(57)【要約】  本発明は、２‐アミノ‐６‐アルキルアミノ‐４，５，６，７‐テトラヒドロベンゾチアゾール類（Ｉ）、それらの光学異性体若しくはその混合物、それらの溶媒和物、水和物、または薬学上許容される塩の製造方法に関する：（下記式中、アスタリスク（＊）は不斉炭素を表し、Ｒ１はＣ１‐Ｃ６アルキル基である）。前記方法は：（ａ）化合物（II）を二級アミンと、場合により酸および溶媒１の存在下で反応させて、エナミンを形成させ、（ｂ）場合により前記酸および前記溶媒１を除去し、次いで溶媒２の存在下で前記のエナミンを硫黄と反応させ、（ｃ）こうして得られた化合物をシアナミドと反応させて、式（Ｉ）の化合物を得ることからなる。ドーパミンＤ‐２作動活性を有する化合物であるプラミペキソールは前記化合物（Ｉ）に属し、パーキンソン病および統合失調症の治療に有用である。2008503550.tif 000028
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の２‐アミノ‐６‐アルキルアミノ‐４，５，６，７‐テトラヒドロベンゾチアゾール類、それらの光学異性体若しくはその混合物、それらの溶媒和物、水和物、または薬学上許容される塩の製造方法であって：
【化１】
2008503550.tif 000014
（前記式中、アスタリスク（＊）は不斉炭素の存在を表し、Ｒ１は直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ６アルキル基である）、
下記工程を含んでなる方法：
（ａ）下記式（II）の化合物：
【化２】
2008503550.tif 000015
（前記式中、アスタリスク（＊）およびＲ１は、前記の意味を表す）
を下記式の二級アミンと、場合により酸および溶媒１の存在下で反応させて：
ＮＨＲ２Ｒ３
（前記式中、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立してＣ１‐Ｃ３アルキル基であるか、あるいはＲ２およびＲ３は、一緒になって二価のＣ４‐Ｃ５基または‐ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２‐基を形成し、それが結合する窒素原子と環を形成する）、
下記式(III)のエナミンを形成させ：
【化３】
2008503550.tif 000016
（前記式中、アスタリスク（＊）、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、前記の意味を表す）、
（ｂ）場合により、前記酸および前記溶媒１を除去し、次いで溶媒２の存在下で式(III)の化合物を硫黄と反応させて、下記式（IV）の化合物を得て：
【化４】
2008503550.tif 000017
（前記式中、アスタリスク（＊）およびＲ１は、前記の意味を表す）、その後に、
（ｃ）式（IV）の化合物をシアナミドと反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る。
【請求項２】
下記式（Ｉ）の２‐アミノ‐６‐アルキルアミノ‐４，５，６，７‐テトラヒドロベンゾチアゾール類、それらの光学異性体若しくはその混合物、それらの溶媒和物、水和物、または薬学上許容される塩の製造方法であって：
【化５】
2008503550.tif 000018
（前記式中、アスタリスク（＊）は不斉炭素の存在を表し、Ｒ１は直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ６アルキル基である）、
式（II）の化合物：
【化６】
2008503550.tif 000019
（前記式中、アスタリスク（＊）およびＲ１は、前記の意味を表す）
を、溶媒２および式ＮＨＲ２Ｒ３の二級アミンの存在下で、硫黄およびシアナミドと反応させることを含んでなる方法（Ｒ２およびＲ３は、互いに独立してＣ１‐Ｃ３アルキル基であるか、あるいはＲ２およびＲ３は、一緒になって二価のＣ４‐Ｃ５基または‐ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２‐基を形成し、それが結合する窒素原子と環を形成する）。
【請求項３】
用いられる溶媒２がアルコール、好ましくはメタノールである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
式ＮＨＲ２Ｒ３の前記二級アミンが前記式（II）の化合物で置き換えられる、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
光学異性体の混合物を分離させる工程をさらに含んでなる、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
