(57)【要約】  本発明は、ポロ様キナーゼ１（Ｐｌｋ１）により媒介される疾患の治療に有用なアミノピリミジン化合物に関する。本発明は、異常細胞成長および望ましくない細胞増殖に係る疾患状態の治療における、このようなアミノピリジン化合物およびこの組成物の治療的用途にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2008524248.tif 000008
（式中、Ｘ１はＣ−Ｒ１またはＮであり、
Ｘ２はＣＨまたはＮであり、
ＹはＯ、Ｓ、ＣＨ（Ｒ７）またはＮ（Ｒ７）であり、
ＷはＣＮ、
【化２】
2008524248.tif 000009
から選択され、
ここで、ｍは０または１、Ｘ３はＣＨまたはＮ、およびＺはＣＨ２またはＣ（Ｏ）であり、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、１以上のヘテロ原子により割り込まれてよいＣ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｔ（アリール）、−（ＣＲ８Ｒ９）ｔ（ヘテロアリール）、−（ＣＲ８Ｒ９）ｔ（シクロアルキル）、−（ＣＲ８Ｒ９）ｔ（ヘテロシクリル）、−（ＣＲ８Ｒ９）ｔＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−（ＣＲ８Ｒ９）ｔＳＯ２（Ｒ１０）、−（ＣＲ８Ｒ９）ｔＳＯ２（Ｎ）（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−（ＣＲ８Ｒ９）ｔＳＯ２（シクロアルキル）、−（ＣＲ８Ｒ９）ｔＳＯ（Ｒ１０）または−（ＣＲ８Ｒ９）ｔＳ（Ｒ１０）からなる群より選択され、または、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している炭素原子と一緒になって結合してＣ３−Ｃ１０ヘテロ環または炭素環を形成し、
Ｒ３はＨ、ＯＨ、ハロ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはアリールもしくはヘテロアリールであり、
Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、−ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルから選択され、または、Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している原子と一緒になって結合して３から６員炭素環またはヘテロ環を形成し、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択され、
ここで、ｎは１から６の整数であり、各ｔは０から２の整数であり、
ここで、前記アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロ環および炭素環部分は、アルカノイル、アルキルアミン、アミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル；Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミン、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミン、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル（ここで、各々が、１以上のヘテロ原子により割り込まれてもよい）；カルボキシル、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）２−（アリール）、−Ｃ（Ｏ）２−（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）２−（シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）２−（ヘテロシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ヘテロシクリル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アルキルアミノ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ジアルキルアミノ、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）、−ＮＨＣ（Ｏ）−（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）−（シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アルキルアミン、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ジアルキルアミン、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）アミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）アルキルアミン、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ジアルキルアミン、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｓ−（ヘテロシクリル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２−（アリール）、−ＮＨＳ（Ｏ）２−（ヘテロアリール）、−ＮＨＳ（Ｏ）２−（シクロアルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２−（ヘテロシクリル）、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）（アリール）、−ＮＨＳ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−ＮＨＳ（Ｏ）（シクロアルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−ＮＨＳ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（アリール）、−ＮＨＳ（ヘテロアリール）、−ＮＨＳ（シクロアルキル）および−ＮＨ−Ｓ−（ヘテロシクリル）から選択される１から３個の置換基で場合により置換されており、
ここで、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル部分の各々は、さらに、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミン、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル（各々が、ハロで場合により置換されている）、シアノ、ハロおよびニトロから選択される１から５個の置換基で場合により置換することができる。）、またはこの医薬的に許容される塩、水和物もしくは立体異性体。
【請求項２】
ＹがＮＨである請求項１に記載の化合物、またはこの医薬的に許容される塩、水和物もしくは立体異性体。
【請求項３】
ｎが２でありＲ４がＨである請求項１に記載の化合物、またはこの医薬的に許容される塩、水和物もしくは立体異性体。
【請求項４】
Ｒ３がハロ、ハロアルキル、アリールまたはＣＮである請求項１に記載の化合物、またはこの医薬的に許容される塩、水和物もしくは立体異性体。
【請求項５】
Ｗが
【化３】
2008524248.tif 000010
（式中、ＺはＣＨ２またはＣ（Ｏ）であり、Ｒ５およびＲ６は、独立して、−ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。）
である請求項１に記載の化合物、またはこの医薬的に許容される塩、水和物もしくは立体異性体。
【請求項６】
Ｒ５およびＲ６が各々−ＣＨ３である請求項５に記載の化合物、またはこの医薬的に許容される塩、水和物もしくは立体異性体。
【請求項７】
Ｘ１およびＸ２が各々ＣＨである請求項１に記載の化合物、またはこの医薬的に許容される塩、水和物もしくは立体異性体。
【請求項８】
Ｘ１がＣＨでありＸ２がＮである請求項７に記載の化合物、またはこの医薬的に許容される塩、水和物もしくは立体異性体。
【請求項９】
Ｘ１がＮでありＸ２がＣＨである請求項７に記載の化合物、またはこの医薬的に許容される塩、水和物もしくは立体異性体。
【請求項１０】
Ｒ１およびＲ２が、各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｔ（アリール）、−（ＣＲ８Ｒ９）ｔ（ヘテロシクリル）、−（ＣＲ８Ｒ９）ｔＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−（ＣＲ８Ｒ９）ｔＳＯ２（Ｒ１０）または−（ＣＲ８Ｒ９）ｔＳ（Ｒ１０）からなる群より選択され、または、Ｒ１およびＲ２が、これらが結合している炭素原子と一緒になって結合してＣ３−Ｃ１０ヘテロ環または炭素環を形成する（ここで、ｔは０から２の整数であり、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールおよびヘテロシクリルから選択される。）請求項１に記載の化合物、またはこの医薬的に許容される塩、水和物もしくは立体異性体。
【請求項１１】
１−（２−｛４−［５−（２−アゼチジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；１−（２−｛４−［５−（２−エチル−フェニルスルファニル）−チオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；１−（２−｛４−［５−（２−イソプロピルアミノ−エトキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；１−（２−｛５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−４−［５−（ピペリジン−１−スルホニル）−チオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−イミダゾリジン−２−オン；１−（２−｛５−（３−ヒドロキシ−フェニル）−４−［５−（ピペリジン−１−スルホニル）−チオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−イミダゾリジン−２−オン；１−（２−｛５−ブロモ−４−［２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；１−（２−｛５−ブロモ−４−［２−（メチル−フェニル−アミノ）−チアゾール−５−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；１−（２−｛５−ブロモ−４−［５−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；１−（２−｛５−ブロモ−４−［５−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；１−（２−｛５−ブロモ−４−［５−（２−イソプロピルアミノ−エトキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；１−（２−｛５−ブロモ−４−［５−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；１−（２−｛５−ブロモ−４−［５−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；１−（２−｛５−ブロモ−４−［５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−チオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−イミダゾリジン−２−オン；１−（２−｛５−ブロモ−４−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−チオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；１−（２−｛５−ブロモ−４−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−４−（２−イソプロピルアミノ−エチル）−チオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；１−（２−｛５−ブロモ−４−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−４−（２−ピペラジン−１−イル−エチル）−チオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；１−（２−｛５−ブロモ−４−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−チオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；１−（２−｛５−ブロモ−４−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−チオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；１−（２−｛５−ブロモ−４−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−チアゾール−２−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；１−（２−｛５−ブロモ−４−［５−（ピロリジン−２−イルメトキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；１−（２−｛５−クロロ−４−［２−（メチル−フェニル−アミノ）−チアゾール−５−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；１−（２−｛５−クロロ−４−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−チオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；１−（２−｛５−クロロ−４−［５−（４−フルオロ−フェニルイミノ）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；１−（２−｛５−クロロ−４−［５−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；１−（２−｛５−フルオロ−４−［２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；１−（２−｛５−フルオロ−４−［２−（メチル−フェニル−アミノ）−チアゾール−５−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
１−（２−｛５−フルオロ−４−［５−（２−イソプロピルアミノ−エトキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；１−（２−｛５−フルオロ−４−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−チアゾール−２−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；１−［２−（５−ブロモ−４−｛２−［１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−チアゾール−５−イル｝−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；１−［２−（５−ブロモ−４−｛５−（４−フルオロ−ベンジル）−４−［２−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−チオフェン−２−イル｝−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；１−［２−（５−ブロモ−４−｛５−（４−フルオロ−ベンジル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−チオフェン−２−イル｝−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；１−［２−（５−ブロモ−４−｛５−［（４−フルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−チアゾール−２−イル｝−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；１−［２−（５−ブロモ−４−｛５−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル｝−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；１−［２−（５−ブロモ−４−｛５−［２−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル｝−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；１−［２−（５−ブロモ−４−｛５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル｝−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；１−［２−（５−ブロモ−４−｛５−［２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル｝−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；１−［２−（５−クロロ−４−｛５−（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；１−［２−（５−フルオロ−４−｛２−［（４−フルオロ−フェニル）−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミノ］−チアゾール−５−イル｝−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；１−［２−（５−フルオロ−４−｛２−［（４−フルオロ−フェニル）−（３−ヒドロキシ−プロピル）−アミノ］−チアゾール−５−イル｝−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；１−［２−（５−フルオロ−４−｛２−［（４−フルオロ−フェニル）−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミノ］−チアゾール−５−イル｝−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；１−［２−（５−フルオロ−４−｛２−［（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−チアゾール−５−イル｝−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；１−［２−（５−フルオロ−４−｛５−［（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−チアゾール−２−イル｝−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；１−｛２−［４−（５−アミノ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ］−エチル｝−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；１−｛２−［４−（５−ベンゼンスルホニル−チオフェン−２−イル）−５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ］−エチル｝−イミダゾリジン−２−オン；１−｛２−［４−（５−ベンジル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−５−クロロ−ピリミジン−２−イルアミノ］−エチル｝−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；１−｛２−［４−（５−ベンジル−チオフェン−２−イル）−５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ］−エチル｝−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；１−｛２−［４−（５−ベンジル−チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−エチル｝−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；１−｛２−［４−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−チオフェン−２−イル］−５−（３−ヒドロキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−エチル｝−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；１−｛２−［４−［５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−チオフェン−２−イル］−５−（３−ヒドロキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−エチル｝−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；１−｛２−［５−ブロモ−４−（５−（４−フルオロ−ベンジル）−４−｛２−［２−（イソプロピルアミノ−メチル）−ピロリジン−１−イル］−エチル｝−チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−エチル｝−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；１−｛２−［５−ブロモ−４−（７−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−エチル｝−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；１−｛２−［５−クロロ−４−（７−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−エチル｝−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；２−［２−（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−エチルアミノ］−４−（５−ヨード−チオフェン−２−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル；５，５−ジメチル−１−（２−｛４−［５−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン；５，５−ジメチル−１−｛２−［４−（２−フェニルスルファニル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−エチル｝−イミダゾリジン−２，４−ジオン；５，５−ジメチル−１−｛２−［４−（５−フェニルスルファニル−チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−エチル｝−イミダゾリジン−２，４−ジオン；およびＮ−（２−｛２−［２−（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−２−ピリジン−３−イル−アセトアミドから選択される、式Ｉの化合物。
【請求項１２】
医薬的に許容されるキャリアおよび請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１３】
さらに、少なくとも一つのさらなる治療薬を含む請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
治療を必要としている哺乳動物においてキナーゼ媒介疾患を治療する方法であって、この哺乳動物に、治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１５】
疾患がＰｌｋ１により媒介される請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
治療がＰｌｋ１の選択的阻害を含む請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
疾患がガンである請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
治療を必要としている哺乳動物において増殖関連疾患を治療する方法であって、この哺乳動物に、治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１９】
疾患が異常細胞成長である請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
疾患がガンである請求項１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ポロ様キナーゼ１（Ｐｌｋ１）により媒介される疾患を治療するのに有用なアミノピリミジン化合物に関する。本発明は、異常な細胞成長および望ましくない細胞増殖に係る疾患状態の治療におけるこのようなアミノピリミジン化合物およびこの組成物の治療的用途にも関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼは、多種多様の細胞過程の調節において中心的役割を果たし細胞機能の制御を維持する大きな群のタンパク質を示す。このようなキナーゼの一部として、ａｂ１、ＡＫＴ、ｂｃｒ−ａｂ１、Ｂｌｋ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、ｃ−ｋｉｔ、ｃ−ｍｅｔ、ｃ−ｓｒｃ、ｃ−ｆｍｓ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ｃＲａｆ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、Ｅｒｋ、Ｆａｋ、ｆｅｓ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、Ｆｇｒ、ｆｌｔ−１、Ｆｐｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、ＧＳＫ３α、ＧＳＫ３β、Ｈｃｋ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＮＳ−Ｒ、Ｊａｋ、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＥＫ、ＭＫ２、ＭＳＫ１、ｐ３８、ＰＤＧＦＲ、ＰＩＫ、ＰＫＢ、ＰＫＡ、ＰＲＡＫ、ＰＲＫ２、ＰＫＣ、ＰＹＫ２、Ｐ７０Ｓ６、ＲＯＣＫ２、ｒｏｓ、ｔｉｅ、ｔｉｅ２、ＴＲＫ、Ｙｅｓ、およびＺａｐ７０が挙げられる。このようなキナーゼの阻害が、重要な治療標的となっている。
【０００３】
Ｐｌｋ１は、種々のヒト腫瘍において過剰発現される有糸分裂特異的セリン／スレオニンタンパクキナーゼである。三種類の哺乳動物Ｐｌｋが同定されている；すなわち、Ｐｌｋ１がＭ相および細胞質分裂中に発現され、一方、Ｐｌｋ２（Ｓｎｋ）およびＰｌｋ３（Ｆｎｋ）が、細胞周期の他の相において発現される。これらの酵素は、同様のＮ末端触媒領域、並びにポロボックスと呼ばれる高度に保存された配列を有するＣ末端領域を特徴とする。Ｐｌｋ１は、中期において中央体および紡錘体極に、後期中に中心紡錘体において、および細胞質分裂中に中央体において局在化する。Ｐｌｋ１は、細胞中央体の成熟、二極性紡錘体の形成および、後期促進複合体の活性化に関係があると見なされてきた。
【０００４】
Ｐｌｋ１リン酸化基質は、有糸分裂の協調的進行を制御する４つのキー経路を調節する。抗体注入、ドミナントネガティブＰｌｋ１の発現およびアンチセンスｍＲＮＡの減少を利用したＰｌｋ１機能の阻害によって、腫瘍細胞系において異常染色体分離、細胞周期停止および有糸分裂細胞死が生じるが、正常非形質転換初代細胞系における可逆的Ｇ２停止は生じない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
Ｐｌｋ１は、胸部、結腸直腸、非小細胞性肺、食道および卵巣ガンのような多くのヒト腫瘍において過剰発現されることが示された。これは、ガン細胞周期の調節において中心的役割を果たす。他の機能のうち、Ｐｌｋ１は、ガン細胞が分裂するステージである有糸分裂の開始、進行および退去を調節すると考えられる。その結果、ガン細胞においてＰｌｋ１を遮断すると、ガン細胞の分裂または有糸分裂が防止される。例えば、ガンを治療するために臨床業務で広く用いられている高度に成功した薬剤であるタキサンも、有糸分裂を遮断することにより作用する。しかしながら、これらの薬剤は、特に神経系統において、正常な非分裂中の細胞にかなりの副作用を引き起こす。Ｐｌｋ阻害剤薬は、特に、分裂中の細胞を標的とし、タキサンの望ましくない毒性を回避することができるかもしれない。抗ガン薬標的としてのＰｌｋ１の誘引性にも拘わらず、Ｐｌｋ１キナーゼの化学的阻害剤の発見に関して進展がほとんど報告されていない。
【０００６】
Ｐｌｋ１に結合および活性化または阻害する化合物を同定することにより、小分子によるＰｌｋ１の調節を達成することができる。Ｓｃｈｗｅｄｅらは、２００３年１１月１３日に公開された国際公開番号ＷＯ  ０３／０９３２４９において、Ｐｌｋ１の阻害剤としての特定のチアゾリジノン誘導体およびチオフェン類似体を開示している。特定のチオフェン化合物も、Ｐｌｋを阻害することが報告された。Ａｎｄｒｅｗｓらの２００４年２月１９日に公開された国際公開番号ＷＯ  ０３／０９３２４９。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、Ｐｌｋ１により媒介される疾患または症状を治療するのに有用な新規化合物を包含する。本発明は、ガンのような異常細胞成長または不要な細胞増殖に係る疾患状態の治療における、このような化合物およびこの組成物の治療的用途も包含する。
【０００８】
一つの態様において、本発明は、式Ｉの化合物、またはこの医薬的に許容される塩、水和物もしくは立体異性体を含む。
【０００９】
【化４】
2008524248.tif 000002
（式中、Ｘ１はＣ−Ｒ１またはＮであり、
Ｘ２はＣＨまたはＮであり、
ＹはＯ、Ｓ、ＣＨ（Ｒ７）またはＮ（Ｒ７）であり、
ＷはＣＮ、
【００１０】
【化５】
2008524248.tif 000003
から選択され、
ここで、ｍは０または１、Ｘ３はＣＨまたはＮ、およびＺはＣＨ２またはＣ（Ｏ）であり、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、１以上のヘテロ原子により割り込まれてよいＣ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｔ（アリール）、−（ＣＲ８Ｒ９）ｔ（ヘテロアリール）、−（ＣＲ８Ｒ９）ｔ（シクロアルキル）、−（ＣＲ８Ｒ９）ｔ（ヘテロシクリル）、−（ＣＲ８Ｒ９）ｔＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−（ＣＲ８Ｒ９）ｔＳＯ２（Ｒ１０）、−（ＣＲ８Ｒ９）ｔＳＯ２（Ｎ）（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−（ＣＲ８Ｒ９）ｔＳＯ２（シクロアルキル）、−（ＣＲ８Ｒ９）ｔＳＯ（Ｒ１０）、または−（ＣＲ８Ｒ９）ｔＳ（Ｒ１０）からなる群より選択され、または、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している炭素原子と一緒になって結合してＣ３−Ｃ１０ヘテロ環または炭素環を形成し、
Ｒ３はＨ、ＯＨ、ハロ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはアリールもしくはヘテロアリールであり、
Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、−ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルから選択され、または、Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している原子と一緒になって結合して３から６員炭素環またはヘテロ環を形成し、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択され、
ここで、ｎは１から６の整数であり、各ｔは０から２の整数であり、
ここで、前記アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロ環および炭素環部分は、アルカノイル、アルキルアミン、アミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル；Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミン、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミン、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル（ここで、各々が、１以上のヘテロ原子により割り込まれてもよい）；カルボキシル、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）２−（アリール）、−Ｃ（Ｏ）２−（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）２−（シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）２−（ヘテロシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ヘテロシクリル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アルキルアミノ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ジアルキルアミノ、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）、−ＮＨＣ（Ｏ）−（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）−（シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アルキルアミン、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ジアルキルアミン、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）アミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）アルキルアミン、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ジアルキルアミン、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｓ−（ヘテロシクリル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２−（アリール）、−ＮＨＳ（Ｏ）２−（ヘテロアリール）、−ＮＨＳ（Ｏ）２−（シクロアルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２−（ヘテロシクリル）、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）（アリール）、−ＮＨＳ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−ＮＨＳ（Ｏ）（シクロアルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−ＮＨＳ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（アリール）、−ＮＨＳ（ヘテロアリール）、−ＮＨＳ（シクロアルキル）および−ＮＨ−Ｓ−（ヘテロシクリル）から選択される１から３個の置換基で場合により置換されており、
ここで、前記置換基の各々は、さらに、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミン、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル（各々が、ハロで場合により置換されている）、シアノ、ハロおよびニトロから選択される１から５個の置換基で場合により置換することができる。）。
【００１１】
一つの実施形態において、本発明は、ＹがＮＨである式Ｉの化合物を含む。
【００１２】
もう一つの実施形態において、本発明は、ｎが２でありＲ４がＨである式Ｉの化合物を含む。
【００１３】
もう一つの実施形態において、本発明は、Ｒ３がハロ、ハロアルキル、アリールまたはＣＮである式Ｉの化合物を含む。
【００１４】
もう一つの実施形態において、本発明は、Ｗが
【００１５】
【化６】
2008524248.tif 000004
（式中、ＺはＣＨ２またはＣ（Ｏ）であり、Ｒ５およびＲ６は、独立して、−ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。）である式Ｉの化合物を含む。もう一つの実施形態において、Ｒ５およびＲ６は各々−ＣＨ３である。
【００１６】
もう一つの実施形態において、本発明は、Ｘ１およびＸ２が各々ＣＨである式Ｉの化合物を含む。もう一つの実施形態において、Ｘ１はＣＨでありＸ２はＮである。もう一つの実施形態において、Ｘ１はＮでありＸ２はＣＨである。
【００１７】
もう一つの実施形態において、本発明は、Ｒ１およびＲ２が、各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｔ（アリール）、−（ＣＲ８Ｒ９）ｔ（ヘテロシクリル）、−（ＣＲ８Ｒ９）ｔＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−（ＣＲ８Ｒ９）ｔＳＯ２（Ｒ１０）または−（ＣＲ８Ｒ９）ｔＳ（Ｒ１０）からなる群より選択される、または、Ｒ１およびＲ２が、これらが結合している炭素原子と一緒になって結合してＣ３−Ｃ１０ヘテロ環または炭素環を形成する（ここで、ｔは０から２の整数であり、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールおよびヘテロシクリルから選択される。）式Ｉの化合物を含む。
【００１８】
もう一つの実施形態において、本発明は、１−（２−｛４−［５−（２−アゼチジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；１−（２−｛４−［５−（２−エチル−フェニルスルファニル）−チオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；１−（２−｛４−［５−（２−イソプロピルアミノ−エトキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；１−（２−｛５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−４−［５−（ピペリジン−１−スルホニル）−チオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−イミダゾリジン−２−オン；１−（２−｛５−（３−ヒドロキシ−フェニル）−４−［５−（ピペリジン−１−スルホニル）−チオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−イミダゾリジン−２−オン；１−（２−｛５−ブロモ−４−［２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；１−（２−｛５−ブロモ−４−［２−（メチル−フェニル−アミノ）−チアゾール−５−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；１−（２−｛５−ブロモ−４−［５−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；１−（２−｛５−ブロモ−４−［５−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；１−（２−｛５−ブロモ−４−［５−（２−イソプロピルアミノ−エトキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；１−（２−｛５−ブロモ−４−［５−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；１−（２−｛５−ブロモ−４−［５−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；１−（２−｛５−ブロモ−４−［５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−チオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−イミダゾリジン−２−オン；１−（２−｛５−ブロモ−４−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−チオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；１−（２−｛５−ブロモ−４−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−４−（２−イソプロピルアミノ−エチル）−チオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；１−（２−｛５−ブロモ−４−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−４−（２−ピペラジン−１−イル−エチル）−チオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；１−（２−｛５−ブロモ−４−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−チオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；１−（２−｛５−ブロモ−４−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−チオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；１−（２−｛５−ブロモ−４−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−チアゾール−２−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；１−（２−｛５−ブロモ−４−［５−（ピロリジン−２−イルメトキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；１−（２−｛５−クロロ−４−［２−（メチル−フェニル−アミノ）−チアゾール−５−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；１−（２−｛５−クロロ−４−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−チオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；１−（２−｛５−クロロ−４−［５−（フルオロ−フェニルイミノ）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；１−（２−｛５−クロロ−４−［５−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；１−（２−｛５−フルオロ−４−［２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；１−（２−｛５−フルオロ−４−［２−（メチル−フェニル−アミノ）−チアゾール−５−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；１−（２−｛５−フルオロ−４−［５−（２−イソプロピルアミノ−エトキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；１−（２−｛５−フルオロ−４−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−チアゾール−２−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；１−［２−（５−ブロモ−４−｛２−［１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−チアゾール−５−イル｝−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；１−［２−（５−ブロモ−４−｛５−（４−フルオロ−ベンジル）−４−［２−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−チオフェン−２−イル｝−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；１−［２−（５−ブロモ−４−｛５−（４−フルオロ−ベンジル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−チオフェン−２−イル｝−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；１−［２−（５−ブロモ−４−｛５−［（４−フルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−チアゾール−２−イル｝−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；１−［２−（５−ブロモ−４−｛５−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル｝−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；１−［２−（５−ブロモ−４−｛５−［２−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル｝−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；１−［２−（５−ブロモ−４−｛５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル｝−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；１−［２−（５−ブロモ−４−｛５−［２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル｝−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；１−［２−（５−クロロ−４−｛５−（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；１−［２−（５−フルオロ−４−｛２−［（４−フルオロ−フェニル）−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミノ］−チアゾール−５−イル｝−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；１−［２−（５−フルオロ−４−｛２−［（４−フルオロ−フェニル）−（３−ヒドロキシ−プロピル）−アミノ］−チアゾール−５−イル｝−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；１−［２−（５−フルオロ−４−｛２−［（４−フルオロ−フェニル）−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミノ］−チアゾール−５−イル｝−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；１−［２−（５−フルオロ−４−｛２−［（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−チアゾール−５−イル｝−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；１−［２−（５−フルオロ−４−｛５−［（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−チアゾール−２−イル｝−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；１−｛２−［４−（５−アミノ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ］−エチル｝−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；１−｛２−［４−（５−ベンゼンスルホニル−チオフェン−２−イル）−５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ］−エチル｝−イミダゾリジン−２−オン；１−｛２−［４−（５−ベンジル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−５−クロロ−ピリミジン−２−イルアミノ］−エチル｝−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；１−｛２−［４−（５−ベンジル−チオフェン−２−イル）−５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ］−エチル｝−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；１−｛２−［４−（５−ベンジル−チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−エチル｝−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；１−｛２−［４−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−チオフェン−２−イル］−５−（３−ヒドロキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−エチル｝−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；１−｛２−［４−［５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−チオフェン−２−イル］−５−（３−ヒドロキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−エチル｝−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；１−｛２−［５−ブロモ−４−（５−（４−フルオロ−ベンジル）−４−｛２−［２−（イソプロピルアミノ−メチル）−ピロリジン−１−イル］−エチル｝−チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−エチル｝−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；１−｛２−［５−ブロモ−４−（７−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−エチル｝−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；１−｛２−［５−クロロ−４−（７−フェニル−４，
５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−エチル｝−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；２−［２−（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−エチルアミノ］−４−（５−ヨード−チオフェン−２−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル；５，５−ジメチル−１−（２−｛４−［５−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン；５，５−ジメチル−１−｛２−［４−（２−フェニルスルファニル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−エチル｝−イミダゾリジン−２，４−ジオン；５，５−ジメチル−１−｛２−［４−（５−フェニルスルファニル−チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−エチル｝−イミダゾリジン−２，４−ジオン；Ｎ−（２−｛２−［２−（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−２−ピリジン−３−イル−アセトアミドから選択される、式Ｉの化合物を含む。
【００１９】
もう一つの態様において、本発明は、式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む。
【００２０】
もう一つの態様において、本発明は、医薬的に許容されるキャリアおよび式Ｉの化合物を含む薬学的組成物を含む。
【００２１】
もう一つの態様において、本発明は、哺乳動物においてキナーゼ媒介疾患を治療する方法であって、この哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を含む。一つの実施形態において、疾患は、Ｐｌｋ１により媒介される疾患であり得る。
【００２２】
もう一つの実施形態において、本発明は、選択的キナーゼ活性を有する式Ｉの化合物、例えば、Ｐｌｋ１に対して大きな活性を有するが、異なるキナーゼに対しては小さなまたは最小限の活性しか有さない化合物を包含する。
【００２３】
本発明のもう一つの実施形態は、治療を必要としている被検体に、治療有効量の本発明の化合物を投与することにより異常細胞成長を治療することを含む。異常細胞成長は、良性成長または悪性成長であり得る。特に、異常細胞成長は、カルチノーマ、サルコーマ、リンフォーマまたは白血病であり得る。この方法の一つの実施形態において、異常細胞成長はガンであり、肺ガン、骨ガン、膵ガン、皮膚ガン、頭部または頚部のガン、皮膚または眼内メラノーマ、子宮ガン、卵巣ガン、直腸ガン、肛門領域のガン、胃ガン、結腸ガン、乳ガン、子宮ガン、ファロピー管のカルチノーマ、子宮内膜のカルチノーマ、子宮頚部のカルチノーマ、膣のカルチノーマ、女性外陰部のカルチノーマ、ホジキン病、食道ガン、小腸ガン、内分泌系のガン、甲状腺ガン、副甲状腺ガン、副腎ガン、軟部組織のサルコーマ、尿道ガン、陰茎ガン、前立腺ガン、慢性または急性白血病、リンパ球性リンフォーマ、膀胱ガン、腎臓または尿管のガン、腎細胞カルチノーマ、腎盂のカルチノーマ、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンフォーマ、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、または前記ガンの１以上の組み合わせを含むが、これらに限定されない。本発明の方法は、小細胞肺カルチノーマ、非小細胞肺カルチノーマ、食道ガン、腎ガン、膵ガン、メラノーマ、膀胱ガン、乳ガン、結腸ガン、肝ガン、肺ガン、サルコーマ、胃ガン、胆管癌、中皮腫または前立腺ガンからなる群より選ばれるガンの患者を治療することも含む。前記方法のもう一つの実施形態において、前記異常細胞成長は良性増殖性組織であり、乾癬、良性前立腺肥大または再狭窄を含むが、これらに限定されない。
【００２４】
もう一つの実施形態において、本発明は、治療または予防を必要としている患者においてガンを治療または予防する方法であって、この患者に、治療または予防有効量の式Ｉで示される化合物、および医薬的に許容される賦形剤、キャリアまたはビヒクルを投与することを含む方法を包含する。
【００２５】
もう一つの実施形態において、本発明は、治療または予防を必要としている患者においてガンを治療または予防する方法であって、この患者に、治療または予防有効量の式Ｉの化合物、および少なくとも一つのさらなる治療剤を投与することを含む方法を包含する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
４．１  定義
この明細書において以下の用語を用いる場合は、以下に定義されるように用いられる。
【００２７】
「含む」および「包含する」という用語は、ここで、開放された非限定的意味で用いられる。
【００２８】
特記しない限り、ここで用いられる「アルキル」という用語は、１から２０個の炭素原子、好ましくは１から１０個の炭素原子、最も好ましくは１から４個の炭素原子を有する飽和直鎖または分岐非環式炭化水素を意味する。代表的飽和直鎖アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルが挙げられ、飽和分岐アルキルとしては、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、２，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルペンチル、２，４−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルヘキシル、２，４−ジメチルヘキシル、２，５−ジメチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，２−ジメチルヘキシル、３，３−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルヘキシル、４，４−ジメチルヘキシル、２−エチルペンチル、３−エチルペンチル、２−エチルヘキシル、３−エチルヘキシル、４−エチルヘキシル、２−メチル−２−エチルペンチル、２−メチル−３−エチルペンチル、２−メチル−４−エチルペンチル、２−メチル−２−エチルヘキシル、２−メチル−３−エチルヘキシル、２−メチル−４−エチルヘキシル、２，２−ジエチルペンチル、３，３−ジエチルヘキシル、２，２−ジエチルヘキシル、３，３−ジエチルヘキシル等が挙げられる。アルキル基は、非置換または置換であり得る。
【００２９】
特記しない限り、ここで用いられる「アルケニル」という用語は、２から２０個の炭素原子を有すると共に少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を有する不飽和直鎖または分岐非環式炭化水素を意味する。アルケニルは好ましくは２から１０個、最も好ましくは２から４個の炭素原子を有する。直鎖アルケニルとしては、例えば、ブト−３−エン、ヘクス−４−エンおよびオクト−１−エンが挙げられる。分岐鎖アルケニルとしては、例えば、２−メチル−ブト−２−エン、１−メチル−ヘクス−４−エンおよび４−エチル−オクト−１−エンが挙げられる。アルケニル基は置換または非置換であり得る。
【００３０】
特記しない限り、ここで用いられる「アルキニル」という用語は、１以上の炭素−炭素単結合が対応数の炭素−炭素三重結合により置換されているアルキル基を意味する。アルキニル基は、少なくとも２個の炭素原子を含まなくてはならず、置換または非置換であり得る。
【００３１】
特記しない限り、ここで用いられる「ハロアルキル」という用語は、１以上の水素がハロゲン原子により置換されているアルキル基を意味する。ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素または沃素原子である。
【００３２】
特記しない限り、ここで用いられる「ヒドロキシアルキル」という用語は、１以上の水素がヒドロキシル基により置換されているアルキル基を意味する。
【００３３】
「アルコキシ」という用語は、式−Ｏ−アルキルの構造を意味する。
【００３４】
「アルキルスルホニル」という用語は、式−Ｓ（Ｏ）２−アルキルの構造を意味する。
【００３５】
「アルキルアミン」および「ジアルキルアミノ」という用語は、それぞれ、式−Ｎ−アルキルおよび−ＮＨ（アルキル）アルキル（アルキルは前述のように定義される）の構造を意味する。
【００３６】
「アルカノイル」という用語は、単独でまたはもう一つの用語と組み合わされて、「Ｒ−Ｃ（Ｏ）−」（式中、「Ｒ」は前述のように定義されるアルキルラジカル、および「−Ｃ（Ｏ）−」はカルボニルラジカルである）のタイプのラジカルを意味する。このようなアルカノイル基としては、例えば、アセチル、トリフルオロアセチル、ヒドロキシアセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、４−メチルバレリル等が挙げられる。「アルカノイルアミノ」および「アルカノイルオキシ」という用語は、それぞれ、−ＮＨ−アルカノイルおよび−Ｏ−アルカノイルを意味する。
【００３７】
「アルコキシカルボニルアミノ」という用語は、式−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキルの構造を意味する。
【００３８】
「アルキルスルホニルアミノ」という用語は、一般式−ＮＨＳ（Ｏ）２−アルキルの構造を意味する。
【００３９】
特記しない限り、ここで用いられる「アリール」という用語は、５から１４個の環原子を含み少なくとも一つの環が芳香族である炭素環または環系を意味する。炭素環式アリール基の環原子は、全て炭素原子である。アリール基としては、単環、二環または三環式基、並びに、５，６，７，８−テトラヒドロナフチル等のようなベンゾ融合炭素環式部分が挙げられる。好ましくは、アリール基は、単環式環または二環式環である。代表的アリール基としては、フェニル、トリル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、フェナントレニルおよびナフチルが挙げられる。アリール基は、非置換または置換であり得る。
【００４０】
「ヘテロアリール」という用語は、１以上、しかし全てではない環炭素原子がヘテロ原子により置換されているアリール基を意味する。ヘテロ原子としては、例えば、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＳｉが挙げられる。ヘテロアリール基は、非置換または置換であり得る。
【００４１】
「シクロアルキル」という用語は、３から２０個の環炭素原子、好ましくは３から１０個の環炭素原子を有する少なくとも一つの環を形成する不飽和または飽和炭化水素を意味する。シクロアルキル基中の環は、芳香族でない。シクロアルキル基は、非置換または置換であり得る。
【００４２】
「ヘテロシクリル」という用語は、少なくとも一つの、しかし全てではない環炭素原子がヘテロ原子により置換されているシクロアルキルを意味する。ヘテロ原子としては、例えば、ＮＨ、ＯおよびＳが挙げられる。
【００４３】
ここに記載の本発明の化合物は、先に一般的に説明されているような、または本発明の特定のクラス、サブクラスおよび種により例示されているような１以上の置換基により、場合により、置換されてよい。「場合により置換され」というフレーズは、「置換または非置換の」というフレーズと交換可能に用いられると解される。一般的に、「置換され」という用語は、「場合により」という用語が先行してもしなくても、所与の構造中で、水素ラジカルが特定の置換基のラジカルにより置換されることを指す。特記しない限り、場合により置換された基は、基の各置換可能な位置に置換基を有し、任意の所与の構造中の２以上の位置が、特定された基から選択される２以上の置換基で置換され得る場合、置換基は、全ての位置において同じまたは異なってよい。本発明で想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定または化学的に可能な化合物の形成につながる組み合わせである。
【００４４】
「Ｐｌｋ１」という用語は、ポロ様キナーゼ１を指す。
【００４５】
「処理」という用語は、以下の事項を指す。
【００４６】
（ｉ）疾患、障害および／または症状にかかりやすいが、これらを有するとは未だ診断されていない哺乳動物において、疾患、障害または症状が生じることを防止すること、
（ｉｉ）疾患、障害または症状を阻害する、すなわち、この進行を停止すること、および
（ｉｉｉ）疾患、障害または症状を軽減する、すなわち、疾患、障害および／または症状、またはこの症候の１以上の退行を引き起こすこと。
【００４７】
「防止する」という用語は、本発明の化合物または組成物が、疾患を有すると診断された哺乳動物またはこのような疾患を進行させる危険性がある者において、ここに認識される疾患を防止する性能を意味する。この用語は、既にこのような疾患を患っているまたはこの症候を有する哺乳動物において、疾患のさらなる進行を防止することも包含する。
【００４８】
「哺乳動物」という用語は、非ヒト動物またはヒトを指す。
【００４９】
ここで用いられる「患者」または「被検体」という用語は、動物（例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット等）または、キメラおよびトランスジェニック動物および哺乳動物を含む哺乳動物を意味する。ガンの治療または予防において、「患者」または「被検体」という用語は、好ましくは、サルまたはヒト、最も好ましくはヒトを意味する。特定の実施形態において、患者または被検体はガンに苦しんでいる。
【００５０】
ここで用いられる「治療有効量」は、ガンのような症状または疾患の治療または予防において利点を提供する、この症状または疾患に係る症候を遅延または最少化する、または疾患もしくはこの原因を治癒または改善するのに十分な、本発明の式Ｉの化合物またはこのプロドラッグの量を指す。特に、治療有効量は、インビボで治療的利点を提供するのに十分な量を意味する。本発明の化合物の量に関して用いられた場合、この用語は、好ましくは、全体的治療を向上させる、症候または疾患の原因を軽減または回避する、またはもう一つの治療剤の治療効果またはもう一つの治療剤との相乗効果を高める非毒性量を包含する。
【００５１】
ここで用いられる「予防有効量」は、ガンのような症状または疾患を、またはガンの再発または転移を予防するのに十分な、本発明の化合物または他の有効成分の量を指す。予防有効量は、初期疾患またはこの疾患の再発もしくは拡散を防止するのに十分な量を指すことができる。この用語は、好ましくは、全体的予防を改善する、またはもう一つの予防もしくは治療剤の予防的効果またはこの相乗効果を高める非毒性量を包含する。
【００５２】
ここで用いられる「組み合わせ」は、２以上の予防および／または治療剤を同時または順次用いることを指す。薬剤は、それぞれの効果が付加的または相乗的であるように選択および投与してよい。
【００５３】
ここで用いられる「医薬的に許容される塩」という用語は、無機および有機酸および塩基を含む医薬的に許容される非毒性酸または塩基から調製される塩を指す。式Ｉの化合物が塩基である場合、所望の医薬的に許容される塩は、当分野で利用できる任意の適した方法、例えば、遊離塩基を、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、または、有機酸、例えば、酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸；ピラノシジル酸、例えば、グルクロン酸またはガラクツロン酸；αヒドロキシ酸、例えば、クエン酸または酒石酸；アミノ酸、例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸；芳香族酸、例えば、安息香酸または桂皮酸；スルホン酸、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸；等で処理することにより調製することができる。式Ｉの化合物が酸の場合、所望の医薬的に許容される塩は適した方法、例えば、遊離酸を、無機または有機塩基、例えば、アミン（第一、第二または第三）、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物等で処理することにより調製することができる。適した塩の実例として、グリシンおよびアルギニンのようなアミノ酸、アンモニア、第一、第二および第三アミン、およびピペリジン、モルホリンおよびピペラジンのような環式アミンから誘導される有機塩、および、ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムから誘導される無機塩が挙げられる。
【００５４】
「プロドラッグ」という用語は、投与後に異なる治療有効化学的単位に転化される化学的単位を意味することを意図している。
【００５５】
本発明の化合物は、１以上の非対称中心を含み、このために、ラセミ体およびラセミ混合物、スケールミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）混合物、単一エナンチオマー、個々のジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物として存在し得る。これらの化合物の全てのこのような異性体型は、明らかに、本発明に含まれる。
【００５６】
特記しない限り、ここで用いられる「光学的に純粋な」または「立体的に純粋な」という用語は、ある化合物の一つの立体異性体を含むと共にこの化合物の他の立体異性体を実質的に含まない組成物を意味する。例えば、一つのキラル中心を有する立体的に純粋な化合物は、この化合物の反対のエナンチオマーを実質的に含まない。典型的な立体的に純粋な化合物は、約８０重量％を超えるこの化合物の一つの立体異性体と、約２０重量％未満のこの化合物の他の立体異性体を含み、より好ましくは、約９０重量％を超えるこの化合物の一つの立体異性体と、約１０重量％未満のこの化合物の他の立体異性体を含み、さらにより好ましくは、約９５重量％を超えるこの化合物の一つの立体異性体と、約５重量％未満のこの化合物の他の立体異性体を含み、最も好ましくは、約９７重量％を超えるこの化合物の一つの立体異性体と、約３重量％未満のこの化合物の他の立体異性体を含む。
【００５７】
本発明の化合物は、互変異性の現象を示すことができる。式Ｉは明確に全ての可能な互変異性形を示すことはできないが、式Ｉは、描写した化合物の任意の互変異性形を表すことを意図しており、式で描写される特定の化合物形のみに限定されるべきでない。
【００５８】
４．２  ＰＬＫ１活性により媒介される疾患状態の治療および予防の方法
本発明は、ガンのようなＰｌｋ１媒介疾患状態を治療または予防する方法を提供する。
【００５９】
４．２．１  投与量
異常細胞成長またはガンのような疾患または症状の急性または慢性治療または予防における、本発明の式Ｉの化合物またはこの医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体の予防的または治療的投与量の程度は、この疾患の性質および重症度、および有効成分が投与される経路により変化する。投与量、およびある場合には投与頻度も、治療すべき異常細胞成長、個々の患者の年齢、体重および反応に従って変化する。適した投与法は、当業者により、このような因子を当然考慮して、容易に選択することができる。
【００６０】
ガンまたは症状の急性または慢性治療または予防における、本発明の式Ｉの化合物またはこの医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体の予防的または治療的投与量の程度は、この症状の性質および攻撃性、および有効成分が投与される経路により変化する。投与量、およびある場合には投与頻度も、治療すべき症状、個々の患者の年齢、体重および反応に従って変化する。適した投与法は、当業者により、このような因子を当然考慮して、容易に選択することができる。一つの実施形態において、投与量は、使用すべき特定の化合物、および患者の体重および症状に依存する。一般的に、日用量は、約０．００１から１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１から２５ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約１から約５ｍｇ／ｋｇの範囲である。ガンを有するヒトの治療のために、一日に約１から４分割して一日当たり約０．１ｍｇから約１５ｇを、好ましくは一日当たり１０ｍｇから約１２ｇを、より好ましくは一日当たり４０ｍｇから約５００ｍｇを投与する。一つの実施形態において、本発明の化合物は、一日に約１から４分割して一日当たり４０ｍｇから５００ｍｇ投与する。さらに、薦められる日用量を、周期的に繰り返して、単一薬剤として他の治療剤と組み合わせて投与することができる。一つの実施形態において、日用量を、単一投与量で、または等量に分割した投与量で投与する。関連する実施形態において、薦められる日用量を、１週間当たり１回、１週間当たり２回、１週間当たり３回、１週間当たり４回または１週間当たり５回投与することができる。
【００６１】
本発明の化合物を投与して、この化合物を、患者の中で全身分布させることができる。関連する実施形態において、本発明の化合物は、体内で全身的効果を示すように投与される。
【００６２】
もう一つの実施形態において、本発明の化合物は、例えば接触可能な皮膚または食道ガンとしての症状により影響される部位に直接投与される。
【００６３】
