(57)【要約】【化１】2008501641.tif 000006  本発明は、哺乳動物において下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激しそして成長を促進することが可能である新規な成長ホルモン放出性プソイドペプチド類に関する。本発明は、また、成長ホルモン分泌促進物質であるプソイドペプチド類を含んでなる製薬学的組成物および哺乳動物における成長ホルモンの放出を促進する方法も提供する。連続的に投与される場合には、本発明のプソイドペプチド類は成長応答を下方調整することにより成長ホルモンの放出を抑制することもできる。本発明の例示プソイドペプチド化合物はＡｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ＴｒｐΨ［ＣＨ２−ＮＨ−Ｏ］Ｇｌｙ−ＮＨ２（ＩＩａ）である。
2008501641.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）：
【化１】
2008501641.tif 000005
［式中、
ＲはＯＨ、ＮＨ２またはＮＨ−Ｒ２であり、
Ｒ１は水素またはＣＨ３であり、
Ｒ２は水素または低級アルキルであり、そして
ＸはＯまたはＨ２である］
のプソイドペプチド化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
ＲがＮＨ２であり、Ｒ１およびＲ２が水素であり、そしてＸが酸素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（Ｉａ）：
Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ＴｒｐΨ［ＣＨ＝Ｎ〜Ｏ］Ｇｌｙ−ＮＨ２
［式中、
Ａｉｂはアミノイソ酪酸であり、
Ｄ−Ｔｒｐはデキストロトリプトファンであり、
Ｇｌｙはグリシンであり、そして
Ψはプソイドである］
を有するプソイドペプチド。
【請求項４】
式（ＩＩａ）：
Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ＴｒｐΨ［ＣＨ２−ＮＨ−Ｏ］Ｇｌｙ−ＮＨ２
［式中、
Ａｉｂはアミノイソ酪酸であり、
Ｄ−Ｔｒｐはデキストロトリプトファンであり、
Ｇｌｙはグリシンであり、そして
Ψはプソイドである］
を有するプソイドペプチド。
【請求項５】
式（ＩＩＩａ）：
Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ＬｙｓΨ［ＣＨ２−ＮＨ−Ｏ］Ｇｌｙ−ＮＨ２
［式中、
Ａｉｂはアミノイソ酪酸であり、
Ｄ−Ｔｒｐはデキストロトリプトファンであり、
Ｇｌｙはグリシンであり、そして
Ψはプソイドである］
を有するプソイドペプチド。
【請求項６】
活性成分としての請求項１のプソイドペプチド化合物および製薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項７】
プソイドペプチド化合物が製薬学的に許容可能な付加塩の形態でありそして組成物が非経口的、鼻内、皮下または経口投与に適する形態である請求項６に記載の製薬学的組成物。
【請求項８】
担体が生分解性重合体マトリックスであり、組成物が調節放出薬用量形態である請求項６に記載の製薬学的組成物。
【請求項９】
調節放出薬用量形態が皮下移植片である請求項８に記載の製薬学的組成物。
【請求項１０】
請求項１の化合物を処置が必要な対象に投与することを含んでなる動物における成長ホルモンの放出の促進方法。
【請求項１１】
プソイドペプチド化合物を皮下または静脈内に体重１ｋｇ当たり約０．１μｇ〜約１０μｇの合計ペプチドの量で投与する請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
プソイドペプチド化合物を経口的に体重１ｋｇ当たり約３０μｇ〜約１０００μｇの合計ペプチドの量で投与する請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
請求項１の化合物を長期間にわたり連続的に投与しそしてそれにより動物のホルモン応答を下方調整することにより、動物における成長ホルモンの放出を抑制する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、下垂体からの成長ホルモンの放出を引き起こすことが可能な成長ホルモン分泌促進物質であるプソイドペプチド類、およびそれらの製薬学的調合物に関する。本発明は、また、成長ホルモン放出性プソイドペプチド類を処置を必要とする対象に投与することによる成長ホルモンの放出を促進するための処置方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
