(57)【要約】  特定の粉末Ｘ線回折パターンまたは赤外吸収スペクトルを示す（Ｒ）−３−［２−（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジンの２種の結晶、その非晶質体、および該結晶または該非晶質体を有効成分として含有する医薬組成物、ならびにそれらの製造法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｒ）−３−［２−（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジンの結晶。
【請求項２】
反射角度２θで表わして、ほぼ５．７°、８．４°、１５．２°、１６．９°、１９．７°、２０．９°、２１．３°、２１．７°および２４．１°付近に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、（Ｒ）−３−［２−（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジンの結晶（Ａ晶）。
【請求項３】
ほぼ図１で示される粉末Ｘ線回折パターンを示す、（Ｒ）−３−［２−（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジンの結晶（Ａ晶）。
【請求項４】
反射角度２θで表わして、ほぼ９．６°、１１．３°、１５．５°、１６．３°、１６．９°、１９．３°、２０．０°、２０．５°、２０．９°、２２．７°、２３．３°、２４．２°、２７．２°、２７．８°および３１．６°付近に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、（Ｒ）−３−［２−（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジンの結晶（Ｂ晶）。
【請求項５】
ほぼ図２で示される粉末Ｘ線回折パターンを示す、（Ｒ）−３−［２−（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジンの結晶（Ｂ晶）。
【請求項６】
臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、波数がほぼ１６５１、１６３７、１５８３、１５５６、１２９４、１２６５、１２２３、１２０５、１１６９、１１５５、１０９７、１０５１、１００７、９６６、８８５、８３５および８０４ｃｍ-1付近にピークを有する（Ｒ）−３−［２−（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジンの結晶（Ａ晶）。
【請求項７】
臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、図３で示される吸収パターンを示す、（Ｒ）−３−［２−（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジンの結晶（Ａ晶）。
【請求項８】
臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、波数がほぼ１６３９、１５５６、１２６５、１２２３、１１６７、１１４９、１１１９、１０９９、１０５５、１０１１、９６０、８９１、８５８、８２５および７９６ｃｍ-1にピークを有する（Ｒ）−３−［２−（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジンの結晶（Ｂ晶）。
【請求項９】
臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、図４で示される吸収パターンを示す、（Ｒ）−３−［２−（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジンの結晶（Ｂ晶）。
【請求項１０】
（Ｒ）−３−［２−（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジンの非晶質体。
【請求項１１】
（Ｒ）−３−［２−（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジンと、メタノール、エタノール、２−プロパノール、酢酸エチル、酢酸−ｎ−プロピル、テトラヒドロフラン、２−ブタノン、アセトニトリル、トルエン、ヘキサン、ヘプタン、水またはこれらより選ばれる２種以上の混合溶媒との溶液からの、冷却晶析によるＡ晶の製造方法。
【請求項１２】
（Ｒ）−３−［２−（アミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジンと、メタノール、エタノール、２−プロパノール、酢酸エチル、酢酸−ｎ−プロピル、テトラヒドロフラン、２−ブタノン、アセトニトリル、トルエン、ヘキサン、ヘプタン、水またはこれらより選ばれる２種以上の溶媒との混合溶液に、トルエン、ヘキサン、ヘプタン、水またはこれらより選ばれる２種以上の混合溶媒を添加する貧溶媒添加晶析によるＡ晶の製造方法。
【請求項１３】
（Ｒ）−３−［２−（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジンと、メタノール、エタノール、２−プロパノール、酢酸エチル、酢酸−ｎ−プロピル、テトラヒドロフラン、２−ブタノン、アセトニトリル、トルエン、ヘキサン、ヘプタン、水またはこれらより選ばれる２種以上の混合溶媒との溶液からの冷却晶析工程と同時にまたはこれに続き、さらにトルエン、ヘキサン、ヘプタン、水またはこれらより選ばれる２種以上の混合溶媒を添加する貧溶媒添加晶析工程を行うＡ晶の製造方法。
