(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）2008531535.tif 000035［式中、Ｒ６は、例えば、Ｃ１−１０アルキル（置換されていてもよい）、アリール、Ｃ１−３アルキルアリールまたはＣ１−３アルキルオキシアリールを表す］の保護されたアミジン基の調製方法であって、式（ＩＩＩ）：ＨＳ−Ｒｙ−Ｃ（Ｏ）−Ｚ［式中、Ｚは−（１−４Ｃ）アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（１−４Ｃ）アルキル、−ＳＨ、−Ｓ（１−４Ｃ）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（１−４Ｃ）アルキルまたは−Ｎ［（１−４Ｃ）アルキル］２であり；Ｒｙは、（１−２Ｃ）アルキル（置換されていてもよい）であり；または、ＺおよびＲｙは連結して、式（ＩＶ）2008531535.tif 000036｛式中、Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ（１−４Ｃ）アルキルであり；ｐは、１または２であり；ｍは１または２であり；および、Ｒｚは、Ｈ、（１−４Ｃ）アルキル、ハロおよびアミノから独立に選択される｝の５または６員環を形成する］のチオ−ケト活性化剤の存在下、ニトリル含有化合物を式（ＩＩ）：Ｒ６ＯＮＨ２［式中、Ｒ６は（Ｉ）について既に定義したとおりである］のオキシアミンと反応させることを含む前記方法に関する。
2008531535.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2008531535.tif 000032
［式中、Ｒ６は、Ｃ１−１０アルキル（ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、Ｃ１−４アルキルアミンおよびジ−（Ｃ１−４アルキル）アミンから独立に選択される１以上の置換基により置換されていてもよい）、アリール、Ｃ１−３アルキルアリールまたはＣ１−３アルキルオキシアリールを表し、後ろ２つの基の当該アルキル部分は、１以上の酸素原子が挿入されていてもよく、後ろ３つの基の当該アリール部分は、ハロ、フェニル、メチルまたはメトキシ（後ろ３つの当該基は、１以上のハロ置換基により置換されていてもよい）から選択される１以上の置換基により置換されていてもよい］
の保護されたアミジン基の調製方法であって、
式（ＩＩＩ）
ＨＳ−Ｒｙ−Ｃ（Ｏ）−Ｚ        （ＩＩＩ）
［式中、Ｚは−（１−４Ｃ）アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（１−４Ｃ）アルキル、−ＳＨ、−Ｓ（１−４Ｃ）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（１−４Ｃ）アルキルまたは−Ｎ［（１−４Ｃ）アルキル］２であり；
Ｒｙは、（１−２Ｃ）アルキル（当該基は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、アミノおよびアセチルアミノから独立に選択される３までの置換基により置換されていてもよい）であり；または
ＺおよびＲｙは連結して、式（ＩＶ）
【化２】
2008531535.tif 000033
｛式中、Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ（１−４Ｃ）アルキルであり；ｐは、１または２であり；ｍは１または２であり；および
Ｒｚは、Ｈ、（１−４Ｃ）アルキル、ハロおよびアミノから独立に選択される｝
の５または６員環を形成する］
のチオ−ケト活性化剤の存在下、ニトリル含有化合物を式（ＩＩ）
Ｒ６ＯＮＨ２        （ＩＩ）
［式中、Ｒ６は（Ｉ）について既に定義したとおりである］
のオキシアミンと反応させることを含む前記方法。
【請求項２】
Ｒ６が、Ｃ１−１０アルキル（好ましくはＣ１−４アルキル）、アリール（好ましくはフェニル）またはベンジルを表す、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ６がメチルを表す、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
チオ−ケト活性化剤が当量（すなわち、ニトリル化合物とほぼ同じモル数）で使用される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
チオ−ケト活性化剤がメルカプト酢酸である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
ニトリル含有化合物が、ニトリル基が芳香環またはヘテロ芳香環に結合する化合物である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
ニトリル含有化合物が、ニトリル基がアルキル鎖またはシクロアルキル環に結合する化合物である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
ニトリル含有化合物が、保護されていてもよい、ｐａｒａ−シアノ−ベンジルアミン、４−（（Ｓ）−アゼチジン−２−カルボキシアミノメチル）−シアノベンゼン、ｐａｒａ−シアノ−（２，６−ジＦ）ベンジルアミンまたは４−（（Ｓ）−アゼチジン−２−カルボキシアミノメチル）−（３，５−ジＦ）シアノベンゼンである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
ニトリル含有化合物がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基で保護されている、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
式（ＩＩＩ）
ＨＳ−Ｒｙ−Ｃ（Ｏ）−Ｚ        （ＩＩＩ）
［式中、Ｚは−（１−４Ｃ）アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（１−４Ｃ）アルキル、−ＳＨ、−Ｓ（１−４Ｃ）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（１−４Ｃ）アルキルまたは−Ｎ［（１−４Ｃ）アルキル］２であり；
Ｒｙは、（１−２Ｃ）アルキル（当該基は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、アミノおよびアセチルアミノから独立に選択される３までの置換基により置換されていてもよい）であり；または
ＺおよびＲｙは連結して、式（ＩＶ）
【化３】
2008531535.tif 000034
｛式中、Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ（１−４Ｃ）アルキルであり；ｐは、１または２であり；ｍは１または２であり；および
Ｒｚは、Ｈ、（１−４Ｃ）アルキル、ハロおよびアミノから独立に選択される｝
