(57)【要約】  本発明は、式Ｉの化合物、又は医薬品として許容されるその塩、式（Ｉ）（式中、Ｒ１及びＲ２のそれぞれは独立にＨ又はアルキルであり；Ｙは、アルキル基、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＣＯＯＲ５ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＨＳＯ２Ｒ１８又はＣＮであり；Ｘは、アリール基又はヘテロアリール基であり、このそれぞれは（ＣＨ２）ｍＺから選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されていてもよく（式中、Ｚは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ１０又はＮＨＣＯＲ１１であり、且つｍは０〜３である）；Ｒ３〜Ｒ１１のそれぞれは独立に、Ｈ、アルキル又はアリールであり（このアルキル基及びアリール基は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＲ１４、ＮＨＣＯＲ１５及びＣＮから選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されている）；Ｒ１２〜Ｒ１８のそれぞれは独立に、Ｈ又はアルキルであり、より好ましくはＨ又はＭｅであり；ｎは１〜６であり；この化合物は、３’，５’−ジメチル−４−（１，１−ジメチルヘプチル）−１，１’−ビフェニル−２−オールではない）に関する。本発明のさらなる態様は、筋疾患、胃腸障害の治療のため、又は痙攣若しくは振戦を抑制するための薬物の調製における、このような化合物の使用に関する。【化１】2008524196.tif 000051        （Ｉ）
2008524196.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、又は医薬品として許容されるその塩
【化１】
2008524196.tif 000038
I
（式中、Ｒ１及びＲ２のそれぞれは独立にＨ又はアルキルであり；
Ｙは、アルキル基、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＣＯＯＲ５ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＨＳＯ２Ｒ１８又はＣＮであり；
Ｘは、アリール基又はヘテロアリール基であり、このそれぞれは（ＣＨ２）ｍＺ（式中、Ｚは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ１０又はＮＨＣＯＲ１１であり、且つｍは０〜３である）から選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されていてもよく；
Ｒ３〜Ｒ１１のそれぞれは独立に、Ｈ、アルキル又はアリールであり（前記アルキル基及びアリール基は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＲ１４、ＮＨＣＯＲ１５及びＣＮから選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されている）；
Ｒ１２〜Ｒ１８のそれぞれは独立に、Ｈ又はアルキルであり；
ｎは１〜６であり；
前記化合物は、３’，５’−ジメチル−４−（１，１−ジメチルヘプチル）−１，１’−ビフェニル−２−オールではない）。
【請求項２】
Ｘが、任意選択で置換されたフェニル基、又は任意選択で置換されたピリジル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが、任意選択で置換されたフェニル基、又は任意選択で置換されたピリジン−３−イル基若しくはピリジン−４−イル基である、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ｎが０又は１である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｚが、ハロ、アルキル、ＮＨＣＯＲ１１及びＯＨから選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１１及びＲ１５のそれぞれが独立にアルキルである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６〜Ｒ１１のそれぞれが独立に、Ｈ又はアルキルである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｚが、クロロ、メチル、ＮＨＣＯＭｅ又はＯＨである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
フェニル基又はピリジル基が、非置換であるか、又はヒドロキシ、ハロゲン、メチル、ヒドロキシメチル及びアセトアミドから選択される１つ又は複数の置換基によって置換されている、請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘが、フェニル、３，５−ジクロロ−フェニル、３，５−ジメチルフェニル、３−ヒドロキシフェニル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、３−ヒドロキシメチルフェニル及び３−アセトアミドフェニルから選択される、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｙがアルキル基又はＣＯＮＲ３Ｒ４である、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３及びＲ４のそれぞれが独立にＨ又はアルキルである、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｙがエチル基又はＣＯＮＭｅ２である、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
ｎが１〜４である、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
ｎが４である、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１及びＲ２のそれぞれが独立にアルキルである、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１及びＲ２が共にメチルである、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【化２】
2008524196.tif 000039
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物、及び医薬品として許容される希釈剤、賦形剤又は担体を含む医薬組成物。
【請求項１９】
筋疾患を治療するための薬物の調製における、式Ｉａの化合物、又は医薬品として許容されるその塩の使用
【化３】
2008524196.tif 000040
Ia
（式中、Ｒ１及びＲ２のそれぞれは独立にＨ又はアルキルであり；
Ｙは、アルキル基、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＣＯＯＲ５ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＨＳＯ２Ｒ１８又はＣＮであり；
Ｘは、アリール基又はヘテロアリール基であり、このそれぞれは（ＣＨ２）ｍＺから選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されていてもよく（式中、Ｚは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ１０又はＮＨＣＯＲ１１であり、且つｍは０〜３である）；
Ｒ３〜Ｒ１１のそれぞれは独立に、Ｈ、アルキル又はアリールであり（前記アルキル基及びアリール基は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＲ１４、ＮＨＣＯＲ１５及びＣＮから選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されている）；
Ｒ１２〜Ｒ１８のそれぞれは独立に、Ｈ又はアルキルであり；
ｎは１〜６である）。
【請求項２０】
筋疾患が神経筋疾患である、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
痙攣及び振戦を制御するための薬物の調製における、式Ｉａの化合物、又は医薬品として許容されるその塩の使用
【化４】
2008524196.tif 000041
Ia
（式中、Ｒ１及びＲ２のそれぞれは独立にＨ又はアルキルであり；
Ｙは、アルキル基、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＣＯＯＲ５ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＨＳＯ２Ｒ１８又はＣＮであり；
Ｘは、アリール基又はヘテロアリール基であり、このそれぞれは（ＣＨ２）ｍＺから選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されていてもよく（式中、Ｚは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ１０又はＮＨＣＯＲ１１であり、且つｍは０〜３である）；
Ｒ３〜Ｒ１１のそれぞれは独立に、Ｈ、アルキル又はアリールであり（前記アルキル基及びアリール基は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＲ１４、ＮＨＣＯＲ１５及びＣＮから選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されている）；
Ｒ１２〜Ｒ１８のそれぞれは独立に、Ｈ又はアルキルであり；
ｎは１〜６である）。
【請求項２２】
胃腸障害を治療するための薬物の調製における、式Ｉａの化合物、又は医薬品として許容されるその塩の使用
【化５】
2008524196.tif 000042
Ia
（式中、Ｒ１及びＲ２のそれぞれは独立にＨ又はアルキルであり；
Ｙは、アルキル基、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＣＯＯＲ５ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＨＳＯ２Ｒ１８又はＣＮであり；
Ｘは、アリール基又はヘテロアリール基であり、このそれぞれは（ＣＨ２）ｍＺから選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されていてもよく（式中、Ｚは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ１０又はＮＨＣＯＲ１１であり、且つｍは０〜３である）；
Ｒ３〜Ｒ１１のそれぞれは独立に、Ｈ、アルキル又はアリールであり（前記アルキル基及びアリール基は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＲ１４、ＮＨＣＯＲ１５及びＣＮから選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されている）；
Ｒ１２〜Ｒ１８のそれぞれは独立に、Ｈ又はアルキルであり；
ｎは１〜６である）。
【請求項２３】
胃腸障害が胃潰瘍である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
胃腸障害がクローン病である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２５】
胃腸障害が分泌性下痢である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２６】
胃腸障害が麻痺性イレウスである、請求項２２に記載の使用。
【請求項２７】
神経障害性疼痛を治療するための薬物の調製における、式Ｉａの化合物、又は医薬品として許容されるその塩の使用
【化６】
2008524196.tif 000043
Ia
（式中、Ｒ１及びＲ２のそれぞれは独立にＨ又はアルキルであり；
Ｙは、アルキル基、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＣＯＯＲ５ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＨＳＯ２Ｒ１８又はＣＮであり；
Ｘは、アリール基又はヘテロアリール基であり、このそれぞれは（ＣＨ２）ｍＺから選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されていてもよく（式中、Ｚは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ１０又はＮＨＣＯＲ１１であり、且つｍは０〜３である）；
Ｒ３〜Ｒ１１のそれぞれは独立に、Ｈ、アルキル又はアリールであり（前記アルキル基及びアリール基は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＲ１４、ＮＨＣＯＲ１５及びＣＮから選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されている）；
Ｒ１２〜Ｒ１８のそれぞれは独立に、Ｈ又はアルキルであり；
ｎは１〜６である）。
【請求項２８】
化合物が、末梢ＣＢ１受容体を選択的に調節する、請求項１９〜２７のいずれかに記載の使用。
【請求項２９】
化合物が、中枢ＣＢ１受容体より末梢ＣＢ１受容体を選択的に調節する、請求項１９〜２７のいずれかに記載の使用。
【請求項３０】
化合物が、実質的に末梢ＣＢ１受容体にのみ結合する、請求項１９〜２７のいずれかに記載の使用。
【請求項３１】
化合物がＣＢ１受容体アゴニストである、請求項１９〜２７のいずれかに記載の使用。
【請求項３２】
化合物が、中枢ＣＢ１受容体に実質的に作用しない、請求項１９〜２７のいずれかに記載の使用。
【請求項３３】
化合物が、ＣＮＳから実質的に排除される、請求項１９〜２７のいずれかに記載の使用。
【請求項３４】
末梢ＣＢ１受容体の調節に関連した障害を治療する方法であって、その治療を必要とする被験体に、治療上有効な量の式Ｉａの化合物又は医薬品として許容されるその塩を投与することを含む方法。
【化７】
2008524196.tif 000044
Ia
（式中、Ｒ１及びＲ２のそれぞれは独立にＨ又はアルキルであり；
Ｙは、アルキル基、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＣＯＯＲ５ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＨＳＯ２Ｒ１８又はＣＮであり；
Ｘは、アリール基又はヘテロアリール基であり、このそれぞれは（ＣＨ２）ｍＺから選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されていてもよく（式中、Ｚは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ１０又はＮＨＣＯＲ１１であり、且つｍは０〜３である）；
Ｒ３〜Ｒ１１のそれぞれは独立に、Ｈ、アルキル又はアリールであり（前記アルキル基及びアリール基は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＲ１４、ＮＨＣＯＲ１５及びＣＮから選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されている）；
Ｒ１２〜Ｒ１８のそれぞれは独立に、Ｈ又はアルキルであり；
ｎは１〜６である）
【請求項３５】
障害が、末梢ＣＢ１受容体の非活性化に関連する、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
化合物が、中枢ＣＢ１受容体に実質的に作用しない、請求項３４又は請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
化合物が、実質的に末梢ＣＢ１受容体にのみ結合する、請求項３４〜３６のいずれかに記載の方法。
【請求項３８】
化合物が、ＣＮＳから実質的に排除される、請求項３４〜３７のいずれかに記載の方法。
【請求項３９】
被験体において末梢ＣＢ１受容体を阻害する方法であって、被験体に、式Ｉａの化合物又は医薬品として許容されるその塩を投与することを含む方法。
【化８】
2008524196.tif 000045
Ia
（式中、Ｒ１及びＲ２のそれぞれは独立にＨ又はアルキルであり；
Ｙは、アルキル基、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＣＯＯＲ５ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＨＳＯ２Ｒ１８又はＣＮであり；
Ｘは、アリール基又はヘテロアリール基であり、このそれぞれは（ＣＨ２）ｍＺから選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されていてもよく（式中、Ｚは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ１０又はＮＨＣＯＲ１１であり、且つｍは０〜３である）；
Ｒ３〜Ｒ１１のそれぞれは独立に、Ｈ、アルキル又はアリールであり（前記アルキル基及びアリール基は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＲ１４、ＮＨＣＯＲ１５及びＣＮから選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されている）；
Ｒ１２〜Ｒ１８のそれぞれは独立に、Ｈ又はアルキルであり；
ｎは１〜６である）
【請求項４０】
末梢ＣＢ１受容体のモジュレーターとしての、式Ｉａの化合物又は医薬品として許容されるその塩の使用
【化９】
2008524196.tif 000046
Ia
（式中、Ｒ１及びＲ２のそれぞれは独立にＨ又はアルキルであり；
Ｙは、アルキル基、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＣＯＯＲ５ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＨＳＯ２Ｒ１８又はＣＮであり；
Ｘは、アリール基又はヘテロアリール基であり、このそれぞれは（ＣＨ２）ｍＺから選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されていてもよく（式中、Ｚは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ１０又はＮＨＣＯＲ１１であり、且つｍは０〜３である）；
Ｒ３〜Ｒ１１のそれぞれは独立に、Ｈ、アルキル又はアリールであり（前記アルキル基及びアリール基は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＲ１４、ＮＨＣＯＲ１５及びＣＮから選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されている）；
Ｒ１２〜Ｒ１８のそれぞれは独立に、Ｈ又はアルキルであり；
ｎは１〜６である）。
