(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の誘導体とその使用、特に自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、ガン、呼吸器疾患及び線維症、例えば多発性硬化症、関節炎、気腫、慢性閉塞性肺疾患、肝臓及び肺線維症の治療及び／又は予防における使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）に記載のスルホニルアミノ環式誘導体
【化１】
2008524309.tif 000174
（ここで：
Ａは、−ＣＲ4Ｒ5であり；
Ｂは、−ＣＲ4’Ｒ5’であり；
Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、及びＣ2−Ｃ6−アルキニルから選択され；
Ｒ3は、Ｈ、−Ｓｉ（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）3、アミノＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ1−Ｃ6−アルキル、ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル、ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ4'、及びＲ5'は各々独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、及びＣ2−Ｃ6−アルキニルから選択され；
Ｘは、Ｃ、ＣＨ、又はＮから選択され；
Ｙは、ＣＨ及びＣＨ2から選択され、基−Ｘ・・・・Ｙ−は、−Ｃ＝ＣＨ−、−ＣＨ−ＣＨ2−、及び−Ｎ−ＣＨ2−から選択され；
ｍは、０、１、及び２から選択され；
ｎは、０及び１から選択され；
ｐは、１及び２から選択される。）
及び、その鏡像異性体又はジアステレオ異性体としての光学活性体、及びそのラセミ体、並びに医薬的に許容し得るそれらの塩。
【請求項２】
Ｒ1がアリールである、請求項１記載のスルホニルアミノ環式誘導体。
【請求項３】
Ｒ1がフェニルである、請求項１又は２に記載の記載のスルホニルアミノ環式誘導体。
【請求項４】
Ｒ1がヘテロアリールである、請求項１記載のスルホニルアミノ環式誘導体。
【請求項５】
Ｒ2がＨ又はメチルである、前記請求項の何れかに記載のスルホニルアミノ環式誘導体。
【請求項６】
Ｒ3がアリール及びヘテロアリールから選択される、前記請求項の何れかに記載のスルホニルアミノ環式誘導体。
【請求項７】
Ｒ3が、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アリールＣ1−Ｃ6−アルキル、ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル、及びヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキルから選択される、請求項１から５に記載のスルホニルアミノ環式誘導体。
【請求項８】
Ｒ3がＨである、請求項１から５に記載のスルホニルアミノ環式誘導体。
【請求項９】
ＹがＣＨ2である、前記請求項の何れかに記載のスルホニルアミノ環式誘導体。
【請求項１０】
ｎが０である、前記請求項の何れかに記載のスルホニルアミノ環式誘導体。
【請求項１１】
ｍが０である、前記請求項の何れかに記載のスルホニルアミノ環式誘導体。
【請求項１２】
ｍ及びｎが１である、前記請求項の何れかに記載のスルホニルアミノ環式誘導体。
【請求項１３】
ｐが１である、前記請求項の何れかに記載のスルホニルアミノ環式誘導体。
【請求項１４】
ｐが２である、前記請求項の何れかに記載のスルホニルアミノ環式誘導体。
【請求項１５】
Ｒ1がアリール及びヘテロアリールから選択され；Ｒ2がＨ又はメチルであり；ＹがＣＨ2であり；Ｘ、Ａ、Ｂ、ｎ、ｍ、ｐ、及びＲ3が、前記請求項に記載の定義である、前記請求項の何れかに記載のスルホニルアミノ環式誘導体。
【請求項１６】
Ｒ1がアリール及びヘテロアリールから選択され；Ｒ2がＨ又はメチルであり；ＹがＣＨ2であり；ＡがＣ（ＣＨ3）2であり；ＢがＣＨ2であり；ｍ及びｎが１であり；Ｘ、ｐ、及びＲ3が、前記請求項に記載の定義である、請求項１から１５の何れかに記載のスルホニルアミノ環式誘導体。
【請求項１７】
以下の群から選択される、前記請求項の何れかに記載の、式（Ｉ）のスルホニルアミノ環式誘導体。
３−（１，３−ベンゾオキソール−５−イル）−１−（｛［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］スルホニル｝メチル）−２−プロピニル（ヒドロキシ）ホルムアミド；
１−（｛［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］スルホニル｝メチル）−３−（トリメチルシリル）−２−プロピニル（ヒドロキシ）ホルムアミド；
ヒドロキシ［１−｛［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）スルホニル］メチル｝−３−（トリメチルシリル）プロパ−２−イン−１−イル］ホルムアミド；
１−（｛［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］スルホニル｝メチル）−３−フェニル−２−プロピニル（ヒドロキシ）ホルムアミド；
１−［（｛４−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−１−ピペラジニル｝スルホニル）メチル］−２−オクチニル（ヒドロキシ）ホルムアミド；
１−（｛［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］スルホニル｝メチル）−４−フェニル−２−ブチニル（ヒドロキシ）ホルムアミド；
１−（｛［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］スルホニル｝メチル）−２−オクチニル（ヒドロキシ）ホルムアミド；
１−（｛［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］スルホニル｝メチル）−３−（３−ピリジニル）−２−プロピニル（ヒドロキシ）ホルムアミド；
ヒドロキシ［１−（｛［４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］スルホニル｝メチル）−３−（３−ピリジニル）−２−プロピニル］ホルムアミド；
ヒドロキシ［３−（３−メトキシフェニル）−１−（｛［４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］スルホニル｝メチル）−２−プロピニル］ホルムアミド；
４−（ジエチルアミノ）−１−（｛［４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］スルホニル｝メチル）−２−ブチニル（ヒドロキシ）ホルムアミド；
ヒドロキシ（１−｛［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）スルホニル］メチル｝プロパ−２−イン−１−イル）ホルムアミド；
ヒドロキシ｛１−［（｛４−［４−（メチロキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）メチル］−３−フェニルプロパ−２−イン−１−イル｝ホルムアミド；
ヒドロキシ（１−｛［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）スルホニル］メチル｝ヘキサ−２−イン−１−イル）ホルムアミド；
［１−（｛［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝メチル）オクタ−２−イン−１−イル］ヒドロキシホルムアミド；
ヒドロキシ（１−｛［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）スルホニル］メチル｝オクタ−２−イン−１−イル）ホルムアミド；
ヒドロキシ｛１−［（｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）メチル］オクタ−２−イン−１−イル｝ホルムアミド；
［１−（｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝メチル）オクタ−２−イン−１−イル］ヒドロキシホルムアミド；
ヒドロキシ｛１−［（｛４−［４−（メチロキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）メチル］オクタ−２−イン−１−イル｝ホルムアミド；
｛１−（｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝メチル）−３−［３−（メチロキシ）フェニル］プロパ−２−イン−１−イル｝ヒドロキシホルムアミド；
［１−（｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝メチル）ヘキサ−２−イン−１−イル］ヒドロキシホルムアミド；
［１−（｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝メチル）−３−キノリン−３−イルプロパ−２−イン−１−イル］ヒドロキシホルムアミド；
［１−（｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝メチル）−３−フェニルプロパ−２−イン−１−イル］ヒドロキシホルムアミド；
ヒドロキシ（３−フェニル−１−｛［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）スルホニル］メチル｝プロパ−２−イン−１−イル）ホルムアミド；
ヒドロキシ｛３−フェニル−１−［（｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）メチル］プロパ−２−イン−１−イル｝ホルムアミド；
ヒドロキシ｛１−［（｛４−［４−（メチロキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）メチル］−３−フェニルプロパ−２−イン−１−イル｝ホルムアミド；
｛１−（｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝メチル）−３−［４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］プロパ−２−イン−１−イル｝ヒドロキシホルムアミド；
ヒドロキシ｛１−［（｛４−［４−（メチロキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）メチル］オクタ−２−イン−１−イル｝ホルムアミド；
（１−｛［（４−ビフェニル−４−イルピペラジン−１−イル）スルホニル］メチル｝−３−フェニルプロパ−２−イン−１−イル）ヒドロキシホルムアミド；
［１−（｛［４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝メチル）オクタ−２−イン−１−イル］ヒドロキシホルムアミド；
ヒドロキシ（１−｛［（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）スルホニル］メチル｝オクタ−２−イン−１−イル）ホルムアミド；
ヒドロキシ（１−｛［（４−フェニルピペラジン−１−イル）スルホニル］メチル｝オクタ−２−イン−１−イル）ホルムアミド；
［１−（｛［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝メチル）オクタ−２−イン−１−イル］ヒドロキシホルムアミド；
ヒドロキシ｛１−［（｛４−［２−（メチロキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）メチル］オクタ−２−イン−１−イル｝ホルムアミド；
ヒドロキシ｛１−［（｛４−［３−（メチロキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）メチル］オクタ−２−イン−１−イル｝ホルムアミド；
［１−（｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝メチル）−２，２−ジメチル−５−フェニルペンタ−４−イン−１−イル］ヒドロキシホルムアミド；
｛４−（ジエチルアミノ）−１−［（｛４−［４−（メチロキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）メチル］ブタ−２−イン−１−イル｝ヒドロキシホルムアミド；
ヒドロキシ｛１−［（｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）メチル］オクタ−２−イン−１−イル｝ホルムアミド；
ヒドロキシ｛１−［（｛４−［４−（フェニロキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）メチル］オクタ−２−イン−１−イル｝ホルムアミド；
［１−（｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝メチル）ヘプタ−２−イン−１−イル］ヒドロキシホルムアミド；
｛３−（２−フルオロフェニル）−１−［（｛４−［４−（メチロキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）メチル］プロパ−２−イン−１−イル｝ヒドロキシホルムアミド；
｛３−（４−フルオロフェニル）−１−［（｛４−［４−（メチロキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）メチル］プロパ−２−イン−１−イル｝ヒドロキシホルムアミド；
［１−（｛［４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝メチル）オクタ−２−イン−１−イル］ヒドロキシホルムアミド；
ヒドロキシ［１−（｛［４−（４−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝メチル）オクタ−２−イン−１−イル］ホルムアミド；
｛３−（３−フルオロフェニル）−１−［（｛４−［４−（メチロキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）メチル］プロパ−２−イン−１−イル｝ヒドロキシホルムアミド；
ヒドロキシ｛１−［（｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝スルホニル）メチル］オクタ−２−イン−１−イル｝ホルムアミド；
｛１−［（｛４−［４−（エチロキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）メチル］オクタ−２−イン−１−イル｝ヒドロキシホルムアミド；
［１−（｛［４−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝メチル）オクタ−２−イン−１−イル］ヒドロキシホルムアミド；
［１−（｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝メチル）−４−モルホリン−４−イルブタ−２−イン−１−イル］ヒドロキシホルムアミド；
［１−（｛［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝メチル）オクタ−２−イン−１−イル］ヒドロキシホルムアミド；
［１−（｛［４−（１，３−ベンゾオキソール−５−イル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝メチル）オクタ−２−イン−１−イル］ヒドロキシホルムアミド；
ヒドロキシ｛１−［（｛４−［３−（メチロキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）メチル］−３−フェニルプロパ−２−イン−１−イル｝ホルムアミド；
ヒドロキシ［１−（｛［４−（４−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝メチル）−３−フェニルプロパ−２−イン−１−イル］ホルムアミド；
［１−（｛［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝メチル）−３−フェニルプロパ−２−イン−１−イル］ヒドロキシホルムアミド；
｛１−［（｛４−［４−（エチロキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）メチル］−３−フェニルプロパ−２−イン−１−イル｝ヒドロキシホルムアミド；
［１−（｛［４−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝メチル）−２，２−ジメチル−５−フェニルペンタ−４−イン−１−イル］ヒドロキシホルムアミド；
｛２，２−ジメチル−５−フェニル−１−［（｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）メチル］ペンタ−４−イン−１−イル｝ヒドロキシホルムアミド；
［１−（｛［４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝メチル）ヘキサ−２−イン−１−イル］ヒドロキシホルムアミド；
｛１−［（｛４−［４−（エチロキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）メチル］−２，２−ジメチル−５−フェニルペンタ−４−イン−１−イル｝ヒドロキシホルムアミド；
［１−（｛［４−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝メチル）オクタ−２−イン−１−イル］ヒドロキシホルムアミド；
［１−（｛［４−（４−エチロキシフェニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］スルホニル｝メチル）オクタ−２−イン−１−イル］ヒドロキシホルムアミド；
［１−（｛［（２Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］スルホニル｝メチル）オクタ−２−イン−１−イル］ヒドロキシホルムアミド；
［１−（｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝メチル）−２，２−ジメチルペンタ−４−イン−１−イル］ヒドロキシホルムアミド；
［１−（｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝メチル）−４−ピロリジン−１−イルブタ−２−イン−１−イル］ヒドロキシホルムアミド；
［１−（｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝メチル）−２，２−ジメチル−６−モルホリン−４−イルヘキサ−４−イン−１−イル］ヒドロキシホルムアミド；
［１−（｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝メチル）−２，２−ジメチルヘプタ−４−イン−１−イル］ヒドロキシホルムアミド。
【請求項１８】
薬剤として使用される、請求項１から１７に記載のスルホニルアミノ環式誘導体。
【請求項１９】
自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、卒中、ガン、早産、呼吸器疾患、及び線維症から選択される障害の治療のための医薬製剤の調製における、請求項１から１７に記載のスルホニルアミノ環式誘導体の使用。
【請求項２０】
前記自己免疫障害が、関節リュウマチ及び多発性硬化症から選択される、請求項１９記載の使用。
【請求項２１】
請求項１から１７の何れか一項に記載のスルホニルアミノ環式誘導体と、その医薬的に許容し得る担体、希釈剤、又は賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１から１７の何れか一項に記載のスルホニルアミノ環式誘導体を調製する方法であって、
式（II）の化合物を、式（ＦＡ）のホルミル化剤と反応させる
【化２】
2008524309.tif 000175
（ここで、Ａ、Ｂ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ、及びｐは、前記請求項に記載の定義であり；ＬＧ1は、ＯＨ、−ＯＡｃ、−Ｏ−Ｐｉｖ、−ＯＣＨ2ＣＮ、−ＯＣＨ2−ＣＦ3、−Ｏ−フェニル、及びＯＰｆｐから選択される基である）
工程を含んでなる方法。
【請求項２３】
式（II）記載の化合物
【化３】
2008524309.tif 000176
（ここで、Ａ、Ｂ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ、及びｐは、前記請求項に記載の定義である。）。
【請求項２４】
以下の群から選択される、請求項２３記載の式（II）の化合物。
Ｎ−［３−（１，３−ベンゾオキソール−５−イル）−１−（｛［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］スルホニル｝メチル）−２−プロピニル］ヒドロキシルアミン；
１−（４−フルオロフェニル）−４−｛［２−（ヒドロキシアミノ）−４−（トリメチルシリル）−３−ブチニル］スルホニル｝ピペラジン；
１−｛［２−（ヒドロキシアミノ）−４−（トリメチルシリル）−３−ブチニル］スルホニル｝−４−（２−ピリジニル）ピペラジン；
１−（４−フルオロフェニル）−４−｛［２−（ヒドロキシアミノ）−４−フェニル−３−ブチニル］スルホニル｝ピペラジン；
１−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−４−｛［２−（ヒドロキシアミノ）−３−ノニニル］スルホニル｝ピペラジン；
１−（４−フルオロフェニル）−４−｛［２−（ヒドロキシアミノ）−５−フェニル−３−ペンチニル］スルホニル｝ピペラジン；
１−（４−フルオロフェニル）−４−｛［２−（ヒドロキシアミノ）−３−ノニニル］スルホニル｝ピペラジン；
１−（４−フルオロフェニル）−４−｛［２−（ヒドロキシアミノ）−４−（３−ピリジニル）−３−ブチニル］スルホニル｝ピペラジン；
１−｛［２−（ヒドロキシアミノ）−４−（３−ピリジニル）−３−ブチニル］スルホニル｝−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン；
１−｛［２−（ヒドロキシアミノ）−４−（３−メトキシフェニル）−３−ブチニル］スルホニル｝−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（ヒドロキシアミノ）−５−｛［４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］スルホニル｝−２−ペンチン−１−アミン；
１−｛［２−（ヒドロキシアミノ）ブタ−３−イン−１−イル］スルホニル｝−４−ピリジン−２−イルピペラジン；
１−｛［２−（ヒドロキシアミノ）−４−フェニルブタ−３−イン−１−イル］スルホニル｝−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン；
１−｛［２−（ヒドロキシアミノ）ヘプタ−３−イン−１−イル］スルホニル｝−４−ピリジン−２−イルピペラジン；
１−（２−フルオロフェニル）−４−｛［２−（ヒドロキシアミノ）ノン−３−イン−１−イル］スルホニル｝ピペラジン；
１−｛［２−（ヒドロキシアミノ）ノン−３−イン−１−イル］スルホニル｝−４−ピリジン−２−イルピペラジン；
１−｛［２−（ヒドロキシアミノ）ノン−３−イン−１−イル］スルホニル｝−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
４−（４−フルオロフェニル）−１−｛［２−（ヒドロキシアミノ）ノン−３−イン−１−イル］スルホニル｝ピペリジン；
１−｛［２−（ヒドロキシアミノ）ノン−３−イン−１−イル］スルホニル｝−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン；
１−（４−フルオロフェニル）−４−｛［２−（ヒドロキシアミノ）−４−（３−メトキシフェニル）ブタ−３−イン−１−イル］スルホニル｝ピペラジン；
１−（４−フルオロフェニル）−４−｛［２−（ヒドロキシアミノ）ヘプタ−３−イン−１−イル］スルホニル｝ピペラジン；
１−｛［２−（ヒドロキシアミノ）−４−フェニルブタ−３−イン−１−イル］スルホニル｝−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
３−［４−｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝−３−（ヒドロキシアミノ）ブタ−１−イン−１−イル］キノリン；
４−（４−フルオロフェニル）−１−｛［２−（ヒドロキシアミノ）−４−フェニルブタ−３−イン−１−イル］スルホニル｝ピペリジン；
１−｛［２−（ヒドロキシアミノ）−４−フェニルブタ−３−イン−１−イル］スルホニル｝−４−ピリジン−２−イルピペラジン；
１−｛［２−（ヒドロキシアミノ）−４−フェニルブタ−３−イン−１−イル］スルホニル｝−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン；
１−（４−フルオロフェニル）−４−（｛２−（ヒドロキシアミノ）−４−［４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］ブタ−３−イン−１−イル｝スルホニル）ピペラジン；
１−｛［２−（ヒドロキシアミノ）ノン−３−イン−１−イル］スルホニル｝−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン；
１−ビフェニル−４−イル−４−｛［２−（ヒドロキシアミノ）−４−フェニルブタ−３−イン−１−イル］スルホニル｝ピペラジン；
１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−｛［２−（ヒドロキシアミノ）ノン−３−イン−１−イル］スルホニル｝ピペラジン；
２−（４−｛［２−（ヒドロキシアミノ）ノン−３−イン−１−イル］スルホニル｝ピペラジン−１−イル）ピリミジン；
１−｛［２−（ヒドロキシアミノ）ノン−３−イン−１−イル］スルホニル｝−４−フェニルピペラジン；
１−（４−クロロフェニル）−４−｛［２−（ヒドロキシアミノ）ノン−３−イン−１−イル］スルホニル｝ピペラジン；
１−｛［２−（ヒドロキシアミノ）ノン−３−イン−１−イル］スルホニル｝−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン；
１−｛［２−（ヒドロキシアミノ）ノン−３−イン−１−イル］スルホニル｝−４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン；
１−（４−フルオロフェニル）−４−｛［２−（ヒドロキシアミノ）−３，３−ジメチル−６−フェニルヘキサ−５−イン−１−イル］スルホニル｝ピペラジン；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（ヒドロキシアミノ）−５−｛［４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝ペンタ−２−イン−１−アミン；
１−｛［２−（ヒドロキシアミノ）ノン−３−イン−１−イル］スルホニル｝−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン；
１−｛［２−（ヒドロキシアミノ）ノン−３−イン−１−イル］スルホニル｝−４−（４−フェノキシフェニル）ピペラジン；
１−（４−フルオロフェニル）−４−｛［２−（ヒドロキシアミノ）オクタ−３−イン−１−イル］スルホニル｝ピペラジン；
１−｛［４−（２−フルオロフェニル）−２−（ヒドロキシアミノ）ブタ−３−イン−１−イル］スルホニル｝−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン；
１−｛［４−（４−フルオロフェニル）−２−（ヒドロキシアミノ）ブタ−３−イン−１−イル］スルホニル｝−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン；
４−（４−クロロフェニル）−１−｛［２−（ヒドロキシアミノ）ノン−３−イン−１−イル］スルホニル｝ピペリジン；
１−｛［２−（ヒドロキシアミノ）ノン−３−イン−１−イル］スルホニル｝−４−（４−メチルフェニル）ピペリジン；
１−｛［４−（３−フルオロフェニル）−２−（ヒドロキシアミノ）ブタ−３−イン−１−イル］スルホニル｝−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン；
１−｛［２−（ヒドロキシアミノ）ノン−３−イン−１−イル］スルホニル｝−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，４−ジアゼパン；
１−（４−エトキシフェニル）−４−｛［２−（ヒドロキシアミノ）ノン−３−イン−１−イル］スルホニル｝ピペラジン；
１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４−｛［２−（ヒドロキシアミノ）ノン−３−イン−１−イル］スルホニル｝ピペラジン；
４−［５−｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝−４−（ヒドロキシアミノ）ペンタ−２−イン−１−イル］モルホリン；
１−（３−クロロフェニル）−４−｛［２−（ヒドロキシアミノ）ノン−３−イン−１−イル］スルホニル｝ピペラジン；
１−（１，３−ベンゾオキソール−５−イル）−４−｛［２−（ヒドロキシアミノ）ノン−３−イン−１−イル］スルホニル｝ピペラジン；
１−｛［２−（ヒドロキシアミノ）−４−フェニルブタ−３−イン−１−イル］スルホニル｝−４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン；
１−｛［２−（ヒドロキシアミノ）−４−フェニルブタ−３−イン−１−イル］スルホニル｝−４−（４−メチルフェニル）ピペリジン；
１−（４−クロロフェニル）−４−｛［２−（ヒドロキシアミノ）−４−フェニルブタ−３−イン−１−イル］スルホニル｝ピペラジン；
１−（４−エトキシフェニル）−４−｛［２−（ヒドロキシアミノ）−４−フェニルブタ−３−イン−１−イル］スルホニル｝ピペラジン；
１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４−｛［２−（ヒドロキシアミノ）−３，３−ジメチル−６−フェニルヘキサ−５−イン−１−イル］スルホニル｝ピペラジン；
１−｛［２−（ヒドロキシアミノ）−３，３−ジメチル−６−フェニルヘキサ−５−イン−１−イル］スルホニル｝−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−｛［２−（ヒドロキシアミノ）ヘプタ−３−イン−１−イル］スルホニル｝ピペラジン；
１−（４−エトキシフェニル）−４−｛［２−（ヒドロキシアミノ）−３，３−ジメチル−６−フェニルヘキサ−５−イン−１−イル］スルホニル｝ピペラジン；
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−｛［２−（ヒドロキシアミノ）ノン−３−イン−１−イル］スルホニル｝ピペラジン；
１−（４−エトキシフェニル）−４−｛［２−（ヒドロキシアミノ）ノン−３−イン−１−イル］スルホニル｝−１，４−ジアゼパン；
（２Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−｛［２−（ヒドロキシアミノ）ノン−３−イン−１−イル］スルホニル｝−２−メチルピペラジン；
１−（４−フルオロフェニル）−４−｛［２−（ヒドロキシアミノ）−３，３−ジメチルヘキサ−５−イン−１−イル］スルホニル｝ピペラジン；
１−（４−フルオロフェニル）−４−｛［２−（ヒドロキシアミノ）−５−ピロリジン−１−イルペンタ−３−イン−１−イル］スルホニル｝ピペラジン；
４−［７−｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝−６−（ヒドロキシアミノ）−５，５−ジメチルヘプタ−２−イン−１−イル］モルホリン；
１−（４−フルオロフェニル）−４−｛［２−（ヒドロキシアミノ）−３，３−ジメチルオクタ−５−イン−１−イル］スルホニル｝ピペラジン。
【請求項２５】
請求項１から１７の何れかに記載のスルホニルアミノ環式誘導体を調製する方法であって、式（III）の化合物を、式（ＨＡ）のヒドロキシルアミン又はヒドロキシルアミン誘導体と反応させる
【化４】
2008524309.tif 000177
（ここで、Ａ、Ｂ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ、及びｐは、前記請求項に記載の定義であり；Ｗは、Ｈ、ベンジル、ＴＭＳ、ＴＢＤＭＳ、及びＴＨＰから選択される。）
工程を含んでなる方法。
【請求項２６】
式（III）記載の化合物
【化５】
2008524309.tif 000178
（ここで、Ａ、Ｂ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ、及びｐは、前記請求項に記載の定義である。）。
【請求項２７】
下記群から選択される、請求項２６記載の化合物。
１−｛［（１Ｅ）−４−（１，３−ベンゾオキソール−５−イル）−１−ブテン−３−イニル］スルホニル｝−４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン；
１−｛［（１Ｚ）−４−（１，３−ベンゾオキソール−５−イル）−１−ブテン−３−イニル］スルホニル｝−４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン；
１−（４−フルオロフェニル）−４−｛［（１Ｅ）−４−（トリメチルシリル）−１−ブテン−３−イニル］スルホニル｝ピペラジン；
１−（４−フルオロフェニル）−４−｛［（１Ｚ）−４−（トリメチルシリル）−１−ブテン−３−イニル］スルホニル｝ピペラジン；
１−（２−ピリジニル）−４−｛［（１Ｅ）−４−（トリメチルシリル）−１−ブテン−３−イニル］スルホニル｝ピペラジン；
１−（２−ピリジニル）−４−｛［（１Ｚ）−４−（トリメチルシリル）−１−ブテン−３−イニル］スルホニル｝ピペラジン；
１−（４−フルオロフェニル）−４−｛［（１Ｅ）−４−フェニル−１−ブテン−３−イニル］スルホニル｝ピペラジン；
１−（４−フルオロフェニル）−４−｛［（１Ｚ）−４−フェニル−１−ブテン−３−イニル］スルホニル｝ピペラジン；
ベンジル ４−｛４−［（１Ｅ）−１−ノネン−３−イニルスルホニル］−１−ピペラジニル｝フェニルエーテル；
ベンジル ４−｛４−［（１Ｚ）−１−ノネン−３−イニルスルホニル］−１−ピペラジニル｝フェニルエーテル；
l−（４−フルオロフェニル）−４−｛［（１Ｅ）−５−フェニル−１−ペンテン−３−イニル］スルホニル｝ピペラジン；
１−（４−フルオロフェニル）−４−｛［（１Ｚ）−５−フェニル−１−ペンテン−３−イニル］スルホニル｝ピペラジン；
１−（４−フルオロフェニル）−４−［（１Ｅ）−１−ノネン−３−イニルスルホニル］ピペラジン；
１−（４−フルオロフェニル）−４−［（１Ｚ）−１−ノネン−３−イニルスルホニル］ピペラジン；
１−（４−フルオロフェニル）−４−｛［（１Ｅ）−４−（３−ピリジニル）−１−ブテン−３−イニル］スルホニル｝ピペラジン；
１−（４−フルオロフェニル）−４−｛［（１Ｚ）−４−（３−ピリジニル）−１−ブテン−３−イニル］スルホニル｝ピペラジン；
１−（４−メトキシフェニル）−４−｛［（１Ｅ）−４−（３−ピリジニル）−１−ブテン−３−イニル］スルホニル｝ピペラジン；
１−（４−メトキシフェニル）−４−｛［（１Ｚ）−４−（３−ピリジニル）−１−ブテン−３−イニル］スルホニル｝ピペラジン；
１−（４−メトキシフェニル）−４−｛［（１Ｅ）−４−（３−メトキシフェニル）−１−ブテン−３−イニル］スルホニル｝ピペラジン；
１−（４−メトキシフェニル）−４−｛［（１Ｚ）−４−（３−メトキシフェニル）−１−ブテン−３−イニル］スルホニル｝ピペラジン；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−（（４Ｅ）−５−｛［４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］スルホニル｝−４−ペンテン−２−イニル）アミン；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−（（４Ｚ）−５−｛［４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］スルホニル｝−４−ペンテン−２−イニル）アミン；
１−［（１Ｅ）−ブタ−１−エン−３−イン−１−イルスルホニル］−４−ピリジン−２−イルピペラジン；
１−［（１Ｚ）−ブタ−１−エン−３−イン−１−イルスルホニル］−４−ピリジン−２−イルピペラジン；
４−（４−メトキシフェニル）−１−｛［−４−フェニルブタ−１−エン−３−イン−１−イル］スルホニル｝ピペリジン；
１−［−ヘプタ−１−エン−３−イン−１−イルスルホニル］−４−ピリジン−２−イルピペラジン；
１−（２−フルオロフェニル）−４−［−ノン−１−エン−３−イン−１−イルスルホニル］ピペラジン；
１−［−ノン−１−エン−３−イン−１−イルスルホニル］−４−ピリジン−２−イルピペラジン；
１−［−ノン−１−エン−３−イン−１−イルスルホニル］−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
４−（４−フルオロフェニル）−１−［−ノン−１−エン−３−イン−１−イルスルホニル］ピペリジン；
４−（４−メトキシフェニル）−１−［−ノン−１−エン−３−イン−１−イルスルホニル］ピペリジン；
１−（４−フルオロフェニル）−４−｛［−４−（３−メトキシフェニル）ブタ−１−エン−３−イン−１−イル］スルホニル｝ピペラジン；
１−（４−フルオロフェニル）−４−［−ヘプタ−１−エン−３−イン−１−イルスルホニル］ピペラジン；
１−｛［−４−フェニルブタ−１−エン−３−イン−１−イル］スルホニル｝−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
３−（３Ｅ）−４−｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝ブタ−３−エン−１−イン−１−イル）キノリン；
４−（４−フルオロフェニル）−１−｛［−４−フェニルブタ−１−エン−３−イン−１−イル］スルホニル｝ピペリジン；
１−｛［−４−フェニルブタ−１−エン−３−イン−１−イル］スルホニル｝−４−ピリジン−２−イルピペラジン；
１−（４−メトキシフェニル）−４−｛［−４−フェニルブタ−１−エン−３−イン−１−イル］スルホニル｝ピペラジン；
１−（４−フルオロフェニル）−４−（｛−４−［４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］ブタ−１−エン−３−イン−１−イル｝スルホニル）ピペラジン；
１−（４−メトキシフェニル）−４−［−ノン−１−エン−３−イン−１−イルスルホニル］ピペラジン；
１−ビフェニル−４−イル−４−｛［−４−フェニルブタ−１−エン−３−イン−１−イル］スルホニル｝ピペラジン；
１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−［−ノン−１−エン−３−イン−１−イルスルホニル］ピペラジン；
２−｛４−［−ノン−１−エン−３−イン−１−イルスルホニル］ピペラジン−１−イル｝ピリミジン；
１−［−ノン−１−エン−３−イン−１−イルスルホニル］−４−フェニルピペラジン；
１−（４−クロロフェニル）−４−［−ノン−１−エン−３−イン−１−イルスルホニル］ピペラジン；
１−（２−メトキシフェニル）−４−［−ノン−１−エン−３−イン−１−イルスルホニル］ピペラジン；
１−（３−メトキシフェニル）−４−［−ノン−１−エン−３−イン−１−イルスルホニル］ピペラジン；
１−｛［−３，３−ジメチル−６−フェニルヘキサ−１−エン−５−イン−１−イル］スルホニル｝−４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−｛［４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝ペンタ−４−エン−２−イン−１−アミン；
１−［−ノン−１−エン−３−イン−１−イルスルホニル］−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン；
１−［−ノン−１−エン−３−イン−１−イルスルホニル］−４−（４−フェノキシフェニル）ピペラジン；
１−（４−フルオロフェニル）−４−［−オクタ−１−エン−３−イン−１−イルスルホニル］ピペラジン；
１−｛［−４−（２−フルオロフェニル）ブタ−１−エン−３−イン−１−イル］スルホニル｝−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン；
１−｛［−４−（４−フルオロフェニル）ブタ−１−エン−３−イン−１−イル］スルホニル｝−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン；
４−（４−クロロフェニル）−１−［−ノン−１−エン−３−イン−１−イルスルホニル］ピペリジン；
４−（４−メチルフェニル）−１−［−ノン−１−エン−３−イン−１−イルスルホニル］ピペリジン；
１−｛［−４−（３−フルオロフェニル）ブタ−１−エン−３−イン−１−イル］スルホニル｝−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン；
１−［−ノン−１−エン−３−イン−１−イルスルホニル］−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，４−ジアゼパン；
１−（４−エトキシフェニル）−４−［−ノン−１−エン−３−イン−１−イルスルホニル］ピペラジン；
１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４−［−ノン−１−エン−３−イン−１−イルスルホニル］ピペラジン；
４−（−５−｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝ペンタ−４−エン−２−イン−１−イル）モルホリン；
１−（３−クロロフェニル）−４−［−ノン−１−エン−３−イン−１−イルスルホニル］ピペラジン；
１−（１，３−ベンゾオキソール−５−イル）−４−［−ノン−１−エン−３−イン−１−イルスルホニル］ピペラジン；
１−（３−メトキシフェニル）−４−｛［−４−フェニルブタ−１−エン−３−イン−１−イル］スルホニル｝ピペラジン；
４−（４−メチルフェニル）−１−｛［−４−フェニルブタ−１−エン−３−イン−１−イル］スルホニル｝ピペリジン；
１−（４−クロロフェニル）−４−｛［−４−フェニルブタ−１−エン−３−イン−１−イル］スルホニル｝ピペラジン；
１−（４−エトキシフェニル）−４−｛［−４−フェニルブタ−１−エン−３−イン−１−イル］スルホニル｝ピペラジン；
１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４−｛［−３，３−ジメチル−６−フェニルヘキサ−１−エン−５−イン−１−イル］スルホニル｝ピペラジン；
１−｛［−３，３−ジメチル−６−フェニルヘキサ−１−エン−５−イン−１−イル］スルホニル｝−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−［−ヘプタ−１−エン−３−イン−１−イルスルホニル］ピペラジン；
１−｛［−３，３−ジメチル−６−フェニルヘキサ−１−エン−５−イン−１−イル］スルホニル｝−４−（４−エトキシフェニル）ピペラジン；
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−［−ノン−１−エン−３−イン−１−イルスルホニル］ピペラジン；
１−（４−エトキシフェニル）−４−［−ノン−１−エン−３−イン−１−イルスルホニル］−１，４−ジアゼパン；
（２Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−［−ノン−１−エン−３−イン−１−イルスルホニル］ピペラジン；
１−｛［−３，３−ジメチルヘキサ−１−エン−５−イン−１−イル］スルホニル｝−４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン；
１−（４−フルオロフェニル）−４−｛［−５−ピロリジン−１−イルペンタ−１−エン−３−イン−１−イル］スルホニル｝ピペラジン；
４−（７−｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝−５，５−ジメチルヘプタ−６−エン−２−イン−１−イル）モルホリン；
１−｛［−３，３−ジメチルオクタ−１−エン−５−イン−１−イル］スルホニル｝−４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）のスルホニルアミノ環式誘導体、それらの医薬組成物、自己免疫障害及び／又は炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、ガン、呼吸器疾患、及び線維症の治療及び／又は予防におけるそれらの使用、並びにその調製方法に関する。具体的に、本発明は、ゼラチナーゼやメタロエラスターゼ等のマトリックスメタロプロテイナーゼの活性又は機能の調節、特に阻害のためのスルホニルアミノ環式誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
メタロプロテイナーゼは、プロテイナーゼ（酵素）のスーパーファミリーであり、その活性部位における金属イオン（亜鉛）依存性にちなんで名付けられた。
【０００３】
マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）は、メタロプロテイナーゼのサブファミリーを形成するものであって、主な生物学的機能の一つとして、組織やマトリックスの種々の構成成分、例えばコラーゲン、ゼラチン、プロテオグリカン、フィブロネクチン、エラスチン等の加水分解能により、結合組織や細胞外マトリックスの分解を触媒する機能を有するものである。
【０００４】
マトリックスメタロプロテイナーゼファミリーは更に、その機能及び基質に応じて細分化されており（Visse al., 2003, Circ. Res., 92, 827-839）、コラゲナーゼ（ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１３、及びＭＭＰ−１８）、ゼラチナーゼ（ＭＭＰ−２及びＭＭＰ−９）、ストロメライシン（ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−１０、及びＭＭＰ−１１）、膜型ＭＭＰ（ＭＴ−ＭＭＰ−１からＭＴ−ＭＭＰ−６、並びに、ＭＭＰ−１４、ＭＭＰ−１５、ＭＭＰ−１６、ＭＭＰ−１７、ＭＭＰ−２４、及びＭＭＰ−２５）、マトリライシン（ＭＭＰ−７及びＭＭＰ−２６）、並びにその他の未分類ＭＭＰ、例えばメタロエラスターゼ（ＭＭＰ−１２）、エナメリシン（ＭＭＰ−２０）、エピライシン（epilysin）（ＭＭＰ−２５）、ＭＭＰ−１９、ＭＭＰ−２２、及びＭＭＰ−２３等が含まれる。
