(57)【要約】  特に、本発明は、（１）（Ａ）１−フェニルピラゾール誘導体の有効量と（Ｂ）エマメクチン、ラチデクチン又はレピメクチンの有効量とを含む組成物、（２）許容可能な液状担体媒体、及び（３）場合により結晶化阻害剤を含む、哺乳類又は鳥類の寄生虫感染を処置又は予防するスポットオン組成物を提供する。本発明は、本発明による組成物の有効量を哺乳類又は鳥類に局所塗布することを含む、前記哺乳類又は鳥類の寄生虫感染を処置する又は寄生虫感染を予防する方法も提供する。
2008540660.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１）
（Ａ）次式
【化１】
2008540660.tif 000014
の少なくとも１種の化合物の有効量
（式中、
Ｒ１は、ハロゲン、ＣＮ又はメチルであり；
Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ３、４，５−ジシアノイミダゾール−２−イル又はハロアルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＲ８又は−Ｎ＝Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）を表し；
Ｒ５及びＲ６は、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｒＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アシル又はＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルラジカルを表し；或いはＲ５及びＲ６は、酸素又は硫黄からなる群から選択される１つ又は２つの二価のヘテロ原子により介在されてもよい二価のアルキレンラジカルを一緒になって形成してもよく；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルを表し；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルを表し；
Ｒ９は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルラジカルを表し；
Ｒ１０は、置換基が、ハロゲン、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ又はＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される、置換されてもよいフェニル基又は置換されてもよいヘテロアリール基を表し；
Ｒ１１及びＲ１２は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ又はＮＯ２を表し；
Ｒ１３は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｑＣｌ３若しくはＳＦ５基を表す）、及び／又は
（Ｂ）エマメクチン、ラチデクチン、レピメクチン若しくはこれらの塩の有効量
を含む組成物、
（２）溶媒が、アセトン、アセトニトリル、ベンジルアルコール、ブチルジグリコール、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジプロピレングリコールｎ−ブチルエーテル、エタノール、イソプロパノール、メタノール、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、モノメチルアセトアミド、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、液状ポリオキシエチレングリコール、プロピレングリコール、２−ピロリドン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコール、ジエチルフタレート、及びこれらの溶媒の少なくとも２種の混合物からなる群から選択され、補助溶媒が、無水エタノール、無水イソプロパノール、又は無水メタノールからなる群から選択される、溶媒及び補助溶媒を含む、医薬又は動物薬として許容可能な液状担体媒体、
