(57)【要約】  本発明は、第一段階においてジカルボン酸エステルをピリジンアルデヒドおよび第1級アミンと反応させる、3,7-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン化合物の製造方法に関する。形成されるピペリドンを第二段階においてホルムアルデヒドおよびさらなる第1級アミンと反応させる。本発明においては、第一反応段階においてC2〜C4-アルコールを溶剤として使用すること、および第二反応段階においてC3〜C4-アルコールを溶剤として使用することが必要である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下：
（a）式（2）
【化１】
2008546657.tif 000009
で表されるジカルボン酸エステルを、式（3）
【化２】
2008546657.tif 000010
で表されるピリジンアルデヒド、および式（4）
【化３】
2008546657.tif 000011
で表されるアミンと反応させることにより、式（5）
【化４】
2008546657.tif 000012
で表されるピペリドンを得ること、ならびに
（b）このようにして得られた式（5）のピペリドンを、ホルムアルデヒドおよび式R1-NH2のアミン（式中、R、R1、R2およびR3はそれぞれ下記の意味を有する）と反応させること、
によって、式1
【化５】
2008546657.tif 000013
で表され、式中、Rが水素、ヒドロキシル、C1〜C4アルキルであり；R1がC1〜C4アルキル、C6〜C10アリールまたはピリジニル-C1〜C4-アルキルであり；R2がC1〜C4アルキル、C6〜C10アリールであり；R3がC1〜C4アルキルであり、そしてXがC=OまたはC(OH)2である3,7-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン化合物を製造する方法であって、反応段階（a）をC2〜C4-アルコール中で、そして反応段階（b）をC3〜C4-アルコール中で行うこと、および生成した反応水を共沸蒸留により除去することを特徴とする、前記の製造方法。
【請求項２】
反応段階（a）および（b）を分岐状のC3-またはC4-アルコール中で行うことを特徴とする、請求項1記載の方法。
【請求項３】
反応段階（a）および（b）をブタノール中で行うことを特徴とする、請求項1記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、工業規模で実施可能であり、再現性をもって良好な収率が得られ、そしてより少ない溶剤添加を必要とする、3,7-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン化合物の改善された製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
式1の3,7-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン化合物は、種々の用途に関して関心を持たれている化合物である。他の用途においては、これら自体が、または式（I）
【０００３】
【化１】
2008546657.tif 000002
で表され、式中、Rが水素、ヒドロキシル、C1〜C4アルキルであり；R1がC1〜C4アルキル、C6〜C10アリールまたはピリジニル-C1〜C4-アルキルであり；R2がC1〜C4アルキル、C6〜C10アリールであり；R3がC1〜C4アルキルであり、そしてXがC=OまたはC(OH)2である配位子を含む遷移金属錯体が、非常に効果的な漂白触媒である。
【０００４】
洗剤および清浄剤におけるこれらの漂白触媒としての使用は、特に特許文献1、特許文献2および特許文献3において請求がなされている。
【０００５】
これらの化合物の製造は、非特許文献1の記載に従って、以下の反応スキームのとおりに行われる。
【０００６】
【化２】
2008546657.tif 000003
ジカルボン酸ジエステルから出発して、それぞれにおいて水が脱離する2つのMannich縮合段階において、構造式1の化合物が得られる。
【０００７】
実験室規模で行われる場合には、第一の反応段階において合成がメタノール中で行われ、約5℃の温度での結晶化による固体生成物の単離には1〜3日必要であり、乾燥は減圧下において40℃で行われる。第二の反応段階において、第一の反応段階の生成物をエタノールに懸濁し、アミンおよびホルムアルデヒドを添加し、そして沸騰まで加熱する。生成物の単離のために、エタノールを除去し、残渣をエタノール中に取って約5℃で結晶化し、そして場合によってはエタノールにおいて再結晶化を行う。
【０００８】
前記の合成方法は工業規模では実施することができず；溶剤の投入は高価であり、結晶化には長い時間が必要であり、反応装置からの固体生成物の単離は問題があってこのような方法で工業的に実施することはできず、収量に関する再現性が低い。
【特許文献１】国際公開第02/48301号パンフレット
【特許文献２】米国特許第2003/0162681号明細書
【特許文献３】国際公開第03/104234号パンフレット
