(57)【要約】  ヒトなどの温血動物でインスリン様増殖因子１受容体活性を阻害するのに使用するための式（Ｉ）：2008534662.tif 000045｛式中、置換基は本明細書中に定義の通りである｝の化合物。
2008534662.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2008534662.tif 000028
｛式中、R1はメチル、エチル、イソプロピル及びシクロプロピルから選択され；
R2は水素及びハロゲノから選択され；
R3は水素、ヒドロキシ及びハロゲノから、または(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキルカルボニル、(C1-C6)アルコキシカルボニル、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ-[(C1-C6)アルキル]アミノ、(C3-C8)シクロアルキルアミノ、カルバモイル、(C1-C6)アルキルカルバモイル、ジ-[(C1-C6)アルキル]カルバモイル、-C(O)R3b、-NHR3b、-SR3a若しくは-N(R3c)C(O)R3a基から選択され、ここでR3aは(C1-C6)アルキルまたは(C1-C6)アルコキシ基から選択され、R3bは、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む飽和単環式4-、5-若しくは6-員の複素環であり、R3cは水素及び(C1-C6)アルキルから選択される、
あるいはR3は、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む飽和単環式5-または6-員の複素環であり、
R3の中の基または環のそれぞれは、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルコキシ、ハロゲノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリ-[(C1-C4)アルキル]シリル、シアノ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ-[(C1-C6)アルキル]アミノ、アミノ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルアミノ(C1-C6)アルキル、ジ-[(C1-C6)アルキル]アミノ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシカルボニル、カルバモイル、(C1-C6)アルキルカルバモイル、ジ-[(C1-C6)アルキル]カルバモイル、(C1-C6)アルキルチオ、(C1-C6)アルキルスルホニル、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルカノイル、アルカノイルアミノ基-N(R3d)C(O)R3e〔式中、R3dは水素及び(C1-C6)アルキルから選択され、R3eは(C1-C6)アルキル若しくは(C1-C6)アルコキシ基から選択される〕、または窒素、酸素及び硫黄から選択される一つ以上のヘテロ原子を場合により含んでいてもよい飽和単環式3-、4-、5-、6-若しくは7-員環から独立して選択される一つ以上の置換基によって場合により置換されていてもよく、これらの置換基のいずれも場合により一つ以上の(C1-C4)アルキル、ヒドロキシまたはシアノ基によって置換されていてもよい；
Q1は、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む5-または6-員の複素環式芳香環であり、
ここでQ1は、(C1-C6)アルキル及び(C1-C6)アルコキシ〔(C1-C6)アルキル及び(C1-C6)アルコキシ基のいずれも場合により、(C1-C4)アルコキシ、ハロゲノ、アミノ、ヒドロキシ及びトリフルオロメチルから独立して選択される一つ以上の置換基によって置換されていてもよい〕、オキソ、ハロゲノ、ニトロ、シアノ、-NR4R5、カルボキシ、ヒドロキシ、(C2-C6)アルケニル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシカルボニル、(C1-C6)アルキルカルボニル、(C2-C6)アルカノイルアミノ、フェニルカルボニル、-S(O)n(C1-C6)アルキル、-C(O)NR6R7及び-SO2NR8R9から独立して選択される一つ以上の置換基により置換され、ここでR4、R5、R6、R7、R8及びR9はそれぞれ独立して水素及び(C1-C6)アルキルから選択されるか、またはR4とR5、若しくはR6とR7、若しくはR8とR9は、これらが結合している窒素原子と一緒になっているときは、それぞれ独立して飽和複素環を形成することができ、ｎは０、１または２であり、
及びいかなる飽和単環式環も、１または２個のオキソまたはチオキソ置換基を保持する場合がある｝の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、
但し、式（Ｉ）の化合物は以下のものではない：
5-クロロ-2-{2-[3-(2-メトキシピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-5-クロロ-2-{2-[3-(2-メトキシピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-4-(5-エチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-[2-[3-(2-メトキシピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル]ピリミジン；
S-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-[2-[3-(2-メトキシピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル]ピリミジン；
S-4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-[2-[3-(2-メトキシピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル]ピリミジン；
S-6-クロロ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-[2-{3-(3-メトキシピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]ピリミジン；
S-6-モルホリノ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-[2-{3-(3-メトキシピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]ピリミジン；
S-6-モルホリノ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-[2-{3-(3-ヒドロキシピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]ピリミジン；
S-6-メチル-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-[2-{3-(3-メトキシピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]ピリミジン；
S-6-メチル-4-(5-エチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-[2-{3-(3-メトキシピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]ピリミジン；
S-6-クロロ-4-(5-エチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-[2-{3-(3-メトキシピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]ピリミジン；
S-6-メチル-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-[2-[3-(2-メトキシピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル]ピリミジン；
S-5-フルオロ-4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-[2-[3-(2-メトキシピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル]ピリミジン；
S-5-フルオロ-4-(5-エチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-[2-[3-(2-メトキシピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル]ピリミジン；
S-6-(2-ヒドロキシエトキシ)-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-[2-[3-(2-メトキシピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル]ピリミジン；
S-6-クロロ-4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-[2-[3-(2-メトキシピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル]ピリミジン；
S-6-クロロ-4-(5-エチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-[2-[3-(2-メトキシピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル]ピリミジン；
S-6-(2-ヒドロキシエトキシ)-4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-[2-[3-(2-メトキシピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル]ピリミジン；
S-5-フルオロ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-[2-[3-(2-メトキシピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル]ピリミジン；
S-6-(2-ヒドロキシエトキシ)-4-(5-エチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-[2-[3-(2-メトキシピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル]ピリミジン；
S-6-メチル-4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-[2-{3-(3-メトキシピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]ピリミジン；
S-6-モルホリノ-4-(5-エチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-[2-{3-(3-メトキシピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]ピリミジン；
S-6-クロロ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-[2-[3-(2-メトキシピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル]ピリミジン；又は
S-6-モルホリノ-4-(5-エチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-[2-{3-(3-ヒドロキシピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]ピリミジン。
【請求項２】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物であって、
式中、R1は、メチル、エチル、イソプロピル及びシクロプロピルから選択され；
R2は水素及びハロゲノから選択され；
R3は、水素、ヒドロキシ及びハロゲノから、または(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキルカルボニル、(C1-C6)アルコキシカルボニル、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ-[(C1-C6)アルキル]アミノ、(C3-C8)シクロアルキルアミノ、カルバモイル、(C1-C6)アルキルカルバモイル、ジ-[(C1-C6)アルキル]カルバモイル、-C(O)R3b、-NHR3b、-SR3aまたは-N(R3c)C(O)R3a基から選択され、ここでR3aは(C1-C6)アルキル若しくは(C1-C6)アルコキシ基から選択され、R3bは、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む飽和単環式4-、5-若しくは6-員の複素環であり、R3cは水素及び(C1-C6)アルキルから選択されるか、または
R3は、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む飽和単環式5-若しくは6-員の複素環であり、
R3の中の基または環のそれぞれは、場合により(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルコキシ、ハロゲノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリ-[(C1-C4)アルキル]シリル、シアノ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ-[(C1-C6)アルキル]アミノ、アミノ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルアミノ(C1-C6)アルキル、ジ-[(C1-C6)アルキル]アミノ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシカルボニル、カルバモイル、(C1-C6)アルキルカルバモイル、ジ-[(C1-C6)アルキル]カルバモイル、(C1-C6)アルキルチオ、(C1-C6)アルキルスルホニル、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルカノイル、アルカノイルアミノ基-N(R3d)C(O)R3e〔ここでR3dは、水素及び(C1-C6)アルキルから選択され、R3eは(C1-C6)アルキル若しくは(C1-C6)アルコキシ基から選択される〕、または窒素、酸素及び硫黄から選択される一つ以上の環ヘテロ原子を場合により含んでいてもよい飽和単環式3-、4-、5-、6-若しくは7-員環から独立して選択される一つ以上の置換基によって場合により置換されていてもよく、これらの置換基のいずれも、一つ以上の(C1-C4)アルキル、ヒドロキシまたはシアノ基によって場合により置換されていてもよい；
Q1は、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む5-または6-員の複素環式芳香環であり、
ここでQ1は、(C1-C6)アルキル及び(C1-C6)アルコキシ〔(C1-C6)アルキル及び(C1-C6)アルコキシ基はいずれも、ハロゲノ、アミノ、ヒドロキシ及びトリフルオロメチルから独立して選択される一つ以上の置換基によって場合により置換されていてもよい〕、ハロゲノ、ニトロ、シアノ、-NR4R5、カルボキシ、ヒドロキシ、(C2-C6)アルケニル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシカルボニル、(C1-C6)アルキルカルボニル、(C2-C6)アルカノイルアミノ、フェニルカルボニル、-S(O)n(C1-C6)アルキル、-C(O)NR6R7及び-SO2NR8R9から独立して選択される一つ以上の置換基によって置換されており、ここでR4、R5、R6、R7、R8及びR9はそれぞれ独立して、水素及び(C1-C6)アルキルから選択されるか、またはR4とR5、若しくはR6とR7、若しくはR8とR9は、これらが結合している窒素原子と一緒になっているとき、独立して飽和複素環を形成することができ、ｎは０、１または２である、
ここで任意の飽和単環式環は、場合により１または２個のオキソまたはチオキソ置換基を保持する
前記化合物、またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項３】
R1はメチルまたはシクロプロピルである、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
R1はメチルである、請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
R2は水素である、請求項１〜４のいずれか１項以上に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか1項以上に記載の式（Ｉ）の化合物であって、
式中、R3は、水素及びハロゲノから、または(C1-C4)アルキル若しくは(C1-C3)アルコキシ基から選択され、
あるいはR3は、窒素及び酸素から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む飽和単環式5-または6-員複素環であり、
R3の中の基または環のそれぞれは、場合により、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルコキシ、ハロゲノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリ-[(C1-C4)アルキル]シリル、シアノ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ-[(C1-C6)アルキル]アミノ、アミノ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルアミノ(C1-C6)アルキル、ジ-[(C1-C6)アルキル]アミノ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシカルボニル、カルバモイル、(C1-C6)アルキルカルバモイル、ジ-[(C1-C6)アルキル]カルバモイル、(C1-C6)アルキルチオ、(C1-C6)アルキルスルホニル、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルカノイル、アルカノイルアミノ基-N(R3d)C(O)R3e〔ここでR3dは水素及び(C1-C6)アルキルから選択され、R3eは(C1-C6)アルキル若しくは(C1-C6)アルコキシ基から選択される〕、または飽和単環式3-、4-、5-、6-若しくは7-員の環〔この環は場合により、窒素、酸素及び硫黄から選択される一つ以上のヘテロ原子を含む〕、から独立して選択される一つ以上の置換基によって置換されていてもよく、置換基のいずれもが場合により一つ以上の(C1-C4)アルキル、ヒドロキシまたはシアノ基に置換されていてもよい；
ここでR3の中の任意の飽和単環式環が、場合により１または2個のオキソまたはチオキソ置換基を保持する、前記化合物。
【請求項７】
請求項６に記載の式（Ｉ）の化合物であって、
式中、R3は水素及びハロゲノから、または(C1-C3)アルキル若しくは(C1-C3)アルコキシ基から選択されるか、
またはR3は、窒素及び酸素から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む飽和単環式6-員の複素環であり、
R3内の基または環のそれぞれは、場合により(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルコキシ、ハロゲノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリ-[(C1-C4)アルキル]シリル、シアノ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ-[(C1-C6)アルキル]アミノ、アミノ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルアミノ(C1-C6)アルキル、ジ-[(C1-C6)アルキル]アミノ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシカルボニル、カルバモイル、(C1-C6)アルキルカルバモイル、ジ-[(C1-C6)アルキル]カルバモイル、(C1-C6)アルキルチオ、(C1-C6)アルキルスルホニル、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルカノイル、アルカノイルアミノ基-N(R3d)C(O)R3e〔ここでR3dは、水素及び(C1-C6)アルキルから選択され、R3eは(C1-C6)アルキル若しくは(C1-C6)アルコキシ基から選択される〕、または窒素、酸素及び硫黄から選択される一つ以上のヘテロ原子を場合により含んでいてもよい飽和単環式3-、4-、5-、6-若しくは7-員の環、から独立して選択される一つ以上の置換基により置換されていてもよく、これらの置換基のいずれもが一つ以上の(C1-C4)アルキル、ヒドロキシまたはシアノ基により場合により置換されていてもよい；
ここでR3内の任意の飽和単環式環は、場合により１または２個のオキソまたはチオキソ置換基を保持する、前記化合物。
【請求項８】
R3は、水素及びハロゲノから、または(C1-C3)アルキル若しくは(C1-C3)アルコキシ基から選択されるか、あるいは
R3は窒素及び酸素から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む飽和単環式6-員の複素環であり、
R3の中の基または環のそれぞれは場合により、シアノ、ヒドロキシ、シクロプロピル及び(C1-C3)アルコキシから独立して選択される一つ以上の置換基によって置換されていてもよく、これらの置換基のいずれも場合により一つ以上のシアノ基によって置換されていてもよい、請求項７に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
R3は水素、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、2-ヒドロキシエトキシ、2-メトキシエトキシ、2-ヒドロキシプロポキシ、(1-シアノシクロプロピル)メトキシ、3-シアノプロポキシ、3-ヒドロキシプロポキシ、3-メトキシプロポキシ、2-エトキシエトキシ及びモルホリノから選択される、請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
Q1は、ピリジル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、フリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラヒドロフラニル及びチエニルから選択され、
ここでQ1は、(C1-C6)アルキル及び(C1-C6)アルコキシ〔(C1-C6)アルキル及び(C1-C6)アルコキシ基のいずれも、場合により(C1-C3)アルコキシ、ハロゲノ、アミノ、ヒドロキシ及びトリフルオロメチルから独立して選択される少なくとも一つの置換基により置換されていてもよい〕、オキソ、ハロゲノ、ニトロ、シアノ、-NR4R5、カルボキシ、ヒドロキシ、(C2-C6)アルケニル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシカルボニル、(C1-C6)アルキルカルボニル、(C2-C6)アルカノイルアミノ、フェニルカルボニル、-S(O)n(C1-C6)アルキル、-C(O)NR6R7及び-SO2NR8R9から独立して選択される少なくとも一つ以上の置換基によって置換されており、ここでR4、R5、R6、R7、R8及びR9はそれぞれ独立して水素及び(C1-C6)アルキルから選択されるか、またはR4及びR5、若しくはR6及びR7、若しくはR8及びR9は、これらが結合している窒素原子と一緒になっているときは、それぞれ独立して飽和複素環を形成することができ、ｎは、０、１または２であり、
ここで任意の飽和単環式環は場合により、１または２個のオキソまたはチオキソ置換基を保持する、請求項１〜９のいずれか1項以上に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
Q1は、ピリジル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、フリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラヒドロフラニル及びチエニルから選択され、
Q1は、オキソ、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシから独立して選択される少なくとも一つの置換基により置換されており、この(C1-C4)アルコキシは場合により(C1-C3)アルコキシ及び-NR4R5により置換されていてもよく、ここでR4及びR5はそれぞれ独立して水素及び(C1-C6)アルキルから選択されるか、あるいは、R4及びR5はこれらが結合している窒素原子と一緒になっているとき、独立して飽和複素環を形成することができる、請求項１０に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
Q1はピリジル及びピラジニルから選択される、請求項１０または１１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
S-2-[2-{3-(3-エトキシピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-6-メチル-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-2-[2-{3-(3-エチルアミノピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-6-メチル-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-2-[2-{3-(2-メチルピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-6-メチル-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-クロロ-2-[2-{3-(2-メチルピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-2-[2-{3-(2-クロロピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-6-メチル-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-メトキシ-2-[2-{3-(2-メチルピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-2-[2-{3-(2-シアノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-6-メチル-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-2-[2-{3-(2-メチルピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-6-モルホリノピリミジン；
S-4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-[2-{3-(2-メトキシピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-6-モルホリノピリミジン；
S-2-[2-{3-(2-メトキシピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ-6-モルホリノピリミジン；
S-6-クロロ-2-[2-{3-(2-シアノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-2-[2-{3-(2-シアノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-6-モルホリノピリミジン；
S-2-[2-{3-(2-クロロピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-2-[2-{3-(2-メチルアミノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-メチル-2-[2-{3-(2-メチルアミノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-2-[2-{3-(2-メチルピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-(2-メトキシエトキシ)-2-[2-{3-(2-メチルピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-クロロ-2-[2-{3-(3-エチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-(2-メトキシエトキシ)-2-[2-{3-(3-エチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-メトキシ-2-[2-{3-(3-エチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-[2-{3-(2-メチルピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-(3-ヒドロキシプロポキシ)-2-[2-{3-(2-メチルピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
6-((2R)-2-ヒドロキシプロポキシ)-2-[(2S)-2-{3-(2-メチルピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-クロロ-2-[2-{3-(1-オキソピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-(2-メトキシエトキシ)-2-[2-{3-(1-オキソピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-(2-メトキシエトキシ)-2-[2-{3-(2-シアノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-(1-シアノシクロプロピル)メトキシ-2-[2-{3-(2-メチルピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-(3-シアノプロポキシ)-2-[2-{3-(2-メチルピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-メトキシ-2-[2-{3-(1-オキソピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-メトキシ-2-[2-{3-(2-シアノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-クロロ-2-[2-{3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-メトキシ-2-[2-{3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-エチル-2-[2-{3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-エチル-2-[2-{3-(2-シアノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-(2-メトキシエトキシ)-2-[2-{3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-(2-エトキシ)-2-[2-{3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-(3-メトキシプロポキシ)-2-[2-{3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-(2-エトキシエトキシ)-2-[2-{3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-[(1-シアノシクロプロピル)メトキシ]-2-[2-{3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-(3-シアノプロポキシ)-2-[2-{3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-メトキシ-2-[2-{3-(3-メトキシピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-(2-メトキシエトキシ)-2-[2-{3-(3-(2-メトキシエトキシ)ピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-(2-メトキシエトキシ)-2-[2-{3-(3-ヒドロキシピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-(2-メトキシエトキシ)-2-[2-{3-(4-シアノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；及び
S-6-メトキシ-2-[2-{3-(2-シアノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジンの一つ以上から選択される式（Ｉ）の化合物及びその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１４】
医薬的に許容可能なアジュバント、希釈剤またはキャリヤと共に請求項１〜１３のいずれか1項以上に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を含む医薬組成物。
【請求項１５】
ガンの共同処置のための、請求項１〜１３のいずれか1項以上に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、及びさらに追加の抗腫瘍剤とを含む薬剤製品。
【請求項１６】
薬剤として使用するための請求項１〜１３のいずれか1項以上に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１７】
温血動物において抗増殖作用を生み出すために使用する薬剤の製造における請求項１〜１３のいずれか1項以上に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の使用。
【請求項１８】
抗増殖作用の処置の必要な温血動物で抗増殖作用を生み出す方法であって、請求項１〜１３のいずれか1項以上に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩の有効量を前記動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項１９】
温血動物においてIGF-1Rチロシンキナーゼによって単独または部分的に媒介された疾病または症状の処置で使用する薬剤の製造における請求項１〜１３のいずれか1項以上に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の使用。
【請求項２０】
IGF-1Rチロシンキナーゼによって単独または部分的に媒介された疾病または症状の処置の必要な温血動物におけるかかる処置法であって、請求項１〜１３のいずれか1項以上に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩の有効量を前記動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項２１】
温血動物において腫瘍細胞の増殖をもたらすシグナル変換段階に関与するIGF-1Rチロシンキナーゼの阻害に感受性の腫瘍の予防または処置で使用する薬剤の製造における請求項１〜１３のいずれか1項以上に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の使用。
【請求項２２】
腫瘍細胞の増殖をもたらすシグナル変換段階に関与するIGF-1Rチロシンキナーゼの阻害に感受性の腫瘍の予防または処置の必要な温血動物におけるかかる予防または処置法であって、請求項１〜１３のいずれか1項以上に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の有効量を前記動物に投与することを含む前記方法。
【請求項２３】
温血動物のガンの処置用薬剤の製造における請求項１〜１３のいずれか1項以上に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の使用。
【請求項２４】
ガンの処置の必要な温血動物におけるガンの処置法であって、請求項１〜１３のいずれか1項以上に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の有効量を前記動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項２５】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の製造方法であって、
(a)  好都合には好適な塩基の存在下、式（II）：
【化２】
2008534662.tif 000029
｛式中、L1は好適な置換可能な基を表し、R1、R2及びR3は、官能基を必要により保護する以外には、請求項１の定義通りである｝の化合物と、式(III)：
【化３】
2008534662.tif 000030
｛式中、Q1は、必要により官能基を保護する以外には、請求項１の定義通りである｝の化合物との反応；または
(b)  好都合には好適な酸の存在下、式(IV)：
【化４】
2008534662.tif 000031
｛式中、L2は好適な置換可能な基であり、R2、R3及びQ1は、必要により官能基を保護する以外には請求項１の定義通りである｝の化合物と、式(V)：
【化５】
2008534662.tif 000032
｛式中、R1は、必要により官能基を保護する以外には請求項１の定義通りである｝のピラゾールとの反応；または
(c)  好都合には好適な塩基の存在下、式(VI)：
【化６】
2008534662.tif 000033
｛式中、Q1は、必要により官能基を保護する以外には請求項１の定義通りである｝の化合物と、式(VII)：
【化７】
2008534662.tif 000034
｛式中、Xは酸素原子を表し、且つｑは１であるか、またはXは窒素原子を表し、且つｑは２であり、R10は(C1-C6)アルキル基であり、R1、R2及びR3は、必要により官能基を保護する以外には請求項１の定義通りである｝の化合物との反応；または
(d)  式(VIII)：
【化８】
2008534662.tif 000035
｛式中、R1、R2、R3及びQ1は、必要により官能基を保護する以外には請求項１の定義通りである｝の化合物と、ヒドラジンとの反応；または
(e)  式（Ｉ）｛式中、R3は(C1-C6)アルコキシ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ-[(C1-C6)アルキル]アミノ、-NHR3b若しくは-SR3a基であり、ここでR3a及びR3bは、請求項１の定義通りである(そして基R3は場合により、請求項１の定義のように少なくとも一つの基で置換されている)｝の化合物に関しては、好都合には好適な塩基の存在下、式(IX)：
【化９】
2008534662.tif 000036
｛式中、L3は好適な置換可能な基であり、R1、R2及びQ1は、必要により官能基を保護する以外には請求項１の定義通りである｝の化合物と、式：
H-Xa
｛式中、XaはOR11、NH2、NHR11、N(R11)2、NHR3bまたはSR3aを表し、ここでR11は場合により置換された(C1-C6)アルキル基であり、R3a及びR3bはそれぞれ、必要により官能基を保護する以外には請求項１の定義通りである｝の化合物との反応；または
(f)  式（Ｉ）｛式中、R3は、場合により置換された、飽和単環式5-若しくは6-員の複素環であり、少なくとも1個の環窒素と、場合により、窒素、酸素及び硫黄から選択される一つ以上の追加のヘテロ原子を含むものである｝の化合物に関しては、好都合には好適な塩基の存在下、式(IX)：
【化１０】
2008534662.tif 000037
｛式中、L3は好適な置換可能な基であり、R1、R2及びQ1は、必要により官能基を保護する以外には請求項１の定義通りである｝の化合物と、式(Xb)：
【化１１】
2008534662.tif 000038
｛式中、Q4は、上記に示された窒素に加えて、窒素、酸素及び硫黄から選択される一つ以上のヘテロ原子を場合により含む飽和単環式5-または6-員の複素環であり、この環は、請求項１に定義のように少なくとも一つの基により場合により置換されている｝の化合物との反応；または
(g)  式（Ｉ）｛式中、R3は(C2-C6)アルケニル若しくは(C2-C6)アルキニル基である(及び、基R3は請求項１に定義のように少なくとも一つの基により場合により置換されている)｝の化合物に関しては、好都合には好適な塩基と好適な触媒との存在下、式(IX)：
【化１２】
2008534662.tif 000039
｛式中、L3は好適な置換可能な基であり、R1、R2及びQ1は、必要により官能基を保護する以外には請求項１の定義通りである｝の化合物と、式(Xc)若しくは式(Xc’)：
【化１３】
2008534662.tif 000040
｛式中、R12は、水素と、場合により置換された(1-4C)アルキルまたは(C1-C4)アルコキシカルボニル基から選択される｝の化合物との反応；または
(h)  式（Ｉ）｛式中、R3は炭素原子を介してピリミジン環に結合している｝の化合物に関しては、好都合には好適な触媒の存在下、式(IX)：
【化１４】
2008534662.tif 000041
｛式中、L3は好適な置換可能な基であり、R1、R2及びQ1は、必要により官能基を保護する以外には請求項１の定義通りである｝の化合物と、式M-R3｛式中、R3は請求項１に定義のようにR3基から適切に選択され、Mは金属基である｝の化合物との反応；または
(i)  式（Ｉ）｛式中、R3は(C1-C6)アルコキシカルボニル基である(基R3は場合により、請求項１に定義のように少なくとも一つの基によって置換されている｝の化合物に関しては、好都合には好適な酸の存在下、式(X)：
【化１５】
2008534662.tif 000042
｛式中、R1、R2及びQ1は、必要により官能基を保護する以外には、請求項１の定義通りである｝の化合物と、式：
H-O-(C1-C6)アルキル
｛式中、(C1-C6)アルキル基は、R3に関する置換基と同様に請求項１に定義のように少なくとも一つの基によって場合により置換されており、必要により官能基を保護する｝の化合物との反応；または
(j)  式（Ｉ）｛式中、R3は、請求項１に定義のように少なくとも一つの基によって置換された(C1-C6)アルキル、(C3-C6)アルケニル、(C3-C6)アルキニルまたは(C1-C6)アルコキシ基である｝の化合物に関しては、式(XI)：
【化１６】
2008534662.tif 000043
｛式中、L4は好適な置換可能な基であり、Wは場合により置換された(C1-C6)アルキル、(C3-C6)アルケニル、(C3-C6)アルキニルまたは(C1-C6)アルコキシ基であり、R1、R2及びQ1は、必要により官能基を保護する以外には、請求項１に定義の通りである｝の化合物と、式H-Xa、(Xb)、(Xc)、(Xc’)若しくはM-R3の化合物とを反応させるか、または
(k)  式（Ｉ）{式中、Q1は、ピリジン窒素に対して環のオルトまたはパラ位置に置換基を含むピリジル基である(場合により、請求項１に定義のように一つ以上の追加の置換基を含む)}の化合物に関しては、式(XII)：
【化１７】
2008534662.tif 000044
｛式中、R1、R2及びR3は、必要により官能基を保護する以外には、請求項１の定義通りである｝の化合物と、アシル化剤、リン酸化剤、スルホン化剤、スルフェニル化剤、またはシリル化剤と求核試薬と組み合わせる単数または複数の試薬とを反応させる、各段階を含み、
及び、場合によりプロセス(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)または(k)の後で、以下の：
・得られた化合物を本発明のさらなる化合物に転換する、
・化合物の医薬的に許容可能な塩を形成する、の一つ以上を実施することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗腫瘍活性を有し、ヒトまたは動物の身体の処置法で有用な特定の新規ピリミジン誘導体、またはその医薬的に許容可能な塩に関する。また本発明は、当該ピリミジン誘導体の製造方法、それらを含む医薬組成物、及び治療方法における使用、例えばヒトなどの温血動物における充実性腫瘍疾患の予防または処置用の薬剤の製造などにおけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
インスリン様増殖因子(IGF)系は、リガンド、受容体、結合タンパク質とプロテアーゼとからなる。この二つのリガンド、IGF-IとIGF-IIは、１型インスリン様増殖因子受容体(IGF-1R)、ヘテロ-テトラマー細胞表面受容体との相互作用を介して信号を伝達授受する細胞分裂ペプチド(mitogenic  peptide)である。いずれのリガンドの結合も、β-鎖の細胞内領域のチロシンキナーゼドメインの活性化を刺激し、幾つかのチロシン残基のリン酸化を引き起こし、種々のシグナル伝達分子の動員(recruitment)及び活性化を引き起こす。細胞内ドメインは、細胞内で有糸分裂誘発、生存、形質転換及び細胞分化に関するシグナルを伝達することが判っている。IGF-1Rの構造及び機能は、Adamsら(Cellular  and  Molecular  Life  Sciences、57、1050-1093、2000)により精査されてきた。IGF-IIR(マンノース6-ホスフェート受容体としても公知)は、そのようなキナーゼドメインを持たず、有糸分裂誘発もシグナル伝達しないが、細胞表面におけるリガンド利用可能性を調節するように作用して、IGF-1Rの作用と反対に機能するかもしれない。IGF結合タンパク質(IGF  binding  protein：IGFBP)は、IGFを循環させる利用可能性を制御し、これらからのIGFの放出は、タンパク質分解的切断によって媒介することができる。IGF軸のこれら他の成分は、Collett-Solberg及びCohenによって精査されてきた(Endocrine、12、121-136、2000)。
【０００３】
細胞の形質転換をシグナル伝達するIGFと腫瘍の発現及び進行とを結びつける考慮すべき証拠がある。IGFは、腫瘍遺伝子が誘発した細胞死から保護する主な生存因子として同定されてきた(Harringtonら、EMBO  J、13、3286-3295、1994)。IGF-1Rを欠く細胞は、対応する野生型細胞を効率的に形質転換する種々の腫瘍遺伝子(SV40T抗原及びrasを含む)によって形質転換に対して反応しないことが知見された(Sellら、Mol．Cell  Biol.、14、3604-12、1994)。IGF軸の成分をアップレギュレーションすることは、種々の細胞系及び組織、特に乳ガン(Surmacz、Journal  of  Mammary  Gland  Biology  &  Neoplasia、5、95-105、2000)、前立腺ガン(Djavanら、World  J．Urol.、19、225-233、2001、及びO’Brienら、Urology、58、1-7、2001)及び結腸ガン(Guoら、Gastroenterology、102、1101-1108、1992)で記載されてきた。逆にIGF-IIRは、腫瘍抑制遺伝子としても見なされており、ガンによっては欠失している(DaCostaら、Journal  of  Mammary  Gland  Biology  &  Neoplasia、5、85-94、2000)。多くの循環IGF(高い割合のIGF-1対IGFBP3)とガンのリスクとを結びつけるますます多くの疫学的研究がなされている(Yu and Rohan、J．Natl．Cancer  Inst.、92、1472-1489、2000)。トランスジェニックマウスモデルは、腫瘍細胞の増殖開始におけるIGFシグナル伝達に関係しているとみなされる(Lamm及びChristofori、Cancer  Res．58、801-807、1998、Fosterら、Cancer  Metas．Rev.、17、317-324、1998、並びにDiGiovanniら、Proc．Natl．Acad．Sci.、97、3455-3460、2000)。
【０００４】
数種のin-vitro及びin-vivo戦略では、IGF-1Rシグナル伝達を阻害すると形質転換された表現型を逆転させ、腫瘍細胞の増殖を阻害するという主張を証明してきた。これらの例としては、抗体(Kalebicら、Cancer  Res.、54、5531-5534、1994)、アンチセンスオリゴヌクレオチド(Resnicoffら、Cancer  Res.、54、2218-2222、1994)、三重らせんを形成するオリゴヌオクレオチド(Rinninslandら、Proc．Natl．Acad．Sci.、94、5854-5859、1997)、アンチセンスmRNA(Nakamuraら、Cancer  Res.、60、760-765、2000)及び優性ネガティブ受容体（dominant  negative  receptor）(D’Ambrosioら、Cancer  Res.、56、4013-4020、1996)の中和が挙げられる。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、IGF-1Rの発現を阻害すると、in-vivoで細胞内にアポトーシスを誘導することを示し(Resnicoffら、Cancer  Res.、55、2463-2469、1995)、ヒトに投与されてきた(Resnicoffら、Proc．Amer．Assoc．Cancer  Res.、40  Abs  4816、1999)。しかしながらこれらのどのアプローチも、主な充実性腫瘍疾患の処置に関して特段魅力的というわけではない。
【０００５】
多くのIGFシグナル伝達が腫瘍細胞の増殖及び生存に関係していると見なされており、IGF-1R機能を遮断するとこれを逆転することができるので、IGF-1Rチロシンキナーゼドメインの阻害は、ガンを処置するための好適な治療である。ドメイン-ネガティブIGF-1R変異体を使用するin-vitro及びin-vivo研究がこれを裏付けている。特に、受容体チロシンキナーゼ活性を遮断するATP結合部位における点変異は、腫瘍細胞の増殖を阻害するのに有効であることを証明した(Kulikら、Mol．Cell．Biol.、17、1595-1606、1997)。幾つかの証拠は、正常細胞は、IGFシグナル伝達を阻害することによって生じるアポトーシスに対してあまり影響を受けにくいことをほのめかしており、治療限界はそのような処置で可能であることを示している(Baserga、Trends  Biotechnol.、14、150-2、1996)。
【０００６】