【請求項４１】
末梢ＣＢ１受容体を調節することが可能なその他の化合物を同定するためのアッセイにおける、式Ｉａの化合物又は医薬品として許容されるその塩の使用
【化１０】
2008524196.tif 000047
Ia
（式中、Ｒ１及びＲ２のそれぞれは独立にＨ又はアルキルであり；
Ｙは、アルキル基、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＣＯＯＲ５ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＨＳＯ２Ｒ１８又はＣＮであり；
Ｘは、アリール基又はヘテロアリール基であり、このそれぞれは（ＣＨ２）ｍＺから選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されていてもよく（式中、Ｚは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ１０又はＮＨＣＯＲ１１であり、且つｍは０〜３である）；
Ｒ３〜Ｒ１１のそれぞれは独立に、Ｈ、アルキル又はアリールであり（前記アルキル基及びアリール基は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＲ１４、ＮＨＣＯＲ１５及びＣＮから選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されている）；
Ｒ１２〜Ｒ１８のそれぞれは独立に、Ｈ又はアルキルであり；
ｎは１〜６である）。
【請求項４２】
アッセイが競合結合アッセイである、請求項４１に記載の使用。
【請求項４３】
式Ｉａの化合物の調製のための方法であり、
【化１１】
2008524196.tif 000048
（ｉ）式IIの化合物を式ＢｒＭｇ（ＣＨ２）ｎＹの化合物と反応させて、式IIIの化合物を形成するステップと、
（ii）式IIIの前記化合物を式IVの化合物に変換するステップと、
（iii）式IVの前記化合物を臭素化して式Ｖの化合物を形成するステップと、
（iv）式Ｖの前記化合物を式Ｉａの化合物に変換するステップと
を含む方法。
【請求項４４】
式Ｉａの化合物を調製するための方法であり、
【化１２】
2008524196.tif 000049
（ｉ）式VIの化合物を式Ｃｌ（ＣＯ）（ＣＨ２）ｎ（ＣＯ）ＯＭｅの化合物と反応させて、式VIIの化合物を形成するステップと、
（ii）式VIIの前記化合物を式VIIIの化合物に変換するステップと、
（iii）式VIIIの前記化合物を臭素化して、式IXの化合物を形成するステップと、
（iv）式IXの前記化合物を式Ｉａの化合物に変換するステップと
を含む方法。
【請求項４５】
式Ｉａの化合物が
【化１３】
2008524196.tif 000050
から選択される、請求項１９、２１、２２、２７、４０又は４１のいずれかに記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カンナビノイド受容体、特に末梢ＣＢ１受容体を調節することが可能な化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、医療用大麻、及び大麻の活性成分であるΔ９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）［１］などの合成カンナビノイドの治療上の使用について、新たな関心が持たれている。
【０００３】
【化１】
2008524196.tif 000003
【０００４】
ＴＨＣは、急性、特に慢性／神経障害性の疼痛、吐き気、摂食障害、ＡＩＤＳ、緑内障、喘息、及び多発性硬化症の抑制も含めた医療のいくつかの主な領域で、治療上有益と考えられる［Baker,D. et al, Nature 2000, 404, 84-87; Baker,D. et al, FASEB J. 2001, 15, 300-302; Schnelle,M. et al, Forsch. Komplementarmed. 1999, 6 suppl 3, 28-36］。
【０００５】
いくつかのカンナビノイドリガンドが、文献で報告されている。概してカンナビノイドリガンドは、（ｉ）（−）−Δ９−テトラヒドロカンナビノールやΔ９−ＴＨＣ［１］、CP55,940［９］などの古典的カンナビノイドと；（ii）アナンダミド［２］や２−アラキドニルグリセロール［３］などのエンドカンナビノイドと；（iii）WIN55,212［７］や選択的ＣＢ１アンタゴニストSR141716A［８］などの複素環に代表される非古典的複素環類似体とからなる、３つの主なグループに分けることができる［Pertwee,R.G., Pharmacology & Therapeutics 1997, 74, 129-180］。立体配座的に制約を受けるアナンダミド類似体についても、報告されている［Berglund,B.A. et al, Drug Design and Discovery 2000, 16, 281-294］。しかし今日まで、カンナビノイド薬の治療上の有用性は、その望ましくない精神活性により、限定されている。
【０００６】
【化２】
2008524196.tif 000004
【０００７】
カンナビノイドは、急性、炎症性、及び神経障害性の疼痛モデルで、侵害受容処理を調節することが知られている［Pertwee,R.G., Prog. Neurobiol. 2001, 63, 569-611］。より具体的には、研究は、神経障害性痛覚過敏［Herzberg,U. et al, Neurosci. Lett. 1997, 221, 157-160］及び炎症性痛覚過敏［Richardson,J.D., Pain 1998, 75, 111-119; Jaggar,S.I. et al, Pain 1998, 76, 189-199; Calignano,A. et al, Nature 1998, 394, 277-281; Hanus, L. et al, Proc.Natl.Acad.Sci. U.S.I 1999, 96, 14228-14233］のモデルにおけるカンナビノイドの役割に、重点が置かれてきた。また、カンナビノイド受容体の発現と、内因性カンナビノイドのレベルとは、炎症及び痛覚過敏の間に変化する可能性があることも提示されてきた［Pertwee,R.G., Prog. Neurobiol. 2001, 63, 569-611］。
【０００８】
カンナビノイドの信号伝達系は、２つのクローン化カンナビノイド受容体（ＣＢ１及びＣＢ２）と、アナンダミド［２］や２−アラキドノイルグリセロール［３］などのエンドカンナビノイドリガンドと、エンドカンナビノイド分解系とを含むと考えられる［Howlett,A.C. et al, International Union of Pharmacology XXVII, Pharmacol. Rev. 2002, 54, 161-202; Pertwee,R.G., Pharmacology of cannabinoid receptor ligands. Curr. Med. Chem. 1999, 6, 635-664］。
【０００９】
カンナビノイド系の、１つの重要な機能は、シナプス神経伝達物質放出のレギュレーターとして働くことである［Kreitzer,A.C. et al, Neuron 2001, 29, 717-727: Wilson,R.I. et al, Neuron 2001, 31, 453-462］。ＣＢ１は、ＣＮＳ中、とりわけ淡蒼球、黒質、小脳、及び海馬中に、高レベルで発現する［Howlett,A.C., Neurobiol. Dis. 1998, 5, 405-416］。これは、大麻が平静及び短期記憶処理に及ぼす既知の副作用と一致している［Howlett,A.C. et al, International Union of Pharmacology XXVII, Pharmacol. Rev. 2002, 54, 161-202］。ＣＢ２は白血球によって発現し、その調節は精神活性作用を誘発せず、さらにこれは、大部分の作用がＣＢ１によって媒介される症状管理の大きな目標ではない。
【００１０】
多くのカンナビノイド作用は、ＣＮＳ中の受容体によって主に媒介されるが［Howlett,A.C. et al, International Union of Pharmacology XXVII, Pharmacol. Rev. 2002, 54, 161-202］、末梢ＣＢ受容体も、特に疼痛及び胃腸管において重要な役割を演ずると理解される。例えばＣＢ１は、後根神経節や末梢神経、神経筋終末などの末梢組織でも発現し、それによって、ＣＮＳの外側で神経伝達を調節することが可能になる［Pertwee,R.G., Life Sci. 1999, 65, 597-605］。したがって、疼痛［Fox,A. et al, Pain 2001, 92, 91-100］、又は腸運動過剰を含むような状態での治療活性を、非ＣＮＳ部位に位置付けることができる。しかし今日まで、末梢カンナビノイド系に関する研究は、ＣＮＳ上の末梢受容体を選択的に標的とする薬物の不足により、妨げられてきた。
【００１１】
有害な精神活性作用を無くすため、ＣＮＳからＣＢ１アゴニストを除外することが望ましい。小分子物質のＣＮＳ除外のための、２つの確立された方法がある。まず、１つの方法では、物質が血液脳関門（ＢＢＢ）を通過しないように、その物理化学的性質を慎重に制御することによって、ＣＮＳから物質を除外する。ＢＢＢは、緊密な細胞間結合及びごく僅かな開窓を有する、脳内皮細胞によって形成される［Tamai,I. et al, J.Pharm.Sci. 2000, 89, 1371-1388］。その結果、物質は、原形質膜を横断する受動拡散によって、又は能動輸送メカニズムによって、脳に進入しなければならない。したがってＢＢＢは、多くの末梢循環物質に対して効果的な障壁を形成する。
【００１２】
脳から化合物を除外する代替方法は、ＢＢＢを通過するように化合物を能動的に送出させる、構造的特徴を組み込むことである。そのような１つの例は、オピオイドアゴニストロペラミドであるが、親油性のロペラミドは、血液脳関門を通過するよう能動的に送出することが可能な、ｐ−糖タンパク質輸送体（MDR1）によって認識される、構造的特徴を含む［Wandel,C. et al, Anesthesiology 2002, 96, 913-920; Seeling,A. et al, Eur.J.Pharm.Sci. 2000, 12, 31-40］。
【非特許文献１】Baker,D. et al, Nature 2000, 404, 84-87
【非特許文献２】Baker,D. et al, FASEB J. 2001, 15, 300-302
【非特許文献３】Schnelle,M. et al, Forsch. Komplementarmed. 1999, 6 suppl 3, 28-36
【非特許文献４】Pertwee,R.G., Pharmacology & Therapeutics 1997, 74, 129-180
【非特許文献５】Berglund,B.A. et al, Drug Design and Discovery 2000, 16, 281-294
【非特許文献６】Pertwee,R.G., Prog. Neurobiol. 2001, 63, 569-611
【非特許文献７】Herzberg,U. et al, Neurosci. Lett. 1997, 221, 157-160
【非特許文献８】Richardson,J.D., Pain 1998, 75, 111-119
【非特許文献９】Jaggar,S.I. et al, Pain 1998, 76, 189-199
【非特許文献１０】Calignano,A. et al, Nature 1998, 394, 277-281
【非特許文献１１】Hanus,L. et al, Proc.Natl.Acad.Sci. U.S.A 1999, 96, 14228-14233
【非特許文献１２】Howlett,A.C. et al, International Union of Pharmacology XXVII, Pharmacol. Rev. 2002, 54, 161-202
【非特許文献１３】Pertwee,R.G., Pharmacology of cannabinoid receptor ligands. Curr. Med. Chem. 1999, 6, 635-664
【非特許文献１４】Kreitzer,A.C. et al, Neuron 2001, 29, 717-727
【非特許文献１５】Wilson,R.I. et al, Neuron 2001, 31, 453-462
【非特許文献１６】Howlett,A.C., Neurobiol. Dis. 1998, 5, 405-416
【非特許文献１７】Pertwee,R.G., Life Sci. 1999, 65, 597-605
【非特許文献１８】Fox,A. et al, Pain 2001, 92, 91-100
【非特許文献１９】Tamai,I. et al, J.Pharm.Sci. 2000, 89, 1371-1388
【非特許文献２０】Wandel,C. et al, Anesthesiology 2002, 96, 913-920
【非特許文献２１】Seeling,A. et al, Eur.J.Pharm.Sci. 2000, 12, 31-40
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は、一般に従来技術のモジュレーターに関連する欠点のいくつか、例えば望ましくない精神活性作用を緩和し且つ／又は無くす、カンナビノイド受容体モジュレーターを提供しようとするものである。より具体的には、本発明は、中枢ＣＢ１受容体に優先して末梢カンナビノイド受容体を選択的に標的とするモジュレーターを提供しようとするものであるが、これに限定するものではない。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明の第１の態様は、式Ｉの化合物、又は医薬品として許容されるその塩に関する。
【００１５】
【化３】
2008524196.tif 000005
I
【００１６】
（式中、Ｒ１及びＲ２のそれぞれは独立にＨ又はアルキルであり；
Ｙは、アルキル基、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＣＯＯＲ５、ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＨＳＯ２Ｒ１８又はＣＮであり；
Ｘは、アリール基又はヘテロアリール基であり、このそれぞれは（ＣＨ２）ｍＺ（式中、Ｚは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ１０又はＮＨＣＯＲ１１であり、且つｍは０〜３である）から選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されていてもよく；
Ｒ３〜Ｒ１１のそれぞれは独立に、Ｈ、アルキル又はアリールであり（前記アルキル基及びアリール基は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＲ１４、ＮＨＣＯＲ１５及びＣＮから選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されている）；
Ｒ１２〜Ｒ１８のそれぞれは独立に、Ｈ又はアルキルであり；
ｎは１〜６であり；
前記化合物は、３’，５’−ジメチル−４−（１，１−ジメチルヘプチル）−１，１’−ビフェニル−２−オールではない）。
【００１７】
本発明の化合物は、従来技術のカンナビノイド受容体モジュレーターに比べて改善された水溶性及び／又は低下した親油性を示すことが有利である。
【００１８】
本発明の第２の態様は、医薬品として許容される希釈剤、賦形剤又は担体と混合された上記定義の式Ｉの化合物を含む医薬組成物に関する。
【００１９】
本発明の第３の態様は、筋疾患を治療するための薬物の調製における、式Ｉａの化合物、又は医薬品として許容されるその塩の使用に関する。
【００２０】
【化４】
2008524196.tif 000006
Ia
【００２１】
（式中、Ｒ１及びＲ２のそれぞれは独立にＨ又はアルキルであり；
Ｙは、アルキル基、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＣＯＯＲ５、ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＨＳＯ２Ｒ１８又はＣＮであり；
Ｘは、アリール基又はヘテロアリール基であり、このそれぞれは（ＣＨ２）ｍＺから選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されていてもよく（式中、Ｚは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ１０又はＮＨＣＯＲ１１であり、且つｍは０〜３である）；
Ｒ３〜Ｒ１１のそれぞれは独立に、Ｈ、アルキル又はアリールであり（前記アルキル基及びアリール基は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＲ１４、ＮＨＣＯＲ１５及びＣＮから選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されている）；
Ｒ１２〜Ｒ１８のそれぞれは独立に、Ｈ又はアルキルであり；
ｎは１〜６である）。
【００２２】
本発明の第４の態様は、痙攣及び振戦を抑制するための薬物の調製における、上記定義の式Ｉａの化合物、又は医薬品として許容されるその塩の使用に関する。
【００２３】
本発明の第５の態様は、神経障害性疼痛を治療するための薬物の調製における、上記定義の式Ｉａの化合物、又は医薬品として許容されるその塩の使用に関する。
【００２４】
本発明の第６の態様は、胃腸障害を治療するための薬物の調製における、上記定義の式Ｉａの化合物、又は医薬品として許容されるその塩の使用に関する。
【００２５】
本発明の第７の態様は、末梢ＣＢ１受容体の調節に関連した障害を治療する方法に関し、この方法は、その治療を必要とする被験体に、治療上有効な量の上記定義の式Ｉａの化合物又は医薬品として許容されるその塩を投与するステップを含む。
【００２６】
本発明の第８の態様は、末梢ＣＢ１受容体の調節に関連した障害を治療するための薬物の調製における、治療上有効な量の上記定義の式Ｉａの化合物又は医薬品として許容されるその塩の使用に関する。
【００２７】
本発明の第９の態様は、被験体において末梢ＣＢ１受容体を阻害する方法に関し、この方法は、被験体に、上記定義の式Ｉａの化合物又は医薬品として許容されるその塩を投与するステップを含む。
【００２８】
本発明の第１０の態様は、末梢ＣＢ１受容体のモジュレーターとしての、上記定義の式Ｉａの化合物又は医薬品として許容されるその塩の使用に関する。
【００２９】
本発明の第１１の態様は、末梢ＣＢ１受容体を調節することが可能なその他の化合物を同定するためのアッセイにおける、上記定義の式Ｉａの化合物又は医薬品として許容されるその塩の使用に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３０】
カンナビノイド
