(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）を有する新規な化合物、およびそれらの医薬組成物、およびそれらの使用方法に関する。これら新規な化合物は、癌の処置を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008540391.tif 000020
［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルより選択され；ここにおいて、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、１個またはそれを超えるＲ８で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ９より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルより選択され；ここにおいて、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、１個またはそれを超えるＲ１０で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１１より選択される基で置換されていてもよく；または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合しているピリミジン結合と一緒に、５員または６員の炭素環式環、または５員または６員の複素環式環であって、式（Ｉ）のピリミジンに縮合している該環を形成し；ここにおいて、得られた二環式環の二重結合は、二環式環全体にわたって更に非局在化していてよく；そしてここにおいて、該炭素環式環または複素環式環は、１個またはそれを超えるＲ１２で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、該複素環式環が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１３より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素または置換されていてよいＣ１−６アルキルであり；ここにおいて、該任意の置換基は、１個またはそれを超えるＲ１４より選択され；
Ｒ６は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルより選択され；ここにおいて、Ｒ６は、１個またはそれを超えるＲ１５で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１６より選択される基で置換されていてもよく；
Ａは、直接結合またはＣ１−２アルキレンであり；ここにおいて、該Ｃ１−２アルキレンは、１個またはそれを超えるＲ１７で置換されていてもよく；
環Ｃは、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ７は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルより選択され；ここにおいて、Ｒ７は、１個またはそれを超えるＲ１８で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１９より選択される基で置換されていてもよく；
ｎ＝０、１、２または３であり；ここにおいて、Ｒ７の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルより選択され；ここにおいて、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１７およびＲ１８は、互いに独立して、１個またはそれを超えるＲ２０で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ２１より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１６、Ｒ１９およびＲ２１は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルより選択され；ここにおいて、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１６、Ｒ１９およびＲ２１は、互いに独立して、１個またはそれを超えるＲ２２で炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ２０およびＲ２２は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルより選択され；ここにおいて、Ｒ２０およびＲ２２は、互いに独立して、１個またはそれを超えるＲ２３で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ２４より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ２３は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルより選択され；そして
Ｒ２４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルより選択される］
を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはカルボシクリルより選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
Ｒ２が水素である、請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項４】
Ｒ３が水素である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項５】
Ｒ４が、水素、ハロ、シアノおよびＣ１−６アルキルより選択され；ここにおいて、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、１個またはそれを超えるＲ１０で炭素上に置換されていてもよく；ここにおいて、Ｒ１０はハロである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項６】
Ｒ５が水素である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項７】
Ｒ６がＣ１−６アルキルであり；ここにおいて、Ｒ６は、１個またはそれを超えるＲ１５で炭素上に置換されていてもよく；ここにおいて、Ｒ１５はヒドロキシである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項８】
Ａが直接結合である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項９】
環Ｃがカルボシクリルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１０】
Ｒ７がハロである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１１】
ｎ＝０または１である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１２】
式（Ｉ）：
【化２】
2008540391.tif 000021
（式中、Ｒ１は、メチル、メトキシまたはシクロプロピルより選択され；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、水素、クロロ、シアノ、トリフルオロメチルおよびメチルより選択され；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、メチルまたはヒドロキシメチルであり；
Ａは、直接結合であり；
環Ｃは、フェニルであり；
Ｒ７は、フルオロであり；
ｎ＝０または１である）
を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１３】
式（Ｉ）：
【化３】
2008540391.tif 000022
を有する化合物であって、
（２Ｒ）−２−（｛５−クロロ−２−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エタノール；
（２Ｒ）−２−（｛２−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エタノール；
（２Ｒ）−２−｛［２−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−（４−フルオロフェニル）エタノール；
２−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−４−｛［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボニトリル；
（２Ｒ）−２−（｛２−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−５−メチルピリミジン−４−イル｝アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エタノール；
（２Ｒ）−２−（｛５−クロロ−２−［（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エタノール；
（２Ｒ）−２−（｛５−クロロ−２−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エタノール；
Ｎ２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ４−（１−フェニルエチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
より選択される化合物；またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１４】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を製造する方法であって、
方法（ａ）式（II）：
【化４】
2008540391.tif 000023
（式中、Ｌは、置換可能な基である）
を有するピリミジンと、式（III）：
【化５】
2008540391.tif 000024
を有するピラゾールアミンとの反応、または
方法（ｂ）式（IV）：
【化６】
2008540391.tif 000025
（式中、Ｌは、置換可能な基である）
を有するピリミジンと、式（Ｖ）：
【化７】
2008540391.tif 000026
を有する化合物とを反応させること、または
方法（ｃ）式（VI）：
【化８】
2008540391.tif 000027
を有する化合物と、式（VII）：
【化９】
2008540391.tif 000028
（式中、Ｘは酸素原子であり、ｑは１であり；またはＸは窒素原子であり、ｑは２であり；そしてここにおいて、Ｒｘは、各々独立して、Ｃ１−６アルキル基である）
を有する化合物とを反応させること；または
方法（ｄ）式（VIII）：
【化１０】
2008540391.tif 000029
を有する化合物と、ヒドラジンとを反応させること；そして
その後、必要ならば、
（ｉ）式（Ｉ）化合物を、式（Ｉ）の別の化合物へと変換すること；
（ii）保護基をすべて除去すること；
（iii）薬学的に許容しうる塩を形成すること
を含み、ここにおいて、可変基は、特に断らない限り、請求項１に定義の通りである方法。
【請求項１５】