もう一つの実施形態において、本発明の化合物は、経口、経粘膜（舌下、頬側、直腸、鼻腔または膣を含む）、非経口（皮下、筋肉内、ボーラス注入、動脈内または静脈内を含む）、経皮または局所投与される。特定の実施形態において、本発明の化合物は、経粘膜（舌下、頬側、直腸、鼻腔または膣を含む）、非経口（皮下、筋肉内、ボーラス注入、動脈内または静脈内を含む）、経皮または局所投与される。さらなる特定の実施形態において、本発明の化合物は、経口投与される。別の特定の実施形態において、本発明の化合物は、経口投与されない。
【００６４】
当業者に容易に理解されるように、異なる症状について異なる治療有効量を適用することができる。同様に、このような症状を治療または予防するのに十分であるが、従来の治療に係る悪影響を引き起こすには不十分であるまたは減少させるのには十分である量も、前述の投与量および投与頻度計画に含まれる。
【００６５】
４．２．２  組み合わせ治療
本発明の特定の方法は、さらなる治療剤（すなわち、本発明の化合物以外の治療剤）を投与することをさらに含む。本発明の特定の実施形態において、本発明の化合物は、少なくとも一つの他の治療剤と組み合わせて用いることができる。治療剤には、抗生物質、制吐剤、抗欝薬、および抗真菌剤、抗炎症剤、抗ウイルス剤、他の抗ガン剤、免疫調節剤、αインターフェロン、βインターフェロン、アルキル化剤、ホルモンまたはサイトカインを含むが、これらに限定されない。好ましい実施形態において、本発明は、抗ガン活性を示すさらなる治療剤を投与することを含む。
【００６６】
本発明の化合物および他の治療剤は付加的に、または好ましくは、相乗的に作用することができる。好ましい実施形態において、本発明の化合物を含む組成物が、同じ組成物の一部となり得るまたは本発明の化合物を含むものと異なる組成物中のもう一つの治療剤の投与と同時に投与される。もう一つの実施形態において、本発明の化合物は、もう一つの治療剤の投与の前にまたは後に投与される。別の実施形態において、本発明の化合物は、もう一つの治療剤での治療を以前に受けていないまたは同時に治療を受けていない患者に投与される。
【００６７】
一つの実施形態において、本発明の方法は、さらなる治療剤を用いることなく、本発明の１以上の式Ｉで示される化合物を投与することを含む。
【００６８】
４．３  薬学的組成物および剤形
本発明の式Ｉで示される化合物、またはこの医薬的に許容される塩、水和物、代謝産物または立体異性体を含む薬学的組成物および単一単位剤形も、本発明に含まれる。本発明の個々の剤形は、経口、経粘膜（舌下、頬側、直腸、鼻腔または膣を含む）、非経口（皮下、筋肉内、ボーラス注入、動脈内または静脈内を含む）、経皮または局所投与に適している。本発明の薬学的組成物および剤形は、典型的に、１以上の医薬的に許容される賦形剤も含む。無菌剤形も考えられる。
【００６９】
別の実施形態において、この実施形態に含まれる薬学的組成物は、本発明の式Ｉで示される化合物、またはこの医薬的に許容される塩、水和物または立体異性体、および少なくとも一つのさらなる治療剤を含む。さらなる治療剤としては、例えば、セクション４．２．２で先に列挙されたものが含まれるが、これらに限定されない。
【００７０】
本発明の組成物、形状、および剤形のタイプは、典型的に、これらの用途に依存して変化する。例えば、疾患または関連疾患の急性治療において用いられる剤形は、同じ疾患の慢性治療において用いられる剤形よりも、多量の１以上の有効成分を含み得る。同様に、非経口剤形は、同じ疾患または障害を治療するために用いられる経口剤形よりも、少量の１以上の有効成分を含み得る。本発明に包含される特定の剤形が互いに変化するこれらのおよび他の様式は、当業者に容易に明らかとなる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第２０版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ  ２０００を参照されたい。剤形としては、例えば、錠剤；カプレット；ソフト弾性ゼラチンカプセルのようなカプセル；カシェ剤；トローチ；ロゼンジ；分散剤；坐薬；軟膏；パップ剤（湿布）；ペースト剤；粉末剤：包帯剤；クリーム；プラスター；液剤；パッチ；エアロゾル（例えば、鼻腔スプレーまたは吸入剤）；ゲル；懸濁液（例えば、水性または非水性液状懸濁液、水中油エマルジョン、または油中水液状エマルジョン）、液剤およびエリキシルを包含する、患者への経口または経粘膜投与に適した液状剤形；患者への非経口投与に特に適した液状剤形；および、患者への非経口投与に適した液状剤形を提供するように再構成することができる無菌固形剤（例えば、結晶性または無定形固形剤）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７１】
賦形剤の量およびタイプと同様に、剤形中の有効成分の量および特定のタイプは、限定はされないが患者に投与される経路のような因子に依存して変化し得る。しかしながら、本発明の典型的剤形は、本発明の式Ｉの化合物、または、この医薬的に許容される塩、水和物または立体異性体を０．１ｍｇから１５００ｍｇ含み、一日当たり約０．０１から２００ｍｇ／ｋｇの投与量を提供する。
【００７２】
前記事項は、本発明の適切で重要な特徴を示す。当業者は、多くの変形および実施形態を考案し得ると解する。従って、添付の特許請求の範囲は、全てのこのような変形および実施形態を含むと解される。
【００７３】
５．  実用例
式Ｉの化合物を、以下の合成スキームおよびそこに詳細に説明されている個々の実施例に従って調製した。これらの化合物は、Ｃｈｅｍｄｒａｗ  Ｕｌｔｒａ，ｖ．７．０．１中のＡｕｔｏＮｏｍ  ｖ．２．２を用いて名付けた。これらのスキームおよび実施例は、説明の目的のみで提供されており、本発明の範囲を制限することを意図していない。
【００７４】
特記しない限り、全ての材料は市場の供給業者から得、さらに精製することなく用いた。ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２およびトルエンのような無水溶媒は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから得た。空気感受性または湿度感受性化合物を含む全ての反応は、窒素雰囲気下に行った。フラッシュクロマトグラフィーは、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙのシリカゲル（２００から４００メッシュ、６０Ａ）またはＢｉｏｔａｇｅのプレパックト（ｐｒｅ−ｐａｃｋｅｄ）カラムを用いて行った。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、ＡｎａｌｔｅｃｈのゲルＴＬＣプレート（２５０ｍμ）を用いて行った。分取ＴＬＣは、Ａｎａｌｔｅｃｈのシリカゲルプレート（１０００から２０００ｍμ）を用いて行った。分取ＨＰＬＣは、ＢｅｃｋｍａｎまたはＷａｔｅｒｓ  ＨＰＬＣシステム上で、移動相として０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏおよび０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮを用いて行った。流速は２０ｍＬ／分とし、グラジエント法を用いた。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚで操作されている超電導ＦＴ  ＮＭＲスペクトロメーター、またはＶａｒｉａｎ３００ＭＨｚインスツルメントを用いて決めた。化学シフトは、内部標準テトラメチルシランからダウンフィールドでｐｐｍで表す。全ての化合物は、この指定された構造に一致するＮＭＲスペクトルを示した。質量スペクトル（ＭＳ）は、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ−ＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ  １６５電気スプレー質量分析計（陽性および／または陰性）またはＨＰ  １１００  ＭＳＤ  ＬＣ−ＭＳ上で、電気スプレーイオン化および四重極検出を用いて決めた。全ての部は重量基準で、温度は特記しない限りセ氏度である。
【００７５】
以下の略語を用いる。ＡｃＯＨまたはＨＯＡｃ（酢酸）、Ａｃ２Ｏ（無水酢酸）、Ａｌ２Ｏ３（アルミナ）、ＡＩＢＮ（２，２’−アゾビスイソブチロニトリル）、Ａｒ（アルゴン）、ＡｇＳＯ４（硫酸銀）、ＡＴＰ（アデノシン三リン酸）、９−ＢＢＮ（９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン）、ＢＨ３（ボラン）、ＢＩＮＡＰ（２，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニル）、Ｂｏｃ２Ｏ（無水Ｂｏｃ），ＢＯＰ−Ｃｌ（ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸塩化物）、Ｂｒ２（臭素）、ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、ｔ−ＢｕＯＨ（ｔｅｒｔ−ブタノール）、ＣＡＮ（硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ））、ＣＨ３ＣＮまたはＡｃＣＮ（アセトニトリル）、ＣＨ２Ｃｌ２（ジクロロメタン）、ＣＨ３ＩまたはＭｅＩ（ヨードメタンまたはヨウ化メチル）、ＣＣｌ４（四塩化炭素）、ＣＣｌ３（クロロホルム）、ＣＯ２（二酸化炭素）、Ｃｓ２ＣＯ３（炭酸セシウム）、ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）、ＣｕＩ（ヨウ化銅）、ＤＣＥ（１，２−ジクロロエタン）、ＤＥＡ（ジエチルアミン）、ＤＥＡＤ（アゾジカルボン酸ジエチル）、ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）、ｄｐｐｆ（１，１−ジフェニルホスフィノフェロセン）、ＤＭＡＰ（４−（ジメチルアミノ）ピリジン）、ＤＭＡＣ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＴＴ（ジチオスレイトール）、ＥＤＣまたはＥＤＡＣ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３（エチルカルボジイミド塩酸塩）、ＥＧＴＡ（エチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル））、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’（四酢酸）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）、Ｆｅ（鉄）、ｇ（グラム）、ｈ（時間）、ＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’（テトラメチルウロニウム）ヘキサフルオロホスフェート）、Ｈ２（水素）、Ｈ２Ｏ（水）、ＨＣｌ（塩酸）、Ｈ２ＳＯ４（硫酸）、Ｈ２ＮＮＨ２（ヒドラジン）、ＨＣ（ＯＥｔ）３（オルト蟻酸トリエチル）、ＨＣＨＯまたはＨ２ＣＯ（ホルムアルデヒド）、ＨＣＯＯＨ（蟻酸）、ＨＣＯ２Ｎａ（蟻酸ナトリウム）、ＨＯＡｃ、ＡｃＯＨ（酢酸）、ＨＯＡｔ（１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール）、ＨＯＢｔ（ヒドロキシベンゾトリアゾール）、ｉｐＯＨ、ｉ−ＰｒＯＨ（イソプロパノール）、Ｋ２ＣＯ３（炭酸カリウム）、ＫＨＭＤＳ（カリウムヘキサメチルシラザン）、ＫＮＯ３（硝酸カリウム）、ＫＯＡｃ（酢酸カリウム）、ＫＯＨ（水酸化カリウム）、ＬＡＨまたはＬｉＡｌＨ４（水素化アルミニウムリチウム）、ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）、ＬｉＣｌ（塩化リチウム）、ＬｉＨＭＤＳ（リチウムヘキサメチルジシラジド）、ＬｉＯＨ（水素化リチウム）、ＬｉＮ（ＴＭＳ）２（リチウムビス（トリメチルシリル）アミド）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＭｇＣｌ２（塩化マグネシウム）、ＮｇＳＯ４（硫酸マグネシウム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｉｎ（分）、ｍＬ（ミリリットル）、ＮｎＣｌ２（塩化マンガン）、ＮＢＳ（Ｎ−���ロモスクシンイミド）、ＮＭＯ（４−メチルモルホリン）、Ｎ−オキシド、ＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリドン）、Ｎａ２ＳＯ４（硫酸ナトリウム）、Ｎａ２Ｓ２Ｏ５（メタ亜硫酸ナトリウム）、ＮａＨＣＯ３（重炭酸ナトリウム）、Ｎａ２ＣＯ３（炭酸ナトリウム）、ＮａＣｌ（塩化ナトリウム）、ＮａＨ（水素化ナトリウム）、Ｎａｌ（ヨウ化ナトリウム）、ＮａＯＨ（水酸化ナトリウム）、ＮａＯＭｅ（ナトリウムメトキシド）、ＮａＯｔＢｕ（ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）、ＮａＣＮＢＨ３（シアノ水素化ホウ素ナトリウム）、ＮａＢＨ４（水素化ホウ素ナトリウム）、ＮａＮＯ２（硝酸ナトリウム）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）、ＮＨ４Ｃｌ（塩化アンモニウム）、Ｎ２（窒素）、Ｐｄ／Ｃ（炭素上パラジウム）、ＰｄＣｌ２、（ＰＰｈ３）２（パラジウムクロライドビス（トリフェニルホスフィン））、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（パラジウムジベンジリデンアセトン）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、塩化パラジウム）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン）、Ｐｄ（ＯＨ）２（水酸化パラジウム）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（酢酸パラジウム）、ＰＭＢ（パラメトキシベンジル）、ＰＯＣｌ３（オキシ塩化リン）、ＰＰｈ３（トリフェニルホスフィン）、ＰｔＯ２（酸化白金）、ＲＴ（室温）、ＳｉＯ２（シリカ）、ＳＯＣｌ２（塩化チオニル）、ＴＢＡｌ（ヨウ化テトラブチルアンモニウム）、ＴＢＴＵ（Ｏ−（１Ｈ−ベンザトリアゾール−１−イル））、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ（テトラメチルウロニウム）テトラフルオロボレート、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、Ｔｆ２ＮＰｈ（Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＴＰＡＰ（過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム）、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩酸塩）、およびＺｎ（亜鉛）。
【００７６】
【化７】
2008524248.tif 000005
【００７７】
式Ｉの特定の実施形態を、スキーム１に概略するように合成することができる。限定はされないがｎ−ＢｕＬｉ、ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉまたはＬＤＡを含む強塩基を用いて式ＩＩの脱プロトン化または式ＩＶの金属化を行い、続いて、式ＩＩＩにより処理し、続いて、ＤＤＱを含む酸化剤で処理することにより式ＶＩＩを与える。
【００７８】
または、ＳｕｚｕｋｉカップリングまたはＳｔｉｌｌｅカップリングのようなＣ−Ｃ結合形成を含む他の方法により、式ＶＩＩの化合物を調製することができる（式Ｖのボロン酸と式ＶＩのクロロピリミジンとのカップリングにより例示される）。式ＶＩＩを、好ましくは塩基および熱の存在下にクロロ置換基を式ＶＩＩＩにより置換することにより式Ｉに転化することができる。
【００７９】
【化８】
2008524248.tif 000006
【００８０】
式Ｉの特定の実施形態を、スキーム２に概略されるように、式ＩＸの化合物を式Ｘで示されるアミジンまたはグアニジン誘導体で処理することにより、都合良く調製することができる。
【００８１】
【化９】
2008524248.tif 000007
【００８２】
式Ｉの化合物が、ピリミジン核の４位に結合しているチアジアゾール部分を含む場合、特定の実施形態をスキーム３に概略するように合成することができる。アミドカップリング技術を利用して式ＸＩをヒドラジンとカップリングすると、式ＸＩＩのヒドラジドが得られる。これを、イソチオシアネートで処理し、続いて、硫酸のような脱水剤を用いて環化して、式ＸＩＩＩの化合物を得る、または、酸塩化物またはクロロ蟻酸塩、続いてＬａｗｅｓｓｏｎ’ｓ試薬で処理することにより式ＸＩＶの化合物を得ることができる。式ＸＩＩＩおよびＸＩＶの化合物を、オキソンのような酸化剤で処理することにより対応するスルホンに転化し、次に、式ＶＩＩＩで処理することにより式Ｉの化合物を得ることができる。この後者の転換（式ＸＩＶから式Ｉへ）を、スキーム１に示す化学反応の修飾の一部として利用することもできる。
【００８３】
式Ｉの化合物のさらなる構造的同化を、当業者に公知の方法、および／または、式Ｉのさらなる例を提供する以下の実施例に記載の方法により行うことができる。
【実施例１】
【００８４】
１−（２−アミノエチル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
（ｉ）｛２−［（シアノ−ジメチル−メチル）−アミノ］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５．０７ｇ，１５６．５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５００ｍＬ）に溶解し、アセトン（１３．７５ｍＬ，１８７ｍｍｏｌ）で処理し、攪拌下の溶液を氷浴中で冷却した。３０分間攪拌後、ＴＭＳ−ＣＮ（６２ｍＬ，４６５ｍｍｏｌ；注意−毒性）を１時間かかって滴下により加えた。この溶液を１６時間攪拌し、徐々に室温まで温めた。この溶液を減圧下に濃縮［注意：ＨＣＮガスが発生：換気フードの後方に通気しているドライポンプを用いた］して、淡黄色固形物を得た。これをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、濃縮して粘性油状物を得た。ヘキサン（５００ｍＬ）を迅速に加え、得られる混合物を、濃厚白色結晶性沈澱が形成されるまで激しく攪拌した。混合物を、３０分間放置し、結晶化生成物（３０．０ｇ）を濾過により集め、少量のヘキサンで洗って白色結晶性固形物を得た。濾液を減圧下に濃縮して粘性ガム（５ｇ）を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィー［注意：生成物はシリカゲルにやや不安定で、カラム上に長時間放置すると分解する］にてＥｔＯＡｃで溶離することにより急速に精製して、さらに１．７ｇの生成物を得、これを再結晶化材料と併せた。合計収率＝３１．７ｇ，８９％。
【００８５】
１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００  ＭＨｚ）６．６４（１  Ｈ，ｔ），２．８３（２  Ｈ，ｍ），２．６０（１  Ｈ，ｔ），２．４１（２  Ｈ，ｍ），１．２１（９  Ｈ，ｓ），１．１７（６  Ｈ，ｓ）。
【００８６】
（ｉｉ）１−（２−アミノエチル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン：
｛２−［（シアノ−ジメチル−メチル）−アミノ］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３１．７ｇ，１３９．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶解し、攪拌下の溶液を氷浴中で冷却した。１５分後、イソシアン酸クロロスルホニル（１４．５ｍＬ，２３．６ｇ，１６７ｍｍｏｌ）をシリンジにより２分間かかって加え、得られる溶液をさらに３０分間攪拌した。溶液を減圧下に濃縮して、淡黄色ガムを得た。水（５００ｍＬ）を加え、混合物を油浴（浴温１０１℃）中で２０時間加熱し、この間に、固形物は溶液になった。得られる淡褐色溶液を冷却し、３０分間放置してから、縦溝付き濾紙を通して濾過した（微量の油状残渣を除去する）。この溶液を、ＭｅＯＨ（２Ｌ）で続いて水（２Ｌ）で予め整えておいたＳＣＸイオン交換樹脂（８００ｇ；Ｖａｒｉａｎ  Ｃａｔ♯１２２１３０４０）を充填した３インチ径フラッシュカラムに適用した。この樹脂を、水（２Ｌ）で続いてＭｅＯＨ（２Ｌ）で洗い、次に、生成物をＭｅＯＨ（２．４Ｌ）中の２Ｍ  ＮＨ３で溶離した。減圧下に濃縮して、生成物を淡褐色吸湿性泡状物として得た。これをＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）に溶解し、縦溝付き濾紙を通して濾過し、減圧下に濃縮して純生成物（１６．７ｇ，７０％）を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ；８０：２０：１  ｖ／ｖ／ｖ）により最終的精製を行って綿毛状の白色固形物を得た。
【００８７】
１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００  ＭＨｚ）３．６０（ｂｓ，ＮＨ  ＆  Ｈ２Ｏ），２．９３（２  Ｈ，ｔ，ＣＨ２），２．４５（２  Η，ｔ，ＣＨ２），１．０６（６  Η，ｓ，Ｃ（Ｍｅ）２）。ＭＳ（Ｍ＋Η）＋１７２。
【００８８】
実施例２から１１は、実施例１と類似の方法により調製した。
【実施例２】
【００８９】
１−（２−アミノエチル）−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２１２。
【実施例３】
【００９０】
１−（２−アミノエチル）−８−メチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２２７。
【実施例４】
【００９１】
１−（２−アミノエチル）−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋１９８。
【実施例５】
【００９２】
１−（２−アミノエチル）−５−フェニル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２２０。
【実施例６】
【００９３】
５−（２−アミノエチル）−５，７−ジアザ−スピロ［３．４］オクタン−６，８−ジオン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋１８４。
【実施例７】
【００９４】
１−（２−アミノエチル）−５−エチル−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋１８６。
【実施例８】
【００９５】
１−（２−アミノエチル）−５−ベンジル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２３４。
【実施例９】
【００９６】
１−（２−アミノエチル）−５−ジメチルアミノメチル−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２１５。
【実施例１０】
【００９７】
１−（２−アミノエチル）−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋１５８。
【実施例１１】
【００９８】
１−（２−アミノエチル）−５−ベンジル−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２４８。
【実施例１２】
【００９９】
３−（２−アミノエチル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩
（２−アミノエチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４．４ｇ，９０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、イソシアナト酢酸エチルエステル（１１．６ｇ，９０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に含む３０分間かかって滴下により加えた溶液で処理した。得られる溶液を１時間攪拌し、濃縮して淡色ガムを得た。５Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２５０ｍＬ）を加え、混合物を溶解するまで攪拌した。得られる溶液を１００℃で１６時間加熱し、濃縮し、水（２５０ｍＬ）を加え、溶液を再び濃縮して固形物を得た。エタノール（１００ｍＬ）を加え、混合物を再び濃縮した。エタノール（１５０ｍＬ）を加え、混合物を１６時間攪拌して、生成物を微細白色粉末として得、これを濾過により集めた。収率＝１４．７ｇ，９１％。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋１４４。
【実施例１３】
【０１００】
１−（２−アミノエチル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン
（ｉ）［２−（２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−（２−アミノエチル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩（１４．７ｇ．，８２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３００ｍＬ）中に懸濁し、ＤＩＰＥＡ（２８ｍＬ，１６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５分間攪拌し、次に、ＢＯＣ２Ｏ（１９．７ｇ，９０ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を１時間攪拌し、次に、ＤＭＦ（４５ｍＬ）を加えた。攪拌下の懸濁液は、次の数時間かかって次第に透明な溶液となった。さらに１６時間攪拌して、その後、濃厚沈澱が形成された。混合物を減圧下に乾燥するまで濃縮し、最後の微量のＤＭＦの除去を確保し、次に、沸騰しているＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解した。ヘキサン（８００ｍＬ）を加え、混合物を冷却し、１時間放置した。得られる生成物を濾過により集めた。収率＝１４．６ｇ、７３％。
【０１０１】
（ｉｉ）［２−（５−ヒドロキシ−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［２−（２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４．６ｇ，６０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５Ｌ）に溶解し、滴下により加えたＴＨＦ（７７ｍＬ，７７ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍ  ＬｉＡｌＨ４で処理した。初期の激しい泡立ちは沈静し、溶液は不透明白色になった。混合物を１６時間攪拌し、次に、クエンチした（ｉ．水２．０ｍＬ、ｉｉ．４Ｍ  ＮａＯＨ水溶液２．０ｍＬ、ｉｉｉ．水１０ｍＬ）。混合物を濾過し、得られる濾液を濃縮して固形物１２．１ｇを得た。これを熱いＥｔＯＡｃ  １００ｍＬに溶解し、ＥｔＯＡｃで予め洗ったシリカ２５０ｇに適用した（熱い）。生成物を、ＥｔＯＡｃ→２％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ→５％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離することにより白色固形物として単離した（７．８５ｇ，５３％）。この化合物は、多くの有機溶媒に対して溶解性が小さい。
【０１０２】
（ｉｉｉ）１−（２−アミノエチル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン
［２−（５−ヒドロキシ−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．８５ｇ，３２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５０ｍＬ）に懸濁し、ＴＦＡ（１００ｍＬ）をＤＣＭ（２５０ｍＬ）中に含む溶液を、攪拌下の懸濁液に１０分間かかって加え、溶解した。溶液を１６時間攪拌し、濃縮し、ＭｅＣＮと共沸させた。得られる生成物のＴＦＡ塩をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、ＳＣＸ樹脂５０ｇ上で精製し、ＭｅＯＨで洗い、ＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ３で溶離除去した。濃縮して、生成物を淡黄色油状物として得た（３．６６ｇ，９０％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋１２８。
【実施例１４】
【０１０３】
１−（２−アミノ−エチル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン
（ｉ）［２−（５，５−ジメチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛２−［（シアノ−ジメチル−メチル）−アミノ］エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７４ｇ．，３．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却し、ＬｉＡｌＨ４をＥｔ２Ｏ（６．５ｍＬ，６．５ｍｍｏｌ）中に含む１．０Ｍ溶液を滴下により加えた。得られる懸濁液を、氷浴中で３時間攪拌し、次に、クエンチした（ｉ．水０．１７ｍＬ、ｉｉ．４Ｍ  ＮａＯＨ水溶液０．１７ｍＬ、ｉｉｉ．水０．８４ｍＬ）。得られる混合物をＴＨＦ（５０ｍＬ）で希釈し、１５分間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して油状物を得た。油状物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１．４ｍＬ）を加え、混合物を氷浴中で攪拌した。クロロ蟻酸ｐ−ニトロフェニル（８００ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）中に含む溶液を滴下により加え、得られる黄色溶液を１６時間攪拌した。混合物を濃縮し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、０．５Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）で、続いて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗った。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物を淡黄色ガム（４５０ｍｇ，５４％）として得た。
【０１０４】
（ｉｉ）１−（２−アミノ−エチル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン
［２−（５，５−ジメチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４５０ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。混合物を１６時間放置し、濃縮し、ＳＣＸイオン交換クロマトグラフィーにより精製して、生成物を黄色油状物として得た（２５６ｍｇ，９３％）。
【実施例１５】
【０１０５】
１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
（ｉ）２−（２−ニトロフェニルアミノ）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（２ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）、２−アミノエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．７ｇ，１７．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．７ｇ，２．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン中に含む混合物を、７時間還流した。室温まで冷却後、水１００ｍＬを加え、混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を、ブライン（１５０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を除去し、生成物をさらに精製することなく次のステップで用いた。
【０１０６】
（ｉｉ）２−（２−アミノフェニルアミノ）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−（２−ニトロフェニルアミノ）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４００ｍｇ）およびパラジウム（活性炭上１０％、２０ｍｇ）をエタノール（５０ｍＬ）中に含む混合物を、水素（１気圧）雰囲気下に５時間攪拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、メタノールで洗った。溶媒を除去し、生成物をさらに精製することなく次のステップで用いた。
【０１０７】
（ｉｉｉ）２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１，１−カルボニルジイミダゾール（０．３６ｇ，２．２３ｍｍｏｌ）を、２−（２−アミノフェニルアミノ）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５６ｇ，２．２３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）中に含む溶液に加え、室温で一晩攪拌した。水（５０ｍＬ）を加え、混合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を除去し、生成物をカラムクロマトグラフィーにて酢酸エチル／ヘキサン（１：３）で溶離することにより標記化合物を得た（２３０ｍｇ，３７％）。
【０１０８】
（ｉｖ）１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ）を、ジエチルエーテル中の塩化水素溶液（１Ｍ）１５ｍＬに加え、混合物を室温で５時間攪拌した。溶媒を蒸発させることにより、標記化合物を白色塩酸塩として得た（１００％）。
【実施例１６】
【０１０９】
Ｎ−［２−（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−エチル］−グアニジン塩酸塩
１−（２−アミノ−エチル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン（５．００ｇ．，２９ｍｍｏｌ）およびピラゾール−１−カルボキシアミジン塩酸塩（４．２８ｇ．，２９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）に加え、還流下に１６時間加熱した。混合物を冷却し、上澄みＭｅＣＮ層をデカンテーションにより除去し、残留ガムをＭｅＣＮで２回洗った。ガムをＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、濃縮して生成物を泡状物として得た。収率＝７．２９ｇ．，１００％。
【０１１０】
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２１４。
【０１１１】
実施例１７から１８は、実施例１６と類似の方法により調製した。
【実施例１７】
【０１１２】
Ｎ−［２−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−エチル］−グアニジン塩酸塩
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋１７２。
【実施例１８】
【０１１３】
Ｎ−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−エチル］−グアニジン塩酸塩
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋１７０。
【実施例１９】
【０１１４】
１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール
（ｉ）５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチル
チオグリコール酸メチル（１９．６２ｍＬ，０．２１６ｍｏｌ）を、９５％水素化ナトリウム（５．９９ｇ，０．２３７ｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４００ｍＬ）中に含む攪拌下の懸濁液に、窒素雰囲気下に室温で、シリンジポンプを介して滴下により加えた（注意：水素発生）。添加完了時に、反応液を１０分間攪拌し、次に、２−クロロー５−ニトロベンズアルデヒド（４０．０ｇ，０．２１６ｍｏｌ）をＤＭＦ（１２０ｍＬ）中に含む溶液を加えた。溶液はオレンジ色になり、穏やかな発熱が観察された。１時間後、この時点で黄色になった混合物を１００℃で５時間加熱した。混合物は、見た目が琥珀色になった。室温まで冷却後、混合物を、１Ｎ塩酸水溶液（５００ｍＬ）に注いだ。得られる黄色沈澱を濾過除去し、水（２５０ｍＬ）で洗った。固形物を熱いメタノール／酢酸エチル（１：１）（１０００ｍＬ）中に懸濁し、室温まで冷却させた。得られる固形物を濾過除去し、風乾して５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチル（３３．７７ｇ，６６％）を褐色無定形固形物として得た。
【０１１５】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００  ＭＨｚ）３．９２（ｓ，３Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝９，２  Ｈｚ，１  Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１  Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝２  Ｈｚ，１  Ｈ）。
【０１１６】
（ｉｉ）５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸
５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチル（３２．４９ｇ，０．１３７）をメタノール（４００ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）中に含む懸濁液を１時間加熱還流し、その後、全てが溶液になった。室温まで冷却後、溶液を、濃塩酸で酸性化した。得られる固形物を濾過除去し、水（３×５０ｍＬ）で洗い、風乾し、次に、６０℃の真空炉内に２０時間置いて５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２９．８７ｇ，９８％）をクリーム色無定形固形物として得た。
【０１１７】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００  ＭＨｚ）８．３０（ｄｄ，Ｊ＝９，２  Ｈｚ，１  Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝９  Ｈｚ，１  Ｈ），８．３６（ｓ，１  Ｈ），８．９８（ｓ，１  Ｈ），１３．８９（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ）。
【０１１８】
（ｉｉｉ）５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン
銅（８．１８ｇ，０．１２９ｍｏｌ）を、５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２８．７３ｇ，０．１２９ｍｏｌ）とキノキサリン（１６０ｍＬ）の機械的に攪拌しているスラリーに加えた。濃厚混合物を１９０℃に加熱した。加熱時、攪拌は容易になり、１７０℃前後でガス発生が観察された。ガス発生は４０分後に停止し、反応混合物を一晩、室温に冷却させた。次に、混合物を粉砕氷に注ぎ、濃塩酸で酸性化した。得られた褐色懸濁液を、ジエチルエーテル（４×４００ｍＬ）と一緒に温めた。エーテル層を併せ、２Ｎ塩酸水溶液（３００ｍＬ）、水（３００ｍＬ）、およびブライン（３００ｍＬ）で洗い、次に、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させた。粗黄色固形物（２６ｇ）を、熱いアセトン（１７５ｍＬ）から再結晶させて５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン（１５．５８ｇ，６８％）を淡黄色結晶として得た。
【０１１９】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００  ＭＨｚ）７．６３（ｄ，Ｊ＝５．５  Ｈｚ，１  Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝５．５  Ｈｚ，１  Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝９，２  Ｈｚ，１  Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝９  Ｈｚ，１  Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝２  Ｈｚ，１  Ｈ）。
【０１２０】
（ｉｖ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−アミン
５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン（３．０９ｇ，１７．０ｍｍｏｌ）および炭素上１０％パラジウム（Ａｌｄｒｉｃｈ，ｃａｔ．Ｎｏ．２０，５６９−９）（１５０ｍｇ）をエタノール（９０ｍＬ）中に含む混合物を、３バールの水素雰囲気下にＰａｒｒフラスコ中で振り混ぜた。１６時間後、セライトパッド上で触媒を濾過除去し、エタノール（２×３０ｍＬ）で洗った。濾液を減圧下に蒸発させてベンゾ［ｂ］チオフェン−５−アミン（２．５７ｇ，１００％）を暗紫色無定形固形物として得た。
【０１２１】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３，４００  ＭＨｚ）３．７０（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．６１，１．９６  Ｈｚ，１  Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２．３５  Ｈｚ，１  Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝５．０９  Ｈｚ，１  Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝５．４８  Ｈｚ，１  Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．６１  Ｈｚ，１  Ｈ）。
【０１２２】
（ｖ）１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール
ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−アミン（２．４８ｇ，１７．０ｍｍｏｌ）、ヘキサン−２，５−ジオン（１．９５ｍＬ，１７．０ｍｍｏｌ）および氷酢酸（０．２ｍＬ）をベンゼン（３５ｍＬ）中に含む攪拌下の溶液を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋヘッド下に加熱還流した。１４時間後、反応液を室温まで冷却し、ジエチルエーテル（４０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ塩酸水溶液（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（３０ｍＬ）および最後にブライン（３０ｍＬ）で、順次洗った。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させて１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール（３．６７ｇ，９７％）を明るいオレンジ色の結晶性固形物として得た。
【０１２３】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３，４００  ＭＨｚ）２．０４（ｓ，６  Ｈ），５．９３（ｓ，２  Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８，２  Ｈｚ，１  Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝５  Ｈｚ，１  Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝５  Ｈｚ，１  Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２  Ｈｚ，１  Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝９  Ｈｚ，１  Ｈ）。
【実施例２０】
【０１２４】
４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン
ｎ−ブチルリチウムをヘキサン（５２．２ｍＬ，１．０１当量）中に含む２．５Ｍ溶液を、ベンゾチオフェン（１７．５２ｇ，１．０１当量）を無水ジエチルエーテル（１６０ｍＬ）中に含む攪拌下の溶液に、窒素雰囲気下に０℃で、シリンジポンプを介して２．７５時間かかって滴下により加え、黄色／褐色溶液を得た。反応液を−７８℃に冷却（ドライアイス／アセトン）し、５−ブロモ−２−クロロピリミジン（２５．０ｇ，０．１３ｍｏｌｅｓ，１当量）を無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中に含む溶液を、滴下漏斗を介して４５分間かかって加えた。混合物は、この時点では淡黄色であり、−７８℃でさらなる時間維持し（ＬＣ／ＭＳは一つの主要な生成物を示した）、次に、−２４℃に温めた（四塩化炭素／ドライアイス浴）。一旦安定化すると、反応液を、酢酸（７．５ｍＬ，１．０１当量）およびメタノール（５．８ｍＬ，１．１当量）をテトラヒドロフラン（６５ｍＬ）中に含む溶液でクエンチした。全てが溶液になり、暗黄色になった。十分に混合し反応液を再び−２４℃に冷却させた後、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（２９．６３ｇ，１．０１当量）をテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中に含む溶液を、温度を−１５℃未満に維持するような割合で滴下により加えた。添加完了後、反応液を１時間攪拌した。冷浴を除去し、反応液を、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１３１ｍＬ，１．０１当量）でクエンチした。得られる混合物を、一晩、放置して室温まで温めた。反応混合物を、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、激しく振り混ぜた。得られたエマルジョンを濾過し、水洗した。集めた固形物（２６ｇ）は所望の生成物であり、沈降させた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を併せ、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（１５０ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）、および最後にブライン（１５０ｍＬ）で順次洗った。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させて、褐色固形物（３．７ｇ）を得た。集めた固形物を併せ、酢酸エチルから再結晶して標記化合物（２６．３ｇ，６２％）を黄色結晶として得た。
【０１２５】
１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ３，４００  ＭＨｚ）８．７５−８．６７（２  Ｈ，ｍ），７．９２−７．８８（２  Ｈ，ｍ），７．４９−７．４２（２  Ｈ，ｍ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３２５／３２７。
【０１２６】
実施例２１から２３を実施例２０と類似の方法で調製した。
【実施例２１】
【０１２７】
２−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンゾチアゾール
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３２６／３２８。
【実施例２２】
【０１２８】
５−ブロモ−２−クロロ−４−（５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００  ＭＨｚ）８．１８−８．２３（ｍ，１  Ｈ），８．２４−８．３０（ｍ，１  Ｈ），８．９４−９．００（ｍ，２  Ｈ），９．０５（ｓ，１  Ｈ）。
【実施例２３】
【０１２９】
５−ブロモ−２−クロロ−４−（５−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン
１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ３，４００  ＭＨｚ）２．０７（ｓ，６  Ｈ），５．９５（ｓ，２  Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝９，２  Ｈｚ，１  Ｈ），７．７５（ｓ，１  Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝９  Ｈｚ，１  Ｈ），８．７５（ｓ，１  Ｈ），８．７９（ｓ，１  Ｈ）。
【実施例２４】
【０１３０】
１−［２−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン（３１８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）および１−（２−アミノエチル）−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（２１４ｍｇ，１．０１当量）をイソプロピルアルコール（４ｍＬ）中に含む混合物を、ジイソプロピルエチルアミン（１９２μＬ，１．１当量）で処理し、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ製のマイクロ波反応器において１７０℃で１７分間加熱した。冷却時に、生成物を濾過により得、イソプロピルアルコールで洗い、熱いイソプロピルアルコールから再結晶した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５００／５０２。
【０１３１】
実施例２５から４４を実施例２４と類似の方法で調製した。
【実施例２５】
【０１３２】
１−［２−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−５−ブロモピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−８−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５１５／５１７。
【実施例２６】
【０１３３】
１−［２−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−１，３−ジリアザスピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオン
粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４８６／４８８。
【実施例２７】
【０１３４】
１−［２−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−５−フェニル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５０８／５１０。
【実施例２８】
【０１３５】
５−［２−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６，８−ジオン
粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４７２／４７４。
【実施例２９】
【０１３６】
１−［２−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−５−エチル−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４７４／４７６。
【実施例３０】
【０１３７】
１−［２−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−５−ベンジル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５２２／５２４。
【実施例３１】
【０１３８】
１−［２−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−５−ジメチルアミノメチル−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５０３／５０５。
【実施例３２】
【０１３９】
１−［２−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４４６／４４８。
【実施例３３】
【０１４０】
１−［２−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−５−ベンジル−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４３６／４３８。
【実施例３４】
【０１４１】
１−［２−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
粗生成物を熱いエタノールから再結晶した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４６０／４６２。
【実施例３５】
【０１４２】
１−［２−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−イミダゾリジン−２−オン
粗生成物を熱いＥｔＯＡｃから再結晶した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４１８／４２０。
【実施例３６】
【０１４３】
１−［２−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２／クロロホルム：メタノール／９８：２から９５：５）により精製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４１６／４１８。
【実施例３７】
【０１４４】
１−［２−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン
粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４４６／４４８。
【実施例３８】
【０１４５】
１−（２−（４−ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−５−ブロモピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
粗固形物をジエチルエーテル／メタノール（２０：１）から再結晶した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４６１／４６３。
【実施例３９】
【０１４６】
３−（２−（４−ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−５−ブロモピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
粗固形物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール  ９８：２から９５：５）により精製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４１７／４１９。
【実施例４０】
【０１４７】
１−（２−（４−ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−５−ブロモピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−イミダゾリジン−２−オン
粗固形物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール  ９９．５：０．５から９７：３）により精製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４１９／４２１。
【実施例４１】
【０１４８】
１−（２−（４−ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−５−ブロモピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２−オン
粗固形物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール  ９９：１から９６：４）により精製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４４７／４４９。
【実施例４２】
【０１４９】
１−（２−（５−ブロモ−４−（５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５０５／５０７。
【実施例４３】
【０１５０】
１−（２−（５−ブロモ−４−（５−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
粗固形物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン  ２５：７５から６０：４０）により精製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５５３／５５５。
【実施例４４】
【０１５１】
Ｎ−（２−アミノエチル）−４−（５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミン
１，２−ジアミノエタンを大過剰に用いて調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３０３。
【実施例４５】
【０１５２】
１−（２−（４−（５−ブロモチオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
４−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−２−クロロピリミジン（１．０ｇ，３．６３ｍｍｏｌ）、１−（２−アミノエチル）イミダゾリジン−２−オン（０．４７ｇ，３．６３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４４ｇ，４．３６ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（２５ｍＬ）中に含む混合物を、３０時間還流した。室温まで冷却後、沈澱を濾過し、メタノール（５ｍＬ）で洗い、乾燥して標記化合物を黄色固形物として得た（０．９ｇ，６８％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３６８／３７０。
【実施例４６】
【０１５３】
１−（２−（４−（５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
２−クロロ−４−（５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−イル）ピリミジン（２０ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）、１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩（１５ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２０ｍｇ，過剰量）をＮ−メチルピロリジン（１ｍＬ）中に含む混合物を、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ製のマイクロ波反応器において１６０℃で３５分間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、生成物をＨＰＬＣで精製して標記化合物（トリフルオロ酢酸塩）を黄色固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４２０。
【実施例４７】
【０１５４】
１−（２−（４−（５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
１−（２−（４−（５−ブロモチオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン（３０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、４−エチルフェニルボロン酸（１６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９ｍｇ，０．００８ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム（０．０８ｍＬ，０．１６ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（３ｍＬ）中に含む混合物を、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ製のマイクロ波反応器において１５０℃で２５分間加熱した。冷却時に、混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチルで洗った。溶媒を減圧下に除去し、生成物を、カラムクロマトグラフィーにてＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：２０）で溶離することにより精製して僅かに黄色の固形物を得た（１８ｍｇ，５６％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３９６。
【０１５５】
実施例４８から５６を実施例４７と類似の方法で調製した。
【実施例４８】
【０１５６】
１−（２−（４−（５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３７２。
【実施例４９】
【０１５７】
１−（２−（４−（５−（３−メトキシフェニル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３９６。
【実施例５０】
【０１５８】
１−｛２−［４−（５’−メチル−［２，２’］ビチオフェニル−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−エチル｝−イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３８６。
【実施例５１】
【０１５９】
１−（２−（４−（５−（ピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３６７。
【実施例５２】
【０１６０】
４−（５−（２−（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チオフェン−２−イル）ベンゾニトリル
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３９１。
【実施例５３】
【０１６１】
１−（２−（４−（５−ｍ−トリチオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３８０。
【実施例５４】
【０１６２】
１−（２−（４−（５−（ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３６７。
【実施例５５】
【０１６３】
１−（２−（４−（５−（１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４０５。
【実施例５６】
【０１６４】
１−（２−（４−（５−（６−メトキシピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３９７
【実施例５７】
【０１６５】
１−（２−フェニルスルファニル−チアゾール−５−イル）−エタノン
（ｉ）１−（２−クロロ−チアゾール−５−イル）−エタノン
２−クロロ−チアゾール−５−カルバルデヒド（１．００ｇ，６．７７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ＭｅＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中の３．０Ｍ溶液２．２６ｍＬ，６．７８ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次に、さらに３０分間かかって−２０℃までゆっくりと温めた。反応液を、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）の添加によりクエンチし、２０℃まで温め、２Ｍ塩酸（２０ｍＬ）を加えた。混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ込み、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中に抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、濃縮した。残渣を試薬級アセトン（２０ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却し、Ｊｏｎｅ’ｓ試薬（２．６７Ｍ溶液３．０ｍＬ）を滴下により加えた。混合物を１６時間攪拌し、２０℃まで温め、次に、ＩＰＡ（５ｍＬ）でクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して純生成物（８００ｍｇ，７３％）をやや揮発性の白色固形物として得た。
【０１６６】
（ｉｉ）１−（２−フェニルスルファニル−チアゾール−５−イル）−エタノン
１−（２−クロロ−チアゾール−５−イル）−エタノン（２２１ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）およびナトリウムベンゼンチオレート（２２６ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）をアセトン（２０ｍＬ）に加え、３時間攪拌した。懸濁液を、２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を含む水（１００ｍＬ）中に注ぎ、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して生成物を得た。収率＝３１４ｍｇ、９７％。
【実施例５８】
【０１６７】
１−（４，５−ジクロロチオフェン−２−イル）エタノン
方法Ａ：ｎ−ブチルリチウム（２．５１ｇ，３９．２ｍｍｏｌ，２４．５ｍＬ）を、ジイソプロピルアミン（３．９７ｇ，３９．２ｍｍｏｌ，５．５４ｍＬ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中に含む攪拌下の溶液に−７８℃で滴下により加え、４５分間攪拌して、インサイチューでリチウムジイソプロピルアミン（ＬＤＡ）を生成した。テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解された２，３−ジクロロチオフェン（５ｇ，３２．７ｍｍｏｌ）を滴下により加え、混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解されたジメチルホルムアミド（３．４１ｇ，３９．２ｍｍｏｌ，３．６４ｍＬ）を滴下により加え、混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。冷却浴を除去し、反応液を室温まで温めた。反応液を、次に、−２０℃に冷却し、酢酸／メタノール（各々４ｍＬ）でクエンチし、周囲温度で１５分間攪拌した。反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、順次、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（２５ｍＬ）、脱イオン水（２５ｍＬ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（２５ｍＬ）で洗った。有機層を硫酸ナトリウム（５００ｍｇ）で乾燥し、粗いフリットを通して濾過し（硫酸ナトリウムを除去するため）、減圧下に濃縮して白色固形物（９ｇ）を得た。粗い材料を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して表記化合物を白色粉末として得た（６．３４ｇ，１９％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋１９５。
【０１６８】
方法Ｂ：塩化アセチル（４．２３ｇ，５３．９ｍｍｏｌ）を、２−クロロー３−メチルチオフェン（５．９６ｇ，４４．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６５ｍＬ）中に含む溶液に加えた。無水塩化アルミニウム（８．９８ｇ，６７．３ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと安定した流れに加え、次に室温で１．５時間攪拌した。反応液を、重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）の飽和水溶液中に少しずつ注ぎ込むと、泡立ちが生じた。色が深紫色から深緑色に変化し、白色沈澱が形成された。反応液をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、順次、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）、脱イオン水（２×５０ｍＬ）および塩化ナトリウムの飽和水溶液（３×２５ｍＬ）で洗った。有機層を硫酸ナトリウム（５００ｍｇ）で乾燥し、粗いフリットを通して濾過し（硫酸ナトリウムを除去するため）、減圧下に濃縮して明るい褐色油状物（７．５ｇ）を得た。粗い材料を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して標記化合物をオレンジ色油状物として得た（５．９６ｇ，７６％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋１９５。
【実施例５９】
【０１６９】
１−（５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）エタノン
イオウ（９０ｍｇ，２．９６ｍｍｏｌ）、水硫化ナトリウム水和物（２５０ｍｇ，４．４４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（３３０ｍｇ，２．３７ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリジン（１０ｍＬ）中に含む混合物を室温で１時間攪拌した。２−フルオロ−５−ニトロベンズアルデヒド（５００ｍｇ，２．９６ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリジン（２ｍＬ）中に含む溶液を滴下により加え、混合物を室温で３時間攪拌した。クロロアセトン（２７０ｍｇ，２．９６ｍｍｏｌ）を冷却下にゆっくりと加え、得られる混合物を室温で一晩攪拌した。反応液を、水２０ｍＬでクエンチ、水酸化ナトリウム（１Ｍ）を加えてｐＨを１１に調節した。混合物をジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出し、併せた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。減圧下に溶媒を除去後、生成物をメタノールから再結晶して黄色固形物を得た（４００ｍｇ，６２％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２２２。
【実施例６０】
【０１７０】
１−（４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル）エタノン
塩化４−アセチルベンゼン−１−スルホニル（２ｇ，９．２ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．８５ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．９ｇ，１８．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中に含む混合物を室温で一晩攪拌した。ブライン（１００ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。減圧下に溶媒を除去して標記化合物を白色固形物として得た（２．３ｇ，９４％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２６８。
【実施例６１】
【０１７１】