式（Ｉ）の化合物をその薬学上許容される塩へ変換する工程をさらに含んでなる、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
式（II）の化合物が、下記式（IIｂ）の化合物からカルボニル保護基を除去することにより製造される、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法：
【化７】
2008503550.tif 000020
（前記式中、アスタリスク（＊）は不斉炭素の存在を表し、Ｒ１は直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ６アルキル基であり、Ｒ５およびＲ６は、カルボニル保護基を形成する）。
【請求項８】
下記式（IIａ）の化合物の還元アミノ化により、式（IIｂ）の化合物を製造することを含んでなる、請求項７に記載の方法：
【化８】
2008503550.tif 000021
（前記式中、Ｒ５およびＲ６は、カルボニル保護基を形成する）。
【請求項９】
Ｒ１がｎ‐プロピルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
式（Ｉ）の化合物がプラミペキソールあるいはその溶媒和物、水和物、または薬学上許容される塩のいずれかである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
下記式(III)の化合物：
【化９】
2008503550.tif 000022
（前記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびアスタリスク（＊）は、請求項１に記載された意味を表す）。
【請求項１２】
Ｒ１がｎ‐プロピルであり、Ｒ２およびＲ３が、一緒になって二価の直鎖状Ｃ４基を形成し、それらが結合する窒素と環を形成する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
下記式（IV）の化合物：
【化１０】
2008503550.tif 000023
（前記式中、アスタリスク（＊）およびＲ１は、請求項１に記載された意味を表す）。
【請求項１４】
Ｒ１がｎ‐プロピル基である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
下記式（Ｉ）の２‐アミノ‐６‐アルキルアミノ‐４，５，６，７‐テトラヒドロベンゾチアゾール類、それらの光学異性体若しくはその混合物、それらの溶媒和物、水和物、または薬学上許容される塩の製造方法であって：
【化１１】
2008503550.tif 000024
（前記式中、アスタリスク（＊）は不斉炭素の存在を表し、Ｒ１は直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ６アルキル基である）、
式（Ｉ）の化合物を得るために下記式（IV）の化合物をシアナミドと反応させることを含んでなる方法：
【化１２】
2008503550.tif 000025
（前記式中、アスタリスク（＊）およびＲ１は前記の意味を表す）。
【請求項１６】
下記式(III)のエナミンの製造方法であって：
【化１３】
2008503550.tif 000026
（前記式中、アスタリスク（＊）は不斉炭素の存在を表し、Ｒ１は直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ６アルキル基であり、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立してＣ１‐Ｃ３アルキル基であるか、あるいはＲ２およびＲ３は、一緒になって二価のＣ４‐Ｃ５基または‐ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２‐基を形成し、それが結合する窒素原子と環を形成する）、
下記式（II）の化合物：
【化１４】
2008503550.tif 000027
（前記式中、アスタリスク（＊）およびＲ１は、前記の意味を表す）
を下記式の二級アミンと反応させることからなる方法：
ＮＨＲ２Ｒ３
（前記式中、Ｒ２およびＲ３は前記の意味を表す）。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
発明の分野
本発明は、２‐アミノ‐６‐ｎ‐アルキルアミノ‐４，５，６，７‐テトラヒドロベンゾチアゾール類、それらの光学異性体またはその混合物、それらの溶媒和物、水和物、または薬学上許容される塩の製造方法、ならびに前記製造方法の中間体の一部に関する。
【０００２】
発明の背景
化合物（Ｓ）‐２‐アミノ‐６‐ｎ‐プロピルアミノ‐４，５，６，７‐テトラヒドロベンゾチアゾールの一般名であるプラミペキソールは、ドーパミンＤ‐２作用活性を有する市販製品である。前記製品は、パーキンソン病および統合失調症を治療するために二塩酸塩形で販売されている。