【請求項１４】
（Ｒ）−３−［２−（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジンをメタノール、エタノール、２−プロパノール、酢酸エチル、酢酸−ｎ−プロピル、テトラヒドロフラン、２−ブタノン、アセトニトリル、トルエン、ヘキサン、ヘプタン、水またはこれらより選ばれる２種以上の溶媒に懸濁させることによるＡ晶の製造方法。
【請求項１５】
（Ｒ）−３−［２−（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジンの酸性塩と水、または水と水溶性有機溶媒より選ばれる２種以上の混合溶媒との溶液に、アルカリ水溶液またはアルカリ水溶液を含む水溶性有機溶媒を添加して中和晶析することによるＡ晶の製造方法。
【請求項１６】
アルカリ水溶液またはアルカリ水溶液を含む水溶性有機溶媒に（Ｒ）−３−［２−（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジンの酸性塩と水、または水と水溶性有機溶媒より選ばれる２種以上の混合溶媒を添加して中和晶析することによるＢ晶の製造方法。
【請求項１７】
請求項１〜１０のいずれかに記載の結晶もしくは非晶質体、またはそれらより選ばれる結晶もしくは非晶質体の混合物を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１〜１０のいずれかに記載の結晶もしくは非晶質体、またはそれらより選ばれる結晶もしくは非晶質体の混合物を有効成分として含有するケモカイン受容体拮抗剤。
【請求項１９】
請求項１〜１０のいずれかに記載の結晶もしくは非晶質体、またはそれらより選ばれる結晶もしくは非晶質体の混合物を有効成分として含有する、炎症疾患、アレルギー疾患、呼吸器疾患、もしくは循環器疾患の予防剤または治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、（Ｒ）−３−［２−（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジンの結晶、その製造方法、その非晶質体、およびそれらを含有する医薬組成物に関する。この化合物は、生体においてケモカイン受容体拮抗活性を有し、炎症疾患、アレルギー疾患、呼吸器疾患、または循環器疾患の予防もしくは治療薬として用いうる。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ある化合物が２種以上の結晶を形成するとき、これらの異なる結晶形態は結晶多形とよばれる。結晶多形のそれぞれの結晶形（晶形）によって、その安定性が相違することがあることは一般的に知られている。例えば特開昭６２−２２６９８０号公報には、プラゾシン塩酸塩の２種の結晶形はその安定性が異なり、長期保存安定性の結果に影響することが記載されている。また、特開昭６４−７１８１６号公報には、ブスピロン塩酸塩の異なる結晶形のうち、特定のものが、貯蔵や製造条件下での特定物理的性質の保持という意味で有利であることが記載されている。
【０００３】
一般的に、医薬原薬の製造において、原薬を結晶状態で得ることは、原薬及び医薬組成物の保存安定性や製造工程のコントロール等において有利である。
【０００４】
さらに、２つ以上の結晶形が存在する化合物を医薬品として利用する場合、それぞれの結晶によって、その融点、溶解度、又は安定性等の物理化学的及び体内動態（吸収性、分布、代謝、又は排泄等）が異なり、結果として薬効発現等の生物学的性質が異なる場合がある。医薬品としてこれらの性質が一定であることを保証するためには、特定の結晶形の原薬を製造することが求められることが多い。また、原薬を製造する過程においても、収率や精製効果を一定に保持するためには晶析操作において特定の結晶形を析出させることがしばしば重要になる。
【０００５】
化合物の構造から結晶多形の有無を予測することは不可能であり、結晶形を見出すことは医薬品開発上重要とされている。
【０００６】
（Ｒ）−３−［２−（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジンは、国際公開第９９／２５６８６号パンフレットに記載されているように、ケモカイン受容体拮抗作用を有することが知られている。しかし、上記文献には当該化合物の結晶あるいは結晶多形に関しては何ら記載されていない。
【０００７】
なお、ＭＣＰ−１などのケモカインは白血球の遊走惹起作用および活性化作用などを有する蛋白性因子であり、各種細胞、例えばマクロファージ、単球、好酸球、好中球、繊維芽細胞、血管内皮細胞、平滑筋細胞、および肥満細胞によって炎症部位に産生される一群の炎症性、免疫修飾性ポリペプチドである。単球やリンパ球のような血液白血球成分の組織浸潤が次に挙げる病気の進行や維持に主要な役割を演じている。すなわちアテローム性硬化症、リューマチ様関節炎、乾癬、喘息、潰瘍性大腸炎、腎炎（腎症）、多発性硬化症、肺繊維症、心筋症、肝炎、膵臓炎、サルコイドーシス、クーロン病、子宮内膜症、うっ血性心不全、ウィルス性髄膜炎、脳梗塞、ニューロパシー、川崎病、糖尿病および敗血症などである。
【発明の開示】
【０００８】
発明の概要
本発明の目的は、（Ｒ）−３−［２−（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジンの結晶、その製造方法、およびその非晶質体を提供することである。
【０００９】
さらに本発明の目的は、ケモカイン受容体拮抗活性を有し、炎症疾患、アレルギー疾患、呼吸器疾患、循環器疾患の予防および治療薬を提供することである。
