(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）：2008539185.tif 000363［式中、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲｘは明細書の記載と同意義である］で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体、その製造方法、かかる化合物を含む医薬組成物、および医薬におけるかかる化合物の使用に関する。
2008539185.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008539185.tif 000361
［式中：
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｒｘは、置換されていてもよいＣ２−１０アルキル、置換されていてもよいＣ２−１０アルケニル、置換されていてもよいＣ２−１０アルキニル、置換されていてもよいＣＱａＱｂ−ヘテロサイクリル、置換されていてもよいＣＱａＱｂ−二環式ヘテロサイクリル、または置換されていてもよいＣＱａＱｂ−アリールであり；
Ｒ１は、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３ＣＯ２Ｒ５、ＮＲ３ＣＯＲ６、ＯＣＯＮＲ３Ｒ７、テトラゾリル、オキサゾリン−２−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾキサゾール−２−イル、ピロリジノニル、イソインドールジオニル、ジヒドロイソインドロニル、または置換されていてもよいＳＯ２ＮＨＣＯアリールであるか；あるいはＲ１は、置換されていてもよいイミダゾリルまたは置換されていてもよい１，２，４−トリアゾリルであり、イミダゾールまたは１，２，４−トリアゾール環は縮合して、置換されていてもよい二環系または三環系を形成してもよく；
あるいはＲ１は、
【化２】
2008539185.tif 000362
であり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、水素、ハロ、ＣＮ、ＳＯ２アルキル、ＳＲ３、ＮＯ２、置換されていてもよいアルキル、および置換されていてもよいアルコキシから選択され；
Ｒ３は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４は、水素、ＯＨ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル、置換されていてもよい二環式ヘテロサイクリル、置換されていてもよいＣＱｃＱｄアリール、置換されていてもよいＣＱｃＱｄヘテロサイクリル、置換されていてもよいＣＱｃＱｄ二環式ヘテロサイクリル、またはＳＯ２Ｒ８であり；
Ｒ５は、ＳｉＭｅ３、ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、またはＣＦ３により置換されていてもよいＣ１−４アルキル；ＣＨ２ＮＨＣ１−４アルキル、ＣＨ２ピロリジニル、ＣＨ２モルホリニルまたはＣＨ２ピペリジニルにより置換されていてもよいシクロヘキシル；フェニル；ＣＱｃＱｄフェニル；ＣＱｃＱｄピリジル；ＣＱｃＱｄチエニル；ＣＱｃＱｄテトラヒドロフリル；ＣＱｃＱｄフリル；Ｃ１−４アルキルにより置換されていてもよいＣＱｃＱｄピペリジニル；ＣＨ２ＣＨ２ピロリジノニル；ＣＱｃＱｄＣＨ２モルホリニル；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロフリル；２−ピロリジノン−４−イル；テトラヒドロチエニル−１，１−ジオキシド；ＣＯ２Ｃ１−４アルキルにより１位で置換されていてもよいピペリジン−４−イル；またはジヒドロインデニルであり；
Ｒ６は、アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル、置換されていてもよい二環式ヘテロサイクリル、置換されていてもよいＣＱｃＱｄ−Ｙ−アリール、置換されていてもよいＣＱｃＱｄ−Ｙ−ヘテロサイクリルまたは置換されていてもよいＣＱｃＱｄ−Ｙ−二環式ヘテロサイクリルであり；
Ｒ７は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいＣＱｃＱｄアリールであり；
Ｒ８は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクリルであり；
Ｒ９は、ＯＨ、ＣＮ、ＯＣ１−３アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣ１−４アルキル、またはＳＯ２フェニルにより置換されていてもよいアルキル；アルケニル；置換されていてもよいＣＱｃＱｄ−Ｙ−アリール；置換されていてもよいＣＱｃＱｄ−Ｙ−ヘテロサイクリル；または置換されていてもよいＣＱｃＱｄ−Ｙ−二環式ヘテロサイクリルであり；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、フッ素およびアルキルから選択されるか；あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−アルキルから選択される１個までのヘテロ原子を含有していてもよいシクロアルキル環を形成し；
Ｙは、ＣＨ２または結合であり；
ＱａおよびＱｂは、各々独立して、水素、ＣＨ３およびフッ素から選択され；
ＱｃおよびＱｄは、各々独立して、水素、ＣＨ３およびフッ素から選択される：
ただし：
Ｒ９は、置換されていてもよいＣＨ２フランまたは置換されていてもよいＣＨ２イミダゾール以外であり；
Ｒｘが２−メチルプロピルである場合、Ｒ５は１−メチルエチル以外であり；
Ｒｘが置換されていてもよいＣＨ２シクロプロピルである場合、Ｒ９は、２−メチルプロピル、ＣＨ２シクロプロピル、ＣＨ２シクロブチル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ２ＯＨ以外であり；
ＲｘがＣＨ２テトラヒドロピラニルまたはＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である場合、Ｒ９は２−メチルプロピル以外であり；
Ｒ１がベンズイミダゾリルである場合、これは１位で非置換であり；
Ｒ１がベンズイミダゾールである場合、４または７位の任意の置換基は、ＣＨ２ＯＨまたはＣＯ２Ｈから選択される］
で示される化合物またはその誘導体。
【請求項２】
ＺがＯであり；Ｒ２ａが水素であり；Ｒ２ｂがＣｌまたはＢｒであり、Ｚ置換基に対して１，４位にあり；ピラゾール基に対して１，３位にあり；Ｒ１０およびＲ１１が各々水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
実施例１〜４９６の化合物から選択される請求項１記載の化合物またはその誘導体。
【請求項４】
請求項１〜３いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体を、医薬担体および／または賦形剤と一緒に含む医薬組成物。
【請求項５】
活性治療物質として用いるための請求項１〜３いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項６】
ＥＰ１受容体とＰＧＥ２の作用により介在される症状の治療において用いるための請求項１〜３いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項７】
ＥＰ１受容体とＰＧＥ２の作用により介在される症状を患っているヒトまたは動物対象の治療方法であって、該対象に有効量の請求項１〜３いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法。
【請求項８】
痛みまたは炎症、免疫障害、骨障害、神経変性障害または腎臓障害を患っているヒトまたは動物対象の治療方法であって、該対象に有効量の請求項１〜３いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法。
【請求項９】
炎症性の痛み、神経障害性の痛みまたは内臓痛を患っているヒトまたは動物対象の治療方法であって、該対象に有効量の請求項１〜３いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法。
【請求項１０】
ＥＰ１受容体とＰＧＥ２の作用により介在される症状の治療用の医薬の製造における請求項１〜３いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用。
【請求項１１】
痛みまたは炎症、免疫障害、骨障害、神経変性障害または腎臓障害のような症状の治療または予防用の医薬の製造における、請求項１〜３いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用。
【請求項１２】
炎症性の痛み、神経障害性の痛みまたは内臓痛のような症状の治療または予防用の医薬の製造における、請求項１〜３いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピラゾール化合物、それらの調製方法、それらを含む医薬組成物および医薬におけるそれらの使用、特に、ＰＧＥ２のＥＰ１受容体への作用により媒介される症状の治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＥＰ１−４、ＤＰ、ＦＰ、ＩＰおよびＴＰ受容体を含むプロスタグランジン受容体は、ＣＯＸ−１／２活性化の下流にある生成物（プロスタグランジン類）（それぞれＰＧＥ２、ＰＧＤ２、ＰＧＦ２ａ、ＰＧＩ２およびトロンボキサン）に対するエフェクタータンパク質である。ＮＳＡＩＤＳ（非ステロイド抗炎症薬）は無差別シクロオキシゲナーゼ阻害剤であって、これらのプロスタグランジン類のレベルを低下させる。このことは、その結果として、プロスタグランジン類のそれぞれの受容体への作用を低下させる。影響される受容体の数が比較的多いことを考慮すると、ＮＳＡＩＤＳの薬理作用は複雑である。
【０００３】
ＥＰ１は７回膜貫通型受容体であり、その天然のリガンドはプロスタグランジンＰＧＥ２である。ＰＧＥ２は他のＥＰ受容体（ＥＰ２、ＥＰ３およびＥＰ４型）に対する親和性も有する。ＥＰ１受容体は、平滑筋収縮、痛み（特に、炎症性、神経障害性および内臓の）、炎症、アレルギー活性、腎制御および胃もしくは腸粘液分泌に関連している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明者らは、今回、ＥＰ１受容体に高い親和性で結合する新規な化合物群を見い出した。これらの化合物は、ＥＰ１受容体のアンタゴニストである。
【０００５】
多数の報文がプロスタノイド受容体ならびに最も一般的に使用される選択的アゴニストおよびアンタゴニストの特性決定および治療適合性を記載している：「Ｅｉｃｏｓａｎｏｉｄｓ；Ｆｒｏｍ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｔｏ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」、Ｆｏｌｃｏ、Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ、Ｍａｃｌｏｕｆ、およびＶｅｌｏ編、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９６年、第１４章、１３７〜１５４頁、およびＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ  Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ、１９９６年、１４巻、８３〜８７頁、および「Ｐｒｏｓｔａｎｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａｎｄ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ」、Ｓ．Ｎａｒｕｍｉｙａら、Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １９９９年、７９巻（４）、１１９３〜１２６頁。Ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９９４年、１１２巻、７３５〜７４０頁の論文は、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）が、マウス脊髄中でＥＰ１受容体サブタイプを通して異痛を、およびＥＰ２受容体とＥＰ３受容体とを通して痛覚過敏を起こさせることを示唆している。さらに、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ、２００１年、１０７巻（３）、３２５頁の論文は、ＥＰ１ノックアウトマウスでは、痛覚感受性の応答が約５０％低下していることを示す。Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ  ａｎｄ  Ａｎａｌｇｅｓｉａの２つの論文は、ＥＰ１受容体アンタゴニスト（ＯＮＯ−８７１１）が慢性狭窄傷害のラットモデルで痛覚過敏および異痛を低下させること（２００１年、９３巻、１０１２〜７頁）、ならびに同じアンタゴニストが手術後痛みの齧歯動物モデルで機械的痛覚過敏を阻止すること（２００１年、９２巻、２３３〜２３８頁）を示した。Ｓ．Ｓａｒｋａｒらは、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２００３年、１２４巻（１）、１８〜２５頁において、過敏症のヒトモデルで内臓の痛みの治療におけるＥＰ１受容体アンタゴニストの有効性を示している。米国生理学会（１９９４年、２６７、Ｒ２８９〜Ｒ−２９４）において、ラットにおけるＰＧＥ２誘発高体温は主としてＥＰ１受容体を通して媒介されることが、複数の研究により示唆されている。
【０００６】
ＴＰ（ＴｘＡ２としても知られている）受容体は、内因性メディエーターであるトロンボキサンにより刺激されるプロスタノイド受容体サブタイプである。この受容体の活性化は、主としてその血小板凝集および平滑筋収縮効果により招来される種々の生理的作用を生じ、その結果、プロスタサイクリン受容体活性化による生理作用と拮抗する。
【０００７】
ＴＰ受容体は、ヒト腎臓中の糸球体および糸球体外の血管組織において同定された（Ｇ．Ｐ．Ｂｒｏｗｎら、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｌｉｐｉｄ  ｍｅｄｉａｔｏｒｓ、１９９９年、５７巻、１７９〜１８８頁）。ＴＰ受容体の活性化は糸球体の毛細血管を収縮させて、糸球体の濾過速度を低下させ（Ｍ．Ｄ．Ｂｒｅｙｅｒら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、２０００年、９巻、２３〜２９頁）、ＴＰ受容体アンタゴニストが、糸球体腎炎、真性糖尿病および敗血症における腎不全に対して有用であり得ることを示す。
【０００８】
ＴＰ受容体の活性化は、気管支喘息の典型的な特有の特徴である気管支収縮、微小血管の透過性増大、粘膜浮腫形成および粘液分泌を誘発する（Ｔ．Ｏｂａｔａら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ａｌｌｅｒｇｙ、１９９４年、１２巻（１）、７９〜９３頁）。ＴＰアンタゴニストは、有望な喘息治療法として研究され、その成果は、例えば、経口で有効なセラトロダスト（ＡＡ−２４１４）である（Ｓ．Ｔｅｒａｏら、Ｙａｋｕｇａｋｕ  Ｚａｓｓｈｉ、１９９９年、１１９巻（５）、３７７〜３９０頁）。ラマトロバンは、抗喘息性化合物として現在第ＩＩＩ相臨床試験を行っているもう一つのＴＰ受容体アンタゴニストである。
【０００９】
ＴＰ受容体におけるアンタゴニストは胃保護効果を有することが示されている。ラットでは、ＳＱ３３９６１およびＢＭ１３５０５が、タウロコール酸、アスピリンまたはインドメタシンにより誘発される胃の病変を阻止することが示されている（Ｅ．Ｈ．Ｏｇｌｅｔｒｅｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１９９２年、２６３巻（１）、３７４〜３８０頁）。
【００１０】
本発明のある化合物は、ＴＰ受容体における拮抗作用も示し、それゆえ、トロンボキサンのＴＰ受容体に対する作用により媒介される症状の治療に有用であることが示されている。そのような状態は、参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２００４／０３９８０７（Ｍｅｒｃｋ  Ｆｒｏｓｓｔ  Ｃａｎａｄａ  ＆  Ｃｏ）で開示された状態を含み、呼吸器疾患、例えば、喘息など、アレルギー性疾患、男性勃起不全、血栓症、腎疾患および胃の病変を含む。
【００１１】
ＷＯ９６／０６８２２（１９９６年３月７日）、ＷＯ９６／１１９０２（１９９６年４月２５日）、ＥＰ７５２４２１−Ａ１（１９９７年１月８日）、ＷＯ０１／１９８１４（２００１年３月２２日）、ＷＯ０３／０８４９１７（２００３年１０月１６日）、ＷＯ０３／１０１９５９（２００３年１２月１１日）、ＷＯ２００４／０３９７５３（２００４年５月１３日）、ＷＯ２００４／０８３１８５（２００４年９月３０日）、ＷＯ２００５／０３７７８６（２００５年４月２８日）、ＷＯ２００５／０３７７９３（２００５年４月２８日）、ＷＯ２００５／０３７７９４（２００５年４月２８日）、ＷＯ２００５／０４０１２８（２００５年５月６日）、ＷＯ２００５／０５４１９１（２００５年６月１６日）、およびＷＯ２００５／１０８３６９（２００５年１１月１７日）に、プロスタグランジン媒介疾患の治療に有用とされる化合物が開示されている。
【００１２】
Ａ．Ｈａｌｌら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２００６、１６、２６６６−２６７１はビアリールヘテロサイクリックＥＰ１受容体アゴニストを開示している。
【００１３】
Ｐ．Ｌａｃｏｍｂｅらは、ヒトＥＰ１プロスタノイド受容体に対するリガンドとして、２，３−ジアリールチオフェンを開示した（米国化学会第２２０回全国大会、米国、ワシントンＤＣ、２０００年８月２０〜２４日）。Ｙ．Ｄｕｃｈａｒｍｅらは、ＥＰ１受容体のアンタゴニストとして、２，３−ジアリールチオフェンを開示した（第１８回国際医化学シンポジウム、デンマーク、コペンハーゲンおよびスウェーデン、Ｍａｌｍｏ、２００４年８月１５〜１９日）。Ｙ．Ｄｕｃｈａｒｍｅら、Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００５年、１５巻（４）、１１５５頁にも２，３−ジアリールチオフェンが選択的ＥＰ１受容体アンタゴニストとして開示されている。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
したがって、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2008539185.tif 000003
［式中：
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｒｘは、置換されていてもよいＣ２−１０アルキル、置換されていてもよいＣ２−１０アルケニル、置換されていてもよいＣ２−１０アルキニル、置換されていてもよいＣＱａＱｂ−ヘテロサイクリル、置換されていてもよいＣＱａＱｂ−二環式ヘテロサイクリル、または置換されていてもよいＣＱａＱｂ−アリールであり；
Ｒ１は、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３ＣＯ２Ｒ５、ＮＲ３ＣＯＲ６、ＯＣＯＮＲ３Ｒ７、テトラゾリル、オキサゾリン−２−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾキサゾール−２−イル、ピロリジノニル、イソインドールジオニル、ジヒドロイソインドロニル、または置換されていてもよいＳＯ２ＮＨＣＯアリールであるか；あるいはＲ１は、置換されていてもよいイミダゾリルまたは置換されていてもよい１，２，４−トリアゾリルであり、イミダゾールまたは１，２，４−トリアゾール環は縮合して、置換されていてもよい二環系または三環系を形成してもよく；
あるいはＲ１は、
【化２】
2008539185.tif 000004
であり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、水素、ハロ、ＣＮ、ＳＯ２アルキル、ＳＲ３、ＮＯ２、置換されていてもよいアルキル、および置換されていてもよいアルコキシから選択され；
Ｒ３は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４は、水素、ＯＨ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル、置換されていてもよい二環式ヘテロサイクリル、置換されていてもよいＣＱｃＱｄアリール、置換されていてもよいＣＱｃＱｄヘテロサイクリル、置換されていてもよいＣＱｃＱｄ二環式ヘテロサイクリル、またはＳＯ２Ｒ８であり；
Ｒ５は、ＳｉＭｅ３、ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、またはＣＦ３により置換されていてもよいＣ１−４アルキル；ＣＨ２ＮＨＣ１−４アルキル、ＣＨ２ピロリジニル、ＣＨ２モルホリニルまたはＣＨ２ピペリジニルにより置換されていてもよいシクロヘキシル；フェニル；ＣＱｃＱｄフェニル；ＣＱｃＱｄピリジル；ＣＱｃＱｄチエニル；ＣＱｃＱｄテトラヒドロフリル；ＣＱｃＱｄフリル；Ｃ１−４アルキルにより置換されていてもよいＣＱｃＱｄピペリジニル；ＣＨ２ＣＨ２ピロリジノニル；ＣＱｃＱｄＣＨ２モルホリニル；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロフリル；２−ピロリジノン−４−イル；テトラヒドロチエニル−１，１−ジオキシド；ＣＯ２Ｃ１−４アルキルにより１位で置換されていてもよいピペリジン−４−イル；またはジヒドロインデニルであり；
Ｒ６は、アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル、置換されていてもよい二環式ヘテロサイクリル、置換されていてもよいＣＱｃＱｄ−Ｙ−アリール、置換されていてもよいＣＱｃＱｄ−Ｙ−ヘテロサイクリルまたは置換されていてもよいＣＱｃＱｄ−Ｙ−二環式ヘテロサイクリルであり；
Ｒ７は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいＣＱｃＱｄアリールであり；
Ｒ８は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクリルであり；
Ｒ９は、ＯＨ、ＣＮ、ＯＣ１−３アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣ１−４アルキル、またはＳＯ２フェニルにより置換されていてもよいアルキル；アルケニル；置換されていてもよいＣＱｃＱｄ−Ｙ−アリール；置換されていてもよいＣＱｃＱｄ−Ｙ−ヘテロサイクリル；または置換されていてもよいＣＱｃＱｄ−Ｙ−二環式ヘテロサイクリルであり；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、フッ素およびアルキルから選択されるか；あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−アルキルから選択される１個までのヘテロ原子を含有していてもよいシクロアルキル環を形成し；
Ｙは、ＣＨ２または結合であり；
ＱａおよびＱｂは、各々独立して、水素、ＣＨ３およびフッ素から選択され；
ＱｃおよびＱｄは、各々独立して、水素、ＣＨ３およびフッ素から選択される：
ただし：
Ｒ９は、置換されていてもよいＣＨ２フランまたは置換されていてもよいＣＨ２イミダゾール以外であり；
Ｒｘが２−メチルプロピルである場合、Ｒ５は１−メチルエチル以外であり；
Ｒｘが置換されていてもよいＣＨ２シクロプロピルである場合、Ｒ９は、２−メチルプロピル、ＣＨ２シクロプロピル、ＣＨ２シクロブチル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ２ＯＨ以外であり；
ＲｘがＣＨ２テトラヒドロピラニルまたはＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である場合、Ｒ９は２−メチルプロピル以外であり；
Ｒ１がベンズイミダゾリルである場合、これは１位で非置換であり；
Ｒ１がベンズイミダゾールである場合、４または７位の任意の置換基は、ＣＨ２ＯＨまたはＣＯ２Ｈから選択される］
で示される化合物またはその誘導体を提供する。
【００１５】
適当には、ＺはＯである。
一の態様において、Ｒ１は、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３ＣＯ２Ｒ５、ＮＲ３ＣＯＲ６、ＯＣＯＮＲ３Ｒ７、テトラゾリル、オキサゾリン−２−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾキサゾール−２−イル、イソインドール−１，３−ジオンまたは置換されていてもよいＳＯ２ＮＨＣＯアリールであるか；あるいはＲ１は、置換されていてもよいイミダゾリルまたは置換されていてもよい１，２，４−トリアゾリルであり、ここに、イミダゾールまたは１，２，４−トリアゾール環は縮合して、置換されていてもよい二環系または三環系を形成してもよく；
あるいはＲ１は
【化３】
2008539185.tif 000005
である。
【００１６】
縮合イミダゾール基の例としては、ベンズイミダゾール、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンおよびプリンが挙げられ、これらはすべて置換されいていてもよい。
縮合１，２，４−トリアゾリル基の例としては、１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンが挙げられる。
【００１７】
他の態様において、Ｒ１は、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３ＣＯ２Ｒ５、ＮＲ３ＣＯＲ６、ＯＣＯＮＲ３Ｒ７、テトラゾリル、オキサゾリン−２−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾキサゾール−２−イル、イソインドール−１，３−ジオン、置換されていてもよいＳＯ２ＮＨＣＯアリール、イミダゾ−２−イル、置換されていてもよいイミダゾ−４−イル、置換されていてもよい１，２，４−トリアゾール−３−イル、置換されていてもよいベンズイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジニル、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、プリニル、および１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニルである。
【００１８】
Ｒ１がイミダゾ−４−イルである場合、適当な置換基は、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、モルホリニルおよびピラジニルを含む。一の態様において、置換基は、イミダゾール環の２位に存在する。
Ｒ１が１，２，４−イミダゾ−３−イルである場合、適当な置換基はメチルを含む。
【００１９】
Ｒ１がベンズイミダゾールである場合、適当な置換基は、Ｆ、ＣＨ２ＯＨ、ピペラジニルメチル、ピペラジニルエチル、モルホリニル、ＣＨ２ＮＨＣ１−２アルキル、ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−２アルキル）２、ＣＨ２モルホリニル、ＣＨ２ピロリジニル、ＣＨ２ピペリジニル、ＣＨ２ピペラジニルメチル、およびＣＨ２ピペラジニルエチルから選択される１または２個の置換基を含む。ベンズイミダゾールが置換されている場合、好ましくは、５および／または６位で置換されている。
【００２０】
Ｒ１がベンズイミダゾールである場合、一の態様において、これはピラゾール環に２位炭素原子を介して結合している。
【００２１】
適当には、Ｒ１は、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３ＣＯ２Ｒ５、ＮＲ３ＣＯＲ６、ＯＣＯＮＲ３Ｒ７、テトラゾリル、オキサゾリン−２−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾキサゾール−２−イル、ピロリジノン、イソインドールジオン、ジヒドロイソインドールオン、３−メチル−１，２，４−トリアゾール−５−イル、またはＳＯ２ＮＲ３ＣＯフェニルであるか；あるいはＲ１はイミダゾリルであり、ここに、イミダゾール環は縮合して、置換されていてもよい二環系または三環系を結合していてもよく；
またはＲ１は
【化４】
2008539185.tif 000006
である。
【００２２】
一の態様において、Ｒ１はＮＲ３ＣＯ２Ｒ５、ＮＲ３ＣＯＲ６、またはＯＣＯＮＲ３Ｒ７である。さらになる態様において、Ｒ１はＮＨＣＯ２Ｒ５、ＮＨＣＯＲ６、またはＯＣＯＮＨＲ７である。
【００２３】
他の態様において、Ｒ１はＣＯＮＲ３Ｒ４である。さらに別の態様において、Ｒ１はＳＯ２ＮＨＣＯフェニルにより置換されている。
【００２４】
さらなる態様において、Ｒ１は、テトラゾリル、オキサゾリン−２−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾキサゾール−２−イル、ピロリジノン、イソインドールジオン、ジヒドロイソインドールオン、または置換されていてもよい１，２，４−トリアゾリルであるか；あるいはＲ１はイミダゾリルであり、ここに、イミダゾール環は縮合して、置換されていてもよい二環系または三環系を形成する。
【００２５】
さらに別の態様において、Ｒ１は
【化５】
2008539185.tif 000007
である。
【００２６】
一の態様において、Ｒ２ａは水素である。
適当には、Ｒ２ｂは、ハロゲン、例えば、ＣｌまたはＢｒから選択される。
好ましくは、Ｒ２ｂは、Ｚ置換基に対して１，４位にあり、ピラゾール基に対して１，３位にある。
【００２７】
一の具体的な態様において、ＺはＯであり、Ｒ２ａは水素であり、Ｒ２ｂはＣｌまたはＢｒであり、Ｚ置換基に対して１，４位にあり、ピラゾール基に対して１，３位にある。
【００２８】
さらなる態様において、ＺはＯであり；Ｒ２ａは水素であり；Ｒ２ｂはＣｌまたはＢｒであり、Ｚ置換基に対して１，４位にあり；ピラゾール基に対して１，３位にあり；Ｒ１０およびＲ１１は各々水素である。
【００２９】
一の態様において、Ｒｘが置換されていてもよいＣ２−１０アルキルである場合、この基は、適当には、置換されていてもよいＣ３−８アルキル、例えば２−メチルプロピル、置換されていてもよいＣＨ２シクロプロピル、例えばＣＨ２（ＣＦ３）シクロプロピルおよびＣＨ２（ＣＦ３）シクロプロピルである。
Ｒｘが置換されていてもよいＣ２−１０アルケニルである場合、適当には、Ｃ３−８アルケニル、例えばＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）＝ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ（Ｃｌ）＝ＣＨ２である。
Ｒｘは置換されていてもよいＣＱａＱｂ−ヘテロサイクリルである場合、適当には、この基は、ＣＨ２ヘテロサイクリル、例えば、ＣＨ２テトラヒドロフラン、ＣＨ２テトラヒドロｐｙｒａｎおよびＣＨ２ピリジンである。
【００３０】
Ｒｘが置換されていてもよいＣＱａＱｂ−二環式ヘテロサイクリルまたは置換されていてもよいＣＱａＱｂ−アリールである場合、適当には、Ｒｘは、置換されていてもよいＣＨ２−ヘテロサイクリル、置換されていてもよいＣＨ２−二環式ヘテロサイクリルまたは置換されていてもよいＣＨ２−アリール、例えば置換されていてもよいＣＨ２−フェニルである。ＣＨ２−フェニルである場合、Ｒｘに関する任意の置換基は、ＣｌおよびＦから独立して選択される１、２または３個の置換基含む。
【００３１】
一の態様において、Ｒｘは、置換されていてもよいＣ３−８アルキル、置換されていてもよいＣ３−８アルケニルまたは置換されていてもよいＣＨ２フェニルである。
さらなる態様において、Ｒｘは置換されていてもよいＣＨ２フェニルである。
適当には、Ｒ３は水素またはＣＨ３である。一の態様において、Ｒ３は水素である。
【００３２】
一の態様において、Ｒ４は、水素、ＯＨ、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、テトラゾリル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいピリジニル、置換されていてもよいピラジニル、置換されていてもよいピペリジニル、置換されていてもよいピロリジニル、置換されていてもよいモルホリニル、置換されていてもよいテトラヒドロイソキノリン−６−イル、置換されていてもよいＣＨ２フェニル、置換されていてもよいＣ（ＣＨ３）２フェニル、置換されていてもよいＣＨ２ピリジニル、フェニルスルホニルおよび３，５−ジメチル−４−イソキサゾリルスルホニルを含む。
【００３３】
別の態様において、Ｒ４は、水素、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル例えば、メチルまたはイソプロピル、ビス（エチルオキシ）エチル、テトラゾリル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいピリジニル、置換されていてもよいピラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロイソキノリン−６−イル、ＣＨ２フェニル、Ｃ（ＣＨ３）２フェニル、ＣＨ２ピリジニル、フェニルスルホニルおよび３，５−ジメチル−４−イソキサゾリルスルホニルを含む。
【００３４】
Ｒ４基の一部を形成する場合、フェニルに関する任意の置換基は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＯＣ１−４アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＲｘＲｙから選択される１〜３個の置換基を含み、ここに、Ｒｘは水素またはＯＨにより置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり、ＲｙはＯＨにより置換されていてもよいＣ１−３アルキルであるか；あるいはＲｘおよびＲｙは、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニルまたはピペリジニル基を形成し、ここに、ピロリジニルまたはピペリジニル基はＯＨにより置換されていてもよく、ピペラジニル環はオキソにより置換されていてもよい。
【００３５】
一の態様において、Ｒ４の一部を形成する場合、フェニルに関する任意の置換基は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＯＣ１−４アルキル、例えばＯＭｅ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨＭｅ、ＣＨ２ＮＨＥｔ、ＣＨ２ＮＨ−イソプロピル、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＭｅ２、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２、ＯＨにより置換されていてもよいＣＨ２ピロリジニル、ＯＨにより置換されていてもよいＣＨ２ピペリジニル、オキソにより置換されていてもよいＣＨ２ピラジニルおよびＣＨ２モルホリニルから選択される１〜３個の置換基を含む。
【００３６】
さらなる態様において、Ｒ４の一部を形成する場合、フェニルに関する任意の置換基は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＯＣ１−４アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、およびＣＨ２ＮＨＣ１−４アルキルから選択される１〜３個の置換基を含む。
【００３７】
Ｒ４の一部を形成する場合、ピリジニルに関する任意の置換基は、エテニル、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、例えばＣＨ２ＮＭｅ２およびＣＨ２ＮＥｔ２、ＣＨ２ＮＨＣ１−４アルキル例えば、ＣＨ２ＮＨＭｅおよびＣＨ２ＮＨＥｔ、ＣＨ２モルホリン、およびＣＨ２ピロリジンを含む。
Ｒ４の一部を形成する場合、ピラジニルに関する任意の置換基は、ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２例えば、ＣＨ２ＮＭｅ２、およびＣＨ２ＮＨＣ１−４アルキル、例えばＣＨ２ＮＨＭｅ、ＣＨ２モルホリン、ＣＨ２ピロリジン、ＣＨ２ピペリジンおよびＣＨ２ピペラジニルメチルを含む。
【００３８】
一の態様において、Ｒ５はメチル、エチル、イソプロピル、ｉｓｏ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルであり、これらはすべてＳｉＭｅ３、ＳＯ２Ｍｅ、ＯＭｅ、ＮＥｔ２、ＣＯ２Ｅｔ、またはＣＦ３により置換されていてもよく；ＣＨ２ＮＨＣ２Ｈ５、ＣＨ２ピロリジニル、ＣＨ２モルホリニルまたはＣＨ２ピペリジニルにより置換されていてもよいシクロヘキシル；フェニル；ＣＨ２フェニル；ＣＭｅ２フェニル；ＣＨ２ピリジル；ＣＨ２チエニル；Ｃ１−４アルキル、例えばＣ３Ｈ７により１位で置換されていてもよい、ＣＨ２テトラヒドロフリル、ＣＨ２フリル、ＣＨ２ピペリジン−４−イル；ＣＨ２ＣＨ２ピロリジノニル；ＣＨ２ＣＨ２モルホリニル；ＣＨ（ＣＨ３）モルホリニル；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロフリル；２−ピロリジノン−４−イル；テトラヒドロチエニル−１，１−ジオキシド；ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３置換されていてもよいピペリジニル；またはジヒドロインデニルを含む。
【００３９】
さらなる態様において、Ｒ５はメチル；ＳｉＭｅ３、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＦ３またはＯＭｅにより置換されていてもよいエチル；ＮＥｔ２、ＣＯ２Ｅｔ、またはＣＦ３により置換されていてもよいイソプロピル；ｉｓｏ−ブチル；ｔｅｒｔ−ブチル；ＣＨ２ＮＨＣ２Ｈ５、ＣＨ２ピロリジニル、ＣＨ２モルホリニルまたはＣＨ２ピペリジニルにより３位で置換されていてもよいシクロヘキシル；フェニル；ＣＨ２フェニル；ＣＭｅ２フェニル；ＣＨ２ピリジル；ＣＨ２チエニル；ＣＨ２テトラヒドロフリル、ＣＨ２フリル、Ｃ３Ｈ７により１位で置換されていてもよいＣＨ２ピペリジン−４−イル；ＣＨ２ＣＨ２ピロリジノニル；ＣＨ２ＣＨ２モルホリニル；ＣＨ（ＣＨ３）モルホリニル；テトラヒドロピラン−４−イル；テトラヒドロフラン−３−イル；２−ピロリジノン−４−イル；テトラヒドロチオフェン−３−イル−１，１−ジオキシド；ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３により１位で置換されていてもよいピペリジン−４−イル；または２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルである。
【００４０】
適当には、Ｒ６は、Ｃ１−８アルキル、ＣＦ３、置換されていてもよいナフチル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロサイクリル、置換されていてもよい二環式ヘテロサイクリル、置換されていてもよいＣＱｃＱｄ−Ｙ−アリール、置換されていてもよいＣＱｃＱｄ−Ｙ−ヘテロサイクリルまたは置換されていてもよいＣＱｃＱｄ−Ｙ−二環式ヘテロサイクリルを含む。
【００４１】
一の態様において、Ｒ６は、Ｃ１−８アルキル、ＣＦ３、置換されていてもよいナフチル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロサイクリル、置換されていてもよい二環式ヘテロサイクリル、置換されていてもよいＣＨ２フェニル、置換されていてもよいＣ（ＣＨ３）２フェニル、置換されていてもよいＣＦ２フェニル、置換されていてもよいＣＨ２ヘテロサイクリル、置換されていてもよいＣ（ＣＨ３）２ヘテロサイクリル、および置換されていてもよいＣＦ２ヘテロサイクリルを含む。
【００４２】
Ｒ６の一部である場合、フェニルおよびナフチルに関する置換基は、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＯＣ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＣ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＣＯフェニル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣ１−４アルキル、ＣＨＲｆＮＲｇＲｈ、およびピロリジニルから選択される１〜３個の置換基を含み：ここに、Ｒｆは水素またはＣ１−４アルキルであり、Ｒｇは水素またはＣ１−４アルキルであり、Ｒｈは水素、またはＯＣＨ３により置換されていてもよいＣ１−４アルキルであるか；あるいはＲｇおよびＲｈは、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、またはピペラジン環を形成する。
【００４３】
一の態様において、Ｒ６の一部である場合、フェニルおよびナフチルに関する置換基は、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ１−４アルキル、エテニル、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＯＣ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＣ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＣＯフェニル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＨＣＨ３Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣ１−４アルキル、ＣＨ２ＮＨＣ１−４アルキル、ＣＨＣＨ３ＮＨＣ１−４アルキル、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＨ、ＣＯＣ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＣＯフェニル、ピロリジニル、ＣＨＣＨ３ピロリジン、ＣＨ２ピペリジン、ＣＨ２モルホリン、ＣＨ２ピロリジン、ＣＨ２ピペラジン、またはＣＨ２ピペラジノンから選択される１〜３個の置換基を含む。
【００４４】
さらなる態様において、Ｒ６の一部である場合、フェニルおよびナフチルに関する置換基は、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＯＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣ１−４アルキル、ＣＨ２ＮＨＣ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＨ、ＣＨ２ＯＣＯフェニル、ＣＨ２ピペリジン、ＣＨ２モルホリン、ＣＨ２ピロリジン、ＣＨ２ピペラジン、またはＣＨ２ピペラジノンから選択される１〜３個の置換基を含む。
【００４５】
Ｒ６が置換されていてもよいヘテロサイクリルである場合、適当なヘテロサイクリック基は、ピリジン、チオフェン、フラン、イソキサゾール、ピラジン、テトラヒドロフラン、およびモルホリンを含む。
Ｒ６が置換されていてもよい二環式ヘテロサイクリルである場合、適当な基は、ベンゾフラン、ベンズチアジアゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサゾリン、シノリン、テトラヒドロイソキノリン−６−イルおよびテトラヒドロベンズアゼピンを含む。
【００４６】
Ｒ６基の一部である場合、ヘテロサイクリルおよび二環式ヘテロサイクリル基は、、例えばハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、フェニル、ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、１−アルキルピペリジン、モルホリン、およびピロリジンから選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい。
適当には、Ｒ７は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ３−６アルケニル、置換されていてもよいフェニル、または置換されていてもよいＣＨ２フェニルである。
【００４７】
一の態様において、Ｒ７は、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、プロペニル、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいＣＨ２フェニルである。
【００４８】
Ｒ７基の一部である場合、フェニル基は、１個またはそれ以上の置換基により、例えば、ハロゲン例えば、Ｃｌ、ＮＨＣＯＣ１−４アルキル、ＣＨ２ＮＨＣＯＣ１−４アルキル、ピペリジニルメチル、モルホリニル、およびＮ（Ｃ１−４アルキル）２から独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい。一の態様において、置換基は、Ｃｌ、ＮＨＣＯＣ（ＣＨ３）３、ＣＨ２ＮＨＣＯＣ（ＣＨ３）３、ピペリジニルメチル、モルホリニル、およびＮ（ＣＨ３）２から選択される。
【００４９】
適当には、Ｒ８は、フェニルまたは置換されていてもよいヘテロアリール、例えばジメチルイソキサゾリルである。
適当には、Ｒ９は、ＯＨ、ＣＮ、ＯＣ１−４アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣ１−４アルキル、またはＳＯ２フェニルにより置換されていてもよいＣ１−８アルキル；Ｃ２−８アルケニル；置換されていてもよいＣ１−８アルキルＣＨ２フェニル；置換されていてもよいＣ１−８アルキルＣＨ２ヘテロサイクリル；ＣＨ２ＣＨ２ヘテロサイクリル；または置換されていてもよいＣＨ２−二環式ヘテロサイクリルを含む。
【００５０】
一の態様において、Ｒ９は、ＯＨ、ＣＮ、ＯＣ１−４アルキル、例えばＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、またはＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＯＮＨ２；ＣＯＮＨＣ１−４アルキル、またはＳＯ２フェニルにより置換されていてもよいＣ１−８アルキルＣ１−８アルキル；Ｃ２−８アルケニル、例えばプロペニル；置換されていてもよいＣＨ２フェニル；ＣＨ２ピリジン；ＣＨ２テトラヒドロフラン；ＣＨ２ＣＨ２−２−（１，３−ジオキサニル）；置換されていてもよいＣＨ２イソキサゾール例えば、ＣＨ２（５−メチル−３−イソキサゾール）；ＣＨ２ＣＨ２ピロールおよびＣＨ２キノリンを含む。
【００５１】
Ｒ９が置換されていてもよいフェニルである場合、適当な置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、例えばメチルまたはイソプロピル、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２およびＳＯ２ＣＨ３から選択される１個または２個の置換基を含む。
【００５２】
適当には、Ｒ１０は水素である。
適当には、Ｒ１１は水素である。
適当には、Ｑａは水素である。
適当には、Ｑｂは水素である。
適当には、Ｑｃは水素、ＣＨ３またはＦである。一の態様において、Ｑｃは水素またはＣＨ３である。
適当には、Ｑｄは水素、ＣＨ３またはＦである。一の態様において、Ｑｄは水素またはＣＨ３である。
【００５３】
式（Ｉ）で示される化合物は、実施例１〜４９６の化合物およびその誘導体を含む。
【００５４】
式（Ｉ）で示される化合物の誘導体は、式（Ｉ）で示される化合物の塩、溶媒和物（水和物を含む）、塩の溶媒和物（水和物を含む）、エステルおよび多形を含む。式（Ｉ）で示される化合物の誘導体は、医薬上許容される誘導体を含む。
【００５５】
本発明が、式（Ｉ）の全ての異性体およびそれらの医薬上許容される誘導体を包含し、全ての幾何異性、互変異性および光学異性形態、およびそれらの混合物（例えばラセミ混合物）を含むことは理解されるべきである。複数のキラル中心が式（Ｉ）で示される化合物中に存在する場合に、本発明は、全ての可能なジアステレオ異性体を、それらの混合物を含めて、発明の範囲内に含む。異なる異性体形は従来法により一方を他方から分離すなわち分割することができ、あるいは、如何なる与えられた異性体も従来の合成方法により、すなわち立体特異的合成すなわち不斉合成により得ることができる。
【００５６】
本発明は、天然に通常見出される原子質量すなわち質量数と異なる原子質量すなわち質量数を有する原子により１つまたは２つ以上の原子が置き換えられていることを除いて、式（Ｉ）で示される化合物と同一である同位体標識化合物も含む。本発明の化合物中に導入することができる同位体の例には、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位体が挙げられる。
【００５７】
前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物および前記化合物の医薬上許容される誘導体（例えば塩）は、本発明の範囲内である。本発明の同位体標識化合物、例えば、３Ｈおよび／または１４Ｃなどの放射性同位体が導入された化合物は薬剤および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。３Ｈおよび１４Ｃは、それらの調製の容易さおよび検出能により有用と考えられている。１１Ｃおよび１８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子断層撮影法）において有用と考えられ、１２５Ｉ同位体はＳＰＥＣＴ（単一光子放射型コンピュータ断層撮影法）において有用と考えられ、全て脳撮像において有用と考えられる。２Ｈなどのより重い同位体による置換は、より大きい代謝安定性から生ずるある種の治療上の利点、例えば、増大したインビボの半減期または減少した投薬必要量をもたらし、それゆえ、いくつかの状況において有用と考えられる。本発明の式（Ｉ）の同位体標識化合物は、同位体標識されていない試薬を容易に入手し得る同位体標識試薬で置き換えることにより、以下のスキームでおよび／または実施例で開示した手順を実施することにより、通常は調製することができる。
【００５８】
本明細書においては、特に断らない限り、次の定義が使用される。
【００５９】
用語「医薬上許容される誘導体」は、受容者に投与したときに、式（Ｉ）で示される化合物を（直接的にまたは間接的に）提供できる式（Ｉ）で示される化合物、または任意の他の化合物の如何なる医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、または塩もしくはエステルの溶媒和物をも意味する。一態様において、用語「医薬上許容される誘導体」は、任意の医薬上許容される塩、溶媒和物、または塩の溶媒和物を意味する。別の態様において、用語「医薬上許容される誘導体」は、任意の医薬上許容される塩を意味する。
【００６０】
薬学的用途にとって、上で言及した誘導体は、医薬上許容される誘導体であろうが、他の誘導体が、例えば、式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体の調製に用途を見出すことができることは理解されるであろう。
【００６１】
医薬上許容される塩は、Ｂｅｒｇｅ、ＢｉｇｈｌｅｙおよびＭｏｎｋｈｏｕｓｅ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７年、６６巻、１〜１９頁に記載されたものを含む。用語「医薬上許容される塩」は、無機塩基および有機塩基を含む医薬上許容される塩基から調製された塩を指す。無機塩基から誘導された塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第２鉄、第１鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛の塩等を含む。医薬上許容される有機塩基から誘導された塩は、第１級、第２級、および第３級アミン、天然に生ずる置換アミンを含む置換アミン、および環状アミンの塩を含む。特別の医薬上許容される有機塩基には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス、トロメタモール）等が含まれる。塩は、塩基性イオン交換樹脂、例えばポリアミン樹脂などから形成することもできる。本発明の化合物が塩基性のときは、無機および有機酸を含む医薬上許容される酸から塩を調製することができる。そのような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。
【００６２】
式（Ｉ）で示される化合物は、結晶形または非結晶形で調製することができ、所望により水和または溶媒和させることができる。本発明は、その範囲に、化学量論的水和物ならびに可変量の水を含む化合物を含む。
適当な溶媒和物は、水和物などの医薬上許容される溶媒和物を含む。
溶媒和物には、化学量論的溶媒和物および非化学量論的溶媒和物が含まれる。
【００６３】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表すために使用される。
【００６４】
基または基の一部としての用語「アルキル」は、直鎖の、分岐した、または環状のアルキル基またはそれらの組合せを意味する。本明細書において前に定義されていない限り、アルキルの例には、Ｃ１−８アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、１，１−ジメチルエチル、シクロプロピル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルまたはそれらの組合せ、例えば、シクロプロピルメチレン、シクロヘキシルメチレンおよびシクロペンチルメチレンなどが挙げられる
【００６５】
本明細書で使用されるとき、用語「シクロアルキル」は、１つの環中に８個の炭素原子を含む環状アルキル基を意味する。
【００６６】
用語「アルケニル」は、指示された数の炭素原子の、炭素と炭素の二重結合を少なくとも１つ有する直鎖のまたは分岐した構造およびそれらの組合せを意味し、その際、水素を、追加的な炭素炭素二重結合により置き換えることができる。例えば、Ｃ３−８アルケニルは２−メチル−２−プロペニル等を含む。
【００６７】
用語「アルキニル」は、指示された数の炭素原子の、炭素と炭素の三重結合を少なくとも１つ有する直鎖のまたは分岐した構造およびそれらの組合せを意味する。例えば、Ｃ３−８アルキニルはプロピニル等を含む。
【００６８】
基または基の一部としての用語「アルコキシ」は、直鎖の、分枝鎖の、または環状のアルコキシ基を意味する。本明細書において前に定義されていない限り、「アルコキシ」には、Ｃ１−８アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシ、シクロペントキシまたはシクロヘキシルオキシなどが含まれる。一態様において、「アルコキシ」はＣ１−６アルコキシである。
【００６９】
基または基の一部としての用語「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素もしくはイオウから選択された１から４個のヘテロ原子を含み、置換されていないか、または、例えば３個以下の置換基、好ましくは１つもしくは２つの置換基により置換された芳香族または非芳香族の５もしくは６員環を意味する。５員複素環の例には、フラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ジオキソラン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、およびテトラゾールが挙げられる。６員複素環の例には、ピラン、テトラヒドロピラン、ピリジン、ピペリジン、ジオキサン、モルホリン、ジチアン、チオモルホリン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、およびトリアジンが挙げられる。
【００７０】
基または基の一部としての用語「ヘテロシクリルオキシ」は、「−Ｏ−ヘテロシクリル」基を指し、用語「ヘテロシクリル」は上で定義された通りである。
【００７１】
基または基の一部としての用語「脂肪族ヘテロシクリル」は、窒素、酸素もしくはイオウから選択された１つもしくは２つのヘテロ原子を含み、置換されていないか、または、例えば３個以下の置換基、好ましくは１つもしくは２つの置換基により置換された脂肪族の５もしくは６員環を意味する。
【００７２】
基または基の一部としての用語「アリール」は、５もしくは６員芳香環、例えば、フェニル、または、環の少なくとも１つが芳香族、例えばナフチルである、７ないし１２員二環式環系を意味する。アリール基は、１つまたは２つ以上の置換基、例えば、４、３または２個以下の置換基によって所望により置換されていてもよい。アリール基はフェニルであることが好ましい。
【００７３】
基または基の一部としての用語「アリールオキシ」は、「−Ｏ−アリール」基を指し、用語「アリール」は上で定義した通りである。
【００７４】
基または基の一部としての用語「ヘテロアリール」は、単環式５もしくは６員芳香環または上記の単環式５もしくは６員芳香環を２つ含む縮合２環式芳香環系を指す。これらのヘテロアリール環は、窒素、酸素またはイオウから選択された１つまたは２つ以上のヘテロ原子を含み、ヘテロ原子をＮ−オキシド、酸化されたイオウおよび２つの酸素に酸化されたイオウで置き換えることもできる。ヘテロアリール基は、１つまたは２つ以上の置換基、例えば、３個以下または２個以下の置換基によって所望により置換することができる。本明細書で使用される「ヘテロアリール」の例には、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、およびインダゾリルが挙げられる。
【００７５】
用語「二環式ヘテロシクリル」は、本明細書で使用するとき、酸素、窒素およびイオウから各々選択されたヘテロ原子を４個以下、好ましくは１つまたは２つ含む縮合二環式芳香族または非芳香族二環式ヘテロシクリル環を意味する。各環は４から７個、好ましくは５または６個の環原子を有することができる。二環式ヘテロ芳香族環系は炭素環式環を含むことができる。二環式ヘテロシクリル基の例には、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ピリドピラジニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリル、ベンズトリアゾリルまたはナフチリジニルが挙げられる。
【００７６】
ヘテロ原子窒素がアルキル基中の炭素原子を置き換えているとき、または窒素がヘテロアリール、ヘテロシクリルもしくは二環式ヘテロシクリル基中に存在しているとき、該窒素原子は、適宜、水素およびＣ１−８アルキル、好ましくは、水素およびＣ１−６アルキルから選択された１つまたは２つの置換基、さらに好ましくは水素により置換されるであろう。
【００７７】