薬剤として用いるための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１６】
Ｔｒｋ活性の阻害に用いるための薬剤の製造における、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項１７】
癌の処置または予防に用いるための薬剤の製造における、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項１８】
抗増殖作用の生成に用いるための薬剤の製造における、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項１９】
Ｔｒｋ活性を阻害する方法であって、このような処置を必要としている宿主に、治療的有効量の請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法。
【請求項２０】
癌の処置または予防の方法であって、治療的有効量の請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法。
【請求項２１】
抗増殖作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物に抗増殖作用を生じる方法であって、該動物に、有効量の請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法。
【請求項２２】
医薬組成物であって、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を、少なくとも一つの薬学的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤と一緒に含む医薬組成物。
【請求項２３】
Ｔｒｋ活性の阻害に用いるための医薬組成物であって、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を、少なくとも一つの薬学的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤と一緒に含む医薬組成物。
【請求項２４】
癌の処置または予防に用いるための医薬組成物であって、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を、少なくとも一つの薬学的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤と一緒に含む医薬組成物。
【請求項２５】
ヒトなどの温血動物の抗増殖作用において生成に用いるための医薬組成物であって、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を、少なくとも一つの薬学的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤と一緒に含む医薬組成物。
【請求項２６】
Ｔｒｋ活性の阻害に用いるための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２７】
癌の処置または予防に用いるための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２８】
抗増殖作用の生成に用いるための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２９】
前記癌が、先天性線維肉腫、中胚葉性腎腫、中皮腫、急性骨髄芽球性白血病、急性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、黒色腫、食道癌、骨髄腫、肝細胞癌、膵臓癌、子宮頸癌、ユーイング肉腫、神経芽細胞腫、カポジ肉腫、卵巣癌、分泌性乳癌を含めた乳癌、結腸直腸癌、ホルモン不応性前立腺癌を含めた前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌、すなわち、非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）および小細胞性肺癌（ＳＣＬＣ）、胃癌、頭頸部癌、腎臓癌、リンパ腫、乳頭状甲状腺癌を含めた甲状腺癌、中皮腫および白血病より選択される、請求項１７、請求項２０、請求項２４または請求項２７に記載の方法または使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、新規なピラゾール誘導体、それらの医薬組成物および使用方法に関する。更に、本発明は、癌の処置および予防のための治療的方法、および癌の処置および予防に用いるための薬剤の製造におけるこれらピラゾール誘導体の使用に関する。
【０００２】
背景技術
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞シグナリングに不可欠な役割を果たしているプロテインキナーゼのサブファミリーであり、細胞の増殖、生存、血管新生および転移を含めたいろいろな癌関連過程に関与している。現在のところ、トロポミオシン関連キナーゼ（Ｔｒｋ）を含めた１００種類までの異なったＲＴＫが識別された。
【０００３】
Ｔｒｋは、ニューロトロフィン（ＮＴ）と称される一群の可溶性成長因子によって活性化される高親和性受容体である。Ｔｒｋ受容体ファミリーは、三つのメンバー、すなわち、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣを有する。ＮＴの中には、（ｉ）ＴｒｋＡを活性化する神経成長因子（ＮＧＦ）、（ii）ＴｒｋＢを活性化する脳由来成長因子（ＢＤＮＦ）およびＮＴ−４／５、および（iii）ＴｒｋＣを活性化するＮＴ３がある。各々のＴｒｋ受容体は、細胞外ドメイン（リガンド結合性）、膜貫通領域および細胞内ドメイン（キナーゼドメインを含めた）を含有する。リガンドの結合で、そのキナーゼは、自己リン酸化を触媒し、そして下流のシグナル伝達経路を引き起こす。
【０００４】
Ｔｒｋは、神経細胞組織においてその発生の際に広く発現されるが、その場合、Ｔｒｋは、これら細胞の維持および生存に不可欠である。しかしながら、Ｔｒｋ／ニューロトロフィン軸（または経路）の後胚期役割は、依然として問題になっている。Ｔｒｋは、神経系の発生および機能双方に重要な役割を果たすということを示している報告がある（Patapoutian, A. et al Current Opinion in Neurobiology, 2001, 11, 272-280）。
【０００５】
過去１０年で、Ｔｒｋシグナリングを癌と関連させるかなり多数の文献資料が公表された。例えば、Ｔｒｋは、成人の神経系以外では低レベルで発現されるが、Ｔｒｋ発現は、後期前立腺癌において増加する。正常な前立腺組織およびアンドロゲン依存性前立腺腫瘍は双方とも、低レベルのＴｒｋＡおよび検出不能レベルのＴｒｋＢおよびＣを発現する。しかしながら、Ｔｒｋ受容体の全イソ型並びにそれらのコグネートリガンドは、後期アンドロゲン非依存性前立腺癌においてアップレギュレーションされる。これら後期前立腺癌細胞は、それらの生存についてＴｒｋ／ニューロトロフィン軸に依存した状態になるということが、更に証明されている。したがって、Ｔｒｋ阻害剤は、アンドロゲン非依存性前立腺癌に特異的なクラスのアポトーシス誘導性薬をもたらすことができる（Weeraratna, A. T. et al The Prostate, 2000, 45, I40-I48）。
【０００６】
更に、ごく最近の文献も、Ｔｒｋの過発現、活性化、増幅および／または突然変異が、分泌性乳癌（Cancer Cell, 2002, 2, 367-376）、結腸直腸癌（Bardelli et al Science, 2003, 300, 949-949）および卵巣癌（Davidson, B. et al Clinical Cancer Research, 2003, 9, 2248-2259）に関連しているということを示している。
【０００７】
選択的Ｔｒｋチロシンキナーゼ阻害剤についてのいくつかの報告がある。Cephalonは、ＣＥＰ−７５１、ＣＥＰ−７０１（George, D. et al Cancer Research, 1999, 59, 2395-2341）および他のインドロカルバゾール（indolocarbazole）類似体（ＷＯ０１１４３８０）をＴｒｋ阻害剤として記載した。ＣＥＰ−７０１および／またはＣＥＰ７５１は、外科的または化学的誘導アンドロゲン除去と組み合わされた場合、単一療法単独と比較してより良い効力を与えるということが分かった。GlaxoSmithKlineは、ＷＯ０２２０４７９号およびＷＯ０２２０５１３号に、ある種のオキシインドール化合物をＴｒｋＡ阻害剤として開示した。最近、日本たばこは、ピラゾリル縮合環状化合物をＴｒｋ阻害剤として報告した（ＪＰ２００３２３１６８７Ａ号）。
【０００８】
上に加えて、Vertex Pharmaceuticals は、ＷＯ０２５００６５号、ＷＯ０２６２７８９号、ＷＯ０３０２７１１１号およびＷＯ２００４３７８１４号に、ＧＳＫ３、Aurora 等の阻害剤としてピラゾール化合物を記載し；そしてAstraZenecaは、ＩＧＦ−１受容体キナーゼに対する阻害剤としてピラゾール化合物を報告した（ＷＯ０３４８１３３号）。AstraZenecaは、更に、国際出願ＷＯ２００５／０４９０３３号およびＷＯ２００５／１０３０１０号に、Ｔｒｋ阻害剤を報告した。
【０００９】
発明の要旨
本発明により、出願人は、Ｔｒｋキナーゼ阻害活性を有し、したがって、それらの抗増殖活性および／または（抗癌などの）プロアポトーシス活性について、およびヒトまたは動物体の処置方法において有用である新規なピラゾール化合物、またはそれらの薬学的に許容しうる塩を発見した。本発明は、更に、それらピラゾール化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩の製造方法、それらを含有する医薬組成物、およびヒトなどの温血動物の抗増殖作用および／またはプロアポトーシス作用の生成に用いるための薬剤に製造におけるそれらの使用に関する。
【００１０】
更に、本発明により、出願人は、癌の処置においてこのようなピラゾール化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩を使用する方法を提供する。
本発明の請求の範囲に記載の化合物の性質は、癌（充実性腫瘍および白血病）、線維増殖性および分化性障害、乾癬、関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎症、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患、および網膜血管増殖を伴う眼疾患のような、細胞増殖に関連した疾患状態の処置に価値があると考えられる。
【００１１】
更に、本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩は、先天性線維肉腫、中胚葉性腎腫、中皮腫、急性骨髄芽球性白血病、急性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、黒色腫、食道癌、骨髄腫、肝細胞癌、膵臓癌、子宮頸癌、ユーイング肉腫、神経芽細胞腫、カポジ肉腫、卵巣癌、分泌性乳癌を含めた乳癌、結腸直腸癌、ホルモン不応性前立腺癌を含めた前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌、すなわち、非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）および小細胞性肺癌（ＳＣＬＣ）、胃癌、頭頸部癌、腎臓癌、リンパ腫、乳頭状甲状腺癌を含めた甲状腺癌、中皮腫および白血病より選択される癌；具体的には、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌および肺癌、すなわち、ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ；より具体的には、前立腺癌；そしてより具体的には、ホルモン不応性前立腺癌の処置または予防に価値があると考えられる。
