(57)【要約】  本発明は、レベチラセタムなどの医薬活性成分の経口用固形医薬製剤を製造する方法であって、医薬活性成分を湿式造粒することと、それと同時に流動層乾燥させることとを含み、医薬調合物が顆粒化するのに伴って、それが同時に乾燥され、そのためペースト状になるのを防止する方法に関する。このように、本発明は、造粒ステップと流動層乾燥ステップを「複合」させたことを特徴とする、新規な製剤製造方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）医薬有効成分を含有する医薬調合物を湿式造粒するステップ；および
（ｂ）同時に、前記医薬調合物を流動層乾燥するステップ；
を含む、経口用固形医薬製剤の製造方法。
【請求項２】
前記医薬有効成分がレベチラセタムである、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記湿式造粒が湿式造粒剤を用いて行われる、請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
前記湿式造粒剤が水である、請求項３に記載のプロセス。
【請求項５】
前記湿式造粒剤が、噴霧速度を２００〜２１０ｇ／分、噴霧時間を約４０分間以下として噴霧される、請求項３または４に記載の製造方法。
【請求項６】
前記湿式造粒剤が、噴霧速度を１〜２０ｇ／分として噴霧される、請求項３または４に記載の製造方法。
【請求項７】
前記流動層乾燥は、５００〜６００ｃｆｍ（８５０〜１０２０ＣＭＨ）の気流速度で行われる、請求項１から６のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項８】
前記流動層乾燥は、４０〜１００ＣＭＨの気流速度で行われる、請求項１から６のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項９】
前記経口用固形医薬製剤が、錠剤またはカプセル剤である、請求項１から８のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１０】
前記経口用固形医薬製剤が、ＬＯＤが４％、４分での破砕性が０．８％未満、および崩壊時間が１５分未満の錠剤である、請求項９に記載の製造方法。
【請求項１１】
中枢神経系障害、動揺病、運動亢進症、筋緊張亢進、けいれん性疾患、記憶障害、低酸素性または虚血性ＣＮＳ疾患、躁うつ病、躁病、片頭痛、および慢性または神経障害性疼痛を治療するために有用な医薬を製造するための、請求項２に記載の製造方法の使用。
【請求項１２】
前記けいれん性疾患がてんかんである、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
（ａ）医薬有効成分を含有する医薬調合物を湿式造粒するステップ；および
（ｂ）同時に、前記医薬調合物を流動層乾燥するステップ；
を含む方法によって製造される、医薬組成物。
【請求項１４】
前記医薬有効成分がレベチラセタムである、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
錠剤またはカプセル剤である、請求項１３または１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
中枢神経系障害、動揺病、運動亢進症、筋緊張亢進、けいれん性疾患、記憶障害、低酸素性または虚血性ＣＮＳ疾患、躁うつ病、躁病、片頭痛、および慢性または神経障害性疼痛を治療するための、請求項１４に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１７】
前記けいれん性疾患がてんかんである、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
中枢神経系障害、動揺病、運動亢進症、筋緊張亢進、けいれん性疾患、記憶障害、低酸素性または虚血性ＣＮＳ疾患、躁うつ病、躁病、片頭痛、および慢性または神経障害性疼痛を治療する方法であって、