の５または６員環を形成する］
のチオ−ケト活性化剤の、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法における使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
本発明は、特定の保護されたアミジン（例えばアルコキシアミジンなど）のニトリルからの新たな製造方法に関する。当該方法は、例えば、電子供与基または電子吸引基を有するベンゾニトリルを用いて行われてもよく、例えば、トロンビン阻害剤の製造に使用するための、例えば中間体の製造において有用である。当該方法は、そのような化合物の別の製造方法と比較して、改善されており有利である。
【０００２】
アミジン部分は、トリプシン様プロテアーゼ（トロンビンなど）の新たな拮抗阻害剤の治療活性において重要である。メラガトランなどのアミジンの直接的トロンビン阻害剤の経口でのバイオアベイラビリティーの改善のために、アミジン基は、例えば、ヒドロキシアミジン基（キシメラガトランなどにおいて）またはアルコキシアミジン基として、保護されてもよい。投与されれば、当該ヒドロキシ−またはアルコキシ−アミジンは、「生体内で」アミジン基に還元される。
【０００３】
トリプシン様プロテアーゼ（トロンビンなど）の拮抗阻害剤である、または代謝されて当該化合物となる、メラガトラン以外の化合物の例は、国際特許出願番号ＰＣＴ／ＳＥ０１／０２６５７（ＷＯ０２／４４１４５）に記載されている。この出願は、例えば、式ＩＡ：
【０００４】
【化１】
2008531535.tif 000003
【０００５】
［式中、
Ｒ１は、１以上のフルオロ置換基により置換されたＣ１−２アルキルを表し；
Ｒ２は、Ｃ１−２アルキルを表し；および
ｎは、０、１または２を表す］
の化合物を開示し；および以下の２つの化合物：
（ａ）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）：
【０００６】
【化２】
2008531535.tif 000004
【０００７】
（当該化合物は、以下、化合物Ａとして言及される）；
（ｂ）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（ＯＭｅ）：
【０００８】
【化３】
2008531535.tif 000005
【０００９】
（当該化合物は、以下、化合物Ｂとして言及される）
もまた開示する。
メトキシアミジンなどのアルコキシアミジンは、一般に多段階合成により調製され、最初にニトリルをアミジンまたはヒドロキシアミジンに変換し、その後、例えば、メトキシアミン塩酸塩を使用して、メトキシアミジンに変換する。しかし、この化学的手法は、ほとんどの基質において、特段満足できるものではなかった（例えば、収率または反応時間において）。したがって、アルコキシアミジンなどの保護されたアミジンの、より簡単でより効率的な製造方法が求められている。本発明の方法は、ニトリルから１工程でこの変換を行う点において有利である。当該方法はまた、酸に感受性の、または酸に感受性の基を有する、アルコキシアミジンなどの保護されたアミジンの製造に特に有用である。
【００１０】
アミジンの製造は、例えば、ＷＯ９８／０９９５０に記載されており、そこでは、チオカルボン酸の存在下、ニトリルを、アンモニア、アルキルアミンまたはヒドラジンと反応させている。
【００１１】
ニトリルからのヒドロキシアミジンの製造は、ヒドロキシアミンを使用して行うことができる。当該ヒドロキシアミジンのアルコキシアミジンへの変換には、大規模な製造の目的にはあまり適さないアルキル化の化学手法がさらに必要となる。
【００１２】
メトキシアミジンなどのアルコキシアミジンの、アミジンからの合成は、例えば、メトキシアミンを使用して行うことができる。しかし、当該化学手法は、そもそもアミジン部分の変換を必要とする。保護された（例えばアルコキシ）アミジンの直接的なニトリルからの製造は知られていない。
【００１３】
さらに、置換されていてもよいベンゾニトリルは、当該ニトリルで反応させるためには、一般に、塩酸などの強酸、またはトリメチルアルミニウムなどのなどのルイス酸により活性化させる必要がある。
【００１４】
本発明の方法はこれらの問題を解決し、良好な収率で、塩酸などの強酸またはトリメチルアルミニウムなどのルイス酸を必要とせず、ニトリルから直接的に保護されたアミジンを調製する手法を提供する。以下説明するとおり、存在されると考えられ得る唯一の酸はチオカルボン酸であるが、この酸の酸性は当該反応を行うために必要ではない（当該反応は、エチル  メルカプトアセテートを用いてほぼ同程度でおこることが示されている−実施例１を参照）。
【００１５】
本発明の方法は特に、ＷＯ０２／４４１４５に記載された化合物、すなわち式ＩＢ
【００１６】
【化４】
2008531535.tif 000006
【００１７】
［式中、Ｒ３ａは、式Ｉ（ｉ）またはＩ（ｉｉ）
【００１８】
【化５】
2008531535.tif 000007
【００１９】
の構造断片を表し；
ここで、Ｒ５は−ＯＲ６であり、Ｒ６は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−３アルキルアリールまたはＣ１−３アルキルオキシアリール（後ろ２つの基の当該アルキル部分は、１以上の酸素原子が挿入されていてもよく、後ろ２つの基の当該アリール部分は、ハロ、フェニル、メチルまたはメトキシ（後ろ３つの基もまた１以上のハロ置換基により置換されていてもよい）から選択される１以上の置換基により置換されていてもよい）を表し；および
Ｒａは、−ＯＨまたは−ＣＨ２ＯＨを表し；
Ｒ１は、１以上の任意のハロ置換基を表し；
Ｒ２は、１または２のＣ１−３アルコキシ置換基を表し、当該置換基のアルキル部分は、それ自体１以上のフルオロ置換基により置換されており；
Ｙは、−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）２−を表し；
Ｒ４は、Ｈまたは１以上のフルオロ置換基を表し；および
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の１または２は−Ｎ−を表し、その他は−ＣＨ−を表す］
の化合物などの、化合物の調製に適用可能である。
【００２０】
そこで、本発明は、式（Ｉ）：
【００２１】
【化６】
2008531535.tif 000008
【００２２】
［式中、Ｒ６は、Ｃ１−１０アルキル（ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、Ｃ１−４アルキルアミンおよびジ−（Ｃ１−４アルキル）アミンから独立に選択される１以上の置換基により置換されていてもよい）、アリール、Ｃ１−３アルキルアリールまたはＣ１−３アルキルオキシアリール（後ろ２つの基の当該アルキル部分は、１以上の酸素原子が挿入されていてもよく、後ろ２つの基の当該アリール部分は、ハロ、フェニル、メチルまたはメトキシ（後ろ３つの基もまた１以上のハロ置換基により置換されていてもよい）から選択される１以上の置換基により置換されていてもよい）を表す］