１−［２−（４−チオフェン−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−イミダゾリジン−２−オン
１−チオフェン−２−イル−エタノン（１００ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ−ＤＭＡ（１ｍＬ）に溶解し、１００℃で１６時間加熱した。溶液を濃縮してガムを得た。これを、Ｎ−［２−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−エチル］−グアニジン塩酸塩（２３３ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１．５ｍＬ）中に含む溶液で処理し、炭酸セシウム（２２８ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で１６時間加熱した。混合物を冷却および濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して生成物（１４０ｍｇ，６１％）を無定形オフホワイト固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２９０。
【０１７２】
実施例６２から８９を実施例６１と類似の方法で調製した。
【実施例６２】
【０１７３】
５，５−ジメチル−１−｛２−［４−（２−フェニルスルファニル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−エチル｝−イミダゾリジン−２，４−ジオン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４４１。
【実施例６３】
【０１７４】
１−（２−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム  ０．５：９９．５から５：９５）により精製し、続いて、第２のカラム（酢酸エチル／ヘキサン  ６５：３５から８０：２０）で精製して標記化合物（５４ｍｇ，１６％）を白色無定形固形物として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ１９Ｈ１９Ｎ５Ｏ２Ｓについての計算値３８２．１３３７；実測値３８２．１３２７。
【実施例６４】
【０１７５】
１−（２−（４−チアゾール−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２９１。
【実施例６５】
【０１７６】
１−（２−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３２１。
【実施例６６】
【０１７７】
１−（２−（４−（３−メチルチオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３０６。
【実施例６７】
【０１７８】
１−（２−（４−（５−クロロチオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３２６。
【実施例６８】
【０１７９】
１−（２−（４−（５−メチルチオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３０６。
【実施例６９】
【０１８０】
１−（２−（４−（４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４３６。
【実施例７０】
【０１８１】
１−（２−（４−（２，４−ジメトキシチオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３２０。
【実施例７１】
【０１８２】
１−（２−（４−（３，５−ジメチルベンゾチオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３７０。
【実施例７２】
【０１８３】
１−（２−（４−（５−（２−フェニルエチニル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３９２。
【実施例７３】
【０１８４】
１−（２−（４−（ベンゾチアゾール−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３４１。
【実施例７４】
【０１８５】
１−（２−（４−（２−フェニルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３６７。
【実施例７５】
【０１８６】
１−（２−（４−（４−メチル−２−フェニルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３８１。
【実施例７６】
【０１８７】
１−（２−（４−（２−（４−クロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４１５。
【実施例７７】
【０１８８】
１−（２−（４−（４−メチル−２−（ピリジン−３−イル）チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３８２。
【実施例７８】
【０１８９】
１−（２−（４−（４−メチル−２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３８２。
【実施例７９】
【０１９０】
１−（２−（４−（２−（２−クロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４１５。
【実施例８０】
【０１９１】
１−（２−（４−（２−（２−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４０１。
【実施例８１】
【０１９２】
１−（２−（４−（２−（３−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４０１。
【実施例８２】
【０１９３】
１−（２−（４−（２−（ピリジン−３−イル）チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３６８。
【実施例８３】
【０１９４】
１−（２−（４−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３１９。
【実施例８４】
【０１９５】
１−（２−（４−（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３６８。
【実施例８５】
【０１９６】
５−（２−（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チオフェン−２−カルボニトリル
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３１５。
【実施例８６】
【０１９７】
１−（２−（４−（４，５−ジクロロチオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４００。
【実施例８７】
【０１９８】
１−（２−（４−（５−クロロ−４−メチルチオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３８０。
【実施例８８】
【０１９９】
１−（２−（４−（４−ブロモ−５−クロロチオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４４４／４４６。
【実施例８９】
【０２００】
１−（２−（４−（３，５−ジブロモチオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４８８／４９０／４９２。
【実施例９０】
【０２０１】
４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン
（ｉ）（Ｅ）−１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エン−１−オン
１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）エタノン（１ｇ）をジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンアミン（１０ｍＬ）中に含む溶液を６時間還流し、次に室温まで冷却した。沈澱を濾過し、ジエチルエーテルで洗って表記化合物（１．１ｇ、８４％）を得た。
【０２０２】
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２３２。
【０２０３】
（ｉｉ）４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン
ＴＨＦ（１．０Ｍ，８．７ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを、室温で、（Ｅ）−１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エン−１−オン（２ｇ，８．６６ｍｍｏｌ）およびチオウレア（０．６６ｇ，８．６６ｍｍｏｌ）をメトキシエタノール（４０ｍＬ）中に含む混合液にゆっくり加えた。得られる混合物を５時間還流した。室温まで冷却後、ヨードメタン（２．５ｇ，１７．３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、水（１００ｍＬ）を残渣に加えた。混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。減圧下に溶媒を除去後、残渣をアセトン／水（１：１）の１００ｍＬに溶解し、オキソン（１１．７ｇ）で処理した。得られる混合物を室温で４８時間攪拌し、沈澱を濾過し、水で洗って表記化合物（０．７６ｇ，３０％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２９１。
【実施例９１】
【０２０４】
４−（３−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン
臭素（０．４８ｇ，３．０２ｍｍｏｌ）を、室温で、４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン（０．７３ｇ，２．５２ｍｍｏｌ）を酢酸（２０ｍＬ）中に含む混合物に、ゆっくり加えた。得られる混合物を室温で１５時間攪拌し、次に、６０℃で５時間加熱した。室温まで冷却後、酢酸を減圧下に除去した。飽和重炭酸ナトリウム１００ｍＬを加え、混合物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下に蒸発させ、固形物をメタノール２０ｍＬで処理し、濾過し、乾燥して表記化合物（０．７５ｇ，８０％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３６９／３７１。
【実施例９２】
【０２０５】
２−（メチルスルホニル）−４−（３−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ピリミジン
テトラフルオロホウ酸ニトロニウム（３．４ｍＬ，スルホラン中０．５Ｍ，１．７２ｍｍｏｌ）を、０℃で、４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン（０．５０ｇ，１．７２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中に含む懸濁液にゆっくり加えた。得られる混合物を室温で１４時間攪拌し、減圧下に濃縮した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにて酢酸エチル／ヘキサン（１：３）で溶離することにより精製して表記化合物（０．３５ｇ，５７％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３３６。
【実施例９３】
【０２０６】
１−（２−（４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン（７５ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ），１−（２−アミノエチル）イミダゾリジン−２−オン（３３ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３２ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）をメトキシエタノール（３ｍＬ）中に含む混合物を１００℃で一晩加熱した。室温まで冷却後、溶媒を減圧下に除去し、生成物をクロマトグラフィーにてメタノール／ジクロロメタン（１：２０）で溶離することにより精製して表記化合物を僅かに黄色固形物（５６ｇ，６４％）として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３４０。
【０２０７】
実施例９４から１０２を実施例９３と類似の方法で調製した。
【実施例９４】
【０２０８】
１−（２−（４−（ベンゾフラン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３２４。
【実施例９５】
【０２０９】
１−（２−（５，６−ジヒドロチエノ［３，２−ｈ］キナゾリン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３１６。
【実施例９６】
【０２１０】
１−（２−（４−（８−フルオロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４１２。
【実施例９７】
【０２１１】
１−（２−（４−（３−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３８５。
【実施例９８】
【０２１２】
１−（２−（４−（３−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４１８／４２０。
【実施例９９】
【０２１３】
１−（２−（４−（４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３３１。
【実施例１００】
【０２１４】
１−（２−（４−（５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３８５。
【実施例１０１】
【０２１５】
１−（２−（４−（５−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４３８。
【実施例１０２】
【０２１６】
２−（メチルスルホニル）−５−（２−（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−４−フェニルチオフェン−３−カルボニトリル
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４６９。
【実施例１０３】
【０２１７】
１−（２−（５−ブロモ−４−（４，５−ジクロロチオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
１−（２−（４−（４，５−ジクロロチオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（３００ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（７ｍＬ）中のメタノールの１０％溶液に懸濁した。氷酢酸（１ｍＬ）、続いて臭素（１２０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ，３９μＬ）（材料は直ちに溶液になった）を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、脱イオン水（２５ｍＬ）で希釈し、５分間攪拌し、次に、生成物を濾過により集めて黄色固形物（２６５ｍｇ）を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して表記化合物を黄色粉末として得た（１６２ｍｇ，４５％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４７８／４８０。
【０２１８】
実施例１０４から１０６を実施例１０３と類似の方法で調製した。
【実施例１０４】
【０２１９】
１−（２−（５−ブロモ−４−（５−クロロ−４−メチルチオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４５８／４６０。
【実施例１０５】
【０２２０】
１−（２−（５−ブロモ−４−（４−ブロモ−５−クロロチオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５２２／５２４／５２６。
【実施例１０６】
【０２２１】
１−（２−（５−ブロモ−４−（３，５−ジブロモチオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５６６／５６８／５７０。
【実施例１０７】
【０２２２】
１−（２−（４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−フェニルピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
５ｍＬのＰｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙマイクロ波管に、１−（２−（４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−ブロモピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（１０３ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（５５ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウムの２Ｍ水溶液（０．２２ｍＬ，０．４４ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２ｍＬ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５２ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）を入れた。容器を密封し、攪拌下に１４０℃で２０分間加熱した。室温まで冷却後、混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水素化炭酸ナトリウムの飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗った。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール  ９９：１から９６：４、続いて第２のカラム：酢酸エチル／ヘキサン／メタノール  ５０：４８：２）により精製して表記化合物（１７ｍｇ，１７％）を得た。
【０２２３】
１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ３，４００  ＭＨｚ）１．４７（ｓ，６  Ｈ），３．６０−３．６８（ｍ，２  Ｈ），３．８１−３．９２（ｍ，２  Ｈ），６．３２（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ），６．９２（ｓ，１  Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７  Ｈｚ，１  Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７  Ｈｚ，１  Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝３  Ｈｚ，２  Ｈ），７．４４−７．４７（ｍ，３  Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８  Ｈｚ，１  Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８  Ｈｚ，１  Ｈ），８．２２（ｓ，１  Ｈ）：
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ２５Ｈ２３Ｎ５Ｏ２Ｓについての計算値４５８．１６５０；実測値４５８．１６１６
実施例１０８から１１７を実施例１０７と類似の方法で調製した。
【実施例１０８】
【０２２４】
１−（２−（４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−（３−ピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２／酢酸エチル：ヘキサン：メタノール／５：９４：１から２０：７０：５）により精製した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ３０Ｈ３２Ｎ６Ｏ２Ｓについての計算値５４１．２３８５；実測値５４１．２２６０。
【実施例１０９】
【０２２５】
１−（２−（４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−（３−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２／クロロホルム：メタノール／９９：５から９７：３）により精製した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ２５Ｈ２３Ｎ５Ｏ３Ｓについての計算値４７４．１６００；実測値４７４．１５９６。
【実施例１１０】
【０２２６】
１−（２−（４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン／メタノール  １０：８８：２から４０：５２：８）で精製した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ２４Ｈ２２Ｎ６Ｏ２Ｓについての計算値４５９．１６０３；実測値４５９．１５９５。
【実施例１１１】
【０２２７】
１−（２−（４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン／メタノール  ７：９２：１から２０：７７：３）により精製した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ２９Ｈ２５Ｎ５Ｏ２Ｓについての計算値５０８．１８０７；実測値５０８．１７８５。
【実施例１１２】
【０２２８】
１−（２−（４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール  １００：０から９７：３）により精製した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ２５Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ２Ｓについての計算値４９２．１２６１；実測値４９２．１２５４。
【実施例１１３】
【０２２９】
１−（２−（４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−（３−ジメチルアミノ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール  １００：０から９５：５、続いて第２のカラム：酢酸エチル／ヘキサン／メタノール  ５：９４：１から２０：７５：５）により精製した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ２７Ｈ２８Ｎ６Ｏ２Ｓについての計算値５０１．２０７２；実測値５０１．２０５９。
【実施例１１４】
【０２３０】
１−（２−（４−（４，５−ジクロロチオフェン−２−イル）−５−（３−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４９２。
【実施例１１５】
【０２３１】
１−（２−（４−（５−クロロ−４−メチルチオフェン−２−イル）−５−（３−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４７２。
【実施例１１６】
【０２３２】
１−（２−（５−（３−ヒドロキシフェニル）−４−（５−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチルチオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５３０。
【実施例１１７】
【０２３３】
１−（２−（５−（３−ヒドロキシフェニル）−４−（５−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチルチオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋６７３。
【実施例１１８】
【０２３４】
１−（２−（４−（５−アミノベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−ブロモピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
１−（２−（５−ブロモ−４−（５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（９９６ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ）、エタノール（１００ｍＬ）およびインジウム粉末１００メッシュ（１．１３ｇ，９．８５ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌下に加熱還流した。１．５時間後、反応混合物を室温まで冷却し、水（４０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。黄色沈澱（セライト上に収集）を、逆相クロマトグラフィー（ＡｃＣＮ中０．１％ＴＦＡ：Ｈ２Ｏ／１０：９０から９５：５）により精製した。生成物のフラクションを併せ、次に、１ｇのＳＣＸカートリッジを通過させた。十分に充填されたカートリッジを、次に、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の２Ｍアンモニアで洗った。カートリッジを最終的にＤＭＳＯ（４ｍＬ）で洗うことにより、所望の化合物の溶離を行った。溶媒を、Ｇｅｎｅｖａｃを用いて減圧下に除去して、表記化合物（１４２ｍｇ，１５％）を黄色無定形固形物として得た。
【０２３５】
１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００  ＭＨｚ）１．２９（ｓ，６  Ｈ），３．３９−３．５４（ｍ，４  Ｈ），５．２０（ｓ，２  Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．６１  Ｈｚ，１  Ｈ），７．０２（ｓ，１  Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．６１  Ｈｚ，１  Ｈ），７．６８（ｓ，１  Ｈ），８．３８（ｓ，１  Ｈ），８．４８（ｓ，１  Ｈ），１０．８２（ｓ，１  Ｈ）。
【実施例１１９】
【０２３６】
１−（２−（４−（５−アミノベンゾチオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
方法Ａ：５，５−ジメチル−１−（２−（４−（５−ニトロベンゾチオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（１．２ｇ，２．８２ｍｍｏｌ）をメタノール（１２０ｍＬ）（またはエタノール）中に懸濁し、炭素上２０％パラジウム（１２０ｍｇ）を添加し、混合物を、５０ｐｓｉの水素ガス下のＰａｒｒシェーカー上に合計７日間乗せた。反応混合物を、セライトの熱い層を通して濾過し、メタノール（５×５０ｍＬ）で洗って、明るい黄色の溶液を得た。粗い材料をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して表記化合物を明るい黄色の粉末（４００ｍｇ，３６％）として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３９７。
【０２３７】
方法Ｂ：５，５−ジメチル−１−（２−（４−（５−ニトロベンゾチオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（５００ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）をエタノール（１２ｍＬ）および塩化アンモニウムの飽和水溶液（４ｍＬ）中に懸濁した。インジウム粉末（９４０ｍｇ，８．１９ｍｍｏｌ）を一度に加え、混合物を油浴中、８０℃で６時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、純生成物を濾過により集め、脱イオン水（３×２５ｍＬ）で洗って塩を除去し、インジウムビーズをスパチュラで取り出し、固形物を減圧下に４０℃で４８時間乾燥して表記化合物を褐色無定形固形物（２８０ｍｇ）として得た。濾液を濃縮し、脱イオン水（３×２５ｍＬ）で洗って塩を除去し、減圧下に４０℃で４８時間乾燥して、さらなる量の表記化合物を明るい黄色を呈するオレンジ色の結晶性固形物として得た。合計収率＝３６０ｍｇ，７８％。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３９７。
【実施例１２０】
【０２３８】
５，５−ジメチル−１−（２−（４−（５−アミノベンゾチオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
５，５−ジメチル−１−（２−（４−（５−ニトロベンゾチオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（１．２ｇ，２．８２ｍｍｏｌ）をメタノール（１２０ｍＬ）中に懸濁し、炭素上２０％パラジウム（１２０ｍＬ）を添加し、混合物を、５０ｐｓｉの水素ガス下のＰａｒｒシェーカー上に合計７日間乗せた。反応混合物を、セライトの厚い層を通して濾過し、メタノール（５×５０ｍＬ）で洗って、明るい黄色の溶液を得た。粗い材料をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して表記化合物を明るい黄色の粉末（３００ｍｇ，６３％）として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４１１。
【実施例１２１】
【０２３９】
１−（２−（４−（５−アミノベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−イミダゾリジン−２−オン
１−（２−（４−（５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン（５０ｍｇ）およびパラジウム（活性炭上１０％，１０ｍｇ）をエタノール（１０ｍＬ）中に含む混合物を水素（１ａｔｍ）雰囲気下に５時間攪拌した。混合物をセライトを通して濾過し、メタノール／ジクロロメタンで洗った。溶媒を減圧下に除去し、生成物をフラッシュクロマトグラフィーにてメタノール中ＮＨ３（１Ｍ）／ＤＣＭ（１：２０）で溶離することにより、表記化合物を僅かに黄色の固形物（３２ｍｇ，６９％）として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３５５。
【実施例１２２】
【０２４０】
１−（２−（４−（５−（エチルアミノ）ベンゾチオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
実施例１２０と類似の方法で、メタノールではなくエタノール中で反応を行って、調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４２５。
【実施例１２３】
【０２４１】
５，５−ジメチル−１−（２−（４−（５−（ピリジン−４−イルメチルアミノ）ベンゾチオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
１−（２−（４−（５−アミノベンゾチオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（３００ｍｇ，０．７５８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に懸濁した。イソニコチンアルデヒド（９７．４ｍｇ，０．９１０ｍｍｏｌ）、酢酸（４から５滴）、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３２１ｍｇ，１．５１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で１６時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（１５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（４×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を併せ、次に、順次、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（１０ｍＬ）、脱イオン水（１５ｍＬ）および塩化ナトリウムの飽和水溶液（１５ｍＬ）で洗った。有機層を分離し、硫酸ナトリウム（２００ｍｇ）で乾燥し、粗いフリット（硫酸ナトリウムを除去するため）を通して濾過し、減圧下に濃縮して白色固形物（１００ｍｇ）を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して表記化合物を白色粉末として得た（２０ｍｇ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４８８。
【実施例１２４】
【０２４２】
Ｎ−（２−（２−（２−（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾチオフェン−５−イル）アセトアミド
ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の酢酸（ナトリウム塩）（４．６ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（５．７ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）およびヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）（２２ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）で処理した。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１−（２−（４−（５−アミノベンゾチオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（２０ｍｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）を滴下により加え、混合物を室温で１８時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、順次、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（５ｍＬ）、脱イオン水（５ｍＬ）および塩化ナトリウムの飽和水溶液（５ｍＬ）で洗った。有機層を硫酸ナトリウム（２０ｍｇ）で乾燥し、粗いフリット（硫酸ナトリウムを除去するため）を通して濾過し、減圧下に濃縮して赤褐色粉末（１２．０ｍｇ）を得た。粗い材料をジメチルスルホキシド（１．０ｍＬ）に溶解し、次に、質量誘導分取ＨＰＬＣにより精製して表記化合物をＴＦＡ塩として得た（１０．２ｍｇ）。
【０２４３】
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４３９。
【０２４４】
実施例１２５から１６２を実施例１２４と類似の方法で調製した。
【実施例１２５】
【０２４５】
Ｎ−（２−（２−（２−（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾチオフェン−５−イル）ベンズアミド
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５０１。
【実施例１２６】
【０２４６】
Ｎ−（２−（２−（２−（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾチオフェン−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５０７。
【実施例１２７】
【０２４７】
Ｎ−（２−（２−（２−（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾチオフェン−５−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボキサミド
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５２１。
【実施例１２８】
【０２４８】
４−シクロヘキシル−Ｎ−（２−（２−（２−（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾチオフェン−５−イル）ブタンアミド
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５４９。
【実施例１２９】
【０２４９】
Ｎ−（２−（２−（２−（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾチオフェン−５−イル）シクロヘクス−１−エンカルボキサミド
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５０５。
【実施例１３０】
【０２５０】
Ｎ−（２−（２−（２−（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾチオフェン−５−イル）−２−フルオロベンズアミド
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５１９。
【実施例１３１】
【０２５１】
Ｎ−（２−（２−（２−（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾチオフェン−５−イル）イソブチルアミド
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４６７。
【実施例１３２】
【０２５２】
Ｎ−（２−（２−（２−（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾチオフェン−５−イル）−３−メチルブタンアミド
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４８１。
【実施例１３３】
【０２５３】
２，２，２−トリクロロ−Ｎ−（２−（２−（２−（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾチオフェン−５−イル）アセトアミド
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５４１／５４３。
【実施例１３４】
【０２５４】
Ｎ−（２−（２−（２−（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エチル−アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾチオフェン−５−イル）ピバルアミド
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４８１。
【実施例１３５】
【０２５５】
Ｎ−（２−（２−（２−（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾチオフェン−５−イル）−２−フェニルアセトアミド
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５１５。
【実施例１３６】
【０２５６】
Ｎ−（２−（２−（２−（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾチオフェン−５−イル）ペント−４−エンアミド
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４７９。
【実施例１３７】
【０２５７】
Ｎ−（２−（２−（２−（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾチオフェン−５−イル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アクリルアミド
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５１７。
【実施例１３８】
【０２５８】
Ｎ−（２−（２−（２−（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾチオフェン−５−イル）ピコリンアミド
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５０２。
【実施例１３９】
【０２５９】
Ｎ−（２−（２−（２−（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾチオフェン−５−イル）ニコチンアミド
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５０２。
【実施例１４０】
【０２６０】
Ｎ−（２−（２−（２−（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾチオフェン−５−イル）−３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５２８。
【実施例１４１】
【０２６１】
Ｎ−（２−（２−（２−（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾチオフェン−５−イル）イソニコチンアミド
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５０２。
【実施例１４２】
【０２６２】
Ｎ−（２−（２−（２−（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾチオフェン−５−イル）−３−（ピペリジン−１−イル）プロパンアミド
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５３６。
【実施例１４３】
【０２６３】
Ｎ−（２−（２−（２−（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾチオフェン−５−イル）−２−（ピリジン−４−イル）アセトアミド
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５１６。
【実施例１４４】
【０２６４】
Ｎ−（２−（２−（２−（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾチオフェン−５−イル）−２−メチルニコチンアミド
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５１６。
【実施例１４５】
【０２６５】
Ｎ−（２−（２−（２−（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾチオフェン−５−イル）シクロヘクス−３−エンカルボキサミド
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５０５。
【実施例１４６】
【０２６６】
Ｎ−（２−（２−（２−（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾチオフェン−５−イル）−Ｎ−メチルマレアミド
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５０８。
【実施例１４７】
【０２６７】
Ｎ−（２−（２−（２−（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾチオフェン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）アクリルアミド
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５２８。
【実施例１４８】
【０２６８】
２−シアノ−Ｎ−（２−（２−（２−（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾチオフェン−５−イル）ベンズアミド
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５２６。
【実施例１４９】
【０２６９】
Ｎ−（２−（２−（２−（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾチオフェン−５−イル）−２−（メチルスルホニル）アセトアミド
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５１７。
【実施例１５０】
【０２７０】
Ｎ−（２−（２−（２−（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾチオフェン−５−イル）−２−（ピリジン−３−イル）アセトアミド
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５１６。
【実施例１５１】
【０２７１】
Ｎ−（２−（２−（２−（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾチオフェン−５−イル）−４−メチルシクロヘキサンカルボキサミド
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５２１。
【実施例１５２】
【０２７２】
Ｎ−（２−（２−（２−（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾチオフェン−５−イル）−４−メチルイソニコチンアミド
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５１６。
【実施例１５３】
【０２７３】
Ｎ−（２−（２−（２−（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾチオフェン−５−イル）−３−（ピリジン−２−イル）アクリルアミド
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５２８。
【実施例１５４】
【０２７４】
Ｎ−（２−（２−（２−（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾチオフェン−５−イル）−１−メチルピペリジン−４−カルボキサミド
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５２２。
【実施例１５５】
【０２７５】
Ｎ−（２−（２−（２−（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾチオフェン−５−イル）−２−モルホリノアセトアミド
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５２４。
【実施例１５６】
【０２７６】
Ｎ−（２−（２−（２−（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾチオフェン−５−イル）−２，３−ジヒドロベンズフラン−７−カルボキサミド
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５４３。
【実施例１５７】
【０２７７】
Ｎ−（２−（２−（２−（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾチオフェン−５−イル）−２−（５−オキソピロリジン−２−イルチオ）アセトアミド
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５５４。
【実施例１５８】
【０２７８】
Ｎ−（２−（２−（２−（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾチオフェン−５−イル）−５−メチルニコチンアミド
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５１６。
【実施例１５９】
【０２７９】
Ｎ−（２−（２−（２−（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾチオフェン−５−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５２３。
【実施例１６０】
【０２８０】
Ｎ−（２−（２−（２−（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾチオフェン−５−イル）−３−モルホリノプロパンアミド
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５３８。
【実施例１６１】
【０２８１】
３−クロロ−Ｎ−（２−（２−（２−（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾチオフェン−５−イル）ベンズアミド
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５３５。
【実施例１６２】
【０２８２】
Ｎ−（２−（２−（２−（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾチオフェン−５−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５４０。
【実施例１６３】
【０２８３】
Ｎ−（２−（２−（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］−チオフェン−５−イル）アセトアミド
塩化アセチル（６１ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）を、１−（２−（４−（５−アミノベンゾ［ｂ］−チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン（２３０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３１ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に含む混合物に０℃で加え、室温で６時間攪拌した。水（５０ｍＬ）を加え、混合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。減圧下に溶媒を除去後、生成物をカラムクロマトグラフィーにてメタノール／ジクロロメタン（１：２０）で溶離することにより精製して表記化合物を僅かに黄色の固形物（３９ｍｇ，１５％）として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３９７。
【実施例１６４】
【０２８４】
１−（２−（５−ブロモ−４−（チアゾール［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
（ｉ）Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピバルアミド
塩化トリメチルアセチル（３２．５ｍＬ，０．２６４ｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）中に含む溶液を、４−アミノピリジン（２２．６０ｇ，０．２４０ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４１．８ｍＬ，０．３００ｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（３６０ｍＬ）中に含む攪拌下の懸濁液に、０℃で窒素雰囲気下に、１時間かかって滴下により加えた。氷浴を除去し、反応液を一晩、室温まで温めた。１７時間後、淡褐色混合物を水（５００ｍＬ）中に注ぎ込んだ。有機層を分離し、炭酸水素ナトリウムの希水溶液（４００ｍＬ）で洗った。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させた。粗固形物を酢酸エチル（７５ｍＬ）／ヘキサン（５０ｍＬ）から再結晶し、ジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で洗い、風乾してＮ−（ピリジン−４−イル）ピバルアミド（２９．１１ｇ，６８％）を無色板状結晶として得た。
【０２８５】
１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ３，４００  ＭＨｚ）１．３３（ｓ，９  Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝６  Ｈｚ，２  Ｈ），７．５６（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝６  Ｈｚ，２  Ｈ）。
【０２８６】
（ｉｉ）４−ピバルアミドピリジン−３−イルジエチルカルバモディチオエート
ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（６７．３ｍＬ）の２．５Ｍ溶液を、Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピバルアミド（１２．０ｇ，０．０６７ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２６８ｍＬ）中に含む攪拌下の溶液に、−１０℃（アセトン／氷  １：１）で窒素雰囲気下に、２時間かかって滴下により加えた。温度を−１０℃と１℃との間に維持した。添加完了時に、温度は−１０℃になり、二硫化テトラエチルチウラム（５９．９ｇ，０．２０２ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１８０ｍＬ）中に含む溶液を滴下により迅速に加えた。混合物を室温まで温め、水（５００ｍＬ）中に注ぎ込み、ジエチルエーテル（２×４００ｍＬ）で抽出した。有機層を併せ、ブライン（３００ｍＬ）で洗い、次に分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させて、４−ピバルアミドピリジン−３−イルジエチルカルバモディチオエート（２１．９ｇ，１００％）をオレンジ色油状物として得た。
【０２８７】
１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ３，４００  ＭＨｚ）１．２８（ｓ，９  Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７  Ｈｚ，３  Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝７  Ｈｚ，３  Ｈ），３．９３（ｑ，Ｊ＝７  Ｈｚ，２  Ｈ），４．０３（ｑ，Ｊ＝７  Ｈｚ，２  Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝５  Ｈｚ，１  Ｈ），８．４５（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ），８．５２（ｓ，１  Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝５  Ｈｚ，１  Ｈ）。
【０２８８】
（ｉｉｉ）４−アミノピリジン−３−イルジエチルカルバモディチオエート
４−ピバルアミドピリジン−３−イルジエチルカルバモディチオエート（２１．９ｇ，６７ｍｍｏｌ）をメタノール（２２０ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム（２２０ｍＬ）中に含む不透明溶液を室温で２０時間攪拌した。Ｔｌｃにより、出発材料の消費が示された。透明黄色溶液を、水（５００ｍＬ）で希釈した。濁った溶液を５分間放置した後、結晶が沈降した。固形物を濾過除去し、水（２×５０ｍＬ）およびジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で洗い、風乾して、４−アミノピリジン−３−イルジエチルカルバモディチオエート（１０．０５ｇ，６２％）を無色板状結晶として得た。
【０２８９】
１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ３，４００  ＭＨｚ）１．３０（ｔ，Ｊ＝７  Ｈｚ，３  Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７  Ｈｚ，３  Ｈ），３．９０（ｑ，Ｊ＝７  Ｈｚ，２  Ｈ），４．０３（ｑ，Ｊ＝７  Ｈｚ，２  Ｈ），４．６８（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝５．５  Ｈｚ，１  Ｈ），８．２５−８．３０（ｍ，２  Ｈ）。
【０２９０】
（ｉｖ）５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルボン酸
ムコ臭素酸（５８．０５ｇ，０．２２５ｍｏｌ）を、室温で、硫酸２−メチル−２−チオプソイドウレア（６２．６６ｇ，０．２２５ｍｏｌ）を水（５００ｍＬ）中に含む攪拌下の溶液に加えた。懸濁液を１０℃に冷却（氷浴）し、トリエチルアミン（９４．１ｍＬ，０．６７５ｍｏｌ）を４時間かかって滴下により加えた。反応混合物を、次に、室温で２４時間放置した。活性炭（Ｄａｒｃｏ  Ｇ−６０）を、この時点では暗赤色／褐色の溶液に加え、１０分間攪拌後、木炭を濾過除去した。濾液を、濃塩酸（５０ｍＬ）で酸性化し、黄色沈澱を濾過除去し、水（２×８０ｍＬ）およびジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で洗い、次に、５０℃の真空炉内に２日間置いて５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルボン酸（３３．１３ｇ，５９％）を黄色無定形固形物として得た。
【０２９１】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００  ＭＨｚ）２．７５（ｓ，３  Ｈ），９．２０（ｓ，１  Ｈ）。
【０２９２】
（ｖ）４−（５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン−６−カルボキサミド）ピリジン−３−イルジエチルカルバモディチオエート
触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（２滴）を、室温で窒素雰囲気下に、５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルボン酸（２．０７ｇ，８．３３ｍｍｏｌ）と塩化オキサリル（２１ｍＬ，０．０４２ｍｏｌ）をジクロロメタン中に含む２Ｍ溶液との懸濁液に攪拌下に加えた。激しい泡立ちが観察された。３０分後、全てが溶解し、次に、溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下に置いた。トリエチルアミン（２．３２ｍＬ，１６．６６ｍｍｏｌ）を、この攪拌下の溶液に室温で加え、続いて、４−アミノピリジン−３−イルジエチルカルバモディチオエート（２．０１ｇ，８．３３ｍｍｏｌ）を加えた。全てが迅速に溶解し、発熱が認められた。室温で３時間後、ｔｌｃにより、新しい主要な生成物が示された。反応液をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（４０ｍＬ）で洗った。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン  １５：８５から６０：４０）により精製して４−（５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン−６−カルボキサミド）ピリジン−３−イルジエチルカルバモディチオエート（１．９９ｇ，５１％）を淡黄色無定形固形物として得た。
【０２９３】
１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ３，４００  ＭＨｚ）１．３０（ｔ，Ｊ＝７  Ｈｚ，３  Ｈ），１．５１（ｔ，Ｊ＝７  Ｈｚ，３  Ｈ），２．６０（ｓ，３  Ｈ），３．９３−４．０８（ｍ，４  Ｈ），８．５７−８．６２（ｍ，２  Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝６  Ｈｚ，１  Ｈ），８．８５（ｓ，１  Ｈ），１０．６７（ｓ，１  Ｈ）。
【０２９４】
（ｖｉ）２−（５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン
４−（５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン−６−カルボキサミド）ピリジン−３−イルジエチルカルバモディチオエート（１．９９ｇ，４．２１ｍｍｏｌ）を９６％蟻酸（４０ｍＬ）中に含む攪拌下の溶液を４時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応混合物を、氷／水（４００ｍＬ）に注ぎ込み、次に、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を併せ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させて２−（５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（１．３４ｇ，９４％）を黄色無定形固形物として得た。
【０２９５】
１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ３，４００  ＭＨｚ）２．６７（ｓ，３  Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝５．５  Ｈｚ，１  Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝５．５  Ｈｚ，１  Ｈ），８．８６（ｓ，１  Ｈ），９．３４（ｓ，１  Ｈ）。
【０２９６】
（ｖｉｉ）２−（５−ブロモ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン
オキソン（１７９ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を水（１０ｍＬ）中に含む溶液を、２−（５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（６６ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２ｍＬ）中に含む溶液に、０℃で滴下により加えた。明るい黄色の懸濁液を、一晩、室温まで温めた。１４時間後、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン  ２５：７５から５０：５０）により精製して２−（５−ブロモ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（５９ｍｇ，８２％）を白色無定形固形物として得た。
【０２９７】
１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ３，４００  ＭＨｚ）３．４７（ｓ，３  Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝５．５  Ｈｚ，１  Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝５．５  Ｈｚ，１  Ｈ），９．２９（ｓ，１  Ｈ），９．３９（ｓ，１  Ｈ）。
【０２９８】
（ｖｉｉｉ）１−（２−（５−ブロモ−４−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
マイクロ波管に、２−（５−ブロモ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（３００ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）、１−（２−アミノエチル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン（１３８ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）、イソプロパノール（３ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍＬ，１．２１ｍｍｏｌ）を入れた。容器を密封し、マイクロ波反応器内で１６０℃で１０００秒間加熱した。得られる固形物を濾過除去し、メタノール（４×１０ｍＬ）で洗った。次に、固形物をジメチルスルホキシド（４ｍＬ）に溶解させ、逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物のフラクションを併せ、ＳＣＸカートリッジ上に乗せ、メタノール（４ｍＬ）で洗い、次に、塩基を遊離させ、メタノール（４ｍＬ）中の２Ｍアンモニアで溶離した。溶媒を減圧下に蒸発させて１−（２−（５−ブロモ−４−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（１７ｍｇ，５％）を黄色無定形固形物として得た。
【０２９９】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００  ＭＨｚ）１．５０（ｓ，６  Ｈ），３．６７（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ），３．７５（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ），４．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．８９（ｓ，１  Ｈ），７．４９（ｓ，１  Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝５．５  Ｈｚ，１  Ｈ），８．９１（ｄ，Ｊ＝５．１  Ｈｚ，１  Ｈ），９．７１（ｓ，１  Ｈ）：  ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ１７Ｈ１６ＢｒＮ７Ｏ２Ｓについての計算値４６２．０３４８；実測値４６２．０３３９。
【実施例１６５】
【０３００】
２−（（２−５−ブロモ−２−（２−（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルオキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
（ｉ）１−（（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルオキシ）メチル）ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ポリマーで支持されたトリフェニルホスフィン（５．１２ｇ，１３．３２ｍｍｏｌ，２．６ｍｍｏｌ／ｇの負荷量）を、氷／水浴中で０℃に冷却されたジクロロメタン（１５ｍＬ）中に懸濁させた。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２．６９ｇ，１３．３ｍｍｏｌ，２．６ｍＬ）を滴下により加え、混合物を１０分間攪拌した。ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−オール（１．２０ｇ，７．９９ｍｍｏｌ）および２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．３４ｇ，６．６６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解されている溶液を０℃で滴下により加えた。冷却浴を除去し、トリエチルアミン（１．３５ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間攪拌した。ポリマーに結合したトリフェニルホスフィンを濾過により除去し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で洗った。有機層を分離し、硫酸ナトリウム（２００ｍｇ）で乾燥し、粗いフリット（硫酸ナトリウムを除去するため）を通して濾過し、減圧下に濃縮して白色固形物（２．３ｇ）を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：１）により精製して表記化合物を白色固形物（１．９５ｇ，５５％）として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３３４。
【０３０１】
（ｉｉ）２−（（２−５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルオキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の１−（（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルオキシ）メチル）ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０７ｇ，３．２１ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（２．４１ｍＬ，３．８５ｍｍｏｌ）を滴下により加え、混合物を４５分間攪拌した。テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中に溶解された５−ブロモ−２−クロロピリミジン（７４６ｍｇ，３．８５ｍｍｏｌ）を滴下により加え、混合物を−７８℃で２時間攪拌した。反応混合物を、酢酸エチル／メタノール（各２ｍＬ）で注意深くクエンチし、１５分間攪拌した。次に、反応液を−４０℃まで温め、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中に溶解した２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（８７４ｍｇ，３．８５ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。混合物を１時間攪拌した。水酸化ナトリウムの１．０Ｍ水溶液（３．１ｍＬ）を加え、冷却浴を除去し、反応混合物を室温までゆっくり温めた。反応液を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、順次、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（２５ｍＬ）、脱イオン水（２５ｍＬ）、および塩化ナトリウムの飽和水溶液（１５ｍＬ）で洗った。有機層を分離し、硫酸ナトリウム（２００ｍｇ）で乾燥し、粗いフリット（硫酸ナトリウムを除去するため）を通して濾過し、減圧下に濃縮して白色固形物（１．１５ｇ）を得た。この物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ｖ／ｖ）により精製して表記化合物を白色固形物（９０２ｍｇ，５８％）として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５２４／５２６。
【０３０２】
（ｉｉｉ）２−（（２−５−ブロモ−２−（２−（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルオキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
２−（（２−５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルオキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５２４ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）をトルエン（２５ｍＬ）中に含む混合物を、１−（２−アミノエチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（２０５ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２１ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）で処理し、次に、油浴中で３時間、加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、順次、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（１５ｍＬ）、脱イオン水（１５ｍＬ）、および塩化ナトリウムの飽和水溶液（１５ｍＬ）で洗った。有機層を分離し、硫酸ナトリウム（３００ｍｇ）で乾燥し、粗いフリット（硫酸ナトリウムを除去するため）を通して濾過し、減圧下に濃縮して白色固形物（４５０ｍｇ）を得た。粗い材料をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ｖ／ｖ）により精製して表記化合物を白色固形物（３２５ｍｇ，５０％）として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋６５９／６６１。
【実施例１６６】
【０３０３】
トリフルオロ酢酸１−（２−（５−ブロモ−４−（５−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
