(57)【要約】  本発明はデカーシン及び/またはデカーシノールアンゼレート、またはデカーシン及び/またはデカーシノールアンゼレートを有効成分として含有する当帰抽出物を含む排尿障碍治療剤及び浮腫治療剤用組成物に関するものである。  本発明のデカーシン及び/またはデカーシノールアンゼレート、またはデカーシン及び/またはデカーシノールアンゼレートを有効成分とする当帰抽出物を含む排尿障碍治療剤及び浮腫治療剤用組成物を使用すれば、前立腺肥大症及び尿失禁に代表される排尿障碍疾患及び浮腫に優れた効果を有しながら、長期使用時にも副作用がなく安全であり、付加的に人体機能を好転させる治療剤、補助治療剤及び健康補助食品の提供が可能である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分として、下記化学式1で表示されるデカーシン、または下記化学式1で表示されるデカーシンを含有する当帰抽出物を含む排尿障碍治療剤または浮腫治療剤用組成物。
［化学式１］
2008503566.tif 000007
【請求項２】
有効成分として、下記化学式2で表示されるデカーシノールアンゼレート、または下記化学式２で表示されるデカーシノールアンゼレートを含有する当帰抽出物を含む排尿障碍治療剤または浮腫治療剤用組成物。
［化学式２］
2008503566.tif 000008
【請求項３】
前記化学式２で表示されるデカーシノールアンゼレートを更に含むことを特徴とする請求項1に記載の排尿障碍治療剤または浮腫治療剤用組成物。
【請求項４】
下記化学式3で表示されるデカーシノールを更に含むことを特徴とする請求項1ないし請求項3中いずれかの1に記載の排尿障碍治療剤及び浮腫治療剤用組成物。
［化学式３］
2008503566.tif 000009
【請求項５】
前記の排尿障碍が前立腺肥大症または尿失禁であることを特徴とする請求項１ないし請求項3中いずれかの１に記載の排尿障碍治療剤用組成物。
【請求項６】
前記の浮腫疾患が、手術後、抗癌薬物療法後、または放射線療法後発生された下肢浮腫であることを特徴とする請求項1ないし請求項３中いずれかの１に記載の浮腫治療剤用組成物。
【請求項７】
前記の当帰抽出物は前記のデカーシン、デカーシノールアンゼレートまたはデカーシノール以外に抽出過程で付随される無機塩類、有機塩類及び複合体を更に含むことを特徴とする請求項１ないし請求項３中いずれかの１に記載の排尿障碍治療剤または浮腫治療剤用組成物。
【請求項８】
前記のデカーシン及びデカーシノールアンゼレートは合成されたものであり、合成の際に付随される無機塩類、有機塩類及び複合体を更に含むことを特徴とする請求項１ないし請求項3中いずれかの１に記載の排尿障碍治療剤または浮腫治療剤用組成物。
【請求項９】
前記のデカーシン及びデカーシノールアンゼレートは薬剤学的に許容可能な塩の形態であることを特徴とする請求項１ないし請求項３中いずれかの１に記載の排尿障碍治療剤または浮腫治療剤用組成物。
【請求項１０】
前記の塩がナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩及びカルシウム塩からなる群中で選択される無機塩であることを特徴とする請求項9に記載の排尿障碍治療剤または浮腫治療剤用組成物。
【請求項１１】
前記の塩がライシン、エタノールアミン及びＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンからなる群中で選択される有機塩であることを特徴とする請求項9に記載の排尿障碍治療剤または浮腫治療剤用組成物。
【請求項１２】
デカーシンまたはデカーシノールアンゼレート、またはデカーシンまたはデカーシノールアンゼレートを有効成分として含有する当帰抽出物を含み、薬剤学的に許容可能な担体または医薬添加剤が更に含まれることを特徴とする排尿障碍治療剤及び浮腫治療剤。
【請求項１３】