【００１０】
本発明者らは鋭意研究した結果、（Ｒ）−３−［２−（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジン結晶には２種の結晶形、および非晶質の形態が存在することを見出した。さらに、本発明者らは、その一方の結晶は医薬組成物の原薬またはその製造中間物としてより好適であることを見出し、本発明の完成に至った。
【００１１】
すなわち、本発明は、（Ｒ）−３−［２−（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジンの結晶である。
【００１２】
本発明はまた、反射角度２θで表わして、ほぼ５．７°、８．４°、１５．２°、１６．９°、１９．７°、２０．９°、２１．３°、２１．７°、２４．１°付近に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、（Ｒ）−３−［２−（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジンの結晶（Ａ晶）である。すなわち、この結晶は、ほぼ図１で示される粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００１３】
また、この結晶は臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、波数がほぼ１６５１、１６３７、１５８３、１５５６、１２９４、１２６５、１２２３、１２０５、１１６９、１１５５、１０９７、１０５１、１００７、９６６、８８５、８３５、および８０４ｃｍ-1付近にピークを有する。すなわち、この結晶は、ほぼ図３で示される臭化カリウム中の赤外吸収パターンを示す。
【００１４】
本発明はまた、反射角度２θで表わして、ほぼ９．６°、１１．３°、１５．５°、１６．３°、１６．９°、１９．３°、２０．０°、２０．５°、２０．９°、２２．７°、２３．３°、２４．２°、２７．２°、２７．８°、３１．６°付近に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、（Ｒ）−３−［２−（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジンの結晶（Ｂ晶）である。すなわち、この結晶はほぼ図２で示される粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００１５】
また、この結晶は臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、波数がほぼ１６３９、１５５６、１２６５、１２２３、１１６７、１１４９、１１１９、１０９９、１０５５、１０１１、９６０、８９１、８５８、８２５、及び７９６ｃｍ-1付近にピークを有する。すなわち、この結晶はほぼ図４で示される臭化カリウム中の赤外吸収パターンを示す。
【００１６】
なお、上述した粉末Ｘ線回折データにおける「ほぼ５．７°……（中略）……２４．１°付近」等の表現や、赤外吸収スペクトルデータにおける「ほぼ１６５１……（中略）……８０４ｃｍ-1付近」等の表現は、技術常識に照らして結晶形の同一性を確認できる限度で測定精度や誤差による変動を許容する趣旨であり、これらの表現により数値範囲が不明確になることはない。
【００１７】
本発明はまた、これらの結晶の製造方法を提供する。すなわち、該方法の例は、（Ｒ）−３−［２−（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジンと、メタノール、エタノール、２−プロパノール、酢酸エチル、酢酸−ｎ−プロピル、テトラヒドロフラン、２−ブタノン、アセトニトリル、トルエン、ヘキサン、ヘプタン、水またはこれらより選ばれる２種以上の混合溶媒との溶液からの、冷却晶析によるＡ晶の製造方法；
（Ｒ）−３−［２−（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジンと、メタノール、エタノール、２−プロパノール、酢酸エチル、酢酸−ｎ−プロピル、テトラヒドロフラン、２−ブタノン、アセトニトリル、トルエン、ヘキサン、ヘプタン、水またはこれらより選ばれる２種以上の溶媒との混合溶液に、トルエン、ヘキサン、ヘプタン、水またはこれらより選ばれる２種以上の混合溶媒を添加する貧溶媒添加晶析によるＡ晶の製造方法；
（Ｒ）−３−［２−（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジンと、メタノール、エタノール、２−プロパノール、酢酸エチル、酢酸−ｎ−プロピル、テトラヒドロフラン、２−ブタノン、アセトニトリル、トルエン、ヘキサン、ヘプタン、水またはこれらより選ばれる２種以上の混合溶媒との溶液からの冷却晶析工程と同時にまたはこれに続き、さらにトルエン、ヘキサン、ヘプタン、水またはこれらより選ばれる２種以上の混合溶媒を添加する貧溶媒添加晶析工程を行うＡ晶の製造方法（ここで、該冷却晶析工程と該貧溶媒添加晶析工程はこの順に順次実施してもよいし、該冷却晶析工程と同時にまたはその途中から該貧溶媒添加晶析工程を開始してもよい。また、両工程は同時に終了してもどちらか一方が先に終了してもよい。）；
（Ｒ）−３−［２−（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジンをメタノール、エタノール、２−プロパノール、酢酸エチル、酢酸−ｎ−プロピル、テトラヒドロフラン、２−ブタノン、アセトニトリル、トルエン、ヘキサン、ヘプタン、水またはこれらより選ばれる２種以上の溶媒に懸濁させることによるＡ晶の製造方法；