選択的IGF-1Rチロシンキナーゼ阻害剤については殆ど報告がない。Parrizasらは、in-vitroとin-vivoで幾らか効能があったチロホスチン(tyrphostin)について記載した(Parrizasら、Endocrinology、138：1427-33(1997))。これらの化合物は、インスリン受容体よりも穏和な効能と選択性をもつものであった。Telik  Inc．は、インスリン受容体を超える選択性をもつが、in-vitroでの腫瘍細胞に対する効能は穏和なままであるヘテロアリール-アリール尿素について記載した(PCT国際特許出願国際公開第WO00/35455号)。Novartisは、ピラゾロピリミジン化合物(NVP-AEW541として公知)について開示し、この化合物がIGF-1Rチロシンキナーゼを阻害すると報告する(Garcia-Echeverriaら、Cancer  Cell、5：231-39(2004))。Axelarは、特異的IGFRチロシンキナーゼ阻害剤としてポドフィロトキシン(podophyllotoxin)誘導体(Vasilcanuら、Oncogene、23：7854-62(2004))について記載し、Aventisは、環式尿素誘導体とIGF-1Rチロシンキナーゼ阻害剤としてのそれらの使用について記載した(WO2004/070050)。
【０００７】
さらに、数種の抗-IGFR抗体は、受容体のシグナル伝達を遮断し、動物モデルにおいて腫瘍の増殖を阻害すること示すと報告している(Cohenら、Clin．Canc．Res.、11：2063-73(2005)；Burtrumら、Canc．Res.、63：8912-21(2003)；Goetschら、Int．J．Cancer、113：316-28(2005)及びMaloneyら、Canc．Res.、63：5073-83(2003))。
【０００８】
IGF-1Rチロシンキナーゼ阻害活性をもつ置換アミノ基によってその2-及び4-位置で置換されたピリミジン誘導体は、WO03/048133号に記載されている。アミノ置換基の窒素原子が複素環の一部を形成する化合物は開示されていない。
【０００９】
WO02/50065号は、特定のピラゾリル-アミノ置換ピリミジン誘導体は、特にAurora-2及びグリコーゲンシンターゼキナーゼ-3(GSK-3)の阻害剤として、タンパク質キナーゼ阻害活性をもち、ガン、糖尿病及びアルツハイマー病などの疾患の処置に有用であると開示する。開示された化合物は、ピリミジン環の2-位置に置換アミノ置換基をもつが、アミノ置換基の窒素原子が複素環の一部を形成する化合物は開示されていない。
【００１０】
ピリミジン環の2-位置がN-結合複素環で置換されているAurora-2及びグリコーゲンシンターゼキナーゼ-3(GSK-3)阻害活性をもつピラゾリル-アミノ置換ピリミジン誘導体は、総称的にWO02/22601、WO02/22602、WO02/22603、WO02/22604、WO02/22605、WO02/22606、WO02/22607及びWO02/22608に開示されている。N-結合複素環がそれ自体イソキサゾリル基により置換され、そのイソキサゾリル基が置換5-または6-員の複素環式芳香環によって置換されている化合物は開示されていない。
【００１１】
WO01/60816は、特定の置換ピリミジン誘導体がタンパク質キナーゼ阻害活性をもつと開示する。ピリミジン環の4-位置にピラゾリル-アミノ置換基と、ピリミジン環の2-位置にN-結合ピロリジン環とをもつピリミジン誘導体は、WO01/60816には開示されていない。
【００１２】
置換ピリミジン誘導体は、WO00/39101、WO2004/056786、WO2004/080980及びWO2004/048365にも開示されているが、これらの文献のいずれも、ピリミジン環の2-位置にN-結合ピロリジン環をもち、ピロリジン環それ自体がイソキサゾリル基で置換され、そのイソキサゾリル基が置換5-または6-員の複素環式芳香環で置換されているピリミジン誘導体については記載していない。
【００１３】
WO2005/040159(国際特許出願番号第PCT/GB2004/004307)は、特定のピリミジン誘導体と、インスリン様増殖因子１受容体活性の調節におけるそれらの使用について開示する。
【発明の開示】
【００１４】
本出願人は、ピリミジン化合物のうちの特定の選択されたグループである、ピリミジン環の2-位置に2-(イソキサゾール-5-イル)ピロリジン-1-イル基を含み、イソキサゾール環が置換5-または6-員の複素環式芳香環によって置換されているものが、強い抗腫瘍活性をもつことを知見した。本発明に開示の化合物が、単一の生物学的プロセスにおける作用のみによって薬理学的活性をもつと暗示するものではないが、本化合物は、IGF-1Rチロシンキナーゼ活性を阻害することによって抗腫瘍作用を提供するものと考えられる。
【００１５】
本発明の第一の側面にしたがって、式（Ｉ）
【００１６】
【化１】
2008534662.tif 000003
【００１７】
｛式中、R1はメチル、エチル、イソプロピル及びシクロプロピルから選択され；
R2は水素及びハロゲノから選択され；
R3は水素、ヒドロキシ及びハロゲノから、または(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキルカルボニル、(C1-C6)アルコキシカルボニル、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ-[(C1-C6)アルキル]アミノ、(C3-C8)シクロアルキルアミノ、カルバモイル、(C1-C6)アルキルカルバモイル、ジ-[(C1-C6)アルキル]カルバモイル、-C(O)R3b、-NHR3b、-SR3a若しくは-N(R3c)C(O)R3a基から選択され、ここでR3aは(C1-C6)アルキルまたは(C1-C6)アルコキシ基から選択され、R3bは、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む飽和単環式4-、5-若しくは6-員の複素環であり、R3cは水素及び(C1-C6)アルキルから選択される、
あるいはR3は、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む飽和単環式5-または6-員の複素環であり、
R3の中の基または環のそれぞれは、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルコキシ、ハロゲノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリ-[(C1-C4)アルキル]シリル、シアノ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ-[(C1-C6)アルキル]アミノ、アミノ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルアミノ(C1-C6)アルキル、ジ-[(C1-C6)アルキル]アミノ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシカルボニル、カルバモイル、(C1-C6)アルキルカルバモイル、ジ-[(C1-C6)アルキル]カルバモイル、(C1-C6)アルキルチオ、(C1-C6)アルキルスルホニル、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルカノイル、アルカノイルアミノ基-N(R3d)C(O)R3eであってR3dは水素及び(C1-C6)アルキルから選択され、R3eは(C1-C6)アルキル若しくは(C1-C6)アルコキシ基から選択されるもの、または窒素、酸素及び硫黄から選択される一つ以上のヘテロ原子を場合により含んでいてもよい飽和単環式3-、4-、5-、6-若しくは7-員環、から独立して選択される一つ以上の置換基によって場合により置換されていてもよく、置換基のいずれかは場合により一つ以上の(C1-C4)アルキル、ヒドロキシまたはシアノ基によって置換されていてもよい；
Q1は、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む5-または6-員の複素環式芳香環であり、
ここでQ1は、(C1-C6)アルキル及び(C1-C6)アルコキシ((C1-C6)アルキル及び(C1-C6)アルコキシ基のいずれも場合により、(C1-C4)アルコキシ、ハロゲノ、アミノ、ヒドロキシ及びトリフルオロメチルから独立して選択される一つ以上の置換基によって置換されていてもよい)、オキソ、ハロゲノ、ニトロ、シアノ、-NR4R5、カルボキシ、ヒドロキシ、(C2-C6)アルケニル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシカルボニル、(C1-C6)アルキルカルボニル、(C2-C6)アルカノイルアミノ、フェニルカルボニル、-S(O)n(C1-C6)アルキル、-C(O)NR6R7及び-SO2NR8R9から独立して選択される一つ以上の置換基により置換され、ここでR4、R5、R6、R7、R8及びR9はそれぞれ独立して水素及び(C1-C6)アルキルから選択されるか、またはR4とR5、若しくはR6とR7、若しくはR8とR9は、これらが結合している窒素原子と一緒になっているときは、それぞれ独立して飽和複素環を形成することができ、ｎは０、１または２であり、
及び任意の飽和単環式環は、場合により１または２個のオキソまたはチオキソ置換基を保持する｝の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を提供する、但し、式（Ｉ）の化合物は以下のものではない：
5-クロロ-2-{2-[3-(2-メトキシピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-5-クロロ-2-{2-[3-(2-メトキシピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-4-(5-エチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-[2-[3-(2-メトキシピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル]ピリミジン；
S-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-[2-[3-(2-メトキシピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル]ピリミジン；
S-4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-[2-[3-(2-メトキシピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル]ピリミジン；
S-6-クロロ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-[2-{3-(3-メトキシピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]ピリミジン；
S-6-モルホリノ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-[2-{3-(3-メトキシピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]ピリミジン；
S-6-モルホリノ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-[2-{3-(3-ヒドロキシピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]ピリミジン；
S-6-メチル-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-[2-{3-(3-メトキシピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]ピリミジン；
S-6-メチル-4-(5-エチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-[2-{3-(3-メトキシピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]ピリミジン；
S-6-クロロ-4-(5-エチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-[2-{3-(3-メトキシピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]ピリミジン；
S-6-メチル-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-[2-[3-(2-メトキシピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル]ピリミジン；
S-5-フルオロ-4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-[2-[3-(2-メトキシピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル]ピリミジン；
S-5-フルオロ-4-(5-エチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-[2-[3-(2-メトキシピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル]ピリミジン；
S-6-(2-ヒドロキシエトキシ)-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-[2-[3-(2-メトキシピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル]ピリミジン；
S-6-クロロ-4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-[2-[3-(2-メトキシピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル]ピリミジン；
S-6-クロロ-4-(5-エチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-[2-[3-(2-メトキシピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル]ピリミジン；
S-6-(2-ヒドロキシエトキシ)-4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-[2-[3-(2-メトキシピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル]ピリミジン；
S-5-フルオロ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-[2-[3-(2-メトキシピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル]ピリミジン；
S-6-(2-ヒドロキシエトキシ)-4-(5-エチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-[2-[3-(2-メトキシピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル]ピリミジン；
S-6-メチル-4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-[2-{3-(3-メトキシピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]ピリミジン；
S-6-モルホリノ-4-(5-エチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-[2-{3-(3-メトキシピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]ピリミジン；
S-6-クロロ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-[2-[3-(2-メトキシピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル]ピリミジン；
S-6-モルホリノ-4-(5-エチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-[2-{3-(3-ヒドロキシピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]ピリミジン。
【００１８】
本発明の第二の側面に従って、
R1は、メチル、エチル、イソプロピル及びシクロプロピルから選択され；
R2は水素及びハロゲノから選択され；
R3は、水素、ヒドロキシ及びハロゲノから、または(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキルカルボニル、(C1-C6)アルコキシカルボニル、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ-[(C1-C6)アルキル]アミノ、(C3-C8)シクロアルキルアミノ、カルバモイル、(C1-C6)アルキルカルバモイル、ジ-[(C1-C6)アルキル]カルバモイル、-C(O)R3b、-NHR3b、-SR3aまたは-N(R3c)C(O)R3a基から選択され、ここでR3aは(C1-C6)アルキル若しくは(C1-C6)アルコキシ基から選択され、R3bは、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む飽和単環式4-、5-若しくは6-員の複素環であり、ここでR3cは水素及び(C1-C6)アルキルから選択されるか、または
R3は、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む飽和単環式5-若しくは6-員の複素環であり、
R3の中の基または環のそれぞれは、場合により(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルコキシ、ハロゲノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリ-[(C1-C4)アルキル]シリル、シアノ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ-[(C1-C6)アルキル]アミノ、アミノ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルアミノ(C1-C6)アルキル、ジ-[(C1-C6)アルキル]アミノ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシカルボニル、カルバモイル、(C1-C6)アルキルカルバモイル、ジ-[(C1-C6)アルキル]カルバモイル、(C1-C6)アルキルチオ、(C1-C6)アルキルスルホニル、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルカノイル、アルカノイルアミノ基-N(R3d)C(O)R3eであってR3dは水素及び(C1-C6)アルキルから選択され、R3eは(C1-C6)アルキル若しくは(C1-C6)アルコキシ基から選択されるもの、または窒素、酸素及び硫黄から選択される一つ以上の環ヘテロ原子を場合により含んでいてもよい飽和単環式3-、4-、5-、6-若しくは7-員環、から独立して選択される一つ以上の置換基によって場合により置換されていてもよく、置換基のいずれかは、一つ以上の(C1-C4)アルキル、ヒドロキシまたはシアノ基によって場合により置換されていてもよい；
Q1は、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む5-または6-員の複素環式芳香環であり、
ここでQ1は、(C1-C6)アルキル及び(C1-C6)アルコキシ((C1-C6)アルキル及び(C1-C6)アルコキシ基はいずれも、ハロゲノ、アミノ、ヒドロキシ及びトリフルオロメチルから独立して選択される一つ以上の置換基によって場合により置換されていてもよい)、ハロゲノ、ニトロ、シアノ、-NR4R5、カルボキシ、ヒドロキシ、(C2-C6)アルケニル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシカルボニル、(C1-C6)アルキルカルボニル、(C2-C6)アルカノイルアミノ、フェニルカルボニル、-S(O)n(C1-C6)アルキル、-C(O)NR6R7及び-SO2NR8R9から独立して選択される一つ以上の置換基によって置換されており、ここでR4、R5、R6、R7、R8及びR9はそれぞれ独立して、水素及び(C1-C6)アルキルから選択されるか、またはR4とR5、若しくはR6とR7、若しくはR8とR9は、これらが結合している窒素原子と一緒になっているとき、独立して飽和複素環を形成することができ、ｎは０、１または２である、
ここで任意の飽和単環式環は、場合により１または２個のオキソまたはチオキソ置換基を保持する、上記定義の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
【００１９】
本発明の第三の側面に従って、上記定義の式（Ｉ）の化合物（またはその医薬的に許容可能な塩）を提供する、但しQ1がイソキサゾリル基にQ1を結合している部位に対してオルト位置に置換基をもつとき、前記置換基はヒドロキシでもメトキシでもない。
【００２０】
本発明の第四の側面に従って、上記定義の式（Ｉ）の化合物(またはその医薬的に許容可能な塩)を提供する、但し、Q1上の置換基はヒドロキシでもメトキシでもない。
本明細書において、他に記載しない限り、単独または組み合わせて使用される際の「アルキル」なる用語は、直鎖と分岐鎖アルキル基の両方を含み、たとえばプロピル、イソプロピル及びtert-ブチルが挙げられる。しかしながら、プロピルなどの個々のアルキル基を参照する場合には、直鎖型のみに特異的であり、イソプロピルなどの個々の分岐鎖アルキル基を参照する場合には、分岐型のみに特異的である。(C1-C6)アルキル基は１〜６個の炭素原子をもち、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシルなどが挙げられる。従って「(C1-C4)アルキル」を参照する場合には、１〜４個の炭素原子をもつ、直鎖または分岐鎖アルキル部分を指すものと理解されよう。
【００２１】
同様の慣習を他の一般的な用語に適用する。たとえば単独または組み合わせて使用するとき、「(C1-C6)アルコキシ」及び「(C1-C4)アルコキシ」なる用語は、それぞれ１〜６個または１〜４個の炭素原子をもつ直鎖または分岐鎖基を指し、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及ぶブトキシなどの基が挙げられると理解されよう。
【００２２】
「(C2-C6)アルケニル」基としては、ビニル、イソプレニル、アリル及びブト-2-エニルなどの２〜６個の炭素原子をもつ直鎖と分岐鎖アルケニル基の両方が挙げられる。同様に「(C2-C6)アルキニル」基としては、エチニル、2-プロピニル及びブト-2-イニルなどの２〜６個の炭素原子をもつ直鎖と分岐鎖アルキニル基の両方が挙げられる。
【００２３】
単独または組み合わせて使用するとき、「(C3-C8)シクロアルキル」なる用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルなどの３〜８個の炭素原子をもつ飽和非環式部分を指す。従って、「(C3-C6)シクロアルキル」を参照する際は、上記の代表例などの３〜６個の炭素原子をもつ飽和非環式部分を指すものと理解されよう。
【００２４】
本明細書中で使用するように、「ハロゲノ」なる用語としては、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードが挙げられる。
「場合により置換された」なる用語は、本明細書中、任意の利用可能な位置に特定された単数または複数の基による任意選択の置換を意味する。
【００２５】
「ヘテロ原子」は窒素、硫黄または酸素原子である。環が窒素原子を含む場合、これらは窒素原子の結合要件を満足するのに必要なように置換されるか、これらは窒素原子によって構造の残りの部分に結合することができる。窒素原子は、N-オキシドの形態であってもよい。硫黄原子は、S(O)またはSO2の形態であってもよい。
【００２６】
上記の一般的な基の好適な価としては、以下に列記したものが挙げられる。
「飽和3-、4-、5-、6-、または7-員の環であり、この環は、窒素、酸素及び硫黄から選択される一つ以上のヘテロ原子を場合により含んでいてもよい」とき、R3上の置換基の好適な価は、3、4、5、6若しくは7個の原子を含む炭素環(すなわち環炭素原子のみをもつ脂環式環)であるか、その内の少なくとも一つが窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子である、3、4、5、6若しくは7個の原子を含む複素環である。「窒素、酸素及び硫黄から選択される一つ以上のヘテロ原子を場合により含んでいてもよい飽和単環式3-、4-、5-、6-若しくは7-員の環」が複素環であるとき、この複素環は、好適には窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１〜４個（たとえば１〜３個、または１若しくは2個）のヘテロ原子を含む。他に記載しない限り、この複素環は結合した炭素または窒素であってもよい。飽和単環式3-、4-、5-、6-若しくは7-員の炭素環式環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが挙げられる。好適な飽和単環式3-、4-、5-、6-若しくは7-員の複素環の例としては、オキシラニル、アゼチジニル、ジオキサニル、トリオキサニル、オキセパニル、ジチアニル、トリチアニル、オキサチアニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピペラジニル(特にアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピペラジニル)が挙げられる。１または2個のオキソまたはチオキソ置換基を保持する飽和複素環は、たとえば2-オキソピロリジニル、2-チオキソピロリジニル、2-オキソイミダゾリジニル、2-チオキソイミダゾリジニル、2-オキソピペリジニル、2,5-ジオキソピロリジニル、2,5-ジオキソイミダゾリジニルまたは2,6-ジオキソピペリジニルであってもよい。
【００２７】
「窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む飽和単環式4-、5-若しくは6-員の複素環」であるとき、R3bの好適な価は、４、５若しくは6個の環原子を含む複素環であり、代表例は上記されている。
【００２８】
「窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む飽和単環式5-若しくは6-員の複素環」であるとき、R3の好適な価は、５または６個の環原子を含む複素環であり、代表例は列記されている。
【００２９】
Q1の好適な価、「窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む5-または6-員の複素環式芳香環」は、その少なくとも一つが窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子である、５または６個の原子を含む完全不飽和、芳香族単環式環であり、他に記載しない限り、この環は結合された炭素または窒素であってもよい。特に、5-または6-員の複素環式芳香環は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１〜４個(たとえば、１〜３、または１若しくは2個)のヘテロ原子を含むことができる。そのような複素環式芳香環の例としては、ピリジル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、フリル、ピラジニル、ピリドアジニル、ピリミジニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル及びチエニルが挙げられる。
【００３０】
R4とR5、またはR6とR7、またはR8とR9が飽和複素環を形成する場合、存在する唯一のヘテロ原子は、R4とR5、またはR6とR7、またはR8とR9が結合している窒素原子である。飽和複素環は、好ましくはR4とR5、またはR6とR7、またはR8とR9に結合している窒素原子を含む、4-、5-、6-または7-員の環である。
【００３１】
誤解を避けるために、ピリミジン環が結合しているピロリジン環内の窒素原子は、四級化されていない；即ち、ピリミジン基はピロリジン環のNH基の置換基を介してピロリジン環の窒素原子に結合している。
【００３２】
本明細書における置換基、たとえばR基(R1〜R12、R3a、R3b、R3c、R3d若しくはR3e)またはQ1基内の種々の基の好適な価としては、以下のものが挙げられる：
ハロゲノに関しては：フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード；
(C1-C6)アルキルに関しては：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、n-ペンチル及びn-ヘキシル；
(C2-C6)アルケニルに関しては：ビニル、イソプロペニル、アリル及びブト-2-エニル；
(C2-C6)アルキニルに関しては：エチニル、2-プロピニル及びブト-2-イニル；
(C1-C6)アルコキシに関しては：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及びブトキシ；
(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルコキシに関しては：メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシメトキシ、プロポキシメトキシ及びブトキシメトキシ；
(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルキルに関しては：メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、プロポキシメチル及びブトキシメチル；
トリ-[(C1-C4)アルキル]シリルに関しては：トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチル-エチルシリル及びメチル-ジエチルシリル；
(C1-C6)アルキルチオに関しては：メチルチオ、エチルチオ及びプロピルチオ；
(C1-C6)アルキルアミノに関しては：メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ及びブチルアミノ；
ジ-[(C1-C6)アルキル]アミノに関しては：ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ及びジイソプロピルアミノ；
アミノ(C1-C6)アルキルに関しては：アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル及びアミノブチル；
(C1-C6)アルキルアミノ(C1-C6)アルキルに関しては：メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノメチル、エチルアミノエチル、プロピルアミノメチル、イソプロピルアミノエチル及びブチルアミノメチル；
ジ-[(C1-C6)アルキル]アミノ(C1-C6)アルキルに関しては：ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノブチル、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノエチル、ジエチルアミノプロピル、N-エチル-N-メチルアミノメチル、N-エチル-N-メチルアミノメチル及びジイソプロピルアミノエチル；
(C1-C6)アルキルカルボニルに関しては：メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル及びtert-ブチルカルボニル；
(C1-C6)アルコキシカルボニルに関しては：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル及びtert-ブトキシカルボニル；
(C1-C6)アルキルカルバモイルに関しては：N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル及びN-プロピルカルバモイル；
ジ-[(C1-C6)アルキル]カルバモイルに関しては：N,N-ジメチルカルバモイル、N-エチル-N-メチルカルバモイル及びN,N-ジエチルカルバモイル；
(C3-C8)シクロアルキルに関しては：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチル；
(C3-C8)シクロアルキルアミノに関しては：シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ及びシクロヘプチルアミノ；
(C1-C6)アルカノイルに関しては：ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル及びイソブチリル；
(C2-C6)アルカノイルアミノに関しては：アセトアミド及びプロピオンアミド；
(C1-C6)アルキルスルホニルに関しては：メチルスルホニル及びエチルスルホニル；並びに
(C1-C6)アルキルスルフィニルに関しては：メチルスルフィニル及びエチルスルフィニル。
【００３３】
本発明の化合物が一つ以上の非対称置換炭素原子を含む場合、本発明は、鏡像異性体及びジアステレオマー、並びにそれらのラセミ混合物を含む混合物など全ての立体異性体を包含する。
【００３４】
従って、上記定義の式（Ｉ）の特定の化合物が一つ以上の非対称炭素原子によって光学活性またはラセミ形で存在する限り、本発明は、上記活性を有するそのような全ての光学活性またはラセミ形をその定義に含む。特に、式（Ｉ）の化合物はイソキサゾリル基に結合したピロリジン環上のピロリジン環炭素原子にキラル中心をもつ。本発明は、たとえば(2R)及び(2S)異性体(特に(2S)異性体)などの、本明細書中で定義した活性をもつそのような全ての立体異性体を包含する。さらに、キラル化合物の名前(R,S)は、全てのスケールミック(scalemic)またはラセミ混合物をさし、(R)及び(S)は鏡像異性体を指すと理解されるべきである。名称の中に(R,S)、(R)も(S)も存在しない場合には、その名称は任意のスケールミックまたはラセミ混合物を指し、スケールミック混合物は任意の相対比でRとS鏡像異性体を含み、ラセミ混合物は50：50の比でRとS鏡像異性体を含むものと理解されるべきである。光学活性形の合成は、たとえば光学活性な出発物質からの合成またはラセミ形の分割などによって、当業界で公知の有機化学の標準的な方法によって実施することができる。ラセミ化合物は、公知方法を使用して個々の鏡像異性体に分離することができる(たとえば、Advanced  Organic  Chemistry：第三版：著者J  March、104〜107頁)。好適な手順では、ラセミ物質とキラル助剤とを反応させることによってジアステレオマー誘導体を形成し、続いて、ジアステレオマーをクロマトグラフィーなどによって分離し、次いで助剤部分を開裂させることを含む。同様に、上記活性は、以下に参照する標準的な研究室的方法を使用して評価することができる。
【００３５】
上記定義の式（Ｉ）の特定の化合物が互変異性形で存在する限り、本発明は、上記活性を有するそのような全ての互変異性形をその定義に含むものと理解されるべきである。かくして、本発明はヒトまたは動物においてIGF-1Rチロシンキナーゼ活性を阻害する式（Ｉ）の化合物の全ての互変異性形に関する。たとえば、本発明の化合物は、以下の別の互変異性形（Ｉ’)及び（Ｉ’’)：
【００３６】
【化２】
2008534662.tif 000004
【００３７】
で存在してもよい。
式（Ｉ）の特定の化合物は、溶媒和形並びに非溶媒和形、たとえば水和形などで存在することができると理解されるべきである。本発明は、ヒトまたは動物においてIGF-1Rチロシンキナーゼ活性を阻害するそのような全ての溶媒和形を包含するものと理解されるべきである。
【００３８】
式（Ｉ）の特定の化合物は、多形を示すことができ、且つ本発明は、ヒトまたは動物においてIGF-1Rチロシンキナーゼ活性を阻害するそのような全ての形を包含するものとも理解されるべきである。
【００３９】
本発明に従った化合物は、医薬的に許容可能な塩として提供することができる。好適な医薬的に許容可能な塩としては、塩基性塩、たとえばナトリウムなどのアルカリ金属塩、カルシウム若しくはマグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、トリエチルアミン、モルホリン、N-メチルピペリジン、N-エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、N,N-ジベンジルエチルアミンなどの有機アミン塩、リジンなどのアミノ酸が挙げられる。別の側面では、化合物が十分に塩基性である場合、好適な塩としては、酸付加塩、たとえばメタンスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩並びに、リン酸及び硫酸で形成した塩がある。
【００４０】
本発明の一側面において、R1の好適な価は、メチル、エチルまたはイソプロピル、特にメチルまたはエチルであり、特にメチルである。
本発明の別の側面において、R1の好適な価は、メチルまたはシクロプロピルである。
【００４１】
本発明の別の側面において、R1の好適な価は、シクロプロピルである。
本発明の一側面において、R2の好適な価は、水素、クロロまたはフルオロ、特に水素またはクロロである。
【００４２】
本発明の別の側面において、R2の好適な価は水素である。
本発明の一側面において、R3は、水素、ヒドロキシ及びハロゲノから、または(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルコキシカルボニル、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ-[(C1-C6)アルキル]アミノ、(C3-C8)シクロアルキルアミノ、カルバモイル、(C1-C6)アルキルカルバモイル、ジ-[(C1-C6)アルキル]カルバモイル、-C(O)R3b、-NHR3bまたは-SR3a基から選択され、ここでR3aは(C1-C6)アルキル基であり、R3bは、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む飽和単環式4-、5-若しくは6-員の複素環であるか、R3は窒素及び酸素から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む飽和単環式5-若しくは6-員の複素環である。R3の中のこれらの基または環のそれぞれは、場合により、以下から独立して選択される一つ以上(たとえば一つまたは二つ、特に一つ)の置換基によって場合により置換されていてもよい：(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルコキシ、ハロゲノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリ-[(C1-C4)アルキル]シリル、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ-[(C1-C6)アルキル]アミノ、アミノ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシカルボニル、カルバモイル、(C1-C6)アルキルカルバモイル、(C1-C6)アルキルチオ、(C1-C6)アルキルスルホニル、(C1-C6)アルカノイル、アルカノイルアミノ基-N(R3d)C(O)R3e｛ここでR3dは水素及び(C1-C6)アルキルから選択され、R3eは(C1-C6)アルキル若しくは(C1-C6)アルコキシ基から選択される｝、または窒素、酸素及び硫黄から選択される一つ以上のヘテロ原子を場合により含んでいてもよい、飽和単環式3-、4-、5-若しくは6-員環、そして置換基のいずれも、一つ以上（たとえば一つまたは二つ、特に一つ）の(C1-C4)アルキル、ヒドロキシまたはシアノ基によって場合により置換されていてもよい。Ｒ３中のいずれの飽和単環式環も、場合により、１つ又は２つのオキソ置換基を保持していてもよい。
【００４３】
本発明の別の側面において、R3は水素、ヒドロキシ若しくはハロゲノから、または(C1-C4)アルキル、(C2-C4)アルケニル、(C2-C4)アルキニル、(C1-C3)アルコキシ、アミノ、(C1-C3)アルキルアミノ、ジ-[(C1-C3)アルキル]アミノ、(C3-C6)シクロアルキルアミノ、カルバモイル、(C1-C3)アルキルカルバモイル、ジ-[(C1-C3)アルキル]カルバモイル、-C(O)R3b、-NHR3b若しくはSR3a基から選択され、ここでR3aは(C1-C3)アルキル基であり、R3bは、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む飽和単環式4-、5-若しくは6-員の複素環であるか、またはR3は、窒素及び酸素から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む飽和単環式5-若しくは6-員の複素環である。R3の中のこれらの基または環のそれぞれは、上記定義の一つ以上の置換基によって、特に(C1-C3)アルキル、(C1-C3)アルコキシ、(C1-C3)アルコキシ(C1-C3)アルキル、(C1-C3)アルコキシ(C1-C3)アルコキシ、ハロゲノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、(C1-C3)アルキルアミノ、ジ-[(C1-C3)アルキル]アミノ、アミノ(C1-C3)アルキル、カルバモイル、(C1-C3)アルキルカルバモイル、(C1-C3)アルキルチオ、(C1-C3)アルキルスルホニル、(C1-C3)アルカノイル、アルカノイルアミノ基-N(R3d)C(O)R3e｛ここでR3dは水素及び(C1-C3)アルキルから選択され、R3eは(C1-C3)アルキル若しくは(C1-C3)アルコキシ基から選択される｝、または窒素、酸素及び硫黄から選択される一つ以上のヘテロ原子を場合により含んでいてもよい飽和単環式3-、4-、5-若しくは6-員の環から独立して選択される一つ以上の(たとえば一つまたは二つ、特に二つ)の置換基によって置換されていてもよく、これら置換基のいずれかは、一つ以上の（たとえば一つまたは二つ、特に一つ）の(C1-C2)アルキル、ヒドロキシ若しくはシアノ基から場合により置換されていてもよい。R3内の任意の単環式環は、場合により一つのオキソ置換基を保持していてもよい。
【００４４】
本発明の別の側面において、R3は水素、ヒドロキシ若しくはハロゲノから、または(C1-C4)アルキル、(C2-C4)アルケニル、(C2-C4)アルキニル、(C1-C3)アルコキシ、アミノ、(C1-C3)アルキルアミノ、ジ-[(C1-C3)アルキル]アミノ、(C3-C6)シクロアルキルアミノ、カルバモイル、(C1-C3)アルキルカルバモイル、ジ-[(C1-C3)アルキル]カルバモイル、-C(O)R3b、-NHR3b若しくはSR3a基｛ここでR3aは、(C1-C3)アルキル基であり、R3bは、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含む飽和単環式4-、5-若しくは6-員の複素環である｝から選択されるか、またはR3は、窒素及び酸素から選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含む飽和単環式5-若しくは6-員の複素環である。R3の中のこれらの基または環のそれぞれは、場合により、上記定義の一つ以上の置換基により、特にシアノ、(C1-C3)アルキル、(C1-C3)アルコキシ、(C1-C3)アルコキシ(C1-C3)アルキル、(C1-C3)アルコキシ(C1-C3)アルコキシ、ハロゲノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、(C1-C3)アルキルアミノ、ジ-[(C1-C3)アルキル]アミノ、アミノ(C1-C3)アルキル、カルバモイル、(C1-C3)アルキルカルバモイル、(C1-C3)アルキルチオ、(C1-C3)アルキルスルホニル、(C1-C3)アルカノイル、アルカノイルアミノ基-N(R3d)C(O)R3e｛式中、R3dは水素及び(C1-C3)アルキルから選択され、R3eは(C1-C3)アルキル若しくは(C1-C3)アルコキシ基から選択される｝、または窒素、酸素及び硫黄から選択される一つ以上のヘテロ原子を場合により含む、飽和単環式3-、4-、5-若しくは6-員の環から独立して選択される一つ以上(たとえば一つまたは二つ)の置換基によって置換されていてもよく、これら置換基のいずれかは、一つ以上(たとえば、一つまたは二つ、特に一つ)の(C1-C2)アルキル、ヒドロキシ若しくはシアノ基によって場合により置換されていてもよい。R3内の任意の飽和単環式環は、場合により一つのオキソ置換基を保持する。
【００４５】
本発明の一側面において、置換されているとき、R3は、(C1-C6)アルコキシ(たとえばメトキシ若しくはエトキシ)、(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルコキシ(たとえばメトキシエトキシ)または、飽和単環式3-、4-、5-、6-若しくは7-員(たとえば4-、5-、6-若しくは7-員)の環から選択される一つ以上（たとえば一つ、二つまたは三つ、特に一つまたは二つ、特に一つ）の置換基によって置換されていてもよく、前記環は、場合により、窒素、酸素及び硫黄から選択される一つ以上のヘテロ原子を含んでいていてもよい(たとえばシクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、ジオキソラニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルまたはピペラジニル)。
【００４６】
本発明の別の側面において、置換されているとき、R3は、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロゲノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ及びジ-[(C1-C6)アルキル]アミノ、または窒素、酸素及び硫黄から選択される一つ以上のヘテロ原子を場合により含んでいてもよい、飽和単環式3-、4-、5-、6-若しくは7-員(たとえば4-、5-、6-若しくは7-員)の環から独立して選択される一つ以上（たとえば一つまたは二つ、特に一つ）の置換基によって置換されていてもよい。
【００４７】
本発明の別の側面において、置換されているとき、R3は、(C1-C6)アルコキシ、ヒドロキシ及びシアノ、または窒素、酸素及び硫黄から選択される一つ以上のヘテロ原子を場合により含んでいてもよい、飽和単環式3-、4-、5-、6-若しくは7-員(たとえば3-員)の環から独立して選択される一つ以上（たとえば一つまたは二つ）の置換基によって置換されていてもよく、その置換基のいずれかは場合により一つ以上のシアノ基によって置換されていてもよい。
【００４８】
本発明の別の側面において、R3が窒素、酸素及び硫黄から選択される一つ以上のヘテロ原子を場合により含んでいてもよい飽和単環式3-、4-、5-、6-若しくは7-員(たとえば4-、5-、6-若しくは7-員)の環を保持するとき、その環は好ましくは、窒素と、場合により、窒素、酸素及び硫黄から選択される一つまたは二つの追加のヘテロ原子を含む。たとえば、R3上の飽和単環式3-、4-、5-、6-若しくは7-員の環置換基はピロリジンであってもよい。
【００４９】
本発明の別の側面において、R3が飽和単環式3-、4-、5-、6-若しくは7-員環である置換基を保持し、その環は場合により窒素、酸素及び硫黄から選択される一つ以上のヘテロ原子を含むとき、その環はヘテロ原子を含まないのが好ましい。たとえば、R3上の飽和単環式3-、4-、5-、6-若しくは7-員の環置換基は、シクロプロピルであってもよい。R3上の飽和単環式3-、4-、5-、6-若しくは7-員の環置換基(たとえばシクロプロピル)は、一つ以上のシアノ基によって場合により置換されていてもよい。
【００５０】
本発明の別の側面において、R3は、水素からまたは(C1-C4)アルキル若しくは(C1-C3)アルコキシ基から選択されるか、あるいはR3は、窒素及び酸素から選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含む飽和単環式5-若しくは6-員の複素環である。R3内のこれらの基または環のそれぞれは、場合により、上記定義の一つ以上（たとえば一つまたは二つ、特に一つ）の置換基により、特にヒドロキシ及び(C1-C3)アルコキシから独立して選択される一つ以上の置換基により置換されていてもよい。
【００５１】
本発明の別の側面において、R3は水素及びハロゲノから、または(C1-C4)アルキル若しくは(C1-C3)アルコキシ基から選択されるか、あるいはR3は、窒素及び酸素から選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含む飽和単環式5-若しくは6-員の複素環である。R3内のこれらの基または環のそれぞれは場合により、上記定義の一つ以上（たとえば一つまたは二つ、特に一つ）の置換基により、特にヒドロキシ及び(C1-C3)アルコキシから独立して選択される一つ以上の置換基により置換されていてもよい。
【００５２】
本発明の別の側面において、R3は水素及びハロゲノ(たとえばクロロ)から、または(C1-C3)アルキル若しくは(C1-C3)アルコキシ基から選択されるか、あるいはR3は、窒素及び酸素から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む飽和単環式6-員の複素環である。R3内のこれらの基または環のそれぞれは場合により、上記定義の一つ以上（たとえば一つまたは二つ）の置換基により、特にシアノ、ヒドロキシ、シクロプロピル及び(C1-C3)アルコキシ(たとえばメトキシ若しくはエトキシ)から独立して選択される一つ以上の置換基によって置換されていてもよく、この置換基のいずれかは場合により一つ以上のシアノ基によって置換されていてもよい。
【００５３】
本発明のさらに別の側面において、R3はハロゲノから、または(C1-C4)アルキル若しくは(C1-C3)アルコキシ基から選択されるか、あるいはR3は、窒素及び酸素から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む飽和単環式5-若しくは6-員の複素環である。R3内のこれらの基または環のそれぞれは場合により、上記定義の一つ以上(たとえば一つまたは二つ、特に一つ)の置換基より、特にヒドロキシ及び(C1-C3)アルコキシから独立して選択される一つ以上の置換基によって置換されていてもよい。
【００５４】
本発明の別の側面において、R3は水素若しくはハロゲノから、または(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキルカルボニル、(C1-C6)アルコキシカルボニル、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ-[(C1-C6)アルキル]アミノ、カルバモイル、-C(O)R3b、-NHR3b若しくは-SR3a基(ここでR3a及びR3bは上記定義の通りである)から選択されるか、あるいはR3は窒素、酸素及び硫黄から選択される一つ以上の環ヘテロ原子を含む飽和単環式5-若しくは6-員の複素環であって、基または環のそれぞれは、上記定義の一つ以上（たとえば一つまたは二つ、特に一つ）の置換基によって場合により置換されていてもよい。
【００５５】
本発明の別の側面において、R3は、水素から、または(C1-C6)アルキル(たとえば(C1-C4)アルキル、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル若しくはtert-ブチル)、(C1-C6)アルコキシ(たとえば(C1-C4)アルコキシ、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ若しくはブトキシ)、(C1-C6)アルキルカルボニル(たとえば(C1-C4)アルキルカルボニル、たとえばメチルカルボニル)、(C1-C6)アルコキシカルボニル(たとえば(C1-C4)アルコキシカルボニル、たとえばメトキシカルボニル)、(C1-C6)アルキルアミノ(たとえば(C1-C4)アルキルアミノ、たとえばメチルアミノ若しくはエチルアミノ)、(C3-C8)シクロアルキルアミノまたは-SR3a(ここで、R3aは上記定義の通りである)から選択される置換または非置換の基から選択される。
【００５６】
