(57)【要約】  本発明は、化学的環境における特定の位置に水素結合受容体原子／基を有する厳選された（Ｒ）−２−フェニル−プロピオンアミド及び（Ｒ）−２−フェニル−スルホンアミドに関するものである。これらの化合物は、Ｃ５ａによって誘発されるヒトＰＭＮ走化性に対し、驚くべき強力な阻害効果を示す。本発明の化合物は、ＣＸＣＬ８阻害活性が絶対的に欠如している。該化合物は、補体のＣ５ａ成分によって誘発される好中球及び単球の走化性活性化に依存する病状の治療に有用である。具体的には、本発明の化合物は、敗血症、乾癬、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、急性呼吸促迫症候群、特発性線維症、糸球体腎炎の治療、並びに虚血再灌流障害の予防及び治療に有用である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の（Ｒ）−２−アリール−プロピオンアミド：
【化１】
2008524157.tif 000007
式中、
Ａｒは、３（メタ）位が：直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ８−アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６−シクロアルカノイル、ヘテロアリールカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アシルアミノ、アリールアミノ、ベンゾイルアミノ、アリールオキシ、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アリールオキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８−アルカンスルホニル、アリールスルホニルから選択されるＲ１基で置換されているフェニル基であるか、又は
Ｒ１が上で定義したようなアミノ基である場合、Ｒ１は４位の更なる置換基とともに５〜７員環を形成し；
Ｒは以下から選択される：
−  Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ５−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ５−アルコキシ；
−  ピリジン、ピリミジン、ピロール、チオフェン、フラン、インドール、チアゾール、オキサゾールから選択されるヘテロアリール基；
−  更なるカルボキシ（ＣＯＯＨ）基で置換されていてもよい、直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６−フェニルアルキルで構成されるα又はβカルボキシアルキル残基；
−  式ＳＯ２Ｒｄの残基、ここで、ＲｄはＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、アリール、ヘテロアリールである。
【請求項２】
Ａｒは、３（メタ）位が：直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ８−アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６−シクロアルカノイル；２−フリル、２−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、２−ベンゾオキサゾリル、３−ベンゾイソオキサゾリル、２−チアゾリル、２−ピリジル；フランカルボニル；ベンゾフランカルボニル；チオフェンカルボニル；ピリジンカルボニル；ベンゾイルアミノカルボニル；Ｃ１〜Ｃ６−アシルアミノ；ベンゾイルアミノ；アリールオキシ；アリールアミノから選択されるＲ１基で置換されているフェニル基であるか、又は
Ｒ１が、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリル−２−オン、１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オンから選択される縮合２環系を形成し；
Ｒは：
−  Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル；
−  ２−ピリジル、２−チアゾリル；
−  直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−フェニルアルキル基で構成されるカルボキシルアルキル基；
−  ＲｄがＣ１〜Ｃ６−アルキルである式ＳＯ２Ｒｄの残基、
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
（Ｒ）−２−（３−イソブチリルフェニル）プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−（３−シクロペンタンカルボニルフェニル）プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−［（３−（フラン−２−カルボニル）フェニル）プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−［（３−（ベンゾフラン−２−カルボニル）フェニル）プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−［（３−（チアゾール−２−カルボニル）フェニル）プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−［（３−（オキサゾール−２−カルボニル）フェニル）プロピオンアミド；
３−（（Ｒ）−１−カルバモイルエチル）−Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）ベンズアミド；
３−（（Ｒ）−１−カルバモイルエチル）−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）ベンズアミド；
３−（（Ｒ）−１−カルバモイルエチル）−Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−［３−（２−メトキシフェノキシ）フェニル］プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−［３−（２−クロロフェニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−［３−（２−メトキシフェニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）フェニル］プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−（３−オキサゾール−２−イル）フェニル］プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−（３−フラン−２−イル）フェニル］プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−（オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−（３−ベンゼンスルホニルフェニル）プロピオンアミド；
２−（３−アセチルアミノフェニル）プロピオンアミド；
２−（３−ベンゾイルアミノフェニル）プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−２−（３−シクロペンタンカルボニルフェニル）プロピオニル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛（Ｒ）−２−［３−（フラン−２−カルボニル）フェニル］プロピオニル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛（Ｒ）−２−［３−（５−メチルフラン−２−カルボニル）フェニル］プロピオニル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛（Ｒ）−２−［（３−（チオフェン−２−カルボニル）フェニル）プロピオニル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛（Ｒ）−２−［（３−（ベンゾフラン−２−カルボニル）フェニル）プロピオニル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛（Ｒ）−２−［（３−（オキサゾール−２−カルボニル）フェニル）プロピオニル］メタンスルホンアミド；
（Ｒ）−２−［３−（フラン−２−カルボニル）フェニル］−Ｎ−ピリド−２−イルプロピオンアミド；
（Ｒ）−２−［３−（フラン−２−カルボニル）フェニル］−Ｎ−（２Ｈ−チアゾール−２−イル）プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−［３−（フラン−２−カルボニル）フェニル］−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−２Ｈ−チアゾール−２−イル）プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−［３−（ベンゾフラン−２−カルボニル）フェニル］−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−２Ｈ−チアゾール−２−イル）プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−（３−シクロペンタンカルボニルフェニル）−Ｎ−ピリド−３−イルプロピオンアミド；
（Ｒ）−２−［３−（フラン−２−カルボニル）フェニル］−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミド；
（Ｒ）−２−［３−（チアゾール−２−カルボニル）フェニル］−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミド；
２−｛（Ｒ）−２−［３−（フラン−２−カルボニル）フェニル］−プロピオニルアミノ｝プロピオン酸；
２−｛（Ｒ）−２−［３−（フラン−２−カルボニル）フェニル］−プロピオニルアミノ｝酢酸、
から選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）の化合物
【化２】
2008524157.tif 000008
（式中、Ａｒは、３（メタ）位がＲ１基で置換されているフェニル基であり、Ｒ１は請求項１に定義した通りの意味を有する）と、式ＮＨＲのアミン（式中、Ｒは請求項１に定義した通りの意味を有する）との反応を含む、前記方法。
【請求項５】
医薬として使用するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｃ５ａによって誘発されるヒトＰＭＮ走化性を伴う疾患を治療するための医薬の製造における、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項７】
敗血症を治療するための医薬の製造における、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項８】
乾癬、水疱性類天疱瘡、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、急性呼吸促迫症候群、特発性線維症、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患、糸球体腎炎の治療、並びに虚血再灌流障害の予防及び治療のための医薬の製造における、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の簡単な説明
本発明は、補体Ｃ５ａ成分によって誘発される走化性活性化の阻害に有用な新規化合物に関するものである。該化合物は、補体のＣ５ａ成分によって誘発される好中球及び単球の走化性活性化による病状の治療に有用である。具体的には、本発明の化合物は、敗血症、乾癬、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、急性呼吸促迫症候群、特発性線維症、糸球体腎炎の治療、並びに虚血再灌流障害の予防及び治療に有用である。
【０００２】
技術水準
免疫及び感染イベントに反応して、補体系の活性化が、直接的な膜の作用を介して、並びに一般にアナフィラトキシンとして知られる、Ｃ３、Ｃ４、及びＣ５補体成分の酵素的切断によって産生される一連のペプチド断片の放出を介して、炎症反応の増幅を介在する。これらのペプチドには、ともに７７アミノ酸のＣ３ａ及びＣ４ａが含まれる；次にＣ５変換酵素がＣ５補体成分を切断し、７４アミノ酸の糖タンパク質Ｃ５ａを生ずる。
【０００３】
補体のＣ５ａペプチド断片は、その走化性活性及び炎症作用により、「完全な」炎症促進性メディエータとして定義されている。実際、選択的サイトカイン（例えばＩＬ−８、ＭＣＰ−１、及びＲＡＮＴＥＳ）のような他の炎症性メディエータは、自己が誘引される細胞に対して非常に選択的であるが、ヒスタミン及びブラジキニンのような他のものは、ただの弱い走化性物質である。
【０００４】
虚血再灌流、自己免疫性皮膚炎、膜増殖性特発性糸球体腎炎、気道非反応性及び慢性炎症性疾患、ＡＲＤＳ及びＣＯＤＰ、アルツハイマー病、若年性関節リウマチを含めたいくつかの病態において、説得力のある証拠がＣ５ａのｉｎ  ｖｉｖｏでの関与を支持している（Ｎ．Ｐ．Ｇｅｒａｒｄ、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１２、７５５、１９９４）。
【０００５】
局所的補体産生及びアミロイド活性化によって産生されるＣ５ａ／Ｃ５ａ−ｄｅｓＡｒｇによる神経炎の可能性を、Ｃ５ａによって直接誘発される星状細胞及びミクログリア細胞の走化性及び活性化とともに鑑みて、補体阻害剤は、アルツハイマー病などの神経系疾患の治療が提唱されている（ＭｃＧｅｅｒ＆ＭｃＧｅｅｒ  Ｐ．Ｌ．、Ｄｒｕｇｓ、５５、７３８、１９９８）。
【０００６】
更に、補体成分の合成制御は、ショックの治療及び臓器移植時の拒絶（多臓器不全及び超急性の移植片拒絶）の予防における有望な治療標的と考えられている（Ｉｓｓｅｋｕｔｚ  Ａ．Ｃ．ら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ、１２、１、１９９０；Ｉｎａｇｉ  Ｒ．ら、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｌｅｔｔ．、２７、４９、１９９１）。つい最近では、補体成分の阻害が、生来の腎及び移植腎の障害の予防に関与することが、慢性間質性及び急性糸球体性の腎障害の発症における補体の関与を考慮しつつ報告されている（Ｓｈｅｅｒｉｎ  Ｎ．Ｓ．＆Ｓａｃｋｓ  Ｓ．Ｈ．、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｎｅｐｈｒｏｌ．Ｈｙｐｅｒｔ．、７、３９５、１９９８）。
【０００７】
特徴的な好中球の蓄積は、急性及び慢性の病態、例えば乾癬病巣の非常に炎症性で治療的に厄介な領域に生ずる。好中球は、刺激されたケラチノサイトより放出されるケモカイン、ＩＬ−８及びＧｒｏ−αと、選択的補体経路活性化により産生されるＣ５ａ／Ｃ５ａ−ｄｅｓＡｒｇ成分との相乗作用によって走化的に誘引され、活性化される（Ｔ．Ｔｅｒｕｉら、Ｅｘｐ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、９、１、２０００）。近年、本発明者らは、新規クラスの「Ｒ−２−アリール−プロピオン酸のω−アミノアルキルアミド」を多形核細胞及び単核細胞の走化性阻害剤として記載した（ＷＯ０２／０６８３７７号）。新規クラスには、選択的Ｃ５ａ阻害剤からＣ５ａ／ＩＬ−８  ２重阻害剤までの化合物が含まれる。
【０００８】
更に、Ｒ−２−アリール−プロピオン酸のω−アミノアルキルアミドの４級アンモニウム塩は、Ｃ５ａによって誘発される好中球及び単球の走化性の選択的阻害剤として報告されている（ＷＯ０３／０２９１８７号）。
【０００９】
近年、本発明者らは、新規クラスの「２−アリールプロピオニルスルホンアミド」（ＷＯ００／２４７１０号）及び「２Ｒ−アリールプロピオニルアミド」（ＷＯ０２／５８８５８号）、「２−アリールプロピオン酸」（ＷＯ０３／０４３６２５号）及び「２−アリール酢酸」（ＷＯ０４／０６９７８２号）を、ＣＸＣＬ８によって誘発されるヒトＰＭＮ走化性の強力且つ選択的な阻害剤として記載している。上記特許出願に記載の化合物は、ＣＸＣＬ８によって誘発されるＰＭＮ走化性を１０−７Ｍ〜１０−９Ｍの濃度範囲で阻害することが見出されている；一方、本発明の化合物は、Ｃ５ａ及びｆ−ＭＬＰによって誘発されるＰＭＮ走化性を同一濃度範囲で阻害しない。
【００１０】
次に、本発明者らは、新規クラスの「Ｒ−２−アリール−プロピオン酸のω−アミノアルキルアミド」を、アナフィラトキシンＣ５ａによって誘発される多形核細胞及び単核細胞の走化性阻害剤として記載している（ＷＯ０２／０６８３７７号）。本出願において、本発明者らは、Ｎ−結合置換基上のωアミノ基がＣ５ａ阻害活性に重要な必要条件（ファーマコフォアポイント）であることを報告している。特定数の本発明の化合物は、アミノ基と塩基性残基とのあいだの柔軟性のある（２〜４原子）スペーサーのおかげでＣ５ａ及びＣＸＣＬ８によって誘発されるＰＭＮ走化性をともに阻害できることが見出されている。塩基性の正電荷部分のＣ５ａ阻害に対する重要な役割は、ＷＯ０３／０２９１８７号に記載のような対応の４級アンモニウム塩の活性によって確認されている。