カンナビノイドは、カンナビノイド受容体、特にＣＢ１及び／又はＣＢ２に結合することが可能な物質である。典型的なカンナビノイドは、インド大麻、アサに見られる、２−（２−イソプロピル−５−メチルフェニル）−５−ペンチルレゾルシノールの３０程度の誘導体を含み、その中には、植物及びその抽出物の麻薬作用を誘発させるものがある。カンナビノイドの例は、カンナビジオール、カンナビノール、トランス−Δ９−テトラヒドロカンナビノール、トランス−Δ８−テトラヒドロカンナビノール、及びΔ９−テトラヒドロ−カンナビノール酸である。カンナビノイドのその他の例には、アナンダミド、メタナンダミド、及びR(+)WIN55,212が含まれる。
【００３１】
エンドカンナビノイド
この用語は、外部から供給されたカンナビノイドとは対照的に、体内に天然に存在するカンナビノイドを意味する。エンドカンナビノイドは、Di Marzo (1998) Biochimica et Biophysica Acta vol 1392 pages 153-175に論じられている（その内容を、参照により本明細書に組み込む）。エンドカンナビノイドの例は、アナンダミドである。この物質及びアナンダミドアミダーゼに関する教示を、ＵＳ−Ａ−５８７４４５９に見出すことができる。この文献は、アナンダミドアミダーゼ阻害剤の、鎮痛薬としての使用について教示している。
【００３２】
カンナビノイド受容体
カンナビノイド受容体は、カンナビノール及び構造的に類似している化合物を結合し、且つそれらの細胞内作用を媒介する、いくつかの膜タンパク質のいずれか１つ又は複数である。
【００３３】
マリファナの精神活性成分Δ９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）に対する２つの受容体、ＣＢ１及びＣＢ２カンナビノイド受容体が、わかっている（Pertwee 1997 Pharmacol Ther vol 74 129-180）。これら受容体のどちらも、７回膜貫通ドメインＧタンパク質結合型受容体である。ＣＢ１受容体は、脳及び精巣に見られる。ＣＢ２受容体は脾臓に見られ、脳には見られない。
【００３４】
どちらのタイプの受容体も、アラキドノイルエタノールアミド（アナンダミド）が推定上の内在リガンドであり、どちらのタイプもアデニレートシクラーゼにネガティブに結合し、細胞内環状ＡＭＰレベルが低下する。そのような受容体の配列の例は、Mus musculusから得られ、ＣＢ１、データベースコードCB1R_MOUSE、４７３アミノ酸（５２．９４ｋＤＡ）と、ＣＢ２、データベースコードCB2R_MOUSE、３４７アミノ酸（３８．２１ｋＤａ）が含まれる。ＣＢ１及びＣＢ２に関するさらなる詳細について、以下に述べる。
【００３５】
カンナビノイド受容体１（ＣＢ１又はＣＮＲ１）
ＣＢ１に関する背景の教示は、http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Omim上に、Victor A. McKusick他によって示されている。ＣＢ１に関する以下の情報は、このソースから抽出した。
【００３６】
カンナビノイドはマリファナの精神活性成分であり、主としてΔ−９−テトラヒドロカンナビノール、並びに合成類似体であって、Matsuda他［Nature 346: 561-564, 1990］がラットの脳からカンナビノイド受容体をクローニングした。ヒト遺伝子の全コード配列のコスミドクローンを使用して、Modi及びBonner［Abstract, Cytogenet. Cell Genet. 58: 1915 only, 1991］は、ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーションにより6q14-q15にヒトＣＮＲ座をマップした。Gerard他［Biochem. J. 279: 129-134, 1991］は、ヒト脳幹ｃＤＮＡライブラリーから、カンナビノイド受容体をコード化するｃＤＮＡを単離した。推論されるアミノ酸配列は、Matsuda他［同書、1990］によってクローン化されたカンナビノイド受容体に対して９７．３％の同一部分を共有する、４７２残基のタンパク質をコード化した。これらは、ヒト精巣中に発現した同一カンナビノイド受容体が存在することの証拠を提供した。Hoehe他［New Biologist 3: 880-885, 1991］は、遺伝的連関マッピングと染色体ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーションとを組み合わせることによって、ＣＮＲ遺伝子のゲノム局在化を決定した。密接な連関は、6q21.1-q23に位置付けられたＣＧＡ、θ＝０．０での最大ロッド＝２．７１により示した。さらにＣＮＲは、座D6Z1、全ての染色体のセントロメアだけに局在化し且つ染色体６上で豊富にされた配列を定めるマーカーに結合した。Ledent他［Science 283: 401-404, 1991］は、マウスの遺伝子を分裂させることによって、中枢カンナビノイド受容体（ＣＢ１）の機能について調査した。突然変異マウスは、カンナビノイド薬物に応答せず、鎮痛、強化、低体温、低運動移動、及び低血圧を媒介する際の、ＣＢ１の唯一の役割が実証された。
【００３７】
カンナビノイド受容体２（ＣＢ２又はＣＮＲ２）
ＣＢ２に関する背景の教示は、http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Omim上に、Victor A. McKusick他によって示されている。ＣＢ２に関する以下の情報は、このソースから抽出した。
【００３８】
そのよく知られた精神活性の他に、マリファナ、又はその主な活性カンナビノイド成分、Δ−９−テトラヒドロカンナビノールは、鎮痛性、抗炎症性、免疫抑制性、抗痙攣性、及び制吐作用を発揮し、同様に緑内障の眼内圧も軽減させる。精巣内で低レベルであることは別にして、脳内で発現するがその末梢では発現しない、Ｇタンパク質結合型カンナビノイド受容体−１（ＣＮＲ１; 114610）は、カンナビノイドの非精神活性作用を容易に説明するものではない。
【００３９】
前骨髄球性白血病細胞ｃＤＮＡライブラリーをスクリーニングするために、縮退プライマーを用いたＰＣＲを使用することにより［Munro, Nature 365: 61-65, 1993］、ｃＤＮＡコード化ＣＮＲ２が得られ、これを筆者は、ＣＸ５と呼んだ。配列分析では、推定される３６０アミノ酸７回膜貫通タンパク質が、ＣＮＲ１全体に対して４４％のアミノ酸同一部分を有し、且つリガンド特異性をもたらすよう提示された膜貫通残基に対して６８％の同一部分を有することが予測された。結合分析では、ＣＮＲ２が、カンナビノールのＣＮＲ１よりも高い親和性で、カンナビノイドの高親和性受容体をコードすると判定された。ノーザンブロット分析では、ＨＬ６０骨髄細胞系中の２．５−及び５．０−ｋｂの転写物の発現が、骨髄又は顆粒球分化で増加することが、明らかにされた。ラットＣＸ５同族体を使用することにより、Munro［1993,同書］は、２．５−ｋｂ転写物が脾臓で発現するが、脳、腎臓、肺、胸腺、肝臓、又は鼻上皮では発現しないことを見出した。ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション分析では、脾臓周辺帯での発現が実証された。ＰＣＲ分析では、精製された脾臓マクロファージでのＣＮＲ２発現が検出されたが、ＣＤ５＋ｔ細胞では検出されなかった。Munro［1993,同書］は、ＣＮＲ２の位置が、その内在リガンドが免疫調節の役割をすべきであることを示唆すると推測した。国際放射線ハイブリッドマッピング協会（International Radiation Hybrid Mapping Consortium）は、ＣＮＲ２遺伝子を染色体（stSG90）にマップした。
【００４０】
化合物
上述のように、本発明の化合物は、従来技術のカンナビノイドモジュレーターに比べ、改善された水溶性及び／又は低下した親油性を示すことが好ましい。本発明の化合物は、いかなる有意な程度にも、血液脳関門を通過しないことが好ましい。
【００４１】
本明細書で使用する「アルキル」という用語は、置換（モノ−又はポリ−）又は非置換でよい、飽和直鎖及び分枝状アルキル基の両方を含む。好ましくは、アルキル基はＣ１−２０アルキル基であり、より好ましくはＣ１−１５であり、さらにより好ましくはＣ１−１０アルキル基であり、さらにより好ましくはＣ１−６アルキル基である。特に好ましいアルキル基には、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、及びヘキシルが含まれる。好ましい置換基には（ＣＨ２）ｍＺが含まれ、式中、Ｚは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ１０又はＮＨＣＯＲ１１であり、且つｍは０〜３である。
【００４２】
本明細書で使用する「アリール」という用語は、置換（モノ−又はポリ−）又は非置換のものでよいＣ６−１０芳香基を指す。典型的な例には、フェニル及びナフチルなどが含まれる。好ましい置換基には（ＣＨ２）ｍＺが含まれ、式中、Ｚは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ１０又はＮＨＣＯＲ１１であり、且つｍは０〜３である。
【００４３】
用語「ヘテロアリール」とは、１つ又は複数のヘテロ原子を含む、置換（モノ又はポリ）又は非置換の上記定義のアリール基をいう。適切なヘテロ原子は当業者に明らかであり、例えば、硫黄、窒素、酸素、リン及びケイ素が含まれる。好ましいヘテロアリール基には、ピロール、ピラゾール、ピリミジン、ピラジン、ピリジン、キノリン、チオフェン及びフランが含まれる。より好ましくは、このヘテロアリール基はピリジニル基であり、なおより好ましくはピリジン−３−イル基又はピリジン−４−イル基である。好ましい置換基には（ＣＨ２）ｍＺが含まれ、式中、Ｚは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ１０又はＮＨＣＯＲ１１であり、且つｍは０〜３である。好ましい一実施形態において、Ｚは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、アルコキシ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ１０又はＮＨＣＯＲ１１である。
【００４４】
特に好ましい一実施形態において、ＺはＦである。
【００４５】
好ましい一実施形態において、ｍは１〜３である。
【００４６】
別の好ましい実施形態において、ｍは０又は１である。
【００４７】
非常に好ましい一実施形態において、ｍは０である。
【００４８】
好ましい一実施形態において、Ｚは、ハロ、アルキル、ＮＨＣＯＲ１１及びＯＨから選択される。
【００４９】
好ましい一実施形態において、Ｒ１１及びＲ１５のそれぞれは独立にアルキルである。
【００５０】
好ましい一実施形態において、Ｒ６〜Ｒ１１のそれぞれは独立に、Ｈ又はアルキルである。
【００５１】
特に好ましい一実施形態において、Ｚは、クロロ、メチル、ＮＨＣＯＭｅ又はＯＨである。
【００５２】
本発明の好ましい一実施形態において、Ｘは、任意選択で置換されたフェニル基又は任意選択で置換されたピリジル基である。
【００５３】
より好ましい実施形態において、Ｘは、任意選択で置換されたフェニル基、又は任意選択で置換されたピリジン−３−イル基若しくはピリジン−４−イル基である。
【００５４】
特に好ましい一実施形態において、Ｘは、任意選択で置換されたフェニル基である。
【００５５】
別の特に好ましい実施形態において、フェニル基又はピリジル基は、非置換であるか、又はヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル及びＮＨ−ＣＯ−アルキルから選択される１つ又は複数の置換基によって置換されている。
【００５６】
なおより好ましい一実施形態において、フェニル基又はピリジル基は、非置換であるか、又はヒドロキシ、ハロゲン、ヒドロキシアルキル及びＮＨ−ＣＯ−アルキルから選択される１つ又は複数の置換基によって置換されている。
【００５７】
特に好ましい一実施形態において、フェニル基又はピリジル基は、非置換であるか、又はヒドロキシ、クロロ、メチル、ヒドロキシメチル及びアセトアミドから選択される１つ又は複数の置換基によって置換されている。
【００５８】
特に好ましい一実施形態において、フェニル基又はピリジル基は、非置換であるか、又はヒドロキシ、クロロ、ヒドロキシメチル及びアセトアミドから選択される１つ又は複数の置換基によって置換されている。
【００５９】
なおより好ましい実施形態において、Ｘは、フェニル、３，５−ジクロロ−フェニル、３，５−ジメチルフェニル、３−ヒドロキシフェニル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、３−ヒドロキシメチルフェニル及び３−アセトアミドフェニルから選択される。
【００６０】
好ましい一実施形態において、Ｙはアルキル基又はＣＯＮＲ３Ｒ４である。より好ましくは、Ｙはアルキルである。
【００６１】
特に好ましい一実施形態において、Ｒ３及びＲ４のそれぞれは独立にＨ又はアルキルである。
【００６２】
特に好ましい一実施形態において、Ｙはエチル基又はＣＯＮＭｅ２である。
【００６３】
好ましくは、ｎは１〜４である。
【００６４】
なおより好ましくは、ｎは４又は５であり、より好ましくは５である。
【００６５】
好ましい一実施形態において、Ｒ１及びＲ２のそれぞれは独立にアルキルである。より好ましくは、Ｒ１及びＲ２は同じである。
【００６６】
より好ましい実施形態において、Ｒ１及びＲ２は共にメチルである。
【００６７】
好ましい一実施形態において、Ｙはメチルであり、且つｎは５である。
【００６８】
別の好ましい実施形態において、ＹはＣＯＮＭｅ２であり、且つｎは４である。
【００６９】
特に好ましい一実施形態において、式Ｉの化合物は以下から選択される：
【００７０】
【化５】
2008524196.tif 000007
【００７１】
本発明の非常に好ましい一実施形態において、式Ｉの化合物は、
【００７２】
【化６】
2008524196.tif 000008
である。
【００７３】
本発明の化合物を、インビトロでＣＢ１受容体の結合及び活性化について調査し、マウスを用いてインビボで精神活性能について調査した。ＣＮＳレベルを、化合物の脳レベルの直接測定を使用して定量した（ＣＮＳ効果を欠く化合物について）。末梢カンナビノイド活性化を、腸運動アッセイを使用して評価した。結合研究のさらなる詳細は、添付の実施例のセクションに見ることができる。
【００７４】
治療適用
別の態様は、筋疾患を治療するための薬物の調製における、上記定義の式Ｉａの化合物、又は医薬品として許容されるその塩の使用に関する。
【００７５】
式Ｉａの化合物について、好ましい実施形態は、式Ｉの化合物について上記で示したものと同一である。
【００７６】
特に好ましい一実施形態において、式Ｉａの化合物は以下から選択される：
【００７７】
【化７】
2008524196.tif 000009
2008524196.tif 000010
【００７８】
好ましい一実施形態において、筋疾患は神経筋疾患である。
【００７９】
本明細書で使用する「薬物の調製」という文言は、薬物としての直接的な式Ｉａの化合物の使用の他に、別の薬剤に関するスクリーニングプログラムでの使用、又はそのような薬物の製造の任意の段階での使用を含む。
【００８０】
「筋疾患」という用語は、あらゆる筋肉の障害又は疾患を網羅する広い意味で使用され、特に、神経障害又は疾患、より詳細には神経変性疾患、又は神経筋制御を伴う悪条件として使用される。したがって、この用語には、例えばＣＲＥＡＥ、ＭＳ、痙攣、パーキンソン病、ハンチントン病、脊髄損傷、癲癇、トゥーレット症候群、及び膀胱痙攣が含まれる。多発性硬化症及びＥＡＥで痙攣を抑制する際、末梢カンナビノイド受容体の明瞭な役割は無いが、血液：ＣＮＳ障壁が病変領域で損なわれ、治療薬を選択的に到達させることができる［Butter,C. et al, J.Neurol. Sci. 1991, 104, 9-12; Daniel,P.M. et al, J.Neurol. Sci. 1983, 60, 367-376; Juhler, M. et al, Brain Res. 1984, 302, 347-355］。
【００８１】
前述の障害の他、本発明には、失禁や喘息、気管支痙攣、しゃっくりなど、振戦又は筋痙攣が生じ又は顕著である別の分野での用途もある。
【００８２】
別の態様は、痙攣及び振戦を抑制するための薬物の調製における、式Ｉａの化合物、又は医薬品として許容されるその塩の使用に関する。
【００８３】
なお別の態様は、神経障害性疼痛を治療するための薬物の調製における、式Ｉａの化合物、又は医薬品として許容されるその塩の使用に関する。
【００８４】
また式Ｉａの化合物には、様々な胃腸障害の治療での、療法としての用途もある。
【００８５】
末梢ＣＢ１受容体は、胃腸運動、腸分泌、及び胃保護を調節することが知られている。消化管は、内在カンナビノイド（アナンダミド及び２−アラキドノイルグリセロール）を含有し、カンナビノイドＣＢ１受容体は、腸管筋及び粘膜下神経上に見出すことができる。接合部前／シナプス前に位置付けられた腸内（腸管）ＣＢ１受容体の活性化は、ヒト回腸及び結腸を含めた様々な分離した腸管組織での、電気的に誘発された収縮（腸神経からのアセチルコリン放出の阻害に伴う作用）の阻害をもたらす。カンナビノイドアゴニストは、げっ歯類の生体内で腸運動を阻害し、この作用は、少なくとも部分的に、上部胃腸通過［Izzo,A.A. et al, Br.J.Pharmacol. 2000, 129, 1627-1632; Landi,M. et al, Eur.J.Pharmacol. 2002, 450, 77-83］と結腸［Pinto,L. et al, Gastroenterology 2002, 123, 227-234］の両方において、末梢（即ち腸管）ＣＢ１受容体の活性化によって媒介される。したがって、生体内での腸運動の測定は、末梢作用カンナビノイド薬物の活性を評価するための、有用なモデルである。
【００８６】
したがって、本発明の別の態様は、胃腸障害を治療するための薬物の調製における、式Ｉａの化合物、又は医薬品として許容されるその塩の使用に関する。
【００８７】
好ましくは、胃腸障害は、下記のもの、即ち胃潰瘍、クローン病、分泌性下痢、及び麻痺性イレウスの、１つ又は複数から選択される。
【００８８】
本明細書で使用する「麻痺性イレウス」という用語は、腸内での物質の通過を妨げる、腸の麻痺又は不活性を指す。典型的な場合、これは、抗コリン作動薬、損傷、又は病気の結果と考えられる。麻痺性イレウスは、術後に一般的に生ずるものである。
【００８９】
本明細書中で使用する場合、用語「モジュレーター」とは、特定の受容体で活性を直接的又は間接的のいずれかで増加又は減少させる化合物又は物質をいう。
【００９０】
好ましくは、上記療法上の適用例の全ての場合、モジュレーターは、末梢ＣＢ１受容体を選択的に調節する。
【００９１】
さらにより好ましくは、モジュレーターは、中枢ＣＢ１受容体にも優って、末梢ＣＢ１受容体を選択的に調節する。
【００９２】
本明細書で使用する「選択的に」という用語は、末梢ＣＢ１受容体に選択的なモジュレーターを指す。これらは、中枢ＣＢ１受容体にも優って選択的であることが好ましい。好ましくは、本発明のモジュレーターは、末梢ＣＢ１受容体に対する選択比が、中枢ＣＢ１受容体に対して１０よりも大きく、より好ましくは５０よりも大きく、より好ましくは１００よりも大きく、さらにより好ましくは３００：１よりも大きい。選択比は、当業者によって容易に決定することができる。