本発明の別の側面において、R3の好適な価としては、たとえば水素、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ若しくはヨード、またはメチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、tert-ブチル、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、tert-ブトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、カルバモイル、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、N-プロピルカルバモイル、N-ブチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、N-エチル-N-メチルカルバモイル、ピロリジニルカルボニル、モルホリルカルボニル、アゼチジニルカルボニル、メチルチオ、エチルチオ、ピペリジニルアミノ、テトラヒドロピラニルアミノ、ピロリジニル、モルホリニルまたはピペラジニル基が挙げられ、その基または環のそれぞれは、場合により上記定義の一つ以上(たとえは一つまたは二つ、特に一つ)の置換基により置換されていてもよい。
【００５７】
本発明の別の側面では、R3の好適な価としては、たとえば水素、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、イソ-プロピル、ブチル、tert-ブチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、(2-メトキシエトキシ)メチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン-1-イルメチル、4-メチルピペラジン-1-イルメチル、ピロリジン-1-イルメチル、2-ヒドロキシエチル、2-メトキシエチル、2-エトキシエチル、2-(エトキシカルボニル)エチル、2-(N-メチルカルバモイル)エチル、3-ヒドロキシプロピル、3-メトキシプロピル、3-エトキシプロピル、3-アミノプロプ-1-イル、3-N,N-ジメチルアミノプロピル、3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロプ-1-イル、3-ピロリジン-1-イルプロピル、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、3-ヒドロキシプロプ-1-エン-1-イル、3-アミノプロプ-1-エン-1-イル、2-(メトキシカルボニル)エテン-1-イル、3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロプ-1-エン-1-イル、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、3-ヒドロキシプロプ-1-イン-1-イル、3-メトキシプロプ-1-イン-1-イル、2-(トリメチルシリル)エチニル、3-アミノプロプ-1-イン-1-イル、3-メチルアミノプロプ-1-イン-1-イル、3-(ジメチルアミノ)プロプ-1-イン-1-イル、3-(N-メチルアセトアミド)プロプ-1-イン-1-イル、3-アセトアミドプロプ-1-イン-1-イル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、(5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ、テトラヒドロフラン-3-イルメトキシ、2-ヒドロキシエトキシ、2-エトキシエトキシ、2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ、2-メトキシエトキシ、(2-メトキシエトキシ)エトキシ、2-{N-[2-ヒドロキシエチル]-N-メチル-アミノ}エトキシ、2-モルホリノエトキシ、2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エトキシ、2-(イミダゾリド-2-オン-1-イル)エトキシ、3-ヒドロキシプロピルオキシ、2-ヒドロキシプロプ-1-イルオキシ、3-メトキシプロプ-1-イルオキシ、2-メトキシプロプ-1-イルオキシ、3-モルホリノプロプ-1-イルオキシ、3-(メチルチオ)プロプ-1-イルオキシ、3-(メチルスルホニル)プロピル-1-オキシ、メトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ、メチルアミノ、2-メトキシエチルアミノ、2-アミノエチルアミノ、2-(ジメチルアミノ)エチルアミノ、(N-2-メトキシエチル)-N-メチルアミノ、3-イソプロポキシプロプ-1-イルアミノ、2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチルアミノ、2-(アセトアミド)エチルアミノ、2-(モルホリン-4-イル)エチルアミノ、2-メチルプロプ-1-イルアミノ、2-ヒドロキシプロプ-1-イルアミノ、3-メトキシプロピルアミノ、3-エトキシプロピルアミノ、2-イソプロポキシエチルアミノ、テトラヒドロフラン-2-イルメチルアミノ、ジメチルアミノ、N-(2-ヒドロキシエチル)-N-エチルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、4-メチルシクロヘキシルアミノ、4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ、カルバモイル、N-ヒドロキシカルバモイル、N-シクロプロピルカルバモイル、N-シクロペンチルカルバモイル、N-アミノカルバモイル、N-(アセチルアミノ)カルバモイル、N-メチルカルバモイル、2-ヒドロキシエチルカルバモイル、N-(2-ヒドロキシプロピル)カルバモイル、N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)カルバモイル、N-(4-ヒドロキシブチル)カルバモイル、N-(2-メトキシエチル)カルバモイル、N-(2-(アセチルアミノ)エチル)カルバモイル、N-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]カルバモイル、N-(カルバモイルメチル)カルバモイル、N-[2-(メチルチオ)エチル]カルバモイル、N-(2-メトキシエチル)-N-メチルカルバモイル、ピロリジン-1-イルカルボニル、モルホリノカルボニル、アゼチジン-1-イルカルボニル、(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)カルボニル、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イルアミノ、4-テトラヒドロピラニルアミノ、ピロリジン-1-イル、モルホリノ、ピペラジン-1-イル、4-メチルピペラジン-1-イル、4-エチルピペラジン-1-イル、4-イソプロピルピペラジン-1-イル、4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル、4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル、4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル、4-(2-アミノエチル)ピペラジン-1-イル、4-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]ピペラジン-1-イル、4-(2-シアノエチル)ピペラジン-1-イル、4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル、1-ホルミル-ピペラジン-4-イル、4-アセチルピペラジン-1-イル、4-(エチルスルホニル)ピペラジン-1-イル、4-アミノピペリジン-1-イル、4-(N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン-1-イル、3-ヒドロキシピロリジン-1-イル、3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル及びcis-3,4-ジヒドロキシピロリジン-1-イルが挙げられる。
【００５８】
R3に関するさらに好適な価としては、たとえば水素、ヒドロキシ、クロロ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、(2-メトキシエトキシ)メチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、モルホリノメチル、4-メチルピペラジン-1-イルメチル、ピロリジン-1-イルメチル、2-メトキシエチル、2-(エトキシカルボニル)エチル、2-(N-メチルカルバモイル)エチル、3-ヒドロキシプロピル、3-メトキシプロピル、3-アミノプロプ-1-イル、3-N,N-ジメチルアミノプロピル、3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロプ-1-イル、3-ピロリジン-1-イルプロピル、エテニル、ペント-3-エン1-イル、3-ヒドロキシプロプ-1-エン-1-イル、3-アミノプロプ-1-エン-1-イル、2-(メトキシカルボニル)エテン-1-イル、3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロプ-1-エン-1-イル、エチニル、3-ヒドロキシプロプ-1-イン-1-イル、3-メトキシプロプ-1-イン-1-イル、2-(トリメチルシリル)エチニル、3-アミノプロプ-1-イン-1-イル、3-メチルアミノプロプ-1-イン-1-イル、3-(ジメチルアミノ)プロプ-1-イン-1-イル、3-(N-メチルアセトアミド)プロプ-1-イン-1-イル、3-アセトアミドプロプ-1-イン-1-イル、メトキシ、エトキシ、(5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ(たとえば(2S)-(5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ若しくは(2R)-(5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)、テトラヒドロフラン-3-イルメトキシ、2-ヒドロキシエトキシ、2-エトキシエトキシ、2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ、2-メトキシエトキシ、(2-メトキシエトキシ)エトキシ、2-{N-[2-ヒドロキシエチル]-N-メチル-アミノ}エトキシ、2-モルホリノエトキシ、2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エトキシ、2-(イミダゾリド-2-オン-1-イル)エトキシ、3-ヒドロキシプロピルオキシ、2-ヒドロキシプロプ-1-イルオキシ(たとえば(2R)-2-ヒドロキシプロプ-1-イルオキシ)、3-メトキシプロプ-1-イルオキシ、2-メトキシプロプ-1-イルオキシ(たとえば(2S)-2-メトキシプロプ-1-イルオキシ)、3-モルホリノプロプ-1-イルオキシ、3-(メチルチオ)プロプ-1-イルオキシ、3-(メチルスルホニル)プロピル-1-オキシ、メトキシカルボニル、N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ、メチルアミノ、2-メトキシエチルアミノ、2-アミノエチルアミノ、2-(ジメチルアミノ)エチルアミノ、(N-2-メトキシエチル)-N-メチルアミノ、3-イソプロポキシプロプ-1-イルアミノ、2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチルアミノ、2-(アセトアミド)エチルアミノ、2-(モルホリン-4-イル)エチルアミノ、2-メチルプロプ-1-イルアミノ、2-ヒドロキシプロプ-1-イルアミノ(たとえば(2R)-2-ヒドロキシプロプ-1-イルアミノ若しくは(2S)-2-ヒドロキシプロプ-1-イルアミノ)、3-メトキシプロピルアミノ、3-エトキシプロピルアミノ、2-イソプロポキシエチルアミノ、テトラヒドロフラン-2-イルメチルアミノ(たとえば(2R)-テトラヒドロフラン-2-イルメチルアミノ)、ジメチルアミノ、N-(2-ヒドロキシエチル)-N-エチルアミノ、シクロブチルアミノ、4-メチルシクロヘキシルアミノ、4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ、カルバモイル、N-ヒドロキシカルバモイル、N-シクロプロピルカルバモイル、N-シクロペンチルカルバモイル、N-アミノカルバモイル、N-(アセチルアミノ)カルバモイル、N-メチルカルバモイル、2-ヒドロキシエチルカルバモイル、N-(2-ヒドロキシプロピル)カルバモイル(たとえばN-((R)-2-���ドロキシプロピル)カルバモイル)、N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)カルバモイル(たとえばN-((2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル)カルバモイル)、N-(4-ヒドロキシブチル)カルバモイル、N-(2-メトキシエチル)カルバモイル、N-(2-(アセチルアミノ)エチル)カルバモイル、N-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]カルバモイル、N-(カルバモイルメチル)カルバモイル、N-[2-(メチルチオ)エチル]カルバモイル、N-(2-メトキシエチル)-N-メチルカルバモイル、ピロリジン-1-イルカルボニル、モルホリノカルボニル、アゼチジン-1-イルカルボニル、(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)カルボニル(たとえば(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イルカルボニル)、メチルチオ、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イルアミノ、4-テトラヒドロピラニルアミノ、ピロリジン-1-イル、モルホリノ、ピペラジン-1-イル、4-メチルピペラジン-1-イル、4-エチルピペラジン-1-イル、4-イソプロピルピペラジン-1-イル、4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル、4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル、4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル、4-(2-アミノエチル)ピペラジン-1-イル、4-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]ピペラジン-1-イル、4-(2-シアノエチル)ピペラジン-1-イル、4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル、1-ホルミル-ピペラジン-4-イル、4-アセチルピペラジン-1-イル、4-(エチルスルホニル)ピペラジン-1-イル、4-アミノピペリジン-1-イル、4-(N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン-1-イル、3-ヒドロキシピロリジン-1-イル(たとえば(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)、3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル(たとえば(3R)-3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル)及びcis-3,4-ジヒドロキシピロリジン-1-イルが挙げられる。
【００５９】
R3のさらに好適な価としては、たとえば水素、クロロ、ヨード、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、(2-メトキシエトキシ)メチル、モルホリノメチル、3-ヒドロキシプロピル、3-メトキシプロピル、3-N,N-ジメチルアミノプロピル、エテニル、3-ヒドロキシプロプ-1-エン-1-イル、エチニル、3-ヒドロキシプロプ-1-イン-1-イル、3-メトキシプロプ-1-イン-1-イル、3-アミノプロプ-1-イン-1-イル、3-メチルアミノプロプ-1-イン-1-イル、3-(ジメチルアミノ)プロプ-1-イン-1-イル、3-(N-メチルアセトアミド)プロプ-1-イン-1-イル、3-アセトアミドプロプ-1-イン-1-イル、メトキシ、エトキシ、(5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ(たとえば(2S)-(5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ若しくは(2R)-(5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)、テトラヒドロフラン-3-イルメトキシ、2-ヒドロキシエトキシ、2-エトキシエトキシ、2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ、2-メトキシエトキシ、(2-メトキシエトキシ)エトキシ、2-{N-[2-ヒドロキシエチル]-N-メチル-アミノ}エトキシ、2-モルホリノエトキシ、2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エトキシ、2-(イミダゾリド-2-オン-1-イル)エトキシ、3-ヒドロキシプロピルオキシ、2-ヒドロキシプロプ-1-イルオキシ(たとえば(2R)-2-ヒドロキシプロプ-1-イルオキシ)、3-メトキシプロプ-1-イルオキシ、2-メトキシプロプ-1-イルオキシ(たとえば(2S)-2-メトキシプロプ-1-イルオキシ)、3-モルホリノプロプ-1-イルオキシ、3-(メチルチオ)プロプ-1-イルオキシ、3-(メチルスルホニル)プロピル-1-オキシ、メチルアミノ、2-メトキシエチルアミノ、2-(メトキシエチル)アミノ、2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチルアミノ、2-(モルホリン-4-イル)エチルアミノ、2-メチルプロプ-1-イルアミノ、2-ヒドロキシプロプ-1-イルアミノ(たとえば(2R)-2-ヒドロキシプロプ-1-イルアミノ若しくは(2S)-2-ヒドロキシプロプ-1-イルアミノ)、3-メトキシプロピルアミノ、3-エトキシプロピルアミノ、2-イソプロポキシエチルアミノ、テトラヒドロフラン-2-イルメチルアミノ(たとえば(2R)-テトラヒドロフラン-2-イルメチルアミノ)、ジメチルアミノ、N-(2-ヒドロキシエチル)-N-エチルアミノ、シクロブチルアミノ、カルバモイル、N-シクロプロピルカルバモイル、N-メチルカルバモイル、2-ヒドロキシエチルカルバモイル、N-(2-ヒドロキシプロピル)カルバモイル(たとえばN-((R)-2-ヒドロキシプロピル)カルバモイル)、N-(2-メトキシエチル)カルバモイル、N-[2-(メチルチオ)エチル]カルバモイル、ピロリジン-1-イルカルボニル、アゼチジン-1-イルカルボニル、メチルチオ、4-テトラヒドロピラニルアミノ、ピロリジン-1-イル、モルホリノ、ピペラジン-1-イル、4-メチルピペラジン-1-イル、4-エチルピペラジン-1-イル、4-イソプロピルピペラジン-1-イル、4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル、4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル、4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル、4-(2-シアノエチル)ピペラジン-1-イル、4-アセチルピペラジン-1-イル、4-(エチルスルホニル)ピペラジン-1-イル、3-ヒドロキシピロリジン-1-イル(たとえば(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)、3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル(たとえば(3R)-3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル)及び1-ホルミル-ピペラジン-4-イルが挙げられる。
【００６０】
R3のさらに好適な価としては、たとえば水素、クロロ、ヨード、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、(2-メトキシエトキシ)メチル、モルホリノメチル、3-ヒドロキシプロピル、3-メトキシプロピル、3-シアノプロピル、(1-シアノシクロプロピル)メトキシ、3-N,N-ジメチルアミノプロピル、エテニル、3-ヒドロキシプロプ-1-エン-1-イル、エチニル、3-ヒドロキシプロプ-1-イン-1-イル、3-メトキシプロプ-1-イン-1-イル、3-アミノプロプ-1-イン-1-イル、3-メチルアミノプロプ-1-イン-1-イル、3-(ジメチルアミノ)プロプ-1-イン-1-イル、3-(N-メチルアセトアミド)プロプ-1-イン-1-イル、3-アセトアミドプロプ-1-イン-1-イル、メトキシ、エトキシ、(5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ、テトラヒドロフラン-3-イルメトキシ、2-ヒドロキシエトキシ、2-エトキシエトキシ、2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ、2-メトキシエトキシ、(2-メトキシエトキシ)エトキシ、2-{N-[2-ヒドロキシエチル]-N-メチル-アミノ}エトキシ、2-モルホリノエトキシ、2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エトキシ、2-(イミダゾリド-2-オン-1-イル)エトキシ、3-ヒドロキシプロピルオキシ、2-ヒドロキシプロプ-1-イルオキシ、3-メトキシプロプ-1-イルオキシ、2-メトキシプロプ-1-イルオキシ、3-モルホリノプロプ-1-イルオキシ、3-(メチルチオ)プロプ-1-イルオキシ、3-(メチルスルホニル)プロピル-1-オキシ、メチルアミノ、2-メトキシエチルアミノ、2-(メトキシエチル)アミノ、2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチルアミノ、2-(モルホリン-4-イル)エチルアミノ、2-メチルプロプ-1-イルアミノ、2-ヒドロキシプロプ-1-イルアミノ、3-メトキシプロピルアミノ、3-エトキシプロピルアミノ、2-イソプロポキシエチルアミノ、テトラヒドロフラン-2-イルメチルアミノ、ジメチルアミノ、N-(2-ヒドロキシエチル)-N-エチルアミノ、シクロブチルアミノ、カルバモイル、N-シクロプロピルカルバモイル、N-メチルカルバモイル、2-ヒドロキシエチルカルバモイル、N-(2-ヒドロキシプロピル)カルバモイル、N-(2-メトキシエチル)カルバモイル、N-[2-(メチルチオ)エチル]カルバモイル、ピロリジン-1-イルカルボニル、アゼチジン-1-イルカルボニル、メチルチオ、4-テトラヒドロピラニルアミノ、ピロリジン-1-イル、モルホリノ、ピペラジン-1-イル、4-メチルピペラジン-1-イル、4-エチルピペラジン-1-イル、4-イソプロピルピペラジン-1-イル、4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル、4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル、4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル、4-(2-シアノエチル)ピペラジン-1-イル、4-アセチルピペラジン-1-イル、4-(エチルスルホニル)ピペラジン-1-イル、3-ヒドロキシピロリジン-1-イル、3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル及び1-ホルミル-ピペラジン-4-イルが挙げられる。
【００６１】
本発明の別の側面において、R3は水素、メチル、エチル及びメトキシから選択される。
本発明のさらに別の側面において、R3は、水素、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、2-ヒドロキシエトキシ、2-メトキシエトキシ、2-ヒドロキシプロポキシ、(1-シアノシクロプロピル)メトキシ、3-シアノプロポキシ、3-ヒドロキシプロポキシ、3-メトキシプロポキシ、2-エトキシエトキシ及びモルホリノ(特に水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、2-ヒドロキシエトキシ、2-メトキシエトキシ、2-ヒドロキシプロポキシ、(1-シアノシクロプロピル)メトキシ、3-シアノプロポキシ、3-ヒドロキシプロポキシ、3-メトキシプロポキシ、2-エトキシエトキシ及びモルホリノ)から選択される。
【００６２】
本発明のさらに別の側面において、R3はメチルである。
本発明の一つの側面において、Q1に関する好適な価は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子（たとえば１，２または３個、特に１または２個の環ヘテロ原子）を含む置換5-または6-員の複素環式芳香環(たとえばピリジル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、フリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラヒドロフラニルまたはチエニル、特にピリジル、ピラジニル、チアゾリル、テトラヒドロフラニルまたはピリミジニル、特にピリジルまたはピラジニル)である。
【００６３】
本発明の別の側面において、Q1に関する好適な価は、ピリジル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、フリル、ピラジニル(たとえばピラジン-2-イル)、ピリダジニル、ピリミジニル(たとえばピリミジン-2-イル)、ピロリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラヒドロフラニルまたはチエニル、特にピリジル(たとえばピリド-2-イル若しくはピリド-3-イル)またはピラジニル(たとえばピラジン-2-イル)から選択される置換5-または6-員の複素環式芳香環である。
【００６４】
本発明のさらに別の側面において、Q1の好適な価は、一つまたは二つの環窒素原子を含む置換された5-または6-員の複素環式芳香環、たとえばピリジル(たとえばピリド-2-イル若しくはピリド-3-イル、特にピリド-3-イル)、ピラジニル(たとえばピラジン-2-イル)またはピリミジニル(たとえばピリミジン-2-イル)である。本発明のこの側面におけるQ1の特別な価は、ピリジル(たとえばピリド-2-イル若しくはピリド-3-イル、特にピリド-2-イル)である。
【００６５】
本発明のさらに別の側面において、Q1の好適な価は、ピリド-3-イルまたはピラジン-2-イルである。
本発明の一つの側面において、Q1の好適な置換基としては、(C1-C6)アルキル及び(C1-C6)アルコキシ｛(C1-C6)アルキル及び(C1-C6)アルコキシ基のいずれも、(C1-C3)アルコキシ、ハロゲノ、アミノ、ヒドロキシ及びトリフルオロメチルから独立して選択される少なくとも一つの置換基(たとえば１、２、３または４個の置換基)により場合により置換されていてもよい｝、オキソ、ハロゲノ、ニトロ、シアノ、-NR4R5、カルボキシ、ヒドロキシ、(C2-C6)アルケニル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシカルボニル、(C1-C6)アルキルカルボニル、(C2-C6)アルカノイルアミノ、フェニルカルボニル、-S(O)n(C1-C6)アルキル、-C(O)NR6R7及び-SO2NR8R9(ここで、n、R4、R5、R6、R7、R8及びR9は上記定義の通りである)から独立して選択される１、２、３または４個(たとえば１、２または３個、特に１または2個)の置換基が挙げられる。
【００６６】
本発明の別の側面において、Q1の好適な置換基としては、(C1-C6)アルキル及び(C1-C6)アルコキシ｛(C1-C6)アルキル及び(C1-C6)アルコキシ基のいずれも、ハロゲノ、アミノ、ヒドロキシ及びトリフルオロメチルから独立して選択される少なくとも一つの置換基（たとえば１、２、３または４個の置換基）により場合により置換されていてもよい｝、ハロゲノ、ニトロ、シアノ、-NR4R5、カルボキシ、ヒドロキシ、(C2-C6)アルケニル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシカルボニル、(C1-C6)アルキルカルボニル、(C2-C6)アルカノイルアミノ、フェニルカルボニル、-S(O)n(C1-C6)アルキル、-C(O)NR6R7及び-SO2NR8R9(ここで、n、R4、R5、R6、R7、R8及びR9は上記定義の通りである)から独立して選択される１、２、３または４個（たとえば１、２または３個、特に１または２個）の置換基が挙げられる。
【００６７】
本発明の別の側面において、Q1に関する好適な置換基としては、オキソ、ハロゲノ(たとえばクロロ)、ヒドロキシ、シアノ、(C1-C4)アルキル(たとえばメチル若しくはエチル)、(C1-C4)アルコキシから独立して選択される一つ以上(たとえば１または２個、特に１個）の置換基が挙げられ、この(C1-C4)アルコキシは場合により(C1-C3)アルコキシ(たとえばメトキシ、エトキシ若しくはメトキシエトキシ)及び-NR4R5(ここでR4及びR5は上記定義の通りである)により置換されていてもよい。たとえばQ1上の置換基の好適な価としては、オキソ、クロロ、ヒドロキシ、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メトキシエトキシ、メチルアミノ及びエチルアミノが挙げられる。
【００６８】
本発明の別の側面において、Q1に関する好適な置換基としては、ハロゲノ(たとえばクロロ)、ヒドロキシ、シアノ、(C1-C4)アルキル(たとえばメチル若しくはエチル)、(C1-C4)アルコキシから独立して選択される一つ以上（たとえば１または2個、特に1個）の置換基が挙げられ、この(C1-C4)アルコキシは場合により(C1-C3)アルコキシ(たとえばメトキシ、エトキシ若しくはメトキシエトキシ)及び-NR4R5(ここでR4及びR5は上記定義の通りである)により置換されていてもよい。たとえばQ1上の置換基の好適な価としては、クロロ、ヒドロキシ、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メトキシエトキシ、メチルアミノ及びエチルアミノが挙げられる。
【００６９】
本発明の別の側面において、Q1の好適な置換基としては、ヒドロキシ、シアノ、(C1-C4)アルキル(たとえばメチル若しくはエチル)、(C1-C4)アルコキシから独立して選択される一つ以上（たとえば１または２個、特に１個）の置換基が挙げられ、この(C1-C4)アルコキシは、場合により(C1-C3)アルコキシ(たとえばメトキシ、エトキシ若しくはメトキシエトキシ)及び-NR4R5(ここでR4及びR5は上記定義の通りである)により置換されていてもよい。たとえば、Q1上の置換基の好適な価としては、ヒドロキシ、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メトキシエトキシ、メチルアミノ及びエチルアミノが挙げられる。
【００７０】
本発明の別の側面において、Q1の好適な置換基としては、ハロゲノ、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、シアノ及び-NR4R5(ここでR4及びR5は上記定義の通りである)から独立して選択される一つ以上（たとえば１または２個、特に１個）の置換基が挙げられる。たとえば、Q1上の置換基の好適な価としては、クロロ、メチル、メトキシ、エトキシ、シアノ、メチルアミノ及びエチルアミノが挙げられる。
【００７１】
好適には、R4、R5、R6、R7、R8及びR9は、それぞれ独立して水素若しくは(C1-C4)アルキル(たとえばメチル)を表すか、またはR4とR5、若しくはR6とR7、若しくはR8とR9は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、それぞれ好適には、ピロリジニル若しくはピペリジニルなどの飽和複素環を形成することができる。
【００７２】
本発明の化合物の環上の置換基の数と性質は、立体的に不都合な組み合わせを避けるように選択されると考えられる。
本発明に従った式（Ｉ）の化合物の一群では、R1はメチルであり；R2は水素であり；R3は、水素、(C1-C4)アルキル及び(C1-C4)アルコキシから選択され；Q1は、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含む5-若しくは6-員の複素環式芳香環であり、この環Q1は、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、ハロゲノ、シアノ及び-NR4R5(ここで、R4及びR5は上記定義の通りである)から選択される一つ以上の置換基により置換されている。たとえばこの群で、Q1に関する好適な価はピラジニル及びピリジルである。この群でQ1の好適な価としては、クロロ、メチル、メトキシ、エトキシ、シアノ、メチルアミノ及びエチルアミノが挙げられる。
【００７３】
本発明に従った式（Ｉ）の化合物別の群では、R1はメチル及びシクロプロピルから選択され；R2は水素であり；R3は水素、ハロゲノ、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ並びに、窒素及び酸素から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む飽和単環式6-員の環(R3の中の基または環のそれぞれは、上記定義のような一つ以上の置換基を保持することができる)であり；Q1は、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む6-員の複素環式芳香環であり、この環Q1は、ヒドロキシ、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ(場合により(C1-C2)アルコキシによって置換される)、オキソ、ハロゲノ、シアノ及び-NR4R5(ここでR4及びR5は上記定義の通りである)(特にヒドロキシ、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ(場合により(C1-C2)アルコキシにより置換される))、シアノ及び-NR4R5(ここでR4及びR5は上記定義の通りである)から選択される一つ以上の置換基によって置換されている。たとえばこの群の中で、Q1に関する好適な価は、ピラジニル及びピリジルである。この群の中で、Q1上の置換基の好適な価としては、ヒドロキシ、オキソ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メトキシエトキシ、シアノ、メチルアミノ及びエチルアミノ(特にヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メトキシエトキシ、シアノ、メチルアミノ及びエチルアミノ)が挙げられる。
【００７４】
本発明の一側面において、式（i）の基：
【００７５】
【化３】
2008534662.tif 000005
【００７６】
(式（Ｉ）のピリミジン環の2-位置に結合している)の好適な価としては、たとえば2-[3-(3-エトキシピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル、2-[3-(3-エチルアミノピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル、2-[3-(2-メチルピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル、2-[3-(2-クロロピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル、2-[3-(2-シアノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル、2-[3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル、2-[3-(2-メチルアミノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル、2-[3-(2-メトキシピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル、2-[3-(3-エチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル、2-[3-(3-(メトキシエトキシ)ピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル、2-[3-(3-ヒドロキシピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル、2-[3-(3-メトキシピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル及び2-{3-(1-オキソピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル(ここで、誤解を避けるために、式（Ｉ）のピリミジン環の2-位置に結合しているのはピロリジン-1-イル基である)が挙げられる。
【００７７】
本発明の別の側面において、式（i）の基(式（Ｉ）のピリミジン環に結合している)の好適な価としては、たとえば2-[3-(3-エトキシピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル、2-[3-(3-エチルアミノピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル、2-[3-(2-メチルピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル、2-[3-(2-クロロピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル、2-[3-(2-シアノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル、2-[3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル、2-[3-(2-メチルアミノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル、2-[3-(2-メトキシピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル、2-[3-(3-エチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル、2-[3-(3-(メトキシエトキシ)ピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル、2-[3-(3-ヒドロキシピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル及び2-[3-(3-メトキシピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル(ここで誤解を避けるために、式（Ｉ）のピリミジン環の2-位置に結合しているのはピロリジン-1-イル基である)が挙げられる。
【００７８】
本発明の別の側面において、式（i）の基(式（Ｉ）のピリミジン環の2-位置に結合している)の好適な価としては、たとえば2-[3-(3-エトキシピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル、2-[3-(3-エチルアミノピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル、2-[3-(2-メチルピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル、2-[3-(2-クロロピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル、2-[3-(2-シアノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル、2-[3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル、2-[3-(2-メチルアミノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル、2-[3-(2-メトキシピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル、2-[3-(3-エチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル、2-[3-(3-(メトキシエトキシ)ピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル及び2-[3-(3-メトキシピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル(ここで誤解を避けるために、式（Ｉ）のピリミジン環の2-位置に結合しているのはピロリジン-1-イル基である)が挙げられる。
【００７９】
本発明の別の側面において、式（i）の基(式（Ｉ）のピリミジン環の2-位置に結合している)の好適な価としては、たとえば2-[3-(3-エトキシピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル、2-[3-(3-エチルアミノピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル、2-[3-(2-メチルピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル、2-[3-(2-クロロピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル、2-[3-(2-シアノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル、2-[3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル、2-[3-(2-メチルアミノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル及び2-[3-(3-メトキシピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル(ここで誤解を避けるために、式（Ｉ）のピリミジン環の2-位置に結合しているのはピロリジン-1-イル基である)が挙げられる。
【００８０】
本発明のさらに別の側面において、式（i）の基(式（Ｉ）のピリミジン環の2-位置に結合している)の好適な価としては、たとえば2-[3-(3-エトキシピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル、2-[3-(3-エチルアミノピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル、2-[3-(2-メチルピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル、2-[3-(2-クロロピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル及び2-[3-(2-シアノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル(ここで誤解を避けるために、式（Ｉ）のピリミジン環の2-位置に結合しているのはピロリジン-1-イル基である)が挙げられる。
【００８１】
本発明の特別な態様は、（Ia)：
【００８２】
【化４】
2008534662.tif 000006
【００８３】
の化合物｛式中、R1はメチル、エチル、イソプロピル及びシクロプロピルから選択され；
R2は水素及びハロゲノから選択され；
R3は水素、ヒドロキシ及びハロゲノから、または(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキルカルボニル、(C1-C6)アルコキシカルボニル、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ-[(C1-C6)アルキル]アミノ、(C3-C8)シクロアルキルアミノ、カルバモイル、(C1-C6)アルキルカルバモイル、ジ-[(C1-C6)アルキル]カルバモイル、-C(O)R3b、-NHR3b、-SR3a若しくは-N(R3c)C(O)R3a基から選択され、ここでR3aは(C1-C6)アルキルまたは(C1-C6)アルコキシ基から選択され、R3bは、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む飽和単環式4-、5-若しくは6-員の複素環であり、R3cは水素及び(C1-C6)アルキルから選択される、
あるいはR3は、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む飽和単環式5-または6-員の複素環であり、
R3の中の基または環のそれぞれは、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルコキシ、ハロゲノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリ-[(C1-C4)アルキル]シリル、シアノ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ-[(C1-C6)アルキル]アミノ、アミノ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルアミノ(C1-C6)アルキル、ジ-[(C1-C6)アルキル]アミノ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシカルボニル、カルバモイル、(C1-C6)アルキルカルバモイル、ジ-[(C1-C6)アルキル]カルバモイル、(C1-C6)アルキルチオ、(C1-C6)アルキルスルホニル、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルカノイル、アルカノイルアミノ基-N(R3d)C(O)R3e〔ここで、R3dは水素及び(C1-C6)アルキルから選択され、R3eは(C1-C6)アルキル若しくは(C1-C6)アルコキシ基から選択される〕、または窒素、酸素及び硫黄から選択される一つ以上のヘテロ原子を場合により含んでいてもよい飽和単環式3-、4-、5-、6-若しくは7-員環、から独立して選択される一つ以上の置換基によって場合により置換されていてもよく、置換基のいずれも場合により一つ以上の(C1-C4)アルキル、ヒドロキシまたはシアノ基によって置換されていてもよい；
Q2は、(C1-C6)アルキル及び(C1-C6)アルコキシ((C1-C6)アルキル及び(C1-C6)アルコキシ基のいずれも場合により、(C1-C4)アルコキシ、ハロゲノ、アミノ、ヒドロキシ及びトリフルオロメチルから独立して選択される一つ以上の置換基によって置換されていてもよい)、ハロゲノ、ニトロ、シアノ、-NR4R5、カルボキシ、ヒドロキシ、(C2-C6)アルケニル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシカルボニル、(C1-C6)アルキルカルボニル、(C2-C6)アルカノイルアミノ、フェニルカルボニル、-S(O)n(C1-C6)アルキル、-C(O)NR6R7及び-SO2NR8R9から選択され、ここでR4、R5、R6、R7、R8及びR9はそれぞれ独立して水素及び(C1-C6)アルキルから選択されるか、またはR4とR5、若しくはR6とR7、若しくはR8とR9は、これらが結合している窒素原子と一緒になっているときは、それぞれ独立して飽和複素環を形成することができ、ｎは０、１または２であり、
任意の飽和単環式環は、場合により１または2個のオキソまたはチオキソ置換基を保持する｝またはその医薬的に許容可能な塩である。
【００８４】
本発明の別の特定の態様は、式（Ia）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩であり、式中、R1はメチル、エチル、イソプロピル及びシクロプロピルから選択され；
R2は水素及びハロゲノから選択され；
R3は水素、ヒドロキシ及びハロゲノから、または(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキルカルボニル、(C1-C6)アルコキシカルボニル、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ-[(C1-C6)アルキル]アミノ、(C3-C8)シクロアルキルアミノ、カルバモイル、(C1-C6)アルキルカルバモイル、ジ-[(C1-C6)アルキル]カルバモイル、-C(O)R3b、-NHR3b、-SR3a若しくは-N(R3c)C(O)R3a基から選択され、ここでR3aは(C1-C6)アルキルまたは(C1-C6)アルコキシ基から選択され、R3bは、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む飽和単環式4-、5-若しくは6-員の複素環であり、R3cは水素及び(C1-C6)アルキルから選択される、
あるいはR3は、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む飽和単環式5-または6-員の複素環であり、
R3の中の基または環のそれぞれは、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルコキシ、ハロゲノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリ-[(C1-C4)アルキル]シリル、シアノ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ-[(C1-C6)アルキル]アミノ、アミノ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルアミノ(C1-C6)アルキル、ジ-[(C1-C6)アルキル]アミノ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシカルボニル、カルバモイル、(C1-C6)アルキルカルバモイル、ジ-[(C1-C6)アルキル]カルバモイル、(C1-C6)アルキルチオ、(C1-C6)アルキルスルホニル、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルカノイル、アルカノイルアミノ基-N(R3d)C(O)R3e〔ここで、R3dは水素及び(C1-C6)アルキルから選択され、R3eは(C1-C6)アルキル若しくは(C1-C6)アルコキシ基から選択される〕、または窒素、酸素及び硫黄から選択される一つ以上のヘテロ原子を場合により含んでいてもよい飽和単環式3-、4-、5-、6-若しくは7-員環、から独立して選択される一つ以上の置換基によって場合により置換されていてもよく、置換基のいずれも場合により一つ以上の(C1-C4)アルキル、ヒドロキシまたはシアノ基によって置換されていてもよい；
Q2は、(C1-C6)アルキル及び(C1-C6)アルコキシ｛(C1-C6)アルキル及び(C1-C6)アルコキシ基のいずれも場合により、ハロゲノ、アミノ、ヒドロキシ及びトリフルオロメチルから独立して選択される一つ以上の置換基によって置換されていてもよい｝、ハロゲノ、ニトロ、シアノ、-NR4R5、カルボキシ、ヒドロキシ、(C2-C6)アルケニル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシカルボニル、(C1-C6)アルキルカルボニル、(C2-C6)アルカノイルアミノ、フェニルカルボニル、-S(O)n(C1-C6)アルキル、-C(O)NR6R7及び-SO2NR8R9から選択され、ここでR4、R5、R6、R7、R8及びR9はそれぞれ独立して水素及び(C1-C6)アルキルから選択されるか、またはR4とR5、若しくはR6とR7、若しくはR8とR9は、これらが結合している窒素原子と一緒になっているときは、それぞれ独立して飽和複素環を形成することができ、ｎは０、１または２であり、