２−（（２−（５−ブロモ−２−（２−（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルオキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１４６ｍｇ，０．２２２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中に含む溶液を、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で処理し、室温で３０分間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮して表記化合物を明るい黄色の固形物（２１３ｍｇ，定量的収率）として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５５９／５６１。
【実施例１６７】
【０３０４】
１−（２−（４−（５−（モルホリノスルホニル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル）−イミダゾリジン−２−オン
（ｉ）２−（メチルスルホニル）−４−（５−（モルホリノスルホニル）チオフェン−２−イル）ピリミジン
塩化５−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）チオフェン−２−スルホニル（２００ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）、モルホリン（６２ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７８ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中に含む混合物を室温で２日間攪拌した。水（５０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣をジエチルエーテル（２ｍＬ）で洗って白色固形物を得た。固形物をアセトン−水（１：１）の３０ｍＬに溶解し、次に、オキソン（２ｇ）を加えた。室温で２０時間攪拌後、混合物を減圧下に濃縮してアセトンを除去した。白色沈澱を濾過除去し、水で洗い、乾燥して表記化合物（１８６ｍｇ，７３％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３９０。
【０３０５】
（ｉｉ）１−（２−（４−（５−（モルホリノスルホニル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
２−（メチルスルホニル）−４−（５−（モルホリノスルホニル）チオフェン−２−イル）ピリミジン（１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、１−（２−アミノエチル）イミダゾリジン−２−オン（３６ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５６ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍＬ）中に含む混合物を６時間還流した。室温まで冷却後、溶媒を減圧下に除去し、次にメタノール（５ｍＬ）を加えた。１５分間攪拌後、固形物を濾過し、乾燥して明るい黄色の表記化合物（８１ｍｇ，７２％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４３９。
【０３０６】
実施例１６８から２０１を実施例１６７と類似の方法で調製した。
【実施例１６８】
【０３０７】
Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チオフェン−２−スルホンアミド
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５８１。
【実施例１６９】
【０３０８】
５−（２−（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオフェン−２−スルホンアミド
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５１３。
【実施例１７０】
【０３０９】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（２−（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チオフェン−２−スルホンアミド
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３９７。
【実施例１７１】
【０３１０】
１−（２−（４−（５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４３７。
【実施例１７２】
【０３１１】
１−（２−（４−（５−（ピロリジン−１−イルスルホニル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４２３。
【実施例１７３】
【０３１２】
１−（２−（４−（５−（４−メチルピペラジン）−１−イルスルホニル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４５２。
【実施例１７４】
【０３１３】
５−（２−（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チオフェン−２−スルホンアミド
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３６９。
【実施例１７５】
【０３１４】
１−（２−（４−（５−（アゼチジン−１−イルスルホニル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４０９。
【実施例１７６】
【０３１５】
１−（２−（４−（５−（２−メチルピペリジン−１−イルスルホニル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４５１。
【実施例１７７】
【０３１６】
１−（２−（４−（５−（３−メチルピペリジン−１−イルスルホニル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４５１。
【実施例１７８】
【０３１７】
１−（２−（４−（５−（アゼパン−１−イルスルホニル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４５１。
【実施例１７９】
【０３１８】
１−（２−（４−（５−（４−メチルピペリジン−１−イルスルホニル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４５１。
【実施例１８０】
【０３１９】
１−（２−（４−（５−（２−エチルピペリジン−１−イルスルホニル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４６５。
【実施例１８１】
【０３２０】
１−（２−（４−（５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペリジン−１−イルスルホニル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４６５
【実施例１８２】
【０３２１】
１−（２−（４−（５−（２−メチルピペリジン−１−イルスルホニル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４９９。
【実施例１８３】
【０３２２】
１−（２−（４−（５−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルスルホニル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４８５。
【実施例１８４】
【０３２３】
１−（２−（４−（５−（３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４８５。
【実施例１８５】
【０３２４】
１−（２−（４−（５−（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４９１。
【実施例１８６】
【０３２５】
１−（２−（４−（５−（１，３，３−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イルスルホニル）−チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５０５。
【実施例１８７】
【０３２６】
Ｎ−メチル−５−（２−（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−フェニルチオフェン−２−スルホンアミド
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４５９。
【実施例１８８】
【０３２７】
１−（２−（４−（５−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イルスルホニル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４６５。
【実施例１８９】
【０３２８】
１−（２−（４−（５−（６−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４９９。
【実施例１９０】
【０３２９】
１−（２−（４−（５−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５１５。
【実施例１９１】
【０３３０】
１−（２−（４−（５−（１Ｈ−インドール−１−イルスルホニル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４６９。
【実施例１９２】
【０３３１】
１−（２−（４−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イルスルホニル）チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４８７
【実施例１９３】
【０３３２】
１−（２−（４−（５−（４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５１３。
【実施例１９４】
【０３３３】
１−（２−（４−（５−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５６３／５６５。
【実施例１９５】
【０３３４】
５，５−ジメチル−１−（２−（４−（５−（３−メチルピペリジン−１−イルスルホニル）チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４９３。
【実施例１９６】
【０３３５】
５，５−ジメチル−１−（２−（４−（５−（２−メチルピペリジン−１−イルスルホニル）チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４９３。
【実施例１９７】
【０３３６】
１−（２−（４−（５−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５２７。
【実施例１９８】
【０３３７】
１−（２−（４−（５−（１Ｈ−インドール−１−イルスルホニル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５１１。
【実施例１９９】
【０３３８】
１−（２−（４−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イルスルホニル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５２９。
【実施例２００】
【０３３９】
Ｎ−（２−クロロエチル）−５−（２−（２−（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−スルホンアミド
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４８６／４８９。
【実施例２０１】
【０３４０】
Ｎ−（２−クロロエチル）−５−（２−（２−（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チオフェン−２−スルホンアミド
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４７３／４７５。
【実施例２０２】
【０３４１】
１−（２−（５−ブロモ−４−（５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
（ｉ）１−（５−ブロモチオフェン−２−イルスルホニル）ピペリジン
ピペリジン（０．７２ｇ，８．４１ｍｍｏｌ）を、塩化５−ブロモチオフェン−２−スルホニル（２ｇ，７．６５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中に含む溶液に０℃で加え、続いて、トリエチルアミン（０．９３ｇ，９．１８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られる混合物を室温で一晩攪拌し、ブライン１００ｍＬを加えた。混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒の除去により、表記化合物を僅かに黄色の固形物として得た（定量的収率）。
【０３４２】
（ｉｉ）５−ブロモ−２−クロロ−４−（５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）チオフェン−２−イル）ピリミジン
実施例２０と類似の方法により調製した。
【０３４３】
（ｉｉｉ）１−（２−（５−ブロモ−４−（５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
実施例２４と類似の方法により調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５１５／５１７。
【実施例２０３】
【０３４４】
１−（２−（５−ブロモ−４−（５−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
実施例２０２と類似の方法により調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５６３／５６５。
【実施例２０４】
【０３４５】
５，５−ジメチル−１−（２−（４−（５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
実施例２４と類似の方法により調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４１４。
【実施例２０５】
【０３４６】
３−（４−（５−（２−メチルピペリジン−１−イルスルホニル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパンニトリル
４−（５−（２−メチルピペリジン−１−イルスルホニル）チオフェン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン（２０ｍｇ）および３−アミノプロパンニトリル（トルエン中０．３Ｍ）１．５ｍＬの混合物を、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙマイクロ波反応器中にて１６０℃で２５分間加熱した。冷却時、トルエンを減圧下に除去し、メチルスルホキシド１ｍＬを加えた。生成物をＨＰＬＣにより精製して、生成物を黄色トリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３９２。
【実施例２０６】
【０３４７】
３−（４−（５−（アゼパン−１−イルスルホニル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパンニトリル
実施例２０５と類似の方法により調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３９２。
【実施例２０７】
【０３４８】
１−（２−（４−（５−（モルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イル−アミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
（ｉ）５−（３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）チオフェン−２−カルボン酸（Ｅ）−メチル
５−アセチルチオフェン−２−カルボン酸（１ｇ）をジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（２０ｍＬ）中に含む溶液を６時間還流し、次に、室温まで冷却した。沈澱を濾過し、アセトン１０ｍＬに入れた。懸濁液を１０分間攪拌し、固形物を濾過し、次のステップに用いた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２４０。
【０３４９】
（ｉｉ）５−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）チオフェン−２−カルボン酸
５−（３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）チオフェン−２−カルボン酸（Ｅ）−メチル（１．２ｇ，５．０２ｍｍｏｌ）およびチオウレア（０．３８ｇ，５．０２ｍｍｏｌ）をメトキシエタノール（２０ｍＬ）中に含む混合物を、室温で、ＴＨＦ（５ｍＬ，５．０２ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドでゆっくり処理した。得られる混合物を６時間還流した。室温まで冷却後、ヨードメタン（１．４ｇ，１０．０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣に水（１５０ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下に蒸発させ、固形物をメタノール（１０ｍＬ）で処理し、濾過した。固形物を２．５Ｍ水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）中に懸濁し、室温で２４時間攪拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。水層を塩酸（６Ｎ）および酢酸でｐＨ５に酸性化し、次に、酢酸エチル（３×７０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を、減圧下に除去し、固形物をメタノール（１０ｍＬ）で処理し、および濾過して表記化合物（０．５８ｇ，４８％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２５３。
【０３５０】
（ｉｉｉ）（５−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）チオフェン−２−イル）（モルホリノ）メタノン
５−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）チオフェン−２−カルボン酸（２００ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）、モルホリン（６９ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１８２ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（２１ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５９ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に含む混合物を室温で２４時間攪拌した。水（５０ｍＬ）を加え、混合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で処理した。併せた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにて酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶離することにより精製して中間体（５−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）チオフェン−２−イル）（モルホリノ）メタノンを白色固形物（２００ｍｇ，７８％）として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３２２。
【０３５１】
（ｉｖ）（５−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）チオフェン−２−イル）（モルホリノ）メタノン
（５−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）チオフェン−２−イル）（モルホリノ）メタノン（２００ｍｇ）およびオキソン（２ｇ）をアセトン−水（１：１）の６０ｍＬ中に含む混合物を室温で２４時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮してアセトンを除去した。白色沈澱を濾過し、水で洗い、乾燥して表記化合物（１８３ｍｇ，８３％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３５４。
【０３５２】
（ｖ）１−（２−（４−（５−モルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−イミダゾリジン−２−オン
（５−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）チオフェン−２−イル）（モルホリノ）メタノン（１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、１−（２−アミノエチル）イミダゾリジン−２−オン（３６ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５６ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍＬ）中に含む混合物を６時間還流した。室温まで冷却後、溶媒を減圧下に除去し、次にメタノール（５ｍＬ）を加えた。１５分間攪拌後、固形物を濾過し、乾燥して表記化合物を明るい黄色の固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４０３。
【実施例２０８】
【０３５３】
１−（２−（４−（５−（ピペリジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
実施例２０７と類似の方法により調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４０１。
【実施例２０９】
【０３５４】
１−（２−（４−（３−ビニルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
１−（２−（４−（３−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン（２０ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（８ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５ｍｇ，０．００４８ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム０．０５ｍＬ（２Ｍ，０．０９６ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（１．５ｍＬ）中に含む混合物を、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙマイクロ波反応器において１５０℃で３５分間加熱した。冷却時、混合物をセライトを通して濾過し、メタノール／ジクロロメタン（１：１）で洗った。溶媒を減圧下に蒸発させた後、生成物をＨＰＬＣにより精製して表記化合物を黄色のトリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３６６。
【０３５５】
実施例２１０から２１２を実施例２０９と類似の方法で調製した。
【実施例２１０】
【０３５６】
１−（２−（４−（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３５４。
【実施例２１１】
【０３５７】
１−（２−（４−（５−ビニルチオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３１６。
【実施例２１２】
【０３５８】
１−（２−（４−（３−フェニルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４１６。
【実施例２１３】
【０３５９】
５，５−ジメチル−１−（２−（４−（５−トシルチオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
（ｉ）２−トシルチオフェン
塩化ｐ−トルエンスルホニル（３ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）および塩化亜鉛（３ｇ，２１．３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）中に含む混合物を加熱還流し、チオフェン（２．４ｇ，２８．５ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。４時間還流後、混合物を室温まで冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、次に、水酸化ナトリウム（２Ｎ）１００ｍＬを加えた。混合物を酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出し、併せた有機層を塩酸（１０％，５０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下に蒸発させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィーにてジクロロメタン／ヘキサン（２：３）で溶離することにより精製して表記化合物（０．５４ｇ，１５ｍｍｏｌ）を得た。
【０３６０】
（ｉｉ）２−クロロ−４−（５−トシルチオフェン−２−イル）ピリミジン
ヘキサン中ｎ−ブチルリチウム（０．９２ｍＬ，２．５Ｍ，２．３０ｍｍｏｌ）を、２−トシルチオフェン（０．５ｇ，２．０９ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中に含む溶液に、−７８℃で滴下により加えた。得られる混合物を−７８℃で１時間攪拌し、２−クロロピリミジン（０．２６ｇ，２．３０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３ｍＬ中に含む溶液をゆっくりと加えた。混合物を−７８℃で１時間攪拌し、次に、−４０℃で２時間攪拌した。反応液を、−４０℃で、酢酸とメタノールの（１：１）溶液（０．２２ｍＬ）でクエンチし、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンの溶液（０．５７ｇ，２．５１ｍｍｏｌ）を加えた。添加完了後、反応液を１時間攪拌し、次に、室温まで温め、さらに１５時間攪拌した。水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ）２０ｍＬを加え、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下に蒸発させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィーにて酢酸エチル／ヘキサン（１：３）で溶離することにより精製して表記化合物を白色固形物（０．３６ｇ，４９％）として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３５１／３５３。
【０３６１】
（ｉｉｉ）５，５−ジメチル−１−（２−（４−（５−トシルチオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
２−クロロ−４−（５−トシルチオフェン−２−イル）ピリミジン（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、１−（２−アミノエチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（３３ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２８ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍＬ）中に含む混合物を、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙマイクロ波反応器において１６０℃で３５分間加熱した。室温まで冷却時に、沈澱を濾過し、ジエチルエーテルで洗った。固形物をメタノール２ｍＬに入れ、懸濁液を約１５分間攪拌し、濾過して表記化合物を淡黄色結晶（５６ｍｇ，５０％）として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４８６。
【０３６２】
実施例２１４から２２８を実施例２１３と類似の方法で調製した。
【実施例２１４】
【０３６３】
１−（２−（４−（５−トシルチオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４４４。
【実施例２１５】
【０３６４】
５，５−ジメチル−１−（２−（４−（５−（フェニルスルホニル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４７２。
【実施例２１６】
【０３６５】
１−（２−（５−ブロモ−４−（５−（フェニルスルホニル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４５０／４５２。
【実施例２１７】
【０３６６】
１−（２−（４−（５−（４−フルオロフェニルスルホニル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４９０。
【実施例２１８】
【０３６７】
１−（２−（４−（５−（４−メトキシフェニルスルホニル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５０２。
【実施例２１９】
【０３６８】
１−（２−（５−ブロモ−４−（５−（４−フルオロフェニルスルホニル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５６８／５７０。
【実施例２２０】
【０３６９】
１−（２−（５−ブロモ−４−（５−（４−クロロフェニルスルホニル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５８４／５８６。
【実施例２２１】
【０３７０】
１−（２−（５−ブロモ−４−（５−（３−フルオロフェニルスルホニル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５６８／５７０。
【実施例２２２】
【０３７１】
１−（２−（５−ブロモ−４−（５−（フェニルスルホニル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５０８／５１０。
【実施例２２３】
【０３７２】
１−（２−（５−ブロモ−４−（５−（４−フルオロフェニルスルホニル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５２６／５２８。
【実施例２２４】
【０３７３】
１−（２−（５−ブロモ−４−（５−（ピリジン−２−イルスルホニル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５５１／５５３。
【実施例２２５】
【０３７４】
１−（２−（４−（５−（フェニルスルホニル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４３０。
【実施例２２６】
【０３７５】
１−（２−（４−（５−（ナフタレン−１−イルスルホニル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４８０。
【実施例２２７】
【０３７６】
１−（２−（４−（５−（ナフタレン−２−イルスルホニル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４８０。
【実施例２２８】
【０３７７】
１−（２−（４−（５−（４−フルオロフェニルスルホニル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４４８。
【実施例２２９】
【０３７８】
５−メチル−３−（２−（４−（５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
２−イソシアナトプロパン酸エチル（１０４ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）を、室温で、Ｎ−（２−アミノエチル）−４−（５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（２００ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に含む懸濁液に加え、８時間攪拌した。固形物を濾過除去し、塩酸（５Ｍ）１５ｍＬに加えた。６時間還流後、混合物を室温まで冷却し、沈澱を濾過除去し、水で洗い、次に、メタノール１０ｍＬに溶解した。炭酸カリウム５０ｍｇを加え、混合物を１０分間攪拌した。ジクロロメタン２０ｍＬを加え、混合物をセライトを通して濾過した。濾液を濃縮して表記化合物（１８０ｍｇ，６８％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４００。
【実施例２３０】
【０３７９】
４−メチル−１−（２−（４−（５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
水素化アルミニウムリチウム（０．４８ｍＬ，ＴＨＦ中１Ｍ）を、０℃で、５−メチル−３−（２−（４−（５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（１７６ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中に含む懸濁液に加えた。室温で５時間攪拌後、水（５ｍＬ）をゆっくり加え、続いて、水酸化ナトリウム（１Ｍ，１０ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下に除去し、固形物をフラッシュクロマトグラフィーにてメタノール／ジクロロメタン（１：２０）で溶離することにより精製した。溶媒を蒸発後、固形物および触媒量のｐ−トルエンスルホン酸一水和物を、トルエン１０ｍＬで処理し、５時間還流した。溶媒を減圧下に除去し、生成物をＨＰＬＣにより精製して表記化合物を黄色トリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３８４。
【実施例２３１】
【０３８０】
３−（２−（４−（５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
実施例２２９と類似の方法により調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３８６。
【実施例２３２】
【０３８１】
１−（２−（４−（５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
実施例２３０と類似の方法により調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３７０。
【実施例２３３】
【０３８２】
５−メチル−１−（２−（４−（５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
（ｉ）２−（２−（４−（５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチルアミノ）プロパン酸メチル
２−ブロモプロパン酸メチル（１８２ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）を、室温で、Ｎ−（２−アミノ−エチル）−４−（５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（３００ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５３ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）を１−メチルピロリジン（８ｍＬ）中に含む混合物に加えた。室温で２４時間攪拌後、水（５０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して表記化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３８９。
【０３８３】
（ｉｉ）５−メチル−１−（２−（４−（５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
ステップ１からの中間体１００ｍｇを１，２−ジクロロエタン（８ｍＬ）に溶解し、溶液を室温でイソシアン酸トリメチルシリル（６０ｍｇ）で処理した。混合物を２０時間還流し、次に、室温まで冷却した。溶媒を減圧下に蒸発させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィーにてメタノール（ＮＨ３）／ジクロロメタン（１：２０）で溶離することにより精製して固形物を得た。固形物をトルエン（３ｍＬ）に懸濁させ、懸濁液を、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙマイクロ波反応器において１６０℃で３５分間加熱した。室温まで冷却後、沈澱を濾過し、メタノール（２ｍＬ）で洗って僅かに黄色の表記化合物（８４ｍｇ，６８％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４００。
【実施例２３４】
【０３８４】
１−（２−（４−（５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
実施例２３３に類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３８６。
【実施例２３５】
【０３８５】
５，５−ジメチル−１−（２−（４−（５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
水素化アルミニウムリチウム（０．８８ｍＬ，ＴＨＦ中１Ｍ）を、０℃で、５，５−ジメチル−１−（２−（４−（５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（１２０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中に含む懸濁液に加えた。室温で３０時間攪拌後、水（５ｍＬ）を加え、水酸化ナトリウム（１Ｍ，１０ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下に蒸発し、生成物をＨＰＬＣにより精製して表記化合物を黄色トリフルオロ酢酸塩（１３ｍｇ，１０％）として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４００。
【実施例２３６】
【０３８６】
１−（２−（５−（３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−４−（５−（４−アジドフェニル−スルホニル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオンおよび１−（２−（５−（３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−４−（５−（４−アミノフェニルスルホニル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
３−（２−（２−（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ）−４−（５−（４−フルオロフェニルスルホニル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル（５０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（３３ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（２７ｍＬ，０．５０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中に含む混合物を１００℃で８時間加熱した。室温まで冷却後、水（２５ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を蒸発後、生成物をＨＰＬＣにより精製して２つの化合物を黄色トリフルオロ酢酸塩として得た。微量化合物：１−（２−（５−（３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−４−（５−（４−アミノフェニルスルホニル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋６３１；主要化合物：１−（２−（５−（３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−４−（５−（４−アジドフェニルスルホニル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋６５７。
【実施例２３７】
【０３８７】
１−（２−（５−（３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル−４−（５−（４−フルオロフェニルスルホニル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
３−（２−（２−（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ）−４−（５−（４−フルオロフェニルスルホニル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル（１１０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、アジ化トリメチルシリル（１７８ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）および酸化ジブチル錫（４７ｍＬ，０．１９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に含む混合物を１２０℃で２４時間加熱した。室温まで冷却後、塩酸水溶液（１０％）１０ｍＬを加え、得られる混合物を３０分間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウムを加えてｐＨ５に調節し、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下に除去し、生成物をフラッシュクロマトグラフィーにてメタノール（１０％酢酸を含む）／ジクロロメタン（１：２０）で溶離することにより精製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋６３４。
【実施例２３８】
【０３８８】
１−（２−（５−（３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
実施例２３７と類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５２６。
【実施例２３９】
【０３８９】
５−（２−（２−（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）チオフェン−２−スルホンアミド
Ｎ−（２−クロロエチル）−５−（２−（２−（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−スルホンアミド（２００ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、ピロリジン（５９ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）および触媒量のヨウ化ナトリウムをＮ−メチル−ピロリジン（５ｍＬ）中に含む混合物を９０℃で一晩加熱した。室温まで冷却後、ブライン５０ｍＬを加え、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブライン（３×８０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下に除去し、生成物をフラッシュクロマトグラフィーにてメタノール（１Ｍ，アンモニア）／ジクロロメタン（１：２０）で溶離することにより精製して表記化合物を僅かに黄色の固形物（９８ｍｇ，４６％）として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５２２。
【実施例２４０】
【０３９０】
１−（２−（４−（５−（４−フルオロベンジル）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）エチル）チオフェン−２−イル）−５−ブロモピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
（ｉ）２−（２−ブロモチオフェン−３−イル）エタノール
Ｎ−ブロモスクシンイミド（３３．８ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、続いて過塩素酸（０．１９ｇ，０．００２ｍｏｌ）を、アルミニウム箔で包んだフラスコ中、室温で、２−（チオフェン−３−イル）エタノール）２４．３ｇ，０．１９ｍｏｌ）を四塩化炭素（２５０ｍＬ）中に含む溶液に加えた。混合物を暗所中、室温で一晩攪拌し、次に、炭酸カリウム（４０ｇ）を加えた。室温で一時間攪拌後、混合物をセライトを通して濾過し、ジエチルエーテルで洗った。溶媒を減圧下に除去し、生成物をフラッシュクロマトグラフィーにて酢酸エチル／ヘキサン（１：３）で溶離することにより精製して表記化合物を油状物（２５ｇ，６４％）として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２０７／２０９。
【０３９１】
（ｉｉ）（２−（２−ブロモチオフェン−３−イル）エトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン
２−（２−ブロモチオフェン−３−イル）エタノール（４．５ｇ，２１．８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（３．１６ｇ，２４．０ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１．６３ｇ，２４．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中に含む混合物を室温で２４時間攪拌した。水１００ｍＬを加え、混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下に除去し、生成物をフラッシュクロマトグラフィーにて酢酸エチル／ヘキサン（１：２０）で溶離することにより精製して表記化合物を油状物として得た（５．９ｇ，８４％）。
【０３９２】
（ｉｉｉ）（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）エチル）チオフェン−２−イル）（４−フルオロフェニル）メタノール
ヘキサン中ｎ−ブチルリチウム（１２．７ｍＬ，１．６Ｍ，２０．３ｍｍｏｌ）を、−７８℃で、（２−（２−ブロモチオフェン−３−イル）エトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（５．９ｇ，１８．４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中に含む溶液に加えた。得られる混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、ＴＨＦ中の４−フルオロベンズアルデヒド（２．５ｇ，２０．３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を−７８℃で２時間攪拌し、次に、室温まで温めた。再び０℃に冷却後、塩化アンモニウム飽和水溶液５０ｍＬを加え、混合物を酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下に蒸発させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィーにて酢酸エチル／ヘキサン（１：３）で溶離することにより精製して表記化合物を固形物（３．８ｇ，５９％）として得た。
【０３９３】
（ｉｖ）２−（２−（４−フルオロベンジル）チオフェン−３−イル）エタノール
クロロトリメチルシラン（５．５６ｇ，５１．２ｍｍｏｌ）を、ヨウ化ナトリウム（７．７ｇ，５１．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８０ｍＬ）中に含む溶液に、室温でゆっくり加えた。１５分間攪拌後、混合物を０℃に冷却し、（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）エチル）チオフェン−２−イル）（４−フルオロフェニル）メタノール（３．７５ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中に含む溶液を滴下により加えた。得られる混合物を０℃で１時間攪拌し、次に、室温で２時間攪拌した。０℃まで冷却後、２Ｎ水酸化ナトリウム（３０ｍＬ）をゆっくり加え、混合物を３０分間攪拌した。水１００ｍＬを加え、混合物を酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下に蒸発させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィーにて酢酸エチル／ヘキサン（１：２０）で溶離することにより精製して表記化合物を固形物（１．８ｇ，７５％）として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２３７。
【０３９４】
（ｖ）２−（２−（４−フルオロベンジル）チオフェン−３−イル）エトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン
実施例２４０のステップ２と類似の方法で調製した。
【０３９５】
（ｖｉ）４−（５−（４−フルオロベンジル）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）エチル）チオフェン−２−イル）−５−ブロモ−２−クロロピリミジン
実施例２０と類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５４１／５４３。
【０３９６】
（ｖｉｉ）１−（２−（４−（５−（４−フルオロベンジル）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）エチル）チオフェン−２−イル）−５−ブロモピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
実施例２４と類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋６７６／６７８
【実施例２４１】
【０３９７】
１−（２−（４−（５−（４−フルオロベンジル）−４−（２−ヒドロキシエチル）チオフェン−２−イル）−５−ブロモピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
フッ化テトラブチルアンモニウム（５ｍＬ，テトラヒドラフラン中１Ｍ，５．００ｍｍｏｌ）を、室温で、１−（２−（４−（５−（４−フルオロベンジル）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）エチル）チオフェン−２−イル）−５−ブロモピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（１．８ｇ，２．６６ｍｍｏｌ）をテトラヒドラフラン（４０ｍＬ）中に含む溶液にゆっくり加えた。室温で４時間攪拌後、水１００ｍＬを加えた。混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下に除去し、生成物をフラッシュクロマトグラフィーにてメタノール／ジクロロメタン（１：３０）で溶離することにより精製して表記化合物を僅かに黄色の固形物（１．２ｇ，８０％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５６２／５６４。
【実施例２４２】
【０３９８】
１−（２−（４−（５−（４−フルオロベンジル）−４−（２−（（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）チオフェン−２−イル）−５−ブロモピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
塩化メタンスルホニル（８２ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を、０℃で、１−（２−（４−（５−（４−フルオロベンジル）−４−（２−ヒドロキシメチル）チオフェン−２−イル）−５−ブロモピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（２００ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（９３ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に含む混合物に加えた。０℃で５時間攪拌後、溶媒を減圧下に除去し、Ｎ−メチルピロリジン５ｍＬ、触媒量のヨウ化ナトリウムおよび（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメタノール（０．３ｇ，２．９７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で１５時間加熱し、次に、室温まで冷却した。水５０ｍＬを加え、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下に除去し、生成物をフラッシュクロマトグラフィーにてメタノール（１Ｍ，アンモニア）／ジクロロメタン（１：２０）で溶離することにより精製して表記化合物を僅かに黄色の固形物（１０５ｍｇ，４６％）として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋６４５／６４７。
【０３９９】
実施例２４３から２４７を実施例２４２と類似の方法で調製した。
【実施例２４３】
【０４００】
１−（２−（４−（５−（４−フルオロベンジル）−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）チオフェン−２−イル）−５−ブロモピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋６４４／６４６。
【実施例２４４】
【０４０１】
１−（２−（４−（５−（４−フルオロベンジル）−４−（２−（イソプロピルアミノ）エチル）チオフェン−２−イル）−５−ブロモピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋６０３／６０５。
【実施例２４５】
【０４０２】
１−（２−（４−（５−（４−フルオロベンジル）−４−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）チオフェン−２−イル）−５−ブロモピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋６３０／６３２。
【実施例２４６】
【０４０３】
１−（２−（４−（５−（４−フルオロベンジル）−４−（２−（２−（（イソプロピルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）エチル）チオフェン−２−イル）−５−ブロモピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋６８６／６８８。
【実施例２４７】
【０４０４】
１−（２−（４−（５−（４−フルオロベンジル）−４−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）チオフェン−２−イル）−５−ブロモピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋６２９／６３１。
【実施例２４８】
【０４０５】
１−（２−（４−（５−（４−フルオロベンジル）−４−（２−モルホリノエチル）チオフェン−２−イル）−５−クロロピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオンおよび１−（２−（４−（５−（４−フルオロベンジル）−４−ビニルチオフェン−２−イル）−５−クロロピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
（ｉ）２−（２−（４−フルオロベンジル）−５−（５−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）チオフェン−３−イル）エタノール
ｎ−ブチルリチウム（５．４ｍＬ，ヘキサン中１．６Ｍ，８．６３ｍｍｏｌ）を、−７８℃で、２−（２−（４−フルオロベンジル）チオフェン−３−イル）エタノール（０．９７ｇ，４．１１ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中に含む溶液に滴下により加えた。得られる混合物を−７８℃で１時間攪拌し、次に、５−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン（０．７９ｇ，４．９３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１ｍＬ中に含む溶液をゆっくり加えた。混合物を−７８℃で１時間攪拌し、次に、−４０℃で２時間攪拌した。反応液を、酢酸とメタノールと（１：１）の溶液（１．１ｍＬ）でクエンチし、次に、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノリン（０．１１ｇ，４．９３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中に含む溶液を加えた。添加終了後、反応液を−４０℃で１時間攪拌し、次に、室温まで温めた。水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ）１０ｍＬおよび水５０ｍＬを加え、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下に蒸発させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィーにて酢酸エチル／ヘキサン（１：４）で溶離することにより精製して表記化合物（０．４５ｇ，２８％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３９５／３９７。
【０４０６】
（ｉｉ）４−（５−（４−フルオロベンジル）−４−（２−モルホリノエチル）チオフェン−２−イル）−５−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン
塩化メタンスルホニル（５９ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を、０℃で、２−（２−（４−フルオロベンジル）−５−（５−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）チオフェン−３−イル）エタノール（１７０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（７２ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）中に含む混合物に加えた。０℃で１時間攪拌後、溶媒を減圧下に除去した。アセトニトリル（５ｍＬ）およびモルホリン（１１２ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）を残渣に加え、混合物を一晩、７０℃に加熱した。室温まで冷却後、溶媒を減圧下に蒸発させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィーにてメタノール（１Ｍアンモニア）／ジクロロメタン（１：２０）で溶離することにより精製して表記化合物（１４８ｍｇ，７４％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４６４／４６６。
【０４０７】
（ｉｉｉ）１−（２−（４−（５−（４−フルオロベンジル）−４−（２−モルホリノエチル）チオフェン−２−イル）−５−クロロピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオンおよび１−（２−（４−（５−（４−フルオロベンジル）−４−ビニルチオフェン−２−イル）−５−クロロピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
４−（５−（４−フルオロベンジル）−４−（２−モルホリノエチル）チオフェン−２−イル）−５−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン（３００ｍｇ）およびオキソン（２ｇ）をアセトン／水（１：１）の１００ｍＬ中に含む混合物を、室温で２４時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮してアセトンを除去し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下に蒸発後、固形物をトルエン４ｍＬに入れ、１−（２−アミノエチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（１４０ｍｇ）およびトリエチルアミン（７ｍｇ）で処理した。得られる混合物を、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙマイクロ波反応器において１５０℃で３５分間加熱した。溶媒を除去後、固形物をフラッシュクロマトグラフィーにてメタノール（１Ｍアンモニア）／ジクロロメタン（１：２０）で溶離することにより精製して２つの化合物を得た。主要生成物：１−（２−（４−（５−（４−フルオロベンジル）−４−ビニルチオフェン−２−イル）−５−クロロピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（８４ｍｇ，２６％），ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５００／５０２；
微量生成物：１−（２−（４−（５−（４−フルオロベンジル）−４−（２−モルホリノエチル）チオフェン−２−イル）−５−クロロピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（４２ｍｇ，１１％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５８７／５８９。
【実施例２４９】
【０４０８】
１−｛２−［４−（５−ヨードチオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］エチル｝−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
（ｉ）２−クロロ−４−（５−ヨードチオフェン−２−イル）ピリミジン
ｎＢｕＬｉ（１６ｍＬ，ヘキサン中１．６Ｍ溶液，２５ｍｍｏｌ）を、−５０℃で、２，５−ジヨードチオフェン（７．０ｇ，２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８０ｍＬ）中に含む攪拌下の溶液に加えた。溶液を−５０℃で１０分間攪拌後、２−クロロピリミジン２．９ｇ（２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を−２０℃で１時間攪拌し、次に、−５０℃に冷却し、ＭｅＯＨ１０ｍＬ中のＡｃＯＨ２ｍＬを加えることによりクエンチした。固形物２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（１０．４ｇ，４６ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を０℃まで温め、１時間攪拌した。次に、反応混合物を、アスコルビン酸ナトリウムの０．５Ｍ溶液１００ｍＬ中に注ぎ、Ｎａ２ＣＯ３の１Ｍ水溶液２５０ｍＬで希釈し、粗生成物を濾過により除去し、水で繰り返して洗った。残渣を、トルエンと共に共沸して生成物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３２３。
【０４０９】
（ｉｉ）１−｛２−［４−（５−ヨードチオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］エチル｝−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
２−クロロ−４−（５−ヨードチオフェン−２−イル）ピリミジン２０５ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）、１−（２−アミノエチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン１８６ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．１５ｍＬ（１．１ｍｍｏｌ）をｉＰｒＯＨ５ｍＬ中に含む溶液を、マイクロ波中で１８０℃で１０分間加熱し、次に、減圧下に濃縮した。粗固形生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃから１００％ＥｔＯＡｃの線形グラジエントで溶離することにより精製して表記化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４５８。
【実施例２５０】
【０４１０】
１−（２−｛４−［５−（トリメチルシリル）チオフェン−２−イル］ピリミジン−２−イルアミノ｝エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
（ｉ）２−クロロ−４−［５−（トリメチルシリル）チオフェン−２−イル］ピリミジン
ｎＢｕＬｉ（１．９ｍＬ，ヘキサン中１．６Ｍ溶液，３．０ｍｍｏｌ）を、−７８℃で、２−（トリメチルシリル）チオフェン０．５０ｍＬ（３．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ７ｍＬ中に含む攪拌下の溶液に加えた。溶液を−７８℃で３０分間攪拌し、次に、０℃に温め３０分間攪拌してから、ＴＨＦ中のＺｎＣｌ２の０．５Ｍ溶液６．１ｍＬ（３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を０℃で３０分間攪拌し、次に、ＴＨＦ２ｍＬ中の２，４−ジクロロピリミジン３１５ｍｇ（２．８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１５８ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を含むマイクロ波容器にシリンジを介して移動させた。容器を密封し、マイクロ波中で１６０℃で１０分間加熱し、次に、室温まで冷却し、Ｅｔ２Ｏ１００ｍＬで希釈し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃから５０％ＥｔＯＡｃの線形グラジエントで溶離することにより精製して表記化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２６９。
【０４１１】
（ｉｉ）１−（２−｛４−［５−（トリメチルシリル）チオフェン−２−イル］ピリミジン−２−イルアミノ｝エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
表記化合物を、２−クロロ−４−［５−（トリメチルシリル）チオフェン−２−イル］ピリミジンから、実施例２４９のステップ２と類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４０４。
【実施例２５１】
【０４１２】
５，５−ジメチル−１−｛２−［４−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］エチル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン
（ｉ）２−クロロ−４−（チオフェン−２−イル）ピリミジン
２−チオフェンボロン酸２．０ｇ（１５．６ｍｍｏｌ）を５％（ｗ／ｖ）Ｎａ２ＣＯ３水溶液８０ｍＬ中に含む溶液を、２，４−ジクロロピリミジン４．７ｇ（３１ｍｍｏｌ）および塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）０．５５ｇ（０．７８ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ８０ｍＬ中に含む還流下の溶液に滴下により加えた。反応溶液を６時間加熱還流し、次に、室温まで冷却し、有機溶媒を減圧下に除去し、得られる紫色固形物を濾過し、水で洗った。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにて純物ヘキサンから純物ＥｔＯＡｃの線形グラジエントにより溶離することにより精製して表記化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋１９７。
【０４１３】
（ｉｉ）５，５−ジメチル−１−｛２−［４−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］エチル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン
表記化合物を、２−クロロ−４−（チオフェン−２−イル）ピリミジンから、実施例２４９のステップ２と類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３３２。
【実施例２５２】
【０４１４】
１−｛２−［４−（５−ブロモチオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］エチル｝−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
１−（２−アミノエチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオンをＭｅＯＨ中に含む１０％（ｗ／ｖ）溶液１．２２ｍＬ（０．７１ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬマイクロ波容器に添加した。ＭｅＯＨをＮ２の流れを用いて蒸発させて油状固形物を残し、これをＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．３４ｍＬ（２．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピロリジノン０．５ｍＬおよびトルエン３．５ｍＬに溶解し、そこに、４−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−２−クロロピリミジン０．１５ｇ（０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液をマイクロ波中にて１８０℃で２０分間加熱し、次に、減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中７５％ＥｔＯＡｃから純物ＥｔＯＡｃの線形グラジエントで溶離することにより精製して表記化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４１０。
【実施例２５３】
【０４１５】
１−｛２−［４−（５−クロロチオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］エチル｝−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
（ｉ）２−クロロ−４−（５−クロロチオフェン−２−イル）ピリミジン
表記化合物を、２−クロロチオフェンおよび２−クロロピリミジンから、実施例２４９のステップ１に類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２３１。
【０４１６】
（ｉｉ）１−｛２−［４−（５−クロロチオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］エチル｝−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
表記化合物を、２−クロロ−４−（５−クロロチオフェン−２−イル）ピリミジンから実施例２５２と類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３６６。
【実施例２５４】
【０４１７】
１−｛２−［５−ブロモ−４−（５−クロロチオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］エチル｝−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
（ｉ）５−ブロモ−２−クロロ−４−（５−クロロチオフェン−２−イル）ピリミジン