デカーシンまたはデカーシノールアンゼレート、またはデカーシンまたはデカーシノールアンゼレートを有効成分として含有する当帰抽出物を含み、製剤学的に許容可能な担体または食品添加物を含む排尿障碍治療及び排尿障碍に因る浮腫治療作用がある補助治療剤及び補助食品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はデカーシン及び/またはデカーシノールアンゼレート、またはデカーシン及び/またはデカーシノールアンゼレートを有効成分として含有する当帰抽出物を含む排尿障碍及び浮腫の治療剤用組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
排尿障害(urinary dysfunction)とは、或る要因によって正常排尿に困難を伴う症状を言い、特に手術、特定薬物の使用等の要因以外に、老化に伴う男性の陽性前立腺肥大症(BPH)及び女性または男性の尿失禁(urinary incontinence)が代表的な原因疾患ということができる。
【０００３】
前立腺肥大症は中年以後の男性から発生する最も有り触れた陽性腫物の一つであって、老化と男性ホルモンに起因するホルモン不均衡が最も大きい２大誘発因子に認められている。前立腺肥大症は致命的な疾患でないので危重な状態で進行される例は稀であるが、60代男性の60%に発生する程度に有病率が高く、夜間尿、残尿感、尿急、排尿不全等の排尿障碍を伴い、日常生活に支障を招くばかりでなく、2次的に浮腫、腎機能障碍、睡眠障碍、性生活、憂鬱症等の副次的問題を惹起して生の質を顕著に劣るようになるので、殆どの前立腺肥大症患者は排尿障碍を解消するために治療を受けるようになる。
【０００４】
前立腺肥大症の薬物治療方法としては、尿道周囲の筋肉を弛緩させ尿道を広めることにより、排尿障碍を解消するプラゾシン(prazosin), テラゾシン(terazosin)等のαl-アドレナリン受容体遮断剤類、フイナステリド(finasteride)のような5-α還元酵素抑制剤類、抗男性ホルモン剤類等を挙げることができるが、その治療効果を見るのに相当な日時を要するか(2〜3週から長くは6ヶ月)、長期間使用時、効能の減少を来たすか、頭痛、頻脈、性機能障碍等の副作用を頻繁に招く問題点があった。
【０００５】
さらに、このような副作用を最小限にしようと生薬製剤類を使用とする努力も試図されて来たが、関心を引くものとしては、鋸椰子(Saw  Palm  etto)及びβ-シトステロールがある。これは前記の薬物療法に比べては性機能障碍等の副作用を招く割合が低いが、薬理学的作用に対して十分に検証されたことがなく、また、薬効が不十分なものと認定されている。
【０００６】
尿失禁は本人の意思と係わりなく小便が出て下着を濡らす症状であり、全体中年以上女性の40％がこのような症状を経ているので、男性の前立腺肥大症に匹敵する有病率及び生の質の低下を起こす疾患であり、男女全てから発生する。
【０００７】
特に、女性においては出産の際、膀胱の位置変動または尿道括約筋の弱化に因り日常生活中腹圧が掛かる場合に発生する腹圧性尿疾禁、及び膀胱筋の異常収縮や過敏性膀胱等に因り小便が度々催され、催される瞬間を堪えることができなくなる切迫性尿失禁が代表的であり、男性の場合にも老化に因る尿道括約筋の弱化及び前立腺肥大症に伴う残尿に因る尿失禁が発生する。治療方法としては膀胱の平滑筋を安定させ、尿道括約筋の収縮力を高めるための薬物療法があるが、効果が一過性であり不十分であるので、近来には手術、骨盤筋肉運動等の選択が一般的である。
【０００８】
前記前立腺肥大症及び尿失禁に共通的な症状として認定される概念である過敏性膀胱(Over  Acitive  Bladder)は男女区分無しに老化と共に小便が急であるか洩らす現象を言う最近の用語であって、女子の場合、括約筋の衰退、男子の場合、前立腺肥大症に起因する場合が多く、特に前立腺肥大症においては過敏性膀胱を伴う場合が20〜41％に至るものと知られている。
【０００９】
