(57)【要約】  ヘテロアリールメチルアミノ基でさらに置換された、アミドアリール／アミドヘテロアリール置換されたチオフェンは、癌の治療において有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下：
【化１】
2008518019.tif 000043
2008518019.tif 000044
からなる化合物又は医薬として許容されるその塩若しくはＮ−オキシド。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩若しくはＮ−オキシド及び医薬として許容される担体を含む組成物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩若しくはＮ−オキシド及び抗新生物剤、抗腫瘍剤、抗血管新生剤又は化学療法剤を含む組成物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩若しくはＮ−オキシド及び細胞毒性癌治療剤を含む組成物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩若しくはＮ−オキシド及び血管新生阻害癌治療剤を含む組成物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物の有効量を投与する段階を含む、過剰増殖性疾患の治療方法。
【請求項７】
抗新生物剤、抗腫瘍剤、抗血管新生剤又は化学療法剤を投与する段階をさらに含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記過剰増殖性疾患が、乳癌、頭部癌又は頸部癌である、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記過剰増殖性疾患が胃腸の癌である、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
前記過剰増殖性疾患が白血病である、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
前記過剰増殖性疾患が、卵巣癌、気管支癌、肺癌又は膵臓癌である、請求項６に記載の方法。
【請求項１２】
前記過剰増殖性疾患が、副鼻腔ナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌（精上皮腫）、甲状腺癌、悪性黒色腫、腺様嚢胞癌、血管肉腫、未分化大細胞リンパ腫、子宮内膜癌又は前立腺癌である、請求項６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２，３−置換されたチオフェンに関する。特に、本発明は、ｃ−Ｋｉｔ癌原遺伝子（Ｋｉｔ、ＣＤ−１１７、幹細胞因子受容体、肥満細胞増殖因子受容体としても知られている。）の阻害剤である（２−カルボキサミド）（３−アミノ）チオフェンに関する。
【背景技術】
【０００２】
ｃ−Ｋｉｔ癌原遺伝子は、胚形成、メラニン形成、造血並びに肥満細胞症、消化管腫瘍及び他の固形腫瘍、更にＡＭＬを含むある種の白血病の発病において重要であると考えられている。従って、ｃ−Ｋｉｔ受容体の阻害剤である新規化合物を開発することが望ましい。
【０００３】
過剰増殖性疾患（癌）に対する現在の治療計画の多くは、ＤＮＡ合成を阻害する化合物を使用している。このような化合物の作用機序は、細胞、特に急速に分裂している腫瘍細胞に対して毒性であることである。従って、この幅広い毒性は、対象患者に対して問題となり得る。しかしながら、抗癌作用の選択性を増強することによって、有害な副作用を低減するように試みるために、ＤＮＡ合成の阻害以外によって作用する抗癌剤に対する他のアプローチが探索されてきた。
【０００４】
細胞は、そのＤＮＡの一部が癌遺伝子（すなわち、活性化すると、悪性腫瘍細胞の形成をもたらす遺伝子）へと形質転換することによって癌状態になり得ることが知られている。多くの癌遺伝子は、細胞の形質転換を引き起こすことができる異常なタンパク質−チロシンキナーゼであるタンパク質をコードする。異なる経路によって、正常な癌原性のチロシンキナーゼの過剰発現も、増殖性疾患をもたらすことがあり得、時には、悪性表現型をもたらし得る。あるいはまた、受容体チロシンキナーゼとそのコグネートリガンドが同じ細胞種内で同時発現することによって、悪性の形質転換が引き起こされ得る。
【０００５】
受容体チロシンキナーゼは、細胞膜を貫通する巨大な酵素であり、ｉ）ＫＩＴリガンド（幹細胞因子（ＳＣＦ）、Ｓｔｅｅｌ因子（ＳＬＦ）又は肥満細胞増殖因子（ＭＧＦ）としても知られている。）などの増殖因子に対する細胞外結合ドメイン、ｉｉ）膜貫通ドメイン及びｉｉｉ）タンパク質中の特異的なチロシン残基をリン酸化するためのキナーゼとして機能する細胞内部分を有する巨大な酵素である。ＫＩＴリガンドの、ＫＩＴチロシンキナーゼへの結合は、受容体のホモ二量体化、ＫＩＴチロシンキナーゼ活性の活性化、及び様々なタンパク質基質（その多くは、細胞内シグナル伝達のエフェクターである。）のその後のリン酸化をもたらす。これらの現象は、増強された細胞増殖をもたらし、又は増強された細胞の生存を促進することが可能である。幾つかの受容体キナーゼでは、受容体のヘテロ二量体化も起こり得る。
【０００６】
このようなキナーゼは、乳癌、頭頸部癌、大腸、直腸又は胃癌などの消化管癌、白血病、及び卵巣癌、気管支癌、肺癌又は膵臓癌などの一般的なヒトの癌で、しばしば、異常に発現される。Ｋｉｔキナーゼ発現は、肥満細胞症／肥満細胞白血病、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、副鼻腔ナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌（精上皮腫）、甲状腺癌、悪性黒色腫、卵巣癌、腺様嚢胞癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、乳癌、小児Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、血管肉腫、未分化大細胞リンパ腫、子宮内膜癌及び前立腺癌などの様々なヒト悪性腫瘍において、文献に記載されている。ＫＩＴのキナーゼ活性は、これらのうち幾つかの病態生理並びに乳癌、ＳＣＬＣ、ＧＩＳＴ、胚細胞腫瘍、肥満細胞白血病、神経芽細胞腫、ＡＭＬ、黒色腫及び卵巣癌を含むさらなる腫瘍において推測されている。
【０００７】
突然変異の活性化、受容体キナーゼのリガンドによる受容体キナーゼの自己分泌及び傍分泌活性化、タンパク質−チロシンホスファターゼ活性の喪失及び他のキナーゼによる交差活性化など、腫瘍細胞中でのＫＩＴ活性化の幾つかの機序が報告されている。活性化する突然変異によって開始される形質転換機序は、二量体の形成及びキナーゼドメインの増加した内在活性を含むものと考えられており、これらの何れも、恒常的なリガンド非依存性キナーゼ活性化をもたらし、おそらくは、基質特異性の変化をもたらす。Ｋｉｔタンパク質の３０を超える活性化変異が、ヒトの高度に悪性の腫瘍に伴っている。
【０００８】
従って、受容体チロシンキナーゼの阻害剤は、哺乳類がん細胞の増殖の選択的阻害剤として有用であることが認められている。例えば、ＢＣＲ−ＡＢＬ融合遺伝子産物のキナーゼ活性を阻害する２−フェニルピリミジンチロシンキナーゼ阻害剤であるＧｌｅｅｖｅｃＴＭ（イマチニブメシラート又はＳＴＩ５７１としても知られている。）が、ＣＭＬの治療に対して、アメリカ食品医薬品局によって、最近承認された。ＧｌｅｅｖｅｃＴＭは、ＢＣＲ−ＡＢＬキナーゼを阻害することに加えて、ＫＩＴキナーゼ及びＰＤＧＦ受容体キナーゼも阻害するが、ＫＩＴキナーゼの全ての変異体イソフォームに対して有効であるわけではない。Ｋｉｔリガンドによって刺激された、Ｍ０７ｅヒト白血病細胞の増殖は、ＧｌｅｅｖｅｃＴＭによって阻害されるが、これは、これらの条件下でアポトーシスも誘導する。これに対して、ＧＭ−ＣＳＦによって刺激された、Ｍ０７ｅヒト白血病細胞の増殖は、ＧｌｅｅｖｅｃＴＭによって影響を受けない。さらに、ＫＩＴキナーゼが細胞の形質転換に関与する疾病であるＧＩＳＴを有する患者を治療するためにＧｌｅｅｖｅｃＴＭを用いた最近の臨床研究では、患者の多くが顕著な改善を示した。
【０００９】
これらの研究は、ＫＩＴキナーゼ阻害剤が、その増殖がＫＩＴキナーゼ活性に依存する腫瘍をいかにして治療できるかを示している。他のキナーゼ阻害剤は、さらに大きなキナーゼ選択性を示す。例えば、４−アニリノキナゾリン化合物ＴａｒｃｅｖａＴＭは、高い効力を有するＥＧＦ受容体キナーゼのみを阻害するが、おそらくは、これらの受容体はＥＧＦ受容体とヘテロ二量体を形成するという事実のために、４−アニリノキナゾリン化合物ＴａｒｃｅｖａＴＭは、他の受容体キナーゼのシグナル伝達を阻害することがあり得る。
【００１０】
上述されているものなどの抗癌化合物は、本分野に多大な貢献をしているが、改善された抗癌性医薬に対する必要性が常に存在しており、さらに優れた選択性若しくは効力を有し、又は減少した毒性若しくは副作用を有する新規化合物を開発することが望ましいであろう。
【００１１】
国際特許公開ＷＯ００／２７８２０号は、Ｎ−アリール（チオ）アンスラニル酸アミド誘導体を記載している。国際特許公開ＷＯ９９／３２４７７号及び米国特許第６，１４０，３５１号は、ｏ−アンスラニルイミド誘導体を記載している。国際特許公開ＷＯ００／２７８１９号は、アンスラニル酸アミドを記載している。国際特許公開ＷＯ０２／００６５１号及びＷＯ０１／１９７９８号は、第Ｘａ因子阻害剤を記載している。国際特許公開ＷＯ０１／０７０５０号は、ノシセプチン受容体ＯＲＬ−１アゴニストを記載している。米国特許第５，９６８，９６５号は、ファルネシル−タンパク質阻害剤を記載している。国際特許公開ＷＯ０１／６４６４２号及び米国特許第６，３７６，５１５号は、ベンズアミドを記載している。国際特許公開ＷＯ０１／０５７６３及び米国特許第６，４１０，５６１号は、ムスカリン受容体活性化合物を記載している。米国特許第６，４１０，５６１号は、アミド誘導体を記載している。
【００１２】
国際特許公開ＷＯ０２／０６６４７０号は、置換されたアルキルアミン誘導体を記載している。国際特許公開ＷＯ０２／０６８４０６号は、置換されたアミン誘導体を記載している。国際特許公開ＷＯ０２／０５５５０１号は、置換されたアリールアミン誘導体を記載している。
【００１３】
米国特許第６，２０７，６９３号及び第６，３１６，４８２号及び欧州特許第ＥＰ０８３２０６１号は、バソプレッシン拮抗活性を有するベンズアミド誘導体を記載している。
【発明の開示】
【００１４】
発明の要旨
式（Ｉ）：
【００１５】
【化２】
2008518019.tif 000002
（Ｒ１は、
【００１６】
【化３】
2008518019.tif 000003
であり；Ｒ２は、
【００１７】
【化４】
2008518019.tif 000004
であり；及び、Ｒ３は、Ｃ０−４アルキルである。）
によって表される化合物又は医薬として許容されるその塩若しくはＮ−オキシドは、腫瘍の治療において有用である。
【００１８】
発明の詳細な説明
本発明は、式（Ｉ）：
【００１９】
【化５】
2008518019.tif 000005
（Ｒ１は、
【００２０】
【化６】
2008518019.tif 000006
であり；
Ｒ２は、
【００２１】
【化７】
2008518019.tif 000007
であり；及び
Ｒ３は、Ｃ０−４アルキルである。）
によって表される化合物又は医薬として許容されるその塩若しくはＮ−オキシドに関する。
【００２２】
一態様において、本発明は、Ｒ２が、
【００２３】
【化８】
2008518019.tif 000008
であり、及び他の可変因子が式（Ｉ）について上記されているとおりである、式（Ｉ）によって表される化合物又は医薬として許容されるその塩若しくはＮ−オキシドに関する。
【００２４】
この一態様の一実施形態において、本発明は、Ｒ２が、
【００２５】
【化９】
2008518019.tif 000009
であり；Ｒ３が水素であり；及び他の可変因子が式（Ｉ）について上記されているとおりである、式（Ｉ）によって表される化合物又は医薬として許容されるその塩若しくはＮ−オキシドに関する。
【００２６】
第二の態様において、本発明は、Ｒ２が、
【００２７】
【化１０】
2008518019.tif 000010
であり；Ｒ３が、Ｃ０−４アルキルであり；及び他の可変因子が式（Ｉ）について上記されているとおりである、式（Ｉ）によって表される化合物又は医薬として許容されるその塩若しくはＮ−オキシドに関する。
【００２８】
この第二の態様の一実施形態において、本発明は、Ｒ２が、
【００２９】
【化１１】
2008518019.tif 000011
であり；Ｒ３が水素であり；及び他の可変因子が式（Ｉ）について上記されているとおりである、式（Ｉ）によって表される化合物又は医薬として許容されるその塩若しくはＮ−オキシドに関する。
【００３０】
第三の態様において、本発明は、Ｒ２が、
【００３１】
【化１２】
2008518019.tif 000012
であり；Ｒ３がＣ０−４アルキルであり；及び他の可変因子が式（Ｉ）について上記されているとおりである、式（Ｉ）によって表される化合物又は医薬として許容されるその塩若しくはＮ−オキシドに関する。
【００３２】
この第三の態様の一実施形態において、本発明は、Ｒ２が、
【００３３】
【化１３】
2008518019.tif 000013
であり；Ｒ３が水素であり；及び他の可変因子が式（Ｉ）について上記されているとおりである、式（Ｉ）によって表される化合物又は医薬として許容されるその塩若しくはＮ−オキシドに関する。
【００３４】
第四の態様において、本発明は、Ｒ２が、
【００３５】
【化１４】