下垂体は、細胞内の蛋白質合成速度を高めそして炭水化物合成速度を減ずることにより成長可能な身体組織内で成長を刺激しそして代謝工程に影響を与える成長ホルモン（ＧＨ）を分泌する。成長ホルモンは、また、エネルギー用の遊離脂肪酸類の可動化および使用も促進する。
【０００３】
成長ホルモン分泌は、２種の視床下部ペプチド類であるＧＨ放出に刺激効果を与えるＧＨ−放出性ホルモン（ＧＨＲＨ）および抑制影響を示すソマトスタチンにより調整される。ＧＨ放出を誘発することが知られている化合物、例えばＧＨＲＨ、を投与することにより、成長ホルモンレベルは高められうる。そのような成長ホルモン放出剤の投与および生ずるＧＨレベルにおける増加は、成長の促進、筋肉質量の増加、そして充分高いＧＨレベルでは増加した乳生産量を包含する哺乳動物における重要な医学的および生理的利点を与える。
【０００４】
ＧＨ分泌がＧＨ−放出性ペプチド類（ＧＨＲＰ）と称する合成オリゴペプチド類、例えばヘキサレリンおよび種々のヘキサレリン同族体、によっても刺激されうることは示されている（非特許文献１）。これらの化合物は、ＧＨＲＨのものとは別の機構により（非特許文献２）そして視床下部および下垂体内に局在する特異的受容体との相互作用により（非特許文献３）作用する。
【非特許文献１】Ｇｈｉｇｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１３６，４４５−４６０，１９９７
【非特許文献２】Ｃ．Ｙ．Ｂｏｗｅｒｓ，ｉｎ“Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｈｏｒｍｏｎｅ  Ｓｅｃｒｅｔａｇｏｇｕｅｓ”，Ｂ．Ｂｅｒｃｕ  ａｎｄ  Ｒ．Ｆ．Ｗａｌｋｅｒ，ｅｄｓ．，ｐｐ．９−２８，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９６
【非特許文献３】Ｇ．Ｍｕｃｃｉｏｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１５７，９９−１０６，１９９８；Ｇ．Ｍｕｃｃｉｏｌｉ，“Ｔｉｓｓｕｅ  Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ＧＨＲＰ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎＨｕｍａｎｓ”，Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  ＩＶ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｃｏｎｇｒｅｓｓ  ｏｆ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，Ｓｅｖｉｌｌａ，Ｓｐａｉｎ，１９９８
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
多くの商業的用途におけるような獣医学用および人間用薬品における成長ホルモン放出性ペプチド類の重要性を認めると、現存するものより有効である成長ホルモン放出性ペプチド類に対する要望が存在する。本発明は、既知のＧＨ分泌促進物質より成長ホルモンの放出を効果的に刺激することが驚くべきことに見出された成長ホルモン放出性プソイドペプチド類を提供することにより、この要望を処理する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の要旨
本発明は、式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩ：
【０００７】
【化１】
2008501641.tif 000003
【０００８】
［式中、
ＲはＯＨ、ＮＨ２またはＮＨ−Ｒ２であり、
Ｒ１はＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ２はＨまたは炭素数１〜５の低級アルキルであり、そして
ＸはＯまたはＨ２である］
の成長ホルモン分泌促進物質である新規なプソイドペプチド類を提供する。
【０００９】
式Ｉ中の「〜」記号はＥ−（トランス）もしくはＺ−（シス）異性体または２種の異性体の混合物を示す。