（Ｒ）−３−［２−（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジンの酸性塩と水、または水と水溶性有機溶媒より選ばれる２種以上の混合溶媒との溶液に、アルカリ水溶液またはアルカリ水溶液を含む水溶性有機溶媒を添加して中和晶析することによるＡ晶の製造方法；
アルカリ水溶液またはアルカリ水溶液を含む水溶性有機溶媒に（Ｒ）−３−［２−（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジンの酸性塩と水、または水と水溶性有機溶媒より選ばれる２種以上の混合溶媒を添加して中和晶析することによるＢ晶の製造方法；
が挙げられる。
【００１８】
本発明はまた、（Ｒ）−３−［２−（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジンの非晶質体である。
【００１９】
本発明はまた、前記したいずれかの結晶もしくは非晶質体、またはそれらより選ばれる結晶もしくは非晶質体の混合物を有効成分として含有する医薬組成物である。
【００２０】
本発明はまた、前記したいずれかの結晶もしくは非晶質体、またはそれらより選ばれる結晶もしくは非晶質体の混合物を有効成分として含有するケモカイン受容体拮抗活性組成物である。
【００２１】
本発明はまた、前記したいずれかの結晶もしくは非晶質体、またはそれらより選ばれる結晶もしくは非晶質体の混合物を有効成分として含有する、炎症性疾患、アレルギー疾患、呼吸器疾患、もしくは循環器疾患の予防剤または治療剤である。
【００２２】
本発明によれば、（Ｒ）−３−［２−（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジンの２種の結晶、それらの製造方法、およびその非晶質体が提供される。これらの結晶はケモカイン受容体拮抗活性を有し、炎症疾患、アレルギー疾患、呼吸器疾患、もしくは循環器疾患の予防または治療薬の有効成分として用いられる。
【００２３】
発明を実施するための最良の形態
本発明の結晶は、粉末Ｘ線回折パターン及び／又は臭化カリウム中の赤外吸収ピーク等によって特徴付けられる。これらの結晶は、特徴的な粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＤ）を示し、それぞれの結晶は特異的な２θ値を有する。また、これらの結晶は、赤外分光分析（ＩＲ）においても、それぞれに特徴的な吸収パターンを示す。
【００２４】
本発明のＡ晶は、粉末Ｘ線回折パターンが反射角度２θで表わしてほぼ５．７°、８．４°、１５．２°、１６．９°、１９．７°、２０．９°、２１．３°、２１．７°、２４．１°である。さらに詳細には、表１で表された特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す（図１参照）。表中の粉末Ｘ線回折パターン強度において、Ｉmaxは各結晶の最も強度が強いピークの強度を示し、Ｉは各ピークの強度を表す。なお、粉末Ｘ線回折パターンの２θ値は、試料状態や測定条件によって、０．５°程度は変動しうる。粉末Ｘ線回折はデータの性質上、結晶の同一性認定においては、全体的なパターンが重要であり、相対強度は結晶成長の方向、粒子の大きさ、測定条件によって、多少変わりうるものであるから、厳密に解されるべきではない。
【００２５】
【表１】
2008534436.tif 000002
【００２６】
本発明のＢ晶は、粉末Ｘ線回折パターンが反射角度２θで表わして、ほぼ９．６°、１１．３°、１５．５°、１６．３°、１６．９°、１９．３°、２０．０°、２０．５°、２２．７°、２４．２°、２７．２°、３１．６°であり、さらに詳細には表２で表された特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す（図２参照）。
【００２７】
【表２】
2008534436.tif 000003
【００２８】
本発明のＡ晶は、赤外分光分析によれば、波数がほぼ１６５１、１６３７、１５８３、１５５６、１２９４、１２６５、１２２３、１２０５、１１６９、１１５５、１０９７、１０５１、１００７、９６６、８８５、８３５および８０４ｃｍ-1付近にピークを有する（図３参照）。
【００２９】
本発明のＢ晶は、波数がほぼ１６３９、１５５６、１２６５、１２２３、１１６７、１１４９、１１１９、１０９９、１０５５、１０１１、９６０、８９１、８５８、８２５および７９６ｃｍ-1付近にピークを有する（図４参照）。
なお、本発明の赤外分光分析による波数については、測定条件およびサンプルの状態等により、５ｃｍ-1程度は変動しうる。
【００３０】
本発明の結晶はそれぞれ、上述した種々の製造方法で取得することができるが、その典型的な例を以下に示す。
なお、本発明の化合物、（Ｒ）−３−［２−（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジンは、国際公開ＷＯ９９／２５６８６号パンフレットに記載の方法などで合成できる。例えば、（Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−［１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジン−３−イル］アセトアミドを酸性条件下でｔ−ブトキシカルボニル基を除去して２−アミノアセトアミド体を得、続いて５−トリフルオロメトキシアントラニル酸を１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩等の縮合剤を用いて縮合させて（Ｒ）−３−［２−（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジンを得ることができる。