表記化合物を、２−クロロチオフェンおよび５−ブロモ−２−クロロピリミジンから実施例２４９のステップ１と類似の方法により調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３１１。
【０４１８】
（ｉｉ）１−｛２−［５−ブロモ−４−（５−クロロチオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］エチル｝−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
表記化合物を、５−ブロモ−２−クロロ−４−（５−クロロチオフェン−２−イル）ピリミジンから実施例２５２と類似の方法により調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４４６。
【実施例２５５】
【０４１９】
１−｛２−［５−ブロモ−４−（３−ブロモ−５−クロロチオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］エチル｝−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
（ｉ）５−ブロモ−４−（３−ブロモ−５−クロロチオフェン−２−イル）−２−クロロピリミジン
ｎＢｕＬｉ（１．１ｍＬ，ヘキサン中１．６Ｍ溶液，１．８ｍｍｏｌ）を、−７８℃で、２，３−ジブロモ−５−クロロチオフェン（０．５０ｇ，１．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１０ｍＬ中に含む攪拌下の溶液に加えた。溶液を−７８℃で１０分間攪拌してから、５−ブロモ−２−クロロピリミジン０．３５ｇ（１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を−７８℃で３０分間攪拌し、次に、ＭｅＯＨ４ｍＬ中のＡｃＯＨ１ｍＬを加えることによりクエンチした。固形物２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノリン（０．８２ｇ，３．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃まで温め、１０分間攪拌した。次に、反応混合物を、アスコルビン酸ナトリウムの０．５Ｍ溶液５０ｍＬ中に注ぎ込み、Ｎａ２ＣＯ３の１Ｍ水溶液１００ｍＬで希釈した。水溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２で４回抽出し、併せた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃから純物ＥｔＯＡｃ、次にからＥｔＯＡｃ中２０％ＭｅＯＨの線形グラジエントで溶離することにより精製して表記化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３８９。
【０４２０】
（ｉｉ）１−｛２−［５−ブロモ−４−（３−ブロモ−５−クロロチオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］エチル｝−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
１−（２−アミノエチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオンをＭｅＯＨ（４．３ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ）中に含むＡ１０％（ｗ／ｖ）溶液を、１０ｍＬマイクロ波容器に加えた。ＭｅＯＨをＮ２の流れを用いて蒸発させて、油状固形物を残し、これをＮ，Ｎ−ジイソイプロピルエチルアミン０．５８ｍＬ（３．３ｍｍｏｌ）およびｉＰｒＯＨ５ｍＬに溶解し、そこに５−ブロモ−４−（３−ブロモ−５−クロロチオフェン−２−イル）−２−クロロピリミジン０．６５ｇ（１．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波中で１７０℃で２０分間加熱し、次に、減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中６０％ＥｔＯＡｃから純物ＥｔＯＡｃの線形グラジエントで溶離することにより精製して表記化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５２４。
【実施例２５６】
【０４２１】
５，５−ジメチル−１−｛２−［４−（５−メチルチオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］エチル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン
（ｉ）２−クロロ−４−（５−メチルチオフェン−２−イル）ピリミジン
５−メチル−２−チオフェンボロン酸０．２０ｇ（１．４ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロピリミジン０．２１ｇ（１．４ｍｍｏｌ）および塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）４９ｍｇ（０．０７０ｍｍｏｌ）を２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液２ｍＬおよびＭｅＣＮ５ｍＬ中に含む溶液を、マイクロ波中で１６０℃で１０分間加熱し、次に、室温まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨで希釈し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。有機溶媒を減圧下に除去し、得られる固形物をフラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃから純物ＥｔＯＡｃの線形グラジエントで溶離することにより精製して表記化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２１１。
【０４２２】
（ｉｉ）５，５−ジメチル−１−｛２−［４−（５−メチルチオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］エチル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン
表記化合物を、２−クロロ−４−（５−メチルチオフェン−２−イル）ピリミジンから実施例２５２と類似の方法により調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３４６。
【実施例２５７】
【０４２３】
５−｛２−［２−（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ］ピリミジン−４−イル｝チオフェン−２−カルボニトリル
（ｉ）５−（２−（クロロピリミジン−４−イル）チオフェン−２−カルボニトリル
５−シアノチオフェン−２−イルボロン酸０．２２ｇ（１．４ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロピリミジン０．２１ｇ（１．４ｍｍｏｌ）および塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）４９ｍｇ（０．０７０ｍｍｏｌ）を２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液２ｍＬおよび１，４−ジオキサン５ｍＬ中に含む溶液を、マイクロ波中で１４０℃で３０分間加熱し、次に、室温まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨで希釈し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。有機溶媒を減圧下に除去し、得られる固形物をフラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃから純物ＥｔＯＡｃの線形グラジエントで溶離することにより精製して表記化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２２２。
【０４２４】
（ｉｉ）５−｛２−［２−（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ］ピリミジン−４−イル｝チオフェン−２−カルボニトリル
表記化合物を、５−（２−クロロピリミジン−４−イル）チオフェン−２−カルボニトリルから実施例２５２と類似の方法により調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３５７。
【実施例２５８】
【０４２５】
１−（２−｛４−［５−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−イル］ピリミジン−２−イルアミノ｝エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
表記化合物を、５−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−イルボロン酸から実施例２５７と類似の方法により調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３６２。
【実施例２５９】
【０４２６】
１−（２−｛４−［５−（２−エチルフェニルチオ）チオフェン−２−イル］ピリミジン−２−イルアミノ｝エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
１−｛２−［４−（５−ヨードチオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］エチル｝−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（５０ｍｇ，０．１０９ｍｍｏｌ）および２−エチルチオフェノール０．０６０ｍＬ（０．４４ｍｍｏｌ）をトルエン２ｍＬ中に含む溶液を、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．００３ｍｍｏｌ）３ｍｇ、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．００５ｍｍｏｌ）３ｍｇおよびｔ−ブタノール中のｔＢｕＯＫの１Ｍ溶液０．２２ｍＬで処理した。反応バイアルを密封し、マイクロ波中で１１０℃で１０分間加熱した。粗溶液を、シリカゲル５ｇ上に濃縮し、次に、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して表記化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４６８。
【実施例２６０】
【０４２７】
１−（２−｛４−［５−（２−エチルフェニルスルフィニル）チオフェン−２−イル］ピリミジン−２−イルアミノ｝エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオンおよび１−（２−｛４−［５−（２−エチルフェニルスルホニル）チオフェン−２−イル］ピリミジン−２−イルアミノ｝エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
１−（２−｛４−［５−（２−エチルフェニルチオ）チオフェン−２−イル］ピリミジン−２−イルアミノ｝エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（８０ｍｇ，０．１７１ｍｍｏｌ）をアセトン２０ｍＬおよび水１５ｍＬ中に含む溶液を、オキソン（Ｏｘｏｎｅ）０．５ｇ（０．８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間攪拌した。反応懸濁液を、水７５ｍＬで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回、およびＣＨＣｌ３で１回抽出した。併せた有機抽出物を、固体Ｎａ２ＳＯ４およびＮａ２Ｓ２Ｏ３で処理し、濾過し、次に減圧下に濃縮した。スルホキシドとスルホンの粗混合物を、Ｃ−８分取ＨＰＬＣで精製して表記化合物を純固形物として得た。
【０４２８】
スルホキシド：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４８４。スルホン：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５００。
【実施例２６１】
【０４２９】
５，５−ジメチル−１−（２−｛４−［５−（フェニルチオ）チオフェン−２−イル］ピリミジン−２−イルアミノ｝エチル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン
表記化合物を、１−｛２−［４−（５−ヨードチオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］エチル｝−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオンおよびチオフェノールから、実施例２５９と類似の方法により調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４４０。
【実施例２６２】
【０４３０】
５，５−ジメチル−１−（２−｛４−［５−（ｍ−トリルチオ）チオフェン−２−イル］ピリミジン−２−イルアミノ｝エチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
表記化合物を、１−｛２−［４−（５−ヨードチオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］エチル｝−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオンおよび３−メチルチオフェノールから、実施例２５９と類似の方法により調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４５４。
【実施例２６３】
【０４３１】
５，５−ジメチル−１−（２−｛４−［５−（ｍ−トリルスルホニル）チオフェン−２−イル］ピリミジン−２−イルアミノ｝エチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
表記化合物を、５，５−ジメチル−１−（２−｛４−［５−（ｍ−トリルチオ）チオフェン−２−イル］ピリミジン−２−イルアミノ｝エチル）イミダゾリジン−２，４−ジオンから、実施例２６１と類似の方法により調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４８６。
【実施例２６４】
【０４３２】
５，５−ジメチル−１−（２−｛４−［５−（ｏ−トリルスルホニル）チオフェン−２−イル］ピリミジン−２−イルアミノ｝エチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
（ｉ）５，５−ジメチル−１−（２−｛４−［５−（ｏ−トリルチオ）チオフェン−２−イル］ピリミジン−２−イルアミノ｝エチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
表記化合物を、１−｛２−［４−（５−ヨードチオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］エチル｝−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオンおよび２−メチルチオフェノールから、実施例２５９と類似の方法により調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４５４。
【０４３３】
（ｉｉ）５，５−ジメチル−１−（２−｛４−［５−（ｏ−トリルスルホニル）チオフェン−２−イル］ピリミジン−２−イルアミノ｝エチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
表記化合物を、５，５−ジメチル−１−（２−｛４−［５−（ｏ−トリルチオ）チオフェン−２−イル］ピリミジン−２−イルアミノ｝エチル）イミダゾリジン−２，４−ジオンから、実施例２６１と類似の方法により調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４８６。
【実施例２６５】
【０４３４】
１−（２−｛４−［５−（３，４−ジメチルフェニルスルホニル）チオフェン−２−イル］ピリミジン−２−イルアミノ｝エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
表記化合物を、１−｛２−［４−（５−ヨードチオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］エチル｝−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオンおよび３，４−ジメチルチオフェノールから、実施例２６４と類似の方法により調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５００。
【実施例２６６】
【０４３５】
１−（２−｛４−［５−（シクロペンチルスルホニル）チオフェン−２−イル］ピリミジン−２−イルアミノ｝エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
表記化合物を、１−｛２−［４−（５−ヨードチオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］エチル｝−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオンおよびシクロペンタンチオールから、実施例２６４と類似の方法により調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４６４。
【実施例２６７】
【０４３６】
５，５−ジメチル−１−（２−｛４−［５−（ペンタン−２−イルスルホニル）チオフェン−２−イル］ピリミジン−２−イルアミノ｝エチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
表記化合物を、１−｛２−［４−（５−ヨードチオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］エチル｝−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオンおよびペンタン−２−チオールから、実施例２６４と類似の方法により調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４６６。
【実施例２６８】
【０４３７】
１−（２−｛４−［５−（シクロヘキシルスルホニル）チオフェン−２−イル］ピリミジン−２−イルアミノ｝エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
表記化合物を、１−｛２−［４−（５−ヨードチオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］エチル｝−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオンおよびシクロヘキサンチオールから、実施例２６４と類似の方法により調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４７８。
【実施例２６９】
【０４３８】
１−｛２−［４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−５−フェニルピリミジン−２−イルアミノ］エチル｝−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオンおよび５，５−ジメチル−１−｛２−［５−フェニル−４−（５−フェニルチオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］エチル｝−イミダゾリジン−２，４−ジオン
１−｛２−［５−ブロモ−４−（５−クロロチオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］エチル｝−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン３０ｍｇ（０．０６８ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸１０ｍｇ（０．０８１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）４．０ｍｇ（０．００３４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン２ｍＬおよびＮａ２ＣＯ３  ２Ｍ水溶液０．５ｍＬ中に含む２相性混合物を、マイクロ波中で１４０℃で２０分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水５ｍＬで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、ＣＨＣｌ３とｉＰｒＯＨとの３：１混合物で２回抽出した。併せた有機抽出物を濃縮し、粗生成物をＣ−１８分取ＨＰＬＣで分離して１−｛２−［４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−５−フェニルピリミジン−２−イルアミノ］エチル｝−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオンを得た：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４４２；および５，５−ジメチル−１−｛２−［５−フェニル−４−（５−フェニルチオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］エチル｝−イミダゾリジン−２，４−ジオン：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４８４。
【実施例２７０】
【０４３９】
３−｛４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−［２−（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ］ピリミジン−５−イル｝ベンズアミド
表記化合物を、１−｛２−［５−ブロモ−４−（５−クロロチオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］エチル｝−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオンおよび３−カルバモイルフェニルボロン酸から、実施例２６９と類似の方法により調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４８５。
【実施例２７１】
【０４４０】
３−｛４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−［２−（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ］ピリミジン−５−イル｝−Ｎ−メチルベンズアミド
表記化合物を、１−｛２−［５−ブロモ−４−（５−クロロチオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］エチル｝−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオンおよび３−（メチル−カルバモイル）フェニルボロン酸から、実施例２６９と類似の方法により調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４９９。
【実施例２７２】
【０４４１】
Ｎ−（３−｛４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−［２−（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）アセトアミド
表記化合物を、１−｛２−［５−ブロモ−４−（５−クロロチオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］エチル｝−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオンおよび３−アセトアミドフェニルボロン酸から、実施例２６９と類似の方法により調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４９９。
【実施例２７３】
【０４４２】
１−｛２−［４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−５−（３−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−２−イルアミノ］エチル｝−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
表記化合物を、１−｛２−［５−ブロモ−４−（５−クロロチオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］エチル｝−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオンおよび３−ヒドロキシフェニルボロン酸から、実施例２６９と類似の方法により調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４５８。
【実施例２７４】
【０４４３】
１−（２−｛４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−５−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］ピリミジン−２−イルアミノ｝エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
表記化合物を、１−｛２−［５−ブロモ−４−（５−クロロチオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］エチル｝−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオンおよび３−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸から、実施例２６９と類似の方法により調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４７２。
【実施例２７５】
【０４４４】
１−｛２−［４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−５−（２−オキソインドリン−６−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］エチル｝−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
（ｉ）６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン
６−ブロモインドリン−２−オン０．１７ｇ（０．８２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン０．２５ｇおよびＫＯＡｃ０．２０ｇ（０．９８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ５ｍＬ中に含む溶液を、Ａｒスパージングにより５分間脱気し、次に、二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）３３ｍｇ（０．０４１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を８５℃で１８時間攪拌した。反応溶液を、ＥｔＯＡｃ２５０ｍＬ中に注ぎ込み、ＭｇＳＯ４の１Ｍ水溶液で２回洗い、ブラインで１回洗い、次に、減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃから純物ＥｔＯＡｃの線形グラジエントにより溶離することにより精製して表記化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２６０。
【０４４５】
（ｉｉ）１−｛２−［４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−５−（２−オキソインドリン−６−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］エチル｝−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
表記化合物を、１−｛２−［５−ブロモ−４−（５−クロロチオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］エチル｝−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオンおよび６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンから、実施例２６９と類似の方法により調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４９７。
【実施例２７６】
【０４４６】
１−｛２−［５−（３−アミノフェニル）−４−（５−クロロチオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］エチル｝−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
表記化合物を、１−｛２−［５−ブロモ−４−（５−クロロチオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］エチル｝−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオンおよび３−アミノフェニルボロン酸半硫酸塩から、実施例２６９と類似の方法により調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４５７。
【実施例２７７】
【０４４７】
２−（３−｛４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−［２−（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ］ピリミジン−５−イル｝フェニルアミノ）−２−オキソエチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−｛２−［５−（３−アミノフェニル）−４−（５−クロロチオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］エチル｝−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン５０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−サルコシン３１ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩３１ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン０．１ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．０５７ｍＬ（０．３３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２１ｍＬ中に含む溶液を、室温で１８時間攪拌した。反応溶液を、ＥｔＯＡｃの７５ｍＬ中に注ぎ込み、２％（ｗ／ｖ）ＨＣｌ水溶液で３回洗い、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液１回洗い、次に、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにて純物ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨの線形グラジエントで溶離することにより精製して表記化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋６２８。
【実施例２７８】
【０４４８】
Ｎ−（３−｛４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−［２−（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−２−（メチルアミノ）アセトアミド
２−（３−｛４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−［２−（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ］ピリミジン−５−イル｝フェニルアミノ）−２−オキソエチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル１５ｍｇ（０．０２４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン１ｍＬ中に含む溶液を、１，４−ジオキサン中のＨＣｌの４Ｍ溶液２ｍＬで処理し、室温で１時間攪拌し、次に、減圧下に濃縮して所望の生成物を塩酸塩として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５２８。
【実施例２７９】
【０４４９】
４−｛４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−［２−（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび１−｛２−［４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−５−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］エチル｝−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
（ｉ）４−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−ブロモ−１Ｈ−インドール０．４８ｍＬ（３．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１ｍＬ中に含む溶液を、ＮａＨ０．１５ｇ（６．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５ｍＬ中に含む懸濁液に加え、続いてフェニル炭酸ｔｅｒｔ−ブチル１．２ｍＬ（６．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を１８時間攪拌し、次に、ｉＰｒＯＨ１ｍＬでクエンチし、Ｅｔ２Ｏ１００ｍＬ中に注ぎ込み、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液で２回洗い、水で３回洗った。有機溶媒を減圧下に除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにて、純物ヘキサンで溶離することにより精製して表記化合物を得た。ＭＳ（Ｍ−ＢＯＣ＋２Ｈ）＋１９６。
【０４５０】
（ｉｉ）４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表記化合物を、４−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから実施例２７５のステップ１と類似の方法により調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３４４。
【０４５１】
（ｉｉｉ）４−｛４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−［２−（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび１−｛２−［４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−５−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］エチル｝−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
表記化合物を、１−｛２−［５−ブロモ−４−（５−クロロチオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］エチル｝−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオンおよび４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから実施例２６９と類似の方法により調製し、次に、精製し、Ｃ−８分取ＨＰＬＣにより分離して、４−｛４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−［２−（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５８１；および１−｛２−［４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−５−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］エチル｝−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオンを得た：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４８１。
【実施例２８０】
【０４５２】
１−｛２−［４−（５−ベンジル−チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−エチル｝−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
（ｉ）２−ベンジルチオフェン
ＮａＩ７．８ｇ（５２ｍｍｏｌ）および塩化ベンジル５ｍＬ（４３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中に含む溶液を２時間加熱還流してインサイチューでヨウ化ベンジルを形成し、次に、反応液を室温まで冷却した。別のフラスコにおいて、ＬｉＣｌ３７ｍｇ（０．８７ｍｍｏｌ）および塩化銅（ＩＩ）５８ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５ｍＬに溶解し、室温で５分間攪拌してインサイチューでＬｉ２ＣｕＣｌ４を形成した。ヨウ化ベンジル反応フラスコに、さらなる漏斗を取り付け、ＴＨＦ中の臭化２−チエニルマグネシウムの１Ｍ溶液３ｍＬ（３ｍｍｏｌ）を滴下により加え、続いて、Ｌｉ２ＣｕＣｌ４溶液を加え、次に、残りの臭化２−チエニルマグネシウムの溶液（４９ｍＬ，４９ｍｍｏｌ）を、反応温度を４０℃以下に維持するように加え、反応溶液を室温で２時間攪拌した。ＴＨＦを減圧下に除去し、残渣を、Ｅｔ２Ｏ  ２５０ｍＬとＮＨ４Ｃｌ  １５０ｍＬとに分けて分離した。有機層をピペリジン１５ｍＬで処理し、１８時間攪拌し、次に、１０％（ｗ／ｖ）ＨＣｌ水溶液で２回洗い、濾過し、濃縮し、暗赤色残渣をフラッシュクロマトグラフィーにて純物ヘキサンで溶離することにより精製して表記化合物を得た。ＧＣ−ＭＳ（Ｍ）＋１７４。
【０４５３】
（ｉｉ）４−（５−ベンジルチオフェン−２−イル）−２−クロロ−ピリミジン
表記化合物を、２−ベンジルチオフェンおよび２−クロロピリミジンから、実施例２５５と類似の方法により調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２８７。
【０４５４】
（ｉｉｉ）１−｛２−［４−（５−ベンジル−チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］エチル｝−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
１−（２−アミノエチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオンをＭｅＯＨ（０．９３ｍＬ，０．５４ｍｍｏｌ）中に含む１０％（ｗ／ｖ）溶液を、５ｍＬマイクロ波容器に入れた。ＭｅＯＨを、Ｎ２の流れを用いて蒸発させて油状固形物を残し、これをＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン９４μｌ（０．５４ｍｍｏｌ）およびｉＰｒＯＨ２ｍＬに溶解し、そこに、４−（５−ベンジルチオフェン−２−イル）−２−クロロピリミジン０．１５ｇ（０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液をマイクロ波中で１７０℃で２０分間加熱し、次に室温で２時間放置して沈澱を得、これを濾過により集め、Ｃ−８分取ＨＰＣＬにより精製して表記化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４２２。
【実施例２８１】
【０４５５】
１−｛２−［４−（５−ベンジル−チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］エチル｝−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
（ｉ）４−（５−ベンジルチオフェン−２−イル）−５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン：−
表記化合物を、２−ベンジルチオフェンおよび５−ブロモ−２−クロロピリミジンから、実施例２５５と類似の方法により調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３６５。
【０４５６】
（ｉｉ）１−｛２−［４−（５−ベンジル−チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］エチル｝−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
表記化合物を、４−（５−ベンジルチオフェン−２−イル）−５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジンから、実施例２８０と類似の方法により調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５００。
【実施例２８２】
【０４５７】
５，５−ジメチル−１−（２−｛４−［５−（Ｅ，Ｚ−β−スチリル）チオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝エチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
（ｉ）２−（Ｅ，Ｚ−β−スチリル）チオフェン
ＮａＮＨ２および臭化ベンジルトリフェニルホスホニウム（５．０ｇ，１０ｍｍｏｌ）の固形物混合物を、ＴＨＦ１０ｍＬ中に懸濁し、ぬるい水浴中で冷却してから、２−チオフェンカルボキシアルデヒド０．７５ｍＬ（８．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。３０分間攪拌後、反応液をＮａＯＨの４０％（ｗ／ｖ）水溶液１ｍＬでクエンチし、１０分間攪拌し、次に、ヘキサン３５０ｍＬ中に注ぎ込み、得られる沈降酸化トリフェニルホスフィンを濾過して除去し、ヘキサンを減圧下に除去して表記化合物をＥ，Ｚ−異性体の７：２混合物として得た。ＧＣ−ＭＳ（Ｍ）＋１８６。
【０４５８】
（ｉｉ）２−クロロ−４−［５−（Ｅ，Ｚ−β−スチリル）チオフェン−２−イル］ピリミジン
表記化合物を、２−（Ｅ，Ｚ−β−スチリル）チオフェンおよび２−クロロピリミジンから、実施例２５５と類似の方法により調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２９９。
【０４５９】
（ｉｉｉ）５，５−ジメチル−１−（２−｛４−［５−（Ｅ，Ｚ−β−スチリル）チオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝エチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
表記化合物を、２−クロロ−４−［５−（Ｅ，Ｚ−β−スチリル）チオフェン−２−イル］ピリミジンから、実施例２８０のステップ３と類似の方法により調製して、純粋なＥ−異性体：５，５−ジメチル−１−（２−｛４−［５−（Ｅ−β−スチリル）チオフェン−２−イル］ピリミジン−２−イルアミノ｝エチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４３４；およびＥ，Ｚ−異性体の４：１混合体：５，５−ジメチル−１−（２−｛４−［５−（Ｅ，Ｚ−β−スチリル）チオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝エチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４３４を得た。
【実施例２８３】
【０４６０】
５，５−ジメチル−１−｛２−［４−（５−フェネチル−チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］エチル｝−イミダゾリジン−２，４−ジオン
（ｉ）２−フェネチル−チオフェン
２−（Ｅ，Ｚ−β−スチリル）チオフェン０．５０ｇ（２．７ｍｍｏｌ）およびヨウ素０．５１ｇ（２．０ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ２５ｍＬ中に含む溶液をＡｒ雰囲気下に、Ｈ３ＰＯ２の５０％（ｗ／ｖ）水溶液０．９７ｍＬ（９．３ｍｍｏｌ）で処理し、１１０℃で３時間加熱した。反応溶液を室温まで冷却し、Ｅｔ２Ｏ２００ｍＬで希釈し、水、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液およびブラインで洗った。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下に濃縮して表記化合物を得た。ＧＣ−ＭＳ（Ｍ）＋１８８。
【０４６１】
（ｉｉ）２−クロロ−４−（５−フェネチル−チオフェン−２−イル）−ピリミジン
表記化合物を、２−フェネチル−チオフェンおよび２−クロロピリミジンから、実施例２５５のステップ１と類似の方法により調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３０１。
【０４６２】
（ｉｉｉ）５，５−ジメチル−１−｛２−［４−（５−フェネチル−チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］エチル｝−イミダゾリジン−２，４−ジオン
表記化合物を、２−クロロ−４−（５−フェネチル−チオフェン−２−イル）−ピリミジンから、実施例２８０と類似の方法により調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４３６。
【実施例２８４】
【０４６３】
１−（２−｛５−ブロモ−４−［２−（フェニルチオ）チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］エチル｝−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
（ｉ）２−フェニルチオチアゾール
ナトリウムチオフェノレート（０．６１ｇ，４．６２ｍｍｏｌ）および２−ブロモチアゾール（０．３８ｍＬ，４．２ｍｍｏｌ）をトルエン２０ｍＬ中に含む溶液を、Ｐｄ２ｄｂａ３０．１９ｇ（０．２１ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ０．１２ｇ（０．２１ｍｍｏｌ）で処理し、１０分間加熱還流した。粗溶液を、シリカゲル５ｇ上に濃縮し、次に、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して表記化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋１９４。
【０４６４】
（ｉｉ）５−ブロモ−２−クロロ−４−［２−（フェニルチオ）チアゾール−５−イル］ピリミジン
表記化合物を、２−フェニルチオチアゾールおよび５−ブロモ−２−クロロピリミジンから、実施例２４９のステップ１と類似の方法により調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３８６。
【０４６５】
（ｉｉｉ）１−（２−｛５−ブロモ−４−［２−（フェニルチオ）チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］エチル｝−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
表記化合物を、５−ブロモ−２−クロロ−４−［２−（フェニルチオ）チアゾール−５−イル］ピリミジンから、実施例２８０のステップ３と類似の方法により調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５２１。
【実施例２８５】
【０４６６】
１−［２−（５−ブロモ−４−｛２−［ヒドロキシ（フェニル）メチル］チアゾール−５−イル｝ピリミジン−２−イルアミノ）エチル］−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
（ｉ）２−［フェニル（トリメチルシリロキシ）メチル］チアゾール
２−（トリメチルシリル）チアゾール１．０ｍＬ（６．２ｍｍｏｌ）およびベンズアルデヒド０．６３ｍＬ（６．２ｍｍｏｌ）の純物溶液を室温で４時間攪拌して表記化合物を得た。ＧＣ−ＭＳ（Ｍ）＋２６３。
【０４６７】
（ｉｉ）５−ブロモ−２−クロロ−４−｛２−［フェニル（トリメチルシリロキシ）メチル］チアゾール−５−イル｝ピリミジン
ｔＢｕＬｉをペンタン（１．８ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）中に含む１．７Ｍ溶液を、−７８℃で、２−［フェニル（トリメチルシリロキシ）メチル］チアゾール０．８０ｇ（３．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２５ｍＬ中に含む攪拌下の溶液に加えた。溶液を−７８℃で１０分間攪拌してから、５−ブロモ−２−クロロピリミジン０．５９ｇ（３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を−７８℃で３０分間攪拌し、次に、ＡｃＯＨ１ｍＬをＭｅＯＨ４ｍＬ中に含む溶液を添加することによりクエンチした。固形物２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（１．４ｇ，６．１ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を０℃まで温め、１０分間攪拌した。次に、反応溶液を、アスコルビン酸ナトリウムの０．５Ｍ溶液５０ｍＬ中に注ぎ込み、Ｎａ２ＣＯ３の１Ｍ水溶液１００ｍＬで希釈した。水溶液を、ＣＨＣｌ３で４回抽出し、併せた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃから純物ＥｔＯＡｃの線形グラジエントで溶離することにより精製して表記化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４５６。
【０４６８】
（ｉｉｉ）１−［２−（５−ブロモ−４−｛２−［ヒドロキシ（フェニル）メチル］チアゾール−５−イル｝ピリミジン−２−イルアミノ）エチル］−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
５−ブロモ−２−クロロ−４−｛２−［フェニル（トリメチルシリロキシ）メチル］チアゾール−５−イル｝ピリミジン１５０ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）、１−（２−アミノエチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン８５ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ，０．９９ｍｍｏｌ）をｉＰｒＯＨ４ｍＬおよびＣＨＣｌ３１ｍｏｌ中に含む溶液を、マイクロ波中で１７０℃で２０分間加熱し、次に、室温で、ＴＨＦ中のフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムの１Ｍ溶液０．７５ｍＬで１０分間処理した。反応溶液を減圧下に濃縮し、粗固体生成物をフラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中７５％ＥｔＯＡｃから１００％ＥｔＯＡｃの線形グラジエントで溶離することにより精製して表記化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５１９。
【実施例２８６】
【０４６９】
１−［２−（５−ブロモ−４−｛２−［メチル（フェニル）アミノ］チアゾール−５−イル｝ピリミジン−２−イルアミノ）エチル］−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
（ｉ）２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）チアゾール
Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルチオウレア１０ｇ（６０ｍｍｏｌ）をトルエン１００ｍＬ中に含む溶液を、クロロアセトアルデヒドジメチルアセタール７．２ｍＬ（６３ｍｍｏｌ）で処理し、１２時間加熱還流した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃからヘキサン中８０％ＥｔＯＡｃの線形グラジエントで溶離することにより精製して表記化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋１９１。
【０４７０】
（ｉｉ）５−（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルチアゾール−２−アミン
ｔＢｕＬｉ（２．９ｍＬ，ペンタン中１．１Ｍ溶液，３．０ｍｍｏｌ）を、−７８℃で、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）チアゾール０．５２ｇ（２．８ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ１０ｍＬ中に含む攪拌下の溶液に加えた。溶液を−７８℃で３０分間攪拌してから、５−ブロモ−２−クロロピリミジン０．５９ｇ（３．０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ１０ｍＬを加えた。反応溶液を−７８℃で３０分間攪拌し、次に、ＭｅＯＨ１５ｍＬ中のＡｃＯＨ５ｍＬを添加することによりクエンチした。固形物２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（１．４ｇ，６．１ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を０℃まで温め、１０分間攪拌し、次に、アスコルビン酸ナトリウムの０．５Ｍ溶液１００ｍＬ中に注ぎ込み、水３００ｍＬで希釈し、粗生成物を濾過して除去し、水で繰り返して洗った。残渣をトルエンと共沸し、フラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃから１００％ＥｔＯＡｃの線形グラジエントで溶離することにより精製して表記化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３８３。
【０４７１】
（ｉｉｉ）１−［２−（５−ブロモ−４−｛２−［メチル（フェニル）アミノ］チアゾール−５−イル｝ピリミジン−２−イルアミノ）エチル］−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
表記化合物を、５−（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルチアゾール−２−アミンから、実施例２８０のステップ３と類似の方法により調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５１８。
【実施例２８７】
【０４７２】
ナトリウム１−［２−（５−ブロモ−４−｛２−［メチル（フェニル）アミノ］チアゾール−５−イル｝ピリミジン−２−イルアミノ）エチル］−５，５−ジメチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾロレート
１−［２−（５−ブロモ−４−｛２−［メチル（フェニル）アミノ］チアゾール−５−イル｝ピリミジン−２−イルアミノ）エチル］−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン０．１４ｇ（０．２７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ５ｍＬ中に含む懸濁液を、ＭｅＯＨ中のＮａＯＭｅの０．５Ｍ溶液０．５４ｍＬ（０．２７ｍｍｏｌ）で処理し、超音波浴中に５分間置き、次に減圧下に濃縮し、ヘキサンと共蒸発させ、減圧下に６０℃で１２時間乾燥して表記化合物を得た。
【０４７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）はＮＨの予想された損失を示した；ＭＳ（Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ）＋５１８。
【実施例２８８】
【０４７４】
１−［２−（５−フルオロ−４−｛２−［メチル（フェニル）アミノ］チアゾール−５−イル｝ピリミジン−２−イルアミノ）エチル］−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
（ｉ）５−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルチアゾール−２−アミン
ｔＢｕＬｉをヘプタン（１．６ｍＬ，２．６ｍｍｏｌ）中に含む１．６Ｍ溶液を、−７８℃で、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）チアゾール０．４４ｇ（２．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ８ｍＬ中に含む攪拌下の溶液に加えた。溶液を−７８℃で１５分間攪拌してから、２−クロロ−５−フルオロピリミジン０．２４ｍＬ（２．６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ２ｍＬを加えた。反応溶液を−７８℃で１０分間攪拌し、次に、ＭｅＯＨ１ｍＬ中のＡｃＯＨ１ｍＬの添加によりクエンチした。固形物２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（１．１ｇ，４．６ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を０℃まで温め、３０分間攪拌し、アスコルビン酸ナトリウムの０．５Ｍ溶液５０ｍＬ中に注ぎ込み、水２００ｍＬで希釈し、粗生成物を濾過することにより除去し、水を繰り返して洗った。残渣をトルエン共蒸発により乾燥して表記化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３２１。
【０４７５】
（ｉｉ）１−［２−（５−フルオロ−４−｛２−［メチル（フェニル）アミノ］チアゾール−５−イル｝ピリミジン−２−イルアミノ）エチル］−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
表記化合物を、５−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルチアゾール−２−アミンから、実施例２８０のステップ３と類似の方法により調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４５６。
【実施例２８９】
【０４７６】
１−［２−（５−フルオロ−４−｛２−［（４−フルオロフェニル）（メチル）アミノ］チアゾール−５−イル｝ピリミジン−２−イルアミノ）エチル］−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
（ｉ）１−（４−フルオロフェニル）−１−メチルチオウレア
チオシアン酸アンモニウム３．８ｇ（５０ｍｍｏｌ）をアセトン１００ｍＬ中に含む溶液を、塩化４−ニトロベンゾイル８．４ｇ（４５ｍｍｏｌ）をアセトン５０ｍＬ中に含む溶液で処理し、反応溶液を１５分間加熱還流した。反応溶液の加熱を止め、４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリン５．２ｇ（４１ｍｍｏｌ）を、還流を維持する割合で加え、次に、再び１５分間加熱した。反応混合物を、氷４００ｇ上に注いでオレンジ色油状物を得、これを放置することにより分離および固化させた。固形物を濾過することにより集め、水で洗い、乾燥して１−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−３−（４−ニトロベンゾイル）チオウレアを得、これをＭｅＯＨ５００ｍＬ中に懸濁し、ヒドラジン２ｍＬ（６４ｍｍｏｌ）で１８時間処理した。副生物の４−ニトロベンゾヒドラジドを濾過することにより除去し、有機溶媒を減圧下に生成物から除去した。残渣を、８：１：１（ｖ／ｖ／ｖ）のＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨの５００ｍＬに溶解し、１０％（ｗ／ｖ）ＨＣｌ水溶液で３回洗い、次に、固体ＭｇＳＯ４と固体Ｎａ２ＣＯ３との混合物上で乾燥し、濾過して濃縮して所望の化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋１８５。
【０４７７】
（ｉｉ）Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルチアゾール−２−アミン
１−（４−フルオロフェニル）−１−メチルチオウレア２．０ｇ（１１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ２０ｍＬ中に含む溶液を、クロロアセトアルデヒドの５０％（ｗ／ｖ）水溶液４．１ｍＬ（３３ｍｍｏｌ）で処理し、１８時間加熱還流した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃから１００％ＥｔＯＡｃの線形グラジエントで溶離することにより精製して表記化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２０９。
【０４７８】
（ｉｉｉ）５−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルチアゾール−２−アミン
ヘプタン中ｔＢｕＬｉの１．６Ｍ溶液８．４ｍＬ（１３ｍｍｏｌ）を、−７８℃で、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルチアゾール−２−アミン２．５ｇ（１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５０ｍＬ中に含む迅速に攪拌されている懸濁液に加えた。溶液を−７８℃で１分間攪拌してから、２−クロロ−５−フルオロピリミジン１．３ｍＬ（１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を−７８℃で１時間攪拌し、次に、ＭｅＯＨ２ｍＬの添加によりクエンチした。固形物２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（５．５ｇ，２４ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を１時間攪拌し、次に、１０％（ｗ／ｖ）ＮａＯＨ水溶液２５ｍＬを加えた。反応溶液を室温まで温め２時間攪拌し、次に、ＥｔＯＡｃ５００ｍＬおよび水２００ｍＬ中に注ぎ込み、分離し、有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で２回洗い、ブラインで１回洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をＣ−１８分取ＭＰＬＣにより精製して表記化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３３９。
【０４７９】
（ｉｖ）１−［２−（５−フルオロ−４−｛２−［（４−フルオロフェニル）（メチル）アミノ］チアゾール−５−イル｝ピリミジン−２−イルアミノ）エチル］−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
表記化合物を、５−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルチアゾール−２−アミンから、実施例２８０のステップ３と類似の方法により調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４７４。
【実施例２９０】
【０４８０】
１−（２−［５−フルオロ−４−｛５−［（４−フルオロフェニル）（メチル）アミノ］チアゾール−２−イル｝ピリミジン−２−イルアミノ）エチル］−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
（ｉ）Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルチアゾール−５−アミン
４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリン５．０ｇ（４０ｍｍｏｌ）および２−ブロモチアゾール３．６ｍＬ（４０ｍｍｏｌ）を、ＮａＨ１．９ｇ（８１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１００ｍＬ中に含む懸濁液に加え、懸濁液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を、減圧下にシリカ２０ｇ上に濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃから１００％ＥｔＯＡｃの線形グラジエントで溶離することにより精製して表記化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２０９。
【０４８１】
（ｉｉ）２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルチアゾール−５−アミン
ヘキサン中のｎＢｕＬｉの２．５Ｍ溶液２．１ｍＬ（５．３ｍｍｏｌ）を、−７８℃で、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルチアゾール−５−アミン１．０ｇ（４．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ３０ｍＬ中に含む攪拌下の溶液に加えた。溶液を−７８℃で３０分間攪拌後、２−クロロ−５−フルオロピリミジン０．６１ｍＬ（５．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を−７８℃で１時間攪拌し、次に、ＡｃＯＨ０．８３ｍＬ（１４ｍｍｏｌ）を添加してクエンチした。２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（１．１ｇ，４．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５ｍＬ中に含む溶液を加え、反応溶液を０℃まで温め、１０分間攪拌し、次に、水６００ｍＬ中に注ぎ込み、固体生成物を濾過により集め、水で洗い、減圧下に乾燥した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３３９。
【０４８２】
（ｉｉｉ）１−（２−［５−フルオロ−４−｛５−［（４−フルオロフェニル）（メチル）アミノ］チアゾール−２−イル｝ピリミジン−２−イルアミノ）エチル］−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
表記化合物を、２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルチアゾール−５−アミンから、実施例２８０のステップ３と類似の方法により調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４７４。
【実施例２９１】
【０４８３】
１−（２−｛５−ブロモ−４−［２−（４−フルオロフェニルアミノ）チアゾール−５−イル］ピリミジン−２−イルアミノ｝エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
（ｉ）Ｎ−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−アミン
表記化合物を、１−（４−フルオロフェニル）チオウレアから、実施例２８６のステップ１と類似の方法により調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋１９５。
【０４８４】
（ｉｉ）５−（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−アミン
ヘプタン中のｔＢｕＬｉの１．５Ｍ溶液８．１ｍＬ（１２ｍｍｏｌ）を、−２０℃で、Ｎ−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−アミン１．１ｇ（５．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２０ｍＬ中に含む攪拌下の溶液に加えた。溶液を３０分間攪拌し、次に−７８℃に冷却してから５−ブロモ−２−クロロピリミジン１．３ｇ（６．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を−７８℃で３０分間攪拌し、次に、ＭｅＯＨ１ｍＬ中のＡｃＯＨ０．２ｍＬの添加によりクエンチした。固形物２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（１０．４ｇ，４６ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ５ｍＬを加え、反応溶液を０℃まで温め、３０分間攪拌し、アスコルビン酸ナトリウムの０．５Ｍ溶液５０ｍＬ中に注ぎ込み、水２００ｍＬで希釈し、粗生成物を濾過することにより除去し、水で繰り返して洗った。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃからヘキサン中８０％ＥｔＯＡｃの線形グラジエントで溶離することにより精製して所望の化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３８７。
【０４８５】
（ｉｉｉ）１−（２−｛５−ブロモ−４−［２−（４−フルオロフェニルアミノ）チアゾール−５−イル］ピリミジン−イン−２−イルアミノ｝エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
表記化合物を、５−（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−アミンから、実施例２８０のステップ３と類似の方法により調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５２２／５２４。
【実施例２９２】
【０４８６】
１−（２−｛５−フルオロ−４−［２−（４−フルオロフェニルアミノ）チアゾール−５−イル］ピリミジン−２−イルアミノ｝エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
表記化合物を、Ｎ−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−アミンおよび２−クロロ−５−フルオロピリミジンから、実施例２９１と類似の方法により調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４６０。
【実施例２９３】
【０４８７】
１−［２−（５−ブロモ−４−｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］チアゾール−５−イル｝ピリミジン−２−イルアミノ）エチル］−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
（ｉ）Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール−２−アミン
表記化合物を、１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チオウレアから、実施例２８６のステップ１と類似の方法により調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２４５。
【０４８８】
（ｉｉ）５−（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−アミン
ヘプタン中のｔＢｕＬｉの１．１Ｍ溶液６．０ｍＬ（６．３ｍｍｏｌ）を、−７８℃で、Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール−２−アミン０．７３ｇ（３．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１０ｍＬ中に含む攪拌下の溶液に加えた。溶液を３０分間攪拌し、次に、５−ブロモ−２−クロロピリミジン０．６４ｇ（３．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を−７８℃で３０分間攪拌し、次に、ＭｅＯＨ５ｍＬ中のＡｃＯＨ１ｍＬの添加によりクエンチした。０℃まで温めた後、固形物２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（１．４ｇ，６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０分間攪拌した。反応溶液を、次に、アスコルビン酸ナトリウムの０．５Ｍ溶液１００ｍＬ中に注ぎ込み、水３００ｍＬで希釈し、粗生成物を濾過することにより除去し、水で繰り返した洗った。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃから１００％ＥｔＯＡｃの線形グラジエントで溶離することにより精製して所望の化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４３７。
