  （ギ酸  ＡＰＣＩ）  実測値  ２７２  （Ｍ＋１，  ＴＲ  ０．５６  ｍｉｎ）
【０１７６】
記載例１９
１−［３−フルオロ−４−（１−ピペラジニル）フェニル］エタノン
【化３２】
2008532970.tif 000037
３’，４’−ジフルオロアセトフェノン（１４．３ｇ，０．０９２ｍｏｌ）のアセトニトリル（１５０ｍｌ）中溶液をピペラジン（２７．６ｇ，０．３２ｍｏｌ）で処理し、１８時間熱還流した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃと水の間に分配した。有機物をさらに水（ｘ２）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発させて標題化合物を得た（１７．６ｇ，８６％）。
ＬＣ／ＭＳ  実測値  ２２３（ＥＳＩ）  （Ｍ＋１）
【０１７７】
記載例２０
２−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル）−５−（メチルスルホニル）安息香酸メチル
【化３３】
2008532970.tif 000038
２−クロロ−５−（メチルスルホニル）安息香酸メチル（１．５７ｇ）、ＤＩＰＥＡ（１ｍｌ）、炭酸カリウム（２００ｍｇ）および４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（１．０ｇ）のＤＭＳＯ（５ｍｌ）中混合物を８０℃で２日間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルと希塩酸溶液の間に分配した。有機溶液を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。Ｎ−ペンタン中における１０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶出することにより、標題化合物を白色固体として得た（２２％収率）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  実測値  ３３４（Ｍ＋１）．
【０１７８】
記載例２１
２−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル）−５−（メチルスルホニル）安息香酸
【化３４】
2008532970.tif 000039
標題化合物は、２−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル）−５−（メチルスルホニル）安息香酸メチルから、記載例３に記載の手法にしたがって調製された。
【０１７９】
記載例２３
２−クロロ−５−（クロロスルホニル）安息香酸
【化３５】
2008532970.tif 000040
クロロスルホン酸（１０ｍｌ）を０℃で攪拌し、その間、ｏ−クロロ安息香酸（４．６９ｇ）を５分かけて徐々に加えた。周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物を攪拌した氷に滴下し、得られた白色固体をろ過によって収集した。乾燥させて、所望の化合物を得た（６．１ｇ，７９％）。
【０１８０】
記載例２４
２−クロロ−５−（ジオキシドスルファニル）安息香酸
【化３６】
2008532970.tif 000041
２−クロロ−５−（クロロスルホニル）安息香酸（３．０ｇ）を亜硫酸ナトリウム（３．２４ｇ）の水（６ｍｌ）中攪拌懸濁液に徐々に加えた。次いで、５０％水酸化ナトリウム溶液の添加によってｐＨ９に調整し、室温で１８時間攪拌した。該溶液を、５Ｍ  ＨＣｌの添加によってｐＨ１に酸性化し、１０分後、懸濁液を氷中で冷却し、ろ過によって固体を収集した。所望の生成物が白色固体として得られた（２．４３ｇ，９４％）。
【０１８１】
記載例２５
２−クロロ−５−（エチルスルホニル）安息香酸エチル
【化３７】
2008532970.tif 000042
ＤＭＦ（３ｍｌ）中における２−クロロ−５−（ジオキシドスルファニル）安息香酸（１．０ｇ）を炭酸カリウム（１．８６ｇ）およびヨードエタン（１．１ｍｌ）で処理し、１８時間攪拌した。反応混合物を次いで、酢酸エチルで希釈し、水で６回洗浄し、乾燥させ、蒸発させて粗生成物を得た。ペンタン中における５−５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、ジエチル誘導体を無色油として得た（１．０ｇ，８０％）。
ＬＣ／ＭＳ  実測値  ２４９（ＥＳＩ）  （ＭＨ−２８）
【０１８２】
記載例２６
５−（エチルスルホニル）−２−（１−ピペリジニル）安息香酸エチル
【化３８】
2008532970.tif 000043
２−クロロ−５−（エチルスルホニル）安息香酸エチル（１．０ｇ）およびピペリジン（７０５μｌ）のＤＭＳＯ（３ｍｌ）中混合物を８０℃に１８時間加熱した。冷却した溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および水（５回）で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、所望の生成物を黄色油として得た（１．１８ｇ，１００％）。
ＬＣ／ＭＳ  実測値  ３２６（ＥＳＩ）  （Ｍ＋１）．
【０１８３】
記載例２７
５−（エチルスルホニル）−２−（１−ピペリジニル）安息香酸
【化３９】
2008532970.tif 000044
２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（５．４ｍｌ）を含有するエタノール（１０ｍｌ）中におけるエチルエステル（１．１８ｇ）の溶液を７０℃に１８時間加熱した。揮発性成分を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルで洗浄した。水層を２Ｍ  ＨＣｌの添加によって酸性化し、酢酸エチル（３ｘ）で抽出し、乾燥させ、蒸発させて、所望の生成物を白色固体として得た（８０６ｍｇ，７５％）。
【０１８４】
記載例２８
５−［（１−メチルエチル）スルホニル］−２−（１−ピペリジニル）安息香酸
【化４０】
2008532970.tif 000045
５−（エチルスルホニル）−２−（１−ピペリジニル）安息香酸（記載例２７）を得たのと類似の方法によって、標題化合物を調製した。所望の化合物を白色固体として得た（０．２８ｇ，７０％）。
【０１８５】
記載例２９
２−クロロ−５−（メチルスルフィニル）安息香酸メチル
【化４１】
2008532970.tif 000046
０℃にて、２−クロロ−５−（メチルチオ）安息香酸メチル（０．４０ｇ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中溶液を７５％ｍ−クロロ過安息香酸（４２０ｍｇ）で処理した。周囲温度で４時間攪拌した。反応混合物を１０％炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、粗スルホキシドを黄色固体として得た（４０６ｍｇ，９６％）。
ＬＣ／ＭＳ  実測値  ２３３（ＥＳＩ）  （Ｍ＋１）
【０１８６】
記載例３０
５−（メチルスルフィニル）−２−（１−ピペリジニル）安息香酸メチル
【化４２】
2008532970.tif 000047
ピペリジン（０．５ｍｌ）を含有するＤＭＳＯ（１ｍｌ）中における２−クロロ−５−（メチルスルフィニル）安息香酸メチル（２００ｍｇ）の溶液を８０℃で４８時間加熱した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル中に溶解した。飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、蒸発させて粗生成物を得、それをシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。ペンタン中における５０−９０％酢酸エチルで溶出することにより、所望の生成物をゴムとして得た（２７ｍｇ，１１％）。
ＬＣ／ＭＳ  実測値  ２８２（ＥＳＩ）  （Ｍ＋１）
【０１８７】
記載例３１
５−（メチルスルフィニル）−２−（１−ピペリジニル）安息香酸
【化４３】
2008532970.tif 000048
５−（メチルスルフィニル）−２−（１−ピペリジニル）安息香酸メチル（２７ｍｇ）のメタノール（２００μｌ）中溶液を１当量の２Ｍ水酸化ナトリウム溶液で処理し、７０℃で１８時間加熱した。冷却時、過剰なエーテル中の１Ｍ  ＨＣｌを加え、混合物を蒸発させて粗生成物を固体として得た。これをさらに精製することなく用いた。
ＬＣ／ＭＳ  実測値  ２９０（ＥＳＩ）  （Ｍ＋Ｎａ）
【０１８８】
記載例３２
４−（４−アセチル−３，５−ジクロロフェニル）−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化４４】
2008532970.tif 000049
ＴＨＦ（２９ｍｌ）中における１．４Ｍ臭化メチルマグネシウムの溶液をアルゴン下、５０℃で攪拌し、塩化２，４，６−トリクロロベンゾイル（２．００ｇ）の乾燥トルエン（２ｍｌ）中溶液を１５分かけて加えた。さらに３０分間攪拌を続け、冷却し（０℃）、次いで、反応混合物を氷で処理し、エーテルおよび２Ｍ塩酸で希釈した。有機層を乾燥させ、蒸発させて、２，４，６−トリクロロアセトフェノンを油として得た（１．７８ｇ）。該物質（１．０ｇ）、Ｎ−Ｂｏｃピペラジン（０．８３ｇ）、炭酸セシウム（２．１８ｇ）、酢酸パラジウム（１０１ｍｇ）およびＢＩＮＡＰ（４１８ｍｇ）を１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）中、１００℃にてアルゴン下で２４時間加熱した。冷却後、沈殿をろ過によって除去し、ろ液を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルと水の間に分配し、水層をさらなる酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させた。０−５０％酢酸エチル／ペンタンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、所望の生成物を黄色ゴムとして得た（８１ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  （ＥＳＩ）  実測値  ２７３（ＭＨ−１００）．
【０１８９】
記載例３３
１−［２，６−ジクロロ−４−（１−ピペラジニル）フェニル］エタノン
【化４５】
2008532970.tif 000050
４−（４−アセチル−３，５−ジクロロフェニル）−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（８１ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（０．９ｍｌ）および水（０．１ｍｌ）で処理し、１時間攪拌した。揮発性成分を減圧下で除去して所望の生成物を茶色ゴムとして得た。
【０１９０】
記載例３４
１−［４−（１−ピペラジニル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン
【化４６】
2008532970.tif 000051
１−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン（４．８３ｇ，０．０２３ｍｏｌ）のアセトニトリル（１５０ｍｌ）中溶液をピペラジン（７．１ｇ，０．０８２ｍｏｌ）で処理し、混合物をアルゴン下で２０時間熱還流した。冷却時、混合物を水とＥｔＯＡｃの間に分配した。有機物をさらに水で洗浄し（ｘ２）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発させて黄色固体を得た（５．８ｇ，９３％）。
δH(400MHz, CDCl3) 7.55 (1H, d), 7.18 (1H, d), 6.96 (1H, dd), 3.30 (4H, m), 3.03 (4H, m), 2.54 (3H, s).