【００９３】
いくつかの適用例では、本発明のモジュレーターは、約１０００ｎＭ未満のＥＣ５０値を有することが好ましく、好ましくは１００ｎＭ未満、より好ましくは約７５ｎＭ未満、さらにより好ましくは約５０ｎＭ未満、より好ましくは約２５ｎＭ未満、より好ましくは約２０ｎＭ未満、より好ましくは約１５ｎＭ未満、より好ましくは約１０ｎＭ未満、さらにより好ましくは約５ｎＭ未満である。
【００９４】
より好ましくは、モジュレーターは、実質的に末梢ＣＢ１受容体のみに結合する。
【００９５】
ある特定の好ましい実施形態では、モジュレーターは、ＣＢ１受容体アゴニストである。本明細書で使用する「アゴニスト」という用語は、当技術分野でのその通常の意味で使用し、即ちこれが結合する受容体を機能的に活性化する化合物を意味する。
【００９６】
ある特定の好ましい実施形態では、モジュレーターは、中枢ＣＢ１受容体を実質的に作用させない。
【００９７】
モジュレーターは、ＣＮＳから実質的に除外されることが、さらにより好ましい。したがってモジュレーターは、望ましくない精神活性作用などのＣＮＳ作用をもたらすこと無く、末梢ＣＢ１受容体を調節することが可能である。
【００９８】
本発明の別の態様は、末梢ＣＢ１受容体の調節に関連した、障害を治療する方法に関し、前記方法は、投与を必要とする被験者に、治療上有効な量の、上記定義した式Ｉａの化合物を投与することを含む。
【００９９】
本発明のなお別の態様は、末梢ＣＢ１受容体の調節に関連した障害を治療するための薬物の調製における、治療上有効な量の上記定義の式Ｉａの化合物又は医薬品として許容されるその塩の使用に関する。
【０１００】
好ましくは、この障害は、末梢ＣＢ１受容体の非活性化に関連している。より好ましくは、この障害は、上記に示された特定の状態、例えば、筋疾患、痙攣及び振戦、神経障害性疼痛又は胃腸障害から選択される。
【０１０１】
医薬品組成物
本発明の他の態様は、上記定義された化合物を、医薬品として許容される希釈剤、賦形剤、又は担体と混合させた状態で含む、医薬品組成物に関する。
【０１０２】
本発明の化合物（医薬品として許容されるその塩、エステル、及び医薬品として許容される溶媒を含む）は、単独で投与することができるが、これらは一般に、特にヒトの治療のために、医薬品担体、賦形剤、又は希釈剤との混合物として投与される。医薬品組成物は、ヒト及び獣医学において、ヒト又は動物に使用することができる。
【０１０３】
本明細書に記述される、様々な種々の形の医薬品組成物のための、そのような適切な賦形剤の例は、"Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Edition, (1994), Edited by A Wade and PJ Weller"に見出すことができる。
【０１０４】
治療の用途に許容される担体又は希釈剤は、医薬品の技術分野で周知であり、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A.R.Gennaro edit. 1985)に記載されている。
【０１０５】
適切な担体の例には、ラクトース、デンプン、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが含まれる。適切な希釈剤の例には、エタノール、グリセロール、及び水が含まれる。
【０１０６】
医薬品担体、賦形剤、又は希釈剤の選択は、意図される投与経路及び標準的な薬務に関して選択することができる。医薬品組成物は、担体、賦形剤、又は希釈剤として、或いはこれらに加えて、任意の適切な結合剤、潤滑剤、懸濁化剤、コーティング剤、可溶化剤を含むことができる。
【０１０７】
適切な結合剤の例には、デンプン、ゼラチン、天然糖、例えばグルコース、無水ラクトース、易流動性ラクトース、β−ラクトース、コーン甘味料、天然及び合成ガム、例えばアカシア、トラガカント、又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、及びポリエチレングリコールが含まれる。
【０１０８】
適切な潤滑剤の例には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。
【０１０９】
防腐剤、安定剤、染料、及び着香料も、医薬品組成物中に提供することができる。防腐剤の例には、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、及びｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルが含まれる。酸化防止剤、及び懸濁化剤を使用してもよい。
【０１１０】
本発明のなお別の態様は、医薬品として許容される希釈剤、賦形剤又は担体、及びＣＢ１受容体のモジュレーターを含む医薬組成物に関し、このモジュレーターは、末梢ＣＢ１受容体を選択的に調節する。
【０１１１】
塩／エステル
本発明の化合物は、塩又はエステルとして、特に医薬品として許容される塩又はエステルとして存在することができる。
【０１１２】
本発明の化合物の、医薬品として許容される塩には、適切な酸付加塩又はその塩基性塩が含まれる。適切な医薬品としての塩の概説は、Berge et al, J Pharm Sci, 66, 1-19 (1977)に見出すことができる。塩は、例えば、硫酸やリン酸、ハロゲン化水素酸などの鉱酸のような強無機酸と；酢酸など、非置換又は置換（例えばハロゲンによって）の１から４個の炭素原子を有するアルカンカルボン酸などの強有機カルボン酸と；シュウ酸やマロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸、テトラフタル酸などの飽和又は不飽和ジカルボン酸と；アスコルビン酸やグリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸などのヒドロキシカルボン酸と；アスパラギン酸やグルタミン酸などのアミノ酸と；安息香酸と；或いは、メタン−又はｐ−トルエンスルホン酸など、非置換又は置換（例えばハロゲンによる）の（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−又はアリールスルホン酸などの有機スルホン酸と形成する。
【０１１３】
エステルは、エステル化される官能基に応じて、有機酸又はアルコール／水酸化物を使用して形成する。有機酸には、酢酸などの、非置換又は置換（例えばハロゲンによる）の１〜１２個の炭素原子を有するアルカンカルボン酸などのカルボン酸；シュウ酸やマロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸、テトラフタル酸などの飽和又は不飽和ジカルボン酸と；アスコルビン酸やグリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸などのヒドロキシカルボン酸と；アスパラギン酸やグルタミン酸などのアミノ酸と；安息香酸と；或いは、メタン−又はｐ−トルエンスルホン酸などの、非置換又は置換（例えばハロゲンによる）の（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−又はアリール−スルホン酸などの有機スルホン酸が、含まれる。適切な水酸化物には、水酸化ナトリウムや水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウムなどの無機水酸化物が含まれる。アルコールには、非置換又は置換（例えばハロゲンによる）のものでよい、１〜１２個の炭素原子を有するアルカンアルコールが含まれる。
【０１１４】
鏡像異性体／互変異性体
既に論じた本発明の全ての態様では、本発明は、適切な場合、式Ｉ及びＩａの化合物の全ての鏡像異性体及び互変異性体を含む。当業者なら、光学的性質（１個又は複数の不斉炭素原子）又は互変異性の特性を有する化合物が、理解されよう。対応する鏡像異性体及び／又は互変異性体は、当技術分野で知られている方法によって、分離／調製することができる。
【０１１５】
立体及び幾何異性体
本発明の特定の薬剤のいくつかは、立体鏡像異性体及び／又は幾何異性体として存在することができ、例えばこれらは、１つ又は複数の不斉及び／又は幾何中心を有することができ、したがって２つ以上の立体異性及び／又は幾何形態で存在することができる。本発明は、これら阻害剤の、個々の立体異性体及び幾何異性体と、これらの混合物の全ての使用を企図するものである。特許請求の範囲で使用する用語は、前記形が適切な機能活性を維持するならば（必ずしも同じ程度とは限らないが）、それらの形を包含する。
【０１１６】
また本発明は、薬剤又は医薬品として許容されるその塩の、全ての適切な同位体の種類も含む。本発明の薬剤又は医薬品として許容されるその塩の、同位体の種類は、少なくとも１個の原子を、これと同じ原子番号を有するが自然な状態で通常見られる原子質量とは異なる原子質量を有する原子に置き換えたものと定義される。薬剤及び医薬品として許容されるその塩に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、及び塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌなどが含まれる。薬剤及び医薬品として許容されるその塩の、ある同位体の種類、例えば３Ｈや１４Ｃなどの放射性同位元素を組み込んだものが、薬物及び／又は基質組織分布の研究では有用である。トリチウム化した、即ち３Ｈと、炭素−１４、即ち１４Ｃの同位体は、その調製及び検出が容易であるので特に好ましい。さらに重水素、即ち２Ｈなどの同位体による置換によって、より高い代謝安定性から得られるある治療上の利点がもたらされ、例えば、生体内半減期が長くなり、又は投薬要件が減少し、したがって、一部の環境では好ましいと考えられる。本発明の薬剤及び本発明の医薬品として許容されるその塩の、同位体の種類は、一般に、適切な試薬の適切な同位体の種類を使用して、従来の手順によって調製することができる。
【０１１７】
溶媒和化合物
本発明は、式Ｉ及び式Ｉａの化合物の溶媒和形態も含む。特許請求の範囲で使用されるこの用語は、これらの形態を包含する。
【０１１８】
多形
本発明はさらに、式Ｉ及び式Ｉａの化合物がその様々な結晶の形、多形、及び（無）水和の形にあるものに関する。化合物は、そのような化合物の合成方法で使用される溶媒からの精製及び／又は単離方法を僅かに変えることによって、そのような形のいずれかで単離できることは、製薬産業において十分確立されている。
【０１１９】
プロドラッグ
本発明はさらに、プロドラッグの形にある本発明の化合物を含む。そのようなプロドラッグは、一般に式Ｉ及びＩａの化合物であって、１つ又は複数の適切な基が、ヒト又は哺乳類の被験体に投与したときに元に戻ることができるように修飾しているものである。そのような復帰変異は、通常、そのような被験体内で天然に存在する酵素によって行われるが、生体内での再生を行うために、そのようなプロドラッグと共に第２の薬剤を投与することが可能である。そのような修飾の例には、エステルが含まれ（例えば、上記にて記載したもののいずれか）、再生をエステラーゼなどで実施することができる。その他のそのような系は、当業者に周知である。
【０１２０】
投与
本発明の医薬品組成物は、経口、直腸、膣、非経口、筋肉内、腹腔内、動脈内、クモ膜下内、気管支内、皮下、皮内、静脈内、鼻、頬、又は舌下からの投与経路に適応させることができる。
【０１２１】
経口投与の場合、圧縮錠、丸薬、錠剤、ゲル、ドロップ、及びカプセルが特に使用される。好ましくはこれらの組成物は、用量当たりの活性成分を１〜２５０ｍｇ含有し、より好ましくは１０〜１００ｍｇ含有する。
【０１２２】
その他の投与形態には、静脈内、動脈内、クモ膜下、皮下、皮内、腹腔内、又は筋肉内から注入することができ、且つ滅菌又は滅菌可能な溶液から調製される、溶液又はエマルジョンが含まれる。本発明の医薬品組成物は、坐薬、ペッサリー、懸濁剤、エマルジョン、ローション、軟膏、クリーム、ゲル、スプレー、溶液、又は粉剤の形でもよい。
【０１２３】
経皮投与の代替の手段は、皮膚用パッチ剤の使用によるものである。例えば活性成分は、ポリエチレングリコール又は流動パラフィンの水性エマルジョンからなるクリームに組み入れることができる。活性成分は、必要と考えられる安定化剤及び防腐剤と一緒に、白蝋又は白色軟質パラフィンベースからなる軟膏に１から１０重量％の間の濃度で組み入れることもできる。
【０１２４】
注入可能な形では、用量当たりの活性成分が１０〜１０００ｍｇの間で含有され、好ましくは１０〜２５０ｍｇの間である。
【０１２５】
組成物は、単位剤形に製剤とすることができ、即ち、１回分の用量を含有するよう個別に分けられた形、或いは、単位用量を複数回分又はサブユニット分含有する形に製剤とすることができる。
【０１２６】
投薬量
当業者なら、必要以上の実験をすること無く、被験体に投与される即時組成物の１つの適切な用量を、容易に決定することができる。典型的な場合、医師は、個々の患者に最も適したものになる実際の用量を決定することになり、これは、用いられる特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用時間、年齢、体重、全身の健康、性別、食生活、投与形態及び時間、排泄速度、複合薬、特定の状態の重症度、個々が受けている療法を含めた様々な要因に応じて変わることになる。本明細書に開示される投薬量は、平均的なケースの例示である。当然ながら、より高く又はより低い投薬量範囲に価値があり且つそのような範囲が本発明の範囲内にある、個々の場合が存在する可能性がある。
【０１２７】
必要性に応じて、薬剤は、０．０１〜３０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．１〜１ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、投与することができる。
【０１２８】
例示的な実施形態では、１０〜１５０ｍｇ／日が、１回又は複数回に分けた用量で患者に投与される。
【０１２９】
組合せ
特に好ましい実施形態では、式Ｉ又はＩａの１種又は複数の化合物を、１種又は複数のその他の医薬品として活性な薬剤と組み合わせて投与する。そのような場合、本発明の化合物は、１種又は複数のその他の医薬品として活性な薬剤と共に、連続的に、同時に、又は順次投与することができる。
【０１３０】
合成
式Ｉ又はＩａの化合物は、添付の実施例のセクションに示されるスキーム１及び２に従って合成され得る。
【０１３１】
本発明の一態様は、式Ｉａの化合物の調製のための方法（「方法１」）に関し、この方法は以下のステップを含む：
【０１３２】
【化８】
2008524196.tif 000011
（ｉ）式IIの化合物を式ＢｒＭｇ（ＣＨ２）ｎＹの化合物と反応させて、式IIIの化合物を形成するステップ；
（ii）式IIIの化合物を式IVの化合物に変換するステップ；
（iii）式IVの化合物を臭素化して式Ｖの化合物を形成するステップ；
（iv）式Ｖの化合物を式Ｉの化合物に変換するステップ。
【０１３３】
好ましくは、Ｒ１及びＲ２は共にメチルである。
【０１３４】
好ましくは、方法１のステップ（ｉ）は、ＴＨＦ中のグリニャール反応によって実施される。
【０１３５】
好ましくは、方法１のステップ（ii）は、ＴｉＣｌ４及びジアルキル亜鉛錯体（例えば、Ｍｅ２Ｚｎ）を使用して実施される。好ましくは、溶媒はジクロロメタンである。好ましくは、この反応は、低温（例えば−３０℃）で実施される。
【０１３６】
好ましくは、方法１のステップ（iii）は、より好ましくは溶媒としてジクロロメタンを用いてＢＢｒ３で処理し、対応するＯＨ誘導体を得ることによって実施され、このＯＨ誘導体は引き続いて臭素化されて式Ｖの化合物を形成する。好ましくは、この臭素化ステップは溶媒としてＣＣｌ４を使用して実施される。
【０１３７】
好ましい一実施形態において、方法１のカップリングステップ（iv）は、パラジウム触媒、好ましくはＰｄ（ＰＰｈ３）４を使用して実施される。典型的には、この反応は、塩基（例えば、Ｎａ２ＣＯ３）の存在下で高温（例えば８０℃）で実施される。
【０１３８】
代替的な好ましい実施形態において、方法１のカップリングステップ（iv）は、Ｐｄ（ＯＡｃ）２及び１，４−ジオキサンを使用して実施される。典型的には、この反応は、ジシクロヘキシルアミン及びＣｓ２ＣＯ３の存在下で、高温（例えば８０℃）で実施される。
【０１３９】
本発明の別の態様は、式Ｉａの化合物を調製するための代替的方法（「方法２」）に関し、この方法は以下のステップを含む：
【０１４０】
【化９】
2008524196.tif 000012
（ｉ）式VIの化合物を式Ｃｌ（ＣＯ）（ＣＨ２）ｎ（ＣＯ）ＯＭｅの化合物と反応させて、式VIIの化合物を形成するステップ；
（ii）式VIIの化合物を式VIIIの化合物に変換するステップ；
（iii）式VIIIの化合物を臭素化して、式IXの化合物を形成するステップ；
（iv）式IXの化合物を式Ｉの化合物に変換するステップ。
【０１４１】
好ましくは、Ｒ１及びＲ２は共にメチルである。
【０１４２】
好ましくは、方法２のステップ（ｉ）は、ＬｉＢｒ及びＣｕＢｒの存在下で実施される。好ましくは、溶媒はＴＨＦである。
【０１４３】
好ましくは、方法２のステップ（ii）は、エステル中間体VIIを対応する遊離酸VIIIaへと加水分解するステップを含む。
【０１４４】
【化１０】
2008524196.tif 000013
【０１４５】
方法２について、より好ましくは、VIIの加水分解反応は、塩基性条件下で、より好ましくはＮａＯＨ（例えば１Ｍ）及びアセトニトリルを使用して、実施される。好ましくは、遊離酸VIIIaは次いで、例えば、Ｅｔ３Ｎ及びクロロギ酸エチルでの処理、その後のＴＨＦ中のジメチルアミン塩酸塩、Ｈ２Ｏ及びＥｔ３Ｎでの処理により、対応するアミドVIIIbに変換される。
【０１４６】
好ましくは、アミドVIIIbは次いで、ＴｉＣｌ４及びアルキル化剤（例えば、Ｍｅ３Ａｌ）で処理することによって、式VIIIcの化合物に変換される。好ましくは、溶媒はジクロロメタンである。好ましくは、この反応は低温（例えば−４５℃）で実施される。
【０１４７】
好ましくは、式VIIIcの化合物は、ジクロロメタン中のＢＢｒ３で処理され、式VIIIの化合物を形成する。
【０１４８】
好ましくは、方法２のステップ（iii）は、適切な溶媒（例えばＣＣｌ４）中の臭素で上記式VIIIの化合物を処理することによって実施され、式IXの化合物を形成する。
【０１４９】
好ましくは、方法２のステップ（iv）のカップリング反応は、上記式IXの化合物を、ＥｔＯＨ中のパラジウム触媒及びＸ−Ｂ（ＯＨ）２で処理することによって実施される。好ましくは、この触媒はＰｄ（ＰＰｈ３）４である。好ましくは、このカップリング反応は、塩基（例えば、Ｎａ２ＣＯ３）の存在下でトルエン中で実施される。好ましくは、この反応は高温（例えば８０℃）で実施される。
【０１５０】
アッセイ
本発明の別の態様は、１種又は複数のカンナビノイド受容体を調節することが可能なその他の候補化合物を同定するためのアッセイにおける、本明細書中上記定義の式Ｉａの化合物の使用に関する。
【０１５１】
好ましくは、このカンナビノイド受容体はＣＢ１受容体である。
【０１５２】
本発明はまた、末梢ＣＢ１受容体を調節できる薬剤又は候補化合物についてスクリーニングするために使用されるアッセイを包含する。このようなアッセイの詳細は後に示す。