【０４８９】
（ｉｉｉ）１−［２−（５−ブロモ−４−｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］チアゾール−５−イル｝ピリミジン−２−イルアミノ）エチル］−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
表記化合物を、５−（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−アミンから、実施例２８０のステップ３と類似の方法により調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５７２。
【実施例２９４】
【０４９０】
１−｛２−［５−フルオロ−４−（２−｛（４−フルオロフェニル）［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］アミノ｝チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］エチル｝−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
（ｉ）Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］チアゾール−２−アミン
Ｎ−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−アミン１．０ｇ（５．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２５ｍＬ中に含む溶液を、ＴＨＦ中のＮａＨＭＤＳの１．０Ｍ溶液１０．３ｍＬ（１０．３ｍｍｏｌ）および１−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩０．８８ｇ（５．２ｍｍｏｌ）で処理し、１８時間加熱還流した。反応混合物をＥｔＯＡｃ２５０ｍＬ中に注ぎ込み、ＨＣｌの１Ｍ水溶液で３回抽出した。併せた酸性抽出物を、Ｎａ２ＣＯ３の１０％（ｗ／ｖ）溶液でｐＨ１２にし、ＣＨＣｌ３で５回抽出した。併せた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し減圧下に濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにて純物ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ中２０％ＭｅＯＨの線形グラジエントで溶離することにより精製して所望の化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２９２。
【０４９１】
（ｉｉ）５−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］チアゾール−２−アミン
表記化合物を、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］チアゾール−２−アミンから、実施例２８９のステップ３と類似の方法により調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４２２。
【０４９２】
（ｉｉｉ）１−｛２−［５−フルオロ−４−（２−｛（４−フルオロフェニル）［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］アミノ｝チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］エチル｝−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
表記化合物を、５−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］チアゾール−２−アミンから、実施例２８０のステップ３と類似の方法により調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５５７。
【実施例２９５】
【０４９３】
３−ベンジル−１−｛２−［４−（５−ヨードチオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
１−｛２−［４−（５−ヨードチオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］エチル｝−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン５０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム２２ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３３ｍｇ（０．００２７ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ３．５ｍｇ（０．００５４７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム７１ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）、塩化Ｎ−ベンジル−トリ−ｎ−ブチルアンモニウム３４ｍｇ（０．１０９ｍｍｏｌ）およびｔＢｕＯＨ中のｔＢｕＯＫの１Ｍ溶液０．２２ｍＬをトルエン３ｍＬ中に含む懸濁液をマイクロ波中で１１０℃で１０分間加熱した。トルエンを減圧下に除去し、残渣をＣ−８分取ＨＰＣＬにより精製して表記化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５４８。
【実施例２９６】
【０４９４】
（４−フルオロフェニル）（チアゾール−２−イル）メタノン
塩化４−フルオロベンゾイル（３ｍＬ，２５．４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（７０ｍＬ）中の２−（トリメチルシリル）チアゾール（２ｍＬ，１２．７ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。ジクロロメタンを減圧下に蒸発させ、粗生成物を順相シリカゲルカラム上でヘキサン中０から４０％酢酸エチルで精製して表記化合物を白色無定形固形物（２．０５０ｇ，収率７７％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２０８。
【実施例２９７】
【０４９５】
１−（４−フルオロフェニル）−１−（チアゾール−２−イル）エタノール
（４−フルオロフェニル）（チアゾール−２−イル）メタノン（１．０５ｇ，５．０７ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（５０ｍＬ）中に含む溶液を０℃に冷却し、臭化メチルマグネシウム（１．８５ｍＬ，Ｅｔ２Ｏ中３．０Ｍ，５．５７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩攪拌した。反応液を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、ジエチルエーテル（２×３０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し減圧下に濃縮して、表記化合物を油状褐色残渣を得た（１．０５２ｇ，収率９３％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２２４。
【実施例２９８】
【０４９６】
２−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）チアゾール
ヨウ素（８５６ｍｇ，３．３７ｍｍｏｌ）、次亜リン酸（３．１５２ｍＬ，２０．２２ｍｍｏｌ）および酢酸（４０ｍＬ）の混合物を、反応混合物が透明になるまで６０℃に加熱した。１−（４−フルオロフェニル）−１−（チアゾール−２−イル）エタノール（１．０５ｇ，５．０７ｍｍｏｌ）をこの溶液に加え、反応混合物を一晩８０℃に加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を濃水酸化ナトリウムで中和し、粗生成物をクロロホルムで抽出し、ブラインで洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中０から４０％酢酸エチルで精製して表記化合物を油状褐色残渣（３５１ｍｇ，収率５０％）として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２０８。
【実施例２９９】
【０４９７】
５−ブロモ−２−クロロ−４−（２−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）チアゾール−５−イル）−ピリミジン
２−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）チアゾール（２００ｍｇ，０．９６６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５ｍＬ中に含む溶液を、−７８℃に冷却し、滴下により加えたｔｅｒｔ−ブチルリチウム（０．６２２ｍＬ，ペンタン中１．７Ｍ溶液，１．０６ｍｍｏｌ）で処理した。５−ブロモ−２−クロロピリミジン（２０５．５ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に加え、さらに３０分間攪拌してから、メタノール５ｍＬ中の酢酸１ｍＬでクエンチした。２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（４６８ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却後に反応液に加え、２０分間攪拌し、アスコルビン酸ナトリウム（０．５Ｍ，１００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）で希釈した。粗生成物を、クロロホルム（３×７５ｍＬ）を用いて水層から抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中０から４０％酢酸エチルで精製して表記化合物を黄色無定形固形物（１７７ｍｇ）として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３９８／４００。
【実施例３００】
【０４９８】
１−（２−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
実施例２４と類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５３３／５３５。
【実施例３０１】
【０４９９】
２−（４−フルオロベンジル）チアゾール
実施例２９８と類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋１９４。
【実施例３０２】
【０５００】
５−ブロモ−２−クロロ−４−（（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）メチル）ピリミジン
実施例２９９と類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３８４／３８６。
【実施例３０３】
【０５０１】
１−（２−（５−ブロモ−４−（（４−フルオロフェニル（チアゾール−２−イル）メチル）ピリミジン−２−イル−アミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
実施例３００と類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５１９／５２１。
【実施例３０４】
【０５０２】
１−（５−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）チアゾール−２−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−エタノール
実施例２９９と類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３５４。
【実施例３０５】
【０５０３】
１−（２−（５−フルオロ−４−（２−（１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシエチル）チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノエチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
実施例３００と類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４８９。
【実施例３０６】
【０５０４】
Ｎ−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−アミン
無水エタノール（５ｍＬ）中の１−（４−フルオロフェニル）チオウレア（２．００ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）および２−クロロアセチアルデヒド（３．７２ｍＬ，５８．６ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアルに添加した。反応混合物をマイクロ波中で８０℃で２０分間加熱した。冷却時に、酢酸エチル（２ｍＬ）を粗生成物反応混合物に加え、粗生成物を結晶させた。これを濾過することにより除去し、ヘキサンで洗い、風乾して表記化合物を結晶性褐色固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋１９５。
【実施例３０７】
【０５０５】
３−（（４−フルオロフェニル）（チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−１−オール
Ｎ−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−アミン（６．００ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）、３−クロロプロパノール（３．８７ｍＬ，４６．４ｍｍｏｌ）、ｔｅｔｒａ−ｎ−ブチルアンモニウム硫酸塩（１．０５ｇ，３．０９ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）およびＮａＯＨ（水中４０％ｗ／ｖ）（２０ｍＬ）中に含む混合物を３時間還流した。冷却時に、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、水（４×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中５０から８０％ＥｔＯＡｃで精製して表記化合物を褐色油状物として得た（３．２８７ｇ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２５３。
【実施例３０８】
【０５０６】
３−（（５−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）チアゾール−２−イル（４−フルオロフェニル）−アミノ）プロパン−１−オール
３−（（５−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）チアゾール−２−イル（４−フルオロフェニル）−アミノ）プロパン−１−オールを、２当量のｔｅｒｔ−ブチルリチウムを用いて、実施例２９９と類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３８３。
【実施例３０９】
【０５０７】
１−（２−（５−フルオロフェニル）（３−ヒドロキシプロピル）アミノ）チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
実施例３００と類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５１８。
【実施例３１０】
【０５０８】
１−（２−（５−フルオロ−４−（２−（（４−フルオロフェニル）（３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）アミノ）チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
ＮＭＰ（５ｍＬ）中の１−（２−（５−フルオロフェニル）（３−ヒドロキシプロピル）アミノ）チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（３２５ｍｇ，０．６２８ｍｍｏｌ）を、０℃で、塩化メタンスルホニル（２８０ｍｇ，０．３８６ｍｍｏｌ）で処理し、３時間攪拌した。ピペラジン（１６６．２ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（２０ｍｇ）を加え、反応液を室温で一晩攪拌した。粗反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（３×４０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにてジクロロメタン中０から８０％メタノールで精製して表記化合物を無定形の明るい褐色の固形物３．３ｍｇを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５８６。
【実施例３１１】
【０５０９】
１−（２−（５−フルオロ−４−（２−（（４−フルオロフェニル）（３−（モルホリノプロピル）アミノ）チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
実施例３１０と類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５８７。
【実施例３１２】
【０５１０】
１−（２−（４−（２−（アリル（４−フルオロフェニル）アミノ）チアゾール−５−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
実施例３１１の副生物として単離した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５００。
【実施例３１３】
【０５１１】
５，５−ジメチル−１−（２−（（４−（３−フェニル−２−チエニル）−２−ピリミジニル）アミノ）エチル）−２，４−イミダゾリジンジオン
（ｉ）１−（３−フェニルチオフェン−２−イル）エタノンおよび１−（４−フェニルチオフェン−２−イル）エタノン
３−フェニルチオフェン（３．１０ｇ，１９．３ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（１．３８ｍＬ，２３．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に含む溶液を０℃に冷却した。塩化アルミニウム（ＩＩＩ）（２．５８ｇ，１９．３ｍｍｏｌ）を幾つかに分けて加えて、さもなければ発生する激しい発熱を制御した。
【０５１２】
添加終了後、浴を除去し、反応液を周囲温度で２時間攪拌した。次に、反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、層を分離した。有機層を別のＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗った。得られるジクロロメタン溶液を減圧下に濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにて１から５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエントで溶離することにより精製して、１−（３−フェニルチオフェン−２−イル）エタノン１．６２ｇ（収率４１％）および１−（４−フェニルチオフェン−２−イル）エタノン１．１３ｇ（収率２９％）を得、これらは両方とも文献化合物の分光データに一致した（参考文献：Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍｉｃａ  Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ（１９４７から１９７３）１９７０、第２４巻、９９から１０４頁を参照）。
【０５１３】
（ｉｉ）３−（ジメチルアミノ）−１−（３−フェニルチオフェン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン
１−（３−フェニルチオフェン−２−イル）エタノンを、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（６．０ｍＬ）に溶解し、１００℃で４０時間加熱した。温度を９０℃まで下げ、さらに６０時間加熱し、その後、混合物を減圧下に濃縮して粗ビニル性アミドを定量的収率で得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２５８。
【０５１４】
（ｉｉｉ）５，５−ジメチル−１−（２−（（４−（３−フェニル−２−チエニル）−２−ピリミジニル）アミノ）エチル）−２，４−イミダゾリジンジオン
３−（ジメチルアミノ）−１−（３−フェニルチオフェン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（５２ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、１−（２−（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジンジオン−１−イル）エチル）グアニジン塩酸塩（１００ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（４０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）およびＩＰＡ（３．０ｍＬ）を入れたフラスコを、窒素雰囲気下に加熱還流した。１８時間後、反応混合物を冷却し、次にジクロロメタンおよび水で希釈した。有機層を分離し、水で１回洗い、ブラインで２回洗った。次に、有機物質を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣにて３％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶離することにより精製して生成物を得た（２７ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ，収率３３％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４０８。
【実施例３１４】
【０５１５】
５，５−ジメチル−１−（２−（（４−（４−フェニル−２−チエニル）−２−ピリミジニル）アミノ）エチル）−２，４−イミダゾリジンジオン
実施例３１３と類似の方法により、実施例３１３ステップ（ｉ）で単離した他の位置異性体産物である１−（４−フェニルチオフェン−２−イル）エタノンから調製した。
【０５１６】
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４０８。
【実施例３１５】
【０５１７】
１−（２−（４−（５−（４−フルオロフェニルスルホニル）−３−フェニルチオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
（ｉ）２−（１，１−ジメトキシエチル）−３−フェニルチオフェン
１−（４−フェニルチオフェン−２−イル）エタノン（１．３３ｇ，６．５７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨに溶解し、オルト蟻酸トリメチル（１．４４ｍＬ，１３．２ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０５０ｇ）で処理した。得られる溶液を周囲温度で１６時間攪拌し、この時点で、溶液をＥｔ２ＯとＮａＨＣＯ３飽和水溶液との間に分けた。有機相を分離し、水で２回洗い、ブラインで３回洗い、次に、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下に濃縮した。得られる白色の半固形を、さらに精製することなく用いた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２４９。
【０５１８】
（ｉｉ）１−（５−（４−フルオロフェニルチオ）−３−フェニルチオフェン−２−イル）エタノン
隔壁および磁気攪拌棒を備える丸底フラスコ中、不活性雰囲気下、２−（１，１−ジメトキシエチル）−３−フェニルチオフェン（１．６０ｇ，６．４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、溶液を−７８℃に冷却してから、２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（３．１ｍＬ，７．７ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。反応混合物を−７８℃に１時間維持し、次に、純物１，２−ビス（４−フルオロフェニル）ジスルファン（１．５ｍＬ，７．７ｍｍｏｌ）をシリンジを介して少しずつ加えた［４−フルオロベンゼンチオールのエタノール溶液と過剰の炭酸カリウムとを蓋の開いたフラスコ内で２４時間攪拌し、続いて減圧下に濃縮し、ＭｇＳＯ４で乾燥することにより調製した試薬］。２０分後、反応混合物を周囲温度まで温め、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液およびＥｔ２Ｏで処理した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗った。有機溶媒を減圧下に除去し、次に、残渣をＣＨＣｌ３（３０ｍＬ）に溶解した。溶液を５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で処理し、１時間激しく攪拌した。反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏとに分け、次に、有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗った。溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して１−（５−（４−フルオロフェニルチオ）−３−フェニルチオフェン−２−イル）エタノン（２．０２ｇ，収率９５％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３２９。
【０５１９】
（ｉｉｉ）１−（２−（４−（５−（４−フルオロフェニルチオ）−３−フェニルチオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
実施例３１３と類似の方法で１−（５−（４−フルオロフェニルチオ）−３−フェニルチオフェン−２−イル）エタノンから調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５３４。
【０５２０】
（ｉｖ）１−（２−（４−（５−（４−フルオロフェニルスルホニル）−３−フェニルチオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
１−（２−（４−（５−（４−フルオロフェニルチオ）−３−フェニルチオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（０．１００ｇ，０．１８８ｍｍｏｌ）をアセトン（３．０ｍＬ）に溶解し、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（０．３４６ｇ，０．５６３ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）中に含む溶液で処理した。反応混合物を周囲温度で一晩攪拌し、次に、Ｈ２Ｏ１０ｍＬで希釈した。懸濁液を濾過し、沈澱をさらなるＨ２Ｏで洗った。固形物を風乾し、次に、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１から１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶離することにより生成物を明黄色固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５６６。
【実施例３１６】
【０５２１】
１−（２−（４−（３−ヨードチオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
実施例３１３と類似の方法で３−ヨードチオフェンから調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４５８。
【実施例３１７】
【０５２２】
１−（２−（４−（３−ブロモフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
実施例３１３と類似の方法で３−ブロモチオフェンから調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４１０／４１２。
【実施例３１８】
【０５２３】
１−（２−（４−（３−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
（ｉ）１−（３−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−イル）エタノン
フラスコに、１−（３−ブロモフェン−２−イル）エタノン（１．００ｇ，４．８８ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェニルボロン酸（０．７４０ｇ，４．８８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１７ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、ジメトキシエタン（５０ｍＬ）およびＮａ２ＣＯ３の２Ｎ水溶液（７．３ｍＬ）を仕込み、次に、８０℃で７時間温めた。この時点で、反応混合物をＨ２Ｏ中に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を分離し、ブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下に濃縮した。得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィーにて５から１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離することにより精製して生成物（０．５０ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２３３。
【０５２４】
（ｉｉ）１−（２−（４−（３−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
１−（３−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−イル）エタノンを、実施例３１３と類似の手順を用いて、１−（２−（４−（３−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオンに転化した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４３８。
【実施例３１９】
【０５２５】
５，５−ジメチル−１−（２−（４−（３−メチルチオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
１−（３−メチルチオフェン−２−イル）エタノンを、実施例３１３と類似の手順を用いて、５，５−ジメチル−１−（２−（４−（３−メチルチオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル）イミダゾリジン−２，４−ジオンに転化した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３４６。
【実施例３２０】
【０５２６】
１−（２−（４−（３，４−ジブロモチオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
３，４−ジブロモチオフェンを、実施例３１３と類似の手順を用いて、１−（２−（４−（３，４−ジブロモチオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオンに転化した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４８８。
【実施例３２１】
【０５２７】
１−（２−（４−（４−ブロモ−３−フェニルチオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
１−（３，４−ジブロモチオフェン−２−イル）エタノンを、実施例３１８のステップ１に記載の手順を用いて、１−（４−ブロモ−３−フェニルチオフェン−２−イル）エタノンに転化した。この化合物を、実施例３１３と類順の手順を用いてさらに加工して１−（２−（４−（４−ブロモ−３−フェニルチオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオンを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４８６／４８８。
【実施例３２２】
【０５２８】
１−（２−（４−（３−（３−ヒドロキシフェニル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
１−（２−（４−（３−ブロモフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシフェニルボロン酸（３４ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．０ｍｇ，０．００６０ｍｍｏｌ）、ジメトキシエタン／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（７：２：３，１．２５ｍＬ）およびＮａ２ＣＯ３の２Ｎ水溶液（０．１８ｍＬ）を入れた密封された反応容器を、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙマイクロ波反応器において１５５℃で２０分間加熱した。完了時に、反応混合物をＨ２Ｏ中に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を分離し、ブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下に濃縮した。得られる残渣を、分取薄層クロマトグラフィーにて５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶離することにより精製して、生成物を白色固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４２４。
【実施例３２３】
【０５２９】
２−（２−（（２−（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）エチル）アミノ）−４−ピリミジニル−３−チオフェンカルボニトリル
窒素入口および還流冷却器を備える丸底フラスコに、１−（２−（４−（３−ブロモチオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、シアン化銅（Ｉ）（３３ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（２ｍＬ）を入れた。反応混合物を加熱還流した（浴温１６０℃）。４時間後、反応容器を油浴から除去し、略７０℃まで冷却し、塩化鉄（ＩＩＩ）（０．２８ｇ，１．７０ｍｍｏｌ）をＨＣｌの１．７Ｎ水溶液（５．０ｍＬ）中に含む攪拌下の懸濁液に注ぎ込んだ。併せた混合物を６０から７０℃に３０分間維持し、この時点で、混合物を周囲温度まで冷却し、ジクロロメタン１５ｍＬで３回洗った。併せた抽出物をＨＣｌの６Ｎ水溶液４０ｍＬで２回洗い、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液およびＨ２Ｏで洗い、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。分取ＴＬＣにて８％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶離することによりクロマトグラフィー精製し、続いてＥｔＯＡｃから結晶化することにより、生成物を白色固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３５７。
【実施例３２４】
【０５３０】
５，５−ジメチル−１−（２−（（４−（３−（トリフルオロメチル）−２−チエニル）−２−ピリミジニル）アミノ）エチル）−２，４−イミダゾリジンジオン
１−（２−（４−（３−ヨードチオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（０．３００ｇ，０．６５６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．２７５ｇ，１．４４ｍｍｏｌ）、噴霧乾燥フッ化カリウム（０．０７５ｇ，１．３ｍｍｏｌ）、トリエチル（トリフルオロメチル）シラン（０．２５ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）およびＮＭＰ（１．０ｍＬ）を入れた密封された試験管を８０℃に加熱し、７２時間攪拌させた。この時点で、混合物をジクロロメタン２０ｍＬで希釈し、濾過した。次に、淡緑色濾液を、セライトを通して精製し、栓を１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンおよびＨ２Ｏで洗った。有機溶媒を減圧下に２相性混合物から除去し、次に水性残渣をジクロロメタンとＨ２Ｏとに分けた。有機相を分離し、濃縮して、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにて１から６％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶離することにより精製して、生成物を白色固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４００。
【実施例３２５】
【０５３１】
５−（２−（（２−（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）エチル）アミノ）−４−ピリミジニル）−４−フェニル−３−チオフェンカルボニトリル
実施例３２１で調製された１−（２−（４−（４−ブロモ−３−フェニルチオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオンを、実施例３２３と同じ方法により、５−（２−（（２−（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）エチル）アミノ）−４−ピリミジニル）−４−フェニル−３−チオフェンカルボニトリルに転化した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４３３。
【実施例３２６】
【０５３２】
５−（２−（（２−（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）エチル）アミノ）−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−２−（（４−フルオロフェニル）スルファニル）−３−チオフェンカルボニトリル
（ｉ）ビス（４−フルオロフェニル）カルボノトリチオエート
４−フルオロベンゼンチオール（５．００ｍＬ，４６．７ｍｍｏｌ）を、チオカルボニルジイミダゾール（４．１６ｇ，２３．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）中に含む攪拌下の懸濁液に加えた。混合物を２時間加熱還流し、次に、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分けた。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。有機溶媒を減圧下に除去して、オレンジ色油状物を得、これは放置すると結晶化した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２９８。
【０５３３】
（ｉｉ）４−フルオロフェニル  ２−シアノ−３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンジチオエート
ステップ（ｉ）からのトリチオカルボネート（０．６４４ｇ，２．１５ｍｍｏｌ）を、ベンゼン（２．０ｍＬ）中に水素化ナトリウム（０．１６５ｇ，０．４１２ｍｍｏｌ）を含む攪拌下の懸濁液に加えた。次に、３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンニトリル（０．３２０ｇ，１．９６ｍｍｏｌ）を、ベンゼン（２．０ｍＬ）中の溶液として加えた。反応混合物を５分間攪拌し、次に、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）をゆっくり加えた。添加完了後、反応混合物を３０分間加熱還流し、次に、周囲温度まで冷却してから、Ｈ２ＯとＥｔ２Ｏとに分けた。水層を分離し、Ｅｔ２Ｏでさらに２回洗い、次に、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化した。酸性水層を、次にＥｔＯＡｃで２回抽出し、これらを併せ、ブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにて２５から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエントで溶離することにより精製して、生成物を黄色固形物（０．２０ｇ，０．６０ｍｍｏｌ，収率３１％）として得た。ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−３３２。
【０５３４】
（ｉｉｉ）５−アセチル−４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニルチオ）チオフェン−３−カルボニトリル
クロロアセトン（０．１００ｍＬ，１．２６ｍｍｏｌ）を、炭酸カリウム（０．２１０ｇ，１．５２ｍｍｏｌ）およびステップ（ｉｉ）からの４−フルオロフェニル  ２−シアノ−３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンジチエート（０．２０ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）中に含む攪拌下の懸濁液に滴下により加えた。反応温度を５０分間、５０℃に上げた。次に、反応混合物をＥｔ２ＯおよびＨ２Ｏで希釈した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにて０．７５から１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエントで溶離することにより精製して、生成物を黄色油状物（１０２ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ，収率４６％）として得た。ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−３７０。
【０５３５】
（ｉｖ）５−（２−（（２−（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）エチル）アミノ）−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−２−（（４−フルオロフェニル）スルファニル）−３−チオフェンカルボニトリル
ステップ（ｉｉｉ）からの５−アセチル−４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニルチオ）チオフェン−３−カルボニトリルを、実施例３１３と類似の手順を用いて、最終産物に転化した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５７７。
【実施例３２７】
【０５３６】
１−（２−（５−ブロモ−４−（５−クロロ−４−（（ジメチルアミノ）メチル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
（ｉ）（２−クロロチオフェン−３−イル）メタノール
確率された文献の手順（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ１９７６，第１３巻，１０９９頁）により３−ブロモ−２−クロロチオフェンから得られた２−クロロチオフェン−３−カルボン酸（０．８３５ｇ）を、ＴＨＦ（５．００ｍＬ）に溶解した。攪拌下の溶液を０℃に冷却し、ＴＨＦ中ボラン（１．０Ｍ，６．６８ｍＬ，６．６８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えて処理した。反応液を周囲温度まで一晩温めた。合計で１６時間後、反応混合物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で処理し、さらなる時間、攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣を、メタノール溶液からさらに２回濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにて１０から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエントで溶離することにより精製して、生成物を無色油状物として得た（０．６９８ｇ，４．７２ｍｍｏｌ，収率９２％）。ＭＳ（Ｍ−ＯＨ）＋１３１。
【０５３７】
（ｉｉ）（２−クロロチオフェン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
ステップ（ｉ）からの（２−クロロチオフェン−３−イル）メタノール（０．６９８ｇ，４．７２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５．０ｍＬ）に溶解し、順次、塩化ｐ−トルエンスルホニル（０．９８９ｇ，５．１９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７９ｍＬ，５．６６ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を周囲温度で１８時間攪拌し、この時点で、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ，４．７２ｍＬ，９．４４ｍＬ）を反応混合物に加えた。次第に曇ってくる懸濁液を２時間攪拌してから、Ｅｔ２ＯとＮａＨＣＯ３飽和水溶液とに分けた。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗い、次に、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにて精製して純粋なアミンを無色油状物（０．５１２ｇ，２．９１ｍｍｏｌ，収率６２％）として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋１７６。
【０５３８】
（ｉｉｉ）１−（２−（５−ブロモ−４−（５−クロロ−４−（（ジメチルアミノ）メチル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
ステップ（ｉｉ）からの（２−クロロチオフェン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンを、実施例２４と類似の手順を用いて、最終産物に転化した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５０１／５０３。
【実施例３２８】
【０５３９】
１−（２−（（５−ブロモ−４−（５−ブロモ−４−（２−（ジメチルアミノ）メチル）−２−チエニル）−２−ピリミジニル）アミノ）エチル）−５，５−ジメチル−２，４−イミダゾリジンジオン
（ｉ）２−（２−ブロモチオフェン−３−イル）アセトニトリル
過塩素酸（０．０２５ｍＬ，０．２８ｍｍｏｌ）を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５．０６ｇ，２８．４ｍｍｏｌ）および２−（チオフェン−３−イル）アセトニトリル（３．５０ｇ，２８．４ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（１５ｍＬ）中に含む迅速攪拌下の懸濁液に加えた。室温で４時間後、反応混合物を固形のＮａＨＣＯ３（１００ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）で処理し、次に濾過し濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにて２から１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエントで溶離することにより精製して、純粋な２−（２−ブロモチオフェン−３−イル）アセトニトリルを淡緑色油状物として得た（２．４４ｇ，１２．１ｍｍｏｌ，収率４３％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２０２／２０４。
【０５４０】
（ｉｉ）２−（２−ブロモチオフェン−３−イル）エタンアミン
２−（２−ブロモチオフェン−３−イル）アセトニトリル（１．４４ｇ，７．１３ｍｍｏｌ）を、ボランをＴＨＦ中に含む攪拌下の溶液（１．０Ｍ，１５．７ｍＬ，１５．７ｍｍｏｌ）にゆっくり加えた。次に、混合物を１４時間加熱還流した。反応混合物を周囲温度まで冷却してから、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を慎重に滴下により加えて残留ボランを分解した。クエンチ完了後、この溶液にＨＣｌガスを２０分間吹き込み、次に、溶媒を減圧下に除去した。残渣を、再びＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、さらに２回濃縮した。得られる白色固形物を、ジクロロメタンとＮａＯＨ  １Ｎ水溶液との２相性混合物に溶解した。有機層を分離し、ブラインで洗い、乾燥し、濃縮して無色油状物（１．３４ｇ，６．５０ｍｍｏｌ，収率９２％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２０６／２０８。
【０５４１】
（ｉｉｉ）２−（２−ブロモチオフェン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン
ステップ（ｉｉ）からの第一アミン（１．３４ｇ，６．５０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１４ｍＬ）に溶解し、ホルムアルデヒド（３７％水溶液，１．４６ｍＬ，１９．５ｍｍｏｌ）で処理した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．１３ｇ，１９．５ｍｍｏｌ）を、攪拌下の溶液に、泡立ちおよび発熱を最少化するように、少しずつ加えた。水素化物の添加完了の５分後、反応液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈した。相を分離し、水層をＥＴ２Ｏで３回抽出した。併せた有機層をブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解し、溶液を、予めＭｅＯＨ、続いて水で調整しておいたプレパックトＳＣＸイオン交換樹脂カートリッジ（４×５ｇ）に適用した。樹脂を水（１０ｍＬ）、続いてＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗い、次に、生成物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中２Ｍ  ＮＨ３で溶離した。純生成物の併せたフラクションを減圧下に濃縮して、生成物を無色油状物として得た（１．１２ｇ，４．７８ｍｍｏｌ，収率７４％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２３４／２３６。
【０５４２】
（ｉｖ）１−（２−（（５−ブロモ−４−（５−ブロモ−４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−チエニル）−２−ピリミジニル）アミノ）エチル）−５，５−ジメチル−２，４−イミダゾリジンジオン
ステップ（ｉｉｉ）からの２−（２−ブロモチオフェン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンを、実施例２４と類似の手順を用いて最終産物に転化した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５５９／５６１／５６３。
【実施例３２９】
【０５４３】
１−（２−（（５−ブロモ−４−（５−クロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−チエニル）−２−ピリミジニル）アミノ）エチル）−５，５−ジメチル−２，４−イミダゾリジンジオン
（ｉ）２−（２−クロロチオフェン−３−イル）アセトニトリル
過塩素酸（０．０７０ｍＬ，０．８１ｍｍｏｌ）を、Ｎ−クロロスクシンイミド（１０．８ｇ，８１．２ｍｍｏｌ）および２−（チオフェン−３−イル）アセトニトリル（１０．０ｇ，８１．２ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（４０ｍＬ）中に含む迅速攪拌下の懸濁液に加えた。室温で３時間後、反応混合物を固体ＮａＨＣＯ３（３００ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）で処理し、次に濾過し濃縮した。残渣を、クロマトグラフィーにて５から１５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエントで溶離することにより精製して純２−（２−クロロチオフェン−３−イル）アセトニトリルを淡黄色油状物（４．２３ｇ，２６．８ｍｍｏｌ，収率３３％）として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋１５８／１６０。
【０５４４】
（ｉｉ）１−（２−（（５−ブロモ−４−（５−クロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−チエニル）−２−ピリミジニル）アミノ）エチル）−５，５−ジメチル−２，４−イミダゾリジンジオン
ステップ（ｉ）からの２−（２−クロロチオフェン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンを、実施例３２８と類似の手順を用いて最終産物に転化した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５１５／５１７。
【実施例３３０】
【０５４５】
１−（２−（５−ブロモ−４−（３−ヨードチオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
３−ヨードチオフェンを、実施例２４と類似の手順を用いて最終産物に転化した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５３６／５３８。
【実施例３３１】
【０５４６】
１−（２−（５−ブロモ−４−（４−ヨードチオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
実施例３２９の１−（２−（５−ブロモ−４−（３−ヨードチオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオンとの混合物として調製し、ＨＰＬＣにより分離した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５３６／５３８。
【実施例３３２】
【０５４７】
１−（２−（４−（３−ブロモ−５−クロロチオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
（ｉ）２，３−ジブロモ−５−クロロチオフェン
２，３−ジブロモチオフェン（７．２３ｇ，２９．９ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（１５．０ｍＬ）中に含む溶液を、Ｎ−クロロスクシンイミド（４．７９ｇ，３５．９ｍｍｏｌ）および７０％過塩素酸（０．２６ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で９６時間攪拌し、次に、固体ＮａＨＣＯ３（１．０ｇ，１２ｍｍｏｌ）で処理し濾過した。フィルターケーキをジクロロメタンで洗い、併せた有機フラクションを減圧下に濃縮した。残渣をシリカ栓（ＳｉＯ２１００ｇ，直径８ｃｍ）上に乗せ、ヘキサンで溶離した。生成物を、出発材料との７．７：１混合物として単離した。
【０５４８】
１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ３，４００  ＭＨｚ）６．７７（１  Ｈ，ｓ）。
【０５４９】
（ｉｉ）１−（２−（４−（３−ブロモ−５−クロロチオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
ステップ（ｉ）からの２，３−ジブロモ−５−クロロチオフェンを、実施例２４と類似の手順を用いて最終産物に転化した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４４４／４４６。
【実施例３３３】
【０５５０】
１−（２−（４−（５−（４−フルオロベンジル）−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）チオフェン−２−イル）−５−ブロモピリミジンピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
（ｉ）１−（２−（チオフェン−３−イル）エチル）ピロリジン
１−（２−（チオフェン−３−イル）エチル）ピロリジン（８．７４ｍＬ，７８．０ｍｍｏｌ）および塩化ｐ−トルエンスルホニル（１４．９ｇ，７８．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）中に含む攪拌下の溶液を、０℃に冷却し、トリエチルアミン（１３．１ｍＬ，９４．０ｍｍｏｌ）で処理した。１５分後、反応混合物を周囲温度まで温め、さらに５時間攪拌してから、ピロリジン（１４．３ｍＬ，１７２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。次に、得られる懸濁液をさらに１６時間攪拌し、次に、Ｈ２Ｏとジクロロメタンとに分けた。水相を濃厚ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ１に酸性化した。有機相を、ＨＣｌ  １Ｎ水溶液でさらに３回抽出した。次に、併せた水層を、溶液のｐＨが１２より高くなるように、ＮａＯＨ  １０Ｎ水溶液で処理した。塩基性水溶液を、次に、ジクロロメタンで３回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにて１から５％（ＭｅＯＨ中０．５Ｍアンモニア）／ジクロロメタンで溶離することにより精製して、生成物を無色油状物として得た（７．１ｇ，３９ｍｍｏｌ，収率５０％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋１８２。
【０５５１】
（ｉｉ）（４−フルオロフェニル）（３−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）チオフェン−２−イル）メタノール
１−（２−（チオフェン−３−イル）エチル）ピロリジン（１．０ｇ，５．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１１．０ｍＬ）中に含む溶液を、ドライアイスアセトン浴中で−７８℃まで冷却してから、ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中２．５Ｍ，２．４ｍＬ，６．０ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、次に、純物ｐ−フルオロベンズアルデヒド（０．６５ｍＬ，６．１ｍｍｏｌ）をシリンジを介して滴下により加えた。混合物を１６時間、室温まで温め、続いて、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下の溶媒除去後に残っている残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して所望のアルキル化生成物を白色固形物（３５３ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ，収率２１％）として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３０６。
【０５５２】
（ｉｉｉ）１−（２−（２−（４−フルオロベンジル）チオフェン−３−イル）エチル）ピロリジン
ステップ（ｉｉ）からの（４−フルオロフェニル）（３−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）チオフェン−２−イル）メタノールを、公開された手順（参考文献：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９５，５１（４１），１１０４３−１１０６２を参照）に従ってトリメチルシリルヨージドを用いて還元した。さらなる漏斗および窒素入口を備える乾燥三つ口フラスコに、ヨウ化ナトリウム（０．８７ｇ，５．８ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（５．０ｍＬ）を入れた。次に、クロロトリメチルシラン（０．７３ｍＬ，５．８ｍｍｏｌ）をシリンジを介して加え、反応混合物を周囲温度で約１５分間攪拌した。この時点で、明黄色混合物を０℃に冷却し、（４−フルオロフェニル）（３−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）チオフェン−２−イル）メタノール（３５３ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）中に含む溶液を、１時間かかって滴下により加えた。反応混合物を１６時間、室温まで温め、次に、５℃を下回るまで冷却してから、処理した。ＮａＯＨの溶液（５Ｎ，１．５ｍＬ，７．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温まで冷却してから、ＥｔＯＡｃで希釈し、さらに１０分間攪拌した。層を分離し、水層を、さらなるＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機層を、飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３・５Ｈ２Ｏの溶液、水およびブラインで洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られる残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにて１から１０％（ＭｅＯＨ中０．５Ｍアンモニア）／ジクロロメタンで溶離することにより精製して、生成物を淡黄色油状物（１６０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ，収率４８％）として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２９０。
【０５５３】
（ｉｖ）１−（２−（４−（５−（４−フルオロベンジル）−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）チオフェン−２−イル）−５−ブロモピリミジンピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
ステップ（ｉｉｉ）からの１−（２−（２−（４−フルオロベンジル）チオフェン−３−イル）エチル）ピロリジンを、実施例２４と類似の手順を用いて最終産物に転化した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋６１５／６１７。
【実施例３３４】
【０５５４】
１−（２−（５−ブロモ−４−（５−クロロ−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
（ｉ）１−（２−（２−クロロチオフェン−３−イル）エチル）ピロリジン
２−（２−クロロチオフェン−３−イル）エタンアミン塩酸塩（３．００ｇ，１５．１ｍｍｏｌ、実施例３２９に記載のように調製）をアセトニトリル（３０ｍＬ）中に含む溶液を、無水炭酸カリウム（７．５０ｇ，５４．３ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（５．４５ｇ，３６．４）および１，４−ジブロモブタン（２．２ｍＬ，１８ｍｍｏｌ）で処理した。得られる懸濁液を１８時間加熱還流し、次に、冷却し、濾過し、濃縮して暗褐色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィーにて１から５％（ＭｅＯＨ中０．５Ｍアンモニア）／ジクロロメタンで溶離することにより精製して、生成物を無色油状物（０．４５ｇ，２．０９ｍｍｏｌ，収率１４％）をして得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２１６。
【０５５５】
（ｉｉ）１−（２−（５−ブロモ−４−（５−クロロ−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
ステップ（ｉ）からの１−（２−（２−クロロチオフェン−３−イル）エチル）ピロリジンを、実施例２４と類似の手順を用いて最終産物に転化した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５４１／５４３。
【実施例３３５】
【０５５６】
１−（２−（４−（５−（４−フルオロベンジル）チアゾール−２−イル）−５−ブロモピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
（ｉ）（４−フルオロフェニル）（チアゾール−５−イル）メタノール
２−（トリメチルシリル）チアゾール（６．１２ｇ，３８．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８０ｍＬ）中に含む溶液を−７８℃に冷却し、ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ，１５．６ｍＬ，３９．０ｍｍｏｌ）を滴下により加えて処理した。反応混合物を−７８℃で１時間攪拌してから、４−フルオロベンズアルデヒド（４．５９ｍＬ，４２．８ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。攪拌下の懸濁液を１６時間かかって室温までゆっくり温め、次に、塩化アンモニウム飽和水溶液１００ｍＬおよびＥｔＯＡｃ１００ｍＬで処理した。有機層を水およびブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにて１０から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエントで溶離することにより精製して、生成物を白色固形物として得た（４．０９ｇ，１９．５ｍｍｏｌ，収率５０％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２１０。
【０５５７】
（ｉｉ）５−（４−フルオロベンジル）チアゾール
ステップ（ｉ）からの（４−フルオロフェニル）（チアゾール−５−イル）メタノールを、公開された手順（参考文献：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９５，５１（４１），１１０４３−１１０６２を参照）を少し修飾して用いて、ヨウ化トリメチルシリルで還元した。さらなる漏斗および窒素入口を備える乾燥三つ口フラスコに、ヨウ化ナトリウム（６．７８ｇ，４７．８ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）を入れた。次に、クロロトリメチルシラン（６．０ｍＬ，４８ｍｍｏｌ）をシリンジを介して加え、反応混合物を周囲温度で約１５分間攪拌した。この時点で、明黄色混合物を０℃に冷却し、（４−フルオロフェニル）（チアゾール−５−イル）メタノール（２．００ｇ，９．５６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４０ｍＬ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）中に含む溶液を、１時間かかって滴下により加えた。反応混合物を１６時間、室温まで温め、次に、４０℃に７２時間加熱した。次に、溶液を５℃まで冷却し処理した。ＮａＯＨの溶液（５Ｎ，１０ｍＬ，５０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温まで冷却してから、ＥｔＯＡｃで希釈し、さらに１０分間攪拌した。層を分離し、水層を、さらなるＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機層を、飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３・５Ｈ２Ｏの溶液、水およびブラインで洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られる残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにて１０から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離することにより精製して、生成物（１．２６ｇ，６．５０ｍｍｏｌ，収率６８％）として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋１９４。
【０５５８】
（ｉｉｉ）１−（２−（４−（５−（４−フルオロベンジル）チアゾール−２−イル）−５−ブロモピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
ステップ（ｉｉ）からの５−（４−フルオロベンジル）チアゾールを、実施例２４と類似の手順を用いて最終産物に転化した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５１９／５２１。
【実施例３３６】
【０５５９】
１−（２−（５−ブロモ−４−（５−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）チアゾール−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
（４−フルオロフェニル）（チアゾール−２−イル）メタノールを、実施例２４と類似の手順を用いて最終産物に転化した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５３５／５３７。
【実施例３３７】
【０５６０】
１−（２−（４−（５−（４−フルオロベンジル）チアゾール−２−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
５−（４−フルオロベンジル）チアゾールを２−クロロ−５−フルオロピリミジンと濃縮し、続いて、実施例２４と類順の手順を用いて１−（２−アミノエチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオンでアミン化した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４５９。
【実施例３３８】
【０５６１】
１−（２−（５−クロロ−４−（５−（フェニルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
（ｉ）５−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルボヒドラジド
５−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルボン酸（４．０ｇ，１９．６ｍｍｏｌ）および１，１−カルボニルジイミダゾール（６．３５ｇ，３９．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ８０ｍＬに溶解し、室温で攪拌した。３時間後、溶液を氷浴で冷却し、ヒドラジン水和物（１．９０ｍＬ，３９．２ｍｍｏｌ）を素早く一度に加えた。溶液を室温まで次第に温めつつ５時間攪拌した。反応混合物を、過剰Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで数回抽出した。これらの有機物質を併せ、２Ｎ  ＨＣｌで洗った。次に、併せた水層を、５Ｎ  ＮａＯＨで慎重に塩基性化し、ＥｔＯＡｃでもう一度抽出した。この２回目の有機層を併せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮して生成物２．４６ｇ（収率５８％）を白色固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２１９。
【０５６２】