ＬＣ／ＭＳ  （ＥＳＩ）  実測値  ２７３（Ｍ＋１）
【０１９１】
記載例３５
１−［２−クロロ−４−（１−ピペラジニル）フェニル］エタノン
【化４７】
2008532970.tif 000052
１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エタノン（４．８ｇ，０．０２８ｍｏｌ）から記載例３４に記載の手法によって調製して、標題化合物を得た（６．４ｇ，９６％）。
ＬＣ／ＭＳ  （ＥＳＩ）  実測値  ２３９／２４１  （Ｍ＋１）
【０１９２】
記載例３７
１−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］エタノン
【化４８】
2008532970.tif 000053
標題化合物は、１−（６−クロロ−３−ピリジニル）エタノンおよびピペラジンから、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，Ｖｏｌ  ４２，Ｎｏ：１４  ｐ．２５７７に記載の手法にしたがって調製された（９０％収率）。
ＬＣ／ＭＳ  （ＥＳＩ）  実測値  ２０６．２（Ｍ＋１）
【０１９３】
記載例３８
１−｛［２−クロロ−５−（メチルスルホニル）フェニル］カルボニル｝−４−［３，５−ジクロロ−４−（メチルオキシ）フェニル］ピペラジン
【化４９】
2008532970.tif 000054
標題化合物は、２−クロロ−５−（メチルスルホニル）安息香酸および１−［３，５−ジクロロ−４−（メチルオキシ）フェニル］ピペラジン塩酸塩から、実施例９２に記載の手法にしたがって調製された（８７％収率）。
ＬＣ／ＭＳ  （ＥＳＩ）  実測値  ４７８．９（Ｍ＋１）
【０１９４】
記載例３９
４−［４−（メチルチオ）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５０】
2008532970.tif 000055
アルゴンの不活性雰囲気下、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２００ｍｇ；２．０８ｍｍｏｌ）を、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン（１９９ｍｇ；１．０７ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−（メチルチオ）ベンゼン（２１７ｍｇ；１．０７ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１１３ｍｇ；０．２９ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）２（５７ｍｇ；６２μｍｏｌ）の脱気した１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中室温攪拌溶液に一度に加えた。混合物を１分間超音波処理し、マイクロ波条件下、密閉管中、１００℃で５分間攪拌した。粗混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）の間に分配し、分離した水層を酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。得られた茶色油をカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物４−［４−（メチルチオ）フェニル］ピペラジン−１カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色固体として得た（２５９ｍｇ；７９％）。
ＬＣ／ＭＳ  （重炭酸アンモニウム  ＥＳ＋）  実測値  ２０９（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）
【０１９５】
記載例４０
１−［４−（メチルチオ）フェニル］ピペラジン
【化５１】
2008532970.tif 000056
トリフルオロ酢酸（２００μＬ；２．６９ｍｍｏｌ）を、カルバメート４−［４−（メチルチオ）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７９ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中室温攪拌溶液に一度に加えた。反応物を１５時間攪拌し、ＳＣＸイオン交換カラムを用いて精製して、１−［４−（メチルチオ）フェニル］ピペラジンを薄黄色固体として得た（４２．９ｍｇ；７９％）。
【０１９６】
記載例４１
４−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５２】
2008532970.tif 000057
メタ−クロロペルオキシ安息香酸（約７７％；１９１ｍｇ；０．８５ｍｍｏｌ）を、４−［４−（メチルチオ）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７９ｍｇ；０．５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中冷（０℃）攪拌溶液に一度に加えた。該混合物を０℃で１時間と３／４時間攪拌し、飽和水性炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）でクエンチし、水（１ｍＬ）およびジクロロメタン（２ｍＬ）で希釈した。分離した水相をジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。真空下で濃縮して黄色固体を得（１８９ｍｇ）、それをカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを薄黄色固体として得た（１４１ｍｇ；７５％）。
ＬＣ／ＭＳ  （重炭酸アンモニウム  ＥＳ＋）  実測値  ３４７（Ｍ＋Ｎａ）．
【０１９７】
記載例４２
４−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５３】
2008532970.tif 000058
トリフルオロ酢酸（２５０μＬ；３．３７ｍｍｏｌ）を、４−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４１ｍｇ；０．４３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．７ｍＬ）中室温攪拌溶液に一度に加えた。反応物を１８時間攪拌し、ＳＣＸイオン交換カラムを用いて精製して、４−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体として得た（９２．９ｍｇ；９３％）。
ＬＣ／ＭＳ  （重炭酸アンモニウム  ＥＳ＋）  実測値  ２２５（Ｍ＋Ｈ）．
【０１９８】
記載例４３
４−（５−ニトロ−２−ピリジニル）−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化５４】
2008532970.tif 000059
ＤＭＦ（１６ｍｌ）中におけるＮ−ＢＯＣピペラジン（０．５ｇ）および２−クロロ−５−ニトロピリジン（０．４２４ｇ）を炭酸カリウム（０．７４４ｇ）およびＤＩＰＥＡ（１．４１ｍｌ）で処理した。得られた混合物を１２０℃で４時間加熱した。室温に冷却後、溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルと水の間に分配した。有機層を水で再洗浄し、次いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ過後、溶媒を真空下で蒸発乾固させて、標題化合物を薄茶色固体として得た（９５％）。
ＬＣＭＳ  （ＥＳ＋）  ２０９．０５  （ＭＨ＋−ＢＯＣ）
【０１９９】
記載例４４
１−（５−ニトロ−２−ピリジニル）ピペラジン
【化５５】
2008532970.tif 000060
記載例４３の化合物（０．７８ｇ）を乾燥ＤＣＭ（１８ｍｌ）中に溶解し、氷浴中で〜０℃に冷却後、ＴＦＡ（２ｍｌ）を５分かけてゆっくりと加えた。次いで、得られた溶液を室温に加温し、アルゴン下で４時間攪拌した。反応溶液をゆっくりと、氷冷した飽和炭酸カリウム上に注いだ後、ＤＣＭ（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で溶媒を除去して、標題化合物を黄色固体として得た（収率７１％）。
1H NMR ( 400MHz, CDCl3) δ 9.03 ( d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 6.55 (d, 1H), 3.75 ( m, 4H), 2.98 (m, 4H)
【０２００】
記載例４５
４−（６−クロロ−４−ピリミジニル）−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化５６】
2008532970.tif 000061
標題化合物は、記載例４３の方法によって、１６時間加熱して標題化合物を薄オレンジ色固体として得られた（９４％収率）。
ＬＣＭＳ  （ＥＳ＋）  ２９９  （Ｍ  ＋  Ｈ）
【０２０１】
記載例４６
４−クロロ−６−（１−ピペラジニル）ピリミジン
【化５７】
2008532970.tif 000062
標題化合物は、オレンジ色油として得られ、記載例４４と同様の方法で調製された（９５％収率）。
ＬＣＭＳ  （ＥＳ＋）  １９９  （Ｍ  ＋  Ｈ）
【０２０２】
記載例４７
４−（３−アセチルフェニル）−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化５８】
2008532970.tif 000063
Ｎ−ＢＯＣピペラジン（３７２ｍｇ）、３−ブロモアセトフェノン（３９８ｍｇ）、酢酸パラジウム（４５ｍｇ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（７９ｍｇ）およびナトリウムｔ−ブトキシド（２８８ｍｇ）をＴＨＦ（７ｍｌ）中、８５℃で２８時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を珪藻土でろ過し、水および酢酸エチルでよく洗浄した。層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。該溶液をろ過し、溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチル／ペンタン混合液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。所望のフラクションを合わせ、溶媒を真空下で除去して、標題化合物を黄色ゴムとして得た（７％収率）。
ＬＣＭＳ  （ＥＳ＋）  ２０５  （Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ）