2008518019.tif 000014
であり；Ｒ３がＣ０−４アルキルであり；及び他の可変因子が式（Ｉ）について上記されているとおりである、式（Ｉ）によって表される化合物又は医薬として許容されるその塩若しくはＮ−オキシドに関する。
【００３６】
本発明は、式ＩＩ：
【００３７】
【化１５】
2008518019.tif 000015
（Ｒ１１は、アリール、Ｃ３−６シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、これらの各々は、１−６個の独立のハロゲン；ヒドロキシ；ニトロ；アミノ；アシル；置換されたアシル；アシルＣ１−６アルキルスルフィニル；アシルＣ１−６アルキルスルホニル；アシルオキシ；Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキルカルバモイルオキシ；アリール；シアノ；ヘテロシクリル；アシル、置換されたアシル、アリール若しくはアシル置換されたアリールで場合によって置換されたＣ２−６アルケニル；アミノ、アシルアミノ若しくは置換されたアシルアミノで場合によって置換されたＣ２−６アルキニル；ハロゲン、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、アシルアミノ、置換されたアシルアミノ、ヒドロキシ、アシルオキシ、アシルＣ１−６アルカノイルオキシ、アシル、置換されたアシル、アシルＣ１−６アルコキシイミノ、アリール若しくはアシル置換されたアリールで場合によって置換されたＣ１−６アルキル；アシル若しくは置換されたアシルで場合によって置換されたＣ１−６アルキルチオ；アリール、置換されたアリール、ヒドロキシ、アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、保護されたアミノ、ヘテロシクリル、アシル置換されたピリジル、置換されたアシル置換されたピリジル、ハロゲン、アシルＣ１−６アルキルアミノ、Ｎ−保護されたアシルＣ１−６アルキルアミノ、Ｎ−アシルＣ１−６アルキル−Ｎ−低級アルキルアミノ、アシル、置換されたアシル、アシルアミノ、置換されたアシルアミノ、Ｃ１−６アルキルヒドラジノカルボニルアミノ、ヒドロキシイミノ、アシルＣ１−６アルコキシイミノ、置換されたアシルＣ１−６アルコキシイミノ、アシルＣ１−６アルコキシ、グアニジノ若しくはＮ−保護されたグアニジノで場合によって置換されたアルコキシ；又はアシル若しくは置換されたアシル置換基で場合によって置換されたＣ２−６アルケニルオキシで場合によって置換されており；
Ｒ２１は、水素；ヒドロキシ、アリール若しくはアシルで場合によって置換された低級アルキル；又はシクロ（低級）アルキルであり；
Ｒ３１は、水素；ハロゲン；ヒドロキシ；アシルオキシ；  置換されたアシルオキシ；ヒドロキシ若しくはＣ１−６アルコキシで場合によって置換されたＣ１−６アルキル；アリール、アミノ、保護されたアミノ、アシル、ヒドロキシ、シアノ若しくはＣ１−６アルキルチオで場合によって置換されたＣ１−６アルコキシ；ニトロ；アミノ；アシル；置換されたアシル；又はＣ３−６シクロアルキルオキシであり；
Ｒ４１は、ヒドロキシ；ハロゲン；ニトロ；アミノ；保護されたアミノ；Ｃ１−６アルキルアミノ；アシルオキシ；アミノＣ１−６アルキルアミノ；Ｎ−保護されたアミノＣ１−６アルキルアミノ；ヒドロキシ、アリール、置換されたアリール、アシル、置換されたアシル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、アシルアミノ、置換されたアシルアミノ、保護されたアミノ、ヘテロシクリル若しくグアニジノで場合によって置換されたＣ１−６アルコキシ；アシル、置換されたアシル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、アシルアミノ、置換されたアシルアミノ、保護されたアミノ、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、アルＣ１−６アルコキシ若しくは置換されたアルＣ１−６アルコキシで場合によって置換されたＣ１−６アルキルチオ；アシル、置換されたアシル、アミノ、低級アルキルアミノ、アシルアミノ、置換されたアシルアミノ、保護されたアミノ、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ若しくはアリールスルホニルオキシで置換されたＣ１−６アルキル；アシルで場合によって置換されたＣ２−６アルケニル；ヒドロキシ、アミノ、保護されたアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ若しくはアリールスルホニルオキシで置換されたＣ２−６アルキニル；アミノＣ１−６アルキルスルホニル；Ｎ−保護されたアミノＣ１−６アルキルスルホニル；Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル；ヘテロシクリルスルホニル；アミノＣ１−６アルキルスルフィニル；Ｎ−保護されたアミノＣ１−６アルキルスルフィニル；ピペリジルオキシ；又はＮ−保護されたピペリジルオキシであり；
Ｒ５１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はハロゲンであり；
Ａは、単結合、Ｏ又はＮＨであり；
Ｅは、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、
【００３８】
【化１６】
2008518019.tif 000016
であり；
又は、Ｅは、式−Ｇ−Ｊ−の基であり；
（Ｇは、Ｃ１−６アルキレンであり、及び
Ｊは、Ｏ又は
【００３９】
【化１７】
2008518019.tif 000017
（Ｒ６１は、水素又はＮ−保護基である。）
である。）
Ｘは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ＝Ｎ−又はＳであり；並びに
Ｙは、ＣＨ又はＮである。）
によって表される化合物又は医薬として許容されるその塩の有効量を投与することによって、乳癌、頭部癌又は頸部癌、消化管癌、白血病、卵巣癌、気管支癌、肺癌又は膵臓癌、副鼻腔ナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌（精上皮腫）、甲状腺癌、悪性黒色腫、腺様嚢胞癌、血管肉腫、未分化大細胞リンパ腫、子宮内膜癌又は前立腺癌を含む過剰増殖性疾患を治療する方法にも関する。
【００４０】
式（ＩＩ）の化合物は、米国特許第６，０５４，４５７号に記載されている。
【００４１】
一態様において、本発明は、ＸがＳであり、及び他の可変因子が式ＩＩについて上述されているとおりである式ＩＩによって表される化合物又は医薬として許容されるその塩の有効量を投与することによって、乳癌、頭部癌又は頸部癌、消化管癌、白血病、卵巣癌、気管支癌、肺癌又は膵臓癌、副鼻腔ナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌（精上皮腫）、甲状腺癌、悪性黒色腫、腺様嚢胞癌、血管肉腫、未分化大細胞リンパ腫、子宮内膜癌又は前立腺癌を含む過剰増殖性疾患を治療する方法に関する。
【００４２】
本態様の一実施形態において、本発明は、ＸがＳであり：Ｒ１１が、場合によって置換されたアリールであり；及び他の可変因子が式ＩＩについて上述されているとおりである、式ＩＩによって表される化合物又は医薬として許容されるその塩の有効量を投与することによって、乳癌、頭部癌又は頸部癌、消化管癌、白血病、卵巣癌、気管支癌、肺癌又は膵臓癌、副鼻腔ナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌（精上皮腫）、甲状腺癌、悪性黒色腫、腺様嚢胞癌、血管肉腫、未分化大細胞リンパ腫、子宮内膜癌又は前立腺癌を含む過剰増殖性疾患を治療する方法に関する。
【００４３】
本態様の別の実施形態において、本発明は、ＸがＳであり；Ｒ１１が場合によって置換されたヘテロシクリルであり；及び他の可変因子が式ＩＩについて上述されているとおりである、式ＩＩによって表される化合物又は医薬として許容されるその塩の有効量を投与することによって、乳癌、頭部癌又は頸部癌、消化管癌、白血病、卵巣癌、気管支癌、肺癌又は膵臓癌、副鼻腔ナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌（精上皮腫）、甲状腺癌、悪性黒色腫、腺様嚢胞癌、血管肉腫、未分化大細胞リンパ腫、子宮内膜癌又は前立腺癌を含む過剰増殖性疾患を治療する方法に関する。
【００４４】
本態様のさらに別の実施形態において、本発明は、ＸがＳであり、ＹがＮであり、及び他の可変因子が式ＩＩについて上述されているとおりである、式ＩＩによって表される化合物又は医薬として許容されるその塩の有効量を投与することによって、乳癌、頭部癌又は頸部癌、消化管癌、白血病、卵巣癌、気管支癌、肺癌又は膵臓癌、副鼻腔ナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌（精上皮腫）、甲状腺癌、悪性黒色腫、腺様嚢胞癌、血管肉腫、未分化大細胞リンパ腫、子宮内膜癌又は前立腺癌を含む過剰増殖性疾患を治療する方法に関する。
本発明は、式ＩＩＩ：
【００４５】
【化１８】
2008518019.tif 000018
【００４６】
（Ｒ１２は、アリール、Ｃ３−６シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、これらの各々は、１−６個の独立の、ハロゲン；ヒドロキシ；ニトロ；保護されたアミノ、アミノ；アシル；置換されたアシル；アシルＣ１−６アルキルスルフィニル；アシルＣ１−６アルキルスルホニル；アシルオキシ；Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキルカルバモイルオキシ；アリール；シアノ；ヘテロシクリル；アシル、置換されたアシル、アリール若しくはアシル−置換されたアリールで場合によって置換されたＣ２−６アルケニル；アミノ、アシルアミノ若しくは置換されたアシルアミノで場合によって置換されたＣ２−６アルキニル；ハロゲン、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、アシルアミノ、置換されたアシルアミノ、ヒドロキシ、アシルオキシ、アシルＣ１−６アルカノイルオキシ、アシル、置換されたアシル、アシルＣ１−６アルコキシイミノ、アリール若しくはアシル置換されたアリールで場合によって置換されたＣ１−６アルキル；アシル若しくは置換されたアシルで場合によって置換されたＣ１−６アルキルチオ；アリール、置換されたアリール、ヒドロキシ、アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、保護されたアミノ、ヘテロシクリル、アシル置換されたピリジル、置換されたアシル置換されたピリジル、ハロゲン、アシルＣ１−６アルキルアミノ、Ｎ−保護されたアシルＣ１−６アルキルアミノ、Ｎ−アシルＣ１−６アルキル−Ｎ−低級アルキルアミノ、アシル、置換されたアシル、アシルアミノ、置換されたアシルアミノ、Ｃ１−６アルキルヒドラジノカルボニルアミノ、ヒドロキシイミノ、アシルＣ１−６アルコキシイミノ、置換されたアシルＣ１−６アルコキシイミノ、アシルＣ１−６アルコキシ、グアニジノ若しくはＮ−保護されたグアニジノで場合によって置換されたアルコキシ；又はアシル若しくは置換されたアシル置換基で場合によって置換されたＣ２−６アルケニルオキシで場合によって置換され；
Ｒ２２は、水素；ヒドロキシ、アリール若しくはアシルで場合によって置換されたＣ１−６アルキル；又はＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ３２は、水素；ハロゲン；ヒドロキシ；アシルオキシ；置換されたアシルオキシ；ヒドロキシ若しくはＣ１−６アルコキシで場合によって置換されたＣ１−６アルキル；アリール、アミノ、保護されたアミノ、アシル、ヒドロキシ、シアノ若しくはＣ１−６アルキルチオで場合によって置換されたＣ１−６アルコキシ；ニトロ；アミノ；アシル；置換されたアシル；又はＣ３−６シクロアルキルオキシであり；
Ａ１は、単結合、Ｏ又はＮＨであり；
Ｅ１は、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、
【００４７】
【化１９】
2008518019.tif 000019
であり；又は
Ｅ１は、式−Ｇ１−Ｊ１−の基であり、
Ｇ１は、Ｃ１−６アルキレン又は
【００４８】
【化２０】
2008518019.tif 000020
であり；及び
Ｊ１は、Ｏであり、又は
【００４９】
【化２１】
2008518019.tif 000021
（Ｒ６２は、水素又はＮ保護基である。）であり；
Ｘ１は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ＝Ｎ−又はＳであり；並びに