（３）アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、非イオン界面活性剤、アミン塩、両性界面活性剤、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルとビニルピロリドンとのコポリマー、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、マンニトール、グリセロール、ソルビトール、ポリオキシエチレン化ソルビタンエステル、レシチン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びアクリル系誘導体、又はこれらの結晶化阻害剤の混合物からなる群から選択される結晶化阻害剤
を含む、哺乳類又は鳥類の寄生虫感染を治療又は予防するスポットオン製剤。
【請求項２】
Ｒ１がＣＮであり、Ｒ３がＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ４がＮＨ２であり、Ｒ１１及びＲ１２が、互いに独立して、水素又はハロゲンであり、Ｒ１３がＣ１−Ｃ６ハロアルキルである、請求項１に記載のスポットオン製剤。
【請求項３】
組合せが、
（１）１−［２，６−Ｃｌ２−４−ＣＦ３フェニル］−３−ＣＮ−４−［ＳＯ−ＣＦ３］−５−ＮＨ２ピラゾール、及び
（２）エマメクチン、ラチデクチン又はレピメクチン
を含む、請求項１に記載のスポットオン製剤。
【請求項４】
液状担体媒体が、マイクロエマルジョンを含む、請求項１に記載のスポットオン製剤。
【請求項５】
液状担体媒体が、希釈剤を更に含む、請求項１に記載のスポットオン製剤。
【請求項６】
組合せが、哺乳類又は鳥類の体重に対して約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）の化合物、及び哺乳類又は鳥類の体重に対して約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇのエマメクチン、ラチデクチン若しくはレピメクチン又はこれらの塩を含む、請求項１に記載のスポットオン製剤。
【請求項７】
組合せが、哺乳類又は鳥類の体重に対して約１〜約５０ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）の化合物、及び哺乳類又は鳥類の体重に対して約０．１μｇ〜約１ｍｇ／ｋｇのエマメクチン又はその塩を含む、請求項１に記載のスポットオン製剤。
【請求項８】
組合せが、哺乳類又は鳥類の体重に対して約５〜約５００μｇ／ｋｇのエマメクチン又はその塩を含む、請求項１に記載のスポットオン製剤。
【請求項９】
哺乳類又は鳥類の体重に対して約０．５ｍｇ／ｋｇのエマメクチン、ラチデクチン又はレピメクチンを含む、請求項６に記載のスポットオン製剤。
【請求項１０】
組合せにおける、エマメクチン、ラチデクチン、レピメクチン又はそれらの塩に対する式（Ｉ）の化合物の重量比が約５／１〜約１００００／１である、請求項１に記載のスポットオン製剤。
【請求項１１】
約０．００５〜約１％（Ｗ／Ｖ）で存在し、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、没食子酸プロピル、及びチオ硫酸ナトリウムからなる群から選択される抗酸化剤を更に含む、請求項１に記載のスポットオン製剤。
【請求項１２】
０〜約３０％の比率（Ｖ／Ｖ）で存在する水を更に含む、請求項１に記載のスポットオン製剤。
【請求項１３】
結晶化阻害剤が、約１〜約２０％の量（Ｗ／Ｖ）で存在し、且つ、前記結晶化阻害剤は、ポリマー膜形成剤が、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、又は酢酸ビニルとポリビニルピロリドンとのコポリマーであり、界面活性剤が非イオン界面活性剤である、前記ポリマー膜形成剤及び前記界面活性剤を含む結晶化阻害剤体系である、請求項１に記載のスポットオン製剤。
【請求項１４】
アニオン界面活性剤は、ステアリン酸アルカリ塩、アビエチン酸ナトリウム、アルキル硫酸塩、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、及び脂肪酸であり、