【０１５３】
好ましくは、このアッセイは、中枢ＣＢ１受容体にまさって末梢ＣＢ１受容体を選択的に調節することが可能な候補化合物を同定するためのものである。
【０１５４】
アッセイは、競合結合アッセイであることがより好ましい。
【０１５５】
好ましくは、候補化合物は、本発明の化合物の従来のＳＡＲ修飾によって生成される。
【０１５６】
本明細書中で使用する場合、用語「従来のＳＡＲ修飾」とは、化学的誘導体化によって所定の化合物を変化させるための、当該分野で公知の標準的方法をいう。
【０１５７】
一態様において、同定された化合物は、他の化合物の開発のためのモデル（例えばテンプレート）として働き得る。そのような試験で用いられる化合物は、溶液中で遊離となり、固体支持体に固着され、細胞表面に担持され、又は細胞内に分布される。活性の消滅、又は化合物と試験される薬剤との間の結合複合体の形成を、測定することができる。
【０１５８】
本発明のアッセイはスクリーニングでよく、それによって、いくつかの薬剤が試験される。１つの態様では、本発明のアッセイ方法は、高速大量処理スクリーンである。
【０１５９】
ハイスループット薬物スクリーニングのための技法は、Geysenの国際公開８４／０３５６４号に記載されている。要約すれば、多数の異なる小ペプチド試験化合物を、プラスチックピンや何らかのその他の表面などの、固体基板上で合成する。ペプチド試験化合物を、適切な標的又はその断片と反応させ、洗浄する。次いで、当技術分野で周知の方法を適切に適合させることなどによって、結合部分を検出する。精製した標的は、薬物スクリーニング技法で使用するために、プレート上に直接被覆することもできる。或いは、非中和抗体を使用して、ペプチドを捕獲し、それを固体支持体上に固定化することができる。
【０１６０】
また本発明は、競合薬物スクリーニングアッセイの使用も企図するものであり、この場合、標的に結合することが可能な中和抗体が、標的に結合させるための試験化合物と特異的に競合する。
【０１６１】
本発明のアッセイ方法は、定量アッセイと同様に、試験化合物の小規模及び大規模スクリーニングの両方に適したものになることが予測される。
【０１６２】
好ましい態様では、本発明のアッセイは、表面にＣＢ１受容体を呈示する細胞を利用する。これらの細胞は、そのような細胞を有する被験体から分離することができる。しかし細胞は、トランスフェクションによってこれらの細胞がその表面にＣＢ１受容体を呈示するように、細胞をトランスフェクトすることによって調製することが好ましい。
【０１６３】
上記方法は、１種又は複数のカンナビノイド受容体の、モジュレーターとして有用な候補化合物のスクリーニングに使用することができる。
【０１６４】
本発明はまた、本明細書中で上記したアッセイによって同定された候補化合物に関する。
【０１６５】
本発明のなお別の態様は、本明細書中で上記したアッセイによって同定された１種又は複数の候補化合物を含む医薬組成物に関する。
【０１６６】
本発明の別の態様は、筋疾患、胃腸障害、神経障害性疼痛のうち１つ又は複数の治療に使用するための、或いは痙攣及び振戦を抑制するための医薬組成物の調製における、本明細書で上記した方法によって同定された候補化合物の使用に関する。
【０１６７】
レポーター
広く様々なレポーターを、本発明のアッセイ方法（並びにスクリーニング）で使用することができ、好ましいレポーターは、都合良く検出可能なシグナルを供給するものである（例えば分光法によって）。例として、レポーター遺伝子は、光吸収特性を変化させる反応を触媒する酵素を、コード化することができる。
【０１６８】
その他のプロトコルは、酵素結合免疫吸着アッセイ（ELISA）、ラジオイムノアッセイ（RIA）、及び蛍光発色セルソーター（FACS）を含む。２つの不干渉エピトープに対して反応性のあるモノクローナル抗体を利用する、２部位モノクローナルベースイムノアッセイも、使用することができる。これら及びその他のアッセイは、他の場所にも記載されているが、とりわけHampton R et al[1990, Serological Methods, A Laboratory Manual, APS Press, St Paul MN]及びMaddox DE et al[1983, J Exp Med 15 8: 121 l]に記載されている。
【０１６９】
レポーター分子の例には、（ガラクトシダーゼ、インベルターゼ、緑色蛍光タンパク質、ルシフェラーゼ、クロラムフェニコール、アセチルトランスフェラーゼ、（グルクロニダーゼ、エクソ−グルカナーゼ、及びグルコアミラーゼが含まれるが、これらに限定されない。或いは、放射標識し又は蛍光タグ標識したヌクレオチドを新生転写物に組み込むことができ、次いで、これがオリゴヌクレオチドプローブに結合したときに同定する。
【０１７０】
他の例として、Pharmacia Biotech（Piscataway, NJ）やPromega（Madison, WI）、US Biochemical Corp（Cleveland, OH）などのいくつかの会社は、商用キット及びアッセイ手順に関するプロトコルを供給している。適切なレポーター分子又は標識には、これらの放射性核種、酵素、蛍光、化学発光、又は色素生産性の薬剤、並びに基質、補助因子、阻害剤、磁性粒子などが含まれる。そのような標識の使用を教示する特許には、米国特許第３８１７８３７号；米国特許第３８５０７５２号；米国特許第３９３９３５０号；米国特許第３９９６３４５号；米国特許第４２７７４３７号；米国特許第４２７５１４９号、及び米国特許第４３６６２４１号が含まれる。
【０１７１】
候補化合物
本明細書中で使用する場合、用語「候補化合物」には、天然であれ非天然であれ任意の適切な供給源から得ることができるか、又はそのような供給源によって生成され得る化合物が含まれるが、これに限定されない。
【０１７２】
候補化合物は、ペプチドを含み得る化合物、並びに有機低分子及び特に新規リード化合物などの他の化合物のライブラリーから設計され得るか又は得られ得る。例として、候補化合物は以下であり得る：天然物質、生物学的高分子若しくは生物学的材料（例えば、細菌、真菌又は動物（特に哺乳動物）の細胞又は組織）から生成した抽出物、有機分子若しくは無機分子、合成の候補化合物、半合成の候補化合物、構造的若しくは機能的模倣物、ペプチド、ペプチド模倣物、誘導体化した候補化合物、全タンパク質から切断したペプチド、或いは例えばペプチド合成機を使用するか若しくは組換え技術又はそれらの組合せのいずれかにより合成により合成したペプチド、組換え候補化合物、天然若しくは非天然の候補化合物、融合タンパク質若しくはその等価物及びそれらの変異体、誘導体若しくは組合せ。候補化合物は、組換えＤＮＡ技術又は化学合成技術などのいくつかの方法で修飾された、ＣＢ１受容体の公知のモジュレーターである化合物であってもよい。
【０１７３】
典型的には、候補化合物は、組換えＤＮＡ技術及び／又は化学合成技術によって調製されよう。
【０１７４】
ＣＢ１受容体を調節することが可能な候補化合物が一旦同定されると、候補化合物がＣＢ１受容体を調節できるように、その候補化合物を選択及び／若しくは修飾するため、並びに／又は既存の化合物を修飾するために、さらなるステップを実施してもよい。
【０１７５】
ＣＢ１受容体及びＣＢ２受容体結合アッセイ
ＣＢ１受容体結合アッセイとＣＢ２受容体結合アッセイの詳細は、Petrocellis et al [2000 FEBS Letter 483 52-56]に見ることができる。この参考文献からのアッセイについて、関係ある情報を以下に述べる。他のアッセイを使用することができる。
【０１７６】
ＣＢ１受容体に関する置換アッセイを、高親和性リガンドとしての［３Ｈ］SR141716A（０．４ｎＭ、５５Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Amerscham社製）及び前述の濾過技法［１２〜１４］を使用して、凍結したオスＣＤラット脳（Charles River社製、イタリア）からの膜製剤（０．４ｍｇ／チューブ）上で、且つ１００μＭ  PMSFの存在下で実施した。特異的結合を、１μＭ  SR 14176A（Sanofi Recherch、フランスから寄贈）を用いて計算したが、これは８４．０％であった。ＣＤラットからの脾臓を使用して、膜（０．４ｍｇ／チューブ）を調製し、前述のように［１４］、［３Ｈ］WIN55,212-2（０．８ｎＭ、５０．８ＣＩ／ｍｍｏｌ、NEN-Dupont社製）を使用して、且つやはり１００μＭ PMSFの存在下で、ＣＢ２結合アッセイを実施した。特異的結合を、１μＭ HU-348（Prof.R.Mechoulam及びPharmosから寄贈）を用いて計算したが、これは７５．０％であった。全ての場合において、Cheng-prusoff式をＩＣ５０値（GraphPadによって得られた）に当てはめることによりＫ１値を計算したが、これは、試験化合物の濃度を増大させることによって、結合した放射性リガンドの置換を行うためのものである。特定の参考文献に関する詳細は、その文書自体の中に見ることができる。
【０１７７】
本発明を、一例として且つ下記の図を参照しながら、さらに記述する。
【実施例】
【０１７８】
一般
全ての出発物質は、示さない限り、市販のものか又は以前に文献中に報告されたもののいずれかであった。溶媒及び試薬は、ナトリウムで乾燥したテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）以外、さらに精製することなく使用した。反応は、予めコーティングしたシリカゲルプレート（Kieselgel 60 F254, Merck）での薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によってモニタリングした。精製は、他のように示さない限り、シリカゲル（粒子サイズ４０〜６３μＭ、Merck）を充填したカラムを用いて、Still３６の方法を使用するフラッシュクロマトグラフィーで実施した。１Ｈ及び１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、Bruker AMX-300分光計で記録した。化学シフトはｐｐｍとして報告する。結合定数はＨｚである。質量スペクトルは、VG ZAB SE分光計（ESP、FAB）又はMicromass Quattroエレクトロスプレー液晶質量分析計（LCMS）のいずれかで記録した。いくつかの鈴木カップリング反応は、CEM Focused Microwave（商標）Synthesis Systemを使用して実施した。
【０１７９】
合成
式Ｉの化合物を、以下のスキーム１及び２に示される方法によって合成した。
【０１８０】
【化１１】
2008524196.tif 000014
【０１８１】
【化１２】
2008524196.tif 000015
【０１８２】
１−（３−メトキシフェニル）−ヘプタン−１−オン（３）
【０１８３】
【化１３】
2008524196.tif 000016
３
【０１８４】
３−メトキシベンゾニトリル（１）（５．３３ｇ、４０ｍｍｏｌ）、乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）及び２Ｍの臭化ヘキシルマグネシウム（２）（３０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ、１．５等量）をジエチルエーテル中、３時間加熱還流した。この反応系を１５分間かけて０℃まで冷却した。塩酸（ＨＣｌ）６Ｍ（１５ｍＬ）をゆっくりと添加し、この反応混合物を一晩撹拌及び加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（４０ｍＬ）中に溶解し、６ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で、次いで飽和炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、シクロヘキサン中０〜１０％のＥｔＯＡｃ勾配で溶出するシリカでのクロマトグラフィーにかけた。これにより、黄色油として生成物（３）を得た（８．９３ｇ、４０ｍｍｏｌ、１００％）：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５９〜７．５１（ｄ，４Ｈ）、７．４９〜７．４７（ｄ，Ｊ＝６，１Ｈ）、７．３８〜７．３２（ｔ，１Ｈ）、７．１１〜７．０８（ｄｄ，Ｊ１＝１，Ｊ２＝１，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、２．９６〜２．９１（ｔ，Ｊ＝１５，２Ｈ）、１．７４〜１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．４１〜１．２５（ｍ，６Ｈ）、０．９０〜０．８６（ｔ，Ｊ＝１２，３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２００．４４（Ｃ，ＣＯ）、１５９．８１（Ｃ，Ａｒ）、１３８．４８（Ｃ，Ａｒ）、１２９．５２（ＣＨ，Ａｒ）、１２０．７２（ＣＨ，Ａｒ）、１１９．３０（ＣＨ，Ａｒ）、１１２．３２（ＣＨ，Ａｒ）、５５．４２（ＣＨ３）、３８．７６（ＣＨ２）、３１．６８（ＣＨ２）、２９．０５（ＣＨ２）、２４．４２（ＣＨ２）、２２．５５（ＣＨ２）、１４．０６（ＣＨ３）；
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ  ２２１（Ｍ＋１）。
【０１８５】
１−（３−メトキシフェニル）−３−（１，１−ジメチル）−ヘプタン（４）
【０１８６】
【化１４】
2008524196.tif 000017
４
【０１８７】
無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１００ｍＬ）を、温度計及び添加漏斗を備えた２首フラスコに添加し、−４０℃に冷却した。ＤＣＭ中１Ｍの四塩化チタン（１００ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ溶液に滴下し、温度を−４０℃と−３０℃との間に維持した。添加後、この混合物を−５０℃に冷却し、トルエン中２Ｍのジメチル亜鉛（５０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を添加し、温度を−５０℃と−４０℃との間に維持した。添加の際に、オレンジ色／褐色懸濁物を１０分間撹拌した。乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３（８．９５ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液を、−５０℃の温度を維持しながら迅速に添加した。この混合物を−４５℃で２時間撹拌した。温度を、撹拌を継続しながら２時間かけて−１０℃まで上昇させた。この混合物を水及び氷（４００ｍＬ）上に注ぎ、水層をＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して粗生成物を得た。残渣を、シクロヘキサン中０〜５％のＥｔＯＡｃ勾配で溶出するシリカでのクロマトグラフィーにかけ、黄色油として生成物（４）を得た（８．１７ｇ、３４．９ｍｍｏｌ、８７％）：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．２７〜７．２２（ｔ，Ｊ＝１５，１Ｈ）、６．９７〜６．９０（ｄｔ，２Ｈ）、６．７５〜６．７２（ｄｄ，Ｊ１＝１，Ｊ２＝１，１Ｈ）、３．７６〜３．７５（ｓ，３Ｈ）、１．６３〜１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．３０〜１．２７（ｂｓ，Ｊ＝９，６Ｈ）、１．１０〜１．０７（ｂｓ，Ｊ＝９，６Ｈ）、０．９７〜０．９１（ｍ，２Ｈ）、０．８８〜０．８４（ｔ，３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １５９．３８（Ｃ，Ａｒ）、１５１．７１（Ｃ，Ａｒ）、１２８．８５（ＣＨ，Ａｒ）、１１８．４７（ＣＨ，Ａｒ）、１１２．６４（ＣＨ，Ａｒ）、１０９．７２（ＣＨ，Ａｒ）、５５．１１（ＣＨ３）、４４．６２（ＣＨ２）、３１．８２（ＣＨ２）、３０．０７（ＣＨ２）、２９．００（ＣＨ３）、２４．７０（ＣＨ２）、２２．７１（ＣＨ２）、１４．１２（ＣＨ３）；
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ  ２３４（Ｍ＋１）。
【０１８８】
３−（１，１−ジメチルヘプチル）−フェノール（５）
【０１８９】
【化１５】
2008524196.tif 000018
５
【０１９０】
化合物４（４．０８ｇ、１７．７４ｍｍｏｌ）及び１Ｍの三臭化ホウ素（３５ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中２時間撹拌した。この混合物を氷及び水（４００ｍＬ）上に注ぎ、水層をＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、２０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、褐色油として生成物（５）を得た（３．６６ｇ、１６．６３ｍｍｏｌ、９４％）：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．１９〜７．１４（ｔ，Ｊ＝１５，１Ｈ）、６．９２〜６．８９（ｄｄ，Ｊ１＝１，Ｊ２＝１，１Ｈ）、４．８３（ｂｓ，１Ｈ）、１．５９〜１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．２７〜１．２５（ｄ，Ｊ＝６，６Ｈ）、１．２１〜１．１８（ｄ，６Ｈ）、０．８６〜０．８２（ｔ，Ｊ＝１２，３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １５５．２０（Ｃ，Ａｒ）、１５２．１１（Ｃ，Ａｒ）、１２９．０６（ＣＨ，Ａｒ）、１１８．４９（ＣＨ，Ａｒ）、１１３．１２（ＣＨ，Ａｒ）、１１２．１２（ＣＨ，Ａｒ）、４４．６０（ＣＨ２）、３１．８０（ＣＨ２）、３０．０４（ＣＨ２）、２８．９３（ＣＨ３）、２４．６８（ＣＨ２）、２２．６９（ＣＨ２）、１４．１１（ＣＨ３）；
ＭＳ（ＥＳＰ−）ｍ／ｚ  ２１９．３（Ｍ−１）。
【０１９１】
３−（１，１−ジメチルヘプチル）−６−ブロモフェノール（６）
【０１９２】
【化１６】
2008524196.tif 000019
６
【０１９３】
四塩化炭素（ＣＣｌ４）（１０ｍＬ）中の臭素（０．８５７５ｇ、１６．６６ｍｍｏｌ）の溶液を、添加漏斗を使用して、ＣＣｌ４（１０ｍＬ）中の５（３．６６ｇ、１６．６６ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。この混合物をさらに１５分間撹拌し、温度を３０℃より低い温度に維持した。次いで溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、シクロヘキサン中０〜１０％のＥｔＯＡｃ勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、粘性の褐色油として生成物（６）を得た（３．２５ｇ、１０．８３ｍｍｏｌ、６５％）：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３６〜７．３３（ｄ，Ｊ＝９，１Ｈ）、６．９９〜６．９８（ｄ，１Ｈ）、６．７９〜６．７３（ｄｄ，Ｊ１＝１，Ｊ２＝１，１Ｈ）、５．４１〜５．４０（ｓ，１Ｈ）、１．５７〜１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．２４（ｓ，６Ｈ）、１．１６（ｂｓ，６Ｈ）、１．０４〜１．０１（ｍ，２Ｈ）、０．８６〜０．８１（ｔ，３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １５１．９１（Ｃ，Ａｒ）、１５１．７５（Ｃ，Ａｒ）、１３１．２１（ＣＨ，Ａｒ）、１１９．７６（ＣＨ，Ａｒ）、１１３．９７（ＣＨ，Ａｒ）、１０６．７３（ＣＨ，Ａｒ）、４４．４４（ＣＨ２）、３１．７７（ＣＨ２）、２９．９７（ＣＨ２）、２８．８７（ＣＨ３）、２４．６４（ＣＨ２）、２２．６７（ＣＨ２）、１４．０９（ＣＨ３）；