Ｙ１は、１−６個の独立の、アシル、保護されたアミノＣ１−６アルカノイル、保護されたアミノ及びニトロ、アミノ及びニトロ若しくはジアミノ置換基で場合によって置換されたアリールであり；又は、Ｙ１は、１−６個の、ハロゲン、アシル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、グアニジノ、メルカプト、アシルアミノ、アミノ、ヘテロシクリル、シアノアミノ、アミノＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ（Ｃ１−６アルキルアミノ）、置換されたヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキルヒドラジノ、アリールオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、アリール、保護されたアミノ、Ｎ−保護されたＣ１−６アルキルアミノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−保護されたアミノＣ１−６アルキル（Ｎ’−Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル（Ｎ−Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ（Ｃ１−６アルキル）（Ｎ−Ｃ１−６アルキル）アミノ若しくはＣ１−６アルコキシ（Ｃ１−６アルキル）アミノ置換基、若しくはアリール、アルＣ１−６アルコキシ、シアノ、ヒドロキシイミノ、メルカプト、Ｃ１−６アルキルアミノ、アシルオキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、保護されたヒドロキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシアリール、保護されたアミノ、アミノ、ヘテロシクリル若しくは置換されたヘテロシクリル置換基で場合によってさらに置換されたＣ１−６アルキル置換基で場合によって置換された縮合ヘテロシクリルであり；
但し、Ｙ１が、Ｃ１−６アルキル又はアシルで場合によって置換されたフェニルである場合には、
Ａ１は、単結合であり、及び
Ｅ１は、
【００５０】
【化２２】
2008518019.tif 000022
である。）
によって表される化合物の有効量を投与することによって、乳癌、頭部癌又は頸部癌、消化管癌、白血病、卵巣癌、気管支癌、肺癌又は膵臓癌、副鼻腔ナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌（精上皮腫）、甲状腺癌、悪性黒色腫、腺様嚢胞癌、血管肉腫、未分化大細胞リンパ腫、子宮内膜癌又は前立腺癌を含む過剰増殖性疾患を治療する方法にも関する。
【００５１】
式（ＩＩＩ）の化合物は、米国特許第６，３１６，４８２号に記載されている。
【００５２】
一態様において、本発明は、Ｘ１がＳであり、及び他の可変因子が式ＩＩＩについて上述されているとおりである式ＩＩＩによって表される化合物又は医薬として許容されるその塩の有効量を投与することによって、乳癌、頭部癌又は頸部癌、消化管癌、白血病、卵巣癌、気管支癌、肺癌又は膵臓癌、副鼻腔ナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌（精上皮腫）、甲状腺癌、悪性黒色腫、腺様嚢胞癌、血管肉腫、未分化大細胞リンパ腫、子宮内膜癌又は前立腺癌を含む過剰増殖性疾患を治療する方法に関する。
【００５３】
本明細書において使用される「Ｃ０−４アルキル」は、直鎖又は分岐の配置で、０−４個の炭素、すなわち、０、１、２、３又は４個の炭素を有するアルキルを意味するために使用される。アルキルが末端基である場合には、炭素を有しないアルキルは水素である。アルキルが架橋（接続）基である場合には、炭素を有しないアルキルは、直接の結合である。
【００５４】
別段の記載がなければ、本明細書において使用される「アルキル」、「アルケニル」及び「アルキニル」には、直鎖又は分岐の配置が含まれる。低級アルキル、アルケニル及びアルキニルは、１−６個の炭素を有する。高級アルキル、アルケニル及びアルキニルは、６を超える炭素を有する。
【００５５】
別段の記載がなければ、本明細書において使用される用語「アリール」及び「アル」は、化学者にとって周知であり、例えば、フェニル及びナフチル並びに１つ以上の短いアルキル基を有するフェニル（トリル、キシリル、メシチル、クメニル、ジ（ｔ−ブチル）フェニル）が含まれる。フェニル、ナフチル、トリル及びキシリルが好ましい。「置換されたアリール」は、例えば、アシル、置換されたアシル、Ｎ−保護されたピペラジニルスルホニル、ピペラジニルスルホニル、Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジニルスルホニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、シアノ又はＣ１−６アルコキシなどの適切な置換基で置換されたアリールである。
【００５６】
別段の記載がなければ、本明細書において使用される「ヘテロシクリル」は、化学者にとって周知であり、少なくとも１つのＮ、Ｓ又はＯ複素環原子を含有し、例えば、ピロリル、ピロリニル、イミダゾイリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、イミダゾピリジル、インダゾイル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロ−ピリダジニル、ピラニル、フリル、１Ｈ−テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾイル、オキサゾリニル、モルホリニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフラニル又はベンゾジオキシルなど、飽和、不飽和、部分飽和の、単環式又は多環式複素環基が含まれる。このようなヘテロシクリルは、低級アルキル又はオキソ置換基で適切に置換される。
【００５７】
別段の記載がなければ、本明細書において使用される「アシル」には、例えば、カルボキシ、エステル化されたカルボキシ、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、低級アルカノイル、アロイル、ヘテロシクリルカルボニルなどが含まれる。エステル化されたカルボキシには、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、２−ヨードエトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ジメチルアミノプロポキシカルボニル、ジメチルアミノエトキシカルボニルなどの置換された又は置換されていない低級アルコキシカルボニル；フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニルなどの置換された又は置換されていないアリールオキシカルボニル；ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、３−メトキシ−４−ニトロベンジルオキシカルボニルなどの、置換された又は置換されていないアル（低級）アルコキシカルボニル；及びＮ−メチルピペリジルオキシカルボニルなどのＮ−含有ヘテロシクリルオキシカルボニルが含まれる。
【００５８】
別段の記載がなければ、本明細書において使用される「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。
【００５９】
別段の記載がなければ、本明細書において使用される「Ｃ１−６アルキルヒドラジノ」は、２−メチルヒドラジノ、２，２−ジメチルヒドラジノ、２−エチルヒドラジノ、２，２−ジエチルヒドラジノなどの、２−モノ又は２，２−ジ（Ｃ１−６アルキル）ヒドラジノであり得る。
【００６０】
別段の記載がなければ、本明細書において使用される「Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル」には、例えば、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチルなどが含まれる。
【００６１】
「Ｃ１−６アルカノイル」には、ホルミル、アセチル、プロピオニロ（ｐｒｏｐｉｏｎｙｌｏ）、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、トリフルオロアセチルなどの、置換された又は置換されていないアルカノイルが含まれる。
【００６２】
「アロイル」には、ベンゾイル、ナフトイル、トルオイル、ジ（ｔ−ブチル）ベンゾイルなどが含まれる。
【００６３】
別段の記載がなければ、本明細書において使用される、「保護されたアミノ」中の「Ｎ−保護基」には、置換された又は置換されていない低級アルカニル（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、トリフルオロアセチルなど）、フタロイル、低級アルコキシカルボニル（ｔ−ブトキシカルボニル、ｔ−アミルオキシカルボニルなど）、置換された又は置換されていないアラルキルオキシカルボニル（ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルなど）、９−フルオレニルメトキシカルボニル、置換された又は置換されていないアレンスルホニル（ベンゼンスルホニル、トシル）が含まれる。フタロイル、ｔ−ブトオキシカルボニル又は９−フルオレニルメトキシカルボニルが好ましい。
【００６４】
別段の記載がなければ、本明細書において使用される、「保護されたグアニジノ」中の「Ｎ保護基」には、低級アルコキシカルボニル（ｔ−ブトキシカルボニル、ｔ−アミルオキシカルボニルなど）が含まれる。
【００６５】
別段の記載がなければ、本明細書において使用される「ヒドロキシ保護基」には、置換された又は置換されていないアリールメチル（例えば、ベンジル、低級アルコキシベンジル）、アシル又は置換されたシリル（例えば、ｔ−ブチルジフェニルシリル）が含まれる。
【００６６】
上式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩは、幾つかの位置において、明確な立体化学なしに示されている。本発明には、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの全ての立体異性体並びに医薬として許容されるこれらの塩が含まれる。さらに、立体異性体の混合物及び単離された具体的な立体異性体も含まれる。このような化合物を調製するために使用される合成手順の間、又は当業者に公知のラセミ化若しくはエピマー化操作を使用する際には、このような操作の産物は立体異性体の混合物であり得る。
【００６７】
本発明は、医薬として許容される担体と組み合わせた式Ｉの化合物から構成される医薬組成物も包含する。
【００６８】
好ましくは、組成物は、医薬として許容される担体と、及び上記式Ｉの化合物（又は医薬として許容されるその塩若しくはＮ−オキシド）の無毒な治療的有効量から構成される。
【００６９】
さらに、この好ましい実施形態の中で、本発明は、医薬として許容される担体と、及び上記式Ｉの化合物（又は医薬として許容されるその塩若しくはＮ−オキシド）の無毒な治療的有効量とを含み、ｃ−Ｋｉｔキナーゼ（このタンパク質の野生型であってもよく、又は変異型であってもよい。）の阻害によって疾病を治療するための医薬組成物を包含する。
【００７０】
本発明の化合物及び組成物は、例えば、ヒトなどの哺乳動物を治療するのに有効である。
【００７１】
「医薬として許容される塩」という用語は、医薬として許容される無毒な塩基又は酸から調製される塩を表す。本発明の化合物が酸性である場合には、対応するその塩は、無機塩基及び有機塩基を含む医薬として許容される無毒の塩基から都合よく調製すること可能である。このような無機塩基から得られる塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第二及び第一）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（亜マンガン及びマンガン）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩が含まれる。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。医薬として許容される無毒な有機塩基から得られる塩には、一級、二級及び三級アミンの塩、並びに環状アミン及び置換されたアミン（天然に存在する置換されたアミン及び合成された置換されたアミンなど）が含まれる。そこから塩を形成することが可能である、医薬として許容されるその他の無毒な有機塩基には、イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ’，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン，Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが含まれる。
【００７２】
本発明の化合物が塩基性である場合には、対応するその塩は、無機酸及び有機酸を含む医薬として許容される無毒の酸から便利に調製すること可能である。このような酸には、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。特に好ましいのは、クエン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸及び酒石酸である。
【００７３】
本発明の医薬組成物又は本発明の方法によって使用される医薬組成物は、活性成分としての、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩによって表される化合物（又は医薬として許容されるその塩若しくはＮ−オキシド）と、医薬として許容される担体とを含み、及びその他の治療成分又は補助剤を場合によって含む。組成物には、経口、直腸、局所及び非経口（皮下、筋肉内及び静脈内を含む。）投与に適した組成物が含まれるが、与えられた症例において最も適切な経路は、当該宿主、並びに活性成分が投与されている症状の性質及び重篤度に依存するであろう。前記医薬組成物は、単位剤形として都合よく与えることができ、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製され得る。