の保護されたアミジン基の調製方法であり、
式（ＩＩＩ）
ＨＳ−Ｒｙ−Ｃ（Ｏ）−Ｚ        （ＩＩＩ）
［式中、Ｚは−（１−４Ｃ）アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（１−４Ｃ）アルキル、−ＳＨ、−Ｓ（１−４Ｃ）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（１−４Ｃ）アルキルまたは−Ｎ［（１−４Ｃ）アルキル］２であり；
Ｒｙは、（１−２Ｃ）アルキル（当該基は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、アミノおよびアセチルアミノから独立に選択される３までの置換基により置換されていてもよい）であり；または
ＺおよびＲｙは連結して、式（ＩＶ）
【００２３】
【化７】
2008531535.tif 000009
【００２４】
｛式中、Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ（１−４Ｃ）アルキルであり；ｐは、１または２であり；ｍは１または２であり；および
Ｒｚは、Ｈ、（１−４Ｃ）アルキル、ハロおよびアミノから独立に選択される｝
の５または６員環を形成する］
のチオ−ケト活性化剤の存在下、ニトリル含有化合物を式（ＩＩ）
Ｒ６ＯＮＨ２        （ＩＩ）
［式中、Ｒ６は（Ｉ）について既に定義したとおりである］
のオキシアミンと反応させることを含む前記方法を提供する。
【００２５】
保護されたアミジンにより、我々は、式（Ｉ）
【００２６】
【化８】
2008531535.tif 000010
【００２７】
［式中、Ｒ６は、Ｃ１−１０アルキル（ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、Ｃ１−４アルキルアミンおよびジ−（Ｃ１−４アルキル）アミンから独立に選択される１以上の置換基により置換されていてもよい）、アリール、Ｃ１−３アルキルアリールまたはＣ１−３アルキルオキシアリール（後ろ２つの基の当該アルキル部分は、１以上の酸素原子が挿入されていてもよく、後ろ２つの基の当該アリール部分は、ハロ、フェニル、メチルまたはメトキシ（後ろ３つの基もまた１以上のハロ置換基により置換されていてもよい）から選択される１以上の置換基により置換されていてもよい）を表す］
のアミジン部分を意味する。
【００２８】
よって、オキシアミンは、式（ＩＩ）
Ｒ６ＯＮＨ２        （ＩＩ）  
［式中、Ｒ６は（Ｉ）について既に定義したとおりである］
の化合物である。
【００２９】
Ｒ６が表しうるアルキルオキシアリール基は、酸素原子により連結するアルキルおよびアリール基を含む。アルキルアリール（例えば、ベンジル）およびアルキルオキシアリール基は、分子の残りの部分とそれらの基のアルキル部分を介して連結し、当該アルキル部分は分枝鎖であってもよい（十分な数（すなわち３）の炭素原子が存在する場合）。Ｒ６が表しうる、または置換されうる、アリール、およびアルキルアリールおよびアルキルオキシアリール基のアリール部分は、例えば、フェニル、ナフチル、ピリジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、インドリルおよびベンゾフラニルなどの炭素環およびヘテロ環芳香族基を含む。
【００３０】
Ｒ６が表しうるアルキル基は直鎖であってもよく、または十分な数（すなわち、少なくとも３）の炭素原子がある場合は、直鎖であってもよく、および／または環状であってもよい。さらに、十分な数（すなわち、少なくとも４）の炭素原子がある場合は、当該アルキル基は部分的に環状／非環状であってもよい。当該アルキル基はまた、飽和であってもよく、または十分な数（すなわち、少なくとも２）の炭素原子がある場合は、不飽和であってもよい。
【００３１】
Ｒ６が置換されうるハロ基には、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが含まれ、特にＦまたはＣｌである。
Ｒ６の特定に意義は、Ｃ１−４アルキル、とりわけメチルおよびエチル、およびフェニルである。
【００３２】
ニトリル含有化合物には、保護されたアミジン基が導入される最終分子の全体、または一部を形成する、ニトリル基を含む任意の分子が含まれる。好適なニトリル含有化合物には、芳香族ニトリル（例えば、置換されていてもよいシアノ−ベンゼン化合物など）、ヘテロ芳香族ニトリル、ヘテロ環状ニトリル、アルキルニトリル（例えば、置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキル鎖、例えば、置換されていてもよいベンジルニトリル）および環状アルキルニトリル（例えば、置換されていてもよい（３−５Ｃ）シクロアルキル環）が含まれる。
【００３３】
ヘテロ芳香族ニトリルには、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１〜３のヘテロ原子を含む芳香族環系が含まれる。ヘテロ環状ニトリルには、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１〜３のヘテロ原子を含む非芳香族環が含まれる。
【００３４】
ニトリル含有化合物における任意の環は、調製される最終分子の部分を形成する他の基（複数でもよい）により置換されていてもよく、例えば、利用可能な炭素原子上を、ハロ、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシから独立に選択される３まで（好ましくは１）の置換基により置換されていてもよい。
【００３５】
チオ−ケト活性化剤は、式（ＩＩＩ）
ＨＳ−Ｒｙ−Ｃ（Ｏ）−Ｚ        （ＩＩＩ）
［式中、Ｚは、  −（１−４Ｃ）アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（１−４Ｃ）アルキル、−ＳＨ、−Ｓ（１−４Ｃ）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（１−４Ｃ）アルキルまたは−Ｎ［（１−４Ｃ）アルキル］２であり；
Ｒｙは、（１−２Ｃ）アルキル（当該基は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、アミノおよびアセチルアミノから独立に選択される３までの置換基により置換されていてもよい）であり；または
ＺおよびＲｙは連結して、式（ＩＶ）
【００３６】
【化９】
2008531535.tif 000011
【００３７】
｛式中、
Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ（１−４Ｃ）アルキルであり；ｐは、１または２であり；ｍは、１または２であり、および
Ｒｚは、Ｈ、（１−４Ｃ）アルキル、ハロおよびアミノから独立に選択される｝
の５または６員環を形成する］
である。
【００３８】