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ  ３００（Ｍ＋１）。
【０１９４】
３’，５’−ジクロロ−４−（１，１−ジメチルヘプチル）−１，１’−ビフェニル−２−オール（ＶＳＮ２８）
【０１９５】
【化１７】
2008524196.tif 000020
ＶＳＮ２８
【０１９６】
トルエン中の６（０．１００ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）（２ｍＬ）及び２Ｍ炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）水溶液（１ｍＬ）の脱気した混合物に、パラジウム（テトラキス）トリフェニルホスフィン（０．０１１５ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、０．１等量）を添加し、次いでエタノール（ＥｔＯＨ）（０．５ｍＬ）中の３，５−ジクロロフェニルボロン酸（０．０６９９ｇ、０．３６３ｍｍｏｌ、１．１等量）の溶液を添加した。この反応系を８０℃で６時間撹拌した。この反応混合物に、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加し、次いで飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して黒色残渣として粗生成物を得た。Flashtube（商標）クロマトグラフィーを使用して、２０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンで溶出して粗生成物を精製した。Flashtube（商標）2008の区画を、Flashtube（商標）Cutter（FTC）を使用して所望のバンドで切断した。シリカの区画をＥｔＯＡｃ中で抽出し、濾去し、溶媒を減圧下で蒸発させた。この生成物を結晶化し、その後イソプロパノール及び蒸留水を使用して再結晶化した。これにより、褐色結晶としてＶＳＢ２８を得た（３０ｍｇ、０．０８２２ｍｍｏｌ、２５％）：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．４２〜７．４１（ｄ，２Ｈ）、７．３４〜７．３３（ｄ，Ｊ＝３，１Ｈ）、７．１６〜７．１４（ｄ，Ｊ＝６，１Ｈ）、６．９８〜６．９４（ｄｄ，Ｊ１＝３，Ｊ２＝３，１Ｈ）、６．８９〜６．８８（ｄ，Ｊ＝３，１Ｈ）、４．８９（ｂｓ，１Ｈ）、１．６１〜１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．２９（ｓ，６Ｈ）、１．２６〜１．２１（ｄ，６Ｈ）、１．１１〜１．０８（ｍ，２Ｈ）、０．８７〜０．８３（ｔ，３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １５２．２６（Ｃ，Ａｒ）、１５１．９０（Ｃ，Ａｒ）、１４０．９２（Ｃ，Ａｒ）、１３５．２６（ＣＨ，Ａｒ）、１２９．７０（ＣＨ，Ａｒ）、１２７．５８（ＣＨ，Ａｒ）、１２７．２８（ＣＨ，Ａｒ）、１２２．６２（Ｃ，Ａｒ）、１１９．０３（ＣＨ，Ａｒ）、１１４．０４（ＣＨ，Ａｒ）、４４．４６（ＣＨ２）、３１．７６（ＣＨ２）、２９．９９（ＣＨ２）、２８．８４（ＣＨ３）、２４．６７（ＣＨ２）、２２．６４（ＣＨ２）、１４．０３（ＣＨ３）；
ＭＳ（ＥＳＰ−）ｍ／ｚ  ３６３（Ｍ−１）。
理論上の質量３６４．１３６０６；実測質量３６４．１３５４６。
【０１９７】
３’，５’−ジメチル−４−（１，１−ジメチルヘプチル）−１，１’−ビフェニル−２−オール（ＶＳＮ２９）
[Gareau, Yves; Dufresne, Claude; Gallant, Michel; Rochette, Chantal; Sawyer, Nicole; et al. ; BMCLE8; Bioorg.Med.Chem.Lett.; EN; 6; 2; 1996; 189-194]
【０１９８】
【化１８】
2008524196.tif 000021
ＶＳＮ２９
【０１９９】
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の６（０．１００ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（ＣｓＣＯ３）（０．２１５０ｇ、０．６６ｍｍｏｌ、２．０等量）を添加した。酢酸パラジウム（４．４９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、次いでジシクロヘキシルアミン（８．０μＬ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。最後に、３，５−ジメチルフェニルボロン酸（０．０７４２ｇ、０．４９５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。サンプルチューブをマイクロ波（可変出力）中に配置し、この反応系を１０分間８０℃で加熱した。ＤＣＭ（１ｍＬ）をチューブに添加し、この混合物を飽和ＮａＣｌ及び飽和Ｎａ２ＣＯ３の１：１溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して粗生成物を暗褐色の粘性残渣として得た。この粗生成物を、シクロヘキサン中１０〜３０％のＤＣＭ勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、褐色粘性油として化合物ＶＳＮ２８を得た（１８．２ｍｇ、０．０５６２ｍｍｏｌ、１７％）：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．１５〜７．１２（ｄ，Ｊ＝９，１Ｈ）、７．０７（ｓ，２Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、６．９９（ｓ，２Ｈ）、５．２８（ｓ，１Ｈ）、２．３６（ｓ，６Ｈ）、１．６２〜１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．２９（ｓ，６Ｈ）、１．２５〜１．２１（ｄ，６Ｈ）、１．１２〜１．１０（ｍ，２Ｈ）、０．８７〜０．８３（ｔ，３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １５１．９８（Ｃ，Ａｒ）、１５１．４６（Ｃ，Ａｒ）、１３９．００（Ｃ，Ａｒ）、１３７．０１（Ｃ，Ａｒ）、１２９．４４（ＣＨ，Ａｒ）、１２９．３２（ＣＨ，Ａｒ）、１２６．７３（ＣＨ）、１２５．０６（Ｃ，Ａｒ）、１１８．３５（ＣＨ，Ａｒ）、１１３．２７（ＣＨ，Ａｒ）、４４．５６（ＣＨ２）、３１．８３（ＣＨ２）、３０．０８（ＣＨ２）、２８．９５（ＣＨ３）、２４．７２（ＣＨ２）、２２．７２（ＣＨ２）、１４．１２（ＣＨ３）；
ＭＳ（ＥＳＰ−）ｍ／ｚ  ３２３．５（Ｍ−１）。
理論上の質量３２４．２４５３０（Ｍ＋Ｈ）；実測質量３２４．２４５７８。
【０２００】
４−（１，１−ジメチルヘプチル）−１，１’−ビフェニル−２，３’−ジオール（ＶＳＮ１３）
【０２０１】
【化１９】
2008524196.tif 000022
ＶＳＮ１３
【０２０２】
トルエン（２ｍＬ）中の６（０．１００ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１ｍＬ）を添加し、この混合物を窒素バブリングした。パラジウム（テトラキス）トリフェニルホスフィン（０．０１１５ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、０．１等量）を添加し、この混合物をさらに５分間窒素バブリングした。最後に、ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）中の３−ヒドロキシフェニルボロン酸（０．０５００ｇ、０．３６３ｍｍｏｌ、１．１等量）を添加した。この混合物を８０℃で６時間加熱した。生成した黒色スラリーをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、次いで、飽和ブライン及び飽和Ｎａ２ＣＯ３の１：１溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗生成物（０．１０９ｇ）を得た。この粗残渣を、Flashtube（商標）2008を使用して、５０％  ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンで溶出するクロマトグラフィーにかけ、ＶＳＮ１３を得た（３５．２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、３４％）：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３６〜７．３３（ｄ，Ｊ＝９，２Ｈ）、７．２３〜７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．０５〜７．０２（ｍ，２Ｈ）、６．７９〜６．７６（ｄｄ，Ｊ１＝１，Ｊ２＝３，２Ｈ）、５．４３（ｂｓ，１Ｈ）、５．２８（ｂｓ，１Ｈ）、１．５８〜１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．２６〜１．２５（ｄ，６Ｈ）、１．２１〜１．２０（ｄ，６Ｈ）、１．０６〜１．０４（ｍ，２Ｈ）、０．８７〜０．８２（ｔ，３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １５６．５５（Ｃ，Ａｒ）、１５５．５２（Ｃ，Ａｒ）、１５１．４９（Ｃ，Ａｒ）、１４０．６１（Ｃ，Ａｒ）、１３０．５６（ＣＨ，Ａｒ）、１２９．５０（ＣＨ，Ａｒ）、１２７．６８（Ｃ，Ａｒ）、１２２．４８（ＣＨ，Ａｒ）、１１８．９５（ＣＨ，Ａｒ）、１１６．９５（ＣＨ，Ａｒ）、１１４．０７（ＣＨ，Ａｒ）、１０９．９５（ＣＨ，Ａｒ）、４５．００（ＣＨ２）、３２．１７（ＣＨ２）、３０．４３（ＣＨ２）、２９．３９（ＣＨ３）、２５．０９（ＣＨ２）、２３．０５（ＣＨ２）、１４．４４（ＣＨ３）；
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ  ３１２（Ｍ＋１）。
理論上の質量３１２．２０８９２；実測質量３１２．２０９４０。
【０２０３】
４−（１，１−ジメチルヘプチル）−１，１’−ビフェニル−２−オール（２３）
【０２０４】
【化２０】
2008524196.tif 000023
ＶＳＮ１４
【０２０５】
これは、６（０．１００ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びフェニルボロン酸（０．０４４２ｇ、０．３６３ｍｍｏｌ、１．１等量）を使用して、化合物ＶＳＮ１３について上記したのと同じ方法を使用して調製した。Flashtube（商標）2008を使用し、５０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンで溶出するクロマトグラフィーにより、淡褐色油としてＶＳＮ１４を得た（５０．２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、５１％）：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．４８〜７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．４０〜７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．１８〜７．１２（ｍ，１Ｈ）、６．９８〜６．９４（ｍ，２Ｈ）、５．１５（ｂｓ，１Ｈ）、１．６３〜１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．３０（ｓ，６Ｈ）、１．２８〜１．２３（ｍ，４Ｈ）、１．１７〜１．１２（ｍ，４Ｈ）、０．８８〜０．８３（ｔ，Ｊ＝６．４，３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １５２．３９（Ｃ，Ａｒ）、１５２．０９（Ｃ，Ａｒ）、１３９．０（Ｃ，Ａｒ）、１３０．０１（ＣＨ，Ａｒ）、１２９．５９（ＣＨ  Ａｒ）、１２９．４５（ＣＨ，Ａｒ）、１２７．９６（ＣＨ，Ａｒ）、１１８．９２（ＣＨ，Ａｒ）、１１３．９０（ＣＨ，Ａｒ）、４４．９２（ＣＨ２）、３２．１８（ＣＨ２）、３０．４３（ＣＨ２）、２９．２９（ＣＨ３）、２５．０９（ＣＨ２）、２３．０６（ＣＨ２）、１４．４４（ＣＨ３）；
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ  ２９７（Ｍ＋１）。
【０２０６】
Ｎ−［４’−（１，１−ジメチルヘプチル）−２’−ヒドロキシ−１，１’−ビフェニル−３−イル］−アセトアミド（ＶＳＮ３０）
【０２０７】
【化２１】
2008524196.tif 000024
ＶＳＮ３０
【０２０８】
これは、６（０．１００ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び３−アセトアミドフェニルボロン酸（０．０６４９ｇ、０．３６３ｍｍｏｌ、１．１等量)を使用して、化合物ＶＳＮ１３について上記したのと同じ方法を使用して調製した。Flashtube（商標）2008を使用し、５０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンで溶出するクロマトグラフィーにより、淡褐色油としてＶＳＮ３０を得た（１０．２ｍｇ、０．０２９０ｍｍｏｌ、９％）：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．４９〜７．４７（ｄ，Ｊ＝６，２Ｈ）、７．３９〜７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．１４〜７．０９（ｍ，２Ｈ）、６．９３〜６．９１（ｄｄ，Ｊ１＝３，Ｊ２＝３，１Ｈ）、２．１６〜２．１５（ｓ，３Ｈ）、１．６０〜１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．２７〜１．２３（ｄ，６Ｈ）、１．２１〜１．２０（ｄ，６Ｈ）、１．０９〜１．０７（ｍ，２Ｈ）、０．８６〜０．８２（ｔ，Ｊ＝１２，３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １５１．９２（Ｃ，Ａｒ）、１４７．３０（Ｃ，Ａｒ）、１４６．８１（Ｃ，Ａｒ）、１３７．０１（Ｃ，Ａｒ）、１３０．０２（ＣＨ，Ａｒ）、１２９．９３（ＣＨ，Ａｒ）、１２８．９９（ＣＨ，Ａｒ）、１２４．３２（Ｃ，Ａｒ）、１１９．９０（ＣＨ，Ａｒ）、１１８．０３（ＣＨ，Ａｒ）、１１３．２０（ＣＨ，Ａｒ）、４４．４２（ＣＨ２）、３１．７８（ＣＨ２）、３０．０３（ＣＨ２）、２８．８９（ＣＨ３）、２４．７０（ＣＨ２）、２２．６６（ＣＨ２）、１４．０４（ＣＨ３）。
【０２０９】
５−（１，１−ジメチルヘプチル）−２−ピリジン−３−イルフェノール（ＶＳＮ２６）
【０２１０】
【化２２】
2008524196.tif 000025
ＶＳＮ２６
【０２１１】
６（０．１００ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び３−ピリジンボロン酸（０．０４４６１ｇ、０．３６３ｍｍｏｌ、１．１等量）を使用して、化合物ＶＳＮ１３の合成と同じ手順を適合させた。Flashtube（商標）2008を使用し、５０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンで溶出するクロマトグラフィーにより、ＶＳＮ２６を得た（４０．３ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ、４１）：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．００〜７．９７（ｄ，Ｊ＝９，１Ｈ）、７．４８〜７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．２３〜７．２０（ｄ，Ｊ＝９，２Ｈ）、７．００〜６．９８（ｄｄ，Ｊ１＝３，Ｊ２＝３，２Ｈ）、１．６２〜１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．２９（ｓ，６Ｈ）、１．２１（ｓ，６Ｈ）、１．１１〜１．０７（ｍ，２Ｈ）、０．８６〜０．８２  ｔ，Ｊ＝１２，３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １５６．７５（Ｃ，Ａｒ）、１５２．４３（Ｃ，Ａｒ）、１５０．７１（Ｃ，Ａｒ）、１４８．０５（Ｃ，Ａｒ）、１３７．０７（ＣＨ，Ａｒ）、１３４．６４（ＣＨ，Ａｒ）、１３０．４１（ＣＨ，Ａｒ）、１２４．４９（ＣＨ，Ａｒ）、１２３．２１（ＣＨ，Ａｒ）、１１９．１５（ＣＨ，Ａｒ）、１０９．７６（ＣＨ，Ａｒ）、４４．９７（ＣＨ２）、３２．１６（ＣＨ２）、３０．４１（ＣＨ２）、２９．３８（ＣＨ３）、２５．１０（ＣＨ２）、２３．０５（ＣＨ２）、１４．４４（ＣＨ３）；
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ  ２９８（Ｍ＋１）。
理論上の質量２９８．２１７０８（Ｍ＋Ｈ）；実測質量２９８．２１７４１。
【０２１２】
５−（１，１−ジメチルヘプチル）−２−ピリジン−４−イルフェノール（ＶＳＮ２７）
【０２１３】
【化２３】
2008524196.tif 000026
ＶＳＮ２７
【０２１４】
６（０．１００ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び４−ピリジンボロン酸（０．０４４６ｇ、０．３６３ｍｍｏｌ、１．１等量）を使用して、化合物ＶＳＮ１３の合成と同じ手順を適合させた。Flashtube（商標）2008を使用し、５０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンで溶出するクロマトグラフィーにより、ＶＳＮ２７を得た（３４．８ｍｇ、０．０４９７ｍｍｏｌ、３５％）：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．８３（ｓ，２Ｈ）、７．７１〜７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．５８〜７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．３０〜７．２７（ｄ，Ｊ＝９，１Ｈ）、６．８７〜６．８５（ｄｄ，Ｊ１＝３，Ｊ２＝３，２Ｈ）、１．５４〜１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．１８（ｓ，６Ｈ）、１．１１（ｓ，６Ｈ）、１．１０〜０．９８（ｍ，２Ｈ）、０．７６〜０．７２（ｔ，Ｊ＝１２，３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １５６．８１（Ｃ，Ａｒ）、１５３．１６（Ｃ，Ａｒ）、１４９．８０（Ｃ，Ａｒ）、１４６．７６（Ｃ，Ａｒ）、１３０．２８（ＣＨ，Ａｒ）、１２５．０７（ＣＨ，Ａｒ）、１２４．６０（ＣＨ，Ａｒ）、１１９．２０（ＣＨ，Ａｒ）、１０９．８８（ＣＨ，Ａｒ）、４４．９３（ＣＨ２）、３２．１５（ＣＨ２）、３０．４０（ＣＨ２）、２９．３５（ＣＨ３）、２５．０９（ＣＨ２）、２３．０４（ＣＨ２）、１４．４３（ＣＨ３）；