【０００５】
結合組織を分解する役割の他にも、ＭＭＰは、ＴＮＦ−α生合成や、翻訳後のタンパク質分解プロセシング、或いは生物学的に重要な膜タンパク質の分断（shedding）に関与している（Hooper et al., 1997, Biochem J., 321, 265-279）。ＭＭＰは、例えば悪性病変の局所増殖や伝播の一因として、抗腫瘍薬開発のターゲットになってきた（Fingleton et al, 2003, Expert Opin. Ther. Targets, 7(3):385-397）。各種障害、例えば関節炎等の炎症性障害（Clark et al., 2003, Expert. Opin. Ther Targets, 7(1):19-34）、気腫、アテローム性動脈硬化等の呼吸器障害（Galis et al., 2002, Circ. Res., 90:251-262）、退化性神経系疾患、多発性硬化症等の神経障害（Leppert et al., 2001, Brain Res. Rev., 36:249-257）、歯周炎（Ingman et al., 1996, J. clin. Periodontal., 23:127-1132）、早産（Makrakis et al., 2003, J. Matern Fetal & Neonatal Medicine, 14(3):170-6）、並びに創傷治癒について、ＭＭＰの発現及び／又は活性と関連があることが実証されてきた。
【０００６】
多種多様なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤（ＭＭＰＩ）が開発されてきた（Skiles et al., 2001, Current Medicinal Chemistry, 8, 425-474; Peterson, 2004, Heart Failure Reviews, 9, 63-79; Henrotin et al, 2002, Expert Opin. Ther. Patents, 12(1): 29-43）。しかしながら、多くのＭＭＰＩは、副作用として筋骨格症候群（腱炎、線維増殖症、筋痛症、関節痛）を引き起こすため、用量に制限があった。これらの作用は、ＭＭＰ−１やＭＭＰ−１４の阻害に起因するものであると唱えられてきた。
【０００７】
従って、特異性のプロファイルが明確に規定されたマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の開発に対する要求が高まっていた。
【０００８】
ＭＭＰ−１に対するものを初めとして、幾つかの特異的阻害剤が報告されてきた。例としては、ＭＭＰ−１３阻害剤（Stotnicki et al., 2003, Current Opinion in Drug Discovery and Development, 6(5):742-759）、ＭＭＰ−１２阻害剤（ＷＯ０１／８３４６１；ＷＯ０３／０７０７１１）、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９阻害剤（Wada et al, 2002, J. Med. Chem. 45, 219-232）が挙げられる。
【０００９】
広く蔓延している疾患の中には、メタロプロテイナーゼ経路が深く関わっているものがあることから、例えば、ＭＭＰ−２及び／又はＭＭＰ−９及び／又はＭＭＰ−１２のようなゼラチナーゼ等のＭＭＰの選択的阻害剤など、阻害剤の開発が強く求められている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、自己免疫障害及び／又は炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、卒中、ガン、呼吸器疾患、早産、及び線維症に関連する障害の治療及び／又は予防に好適な物質を提供することである。
【００１１】
本発明の別の目的は、多発性硬化症、関節リュウマチ、気腫、慢性閉塞性肺疾患、及び線維症の治療及び／又は予防に好適な物質を提供することである。
【００１２】
本発明の特に注目すべき目的は、哺乳類、特にヒトにおけるマトリックスメタロプロテイナーゼ、例えばゼラチナーゼ及び／又はエラスターゼの活性又は機能を調節、特に阻害することが可能な化合物を提供することである。
【００１３】
本発明の更なる目的は、自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、卒中、ガン、呼吸器疾患、早産、及び線維症から選択される疾患、及び／又はそれに媒介される疾患の治療のための、新たなカテゴリーの医薬製剤を提供することである。
【００１４】
本発明の更なる目的は、本発明に係る化合物を製造する方法を提供することである。
【００１５】
本発明の更なる目的は、本発明に係る化合物を製造する方法に有用な、新たな化合物を提供することである。
【００１６】
本発明の最後の目的は、自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、卒中、ガン、呼吸器疾患、早産、及び線維症から選択される障害を、治療及び／又は予防するための方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明の第１の態様によれば、式（Ｉ）のスルホニルアミノ環式誘導体が提供される。
【化１】
2008524309.tif 000002
ここで、Ａ、Ｂ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ、及びｐは、詳細な説明の中で定義される。
【００１８】
本発明の第２の態様によれば、薬剤として使用される、式（Ｉ）に係るスルホニルアミノ環式誘導体が提供される。
【００１９】
本発明の第３の態様によれば、自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、卒中、ガン、呼吸器疾患、早産及び線維症から選択される障害を治療するための医薬組成物の調製における、式（Ｉ）に係るスルホニルアミノ環式誘導体の使用が提供される。
【００２０】
本発明の第４の態様によれば、少なくとも１種の式（Ｉ）に係るスルホニルアミノ環式誘導体と、その医薬的に許容し得る担体、希釈剤、又は賦形剤とを含有してなる医薬組成物が提供される。
【００２１】
本発明の第５の態様によれば、式（Ｉ）に係るスルホニルアミノ環式誘導体を所要の患者に投与する工程を含んでなる治療の方法が提供される。
【００２２】
本発明の第６の態様によれば、式（Ｉ）に係るスルホニルアミノ環式誘導体を合成する方法が提供される。
【００２３】
本発明の第７の態様によれば、式（II）に係る化合物が提供される。
【化２】
2008524309.tif 000003
ここで、Ａ、Ｂ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ、及びｐは、詳細な説明の中で定義される。
【００２４】
本発明の第８の態様によれば、式（III）に係る化合物が提供される。
【化３】
2008524309.tif 000004
ここで、Ａ、Ｂ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ、及びｐは、詳細な説明の中で定義される。
【００２５】
本発明の第９の態様によれば、式（VIII）に係る化合物が提供される。
【化４】
2008524309.tif 000005
ここで、Ａ、Ｂ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ、及びｐは、詳細な説明の中で定義される。
【００２６】
本発明の第１０の態様によれば、式（VII）に係る化合物が提供される。
【化５】
2008524309.tif 000006
ここで、Ａ、Ｂ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ、及びｐは、詳細な説明の中で定義される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
以下の段落は、本発明に係る化合物を構成する種々の化学部位に関する定義であり、明細書及び特許請求の範囲を通じて一律に適用される。但し、より広い定義が別途記載されている場合には、この限りではない。
【００２８】
「ＭＭＰ」という語は、「マトリックスメタロプロテイナーゼ」を指す。ＭＭＰに関する最近の概説としては、Visse et al., 2003年（上述）、Fingleton et al., 2003年（上述）、Clark et al., 2003年（上述）、Doherty et al., 2002, Expert Opinion Therapeutic Patents 12(5):665-707を参照されたい。
【００２９】
説明のため、以下にＭＭＰの例を挙げるが、これらに限定されるものではない。
【００３０】
コラゲナーゼ：通常は、主にコラーゲンからなる組織の機能停止を伴う疾患、例えば関節リュウマチや骨関節炎等と関連する。
【００３１】
ＭＭＰ−１（別名コラゲナーゼ１又は線維芽細胞コラゲナーゼ）、基質：コラーゲンＩ、コラーゲンII、コラーゲンIII、ゼラチン、プロテオグリカン。この酵素の過剰発現は、気腫、過角化症及びアテローム性動脈硬化と関連していると考えられており、乳頭癌では単独で過剰発現している。
【００３２】
ＭＭＰ−８（別名コラゲナーゼ２又は好中球コラゲナーゼ）、基質：コラーゲンＩ、コラーゲンII、コラーゲンIII、コラーゲンＶ、コラーゲンVII、コラーゲンIX、ゼラチン。この過剰発現は非治癒性（non-healing）慢性潰瘍を引き起こす場合がある。
【００３３】
ＭＭＰ−１３（別名コラゲナーゼ３）、基質：コラーゲンＩ、コラーゲンII、コラーゲンIII、コラーゲンIV、コラーゲンIX、コラーゲンＸ、コラーゲンXIV、フィブロネクチン、ゼラチン、単独で乳癌において過剰発現していること、関節リュウマチに関与していることが最近判明した。
【００３４】
ストロメライシン：
ＭＭＰ−３（別名ストロメライシン１）、基質：コラーゲンIII、コラーゲンIV、コラーゲンＶ、コラーゲンIX、コラーゲンＸ、ラルニニン（larninin）、ニドゲン（nidogen）、過剰発現はアテローム性動脈硬化、動脈瘤、及び再狭窄に関与していると考えられている。
【００３５】
ゼラチナーゼ − 阻害はガン、特に浸潤及び転移に対して、好ましい効果を与えるものと考えられている。
【００３６】
ＭＭＰ−２（別名ゼラチナーゼＡ、７２ｋＤａゼラチナーゼ、規定膜コラゲナーゼ、又はプロテオグリカナーゼ）、基質：コラーゲンＩ、コラーゲンII、コラーゲンIV、コラーゲンＶ、コラーゲンVII、コラーゲンＸ、コラーゲンXI、コラーゲンXIV、エラスチン、フィブロネクチン、ゼラチン、ニドゲン（nidogen）、IV型コラーゲンに対する特異性を通じて腫瘍進行（固形腫瘍において高い発現が観察され、それらの増殖、浸潤、血管新生、及び転移の能力に関連を有するものと考えられている。）と関連を有し、且つ、急性肺炎症及び呼吸窮迫症候群に関与するものと考えられている（Krishna et al., 2004, Expert Opin. Invest. Drugs, 13(3): 255-267）。
【００３７】
ＭＭＰ−９（別名ゼラチナーゼＢ、又は92kDaゼラチナーゼ）、基質：コラーゲンＩ、コラーゲンIII、コラーゲンIV、コラーゲンＶ、コラーゲンVII、コラーゲンＸ、コラーゲンXIV、エラスチン、フィブロネクチン、ゼラチン、ニドゲン（nidogen）。上述の酵素は、IV型コラーゲンに対する特異性を通じて腫瘍進行と関連を有し、大気汚染物質、アレルゲン、ウイルス等の外生要因に応答して好酸球から放出され、多発性硬化症における炎症反応（Opdenakker et al., 2003, The Lancet Neurology, 2, 747-756）及び喘息に関与し、急性肺炎症、呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び／又は喘息（Krishna et al., 2004、上述）に関与していると考えられている。また、ＭＭＰ−９は、卒中にも関与していると考えられている（Horstmann et al., 2003, Stroke 34(9), 2165-70）。
【００３８】
未分類ＭＭＰ：
ＭＭＰ−１２（別名メタロエラスターゼ、ヒトマクロファージエラスターゼ、ＨＭＥ）、基質：フィブロネクチン、ラルニニン（larninin）。ＭＭＰ−１２は、腫瘍成長の阻害や、多発性硬化症（Vos et al., 2003, Journal of Neuroimmunology, 138, 106-114）及び関節リュウマチ（Liu et al, 2004, Arthritis & Rheumatism, 50(10), 3112-3117）等の炎症の調節において、役割を果たしているものと考えられている。また、ＭＭＰ−１２は、気腫、ＣＯＰＤ（Belvisi et al., 2003, Inflamm. Res. 52; 95-100）、アテローム性動脈硬化、動脈瘤、及び再狭窄において、病理学的役割を果たしているものと考えられている。
【００３９】
「ＭＭＰ関連障害」という表現は、本発明により治療可能な障害を指し、少なくとも１種のＭＭＰの発現及び／又は活性の低減が必要とされるあらゆる障害を、これらの障害の原因に関わらず包含するものとする。このような障害としては、例えば、細胞外マトリックス（ＥＣＭ）の不適当な分解により引き起こされる障害が挙げられる。
【００４０】
説明のため以下にＭＭＰ関連障害の例を挙げるが、これらに限定されるものではない。ガン、例えば乳ガン及び固形腫瘍；炎症性障害、例えば炎症性腸疾患及び神経炎症、例えば多発性硬化症；肺疾患、例えば慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、喘息、急性肺損傷、及び急性呼吸窮迫症候群；早産；歯科疾患、例えば歯周病及び歯肉炎；関節及び骨疾患、例えば骨関節炎及び関節リュウマチ；肝臓疾患、例えば肝臓線維症、肝硬変、及び慢性肝臓疾患；線維性疾患、例えば肺線維症、膵臓炎、狼瘡、糸球体硬化症、全身性硬化症、皮膚線維症、放射線照射後線維症、及び嚢胞性線維症；血管性病変、例えば大動脈瘤、アテローム性動脈硬化、高血圧、心筋症、及び心筋梗塞；再狭窄；眼科障害、例えば糖尿病性網膜症、眼球乾燥症候群、黄斑変性、及び角膜潰瘍形成、並びに中枢神経変性疾患 、例えば筋萎縮性側索硬化症。
【００４１】
「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」は、１から６の炭素原子を有する一価のアルキル基を指す。この語が指す基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル等が挙げられる。同様に、「Ｃ1−Ｃ12−アルキル」は、１から１２の炭素原子を有する一価のアルキル基を指し、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」基の他に、ヘプチル、オクチル、ノニル、デカノイル、ウンデカノイル、及びドデカノイル基を含む。また、「Ｃ1−Ｃ10−アルキル」は、１から１０の炭素原子を有する一価のアルキル基を指し、「Ｃ1−Ｃ8−アルキル」は、１から８の炭素原子を有する一価のアルキル基を指し、「Ｃ1−Ｃ5−アルキル」は、１から５の炭素原子を有する一価のアルキル基を指す。
【００４２】
「ヘテロアルキル」は、Ｃ1−Ｃ12−アルキル、好ましくはＣ1−Ｃ6−アルキルにおいて、少なくとも１種の炭素が、Ｏ、Ｎ、又はＳから選択されるヘテロ原子で置換されている基を指し、例えば２−メトキシエチルが挙げられる。
【００４３】
「アリール」は、６から１４の炭素原子を有する不飽和芳香族炭素環式基であって、単環（例えばフェニル）又は縮合多環（例えばナフチル）を有する基を指す。アリールとしては、フェニル、ナフチル、フェナントレニル等が挙げられる。
【００４４】
「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール」は、Ｃ1−Ｃ6−アルキル置換基を有するアリール基を指し、例えばメチルフェニル、エチルフェニル等が挙げられる。
【００４５】
「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」は、アリール置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を指し、例えば３−フェニルプロピル、ベンジル等が挙げられる。
【００４６】
「ヘテロアリール」は、単環式へテロ芳香族、或いは二環式又は三環式の縮合環ヘテロ芳香族基を指す。ヘテロ芳香族基の具体例としては、置換されていてもよい、ピリジル、ピロリル、ピリミジニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキシダゾリル、イソキシダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジア-ゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、ベンゾフリル、［２，３−ジヒドロ］ベンゾフリル、イソベンゾフリル、１，３−ベンゾオキソール−５−イル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサ-ゾリル、キノリジニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナプチリジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピリジル、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル、ピリド［４，３−ｂ］ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、キサンテニル、ベンゾキノリルが挙げられる。
【００４７】
「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール」は、Ｃ1−Ｃ6−アルキル置換基を有するヘテロアリール基を指し、例えばメチルフリル等が挙げられる。
【００４８】
「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」は、ヘテロアリール置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を指し、例えばフリルメチル等が挙げられる。
【００４９】
「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」は、好ましくは２から６の炭素原子と、少なくとも１又は２のアルケニル不飽和部位とを有するアルケニル基を指す。好ましいアルケニル基としては、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ2）、ｎ−２−プロペニル（アリル、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2）等が挙げられる。
【００５０】
「Ｃ2−Ｃ6−アルケニルアリール」は、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル置換基を有するアリール基を指し、例えばビニルフェニル等が挙げられる。
【００５１】
「アリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」は、アリール置換基を有するＣ2−Ｃ6−アルケニル基を指し、例えばフェニルビニル等が挙げられる。
【００５２】
「Ｃ2−Ｃ6−アルケニルヘテロアリール」は、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル置換基を有するヘテロアリール基を指し、例えばビニルピリジニル等が挙げられる。
【００５３】
「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」は、ヘテロアリール置換基を有するＣ2−Ｃ6−アルケニル基を指し、例えばピリジニルビニル等が挙げられる。
【００５４】
「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」は、好ましくは２から６の炭素原子を有するとともに、少なくとも１〜２のアルキニル不飽和部位を有するアルキニル基を指し、例えばエチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ）等のアルキニル基が挙げられる。
【００５５】
「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」は、炭素原子３から８の、単環（例えばシクロヘキシル）又は縮合多環（例えばノルボルニル）を有する飽和炭素環式基を指す。Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキルとしては、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル等が挙げられる。
【００５６】
「ヘテロシクロアルキル」は、上記定義に従うＣ3−Ｃ8−シクロアルキル基において最大３つの炭素原子が、Ｏ、Ｓ、ＮＲ（Ｒは水素又はメチルと定義される。）からなる群より選択されるヘテロ原子で置換された基を指す。ヘテロシクロアルキルとしては、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
【００５７】
「Ｃ1−Ｃ6−アルキル シクロアルキル」は、Ｃ1−Ｃ6−アルキル置換基を有するＣ3−Ｃ8−シクロアルキル基を指し、例えばメチルシクロペンチル等が挙げられる。
【００５８】
「シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」は、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を指し、例えば３−シクロペンチルプロピル等が挙げられる。
【００５９】
「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル」は、Ｃ1−Ｃ6−アルキル置換基を有するヘテロシクロアルキル基を指し、例えば１−メチルピペラジン等が挙げられる。
【００６０】
「ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」は、ヘテロシクロアルキル置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を指し、例えば４−メチルピペリジル等が挙げられる。
【００６１】
「カルボキシ」は、基−Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。
【００６２】
「カルボキシＣ1−Ｃ6−アルキル」は、カルボキシ置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を指し、例えば２−カルボキシエチル等が挙げられる。
【００６３】
「アシル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｒを指し、ここでＲとしては、「Ｃ1−Ｃ12−アルキル」、好ましくは「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」、又は「ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」が挙げられる。
【００６４】
「アシルＣ1−Ｃ6−アルキル」は、アシル置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を指し、例えばアセチル、２−アセチルエチル等が挙げられる。
【００６５】
「アシルアリール」は、アシル置換基を有するアリール基を指し、例えば２−アセチルフェニル等が挙げられる。
【００６６】
「アシロキシ」は、基−ＯＣ（Ｏ）Ｒを指し、ここでＲとしては、Ｈ、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、又は「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」、「ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」が挙げられる。
【００６７】
「アシロキシＣ1−Ｃ6−アルキル」は、アシロキシ置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を指し、例えばプロピオン酸エチルエステル等が挙げられる。
【００６８】
「アルコキシ」は、基−Ｏ−Ｒを指し、ここでＲとしては、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、又は「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」が挙げられる。好ましいアルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、フェノキシ等が挙げられる。
【００６９】
「アルコキシＣ1−Ｃ6−アルキル」は、Ｃ1−Ｃ6−アルキル置換基を有するアルコキシ基を指し、例えばメトキシ、メトキシエチル等が挙げられる。
【００７０】
「アルコキシカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＯＲを指し、ここでＲとしては、Ｈ、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、又は「ヘテロアルキル」が挙げられる。
【００７１】
「アルコキシカルボニルＣ1−Ｃ6−アルキル」は、アルコキシカルボニル置換基を有するＣ1−Ｃ5−アルキル基を指し、例えば２−（ベンジロキシカルボニル）エチル等が挙げられる。
【００７２】
「アミノカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’を指し、ここでＲ、Ｒ’としては、各々独立に、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アリール、ヘテロアリール、又は「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、又は「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」が挙げられる。例としてはＮ−フェニルホルムアミドが挙げられる。
【００７３】
「アミノカルボニルＣ1−Ｃ6−アルキル」は、アミノカルボニル置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を指し、例えば２−（ジメチルアミノカルボニル）エチル、Ｎ−エチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチル−アセトアミド等が挙げられる。
【００７４】
「アシルアミノ」は、基−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’を指し、ここでＲ、Ｒ’は各々独立に、水素、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」又は「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」、又は「ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」である。
【００７５】
「アシルアミノＣ1−Ｃ6−アルキル」は、アシルアミノ置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を指し、例えば２−（プロピオニルアミノ）エチル等が挙げられる。
【００７６】
「ウレイド」は、基−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”を指し、ここでＲ、Ｒ’、Ｒ”は各々独立に、水素、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」又は「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」、又は「ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキルであり、Ｒ’及びＲ”は、それらが結合する窒素原子と一緒に、３〜８員のヘテロシクロアルキル環を形成していてもよい。
【００７７】
「ウレイドＣ1−Ｃ6−アルキル」は、ウレイド置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基であり、例えば２−（Ｎ’−メチルウレイド）エチル等が挙げられる。
【００７８】
「カルバメート」は、基−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ’を指し、ここでＲ、Ｒ’は各々独立に、水素、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール」又は「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」、又は「ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」である。
【００７９】
「アミノ」は、基−ＮＲＲ’を指し、ここでＲ、Ｒ’は各々独立に、水素、又は「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、「シクロアルキル」、又は「ヘテロシクロアルキル」であり、Ｒ及びＲ’は、それらが結合する窒素原子と一緒に、３−８員のヘテロシクロアルキル環を形成していてもよい。
【００８０】
「アミノＣ1−Ｃ6−アルキル」は、アミノ置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を指し、例えば２−（１−ピロリジニル）エチル、ジエチルアミノメチル等が挙げられる。
【００８１】
「アンモニウム」は、正帯電基−Ｎ+ＲＲ’Ｒ”を指し、ここでＲ、Ｒ’、Ｒ”は各々独立に、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、「シクロアルキル」、又は「ヘテロシクロアルキル」であり、Ｒ及びＲ’は、それらが結合する窒素原子と一緒に、３〜８員のヘテロシクロアルキル環を形成していてもよい。
【００８２】
「アンモニウムＣ1−Ｃ6−アルキル」は、アンモニウム置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を指し、例えば１−エチルピロリジニウム等が挙げられる。
【００８３】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素原子を指す。
【００８４】
「スルホニロキシ」は、基−ＯＳＯ2−Ｒを指し、ここでＲは、Ｈ、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、ハロゲンで置換された「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」（例えば−ＯＳＯ2−ＣＦ3基等）、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」又は「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」、「ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」から選択される。
【００８５】
「スルホニロキシＣ1−Ｃ6−アルキル」は、スルホニロキシ置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を指し、例えば２−（メチルスルホニロキシ）エチル等が挙げられる。
【００８６】
「スルホニル」は、基「−ＳＯ2−Ｒ」を指し、ここでＲは、Ｈ、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、ハロゲンで置換された「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」（例えば−ＳＯ2−ＣＦ3基）、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」又は「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」、「ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」から選択される。
【００８７】
「スルホニルＣ1−Ｃ6−アルキル」は、スルホニル置換基を有するＣ1−Ｃ5−アルキル基を指し、例えば２−（メチルスルホニル）エチル等が挙げられる。
【００８８】
「スルフィニル」は、基「−Ｓ（Ｏ）−Ｒ」を指し、ここでＲは、Ｈ、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、ハロゲンで置換された「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」（例えば−ＳＯ−ＣＦ3基）、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」又は「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」、「ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」から選択される。
【００８９】
「スルフィニルＣ1−Ｃ6−アルキル」は、スルフィニル置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を指し、例えば２−（メチルスルフィニル）エチル等が挙げられる。
【００９０】
「スルファニル」は、基−Ｓ−Ｒを指し、ここでＲとしては、Ｈ、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、ハロゲンで置換された「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」（例えば、−ＳＯ−ＣＦ3基）、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」又は「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」、「ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」が挙げられる。好ましいスルファニル基としては、メチルスルファニル、エチルスルファニル等が挙げられる。
【００９１】
「スルファニルＣ1−Ｃ6−アルキル」としては、スルファニル置換基を有するＣ1−Ｃ5−アルキル基、例えば２−（エチルスルファニル）エチル等が挙げられる。
【００９２】
「スルホニルアミノ」は、基−ＮＲＳＯ2−Ｒ’を指し、ここでＲ、Ｒ’は各々独立に、水素、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」又は「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」、又は「ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」である。
【００９３】
「スルホニルアミノＣ1−Ｃ6−アルキル」はスルホニルアミノ置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を指し、例えば２−（エチルスルホニルアミノ）エチル等が挙げられる。
【００９４】
「アミノスルホニル」は、基−ＳＯ2−ＮＲＲ’を指し、ここでＲ、Ｒ’としては各々独立に、水素、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」又は「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」、又は「ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」が挙げられる。
【００９５】
「アミノスルホニルＣ1−Ｃ6−アルキル」は、アミノスルホニル置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を指し、例えば２−（シクロヘキシルアミノスルホニル）エチル等が挙げられる。
【００９６】
「置換又は無置換の」：個々の置換基の定義において特に制限しない限り、この記載は「アルケニル」、「アルキニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」等の基が、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル 」、「シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」、「ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」、「アミノ」、「アンモニウム」、「アシル」、「アシロキシ」、「アシルアミノ」、「アミノカルボニル」、「アルコキシカルボニル」、「ウレイド」、「アリール」、「カルバメート」、「ヘテロアリール」、「スルフィニル」、「スルホニル」、「アルコキシ」、「スルファニル」、「ハロゲン」、「カルボキシ」、「トリハロメチル」、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロからなる群から選択される１から５の置換基によって置換されていてもよい旨を表わす。
【００９７】
「医薬的に許容し得る塩又は錯体」は、以下に詳述する式（Ｉ）の化合物の塩又は錯体を指す。このような塩の例としては、これらに制限されるものではないが、式（Ｉ）の化合物と、有機又は無機塩基、例えばアルカリ金属（ナトリウム、カリウム、又はリチウム）及びアルカリ土類金属（例えばカルシウム又はマグネシウム）からなる群より選択される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、又は重炭酸塩との反応、或いは有機の第１級、第２級、又は第３級のアルキルアミンとの反応により形成される塩基添加塩が挙げられる。メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−グルカミン、Ｎ，Ｎ’−ビス（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミン、トロメタミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルモルホリン、プロカイン、ピペリジン、ピペラジン等に由来するアミン塩が、本発明の範囲内に含まれるものとする。
【００９８】
他の塩としては、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸等）により形成される酸添加塩や、有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ポリガラクツロン酸等により形成される酸添加塩が挙げられる。
【００９９】
「医薬的に活性な誘導体」とは、受容者への投与により、直接的又は間接的に、本明細書で述べる活性を示す任意の化合物を指す。「間接的に」という語は、内在酵素又は代謝を通じて活性型の薬物へと変換され得るプロドラッグをも含む意味である。前記プロドラッグは、活性薬物化合物自体と、化学マスキング基とからなる。
【０１００】
「鏡像体過剰」（enantiomeric excess：ｅｅ）は、不斉合成（即ち、非ラセミ出発物質及び／又は試薬を用いた合成、或いは少なくとも１種の鏡像異性選択工程を含んでなる合成）により生成され、分離され得る産物を指し、これにより一方の鏡像異性体が少なくとも約５２％ｅｅのオーダーで過剰に得られる。
【０１０１】
本明細書において「インターフェロン」又は「ＩＦＮ」とは、文献等で定義されたあらゆる分子を含む意であり、例えば、上述の「背景技術」欄で言及した任意の型のＩＦＮが挙げられる。特に、上記定義にはＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、及びＩＦＮ−γが含まれる。本発明に係るＩＦＮとしてはＩＦＮ−βが好ましい。本発明において好適なＩＦＮ−βは、例えばRebif（登録商標）（Serono）、Avonex（登録商標）（Biogen）、又はBetaferon（登録商標）（Schering）等として市販されているものである。
【０１０２】
本明細書において「インターフェロン−ベータ（ＩＦＮ−ベータ又はＩＦＮ−β）」という語は、体液から単離して得られる、或いはＤＮＡ組み換え技術により原核又は真核宿主細胞から得られる、特にヒト由来の線維芽細胞インターフェロンを含むとともに、その塩、機能性誘導変種、類似体、及び活性断片をも含む意である。ＩＦＮ−ベータとしては、組み換えインターフェロンベータ−１ａであることが好ましい。
【０１０３】
本発明において好適なＩＦＮ−βは、例えばRebif（登録商標）（Serono）、Avonex（登録商標）（Biogen）、又はBetaferon（登録商標）（Schering）として市販されている。また、本発明では、ヒト由来のインターフェロンを使用することが好ましい。本明細書において、インターフェロンという語は、塩、機能性誘導変種、類似体、及び活性断片をも含む意である。
【０１０４】
Rebif（登録商標）（組み換えインターフェロン−β）は、多発性硬化症（ＭＳ）のインターフェロン治療における最新の開発成果であり、治療の飛躍的進歩を表わすものである。Rebif（登録商標）は、哺乳類細胞株から産生されたインターフェロン（ＩＦＮ）−ベータ１ａである。インターフェロンベータ−１ａを１週当たり３回皮下投与することが、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）の治療に有効であると立証されている。インターフェロンベータ−１ａは、再発の回数や重症度を抑え、疾病の負担やＭＲＩにより測定される疾患活動性を軽減することにより、ＭＳの長期経過に好ましい影響をもたらす。
【０１０５】
本発明において、再発寛解型ＭＳの治療におけるＩＦＮ−βの投薬法は、使用されるＩＦＮ−βの型に応じて異なる。
【０１０６】
本発明によれば、ＩＦＮが、商標名Betaseron（登録商標）として市販されている、大腸菌（E. Coli）によって産生された組み換えＩＦＮ−β１ｂである場合、１人当たり約２５０から３００μｇ、或いは８ＭＥＵから９．６ＭＥＵの用量を、２日おきに皮下投与することが好ましい。
【０１０７】
本発明によれば、ＩＦＮが、商標名Avonex（登録商標）として市販されている、チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＥＥＯ細胞）によって産生された組み換えＩＦＮ−β１ａである場合、１人当たり約３０から３３μｇ、或いは６ＭＥＵから６．６ＭＥＵの用量を１週間に１度、筋肉内投与することが好ましい。
【０１０８】
本発明によれば、ＩＦＮが、商標名Rebif（登録商標）として市販されている、チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ細胞）によって産生された組み換えＩＦＮ−β１ａである場合、１人当たり約２２から４４μｇ、或いは６ＭＥＵから１２ＭＥＵの用量を１週間に３度（ＴＥＷ）、皮下投与することが好ましい。
【０１０９】
また、本発明に係る化合物には、医薬的に許容し得るそれらの塩も含まれる。医薬的に許容し得る式（Ｉ）の好ましい塩としては、医薬的に許容し得る酸とともに形成される酸添加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩又は重硫酸塩、リン酸塩又はリン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、及びパラ−トルエンスルホン酸塩が挙げられる。
【０１１０】
本発明の化合物は、ゼラチナーゼやエラスターゼ等のマトリックスメタロプロテイナーゼ、例えばＭＭＰ−２及び／又はＭＭＰ−９、好ましくはＭＭＰ−１２の調節因子となり得ることが明らかになった。マトリックスメタロプロテイナーゼ酵素が本発明の化合物によって阻害されると、阻害されたＭＭＰはその酵素的、生物学的及び／又は医薬的作用を発揮できない。従って、本発明の化合物は、自己免疫障害及び／又は炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、卒中、ガン、早産、呼吸器疾患、及び線維症の治療や予防に有用である。
【０１１１】
一実施形態によれば、本発明は、式（Ｉ）の誘導体
【化６】
2008524309.tif 000007
（ここで、
Ａは、−ＣＲ4Ｒ5、例えばgem−ジメチルを表わし；
Ｂは、−ＣＲ4'Ｒ5’、例えばメチレニルを表わし；
Ｒ1は、置換されていてもよいアリール、例としては、置換されていてもよいフェニル、例えばフェニル、ハロゲン化フェニル（例えば４−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル）、アルコキシフェニル（例えば４−（（フェニルメチル）オキシ）フェニル、４−メトキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−（フェニロキシ）フェニル、４−（エチロキシ）フェニル、３，４−ジメトキシフェニル）、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルフェニル（例えば４−トリフルオロメチルフェニル、４−メチルフェニル）、及び置換されていてもよいビフェニル（例えば４−ビフェニル−４−イル）；置換されていてもよいヘテロアリール、例としては、置換されていてもよいピリジニル、例えばピリジニル（例えばピリジン−２−イル）、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6−アルキルピリジニル（例えば５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）、及びハロゲン化ピリジニル（例えば５−クロロピリジン−２−イル、５−ブロモピリジン−２−イル）、置換されていてもよいピリミジニル（例えばピリミジン−２−イル）、置換されていてもよいベンゾオキソール（例えば１，３−ベンゾオキソール−５−イル）；置換されていてもよいＣ3−Ｃ8−シクロアルキル、及び置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ2は、Ｈ；置換されていてもよいＣ1−Ｃ6−アルキル、例えばメチル；置換されていてもよいＣ2−Ｃ6−アルケニル、及び置換されていてもよいＣ2−Ｃ6−アルキニルから選択され；