【０２０３】
記載例４８
１−［３−（１−ピペラジニル）フェニル］エタノン
【化５９】
2008532970.tif 000064
記載例４７由来のＢＯＣピペラジン誘導体（１００ｍｇ）をメタノール（３ｍｌ）中に溶解し、ジオキサン中における４Ｍ  ＨＣｌ（１ｍｌ）で処理した。得られた溶液をアルゴン雰囲気下、室温で１８時間攪拌した。溶媒を真空下で除去して、標題化合物をオレンジ色のゴム状固体として定量的収率で得た。
ＬＣＭＳ  （ＥＳ＋）  ２０５  （Ｍ  ＋  Ｈ）
【０２０４】
記載例４９
４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化６０】
2008532970.tif 000065
４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６．１ｇ）およびＮ−ブチルオキシカルボニルピペラジン（２９．８ｇ）のＮ−メチルピロリジン（２０ｍｌ）中溶液をアルゴン下、油浴上、１３５℃で３日間加熱した。混合物をＤＣＭ（５００ｍｌ）中に溶解し、水（６ｘ２５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。エーテル（２００ｍｌ）で処理して、クリーム色固体を得た（７．１ｇ）。
【０２０５】
記載例５０
１−（フェニルスルホニル）−４−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【化６１】
2008532970.tif 000066
４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１００ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍｌ）およびＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液をＢＥＭＰ（０．１９ｍｌ）で処理した。次いで、塩化フェニルスルホニル（７６ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍｌ）中溶液を加え、該溶液をアルゴン下で２．５時間攪拌した。酢酸エチルで希釈後、反応混合物を２Ｍ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、乾燥させ、黄色油になるまで濃縮した。これをペンタン中における１０−５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、油を得た（３４ｍｇ）。これをトリフルオロ酢酸で１時間処理し、揮発性成分を減圧下で除去して、所望の生成物を油として得た（３０ｍｇ）。
【０２０６】
記載例５１
１−（２−フラニルスルホニル）−４−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【化６２】
2008532970.tif 000067
１−（フェニルスルホニル）−４−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（記載例５０）に関して記載されたように調製された。
【０２０７】
記載例５２
（２−クロロ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
【化６３】
2008532970.tif 000068
実施例５に記載される手法による２−クロロ−５−メタンスルホニル安息香酸および１−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジンの反応によって、標題化合物をベージュ色固体として単離した。
【０２０８】
実施例１
［［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−フェニル）−メタノン
【化６４】
2008532970.tif 000069
酸（１当量）、ＨＢＴＵ（１当量）およびジイソプロピルアミン（２当量）の５：２テトラヒドロフラン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１Ｍ）中反応混合物を窒素雰囲気下、室温で３０分間攪拌した。次いで、ピペラジン（１．１当量）を加え、得られた混合物を８０℃で１６時間加熱した。冷却した反応混合物を真空下で濃縮して残渣を得、次いで、それを酢酸エチル中に再溶解した。有機溶液を水で洗浄し、次いで、飽和ブラインで洗浄した。次いで、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）による精製によって、所望の生成物を白色固体として得た。
dH (400MHz, CDCl3) 7.92 (1H, dd, ArH), 7.85 (1H, d, ArH), 7.31 (1H, d, ArH), 7.10 (1H, d, ArH), 6.95 (1H, d, ArH), 6.74 (1H, dd, ArH), 4.15 (1H, br m), 3.80 (5H, m), 3.50 - 3.15 (7H, m), 3.04 (3H, s, SO2Me) および 3.03 - 2.95 (3H, m)
ＬＣ／ＭＳ  （重炭酸アンモニウム  ＡＰＣＩ）  実測値  ４９８／５００  （Ｍ＋１，  ＴＲ  ２．１１  ｍｉｎ）
【０２０９】
実施例２
［４−（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−フェニル）−メタノン
【化６５】
2008532970.tif 000070
標題化合物を５−（メチルスルホニル）−２−（４−モルホリニル）安息香酸およびピペラジンから、実施例１の手法を用いて調製した。
dH (400MHz, CDCl3) 7.92 (1H, dd, ArH), 7.85 (1H, d, ArH), 7.40 (1H, d, ArH), 7.34 (1H, d, ArH), 7.10 (1H, d, ArH), 7.00 (1H, dd, ArH), 4.20 (1H, br m), 3.75 (5H, m), 3.50 - 3.20 (7H, m), 3.05 (3H, s, SO2Me) および 3.10 - 2.90 (3H, m (excl.  Me)).
ＬＣ／ＭＳ  （重炭酸アンモニウム  ＥＳＩ）  実測値  ５０９  （Ｍ＋１，  ＴＲ  １．９７  ｍｉｎ）
【０２１０】
実施例３
［４−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−フェニル）−メタノン
【化６６】
2008532970.tif 000071
５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−安息香酸（１１０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１５０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（０．２６ｍｌ，１．５ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）および乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．２ｍｌ）中反応混合物を窒素雰囲気下、室温で１５分間攪拌した。次いで、１−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン塩酸塩（１２５ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残渣に水（１００ｍｌ）を加えた。該混合物を３０分間攪拌し、次いで、得られた白色沈殿を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）による精製によって、所望の生成物を白色固体として得た。
dH (400MHz, CDCl3) 7.93 (1H, dd, ArH), 7.83 (1H, d, ArH), 7.09 (1H, d, ArH), 6.82 (2H, s, 2 ｘ ArH), 4.14 (1H, ddd), 3.84 (3H, s, OMe), 3.80 - 3.70 (5H, br m), 3.40 (3H, br m), 3.27 (2H, m), 3.15 (2H, m), 3.05 (3H, s, SO2Me) および 3.04 - 2.90 (3H, m)
ＬＣ／ＭＳ  （重炭酸アンモニウム  ＡＰＣＩ）  実測値  ５２８／５３０  （Ｍ＋１，  ＴＲ  ２．０８  ｍｉｎ）
【０２１１】
実施例４
２，２，２−トリフルオロ−１−｛３−フルオロ−４−［４−（５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−エタノンおよび｛４−［２−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジヒドロキシ−エチル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−（５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−フェニル）−メタノン
【化６７】
2008532970.tif 000072
５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−安息香酸（７０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（９５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（０．１ｍｌ，０．５ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）および乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４滴）中反応混合物を窒素雰囲気下、室温で１０分間攪拌した。次いで、２，２，２−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−エタノン（７５ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を該混合物に加え、２日間攪拌後、反応混合物を真空下で濃縮して黄色残渣を得た。次いで、残渣を酢酸エチル中に溶解し、水で洗浄し、次いで、飽和ブラインで洗浄した。次いで、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）による精製によって、所望の生成物を黄色固体として得た。