（ａ）レベチラセタムを含有する医薬調合物を湿式造粒するステップ；および
（ｂ）同時に、前記医薬調合物を流動層乾燥するステップ；
を含む方法によって製造された医薬組成物を患者に投与することを含む方法。
【請求項１９】
前記けいれん性疾患がてんかんである、請求項１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬組成物を製造するための新規な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬物（Drug substance）は、錠剤およびカプセル剤などの固形剤として経口投与されることが最も多い。錠剤は薬物を含有する製剤剤形として定義され、適切な希釈剤とともにまたは希釈剤を用いることなく、圧縮法または成型法のいずれかによって製造されうる。圧縮錠剤は通常、大規模生産法によって製造される。圧縮錠剤は、圧縮形成され、特別な被覆物（コーティング）を有さない。錠剤は、粉末状、結晶質または顆粒状材料から、単独でまたは賦形剤と組み合わされて製造される。
【０００３】
錠剤およびカプセル剤の製造において、最も汎用されかつ最も一般的な造粒方法は、湿式造粒法である。その一般性は、湿式造粒法が、所望の錠剤とするのに必要な圧縮を行うための物理的条件をすべて満たす可能性が高いと考えられるからである。錠剤もしくはカプセル剤の成分が水分に弱いか、または乾燥中の高温に耐えることができず、かつ錠剤またはカプセル剤の成分が、十分な固有の結合性または凝集性を有する場合には、スラッギングを用いて顆粒を形成してもよい。この方法は、乾式造粒とも呼ばれる。薬物自体が錠剤総重量の大部分を占める錠剤については、薬物に、直接圧縮により製剤化するのに必要とされる物理的特性を有することが求められる。直接圧縮では、材料自体の物理的性質を変えることなく、粉末材料から直接圧縮により錠剤を得る。他の関連する造粒プロセスは、球状化（spheronization）、噴霧乾燥および噴霧凝固を含む。球状化による丸いビーズは、物質の流れをより向上させる。噴霧乾燥で得られた材料の均一なサイズおよび球形も、流動性を向上させる。さらに噴霧凝固によれば、薬物の徐放性剤形に適応させるのに最も適した材料を配合者が使用することが可能となる（Remington:The Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed. Vol.II）。
【０００４】
【化１】
2008534522.tif 000002
【０００５】
上記式（１）のレベチラセタム、または（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−ｏｘｏ−１−ピロリジンアセトアミドは抗けいれん薬であり、治療における使用が、例えば米国特許第６，９０３，１３０号、米国特許第４，９４３，６３９号および米国特許第４，６９６，９４３号に開示されている。例えば、レベチラセタムは、動揺病、運動亢進症、筋緊張亢進、てんかんなどのけいれん性疾患、記憶障害、低酸素性虚血性ＣＮＳ疾患、躁うつ病、躁病、片頭痛、および慢性または神経障害性疼痛の治療に有用である。レベチラセタムは、限定されないが、米国特許第４，９４３，６３９号、英国特許第２，２２５，３２２号および米国特許第６，１０７，４９２号に記載の方法など、様々な合成方法によって製造されている。
【０００６】