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ  ２９８（Ｍ＋１）。
理論上の質量２９８．２１７０８（Ｍ＋Ｈ）；実測質量２９８．２１６８４。
【０２１５】
４−（１，１−ジメチルヘプチル）−３’−（ヒドロキシメチル）−１，１’−ビフェニル−２−オール（ＶＳＮ３１）
【０２１６】
【化２４】
2008524196.tif 000027
ＶＳＮ３１
【０２１７】
６（０．０５ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）の溶液を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中に溶解し、炭酸セシウム（０．１０７５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、２．０等量）を添加した。得られた混合物に、酢酸パラジウム（０．００１１ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、次いでジシクロヘキシルアミン（２．０μＬ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中に溶解させた３−ヒドロキシメチルフェニルボロン酸（０．０３７６ｇ、１．５等量）をこの混合物に添加した。サンプルチューブをマイクロ波中で８０℃で１０分間加熱した。この混合物を、ブライン及び飽和Ｎａ２ＣＯ３の１：１溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を、溶離剤として５０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンを使用してFlashtube（商標）2008でクロマトグラフィー処理した。クロマトグラフィーにより、純粋な生成物ＶＳＮ３１を得た（１５ｍｇ、０．０４６０ｍｍｏｌ、２８％）：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．４９〜７．３９（ｍ，３Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、７．１８〜７．１５（ｄｄ，Ｊ１＝３，Ｊ２＝３，１Ｈ）、６．９７〜６．９４（ｄｄ，Ｊ１＝３，Ｊ２＝３，２Ｈ）、４．７０（ｓ，２Ｈ）、１．６２〜１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．３０（ｓ，６Ｈ）、１．２５〜１．２２（ｄ，Ｊ＝９，６Ｈ）、１．１３〜１．１１（ｍ，２Ｈ）、０．８７〜０．８３（ｔ，Ｊ＝１２，３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １５１．９３（Ｃ，Ａｒ）、１５１．７６（Ｃ，Ａｒ）、１４１．８５（Ｃ，Ａｒ）、１３７．５５（Ｃ，Ａｒ）、１２９．６３（ＣＨ，Ａｒ）、１２９．４２（ＣＨ，Ａｒ）、１２８．２５（ＣＨ，Ａｒ）、１２７．６４（ＣＨ，Ａｒ）、１２６．１３（ＣＨ，Ａｒ）、１２４．７１（Ｃ，Ａｒ）、１１８．５６（ＣＨ，Ａｒ）、１１３．５２（ＣＨ，Ａｒ）、４４．５１（ＣＨ２）、３１．７９（ＣＨ２）、３０．０３（ＣＨ２）、２８．９０（ＣＨ３）、２４．６８（ＣＨ２）、２２．６７（ＣＨ２）、１４．０８（ＣＨ３）。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ  ３２６。
理論上の質量３２６．２２４５７；実測質量３２６．２２５７５。
【０２１８】
メチル−６−（３−メトキシフェニル）−６−オキソヘキサノエート（１６）
【０２１９】
【化２５】
2008524196.tif 000028
１６
【０２２０】
無水臭化リチウム（４．６６ｇ、５３．７４ｍｍｏｌ、２．４等量）及び臭化銅（Ｉ）（３．８５ｇ、２６．８７ｍｍｏｌ、１．２等量）の混合物に、乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）を添加し、この溶液を室温で撹拌した。均一になったところで、ＴＨＦ中３−メトキシフェニルマグネシウムブロミド（１４）の溶液（２６．８７ｍＬ、２６．８７ｍｍｏｌ、１．２等量）を添加し、その後すぐにＴＨＦ（２ｍＬ）中のメチルアジピン酸クロライド（１５）（４．０ｇ、２２．３９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この混合物を３０分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム（ＮＨ４Ｃｌ）水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。この有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を暗緑色油として得た。この粗生成物を、溶離剤として１０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンを使用してクロマトグラフィーにかけた。クロマトグラフィーにより、純粋な生成物（１６）を得た（３．８ｇ、１５．３０ｍｍｏｌ、６８％）：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５３〜７．４７（ｔ，２Ｈ）、７．３８〜７．３３（ｔ，Ｊ＝１５，１Ｈ）、７．１１〜７．０７（ｄｄ，Ｊ１＝３，Ｊ２＝３，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、３．０１〜２．９７（ｔ，Ｊ＝１２，２Ｈ）、２．３９〜２．３４（ｔ，Ｊ＝１５，２Ｈ）、１．７７〜１．６８（ｍ，４Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １９９．５９（Ｃ，ＣＯ）、１７３．８１（Ｃ，ＣＯＯＭｅ）、１５９．８９（Ｃ，Ａｒ）、１３８．３９（Ｃ，Ａｒ）、１２９．５５（ＣＨ，Ａｒ）、１２０．６４（ＣＨ，Ａｒ）、１１９．４１（ＣＨ，Ａｒ）、１１２．３７（ＣＨ，Ａｒ）、５５．４３（ＣＨ３）、５１．４８（ＣＨ３）、３８．２３（ＣＨ２）、３３．９０（ＣＨ２）、２４．５９（ＣＨ２）、２３．７４（ＣＨ２）。
【０２２１】
６−（３−メトキシフェニル）−６−オキソヘキサン酸（１７）
【０２２２】
【化２６】
2008524196.tif 000029
１７
【０２２３】
化合物１６（１．００９２ｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）に、１Ｍ水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）水溶液（７ｍＬ）及びアセトニトリル（５ｍＬ）を添加し、この反応系を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで洗浄し、水層を１ＭのＨＣｌ水溶液で酸性化した。その後、この水層をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で洗浄した。この有機抽出物を乾燥し、濃縮して純粋な生成物として１７を得た（０．７００ｇ、０．２９６ｍｍｏｌ、７４％）：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５３〜７．４６（ｔ，２Ｈ）、７．３８〜７．３３（ｔ，Ｊ＝１５，１Ｈ）、７．１１〜７．０８（ｄｄ，Ｊ１＝３，Ｊ２＝３，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．００〜２．９５（ｔ，Ｊ＝１５，２Ｈ）、２．４４〜２．３９（ｔ，Ｊ＝１５，２Ｈ）、１．７９〜１．７０（ｍ，４Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １９９．６５（Ｃ，ＣＯ）、１７９．２３（Ｃ，ＣＯＯＨ）、１５９．８９（Ｃ，Ａｒ）、１３８．３４（Ｃ，Ａｒ）１２９．５７（ＣＨ，Ａｒ）、１２０．６６（ＣＨ，Ａｒ）、１１９．４８（ＣＨ，Ａｒ）、１１２．３７（ＣＨ，Ａｒ）、５５．４４（ＣＨ３）、３８．１８（ＣＨ２）、３３．８１（ＣＨ２）、２４．３０（ＣＨ２）、２３．６３（ＣＨ２）；
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ  ２３７（Ｍ＋１）。
【０２２４】
６−（３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−オキソヘキサンアミド（１８）
【０２２５】
【化２７】
2008524196.tif 000030
１８
【０２２６】
乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）中の化合物１７（０．７０ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下でトリエチルアミン（０．８２６ｍＬ、５．９２ｍｍｏｌ、２．０等量）を添加し、この混合物を−１０℃に冷却した。クロロギ酸エチル（０．２８３ｍＬ、２．９６ｍｍｏｌ、１．０等量）を添加し、この反応混合物を−１０℃でさらに１５分間撹拌した。ジメチルアミン塩酸塩（０．７２４ｇ、８．８８ｍｍｏｌ、３．０等量）、蒸留水（１ｍＬ）、トリエチルアミン（２．４７５ｍＬ、１７．７６ｍｍｏｌ、６．０等量）及びＴＨＦ（２ｍＬ）の溶液を調製し、反応混合物に滴下した。この反応系を１．５時間で５℃まで温め、次いでさらに３０分間室温で撹拌した。この混合物を飽和ブライン及び飽和Ｎａ２ＣＯ３の１：１溶液（５０ｍＬ）中に注ぎ、次いでＤＣＭ（４×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、得られた残渣を、０〜４％のＥｔＯＨ／ＤＣＭ勾配を使用するクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物１８を得た（０．６５０ｇ、２．４７ｍｍｏｌ、８３％）：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．４５〜７．３７（ｔ，２Ｈ）、７．２９〜７．２３（ｔ，１Ｈ）、７．０２〜６．９８（ｄｄ，Ｊ１＝３，Ｊ２＝３，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、２．９１〜２．８４（ｄ，６Ｈ）、２．３０〜２．２５（ｔ，Ｊ＝１５，３Ｈ）、１．７０〜１．６１（ｍ，４Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １９９．８２（Ｃ，ＣＯ）、１７２．６２（Ｃ，ＣＯＮＭｅ２）、１５９．７９（Ｃ，Ａｒ）、１３８．３６（Ｃ，Ａｒ）、１２９．５０（ＣＨ，Ａｒ）、１２０．５８（ＣＨ，Ａｒ）、１１９．２２（ＣＨ，Ａｒ）、１１２．３５（ＣＨ，Ａｒ）、５５．３４（ＣＨ３）、３８．４３（ＣＨ２）、３７．１７（ＣＨ３）、３５．２７（ＣＨ３）、３３．０７（ＣＨ２）、２４．７４（ＣＨ２）、２４．０４（ＣＨ２）；
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ  ２６４（Ｍ＋１）。
【０２２７】
６−（３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ，６−トリメチルヘプタンアミド（１９）
【０２２８】
【化２８】
2008524196.tif 000031
１９
【０２２９】
乾燥ＤＣＭ（４ｍＬ）を−３０℃に冷却した。ＤＣＭ中１Ｍの塩化チタン（１．５２ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、その後ヘキサン中２Ｍのトリメチルアルミニウム（１．５２ｍＬ、３．０４ｍｍｏｌ、２．０等量）を添加し、この混合物を−４５℃で２０分間撹拌した。化合物１８（０．４００ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（４ｍＬ）中に溶解し、この混合物に滴下し、これを室温まで温め、一晩撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、これを次いでＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して所望の生成物として１９を得た（０．３６１６ｇ、１．３０ｍｍｏｌ、８５％）：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．１３〜７．０８（ｔ，Ｊ＝１５，１Ｈ）、６．８４〜６．７８（ｔ，２Ｈ）、６．６２〜６．５９（ｄｄ，Ｊ１＝１．５，Ｊ２＝３，１Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、２．８３〜２．８０（ｄ，Ｊ＝９，６Ｈ）、２．１５〜２．１０（ｔ，２Ｈ）、１．５６〜１．４３（ｍ，４Ｈ）、１．１９（ｓ，６Ｈ）、１．０６〜１．０３（ｍ，２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １７２．９１（Ｃ，ＣＯＮＭｅ２）、１５９．４０（Ｃ，Ａｒ）、１５１．２４（Ｃ，Ａｒ）、１２８．８３（ＣＨ，Ａｒ）、１１８．２８（ＣＨ，Ａｒ）、１１２．４５（ＣＨ，Ａｒ）、１０９．８６（ＣＨ，Ａｒ）、５４．９８（ＣＨ３）、４４．２７（ＣＨ２）、３７．１１（ＣＨ３）、３５．１７（ＣＨ３）、３３．２１（ＣＨ２）、２８．９０（ＣＨ３）、２５．７５（ＣＨ２）、２４．６６（ＣＨ２）。
【０２３０】
６−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，Ｎ，６−トリメチルヘプタンアミド（２０）
【０２３１】
【化２９】
2008524196.tif 000032
２０
【０２３２】
ＤＣＭ中１Ｍの三臭化ホウ素（１．４４ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ、２．０等量）を化合物１９（０．２００ｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）に滴下し、この混合物を室温で２時間、窒素雰囲気下で撹拌した。この反応混合物を氷及び水（１００ｍＬ）上に注ぎ、水層をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して生成物（２０）を得た（０．１７５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ、９１％）：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．１４〜７．０８（ｔ，１Ｈ）、６．８６〜６．８０（ｔ，２Ｈ）、６．７０〜６．６６（ｄｄ，Ｊ＝３，３，１Ｈ）、２．９４〜２．９２（ｄ，Ｊ＝６，６Ｈ）、２．２６〜２．２１（ｔ，２Ｈ）、１．６０〜１．５０（ｍ，４Ｈ）、１．２３（ｓ，６Ｈ）、１．１７〜１．０８（ｍ，２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １７３．７７（Ｃ，ＣＯＮＭｅ２）、１５６．４１（Ｃ，Ａｒ）、１５１．２５（Ｃ，Ａｒ）、１２８．８９（ＣＨ，Ａｒ）、１１７．４７（ＣＨ，Ａｒ）、１１３．３５（ＣＨ，Ａｒ）、１１２．５１（ＣＨ，Ａｒ）、４４．２２（ＣＨ２）、３７．６１（ＣＨ３）、３５．５７（ＣＨ３）、３３．３６（ＣＨ２）、２８．９９（ＣＨ３）、２５．８２（ＣＨ２）、２４．６８（ＣＨ２）；
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ  ２６４（Ｍ＋１）。
【０２３３】
６−（４−ブロモ−３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，Ｎ，６−トリメチルヘプタンアミド（２１）
【０２３４】
【化３０】
2008524196.tif 000033
２１
【０２３５】
ＣＣｌ４（１ｍＬ）及び乾燥ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の２０（０．０５０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、臭素（９．７μＬ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０等量）を添加した。この反応混合物を３０℃より低い温度で１５分間撹拌した。溶媒を蒸発させて粗残渣を得た。溶離剤として％ＥｔＯＨ／ＤＣＭを使用するクロマトグラフィーによって、純粋な生成物２１を得た（４１．７ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ、６４％）：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３３〜７．３０（ｄ，Ｊ＝９，１Ｈ）、７．１５〜７．１４（ｄ，Ｊ＝３，１Ｈ）、６．７３〜６．６９（ｄｄ，Ｊ＝３，３，１Ｈ）、２．９５〜２．９１（ｄ，Ｊ＝１２，６Ｈ）、２．２８〜２．２２（ｔ，２Ｈ）、１．６２〜１．５６（ｍ，４Ｈ）、１．２３（ｓ，６Ｈ）、１．１３〜１．０４（ｍ，２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １７７．４２（Ｃ，ＣＯＮＭｅ２）、１５２．５２（Ｃ，Ａｒ）、１５０．６５（Ｃ，Ａｒ）、１３１．８７（ＣＨ，Ａｒ）、１１９．３７（ＣＨ，Ａｒ）、１１４．５３（ＣＨ，Ａｒ）、１０６．７２（ＣＨ，Ａｒ）、４３．２５（ＣＨ２）、３７．６８（ＣＨ３）、３５．４８（ＣＨ３）、３１．６１（ＣＨ２）、２９．０５（ＣＨ３）、２６．３０（ＣＨ２）、２４．５７（ＣＨ２）；
ＭＳ（ＥＳＰ−）ｍ／ｚ  ３４０（Ｍ−１）。
【０２３６】
４−（２，３’−ジヒドロキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−Ｎ，Ｎ，６−トリメチルヘプタンアミド（ＶＳＮ３２）
【０２３７】
【化３１】
2008524196.tif 000034
ＶＳＮ３２
【０２３８】