【００３１】
２種の結晶ではＡ晶、Ｂ晶の順に安定性が高い。
【００３２】
Ａ晶は種々の溶媒を用いた溶液からの冷却晶析法、種々の溶媒中で懸濁させる懸濁法、富溶媒溶液への貧溶媒添加晶析法、または酸性塩と水または水と水溶性有機溶媒との混合溶液にアルカリ水溶液またはアルカリ水溶液を含む水溶性有機溶媒を滴下する中和晶析法などによって結晶化させることができる。その溶媒としては、アセトン、エタノール、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸プロピル、酢酸メチル、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、１−ブタノール、２−ブタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ヘプタン、１−ペンタノール、４−メチルペンタノン、２−ブタノン、３−メチル−１−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、シクロヘキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、２−エトキシエタノール、ヘキサン、ペンタン、メタノール、２−エトキシメタノール、メチルシクロヘキサン、テトラリン、トルエン、キシレン、水、またはこれらより選ばれる２種以上の混合溶媒を挙げることができる。
【００３３】
経済的観点や工業的観点からより好ましい溶媒としては、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、４−メチル−２−ペンタノン、２−ブタノン、アセトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、水、またはこれらより選ばれる２種以上の混合溶媒を挙げることができる。さらに好ましくは、テトラヒドロフラン、エタノール、２−プロパノール、２−ブタノン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、水、またはこれらより選ばれる２種以上の混合溶媒である。
【００３４】
冷却晶析法や懸濁法、貧溶媒添加法、中和晶析法によって、Ａ晶を取得しようとする場合、溶液の温度に特に限定はないが、使用溶媒の沸点未満が好ましい。溶媒量は特に限定されないが、５〜１００倍量が好ましく、５０倍量以下がより好ましく、さらには２０倍量以下が好ましい。ここで１倍量とは、１ｇの原料に対して１ｍＬの溶媒量をいう。
【００３５】
またこれらの晶析法でＡ晶を取得しようとする場合、目的の結晶と同じ結晶形の種晶を添加することが有効である。その量は通常、原料の０．０１％から２０％程度、好ましくは０．１％から１０％の範囲である。添加する際の溶液温度は、取得しようとする結晶の過飽和領域内であることが必要である。
【００３６】
Ｂ晶は、アルカリ水溶液またはアルカリ水溶液を含む水溶性有機溶媒に（Ｒ）−３−［２−（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジンの酸性塩と水または水を含む水溶性有機溶媒の混合溶液を滴下する中和晶析法で得ることができる。
【００３７】
その溶媒としては、アセトン、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、２−エトキシエタノール、メタノール、２−エトキシメタノール、水、またはこれらより選ばれる２種以上の混合溶媒を挙げることができる。
【００３８】
経済的観点や工業的観点からより好ましい溶媒としては、アセトン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、水、またはこれらより選ばれる２種以上の混合溶媒を挙げることができる。さらに好ましくは、メタノール、エタノール、２−プロパノール、水、またはこれらより選ばれる２種以上の混合溶媒である。
【００３９】
この中和晶析法によって、Ｂ晶を取得しようとする場合、溶液の温度に特に限定はないが、使用溶媒の沸点未満の温度が好ましく、室温である３０℃以下の低い温度がより好ましい。溶媒量は特に限定されないが、５〜１００倍量が好ましく、５０倍量以下がより好ましく、さらには２０倍量以下が好ましい。ここで１倍量とは、１ｇの原料に対して１ｍＬの溶媒量をいう。
【００４０】
本発明において、「酸性塩」とは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、炭酸などの無機酸、または、マレイン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、フマル酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、蟻酸などの有機酸との塩を意味し、好ましくは、塩酸塩を挙げることができる。
【００４１】
また、本発明において「アルカリ水溶液」とは、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属などの金属の水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アンモニア、または有機アミン、その他のアルカリの塩基性水溶液を意味し、好ましくは水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液などのアルカリ金属水酸化物の水溶液を挙げることができる。