【００１１】
発明の詳細な説明
本発明者らは、驚くべきことに、たとえω−アミノアルキル基を欠失していても、Ｃ５ａによって誘発されるヒトＰＭＮ走化性に対し、強力且つ選択的な阻害効果を発揮する厳選されたクラスの２−Ｒ−アリールプロピオンアミド及び２−Ｒ−アリールプロピオニルスルホンアミドを発見した。
【００１２】
本発明者らは、水素結合受容体原子／基を化学的環境における特定の位置に有する厳選された２−Ｒ−アリールプロピオンアミド及び２−Ｒ−アリールプロピオニルスルホンアミドが、驚くべき強力な阻害効果を、Ｃ５ａによって誘発されるヒトＰＭＮ走化性に対して示すことを発見した。興味深いことに、これらの化合物は、ＣＸＣＬ８阻害活性が絶対的に欠如している。
【００１３】
ファーマコフォアは、生物学的に活性な化合物において生物活性を確保するために必要な立体的及び電子的要求の集合体として定義されている。一般に、ファーマコフォアは、生物学的に活性な化合物とその生物学的な標的との正の相互作用を確保するために必要な立体的及び電子的要求（特徴）の集合体と考えることができる。
【００１４】
Ｃ５ａの阻害を説明するファーマコフォアモデルを図１に示す。新規ファーマコフォアモデルは、先に記載のＣＸＣＬ８阻害剤のファーマコフォア（ＷＯ０４／０６９７８２号）と、５つの特徴のうち４つを共有する；４つの共通する特徴（特徴１〜４）は、３次元化学的環境に完全に重ね合わせられる。
【００１５】
追加の水素結合受容体ポイントに対応する特徴５は、Ｃ５ａ阻害剤のファーマコフォアに特徴的である。特徴５のマッピングは、化合物の高力価だけでなく、観察されたＣ５ａ／ＣＸＣＬ８選択性を理由付けるものである。実際、ファーマコフォアモデルを図１に完全にマッピングする全ての化合物は、ＣＸＣＬ８に対する阻害効果を喪失する。
【００１６】
強力且つ選択的なＣＸＣＬ８阻害剤の厳選された例のリストを表１に示す。追加の水素結合受容体基を欠失する化合物は、Ｃ５ａに対する阻害活性を全く発揮しない（エントリー１、２、及び３）。
【００１７】
ケトプロフェンのアミド誘導体及びスルホンアミド誘導体（エントリー４及び５）は、選択的ＣＸＣＬ８阻害剤であり、Ｃ５ａによって誘発されるＰＭＮ走化性に対する活性はごくわずかであることが以前に報告されている。
【００１８】
ケトプロフェンのアミド誘導体（エントリー４及び５）は、幾何学的観点からＣ５ａファーマコフォア仮説と十分に合致するであろうことは特筆すべきことである。この観察と一致して、高薬物濃度（ｃ＝１０−６Ｍ）で中程度の阻害活性が観察されている（表１）。
【００１９】
ベンゾフェノンのカルボニル基は、２つのフェニル基の強力な電子吸引性効果のために非常に弱い水素結合受容体であることがよく知られている；それ故、ケトプロフェン誘導体は、フェニル基の電子特性のためにファーマコフォア仮説に合致しない。したがって、水素結合受容体の特徴５の領域においてフェニル基の水素結合受容体特性を高めることと、Ｃ５ａに対する阻害効力の増加（例として表２に列挙した実施例１〜４を参照されたい）及び同時に起こるＣＸＣＬ８に対する活性の喪失とは十分に平行する。
【００２０】
この新規クラスのＣ５ａ阻害剤から選択した化合物の重ね合わせモデルを図２ａ及び図２ｂに示す。
ファーマコフォアの作製
化学的特徴によって活性分子の共通立体配置を同定するためにデザインされたＣａｔａｌｙｓｔＴＭソフトウェア、バージョン４．７（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎｓ社、サンディエゴ、カリフォルニア州）を用いてファーマコフォアを作製した。１つの立体配置は３次元空間における一連の相対位置であり、それぞれが１つの特徴タイプと関連している。トレーニングセット中の全ての化合物を、３次元空間に関連した化学機能に関して記載した。更に、それぞれの化学部分は、発見された類似性に基づいて、１つより多い特徴としてソフトウェアで考慮することができる。例えば、芳香族環は、標的部位における疎水性相互作用及びπ−π相互作用を「規定する」ことができ、この異なる挙動は異なる特徴（疎水性、疎水性芳香族）に投射される。分子中の官能基は、その化学的及び物理的特徴に応じて１つより多い特徴に結び付けることができ、種々の官能基は、同一の特徴を同じようにマッピングしている標的との相互作用において挙動類似性を示すことができる。
【００２１】
特徴定義を解析し、特徴を選択することは、ファーマコフォア仮説の作製において重要な工程である。分子認識に関与する最も重要な力は、静電相互作用、水素結合、及び疎水性相互作用によって代表されることはよく知られている。官能基の化学的性質に関するいくつかの特徴定義を、生物活性に関与する特定の相互作用を保証する能力に適合させた。
【００２２】
特徴定義
水素結合受容体（ＨＢＡ）（脂質）
水素結合受容体の脂質性は、表面近接性である以下のタイプの原子又は原子団に合致する：孤立電子対を有し、電荷がゼロ以下の窒素、酸素、又は硫黄（超原子価を除く）。
【００２３】
脂質環境が考えられるため、全ての塩基性アミン（１級、２級、及び３級）はこの定義に含まれる。水素結合は非常に方向性の相互作用である；したがってこの特徴は、対応の水素供与体の理論的位置に間接的に結び付けられる。例えばカルボニル基（受容体）上に、３つの水素結合位置が、最初の２つは孤立電子対の理想的位置に沿って、３つ目はＣ＝Ｏ結合方向に沿って考えられる。
【００２４】
水素結合供与体（ＨＢＤ）
水素結合供与体は、表面近接性である以下のタイプの原子又は原子団に合致する：非酸性ヒドロキシル、チオール、アセチレン水素、及び窒素に結合した水素（テトラゾール及びトリフルオロメチルスルホンアミドの水素を除く）。
【００２５】
水素結合供与体は、高塩基性のためプロトン付加されている窒素に適合しない。
疎水性（脂肪族、芳香族）
疎水性は、原子が表面近接性を有するような配座異性体において、荷電原子又は電気陰性原子に隣接していない原子の連続したセットとして定義される。疎水性基には、フェニル、シクロアルキル、イソプロピル、及びメチルが含まれる。
【００２６】
いずれにせよ、生物学的データとよく合うように、芳香族疎水性と脂肪族疎水性とを区別する必要がある。
前者には芳香族原子のみが含まれ、後者には脂肪族原子のみが含まれる。
【００２７】
分子は、相対的特徴と特定の立体配座とのセットを、それらの特徴を対応の「理想的」位置と重ね合わせることができるように有する場合にのみ立体配置に合致するとみなされる。特徴のセットは、それぞれの特徴が理想的地点から許容できる特定の距離内にある場合は重ね合わせられるとみなすことができる。
【００２８】
座標
図１におけるそれぞれの特徴の絶対球体重心座標を以下に列挙する。
共通する特徴
特徴１
疎水性芳香族のデカルト座標はそれぞれＸＹＺ軸について＋２．５８８、＋０．６１３、−１．９４０である。
【００２９】
特徴２
疎水性脂肪族のデカルト座標はそれぞれＸＹＺ軸について＋１．７８８、＋２．６９３、＋１．２６０である。
【００３０】
特徴３
水素結合受容体の投影点１のデカルト座標はそれぞれＸＹＺ軸について−２．７１３、＋２．３３３、＋２．８４０である。
【００３１】
水素結合受容体の基点１のデカルト座標はそれぞれＸＹＺ軸について−０．２３３、＋０．９３６、＋１．８７７である。
特徴４
水素結合受容体の投影点２（任意）のデカルト座標はそれぞれＸＹＺ軸について−５．０１３、−１．１８８、−０．４００である。
【００３２】
水素結合受容体の基点２（任意）のデカルト座標はそれぞれＸＹＺ軸について−２．６８８、−１．５１４、＋１．４７２である。
特徴５
水素結合受容体の投影点３のデカルト座標はそれぞれＸＹＺ軸について−２．０９３、＋３．８９３、＋３．４５２である。
【００３３】
水素結合受容体の基点３のデカルト座標はそれぞれＸＹＺ軸について−１．８１５、＋１．６４０、＋１．４９７である。
特徴１、２、３、５（疎水性脂肪族、疎水性芳香族、水素結合受容体１、水素結合受容体３）のマッピングは、このクラスの生物学的Ｃ５ａ阻害活性に重要である。
【００３４】
特徴４（水素結合受容体２）は、場合によりこのクラスの分子によってマッピングすることができるが、第２水素結合受容体基の存在は必須ではない。
化学特徴間の全ての距離に対する許容度は、＋０．５Åに規定されており、幾何学的角度に対する許容度は±２０°に規定されている。
【００３５】
本発明は、式（Ｉ）の（Ｒ）−２−アリール−プロピオンアミドに関する：
【００３６】
【化１】
2008524157.tif 000002
【００３７】
式中、
Ａｒは、３（メタ）位が：直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ８−アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６−シクロアルカノイル、ヘテロアリールカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アシルアミノ、アリールアミノ、ベンゾイルアミノ、アリールオキシ、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アリールオキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８−アルカンスルホニル、アリールスルホニルから選択されるＲ１基で置換されているフェニル基であるか、又は
Ｒ１が上で定義したようなアミノ基である場合、Ｒ１は４位の更なる置換基とともに５〜７員環を形成し；
Ｒは以下から選択される：
−  Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ５−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ５−アルコキシ；
−  ピリジン、ピリミジン、ピロール、チオフェン、フラン、インドール、チアゾール、オキサゾールから選択されるヘテロアリール基；
−  更なるカルボキシ（ＣＯＯＨ）基で置換されていてもよい、直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６−フェニルアルキルで構成されるα又はβカルボキシアルキル残基；
−  式ＳＯ２Ｒｄの残基、ここで、ＲｄはＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、アリール、ヘテロアリールである。
【００３８】
本発明の好ましい化合物は：
Ａｒは、３（メタ）位が：直鎖又は分岐鎖Ｃ１−Ｃ８−アルカノイル；２−フリル、２−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、２−ベンゾオキサゾリル、３−ベンゾイソオキサゾリル、２−チアゾリル、２−ピリジル；フランカルボニル；ベンゾフランカルボニル；チオフェンカルボニル；ピリジンカルボニル；ベンゾイルアミノカルボニル；Ｃ１〜Ｃ６−アシルアミノ；ベンゾイルアミノ；アリールオキシ；アリールアミノから選択されるＲ１基で置換されているフェニル基であるか、又は
Ｒ１は、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリル−２−オン、１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オンから選択される縮合２環系を形成し；
Ｒは：
−  Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル；
−  ２−ピリジル、２−チアゾリル；
−  直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−フェニルアルキル基で構成されるカルボキシルアルキル基；
−  ＲｄがＣ１〜Ｃ６−アルキルである式ＳＯ２Ｒｄの残基、
から選択される、化合物である。
【００３９】
式（Ｉ）の特に好ましい化合物の例は：
（Ｒ）−２−（３−イソブチリルフェニル）プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−（３−シクロペンタンカルボニルフェニル）プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−［（３−（フラン−２−カルボニル）フェニル）プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−［（３−（ベンゾフラン−２−カルボニル）フェニル）プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−［（３−（チアゾール−２−カルボニル）フェニル）プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−［（３−（オキサゾール−２−カルボニル）フェニル）プロピオンアミド；
３−（（Ｒ）−１−カルバモイルエチル）−Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）ベンズアミド；
３−（（Ｒ）−１−カルバモイルエチル）−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）ベンズアミド；
３−（（Ｒ）−１−カルバモイルエチル）−Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−［３−（２−メトキシフェノキシ）フェニル］プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−［３−（２−クロロフェニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−［３−（２−メトキシフェニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）フェニル］プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−（３−オキサゾール−２−イル）フェニル］プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−（３−フラン−２−イル）フェニル］プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−（オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−（３−ベンゼンスルホニルフェニル）プロピオンアミド；
２−（３−アセチルアミノフェニル）プロピオンアミド；
２−（３−ベンゾイルアミノフェニル）プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−２−（３−シクロペンタンカルボニルフェニル）プロピオニル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛（Ｒ）−２−［３−（フラン−２−カルボニル）フェニル］プロピオニル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛（Ｒ）−２−［３−（５−メチルフラン−２−カルボニル）フェニル］プロピオニル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛（Ｒ）−２−［（３−（チオフェン−２−カルボニル）フェニル）プロピオニル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛（Ｒ）−２−［（３−（ベンゾフラン−２−カルボニル）フェニル）プロピオニル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛（Ｒ）−２−［（３−（オキサゾール−２−カルボニル）フェニル）プロピオニル］メタンスルホンアミド；
（Ｒ）−２−［３−（フラン−２−カルボニル）フェニル］−Ｎ−ピリド−２−イルプロピオンアミド；
（Ｒ）−２−［３−（フラン−２−カルボニル）フェニル］−Ｎ−（２Ｈ−チアゾール−２−イル）プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−［３−（フラン−２−カルボニル）フェニル］−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−２Ｈ−チアゾール−２−イル）プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−［３−（ベンゾフラン−２−カルボニル）フェニル］−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−２Ｈ−チアゾール−２−イル）プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−（３−シクロペンタンカルボニルフェニル）−Ｎ−ピリド−３−イルプロピオンアミド；
（Ｒ）−２−［３−（フラン−２−カルボニル）フェニル］−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミド；
（Ｒ）−２−［３−（チアゾール−２−カルボニル）フェニル］−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミド；
２−｛（Ｒ）−２−［３−（フラン−２−カルボニル）フェニル］−プロピオニルアミノ｝プロピオン酸；
２−｛（Ｒ）−２−［３−（フラン−２−カルボニル）フェニル］−プロピオニルアミノ｝酢酸、
である。
【００４０】
本発明の化合物は、Ｃ５ａによって誘発されるヒトＰＭＮ走化性の強力な阻害剤である。