カチオン界面活性剤は、Ｒラジカルが、独立に、ヒドロキシル化されていてもよい炭化水素ラジカルであり、Ｙ−が、強酸のアニオンである、式Ｎ＋Ｒ’Ｒ’’Ｒ’’’Ｒ’’’’Ｙ−の水溶性第四級アンモニウム塩であり、
アミン塩は、Ｒラジカルが、独立に、ヒドロキシル化されていてもよい炭化水素ラジカルである、Ｎ＋Ｒ’Ｒ’’Ｒ’’’のアミン塩であり、
非イオン界面活性剤は、ポリオキシエチレン化されていてもよいソルビタンエステル、ポリオキシエチレン化アルキルエーテル、ポリエチレングリコールステアレート、ひまし油のポリオキシエチレン化誘導体、ポリグリセロールエステル、ポリオキシエチレン化脂肪アルコール、ポリオキシエチレン化脂肪酸、エチレンオキサイドとプロピレンオキサイドとのコポリマーであり、
両性界面活性剤は、ラウリル置換ベタイン化合物である、
請求項１に記載のスポットオン製剤。
【請求項１５】
請求項１に記載のスポットオン組成物を、月一度を超えない頻度で、ネコ又はイヌの双肩間に、局所的な皮膚塗布をすることを含む、ネコ又はイヌの寄生虫を駆除する方法であって、
化合物（Ａ）が、式（Ｉ）
【化２】
2008540660.tif 000015
（式中、
Ｒ１は、ＣＮであり；
Ｒ２は、Ｓ（Ｏ）ｎＲ３であり；
Ｒ３は、ハロアルキルであり；
Ｒ４は、ＮＨ２を表し；
Ｒ１１は、ハロゲン原子を表し；
Ｒ１３は、ハロアルキルを表し；
ｎは、０、１又は２に等しい整数を表し；
Ｘは、Ｃ−Ｒ１２ラジカルを表し； 
Ｒ１２は、ハロゲン原子を表す）
であり、
化合物（Ｂ）が、エマメクチン、ラチデクチン、レピメクチン又はこれらの塩であり、
医薬又は動物薬として許容可能な液状担体媒体が、動物の双肩間に、局所的な皮膚塗布をするためのものであり、その媒体中
有機溶媒が、アセトン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、又はジエチルグリコールモノエチルエーテルを含み、前記溶媒が、Ｃ８−Ｃ１０カプリル／カプリントリグリセリド、オレイン酸、又はプロピレングリコールによって補われていてもよく、
有機補助溶媒が、エタノール、イソプロパノール、及びメタノールからなる群から選択され、
結晶化阻害剤が、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニルとビニルピロリドンとのコポリマー、ポリオキシエチレン化ソルビタンエステル及びこれらの混合物からなる群から選択され、
そのため、ネコ又はイヌの体内又は体上での化合物（Ａ）の放出が持続し、ネコ又はイヌにおける化合物（Ｂ）の血漿濃度が測定可能である方法。
【請求項１６】
スポットオン組成物中の化合物（Ａ）が、１−［４−ＣＦ３−２，６−Ｃｌ２フェニル］−３−シアノ−４−［ＣＦ３−ＳＯ］−５−ＮＨ２ピラゾールである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
化合物（Ａ）が、動物の体重に対し、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの量でスポットオン組成物中に存在し、化合物（Ｂ）が、動物の体重に対し、１μｇ〜１ｍｇ／ｋｇの量でスポットオン組成物中に存在する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
スポットオン組成物中の結晶化阻害剤が、結晶化阻害剤のペアである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
スポットオン組成物中の有機溶媒が、ジエチレングリコールモノエチルエーテルであり、スポットオン組成物中の有機補助溶媒が、エタノール又はイソプロパノールである、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
スポットオン組成物中における補助溶媒／溶媒の重量比（Ｗ／Ｗ）が１／１５〜１／２である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
スポットオン組成物が、水を３０％未満の量（Ｖ／Ｖ）で更に含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項２２】