【０００３】
プラミペキソールは、特許ＥＰ１８６０８７号において最初に開示された。前記特許は、プラミペキソールおよび類似体の製造について開示している。その主反応は、チオ尿素の硫黄によるα‐ハロ‐４‐Ｎ‐アルキルアミノ‐シクロヘキサノンのハロゲン置換（ハロゲンは通常臭素である）、次いでアミノチアゾール環を得るためのケトンの環化である。特許ＥＰ２０７６９６号は、プラミペキソールに関連した化合物について開示しており、同様の合成法が用いられている。両合成の欠点は、α‐ハロ‐４‐Ｎ‐アルキルアミノ‐シクロヘキサノンの製造が低収率で行われることである。
【０００４】
プラミペキソールへの他の合成法が、特許出願ＷＯ  ０２  ２２９５０号に開示されている。この場合、チオ尿素をα‐モノブロモ‐１，４‐シクロヘキサンジオン誘導体と反応させ、次いで水素化シアノホウ素ナトリウムおよびｎ‐プロピルアミンによる還元アミノ化でｎ‐プロピルアミノ基を導入することにより、アミノチアゾール環が特許ＥＰ１８６０８７号の合成と同様に合成される。両製造法において、臭素がハロゲン化試薬として用いられているが、それには危険が伴う。なぜならそれは非常に反応性で、かつ極めて有毒な製品だからである。さらに、特許出願ＷＯ  ０２  ２２９５０号において、水素化シアノホウ素ナトリウムが還元試薬として付加的に用いられているが、これは酸媒体中での分解による課題を有しており、極めて有毒な試薬であるシアン水素酸（cyanhydric acid）を生じる可能性がある。
【０００５】
したがって、前記製造方法の一部工程における低収率に加えて、取扱いが危険である、ある種の試薬の使用に伴う、プラミペキソールの既知合成には課題がある。そのため、前記課題を一部または全部解決し、工業規模で適用でき、高い収率および品質で製品を提供しうる製造方法が必要とされている。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、従来技術の前記合成法の欠点を克服した２‐アミノ‐６‐アルキルアミノ‐４，５，６，７‐テトラヒドロベンゾチアゾール類の製造方法を提供する。その製造方法は特に臭素の使用を避ける。追加の目的として、さらに本発明は本製造方法の中間体の一部に関する。
【発明の具体的説明】
【０００７】
一つの態様において、本発明は、下記式（Ｉ）の２‐アミノ‐６‐アルキルアミノ‐４，５，６，７‐テトラヒドロベンゾチアゾール類、それらの光学異性体若しくはそれらの混合物、それらの溶媒和物、水和物、または薬学上許容される塩の製造方法を提供し：
【化１】
2008503550.tif 000002
（前記式中、アスタリスク（＊）は不斉炭素の存在を表し、Ｒ１は直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ６アルキル基である）、
前記方法は下記工程からなる：
（ａ）下記式（II）の化合物：
【化２】
2008503550.tif 000003
（前記式中、アスタリスク（＊）およびＲ１は、前記の意味を表す）
を下記式の二級アミン：
ＮＨＲ２Ｒ３
（前記式中、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立してＣ１‐Ｃ３アルキル基であるか、あるいはＲ２およびＲ３は、一緒になって二価のＣ４‐Ｃ５基または‐ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２‐基を形成し、それが結合する窒素原子と環を形成する）
と、場合により酸および溶媒１の存在下で反応させて、下記式(III)のエナミンを形成させ：
【化３】
2008503550.tif 000004
（前記式中、アスタリスク（＊）、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、前記の意味を表す）、
（ｂ）場合により前記酸および前記溶媒１を除去し、次いで溶媒２の存在下で式(III)の化合物を硫黄と反応させて、下記式（IV）の化合物を得て：
【化４】
2008503550.tif 000005
（前記式中、アスタリスク（＊）およびＲ１は、前記の意味を表す）、その後に、
（ｃ）式（IV）の化合物をシアナミドと反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る。
【０００８】
式（Ｉ）の２‐アミノ‐６‐アルキルアミノ‐４，５，６，７‐テトラヒドロベンゾチアゾール類を製造する本発明の製造方法は、各々でまたはワンポットシーケンスで得られる生成物の精製および／または単離により、三つの別々な工程で一般的に行なえる。
【０００９】