dH (400MHz, CDCl3) 7.93 (1H, dd, ArH), 7.87 (1H, d, ArH), 7.82 (1H, d, ArH), 7.75 (1H, d, ArH), 7.12 (1H, br d, ArH), 6.93 (1H, t, ArH), 4.29 (1H, br m), 3.90 - 2.90 (15H, m) および 3.06 (3H, s)；
ＬＣ／ＭＳ  （ギ酸  ＡＰＣＩ）  実測値  ５４４  （Ｍ＋１，  ＴＲ  １．９０  ｍｉｎ）および５６２  （Ｍ＋Ｈ２Ｏ  ＋１，  ＴＲ  １．３７  ｍｉｎ）
【０２１２】
実施例５
（５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−フェニル）−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
【化６８】
2008532970.tif 000073
１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン（３２ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−安息香酸（３５．５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（５２ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（６ｍｌ）中反応混合物を室温で２時間攪拌した。ＴＬＣは反応物を示さなかった。したがって、反応混合物を３５℃に４時間加熱した。ＴＬＣは、出発物質の消費を示した。次いで、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和水性重炭酸カリウム、次いで、水性塩酸（１Ｍ）で洗浄した。次いで、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して、オフホワイト色固体を得た。精製の必要はなかった。
dH (400MHz, CDCl3) 8.42 (1H, s, Het-H), 7.92 (1H, dd, ArH), 7.88 (1H, d, ArH), 7.71 (1H, dd, ArH), 7.12 (1H, d, ArH), 6.69 (1H, d, ArH), 4.12 (1H, br m), 3.95 - 2.95 (15H, m) および 3.06 (3H, s, SO2Me); 
ＬＣ／ＭＳ  （ギ酸  ＡＰＣＩ）  実測値  ４９９  （Ｍ＋１，  ＴＲ  １．６９  ｍｉｎ）
【０２１３】
実施例６
［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−フェニル）−メタノン
【化６９】
2008532970.tif 000074
実施例５に記載の手法による５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−安息香酸および１−［４−ｔ−ブチルフェニル］ピペラジンの反応によって、標題化合物をクリーム色固体として得た。
dH (400MHz, DMSO) 7.94 (1H, dd, ArH), 7.74 (1H, d, ArH), 7.31 (3H, m, ArH), 7.02 (2H, br d, ArH), 4.00 - 3.00 (16H, br m's), 3.20 (3H, s, SO2Me) および 1.30 (9H, m)
ＬＣ／ＭＳ  （重炭酸アンモニウム  ＡＰＣＩ）  実測値  ４８６  （Ｍ＋１，  ＴＲ  ２．３１  ｍｉｎ）
【０２１４】
実施例７
［４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−フェニル）−メタノン
【化７０】
2008532970.tif 000075
実施例５に記載の手法による５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−安息香酸および１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）ピペラジンの反応によって、標題化合物をオレンジ色固体として得た（７５％）。
dH (400MHz, CDCl3) 8.03 (1H, ddd, ArH), 7.96 (1H, d, ArH), 7.92 (1H, m, ArH), 7.85 (1H, d, ArH), 7.10 (1H, d, ArH), 6.92 (1H, t, ArH), 4.25 (1H, br m), 3.80 (4H, m), 3.68 (1H, ddd), 3.45 (2H, m), 3.35 (4H, m), 3.25 (1H, ddd), 3.05 (3H, s, SO2Me)および3.10 - 2.95 (3H, m)
ＬＣ／ＭＳ  （重炭酸アンモニウム  ＥＳＩ）  実測値  ４９３  （Ｍ＋１，  ＴＲ  １．８８  ｍｉｎ）
【０２１５】
実施例８
［４−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−フェニル）−メタノン
【化７１】
2008532970.tif 000076
実施例５に記載の手法による５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−安息香酸および５−ブロモ−２−（１−ピペラジニル）ピリミジンの反応によって、標題化合物をオフホワイト色固体として得た（５１％）。
dH (400MHz, CDCl3) 8.34 (2H, s), 7.92 (1H, dd, ArH), 7.85 (1H, d, ArH), 7.10 (1H, d, ArH), 4.08 (3H, br m), 3.80  3.65 (6H, m), 3.58 (1H, ddd), 3.35 (3H, m), 3.20 (1H, m), 3.05 (3H, s, SO2Me) および 3.00 (2H, m)
ＬＣ／ＭＳ  （重炭酸アンモニウム  ＥＳＩ）  実測値  ５１０／５１２  （Ｍ＋１，  ＴＲ  １．８５  ｍｉｎ）
【０２１６】
実施例９
４−［４−（５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル
【化７２】
2008532970.tif 000077
実施例５に記載の手法による５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−安息香酸および４−（１−ピペラジニル）ベンゾニトリルの反応によって、標題化合物をクリーム色固体として得た（８３％）。
dH (400MHz, CDCl3) 7.93 (1H, dd, ArH), 7.85 (1H, d, ArH), 7.53 (2H, d, ArH), 7.11 (1H, d, ArH), 6.87 (2H, d, ArH), 4.18 (1H, ddd), 3.80  3.70 (5H, br m), 3.60 - 3.30 (7H, br m), 3.18 (1H, m), 3.05 (3H, s, SO2Me) および 3.04 - 2.90 (2H, m)
ＬＣ／ＭＳ  （重炭酸アンモニウム  ＥＳＩ）  実測値  ４５５  （Ｍ＋１，  ＴＲ  １．６４  ｍｉｎ）
【０２１７】
実施例１０
［４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−フェニル）−メタノン
【化７３】
2008532970.tif 000078
実施例５に記載の手法による５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−安息香酸および１−（２，４−ジクロロフェニル）ピペラジンの反応によって、標題化合物を白色固体として得た（５８％）。
dH (400MHz, CDCl3) 7.91 (1H, dd, ArH), 7.85 (1H, d, ArH), 7.39 (1H, d, ArH), 7.22 (1H, dd, ArH), 7.10 (1H, d, ArH), 6.93 (1H, dd, ArH), 4.18 (1H, br m), 3.82 (4H, m), 3.67 (1H, ddd), 3.45 (1H, ddd), 3.42 - 3.30 (3H, m), 3.22 (1H, m), 3.05 (3H, s, SO2Me), 3.05 - 2.90 (4H, m) および 2.85 (1H, ddd)
ＬＣ／ＭＳ  （重炭酸アンモニウム  ＡＰＣＩ）  実測値  ４９８／５００  （Ｍ＋１，  ＴＲ  ２．１１  ｍｉｎ）
【０２１８】
実施例１１
［４−（３，５−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−フェニル）−メタノン
【化７４】
2008532970.tif 000079
実施例５に記載の手法による５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−安息香酸および置換ピペラジンの反応によって、標題化合物を白色固体として単離した（５２％）。
dH (400MHz, CDCl3) 7.92 (1H, dd, ArH), 7.85 (1H, d, ArH), 7.10 (1H, d, ArH), 6.87 (1H, t, ArH), 6.74 (2H, d, ArH), 4.11 (1H, dddd), 3.87 - 3.70 (5H, m), 3.50 - 3.20 (7H, m), 3.05 (3H, s, SO2Me) および 3.05 - 2.90 (3H, m)
ＬＣ／ＭＳ  （重炭酸アンモニウム  ＥＳＩ）  実測値  ４９８／５００  （Ｍ＋１，  ＴＲ  ２．２４  ｍｉｎ）
【０２１９】
実施例１２
［４−（３，４−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−フェニル）−メタノン
【化７５】
2008532970.tif 000080
実施例５に記載の手法による５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−安息香酸および置換ピペラジンの反応によって、標題化合物をオフホワイト色固体として単離した（４４％）。
dH (400MHz, CDCl3) 7.91 (1H, dd, ArH), 7.85 (1H, d, ArH), 7.08 (1H, d, ArH), 7.04 (1H, d, ArH), 6.74 (1H, br d, ArH), 6.68 (1H, dd, ArH), 4.13 (1H, m), 3.80 (1H, m), 3.80 (5H, m), 3.40 (3H, m), 3.28 (2H, m), 3.15 (2H, m), 3.04 (3H, s, SO2Me), 3.03 - 2.90 (2 H, m), 2.24 (3H, s, Me) および 2.19 (3H, s, Me).