式（Ｉ）で示される化合物は、下記スキームおよび実施例に記載のように調製することができる。下記のプロセスは、本発明の他の態様を形成する。
式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＩＩ）で示される中間体から調製することができる。
【００７８】
式（ＩＩ）で示される中間体は、以下の一般経路により調製することができる：
【化６】
2008539185.tif 000008
［式中、Ｌは脱離基、例えばハロ、例えばブロモであり；Ｐは保護基、例えばＣ１−４アルキル、例えばメチルまたはエチルであり；Ｚ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ１およびＲｘは式（Ｉ）で示される化合物に関する記載と同意義である］。
【００７９】
一の態様において、ＺはＯである。
式（ＩＩＩ）で示される化合物と化合物Ｒｘ−Ｌとの反応に適当な反応条件は、当業者には周知のものであり、溶媒、例えばＣ１−４アルコール、例えばメタノールまたはエタノールの、塩基、例えば水酸化ナトリウムの存在下での使用を含む。
エステルの所定の対応するカルボン酸への脱保護に適当な条件は、当業者には周知のものである。
【００８０】
式（ＩＶ）で示される化合物と式（Ｖ）で示される化合物とを反応させて、式（ＩＩＩ）で示されるピラゾールを得る反応に適当な反応条件は、当業者には周知のものであり、例えばジクロロメタン中、室温にて、トリフルオロ酢酸で処理して、式（Ｖ）で示される化合物の保護基を除去し、ついで、溶媒、酢酸またはアルコール、例えばメタノール中での式（ＩＶ）と縮合させることを含む。
【００８１】
式（ＶＩ）で示されるサリチルアルデヒドの式（Ｖ）で示される化合物への変換に適当な反応条件は、サリチルアルデヒドとｔｅｒｔ−ブチルカルバメートとの、酢酸およびトリアセトキシボロヒドリドナトリウムの存在下、ジクロロメタンのような溶媒中での反応を含む。
【００８２】
ＬがＯＨ、ＢｒまたはＣｌであり、Ｒｘが式（Ｉ）で示される化合物に関する記載と同意義である式Ｒｘ−Ｌで示される中間体は市販されているか、または、市販の化合物の周知の変換により容易に調製することができる。
【００８３】
式（ＩＶ）：
【化７】
2008539185.tif 000009
［式中、ＰはＣ１−４アルキル、例えばメチルまたはエチルである］
で示される中間体は市販されている。
【００８４】
式（ＶＩ）：
【化８】
2008539185.tif 000010
［式中、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、式（Ｉ）で示される化合物の記載と同意義である］
で示される中間体は市販されているか、あるいは、当業者に周知の方法、例えば適当な市販の出発物質から、実施例に記載の方法を用いて容易に調製することができる。アルデヒドの調製は、Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃａｒｂｏｎｙｌ  Ｇｒｏｕｐ、Ｓ．Ｐａｔａｉ（Ｅｄ）、Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９６６（出典明示により本明細書に組み入れる）に記載されている。
【００８５】
Ｒ１０およびＲ１１が、独立して、アルキルから選択されるか；あるいはＲ１０およびＲ１１が、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−アルキルから選択される１個までのヘテロ原子を含有していてもよいシクロアルキル環を形成する式（Ｉ）で示される化合物は、Ｒ１０および／またはＲ１１が水素である式（Ｉ）で示される化合物から、例えばリチウムジイソプロピアミド（ＬＤＡ）で脱プロトン化し、ついで、適当な試薬でアルキル化することにより調製することができる。
【００８６】
Ｒ１０およびＲ１１が、独立して、アルキルから選択されるか；あるいはＲ１０およびＲ１１が、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−アルキルから選択される１個までのヘテロ原子を含有していてもよいシクロアルキル環を形成する式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で示される化合物から、上記したように脱水素し、ついで、適当な試薬でアルキル化することにより調製することができる。続いて、得られたカルボン酸エステル基を、周知の官能基変換法により、Ｒ１基に変換して、式（Ｉ）で示される化合物を得ることができる。
Ｒ１０および／またはＲ１１がフッ素である式（Ｉ）で示される化合物は、Ｐ．Ｋｉｒｓｃｈ＆Ａ．Ｔａｕｇｅｒｂｅｃｋ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３９２３−３９２６（２００２）に記載の方法と類似の方法により調製することができる。
【００８７】
式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＩＩ）で示されるカルボン酸中間体から誘導することができることは当業者には明らかだろう。Ｒ１がＣＯＮＲ３Ｒ４、例えばアミドである式（Ｉ）で示される化合物は、カルボン酸の活性化により、例えば、酸クロライドを形成し（例えば、塩化チオニルとカルボン酸の反応により）、ついで、それぞれ、アミンまたはスルホンアミドと反応させることにより調製することができる。Ｒ１がＮＲ３ＣＯ２Ｒ５である式（Ｉ）で示される化合物は、クルチウス反応（Ｐ．Ａ．Ｓ．Ｓｍｉｔｈ，Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．３，３３７−４４９（１９４６）およびＪ．Ｈ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ，Ｒ．Ｊ．Ｓｌｏｃｏｍｂｅ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．４３，２０５（１９４８））を用いることにより得ることができる。Ｒ１がＮＲ３ＣＯＲ６である式（Ｉ）で示される化合物は、また、上記したクルチウス反応を用い、ついで、得られたカルバメートを脱保護し、アミンとカルボン酸誘導体、例えば酸クロライドを反応させることにより調製することができる。カルボン酸基を、ピラゾール、オキサゾール、トリアゾール、ベンゾオキサゾールまたはイミダゾール基に、よく知られた官能基変換法、例えば実施例に記載の方法およびＡ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ「ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｐｅｒｇａｍｏｎ（１９８４）に記載の方法により変換することができることは当業者には明らかだろう。テトラゾールを、カルボン酸から、カルボン酸を第一級アミドに変換することにより、例えば塩化オキサリルと、ついで、アンモニアと反応させ、ついで、アミドを、例えばオキシ塩化リン中で加熱して脱水しニトリルとし、ついで、アジドと反応させることにより形成することができる。
【００８８】
Ｒ１がＯＣＯＮＲ３Ｒ７である式（Ｉ）で示される化合物［以下、式Ｉａで示される化合物と称する］は、下記スキームに従って調製することができる。
【化９】
2008539185.tif 000011
【００８９】
Ｒ１が、縮合して置換されていてもよい二環系または三環系を与えるイミダゾール基である式（Ｉ）で示される化合物［以下、式１ｂで示される化合物と称する］は、式（ＶＩＩ）で示される化合物から、例えば、Ａ．Ｃｚａｒｎｙｅｔａｌ，Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３３（４），１３９３−１３９８に記載の方法および下記スキームに従って調製することができる：
【化１０】
2008539185.tif 000012
［式中、Ｚ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲｘは、式（Ｉ）で示される化合物の記載と同意義であり；Ａは、例えばフェニル、ピリジン、キノリン、またはチオフェンであり、Ｒ１２およびＲ１３は、各々、水素または置換基である］。
【００９０】
式（Ｉｂ）で示される化合物の調製に関する適当な反応条件は、中間体の適当な溶媒、例えばエタノール中での加熱を含む。
式（ＶＩＩ）で示される化合物は、式（ＩＩ）で示される対応するカルボン酸から、周知の方法、例えば実施例に記載の方法により調製することができる。適当な方法は、式（ＩＩ）で示される化合物の塩化チオニルとの反応、ついで、アンモニア、ついで、オキシ塩化リン、ついで、メタノール中ナトリウムメトキシドとの反応を含む。
【００９１】
式（ＶＩＩＩ）で示されるジアミンは市販されているか、あるいは、周知の方法により調製することができる。
【００９２】
Ｒ１がベンズイミダゾールである式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＶＩＩＩ）で示されるジアミンの式（ＩＸ）：
【化１１】
2008539185.tif 000013
で示される化合物との反応から調製することができる。
【００９３】
式（ＩＸ）で示される化合物は、式（ＩＩ）で示される化合物から、周知の方法、例えば式（ＩＩ）で示される化合物を水素化アルミニウムリチウムと、適当な溶媒、例えばＴＨＦ中で反応させて対応するメタノールを得、ついで、デス−マーチンペルヨージナンを用いて対応するカルバルデヒドに変換することにより調製することができる。
【００９４】
Ｒ１がベンズイミダゾールである式（Ｉ）で示される化合物は、実施例および下記スキームに記載の方法を用いて、ベンズイミダゾール環で官能化することができる：
【化１２】
2008539185.tif 000014
［式中、Ｘ、Ｚ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲｘは、式（Ｉ）で示される化合物に関する記載と同意義であり、Ｒ１４は水素または置換基であり、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素および置換されていてもよいＣ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ１５およびＲ１６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＮＨ、ＮＣ１−４アルキル、またはＳから選択される別のヘテロ原子を含有していてもよいヘテロサイクリル環を形成する］。
【００９５】
Ｒ１がＣＯＮＲ３Ｒ４またはＮＲ３ＣＯＲ６であり、Ｒ４またはＲ６が置換されていてもよいアリールである場合、式（Ｉ）で示される化合物は、上記スキームに記載の方法に従って官能化することができる。
【００９６】
Ｒ１が置換ピペラジノンである式（Ｉ）で示される化合物（式Ｉｃで示される化合物）は、例えば、Ｓ．Ａ．Ｗｅｉｓｓｍａｎｎｅｔａｌ，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９９８  ３９（４１）７４５９−７４６２に記載の方法により、以下の一般法に従って調製することができる。
【化１３】
2008539185.tif 000015
【００９７】
式（ＸＩ）で示される化合物は、式（ＩＩ）で示される化合物から、周知の方法、例えば式（ＩＩ）で示される化合物をジフェニルホスホリルアジドと、ｔｅｒｔ−ブタノール中、トリエチルアミンの存在下で反応させて対応するカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得、ついで、適当な溶媒、例えば１，４−ジオキサン中ＨＣｌで処理して式（ＸＩ）で示されるアミンを得ることにより調製することができる。
【００９８】
中間体および式（Ｉ）で示される化合物の反応においてある種の置換基は、当業者に慣用的な方法により他の置換基に変換することができる。かかる変換法の例としては、ニトロ基のアミノ基への還元；アミノ基のアルキル化およびアミド化；エステルの加水分解、ヒドロキシおよびアミノ基のアルキル化；およびカルボン酸のアミド化およびエステル化が挙げられる。かかる変換法は、当業者にはよく知られたものであり、例えば、ＲｉｃｈａｒｄＬａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，ＩＳＢＮ  ０−４７１−１９０３１−４に記載されている。
【００９９】
一のＲｘ基を、周知の化学反応により、他のＲｘ基に変換することができることは、当業者には明らかだろう。例えば、Ｒｘがベンジル基であり、ＺがＯである場合、フェノールが得られるエーテルの開裂は、例えばＨＢｒ／酢酸を用いて行うことができる。ついで、得られたフェノールは、フェノールと、例えば適当な置換臭化ベンジルまたは臭化アルキルとを反応させることにより、他のＯＲｘ基に変換することができる。
【０１００】
上の手順の中に、実施中にある種の反応性置換基を保護することが必要であることは、当業者には明らかだろう。当業者は、保護基がいつ必要である明らかだろう。標準的保護および脱保護技法、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ  Ｔ．Ｗ．「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｗｉｌｅｙ（１９８１年）に記載されているものなどを使用することができる。例えば、カルボン酸基はエステルとして保護することができる。そのような基の脱保護は当業者に知られた慣用的な方法を使用して行うことができる。保護基を慣用的な方法により相互変換することができることは明らかだろう。
【０１０１】
したがって、また、本発明は、式（Ｉ）：
【化１４】
2008539185.tif 000016
［式中：
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｒｘは、置換されていてもよいＣ２−１０アルキル、置換されていてもよいＣ２−１０アルケニル、置換されていてもよいＣ２−１０アルキニル、置換されていてもよいＣＱａＱｂ−ヘテロサイクリル、置換されていてもよいＣＱａＱｂ−二環式ヘテロサイクリル、または置換されていてもよいＣＱａＱｂ−アリールであり；
Ｒ１は、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３ＣＯ２Ｒ５、ＮＲ３ＣＯＲ６、ＯＣＯＮＲ３Ｒ７、テトラゾリル、オキサゾリン−２−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾキサゾール−２−イル、ピロリジノニル、イソインドールジオニル、ジヒドロイソインドロニル、または置換されていてもよいＳＯ２ＮＨＣＯアリールであるか；あるいはＲ１は、置換されていてもよいイミダゾリルまたは置換されていてもよい１，２，４−トリアゾリルであり、イミダゾールまたは１，２，４−トリアゾール環は縮合して、置換されていてもよい二環系または三環系を形成してもよく；
あるいはＲ１は、
【化１５】
2008539185.tif 000017
であり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、水素、ハロ、ＣＮ、ＳＯ２アルキル、ＳＲ３、ＮＯ２、置換されていてもよいアルキル、および置換されていてもよいアルコキシから選択され；
Ｒ３は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４は、水素、ＯＨ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル、置換されていてもよい二環式ヘテロサイクリル、置換されていてもよいＣＱｃＱｄアリール、置換されていてもよいＣＱｃＱｄヘテロサイクリル、置換されていてもよいＣＱｃＱｄ二環式ヘテロサイクリル、またはＳＯ２Ｒ８であり；
Ｒ５は、ＳｉＭｅ３、ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、またはＣＦ３により置換されていてもよいＣ１−４アルキル；ＣＨ２ＮＨＣ１−４アルキル、ＣＨ２ピロリジニル、ＣＨ２モルホリニルまたはＣＨ２ピペリジニルにより置換されていてもよいシクロヘキシル；フェニル；ＣＱｃＱｄフェニル；ＣＱｃＱｄピリジル；ＣＱｃＱｄチエニル；ＣＱｃＱｄテトラヒドロフリル；ＣＱｃＱｄフリル；Ｃ１−４アルキルにより置換されていてもよいＣＱｃＱｄピペリジニル；ＣＨ２ＣＨ２ピロリジノニル；ＣＱｃＱｄＣＨ２モルホリニル；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロフリル；２−ピロリジノン−４−イル；テトラヒドロチエニル−１，１−ジオキシド；ＣＯ２Ｃ１−４アルキルにより１位で置換されていてもよいピペリジン−４−イル；またはジヒドロインデニルであり；
Ｒ６は、アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル、置換されていてもよい二環式ヘテロサイクリル、置換されていてもよいＣＱｃＱｄ−Ｙ−アリール、置換されていてもよいＣＱｃＱｄ−Ｙ−ヘテロサイクリルまたは置換されていてもよいＣＱｃＱｄ−Ｙ−二環式ヘテロサイクリルであり；
Ｒ７は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいＣＱｃＱｄアリールであり；
Ｒ８は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクリルであり；
Ｒ９は、ＯＨ、ＣＮ、ＯＣ１−３アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣ１−４アルキル、またはＳＯ２フェニルにより置換されていてもよいアルキル；アルケニル；置換されていてもよいＣＱｃＱｄ−Ｙ−アリール；置換されていてもよいＣＱｃＱｄ−Ｙ−ヘテロサイクリル；または置換されていてもよいＣＱｃＱｄ−Ｙ−二環式ヘテロサイクリルであり；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、フッ素およびアルキルから選択されるか；あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−アルキルから選択される１個までのヘテロ原子を含有していてもよいシクロアルキル環を形成し；
Ｙは、ＣＨ２または結合であり；
ＱａおよびＱｂは、各々独立して、水素、ＣＨ３およびフッ素から選択され；
ＱｃおよびＱｄは、各々独立して、水素、ＣＨ３およびフッ素から選択される：
ただし：
Ｒ９は、置換されていてもよいＣＨ２フランまたは置換されていてもよいＣＨ２イミダゾール以外であり；
Ｒｘが２−メチルプロピルである場合、Ｒ５は１−メチルエチル以外であり；
Ｒｘが置換されていてもよいＣＨ２シクロプロピルである場合、Ｒ９は、２−メチルプロピル、ＣＨ２シクロプロピル、ＣＨ２シクロブチル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ２ＯＨ以外であり；
ＲｘがＣＨ２テトラヒドロピラニルまたはＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である場合、Ｒ９は２−メチルプロピル以外であり；
Ｒ１がベンズイミダゾリルである場合、これは１位で非置換であり；
Ｒ１がベンズイミダゾールである場合、４または７位の任意の置換基は、ＣＨ２ＯＨまたはＣＯ２Ｈから選択される］
で示される化合物またはその誘導体の製造方法であって：
式（ＩＩ）：
【化１６】
2008539185.tif 000018
［式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒｘ、Ｒ１０、およびＲ１１は、式（Ｉ）で示される化合物の記載と同意義である］
で示される化合物を式（Ｉ）で示される化合物に変換すること；
要すれば、任意の順番で；
一のＲ１０基を他のＲ１０基に変換すること；および／または
一のＲ１１基を他のＲ１１基に変換すること；および／または
一のＲ１基を他のＲ１基に変換すること；および／または
その誘導体を形成することを含む方法を提供する。
【０１０２】
反応中間体および式（Ｉ）で示される化合物中のある種の置換基は、当業者に知られた従来の方法により、他の置換基に変換することができる。そのような変形の例には、エステルの加水分解およびカルボン酸のエステル化が挙げられる。そのような変形は当業者に周知であり、例えばＲｉｃｈａｒｄ  Ｌａｒｏｃｋ、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」、第２版、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、ＩＳＢＮ  ０−４７１−１９０３１−４に記載されている。
【０１０３】
上の手順の中に、実施中にある種の反応性置換基を保護することが必要になるものがあり得ることは、当業者に認識されるであろう。当業者は、保護基がいつ必要になるか認識するであろう。標準的保護および脱保護技法、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ  Ｔ．Ｗ．「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｗｉｌｅｙ（１９８１年）に記載されているものなどを使用することができる。例えば、カルボン酸基はエステルとして保護することができる。そのような基の脱保護は当業者に知られた従来の方法を使用して達成される。保護基を従来の方法により交換することができることは認識されるであろう。
【０１０４】
本発明の化合物はＥＰ１受容体に結合し、この受容体のアンタゴニストである。それゆえ、これらの化合物はＥＰ１受容体とＰＧＥ２の作用により介在される症状を治療するのに有用と考えられる。
【０１０５】
ＥＰ１受容体とＰＧＥ２の作用により介在される１つの状態は痛みであり、急性の痛み、慢性の痛み、慢性関節痛、筋骨格通、神経障害性の痛み、炎症性の痛み、内臓痛、癌性の痛み、片頭痛関連の痛み、緊張性頭痛および群発性頭痛、機能性腸疾患に関連する痛み、腰部頚部の痛み、捻挫挫傷に関連する痛み、交感神経依存性の痛み、筋炎、インフルエンザまたは感冒などの他のウィルス感染に関連する痛み、リウマチ熱に関連する痛み、心筋虚血に関連する痛み、手術後痛み、頭痛、歯痛および月経困難症が含まれる。
【０１０６】
慢性関節痛状態には、リウマチ様関節炎、骨関節炎、リウマチ様脊椎炎、痛風関節炎および若年性関節炎が含まれる。
【０１０７】
機能性腸疾患に関連する痛みには、非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛および過敏性腸症候群が含まれる。
【０１０８】
神経障害性の痛み症候群には、糖尿病性神経障害、坐骨神経痛、非特異性腰痛、多発性硬化症の痛み、線維筋痛症、ＨＩＶ関連神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、および物理的外傷、切断、癌、毒素または慢性炎症性状態の結果生ずる痛みが含まれる。さらに、神経障害性の痛み状態には、「しびれてじんじんする感じ」などの通常は痛くない感覚に関連する苦痛（感覚異常および知覚異常）、接触に対する増大した感受性（知覚過敏）、無害性刺激に続く有痛性感覚（動的、静的、熱または冷異痛）、有害性刺激に対する増大した感受性（熱、冷、機械的痛覚過敏）、刺激除去後に持続する痛み感覚（痛覚過敏）または選択的感覚経路の欠損もしくは欠乏（痛覚鈍麻）が含まれる。
【０１０９】
ＥＰ１受容体とＰＧＥ２の作用により介在される他の状態には、発熱、炎症、免疫疾患、異常血小板機能疾患（例えば、閉塞性血管疾患）、不能症すなわち勃起不全、異常骨代謝もしくは再吸収に特徴づけられる骨疾患、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）およびシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤の血流動力学的副作用、心臓血管疾患、神経変性疾患および神経変性、外傷後神経変性、耳鳴り、オピオイド（例えばモルヒネ）、ＣＮＳ抑制薬（例えばエタノール）、精神刺激薬（例えばコカイン）およびニコチンなどの依存誘発剤への依存症、Ｉ型糖尿病の合併症、腎不全、肝不全（例えば肝炎、肝硬変）、胃腸不全（例えば下痢）、結腸癌、過敏性膀胱および切迫尿失禁が含まれる。
【０１１０】
炎症性状態には、皮膚状態（例えば、日焼け、火傷、湿疹、皮膚炎、乾癬など）、緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎および眼組織に対する急性障害（例えば結膜炎）などの眼疾患、炎症性肺疾患（例えば、喘息、気管支炎、肺気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、ハト愛好者病、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））、胃腸管疾患（例えば、アフタ性潰瘍、クローン病、アトピー性胃炎、天然痘様胃炎、潰瘍性大腸炎、小児脂肪便症、限局性回腸炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、胃腸逆流疾患）、臓器移植ならびに血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、重症筋無力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、歯肉炎、心筋虚血、発熱、全身性エリテマトーデス、多発性筋炎、腱炎、滑液包炎、およびシェーグレン症候群など炎症性成分の関係する他の状態が含まれる。
【０１１１】
免疫疾患には、自己免疫疾患、免疫不全疾患または臓器移植が含まれる。式（１）で示される化合物はＨＩＶ感染の潜伏期を延長するのにも有効である。
【０１１２】
異常な骨代謝または再吸収に特徴づけられる骨疾患には、骨粗鬆症（特に閉経後骨粗鬆症）、高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症、骨パジェット病、骨溶解、骨転移のあるまたはない悪性腫瘍の高カルシウム血症、リウマチ様関節炎、歯周病、骨関節炎、骨痛、骨減少症、癌悪液質、結石症、結石症（特に尿路結石症）、固形癌、痛風および強直性脊椎炎、腱炎および滑液包炎が含まれる。
【０１１３】
心臓血管疾患には、高血圧または心筋虚血、機能的または構造的静脈不全、静脈瘤治療、痔核、および動脈圧の顕著な降下を伴うショック状態（例えば敗血症ショック）が含まれる。
【０１１４】
神経変性疾患には、認知症、特に変性性認知症（老年認知症、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病およびクロイツフェルト−ヤコブ病、ＡＬＳ、運動ニューロン病を含む）、血管性認知症（多重梗塞型認知症を含む）ならびに頭蓋内占拠性病変に関連する認知症、外傷、感染および関連状態（ＨＩＶ感染を含む）、代謝、毒素、無酸素症およびビタミン欠乏症、および加齢に伴う軽度認知障害、特に加齢性記憶障害が含まれる。
【０１１５】
式（Ｉ）で示される化合物は、神経保護の治療に、および脳卒中、心停止、肺バイパス、外傷性脳損傷、脊髄損傷等などの損傷に続く神経変性の治療にも有用と考えられる。
１型糖尿病の合併症には、微小血管障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、黄斑変性症、緑内障、ネフローゼ症候群、再生不良性貧血、ブドウ膜炎、川崎病およびサルコイドーシスが含まれる。
腎不全には、腎炎、特にメサンギウム増殖性糸球体腎炎および腎炎症候群が含まれる。
【０１１６】
式（Ｉ）で示される化合物は、利尿作用のある薬剤を調製するためにも有用と考えられる。
特に断らない限り、治療への言及は、確立された症状の治療と予防的治療との両方を含むと理解されるべきである。
【０１１７】
本発明のさらなる態様により、本発明者らは、式（Ｉ）で示される化合物または医薬上許容されるその誘導体を、ヒトのまたは獣医学の医薬に使用するために提供する。
【０１１８】
本発明の他の態様により、本発明者らは、式（Ｉ）で示される化合物または医薬上許容されるその誘導体を、ＥＰ１受容体とＰＧＥ２の作用により媒介される症状の治療に使用するために提供する。
【０１１９】
本発明のさらなる態様により、本発明者らは、ＥＰ１受容体とＰＧＥ２の作用により媒介される症状を患うヒトまたは動物対象を治療する、前記対象に有効量の式（Ｉ）で示される化合物または医薬上許容されるその誘導体を投与することを含む方法を提供する。
【０１２０】
本発明のさらなる態様により、本発明者らは、痛み、炎症性、免疫性、骨、神経変性または腎疾患を患うヒトまたは動物対象を治療する、前記対象に有効量の式（Ｉ）で示される化合物または医薬上許容されるその誘導体を投与することを含む方法を提供する。
【０１２１】
本発明のさらなる態様により、本発明者らは、炎症性の痛み、神経障害性の痛みまたは内臓痛を患うヒトまたは動物対象を治療する、前記対象に有効量の式（Ｉ）で示される化合物または医薬上許容されるその誘導体を投与することを含む方法を提供する。
【０１２２】
本発明の他の態様により、本発明者らは、ＥＰ１受容体とＰＧＥ２の作用により媒介される症状の治療の医薬の製造ために、式（Ｉ）で示される化合物または医薬上許容されるその誘導体の使用を提供する。
【０１２３】
本発明の他の態様により、本発明者らは、痛み、炎症性、免疫性、骨、神経変性または腎疾患などの状態の治療または予防のための医薬の製造のために、式（Ｉ）で示される化合物または医薬上許容されるその誘導体の使用を提供する。
【０１２４】
本発明の他の態様により、本発明者らは、炎症性の痛み、神経障害性の痛み、内臓痛などの状態の治療または予防のための医薬の製造のために、式（Ｉ）で示される化合物または医薬上許容されるその誘導体の使用を提供する。
【０１２５】
式（Ｉ）で示される化合物および医薬上許容されるその誘導体は、医薬組成物の形態で便利に投与される。そのような組成物は、１つまたは２つ以上の生理学的に許容可能な担体または賦形剤と混合して従来の様式で使用するために便利に提供することができる。
【０１２６】
したがって、本発明の他の態様により、本発明者らは、式（Ｉ）で示される化合物または医薬上許容されるその誘導体を含む医薬組成物を提供する。
【０１２７】
ヒトの治療のための式（Ｉ）で示される化合物または医薬上許容されるその誘導体の、提案される日間用量は、０．０１から８０ｍｇ／ｋｇ体重、より特別には１日当たり０．０１から３０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば、１日当たり０．１から１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、単回のまたは分割した、例えば、１日１から４回の用量として投与することができる。成人のための用量範囲は、通常８から４０００ｍｇ／日、より特別には２０から１０００ｍｇ／日など８から２０００ｍｇ／日、例えば、３５から２００ｍｇ／日である。
【０１２８】
受容者、特にヒト患者に投与される式（Ｉ）で示される化合物の正確な量は、主治医の責任であろう。しかしながら、使用される容量は、患者の年齢および性、治療される詳細な状態およびその重症度、ならびに投与経路を含む多数の要因に依存するであろう。
【０１２９】
式（Ｉ）で示される化合物および医薬上許容されるその誘導体は、任意の適当な様式で投与するために剤形化することができる。それらは、吸入による投与または経口、局所、経皮または非経口投与のために剤形化することができる。医薬組成物は、それが、式（Ｉ）で示される化合物および医薬上許容されるその誘導体の制御された放出を達成できるような形態にすることができる。
【０１３０】
経口投与のために、医薬組成物は、例えば、許容可能な賦形剤と共に従来の手段により調製された錠剤（舌下錠を含む）、カプセル剤、散剤、溶液剤、シロップ剤または懸濁液剤の形態をとることができる。
【０１３１】
経皮投与のためには、医薬組成物は、経皮イオン導入パッチなどの経皮パッチの形態で与えることができる。
【０１３２】
非経口投与のためには、医薬組成物は、注射または連続注入（例えば、静脈内、血管内または皮下に）として与えることができる。組成物は、懸濁液剤、溶液剤または油性もしくは水性媒体中のエマルジョンなどの形態をとることができ、また懸濁、安定および／または分散剤などの調剤用薬剤含むことができる。注射による投与のために、好ましくは添加された保存剤と共に、これらは単位用量提供または複数回投与提供の形態をとることができる。あるいは、非経口投与のために、有効成分は、適当な媒体で再構成するための散剤形態をしていてもよい。
【０１３３】
本発明の化合物は、デポー製剤として剤形化することもできる。そのような長く作用する剤形は埋め込みにより（例えば、皮下にまたは筋肉内に）または筋肉内注射により投与することができる。したがって、例えば、本発明の化合物は、適当なポリマーのもしくは疎水性の材料（例えば、許容可能な油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂と共に、あるいは難溶性の誘導体として、例えば難溶性の塩として剤形化することができる。
【０１３４】
本発明で使用するＥＰ１受容体化合物は、他の治療剤と併用することができる。例えば、セレコキシブ、デラコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パラコキシブ、ＣＯＸ−１８９または２−（４−エトキシ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン（ＷＯ９９／０１２９３０）などのＣＯＸ−２（シクロオキシゲナーゼ−２）阻害剤；５−リポキシゲナーゼ阻害剤；ジクロフェナク、インドメタシン、ナブメトンまたはイブプロフェンなどのＮＳＡＩＤ（非ステロイド抗炎症薬）；ロイコトリエン受容体アンタゴニスト；メトトレキサートなどのＤＭＡＲＤ（疾患改善抗リウマチ薬）；アデノシンＡ１受容体アゴニスト；ラモトリジンなどのナトリウムチャンネル遮断薬；グリシン受容体アンタゴニストなどのＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート）受容体変調剤；ゲバペンチンおよびプレゲバリンなどの電位開口型カルシウムチャンネルのα２δサブユニットに対するリガンド；アミトリプチリンなどの三環式抗鬱剤；ニューロン安定化抗てんかん薬；ベンラファキシンなどのモノアミン作動性取り込み阻害剤；オピオイド鎮痛薬；局所麻酔薬；トリプタンなどの５ＨＴ１アゴニスト、例えば、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、アルモトリプタンまたはリザトリプタンなど；ニコチン性アセチルコリン（ｎＡＣｈ）受容体変調剤；グルタミン酸受容体変調剤、例えば、ＮＲ２Ｂサブタイプの変調剤；ＥＰ４受容体リガンド；ＥＰ２受容体リガンド；ＥＰ３受容体リガンド；ＥＰ４アゴニストおよびＥＰ２アゴニスト；ＥＰ４アンタゴニスト；ＥＰ２アンタゴニストおよびＥＰ３アンタゴニスト；カンナビノイド受容体リガンド；ブラディキニン受容体リガンド；バニロイド受容体リガンド；およびＰ２Ｘ３、Ｐ２Ｘ２／３、Ｐ２Ｘ４、Ｐ２Ｘ７またはＰ２Ｘ４／７に対するアンタゴニストを含むプリン作動性受容体リガンドなどである。化合物が他の治療剤と併用されるとき、化合物は任意の便利な経路により順次または同時のいずれかで投与することができる。
【０１３５】
追加するＣＯＸ−２阻害剤は、米国特許第５，４７４，９９５号、第５，６３３，２７２号、第５，４６６，８２３号、第６，３１０，０９９号および第６，２９１，５２３号、ならびに国際特許公開ＷＯ９６／２５４０５、ＷＯ９７／３８９８６、ＷＯ９８／０３４８４、ＷＯ９７／１４６９１、ＷＯ９９／１２９３０、ＷＯ００／２６２１６、ＷＯ００／５２００８、ＷＯ００／３８３１１、ＷＯ０１／５８８８１およびＷＯ０２／１８３７４に開示されている。
【０１３６】
したがって、さらなる態様において、本発明は式（１）で示される化合物または医薬上許容されるその誘導体をさらなる治療剤または作用剤と一緒に含む組合せを提供する。
【０１３７】
上で言及した組合せは、医薬剤形の形態で使用するために便利に提供することができ、したがって医薬上許容される担体または賦形剤と一緒にした、上で規定された組合せを含む医薬剤形は、本発明のさらなる態様を含む。そのような組合せの個々の成分は、別々のまたは組み合わせた医薬剤形にして順次または同時のいずれかで投与することができる。
【０１３８】
式（１）で示される化合物または医薬上許容されるその誘導体を、同じ疾患状態に対して有効な第２の治療剤と併用するとき、各化合物の用量は化合物を単独で使用するときの用量と異なってよい。当業者は適当な用量を容易に理解するであろう。
【０１３９】
ＥＰ１受容体への活性に加えて、本発明のある種の化合物および医薬上許容されるその誘導体は、ＴＰ受容体との拮抗作用を示し、それゆえ、トロンボキサンのＴＰ受容体に対する作用により介在される症状を治療する際に有用であることが示される。トロンボキサンのＴＰ受容体に対する作用により介在される症状には、腎疾患、喘息、または胃の病変が含まれる。
【０１４０】
ある種の状況においては、ＴＰ受容体との拮抗作用を示す化合物をＥＰ１受容体との拮抗作用を示す化合物と組み合わせて投与することが有利であり得ることが予想される。
本発明のある種の化合物は、ＥＰ３に対してよりもＥＰ１に対して選択的である。
本発明の化合物について、毒物学的影響は現在のところ観察されていない。
【０１４１】
限定することなく特許および特許出願を含む、本明細書で挙げた全ての出版物を、恰も各個々の出版物が完全に説明されたように具体的および個々に本明細書に参照により組み込まれて個別に示されたように、参照により本明細書に組み込む。
【０１４２】
以下の限定するものではない実施例は、本発明の薬理学的に活性な化合物の調製を例示する。
【実施例】
【０１４３】
化合物が塩酸塩として命名されている場合、単離された反応生成物の化学量論は、それらの製造法の性質のため測定していないことは当業者には明らかだろう。したがって、化合物を塩酸塩として命名し、ｘＨＣｌ（ここに、ｘは０〜３であり、塩の化学量論を示す）として記載する。
【０１４４】
略号
ＡｃＯＨ（酢酸）、Ｂｎ（ベンジル）、Ｂｕ、Ｐｒ、Ｍｅ、Ｅｔ（ブチル、プロピル、メチル、エチル）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＣＭ／ＭＤＣ（ジクロロメタン）、ＤＭＥ（エチレングリコールジメチルエーテル）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、ＩＰＡ（イソプロパノール）、ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析）、ＭＤＡＰ（自動精製ＬＣＭＳシステム；Ｍａｓｓ  Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  Ａｕｔｏ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＭＬ（母液）、ＮＭＲ（核磁気共鳴（スペクトル））、ＮＭＰ（ｎ−メチルピロリドン）、Ｐｈ（フェニル）、ｐＴＳＡ（パラ−トルエンスルホン酸）、ＲＴ／Ｒｔ（保持時間）、ＳＭ（出発原料）、ＳＰＥ（固相抽出−シリカカートリッジクロマトグラフィー）、ＴＢＡＦ（フッ化テトラブチルアンモニウム）、ＴＢＭＥ（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ｓ、ｄ、ｄｄ、ｔ、ｑ、ｍ、ｂｒ（一重線、二重線、双二重線、三重線、四重線、多重線、広幅の）
【０１４５】
反応生成物の精製
本実施例においては、実施例の反応物の処理および生成物の精製に、従来の技法を使用することができる。
【０１４６】
下の実施例において、有機層すなわち有機相の乾燥に関する言及は、従来技法により溶液を硫酸マグネシウムまたは硫酸ナトリウムで乾燥して乾燥剤を濾別することを指すとしてよい。一般に生成物は、減圧下の蒸発により溶媒を除去して得ることができる。
【０１４７】
実施例の精製は、クロマトグラフィーおよび／または適当な溶媒を使用する再結晶などの従来の方法により実施することができる。クロマトグラフィーの方法は当業者に知られており、例えば、カラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、およびＭＤＡＰ（自動精製ＬＣＭＳシステム；ｍａｓｓ  ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ａｕｔｏｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）を含み、MDAP は、例えば、Ｗ．Ｇｏｅｔｚｉｎｇｅｒら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍ．、２００４、２３８、１５３−１６２に記載されている。
【０１４８】
フラッシュマスターＩＩ（Ｆｌａｓｈ  Ｍａｓｔｅｒ  ＩＩ）は、市販の充填カラムを用いる自動クロマトグラフィーシステムである。Ｂｉｏｔａｇｅは、市販の充填シリカゲルカートリッジを用いるクロマトグラフィーシステムである。ＦＬＥＸ（Ｐａｒａｌｌｅｌ  Ｆｌｅｘ）なる用語は、本明細書で用いられる場合、パラレルＨＰＬＣ精製システムを示す。
【０１４９】
ＬＣＭＳ
実施例の調製におけるＬＣＭＳには、次の条件が使用される。
・カラム：内径３．３ｃｍ×４．６ｍｍ、３μｍＡＢＺ＋ＰＬＵＳ
・流量：３ｍｌ／分
・注入容量：５μｌ
・温度：室温
・ＵＶ検出範囲：２１５から３３０ｎｍ
・溶媒：Ａ：０．１％ギ酸＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム
Ｂ：９５％アセトニトリル＋０．０５％ギ酸
【０１５０】
【表１】
2008539185.tif 000019
全ての保持時間は分で測定される。
【０１５１】
中間体の調製
２−［（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］ヒドラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化１７】
2008539185.tif 000020
５−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（４．０２ｇ、２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍｌ）中に溶解した。カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．６４ｇ、２０ｍｍｏｌ）および酢酸（１．１４ｍｌ、１．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下で３０分間撹拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１２．７２ｇ、６０ｍｍｏｌ）を滴下し、ついで、得られた懸濁液を窒素雰囲気下で一晩撹拌した。２Ｍ塩酸（３０ｍｌ、６０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液をジクロロメタンおよび水で希釈した。有機相を分離し、ブラインおよび水で連続して洗浄し、ついで、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（６．０１ｇ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．１１分，［ＭＨ＋］３１７，３１９［ＭＨ−］３１５，３１７
【０１５２】
２−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］ヒドラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化１８】
2008539185.tif 000021
適当な中間体から、２−［（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］ヒドラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルと同様の方法で、標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５０（９Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｄ），４．４０（１Ｈ，ｂｒｓ），６．１５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８０（１Ｈ，ｄ），７．００（１Ｈ，ｄ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ），９．２５（１Ｈ，ｂｒｓ）
【０１５３】
１−［（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
【化１９】
2008539185.tif 000022
トリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）をジクロロメタン（４０ｍｌ）中の２−［（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］ヒドラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（３．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）に加え、反応混合物を一晩室温にて窒素雰囲気下で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸（２０ｍｌ）中に溶解した。得られた溶液を、酢酸（１０ｍｌ）中の２，４−ジオキソペンタン酸エチル（１．４０ｍｌ、１．５８ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、反応混合物を窒素雰囲気下で１時間加熱還流した。冷却して結晶化した標題化合物をろ過し、酢酸で洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物を白色結晶として得た（１．８５ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．１７分，［ＭＨ＋］３３９，３４１
【０１５４】
１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
【化２０】
2008539185.tif 000023
適当な中間体から、１−［（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルと同様の方法で、標題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝２．６０分，［ＭＨ＋］２９５
【０１５５】
１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
【化２１】
2008539185.tif 000024
１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（１７．５ｇ、５９ｍｍｏｌ）をアセトン（２８０ｍｌ）中に懸濁させた。混合物に、臭化ベンジル（７．４６ｍｌ、６２ｍｍｏｌ）、ついで、炭酸カリウム（１６．４０ｇ、１１９ｍｍｏｌ）を加えた。これを１８時間加熱還流した。反応物を濾過し、アセトンで洗浄した。濾液を蒸発させて白色固体を得、これをヘキサンでトリチュレートした。得られた白色固体を濾過により回収した（２２．８７ｇ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．１４分，［ＭＨ＋］３８５
【０１５６】
１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
【化２２】
2008539185.tif 000025
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ｍｌ）中の１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（１７．４６ｇ、５９ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ブロモ−２−メチルプロパン（１２．１８ｇ、８９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１６．３６ｇ、１１９ｍｍｏｌ）を加えた。これは８０℃に８時間加熱した。１−ブロモ−２−メチルプロパン（４．０４ｇ、２９．５ｍｍｏｌｌ）および炭酸カリウム（８．０８ｇ、５９ｍｍｏｌ）を混合物に加え、１６時間加熱を続けた。反応混合物をジエチルエーテルおよび水で希釈した。有機相を分離した。水相をジエチルエーテルで再び抽出し、抽出物を合し、水で洗浄し、ついで、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて油を得、これを結晶化した。これをヘキサンでトリチュレートして、得られた白色固体を濾過により回収した（２０．６８ｇ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．４７分，［ＭＨ＋］３５１
【０１５７】
以下の化合物を、適当な中間体から１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルと同様の方法で調製した。
【表２】
2008539185.tif 000026
【０１５８】
１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化２３】
2008539185.tif 000027
１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（２６．９３ｇ、７０ｍｍｏｌ）をエタノール（３００ｍｌ）および２Ｍ水酸化ナトリウム（１００ｍｌ）中に溶解した。この混合物を３０分間還流温度で撹拌した。エタノールを蒸発させ、混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。これを濃塩酸で酸性化し、相を分離した。水相を酢酸エチルで再び抽出し、有機層を合し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、乾燥させた。残渣をイソヘキサンでトリチュレートし、白色固体を得、濾過し、乾燥した（２４．９５ｇ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．４５分，［ＭＨ＋］３５７，３５９
【０１５９】
以下の化合物を、適当な中間体から１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸と同様の方法で調製した。
【表３】
2008539185.tif 000028
【０１６０】
実施例１：［１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
【化２４】
2008539185.tif 000029
１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１９．６２ｇ、５５ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノール（２００ｍｌ）中に溶解した。トリエチルアミン（８．４７ｍｌ、６０．５ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（１３．０５ｍｌ、６０．５ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。混合物を、アルゴン雰囲気下で６時間加熱還流し、ついで、室温にて１６時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル：ヘキサン）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（１４．０２ｇ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．９７分，［ＭＨ＋］４２８，４３０
【０１６１】
以下の実施例を、適当な中間体から、［１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチルと同様の方法で調製した。
【表４−１】
2008539185.tif 000030
【表４−２】
2008539185.tif 000031
【０１６２】
標準方法１
【化２５】
2008539185.tif 000032
ジフェニルホスホリルアジド（１当量）を、トリエチルアミン（３当量）を含有するトルエンまたは１，４−ジオキサン（０．５Ｍ）中の関連する５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、ついで、８０℃で３０分間加熱した。アルコール（１〜１０当量）を加え、４〜２３．５時間加熱を続けた。室温に冷却して、混合物を酢酸エチルで希釈し、連続して、２Ｍ塩酸および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル（２０〜５０％）を含有するヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。これを、要すれば、さらにＭＤＡＰにより精製した。
【０１６３】
以下の実施例を、適当な出発物質から標準方法１に記載の方法と類似の方法を用いて調製した。
【表５−１】
2008539185.tif 000033
【表５−２】
2008539185.tif 000034
【表５−３】
2008539185.tif 000035
【表５−４】
2008539185.tif 000036
【表５−５】
2008539185.tif 000037
【０１６４】
実施例３４：［１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルバミン酸１−メチル−１−フェニルエチル
【化２６】
2008539185.tif 000038
１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３５７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をトルエン（４ｍｌ）中に溶解し、トリエチルアミン（２４０μｌ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、ついで、ジフェニルホスホリルアジド（１５０μｌ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて２時間撹拌し、ついで、１時間加熱還流した。冷却した後、反応物を５％塩化アンモニウム溶液および水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣をトルエン（８ｍｌ）中に溶解した。２ｍｌのこの溶液（０．２５ｍｍｏｌとされる）を、２−フェニル−２−プロパノール（１４０μｌ、１ｍｍｏｌ）で処理し、溶液を１００℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＭＤＡＰにより精製した（１３ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：１．８０（６Ｈ，ｓ），２．０７（３Ｈ，ｓ），５．１２（４Ｈ，ｓ），６．０７（１Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｄ）７．０２（１Ｈ，ｄ），７．２１（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．４４（９Ｈ，ｍ）
【０１６５】
実施例３５：４−ピペリジニル［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルバメート塩酸塩
【化２７】
2008539185.tif 000039
ジオキサン（１．５ｍＬ）中のＨＣｌの４Ｍ溶液を、４−［（｛［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝カルボニル）オキシ］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．１５６ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）に加え、室温にて３時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝２．３７分［ＭＨ＋］４２１
【０１６６】
１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
【化２８】
2008539185.tif 000040
メタノール（３０ｍｌ）中の５−メチル−３−ピラゾリジノン（３．１６ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下０℃で、ナトリウムメトキシド（１．７１ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃で１０分間撹拌し、ついで、５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］ベンズアルデヒド（７．８ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍｌ）中に懸濁させ、反応混合物を得た。反応物を室温にて１時間撹拌した。ナトリウムメトキシド（１．７１ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）を反応物に加え、これを一晩加熱還流した。混合物を蒸発させて固体とした。酢酸エチルおよび２Ｍ塩酸を残渣に加え、得られた黄色固体を濾過により回収し、ジエチルエーテルでトリチュレートして、クリーム色の粉末を得た（７．７１ｇ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝２．９４分，［ＭＨ＋］３２９
【０１６７】
１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
【化２９】
2008539185.tif 000041
５−メチル−３−ピラゾリジノンおよび５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］ベンズアルデヒドから、１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オンと同様の方法で、標題化合物を調製した。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．１４分，［ＭＨ＋］２９５
【０１６８】
実施例３６：１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル（１−メチルエチル）カルバメート
【化３０】
2008539185.tif 000042