スポットオン組成物が水を含有しない、請求項１６に記載の方法。
【請求項２３】
スポットオン組成物が、抗酸化剤を更に含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項２４】
抗酸化剤が、スポットオン組成物中に０．００５〜１％の量（Ｗ／Ｖ）で存在し、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、没食子酸プロピル、及びチオ硫酸ナトリウムからなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、１９９７年９月１５日の国際出願日を有し、米国を指定国とし、１９９６年９月１９日出願の仏国出願第９６／１１４４６号から優先権を主張している同時係属中の国際出願ＰＣＴ／ＦＲ９７／０１５４８の一部継続出願である、２００２年１１月１９日公布の現在の米国特許第６４８２４２５号である１９９９年３月１７日出願の出願第０９／２７１４７０号の一部継続出願である、２００２年７月３０日公布の現在の米国特許第６４２６３３３号である１９９９年８月１７日出願の出願第０９／３７６７３６号の分割である、２００２年５月２４日に出願した現在係属中の出願第１０／１５５３９７号の一部継続出願である、２００２年１０月２４日出願の出願第１０／２７９３５６号の一部継続出願である、２００５年５月１６日出願の米国特許出願第１１／０５５２３４号に対して優先権を主張するものである。１９９６年９月２５日出願の米国出願第０８／７１９９４２号、１９９６年８月５日出願の第０８／６９２４３０号、１９９７年５月２７日出願の第０８／８６３１８２号、１９９６年８月５日出願の第０８／６９２１１３号、１９９７年５月２７日出願の第０８／８６３３９２号、及び１９９７年７月１０日出願の第０８／８９１０４７号と１９９７年３月２６日出願の仏国出願第９７０３７０９号とＰＣＴ／ＦＲ９８／００６０１も参照される。上述の出願の全ては、本明細書中で引用される文献及び本明細書中で引用される文献中で参照又は引用される文献の全てと同様に、ここで、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、鳥類及び哺乳類の寄生虫を駆除するためのスポットオン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）製剤に関する。特に、本発明は、１−Ｎ−フェニルピラゾール誘導体及び／又はマクロライドの駆虫薬若しくは抗寄生虫薬を含む組成物と、医薬又は動物薬として許容可能な液状担体媒体と含むスポットオン製剤を提供する。本発明は、鳥類及び哺乳類の寄生虫感染を排除、抑制及び予防するための改良方法も提供する。
【背景技術】
【０００３】
哺乳類及び鳥類などの動物は、寄生虫感染に罹ることがよくある。この寄生虫は、昆虫などの外部寄生虫とフィラリア及び蠕虫などの内部寄生虫の場合がある。
【０００４】
ネコ及びイヌなどの飼い馴らされた動物は、１種又は複数の、以下の外部寄生虫：
ネコ及びイヌのノミ（ネコノミ、ノミ種など）、
マダニ（コイタマダニ種、マダニ種、カクマダニ種、キララマダニ種など）、及び
ダニ（ニキビダニ種、ヒゼンダニ種、ミミヒゼンダニ種など）、
シラミ（ハジラミ種、ツメダニ種、ホソジラミ（Lignonathus）種など）、
カ（ヤブカ種、イエカ種、ハマダラカ種など）及び
ハエ（ノサシバエ種、イエバエ種、サシバエ種、ヒフバエ種、コクリオミア（Cochlyomia）種など）
がしばしば寄生する。
【０００５】
ノミが特有の問題である理由は、ノミは、動物又はヒトの健康に悪影響を及ぼすだけでなく、多大な精神的ストレスを生じさせるからである。更に、ノミは、イヌ条虫（Dipylidium caninum）などの動物の病原体及びヒトの病原体の仲介物でもある。
【０００６】