ＬＣ／ＭＳ  （重炭酸アンモニウム  ＥＳＩ）  実測値  ４５８  （Ｍ＋１，  ＴＲ  １．９７  ｍｉｎ）
【０２２０】
実施例１３
［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−フェニル）−メタノン
【化７６】
2008532970.tif 000081
実施例５に記載の手法による５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−安息香酸および置換ピペラジンの反応によって、標題化合物を白色固体として単離した（６５％）。
dH (400MHz, CDCl3) 7.92 (1H, dd, ArH), 7.85 (1H, d, ArH), 7.38 (1H, d, ArH), 7.18 (1H, d, ArH), 7.10 (1H, d, ArH), 6.97 (1H, dd, ArH), 4.20 (1H, m), 3.90 - 3.70 (5H, m), 3.50 - 3.20 (7H, m), 3.05 (3H, s, SO2Me) および 3.05 - 2.90 (3H, m)
ＬＣ／ＭＳ  （重炭酸アンモニウム  ＥＳＩ）  実測値  ５３２／５３４  （Ｍ＋１，  ＴＲ  ２．２０  ｍｉｎ）
【０２２１】
実施例１４
［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−フェニル）−メタノン
【化７７】
2008532970.tif 000082
実施例５に記載の手法による５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−安息香酸および置換ピペラジンの反応によって、標題化合物を白色固体として単離した（６５％）。
dH (400MHz, CDCl3) 7.91 (1H, dd, ArH), 7.85 (1H, d, ArH), 7.08 (1H, d, ArH), 6.92 - 6.79 (3H, m, ArH), 4.25 (1H, br ddd), 3.82 (4H, m), 3.68 (1H, ddd), 3.45 (1H, ddd), 3.37 (2H, m), 3.30 (1H, m), 3.21 (1H, m), 3.08 (3H, s, SO2Me), 3.10 - 2.95 (4H, m) および 2.83 (1H, ddd)
ＬＣ／ＭＳ  （重炭酸アンモニウム  ＥＳＩ）  実測値  ４６６  （Ｍ＋１，  ＴＲ  １．８７  ｍｉｎ）
【０２２２】
実施例１５
［４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−フェニル）−メタノン
【化７８】
2008532970.tif 000083
実施例５に記載の手法による５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−安息香酸および置換ピペラジンの反応によって、標題化合物を白色固体として単離した（９１％）。
脂肪族複合体：dH (400MHz, CDCl3) 7.93 (1H, dd, ArH), 7.85 (1H, d, ArH), 7.36 (1H, s, ArH), 7.25 (2H, s, ArH), 7.11 (1H, d, ArH), 4.23 (1H, m), 3.80 (5H, m), 3.50 (2H, m), 3.35 (5H, m), 3.05 (3H, s, SO2Me) および 3.20 - 2.95 (3H, m)
ＬＣ／ＭＳ  （重炭酸アンモニウム  ＥＳＩ）  実測値  ５６６  （Ｍ＋１，  ＴＲ  ２．３１  ｍｉｎ）
【０２２３】
実施例１６
［４−（３−ブロモ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−フェニル）−メタノン
【化７９】
2008532970.tif 000084
実施例５に記載の手法による５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−安息香酸および置換ピペラジンの反応によって、標題化合物を白色固体として単離した（５２％）。
dH (400MHz, CDCl3) 7.91 (1H, dd, ArH), 7.84 (1H, d, ArH), 7.15 (1H, t, ArH), 7.10 (1H, d, ArH), 7.03 (2H, m, ArH), 6.82 (1H, dd, ArH), 4.13 (1H, ddd), 3.80 (5H, m), 3.48 - 3.15 (7H, m), 3.05 (3H, s, SO2Me) および 3.05 − 2.95 (3H, m)
ＬＣ／ＭＳ  （重炭酸アンモニウム  ＡＰＣＩ）  実測値  ５０８／５１０  （Ｍ＋１，  ＴＲ  ２．０１  ｍｉｎ）．
【０２２４】
実施例１７
２−［４−（５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル
【化８０】
2008532970.tif 000085
実施例５に記載の手法による５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−安息香酸および置換ピペラジンの反応によって、標題化合物を白色固体として単離した（７３％）。
dH (400MHz, CDCl3) 7.91 (1H, dd, ArH), 7.86 (1H, d, ArH), 7.60 (1H, dd, ArH), 7.51 (1H, td, ArH), 7.10 (1H, td, ArH), 7.08 (1H, d, ArH), 7.00 (1H, d, ArH), 4.41 (1H, ddd), 3.80 (4H, m), 3.63 (1H, ddd), 3.55 (1H, ddd), 3.45 - 3.20 (5H, m), 3.12 (1H, ddd), 3.04 (3H, s, SO2Me) および 3.05 - 2.90 (3H, m)
ＬＣ／ＭＳ  （重炭酸アンモニウム  ＥＳＩ）  実測値  ４５５  （Ｍ＋１，  ＴＲ  １．７１  ｍｉｎ）
【０２２５】
実施例１８
［４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−フェニル）−メタノン
【化８１】
2008532970.tif 000086
実施例５に記載の手法による５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−安息香酸および置換ピペラジンの反応によって、標題化合物を白色固体として単離した（６１％）。
dH (400MHz, CDCl3) 7.91 (1H, dd, ArH), 7.86 (1H, d, ArH), 7.09 (3H, m, ArH), 6.84 (1H, t, ArH), 4.20 (1H, ddd), 3.80 (4H, m), 3.68 (1H, ddd), 3.45 (1H, ddd), 3.40 - 3.15 (4H, m), 3.05 (3H, s, SO2Me), 3.11 - 2.95 (4H, m) および 2.86 (1H, ddd)
ＬＣ／ＭＳ  （重炭酸アンモニウム  ＥＳＩ）  実測値  ４８２／４８４  （Ｍ＋１，  ＴＲ  ２．０３  ｍｉｎ）
【０２２６】
実施例１９
［４−（３−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−フェニル）−メタノン
【化８２】
2008532970.tif 000087
実施例５に記載の手法による５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−安息香酸および置換ピペラジンの反応によって、標題化合物を白色固体として単離した（５１％）。
dH (400MHz, CDCl3) 7.92 (1H, dd, ArH), 7.84 (1H, d, ArH), 7.22 (1H, dt, ArH), 7.10 (1H, d, ArH), 6.66 (1H, dd, ArH), 6.60 (2H, m, ArH), 4.13 (1H, ddd), 3.78 (5H, m), 3.48 - 3.15 (7H, m), 3.05 (3H, s, SO2Me) および 3.05 - 2.95 (3H, m)
ＬＣ／ＭＳ  （重炭酸アンモニウム  ＥＳＩ）  実測値  ４４８  （Ｍ＋１，  ＴＲ  １．８３  ｍｉｎ）．
【０２２７】
実施例２０
［４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−フェニル）−メタノン
【化８３】
2008532970.tif 000088
実施例５に記載の手法による５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−安息香酸および置換ピペラジンの反応によって、標題化合物をオフホワイト色固体として単離した（６３％）。
脂肪族複合体：dH (400MHz, CDCl3) 7.92 (1H, dd, ArH), 7.84 (1H, d, ArH), 7.09 (1H, d, ArH), 6.99 (1H, d, ArH), 6.87 (1H, d, ArH), 6.80 (1H, dd, ArH), 4.15 (1H, ddd), 3.86 (3H, s, OMe), 3.80 - 3.70 (5H, m), 3.48 - 3.15 (6H, m), 3.03 (3H, s, SO2Me), 3.15 - 2.95 (3H, m) および 2.95 (1H, ddd)
ＬＣ／ＭＳ  （重炭酸アンモニウム  ＥＳＩ）  実測値  ４９４  （Ｍ＋１，  ＴＲ  １．８１  ｍｉｎ）
【０２２８】
実施例２１
［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−フェニル）−メタノン
【化８４】
2008532970.tif 000089
実施例５に記載の手法による５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−安息香酸および置換ピペラジンの反応によって、標題化合物を白色固体として単離した（２７％）。
dH (400MHz, CDCl3) 7.91 (1H, dd, ArH), 7.84 (1H, d, ArH), 7.09 (1H, d, ArH), 7.03 (1H, t, ArH), 6.92 (1H, dd, ArH), 6.76 (1H, td, ArH), 4.16 (1H, ddd), 3.81 (5H, m), 3.38 - 3.25 (5H, m), 3.15 (2H, m), 3.05 (3H, s, SO2Me), 3.04 - 2.95 (2H, m) および 2.92 (1H, ddd)
ＬＣ／ＭＳ  （重炭酸アンモニウム  ＡＰＣＩ）  実測値  ４８２  （Ｍ＋１，  ＴＲ  １．８７  ｍｉｎ）
【０２２９】
実施例２２
５−［４−（５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−２−メトキシ−ベンゾニトリル
【化８５】
2008532970.tif 000090
実施例５に記載の手法による５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−安息香酸および置換ピペラジンの反応によって、標題化合物をオフホワイト色固体として単離した。
dH (400MHz, CDCl3) 7.92 (1H, dd, ArH), 7.84 (1H, d, ArH), 7.09 (1H, d, ArH), 6.99 (1H, d, ArH), 6.87 (1H, d, ArH), 6.80 (1H, dd, ArH), 4.19 (1H, ddd), 3.89 (3H, s, OMe), 3.85 - 3.68 (5H, m), 3.50 - 3.15 (6H, m), 3.05 (3H, s, SO2Me), 3.15 - 2.95 (3H, m) および 2.92 (1H, ddd)