【００１０】
式ＩおよびＩＩにおいてＲがＮＨ２であり、Ｒ１およびＲ２がＨであり、そしてＸがＯ
である時には、本発明は式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）：
Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ＴｒｐΨ［ＣＨ＝Ｎ〜Ｏ］Ｇｌｙ−ＮＨ２    （Ｉａ）
Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ＴｒｐΨ［ＣＨ２−ＮＨ−Ｏ］Ｇｌｙ−ＮＨ２（ＩＩａ）
［式中、Ａｉｂはアミノイソ酪酸であり、
Ｄ−Ｔｒｐはデキストロトリプトファンであり、
Ｇｌｙはグリシンであり、そして
Ψはプソイドを示す］
のプソイドペプチド類を提供する。
【００１１】
式ＩＩＩにおいてＲがＮＨ２であり、Ｒ１およびＲ２がＨであり、そしてＸがＯである時には、本発明は式（ＩＩＩａ）：
Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ＬｙｓΨ［ＣＨ２−ＮＨ−Ｏ］Ｇｌｙ−ＮＨ２（ＩＩＩａ）
［式中、Ａｉｂはアミノイソ酪酸であり、
Ｄ−Ｔｒｐはデキストロトリプトファンであり、
Ｄ−Ｌｙｓはデキストロリシンであり、
Ｇｌｙはグリシンであり、そして
Ψはプソイドを示す］
のプソイドペプチド類を提供する。
【００１２】
本発明のプソイドペプチド類は、インビトロおよびインビボの両方で成長ホルモン分泌促進物質として著しく有効であることが示され、そして製薬学的に許容可能な担体または賦形剤と混合して製薬学的組成物中で使用することができる。プソイドペプチドは組成物中で製薬学的に許容可能な付加塩の形態で存在することができ、そして製薬学的組成物は非経口的、鼻内、皮下または経口投与に適する形態に製造することができる。組成物は、調節放出薬用量形態で、例えば担体として生分解性重合体マトリックスを用いて製造される皮下移植片として提供することができる。
【００１３】
本発明は、また、成長ホルモン分泌促進物質であるプソイドペプチド類を成長ホルモン増加を必要とする対象に投与することにより動物における成長ホルモンの放出を促進する方法も提供する。有利には、プソイドペプチド類は皮下もしくは静脈内に体重１ｋｇ当たり約０．１μｇ〜約１０μｇの合計ペプチドの量で、または経口的に体重１ｋｇ当たり約３０μｇ〜約１０００μｇの合計ペプチドの量で投与されうる。
【００１４】
本発明は、また、プソイドペプチド類を長期間にわたり連続的に投与しそしてその結果として動物のホルモン応答を下方調整することにより動物における成長ホルモンの放出を抑制する方法も提供する。これにより、ペプチド類は例えばグーレリン（Ｇｈｒｅｌｉｎ）の如き成長ホルモン化合物に対する拮抗物質として有効に作用することが可能になる。
【００１５】
図面の簡単な記述
図１は、本発明に従う成長ホルモン分泌促進物質であるプソイドペプチド類の製造段階を図式的に示す。
【００１６】
好ましい態様の詳細な記述
本発明は、哺乳動物において下垂体からの成長ホルモンの放出を引き起こしそしてそれにより成長を促進させ且つ多くの重要な利点、例えば増加した筋肉および骨質量並びに増加した乳生産量を与えることが可能である新規な成長ホルモン放出性プソイドペプチド類に関する。連続的に投与される場合には、本発明のプソイドペプチド類は成長応答を下方調整することにより成長ホルモンの放出を抑制するために使用することもできる。
【００１７】
以下の定義は、特別な場合に別の方法で限定されない限り、本明細書全体にわたり使用される用語に適用される。Ａｉｂはアミノイソブチルルを示し、Ｂｏｃは第三級ブチルオキシカルボニルであり、Ｆｍｏｃは９−フルオレニルメトキシカルボニルであり、そしてＺはベンジルオキシカルボニルである。Ｔｒｐ、ＬｙｓおよびＧｌｙは、それぞれ、アミノ酸類であるトリプトファン、リシンおよびグリシンである。記号「Ｄ−」はデキストロエナンチオマーを示すために使用され、そして「Ｄ−」の記号のすぐ次に続くアミノ酸はＤ−立体配置を有する。
【００１８】