高齢化及び高齢者の生の質に対する関心が高くなっている時点で、代表的に有病率が高い老化疾患である前立腺肥大症及び尿疾禁で代表される排尿障碍疾患に効果的であり、長期間使用による副作用の危険が最小化された薬物に対する要求は非常に高いことと推定される。
【００１０】
韓国産真当帰(Angelica gigas Nakai)の重要成分であるデカーシン(decursin), デカーシノールアンゼレート(decursinol angelate), デカーシノ-ル(decurcinol), 及び／またはこれらを２種以上含む当帰抽出物の薬理作用に対しては多くの研究があった。その中、白血病癌細胞に有効なもの(大韓民国特許公開公報第2001−0080265号)、陣痛作用があるもの(大韓民国特許登録番号第10−0397950号)、肺癌、肝癌等に有効なもの(大韓民国特許登録番号第10−0187881号)及び抗癌剤使用時の腎蔵毒性抑制成分として作用するもの(大韓民国特許公開公報第2000−0026683号)を明らかにした研究が目立つ。前記の研究中腎蔵損傷防止及び腎蔵機能保護作用があるデカーシン及び／またはデカーシノールアンゼレート、またはデカーシン及び／またはデカーシノールアンゼレートを含有する当帰抽出物がプロテインカイネーズ‐C(PKC))を活性化させるという点に着目して、該物質がαl‐アドレナリン受容体遮断作用と類似な作用を有することができ、このような点から排尿障碍及び浮腫に関連して肯定的な効果を表すことと本発明の発明者らは推定した。しかし、今までの文献調査結果、デカーシン及び／またはデカーシノールアンゼレート、またはデカーシン及び／デカーシノールアンゼレートを含有する当帰抽出物の排尿作用及び抗浮腫作用に対しては何処にも記載されたことがなく、前立腺肥大症及び尿失禁等の排尿障碍疾患と浮腫疾患に適用した例もなかった。 
【発明の開示】
【００１１】
本発明では有効成分として下記化学式１で表示されるデカーシン、または下記化学式１で表示されるデカーシンを含有する当帰抽出物を含む排尿障碍治療剤及び浮腫治療剤用組成物を提供する。
［化学式１］
2008503566.tif 000002
【００１２】
さらに、本発明では有効成分として下記化学式２で表示されるデカーシノールアンゼレート、またはデカーシノールアンゼレートを含有する当帰抽出物を含む排尿障碍治療剤及び浮腫治療剤用組成物を提供する。
［化学式２］
2008503566.tif 000003
【００１３】
さらに、本発明の組成物は、有効成分として前記のデカーシン及び/またはデカーシノールアンゼレート、またはデカーシン及び/またはデカーシノールアンゼレートを含有する当帰抽出物に下記化学式３で表示されデカーシノールで構成された群中で選択される一つ以上をさらに含むことができる。
［化学式３］
2008503566.tif 000004
【００１４】
前記の排尿障碍疾患には排尿障碍を起こすものと知られた原発性及び続発性排尿障碍疾患が全て含まれ、そのうち前立腺肥大症または尿失禁に最も好ましき効果を表す。また、過敏性膀胱、小児の小便調節にも好ましき治療効果があり、例挙した疾患や症状に付随するものと知られた2次症状にも有効であるが、それに限定されるものではない。
【００１５】
前記の浮腫疾患には、浮腫症状を起こすものと知られている原発性及び続発性浮腫誘発疾患が全て含まれ、その中、手術後、抗癌薬物療法後、または放射線療法後発生される下肢浮腫に最も好ましい効果を表す。
【００１６】
前記のデカーシン、デカーシノールアンゼレートまたはデカーシノールは当帰(Angelica  gigas)から抽出、分離及び精剤して得られるが、具体的な抽出及び精剤方法は文献(ジ  ヒョング  ジュン  ら、生化学会誌、1、25-32(1970);及びKorean J. Pharmacogn., 21, 64-68(1990))及び大韓民国特許登録番号10-2385092号に記載されているが、これに限定されるものではなく、溶媒、抽出条件等を異にしても前記のデカーシン、デカーシノールアンゼレートまたはデカーシノールを得ることができる抽出方法であればいずれでも可能である。