湿式造粒法における製造には、以下のステップ：（１）医薬有効成分（Active Pharmaceutical Ingredient）（ＡＰＩ）と、必要とされる他の薬学的に許容される添加剤との混合物を調合し、均一な均質調合物を調製するステップ；（２）湿潤剤を添加して、均一な調合物を顆粒化するステップ；（３）得られた顆粒を乾燥させ、圧縮に適した最適なサイズに分級するステップ；（４）分級された顆粒を、必要とされる薬学的に許容される添加剤／潤滑剤と調合するステップ；最後に、（５）調合した顆粒を錠剤へと圧縮するステップ；が含まれる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、レベチラセタムの開発および処理時において、前述の処理は、添加される造粒賦形剤の量、および乾燥条件の両方に、非常に影響を受けやすいことが知られている。市販のＫＥＰＰＲＡ（登録商標）錠剤におけるＡＰＩ、レベチラセタムは一般に、錠剤重量の約７６％を占める。そのため、調合物の処理は、ＡＰＩによって非常に影響を受ける。例えば本化合物の調合物を、完全な乾式造粒したりまたは直接圧縮したりすると、硬度が得られず、得られた錠剤は脆く、結合特性が乏しい。したがって、いずれの種類の造粒においても、水などの湿式造粒剤を含まなければならない。しかし、その有効成分（active）は吸湿性であり、例えば水に非常に可溶性（１０４．０ｇ／１００ｍｌ）であるので、高せん断ミキサー（ＨＳＭ）での混合中に噴霧する量を、管理かつ／または最適化するのが難しい。水を噴霧しすぎた場合、ブレンドは固まり、非常にペースト状になる。次いで、このペースト状材料は、ＨＳＭにおいて硬化が進み、場合によってはさらに、加工機械または撹拌羽を停止させる。さらに乾燥ステップにおいて、これらのペースト状顆粒は非常に重いことから、立法平方メートル／時で測定される最大気流速度としても、流動層乾燥機（ＦＢＤ）内で浮遊しない。その結果、顆粒は、ボウル（bowl）形状となり、２分未満の熱または室温乾燥で（ソリッドブロックへと）固化する。アルコールなどの他の造粒賦形剤を使用することにより、水で観察されるほど激しく顆粒がペースト状にならないか、または硬くならない（アルコールはＨＳＭにおいて蒸発する）場合でさえ、ペーストはＦＢＤ内で浮遊することができないので、やはり乾燥において問題がある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の概要
本発明の第１の態様により、医薬組成物を製造する複合ステップ（combined-step）方法が提供される。医薬を製造する複合ステップ方法は、医薬調合物の湿式造粒と、それと同時の流動層乾燥とを含む。製造中に、医薬調合物が顆粒化していくのと同時に乾燥され、ペースト状になるのが防止される。このように本発明は、造粒ステップと流動層乾燥ステップとを「複合」させたことを特徴とする製剤化方法を提供する。
【０００９】
驚くべきことに、医薬調合物の顆粒が急激にペースト状となったり、もしくは硬くなったり、または流動層乾燥機（ＦＢＤ）において浮遊しないという、本明細書に記載された問題は、湿式造粒による硬化と乾燥条件状態（適切な流動層乾燥を行うための条件）との両方を同時に実施する、本発明の製造方法によって克服された。
【００１０】
本発明の第２の態様により、医薬調合物の湿式造粒、およびそれと同時の流動層乾燥を含むプロセスによって製造される医薬組成物が提供される。
【００１１】
本発明の第３の態様により、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、動揺病、運動亢進症、筋緊張亢進、てんかんなどのけいれん性疾患、記憶障害、低酸素性虚血性ＣＮＳ疾患、躁うつ病、躁病、片頭痛、および慢性または神経障害性疼痛を治療または予防する方法であって、レベチラセタムを含有し、かつ医薬調合物の湿式造粒、およびそれと同時の流動層乾燥を含む製造方法によって製造された医薬組成物を、投与することを含む方法が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明の詳細な説明