したがって、本発明の更なる目的は、Ｃ５ａによって誘発されるヒトＰＭＮ走化性に関与する疾患を治療するための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用である。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物の製造に、アミド及びアシルスルホンアミドの公知の製造方法（メンシュトキン反応）が用いられている；先にＷＯ０１／５８８５２号；ＷＯ００／２４７１０号、及びＷＯ０２／０６８３７７号に記載された方法にしたがい、対応のカルボン酸（ここで、Ａｒは上で定義した通りである）を、カルボン酸機能の一般的活性化剤の存在下、式ＲＮＨ２のアミン又はスルホンアミド（ここで、Ｒは上で定義した通りである）と反応させる。
【００４２】
本発明の式（Ｉ）の化合物を、補体成分Ｃ５ａ及びＣ５ａ−ｄｅｓＡｒｇによって誘発される多形核白血球（以後、ＰＭＮと称する）及び単球の走化性阻害能についてｉｎ  ｖｉｔｒｏで評価した。この目的のため、健常成人ボランティアから採取したヘパリン化ヒト血液からＰＭＮを単離するために、デキストラン沈降により単核球を除去し（Ｗ．Ｊ．Ｍｉｎｇら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１３８、１４６９、１９８７に開示された手順による）、低張液により赤血球を除去した。トリパンブルー色素排除法により細胞生存率を算出し、循環多形核球の比率は、Ｄｉｆｆ  Ｑｕｉｃｋ染色後の細胞遠心で概算した。
【００４３】
ヒト組換え成分Ｃ５ａ及びＣ５ａ−ｄｅｓＡｒｇ（シグマ）を走化性実験の刺激物質として用いたところ、事実上同一の結果を得た。
０．２％ウシ血清アルブミンＢＳＡを含有する一定量のＨＢＳＳに凍結乾燥Ｃ５ａを溶解させて濃度１０−５Ｍの原液を得、これを走化性アッセイのためにＨＢＳＳで濃度１０−９Ｍに希釈した。
【００４４】
走化性実験では、５％ＣＯ２含有雰囲気中にてＰＭＮを本発明の式（Ｉ）の化合物と３７℃で１５分間インキュベートした。濃度１．５×１０６ＰＭＮ／ｍＬでＨＢＳＳに再懸濁させたヒト循環多形核球（ＰＭＮ）についてＣ５ａの走化性活性化を評価した。
【００４５】
走化性アッセイ（Ｗ．Ｆａｌｋｅｔら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ、３３、２３９、１９８０による）には、空隙率５μｍのＰＶＰ不含フィルターと再生に適したマイクロチャンバーを用いた。
【００４６】
本発明の式（Ｉ）の化合物を１０−７〜１０−１０Ｍの濃度範囲で評価した；この目的のために、本発明の化合物をマイクロチャンバーの下部孔及び上部孔に等濃度で添加した。下部のウェルはＣ５ａ溶液又は担体のみを含有し、上部のウェルはＰＭＮ懸濁液を含有させた。
【００４７】
走化性用のマイクロチャンバーを５％ＣＯ２含有雰囲気中にて３７℃で６０分間インキュベートすることにより、本発明の式（Ｉ）の個々の化合物による、Ｃ５ａによって誘発される走化性活性の阻害について評価した。
【００４８】
本発明の式（Ｉ）の化合物による、Ｃ５ａによって誘発されるヒト単球走化性の阻害能を、Ｖａｎ  Ｄａｍｍｅ  Ｊ．ら（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９、２３６７、１９８９）に開示の方法にしたがい評価した。本発明の式（Ｉ）の個々の化合物による、Ｃ５ａによって誘発されるヒト単球走化性活性の阻害を、走化性用のマイクロチャンバーを５％ＣＯ２含有雰囲気中にて３７℃で１２０分間インキュベートすることにより、１０−７〜１０−１０Ｍの濃度範囲で評価した。
【００４９】
１例として、いくつかの代表的な本発明の化合物によるＰＭＮ（１０−７〜１０−８Ｍの濃度範囲）走化性の阻害データを表２に報告する。
式（Ｉ）の化合物を、Ｐａｔｒｉｇｎａｎｉら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐｅｒ．Ｔｈｅｒ．、２７１、１７０５、１９９４に開示の手順にしたがい、生体外で全血について評価した。ほとんど全ての場合において、式（Ｉ）の化合物は、マウスマクロファージにおいてリポ多糖（ＬＰＳ、１μｇ／ｍＬ）刺激によって誘発されるＰＧＥ２産生を１０−５〜１０−７Ｍの濃度範囲で妨げない。ＰＧＥ２産生の阻害は統計的有意性の限界であり、通常、基底値の１５〜２０％以下である。
【００５０】
したがって、本発明の更なる目的は、本発明の化合物の医薬としての使用である。
好中球の活性化及び浸潤に関与するプロセスにおける、上で議論した実験的証拠や補体カスケード、即ちそのＣ５ａ成分によって実施される役割を鑑みると、本発明の化合物は、乾癬（Ｒ．Ｊ．Ｎｉｃｈｏｌｏｆｆら、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．、１３８、１２９、１９９１）、水疱性類天疱瘡、関節リウマチ（Ｍ．Ｓｅｌｚら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、８７、４６３、１９８１）、潰瘍性大腸炎のような慢性腸炎症病状（Ｙ．Ｒ．Ｍａｈｉｄａら、Ｃｌｉｎ．Ｓｃｉ．、８２、２７３、１９９２）、急性呼吸促迫症候群及び特発性線維症（Ｅ．Ｊ．Ｍｉｌｌｅｒ（先に引用）及びＰ．Ｃ．Ｃａｒｒｅら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、８８、１８８２、１９９１）、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患、糸球体腎炎（Ｔ．Ｗａｄａら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、１８０、１１３５、１９９４）などの疾患の治療、並びに虚血再灌流障害の予防及び治療に特に有用である。
【００５１】
更に、本発明の化合物は、敗血症の治療に特に有用である。
敗血症の治療におけるｉｎ  ｖｉｖｏ活性は以下のように測定した。
盲腸結紮穿刺（ＣＬＰ）
外科的に盲腸憩室を作製し、次いで穿刺して広汎性腹膜炎を引き起こしたことに基づく、複数菌による敗血症と組織障害のマウスモデルを用いた（Ｐ．Ｖｉｌｌａら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９７、４３（３）、１９７−２０４に開示の手順による）。
【００５２】
盲腸結紮穿刺（ＣＬＰ）によってマウスに引き起こした複数菌による敗血症は、肺の好中球浸潤による炎症性及び病理学的後遺症、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、及び死をもたらす。
【００５３】
実験方法
麻酔したマウスを１ｃｍ開腹し、盲腸を取り出した。盲腸を回盲弁の下で結紮し（腸閉塞を引き起こさずに）、１８ゲージ針で腸間膜反対側を穿刺し、穏やかに圧迫して穴がアクセス可能であることを確認し、そして腹部に戻した。切開部を閉じ、１ｍＬの生理食塩水を皮下投与してマウスを蘇生させた。
【００５４】
擬似手術対照を、腸を穿刺しない以外は同様に処置した。手術直後から抗生物質（硫酸ゲンタマイシン３．２ｍｇ／Ｋｇ及びリン酸クリンダマイシン４０ｍｇ／ｋｇ）を１日１回、３日間皮下注射した。１日２回、１０日間生存をモニターした。動物を８〜１５匹／群で無作為にビヒクル群と処置群に分けた。
【００５５】
本発明の代表的化合物は、１〜５０ｍｇ／Ｋｇの濃度範囲で敗血症の治療に活性を示した。
この目的のために、本発明の式（Ｉ）の化合物を、『レミントンの薬学便覧』ＭＡＣＫ出版社、ニューヨーク、第１８版、１９９０年に記載のような慣用の技術及び賦形剤を用いて都合良く医薬組成物に製剤化する。
【００５６】
本発明の化合物は、急速静注薬として静脈内注射によって、皮膚用製剤（クリーム、ローション、スプレー、及び軟膏）で、吸入によって、及びカプセル、錠剤、シロップ、放出制御製剤などの形態で経口的に、投与することができる。
【００５７】
平均日用量は、疾患の重篤度、患者の病態、年齢、性別、及び体重などのいくつかの要因に依存する。用量は、通常、１日あたり式（Ｉ）の化合物１〜１５００ｍｇで異なり、複数回投与に分けてもよい。
【００５８】
以下の実施例により本発明を説明する。
材料及び方法
式（Ｉ）の化合物の合成に試薬として用いる式ＲＮＨ２のアミンは公知製品であり、通常市販されているか又は文献に記載の方法にしたがって調製することができる。
【００５９】
式φ−Ａｒ３−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−ＣＯ２Ｈの２−アリール−プロピオン酸及びそのＲ−エナンチオマーの合成は、国際特許出願ＷＯ０１／５８８５２号に報告されている。
略語リスト：  ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＭｅＯＨ：メタノール；ＥｔＯＨ：エタノール；ＤＣＣ：１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド；ＤＣＵ：１，３−ジシクロヘキシルウレア；ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン。
【００６０】
２−アリールプロピオン酸の中間体の調製
Ａ．  ２−［（３−クロロカルボニル）フェニル］プロピオニトリル
市販の２−［（３−カルボキシ）フェニル］プロピオニトリル（１．０ｇ、５．７０ミリモル）をＳＯＣｌ２（５ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を３時間撹拌しながら還流した。室温で冷却後、混合物を減圧下で蒸発させ、２−［（３−クロロカルボニル）フェニル］プロピオニトリルをほとんど定量的収率で黄色オイルとして得た。
【００６１】
Ｂ．  ２−（３−アミノフェニル）プロピオニトリル
２−［（３−クロロカルボニル）フェニル］プロピオニトリル（２．５ｇ、１４．２５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液に、臭化テトラブチルアンモニウム（０．０７ミリモル）を加え、混合物を０℃まで冷却した。激しく撹拌しながら、アジ化ナトリウム（１．２７５ｇ、１９．５ミリモル）のＨ２Ｏ（５ｍＬ）溶液を加え、得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。形成された沈殿物をろ過して除去し、対応のアジ化アシルを含有する有機相をＨ２Ｏ（３×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次の工程に用いた。有機溶液をトリフルオロ酢酸（２１．３８ミリモル）で処理し、４８時間還流した。反応の終わりに、トリフルオロ酢酸を減圧下で蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（２×２５ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で連続的に洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた後、２−［（３−トリフルオロアセチルアミノ）フェニル］プロピオニトリルを得た。
【００６２】
Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＯＨ（３：１）（５０ｍＬ）中の２−［（３−トリフルオロアセチルアミノ）フェニル］プロピオニトリル（２．５ｇ、９．２５ミリモル）とＫ２ＣＯ３（２．５５ｇ、１７．６ミリモル）との混合物を６０℃で１６時間加熱した。室温で冷却し、メタノールを蒸発させた後、残留水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×２５ｍＬ）で抽出した。回収した有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、２−（３−アミノフェニル）プロピオニトリルを黄白色オイルとして得た（１．２ｇ、８．３２ミリモル）。収率５８％。
【００６３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．０８（ｍ，１Ｈ）；６．６４（ｍ，２Ｈ）；６．５７（ｍ，１Ｈ）；３．７２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．６５（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２）；１．５４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
Ｃ．  ２−（３−ヒドロキシフェニル）プロピオニトリル
２−（３−アミノフェニル）プロピオニトリル（１．０ｇ、６．７５ミリモル）を水（１２ｍＬ）に懸濁させ、次に激しく撹拌しながらＨ２ＳＯ４（１．５ｍｌ、２７ミリモル）を滴下した。２０分間撹拌後、混合物を４℃まで冷却し、ＮａＮＯ２（０．４６６ｇ、６．７５ミリモル）の水（５ｍＬ）溶液を滴下し、得られた溶液を撹拌しながら１時間還流した。室温で冷却後、酢酸エチル（１０ｍＬ）を混合物に加え、粗生成物を抽出し、有機相を水（３×１０ｍＬ）及びブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた後、２−（３−ヒドロキシフェニル）プロピオニトリルを黄色オイルとしてほぼ定量的収率で得た。
【００６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２０（ｄ，１Ｈ）；６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；６．８０−６．７２（ｍ，２Ｈ）；４．９０−４．６０（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ）；３．７５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．５５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
Ｄ．  ２−（３−ヨードフェニル）プロピオニトリル
先に記載のようにして調製した２−（３−アミノフェニル）プロピオニトリル（１．０ｇ、６．７５ミリモル）を水（１２ｍＬ）に懸濁させ、撹拌しながら３７％ＨＣｌ（１．６ｍＬ、２０．２ミリモル）を滴下した。５分後、混合物を４℃まで冷却し、水（５ｍＬ）に溶解させたＮａＮＯ２（０．４６６ｇ、６．７５ミリモル）を滴下し、得られた溶液を２０分間撹拌した。塩化ベンゼンジアゾニウム誘導体の溶液に、ＫＩ（１．１３ｇ、６．７６ミリモル）の水溶液（５ｍＬ）を４℃で滴下し、得られた混合物を３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を混合物に加え、粗生成物を抽出し、水（３×１０ｍＬ）及びブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた後、２−（３−ヨードフェニル）プロピオニトリルを黄色オイルとして得た（１．４ｇ、５．４ミリモル）。収率８０％。
【００６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．３０−７．０２（ｍ，３Ｈ）；３．８０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．５５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
（Ｒ）エナンチオマーへの光学分割の一般的手順
以下に記載の方法で得た全てのラセミ酸の光学分割は、Ａｋｇｕｎ，Ｈ．ら、Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．１９９６、４６（ＩＩ）、８９１−８９４に記載の手順にしたがい、最も好適なキラルアミンを用いて行った。
【００６６】
（Ｒ）−２−［３−（イソブチリル）フェニル］プロピオン酸（Ｉ）
Ｇｒｅｙ  Ｒ．Ａ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８４、４９、２２８８−２２８９に記載の手順にしたがい、反応を行った。
【００６７】
無水ＴＨＦ５ｍｌ中のＺｎＣｌ２（０．３９０ｇ、２．８５ミリモル）の懸濁液に、窒素雰囲気下、Ｔ＝０℃にて市販の塩化イソプロピルマグネシウム（２Ｍ  Ｅｔ２Ｏ溶液、２．８５ｍＬ、５．７０ミリモル）を加えた。２０分間撹拌後、触媒（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ２（１％、０．０５７ミリモル）を加え、次に上記のようにして調製した無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−（クロロカルボニル）フェニルプロピオニトリル（５．７２ミリモル）溶液を滴下した。混合物を、０℃で１時間、次に室温で３時間撹拌した。０℃まで冷却後、３Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（３０ｍｌ）を加えた。水相を分離し、有機相をＮａＨＣＯ３飽和溶液（２×３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で連続的に洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた後、残渣を得、フラッシュクロマトグラフィ（混合溶離液ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９５：５）後、２−［３−（イソブチリル）フェニル］プロピオニトリルを黄白色オイルとして得た（０．８０４ｇ、４．６４ミリモル）。収率８１％。