本発明による製造方法の第１工程（工程ａ）は、式（II）の出発化合物のカルボニル基を二級アミン、好ましくはピロリジンまたはモルホリンなどの環と反応させて、式(III)のエナミンを形成させることからなる。標的のエナミンの合成に用いられるアミン類と類似した特徴を有するアミン基が前記分子に存在しているにもかかわらず、本発明者らは意外にも重合化合物を検出しなかった。前記反応は、場合により酸（例えば、ｐ‐トルエンスルホン酸）および溶媒１（例えば、トルエン、シクロヘキサン、またはジイソプロピルエーテルなど、好ましくはジイソプロピルエーテル）の存在下で行なわれる。反応副産物として形成される水は、好ましくは、例えばDean-Starkシステムで、ＭｇＳＯ４などの脱水剤を加えることにより、溶媒から除去される。反応温度は好ましくは１０℃〜９０℃、さらに好ましくは４０℃〜５０℃である。
【００１０】
本発明による製造方法の第２工程（工程ｂ）は、シクロヘキセン環にメルカプタン官能基を導入することからなる。この目的のために、酸および溶媒１が好ましくは除去され、溶媒２の存在下で式(III)の化合物が硫黄と反応して、式（IV）の化合物を得る。工程ｂ）は好ましくは下記手順に従って行なわれる：
溶媒２（例えばエタノール、メタノール、プロパノール、またはイソプロパノールなどのアルコールまたはジメチルホルムアミド、好ましい溶媒２はメタノールである）が酸および溶媒１の除去後に得られる残渣へ加えられる。
次いで、こうして形成された溶液に硫黄が加えられ、前記反応が５分間〜１５０分間、好ましくは１０分間〜６０分間にわたり攪拌しながら−２０℃〜６０℃、好ましくは−５℃〜１０℃の温度で行なわれる。
【００１１】
本発明による製造方法の第３工程（工程ｃ）は、式（Ｉ）の化合物を得るために、前工程で得られた式（IV）の化合物をシアナミドと反応させることからなる。この反応は、好ましくは、前工程で得られた混合物にシアナミドを加えることにより、−１０℃〜３０℃、好ましくは０℃〜５℃の温度で行なわれる。
【００１２】
これら工程の各々が、本発明の態様を別々に構成している。したがって、一つの態様において本発明は、下記式（Ｉ）の２‐アミノ‐６‐アルキルアミノ‐４，５，６，７‐テトラヒドロベンゾチアゾール類、その光学異性体若しくはその混合物、その溶媒和物、水和物、または薬学上許容される塩の製造方法を目的とし：
【化５】
2008503550.tif 000006
（前記式中、アスタリスク（＊）は不斉炭素の存在を表し、Ｒ１は直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ６アルキル基である）、
式（Ｉ）の化合物を得るために、下記式（IV）の化合物をシアナミドと反応させることを含んでなる：
【化６】
2008503550.tif 000007
（前記式中、アスタリスク（＊）およびＲ１は、前記の意味を表す）。
【００１３】
他の態様において、本発明は、下記式(III)のエナミンを形成するための製造方法を目的とし：
【化７】
2008503550.tif 000008
（前記式中、アスタリスク（＊）は不斉炭素の存在を表し、Ｒ１は直鎖または分岐鎖Ｃ１‐Ｃ６アルキル基であり、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立してＣ１‐Ｃ３アルキル基であるか、あるいはＲ２およびＲ３は、一緒になって二価のＣ４‐Ｃ５基または‐ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２‐基を形成し、それが結合する窒素原子と環を形成する）、
下記式（II）の化合物を式ＮＨＲ２Ｒ３の二級アミン（Ｒ２およびＲ３は、前記したものである）と反応させることを含んでなる：
【化８】
2008503550.tif 000009
（前記式中、アスタリスク（＊）およびＲ１は、前記の意味を表す）。
【００１４】
本発明による合成法は、取扱いが危険な試薬の使用を避けられるのみならず、８０％を超える収率も有する。加えて、最終生成物が高純度で得られる。ちなみに、酸および溶媒１を除去する中間工程が、本発明による製造方法の最終生成物に着色する不純物の形成を防いでいることを本発明者らは見出した。
【００１５】
本発明による製造方法の他の態様において、このような製造方法はワンポットシーケンスで行なえ、工業規模の生産において大きな利点を有する。前記製造方法は、−１０℃〜５０℃、好ましくは−５℃〜２０℃の温度で、式（II）の化合物を溶媒に溶解し、前記溶液に硫黄、シアナミド、および式ＮＨＲ２Ｒ３の二級アミン（Ｒ２およびＲ３は、前記されたものである）、例えばピロリジンを加えることからなる。この場合に、溶媒は好ましくはアルコール（例えばメタノール、エタノール、またはイソプロパノール）である。
【００１６】
この態様において、式（II）の化合物が二級アミノ基を有するため、所望であれば二級アミンは無視しうる。
【００１７】