ジクロロメタン（０．５ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）中の１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（０．０５ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０２３ｍｌ、０．１６７ｍｍｏｌ）、ついで、２−イソシアネートプロパン（０．０１４ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、アルゴン雰囲気下、室温にて２４時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルおよび水間で分配した。水層をジエチルエーテルで再び抽出し、有機層を合し、水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、乾燥させた。残渣を、ＭＤＡＰを用いて精製して、標題化合物を得た（０．０１５ｇ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．４２分，［ＭＨ＋］４１４
【０１６９】
以下の実施例を、１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オンまたは１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オンのいずれかから、１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル（１−メチルエチル）カルバメートと同様の方法に従って調製した。
【表６−１】
2008539185.tif 000043
【表６−２】
2008539185.tif 000044
【表６−３】
2008539185.tif 000045
【表６−４】
2008539185.tif 000046
【０１７０】
実施例５５：１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］メチル｝カルバメート
【化３１】
2008539185.tif 000047
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（０．１０ｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下、−３０℃で、トリホスゲン（０．０３２ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５３ｍｌ、０．３０４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で２時間撹拌し、室温で３時間撹拌し、ついで、２時間還流した。ついで、反応物を−１５℃に冷却し、｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］メチル｝アミン（０．０９３ｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）を加えた。これを室温に加温し、一晩撹拌した。反応物を、２Ｍ塩酸および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、乾燥させた。残渣を、酢酸エチル中の０−４０％メタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物をベージュの泡沫体として得た（０．０５１ｇ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝２．５１分，［ＭＨ＋］５６０
【０１７１】
以下の実施例を、１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オンから、１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］メチル｝カルバメートと同様の方法で調製した。
【表７−１】
2008539185.tif 000048
【表７−２】
2008539185.tif 000049
【０１７２】
実施例６２：１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｛［４−（４−モルホリニル）フェニル］メチル｝カルバメート
【化３２】
2008539185.tif 000050
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（０．１０ｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下、−３０℃で、トリホスゲン（０．１０１ｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５３ｍｌ、０．３０５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で４０分間撹拌した。ついで、反応物を−５℃に冷却し、｛［４−（４モルホリニル）フェニル］メチル｝アミン（０．２３４ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に加温し、１時間撹拌した。反応物を２Ｍ塩酸および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、乾燥させた。残渣をＭＤＡＰ（０．０１８ｇ、１０％）を用いて精製した。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．５８分，［ＭＨ＋］５１３，５１５
【０１７３】
以下の実施例を、１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オンおよび他の適当な出発物質から、１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｛［４−（４−モルホリニル）フェニル］メチル｝カルバメートと同様の方法で調製した。
【表８】
2008539185.tif 000051
【０１７４】
１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
【化３３】
2008539185.tif 000052
１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中の［１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（１４．０２ｇ、３２．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中の４Ｍ塩化水素を加えた。反応混合物を室温にて３時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよび１Ｍ水酸化ナトリウム溶液間で分配した。有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。油をジエチルエーテル：イソヘキサン（１：３）でトリチュレートした。得られた白色固体を濾過により回収した（９．８２ｇ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．２２分，［ＭＨ＋］３２８，３３０
【０１７５】
１−（｛５−クロロ−２−［（シクロプロピルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
【化３４】
2008539185.tif 000053
適当な中間体から、１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンと同様の方法で、標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．３−０．４（２Ｈ，ｍ），０．６１−０．６５（２Ｈ，ｍ），１．２２−１．２９（１Ｈ，ｍ），２．１７０（３Ｈ，ｓ），３．８１（２Ｈ，ｄ），５．０７（２Ｈ，ｓ），５．４７（１Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄ），６．７２（１Ｈ，ｄ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ）
【０１７６】
１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
【化３５】
2008539185.tif 000054
テトラヒドロフラン（１６．４ｍｌ、１６．４ｍｍｏｌ）中の［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルバミン酸２−（トリメチルシリル）エチル（３．５８ｇ、８．１７ｍｍｏｌ）および１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオライドを、テトラヒドロフラン（１６ｍｌ）中で撹拌した。混合物を１時間５０℃で撹拌し、ついで、蒸発させて黄色油を得、これを水およびジエチルエーテル間で分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、標題化合物を得た（２．４０ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝２．７０分，［ＭＨ＋］２９４，２９６
【０１７７】
実施例６５：［１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルバミン酸メチル
【化３６】
2008539185.tif 000055
１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（８２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）中に溶解し、ピリジン（２５μｌ、０．３ｍｍｏｌ）を、ついで、クロロギ酸メチル（２１μｌ、０．２７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて２時間撹拌した。酢酸エチルを加え、溶液を１Ｍ塩酸、５％炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣を、ジエチルエーテルでトリチュレートして、標題化合物を得た（４２ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．５１分，［ＭＨ＋］３８６，３８８
【０１７８】
以下の実施例を、適当な中間体から、［１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルバミン酸メチルと同様の方法で調製した。
【表９】
2008539185.tif 000056
【０１７９】
実施例７１：［１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルバミン酸フェニル
【化３７】
2008539185.tif 000057
クロロギ酸フェニル（４３ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍｌ）中のピリジン（２４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（８２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、室温にて１時間静置した。溶液をエーテルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、エーテル／ヘキサンでトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た（７１ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ３．９０，［ＭＨ］＋４４８．３，４５０．４
【０１８０】
実施例７２：［１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルバミン酸２−（トリメチルシリル）エチル
【化３８】
2008539185.tif 000058
１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（８２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）中に溶解し、トリエチルアミン（６０μｌ、０．４３ｍｍｏｌ）、ついで、１−［（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝カルボニル）オキシ］−２，５−ピロリジンジオン（７１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて７６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、３：１イソヘキサン：酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を、イソヘキサンおよびジエチルエーテルでトリチュレートして、標題化合物を白色粉末として得た（６１ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝４．２８分，［ＭＨ＋］４７２，４７４
【０１８１】
実施例７３：［１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルバミン酸２−（メチルスルホニル）エチル
【化３９】
2008539185.tif 000059
１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（８２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）中に溶解し、トリエチルアミン（６０μｌ、０．４３ｍｍｏｌ）、ついで、２，５−ジオキソ−１−ピロリジンカルボン酸２−（メチルスルホニル）エチル（７３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて７６時間撹拌し、ついで、ジエチルエーテルで希釈し、１Ｍ塩酸、５％炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣を、３：１酢酸エチル：イソヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより、ついで、ＭＤＡＰにより精製して、標題化合物を得た（１６ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．３２分，［ＭＨ＋］４７８，４８０
【０１８２】
実施例７４：２−［（｛［１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝カルボニル）オキシ］−２−メチルプロパン酸エチル
【化４０】
2008539185.tif 000060
ルエン溶液（２ｍｌ、０．４ｍｍｏｌ）中の２０％ホスゲンを、アルゴン雰囲気下で−１５℃に冷却し、ジクロロメタン（１ｍｌ）中の２−ヒドロキシイソブチル酸メチル（２７４μｌ、２ｍｍｏｌ）を加え、ついで、さらにジクロロメタン（１ｍｌ）中のピリジン（１８２μｌ、２．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を撹拌し、室温に加温し、ついで、１６時間撹拌した。氷水を加え、有機層を、５％炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン（１ｍｌ）中に溶解し、ジクロロメタン（１ｍｌ）中の１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（８２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびピリジン（５０μｌ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この反応物を室温にて２時間撹拌し、ついで、酢酸エチルで希釈した。溶液を２Ｍ塩酸、５％炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣を、１０−２０％酢酸エチル／４０−６０℃石油スピリットで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色泡沫体として得た（２１ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ），１．６０（６Ｈ，ｓ），２．１１（３Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｑ），５．０７（２Ｈ，ｓ），５．１２（２Ｈ，ｓ），６．３１（１Ｈ，ｂｓ），６．６６（１Ｈ，ｄ）６．８５（１Ｈ，ｄ），７．１０（１Ｈ，ｂｓ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ），７．３５−７．４２（５Ｈ，ｍ）
【０１８３】
実施例７５：［１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチルカルバミン酸，１−ジメチルエチル
【化４１】
2008539185.tif 000061
［１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（１０４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミドアルゴン雰囲気下に撹拌しながら溶解した。鉱油中６０％水素化ナトリウム分散液（１２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５分撹拌した。ヨウ化メチル（１９μｌ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて２時間撹拌した。ジエチルエーテルを加え、溶液を水およびブライン（×３）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させてガムを得、これをジエチルエーテルでトリチュレートして固化させた。ヘキサンを加え、クリーム色の固体を得、濾過し、減圧下で乾燥した（５７ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．９８分，［ＭＨ＋］４４２，４４４
【０１８４】
実施例７６：Ｎ−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−メチルブタンアミド
【化４２】
2008539185.tif 000062
１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍｌ）中に溶解し、アルゴン雰囲気下で撹拌した。溶液をトリエチルアミン（０．１４ｍｌ、１ｍｍｏｌ）および３−メチルブタノイルクロライド（０．０６４ｍｌ、０．５１ｍｍｏｌ）で処理した。ジクロロメタン（３ｍｌ）を加え、反応物を３時間撹拌し、ついで、蒸発させて油を得、これを酢酸エチル／ヘキサン（２／１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーに付して、標題化合物を得た（０．０４６ｇ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝２．１４分，［ＭＨ＋］３７８，３８０
【０１８５】
以下の実施例を、適当な中間体から、Ｎ−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−メチルブタンアミドと類似の方法で調製した。
【表１０−１】
2008539185.tif 000063
【表１０−２】
2008539185.tif 000064
【表１０−３】
2008539185.tif 000065
【表１０−４】
2008539185.tif 000066
【０１８６】
実施例９５：Ｎ−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【化４３】
2008539185.tif 000067
［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（１７．８１ｇ、４５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（２５ｍｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中で７時間撹拌し、蒸発させて褐色油を得、これを、酢酸エチル／ヘキサン（１／２）を用いるフラッシュクロマトグラフィーに付して、標題化合物を得た（８．９８２ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．３２分，［ＭＨ＋］３８８，３９０
【０１８７】
実施例９６：Ｎ−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−キノリンカルボキサミド
【化４４】
2008539185.tif 000068
３−キノリンカルボン酸（０．０７１ｇ、０．４１ｍｍｏｌ），Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０７８ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．５５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍｌ）中で１時間撹拌した。１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、２Ｍ塩酸で酸性化した。有機層を分離し、蒸発させて黄色固体を得、水中０−１００％アセトニトリルで溶出する逆相シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．０４５ｇ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．３３分，［ＭＨ＋］４４９，４５１
【０１８８】
実施例９７：７−（｛［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝カルボニル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化４５】
2008539185.tif 000069
３−キノリンカルボン酸の代わりに、３−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−カルボン酸を用いて、Ｎ−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−キノリンカルボキサミドと同様の方法で、標題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝４．０５分，［ＭＨ＋］５６７，５６９
【０１８９】
実施例９８：Ｎ−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩
【化４６】
2008539185.tif 000070
７−（｛［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝カルボニル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（１．３８４ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２５ｍｌ）中の４Ｍ塩化水素中で、４５分間撹拌した。溶液を蒸発させて、標題化合物を得た（１．３６７ｇ、１００％とされる）。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝２．３５分，［ＭＨ＋］４６７，４６９
【０１９０】
実施例９９：Ｎ−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩
【化４７】
2008539185.tif 000071
Ｎ−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（０．０５８ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）、酢酸（０．００７ｍｌ、０．１１５ｍｍｏｌ）、アセトアルデヒド（０．１ｍｌ、１．７８ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０．０７３ｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍｌ）中で１時間撹拌した。混合物を蒸発させて固体を得、これをメタノール中に溶解し、ＳＣＸカートリッジで精製し、蒸発させて固体を得、ＭＤＡＰにより精製した。生成物を、ジエチルエーテル（１ｍｌ）中の１Ｍ塩化水素で処理して標題化合物を得た（０．０２８ｇ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝２．４８分，［ＭＨ＋］４９５，４９７
【０１９１】
以下の実施例を、関連する試薬を用いて、Ｎ−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩と同様の方法で調製した。
【表１１】
2008539185.tif 000072
【０１９２】
実施例１０３：Ｎ−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アセトアミド
【化４８】
2008539185.tif 000073
１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を酢酸（５ｍｌ）中で撹拌し、酢酸中の３３％臭化水素（５ｍｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、ついで、蒸発させて褐色ガムを得、これをＭＤＡＰにより精製した。生成物を、イソプロパノールから再結晶した（０．００５ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．１１分，［ＭＨ＋］３３６，３３８
【０１９３】
実施例１０４：Ｎ−［１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アセトアミド
【化４９】
2008539185.tif 000074
塩化アセチル（２８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍｌ）中の１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１０９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、室温にて１時間静置した。得られた混合物をエーテル／水で希釈し、有機相を２Ｍ塩酸および飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、ついで、乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、残渣をエーテルでトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た（８９ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ３．２７，［ＭＨ］＋３７０．６，３７２．６
【０１９４】
下記の化合物を、適当な出発物質から同様の方法により調製した。
【表１２−１】
2008539185.tif 000075
【表１２−２】
2008539185.tif 000076
【０１９５】
Ｎ−｛１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−フェニルアセトアミド
【化５０】
2008539185.tif 000077
酢酸（３０ｍｌ）中の４８％臭化水素を、酢酸（１０ｍｌ）中のＮ−［１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フェニルアセトアミドの溶液に加え、室温にて２時間撹拌した。得られた溶液を、エーテル／水で希釈し、炭酸カリウムで注意深く塩基性化した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物をエタノール（２０ｍｌ）および２Ｍ水酸化ナトリウム（５ｍｌ）中に溶解し、室温にて１時間静置し、蒸発させて、乾燥させた。残渣を、エーテル／水中に溶解し、２Ｍ塩酸で酸性化して、有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、エーテル／ヘキサン（１：３）でトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た（１．１２ｇ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ３．２０，［ＭＨ］＋３５６．４，３５８．４
【０１９６】
Ｎ−｛１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３，３−ジメチルブタンアミド
【化５１】
2008539185.tif 000078
Ｎ−［１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フェニルアセトアミドの代わりに、Ｎ−［１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３，３−ジメチルブタンアミドを用いて、Ｎ−｛１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−フェニルアセトアミドと同じ方法により、標題化合物を調製した。
【０１９７】
Ｎ−｛１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−（２−ピリジニル）アセトアミド
【化５２】
2008539185.tif 000079
Ｎ−［１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フェニルアセトアミドの代わりに、Ｎ−［１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（２−ピリジニル）アセトアミドを用いて、Ｎ−｛１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−フェニルアセトアミドと同じ方法により、標題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．６６分．［ＭＨ＋］３５７
【０１９８】
実施例１１３：Ｎ−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フェニルアセトアミド
【化５３】
2008539185.tif 000080
ＤＭＦ（３ｍｌ）中のＮ−｛１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−フェニルアセトアミド（８８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および臭化イソブチル（６９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、７０℃で１６時間加熱した。混合物を冷却し、エーテル／水で希釈し、有機相を水（×３）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、エーテル／ヘキサン（１：２）でトリチュレートし、濾過して、標題化合物を白色固体として得た（６４ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ３．８５，［ＭＨ］＋４１２．５，４１４．５
【０１９９】
以下の実施例を、適当な中間体から、Ｎ−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フェニルアセトアミドと同様の方法で調製した。
【表１３】
2008539185.tif 000081
【０２００】
実施例１２０：Ｎ−｛１−［（５−クロロ−２−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−フェニルアセトアミド
【化５４】
2008539185.tif 000082
アセトン（５ｍｌ）中のＮ−｛１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−フェニルアセトアミド（８１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および２−フルオロ臭化ベンジル（５７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、４時間還流した。混合物を冷却し、ろ過し、蒸発させ、エーテルでトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た（６９ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ３．８０，［ＭＨ］＋４６４．４，４６６．４
【０２０１】
以下の化合物を、適当な中間体を用いて実施例１２０に記載の方法と類似の方法で調製した。
【表１４−１】
2008539185.tif 000083
【表１４−２】
2008539185.tif 000084
【表１４−３】
2008539185.tif 000085
【表１４−４】
2008539185.tif 000086
【０２０２】
実施例１３９：Ｎ−［１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ピリジンカルボキサミド
【化５５】
2008539185.tif 000087
ジクロロメタン（４ｍｌ）中の１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１６４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ピコリン酸（６２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’エチルカルボジイミド（１１５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて２時間撹拌した。得られた溶液をエーテルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、酢酸エチル／ヘキサン（１：３）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（１３０ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ３．９０，［ＭＨ］＋４３３．４，４３５．４
【０２０３】
以下の化合物を、適当な中間体から、実施例１３９に記載の方法と類似の方法により調製した。
【表１５−１】
2008539185.tif 000088
【表１５−２】
2008539185.tif 000089
【表１５−３】
2008539185.tif 000090
【表１５−４】
2008539185.tif 000091
【表１５−５】
2008539185.tif 000092
【表１５−６】
2008539185.tif 000093
【表１５−７】
2008539185.tif 000094
【表１５−８】
2008539185.tif 000095
【０２０４】
実施例１７９：１−［１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ピロリジノン
【化５６】
2008539185.tif 000096
６０％水素化ナトリウム（２４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の４−クロロ−Ｎ−［１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ブタンアミドの溶液に加え、６０℃で３０分間加熱した。得られた混合物を酢酸エチル／水で希釈し、有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、残渣をエーテルでトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た（１２６ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ３．５２，［ＭＨ］＋３９６．１，３９８．１
【０２０５】
［１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ホルムアミド
【化５７】
2008539185.tif 000097
ギ酸（０．１ｍｌ）を無水酢酸（０．２ｍｌ）に加え、５０℃で１５分間加熱し、ついで、室温に冷却し、１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンに撹拌しながら加えた。１時間後、溶液をエーテルで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、酢酸エチル／ヘキサン（３：７）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（７１ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ３．３０，［ＭＨ］＋３５６．４，３５８．４
【０２０６】
１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
【化５８】
2008539185.tif 000098
テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の１Ｍ水素化アルミニウムリチウム溶液を、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の［１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ホルムアミドの撹拌溶液に、窒素雰囲気下で加え、混合物を室温にて１６時間撹拌し、ついで、２Ｍ水酸化ナトリウムおよびエーテルでクエンチした。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、酢酸エチル／ヘキサン（３：７）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡色ガムとして得た（１７５ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ３．４３，［ＭＨ］＋３４２．４，３４４．４
【０２０７】
実施例１８０：Ｎ−［１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド
【化５９】
2008539185.tif 000099
塩化ベンゾイル（３９ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍｌ）中の１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（８５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。室温にて１時間後、溶液をエーテルで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、酢酸エチル／ヘキサン（１：３）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エーテル／ヘキサンでトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た（５１ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ３．７９，［ＭＨ］＋４４６．４，４４８．３
【０２０８】
実施例１８１：２−［１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
【化６０】
2008539185.tif 000100
トルエン（５ｍｌ）中の１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１６４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および無水フタル酸（７４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣を２０：１ヘキサン／酢酸エチルでトリチュレートして、標題化合物を無色固体として得た（１８５ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．６３分．［ＭＨ＋］４５８．
【０２０９】
実施例１８２：［２−（｛［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチルベンゾエート
【化６１】
2008539185.tif 000101
１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１．５ｇ、５．１ｍｍｏｌ）および２−（ベンゾイルオキシメチル）ベンゾイルクロライド（２．１ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍｌ）およびピリジン（５ｍｌ）中、アルゴン雰囲気下で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、粗生成物を、ジクロロメタン／メタノール（９：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た（２．２８ｇ）
ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］Ｒｔ＝３．９３分，［ＭＨ＋］５３２，５３４
【０２１０】
実施例１８３：Ｎ−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（ヒドロキシメチル）ベンズアミド
【化６２】
2008539185.tif 000102
［２−（｛［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチルベンゾエート（０．１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍｌ）中で撹拌し、エタノール（０．０７ｍｌ、０．１９ｍｍｏｌ）中２１％ナトリウムエトキシドを加えた。混合物を室温にて１時間撹拌し、蒸発させた。黄色ガムを、酢酸エチル／ヘキサン（３／１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーに付して、標題化合物を得た（０．０４８ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．２９分，［ＭＨ＋］４２８，４３０
【０２１１】
実施例１８４：２−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【化６３】
2008539185.tif 000103
Ｎ−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（ヒドロキシメチル）ベンズアミド（０．１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０６５ｍｌ、０．４６ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．０２７ｍｌ、０．３５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍｌ）中で９０分間撹拌した。反応物を蒸発させ、残渣をＤＭＦ（５ｍｌ）中に溶解し、炭酸カリウム（０．０４８ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．０１９ｍｌ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を撹拌し、９０℃で６０時間加熱し、ついで、蒸発させて、乾燥し、酢酸エチル／ヘキサン（１／２）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た（０．０４５ｇ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．６３分，［ＭＨ＋］４１０，４１２
【０２１２】
実施例１８５：５，６−ジクロロ−Ｎ−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−ピリジンカルボキサミド
【化６４】
2008539185.tif 000104
５，６−ジクロロ−３−ピリジンカルボン酸（１．５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍｌ）中に懸濁させ、塩化チオニル（４．５ｍｌ、３９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を、アルゴン雰囲気下で６時間還流し、ついで、蒸発させて褐色油を得た。残渣をジクロロメタン（１０ｍｌ）中で撹拌し、ピリジン（１０ｍｌ）および１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１時間撹拌し、ついで、蒸発させて褐色固体を得、これを、酢酸エチル／ヘキサン（１／２）を用いるフラッシュクロマトグラフィーに付した。生成物をエタノール（３０ｍｌ）および２Ｍ水酸化ナトリウム（５ｍｌ）中で３０分間撹拌し、ついで、蒸発させた。黄色油を酢酸エチル中に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウムで洗浄し、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、標題化合物を得た（１．０８２ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．８３分，［ＭＨ＋］４６６，４６８および４７０
【０２１３】
以下の実施例を、適当な中間体から、５，６−ジクロロ−Ｎ−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−ピリジンカルボキサミドと同様の方法で調製した。
【表１６】
2008539185.tif 000105
【０２１４】
実施例１８９：Ｎ−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−（４−モルホリニル）−３−ピリジンカルボキサミド
【化６５】
2008539185.tif 000106
６−クロロ−Ｎ−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−ピリジンカルボキサミド（０．０５５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．０６６ｍｌ、０．７８ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍｌ）中に溶解し、Ｓｍｉｔｈｃｒｅａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波で１２０℃に３時間加熱した。反応混合物を蒸発させて、乾燥し、酢酸エチル／ヘキサン（１／１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーに付して、標題化合物を得た（０．０４９ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．３３分，［ＭＨ＋］４８４，４８６
【０２１５】
実施例１９０：５−クロロ−Ｎ−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−（４−モルホリニル）−３−ピリジンカルボキサミド
【化６６】
2008539185.tif 000107
ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の５，６−ジクロロ−Ｎ−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−ピリジンカルボキサミド（０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．０１８ｍｌ、０．２１ｍｍｏｌ）を、Ｓｍｉｔｈｃｒｅａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波で２５０℃に１時間加熱した。混合物を蒸発させて、褐色固体を得、ＭＤＡＰにより精製して、標題化合物を得た（０．０２０ｇ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．６６分，［ＭＨ＋］５１８，５１２
【０２１６】
実施例１９１：５−クロロ−Ｎ−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−（１−ピロリジニル）−３−ピリジンカルボキサミド
【化６７】
2008539185.tif 000108
Ｎ−メチルピロリドン（２ｍｌ）中の５，６−ジクロロ−Ｎ−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−ピリジンカルボキサミド（０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．０１９ｍｌ、０．２３ｍｍｏｌ）を、Ｓｍｉｔｈｃｒｅａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波で２５０℃に１時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、ついで、蒸発させて褐色固体を得、ＭＤＡＰにより精製して、標題化合物を得た（０．０４４ｇ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝４．０４分，［ＭＨ＋］５０２，５０４
【０２１７】
実施例１９２：５−クロロ−Ｎ−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキサミド塩酸塩
【化６８】
2008539185.tif 000109
５，６−ジクロロ−Ｎ−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−ピリジンカルボキサミド（０．２ｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（０．１０ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）を、Ｓｍｉｔｈｃｒｅａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波で２５０℃に１０分間加熱した。反応混合物をＳＣＸカートリッジ、およびジクロロメタン：メタノール（１９：１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）Ｆｌａｓｈ  ＮＨ２カラム）により精製し、減圧下で乾燥して、標題化合物を得た（０．１８０ｇ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝２．５１分，［ＭＨ＋］５３１，５３３
【０２１８】
実施例１９３：５−クロロ−Ｎ−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
【化６９】
2008539185.tif 000110
Ｎ−メチルピロリドン（２ｍｌ）中の５，６−ジクロロ−Ｎ−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−ピリジンカルボキサミド（０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１ｍｌ）およびエタノール（０．１ｍｌ）を、Ｓｍｉｔｈｃｒｅａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波で２５０℃に３時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、および水で洗浄した。有機層を分離し、蒸発させて褐色固体を得た。これを、ＭＤＡＰにより、さらに、酢酸エチルヘキサン（１／１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た（０．００７ｇ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．１４分，［ＭＨ＋］４４９，４５１
【０２１９】
実施例１９４：Ｎ−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンズアミド塩酸塩
【化７０】
2008539185.tif 000111
水（０．０１６ｍｌ、０．１４ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０８ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）中のＮ−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−ホルミルベンゼンアミド（０．０５８ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、４０％ジメチルアミンを、ジクロロメタン（５ｍｌ）中で一緒に撹拌し、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０．０８９ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間撹拌し、２Ｍ塩酸（５ｍｌ）で酸性化した。反応混合物をＳＣＸイオン交換カートリッジで、ついで、ＭＤＡＰにより精製して、標題化合物を得た（０．００５ｇ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝２．３９分，［ＭＨ＋］４５５，４５７
【０２２０】
以下の実施例を、適当な中間体からＮ−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンズアミド塩酸塩と同様の方法で合成した。
【表１７】
2008539185.tif 000112
【０２２１】
実施例１９９：Ｎ−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンズアミド塩酸塩
【化７１】
2008539185.tif 000113
水（０．０５３ｍｌ、０．４６ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０．１４９ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）中のＮ−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ホルミルベンゼンアミド（０．１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０１５ｍｌ、０．２５ｍｍｏｌ）、４０％ジメチルアミンを、ジクロロメタン（３．５ｍｌ）中で３時間撹拌し、蒸発させて、乾燥させた。残渣をメタノール中に溶解し、ＳＣＸイオン交換カートリッジにより、さらに、ＭＤＡＰにより精製した。残渣を、ジエチルエーテル（１ｍｌ）中１Ｍ塩化水素中で撹拌し、固体を濾過して、標題化合物を得た（０．０４５ｇ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝２．３７分，［ＭＨ＋］４５５，４５７
【０２２２】
以下の実施例を、適当な中間体から、Ｎ−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンズアミド塩酸塩と同様の方法により調製した。
【表１８】
2008539185.tif 000114
【０２２３】
実施例２０５：Ｎ−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−［（３−オキソ−１−ピペラジニル）メチル］ベンズアミド塩酸塩
【化７２】
2008539185.tif 000115
Ｎ−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ホルミルベンゼンアミド（０．１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０１５ｍｌ、０．２５ｍｍｏｌ）、２−オキソピペラジン（０．０４６ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０．６９ｍｍｏｌ、０．１４９ｇ）を、ジクロロメタン（３．５ｍｌ）中で３時間撹拌し、混合物を蒸発させて、乾燥させた。残渣を、メタノール中２Ｍアンモニア溶液／ジクロロメタン（１／１９）を用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、生成物をＭＤＡＰにより精製して、標題化合物を得た（０．０１６ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝２．６３分，［ＭＨ＋］５１０，５１２
【０２２４】
４−エテニル−２−フルオロ安息香酸
【化７３】
2008539185.tif 000116
４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、硫酸マグネシウム（１．２４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリビニルシクロトリボロキサンピリジン複合体（２．３ｍｍｏｌ、０．５５ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．２４ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を、水（１８ｍｌ）および１，２−ジメトキシエタン（６６ｍｌ）中で２０時間加熱還流した。ついで、反応物を酢酸エチルで希釈し、有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて固体を得た。固体を、ヘキサンでトリチュレートして、標題化合物を得た（０．６７３ｇ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝２．２７分，［ＭＨ＋］１６７
【０２２５】
実施例２０６：Ｎ−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−エテニル−２−フルオロベンズアミド
【化７４】
2008539185.tif 000117
４−エテニル−２−フルオロ安息香酸（０．４３ｇ、２．５ｍｍｏｌ），Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’エチルカルボジイミド（０．４９７ｇ、２．５ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．３５３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍｌ）中で９０分間撹拌した。１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン塩酸塩（０．５７ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３６１ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、２Ｍ塩酸で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて黄色油を得、酢酸エチル：ヘキサン（１：３）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、減圧下で乾燥して、標題化合物を得た（０．５２７ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．８６分，［ＭＨ＋］４４２および４４４