【００６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８６（ｓ，１Ｈ）；７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．４５−７．３５（ｍ，２Ｈ）；３．８４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．４５（ｍ，１Ｈ）；１．６８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
ジオキサン１０ｍＬ中の２−［３−（イソブチリル）フェニル］プロピオニトリル（０．９３ｇ、４．６２ミリモル）溶液に、３７％  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えた。混合物を７０℃で４時間撹拌した。室温で冷却後、ジオキサンを蒸発させ、冷水（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を残渣に加えた。２相を混合し、分離し、有機相を１Ｎ  ＮａＯＨ（２×５ｍＬ）で抽出した。回収した塩基性の水性抽出物に３７％ＨＣｌを加え、酸を沈殿させた。沈殿の終わりに、ろ過して純粋な２−［３−（イソブチリル）フェニル］プロピオン酸を白色固体として得た（０．８６ｇ、３．９５ミリモル）。収率８５％。
【００６９】
［α］Ｄ２５（ｃ＝１，ＥｔＯＨ）：−３８°；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．６（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）；７．８６（ｓ，１Ｈ）；７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．４５−７．３５（ｍ，２Ｈ）；３．７９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．４５（ｍ，１Ｈ）；１．４５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
同一実験手順にしたがい、関連する市販のグリニャール試薬を出発物質として用いて、以下の化合物を合成した。
【００７０】
（Ｒ）−２−［３−（シクロペンタンカルボニル）フェニル］プロピオン酸（ＩＩ）
［α］Ｄ２５（ｃ＝１，ＥｔＯＨ）：−４３°；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８６（ｍ，１Ｈ）；７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．３７（ｍ，１Ｈ）；３．８２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．７１（ｍ，１Ｈ）；２．２２（ｍ，２Ｈ）；２．０１（ｍ，３Ｈ）；１．８２（ｍ，３Ｈ）；１．５８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
（Ｒ）−２−［３−（オキサゾール−２−カルボニル）フェニル］プロピオン酸（ＩＩＩ）
市販の試薬２−（３−カルボキシ）フェニルプロピオニトリルから出発して、Ｈａｒｎ  Ｎ．Ｋ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９５、３６（５２）、９４５３−９４５６に記載の手順にしたがい、２−［３−（１，３−オキサゾール−２−イルカルボニル）フェニル］プロピオン酸を合成した。
【００７１】
ＴＨＦ５０ｍＬ中のオキサゾール（０．５ｍＬ、７．６ミリモル）溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃にてｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍヘキサン溶液、４．７ｍＬ、７．６０ミリモル）を加えた。２０分間撹拌後、ＺｎＣｌ２（２．０７１ｇ、１５．２ミリモル）を加え、混合物を０℃まで温め、４５分間撹拌した。次にＣｕＩ（１．４５ｇ、７．６ミリモル）を加え、２０分後、先に記載のようにして調製したＴＨＦ１０ｍＬ中の２−（クロロカルボニル）フェニルプロピオニトリル（１５．２ミリモル）溶液を滴下した。混合物を２時間撹拌した。有機相をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（２×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で連続的に洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた後、残渣を得、フラッシュクロマトグラフィ後、２−［３−（オキサゾール−２−カルボニル）フェニル］プロピオニトリルを黄白色オイルとして得た（１．２７ｇ、５．６３ミリモル）。収率７４％。
【００７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．４８（ｍ，２Ｈ）；７．７０（ｓ，１Ｈ）；７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．４６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．２８（ｓ，１Ｈ）；４．０３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．７３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
ジオキサン１０ｍＬ中の２−［３−（オキサゾール−２−カルボニル）フェニル］プロピオニトリル（１ｇ、４．４３ミリモル）溶液に、３７％ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えた。混合物を７０℃で４時間撹拌した。室温で冷却後、ジオキサンを蒸発させ、冷水（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を残渣に加えた。２相を混合し、分離し、有機相を１Ｎ  ＮａＯＨ（２×５ｍＬ）で抽出した。回収した塩基性の水性抽出物に、３７％ＨＣｌを加えて所望の酸を沈殿させた。沈殿の終わりに、ろ過して純粋な２−［３−（オキサゾール−２−カルボニル）フェニル］プロピオン酸を白色固体として得た（０．８７ｇ、３．５４ミリモル）。収率８０％。
【００７３】
［α］Ｄ２５（ｃ＝１，ＥｔＯＨ）：−４３°（３８％）．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．４５（ｍ，２Ｈ）；７．９０（ｓ，１Ｈ）；７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．５０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．３８（ｓ，１Ｈ）；３．９０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．５６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
同一実験手順にしたがい、チアゾールを出発試薬として用いて、以下の化合物を合成した。
【００７４】
（Ｒ）−２−［３−（チアゾール−２−カルボニル）フェニル］プロピオン酸（ＩＶ）
［α］Ｄ２５（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）：−３６°．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．４４（ｍ，２Ｈ）；８．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）；７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）；７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．５１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．９０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．６０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
同一実験手順にしたがい、フランを出発試薬として用いて以下の化合物を合成した。
【００７５】
（Ｒ）−２−［３−（フラン−２−カルボニル）フェニル］プロピオン酸（Ｖ）
［α］Ｄ２５（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）：−４１°．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８６（ｍ，１Ｈ）；７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．６４（ｓ，１Ｈ）；７．４９（ｍ，１Ｈ）；７．４１（ｍ，１Ｈ）；７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；６．５３（ｍ，１Ｈ）；３．７９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．５１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
（Ｒ）−２−［３−（ベンゾフラン−２−カルボニル）フェニル］プロピオン酸（ＶＩ）
市販の試薬２−（３−カルボキシ）フェニルプロピオニトリルから出発して、Ｇａｌｌｉ  Ｃ．、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９７９、３０３−３０４に記載の手順にしたがい、２−［３−（ベンゾフラン−２−カルボニル）フェニル］プロピオン酸を合成した。
【００７６】
無水アセトニトリル５０ｍＬ中の２−（３−カルボキシ）フェニルプロピオニトリル（１．０３ｇ、５．８８ミリモル）溶液に、窒素雰囲気下、２，３−ベンゾフラン（１．６５ｍＬ、１４．７ミリモル）及び無水トリフルオロ酢酸（３．３ｍＬ、２３．５２ミリモル）を加えた。混合物を５時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＣＨＣｌ３で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（２×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で連続的に洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた後、残渣を得、フラッシュクロマトグラフィ後、２−［３−（ベンゾフラン−２−カルボニル）フェニル］プロピオニトリルを黄色オイルとして得た（１．０５ｇ、３．８２ミリモル）。収率６５％。
【００７７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０４（ｍ，２Ｈ）；７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．６８−７．５４（ｍ，５Ｈ）；７．３６（ｍ，１Ｈ）；４．０３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．７４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
ジオキサン１０ｍＬ中の２−［３−（ベンゾフラン−２−カルボニル）フェニル］プロピオニトリル（１ｇ、３．６３ミリモル）溶液に、３７％ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えた。混合物を７０℃で４時間撹拌した。室温で冷却後、ジオキサンを蒸発させ、冷水（１０ｍＬ）及びＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）を残渣に加えた。２相を混合し、分離し、有機相を１Ｎ  ＮａＯＨ（２×５ｍＬ）で抽出した。回収した塩基性の水性抽出物に、３７％ＨＣｌをｐＨ＝２になるまで加え、酸性相をＣＨＣｌ３（３×１０ｍＬ）で抽出した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた後、純粋な２−［３−（ベンゾフラン−２−カルボニル）フェニル］プロピオン酸を白色粉末として得た（１．０６ｇ、３．６０ミリモル）。定量的収率。
【００７８】
［α］Ｄ２５（ｃ＝１，ＥｔＯＨ）：−５８°（３５％）．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８２（ｓ，１Ｈ）；７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．２８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．１１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；６．３８（ｍ，１Ｈ）；４．２３（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）；３．６５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．３６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
同一実験手順にしたがい、２−メチルフランを出発試薬として用いて、以下の化合物を合成した。
【００７９】
（Ｒ）−２−［３−（５−メチルフラン−２−カルボニル）フェニル］プロピオン酸（ＶＩＩ）
［α］Ｄ２５（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）：−７２°．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９４（ｍ，１Ｈ）；７．５６（ｍ，３Ｈ）；７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）；６．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）；３．８５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；２．５２（ｓ，３Ｈ）；１．６４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
（Ｒ）−２−［３−（２，６−ジクロロフェニルカルバモイル）フェニル］プロピオン酸（ＶＩＩＩ）
無水ＣＨ２Ｃｌ２１０ｍｌ中の市販の２，６−ジクロロアニリン（１．４ｇ、８．６４ミリモル）及びピリジン（０．６９ｍＬ、８．６４ミリモル）の溶液に、室温にて、先に記載のようにして調製した２−［（３−クロロカルボニル）フェニル］プロピオニトリル（１．６７ｇ、８．６４ミリモル）を滴下した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液を加え、有機相を１Ｎ  ＨＣｌ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａＨＣＯ３飽和溶液（２×３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で連続的に洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた後、純粋な２−［３−（２，６−ジクロロフェニルカルバモイル）フェニル］プロピオニトリルを黄色オイルとして得た（１．９２９ｇ、６．０５ミリモル）。収率７０％。
【００８０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．４（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）；８．１０−８．２５（ｍ，２Ｈ）；７．８０−７．５５（ｍ，５Ｈ）；４．０２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．５５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
ジオキサン１５ｍＬ中の２−［３−（２，６−ジクロロフェニルカルバモイル）フェニル］プロピオニトリル（１．９２９ｇ、６．０５ミリモル）溶液に、３７％ＨＣｌ（８ｍＬ）を加えた。混合物を４０℃で一晩撹拌した。室温で冷却後、ジオキサンを蒸発させ、冷水（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を残渣に加えた。２相を混合し、分離し、有機相を１Ｎ  ＮａＯＨ（２×５ｍＬ）で抽出した。回収した塩基性の水性抽出物に３７％ＨＣｌを加えて所望の酸を沈殿させた。沈殿の終わりに、ろ過して純粋な２−［３−（２，６−ジクロロフェニルカルバモイル）フェニル］プロピオン酸を白色固体として得た（１．３２ｇ、３．９３ミリモル）。収率４０％。
【００８１】