本発明の一実施形態は、湿式造粒と、それと同時の流動層乾燥を特徴とする医薬有効成分の経口用固形医薬製剤を製造する方法を提供する。本明細書における経口投与用固形製剤の製造方法は、流動層乾燥機（ＦＢＤ）内の入口温度が設定値に達するまで、医薬有効成分と１種または複数種の賦形剤とを流動化させることを含む。いったん、設定温度のＦＢＤ内に湿式造粒剤を成分に加える。湿式造粒剤を一定噴霧速度で加えるとともに、ＦＢＤ内の造粒成分を一定の気流速度で一定時間乾燥させ、最適なＬＯＤ、硬度、破砕性および崩壊時間を達成する。造粒プロセスの一部は、ＦＢＤに供給される入口の風量によって制御される。その後のプロセスには、顆粒をふるいにかけて粉砕すること、さらに最終の経口用固形剤形を調合し、滑沢剤を添加することが含まれる。
【００１３】
この製造方法によって、適切な硬度が得られるとともに、従来の段階的な造粒および乾燥を含む方法に付随する前述の問題が避けられる。特に、顆粒の凝集塊は観察されず、顆粒は均一である。
【００１４】
本発明の好ましい実施形態は、湿式造粒と流動層乾燥とを同時のステップとすることを特徴とする、レベチラセタムの経口用固形医薬製剤の製造方法を提供する。
【００１５】
好ましい方法は、噴霧前に均一な調合物を得るのに十分な時間を与えるとともに、安定な入口温度（例えば、３０±５℃）を達成するのに十分な時間、流動層乾燥機でレベチラセタムとその賦形剤とを流動化させることを含む。例えば流動化は、プロセス開始後、５分間以上行われる。湿式造粒剤（例えば水）を、約４０分間以下の噴霧時間添加する。流量は、噴霧時間およびバッチサイズに基づいて決定される。例えば、１２０，０００錠のバッチの製造においては、流量を２００〜２１０ｇ／分として、流動層乾燥機内の入口温度を約６０℃とし、気流速度を５００〜６００ｃｆｍで一定として、造粒成分を一定時間乾燥させ、所望の特性を有する錠剤を得る。より小さなサイズのバッチは、より低い湿式造粒剤流量、および／またはより短い噴霧時間、および／または低い気流速度を用いて製造することができる。一例として、本発明による製造方法を用いてレベチラセタムを含有する錠剤のより小さなバッチ（４０００錠未満）を製造したが、その製造プロセスにおいて、湿式造粒剤（２５％含水）を一定の噴霧速度９．５ｇ／分で噴霧した。同時に造粒成分を、一定の気流速度または一定の風量４０〜１００ＣＭＨ（例えば、６０〜８０ＣＭＨ）で３分間乾燥させ、目的のＬＯＤ、硬度、破砕性および崩壊時間を達成した。
【００１６】
この製造方法で使用される湿式造粒剤は、水、イソプロピルアルコール、メタノール、エタノール、クロロホルム、アセトニトリル、またはその混合物でありうる。
【００１７】
本発明の他の態様によれば、上述の方法によって製造された医薬組成物が提供される。その医薬組成物は限定されず、顆粒を含有するあらゆる固形剤形であり、錠剤およびカプセル剤を含む。本発明の医薬組成物は、医薬製剤分野で公知の多種多様な賦形剤から選択される、１種または複数種の更なる製剤成分も含有し得る。医薬組成物の所望の特性に応じて、医薬組成物の製造におけるその既知の使用に基づいて、単独で、または組み合わせて、任意の種類数の成分が選択される。かかる成分の例には、限定されないが、希釈剤、圧縮助剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、香味料、風味増強剤、甘味料および保存剤が含まれる。
【００１８】
本明細書で使用される「錠剤」という用語は、コーティングされていても、コーティングされていなくてもよく、すべての形状およびサイズの圧縮医薬製剤を含むと意図される。コーティングに使用することができる物質としては、限定されないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、酸化チタン、タルク、甘味料、および着色剤が挙げられる。
【００１９】
本明細書で使用される「カプセル剤」という用語は、ゼラチンまたは他の従来のカプセル化材料で作られる、カプセル剤中の固形医薬製剤を含むと意図される。
【００２０】