【００１７】
前記の当帰抽出物は前記のデカーシン、デカーシノールアンゼレートまたはデカーシン以外に抽出過程で付随されるものと知られた全ての無機塩類、有機塩類、複合体等をさらに含むことができる。
【００１８】
前記のデカーシン、デカーシノールアンゼレートまたはデカーシノールは合成して使用することができるが、具体的な方法としては、文献(Tetsuhiro  Nemoto等、Tetrahedron、Letters. 41 , 9569  9574 (2000);Lan  Xie 等  J. Med. Chem.,42,2662-2672(1999);大韓民国特許出願第2000-25749号；及び大韓民国特許登録番号第10-0417624号)に記載されているが、これに限定されるのではなく、合成条件等を異にしても前記のデカーシン、デカーシノールアンゼレ-トまたはデカーシノールを得ることができる合成方法であればいずれでも可能である。
【００１９】
前記の排尿障碍治療剤及び浮腫治療剤用組成物として合成されたデカーシン、デカーシノールアンゼレートまたはデカーシノールを使用する場合には、前記物質の合成時に付随されるもと知られた全ての無機塩類、有機塩類、複合体等をさらに含むことができる。
【００２０】
前記の化合物等はナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩を含む群中で選択される無機塩、またはライシン、エタノールアミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミンを含む群中で選択される有機塩等、薬剤学的に許容可能な塩の形態にすることができる。
【００２１】
さらに、本発明ではデカーシン及び/またはデカーシノールアンゼレート、またはデカーシン及び/またはデカーシノールアンゼレートを有効成分として含有する当帰抽出物を含み、薬剤学的に許容可能な担体または医薬添加剤をさらに含む排尿障碍治療剤及び浮腫治療剤が提供される。
【００２２】
さらに、本発明では、デカーシン及び/またはデカーシノールアンゼレート、またはデカーシン及び/またはデカーシノールアンゼレートを有効成分として含有する当帰抽出物を含み、製剤学的に許容可能な担体または食品添加物をさらに含む排尿障碍治療作用及び浮腫治療作用がある補助治療剤及び補助食品が提供される。
【００２３】
本発明で使用するデカーシン及び/またはデカーシノールアンゼレート、またはデカーシン及び/またはデカーシノールアンゼレートを有効成分とする当帰抽出物を含む組成物はその対象疾患、目的及び患者の状態に従って、投与量を変更して使用することができ、通常体重1kg当り、デカーシンとして1〜100mg、さらに好ましくは3〜30mgを１回量にして1日1〜3回投与するのが好ましい。また前記の容量は径口用または非径口用に製形化して投与することができる。
【００２４】
さらに、本発明で使用するデカーシン及び/またはデカーシノールアンゼレート、またはデカーシン及び/またはデカーシノールアンゼレートを有効成分とする当帰抽出物を含む組成物は本発明者らの臨床試験過程中、にきび改善効果と顔面色相を健康に見せる好転効果、甲状腺腫塊の縮小効果、尿路結石、血尿、排尿痛症等の改善効果、虚血性血管疾患及び抹梢疾患改善効果、勃起不全好転効果、体力増強効果、毛髪成長効果、放射線治療後の膀胱炎または膀胱機能不全に対する治療効果が確認された。このような効能に対して本発明者らの深度深い研究が追加的に進行中である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
以下、本発明を実施例を通じて一層詳しく説明する。しかし、これらの実施例が本発明の範囲を制限するものではない。
【実施例】
【００２６】
<対象＞