［α］Ｄ２５（ｃ＝１，ＥｔＯＨ）：−３２°（３０％）．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．４（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）；８．１２−８．２２（ｍ，２Ｈ）；７．７５−７．６０（ｍ，５Ｈ）；３．９５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．５０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
同一実験手順にしたがい、関連する市販のアニリン誘導体を用いて、以下の化合物を合成した。
【００８２】
（Ｒ）−２−［３−（２，６−ジメチルフェニルカルバモイル）フェニル］プロピオン酸（ＩＸ）
［α］Ｄ２５（ｃ＝１，ＥｔＯＨ）：−３２°．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．７５（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）；８．００−７．９０（ｍ，２Ｈ）；７．６０−７．４０（ｍ，３Ｈ）；７．１０（ｓ，２Ｈ）；３．７０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；２．１５（ｓ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．３５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
（Ｒ）−２−［３−（３−クロロピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル］プロピオン酸（Ｘ）
［α］Ｄ２５（ｃ＝１，ＥｔＯＨ）：−２８°．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．７０（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）；８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）；７．８０−７．６８（ｍ，３Ｈ）；７．４０−７．１８（ｍ，３Ｈ）；３．８０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．５８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
（Ｒ）−２−｛３−［（２−メトキシ）フェノキシ］フェニル｝プロピオン酸（ＸＩ）
Ｅｖａｎｓ  Ｄ．Ａ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９８、３９、２９３７−２９４０に記載の手順にしたがい、反応を行った。
【００８３】
上記のようにして調製した無水ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中の２−（３−ヒドロキシフェニル）プロピオニトリル（０．１１８ｇ、０．８０ミリモル）溶液に、モレキュラーシーブ（４Å）、ＣｕＯＡｃ（０．１４５ｍｇ、０．８０ミリモル）、及びピリジン（０．３３ｍＬ、４．０ミリモル）を連続的に加えた。２０分間撹拌後、市販の２−メトキシフェニルボロン酸（０．２４３ｇ、１．６０ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、０．５Ｎ  ＨＣｌを加え、有機相を０．５Ｎ  ＨＣｌ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた後、残渣を得、フラッシュクロマトグラフィ（混合溶離液ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９：１）後、２−｛３−［（２−メトキシ）フェノキシ］フェニル｝プロピオニトリルを黄白色オイルとして得た（０．１７２ｇ、０．６８ミリモル）。収率８５％。
【００８４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２０−７．１０（ｍ，２Ｈ）；６．９８−６．８０（ｍ，５Ｈ）；６．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．７５（ｓ，３Ｈ）；３．４８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．４５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
ジオキサン５ｍＬ中の２−｛３−［（２−メトキシ）フェノキシ］フェニル｝プロピオニトリル（０．１７ｇ、０．６８ミリモル）溶液に、３７％ＨＣｌ（５ｍＬ）を加えた。混合物を７０℃で４時間撹拌した。室温で冷却後、ジオキサンを蒸発させ、冷水（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）を残渣に加えた。２相を混合し、分離し、有機相を１Ｎ  ＮａＯＨ（２×５ｍＬ）で抽出した。回収した塩基性の水性抽出物に３７％ＨＣｌを加えて所望の酸を沈殿させた。沈殿の終わりに、ろ過して純粋な２−｛３−［（２−メトキシ）フェノキシ］フェニル｝プロピオン酸をろう状白色固体として得た（０．１６６ｇ、０．６１ミリモル）。収率９０％。
【００８５】
［α］Ｄ２５（ｃ＝１，ＥｔＯＨ）：−４１°（３８％）．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２２−７．１２（ｍ，２Ｈ）；７．００−６．８５（ｍ，５Ｈ）；６．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．７５（ｓ，３Ｈ）；３．５５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．５０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
（Ｒ）−２−［３−（２−クロロフェニルアミノ）フェニル］プロピオン酸（ＸＩＩ）
２−（３−アミノ）フェニルプロピオニトリルから出発して、（Ｗｏｌｆｅ  Ｊ．Ｐ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９９６、１１８、７２１５−７２１６；Ｗｏｌｆｅ  Ｊ．Ｐ．ら、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．、１９９７、３８、６３５９−６３６２；Ｗｏｌｆｅ  Ｊ．Ｐ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２０００、６５、１１４４−１１５７；Ｆｅｒｒｅｉｒａ  Ｉ．Ｃ．Ｆ．Ｒ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００３、５９、９７５−９８１）に記載の手順にしたがい、２−［３−（２−クロロフェニルアミノ）フェニル］プロピオン酸を合成した。
【００８６】
無水トルエン（１５ｍＬ）中の２−ブロモクロロベンゼン（０．５８ｍＬ、５．５ミリモル）、２−（３−アミノ）フェニルプロピオニトリル（０．７２ｇ、５ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３モル％）、ｒａｃ  ＢＩＮＡＰ（４モル％）、及びＣｓ２ＣＯ３（２．２８ｇ、７ミリモル）の混合物を充填し、アルゴン雰囲気下、シュレンク管にて得られた混合物を１００℃で２０時間加熱した。室温で冷却後、水（２５ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（２５ｍＬ）を加えた。２相を分離し、水相をＥｔ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で抽出した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた後、残渣を得、フラッシュクロマトグラフィ後、２−［３−（２−クロロフェニルアミノ）フェニル］プロピオニトリルを無色オイルとして得た（０．６４ｇ、２．５ミリモル）。収率５０％。
【００８７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）；７．０９（ｍ，１Ｈ）；７．００（ｍ，１Ｈ）；６．７２（ｍ，２Ｈ）；６．６４（ｍ，２Ｈ）；６．５７（ｍ，１Ｈ）；４．１５（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；３．７５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．５５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
ジオキサン（１０ｍＬ）中の２−［３−（２−クロロフェニルアミノ）フェニル］プロピオニトリル（０．６４ｇ、２．５ミリモル）溶液に、３７％ＨＣｌ（２ｍＬ）を加えた。混合物を７０℃で４時間撹拌した。室温で冷却後、ジオキサンを蒸発させ、冷水（１０ｍＬ）を残渣に加えた。水相を２Ｎ  ＮａＯＨで中和し、ＣＨＣｌ３（３×１０ｍＬ）で抽出した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた後、純粋な２−［３−（２−クロロフェニルアミノ）フェニル］プロピオン酸をわずかに白色の粉末として得た（０．６７ｇ、２．４５ミリモル）。収率９８％。
【００８８】
［α］Ｄ２５（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）：−４２°（３０％）．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）；７．０９（ｍ，１Ｈ）；７．０５（ｍ，１Ｈ）；６．７２（ｍ，２Ｈ）；６．６４（ｍ，２Ｈ）；６．５７（ｍ，１Ｈ）；４．１５（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；３．８５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．６２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
同一実験手順にしたがい、市販の２−ブロモアニソールを出発試薬として用いて、以下の化合物を合成した。
【００８９】
（Ｒ）−２−［３−（２−メトキシフェニルアミノ）フェニル］プロピオン酸（ＸＩＩＩ）
［α］Ｄ２５（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）：−２７°．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．２５（ｍ，１Ｈ）；７．０８（ｍ，１Ｈ）；６．８０（ｍ，２Ｈ）；６．６２（ｍ，２Ｈ）；６．５０（ｍ，１Ｈ）；４．１５（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；３．７２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．５２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
同一実験手順にしたがい、市販の２−ブロモピリジンを出発試薬として用いて、以下の化合物を合成した。
【００９０】
（Ｒ）−２−［３−（２−ピリジン−２−イルアミノ）フェニル］プロピオン酸（ＸＩＶ）
［α］Ｄ２５（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）：−３１°．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１５（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）；７．５０（ｍ，１Ｈ）；７．１５−６．９８（ｍ，３Ｈ）；６．９０（ｍ，１Ｈ）；６．８２（ｍ，２Ｈ）；６．７５（ｍ，１Ｈ）；３．５５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．５０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
（Ｒ）−２−（３−オキサゾール−２−イルフェニル）プロピオン酸（ＸＶ）
反応は、Ｓｕｚｕｋｉ  Ａ．ら、Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８１、１１、５１３−５１９に記載の手順にしたがい行った。
【００９１】
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−（３−ヨードフェニル）プロピオニトリル（０．６ｇ、２．３３ミリモル）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４モル％、０．１０８ｍｇ）及びＮａ２ＣＯ３（０．４９３ｇ、４．６６ミリモル）を、窒素雰囲気下、連続的に加えた。２０分間撹拌後、市販の１，３−オキサゾール−２−ボロン酸（０．２８９ｇ、２．５６ミリモル）を加えた。反応混合物を撹拌しながら４時間還流した。室温で冷却後、ＴＨＦを減圧下で蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を粗生成物に加え、有機相を水（３×１０ｍＬ）及びブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させた後、残渣を得、フラッシュクロマトグラフィ（混合溶離液ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ８：２）後、２−（３−オキサゾール−２−イルフェニル）プロピオニトリルを黄色オイルとして得た（０．３６０ｇ、１．８２ミリモル）。収率７８％。
【００９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０９（ｓ，１Ｈ）；７．９８−７．９３（ｍ，１Ｈ）；７．７０（ｓ，１Ｈ）；７．４５（ｍ，２Ｈ）；７．２５（ｓ，１Ｈ）；３．８５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．５８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
ジオキサン５ｍＬ中の２−（３−オキサゾール−２−イルフェニル）プロピオニトリル（０．３６０ｇ、１．８２ミリモル）溶液に、３７％ＨＣｌ（５ｍＬ）を加えた。混合物を７０℃で４時間撹拌した。室温で冷却後、ジオキサンを蒸発させ、冷水（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を残渣に加えた。２相を混合し、分離し、有機相を１Ｎ  ＮａＯＨ（２×５ｍＬ）で抽出した。混合物を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝１になるまで酸性にし、粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。回収した有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた後、純粋な２−（３−オキサゾール−２−イルフェニル）プロピオン酸を無色オイルとして得た（０．３６０ｇ、１．６６ミリモル）。収率９２％。
【００９３】
［α］Ｄ２５（ｃ＝１，ＥｔＯＨ）：−３３°（３８％）．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０７（ｓ，１Ｈ）；７．９５−７．９０（ｍ，１Ｈ）；７．７０（ｓ，１Ｈ）；７．４４（ｍ，２Ｈ）；７．２３（ｓ，１Ｈ）；３．８２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．５５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
同一実験手順にしたがい、２−フランボロン酸を出発試薬として用いて、以下の化合物を合成した。
【００９４】
（Ｒ）−２−（３−フラン−２−イルフェニル）プロピオン酸（ＸＶＩ）
［α］Ｄ２５（ｃ＝１，ＥｔＯＨ）：−３２°．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６８−７．５８（ｍ，２Ｈ）；７．４８（ｓ，１Ｈ）；７．３５−７．２５（ｍ，２Ｈ）；６．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）；６．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝４Ｈｚ，Ｊ２＝２Ｈｚ）；３．８０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．５５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
（Ｒ）−２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）プロピオン酸（ＸＶＩＩ）
先に記載したようにして調製した２−（３−アミノフェニル）プロピオニトリル（０．５００ｇ、３．３８ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．５１５ｍＬ、３．７２ミリモル）及び塩化３−クロロプロピオニル（０．３５５ｍＬ、３．７２ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を撹拌しながら５時間還流した。室温で冷却後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、有機相をＫＨ２ＰＯ４緩衝液（ｐＨ＝５）（３×１０ｍＬ）及びブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた後、純粋な２−［３−（３−クロロプロピオニルアミノ）フェニル］プロピオニトリルを無色オイルとして得た（０．６５４ｇ、２．７７ミリモル）。収率８２％。