式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のチオ−ケト活性化剤はニトリル基を活性化すると考えられ、ケトおよびチオールの官能性の間の水素結合がこの点において重要であると思われる。チオ−ケト活性化剤は、一般に、当量（すなわち、ニトリル化合物とほぼ同じモル数）で使用されるが、ニトリル化合物：チオ−ケト活性化剤のモル比がより低い（例えば、１：０．５）およびより高い（例えば、１：１．５）であっても、反応は十分に進行する。
【００３９】
式（ＩＩＩ）のチオ−ケト活性化剤には、（α）−チオカルボン酸、等価のエステル（例えば、メチルまたはエチルエステル）、およびシステイン（両性イオン性）などのアミノ酸またはＮ−アセチルシステインが含まれる。好ましいチオ−ケト活性化剤は、Ｚが−ＯＨまたは−Ｏ−（１−４Ｃ）アルキルである式（ＩＩＩ）の化合物、特にメルカプト酢酸である。
【００４０】
式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の特定のチオ−ケト活性化剤はまた、適当な塩の形態で使用されうる。
この出願に開示される特定の試薬および生成物は互変異性を示しうる。全ての互変異性体およびその混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００４１】
本発明の方法は、任意の好適な溶媒、例えば、アルコール（メタノールまたはエタノールまたはｎ−ブタノールなど）、アセテート（酢酸エチルなど）、水または当該溶媒の混合液などの中で行われる。利用可能な別の溶媒は、芳香族溶媒、含クロロ溶媒および含酸素溶媒（エーテルなど）である。
【００４２】
本発明の方法は、任意の好適な温度、例えば、反応混合物の還流温度で行われる。
本発明の製造方法の最中に不純物／副生成物を形成させる場合がある金属イオン不純物（鉄イオンなど）をキレート化させるために、金属キレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）を加えてもよい。
【００４３】
ＮａＯＨ、トリエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンなどの塩基は、例えば、本発明の製造方法の最中にオキシアミンの塩形態を脱保護するために使用されうる。
特定のニトリル含有化合物および／または特定のチオ−ケト活性化剤において、本発明の製造方法の最中に保護が必要な場合がある基（例えば、アミノ基）が存在しうることは了解されるべきである。当該基は、適切な場合は、保護されたアミジン官能性の形成後に脱保護されうる。よって、例えば、アミノ基は、Ｂｏｃ、メシレート、トシレートまたはベンジルなどの標準的な保護基を使用して保護されてもよい。当該基は標準的技術を使用して除去されうる。
【００４４】
本発明の方法の具体的な説明を、ベンゾニトリルについての以下のスキーム１に示す（他の基質および試薬も使用されうる）：
【００４５】
【化１０】
2008531535.tif 000012
【００４６】
Ｒ＝置換されていてもよい（１−１０Ｃ）アルキル、フェニルまたはベンジル；
Ｒ’＝Ｈまたは（１−１０Ｃ）アルキル；
ｎ＝０、１、２または３；
Ｒ１＝Ｈ、ハロゲン、置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキル、芳香族基、または保護されたアミジン基が存在する（存在することになる）化合物全体または一部を形成する任意の基（または基の組み合わせ）。
【００４７】
ＲおよびＲ’は、同一でも異なっていてもよく；ｎが２または３の場合、各Ｒ１は同一でも異なっていてもよい。
スキーム１のＲ１基の例には、以下の式ＩＩ
【００４８】
【化１１】
2008531535.tif 000013
【００４９】
［式中、Ｒ２は、例えば、Ｈ、Ｂｏｃまたは式ＩＩＩ
【００５０】
【化１２】
2008531535.tif 000014
【００５１】
の基である］
の基が含まれる。
ｎが１の場合、好ましい反応は、化合物Ａの調製における使用に好適な以下の生成物（ここで、Ｒはメチル（化合物の命名中ではＭｅ）またはエチルである）を製造する反応である。
（ａ）  Ｐａｂ（ＯＭｅ）
【００５２】
【化１３】
2008531535.tif 000015
【００５３】
（ｂ）  Ｂｏｃ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）
【００５４】
【化１４】
2008531535.tif 000016
【００５５】
（ｃ）  Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）
【００５６】
【化１５】
2008531535.tif 000017
【００５７】
（ｄ）  Ｂｏｃ−Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）
【００５８】
【化１６】
2008531535.tif 000018
【００５９】
ｎが３の場合、好ましい反応は、化合物Ｂの調製における使用に好適な以下の生成物（ここで、Ｒはメチル（化合物の命名中ではＭｅ）またはエチルである）を製造する反応である。
（ａ）  （２，６−ジＦ）Ｐａｂ（ＯＭｅ）
【００６０】
【化１７】
2008531535.tif 000019
【００６１】
（ｂ）  Ｂｏｃ−（２，６−ジＦ）Ｐａｂ（ＯＭｅ）
【００６２】
【化１８】
2008531535.tif 000020
【００６３】
（ｃ）  Ａｚｅ−（２，６−ジＦ）Ｐａｂ（ＯＭｅ）
【００６４】
【化１９】
2008531535.tif 000021
【００６５】
（ｄ）  Ｂｏｃ−Ａｚｅ−（２，６−ジＦ）Ｐａｂ（ＯＭｅ）
【００６６】
【化２０】
2008531535.tif 000022
【００６７】
化合物ＡおよびＢの調製のために、Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）およびＡｚｅ−（２，６−ジＦ）Ｐａｂ（ＯＭｅ）は、各々、３−クロロ−５−ジフルオロメトキシマンデル酸（当該化合物自体は、例えば、以下のスキームＡに従って調製されうるものであり、ここで、当業者である化学者は関連する変換を行うことができるであろう。目的のキラルなマンデル酸は、例えば、キラル／ラセミ混合物からの分割により入手されうる。）と（標準的な条件を使用して）カップリングされうる。
【００６８】
【化２１】
2008531535.tif 000023
【００６９】
実施例
本発明を、以下の非限定的実施例により説明する。ここで、
Ａｚｅ＝（Ｓ）−アゼチジン−２−カルボキシレート（他に特定がなければ）
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＣＢＡ＝ｐａｒａ−シアノベンジルアミン
Ｐａｂ＝ｐａｒａ−アミジノベンジルアミノ