【００１２】
発明の詳細な説明
したがって、本発明は、式（Ｉ）：
【００１３】
【化１】
2008540391.tif 000002
【００１４】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルより選択され；ここにおいて、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、１個またはそれを超えるＲ８で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ９より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルより選択され；ここにおいて、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、１個またはそれを超えるＲ１０で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１１より選択される基で置換されていてもよく；または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合しているピリミジン結合と一緒に、５員または６員の炭素環式環、または５員または６員の複素環式環であって、式（Ｉ）のピリミジンに縮合している環を形成し；ここにおいて、得られた二環式環の二重結合は、二環式環全体にわたって更に非局在化していてよく；そしてここにおいて、この炭素環式環または複素環式環は、１個またはそれを超えるＲ１２で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、この複素環式環が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１３より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素または置換されていてよいＣ１−６アルキルであり；ここにおいて、この任意の置換基は、１個またはそれを超えるＲ１４より選択され；
Ｒ６は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルより選択され；ここにおいて、Ｒ６は、１個またはそれを超えるＲ１５で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１６より選択される基で置換されていてもよく；
Ａは、直接結合またはＣ１−２アルキレンであり；ここにおいて、このＣ１−２アルキレンは、１個またはそれを超えるＲ１７で置換されていてもよく；
環Ｃは、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ７は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルより選択され；ここにおいて、Ｒ７は、１個またはそれを超えるＲ１８で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１９より選択される基で置換されていてもよく；
ｎ＝０、１、２または３であり；ここにおいて、Ｒ７の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルより選択され；ここにおいて、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１７およびＲ１８は、互いに独立して、１個またはそれを超えるＲ２０で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ２１より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１６、Ｒ１９およびＲ２１は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルより選択され；ここにおいて、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１６、Ｒ１９およびＲ２１は、互いに独立して、１個またはそれを超えるＲ２２で炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ２０およびＲ２２は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルより選択され；ここにおいて、Ｒ２０およびＲ２２は、互いに独立して、１個またはそれを超えるＲ２３で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ２４より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ２３は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルより選択され；そして
Ｒ２４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルより選択される］
を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００１５】
式（Ｉ）中に含まれる可変基の具体的な意味は、次の通りである。このような意味は、本明細書中の前にまたは以下に定義されるいずれかの定義、請求の範囲または態様について、適所で用いることができる。
【００１６】
Ｒ１は、水素である。
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはカルボシクリルより選択される。
【００１７】
Ｒ１は、メチル、メトキシまたはシクロプロピルより選択される。
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはカルボシクリルより選択される。
【００１８】
Ｒ２は、メチル、メトキシまたはシクロプロピルより選択される。
Ｒ２は、水素である。
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはカルボシクリルより選択される。
【００１９】
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、メチル、メトキシまたはシクロプロピルより選択される。
Ｒ１は水素であり、そしてＲ２は、メチル、メトキシまたはシクロプロピルより選択される。
【００２０】
Ｒ３は、水素である。
Ｒ４は、水素、ハロ、シアノおよびＣ１−６アルキルより選択され；ここにおいて、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、１個またはそれを超えるＲ１０で炭素上に置換されていてもよく；ここにおいて、Ｒ１０はハロである。
【００２１】
Ｒ４は、水素、クロロ、シアノおよびメチルより選択され；ここにおいて、Ｒ４は、１個またはそれを超えるＲ１０で炭素上に置換されていてもよく；ここにおいて、Ｒ１０はフルオロである。
【００２２】
Ｒ４は、水素、クロロ、シアノ、トリフルオロメチルおよびメチルより選択される。
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、ハロ、シアノおよびＣ１−６アルキルより選択され；ここにおいて、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、１個またはそれを超えるＲ１０で炭素上に置換されていてもよく；ここにおいて、Ｒ１０はハロである。
【００２３】
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、クロロ、シアノおよびメチルより選択され；ここにおいて、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、１個またはそれを超えるＲ１０で炭素上に置換されていてもよく；ここにおいて、Ｒ１０はフルオロである。
【００２４】
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、クロロ、シアノ、トリフルオロメチルおよびメチルより選択される。
Ｒ３は水素であり、そしてＲ４は、水素、ハロ、シアノおよびＣ１−６アルキルより選択され；ここにおいて、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、１個またはそれを超えるＲ１０で炭素上に置換されていてもよく；ここにおいて、Ｒ１０はハロである。
【００２５】
Ｒ３は水素であり、そしてＲ４は、水素、クロロ、シアノおよびメチルより選択され；ここにおいて、Ｒ４は、１個またはそれを超えるＲ１０で炭素上に置換されていてもよく；ここにおいて、Ｒ１０はフルオロである。
【００２６】
Ｒ３は水素であり、そしてＲ４は、水素、クロロ、シアノ、トリフルオロメチルおよびメチルより選択される。
Ｒ５は、水素である。
【００２７】
Ｒ５は、置換されていてよいＣ１−６アルキルであり；ここにおいて、この任意の置換基は、１個またはそれを超えるＲ１４より選択される。
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキルであり；ここにおいて、Ｒ６は、１個またはそれを超えるＲ１５で炭素上に置換されていてもよく；ここにおいて、Ｒ１５はヒドロキシである。
【００２８】
Ｒ６は、メチルであり；ここにおいて、Ｒ６は、１個またはそれを超えるＲ１５で炭素上に置換されていてもよく；ここにおいて、Ｒ１５はヒドロキシである。
Ｒ６は、メチルまたはヒドロキシメチルである。
【００２９】
Ａは、直接結合である。
Ａは、Ｃ１−２アルキレンであり；ここにおいて、このＣ１−２アルキレンは、１個またはそれを超えるＲ１７で置換されていてもよい。
【００３０】
環Ｃは、カルボシクリルである。
環Ｃは、フェニルである。
環Ｃは、ヘテロシクリルである。
【００３１】
Ｒ７は、ハロである。
Ｒ７は、フルオロである。
ｎ＝０または１である。
【００３２】
ｎ＝０である。
ｎ＝１である。
したがって、本発明のもう一つの側面において、
Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはカルボシクリルより選択され；
Ｒ３およびＲ４が、独立して、水素、ハロ、シアノおよびＣ１−６アルキルより選択され；ここにおいて、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、１個またはそれを超えるＲ１０で炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ５が、水素であり；
Ｒ６が、Ｃ１−６アルキルであり；ここにおいて、Ｒ６は、１個またはそれを超えるＲ１５で炭素上に置換されていてもよく；
Ａが、直接結合であり；
環Ｃが、カルボシクリルであり；
Ｒ７が、ハロであり；
ｎ＝０または１であり；
Ｒ１０が、ハロであり；
Ｒ１５が、ヒドロキシである、
式（Ｉ）（本明細書中の上に示される）を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００３３】
したがって、本発明のもう一つの側面において、