【非特許文献１】Inorg. Chimica Acta, 337 (2002) 407-419
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
従って、本発明の目的は、上述の不利な点を有さない、式Iの物質の改善された製造方法を開発することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の対象は、以下：
（a）式（2）
【００１１】
【化３】
2008546657.tif 000004
で表されるジカルボン酸エステルを、式（3）
【００１２】
【化４】
2008546657.tif 000005
で表されるピリジンアルデヒド、および式（4）
【００１３】
【化５】
2008546657.tif 000006
で表されるアミンと反応させることにより、式（5）
【００１４】
【化６】
2008546657.tif 000007
で表されるピペリドンを得ること、ならびに
（b）このようにして得られた式（5）のピペリドンを、ホルムアルデヒドおよび式R1-NH2のアミン（式中、R、R1、R2およびR3はそれぞれ下記の意味を有する）と反応させること、
によって、式1
【００１５】
【化７】
2008546657.tif 000008
で表され、式中、Rが水素、ヒドロキシル、C1〜C4アルキルであり；R1がC1〜C4アルキル、C6〜C10アリールまたはピリジニル-C1〜C4-アルキルであり；R2がC1〜C4アルキル、C6〜C10アリールであり；R3がC1〜C4アルキルであり、そしてXがC=OまたはC(OH)2である3,7-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン化合物を製造する方法である。この方法は、反応段階（a）をC2〜C4-アルコール中で行い、反応段階（b）をC3〜C4-アルコール中で行うこと、および生成した反応水を共沸蒸留により除去することを含む。
【００１６】
具体的には、本発明の方法は、以下の方法で行われる：
反応段階（a）
ジカルボン酸ジエステルをC2〜C4-アルコール、例えばエタノール、プロパノールまたはブタノール、好ましくは分岐状のC3-またはC4-アルコールに加え、0℃〜20℃に冷却する。冷却した混合物に、当該ピリジン-2-アルデヒドを滴加する。アルデヒドの量は、ジエステルを基準として2.0〜2.2、好ましくは2.0〜2.1モル当量である。この段階での温度は、通常0〜20℃であり、好ましくは5〜15℃であり、特に好ましくは5〜10℃である。計量添加は5〜45分以内、好ましくは10〜20分以内に行う。引き続いて、第1級アミンR2-NH2を滴加する。アミンの量は、ジエステルを基準として、0.9〜1.1、好ましくは0.95〜1.05モル当量である。この計量添加の段階での温度は、通常0〜20℃であり、好ましくは5〜15℃であり、特に好ましくは5〜10℃である。添加は30〜120分の時間をかけて行われ、好ましくは60〜90分以内に行われる。添加の完了後に反応混合物を加熱し、減圧下での共沸蒸留により混合物中の水含有量を減少させる。蒸留の間の内部温度は40〜60℃、好ましくは45〜50℃である。真空状態は適当に調節される。引き続き、混合物を冷却し、さらに撹拌するが、その際の温度は0〜20℃である。継続させた撹拌時間の完了後に、生成物をろ過し、溶剤で洗浄し、そして乾燥する。
【００１７】
本発明の方法では、中間体が80%を超える収率で、好ましくは84〜88%の収率で、そして高い純度（NMRにより95%を超える含有量）で得られる。
【００１８】
反応段階（b）
第一段階の生成物を、改めてC3〜C4-アルコール、例えばプロパノールまたはブタノール、好ましくは分岐状のC3-またはC4-アルコールに懸濁する。この反応段階におけるアルコールは、好ましくは反応段階（a）におけるものと同一のアルコールである。しかしながら、2つの反応段階においては、与えられた定義内で異なるアルコールを使用することも可能である。引き続き、アミンR1-NH2およびホルマリン溶液を添加する。アミンの量は、中間体を基準として1.2〜1.6、好ましくは1.4〜1.5モル当量であり、ホルムアルデヒドの量は、第一段階の生成物を基準として3.0〜4.5モル当量である。引き続いて、混合物を加熱し、さらに撹拌する。反応時間は1〜3時間、好ましくは1.5〜2時間であり、温度は50〜70℃、好ましくは55〜65℃である。引き続いて、減圧下での共沸蒸留により、反応混合物中の水含有量をできるだけ減少させる。蒸留の完了後に、まず室温に冷却し、その後0〜15℃、好ましくは5〜10℃に冷却して、さらに撹拌する。その後、生成物をろ過し、フレッシュな溶剤で洗浄し、乾燥する。
【００１９】
本発明の方法では、式Iの化合物が50%を超える収率で、好ましくは55〜65%の収率で、そして高い純度（NMRにより98%を超える含有量）で得られる。
【００２０】
本発明の方法による式Iの化合物の製造は、先行技術と比較して、
-  2種に代わってたった1種の有機溶剤、および
-  約35%に減少した有機溶剤必要量