任意の飽和単環式環は、場合により１または2個のオキソまたはチオキソ置換基を保持する。
【００８５】
式(Ia)の化合物において、Q2の好適な価は、(C1-C4)アルキル(たとえばメチル)、(C1-C4)アルコキシ(たとえばメトキシ若しくはエトキシ)、ハロゲノ(たとえばクロロ)、シアノ及び-NR4R5(ここでR4及びR5は上記定義の通りであり、たとえばR4は水素であってもよく、R5は(C1-C4)アルキル、たとえばメチル若しくはエチルであってもよい)である。
【００８６】
本発明の別の側面では、式(Ia)の化合物において、Q2の好適な価はヒドロキシ、場合により(C1-C2)アルコキシ(たとえばメトキシ、エトキシ若しくはメトキシエトキシ)により置換された(C1-C4)アルキル(たとえばメチル若しくはエチル)、(C1-C4)アルコキシ及び-NR4R5(ここでR4及びR5は上記定義の通りであり、たとえばR4は水素であってもよく、R5は(C1-C4)アルキル、たとえばエチルであってもよい)である。
【００８７】
本発明の別の側面では、式(Ia)の化合物において、Q2の好適な価は、(C1-C4)アルキル(たとえばメチル若しくはエチル)及び-NR4R5(ここでR4及びR5は上記定義の通りであり、たとえばR4は水素であってもよく、R5は(C1-C4)アルキル、たとえばエチルであってもよい)である。
【００８８】
上記のごとく、本発明の化合物、たとえば(Ia)の化合物(またはその医薬的に許容可能な塩)（式中、R1、R2、R3及びQ1は上記定義の通りである）は、以下のものを含まない：
S-6-クロロ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-[2-{3-(3-メトキシピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]ピリミジン；
S-6-モルホリノ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-[2-{3-(3-メトキシピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]ピリミジン；
S-6-モルホリノ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-[2-{3-(3-ヒドロキシピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]ピリミジン；
S-6-メチル-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-[2-{3-(3-メトキシピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]ピリミジン；
S-6-メチル-4-(5-エチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-[2-{3-(3-メトキシピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]ピリミジン；
S-6-クロロ-4-(5-エチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-[2-{3-(3-メトキシピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]ピリミジン；
S-6-メチル-4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-[2-{3-(3-メトキシピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]ピリミジン；
S-6-モルホリノ-4-(5-エチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-[2-{3-(3-メトキシピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]ピリミジン；
S-6-モルホリノ-4-(5-エチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-[2-{3-(3-ヒドロキシピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]ピリミジン。
【００８９】
本発明の特定の態様は、式(Ib)：
【００９０】
【化５】
2008534662.tif 000007
【００９１】
の化合物またはその医薬的に許容可能な塩であり、式中、R1はメチル、エチル、イソプロピル及びシクロプロピルから選択され；
R2は水素及びハロゲノから選択され；
R3は、水素、ヒドロキシ及びハロゲノから、または(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキルカルボニル、(C1-C6)アルコキシカルボニルアミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ-[(C1-C6)アルキル]アミノ、(C3-C8)シクロアルキルアミノ、カルバモイル、(C1-C6)アルキルカルバモイル、ジ-[(C1-C6)アルキル]カルバモイル、-C(O)R3b、-NHR3b、-SR3a若しくは-N(R3c)C(O)R3a基、ここでR3aは(C1-C6)アルキルまたは(C1-C6)アルコキシ基から選択され、R3bは、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む飽和単環式4-、5-若しくは6-員の複素環であり、R3cは水素及び(C1-C6)アルキルから選択される、
あるいはR3は、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む飽和単環式5-または6-員の複素環であり、
R3の中の基または環のそれぞれは、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルコキシ、ハロゲノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリ-[(C1-C4)アルキル]シリル、シアノ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ-[(C1-C6)アルキル]アミノ、アミノ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルアミノ(C1-C6)アルキル、ジ-[(C1-C6)アルキル]アミノ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシカルボニル、カルバモイル、(C1-C6)アルキルカルバモイル、ジ-[(C1-C6)アルキル]カルバモイル、(C1-C6)アルキルチオ、(C1-C6)アルキルスルホニル、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルカノイル、アルカノイルアミノ基-N(R3d)C(O)R3eから独立して選択される一つ以上の置換基によって場合により置換されていてもよく、ここで、R3dは水素及び(C1-C6)アルキルから選択され、R3eは(C1-C6)アルキル若しくは(C1-C6)アルコキシ基から、または窒素、酸素及び硫黄から選択される一つ以上のヘテロ原子を場合により含んでいてもよい飽和単環式3-、4-、5-、6-若しくは7-員環から選択され、置換基のいずれかは場合により一つ以上の(C1-C4)アルキル、ヒドロキシまたはシアノ基によって置換されていてもよい；
Q2は、(C1-C6)アルキル及び(C1-C6)アルコキシ｛(C1-C6)アルキル及び(C1-C6)アルコキシ基のいずれも場合により、ハロゲノ、アミノ、ヒドロキシ及びトリフルオロメチルから独立して選択される一つ以上の置換基によって置換されていてもよい｝、ハロゲノ、ニトロ、シアノ、-NR4R5、カルボキシ、ヒドロキシ、(C2-C6)アルケニル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシカルボニル、(C1-C6)アルキルカルボニル、(C2-C6)アルカノイルアミノ、フェニルカルボニル、-S(O)n(C1-C6)アルキル、-C(O)NR6R7及び-SO2NR8R9から選択され、ここでR4、R5、R6、R7、R8及びR9はそれぞれ独立して水素及び(C1-C6)アルキルから選択されるか、またはR4とR5、若しくはR6とR7、若しくはR8とR9は、これらが結合している窒素原子と一緒になっているときは、それぞれ独立して飽和複素環を形成することができ、ｎは０、１または２であり、
任意の飽和単環式環は、場合により１または2個のオキソまたはチオキソ置換基を保持する。
【００９２】
式(Ib)の化合物において、Q2の好適な価は、(C1-C4)アルキル(たとえばメチル)、(C1-C4)アルコキシ(たとえばメトキシ若しくはエトキシ)、ハロゲノ(たとえばクロロ)、シアノ及び-NR4R5(ここでR4及びR5は上記定義の通りであり、たとえばR4は水素であってもよく、R5は(C1-C4)アルキル、たとえばメチル若しくはエチルであってもよい)である。
【００９３】
本発明の別の側面では、式(Ib)の化合物において、Q2の好適な価は(C1-C4)アルキル(たとえばメチル)、(C1-C4)アルコキシ(たとえばメトキシ)、ハロゲノ(たとえばクロロ)、シアノ及び-NR4R5(ここで、R4及びR5は上記定義の通りであり、たとえばR4は水素であってもよく、R5は(C1-C4)アルキル、たとえばメチルであってもよい)である。
【００９４】
本発明のさらに別の側面では、式(Ib)の化合物において、Q2の好適な価は(C1-C4)アルキル(たとえばメチル)、ハロゲノ(たとえばクロロ)、シアノ及び-NR4R5(ここで、R4及びR5は上記定義の通りであり、たとえばR4は水素であってもよく、R5は(C1-C4)アルキル、たとえばメチルであってもよい)。
【００９５】
上記のように、たとえば式(Ib)の化合物(またはその医薬的に許容可能な塩)（式中、R1、R2、R3及びQ1は上記定義の通りである）は、以下のものを含まない：
5-クロロ-2-{2-[3-(2-メトキシピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-5-クロロ-2-{2-[3-(2-メトキシピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-4-(5-エチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-[2-[3-(2-メトキシピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル]ピリミジン；
S-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-[2-[3-(2-メトキシピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル]ピリミジン；
S-4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-[2-[3-(2-メトキシピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル]ピリミジン；
S-6-メチル-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-[2-[3-(2-メトキシピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル]ピリミジン；
S-5-フルオロ-4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-[2-[3-(2-メトキシピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル]ピリミジン；
S-5-フルオロ-4-(5-エチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-[2-[3-(2-メトキシピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル]ピリミジン；
S-6-(2-ヒドロキシエトキシ)-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-[2-[3-(2-メトキシピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル]ピリミジン；
S-6-クロロ-4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-[2-[3-(2-メトキシピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル]ピリミジン；
S-6-クロロ-4-(5-エチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-[2-[3-(2-メトキシピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル]ピリミジン；
S-6-(2-ヒドロキシエトキシ)-4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-[2-[3-(2-メトキシピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル]ピリミジン；
S-5-フルオロ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-[2-[3-(2-メトキシピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル]ピリミジン；
S-6-(2-ヒドロキシエトキシ)-4-(5-エチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-[2-[3-(2-メトキシピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル]ピリミジン；
S-6-クロロ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-[2-[3-(2-メトキシピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル]ピリミジン。
【００９６】
本発明の特別な化合物としては、たとえば以下のものから選択される式（Ｉ）の任意の一種以上の化合物：
S-6-メチル-2-{2-[3-(3-エトキシピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-メチル-2-{2-[3-(3-エチルアミノピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-メチル-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-[2-[3-(2-メチルピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル]ピリミジン；
S-6-メチル-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-[2-[3-(2-クロロピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル]ピリミジン；
S-6-メトキシ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-[2-[3-(2-メチルピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル]ピリミジン；
S-6-メチル-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-[2-[3-(2-シアノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル]ピリミジン；
S-6-エチル-2-{2-[3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-メトキシ-2-{2-[3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-[2-[3-(2-メチルピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル]ピリミジン；
S-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-[2-[3-(2-メチルアミノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル]ピリミジン；
S-6-メチル-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-[2-[3-(2-メチルアミノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル]ピリミジン；
S-6-エチル-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-[2-[3-(2-シアノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル]ピリミジン；及び
S-6-メトキシ-2-{2-[3-(3-メトキシピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン並びにその医薬的に許容可能な塩が挙げられる。
【００９７】
別の側面では、本発明の特別な化合物としては、以下のものから選択される式（Ｉ）の任意の一種以上の化合物：
S-6-メチル-2-{2-[3-(3-エトキシピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-メチル-2-{2-[3-(3-エチルアミノピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-メチル-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-[2-[3-(2-メチルピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル]ピリミジン；
S-6-メチル-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-[2-[3-(2-クロロピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル]ピリミジン；
S-6-メトキシ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-[2-[3-(2-メチルピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル]ピリミジン；
S-6-メチル-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-[2-[3-(2-シアノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル]ピリミジン；
S-6-エチル-2-{2-[3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-メトキシ-2-{2-[3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-[2-[3-(2-メチルピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル]ピリミジン；
S-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-[2-[3-(2-メチルアミノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル]ピリミジン；
S-6-メチル-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-[2-[3-(2-メチルアミノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル]ピリミジン；及び
S-6-メトキシ-2-{2-[3-(3-メトキシピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；並びにその医薬的に許容可能な塩が挙げられる。
【００９８】
別の側面において、本発明の特別な化合物としては、たとえば以下のものから選択される式（Ｉ）の任意の一種以上の化合物：
S-6-メチル-2-{2-[3-(3-エトキシピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-メチル-2-{2-[3-(3-エチルアミノピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-メチル-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-[2-[3-(2-メチルピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル]ピリミジン；
S-6-メチル-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-[2-[3-(2-クロロピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル]ピリミジン；
S-6-メトキシ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-[2-[3-(2-メチルピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル]ピリミジン；
S-6-メチル-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-[2-[3-(2-シアノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル]ピリミジン；
S-2-[2-{3-(2-メチルピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-6-モルホリノピリミジン；
S-4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-[2-{3-(2-メトキシピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-6-モルホリノピリミジン；
S-2-[2-{3-(2-メトキシピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ-6-モルホリノピリミジン；
S-2-[2-{3-(2-シアノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-6-モルホリノピリミジン；
S-2-[2-{3-(2-クロロピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-2-[2-{3-(2-メチルアミノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-メチル-2-[2-{3-(2-メチルアミノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-2-[2-{3-(2-メチルピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-(2-メトキシエトキシ)-2-[2-{3-(2-メチルピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-(2-メトキシエトキシ)-2-[2-{3-(3-エチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-メトキシ-2-[2-{3-(3-エチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-[2-{3-(2-メチルピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-(3-ヒドロキシプロポキシ)-2-[2-{3-(2-メチルピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
6-((2R)-2-ヒドロキシプロポキシ)-2-[(2S)-2-{3-(2-メチルピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-(2-メトキシエトキシ)-2-[2-{3-(2-シアノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-(1-シアノシクロプロピル)メトキシ-2-[2-{3-(2-メチルピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-(3-シアノプロポキシ)-2-[2-{3-(2-メチルピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-メトキシ-2-[2-{3-(2-シアノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-メトキシ-2-[2-{3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-エチル-2-[2-{3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-エチル-2-[2-{3-(2-シアノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-(2-メトキシエトキシ)-2-[2-{3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-(2-エトキシ)-2-[2-{3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-(3-メトキシプロポキシ)-2-[2-{3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-(2-エトキシエトキシ)-2-[2-{3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-[(1-シアノシクロプロピル)メトキシ]-2-[2-{3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-(3-シアノプロポキシ)-2-[2-{3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-メトキシ-2-[2-{3-(3-メトキシピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-(2-メトキシエトキシ)-2-[2-{3-(3-(2-メトキシエトキシ)ピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-(2-メトキシエトキシ)-2-[2-{3-(3-ヒドロキシピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-メトキシ-2-[2-{3-(1-オキソピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-クロロ-2-[2-{3-(1-オキソピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；及び
S-6-(2-メトキシエトキシ)-2-[2-{3-(1-オキソピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；並びにその医薬的に許容可能な塩が挙げられる。
【００９９】
さらに別の側面において、本発明の特別な化合物としては、たとえば以下のものから選択される式（Ｉ）の任意の一種以上の化合物：
S-6-メチル-2-{2-[3-(3-エトキシピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-メチル-2-{2-[3-(3-エチルアミノピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-メチル-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-[2-[3-(2-メチルピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル]ピリミジン；
S-6-メチル-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-[2-[3-(2-クロロピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル]ピリミジン；
S-6-メトキシ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-[2-[3-(2-メチルピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル]ピリミジン；
S-6-メチル-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-[2-[3-(2-シアノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル]ピリミジン；
S-2-[2-{3-(2-メチルピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-6-モルホリノピリミジン；
S-4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-[2-{3-(2-メトキシピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-6-モルホリノピリミジン；
S-2-[2-{3-(2-メトキシピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ-6-モルホリノピリミジン；
S-2-[2-{3-(2-シアノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-6-モルホリノピリミジン；
S-2-[2-{3-(2-クロロピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-2-[2-{3-(2-メチルアミノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-メチル-2-[2-{3-(2-メチルアミノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-2-[2-{3-(2-メチルピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-(2-メトキシエトキシ)-2-[2-{3-(2-メチルピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-(2-メトキシエトキシ)-2-[2-{3-(3-エチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-メトキシ-2-[2-{3-(3-エチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-[2-{3-(2-メチルピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-(3-ヒドロキシプロポキシ)-2-[2-{3-(2-メチルピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
6-((2R)-2-ヒドロキシプロポキシ)-2-[(2S)-2-{3-(2-メチルピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-(2-メトキシエトキシ)-2-[2-{3-(2-シアノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-(1-シアノシクロプロピル)メトキシ-2-[2-{3-(2-メチルピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-(3-シアノプロポキシ)-2-[2-{3-(2-メチルピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-メトキシ-2-[2-{3-(2-シアノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-メトキシ-2-[2-{3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-エチル-2-[2-{3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-エチル-2-[2-{3-(2-シアノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-(2-メトキシエトキシ)-2-[2-{3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-(2-エトキシ)-2-[2-{3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-(3-メトキシプロポキシ)-2-[2-{3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-(2-エトキシエトキシ)-2-[2-{3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-[(1-シアノシクロプロピル)メトキシ]-2-[2-{3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-(3-シアノプロポキシ)-2-[2-{3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-メトキシ-2-[2-{3-(3-メトキシピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；及び
S-6-(2-メトキシエトキシ)-2-[2-{3-(3-(2-メトキシエトキシ)ピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；並びにその医薬的に許容可能な塩が挙げられる。
【０１００】
さらに別の側面において、本発明の特性の化合物としては、たとえば以下のものから選択される式（Ｉ）の任意の一種以上の化合物：
S-2-[2-{3-(3-エトキシピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-6-メチル-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-2-[2-{3-(3-エチルアミノピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-6-メチル-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-2-[2-{3-(2-メチルピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-6-メチル-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-2-[2-{3-(2-クロロピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-6-メチル-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-メトキシ-2-[2-{3-(2-メチルピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-2-[2-{3-(2-シアノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-6-メチル-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-2-[2-{3-(2-メチルピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-6-モルホリノピリミジン；
S-4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-[2-{3-(2-メトキシピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-6-モルホリノピリミジン；
S-2-[2-{3-(2-メトキシピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ-6-モルホリノピリミジン；
S-2-[2-{3-(2-シアノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-6-モルホリノピリミジン；
S-2-[2-{3-(2-クロロピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-2-[2-{3-(2-メチルアミノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-メチル-2-[2-{3-(2-メチルアミノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-2-[2-{3-(2-メチルピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-(2-メトキシエトキシ)-2-[2-{3-(2-メチルピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-(2-メトキシエトキシ)-2-[2-{3-(3-エチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-メトキシ-2-[2-{3-(3-エチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-[2-{3-(2-メチルピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-(3-ヒドロキシプロポキシ)-2-[2-{3-(2-メチルピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
6-((2R)-2-ヒドロキシプロポキシ)-2-[(2S)-2-{3-(2-メチルピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-(2-メトキシエトキシ)-2-[2-{3-(2-シアノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-(1-シアノシクロプロピル)メトキシ-2-[2-{3-(2-メチルピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-(3-シアノプロポキシ)-2-[2-{3-(2-メチルピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-メトキシ-2-[2-{3-(2-シアノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-メトキシ-2-[2-{3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-エチル-2-[2-{3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-エチル-2-[2-{3-(2-シアノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-(2-メトキシエトキシ)-2-[2-{3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-(2-エトキシ)-2-[2-{3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-(3-メトキシプロポキシ)-2-[2-{3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-(2-エトキシエトキシ)-2-[2-{3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-[(1-シアノシクロプロピル)メトキシ]-2-[2-{3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-(3-シアノプロポキシ)-2-[2-{3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-メトキシ-2-[2-{3-(3-メトキシピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-(2-メトキシエトキシ)-2-[2-{3-(3-(2-メトキシエトキシ)ピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-(2-メトキシエトキシ)-2-[2-{3-(4-シアノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；及び
S-6-メトキシ-2-[2-{3-(2-シアノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；並びにその医薬的に許容可能な塩が挙げられる。
【０１０１】
さらに別の側面において、本発明の特性の化合物としては、たとえば以下のものから選択される式（Ｉ）の任意の一種以上の化合物：
S-2-[2-{3-(3-エトキシピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-6-メチル-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-2-[2-{3-(3-エチルアミノピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-6-メチル-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-2-[2-{3-(2-メチルピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-6-メチル-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-クロロ-2-[2-{3-(2-メチルピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-2-[2-{3-(2-クロロピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-6-メチル-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-メトキシ-2-[2-{3-(2-メチルピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-2-[2-{3-(2-シアノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-6-メチル-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-2-[2-{3-(2-メチルピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-6-モルホリノピリミジン；
S-4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-[2-{3-(2-メトキシピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-6-モルホリノピリミジン；
S-2-[2-{3-(2-メトキシピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ-6-モルホリノピリミジン；
S-6-クロロ-2-[2-{3-(2-シアノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-2-[2-{3-(2-シアノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-6-モルホリノピリミジン；
S-2-[2-{3-(2-クロロピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-2-[2-{3-(2-メチルアミノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-メチル-2-[2-{3-(2-メチルアミノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-2-[2-{3-(2-メチルピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-(2-メトキシエトキシ)-2-[2-{3-(2-メチルピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-クロロ-2-[2-{3-(3-エチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-(2-メトキシエトキシ)-2-[2-{3-(3-エチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-メトキシ-2-[2-{3-(3-エチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-[2-{3-(2-メチルピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-(3-ヒドロキシプロポキシ)-2-[2-{3-(2-メチルピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
6-((2R)-2-ヒドロキシプロポキシ)-2-[(2S)-2-{3-(2-メチルピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-クロロ-2-[2-{3-(1-オキソピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-(2-メトキシエトキシ)-2-[2-{3-(1-オキソピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-(2-メトキシエトキシ)-2-[2-{3-(2-シアノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-(1-シアノシクロプロピル)メトキシ-2-[2-{3-(2-メチルピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-(3-シアノプロポキシ)-2-[2-{3-(2-メチルピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-メトキシ-2-[2-{3-(1-オキソピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-メトキシ-2-[2-{3-(2-シアノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-クロロ-2-[2-{3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-メトキシ-2-[2-{3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-エチル-2-[2-{3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-エチル-2-[2-{3-(2-シアノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-(2-メトキシエトキシ)-2-[2-{3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-(2-エトキシ)-2-[2-{3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-(3-メトキシプロポキシ)-2-[2-{3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-(2-エトキシエトキシ)-2-[2-{3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-[(1-シアノシクロプロピル)メトキシ]-2-[2-{3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-(3-シアノプロポキシ)-2-[2-{3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-メトキシ-2-[2-{3-(3-メトキシピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-(2-メトキシエトキシ)-2-[2-{3-(3-(2-メトキシエトキシ)ピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-(2-メトキシエトキシ)-2-[2-{3-(3-ヒドロキシピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-(2-メトキシエトキシ)-2-[2-{3-(4-シアノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；及び
S-6-メトキシ-2-[2-{3-(2-シアノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン；並びにその医薬的に許容可能な塩が挙げられる。
【０１０２】
式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩は、化学的に関連する化合物の製造に提供し得ることが公知の任意のプロセスによって製造することができる。式（Ｉ）の化合物を製造するために使用するとき、そのようなプロセスは、本発明のさらなる特徴として提供され、且つ以下の代表的なプロセス変異形によって説明される。ここで他に記載しない限り、Q1、R1、R2及びR3は、上記定義のいずれかの意味を有する。必要な出発物質は有機化学の標準的な方法によって得ることができる。そのような出発物質の製造は、以下の代表的なプロセス変異形と合わせて、付記実施例内で記載する。あるいは、必要な出発物質は、有機化学者の通常の技量範囲内である、記載のものと類似の手順によって得ることができる。
【０１０３】
プロセス(a)  好都合には好適な塩基の存在下、式(II)：
【０１０４】
【化６】
2008534662.tif 000008
【０１０５】
｛式中、L1は好適な置換可能な基を表し、R1、R2及びR3は、必要により官能基を保護する以外には、式（Ｉ）の定義通りである｝の化合物と、式(III)：
【０１０６】
【化７】
2008534662.tif 000009
【０１０７】
｛式中、Q1は、必要により官能基を保護する以外には、式（Ｉ）の定義通りである｝の化合物との反応；または
プロセス(b)  好都合には好適な酸の存在下、式(IV)：