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、メチル、メトキシまたはシクロプロピルより選択され；
Ｒ３が、水素であり；
Ｒ４が、水素、クロロ、シアノ、トリフルオロメチルおよびメチルより選択され；
Ｒ５が、水素であり；
Ｒ６が、メチルまたはヒドロキシメチルであり；
Ａが、直接結合であり；
環Ｃが、フェニルであり；
Ｒ７が、フルオロであり；
ｎ＝０または１である、
式（Ｉ）（本明細書中の上に示される）を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００３４】
したがって、本発明のもう一つの側面において、
Ｒ１が、メチル、メトキシまたはシクロプロピルより選択され；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ３が、水素であり；
Ｒ４が、水素、クロロ、シアノ、トリフルオロメチルおよびメチルより選択され；
Ｒ５が、水素であり；
Ｒ６が、メチルまたはヒドロキシメチルであり；
Ａが、直接結合であり；
環Ｃが、フェニルであり；
Ｒ７が、フルオロであり；
ｎ＝０または１である、
式（Ｉ）（本明細書中の上に示される）を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００３５】
本発明の別の側面において、本発明の好ましい化合物は、実施例のいずれか一つまたはその薬学的に許容しうる塩である。
もう一つの態様において、本発明は、薬剤として用いるための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００３６】
もう一つの態様において、本発明は、Ｔｒｋ活性の阻害に用いるための薬剤の製造において用いるための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
もう一つの態様において、本発明は、癌の処置または予防に用いるための薬剤の製造において用いるための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００３７】
もう一つの態様において、本発明は、ヒトなどの温血動物の癌の処置に用いるための薬剤の製造において用いるための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００３８】
もう一つの態様において、本発明は、ヒトなどの温血動物の癌（充実性腫瘍および白血病）、線維増殖性および分化性障害、乾癬、関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎症、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患、および網膜血管増殖を伴う眼疾患の処置または予防に用いるための薬剤の製造において用いるための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００３９】
もう一つの態様において、本発明は、抗増殖作用の生成に用いるための薬剤の製造において用いるための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
もう一つの態様において、本発明は、Ｔｒｋ活性を阻害する方法であって、このような処置を必要としている宿主に、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【００４０】
もう一つの態様において、本発明は、癌の処置方法であって、このような処置を必要としている宿主に、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【００４１】
もう一つの態様において、本発明は、癌の処置または予防の方法であって、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【００４２】
もう一つの態様において、本発明は、ヒトなどの温血動物の癌（充実性腫瘍および白血病）、線維増殖性および分化性障害、乾癬、関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎症、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患、および網膜血管増殖を伴う眼疾患の処置または予防の方法であって、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【００４３】
もう一つの態様において、本発明は、抗増殖作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物に抗増殖作用を生じる方法であって、この動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【００４４】
もう一つの態様において、本発明は、医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、少なくとも一つの薬学的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【００４５】
もう一つの態様において、本発明は、Ｔｒｋ活性の阻害に用いるための医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、少なくとも一つの薬学的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【００４６】
もう一つの態様において、本発明は、癌の処置に用いるための医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、少なくとも一つの薬学的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【００４７】
もう一つの態様において、本発明は、癌の処置または予防に用いるための医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、少なくとも一つの薬学的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【００４８】
もう一つの態様において、本発明は、癌（充実性腫瘍および白血病）、線維増殖性および分化性障害、乾癬、関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎症、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患、および網膜血管増殖を伴う眼疾患の処置または予防に用いるための医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、少なくとも一つの薬学的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【００４９】
もう一つの態様において、本発明は、ヒトなどの温血動物の抗増殖作用の生成に用いるための医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、少なくとも一つの薬学的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【００５０】
もう一つの態様において、本発明は、Ｔｒｋ活性の阻害に用いるための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
もう一つの態様において、本発明は、癌の処置または予防に用いるための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００５１】
もう一つの態様において、本発明は、ヒトなどの温血動物の癌の処置に用いるための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
もう一つの態様において、本発明は、ヒトなどの温血動物の癌（充実性腫瘍および白血病）、線維増殖性および分化性障害、乾癬、関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎症、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患、および網膜血管増殖を伴う眼疾患の処置または予防に用いるための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００５２】
もう一つの態様において、本発明は、抗増殖作用の生成に用いるための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
一つの態様において、Ｔｒｋ活性の阻害が論じられている場合、具体的には、これは、ＴｒｋＡ活性の阻害を意味する。
【００５３】
別の態様において、Ｔｒｋ活性の阻害が論じられている場合、具体的には、これは、ＴｒｋＢ活性の阻害を意味する。
癌の処置（または予防）が論じられている場合、具体的には、それは、中胚葉性腎腫、中皮腫、急性骨髄芽球性白血病、急性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、食道癌、骨髄腫、肝細胞癌、膵臓癌、子宮頸癌、ユーイング肉腫、神経芽細胞腫、カポジ肉腫、卵巣癌、分泌性乳癌を含めた乳癌、結腸直腸癌、ホルモン不応性前立腺癌を含めた前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌、すなわち、非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）および小細胞性肺癌（ＳＣＬＣ）、胃癌、頭頸部癌、腎臓癌、リンパ腫、乳頭状甲状腺癌を含めた甲状腺癌、中皮腫、白血病、中枢および末梢神経系の腫瘍、黒色腫、先天性線維肉腫および骨肉腫を含めた線維肉腫の処置（または予防）を意味する。より具体的には、それは、前立腺癌を意味する。更に、より具体的には、それは、ＳＣＬＣ、ＮＳＣＬＣ、結腸直腸癌、卵巣癌および／または乳癌を意味する。もう一つの側面において、それは、ホルモン不応性前立腺癌を意味する。
【００５４】
もう一つの側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を製造する方法であって（式中、可変基は、特に断らない限り、式（Ｉ）に定義の通りである）、
方法（ａ）式（II）：
【００５５】
【化２】
2008540391.tif 000003
【００５６】
（式中、Ｌは、置換可能な基である）
を有するピリミジンと、式（III）：
【００５７】
【化３】
2008540391.tif 000004
【００５８】
を有するピラゾールアミンとの反応、または
方法（ｂ）式（IV）：
【００５９】
【化４】
2008540391.tif 000005
【００６０】
（式中、Ｌは、置換可能な基である）
を有するピリミジンと、式（Ｖ）：
【００６１】
【化５】
2008540391.tif 000006
【００６２】
を有する化合物とを反応させること、または
方法（ｃ）式（VI）：
【００６３】
【化６】
2008540391.tif 000007
【００６４】
を有する化合物と、式（VII）：
【００６５】
【化７】
2008540391.tif 000008
【００６６】
（式中、Ｘは酸素原子であり、ｑは１であり；またはＸは窒素原子であり、ｑは２であり；そしてここにおいて、Ｒｘは、各々独立して、Ｃ１−６アルキル基である）
を有する化合物とを反応させること；または
方法（ｄ）式（VIII）：
【００６７】
【化８】
2008540391.tif 000009