本発明の具体的態様では、式（Ｉ）の化合物を得た後で、望ましい（Ｒ）光学異性体または（Ｓ）光学異性体の分離が行なわれる。例えばＬ‐（＋）‐酒石酸などを用いる両光学異性体のジアステレオマー塩の分別結晶を用いて、一般的な光学分割法がそのために行われる。
【００１８】
本発明による製造方法に従い、得られた式（Ｉ）の化合物をその薬学上許容される塩へ変換することも可能である。前記塩は、例えば水、有機溶媒、または双方の混合液中で前記化合物の対応塩基形を化学量論量の適切な酸と反応させることにより、通常製造される。通常、好ましい非水性溶媒は、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルである。酸付加塩の中には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、およびリン酸塩のような鉱酸付加塩と、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、およびｐ‐トルエンスルホン酸塩のような有機酸付加塩が含まれる。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物は、遊離塩基または塩形で得られる。双方の場合に、それは遊離化合物および溶媒和物（例えば、水和物）として、好ましくは結晶形で得られ、両形とも本発明の範囲内に含まれる。溶媒和法は業界水準で通常知られている。
【００２０】
提案された合成法のための出発物質は、式（II）の化合物である。この化合物は下記一般式（IIａ）の一保護１，４‐シクロヘキサンジオンから出発して到達することができる：
【化９】
2008503550.tif 000010
（前記式中、Ｒ５およびＲ６は、カルボニル保護基を形成する）
【００２１】
還元アミノ化反応により影響されない、あらゆるカルボニル保護基が用いられるが、好ましくはＲ５およびＲ６保護基は、アルキル基またはベンジル基により形成されるか、あるいはＲ５およびＲ６は、一緒になって二つの酸素原子とＣ２‐Ｃ５アルカンジオキシ基を形成する。アルキル基は、好ましくは１〜６の炭素原子を有し、それらは直鎖または分岐鎖である。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、およびｔ‐ブチルである。これら生成物の一部は市販製品である。
【００２２】
還元剤の存在下における、この式（IIａ）の化合物と、アルキルアミン、例えば式Ｒ１ＮＨ２のアミン（Ｒ１は前記の意味を表す）、好ましくはｎ‐プロピルアミンとの反応は、還元アミノ化であり、式（IIｂ）の化合物を生じる。いかなる適切な還元剤も前記還元に用いられるが、前記反応は好ましくは水素および場合により担持された金属触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下で、あるいは中間イミンをＮａＢＣＮＨ３またはＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ、さらに好ましくはＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈのような還元剤と反応させることにより行なわれる。
【００２３】
これらの反応は有機溶媒中で行なわれ、金属触媒を用いる場合にはアルコール類が好ましく、さらに好ましいアルコール類は、イソプロパノール、エタノール、およびメタノール、さらに一層好ましくはエタノールである。好ましい温度は０℃〜１００℃、さらに好ましくは２０℃〜４０℃である。
【００２４】
前記還元がＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈにより行なわれる場合、溶媒はエーテル類、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ハロゲン化ヒドロカーバイド類、例えばジクロロメタン、アセトニトリル、またはその他である。それにもかかわらず、好ましい溶媒はテトラヒドロフランであり、この場合に好ましい温度は−１０℃〜４０℃、さらに好ましくは０℃〜５℃である。
【００２５】
前記還元がＮａＢＣＮＨ３により行なわれる場合、溶媒はアルコール類（例えば、メタノール、エタノールなど）、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、またはカルボン酸類であるが、好ましい溶媒はメタノールである。
【００２６】
還元アミノ化は、いずれの場合にも９５％を超える収率で生じる。
【００２７】
この製造方法で得られる下記式（IIｂ）のアミン：
【化１０】
2008503550.tif 000011
（前記式中、アスタリスク（＊）、Ｒ１、Ｒ５、およびＲ６は、前記の意味を表す）