【０２２６】
実施例２０７：Ｎ−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−４−ホルミルベンゼンアミド
【化７５】
2008539185.tif 000118
Ｎ−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−エテニル−２−フルオロベンズアミド（０．５２７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２５ｍｌ）中で撹拌し、アルゴン雰囲気下で−７８℃に冷却した。溶液をオゾンで１５分間処理し、室温に加温した。混合物をポリマー結合トリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ／ｇ；０．４６ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）と１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、酢酸エチル：ヘキサン（１：３）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、減圧下で乾燥して、標題化合物を得た（０．３２２ｇ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．６４分，［ＭＨ＋］４４４，４４６
【０２２７】
Ｎ１−［１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ２−（２−ヒドロキシエチル）グリシンアミド
【化７６】
2008539185.tif 000119
１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（３ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）を、酢酸イソプロピル（２５ｍｌ）に溶解した。これを２０％重炭酸カリウム溶液（２５ｍｌ）、ついで、クロロアセチルクロライド（０．９２ｍｌ、１１．５ｍｍｏｌ）で処理し、アルゴン雰囲気下、室温にて３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、相を分離した。水相を酢酸エチルで抽出し、抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、白色固体を得た。固体を酢酸イソプロピル（２５ｍｌ）中に溶解し、エタノールアミン（２．６５ｍｌ、４７．８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を８０℃で５時間、アルゴン雰囲気下で加熱し、冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈し、相を分離した。水相を酢酸エチルで再抽出し、抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて固体を得、これをジエチルエーテルでトリチュレートした。得られた白色固体を濾過により回収した（３．１５ｇ、７９％）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝２．１８分，［ＭＨ＋］４１５
【０２２８】
以下の化合物を、適当な中間体からＮ１−［１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ２−（２−ヒドロキシエチル）グリシンアミドと同様の方法で調製した。
【表１９】
2008539185.tif 000120
【０２２９】
１−［１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ピペラジノン
【化７７】
2008539185.tif 000121
Ｎ１−［１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ２−（２−ヒドロキシエチル）グリシンアミド（３．１５ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１００ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中に溶解した。この溶液に、トリフェニルホスフィン（２．７９ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、ついで、酢酸エチル（２５ｍｌ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボキシレート（２．４５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を、室温にて３時間撹拌した。さらに、トリフェニルホスフィン（１．３９ｇ、５．３ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボキシレート（１．２２ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、１時間撹拌を続けた。１，４−ジオキサン（１９ｍｌ、７６ｍｍｏｌ）中の４Ｍ塩化水素を反応物に加えたが、塩酸塩は析出しなかった。したがって、これを酢酸エチルおよび２Ｍ水酸化ナトリウム溶液間で分配した。水相を酢酸エチルで再び抽出し、抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、黄色油を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィー（０−２５％メタノール：酢酸エチル）を用いて精製して、標題化合物を白色泡沫体として得た（２．４５ｇ、８１％）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝２．２０分，［ＭＨ＋］３９７
【０２３０】
以下の化合物を、適当な中間体から、１−［１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ピペラジノンと同様の方法で調製した。
【表２０】
2008539185.tif 000122
【０２３１】
実施例２０８：１−［１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（フェニルメチル）−２−ピペラジノン
【化７８】
2008539185.tif 000123
臭化ベンジル（５７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３ｍｌ）中の１−［１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ピペラジノン（１２３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。室温にて３時間後、溶液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、エーテルでトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た（１０６ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ４．０３，［ＭＨ］＋５０１．４，５０３．５
【０２３２】
実施例２０９：１−［１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチル−２−ピペラジノン
【化７９】
2008539185.tif 000124
ヨウドメタン（４３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２ｍｌ）中の１−［１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ピペラジノン（１０３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。室温にて６時間後、溶液をエーテルで希釈し、水で洗浄し、有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、エーテル／ヘキサンでトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た（２６ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ３．１２，［ＭＨ］＋４２５．４，４２７．４
【０２３３】
実施例２１０：４−［（４−クロロフェニル）メチル］−１−［１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ピペラジノン塩酸塩
【化８０】
2008539185.tif 000125
１−［１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ピペラジノン（０．１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍｌ）中に溶解した。この溶液に、１−（ブロモメチル）−４−クロロベンゼン（０．０５５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５６ｍｌ、０．０３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて５時間撹拌した。水を溶液に加え、得られた白色固体を濾過により回収し、水で洗浄した。固体を、減圧下５０℃で乾燥した（７５ｍｇ）。固体（３８ｍｇ）をジクロロメタン（１ｍｌ）中に溶解し、ジエチルエーテル（０．５０ｍｌ、０．５０ｍｍｏｌ）中の１Ｍ塩化水素を加えた。残渣を乾燥して、白色固体を得た（０．０３５ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．７８分，［ＭＨ＋］５３５
【０２３４】
以下の実施例を、適当な中間体から、４−［（４−クロロフェニル）メチル］−１−［１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ピペラジノン塩酸塩と同様の方法で調製した。
【表２１−１】
2008539185.tif 000126
【表２１−２】
2008539185.tif 000127
【表２１−３】
2008539185.tif 000128
【表２１−４】
2008539185.tif 000129
【表２１−５】
2008539185.tif 000130
【表２１−６】
2008539185.tif 000131
【０２３５】
実施例２３９：４−（｛４−［１−（｛５−クロロ−２−［（シクロプロピルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−オキソ−１−ピペラジニル｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼン−スルホンアミド
【化８１】
2008539185.tif 000132
４−（ブロモメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（６５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３ｍｌ）中の１−［１−（｛５−クロロ−２−［（シクロプロピルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ピペラジノン（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３８μｌ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。室温にて３時間後、溶液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、を蒸発させた。ついで、残渣を、ヘキサン中の６０％酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ３．４６，［ＭＨ］＋５７２，５７４
【０２３６】
以下の化合物を、適当な中間体から、４−（｛４−［１−（｛５−クロロ−２−［（シクロプロピルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−オキソ−１−ピペラジニル｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドと同様の方法で調製した。
【表２２】
2008539185.tif 000133
【０２３７】
２−［（１−メチルエチル）オキシ］エチル４−メチルベンゼンスルホナート
【化８２】
2008539185.tif 000134
ジクロロメタン（２５ｍｌ）中の２−［（１−メチルエチル）オキシ］エタノール（２．０ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（１．５５ｍｌ、１９．２ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼンスルホニルクロライド（３．６６ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で加えた。反応物を室温にて３時間撹拌した。反応物を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（０−５０％酢酸エチル：ヘキサン）を用いて精製して、標題化合物を透明油として得た（２．９８ｇ、６０％）。
【０２３８】
実施例２４４：１−［１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−メチルプロピル）−２−ピペラジノン塩酸塩
【化８３】
2008539185.tif 000135
１−［１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ピペラジノン（０．１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中に溶解した。溶液に、１−ブロモ−２−メチルプロパン（０．０７９ｍｌ、０．７３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０６７ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｓｍｉｔｈｃｒｅａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波を用いて、１８０℃で１時間加熱した。水およびジエチルエーテルを加え、相を分離した。水相をジエチルエーテルで再抽出し、抽出物を合し、水で洗浄し、ついで、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、黄色油を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィー（０−１５％酢酸エチル：ヘキサン）を用いて精製した。生成物をジクロロメタン（１ｍｌ）中に溶解し、ジエチルエーテル（０．５０ｍｌ、０．５０ｍｍｏｌ）中の１Ｍ塩化水素を加えた。残渣を乾燥して、クリーム色の固体を得た（０．０２２ｇ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝２．７９，［ＭＨ＋］４６７
【０２３９】
以下の実施例を、適当な中間体から、１−［１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−メチルプロピル）−２−ピペラジノン塩酸塩と類似の方法で調製した。
【表２３−１】
2008539185.tif 000136
【表２３−２】
2008539185.tif 000137
【表２３−３】
2008539185.tif 000138
【表２３−４】
2008539185.tif 000139
【表２３−５】
2008539185.tif 000140
【０２４０】
１−｛１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−４−（２−メチルプロピル）−２−ピペラジノン
【化８４】
2008539185.tif 000141
−７８℃に冷却したジクロロメタン（２００ｍｌ）中の１−［１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−メチルプロピル）−２−ピペラジノン（３．２１ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下、ジクロロメタン（１３．８ｍｌ、１３．８ｍｍｏｌ）中の１Ｍ三臭化ホウ素を滴下した。反応混合物を室温に加温し、ついで、水でクエンチし、ジクロロメタンで希釈し、分離した。水層をジクロロメタンで２回抽出した。合した有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、ついで、フラッシュクロマトグラフィー（０−７０％酢酸エチル：ヘキサン）を用いて精製して、標題化合物を白色固体として得た（２．９８ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝２．２５，［ＭＨ＋］３７７
【０２４１】
１−｛１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−４−（２−ピリジニルメチル）−２−ピペラジノン
【化８５】
2008539185.tif 000142
適当な中間体から、１−｛１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−４−（２−メチルプロピル）−２−ピペラジノンと同様の方法で、標題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝２．２０分，［ＭＨ＋］４１２
【０２４２】
１−｛１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−ピペラジノン
【化８６】
2008539185.tif 000143
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−１−［１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ピペラジノン（８４４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、酢酸（４５％ｗ／ｖ）中の５ｍｌの臭化水素中に溶解し、室温にて１８時間、アルゴン雰囲気下で撹拌した。混合物を水で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でｐＨ６〜７に中和した。水相を酢酸エチルで抽出し、抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、黄色固体を得た。これを、酢酸エチル／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（４６６ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝２．８７，［ＭＨ＋］４４５．３４４７．３
【０２４３】
実施例２７１：１−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチル−２−プロパン−１−イル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−メチルプロピル）−２−ピペラジノン塩酸塩
【化８７】
2008539185.tif 000144
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の１−｛１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−４−（２−メチルプロピル）−２−ピペラジノン（０．１０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ブロモ−２−メチル−１−プロペン（０．０３９ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０９２ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、アルゴン雰囲気下で１時間９０℃に加熱し、ついで、ジエチルエーテルおよび水間で分配した。水層をジエチルエーテルで抽出した。合した抽出物を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、ついで、フラッシュクロマトグラフィー（０−２０％酢酸エチル：ヘキサン）を用いて精製して、透明油を得た。油をジクロロメタン（１ｍｌ）中に溶解し、ジエチルエーテル（０．５０ｍｌ、０．５０ｍｍｏｌ）中の１Ｍ塩化水素を加えた。残渣を乾燥して、白色固体を得た（０．１０ｇ、８１％）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝２．７７，［ＭＨ＋］４３１
【０２４４】
以下の実施例を、適当な中間体から、１−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチル−２−プロパン−１−イル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−メチルプロピル）−２−ピペラジノン塩酸塩と同様の方法により調製した。
【表２４−１】
2008539185.tif 000145
【表２４−２】
2008539185.tif 000146
【表２４−３】
2008539185.tif 000147
【０２４５】
実施例２８５：１−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−クロロ−２−プロパン−１−イル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−メチルプロピル）−２−ピペラジノン塩酸塩
【化８８】
2008539185.tif 000148
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝２．７６，［ＭＨ＋］４５１
【０２４６】
以下の実施例を、適当な中間体から、１−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチル−２−プロパン−１−イル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−メチルプロピル）−２−ピペラジノン塩酸塩と類似の方法で調製した。
【表２５】
2008539185.tif 000149
【０２４７】
実施例２８８：４−［１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−（フェニルメチル）ピペラジン−１−イウムクロライド
【化８９】
2008539185.tif 000150
１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−３−ヨウド−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１６６ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）およびＮ−ベンジルピペリジン（１３８μｌ、０．７９７ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍｌ）中に、アルゴン雰囲気下で溶解した。ナトリウムｔ−ブトキシド（５２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１１５℃で１６時間撹拌した。混合物をＫｉｅｓｅｌｇｕｈｒのパッドで濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を、１−５％ジクロロメタン中メタノールで開始して、最後に２％ジクロロメタン中メタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を、ジエチルエーテル中１Ｍ塩酸中で３０分間撹拌し、得られた固体をジエチルエーテルからのデカンテーションにより洗浄し、減圧下で乾燥した（３８ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝２．４６分，［ＭＨ＋］４８７，４８９
【０２４８】
実施例２８９：４−［１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−（フェニルメチル）−２−ピペラジノン
【化９０】
2008539185.tif 000151
２−クロロ−Ｎ−（２−オキソエチル）−Ｎ−（フェニルメチル）アセトアミド（６３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍｌ）中に、アルゴン雰囲気下で撹拌しながら溶解した。粉末化４Ａモレキュラーシーブ（１０ｍｇ）を加え、ついで、１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１１０ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）を加えた。１分間撹拌した後、リアセトキシボロヒドリドナトリウム（７１ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で５分間撹拌し、ついで、室温に加温し、２時間撹拌した。２Ｍ塩酸を加え、混合物を３０分間撹拌した。有機層を５％炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣をトルエン（２ｍｌ）中に溶解し、トリエチルアミン（４７μｌ、０．３３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｓｍｉｔｈｃｒｅａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波で、２０分間、１８０℃で加熱した。冷却した混合物を蒸発させ、残渣をＭＤＡＰにより精製して、標題化合物を得た（２４ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．４５分，［ＭＨ＋］５０１，５０３
【０２４９】
実施例２９０：１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化９１】
2008539185.tif 000152
ジクロロメタン（４ｍｌ）中の１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１７８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、イソプロピルアミン（３５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（１１５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて３時間撹拌した。得られた溶液をエーテルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムおよび２Ｍ塩酸で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、エーテルでトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た（１１３ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ３．５８，［ＭＨ］＋３９８．６，４００．６
【０２５０】
以下の実施例を、適当な中間体から１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドと同様の方法で調製した。
【表２６】
2008539185.tif 000153
【０２５１】
実施例２９７：１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−Ｎ−２−ピリジニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化９２】
2008539185.tif 000154
塩化オキサリル（１．２ｍｌ）を、ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４２７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（１滴）の溶液に加え、室温にて１時間静置した。得られた溶液を蒸発させて、乾燥し、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解し、５ｍｌのこの溶液を、ジクロロメタン（５ｍｌ）中の２−アミノピリジン（６２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。室温にて２時間後、溶液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、酢酸エチル／ヘキサン（１：４）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（２１ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．９６［ＭＨ］＋４３３．４，４３５．４
【０２５２】
以下の実施例を、適当な中間体から、１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−Ｎ−２−ピリジニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドと同様の方法で調製した。
【表２７】
2008539185.tif 000155
【０２５３】
１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロライド
【化９３】
2008539185.tif 000156
１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２．１４ｇ、６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）中に溶解し、塩化オキサリル（６ｍｌ）を加え、ついで、ジメチルホルムアミド（２滴）を注意深く加えた。混合物を室温にて１．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をトルエンから蒸発させて、灰白色固体を得た（２．２５ｇ）。
【０２５４】
１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロライド
【化９４】
2008539185.tif 000157
塩化チオニル（０．２２ｍＬ、３．１３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１．２ｍｌ）中の１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．１９７ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を１９時間加熱還流し、ついで、室温に冷却した。揮発性化合物を蒸発させて標題化合物を得、これを精製することなく用いた。
【０２５５】
１−（｛５−ブロモ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロライド
【化９５】
2008539185.tif 000158
乾燥ジクロロメタン（１２ｍｌ）中の１−（｛５−ブロモ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１．５０ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下０℃で撹拌した。塩化チオニル（１．４ｍｌ、１８．７ｍｍｏｌ）を溶液に滴下した。溶液を室温に加温し、２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して白色固体を得た（１．２６ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．６７［Ｍ＋Ｎａ＋］４４３，４４５
【０２５６】
以下の実施例を、適当な中間体から１−（｛５−ブロモ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロライドと同様の方法で調製した。
【表２８】
2008539185.tif 000159
【０２５７】
実施例３００：Ｎ−（２−クロロフェニル）−１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化９６】
2008539185.tif 000160
１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロライド（９４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍｌ）中に溶解し、トリエチルアミン（５８μｌ、０．４２ｍｍｏｌ）および２−クロロアニリン（２９μｌ、０．２７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温にて２時間撹拌し、ついで、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣を、イソヘキサンおよびジエチルエーテルでトリチュレートして、固体をデカンテーションにより回収し、減圧下で乾燥した（６０ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝４．４２分，［ＭＨ＋］４６６，４６９
【０２５８】
以下の実施例を、適当な中間体からＮ−（２−クロロフェニル）−１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドと同様の方法で調製した。
【表２９−１】
2008539185.tif 000161
【表２９−２】
2008539185.tif 000162
【表２９−３】
2008539185.tif 000163
【表２９−４】
2008539185.tif 000164
【表２９−５】
2008539185.tif 000165
【表２９−６】
2008539185.tif 000166
【０２５９】
１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−５−メチル−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化９７】
2008539185.tif 000167
１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（２．０５ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）を、酢酸（３０ｍｌ）中４８％臭化水素溶液に加え、室温にて１８時間静置した。得られた溶液をエーテル／水で希釈し、炭酸カリウムで塩基性化し、濾過して、沈殿した固体を除去した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、残渣をヘキサンでトリチュレートし、固体を濾過した。合した固体をエタノール（３０ｍｌ）および２Ｍ水酸化ナトリウム（２０ｍｌ）中に溶解し、室温にて１５分間静置し、蒸発させて、乾燥させた。残渣を酢酸エチル／水中に溶解し、酢酸で酸性化し、沈殿した固体を濾過し、乾燥した。濾液の有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、酢酸エチルでトリチュレートし、濾過した。固体の２のバッチを合し、標題化合物を白色固体として得た（１．５ｇ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ２．６９，［ＭＨ］＋３５７．４，３５９．４
【０２６０】
実施例３３４：１−［（５−クロロ−２−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−５−メチル−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化９８】
2008539185.tif 000168
アセトン（５ｍｌ）中の１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−５−メチル−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および２−フルオロ臭化ベンジル（６３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、３時間還流し、ついで、冷却し、ろ過し、蒸発させ、エーテルでトリチュレートして、標題化合物を灰白色固体として得た（１１０ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ３．４６，［ＭＨ］＋４６５．３，４６７．４
【０２６１】
以下の実施例を、適当な出発物質から実施例３３４に記載の方法と類似の方法を用いて調製した。
【表３０−１】
2008539185.tif 000169
【表３０−２】
2008539185.tif 000170
【０２６２】
１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−（４−ホルミルフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化９９】
2008539185.tif 000171
１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（９２５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）中に溶解し、デス−マーチンペルヨージナン（９１０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて２時間撹拌した。ついで、５％チオ硫酸ナトリウム溶液および水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートしてクリーム色の固体を得、濾過し、乾燥した（７９０ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．６３分，［ＭＨ］＋４６０，４６２
【０２６３】
実施例３４４：１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−Ｎ−｛４−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド塩酸塩
【化１００】
2008539185.tif 000172
１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−（４−ホルミルフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（８８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）中に溶解し、テトラヒドロフラン（１９０μｌ、０．３８ｍｍｏｌ）中２Ｍメチルアミンおよび酢酸（１２．５μｌ、０．２１ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１２４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温にて２時間撹拌し、ついで、ジクロロメタンおよび水で希釈した。有機相を蒸発させ、残渣を、１０−２０％ジクロロメタン中メタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物をジクロロメタン（１ｍｌ）中に溶解し、ジエチルエーテル（１ｍｌ）中１Ｍ塩化水素を加えた。得られた固体をデカンテーションにより回収し、乾燥して、標題化合物を得た（３２ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：２．１８（３Ｈ，ｓ），２．７１（３Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｓ），５．１２（２Ｈ，ｓ），５．３５，（２Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄ），７．２５−７．３７（９Ｈ，ｍ），７．８０（２Ｈ，ｄ）
【０２６４】
以下の実施例を、適当な出発物質から実施例３４４に記載の方法と類似の方法を用いて調製した。
【表３１−１】
2008539185.tif 000173
【表３１−２】
2008539185.tif 000174
【０２６５】
実施例３５１：１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−Ｎ−［４−（１−ピペラジニルメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド塩酸塩
【化１０１】
2008539185.tif 000175
１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−（４−ホルミルフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（８８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）および１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（７１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）中に溶解し、酢酸（１２．５μｌ、０．２１ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１２４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温にて２時間撹拌し、ついで、ジクロロメタンおよび水で希釈した。有機相を蒸発させ、残渣を、１０−２０％ジクロロメタン中メタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物をジクロロメタン（１ｍｌ）中に溶解し、ジエチルエーテル（１ｍｌ）中１Ｍ塩化水素を加えた。得られた固体をデカンテーションにより回収し、乾燥して、標題化合物を得た（９１ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝２．２５分，［ＭＨ］＋５３０，５３２
【０２６６】
実施例３５２：１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化１０２】
2008539185.tif 000176
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（７１３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（４０４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（４６０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびアンモニウム  １Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−オレアート（３３４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて１８時間撹拌した。溶液を２Ｍ塩酸および飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、ついで、乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、エーテルでトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た（６４６ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ３．２０，［ＭＨ］＋３５６．４，３５８．４
【０２６７】
１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化１０３】
2008539185.tif 000177
塩化オキサリル（５ｍｌ）を、ジクロロメタン（６０ｍｌ）中の１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）および１滴のジメチルホルムアミドの溶液に加え、室温にて２時間静置した。溶液を蒸発させて、乾燥し、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中に溶解し、濃アンモニア水溶液（５０ｍｌ）を冷却し、撹拌しながら注意深く加えた。有機相を水で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、エーテルでトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得（４．７６ｇ）、これをさらに精製することなく用いた。
【０２６８】
１−［（５−クロロ−２−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化１０４】
2008539185.tif 000178
適当な中間体を用いて、１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドと同様の方法で、標題化合物を調製し、さらに精製することなく用いた。
【０２６９】
１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル
【化１０５】
2008539185.tif 000179
１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（５５０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（６ｍｌ）の混合物を、９０℃で１時間加熱した。溶液を冷却し、蒸発させ、エーテル／水中に溶解し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、酢酸エチル／ヘキサン（１：４）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（４１０ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ３．７８，［ＭＨ］＋３３８．４
【０２７０】
１−［（５−クロロ−２−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル
【化１０６】
2008539185.tif 000180
適当な中間体から、１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリルと同様の方法で、標題化合物を調製した。
【０２７１】
１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル
【化１０７】
2008539185.tif 000181
適当な中間体から、１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリルと同様の方法で、標題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ３．６６，［ＭＨ］＋３０４．３
【０２７２】
実施例３５３：５−［１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−テトラゾール
【化１０８】
2008539185.tif 000182
ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）中の塩化アンモニウム（１４７ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１７８ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）および１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（３０８ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、窒素雰囲気下１００℃で、６０時間加熱した。懸濁液を冷却し、酢酸エチル／水で希釈し、有機相を水で３回洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、エーテルでトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た（２７５ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ３．６０，［ＭＨ］＋３８１．４，３８３．４
【０２７３】
１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−［（１Ｅ）−１−（ジメチルアミノ）エチリデン］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化１０９】
2008539185.tif 000183
１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（５００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（２ｍｌ）中で撹拌し、アルゴン雰囲気下で２時間加熱還流した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣を、１−２％ジクロロメタン中メタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を橙色油として得た（４７５ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ２．３７分，［ＭＨ］＋４２５，４２７
【０２７４】
実施例３５４：３−［１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化１１０】
2008539185.tif 000184
１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−［（１Ｅ）−１−（ジメチルアミノ）エチリデン］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（４２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を酢酸（１ｍｌ）および１，４−ジオキサン（１ｍｌ）中に溶解し、ヒドラジン水和物（５５ｍｇ、５４μｌ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃で１時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をトルエンから蒸発させ、ついで、１：１  酢酸エチル：ジエチルエーテルでトリチュレートした。クリーム色の固体を濾過し、乾燥した（１７７ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ２．８２分，［ＭＨ］＋３９４，３９６
【０２７５】
実施例３５５：１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−Ｎ−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化１１１】
2008539185.tif 000185
１：１ジクロロメタン／テトラヒドロフラン中の１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３５７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ベンゼンスルホンアミド（１５８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（２１２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（３ｍｇ）の混合物を、室温にて３日間撹拌した。溶液をエーテルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、メタノール／ジクロロメタン（１：４９）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エーテルでトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た（２６ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ３．７８，［ＭＨ］＋４９６．３，４９８．３
【０２７６】
実施例３５６：１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−［（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）スルホニル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化１１２】
2008539185.tif 000186
１：１ジクロロメタン／テトラヒドロフラン（４ｍｌ）中の１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１７８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、３，５−ジメチル−４−イソキサゾールスルホンアミド（８８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（１１５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（３ｍｇ）の混合物を、室温にて３日間撹拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、メタノール／ジクロロメタン（１：４９）、ついで、酢酸エチル／ヘキサン（２：１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エーテルでトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た（３３ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ３．７３，［ＭＨ］＋５１５．３，５１７．３
【０２７７】
実施例３５７：１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化１１３】
2008539185.tif 000187
クロロギ酸エチル（１４２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３５７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加え、１５分間撹拌し、ついで、濾過した。メタノール（１０ｍｌ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（１ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の溶液を、メタノール（４ｍｌ）中の水酸化カリウム（８４０ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で加えた。得られた混合物を濾過し、１．５ｍｌの濾液を上記で調製した混合物無水物の溶液に加えた。１５分後、混合物をエーテルで希釈し、水で洗浄し、有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、酢酸エチル／ヘキサン（３：２）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エーテルでトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た（３３ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ３．０７，［ＭＨ］＋３７２．４，３７４．４
【０２７８】
実施例３５８：２−［１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１，３−ベンズオキサゾール
【化１１４】
2008539185.tif 000188
塩化オキサリル（１ｍｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３５７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および１滴のジメチルホルムアミドの溶液に加えた。４５分後、室温にて溶液を蒸発させて、乾燥し、残渣をピリジン（３ｍｌ）中に溶解し、２−アミノフェノール（１２０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で１時間加熱し、冷却し、エーテル／２Ｍ塩酸で希釈した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、酢酸エチル／ヘキサン（１：３）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、灰白色固体（２６４ｍｇ）を得た。固体を、キシレン（５ｍｌ）中の４−トルエンスルホン酸（３８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびピリジン（１５８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、蒸発させて、乾燥させた。残渣を３００℃で３０分間加熱し、冷却し、酢酸エチル／ヘキサン（１：４）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エーテルでトリチュレートして、標題化合物を灰白色固体として得た（９ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ４．０４，［ＭＨ］＋４３０．４，４３２．４
【０２７９】
１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホニルクロライド
【化１１５】
2008539185.tif 000189