【００６８】
を有する化合物と、ヒドラジンとを反応させること；そして
その後、必要ならば、
（ｉ）式（Ｉ）化合物を、式（Ｉ）の別の化合物へと変換すること；
（ii）保護基をすべて除去すること；
（iii）薬学的に許容しうる塩を形成すること
を含む方法を提供する。
【００６９】
Ｌは、置換可能な基であり、Ｌの適する意味は、例えば、ハロ基またはスルホニルオキシ基、例えば、クロロ基、ブロモ基、メタンスルホニルオキシ基またはトルエン−４−スルホニルオキシ基である。
【００７０】
上の反応の具体的な反応条件は、次の通りである。
方法（ａ）式（II）のピリミジンおよび式（III）のピラゾールアミンは、
（ａ）適する溶媒、例えば、アセトンなどのケトン、またはエタノールまたはブタノールなどのアルコール、またはトルエンなどの芳香族炭化水素またはＮ−メチルピロリド−２−オンの存在下、場合により、適する酸、例えば、塩酸または硫酸などの無機酸、または酢酸またはギ酸などの有機酸（または適するルイス酸）の存在下において、０℃〜還流温度の範囲内の温度、具体的には、還流温度で；または
（ｂ）標準的な Buchwald 条件下（例えば、J. Am. Chem. Soc., 118, 7215; J. Am. Chem. Soc., 119, 8451; J. Org. Chem., 62, 1568 and 6066 を参照されたい）、例えば、酢酸パラジウムの存在下、適する溶媒、例えば、トルエン、ベンゼンまたはキシレンなどの芳香族溶媒中において、適する塩基、例えば、炭酸セシウムなどの無機塩基、またはカリウム−ｔ−ブトキシドなどの有機塩基と一緒に、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルなどの適するリガンドの存在下において２５〜８０℃の範囲内の温度で、
互いに反応することができる。
【００７１】
式（II）のピリミジンは、スキーム１：
【００７２】
【化９】
2008540391.tif 000010
【００７３】
（式中、Ｌは、本明細書中の上に定義の置換可能な基である）
にしたがって製造することができる。
式（III）のピラゾールアミンおよび式（IIａ）の化合物は、商業的に入手可能な化合物であるし、またはそれらは、文献で知られているし、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準法によって製造することができる。
【００７４】
方法（ｂ）式（IV）の化合物および式（Ｖ）の化合物は、方法（ａ）に概説されたのと同じ条件下において互いに反応することができる。
式（IV）の化合物は、スキーム２：
【００７５】
【化１０】
2008540391.tif 000011
【００７６】
にしたがって製造することができる。
式（Ｖ）の化合物は、商業的に入手可能な化合物であるし、またはそれらは、文献で知られているし、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準法によって製造することができる。
【００７７】
方法（ｃ）は、好都合には、Ｎ−メチルピロリジノンまたはブタノールなどの適する溶媒中において、１００〜２００℃の範囲内、具体的には、１５０〜１７０℃の範囲内の温度で行うことができる。その反応は、好ましくは、適する塩基、例えば、ナトリウムメトキシドまたは炭酸カリウムなどの存在下で行われる。
【００７８】
式（VI）の化合物は、スキーム３：
【００７９】
【化１１】
2008540391.tif 000012
【００８０】
（式中、Ｌは、本明細書中の上に定義の置換可能な基である）
にしたがって製造することができる。
式（VII）の化合物は、スキーム４：
【００８１】
【化１２】
2008540391.tif 000013
【００８２】
（式中、Ｌは、本明細書中の上に定義の置換可能な基である）
にしたがって製造することができる。
式（VIａ）、式（VIｂ）および式（VIIａ）の化合物は、商業的に入手可能な化合物であるし、またはそれらは、文献で知られているし、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準法によって製造することができる。
【００８３】
方法（ｄ）は、適する溶媒、例えば、エタノールまたはブタノールなどのアルコール中において５０〜１２０℃の範囲内、具体的には、７０〜１００℃の範囲内の温度で行うことができる。
【００８４】
式（VIII）の化合物は、スキーム５：
【００８５】
【化１３】
2008540391.tif 000014
【００８６】
にしたがって製造することができる。
本発明の化合物中のある種のいろいろな環置換基は、上述の方法の前かまたは直後に、標準的な芳香族置換反応によって導入するまたは慣用的な官能基修飾によって生じることができ、そしてそれ自体、本発明の方法側面に包含されるということは理解されるであろう。このような反応および修飾には、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化および置換基の酸化が含まれる。このような手順のための試薬および反応条件は、当化学技術分野において周知である。芳香族置換反応の具体的な例には、濃硝酸を用いたニトロ基の導入；フリーデル・クラフツ条件下において、例えば、ハロゲン化アシルおよびルイス酸（三塩化アルミニウムなど）を用いたアシル基の導入；フリーデル・クラフツ条件下においてハロゲン化アルキルおよびルイス酸（三塩化アルミニウムなど）を用いたアルキル基の導入；およびハロゲノ基の導入が含まれる。修飾の具体的な例には、例えば、ニッケル触媒での接触水素化または塩酸の存在下における加熱を伴う鉄での処理によるニトロ基のアミノ基への還元；アルキルチオのアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへの酸化が含まれる。
【００８７】
更に、本明細書中に挙げられる若干の反応において、化合物中のいずれかの感受性基を保護することが必要でありうる／望まれることがありうるということは理解されるであろう。保護が必要であるまたは望まれる状況および適する保護方法は、当業者に知られている。慣用的な保護基は、標準的な慣例にしたがって用いることができる（例示については、T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991 を参照されたい）。したがって、反応物が、アミノ、カルボキシまたはヒドロキシなどの基を包含する場合、本明細書中に挙げられる若干の反応においてその基を保護することは望まれることがありうる。
【００８８】
アミノ基またはアルキルアミノ基に適する保護基は、例えば、アシル基、例えば、アセチルなどのアルカノイル基；アルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基またはｔ−ブトキシカルボニル基；アリールメトキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル；またはアロイル基、例えば、ベンゾイルである。上の保護基の脱保護条件は、必然的に、保護の選択肢で異なる。したがって、例えば、アルカノイル基またはアルコキシカルボニル基、またはアロイル基のようなアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなどの適する塩基での加水分解によって除去することができる。或いは、ｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸、またはトリフルオロ酢酸のような適する酸での処理によって除去することができ、そしてベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基は、例えば、炭素上パラジウムなどの触媒上での水素化によって、またはルイス酸、例えば、トリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素での処理によって除去することができる。第一級アミノ基に適する別の保護基は、例えば、アルキルアミン、例えば、ジメチルアミノプロピルアミンでのまたはヒドラジンでの処理によって除去することができるフタロイル基である。
【００８９】
ヒドロキシ基に適する保護基は、例えば、アシル基、例えば、アセチルなどのアルカノイル基；アロイル基、例えば、ベンゾイル；またはアリールメチル基、例えば、ベンジルである。上の保護基の脱保護条件は、必然的に、保護の選択肢で異なるであろう。したがって、例えば、アルカノイル基またはアロイル基のようなアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなどの適する塩基での加水分解によって除去することができる。或いは、ベンジル基などのアリールメチル基は、例えば、炭素上パラジウムなどの触媒上での水素化によって除去することができる。
【００９０】
カルボキシ基に適する保護基は、例えば、エステル形成性基、例えば、水酸化ナトリウムなどの塩基での加水分解によって除去することができる、例えば、メチル基またはエチル基；または例えば、酸、例えば、トリフルオロ酢酸などの有機酸での処理によって除去することができる、例えば、ｔ−ブチル基；または例えば、炭素上パラジウムなどの触媒上の水素化によって除去することができる、例えば、ベンジル基である。
【００９１】
それら保護基は、合成におけるいずれか好都合な段階で、当化学技術分野において周知の慣用的な技法を用いて除去することができる。
定義
本明細書中の「アルキル」という用語は、直鎖および分岐状鎖双方のアルキル基を包含するが、「プロピル」などの個々のアルキル基の意味は、直鎖型のみを特定する。例えば、「Ｃ１−６アルキル」および「Ｃ１−４アルキル」には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが含まれる。しかしながら、「プロピル」などの個々のアルキル基の意味は、直鎖型のみを特定し、そして「イソプロピル」などの個々の分岐状鎖アルキル基の意味は、分岐状鎖型のみを特定する。類似の慣例が、他の基に当てはまる。「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００９２】
任意の置換基が、「一つまたはそれを超える」基より選択される場合、この定義は、明記された基の内の一つより選択されるすべての置換基、または二つまたはそれを超える明記された基より選択される置換基を包含するということは理解されるはずである。
【００９３】
「ヘテロシクリル」は、少なくとも一つの原子が、窒素、硫黄または酸素より選択される４〜１２個の原子を含有する飽和、部分飽和または不飽和の単環式または二環式環であって、特に断らない限り、炭素または窒素連結していてよく、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられることもありうるし、そして環硫黄原子は、Ｓ−オキシドを形成するように酸化されていてもよい環である。「ヘテロシクリル」という用語の例および適する意味は、モルホリノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、イソチアゾリル、インドリル、キノリル、チエニル、１，３−ベンゾジオキソリル、チアジアゾリル、ピペラジニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、３，５−ジオキサピペリジニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、Ｎ−メチルピロリル、４−ピリドン、１−イソキノロン、２−ピロリドン、４−チアゾリドン、ピリジン−Ｎ−オキシドおよびキノリン−Ｎ−オキシドである。「ヘテロシクリル」という用語の更なる例および適する意味は、モルホリノ、ピペラジニルおよびピロリジニルである。本発明の一つの側面において、「ヘテロシクリル」は、少なくとも一つの原子が、窒素、硫黄または酸素より選択される５個または６個の原子を含有する飽和、部分飽和または不飽和の単環式または二環式環であり、それは、特に断らない限り、炭素または窒素連結していてよく、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられることもありうるし、そして環硫黄原子は、Ｓ−オキシドを形成するように酸化されていてもよい。