ＬＣ／ＭＳ  （重炭酸アンモニウム  ＡＰＣＩ）  実測値  ４８５  （Ｍ＋１，  ＴＲ  １．８１  ｍｉｎ）
【０２３０】
実施例２３
（５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−フェニル）−［４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
【化８６】
2008532970.tif 000091
実施例５に記載の手法による５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−安息香酸および置換ピペラジンの反応によって、標題化合物を黄色固体として単離した（４９％）。
dH (400MHz, CDCl3) 7.91 (1H, dd, ArH), 7.83 (1H, d, ArH), 7.79 (2H, d, ArH), 7.12 (1H, d, ArH), 6.97 (2H, d, ArH), 4.01-3.08 (16H, bm), 3.05 (3H, s, SO2Me), 3.01 (3H, s, SO2Me) 
ＬＣ／ＭＳ  （重炭酸アンモニウム  ＥＳＩ）  実測値  ５０８  （Ｍ＋１，  ＴＲ  １．４１  ｍｉｎ）
【０２３１】
実施例２４
［４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−フェニル）−メタノン
【化８７】
2008532970.tif 000092
実施例５に記載の手法による５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−安息香酸および置換ピペラジンの反応によって、標題化合物を黄色固体として単離した（６６％）。
dH (400MHz, CDCl3) 7.92 (1H, dd, ArH), 7.84 (1H, d, ArH), 7.08 (1H, d, ArH), 7.03 (1H, t, ArH), 6.72 (1H, dd, ArH), 6.60 (1H, m, ArH), 4.16 (1H, m), 3.81 (5H, m), 3.48 - 3.25 (5H, m), 3.12 (2H, m), 3.05 (3H, s, SO2Me), 3.04 - 2.95 (2H, m) および 2.92 (1H, ddd)
ＬＣ／ＭＳ  （重炭酸アンモニウム  ＥＳＩ）  実測値  ４６６  （Ｍ＋１，  ＴＲ  １．７５  ｍｉｎ）
【０２３２】
実施例２５
［４−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−フェニル）−メタノン
【化８８】
2008532970.tif 000093
実施例５に記載の手法による５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−安息香酸および置換ピペラジンの反応によって、標題化合物を得た。
dH (400MHz, CDCl3) 7.92 (1H, dd), 7.84 (1H, d), 7.18 (1H, d), 6.42 (2H, d), 4.16 (1H, m), 3.92 (3H, s), 3.80 (5H, m), 3.40 (3H, m), 3.28 (2H, m), 3.13 (2H, m), 3.05 (3H, s), 3.02 (2H, m), 2.92 (1H, ddd)
ＬＣ／ＭＳ  （重炭酸アンモニウム  ＡＰＣＩ）  実測値  ４９６  （Ｍ＋１，  ＴＲ  １．８５  ｍｉｎ）
【０２３３】
実施例２６
４−［４−（５−メタンスルホニル−２−ピペリジン−１−イル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル
【化８９】
2008532970.tif 000094
実施例５に記載の手法による５−メタンスルホニル−２−（１−ピペリジニル）安息香酸および置換ピペラジンの反応によって、標題化合物をオフホワイト色固体として単離した。
dH (400MHz, CDCl3) 7.87 (1H, dd, ArH), 7.84 (1H, d, ArH), 7.55 (2H, d, ArH), 7.06 (1H, d, ArH), 6.85 (2H, d, ArH), 4.18 (1H, br m), 3.75 (1H, m), 3.65 - 3.25 (7H, m), 3.15 (1H, m), 3.05 (3H, s, SO2Me), 3.00 (2H, m) および 1.65 (6H, m)
ＬＣ／ＭＳ  （重炭酸アンモニウム  ＡＰＣＩ）  実測値  ４５３  （Ｍ＋１，  ＴＲ  ２．０２  ｍｉｎ）．
【０２３４】
実施例２７
４−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（５−メタンスルホニル−２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−メタノン
【化９０】
2008532970.tif 000095
実施例５に記載の手法による５−メタンスルホニル−２−（１−ピペリジニル）安息香酸および置換ピペラジンの反応によって、標題化合物を得た。
dH (400MHz, CDCl3) 7.86 (1H, dd), 7.81 (1H, d), 7.05 (1H, d), 6.43 (2H, d), 4.15 (1H, m), 3.90 (3H, s. OMe), 3.70 (1H, ddd), 3.45 (1H, ddd), 3.25 (4H, m), 3.10 (2H, m), 3.03 (3H, s), 3.01 (2H, m), 2.90 (1H, ddd), 1.65 (6H, m)
ＬＣ／ＭＳ  （重炭酸アンモニウム  ＡＰＣＩ）  実測値  ４９４  （Ｍ＋１，  ＴＲ  ２．２１  ｍｉｎ）
【０２３５】
実施例２８
［４−（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（５−メタンスルホニル−２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−メタノン
【化９１】
2008532970.tif 000096
５−メタンスルホニル−２−ピペリジン−１−イル−安息香酸（１０３ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１５０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（０．２６ｍｌ，１．５ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）および乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．２ｍｌ）中反応混合物を窒素雰囲気下、室温で１５分間攪拌した。次いで、１−（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−ピペラジン塩酸塩（１１７ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２日間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残渣に水を加えた。混合物を１０分間攪拌し、次いで、得られた沈殿を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）による精製によって、所望の生成物をオレンジ色固体として得た。
dH (400MHz, CDCl3) 7.88 (1H, dd, ArH), 7.84 (1H, d, ArH), 7.40 (1H, d, ArH), 7.34 (1H, d, ArH), 7.07 (1H, d, ArH), 7.00 (1H, dd, ArH), 4.20 (1H, br m), 3.74 (1H, ddd), 3.42 (2H, m), 3.26 (5H, m), 3.04 (3H, s, SO2Me), 3.00 (3H, m) および 1.69 - 1.59 (6H, m)
ＬＣ／ＭＳ  （重炭酸アンモニウム  ＡＰＣＩ）  実測値  ５０７／５０９  （Ｍ＋１，  ＴＲ  ２．３４  ｍｉｎ）
【０２３６】
実施例２９
［４−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（５−メタンスルホニル−２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−メタノン
【化９２】
2008532970.tif 000097
５−メタンスルホニル−２−ピペリジン−１−イル−安息香酸（７０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（９５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（０．１６ｍｌ，０．９２ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）および乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．２ｍｌ）中反応混合物を窒素雰囲気下、室温で３０分間攪拌した。次いで、１−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン塩酸塩（８０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残渣に水を加えた。該混合物を１０分間攪拌し、次いで、得られた沈殿を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）による精製によって、所望の生成物を白色固体として得た。
dH (400MHz, CDCl3) 7.87 (1H, dd, ArH), 7.82 (1H, d, ArH), 7.07 (1H, d, ArH), 6.82 (2H, s, 2 ｘ ArH), 4.16 (1H, br m), 3.84 (3H, s, OMe), 3.73 (1H, br m), 3.42 (1H, br m), 3.37 - 2.85 (9H, m), 3.04 (3H, s, SO2Me) および 1.69 - 1.60 (6H, m)
ＬＣ／ＭＳ  （重炭酸アンモニウム  ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）  実測値  ５２６／５２８  （Ｍ＋１，  ＴＲ  ２．５０  ｍｉｎ）．
【０２３７】
実施例３０
［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（５−メタンスルホニル−２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−メタノン
【化９３】
2008532970.tif 000098
ピペリジン（２当量またはそれ以上）および（２−クロロ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（１当量）をＣＥＭ  ＤｉｓｃｏｖｅｒＲマイクロ波において、１８０℃で１０分間（溶媒としてジイソプロピルアミンを用いて、または用いずに）加熱した。次いで、得られた残渣をジクロロメタン（ジイソプロピルアミンを用いた場合は酢酸エチル）中に溶解した。該有機溶液を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、純粋な標題化合物を無色油として単離した。
dH (400MHz, CDCl3) 7.87 (1H, dd, ArH), 7.82 (1H, d, ArH), 7.30 (1H, d, ArH), 7.06 (1H, d, ArH), 6.95 (1H, d, ArH), 6.74 (1H, dd, ArH), 4.15 (1H, br m), 3.72 (1H, br m), 3.46 - 2.92 (10H, m), 3.04 (3H, s) および 1.69 - 1.59 (6H, m).