Ｒ3は、Ｈ；置換されていてもよいアミノＣ1−Ｃ6−アルキル、例としては、４−ジエチルアミノメチル；置換されていてもよいＣ1−Ｃ6−アルキル、例としては、エチル、プロピル、ブチル、及びペンチル；置換されていてもよいアリール、例としては、置換されていてもよいフェニル、例えばフェニル、ハロゲン化フェニル（４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル）、アルコキシフェニル（例えば３−メトキシフェニル）、置換されていてもよいヘテロアリールフェニル、例えばオキサジアゾールフェニル（例えば１，２，４−オキサジアゾール−３−イルフェニル）；置換されていてもよいヘテロアリール、例としては、置換されていてもよいピリジニル、例えばピリジニル（例えばピリジン−３−イル）、置換されていてもよいベンゾオキソール（例えば１，３−ベンゾオキソール−５−イル）、置換されていてもよいキノリニル（例えば３−キノリン−３−イル）；置換されていてもよいアリールＣ1−Ｃ6−アルキル、例としてはアリールメチル、例えばフェニルメチル；置換されていてもよいヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル；置換されていてもよいＣ3−Ｃ8−シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル；置換されていてもよいヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル、例としては、モルホリン化メチル（例えばモルホリン化−４−イルメチル）、及びピロリジニルメチル（例えばピロリジン−１−イルメチル）；置換されていてもよいＣ3−Ｃ8−シクロアルキル、及び置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ4'、及びＲ5'は、各々独立に、Ｈ；ハロゲン；置換されていてもよいＣ1−Ｃ6−アルキル、例としては、メチル；置換されていてもよいＣ2−Ｃ6−アルケニル、及び置換されていてもよいＣ2−Ｃ6−アルキニルから選択され；
Ｘは、Ｃ、ＣＨ、及びＮから選択され；
Ｙは、ＣＨ及びＣＨ2から選択され；及び、基−Ｘ・・・・Ｙ−は、−Ｃ＝ＣＨ−、−ＣＨ−ＣＨ2−、及び−Ｎ−ＣＨ2−から選択され；
ｍは、０、１、及び２から選択され；ｎは、０及び１から選択され；
ｐは、１及び２から選択される。）
及び、その鏡像異性体又はジアステレオ異性体としての光学活性体、及びそのラセミ体、並びに医薬的に許容し得るそれらの塩を提供する。
【０１１２】
好ましい実施形態によれば、本発明により提供される式（Ｉ）の誘導体において、Ｒ1が、置換されていてもよいアリールである。例としては、置換されていてもよいフェニル、例えば４−フルオロフェニル、４−ベンジロキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−（（フェニルメチル）オキシ）フェニル、４−メトキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−（フェニロキシ）フェニル、４−（エチロキシ）フェニル、３，４−ジメトキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−メチルフェニル、及び４−ビフェニル−４−イルが挙げられる。
【０１１３】
別の好ましい実施形態によれば、本発明により提供される式（Ｉ）の誘導体において、Ｒ1が、置換されていてもよいヘテロアリールである。例としては、置換されていてもよいピリジニル、例えばピリジン−２−イル、５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル、５−クロロピリジン−２−イル、５−ブロモピリジン−２−イル；置換されていてもよいピリミジニル、例えばピリミジン−２−イル；置換されていてもよいベンゾオキソール、例えばｌ，３−ベンゾオキソール−５−イルが挙げられる。
【０１１４】
別の好ましい実施形態によれば、本発明により提供される式（Ｉ）の誘導体において、Ｒ2がＨである。
【０１１５】
別の好ましい実施形態によれば、本発明により提供される式（Ｉ）の誘導体において、Ｒ3が、置換されていてもよいアリール、例としては、置換されていてもよいフェニル、例えばフェニル、３−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イルフェニル、及び置換されていてもよいヘテロアリール、例としては、置換されていてもよいピリジニル、例えばピリジン−３−イル；置換されていてもよいベンゾオキソール、例えば１，３−ベンゾオキソール−５−イル；置換されていてもよいキノリニル、例えば３−キノリン−３−イル、並びに、置換されていてもよいベンゾオキソリル、例えば１，３−ベンゾオキソール−５−イル、から選択される。
【０１１６】
別の好ましい実施形態によれば、本発明により提供される式（Ｉ）の誘導体において、Ｒ3は、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6−アルキル、例としては、エチル、プロピル、ブチル、及びペンチル；置換されていてもよいアリールＣ1−Ｃ6−アルキル、例としては、４−フェニルメチル、置換されていてもよいヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル、置換されていてもよいヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル；置換されていてもよいＣ3−Ｃ8−シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル；並びに、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル、例としては、モルホリン化メチル、例えばモルホリン化−４−イルメチル）、及びピロリジニルメチル、例えばピロリジン−１−イルメチル、から選択される。
【０１１７】
別の好ましい実施形態によれば、本発明により提供される式（Ｉ）の誘導体において、Ｒ3がＨである。
【０１１８】
別の好ましい実施形態によれば、本発明により提供される式（Ｉ）の誘導体において、Ｒ3が、置換されていてもよいアミノＣ1−Ｃ6−アルキル、例えばジエチルアミノメチルである。
【０１１９】
別の好ましい実施形態によれば、本発明により提供される式（Ｉ）の誘導体において、Ｒ3が、−Ｓｉ（ＣＨ3）3である。
【０１２０】
別の好ましい実施形態によれば、本発明により提供される式（Ｉ）の誘導体において、Ｙが、ＣＨ2である。
【０１２１】
別の好ましい実施形態によれば、本発明により提供される式（Ｉ）の誘導体において、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨ2である。
【０１２２】
別の好ましい実施形態によれば、本発明により提供される式（Ｉ）の誘導体において、ＸがＮであり、ＹがＣＨ2である。
【０１２３】
別の好ましい実施形態によれば、本発明により提供される式（Ｉ）の誘導体において、Ａがgem−ジメチルである。
【０１２４】
別の好ましい実施形態によれば、本発明により提供される式（Ｉ）の誘導体において、Ｂがメチルである。
【０１２５】
別の好ましい実施形態によれば、本発明により提供される式（Ｉ）の誘導体において、ｎが０である。
【０１２６】
別の好ましい実施形態によれば、本発明により提供される式（Ｉ）の誘導体において、ｍが０である。
【０１２７】
別の好ましい実施形態によれば、本発明により提供される式（Ｉ）の誘導体において、ｎが１である。
【０１２８】
別の好ましい実施形態によれば、本発明により提供される式（Ｉ）の誘導体において、ｍが１である。
【０１２９】
別の好ましい実施形態によれば、本発明により提供される式（Ｉ）の誘導体において、ｎ及びｍが１である。
【０１３０】
別の好ましい実施形態によれば、本発明により提供される式（Ｉ）の誘導体において、ｐが１である。
【０１３１】
別の好ましい実施形態によれば、本発明により提供される式（Ｉ）の誘導体において、ｐが２である。
【０１３２】
好ましい実施形態によれば、本発明により提供される式（Ｉ）に係るスルホニルアミノ環式誘導体において、Ｒ1が、置換されていてもよいアリール、及び置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；Ｒ2が、Ｈ又はメチルであり；ＹがＣＨ2であり；Ｘ、Ａ、Ｂ、ｎ、ｍ、ｐ、及びＲ3が、上述の定義である。
【０１３３】
別の好ましい実施形態によれば、本発明により提供される式（Ｉ）に係るスルホニルアミノ環式誘導体において、Ｒ1が、置換されていてもよいアリール、及び、置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；Ｒ2が、Ｈ又はメチルであり；ＹがＣＨ2であり；ｐが１であり；Ｘ、Ａ、Ｂ、ｎ、ｍ、及びＲ3が、上述の定義である。
【０１３４】
別の好ましい実施形態によれば、本発明により提供される式（Ｉ）に係るスルホニルアミノ環式誘導体において、Ｒ1が、置換されていてもよいアリール、及び、置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；Ｒ2が、Ｈ又はメチルであり；ＸがＮであり；ＹがＣＨ2であり；ｐが２であり；Ａ、Ｂ、ｎ、ｍ、及びＲ3が、上述の定義である。
【０１３５】
別の好ましい実施形態によれば、本発明により提供される式（Ｉ）に係るスルホニルアミノ環式誘導体において、Ｒ1が、置換されていてもよいアリール、及び、置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；Ｒ2が、Ｈ又はメチルであり；ＡがＣ（ＣＨ3）2であり；ＢがＣＨ2であり；ｎ及びｍが１であり；Ｘ、Ｙ、Ｂ、ｐ、及びＲ3が、上述の定義である。
【０１３６】
別の好ましい実施形態によれば、本発明により提供される式（Ｉ）に係るスルホニルアミノ環式誘導体において、Ｒ1が、置換されていてもよいアリール、及び、置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；Ｒ2がＨであり；ＸがＮであり；ＹがＣＨ2であり；ｎ及びｍが０であり；ｐが１であり；Ｒ3が上述の定義である。
【０１３７】
より好ましい実施形態によれば、本発明により提供される式（Ｉ）に係るスルホニルアミノ環式誘導体において、Ｒ1が、置換されていてもよいアリール、及び、置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；Ｒ2がＨであり；ＸがＮであり；ＹがＣＨ2であり；ｎ及びｍが０であり；ｐが１であり；並びに、Ｒ3が、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6−アルキル；置換されていてもよいアリールＣ1−Ｃ6−アルキル、及び置換されていてもよいヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキルから選択される。
【０１３８】
別のより好ましい実施形態によれば、本発明により提供される式（Ｉ）に係るスルホニルアミノ環式誘導体において、Ｒ1が、置換されていてもよいアリール、及び、置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；Ｒ2がＨであり；ＸがＮであり；ＹがＣＨ2であり；ｎ及びｍが０であり；ｐが１であり；並びに、Ｒ3が、置換されていてもよいアリール、及び、置換されていてもよいヘテロアリールから選択される。
【０１３９】
本発明に係る式（Ｉ）のスルホニルアミノ環式誘導体としては、特に、以下の群から選択される化合物が挙げられる。
【０１４０】
３−（１，３−ベンゾオキソール−５−イル）−１−（｛［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］スルホニル｝メチル）−２−プロピニル（ヒドロキシ）ホルムアミド；
１−（｛［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］スルホニル｝メチル）−３−（トリメチルシリル）−２−プロピニル（ヒドロキシ）ホルムアミド； 
ヒドロキシ［１−｛［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）スルホニル］メチル｝−３−（トリメチルシリル）プロパ−２−イン−１−イル）ホルムアミド；
１−（｛［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］スルホニル｝メチル）−３−フェニル−２−プロピニル（ヒドロキシ）ホルムアミド；
１−［（｛４−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−１−ピペラジニル｝スルホニル）メチル］−２−オクチニル（ヒドロキシ）ホルムアミド；
１−（｛［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］スルホニル｝メチル）−４−フェニル−２−ブチニル（ヒドロキシ）ホルムアミド；
１−（｛［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］スルホニル｝メチル）−２−オクチニル（ヒドロキシ）ホルムアミド；
１−（｛［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］スルホニル｝メチル）−３−（３−ピリジニル）−２−プロピニル（ヒドロキシ）ホルムアミド；
ヒドロキシ［１−（｛［４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］スルホニル｝メチル）−３−（３−ピリジニル）−２−プロピニル］ホルムアミド；
ヒドロキシ［３−（３−メトキシフェニル）−１−（｛［４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］スルホニル｝メチル）−２−プロピニル］ホルムアミド；
４−（ジエチルアミノ）−１−（｛［４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］スルホニル｝メチル）−２−ブチニル（ヒドロキシ）ホルムアミド；
ヒドロキシ（１−｛［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）スルホニル］メチル｝プロパ−２−イン−１−イル）ホルムアミド；
ヒドロキシ｛１−［（｛４−［４−（メチロキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）メチル］−３−フェニルプロパ−２−イン−１−イル｝ホルムアミド；
ヒドロキシ（１−｛［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）スルホニル］メチル｝ヘキサ−２−イン−１−イル）ホルムアミド；
［１−（｛［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝メチル）オクタ−２−イン−１−イル］ヒドロキシホルムアミド；
ヒドロキシ（１−｛［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）スルホニル］メチル｝オクタ−２−イン−１−イル）ホルムアミド；
ヒドロキシ｛１−［（｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）メチル］オクタ−２−イン−１−イル｝ホルムアミド；
［１−（｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝メチル）オクタ−２−イン−１−イル］ヒドロキシホルムアミド；
ヒドロキシ｛１−［（｛４−［４−（メチロキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）メチル］オクタ−２−イン−１−イル｝ホルムアミド；
｛１−（｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝メチル）−３−［３−（メチロキシ）フェニル］プロパ−２−イン−１−イル｝ヒドロキシホルムアミド；
［１−（｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝メチル）ヘキサ−２−イン−１−イル］ヒドロキシホルムアミド；
［１−（｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝メチル）−３−キノリン−３−イルプロパ−２−イン−１−イル］ヒドロキシホルムアミド；
［１−（｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝メチル）−３−フェニルプロパ−２−イン−１−イル］ヒドロキシホルムアミド；
ヒドロキシ（３−フェニル−１−｛［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）スルホニル］メチル｝プロパ−２−イン−１−イル）ホルムアミド；
ヒドロキシ｛３−フェニル−１−［（｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）メチル］プロパ−２−イン−１−イル｝ホルムアミド；
ヒドロキシ｛１−［（｛４−［４−（メチロキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）メチル］−３−フェニルプロパ−２−イン−１−イル｝ホルムアミド；
｛１−（｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝メチル）−３−［４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］プロパ−２−イン−１−イル｝ヒドロキシホルムアミド；
ヒドロキシ｛１−［（｛４−［４−（メチロキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）メチル］オクタ−２−イン−１−イル｝ホルムアミド；
（１−｛［（４−ビフェニル−４−イルピペラジン−１−イル）スルホニル］メチル｝−３−フェニルプロパ−２−イン−１−イル）ヒドロキシホルムアミド；
［１−（｛［４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝メチル）オクタ−２−イン−１−イル］ヒドロキシホルムアミド；
ヒドロキシ（１−｛［（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）スルホニル］メチル｝オクタ−２−イン−１−イル）ホルムアミド；
ヒドロキシ（１−｛［（４−フェニルピペラジン−１−イル）スルホニル］メチル｝オクタ−２−イン−１−イル）ホルムアミド；
［１−（｛［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝メチル）オクタ−２−イン−１−イル］ヒドロキシホルムアミド；
ヒドロキシ｛１−［（｛４−［２−（メチロキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）メチル］オクタ−２−イン−１−イル｝ホルムアミド；
ヒドロキシ｛１−［（｛４−［３−（メチロキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）メチル］オクタ−２−イン−１−イル｝ホルムアミド；
［１−（｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝メチル）−２，２−ジメチル−５−フェニルペンタ−４−イン−１−イル］ヒドロキシホルムアミド；
｛４−（ジエチルアミノ）−１−［（｛４−［４−（メチロキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）メチル］ブタ−２−イン−１−イル｝ヒドロキシホルムアミド；
ヒドロキシ｛１−［（｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）メチル］オクタ−２−イン−１−イル｝ホルムアミド；
ヒドロキシ｛１−［（｛４−［４−（フェニロキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）メチル］オクタ−２−イン−１−イル｝ホルムアミド；
［１−（｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝メチル）ヘプタ−２−イン−１−イル］ヒドロキシホルムアミド；
｛３−（２−フルオロフェニル）−１−［（｛４−［４−（メチロキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）メチル］プロパ−２−イン−１−イル｝ヒドロキシホルムアミド；
｛３−（４−フルオロフェニル）−１−［（｛４−［４−（メチロキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）メチル］プロパ−２−イン−１−イル｝ヒドロキシホルムアミド；
［１−（｛［４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝メチル）オクタ−２−イン−１−イル］ヒドロキシホルムアミド；
ヒドロキシ［１−（｛［４−（４−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝メチル）オクタ−２−イン−１−イル］ホルムアミド；
｛３−（３−フルオロフェニル）−１−［（｛４−［４−（メチロキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）メチル］プロパ−２−イン−１−イル｝ヒドロキシホルムアミド；
ヒドロキシ｛１−［（｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，４−ジアゼパン-1−イル｝スルホニル）メチル］オクタ−２−イン−１−イル｝ホルムアミド；
｛１−［（｛４−［４−（エチロキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）メチル］オクタ−２−イン−１−イル｝ヒドロキシホルムアミド；
［１−（｛［４−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝メチル）オクタ−２−イン−１−イル］ヒドロキシホルムアミド；
［１−（｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝メチル）−４−モルホリン−４−イルブタ−２−イン−１−イル］ヒドロキシホルムアミド；
［１−（｛［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝メチル）オクタ−２−イン−１−イル］ヒドロキシホルムアミド；
［１−（｛［４−（１，３−ベンゾオキソール−５−イル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝メチル）オクタ−２−イン−１−イル］ヒドロキシホルムアミド；
ヒドロキシ｛１−［（｛４−［３−（メチロキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）メチル］−３−フェニルプロパ−２−イン−１−イル｝ホルムアミド；
ヒドロキシ［１−（｛［４−（４−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝メチル）−３−フェニルプロパ−２−イン−１−イル］ホルムアミド；
［１−（｛［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝メチル）−３−フェニルプロパ−２−イン−１−イル］ヒドロキシホルムアミド；
｛１−［（｛４−［４−（エチロキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）メチル］−３−フェニルプロパ−２−イン−１−イル｝ヒドロキシホルムアミド；
［１−（｛［４−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝メチル）−２，２−ジメチル−５−フェニルペンタ−４−イン−１−イル］ヒドロキシホルムアミド；
｛２，２−ジメチル−５−フェニル−１−［（｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）メチル］ペンタ−４−イン−１−イル｝ヒドロキシホルムアミド；
［１−（｛［４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝メチル）ヘキサ−２−イン−１−イル］ヒドロキシホルムアミド；
｛１−［（｛４−［４−（エチロキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）メチル］−２，２−ジメチル−５−フェニルペンタ−４−イン−１−イル｝ヒドロキシホルムアミド；
［１−（｛［４−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝メチル）オクタ−２−イン−１−イル］ヒドロキシホルムアミド；
［１−（｛［４−（４−エチロキシフェニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］スルホニル｝メチル）オクタ−２−イン−１−イル］ヒドロキシホルムアミド；
［１−（｛［（２Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］スルホニル｝メチル）オクタ−２−イン−１−イル］ヒドロキシホルムアミド；
［１−（｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝メチル）−２，２−ジメチルペンタ−４−イン−１−イル］ヒドロキシホルムアミド；
［１−（｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝メチル）−４−ピロリジン−１−イルブタ−２−イン−１−イル］ヒドロキシホルムアミド；
［１−（｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝メチル）−２，２−ジメチル−６−モルホリン−４−イルヘキサ−４−イン−１−イル］ヒドロキシホルムアミド；
［１−（｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝メチル）−２，２−ジメチルヘプタ−４−イン−１−イル］ヒドロキシホルムアミド。
【０１４１】
本発明の別の実施形態によれば、式（Ｉ）に係るスルホニルアミノ環式誘導体の薬剤としての使用が提供される。
【０１４２】
本発明の別の実施形態によれば、本発明に係るスルホニルアミノ環式誘導体と、医薬的に許容し得るその担体、希釈剤、又は賦形剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１４３】
本発明の別の実施形態によれば、自己免疫障害及び炎症性疾患、例えば多発性硬化症、炎症性腸疾患及び関節リュウマチ；卒中、心血管疾患、神経変性疾患、ガン、早産、呼吸器疾患、例えば気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；並びに、線維症、例えば肝臓及び肺、膵線維症及び肝臓線維症から選択される障害の予防及び／又は治療のための薬剤の調製における、式（Ｉ）に係る化合物の使用が提供される。
【０１４４】
本発明の別の実施形態によれば、マトリックスメタロプロテイナーゼ活性の調節、具体的には阻害のための、式（Ｉ）に係る誘導体の使用が提供される。具体的には、本発明に係る化合物の使用において、当該マトリックスメタロプロテイナーゼは、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、及びＭＭＰ−１２から選択される。本発明に係る化合物は、ＭＭＰ−１に比してメタロプロテイナーゼＭＭＰ−１２の選択的阻害剤であることが好ましい。
【０１４５】
別の実施形態によれば、本発明は、所要の患者に式（Ｉ）に係る化合物を投与することを含んでなる、疾患の治療及び／又は予防の方法を提供する。ここで、この疾患は、自己免疫障害及び炎症性疾患、例えば多発性硬化症、炎症性腸疾患、及び関節リュウマチ；卒中、心血管疾患、神経変性疾患、ガン、早産、呼吸器疾患、例えば気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；並びに、線維症、例えば肝臓及び肺、膵線維症及び肝臓線維症から選択される。
【０１４６】
別の実施形態によれば、本発明は、本発明に係る式（Ｉ）の誘導体を調製するための方法であって、式（II）の化合物を、式（ＦＡ）のホルミル化剤と反応させる
【化７】
2008524309.tif 000008
（ここで、Ａ、Ｂ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ、及びｐは、上述の定義であり；ＬＧ1は、ＯＨ、−ＯＡｃ、−Ｏ−Ｐｉｖ、−ＯＣＨ2ＣＮ、−ＯＣＨ2−ＣＦ3、−Ｏ−フェニル、及びＯＰｆｐから選択される基である）
工程を含んでなる方法を提供する。
【０１４７】
別の実施形態によれば、本発明は、式（II）に係る化合物
【化８】
2008524309.tif 000009
（ここで、Ａ、Ｂ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ、及びｐは、上記の定義である。）を提供する。
【０１４８】
更なる実施形態によれば、本発明により提供される式（II）に係る化合物は、以下の群から選択される。
【０１４９】
Ｎ−［３−（１，３−ベンゾオキソール−５−イル）−１−（｛［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］スルホニル｝メチル）−２−プロピニル］ヒドロキシルアミン；
１−（４−フルオロフェニル）−４−｛［２−（ヒドロキシアミノ）−４−（トリメチルシリル）−３−ブチニル］スルホニル｝ピペラジン；
１−｛［２−（ヒドロキシアミノ）−４−（トリメチルシリル）−３−ブチニル］スルホニル｝−４−（２−ピリジニル）ピペラジン；
１−（４−フルオロフェニル）−４−｛［２−（ヒドロキシアミノ）−４−フェニル−３−ブチニル］スルホニル｝ピペラジン；
１−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−４−｛［２−（ヒドロキシアミノ）−３−ノニニル］スルホニル｝ピペラジン；
１−（４−フルオロフェニル）−４−｛［２−（ヒドロキシアミノ）−５−フェニル−３−ペンチニル］スルホニル｝ピペラジン；
１−（４−フルオロフェニル）−４−｛［２−（ヒドロキシアミノ）−３−ノニニル］スルホニル｝ピペラジン；
１−（４−フルオロフェニル）−４−｛［２−（ヒドロキシアミノ）−４−（３−ピリジニル）−３−ブチニル］スルホニル｝ピペラジン；
１−｛［２−（ヒドロキシアミノ）−４−（３−ピリジニル）−３−ブチニル］スルホニル｝−４−（4−メトキシフェニル）ピペラジン；
１−｛［２−（ヒドロキシアミノ）−４−（３−メトキシフェニル）−３−ブチニル］スルホニル｝−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（ヒドロキシアミノ）−５−｛［４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］スルホニル｝−２−ペンチン−１−アミン；
１−｛［２−（ヒドロキシアミノ）ブタ−３−イン−１−イル］スルホニル｝−４−ピリジン−２−イルピペラジン； 
１−｛［２−（ヒドロキシアミノ）−４−フェニルブタ−３−イン−１−イル］スルホニル｝−４−（4−メトキシフェニル）ピペリジン；
１−｛［２−（ヒドロキシアミノ）ヘプタ−３−イン−１−イル］スルホニル｝−４−ピリジン−２−イルピペラジン；
１−（２−フルオロフェニル）−４−｛［２−（ヒドロキシアミノ）ノン−３−イン−１−イル］スルホニル｝ピペラジン；
１−｛［２−（ヒドロキシアミノ）ノン−３−イン−１−イル］スルホニル｝−４−ピリジン−２−イルピペラジン； １−｛［２−（ヒドロキシアミノ）ノン−３−イン−１−イル］スルホニル｝−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
４−（４−フルオロフェニル）−１−｛［２−（ヒドロキシアミノ）ノン−３−イン−１−イル］スルホニル｝ピペリジン；
１−｛［２−（ヒドロキシアミノ）ノン−３−イン−１−イル］スルホニル｝−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン；
１−（４−フルオロフェニル）−４−｛［２−（ヒドロキシアミノ）−４−（３−メトキシフェニル）ブタ−３−イン−１−イル］スルホニル｝ピペラジン；
１−（４−フルオロフェニル）−４−｛［２−（ヒドロキシアミノ）ヘプタ−３−イン−１−イル］スルホニル｝ピペラジン；
１−｛［２−（ヒドロキシアミノ）−４−フェニルブタ−３−イン−１−イル］スルホニル｝−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
３−［４−｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝−３−（ヒドロキシアミノ）ブタ−１−イン−１−イル］キノリン；
４−（４−フルオロフェニル）−１−｛［２−（ヒドロキシアミノ）−４−フェニルブタ−３−イン−１−イル］スルホニル｝ピペリジン；
１−｛［２−（ヒドロキシアミノ）−４−フェニルブタ−３−イン−１−イル］スルホニル｝−４−ピリジン−２−イルピペラジン；
１−｛［２−（ヒドロキシアミノ）−４−フェニルブタ−３−イン−１−イル］スルホニル｝−４−（4−メトキシフェニル）ピペラジン；
１−（４−フルオロフェニル）−４−（｛２−（ヒドロキシアミノ）−４−［４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］ブタ−３−イン−１−イル｝スルホニル）ピペラジン；
１−｛［２−（ヒドロキシアミノ）ノン−３−イン−１−イル］スルホニル｝−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン；
１−ビフェニル−４−イル−４−｛［２−（ヒドロキシアミノ）−４−フェニルブタ−３−イン−１−イル］スルホニル｝ピペラジン；
１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−｛［２−（ヒドロキシアミノ）ノン−３−イン−１−イル］スルホニル｝ピペラジン；
２−（４−｛［２−（ヒドロキシアミノ）ノン−３−イン−１−イル］スルホニル｝ピペラジン−１−イル）ピリミジン；
１−｛［２−（ヒドロキシアミノ）ノン−３−イン−１−イル］スルホニル｝−４−フェニルピペラジン；
１−（４−クロロフェニル）−４−｛［２−（ヒドロキシアミノ）ノン−３−イン−１−イル］スルホニル｝ピペラジン；
１−｛［２−（ヒドロキシアミノ）ノン−３−イン−１−イル］スルホニル｝−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン；
１−｛［２−（ヒドロキシアミノ）ノン−３−イン−１−イル］スルホニル｝−４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン；
１−（４−フルオロフェニル）−４−｛［２−（ヒドロキシアミノ）−３，３−ジメチル−６−フェニルヘキサ−５−イン−１−イル］スルホニル｝ピペラジン；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（ヒドロキシアミノ）−５−｛［４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン-1−イル］スルホニル｝ペンタ−２−イン−１−アミン；
１−｛［２−（ヒドロキシアミノ）ノン−３−イン−１−イル］スルホニル｝−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン；
１−｛［２−（ヒドロキシアミノ）ノン−３−イン−１−イル］スルホニル｝−４−（４−フェノキシフェニル）ピペラジン；
１−（４−フルオロフェニル）−４−｛［２−（ヒドロキシアミノ）オクタ−３−イン−１−イル］スルホニル｝ピペラジン；
１−｛［４−（２−フルオロフェニル）−２−（ヒドロキシアミノ）ブタ−３−イン−１−イル］スルホニル｝−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン；
１−｛［４−（４−フルオロフェニル）−２−（ヒドロキシアミノ）ブタ−３−イン−１−イル］スルホニル｝−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン；
４−（４−クロロフェニル）−１−｛［２−（ヒドロキシアミノ）ノン−３−イン−１−イル］スルホニル｝ピペリジン；
１−｛［２−（ヒドロキシアミノ）ノン−３−イン−１−イル］スルホニル｝−４−（４−メチルフェニル）ピペリジン；
１−｛［４−（３−フルオロフェニル）−２−（ヒドロキシアミノ）ブタ−３−イン−１−イル］スルホニル｝−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン；
１−｛［２−（ヒドロキシアミノ）ノン−３−イン−１−イル］スルホニル｝−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，４−ジアゼパン；
１−（４−エトキシフェニル）−４−｛［２−（ヒドロキシアミノ）ノン−３−イン−１−イル］スルホニル｝ピペラジン；
１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４−｛［２−（ヒドロキシアミノ）ノン−３−イン−１−イル］スルホニル｝ピペラジン；
４−［５−｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝−４−（ヒドロキシアミノ）ペンタ−２−イン−１−イル］モルホリン；
１−（３−クロロフェニル）−４−｛［２−（ヒドロキシアミノ）ノン−３−イン−１−イル］スルホニル｝ピペラジン；
１−（１，３−ベンゾオキソール−５−イル）−４−｛［２−（ヒドロキシアミノ）ノン−３−イン−１−イル］スルホニル｝ピペラジン；
１−｛［２−（ヒドロキシアミノ）−４−フェニルブタ−３−イン−１−イル］スルホニル｝−４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン；
１−｛［２−（ヒドロキシアミノ）−４−フェニルブタ−３−イン−１−イル］スルホニル｝−４−（4−メチルフェニル）ピペリジン；
１−（４−クロロフェニル）−４−｛［２−（ヒドロキシアミノ）−４−フェニルブタ−３−イン−１−イル］スルホニル｝ピペラジン；
１−（４−エトキシフェニル）−４−｛［２−（ヒドロキシアミノ）−４−フェニルブタ−３−イン−１−イル］スルホニル｝ピペラジン；
１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４−｛［２−（ヒドロキシアミノ）−３，３−ジメチル−６−フェニルヘキサ−５−イン−１−イル］スルホニル｝ピペラジン；
１−｛［２−（ヒドロキシアミノ）−３，３−ジメチル−６−フェニルヘキサ−５−イン−１−イル］スルホニル｝−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−｛［２−（ヒドロキシアミノ）ヘプタ−３−イン−１−イル］スルホニル｝ピペラジン；
１−（４−エトキシフェニル）−４−｛［２−（ヒドロキシアミノ）−３，３−ジメチル−６−フェニルヘキサ−５−イン−１−イル］スルホニル｝ピペラジン；
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−｛［２−（ヒドロキシアミノ）ノン−３−イン−１−イル］スルホニル｝ピペラジン；
１−（４−エトキシフェニル）−４−｛［２−（ヒドロキシアミノ）ノン−３−イン−１−イル］スルホニル｝−１，４−ジアゼパン；
（２Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−｛［２−（ヒドロキシアミノ）ノン−３−イン−１−イル］スルホニル｝−２−メチルピペラジン；
１−（４−フルオロフェニル）−４−｛［２−（ヒドロキシアミノ）−３，３−ジメチルヘキサ−５−イン−１−イル］スルホニル｝ピペラジン；
１−（４−フルオロフェニル）−４−｛［２−（ヒドロキシアミノ）−５−ピロリジン−１−イルペンタ−３−イン−１−イル］スルホニル｝ピペラジン；
４−［７−｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝−６−（ヒドロキシアミノ）−５，５−ジメチルヘプタ−２−イン−１−イル］モルホリン；
１−（４−フルオロフェニル）−４−｛［２−（ヒドロキシアミノ）−３，３−ジメチルオクタ−５−イン−１−イル］スルホニル｝ピペラジン。
【０１５０】
別の実施形態によれば、本発明は、本発明に係る式（Ｉ）又は（II）の誘導体を調製する方法であって、式（III）の化合物を、式（ＨＡ）のヒドロキシルアミン又はヒドロキシルアミン誘導体と反応させる
【化９】
2008524309.tif 000010
（ここで、Ａ、Ｂ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ、及びｐは、上述の定義であり；Ｗは、Ｈ、ベンジル、ＴＭＳ、ＴＢＤＭＳ、及びＴＨＰから選択される。）
工程を含んでなる方法を提供する。
【０１５１】
別の実施形態によれば、本発明は、式（III）に係る化合物
【化１０】
2008524309.tif 000011
（ここで、Ａ、Ｂ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ、及びｐは、上述の定義である。）を提供する。
【０１５２】
更なる実施形態によれば、本発明により提供される式（III）に係る化合物は、以下の群から選択される。
【０１５３】
１−｛［（１Ｅ）−４−（１，３−ベンゾオキソール−５−イル）−１−ブテン−３−イニル］スルホニル｝−４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン；
１−｛［（１Ｚ）−４−（１，３−ベンゾオキソール−５−イル）−１−ブテン−３−イニル］スルホニル｝−４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン；
１−（４−フルオロフェニル）−４−｛［（１Ｅ）−４−（トリメチルシリル）−１−ブテン−３−イニル］スルホニル｝ピペラジン；
１−（４−フルオロフェニル）−４−｛［（１Ｚ）−４−（トリメチルシリル）−１−ブテン−３−イニル］スルホニル｝ピペラジン；
１−（２−ピリジニル）−４−｛［（１Ｅ）−４−（トリメチルシリル）−１−ブテン−３−イニル］スルホニル｝ピペラジン；
１−（２−ピリジニル）−４−｛［（１Ｚ）−４−（トリメチルシリル）−１−ブテン−３−イニル］スルホニル｝ピペラジン；
１−（４−フルオロフェニル）−４−｛［（１Ｅ）−４−フェニル−１−ブテン−３−イニル］スルホニル｝ピペラジン；
１−（４−フルオロフェニル）−４−｛［（１Ｚ）−４−フェニル−１−ブテン−３−イニル］スルホニル｝ピペラジン；
ベンジル ４−｛４−［（１Ｅ）−１−ノネン−３−イニルスルホニル］−１−ピペラジニル｝フェニルエーテル；
ベンジル ４−｛４−［（１Ｚ）−１−ノネン−３−イニルスルホニル］−１−ピペラジニル｝フェニルエーテル；
１−（４−フルオロフェニル）−４−｛［（１Ｅ）−５−フェニル−１−ペンテン−３−イニル］スルホニル｝ピペラジン；
１−（４−フルオロフェニル）−４−｛［（１Ｚ）−５−フェニル−１−ペンテン−３−イニル］スルホニル｝ピペラジン；
１−（４−フルオロフェニル）−４−［（１Ｅ）−１−ノネン−３−イニルスルホニル］ピペラジン；
１−（４−フルオロフェニル）−４−［（１Ｚ）−１−ノネン−３−イニルスルホニル］ピペラジン；
１−（４−フルオロフェニル）−４−｛［（１Ｅ）−４−（３−ピリジニル）−１−ブテン−３−イニル］スルホニル｝ピペラジン；
１−（４−フルオロフェニル）−４−｛［（１Ｚ）−４−（３−ピリジニル）−１−ブテン−３−イニル］スルホニル｝ピペラジン；
１−（４−メトキシフェニル）−４−｛［（１Ｅ）−４−（３−ピリジニル）−１−ブテン−３−イニル］スルホニル｝ピペラジン；
１−（４−メトキシフェニル）−４−｛［（１Ｚ）−４−（３−ピリジニル）−１−ブテン−３−イニル］スルホニル｝ピペラジン；
１−（４−メトキシフェニル）−４−｛［（１Ｅ）−４−（３−メトキシフェニル）−１−ブテン−３−イニル］スルホニル｝ピペラジン；
１−（４−メトキシフェニル）−４−｛［（１Ｚ）−４−（３−メトキシフェニル）−１−ブテン−３−イニル］スルホニル｝ピペラジン；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−（（４Ｅ）−５−｛［４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］スルホニル｝−４−ペンテン−２−イニル）アミン；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−（（４Ｚ）−５−｛［４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］スルホニル｝−４−ペンテン−２−イニル）アミン；
１−［（１Ｅ）−ブタ−１−エン−３−イン−１−イルスルホニル］−４−ピリジン−２−イルピペラジン；
１−［（１Ｚ）−ブタ−１−エン−３−イン−１−イルスルホニル］−４−ピリジン−２−イルピペラジン；
４−（４−メトキシフェニル）−１−｛［−４−フェニルブタ−１−エン−３−イン−１−イル］スルホニル｝ピペリジン；
１−［−ヘプタ−１−エン−３−イン−１−イルスルホニル］−４−ピリジン−２−イルピペラジン；
１−（２−フルオロフェニル）−４−［−ノン−１−エン−３−イン−１−イルスルホニル］ピペラジン；
１−［−ノン−１−エン−３−イン−１−イルスルホニル］−４−ピリジン−２−イルピペラジン；
１−［−ノン−１−エン−３−イン−１−イルスルホニル］−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
４−（４−フルオロフェニル）−１−［−ノン−１−エン−３−イン−１−イルスルホニル］ピペリジン；
４−（４−メトキシフェニル）−１−［−ノン−１−エン−３−イン−１−イルスルホニル］ピペリジン；
１−（４−フルオロフェニル）−４−｛［−４−（３−メトキシフェニル）ブタ−１−エン−３−イン−１−イル］スルホニル｝ピペラジン；
１−（４−フルオロフェニル）−４−［−ヘプタ−１−エン−３−イン−１−イルスルホニル］ピペラジン；
１−｛［−４−フェニルブタ−１−エン−３−イン−１−イル］スルホニル｝−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
３−（（３Ｅ）−４−｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝ブタ−３−エン−１−イン−１−イル）キノリン；
４−（４−フルオロフェニル）−１−｛［−４−フェニルブタ−１−エン−３−イン−１−イル］スルホニル｝ピペリジン；