用語「低級アルキル」は、直鎖（ｎｏｒｍａｌ  ｃｈａｉｎ）中の炭素数が１〜４０、好ましくは炭素数が１〜２０、より好ましくは炭素数が１〜６の直鎖状および分枝鎖状の両方の炭化水素類、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルフェニル、オクチル、２，２，４−トリメチルフェニル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、それらの種々の分枝鎖状異性体など、並びにアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、アミノ、ハロアリール、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アリールオキシ、ヘテロアリール、シクロアルキルアルコキシアルキル、またはシクロへテロアルキルを包含する１〜３個の置換基を包含するそのような基を包含する。
【００１９】
ここで使用される「治療的に有効な」は、人間を包含する動物の患者または被検体に投与される時に例えばホルモン類の如き細胞蛋白質のレベルを高める利点もしくは影響を与えるかまたは異常な生物学的症状もしくは疾患を処置もしくは予防する利点もしくは影響を与える量または服用量を意味する。
【００２０】
本発明は、哺乳動物の下垂体からのＧＨの放出を刺激することが可能であるプソイドペプチド類を提供する。特に、本発明は式Ｉ、式ＩＩおよび式ＩＩＩ：
【００２１】
【化２】
2008501641.tif 000004
【００２２】
［式中、ＲはＯＨ、ＮＨ２またはＮＨ−Ｒ２であり、
Ｒ１はＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ２はＨまたは低級アルキルであり、そして
ＸはＯまたはＨ２である］
により表示されるＧＨ分泌促進物質である新規なプソイドペプチド類を関する。
【００２３】
式Ｉ中の「〜」記号は、それがトランス（Ｅ）もしくはシス（Ｚ）異性体または２種の異性体の混合物でありうることを表す。
【００２４】
好ましい態様では、式Ｉに従う化合物はＲ＝ＮＨ２、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｘ＝Ｏおよび「〜」＝Ｅ／Ｚ異性体であるように構成することができ、下記の化合物（Ｉａ）：
Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ＴｒｐΨ［ＣＨ＝Ｎ〜Ｏ］Ｇｌｙ−ＮＨ２ 
［式中、Ａｉｂはアミノイソ酪酸であり、
Ｄ−Ｔｒｐはデキストロトリプトファンであり、
Ｇｌｙはグリシンであり、そして
Ψはプソイドを示す］
を生ずる。
【００２５】
同様に、式ＩＩにおいてＲ＝ＮＨ２、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、およびＸ＝Ｏである場合には、式ＩＩは下記の化合物（ＩＩａ）：
Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ＴｒｐΨ［ＣＨ２−ＮＨ−Ｏ］Ｇｌｙ−ＮＨ２ 
［式中、Ａｉｂはアミノイソ酪酸であり、
Ｄ−Ｔｒｐはデキストロトリプトファンであり、
Ｇｌｙはグリシンであり、そして
Ψはプソイドを示す］
を表す。
【００２６】
また、式ＩＩＩにおいてＲがＮＨ２であり、Ｒ１およびＲ２がＨであり、そしてＸがＯである時には、本発明は式（ＩＩＩａ）：
Ａｉｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ＬｙｓΨ［ＣＨ２−ＮＨ−Ｏ］Ｇｌｙ−ＮＨ２（ＩＩＩａ）
［式中、Ａｉｂはアミノイソ酪酸であり、
Ｄ−Ｔｒｐはデキストロトリプトファンであり、
Ｄ−Ｌｙｓはデキストロリシンであり、
Ｇｌｙはグリシンであり、そして
Ψはプソイドを示す］
のプソイドペプチド類を提供する。
【００２７】
本発明の化合物は下記の一般的な合成スキーム並びに当該技術で既知である通常のペプチド化学方法に従い製造することができる。下記の合成スキームは反応用の例示試薬および工程を提供する。
【００２８】
図１を参照すると、保護されたトリペプチド（ａ）が古典的な固相合成により得られそして従来方法によりアルデヒド（ｂ）に転換される（例えば、Ｒ．Ｖａｎｄｅｒｅｓｓｅ
ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｃｉ．２，２８２−２９９（２００３）参照）。Ｘ’は、好ましくはＢｏｃ、Ｆｍｏｃ、およびＺから選択される、保護基を表す。固相合成は化合物のＣ−末端から始まる。適する出発物質は、例えば、要求される保護されたα−アミノ酸をクロロメチル化された樹脂、ヒドロキシメチル化された樹脂、ベンズヒドリルアミン樹脂（ＢＨＡ）に、またはパラ−メチル−ベンズヒドリルアミン樹脂（ｐ−Ｍｅ−ＢＨＡ）に結合させることにより、製造することができる。例として、クロロメチル化された樹脂は、カリフォルニア州、リッチモンドのバイオラド・ラボラトリーズ（ＢｉｏＲａｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）により製造されたバイオビーズ（ＢＩＯＢＥＡＤＳ）ＳＸ１でありうる。ヒドロキシメチル化された樹脂は、Ｂｏｄａｎｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｉｎｄ．３８，１５９９７（Ｌｏｎｄｏｎ，１９６６）により記載されている。ＢＨＡ樹脂は、カリフォルニア州、ベルモントのペニンシュラ・ラボラトリーズ・インコーポレーテッド（Ｐｅｎｉｎｓｕｌａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｉｎｃ．）から市販されている。
【００２９】
図１中のアルデヒド（ｂ）を次にフランス、６７１００−ストラスブルグのネオシステム（Ｎｅｏｓｙｓｔｅｍ）から市販されているアミノオキシアセトアミド（ｃ）と結合させて、アルドキシム（ｄ）をＥ／Ｚ異性体の混合物として製造する。アルドキシム（ｄ）を次に脱保護して式（Ｉａ）のプソイドペプチドを与える。保護基は種々の酸試薬、例えば有機溶媒中に溶解させたトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）または塩酸（ＨＣｌ）、により室温において除去することができる。
【００３０】
或いは、アルドキシム（ｄ）をＭｅＯＨまたはＡｃＯＨ中でＮａＢＨ３ＣＮを用いてさらに還元してアミドキシペプチド（ｅ）を製造することもできる。アミドキシペプチド（ｅ）の脱保護が式（ＩＩａ）のプソイドペプチドを与える。化合物の最終的精製はシリカゲルクロマトグラフィーにより得られうる。
【００３１】
化合物ＩＩＩａは、第二のＤ−ＴｒｐがＤ−Ｌｙｓにより置換されているためＤ−Ｌｙｓの適切な保護が使用されること以外は、同様な方法で製造することができる。
【００３２】
化合物（Ｉａ）および（ＩＩａ）は、人間の下垂体組織に対する結合親和力を有しそしてインビトロおよびインビボの両方においてＧＨ分泌促進物質として著しく有効であることが示された。それらの結合親和力は、天然の配位子であるグーレリンのものに匹敵しそして合成ＧＨ泌促進物質、例えばヘキサレリン、ＭＫ０６７７、下垂体ＧＨＲＰ受容体に擬似結合する非−ペプチジルＧＨＲＰ、およびＪＭＶ１８４３の結合親和力より優れている。同様に、本発明の化合物は、ラットのグーレリンのものに匹敵しそしてＭＫ０６７７およびヘキサレリンのものより優れているラットの精巣上体脂肪細胞に対する結合親和力を有する。重要なことに、両方の化合物（Ｉａ）および（ＩＩａ）は、インビトロおよびインビボの両方でＧＨ放出を刺激する際に著しく有効であることが観察される。例えば、新生児ラットに本発明のプソイドペプチド類（Ｉａ）および（ＩＩａ）を皮下注射した時に、ラットで放出される成長ホルモンの量は標準的なＧＨ分泌促進物質であるＭＫ０６７７およびヘキサレリンが投与された時に放出された量を超えた。
【００３３】
化合物（ＩＩＩａ）は、同じまたは非常に似ている性質および興味ある活性、特に抑制活性を有することが期待される。
【００３４】
従って、本発明のプソイドペプチド類は、人間を包含する動物で成長ホルモンを放出するように設計された組成物中で有利に使用することができる。例えば、プソイドペプチド類を商業的に重要な動物、例えば、豚、牛、および羊に投与してそれらの成長を促進しそしてそれらの乳生産量を増加させうる。
【００３５】
さらに、成長ホルモン分泌促進物質である本発明のプソイドペプチド類およびそれらの製薬学的に許容可能な塩類を製薬学的組成物中で活性成分として使用することができる。本発明のプソイドペプチド類の製薬学的に許容可能な塩類は、有機または無機の付加塩類、例えばトリフルオロ酢酸塩、パモ酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、燐酸塩、硫酸塩、酢酸塩、琥珀酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、リンゴ酸塩およびフマル酸塩、を包含するが、それらに限定されない。所望に応じ、本発明の製薬学的組成物は、他の製薬学的に活性な物質、例えば抗生物質を包含することもできる。
【００３６】