ＥＤＣ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＴＢＴＵ＝［Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウム  テトラフルオロボレート］
ＴＣＴＵ＝Ｎ−［（１Ｈ−６−クロロベンズトリアゾール−１−イル）  （ジメチルアミノ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウム  テトラフルオロボレート  Ｎ−オキシド
ＨＢＴＵ＝Ｎ−［（１Ｈ−ベンズトリアゾール−１−イル）  （ジメチルアミノ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウム  ヘキサフルオロホスフェート  Ｎ−オキシド
ＨＣＴＵ＝Ｎ−［（１Ｈ−６−クロロベンズトリアゾール−１−イル）  （ジメチルアミノ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウム  ヘキサフルオロホスフェート  Ｎ−オキシド
ＰｙＢＯＰ＝ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ−オキシ−トリス（ピロリジノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート
実施例１
メトキシアミン塩酸塩（０．８８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を、エタノール（２０ｍｌ）中でトリエチルアミン（１．４５ｍｌ、１０．４ｍｍｏｌ；またはメトキシアミン塩酸塩に対してわずかに過剰のトリエチルアミンを使用してもよい）と混合した。３，５−ジフルオロベンゾニトリル（０．５ｍｌ、４．９ｍｍｏｌ）およびメルカプト酢酸（０．３４ｍｌ、４．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱還流し、約６〜１２時間そのままにした。反応を冷却し、減圧下濃縮した。
【００７０】
その他のＮ’−メトキシアリールアミジンは、Ｎ’−メトキシベンズアミジンの合成についての上記記載に類似する方法により調製した。それらを表１に示す。
実施例１での全ての反応についてのワークアップの一般的方法：
残渣を酢酸エチルに溶解させ、５％ｗ／ｗのＮａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカカラムにかけた。生成物を、ジクロロメタンおよびメタノール、エタノールまたは酢酸エチルの混合液で抽出した。溶媒の留去の後に、粗精製のＮ’−メトキシアリールアミジンを油状物または固体の残渣として得た。
【００７１】
収率は、精製前の反応混合物中の予想される生成物のＧＣ面積％による変換率として示す。ただし、例外として、Ｂｏｃ−Ａｚｅ−（２，６−ジＦ）ＣＢＡおよび  Ｂｏｃ−Ａｚｅ−ＣＢＡではＨＰＬＣを使用した。構造は、ＧＣ−もしくはＬＣ−ＭＳおよび／またはＮＭＲのいずれかにより、実施例１に記載の一般的精製方法により得た単離した物質について確認した。
【００７２】
【表１】
2008531535.tif 000024
【００７３】
本発明の方法を使用して、Ｂｏｃ−ＣＢＡのＢｏｃ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）への変換は、エタノール（実施例２）中で行われ、Ｂｏｃ−Ａｚｅ−ＣＢＡのＢｏｃ−Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）への変換は、メタノールまたはエタノール（実施例３）のいずれかを溶媒として行われる。両方の基質を用いた場合に、メルカプト酢酸触媒を使用して良好な変換率が得られた。
【００７４】
【化２２】
2008531535.tif 000025
【００７５】
実施例２
Ｐａｂ（ＯＭｅ）は以下に示すとおりＣＢＡ．ＨＣｌから調製した。
【００７６】
【化２３】
2008531535.tif 000026
【００７７】
工程１：ＣＢＡ  ＨＣｌ塩のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル化（Ｂｏｃ−ＣＢＡを与える）
４−シアノベンジルアミン塩酸塩（ＣＢＡ  ＨＣｌ）（２００ｇ、１．１９ｍｏｌ）を、マントルヒ―ターの温度を２５℃とした５Ｌ反応容器中で、１．２５Ｌの蒸留した脱イオン水（６．２５ｖｏｌｕｍｅｓ（ｖｏｌ））に溶解させた。２５℃で、１５分以内に当該溶液は透明になった。透明な溶液に４００ｍＬの水中の５２ｇ（１．１ｅｑ）のＮａＯＨの溶液を加えた。当該溶液は１０〜１５ｍＬ／分の速度で加えた。少しの温度上昇（〜３℃）が観測された。添加中に多量の析出物（遊離のアミン）が生じた。添加後、混合物のｐＨは＞１２であった。
【００７８】
ＭｅＯＨ（２００ｍｌ）中のＢｏｃ２Ｏ（２８５ｇ、１．３０ｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を、当該白色の懸濁液に〜１０ｍＬ／分の平均速度で滴下して加えた。添加中に二酸化炭素の発生と少しの温度上昇（３０分間で５℃）が観測された。添加を継続すると、不溶のアミンが不溶のＢｏｃで保護されたアミンに変換されるのに伴って、スラリー／懸濁液の稠度が変化した。
【００７９】
反応後、反応容器の上澄みからサンプルを採取し、出発物質のキャリブレーション用曲線と出発物質のピーク面積を比較した（ＨＰＬＣカラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ８、３．５μｍ、５０ｍｍ；２０５および２３０ｎｍ−より詳細は実施例３を参照のこと）。
【００８０】
Ｂｏｃ２Ｏの添加の完了後６時間で９８％の変換率となった。反応を一晩そのままとし、９９％の変換率となった。スラリーを濾過し、固体を水（２×５００ｍｌ）で洗浄した。当該物質を減圧下４０℃で乾燥し、Ｂｏｃ−ＣＢＡを得た（２６５ｇ、収率９７％、純度９８．７％、実施例３と同様のＨＰＬＣ、Ｂｏｃ２Ｏは検出されなかった）。
【００８１】
工程２：Ｂｏｃ−ＣＢＡのメトキシアミジン化（Ｂｏｃ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）を与える）
５Ｌ反応容器にＮ２を吹き込み、ＥｔＯＨ（１．７５Ｌ、７ｖｏｌ）を加えた.
以下の添加を行う間、Ｎ２を反応容器内に吹き込むようにした。Ｂｏｃ−ＣＢＡ（２５０ｇ、１．０８  ｍｏｌ）をＥｔＯＨに加え、温度を５５℃まで上昇させた。ほぼ完全に溶解した後に、トリエチルアミン（５２５ｍＬ、３．５ｅｑ）を加え、その後、ＮＨ２ＯＭｅ塩酸塩の３０％ｗ／ｗ水溶液（５９９ｇ、２ｅｑ．）を〜２０ｍＬ／分の速度で滴下した（使用したＮＨ２ＯＭｅ塩溶液は５重量％の過剰のＨＣｌをその中に有し、そのため当該試薬中の全てのＨＣｌを中和するためには３ｅｑ．の塩基が必要であった）。少しの発熱が観測され、添加の間は溶液は透明であった。
【００８２】
α−メルカプト酢酸（７７ｍＬ、１ｅｑ．）を加え、合計量〜３Ｌの少し不透明な混合物とした。マントルヒーターを注意深く９０℃まで加熱し、還流状態（内部温度＝７８℃）となったとき、Ｎ２を止め、反応を一晩攪拌した。