を必要とする。先行技術と比較して、該方法は工業規模で実施することができる。
【００２１】
文献に記載されるような方法は、多くの理由により工業規模において実現することは不可能であり、結晶化は長い時間を必要とし、再現性がほとんどない。段階1および2に蒸留を導入することにより、短縮された時間内での再現性のある結晶化に関して、明確に定義されるパラメーターを定義することができ、この時間の節約は約80%である。
【００２２】
以下の実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【００２３】
＜実施例1＞
第一段階：12.9 kgのアセトンジカルボン酸ジメチルエステル（97 %；72mol）を52.5 Lのイソブタノールに溶解した。溶液を10℃に冷却した。この温度で、15.4 kgのピリジン-2-アルデヒド（14.4 mol）を滴加し、さらに10分間撹拌した。引き続きこの混合物に、温度が一定の冷却状態に維持されるような速度で、5.59 kgのメチルアミン（水における40%、72mol）を滴加した。反応混合物を10℃でさらに90分間撹拌した。反応時間の完了後に、40〜45℃に加熱し、減圧下において40〜45℃の内部温度で水分離器を用いて、6.6 kgの水性相を分離した。その後、通気し、5〜10℃に冷却した。生成物をろ過し、7.5 Lのイソブタノールで洗浄した。湿った生成物を減圧下において50℃で乾燥した。24.3 kg（88%）の1-メチル-2,6-ジピリジル-3,5-ジ(メトキシカルボニル)-4-ピペリドンを白-ベージュ色の粉末として得た。
【００２４】
第二段階：23 kgの第一段階生成物（60 mol）を40 Lのイソブタノールに加えた。この懸濁液に、室温でまず9.73 kgのアミノメチルピリジン（90 mol）を添加し、その後に19.32 kgのホルムアルデヒド溶液（37 %、24 mol）を添加した。添加の完了後に、混合物を55〜60℃に加熱し、この温度で2時間撹拌した。引き続いて、最大60℃の内部温度において、まず16 kgの水性相を水分離器によって分離し、その後追加的に、4 kgのイソブタノール相を留去した。蒸留の完了後に通気し、まず室温に、その後5〜10℃に冷却した。5〜10℃で2時間撹拌した後に、沈殿物をろ過し、7.5 Lのイソブタノールで洗浄し、減圧下において50℃で乾燥した。19.8 kg（64%）の2,4-ジ-(ピリジル)-3-メチル-7-(ピリジン-2-イルメチル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オン-1,5-ジメチル-ジカルボキシレートを、オフホワイトの粉末の形態で得た。
【００２５】
2段階での収率：56.3%。
【００２６】
＜実施例2＞
段階1：44.89 gのアセトンジカルボン酸ジメチルエステル（97 %、0.25 mol）を125 mLのイソブタノールに加えた。混合物を9℃に冷却した。この温度で、まず53.55 gのピリジン-2-アルデヒド（0.5 mol）を滴加した。引き続いて、27.03 gのアミノメチルピリジン（0.25 mol）を温度が維持されるような速度で滴加した。その後、混合物を約50℃に加熱し、同時に約65 mLのフレッシュなイソブタノールを計量添加しながら、減圧下において約50℃の内部温度で、約65 mLのイソブタノール-水混合物を留去した。蒸留の完了後に通気し、20℃に冷却した。生成物をろ過し、イソブタノールで数回洗浄し、減圧下において50℃で乾燥した。100.6 g（87.4%）の1-(ピリジン-2-イルメチル)-2,6-ジピリジル-3,5-ジ(メトキシカルボニル)-4-ピペリドンをベージュ-白色の粉末として得た。
【００２７】
段階2：69 gの第一段階生成物（0.15 mol）を100 mLのイソブタノールに加えた。室温で、まず18.0 gのメチルアミン（40%水溶液、0.225 mol）を添加し、その後に、48.7 gのホルムアルデヒド溶液（水において37%、0.6 mol）を添加した。混合物を60℃に加熱し、この温度で2時間撹拌した。反応時間の完了後に、減圧下において60℃の内部温度で、同時に150 mLのフレッシュなイソブタノールを滴加しながら、約200 mLのイソブタノール-水混合物を留去した。蒸留の完了後に通気し、そしてまず室温に冷却し、その後、5℃に冷却した。5℃でさらに数時間撹拌を行った。引き続いて、生成物をろ過し、イソブタノールで洗浄し、減圧下において50℃で乾燥した。38.7 g（51%）の2,4-ジ-(ピリジル)-3-(ピリジン-2-イルメチル)-7-メチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オン-1,5-ジメチル-ジカルボキシレートをベージュ-白色の粉末として得た。
【００２８】
2段階での収率：44.6%。
【国際調査報告】
2008546657.tif 000014
2008546657.tif 000015
2008546657.tif 000016
2008546657.tif 000017
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