１−｛［−４−フェニルブタ−１−エン−３−イン−１−イル］スルホニル｝−４−ピリジン−２−イルピペラジン；
１−（４−メトキシフェニル）−４−｛［−４−フェニルブタ−１−エン−３−イン−１−イル］スルホニル｝ピペラジン；
１−（４−フルオロフェニル）−４−（｛−４−［４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］ブタ−１−エン−３−イン−１−イル｝スルホニル）ピペラジン；
１−（４−メトキシフェニル）−４−［−ノン−１−エン−３−イン−１−イルスルホニル］ピペラジン；
１−ビフェニル−４−イル−４−｛［−４−フェニルブタ−１−エン−３−イン−１−イル］スルホニル｝ピペラジン；
１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−［−ノン−１−エン−３−イン−１−イルスルホニル］ピペラジン；
２−｛４−［−ノン−１−エン−３−イン−１−イルスルホニル］ピペラジン−１−イル｝ピリミジン；
１−［−ノン−１−エン−３−イン−１−イルスルホニル］−４−フェニルピペラジン；
１−（４−クロロフェニル）−４−［−ノン−１−エン−３−イン−１−イルスルホニル］ピペラジン；
１−（２−メトキシフェニル）−４−［−ノン−１−エン−３−イン−１−イルスルホニル］ピペラジン；
１−（３−メトキシフェニル）−４−［−ノン−１−エン−３−イン−１−イルスルホニル］ピペラジン；
１−｛［−３，３−ジメチル−６−フェニルヘキサ−１−エン−５−イン−１−イル］スルホニル｝−４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−｛［４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝ペンタ−４−エン−２−イン−１−アミン；
１−［−ノン−１−エン−３−イン−１−イルスルホニル］−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン；
１−［−ノン−１−エン−３−イン−１−イルスルホニル］−４−（４−フェノキシフェニル）ピペラジン；
１−（４−フルオロフェニル）−４−［−オクタ−１−エン−３−イン−１−イルスルホニル］ピペラジン；
１−｛［−４−（２−フルオロフェニル）ブタ−１−エン−３−イン−１−イル］スルホニル｝−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン；
１−｛［−４−（４−フルオロフェニル）ブタ−１−エン−３−イン−１−イル］スルホニル｝−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン；
４−（４−クロロフェニル）−１−［−ノン−１−エン−３−イン−１−イルスルホニル］ピペリジン；
４−（４−メチルフェニル）−１−［−ノン−１−エン−３−イン−１−イルスルホニル］ピペリジン；
１−｛［−４−（３−フルオロフェニル）ブタ−１−エン−３−イン−１−イル］スルホニル｝−４−（4−メトキシフェニル）ピペリジン；
１−［−ノン−１−エン−３−イン−１−イルスルホニル］−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，４−ジアゼパン；
１−（４−エトキシフェニル）−４−［−ノン−１−エン−３−イン−１−イルスルホニル］ピペラジン；
１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４−［−ノン−１−エン−３−イン−１−イルスルホニル］ピペラジン；
４−（−５−｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝ペンタ−４−エン−２−イン−１−イル）モルホリン；
１−（３−クロロフェニル）−４−［−ノン−１−エン−３−イン−１−イルスルホニル］ピペラジン；
１−（１，３−ベンゾオキソール−５−イル）−４−［−ノン−１−エン−３−イン−１−イルスルホニル］ピペラジン；
１−（３−メトキシフェニル）−４−｛［−４−フェニルブタ−１−エン−３−イン−１−イル］スルホニル｝ピペラジン；
４−（４−メチルフェニル）−１−｛［−４−フェニルブタ−１−エン−３−イン−１−イル］スルホニル｝ピペリジン；
１−（４−クロロフェニル）−４−｛［−４−フェニルブタ−１−エン−３−イン−１−イル］スルホニル｝ピペラジン；
１−（４−エトキシフェニル）−４−｛［−４−フェニルブタ−１−エン−３−イン−１−イル］スルホニル｝ピペラジン；
１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４−｛［−３，３−ジメチル−６−フェニルヘキサ−１−エン−５−イン−１−イル］スルホニル｝ピペラジン；
１−｛［−３，３−ジメチル−６−フェニルヘキサ−１−エン−５−イン−１−イル］スルホニル｝−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；
１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−［−ヘプタ−１−エン−３−イン−１−イルスルホニル］ピペラジン；
１−｛［−３，３−ジメチル−６−フェニルヘキサ−１−エン−５−イン−１−イル］スルホニル｝−４−（4−エトキシフェニル）ピペラジン；
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−［−ノン−１−エン−３−イン−１−イルスルホニル］ピペラジン；
１−（４−エトキシフェニル）−４−［−ノン−１−エン−３−イン−１−イルスルホニル］−１，４−ジアゼパン；
（２Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−［−ノン−１−エン−３−イン−１−イルスルホニル］ピペラジン；
１−｛［−３，３−ジメチルヘキサ−１−エン−５−イン−１−イル］スルホニル｝−４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン；
１−（４−フルオロフェニル）−４−｛［−５−ピロリジン−１−イルペンタ−１−エン−３−イン−１−イル］スルホニル｝ピペラジン；
４−（７−｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝−５，５−ジメチルヘプタ−６−エン−２−イン−１−イル）モルホリン；
１−｛［−３，３−ジメチルオクタ−１−エン−５−イン−１−イル］スルホニル｝−４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン。
【０１５４】
別の実施形態によれば、本発明は、本発明に係る式（Ｉ）、（II）又は（III）の誘導体を調製する方法であって、式（VIII）の化合物を、ＭｓＣｌ、ＴＭＳＣｌ、ＤＢＵ、ＨＣｌ等の試薬と反応させる工程を含んでなる方法を提供する。
【０１５５】
【化１１】
2008524309.tif 000012
（ここで、Ａ、Ｂ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ、及びｐは、上述の定義である。）
【０１５６】
別の実施形態によれば、本発明は、式（VIII）に係る化合物
【化１２】
2008524309.tif 000013
（ここで、Ａ、Ｂ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ、及びｐは、上述の定義である。）を提供する。
【０１５７】
別の実施形態によれば、本発明は、本発明に係る式（Ｉ）、（II）、（III）又は（VIII）の誘導体を調製する方法であって、式（VII）の化合物のケトン基を、ＮａＢＨ4等の還元剤の存在下、ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨ等のアルコール性溶媒中で還元する工程を含んでなる方法を提供する。
【０１５８】
【化１３】
2008524309.tif 000014
（ここで、Ａ、Ｂ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ、及びｐは、上述の定義である。）
【０１５９】
別の実施形態によれば、本発明は、式（VII）に係る化合物
【化１４】
2008524309.tif 000015
（ここで、Ａ、Ｂ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ、及びｐは、上述の定義である。）を提供する。
【０１６０】
本発明の化合物は、Advanced Chemistry Development Inc., ACD/Labs製プログラム「ACD/Name」（7.06 Release）で使用されている基準に従って命名された。
【０１６１】
式（Ｉ）の化合物は、自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、卒中、ガン、早産、呼吸器疾患及び線維症、例えば多発性硬化症、関節炎、気腫、慢性閉塞性肺疾患、肝臓及び肺線維症の治療及び／又は予防に有用である。
【０１６２】
また、本発明に係る化合物は、それらの互変異性体、幾何異性体、光学活性体、例えば鏡像異性体、ジアステレオ異性体、及びラセミ体、並びに医薬的に許容し得るそれらの塩を含んでなる。式（Ｉ）に係る化合物の医薬的に許容し得る塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩又は重硫酸塩、リン酸塩又はリン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、及びパラトルエンスルホン酸塩等の医薬的に許容し得る酸と共に形成される酸添加塩が挙げられる。
【０１６３】
本発明において例示される誘導体は、容易に入手可能な出発物質から、以下の一般的な方法及び手順を用いて調製することができる。なお、当然ながら、通常の又は好適な実験条件（例えば、反応温度、時間、試薬のモル数、溶媒等）が与えられている場合でも、別途記載がない限り、他の実験条件も同様に使用することができる。最適な反応条件は、具体的に使用される反応物や溶媒に応じて異なるが、当業者であればそれらの条件を、定型の最適化手法により決定することが可能であろう。
【０１６４】
本発明の化合物は、医薬として使用される場合、通常は医薬組成物の形態で投与される。従って、本発明の化合物と、医薬的に許容し得る担体、希釈剤、又は賦形剤とを含んでなる医薬組成物も、本発明の範囲に含まれることになる。医薬組成物を製剤する上で好適な、こうした担体、希釈剤、又は賦形剤化合物について、当業者であればあらゆる種類を認識しているであろう。
【０１６５】
別の実施形態によれば、本発明の化合物は、自己免疫疾患の治療、特に多発性硬化症等の疾患の脱髄に、単独で、或いは、自己免疫疾患の治療に有用な共薬剤（co-agent）との組み合わせで使用することができる。ここで、共薬剤は、例えば以下の化合物から選択される。
【０１６６】
（ａ）インターフェロン、例えば、皮下、筋肉内、又は経口で投与される、ＰＥＧ化又は非ＰＥＧ化インターフェロン、好ましくはインターフェロンβ。
【０１６７】
（ｂ）グラチラマー、例えばその酢酸塩。
【０１６８】
（ｃ）抗増殖／抗腫瘍活性を任意で有する免疫抑制剤、例えばミトキサントロン、メトトレキサート、アザチオプリン、シクロホスファミド、又はステロイド、例えばメチルプレドニゾロン、プレドニゾン、又はデキサメタゾン、又はステロイド分泌剤、例えばＡＣＴＨ。
【０１６９】
（ｄ）アデノシンデアミナーゼ阻害剤、例えばクラドリビン。
【０１７０】
（ｅ）ＶＣＡＭ−１発現阻害剤又はそのリガンドの拮抗薬、例えばα４／β１インテグリンＶＬＡ−４及び／又はα−４−β−７インテグリン拮抗薬、例えばナタリズマブ（ANTEGREN）。
【０１７１】
更なる共薬剤、例えば抗炎症剤（特に多発性硬化症等の疾患の脱髄用）について、以下に説明する。
【０１７２】
更なる抗炎症剤として、テリフルノミド（Teriflunomide）が挙げられる。これはＷＯ ０２／０８０８９７に記載されている。
【化１５】
2008524309.tif 000016
【０１７３】
更に別の抗炎症剤として、フィンゴリモド（Fingolimod）が挙げられる。これはＥＰ−７２７４０６、ＷＯ ２００４／０２８２５１、及びＷＯ ２００４／０２８２５１に記載されている。
【化１６】
2008524309.tif 000017
【０１７４】
更に別の抗炎症剤として、ラキニモド（Laquinimod）が挙げられる。これはＷＯ ９９／５５６７８に記載されている。
【化１７】
2008524309.tif 000018
【０１７５】
更に別の抗炎症剤として、テンシロリマス（Tensirolimus）が挙げられる。これはＷＯ ０２／２８８６６に記載されている。
【化１８】
2008524309.tif 000019
【０１７６】
更に別の抗炎症剤として、キサリプロデン（Xaliprodene）が挙げられる。これはＷＯ ９８／４８８０２に記載されている。
【化１９】
2008524309.tif 000020
【０１７７】
更に別の抗炎症剤として、デスカー・パーフェニドン（Deskar Pirfenidone）が挙げられる。これはＷＯ ０３／０６８２３０に記載されている。
【化２０】
2008524309.tif 000021
【０１７８】
更に別の抗炎症剤として、下記のベンゾチアゾール誘導体が挙げられる。これはＷＯ ０１／４７９２０に記載されている。
【化２１】
2008524309.tif 000022
【０１７９】
更に別の抗炎症剤として、ＷＯ ０３／０７０７１１に記載のヒドロキサム酸誘導体の何れかが挙げられる。
【０１８０】
更に別の抗炎症剤として、ＭＬＮ３８９７が挙げられる。これはＷＯ ２００４／０４３９６５に記載されている。
【化２２】
2008524309.tif 000023
【０１８１】
更に別の抗炎症剤として、ＣＤＰ３２３が挙げられる。これはＷＯ ９９／６７２３０に記載されている。
【化２３】
2008524309.tif 000024
【０１８２】
更に別の抗炎症剤として、シンバスタチン（Simvastatin）が挙げられる。これはＷＯ ０１／４５６９８に記載されている。
【化２４】
2008524309.tif 000025
【０１８３】
更に別の抗炎症剤として、ファンプリジン（Fampridine）が挙げられる。これはＵＳ ５，５４０，９３８に記載されている。
【化２５】
2008524309.tif 000026
【０１８４】
本発明の化合物は、従来使用されているアジュバント、担体、希釈剤、又は賦形剤とともに、医薬組成物及びその単位投薬量の形態としてもよい。こうした形態においては、固体として、例えば錠剤や充填カプセルとして使用してもよく、液体として、例えば溶液、懸濁液、乳液、エリキシル剤、又はこれらを充填したカプセルとして使用してもよい。何れも、経口使用してもよく、非経口（例えば皮下使用）用の滅菌注射溶液としてもよい。このような医薬組成物及びその単位投薬量形態における成分比率は従来通りであり、その他の活性化合物や素成分の含有の有無も任意である。こうした単位投薬量形態は、使用時に所望される一日投与量の範囲に応じて、任意の好適有効量の活性成分を含有していてもよい。
【０１８５】
本発明の化合物を含有する医薬組成物は、医薬分野において周知の手法で調製することが可能であり、少なくとも１種の活性化合物を含んでなる。一般的に、本発明の化合物は、医薬的に有効な量を投与される。実際に投与される化合物の量は、通常は医師により、関連する種々の事情、例えば治療対象の症状、選択された投与経路、実際に投与される化合物、年齢、体重、個々の患者の反応、患者の症状の重症度等を考慮の上、決定されるであろう。
【０１８６】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、鼻腔内等、種々の経路により投与される。経口投与用組成物は、バルク液、溶液又は懸濁液や、バルク粉末の形態にすることも可能である。しかし、正確な投薬を容易に行なえるようにするために、組成物を単位投薬量形態で提供する方が一般的である。「単位投薬量形態」という語は、ヒト検体や他の哺乳類用の単位投薬に好適な、物理的に分離した単位であって、各単位が、所望の治療効果を発揮するように計算された所定量の活性物質を、好適な医薬賦形剤との組み合わせで含有するものである。一般的な単位投薬量形態としては、液体組成物が予め充填、秤量されたアンプル又はシリンジが挙げられる他、固体組成物の場合には丸薬、錠剤、カプセル等が挙げられる。このような組成物において、本発明の誘導体は通常は少量成分（約０．１から約５０重量％、好ましくは約１から約４０重量％）であり、残りは種々のビヒクルや担体、及び、所望の投薬形態の形成を補助する加工助剤である。
【０１８７】
経口投与に適した液体形態としては、好適な水系又は非水系ビヒクルに、緩衝剤、懸濁及び調合剤、着色剤、風味剤等を組み合わせたものが挙げられる。固体形態としては、例えば、下記の成分、又は同様の性質を有する化合物の何れかが挙げられる。即ち：結着材、例えば微結晶セルロース、トラガカント・ゴム、ゼラチン等；賦形剤、例えば澱粉やラクトース等；崩壊剤、例えばアルギン酸、プリモゲル（Primogel）、コーンスターチ等；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム等；滑剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素等；甘味剤、例えばサッカロースやサッカリン等；或いは香味剤、例えばペパーミント、サリチル酸メチル、オレンジ香味料等。
【０１８８】
注射用組成物は通常、注射用の滅菌された生理食塩水又はリン酸緩衝生理食塩水、或いは本技術分野で知られている注射用担体を基にしている。上述したように、こうした組成物において、式（Ｉ）のスルホニルアミノ環式誘導体は、通常は少量成分であり、多くの場合は０．０５から１０重量％の範囲であって、残りは注射用担体等が占める。
【０１８９】
上に説明した経口投与用又は注射用の組成物の構成成分は、単なる代表例に過ぎない。本発明の化合物は、持続放出形態として投与し、或いは持続放出薬物送達系から投与することも可能である。更なる材料、並びに加工技術等は、Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition, 2000, Marck Publishing Company, Easton, Pennsylvania（例えばPart 5欄）に記載されている。本文献は引用により本明細書に組み込まれる。
【０１９０】
本発明の化合物の合成：
式（Ｉ）に係る新規な誘導体は、容易に入手可能な出発物質から、幾つかの合成アプローチにより調製することが可能である。調製には液相及び固相化学プロトコルの何れを用いてもよく、固液混合相プロトコルを用いてもよい。合成経路の例について以下に説明する。
【０１９１】
以下の略語はそれぞれ以下の定義を指す。
ａｑ（水性：aqueous）、ｈ（時間：hour）、ｇ（グラム：gram）、Ｌ（リットル：liter）、ｍｇ（ミリグラム：milligram）、ＭＨｚ（メガヘルツ：Megahertz）、ｍｉｎ．（分：minute）、ｍｍ（ミリメートル：millimeter）、ｍｍｏｌ（ミリモル：millimole）、ｍＭ（ミリモル濃度：millimolar）、ｍ．ｐ．（融点：melting point）、ｅｑ．（当量：equivalent）、ｍＬ（ミリリットル：milliliter）、μＬ（マイクロリットル：microliter）、ＡＣＮ（アセトニトリル：acetonitrile）、ＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン：2,2'-bis(diphenyl phosphino)-1,1'-binaphthalene）、Ｂｏｃ（tert−ブトキシカルボニル：tert-Butoxycarbonyl）、ＢｕＬｉ（ブチルリチウム：Butyl Lithium）、ＣＤＣｌ3（重水素化クロロホルム：deuterated chloroform）、ＣＤ3ＯＤ（重水素化メタノール）、ｃ−Ｈｅｘ（シクロヘキサン：Cyclohexane）、ＤＢＵ（１，５−ジアザビシクロ（５，４，０）ウンデカ−５−エン：1,5-diazabicyclo(5,4,0)undec-5-ene）、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド：dicyclohexyl carbodiimide）、ＤＣＭ（ジクロロメタン：Dichloromethane）、ＤＥＡ（ジエチルアミン：diethylamine）、ＤＥＡＤ（ジエチルアゾジカルボキシレート：Diethyl azodicarboxylate）、ＤＩＣ（ジイソプロピルカルボジイミド：Diisopropyl carbo diimide）、ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン：Diisopropylethylamine）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド：Dimethylformamide）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド：Dimethyl sulfoxide）、ＤＭＳＯ−ｄ6（重水素化ジメチルスルホキシド：Deuterated dimethylsulfoxide）、ＥＤＣ（１−（３−ジメチル−アミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド：1-(3-Dimethyl-amino-propyl)-3-ethylcarbodiimide）、ＥｔＯＡｃ（エチル酢酸塩：Ethyl acetate）、ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化：Electro-spray ionization）、Ｅｔ2Ｏ（ジエチルエーテル：Diethyl ether）、ＥｔＯＨ（エタノール：Ethanol）、ＦＡ（ギ酸：Formic acid）、Ｆｍｏｃ（９−フルオレニルメトキシカルボニル：9-Fluorenyl methoxycarbonyl）、ＨＡＴＵ（ジメチルアミノ−（［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−メチレン］−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロリン酸塩：Dimethylamino-([1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)-methylene]-dimethyl-ammonium hexafluorophosphate）、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー：High Performance Liquid Chromatography）、ｉ−ＰｒＯＨ（２−プロパノール：2-propanol）、ＬＣ（液体クロマトグラフィー：Liquid Chromatography）、ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド：Litium diisopropyl amide）、ＬｉＨＭＤＳ（リチウムヘキサメチル：Litium Hexa methyl）、ＭｅＯＨ（メタノール：Methanol）、ＭＳ（質量スペクトル法：mass spectrometry）、ＭｓＣｌ（塩化メシル：Mesylchloride）、ＭＴＢＥ（メチルtert−ブチルエーテル：Methyl tert-butyl ether）、ＭＷ（マイクロ波照射：micro-wave irradiation）、ＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン：N-methyl morpholine）、ＮＭＲ（核磁気共鳴法：Nuclear Magnetic Resonance）、ＯＭｓ（Ｏ−メシル：O-mesyl）、Ｏ−Ｐｉｖ（Ｏ−ピバロイル：O-Pivaloyl）、ＯＰｆｐ（Ｏ−ペンタフルオロフェノール：O-pentafluorophenol）、ＯＴｓ（Ｏ−トシル：O-Tosyl）、ｒｔ（室温：room temperature）、ＳＰＥ（固相抽出：solid phase extraction）、ＴＢＤＭＳ（tert−ブチルジメチルシリル：tert-Butyldimethylsilyl）、ＴＢＴＵ（２−（１��Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロミウムテトラフルオロボレート：2-(1-H-benzotriazole-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluromium tetrafluoro borate）、ＴＥＡ（トリエチルアミン：Triethylamine）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸：Trifluoroacetic acid）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン：Tetrahydrofuran）、ＴＨＰ（テトラヒドロピラニル：Tetrahydropyranyl）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー：Thin Layer Chromatography）、ＴＭＡＤ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド：N,N,N',N'-tetramethyl azodicarboxamide）、ＴＭＳ（トリメチルシリル：Trimethylsilyl）、ＴＭＳＣｌ（塩化トリメチルシリル：Trimethylsilyl chloride）、ＴｓＣｌ（塩化トシル：Tosyl chloride）、ＵＶ（紫外：Ultraviolet）、Ｚ（ベンジルオキシカルボニル：Benzyloxycarbonyl）。
【０１９２】
合成アプローチ：
一般的に、式（Ｉ）の化合物は、式（II）の化合物をホルミル化することにより得ることができる（下記スキーム１）。式（II）において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｂ、ｎ、及びｍは、上に定義した通りである。
【０１９３】
こうしたホルミル化の一般的なプロトコルは、以下の実施例に示す通りであり、当業者にはよく知られたホルミル化剤、例えば式（ＦＡ）のホルミル化剤を用いて行なわれる。式（ＦＡ）において、ＬＧ1は、ＯＨ、−ＯＡｃ、−Ｏ−Ｐｉｖ、−ＯＣＨ2ＣＮ、−ＯＣＨ2−ＣＦ3、−Ｏ−フェニル、及びＯＰｆｐから選択される基である。
【０１９４】
ホルミル化剤は、例えば、ギ酸を無水酢酸と反応させることにより得られる。
【０１９５】
【化２６】
2008524309.tif 000027
【０１９６】
式（II）の化合物を調製するための方法としては、ヒドロキシルアミンを、式（III）の化合物と、ＴＨＦ等の好適な溶媒中で、０℃から１００℃までの範囲の温度で反応させる工程からなる方法が好ましい（下記スキーム２）。式（III）において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｂ、ｎ、ｍ、及びｐは、上記定義の通りである。
【０１９７】
【化２７】
2008524309.tif 000028
【０１９８】
式（III）の化合物は、式（IV）のスルホンアミド（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、及びＹは、上に定義した通りである。）を、式（Ｖ）のアルデヒド（ここで、Ｒ3、Ａ、Ｂ、ｎ、ｍ、及びｐは、上に定義した通りである。）と反応させることにより、得ることができる。好適な条件としては、式（IV）のスルホンアミドを、塩基（例としては、制限されるものではないが、ＬｉＨＭＤＳ、ＬＤＡ、又はＢｕＬｉが挙げられる。）でメタル化し、続いて、得られたメタル化スルホンアミドを、ＣｌＰＯ（ＯＥｔ）2等のクロロリン酸塩及び式（Ｖ）のアルデヒドと、ＴＨＦ等の好適な溶媒中で反応させるという条件が挙げられる。他の条件としては、式（IV）のスルホンアミドを塩基によりメタル化し、続いて直接、得られたメタル化スルホンアミドを、ＴＭＳＣｌ、ＭｓＣｌ、又はＴｓＣｌ等の添加物の存在下又は非存在下で、式（Ｖ）のアルデヒドと反応させるという条件が挙げられる。
【０１９９】
式（II）の化合物を調製するための別の経路としては、最初の反応として、上述のようにメタル化された式（IV）のスルホンアミドを、式（VI）のエステル（ここで、Ｒは、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル又はベンジルであり、Ｒ3、Ａ、Ｂ、ｎ、及びｍは、上に定義した通りである。）と反応させることにより、式（VII）のケトン（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｂ、ｎ、ｍ、及びｐは、上に定義した通りである。）を得る（下記スキーム３）。
【０２００】
【化２８】
2008524309.tif 000029
【０２０１】
式（II）の化合物は、式（VII）のケトンを、ヒドロキシルアミンと、ＤＣＭ等の好適な溶媒中で反応させ、続いて、形成された式（IX）のオキシム（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｂ、ｎ、ｍ、及びｐは、上に定義した通りである。）を、化学選択的に還元することによって得られる。この変換に好ましい還元剤としては、例えばＮａＢＨ3ＣＮが挙げられる。
【０２０２】
或いは、式（VII）のケトンを、還元剤（例えば、ＮａＢＨ4を、ＭｅＯＨやＥｔＯＨ等のアルコール性溶媒中）の存在下で化学選択的に還元し、式（VIII）のアルコール（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｂ、ｎ、ｍ、及びｐは、上に定義した通りである。）としてもよい（上記スキーム３）。
【０２０３】
式（VIII）のアルコールのアルコール基を、ＮａＯＨ、ＤＢＵ、ＤＩＥＡ等の塩基と反応させて、或いはＭｓＣｌ、ＴＭＳＣｌ、又はＴｓＣｌの存在下で脱離させることにより、式（III）のアルケンが得られる。式（II）の化合物は、ヒドロキシルアミンを、ＴＨＦ等の好適な溶媒中、０℃から１００℃の範囲の温度で、式（III）のアルケン（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｂ、ｎ、ｍ、及びｐは、上に定義した通りである。）と反応させることにより、得ることができる（上記スキーム３）。
【０２０４】
式（II）の化合物を調製するための補完的な経路として、式（VIII）のアルコールのヒドロキシ基を、当業者に周知の条件に従って、ＯＭｓ、ＯＴｓ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ等の脱離基に変換し、続いてヒドロキシルアミンで置換してもよい。同様に、式（VIII）のアルコールを、ＤＥＡＤ、ＴＭＡＤ等のジアゾジカルボキシル誘導体、及び、ヒドロキシルアミン又はヒドロキシルアミン誘導体（例えばＢｏｃＯ−ＮＨＢｏｃ、ＺＯ−ＮＨＺ、ここでＺはベンジロキシカルボニルである）の存在下、ホスフィン（例えばＰＰｈ3、Ｐ（ｎＢｕ）3）と反応させてもよい。
【０２０５】
式（IV）の中間体は、式（Ｘ）の化合物（ここで、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、及びｐは、上に定義した通りである。）を、当業者に周知の条件下、塩化メシルと反応させることにより調製される（下記スキーム４）。
【０２０６】
【化２９】
2008524309.tif 000030
【０２０７】
式（Ｘ）の中間体は市販されているが、当業者に周知の条件を用いて調製してもよい。例えば、Ｘが炭素原子である式（Ｘ）の中間体は、Wustrow et al, Synthesis, 1991, 993に記載の手順に従って調製することができる。Ｘが窒素原子である式（Ｘ）の中間体は、Brenner et al, Tetrahedron, 2002, 58(34), 6913-6924又はTetrahedron Letters, 1996, 37(26), 4463-4466に記載の手順に従って調製することができる。
【０２０８】
式（Ｖ）の中間体は市販されているが、当業者に周知の方法及び条件により得ることも可能である。式（Ｖ）の中間体を得るために好ましい方法の１つは、式（XI）のアルコール（ここで、Ａ、Ｂ、ｍ、ｎ、及びＲ3は、上に定義した通りである。）を、当業者に周知の酸化条件（例えばDess-Martin試薬や、ｍ及びｎが０の場合はＭｎＯ2等）を用いて酸化するというものである（下記スキーム５）。
【０２０９】
【化３０】
2008524309.tif 000031
【０２１０】
式（VI）の中間体は市販されているが、当業者に周知の方法及び条件により得ることも可能である。少なくともｍ又はｎが０ではなく、Ｒ3が置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリールである、式（VI）の中間体を得るために好ましい方法の１つは、式（XII）の化合物（ここで、Ａ、Ｂ、ｎ及びｍは、上述した通りであり、Ｒは、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はシクロアルキル、又はベンジルである。）を、Ｐｄ（Ｏ）触媒の存在下、Ｒ3−ＬＧ2（ここで、Ｒ3は、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリールであり、ＬＧ2は、ハロゲン又は−ＯＳＯ2ＣＦ3である。）と反応させるというものである（下記スキーム６）。
【０２１１】
【化３１】
2008524309.tif 000032
【０２１２】
ｎ及びｍが１である式（VI）の中間体を得るために好ましい別の方法は、式（XIII）の化合物（ここで、Ａ及びＲは上に定義した通りであり、ｎは１である。）を、式（XIV）の化合物（ここで、ＬＧ3はＯＭｓ、ＯＴｓ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ等の脱離基であり、Ｍは１であり、Ｒ3及びＢは上に定義した通りである。）。好ましい条件としては、中間体（XIII）を、ＴＨＦ等の好適な溶媒中、塩基（例えば、制限されるものではないが、ＬｉＨＭＤＳ、ＬＤＡ、又はＢｕＬｉ等）によりメタル化するという条件が挙げられる（下記スキーム７）。
【０２１３】
【化３２】
2008524309.tif 000033
【０２１４】
より一般的な方法によれば、式（Ｉ）の化合物を、当業者に周知の好適な相互変換技術を用いて、別の式（Ｉ）の化合物に変換することも可能である。
【０２１５】
式（Ｉ）の化合物、及びその前駆体である式（II）及び（VIII）の化合物は、少なくとも１つのキラル中心を有するが、個々の光学活性体及びそれらの組み合わせの全てが、それらの対応するラセミ化合物とともに、個別且つ具体的な本発明の実施形態として開示される。上記スキームにおいて概説した方法、特にスキーム１及び２によれば、式（Ｉ）の化合物及びその前駆体である式（II）及び（VIII）の化合物が、非ラセミ体として、或いは、更なるキラル中心が存在する場合は、ジアステレオ異性体混合物として得られる。純粋な立体異性体は、それらの混合物から、当業者に周知の手法を用いて得ることができる。例としては、キラルＨＰＬＣにより異性体を分離する手法や、手頃な活性又は非活性の補助化学種を有するジアステレオ異性誘導体を形成した後、分離を行ない、続いてその補助化学種を開裂する手法が挙げられる（例えば Basha et al, 1994, J. Org. Chem., 59, 6103-6106 参照）。
【実施例】
【０２１６】
以下の記載では、種々の実施例を用いて本発明を説明するが、これらの実施例は本発明の範囲を限定するものと解してはならない。
【０２１７】
以下の市販の試薬／樹脂を使用した。プロパルギルアルコール（Fluka社製）、酸化マンガン（IV）（ＭｎＯ2）（Aldrich社製）、４−ジエチルアミノ−２−ブチン−１−オール（Aldrich社製）、３−（３−メトキシフェニル）プロパ−２−イン−１−オール（GFS社製）、２−ブロモピリミジン（Aldrich社製）、ヨウ化銅（Ｉ）（ＣｕＩ）（Aldrich社製）、２，２−ジメチルブタ−３−イン酸ベンジルエステル（Betapharma社製）、１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン二塩酸塩（Aldrich社製）、塩化メタンスルホニル（Fluka社製）、１−（２−ピリジル）ピペラジン（Aldrich社製）、１−［４−（ベンジロキシ）フェニル］ピペラジン塩酸塩（EmkaChem社製）、１−（４−メトキシフェニル）ピペラジン（Chess社製）、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（Aldrich社製）、ジエチルクロロリン酸塩（Aldrich社製）、ヒドロキシルアミン（Aldrich社製）、無水酢酸（Fluka社製）、ギ酸（Fluka社製）、３−トリメチルシリルpropinal（ABCR社製）、フェニルプロピオアルデヒド（Fluka社製）、２−オクチナール（Aldrich社製）、イソ酪酸エチル（Aldrich社製）、４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン（Astatech社製）、１−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン（Emkachem社製）、４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン．ＨＣｌ（Astatech社製）、１−（ビフェニル−４−イル）ピペラジン（Apollo社製）、１−（２−ピリミジル）ピペラジン（Emkachem社製）、１−（４−クロロフェニル）ピペラジン（Acros社製）、１−（３−メトキシフェニル）−ピペラジン（Chess社製）、１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン（Maybridge社製）、１−［４−トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１，４−ジアゼパン（Acros社製）、４−（４−クロロフェニル）ピペリジン（Astatech社製）、４−（４−メチルフェニル）ピペリジン（Astatech社製）、１−［５−（トリフルオロメチル）ピリド−２−イル］−１，４−ジアゼパン（Fluorochem社製）、１−（４−エトキシフェニル）ピペラジン（Emkachem社製）、１−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピペラジン（J&W Pharmlab社製）、１−（１，３−ベンゾオキソール−５−イル）ピペラジン（Fluorochem社製）、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピペラジン塩酸塩（Fluorochem社製）、１−ブロモエトキシベンゼン（Aldrich社製）、１，４−ジアゼパン（Aldrich社製）、１−ブロモ−４−フルオロベンゼン（Aldrich社製）、（Ｒ）−２−メチルピペラジン（Astatech社製）、ブチルアルデヒド（Aldrich社製）、２−ヘキシン−１−オール（Aldrich社製）、３−キノリン−３−イル−プロパ−２−イン−１−オール（Chembridge社製）、３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）ベンゾニトリル（Maybridge社製）、１−（メチルスルホニル）−４−フェニルピペラジン（Ambinter社製）、１−（２−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジン（Ambinter社製）、１−（４−クロロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジン（Ambinter社製）、１−（２−メトキシフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジン（Ambinter社製）、４−ジエチルアミノ−２−ブチル−１−オール（Aldrich社製）、２−ヘプチン−１−オール（Aldrich社製）、３−（３−フルオロフェニル）プロ−２−イン−１−オー��（Apollo社製）、１−（３−クロロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジン（Ambinter社製）。
【０２１８】
下記実施例中に示すＨＰＬＣデータは、以下により得た。ＨＰＬＣカラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＭＳ Ｃ8 カラム５０ｍｍ×４．６ｍｍ、流速２ｍＬ／ｍｉｎ、Ｈ2Ｏ中０．１％ＴＦＡからＣＨ3ＣＮ中０．０７％ＴＦＡまで８ｍｉｎの勾配。
【０２１９】
分取ＨＰＬＣは、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ8 １０μｍカラム、３００ｍｍ×３０ｍｍ；ＵＶ検出（２５４ｎＭ及び２２０ｎＭ）；流速３０ｍＬ／ｍｉｎにより得た。
【０２２０】
下記実施例中に示すＭＳデータは、以下により得た。質量スペクトル：ＬＣ／ＭＳ Ｗａｔｅｒｓ ＺＭＤ（ＥＳＩ）。
【０２２１】
ＧＣ／ＭＳは、Ａｇｉｌｅｎｔ ６８９０ Ｇａｓ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ；カラム：ＤＢ−Ｉ ＨＳ、１０ｍ×０．１ｍｍＩ．Ｄ．×０．１μｍを用いて、以下により得た。担体ガス：ヘリウム、４５ｃｍ／ｓｅｃ、５０℃（０．６ｍＬ／ｍｉｎ）；定流量モード；オーブン：５０℃、１ｍｉｎ；５０℃／ｍｉｎで３３０℃に、その後５ｍｉｎ保持。インジェクター：２５０℃、０．２μＬ。ディテクター：Ａｇｉｌｅｎｔ ５９７３ ＭＳＤ；移送ライン、３２５℃、ＥＩ ＳＩＭ。
【０２２２】
下記実施例中に示す1Ｈ−ＮＭＲデータは、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＰＸ−３００ＭＨｚ ＮＭＲ機器を用いて得た。マイクロ波照射下の実験は、Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ（Biotage社製、元Personal Chemistry）を用いて、出力３００Ｗで実施した。
【０２２３】
中間体Ａ１：３−（１，３−ベンゾオキソール−５−イル）−２−プロピナール
【化３３】
2008524309.tif 000034
【０２２４】
３−（１，３−ベンゾオキソール−５−イル）プロパ−２−イン−１−オール（２４２ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、Nugent et al, 1987, J. Am. Chem. Soc, 109, 2788に記載の方法により取得）を無水ＤＣＭ（１２ｍＬ）中に含む溶液に、ＭｎＯ2（２．７０ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）を少量ずつ２ｈかけて加えた。得られた混合物をｒｔで更に１時間攪拌した後、セライト床で濾過し、濾液を減圧下で蒸発濃縮することにより、１２３ｍｇ（５１％）の表題化合物を茶色固体として得た。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：２．７６ｍｉｎ（純度：９８．９％）。1H NMR (CDCl3) δ: 9.37 (s, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H).
【０２２５】
中間体Ａ２：フェニル−２−ブチナール
【化３４】
2008524309.tif 000035
【０２２６】
４−フェニル−２−ブチン−１−オール（５５０ｍｇ；３．７６ｍｍｏｌ、Bull. Soc. Chim. Fr, 1954, 816の記載に従って取得）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＭｎＯ2（１．６４ｇ；１８．８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をｒｔで攪拌し、反応ＴＬＣで監視した（ＥｔＯＡｃ／ｃ−Ｈｅｘ１０／９０、ヨウ素で染色）。ＭｎＯ2 を定期的に加えた（１．６４ｇ；１８．８ｍｍｏｌ；３回）。ＭｎＯ2をセライト床での濾過により除去した。セライトをＤＣＭで洗浄した後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＥｔＯＡｃ／ｃ−Ｈｅｘの５：９５から３０：７０までの勾配）、表題化合物を橙色油状物として得た（６０ｍｇ、収率１１％）。1H NMR (CDCl3) δ: 9.22 (s, 1H), 7.26 (m, 5H), 3.80 (s, 2H).
【０２２７】
中間体Ａ３：３−（３−ピリジニル）−２−プロピナール
【化３５】
2008524309.tif 000036
【０２２８】
３−（３−ピリジニル）−２−プロピン−１−オール（２５０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、J. Org. Chem. 1998, 63, 1109-1118 の記載に従って取得）を無水ＤＣＭ（１０ｍｌ）中に含む溶液に対し、アルゴン下、ＭｎＯ2（３．６６ｇ、４２ｍｍｏｌ）を少量ずつ、１．５ｈかけて加えた。反応混合物をｒｔで更に１時間攪拌した。続いて、この反応混合物を、シリカゲルのカラムの上部に注ぎ、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃで溶出する（２：１の後１：１）ことにより、４３ｍｇ（１７％）の表題化合物を黄色粉末として得た。1H NMR (CDCl3) δ: 9.46 (s, 1H), 8.85 (dd, J = 2.1, 0.8 Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 5.0, 1.7 Hz, 1H), 7.91 (ddd, J = 8.0, 2.1, 1.7 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J = 8.0, 5.0, 0.8 Hz, 1H).
【０２２９】
中間体Ａ４：４−（ジエチルアミノ）−２−ブチナール
【化３６】
2008524309.tif 000037
【０２３０】
４−ジエチルアミノ−２−ブチン−１−オール（１．００ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（６０ｍＬ）中に含む溶液に対して、ＭｎＯ2（２０ｇ、２３０ｍｍｏｌ）を少量ずつ１時間で加えた。得られた混合物をｒｔで更に２時間攪拌した後、セライト床で濾過した。濾液を減圧下で蒸発濃縮することにより、３５２ｍｇ（３６％）の表題化合物を橙色油状物（３５２ｍｇ、収率３６％）。1H NMR (CDCl3) δ: 9.22 (s, 1H), 3.65 (s, 2H), 2.58 (q, J=7.2 Hz, 4H), 1.08 (t, J=7.2 Hz, 6H).