【００９５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．００（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）；７．５０−７．４６（ｍ，２Ｈ）；７．２０（ｍ，１Ｈ）；７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．９５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．７５（ｍ，２Ｈ）；２．５０（ｍ，２Ｈ）；１．６０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
２−［３−（３−クロロプロピオニルアミノ）フェニル］プロピオニトリル（０．６５４ｇ、２．７７ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）溶液に、０℃にてＡｌＣｌ３（１．１０ｇ、８．３１ミリモル）を少しずつ加えた。反応混合物を５分間撹拌し、次に８時間還流した。０℃で冷却後、混合物を６Ｎ  ＨＣｌ溶液（３×１０ｍＬ）、水（３×１０ｍＬ）、及びブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させた後、粗製残渣を得、フラッシュクロマトグラフィ（混合溶離液ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ８５：１５）後、２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）プロピオニトリルを黄色オイルとして得た（０．３４５ｇ、１．７２ミリモル）。収率６２％。
【００９６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．００（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）；７．４６（ｓ，１Ｈ）；７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．９０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；２．９０（ｍ，２Ｈ）；２．５６（ｍ，２Ｈ）；１．５８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
ジオキサン５ｍＬ中の２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）プロピオニトリル（０．３４５ｇ、１．７２ミリモル）溶液に、３７％ＨＣｌ（５ｍＬ）を加えた。混合物を４０℃で一晩撹拌した。室温で冷却後、ジオキサンを蒸発させ、冷水（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を残渣に加えた。２相を混合し、分離し、有機相を１Ｎ  ＮａＯＨ（２×５ｍＬ）で抽出した。回収した塩基性の水性抽出物に３７％ＨＣｌを加え、所望の酸を沈殿させた。沈殿の終わりに、ろ過して純粋な２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）プロピオン酸を白色固体として得た（０．２９３ｇ、１．３４ミリモル）。収率７８％。
【００９７】
［α］Ｄ２５（ｃ＝１，ＥｔＯＨ）：−４０°（３５％）．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０２（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）；７．４６（ｓ，１Ｈ）；７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．８６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；２．９０（ｍ，２Ｈ）；２．５６（ｍ，２Ｈ）；１．５５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
（Ｒ）−２−［３−（ベンゼンスルホニル）フェニル］プロピオン酸（ＸＶＩＩＩ）
Ｈ．Ｓｕｚｕｋｉら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９５、３６、６２３９−６２４２に記載の手順にしたがい、反応を行った。
【００９８】
２−（３−ヨードフェニル）プロピオニトリル（０．６ｇ、２．３３ミリモル）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、ＣｕＩ（０．６５８ｇ、３．４５ミリモル）及び市販のベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩（０．６１２ｇ、３．７３ミリモル）を窒素雰囲気下にて加えた。混合物を１１０℃で６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣでモニターした。室温で冷却後、水（１５ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（１２ｍＬ）を溶液に加え、有機相を分離し、ブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去すると油性残渣が残り、これをｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９：１を用いたクロマトグラフィにより精製し、２−［３−（ベンゼンスルホニル）フェニル］プロピオニトリルを黄白色オイルとして得た（０．３８ｇ、１．４０ミリモル）。収率６０％。
【００９９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９８−７．７５（ｍ，４Ｈ）；７．６０−７．３５（ｍ，５Ｈ）；３．５５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．５５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
ジオキサン５ｍＬ中の２−［３−（ベンゼンスルホニル）フェニル］プロピオニトリル（０．３８ｇ、１．４０ミリモル）溶液に、３７％ＨＣｌ（５ｍＬ）を加えた。混合物を７０℃で４時間撹拌した。室温で冷却後、ジオキサンを蒸発させ、冷水（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）を残渣に加えた。２相を混合し、分離し、有機相を１Ｎ  ＮａＯＨ（２×５ｍＬ）で抽出した。回収した塩基性の水性抽出物に３７％ＨＣｌを加え、所望の酸を沈殿させた。沈殿の終わりに、ろ過して純粋な２−［３−（ベンゼンスルホニル）フェニル］プロピオン酸を白色固体として得た（０．３２４ｇ、１．１２ミリモル）。収率８０％。
【０１００】
［α］Ｄ２５（ｃ＝１，ＥｔＯＨ）：−２９°．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９６−７．７５（ｍ，４Ｈ）；７．６２−７．３８（ｍ，５Ｈ）；３．５０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．５０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
式（Ｉ）のアミドの合成
【実施例１】
【０１０１】
（Ｒ）−２−［３−（イソブチリル）フェニル］プロピオンアミド
（Ｒ）−２−（３−イソブチリルフェニル）プロピオン酸（Ｉ）（０．６１ｇ、２．７８ミリモル）をＳＯＣｌ２（５ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を撹拌しながら３時間還流した。室温で冷却後、混合物を減圧下で蒸発させ、粗製塩化アシルを無水ＴＨＦ（５ｍＬ）で希釈し、０〜５℃で冷却した。過剰量の乾燥アンモニアガスを、激しく撹拌しながら混合物に通気させた。反応をＴＬＣでモニターし、出発試薬が完全に消失した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈し、２相を混合し、分離し、有機相をＮａＨＣＯ３飽和溶液（３×１０ｍＬ）及び水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、純粋な（Ｒ）−２−（３−イソブチリルフェニル）プロピオンアミドを無色オイルとして得た（０．５６ｇ、２．５８ミリモル）。収率９３％。
【０１０２】
［α］Ｄ２５（ｃ＝１，ＥｔＯＨ）：−３５°．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９０（ｓ，１Ｈ）；７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．５２−７．４５（ｍ，２Ｈ）；５．５０（ｂｓ，２Ｈ，ＣＯＮＨ２）；３．８０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．４５（ｍ，１Ｈ）；１．５０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
同一実験手順にしたがい、対応する上記の２−アリールプロピオン酸を出発試薬として用いて、以下の化合物を合成した。
【実施例２】
【０１０３】
（Ｒ）−２−［３−（シクロペンタンカルボニル）フェニル］プロピオンアミド
［α］Ｄ２５（ｃ＝１，ＥｔＯＨ）：−２８°．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８６（ｓ，１Ｈ）；７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．４５−７．３５（ｍ，２Ｈ）；５．６０−５．５０（ｂｓ，２Ｈ，ＣＯＮＨ２）；３．７５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．７０（ｍ，１Ｈ）；２．２３（ｍ，２Ｈ）；２．０５（ｍ，３Ｈ）；１．８５（ｍ，３Ｈ）；１．４５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
【実施例３】
【０１０４】
（Ｒ）−２−［（３−（フラン−２−カルボニル）フェニル）プロピオンアミド
［a］Ｄ２５（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）：−４１°．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）；７．８６（ｍ，１Ｈ）；７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．６４（ｓ，１Ｈ）；７．４９（ｍ，２Ｈ）；７．４１（ｍ，１Ｈ）；５．８０（ｂｓ，２Ｈ，ＣＯＮＨ２）；３．７９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．４１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
【実施例４】
【０１０５】
（Ｒ）−２−［３−（２−ベンゾフラン−２−カルボニル）フェニル］プロピオンアミド
［α］Ｄ２５（ｃ＝１，ＥｔＯＨ）：−４８°．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．３０（ｓ，１Ｈ）；８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．２８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；５．２５（ｂｓ，２Ｈ，ＣＯＮＨ２）；３．６５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．３６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
【実施例５】
【０１０６】
（Ｒ）−２−［３−（チアゾール−２−イルカルボニル）フェニル］プロピオンアミド
［α］Ｄ２５（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）：−３０°．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．４０（ｍ，２Ｈ）；８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）；７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）；７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．５１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；５．５５（ｂｓ，２Ｈ，ＣＯＮＨ２）；３．８８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．６３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
【実施例６】
【０１０７】
（Ｒ）−２−［３−（１，３−オキサゾール−２−イルカルボニル）フェニル］プロピオンアミド
［α］Ｄ２５（ｃ＝１，ＥｔＯＨ）：−３９°．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．４５（ｍ，２Ｈ）；７．９０（ｓ，１Ｈ）；７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．５０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．３８（ｓ，１Ｈ）；５．６６（ｂｓ，２Ｈ，ＣＯＮＨ２）；３．９０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．５６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
【実施例７】
【０１０８】
３−（（Ｒ）−１−カルバモイルエチル）−Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）ベンズアミド
［a］Ｄ２５（ｃ＝１，ＥｔＯＨ）：−２７°．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．４（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）；８．２２−８．１２（ｍ，２Ｈ）；７．７５−７．６０（ｍ，５Ｈ）；６．６０（ｂｓ，２Ｈ，ＣＯＮＨ２）；３．９５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．５０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
【実施例８】
【０１０９】
３−（（Ｒ）−１−カルバモイルエチル）−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）ベンズアミド
［α］Ｄ２５（ｃ＝１，ＥｔＯＨ）：−３４°．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．７５（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）；８．００−７．９０（ｍ，２Ｈ）；７．６０−７．４０（ｍ，３Ｈ）；７．１０（ｓ，２Ｈ）；５．８０（ｂｓ，２Ｈ，ＣＯＮＨ２）；３．７０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；２．１５（ｓ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．３５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
【実施例９】
【０１１０】
３−（（Ｒ）−１−カルバモイルエチル）−Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）ベンズアミド
［a］Ｄ２５（ｃ＝１，ＥｔＯＨ）：−３０°．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．７０（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）；８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）；７．８０−７．６８（ｍ，３Ｈ）；７．４０−７．１８（ｍ，３Ｈ）；６．１２（ｂｓ，２Ｈ，ＣＯＮＨ２）；３．８０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．５８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
【実施例１０】
【０１１１】