【００７４】
実際には、本発明の式Ｉによって表される化合物又は医薬として許容されるその塩若しくはＮ−オキシドは、慣用の医薬配合技術に従って、薬学的担体とともによく混合された活性成分として配合することが可能である。担体は、投与に対して所望される調製の形態に応じて、様々な形態を採り得る。例えば、経口又は非経口（静脈内を含む。）。従って、本発明の医薬組成物は、各々が活性成分の所定量を含有するカプセル、カシェ剤又は錠剤などの、経口投与に適した分離された単位として与えることが可能である。さらに、組成物は、粉末として、顆粒として、溶液として、水性液体中の懸濁物として、非水性の液体として、水中油エマルジョンとして、又は油中水液体エマルジョンとして与えることが可能である。上記されている一般的な剤形に加えて、式Ｉによって表される化合物又は医薬として許容されるその塩若しくはＮ−オキシドは、徐放手段及び／又は送達装置によって投与してもよい。組成物は、薬学の方法の何れによって調製してもよい。一般に、このような方法には、活性成分を、１つ以上の必要な成分を構成する担体と一緒にする段階が含まれる。一般に、組成物は、活性成分を、液体担体又は細かく砕かれた固体担体又は両者と均一及び十分に混合することによって調製される。次いで、産物は、所望の状態へと都合よく成形することが可能である。
【００７５】
従って、本発明の医薬組成物は、医薬として許容される担体と、及び式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物又は医薬として許容されるその塩若しくはＮ−オキシドを含み得る。式Ｉ、ＩＩ若しくはＩＩＩの化合物又は医薬として許容されるこれらの塩もしくはＮ−オキシドは、１つ以上の治療的に活性な他の化合物と組み合わせて、医薬組成物中に含めることも可能である。
【００７６】
本発明の医薬組成物には、式Ｉ、ＩＩ若しくはＩＩＩの化合物又は医薬として許容されるその塩若しくはＮ−オキシドを含有する医薬として許容されるリポソーム製剤が含まれる。
【００７７】
使用される薬学的担体は、例えば、固体、液体又は気体であり得る。固体担体の例には、ラクトース、石膏、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸が含まれる。液体担体の例は、糖シロップ、ピーナッツ油、オリーブオイル及び水である。気体担体の例には、二酸化炭素及び窒素が含まれる。
【００７８】
経口剤形用の組成物を調製する際には、任意の都合のよい薬学的媒体を使用し得る。例えば、懸濁液、エリキシル及び溶液など経口液体調製物を形成するために、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、防腐剤、着色剤などを使用し得るのに対して、粉末、カプセル及び錠剤など経口固体調製物を形成するために、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を使用し得る。投与が容易なので、錠剤及びカプセルは、固体の薬学的担体が使用される好ましい経口投薬単位である。場合によって、錠剤は、標準的な水性又は非水性技術によって被覆され得る。
【００７９】
本発明の組成物を含有する錠剤は、場合によって、１つ以上の補助成分又は補助剤とともに、打錠又は成形することによって調製し得る。打錠された錠剤は、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤若しくは分散剤又は他のこのような賦形剤と場合によって混合された自由流動形態の活性成分（粉末又は顆粒など）を、適切な機械の中で、打錠することによって調製し得る。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性賦形剤；造粒剤及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアラビアゴム；及び潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであり得る。錠剤は、被覆されなくてもよく、又は消化管中での崩壊及び吸収を遅らせることにより、より長期にわたって持続的な作用を提供するための公知の技術によって被覆してもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を使用し得る。
【００８０】
硬ゼラチンカプセルにおいて、活性成分は、不活性固体賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンとともに混合される。軟ゼラチンカプセルにおいて、活性成分は、水又は油媒体、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン又はオリーブ油とともに混合される。成形された錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた、粉末化された化合物の混合物を、適切な機械の中で成形することによって作製し得る。各錠剤は、好ましくは活性成分の約０．０５ｍｇから約５ｇまでを含有し、各カシェ又はカプセルは、好ましくは活性成分の約０．０５ｍｇから約５ｇまでを含有する。
【００８１】
例えば、ヒトへの経口投与が予定される製剤は、全組成物の約５％から約９５％までを変動し得る担体材料の適切且つ都合のよい量とともに配合される、活性因子の約０．５ｍｇから約５ｇまでを含有し得る。単位剤形は、一般に、活性成分の約１ｍｇから約２ｇまでの間、典型的には、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ又は１０００ｍｇを含有する。
【００８２】
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、活性化合物の水中溶液又は懸濁液として調製し得る。例えば、ヒドロキシプロピルセルロースなどの、適切な界面活性剤を含めることができる。分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール及び油中のそれらの混合物中にも調製することができる。さらに、微生物の有害な増殖を抑えるために、防腐剤を含めることができる。
【００８３】
注射用途に適した本発明の医薬組成物には、無菌の水溶液又は分散液が含まれる。さらに、前記組成物は、このような無菌注射可能溶液又は分散液を即時調製するための無菌粉末の形態とすることができる。全てのケースで、最終の注射可能形態は無菌でなければならず、容易に注射できるように効果的に液体でなければならない。医薬組成物は、製造及び保存の条件下で安定でなければならない。このように、好ましくは、細菌及び真菌などの微生物の汚染作用に対して保存されるべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、植物油及びそれらの適切な混合物を含有する溶媒又は分散媒とすることができる。
【００８４】
本発明の医薬組成物は、例えば、エアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、散布粉末などの、局所使用に適した形態とすることが可能である。さらに、前記組成物は、経皮装置中での使用に適した形態とすることが可能である。これらの製剤は、本発明の式Ｉによって表される化合物又は医薬として許容されるその塩若しくはＮ−オキシドを使用して、慣用の加工法によって調製し得る。一例として、クリーム又は軟膏は、親水性材料と水を、前記化合物の約５重量％から約１０重量％とともに混合して、所望の稠度を有するクリーム又は軟膏を与えることによって調製される。
【００８５】
本発明の医薬組成物は、担体が固体である、直腸投与に適した形態とすることが可能である。本混合物は単位投薬坐剤を形成することが好ましい。適切な担体には、カカオバター及び本分野で一般的に使用される他の材料が含まれる。前記坐剤は、まず、組成物を、柔らかくされた担体又は融解された担体と混合した後、鋳型の中で冷却及び成形することによって、都合よく形成され得る。
【００８６】
先述した担体成分に加えて、上記医薬製剤は、希釈剤、緩衝剤、着香剤、結合剤、界面活性剤、濃縮剤、潤滑剤、防腐剤（抗酸化剤を含む。）などの、１つ以上の追加担体成分を適宜含み得る。さらに、製剤を対象レシピエントの血液と等張にするために他の補助剤を含ませることが可能である。式Ｉによって記載される化合物又は医薬として許容されるその塩若しくはＮ−オキシドを含有する組成物は、粉末又は液体濃縮物の形態で調製することもできる。
【００８７】
一般的には、上記症状の治療において、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日から約１５０ｍｇ／ｋｇ体重／日までの桁の投薬レベル、あるいは、約０．５ｍｇ〜約１０ｇ／患者／日が有用である。例えば、乳癌、頭部及び頸部癌並びに大腸癌、直腸癌又は胃癌などの消化管癌は、化合物約０．０１ｍｇから１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、あるいは、約０．５ｍｇ／患者／日〜約７ｇ／患者／日の投与によって、効果的に治療され得る。
【００８８】
同様に、白血病、卵巣癌、気管支癌、肺癌及び膵臓癌は、化合物の約０．０１ｍｇから１００ｍｇ／ｋｇ体重／日までの投与、あるいは、約０．５ｍｇ／患者／日〜約７ｇ／患者／日の投与によって、効果的に治療し得る。
【００８９】
肥満細胞症／肥満細胞白血病、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、副鼻腔ナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌（精上皮腫）、甲状腺癌、悪性黒色腫、卵巣癌、腺様嚢胞癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、乳癌、小児Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、血管肉腫、未分化大細胞リンパ腫、子宮内膜癌及び前立腺癌は、化合物の約０．０１ｍｇから１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、あるいは、約０．５ｍｇ／患者／日〜約７ｇ／患者／日の投与によって、効果的に治療し得る。
【００９０】
しかしながら、具体的な患者に対する具体的な投薬レベルは、年齢、体重、一般的な健康、性別、食事、投与の時間、投与の経路、排泄の速度、薬物の組み合わせ及び治療を行っている具体的な疾病の重篤度など様々な因子に依存し得ることが理解される。
【００９１】
本発明の化合物又は医薬として許容されるこれらの塩若しくはＮ−オキシドは、他の癌治療化合物と一緒に効果的に投与することも可能である。例えば、細胞毒性剤及び血管新生阻害剤は、本発明の化合物との有利な協同因子であり得る。従って、本発明には、式Ｉによって表される化合物又は医薬として許容されるその塩若しくはＮ−オキシド、及び細胞毒性剤及び血管新生阻害剤を含む組成物が含まれる。それぞれの量は、単独で治療的に有効であり得る。この場合には、加算的効果が、単独療法による治療に対して耐性がある癌を凌駕し得る。何れの量も、特に感受性のある患者において、有害な効果を最小限に抑えるために、治療量以下とすることも可能である。
【００９２】
癌の治療は癌の種類に依存することが理解される。例えば、一次治療として、肺癌は、大腸癌又は乳癌とは異なった治療を施される。肺癌の中でさえ、例えば、一次治療は二次治療と異なり、二次治療は三次治療と異なる。新たに診断を受けた患者は、シスプラチンを含有する治療計画で治療され得る。シスプラチンを含有する治療計画が奏功しない場合には、タキサンなどの二次療法へと移行する。最後に、二次療法が奏功しなければ、三次療法として、チロシンキナーゼＥＧＦＲ阻害剤に至り得る。さらに、規制当局による認可の過程は、国によって異なる。従って、認められる治療計画は、国ごとに異なり得る。それにもかかわらず、本発明の化合物又は医薬として許容されるこれらの塩若しくはＮ−オキシドは、他のこのような癌治療化合物と一緒に又は組み合わせて、有益に同時投与することも可能である。このような他の化合物には、例えば、様々な細胞毒性剤（アルキル化因子、ＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤、代謝拮抗剤、チュブリン結合剤）；血管新生の阻害剤；並びにＴａｒｃｅｖａなどのキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体及び癌ワクチンなど、治療の異なる他の形態が含まれる。本発明の化合物とともに有益に同時投与できるこのような他の化合物には、ドキソルビシン、ビンクリスチン、シスプラチン、カルボプラチン、ゲムシタビン及びタキサンが含まれる。従って、本発明の組成物は、式Ｉに係る化合物又は医薬として許容されるその塩若しくはＮ−オキシド、及び抗新生物剤、抗腫瘍剤、抗血管新生剤または化学治療剤を含む。
【００９３】
本発明の化合物又は医薬として許容されるこれらの塩若しくはＮ−オキシドは、癌治療とは別の他の治療用化合物と一緒に効果的に投与することも可能である。例えば、有害な副作用を軽減するのに有効な治療剤は、本発明の化合物との有利な協同因子であり得る。
【００９４】
本発明の代表的な例が、表１にまとめられている。
【００９５】
【表１】
2008518019.tif 000023
【００９６】
Ｉ．活性化されたｃ−Ｋｉｔキナーゼベンチアッセイ