同様に、マダニも、動物又はヒトの肉体的及び精神的健康に対して有害である。しかしながら、マダニと関連する最も深刻な問題は、ダニが、病原体の仲介物、即ちヒトと動物との双方に病気を生じさせる作因の仲介物であることである。マダニによって生じる主な病気には、ボレリア症（ボレリアブルグドルフェリ(Borrelia burgdorferi)が原因のライム病）、バベシア症（又はバベシア種が原因のピロプラズマ症）、及びリケッチア症（ロッキー山紅斑熱の名でも知られる）が挙げられる。マダニは、宿主の炎症又は麻痺を起こす毒素も放出する。時折、これらの毒素は、宿主にとって致死的である。
【０００７】
更に、ダニ及びシラミは、これらの寄生虫に作用する活性物質がほとんどないため駆除するのが特に困難であり、頻繁な処置が必要となる。
【０００８】
また、家畜も寄生虫感染に罹りやすい。例えば、ウシは、多数の寄生虫によって影響を受ける。家畜間で非常に蔓延している寄生虫は、ウシマダニ属のマダニ、特にオウシマダニ（ウシマダニ）種、デコロラトゥス（decoloratus）種、及びアヌラトゥス（anulatus）種のマダニである。オウシマダニなどのマダニは、家畜が放牧される牧草地に住むため、駆除するのが特に困難である。ウシ及びヒツジの他の重要な寄生虫は、以下のように重要度が減少する順で挙げられる。
ヒトヒフバエ（ブラジルではベルン（Berne）の名で知られる）及びコクリオミアホミニボラックス（Cochlyomia hominivorax）（クロバエ）などのハエウジ、ヒロズキンバエ（Lucilia sericata）、ヒツジキンバエ（Lucilia cuprina）（オーストラリア、ニュージーランド及び南アフリカに襲来するホホアカクロバエとして公知の）などのヒツジハエウジ。これらは、その幼虫が動物寄生虫に相当するハエである；
特有のハエ、即ち、ヘマトビアイリタンス（Haematobia irritans）（ノサシバエ）などの、その成虫が寄生虫に相当するハエ；
ウシホソジラミ（Linognathus vitulorum）などのシラミ；及び
ヒゼンダニ及びヒツジキュウセンヒゼンダニなどのダニ
上記リストは、包括的なものではなく、他の外部寄生虫が、動物及びヒトに対して有害であることは当分野で周知である。これらには、例えば移動性の双翅の幼虫が挙げられる。
【０００９】
動物及びヒトは、例えば、線虫又はイヌ糸状虫又は回虫と称される寄生虫の群により最も頻繁に生じる蠕虫症を含む内部寄生虫感染にも苦しむ。これらの寄生虫により、ブタ、ヒツジ、ウマ、及びウシでの深刻な経済的損失並びに家畜及び家禽への影響が生じる。動物及びヒトの消化管中に生じる他の寄生虫には、鉤虫、アメリカ鉤虫（Necator）、回虫、糞線虫、旋毛虫、毛頭虫、トキソカラ属、トキサスカリス属、鞭虫、ギョウ虫、並びに血液中又は他の組織中及び器官中に見つかる糸状虫などの寄生虫と、管外段階中に見つかる、糞線虫、トキソカラ属、及び旋毛虫の寄生虫が挙げられる。
【００１０】
寄生虫を処置する殺虫剤は、当分野において多く存在する。これらの殺虫剤は、特定の寄生虫に対する殺虫剤の効果及びこれらのコストにより様々である。しかしながら、これらの殺虫剤の結果は、例えば寄生虫の耐治療薬性の向上により、必ずしも十分ではなく、例えば、カルバミン酸塩、有機リン化合物及びピレスロイドの場合と同様である。更に、マダニと蠕虫との双方を駆除する真に効果的な方法は現在無く、上記に示した一連の寄生虫を駆除する効果的な方法はなおさら無い。したがって、当分野では、広範な寄生虫に対して、動物、例えば哺乳類、魚類及び鳥類のより効果的な抗寄生虫製剤による処置及び予防が必要である。更に、当分野では、家畜の大きさ及びその毛皮の性質に関わらず任意の種類の家畜に使用しやすく、哺乳類、魚類又は鳥類の体全体に撒き散らす必要の無い抗寄生虫製剤が必要である。
【００１１】
１−Ｎ−フェニルピラゾールを主体とする殺虫剤の新類は、特許ＥＰ−Ａ−２９５２１７及びＥＰ−Ａ−３５２９４４に記載されている。これらの特許に定義された該類の化合物は、極めて活性があり、これらの化合物の１つ、１−［２，６−Ｃｌ２−４−ＣＦ３フェニル］−３−ＣＮ−４−［ＳＯ−ＣＦ３］−５−ＮＨ２ピラゾール、又はフィプロニルが、作物の寄生虫に対してだけでなく哺乳類及び鳥類の外部寄生虫に対して特に効果的である。フィプロニルは、これに限定しないが、特にノミ及びマダニに対して効果的である。
【００１２】