水（１ｍｌ）中の硝酸ナトリウム（１４５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液を、２：１：１  酢酸／濃塩酸／水（１０ｍｌ）中の１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（６５５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−１０℃で滴下し、１５分間撹拌し、ついで、酢酸中の塩化銅（Ｉ）に加え、硫黄ジオキシド（８ｍｌ）で−１０℃にて飽和した。混合物を室温に加温し、エーテルで希釈し、水で洗浄し、有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、酢酸エチル／ヘキサン（１：４）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を固体として得た（８６ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ３．９５，［ＭＨ］＋４１１．３
【０２８０】
１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化１１６】
2008539185.tif 000190
３０％アンモニア水溶液（１ｍｌ）を、テトラヒドロフラン（４ｍｌ）中の１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホニルクロライド（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。３０分間、室温にて撹拌した後、溶液を酢酸エチル／水で希釈し、有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、エーテルでトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た（１７５ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ３．２２，［ＭＨ］＋３９２．４，３９４．３
【０２８１】
実施例３５９：Ｎ−｛［１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］スルホニル｝ベンズアミド
【化１１７】
2008539185.tif 000191
１：１  ジクロロメタン／テトラヒドロフラン（４ｍｌ）中の１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（１５７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、安息香酸（６１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（１１５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２ｍｇ）の混合物を、室温にて４日間撹拌した。溶液を酢酸エチル／２Ｍ塩酸で希釈し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、メタノール／ジクロロメタン（１：４９）、ついで、酢酸エチル／ヘキサン（１：３）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、エーテルでトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た（１４ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ３．７９，［ＭＨ］＋４９６．３，４９８．３
【０２８２】
１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ，５−ジメチル−Ｎ−（メチルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化１１８】
2008539185.tif 000192
ジクロロメタン（４ｍｌ）中の１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１７８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（９８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（１１５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて１６時間撹拌した。得られた溶液をエーテルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムおよび２Ｍ塩酸で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た（１８５ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ３．４５，［ＭＨ］＋４００．４，４０２．４
【０２８３】
１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ，５−ジメチル−Ｎ−（メチルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化１１９】
2008539185.tif 000193
１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸から、１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ，５−ジメチル−Ｎ−（メチルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドと同様の方法で、標題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ３．３２，［ＭＨ］＋３６６．３，３６８．３
【０２８４】
１−［１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エタノン
【化１２０】
2008539185.tif 000194
エーテル（０．３ｍｌ）中３Ｍメチルマグネシウムブロマイドを、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ，５−ジメチル−Ｎ−（メチルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１８０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下で加えた。室温にて３０分後、溶液をエーテル／２Ｍ塩酸で希釈した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、エーテルでトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た（１１２ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ３．６９，［ＭＨ］＋３５５．４，３５７．５
【０２８５】
１−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エタノン
【化１２１】
2008539185.tif 000195
１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ，５−ジメチル−Ｎ−（メチルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドから、１−［１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エタノンと同様の方法で、標題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ３．６０，［ＭＨ］＋３２１．３
【０２８６】
１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール
【化１２２】
2008539185.tif 000196
エチレンジアミン（２ｍｌ）中の１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（１６９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および五硫化リン（７ｍｇ）の混合物を撹拌し、１２０℃で１時間加熱した。冷却した後、混合物を酢酸エチル／水で希釈し、有機相を水で３回洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、エーテルでトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た（１１９ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ２．６１，［ＭＨ］＋３８１．４，３８３．４
【０２８７】
１−［（５−クロロ−２−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール
【化１２３】
2008539185.tif 000197
適当な中間体から、１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾールと同様の方法で、標題化合物を調製した。
【０２８８】
実施例３６０：１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール
【化１２４】
2008539185.tif 000198
ジメチルスルホキシド（２ｍｌ）中の１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液を、１２０℃で８時間加熱し、ついで、１５０℃で８時間加熱した。混合物を冷却し、エーテル／水で希釈し、有機相を水で２回洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、酢酸エチル／ヘキサン（４：１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（２６ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ２．５７，［ＭＨ］＋３７９．４，３８１．４
【０２８９】
実施例３６１：１−［（５−クロロ−２−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール
【化１２５】
2008539185.tif 000199
１−［（５−クロロ−２−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール（０．０６５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）中に溶解した。デス−マーチンペルヨージナン（０．１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を混合物に３時間にわたって滴下した。撹拌を２時間続けた。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液中の５％チオ硫酸ナトリウムでクエンチし、撹拌を３０分間続けた。有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル（５０％）を含有するヘキサンを溶出液として用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．０３４ｇ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ２．８５［ＭＨ＋］４１５，４１６，４１７．
【０２９０】
２−ブロモ−１−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エタノン
【化１２６】
2008539185.tif 000200
フェニルトリメチルアンモニウムトリブロマイド（３７７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の１−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エタノン（３２１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、室温にて５時間静置した。得られた懸濁液をろ過し、蒸発させ、酢酸エチル／ヘキサン（１：９）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エーテルでトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た（１９５ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ３．８５，［ＭＨ］＋４０１．１
【０２９１】
２−ブロモ−１−［１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エタノン
【化１２７】
2008539185.tif 000201
１−［１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エタノンから、２−ブロモ−１−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エタノンと同様の方法で、標題化合物を調製した。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ３．７３，［ＭＨ］＋４３５
【０２９２】
実施例３６２：１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩
【化１２８】
2008539185.tif 000202
ホルムアミド（３ｍｌ）中の２−ブロモ−１−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エタノン（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌し、１７０℃で２時間加熱し、冷却し、酢酸エチル／水で希釈し、２Ｍ水酸化ナトリウムで塩基性化した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、メタノール／ジクロロメタン（１：２４）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物をメタノール中に溶解し、エーテル（１ｍｌ）中の１Ｍ塩化水素を加え、溶液を蒸発させて、乾燥させた。残渣を、エーテルでトリチュレートして、標題化合物を淡褐色固体として得た（１１ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ２．３３，［ＭＨ］＋３４５．３，３４７．３
【０２９３】
実施例３６３：１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩
【化１２９】
2008539185.tif 000203
２−ブロモ−１−［１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エタノン（１０９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をホルムアミド（２ｍｌ）中に懸濁し、Ｓｍｉｔｈｃｒｅａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波を用いて、１０分間１５０℃で加熱した。有機懸濁液を酢酸エチルおよび水間で分配し、有機層を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣をＭＤＡＰにより精製し、生成物を、ジエチルエーテル中の１Ｍ塩化水素中で１０分間撹拌し、ついで、蒸発させた。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、標題化合物をクリーム色の固体として得た（５ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ２．２９，［ＭＨ］＋３７９，３８１
【０２９４】
実施例３６４：２−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン塩酸塩
【化１３０】
2008539185.tif 000204
エタノール（４ｍｌ）中の２−ブロモ−１−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エタノン（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および２−アミノピリジン（９４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、４時間還流した。溶液をエーテル／水で希釈し、有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、エーテルでトリチュレートし、固体を濾過した。メタノールで希釈し、エーテル（１ｍｌ）中の１Ｍ塩化水素を加え、溶液を蒸発させて、乾燥させた。残渣を、エーテルでトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た（１２４ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ２．４８，［ＭＨ］＋３９５．３，３９７．３
【０２９５】
以下の化合物を、２−ブロモ−１−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エタノンを適当なアミノヘテロサイクルで処理することにより、実施例３６４に記載の方法と類似の方法を用いて調製した。
【表３２】
2008539185.tif 000205
【０２９６】
実施例３６７：２−［１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン塩酸塩
【化１３１】
2008539185.tif 000206
１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１７９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および２，３−ピリジンジアミン（５５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、オキシ塩化リン（１ｍｌ）中に溶解し、混合物を撹拌し、１００℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣をジクロロメタンでトリチュレートし、得られた固体を、ジエチルエーテル中の１Ｍ塩化水素中で１０分間撹拌し、濾過し、乾燥して、標題化合物をクリーム色の粉末として得た（６１ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝２．８３分．［ＭＨ］＋４３０，４３１
【０２９７】
以下の化合物を、２−ブロモ−１−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エタノンを適当なジアミノヘテロサイクルで処理することにより、実施例３６７に記載の方法と類似の方法により調製した。
【表３３】
2008539185.tif 000207
【０２９８】
メチル １−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドエート塩酸塩
【化１３２】
2008539185.tif 000208
６０％水素化ナトリウム（５７ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を、メタノール（６０ｍｌ）中の１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（４．３ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、室温にて３日間静置した。溶液を蒸発させて、乾燥し、残渣をエーテル／水中に溶解し、有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、エーテル（２０ｍｌ）中の１Ｍ塩化水素を濾液に加えた。ガムを分離し、トリチュレーションにより結晶化し、濾過して、標題化合物を白色固体として得た（３．６ｇ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ２．２１，［ＭＨ］＋３３６．３，３３８．３
【０２９９】
エチル  １−［（５−クロロ−２−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドエート塩酸塩
【化１３３】
2008539185.tif 000209
１−［（５−クロロ−２−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（０．２６ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を、エタノール（６ｍｌ）を含有するジエチルエーテル（２５ｍｌ）中に懸濁し、０℃に冷却した。塩化水素を混合物にバブリングして、飽和溶液を得、混合物を１８時間撹拌した。この後白色固体が沈殿した。固体を濾過し、乾燥して、標題化合物（０．１３２ｇ）を得た。
【０３００】
実施例３７０：２−｛１−［（５−クロロ−２−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール
【化１３４】
2008539185.tif 000210
エチル  １−［（５−クロロ−２−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドエート塩酸塩（０．１３２ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍｌ）中に懸濁した。エタノールアミン（０．０１７ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を混合物に加え、９６時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、ついで、ジエチルエーテルおよび水で希釈した。相を分離し、有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、溶出液として酢酸エチル（５０％）を含有するヘキサンを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た（０．０１３ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ３．１６［ＭＨ＋］４１８，４１９，４２０
【０３０１】
実施例３７１：２−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン塩酸塩
【化１３５】
2008539185.tif 000211
エタノール（４ｍｌ）中の２，３−ジアミノピラジン（５５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびメチル  １−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドエート塩酸塩（１８６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、４時間還流した。固体を分離し、ろ過し、熱メタノール中に溶解し、エーテル（０．５ｍｌ）中の１Ｍ塩化水素を加えた。溶液を蒸発させて、乾燥し、残渣をエーテルでトリチュレートして、標題化合物を灰白色固体として得た（１７ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ３．１０，［ＭＨ］＋３９７．２，３９９．２
【０３０２】
実施例３７２：２−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン塩酸塩
【化１３６】
2008539185.tif 000212
エタノール（４ｍｌ）中の２，３−ジアミノピリジン（５５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびメチル１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドエート塩酸塩（１８６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、６時間還流した。溶液を冷却し、エーテル／水で希釈し、有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物をメタノール中に溶解し、エーテル（０．５ｍｌ）中の１Ｍ塩化水素を加え、溶液を蒸発させて、乾燥させた。残渣をエーテルでトリチュレートして、標題化合物を灰白色固体として得た（１７ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ２．８９，［ＭＨ］＋３９６．２，３９８．２
【０３０３】
実施例３７３：２−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン塩酸塩
【化１３７】
2008539185.tif 000213
酢酸（４ｍｌ）中の３，４−ジアミノピリジン（５５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびメチル１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドエート塩酸塩（１８６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、４時間還流した。溶液を冷却し、蒸発させ、残渣を酢酸エチル／水中に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウムで塩基性とし、有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、メタノール／酢酸エチル（１：４９）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物をメタノール中に溶解し、エーテル（０．５ｍｌ）中の１Ｍ塩化水素を加え、溶液を蒸発させて、乾燥させた。残渣をエーテルでトリチュレートして、標題化合物を灰白色固体として得た（４４ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ２．２８，［ＭＨ］＋３９６．２，３９８．３
【０３０４】
実施例３７４：８−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−プリン塩酸塩
【化１３８】
2008539185.tif 000214
酢酸（４ｍｌ）中の４，５−ジアミノピリミジン（５５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびメチル１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドエート塩酸塩（１８６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、４時間還流した。溶液を冷却し、蒸発させ、残渣を酢酸エチル／水中に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウムで塩基性化し、有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、メタノール／酢酸エチル（１：４９）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物をメタノール中に溶解し、エーテル（０．５ｍｌ）中の１Ｍ塩化水素を加え、溶液を蒸発させて、乾燥させた。残渣を、エーテルでトリチュレートして、標題化合物を灰白色固体として得た（１３ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ２．９４，［ＭＨ］＋３９７．３，３９９．２
【０３０５】
実施例３７５：２−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール三塩酸塩
【化１３９】
2008539185.tif 000215
エタノール（４ｍｌ）中の４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１，２−ベンゼンジアミン（１１３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびメチル  １−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドエート塩酸塩（１８６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、３時間還流した。溶液を冷却し、エーテル／水で希釈し、有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、メタノール／ジクロロメタン（８：９２）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物をメタノール中に溶解し、エーテル（１ｍｌ）中の１Ｍ塩化水素を加え、溶液を蒸発させて、乾燥させた。残渣をエーテルでトリチュレートして、標題化合物を灰白色固体として得た（９８ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ１．９８，［ＭＨ］＋４９３．３
【０３０６】
以下の化合物を、２−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール三塩酸塩に記載の方法と同様の方法により調製した。
【表３４】
2008539185.tif 000216
【０３０７】
実施例３７７：｛２−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝メタノール塩酸塩
【化１４０】
2008539185.tif 000217
エーテル（３ｍｌ、３ｍｍｏｌ）中の１Ｍ水素化アルミニウムリチウムを、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中の２−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチル（６７０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下で加えた。１時間後、混合物を２Ｍ水酸化ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させて、白色固体をエーテルでトリチュレートした（５８０ｍｇ）。生成物をジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解し、エーテル（２ｍｌ）中の１Ｍ塩化水素を加え、溶液を蒸発させて、乾燥させた。残渣をエーテルでトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．３９，［ＭＨ］＋４２５．３，４２７．３
【０３０８】
２−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルバルデヒド
【化１４１】
2008539185.tif 000218
デス−マーチンペルヨージナン（６３６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の｛２−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝メタノール（５１０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下で加えた。１時間後、溶液を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、エーテルでトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た（４６６ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．２４，［ＭＨ］＋４２３．２，４２５．２
【０３０９】
実施例３７８：（｛２−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝メチル）ジメチルアミン二塩酸塩
【化１４２】
2008539185.tif 000219
トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（８５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（０．２５ｍｌ、０．５ｍｍｏｌ）中のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の２Ｍジメチルアミンおよび２−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルバルデヒド（８５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。室温にて３時間後、溶液を酢酸エチル／水で希釈し、有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、メタノール／ジクロロメタン（１：３）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。生成物をジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解し、エーテル（２ｍｌ）中の１Ｍ塩化水素を加え、溶液を蒸発させて、乾燥させた。残渣をエーテルでトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た（７１ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．１７，［ＭＨ］＋４５２．３
【０３１０】
以下の実施例を、上記した（｛２−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝メチル）ジメチルアミン二塩酸塩の方法と類似の方法により調製した。
【表３５】
2008539185.tif 000220
【０３１１】
実施例３８３：（｛２−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝メチル）メチルアミン二塩酸塩
【化１４３】
2008539185.tif 000221
テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中のエタノール（０．２ｍｌ、２．１ｍｍｏｌ）中の２−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルバルデヒド（７０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）および３３％メチルアミンの溶液を、室温にて１時間撹拌し、ボロヒドリドナトリウム（３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて２時間撹拌し、酢酸エチル／水で希釈し、有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、メタノール／ジクロロメタン（１：１９）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、不純物を除去し、ついで、メタノール／ジクロロメタン（２：１）で溶出した。生成物をジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解し、エーテル（２ｍｌ）中の１Ｍ塩化水素を加え、溶液を蒸発させて、乾燥させた。残渣をエーテルでトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た（４５ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．１６，［ＭＨ］＋４３８．３
【０３１２】
［１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノール
【化１４４】
2008539185.tif 000222
１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（１．１５ｇ、３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中に溶解し、アルゴン雰囲気下、撹拌しながら０℃に冷却した。ジエチルエーテル（３ｍｌ、３ｍｍｏｌ）中の１Ｍ水素化アルミニウムリチウムを０〜５℃で１０分間にわたって加え、反応物を１時間０℃で撹拌した。水（２ｍｌ）を注意深く加えた。発泡した場合、ジエチルエーテルおよび水を加え、有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣を、ヘキサン中の５−３０％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を黄色油として得た（６００ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９８（１Ｈ，ｍ），２．１４（３Ｈ，ｓ），４．６５（２Ｈ，ｄ），５．０９（２Ｈ，ｓ），５．２４（２Ｈ，ｓ），６．０７（１Ｈ，ｓ），６．５９（１Ｈ，ｄ），６．８５（１Ｈ，ｄ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ），７．３５（５Ｈ，ｍ）
【０３１３】
１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド
【化１４５】
2008539185.tif 000223
［１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノール（６００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解し、デス−マーチンペルヨージナン（８１７ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて２時間撹拌し、ついで、５％チオ硫酸ナトリウム溶液および水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣を、ヘキサンで中の５−３０％酢酸エチル溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を黄色油として得た（３７５ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１６（３Ｈ，ｓ），５．０８（２Ｈ，ｓ），５．３０（２Ｈ，ｓ），６．５９（１Ｈ，ｄ），６．７４（１Ｈ，ｄ）６．８９（１Ｈ，ｄ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ），７．３７（５Ｈ，ｍ），９．９２（１Ｈ，ｓ）
【０３１４】
１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド
【化１４６】
2008539185.tif 000224
１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（０．５７７ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン−エタノール（１：１、３．６ｍｌ）中に溶解し、０℃で冷却した。テトラヒドロフラン（３．６ｍｌ、１．８ｍｍｏｌ）中の２Ｍボロヒドリドリチウムを加え、混合物を室温にて２２時間撹拌した。さらにテトラヒドロフラン−エタノール（１：１、３．６ｍｌ）および２Ｍボロヒドリドリチウム（３．６ｍｌ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で４時間加熱した。室温に冷却し、湿テトラヒドロフランを加え、混合物を５分間撹拌した。酢酸エチルおよび２Ｍ塩酸を加えた。層を分離し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して残渣を得、これをジクロロメタン（７．７ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却した。デス−マーチンペルヨージナン（０．６５ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を加えた。２．５時間撹拌した。ついで、混合物をジクロロメタンで希釈し、チオ硫酸ナトリウムを含有する飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、溶出液として酢酸エチル（１０−２０％）を含有するヘキサンを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を得た（０．３２７ｇ）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ３．５３［ＭＨ＋］３０７，３０９
【０３１５】
実施例３８４：１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール
【化１４７】
2008539185.tif 000225
１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（０．１０５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（０．９８ｇ、１２．７３ｍｍｏｌ）および４０％グリオキサル溶液（０．１００ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、酢酸中、マイクロ波照射で１０分間１００℃で撹拌し、さらに、３０分間同じ温度で撹拌した。ついで、溶液を、マイクロ波照射を用いて１５０℃で１時間加熱した。室温に冷却し、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム中にゆっくりと注ぎ、ついで、酢酸エチルで抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させた。粗生成物をＭＤＡＰにより精製して、標題化合物を得た（０．００３ｇ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ２．２８分［ＭＨ＋］３４５，３４７
【０３１６】
実施例３８５：２−［１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【化１４８】
2008539185.tif 000226
１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（６８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、重亜硫酸ナトリウム（２４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および１，２フェニレンジアミン（２２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍｌ）中に溶解し、溶液を１時間加熱還流した。冷却した後、ジエチルエーテルおよび水を加え、有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣を、ヘキサン中５−３０％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物をジエチルエーテルでトリチュレートして、標題化合物をクリーム色の粉末として得た（３０ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ２．５７分，［ＭＨ］＋４２９，４３１
【０３１７】
実施例３８６：２−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【化１４９】
2008539185.tif 000227
１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（０．０９７ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、１，２−フェニレンジアミン（０．０３８ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＮａＨＳＯ３（０．０３７ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）中で、マイクロ波照射を用いて７０℃で１０分間加熱した。室温に冷却し、混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣をＭＤＡＰにより精製して、標題化合物を得た（０．０２４ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ２．６２［ＭＨ＋］３９５，３９７
【０３１８】
実施例３８７：Ｎ−［２，２−ビス（エチルオキシ）エチル］−１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化１５０】
2008539185.tif 000228
１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．２７６ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．７ｍｌ）中に溶解し、塩化チオニル（０．３１ｍｌ、４．２９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４．５時間加熱還流した。室温に冷却し、溶媒を蒸発させ、粗残渣をジクロロメタン（２．１ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．２４ｍｌ、１．７２ｍｍｏｌ）中に溶解し、ついで、０℃に冷却した。ジクロロメタン（２．２ｍｌ）中のアミノアセトアルデヒドジエチルアセタール（０．１９ｍｌ、１．２９ｍｍｏｌ）を、ゆっくり加えた。混合物を、一晩撹拌し、ついで、蒸発させた。残渣を、溶出液として酢酸エチル（２０−４０％）を含有するヘキサンを用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た（０．３１１ｇ）。
【０３１９】
実施例３８８：２−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１，３−オキサゾール
【化１５１】
2008539185.tif 000229
Ｎ−［２，２−ビス（エチルオキシ）エチル］−１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（０．１０１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（０．９ｍｌ）および２Ｍ塩酸（０．４５ｍｌ）の混合物を、室温にて一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−Ｎ−（２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを得、これをジクロロメタン（１．５ｍｌ）中に溶解し、ジクロロメタン（１．５ｍｌ）中のトリエチルアミン（０．１３ｍｌ、０．９２ｍｍｏｌ）、ヨウ素（０．１２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．１２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にて加えた。３０分間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣を、溶出液として酢酸エチル（１０−３０％）を含有するヘキサンを用いてシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を得た（０．２０ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ３．４０［ＭＨ＋］３４６，３４８
【０３２０】
実施例３８９：２−［１−（｛５−ブロモ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１，３−オキサゾール
【化１５２】
2008539185.tif 000230
１−（｛５−ブロモ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．１５９ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（０．１５ｍｌ、２．１５ｍｍｏｌ）を含有するジクロロメタン（０．８ｍｌ）中で２．５時間還流した。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、残渣をトリエチルアミン（０．１１ｍｌ、０．７９ｍｍｏｌ）を含有するジクロロメタン（１ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却した。ジクロロメタン（１．０ｍｌ）中のアミノアセトアルデヒドジエチルアセタール（０．０９ｍｌ、０．９８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を１．５時間撹拌し、この間に室温に加温した。ついで、混合物をジクロロメタンおよび２Ｍ塩酸で希釈し、はげしく撹拌した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウムと激しく撹拌した。ジクロロメタン溶液を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて残渣を得、テトラヒドロフラン（１．６ｍｌ）中に溶解し、室温にて２Ｍ塩酸と一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウムで希釈した。層を分離し、有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン（１．５ｍｌ）中に溶解し、ジクロロメタン（３ｍｌ）中のトリフェニルホスフィン（０．２１０ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ヨウ素（０．２０３ｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２１ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温にて加えた。１５分後、反応物を２Ｍ塩酸でクエンチした。層を分離し、有機相を、チオ硫酸ナトリウムを含有する飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、溶出液として酢酸エチル（１０−３０％）を含有するヘキサンを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た（０．０３６ｇ）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ３．３２分［ＭＨ＋］４２４，４２６
【０３２１】
実施例３９０：１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド塩酸塩
（ａ）６−（｛［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化１５３】
2008539185.tif 000231
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１４０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１２４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（８８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、６−アミノ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１０８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて５時間撹拌した。有機相をＨＣｌ（１Ｎ）、ＮａＯＨ（１Ｎ）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９９／１で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（４０ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５５３（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｒｔ：４．２８分
【０３２２】
（ｂ）１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド塩酸塩
【化１５４】
2008539185.tif 000232
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の６−（｛［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（３５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、混合物を室温にて２時間撹拌し、蒸発させて、減圧下で乾燥させた。混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で塩基性化し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をジエチルエーテル中に溶解し、ジエチルエーテル中の１ＮのＨＣｌを加えた。得られた沈殿を濾過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄して、標題化合物を淡黄色固体として得た（２５ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４５３（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｒｔ：３．２１分
【０３２３】
実施例３９１：１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−［４−（ヒドロキシル−メチル）フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化１５５】
2008539185.tif 000233
ジクロロメタン（２５ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中の１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１．９４ｇ）、４−アミノベンジルアルコール（７３９ｍｇ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２４ｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（９７５ｍｇ）の溶液を、５時間常温で撹拌した。酢酸エチル（１２０ｍｌ）を加え、混合物を水（１２０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（４５ｍｌ）およびブライン（２×３５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をエタノールから再結晶して、標題化合物（１．７２ｇ、６７％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝４２８／４３０，ＲＴ＝３．３０分
【０３２４】
実施例３９２：１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−Ｎ−｛４−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド塩酸塩
【化１５６】
2008539185.tif 000234
（ａ）．１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−（４−ホルミル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化１５７】
2008539185.tif 000235
乾燥ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝−メチル）−Ｎ−［４−（ヒドロキシルメチル）フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１．６８ｇ）の溶液／懸濁液に、アルゴン雰囲気下、デス−マーチンペルヨージナン（１．６７ｇ）を加え、混合物を１．５時間常温で撹拌した。これを飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、水層をジクロロメタン（２×１０ｍｌ）で洗浄した。合したジクロロメタン層をブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中５〜４０％酢酸エチルを用いるＳＰ４  Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１．４７ｇ、８８％）を白色泡沫性固体として得た。ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝４２６／４３８，ＲＴ＝３．６８分
【０３２５】
（ｂ）．１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−Ｎ−｛４−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド塩酸塩
【化１５８】
2008539185.tif 000236
乾燥テトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）中の１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−（４−ホルミルフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（６８ｍｇ）の溶液に、エタノール（８８μｌ）中の３３％メチルアミンを加え、溶液をアルゴン雰囲気下で１時間撹拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（６８ｍｇ）および酢酸（１０μｌ）を加え、撹拌を２時間続けた。さらに、エタノール中の３３％メチルアミンのアリコート（３×１５０μｌ）およびトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（６８ｍｇ）を加え、撹拌を２時間続けた。酢酸エチル（１２ｍｌ）およびブライン（１２ｍｌ）を加え、水層を分離し、酢酸エチル（５ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣を、マスディレクテッド自動精製により精製し、ついで、ジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解した。エーテル（５ｍｌ）中の１Ｍ塩化水素を加え、溶媒減圧下で除去した。残渣をヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物（２４．９ｍｇ、３３％）を淡クリーム色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝４４１／４４３，ＲＴ＝２．３８分