【００９４】
「カルボシクリル」は、３〜１２個の原子を含有する飽和、部分飽和または不飽和の単環式または二環式環であって、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられることもありうる環である。具体的には、「カルボシクリル」は、５個または６個の原子を含有する単環式環、または９個または１０個の原子を含有する二環式環である。「カルボシクリル」の適する意味には、シクロプロピル、シクロブチル、１−オキソシクロペンチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、テトラリニル、インダニルまたは１−オキソインダニルが含まれる。
【００９５】
単独でまたは接頭辞として用いられる「Ｃｍ−ｎ」または「Ｃｍ−ｎ基」という用語は、ｍ〜ｎ個の炭素原子を有するいずれかの基を意味する。
「置換されていてよい」という用語は、置換されている基、構造または分子、および置換されていない基、構造または分子、の両方を意味する。
【００９６】
「Ｃ１−６アルカノイルオキシ」の例は、アセトキシである。「Ｃ１−６アルコキシカルボニル」の例には、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−およびｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。「Ｃ１−６アルコキシ」の例には、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシ、メトキシ、エトキシおよびプロポキシが含まれる。「Ｃ１−６アルコキシイミノ」の例には、Ｃ１−４アルコキシイミノ、Ｃ１−３アルコキシイミノ、メトキシイミノ、エトキシイミノおよびプロポキシイミノが含まれる。「Ｃ１−６アルカノイルアミノ」の例には、ホルムアミド、アセトアミドおよびプロピオニルアミノが含まれる。「Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）」の例には、Ｃ１−４アルキルスルホニル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシルおよびエチルスルホニルが含まれる。「Ｃ１−６アルキルチオ」の例には、メチルチオおよびエチルチオが含まれる。「Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ」の例には、メチルスルホニルアミノおよびエチルスルホニルアミノが含まれる。「Ｃ１−６アルカノイル」の例には、Ｃ１−４アルカノイル、プロピオニルおよびアセチルが含まれる。「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ」の例には、メチルアミノおよびエチルアミノが含まれる。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ」の例には、ジ−Ｎ−メチルアミノ、ジ−（Ｎ−エチル）アミノおよびＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノが含まれる。「Ｃ２−６アルケニル」の例は、ビニル、アリルおよび１−プロペニルである。「Ｃ２−６アルキニル」の例は、エチニル、１−プロピニルおよび２−プロピニルである。「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル」の例は、Ｎ−（メチル）スルファモイルおよびＮ−（エチル）スルファモイルである。「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル」の例は、Ｎ，Ｎ−（ジメチル）スルファモイルおよびＮ−（メチル）−Ｎ−（エチル）スルファモイルである。「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル」の例は、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、メチルアミノカルボニルおよびエチルアミノカルボニルである。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル」の例は、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、ジメチルアミノカルボニルおよびメチルエチルアミノカルボニルである。
【００９７】
「ＲＴ」または「ｒｔ」は、室温を意味する。
本発明の化合物の適する薬学的に許容しうる塩は、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の、例えば、酸付加塩、例えば、無機酸または有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸との酸付加塩である。更に、十分に酸性である本発明の化合物の適する薬学的に許容しうる塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩；アンモニウム塩；または生理学的に許容しうる陽イオンを与える有機塩基との塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
【００９８】
本発明の請求の範囲に記載の化合物は、異なった共鳴構造で存在することが可能であり、したがって、本明細書中の請求の範囲に記載の化合物は、すべての可能性のある共鳴構造、例えば、式（Ｉ）の化合物の光学異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、およびすべての互変異性体を包含するということに留意すべきである。
【００９９】
更に、式（Ｉ）を有するある種の化合物は、溶媒和の形で、例えば、水和した形などで、更には、非溶媒和の形で、存在しうるということは理解されるはずである。本発明が、このような溶媒和の形を全て包含するということは理解されるはずである。
【０１００】
製剤
本発明の化合物は、経口、非経口、口腔内、膣内、直腸、吸入、吹入、舌下、筋肉内、皮下、局所、鼻腔内、腹腔内、胸内、静脈内、硬膜外、髄腔内、脳室内に、および関節中への注射によって投与することができる。
【０１０１】
投薬量は、投与経路、疾患の重症度、患者の年齢および体重、および担当医師が、特定の患者に最も適当なものとして個々の治療方式および投薬レベルを決定する場合に普通に考慮する他の因子に依存するであろう。
【０１０２】
癌の療法に用いるための本発明の化合物の有効量は、温血動物、具体的には、ヒトにおいて癌の症状を対症的に軽減する、癌の進行を遅らせる、または癌の症状がある患者において悪化する危険を減少させるのに十分な量である。
【０１０３】
本発明の化合物から医薬組成物を製造するためには、不活性の薬学的に許容しうる担体は、固体かまたは液体でありうる。固形製剤には、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が含まれる。
【０１０４】
固体担体は、一つまたはそれを超える物質でありうるが、それは、希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、または錠剤崩壊剤として働くこともありうるし、それは、カプセル封入用材料でもありうる。
【０１０５】
散剤の場合、担体は、微粉固体であり、それは、微粉活性成分との混合物中である。錠剤の場合、活性成分は、必要な結合性を有する担体と適する比率で混合され、そして所望の形状およびサイズに圧縮される。
【０１０６】
坐剤組成物を製造するためには、脂肪酸グリセリドおよびカカオ脂の混合物のような低融点ロウを、最初に溶融させ、そして活性成分を、例えば、撹拌することによってその中に分散させる。次に、その溶融均一混合物を、好都合なサイズの金型に注入し、そして冷却且つ凝固させる。
【０１０７】
適する担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ロウ、カカオ脂等が含まれる。
【０１０８】
本発明の若干の化合物は、いろいろな有機および無機の酸および塩基と塩を形成することが可能であり、このような塩も、本発明の範囲内である。このような酸付加塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、コリン、クエン酸塩、スルファミン酸シクロヘキシル、ジエチレンジアミン、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メグルミン、２−ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、キナ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、スルファニル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシラート（ｐ−トルエンスルホン酸塩）、トリフルオロ酢酸塩およびウンデカン酸塩が含まれる。塩基塩には、アンモニウム塩；ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩などのアルカリ金属塩；アルミニウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ジシクロヘキシルアミン塩のような、有機塩基との塩；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；およびアルギニン、リシン、オルニチン等のようなアミノ酸との塩が含まれる。更に、塩基性の窒素含有基は、ハロゲン化メチル、エチル、プロピルおよびブチルなどの低級アルキルハロゲン化物；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、ジアミルのようなジアルキル硫酸；ハロゲン化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルなどの長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジルのようなアラルキルハロゲン化物およびその他のような物質で、第四級化することができる。無毒性の生理学的に許容しうる塩は、好適であるが、他の塩も、生成物を単離するまたは精製する場合などに有用である。
【０１０９】
それら塩は、生成物の遊離塩基形と、一つまたはそれを超える適当な酸同等物とを、その塩が不溶性である溶媒または媒体中で反応させることによって、または真空中でまたは凍結乾燥によって除去される水などの溶媒中で反応させることによって、またはまたは適するイオン交換樹脂上において既存の塩の陰イオンを別の陰イオンに交換することによって、等の慣用的な手段によって形成することができる。
【０１１０】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、ヒトを含めた哺乳動物の治療的処置（予防的処置を含めた）に用いるために、それは、通常は、標準的な医薬慣例にしたがって医薬組成物として製剤化される。
【０１１１】