化合物２１（０．０４０ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）中に溶解し、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加し（１ｍＬ）、この混合物を窒素バブリングした。パラジウム（テトラキス）トリフェニルホスフィン（０．００４１ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．１等量）を添加し、この混合物をさらに５分間窒素バブリングした。最後に、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の３−ヒドロキシフェニルボロン酸（０．０１８２ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ、１．１等量）をこの反応混合物に添加した。この反応系を８０℃で５時間撹拌し、その後、飽和ブライン及び飽和Ｎａ２ＣＯ３の１：１溶液（１５ｍＬ）でクエンチした。トルエン（１０ｍＬ）をこの反応混合物に添加し、分離した水層をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して粗生成物を得た（６４．８ｍｇ）。ＤＣＭ中０〜２％のＥｔＯＨ勾配を使用するクロマトグラフィーにより、純粋な生成物ＶＳＮ３２を得た（２．４５ｍｇ、０．００６９ｍｍｏｌ、６％）：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３５〜７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．１７〜７．１４（ｄ，Ｊ＝９，１Ｈ）、７．０３〜７．００（ｄｄ，Ｊ＝３，３，１Ｈ）、６．９６〜６．９４（ｔ，２Ｈ）、６．８６〜６．８３（ｄｄ，Ｊ＝３，３，１Ｈ）、２．９６〜２．９２（ｄ，Ｊ＝１２，６Ｈ）、２．２８〜２．２３（ｔ，２Ｈ）、１．６１〜１．５５（ｍ，４Ｈ）、１．２９（ｓ，６Ｈ）、１．１６〜１．０８（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｚ  ３５６．３（Ｍ＋１）。
【０２３９】
４−（２，３’−ジヒドロキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−Ｎ，Ｎ，６−トリメチル−ヘプタンアミド（ＶＳＮ３２）の代替的合成
磁気スターラーバーを含むスクリューキャップ試験管に、６−（４−ブロモ−３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，Ｎ，６−トリメチルヘプタンアミド（２１）（０．１００ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．６６ｍｇ、２ｍｏｌ％）１２（２’６’ジメトキシビフェニル）ジシクロヘキシルホスフィン（２．４ｍｇ、２ｍｏｌ％）及び上記３−ヒドロキシフェニルボロン酸（０．０５９ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）並びにＫ２ＰＯ３（０．１２７ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を充填した。この試験管をテフロン（登録商標）コートしたスクリューキャップで密封し、排気し、アルゴンで３回充填しなおした。次いで、乾燥トルエン（０．６ｍＬ）及び脱気した水（０．０６０ｍＬ）を添加し、テフロン（登録商標）コートしたスクリューキャップを迅速に置換した。この反応混合物を１０００℃で１時間激しく撹拌した。次いでこの反応混合物を酢酸エチル（２ｍＬ）で希釈し、セライトの薄いパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中０〜２％のＥｔＯＨ勾配を使用するクロマトグラフィーによって、純粋な生成物ＶＳＮ３２を得た（０．０５８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、２３．７％）：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３５〜７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．１７〜７．１４（ｄ，Ｊ＝９，１Ｈ）、７．０３〜７．００（ｄｄ，Ｊ＝３，３，１Ｈ）、６．９６〜６．９４（ｔ，２Ｈ）、６．８６〜６．８３（ｄｄ，Ｊ＝３，３，１Ｈ）、２．９６〜２．９２（ｄ，Ｊ＝１２，６Ｈ）、２．２８〜２．２３（ｔ，２Ｈ）、１．６１〜１．５５（ｍ，４Ｈ）、１．２９（ｓ，６Ｈ）、１．１６〜１．０８（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｚ  ３５６．３（Ｍ＋１）。
【０２４０】
結合アッセイ
放射性リガンド結合アッセイは、ＣＢ１受容体における活性の単純な測定を提供する。機能的活性について、輸精管アッセイ又は以下に記載するサイクリック３’，５’−アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）アッセイを使用する。これらのアッセイは、ラット脳膜において、ＣＢ１受容体アンタゴニスト［３Ｈ］ＳＲ１４１７１６Ａ（０．５ｎＭ）を使用して、文献から改変したプロトコルを用いて実施する。食事及び水に自由にアクセスさせた雄性Wistarラット（１５０〜２００ｇ）を使用した。簡潔に述べると、動物を頚椎脱臼によって屠殺し、小脳を氷冷０．２５Ｍスクロース中に解剖した。ホモジネートを、Ultra-Turrax（商標）ホモジナイザーを使用して、氷冷５０ｍＭ、ｐＨ７．４  ＨＥＰＥＳ（アッセイ）緩衝液中で小脳を懸濁することによって調製した。ホモジネートを、引き続いて４５，０００ｒｐｍで１５分間４℃で遠心分離し、新たな氷冷アッセイ緩衝液中に再懸濁して、１ｍｇ/ｍＬの湿重量の最終濃度にした。試験下の化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に溶解し、１４ｍＬのポリプロピレン試験管に移した。［３Ｈ］ＳＲ１４１６１７Ａ｛０．１％ｖ／ｖトリス（２−ブトキシエチル）ホスフェートを含むアッセイ緩衝液中に調製した約０．５ｎＭの最終濃度｝及び小脳膜（試験管１本当たり４００μｇの湿重量）を、０．５ｍＬの最終容量で完全に混合し、３７℃で１時間インキュベートした。これらの試験管をBrandel濾過装置に移し、５ｍＬの氷冷アッセイ緩衝液を添加し、試験管内容物を、Whatman GF/Cグラスファイバーフィルタを介して減圧吸引した。さらに５ｍＬの氷冷洗浄緩衝液を試験管に添加し、洗浄／減圧サイクルをさらに３回繰り返した。フィルタを、プラスチックのMini-PolyQ（商標）バイアルに移し、Picofluor（商標）液体シンチラントを添加し、放射能（ｄｐｍ）をBeckman LS6000 Liquid Scintillation Counterを使用して定量した。特異的結合部位からの放射性リガンドの５０％の置換を生じる競合リガンド（試験化合物）の濃度（ＩＣ５０）を、Origin（商標）を使用して、化合物濃度（ｘ軸、Ｍとしてｌｏｇ１０［ｘ］）に対する総結合リガンド（ｄｐｍとしてｙ軸）を、ロジスティック方程式ｙ＝ａ＋ｂ／［１＋ｅｘｐ｛−ｃ（ｘ−ＩＣ５０）｝］に当てはめることによって計算した。式中、ａ＝下の漸近線、ｂ＝特異的結合及びｃ＝傾き関数である。
【０２４１】
構造及び生物学的データ
以下の表１は、本発明の選択された化合物についてのＩＣ５０値及びＬｏｇＢＢ値を示す。
【０２４２】
ＬｏｇＢＢ(Feher M, Sourial E and Schmidt J M (2000); A Simple Model for the Prediction of Blood-Brain Partitioning. Int J Pharm 201: pp 239-247)は、化合物の物理化学的特徴をその血液脳関門を通過する能力に関連付ける、経験的に誘導された方程式である。種々の方法がＢＢＢの浸透を計算するために使用されてきた；これは、最良の予測方法の１つである。
【０２４３】
その方程式は以下である：
ｌｏｇＢＢ＝ｌｏｇ（Ｃ脳／Ｃ血液）
＝０．４２７５−０．３８７３ｎａｃｃ，ｓｏｌｖ＋０．１０９２ｌｏｇＰ−０．００１７Ａｐｏｌ
（ｎ＝６１、ｒ２＝０．７３０、ｑ２＝０．６８８、ｒｍｓｅ＝０．４２４、Ｆ＝５１、Ｐ＜０．００１）
ｎａｃｃ，ｓｏｌｖ：水素結合アクセプターの数
ｌｏｇＰ：計算したオクタノール−水分配係数
Ａｐｏｌ：極性表面積
【０２４４】
【表１】
2008524196.tif 000035
2008524196.tif 000036
2008524196.tif 000037
【０２４５】
神経障害性疼痛
痛覚過敏を、国際公開第０３／０６６６０３号に記載されたモデルに従ってアッセイした。
【０２４６】
末梢作用を有するＣＢ１アゴニストとしての検証
生体外放射リガンド結合の研究
放射リガンド結合アッセイ［Ross,R.A. et al, Br.J.Pharmacol. 1999, 128, 735-743］を、脳及び脾臓膜内のＣＢ１受容体アンタゴニスト［３Ｈ］SR141716A（０．５ｎＭ）又は［３Ｈ］CP55940（０．５ｎＭ）を用いて実施する。アッセイは、１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡを含有するアッセイ緩衝剤中で行い、このときの全アッセイ体積は５００μＬである。結合は、膜の添加（１００μｇ）によって開始する。０．１％  ＤＭＳＯというビヒクル濃度を、全体を通して一定に保つ。アッセイは、３７℃で６０分間実施し、その後、氷冷洗浄緩衝液（５０ｍＭ  トリス緩衝液、１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ）を添加し、１２ウェルサンプリングマニホールド（Brandel Cell Harvester）及び洗浄緩衝液中に４℃で２４時間浸漬させたWhatman GF/Bガラスファイバーフィルタを使用して真空濾過することにより、終了する。各反応チューブを、４ｍＬという一定分量の緩衝液で５回洗浄する。フィルタを、６０分間オーブン乾燥し、次いで５ｍＬのシンチレーション流体（Ultima Gold XR, Padkard）中に置き、液体シンチレーション分光分析によって放射能を定量する。特異的結合は、１μＭの非標識リガンドが存在し、また存在しない状態で生じた結合の差として定義され、脳内及び脾臓内で結合された全放射リガンドは、それぞれ７１％及び４０％である。特異的結合部位からの放射リガンドの５０％置換（ＩＣ５０）をもたらす競合リガンド（試験化合物）の濃度は、GraphPad Prism（GraphPad Software社製、San Diego）を使用して計算する。阻害定数（Ｋｉ）値は、Cheng & Prusoffの方程式を使用して計算する［Cheng, Y.及びPrusoff,W.H., Biochem, Pharmacol. 1973, 22, 3099-3108］。
【０２４７】
生体外カンナビノイド受容体調節活性
化合物を、マウス輸精管製剤［Ward S, Mastriani D, Casiano F及びArnold R (1990) J Pharmacol Exp Ther 255:1230-1239］を使用して、カンナビノイド調節能力に関して評価し、それによって、アゴニストの可能性を常に反映するとは限らない簡単な受容体結合ではなくて、ＣＢアゴニストの証拠が提供される。
【０２４８】
化合物ＶＳＮ１３についての結果を図５に示す。より詳細には、このグラフは、上記のように電気的に刺激した前収縮マウス輸精管に対する収縮の％阻害対ｌｏｇ１０［濃度］（Ｍ）を示している。このグラフはまた、観察されたＣＢ１アゴニズムがＣＢ１アンタゴニストSR141617Aによって阻害できることを示している。
【０２４９】
生体内末梢ＣＢ１受容体活性化
上部胃腸通過
胃腸通過は、チャコール法を使用して測定する。マウスに、０．１ｍＬ（１０ｇ／マウス）の黒色マーカー（５％アラビアガムに懸濁させた、１０％チャコール懸濁液）を経口的に与え、２０分後に、ＣＯ２でマウスを窒息死させ、小腸を取り出す。マーカーが移動した距離を測定し、幽門から盲腸までの小腸の全長に対するパーセンテージとして表す［Izzo,A.A. et al, Br.J.Pharmacol. 2000, 129, 1627-1632］。カンナビノイドアゴニストは、チャコールを投与する３０分前に与える。
【０２５０】
結腸推進試験
遠位結腸推進を、Pinto et al[Gastroenterology 2002, 123, 227-234]に従って測定する。カンナビノイド薬物を投与してから３０分後、１個の３ｍｍガラスビーズを、各マウスごとに、遠位結腸に２ｃｍ挿入する。ガラスビーズの排出に必要とされる時間を、各動物ごとに決定した。平均排出時間が長いほど、結腸推進をより強力に阻害することの指標になる。
【０２５１】
末梢活性カンナビノイドの向精神活性
多くのＣＢ１アゴニストは、中枢ＣＢ１受容体への結合により、向精神性に関連した「４組効果」を誘発することが知られている［Howlett,A.C. et al, International Union of Pharmacology. XXVII, Pharmacol. Rev. 2002, 54, 161-202］。研究は、本発明の化合物も中枢ＣＢ１受容体に結合するか否かを調査するために着手した。これは、化合物が、静脈内、腹腔内、及び経口投与された後、正常なマウスにおいて鎮静、下垂症、低運動性、カタレプシー、及び低体温症を誘発する能力を測定することにより、評価する［Brooks,J.W. et al, Eur. J. Pharmacol. 2002, 439, 83-02］。
【０２５２】
ＣＢ１アゴニズムの生物学の予備的特徴付け
末梢活性カンナビノイドの侵害受容活性
末梢では、ＣＢ１で媒介された侵害受容の証拠がある［Fox,A. et al, Pain 2001, 92, 91-100］。したがって、部分坐骨神経結紮に関する研究を、ラット及びノックアウトマウスで着手した。
【０２５３】
痙攣の評価
さらなる研究は、ＣＢ１、ＣＢ２、ＶＲ−１、ＦＡＡＨ、及び条件的ＣＢ１ノックアウトマウスを含めたカンナビノイドノックアウトマウスを使用して着手した。痙攣は、ABH（３〜４回の疾患の発作１の後、８０日以内で、動物の５０〜６０％に著しい痙攣が生ずる）又はABH.CB1-/-（１〜２回の疾患の発作の後、３０〜４０日以内で、動物の８０〜１００％に著しい痙攣が生ずる）で誘発させることができる。化合物を、初めに静脈内（初回通過効果を制限するため）、腹腔内、又は経口的に注入する。痙攣は、歪みゲージを使用して、後肢屈曲に対する抵抗力により評価する（ｎ＝６〜７／グループ）［Baker,D. et al, Nature 2000, 404, 84-87］。動物を、それ自体の対照として役立て、２つ一組にして分析を行う。動物の数、労力、及び費用を減らすため、薬物を用いない期間の後（痙攣は２４時間以内に戻る）、これらの動物に、異なる用量及び／又はビヒクルを与える。低用量のＣＢ１アゴニスト及びＣＮＳ活性CP55,940を、対照として、痙攣性ＡＢＨマウスに局所（皮下、筋肉内）投与し、対側肢における活性の欠如を分析する［Fox,A. et al, Pain 2001, 92, 91-100］。ＣＢ媒介型侵害受容に対する非ＣＮＳ部位である、後根神経節も含めた末梢神経系におけるＣＢ１の発現は、ペリフェリン−Ｃｒｅトランスジェニックマウスを使用して除去することができる［Zhou,L. et al, FEBS Lett. 2002, 523, 68-72］。これらの条件的ＫＯマウスは、C57BL/6バックグラウンド上で維持される。これらのマウスは、ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質残基３５〜５５ペプチドの誘発後、ＥＡＥを発症する［Amor,S. et al, J. Immunol. 1994, 153, 4349-4356］。
【０２５４】
化合物ＶＳＮ１３についての結果を図６に示す。より具体的には、図６は、Baker et al [Nature 2000, 404, 84-87]によって記載された方法に従い、後肢屈曲に必要な力対注射後の時間を示している。
【０２５５】
正常及びＣＲＥＡＥマウスでの生体内評価
ＣＮＳを除外した化合物は、カンナビノイド抗痙攣作用の成分が末梢ＣＢ受容体を介して媒介されるかどうか、試験をするためのツールを提供する。上述のように、痙攣の抑制において、末梢カンナビノイド受容体には確立された役割が無いが、痙攣は、少なくともＥＡＥでは脊髄の神経損傷の現れである可能性があり［Baker,D. et al, FASEB J. 2001, 15, 300-302; Baker,D. et al, J.Neuroimmunol. 1990, 28, 261-270］、筋系への、及び筋系からの異常なシグナルは、少なくとも部分的に、痙縮で生ずる筋肉痙攣に寄与する可能性がある。
【０２５６】
記述された本発明の方法の、様々な変更例及び変形例は、本発明の範囲及び精神から逸脱することなく当業者に明らかにされよう。本発明を、特定の好ましい実施形態に関して述べてきたが、化学又は関係する分野の当業者に明らかな、本発明を実施するために記述された形態の様々な変更例は、以下の特許請求の範囲内に含まれるものとする。
【図面の簡単な説明】
【０２５７】
【図１】ナビロン及び本発明の選択された化合物が、ラット小脳ホモジネートから［３Ｈ］ＳＲ１４１７１６Ａの結合を置換する能力を示す図である。このグラフは、総結合（ｄｐｍ）対Ｌｏｇ１０［濃度］（Ｍ）を示している。
【図２】ラット小脳ホモジネートから［３Ｈ］ＳＲ１４１７１６Ａの結合を置換する、化合物ＶＳＮ２６についてのＩＣ５０値の測定を示す。このグラフは、総結合（ｄｐｍ）対Ｌｏｇ１０［濃度］（Ｍ）を示している。
【図３】ラット小脳ホモジネートから［３Ｈ］ＳＲ１４１７１６Ａの結合を置換する、化合物ＶＳＮ２７及びナビロンについてのＩＣ５０値の測定を示す。このグラフは、総結合（ｄｐｍ）対Ｌｏｇ１０［濃度］（Ｍ）を示している。
【図４】Pertwee et al及びWard et al [Pertwee RG, Gibson T M, Stevenson L A, Ross R A, Banner W K, Saha B, Razdan R K and Martin B R (2000) O-1057, a Potent Water-Soluble Cannabinoid Receptor Agonist With Antinociceptive Properties. Br J Pharmacol 129: pp 1577-1584; Ward S, Mastriani D, Casiano F and Arnold R (1990) Pravadoline: profile in isolated tissue preparations. J Pharmacol Exp Ther 255:1230-1239]に記載されたとおり電気的に刺激した前収縮マウス輸精管に対する、化合物ＶＳＮ１３（ｎ＝７）及びＶＳＮ１４（ｎ＝７）の効果を示す図である。このグラフは、化合物ＶＳＮ１３及びＶＳＮ１４についての、Ｌｏｇ１０［濃度］（Ｍ）に対する収縮の％阻害を示している。
【図５】化合物ＶＳＮ１３についてマウス輸精管を使用したインビトロＣＢ１アゴニズムを示す図である。より詳細には、このグラフは、上記のように電気的に刺激した前収縮マウス輸精管に対する収縮の％阻害対Ｌｏｇ１０［濃度］（Ｍ）を示している。このグラフはまた、観察されたＣＢ１アゴニズムがＣＢ１アンタゴニストＳＲ１４１６１７Ａによって阻害できることも示している。
【図６】インビボの痙攣におけるＶＳＮ１３の阻害効果を示す図である。より詳細には、図６は、Baker et al [Nature 2000, 404, 84-87]によって記載された方法に従って、後肢屈曲に必要な力対注射後の時間を示している。ＶＳＮ１３は、有害な大麻類似性効果を示さないが、鎮痙性である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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