【００８３】
還流下２１時間攪拌した後に、反応は変換率９６％であった（ＨＰＬＣカラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ８、３．５μｍ、５０ｍｍ；２３０ｎｍ−より詳細は実施例３を参照のこと）。その後、反応混合物を４０℃まで冷却し、アセトン（１６０ｍｌ、２ｅｑ．）を１分間かけて加えた。残存するＮＨ２ＯＭｅをクエンチするために、混合物を１時間放置した。その後、混合物を丸底フラスコに注ぎ、減圧下４０℃でロータリーエバポレーターにより溶媒を除去した。残った残渣を、ｎＢｕＯＡｃ：Ｈ２Ｏ（２：１）の混合物（３Ｌ）に溶解させ、２５℃の反応容器（合計量＝４．５Ｌ）に入れ、層を効率よく混合するために１０分間攪拌した。
【００８４】
放置して層が分離した後に、水層（２Ｌ、ｐＨ６）を除去した。有機層を１Ｌの水で洗浄し、水層を除去した（ｐＨ＝４）。この後に、１Ｌの水中のＫ２ＣＯ３（２９７ｇ、２ｅｑ．）の溶液で洗浄した（これは、メルカプト酢酸の除去に役立つ）。塩基性の水層を除去し、１Ｌの水による最後の洗浄を行った。水層を除去した後に、反応容器から有機層を取り出し、一晩保存した（合計量〜２．３Ｌ）。
【００８５】
有機層を、ロータリーエバポレーターでｎＢｕＯＡｃの約半量（９２５ｍＬ）を除去することにより、共沸的に乾燥した。得られた混合物を反応容器（マントルヒーターの温度＝３０℃）に入れ、４２５ｍＬのｎＢｕＯＡｃを加えた（ｎＢｕＯＡｃの合計量＝２Ｌ−０．９２５＋０．４２５＝１．５Ｌ＝６ｖｏｌ）。この後に、４４０ｍｌ（１．７５ｖｏｌ．）のＥｔＯＨを加えた。混合物を３０℃に加熱し、Ｂｏｃ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）の溶液を得た。
【００８６】
上記反応は、エタノールの代わりに溶媒としてｎ−ブタノールを使用しても同様に行うことができる。
上記の工程１の反応により得られるＢｏｃ−ＣＢＡはまた、単離や精製をせずに、工程２のメトキシアミド化反応に使用することができる。
【００８７】
工程３：Ｐａｂ（ＯＭｅ）の二塩酸塩を与えるｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルの脱保護
上記のＢｏｃ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）のｎＢｕＯＡｃ／ＥｔＯＨ溶液を撹拌し、濃ＨＣｌ水溶液（１２Ｍ、３６０ｍＬ、４ｅｑ．、工程２の収率１００％に基づく）を、２０分かけて滴下して加えた。添加の間に、ガスが発生し、温度がわずかに上昇した。懸濁液を３５℃まで加熱し、４時間後、９７％の変換率となって（ＨＰＬＣカラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ８、３．５μｍ、５０ｍｍ；２３０ｎｍ−より詳細は実施例３を参照のこと）、流動性のスラリーが形成した。混合物を１時間０℃に冷却し、その後さらに１時間０℃で冷却した。その後、物質を濾過し、結晶をｎＢｕＯＡｃおよびＥｔＯＨ（それぞれ、６９０ｍｌ（２．３ｖｏｌ．）および２１０ｍｌ（０．７ｖｏｌ．））の混合液で洗浄し、その後ｎＢｕＯＡｃを洗い落とすために９００ｍＬ（３ｖｏｌ．）のＥｔＯＡｃで洗浄した。生成物を減圧下４０℃で乾燥し、２３７ｇのＢｏｃ−Ａｚｅ−ＣＢＡの二塩酸塩（０．９４ｍｏｌ、２工程で収率８７％、実施例３と類似の方法によるＨＰＬＣにより、純度９８．９％）を得た。
【００８８】
上記脱保護は、ＨＣｌ水溶液の代わりにＨＣｌガスを使用しても同様に行うことができる。
実施例２にしたがって調製したＰａｂ（ＯＭｅ）は、その後、化合物Ａを得るために、Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｈとカップリングさせてもよい。
【００８９】
実施例３
実施例２にしたがって調製したＰａｂ（ＯＭｅ）はまた、Ｂｏｃ−Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）を得るために、Ｂｏｃ−Ａｚｅとカップリングさせてもよい。あるいは、Ｂｏｃ−Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）およびＡｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）は、以下のように調製してもよい。
【００９０】
Ｂｏｃ−Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）
Ｂｏｃ−Ａｚｅ−ＣＢＡ（２．０２ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）を周囲温度でＥｔＯＨ（１４ｍＬ）に溶解させた。当該フラスコに、トリエチルアミン（３．１ｍＬ、３．５ｅｑ．）、３０％ＭｅＯＮＨ２ｘＨＣｌ（ａｑ）（３．５ｇ、２ｅｑ．）およびメルカプト酢酸（０．４５ｍＬ、１ｅｑ．）を加えた。溶液を加熱還流し、そのまま一晩おいた。２２時間還流後、反応は変換率９７％（ＨＰＬＣ）であった。その後、混合物を４０℃に冷却し、アセトン（０．９５ｍＬ、２ｅｑ．）を加えた。混合物を３０分間おいて、残ったＭｅＯＮＨ２をクエンチした。溶媒の量を減圧下ロータリーエバポレーターにより減少させた。残った残渣をｎ−ＢｕＯＡｃ（１６ｍＬ）およびＥｔＯＨ（６ｍＬ）に溶解させた。さらなるエバポレーションの後に、水（１５ｍＬ）を加え、層を分離した。有機層を、２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３溶液で二度（２×２０ｍＬ）、および水で二度（２×２０ｍＬ）洗浄した。生成物の溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾固するまで濃縮した。残渣をｎ−ＢｕＯＡｃ（１１．２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（３．５ｍＬ）に溶解させ、次の工程で使用した。
【００９１】
Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）×２ＨＣｌ
前の工程で得たＢｏｃ−Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）の上記ｎ−ＢｕＯＡｃ／ＥｔＯＨ溶液に、濃ＨＣｌ水溶液（１２Ｍ、２．１ｍＬ、４ｅｑ．）を滴下して加えた。反応混合物を３５℃まで加熱した。約３時間後、得られたスラリーをサンプリングし、ＨＰＬＣにより分析し、変換率＜９９％であることを確認した。混合物を徐々に０℃まで冷却し、その後、少なくとも１時間０℃のままとした。その後、物質を濾過し、結晶を、ｎ−ＢｕＯＡｃ（５．３ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１．６ｍＬ）の混合液、その後、ＥｔＯＡｃ（６．９ｍＬ）で洗浄した。生成物を減圧下４０℃で乾燥し、１．５０ｇのＡｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）の二塩酸塩（４．４７ｍｍｏｌ、２工程で収率７０．６％、ＨＰＬＣで純度９９．０％）を得た。