当業者によって容易に理解されるように、患者に投与される医薬有効成分の１日あたりの用量は、広範囲の濃度内であってよく、患者の性別、年齢、体重および健康状態、ならびに投与方法に応じて異なる。したがって、錠剤またはカプセル剤の組成物中の活性成分の量は、組成物重量に対して少なくとも０．５重量％であり、８０重量％までの量でありうる。
【００２１】
本発明の特定の実施形態では、錠剤の医薬組成物はレベチラセタムを含む。
【００２２】
本発明のレベチラセタムを含有する錠剤の組成物について、錠剤は、５０〜３０００ミリグラム（ｍｇ）、好ましくは２５０〜１５００ｍｇの範囲のレベチラセタムを含有する。有利なことには、レベチラセタム錠剤は、その錠剤の４分での破砕性が０．８％未満となり；崩壊時間が１５分未満となり；ＬＯＤが４％未満となり；硬度が６〜１２ｋｐ（５０ｍｇ）、１２〜１７ｋｐ（５００ｍｇ）、または１２〜２４ｋｐ（７５０ｍｇ）となるように、上述のプロセスに従って製造されうる。錠剤の製造に使用され、かつ上述のプロセスに従って製造される乾燥顆粒のＬＯＤは、好ましくは２％未満である。
【００２３】
健康なボランティアについての臨床研究から、レベチラセタムは、単回投与（５，０００ｇまで）および反復投与（１５００ｍｇ／日で１４日間）にて、許容性が高いことが確認されている。耐容性の研究から得られた予備データは、４０００ｍｇ／日までの用量であれば、てんかん患者における高い許容性を示唆している。１日あたりの用量は、レベチラセタムの広範囲の投薬単位内にあり、一般に５〜７０ｍｇ／キログラム（ｋｇ）の範囲である。しかしながら特定の用量は、個々の必要性に応じて、医師の判断で特定の事例に適用されることがあることは理解されよう。
【００２４】
レベチラセタムは、単独、または少なくとも１種類の他の薬学的に活性な成分と組み合わせて使用されうる。レベチラセタムと組み合わせて使用することができる、非制限的な例には、抗ウイルス剤、鎮痙剤（例えば、バクロフェン）、制吐薬、抗躁うつ病薬、鎮痛薬（例えば、アスピリン、イブプロフェン、パラセタモール）、麻薬性鎮痛薬、局所麻酔薬、オピオイド鎮痛薬、リチウム塩、抗うつ薬（例えば、ミアンセリン、フルオキセチン、トラゾドン）、三環系抗うつ薬（例えば、イミプラミン、デシプラミン）、抗けいれん薬（例えば、バルプロエート、カルバマゼピン、フェニトイン）、抗精神病薬（例えば、リスペリドン、ハロペリドール）、神経弛緩薬、ベンゾジアゼピン（例えば、ジアゼパム、クロナゼパム）、フェノチアジン（例えば、クロルプロマジン）、カルシウムチャネルブロッカー、アンフェタミン、クロニジン、リドカイン、メキシレチン、カプサイシン、カフェイン、クエチアピン、セロトニンアンタゴニスト、β−ブロッカー、抗不整脈薬、トリプタンおよび麦角誘導体が含まれる。
【００２５】
本発明の医薬組成物がレベチラセタムを含有する場合、その組成物は、様々な疾患および障害の治療または予防に有用である。例えば、本発明は、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、動揺病、運動亢進症、筋緊張亢進、てんかんなどのけいれん性疾患、記憶障害、低酸素性虚血性ＣＮＳ疾患、躁うつ病、躁病、片頭痛および慢性または神経障害性疼痛を治療または予防する方法であって、レベチラセタムを含有し、かつ医薬調合物の湿式造粒と、それと同時の流動層乾燥とを含むプロセスによって製造される、医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００２６】
市販のレベチラセタム含有錠剤は、製品名Ｋｅｐｐｒａ（登録商標）（ＵＣＢ  Ｐｈａｒｍａ社）で市販されており、成人のてんかん罹患患者の部分発作の治療において、補助的療法として知られている。当業者が当然理解するように、レベチラセタムを含有する本発明の医薬組成物も、成人のてんかん罹患患者の部分発作の治療において、補助的療法として使用されうる。
【００２７】