本発明の化合物に加えて、本発明の医薬組成物は、更に、本明細書中に挙げられる一つまたはそれを超える疾患状態を処置する場合に価値がある一つまたはそれを超える薬剤を含有する、またはそれと（同時にまたは逐次的に）共投与することができる。
【０１１２】
組成物という用語は、薬学的に許容しうる担体を含む活性成分またはその薬学的に許容しうる塩の製剤を包含するものである。例えば、本発明は、当該技術分野において知られている手段によって製剤化して、例えば、錠剤、カプセル剤、水性または油状の液剤、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、鼻中噴霧剤、坐剤、吸入用の微粉散剤またはエアゾル剤またはネブライザー、そして（静脈内、筋肉内または注入を含めた）非経口使用のための滅菌水性または油状の液剤または懸濁剤または滅菌乳剤の形にすることができる。
【０１１３】
液状形態の組成物には、液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。活性化合物の滅菌水または水−プロピレングリコール溶液は、非経口投与に適する液状製剤の一例として挙げることができる。液状組成物は、更に、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液で製剤化することができる。経口投与用の水性液剤は、活性成分を水中に溶解させ、そして所望のように、適する着色剤、着香剤、安定化剤および増粘剤を加えることによって製造することができる。経口使用のための水性懸濁剤は、微粉活性成分を、天然・合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースなどの粘稠材料、および当医薬製剤技術分野に知られている他の懸濁化剤と一緒に水中に分散させることによって製造することができる。
【０１１４】
それら医薬組成物は、単位剤形でありうる。このような形において、その組成物は、適当な量の活性成分を含有する単位用量に分けられる。単位剤形は、パッケージ入り製剤であって、不連続量の製剤、例えば、パケット入り錠剤、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプル中の散剤を含有するパッケージでありうる。単位剤形は、カプセル剤、カシェ剤または錠剤自体でもありうるし、またはそれは、いずれかこれらパッケージ形の適当数でありうる。
【０１１５】
組合せ
本明細書中に定義の抗癌処置は、単独療法として適用されてよいし、または本発明の化合物に加えて、慣用的な外科手術または放射線療法または化学療法を伴ってよい。このような化学療法には、次の分類の一つまたはそれを超える抗腫瘍薬が含まれてよい。
【０１１６】
（ｉ）医学腫瘍学で用いられるような抗増殖薬／抗腫瘍薬およびそれらの組合せであって、アルキル化剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびニトロソ尿素）；代謝拮抗薬（例えば、５−フルオロウラシルおよびテガフルのようなフルオロピリミジン類、ラルチトレキセド（raltitrexed）、メトトレキサート、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素などの葉酸拮抗薬）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン（idarubicin）、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン系）；有糸分裂阻止薬（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン（vinorelbine）のようなビンカアルカロイド類、およびタキソールおよびタキソテールのようなタキソイド類（taxoids））；およびトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン類、アムサクリン、トポテカン（topotecan）およびカンプトテシン）のようなもの；
（ii）細胞分裂抑制薬であって、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン（toremifene）、ラロキシフェン（raloxifene）、ドロロキシフェン（droloxifene）およびヨードキシフェン（iodoxyfene））；エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（例えば、フルヴェストラント（fulvestrant））；抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド（bicalutamide）、フルタミド、ニルタミド（nilutamide）および酢酸シプロテロン）；ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、ロイプロレリン（leuprorelin）およびブセレリン（buserelin））；プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）；アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール（anastrozole）、レトロゾール（letrozole）、ボラゾール（vorazole）およびエクセメスタン（exemestane））；およびフィナステリドのような５α−レダクターゼの阻害剤のようなもの；
（iii）癌細胞浸潤を阻害する物質（例えば、マリマスタト（marimastat）のようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤）；
（iv）増殖因子機能の阻害剤、例えば、このような阻害剤には、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ（trastuzumab）［HerceptinＴＭ］および抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ（cetuximab）［Ｃ２２５］）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／トレオニンキナーゼの阻害剤、例えば、上皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ（gefitinib），ＡＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ（erlotinib），ＯＳＩ−７７４）および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３）などのＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤）、例えば、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、そして例えば、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤が含まれる；
（ｖ）抗血管新生薬であって、血管内皮増殖因子の作用を阻害するもの（例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ［AvastinＴＭ］、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６号、ＷＯ９７／３００３５号、ＷＯ９７／３２８５６号およびＷＯ９８／１３３５４号に開示されたものなどの化合物）、および他の機構によって働く化合物（例えば、リノマイド（linomide）、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤およびアンギオスタチン（angiostatin））のようなもの；
（vi）血管損傷薬であって、コンブレタスタチン（Combretastatin）Ａ４、および国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６号、ＷＯ００／４０５２９号、ＷＯ００／４１６６９号、ＷＯ０１／９２２２４号、ＷＯ０２／０４４３４号およびＷＯ０２／０８２１３号に開示された化合物のようなもの；
（vii）アンチセンス療法、例えば、ＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンスのような、上に挙げられた標的に向けられているもの；
（viii）遺伝子治療アプローチであって、例えば、異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２のような異常遺伝子を置き換えるアプローチ；シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を用いたものなどのＧＤＥＰＴ（遺伝子に支配される酵素プロドラッグ療法（gene-directed enzyme pro-drug therapy））アプローチ；および多剤耐性遺伝子治療のような、化学療法または放射線療法への患者耐性を増加させるアプローチを含めたもの；および
（ix）免疫療法アプローチであって、例えば、インターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインでのトランスフェクションのような、患者腫瘍細胞の免疫原性を増加させるex-vivoおよびin-vivoアプローチ；Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ；サイトカインでトランスフェクションされた樹状細胞のような、トランスフェクションされた免疫細胞を用いたアプローチ；サイトカインでトランスフェクションされた腫瘍細胞系を用いたアプローチ；および抗イディオタイプ抗体を用いたアプローチを含めたもの；および
（ｘ）他の処置方式であって、デキサメタゾン、プロテアソーム阻害剤（ボルテゾミブ（bortezomib）を含めた）、イソトレチノイン（１３−cisレチン酸）、サリドマイド、レヴェミド（revemid）、Rituxamab、ＡＬＩＭＴＡ、Cephalon'sキナーゼ阻害剤ＣＥＰ−７０１およびＣＥＰ−２５６３、抗Ｔｒｋまたは抗ＮＧＦ単クローン性抗体、１３１Ｉ−メタヨードベンジルグアニジン（１３１Ｉ−ＭＩＢＧ）での標的放射線療法、化学療法後の顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）を伴うまたは伴わない抗Ｇ（Ｄ２）単クローン性抗体療法を含めたもの。
【０１１７】
このような共同処置は、その処置の個々の成分の同時の、逐次的なまたは別々の投与によって達成することができる。このような組合せ製品は、本明細書中の前に記載の投薬量範囲内の本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩と、承認された投薬量範囲内の他の薬学的活性剤を用いる。
【０１１８】
合成
本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩は、有機合成業者に周知の多数の方法によって製造することができる。本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩は、合成有機化学技術分野において知られている合成方法または当業者に理解されるその変法と一緒に、下記の方法を用いて合成することができる。このような方法には、下記のものが含まれるが、これに制限されるわけではない。本明細書中に引用される文献はすべて、本明細書中にそのまま援用される。