【０１０８】
【化８】
2008534662.tif 000010
【０１０９】
｛式中、L2は好適な置換可能な基であり、R2、R3及びQ1は、必要により官能基を保護する以外には、式（Ｉ）の定義通りである｝の化合物と式(V)：
【０１１０】
【化９】
2008534662.tif 000011
【０１１１】
{式中、R1は、必要により官能基を保護する以外には、式（Ｉ）の定義通りである}のピラゾールとの反応；または
プロセス(c)  好都合には好適な塩基の存在下、式(VI)：
【０１１２】
【化１０】
2008534662.tif 000012
【０１１３】
｛式中、Q1は、必要により官能基を保護する以外には、式（Ｉ）の定義通りである}の化合物と、式(VII)：
【０１１４】
【化１１】
2008534662.tif 000013
【０１１５】
｛式中、Xは酸素原子を表し、且つｑは１であるか、またはXは窒素原子を表し、且つｑは２を表し、R10は(C1-C6)アルキル基であり、R1、R2及びR3は、必要により官能基を保護する以外には、式（Ｉ）の定義通りである}の化合物との反応；または
プロセス(d)  式(VIII)：
【０１１６】
【化１２】
2008534662.tif 000014
【０１１７】
｛式中、R1、R2、R3及びQ1は、必要により官能基を保護する以外には、式（Ｉ）の定義通りである}の化合物と、ヒドラジンとの反応；または
プロセス(e)  式（Ｉ）｛式中、R3は(C1-C6)アルコキシ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ-[(C1-C6)アルキル]アミノ、-NHR3b若しくは-SR3a基であり、ここでR3a及びR3bは上記定義の通りであり(基R3は場合により上記定義の少なくとも一つの基で置換されている)｝の化合物に関しては、好都合には好適な塩基の存在下、式(IX)：
【０１１８】
【化１３】
2008534662.tif 000015
【０１１９】
｛式中、L3は好適な置換可能な基であり、R1、R2及びQ1は、必要により官能基を保護する以外には、式（Ｉ）の定義通りである}の化合物と、式：
H-Xa
｛式中、XaはOR11、NH2、NHR11、N(R11)2、NHR3bまたはSR3aであり、ここでR11は、場合により置換された(C1-C6)アルキル基であり、R3a及びR3bは必要により官能基が保護される以外には、上記定義の通りである｝の化合物との反応；または
プロセス(f)  式（Ｉ）｛式中、R3は、少なくとも一つの環窒素と、場合により窒素、酸素及び硫黄から選択される一つ以上の追加のヘテロ原子を含む、場合により置換された、飽和単環式5-若しくは6-員の複素環である｝の化合物に関しては、好都合には好適な塩基の存在下、上記定義のような式(IX)の化合物と、式(Xb)：
【０１２０】
【化１４】
2008534662.tif 000016
【０１２１】
｛式中、Q4は、上記の窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄から選択される一つ以上のヘテロ原子を場合により含む、飽和単環式5-若しくは6-員の複素環であり、この環は、上記定義のような少なくとも一つの基によって場合により置換されている｝の化合物との反応；または
プロセス(g)  式（Ｉ）｛式中、R3は(C2-C6)アルケニル若しくは(C2-C6)アルキニル基である(基R3は上記定義のような少なくとも一つの基により場合により置換されている)｝の化合物に関しては、好都合には好適な塩基と好適な触媒の存在下、上記定義のような式(IX)の化合物と、式(Xc)若しくは式(Xc’)：
【０１２２】
【化１５】
2008534662.tif 000017
【０１２３】
｛式中、R12は水素と、場合により置換された(1-4C)アルキル若しくは(C1-C4)アルコキシカルボニル基から選択される｝の化合物との反応；または
プロセス(h)  式（Ｉ）｛式中、R3は炭素原子を介してピリミジン環に結合される｝の化合物に関しては、好都合には好適な触媒の存在下、上記定義のような式(IX)の化合物と、式：
M-R3
｛式中、R3は上記定義のR3基から好適に選択され、Mは金属基、たとえばZnBr、B(OH)2、CuCN若しくはSnBu3である｝の化合物との反応；または
プロセス(i)  式（Ｉ）｛式中、R3は(C1-C6)アルコキシカルボニル基である(基R3は場合により上記定義のような少なくとも一つの基により置換されている)｝の化合物に関しては、好都合には好適な酸の存在下、式(X)：
【０１２４】
【化１６】
2008534662.tif 000018
【０１２５】
｛式中、R1、R2及びQ1は、必要により官能基を保護する以外には、式（Ｉ）の定義通りである｝の化合物と、式：
H-O-(C1-C6)アルキル
｛式中、(C1-C6)アルキル基は、R3に関する置換基として上記定義のような少なくとも一つの基により場合により置換されており、置換基は必要により保護される｝の化合物との反応；または
プロセス(j)  式（Ｉ）｛式中、R3は、上記定義のような少なくとも一つの基により置換された(C1-C6)アルキル、(C3-C6)アルケニル、(C3-C6)アルキニル若しくは(C1-C6)アルコキシ基である｝の化合物に関しては、式(XI)：
【０１２６】
【化１７】
2008534662.tif 000019
【０１２７】
｛式中、L4は好適な置換可能な基であり、Wは場合により置換された(C1-C6)アルキル、(C3-C6)アルケニル、(C3-C6)アルキニル若しくは(C1-C6)アルコキシ基であり、R1、R2及びQ1は、必要により官能基を保護する以外には、式（Ｉ）の定義通りである}の化合物と、上記定義のような式H-Xa、(Xb)、(Xc)、(Xc’)若しくはM-R3の化合物とを反応させる；または
プロセス(k)  式（Ｉ）｛式中、Q1は、ピリジン窒素に関して環のオルト若しくはパラ位置に置換基を含むピリジル基である(及び場合により上記定義のような一つ以上の追加の置換基を含む)｝の化合物に関しては、式(XII)：
【０１２８】
【化１８】
2008534662.tif 000020
【０１２９】
｛式中、R1、R2及びR3は、必要により官能基を保護する以外には、式（Ｉ）の定義通りである｝の化合物と、アシル化剤、リン酸化剤、スルホン化剤、スルフェニル化剤、またはシリル化剤と求核試薬と組み合わせる単数または複数の試薬とを反応させる。そのような試薬としては、塩化アセチル、シアン化トリメチルシリル及び、塩化チオニルが挙げられる、各段階を含み；及び、場合によりプロセス(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)または(k)の後で、以下の：
・得られた化合物を本発明のさらなる化合物に転換する、
・化合物の医薬的に許容可能な塩を形成する、の一つ以上を実施する。
【０１３０】
プロセス(a)
プロセス（ａ）の反応条件
式(II)の化合物中の好適な置換可能な基L1は、たとえばハロゲノまたはスルホニルオキシ基、たとえばフルオロ、クロロ、メチルスルホニルオキシ若しくはトルエン-4-スルホニルオキシ基である。特別な基L1は、フルオロ、クロロまたはメチルスルホニルオキシである。
【０１３１】
プロセス(a)は、好都合には、好適な塩基の存在下及び／または好適なルイス酸の存在下で実施することができる。好適な塩基としては、たとえば有機アミン塩基、たとえばピリジン、6-ルチジン、コリジン、4-ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン若しくはジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エンまたは、たとえばアルカリ若しくはアルカリ土類金属の炭酸塩、たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム若しくは炭酸カルシウム、または、たとえばアルカリ金属の水素化物、たとえば水素化ナトリウムがある。好適な塩基は有機塩基、たとえばジイソプロピルエチルアミンである。好適なルイス酸な酢酸亜鉛である。
【０１３２】
プロセス(a)は、好都合には好適な不活性溶媒または希釈剤の存在下、たとえばアセトンなどのケトン、エタノール、ブタノール若しくはn-へキサノールなどのアルコール、ジオキサンなどのエーテル、またはキシレン、トルエン若しくはN-メチルピロリド-2-オンなどの芳香族炭化水素の存在下、０℃〜環流温度、特に環流温度で実施することができる。
【０１３３】
あるいはプロセス(a)は、好都合には標準的なBuchwald条件(たとえば、J．Am．Chem．Soc.，118、7215；J．Am．Chem．Soc.、119、8451；J．Org．Chem.、62、1568及び6066)のもとで実施することができる。たとえばプロセス(a)は、酢酸パラジウムの存在下、好適な不活性溶媒若しくは希釈剤、たとえばトルエン、ベンゼン若しくはキシレンなどの芳香族溶媒中、好適な塩基、たとえば炭酸セシウムなどの無機塩基若しくは、カリウム-t-ブトキシドなどの有機塩基の存在下、及び好適なリガンド、たとえば2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチルの存在下、及び25〜80℃の範囲の温度で実施することができる。
【０１３４】
プロセス(a)の出発物質
式(II)の化合物は慣用手順によって得ることができる。たとえば、式(II)の化合物は、好都合には、好適な塩基の存在下、式(IIa)：
【０１３５】
【化１９】
2008534662.tif 000021
【０１３６】
｛式中、L5は好適な置換可能な基であり、L1、R2及びR3は、必要により官能基を保護する以外には、上記定義のいずれかの意味を有する｝の化合物と、式(V)：
【０１３７】
【化２０】
2008534662.tif 000022
【０１３８】
｛式中、R1は、必要により官能基を保護する以外には、上記定義のいずれかの意味を有する｝の化合物との反応によって得ることができる。
式(IIa)の化合物中の好適な置換可能な基L5は、たとえばハロゲノまたはスルホニルオキシ基、たとえばフルオロ、クロロ、メチルスルホニルオキシ若しくはトルエン-4-スルホニルオキシ基である。好適な基L5はクロロである。
【０１３９】
式(IIa)の好適なピリミジンと式（V）のピラゾールとの反応の好適な塩基としては、たとえばアルカリ若しくはアルカリ土類金属の炭酸塩、たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム若しくは炭酸カルシウム、または有機アミン塩基、たとえばジイソプロピルエチルアミンがある。
【０１４０】
反応は、好適には好適な不活性溶媒または希釈剤の存在下、たとえばアセトンなどのケトン、エタノール、ブタノール若しくはn-へキサノールなどのアルコール、またはトルエン若しくはN-メチルピリド-2-オンなどの芳香族炭化水素の存在下で実施することができる。反応は、好都合には10〜150℃の範囲の温度、特に室温で実施する。
【０１４１】
式(IIa)のピリミジン及び式(V)のピラゾールは市販されているか、または文献公知であるか、または当業界で公知の標準的なプロセスによって製造することができる。
式(III)の化合物は、慣用手順によって得ることができる。たとえば、式(III)の化合物は、反応スキーム１に示されるように得ることができる。
【０１４２】
【化２１】
2008534662.tif 000023
【０１４３】
反応スキーム１において、Pg1は好適な保護基、たとえば、tert-ブトキシカルボニルである。基Q1は上記定義の通りである。たとえば、Q1はピリジル(たとえばピリド-2-イル)であってもよい。
【０１４４】
あるいは、たとえば式(III)の化合物は、反応スキーム２に示されているように得ることができる。
【０１４５】
【化２２】
2008534662.tif 000024
【０１４６】
反応スキーム２において、Pg1は上記のような好適な保護基である。同様に、Pg2は好適な保護基、たとえばシクロヘキシルである。基Q1は上記定義の通りである。
あるいは、たとえば式(III)の化合物は、反応スキーム３に示されているように得ることができる。
【０１４７】
【化２３】
2008534662.tif 000025
【０１４８】
反応スキーム３において、Pg1は上記定義のような好適な保護基である。基Q1は上記定義の通りである。
反応スキーム３において、段階(a)は、好都合には、ジイソブチルアルミニウムヒドリドなどの好適な還元剤によって実施することができる。段階(a)は、好都合には好適な不活性溶媒若しくは希釈剤、エーテルまたは、トルエンなどの芳香族炭化水素、あるいはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素の存在下、たとえば−78℃〜25℃の範囲の温度で実施することができる。
【０１４９】
段階(b)は、好都合には、ジクロロメタンなどの塩素化炭化水素などの好適な不活性溶媒若しくは希釈剤の存在下、たとえば−20℃〜50℃の範囲の温度で、ジメチル(1-ジアゾ-2-オキソプロピル)ホスホネートとの反応により実施することができる。
【０１５０】
あるいは、段階(b)は、ジクロロメタンなどの塩素化炭化水素などの好適な不活性溶媒若しくは希釈剤の存在下、たとえば−20〜50℃の範囲の温度で、四臭化炭素、亜鉛とトリフェニルホスフィンとの反応を実施して、2-(ジブロモエチル)中間体を提供することができる。2-(ジブロモエチル)中間体から2-エチニル中間体への転換は、テトラヒドロフランなどのエーテルなどの好適な不活性溶媒若しくは希釈剤の存在下、たとえば−70〜０℃の範囲の温度で、n-ブチルリチウムとの反応により実施することができる。
【０１５１】
段階(c)は好都合には、N-クロロスクシンイミドなどの好適な塩素化剤との処理によって実施して、α-クロロアルデヒドオキシム中間体を提供し，次いでトリエチルアミンなどの塩基との処理でニトリルオキシド中間体を提供し、これは3＋2付加環化反応に関与する。あるいは、オキシム(Q1-CH=N-OH)は次亜塩素酸ナトリウムとの処理によって、直接酸化ニトリル中間体に転換することができる。そのような反応は、好都合には好適な不活性溶媒若しくは希釈剤の存在下、たとえばジクロロメタンなどの塩素化溶媒の存在下、たとえば−20℃〜50℃の範囲の温度で実施することができる。
【０１５２】
段階(d)は、好都合には、ボラン、水素化ジイソブチルアルミニウムまたは水素化リチウムアルミニウムなどの好適な還元剤によって実施することができる。階(d)は、好都合には、好適には不活性溶媒若しくは希釈剤の存在下、エーテル若しくはトルエンなどの芳香族炭化水素、またはジクロロメタンなどの塩素化溶媒の存在下、たとえば−50℃〜100℃の範囲の温度で実施することができる。
【０１５３】
スキーム１、２及び３のそれぞれにおいて、保護基は使用する特定の保護基の除去に好適な当業者に公知であるか、または文献記載の任意の好都合な方法によって除去することができる。
【０１５４】
プロセス(b)
プロセス(b)の反応条件(b)
式(IV)の好適な置換可能な基L2は、たとえば、ハロゲノまたはスルホニルオキシ基、たとえばフルオロ、クロロ、メタンスルホニルオキシ若しくはトルエン-4-スルホニルオキシである。
【０１５５】
プロセス(b)は好都合には、好適な酸の存在下で実施する。好適な酸は、たとえば無水塩化水素などの無機酸である。
プロセス(b)は、好都合には、好適な不活性溶媒若しくは希釈剤、アセトンなどのケトン、またはエタノール、ブタノール、若しくはn-へキサノールなどのアルコール、またはN-メチルピリド-2-オンなどの芳香族炭化水素の存在下、０℃〜環流の範囲の温度、特に環流温度で実施することができる。
【０１５６】
あるいは、プロセス(b)は好都合には、プロセス(a)に関して上記のような標準的なBuchwald条件下で実施することができる。
プロセス(b)の出発物質
式(IV)の化合物は、たとえば上述のような慣用法を使用して製造することができる。
【０１５７】
式(V)のピラゾールは、市販されているか、文献公知であるか、または当業界で公知の標準的なプロセスによって製造することができる。
プロセス(c)
プロセス(c)の反応条件
プロセス(c)は好都合には、N-メチルピロリジノンまたはブタノールなどの好適な不活性溶媒若しくは希釈剤の存在下、100〜200℃の範囲の温度、特に150〜170℃の範囲の温度で実施することができる。反応は、好ましくはナトリウムメトキシドまたは炭酸カリウムなどの好適な塩基の存在下で実施する。
【０１５８】
プロセス(c)の出発物質
式(VI)及び(VII)の化合物は市販されているか、文献公知であるか、または当業界で公知の標準的なプロセスによって製造することができる。
【０１５９】
プロセス(d)
プロセス(d)の反応条件
プロセス(d)は好都合には、好適な不活性溶媒若しくは希釈剤、たとえばエタノールまたはブタノールなどのアルコールの存在下、50〜120℃の範囲の温度、特に70〜100℃の温度で実施する。
【０１６０】
プロセス(d)の出発物質
式(VIII)の化合物は、上記のような慣用法を使用して製造することができる。
ヒドラジンは市販されている。
【０１６１】
プロセス(e)
プロセス(e)の反応条件
式(IX)の化合物中の好適な置換可能な基L3は、たとえばハロゲノまたはスルホニルオキシ基、たとえばフルオロ、クロロ、メタンスルホニルオキシ若しくはトルエン-4-スルホニルオキシである。
【０１６２】
プロセス(e)は好都合には、好適な塩基の存在下で実施する。好適な塩基は、たとえば水素化ナトリウム、またはジイソプロピルエチルアミンなどの有機アミン塩基である。別の好適な塩基は、アルカリ金属のアルコキシド、たとえばナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドである。
【０１６３】
プロセス(e)は好都合には、好適な不活性溶媒若しくは希釈剤の存在下、たとえばアセトンなどのケトン、メタノール、エタノール、ブタノール若しくはn-へキサノールなどのアルコール、テトラヒドロフランなどのエーテル、またはトルエン若しくはN-メチルピリド-2-オンなどの芳香族炭化水素の存在下で実施する。
【０１６４】
プロセス(e)は好都合には、０℃〜環流の範囲の温度、特に環流温度で実施する。好都合には、プロセス(e)は、マイクロ波加熱器などの好適な加熱装置を使用して封止容器中で反応体を加熱することにより実施することもできる。
【０１６５】
プロセス(e)の出発物質
式(IX)の化合物は、上記のような慣用法を使用して製造することができる。
式H-Xaの化合物は、市販されているか、文献公知であるか、または当業界で公知の標準的なプロセスにより製造することができる。
【０１６６】
プロセス(f)
プロセス(f)の反応条件
プロセス(f)の反応は、好都合にはプロセス(e)に関する上記のものと類似の条件を使用して実施する。
【０１６７】
プロセス(f)の出発物質
式(IX)の化合物は、上記のような慣用法を使用して製造することができる。
式Xbの化合物は、市販されているか、文献公知であるか、または当業界で公知の標準的なプロセスにより製造することができる。
【０１６８】
プロセス(g)
プロセス(g)の反応条件
プロセス(g)は好都合には好適な塩基の存在下で実施する。好適な塩基は、たとえば有機アミン塩基、たとえばトリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミンである。
【０１６９】
プロセス(g)は好都合には、好適な触媒の存在下で実施する。好適な触媒は、たとえばヨウ化銅/塩化パラジウム(II)-ビス(トリフェニル)ホスフィンである。
プロセス(g)は好都合には、好適な不活性溶媒若しくは希釈剤の存在下、たとえばアセトニトリル、THFまたはジオキサンの存在下、０℃〜環流範囲の温度、特に環流温度で実施する。好都合には、プロセス(g)はマイクロ波加熱器などの好適な加熱装置を使用して封止容器中で反応体を加熱することによっても実施することができる。
【０１７０】
プロセス(g)の出発物質
式(IX)の化合物は、上記のような慣用法を使用して製造することができる。
式Xc及びXc’の化合物は、市販されているか、文献公知であるか、または当業界で公知の標準的なプロセスにより製造することができる。
【０１７１】
プロセス(h)
プロセス(h)の反応条件
プロセス(h)は好都合には、好適な触媒の存在下で実施する。好適な触媒は、たとえばパラジウム(0)触媒、たとえばテトラキス(トリフェニル)ホスフィンパラジウム(0)である。当業者には明らかであるように、パラジウム(0)触媒は、in  situで製造することができる。
【０１７２】
プロセス(h)は好都合には、たとえばTHFまたはジオキサンなどの好適な不活性溶媒の存在下、０℃〜環流の範囲の温度、特に環流温度で実施することができる。
プロセス(h)の出発物質
式(IX)の化合物は、上記のような慣用法を使用して製造することができる。
【０１７３】
式M-R3の化合物は、市販されているか、文献公知であるか、または当業界で公知の標準的なプロセスにより製造することができる。
プロセス(i)
プロセス(i)の反応条件
プロセス(i)は好都合には、好適な酸の存在下で実施する。好適な酸は、たとえば濃硫酸である。
【０１７４】
プロセス(i)は、好都合には、不活性溶媒若しくは希釈剤の存在下、室温〜環流温度、特に環流温度で実施する。
プロセス(i)の出発物質
式(X)の化合物は、上記のような慣用法を使用して製造することができる。
【０１７５】
式H-O-(C1-C6)アルキルの化合物は、市販されているか、文献公知であるか、または当業界で公知の標準的なプロセスにより製造することができる。
プロセス(j)
プロセス(j)の反応条件
式(XI)の化合物内の好適な置換可能な基L4は、たとえばハロゲノまたはスルホニルオキシ基、たとえばフルオロ、クロロ、メタンスルホニルオキシ若しくはトルエン-4-スルホニルオキシである。
【０１７６】
プロセス(k)の反応は、好都合にはプロセス(a)に関して記載のものと類似の条件を使用して実施する。
プロセス(j)の出発物質
式(XI)の化合物は、上記のように慣用法を使用して製造することができる。
【０１７７】
式H-Xa、(Xb)、(Xc)、(Xc’)またはM-R3の化合物は、市販されているか、文献公知であるか、または当業界で公知の標準的なプロセスにより製造することができる。
プロセス(k)
プロセス(k)の反応条件
プロセス(k)は好都合には、好適な不活性溶媒若しくは希釈剤、たとえばテトラヒドロフランなどのエーテルの存在下、たとえば50〜150℃の範囲の温度、特に70〜140℃の範囲の温度で実施することができる。
【０１７８】
プロセス(k)の出発物質
式(XII)の化合物は、たとえば上記のような慣用法を使用して製造することができる。
上記のように、式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、HXa、(Xb)、(Xc)、(Xc’)及びM-R3の化合物は、市販されているか、文献公知であるか、または公知方法を使用して製造することができる。たとえば、これらの化合物は、PCT国際公開第WO03/048133号に記載のものと類似のプロセスによって製造することができる。これらの化合物の特定の製造例は、以下の実施例に記載する。
【０１７９】
式(I)の化合物は、当業界で慣用の標準的な手順、たとえば上記プロセスの前、または直後のいずれかで慣用の官能基置換または慣用の官能基変形手段によって式(I)のさらなる化合物に転換することができ、そのような手順は本発明のプロセス側面に含まれることが理解されよう。
【０１８０】
使用し得る転換反応の種類としては、芳香族置換反応、求核置換反応、置換基の還元、置換基のアルキル化及び置換基の酸化によって置換基を導入することが挙げられる。そのような手順のための試薬及び反応条件は、化学業界で公知である。
【０１８１】
芳香族置換反応の特別な例としては、濃硝酸を使用するニトロ基の導入；フリーデルクラフツ条件下、たとえばハロゲン化アシル及びルイス酸(たとえば三塩化アルミニウム)を使用するアシル基の導入：フリーデルクラフツ条件下、ハロゲン化アシル及びルイス酸(たとえば三塩化アルミニウム)を使用するアルキル基の導入；及びハロゲノ基の導入が挙げられる。求核置換反応の特別な例としては、標準条件を使用する、アルコキシ基またはアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、若しくはN-含有複素環の導入が挙げられる。反応条件の特別な例としては、ナトリウムボロヒドリドを使用するカルボニル基のヒドロキシ基への還元、またはニッケル触媒を使用する接触水素化によるニトロ基のアミノ基への還元、または加熱しつつ、塩酸の存在下での鉄での処理が挙げられ；酸化反応の特別な例としては、アルキルチオのアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへの酸化が挙げられる。使用し得る他の転換反応としては、カルボン酸のアルコールを使用する触媒エステル化が挙げられる。
【０１８２】
好適な転換反応の例としては、式(I)｛式中、R3は(C1-C6)アルケニル基である｝の化合物の式(I)｛式中、R3は、ジ-[(C1-C6)アルキル]アミノ基により、または飽和単環式4-、5-、6-若しくは7-員環により置換された(C1-C6)アルキル基であり、この環は、窒素と、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される一つ以上のヘテロ原子を含む｝の化合物への転換がある。そのような転換は、標準的な手順、たとえば四酸化オスミウムを使用するアルケニル基のジヒドロキシアルキル基への転換、好適な酸化剤（たとえば過ヨウ素酸ナトリウム）を使用する対応するケトンへの酸化及び、好適な還元剤（たとえばナトリウムシアノボロヒドリド)の存在下、好適なアミンとの反応によるケトン基の上記定義のような所望の置換基への転換がある。
【０１８３】
好適な転換反応の別の例は、式(I)｛式中、R3は場合により置換された(C1-C6)アルコキシカルボニル基である｝から式(I)｛式中、R3は場合により置換されたカルバモイル、(C1-C6)アルキルカルバモイルまたはジ-[(C1-C6)アルキル]カルバモイル基、または場合により置換された-C(O)R3b基（式中、R3bは上記定義の通りである）である｝の化合物への転換がある。そのような転換は、標準的な手順、たとえば式(I)｛式中、R3は場合により置換された(C1-C6)アルコキシカルボニル基である｝の化合物と、アンモニア、場合により置換された一級、二級若しくは三級アミンと、または場合により置換されたH-R3b基との反応が挙げられる。当業者には理解されることであろうが、この転換は、たとえばカルボン酸から出発し、4-(4,6-ジメトキシ[1,3,5]トリアジン-2-イル)-4-メチル-モルホリウムクロリドを使用して活性化エステルを製造し、次いでこれを必要なアミンと反応させることによって実施することができる。
【０１８４】
好適な転換反応の別の例としては、式(I)｛式中、R3は(C1-C6)アルコキシカルボニル基である｝の化合物を、式(I)｛式中、R3はヒドロキシ-(C1-C6)アルキル基である｝の化合物への転換がある。そのような転換は、水素化ホウ素リチウムまたは水素化リチウムアルミニウムを使用する還元によるなど、標準的なプロセスを使用して実施することができる。
【０１８５】
式(I)の化合物の製造法は、種々の段階で、一種以上の保護基の付加及び除去を含むことができると理解されよう。上記プロセスで使用する保護基は、通常、当該基の保護に関して好適なものと文献に記載されているか、当業者に公知である基のいずれかから選択することができ、慣用法にて導入することができる。保護基は、当該基の除去に関して好適なものと文献に記載されているか、当業者に公知である任意の慣用法によって除去することができ、そのような方法は、分子の他の場所の基への妨害が最小としつつ、保護基を効率的に除去できるように選択される。
【０１８６】
保護基の具体的な例としては、便宜上、以下に列記するものがあるが、ここで低級アルキルの「低級」とは、好ましくは１〜４個の炭素原子をもつものに適用される基を表す。これらの実施例は、包括的ではないと理解されよう。保護基の除去法の具体的な例を以下に示すが、これも同様に包括的ではない。特記されていない保護基の使用及び脱保護法ももちろん、本発明の範囲内である。
【０１８７】
カルボキシ保護基は、エステル形成性脂肪族若しくは芳香族脂肪族またはエステル形成性シラノール(前記アルコールまたはシラノールは、好ましくは１〜20個の炭素原子を含む)の残基であってもよい。カルボキシ保護基の例としては、直鎖または分岐鎖(1〜12C)アルキル基(たとえばイソプロピル、及びtert-ブチル)；低級アルコキシ- 低級アルキル基(たとえばメトキシメチル、エトキシメチル及びイソブトキシメチル)；低級アシルオキシ-低級アルキル基(たとえばアセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル及びピバロイルオキシメチル)；低級アルコキシカルボニルオキシ-低級アルキル基(たとえば1-メトキシカルボニルオキシエチル及び1-エトキシカルボニルオキシエチル)；アリール-低級アルキル基(たとえばベンジル、4-メトキシベンジル、2-ニトロベンジル、4-ニトロベンジル、ベンズヒドリル及びフタリジル)；トリ(低級アルキル)シリル基(たとえばトリメチルシリル及びtert-ブチルジメチルシリル)；トリ(低級アルキル)シリル-低級アルキル基(たとえばトリメチルシリルエチル)；並びに(2-6C)アルケニル基(たとえばアリル)が挙げられる。カルボキシ保護基の除去に特に好適な方法としては、たとえば酸-、塩基-、金属-または酵素触媒的開裂が挙げられる。
【０１８８】
ヒドロキシ保護基の例としては、低級アルキル基(たとえばtert-ブチル)、低級アルケニル基(たとえばアリル)；低級アルカノイル基(たとえばアセチル)；低級アルコキシカルボニル基(たとえばtert-ブトキシカルボニル)；低級アルケニルオキシカルボニル基(たとえばアリルオキシカルボニル)；アリール-低級アルコキシカルボニル基(たとえばベンジルオキシカルボニル、4-メトキシベンジルオキシカルボニル、2-ニトロベンジルオキシカルボニル及び4-ニトロベンジルオキシカルボニル)；トリ(低級アルキル)シリル(たとえばトリメチルシリル及びtert-ブチルジメチルシリル)及びアリール-低級アルキル(たとえばベンジル)基が挙げられる。
【０１８９】
アミノ保護基の例としては、ホルミル、アリール-低級アルキル基(たとえばベンジル及び置換ベンジル、4-メトキシベンジル、2-ニトロベンジル及び2,4-ジメトキシベンジル、及びトリフェニルメチル)；ジ-4-アニシルメチル及びフリルメチル基；低級アルコキシカルボニル(たとえばtert-ブトキシカルボニル)；低級アルケニルオキシカルボニル(たとえばアリルオキシカルボニル)；アリール-低級アルコキシカルボニル基(たとえばベンジルオキシカルボニル、4-メトキシベンジルオキシカルボニル、2-ニトロベンジルオキシカルボニル及び4-ニトロベンジルオキシカルボニル)；低級アルカノイルオキシアルキル基(たとえばピバロイルオキシメチル)；トリアルキルシリル(たとえばトリメチルシリル及びtert-ブチルジメチルシリル)；アルキリデン(たとえばメチリデン)並びにベンジリデン及び置換ベンジリデン基が挙げられる。
【０１９０】
ヒドロキシ及びアミノ基の除去に好適な方法としては、たとえば2-ニトロベンジルオキシカルボニルなどの基に関しては、酸-、塩基-、金属-または酵素触媒的加水分解、ベンジルなどの基に関しては水素化、及び2-ニトロベンジルオキシカルボニルなどの基に関しては光分解が挙げられる。たとえばtert-ブトキシカルボニル保護基は、トリフルオロ酢酸を使用して酸触媒化加水分解によってアミノ基から除去することができる。
【０１９１】
反応条件及び試薬に関する一般的なガイダンスに関しては、Advanced  Organic  Chemistry、第四版、J．March、John  Wiley&Sons、1992年と、保護基の一般的なガイダンスに関しては、Protective  Groups  in  Organic  Synthesis、第二版、T．Greenら、John  Wiley&Sonを参照されたい。
【０１９２】
式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容可能な塩、たとえば酸付加塩が必要な場合、慣用法を使用して前記化合物と好適な酸との反応などによって得ることができる。式(I)の化合物の塩から遊離塩基を得たい場合、塩の溶液を好適な塩基、たとえばアルカリ若しくはアルカリ土類金属の炭酸塩若しくは水酸化物、たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウムで処理することができる。
【０１９３】
上記のごとく、本発明に従った化合物の幾つかは、一つ以上のキラル中心をもつ可能性があるので、立体異性体として存在することがある。立体異性体は、分割晶出、分割またはHPLCによってラセミ体の分離することにより単離できる。鏡像異性体は、ジアステレオ異性体の種々の物理的特性によって、たとえば分別晶出、HPLCまたはフラッシュクロマトグラフィーによって分離することにより単離できる。ありは、特定の立体異性体は、ラセミ化もエピマー化も起こさない条件下で、キラル出発物質からのキラル合成により、またはキラル試薬との誘導体形成化によって製造することができる。具体的な立体異性体を単離する場合、他の立体異性体を実質的に含まず、たとえば他の立体異性体が20重量％未満、特に10重量％未満、さらには５重量％未満で単離するのが好適である。
【０１９４】
式（I）の化合物の製造に関する上記セクションにおいて、「不活性溶媒」なるよう表現は、所望の生成物の収率に悪影響を与えないように、出発物質、試薬、中間体とも生成物とも反応しない溶媒を指す。
【０１９５】
当業者は、別のまたは幾つかの状況で本発明の化合物を得るために、より好都合な方法で、上記の個々のプロセス段階を異なる順番で実施することができ、及び／または個々の反応を全体の経路で別の段階で実施することができる（即ち、化学変換は、特定の反応に関して上記の関連するものへの異なる中間体上で実施することができる)。
【０１９６】
上記プロセスで使用した特定の中間体は新規であり、本発明のさらなる特徴を形成する。従って、上記式(III)〜(III-Pg1)の化合物から選択される化合物、またはその塩を提供する。中間体は、中間体の塩の形態であってもよい。そのような塩は、医薬的に許容可能な塩である必要はない。たとえば、そのような塩が式（I）の化合物の製造に有用である場合、医薬的に非許容可能な塩の形態で中間体を製造することも有用である。
【０１９７】
一側面において、本発明の特別な中間体化合物としては、以下のものから選択される式（III）の一種以上の中間体化合物：
2-[3-(2-シアノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン；
2-[3-(2-クロロピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン；
2-[3-(2-メチルアミノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン；
2-[3-(2-メチルピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン；
2-[3-(3-エチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン；
2-[3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン；
2-[3-(3-エトキシピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン；
2-[3-(3-エチルアミノピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン；
2-[3-(3-クロロピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン；及び
2-[2-{3-(1-オキソピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン；並びにその塩が挙げられる。
【０１９８】
別の側面において、本発明の特別な中間体化合物としては、以下のものから選択される式（III）の一種以上の中間体化合物：
S-2-[3-(2-シアノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン；
S-2-[3-(2-クロロピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン；
S-2-[3-(2-メチルアミノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン；
S-2-[3-(2-メチルピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン；
S-2-[3-(3-エチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン；
S-2-[3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン；
S-2-[3-(3-エトキシピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン；
S-2-[3-(3-エチルアミノピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン；
S-2-[3-(3-クロロピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン；及び
S-2-[2-{3-(1-オキソピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン；並びにその塩が挙げられる。
【０１９９】
別の側面において、本発明の特別な中間体化合物としては、以下のものから選択される式(III-Pg1)の一種以上の中間体化合物：
N-(tert-ブトキシカルボニル)-2-[3-(2-クロロピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン；
N-(tert-ブトキシカルボニル)-2-[3-(3-エチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン；
N-(tert-ブトキシカルボニル)-2-[3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン；
N-(tert-ブトキシカルボニル)-2-[3-(3-クロロピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン；
N-(tert-ブトキシカルボニル)-2-[3-(3-エトキシピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン；
N-(tert-ブトキシカルボニル)-2-[3-(3-エチルアミノピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン；
N-(tert-ブトキシカルボニル)-2-[3-(2-メチルピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン；
N-(tert-ブトキシカルボニル)-2-[3-(2-シアノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン；
N-(tert-ブトキシカルボニル)-2-[3-(2-メチルアミノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン；及び
N-(tert-ブトキシカルボニル)-S-2-[2-{3-(1-オキソピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン；並びにその塩が挙げられる。
【０２００】
別の側面において、本発明の特別な中間体化合物としては、たとえば以下のものから選択される式(III-Pg1)の一種以上の中間体化合物：
S-N-(tert-ブトキシカルボニル)-2-[3-(2-クロロピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン；
S-N-(tert-ブトキシカルボニル)-2-[3-(3-エチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン；
S-N-(tert-ブトキシカルボニル)-2-[3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン；
S-N-(tert-ブトキシカルボニル)-2-[3-(3-クロロピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン；
S-N-(tert-ブトキシカルボニル)-2-[3-(3-エトキシピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン；
S-N-(tert-ブトキシカルボニル)-2-[3-(3-エチルアミノピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン；
S-N-(tert-ブトキシカルボニル)-2-[3-(2-メチルピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン；
S-N-(tert-ブトキシカルボニル)-2-[3-(2-シアノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン；
S-N-(tert-ブトキシカルボニル)-2-[3-(2-メチルアミノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン；及び
S-N-(tert-ブトキシカルボニル)-S-2-[2-{3-(1-オキソピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン；並びにその塩が挙げられる。
【０２０１】
本発明に従った化合物の活性及び選択性は、たとえばPCT国際公開第WO03/048133号に記載及び以下に詳細が記載される好適なアッセイを使用して決定することができる。
生物学的アッセイ
IGF-1Rキナーゼアッセイ
a)タンパク質クローニング、発現及び精製
グルタチオン-S-トランスフェラーゼ(GST)、トロンビン開裂部位(thrombin  cleavage  site)及びIGF-1R細胞内ドメイン(アミノ酸930-1367)を含む融合タンパク質を含み、それ以降GST-IGFRと称されるDNA分子を構築し、標準的な生物学的方法を使用してpFastBac1(Life  Technologies  Ltd、UK)にクローニングした(Molecular  Cloning-A  Laboratory Manual、第二版、1989；Sambrook、Fritsch及びManiatis；Cold  Spring  Harbour  Laboratory  Press)。
【０２０２】
組み換えウイルスの産生は、以下の製造業者のプロトコルに従って実施した。
手短に言えば、GST-IGFRを含むpFastBac-1ベクターを、バキュロウイルスゲノム(Bacmid  DNA)を含む大腸菌DH10Bac細胞に細胞内の転移事象を介して形質転換し、バキュロウイルスポリへドリンプロモーターを含むGST-IGFR発現カセットとゲンタマイシン耐性遺伝子を含むpFastBacベクターの領域を、Bacmid  DNAに直接転移した。ゲンタマイシン、カナマイシン、テトラサイクリン及びX-gal上で選択することにより、得られた白色コロニーはGST-IGFRをコードする組み換えBacmid  DNAを含むはずである。Bacmid  DNAを幾つかのBHBac白色コロニーの小さなスケール培地から抽出し、製造業者のプロトコルに従って、CellFECTIN試薬(Life  Technologies  Ltd、UK)を使用して10％血清を含むTC100培地(Life  Technologies  Ltd、UK)で成長させたスポドプテラ・フルギペルダ(Spodoptera  frugiperda)Sf21細胞にトランスフェクトした。ウイルス粒子は、トランスフェクション後72時間で細胞培地を集めることによって収穫した。培地0.5mlを使用して、１×107個/mlを含むSf21の100ml懸濁液培地を感染させた。細胞培地は感染後48時間で収穫し、標準プラークアッセイ方法を使用してウイルス滴定(virus  titre)を実施した。ウイルスストックを使用して、組み換えGST-IGFRの発現を解明するために、感染の多重度(Multiplicity  of  infection：MOI)３でSf9と「High  ５」細胞を感染させた。
【０２０３】
GST-IGFRタンパク質は、グルタチオン-セファロース上のアフィニティクロマトグラフィーで、続いてグルタチオンで溶離させて精製した。手短に言えば、細胞を50mM  HEPES  pH7.5(Sigma、H3375)、200mM  NaCl(Sigma、S7653)、完全プロテアーゼ阻害剤カクテル(Complete  Protease  Inhibitor  cocktail)(Roche、1  873  580)及び1mM  DTT(Sigma、D9779)（以後、溶解緩衝液という）上で溶解した。澄ませた溶解物上清をグルタチオンセファロースをパックしたクロマトグラフィーカラムに充填した(Amersham  Pharmacia  Biotech  UK  Ltd.)。汚染物は、280nmにおけるUV吸収がベースラインに戻るまで、溶解緩衝液でマトリックスから洗浄した。20mM還元グルタチオンを含む溶解緩衝液(Sigma、D2804)で溶離を実施し、GST融解タンパク質を含む画分をプールし、50mM  HEPES、pH7.5、200mM  NaCl、10%グリセロール(v/v)、3 mM還元グルタチオン及び1mM  DTTを含むグリセロール含有緩衝液に透析した。
【０２０４】
b)キナーゼ活性アッセイ
精製した酵素の活性は、96ウェルフォーマット中のELISA検出系を使用して合成ポリGluAlaTyr(EAY)６：３：１ペプチド(Sigma-Aldrich  Company  Ltd、UK、P3899)のリン酸化により測定した。
【０２０５】
b.i)使用した試薬
ストック溶液
200mM  HEPES、pH7.4、４℃で貯蔵(Sigma、H3375)；
1M  DTT、−20℃で貯蔵(Sigma、D9779)；
100mM  Na3VO4、４℃で貯蔵(Sigma、S6508)；
1M  MnCl2、４℃で貯蔵(Sigma、M3634)；
1mM  ATP、−20℃で貯蔵(Sigma、A3377)；
Neat  Triton  X-100、室温で貯蔵(Sigma、T9284)；
10mg/ml  BSA、４℃で貯蔵(Sigma、A7888)。
【０２０６】
酵素溶液
GST-IGF-1R融合タンパク質、75ng/ml、100mM  HEPES中、pH7.4、5mM  DTT、0.25mM  Na3VO4、0.25%Triton  X-100、0.25mg/ml BSA、新しく調製した。
【０２０７】
補因子溶液
100mM  HEPES、pH7.4、60mM  MnCl2、5mM  ATP。
Poly  EAY基質
Sigma基質ポリ(Glu、Ala、Tyr)６：３：１(P3899)。PBS中１mg/ml以下で作成し、−20℃で貯蔵した。
【０２０８】
アッセイプレート
Nunc  Maxisorp  96ウエルイムノプレート(Life  Technologies  Ltd、UK)。
抗体
抗-ホスホチロシン抗体、モノクロナール、Upstate  Biotechnology  Inc.，NY、USA(UBI 05-321)。３μlをアッセイプレートあたり11ml  PBS/T＋0.5%  BSAで希釈。
ヒツジ-抗マウスIgG  HRP-結合二次抗体、Amersham  Pharmacia  Biotech  UK  Ltd.(NXA931)。アッセイプレートあたりストック20μlを11ml  PBS/T＋0.5%BSAで希釈。
【０２０９】
TMB溶液
１mg  TMB錠剤(Sigma  T5525)を１mlのDMSO(Sigma、D8779)に暗所で、室温で１時間で溶解した。この溶液を新しく調製した50mMリン酸塩-クエン酸緩衝液pH5.0＋0.03%過ホウ酸ナトリウム[蒸留水100mlあたり1緩衝液カプセル(Sigma  P4922)]９mlに添加した。
【０２１０】
停止溶液は、1M  H2SO4(Fisher  Scientific  UK.カタログ番号S/9200/PB08)であった。
試験化合物
DMSOに10mMを溶解し、次いで希釈液を蒸留水中で希釈して、アッセイウエル中、１〜２％DMSO最終濃度中、200〜0.0026μMの範囲とした。
【０２１１】
b.ii)アッセイプロトコル
ポリEAY基質をPBS中、１μg/mlに希釈し、次いで96ウェルプレートにウエルあたり100μlの量で分配した。プレートをシールし、４℃で一晩培養した。過剰のポリEAY溶液を廃棄し、プレートを洗浄し(2×PBS/T；ウエルあたり250μl  PBS)、洗浄の間にドライブロットした。次いでプレートを再び洗浄し(1×50mM  HEPES、pH7.4；ウエルあたり250μl)、ドライのままブロットした(バックグラウンドのリン酸塩レベルを除去するためには重要である)。10μlの試験化合物溶液を、キナーゼ溶液40μlと一緒に各ウエルに添加した。ついで補因子溶液50μlをそれぞれのウエルに添加して、プレートを室温で60分間培養した。
【０２１２】
プレートを空にして(すなわち、内容物を廃棄した)、PBS/T(250μl/ウエル)で２回洗浄し、洗浄の間にドライブロットした。希釈抗ホスホチロシン抗体100μlをそれぞれのウエルに添加し、プレートを室温で60分間培養した。
【０２１３】
プレートを再度空にして、PBS/T(250μl/ウエル)で２回洗浄し、洗浄の間にドライブロットした。希釈ヒツジ-抗-マウスIgG抗体100μlをそれぞれのウエルに添加し、室温で60分間放置した。内容物を廃棄し、プレートをPBS/T(250μl/ウエル)で２回洗浄し、洗浄の間に２回ドライブロットした。TMB溶液100μlをそれぞれのウエルに添加し、プレートを室温で５〜10分間培養した(溶液はセイヨウワサビペルオキシダーゼの存在下で青になる)。
【０２１４】
反応はそれぞれのウエルに50μlのH2SO4を添加し(青い溶液が黄色になる)、プレートをVersamaxプレートリーダー(Molecular  Devices  Corporation、CA、USA)または同様のもので450nmで読み取った。
【０２１５】
上記試験において100μM未満のIC50であることが判明したものが、実施例の化合物である。
c)IGF-誘導細胞増殖の阻害
ヒトIGF-1受容体を過剰発現するネズミ線維芽細胞(NIH3T3)の構築に関しては、Lammersらにより記載されてきた(EMBO  J、8、1369-1375、1989年)。これらの細胞は、IGF-Iに対して増殖反応を示し、これは新しく合成されたDNAにBrdUを組み込むことによって測定できる。化合物の効力は、以下のアッセイでIGF-刺激増殖の増殖を生じるものとして決定した。
【０２１６】
c.i)使用した試薬：
細胞増殖ELISA、BrdU(比色分析)[Boehringer  Mannheim(Diagnostics  and  Biochemicals)Ltd、UK．カタログ番号1  647  229]。
【０２１７】
DMEM、FCS、グルタミン、HBSS(全てLife  Technologies  Ltd.、UK)。
チャコール/デキストランストリップドFBS(HyClone  SH30068.02、Perbio  Science  UK  Ltd)。
【０２１８】
BSA(Sigma、A7888)。
ヒト組み換えIGF-1動物/培地グレード(GroPep  Limited  ABN  78  008  176  298、Australia、カタログ番号IU  100)。
【０２１９】
IGFの製造及び貯蔵
凍結乾燥されたIGF  100μgを100ulの10mＭ  HCl中で再構築した。
PBS中の１mg/mlBSAを400μlを添加する。
【０２２０】
25μlアリコート＠200μg/ml  IGF-1。
−20℃で貯蔵した。
アッセイに関して：
ストックIGF  10μl＋12.5ml成長培地で160ng/mlの８×ストックとなる。
【０２２１】
完全成長培地
DMEM、10%  FCS、2mMグルタミン。
飢餓培地
DMEM、1%チャコール/デキストランストリップドFCS、2mMグルタミン。
【０２２２】
試験化合物
化合物は、最初にDMSO中で10mMに溶解し、ついでDMEM＋1%FCS＋グルタミン中で希釈すると、アッセイウエル中、１〜0.00045%DMSO中100〜0.0.45μM終濃度の範囲となる。