当技術分野でよく知られる標準技法に従ってバイオアベイラビリティの研究を行うことにより、本発明の方法を用いて製造した錠剤によるレベチラセタムのバイオアベイラビリティを確認することができる。例えば、本発明の錠剤のバイオアベイラビリティは、市販のＫｅｐｐｒａ（登録商標）錠剤と比較されうる。
【００２８】
本発明を説明するために、以下の実施例を示すが、本発明の範囲および思想に関する制限として解釈されるべきではない。
【実施例】
【００２９】
［比較例１］
標準的な段階的方法を用いて製造されたレベチラセタム錠剤
レベチラセタム２５０ｍｇのバッチを、標準的な湿式造粒方法を用いて調製した。標準的な湿式造粒方法は、（ｉ）有効成分を含有する混合物を調合し、均一な均質調合物を得るステップ；（ii）湿潤剤を添加して、均一な調合物を顆粒化するステップ；（iii）得られた顆粒を乾燥させるステップ；（ｉｖ）乾燥した顆粒を、必要とされ、薬学的に許容される潤滑油添加剤と調合するステップ；（ｖ）調合した顆粒を錠剤へと圧縮するステップ；を含む。この例の方法を用いて、以下の組成を有するレベチラセタム錠剤を製造することを試みた。
【００３０】
【表１】
2008534522.tif 000003
【００３１】
噴霧前の調合物のかさ密度は、０．５１ｇ／ｍｌであった。調合物を速度２２．２ｇ／分で噴霧し、合計２分間かけて顆粒化した。顆粒はペースト状であり、撹拌羽および容器の壁面に付着していることが確認された。さらに２％の水を添加すると、非常にペースト状の顆粒が形成された。撹拌羽およびチョッパーを低速として、大規模な（extensive）高せん断混合をさらに２分間行った。顆粒は固化し始め、融解してプラスチック状の材料が形成され；これによって、撹拌羽の動きが停止した。
【００３２】
乾燥プロセス中にも（２５±５℃で）問題が生じた：流動層乾燥機中で４５分後に、調合物が固化して粘着性となった結果、顆粒が硬化し、容器にこびり付いた。
【００３３】
［実施例１］
２５０ｍｇレベチラセタム錠剤を製造するための組成および製法経路
【００３４】
【表２】
2008534522.tif 000004
【００３５】
レベチラセタムを２５０ｍｇ含有する錠剤のバッチ（３７２０錠）を、以下の方法で製造した。
【００３６】
製造中、１７２．００ｇの水を調合物に噴霧したところ、ＬＯＤが１．５１％に達するまでに２４分間要した。さらに水（１５０．００ｇ，１０％）を１３分間かけて添加し、ＬＯＤが目標である１．４８％に達した。調合物のかさ密度は０．５１ｇ／ｍｌであり；タップ密度（tapped density）は０．６０ｇ／ｍｌであった。錠剤の特性は、硬度値１２ｋｐ；破砕性の割合０．４９％；総重量３３７ｍｇ；崩壊時間３〜８分であった。
【００３７】
［実施例２］
５００ｍｇレベチラセタム錠剤を製造するための組成およびプロセス経路
【００３８】
【表３】
2008534522.tif 000005
【００３９】
レベチラセタムを５００ｍｇ含有する錠剤のバッチ（３５００錠）を以下の方法を用いて製造した。
【００４０】
製造中、４０１．１０ｇの水を８ｇ／分の速度で調合物に噴霧したが、ＬＯＤが１．７５％に達するのに２２分間かかった。目標のＬＯＤに達するために、さらに水を噴霧する必要はなかった。ＦＢＤ造粒後の収率は、９８．５％であり；かさ密度は０．５６ｇ／ｍｌ；タップ密度は０．６６ｇ／ｍｌであった。錠剤の特性は、硬度値１９〜２６ｋｐ；総重量６７８ｍｇ；崩壊時間７〜８分であった。
【００４１】
［実施例３］
７５０ｍｇレベチラセタム錠剤を製造するための組成およびプロセス経路
【００４２】
【表４】
2008534522.tif 000006
【００４３】
レベチラセタムを７５０ｍｇ含有する錠剤のバッチ（１４００錠）を、以下の方法を用いて製造した。
【００４４】
実施例１および２と同様の手順を用いて、錠剤を製造した。ＦＢＤ造粒後の収率は、９５．８％であり；かさ密度は０．５６５ｇ／ｍｌ；タップ密度は０．６６ｇ／ｍｌであった。錠剤の特性は、硬度値２０ｋｐ；破砕性の割合０．３１％；総重量９８１ｍｇ；崩壊時間３〜６分であった。
【００４５】