【０２３１】
中間体Ａ５：３−（３−メトキシフェニル）−２−プロピナール
【化３７】
2008524309.tif 000038
【０２３２】
３−（３−メトキシフェニル）プロパ−２−イン−１−オール（５００ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（２０ｍｌ）中に含む溶液に、アルゴン下、ＭｎＯ2（７．８ｇ、９０ｍｍｏｌ）を少量ずつ２ｈかけて加えた。反応混合物をｒｔで更に１時間攪拌した。その後、反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製する（ｃＨｅｘ：ＥｔＯＡｃの９：１から４：１の勾配）ことにより、１２２ｍｇ（２５％）の表題化合物を黄色油状物として得た。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：２．９ｍｉｎ（純度：９９．９％）。1H NMR (CDCl3) δ: 9.43 (s, 1H), 7.32 (dd, J=8.3, 7.7 Hz, 1H), 7.22 (ddd, J=7.7, 1.4, 1.1 Hz, 1H), 7.12 (dd, J=2.6, 1.4 Hz, 1H), 7.05 (ddd, J=8.3, 2.6, 1.1 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H).
【０２３３】
中間体Ａ６：２，２−ジメチル−６−モルホリン−４−イルヘキサ−４−イナール
ステップａ）エチル２，２−ジメチル−６−モルホリン−４−イルヘキサ−４−イオナートの形成
【化３８】
2008524309.tif 000039
【０２３４】
イソ酪酸エチル（５３０μｌ；４．０８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に含む溶液に対して、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（７．３０ｍＬ；ＴＨＦ中１．００Ｍ溶液；７．３０ｍｍｏｌ）を、−７８℃で加えた。この混合物を冷却槽から取り出し、３０ｍｉｎ攪拌した。続いてこれを、−７８℃に維持された４−（４−クロロブタ−２−イン−１−イル）モルホリン塩酸塩（Gomez et al, 1997 Tetrahedron, 53(50), 17201-17210の記載に従い調製；７１４ｍｇ；３．４０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に含む懸濁液上に挿管した。反応混合物を冷却槽に放置し、ｒｔに回復させた。３ｈ後、これを水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２度抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過及び濃縮した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製する（ＤＣＭ：ＭｅＯＨが１００：０から９０：１０の勾配）ことにより、表題化合物を無色油状物として得た（６００ｍｇ、収率７０％）。1H NMR (DMSO-d6) δ: 4.11 (qd, J = 7.1 Hz, 2H), 4.14 (m, 4H), 3.31 (t, J = 2.1 Hz, 0.6H), 3.25 (m, 1.4H), 2.52 (m, 4H), 2.43 (t, J = 2.3 Hz, 2H), 1.25 (s, 6H), 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
【０２３５】
ステップb）２，２−ジメチル−６−モルホリン−４−イルヘキサ−４−イン−１−オールの形成
【化３９】
2008524309.tif 000040
【０２３６】
エチル２，２−ジメチル−６−モルホリン−４−イルヘキサ−４−イノアート（３８０ｍｇ；１．５０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に含む溶液に、０℃にて、ＬｉＡｌＨ4（２．２５ｍＬ；ＴＨＦ中１．００Ｍ溶液；２．２５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で１ｈ攪拌し、水（８０μＬ）、８０μＬのＮａＯＨ１５％（８０μＬ）及び水（３×８０μＬ）でクエンチした。こうして得られた懸濁液を、続いてセライトパッドを通じて濾過し、ＥｔＯＡｃで数回濯いだ。濾液を減圧下で濃縮することにより、３０２ｍｇの表題化合物を橙色油状物として得た（３０７ｍｇ、収率９７％）。ＧＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ：２１１，Ｒｔ：４．１３ｍｉｎ。
【０２３７】
ステップｃ）２，２−ジメチル−６−モルホリン−４−イルヘキサ−４−イナール（Ａ６）の形成
【化４０】
2008524309.tif 000041
【０２３８】
塩化オキサリル（１５２μｌ；１．７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、−７８℃で、ＤＭＳＯ（２３７μｌ；３．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を加えた。この混合物を５ｍｉｎ攪拌した後、２，２−ジメチル−６−モルホリン−４−イルヘキサ−４−イン−１−オール（３０７ｍｇ；１．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を再び−７８℃で１５ｍｉｎ攪拌し、ＴＥＡ（１．０５ｍＬ）を加えた。続いて、これをｒｔに復帰させ、２ｈ攪拌した。水を加えた。有機相をＮａＨＣＯ3飽和溶液及び食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過及び濃縮することにより、表題化合物を無色油状物として得た（３０３ｍｇ、定量）。1H NMR (CDCl3) δ: 9.51 (s, 1H), 3.73 (m, 4H), 3.27 (m, 2H), 2.56 (m, 4H), 2.36 (m, 2H), 1.14 (s, 6H).
【０２３９】
中間体Ｂ１：１−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジン
【化４１】
2008524309.tif 000042
【０２４０】
１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン二塩酸塩（２．５３ｇ；１０．０ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）の無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中懸濁液に、ＴＥＡ（３．３３ｇ；３３．０ｍｍｏｌ；３．３ｅｑ．）を加え、得られた混合物を０℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（１．２６ｇ；１１．０ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ．）のＤＣＭ（１１ｍＬ）中１Ｎ溶液を滴下により加えた。０℃で２０ｍｉｎ経過後、反応混合物をｒｔで３ｈ攪拌した。水を加え、この混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ3の飽和水溶液、水、食塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過及び蒸発濃縮することにより、白色粉末を得た。ＥｔＯＡｃから結晶化することにより、白色固体を得た（１．９８ｇ、収率７６％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：２．３ｍｉｎ（純度：１００％）。1H NMR (CDCl3) δ: 7.08-6.83 (m, 4H), 3.41 (m, 4H), 3.22 (m, 4H), 2.85 (s, 3H).
【０２４１】
中間体Ｂ２：１−（メチルスルホニル）−４−（２−ピリジニル）ピペラジン
【化４２】
2008524309.tif 000043
【０２４２】
表題化合物を、１−（２−ピリジル）ピペラジン（３．５９ｇ、２２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）から出発した他は、中間体Ｂ１について記載した手順に従って調製し、白色粉末として得た（３．１４ｇ、収率６５％）。1H NMR (CDCl3) δ: 8.22 (d, 4.3Hz, 1H), 7.54 (m, 1H), 6.71 (m, 2H), 3.71 (m, 4H), 3.35 (m, 4H), 2.82 (s, 3H).
【０２４３】
中間体Ｂ３：１−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−４−（メチルスルホニル）ピペラジン
【化４３】
2008524309.tif 000044
【０２４４】
表題化合物を、１−［４−（ベンジロキシ）フェニル］ピペラジン塩酸塩（２．０ｇ、６．５６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）から出発した他は、中間体Ｂ１について記載した手順に従って調製し、白色粉末として得た（１．８５ｇ、収率８２％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：１．２ｍｉｎ（純度：９９．８％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：３４７．１，Ｍ-（ＥＳＩ）：３４５．０。
【０２４５】
中間体Ｂ４：１−（４−メトキシフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジン
【化４４】
2008524309.tif 000045
【０２４６】
表題化合物を、１−（４−メトキシフェニル）ピペラジン（１９２０ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）から出発した他は、中間体Ｂ１について記載した手順に従って調製し、オフホワイト色粉末として得た（２１８０ｍｇ、収率８１％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：１．２ｍｉｎ（純度：９９．８％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：２７１．１。1H NMR (CDCl3) δ: 6.91 (m, 2H), 6.83 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.37 (m, 4H), 3.15 (m, 4H), 2.82 (s, 3H).
【０２４７】
中間体Ｂ５：４−（４−メトキシフェニル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン
【化４５】
2008524309.tif 000046
【０２４８】
表題化合物を、４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン（２．０ｇ）から出発した他は、中間体Ｂ１について記載した手順に従って調製し、白色粉末として得た（２．２ｇ、７８．１１％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：３．０４ｍｉｎ（純度：１００％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：２７０．１。
【０２４９】
中間体Ｂ６：１−（メチルスルホニル）−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン
【化４６】
2008524309.tif 000047
【０２５０】
表題化合物を、１−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン（２．３ｇ）から出発した他は、中間体Ｂ１について記載した手順に従って調製し、黄色粉末として得た（２．３４ｇ、収率７６％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：３．５６ｍｉｎ（純度：９９．９％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：３０９．１。
【０２５１】
中間体Ｂ７：４−（４−フルオロフェニル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン
【化４７】
2008524309.tif 000048
【０２５２】
表題化合物を、４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン．ＨＣｌ（２．１５ｇ）から出発した他は、中間体Ｂ１について記載した手順に従って調製し、ベージュ色粉末として得た（１．７９ｇ、収率７０％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：３．１８ｍｉｎ（純度：１００％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：２５８．１．
【０２５３】
中間体Ｂ８：１−［１，１’−ビフェニル］−４−イル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン
【化４８】
2008524309.tif 000049
【０２５４】
表題化合物を、１−（ビフェニル−４−イル）ピペラジン（１．７９ｇ）から出発した他は、中間体Ｂ１について記載した手順に従って調製し、白色粉末として得た（２．１２ｇ、収率８９％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：３．６０ｍｉｎ（純度：９９．８％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：３１７．２．
【０２５５】
中間体Ｂ９：１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジン
【化４９】
2008524309.tif 000050
【０２５６】
表題化合物を、１−（５−クロロ−２−ピリジニル）ピペラジン（Swanson et ah, 2005, Journal of Medicinal Chemistry, 48(6), 1857-1872の記載に従って調製、３９５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）から出発した他は、中間体Ｂ１について記載した手順に従って調製し、ベージュ色粉末として得た（３７９ｍｇ、収率６９％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：１．６０ｍｉｎ（純度：１００％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：２７６．２。
【０２５７】
中間体Ｂ１０：２−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン
【化５０】
2008524309.tif 000051
【０２５８】
表題化合物を、１−（２−ピリミジル）ピペラジン（２．１０ｇ）から出発した他は、中間体Ｂ１について記載した手順に従って調製し、白色粉末として得た（２．４９ｇ、収率８０％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：１．１４ｍｉｎ（純度：１００％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：２４３．３。
【０２５９】
中間体Ｂ１１：１−（４−クロロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジン
【化５１】
2008524309.tif 000052
【０２６０】
表題化合物を、１−（４−クロロフェニル）ピペラジン（１．９７ｇ、１０ｍｍｏｌ）から出発した他は、中間体Ｂ１について記載した手順に従って調製し、白色粉末として得た（２．０８ｇ、収率７５％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：３．０２ｍｉｎ（純度：１００％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：２７５．２。
【０２６１】
中間体Ｂ１２：１−（３−メトキシフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジン
【化５２】
2008524309.tif 000053
【０２６２】
表題化合物を、１−（３−メトキシフェニル）−ピペラジン（２．２７ｇ）から出発した他は、中間体Ｂ１について記載した手順に従って調製し、白色粉末として得た（２．５８ｇ、収率８１％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：２．１３ｍｉｎ（純度：１００％）．ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：２７１．３。
【０２６３】
中間体Ｂ１３：１−（メチルスルホニル）−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン
【化５３】
2008524309.tif 000054
【０２６４】
１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン（２３ｇ、０．０９９ｍｏｌ）及びＴＥＡ（４２ｍＬ、０．２９８ｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（４００ｍＬ）中に含む溶液を０℃に維持しながら、窒素雰囲気下、塩化メタンスルホニル（１２．６ｇ、０．１０９ｍｏｌ）を２０ｍｉｎの時間をかけて加えた。反応混合物を室温で６ｈ攪拌し、水で希釈した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過及び濃縮した。粗生成物を石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（９：１）から再結晶化させ、表題化合物を固体として得た（２７ｇ、収率８７％）。ＴＬＣ：Ｒf＝０．７５（クロロホルム：ＭｅＯＨ；９：１）。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 2.82 (3H, s), 3.32 (4H, m), 3.79 (4H, m), 6.68 (IH, d, J=9Hz), 7.68 (IH, d, J=9Hz), 8.42 (IH, s).
【０２６５】
中間体Ｂ１４：１−（メチルスルホニル）−４−（４−フェノキシフェニル）ピペラジン
【化５４】
2008524309.tif 000055
【０２６６】
表題化合物を、１−（４−フェノキシフェニル）ピペラジン（Kiritsy et al., 1978, in Journal of Medicinal Chemistry, 21 (12), 1301-1307の記載に従って調製；１．０ｇ；３．９３ｍｍｏｌ）から出発した他は、中間体Ｂ１について記載した手順に従って調製し、ベージュ色粉末として得た（１．１６ｇ、収率８９％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：２．３８ｍｉｎ（純度：９９．７％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：３３３．１，Ｍ-（ＥＳＩ）：３３１．２。
【０２６７】
中間体Ｂ１５：４−（４−クロロフェニル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン
【化５５】
2008524309.tif 000056
【０２６８】
表題化合物を、４−（４−クロロフェニル）ピペリジン（７００ｍｇ；３．０２ｍｍｏｌ）から出発した他は、中間体Ｂ１について記載した手順に従って調製し、黄色粉末として得た（４７３ｍｇ、収率５７％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：３．８０ｍｉｎ（純度：９７．５％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：２７４．１。
【０２６９】
中間体Ｂ１６：４−（４−メチルフェニル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン
【化５６】
2008524309.tif 000057
【０２７０】
表題化合物を、４−（４−メチルフェニル）ピペリジン（７００ｍｇ；３．０２ｍｍｏｌ）から出発した他は、中間体Ｂ１について記載した手順に従って調製し、白色固体として得た（７６９ｍｇ、収率５３％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：３．６９ｍｉｎ（純度：９７．７％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：２５４．１。
【０２７１】
中間体Ｂ１７：１−（メチルスルホニル）−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，４−ジアゼパン
【化５７】
2008524309.tif 000058
【０２７２】
表題化合物を、１−［５−（トリフルオロメチル）ピリド−２−イル］−１，４−ジアゼパン（５００ｍｇ；２．０４ｍｍｏｌ）から出発した他は、中間体Ｂ１について記載した手順に従って調製し、オフホワイト色粉末として得た（４７２ｍｇ、７２％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：２．０９ｍｉｎ（純度：９９．９％）。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 8.39 (brs, 1H), 7.64 (dd, J=9.0, 2.2 Hz, 1H), 6.56 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.96 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.83 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.51 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.28 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.08 (m, 2H).
【０２７３】
中間体Ｂ１８：１−（４−エトキシフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジン
【化５８】
2008524309.tif 000059
【０２７４】
表題化合物を、１−（４−エトキシフェニル）ピペラジン（２．０ｇ、９．７ｍｍｏｌ）から出発した他は、中間体Ｂ１について記載した手順に従って調製し、ベージュ色粉末（２．５５ｇ、９２％）として得た。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：１．７４ｍｉｎ（純度：９９．５％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：２８５．１。
【０２７５】
中間体Ｂ１９：１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジン
【化５９】
2008524309.tif 000060
【０２７６】
表題化合物を、１−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピペラジン（２８ｇ、０．１１６ｍｏｌ）から出発した他は、中間体Ｂ１について記載した手順に従って調製し、ベージュ色固体（２９ｇ、７８％）として得た。1H NMR (CDCl3) δ: 2.82 (3H, s), 3.33 (4H, t), 3.67 (4H, t), 6.59 (1H, d, J=9Hz), 7.58-7.59 (1H, m), 8.22 (1H, d, J=2.4Hz).
【０２７７】
中間体Ｂ２０：１−（１，３−ベンゾオキソール−５−イル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジン
【化６０】
2008524309.tif 000061
【０２７８】
表題化合物を、１−（１，３−ベンゾオキソール−５−イル）ピペラジン（６３８ｍｇ；３．０９ｍｍｏｌ）から出発した他は、中間体Ｂ１について記載した手順に従って調製し、ベージュ色粉末として得た（５２７ｍｇ、収率６０％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：１．６３ｍｉｎ（純度：１００％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：２８５．１。
【０２７９】
中間体Ｂ２１：１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジン
【化６１】
2008524309.tif 000062
【０２８０】
表題化合物を、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピペラジン塩酸塩（２．０ｇ；７．７３ｍｍｏｌ）から出発した他は、中間体Ｂ１について記載した手順に従って調製し、白色粉末として得た（１．８９ｇ、収率８１％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：１．５８ｍｉｎ（純度：９９．６％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：３０１．１。
【０２８１】
中間体Ｂ２２：１−（４−エトキシフェニル）−４−（メチルスルホニル）−１，４−ジアゼパン
ステップａ）１−（４−エトキシフェニル）−１，４−ジアゼパン二塩酸塩の形成
【化６２】
2008524309.tif 000063
【０２８２】
ホモピペラジン（２．７４ｇ）、４−ブロモフェネトール（５．０ｇ）、及びナトリウムtert−ブトキシド２０（３．６ｇ）の溶液を、無水トルエン（５０ｍｌ）を溶媒として調製した。この溶液にアルゴンを５ｍｉｎバブリングさせた後、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（２８０ｍｇ）及び（＋／−）−ＢＩＮＡＰ（６２０ｍｇ）を加え、反応混合物を還流温度に１５ｈｒ加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発濃縮し、得られた濃褐色固体をＤＣＭに溶かし、シリカに吸着させた。
【０２８３】
シリカフラッシュクロマトグラフィーで精製し（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）、親化合物を黄色油状物として得た。１ＭＨＣｌのＥｔ2Ｏ中溶液を過剰に加えて二塩酸塩をＥｔ2Ｏ中に沈殿させ、１．０６ｇ（１５％）の表題化合物をベージュ色粉末として得た。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：２２１．２。
【０２８４】
ステップｂ）１−（４−エトキシフェニル）−４−（メチルスルホニル）−１，４−ジアゼパンの形成
【化６３】
2008524309.tif 000064
【０２８５】
表題化合物を、１−（４−エトキシフェニル）−１，４−ジアゼパン二塩酸塩（２５０ｍｇ；０．８５ｍｍｏｌ）から出発した他は、中間体Ｂ１について記載した手順に従って調製し、橙色固体として得た（１４１ｍｇ、収率５５％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：１．５９ｍｉｎ（純度：９４．７％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：２９９．２。
【０２８６】
中間体Ｂ２３：（２Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−（メチルスルホニル）ピペラジン
ステップａ）（３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−メチルピペラジンの形成
【化６４】
2008524309.tif 000065
【０２８７】
１−ブロモ−４−フルオロベンゼン（５．０ｇ、０．０２８５ｍｏｌ）、（Ｒ）−２−メチルピペラジン（３．１５ｇ、０．０３１３ｍｏｌ）、及びナトリウム−tert−ブトキシド（４ｇ、０．０４２ｍｏｌ）の乾燥トルエン（１００ｍＬ）中混合物に対し、窒素下にて、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（０．２５ｇ、０．００１１ｍｏｌ）を加え、続いてＢＩＮＡＰ（０．７５ｇ、０．００１２ｍｏｌ）を加えた。続いて、反応混合物を１８ｈ還流させ、ｒｔに冷却した。反応混合物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過及び濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィーで精製する（クロロホルム：ＭｅＯＨ、８：２）ことにより、表題化合物を液体（２．５ｇ、収率４６％）として得た。ＴＬＣ：Ｒf＝０．２５（クロロホルム／ＭｅＯＨ：９／１）。
【０２８８】
ステップｂ）（２Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−（メチルスルホニル）ピペラジンの形成
【化６５】
2008524309.tif 000066
【０２８９】
表題化合物を、１−（４−フルオロフェニル）−（３Ｒ）−メチルピペラジン（５００ｍｇ；２．５７ｍｍｏｌ）から出発した他は、中間体Ｂ１について記載した手順に従って調製し、黄色固体として得た（４５８ｍｇ、収率６５％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：２．８５ｍｉｎ（純度：９６．９％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：２７３．１。
【０２９０】
実施例１：３−（１，３−ベンゾオキソール−５−イル）−１−（｛［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル]スルホニル｝メチル）−２−プロピニル（ヒドロキシ）ホルムアミド（1）
【０２９１】
ステップａ）１−｛［（１Ｅ）−４−（１，３−ベンゾオキソール−５−イル）−１−ブテン−３−イニル］スルホニル｝−４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン及び１−｛［（１Ｚ）−４−（１，３−ベンゾオキソール−５−イル）−１−ブテン−３−イニル］スルホニル｝−４−（４−フルオロフェニル）ピペラジンの混合物の形成
【０２９２】
【化６６】
2008524309.tif 000067
【０２９３】
１−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジン（中間体Ｂ１、１７５ｍｇ；０．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に対して、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．４９ｍＬ；トルエン中１．００Ｍ溶液；１．４９ｍｍｏｌ）を、−７８℃、不活性雰囲気下で加えた。続いて、この混合物を−７８℃で１ｈ攪拌した。この後、ジエチルクロロリン酸塩（９８μｌ；０．６８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−７８℃で更に１時間攪拌した。３−（１，３−ベンゾオキソール−５−イル）−２−プロピナール（中間体Ａ１、１２４ｍｇ；０．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を挿管し、混合物を室温に戻し、１８ｈ攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過及び濃縮した。シリカフラッシュクロマトグラフィーで精製する（ＥｔＯＡｃ：ｃ−Ｈｅｘ、１０：９０から３０：７０）ことにより、表題化合物を得た（Ｅ異性体１７１ｍｇ及びＺ異性体２３ｍｇ、総収率６９％）。Ｅ異性体：ＨＰＬＣ，Ｒｔ：４．５６ｍｉｎ（純度：９３．０％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：４１５．２。1H NMR (CDCl3) δ: 6.79-7.00 (m, 6H), 6.78 (dd, J = 11.5, 3.6 Hz, 2H), 6.53 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 3.45 (m, 4H), 3.19 (m, 4H)；Ｚ異性体：ＨＰＬＣ，Ｒｔ：４．３３ｍｉｎ（純度：９６．６％）。1H NMR (CDCl3) δ: 7.08 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.83-6.93 (m, 5H), 6.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.42 (AB, Δ= 41 Hz, J = 11 Hz, 2H), 5.98 (s, 2H), 3.43 (m, 4H), 3.16 (m, 4H).
【０２９４】
ステップｂ）Ｎ−［３−（１，３−ベンゾオキソール−５−イル）−１−（｛［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］スルホニル｝メチル）−２−プロピニル］ヒドロキシルアミンの形成
【化６７】
2008524309.tif 000068
【０２９５】
１−｛［（１Ｅ）−４−（１，３−ベンゾオキソール−５−イル）−１−ブテン−３−イニル］スルホニル｝−４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン（１７１ｍｇ；０．４１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解させ、ヒドロキシルアミンの５０％水溶液（０．７０ｍＬ；１１．８７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃で５ｈ攪拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、残渣をＤＣＭに溶解させ、食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過及び濃縮することにより、１４８ｍｇの白色泡沫を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製する（ＥｔＯＡｃ：ｃ−Ｈｅｘ、５０：５０）ことにより、表題化合物を白色泡沫として得た（１５０ｍｇ、収率８１％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：３．３９ｍｉｎ（純度：８３．７％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：４４８．１。1H NMR (CDCl3) δ: 6.85-6.94 (m, 6H), 6.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H), 4.49 (dd, J = 7.8, 4.6 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 14.1, 7.9 Hz, 1H), 3.66 (m, 4H), 3.30 (dd, J = 14.1, 4.5 Hz, 1H), 3.16 (m, 4H).
【０２９６】
ステップｃ）３−（１，３−ベンゾオキソール−５−イル）−１−（｛［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］スルホニル｝メチル）−２−プロピニル（ヒドロキシ）ホルムアミドの形成
【化６８】
2008524309.tif 000069
【０２９７】
無水酢酸（１．００ｍＬ；１０．５９ｍｍｏｌ）を滴下により、ギ酸（５ｍＬ）に０℃で加え、この混合物を３０ｍｉｎ攪拌した。続いて、この溶液１ｍＬを、Ｎ−［３−（１，３−ベンゾオキソール−５−イル）−１−（｛［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］スルホニル｝メチル）−２−プロピニル］ヒドロキシルアミン（１５０．０ｍｇ；０．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）及びギ酸（０．７ｍＬ）中溶液に加え、混合物を一晩攪拌した。その後、反応混合物を蒸発乾固させ、残渣をＭｅＯＨに溶解させ、６０℃で３ｈ加熱した。この溶液をｒｔまで放冷し、得られた沈殿を濾過した。これをＥｔＯＡｃに再溶解させ、ペンタン中で再沈殿させ、濾過及び減圧下で乾燥することにより、表題化合物（１）（８０ｍｇ、収率５０％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：３．５８ｍｉｎ（純度：９６．９％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：４７６．３，Ｍ-（ＥＳＩ）：４７４．３。1H NMR (CDCl3) δ: 9.55 (s, 0.5H), 9.12 (s, 0.5H), 8.1 (m, 1H), 6.90-7.09 (m, 7H), 6.05 (s, 2H), 4.81 (s, 0.5H), 4.61 (s, 0.5H), 3.62 (m, 2H), 3.31 (m, 4H), 3.14 (m, 4H).
【０２９８】
実施例２：１−（｛［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］スルホニル｝メチル）−３−（トリメチルシリル）−２−プロピニル（ヒドロキシ）ホルムアミド（２）
【０２９９】
ステップａ）１−（４−フルオロフェニル）−４−｛［（１Ｅ）−４−（トリメチルシリル）−１−ブテン−３−イニル］スルホニル］ピペラジン及び１−（４−フルオロフェニル）−４−｛［（１Ｚ）−４−（トリメチルシリル）−１−ブテン−３−イニル］スルホニル｝ピペラジンの混合物の形成
【化６９】
2008524309.tif 000070
【０３００】
表題化合物を、１−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジン（中間体Ｂ１、２５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）及び３−トリメチルシリルプロピナール（１３２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ．）から出発した他は、実施例１、ステップａ）に記載の手順に従い、白色粉末として得た（２４０ｍｇ、収率６５％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：５．０３ｍｉｎ（純度：９９．７％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：３６７．１。1H NMR (CDCl3) δ: 7.07-6.86 (m, 4H), 6.60 (m, 2H), 3.36 (m, 4H), 3.21 (m, 4H), 0.26 (s, 9H).
【０３０１】
ステップｂ）１−（４−フルオロフェニル）−４−｛［２−（ヒドロキシアミノ）−４−（トリメチルシリル）−３−ブチニル］スルホニル｝ピペラジンの形成
【化７０】
2008524309.tif 000071
【０３０２】
表題化合物を、１−（４−フルオロフェニル）−４−｛［（１Ｅ）−４−（トリメチルシリル）−１−ブテン−３−イニル］スルホニル｝ピペラジン（２４０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）から出発した他は、実施例１、ステップｂ）に記載の手順に従い、白色粉末として得た（１６１ｍｇ、収率６２％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：３．８９ｍｉｎ（純度：９６．０％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：４００．１。1H NMR (CDCl3) δ: 7.13-6.84 (m, 4H), 5.35 (bra, 2H), 4.35 dd (J: 4.35 Hz, J=8.23 Hz, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.52 (m, 4H), 3.26 (m, 1H), 3.21 (m, 4H), 0.22 (s, 9H).
【０３０３】
ステップｃ）１−（｛［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］スルホニル｝メチル）−３−（トリメチルシリル）−２−プロピニル（ヒドロキシ）ホルムアミドの形成
【化７１】
2008524309.tif 000072
【０３０４】
表題化合物（２）を、１−（４−フルオロフェニル）−４−｛［２−（ヒドロキシアミノ）−４−（トリメチルシリル）−３−ブチニル］スルホニル｝ピペラジン（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）から出発した他は、実施例１、ステップｃ）に記載の手順に従い、無色油状物として得た。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：３．８０ｍｉｎ（純度：６１．３％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：４２８．０。
【０３０５】
実施例３：ヒドロキシ［１−（｛［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］スルホニル｝メチル）−３−（トリメチルシリル）−２−プロピニル］ホルムアミド（３）
【０３０６】
ステップａ）１−（２−ピリジニル）−４−｛［（１Ｅ）−４−（トリメチルシリル）−１−ブテン−３−イニル］スルホニル｝ピペラジン及び１−（２−ピリジニル）−４−｛［（１Ｚ）−４−（トリメチルシリル）−１−ブテン−３−イニル］スルホニル］ピペラジンの混合物の形成
【化７２】
2008524309.tif 000073
【０３０７】
表題化合物を、１−（メチルスルホニル）−４−（２−ピリジニル）ピペラジン（中間体Ｂ２，１２９１ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）及び３−トリメチルシリルプロピナール（１３２５ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ．）から出発した他は、実施例１、ステップａ）に記載の手順に従い、茶色がかった粉末として得た（１９０１ｍｇ、収率５４％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：３．１１ｍｉｎ（純度：９７．６％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：３５０．２。1H NMR (CDCl3) δ: 8.23 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 6.76-6.62 (m, 2H), 6.61-6.55 (m, 2H), 3.75-3.65 (m, 4H), 3.35-3.36 (m, 4H), 0.25 (s, 9H).
【０３０８】
ステップｂ）１−｛［２−（ヒドロキシアミノ）−４−（トリメチルシリル）−３−ブチニル］スルホニル｝−４−（２−ピリジニル）ピペラジンの形成
【化７３】
2008524309.tif 000074
【０３０９】
表題化合物を、１−（２−ピリジニル）−４−｛［（１Ｅ）−４−（トリメチルシリル）−１−ブテン−３−イニル］スルホニル｝ピペラジン（３４９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）から出発した他は、実施例１、ステップｂ）に記載の手順に従い、無色油状物として得た（３０６ｍｇ、収率８０％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：２．０８ｍｉｎ（純度：９４．８％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：３８３．３。1H NMR (CDCl3) δ: 8.22 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 6.76 (bra, 1H), 6.66 (m, 2H), 5.62 (bra, 1H), 4.35-4.22 (m, 1H), 3.73-3.52 (m, 5H), 3.49-3.34 (m, 4H), 3.29-3.15 (m, 1H), 0.16 (s, 9H).
【０３１０】
ステップｃ）ヒドロキシ［１−（｛［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］スルホニル｝メチル）−３−（トリメチルシリル）−２−プロピニル｝ホルムアミドの形成
【化７４】
2008524309.tif 000075
【０３１１】
表題化合物（３）を、１−｛［２−（ヒドロキシアミノ）−４−（トリメチルシリル）−３−ブチニル］スルホニル｝−４−（２−ピリジニル）ピペラジン（６５０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）から出発した他は、実施例１、ステップｃ）に記載の手順に従い、白色粉末として得た（１９２ｍｇ、収率５７％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：２．３３ｍｉｎ（純度：９８．２％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：４１１．２。
【０３１２】
実施例４：１−（｛［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］スルホニル｝メチル）−３−フェニル−２−プロピニル（ヒドロキシ）ホルムアミド（４）
【０３１３】
ステップａ）１−（４−フルオロフェニル）−４−｛［（１Ｅ）−４−フェニル−１−ブテン−３−イニル］スルホニル］ピペラジン及び１−（４−フルオロフェニル）−４−｛［（１Ｚ）−４−フェニル−１−ブテン−３−イニル］スルホニル｝ピペラジンの混合物の形成
【化７５】
2008524309.tif 000076
【０３１４】
表題化合物は、１−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジン（中間体Ｂ１、１２９１ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）及びフェニルプロピオアルデヒド（６８３ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ．）から出発した他は、実施例１、ステップａ）に記載の手順に従い、白色粉末として得た（８２０ｍｇ、収率４４％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：４．７１ｍｉｎ（純度：９８．９％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：３７１．１。1H NMR (CDCl3) δ: 7.35-7.08 (m, 5H), 6.83-6.53 (m, 5H), 6.38 (d, J=I 5.1 Hz, 1H), 3.15 (m, 4H), 2.97 (m, 4H).
【０３１５】
ステップｂ）１−（４−フルオロフェニル）−４−｛［２−（ヒドロキシアミノ）−４−フェニル−３−ブチニル］スルホニル］ピペラジンの形成
【化７６】
2008524309.tif 000077
【０３１６】
表題化合物を、１−（４−フルオロフェニル）−４−｛［（１Ｅ）−４−フェニル−１−ブテン−３−イニル］スルホニル｝ピペラジン（８００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）から出発した他は、実施例１、ステップｂ）に記載の手順に従い、白色粉末として得た（６６５ｍｇ、収率７６％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：３．５１ｍｉｎ（純度：９８．８％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：４０４．１。1H NMR (CDCl3) δ: 7.62-7.51 (m, 2H), 7.50-7.31 (m, 3H), 7.16-6.90 (m, 4H), 5.81 (brs, 1H), 5.06 (brs, 1H), 4.65 (dd, J=4.5 Hz, J=7.9 Hz, 1H), 3.77 (dd, J=17.7 Hz, J=13.9 Hz, 1H), 3.62 (m, 4H), 3.45 (dd, J=4.5 Hz, J=14.2 Hz, 1H), 3.30 (m, 4H).
【０３１７】
ステップｃ）１−（｛［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］スルホニル｝メチル）−３−フェニル−２−プロピニル（ヒドロキシ）ホルムアミド（４）の形成
【化７７】
2008524309.tif 000078
【０３１８】
表題化合物（４）を、１−（４−フルオロフェニル）−４−｛［２−（ヒドロキシアミノ）−４−フェニル−３−ブチニル］スルホニル｝ピペラジン（６５０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）から出発した他は、実施例１、ステップｃ）に記載の手順に従い、白色粉末として得た（５１２ｍｇ、収率７４％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：３．７１ｍｉｎ（純度：９８．９％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：４３２．２，Ｍ-（ＥＳＩ）：４３０．０。1H NMR (CDCl3) δ: 8.27 (bra, 0.35H), 7.97 (bra, 0.65H), 7.29-7.20 (m, 2H), 7.19-7.06 (m, 3H), 6.87-6.61 (m, 4H), 5.60 (brs, 0.45H), 5.08 (bra, 0.55H), 3.75-3.41 (m, 1H), 3.27 (m, 4H), 2.96 (m, 4H).
【０３１９】
実施例４ａ、４ｂ：［（１Ｓ）−１−（｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝メチル）−３−フェニルプロパ−２−イン−１−イル］ヒドロキシホルムアミド（４ａ）及び［（１Ｒ）−１−（｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝メチル）−３−フェニルプロパ−２−イン−１−イル］ヒドロキシホルムアミド（４ｂ）
【化７８】
2008524309.tif 000079
【０３２０】
１−（｛［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］スルホニル｝メチル）−３−フェニル−２−プロピニル（ヒドロキシ）ホルムアミド（実施例４で調製）の二つの鏡像異性体を、セミプレップCHIRALPACK ADカラムを用いたキラルＨＰＬＣにより分離した（ＭｅＯＨ：ｉ−ＰｒＯＨ：ＦＡ＝５０：５０：０．１、流速＝１０ｍＬ／ｍｉｎ）。第１の化合物（Ｒ鏡像異性体と推測される）：ＨＰＬＣ，Ｒｔ：３．６７ｍｉｎ（純度：９８．９％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：４３２．２、Ｍ-（ＥＳＩ）：４３０．０；キラルＨＰＬＣ（CHIRALPACK AD-H）、Ｒｔ＝９．１７ｍｉｎ（ヘキサン：ＥｔＯＨ：ＤＥＡ＝５０：５０：０．１、流速＝１ｍＬ／ｍｉｎ）。第２の化合物（Ｓ鏡像異性体と推測される）：ＨＰＬＣ，Ｒｔ：３．６１ｍｉｎ（純度：９５．５％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：４３２．２，Ｍ-（ＥＳＩ）：４３０．２；キラルＨＰＬＣ（CHIRALPACK AD-H）、Ｒｔ＝１２．８ｍｉｎ（ヘキサン：ＥｔＯＨ：ＤＥＡ＝５０：５０：０．１、流速＝１ｍＬ／ｍｉｎ）。
【０３２１】
実施例５：１−［（｛４−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−１−ピペラジニル｝スルホニル）メチル］−２−オクチニル（ヒドロキシ）ホルムアミド（５）
【０３２２】
ステップａ）ベンジル４−｛４−［（１Ｅ）−１−ノネン−３−イニルスルホニル］−１−ピペラジニル｝フェニルエーテル及びベンジル４−｛４−［（１Ｚ）−１−ノネン−３−イニルスルホニル］−１−ピペラジニル｝フェニルエーテルの混合物の形成
【化７９】
2008524309.tif 000080
【０３２３】
表題化合物を、１−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−４−（メチルスルホニル）ピペラジン（中間体Ｂ３、３４６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）及び２−オクチナール（１３０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ．）から出発した他は、実施例１、ステップａ）に記載の手順に従い、白色固体として得た（２３８ｍｇ、収率５５％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：５．２７ｍｉｎ（純度：８４．９％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：４５３．４。1H NMR (CDCl3) δ: 7.48-7.28 (m, 5H), 6.95-6.83 (m, 4H), 6.61 (m, 0.35H), 6.56 (m, 0.65H), 6.45 (s, 0.65H), 6.41 (s, 0.35H), 5.01 (s, 2H), 3.30 (m, 4H), 3.13 (m, 4H), 2.37 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.45-1.15 (m, 6H), 0.90 (m, 3H).