【０１１９】
本発明の新規な化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩は、本明細書中に記載の反応および技法を用いて製造することができる。それら反応は、用いられる試薬および材料に適当な溶媒中で行われ、行われている変換に適している。更に、下記の合成方法の説明において、溶媒の選択肢、反応雰囲気、反応温度、実験時間および処理手順を含めた全ての考えられる反応条件は、当業者に容易に理解されるはずであるその反応に標準的な条件であるように選択されるということは理解されるはずである。分子のいろいろな部分上に存在する官能基は、考えられる試薬および反応に適合しうるべきであるということは、有機合成業者に理解される。反応条件に適合しうるこのような置換基への制限は、当業者に容易に理解されるであろうし、代替法が用いられるべきである。
【０１２０】
実施例
ここで、本発明を、次の代表的な実施例に関して更に記載するが、ここにおいて、特に断らない限り、
（ｉ）温度は、摂氏度（℃）で与えられている；操作は、室温でまたは周囲温度で、すなわち、１８〜２５℃の範囲内の温度で行われている；
（ii）有機溶液は、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた；有機溶媒の蒸発は、ロータリーエバポレーターを用いて減圧下（４．５〜３０ｍｍＨｇ）において６０℃までの浴温度で行った；
（iii）クロマトグラフィーは、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーを意味する；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルプレート上で行った；
（iv）概して、反応経過は、ＴＬＣまたは液体クロマトグラフィー／質量分析法（ＬＣ／ＭＳ）によって追跡したが、反応時間は、単に例示のために与えられている；
（ｖ）最終生成物は、納得のいくプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルおよび／または質量スペクトルデータを有する；
（vi）収率は、単に例示のために与えられ、必ずしも、高度な方法開発によって得ることができるものではない；製造は、より多くの材料が必要とされる場合に繰り返した；
（vii）与えられている場合のＮＭＲデータは、特に断らない限り、ＤＭＳＯ−ｄ６中において３００ＭＨｚで決定される、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に相対して百万分率（ｐｐｍ）で与えられる主要診断プロトンのδ値の形である；
（viii）化学記号は、それらの通常の意味を有する；
（ix）溶媒比は、容量：容量（ｖ／ｖ）という用語で与えられた。
【０１２１】
（ｘ）次の略語を用いた。
ＤＣＭ  ジクロロメタン；
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー；および
ＤＩＰＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン。
【０１２２】
実施例１
（２Ｒ）−２−（｛５−クロロ−２−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エタノール
マイクロ波バイアル（Personal Chemistry）に、（２Ｒ）−２−［（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ］−２−（４−フルオロフェニル）エタノール（方法１，２５０ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）、５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２０４ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１７ｍｌ，０．９７ｍｍｏｌ）およびｎ−ブタノール（２ｍｌ）を加えた。その反応混合物を、１６０℃で５時間加熱した。溶媒を除去した。半分取（Semi-prep）ＨＰＬＣ（Gilson）精製は、標題化合物を固体（４３ｍｇ，１３％）として生じた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.76 (m, 2H), 0.97 (m, 2H), 1.87(m, 1H), 3.73-3.85 (m, 2H), 5.22 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.97 (d, 1H), 8.28 (s, 1H)。
【０１２３】
実施例２〜８
実施例１に類似の手順にしたがって、次の化合物を、適するピリミジンまたはキナゾリン（製造方法も挙げられている）および適するアミンの反応によって合成した。
【０１２４】
【表１】
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【０１２５】
【表２】
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【０１２６】
出発物質の製造：
本明細書中に含まれている実施例のための出発物質は、商業的に入手可能であるかまたは、既知の材料から標準法によって容易に製造される。例えば、次の反応は、例示であるが、本明細書中で用いられる若干の出発物質および実施例の製造を制限するものではない。
【０１２７】
方法１
（２Ｒ）−２−［（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ］−２−（４−フルオロフェニル）エタノール
エタノール（２０ｍｌ）中の２，４，５−トリクロロピリミジン（１．００ｇ，５．４６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．９１ｍｌ，６．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、（２Ｒ）−２−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）エタノール（８４７ｍｇ，５．４６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で１２時間撹拌した。溶媒を除去した。その混合物を、ＤＣＭと水とに分離した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、濃縮して、所望の生成物を固体（１．５９ｇ，９７％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.68-3.79 (m, 2H), 5.03 (m, 1H), 5.19 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 8.03 (d, 1H), 8.19 (s, 1H)。
【０１２８】
方法２〜６
次の化合物を、方法１の手順により、適当な出発物質を用いて製造した。
【０１２９】
【表３】
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【０１３０】
有用性
本発明の化合物は、チロシンキナーゼ、具体的には、Ｔｒｋ、より具体的には、ＴｒｋＡおよびＴｒｋＢを阻害することにより、癌の処置に有用性を有する。処置方法は、いろいろな癌関連過程に関与するチロシンキナーゼ活性、具体的には、Ｔｒｋ活性、より具体的には、ＴｒｋＡおよびＴｒｋＢ活性を標的とする。したがって、チロシンキナーゼ、具体的には、Ｔｒｋ、より具体的には、ＴｒｋＡおよびＴｒｋＢの阻害剤は、乳房、卵巣、肺、結腸、前立腺または他の組織の癌のような腫瘍性疾患、更には、白血病およびリンパ腫、中枢および末梢神経系の腫瘍、および黒色腫、線維肉腫および骨肉腫などの他の腫瘍タイプに対して活性であると考えられる。チロシンキナーゼ阻害剤、具体的には、Ｔｒｋ阻害剤、より具体的には、ＴｒｋＡおよびＴｒｋＢ阻害剤は、更に、自己免疫疾患、炎症性疾患、神経疾患および心臓血管疾患が含まれるがこれに制限されるわけではない他の増殖性疾患の処置に有用であると考えられる。
【０１３１】
更に、本発明の化合物は、ＥＴＶ６−ＴｒｋＣ融合をもたらす発癌再編成；ＴＲＰ−ＴｒｋＡ融合タンパク質；ＡＭＬ−ＥＴＯ（ｔ８；２１）；疾患攻撃性に関連した構成的に活性なＴｒｋを伴う高血清レベルのＮＧＦ、ＢＤＮＦ、ニューロトロピン（neurotropins）または腫瘍をもたらすオートクリンまたはパラクリンシグナリング；腫瘍成長および増殖；または生存シグナリングが含まれるがこれに制限されるわけではない、構成的に活性化されたＴｒｋキナーゼのアップレギュレーション状態で選択される癌の処置または予防に価値があると考えられる。
【０１３２】
本発明の化合物は、本明細書中に記載のＴｒｋＡ検定によって決定したところ、チロシンキナーゼ、具体的には、Ｔｒｋ、より具体的には、ＴｒｋＡおよびＴｒｋＢを阻害することが分かった。
【０１３３】
本発明によって提供される化合物は、更に、チロシンキナーゼ、具体的には、Ｔｒｋ、より具体的には、ＴｒｋＡおよびＴｒｋＢを阻害する可能性のある薬剤の能力を決定する場合の標準および試薬として有用であるはずである。これらは、本発明の化合物を含む市販キットで提供されると考えられる。
【０１３４】
ＴｒｋＡ検定形式
ＴｒｋＡキナーゼ活性は、包括的ポリペプチド基質中の合成チロシン残基をリン酸化するその能力について、Amplified Luminescent Proximity Assay（Alphascreen）技術（PerkinElmer, 549 Albany Street, Boston, MA）を用いて測定した。
【０１３５】
ＴｒｋＡキナーゼ活性を測定するために、ＨＩＳで標識したヒトＴｒｋＡキナーゼの細胞内ドメイン（ＴｒｋＡのアミノ酸４４２〜７９６，Swiss-Prot Primary Accession Number Ｐ０４６２９）を、ＳＦ９細胞中で発現させ、そして標準的なニッケルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。そのキナーゼを、ビオチニル化基質およびアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）と一緒に室温で２０分間インキュベーション後、３０ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）の添加によって、キナーゼ反応を止めた。その反応は、３８４ウェルマイクロタイタープレート中で行い、そして反応生成物は、室温で一晩インキュベーション後に、ストレプトアビジン被覆ドナービーズおよびホスホチロシン特異的抗体被覆アクセプタービーズの添加で、EnVision Multilabel Plate Reader を用いて検出した。
【０１３６】
【表４】
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【０１３７】
式（Ｉ）の化合物の薬理学的性質は、構造変化で異なるが、概して、式（Ｉ）の化合物が有する活性は、（０．０１μＭ〜１０μＭ）の範囲内の用量またはＩＣ５０濃度（５０％阻害を達成する濃度）で示すことができる。
【０１３８】
上記のin-vitro検定で調べた場合、次の実施例のＴｒｋ阻害活性は、次のＩＣ５０であった。
【０１３９】
【表５】
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【国際調査報告】
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