ＫｉｔチロシンキナーゼドメインをコードするｃＤＮＡを、Ｋ５６２細胞から単離し、昆虫細胞中で、ＧＳＴ（グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ）との融合タンパク質としてタンパク質発現させるために、バキュロウイルス発現ベクター中にクローニングした。精製後に、該酵素をＡＴＰとともにインキュベートして、チロシンリン酸化された、酵素の活性化形態を生成させ、これをキナーゼアッセイで使用して、化合物がＫｉｔチロシンキナーゼドメインによる外因性基質のリン酸化を阻害する能力を測定した。
【００９７】
ｃ−Ｋｉｔタンパク質のリン酸化
用いた試薬は、次のとおりである：
カラム緩衝液：
５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４  １２５ｍＭ  ＮａＣｌ
１０％グリセロール
１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ
２ｍＭ  ＤＴＴ
２００μＭ  ＮａＶＯ３
リン酸化緩衝液：
５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４
１２５ｍＭ  ＮａＣｌ
２４ｍＭ  ＭｇＣｌ２
１ｍＭ  ＭｎＣｌ２
１％グリセロール
２００μＭ  ＮａＶＯ３
２ｍＭ  ＤＴＴ
２ｍＭ  ＡＴＰ
【００９８】
７５μＬの精製されたＧＳＴ−Ｋｉｔチロシンキナーゼタンパク質（約１５０μｇ）を、３０℃で１時間、２２５μＬのリン酸化緩衝液とともにインキュベートする。低温室中で、カラム緩衝液２５ｍＬを使用して、脱塩カラム（例えば、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＰＤ−１０カラム）を平衡化する。リン酸化されたタンパク質をカラムに添加した後、総量２．５ｍＬに相当するまで十分なカラム緩衝液（この場合は２．２ｍＬ）を添加した。次いで、リン酸化されたＫｉｔタンパク質を、３．５ｍＬのカラム緩衝液で溶出し、３．５ｍＬのグリセロールを含有する管中に収集する（５０％グリセロールの最終濃度）。混合した後、分取試料を−２０℃又は−７０℃で保存する。
【００９９】
ｃ−Ｋｉｔキナーゼ活性のアッセイ
ＡＴＰの存在下で、外因性基質（ポリＧｌｕ：Ｔｙｒ）のチロシン残基をリン酸化するＫｉｔの能力を測定するＥＬＩＳＡに基づいたアッセイで、キナーゼ活性を測定する。Ｋｉｔとのインキュベーションを行った後、基質内のリン酸化されたチロシン残基のみを識別する抗体の結合の程度を定量化することにより、基質のリン酸化をモニターする。使用した抗体は、適切なＨＲＰ基質（例えば、ＡＢＴＳ）とのインキュベーションによって、リン酸化された基質への抗体の結合が定量的に測定可能であるように、共有結合的に結合されたレポーター酵素（例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼ、ＨＲＰ）を有する。
【０１００】
使用した原試薬は、次のとおりである。
１３．３μｇ／ｍＬのＰＧＴ原溶液：１０ｍｇ／ｍＬのＰＧＴ６６．７μＬを、５０ｍＬのＰＢＳに添加。
１Ｘ洗浄緩衝液：２０Ｘ洗浄緩衝液（ＫＰＬ＃５０−６３−００）をＨ２Ｏで１Ｘに希釈
アッセイ緩衝液：
５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．４
１２５ｍＭ  ＮａＣｌ
２４ｍＭ  ＭｇＣｌ２
１ｍＭ  ＭｎＣｌ２
１％グリセロール
２００μＭ  バナジン酸−使用直前に添加
２ｍＭ  ＤＴＴ−使用直前に添加
アッセイ緩衝液＋ＡＴＰ：７５ｍＭのＡＴＰ５．８μＬをアッセイ緩衝液１２ｍＬに添加。
活性化されたＧＳＴ−ｃ−Ｋｉｔ（ＴＫ）：アッセイ緩衝液中に１：５００希釈
ブロック緩衝液：
０．５％のＴｗｅｅｎ−２０を含有するＰＢＳ、３％ＢＳＡ
２００μＭ  バナダート−使用直前に添加
ｐＹ２０−ＨＲＰ：
１００μｇ／ｍＬのｐＹ２０−ＨＲＰの原液６．２μＬを、ブロック緩衝液１０ｍＬに添加
ＡＢＴＳ基質：ＫＰＬ３  ５０−６６−０６、提供されたとおりに使用
【０１０１】
アッセイプロトコル
９４ウェルのイムロン−４マイクロタイタープレートの各ウェルを、１３．３μｇ／ｍＬのＰＧＴ原溶液７５μＬでコートし、３７℃で一晩インキュベートして、２５０μＬの１Ｘ洗浄緩衝液で一回洗浄する。
【０１０２】
陰性対照のウェルへは、アッセイ緩衝液５０μＬ（ＡＴＰなし）を添加し、他の全ウェルは５０μＬのアッセイ緩衝液＋ＡＴＰを含有する。陽性及び陰性対照のウェルへは、１０μＬの５％ＤＭＳＯを添加し、他のウェルは、５％ＤＭＳＯ中で溶解した試験化合物１０μＬを（１０ｎＭ〜１００μＭの間の濃度で）含有する。
【０１０３】
活性化されたＧＳＴ−ｃ−Ｋｉｔの３０μＬを添加してアッセイを開始させ、３０分間室温でインキュベートした後、０．５ＭのＥＤＴＡの５０μＬ／ウェルの添加により停止させる。プレートを１Ｘ洗浄緩衝液で３回洗浄し、次いでブロック緩衝液中のホスホチロシン特異的抗体−ＨＲＰコンジュゲート（例えば、ｐＹ−２０−ＨＲＰ、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）７５μＬを添加する。プレートを室温で２時間インキュベートし、次いで１Ｘ洗浄緩衝液で３回洗浄する。次いで、ＡＢＴＳ基質１００μＬを添加し、室温で３０分間、プレートをインキュベートして、１％のＳＤＳ１００μＬを添加することにより反応を停止する。マイクロタイタープレートリーダー上で、４０５／４９０ｎＭのＯＤを測定することによって、反応を定量化する。
【０１０４】
化合物の存在下で得られたアッセイシグナルを、対照（ＡＴＰの存在下及び不存在下で、化合物は添加せず。）のアッセイシグナルと比較することによって、化合物の濃度範囲にわたって、キナーゼ活性の阻害の程度を測定することが可能となる。これらの阻害値を、Ｓ字状の用量−反応阻害曲線に適合させ、ＩＣ５０値（即ち、キナーゼ活性を対照活性の５０％まで低下させる化合物の濃度）を測定する。
【０１０５】
本発明の化合物は、上記アッセイにおいて、ポリ（Ｇｌｕ：Ｔｙｒ）をリン酸化するＫｉｔの能力を低下させたので、ｃ−Ｋｉｔレセプターチロシンキナーゼ活性の直接阻害を示した。このアッセイにおけるＩＣ５０値は、９ｎＭ〜３８８ｎＭの間であった。
【０１０６】
本発明の化合物は、驚くべきことに及び予期せぬことに、上記アッセイにおいて、本分野における最も近縁の類似したチオフェン化合物よりさらに優れたｃ−Ｋｉｔ阻害活性を示した（このアッセイにおける本発明の化合物のＩＣ５０値は、このアッセイのおける最も近縁の公知のチオフェン化合物のＩＣ５０値よりも低かった。）。さらに、本発明の化合物は、驚くべきことにかつ予期せぬことに、それらの各位置異性体の多くより、化学的に更に安定である。
【０１０７】
実験
次の手順に従って、本発明の実施例を調製した：
実施例１に対する下記のスキームを参照すると、タイプ３のアニリドは、ワインレブアミド化条件下で、化合物１などのエステルから直接に調製することができ、ここで、前記エステルは、トルエン又はジクロロメタンなどの中性溶剤中のトリメチルアルミニウム又はクロロジメチルアルミニウム（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，（１９８２），１２，９８９）などのアルキルアルミニウム試薬（但し、これに限定されない。）の存在下で、化合物２によって例示されているように、アニリンと反応させる。
【０１０８】
次いで、還元条件下において、一級アミノ基官能基を有する３などの化合物を、アルデヒドと反応させて、例えば、トリエチルシラン及びトリフルオロ酢酸の混合物、又はシアノホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム、ホウ化水素ナトリウム及び水素などの他の試薬（但し、これらに限定されない。）の存在下で、実施例１のような二級アミンを得ることができる。
【実施例】
【０１０９】
（実施例１）
Ｎ−４−（トリフルオロメトキシフェニル）３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド
【０１１０】
【化２３】
2008518019.tif 000024
【０１１１】
実施例１は、以下の手順によって調製した：
【０１１２】
【化２４】
2008518019.tif 000025
【０１１３】
第１部：
Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）３−アミノチオフェン−２−カルボキサミド：窒素下で、トルエン（５０ｍＬ）中の４−トリフルオロメトキシアニリン（７．８ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液へ、トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ、２６．７ｍＬ、５３．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間攪拌した。メチル  ３−アミノ−２−チオフェンカルボナート（７ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）を添加し、生じた溶液を、窒素下において、２４時間還流しながら（油浴温度：１３０℃）攪拌した。室温まで冷却させた後、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）を慎重に滴下し、混合物を室温で３０分間攪拌した。生成物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）中に抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、濃厚な油状物を生成し、次いで、この油状物をヘキサン／酢酸エチルの混合物で倍散し、Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）３−アミノチオフェン−２−カルボキサミドを茶色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤ３ＯＤ）：δ＝６．６５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：３０３［ＭＨ＋］。
【０１１４】
第２部：
Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド：トリフルオロ酢酸：ジクロロメタン（１：１、３０ｍＬ）中の、Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）３−アミノチオフェン−２−カルボキサミド（１ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）及びキノリン−４−カルボキシアルデヒド（３４７ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下にて、還流しながら２時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、トリエチルシラン（０．７１ｍＬ、４．４２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、窒素下において、生じた溶液を１６時間還流しながら攪拌した。室温まで冷却させた後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）の間に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２０−３０％酢酸エチル）によって残留物を精製し、実施例１を淡黄色の固体として得た。融点：１６８−１７０℃。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３）：δ＝５．０１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：４４４［ＭＨ＋］．１３Ｃ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３）：δ＝４５．９，１０１．４，１１７．９，１１８．９，１１９．５，１２１，９，１２２．０，１２２．６，１２６．５，１２７．２，１２９．１，１２９．７，１３０．６，１３６．８，１４４．５，１４５．４，１４８．３，１５０．７，１５５．９，１６３．８．Ｃ２２Ｈ１６Ｆ３Ｎ３Ｏ２Ｓに対し算出された分析：Ｃ，５９．５９；Ｈ，３．６４；Ｎ，９．４８；Ｆ，１２．８５；Ｓ，７．２３．実測：Ｃ，５９．５９；Ｈ，３．６７；Ｎ，９．４６；Ｆ，１３．０１；Ｓ，７．２３。
【０１１５】
（実施例２）
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド
４−トリフルオロメトキシアニリンの代わりに４−ブロモ−３−メチルアニリンを使用し、実施例１に対する上記の方法に従って、実施例２を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：４５２，４５４［ＭＨ＋］。
【０１１６】
（実施例３）
Ｎ−（２，２，３，３−テトラフルオロベンゾジオキサン−６−イル）３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド
４−トリフルオロメトキシアニリンの代わりに６−アミノ−２，２，３，３−テトラフルオロベンゾジオキサンを使用し、実施例１に対する上記の方法に従って、実施例３を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：４９０［ＭＨ＋］。
【０１１７】
（実施例４）
Ｎ−（４−クロロフェニル）３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド
４−トリフルオロメトキシアニリンの代わりに４−クロロアニリンを使用し、実施例１に対する上記の方法に従って、実施例４を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：３９４，３９６［ＭＨ＋］。
【０１１８】
（実施例５）
４−｛［２−（４−ブロモ−３−メチルフェニルカルバモイル）チオフェン−３−イルアミノ］メチル｝ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
０℃にて、開口フラスコ内のＴＨＦ中のＮ−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）３−アミノチオフェン−２−カルボキサミド（１当量、４−トリフルオロメトキシアニリンの代わりに４−ブロモ−３−メチルアニリンを使用し、実施例１の第１部に記載されているとおりに調製）の攪拌した溶液へ、ＴＨＦ及び４Ｍ  Ｈ２ＳＯ４（０．１当量）中の２−（Ｎ−メチルカルバモイル）ピリジン−４−カルボキシアルデヒド（国際特許公開番号ＷＯ０１／２３３７５に記載されているとおりに調製）（１．１当量）を添加し、混合物を３０分間０℃で攪拌した。ホウ水素化ナトリウム（１当量）を少量ずつ添加し、混合物を室温まで加温し、２時間攪拌した。次いで水を添加し、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液で、混合物をｐＨ１２まで塩基性とし、生じた生成物を酢酸エチル中に抽出した。混合した抽出物を水、続いて塩水で洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空濃縮して、黄色の半固体物を取得し、５０：５０の混合物へと徐々に増加するヘキサン／酢酸エチル９５：５の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：４５９，４６１［ＭＨ＋］。
【０１１９】
（実施例６）
４−｛［２−（２，２，３，３−テトラフルオロベンゾジオキサン−６−イルカルバモイル）チオフェン−３−イルアミノ］メチル｝ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
Ｎ−（２，２，３，３−テトラフルオロベンゾジオキサン−６−イル）３−アミノチオフェン−２−カルボキサミド（４−トリフルオロメトキシアニリンの代わりに６−アミノ−２，２，３，３−テトラフルオロベンゾジオキサンを使用し、実施例１の第１部に記載されているとおり調製）を使用し、実施例５に対する上記の方法に従って、実施例６を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：４９７［ＭＨ＋］。
【０１２０】
（実施例７）
４−｛［２−（４−クロロフェニルカルバモイル）チオフェン−３−イルアミノ］メチル｝ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
Ｎ−（４−クロロフェニル）３−アミノチオフェン−２−カルボキサミド（４−トリフルオロメトキシアニリンの代わりに４−クロロアニリンを使用し、実施例１の第１部に記載されているとおり調製）を使用し、実施例５に対する上記の方法に従って、実施例７を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：４０１，４０３［ＭＨ＋］。
【０１２１】
（実施例８）
Ｎ−（４−クロロフェニル）３−［（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド
第１部：
７−アザインドール−３−カルボキシアルデヒド：オキシ塩化リン（３６．５ｍＬ）を、１０℃以下の温度に保ちながら、ＤＭＦ（４０ｍＬ）の冷却した溶液に滴下した。生じた溶液を更に５℃に冷却し、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の７−アザインドールの溶液を、２５℃以下の温度に保ちながら、３０−４０分にわたってゆっくりと添加した。混合物を９５℃で４８時間加熱し、次いで３５℃に冷却し、１時間にわたって、攪拌しながら、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（８００ｍＬ）の冷却した溶液へ慎重に添加した。酢酸エチル（４×５００ｍＬ）で混合物を抽出し、合わせた抽出物を水（５００ｍＬ）及び塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空濃縮して、茶褐色の半固体物を得た。徐々に９０：１０の混合物まで増加する酢酸エチル：ヘキサン５０：５０の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーを用いて、この粗生成物を精製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝７．２５（ｍ，１Ｈ），８．３８（ｍ，２Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），９．９２（ｓ，１Ｈ），１２．６２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：１４７［ＭＨ＋］。
【０１２２】
第２部
Ｎ−（４−クロロフェニル）３−［（１Ｈ−ピロロ［２，３ｂ］ピリジン−３−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド：Ｎ−（４−クロロフェニル）３−アミノチオフェン−２−カルボキサミド（４−トリフルオロメトキシアニリンの代わりに４−クロロアニリンを使用し、実施例１の第１部に記載されているとおり調製）及び２−（Ｎ−メチルカルバモイル）ピリジン−４−カルボキシアルデヒドの代わりに７−アザインドール−３−カルボキシアルデヒド（実施例８の第１部）を使用し、実施例５に記載の方法に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：３８３，３８５［ＭＨ＋］。
【０１２３】
（実施例９）
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）３−［（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）３−アミノチオフェン−２−カルボキサミド（４−トリフルオロメトキシアニリンの代わりに４−ブロモ−３−メチルアニリンを使用し、実施例１の第１部に記載されているとおり調製）及び２−（Ｎ−メチルカルバモイル）ピリジン−４−カルボキシアルデヒドの代わりに７−アザインドール−３−カルボキシアルデヒド（実施例８の第１部）を使用し、実施例５に記載の方法に従って、実施例９を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：４４１，４４３［ＭＨ＋］。
【０１２４】
（実施例１０）
Ｎ−（２，２，３，３−テトラフルオロベンゾジオキサン−６−イル）３−［（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２，２，３，３−テトラフルオロベンゾジオキサン−６−イル）３−アミノチオフェン−２−カルボキサミド（４−トリフルオロメトキシアニリンの代わりに６−アミノ−２，２，３，３−テトラフルオロベンゾジオキサンを使用し、実施例１の第１部に記載されているとおり調製）及び２−（Ｎ−メチルカルバモイル）ピリジン−４−カルボキシアルデヒドの代わりに７−アザインドール−３−カルボキシアルデヒド（実施例８の第１部）を使用し、実施例５に記載の方法に従って、実施例１０を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：４７９［ＭＨ＋］。
【０１２５】
（実施例１１）
Ｎ−｛［２−（４−トリフルオロメトキシフェニルカルバモイル）チオフェン−３−イルアミノ］メチル｝ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）３−アミノチオフェン−２−カルボキサミド（実施例１に対して上述されているように調製）を使用し、実施例５に対する上記の手順に従って、実施例１１を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：４５１［ＭＨ＋］。
【０１２６】
（実施例１３）
Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ）フェニル−３−［（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド
【０１２７】
【化２５】
2008518019.tif 000026
【０１２８】
第１部：
４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン：１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７−オキシドを、ＰＯＣｌ３２００ｍＬへゆっくりと添加し、生じた混合物を８０℃で一晩攪拌した。次いで、過剰のＰＯＣｌ３を真空除去し、Ｈ２Ｏの５００ｍＬで残留物を処理し、飽和Ｋ２ＣＯ３（水性）で塩基性とした後、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水及び塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮し、４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１２．９ｇ、７６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：１５３［ＭＨ＋］。
【０１２９】
第２部：
４−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン：アセトニトリル（１５０ｍＬ）中の、４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１２．９ｇ、８４．３ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（４０ｇ、１６８ｍｍｏｌ）の溶液へ、塩化アセチル（１２．６ｍＬ、１７６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を８０℃で４日間攪拌し、次いで過剰のアセトニトリルを真空除去した。１０％Ｋ２ＣＯ３（水性）３００ｍＬを残留物に添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を１０％重亜硫酸ナトリウム（水性）及び塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮して、粗生成物（２２．２ｇ）を得た。ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のこの粗生成物の溶液へ、１Ｍ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌した後、溶媒を真空蒸発させ、水で希釈して、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。生じた茶色の固体をシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製し、アセトニトリルから再結晶化して、純粋な４−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９．７５ｇ、４８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２４５［ＭＨ＋］。
【０１３０】
第３部：
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリル：脱気したＤＭＦ（２５ｍＬ）中の４−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４．７ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０ｍｇ）、ｄｐｐｆ（１５ｍｇ）、脱気したＨ２Ｏ（２ｍＬ）及びＺｎ（ＣＮ）２（１．４ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を添加した。窒素下において、混合物を９０℃で２０時間攪拌し、次いで７０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ：ＮＨ４ＯＨ：Ｈ２Ｏの４：１：４の混合物７５ｍＬを添加した。混合物を５℃で２０分間攪拌し、生じた沈殿物をろ別して、飽和ＮＨ４Ｃｌ：ＮＨ４ＯＨ：Ｈ２Ｏの４：１：５の混合物７５ｍＬ、Ｈ２Ｏ５００ｍＬ及びトルエン１００ｍＬで洗浄し、次いで真空乾燥させ、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリル２．０６ｇ（７４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：１４３［ＭＨ＋］．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２），７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），８．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）。
【０１３１】
第４部：