【０３２６】
実施例３９３：１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−｛４−［（エチルアミノ）メチル］フェニル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド塩酸塩
【化１５９】
2008539185.tif 000237
乾燥テトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）中の１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−（４−ホルミルフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（６８ｍｇ）の溶液に、テトラヒドロフラン（４８μｌ）中の２Ｍエチルアミンを加え、溶液をアルゴン雰囲気下で１時間撹拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（６８ｍｇ）および酢酸（１０μｌ）を加え、撹拌を２時間続けた。さらに、テトラヒドロフラン中の２Ｍエチルアミンのアリコート（６０μｌ）およびトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（６８ｍｇ）を加え、撹拌を２時間続けた。酢酸エチル（１２ｍｌ）およびブライン（１２ｍｌ）を加え、水層を分離し、酢酸エチル（５ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣を、マスディレクテッド自動精製により精製し、ついで、ジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解した。エーテル（５ｍｌ）中の１Ｍ塩化水素を加え、溶媒を減圧下で除去した。残渣をヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物（２４．３ｍｇ、３１％）を薄いクリーム色の固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝４５５／４５７，ＲＴ＝２．４２分
【０３２７】
実施例３９４：１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド塩酸塩
【化１６０】
2008539185.tif 000238
乾燥テトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）中の１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−（４−ホルミルフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（６８ｍｇ）の溶液に、エタノール中の３３％ジメチルアミン（１２８μｌ）を加え、溶液を、アルゴン雰囲気下で１時間撹拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（６８ｍｇ）および酢酸（１０μｌ）を加え、撹拌を２時間続けた。酢酸エチル（１２ｍｌ）およびブライン（１２ｍｌ）を加え、水層を分離し、酢酸エチル（５ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣を、マスディレクテッド自動精製により精製し、ついで、ジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解した。エーテル（５ｍｌ）中の１Ｍ塩化水素を加え、溶媒を減圧下で除去した。残渣をヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物（４４．４ｍｇ、５７％）を薄いクリーム色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝４５５／４５７，ＲＴ＝２．４０分
【０３２８】
実施例３９５：１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−Ｎ−（４−｛［（１−メチルエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド塩酸塩
【化１６１】
2008539185.tif 000239
乾燥テトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）中の１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−（４−ホルミルフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（６８ｍｇ）の溶液に、イソプロピルアミン（２８μｌ）を加え、溶液をアルゴン雰囲気下で１時間撹拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（６８ｍｇ）および酢酸（１０μｌ）を加え、撹拌を２時間続けた。さらに、イソプロピルアミン（２０μｌ）およびトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（６８ｍｇ）のアリコートを加え、撹拌を２時間続けた。酢酸エチル（１２ｍｌ）およびブライン（１２ｍｌ）を加え、水層を分離し、酢酸エチル（５ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をマスディレクテッド自動精製により精製し、ついで、ジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解した。エーテル（５ｍｌ）中の１Ｍ塩化水素を加え、溶媒を減圧下で除去した。残渣をヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物（９．０ｍｇ、１１％）を淡黄褐色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝４６９／４７１，ＲＴ＝２．４６分
【０３２９】
実施例３９６：１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−Ｎ−［４−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド塩酸塩
【化１６２】
2008539185.tif 000240
乾燥テトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）中の１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−（４−ホルミルフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（６８ｍｇ）の溶液に、ピロリジン（２７μｌ）を加え、溶液を、アルゴン雰囲気下で１時間撹拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（６８ｍｇ）および酢酸（１０μｌ）を加え、撹拌を２時間続けた。酢酸エチル（１２ｍｌ）およびブライン（１２ｍｌ）を加え、水層を分離し、酢酸エチル（５ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をマスディレクテッド自動精製により精製し、ついで、ジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解した。エーテル（５ｍｌ）中の１Ｍ塩化水素を加え、溶媒を減圧下で除去した。残渣をヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物（４２．３ｍｇ、５１％）を薄いクリーム色の固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝４８１／４８３，ＲＴ＝２．４８分
【０３３０】
実施例３９７：１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−Ｎ−［４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド塩酸塩
【化１６３】
2008539185.tif 000241
乾燥テトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）中の１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−（４−ホルミルフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（６８ｍｇ）の溶液に、ピペリジン（３２μｌ）を加え、溶液をアルゴン雰囲気下で１時間撹拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（６８ｍｇ）および酢酸（１０μｌ）を加え、撹拌を２時間続けた。さらに、ピペリジン（１５μｌ）およびトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（６８ｍｇ）のアリコートを加え、撹拌を２時間続けた。酢酸エチル（１２ｍｌ）およびブライン（１２ｍｌ）を加え、水層を分離し、酢酸エチル（５ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をマスディレクテッド自動精製により精製し、ついで、ジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解した。エーテル（５ｍｌ）中の１Ｍ塩化水素を加え、溶媒を減圧下で除去した。残渣をヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物（２０．３ｍｇ、２４％）を薄いクリーム色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝４９５／４９７，ＲＴ＝２．５３分
【０３３１】
実施例３９８：１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−Ｎ−［４−（４−モルホリニルメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド塩酸塩
【化１６４】
2008539185.tif 000242
乾燥テトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）中の１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−（４−ホルミルフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（６８ｍｇ）の溶液に、モルホリン（２８μｌ）を加え、溶液をアルゴン雰囲気下で１時間撹拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（６８ｍｇ）および酢酸（１０μｌ）を加え、撹拌を２時間続けた。さらに、モルホリン（２８μｌ）およびトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（６８ｍｇ）のアリコートを加え、撹拌を２時間続けた。酢酸エチル（１２ｍｌ）およびブライン（１２ｍｌ）を加え、水層を分離し、酢酸エチル（５ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をマスディレクテッド自動精製により精製し、ついで、ジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解した。エーテル（５ｍｌ）中の１Ｍ塩化水素を加え、溶媒を減圧下で除去した。残渣をヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物（４７．６ｍｇ、５６％）を薄いクリーム色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝４９７／４９９，ＲＴ＝２．４３分
【０３３２】
実施例３９９：１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−Ｎ−｛４−［（３−オキソ−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド塩酸塩
【化１６５】
2008539185.tif 000243
乾燥テトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）中の１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−（４−ホルミルフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（６８ｍｇ）の溶液に、ピペラジン−２−オン（３２ｍｇ）を加え、溶液をアルゴン雰囲気下で１時間撹拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（６８ｍｇ）および酢酸（１０μｌ）を加え、撹拌を２時間続けた。さらに、ピペラジン−２−オン（５０ｍｇ）およびトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（６８ｍｇ）のアリコートを加え、撹拌を２時間続けた。酢酸エチル（１２ｍｌ）およびブライン（１２ｍｌ）を加え、水層を分離し、酢酸エチル（５ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をマスディレクテッド自動精製により精製し、ついで、ジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解した。エーテル（５ｍｌ）中の１Ｍ塩化水素を加え、溶媒を減圧下で除去した。残渣をイソプロパノールから再結晶し、減圧下で乾燥して、標題化合物（５２．８ｍｇ、６１％）を灰白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝５１０／５１２，ＲＴ＝２．４４分
【０３３３】
実施例４００：１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−｛４−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）メチル］フェニル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド塩酸塩
【化１６６】
2008539185.tif 000244
乾燥テトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）中の１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−（４−ホルミルフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（６８ｍｇ）の溶液に、４−ピペリジノール（３２．５ｍｇ）およびトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（６８ｍｇ）を加え、溶液を２時間常温で撹拌した。さらに、４−ピペリジノール（３２．５ｍｇ）およびトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（６８ｍｇ）のアリコートを加え、撹拌を５０℃で２時間続けた。酢酸エチル（１２ｍｌ）およびブライン（１２ｍｌ）を加え、有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をマスディレクテッド自動精製により精製し、ついで、ジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解した。エーテル（１ｍｌ）中の１Ｍ塩化水素を加え、溶媒を減圧下で除去した。残渣をヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物（３８．１ｍｇ、４７％）を薄いクリーム色の固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝５１１／５１３，ＲＴ＝２．３４分
【０３３４】
実施例４０１：１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−（４−｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］メチル｝フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド塩酸塩
【化１６７】
2008539185.tif 000245
乾燥テトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）中の１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−（４−ホルミルフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（６８ｍｇ）の溶液に、（Ｒ）−（＋）−３−ピロリジノール（２７μｌ）およびトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（６８ｍｇ）を加え、溶液を常温で２時間撹拌した。酢酸エチル（１２ｍｌ）およびブライン（１２ｍｌ）を加え、有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をマスディレクテッド自動精製により精製し、ついで、ジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解した。エーテル（１ｍｌ）中の１Ｍ塩化水素を加え、溶媒を減圧下で除去した。残渣をヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物（３１．９ｍｇ、４０％）を薄いクリーム色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝４９７／４９９，ＲＴ＝２．３５分
【０３３５】
実施例４０２：１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−（４−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］メチル｝フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド塩酸塩
【化１６８】
2008539185.tif 000246
乾燥テトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）中の１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−（４−ホルミルフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（６８ｍｇ）の溶液に、（Ｓ）−（−）−３−ピロリジノール（２７μｌ）およびトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（６８ｍｇ）を加え、溶液を常温で２時間撹拌した。酢酸エチル（１２ｍｌ）およびブライン（１２ｍｌ）を加え、有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をマスディレクテッド自動精製により精製し、ついで、ジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解した。エーテル（１ｍｌ）中の１Ｍ塩化水素を加え、溶媒を減圧下で除去した。残渣をヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物（４８．６ｍｇ、６１％）を薄いクリーム色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝４９７／４９９，ＲＴ＝２．３５分
【０３３６】
実施例４０３：１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド塩酸塩
【化１６９】
2008539185.tif 000247
乾燥テトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）中の１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−（４−ホルミルフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（６８ｍｇ）の溶液に、エタノールアミン（１９．５μｌ）およびトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（６８ｍｇ）を加え、溶液を常温で２時間撹拌した。さらに、エタノールアミン（３２．５ｍｇ）およびトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（６８ｍｇ）のアリコートを酢酸（０．５ｍｌ）と加え、撹拌を還流温度で２時間続けた。酢酸エチル（１２ｍｌ）およびブライン（１２ｍｌ）を加え、有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をマスディレクテッド自動精製により精製し、ついで、ジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解した。エーテル（１ｍｌ）中の１Ｍ塩化水素を加え、溶媒を減圧下で除去した。残渣をヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物（３１．２ｍｇ、４１％）を薄いクリーム色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝４７１／４７３，ＲＴ＝２．３２分
【０３３７】
実施例４０４：Ｎ−（４−｛［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド塩酸塩
【化１７０】
2008539185.tif 000248
乾燥テトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）中の１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−（４−ホルミルフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（６８ｍｇ）の溶液に、ジエタノールアミン（３１μｌ）およびトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（６８ｍｇ）を加え、溶液を常温で２時間撹拌した。さらに、ジエタノールアミン（１３５ｍｇ）およびトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（２７０ｍｇ）のアリコートを酢酸（０．５ｍｌ）と加え、撹拌を還流温度で４時間続けた。酢酸エチル（１２ｍｌ）およびブライン（１２ｍｌ）を加え、有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をマスディレクテッド自動精製により精製し、ついで、ジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解した。エーテル（１ｍｌ）中の１Ｍ塩化水素を加え、溶媒を減圧下で除去した。残渣をヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物（１８．１ｍｇ、２２％）を薄いクリーム色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝５１５／５１７，ＲＴ＝２．３０分
【０３３８】
実施例４０５：１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−［４−（ヒドロキシル−メチル）−３−（メチルオキシ）フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化１７１】
2008539185.tif 000249
（ａ）．４−（｛［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝アミノ）−２−（メチルオキシ）安息香酸メチル
ジクロロメタン（１０ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（８０７ｍｇ）、４−アミノ−２−メトキシ安息香酸メチル（４５３ｍｇ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（５１６ｍｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４０６ｍｇ）の溶液を、常温で２４時間撹拌した。酢酸エチル（６０ｍｌ）を加え、混合物を水（６０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２５ｍｌ）およびブライン（２×２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中５〜４０％酢酸エチルを用いるＳＰ４  Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（７３８ｍｇ、６１％）を白色泡沫性固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝４８６／４８８，ＲＴ＝３．７０分
【０３３９】
（ｂ）．１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−［４−（ヒドロキシル−メチル）−３−（メチルオキシ）フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化１７２】
2008539185.tif 000250
テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の４−（｛［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝−メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝アミノ）−２−（メチルオキシ）安息香酸メチル（７３６ｍｇ）の溶液に、氷冷アルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン中水素化アルミニウムリチウムの１Ｍ溶液（２．９ｍｌ）を滴下し、混合物を常温で１．５時間撹拌した。数ミリリットルのメタノールおよび水でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍｌ）および２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（２５ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣を冷エーテルでトリチュレートし、減圧下で乾燥して、標題化合物（４８５ｍｇ、７０％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝４５８／４６０，ＲＴ＝３．３８分
【０３４０】
実施例４０６：１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−Ｎ−［４−［（メチルアミノ）メチル］−３−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド塩酸塩
【化１７３】
2008539185.tif 000251
（ａ）．１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−［４−ホルミル−３−（メチルオキシ）フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化１７４】
2008539185.tif 000252
乾燥ジクロロメタン（７．５ｍｌ）中の１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−［４−（ヒドロキシルメチル）−３−（メチルオキシ）フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（４５７ｍｇ）の溶液に、アルゴン雰囲気下、デス−マーチンペルヨージナン（４２４ｍｇ）を加え、混合物を常温で２時間撹拌した。これを、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、水層をジクロロメタン（２×５ｍｌ）で抽出した。合したジクロロメタン層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中８〜６６％酢酸エチルを用いるＳＰ４  Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（３３５ｍｇ、７４％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝４５６／４５８，ＲＴ＝３．７５分
【０３４１】
（ｂ）．１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−Ｎ−［４−［（メチルアミノ）メチル］−３−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド塩酸塩
【化１７５】
2008539185.tif 000253
乾燥テトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）中の１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−［４−ホルミル−３−（メチルオキシ）フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（５５ｍｇ）の溶液に、エタノール中の３３％メチルアミン（２３μｌ）を加え、溶液を０．５時間常温で撹拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（５４ｍｇ）を加え、撹拌を還流温度で３時間続けた。酢酸エチル（１２ｍｌ）およびブライン（１２ｍｌ）を加え、水層を分離し、酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をマスディレクテッド自動精製により精製し、ついで、ジクロロメタン（３ｍｌ）中に溶解した。エーテル（５ｍｌ）中の１Ｍ塩化水素を加え、溶媒を減圧下で除去した。残渣をエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物（１３．２ｍｇ、２３％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝４７１／４７３，ＲＴ＝２．４４分
【０３４２】
実施例４０７：１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−［４−［（エチルアミノ）−メチル］−３−（メチルオキシ）フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド塩酸塩
【化１７６】
2008539185.tif 000254
乾燥テトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）中の１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−［４−ホルミル−３−（メチルオキシ）フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（５５ｍｇ）の溶液に、テトラヒドロフラン中の２Ｍエチルアミン（１２．５μｌ）を加え、溶液を０．５時間常温で撹拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（５４ｍｇ）を加え、撹拌を還流温度で３時間続けた。さらに、テトラヒドロフラン中の２Ｍエチルアミン（２５μｌ）およびトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（７５ｍｇ）のアリコートを加え、撹拌を２時間続けた。酢酸エチル（１２ｍｌ）およびブライン（１２ｍｌ）を加え、水層を分離し、酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をマスディレクテッド自動精製により精製し、ついで、ジクロロメタン（３ｍｌ）中に溶解した。エーテル（５ｍｌ）中の１Ｍ塩化水素を加え、溶媒を減圧下で除去した。残渣をエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物（１６．１ｍｇ、２７％）を白色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝４８５／４８７，ＲＴ＝２．５３分
【０３４３】
実施例４０８：１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−Ｎ−［３−（メチルオキシ）−４−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド塩酸塩
【化１７７】
2008539185.tif 000255
乾燥テトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）中の１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−［４−ホルミル−３−（メチルオキシ）フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（５５ｍｇ）の溶液に、ピロリジン（２１μｌ）を加え、溶液を０．５時間常温で撹拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（５４ｍｇ）を加え、撹拌を還流温度で３時間続けた。酢酸エチル（１２ｍｌ）およびブライン（１２ｍｌ）を加え、水層を分離し、酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をマスディレクテッド自動精製により精製し、ついで、ジクロロメタン（３ｍｌ）中に溶解した。エーテル（５ｍｌ）中の１Ｍ塩化水素を加え、溶媒を減圧下で除去した。残渣をエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物（２８．１ｍｇ、４６％）を薄いクリーム色の固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝５１１／５１３，ＲＴ＝２．５９分
【０３４４】
実施例４０９：１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−Ｎ−［３−（メチルオキシ）−４−（４−モルホリニルメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド塩酸塩
【化１７８】
2008539185.tif 000256
乾燥テトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）中の１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−［４−ホルミル−３−（メチルオキシ）フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（５５ｍｇ）の溶液に、モルホリン（２２μｌ）を加え、溶液を０．５時間常温で撹拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（５４ｍｇ）を加え、撹拌を還流温度で３時間続けた。酢酸エチル（１２ｍｌ）およびブライン（１２ｍｌ）を加え、水層を分離し、酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をマスディレクテッド自動精製により精製し、ついで、ジクロロメタン（３ｍｌ）中に溶解した。エーテル（５ｍｌ）中の１Ｍ塩化水素を加え、溶媒を減圧下で除去した。残渣をエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物（３５．３ｍｇ、５５％）を薄いクリーム色の固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝５２７／５２９，ＲＴ＝２．５２分
【０３４５】
実施例４１０：１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−［４−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）メチル］−３−（メチルオキシ）フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド塩酸塩
【化１７９】
2008539185.tif 000257
乾燥テトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）中の１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−［４−ホルミル−３−（メチルオキシ）フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（５５ｍｇ）の溶液に４−ピペリジノール（２５ｍｇ）を加え、溶液を０．５時間常温で撹拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（５４ｍｇ）を加え、撹拌を還流温度で３時間続けた。さらに、４−ピペリジノール（５０ｍｇ）およびトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（７５ｍｇ）のアリコートを加え、撹拌を２時間続けた。酢酸エチル（１２ｍｌ）およびブライン（１２ｍｌ）を加え、水層を分離し、酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をマスディレクテッド自動精製により精製し、ついで、ジクロロメタン（３ｍｌ）中に溶解した。エーテル（５ｍｌ）中の１Ｍ塩化水素を加え、溶媒を減圧下で除去した。残渣をエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物（１８．９ｍｇ、２９％）を薄いクリーム色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝５４１／５４３，ＲＴ＝２．４３分
【０３４６】
実施例４１１：１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−［４−（ヒドロキシル−メチル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化１８０】
2008539185.tif 000258
（ａ）．１−（｛［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝オキシ）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール
【化１８１】
2008539185.tif 000259
ジクロロメタン（２５ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中の１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１．９４ｇ）、６−アミノニコチン酸メチル（９１３ｍｇ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２４ｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（９７５ｍｇ）の溶液を、常温で１６時間撹拌した。酢酸エチル（１２０ｍｌ）を加え、混合物を水（１２０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（４５ｍｌ）およびブライン（２×３５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣を、３：１  ヘキサン：酢酸エチルを用いるＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１．５９ｇ、６０％）を白色泡沫性固体として得た。ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝４４０／４４２，ＲＴ＝３．７４分
【０３４７】
（ｂ）．１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−［４−（ヒドロキシル−メチル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化１８２】
2008539185.tif 000260
乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）中の１−（｛［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝オキシ）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（４７０ｍｇ）および［４−アミノ−３−（メチルオキシ）フェニル］メタノール（１５３ｍｇ、参考：Ｆｕｊｉｓａｗａ  Ｐａｔｅｎｔ  ＷＯ９７１１０６９（１９９７）、ｐ．４０）の溶液を、常温で４時間撹拌した。これを減圧下で濃縮し、酢酸エチル（１０ｍｌ）を加えた。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍｌ）およびブライン（２×５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の１２〜１００％酢酸エチルを用いるＳＰ４  Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（３４５ｍｇ、７５％）を灰白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝４５８／４６０，ＲＴ＝３．５１分
【０３４８】
実施例４１２：１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−Ｎ−［４−［（メチルアミノ）メチル］−２−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド塩酸塩
【化１８３】
2008539185.tif 000261
（ａ）．１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−［４−ホルミル−２−（メチルオキシ）フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化１８４】
2008539185.tif 000262
乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）中の１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−［４−（ヒドロキシルメチル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（３１７ｇ）の溶液に、アルゴン雰囲気下、デス−マーチンペルヨージナン（２９４ｍｇ）を加え、混合物を常温で１．５時間撹拌した。これを飽和炭酸水素ナトリウム溶液（６ｍｌ）で洗浄し、水層をジクロロメタン（２×４ｍｌ）で抽出した。合したジクロロメタン層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の８〜６６％酢酸エチルを用いるＳＰ４  Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（２３７ｍｇ、７５％）を淡黄褐色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝４５６／４５８，ＲＴ＝３．９２分
【０３４９】
（ｂ）．１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−Ｎ−［４−［（メチルアミノ）メチル］−２−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド塩酸塩
【化１８５】
2008539185.tif 000263
乾燥テトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）中の１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−［４−ホルミル−２−（メチルオキシ）フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（５９ｍｇ）の溶液に、エタノール中の３３％メチルアミン（６０μｌ）を加え、溶液を常温で１時間撹拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（６０ｍｇ）を加え、撹拌を２時間続けた。さらに、エタノール中の３％メチルアミンのアリコート（１２０μｌ）を加え、ついで、撹拌をさらに１時間続け、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（６０ｍｇ）を加え、撹拌を２時間続けた。酢酸エチル（１２ｍｌ）およびブライン（１２ｍｌ）を加え、水層を分離し、酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をマスディレクテッド自動精製により精製し、ついで、ジクロロメタン（４ｍｌ）中に溶解した。エーテル（３ｍｌ）中の１Ｍ塩化水素を加え、溶媒を減圧下で除去した。残渣をヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物（１１．８ｍｇ、１９％）を淡黄褐色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝４４０／４４２（Ｈ２ＮＣＨ３を喪失），ＲＴ＝２．４９分
【０３５０】
実施例４１３：１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−Ｎ−［２−（メチルオキシ）−４−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド塩酸塩
【化１８６】
2008539185.tif 000264
乾燥テトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）中の１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−［４−ホルミル−２−（メチルオキシ）フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（５９ｍｇ）の溶液に、ピロリジン（２５μｌ）を加え、溶液を常温で１時間撹拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（６０ｍｇ）を加え、撹拌を２時間続けた。酢酸エチル（１２ｍｌ）およびブライン（１２ｍｌ）を加え、水層を分離し、酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をマスディレクテッド自動精製により精製し、ついで、ジクロロメタン（４ｍｌ）中に溶解した。エーテル（３ｍｌ）中の１Ｍ塩化水素を加え、溶媒を減圧下で除去した。残渣をヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物（３０．２ｍｇ、４６％）を薄いクリーム色の固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝５１１／５１３，ＲＴ＝２．５９分
【０３５１】
実施例４１４：１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−Ｎ−［２−（メチルオキシ）−４−（４−モルホリニルメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド塩酸塩
【化１８７】
2008539185.tif 000265
乾燥テトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）中の１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−［４−ホルミル−２−（メチルオキシ）フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（５９ｍｇ）の溶液に、モルホリン（２６μｌ）を加え、溶液を常温で１時間撹拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（６０ｍｇ）を加え、撹拌を２時間続けた。さらに、モルホリン（２５μｌ）のアリコートを加え、さらに１時間撹拌し、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（６０ｍｇ）を加え、撹拌を２時間続けた。酢酸エチル（１２ｍｌ）およびブライン（１２ｍｌ）を加え、水層を分離し、酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をマスディレクテッド自動精製により精製し、ついで、ジクロロメタン（４ｍｌ）中に溶解した。エーテル（３ｍｌ）中の１Ｍ塩化水素を加え、溶媒を減圧下で除去した。残渣をヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物（３５．３ｍｇ、５２％）を薄いクリーム色の固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝５２７／５２９，ＲＴ＝２．５５分
【０３５２】
実施例４１５：１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−［４−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）メチル］−２−（メチルオキシ）フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド塩酸塩
【化１８８】
2008539185.tif 000266
乾燥テトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）中の１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−［４−ホルミル−２−（メチルオキシ）フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（５９ｍｇ）の溶液に、４−ピペリジノール（３５ｍｇ）および溶液を常温で１時間撹拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（６０ｍｇ）を加え、撹拌を２時間続けた。さらに、４−ピペリジノール（３５ｍｇ）のアリコートを加え、さらに１時間撹拌し、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（６０ｍｇ）を加え、撹拌を２時間続けた。酢酸エチル（１２ｍｌ）およびブライン（１２ｍｌ）を加え、水層を分離し、酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をマスディレクテッド自動精製により精製し、ついで、ジクロロメタン（４ｍｌ）中に溶解した。エーテル（３ｍｌ）中の１Ｍ塩化水素を加え、溶媒を減圧下で除去した。残渣をヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物（２８．７ｍｇ、４１％）を薄いクリーム色の固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝５４１／５４３，ＲＴ＝２．５０分
【０３５３】
実施例４１６：１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−［５−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジニル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化１８９】
2008539185.tif 000267
（ａ）．６−（｛［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−ピリジンカルボン酸メチル
乾燥ジクロロメタン（７．５ｍｌ）中の１−（｛［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝オキシ）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（５３３ｍｇ）、６−アミノニコチン酸メチル（１８４ｍｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（１５０ｍｇ）の溶液を、常温で６日間撹拌した。これを減圧下で濃縮し、酢酸エチル（４０ｍｌ）を加えた。溶液を水（２０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ）およびブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中５〜４０％酢酸エチルを用いるＳＰ４  Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（２０６ｍｇ、３７％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝４５７／４５９，ＲＴ＝３．９９分
【０３５４】
（ｂ）．１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−［５−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジニル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
テトラヒドロフラン（７ｍｌ）中の６−（｛［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝−メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−ピリジンカルボン酸メチル（２０６ｍｇ）の溶液に、氷冷アルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン（０．９ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウムの１Ｍ溶液を滴下し、混合物を常温で２時間撹拌した。これを数ミリリットルのメタノールおよび水でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍｌ）および２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（８ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、ブライン（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をマスディレクテッド自動精製により精製して、標題化合物（３２ｍｇ、１７％）を薄いクリーム色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝４２９／４３１，ＲＴ＝３．２０分
【０３５５】
実施例４１７：６−（｛［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−ピリジンカルボン酸
【化１９０】
2008539185.tif 000268
乾燥ジクロロメタン（１．５ｍｌ）中の１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１６１ｍｇ）および塩化チオニル（１８２μｌ）の溶液を、２．５時間還流温度で撹拌した。これを減圧下で濃縮し、残った塩化チオニルをトルエンと共沸させることにより除去した。酸クロライドをジクロロメタン（１．５ｍｌ）中に溶解し、溶液を、乾燥ジクロロメタン（１．５ｍｌ）中の６−アミノニコチン酸メチル（６８ｍｇ）およびトリエチルアミン（６３μｌ）の溶液に滴下した。この溶液を常温で２時間撹拌し、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（４ｍｌ）で洗浄した。水層をジクロロメタン（４ｍｌ）で洗浄し、合した有機層をブライン（４ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をエタノール（５ｍｌ）および２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１ｍｌ）中に溶解し、溶液を常温で５時間撹拌し、減圧下で濃縮した。水（４ｍｌ）を加え、溶液を濃塩酸で酸性化した。混合物を、ジクロロメタン（２×５ｍｌ）で酸性化し、合した抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をマスディレクテッド自動精製により精製し、標題化合物（５７．４ｍｇ、２９％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝４４３／４４５，ＲＴ＝３．４７分
【０３５６】
実施例４１８：１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−｛６−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−ピリジニル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド塩酸塩
【化１９１】
2008539185.tif 000269
（ａ）．１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−（６−シアノ−３−ピリジニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化１９２】
2008539185.tif 000270
乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）中の１−（｛［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝オキシ）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（４４０ｍｇ）、５−アミノ−２−シアノピリジン（１１９ｍｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（１２５ｍｇ）の溶液を、常温で３０時間撹拌した。これを減圧下で濃縮し、酢酸エチル（１０ｍｌ）を加えた。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍｌ）およびブライン（２×４ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の１２〜１００％酢酸エチルを用いるＳＰ４  Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（２２１ｍｇ、５２％）を淡黄褐色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝４２４／４２６，ＲＴ＝３．６０分
【０３５７】
（ｂ）．Ｎ−［６−（アミノメチル）−３−ピリジニル］−１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］−フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド塩酸塩
【化１９３】
2008539185.tif 000271
メタノール（１５ｍｌ）および濃塩酸（０．２５ｍｌ）中の１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝−メチル）−Ｎ−（６−シアノ−３−ピリジニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（２２１ｍｇ）の溶液／懸濁液に、炭素担持１０％パラジウム（１００ｍｇ）を加え、混合物を常圧で４時間水素化した。触媒を濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物（２４１ｍｇ、９９％）を淡黄褐色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝４２８／４３０，ＲＴ＝２．２６分
【０３５８】
（ｃ）．１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−｛６−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−ピリジニル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド塩酸塩
【化１９４】
2008539185.tif 000272
乾燥テトラヒドロフラン（６ｍｌ）中のＮ−［６−（アミノメチル）−３−ピリジニル］−１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド塩酸塩（１０４ｍｇ）の溶液に、３７％の水性ホルムアルデヒド（４０μｌ）を加え、溶液を、アルゴン雰囲気下で０．５時間撹拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１０６ｍｇ）を加え、撹拌を１時間続けた。さらに、３７％の水性ホルムアルデヒド（１５μｌ）およびトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（４０ｍｇ）のアリコートを加え、撹拌を２時間続けた。酢酸エチル（２０ｍｌ）およびブライン（２０ｍｌ）を加え、水層を分離し、酢酸エチル（１５ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をマスディレクテッド自動精製により精製し、ついで、ジクロロメタン（２ｍｌ）中に溶解した。エーテル（４ｍｌ）中の１Ｍ塩化水素を加え、溶媒を減圧下で除去した。残渣をヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物（３６．８ｍｇ、３１％）を薄いクリーム色の固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝４５６／４５８，ＲＴ＝２．３４分
【０３５９】
実施例４１９：１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−｛６−［（ジエチルアミノ）メチル］−３−ピリジニル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
塩酸塩
【化１９５】
2008539185.tif 000273
乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中のＮ−［６−（アミノメチル）−３−ピリジニル］−１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド塩酸塩（９３ｍｇ）の溶液に、アセトアルデヒド（２３μｌ）を加え、溶液をアルゴン雰囲気下で０．５時間撹拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（８７ｍｇ）を加え、撹拌を１時間続けた。酢酸エチル（２０ｍｌ）およびブライン（２０ｍｌ）を加え、水層を分離し、酢酸エチル（１５ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をマスディレクテッド自動精製により精製し、ついで、ジクロロメタン（３ｍｌ）中に溶解した。エーテル中の１Ｍ塩化水素（４ｍｌ）を加え、溶媒を減圧下で除去した。残渣をヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物（３２．７ｍｇ、３１％）を薄いクリーム色の固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝４８４／４８６，ＲＴ＝２．３８分
【０３６０】
実施例４２０：１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−Ｎ−［５−（１−ピロリジニルメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド塩酸塩
【化１９６】
2008539185.tif 000274
（ａ）．５−（１−ピロリジニルメチル）−２−ピリジンアミン
【化１９７】
2008539185.tif 000275
５−（クロロメチル）−２−ピリジンアミン（９０ｍｇ、参照：Ａｒｒａｙ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ  Ｐａｔｅｎｔ  ＷＯ２００５／０９５９３１（２００５）、ｐ．３８）、ピロリジン（８３．５μｌ）、炭酸カリウム（１３８ｍｇ）およびアセトニトリル（２．５ｍｌ）の混合物を、１８時間還流温度で撹拌し、冷却した。水（１５ｍｌ）を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した（１５ｍｌ、ついで、１０ｍｌ）。合した有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、標題化合物（３４．１ｍｇ、３８％）を薄いクリーム色の固体として得た。
【０３６１】
（ｂ）．１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−Ｎ−［５−（１−ピロリジニルメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド塩酸塩
【化１９８】
2008539185.tif 000276
乾燥ジクロロメタン（１．５ｍｌ）中の１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１２４ｍｇ）および塩化チオニル（１４０μｌ）の溶液を、還流温度で２時間撹拌した。これを減圧下で濃縮し、残った塩化チオニルをトルエンと共沸させることにより除去した。
酸クロライドをジクロロメタン（１．５ｍｌ）中に溶解し、溶液を、乾燥ジクロロメタン（１．５ｍｌ）中の５−（１−ピロリジニルメチル）−２−ピリジンアミン（３４．１ｍｇ）およびトリエチルアミン（５４μｌ）の溶液に滴下した。溶液を常温で３時間撹拌した。ピロリジン（５０μｌ）を加え、混合物を２時間撹拌した。ジクロロメタンを減圧下で除去し、テトラヒドロフラン（３ｍｌ）で置換した。ピロリジン（１００μｌ）を加え、混合物を３日間還流温度で撹拌した。テトラヒドロフランを減圧下で除去し、酢酸エチル（５ｍｌ）を加え、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍｌ）およびブライン（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をマスディレクテッド自動精製により精製し、ついで、ジクロロメタン（３ｍｌ）中に溶解した。エーテル中の１Ｍ塩化水素（４ｍｌ）を加え、溶媒を減圧下で除去した。残渣をヘキサンで洗浄し、減圧下、４０℃で乾燥して、標題化合物（１９．１ｍｇ、１９％）を薄いクリーム色の固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝４８２／４８４，ＲＴ＝２．３８分
【０３６２】
以下の中間体を、適当な中間体から、４−エテニル−２−フルオロ安息香酸に記載の方法と類似の方法で調製した。
【表３６】
2008539185.tif 000277
【０３６３】
以下の実施例を、適当な中間体から、Ｎ−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−エテニル−２−フルオロベンズアミド（実施例２０６）と類似の方法により調製した。
【表３７】
2008539185.tif 000278
【０３６４】
以下の実施例を、適当な中間体から、Ｎ−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−４−ホルミルベンゼンアミド（実施例２０７）と類似の方法で調製した。
【表３８】
2008539185.tif 000279
【０３６５】
実施例４２７：Ｎ−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−［（エチルアミノ）メチル］−２−フルオロベンズアミド塩酸塩
【化１９９】
2008539185.tif 000280
ＴＨＦ（０．１２ｍｌ、０．２４ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０．０７７ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）中のＮ−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−４−ホルミルベンゼンアミド（０．０５４ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、酢酸（０．００８ｍｌ、０．１３ｍｍｏｌ）、２Ｍエチルアミンを、ジクロロメタン（３．５ｍｌ）中で３時間撹拌し、蒸発させて、乾燥させた。残渣をメタノール中に溶解し、ＳＣＸイオン交換カートリッジで精製し、さらに、ＭＤＡＰにより精製した。残渣を、ジエチルエーテル中の１Ｍ塩化水素（１ｍｌ）中で撹拌して、標題化合物を得た（０．０２５ｇ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝２．４２分，［ＭＨ＋］４７３，４７５
【０３６６】
以下の実施例を、適当な中間体から、Ｎ−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンズアミド塩酸塩に記載の方法と類似の方法で調製した。
【表３９】
2008539185.tif 000281
【０３６７】
実施例４３２：４−（アミノメチル）−Ｎ−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロベンズアミド塩酸塩
【化２００】
2008539185.tif 000282
４−（アミノメチル）−Ｎ−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロベンズアミド塩酸塩を、ＭＤＡＰでの精製の間、実施例ＳＰＩＲＡＬの合成物から単離した。残渣を、ジエチルエーテル中の１Ｍ塩化水素（１ｍｌ）中で撹拌し、乾燥して標題化合物を得た（０．０１６ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．３６分，［ＭＨ＋］４４６，４４８
【０３６８】
実施例４３３：Ｎ−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−フルオロ−４−｛［（１−メチルエチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド塩酸塩
【化２０１】
2008539185.tif 000283
Ｎ−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−フルオロ−４−ホルミルベンゼンアミド（０．１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０１３ｍｌ、０．２３ｍｍｏｌ）、イソプロピルアミン（０．０３８ｍｌ、０．４６ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０．１４３ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３．５ｍｌ）中３時間撹拌し、蒸発させて、乾燥させた。残渣をメタノール中に再び溶解し、ＳＣＸイオン交換カートリッジで精製し、さらに、ＭＤＡＰにより精製した。残渣を、ジエチルエーテル中の１Ｍ塩化水素（１ｍｌ）中で撹拌し、乾燥して、標題化合物を得た（０．０７１ｇ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝２．４５分，［ＭＨ＋］４８７，４８９
【０３６９】
以下の実施例を、適当な中間体から、Ｎ−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−フルオロ−４−｛［（１−メチルエチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド塩酸塩に記載の方法と類似の方法で調製した。
【表４０】
2008539185.tif 000284
【０３７０】
実施例４４０：Ｎ−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，６−ジフルオロ−４−｛［（１−メチルエチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド塩酸塩
【化２０２】
2008539185.tif 000285
Ｎ−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，６−ジフルオロ−４−｛［（１−メチルエチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド塩酸塩（０．１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０１３ｍｌ、０．２３ｍｍｏｌ）、イソプロピルアミン（０．０３８ｍｌ、０．４６ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０．１４３ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３．５ｍｌ）中で３時間撹拌し、蒸発させて、乾燥させた。残渣をメタノール中に溶解し、ＳＣＸイオン交換カートリッジで精製し、さらに、ＭＤＡＰにより精製した。残渣をジクロロメタン中に再び溶解し、ジエチルエーテル中の１Ｍ塩化水素（１ｍｌ）中で撹拌し、乾燥して、標題化合物を得た（０．０７４ｇ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝２．４５分，［ＭＨ＋］５０５，５０７
【０３７１】
以下の実施例を、適当な中間体から、Ｎ−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，６−ジフルオロ−４−｛［（１−メチルエチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド塩酸塩に記載の方法と類似の方法で調製した。
【表４１】
2008539185.tif 000286
【０３７２】
２−（１，１−ジメチルエチル）６−メチル３，４−ジヒドロ−２，６（１Ｈ）−イソキノリンジカルボキシレート
【化２０３】
2008539185.tif 000287
１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボン酸メチル塩酸塩（３．０７１ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、ＢＯＣ−無水物（４．４２ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．７６ｍｌ、２７．０ｍｏｌ）をＤＣＭ（７０ｍｌ）中で、アルゴン雰囲気下、１８時間撹拌し、蒸発させて、乾燥し、酢酸エチル中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムで２回、ブラインで１回洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。有機溶液をろ過し、蒸発させて固体を得、酢酸エチルおよびヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た（３．６ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．２４分，［ＭＨ＋］２３６
【０３７３】
２−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボン酸
【化２０４】
2008539185.tif 000288
２−（１，１−ジメチルエチル）６−メチル３，４−ジヒドロ−２，６（１Ｈ）−イソキノリンジカルボキシレート（１．５ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）および２Ｍ水酸化ナトリウム（５ｍｌ）を、メタノール（５０ｍｌ）中で４日間撹拌し、蒸発させて固体を得、酢酸エチル中に溶解した。有機層を２Ｍの塩酸で３回、ブラインで１回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、標題化合物を得た（１．３７ｇ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝２．６７分，［ＭＨ＋］２７６
【０３７４】
実施例４４３：Ｎ−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド塩酸塩
【化２０５】
2008539185.tif 000289
６−（｛［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１．２５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の４Ｍ塩化水素（２０ｍｌ）中で２時間撹拌し、反応物を蒸発させて、乾燥して、標題化合物を得た（１．１４ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝２．３９分，［ＭＨ＋］４５３および４５５
【０３７５】
実施例４４４：Ｎ−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド塩酸塩
【化２０６】
2008539185.tif 000290
Ｎ−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド塩酸塩（０．１ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０１２ｍｌ、０．２０ｍｍｏｌ）およびアセトアルデヒド（０．０２２ｍｌ、０．４０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）中で６４時間撹拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０．１３ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍｌ）と反応物に加え、反応物を２４時間撹拌し、蒸発させて、乾燥させた。残渣をメタノール中に溶解し、ＳＣＸイオン交換カートリッジで精製し、蒸発させて、乾燥し、さらに、メタノール中２Ｍアンモニアおよびジクロロメタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、蒸発させて、乾燥させた。残渣をジクロロメタン中に溶解し、ジエチルエーテル中の１Ｍ塩化水素（１ｍｌ）中で撹拌し、乾燥して、標題化合物を得た（０．０６１ｇ）
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝２．３６分，［ＭＨ＋］４９５および４９７
【０３７６】
以下の実施例を、適当な中間体から、Ｎ−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド塩酸塩に記載の方法と類似の方法で調製した。
【表４２】
2008539185.tif 000291
【０３７７】
実施例４５０：Ｎ−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（ヒドロキシメチル）ベンズアミド
【化２０７】
2008539185.tif 000292
Ｎ−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド塩酸塩（０．４９ｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）中に溶解し、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウムの０．２Ｍ溶液を、アルゴン雰囲気下で撹拌しながら０℃で滴下した。反応混合物を１時間撹拌し、ＴＨＦ（４ｍｌ）中の水（１ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、有機層を２Ｍ塩酸で２回、水で１回、ブラインで１回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させて無色の油を得、酢酸エチルヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、標題化合物を得た（０．３６１ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．２０分，［ＭＨ＋］４２８および４３０
【０３７８】
実施例４５１：Ｎ−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−｛１−［（２−メチルプロピル）アミノ］エチル｝ベンズアミド塩酸塩
【化２０８】
2008539185.tif 000293
４−アセチル−Ｎ−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンズアミド（０．１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、イソブチルアミン（０．０４５ｍｌ、０．４６ｍｏｌ）および酢酸（０．０１３ｍｌ、０．２３ｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）中で１時間撹拌し、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０．１４３ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２０時間撹拌し、蒸発させて、乾燥させた。残渣をメタノール中に溶解し、ＳＣＸイオン交換カートリッジで精製し、さらに、ＭＤＡＰにより精製した。残渣をジクロロメタン中に再び溶解し、ジエチルエーテル中の１Ｍ塩化水素（１ｍｌ）中で撹拌し、乾燥して、標題化合物を得た（０．０３９ｇ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝２．６４分、［ＭＨ＋］４９７，４９９
【０３７９】
以下の実施例を、適当な中間体から、Ｎ−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−｛１−［（２−メチルプロピル）アミノ］エチル｝ベンズアミド塩酸塩に記載の方法と類似の方法で調製した。
【表４３】
2008539185.tif 000294
【０３８０】
実施例４５３：Ｎ−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−ピロリジニル）ベンズアミド塩酸塩
【化２０９】
2008539185.tif 000295
（ａ）４−［４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ブタノイル］安息香酸メチル
【化２１０】
2008539185.tif 000296
４−ヨウド安息香酸メチル（２．０ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中で撹拌し、アルゴン雰囲気下で−６０℃に冷却し、ＴＨＦ中０．４Ｍイソプロピルマグネシウムクロライド（４．１８ｍｌ、８．４ｍｍｏｌ）を滴下し、１．５時間撹拌し、２−オキソ−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１．５６ｍｌ、９．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温にした。反応を２Ｍ塩酸（５ｍｌ）でクエンチし、ＴＨＦを蒸発させることにより除去し、酢酸エチル中に溶解し、水で２回、ブラインで１回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させて、乾燥し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た（１．５９ｇ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝２．９７分，［ＭＨ＋］３２２
【０３８１】
（ｂ）４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−５−イル）安息香酸
【化２１１】
2008539185.tif 000297
４−［４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ブタノイル］安息香酸メチル（１．５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）および５Ｍ塩酸（４．５ｍｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中、７０℃で１．５時間撹拌し、冷却し、エタノールと共沸させ、ＳＣＸカートリッジにより精製して、標題化合物を得た（０．２７１ｇ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝０．９３分，［ＭＨ＋］１９０
【０３８２】
（ｃ）Ｎ−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−５−イル）ベンズアミド
【化２１２】
2008539185.tif 000298
４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−５−イル）安息香酸（０．０９７ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（０．０９８ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．０６９ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）中で４５分間撹拌し、１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２０時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで２回、ブラインで１回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、乾燥し、メタノール中２Ｍアンモニアおよびジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、エーテルでトリチュレートして、標題化合物を得た（０．０３５ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝２．５７分，［ＭＨ＋］４６５，４６７
【０３８３】
（ｄ）実施例４５３：Ｎ−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（２−ピロリジニル）ベンズアミド塩酸塩
【化２１３】
2008539185.tif 000299
Ｎ−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−５−イル）ベンズアミド（０．０３５ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、酢酸（０．００５ｍｌ、０．０８０ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０．０３１ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）中で５日間撹拌した。反応混合物を、ＳＣＸカートリッジにより精製し、蒸発させて、乾燥し、ジクロロメタン中に溶解し、エーテル（０．５ｍｌ）中の１Ｍ塩化水素で処理し、蒸発させて、乾燥して、標題化合物を得た（０．０３５ｇ）。
ＬＣＭＳＲｔ＝２．４１分，［ＭＨ＋］４６７，４６９
【０３８４】
実施例４５４：２−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
【化２１４】
2008539185.tif 000300
Ｎ−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（ヒドロキシメチル）ベンズアミド（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびデス−マーチンペルヨージナン（２４０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）中で３時間撹拌した。さらに、デス−マーチンペルヨージナン（２４０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩静置した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１０％チオ硫酸ナトリウム溶液および飽和炭酸水素ナトリウムの１：１混合物で２回、ブラインで１回洗浄し、乾燥し（炭酸ナトリウム）、酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製指定、蒸発させて、標題化合物を得た（６８ｍｇ）。
ＬＣＭＳＲｔ＝３．７０分，［ＭＨ＋］４２４，４２６
【０３８５】
実施例４５５：Ｎ−［１−（｛５−ブロモ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−［（エチルアミノ）メチル］ベンズアミド塩酸塩
【化２１５】
2008539185.tif 000301
（ａ）２−（トリメチルシリル）エチル［１−（｛５−ブロモ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルバメート
【化２１６】
2008539185.tif 000302
１−（｛５−ブロモ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６．００ｇ、１６．３１ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（３５ｍｌ）中、アルゴン雰囲気下で撹拌した。ジフェニルホスホリルアジド（３．８６ｍｌ、１７．９４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２．７２ｍｌ、１９．５７ｍｍｏｌ）および２（トリメチルシリル）エタノール（３．５１ｍｌ、２４．４７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で２時間加熱した。ついで室温に冷却し、蒸発させて、淡褐色油を得た。これをＥｔＯＡｃおよび水間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色油を得た。残渣を、クロマトグラフィー［ＳｉＯ２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（４：１）］に付して、純粋な生成物を得た（４．６３ｇ、５９％収率）。
ＬＣＭＳＲｔ＝４．１６［ＭＨ＋］４８２，４８４
【０３８６】
（ｂ）１−（｛５−ブロモ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
【化２１７】
2008539185.tif 000303
ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の２−（トリメチルシリル）エチル［１−（｛５−ブロモ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルバメート（３．５３ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムフルオライド（４．２２ｍｌ、１４．５９ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で２時間撹拌した。この後、溶液を室温に冷却し、溶媒を蒸発させて黄色油を得た。これをＥｔ２Ｏおよび水間で分配した。水層を廃棄し、有機層を水（×２）およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、灰白色固体を得た（１．９８ｇ、８０％収率）。ＬＣＭＳＲｔ＝２．８２［ＭＨ＋］３３８，３４０
【０３８７】
（ｃ）４−（｛［１−（｛５−ブロモ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝カルボニル）安息香酸メチル
【化２１８】
2008539185.tif 000304
モノメチルテトラフタレート（１．５８ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．６８ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（１６９ｍｌ）中、アルゴン雰囲気下、室温にて撹拌した。５分後、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１．１９ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１時間撹拌した。１−（｛５−ブロモ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１．９８ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にて３日間撹拌した。ついで、溶媒を蒸発させて、淡黄色固体を得た。残渣をＥｔＯＡｃおよび水間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、淡黄色固体を得た。粗生成物をＥｔＯＡｃでトリチュレートして、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールを沈殿させた。ついで、エステル生成物をＥｔＯＡｃで洗浄して、残った１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールを除去した。溶媒を減圧下で濃縮して、淡黄色固体を得た（１．４１ｇ、４８％収率）。
ＬＣＭＳＲｔ＝３．７２［ＭＨ＋］５００，５０２
【０３８８】
（ｄ）Ｎ−［１−（｛５−ブロモ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（ヒドロキシメチル）ベンズアミド
【化２１９】
2008539185.tif 000305
１８．００ｍｌのＴＨＦを、アルゴン雰囲気下で０℃に冷却した。ついで、水素化アルミニウムリチウム（２．８１ｍｌ、２．８１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を０℃で５分間撹拌した。４−（｛［１−（｛５−ブロモ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝カルボニル）安息香酸メチル（１．４１ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を１０．００ｍｌのＴＨＦ中に溶解し、これを水素化アルミニウムリチウム溶液中に滴下した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。ついで、これを室温に加温し、４５分間撹拌した。さらに、１．４１ｍｌ（１．４１ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）水素化アルミニウムリチウムを、０℃で溶液に加え、応混合物を０℃で１５分間撹拌した。淡桃色沈殿が形成した。ついで、反応混合物を、室温に加温し、３０分間撹拌した。溶液を０℃に冷却し、冷水で注意深くクエンチした。ついで、溶液を室温に加温し、溶媒を減圧下で蒸発させて、淡黄色固体を得た。残渣をＥｔＯＡｃおよび水間で分配した。ついで、有機層を水で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、淡黄色固体を得た。水層をＥｔＯＡｃで再び抽出した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、淡黄色固体を得た。（０．８６ｇ、６５％収率）。ＬＣＭＳＲｔ＝３．２８［ＭＨ＋］４７２，４７４
【０３８９】
（ｅ）Ｎ−［１−（｛５−ブロモ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ホルミルベンゼンアミド
【化２２０】
2008539185.tif 000306
乾燥ＤＣＭ（３．４８ｍｌ）中のＮ−［１−（｛５−ブロモ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（ヒドロキシメチル）ベンズアミド（０．２７８ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下、０℃で１０分間撹拌した。デス−マーチンペルヨージナン（０．２５ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にて１時間撹拌した。反応物を１０％チオ硫酸ナトリウム（１７ｍｌ）およびＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、１７ｍｌ）でクエンチした。反応混合物をＤＣＭで２回抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、淡褐色油を得た。残渣を直接次の工程に用いた。
【０３９０】
標準方法２
実施例４５５：Ｎ−［１−（｛５−ブロモ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−［（エチルアミノ）メチル］ベンズアミド
【化２２１】
2008539185.tif 000307
Ｎ−［１−（｛５−ブロモ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ホルミルベンゼンアミド（０．１３９ｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（１．７４ｍｌ）中、アルゴン雰囲気下、室温にて撹拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０．０６３ｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）、酢酸（１６．８９μｌ、０．２９５ｍｍｏｌ）およびエチルアミン（１９．３μｌ、０．２９５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩室温で撹拌した。ついで、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃおよび水間で分配した。有機層をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で洗浄した。有機物を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残渣をＭＤＡＰを用いて精製した（０．０２９ｇ、１９％収率）。
ｔ＝２．２９［ＭＨ＋］４９９，５０１
【０３９１】
以下の化合物を、適当な中間体を用いて、標準方法２に記載の方法と類似の方法を用いて調製した。
【表４４】
2008539185.tif 000308
【０３９２】
実施例４５９：Ｎ−［１−（｛５−ブロモ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（１−ピペリジニルメチル）ベンズアミド
【化２２２】
2008539185.tif 000309
ＤＣＭ（１．２４ｍｌ）中のＮ−［１−（｛５−ブロモ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ホルミルベンゼンアミド（０．０９９ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ピペリジン（２０．７４μｌ、０．２１ｍｍｏｌ）、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０．０４５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および酢酸（１２．０２μｌ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて一晩、アルゴン雰囲気下で撹拌した。ＬＣＭＳは７５％の生成物を示した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。水層をＤＣＭで洗浄した。有機層で、灰白色沈殿物が形成した。これを減圧下で濃縮して、トルエンと共沸させて、淡褐色固体を得、残渣をＭＤＡＰにより精製した（０．０４４ｇ、３９％収率）。
ｔ＝２．５１［ＭＨ＋］５３９，５４１
【０３９３】
標準方法３
実施例４５５．ＨＣｌ：Ｎ−［１−（｛５−ブロモ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−［（エチルアミノ）メチル］ベンズアミド塩酸塩
【化２２３】
2008539185.tif 000310
Ｎ−［１−（｛５−ブロモ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−［（エチルアミノ）メチル］ベンズアミド（０．０２９ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｅｔ２Ｏ中の１ＭのＨＣｌ（０．８３ｍｌ）中で１５分間撹拌した。ついで、溶媒を減圧下で蒸発させた（０．０２５ｇ、８１％収率）。ｔ＝２．３６［ＭＨ＋］４９９，５０１
【０３９４】
以下の化合物を、適当な中間体を用いて、標準方法３に記載の方法と類似の方法を用いて調製した。
【表４５】
2008539185.tif 000311
【０３９５】
標準方法４
実施例４５９．ＨＣｌ：Ｎ−［１−（｛５−ブロモ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（１−ピペリジニルメチル）ベンズアミド塩酸塩
【化２２４】
2008539185.tif 000312
ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ中のＮ−［１−（｛５−ブロモ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（１−ピペリジニルメチル）ベンズアミド（０．０４４ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間撹拌した。ついで、溶媒を減圧下で蒸発させた（０．０２４ｇ、５１％収率）。ＬＣＭＳＲｔ＝２．５５［ＭＨ＋］５３９，５４１
【０３９６】
以下の化合物を、適当な中間体を用いて、標準方法４に記載の方法と類似の方法で調製した。
【表４６】
2008539185.tif 000313
【０３９７】
実施例４６０：４−ピペリジニルメチル［１−（｛５−ブロモ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルバメート塩酸塩
【化２２５】
2008539185.tif 000314
（ａ）４−｛［（｛［１−（｛５−ブロモ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝カルボニル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化２２６】
2008539185.tif 000315
ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）（０．２２２ｍｌ、１．０３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を、ＴＥＡ（０．１５６ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を含有するＰｈＭｅ（０．９４ｍＬ、１Ｍ）中の１−（｛５−ブロモ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３７６．０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を８０℃で１５分間加熱し（均質）、ついで、［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］［４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］メタノール（１．０１３ｇ、（４．７１ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃でさらに４時間加熱を続け、ついで、室温に冷却し、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、連続して、２ＭのＨＣｌおよび飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。ヘキサン＋ＥｔＯＡｃ（１５−２０−２５−３０−３５−４０−４５％）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィー（５０ｇＳＰＥ）により精製して、１Ｈ ＮＭＲにより約７％の不純物を含有する標題化合物を得た（４０７ｍｇ、７１％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ３．８２分，［ＥＳ＋］６１５
【０３９８】
（ｂ）４−ピペリジニルメチル［１−（｛５−ブロモ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルバメート
【化２２７】
2008539185.tif 000316
ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（４ｍＬ）を、固体４−｛［（｛［１−（｛５−ブロモ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝カルボニル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（４０４．０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）に加え、すべて溶解した。室温で３時間撹拌し、ついで、蒸発させた。Ｅｔ２Ｏを加え、蒸発させて、固体を得た。残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、ＳＣＸ（５ｇ）カラムに充填した。ＭｅＯＨ、ついで、ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３で溶出した。蒸発させて、４−ピペリジニルメチル［１−（｛５−ブロモ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルバメートを白色固体として得た（３２８．３ｍｇ（９７％））。ＬＣＭＳ：Ｒｔ２．４２分，［ＥＳ＋］５１５
【０３９９】
（ｃ）４−ピペリジニルメチル［１−（｛５−ブロモ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルバメート塩酸塩
【化２２８】
2008539185.tif 000317
Ｅｔ２Ｏ中の１ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）を、固体４−ピペリジニルメチル［１−（｛５−ブロモ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルバメート（４４．３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）に加えた。溶解しなかった。ＤＣＭを溶解を補助するために加えた。約４時間撹拌した。蒸発させて、４−ピペリジニルメチル［１−（｛５−ブロモ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルバメート塩酸塩を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ２．４５分，［ＥＳ＋］５１５
【０４００】
実施例４６１：４−ピペリジニルメチル｛１−［（５−クロロ−２−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルバメート塩酸塩
【化２２９】
2008539185.tif 000318
（ａ）４−（｛［（｛１−［（５−クロロ−２−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）カルボニル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化２３０】
2008539185.tif 000319
ＰｈＭｅ（１．８ｍＬ、１Ｍ）中の１−［（５−クロロ−２−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６９５．４ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２９６ｕＬ、２．１３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）およびジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）（４２０ｕＬ、１．９５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を、８０℃で１５分間加熱し、ついで、［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］［４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］メタノール（１．０３２ｇ、（４．８０ｍｍｏｌ、２．７ｅｑ）を加えた。加熱を８０℃でさらに５．５時間続け、ついで、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、連続して、２ＭのＨＣｌおよび飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。５０ｇのＳＰＥシリカカートリッジに充填し、ヘキサン＋ＥｔＯＡｃ（２０−５０％）で溶出して、標題化合物を得た（７７２．３ｍｇ）。ＬＣＭＳにより９４％の純度であった。ヘキサン＋ＥｔＯＡｃ（１０−２０−３０％）でのシリカゲル（２０ｇＳＰＥ）により精製して、標題化合物を得た−ＴＬＣによると依然として不純物が存在した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ３．７７分，［ＥＳ＋］６０５，６０７；［ＥＳ−］６０３，６０４
【０４０１】
（ｂ）４−ピペリジニルメチル｛１−［（５−クロロ−２−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルバメート
【化２３１】
2008539185.tif 000320
ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（６．５ｍＬ）を、固体４−（｛［（｛１−［（５−クロロ−２−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）カルボニル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（６４２．８ｍｇ）中に加えた。室温で撹拌を２時間続け、ついで、蒸発させた。ＭｅＯＨ、ついで、ＭｅＯＨ中の２ＭのＮＨ３により溶出するＳＣＸカートリッジで精製して、標題化合物を得た（４７６．０ｍｇ、白色固体）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ２．４５分，［ＥＳ＋］５０５，５０７（９３％純度）
【０４０２】
（ｃ）４−ピペリジニルメチル｛１−［（５−クロロ−２−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルバメート塩酸塩
【化２３２】
2008539185.tif 000321
４−ピペリジニルメチル｛１−［（５−クロロ−２−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルバメート（１４２．５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（約４ｍＬ）中に溶解し、Ｅｔ２Ｏ中の１ＭのＨＣｌ（約３ｍＬ）で処理した。約４時間撹拌し、ついで、蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ２．４４分，［ＥＳ＋］５０５，５０７
【０４０３】
実施例４６２：４−ピペリジニルメチル［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルバメート塩酸塩
【化２３３】
2008539185.tif 000322
（ａ）４−｛［（｛［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝カルボニル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化２３４】
2008539185.tif 000323
１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５０６．８ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２６２ｕＬ）およびジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）（３７２ｕＬ）を、ＰｈＭｅ（１．６ｍＬ、１Ｍ）中、８０℃で約１５分間加熱し、ついで、［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］［４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］メタノール（９８９．５ｍｇ）を加えた。さらに１８時間加熱を続けた。室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、連続して、２ＭのＨＣｌおよび飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン＋ＥｔＯＡｃ（１０−３０−４０％）で溶出するシリカゲル（５０ｇＳＰＥ）で精製して、標題化合物（５０５．７ｍｇ、６０％）を白色泡沫体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ３．８４分，［ＥＳ＋］５３５，５３７（９７％純度）
【０４０４】
（ｂ）４−ピペリジニルメチル［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルバメート
【化２３５】
2008539185.tif 000324
ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）を、固体４−｛［（｛［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝カルボニル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（４９４．１ｍｇ）に加えた（すべて溶解した）。２時間撹拌し、ついで、蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、ＳＣＸカートリッジに充填した。ＭｅＯＨ、ついで、ＭｅＯＨ中の２ＭのＮＨ３で溶出した。必要なフラクションを蒸発させて、標題化合物（３７９．０ｍｇ、９４％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ２．４４分，［ＥＳ＋］４３５，４３７
【０４０５】
（ｃ）４−ピペリジニルメチル［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルバメート塩酸塩
【化２３６】
2008539185.tif 000325
ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）を、固体４−ピペリジニルメチル［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルバメート（６１．２ｍｇ）に加えた。撹拌を室温で１５分間続け、ついで、蒸発させて、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ２．３０分，［ＥＳ＋］４３５，４３７
【０４０６】
実施例４６３：（１−プロピル−４−ピペリジニル）メチル［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルバメート塩酸塩
（ａ）（１−プロピル−４−ピペリジニル）メチル［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルバメート
【化２３７】
2008539185.tif 000326
４−ピペリジニルメチル［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルバメート（０．０９０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびプロピルアルデヒド（１５．１５μｌ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（１．２ｍｌ）中で、室温にて４５分間撹拌した。この後、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０．０４５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および酢酸（１２．０２μｌ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃおよび水間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで洗浄した。合した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残渣を、ＭＤＡＰを用いて精製して、純粋な物質を得た（０．０２９ｇ、２９％収率）。Ｒｔ＝２．５６分，［ＭＨ＋］４７７，４７９
【０４０７】
（ｂ）（１−プロピル−４−ピペリジニル）メチル［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルバメート塩酸塩
【化２３８】
2008539185.tif 000327
Ｅｔ２Ｏ中のＨＣｌ（１Ｍ）（０．８７ｍｌ）中の（１−プロピル−４−ピペリジニル）メチル［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）−オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルバメート（０．０２９ｇ、０．０６１）の溶液を、アルゴン雰囲気下、室温にて１時間撹拌した。ついで、これを減圧下で濃縮した（０．０２１ｇ、６８％収率）。
ｔ＝２．４０［ＭＨ＋］４７７，４７９
【０４０８】
標準方法５
【化２３９】
2008539185.tif 000328
４−ピペリジニルメチル［１−（｛５−ブロモ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルバメート（０．０８５ｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中で撹拌し、ＡｃＯＨ（０．００９ｍＬ、１ｅｑ．）を加えた。関連するアルデヒドまたはケトン（０．０２４ｍＬ、２ｅｑ．）を加えた。混合物を２時間撹拌し、ついで、週末の間静置した。混合物を、ＳＣＸカートリッジ（３×ＭｅＯＨ、３×ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３）により精製した。塩基性フラクションを蒸発させて、無色のガラスとして得、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ中の２ＭのＮＨ３（１９：１）の、Ｂｉｏｔａｇｅ１２＋Ｍシリカカラムに付した。生成物含有フラクションを蒸発させて、乾燥し、ＤＣＭ中に溶解し、Ｅｔ２Ｏ中の１ＭのＨＣｌ（０．５ｍＬ）で処理した。これを蒸発させて白色粉末を得た。
【０４０９】
以下の実施例を、適当な中間体を用いて、標準方法５に記載の方法と類似の方法を用いて調製した。
【表４７】
2008539185.tif 000329
【０４１０】
４−［（｛［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝カルボニル）オキシ］シクロヘキサンカルボン酸エチル
【化２４０】
2008539185.tif 000330
乾燥ＰｈＣＨ３（６．０ｍｌ）中の１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１．００ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下、室温にて撹拌した。Ｅｔ３Ｎ（０．６４９ｍｌ、４．６７ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＡ（０．８０３ｍｌ、３．７３ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチル（ｃｉｓおよびｔｒａｎｓの混合物９８％）（５．３４９ｇ、３１．１０ｍｍｏｌ）を、この撹拌溶液に加えた。溶液を、８０℃で１８時間加熱した。この後、溶液を室温に冷却し、ついで、ＥｔＯＡｃ（約５０ｍｌ）で希釈した。有機相を水（３×１００ｍｌ）で洗浄した。合した有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色油を得た。残渣を、クロマトグラフィー［ＳｉＯ２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、２０−５０％］に付して、黄色油を得た（１．０４ｇ、６８％収率）。ｔ＝３．８０分，［ＭＨ］＋４９２，４９４
【０４１１】
４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルバメート
【化２４１】
2008539185.tif 000331
乾燥ＴＨＦ（５．０ｍｌ）中の４−［（｛［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝カルボニル）オキシ］シクロヘキサンカルボン酸エチル（１．０４ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、乾燥ＴＨＦ（１０．０ｍｌ）中のＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１Ｍ、２．１２ｍｌ、２．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下、−１０℃で滴下した。混合物を、０℃で４時間撹拌した。さらに、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１Ｍ、０．２ｍｌ、０．１３ｍｍｏｌ）を溶液に加え。反応物をＬＣ／ＭＳを用いてモニターした。水を滴下して、過剰のＬｉＡｌＨ４をクエンチした。溶液をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）で希釈し、水（２×１００ｍｌ）で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色油を得た（０．８１０ｇ、８５％収率）。ｔ＝３．３３分，［ＭＨ］＋４５０，４５２
【０４１２】
４−ホルミルシクロヘキシル［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルバメート
【化２４２】
2008539185.tif 000332
乾燥ＤＣＭ（４．０ｍｌ）中の４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルバメート（０．３００ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下、０℃で撹拌した。デス−マーチンペルヨージナン（０．２８４ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をこの撹拌溶液に加え、得られた混合物を室温に（２時間）加温した。反応物をＮａ２Ｓ２Ｏ３（１０％水溶液、２０ｍｌ）およびＮａＨＣＯ３（飽和溶液、２０ｍｌ）を添加することによりクエンチした。混合物をＤＣＭ（２×３０ｍｌ）で抽出した。合した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して褐色油を得た。
【０４１３】
標準方法６
実施例４６６：４−［（エチルアミノ）メチル］シクロヘキシル［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルバメート
【化２４３】
2008539185.tif 000333
乾燥ＤＣＭ（６．０ｍｌ）中の４−ホルミルシクロヘキシル［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルバメート（０．０７５ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下、室温にて撹拌した。ＡｃＯＨ（０．０１ｍｌ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．０４３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。エチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、０．２ｍｌ、０．２０ｍｍｏｌ）を撹拌溶液に加えた。溶液を、アルゴン雰囲気下、室温にて３時間撹拌した。反応を、水を添加してクエンチした。有機物をＤＣＭ（３×３０ｍｌ）中に抽出した。合した有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色油を得た。残渣をＭＤＡＰを用いて精製して生成物を得た（０．０２ｇ）。
ｔ＝２．４１分、［ＭＨ］＋４７７，４７９
【０４１４】
以下の実施例を、適当な中間体を用いて、標準方法６に記載の方法と類似の方法を用いて調製した。
【表４８】
2008539185.tif 000334
【０４１５】
標準方法７
実施例４６６．ＨＣｌ：４−［（エチルアミノ）メチル］シクロヘキシル［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルバメート塩酸塩
【化２４４】
2008539185.tif 000335
ＨＣｌ中のＥｔ２Ｏ（１．０ｍｌ）中の４−［（エチルアミノ）メチル］シクロヘキシル［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝−メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルバメート（０．０２ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて１０分間撹拌した。沈殿物が形成した。溶媒を減圧下で除去し、生成物を得た（０．０１１ｇ）。
ＬＣＭＳＲｔ＝２．６１分、［ＭＨ］＋４７７，４７９（ＬＣで異性体塩を分離した、ｔ＝２．２４および２．６１分、ｔ＝２．６１分のみ分子イオンを示す）。
【０４１６】
以下の実施例を、適当な中間体を用いて、標準方法７に記載の方法と類似の方法を用いて調製した。
【表４９】
2008539185.tif 000336
【０４１７】
実施例４７０：２−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化２４５】
2008539185.tif 000337
１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（０．１ｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（０．０９ｍｌ、０．５９ｍｍｏｌ）および１−アミノピリジニウムヨウダイド（０．０７２ｇ、０．３３ｇ）を、トルエン中、室温にて２時間、７０℃で６５時間撹拌し、ＤＭＦ（２ｍｌ）を加え、反応物を１２０℃で２７時間加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、２Ｍ塩酸で２回、ブラインで１回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させて、乾燥し、ＭＤＡＰで精製した。残渣をエーテル（０．５ｍｌ）中の１Ｍ塩化水素で処理し、蒸発させて、標題化合物を得た（０．００８ｇ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．３３分，［ＭＨ＋］４３０，４３２
【０４１８】
以下の実施例を、適当な出発物質から、実施例３７８に記載の方法と類似の方法を用いて調製した。
【表５０】
2008539185.tif 000338
【０４１９】
以下の実施例を、適当な出発物質から、実施例３７５に記載の方法と類似の方法を用いて調製した。
【表５１】
2008539185.tif 000339
【０４２０】
２−［１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチル
【化２４６】
2008539185.tif 000340
１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３．５７ｇ、１０ｍｍｏｌ）および３，４−ジアミノ安息香酸メチル（１．６６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、オキシ塩化リン（１０ｍｌ）中、１００℃で２時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、溶解しない物質を濾過し、濾液を水で洗浄し、蒸発させた。残渣および溶解しない固体を合し、酢酸エチル：ジエチルエーテル（１：１；５０ｍｌ）中で撹拌し、純粋な固体を濾過し、乾燥した（３．４７ｇ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ３．２１，［ＭＨ］＋４８７，４８９
【０４２１】
｛２−［１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝メタノール
【化２４７】
2008539185.tif 000341
２−［１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチル（３．４７ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）中に溶解し、ジエチルエーテル（７．４８ｍｌ、７．４８ｍｍｏｌ）中の１Ｍ水素化アルミニウムリチウムを１０分間にわたって加えた。混合物を室温にて１時間撹拌した。水（５ｍｌ）を注意深く加え、ついで、酢酸エチルおよび水を加えた。混合物をＫｉｅｓｅｌｇｕｈｒを通して濾過し、有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、褐色固体（１．８５ｇ）を得た。固体をＴＨＦ（１５ｍｌ）およびジエチルエーテル（３．８ｍｌ、３．８ｍｍｏｌ）中の１Ｍ水素化アルミニウムリチウム中に１０分にわたって加えた。混合物を室温にて１時間撹拌した。水（５ｍｌ）を注意深く加え、ついで、酢酸エチルおよび水を加えた。混合物をＫｉｅｓｅｌｇｕｈｒを通して濾過し、有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて褐色固体をジエチルエーテルでトリチュレートして、濾過し、乾燥した（６０３ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ２．３７，［ＭＨ］＋４５９，４６１
【０４２２】
２−［１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルバルデヒド
【化２４８】
2008539185.tif 000342
｛２−［１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝メタノール（６００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解し、デス−マーチンペルヨージナン（５９６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて２時間撹拌した。懸濁液を５％チオ硫酸ナトリウム溶液および水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、ベージュの固体を濾過し、乾燥した（５９２ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ３．１６，［ＭＨ］＋４５７，４５９
【０４２３】
実施例４７５：（｛２−［１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝メチル）ジメチルアミン二塩酸塩
【化２４９】
2008539185.tif 000343
エタノール（６８ｕｌ、０．３８ｍｍｏｌ）中の２−［１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルバルデヒド（８５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１２４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）および５．６Ｍジメチルアミンを、ＴＨＦ（２ｍｌ）中、アルゴン雰囲気下、室温にて１６時間撹拌した。酢酸エチルおよび水を加え、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣を、２−２０％ジクロロメタン中メタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物をジクロロメタン（１ｍｌ）中に溶解し、ジエチルエーテル中の１ＭのＨＣｌ（１ｍｌ）を加えた。溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートした。生成物をデカンテーションにより回収し、アルゴン流で乾燥した（２４ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ２．２４，［ＭＨ］＋４８６，４８８
【０４２４】
以下の実施例を、適当な出発物質から、（｛２−［１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝メチル）ジメチルアミン二塩酸塩に記載の方法と類似の方法で調製した。
【表５２】
2008539185.tif 000344
【０４２５】
実施例４８０：１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−３−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩
【化２５０】
2008539185.tif 000345
ベンゼンカルボキシミドアミド（１８ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）および重炭酸カリウム（４６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．６ｍｌ）および水（０．４ｍｌ）中で撹拌し、加熱還流した。ＴＨＦ（０．４ｍｌ）中の２−ブロモ−１−［１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エタノン（５０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を１５分にわたって滴下した。混合物を１時間加熱還流し、ついで、蒸発させた。残渣を酢酸エチルおよび水間で分配し、有機層を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣を、２％ジクロロメタン中メタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物をジクロロメタン（０．５ｍｌ）中に溶解し、ジエチルエーテル中の１ＭのＨＣｌ（０．５ｍｌ）を加えた。固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した（３３ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ２．６２，［ＭＨ］＋４５５，４５７
【０４２６】
以下の実施例を、適当な出発物質から、１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−３−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩に記載の方法と類似の方法を用いて、調製した。
【表５３】
2008539185.tif 000346
【０４２７】
実施例４８６：１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−（６−エテニル−３−ピリジニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
（ａ）１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロライド
【化２５１】
2008539185.tif 000347
１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１．１０ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（１．２５ｍｌ、１７．１０ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で１．５時間、アルゴン雰囲気下で撹拌した。反応物をＬＣ−ＭＳによりモニターした。この後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝−メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロライドを得た（１．１６ｇ、１００％）。
Ｒｔ＝３．８２［ＭＨ＋］：３４１，３４３，３４５
残渣をさらに精製することなくすぐに次の工程に用いた。
【０４２８】
（ｂ）１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−（６−エテニル−３−ピリジニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化２５２】
2008539185.tif 000348
乾燥ＤＣＭ（７ｍｌ）中の１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロライド（１．１６ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下、室温にて撹拌した。６−エテニル−３−ピリジンアミン（０．３８２ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５７ｍｌ、４．０９ｍｍｏｌ）を加えた。発煙し、溶液の色が黄色から赤色へと変化した。反応混合物を、アルゴン雰囲気下、室温にて１．５時間撹拌した。反応をＬＣ−ＭＳによりモニターした。この後、さらにトリエチルアミン（０．５７ｍｌ、４．０９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７２時間（週末にわたって）、室温にて撹拌した。さらに、トリエチルアミン（０．５７ｍｌ、４．０９ｍｍｏｌ）および乾燥ＤＣＭ（２ｍｌ）を加えた。還元混合物を、さらに２時間室温にて撹拌した。この後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）および２Ｍ水酸化ナトリウム（９ｍｌ）中、室温にて１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）間で分配した。水層をさらにＥｔＯＡｃで洗浄し、ブラインを分離を促進するために加えた。合した有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を褐色油として得た（１．０４ｇ）。残渣を、ヘキサン中６％−６０％ＥｔＯＡｃを用いる、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーに、３０分間付して、純粋な生成物を得た（０．５００ｇ）。ヘキサン中３０％−５０％ＥｔＯＡｃで３０分にわたって溶出するカラム精製を繰り返して、１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−（６−エテニル−３−ピリジニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（４００ｍｇ、２８％、８０％純度）を得た。
ＬＣＭＳＲｔ＝３．３８［ＭＨ＋］：４２５，４２７
【０４２９】
５−エテニル−２−ピリジンアミン
【化２５３】
2008539185.tif 000349
ＥｔＯＨ（５８ｍｌ）およびＰｈＣＨ３（５８ｍｌ）中の５−ブロモ−２−ピリジンアミン（２．００ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ）、無水ビニルボロン酸ピリジン複合体、ＶＢＡＰ（４．１７ｇ、１７．３４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２．７８ｇ、９２．５ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴンで３０分間パージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．６７０ｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、アルゴン雰囲気下８０℃で２０時間撹拌した。反応をＬＣ−ＭＳによりモニターした。この後、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水間で分配した。有機物をさらに水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、水中５％−１００％アセトニトリルでの、Ｈｏｒｉｚｉｏｎ、Ｃ１８カラムにより３０分間精製して、５−エテニル−２−ピリジンアミンを得た（０．３１７ｇ、２３％）。
ＬＣＭＳＲｔ＝０．８４［ＭＨ＋］：１２１
【０４３０】
１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−（５−エテニル−２−ピリジニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化２５４】
2008539185.tif 000350
乾燥ＤＣＭ（１１ｍｌ）中の１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロライド（１．８０ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下、室温にて撹拌した。５−エテニル−２−ピリジンアミン（０．３１７ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、アルゴン雰囲気下、室温にて２時間撹拌した。反応をＬＣ−ＭＳによりモニターした。この後、トリエチルアミン（０．７３ｍｌ、５．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７２時間（週末にわたって）室温にて撹拌した。さらに、トリエチルアミン（０．７３ｍｌ、５．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にて１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＨ（２０ｍｌ）および２Ｍ水酸化ナトリウム（９ｍｌ）中、室温にて１時間撹拌した。この後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）間で分配した。ブラインを分離を促進するために加えた。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を褐色固体として得た（１．１７ｇ）。残渣を、ヘキサン中５％−４０％ＥｔＯＡｃを用いるＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーに３０分間付して、１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−（５−エテニル−２−ピリジニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを得た（０．７７８ｇ、６９％）。ＬＣＭＳＲｔ＝４．００［ＭＨ＋］：４２５，４２７
【０４３１】
１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−（５−ホルミル−２−ピリジニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化２５５】
2008539185.tif 000351
ＴＨＦ（３．７ｍｌ）および水（３．７ｍｌ）中の１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−（５−エテニル−２−ピリジニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（０．７８６ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、ＯｓＯ４（２００μｌ、２．５ｗｔ％）、ＮａＩＯ４（０．９９０ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて２．５時間撹拌した。反応をＴＬＣ（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）によりモニターした。この後、反応混合物をＤＣＭおよび水間で、固体が溶解するまで分配した。水層をさらにＤＣＭで洗浄した。合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して白色泡沫体を得た。残渣を、ヘキサン中２０％−５０％ＥｔＯＡｃでのＳｉＯ２のカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−（５−ホルミル−２−ピリジニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを得た（０．４００ｇ、５１％）。ＬＣＭＳＲｔ＝３．７２［ＭＨ＋］：４２７，４２９
【０４３２】
実施例４８７：１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−Ｎ−［５−（４−モルホリニルメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド塩酸塩塩
【化２５６】
2008539185.tif 000352
乾燥ＤＣＭ（０．８ｍｌ）中の１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−（５−ホルミル−２−ピリジニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（０．１００ｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）およびモルホリン（２４．６μｌ、０．５８１ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下、室温にて３時間撹拌した。この後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．０５０ｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１ｍｌ）を加え、反応混合物を室温にて１時間撹拌した。反応をＬＣ−ＭＳによりモニターした。この後、さらにモルホリン（２４．６μｌ、０．５８１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに２時間撹拌した。さらに、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．０５０ｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１ｍｌ）およびモルホリン（２４．６μｌ、０．５８１ｍｍｏｌ）を加え、１７時間撹拌した。この後、反応混合物をＤＣＭ（２０ｍｌ）および２Ｍ水酸化ナトリウム（２ｍｌ）間で分配した。有機相をさらに水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した（０．１３６ｇ）。残渣を、ヘキサン中の１２％−１００％ＥｔＯＡｃでのＳｉＯ２のカラムクロマトグラフィーにより２０分間精製した。ついで、得られた残渣を、１，４ジオキサン中ＨＣｌ（１Ｍ、５ｍｌ）中、室温にて１０分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−Ｎ−［５−（４−モルホリニルメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを白色固体として得た（０．０９１ｇ、７３％）。ｔ＝２．４６［ＭＨ＋］：４９８，５００
【０４３３】
標準方法８
実施例４８８：１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−Ｎ−｛５−［（メチルアミノ）メチル］−２−ピリジニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド塩酸塩塩
【化２５７】
2008539185.tif 000353
乾燥ＤＣＭ（３．５ｍｌ）中の１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−（５−ホルミル−２−ピリジニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（０．１５０ｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（５２．０μｌ、０．４２２ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下、室温にて３０分間撹拌した。この後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．０８９ｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１ｍｌ）を加え、反応混合物を室温にて１時間撹拌した。反応をＬＣ−ＭＳによりモニターした。この後、さらに、メチルアミン（５２．０μｌ、０．４２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。さらに、メチルアミン（５２．０μｌ、０．４２２ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．０８９ｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）を加え、１７時間（一晩）撹拌した。この後、反応混合物をＤＣＭ（２０ｍｌ）および２Ｍ水酸化ナトリウム（５ｍｌ）間で分配した。水層をさらにＤＣＭで洗浄し、ブラインを分離を促進するために加えた。合した有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＳｉＯ２のカラムクロマトグラフィー（３カラム容量のヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ、２カラム容量の１００％ＥｔＯＡｃ、ついで、３カラム容量の１：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサン中１０％メタノール性アンモニア溶液）により精製した。ついで、得られた残渣を、１，４ジオキサン中ＨＣｌ（１Ｍ）中、室温にて１０分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−Ｎ−｛５−［（メチルアミノ）メチル］−２−ピリジニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを白色固体として得た（０．０７６ｇ、４９％）。ＬＣＭＳＲｔ＝２．３９［ＭＨ＋］：４４２
この場合、さらに、アミン（１．２当量）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．０８９ｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）を、反応を完了させるために加えた。
【０４３４】
以下の実施例を、適当な中間体から、標準方法８に記載の方法と類似の方法を用いて調製した。
【表５４】
2008539185.tif 000354
【０４３５】
Ｎ−（５−ブロモ−２−ピラジニル）−１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化２５８】
2008539185.tif 000355
１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１．２ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）で処理し、０℃で冷却し、塩化オキサリル（８１１μｌ、９．３ｍｍｏｌ）を加え、ついで、ＤＭＦを滴下した。反応混合物をアルゴン雰囲気下０℃で５分以上撹拌し、ついで、室温に加温し、１時間撹拌した。溶媒を蒸発させて；残渣をＨ２Ｏ中に溶解させ、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した；合した有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣を、ヘキサン中酢酸エチル（０−４０％）の勾配を用いるＦｌａｓｈ  Ｍａｓｔｅｒ  ＩＩにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（１．５４ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝４．０１分，［ＭＨ＋］４８０．１，４８２．１
【０４３６】
１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−（５−エテニル−２−ピラジニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化２５９】
2008539185.tif 000356
Ｎ−（５−ブロモ−２−ピラジニル）−１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１．５４ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）、無水ビニルボロン酸ピリジン複合体（８５２ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．７７ｇ、１２．８７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３７１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物を、１：１トルエン／エタノール混合物（３０ｍｌ）中、アルゴン雰囲気下、８０℃で３時間撹拌した。ついで、混合物を冷却し、蒸発させ、残渣を水で処理し、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。合した抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、残渣を、ヘキサン中酢酸エチル（０−３０％）の勾配を用いるＦｌａｓｈ  Ｍａｓｔｅｒ  ＩＩにより精製して、標題化合物を黄色固体として得た（１．２１ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．８９分，［ＭＨ＋］４２６．２，４２８．２，４２９．２
【０４３７】
１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−（５−ホルミル−２−ピラジニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化２６０】
2008539185.tif 000357
２滴の四酸化オスミウム（２−プロパノール中２．５ｗｔ．％）を、ナトリウム（メタ）ペルヨウダイド（１．５２ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を含む１：１テトラヒドロフラン／水混合物（２０ｍｌ）中の１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−（５−エテニル−２−ピラジニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１．２１ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を室温にて６時間撹拌し；ＤＣＭ／Ｈ２Ｏで希釈し；抽出した後、有機相をＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液で洗浄した。溶媒を蒸発させ固体を得、これをエーテルでトリチュレートして、標題化合物を灰白色固体として得た（１．１ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．８６分，［ＭＨ＋］４２８．１，４３０．１，［ＭＨ−］４２６．１，４２８．１
【０４３８】
実施例４９０：１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−Ｎ−［５−（１−ピペリジニルメチル）−２−ピラジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド塩酸塩
【化２６１】
2008539185.tif 000358
１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−（５−ホルミル−２−ピラジニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）テトラヒドロフラン（６ｍｌ）中に溶解し、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１１９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびピペリジン（５５μｌ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、アルゴン雰囲気下、室温にて１８時間撹拌し；ついで、Ｈ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。合した抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ；残渣を、ＥｔＯＡｃを用いるシリカのカートリッジで精製して、不純物を除去し、ついで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配で溶出した。残渣をメタノール中に溶解し、エーテル中の１ＭのＨＣｌ（１ｍｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌し、蒸発させて固体を得、これをジエチルエーテル／酢酸エチル混合物でトリチュレートして、標題化合物（９９ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝２．４３分，［ＭＨ＋］４９７．２，５００．２
【０４３９】
以下の実施例を、適当な出発物質から、実施例４９０の調製に関して記載された方法と類似の方法を用いて調製した。
【表５５】
2008539185.tif 000359
【０４４０】
実施例４９６：２−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール塩酸塩
【化２６２】
2008539185.tif 000360
オキシ塩化リン（２ｍｌ）中の４−（４−モルホリニル）−１，２−ベンゼンジアミン（７０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１０８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、１００℃で２時間加熱した。得られた溶液を氷に注ぎ、水、酢酸エチルおよび２Ｍ水酸化ナトリウム溶液で希釈した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、酢酸エチルで溶出するＢｉｏｔａｇｅカラムにより精製した。生成物をジクロロメタン中に溶解し、エーテル中の１Ｍ塩化水素で処理した。蒸発させた後、残渣をエーテルでトリチュレートして、標題化合物を暗色固体として得た（１６ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．５７，［ＭＨ］＋４８０．２４，４８２．２６
【０４４１】
本発明が、本明細書において上に記載した特別のおよび好ましいサブグループの全ての組合せを包含することは理解されるべきである。
【０４４２】
生物活性を測定するためのアッセイ
式（１）の化合物は、インビトロまたはインビボでそれらのプロスタノイドアンタゴニストまたはアゴニスト活性およびそれらの選択性を示す次のアッセイを使用して試験することができる。調べることができるプロスタグランジン受容体は、ＤＰ、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４、ＦＰ、ＩＰおよびＴＰである。
【０４４３】
ＥＰ１およびＥＰ３受容体の生物活性
ＥＰ１およびＥＰ３受容体に拮抗する化合物の能力は、機能性カルシウム動員アッセイを使用して示すことができる。簡単にいえば、化合物のアンタゴニスト特性は、天然のアゴニストホルモンであるプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）によるＥＰ１またはＥＰ３の受容体の活性化に応答する細胞内カルシウム（［Ｃａ２＋］ｉ）の動員を阻止するそれらの能力によりアッセイすることができる。アンタゴニスト濃度を増加させると、与えられた濃度のＰＧＥ２が動員できるカルシウムの量が減少する。正味の効果として、ＰＧＥ２濃度−効果曲線がＰＧＥ２の高濃度側へ移動する。産生されるカルシウムの量は、Ｆｌｕｏ−４，ＡＭなどのカルシウム感受性蛍光染料および蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）などの適当な装置を使用してアッセイされる。受容体活性化により産生される［Ｃａ２＋］ｉの量の増加は、染料により生ずる蛍光量を増加させて、シグナルを増大させる。シグナルはＦＬＩＰＲ装置を使用して検出することができ、生じたデータは適当なカーブフィッティングソフトウェアで解析することができる。
【０４４４】
ヒトＥＰ１またはＥＰ３カルシウム動員アッセイ（今後「カルシウムアッセイ」と称する）には、ＥＰ１またはＥＰ３いずれかのｃＤＮＡを含む安定なベクターが予め形質移入されている（ｐＣＩＮ、ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ２０巻（１９９６年）、１０２〜１１０頁）チャイニーズハムスターｏｖａｒｙ−Ｋ１（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞が利用される。細胞は、１０％ｖ／ｖ胎児仔牛血清、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、０．２５ｍｇ／ｍｌゲネチシン、１００μＭフルルビプロフェンおよび１０μｇ／ｍｌピューロマイシンで補完したＤＭＥＭ：Ｆ−１２などの培地を含む適当なフラスコで培養される。
【０４４５】
アッセイのために、バーゼン液など細胞を取り外す専用の試薬を使用して細胞を収集する。３８４ウェルプレートに導入するために適当な量の新鮮培地に、細胞を再懸濁させる。３７℃で２４時間インキュベートした後、培地をＦｌｕｏ−４および洗浄性のプルロン酸を含む培地と交換し、さらにインキュベートする。次に濃度−効果曲線を描くために化合物を複数の濃度で添加する。化合物のアゴニスト特性を評価するために、これをＦＬＩＰＲで実施することができる。次に、化合物のアンタゴニスト特性を評価するためにＰＧＥ２を複数の濃度でプレートに加える。
【０４４６】
そのようにして生じたデータは、コンピュータ処理のカーブフィッティングルーチンにより解析することができる。それからＰＧＥ２により誘発されたカルシウム動員の半数最大量阻止（ｐＩＣ５０）を引き出す化合物濃度を評価することができる。
【０４４７】
ヒトプロスタノイドＥＰ１受容体の結合アッセイ
［３Ｈ］−ＰＧＥ２を使用する競合法アッセイ
化合物の効力は、放射性リガンド結合アッセイを使用して測定する。このアッセイにおいて、化合物の効力は、ヒトＥＰ１受容体への結合に対するトリチウム化プロスタグランジンＥ２（［３Ｈ］−ＰＧＥ２）と競合するそれらの効力から測定される。
【０４４８】
このアッセイでは、ＥＰ１のｃＤＮＡを含む安定なベクターが予め形質移入されているチャイニーズハムスターｏｖａｒｙ−Ｋ１（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞が利用される。細胞は、１０％ｖ／ｖ胎児仔牛血清、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、０．２５ｍｇ／ｍｌゲネチシン、１０μｇ／ｍｌピューロマイシンおよび１０μＭインドメタシンで補完したＤＭＥＭ：Ｆ−１２などの培地を含む適当なフラスコで培養される。
【０４４９】
細胞は、１ｍＭエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム（Ｎａ２ＥＤＴＡ）および１０μＭインドメタシンを含むカルシウムおよびマグネシウムを含まないリン酸緩衝食塩水中での５分間インキュベーションにより培養フラスコから剥離される。細胞は、２５０×ｇで５分間の遠心分離により単離して、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１ｍＭ  Ｎａ２ＥＤＴＡ、１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０μＭインドメタシンなどの氷冷緩衝液（ｐＨ７．４）中に懸濁させる。細胞はポリトロン組織破砕機を使用して（最高の設定で１０秒破砕を２回）均質化し、４８，０００×ｇで２０分間遠心分離して、膜フラクションを含むペレットを、懸濁および４８，０００×ｇで２０分間の遠心分離により（所望により）３回洗浄する。最終の膜ペレットは、１０ｍＭ  ２−［Ｎ−モルホリノ］エタンスルホン酸、１ｍＭ  Ｎａ２ＥＤＴＡ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２などのアッセイ緩衝液（ｐＨ６）中に懸濁させる。分割量で、必要になるまで−８０℃で凍結しておく。
【０４５０】
結合アッセイのために、細胞膜、競合化合物および［３Ｈ］−ＰＧＥ２（３ｎＭ、最終アッセイ濃度）を最終容量１００μｌにして、３０℃で３０分間インキュベートする。全ての試薬はアッセイ緩衝溶液中で調製する。反応は、ブランデルセルハーベスターを使用してＧＦ／Ｂフィルターで急速真空濾過することにより、停止させる。フィルターは、氷冷アッセイ緩衝溶液で洗浄し、乾燥して、フィルター上に保持された放射能を、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ  シンチレーションカウンターで液体シンチレーション計数により測定する。
【０４５１】
非線形カーブフィッティング技法を使用してデータを解析し、特異的結合の５０％阻止を生ずる化合物濃度（ＩＣ５０）を決定する。
【０４５２】
ＴＰ受容体での生物活性
化合物がＴＰ受容体におけるアゴニストまたはアンタゴニスト活性を有するか否かを決定するために、機能性カルシウム動員アッセイを実施することができる。簡単にいえば、化合物のアンタゴニスト特性は、安定なＴＸＡ２模倣剤Ｕ４６６１９（９，１１−ジデオキシ−１１α，９α−エポキシ−メタノプロスタグランジンＦ２α、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）によるＴＰ受容体の活性化に対する応答における細胞内カルシウム（［Ｃａ２＋］ｉ）の動員を阻止するそれらの能力により評価される。アンタゴニストの濃度を増加させると、与えられた濃度のＵ４６６１９が動員できるカルシウム量は減少する。正味の効果として、Ｕ４６６１９濃度−効果曲線が移動する。産生されるカルシウムの量は、Ｆｌｕｏ−４，ＡＭなどのカルシウム感受性蛍光染料および蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）などの適当な装置を使用してアッセイされる。受容体活性化により産生される［Ｃａ２＋］ｉの増加は、染料により生ずる蛍光量を増加させて、シグナルを増大させる。シグナルはＦＬＩＰＲ装置を使用して検出することができ、生じたデータは適当なカーブフィッティングソフトウェアで解析することができる。化合物のアゴニスト活性は、Ｕ４６６１９の存在なしに細胞内動員の増加を惹起するそれらの能力により測定される。
【０４５３】
ヒトＴＰカルシウム動員アッセイには、ＴＰｃＤＮＡを含む安定なベクターが予め形質導入されている（ｐＣＩＮ、ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ２０巻（１９９６年）、１０２〜１１０頁）チャイニーズハムスターｏｖａｒｙ−Ｋ１（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞が利用される。細胞は、１０％ｖ／ｖ胎児仔牛血清、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、０．２５ｍｇ／ｍｌゲネチシン、１００μＭフルルビプロフェンおよび１０μｇ／ｍｌピューロマイシンで補完したＤＭＥＭ：Ｆ−１２などの培地を含む適当なフラスコで培養される。
【０４５４】
アッセイのために、バーゼン液などの細胞を取り外す専用の試薬を使用して、細胞を収集する。９６ウェルプレートに導入するために適当な量の新鮮培地に、細胞を再懸濁させる。３７℃で２４時間インキュベートした後、培地をＦｌｕｏ−４および洗浄性のプルロン酸を含む培地と交換し、さらにインキュベートする。次に濃度−効果曲線を描くために化合物を複数の濃度で添加する。化合物のアゴニスト特性を評価するために、これをＦＬＩＰＲで実施することができる。次に、化合物のアンタゴニスト特性を評価するためにＵ４６６１９を複数の濃度でプレートに加える。
【０４５５】
そのようにして生じたデータは、コンピュータ処理のカーブフィッティングルーチンにより解析することができる。それからＵ４６６１９により誘発されたカルシウム動員の半数最大量阻止（ｐＩＣ５０）を引き出す化合物濃度を評価することができ、また、化合物により直接引き起こされる活性化率（％）を、何らかのアゴニズムが存在するか否かを決定するために使用することができる。
【０４５６】
結果
実施例１〜４９６の化合物を、ヒトプロスタノイドＥＰ１受容体に対する結合アッセイで試験した。結果はｐＩＣ５０値として表してある。ｐＩＣ５０はＩＣ５０の常用対数に負符号をつけた値である。示した結果は多数の実験の平均値である。実施例の化合物は６以上のｐＩＣ５０値を有していた。より具体的には、実施例６〜９、３０、７６、１０９、１１０、１１８、１２６、１３２、１３３、１３６、１３７、１５４、１６０、３１３、３１９、３４６、３５０、３５３、３５５、３５６、３７２、３７３、３７５、３７７、３８１、３８２、３９２〜３９９および４７３の化合物は８以上のｐＩＣ５０値を示した。
【０４５７】
実施例１〜３、６、８〜１４、２３〜１１３、１２０〜１１６、１７４〜１８０、１８２〜２００、２０２、２０４〜２２０、２２７、２２９〜２５２、２５４〜２５９、２６１〜２７３、２７５〜３１７、３２０〜３２７、３２９〜３３２、３３４〜３８９、３９１〜４１７、４１９、４２１〜４２５、４２７〜４４２、４４４〜４７０、４７１〜４７５、４７７〜４７９および４８１〜４９６の化合物（遊離塩基またはナトリウム塩）を、ヒトＥＰ１カルシウム動員アッセイで試験した。結果は機能性ｐＫｉ値として表してある。機能性ｐＫｉはヒトＥＰ１カルシウム動員アッセイで測定されたアンタゴニスト解離定数の常用対数に負符号をつけた値である。示した結果は多数の実験の平均値である。実施例６、９、４３、５１、５６、５９〜６１、６５、６６、９７、９８、１０３、１０４、１２０〜１２９、１３９、１４０、１４２、１４４、１４５、１４８、１４９、２４９、２８４、２８８、２９０〜２９２、２９４、２９６、２９７、３００、３０４、３０６、３３８〜３４０、３５９、３６８、３７１、３７６、３８５、４１２、４３５、４３６、４３８、４４０、４８１、４８３および４８５の化合物は６未満の機能性ｐＫｉ値を示した。残りの試験した実施例の化合物は６以上の機能性ｐＫｉ値を示した。
【０４５８】
実施例１〜９、１２〜１４、２３〜６９、７１〜１１３、１２０〜１６６、１７４〜１８０、１８２〜２２０、２２７、２２９〜２５２、２５４〜２５９、２６１〜２７３、２７５〜３１９、３２１〜３９９、４０２、４０５〜４１０、４１２〜４１６、４１９〜４４２、４４４〜４７０、および４７２〜４９６の化合物（遊離塩基またはナトリウム塩）は、ヒトＥＰ３カルシウム動員アッセイで試験した。結果は機能性ｐＫｉ値として表してある。機能性ｐＫｉはヒトＥＰ３カルシウム動員アッセイで測定されたアンタゴニスト解離定数の常用対数に負符号をつけた値である。示した結果は多数の実験の平均値である。実施例５０、５２、７５、９５、１８０、１８３、１８４、１８７、２２７、３６４および３８７の化合物は６．５を超え６．８以下の機能性ｐＫｉ値を示した。残りの試験した実施例の化合物は６以下の機能性ｐＫｉ値を示した。実施例１〜１１、１３、１５〜２４、２７〜３４、３５、３８、３９、４３、４５、４７、４９、５１、５５、５７、５８、６０〜７２、７４、７５、７７〜８３、８５、８６、８８、８９、９３、９４、９７、９８〜１４５、１４７〜１７５、１７８、１７９、１８１、１８２、１８５、１８６、１９０〜１９２、１９５、１９９、２０２、２０４、２０６、２０８〜２２６、２２８、２３０、２３１〜２４１、２４３〜２４６、２４８〜２５０、２５３〜２５８、２６０〜２６２、２６５、２６６、２６８、２７４、２８０〜２８４、２８６、２８７、２９０〜３０８、３１０、３１２、３１３、３１５、３１６、３１９、３２０、３２２、３２７、３２８、３３０、３３２〜３４４、３４６、３４８、３４９〜３５４、３５６〜３５８、３６０、３６５〜３７２、３７６〜３７９、３８１〜３８３、３８５、３８６、３８８〜３９４、３９６、３９９〜４２７、４３０、４３３、４３５〜４４９、４５２〜４５５、４５７、４５８、４６０、４６２〜４６６、４６８〜４８５、４８９〜４９１および４９３〜４９６の化合物は不活性であった。
【０４５９】
これらの試験において、毒性の効果は観察されなかった。
【０４６０】
この説明および請求項が一部を形成する本出願は、如何なる後続出願に関しても優先権の根拠として使用することができる。そのような後続出願の請求項は、本明細書に記載した如何なる特徴または特徴の組合せも対象とすることができる。それらは生成物、組成物、方法、または使用の請求項の形態をとることができ、実施例を介して且つ限定されることなく、特許請求の範囲を含むことができる。
【国際調査報告】
2008539185.tif 000364
2008539185.tif 000365
2008539185.tif 000366
2008539185.tif 000367