［実施例４］
レベチラセタム錠剤を製造する方法のスケールアップ
本発明の方法を用いて、１２０，０００錠の３つのバッチを製造した。３つのバッチにおける錠剤のそれぞれには、それぞれ２５０ｍｇ、５００ｍｇおよび７５０ｍｇのレベチラセタムが含まれる。Ｔａｂｌｅ２に示される最終製剤を有するように錠剤を製造した。
【００４６】
Ｔ３流動層乾燥機を使用して３つのバッチを製造した。１２０，０００錠を製造するには、Ｔ３流動層乾燥機の容量に応じて、５００ｍｇ錠剤のバッチを製造するにはレベチラセタム顆粒の２つのサブロットが必要であり；７５０ｍｇ錠剤のバッチを製造するには、レベチラセタム顆粒の３つのサブロットが必要であった。
【００４７】
レベチラセタム顆粒の１つのサブロットを製造するために、以下の手順に従った：レベチラセタム（アイテム＃１）、αデンプン（アイテム＃２）およびポビドン（アイテム＃３）を、＃１４メッシュを通してふるいにかけ、Ｔ３流動層乾燥機（ＦＢＤ）に入れて、少なくとも５分間予熱および予備混合した。精製水（アイテム＃６）でリンスされた、１４．４％ポビドン水溶液（アイテム＃５に溶解されたアイテム＃４）を造粒剤として使用した。安定して流動させながら、湿式造粒処理をＦＢＤ内で行った。可能であれば最初の風量を５００〜６００ｃｆｍに設定し、流動化を起こして塊を分解し、さらに同速度で一定に設定した。顆粒を流動化させながら、スプレーガンを使用して造粒溶液を、約２００〜２１０ｇ／分でＦＢＤプロセッサーに送り込んだ。ポビドン溶液の全てを送り込んだ後に、すすぎ溶液を使用してポビドン溶液の残渣をすすいだ。ＦＢＤプロセッサーで、顆粒のＬＯＤが２％未満になるまで乾燥を続けた。乾燥後に、レベチラセタム乾燥顆粒が吐出され、１２００ｒｐｍに回転させた０３９Ｒ  Ｃｏｍｉｌｌを通して粉砕した。
【００４８】
最終調合ステップ
最終調合期のために、それぞれのストレングス（strength）を有するサブロットのすべてを合わせた。２０メッシュスクリーンを通してふるいにかける前に、Ａｅｒｏｓｉｌ（アイテム＃７）およびＡｖｉｃｅｌ（アイテム＃８）を、Ｖブレンダーを用いて３分間混合した。次いで、すべてのレベチラセタムサブロットと共に、予めふるい分けされた材料を、より大きなブレンダーに加えて７分間混合した。次いで、ステアリン酸マグネシウム（アイテム＃９）を添加し、さらに３分間混合を続けた。
【００４９】
圧縮およびコーティング段階
錠剤を圧縮して、所望の破砕性および崩壊限界を達成し、かつ適切な硬度範囲とした。すべてのストレングス（strength）に関して、重量の変化または流動の問題は認められず、錠剤の厚さ、硬度および重量は、圧縮駆動中に極めてわずかな変化を示し、設定パラメーターの制御内で現れた。次いで、コーティングパン（coating pan）のサイズに応じて、Ｏ’Ｈａｒａコーティングパン錠剤をコーティングし、異なるサブロットを形成した。各ストレングスに応じて、異なるコーティング色とした（アイテム＃１０〜＃１２）。
【００５０】
各バッチ（つまり、各ストレングス）の錠剤を試験し、３０分でのＱ ＮＬＴが８５％以上（規格）である場合に合格であるとした。３０分での実試験の結果は：２５０ｍｇ（Ｌ＃９００３）では、９９．２％が放出され；５００ｍｇ（Ｌ＃７８９３）では、９９．９％が放出され；７５０ｍｇ（Ｌ＃９００４）では、９５．７％が放出された。
【００５１】
本製法を用いて製造された錠剤は、以下の特性：ＬＯＤが２％未満；硬度が６〜１２ｋｐ（２５０ｍｇ）、１２〜１７ｋｐ（５００ｍｇ）、１２〜２４ｋｐ（７５０ｍｇ）；４分での破砕性が０．８％未満；水中での崩壊時間が１５分未満であることが示された。
【００５２】
【表５】
2008534522.tif 000007
【００５３】
【表６】
2008534522.tif 000008
【国際調査報告】
2008534522.tif 000009
2008534522.tif 000010
2008534522.tif 000011