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキシアルデヒド：窒素下にて、−７８℃で、ＴＨＦ（７ｍＬ）中の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリル（２００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１．０Ｍ、３．０７ｍＬ、３．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、５５℃まで加温し、更に２時間攪拌した。追加のＤＩＢＡＬ−Ｈの１当量（１．４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５５℃で２時間攪拌した。混合物を５℃まで冷却し、２Ｍ  ＨＣｌで酸性化して、１５分間攪拌した。次いで、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水性）で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２（５×２５ｍＬ）で抽出して、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮して、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキシアルデヒド（１０７ｍｇ、５２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：１４６［ＭＨ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），１０．４２（ｓ，１Ｈ）。
【０１３２】
第５部：
３−［（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボン酸メチル：ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ／２ｍＬ）中の、３−アミノチオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１１０ｍｇ、０．７０１ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキシアルデヒド（１０７ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で３時間攪拌した。溶液を０℃に冷却し、トリエチルシラン（０．２２４ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、混合物を５０℃で４時間攪拌し、２Ｎ  ＮａＯＨ（水性）で処理した後（ｐＨ６へ）、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）で処理した（ｐＨ８へ）。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を混合し、塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン−７０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサンの勾配）、残留物を精製し、３−［（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボン酸メチル（９８ｍｇ、４９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２８７［ＭＨ＋］．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ３．７５（ｓ，３Ｈ），４．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），６．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ＆２．０Ｈｚ），６．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．５１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）。
【０１３３】
第６部：
Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ）フェニル−３−［（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド：無水トルエン（５ｍＬ）中の４−トリフルオロメトキシアニリン（０．３８１ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＡｌＭｅ３（トルエン中２．０Ｍ、０．５２０ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で一晩攪拌した。３−［（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１３０℃で一晩攪拌した後、室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）１５ｍＬで処理した。１時間の攪拌後、混合物をろ過し、ろ過層を分離して、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。単離した固体をＣＨ２Ｃｌ２１５ｍＬ中で溶解し、全有機溶液（トルエン及びＣＨ２Ｃｌ２）を混合し、塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン−５０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサンの勾配）、残留物を精製し、Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ）フェニル−３−［（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド（９３ｍｇ、６２％）を生成した。ＭＳ（ＥＳ＋）：４３２［ＭＨ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ４．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６＆１．６Ｈｚ），６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８＆３．２Ｈｚ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８，３．２＆２．０Ｈｚ），８．０８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），９．５４（ｓ，１Ｈ）。
【０１３４】
実施例１３の第６部に対する上記の方法に従って、３−［（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボン酸メチル（実施例１３の第５部）及び適切なアニリンを使用し、以下の類縁体を調製した。
【０１３５】
（実施例１４）
Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−［（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド：（５．１ｍｇ、４％）．ＭＳ（ＥＳ＋）：３８３［ＭＨ＋］．
【０１３６】
【化２６】
2008518019.tif 000027
【０１３７】
（実施例１５）
３−［（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオフェン−２−カルボキサミド：（１９．４ｍｇ、１６％）。ＭＳ（ＥＳ＋）：４７９［ＭＨ＋］。
【０１３８】
【化２７】
2008518019.tif 000028
【０１３９】
（実施例１６）
４−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）フェニル−３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド：
【０１４０】
【化２８】
2008518019.tif 000029
【０１４１】
３−アミノ−４−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチル、キノリン−４−カルボキシアルデヒド及び４−（トリフルオロメトキシ）アニリンを出発物質として使用し、実施例１３の第５部及び第６部に記載されている方法に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：４５８［ＭＨ＋］，４５９［ＭＨ２＋］．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ２．１５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），５．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．１７−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．５１−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，６．４，１．２Ｈｚ），７．７４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，６．８，１．２Ｈｚ），７．８６（ｂｓ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，０．８Ｈｚ），８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）。
【０１４２】
事例ごとに適切なアニリンを使用して、以下の実施例を同様に調製した。
【０１４３】
（実施例１７）
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド：ＭＳ（ＥＳ＋）：４０８，４１０［ＭＨ＋］。
【０１４４】
【化２９】
2008518019.tif 000030
【０１４５】
（実施例１８）
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−４−メチル−３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド：ＭＳ（ＥＳ＋）：４６７，４６９［ＭＨ＋］。
【０１４６】
【化３０】
2008518019.tif 000031
【０１４７】
（実施例１９）
４−メチル−３−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チオフェン−２−カルボキサミド：ＭＳ（ＥＳ＋）：５０３［ＭＨ＋］
【０１４８】
【化３１】
2008518019.tif 000032
【０１４９】
（実施例２０）
３−｛［（１−オキシドキノリン−４−イル）メチル］アミノ｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミド
【０１５０】
【化３２】
2008518019.tif 000033
【０１５１】
第１部：
キノリン−４−イルメタノール
メタノール（５ｍＬ）中に溶解したキノリン−４−カルバルデヒド（０．５０ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃まで冷却した。次いで、ホウ水素化ナトリウム（０．１１ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。０℃にて１時間の攪拌後、２Ｍ  ＨＣｌ（水性）をｐＨ〜５まで滴下した。続いて、メタノールを真空蒸発し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によって水相を中和した。水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出し、合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３（水性）及び塩水で洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、キノリン−４−イルメタノールを黄色の固体として生成した。ＭＳ（ＥＳ＋）：１６０［ＭＨ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ２，４１（ｂｓ，１Ｈ），５．２５（ｂｓ，２Ｈ），７．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝４．４，１．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，６．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２，０．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２，０．４Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１５２】
第２部：
（１−オキシドキノリン−４−イル）メタノール