（ｉｉ）１−（５−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−６−カルボニル）−４−（４−フルオロフェニル）チオセミカルバジド
５−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルボヒドラジド（８．２８ｇ，３８．０ｍｍｏｌ）およびイソチオシアン酸４−フルオロ−フェニル（５．８１１ｇ，３８．０）を１Ｌフラスコに加えた。最少量のＥｔＯＨを加え、適した混合を確保した。この懸濁液を室温で一晩攪拌した。ＥｔＯＨを減圧下に除去して生成物１３．５ｇ（収率９５％）を明黄色固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３７２。
【０５６３】
（ｉｉｉ）５−（５−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
１−（５−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−６−カルボニル）−４−（４−フルオロフェニル）チオセミカルバジド（１．０８ｇ，２．９ｍｍｏｌ）を、硫酸６０ｍＬ中に希釈した。この溶液を室温で５分間攪拌してから、氷浴中で冷却した。反応混合物を、過剰のＨ２Ｏで慎重に希釈し、明るいオレンジ色のｐｐｔとしての生成物を形成した。生成物を濾過により集め、真空炉内で一晩乾燥して生成物０．７２１ｇ（収率７１％）を明るいオレンジ色固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３５４。
【０５６４】
（ｉｖ）１−（２−（５−クロロ−４−（５−（フェニルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
５−（５−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（０．６３７ｇ，１．７ｍｍｏｌ）をアセトン３００ｍＬに溶解した。オキソン（Ｏｘｏｎｅ）（６．３ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ  ３００ｍＬに溶解し、アセトン溶液に一度で加え、室温で一晩攪拌した。アセトンを減圧下に除去し、得られる沈澱を濾過することにより得た。ＬＣ／ＭＳ分析により、スルホキシドとスルホンとの混合物が示される。この固体混合物を真空炉内で短時間乾燥した。この材料を、１−（２−アミノエチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（０．５８８ｇ，３．４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．６０ｍＬ，３．４ｍｍｏｌ）およびＩＰＡ  １５ｍＬと一緒にマイクロ波反応容器に仕込む。この反応液を、マイクロ波条件下に１７０℃で１２００秒加熱した。冷却時、濾過することにより生成物０．５４５ｇ（収率６７％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４７７。
【０５６５】
実施例３３９から３４１を実施例３３８と類似の方法で調製した。
【実施例３３９】
【０５６６】
１−（２−（５−クロロ−４−（５−（フェニルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオンＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４５９。
【実施例３４０】
【０５６７】
１−（２−（５−クロロ−４−（５−（４−メトキシフェニルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオンＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４８９。
【実施例３４１】
【０５６８】
１−（２−（５−クロロ−４−（５−（シクロヘキシルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオンＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４６５。
【実施例３４２】
【０５６９】
１−（２−４−（５−ベンジル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−クロロピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
（ｉ）５−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルボヒドラジド
５−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルボン酸（４．０ｇ，１９．６ｍｍｏｌ）および１，１−カルボニルジイミダゾール（６．３５ｇ，３９．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ８０ｍＬに溶解し、室温で攪拌した。３時間後、溶液を氷浴で冷却し、ヒドラジン水和物（１．９０ｍＬ，３９．２ｍｍｏｌ）を素早く一度に加えた。溶液を室温まで次第に温めつつ５時間攪拌した。反応混合物を、過剰Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで数回抽出した。これらの有機物質を併せ、２Ｎ  ＨＣｌで洗った。次に、併せた水層を、５Ｎ  ＮａＯＨで慎重に塩基性化し、ＥｔＯＡｃでもう一度抽出した。この２回目の有機層を併せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮して生成物２．４６ｇ（収率５８％）を白色固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２１９。
【０５７０】
（ｉｉ）５−クロロ−２−（メチルチオ）−Ｎ’−（２−フェニルアセチル）ピリミジン−４−カルボヒドラジド
５−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルボヒドラジド（１．０ｇ，４．６ｍｍｏｌ）および塩化２−フェニルアセチル（０．６１ｍＬ，４．６ｍｍｏｌ）をピリジン２０ｍＬに溶解した。溶液を６０℃で３時間攪拌した。室温まで冷却時、反応混合物を過剰のＨ２Ｏで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。併せた有機層を２Ｎ  ＨＣｌおよびＨ２Ｏで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより生成物０．４４２ｇ（収率２６％）が白色固形物として得られた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３３７。
【０５７１】
（ｉｉｉ）４−（５−ベンジル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン
Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ試薬（０．４８７ｇ（１．２ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２−（メチルチオ）−Ｎ’−（２−フェニルアセチル）ピリミジン−４−カルボヒドラジド（．４４２ｇ，１．２ｍｍｏｌ）をピリジン８ｍＬに溶解した。この溶液を１００℃で３０時間加熱し、５０％まで転化させた。冷却時、反応混合物を過剰のＨ２Ｏで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーを用いて生成物０．１９０ｇ（収率４７％）を褐色固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３３５。
【０５７２】
（ｉｖ）１−（２−４−（５−ベンジル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−クロロピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
４−（５−ベンジル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン（０．１９０ｇ，０．５７ｍｍｏｌｓ）をアセトン７５ｍＬに溶解した。オキソン（１．０５ｇ，１．７ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ７５ｍＬに溶解し、アセトン溶液に加えた。この混合物を５時間攪拌した。アセトンを減圧下に除去し、生じる沈澱を濾過することにより得た。ＬＣ／ＭＳ分析により、スルホキシドとスルホンとの混合物が示される。この固体混合物を真空炉内で短時間乾燥した。この材料を、１−（２−アミノエチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（０．１９４ｇ，１．１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）およびＩＰＡ  １５ｍＬと一緒にマイクロ波反応容器に仕込む。この反応液を、マイクロ波条件下に１７０℃で１２００秒加熱した。冷却時、濾過することにより生成物０．２３６ｇ（収率９０％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４５８。
【実施例３４３】
【０５７３】
１−（２−（５−メチル−４−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
（ｉ）３−（ジメチルアミノ）−２−メチル−１−（チオフェン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン
１−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−オン（０．１５ｇ，１．０６９ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（０．５ｍＬ）で処理し、混合物を５５℃で一晩攪拌した。揮発分を減圧下に除去し、残留液をトルエンと共沸した。得られる残渣を酢酸エチルに溶解し、シリカゲルの栓を通した。濾液を濃縮し、減圧にして濃厚黄色油状物を得た。収率＝０．２ｇ。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋１９６。
【０５７４】
（ｉｉ）５−メチル−２−（メチルチオ）−４−（チオフェン−２−イル）ピリミジン
３−（ジメチルアミノ）−２−メチル−１−（チオフェン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（０．２ｇ，１．０２ｍｍｏｌ）を、室温で、イソプロピルアルコール（２ｍＬ）に溶解した。混合物にチオウレア（０．０７７ｇ，１．０２ｍｍｏｌ）を、続いてｔｅｒｔ−ブトキシド（２−メチル−２−プロパノール中の１．０Ｍ溶液１．１０２ｍＬ）を加え、これを、次に一晩加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、ヨードメタン（０．１２６ｍＬ，２．０４ｍｍｏｌ）を反応液に加え、これをさらに６時間攪拌した。揮発分を減圧下に除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、水およびブラインで洗った。次に、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中５から３０％酢酸エチルのグラジエントを用いて精製した。純フラクションは褐色固形物を生成した（０．１５ｇ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２２３。
【０５７５】
（ｉｉｉ）５−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（チオフェン−２−イル）ピリミジン
５−メチル−２−（メチルチオ）−４−（チオフェン−２−イル）ピリミジン（０．１５ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）をアセトン（１０ｍＬ）に溶解し、次に、水（１０ｍＬ）を加えた。オキソン（１．２ｇ，２．０２ｍｍｏｌ）を、少しずつ反応混合物に加えた、これを周囲温度で一晩攪拌した。反応中に生じた白色沈澱を、吸引濾過することにより集め、水で数回洗い、次に真空炉内で６０℃で乾燥した。収率＝０．１２ｇ。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２５５。
【０５７６】
（ｉｖ）１−（２−（５−メチル−４−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
５−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（チオフェン−２−イル）ピリミジン（０．１ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）および１−（２−アミノエチル）イミダゾリジン−２−オン（０．０６ｇ，０４７ｍｍｏｌ）を、トルエン（１ｍＬ）と一緒にマイクロ波管に加えた。管に蓋をし、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙマイクロ波中で２００℃で１０分間加熱した。混合物をジクロロメタンで希釈し、フラッシュクロマトグラフィーにてジクロロメタン中２から１０％メタノールのグラジエントを用いて精製して、オフホワイト固形物を得た。収率＝０．０３ｇ。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３０４。
【実施例３４４】
【０５７７】
１−（２−（４−（５−ブロモチオフィン−２−イル）−５−ブロモピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
（ｉ）１−（５−ブロモチオフィン−２−イル）−３−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロプ−２−エン−１−オン
実施例３４３と類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２７４／２７６。
【０５７８】
（ｉｉ）１−（５−ブロモチオフィン−２−イル）−３−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロプ−２−エン−１−オン
２−ブロモ−１−（５−ブロモチオフィン−２−イル）エタノン（５．４ｇ，２４．６ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（１０ｍＬ）で処理し、混合物を５５℃で一晩攪拌した。揮発分を減圧下に除去した。得られる残渣をジクロロメタンに溶解し、順次、重炭酸ナトリウムの飽和溶液、水および塩化ナトリウムの飽和溶液を洗った。次に、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣を、高真空下において、濃厚褐色油状物を得、これを、さらに精製することなく用いた。収率＝６．３９ｇ。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２７５／２７７。
【０５７９】
（ｉｉｉ）４−（５−ブロモチオフィン−２−イル）−５−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン
１−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−３−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロプ−２−エン−１−オン（６．３９ｇ，２３ｍｍｏｌ）を室温でイソプロピルアルコール（３０ｍＬ）に溶解した。混合物にチオウレア（１．７４８ｇ，２３ｍｍｏｌ）を、続いてｔｅｒｔ−ブトキシド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液２３ｍＬ）を加え、これを次に一晩加熱還流した。反応液を室温まで冷却しヨードメタン（２．８６ｍＬ，４６ｍｍｏｌ）を反応液に一度で加えた。続いて、混合物をさらに６時間攪拌した。揮発分を減圧下に除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、水およびブラインで洗った。次に、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に減量させ、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーでヘキサン中１０から４０％酢酸エチルのグラジエントで精製して黄色固形物（５ｇ）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３０２。
【０５８０】
（ｉｖ）４−（５−ブロモチオフィン−２−イル）−５−メチル−２−（メチルスルホニル）ピリミジン
アセトン（５０ｍＬ）中に溶解された４−（５−ブロモチオフィン−２−イル）−５−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン（２．５ｇ，３．３ｍｍｏｌ）を、水（５０ｍＬ）中にオキソン（１５．３ｇ，２４ｍｍｏｌ）を含む溶液をゆっくり添加することにより処理した。反応液を周囲温度で一晩攪拌した。反応中に形成された白色沈澱を濾過することにより集め、水で数回洗い、次に、真空炉内で６０℃で乾燥した。収率＝２．３ｇ。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３３４。
【０５８１】
（ｖ）１−（２−（４−（５−ブロモチオフィン−２−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
トルエン（１０ｍＬ）中の４−（５−ブロモチオフィン−２−イル）−５−メチル−２−（メチルスルホニル）ピリミジン（２ｇ，６ｍｍｏｌ）を、１−（２−アミノエチル）イミダゾリジン−２−オン（１．４８９ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）で処理し、反応液を１２０℃で一晩攪拌した。揮発分を減圧下に除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにてジクロロメタン中２から１０％メタノールのグラジエントを用いて精製して明黄色固形物（１．８ｇ）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３８３。
【実施例３４５】
【０５８２】
１−（２−（５−メチル−４−（５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
１−（２−（４−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン（０．１ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、チオフェン−２−イルボロン酸（０．０６６ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（２Ｍ溶液０．２６ｍＬ，０．５２ｍｍｏｌ）を、ジメチルエーテル（２ｍＬ）を含むマイクロ波管に加えた。管を窒素でフラッシングし、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０６ｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）を加えた。管に蓋をし、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙマイクロ波中、１４５℃で２０分間加熱した。反応液を、２：１  ジクロロメタン：メタノール（９ｍＬ）混合物で希釈し、セライトのパッドを通して濾過し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、水およびブラインで洗った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにてジクロロメタン中２から１０％メタノールのグラジエントを用いることにより精製して黄色固形物を得た。収率＝０．０３６ｇ。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３８６。
【実施例３４６】
【０５８３】
１−（２−（５−メチル−４−（５−フェニルチオフィン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
実施例３４５と類似の方法で合成した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３８０。
【実施例３４７】
【０５８４】
１−（２−（４−（５−（４−フルオロフェニル）チオフィン−２−イル）−５−メチリルピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
実施例３４５と類似の方法で合成した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３９８。
【実施例３４８】
【０５８５】
１−（２−（４−（５−（４−メトキシフェニル）チオフィン−２−イル）−５−メチリルピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
実施例３４５と類似の方法で合成した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４１０。
【実施例３４９】
【０５８６】
１−（２−（５−メチル−４−（５−（ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
実施例３４５と類似の方法で合成した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３８１。
【実施例３５０】
【０５８７】
１−（２−（４−（５−（２−フルオロフェニル）チオフェン−２−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
実施例３４５と類似の方法で合成した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３９８。
【実施例３５１】
【０５８８】
１−（２−（４−（５−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）チオフィン−２−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
実施例３４５と類似の方法で合成した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４２３。
【実施例３５２】
【０５８９】
１−（２−（５−メチル−４−（５−（ピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
実施例３４５と類似の方法で合成した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３８１。
【実施例３５３】
【０５９０】
１−（２−（４−（５−（フラン−２−イル）チオフェン−２−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
実施例３４５と類似の方法で合成した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３７０。
【実施例３５４】
【０５９１】
２−（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ）−４−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル
（ｉ）３−（ジメチルアミノ）−２−（チオフェン−２−カルボニル）アクリロニトリル
実施例３４３と類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２０７。
【０５９２】
（ｉｉ）２−（メチルチオ）−４−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル
実施例３４３と類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２３４。
【０５９３】
（ｉｉｉ）２−（メチルスルホニル）−４−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル
実施例３４３と類似の方法で合成した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２６６。
【０５９４】
（ｉｖ）２−（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ）−４−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル
実施例３４３と類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３１５。
【実施例３５５】
【０５９５】
２−（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ）−４−（５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル
（ｉ）２−ブロモ−１−（５−ブロモチオフェン−２−イル）エタノン
１−（５−ブロモチオフェン−２−イル）エタノン（１ｇ，４．８７ｍｍｏｌ）を氷酢酸（５ｍＬ）に溶解し、滴下により加えた酢酸（２ｍＬ）中の臭素（０．２５ｍＬ）で処理した。反応液を周囲温度で一晩攪拌した。浴温度が４０℃未満になるように注意しつつ、揮発分を減圧下に除去した。残渣をジクロロメタンに溶解し、重炭酸ナトリウム飽和溶液、水およびブラインで洗った。次に、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにて、ヘキサン中酢酸エチル１０から３０％のグラジエントを用いて精製して、オフホワイト固形物（０．８５ｇ）を得た。
【０５９６】
（ｉｉ）３−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−３−オキソプロパンニトリル
エタノール（１００ｍＬ）に溶解された２−ブロモ−１−（５−ブロモチオフェン−２−イル）エタノン（５ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）を、シアン化カリウム（６．１９ｇ，９６．８ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍＬ）で処理し、周囲温度で一晩攪拌した。揮発分を減圧下に除去し、破砕氷を残渣に加え、これを酢酸でｐＨ４に酸性化した。形成された黄色沈澱を吸引濾過により集め、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中１０から３０％酢酸エチルのグラジエントを用いて精製することにより明灰色固形物（３ｇ）を得た。
【０５９７】
（ｉｉｉ）２−（２−ブロモチオフェン−５−カルボニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリロニトリル
３−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−３−オキソプロパンニトリル（４ｇ，１７ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミドジメチルアセタールで処理し、混合物を１００℃に加熱した。１時間後、混合物を室温まで冷却した。沈澱した黄色固形物を吸引濾過により集め、ジエチルエーテルで十分に洗った。収率＝４．６ｇ。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２８４。
【０５９８】
（ｉｖ）４−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−２−（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
Ｎ−メチルピロリドン（１５ｍＬ）中の２−（２−ブロモチオフェン−５−カルボニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリロニトリル）（３ｇ，１０ｍｍｏｌ）を、１−（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル）グアニジン塩酸塩（Ｎ−メチルピロリドン中１Ｍ溶液，１５ｍＬ，１５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．４ｇ，１０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１００℃で一晩加熱した。次に、反応液を室温まで冷却し、破砕氷上に注いだ。形成された得られる固形物を、熱いメタノール中に懸濁して黄色固形物（２．３ｇ）を得た。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにてジクロロメタン中３から１０％メタノールのグラジエントを用いて精製して、さらに０．９ｇの所望の生成物を得た。合計収率＝３．２ｇ。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３９４。
【０５９９】
（ｖ）２−（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ）−４−（５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル
４−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−２−（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（０．０８ｇ，０．２ｍｍｏｌ）、チオフェン−２−イルボロン酸（０．０５２ｇ，０４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２Ｍ溶液１．５ｍＬ，１ｍｍｏｌ）を、エタノール（１．５ｍＬ）を含むマイクロ波管に加えた。管を窒素でフラッシングして、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０６ｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）を加えた。管に蓋をし、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙマイクロ波中、１３０℃で３０分間加熱した。反応液をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和溶液、水およびブラインで洗った。次に、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に減量し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにてジクロロメタン中０から１０％メタノールのグラジエントを用いて精製して黄色固形物を得、これを酢酸エチルから再結晶した。収率＝０．０６６ｇ。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３９７。
【実施例３５６】
【０６００】
１−（２−（５−フェニル−４−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
（ｉ）２−フェニル−１−（チオフェン−２−イル）エタノン
トルエン（３０ｍＬ）中の１−ブロモベンゼン（２ｇ，１２ｍｍｏｌ）を、１−（チオフェン−２−イル）エタノン（１．８ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中０．５Ｍ溶液２８．８ｍＬ，１４．４ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニル）ホスフィノ−１，１’−ビナフチル（ラセミ体ＢＩＮＡＰ，１．８６ｇ，３ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を、窒素雰囲気下、油浴中で９０℃で加熱した。４時間後、反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和溶液、水およびブラインで洗った。次に、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中１０から４０％酢酸エチルのグラジエントを用いて精製して黄色油状物（１ｇ）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２０３。
【０６０１】
（ｉｉ）３−（ジメチルアミノ）−２−フェニル−１−（チオフェン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン
２−フェニル−１−（チオフェン−２−イル）エタノン（１ｇ，４．９４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５ｍＬ）で処理し、攪拌下に１００℃に加熱した。４時間後、反応液を室温まで冷却した。反応混合物から沈澱した固形物を、濾過により集め、ジエチルエーテルとヘキサンとの１：１混合物で洗って黄色結晶性固形物（１ｇ）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２５８。
【０６０２】
（ｉｉｉ）１−（２−（５−フェニル−４−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
Ｎ−メチルピロリジン（１０ｍＬ）中の３−（ジメチルアミノ）−２−フェニル−１−（チオフェン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（１ｇ，３．８８ｍｍｏｌ）を、１−（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル）グアニジン塩酸塩（Ｎ−メチルピロリドン中１Ｍ溶液，５．８２ｍＬ，５．８２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．２６ｇ，３．８８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１００℃で一晩加熱した。次に、反応液を室温まで冷却し、氷水中に注ぎ込んだ。水層をジクロロメタンで３回抽出した。全ての有機層を併せ、重炭酸ナトリウム飽和溶液、水およびブラインで洗った。次に、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に減量し、フラッシュクロマトグラフィーにてジクロロメタン中０から１０％メタノールのグラジエントを用いて精製して黄色固形物を得た。収率＝１．２ｇ。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３６６。
【実施例３５７】
【０６０３】
２−（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ）−４−（５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル
（ｉ）１−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペリジン
塩化チオフェン−２−スルホニル（１０ｇ，５４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、０℃で、ピペリジン（１０．６ｍＬ，１０８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１８．８ｍＬ，１０８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン中に含む溶液を含む丸底フラスコに滴下により加えた。反応液を０℃で１５分間攪拌し、次に、室温まで温めた。２時間後、反応液を、順次、重炭酸ナトリウム飽和溶液、水、１Ｎ  ＨＣｌおよび塩化ナトリウム飽和溶液で洗った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、真空ラインに置いてオフホワイト固形物（１１．９８ｇ）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２３２。
【０６０４】
（ｉｉ）１−（５−ピペリジン−１−イルスルホニル）チオフェン−２−イル）エタノン
１−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペリジン（５ｇ，２１．６ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（９０ｍＬ）に取り込み、窒素雰囲気下に維持されたこの溶液を−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ，１２．９６ｍＬ，３２．４ｍｍｏｌ）をシリンジを用いて反応液に滴下により加えた。反応液を−７８℃で１０分間攪拌し、−３０℃まで温め、３０分間攪拌した。反応液を−７８℃まで冷却し、無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）で希釈したＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４．０１ｍＬ，４３．２ｍｍｏｌ）を、反応液にゆっくり加えた。反応液を１５分間攪拌し、次に、１時間かかって室温まで温めた。混合物を酢酸（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウムの飽和溶液で希釈した。層を分離し、有機層を水およびブラインで洗った。次に、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中１０から４０％酢酸エチルのグラジエントを用いて精製してオフホワイト固形物（１．８ｇ）を得た。
【０６０５】
（ｉｉｉ）２−（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ）−４−（５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル
実施例３５５と類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４６２。
【実施例３５８】
【０６０６】
１−（２−（５−（チアゾール−２−イル）−４−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
（ｉ）２−（メチルチオ）−４−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−５−カルボチオアミド
２−（メチルチオ）−４−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル（１ｇ，４．２８ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．８ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を０℃に冷却し、硫化水素を、反応液に１５分間吹き込んだ。反応液を漂白浴に通気させた。冷却浴を除去し、反応液を一晩攪拌した。反応液に窒素を１５分間吹き込み、揮発分を減圧下に除去した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中２０から７０％酢酸エチルのグラジエントを用いて精製して、褐色固形物（０．３４２ｇ）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２６８。
【０６０７】
（ｉｉ）２−（メチルチオ）−５−（チアゾール−２−イル）−４−（チオフェン−２−イル）ピリミジン
エタノール（２ｍＬ）中に懸濁された２−（メチルチオ）−４−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−５−カルボチオアミド（０．３ｇ，１．１２ｍｍｏｌ）を、ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール（０．１５８ｍＬ，１．３４ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を一晩加熱還流した。２０％酢酸エチル／ヘキサン中には、薄層クロマトグラフィーにより生成物の形成は観察されなかった。数滴の濃塩酸に加えて、もう１当量のブロモアセトアルデヒドジメチルアセタールを反応液に加え、反応液をさらに３時間還流させた。反応液を室温まで冷却し、揮発分を減圧下に除去した。重炭酸ナトリウムの飽和溶液を残渣に加え、これをジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、フラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中２０から６０％酢酸エチルのグラジエントを用いて精製した。生成物は、褐色固形物（０．１８ｇ）として得られた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２９２。
【０６０８】
（ｉｉｉ）１−（２−（５−（チアゾール−２−イル）−４−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
実施例３５４と類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３７３。
【実施例３５９】
【０６０９】
１−（２−（５−ブロモ−４−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
（ｉ）５−ブロモ−２−クロロ−４−（チオフェン−２−イル）ピリミジン
トリエチルリチウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ，２６ｍＬ，２６ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（６５ｍＬ）で希釈し、混合物を窒素雰囲気下に−７８℃まで冷却した。テトラヒドロフラン１０ｍＬに溶解された５−ブロモ−２−クロロピリミジンを、反応混合物に滴下により加えた。反応液を１時間攪拌し、次に、−２０℃まで温めた。酢酸（１．５ｍＬ）およびメタノール（１．２ｍＬ）を、順次、反応混合物に加えた。反応液を１５分間攪拌し、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（５．９ｇ，２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１０ｍＬ中に含む溶液を加えた。反応液をさらに１５分間攪拌し、次に、冷却浴を除去した。混合物を１時間攪拌し、次に氷浴を用いて０℃に冷却した。５Ｎ水酸化ナトリウム（５．２ｍＬ）を反応混合物に加え、５分間攪拌した。次に、反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液、水およびブラインで洗った。次に、有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにて、溶離液としてのヘキサン中の５％酢酸エチルを用いて精製して、黄色固形物を得た。収率＝３．６ｇ。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２７５／２７７。
【０６１０】
（ｉｉ）１−（２−（５−ブロモ−４−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
Ｎ−メチルピロリドン（２５ｍＬ）中に溶解された５−ブロモ−２−クロロ−４−（チオフェン−２−イル）ピリミジン（２．０ｇ，７．２５ｍｍｏｌ）を、炭酸カリウム（２ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）および１−（２−アミノエチル）イミダゾリジン−２−オン（１．１２５ｇ，８．７１ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を１１０℃に一晩加熱した。反応液を氷水中に注ぎ込み、ジクロロメタンで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液、水およびブラインで洗い、次に、硫酸ナトリウムで乾燥した。フラッシュクロマトグラフィーにてジクロロメタン中０から１０％メタノールを用いて精製を行って黄色固形物を得た。収率＝２ｇ。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３６８／３７０。
【実施例３６０】
【０６１１】
１−（２−（５−（４−クロロフェニル）−４−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
１−（２−（５−ブロモ−４−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン（０．１ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニルボロン酸（０．０８５ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２．０Ｍ溶液０．２７ｍＬ，０．５２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１ｍＬ）を含むフラスコに加えた。このフラスコを窒素でフラッシングし、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０６２ｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を８０℃で一晩加熱した。反応液を周囲温度まで冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層をセライトのパッドを通して濾過し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、水およびブラインで洗った。次に、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにてジクロロメタン中２から１０％メタノールのグラジエントを用いて精製してオフホワイト固形物を得た。収率＝０．０４ｇ。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４００。
【０６１２】
実施例３６１から４１３を実施例３６０と類似の方法で調製した。
【実施例３６１】
【０６１３】
１−（２−（５−（ピリジン−４−イル）−４−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３６７。
【実施例３６２】
【０６１４】
４−（２−（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ）−４−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３９１。
【実施例３６３】
【０６１５】
１−（２−（５−（３−クロロフェニル）−４−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４００。
【実施例３６４】
【０６１６】
１−（２−（５−（２−クロロフェニル）−４−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４００。
【実施例３６５】
【０６１７】
１−（２−（５−（ピリジン−３−イル）−４−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３６７。
【実施例３６６】
【０６１８】
１−（２−（５−（４−フルオロフェニル）−４−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３８４。
【実施例３６７】
【０６１９】
Ｎ−（４−（２−（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ）−４−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−５−イル）フェニル）アセトアミド
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４２３。
【実施例３６８】
【０６２０】
１−（２−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４２６。
【実施例３６９】
【０６２１】
１−（２−（５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−４−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４０５。
【実施例３７０】
【０６２２】
１−（２−（５−（３−ニトロフェニル）−４−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４１１。
【実施例３７１】
【０６２３】
１−（２−（５−（４−フェノキシフェニル）−４−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４５８。
【実施例３７２】
【０６２４】
１−（２−（５−（４−アセチルフェニル）−４−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４０８。
【実施例３７３】
【０６２５】
１−（２−（４−（チオフェン−２−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４３４。
【実施例３７４】
【０６２６】
１−（２−（５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−４−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４１０。
【実施例３７５】
【０６２７】
１−（２−（５−（ナフタレン−２−イル）−４−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４１６。
【実施例３７６】
【０６２８】
１−（２−（４−（チオフェン−２−イル）−５−（４−トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４３４。
【実施例３７７】
【０６２９】
１−（２−（５−（４−メトキシフェニル）−４−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３９６。
【実施例３７８】
【０６３０】
１−（２−（５−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３９８。
【実施例３７９】
【０６３１】
１−（２−（５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３９７。
【実施例３８０】
【０６３２】
１−（２−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４０２。
【実施例３８１】
【０６３３】
１−（２−（５−（ピリミジン−５−イル）−４−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３６８。
【実施例３８２】
【０６３４】
１−（２−（５−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３９８。
【実施例３８３】
【０６３５】
１−（２−（５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４２２。
【実施例３８４】
【０６３６】
４−（２−（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ）−４−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３９１。
【実施例３８５】
【０６３７】
１−（２−（５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３８２。
【実施例３８６】
【０６３８】
１−（２−（５−（ナフタレン−１−イル）−４−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４１６。
【実施例３８７】
【０６３９】
１−（２−（５−（２−フルオロフェニル）−４−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３８４。
【実施例３８８】
【０６４０】
１−（２−（５−（３−ビフェニル）−４−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４４２。
【実施例３８９】
【０６４１】
１−（２−（４−（チオフェン−２−イル）−５−ｍ−トリルピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３８０。
【実施例３９０】
【０６４２】
Ｎ−（３−（２−（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ）−４−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−５−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４５９。
【実施例３９１】
【０６４３】
１−（２−（５−（３−（ピペリジン−１−イル）フェニル）−４−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４４９。
【実施例３９２】
【０６４４】
１−（２−（５−（３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）フェニル）−４−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３８５。
【実施例３９３】
【０６４５】
１−（２−（５−フェニル−４−（５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５１３。
【実施例３９４】
【０６４６】
１−（２−（５−（３−（ピペリジン−１−イル）フェニル）−４−（５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５９６。
【実施例３９５】
【０６４７】
１−（２−（４−（５−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）チオフェン−２−イル）−５−フェニルピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５６１。
【実施例３９６】
【０６４８】
１−（２−（５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−４−（５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５５２。
【実施例３９７】
【０６４９】
１−（２−（４−（５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）チオフェン−２−イル）−５−（キノリン−８−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５６４。
【実施例３９８】
【０６５０】
１−（２−（４−（５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）チオフェン−２−イル）−５−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５１４。
【実施例３９９】
【０６５１】
１−（２−（５−（３−ヒドロキシフェニル）−４−（５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５２９。
【実施例４００】
【０６５２】
１−（２−（５−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−４−（５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５４３。
【実施例４０１】
【０６５３】
Ｎ−（３−（２−（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ）−４−（５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−５−イル）フェニル）アセトアミド
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５７０。
【実施例４０２】
【０６５４】
１−（２−（５−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−４−（５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５５６。
【実施例４０３】
【０６５５】
３−（２−（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ）−４−（５−ピペリジン−１−イルスルホニル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−５−イル）安息香酸
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５５７。
【実施例４０４】
【０６５６】
１−（２−（５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−４−（５−（フェニルスルホニル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５４５。
【実施例４０５】
【０６５７】
１−（２−（５−（３−ヒドロキシフェニル）−４−（５−（フェニルスルホニル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５２２。
【実施例４０６】
【０６５８】
１−（２−（５−（３−メトキシフェニル）−４−（５−（フェニルスルホニル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５７８。
【実施例４０７】
【０６５９】
１−（２−（５−（３−ヒドロキシフェニル）−４−（５−（フェニルスルホニル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５６４。
【実施例４０８】
【０６６０】
１−（２−（４−（５−（４−フルオロフェニルスルホニル）チオフェン−２−イル）−５−（３−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５８２。
【実施例４０９】
【０６６１】
３−（２−（２−（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ）−４−（５−（４−フルオロフェニルスルホニル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５９１。
【実施例４１０】
【０６６２】
１−（２−（４−（５−（３−フルオロフェニルスルホニル）チオフェン−２−イル）−５−（３−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５８２。
【実施例４１１】
【０６６３】
１−（２−（４−（５−（４−クロロフェニルスルホニル）チオフェン−２−イル）−５−（３−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５９８。
【実施例４１２】
【０６６４】
３−（４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−（２−（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４８３。
【実施例４１３】
【０６６５】
１−（２−（５−（３−メトキシフェニル）−４−（５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５４３。
【実施例４１４】
【０６６６】
１−（２−（５−ブロモ−４−（５−クロロチオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
５−ブロモ−２−クロロ−４−（５−クロロチオフェン−２−イル）ピリミジン
２−クロロチオフェン（０．４６７ｍＬ，５ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中に含む溶液を、窒素雰囲気下に−４０℃で、リチウムジイソプロピルアミドの溶液（ＴＨＦ中２Ｍ，２．７５ｍＬ，５．５ｍｍｏｌ）で処理した。１５分後、反応液を−１０℃まで温め、この温度に２０分間維持した。次に、反応液を−４０℃に冷却し、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解された５−ブロモ−２−クロロピリミジン（１．０６ｇ，５．５ｍｍｏｌ）を反応液にゆっくり加えた。２時間後、メタノール／酢酸の１：１混合物（２ｍＬ）を反応液に加えた。１５分後、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（１．３６ｇ，６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１０ｍＬ中に含む溶液を加えた。反応溶液をさらに１５分間攪拌し、次に、冷却浴を除去した。混合物を１時間攪拌し、次に、氷浴を用いて０℃に冷却した。５Ｎ水酸化ナトリウム（５ｍＬ）を反応混合物に加え、これをさらに５分間攪拌した。次に、反応液を酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液、水およびブラインで洗った。次に、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中５から２０％酢酸エチルのグラジエントを用いて精製して黄色固形物を得た。収率＝０．６ｇ。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３１１／３１３。
【０６６７】
１−（２−（５−ブロモ−４−（５−クロロチオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
５−ブロモ−２−クロロ−４−（５−クロロチオフェン−２−イル）ピリミジン（０．４ｇ，１．３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピロリドン（３ｍＬ）、炭酸カリウム（０．３５８ｇ，２．６ｍｍｏｌ）および１−（２−アミノエチル）−イミダゾリジン−２−オン（０．２ｇ，１．５４ｍｍｏｌ）を全てマイクロ波管内に入れた。反応液を、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙマイクロ波中、１５０℃で２０分間加熱した。重炭酸ナトリウムの飽和溶液を反応混合物に加え、これをジクロロメタンで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにてジクロロメタン中０から１０％メタノールのグラジエントを用いて精製して白色固形物を得た。収量＝０．４１ｇ。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４０２／４０４。
【実施例４１５】
【０６６８】
１−（２−（５−フェニル−４−（５−フェニルチオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
実施例３４５と類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４４２。
【実施例４１６】
【０６６９】
１−（２−（４−（５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）ピロリジン−２−オン
（ｉ）２−（２−オキソピロリジン−１−イル）アセトニトリル
ジメチルホルムアミド（４．６５ｍＬ，６０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に取り込み、溶液を氷浴を用いて０℃に冷却した。アセトニトリル（２０ｍＬ）で希釈した塩化オキサリル（４．８ｍＬ，５５ｍｍｏｌ）を反応液に滴下により加えた。混合物を３０分間攪拌し、次に、アセトニトリル３０ｍＬ中の２−（２−オキソピロリジン−１−イル）アセトニトリル（７．１１ｇ，５０ｍｍｏｌ）を、反応液にゆっくり加えた。混合物を３０分間攪拌し、ピリジン（６．１ｍＬ，１００ｍｍｏｌ）を一度に反応液に加えた。反応液をさらに３０分間攪拌し、揮発分を減圧下に除去した。水を残渣に加え、これを酢酸エチルで抽出した。水層を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、さらに酢酸エチルで抽出した。全ての有機層を併せ、ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、高真空ラインに置いて透明油状物を得た。収率＝４．４ｇ
（ｉｉ）１−（２−アミノエチル）ピロリジン−２−オン塩酸塩
２−（２−オキソピロリジン−１−イル）アセトニトリル（０．２５ｇ，２．０１ｍｍｏｌ）を、Ｐａｒｒシェーカー容器中でメタノール（５ｍＬ）おおび濃塩酸（１ｍＬ）に溶解した。窒素流下、触媒量の酸化白金（２５ｍｇ）を反応混合物に加えた。反応液をＰａｒｒシェーカー装置上に置き、減圧下に脱気し、窒素でフラッシングした。次に、反応液を５０ｐｓｉで一晩水素化した。反応液をセライトの栓を通過させ、濃縮して白色固形物を得た。収量＝０．２５９ｇ。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋１２９。
【０６７０】
（ｉｉｉ）１−（２−（４−（５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）ピロリジン−２−オン
実施例４１４と類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３７１。
【実施例４１７】
【０６７１】
１−（２−（５−ブロモ−４−（５−クロロチオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２−オン
実施例３５９と類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４３１／４３３。
【実施例４１８】
【０６７２】
１−（２−（５−ブロモ−４−（５−クロロチオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
実施例３５９と類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４４４／４４６。
【実施例４１９】
【０６７３】
１−（２−（４−（５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
（ｉ）２−クロロ−４−（５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン
実施例３６０と類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３４６。
【０６７４】
（ｉｉ）１−（２−（４−（５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
実施例３５９と類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４４０。
【実施例４２０】
【０６７５】
１−（２−（５−ブロモ−４−（チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
（ｉ）２，２−ジメトキシ−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）エタンアミン
チオフェン−２−カルボキシアルデヒド（２２．４ｇ，２００ｍｍｏｌ）を無水エタノール（２００ｍＬ）に溶解し、２，２−ジメトキシエタンアミン（２６．６ｇ，２００ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０．１ｇ、触媒量）で処理し、混合物を４時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（７．６ｇ，２００ｍｍｏｌ）を、反応液に少しずつ加えた。添加完了後、反応液を室温で１５分間攪拌し、次に、還流下に２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、全ての揮発分を減圧下に除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、水およびブラインで洗った。次に、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルのパッドを通過させ、濃縮し、真空ラインに置いてオフホワイト固形物を得た。収量＝４０．１ｇ。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２０２。
【０６７６】
（ｉｉ）Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−４−メチル−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド
２，２−ジメトキシ−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）エタンアミン（５ｇ，２４ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタンに溶解し、ピリジン（５．８２ｍＬ，７２ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。混合物を０℃に冷却し、滴下により加えた塩化ｐ−トルエンスルホニル（５．６ｇ，２９ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を０℃で４時間攪拌し、次に、１Ｎ  ＨＣｌ、水および重炭酸ナトリウム飽和溶液で３回洗った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。フラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中５から３０％酢酸エチルのグラジエントを用いて精製することにより白色結晶性固形物（７．４ｇ）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３５６。
【０６７７】
（ｉｉｉ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン
Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−４−メチル−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド（７ｇ，１９ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）で処理した。混合物を１２時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却させ、水（２０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ７にした。
【０６７８】
次に、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液、水およびブラインで洗った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中１０から６０％酢酸エチルのグラジエントを用いて精製して褐色固形物を得た。収量＝１ｇ。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋１３６。
【０６７９】
（ｉｖ）２−（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン
ジイソプロピルアミン（１．０２ｍＬ，７．２７ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）を含むフラスコに加え、混合物を窒素雰囲気下に維持しつつ−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ，２．９ｍＬ，７．２７ｍｍｏｌ）を混合物に滴下により加え、これを３０分間攪拌した。無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解したチエノ［２，３−ｃ］ピリジン（０．８２ｇ，６．０６ｍｍｏｌ）を、反応混合物に滴下により加えた。反応液を−７８℃で１０分間攪拌し、次に、−４０℃で２０分間攪拌した。無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解された５−ブロモ−２−クロロピリミジンを、反応液にゆっくり加えた。混合物を−４０℃で２時間攪拌し、次に、酢酸／メタノールの１：１混合液（５ｍＬ）でクエンチした。混合物を１５分間攪拌し、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（１．７２ｇ，６．６６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１０ｍＬ中に含む溶液を加えた。反応液をさらに１５分間攪拌し、次に、冷却浴を除去した。混合物を１時間攪拌し、次に、氷浴を用いて０℃に冷却した。５Ｎ水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）を反応混合物に加え、これをさらに５分間攪拌した。次に、反応液を酢酸エチル（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、水およびブラインで洗った。次に、有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにてヘキサン中５から４０％酢酸エチルのグラジエントを用いて精製して、明褐色固形物を得た。収量＝０．５ｇ。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３２６／３２８。