【０３２４】
ステップｂ）１−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−４−｛［２−（ヒドロキシアミノ）−３−ノニニル］スルホニル｝ピペラジンの形成
【化８０】
2008524309.tif 000081
【０３２５】
表題化合物を、ベンジル４−｛４−［（１Ｅ）−１−ノネン−３−イニルスルホニル］−１−ピペラジニル｝フェニルエーテル（２３８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）から出発した他は、実施例１、ステップｂ）に記載の手順に従い、白色固体として得た（２１１ｍｇ、収率８３％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：３．８９ｍｉｎ（純度：６０．６％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：４８６．３。1H NMR (CDCl3) δ: 7.44-7.27 (m, 5H), 6.95-6.83 (m, 4H), 5.36 (brs, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.28 (m, 1H), 3.60-3.43 (m, 5H), 3.16 (m, 5H), 2.20 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.45-1.24 (m, 4H), 0.89 (m, 3H).
【０３２６】
ステップｃ）１−［（｛４−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−１−ピペラジニル｝スルホニル）メチル］−２−オクチニル（ヒドロキシ）ホルムアミドの形成
【化８１】
2008524309.tif 000082
【０３２７】
表題化合物（５）を、１−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−４−｛［２−（ヒドロキシアミノ）−３−ノニニル］スルホニル｝ピペラジン（１６０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）から出発した他は、実施例１、ステップｃ）に記載の手順に従い、ピンク色固体として得た（７０ｍｇ、収率４１％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：４．１５ｍｉｎ（純度：９３．８％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：５１４．４，Ｍ-（ＥＳＩ）：５１２．２。1H NMR (CDCl3) δ: 8.41 (brs, 0.37H), 8.11 (brs, 0.63H), 7.45-7.27 (m, 5H), 6.96-6.83 (m, 4H), 5.55 (brs, 0.5H), 5.00 (brs, 2.5H), 3.80-3.56 (m, 1H), 3.41 (m, 3H), 3.23-3.18 (m, 1H), 3.11 (m, 4H), 2.19 (m, 2H), 165-1.43 (m, 4H), 1.40-1.24 (m, 4H), 0.88 (m, 3H).
【０３２８】
実施例６：１−（｛［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］スルホニル｝メチル）−４−フェニル−２−ブチニル（ヒドロキシ）ホルムアミド（６）
【０３２９】
ステップａ）１−（４−フルオロフェニル）−４−｛［（１Ｅ）−５−フェニル−１−ペンテン−３−イニル］スルホニル］ピペラジン及び１−（４−フルオロフェニル）−４−｛［（１Ｚ）−５−フェニル−１−ペンテン−３−イニル］スルホニル｝ピペラジンの混合物の形成
【化８２】
2008524309.tif 000083
【０３３０】
１−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジン（中間体Ｂ１、１０７．５ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に対して、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．９２ｍＬ；トルエン中１Ｍ溶液；０．９２ｍｍｏｌ）を、−７８℃にて、窒素雰囲気下で加えた。この混合物を−７８℃で３０ｍｉｎ攪拌した。続いて、ジエチルクロロホスホネート（６０μｌ；０．４２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を−７８℃で更に３０ｍｉｎ攪拌した。その後、４−フェニル−２−ブチナール（中間体Ａ２、６０ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液を挿管し、この混合物を−７８℃で１．５ｈ攪拌した。続いて、この混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過及び濃縮した。粗生成物（１９０ｍｇ）をシリカフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｃ−Ｈｅｘを１０：９０から２０：８０に）で精製し、表題化合物を得た（Ｅ異性体１３３ｍｇ及びＺ異性体２８ｍｇ、総収率９８％）。Ｅ異性体：ＨＰＬＣ，Ｒｔ：４．６８ｍｉｎ（純度：９４．６％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：３８５．２，Ｍ-（ＥＳＩ）：３８３．２。1H NMR (CDCl3) δ: 7.30 (m, 5H), 6.81-6.89 (m, 4H), 6.63 (dt, J = 15.3,2.2 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 3.31 (m, 4H), 3.15 (m, 4H)；Ｚ異性体：ＨＰＬＣ，Ｒｔ：４．４１ｍｉｎ（純度：７６％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：３８５．２，Ｍ-（ＥＳＩ）：３８３．２。1H NMR (CDCl3) δ: 7.35 (m, 5H), 6.99 (m, 4H), 6.36 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.42 (m, 4H), 3.13 (m, 4H).
【０３３１】
ステップｂ）１−（４−フルオロフェニル）−４−｛［２−（ヒドロキシアミノ）−５−フェニル−３−ペンチニル］スルホニル］ピペラジンの形成
【化８３】
2008524309.tif 000084
【０３３２】
１−（４−フルオロフェニル）−４−｛［（１Ｅ）−５−フェニル−１−ペンテン−３−イニル］スルホニル｝ピペラジン（１５５ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液に、ヒドロキシルアミン（０．７１ｍＬ；１２．１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を６０℃に１ｈ加熱した。続いて、ＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過及び濃縮した。粗生成物（１３５ｍｇ）をシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た（５０ｍｇ、収率３０％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：３．８４ｍｉｎ（純度：９４．５％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：４１８．３，Ｍ-（ＥＳＩ）：４１６．２。1H NMR (CDCl3) δ: 7.22-7.31 (m, 5H), 7.01 (m, 4H), 4.33 (m, 1H), 3.62 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 3.53-3.60 (m, 5H), 3.20-3.27 (m, 5H). 1H NMR (CDCl3) δ: 7.30 (m, 5H), 6.95 (m, 4H), 6.32 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.07 (dt, J = 16.1, 7.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.78 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.22 (m, 4H), 2.91 (m, 4H).
【０３３３】
ステップｄ）１−（｛［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］スルホニル｝メチル）−４−フェニル−２−ブチニル（ヒドロキシ）ホルムアミドの形成
【化８４】
2008524309.tif 000085
【０３３４】
表題化合物（６）を、１−（４−フルオロフェニル）−４−｛［２−（ヒドロキシアミノ）−５−フェニル−３−ペンチニル］スルホニル｝ピペラジン（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から出発した他は、実施例１、ステップｄ）に記載の手順に従い、黄色油状物として得た（４０ｍｇ、収率７５％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：３．７２ｍｉｎ（純度：８５．２％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：４４６．３，Ｍ-（ＥＳＩ）：４４４．２。1H NMR (CDCl3) δ: 8.44 (brs, 0.4H), 8.10 (brs, 0.6H), 7.36-7.20 (m, 5H), 7.05-6.85 (m, 4H), 5.62 (brs, 0.5H), 5.10 (brs, 0.5H), 3.62 (s, 2H), 3.55-3.25 (m, 5H), 3.15 (brs, 5H).
【０３３５】
実施例７：１−（｛［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］スルホニル｝メチル）−２−オクチニル（ヒドロキシ）ホルムアミド（７）
【０３３６】
ステップａ）１−（４−フルオロフェニル）−４−［（１Ｅ）−１−ノネン−３−イニルスルホニル］ピペラジン及び１−（４−フルオロフェニル）−４−［（１Ｚ）−１−ノネン−３−イニルスルホニル］ピペラジンの混合物の形成
【化８５】
2008524309.tif 000086
【０３３７】
表題化合物を、１−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジン（中間体Ｂ１、２５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び２−オクチナール（１３０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）から出発した他は、実施例１、ステップａ）に記載の手順に従い、橙色固体として得た（２６１ｍｇ、収率７２％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：５．１７ｍｉｎ（純度：９９．９％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：３６５．３，Ｍ-（ＥＳＩ）：３６３．２。1H NMR (CDCl3) δ: 7.04-6.86 (m, 4H), 6.63 (m, 0.35H), 6.56 (m, 0.65H), 6.45 (s, 0.65H), 6.40 (s, 0.35H), 3.35 (m, 4H), 3.18 (m, 4H), 2.37 (m, 2H), 1.53 (m, 4H), 1.45-1.15 (m, 4H), 0.90 (m, 3H).
【０３３８】
ステップｂ）１−（４−フルオロフェニル）−４−｛［２−（ヒドロキシアミノ）−３−ノニニル］スルホニル｝ピペラジンの形成
【化８６】
2008524309.tif 000087
【０３３９】
表題化合物を、ベンジル１−（４−フルオロフェニル）−４−［（１Ｅ）−１−ノネン−３−イニルスルホニル］ピペラジン（２６４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）から出発した他は、実施例１、ステップｂ）に記載の手順に従い、白色固体として得た（１６９ｍｇ、収率６９％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：３．５４ｍｉｎ（純度：７３．７％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：３９８．２，Ｍ-（ＥＳＩ）：３９６．２。1H NMR (CDCl3) δ: 6.97 (m, 2H), 6.87 (m, 2H), 4.29 (m, 1H), 3.52-3.43 (m, 1H), 3.40 (m, 4H), 3.16 (m, 1H), 3.11 (m, 4H), 2.19 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.40-1.22 (m, 4H), 0.88 (m, 3H).
【０３４０】
ステップｃ）１−（｛［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］スルホニル｝メチル）−２−オクチニル（ヒドロキシ）ホルムアミドの形成
【化８７】
2008524309.tif 000088
【０３４１】
表題化合物（７）を、１−（｛［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］スルホニル｝メチル）−２−オクチニル（ヒドロキシ）ホルムアミド（１６２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）から出発した他は、実施例１、ステップｃ）に記載の手順に従い、橙色固体として得た（１１０ｍｇ、収率６３％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：３．８７ｍｉｎ（純度：９９．２％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：４２６．３，Ｍ-（ＥＳＩ）：４２４．２。1H NMR (CDCl3) δ: 8.41 (brs, 0.4H), 8.08 (brs, 0.6H), 6.97 (m, 2H), 6.88 (m, 2H), 5.55 (brs, 0.36H), 5.01 (brs, 0.64H), 3.82-3.55 (m, 1H), 3.42 (m, 4H), 3.27-3.20 (m, 1H), 3.14 (m, 4H), 2.18 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.40-1.20 (m, 4H), 0.89 (m, 3H).
【０３４２】
実施例８：１−（｛［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］スルホニル｝メチル）−３−（３−ピリジニル）−２−プロピニル（ヒドロキシ）ホルムアミド（８）
【０３４３】
ステップａ）１−（４−フルオロフェニル）−４−｛［（１Ｅ）−４−（３−ピリジニル）−１−ブテン−３−イニル］スルホニル］ピペラジン及び１−（４−フルオロフェニル）−４−｛［（１Ｚ）−４−（３−ピリジニル）−１−ブテン−３−イニル］スルホニル｝ピペラジンの混合物の形成
【化８８】
2008524309.tif 000089
【０３４４】
表題化合物を、１−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジン（中間体Ｂ１、７５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び３−（３−ピリジニル）−２−プロピナール（中間体Ａ３、４０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）から出発した他は、実施例１、ステップａ）に記載の手順に従い、淡黄色粉末として得た（４０ｍｇ、収率３７％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：３．１ｍｉｎ（純度：９４．７％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：３７２．２，Ｍ-（ＥＳＩ）：３７０．０。1H NMR (CDCl3) δ: 8.72 (m, 1H), 8.61 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.31 (dd, J=7.9, 4.9 Hz, 1H), 7.04-6.94 (m, 2H), 6.93-6.83 (m, 2H), 6.84 (d, J=I 5.5 Hz, 1H), 6.68 (d, J=15.5 Hz, 1H), 3.37 (m, 4H), 3.18 (m, 4H).
【０３４５】
ステップｂ）１−（４−フルオロフェニル）−４−｛［２−（ヒドロキシアミノ）−４−（３−ピリジニル）−３−ブチニル］スルホニル］ピペラジンの形成
【化８９】
2008524309.tif 000090
【０３４６】
表題化合物を、１−（４−フルオロフェニル）−４−｛［（１Ｅ）−４−（３−ピリジニル）−１−ブテン−３−イニル］スルホニル｝ピペラジン（３６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から出発した他は、実施例１、ステップｂ）に記載の手順に従い、淡黄色粉末として得た（１５ｍｇ、収率３８％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：１．９ｍｉｎ（純度：９４．７％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：４０５．２。
【０３４７】
ステップｃ）１−（｛［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］スルホニル｝メチル）−３−（３−ピリジニル）−２−プロピニル（ヒドロキシ）ホルムアミドの形成
【化９０】
2008524309.tif 000091
【０３４８】
表題化合物（８）を、１−（４−フルオロフェニル）−４−｛［２−（ヒドロキシアミノ）−４−（３−ピリジニル）−３−ブチニル］スルホニル｝ピペラジン（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）から出発した他は、実施例１、ステップｃ）に記載の手順に従い、淡黄色粉末として得た（６．４ｍｇ、収率４０％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：２．１ｍｉｎ（純度：９９．０％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：４３３．３，Ｍ-（ＥＳＩ）：４３１．１。1H NMR (CDCl3) δ: 8.66-8.44 (m, 2.6H), 8.15 (bis, 0.4H), 7.78 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.05-6.86 (m, 4H), 5.91 (brs, 0.6H), 5.31 (brs, 0.4H), 3.95-3.65 (m, 1H), 3.60-3.37 (m, 6H), 3.20 (m, 4H).
【０３４９】
実施例９：ヒドロキシ［１−（｛［４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］スルホニル｝メチル）−３−（３−ピリジニル）−２−プロピニル］ホルムアミド（９）
【０３５０】
ステップａ）１−（４−メトキシフェニル）−４−｛［（１Ｅ）−４−（３−ピリジニル）−１−ブテン−３−イニル］スルホニル｝ピペラジン及び１−（４−メトキシフェニル）−４−｛［（１Ｚ）−４−（３−ピリジニル）−１−ブテン−３−イニル］スルホニル｝ピペラジンの混合物の形成
【化９１】
2008524309.tif 000092
【０３５１】
表題化合物を、１−（４−メトキシフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジン（中間体Ｂ４、３３８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及び３−（３−ピリジニル）−２−プロピナール（中間体Ａ３、２４６ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）から出発した他は、実施例１、ステップａ）に記載の手順に従い、黄色粉末として得た（３１ｍｇ、収率６．５％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：２．４ｍｉｎ（純度：８８．１％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：３８４．２。1H NMR (CDCl3) δ: 8.72 (m, 1H), 8.61 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.04-6.85 (m, 4H), 6.81 (d, J=15.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J=15.4 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.39 (m, 4H), 3.17 (m, 4H).
【０３５２】
ステップｂ）１−｛［２−（ヒドロキシアミノ）−４−（３−ピリジニル）−３−ブチニル］スルホニル｝−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジンの形成
【化９２】
2008524309.tif 000093
【０３５３】
表題化合物を、１−（４−メトキシフェニル）−４−｛［（１Ｅ）−４−（３−ピリジニル）−１−ブテン−３−イニル］スルホニル｝ピペラジン（２７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）から出発した他は、実施例１、ステップｂ）に記載の手順に従い、白色粉末として得た（１５ｍｇ、収率５１％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：１．５ｍｉｎ（純度：９７．１％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：４１７．３。1H NMR (CDCl3) δ: 8.71 (bra, 1H), 8.55 (bid, J=4.7 Hz, 1H), 7.75 (bid, J=7.9 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=7.9, 4.7 Hz, 1H), 6.93 (m, 2H), 6.85 (m, 2H), 4.58 (dd, J=8.2, 4.4 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.70 (dd, J=14.2, 8.2 Hz, 1H), 3.52 (m, 4H), 3.34 (dd, J=14.2, 4.4 Hz, 1H), 3.17 (m, 4H).
【０３５４】
ステップｃ）ヒドロキシ［１−（｛［４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］スルホニル｝メチル）−３−（３−ピリジニル）−２−プロピニル］ホルムアミドの形成
【化９３】
2008524309.tif 000094
【０３５５】
表題化合物（９）を、１−｛［２−（ヒドロキシアミノ）−４−（３−ピリジニル）−３−ブチニル］スルホニル｝−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）から出発した他は、実施例１、ステップｃ）に記載の手順に従い、淡黄色粉末として得た（１１ｍｇ、収率７０％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：１．６ｍｉｎ（純度：９９．２％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：４４５．３，Ｍ-（ＥＳＩ）：４４３．２。1H NMR (CDCl3) δ: 8.64 (brs, 1H), 8.60-8.44 (m, 1.6H), 8.15 (brs, 0.4H), 7.76 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.30 (m, 1H), 6.93 (m, 2H), 6.83 (m, 2H), 5.93 (brs, 0.6H), 5.13 (brs, 0.4H), 4.00-3.65 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.49 (m, 6H), 3.16 (m, 4H).
【０３５６】
実施例１０：ヒドロキシ［３−（３−メトキシフェニル）−１−（｛［４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］スルホニル｝メチル）−２−プロピニル］ホルムアミド（１０）
【０３５７】
ステップａ）ジエチル｛［４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］スルホニル｝メチルホスホネートの形成
【化９４】
2008524309.tif 000095
【０３５８】
１−（４−メトキシフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジン（中間体Ｂ４、３３８ｍｇ；１．２５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのトルエン（２．７５ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）中１Ｍ溶液を、−２０℃にて、不活性雰囲気下で加えた。得られた混合物を、−２０℃で３０ｍｉｎ攪拌した。続いて、ジエチルクロロリン酸塩（１８０μｌ；１．２５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を−２０℃で更に４時間攪拌した。ＮＨ4Ｃｌの飽和水溶液を加え、この反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。有機層をＮａＨＣＯ3の飽和水溶液で洗浄した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を減圧下で除去した。シリカフラッシュクロマトグラフィーを用いた精製（ｃＨｅｘ：ＥｔＯＡｃ、８０：２０から０：１００への勾配）により、２５５ｍｇ（５０％）の表題化合物を黄色粉末として得た。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：２．２２ｍｉｎ（純度：９９．８％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：４０７．３，Ｍ-（ＥＳＩ）：４０５．２。1H NMR (CDCl3) δ: 6.87 (m, 4H), 4.26 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.59 (s, 1H), 3.53 (s, 1H), 3.50 (m, 4H), 3.16 (m, 4H), 1.39 (t, J=7.0 Hz, 6H).
【０３５９】
ステップｂ）１−（４−メトキシフェニル）−４−｛［（１Ｅ）−４−（３−メトキシフェニル）−１−ブテン−３−イニル］スルホニル｝ピペラジン及び１−（４−メトキシフェニル）−４−｛［（１Ｚ）−４−（３−メトキシフェニル）−ｌ−ブテン−３−イニル］スルホニル｝ピペラジンの混合物の形成
【化９５】
2008524309.tif 000096
【０３６０】
｛［４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］スルホニル｝メチルホスホネート（２５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に対して、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのトルエン（０．７４ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）中１Ｍ溶液を、−１０℃にて、不活性雰囲気下で加えた。１５ｍｉｎ後、３−（３−メトキシフェニル）−２−プロピナール（１１７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、中間体Ａ５）の無水ＴＨＦ（０．７ｍＬ）中溶液を加えた。得られた混合物を−１０℃で１２時間攪拌した。ＮＨ4Ｃｌの飽和水溶液を加え、この反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。有機層をＮａＨＣＯ3の飽和水溶液で洗浄した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を減圧下で除去した。シリカフラッシュクロマトグラフィーを用いた精製（ｃＨｅｘ：ＥｔＯＡｃ、８０：２０から５０：５０までの勾配）により、１７２ｍｇ（６７％）の表題化合物を白色粉末として得た。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：４．１ｍｉｎ（純度：９９．８％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：４１３．３。1H NMR (CDCl3) δ: 7.29 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.02-6.85 (m, 6H), 6.83 (d, J=15.1 Hz, 1H), 6.63 (d, J=15.1 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.38 (m, 4H), 3.18 (m, 4H).
【０３６１】
ステップｃ）１−｛［２−（ヒドロキシアミノ）−４−（３−メトキシフェニル）−３−ブチニル］スルホニル｝−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジンの形成
【化９６】
2008524309.tif 000097
【０３６２】
表題化合物を、１−（４−メトキシフェニル）−４−｛［（１Ｅ）−４−（３−メトキシフェニル）−１−ブテン−３−イニル］スルホニル｝ピペラジン（９１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）から出発した他は、実施例１、ステップｂ）に記載の手順に従い、白色泡沫として得た（１２６ｍｇ、収率７１％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：２．９ｍｉｎ（純度：９９．１％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：４４６．４。1H NMR (CDCl3) δ: 7.21 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.99-6.85 (m, 6H), 5.91 (brs, 1H), 5.08 (brs, 1H), 4.54 (dd, J=8.3, 4.2 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.66 (dd, J=14.3, 8.3 Hz, 1H), 3.52 (m, 4H), 3.35 (dd, J=14.3, 4.2 Hz, 1H), 3.16 (m, 4H).
【０３６３】
ステップｄ）ヒドロキシ［３−（３−メトキシフェニル）−１−（｛［４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］スルホニル｝メチル）−２−プロピニル］ホルムアミドの形成
【化９７】
2008524309.tif 000098
【０３６４】
表題化合物（１０）を、１−｛［２−（ヒドロキシアミノ）−４−（３−メトキシフェニル）−３−ブチニル］スルホニル｝−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン（１２３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）から出発した他は、実施例１、ステップｃ）に記載の手順に従い、ピンク色泡沫として得た（１３１ｍｇ、収率９５％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：３．０ｍｉｎ（純度：９９．７％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：４７４．３，Ｍ-（ＥＳＩ）：４７２．１。1H NMR (CDCl3) δ: 8.47 (brs, 0.4H), 8.17 (brs, 0.6H), 7.22 (t, 1H, J=8.1Hz), 7.03 (m, 1H), 6.98-6.81 (m, 6H), 5.81 (brs, 0.5H), 5.28 (brs, 0.5H), 3.78 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.47 (m, 4H), 3.14 (m, 4H).
【０３６５】
実施例１１：４−（ジエチルアミノ）−１−（｛［４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］スルホニル｝メチル）−２−ブチニル（ヒドロキシ）ホルムアミド（１１）
【０３６６】
ステップａ）Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−（（４Ｅ）−５−｛［４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］スルホニル｝−４−ペンテン−２−イニル）アミン及びＮ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−（（４Ｚ）−５−｛［４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］スルホニル｝−４−ペンテン−２−イニル）アミンの混合物の形成
【化９８】
2008524309.tif 000099
【０３６７】
表題化合物を、１−（４−メトキシフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジン（中間体Ｂ４、４５０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）及び４−（ジエチルアミノ）−２−ブチナール（中間体Ａ４、３４７ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）から出発した他は、実施例１、ステップａ）に記載の手順に従い、黄色粉末として得た（３９１ｍｇ、収率６０％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：２．０ｍｉｎ（純度：９３．３％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：３９２．３。1H NMR (CDCl3) δ: 6.94-6.84 (m, 4H), 6.63 (dt, J= 15.0, 1.7 Hz, 1H), 6.52 (d, J=15.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.63 (d, J=1.7 Hz, 2H), 3.34 (m, 4H), 3.15 (m, 4H), 2.58 (q, J=7.1 Hz, 4H), 1.10 (t, J=7.1 Hz, 6H).
【０３６８】
ステップｂ）Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（ヒドロキシアミノ）−５−｛［４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］スルホニル｝−２−ペンチン−１−アミンの形成
【化９９】
2008524309.tif 000100
【０３６９】
表題化合物を、Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−（（４Ｅ）−５−｛［４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］スルホニル｝−４−ペンテン−２−イニル）アミン（３９１ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）から出発した他は、実施例１、ステップｂ）に記載の手順に従い、黄色油状物として得た（１６５ｍｇ、収率３９％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：１．５０ｍｉｎ（純度：５３．８％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：４２５．３。1H NMR (CDCl3) δ: 6.95-6.81 (m, 4H), 4.33 (m, 1H), 3.76 (brs, 3H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.50-3.38 (m, 5H), 3.18-3.05 (m, 4H), 2.53 (q, 4H, J=7.1Hz), 1.05 (t, 6H, J=7.1Hz).
【０３７０】
ステップｃ）４−（ジエチルアミノ）−１−（｛［４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］スルホニル｝メチル）−２−ブチニル（ヒドロキシ）ホルムアミドの形成
【化１００】
2008524309.tif 000101
【０３７１】
表題化合物（１１）を、Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（ヒドロキシアミノ）−５−｛［４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］スルホニル｝−２−ペンチン−１−アミン（１６３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）から出発した他は、実施例１、ステップｃ）に記載の手順に従い、淡黄色泡沫として得た（７０ｍｇ、収率４０％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：１．５ｍｉｎ（純度：９９．８％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：４５３．３，Ｍ-（ＥＳＩ）：４５１．２。1H NMR (CD3OD) δ: 8.34 (brs, 0.5H), 8.19 (brs, 0.5H), 7.01 (m, 2H), 6.89 (m, 2H), 5.70 (brs, 0.5H), 5.38 (brs, 0.5H), 3.80 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.55(m, 2H), 3.16 (m, 4H), 2.96 (m, 4H), 1.23 (t, J=7.2 Hz, 6H).
【０３７２】
実施例１２：ヒドロキシ（１−｛［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）スルホニル］メチル｝プロパ−２−イン−１−イル）ホルムアミド（１２）
【０３７３】
ステップａ）１−［（１Ｅ）−ブタ−１−エン−３−イン−１−イルスルホニル］−４−ピリジン−２−イルピペラジン及び１−［（１Ｚ）−ブタ−１−エン−３−イン−１−イルスルホニル］−４−ピリジン−２−イルピペラジンの混合物の形成
【化１０１】
2008524309.tif 000102
【０３７４】
１−（２−ピリジニル）−４−｛［（１Ｅ）−４−（トリメチルシリル）−１−ブテン−３−イニル］スルホニル｝ピペラジン（実施例３、ステップａと同様に調製；１７４．８ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液に対し、−２０℃にて、テトラブチルアンモニウムフルオリド（０．７５ｍＬ；０．７５ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ）の１Ｎ溶液を加えた。１ｈ後、ＮＨ4Ｃｌの飽和水溶液を加えた。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過及び蒸発濃縮することにより、茶色油状物を得た。シリカゲルで精製する（ＥｔＯＡｃ／ｃ−Ｈｅｘ、４０／６０）ことにより、表題生成物を無色油状物として得た（３０ｍｇ、２１％）。1H NMR (CDCl3) δ: 8.01 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.50-6.21 (m, 4H), 3.42 (m, 4H), 3.20 (s, 1H), 3.05 (m, 4H).
【０３７５】
ステップｂ）１−｛［２−（ヒドロキシアミノ）ブタ−３−イン−１−イル］スルホニル｝−４−ピリジン−２−イルピペラジンの形成
【化１０２】
2008524309.tif 000103
【０３７６】
１−［（１Ｅ）−１−ブテン−３−イニルスルホニル］−４−（２−ピリジニル）ピペラジン（３０ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、ヒドロキシルアミンのａｑ．溶液（５０％、０．１０ｍＬ；１．６２ｍｍｏｌ；１５．０ｅｑ．）を加え、得られた反応混合物を６０℃で４ｈ攪拌した。溶媒を蒸発濃縮した（ロータリーエバポレーター（rotavap）により油状物が得られた）。シリカゲルで精製する（５０／５０から７０／３０まで、ＡｃＯＥｔ／ｃ−Ｈｅｘ）ことにより、無色油状物を得た（１５ｍｇ、収率４４％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：３１１．１，Ｍ-（ＥＳＩ）：３０９．０。
【０３７７】
ステップｃ）ヒドロキシ（１−｛［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）スルホニル］メチル｝プロパ−２−イン−１−イル）ホルムアミドの形成
【化１０３】
2008524309.tif 000104
【０３７８】
無水酢酸（２５ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ；５．０ｅｑ．）を冷（０℃）ギ酸（１１１ｍｇ；２．４２ｍｍｏｌ；５０．０ｅｑ．）に加えた。混合物を１ｈ攪拌した後、１−｛［２−（ヒドロキシアミノ）−３−ブチニル］スルホニル｝−４−（２−ピリジニル）ピペラジン（１５ｍｇ；０．０５ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）のＴＨＦ中１Ｍ溶液を加えた。４ｈ後、溶媒を蒸発濃縮し、粗生成物をシリカゲルで精製する（８０／２０、ＥｔＯＡｃ／ｃ−Ｈｅｘ）ことにより、表題化合物（１２）を無色油状物として得た（２．３ｍｇ、収率１４％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：３３９．２，Ｍ-（ＥＳＩ）：３３７．１．
【０３７９】
実施例１３：ヒドロキシ［１−（｛［４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝メチル）−３−フェニルプロパ−２−イン−１−イル］ホルムアミド（１３）
【化１０４】
2008524309.tif 000105
【０３８０】
４−（４−メトキシフェニル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン（中間体Ｂ５；１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液を調製し、０℃に冷却した。ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．８ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により加えた。５ｍｉｎ後、クロロリン酸ジエチル（５４μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、３−フェニルプロピオンアルデヒド（５５μｌ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４０ｍｉｎ攪拌した。続いて、ＮＨ2ＯＨの５０％水溶液（０．３３ｍＬ）を加え、得られた二相性混合物を６０℃に２．５時間加熱した。食塩水（５ｍＬ）を加えて層分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を減圧下で除去することにより、黄色油状物を得た。ギ酸（１．０５ｍＬ）及び無水酢酸（２６０ｍＬ）の混合物を０℃で３０ｍｉｎ攪拌した後、前述の油状物の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を加え、得られた混合物を０℃で３０ｍｉｎ攪拌した。混合物を減圧下で蒸発濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（４ｍＬ）中に回収し、６０℃に３０ｍｉｎ加熱した。この混合物を減圧下で蒸発濃縮し、得られた黄色油状物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中に回収し、ＮａＨＣＯ3の飽和水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製する（ｃＨｅｘ：ＥｔＯＡｃが２：１から１：２の勾配）ことにより、表題化合物を橙色泡沫として得た（５３ｍｇ、収率３２％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：４．０ｍｉｎ（純度：９６．３％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：４４３．３，Ｍ-（ＥＳＩ）：４４１．１。
【０３８１】
実施例１４：ヒドロキシ（１−｛［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）スルホニル］メチル｝ヘキサ−２−イン−１−イル）ホルムアミド（１４）
【０３８２】
ステップａ）１−［（１Ｅ）−ヘプタ−１−エン−３−イン−１−イルスルホニル］−４−ピリジン−２−イルピペラジンの形成
【化１０５】
2008524309.tif 000106
【０３８３】
表題化合物を、１−（メチルスルホニル）−４−（２−ピリジニル）ピペラジン（中間体Ｂ２、５０２ｍｇ；２．０８ｍｍｏｌ）及びブチルアルデヒド（２００ｍｇ；２．０８ｍｍｏｌ）から出発した他は、実施例１、ステップａ）に記載の手順に従い、白色粉末として得た（２４６ｍｇ、収率３７％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：２．４８ｍｉｎ（純度：９８．９％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：３２０．３，Ｍ-（ＥＳＩ）：３１８．３。1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.16 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 6.67 (m, 2H), 6.56 (dt, J = 15.3, 2.3 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.23 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.32 (td, J = 7.0, 2.1 Hz, 2H), 1.55 (sx, J = 7.2 Hz, 2H), 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
【０３８４】
ステップｂ）１−｛［２−（ヒドロキシアミノ）ヘプタ−３−イン−１−イル］スルホニル｝−４−ピリジン−２−イルピペラジンの形成
【化１０６】
2008524309.tif 000107
【０３８５】
表題化合物を、１−［（１Ｅ）−ヘプタ−１−エン−３−イン−１−イルスルホニル］−４−ピリジン−２−イルピペラジン（２４６ｍｇ；０．７７ｍｍｏｌ）から出発した他は、実施例１、ステップｂ）に記載の手順に従い、無色油状物として得た（１５８ｍｇ、収率５８％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：１．２１ｍｉｎ（純度：１００％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：３５３．３。1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.16 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 6.65 (m, 2H), 5.5 (bra, 2H), 4.25 (m, 1H), 3.63 (m, 4H), 3.51 (dd, J = 14.1, 7.7 Hz, 1H), 3.52 (m, 4H), 3.15 (dd, J = 14.0, 4.8 Hz, 1H), 2.12 (td, J = 7.1, 2.1 Hz, 2H), 1.47 (sx, J = 7.3 Hz, 2H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
【０３８６】
ステップｃ）ヒドロキシ（１−｛［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）スルホニル］メチル｝ヘキサ−２−イン−１−イル）ホルムアミドの形成
【化１０７】
2008524309.tif 000108
【０３８７】
１−｛［２−（ヒドロキシアミノ）ヘプタ−３−イン−１−イル］スルホニル｝−４−ピリジン−２−イルピペラジン（１５７ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に対して、アセチルホルマート（２００ｍｇ、Kolle et al., 1983, Helvetica Chimica Acta, 66(8)、2760-8の記載に従い調製）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物をｒｔで５ｈ攪拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製する（ＥｔＯＡｃ：ｃ−Ｈｅｘ、５０：５０から１００：０まで勾配）ことにより、表題化合物を白色泡沫として得た（９０ｍｇ、収率５３％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：３．０４ｍｉｎ（純度：９７．９％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：３８１．３，Ｍ-（ＥＳＩ）：３７９．２。1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.39 (bra, 0.4H), 8.18 (m, 1H), 8.08 (bra, 0.6H), 7.48 (m, 1H), 6.66 (m, 2H), 5.53 (bra, 0.4H), 5.01 (bra, 0.6H), 3.63 (m, 5H), 3.36 (m, 6H), 2.14 (m, 2H), 1.49 (sx, J = 7.2 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
【０３８８】
実施例１５：［１−（｛［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝メチル）オクタ−２−イン−１−イル］ヒドロキシホルムアミド（１５）
【化１０８】
2008524309.tif 000109
【０３８９】
表題化合物を、１−（２−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジン（３００ｍｇ；１．１６ｍｍｏｌ）及び１−オクチナール（０．１７ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）から出発した他は、実施例１３に記載の手順に従い、橙色油状物として得た（１０２ｍｇ、収率２０％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：４．１２ｍｉｎ（純度：９９．９％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：４２６．３，Ｍ-（ＥＳＩ）：４２４．２。
【０３９０】
実施例１６：ヒドロキシ（１−｛［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）スルホニル］メチル｝オクタ−２−イン−１−イル）ホルムアミド（１６）
【化１０９】
2008524309.tif 000110
【０３９１】
表題化合物を、１−（メチルスルホニル）−４−（２−ピリジニル）ピペラジン（中間体Ｂ２；３００ｍｇ；１．２４ｍｍｏｌ）及び２−オクチナール（０．１９ｍｌ；１．３１ｍｍｏｌ）から出発した他は、実施例１３に記載の手順に従い、橙色油状物として得た（１０４ｍｇ、収率２０％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：２．３５ｍｉｎ（純度：９５．２％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：４０９．３，Ｍ-（ＥＳＩ）：４０７．１。
【０３９２】
実施例１７：ヒドロキシ−Ｎ−｛１−［（｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−｝スルホニル）メチル］オクタ−２−イン−１−イル｝ホルムアミド（１７）
【化１１０】
2008524309.tif 000111
【０３９３】
表題化合物を、１−（メチルスルホニル）−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン（中間体Ｂ６；３００ｍｇ；０．９７ｍｍｏｌ）及び２−オクチナール（０．１５ｍＬ；１．０２ｍｍｏｌ）から出発した他は、実施例１３に記載の手順に従い、橙色固体として得た（１２４ｍｇ、収率２６％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：４．５０ｍｉｎ（純度：９９．９％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：４７６．２。
【０３９４】
実施例１８：［１−（｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝メチル）オクタ−２−イル−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド（１８）
【化１１１】
2008524309.tif 000112
【０３９５】
表題化合物を、４−（４−フルオロフェニル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン（中間体Ｂ７；３００ｍｇ；１．１７ｍｍｏｌ）及び２−オクチナール（０．１７ｍＬ；１．２２ｍｍｏｌ）から出発した他は、実施例１３に記載の手順に従い、白色固体として得た（３５ｍｇ、収率７％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：４．３１ｍｉｎ（純度：９８．２％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：４２５．３，Ｍ-（ＥＳＩ）：４２３．１。
【０３９６】
実施例１９：ヒドロキシ［１−（｛［４−（４−メチロキシフェニル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝メチル）オクタ−２−イン−１−イル］ホルムアミド（１９）
【化１１２】
2008524309.tif 000113
【０３９７】
表題化合物を、４−（４−メトキシフェニル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン（中間体Ｂ５；３００ｍｇ；１．１１ｍｍｏｌ）及び２−オクチナール（０．１７ｍＬ；１．１７ｍｍｏｌ）から出発した他は、実施例１３に記載の手順に従い、橙色固体として得た（５４ｍｇ、収率１１％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：４．２４ｍｉｎ（純度：１００％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：４３７．３；Ｍ-（ＥＳＩ）：４３５．２。
【０３９８】
実施例２０：［１−（｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝メチル）−３−（３−メチロキシフェニル）プロパ−２−イン−１−イル］ヒドロキシホルムアミド（２０）
【０３９９】
ステップａ）ジエチル（｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝メチル）ホスホネートの形成
【化１１３】
2008524309.tif 000114
【０４００】
表題化合物を、１−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジン（１０．３ｇ；４０．０ｍｍｏｌ）から出発した他は、実施例１０に記載の手順に従い、白色粉末として得た（１１．０ｇ、収率７０％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：２．８８ｍｉｎ（純度：９８．９％）。
【０４０１】
ステップｂ）１−（４−フルオロフェニル）−４−｛［（１Ｅ）−４−（３−メチロキシフェニル）ブタ−１−エン−３−イン−１−イル］スルホニル｝ピペラジン及び−（４−フルオロフェニル）−４−｛［（１Ｚ）−４−（３−メチロキシフェニル）ブタ−１−エン−３−イン−１−イル］スルホニル］ピペラジンの混合物の形成
【化１１４】
2008524309.tif 000115
【０４０２】
ジエチル（｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝メチル）ホスホネート（４０４ｍｇ；１．０２ｍｍｏｌ）、３−メトキシフェニルプロパルギルアルコール（中間体Ａ５；２４９ｍｇ；１．５４ｍｍｏｌ）、ＭｎＯ2（８９０ｍｇ；１０．２ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（７４ｍｇ；３．１ｍｍｏｌ）及びモレキュラーシーブ（４Ａ、１５０ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中懸濁液をＭＷ下、１５０℃で２５００ｓ加熱した。この混合物をセライトパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで濯いだ。濾液を減圧下で濃縮し、シリカフラッシュクロマトグラフィーで精製する（ＥｔＯＡｃ：ｃ−Ｈｅｘ、５：９５）ことにより、表題化合物を茶橙色固体として得た（３３５ｍｇ、収率８２％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：４．６０ｍｉｎ（純度：９３．８％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：４０１．２。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.23 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.83-6.95 (m, 6H), 6.80 (d, J = 15.3 Hz, 0.95H), 6.60 (d, J = 15.3 Hz, 0.95H), 6.46 (AB, J = 11.1, 33.5 Hz, 0.1H), 3.80 (s, 2.85H), 3.78 (s, 0.15H), 3.35 (m, 4H), 3.17 (m, 4H).