ＬＣ／ＭＳ  （重炭酸アンモニウム  ＡＰＣＩ）  実測値  ４９６／４９８  （Ｍ＋１，  ＴＲ  ２．５３  ｍｉｎ）
【０２３８】
実施例３１
［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（５−メタンスルホニル−２−プロピルアミノ−フェニル）−メタノン
【化９４】
2008532970.tif 000099
実施例５に記載の手法による５−（メチルスルホニル）−２−（プロピルアミノ）安息香酸および１−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジンの反応によって、標題化合物を白色固体として単離した。
dH (400MHz, CDCl3) 7.76 (1H, dd, ArH), 7.65 (1H, d, ArH), 7.31 (1H, d, ArH), 6.97 (1H, d, ArH), 6.75 (2H, 2 ｘ d, ArH), 6.00 (1H, t, NH), 3.77 (4H, br s), 3.18 (4H br t), 3.14 (2H, dt), 2.99 (3H, s, SO2Me), 1.67 (2H, hex) および 1.01 (3H, t)
ＬＣ／ＭＳ  （ギ酸  ＡＰＣＩ）  実測値  ４７１／４７３  （Ｍ＋１，  ＴＲ  ２．１９  ｍｉｎ）
【０２３９】
実施例３２
［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［２−（４，４−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−５−メタンスルホニル−フェニル］−メタノン
【化９５】
2008532970.tif 000100
実施例５に記載の手法による２−（４，４−ジメチル−１−ピペリジニル）−５−（メチルスルホニル）安息香酸および１−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジンの反応によって、標題化合物を白色固体として単離した。
dH (400MHz, CDCl3) 7.85 (1H, dd, ArH), 7.81 (1H, d, ArH), 7.30 (1H, d, ArH), 7.09 (1H, d, ArH), 6.97 (1H, d, ArH), 6.74 (1H, dd, ArH), 4.15 (1H, br m), 3.72 (1H, m), 3.40 (1H, m), 3.29 (4H, m), 3.19 (2H, m), 3.10 - 2.95 (3H, m), 3.01 (3H, s, SO2Me), 1.45 (4H, m) および 0.98 (6H, s)
ＬＣ／ＭＳ  （重炭酸アンモニウム  ＥＳＩ）  実測値  ５２４／５２６  （Ｍ＋１，  ＴＲ  ２．１１  ｍｉｎ）
【０２４０】
実施例３３
［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（メチル−プロピル−アミノ）−フェニル］−メタノン
【化９６】
2008532970.tif 000101
実施例５に記載の手法による２−［メチル（プロピル）アミノ］−５−（メチルスルホニル）安息香酸および１−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジンの反応によって、標題化合物を白色固体として単離した。
dH (400MHz, CDCl3) 7.76 (1H, dd, ArH), 7.71 (1H, d, ArH), 7.30 (1H, d, ArH), 6.97 (1H, d, ArH), 6.91 (1H, d, ArH), 6.74 (1H, dd, ArH), 6.00 (1H, t, NH), 4.10 (1H, m), 3.77 (1H, br s), 3.45 (2H, m), 3.30 - 3.00 (6H, m), 3.04 (3H, s, SO2Me), 2.95 (3H, s, NMe), 1.63 (1H) および 0.89 (3H, t)
ＬＣ／ＭＳ  （重炭酸アンモニウム  ＥＳＩ）  実測値  ４８４／４８６  （Ｍ＋１，  ＴＲ  ２．４６  ｍｉｎ）
【０２４１】
実施例３４
［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−メタノン
【化９７】
2008532970.tif 000102
実施例５に記載の手法による２−（２−メチル−１−ピペリジニル）−５−（メチルスルホニル）安息香酸および１−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジンの反応によって、標題化合物をオフホワイト色固体として単離した。
dH (400MHz, CDCl3) [3:2の比率で存在する回転異性体] 7.91 - 7.83 (4H, m, ArH), 7.29 (2H, d, ArH), 7.06 (2H, d, ArH), 6.96 (2H, d, ArH), 6.73 (2H, dd, ArH), 4.3-3.51 (5H, m), 3.50-3.10 (13H, m), 3.10-3.00 (6H, m, SO2Me), 3.00-2.68 (4H, m), 1.57-1.48 (10H, m), 1.34-1.15 (2H, m), 0.98 (3H, d, Me), 0.87 (3H, d, Me). 
ＬＣ／ＭＳ  （重炭酸アンモニウム  ＥＳＩ）  実測値  ５１０／５１２  （Ｍ＋１，  ＴＲ  ２．６６  ｍｉｎ）．
【０２４２】
実施例３５
１−［３−フルオロ−４−（４−｛［５−（メチルスルホニル）−２−（１−ピペリジニル）フェニル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）フェニル］エタノン
【化９８】
2008532970.tif 000103
５−メタンスルホニル−２−ピペリジン−１−イル−安息香酸（０．５００ｇ）および１−［３−フルオロ−４−（１−ピペラジニル）フェニル］エタノン（０．３９３ｇ）をＭＤＣ（５０ｍｌ）中に溶解し、アルゴン雰囲気下、ＥＤＣ（０．６９４ｇ）およびトリエチルアミン（０．２９４ｍｌ）と共に室温で１６時間攪拌した。次いで、反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。該有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。ペンタン中における０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶出して、標題化合物を白色泡沫として得た（６６％収率）。
ＬＣ／ＭＳ  （ＥＳＩ）  実測値  ４８８  （Ｍ＋１），  ５１０  （Ｍ＋２３）．
【０２４３】
実施例３６
１−［３−フルオロ−４−（４−｛［５−（メチルスルホニル）−２−（１−ピペリジニル）フェニル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）フェニル］エタノン  Ｏ−メチルオキシム
【化９９】
2008532970.tif 000104
１−［３−フルオロ−４−（４−｛［５−（メチルスルホニル）−２−（１−ピペリジニル）フェニル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）フェニル］エタノン（０．１００ｇ）、塩酸ヒドロキシルアミン（０．０１７ｇ）およびヨウ化メチル（０．０４８ｍｌ）をジメチルスルホキシド（５ｍｌ）中に溶解した。該攪拌溶液に水酸化カリウム（０．０９８ｇ）の水（２ｍｌ）中溶液を加え、室温で４時間攪拌を続けた。反応溶液を減圧下で少量になるまで蒸発させ、ジクロロメタンと水の間に分配した。該水溶液をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、ペンタン中における０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶出した。標題化合物を無色油として得た（５２％収率）。
ＬＣ／ＭＳ  （ＥＳＩ）  実測値  ５１７  （Ｍ＋１）．
【０２４４】
実施例３７
１−［３−フルオロ−４−（４−｛［５−（メチルスルホニル）−２−（１−ピペリジニル）フェニル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）フェニル］エタノール
【化１００】
2008532970.tif 000105
１−［３−フルオロ−４−（４−｛［５−（メチルスルホニル）−２−（１−ピペリジニル）フェニル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）フェニル］エタノン（０．１００ｇ）をメタノール（５ｍｌ）中に溶解し、該攪拌溶液に水素化ホウ素ナトリウム（８ｍｇ）を加えた。室温で２時間攪拌を続けた。次いで、反応溶液を酢酸エチルと水の間に分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣をペンタン中における０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。標題化合物を白色泡沫として得た（９９％収率）。
ＬＣ／ＭＳ  （ＥＳＩ）  実測値  ４９０  （Ｍ＋１），  ５１２  （Ｍ＋２３）．
【０２４５】
実施例３８
１−｛２−フルオロ−４−［１−（メチルオキシ）エチル］フェニル｝−４−｛［５−（メチルスルホニル）−２−（１−ピペリジニル）フェニル］カルボニル｝ピペラジン
【化１０１】
2008532970.tif 000106
１−［３−フルオロ−４−（４−｛［５−（メチルスルホニル）−２−（１−ピペリジニル）フェニル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）フェニル］エタノール（０．０９５ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中に溶解し、アルゴン下、室温で攪拌した。水素化ナトリウム（油中６０％分散液，１０ｍｇ）を加え、次いで、ヨウ化メチル（０．０１６ｍｌ）を加えた。攪拌を室温で２時間続けた。次いで、反応混合物を酢酸エチルと水の間に分配した。有機溶液を水で２回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、純粋な生成物を白色蝋状固体として得た（８９％収率）。
ＬＣ／ＭＳ    実測値  ５０４  （ＥＳＩ）  （Ｍ＋１）．
【０２４６】
実施例３９
｛１−［３−フルオロ−４−（４−｛［５−（メチルスルホニル）−２−（１−ピペリジニル）フェニル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）フェニル］エチリデン｝プロパンジニトリル
【化１０２】
2008532970.tif 000107
１−［３−フルオロ−４−（４−｛［５−（メチルスルホニル）−２−（１−ピペリジニル）フェニル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）フェニル］エタノン（１００ｍｇ）、マロノニトリル（１４ｍｇ）および塩基性アルミナ（ｐＨ９−１０，  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｂｅｃｋｍａｎｎ  Ｔｙｐｅ  ＩＩアルカリ，６０ｍｇ）を１００℃に１時間加熱した。冷却後、残渣をペンタン中における０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。標題化合物を薄黄色泡沫として得た（８８％収率）。