０℃まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に溶解したキノリン−４−イルメタノール（０．２０ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ｍ−クロロ過安息香酸（Ｈ２Ｏ中５７−８６％ｗ／ｗ、０．５０ｍｇ）を一度に添加した。攪拌しながら、反応物をゆっくりと室温まで加温した。１７．５時間後、生じた固体をろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄して、（１−オキシドキノリン−４−イル）メタノールを白い固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：１７６［ＭＨ＋］。
【０１５３】
第３部：
キノリン−４−カルバルデヒド１−オキシド
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の（１−オキシドキノリン−４−イル）メタノール（０．１０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の激しく攪拌した懸濁液へ、デス・マーチン・ペルヨージナン（０．４７ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、２Ｍ  ＮａＯＨ（水性、２ｍＬ）及び酢酸エチル（１０５ｍＬ）を添加し、反応物を５分間攪拌した。次いで、層を分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（水性）、塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、淡黄色の固体に真空濃縮した。ＭＳ（ＥＳ＋）：１７４［ＭＨ＋］．
（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ（２００３）、６０（４）、９５３に記載されているとおり、この中間体も調製し得る。）。
【０１５４】
第４部：
３−｛［（１−オキシドキノリン−４−イル）メチル］アミノ｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミド
キノリン−４−カルボキシアルデヒド１−オキシド（０．１２ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、３−アミノ−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミド（０．２１ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）の溶液を、５０℃で２時間加熱し、次いで室温まで冷却して、トリエチルシラン（０．２２ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）で処理し、更に２時間５０℃で攪拌した。その後、混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、２Ｍ  ＮａＯＨ（水性）で塩基性とし（ｐＨ９）、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。抽出物を水（３０ｍＬ）及び塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮して、粗生成物を得た。１５％アセトニトリル／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲル上で、この物質をクロマトグラフにかけ、単離した生成物をアセトニトリルからの結晶化により更に精製し、３−｛［（１−オキシドキノリン−４−イル）メチル］アミノ｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４６０［ＭＨ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ５．００（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．９１（ｍ，４Ｈ），８．０４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ）。
【０１５５】
本発明の以下の実施例ＣＩＰ３〜ＣＩＰ２１は、上記アッセイにおいて、Ｋｉｔがポリ（Ｇｌｕ：Ｔｙｒ）をリン酸化する能力を低減させたので、ｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼの直接阻害を示している。このアッセイでのＩＣ５０値は、実施例ＣＩＰ３〜ＣＩＰ２１に対し、３ｎＭ〜３９３ｎＭであった。
【０１５６】
次のスキームに従い、化合物ＣＩＰ１、ＣＩＰ２及び実施例ＣＩＰ３〜ＣＩＰ２１を上記と同様の方法で調製した：
【０１５７】
【化３３】
2008518019.tif 000034
【０１５８】
実施例ＣＩＰ２０に対する例示的実験：３−（｛［７−（２−メトキシエトキシ）キノリン−４−イル］メチル｝アミノ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミド（８）
７−（２−メトキシエトキシ）−４−メチルキノリン（２）及び５−（２−メトキシエトキシ）−４−メチルキノリン：
エタノール３４５ｍＬ中の３−（２−メトキシエトキシ）アニリン（５、５０ｇ、０．３ｍｏｌ、欧州特許番号第ＥＰ０３８８１６５号に記載）の溶液を、２Ｍのエーテル性塩化水素溶液（１６０ｍＬ）で処理し、混合物を３０分間還流した。次いで、エーテルを蒸留し、反応溶液を室温まで冷却し、エタノール２９０ｍＬ中の２，３−ジクロロ−１，４−ナフトキノン（６８．４ｇ、０．３ｍｏｌ）のスラリーで処理した。混合物を加熱還流し、次いで、エタノール（９０ｍＬ）中のＭＶＫ（２５．３ｇ、０．３６ｍｏｌ）の溶液で２５分間にわたり処理した後、混合物を更に９０分間加熱した。
【０１５９】
冷却した混合物を真空濃縮し、残留物を１Ｍ塩酸（１．３Ｌ）及びエーテル（８００ｍＬ）間で分配した。エーテル層を取り除き、水相をエーテル（３×４００ｍＬ）で洗浄した。次いで、水相を塩基性とし（４Ｍ  ＮａＯＨ）、エーテル（４×５００ｍＬ）で抽出して、エーテル層を混合し、水で洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮して、７−（２−メトキシエトキシ）−４−メチルキノリン（６）及び５−（２−メトキシエトキシ）−４−メチルキノリンを異性体の混合物として得た。
【０１６０】
７−（２−メトキシエトキシ）キノリン−４−カルバルデヒド及び５−（２−メトキシエトキシ）キノリン−４−カルバルデヒド：
ＤＭＳＯ（２１０ｍＬ）中の、７−（２−メトキシエトキシ）−４−メチルキノリン（６）及び５−（２−メトキシエトキシ）−４−メチルキノリン（５５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物の溶液を、アルゴン下に置き、ＴＦＡ（３０ｍＬ）を滴下して処理した。続いて、ｔｅｒｔ−ブチルヨウ素（１１７ｇ、０．６４ｍｏｌ）及び塩化第一鉄（４．９ｇ、０．０３９ｍｏｌ）を慎重に添加して、混合物を８５℃に加熱し、一晩攪拌した。
【０１６１】
その後、混合物を水中に注ぎ、ｔブチルメチルエーテルで抽出した。抽出物を乾燥させ、濃縮することにより、高粘度の黒いゴム状物を取得し、酢酸エチルで溶出するシリカゲル上での短い経路のクロマトグラフィーにより、まず半精製した。生じた物質の試料を、１０→２０％ＭｅＣＮ／ＤＣＭで溶出するシリカゲル上での再度クロマトグラフにかけ、高純度な７−（２−メトキシエトキシ）キノリン−４−カルバルデヒド（７）を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ３．４９（３Ｈ，ｓ），３．８３−３．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ），４．２８−４．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３５，２．７８Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２９Ｈｚ），８．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ），９．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２９Ｈｚ），１０．４６（１Ｈ，ｓ）。
【０１６２】
３−（｛［７−（２−メトキシエトキシ）キノリン−４−イル］メチル｝アミノ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミド（８）（実施例ＣＩＰ２０）
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の、３−アミノ−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド（１３７ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）及び７−（２−メトキシエトキシ）キノリン−４−カルバルデヒド（１０５ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。次いで、この溶液を６０℃で４５分間攪拌した後、トリエチルシラン（０．１４５ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を滴下し、続いて６０℃で１６時間、更に加熱した。次いで、反応混合物を真空濃縮し、残留物をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に再構成し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（６ｍＬ）及び塩水（６ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮し、粗生成物を得た。ジクロロメタン中の５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、この生成物を精製し、表題化合物（８）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ３．４９（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５１８．１３［Ｍ＋Ｈ］．
【０１６３】
上記のスキームに従って、下記の実施例を同様に調製した。
【０１６４】
【化３４】
2008518019.tif 000035
2008518019.tif 000036
2008518019.tif 000037
2008518019.tif 000038
2008518019.tif 000039
2008518019.tif 000040
【０１６５】
従って、本発明は、以下の化学構造によって表される化合物：
【０１６６】
【化３５】
2008518019.tif 000041
2008518019.tif 000042
又は医薬として許容されるその塩若しくはＮ−オキシドに関する。
【０１６７】
従って、本発明には、実施例ＣＩＰ３〜ＣＩＰ２１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくはＮ−オキシド及び医薬として許容される担体を含む組成物が含まれる。
【０１６８】
本発明には、実施例ＣＩＰ３〜ＣＩＰ２１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくはＮ−オキシド及び抗新生物剤、抗腫瘍剤、抗血管新生剤又は化学療法剤を含む組成物が含まれる。
【０１６９】
本発明には、実施例ＣＩＰ３〜ＣＩＰ２１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくはＮ−オキシド及び細胞毒性癌治療剤を含む組成物が含まれる。
【０１７０】
本発明には、実施例ＣＩＰ３〜ＣＩＰ２１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくはＮ−オキシド及び血管新生阻害癌治療剤を含む組成物も含まれる。
【０１７１】
本発明には、実施例ＣＩＰ３〜ＣＩＰ２１に記載の化合物の有効量を投与する段階を含む過剰増殖性疾患の治療方法が含まれる。
【０１７２】
本発明には、実施例ＣＩＰ３〜ＣＩＰ２１に記載の化合物の有効量を投与する段階を含み、抗新生物剤、抗腫瘍剤、抗血管新生剤又は化学療法剤を投与する段階をさらに含む過剰増殖性疾患の治療方法が含まれる。
【０１７３】
本発明には、前記過剰増殖性疾患が乳癌、頭部癌又は頸部癌である、実施例ＣＩＰ３〜ＣＩＰ２１に記載の化合物の有効量を投与する段階を含む過剰増殖性疾患の治療方法が含まれる。
【０１７４】
本発明には、前記過剰増殖性疾患が消化管癌である、実施例ＣＩＰ３〜ＣＩＰ２１に記載の化合物の有効量を投与する段階を含む過剰増殖性疾患の治療方法が含まれる。
【０１７５】
本発明には、前記過剰増殖性疾患が白血病である、実施例ＣＩＰ３〜ＣＩＰ２１に記載の化合物の有効量を投与する段階を含む過剰増殖性疾患の治療方法が含まれる。
【０１７６】
本発明には、前記過剰増殖性疾患が卵巣癌、気管支癌、肺癌又は膵臓癌である、実施例ＣＩＰ３〜ＣＩＰ２１に記載の化合物の有効量を投与する段階を含む過剰増殖性疾患の治療方法が含まれる。
【０１７７】
本発明には、前記過剰増殖性疾患が、副鼻腔ナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌（精上皮腫）、甲状腺癌、悪性黒色腫、腺様嚢胞癌、血管肉腫、未分化大細胞リンパ腫、子宮内膜癌又は前立腺癌である、実施例ＣＩＰ３〜ＣＩＰ２１に記載の化合物の有効量を投与する段階を含む過剰増殖性疾患の治療方法が含まれる。
【国際調査報告】
2008518019.tif 000045
2008518019.tif 000046