【０２２３】
c.ii)アッセイプロトコル
1日目
対数増殖期NIH3T3/IGFR細胞を収穫し、平底96ウエル組織培養グレードプレート(Costar  3525)に100μlの容積中、1.2×104個/ウエルで播種した。
【０２２４】
２日目
成長培地をマルチチャネルピペットを使用して、それぞれのウエルから注意深く除去した。ウエルをHBSS  200μlで３回、注意深くすすいだ。飢餓培地100μlをそれぞれのウエルに添加し、プレートを24時間再び培養した。
【０２２５】
３日目
試験化合物の４×濃縮物50μlを好適なウエルに添加した。IGF添加前に、細胞を化合物のみで30分間培養した。IGFで処理した細胞に関しては、好適な容積(すなわち25μl)の飢餓培地を添加して、ウエル当たり200μl以下の終容積とし、続いて160ng/mlでIGF-1  25μlを添加した(終濃度20ng/mlとした)。IGFで刺激しなかった対照細胞も飢餓培地の適当な容積(すなわち50μl)を添加して、ウエル当たり200μl以下の最終容積とした。プレートを20時間、再び培養した。
【０２２６】
４日目
細胞へのBrdUの配合(４時間の配合期間後)は、製造業者のプロトコルに従ってBrdU  Cell  Proliferation  Elisaを使用して評価した。
【０２２７】
上記試験において50μM未満のIC50であることが判明したものが、実施例の化合物である。
d)活性アッセイのメカニズム
IGF-IR媒介シグナルトランスダクションの阻害は、MCF-7細胞（ATCC番号HTB-22）のIGF-I刺激に応答したIGF-IR、Akt及びMAPK(ERK1及び2)のリン酸化における変化を測定することによって決定した。選択性の尺度は、同一細胞系におけるEGFに対する応答におけるMAPKリン酸化での効果によって提供した。
【０２２８】
d.i)使用した試薬：
RPMI  1640培地、フェノールレッドを含まないRPMI  1640倍地、FCS、グルタミン(すべてLife  Technologies  Ltd.、UK)。
【０２２９】
チャコール/デキストランストリップドFBS(HyClone  SH30068.02、Perbio  Science  UK  Ltd)。
SDS(Sigma、L4390)。
【０２３０】
2-メルカプトエタノール(Sigma、M6250)。
ブロモフェノールブルー(Sigma、B5525)。
Ponceau  S(Sigma、P3504)。
【０２３１】
トリス塩基(Tris  base)(TRIZMA（商標）塩基、Sigma、T1503)。
グリシン(Sigma、G7403)。
メタノール(Fisher  Scientific  UK.カタログ番号M/3950/21)。
【０２３２】
乾燥粉乳(Marvel(商標)、Premier  Brands  UK  Ltd.)。
ヒト組み換えIGF-1動物/培地グレード(GroPep  Limited  ABN  78  008  176  298、Australia.カタログ番号IU  100)。
【０２３３】
ヒト組み換えEGF(Promega  Corporation、WI、USA.カタログ番号G5021)。
完全成長培地
RPMI  1640、10%FCS、2mMグルタミン。
【０２３４】
飢餓培地
フェノールレッドを含まないRPMI1640培地、1%チャコール/デキストランストリップドFCS、2mMグルタミン。
【０２３５】
試験化合物
化合物は、最初にDMSO中で10mMに溶解し、続いてフェノールレッドを含まないRPMI  1640培地＋1%FCS＋２mMグルタチオンで希釈すると、アッセイウエル中で１〜0.00045%DMSO中、100〜0.0.45μM終濃度となる。
【０２３６】
ウエスタントランスファー緩衝液
50mM  Tris塩基、40mMグリシン、0.04%SDS、20%メタノール。
Laemmli緩衝液×２：
100mM  Tris-HCl  pH6.8、20%グリセロール、4%SDS。
【０２３７】
サンプル緩衝液×４：
200mM  2-メルカプトエタノール、蒸留水中0.2%ブロモフェノールブルー。
一次抗体
ウサギ抗−ヒトIGF-1Rβ(Santa  Cruz  Biotechnology  Inc.、USA、カタログ番号sc-713)。
【０２３８】
ウサギ抗-インスリン/IGF-1R[pYpY1162/1163]Dual  Phosphospecific(BioSource  International  Inc、CA、USA.カタログ番号44-8041)。
マウス抗-PKBα/Akt(Transduction  Laboratories、KY、USA.カタログ番号P67220)。
【０２３９】
ウサギ抗-ホスホ-Akt(Ser473)(Cell  Signalling  Technology  Inc、MA、USA.カタログ番号#9271)。
ウサギ抗-p44/p42  MAPキナーゼ(Cell  Signalling  Technology  Inc、MA、USA.カタログ番号#9102)。
【０２４０】
ウサギ抗-ホスホp44/p42  MAPキナーゼ(Cell  Signalling  Technology  Inc、MA、USA.カタログ番号#9101)。
マウス抗-アクチンクローンAC-40(Sigma-Aldrich  Company  Ltd、UK、A4700)。
【０２４１】
抗体希釈液
【０２４２】
【表１】
2008534662.tif 000026
【０２４３】
二次抗体
ヤギ抗-ウサギ、HRP結合(Cell  Signalling  Technology  Inc、MA、USA.カタログ番号#7074)。
【０２４４】
ヒツジ-抗-マウスIgG  HRP-結合(Amersham  Pharmacia  Biotech  UK  Ltd.カタログ番号NXA931)。
希釈抗-ウサギ1：2000、PBST＋5%ミルク中。
【０２４５】
希釈抗-マウス1：5000、PBST＋5%ミルク中。
d.ii)アッセイプロトコル
細胞の処理
MCF-7細胞を、１ml完全成長培地中、１×105個/ウエルで24ウエルプレートにプレートアウトした。プレートを24時間培養して、細胞を定着させた。培地を除去し、PBS２ml/ウエルで３回、プレートをしずかに洗浄した。飢餓培地１mlをそれぞれのウエルに添加し、プレートを血清飢餓細胞に対して２４時間培養した。
【０２４６】
ついで、それぞれの化合物の希釈液25μlを添加し、細胞と化合物を37℃で30分間培養した。化合物を30分間培養した後、25μlのIGF(終濃度20ng/mlに関しては)またはEGF(終濃度0.1ng/mlに関しては)を必要に応じてそれぞれのウエルに添加し、細胞をIGFまたはEGFと一緒に37℃で５分間培養した。培地を（ピペットで）除去し、ついで100μlの２×Laemmli緩衝液を添加した。細胞を収穫するまで、プレートを４℃で貯蔵した。(収穫は、緩衝液を細胞に添加して２時間以内とすべきである。)
細胞を収穫するために、ピペットを使用してLaemmli緩衝液/細胞混合物を繰り返しくみ出して、1.5mlエッペンドルフ管に移した。収穫した細胞溶解物を必要になるまで−２０℃で貯蔵した。それぞれの溶解物のたんぱく質濃度は、DCたんぱく質アッセイキット(Bio-Rad  Laboratories、USA、製造業者のインストラクションに従う)を使用して決定できた。
【０２４７】
ウエスタンブロット方法
細胞サンプルは、21ゲージ針のついたシリンジで４×サンプル緩衝液で製造し、５分間沸騰させた。サンプルを等容積で充填し、分子量ラダー4〜12%Bis-Trisゲル(Invitrogen  BV、オランダ)とゲルを、製造業者のインストラクションに従って、Xcell  SureLock（商標）Mini-Cell装置(Invitrogen)で実施した。ゲルをHybond  C  Extra（商標）膜(Amersham  Pharmacia  Biotech  UK  Ltd.)に、ウエスタントランスファー緩衝液を使用して、Xcell  SureLock（商標）Mini-Cell装置中、30ボルトで１時間ブロットした。ブロットした膜を0.1%  Ponceau  Sで染めて移動したたんぱく質を視覚化し、ついで分子量標準にしたがって、多くの抗体培養用のストリップを水平に切断した。別々のストリップをIGF-1R、Akt、MAPK及びアクチン対照の検出用に使用した。
【０２４８】
膜は、PBST＋５％ミルク溶液中、室温で１時間ブロックした。ついで膜を４つのウエルプレート中３ml一時抗体溶液に設置し、プレートを４℃で一晩培養した。膜を５mlのPBSTで、それぞれのウエルに関して５分間、３回洗浄した。HRP-結合二次抗体溶液を調製し、５mlを膜ごとに添加した。膜は、撹拌しながら、室温で１時間培養した。膜を５mlのPBSTで、それぞれのウエルに関して５分間、３回洗浄した。ECL溶液(SuperSignal  ECL、Pierce、Perbio  Science  UK  Ltd)を調製し、膜と一緒に１分間培養し（製造業者のインストラクションに従う)、その後、感光性フィルムに暴露し、現像した。
【０２４９】
実施例の化合物は、上記試験において、20μM未満のIC50であることが判明した。
ほんの一例として、以下の表は、本発明に従った代表的な化合物の活性を示す。表の第2欄は、ネズミ線維芽細胞（NIH3T3）過剰発現ヒトIGF-1受容体でIGF-刺激増殖の阻害に関して上記の試験（ｃ）からのIC50データを示す。
【０２５０】
【表２】
2008534662.tif 000027
【０２５１】
本出願人は、本発明の化合物がそのIGF-1Rチロシンキナーゼ阻害活性から生じると考えられている抗ガン特性などの抗-増殖特性をもつことを知見した。さらに、本発明に従った特定の化合物は、他のチロシンキナーゼ酵素に対するよりもIGF-1Rチロシンキナーゼに対して実質的に強い活性をもつ。そのような化合物は、IGF-1Rチロシンキナーゼを阻害するのに十分な量で使用することができるIGF-1Rチロシンキナーゼに対して十分な効力をもち、同時に他のチロシンキナーゼに対して殆ど活性を示さないか、または非常に低い活性を示す。そのような化合物は、IGF-1Rにより誘発された腫瘍の効果的な処置に有用であろう。
【０２５２】
したがって、本発明の化合物は、IGF-1Rチロシンキナーゼによって単独または部分的に媒介された疾患または症状の処置に有用であると予想される。すなわち、本化合物は、そのような処置の必要な温血動物でIGF-1Rチロシンキナーゼ調節または阻害作用を生み出すのに使用することができる。かくして本発明の化合物は、IGF-1Rチロシンキナーゼの調節または阻害を特徴とする悪性細胞の処置法を提供する。特に本発明の化合物は、IGF-1Rチロシンキナーゼの調節または阻害によって単独または一部媒介される抗-増殖及び/またはプロアポトーシス及び/または抗-侵襲的作用を生み出すのに使用することができる。特に本発明の化合物は、これらの腫瘍細胞の増殖及び生存を誘発するシグナルトランスダクション段階に関与するIGF-1Rチロシンキナーゼの調節または阻害に対して感受性であるこのような腫瘍の予防または処置に有用であると予想される。したがって本発明の化合物は、多くの増殖性及び過剰増殖性疾患/症状の処置及び/または予防に有用であると予想される。そのような疾患/症状の例としては、以下のガンが挙げられる。
(1)  ガン、たとえば膀胱、脳、乳房、結腸、腎臓-肝臓、肺、卵巣、膵臓、前立腺、胃、頸部、結腸、甲状腺及び皮膚；
(2)  リンパ系の造血腫瘍、たとえば急性リンパ性白血病、B-細胞リンパ腫及びバーキットリンパ腫(Burketts  lymphoma)；
(3)  骨髄細胞系列の造血腫瘍、たとえば急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄球白血病及び多発性骨髄腫；
(4)  間葉に由来する腫瘍、たとえば線維肉腫及び横紋筋肉腫；及び
(5)  他の腫瘍、たとえば黒色腫、セミノーマ、テラトカルシノーマ(tetratocarcinoma)、神経芽細胞腫及び神経膠種。
【０２５３】
本発明の化合物は、乳房、結腸及び前立腺の腫瘍の処置並びに多発性骨髄腫の処置で特に有用であると予想される。
本発明のこの側面に従って、薬剤として使用するための上記定義の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
【０２５４】
本発明のこの側面に従って、ヒトなどの温血動物において抗増殖作用を産生させる際に使用する薬剤の製造における、上記定義の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩の使用を提供する。
【０２５５】
本発明のこの側面のさらなる特徴に従って、抗増殖作用を産生させる処置の必要なヒトなどの温血動物において抗増殖作用を産生させる方法であって、上記定義の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩の有効量を前記動物に投与することを含む、前記方法を提供する。
【０２５６】
本発明のさらなる側面に従って、ヒトなどの温血動物において抗増殖作用を産生させる際に使用するための上記定義の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
【０２５７】
本発明のさらなる側面に従って、ヒトなどの温血動物においてIGF-1Rチロシンキナーゼを阻害することによって単独または一部効果が発生する、抗増殖作用を産生させるために使用する薬剤の製造における、上記定義の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩の使用を提供する。
【０２５８】
本発明のこの側面のさらなる特徴に従って、抗増殖作用の処置の必要なヒトなどの温血動物においてIGF-1Rチロシンキナーゼを阻害することによって単独または一部抗増殖作用を発生させる方法であって、上記定義の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩の有効量を前記動物に投与することを含む、前記方法を提供する。
【０２５９】
本発明のさらなる側面に従って、ヒトなどの温血動物においてIGF-1Rチロシンキナーゼを阻害することによって単独または一部効果が発生する抗増殖作用を産生させる際に使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
【０２６０】
本発明のさらなる側面に従って、IGF-1Rチロシンキナーゼによって単独または一部媒介される疾患または症状（たとえば本明細書中で述べたガン）の処置で使用する薬剤の製造における、上記定義の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩の使用を提供する。
【０２６１】
本発明のさらなる側面に従って、IGF-1Rチロシンキナーゼにより単独または一部媒介される疾患または症状の処置の必要なヒトなどの温血動物における、IGF-1Rチロシンキナーゼにより単独または一部媒介される疾患または症状（たとえば本明細書中で述べたガン）の処置法であって、上記定義の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩の有効量を前記動物に投与することを含む、前記方法を提供する。
【０２６２】
本発明のさらなる側面に従って、IGF-1Rチロシンキナーゼによって単独または一部媒介される疾患または症状（たとえば本明細書中で述べたガン）の処置で使用するための、上記定義の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
【０２６３】
本発明のさらなる側面に従って、腫瘍細胞の増殖を引き起こすシグナル変換段階に関与するIGF-1Rチロシンキナーゼの阻害に感受性である腫瘍の予防または処置で使用する薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の使用を提供する。
【０２６４】
本発明のこの側面のさらなる特徴に従って、IGF-1Rチロシンキナーゼの阻害に感受性の腫瘍の予防または処置の必要なヒトなどの温血動物において腫瘍細胞の増殖及び／または生存を引き起こすシグナル変換段階に関与する、IGF-1Rチロシンキナーゼの阻害に感受性の腫瘍の予防または処置法であって、上記定義の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩の有効量を前記動物に投与することを含む、前記方法を提供する。
【０２６５】
本発明のさらなる側面に従って、腫瘍細胞の増殖及び／または生存を引き起こすシグナル変換段階に関与する、IGF-1Rチロシンキナーゼの阻害に感受性の腫瘍の予防または処置で使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
【０２６６】
本発明のさらなる側面に従って、IGF-1Rチロシンキナーゼ阻害作用を提供する際に使用する薬剤の製造における、上記定義の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩の使用を提供する。
【０２６７】
本発明のこの側面のさらなる特徴に従って、IGF-1Rチロシンキナーゼ阻害作用の処置の必要なヒトなどの温血動物においてIGF-1Rチロシンキナーゼ阻害作用を提供する方法であって、上記定義の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩の有効量を前記動物に投与することを含む、前記方法を提供する。
【０２６８】
本発明のさらなる側面に従って、IGF-1Rチロシンキナーゼ阻害作用を提供する際に使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
本発明のさらなる側面に従って、ガン、たとえば白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、胆管、骨、膀胱、脳/CNS、乳房、結腸直腸、頸部、子宮内膜腺ガン、胃、頭頸部、肝臓、肺、筋肉、神経、食道、卵巣、膵臓、胸膜/腹膜、前立腺、腎臓、皮膚、睾丸、甲状腺、子宮及び外陰部ガンから選択されるガンの処置において使用する薬剤の製造における、上記定義の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩の使用を提供する。
【０２６９】
本発明のこの側面のさらなる特徴に従って、ガンの処置の必要なヒトなどの温血動物における、ガン、たとえば白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、胆管、骨、膀胱、脳/CNS、乳房、結腸直腸、頸部、子宮内膜腺ガン、胃、頭頸部、肝臓、肺、筋肉、神経、食道、卵巣、膵臓、胸膜/腹膜、前立腺、腎臓、皮膚、睾丸、甲状腺、子宮及び外陰部ガンから選択されるガンの処置法であって、上記定義の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩の有効量を前記動物に投与することを含む、前記方法を提供する。
【０２７０】
本発明のさらなる側面に従って、ガン、たとえば白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、胆管、骨、膀胱、脳/CNS、乳房、結腸直腸、頸部、子宮内膜腺ガン、胃、頭頸部、肝臓、肺、筋肉、神経、食道、卵巣、膵臓、胸膜/腹膜、前立腺、腎臓、皮膚、睾丸、甲状腺、子宮及び外陰部ガンから選択されるガンの処置で使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
【０２７１】
上記のごとく、特定の疾患の治療的または予防的処置の必要な投与量は、中でも処置する宿主、投与経路及び処置する疾病の重篤度に依存して必然的に変動する。
本発明の化合物は、プロドラッグの形態で投与することができ、プロドラッグとは、ヒトなどの温血動物内で分解して、本発明の化合物を放出する化合物を意味する。プロドラッグは本発明の化合物の物理的特性及び／または薬物動態学的特性を変更するために使用することができる。プロドラッグは、本発明の化合物が、特性を変更する基が結合している好適な基または置換基を含むときに形成することができる。プロドラッグの例としては、式（Ｉ）の化合物のカルボン酸またはヒドロキシル基で形成し得るin-vivo開裂可能なエステル誘導体が挙げられる。
【０２７２】
従って、本発明は、有機合成によって利用可能になり、且つそのプロドラッグの開裂によってヒトまたは動物の体内で利用可能になる上記定義の式（Ｉ）の化合物を包含する。従って、本発明は、有機合成手段によって製造される式（Ｉ）の化合物及び前駆体化合物の代謝によってヒトまたは動物の体内で産生されるそのような化合物を包含する。即ち、式（Ｉ）の化合物は、合成によって製造された化合物であっても、代謝によって産生された化合物であってもよい。
【０２７３】
式（Ｉ）の化合物の好適な医薬的に許容可能なプロドラッグは、不都合な薬物導体学的活性をもたず、且つ不適当な特性ももたずに、ヒトまたは動物の体に投与するのに好適であるという妥当な医学的判断を基づくものである。
【０２７４】
種々の形態のプロドラッグが記載されてきた。たとえば以下のようなものがある：
a)  Methods  in  Enzymology、第42巻、309〜396頁、  K．Widderら編(Academic  Press、1985)；
b)  Design  of  Pro-drugs、H．Bundgaard編(Elsevier、1985)；
c)  A  Textbook  of  Drug  Design  and  Development、Krogsgaard-Larsen及びH．Bundgaard編、第5章“Design  and  Application  of  Pro-drugs”、H．Bundgaard編、113〜191頁(1991)；
d)  H．Bundgaard、Advanced  Drug  Delivery  Reviews、8、1〜38頁(1992)；及び
e)  H．Bundgaardら、Journal  of  Pharmaceutical  Sciences、77、285(1988)。
【０２７５】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩は、そのままでも使用することができるが、通常、式（Ｉ）の化合物/塩(活性成分)を医薬的に許容可能なアジュバント、希釈剤またはキャリヤと組み合わせる医薬組成物の形態で一般に投与される。
【０２７６】
かくして、本発明は、医薬的に許容可能なアジュバント、希釈剤またはキャリヤと組み合わせた、上記定義の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を含む医薬組成物も提供する。
【０２７７】
本発明の組成物は、経口用途(たとえば、錠剤、ロゼンジ、ハード若しくはソフトカプセル、水性若しくは油性懸濁液、エマルション、分散性粉末若しくは粒子、シロップまたはエリキシル)、局所用(たとえばクリーム、軟膏、ゲル、または水性若しくは油性溶液若しくは懸濁液)、吸入投与用(たとえば微粉末若しくは液体エーロゾル)、吸入投与用(insufflation)(たとえば微粉末)または非経口投与用(たとえば静脈内、皮下、筋肉内または筋肉内投与用の滅菌水性若しくは油性溶液、あるいは直腸投与用の座薬)に好適な形態であってもよい。
【０２７８】
本発明の組成物は、当業界で公知の慣用の医薬賦形剤を使用して慣用手順にて得ることができる。かくして、経口用途用の組成物は、たとえば一種以上の着色剤、甘味料、フレーバー剤及び／または防腐剤を含むことができる。
【０２７９】
本発明はさらに、上記定義の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能なアジュバント、希釈剤またはキャリヤとを混合することを含む、本発明の医薬組成物の製造方法も提供する。
【０２８０】
一回分の剤形を製造するために一種以上の賦形剤と混合する活性成分量は、処置する宿主及び特定の投与経路に依存して必然的に変動する。たとえばヒトに経口投与するための製剤は、通常、全組成物の約５〜約98重量％を変動し得る、好適且つ好都合な量の賦形剤と組み合わせた、たとえば0.5mg〜0.5gの活性成分(より好適には0.5〜100mg、たとえば１〜30mg)を含む。
【０２８１】
式（Ｉ）の化合物の治療または予防目的の用量サイズは、薬剤の公知原理に従って、症状の種類及び重篤度、動物若しくは患者の年齢及び性別、並びに投与経路に依存して当然変動する。
【０２８２】
治療的または予防目的で式（Ｉ）の化合物を使用する際、分割した用量が必要な場合でも、たとえば0.1mg/kg〜75mg/kg体重となる範囲の一日分の用量となるように投与する。通常、非経口経路を使用する場合には、少ない容量を投与する。かくして、たとえば静脈投与の場合、通常、たとえば0.1mg/kg〜30mg/kg体重の投与範囲を使用する。同様に、吸入により投与する場合、たとえば0.05mg/kg〜25mg/kg体重の投与範囲を使用する。経口投与が好ましく、特に錠剤形が好ましい。通常、単位剤形は、本発明の化合物約0.5mg〜0.5gを含む。
【０２８３】
上記定義の抗増殖処置は、単独治療として適用することができ、また本発明の化合物に加えて、慣用の外科手術若しくは放射線治療若しくは化学療法を含むことができる。そのような化学療法としては、以下の抗腫瘍剤のカテゴリーの一つ以上を含むことができる。
【０２８４】
(i)  医学腫瘍学において使用される他の抗増殖/抗新生物薬及びその組み合わせてあって、アルキル化剤(たとえばシスプラチン、オキサプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾラミド及びニトロソ尿素)；代謝拮抗物質(たとえばゲンタマイシン、並びに5-フルオロウラシル及びテガフルのようなフルオロピリジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド及びヒドロキシル尿素などの葉酸拮抗剤)；抗腫瘍抗生物質(たとえばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンC、ダクチノマイシン及びミトラマイシンのようなアントラサイクリン)；抗有糸分裂薬(たとえばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンのようなビンカアルカロイド、並びにタキソール及びタキソテールのようなタキソイド並びにポロキナーゼ阻害剤)；並びにトポイソメラーゼ阻害剤(たとえばエトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロキシン、アムサクリン、トポテカン及びカンプトテシン)など；
(ii)  細胞増殖抑制薬であって、抗エストロゲン(たとえばタモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びヨードキシフェン)、抗アンドロゲン(たとえばビカルタミド、フルタミド、ニルタミド及び酢酸シプロテロン)、LHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト(たとえばゴセレリン、ロイプレリン及びブセレリン)、プロゲストゲン(たとえば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(たとえばアナストロゾール、レトラゾール、ボラゾール及びエクセメスタン)並びにフィナステリドなどの5α-レダクターゼの阻害剤など；
(iii)  抗侵害活性薬(たとえば4-(6-クロロ-2,3-メチレンジオキシアニリノ)-7-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]-5-テトラヒドロピラン-4-イルオキシキナゾリン(AZD0530；国際特許出願国際公開第WO01/94341号)及びN-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-{6-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ}チアゾール-5-カルボキサミド(ダサチニブ、BMS-354825；J.Med.Chem.，2004年、47、6658-6661)のようなc-Srcキナーゼファミリー阻害剤、マリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤並びにウロキナーゼ・プラスミノーゲン・アクチベータ機能の阻害剤またはヘパラナーゼに対する抗体など)；
(iv)  増殖因子機能の阻害剤：たとえばこのような増殖因子には、増殖因子抗体及び増殖因子レセプター抗体(たとえば抗-erbB2抗体タラツズマブ[Herceptin（商標）]及び抗-erbB1抗体セツキシマブ[C225])が挙げられ；そのような阻害剤としては、たとえばチロシンキナーゼ阻害剤、上皮増殖因子ファミリーの阻害剤(たとえばEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、たとえばN-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン-4-アミン(ゲフィニチブ、ZD1839)、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミン(エロチニブ、OSI-774)及び6-アクリルアミド-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン-4-アミン(CI  1033)並びにerbB2チロシンキナーゼ阻害剤、たとえばラパチニブ)、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、たとえばイマチニブ、セリン/トレオニンキナーゼの阻害剤(たとえばRas/Rafシグナリング阻害剤、たとえばファルネシル・トランスフェラーゼ阻害剤、たとえばソラフェニブ(BAY  43-9006))並びにMEK、AKT及び／またはPI3Kキナーゼを介する細胞シグナリングの阻害剤、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、c-kit阻害剤、ablキナーゼ阻害剤、IGF受容体(インスリン様増殖因子)キナーゼ阻害剤；オーロラキナーゼ阻害剤(たとえばAZD1152、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528及びAX39459)並びにサイクリン依存性キナーゼ阻害剤、たとえばCDK2及び／またはCDK4阻害剤；
(v)  他の抗血管形成薬、たとえば血管内皮増殖因子の作用を阻害するもの[たとえば抗-血管内皮細胞増殖因子抗体ベバチツマブ(Avastin(商標))及びVEGFレセプターチロシンキナーゼ阻害剤、たとえば4-(4-ブロモ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-(1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリン(ZD6474；PCT国際特許出願国際公開第WO01/32651号の実施例２)、4-(4-フルオロ-2-メチルインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)キナゾリン(AZD2171；PCT国際特許出願国際公開第WO00/47212号の実施例240)、バタラニブ(PTK787；PCT国際特許出願国際公開第WO98/35985号)及びSU11248(スニチニブ；国際特許出願国際公開第WO01/60814号)、PCT国際特許出願国際公開第WO97/22596号、同第WO97/30035号、同第WO97/32856号及びWO98/13354号並びに他のメカニズムによって作用する化合物(たとえばリノミド、インテグリンαvβ3機能の阻害剤及びアンジオスタチン)]；
(vi)  血管損傷剤、たとえばコンブレスタチン(Combretastatin)A4並びに国際特許出願国際公開第WO99/02166号、同第WO00/40529号、同第WO00/41669号、同第WO01/92224号、同第WO02/04434号及び同第WO02/08213号に開示される化合物；
(vii)  アンチセンス治療、たとえば上記の標的、たとえばISIS  2503、抗rasアンチセンスなどに指向されるもの；
(viii)  遺伝子治療アプローチ、たとえば異常p53または異常BRCA1若しくはBRCA2、GDEPT(遺伝子指向型酵素プロドラッグ療法)のような異常遺伝子を置換するアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌の窒素レダクターゼ酵素を使用するようなアプローチ、及び多剤耐性遺伝子治療のような化学療法または放射線療法への患者の耐性を高めるアプローチ；並びに
(ix)  免疫療法アプローチ、たとえばインターロイキン２、インターロイキン４、または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインを用いたトランスフェクションのような患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるためのex-vivo及びin-vivoアプローチ、T-細胞アネルギーを減少させるアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた樹状細胞のようなトランスフェクトされた免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた腫瘍細胞系を使用するアプローチ及び抗-イディオタイプ抗体を使用するアプローチ。
【０２８５】
こうした併用処置は、治療の個別成分の同時、連続、または個別の投薬により達成することができる。そのような組合せ製品は、上記投与量範囲内にある本発明の化合物と、承認された投与量範囲内にある他の医薬活性剤を利用する。
【０２８６】
本発明のこの側面にしたがって、ガンの併用処置のための上記追加の抗腫瘍剤と、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩とを含む医薬組成物を提供する。
式（Ｉ）の化合物は(ヒトを含む)温血動物で使用する治療薬として何よりも重要であるが、これらはIGF-1Rチロシンキナーゼの作用を阻害するのに必要なときはいつでも有用である。かくして、これらは新規薬剤の研究及び新規生物学的試験の開発で使用するための薬理学的標準として有用である。
【実施例】
【０２８７】
本発明を以下の具体的な実施例を参照として詳述する。他に記載しない限り、以下の通りである：
(i)温度は摂氏(℃)で表す。操作は室温または周囲温度、即ち18〜25℃の範囲の温度で実施した。
【０２８８】
(ii)有機溶液は、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒の蒸発は、60℃以下の浴温で減圧(600〜400パスカル；4.5〜30mmHg)でロータリーエバポレーターを使用して実施した。
【０２８９】
(iii)クロマトグラフィーは、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーを意味する。薄層クロマトグラフィー(TLC)は、シリカゲルプレート上で実施した。
(iv)通常、反応の進行はTLCで追随し、反応時間は説明のためだけに提供する。
【０２９０】
(v)最終生成物は、十分な核磁気共鳴(NMR)スペクトル及び／またはマススペクトルデータであった。
(vi)収率は説明のためだけに提供し、必ずしも入念なプロセス開発によって得られるものではない。多量の反応生成物が必要な場合には、反応を繰り返した。
【０２９１】
(vii)NMRデータは、主な特徴的なプロトンのデルタ値の形であり、他に記載しない限り、DMSO-d6中、300MHzで測定した、内部標準のテトラメチルシラン（TMS）に対する100万分の１(ppm)で表す。以下の略号を使用した：s，一重線；d，二重線；t，三重線；q，四重線；m，多重線；br，ブロード。NMRスペクトルが(ヒンダード回転またはプロトン交換が遅いため)ブロードであるとき、NMRスペクトルは100℃で実施した。
【０２９２】
(viii)化学記号はその通常の意味である。SI単位及び記号を使用する。
(ix)溶媒比は容積：容積(v/v)で表す。
(x)マススペクトルは、直接暴露プローブを使用する化学イオン化(CI)モードで70エレクトロンボルトの電子エネルギーで実施した。ここで表示されたイオン化は、電子衝撃(EI)、高速電子衝撃(FAB)またはエレクトロスプレー(ESP)で実施した。m/zの価を示す。通常、親質量を示すイオンだけを報告する。他に記載しない限り、マスイオンは(MH)+である。
【０２９３】
(xi)以下の略号を使用した：
THF：テトラヒドロフラン；
EtOAc：酢酸エチル；
DCM：ジクロロメタン；
DMSO：ジメチルスルホキシド；
DIPEA：ジイソプロピルエチルアミン；
NMP：N-メチルピリド-2-オン；
tBuOH：tert-ブチルアルコール；
TFA：トリフルオロ酢酸；
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド；及び
DMA：N,N-ジメチルアセトアミド。
【０２９４】
実施例1
S-2-[2-{3-(3-エトキシピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-6-メチル-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン
ジオキサン（４ml）中の2-クロロ-6-メチル-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン(66mg，0.29mmol)、S-2-[3-(3-エトキシピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン(92mg，0.35mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(101μl，0.58mmol)の混合物をマイクロ波照射下、150℃で１時間加熱した。混合物を放冷し、揮発物を蒸発除去し、残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで2Mメタノール性アンモニア/DCM(0：100〜10：90に極性を上昇させる)で精製した。精製した生成物をジエチルエーテルですりつぶすと、表記化合物(20mg，15%)がクリーム色固体状で得られた。NMRスペクトル(DMSO-d6＋d4-酢酸、100℃)1.30(t，3H)，2.05(m，2H)，2.12(s，3H)，2.15(s，3H)，2.30-2.40(m，2H)，2.65-2.80(m，2H)，4.45(q，2H)，5.45(dd，1H)，6.00(s，1H)，6.18(s，1H)，6.62(s，1H)，8.25(m，2H)；マススペクトル448[MH]+。
【０２９５】
2-クロロ-6-メチル-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン出発物質は、以下のようにして製造した。
固体炭酸ナトリウム(1.2g，11.3mmol)を乾燥エタノール(40ml)中の2,4-ジクロロ-6-メチルピリミジン(1.7g，10.3mmol)と5-アミノ-3-メチル-1H-ピラゾール(1.0g，10.3mmol)の溶液に添加し、混合物を３日間、42℃で加熱攪拌した。この混合物を放冷し、不溶性物質を濾過により除去し、濾紙をエタノール(10ml)で洗浄した。揮発物は、浴温を40℃未満に維持して、蒸発により濾液から除去した。残渣は、直ちにシリカゲルのクロマトグラフィーにより、メタノール/DCM(5：95〜20：80に極性を上昇させる)で溶出して精製すると、白色固体状の2-クロロ-6-メチル-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン(758mg，33%)が得られた。NMRスペクトル(CDCl3)2.17(s，3H)，2.11(s，3H)，5.88(br  s，1H)，7.85(br  s，1H)，8.80(br  s，1H)；マススペクトル224[MH]+。
【０２９６】
S-2-[3-(3-エトキシピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン出発物質は，以下のようにして製造した。
2,2,6,6-テトラメチルピペリジン(19.7ml，117mmol)を、無水THF(200ml)中のn-ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M溶液の69.3ml，111mmol)の溶液に−76℃、窒素雰囲気下、浴温を−76℃に維持しながら添加した。反応混合物を−70℃で15分間攪拌し、０℃に放冷し、さらに30分間攪拌してから、−76℃に冷却した。2-クロロピラジン(10g，87.3mmol)を、反応温度が−70℃未満に維持できるように滴下添加した。次いでこの反応混合物を−70℃で30分間攪拌した。蟻酸エチル(7.5ml，98mmol)を、反応温度が−70℃未満に維持されるように添加した。次いでこの反応混合物を−70℃で1.5時間攪拌した。氷酢酸(13ml，218mmol)を−70℃で添加し、混合物を室温まで放置して温め、揮発成分を蒸発により除去した。残渣をエタノール(100ml)に溶解し、ヒドロキシルアミン(6.83g，105mmol)とトリエチルアミン(24.2ml，175mmol)を添加した。混合物を50℃で18時間加熱し、揮発成分を蒸発により除去した。残渣をジエチルエーテルに溶解し、残っている不溶性物質を濾別除去した。濾液を水洗し、溶媒を有機層から蒸発により除去し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーで、DCM、次いでジエチルエーテル/DCM(1：4)、そして最終的にEtOAcで溶出して精製すると、固体状の3-クロロピラジン-2-カルボキシアルデヒドオキシム(5.21g，37.9%)が得られた。NMRスペクトル8.37(s，1H)，8.50(d，1H)，8.70(d，1H)，12.25(s，1H)。
【０２９７】
3-クロロピラジン-2-カルボキシアルデヒドオキシム(4g，25.4mmol)とS-N-tert-ブトキシカルボニル-2-エチニルピロリジン(Bull．Soc．Chim．Fr．1997，134，141-144及びJ．Med．Chem．1994，37，4455-4463に記載のようにして製造)(5.94g，30.48mmol)のDCM(200ml)中の混合物を０℃で攪拌し、次亜塩素酸ナトリウム(13％水溶液の28.9ml，50.8mmol)を１時間かけて滴下添加し、混合物を放置して周囲温度まで温めた。有機相を分離し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を蒸発により除去した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより、ヘキサン/EtOAc(100：0〜50：50に極性を上昇させる)で溶出して精製した。部分的に精製した生成物をDCM(50ml)に溶解し、TFA(20ml)を添加した。混合物を周囲温度で１時間攪拌した。水(100ml)を添加し、混合物をDCM(2×50ml)で洗浄した。水性部分を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を添加してpH9に塩基性化し、水性混合物をDCM(4×100ml)で抽出した。有機抽出物を混合し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を蒸発により除去すると、茶色油状のS-2-[3-(3-クロロピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン(1.83g，29%)が得られたNMRスペクトル(CDCl3)2.00-2.20(m，3H)，2.40(m，1H)，3.20(m，2H)，4.60(dd，1H)，6.95(s，1H)，8.55(d，1H)，8.85(d，1H)；マススペクトル251[MH]+。
【０２９８】
炭酸水素ナトリウム(1.22g，14.6mmol)を、S-2-[3-(3-クロロピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン(1.83g，7.3mmol)とジ-tert-ブチルジカーボネート(1.91g，8.7mmol)のDCM(150ml)中の溶液に添加し、混合物を周囲温度で18時間攪拌した。混合物を水洗(100ml)し、有機相を分離し、乾燥(MgSO4)し、揮発成分を蒸発により除去した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーでヘキサン/EtOAc(100：0〜0：100に極性を高める)により精製すると、透明油状のS-N-tert-ブトキシカルボニル-2-[3-(3-クロロピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン(1.08g，42%)が得られた。NMRスペクトル(CDCl3)1.30-1.50(m，9H)，2.00(m，2H)，2.20(m，1H)，2.30(m，1H)，3.40-3.70(m，2H)，5.10(m，1H)，6.70(m，1H)，8.45(br  s，1H)，(8.60(br  s，1H)；マススペクトル295[MH-C4H9]+。
【０２９９】
S-N-tert-ブトキシカルボニル-2-[3-(3-クロロピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン(150mg，0.42mmol)をナトリウムエトキシド(エタノール中21％溶液の4ml)に添加し、この混合物をマイクロ波照射下、70℃で30分間加熱した。揮発成分を蒸発により除去し、水(50ml)を残渣に添加し、混合物をEtOAc(3×50ml)で抽出した。有機抽出物を混合し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を蒸発により除去した。残渣をDCM(10ml)に溶解し、TFA(5ml)を添加した。混合物を周囲温度で１時間加熱した。混合物を蒸発により除去し、メタノールで溶出するSCX-2カラムに通して中性不純物を溶出し、次いで2Mメタノール性アンモニアで生成物を溶出した。溶媒を蒸発により除去すると、茶色油状のS-2-[3-(3-エトキシピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン(92mg，84%)が得られた。NMRスペクトル(CDCl3)1.55(t，3H)，2.00-2.25(m，3H)，2.45(m，1H)，3.30(m，2H)，4.60(q，2H)，4.70(t，1H)，6.98(s，1H)，8.25(d，1H)，8.35(d，1H)；マススペクトル261[MH]+。
【０３００】
実施例２
S-2-[2-{3-(3-エチルアミノピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-6-メチル-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン
2-クロロ-6-メチル-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン(66mg，0.28mmol)、S-2-[3-(3-エチルアミノピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン(88mg，0.34mmol)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.097ml，0.56mmol)のジオキサン(4ml)中の混合物を、マイクロ波照射下、70℃で１時間加熱した。揮発成分を蒸発により除去し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーで２Mメタノール性アンモニア/DCM(0：100〜10：90に極性を増加させる)で溶出した。精製した物質を水/アセトニトリル/TFA(95：５：0.2〜０：100：0.2に極性を低下させる)で溶出するC18カラムを使用して逆相HPLCにより再精製した。生成物を含む画分を混合し、アイソリュートSCX-2イオン交換カラムを通した。このカラムをメタノールで溶出して中性物質を溶出し、続いて2Mメタノール性アンモニアで生成物を溶出した。溶媒を蒸発により除去すると、クリーム色固体状の表記化合物(12mg，10%)が得られた。NMRスペクトル(DMSO-d6＋d4-酢酸、100℃)1.30(t，3H)，2.00-2.15(m，3H)，2.20(s，3H)，2.25(s，3H)，2.40(m，1H)，3.55(q，2H)，3.70(m，1H)，3.85(m，1H)，5.50(m，1H)，6.80(s，1H)，7.10(br  s，1H)，7.45(br  s，1H)，7.55(br  s，1H)，7.85(d，1H)，8.10(d，1H)；マススペクトル447[MH]+。
【０３０１】
S-2-[3-(3-エチルアミノピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン出発物質は以下のようにして製造した。
S-N-tert-ブトキシカルボニル-2-[3-(3-クロロピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン(150mg，0.42mmol)をエチルアミン(THF中の2M溶液、４ml)に添加し、混合物をマイクロ波照射下、70℃で90分間加熱した。揮発性物質を蒸発により除去し、残渣をDCM(10ml)に溶解し、TFA(3ml)を添加し、混合物を周囲温度で２時間攪拌した。混合物を蒸発により濃縮し、メタノールで溶出するSCX-2カラムに通して中性不純物を除去し、次いで２Mメタノール性アンモニアで生成物を溶出した。溶媒を蒸発により除去すると、茶色油状のS-2-[3-(3-エチルアミノピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン(88mg，80%)が得られた。NMRスペクトル(CDCl3)1.40(t，3H)，2.00-2.20(m，3H)，2.45(m，1H)，3.20-3.40(m，2H)，3.70(m，2H)，4.65(dd，1H)，7.05(s，1H)，7.50(br  s，1H)，7.95(d，1H)，8.20(d，1H)；マススペクトル260[MH]+。
【０３０２】
実施例３
S-2-[2-{3-(2-メチルピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-6-メチル-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン
2-クロロ-6-メチル-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン(165mg，0.74mmol)、S-2-[3-(2-メチルピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン(256mg，1.1mmol)、N,N-ジイソプロピルアミン(0.345ml，2.0mmol)のヘキサノール(10ml)中の混合物を130℃で18時間加熱した。混合物を放冷し、揮発成分を蒸発により除去した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーで、EtOAc/メタノール(100：0〜92：8に極性を増加させる)で精製した。精製した生成物をエーテル/ヘキサンですりつぶし、濾過により集めると、表記化合物(122mg，31%)が得られた。NMRスペクトル2.03-2.1(m，3H)，2.12(s，3H)，2.19(s，3H)，2.32-2.43(m，1H)，2.59(s，3H)，3.68-3.78(m，2H)，5.47(d，1H)，6.04(s，1H)，6.18(s，1H)，6.55(s，1H)，7.28(dd，1H)，7.85(s，1H)，8.50(d，1H)，8.72(s，1H)，11.50(s，1H)；マススペクトル417[MH]+。
【０３０３】
S-2-[3-(2-メチルピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン出発物質は以下のようにして製造した。
3-ヒドロキシメチル-2-メチルピリジン(9.0g，73.1mmol)と二酸化マンガン(IV)(28.1g，322mmol)のDCM(100ml)中の混合物を、環流下２日間加熱した。不溶性物質を珪藻土を通して濾別除去し、濾過パッドをメタノール/DCMで洗浄した。溶媒を濾液から蒸発により除去すると、油状の2-メチルピリジン-3-カルボキシアルデヒド(7.5g，85%)が得られた。NMRスペクトル2.78(s，3H)，7.43(dd，1H)，8.15(dd，1H)，8.66(dd，1H)。.