【００９２】
この２工程の反応を、最初の工程をＭｅＯＨ中でも行い、２４時間後の変換率が約９０％、４８時間後が９５％であった。２工程後の単離収率は６７％であった。
変換についてのＨＰＬＣ：
反応は、Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ８、５０×４．６ｍｍ、３．５μｍカラムを使用して観察した。移動相Ａ（５０ｍＭ  ＮＨ４Ｈ２ＰＯ４−バッファーｐＨ３）および移動相Ｂ（ＣＨ３ＣＮ／５０ｍＭ  ＮＨ４Ｈ２ＰＯ４−バッファーｐＨ３  ７０／３０）。グラジエント１００％Ａ（１０分間）、０〜１００％Ｂ（１０分間）、１００％Ｂ（１分間）、０％Ａ（４分間）。流速１．５ｍＬ／分、２３０ｎｍ。
【００９３】
Ｐａｂ（ＯＭｅ）ｘ２ＨＣｌの純度についてのＨＰＬＣ：
単離した生成物をＴｈｅｒｍｏＨｙｐｅｒｓｉｌ  Ａｑｕａｓｉｌ  １００ｘ４．６ｍｍ、３μｍを使用して分析した。移動相Ａ（２５ｍＭ  ＮＨ４Ｈ２ＰＯ４−バッファーｐＨ３）および移動相Ｂ（ＣＨ３ＣＮ／２５ｍＭ  ＮＨ４Ｈ２ＰＯ４−バッファーｐＨ３  ８０／２０）。グラジエント０〜３０％Ｂ（１５分間）、３０〜１００％Ｂ（１０分間）、１００％Ｂ（５分間）、０％Ｂ（１０分間）。流速１．０ｍＬ／分、２３５ｎｍ。
【００９４】
Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）ｘ２ＨＣｌの純度についてのＨＰＬＣ
単離した生成物を、ＴｈｅｒｍｏＨｙｐｅｒｓｉｌ  Ａｑｕａｓｉｌ  １００ｘ４．６ｍｍ、３μｍを使用して分析した。移動相Ａ（２５ｍＭ  ＮＨ４Ｈ２ＰＯ４−バッファーｐＨ３）および移動相Ｂ（ＣＨ３ＣＮ／２５ｍＭ  ＮＨ４Ｈ２ＰＯ４−バッファーｐＨ３  ７０／３０）。グラジエント０〜３０％Ｂ（３０分間）、３０〜１００％Ｂ（１０分間）、１００％Ｂ（５分間）、０％Ｂ（１０分間）。流速１．０ｍＬ／分、２３５ｎｍ。
【００９５】
その後、Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）は、３−クロロ−５−ジフルオロメトキシマンデル酸とカップリングさせ、化合物Ａを得てもよい。Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）は、その他のマンデル酸ともカップリングさせて、ＷＯ０２／４４１４５（当該公報の関連する内容は参照することにより本明細書に援用される）に記載された化合物などの化合物を得てもよい。種々の異なるカップリング条件およびカップリング試薬（例えば、脱水剤として作用することによりカップリングを促進する試薬）は当該技術分野においてよく知られており、この反応を行う（好ましくは、高収率で、およびキラルなマンデル酸の限定的なラセミかを伴って）ために使用されうる。好適なカップリング試薬はＥＤＣ、ＴＢＴＵ、ＴＣＴＵ、ＨＢＴＵ、ＨＣＴＵおよびＰＢＯＰであり、これらは、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）と共に使用してもよい。好ましくは、５０％までの濃度の水溶液中で、ＨＯＢｔは３級アミン塩、例えば、Ｎ−メチルモルホリン．ＨＯＢｔ（ＮＭＭ．ＨＯＢｔ）として使用される。ＨＯＢｔ３級アミン塩（または、ＨＯＢｔおよびＮＭＭなどの３級アミン塩の水性混合物）の水溶液の使用は、大規模の場合の試薬などの取り扱いに関して有利である。
【００９６】
あるいは、本発明の方法をＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−ＣＢＡに適用して、化合物Ａを得ることができる。
実施例４−Ａ
以下のように、本発明の方法を３，５−ジフルオロシアノベンゼンに適用して、３，５−ジフルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミドキシムを得た。
【００９７】
【化２４】
2008531535.tif 000027
【００９８】
不活性雰囲気下で、メタノール（７ｖｏｌ）中の３，５−ジフルオロシアノベンゼン（１ｅｑ）の撹拌中の溶液に、ＥＤＴＡ（０．０２％ｗ／ｗ、メトキシアミン塩酸塩の量に基づいて計算）、トリエチルアミン（４．５ｅｑ）、メルカプト酢酸（１ｅｑ）およびメトキシアミン塩酸塩（３０％水溶液、２ｅｑ）を加えた。添加は温度を２５℃未満に制御しつつ行い、その後、反応混合物を加熱還流（６５℃）して、一晩そのままにした。その後、反応混合物を約３５℃に冷却し、過剰のメトキシアミンのクエンチのために、アセトン（１．３ｅｑ）を加えた。６０分後、減圧下混合物を元の量の半分（約３．５ｖｏｌ）まで濃縮し、酢酸イソプロピルを元の量になるまで加えた。濃縮の手法を再度繰り返し、酢酸イソプロピルを元の量まで再び加えた。得られた二相性の溶液から水層を分離し、その後、酢酸イソプロピルで２度再抽出した。
【００９９】
合わせた有機層を、Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液（２．５  ｖｏｌ）およびＮａＣｌ飽和水溶液で連続して洗浄した。減圧下での溶媒の除去の後、油性の物質をシリカに吸着させ、酢酸エチルで溶出した。減圧下での溶媒の除去により、固体の黄色物質を約９７％の収率、ＧＣおよびＬＣによる９８面積％の純度で得た。
【０１００】
実施例４−Ｂ：ＨＣｌ塩の単離
３，５−ジフルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミドキシムのＨＣｌ塩は、以下のように、高収率および非常に高純度で単離した。当該ＨＣｌ塩は、３，５−ジフルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミドキシム生成物の単離および精製の両方を容易にする。
【０１０１】
不活性雰囲気下メタノール（１４０ｍｌ、７ｖｏｌ）中の３，５−ジフルオロシアノベンゼン（２０．０ｇ、１４４ｍｍｏｌ）の撹拌中の溶液に、ＥＤＴＡ（１６．８ｍｇ、０．０２％ｗ／ｗ、メトキシアミン塩酸塩の量に基づいて計算）、トリエチルアミン（９０．２ｍｌ、６４７ｍｍｏｌ）、メルカプト酢酸（１１．０ｍｌ、１５８ｍｍｏｌ）およびメトキシアミン塩酸塩（８０，０ｇ、２８８ｍｍｏｌ、３０％水溶液）を加えた。添加は温度を２５℃未満に制御しながら行い、その後、反応混合物を加熱還流（６５℃）し、一晩そのままにした。その後、反応混合物を４０℃未満に冷却し、過剰のメトキシアミンをクエンチするためにアセトン（１．３ｅｑ）を加えた。４０℃で１時間後、混合物を元の量の約半分まで減圧下で濃縮し、その後、酢酸イソプロピルを元の量になるまで加えた。当該濃縮の手法をもう一度繰り返し、酢酸イソプロピルを元の量になるまで再度加えた。有機層を除去し、混合物をさらに２回酢酸イソプロピル（２×４０ｍＬ）で抽出した。
【０１０２】