【００４２】
Ｂ晶またはＢ晶を含む結晶混合物は以下の条件で、Ａ晶に転移させることができる。
転移させるときに用いられる溶媒としてはメタノール、エタノール、２−プロパノール、酢酸エチル、酢酸−ｎ−プロピル、テトラヒドロフラン、２−ブタノン、アセトニトリル、トルエン、ヘキサン、ヘプタン、水またはこれらより選ばれる２種以上の溶媒が用いられる。転移させるときの溶媒量は、転移させる温度において懸濁状態であるように設定する必要があり、通常、転移させる結晶の２倍量から１００倍量であり、好ましくは５０倍量以下、さらに好ましくは２０倍量以下である。
【００４３】
これまでに挙げたいずれの晶析法もそれぞれの晶形を取得する方法としては有効であるが、（Ｒ）−３−［２−（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジン溶液を加熱すると特定の分解物が増加する傾向があるために、医薬製造の観点からは、加熱を必要としない懸濁法、貧溶媒添加法または中和晶析法が好ましい晶析法として挙げられ、その中でも中和晶析法がより好ましい。
【００４４】
２種の結晶の混合物を目的物とする場合、それぞれの結晶を製造して混合するだけでなく、混合物を一度に製造することもできる。ただし、目標とする混合比率の混合物を得るためには、詳細な事前検討にもとづいて条件設定を行う必要がある。混合比率の定量については、結晶の組合せや比率にもよるが、粉末Ｘ線回折パターンや赤外吸収スペクトル、熱分析などの分析手法によって算出できる場合もある。その場合、混合比率の逐次モニターをすることができるという点で、例えば溶媒媒介転移が好ましい。
【００４５】
本発明のそれぞれの結晶は、特徴的な粉末Ｘ線回折パターンおよび／または赤外吸収スペクトルによって他の結晶形と区別できるが、他の結晶形の混入を完全に否定するわけではない。特定の結晶形を単独で得る場合、少なくとも、粉末Ｘ線回折パターンおよび赤外吸収スペクトルによって検出できない程度の混入であれば許容される。実際、医薬としてそれぞれ特定の結晶形を原体として使用する場合でも、微量の他結晶形の混入が全く許されないわけではない。
【００４６】
本発明の２種の結晶は、いずれも医薬の有効成分として用いることができる。また、単独の結晶のみならず、それらの結晶の混合物として用いることもできる。
【００４７】
本発明の（Ｒ）−３−［２−（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジンの結晶は、結晶でないものに比べ、製造時の取り扱いや再現性、安定性、保存安定性などの点で優れている。
【００４８】
Ａ晶は、製造時の再現性や安定性、保存安定性が優れる安定晶として好ましく用いられる。またＢ晶も、結晶ゆえに取り扱いが容易で、Ａ晶への転移の原料（製造中間物）として有用である。
【００４９】
本発明の（Ｒ）−３−［２−（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジンの結晶または非晶質体を有効成分として含有する製剤は、通常製剤化に用いられる担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて調製される。製剤用の担体や賦形剤としては、固体または液体いずれでもよく、例えば乳糖、ステアリン酸マグネシウム、スターチ、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、オリーブ油、ゴマ油、カカオバター、エチレングリコール等やその他常用のものが挙げられる。投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、あるいは静注、筋注等の注射剤、坐剤、経皮等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
【００５０】
本発明の（Ｒ）−３−［２−（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジンの結晶または非晶質体の投与量は、疾患の種類、投与経路、患者の症状、年齢、性別、体重等により異なるが、一般的に、経口投与では１〜５００ｍｇ／日／人程度であり、好ましくは１０〜３００ｍｇ／日／人である。静脈、皮下、筋肉、経皮、直腸、経鼻、点眼、吸入等の非経口的投与では、０．１〜１００ｍｇ／日／人程度であり、好ましくは０．３〜３０ｍｇ／日／人である。
【００５１】
また、本発明の（Ｒ）−３−［２−（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジンの結晶または非晶質体を予防剤として用いる場合には、各症状に応じて、予め公知の方法に従って投与することができる。
【００５２】
本発明の予防剤または治療剤の対象疾患としては、アテローム性硬化症、リューマチ様関節炎、乾癬、喘息、潰瘍性大腸炎、腎炎（腎症）、多発性硬化症、肺繊維症、心筋症、肝炎、膵臓炎、サルコイドーシス、クーロン病、子宮内膜症、うっ血性心不全、ウィルス性髄膜炎、脳梗塞、ニューロパシー、川崎病、糖尿病および敗血症などが挙げられる。
【実施例】
【００５３】
以下、実施例により本発明の結晶の取得方法を示すが、本発明はこれによって限定されるものではない。
本発明の結晶の分析は以下の条件で実施した。
【００５４】
粉末Ｘ線回折パターン測定条件
機器：ＲＩＧＡＫＵ  ＲＯＴＡＦＬＥＸ  ＲＵ３００（粉末Ｘ線回折測定装置）