（Ｒ）−２−［３−（２−メトキシフェノキシ）フェニル］プロピオンアミド
［α］Ｄ２５（ｃ＝１，ＥｔＯＨ）：−３８°．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２２−７．１２（ｍ，２Ｈ）；７．００−６．８５（ｍ，５Ｈ）；６．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；５．５０−５．２０（ｂｓ，２Ｈ，ＣＯＮＨ２）；３．７５（ｓ，３Ｈ）；３．５５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．５０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
【実施例１１】
【０１１２】
（Ｒ）−２−［３−（２−クロロフェニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド
［α］Ｄ２５（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）：−３７°．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）；７．０９（ｍ，１Ｈ）；７．０５（ｍ，１Ｈ）；６．７２（ｍ，２Ｈ）；６．６４（ｍ，２Ｈ）；６．５７（ｍ，１Ｈ）；５．６０−５．３５（ｂｓ，２Ｈ，ＣＯＮＨ２）；４．１５（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；３．８５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．６２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
【実施例１２】
【０１１３】
（Ｒ）−２−［３−（２−メトキシフェニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド
［α］Ｄ２５（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）：−３１°．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．２８（ｍ，１Ｈ）；７．１０（ｍ，１Ｈ）；６．７８（ｍ，２Ｈ）；６．６０（ｍ，２Ｈ）；６．５０（ｍ，１Ｈ）；５．５８（ｂｓ，２Ｈ，ＣＯＮＨ２）；４．１５（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；３．７０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．５０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
【実施例１３】
【０１１４】
（Ｒ）−２−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）フェニル］プロピオンアミド
［α］Ｄ２５（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）：−３６°．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１５（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）；７．５０（ｍ，１Ｈ）；７．１５−６．９８（ｍ，３Ｈ）；６．８８（ｍ，１Ｈ）；６．８２（ｍ，２Ｈ）；６．７５（ｍ，１Ｈ）；５．５８−５．３８（ｂｓ，２Ｈ，ＣＯＮＨ２）；３．５８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．５２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
【実施例１４】
【０１１５】
（Ｒ）−２−（３−オキサゾール−２−イル）フェニル］プロピオンアミド
［α］Ｄ２５（ｃ＝１，ＥｔＯＨ）：−２９°．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．００（ｓ，１Ｈ）；７．９５−７．９２（ｍ，１Ｈ）；７．６８（ｓ，１Ｈ）；７．４２（ｍ，２Ｈ）；７．２０（ｓ，１Ｈ）；５．２０（ｂｓ，２Ｈ，ＣＯＮＨ２）；３．６０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．５５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
【実施例１５】
【０１１６】
（Ｒ）−２−（３−フラン−２−イル）フェニル］プロピオンアミド
［α］Ｄ２５（ｃ＝１，ＥｔＯＨ）：−３６°．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６８−７．５８（ｍ，２Ｈ）；７．４８（ｓ，１Ｈ）；７．３５−７．２５（ｍ，２Ｈ）；６．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）；６．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝４Ｈｚ，Ｊ２＝２Ｈｚ）；５．３５（ｂｓ，２Ｈ，ＣＯＮＨ２）；３．６５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．５８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
【実施例１６】
【０１１７】
（Ｒ）−２−（オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）プロピオンアミド
［a］Ｄ２５（ｃ＝１，ＥｔＯＨ）：−４３°．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．００（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）；７．４６（ｓ，１Ｈ）；７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；５．７０−５．５８（ｂｓ，２Ｈ，ＣＯＮＨ２）；３．９０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；２．９０（ｍ，２Ｈ）；２．５６（ｍ，２Ｈ）；１．５８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
【実施例１７】
【０１１８】
（Ｒ）−２−（３−ベンゼンスルホニルフェニル）プロピオンアミド
［a］Ｄ２５（ｃ＝１，ＥｔＯＨ）：−３６°．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９６−７．７５（ｍ，４Ｈ）；７．６２−７．３８（ｍ，５Ｈ）；５．６５（ｂｓ，２Ｈ，ＣＯＮＨ２）；３．５０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．５０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
【実施例１８】
【０１１９】
２−（３−アセチルアミノ）フェニルプロピオンアミド
無水ＣＨ２Ｃｌ２１０ｍＬ中の２−（３−アミノ）フェニルプロピオンアミド（０．２ｇ、１．２６ミリモル）（Ｅｒｄｅｌｍｅｉｅｒ  Ｉ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２０００、６５、８１５２−８１５７に記載のように２−（３−アミノ）フェニルプロピオニトリルから調製）溶液に、トリエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．３９ミリモル）及び塩化アセチル（９０μＬ、１．２６ミリモル）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（３×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させた後、残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィで精製して２−（３−アセチルアミノ）フェニルプロピオンアミドを透明なオイルとして得た（０．２０２ｇ、１．０１ミリモル）。収率８０％。
【０１２０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．５９（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）；７．４６（ｍ，２Ｈ）；７．２０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；５．５５（ｂｓ，２Ｈ，ＣＯＮＨ２）；３．５３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；２．０９（ｓ，３Ｈ）；１．４３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
同一実験手順にしたがい、塩化ベンゾイルを出発試薬として用いて、以下の化合物を合成した。
【実施例１９】
【０１２１】
２−（３−ベンゾイルアミノ）フェニルプロピオンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．５９（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）；８．１５（ｍ，２Ｈ）；７．６２（ｍ，１Ｈ）；７．４５（ｍ，２Ｈ）；７．４０（ｍ，２Ｈ）；７．２２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；５．５５（ｂｓ，２Ｈ，ＣＯＮＨ２）；３．５３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．４３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
【実施例２０】
【０１２２】
Ｎ−［（Ｒ）−２−（３−シクロペンタンカルボニルフェニル）プロピオニル］メタンスルホンアミド
反応は、Ｕｅｈｌｉｎｇ  Ｄ．Ｅ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００２、４５（３）、５６７−５８３に記載のように行った。
【０１２３】
１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．５ｇ、３．０６ミリモル）を、（Ｒ）−２−［３−（シクロペンタノイル）フェニル］プロピオン酸（ＩＩ）（０．６８ｇ、２．７８ミリモル）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）溶液に加え、得られた混合物を室温で９０分間撹拌した。メタンスルホンアミド（０．２６ｇ、２．７８ミリモル）及びＤＢＵ（０．４３ｍＬ、２．７８ミリモル）を加え、混合物を室温で更に１６時間撹拌した。有機相を、０．５Ｎ  ＨＣｌ（２×１０ｍＬ）、５％ＮａＨ２ＰＯ４（３×１０ｍＬ）、及び水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を真空下で除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（混合溶離液ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５）で精製した。純粋なＮ−［（Ｒ）−２−（３−シクロペンタンカルボニルフェニル）プロピオニル］メタンスルホンアミド２２を無色オイルとして単離した（０．６７ｇ、２．０９ミリモル）。収率７９％。
【０１２４】
［α］Ｄ２５（ｃ＝１，ＥｔＯＨ）：−４８°．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８０（ｍ，２Ｈ）；７．４２（ｍ，２Ｈ）；３．６８（ｍ，２Ｈ）；３．１５（ｓ，３Ｈ）；１．８８（ｍ，４Ｈ）；１．６２（ｍ，４Ｈ）；１．４３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
同一実験手順にしたがい、上記の関連するアリールプロピオン酸を用いて、以下の化合物を合成した。
【実施例２１】
【０１２５】
Ｎ−｛（Ｒ）−２−［３−（フラン−２−カルボニル）フェニル］プロピオニル｝メタンスルホンアミド
［α］Ｄ２５（ｃ＝１，ＥｔＯＨ）：−２３．５°．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９５（ｍ，１Ｈ）；７．８５（ｓ，１Ｈ）；７．７１（ｓ，１Ｈ）；７．５０（ｍ，２Ｈ）；７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）；６．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）；３．８２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．２０（ｓ，３Ｈ）；１．５５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
【実施例２２】
【０１２６】
Ｎ−｛（Ｒ）−２−［３−（５−メチルフラン−２−カルボニル）フェニル］プロピオニル｝メタンスルホンアミド
［α］Ｄ２５（ｃ＝１，ＥｔＯＨ）：−１５°．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９５（ｍ，１Ｈ）；７．８４（ｍ，２Ｈ）；７．４８（ｂｓ，１Ｈ＋ＣＯＮＨ）；７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）；６．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）；３．８０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．２５（ｓ，３Ｈ）；２．４２（ｓ，３Ｈ）；１．６０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
【実施例２３】
【０１２７】
Ｎ−｛（Ｒ）−２−［３−（チオフェン−２−カルボニル）フェニル］プロピオニル｝メタンスルホンアミド
［α］Ｄ２５（ｃ＝１，ＥｔＯＨ）：−３７°．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８０（ｍ，１Ｈ）；７．７１（ｍ，２Ｈ）；７．５８（ｍ，１Ｈ）；７．４０（ｍ，２Ｈ）；７．１０（ｍ，１Ｈ）；３．７５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．１８（ｓ，３Ｈ）；１．５４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
【実施例２４】
【０１２８】
Ｎ−｛（Ｒ）−２−［３−（ベンゾフラン−２−カルボニル）フェニル］プロピオニル｝メタンスルホンアミド
［α］Ｄ２５（ｃ＝１，ＥｔＯＨ）：−６２．５°．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０５（ｍ，１Ｈ）；７．９５（ｓ，１Ｈ）；７．７５（ｍ，１Ｈ）；７．６９（ｍ，１Ｈ）；７．５５（ｍ，４Ｈ）；７．３０（ｍ，１Ｈ）；３．８５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．２９（ｓ，３Ｈ）；１．６５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
【実施例２５】
【０１２９】
Ｎ−｛（Ｒ）−２−［３−（オキサゾール−２−カルボニル）フェニル］プロピオニル｝メタンスルホンアミド
［α］Ｄ２５（ｃ＝１，ＥｔＯＨ）：−８３°．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．４８（ｍ，１Ｈ）；８．３５（ｓ，１Ｈ）；８．０５（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）；７．９５（ｓ，１Ｈ）；７．６６（ｍ，２Ｈ）；７．４０（ｓ，１Ｈ）；３．８２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．２５（ｓ，３Ｈ）；１．６０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
【実施例２６】
【０１３０】
（Ｒ）−２−［３−（フラン−２−カルボニル）フェニル］−Ｎ−ピリド−２−イルプロピオンアミド
塩化チオニル（０．２ｍＬ、２．７ミリモル）を、（Ｒ）−２−［３−（２−フラン−２−カルボニル）フェニル］プロピオン酸（Ｖ）（０．０６５ｇ、０．２７ミリモル）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に加え、得られた溶液を２時間還流した。室温で冷却後、トルエン及び塩化チオニルを真空下で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、２−アミノピリジン（０．０５ｇ、０．５４ミリモル）を加え、溶液を室温で一晩撹拌した。有機溶液を水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を真空下で除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（混合溶離液ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ８：２）で精製して純粋な２８を無色オイルとして得た（０．０７ｇ、０．２２ミリモル）。収率８０％。