【０４０３】
ステップｃ）１−（４−フルオロフェニル）−４−｛［２−（ヒドロキシアミノ）−４−（３−メトキシフェニル）ブタ−３−イン−１−イル］スルホニル｝ピペラジンの形成
【化１１５】
2008524309.tif 000116
【０４０４】
表題化合物を、１−（４−フルオロフェニル）−４−｛［４−（３−メトキシフェニル）ブタ−１−エン−３−イン−１−イル］スルホニル｝ピペラジン（３３５ｍｇ；０．８４ｍｍｏｌ）から出発した他は、実施例１、ステップｂ）に記載の手順に従い、黄色油状物として得た（３４９ｍｇ、収率９６％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：３．４７ｍｉｎ（純度：７５％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：４３４．２。
【０４０５】
ステップｄ）［１−（｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝メチル）−３−（３−メチロキシフェニル）プロパ−２−イン−１−イル］ヒドロキシホルムアミドの形成
【化１１６】
2008524309.tif 000117
【０４０６】
１−（４−フルオロフェニル）−４−｛［２−（ヒドロキシアミノ）−４−（３−メトキシフェニル）ブタ−３−イン−１−イル］スルホニル｝ピペラジン（３４９ｍｇ；０．８１ｍｍｏｌ）及びアセチルホルマート（Roller et al, 1983（上記８）記載の方法に従い調製；ＴＨＦ中１．３９Ｍ溶液０．５８ｍＬ；０．８１ｍｍｏｌ）の溶液をｒｔで１ｈ攪拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、ＭｅＯＨに再溶解させた。この溶液を６０℃で１ｈ加熱し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製する（ＥｔＯＡｃ：ｃ−Ｈｅｘ、６０：４０から１００：０まで）ことにより、表題化合物を橙色油状物として得た（９０ｍｇ、収率２４％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：３．６９ｍｉｎ（純度：９９．３％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：４６２．３。1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.45 (brs, 0.4H), 8.13 (brs, 0.6H), 7.19 (m, 1H), 6.97-7.04 (m, 7H), 5.80 (bra, 0.4H), 5.25 (bra, 0.6H), 3.77 (s, 3H), 3.68 (bra, 1H), 3.44 (m, 6H), 3.14 (m, 4H).
【０４０７】
実施例２１：［１−（｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝メチル）ヘキサ−２−イン−１−イル］ヒドロキシホルムアミド（２１）
【化１１７】
2008524309.tif 000118
【０４０８】
ジエチル（｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝メチル）ホスホネート（実施例２０、ステップａ）で調製；４２８ｍｇ；１．０９ｍｍｏｌ）、２−ヘキシン−１−オール（１７９μｌ；１．６３ｍｍｏｌ）、ＭｎＯ2（９４３ｍｇ；１０．９ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（７８ｍｇ；３．３ｍｍｏｌ）及びモレキュラーシーブ（４Ａ、１５０ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中懸濁液をＭＷ中、１５０℃で２５００ｓ加熱した。この混合物をセライトパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで濯いだ。濾液を減圧下で濃縮し、ＴＨＦ（４ｍＬ）に再溶解させた。ヒドロキシルアミン（１．８ｍＬ）を加え、この混合物を６０℃で２ｈ加熱した。ＴＨＦを減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、飽和ＮＨ4Ｃｌ及び食塩水で洗浄した。続いて、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過及び濃縮することにより、３９６ｍｇの無色油状物を得た。実施例２０、ステップｂ）記載の手順に従ってホルミル化を行ない、表題化合物を白色固体として得た（１２５ｍｇ、収率２９％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：３．２５ｍｉｎ（純度：９８．４％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：３９８．２。1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.40 (bra, 0.4H), 8.07 (bra, 0.6H), 6.87-6.99 (m, 4H), 5.52 (bra, 0.4H), 5.02 (bra, 0.6H), 3.13-3.80 (m, HH), 2.17 (m, 2H), 1.52 (sx, J = 7.2 Hz, 2H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
【０４０９】
実施例２２：［１−（｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝メチル）−３−キノリン−３−イルプロパ−２−イン−１−イル］ヒドロキシホルムアミド（２２）
【化１１８】
2008524309.tif 000119
【０４１０】
表題化合物を、ジエチル（｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝メチル）ホスホネート（３９９ｍｇ；１．０１ｍｍｏｌ）及び３−キノリン−３−イル−プロパ−２−イン−１−オール（２７８ｍｇ；１．５２ｍｍｏｌ）から出発した他は、実施例２１に記載の手順に従い、黄色粉末として得た（１１０ｍｇ、収率３２％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：３．０８ｍｉｎ（純度：９８．６％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：４８３．３。1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.89 (s, 1H), 8.55 (s, 0.6H), 8.12 (s, 0.4H), 7.77 (m, 2H), 7.77 (m, 1H), 7.66 (brs, 1H), 7.60 (m, 1H), 6.90-7.00 (m, 4H), 5.95 (brs, 0.6H), 5.35 (brs, 0.4H), 3.75 (m, 1H), 3.52 (m, 6H), 3.19 (m, 4H).
【０４１１】
実施例２３：［１−（｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝メチル）−３−フェニルプロパ−２−イン−１−イル］ヒドロキシホルムアミド（２３）
【化１１９】
2008524309.tif 000120
【０４１２】
表題化合物を、４−（４−フルオロフェニル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン（中間体Ｂ７；３８６ｍｇ；１．５ｍｍｏｌ）及びフェニルプロピオンアルデヒド（２３５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）から出発した他は、実施例１３に記載の手順に従い、黄色粉末（２２８ｍｇ、収率３５％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：４．０６ｍｉｎ（純度：９９．８％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：４３１．３，Ｍ-（ＥＳＩ）：４２９．１。
【０４１３】
実施例２４：ヒドロキシ（３−フェニル−１−｛［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）スルホニル］メチル｝プロパ−２−イン−１−イル）ホルムアミド（２４）
【化１２０】
2008524309.tif 000121
【０４１４】
表題化合物を、４−（２−ピリジニル）−１−（メチルスルホニル）ピペラジン（中間体Ｂ２；３６２ｍｇ；１．５ｍｍｏｌ）及びフェニルプロピオンアルデヒド（２３５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）から出発した他は、実施例１３に記載の手順に従い、黄色粉末として得た（６６ｍｇ、収率１１％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：１．９３ｍｉｎ（純度：９７．５％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：４１５．２，Ｍ-（ＥＳＩ）：４１３．１。
【０４１５】
実施例２５：ヒドロキシ｛３−フェニル−１−［（｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）メチル］プロパ−２−イン−１−イル｝ホルムアミド（２５）
【化１２１】
2008524309.tif 000122
【０４１６】
表題化合物を、４−（２−ピリジニル）−１−（メチルスルホニル）ピペラジン（中間体Ｂ６；４６２ｍｇ；１．５ｍｍｏｌ）及びフェニルプロピオンアルデヒド（２３５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）から出発した他は、実施例１３に記載の手順に従い、ベージュ色粉末として得た（２０９ｍｇ、収率２９％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：４．２７ｍｉｎ（純度：１００％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：４８２．２。
【０４１７】
実施例２６：ヒドロキシ［１−（｛［４−（４−メチロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝メチル）−３−フェニルプロパ−２−イン−１−イル］ホルムアミド（２６）
【化１２２】
2008524309.tif 000123
【０４１８】
表題化合物を、１−（４−メトキシフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジン（中間体Ｂ４；４０５ｍｇ；１．５ｍｍｏｌ）及びフェニルプロピオンアルデヒド（２３５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）から出発した他は、実施例１３に記載の手順に従い、黄色粉末として得た（７５ｍｇ、収率１１％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：２．８８ｍｉｎ（純度：９９．２６％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：４４４．３，Ｍ-（ＥＳＩ）：４４２．１。
【０４１９】
実施例２７：｛１−（｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝メチル）−３−［４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］プロパ−２−イン−１−イル｝ヒドロキシホルムアミド（２７）
【化１２３】
2008524309.tif 000124
【０４２０】
表題化合物を、ジエチル（｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝メチル）ホスホネート（実施例２０、ステップａ）において調製；４６８ｍｇ；１．１９ｍｍｏｌ）及び３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）ベンゾニトリル（２７９ｍｇ；１．７８ｍｍｏｌ）から出発した他は、実施例２１記載の手順に従って、黄色泡沫として得た（８４ｍｇ、収率１４％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：３．５７ｍｉｎ（純度：９４．７％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：５００．２，Ｍ-（ＥＳＩ）：４９８．１。1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.76 (s, 1H), 8.47 (brs, 0.4H), 8.16 (brs, 0.6H), 8.07 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.85-6.99 (m, 4H), 5.85 (brs, 0.4H), 5.28 (brs, 0.6H), 3.4-3.9 (m, 7H), 3.20 (m, 4H).
【０４２１】
実施例２８：ヒドロキシ［１−（｛［４−（４−メチロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝メチル）オクタ−２−イン−１−イル］ホルムアミド（２８）
【化１２４】
2008524309.tif 000125
【０４２２】
表題化合物を、１−（４−メトキシフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジン（中間体Ｂ４；３００ｍｇ；１．１１ｍｍｏｌ）及び２−オクチナール（０．１７ｍｌ；１．１７ｍｍｏｌ）から出発した他は、実施例１３記載の手順に従って、白色固体として得た（７７ｍｇ、収率１６％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：３．２５ｍｉｎ（純度：１００％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：４３８．３，Ｍ-（ＥＳＩ）：４３６．１。
【０４２３】
実施例２９：（１−｛［（４−ビフェニル−４−イルピペラジン−１−イル）スルホニル］メチル｝−３−フェニルプロパ−２−イン−１−イル）ヒドロキシホルムアミド（２９）
【化１２５】
2008524309.tif 000126
【０４２４】
表題化合物を、１−［１，１’−ビフェニル］−４−イル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン（中間体Ｂ８；４７５ｍｇ；１．５ｍｍｏｌ）及びフェニルプロピオンアルデヒド（２３５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）から出発した他は、実施例１３に記載の手順に従い、ベージュ色粉末として得た（３９ｍｇ、収率１１％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：４．３２ｍｉｎ（純度：８７．４％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：４９０．２，Ｍ-（ＥＳＩ）：４８８．０。
【０４２５】
実施例３０：［１−（｛［４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝メチル）オクタ−２−イン−１−イル）ヒドロキシホルムアミド（３０）
【化１２６】
2008524309.tif 000127
【０４２６】
表題化合物を、から出発した他は、実施例１３に記載の手順に従い、１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジン（中間体Ｂ９；３７９ｍｇ；１．３７ｍｍｏｌ）及び２−オクチナール（０．１７ｍＬ；１．２０ｍｍｏｌ）白色粉末として得た（２４８ｍｇ、収率４１％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：３．６１ｍｉｎ（純度：１００％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：４４３．２，Ｍ-（ＥＳＩ）：４４１．０。
【０４２７】
実施例３１：ヒドロキシ（１−｛［（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）スルホニル］メチル｝オクタ−２−イン−１−イル）ホルムアミド（３１）
【化１２７】
2008524309.tif 000128
【０４２８】
表題化合物を、２−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン（中間体Ｂ１０；４００ｍｇ；１．６５ｍｍｏｌ）及び２−オクチナール（０．２８ｍＬ；１．９８ｍｍｏｌ）から出発した他は、実施例１３に記載の手順に従い、ピンク色粉末として得た（１５５ｍｇ、収率２３％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：３．１１ｍｉｎ（純度：１００％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：４１０．３，Ｍ-（ＥＳＩ）：４０８．１。
【０４２９】
実施例３２：ヒドロキシ（１−｛［（４−フェニルピペラジン−１−イル）スルホニル］メチル）オクタ−２−イン−１−イル）ホルムアミド（３２）
【化１２８】
2008524309.tif 000129
【０４３０】
表題化合物を、１−（メチルスルホニル）−４−フェニルピペラジン（４００ｍｇ；１．６６ｍｍｏｌ）及び２−オクチナール（０．２９ｍＬ；２．０ｍｍｏｌ）から出発した他は、実施例１３に記載の手順に従い、オフホワイト色粉末として得た（２５８ｍｇ、収率３８％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：３．７２ｍｉｎ（純度：１００％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：４０８．３，Ｍ-（ＥＳＩ）：４０６．２。
【０４３１】
実施例３３：［１−（｛［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝メチル）オクタ−２−イン−１−イル］ヒドロキシホルムアミド（３３）
【化１２９】
2008524309.tif 000130
【０４３２】
表題化合物を、１−（４−クロロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジン（中間体Ｂ１１、４００ｍｇ；１．４６ｍｍｏｌ）及び２−オクチナール（０．２５ｍＬ；１．７５ｍｍｏｌ）から出発した他は、実施例１３に記載の手順に従い、橙色粉末として得た（１９２ｍｇ、収率３０％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：４．２６ｍｉｎ（純度：９９．５％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：４４２．２，Ｍ-（ＥＳＩ）：４４０．１。
【０４３３】
実施例３４：ヒドロキシ［１−（｛［４−（２−メチロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝メチル）オクタ−２−イン−１−イル］ホルムアミド（３４）
【化１３０】
2008524309.tif 000131
【０４３４】
表題化合物を、１−（２−メトキシフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジン（４００ｍｇ；１．４８ｍｍｏｌ）及び２−オクチナール（０．２５ｍＬ；１．７５ｍｍｏｌ）から出発した他は、実施例１３に記載の手順に従い、ベージュ色粉末として得た（１５９ｍｇ、収率２５％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：３．３０ｍｉｎ（純度：９８．２５％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：４３８．２，Ｍ-（ＥＳＩ）：４３５．９。
【０４３５】
実施例３５：ヒドロキシ［１−（｛［４−（３−メチロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝メチル）オクタ−２−イン−１−イル］ホルムアミド（３５）
【化１３１】
2008524309.tif 000132
【０４３６】
表題化合物を、１−（３−メトキシフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジン（中間体Ｂ１２；５００ｍｇ；１．８５ｍｍｏｌ）及び２−オクチナール（０．３２ｍＬ；２．２２ｍｍｏｌ）から出発した他は、実施例１３に記載の手順に従い、ベージュ色粉末として得た（４５１ｍｇ、収率５６％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：３．８５ｍｉｎ（純度：９９．０％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：４３８．３，Ｍ-（ＥＳＩ）：４３６．２。
【０４３７】
実施例３６：［１−（｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝メチル）−２，２−ジメチル−５−フェニルペンタ−４−イン−１−イル］ヒドロキシホルムアミド（３６）
【０４３８】
ステップａ）１−（４−フルオロフェニル）−４−｛［２−（ヒドロキシアミノ）−３，３−ジメチル−６−フェニルヘキサ−５−イン−１−イル］スルホニル｝ピペラジンの形成
【化１３２】
2008524309.tif 000133
【０４３９】
１−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジン（中間体Ｂ１；６００ｍｇ；２．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．００Ｍ溶液４．６５ｍＬ；４．６５ｍｍｏｌ）を、−７８℃にて、Ｎ2下で加えた。３０ｍｉｎ後、クロロリン酸ジエチル（０．３８ｍＬ；２．５６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を−７８℃で１時間攪拌した。２，２−ジメチル−５−フェニルペンタ−４−イナール（Cossy et al, 1997, Journal of Organic Chemistry, 62(23), 7900-7901の記載に従い調製、４３２ｍｇ；２．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を挿管し、反応混合物をｒｔになるまで放置し、１２ｈ攪拌した。続いて、ヒドロキシルアミン（４．１ｍＬ；７０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を６０℃で３ｈ加熱した。最後に、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃに再溶解させ、ＮＨ4Ｃｌの飽和溶液及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過及び濃縮した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製する（ＥｔＯＡｃ：ｃ−Ｈｅｘ；２０：８０から５０：５０まで勾配）ことにより、表題化合物を黄色油状物として得た（７１０ｍｇ、収率６６％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：４．１５ｍｉｎ（純度：９５．９％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：４６０．２。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.37 (m, 2H), 7.23 (m, 3H), 6.96 (m, 2H), 6.86 (m, 2H), 3.60 (dd, J = 14.2, 10.1 Hz, 1H), 3.61 (m, 4H), 3.34 (dd, J = 10.1, 1.8 Hz, 1H), 3.12 (m, 5H), 2.37 (AB, J = 15.9, Δ = 49.3 Hz, 2H), 1.12 (s, 3H), 1.14 (s, 3H).
【０４４０】
ステップｂ）［１−（｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝メチル）−２，２−ジメチル−５−フェニルペンタ−４−イン−１−イル］ヒドロキシホルムアミドの形成
【化１３３】
2008524309.tif 000134
【０４４１】
表題化合物（３６）を、１−（４−フルオロフェニル）−４−｛［２−（ヒドロキシアミノ）−３，３−ジメチル−６−フェニルヘキサ−５−イン−１−イル］スルホニル｝ピペラジン（７１０ｍｇ；１．５４ｍｍｏｌ）から出発した他は、実施例１、ステップｃ）に記載の手順に従い、白色粉末として得た（２６８ｍｇ、収率３６％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：４．０８ｍｉｎ（純度：９８．８％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：４８８．１，Ｍ-（ＥＳＩ）：４８６．０。1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.99 (s, 0.3H), 9.78 (s, 0.7H), 8.28 (s, 0.3H), 7.93 (s, 0.7H), 7.28-7.37 (m, 5H), 6.88-7.07 (m, 4H), 4.72 (d, J = 8.3 Hz, 0.3H), 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 0.7H), 3.48 (m, 2H), 3.41 (m, 4H), 3.10 (m, 4H), 2.41-2.47 (m, 2H), 1.05 (m, 6H).
【０４４２】
実施例３７：［４−（ジエチルアミノ）−１−（｛［４−（４−メチロキシフェニル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝メチル）ブタ−２−イン−１−イル］ヒドロキシホルムアミド（３７）
【０４４３】
ステップａ）ジエチル（｛［４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝メチル）ホスホネート
【化１３４】
2008524309.tif 000135
【０４４４】
表題化合物を、４−（４−メトキシフェニル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン（中間体Ｂ４；２．９２ｇ；１０．９ｍｍｏｌ）から出発した他は、実施例１０、ステップａ）記載の手順に従い、白色粉末として得た（３．８６ｇ、収率８８％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：３．６５ｍｉｎ（純度：１００％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：４０６．３，Ｍ-（ＥＳＩ）：４０４．２。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.31-4.21 (m, 4H), 3.97 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.56 (d, J = 17.3 Hz, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.59 (m, 1H), 1.94-1.78 (m, 4H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 6H).
【０４４５】
ステップｂ）Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（ヒドロキシアミノ）−５−｛［４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝ペンタ−２−イン−１−アミンの形成
【化１３５】
2008524309.tif 000136
【０４４６】
ジエチル（｛［４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝メチル）ホスホネート（５５８ｍｇ；１．３８ｍｍｏｌ）、ＭｎＯ2（１．２ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（９９ｍｇ；４．１３ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ（４Ａ、３００ｍｇ）及び４−ジエチルアミノ−２−ブチル−１−オール（３０６．２１μｌ；２．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中懸濁液を、ＭＷ中、１５０℃で２５００ｓ加熱した。この混合物をセライトパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで濯いだ。濾液を減圧下で濃縮し、ＴＨＦ（１５ｍＬ）に再溶解させ、ヒドロキシルアミン（２．４４ｍＬ）を加え、反応混合物を６０℃で２ｈ加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、ＮＨ4Ｃｌの飽和溶液及び食塩水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過及び濃縮した。この粗生成物（５２４ｍｇ）をシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製する（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ、９０：１０：０．１）ことにより、表題化合物を茶色油状物として得た（９７ｍｇ、収率１７％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：２．５０ｍｉｎ（純度：８０％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：４２４．０。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.31 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.52 (dd, J = 13.9, 8.3 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 3.16 (dd, J = 13.9, 4.3 Hz, 1H), 2.91 (m, 2H), 2.56 (qd, J = 7.2 Hz, 4H), 2.53 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.74-1.88 (m, 2H), 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
【０４４７】
ステップｃ）［４−（ジエチルアミノ）−１−（｛［４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝メチル）ブタ−２−イン−１−イル］ヒドロキシホルムアミドの形成
【化１３６】
2008524309.tif 000137
【０４４８】
表題化合物（３７）を、Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（ヒドロキシアミノ）−５−｛［４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝ペンタ−２−イン−１−アミン（９７ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ）から出発した他は、実施例１、ステップｃ）に記載の手順に従って、橙色油状物（６４ｍｇ、収率４９％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：２．５８ｍｉｎ（純度：１００％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：４５２．２，Ｍ-（ＥＳＩ）：４５０．１。1H NMR (DMSO-d6) δ 11.80 (brs, 1H), 8.6 (brs, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.67 (m, 0.6H), 5.10 (brs, 0.2H), 4.50 (brs, 0.2H), 3.87-4.00 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.20-4.42 (m, 6H), 2.86 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 2.56 (m, 1H), 1.72-1.87 (m, 4H), 1.34 (m, 6H).
【０４４９】
実施例３８：ヒドロキシ｛１−［（｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）メチル］オクタ−２−イン−１−イル］ホルムアミド（３８）
【化１３７】
2008524309.tif 000138
【０４５０】
表題化合物を、１−メタンスルホニル−４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン（中間体Ｂ１３；５００ｍｇ；１．６２ｍｍｏｌ）及び２−オクチナール（０．２８ｍＬ；１．９４ｍｍｏｌ）から出発した他は、実施例１３に記載の手順に従い、ベージュ色粉末として得た（１２４ｍｇ、収率１６％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：４．２９ｍｉｎ（純度：９６．７％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：４７７．４，Ｍ-（ＥＳＩ）：４７５．２。
【０４５１】
実施例３９：ヒドロキシ［１−（｛［４−（４−フェノキシフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝メチル）オクタ−２−イン−１−イル］ホルムアミド（３９）
【化１３８】
2008524309.tif 000139
【０４５２】
表題化合物を、１−（メチルスルホニル）−４−（４−フェノキシフェニル）ピペラジン（中間体Ｂ１４；５００ｍｇ；１．５０ｍｍｏｌ）及び２−オクチナール（０．２６ｍＬ；１．８０ｍｍｏｌ）から出発した他は、実施例１３に記載の手順に従い、白色粉末として得た（２７３ｍｇ、収率３６％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：４．５８ｍｉｎ（純度：９９．７％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：５００．３，Ｍ-（ＥＳＩ）：４９８．２。
【０４５３】
実施例４０：［１−（｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝メチル）ヘプタ−２−イン−１−イル］ヒドロキシホルムアミド（４１）
【化１３９】
2008524309.tif 000140
【０４５４】
表題化合物を、ジエチル（｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝メチル）ホスホネート（実施例２１、ステップａ）にて調製；５３４ｍｇ；１．３５ｍｍｏｌ）及び２−ヘプチン−１−オール（２２８ｍｇ；２．０３ｍｍｏｌ）から出発した他は、実施例２０記載の手順に従って、ベージュ色固体として得た（３７２ｍｇ、収率６７％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：３．６０ｍｉｎ（純度：９７．４％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：４１２．２，Ｍ-（ＥＳＩ）：４１０．２。1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.22 (brs, 0.5H), 9.84 (brs, 0.5H), 8.12 (brs, 1H), 7.06 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.97 (dd, J = 9.2, 4.7 Hz, 2H), 5.40 (brs, 0.5H), 5.18 (brs, 0.5H), 3.38-3.54 (m, 2H), 3.29 (m, 4H), 3.13 (m, 4H), 2.18 (m, 2H), 1.30-1.45 (m, 4H), 0.84 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
【０４５５】
実施例４１：［３−（２−フルオロフェニル）−１−（｛［４−（４−メチロキシフェニル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝メチル）プロパ−２−イン−１−イル］ヒドロキシホルムアミド（４１）
【化１４０】
2008524309.tif 000141
【０４５６】
表題化合物を、ジエチル（｛［４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝メチル）ホスホネート（実施例３７、ステップａ）にて調製；３４５ｍｇ；０．８５ｍｍｏｌ）、３−（２−フルオロフェニル）プロ−２−イン−１−オール（１９２ｍｇ；１．２８ｍｍｏｌ）から出発した他は、実施例２１記載の手順に従って、ベージュ色固体として得た（１６９ｍｇ、収率４３％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：３．９９ｍｉｎ（純度：９９．９％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：４６１．３，Ｍ-（ＥＳＩ）：４５９．１。1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.42 (brs,0.5H), 10.0 (brs, 0.5H), 8.30 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.31 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.56 (m, 1H), 3.61-3.94 (m, 7H), 2.97 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 1.79 (brd, J = 11.3 Hz, 2H), 1.61 (m, 2H).
【０４５７】
実施例４２：［３−（４−フルオロフェニル）−１−（｛［４−（４−メチロキシフェニル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝メチル）プロパ−２−イン−１−イル］ヒドロキシホルムアミド（４２）
【化１４１】
2008524309.tif 000142
【０４５８】
表題化合物（４２）を、ジエチル（｛［４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝メチル）ホスホネート（実施例３７、ステップａ）にて調製；３５９ｍｇ；０．８９ｍｍｏｌ）、３−（４−フルオロフェニル）プロ−２−イン−１−オール（１９９ｍｇ；１．３３ｍｍｏｌ）から出発した他は、実施例２１記載の手順に従って、ベージュ色固体として得た（１５３ｍｇ、収率３７％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：４．０３ｍｉｎ（純度：１００％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：４６１．４，Ｍ-（ＥＳＩ）：４５９．２。1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.44 (brs, 0.5H), 9.99 (bra, 0.5H), 8.18 (m, 1H), 7.53 (dd, J = 8.7, 5.7 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.66 (bra, 0.5H), 5.48 (bra, 0.5H), 3.59-3.94 (m, 7H), 2.92 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 1.79 (brd, J = 11.3 Hz, 2H), 1.61 (m, 2H).
【０４５９】
実施例４３：［１−（｛［４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝メチル）オクタ−２−イン−１−イル］ヒドロキシホルムアミド（４３）
【化１４２】
2008524309.tif 000143
【０４６０】
表題化合物を、４−（４−クロロフェニル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン（中間体Ｂ１５；４５８ｍｇ；１．６７ｍｍｏｌ）及び２−オクチナール（０．２９ｍＬ；２．０１ｍｍｏｌ）から出発した他は、実施例１３に記載の手順に従い、白色粉末として得た（１６２ｍｇ、２２％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：４．６８ｍｉｎ（純度：９４．０％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：４４１．３，Ｍ-（ＥＳＩ）：４３９．２。
【０４６１】
実施例４４：ヒドロキシ［１−（｛［４−（４−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝メチル）オクタ−２−イン−１−イル］ホルムアミド（４４）
【化１４３】
2008524309.tif 000144
【０４６２】
表題化合物を、４−（４−メチルフェニル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン（中間体Ｂ１６；４２３ｍｇ；１．６７ｍｍｏｌ）及び２−オクチナール（０．２９ｍＬ；２．０１ｍｍｏｌ）から出発した他は、実施例１３に記載の手順に従い、白色粉末として得た（２４６ｍｇ、３５％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：４．６４ｍｉｎ（純度：９７．６％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：４２１．４，Ｍ-（ＥＳＩ）：４１９．２。
【０４６３】
実施例４５：［３−（３−フルオロフェニル）−１−（｛［４−（４−メチロキシフェニル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝メチル）プロパ−２−イン−１−イル］ヒドロキシホルムアミド（４５）
【化１４４】
2008524309.tif 000145
【０４６４】
表題化合物を、ジエチル（｛［４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝メチル）ホスホネート（実施例３７、ステップａ）にて調製；３３０ｍｇ；０．８１ｍｍｏｌ）、３−（３−フルオロフェニル）プロ−２−イン−１−オール（１８３ｍｇ；１．２２ｍｍｏｌ）から出発した他は、実施例２１記載の手順に従って、ベージュ色粉末として得た（２５ｍｇ、収率７％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：４．０４ｍｉｎ（純度：９９．６％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：４６１．３，Ｍ-（ＥＳＩ）：４５９．２。1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.46 (bra, 0.5H), 9.96 (brs, 0.5H), 8.18-8.31 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.26-7.33 (m, 3H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.68 (brs,0.5H), 5.50 (brs, 0.5H), 3.61-4.03 (m, 7H), 2.92 (m, 2H), 2.56 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.16 (m, 2H).
【０４６５】
実施例４６：ヒドロキシ−１−［（｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝スルホニル）メチル］オクタ−２−イン−１−イル｝ホルムアミド（４６）
【化１４５】
2008524309.tif 000146
【０４６６】
表題化合物を、１−（メチルスルホニル）−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，４−ジアゼパン（中間体Ｂ１７；４４１ｍｇ；１．３６ｍｍｏｌ）及び２−オクチナール（２０３ｍｇ；１．６４ｍｍｏｌ）から出発した他は、実施例１３に記載の手順に従い、白色粉末として得た（２１６ｍｇ、３３％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：３．８６ｍｉｎ（純度：１００％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：４９１．４，Ｍ-（ＥＳＩ）：４８９．１。
【０４６７】
実施例４７：［１−（｛［４−（４−エチロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝メチル）オクタ−２−イン−１−イル］ヒドロキシホルムアミド（４７）
【化１４６】
2008524309.tif 000147
【０４６８】
表題化合物を、１−（４−エトキシフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジン（中間体Ｂ１８；４２６ｍｇ；１．５ｍｍｏｌ）及び２−オクチナール（２２５ｍｇ；１．８ｍｍｏｌ）から出発した他は、実施例１３に記載の手順に従い、白色粉末として得た（１３５ｍｇ、２０％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：３．５８ｍｉｎ（純度：９８．４％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：４５２．３，Ｍ-（ＥＳＩ）：４５０．３。
【０４６９】
実施例４８：［１−（｛［４−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝メチル）オクタ−２−イン−１−イル］ヒドロキシホルムアミド（４８）
【化１４７】
2008524309.tif 000148
【０４７０】
表題化合物を、１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−４−（メタンスルホニル）ピペラジン（中間体Ｂ１９；４００ｍｇ；１．２５ｍｍｏｌ）及び２−オクチナール（１８６ｍｇ；１．５ｍｍｏｌ）から出発した他は、実施例１３に記載の手順に従い、白色粉末として得た（２５８ｍｇ、４１％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：３．８５ｍｉｎ（純度：９９．３％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：４８８．９，Ｍ-（ＥＳＩ）：４８７．９。
【０４７１】
実施例４９：［１−（｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝メチル）−４−モルホリン−４−イルブタ−２−イン−１−イル］ヒドロキシホルムアミド（４９）
【化１４８】
2008524309.tif 000149
【０４７２】
表題化合物を、ジエチル（｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝メチル）ホスホネート（実施例２１、ステップａ）にて調製；５５８ｍｇ；１．４１ｍｍｏｌ）及び４−モルホリン−４−イルブタ−２−イン−１−オール（３２９ｍｇ；２．１２ｍｍｏｌ）から出発した他は、実施例２０記載の手順に従って、白色粉末として得た（６７ｍｇ、収率５８％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：１．９１ｍｉｎ（純度：１００％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：４５５．３。1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.35 (bra, 5H), 9.95 (bra, 5H), 8.15 (m, 1H), 6.95-7.09 (m, 4H), 5.45 (bra, 5H), 5.30 (bra, 5H), 3.40-3.60 (m, 6H), 3.27 (m, 6H), 3.14 (m, 4H), 2.43 (m, 4H).
【０４７３】
実施例５０：［１−（｛［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝メチル）オクタ−２−イン−１−イル］ヒドロキシホルムアミド（５０）
【化１４９】
2008524309.tif 000150
【０４７４】
表題化合物を、１−（３−クロロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジン（５００ｍｇ；１．８ｍｍｏｌ）及び２−オクチナール（２７０ｍｇ；２．２ｍｍｏｌ）から出発した他は、実施例１３に記載の手順に従い、白色粉末として得た（３４６ｍｇ、５１％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：４．４８ｍｉｎ（純度：９９．９％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：４４２．１，Ｍ-（ＥＳＩ）：４３９．８。
【０４７５】
実施例５１：［１−（｛［４−（１，３−ベンゾオキソール−５−イル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝メチル）オクタ−２−イン−１−イル］ヒドロキシホルムアミド（５１）
【化１５０】
2008524309.tif 000151
【０４７６】
表題化合物を、１−（１，３−ベンゾオキソール−５−イル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジン（中間体Ｂ２０、５００ｍｇ；１．７６ｍｍｏｌ）及び２−オクチナール（０．３０ｍＬ；２．１１ｍｍｏｌ）から出発した他は、実施例１３に記載の手順に従い、白色粉末として得た（１８４ｍｇ、２３％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：３．７８ｍｉｎ（純度：９９．９％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：４５２．３，Ｍ-（ＥＳＩ）：４５０．１。
【０４７７】
実施例５２：ヒドロキシ［１−（｛［４−（３−メチロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝メチル）−３−フェニルプロパ−２−イン−１−イル］ホルムアミド（５２）
【化１５１】
2008524309.tif 000152
【０４７８】
表題化合物を、１−（３−メトキシフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジン（中間体Ｂ１２；５００ｍｇ；１．８５ｍｍｏｌ）及びフェニルプロピオンアルデヒド（０．２７ｍＬ；２．２２ｍｍｏｌ）から出発した他は、実施例１３に記載の手順に従い、ベージュ色固体として得た（３７９ｍｇ、４６％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：３．７２ｍｉｎ（純度：９７．９％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：４４４．４，Ｍ-（ＥＳＩ）：４４２．２。
【０４７９】
実施例５３：ヒドロキシ［１−（｛［４−（４−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝メチル）−３−フェニルプロパ−２−イン−１−イル］ホルムアミド（５３）
【化１５２】
2008524309.tif 000153
【０４８０】
表題化合物を、４−（４−メチルフェニル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン（中間体Ｂ１６；３４０ｍｇ；１．３４ｍｍｏｌ）及びフェニルプロピオンアルデヒド（０．２０ｍＬ；１．６１ｍｍｏｌ）から出発した他は、実施例１３に記載の手順に従い、、ベージュ色固体として得た（２５２ｍｇ、４４％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：４．２０ｍｉｎ（純度：１００％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：４２７．４，Ｍ-（ＥＳＩ）：４２５．３。
【０４８１】
実施例５４：［１−（｛［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝メチル）−３−フェニルプロパ−２−イン−１−イル］ヒドロキシホルムアミド（５４）
【化１５３】
2008524309.tif 000154
【０４８２】
表題化合物を、１−（４−クロロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジン（中間体Ｂ１１；５００ｍｇ；１．８２ｍｍｏｌ）及びフェニルプロピオンアルデヒド（０．２７ｍＬ；２．１８ｍｍｏｌ）から出発した他は、実施例１３に記載の手順に従い、橙色固体として得た（４４５ｍｇ、５５％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：４．２０ｍｉｎ（純度：９９．４％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：４４８．３，Ｍ-（ＥＳＩ）：４４６．２。
【０４８３】
実施例５５：［１−（｛［４−（４−エチロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝メチル）−３−フェニルプロパ−２−イン−１−イル］ヒドロキシホルムアミド（５５）
【化１５４】
2008524309.tif 000155
【０４８４】
表題化合物を、１−（４−エトキシフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジン（中間体Ｂ１８；５００ｍｇ；１．７６ｍｍｏｌ）及びフェニルプロピオンアルデヒド（０．２６ｍＬ；２．１１ｍｍｏｌ）から出発した他は、実施例１３に記載の手順に従い、橙色固体として得た（２６５ｍｇ、３２％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：３．２２ｍｉｎ（純度：９９．７％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：４５８．４，Ｍ-（ＥＳＩ）：４５６．３。
【０４８５】
実施例５６：［１−（｛［４−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝メチル）−２，２−ジメチル−５−フェニルペンタ−４−イン−１−イル］ヒドロキシホルムアミド（５６）
【化１５５】
2008524309.tif 000156
【０４８６】
表題化合物を、１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４−メタンスルホニルピペラジン（中間体Ｂ１９、５１２ｍｇ；１．６０ｍｍｏｌ）及び２，２−ジメチル−５−フェニルペンタ−４−イナール（Cossy et al, 1997（上記）の記載に従い調製、２９８ｍｇ；１．６０ｍｍｏｌ）から出発した他は、実施例１３に記載の手順に従い、ベージュ色粉末として得た（１４９ｍｇ、収率１７％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：３．９４ｍｉｎ（純度：９６．９％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：５５１．２。1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.98 (s, 0.4H), 9.78 (s, 0.6H), 8.29 (s, 0.4H), 8.19 (m, 1H), 7.95 (s, 0.6H), 7.71 (m, 1H), 7.26-7.36 (m, 5H), 6.85 (m, 1H), 4.73 (d, J = 7.9 Hz, 0.4H), 4.04 (d, J = 8.7 Hz, 0.6H), 3.57 (m, 4H), 3.39-3.53 (m, 2H), 3.26 (m, 4H), 2.42-2.52 (m, 2H), 1.05 (m, 6H).