【０６８０】
（ｖ）１−（２−（５−ブロモ−４−（チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
２−（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン（０．３８ｇ，１．１６ｍｍｏｌ）、１−（２−（アミノエチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（０．３９３ｇ，２．３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．４ｍＬ，２．３ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアルコール（２ｍＬ）を全てマイクロ波管内に入れ、１７０℃で２０分間加熱した。揮発分を減圧下に除去し、残渣をジクロロメタンの９：１混合物に溶解し、シリカゲル上に予め吸着させ、フラッシュクロマトグラフィーにてジクロロメタン中０から１０％メタノールのグラジエントを用いて精製して、黄色固形物を得た。収量＝０．４ｇ。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４６１／４６３。
【実施例４２１】
【０６８１】
１−（２−（５−ブロモ−４−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
（ｉ）２，２−ジメトキシ−Ｎ−（チオフェン−３−イルメチル）エタンアミン
実施例４２０と類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２０２。
【０６８２】
（ｉｉ）Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−４−メチル−Ｎ−（チオフェン−３−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド
実施例４２０と類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３５６。
【０６８３】
（ｉｉｉ）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン
実施例４２０と類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋１３６。
【０６８４】
（ｉｖ）２−（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン
実施例４２０と類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３２６／３２８。
【０６８５】
（ｖ）１−（２−（５−ブロモ−４−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
実施例４２０と類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４６１／４６３。
【実施例４２２】
【０６８６】
１−（２−（５−（３−ヒドロキシフェニル）−４−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
（ｉ）１−（２−（５−（３−ヒドロキシフェニル）−４−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
実施例３６０と類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４７５。
【０６８７】
（ｉｉ）５，５−ジメチル−１−（２−（４−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
副生物として単離した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３８３。
【実施例４２３】
【０６８８】
１−（２−（４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−ブロモピリミジン−２−イルオキシ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
１−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オン（０．６ｇ，４．６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に取り込み、０℃で、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０．１４７ｇ（油中６０％），３．６８ｍｍｏｌ）の懸濁液を含む反応フラスコに滴下により加えた。氷浴を除去し、反応液を２時間、室温まで温めた。ＴＨＦに溶解された４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−ブロモ−２−クロロピリミジン（０．３ｇ，９．２ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。反応液を一晩攪拌した。次に、反応液を酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウム飽和溶液で希釈した。次に、有機層を水およびブラインで洗った。有機部分を、硫酸ナトリウムで乾燥し、次に、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにてジクロロメタン中０から１０％メタノールのグラジエントを用いて精製して白色固形物を得た。収量＝０．０８５ｇ。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４２０。
【実施例４２４】
【０６８９】
１−（２−（４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルオキシ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
（ｉ）２−（メチルチオ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン
文献：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ３７（１１）１９９６  １８２７から１８３２頁の手順に類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋１９５。
【０６９０】
（ｉｉ）４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−（メチルチオ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン
実施例４２０と類似の方法で調製した。リチウムジイソプロピルアミドではなくｎ−ＢｕＬｉを用いた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３２７。
【０６９１】
（ｉｉｉ）４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−オール
ジオキサン（３ｍＬ）中に懸濁された４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−（メチルチオ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．４５ｇ，１．３ｍｍｏｌ）を、５Ｎ水酸化ナトリウム（３ｍＬ）で処理し、反応液を７５℃に加熱した。一晩攪拌後、ＬＣ−ＭＳによると、反応混合物中に、なお、少量の出発材料が存在していた。さらに３ｍＬの５Ｎ水酸化ナトリウムを反応混合物に加え、温度を９０℃に上げた。６時間後、反応液を室温まで冷却し、１Ｎ塩酸でｐＨ４に酸性化した。形成された沈澱を、吸引濾過により集め、水で十分に洗い、減圧下に乾燥して白色固形物を得た。収量＝０．３１ｇ。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２９７。
【０６９２】
（ｉｖ）４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン
４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−オール（０．２８ｇ，０．９４ｍｍｏｌ）を、オキシ塩化リン（６ｍＬ）で処理し、混合物を１００℃で一晩加熱した。揮発分を減圧下に除去し、残留オキシ塩化リンをトルエンと共沸した。得られる残渣をクロロホルムに溶解し、順次、冷たい水、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液、再び水、およびブラインで洗った。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルの栓を通過させた。濾液を濃縮して黄色固形物（０．２ｇ）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３１５。
【０６９３】
（ｖ）１−（２−（４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルオキシ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．１ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、１−（２−アミノエチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（０．１０６ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）およびトルエン（３ｍＬ）を全てマイクロ波管内置き、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙマイクロ波中、１７０℃で２０分間加熱した。揮発分を減圧下に除去し、フラッシュクロマトグラフィーにてジクロロメタン中２から１０％メタノールのグラジエントを用いて精製した。生成物を白色固形物として得た（０．０６５ｇ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４５２。
【実施例４２５】
【０６９４】
１−（２−（４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルオキシ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
実施例４２４と類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４０８。
【実施例４２６】
【０６９５】
１−（２−（５−ブロモ−４−（６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
（ｉ）Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−メトキシベンズアミド
４−メトキシベン安息香酸（６ｇ，３９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のジエチルアミン（４．４５ｍＬ，４３ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１５ｇ，４６．８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１０．２ｍＬ，５８．５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を周囲温度で一晩攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ込み、得られる混合物を酢酸エチルで数回洗った。有機層を、重炭酸ナトリウム飽和溶液、水、次に、ブラインで洗った。次に、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中３０から７０％酢酸エチルのグラジエントを用いて精製して褐色油状物を得た。収量＝７．８ｇ。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２０８。
【０６９６】
（ｉｉ）Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−メトキシ−２−（メチルチオ）ベンズアミド
Ｓｅｃ−ＢｕＬｉ（シクロヘキサン中１．４Ｍ，１１．３４ｍＬ，１５ｍｍｏｌ）を、−７８℃で、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエタン−１，２−ジアミン（２．２ｍＬ，１５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ中に含む混合物に、慎重に加えた。無水ＴＨＦ５ｍＬに溶解されたＮ，Ｎ−ジエチル−４−メトキシベンズアミド（３ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）を、反応混合物に滴下により加え、これを１時間攪拌した。次に、硫化ジメチル（２．５ｍＬ，２８．８ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。１５分間攪拌後、冷却浴を除去し、混合物を一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和溶液、水、次に、ブラインで洗った。次に、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中２０から８０％酢酸エチルのグラジエントを用いて精製して生成物を明黄色油状物を得た。収量＝２．５１ｇ。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２５４。
【０６９７】
（ｉｉｉ）６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３（２Ｈ）−オン
ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ，１３ｍＬ，２０．８ｍｍｏｌ）を、−７８℃で、ジイソプロピルアミン（２．９１ｍＬ，２０．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中に含む溶液にゆっくり加えた。混合物を、窒素雰囲気下に３０分間攪拌し、無水ＴＨＦ１０ｍＬに溶解したＮ，Ｎ−ジエチル−４−メトキシ−２−（メチルチオ）ベンズアミド（２．４ｇ，９．４７ｍｍｏｌ）を反応液に滴下により加えた。−７８℃で１時間攪拌し、冷却浴を除去した。１２時間後、反応液を−７８℃に冷却し、メタノールと酢酸との１：１混合物（１０ｍＬ）を、混合物に加えた。反応液を１５分間攪拌し、冷却浴を除去し、室温まで温めた。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液、水およびブラインで洗った。次に、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中１５から４０％酢酸エチルのグラジエントを用いて精製してオフホワイト固形物を得た。収量＝１．４ｇ。ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−１７９。
【０６９８】
（ｉｖ）６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン
６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３（２Ｈ）−オン（１．４ｇ，７．７６ｍｍｏｌ）を、メタノール（１８ｍＬ）と２．５Ｍ水酸化ナトリウム（３ｍＬ）の混合物に溶解した。混合物を、メタノール１０ｍＬ中の水素化ホウ素ナトリウム（０．５８９ｇ，１５ｍｍｏｌ）、および２．５Ｍ水酸化ナトリウム３ｍＬで処理した。還流液は１時間加熱還流し、次に、６０℃で一晩加熱した。反応液を室温まで冷却し、メタノールを減圧下に除去した。残りの水層を、１Ｎ塩酸を用いてｐＨ４に酸性化した。水層を酢酸エチルで抽出し、１Ｎ  ＨＣｌで洗った。有機層を、さらに、水、重炭酸ナトリウム飽和溶液、水およびブラインで洗った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中２０から５０％酢酸エチルのグラジエントを用いて精製して透明油状物（０．８４３ｇ）を得た。
【０６９９】
（ｖ）５−ブロモ−２−クロロ−４−（６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン
実施例４２４と類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３５６／３５８。
【０７００】
（ｖｉ）１−（２−（５−ブロモ−４−（６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
実施例４２４と類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４９０。
【実施例４２７】
【０７０１】
１−（２−（４−（５−アミノベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
（ｉ）２−（メチルチオ）−４−（５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン
実施例４２０と類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３７２。
【０７０２】
（ｉｉ）２−（メチルスルホニル）−４−（５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン
実施例３４３と類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４０４。
【０７０３】
（ｉｉｉ）５，５−ジメチル−１−（２−（４−（５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
実施例４２４と類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４９５。
【０７０４】
（ｉｖ）１−（２−（４−（５−アミノベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−（トリフルオロエチル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
５，５−ジメチル−１−（２−（４−（５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（０．２５ｇ，０．５ｍｍｏｌ）を、エタノール（７ｍＬ）中に懸濁させ、インジウム（０．４０６ｇ，３．５ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウムの飽和水溶液３ｍＬで処理した。混合物を窒素雰囲気下に還流下に攪拌した。３時間後、混合物を室温まで冷却し、セライトのパッドを通過させ、揮発分を減圧下に除去した。得られる固形物を、熱いメタノール中に懸濁させ、濾過除去し、真空ラインで乾燥して錆色固形物を得た。収量＝０．１８ｇ。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４６５。
【実施例４２８】
【０７０５】
１−（２−（４−（５−（４−フルオロフェニルスルホニル）チオフェン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
（ｉ）４−（５−（４−フルオロフェニルスルホニル）チオフェン−２−イル）−２−（メチルチオ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン
実施例４２４と類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４３４。
【０７０６】
（ｉｉ）４−（５−（４−フルオロフェニルスルホニル）チオフェン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン
実施例３４３と類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４６６。
【０７０７】
（ｉｉｉ）１−（２−（４−（５−（４−フルオロフェニルスルホニル）チオフェン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
実施例４２４と類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５５８。
【実施例４２９】
【０７０８】
１−（２−（４−（６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
（ｉ）４−（６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−（メチルチオ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン
実施例４２４と類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３５７。
【０７０９】
（ｉｉ）４−（６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン
実施例３４３と類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３８９。
【０７１０】
（ｉｉｉ）１−（２−（４−（６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
実施例４２４と類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４８０。
【実施例４３０】
【０７１１】
１−（２−（４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−ブロモピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オンおよび１−（３−（４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−ブロモピリミジン−２−イルアミノ）プロピル）イミダゾリジン−２−オン
（ｉ）３−（２−アミノエチル）−テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オンおよび１−（３−アミノプロピル）イミダゾリジン−２−オン
Ｎ１−（２−アミノエチル）プロパン−１，３−ジアミン（５ｇ，４２．１ｍｍｏｌ）をウレア（２．５ｇ，４２．１ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１３０℃で１時間加熱した。温度をさらに１６０℃に上げ、２時間攪拌した。未反応Ｎ１−（２−アミノエチル）プロパン−１，３−ジアミンを反応混合物から蒸留除去し、これをさらに精製することなく用いた。収量＝５．９ｇ。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋１４４。
【０７１２】
（ｉｉ）１−（２−（４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−ブロモピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オンおよび１−（３−（４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−ブロモピリミジン−２−イルアミノ）プロピル）イミダゾリジン−２−オン
実施例４２４と類似の方法で調製した。得られた２つの生成物を、カラムクロマトグラフィーにより分離した。両生成物は同じＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４３２／４３４を示した。
【実施例４３１】
【０７１３】
１−（２−（５−ブロモ−４−（５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
（ｉ）５−ブロモ−２−クロロ−４−（５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン
実施例４２４と類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３５５／３５７。
【０７１４】
（ｉｉ）１−（２−（５−ブロモ−４−（５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
実施例４２４と類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４９０／４９２。
【実施例４３２】
【０７１５】
１−（２−（５−（３−アミノフェニル）−４−（５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
実施例３４５と類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５０３。
【実施例４３３】
【０７１６】
１−（２−（５−（３−ヒドロキシフェニル）−４−（５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
実施例３４５と類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５０４。
【実施例４３４】
【０７１７】
１−（２−（４−（５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
（ｉ）４−（５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−（メチルチオ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン
実施例４２４と類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３５７。
【０７１８】
（ｉｉ）４−（５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン
実施例３４３と類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３８９。
【０７１９】
（ｉｉｉ）１−（２−（４−（５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
実施例４２４と類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４８０。
【実施例４３５】
【０７２０】
２−（２−（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ）−４−（５−ヨードチオフェン−２−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル
（ｉ）２−ブロモ−１−（５−ヨードチオフェン−２−イル）エタノン
実施例３５５と類似の方法で調製した。
【０７２１】
（ｉｉ）３−（５−ヨードチオフェン−２−イル）−３−オキソプロパンニトリル
実施例３５５と類似の方法で調製した。
【０７２２】
（ｉｉｉ）３−（ジメチルアミノ）−２−（２−ヨードチオフェン−５−カルボニル）アクリロニトリル
実施例３５５と類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３３２。
【０７２３】
（ｉｖ）２−（２−（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ）−４−（５−ヨードチオフェン−２−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル
実施例３５５と類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４８３。
【実施例４３６】
【０７２４】
１−（２−（５−ブロモ−４−（５−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
（ｉ）５−（２−クロロエトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン
ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−オール（０．５ｇ，３．３ｍｍｏｌ、文献：Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ２１（７），９５９から９６４、１９９１と類似の方法で調製）を、無水アセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、トシル酸クロロエチル（０．９４ｇ，３．９９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．１５ｇ，６．６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を窒素雰囲気下に還流下に攪拌した。２時間後、反応液を室温まで冷却した。揮発分を減圧下に除去して、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機溶液を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液、水およびブラインで洗った。次に、酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、フラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中５から２５％酢酸エチルのグラジエントを用いて精製して白色固形物を得た。収率＝０．６７６ｇ
（ｉｉ）４−（２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルオキシ）エチル）モルホリン
５−（２−クロロエトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン（０．２５ｇ，１．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、モルホリン（０．２０５ｍＬ，２．３５ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．０３５ｇ，０．２３５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を７０℃で加熱し、一晩攪拌した。反応液を室温まで冷却し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（２０ｍＬ）中に注ぎ込み、これを酢酸エチルで数回抽出した。全ての有機抽出物を併せ、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液、水およびブラインで洗った。次に、酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、フラッシュクロマトグラフィーにてジクロロメタン中０から８％メタノールのグラジエントを用いて精製して透明油状物を得た。収量＝０．２３７ｇ。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２６４。
【０７２５】
（ｉｉｉ）５−ブロモ−２−クロロ−４−（５−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン
実施例４２４と類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４５５。
【０７２６】
（ｉｖ）１−（２−（５−ブロモ−４−（５−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
実施例３５９と類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５３９。
【実施例４３７】
【０７２７】
１−（２−（５−ブロモ−４−（５−（２−クロロエトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
（ｉ）５−ブロモ−２−クロロ−４−（５−（２−クロロエトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン
実施例４２４と類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４０５／４０７。
【０７２８】
（ｉｉ）１−（２−（５−ブロモ−４−（５−（２−クロロエトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
実施例３５９と類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５３８／５４０。
【実施例４３８】
【０７２９】
１−（２−（５−ブロモ−４−（５−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
１−（２−｛５−ブロモ−４−［５−（２−クロロエトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］ピリミジン−２−イルアミノ｝エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（０．１５ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解し、Ｎ−メチルピペラジン（０．０６１ｍＬ，０．５５ｍｍｏｌ）および触媒量のヨウ化ナトリウム（０．０２５ｇ）で処理した。混合物を７０℃に加熱し一晩攪拌した。反応液を室温まで冷却し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（１５ｍＬ）中に注ぎ込んだ。得られる沈澱を濾過により集め、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、分取ＨＰＬＣで精製した。透明フラクションを、メタノール中の２Ｍアンモニアで処理し、有機揮発分を除去して、水性層中の白色固形物の懸濁液を得、これを濾過により集め、水で十分に洗い、真空炉内で６０℃で一晩乾燥した。収量＝０．０６２ｇ。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋６０３／６０５。
【０７３０】
実施例４３９から４４９を実施例４３８と類似の方法で調製した。
【０７３１】
実施例４３８におけるように逆相ＨＰＬＣにより、または分取薄層クロマトグラフィーにより、精製した。
【実施例４３９】
【０７３２】
１−（２−（４−（５−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−ブロモピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５７０／５７２。
【実施例４４０】
【０７３３】
１−（２−（５−ブロモ−４−（５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５４７／５４９。
【実施例４４１】
【０７３４】
１−（２−（４−（５−（２−（アゼチジン−１−イル）エトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−ブロモピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５５９／５６１。
【実施例４４２】
【０７３５】
１−（２−（５−ブロモ−４−（５−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５８７／５８９。
【実施例４４３】
【０７３６】
４−（２−（２−（５−ブロモ−２−（２−（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルオキシ）エチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋６８９／６９１。
【実施例４４４】
【０７３７】
１−（２−（５−ブロモ−４−（５−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５７５／５７７。
【実施例４４５】
【０７３８】
１−（２−（５−ブロモ−４−（５−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５８７／５８９。
【実施例４４６】
【０７３９】
１−（２−（５−ブロモ−４−（５−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５８９／５９１。
【実施例４４７】
【０７４０】
１−（２−（５−ブロモ−４−（５−（２−（イソプロピル（メチル）アミノ）エトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５７７／５７７。
【実施例４４８】
【０７４１】
１−（２−（５−ブロモ−４−（５−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５７３／５７５。
【実施例４４９】
【０７４２】
１−（２−（５−ブロモ−４−（５−（２−（イソプロピルアミノ）エトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５６１／５６３。
【実施例４５０】
【０７４３】
１−（２−（５−ブロモ−４−（５−（２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解した４−（２−（２−（５−ブロモ−２−（２−（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルオキシ）エチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２３ｇ，３．３ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）で処理し、混合物を室温で一晩攪拌した。揮発分を減圧下に除去し、残渣をジクロロメタンに溶解した。有機溶液を水、重炭酸ナトリウムの飽和溶液およびブラインで洗った。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィーにてジクロロメタン中８から２０％メタノールのグラジエントを用いて精製してオフホワイト固形物（０．１４３ｇ）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５８８／５９０。
【実施例４５１】
【０７４４】
１−（２−（４−（５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−（３−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
実施例３４５と類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５６１。
【実施例４５２】
【０７４５】
Ｎ−（３−（２−（２−（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ）−４−（５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−５−イル）フェニルアセトアミド
実施例３４５と類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋６０２。
【実施例４５３】
【０７４６】
１−（２−（５−ブロモ−４−（５−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
２−（（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルオキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
ポリスチレン支持トリフェニルホスフィン（２．９ｍｍｏｌ／ｇ，１．７０ｇ，４．９５ｍｍｏｌ）を、０℃で、無水ジクロロメタン中のジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．７７９ｍＬ，３．９６ｍｍｏｌ）で処理した。次に、２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．５ｇ，３．３ｍｍｏｌ）、ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−オール（０．５ｇ，３．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６８９ｍＬ，４．９５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中に含む混合液を、反応液に加えた。次に、混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。次に、反応液を濾過除去し、濾液をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにてヘキサン中１５から５０％酢酸エチルのグラジエントを用いて精製して油状物を得、これは放置時に固化してオフホワイト固形物になった。収量＝０．４８ｇ。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３３４。
【０７４７】
（ｉｉ）２−（（２−（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルオキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
実施例４２４と類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５２４／５２６。
【０７４８】
２−（（２−（５−ブロモ−２−（２−（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルオキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
実施例３５９と類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋６５９／６５１。
【０７４９】
１−（２−（５−ブロモ−４−（５−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
実施例４５０と類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５５９／５６１。
【実施例４５４】
【０７５０】
５，５−ジメチル−１−（２−（４−（５−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
（ｉ）４−（５−（２−クロロエトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−（メチルチオ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン
実施例４２４と類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４０５。
【０７５１】
（ｉｉ）４−（５−（２−クロロエトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン
実施例３４３と類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４３７。
【０７５２】
（ｉｉｉ）１−（２−（４−（５−（２−クロロエトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
実施例３５８と類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５２８。
【０７５３】
（ｉｖ）５，５−ジメチル−１−（２−（４−（５−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
実施例４３８と類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５６３。
【実施例４５５】
【０７５４】
１−（２−（４−（５−（２−（イソプロピルアミノ）エトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
実施例４３８と類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５５１。
【実施例４５６】
【０７５５】
１−（２−（５−ブロモ−４−（５−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
（ｉ）４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン
ホルムアルデヒド（Ｈ２Ｏ中３７％，，３．８２ｇ，４７ｍｍｏｌ）を、純物２−（チオフェン−２−イル）エタンアミン（５ｇ，３９．３ｍｍｏｌ）を含む磁気攪拌棒を備えるフラスコに滴下により加えた。混合物を９０℃に２時間加熱し、次に、室温まで冷却した。次に、反応液を水および酢酸エチルで希釈した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に減量して、濃厚油状物を得た。濃厚油状物を、無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌガスで飽和したＤＭＦ溶液に滴下により加えた（ＨＣｌガスを１０℃でＤＭＦ中に１５分間吹き込んだ）。反応液を１時間攪拌し、次に、破砕氷上に注ぎ、５Ｎ  ＮａＯＨを用いて塩基性（ｐＨ１０）にした。混合物をジクロロメタンで３回抽出した。全ての有機層を併せ、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液、水およびブラインで洗った。有機層を、次に、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に減量し、真空ライン上に置いて濃厚油状物を得た。収量５．４７ｇ。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋１４０。
【０７５６】
（ｉｉ）６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（５．４７ｇ，３９．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１２．８６ｇ，５８．９ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１００ｍｇ）およびトリエチルアミン（１１ｍＬ，７８．４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で一晩攪拌した。次に、反応液を破砕氷に注ぎ込み、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で希釈した。混合物をジクロロメタンで３回抽出した、水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。フラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中１５から４０％酢酸エチルのグラジエントを用いて精製して、ろう様白色固形物（７．５ｇ）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２４０。
【０７５７】
（ｉｉｉ）２−（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例４２４と類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４２９／４３１。
【０７５８】
（ｉｖ）２−（５−ブロモ−２−（２−（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例３５８と類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５６５／５６７。
【０７５９】
（ｖ）１−（２−（５−ブロモ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
実施例４５０と類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４６５／４６７。
【０７６０】
（ｖｉ）１−（２−（５−ブロモ−４−（５−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
１−（２−（５−ブロモ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（０．１５ｇ，０３２ｍｍｏｌ）を、アセトン（１ｍＬ）および、ジクロロエタン（５ｍＬ）中のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１３６ｇ，０．６４ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温で一晩攪拌した。混合物をジクロロメタンおよび水で希釈した。層を分離し、有機層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液、水およびブラインで洗った。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、分取ＨＰＬＣで精製した。収量＝０．０５ｇ。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５０７／５０９。
【実施例４５７】
【０７６１】
１−（２−（５−クロロ−４−（２−（メチル（フェニル）アミノ）チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
（ｉ）５−（５−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルチアゾール−２−アミン
実施例４２４と類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３４９。
【０７６２】
（ｉｉ）５−（５−クロロ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルチアゾール−２−アミン
実施例３４３と類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３８０。
【０７６３】
（ｉｉｉ）１−（２−（５−クロロ−４−（２−メチル（フェニル）アミノ）チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
実施例３５８と類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４７２。
【実施例４５８】
【０７６４】
１−（２−（５−フルオロ−４−（５−（２−（イソプロピルアミノ）エトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
（ｉ）２−クロロ−４−（５−（２−クロロエトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−フルオロピリミジン
実施例４２４と類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３４２。
【０７６５】
（ｉｉ）１−（２−（４−（５−（２−クロロエトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
実施例４２４と類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４７８。
【０７６６】
（ｉｉｉ）１−（２−（５−フルオロ−４−（５−（２−（イソプロピルアミノ）エトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
実施例４５０と類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５０１。
【実施例４５９】
【０７６７】
１−（２−（５−ブロモ−４−（５−イソプロピル−７−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
（ｉ）１−フェニル−２−（チオフェン−３−イルメチルアミノ）エタノール：−
実施例４２０と類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２３４。
【０７６８】
（ｉｉ）７−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン
１−フェニル−２−（チオフェン−３−イルメチルアミノ）エタノール（４．５ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）を、ポリリン酸（２０ｇ）を含むフラスコに加え、混合物を８０℃で加熱した。１時間後、反応液を室温まで冷却し、破砕氷で処理した。次に、混合物を、水酸化アンモニウムを用いて塩基性化した。水性混合物を、ジクロロメタンで２回抽出した。有機層を併せ、水およびブラインで洗った。有機部分を、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に減量し、真空ライン上に置いて油状物を得た。収量＝３．５ｇ。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２１６。
【０７６９】
（ｉｉｉ）１−フェニル−２−（チオフェン−３−イルメチルアミノ）エタノール
実施例４５６と類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３１６。
【０７７０】
（ｉｖ）２−（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例４２４と類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５０７。
【０７７１】
（ｖ）２−（５−ブロモ−２−（２−（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例３５８と類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋６４２。
【０７７２】
（ｖｉ）１−（２−（５−ブロモ−４−（７−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
実施例４５０と類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５４２。
【０７７３】
（ｖｉｉ）１−（２−（５−ブロモ−４−（５−イソプロピル−７−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
実施例４５６と類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５８４。
【実施例４６０】
【０７７４】
１−（２−（５−クロロ−４−（７−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
（ｉ）２−（５−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例４２４と類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４７４。
【０７７５】
（ｉｉ）２−（５−クロロ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例３４３と類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５０６。
【０７７６】
（ｉｉｉ）２−（５−クロロ−２−（２−（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例３５８と類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５９７。
【０７７７】
（ｉｖ）１−（２−（５−クロロ−４−（７−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
実施例４５０と類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４９７。
【実施例４６１】
【０７７８】
１−（２−（５−ブロモ−４−（７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
（ｉ）７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチル
３−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド（１ｇ，６．３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解し、メチルチオグリコレートで、続いてジエチルアミン（０．５８ｍＬ，６．３ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を７０℃で加熱し、一晩攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水（２５ｍＬ）で希釈した。溶液から沈澱した固形物を濾過により集め、水で十分に洗った。次に、固形物をフラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中２から２０％酢酸エチルのグラジエントを用いて精製して白色固形物（０．８ｇ）を得た。
【０７７９】
（ｉｉ）７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸
７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチル（３ｇ，１３ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）に溶解し、５Ｎ水酸化ナトリウム（５ｍＬ）で処理した。反応液を一晩加熱還流した。揮発分を減圧下に除去し、水性残渣を５Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ２に酸性化した。得られる白色固形物を濾過除去し、水で十分に洗い、真空炉内で６０℃で乾燥した。収量＝２．６ｇ。ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−２１０。
【０７８０】
（ｉｉｉ）７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン
７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２．５ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）を、キノリン（２０ｍＬ）中に懸濁させ、銅（０．７７９ｇ，１３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１９０℃で加熱した。１．５時間後、混合物を室温まで冷却させ、２Ｎ  ＨＣｌの２００ｍＬで希釈した。混合物を酢酸エチルで３回抽出した。全ての有機層を併せ、１Ｎ  ＨＣｌ、水およびブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。フラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中１０から２０％酢酸エチルを用いて精製した。収量＝１．８ｇ
（ｉｖ）５−ブロモ−２−クロロ−４−（７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン
実施例４２４と類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３５８／３６０。
【０７８１】
（ｖ）１−（２−（５−ブロモ−４−（７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
実施例３５８と類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４９４／４９６。
【実施例４６２】
【０７８２】
１−（２−（５−（３−ヒドロキシフェニル）−４−（５−（ピペリジン−１−イルメチル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
（ｉ）１−（チオフェン−２−イルメチル）ピペリジン
２−チオフェンカルボキシアルデヒド（１ｇ，８．９ｍｍｏｌ）をジクロロエタンに溶解し、ピペリジンおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムで処理した。反応液を室温で一晩攪拌した。反応液をジクロロメタンおよび重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で希釈した。有機層を分離し、水およびブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。揮発分を減圧下に除去し、残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにてジクロロメタン中２から８％メタノールのグラジエントを用いて精製して褐色固形物を得た。収量＝１．５ｇ。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋１８２。
【０７８３】
（ｉｉ）５−ブロモ−２−クロロ−４−（５−（ピペリジン−１−イルメチル）チオフェン−２−イル）ピリミジン
実施例４２４と類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３７１／３７３。
【０７８４】
（ｉｉｉ）１−（２−（５−ブロモ−４−（５−（ピペリジン−１−イルメチル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
５−ブロモ−２−クロロ−４−（５−（ピペリジン−１−イルメチル）チオフェン−２−イル）ピリミジン（０．３ｇ，０．８ｍｍｏｌ）、１−（２−アミノエチル）イミダゾリジン−２−オン（０．１２３ｇ，０．９６ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアルコールを、全て、マイクロ波管に入れた。管に蓋をし、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙマイクロ波中、１７０℃で１０分間加熱した。次に、反応液をジクロロメタンで希釈し、水、重炭酸ナトリウム飽和溶液、水およびブラインで洗った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、フラッシュクロマトグラフィーにてジクロロメタン中２から１２％メタノールのグラジエントを用いて精製して明黄色固形物（０．２３ｇ）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４６５／４７６。
【０７８５】
（ｉｖ）１−（２−（５−（３−ヒドロキシフェニル）−４−（５−（ピペリジン−１−イルメチル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
実施例３４５と類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｓ）＋４７９。
【実施例４６３】
【０７８６】
１−（２−（５−ブロモ−４−（５−（ピペリジン−１−イルメチル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
実施例４６２と類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５０７／５０９。
【実施例４６４】
【０７８７】
１−（２−（５−ブロモ−４−（２−（ピペリジン−１−イルメチル）チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
（ｉ）１−（チアゾール−２−イルメチル）ピペリジン
実施例４６２と類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋１８３。
【０７８８】
（ｉｉ）５−ブロモ−２−クロロ−４−（２−（ピペリジン−１−イルメチル）チアゾール−５−イル）ピリミジン
実施例４２４と類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３７２／３７４。
【０７８９】
（ｉｉｉ）１−（２−（５−ブロモ−４−（２−（ピペリジン−１−イルメチル）チアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
実施例４６２と類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５０８／５１０。
【実施例４６５】
【０７９０】
１−（２−（５−ブロモ−４−（７−フェニル−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
（ｉ）２−（チオフェン−３−イル）エタンアミン塩酸塩
ボランＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ，２４２ｍＬ，２４２ｍｍｏｌ）を、温度プローブ、還流冷却器、磁気攪拌棒および添加漏斗を備える１Ｌ三口フラスコに加えた。ＴＨＦ２００ｍＬに溶解した２−（チオフェン−３−イル）アセトニトリル（１５ｇ，１２１ｍｍｏｌ）を、反応混合物に滴下により加えた。添加完了後、反応液を６時間加熱還流し、次に、室温で一晩放置した。揮発分を減圧下に除去し、メタノール（１５０ｍＬ）を混合物に慎重に加えた。メタノール溶液に、ＨＣｌガスを１５分間吹き込んだ。揮発分を減圧下に除去して白色固形物を得た。収量＝１７．４ｇ。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋１６４。
【０７９１】
（ｉｉ）Ｎ−（２−（チオフェン−３−イル）エチル）ベンズアミド
２−（チオフェン−３−イル）エタンアミン塩酸塩（３ｇ，１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に取り込み、トリエチルアミン（９．９２ｍＬ，７１．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を０℃に冷却し、ＴＨＦで希釈した塩化ベンゾイル（２．５５ｍＬ，２１．９ｍｍｏｌ）を、反応液に滴下により加えた。反応液を３時間攪拌し、揮発分を減圧下に除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液、水およびブラインで洗った。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、フラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中２５から７０％酢酸エチルのグラジエントを用いて精製してオフホワイト固形物（４ｇ）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２３２。
【０７９２】
（ｉｉｉ）７−フェニル−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン
キシレン（２０ｍＬ）中に懸濁されたＮ−（２−（チオフェン−３−イル）エチル）ベンズアミド（１．５ｇ，６．４８ｍｍｏｌ）を、オキシ塩化リン（３．６２ｍＬ，３８ｍｍｏｌ）および五酸化リン（５．３９ｇ，１９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を３時間加熱還流し、揮発分を減圧下に除去した。残渣を冷水および酢酸エチルで希釈した。５Ｎ水酸化ナトリウムを加え、混合物と層を分離した。水層を酢酸エチルでもう２回抽出した。全ての有機層を併せ、重炭酸ナトリウムの水溶液、水、次にブラインで洗った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、フラッシュクロマトグラフィーにてヘキサン中２０から６０％酢酸エチルのグラジエントを用いて精製して明黄色透明油状物を得た（１．２８ｇ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２１４。
【０７９３】
（ｉｖ）２−（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）−７−フェニル−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン
実施例４２４と類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４０３／４０５。
【０７９４】
（ｖ）１−（２−（５−ブロモ−４−（７−フェニル−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
実施例４６２と類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５３９／５４１。
【０７９５】
５．１  ヒトポロ様キナーゼ１（Ｐｌｋ１）阻害剤一時投与量−反応アッセイ
阻害剤化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解し、連続的にポリプロピレン製９６ウエルマイクロタイタプレート（ドラッグプレート）中で３倍に希釈した。６列と１２列（それぞれ、ＨＩ対照とＬＯ対照）を対照として保存し、ＤＭＳＯのみを含んだ。ドラッグプレートからの阻害剤化合物２μｌを、キナーゼ反応緩衝剤（ＫＲＢ：５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ７．５，５ｍＭ  ＭｇＣｌ２，１ｍＭ  ＥＧＴＡ，０．２ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ，１０ｍＭ  α−グリセロホスフェート，５ｍＭ  ＤＴＴ）３３μＬを含むもう一つのポリプロピレン製９６ウエルマイクロタイタプレート（アッセイプレート）に移した。直ちに、５×基質緩衝剤（ＫＲＢ：５０μＭ  ＡＴＰ，２．５μＭ  ＧＳＴｃＪｕｎ−ａｖｉｔａｇ）１０μＬおよび１０×酵素（１００ｎＭ切頭組み換えＰＬＫ１−３４４タンパク質）５μＬを加えた。６列（ＨＩ対照）は酵素、基質、およびキナーゼ反応緩衝剤を含み、１２列（ＬＯ対照）は酵素、キナーゼ反応緩衝剤を含むが、基質を含まなかった。
【０７９６】
室温で振り混ぜながら６０分間インキュベーションした後、キナーゼ反応液の５μＬの部分を、２０ｎＭ  Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ  Ａｌｌｏｐｈｙｃｏｃｙａｎｉｎ（ＳＡ−ＡＰＣ）と２５０ρＭユーロピウム標識抗−ＭＰＭ２抗体を加えたキナーゼ検出緩衝剤（ＫＤＢ）（１００ｎＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．５，１００ｍＭ  ＮａＣｌ，０．１％ＢＳＡ，０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０）４５μＬを含む黒色ポリプロピレン製９６ウエルマイクロタイタプレート（検出プレート）に移動させることにより反応を停止した。室温で６０分後、ウエルを、コヒーレント３２０ｎｍ光で励起し、６２０ｎｍ（天然ユーロピウム蛍光）および６６５ｎｍ（アロフィコシアニン側に移動したユーロピウム蛍光：基質リン酸化の指標）での遅延（５０ｍｓ後励起）発光の割合を決定した。
【０７９７】
ＤＭＳＯビヒクル単独の存在下（ＨＩ対照）においてリン酸化されたものと比較した、化合物の存在下においてキナーゼ反応においてリン酸化された基質の割合を、
式：対照％（ＰＯＣ）＝（ｃｐｄ−平均ＬＯ）／（平均ＨＩ−平均ＬＯ）＊１００。データ（ＰＯＣおよび阻害剤濃度（μＭ）からなる）を、４パラメーターからなる等式に適用した（ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（ｘ／Ｃ）∧Ｄ）））、ここでＡは最少ｙ（ＰＯＣ）値、Ｂは最大ｙ（ＰＯＣ）、Ｃは屈折点におけるｘ（ｃｐｄ濃度）、およびＤは傾斜係数）
を用いて、Ｌｅｖｅｎｂｕｒｇ−Ｍａｒｑｕａｒｄｔ非線形回帰アルゴリズムを利用して計算した。阻害剤の阻害定数（Ｋｉ）は、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｓｏｆ式：Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｓ／Ｋｍ）（式中、ＳはＡＴＰ基質濃度、およびＫｍは、実験的に決められるＡＴＰについてのマイケル定数である）を用いてＩＣ５０（屈折点におけるｃｐｄ濃度；Ｃ）から推定した。
【０７９８】
実施例１から４６５の化合物は、ＩＣ５０値が１μＭ未満であるＰｌｋ１キナーゼ活性を示した。
【０７９９】
前記記載は、本発明の適切および重要な特徴を表している。当業者に明らかであるように、本発明の精神および範囲から逸脱することなく本発明の多くの修飾および変更を設けることができる。ここに記載の特定の実施形態は実施例としてのみ提供されており、添付の特許請求の範囲の用語と、このような特許請求の範囲に与えられる等値の全範囲によってのみ本発明が限定される。
【０８００】
ここで引用されている全ての参考文献はこの全体が全ての目的について同程度に、ここで参考のために取り込まれ、個々の出版物または特許もしくは特許出願が特異的におよび個々にこの全体が全ての目的で取り込まれるのと同様とされる。
【国際調査報告】
2008524248.tif 000011