合わせた有機層をＮａ２ＣＯ３飽和水溶液（２×４０ｍｌ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（４０ｍＬ）で連続的に洗浄し、その後、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過後、溶液を１０℃まで冷却した。４Ｍ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（３９．５ｍＬ、１５８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加すると、固体が析出した。添加完了後、懸濁液を２０分間撹拌し、その後、濾別した。残渣を酢酸イソプロピルで洗浄し、減圧下乾燥して、３，５−ジフルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミドキシム・ＨＣｌを９１％の収率で得た（２７．５ｇ、１３１ｍｍｏｌ、ＬＣにより９９．４面積％）。
【０１０３】
反応は、Ｇｅｎｅｓｉｓ  ＡＱ  １００×４．６ｍｍ、４μｍカラムを使用して、ＨＰＬＣにより観察した。移動相Ａ（ＣＨ３ＣＮ／２５ｍＭ  ＮａＰＯ４−バッファーｐＨ３．０  ５／９５）および移動相Ｂ（ＣＨ３ＣＮ／２５ｍＭ  ＮａＰＯ４−バッファーｐＨ３．０  ６０／４０）。グラジエント０〜１００％Ｂ（８分間）、１００％Ｂ（１分間）、１００〜０％Ｂ（０．１分間）、１００％Ａ（２．９分間）。流速２．０ｍｌ／分、２３０／２２０ｎｍ）。
【０１０４】
室温で、ＴＨＦ（１４０ｍｌ）中の３，５−ジフルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミドキシム・ＨＣｌ（２０．０ｇ、８９．８ｍｍｏｌ）の撹拌中の懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ（１８．８ｍｌ、１３５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。牛乳のような懸濁液を５時間攪拌し、その後、Ｅｔ３ＮＨＣｌを濾別した。濾過された塊を小分けしてＴＨＦ（合計１００ｍＬ）洗浄した後に、溶液を次の工程にそのまま使用するか、または溶媒を減圧下除去して、３，５−ジフルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミドキシムを淡黄色固体として９６％の収率で得た（１６．１ｇ、８６．４ｍｍｏｌ、ＧＣにより９８．２面積％）。
【０１０５】
実施例４と類似の手法により、（２，６−ジＦ）Ｐａｂ（ＯＭｅ）を、（２，６−ジＦ）ＣＢＡから調製してもよい（例えば、Ｂｏｃ保護基を使用しての、アミン官能基の適当な保護、およびその後の脱保護が必要となるであろう）。その後、当該（２，６−ジＦ）Ｐａｂ（ＯＭｅ）を、Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｈとカップリングさせて化合物Ｂを得てもよい。
【０１０６】
実施例５
以下の通り、本発明の製造方法をＢｏｃ−Ａｚｅ−（２，６−ジＦ）ＣＢＡに適用した。
【０１０７】
【化２５】
2008531535.tif 000028
【０１０８】
室温、窒素雰囲気下で、メタノール（７ｖｏｌ）中のＢｏｃ−Ａｚｅ−（２，６−ジＦ）ＣＢＡ（１ｅｑ）の溶液に、ＥＤＴＡ（０．０２％ｗ／ｗ、メトキシアミン塩酸塩の量に基づき計算）、トリエチルアミン（４．５ｅｑ）およびメルカプト酢酸（１ｅｑ）を加えた。混合物にメトキシアミン塩酸塩（３０％水溶液、２ｅｑ）を加えた。添加完了後、温度が４℃上昇し２５℃となった。反応混合物を６３℃（油浴７０℃）に加熱し、一晩そのままにした。ＨＰＬＣ分析を行い、変換率＞９９％を確認した。反応混合物を５０℃未満に冷却し、過剰のメトキシアミン（１．２ｅｑ）のクエンチのために、アセトンを加えた。３０分反応後（４０〜５０℃）、混合物を元の量の半分（約３．５ｖｏｌ）まで減圧下濃縮し、元の量になるまで酢酸イソプロピルを加えた。濃縮の手法をもう一度繰り返し、元の量まで酢酸イソプロピルを再度加えた。有機層を水（２×２ｖｏｌ）で洗浄し、水層（ｐＨ約５）を分離した。有機層をさらにＫ２ＣＯ３飽和水溶液（２Ｍ、２×１ｖｏｌ）および最後に食塩水（２０％ｗ／ｗ、１ｖｏｌ）で洗浄した。ＨＰＬＣ分析の後、更なる精製をせずに当該有機層を直接次の工程、脱Ｂｏｃ化の手順に使用した。平均収率は約９０％（ＨＰＬＣにより計算）で、ＨＰＬＣ純度は９３〜９６％であった
反応は、Ｇｅｎｅｓｉｓ  ＡＱ  １００×４．６ｍｍ、４μｍカラムを使用するＨＰＬＣにより観察した。移動相Ａ（ＣＨ３ＣＮ／２５ｍＭ  ＮａＰＯ４−バッファーｐＨ３．０  ５／９５）および移動相Ｂ（ＣＨ３ＣＮ／２５ｍＭ  ＮａＰＯ４−バッファーｐＨ３．０  ６０／４０）。グラジエント０〜１００％Ｂ（８分間）、１００％Ｂ（１分間）、１００〜０％Ｂ（０．１分間）、１００％Ａ（２．９分間）。流速２．０ｍｌ／分、２３０／２２０ｎｍ）。
【０１０９】
その後、Ａｚｅ−（２，６−ジＦ）Ｐａｂ（ＯＭｅ）を、マンデル酸  ３−クロロ−５−ジフルオロメトキシマンデル酸とカップリングさせて、化合物Ｂを得てもよい。
あるいは、本発明の方法をＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−（２，６−ジＦ）ＣＢＡに適用して化合物Ｂを得てもよい。
【０１１０】
Ａｚｅ−（２，６−ジＦ）Ｐａｂ（ＯＭｅ）はまた、ＷＯ０２／４４１４５（当該公報の関連する内容は、参照することにより本明細書に援用される）に記載された化合物などの化合物を得るために、その他のマンデル酸とカップリングさせてもよい。
【０１１１】
実施例６
以下の通り、本発明の方法をさらなる基質において評価した。
実施例６−Ａ
４−クロロベンジルニトリルを、実施例４−Ｂにおいて使用した方法と類似の手法により、対応するメトキシアミジンに変換した。
【０１１２】
【化２６】
2008531535.tif 000029
【０１１３】
生成物は１Ｈ／１３Ｃ−ＮＭＲおよびＬＣＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ１９９）により同定した。
実施例６−Ｂおよび６−Ｂ
以下の２つの基質を、実施例４−Ａにおいて使用した方法と類似の手法により反応させた。
【０１１４】
実施例６−Ｂ
【０１１５】
【化２７】
2008531535.tif 000030
【０１１６】
生成物は１Ｈ／１３Ｃ−ＮＭＲおよびＬＣＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ２０４）により同定した。
実施例６−Ｃ
【０１１７】
【化２８】
2008531535.tif 000031
【０１１８】
生成物は１Ｈ／１３Ｃ−ＮＭＲおよびＬＣＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ１７９）により同定した。
【国際調査報告】
2008531535.tif 000037
2008531535.tif 000038