ＬＣ／ＭＳ  （ＥＳＩ）  実測値  ５３６  （Ｍ＋１）．
【０２４７】
実施例４０
１−（３，４−ジクロロフェニル）−４−｛［５−（エチルスルホニル）−２−（１−ピペリジニル）フェニル］カルボニル｝ピペラジン
【化１０３】
2008532970.tif 000108
５−（エチルスルホニル）−２−（１−ピペリジニル）安息香酸（５０ｍｇ）、１−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン（３９ｍｇ）、ＥＤＣＩ（３８ｍｇ）およびＨＯＢｔ（１０ｍｇ）のＤＣＭ（２ｍｌ）中溶液を１８時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、シリカゲルカラムに付した。ペンタン中における２０−１００％酢酸エチルで溶出して、所望の生成物をクリスプな（crisp）泡沫として得た（７４ｍｇ，８６％）。
ＬＣ／ＭＳ  実測値  ５１０  （ＥＳＩ）  （Ｍ＋１）．
【０２４８】
実施例４１
１−［３，５−ジクロロ−４−（メチルオキシ）フェニル］−４−｛［５−（エチルスルホニル）−２−（１−ピペリジニル）フェニル］カルボニル｝ピペラジン
【化１０４】
2008532970.tif 000109
標題化合物は、５−（エチルスルホニル）−２−（１−ピペリジニル）安息香酸（５０ｍｇ）および１−［３，５−ジクロロ−４−（メチルオキシ）フェニル］ピペラジンＨＣｌ塩（５１ｍｇ）から、実施例５３の方法によって調製された。所望の生成物はクリスプな泡沫として得られた（８６ｍｇ，９３％）。
ＬＣ／ＭＳ  実測値  ５４０  （ＥＳＩ）  （Ｍ＋１）．
【０２４９】
実施例４２
１−（３，４−ジクロロフェニル）−４−｛［５−［（１−メチルエチル）スルホニル］−２−（１−ピペリジニル）フェニル］カルボニル｝ピペラジン
【化１０５】
2008532970.tif 000110
標題化合物は、実施例５３に記載のように調製され、クリスプな泡沫として得られた（８４ｍｇ，１００％）。
ＬＣ／ＭＳ  実測値  ５２４  （ＥＳＩ）  （Ｍ＋１）．
【０２５０】
実施例４３
１−［３，５−ジクロロ−４−（メチルオキシ）フェニル］−４−｛［５−［（１−メチルエチル）スルホニル］−２−（１−ピペリジニル）フェニル］カルボニル｝ピペラジン
【化１０６】
2008532970.tif 000111
標題化合物は、実施例５３に記載のように調製され、クリスプな泡沫として得られた（８９ｍｇ，１００％）。
ＬＣ／ＭＳ  実測値  ５５４  （ＥＳＩ）  （Ｍ＋１）．
【０２５１】
実施例４４
１−［３，５−ジクロロ−４−（メチルオキシ）フェニル］−４−｛［５−（メチルスルフィニル）−２−（１−ピペリジニル）フェニル］カルボニル｝ピペラジン
【化１０７】
2008532970.tif 000112
標題化合物は、実施例５３に記載のように調製され、クリスプな泡沫として得られた（３０ｍｇ，６０％）。
ＬＣ／ＭＳ  実測値  ５３２  （ＥＳＩ）  （Ｍ＋Ｎａ）．
【０２５２】
下記の化合物は、実施例３５または実施例５８のいずれかの手法にしたがって調製された。
【０２５３】
【表２−１】
2008532970.tif 000113
【０２５４】
【表２−２】
2008532970.tif 000114
【０２５５】
下記の化合物は、実施例３７の手法にしたがって調製された。
【０２５６】
【表３】
2008532970.tif 000115
【０２５７】
実施例５５
１−｛［２−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル）−５−（メチルスルホニル）フェニル］カルボニル｝−４−｛２−フルオロ−４−［（メチルオキシ）メチル］フェニル｝ピペラジン
【化１０８】
2008532970.tif 000116
［４−（４−｛［２−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル）−５−（メチルスルホニル）フェニル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）フェニル］メタノール、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物およびメタノールをトルエン中に溶解し、アルゴン雰囲気下、攪拌しながら、８０℃に６時間加熱した。冷却後、該溶液を蒸発させ、残渣をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間に分配した。有機溶液を水およびブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。ろ過および蒸発後、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。ヘキサン中における０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶出して標題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ  （ＥＳＩ）  実測値  ５２６  （Ｍ＋１）．
【０２５８】
実施例５６
１−（４−｛［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］メチル｝−２−フルオロフェニル）−４−｛［２−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル）−５−（メチルスルホニル）フェニル］カルボニル｝ピペラジン
【化１０９】
2008532970.tif 000117
標題化合物は、［４−（４−｛［２−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル）−５−（メチルスルホニル）フェニル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）フェニル］メタノール、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物および２，２−ジフルオロエタノールから、実施例５５の方法によって調製された。
ＬＣ／ＭＳ  （ＥＳＩ）  実測値  ５７６  （Ｍ＋１）．
【０２５９】
実施例５７
１−［３，５−ジクロロ−４−（メチルオキシ）フェニル］−４−｛［２−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル）−５−（メチルスルホニル）フェニル］カルボニル｝ピペラジン
【化１１０】
2008532970.tif 000118
２−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル）−５−（メチルスルホニル）安息香酸（０．１２０ｇ）および１−［３，５−ジクロロ−４−（メチルオキシ）フェニル］ピペラジン塩酸塩（０．１１１ｇ）をＤＭＦ（５ｍｌ）中に溶解し、アルゴン雰囲気下、過剰なＤＩＰＥＡ（０．４ｍｌ）およびＨＡＴＵ（０．１４３ｇ）と共に、室温で１６時間攪拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルと水の間に分配した。有機溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて粗生成物を得、それをＮ−ペンタン中における０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物を白色固体として得た（８１％収率）。
ＬＣ／ＭＳ  （ＥＳＩ）  実測値  ５６３  （Ｍ＋１）．
【０２６０】
実施例５８
６−（４−｛［５−（メチルスルホニル）−２−（１−ピペリジニル）フェニル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボニトリル
【化１１１】
2008532970.tif 000119
５−メタンスルホニル−２−ピペリジン−１−イル−安息香酸および６−ピペラジン−１−イルニコチノニトリルをＭＤＣ中に溶解し、アルゴン雰囲気下、ＥＤＣ、ＨＯＢＴおよびトリエチルアミンと共に、室温で１６時間攪拌した。次いで、反応溶液を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水の間に分配した。有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。ペンタン中における０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶出して、標題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ  （ＥＳＩ）  実測値  ４７６  （Ｍ  ＋  Ｎａ）
【０２６１】
下記の化合物は、適当な安息香酸誘導体および適当なピペラジンを用いて、実施例５８にしたがって調製された。
【０２６２】
【表４】
2008532970.tif 000120
【０２６３】
実施例６２
６−（４−｛［５−（メチルスルホニル）−２−（１−ピペリジニル）フェニル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンアミン
【化１１２】
2008532970.tif 000121
１−｛［５−（メチルスルホニル）−２−（１−ピペリジニル）フェニル］カルボニル｝−４−（５−ニトロ−２−ピリジニル）ピペラジン（実施例１０７，３５０ｍｇ）をＤＣＭおよびエタノール中に溶解した。炭素上の１０％パラジウム（４０ｍｇ）を加え、反応混合物を水素雰囲気下で２１時間振盪させた。珪藻土によるろ過によって触媒を除去し、エタノールでよく洗浄した。真空下で溶媒を除去して、標題化合物を茶色のゴム状固体として得た（４５％収率）。
ＬＣＭＳ  （ＥＳ＋）  ４４４  （Ｍ  ＋  Ｈ）
【０２６４】
実施例６３
Ｎ−アセチル−Ｎ−［６−（４−｛［５−（メチルスルホニル）−２−（１−ピペリジニル）フェニル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］アセトアミド
【化１１３】
2008532970.tif 000122
６−（４−｛［５−（メチルスルホニル）−２−（１−ピペリジニル）フェニル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンアミン（実施例１１０，１７５ｍｇ）をＤＣＭ中に溶解し、トリエチルアミンおよび塩化アセチルで処理した。反応物をアルゴン下、室温で１８時間攪拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。該溶液をろ過し、溶媒を真空下で除去した。残渣をペンタン〜５％メタノール／酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー上で精製した。所望のフラクションを収集し、真空下で溶媒を蒸発乾固させて、標題化合物を得た（２１％収率）。
ＬＣＭＳ  （ＥＳ＋）  ５２８  （Ｍ  ＋  Ｈ）  
【国際調査報告】
2008532970.tif 000132
2008532970.tif 000133
2008532970.tif 000134