Ｘ−ｒａｙ  ｓｏｕｒｃｅ：Ｃｕ−Ｋα（λ＝１．５４１８×１０−１０ｍ）、５０ｋＶ
−２００ｍＡ
Ｓｌｉｔ：ＤＳ１°−ＳＳ１°−ＲＳ０．１５ｍｍ−ｇｒａｐｈｉｔｅ  ｍｏｎｏｃｈｒ
ｏｍｅｔｅｒ−０．４５ｍｍ
Ｍｅｔｈｏｄ：２θ−θスキャン、０．０５ｓｔｅｐ／１秒、スキャン範囲５〜４０°
もしくは
機器：島津ＸＲＤ−６０００
Ｘ−ｒａｙ  ｓｏｕｒｃｅ：Ｃｕ−Ｋα（λ＝１．５４１８×１０−１０ｍ）、４０ｋＶ
−４０ｍＡ
Ｓｌｉｔ：ＤＳ１°−ＳＳ１°−ＲＳ０．１５ｍｍ−ｇｒａｐｈｉｔｅ  ｍｏｎｏｃｈｒ
ｏｍｅｔｅｒ−０．４５ｍｍ
Ｍｅｔｈｏｄ：２θ−θスキャン、０．０２ｓｔｅｐ／１秒、スキャン範囲５〜４０°
【００５５】
赤外吸収スペクトル測定条件
機器：ＨＯＲＩＢＡ  ＦＴ−２７０もしくは島津  ＦＴ−ＩＲ  ８６００
臭化カリウム法に従って、ＦＴ−ＩＲ（Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ：４、ＳＣＡＮ：４０、Ｇ
ａｉｎ：ＡＵＴＯ）で測定した。
【００５６】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）条件
機器：島津
示差走査カロリメーター：ＤＳＣ−５０
熱分析システム：ＴＡ−５０
Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ：ｅｍｐｔｙ
Ｓｃａｎ  ｓｐｅｅｄ：１０℃／分
Ｓａｍｐｌｉｎｇ：０．５秒
Ｕｐｐｅｒ  ｌｉｍｉｔ：２３０℃
Ｌｏｗｅｒ  ｌｉｍｉｔ：３０℃
雰囲気：窒素
サンプルパン：アルミニウム（密封）
試料量：１〜３ｍｇ
【００５７】
なお、本発明のそれぞれの結晶はＤＳＣによっても特定が可能であるが、ＤＳＣの値については、測定条件およびサンプル条件により変化することがあり、実施例に示すＤＳＣの値が絶対的な数値としては特定できない。
【００５８】
実施例１−１６  （Ｒ）−３−［２−（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジンのＡ晶の製造
Ａ晶取得の結晶化条件結果について表３にまとめた。
【００５９】
【表３】
2008534436.tif 000004
【００６０】
代表的な実施例についてその操作例を示す。他の実施例も操作例に準じて実施した。
【００６１】
実施例１  エタノール；冷却晶析
（Ｒ）−３−［２−（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジン  １．５４ｇにエタノール３．５５ｍＬを加え、オイルバスで７０℃にて加熱溶解させた。そのまま室温にまで冷却させ一晩放置した。析出した結晶をろ取して乾燥させた。収量０．８４ｇ（収率４８％）。
【００６２】
実施例３  エタノール／ヘキサン；冷却晶析
（Ｒ）−３−［２−（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジン  ４．７４ｇにエタノール１０ｍＬを加え、オイルバスで７０℃にて加熱溶解させた。その後オイルバスの温度を８０℃に設定し、エタノール１３ｍＬを追加添加した。ヘキサン２３ｍＬを添加し、そのまま溶液を室温にまで冷却させた。析出した結晶をろ取し、乾燥させた。収量２．２２ｇ（収率４７％）。
【００６３】
実施例５  エタノール／水；貧溶媒添加晶析
（Ｒ）−３−［２−（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジン  ４．６０ｇにエタノール６９ｍＬを加え、オイルバスで５０℃に加温させながら溶解させた。そのまま室温にまで冷却させ、一部析出した不溶物をろ過して除いた後、ろ液に水６９ｍＬを添加した。析出した結晶をろ取し、乾燥させた。収量３．７２ｇ（収率８１％）。
【００６４】
実施例１３  エタノール／水；懸濁
（Ｒ）−３−［２−（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジン  ２．５０ｇにエタノール２５ｍＬ加え、さらに水２５ｍＬを添加した。白濁した溶液を１０℃下で２時間攪拌させ、結晶をろ取した後、これを乾燥させた。収量２．２２ｇ（収率８９％）。
【００６５】
実施例１６  エタノール／水；中和晶析
（Ｒ）−３−［２−（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジン  １０ｇをメタノール４０．８ｍＬ、酢酸エチル１２２．６ｍＬに溶解させ、０．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液６１．３ｍＬおよび０．２５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液８１．７ｍＬで洗浄した。なお、この操作は抽出洗浄により不純物を取り除くための操作であり、その必要がなければ省略可能である。
【００６６】
続いて２Ｍ塩酸２５．５ｍＬを加えて（Ｒ）−３−［２−（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジン塩酸塩を水層側に抽出し、氷冷下、攪拌した。この溶液に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液２５．５ｍＬを添加した。析出した結晶をろ取し、乾燥させた。収量３．１９ｇ（収率３２％）。
【００６７】
実施例１７  （Ｒ）−３−［２−（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジンのＢ晶の製造