ヒドロキシルアミン塩酸塩(3.16g，45.1mmol)の水(15ml)中の溶液を、水酸化ナトリウム(2.46g，61.5mmol)の水(15ml)中の冷溶液に添加した。得られた水溶液を2-メチルピリジン-3-カルボキシアルデヒド(5.0g，40.9mmol)、水(44ml)、エタノール(44ml)と氷(70g)の混合物に添加した。混合物を周囲温度で18時間攪拌し、2M塩酸でpH7に調節した。得られた沈殿物を濾過により集め、水洗し、乾燥すると2-メチルピリジン-3-カルボアルデヒドオキシム(3.5g，62%)が得られた。NMRスペクトル2.55(s，3H)，7.22(dd，1H)，7.94(dd，1H)，8.39(s，1H)，8.42(dd，1H)。
【０３０４】
2-メチルピリジン-3-カルボキシアルデヒドオキシム(3.23g，0.24mol)とS-N-tert-ブトキシカルボニル-2-エチニルピロリジン(Bull．Soc．Chim．Fr．1997，134，141-144とJ．Med．Chem．1994，37，4455-4463に記載のようにして製造)(9.26g，0.47mol)のDCM(150ml)中の攪拌懸濁液を氷浴中で冷却した。次亜塩素酸ナトリウム(13％水溶液27.13ml)を、温度を10℃未満に維持しながらゆっくりと添加した。次いで温度を周囲温度まで放置して温め、18時間攪拌した。有機層を分離し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を蒸発により除去した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーで15%EtOAc/ヘキサン(15：85〜100：0に極性を増加させる)で溶離精製すると、S-N-tert-ブトキシカルボニル-2-[3-(2-メチルピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン(5.09g，65%)が得られた。NMRスペクトル1.42-1.23(m，9H)，1.92-2.0(m，3H)，2.26-2.38(m，1H)，2.62(s，3H)，3.32-3.42(m，1H)，3.42-3.55(m，1H)，4.95-5.05(m，1H)，6.75(s，1H)，7.35(dd，1H)，7.90(d，1H)，8.55(dd，1H)；マススペクトル330[MH]+。
【０３０５】
2M塩酸(140ml)を、S-N-tert-ブトキシカルボニル-2-[3-(2-メチルピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン(4.45g，13.5mmol)のメタノール(140ml)中溶液に添加し、混合物を周囲温度で18時間攪拌し、次いで８時間、環流下加熱した。混合物を蒸発により濃縮し、水酸化ナトリウム40％水溶液を添加してpH10〜11に調節した。混合物をDCMで抽出し、乾燥(MgSO4)し、揮発成分を蒸発により除去した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーでメタノール/DCM(3：97〜5：95に極性を増加させる)により溶離精製すると、S-2-[3-(2-メチルピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン(1.2g，40%)が得られた。NMRスペクトル1.70-1.85(m，3H)，2.09-2.18(m，1H)，2.60(s，3H)，2.88-2.92(m，2H)，4.37(dd，1H)，2.70(s，1H)，7.34(dd，1H)，7.90(dd，1H)，8.55(dd，1H)。
【０３０６】
実施例４
S-6-クロロ-2-[2-{3-(2-メチルピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン
2,6-ジクロロ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン(947mg，3.9mmol)、S-2-[3-(2-メチルピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン(983mg，4.28mmol)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.64ml，9.5mmol)のキシレン(20ml)中の混合物を80℃で18時間加熱した。混合物を放冷し、揮発成分を蒸発により除去した。残渣をEtOAc/メタノール/水ですりつぶし、生成物を濾過により集めると、表記化合物(170mg，20%)が得られた。NMRスペクトル2.04-2.15(m，3H)，2.19(s，3H)，2.34-2.42(m，1H)，2.58(s，3H)，3.64-3.71(m，1H)，3.70-3.78(m，1H)，5.44(d，1H)，6.01(s，1H)，6.38(s，1H)，6.60(s，1H)，7.29(dd，1H)，7.86(d，1H)，8.52(d，1H)，9.24(s，1H)，11.62(s，1H)；マススペクトル437[MH]+。
【０３０７】
2,6-ジクロロ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン出発物質は以下のようにして製造した。
2,4,6-トリクロロピリミジン(1.0g，5.4mmol)、3-アミノ-5-メチル-1H-ピラゾール(0.53g，5.4mmol)、と炭酸ナトリウム(0.57g，5.4mmol)のエタノール(25ml)中の混合物を周囲温度で18時間攪拌した。水を添加し、得られた沈殿物を濾過により集め、水と少量のメタノールで洗浄し、乾燥すると無色結晶固体の2,6-ジクロロ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン(1.15g，88%)が得られた。NMRスペクトル2.23(s，3H)，6.01(s，1H)，7.24(s，1H)，10.25(br  s，1H)，11.9(br  s，1H)；マススペクトル244[MH]+。
【０３０８】
実施例５
S-2-[2-{3-(2-クロロピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-6-メチル-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン
2-クロロ-6-メチル-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン(400mg，1.78mol)、S-2-[3-(2-クロロピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン(630mg，2.5mol)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.69ml、4.0mmol)のキシレン(10ml)中の混合物を窒素下、130℃で18時間加熱した。混合物を放冷し、揮発成分を蒸発により除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水洗し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を蒸発により除去した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーで、EtOAcで溶出精製すると、表記化合物(286mg，37%)が得られた。NMRスペクトル2.05-2.1(m，3H)，2.15(s，3H)，2.19(s，3H)，2.32-2.41(m，1H)，3.68-3.78(m，2H)，5.48(d，1H)，6.05(s，1H)，6.20(s，1H)，6.66(s,1H)，7.52(dd，1H)，8.09(d，1H)，8.50(d，1H)，8.72(s，1H)，11.52(s,1H)；マススペクトル437[MH]+。
【０３０９】
S-2-[3-(2-クロロピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン出発物質は以下のようにして製造した。
ヒドロキシルアミン塩酸塩(533mg，7.6mmol)の水(1.8ml)中の溶液を、水（２ml）中の水酸化ナトリウム(708mg，17mmol)の水(2ml)に滴下添加した．得られた溶液を2-クロロピリド-3-イルカルボキシアルデヒド(1g，7mmol)のエタノール(7ml)、水(7ml)と氷(15g)の溶液に添加した。この混合物を周囲温度で18時間攪拌した。この混合物を６M塩酸でpH7に中性化した。固体生成物を濾過により集め、水洗し、乾燥すると、2-クロロピリド-3-イルカルボキシアルデヒドオキシム(800mg，73%)が得られた。NMRスペクトル7.45(dd，1H)，8.18(dd，1H)，8.32(s，1H)，8.42(dd，1H)；マススペクトル157[MH]+。
【０３１０】
次亜塩素酸ナトリウム(13％水溶液の5.3ml)を激しく攪拌したDCM(20ml)中の2-クロロピリド-3-イルカルボアルデヒドオキシム(800mg，5.1mmol)とS-N-tert-ブトキシカルボニル-2-エチニルピロリジン(Bull．Soc．Chim．Fr．1997，134，141-144とJ．Med．Chem．1994，37，4455-4463に記載のようにして製造)(1.99g，10.2mmol)の懸濁液に約０〜５℃で滴下添加した。混合物を放置して温め、室温で１８時間攪拌した。揮発性物質を蒸発により除去し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーでEtOAc/ヘキサン(20：80)で溶離精製すると、S-N-(tert-ブトキシカルボニル)-2-[3-(2-クロロピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン(955mg，54%)が得られた。NMRスペクトル1.22-1.42(m，9H)，1.95-2.0(m，3H)，2.22-2.38(m，1H)，3.30-3.40(m，1H)，3.43-3.55(m，1H)，5.0(s，1H)，6.78(s，1H)，7.58(s，1H)，8.12(d，1H)，8.55(dd，1H)；マススペクトル350[MH]+。
【０３１１】
TFA(4ml)をS-N-(tert-ブトキシカルボニル)-2-[3-(2-クロロピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン(1.5g，4.3mmol)のDCM(10ml)中の溶液に添加し、混合物を周囲温度で３日間攪拌した。揮発成分を蒸発により除去し、残渣を水に溶解した。水性混合物を水酸化ナトリウム40％水溶液でpH10〜11に調節し、DCMで抽出した。抽出物を混合し、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を蒸発により除去すると、S-2-[3-(2-クロロピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン(930mg，87%)が得られた。マススペクトル350[MH]+。
【０３１２】
実施例６
S-6-メトキシ-2-[2-{3-(2-メチルピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン
ナトリウムメトキシド(メタノール中25％溶液1.4g、6.4mmol)をS-6-クロロ-2-[2-{3-(2-メチルピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン(140mg，3.2mmol)のメタノール(3ml)中の混合物に添加し、この混合物をマイクロ波照射下、130℃で105分間加熱した。混合物を放冷し、溶媒を蒸発により除去し、残渣をEtOAcと水との間で分配した。有機層を分離し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を蒸発により除去した。残渣をC18カラムを使用して、水/アセトニトリル/TFA(95：5：0.2〜0：100：0.2に極性を低下させる)で溶出する逆相HPLCで精製した。生成物を含む画分を混合し、蒸発により濃縮し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で塩基性化した。得られた沈殿物を濾過により集め、水洗し、真空乾燥すると表記化合物(70mg，50%)が得られた。NMRスペクトル2.04-2.18(m，3H)，2.18(s，3H)，2.37-2.44(m，1H)，2.60(s，3H)，3.70-3.78(m，5H)，5.43(d，1H)，5.76(s，1H)，5.96(s，1H)，6.55(s，1H)，7.28(dd，1H)，7.89(d，1H)，8.52(d，1H)；マススペクトル433[MH]+。
【０３１３】
実施例７
S-2-[2-{3-(2-シアノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-6-メチル-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン
2-クロロ-6-メチル-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン(140mg，0.62mmol)、S-2-[3-(2-シアノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン(250mg，1.04mmol)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.242ml，1.4mmol)のキシレン(10ml)中の混合物を80℃で18時間加熱した。混合物を放冷し、揮発成分を蒸発により除去した。残渣をC18カラムを使用して、水/アセトニトリル/TFA(95：5：0.2〜0：100：0.2に極性を低下させる)で溶出する逆相HPLCで精製した。生成物を含む画分を混合し、蒸発により濃縮し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で塩基性化した。得られた沈殿物を濾過により集め、水洗し、真空乾燥すると表記化合物(130mg，49%)が得られた。NMRスペクトル2.02-2.12(m，3H)，2.12(s，3H)，2.18(s，3H)，2.35-2.45(m，1H)，3.69-3.78(m，2H)，5.50(dd，1H)，5.95(s，1H)，6.20(s，1H)，6.81(s，1H)，7.80(dd，1H)，8.31(d，1H)，8.81(d，1H)；マススペクトル428[MH]+。
【０３１４】
S-2-[3-(2-シアノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン出発物質は以下のようにして製造した。
S-N-(tert-ブトキシカルボニル)-2-[3-(2-クロロピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン(1.28g，3.67mmol)、シアン化銅(I)(1.31g，14.7mmol)、ビス-パラジウム（0)トリス-ジベンジリデンアセトン(134mg，0.15mmol)、1,1’ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(479mg，0.59mmol)とテトラエチルアンモニウムシアニド(574mg、3.68mmol)の乾燥ジオキサン(20ml)中の混合物を脱気と窒素充填を繰り返して完全に脱気し、次いでこの混合物を窒素下、環流温度で２日間加熱した。混合物を放冷し、EtOAc/メタノールで希釈し、不溶性物質を濾過により除去した。濾液を水洗し、有機層を分離し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を蒸発により除去した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーでEtOAc/ヘキサン(30：70)で溶出すると、S-N-(tert-ブトキシカルボニル)-2-[3-(2-シアノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン(578mg，47%)が得られた。NMRスペクトル1.22-1.42(m，9H)，1.89-2.0(m，3H)，2.23-2.39(m，1H)，3.37-3.43(m，1H)，3.43-3.54(m，1H)，5.02-5.12(m，1H)，6.96(s，1H)，7.89(dd，1H)，8.38(d，1H)，8.86(dd,1H)。
【０３１５】
TFA(1ml)をS-N-(tert-ブトキシカルボニル)-2-[3-(2-シアノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン(570mg，1.67mmol)のDCM(5ml)中の溶液に添加し、この混合物を周囲温度で3日間攪拌した。揮発性物質を蒸発により除去し、残渣を水に溶解した。水性混合物を水酸化ナトリウム40％水溶液でpH10〜11に調節し、DCMで抽出した。抽出物を混合し、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を蒸発により除去した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーでメタノール/DCM(1：39)で溶出して精製すると、S-2-[3-(2-シアノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン(250mg，63%)が得られた。マススペクトル241[MH]+。
【０３１６】
実施例８
S-2-[2-{3-(2-メチルピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-6-モルホリノピリミジン
S-6-クロロ-2-[2-{3-(2-メチルピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン(実施例4に記載のようにして製造)(190mg，0.436mmol)とモルホリン(4ml)の混合物をマイクロ波照射下、120℃で２時間加熱した。混合物を放冷し、水で希釈し、EtOAc抽出した。混合した抽出物を水洗し、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を蒸発により除去し、生成物を真空乾燥すると表記化合物(127mg，60%)が得られた。NMRスペクトル2.02-2.15(m，3H)，2.18(s，3H)，2.57(s，3H)，2.65-2.70(m，2H)，3.32-3.40(m，4H)，3.50-3.52(m，1H)，3.55-3.70(m，4H)，3.68-3.79(m，2H)，5.38(dd，1H)，5.78(s，1H)，5.99(s，1H)，6.55(s，1H)，7.28(dd，1H)，7.81(dd，1H)，8.25(s，1H)，8.52(d，1H)，11.40(s，1H)；マススペクトル486[MH]+。
【０３１７】
実施例９
S-4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-[2-{3-(2-メトキシピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-6-モルホリノピリミジン
S-6-クロロ-4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-[2-{3-(2-メトキシピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]ピリミジン(WO2005/040159の実施例269)(200mg，0.45mmol)とモルホリン(3ml)を実施例８に記載のように処理すると、表記化合物(175mg，74%)が得られた。NMRスペクトル0.65(s，2H)，0.86(s，2H)，1.78-1.85(m，1H)，2.00-2.12(m，3H)，2.31-2.40(m，1H)，3.31-3.41(m，4H)，3.54-3.61(m，4H)，3.68-3.75(m，2H)，3.96(s，3H)，5.40(d，1H)，5.78(s，1H)，5.94(s，1H)，6.60(s，1H)，7.08(dd，1H)，8.10(d，1H)，8.29(d，1H)，11.45(s，1H)；マススペクトル530[MH]+。
【０３１８】
実施例１０
S-2-[2-{3-(2-メトキシピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ-6-モルホリノピリミジン
S-6-クロロ-2-[2-{3-(2-メトキシピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン(190mg，0.43mmol)とモルホリン(4ml)の混合物をマイクロ波照射下、120℃で２時間加熱した。混合物を放冷し、水で希釈し、EtOAc抽出した。混合した抽出物を水洗し、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を蒸発により除去し、生成物を真空乾燥すると、表記化合物(163mg，77%)が得られた。NMRスペクトル2.02-2.12(m，3H)，2.18(s，3H)，2.31-2.40(m，1H)，3.31-3.41(m，4H)，3.55-3.63(m，4H)，3.66-3.77(m，2H)，3.99(s，3H)，5.40(d，1H)，5.80(s，1H)，5.99(s，1H)，6.62(s，1H)，7.11(dd，1H)，8.15(d，1H)，8.28(d，1H)，8.32(s，1H)，11.43(s，1H)；マススペクトル504[MH]+。
【０３１９】
S-6-クロロ-2-[2-{3-(2-メトキシピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン出発物質は以下のようにして製造した。
【０３２０】
2,6-ジクロロ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン(WO2005/040159の方法２９に記載のようにして製造)(414mg，1.7mmol)、S-2-[3-(2-メトキシピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン(WO2005/040159の方法６４に記載のようにして製造)(460mg，1.9mmol)とDIPEA(0.787ml，4.5mmol)の1-ヘキサノール(10ml)中の混合物を80℃で18時間加熱した。混合物を放冷し、揮発成分を蒸発により除去した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによりEtOAc/ヘキサン(0：100〜45：55に極性を増加させる)で溶離して精製すると、表記化合物(375mg，49%)が得られた。NMRスペクトル2.04-2.15(m，3H)，2.20(s，3H)，2.34-2.41(m，1H)，3.62-3.79(m，2H)，3.92(s，3H)，5.45(dd，1H)，6.04(s，1H)，6.40(s，1H)，6.65(s，1H)，7.07(dd，1H)，8.10(d，1H)，8.25(d，1H)，9.18(s，1H)，11.60(s，1H).)；マススペクトル453[MH]+。
【０３２１】
実施例１１
S-6-クロロ-2-[2-{3-(2-シアノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン
2,6-ジクロロ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン(WO2005/040159の方法２９に記載のようにして製造)(574mg，2.36mmol)、S-2-[3-(2-シアノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン(実施例７に記載のようにして製造)(627mg，2.6mmol)とDIPEA(0.994ml，5.7mmol)の1-ヘキサノール(10ml)中の混合物を80℃で１８時間加熱した。混合物を放冷し、揮発成分を蒸発により除去した。残渣をDCM/メタノールに溶解し、水洗し、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を蒸発により除去した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーを使用してEtOAc/ヘキサン(45：55〜50：50に極性を増加させる)で溶離精製すると、表記化合物(380mg，36%)が得られた。NMRスペクトル2.06-2.18(m，3H)，2.18(s，3H)，2.39-2.47(m，1H)，3.62-3.75(m，2H)，5.49(d，1H)，6.00(s，1H)，6.41(s，1H)，6.84(s，1H)，7.81(dd，1H)，8.29(dd，1H)，8.81(s，1H)，9.17(s，1H)，11.60(s，1H)；マススペクトル448[MH]+。
【０３２２】
実施例１２
S-2-[2-{3-(2-シアノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-6-モルホリノピリミジン
S-6-クロロ-2-[2-{3-(2-シアノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン(180mg，0.4mmol)とモルホリン(4ml)の混合物を、マイクロ波照射下、120℃で２時間加熱した。混合物を放冷し、水で希釈し、EtOAcで洗浄した。混合した抽出物を水洗し、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を蒸発により除去した。残渣をC18カラムを使用して、水/アセトニトリル/TFA(70：30：0.2〜30：70：0.2に極性を低下させる)で溶出する逆相HPLCで精製した。生成物を含む画分を蒸発により濃縮し、炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化した。沈殿した生成物を濾過により集め、真空乾燥すると、表記化合物(60mg，30%)が得られた。NMRスペクトル2.06-2.14(m，3H)，2.17(s，3H)，2.38-2.46(m，1H)，3.32-3.41(m，4H)，3.55-3.62(m，4H)，3.69-3.83(m，2H)，5.44(d，1H)，5.78(s，1H)，5.98(s，1H)，6.85(s，1H)，7.87(dd，1H)，8.33(dd，1H)，8.52(s，1H)，8.84(d，1H)；マススペクトル499[MH]+。
【０３２３】
実施例１３
S-2-[2-{3-(2-クロロピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン
2-クロロ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン(WO2005/040159の方法26に記載のようにして製造)(196mg，0.93mmol)、S-2-[3-(2-クロロピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン(実施例5に記載のようにして製造)(350mg，1.4mmol)とDIPEA(0.43ml，2.3mmol)の1-ヘキサノール(10ml)中の混合物を130℃で18時間加熱した。混合物を放冷し、揮発成分を蒸発により除去した。残渣をEtOAc/メタノール(100：0〜97：3に極性を増加させる)で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーで精製した。精製した生成物をエーテルですりつぶし、濾過により集めると、表記化合物(133mg，34%)が得られた。NMRスペクトル2.02-2.14(m，3H)，2.18(s，3H)，2.34-2.40(m，1H)，3.65-3.79(m，2H)，5.45(d，1H)，6.06(s，1H)，6.29(s，1H)，6.60(s，1H)，7.52(dd，1H)，7.82(d，1H)，8.08(d，1H)，8.50d，1H)，8.84(s，1H)，11.50(s，1H)；マススペクトル423[MH]+。
【０３２４】
実施例１４
S-2-[2-{3-(2-メチルアミノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン
2-クロロ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン(WO2005/040159の方法26のようにして製造)(200mg，0.96mmol)、S-2-[3-(2-メチルアミノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン(320mg，1.3mmol)とDIPEA(0.42ml，2.4mmol)の1-ヘキサノール(10ml)中の混合物を130℃で18時間加熱した。混合物を放冷し、50gのアイソリュートSCX-2イオン交換カラムに注いだ。カラムをメタノールで溶出して全ての中性物質を溶出し、続いて7Mメタノール性アンモニアで生成物を溶出した。揮発成分を蒸発により除去し、残渣をEtOAc/メタノール(100：0〜97：3に極性を増加させる)で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーで精製すると、表記化合物(150mg，38%)が得られた。NMRスペクトル2.02-2.15(m，3H)，2.20(s，3H)，2.32-2.41(m，1H)，3.04(s，3H)，3.65-3.72(m，1H)，3.75-3.80(m，1H)，5.44(dd，1H)，6.06(s，1H)，6.80(s，1H)，6.62(dd，1H)，6.78(s，1H)，7.20(s，1H)，7.89(dd，2H)，8.17(dd，1H)，8.90(s，1H)，11.55(s，1H)；マススペクトル416[M-H]―。
【０３２５】
S-2-[3-(2-メチルアミノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン出発物質は以下のようにして製造した。
S-N-(tert-ブトキシカルボニル)-2-[3-(2-クロロピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン(実施例5に記載のようにして製造)(4.0g，11.5mmol)とメチルアミン(THF中２M溶液の16ml)の混合物をマイクロ波照射下、封止容器中、145℃で10時間加熱した。混合物を放冷し、揮発成分を蒸発により除去した。残渣をDCMに溶解し、水洗し、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を蒸発により除去すると、油状のS-N-(tert-ブトキシカルボニル)-2-[3-(2-メチルアミノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン(3.0g，76%)が得られた。NMRスペクトル1.20-1.42(m，9H)，1.88-2.01(m，3H)，2.22-2.35(m，1H)，3.00(d，3H)，3.32-3.42(m，1H)，3.44-3.53(m，1H)，4.93-5.05(m，1H)，6.67(dd，1H)，6.94-7.01(m，1H)，7.30(d，1H)，8.00(d，1H)，8.18(d，1H)；マススペクトル345[MH]+。
【０３２６】
TFA(10ml)をS-N-(tert-ブトキシカルボニル)-2-[3-(2-メチルアミノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン(3.0g，8.7mmol)のDCM(50ml)中の溶液に添加し、混合物を周囲温度で18時間攪拌した。揮発成分を蒸発により除去し、残渣を水に溶解した。水性混合物を水酸化ナトリウム40％水溶液でpH10〜11に塩基性化し、DCMで抽出した。抽出物を混合し、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を蒸発により除去すると、S-2-[3-(2-メチルアミノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン(1.61g，76%)が得られた。NMRスペクトル1.70-1.84(m，3H)，2.08-2.18(m，1H)，2.87-2.95(m，2H)，2.98(d，3H)，4.31(dd，1H)，6.65(dd，1H)，6.94(s，1H)，7.28-7.35(m，1H)，7.98(dd，1H)，8.18(dd，1H)。
【０３２７】
実施例１５
S-6-メチル-2-[2-{3-(2-メチルアミノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン
2-クロロ-6-メチル-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン(200mg，0.896mmol)、S-2-[3-(2-メチルアミノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン(実施例14に記載のようにして製造)(306mg，1.25mmol)とDIPEA(345mg，2.6mmol)のキシレン(10ml)中の混合物を130℃で18時間加熱した。混合物を放冷し、揮発成分を蒸発により除去した。残渣をEtOAc/ヘキサン(25：75〜100：0に極性を増加させる)を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーで精製すると、表記化合物(195mg，51%)が得られた。NMRスペクトル2.05-2.10(m，3H)，2.10(s，3H)，2.19(s，3H)，2.32-2.40(m，1H)，3.04(d，3H)，3.65-3.71(m，1H)，3.71-3.80(m，1H)，5.45(d，1H)，6.0(s，1H)，6.19(s，1H)，6.62(dd，1H)，6.78(s，1H)，7.20(s，1H)，7.88(d，1H)，8.17(dd，1H)，8.70(s，1H)，11.5(s，1H)；マススペクトル430[M-H]−。
【０３２８】
実施例１６
S-2-[2-{3-(2-メチルピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン
2-クロロ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン(WO2005/040159の方法26のようにして製造)(200mg，0.96mmol)、S-2-[3-(2-メチルピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン(実施例3に記載のようにして製造)(328mg，1.4mmol)とDIPEA(0.42ml，2.4mmol)の1-ヘキサノール(10ml)中の混合物を150℃で18時間加熱した。混合物を放冷し、50gのアイソリュートSCX-2イオン交換カラムに注いだ。カラムをメタノールで全ての中性物質を溶出し、続いて7Mメタノール性アンモニアで生成物を溶出した。揮発成分を蒸発により除去し、残渣をEtOAc/メタノール(100：0〜95：5に極性を増加させる)で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーで精製した。精製した生成物をエーテルですりつぶし、濾過により集めると、表記化合物(250mg，65%)が得られた。NMRスペクトル2.05-2.14(m，3H)，2.18(s，3H)，2.32-2.45(m，1H)，2.58(s，3H)，3.65-3.72(m，1H)，3.73-3.80(m，1H)，5.45(d，1H)，6.06(s，1H)，6.30(s，1H)，6.55(s，1H)，7.80(dd，1H)，7.87(dd，2H)，8.50(dd，1H)，8.89(s，1H)，11.53(s，1H)；マススペクトル401[M-H]−。
【０３２９】
実施例１７
S-6-(2-メトキシエトキシ)-2-[2-{3-(2-メチルピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン
水素化ナトリウム(110mg，2.3mmol)を2-メトキシエタノール(20ml)に添加し、窒素パージしながら、混合物10分間攪拌した。S-6-クロロ-2-[2-{3-(2-メチルピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン(実施例4に記載のようにして製造)(200mg，0.46mmol)を添加し、混合物をマイクロ波照射下、封止容器中、120℃で8.5時間加熱した。混合物を放冷し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。抽出物を混合し、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を蒸発により除去した。残渣をEtOAc/ヘキサン(60：40〜90：10に極性を増加させる)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製すると、表記化合物(85mg，39%)が得られた。NMRスペクトル2.04-2.18(m，3H)，2.18(s，3H)，2.37-2.46(m，1H)，2.58(s，3H)，3.25(s，3H)，3.55(t，2H)，3.67-3.80(m，2H)，4.28(t，2H)，5.40(d，1H)，5.78(s，1H)，5.99(s，1H)，6.58(s，1H)，7.29(dd，1H)，7.87(d，1H)，8.50(d，1H)，8.61(s，1H)，11.49(s，1H)；マススペクトル477[MH]+。
【０３３０】
実施例１８
S-6-クロロ-2-[2-{3-(3-エチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン
2,6-ジクロロ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン(WO2005/040159の方法２９に記載のようにして製造)(721mg，2.95mmol)、S-2-[3-(3-エチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン(790mg，3.25mmol)と酢酸亜鉛(II)(540mg，2.9mmol)のイソプロパノール(20ml)中の混合物を環流下１８時間加熱した。混合物を放冷し、揮発成分を蒸発により除去した。水を残渣に添加し、混合物を炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化した。混合物をEtOAcで抽出し、抽出物を混合し、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を蒸発により除去した。残渣をEtOAc/ヘキサン(60：40)で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーで精製し、精製した生成物をヘキサンですりつぶし、濾過により集めると、表記化合物(583mg，44%)が得られた。NMRスペクトル1.16-1.24(m，3H)，2.04-2.23(m，3H)，2.32-2.41(m，1H)，3.07-3.17(m，2H)，3.50-3.67(m，1H)，3.72-3.84(m，1H)，5.40(d，1H)，5.88(s，1H)，6.73(s，1H)，8.58(s，1H)，8.67(s，1H)，9.70(s，1H)，11.81-11.97(m，1H)；マススペクトル452[MH]+。
【０３３１】
S-2-[3-(3-エチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン出発物質は以下のようにして製造した。
2-メチル-3-エチルピラジン(22.35g，183mmol)、二酸化セレン(30g，270mmol)、と珪藻土(30g)のジオキサン(250ml)中の混合物を環流下18時間加熱した。混合物を放冷し、固体物質を珪藻土を通して濾別除去した。濾過パッドをメタノールで数回洗浄し、揮発成分を混合した濾液から蒸発により除去した。残渣をEtOAC/ヘキサン(0：100〜15：85に極性を増加させる)を使用してシリカゲルのクロマトグラフィーで精製すると、3-エチルピラジン-2-カルボキシアルデヒド(3.0g，12%)が得られた。NMRスペクトル1.22(t，3H)，3.19(q，2H)，8.78(s，1H)，8.80(s，1H)，10.10(s，1H)。
【０３３２】
水酸化ナトリウム(4.52g，0.113mol)の水(15ml)中の溶液を、ヒドロキシルアミン塩酸塩(3.48g，50mmol)の水(15ml)中の溶液に添加した。混合物を氷浴中で冷却し、次いで注意深く、3-エチルピラジン-2-カルボアルデヒド(6.15g，45mmol)のエタノール(85ml)、水(85ml)と氷(80g)の混合物中の溶液に添加した。混合物を周囲温度で18時間攪拌し、6M塩酸でpH7に中性化した。混合物を蒸発により濃縮し、得られた沈殿物質を濾過により集めた。生成物を水洗し、真空乾燥すると3-エチルピラジン-2-カルボキシアルデヒドオキシム(2.3g，34%)が得られた。NMRスペクトル1.20(t，3H)，3.05(q，2H)，8.25(s，1H)，8.52(s，2H)，11.89(s，1H)；マススペクトル152[MH]+。
【０３３３】
次亜塩素酸ナトリウム(水中13％溶液の6.87ml，12mmol)を、S-N-tertブトキシカルボニル-2-エチニルピロリジン(Bull．Soc．Chim．Fr．1997，134，141-144とJ．Med．Chem．1994，37，4455-4463に記載のようにして製造)(1.94g，10mmol)と3-エチルピラジン-2-カルボキシアルデヒドオキシム(1g，6.6mmol)のDCM(50ml)中の溶液に０℃で添加した。混合物を放置して周囲温度に温め、１８時間攪拌した。DCM層を分離し、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を蒸発により除去した。残渣をEtOAc/ヘキサン(0：100〜20：80に増加)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製すると、S-N-(tert-ブトキシカルボニル)-2-[3-(3-エチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン(1.3g，57%)が得られた。NMRスペクトル1.20-1.45(m，12H)，1.90-2.02(m，3H)，2.25-2.38(m，1H)，3.15(q，2H)，3.33-3.41(m，1H)，3.47-3.55(m，1H)，5.05(m，1H)，6.77(m，1H)，8.64(d，1H)，8.69(d，1H)；マススペクトル343[M-H]−。
【０３３４】
ジオキサン(15ml)中の4M塩化水素の溶液を、S-N-(tert-ブトキシカルボニル)-2-[3-(3-エチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン(1.3g，3.8mmol)のメタノール(50ml)中の溶液に添加し、混合物を周囲温度で18時間攪拌した。揮発成分を蒸発により除去し、残渣を水に溶解し、アンモニア水溶液で塩基性化し、DCMで抽出した。抽出物を混合し、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を蒸発により除去すると、S-2-[3-(3-エチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン(700mg，76%)が得られた。
【０３３５】
実施例１９
S-6-(2-メトキシエトキシ)-2-[2-{3-(3-エチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン
水素化ナトリウム(107mg，2.2mmol)を2-メトキシエタノール(20ml)に添加し、窒素をパージしながら、この混合物を10分間攪拌した。S-6-クロロ-2-{2-[3-(3-エチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン(200mg，0.44mmol)を添加し、混合物をマイクロ波照射下、封止容器中、120℃で5.5時間加熱した。この混合物を放冷し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。抽出物を混合し、水洗し、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を蒸発により除去した。残渣をEtOAc/ヘキサン(40：60〜60：40に増やす)で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーで精製すると、表記化合物(80mg，37%)が得られた。NMRスペクトル1.22(t.3H)，2.03-2.16(m，3H)，2.19(s，3H)，2.35-2.48(m，1H)，3.14(q，2H)，3.24(s，3H)，3.55(t，2H)，3.31-3.67(m，2H)，4.28(t，2H)，5.43(d，1H)，5.80(s，1H)，6.00(s，1H)，6.68(s，1H)，8.50(s，1H)，8.62(s，2H)，11.48(s，1H)；マススペクトル492[MH]+。
【０３３６】
実施例２０
S-6-メトキシ-2-[2-{3-(3-エチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン
S-6-クロロ-2-{2-[3-(3-エチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン(200mg，0.44mmol)とナトリウムメトキシド(メタノール中25％溶液の500mg，2.2mmol)の乾燥メタノール(20ml)中の混合物をマイクロ波照射下、封止容器中、120℃で6.5時間加熱した。混合物を放冷し、揮発成分を蒸発により除去した。残渣をEtOAcに溶解し、水洗し、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を蒸発により除去した。残渣をEtOAc/ヘキサン(50：50〜60：40に増やす)で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーで精製すると、表記化合物(70mg，35%)が得られた。NMRスペクトル1.22(t，3H)，2.04-2.14(m，3H)，2.19(s，3H)，2.39-2.46(m，1H)，3.14(q，2H)，3.72(s，3H)，3.72-3.80(m，2H)，5.45(dd，1H)，5.80(s，1H)，5.99(s，1H)，6.68(s，1H)，8.57(d，1H)，8.62(d，1H)，11.48(s，1H).；マススペクトル452[MH]+。
【０３３７】
実施例２１
S-6-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-[2-{3-(2-メチルピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン
水素化ナトリウム(110mg，2.3mmol)をエチレングリコール(20ml)に添加し、窒素でパージしながら混合物を10分間攪拌した。S-6-クロロ-2-[2-{3-(2-メチルピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン(実施例4に記載のように製造)(200mg，0.46mmol)を添加し、混合物をマイクロ波照射下、封止容器中、120℃で14.5時間加熱した。混合物を放冷し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。抽出物を混合し、水洗し、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を蒸発により除去した。残渣をメタノール/EtOAc/ヘキサン(0：75：25〜2：98：0に増加)で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーで精製した。生成物をさらに、残渣をC18カラムを使用して、水/アセトニトリル/TFA(95：5：0.2〜0：100：0.2に極性を低下させる)で溶出する逆相HPLCで精製した。生成物を含む画分を混合し、50gのアイソリュートSCX-2イオン交換カラムを通した。カラムをメタノールで溶離して全ての中性不純物を溶出し、続いて７Mメタノール性アンモニアで生成物を溶出した。溶媒を蒸発させると、表記化合物(16mg，8%)が得られた。NMRスペクトル2.04-2.15(m，3H)，2.17(s，3H)，2.37-2.44(m，1H)，2.58(s，3H)，3.62(t，2H)，3.68-3.80(m，2H)，4.11-4.22(m，2H)，4.35(s，1H)，5.40(d，1H)，5.79(s，1H)，5.98(s，1H)，6.58(s，1H)，7.29(dd，1H)，7.87(d，1H)，8.51(d，1H)，8.64(s，1H)，11.5(s，1H)；マススペクトル463[MH]+。
【０３３８】
実施例２２
S-6-(3-ヒドロキシプロポキシ)-2-[2-{3-(2-メチルピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン
水素化ナトリウム(155mg，3.2mmol)を1,3-プロパンジオール(20ml)に添加し、窒素でパージしながら、この混合物を10分間攪拌した。S-6-クロロ-2-[2-{3-(2-メチルピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン(実施例4に記載のように製造)(200mg，0.46mmol)を添加し、この混合物をマイクロ波照射下、封止容器中、120℃で12時間加熱した。混合物を放冷し、水で希釈し、EtOAc抽出した。抽出液を混合し、水洗し、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を蒸発により除去した。残渣をメタノール/EtOAc(0：100〜7：93に増加)で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製すると、表記化合物(100mg，46%)が得られた。NMRスペクトル1.78(t，2H)，2.04-2.16(m，3H)，2.18(s，3H)，2.35-2.44(m，1H)，2.59(s，3H)，3.49(q，2H)，3.67-3.80(m，2H)，4.06(t，1H)，4.18-4.28(m，2H)，5.40(d，1H)，5.77(s，1H)，5.98(s，1H)，6.58(s，1H)，7.29(dd，1H)，7.86(d，1H)，8.51(dd，1H)，8.60(s，1H)，11.49(s，1H)；マススペクトル475[M-H]−。
【０３３９】
実施例２３
6-((2R)-2-ヒドロキシプロポキシ)-2-[(2S)-2-{3-(2-メチルピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン 
水素化ナトリウム(110mg，2.3mmol)をTHF(20ml)中の(R)-(−)-1,2-プロパンジオール(3g，39mmol)に添加し、窒素をパージしながらこの混合物を10分間攪拌した。S-6-クロロ-2-[2-{3-(2-メチルピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン(実施例4)(200mg，0.46mmol)を添加し、混合物をマイクロ波照射下、封止容器中、120℃で17時間加熱した。混合物を放冷し、水で希釈し、EtOAc抽出した。抽出物を混合し、水洗し、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を蒸発により除去した。残渣をメタノール/EtOAc(0：100〜5：95に極性を増加させる)で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製すると、表記化合物(85mg，39%)が得られた。NMRスペクトル1.08(s，3H)，2.04-2.16(m，3H)，2.18(s，3H)，2.35-2.45(m，1H)，2.59(s，3H)，3.67-3.80(m，2H)，3.90(q，1H)，3.97-4.06(m，2H)，4.32(d，1H)，5.40(d，1H)，5.80(s，1H)，5.98(s，1H)，6.58(s，1H)，7.30(dd，1H)，7.87(dd，1H)，8.52(dd，1H)，8.61(s，1H)，11.48(s，1H)；マススペクトル477[MH]+。
【０３４０】
実施例２４
S-6-クロロ-2-[2-{3-(1-オキソピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン
2,6-ジクロロ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン(WO2005/040159の方法２９に記載のようにして製造)(240mg，0.98mmol)、S-2-[2-{3-(1-オキソピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン(240mg，1.03mmol)と酢酸亜鉛(180mg，0.98mmol)のイソプロパノール(20ml)中の混合物を環流下、18時間加熱した。この混合物を放冷し、揮発成分を蒸発により除去した。水を残渣に添加し、混合物を炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化した。混合物をEtOAcで抽出し、抽出液を混合し、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を蒸発により除去した。残渣をEtOAc/ヘキサン(0：100〜5：95に極性を増加させる)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、精製した生成物をエーテル/ヘキサンですりつぶし、濾過により集めると、S-6-クロロ-2-[2-{3-(1-オキソピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン(227mg，53%)が得られた。マススペクトル439[MH]+。
【０３４１】
S-2-[2-{3-(1-オキソピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン出発物質は以下のようにして製造した。
次亜塩素酸ナトリウム(水中13％溶液の26ml，45mmol)を０℃で、DCM(100ml)中のS-N-tertブトキシカルボニル-2-エチニルピロリジン(Bull．Soc．Chim．Fr．1997，134，141-144とJ．Med．Chem．1994，37，4455-4463に記載のようにして製造)(7.19g，36.9mmol)とピリジン-3-カルボキシアルデヒドオキシム(3.0g，24.5mmol)中の溶液に添加した。混合物を放置して周囲温度に温め、18時間攪拌した。DCM層を分離し、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を蒸発により除去した。残渣をEtOAc/ヘキサン(40：60〜55：45に極性を増加させる)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製すると、S-N-(tert-ブトキシカルボニル)-2-[2-{3-(ピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン(1.72g，22%)が得られた。NMRスペクトル1.24-1.45(m，9H)，1.9-2.0(m，3H)，2.22-2.35(m，1H)，3.38-3.44(m，1H)，3.48-3.56(m，1H)，4.96-5.07(m，1H)，6.94-7.04(m，1H)，7.55(dd，1H)，8.26(dd，1H)，8.70(d，1H)，9.07(s，1H)；マススペクトル315[MH]+。
【０３４２】
メタ-クロロ過安息香酸(mCPBA)(1.33g，7.7mmol)とS-N-(tert-ブトキシカルボニル)-2-[2-{3-(ピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン(1.62g，5.1mmol)のDCM(50ml)中の混合物を周囲温度で18時間攪拌した。混合物をDCMで希釈し、水洗し、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を蒸発により除去した。残渣を、メタノール/EtOAc(0：100〜5：95に増加する)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製すると、S-N-(tert-ブトキシカルボニル)-2-[2-{3-(1-オキソピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン(1.3g，76%)が得られた。マススペクトル332[MH]+。
【０３４３】
ジオキサン(20ml)中の4M塩化水素の溶液を、S-N-(tert-ブトキシカルボニル)-2-[2-{3-(1-オキソピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン(3.1g，9.3mmol)のメタノール(50ml)中の溶液に添加し、混合物を60℃で１時間加熱した。揮発成分を蒸発により除去し、残渣をメタノールに溶解し、アイソリュートSCX2イオン交換カラムに適用した。このカラムをDCM/メタノール(4：1)で溶出して、次いで7Mメタノール性アンモニアで生成物を溶出した。溶媒を蒸発により除去すると、S-2-[2-{3-(1-オキソピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン(1.94g，90%)が得られた。マススペクトル232[MH]+。
【０３４４】
実施例２５
S-6-(2-メトキシエトキシ)-2-[2-{3-(1-オキソピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン
水素化ナトリウム(168mg，3.5mmol)を2-メトキシエタノール(20ml)に添加し、水素でパージしながら、混合物を10分間攪拌した。S-6-クロロ-2-[2-{3-(1-オキソピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン(200mg，0.5mmol)を添加し、混合物をマイクロ波照射下、封止容器中、120℃で10時間加熱した。混合物を放冷し、水で希釈し、EtOAc抽出した。抽出物を混合し、水洗し、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を蒸発により除去した。残渣をEtOAc/ヘキサン(0：100〜7：93に極性を増加させる)で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製すると、S-6-(2-メトキシエトキシ)-2-[2-{3-(1-オキソピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン(115mg，48%)が得られた。NMRスペクトル2.02-2.11(m，3H)，2.19(s，3H)，2.35-2.43(m，1H)，3.25(s，3H)，3.55(t，2H)，3.67-3.80(m，2H)，4.28(t，2H)，5.36(d，1H)，5.79(s，1H)，5.96(s，1H)，7.47(dd，1H)，7.70(d，1H)，8.24(d，1H)，8.60(s，1H)，8.63(s，1H)，11.48(s，1H)；マススペクトル479[MH]+。
【０３４５】
実施例２６
S-6-(2-メトキシエトキシ)-2-[2-{3-(2-シアノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン
S-6-(2-メトキシエトキシ)-2-[2-{3-(1-オキソピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン(280mg，0.59mmol)、トリメチルシリルシアニド(0.56ml，4.2mmol)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン(DBU)(0.56ml，3.8mmol)のTHF(4ml)中の混合物を、マイクロ波照射下、封止容器中、140℃で２時間加熱した。混合物を放冷し、揮発成分を蒸発により除去した。残渣をEtOAc/ヘキサン(50：50〜70：30に極性を増加させる)で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製すると、表記化合物(80mg，28%)が得られた。NMRスペクトル2.04-2.16(m，3H)，2.19(s，3H)，3.24(s，3H)，3.55(t，2H)，3.68-3.80(m，2H)，4.28(t，2H)，5.45(d，1H)，5.80(s，1H)，5.98(s，1H)，6.87(s，1H)，7.82(dd，1H)，8.81(d，1H)，8.62(s，1H)，8.81(d，1H)，11.5(s，1H)；マススペクトル488[MH]+。
【０３４６】
実施例２７
S-6-(1-シアノシクロプロピル)メトキシ-2-[2-{3-(2-メチルピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン
水素化ナトリウム(176mg，3.6mmol)をTHF(20ml)中の(1-シアノシクロプロピル)メタノール(500mg，5.2mmol)に添加し、窒素パージしながらこの混合物を10分間攪拌した。S-6-クロロ-2-[2-{3-(2-メチルピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン(実施例4に記載のようにして製造)(200mg，0.46mmol)を添加し、混合物をマイクロ波照射下、封止容器中、120℃で11時間加熱した。混合物を放冷し、水で希釈し、EtOAc抽出した。抽出物を混合し、水洗し、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を蒸発により除去した。残渣をメタノール/EtOAc(0：100〜5：95に極性を増加させる)で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製すると、表記化合物(50mg，22%)が得られた。NMRスペクトル1.05-1.13(m，2H)，1.22-1.30(m，2H)，2.04-2.17(m，3H)，2.19(s，3H)，2.38-2.46(m，1H)，2.60(s，3H)，3.68-3.80(m，2H)，4.18(d，1H)，4.29(d，1H)，5.4(d，1H)，5.36(s，1H)，6.00(s，1H)，6.58(s，1H)，7.30(dd，1H)，7.86(d，1H)，8.52(d，1H)，8.72(s，1H)，11.52(s，1H)；マススペクトル498[MH]+。
【０３４７】
実施例２８
S-6-(3-シアノプロポキシ)-2-[2-{3-(2-メチルピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン
水素化ナトリウム(175mg，3.6mmol)をTHF(20ml)中の3-シアノプロパノール(500mg，6mmol)に添加し、窒素パージしながら混合物を10分間攪拌した。S-6-クロロ-2-[2-{3-(2-メチルピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン(実施例4に記載のようにして製造)(200mg，0.46mmol)を添加し、混合物をマイクロ波照射下、封止容器中、120℃で10.5時間加熱した。混合物を放冷し、水で希釈し、EtOAc洗浄した。抽出物を混合し、水洗し、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を蒸発により除去した。残渣をメタノール/EtOAc(0：100〜3：97に増加する)で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製すると、表記化合物(50mg，23%)が得られた。NMRスペクトル1.90-1.97(m，2H)，2.04-2.15(m，3H)，2.19(s，3H)，2.38-2.47(m，1H)，2.50-2.55(m，2H)，2.59(s，3H)，3.69-3.80(m，2H)，4.20-4.30(m，2H)，5.41(d，1H)，5.80(s，1H)，5.96(s，1H)，6.58(s，1H)，7.29(dd，1H)，7.86(d，1H)，8.51(dd，1H)，8.68(dd，1H)，11.49(s，1H)；マススペクトル486[MH]+。
【０３４８】
実施例２９
S-6-メトキシ-2-[2-{3-(1-オキソピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン
S-6-クロロ-2-[2-{3-(1-オキソピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン(600mg，1.4mmol)とナトリウムメトキシド(メタノール中25％溶液の1.5g，6.6mmol)の乾燥メタノール(20ml)中の混合物を、マイクロ波照射下、封止容器中、120℃で10時間加熱した。混合物を放冷し、揮発成分を蒸発により除去した。残渣をEtOAcに溶解し、水洗し、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を蒸発により除去した。残渣をメタノール/EtOAc(0：100〜5：95に極性を増加させる)で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製すると、S-6-メトキシ-2-[2-{3-(1-オキソピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン(320mg，54%)が得られた。NMRスペクトル2.00-2.09(m，3H)，2.10-2.20(m，3H)，2.28-2.40(m，1H)，3.29(s，3H)，3.55-3.66(m，1H)，3.72-3.80(m，1H)，5.85(d，1H)，5.78(s，1H)，6.18(s，1H)，7.04(s，1H)，7.51(dd，1H)，7.78(d，1H)，8.28(d，1H)，8.69(s，1H)，9.10(s，1H)，11.72(s，1H)；マススペクトル435[MH]+。
【０３４９】
実施例３０
S-6-メトキシ-2-[2-{3-(2-シアノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン
S-6-メトキシ-2-[2-{3-(1-オキソピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン(320mg，0.74mmol)、トリメチルシリルシアニド(0.79ml，6mmol)と1,8-ジアゾビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン(DBU)(0.88ml，6mmol)のTHF(20ml)中の混合物を、マイクロ波照射下、封止容器中、140℃で2時間加熱した。混合物を放冷し、揮発成分を蒸発により除去した。残渣をEtOAc/ヘキサン(50：50〜60：40に極性を増加させる)で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製すると、表記化合物(99mg，32%)が得られた。NMRスペクトル2.05-2.19(m，6H)，2.35-2.44(m，1H)，3.58-3.70(m，2H)，3.72-3.84(m，3H)，5.42(d，1H)，5.83(s，1H)，6.17(s，1H)，6.95(s，1H)，7.87(dd，1H)，8.38(d，1H)，8.84(d，1H)，9.11(s，1H)，11.74(s，1H)；マススペクトル444[MH]+。
【０３５０】
実施例３１
S-6-クロロ-2-[2-{3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン
2,6-ジクロロ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン(WO2005/040159の方法２９に記載のようにして製造)(486mg，2mmol)、S-2-[3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン(506mg，2.2mmol)とDIPEA(0.77ml，4.4mmol)の1-ヘキサノール(20ml)中の混合物を75℃で18時間加熱した。混合物を放冷し、アイソリュートSCX2イオン交換カラムに適用した。カラムをDCM/メタノール(4：1)で溶出して中性成分を除去し、次いで7Mメタノール性アンモニアで生成物を溶出した。溶媒を蒸発により除去し、残渣をDCM/エーテルから再結晶させると、表記化合物(671mg，77%)が得られた。NMRスペクトル2.04-2.10(2H，m)，2.12-2.19(m，1H)，2.17(s，3H)，2.36-2.44(m，1H)，2.75(s，3H)，3.63-3.70(m，1H)，3.73-3.79(m，1H)，5.45-5.50(m，1H)，6.02(s，1H)，6.40(s，1H)，6.62(s，1H)，8.53-8.61(m，2H)，9.25(s，1H)，11.64(s，1H)；マススペクトル437[MH]+。
【０３５１】
S-2-[3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン出発物質は以下のようにして製造した。
2,3-ジメチルピラジン(20g，18.5mmol)、二酸化セレン(41.06g，37mmol)と珪藻土(20g)のEtOAc(500ml)中の混合物を攪拌し、70℃で２時間加熱した。混合物を放冷し、不溶性物質を珪藻土で濾過して除去した。濾液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を蒸発により除去した。残渣を水(100ml)に懸濁させて、ヒドロキシルアミン(50％水溶液の45ml)を添加した。混合物を周囲温度で18時間攪拌し、次いで混合物をEtOAc抽出した。抽出物を混合し、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を蒸発により除去した。残渣をイソヘキサンですりつぶすと、3-メチルピラジン-2-カルボキシアルデヒドオキシム(9.65g，38%)が得られた。NMRスペクトル2.67(s，3H)，8.23(s，1H)，8.45-8.49(m，2H)，11.87(s，1H)。
【０３５２】
次亜塩素酸ナトリウム(13％水溶液の18ml，25.9mmol)を、3-メチルピラジン-2-カルボキシアルデヒドオキシム(2.74g，20mmol)とS-N-tertブトキシカルボニル-2-エチニルピロリジン(Bull．Soc．Chim．Fr．1997，134，141-144とJ．Med．Chem．1994，37，4455-4463に記載のようにして製造)(5.85g，30mmol)のDCM(50ml)中の攪拌懸濁液に０℃で滴下添加した。混合物を０℃で１時間攪拌し、放置して周囲温度に温め、18時間攪拌した。混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。抽出物を混合し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を蒸発により除去した。残渣を最初にDCMで、次いでEtOAc/ヘキサン(25：75)で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製すると、S-N-(tert-ブトキシカルボニル)-2-[3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン(2.62g，48%)が得られた。マススペクトル275[M-C4H9]+。
【０３５３】
TFA(20ml)をS-N-(tert-ブトキシカルボニル)-2-[3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン(2.6g，7.9mmol)のDCM(100ml)中の溶液に添加し、混合物を周囲温度で18時間攪拌した。揮発成分を蒸発により除去し、残渣を水に溶解した。水性混合物を水酸化ナトリウム40％水溶液でpH10〜11に調節し、DCMで抽出した。抽出物を混合し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を蒸発により除去すると、油状のS-2-[3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン(1.69g，93%)が得られた。NMRスペクトル(CDCl3)1.81-2.04(m，3H)，2.17(s，1H)，2.19-2.32(m，1H)，2.91(s，3H)，3.03-3.19(m，2H)，4.41-4.50(m，1H)，6.77(s，1H)，8.51(s，2H)；マススペクトル231[MH]+。
【０３５４】
実施例３２
S-6-メトキシ-2-[2-{3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン
S-6-クロロ-2-[2-{3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン(218mg，0.5mmol)とナトリウムメトキシド(メタノール中25％溶液の1.0ml，2.5mmol)の乾燥メタノール(4ml)中の混合物をマイクロ波照射下、封止容器中、100℃で２時間加熱した。混合物を放冷し、揮発成分を蒸発により除去した。残渣をEtOAcに溶解し、水洗し、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を蒸発により除去した。残渣をメタノール/DCM(3：97)で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。精製した生成物をDCM/ヘキサンですりつぶすと、表記化合物(85mg，39%)が得られた。87%ee；NMRスペクトル2.04-2.11(m，2H)，2.13-2.20(m，1H)，2.16(s，3H)，2.36-2.45(m，1H)，2.77(s，3H)，3.66-3.82(m，2H)，3.73(s，3H)，5.42-5.49(m，1H)，5.80(s，1H)，5.99(s，1H)，6.69(s，1H)，8.55-8.59(m，2H)，8.62(s，1H)，11.49(s，1H)：マススペクトル433[MH]+。
【０３５５】
実施例３３
S-6-エチル-2-[2-{3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン
2-クロロ-6-エチル-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン(200mg，0.84mmol)、S-2-[3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン(213mg，0.93mmol)とDIPEA(0.35ml，2.6mmol)の1-ヘキサノール(4ml)中の混合物を、マイクロ波照射下、130℃で３時間、次いで150℃で１時間加熱した。この混合物を放冷し、固体生成物を濾過により集め、エーテル洗浄し、乾燥すると、表記化合物(115mg，32%)が得られた。NMRスペクトル1.12(t，3H)，2.02-2.08(m，2H)，2.09-2.21(m，1H)，2.16(s，3H)，2.34-2.43(m，3H)，2.75(s，3H)，3.66-3.81(m，2H)，5.44-5.51(m，1H)，6.06(s，1H)，6.21(s，1H)，6.55(s，1H)，8.52-8.60(m，2H)，8.71(s，1H)，11.49(s，1H)；マススペクトル431[MH]+。
【０３５６】
2-クロロ-6-エチル-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン出発物質は以下のようにして製造した。
2,4-ジクロロ-6-エチルピリミジン(4.0g，22.6mmol)、3-アミノ-5-メチルピラゾール(2.19g，22.6mmol)と炭酸ナトリウム(2.88g，27.1mmol)のエタノール(100ml)中の混合物を40℃で４日間加熱した。不溶性物質を熱混合物から濾過により除去し、得られた濾液から溶媒を除去した。残渣をヘキサン/EtOAc(50：50〜0：100に極性を増加させる)で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。精製した生成物をエーテルですりつぶすと、白色固体状の2-クロロ-6-エチル-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン(667mg，12%)が得られた。NMRスペクトル1.18(t，3H)，2.21(s，3H)，2.55(q，2H)，6.03(s，1H)，6.95(s，1H)；マススペクトル238[MH]+。
【０３５７】
実施例３４
S-6-エチル-2-[2-{3-(2-シアノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン
2-クロロ-6-エチル-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン(200mg，0.84mmol)、S-2-[3-(2-シアノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン(223mg，0.93mmol)とDIPEA(0.35ml，2.6mmol)の1-ヘキサノール(4ml)中の混合物をマイクロ波照射下、150℃で３時間加熱した。混合物を放冷し、揮発成分を蒸発により除去した。残渣をEtOAc/メタノール(95：5)で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製すると、表記化合物(68mg，18%)が得られた。NMRスペクトル1.12(t，3H)，2.04-2.22(m，3H)，2.17(s，3H)，2.32-2.44(m，3H)，3.70-3.83(m，2H)，5.46-5.51(m，1H)，6.04(s，1H)，6.23(s，1H)，6.82(s，1H)，7.79-7.87(m，1H)，8.312(d，1H)，8.72(s，1H)，8.81-8.87(m，1H)11.47(s，1H)；マススペクトル442[MH]+。
【０３５８】
実施例３５
S-6-(2-メトキシエトキシ)-2-[2-{3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン
水素化ナトリウム(油中60％懸濁液の140mg，3.43mmol)を2-メトキシエタノール(18ml)に添加し、窒素パージしながら混合物を10分間攪拌した。S-6-クロロ-2-{2-[3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン(300mg，0.69mmol)を添加し、混合物をマイクロ波照射下、封止容器中、120℃で３時間加熱した。混合物を放冷し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。抽出物を混合し、水、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を蒸発により除去した。残渣をEtOAc/ヘキサン/メタノール(50：50：0〜95：0：5に極性を増加させる)で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。精製した生成物をDCM/ヘキサンですりつぶし、濾過により集め、乾燥すると、表記化合物(8mg，2.4%)が得られた。NMRスペクトル2.02-2.11(m，2H)，2.12-2.20(m，1H)，2.16(s，3H)，2.34-2.49(m，1H)，2.76(s，3H)，3.23(s，3H)，3.48-3.57(m，2H)，3.64-3.82(m，2H)，4.26(t，2H)，5.39-5.45(m，1H)，5.78(s，1H)，5.98(s，1H)，6.69(s，1H)，8.51-8.56(m，2H)，8.65(s，1H)，11.50(s，1H)；マススペクトル477[MH]+。
【０３５９】
実施例３６
S-6-(2-エトキシ)-2-[2-{3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン
S-6-クロロ-2-{2-[3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン(200mg，0.46mmol)とナトリウムエトキシド(155mg，2.29mmol)の無水エタノール(18ml)中の混合物を、マイクロ波照射下、封止容器中、120℃で３時間加熱した。混合物を放冷し、水で希釈し、EtOAc抽出した。抽出物を混合し、水、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を蒸発により除去した。残渣をEtOAc/ヘキサン/メタノール(50：50：0〜95：0：5に極性を増加させた)で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。精製した生成物をエーテル/ヘキサンですりつぶし、濾過により集め、乾燥すると、表記化合物(22mg，11%)が得られた。NMRスペクトル1.19(t，3H)，2.03-2.11(m，2H)，2.12-2.21(m，1H)，2.16(s，3H)，2.31-2.46(m，1H，m)，2.76(s，3H)，3.65-3.80(m，2H)，4.19(q，2H)，5.40-5.56(m，1H)，5.78(s，1H)，5.96(s，1H)，6.69(s，1H，)，8.51-8.60(m，3H)，11.49(s，1H)；マススペクトル477[MH]+。
【０３６０】
実施例３７
S-6-(3-メトキシプロポキシ)-2-[2-{3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン
水素化ナトリウム(油中60％懸濁液の92mg，2.29mmol)を3-メトキシプロパノール(18ml)に添加し、窒素パージしながらこの混合物を10分間攪拌した。S-6-クロロ-2-{2-[3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン(200mg，0.46mmol)を添加し、混合物をマイクロ波照射下、封止容器中、120℃で３時間加熱した。混合物を放冷し、水で希釈し、EtOAc抽出した。抽出物を混合し、水、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を蒸発により除去した。残渣をEtOAc/ヘキサン/メタノール(50：50：0〜98：0：2に極性を増加させる)で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表記化合物(33mg，15%)が得られた。NMRスペクトル1.79-1.86(m，2H)，2.03-2.11(m，2H)，2.12-2.19(m，1H)，2.16(s，3H)，2.36-2.45(m，1H)，2.76(s，3H)，3.19(s，3H)，3.37(t，2H)，3.66-3.81(m，2H)，4.18(t，2H)，5.40-5.46(m，1H)，5.79(s，1H)，5.99(s，1H)，6.70(s，1H)，8.53-8.65(m，3H)，11.49(s，1H)；マススペクトル492[MH]+。
【０３６１】
実施例３８
S-6-(2-エトキシエトキシ)-2-[2-{3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン
水素化ナトリウム(油中60％懸濁液の92mg，2.29mmol)を2-エトキシエタノール(18ml)に添加し、窒素パージしながら、この混合物を10分間攪拌した。S-6-クロロ-2-{2-[3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン(200mg，0.46mmol)を添加し、混合物をマイクロ波照射下、封止容器中、120℃で３時間加熱した。混合物を放冷し、水で希釈し、EtOAc抽出した。抽出物を混合し、水、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を蒸発により除去した。残渣をEtOAc/ヘキサン/メタノール(50：50：0〜98：0：2に極性を増加させる)で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。精製した生成物をエーテル/ヘキサンですりつぶし、濾過により集め、乾燥すると、表記化合物(62mg，27%)が得られた。NMRスペクトル1.06(t，3H)，2.04-2.11(m，2H)，2.12-2.20(m，1H)，2.16(s，3H)，2.34-2.44(m，1H)，2.75(s，3H)，3.41(q，2H)，3.51-3.61(m，2H)，3.66-3.79(m，2H)，4.24(t，2H)，5.40-5.44(m，1H)，5.80(s，1H)，5.98(s，1H)，6.69(s，1H)，8.51-8.55(m，2H)，8.60(s，1H)，11.48(s，1H)；マススペクトル492[MH]+。
【０３６２】
実施例３９
S-6-[(1-シアノシクロプロピル)メトキシ]-2-[2-{3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン
水素化ナトリウム(油中60％懸濁液の100mg，2.5mmol)を乾燥THF(18ml)中の1-シアノシクロプロピル)メタノール(米国特許第5，859,014号の実施例２２に記載のようにして製造)(245mg，2.5mmol)に添加し、窒素パージしながら混合物を10分間攪拌した。S-6-クロロ-2-{2-[3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン(218mg，0.5mmol)を添加し、混合物をマイクロ波照射下、封止容器中、120℃で３時間加熱した。混合物を放冷し、水洗し、EtOAc抽出した。抽出物を混合し、水、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を蒸発により除去した。残渣をEtOAc/ヘキサン/メタノール(50：50：0〜98：0：2に極性を増加させる)で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。精製した生成物をDCM/ヘキサンですりつぶし、濾過により集め、乾燥すると、表記化合物(15mg，6%)が得られた。NMRスペクトル1.01-1.13(m，2H)，1.19-1.38(m，2H)，2.04-2.11(m，2H)，2.12-2.20(m，1H)，2.16(s，3H)，2.34-2.44(m，1H)，2.76(s，3H)，3.68-3.80(m，2H)，4.16(d，1H)，4.28(d，1H)，5.37-5.42(m，1H)，5.81(s，1H)，5.98(s，1H)，6.69(s，1H)，8.51-8.56(m，2H)，8.69(s，1H)，11.48(s，1H)；マススペクトル499[MH]+。
【０３６３】
実施例４０
S-6-(3-シアノプロポキシ)-2-[2-{3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン
水素化ナトリウム(油中60％懸濁液の100mg，2.5mmol)を乾燥THF(18ml)中の3-シアノプロパノール(Chem．Abs．1950，44，4460bに記載のように製造)(212mg，2.5mmol)に添加し、窒素パージしながら、混合物を10分間攪拌した。S-6-クロロ-2-{2-[3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン(218mg，0.5mmol)を添加し、混合物をマイクロ波照射下、封止容器中、120℃で３時間加熱した。混合物を放冷し、水で希釈し、EtOAc抽出した。抽出物を混合し、水、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を蒸発により除去した。残渣をEtOAc/ヘキサン/メタノール(50：50：0〜98：0：2に極性を増加させる)で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。精製した生成物をDCM/ヘキサンですりつぶし、濾過により集め、乾燥すると、表記化合物(8mg，3%)が得られた。67%ee；NMRスペクトル1.88-1.96(m，2H)，2.04-2.11(m，2H)，2.12-2.20(m，1H)，2.16(s，3H)，2.36-2.44(m，1H)，2.47-2.55(m，2H)，2.76(s，3H)，3.67-3.81(m，2H)，4.23(t，2H)，5.40-5.45(m，1H)，5.78(s，1H)，5.98(s，1H)，6.70(s，1H)，8.52-8.58(m，2H)，8.66(s，1H)，11.49(s，1H)；マススペクトル487[MH]+。
【０３６４】
実施例４１
S-6-メトキシ-2-[2-{3-(3-メトキシピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン
乾燥メタノール(10ml)中のS-6-クロロ-2-[2-{3-(3-メトキシピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン(WO2005/040159の実施例162に記載のようにして製造)(200mg，0.45mmol)とナトリウムメトキシド(メタノール中25％溶液の1.0ml，2.5mmol)の混合物を、マイクロ波照射下、封止容器中、120℃で３時間加熱した。さらにナトリウムメトキシド(メタノール中25％溶液の0.5ml，1.25mmol)を添加し、混合物をマイクロ波照射下で120℃でさらに４時間加熱した。混合物を放冷し、揮発成分を蒸発により除去した。残渣をEtOAcに溶解し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を蒸発により除去した。残渣をEtOAc/ヘキサン(50：50〜100：0に極性を増加させる)で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。精製した生成物をDCM/ヘキサンですりつぶし、濾過により集め、乾燥すると、表記化合物(19mg，9%)が得られた。NMRスペクトル2.00-2.20(m，3H)，2.18(s，3H)，2.30-2.50(m，1H)，3.65-3.80(m，1H)，3.70(s，3H)，4.00(s，3H)，5.40-5.45(t，1H)，5.70-5.85(br  s，1H)，5.85-6.00(br  s，1H)，6.65(s，1H)，8.30(t，2H)，8.50-8.70(br  s，1H)，11.45-11.60(br  s，1H)；マススペクトル450[MH]+。
【０３６５】
実施例４２
S-6-(2-メトキシエトキシ)-2-[2-{3-(3-(2-メトキシエトキシ)ピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン
水素化ナトリウム(油中40％懸濁液の150mg，3.75mmol)を2-メトキシエタノール(10ml)に添加し、窒素パージしながら混合物を15分間攪拌した。S-6-クロロ-2-{2-[3-(3-メトキシピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン(WO2005/040159の実施例162に記載のようにして製造)(200mg，0.44mmol)を添加し、混合物をマイクロ波照射下、封止容器中、120℃で５時間加熱した。混合物を放冷し、20gのアイソリュートSCXイオン交換カラムに注いだ。カラムをメタノールで溶出して全ての抽出物を溶出し、続いて2Mメタノール性アンモニアで生成物を溶出した。溶媒を蒸発により除去し、残渣をEtOAc/ヘキサン/メタノール(50：50：0〜95：0：5に極性を増加させる)で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。精製した生成物をDCM/ヘキサンですりつぶし、濾過により集め、乾燥すると、表記化合物(21mg，9%)が得られた。NMRスペクトル2.00-2.20，(m，3H)，2.18(s，3H)，2.30-2.50(m，1H)，3.20(s，3H)，3.30(s，3H)，3.48-3.60(m，2H)，3.60-3.80(m，4H)，4.20-4.30(t，2H)，4.50-4.60(t，2H)，5.40-5.45(d，1H)，5.75(s，1H)，5.95(s，1H)，6.70(s，1H)，8.25-8.35(dd，2H)，8.50-8.70(br  s，1H)，11.40-11.60(br  s，1H)；マススペクトル538[MH]+。
【０３６６】
実施例４３
S-6-(2-メトキシエトキシ)-2-[2-{3-(3-ヒドロキシピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン
表記化合物は、実施例３９の調製例からの二次生成物として得られた(12mg，6%)。NMRスペクトル2.00-2.20，(m，3H)，2.18(s，3H)，2.30-2.50(m，1H)，3.20(s，3H)，3.48-3.60(m，2H)，3.60-3.80(m，2H)，4.20-4.30(t，2H)，5.35-5.45(d，1H)，5.70-5.85(br  s，1H)，5.85-6.00(br  s，1H)，6.72(s，1H)，7.45-7.55(m，2H)，8.55-8.65(br  s，1H)，11.60-12.00(br  s，1H)；マススペクトル480[MH]+。
【０３６７】
実施例４４
S-6-(2-メトキシエトキシ)-2-[2-{3-(4-シアノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン
表記化合物は、実施例２６の調製例からの二次生成物として得られた(5mg，2%)。NMRスペクトル2.03-2.15(m，3H)，2.19(s，3H)，2.38-2.47(m，1H)，3.25(s，3H)，3.53(t，2H)，3.67-3.81(m，2H)，4.27(t，2H)，5.41(d，1H)，5.79(s，1H)，5.97(s，1H)，6.97(s，1H)，8.09(d，1H)，8.44(d，1H)，8.62(s，1H)，9.17(s，1H)，11.5(s,1H)；マススペクトル488[MH]+。
【０３６８】
実施例４５
S-6-メトキシ-2-[2-{3-(2-シアノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル}ピロリジン-1-イル]-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリミジン
表記化合物は、実施例30の調製例からの二次生成物として得られた(8mg，2%)。NMRスペクトル2.01-2.10(m，3H)，2.09-2.20(m，3H)，2.32-2.40(m，1H)，3.52-3.68(m，2H)，3.74-3.82(m，3H)，5.39(d，1H)，5.79(s，1H)，6.17(s，1H)，7.10(s，1H)，8.15(d，1H)，8.48(dd，1H)，9.10(s，1H)，9.20(s，1H)，11.74(s，1H)；マススペクトル444[MH]+。
【国際調査報告】
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