は精製する必要はなく次の工程で用いられ、あるいはそれは適切な溶媒、例えばイソプロパノールのようなアルコール、またはテトラヒドロフランのようなエーテル中で、例えばシュウ酸のような有機酸、または例えば塩酸などの無機酸とそれを反応させて、塩の形成により精製される。
【００２８】
本発明による製造方法の工程ａ）の出発物質である式（II）の化合物は、化合物（IIｂ）からカルボニル保護基を除去することにより製造される。カルボニル保護基の除去は、好ましくは酸媒体中、水の存在下で行なわれ、その際に酸は有機物、例えば、ｐ‐トルエンスルホン酸またはｐ‐トルエンスルホン酸ピリジニウムであるか、あるいはそれは無機物、例えば、塩酸または過塩素酸など、好ましくは塩酸である。前記反応は水と混和性の有機溶媒、例えばアルコール（例えばメタノール、エタノール、またはプロパノールなど）、テトラヒドロフラン、またはアセトニトリルなどの存在下で行なわれる。脱保護反応は好ましくは２０℃〜１００℃、さらに好ましくは８０℃〜９０℃の温度で行なわれる。
【００２９】
追加の目的において、さらに本発明は本製造方法の中間体の一部に関する。本発明は詳細には下記式(III)の化合物に関する：
【化１１】
2008503550.tif 000012
（前記式中、アスタリスク（＊）、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、前記の意味を表す）
これらの化合物は、本発明の製造方法の工程ａ）における生成物として得られる。Ｒ２およびＲ３は、好ましくは窒素と環を形成する。具体的態様において、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって‐ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２‐基を形成する。
【００３０】
さらに、本発明は下記式（IV）の化合物に関する：
【化１２】
2008503550.tif 000013
（前記式中、アスタリスク（＊）およびＲ１は、前記の意味を表す）。
これらの化合物は本発明の製造方法の工程ｂ）の生成物として得られる。
【実施例】
【００３１】
下記例は本発明の異なる態様を説明しており、本発明の範囲は限定されない。
【００３２】
例１
４‐ｎ‐プロピルアミノシクロヘキサノンエチレンケタールオキサレートの製造
ＴＨＦ（４５０ｍＬ）、ｎ‐プロピルアミン（５９ｇ，８２ｍＬ，１ｍｏｌ）、およびＡｃＯＨ（５７ｍＬ，１ｍｏｌ）中、１，４‐シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール（１５６ｇ，１ｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ１．１Ｌ中で、ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈの−１０℃懸濁液へ滴下する。
【００３３】
反応液を室温にゆっくり到達させて、反応の制御を行なう。反応終了後、１０％ＮａＯＨ（１００ｍＬ）を加え、混合液を攪拌する。各相をデカントし、水相をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で二回洗浄する。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で二回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。
【００３４】
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中で、シュウ酸（１３２ｇ，１．５ｍｏｌ）の溶液を、得られた溶液へゆっくり加え、０／５℃で冷却する。懸濁液を３０分間攪拌し、プレートで濾過する。
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：０．７４（３Ｈ，ｔ），１．３５‐１．５２（ｍ，６Ｈ），１．６７‐１．７４（ｍ，２Ｈ），１．８８‐１．９５（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｄｄ，２Ｈ），３．８１（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ．
１３Ｃ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１０．２６（ＣＨ３），１９．４４，２５．９７，３１．６２，４６．６６，５５．１０（ＣＨ），６４．１０（‐Ｏ‐ＣＨ２‐），６４．２０（‐Ｏ‐ＣＨ２‐），１０７．７６（Ｏ‐Ｃ‐Ｏ），１６５．５３（シュウ酸Ｃ＝Ｏ）ｐｐｍ．
【００３５】
例２
４‐ｎ‐プロピルアミノシクロヘキサノンエチレンケタールオキサレートの製造