（Ｒ）−３−［２−（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジン（１６．３９ｇ）を１３４ｍＬのエタノールおよび２Ｍ塩酸５０．３ｍＬの混合溶媒に溶解させておいた。一方で２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液５１．４ｍＬに水８．６ｍＬを加えた溶液を調製した。この溶液に先に調製した酸の溶液を添加した。析出した結晶をろ取し、乾燥させた。収量１１．７５ｇ（収率７２％）。
【００６８】
実施例１８−２３  （Ｒ）−３−［２−（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジン晶析操作での不純物含量比較
初期サンプル（純度９７．４４％、主要不純物含量０．１９％、０．１８％）を用いて表４の実施例に示す晶析法による操作を行った。操作法は前述の操作例に準じて行った。
【００６９】
【表４】
2008534436.tif 000005
【００７０】
表４に示すとおり、特に中和晶析法による場合が、主要不純物含量を最も少なくできることが明らかとなった。
【００７１】
実施例２４  （Ｒ）−３−［２−（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジンの非晶質体の製造
（Ｒ）−３−［２−（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジン  ３００ｍｇをメタノール５ｍＬに溶解させ、水１５０ｍＬに分散させた。（Ｒ）−３−［２−（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジンが非晶質体として析出してきたのでこれをろ取した。収量１６４ｍｇ（収率５４．８％）。ＸＲＤ測定より、この析出体が非晶質体であることを確認した。
【００７２】
実施例２５  （Ｒ）−３−［２−（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジンのＡ晶への転移
（Ｒ）−３−［２−（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジン（Ｂ晶）５ｇをエタノール／水（１．２２／１）２３２ｍＬに懸濁させ、この懸濁液をオイルバスで２０℃にて３時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、減圧下５０℃にて乾燥させた。収量：４．２５ｇ（収率：８５％）。
【００７３】
ＨＰＬＣおよびＸＲＤを測定し、得られた結晶が（Ｒ）−３−［２−（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジンのＡ晶であることを確認した。
この事実は、通常の湿式造粒法を含む薬物形成プロセスの条件が制限されうる点で不利益である。というのは、該プロセスが、該プロセス中に、ある溶液中でＢ晶の懸濁状態を許容する限り、Ａ晶への結晶体転移のリスクがありうるからである。
【００７４】
実施例２６  Ａ晶、Ｂ晶および（Ｒ）−３−［２−（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジンの非晶質体の保存安定性比較
Ａ晶、Ｂ晶および（Ｒ）−３−［２−（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジンの非晶質体をそれぞれ、１．５０ｇ、１．５０ｇおよび０．３０ｇの量で、それぞれ、透明ガラスバイアルに入れた。それらをろ紙で簡単に覆い、恒温槽中で保持した。試料をＨＰＬＣ分析のために順次サンプリングし、ＨＰＬＣ分析により原薬の純度を測定した。さらに、結晶の転移について開始から１６３時間の時点（Ａ晶およびＢ晶についてのみ）および開始から１５日の時点（全ての試料について）で、ＸＲＤ分析によりモニターした。ＨＰＬＣ分析による経時的な原薬の純度およびＸＲＤ測定の結果を表５にまとめた。「時間」は、保存時間を意味する。「温度」は、保存のために使用する恒温槽の、事前にセットした温度を意味し、開始から１６３時間後に温度を４０℃から６０℃に昇温させた。
【００７５】
【表５】
2008534436.tif 000006
【００７６】
表５から明らかなように、（Ｒ）−３−［２−（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジンの非晶質体の分解は、４０℃でも観察された。このことは、該化合物の非晶質体が該化合物の結晶に比べて低い保存安定性を有することを意味する。従って、この点で、該結晶は、医薬的用途により適切である。
【産業上の利用可能性】
【００７７】
本発明の（Ｒ）−３−［２−（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジンの結晶または非晶質体は、医薬品製造のために用いられる。
【図面の簡単な説明】
【００７８】
【図１】図１は、本発明のＡ晶のＸＲＤ図を示す。
【図２】図２は、本発明のＢ晶のＸＲＤ図を示す。
【図３】図３は、本発明のＡ晶のＩＲ図を示す。
【図４】図４は、本発明のＢ晶のＩＲ図を示す。
【図１】
2008534436.tif 000007
【図２】
2008534436.tif 000008
【図３】
2008534436.tif 000009
【図４】
2008534436.tif 000010
【国際調査報告】
2008534436.tif 000011
2008534436.tif 000012
2008534436.tif 000013