下記表1のように陽性前立腺肥大症患者32名、尿失禁患者15名、及び各    種浮腫患者14名を対象に本発明の組成物に対する効果を評価する臨床実験    を実施した。
［表１］
2008503566.tif 000005
【００２７】
前記の浮腫患者14名に対する詳細なフロフイールは次の通りである。
3例:  糖尿病、高血圧、脂肪肝等の乳管疾患者として全身浮腫患者  
11例：
冠状動脈手術、脳血管手術、心臓手術後下肢浮腫各1例
前立腺癌手術3例
膀胱癌手術後会陰部下肢浮腫1例
子宮頚部癌手術後下肢浮腫及び甲状腺の多発性腫塊1例(同一患者)    
腋窩部の多発性腫塊1例  
放射線治療後の浮腫2例
<投与方法＞
国産当帰抽出物を大韓民国特許登録番号第10-0385092号(その全体内容が参考文献として本願に含まれる)に記載された方法のとおり培養、抽出して得られたデカーシン及びデカーシノールアンゼレートを使用して、デカーシン300mg、デカーシノールアンゼレート300mg、デカーシン及びデカーシノールアンゼレート混合物300mgを各１包とする包剤を調剤した。これを毎日午前９時頃約50mlの飲用水で１日１回３週〜10ヶ月間服用するようにした。
【００２８】
<診断方法＞
次の項目に対し診断し、その結果を表2に示した。
-  問診
-  排尿速度検査(排尿前5秒、排尿中10〜15秒間の速度検査)
-  尿検査
-  直腸数値検査
-  超音波検査(PSA陽性人患者は除外)
［表２］
2008503566.tif 000006
【００２９】
前記前立腺肥大症患者においてはその効果判定をIPSS(国際前立腺症状点数)を基準にその好転度を下記のとおり判定した。
‐  優秀：飲用後1日内に効果が表れる。
‐  普通(有効):飲用後2〜3日以内に効果が表れる。
‐  効果なし:  飲用後3〜5日以後にも効果が表れない。      
【産業上の利用可能性】
【００３０】
投与2〜3週目に国立前立腺症状点数(IPSS)に50〜60％の改善効果が知られたαl-アドレナリン受容体遮断剤に比べて本発明の組成物投与1〜2日目に91％の患者から改善効果が表れた。前記結果中、症状好転が順調でなかった場合を確認して見た結果、前立腺内の尿路があまり狭くなっていた場合、前立腺内に嚢腫があった場合、過飲者、膀胱疾患が疑われる者及び糖尿が甚だしい場合等であった。
【００３１】
尿失禁では長期間尿失禁を患っている患者であるか、その他関連疾患が疑われる場合の外には有効率90％の順調な治療効果を示し、特に排尿調節ができないので毎日2〜3回程度尿を濡らした13歳患児の場合には2回飲用で完治される結果を見ることができた。
【００３２】
浮腫患者の場合、αl-アドレナリン受容体遮断作用による前立腺肥大症治療効果が確認されながら、同じ機序に因る浮腫治療効果が予想はされたが、実験に参加した患者14名全員から浮腫緩和作用が確認される驚くべき治療効果を得た。糖尿病、高血圧、脂肪肝等の関連疾患者として全身浮腫を訴える患者において、飲用後、顕著な体重減少と共に血糖値降下等の関連疾患の臨床値が好転され、甲状腺または腋窩部の多発性腫塊が消失される結果を表した。特に、冠状動脈等の手術後下肢浮腫を見せる患者群及び放射線治療後の浮腫患者から特に浮腫患者が迅速に表れ、今まで目立つ治療法がなかった手術後/抗癌治療後の浮腫の緩和に代案となることと期待される。
【００３３】
さらに、いずれの場合にも、αl-アドレナリン受容体遮断剤、5-α還元酵素抑制剤類または各種浮腫治療剤類が表れる副作用及びそれ以外のどの副作用も10ヶ月間1件も報告されなかったので安全性が卓越な排尿障碍治療剤及び浮腫治療剤としての可能性を確認できた。前立腺肥大症に伴う副作用であり、特に男性ホルモン治療中に悪化され患者の生の質に深刻な影響を及ぼすものと知られた勃起不全が却って本発明の組成物の投与で改善された点は特記すべき点であるというべきである。
【国際調査報告】
2008503566.tif 000010
2008503566.tif 000011
2008503566.tif 000012