ｎ‐プロピルアミン（８８．５ｇ，１２３ｍＬ，１．５ｍｏｌ）をエタノール（７８０ｍＬ）中で、１，４‐シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール（１５６ｇ，１ｍｏｌ）の溶液へ加える。５％Ｐｄ／Ｃ（５０％水）を混合液に加える。混合液に３  ｂａｒで数時間、水素を添加する。反応終了後、溶媒を除去し、残渣をイソプロパノール（１．５６０ｍＬ）に溶解する。ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中、シュウ酸（１３２ｇ，１．５ｍｏｌ）の溶液をこの溶液に滴下する。懸濁液を３０分間攪拌し、プレートで濾過し、２７４ｇ（９５％）を得る。
【００３６】
例３
Ｎ，Ｎ‐４‐オキソシクロヘキシル‐ｎ‐プロピルアミン
１０％ＨＣｌ（７８ｍＬ）を水（４７０ｍＬ）中で、４‐ｎ‐プロピルアミノシクロヘキサノンエチレンケタールオキサレート（１５７ｇ，０．８５ｍｏｌ）の溶液へ加える。溶液を不活性雰囲気中、９５℃〜１００℃で三時間加熱する。反応終了後、ｐＨを５０％ＮａＯＨで１３〜１４に調整し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で数回、抽出する。抽出液を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、溶媒を真空下で除去する。８４ｇ（９９％）を得る。
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．８５（ｔ，３Ｈ），１．４４（ｓｘ，２Ｈ），１．５３‐１．６４（ｍ，２Ｈ），１．９８‐２．７０（ｍ，２Ｈ），２．１８‐２．２８（ｍ，２Ｈ），２．３６‐２．４４（ｍ，２Ｈ），２．５０‐２．５６（ｄｄ，２Ｈ），２．８４‐２．９０（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．
１３Ｃ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１２．０２（ＣＨ３），２３．６４，３２．２８（２Ｃ），３８．８１（２Ｃ），４９．６４，５４．０９（ＣＨ），２１１．８３（Ｃ＝Ｏ）ｐｐｍ．
【００３７】
例４
プラミペキソール塩基
ピロリジン（３００ｇ，３５５ｍＬ，４．２５ｍｏｌ）およびｐ‐トルエンスルホン酸・Ｈ２Ｏ（３．２３ｇ，０．０１７ｍｏｌ）をジイソプロピルエーテル（１．３Ｌ）中で、Ｎ，Ｎ‐４‐オキソシクロヘキシル‐ｎ‐プロピルアミン（１３３ｇ，０．８６ｍｏｌ）の溶液へ加える。反応混合液を４０℃で二時間攪拌する。次いで、無水ＭｇＳＯ４（４００ｇ）を加え、さらに十時間攪拌する。
【００３８】
この後、懸濁液を濾過し、固体物をジイソプロピルエーテル（２００ｍｌ）で洗浄する。溶媒を減圧下で除去する。溶媒除去後、ＭｅＯＨ（２７０ｍＬ）を加える。硫黄（３２．９ｇ，１．２ｍｏｌ）を溶液に加え、一時間攪拌する。この後、混合液を０／５℃で冷却し、ＭｅＯＨ（１８０ｍＬ）中で、シアナミド（３６．５ｇ，０．８７ｍｏｌ）の溶液をそれへ加える。反応混合液を０／５℃で三時間維持し、この後、それを室温（２０℃〜２２℃）に到達させて、これらの条件をさらに十時間維持する。
【００３９】
前記反応混合液を０℃〜５℃で冷却し、これらの条件でさらに二時間攪拌する。得られた懸濁液を濾過し、９８．５％の純度（ＨＰＬＣ）で塩基プラミペキソール１３９ｇ（７７％）を得る。
【００４０】
例５
プラミペキソール塩基
硫黄（２０．５ｇ，０．６４ｍｏｌ）、シアナミド（２６．９ｇ，０．６４ｍｏｌ）、およびピロリジン（０．４５ｇ，０．５３ｍＬ，６．４ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（２００ｍｌ）中で、Ｎ，Ｎ‐４‐オキソシクロヘキシル‐ｎ‐プロピルアミン（１００ｇ，０．６４ｍｏｌ）の溶液へ加える。得られた懸濁液を１０℃〜２０℃の温度で数時間攪拌する。反応終了後、酢酸エチル（４００ｍｌ）を懸濁液へ加え、混合液を０℃〜５℃で二時間冷却させる。
【００４１】
得られた懸濁液を濾過し、９８％の純度（ＨＰＬＣ）でプラミペキソール塩基１００ｇ（７３％）を得る。
【００４２】
例６
プラミペキソール塩基
硫黄（２．０５ｇ，６４ｍｍｏｌ）およびシアナミド（２．６９ｇ，６４ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（２０ｍｌ）中で、Ｎ，Ｎ‐４‐オキソシクロヘキシル‐ｎ‐プロピルアミン（１０ｇ，６４ｍｍｏｌ）の溶液へ加える。得られた懸濁液を１０℃〜２０℃の温度で数時間攪拌する。反応終了後、酢酸エチル（４０ｍｌ）を懸濁液へ加え、混合液を０℃〜５℃で二時間冷却させる。
【００４３】
得られた懸濁液を濾過し、９７％の純度（ＨＰＬＣ）でプラミペキソール塩基９．５ｇ（７０％）を得る。
【国際調査報告】
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