【０１３１】
［α］Ｄ２５（ｃ＝０．６，ＭｅＯＨ）：−６９°．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．２２（ｍ，２Ｈ）；８．００（ｓ，１Ｈ）；７．８８（ｍ，２Ｈ）；７．８０（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）；７．７０（ｓ，２Ｈ）；７．６１（ｍ，１Ｈ）；７．５２（ｍ，１Ｈ）；７．００（ｍ，１Ｈ）；６．６２（ｍ，１Ｈ）；３．８２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．６５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
同一実験手順にしたがい、対応する２−アリールプロピオン酸及びアミンを用いて、以下の化合物を合成した。
【実施例２７】
【０１３２】
（Ｒ）−２−［３−（フラン−２−カルボニル）フェニル］−Ｎ−（２Ｈ−チアゾール−２−イル）プロピオンアミド
［α］Ｄ２５（ｃ＝０．５，ＭｅＯＨ）：−７°．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０５（ｓ，１Ｈ）；７．９０（ｍ，１Ｈ）；７．７５（ｓ，１Ｈ）；７．６０（ｍ，１Ｈ）；７．５２（ｍ，２Ｈ）；７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）；７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）；６．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）；３．９５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．７０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
【実施例２８】
【０１３３】
（Ｒ）−２−［３−（フラン−２−カルボニル）フェニル］−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−２Ｈ−チアゾール−２−イル）プロピオンアミド
試薬アミンの２−アミノ−４−トリフルオロメチルチアゾールは、Ｍｏａｚｚａｍ  Ｍ．ら、Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．、１９８８、２７Ｂ（１１）、１０５１−１０５３に記載のようにして調製した。
【０１３４】
［α］Ｄ２５（ｃ＝０．６，ＭｅＯＨ）：−１１°．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．３５（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）；７．９５（ｍ，２Ｈ）；７．７５（ｓ，１Ｈ）；７．５８−７．３９（ｍ，２Ｈ）；７．３０（ｓ，１Ｈ）；７．２５（ｓ，１Ｈ）；６．５５（ｓ，１Ｈ）；３．９６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．６５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
同一実験手順にしたがい、アリールプロピオン酸ＶＩ及びアミンの２−アミノ−４−トリフルオロメチルチアゾールを用いて、以下の化合物を合成した。
【実施例２９】
【０１３５】
（Ｒ）−２−［３−（ベンゾフラン−２−カルボニル）フェニル］−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−２Ｈ−チアゾール−２−イル）プロピオンアミド
［α］Ｄ２５（ｃ＝１，ＥｔＯＨ）：−５５°．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．８５（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）；８．１５（ｍ，１Ｈ）；８．０５（ｓ，１Ｈ）；７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．６５−７．５８（ｍ，５Ｈ）；７．４０（ｓ，１Ｈ）；７．３５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；４．０５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．８０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
同一実験手順にしたがい、アリールプロピオン酸ＩＩ及びアミンの２−アミノピリジンを用いて、以下の化合物を合成した。
【実施例３０】
【０１３６】
（Ｒ）−２−（３−シクロペンタンカルボニルフェニル）−Ｎ−ピリド−２−イルプロピオンアミド
［α］Ｄ２５（ｃ＝１，ＥｔＯＨ）：−５５°．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．７０（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）；８．１０（ｓ，１Ｈ）；７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）；７．８４（ｍ，１Ｈ）；７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．３７（ｍ，１Ｈ）；７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）；６．９５（ｍ，１Ｈ）；３．７５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．７０（ｍ，１Ｈ）；２．２０（ｓ，２Ｈ）；２．０（ｍ，３Ｈ）；１．８０（ｍ，３Ｈ）；１．５５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
【実施例３１】
【０１３７】
（Ｒ）−２−［３−（フラン−２−カルボニル）フェニル］−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミド
塩化チオニル（１．６ｍＬ、２７ミリモル）を、（Ｒ）−２−［３−（２−フラノイル）フェニル］プロピオン酸（Ｖ）（０．５３ｇ、２．１５ミリモル）の無水トルエン（１０ｍＬ）溶液に加え、得られた溶液を３時間還流した。室温で冷却後、トルエン及び塩化チオニルを真空下で除去し、残渣を無水ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１７９ｇ、２．５７ミリモル）及びトリエチルアミン（０．７１ｍＬ、５．１４ミリモル）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に滴下した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。有機溶液を１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）で希釈し、相分離後、有機相を水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を真空下で除去し、粗生成物をクロマトグラフィ（混合溶離液ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ  ９５：５）で精製して、純粋な３３を黄白色オイルとして得た（０．６５ｇ、２．５３ミリモル）。収率８５％。
【０１３８】
［α］Ｄ２５（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）：−４４°．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９２（ｍ，２Ｈ）；７．７５（ｓ，１Ｈ）；７．５７（ｍ，１Ｈ）；７．５０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）；６．６１（ｍ，１Ｈ）；３．８５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．９５（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨＯＨ）；１．６２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
同一実験手順にしたがい、アリールプロピオン酸ＩＶを用いて、以下の化合物を合成した。
【実施例３２】
【０１３９】
（Ｒ）−２−［３−（チアゾール−２−カルボニル）フェニル］−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミド
［α］Ｄ２５（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）：−２８°．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．４４（ｍ，２Ｈ）；８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）；７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）；７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．５０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．８７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．９０（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨＯＨ）；１．７０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
【実施例３３】
【０１４０】
２−｛（Ｒ）−２−［３−（フラン−２−カルボニル）フェニル］プロピオニルアミノ｝プロピオン酸
（Ｒ）−２−［３−（２−フラノイル）フェニル］プロピオン酸（Ｖ）（２ｇ、８．２ミリモル）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（０．９２ｍＬ、１２．３ミリモル）を加え、得られた溶液を加熱して３時間還流した。室温で冷却後、溶媒を蒸発させ、粗塩化アシルを０℃にてＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、ＤＣＣ（１．６９ｇ、８．２ミリモル）及びＨＯＢＴ（１．０１ｇ、７．５ミリモル）を撹拌下で加えた。３０分後、Ｄ，Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩（１．０８ｇ、７．５ミリモル）及びトリエチルアミン（１．０１ｍＬ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を０℃で２時間撹拌し、室温で一晩撹拌した。沈殿したＤＣＵをろ過して除去し、ろ液をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、有機相を１０％クエン酸緩衝液（２×１０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（２×１０ｍＬ）、そしてブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをｎ−ヘキサン（２０ｍＬ）に懸濁させ、室温で一晩撹拌した。２−［（Ｒ）−２−［３−（フラン−２−カルボニル）フェニル］プロピオニルアミノ］プロピオン酸メチルエステルを、ろ過により白色粉末として単離した（１．６６ｇ、５．７ミリモル）。収率６９％。メチルエステルのジオキサン（３ｍＬ）溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（５．７ｍＬ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。氷／水混合物（４０ｍＬ）を加え、得られた混合物を濃Ｈ２ＳＯ４でｐＨ＝２まで酸性にした。水相をＣＨ２Ｃｌ２（４×１５ｍＬ）で抽出し、回収した有機抽出物をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、油性残渣を得た。３７を、エチルエーテル（１０ｍＬ）からの結晶化により白色固体として単離した（０．７２ｇ、２．２８ミリモル）。収率４０％。
【０１４１】
［α］Ｄ２５（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）：−２１°．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８６（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．６４（ｓ，１Ｈ）；７．４７（ｍ，１Ｈ）；７．３５（ｍ，１Ｈ）；７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；６．５３（ｍ，１Ｈ）；５．９５（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）；４．５０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．６５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．５３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
同一実験手順にしたがい、グリシンメチルエステル塩酸塩を用いて、以下の化合物を合成した。
【実施例３４】
【０１４２】
２−｛（Ｒ）−２−［３−（フラン−２−カルボニル）フェニル］プロピオニルアミノ｝酢酸
［α］Ｄ２５（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）：−１３．５°．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８０（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．６４（ｓ，１Ｈ）；７．４７（ｍ，１Ｈ）；７．３３（ｍ，１Ｈ）；７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；６．５１（ｍ，１Ｈ）；５．９０（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）；４．０５（ｓ，２Ｈ）；３．６１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．５３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
【０１４３】
【表１】
2008524157.tif 000003
【０１４４】
【表２−１】
2008524157.tif 000004
【０１４５】
【表２−２】
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【０１４６】
【表２−３】
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【図面の簡単な説明】
【０１４７】
【図１】図１は、Ｃ５ａ阻害剤の５つのファーマコフォアの特徴を図示している。以下の特徴タイプはファーマコフォア部分に関与している：３つの水素結合受容体、１つの疎水性芳香族、及び１つの疎水性脂肪族。（芳香族及び脂肪族）疎水性は半径１．７Åの球体によって表される。水素結合受容体は、重心が３．０Å離れている２つの球体から成るベクトル関数によって表される。小さい（半径１．７Å）球体はリガンド上の水素結合受容体原子の位置を規定しており、大きい（２．３Å）球体は、レセプター部位からの水素結合受容体の投影点を規定している。
【図２】図２は、式Ｉの厳選されたアリールプロピオン酸誘導体の、図１のファーマコフォアモデルにおける重ね合わせを図解する。図２ａ）  式Ｉの代表的化合物は：（Ｒ）−２−［（２−オキサゾール−２−イル）フェニル］プロピオンアミド（実施例１４）、（Ｒ）−２−（３−ベンゼンスルホニルフェニル）プロピオンアミド（実施例１９）、及びＮ−｛（Ｒ）−２−［３−フラン−２−カルボニル］プロピオニル｝メタンスルホンアミド（実施例２３）である。図２ｂ）  式Ｉの代表的化合物は：（Ｒ）−２−［３−（２−メトキシフェノキシ）フェニル］プロピオンアミド（実施例１０）；（Ｒ）−２−［３−（２−メトキシフェニルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（実施例１２）；（Ｒ）−２−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）フェニル］プロピオンアミド（実施例１３）である。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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