【０４８７】
実施例５７：｛２，２−ジメチル−５−フェニル−１−［（｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）メチル］ペンタ−４−イン−１−イル｝ヒドロキシホルムアミド（５７）
【化１５６】
2008524309.tif 000157
【０４８８】
表題化合物を、１−（メチルスルホニル）−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン（中間体Ｂ６、５１１ｍｇ；１．６６ｍｍｏｌ）及び２，２−ジメチル−５−フェニルペンタ−４−イナール（Cossy et al, 1997（上記）の記載に従い調製、３０９ｍｇ；１．６６ｍｍｏｌ）から出発した他は、実施例１３に記載の手順に従い、ベージュ色粉末として得た（２２０ｍｇ、収率２５％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：４．５８ｍｉｎ（純度：９２．７％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：５３８．５，Ｍ-（ＥＳＩ）：５３６．４。1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.99 (s, 0.3H), 9.79 (s, 0.7H), 8.30 (s, 0.3H), 7.95 (s, 0.7H), 7.50 (m, 2H), 7.25-7.38 (m, 5H), 7.00-7.08 (m, 2H), 4.76 (d, J = 8.7 Hz, 0.3H), 4.06 (d, J = 8.7 Hz, 0.7H), 3.26-3.55 (m, 10H), 2.37-2.52 (m, 2H), 1.06 (m, 6H).
【０４８９】
実施例５８：［１−（｛［４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝メチル）ヘキサ−２−イン−１−イル］ヒドロキシホルムアミド（５８）
【０４９０】
ステップａ）ジエチル（｛［４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝メチル）ホスホネートの形成
【化１５７】
2008524309.tif 000158
【０４９１】
表題化合物を、１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−メタンスルホニルピペラジン（中間体Ｂ９；２．６３ｇ；９．５４ｍｍｏｌ）から出発した他は、実施例１０、ステップａ）に記載の手順に従って、黄色粉末として得た（２．４ｇ、収率６１％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：２．５８ｍｉｎ（純度：９１．９％）。LC/MS,M+（ESI）：412.１，Ｍ-（ESI）：410.1。1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 9.0,2.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.23 (m, 4H), 3.62 (m, 4H), 3.51 (d, J = 17.3 Hz, 2H), 3.42 (m, 4H), 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 6H).
【０４９２】
ステップｂ）［１−（｛［４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝メチル）ヘキサ−２−イン−１−イル］ヒドロキシホルムアミドの形成
【化１５８】
2008524309.tif 000159
【０４９３】
表題化合物（５８）を、ジエチル（｛［４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝メチル）ホスホネート（４８５ｍｇ；１．１８ｍｍｏｌ）及び２−ヘキシン−１−オール（１９５μｌ；１．７７ｍｍｏｌ）から出発した他は、実施例２１に記載の手順に従い調製した。表題化合物のＥｔＯＡｃ中溶液にＥｔ2Ｏ／ＨＣｌを加えることにより、塩酸塩が得られた。沈殿を濾過することにより、当該化合物を茶色粉末として得た（２２８ｍｇ、収率４３％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：２．７８ｍｉｎ（純度：９３．０％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：４１５．３，Ｍ-（ＥＳＩ）：４１３．１。1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.3 (bra, 1H), 8.15 (bra, 1H), 8.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 9.0,2.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.12-5.60 (brm, 2H), 3.59 (m, 4H), 3.16-3.41 (m, 6H), 2.13 (m, 2H), 1.43 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H). CHN analysis: [C17H23N4O4ClS-HCl] calculated: C45.24%, H5.36%, N12.41%; Found: C45.04%, H5.59%, N12.40%.
【０４９４】
実施例５９：［１−（｛［４−（４−エチロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝メチル）−２，２−ジメチル−５−フェニルペンタ−４−イン−１−イル］ヒドロキシホルムアミド（５９）
【化１５９】
2008524309.tif 000160
【０４９５】
表題化合物を、１−（４−エトキシフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジン（中間体Ｂ１８、４５７ｍｇ；１．６１ｍｍｏｌ）及び２，２−ジメチル−５−フェニルペンタ−４−イナール（Cossy et al, 1997（上記）の記載に従い調製、２９９ｍｇ；１．６１ｍｍｏｌ）から出発した他は、実施例１３に記載の手順に従い、白色粉末として得た（４０ｍｇ、収率４％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：３．６３ｍｉｎ（純度：１００％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：５１４．５，Ｍ-（ＥＳＩ）：５１２．３。1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.96 (brs, 1H), 8.30 (s, 0.3H), 7.95 (s, 0.7H), 7.31-7.40 (m, 5H), 6.80-6.90 (m, 4H), 4.30 (brs, 2H), 3.94 (d, J = 6.9 Hz, 0.3H), 4.05 (d, J = 7.9 Hz, 0.7H), 4.73 (qd, J = 9.0 Hz, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.32 (m, 4H), 3.06 (m, 4H), 2.48-2.51 (m, 2H), 1.28 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.07 (m, 6H).
【０４９６】
実施例６０：［１−（｛［４−（３，４−ジメチロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝メチル）オクタ−２−イン−１−イル］ヒドロキシホルムアミド（６０）
【化１６０】
2008524309.tif 000161
【０４９７】
表題化合物を、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジン（中間体Ｂ２１；４５０ｍｇ；１．５０ｍｍｏｌ）及び２−オクチナール（０．２６ｍＬ；１．８１ｍｍｏｌ）から出発した他は、実施例１３に記載の手順に従い、ピンク色粉末として得た（１１０ｍｇ、１３％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：３．１４ｍｉｎ（純度：９９．６％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：４６８．４，Ｍ-（ＥＳＩ）：４６６．３．
【０４９８】
実施例６１：［１−（｛［４−（４−エチロキシフェニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］スルホニル｝メチル）オクタ−２−イン−１−イル］ヒドロキシホルムアミド（６１）
【化１６１】
2008524309.tif 000162
【０４９９】
表題化合物を、１−（４−エトキシフェニル）−４−（メチルスルホニル）−１，４−ジアゼパン（中間体Ｂ２２；１４１ｍｇ；０．４７ｍｍｏｌ）及び２−オクチナール（０．０８ｍＬ；０．５７ｍｍｏｌ）から出発した他は、実施例１３に記載の手順に従い、橙色粉末として得た（２４ｍｇ、１１％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：３．３６ｍｉｎ（純度：７６．４％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：４６６．５，Ｍ-（ＥＳＩ）：４６４．４。
【０５００】
実施例６２：［１−（｛［（２Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］スルホニル｝メチル）オクタ−２−イン−１−イル］ヒドロキシホルムアミド（６２）
【化１６２】
2008524309.tif 000163
【０５０１】
表題化合物を、（２Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−（メチルスルホニル）ピペラジン（中間体Ｂ２３；４６０ｍｇ；１．６９ｍｍｏｌ）及び２−オクチナール（０．２９ｍＬ；２．０３ｍｍｏｌ）から出発した他は、実施例１３記載の手順に従い、橙色粉末として得た（２８２ｍｇ、３８％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：４．４５ｍｉｎ（純度：９９．４％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：４４０．４，Ｍ-（ＥＳＩ）：４３８．３。
【０５０２】
実施例６３：［１−（｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝メチル）−２，２−ジメチルペンタ−４−イン−１−イル］ヒドロキシホルムアミド（６３）
【化１６３】
2008524309.tif 000164
【０５０３】
表題化合物を、１−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジン（中間体Ｂ１；４１１ｍｇ；１．５９ｍｍｏｌ）及び２，２−ジメチルペンタ−４−イナール（Rigby et al, 2004, J. Org. Chem., 69(20), 6751-6760の記載に従い調製、１７５ｍｇ；１．５９ｍｍｏｌ）から出発した他は、実施例１記載の手順に従い、黄色粉末として得た（２４ｍｇ、収率４％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：３．００ｍｉｎ（純度：１００％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：４１２．３，Ｍ-（ＥＳＩ）：４１０．３。1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.33 (s, 0.2H), 7.89 (s, 0.8H), 6.76-7.12 (m, 4H), 4.65 (brd, 0.2H), 4.20 (d, J = 8.7 Hz, 0.8H), 3.56 (m, 1H), 3.26 (m, 4H), 3.02 (m, 4H), 2.92 (m, 1H), 2.12 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 0.95 (m, 6H).
【０５０４】
実施例６４：［１−（｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝メチル）−４−ピロリジン−１−イルブタ−２−イン−１−イル］ヒドロキシホルムアミド（６４）
【化１６４】
2008524309.tif 000165
【０５０５】
表題化合物を、ジエチル（｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝メチル）ホスホネート（実施例２１、ステップａ）にて調製、３５１ｍｇ；０．８９ｍｍｏｌ）、４−ピロリジン−１−イルブタ−２−イン−１−オール（Bieber et al, 2004, Tetrahedron Letters, 45(45); 8281-8283の記載に従い調製、１８６ｍｇ；１．３４ｍｍｏｌ）から出発した他は、実施例２１記載の手順に従い、橙色油状物として得た（９ｍｇ、収率２％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：１．８７ｍｉｎ（純度：９１．８％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：４３９．５。
【０５０６】
実施例６５：［１−（｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝メチル）−２，２−ジメチル−６−モルホリン−４−イルヘキサ−４−イン−１−イル］ヒドロキシホルムアミド（６５）
【０５０７】
ステップa）４−［７−｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝−６−（ヒドロキシアミノ）−５，５−ジメチルヘプタ−２−イン−１−イル］モルホリンの形成
【化１６５】
2008524309.tif 000166
【０５０８】
表題化合物を、１−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジン（中間体Ｂ１、３８０ｍｇ；１．４５ｍｍｏｌ）及び２，２−ジメチル−６−モルホリン−４−イルヘキサ−４−イナール（中間体Ａ６、３０３ｍｇ）から出発した他は、実施例３６、ステップａ）に記載の手順に従い、白色粉末として得た（２５０ｍｇ、収率３６％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：２．２０ｍｉｎ（純度：９８．２％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：４８３．６。
【０５０９】
ステップｂ）［１−（｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝メチル）−２，２−ジメチル−６−モルホリン−４−イルヘキサ−４−イン−１−イル］ヒドロキシホルムアミドの形成
【化１６６】
2008524309.tif 000167
【０５１０】
表題化合物（６５）を、４−［７−｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝−６−（ヒドロキシアミノ）−５，５−ジメチルヘプタ−２−イン−１−イル］モルホリン（２５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）から出発した他は、実施例１、ステップｃ）に記載の手順に従い、白色粉末として得た（１００ｍｇ、収率３８％）。1H NMR(DMSO-d6)δ：ＨＰＬＣ，Ｒｔ：２．３４ｍｉｎ（純度：９３．８％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：５１１．４，Ｍ-（ＥＳＩ）：５０９．３。
【０５１１】
実施例６６：［１−（｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝メチル）−２，２−ジメチルヘプタ−４−イン−１−イル］ヒドロキシホルムアミド（６６）
【０５１２】
ステップａ）１−｛［（１Ｅ）−３，３−ジメチルオクタ−１−エン−５−イン−１−イル］スルホニル｝−４−（４−フルオロフェニル）ピペラジンの形成
【化１６７】
2008524309.tif 000168
【０５１３】
表題化合物を、１−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジン（中間体Ｂ１、８５５ｍｇ；３．３１ｍｍｏｌ）及び２，２−ジメチル−ヘプタ−４−イナール（４５７ｍｇ；３．３１ｍｍｏｌ）から出発した他は、実施例１、ステップａ）に記載の手順に従い、白色粉末として得た（７６４ｍｇ、収率６１％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：４．７５ｍｉｎ（純度：９７．７％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：３７９．４。1H NMR (DMSO-d6) δ: 6.97-6.82 (m, 4H), 6.74 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.26 (m, 4H), 3.15 (m, 4H), 2.21 (m, 2H), 2.01-2.16 (m, 2H), 1.15 (s, 6H), 1.06 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
【０５１４】
ステップｂ）１−（４−フルオロフェニル）−４−｛［２−（ヒドロキシアミノ）−３，３−ジメチルオクタ−５−イン−１−イル］スルホニル］ピペラジンの形成
【化１６８】
2008524309.tif 000169
【０５１５】
表題化合物を、１−｛［（１Ｅ）−３，３−ジメチルオクタ−１−エン−５−イン−１−イル］スルホニル｝−４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン（７６０ｍｇ；２．０１ｍｍｏｌ）から出発した他は、実施例１、ステップｂ）に記載の手順に従い、ベージュ色油状物として得た（８３６ｍｇ、定量）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：３．４９ｍｉｎ（純度：９５．０％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：４１２．４。
【０５１６】
ステップｃ）［１−（｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝メチル）−２，２−ジメチルヘプタ−４−イン−１−イル］ヒドロキシホルムアミドの形成
【化１６９】
2008524309.tif 000170
【０５１７】
表題化合物を、１−（４−フルオロフェニル）−４−｛［２−（ヒドロキシアミノ）−３，３−ジメチルオクタ−５−イン−１−イル］スルホニル｝ピペラジン（８３６ｍｇ；２．０３ｍｍｏｌ）から出発した他は、実施例１、ステップｃ）に記載の手順に従い、白色固体として得た（２４１ｍｇ、収率２７％）。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：３．８２ｍｉｎ（純度：９３．６％）。ＬＣ／ＭＳ，Ｍ+（ＥＳＩ）：４４０．６，Ｍ-（ＥＳＩ）：４３８．５。1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.93 (s, 0.3H), 9.71 (s, 0.7H), 8.26 (s, 0.3H), 8.26 (s, 0.7H), 6.95-7.90 (m, 4H), 4.60 (d, J = 9.0 Hz, 0.3H), 3.96 (d, J = 8.7 Hz, 0.7H), 3.35-3.98 (m, 6H), 3.15 (m, 4H), 2.15 (m, 4H), 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.98 (m, 6H).
【０５１８】
より一般的な方法として、式（Ｉ）の化合物及びその前駆体たる式（II）から（XII）の化合物を、当業者に周知の好適な相互変換技術を用いて、対応する別の式（Ｉ）の化合物に変換することも可能である。
【０５１９】
式（Ｉ）に係る化合物及び／又は式（Ｉ）の化合物の合成に必要な中間体の合成に、上に挙げた各種の一般的な合成方法が適用できない場合には、当業者に公知の好適な調製方法を使用する。一般に、個々の式（Ｉ）の化合物を合成する経路は、各分子が有する具体的な置換基の種類や、必要な中間体の入手容易性に応じて異なるが、こうした事項も当業者には認識されている。保護及び脱保護の全手法については、Philip J. Kocienski, in "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 and, Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, 3rd Edition 1999を参照のこと。当業者には明らかなように、一部の反応は、分子上の反応し得る官能基を遮蔽又は保護した状態で行なうことが、副反応の回避及び／又は反応収率の向上を図る点で最も好ましい。保護基部位の実施例については、上記Philip J. Kocienski, 1994及び上記Greene et al., 1999に記載されている。各反応における保護基の要否やその種類は、当業者には公知であり、保護対象となる官能基（ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ等）の性質、反応条件に関与する置換基を有する分子の構造及び安定性に応じて異なる。
【０５２０】
本発明の化合物は、適切な溶媒を用いて蒸発濃縮し、結晶化することにより、溶媒分子と結合した状態で単離することができる。式（Ｉ）の化合物は塩基中心（basic center）を有するが、その医薬的に許容し得る酸添加塩は、従来の手法で調製することができる。例えば、遊離塩基の溶液を好適な酸（そのまま（neat）でも、好適な溶液で用いてもよい）で処理し、得られた塩を濾過により、或いは真空下で蒸発濃縮することにより、反応溶媒から単離することができる。医薬的に許容し得る塩基添加塩も同様の手法で、式（Ｉ）の化合物の溶液を好適な塩基で処理することにより、得ることができる。何れの種類の塩も、イオン交換樹脂技術を用いて、形成や相互変換が可能である。
【０５２１】
以下、種々の実施例を用いて本発明を説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものと解してはならない。
【０５２２】
生物学的アッセイ:
本発明の化合物を以下のアッセイに供した。
【０５２３】
実施例６７：酵素阻害アッセイ
本発明の化合物について、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、及びＭＭＰ−１２の阻害剤としての活性を評価する試験を行なった。
【０５２４】
ＭＭＰ−９アッセイプロトコル
本発明の化合物について、９２ｋＤａゼラチナーゼ（ＭＭＰ−９）に対する阻害活性を試験するべく、クマリン標識ペプチド基質、（７−メトキシクマリン−４−イル）アセチル−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−（３−［２，４−ジニトロフェニル］−Ｌ−２，３ジアミノプロピオニル）−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ2（ＭｃａＰＬＧＬＤｐａＡＲ）を用いてアッセイを行なった（Knight et al, 1992, FEBS Lett, 263-266）。
【０５２５】
原試薬の組成は以下の通りである。
アッセイバッファー：１００ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．６）中に、１００ｍＭＮａＣｌ、１０ｍＭＣａＣｌ2、及び０．０５％Ｂｒｉｊ３５を含有。
基質：０．４ｍＭＭｃａＰＬＧＬＤｐａＡＲ（Ｂａｃｈｅｍ社製）（０．４３７ｍｇ／ｍｌ）原液を１００％ＤＭＳＯ中に含有（−２０℃で保存）。アッセイバッファーで８μＭに希釈。
酵素：組み換えヒト９２ｋＤａゼラチナーゼ（ＭＭＰ−９；ＡＰＭＡ（必要に応じて４−アミノフェニル第二水銀酢酸塩）により活性化）をアッセイバッファーで適宜希釈。
【０５２６】
試験化合物は、まず１００％ＤＭＳＯ中に１０ｍＭの化合物を含む溶液として調製し、次いでこれを１００％ＤＭＳＯ中で１ｍＭに希釈し、更にこれを、９６ウェルのマイクロタイタープレートのカラム１〜１０に、１００％ＤＭＳＯを用いて３倍ずつ段階希釈した。アッセイ濃度範囲は１００μＭ（カラム１）から５．１ｎＭ（カラム１０）となる。
【０５２７】
アッセイは、９６ウェルマイクロタイタープレートの各ウェル当たり総容積１００μＬで行なった。活性化酵素（２０μＬ）をウェルに加えた後、２０μＬのアッセイバッファーを加えた。次いで、１０μＬのＤＭＳＯ中に試験化合物を適切な濃度で含む溶液を加え、続いて５０μＬのＭｃａＰＬＧＬＤｐａＡＲ（８μＭ、ＤＭＳＯ中原液をアッセイバッファーで希釈して調製）。各アッセイとしては、試験化合物を１０通りの濃度について、各々２度ずつ試験した。対照ウェルには酵素又は試験化合物の何れかを加えなかった。反応物を３７℃で２時間培養した。その直後に、反応を停止することなく、SLT Fluostar蛍光光度計（SL T Labinstruments GmbH, Grodig, Austria）を用いて、３２０ｎｍでの励起による４０５ｎｍでの蛍光を測定した。
【０５２８】
１０通りの阻害剤濃度から用量反応曲線を作成し、これに基づいて試験化合物の効果を判定した。データを式Ｙ＝ａ＋（（ｂ−ａ）／（１＋（ｃ／Ｘ）d））に当てはめることにより、ＩＣ50（酵素活性を５０％減少させるのに必要な化合物濃度）を得た（Ｙ＝各用量により達成される阻害；Ｘ＝用量（単位ｎＭ）；ａ＝ｙの最小値、０％阻害；ｂ＝ｙの最大値、１００％阻害；ｃ＝ＩＣ50；ｄ＝勾配）。結果は有効数字一桁となるよう端数処理した。
【０５２９】
ＭＭＰ−１２アッセイプロトコル
本発明の化合物について、メタロエラスターゼ（ＭＭＰ−１２）に対する阻害活性を試験するべく、クマリン標識ペプチド基質、（７−メトキシクマリン−４−イル）アセチル−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−（３−［２，４ジニトロフェニル］−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオニル）−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ2（ＭｃａＰＬＧＬＤｐａＡＲ）（Knight et al, 1992、上記）を用いてアッセイを行った。本アッセイのプロトコルは、ＭＭＰ−９アッセイについて上述したプロトコルと同様である。
【０５３０】
ＭＭＰ−１アッセイプロトコル
本発明の化合物について、コラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）に対する阻害活性を試験すべく、クマリン標識ペプチド基質、（７−メトキシクマリン−４−イル）アセチル−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−（３−［２，４−ジニトロフェニル］−Ｌ−２，３ジアミノプロピオニル）−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ2（ＭｃａＰＬＧＬＤｐａＡＲ）（Knight et al, 1992、上記）を用いてアッセイを行った。本アッセイのプロトコルは、ＭＭＰ−９アッセイについて上述したプロトコルと同様である。
【０５３１】
ＭＭＰ−２アッセイプロトコル
本発明の化合物について、ゼラチナーゼＢ（ＭＭＰ−２）に対する阻害活性を試験すべく、クマリン標識ペプチド基質、（７−メトキシクマリン−４−イル）アセチル−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−（３−［２，４−ジニトロフェニル］−Ｌ−２，３ジアミノプロピオニル）−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ2（ＭｃａＰＬＧＬＤｐａＡＲ）（Knight et al, 1992、上記）を用いてアッセイを行った。本アッセイのプロトコルは、ＭＭＰ−９アッセイについて上述したプロトコルと同様である。
【０５３２】
ＩＣ50（酵素活性を５０％減少させるのに必要な化合物濃度）で表わした結果を、下記の表Ｉに示す。
【０５３３】
【表１】
2008524309.tif 000171
【０５３４】
実施例６８：ＩＬ−２により誘発される腹腔へのリンパ球動員
ＩＬ−２を腹腔内投与すると、腹腔へのリンパ球の遊走が生じる。これは炎症時に生じる細胞遊走のモデルである。
【０５３５】
プロトコル
Ｃ３Ｈ／ＨＥＮマウス（Elevage Janvier, France）に対して、ＩＬ−２（Serono Pharmaceutical Research Institute、２０μｇ／ｋｇ、生理食塩水中）を腹腔内注射した。
【０５３６】
本発明の化合物を、０．５％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）／０．２５％ｔｗｅｅｎ２０中に懸濁させ、ＩＬ−２投与の１５ｍｉｎ前に皮下或いは経口投与した（１０ｍｌ／ｋｇ）。
【０５３７】
ＩＬ−２投与から２４時間後、腹腔を５ｍｌリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）−１ｍＭＥＤＴＡで連続３回洗浄し（＋４℃）、腹腔内の白血球細胞を収集した。懸濁液を遠心分離した（１７００ｇ×１０ｍｉｎ、＋４℃）。得られたペレットを１ｍｌＰＢＳ−１ｍＭＥＤＴＡに懸濁させた。
【０５３８】
Beckman/Coulterカウンターを用いて、リンパ球を同定し、計数した。
【０５３９】
実験デザイン
動物を以下の６つの群に分割した（各群当たりマウス６頭）。
【０５４０】
グループ１:（ベースライン）０．５％ＣＭＣ／０．２５％ｔｗｅｅｎ２０（本発明の化合物のビヒクル）及び生理食塩水（ＩＬ−２のビヒクル）を投与。
【０５４１】
グループ２：（ＩＬ−２対照）０．５％ＣＭＣ／０．２５％ｔｗｅｅｎ２０を投与、ＩＬ−２を注射。
【０５４２】
グループ３：本発明の化合物の投与及びＩＬ−２の注射を行なった実験群（本発明の化合物、用量１）。
【０５４３】
グループ４：本発明の化合物の投与及びＩＬ−２の注射を行なった実験群（本発明の化合物、用量２）。
【０５４４】
グループ５：本発明の化合物の投与及びＩＬ−２の注射を行なった実験群（本発明の化合物、用量３）。
【０５４５】
グループ６：参照化合物デキサメタゾンの投与及びＩＬ−２の注射を行なった参照群。
【０５４６】
計算
リンパ球動員の阻害は以下により算出した。
【０５４７】
【数１】
2008524309.tif 000172
【０５４８】
式中、Ｌｙ１は、グループ１におけるリンパ球数であり（Ｅ３／μｌ）、Ｌｙ２は、グループ２におけるリンパ球数であり（Ｅ３／μｌ）、ＬｙＸは、グループＸ（３〜５）におけるリンパ球数である（Ｅ３／μｌ）。
【０５４９】
ＥＤ50（５０％の阻害活性を得るのに必要な化合物濃度）を算出した結果を以下の表２に示す。
【０５５０】
【表２】
2008524309.tif 000173
【０５５１】
実施例６８：慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）モデル
本発明の化合物について、タバコの煙により誘発されるＣＯＰＤを予防する能力を評価することができる。
【０５５２】
雌ＡＪマウス（Harlan，１７〜２５ｇ）を５頭ずつの群に分け、各々清浄なチャンバー内で、タバコの煙（cigarette smoke：ＣＳ）に１１日連続で毎日暴露した。動物の体重を、処置前、暴露６日目及び暴露１２日目に秤量した。ＣＳは、the Institute of Tobacco Research, University of Kentucky, USAが販売するタバコ１Ｒ１を用いて生成し、チャンバー内に流速１００ｍｌ／ｍｉｎで導入した。
【０５５３】
高レベルのＣＳに毎日暴露されることにより生じ得る問題を低減するために、マウスのＣＳに対する暴露時間を経時的に徐々に増加させることし、５日目から１１日目までは最高のタバコ６本に暴露させた（約４８ｍｉｎの暴露）。
【０５５４】
また、対照として、偽処理群のマウスを毎日同じ時間ずつ、空気に暴露させた（ＣＳ暴露なし）。
【０５５５】
処置
本発明の化合物を、ビヒクルである０．５％カルボキシメチルセルロースＮａ塩（ＣＭＣ、Sigma reference C-4888）中に調製する。
【０５５６】
空気又はＣＳへの暴露の１ｈ前、及び暴露の停止から６ｈ後に、動物に対して５ｍｌ／ｋｇの用量を、一日二回栄養チューブにより経口投与する。
【０５５７】
偽処理動物（ｎ＝１０）にはビヒクルを投与し、空気に一日当たり最長５０分暴露する。対照群（ｎ＝１０）にはビヒクルを投与し、ＣＳに暴露する（１日当たり最高でタバコ６本分）。その他の群はＣＳに暴露し（１日当たり最高でタバコ６本分）、試験化合物の何れか又は参照化合物で処理する。
【０５５８】
気管支肺胞洗浄及びサイトスピン解析
最後のＣＳ暴露から２４時間後、以下の手順で気管支肺胞洗浄を行なう。
【０５５９】
深い麻酔（ペントバルビタール・ナトリウム）下、約８ｍｍに縮めたPortex製ナイロン静脈内カニューラを挿入した状態で、気管を切開する。１０ユニット／ｍｌのヘパリンを含有するリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ，Gibco）０．４ｍｌをゆっくりと注入し、回収するという動作を３度繰り返す。洗浄液をエッペンドルフチューブにいれ、その後の評価まで氷上で保存した。次いで、洗浄液を遠心分離し、細胞を分離した。上澄み液を除去し、沈殿をその後の分析用に凍結する。この細胞ペレットをＰＢＳ中で溶解させ、染色したアリコット（チュルク染色）を用いて顕微鏡下、血球計算器（haemocytometer）により計数することにより、総細胞数を算出する。
【０５６０】
示差細胞計数（differential cell count）は以下の手順で行なう。
残った細胞ペレットを、１ｍｌ当たりの細胞数が約１０5となるように希釈する。５００μｌ量をサイトスピンスライドの漏斗内に入れ、８００ｒｐｍで８ｍｉｎ遠心分離する。このスライドを風乾し、「Kwik-Diff」溶液（Shandon）を用いて、取扱説明書に基づいて染色する。スライドを乾燥し、カバーガラスを被せ、光学顕微鏡を用いて示差細胞計数を行なう。各スライドについて最大400個の細胞を計数する。細胞の識別は、標準的な形態計測技術を用いて行なった。
【０５６１】
統計分析
各実験群について平均値＋／−Ｓ．Ｄ．を算出する。
結果を一元配置（one-way）分散分析（ＡＮＯＶＡ）により解析し、続いて多重比較のためにボンフェローニ補正を行なう。ｐ＜０．０５の場合に統計的有意性があると判断する。
【０５６２】
実施例６９：アレルギー性脳脊髄炎（encephalomyelitis：ＥＡＥ）実験モデル
マウスにおける多発性硬化症のモデルを用いて、本発明に係る化合物の活性を評価することができる。
【０５６３】
動物
Ｃ５７ＢＬ／６ＮＣｒｌＢＲ雌マウスを使用する。マウスをステンレス鋼製フィーダー付ワイヤーケージ（ｃｍ３２×１４×１３ｈ）内に飼育し、標準的な食餌（4RF21, Charles River, Italy）及び水を自由に与える。７日目からは毎日、ケージの床に湿潤パレットを置く。自動給水システムに加えて、プラスチック製ボトルを使用する。
【０５６４】
実験手順
２００μｇのＭＯＧ35-55ペプチド（Neosystem, Strasbourg, France）及び０．５ｍｇの結核菌（Mycobacterium tuberculosis）を完全フロインドアジュバント（ＣＦＡ、Difco, Detroit, U.S.A.）中に含有する０．２ｍｌの乳液を、マウスの左横腹に皮下注射することによりマウスを免疫化する（０日目）。その直後、５００ｎｇの百日咳毒素（List Biological Lab., Campbell, CA, U.S.A.）を４００μＬのバッファー（０．５ＭＮａＣｌ、０．０１７％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、０．０１５ＭＴｒｉｓ、ｐＨ＝７．５）中に含む溶液を、マウスの腹腔内に注射する。２日目に、動物に対して再度、５００ｎｇの百日咳毒素を注射する。
【０５６５】
７日目にマウスに対して再度、２００μｇのＭＯＧ35-55ペプチド（ＣＦＡ中）を、右横腹に皮下注射する。８〜１０日目頃から、この処置に起因する進行性麻痺が、最初は尾部に現れ、徐々に前肢へと拡大していく。
【０５６６】
動物を個別に秤量し、麻痺の発生を調べ、以下の配点基準に従ってスコア化する。
【０５６７】
０＝疾患徴候無し
０．５＝部分的尾部麻痺
１＝尾部麻痺
１．５＝尾部麻痺＋部分的片側後肢麻痺
２＝尾部麻痺＋両側後肢脱力又は部分的麻痺
２．５＝尾部麻痺＋部分的後肢麻痺（骨盤低下）
３＝尾部麻痺＋完全後肢麻痺
３．５＝尾部麻痺＋後肢麻痺＋失禁
４＝尾部麻痺＋後肢麻痺＋前肢の脱力又は部分的麻痺
５＝臨死又は致死
【０５６８】
処置について知らされていない技術者が毎日、各処置群について死亡率及び臨床徴候を監視する。
【０５６９】
化合物、それらのビヒクル又は参照化合物による毎日の処置は、何れの群についても、７日目から開始し、１５日又は２１日間連続して行なう。
【０５７０】
病理組織学検査
処置期間の終了後、各動物をペントバルビタールナトリウムで麻酔し、4％パラホルムアルデヒドを左心室から経心灌流し固定する。固定された脊髄を慎重に摘出する。
【０５７１】
脊髄の切片をパラフィンブロックに包埋し、切片作製及び染色を行なう。染色としては、炎症のためにヘマトキシリン及びエオシン及びＣＤ４５染色を、また、脱髄及び軸索消失の検出のためにKluver-PAS（ルクソールファースト青（Luxol fast blue）及び過ヨウ素酸シッフ染色）及びBielchowski染色を行なう。
【０５７２】
各動物の脊髄について、１格子当たり０．４×０．４ｍｍの倍率で、１０×１０の格子と交差する点を計数し、全切片の総面積を求める。各切片について血管周囲炎症性湿潤を計数し、各動物についての総数を求め、湿潤１ｍｍ2当たりの数で評価する。脱髄及び軸索消失面積は、各動物について、１格子当たり０．１×０．１ｍｍの倍率で、１０×１０の格子と交差する点を計数し、総切片面積に対する総脱髄面積の割合として求める。
【０５７３】
データの評価及び統計解析
臨床及び病理組織学観察の結果は、各処置群における平均（±ＳＥＭ）スコアで表わす。試験薬剤処置群について得られた数値を、正の対照群の数値と比較する。群間の臨床スコアの差異の有意性を一元配置ＡＮＯＶＡで解析し、有意（ｐ＜０．０５）の場合にはフィッシャー検定を行なう。
【０５７４】
脊髄における血管周囲炎症性湿潤の発生の有無、並びに脱髄及び軸索消失の程度について、体重データとともに、群間差異を一元配置ＡＮＯＶＡで解析し、有意（ｐ＜０．０５）の場合にはフィッシャー検定を行なう。
【０５７５】
実施例７０：医薬剤形の調製
以下の剤形の実施例は、本発明に係る医薬組成物についての代表例を示すものであるが、これらの剤形に制限されるものではない。
【０５７６】
剤形１−錠剤
本発明の化合物を乾燥粉末の状態で、乾燥ゼラチン（結着材）と約１：２の重量比で混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として加える。混合物を錠剤プレス機により、２４０〜２７０ｍｇの錠剤に成形する（１錠剤当たりの活性スルホニルアミノ環式誘導体量８０〜９０ｍｇ）。
【０５７７】
剤形２−カプセル
本発明の化合物を乾燥粉末の状態で、澱粉（希釈剤）と約１：１の重量比で混合する。混合物をカプセルに充填して２５０ｍｇとする（１カプセル当たりの活性スルホニルアミノ環式誘導体量１２５ｍｇ）。
【０５７８】
剤形３−液体
本発明の化合物（１２５０ｍｇ）を、サッカロース（１．７５ｇ）及びキサンタンゴム（４ｍｇ）と混練し、Ｎｏ．１０メッシュＵ．Ｓ．篩を通過させた後、予め調製した微結晶セルロース及びナトリウムカルボキシメチルセルロース（１１：８９、５０ｍｇ）の水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム（１０ｍｇ）、風味剤、及び着色料を水で希釈し、攪拌下で加える。十分な量の水を加えて総体積を５ｍＬとする。
【０５７９】
剤形４−錠剤
本発明の化合物を乾燥粉末の状態で、乾燥ゼラチン（結着材）と約１：２の重量比で混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として加える。混合物を錠剤プレス機により、４５０〜９００ｍｇの錠剤に成形する（活性スルホニルアミノ環式誘導体量１５０〜３００ｍｇ）。
【０５８０】
剤形５−注射液
本発明の化合物を緩衝滅菌生理食塩水（注射用水系媒体）に溶解させ、濃度を約５ｍｇ／ｍｌとする。
【国際調査報告】
2008524309.tif 000179
2008524309.tif 000180