本発明の製薬学的組成物は、場合により、製薬学的担体、賦形剤、ビヒクル、希釈剤または遅延放出コーティングを含んでなりうる。そのような担体、賦形剤、ビヒクルおよび希釈剤の例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｅｉｇｈｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９９０）に見ることができ、そして皮下移植片に適する生分解性マトリックスを含んでなる遅延放出性の製薬学的形態は国際公開第９２／２２６００号パンフレットおよび国際公開第９５／１２６２９号パンフレットに記載されている。従って、本発明のプソイドペプチド類を含んでなる組成物を人間を包含する動物に非経口的または経口的投与および皮下注射を包含する種々の手段により投与することができる。それらは調節放出系、例えば生分解性マイクロカプセル剤、微球、または皮下移植片に調合することもできる。
【００３７】
本発明の組成物の治療的に有効な服用量は処置される患者または対象の種類、年令、性別および体重に従い変動させうるが、当業者により容易に決めることができる。例えば、人間において静脈投与される時には、好ましい服用量は体重１ｋｇ当たり約０．１μｇ〜約１０μｇの合計ペプチドの範囲内に入る。経口投与される時には、より多い量が典型的に必要であり、そして経口投与に関する薬用量レベルは人間では典型的には体重１ｋｇ当たり約３０μｇ〜約１０００μｇのポリペプチドである。正確なレベルは上記の開示を基準にして容易に推定して決めることができる。
【００３８】
当該技術で既知であるように、成長ホルモンの既知のおよび可能な使用は多岐にわたる。従って、本発明のプソイドペプチド類および本発明のプソイドペプチド類を含んでなる製薬学的組成物の投与は、老人における成長ホルモン放出の刺激および筋肉強度の維持；筋肉質量および筋肉強度の刺激および増加；免疫系の刺激；外傷治癒および骨折回復の促進；オステオポローシスの処置；子供における成長不足の処置；遺伝的疾患に伴う成長遅延の処置；肥満症の処置；糖質コルチコイド類の異化副作用の防止；並びに成長ホルモン不足に関連する多くの他の健康状態の緩和を包含する成長ホルモン自体の投与と同じ影響および利点を有することができる。動物および人間における成長ホルモンの重要性を認めると、成長ホルモン分泌促進物質である本発明のプソイドペプチド類を種々の商業および医学用途で利用して成長ホルモン放出を刺激する簡便で且つ有効な方法が提供される。
【００３９】
さらに、これらのプソイドペプチド類が哺乳動物または人間に長期間にわたり連続的に投与される場合には、動物のホルモン応答を下方調整することが可能である。これにより、これらのペプチド類が成長ホルモン化合物に対する拮抗物質として効果的に作用可能になる。
【００４０】
これに関すると、これらの剤はメルク（Ｍｅｒｃｋ）により発見されたＧＨＲ（成長ホルモン受容体）を介して作用することが観察された。天然の配位子（ホルモン）は日本チームにより発見されそしてグーレリンと称する。（Ｍｕｃｃｉｏｌｉ，Ｇ．ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４４０，２３５−２５４，２００２参照）。グーレリンは、特に老齢患者において、それが引き起こす副作用のために薬品に開発することが難しい２８アミノ酸オクタノイル化されたペプチドである。グーレリンは成長ホルモンを遊離するだけでなく、食欲を刺激しそして肥満症を引き起こす際に関与する。グーレリンを模する他に、その受容体を下方調整することによりその効果に拮抗作用することが可能である。これは、例えば１ヶ月にわたる１日基準での移植片によるもしくは皮下注射によるまたは遅延放出調合物の注射によるような連続的投与後に拮抗物質となることが知られているＧｎＲＨ（ＬＨＲＨ）作用物質を用いて行われるものと同様にこれらのプソイドペプチド類の頻繁なもしくは連続的な刺激により行うことができる。換言すると、成長はこれらのプソイドペプチド類の急速投与により得られうるが、これらのプソイドペプチド類を頻繁にまたは連続的に上記の方法で投与する場合にはグーレリン作用の一部（例えば、食欲刺激および肥満症）に拮抗作用することも可能である。このことは本発明のプソイドペプチド類の融通性および有用性を示す。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】図１は、本発明に従う成長ホルモン分泌促進物質であるプソイドペプチド類の製造段階を図式的に示す。
【図１】
2008501641.tif 000007
【国際調査報告】
2008501641.tif 000008
2008501641.tif 000009