広範な内部寄生虫に対してある程度の活性を示す内部外部寄生虫殺虫化合物は、当分野で公知である。これらの化合物は、大環状ラクトン環を有し、シラミ、ホホアカクロバエ、ハエ、カ、ダニ、移動性の双翅の幼虫、及びマダニを含む外部寄生虫、並びに線虫、イヌ糸状虫、回虫などの内部寄生虫に対して特に効果的であることが当分野で公知である。この群の化合物には、アベルメクチン、ミルベマイシン、及びこれらの化合物の誘導体、例えば、アバメクチン、ドラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、ラチデクチン（latidectin）、レピメクチン、ミルベメクチン、モキシデクチン又はセラメクチンが挙げられる。このような物質は、例えば、米国特許第３９５０３６０号、第４１９９５６９号、第４８７９７４９号、及び第５２６８７１０号に記載されている。
【００１３】
抗寄生虫範囲を広げるために様々な抗寄生虫薬を組み合わせることが可能な場合があることが当分野で公知であるが、どの組合せが特定の動物又は病状に効果がありそうかを先験的に予測するのは不可能である。このために、様々な組合せの結果は、必ずしも奏効するとは限らず、当分野では、動物に容易に投与し得るより効果的な製剤が必要である。特定の宿主の内部寄生虫又は外部寄生虫に対する、１−Ｎ−フェニルピラゾール誘導体、及びアベルメクチン、イベルメクチン、ミルベマイシンなどのマクロライドラクトン駆虫薬又は抗寄生虫薬を含む製剤の効果は、多くの複雑な宿主−寄生体相互作用により、予測するのが特に困難である。
【００１４】
特許出願ＡＵ−Ａ−１６４２７／９５では、フィプロニルを含む、様々な種類の非常に多数の殺虫剤又は殺寄生虫剤に関する考察において、置換１−Ｎ−ピラゾール誘導体とアベルメクチン、イベルメクチン又はモキシデクチンとの組合せについて非常に広範に言及している。しかしながら、この特許出願は、１−Ｎ−ピラゾール誘導体をアベルメクチン又はミルベマイシン型の化合物と配合する方法はもちろん、これらの化合物を含むスポットオン組成物を処方する方法に関して、当業者に特定の指針を与えるものではない。更に、この出願は、どの特定の寄生虫がどんな特定の組合せに影響されるかを示すものではない。
【００１５】
抗寄生虫製剤を処方する様々な方法は、当分野で公知である。これらには、経口製剤、餌、栄養補助食品、散剤、洗髪剤などが挙げられる。抗寄生虫製剤を限局的に局所塗布する処方も、当分野で公知である。例えば、フィプロニルなどの１−Ｎ−フェニルピラゾールを含むポアオン（pour-on）溶液は、当分野で公知であり、参照により本明細書に組み込まれる、同時係属中の出願第０８／９３３０１６号に記載されている。抗寄生虫薬を処方する他の方法には、スポットオン製剤が挙げられる。
【００１６】
スポットオン製剤は、抗寄生虫薬を宿主の限定領域に局所送達する周知の技術である。例えば、米国特許第５０４５５３６号には、外部寄生虫に対するこのような製剤について記載されている。更に、アベルメクチン及びミルベマイシン誘導体をスポットオン製剤として処方することは当分野で公知である。例えば、米国特許第５０４５５３６号、ＥＰ６７７０５４、米国特許第５７３３８７７号、米国特許第５６７７３３２号、米国特許第５５５６８６８号、及び米国特許第５７２３４８８号を参照のこと。しかしながら、米国特許第５０４５５３６号に記載のように、当技術で説明されている多数の溶媒系により、宿主に刺激性又は毒性を起こす、限局的に局所塗布する製剤が得られる。したがって、当分野では、もっと有効で且つ刺激性又は毒性の少ない製剤が必要である。したがって、当分野では、鳥類及び哺乳類の広範な内部寄生虫及び外部寄生虫に対して有効なスポットオン製剤が必要である。
【特許文献１】特許ＥＰ−Ａ−２９５２１７
【特許文献２】特許ＥＰ−Ａ−３５２９４４
【特許文献３】米国特許第３９５０３６０号
【特許文献４】米国特許第４１９９５６９号
【特許文献５】米国特許第４８７９７４９号
【特許文献６】米国特許第５２６８７１０号
【特許文献７】特許出願ＡＵ−Ａ−１６４２７／９５
【特許文献８】同時係属中の出願第０８／９３３０１６号
【特許文献９】米国特許第５０４５５３６号
【特許文献１０】ＥＰ６７７０５４
【特許文献１１】米国特許第５７３３８７７号
【特許文献１２】米国特許第５６７７３３２号
【特許文献１３】米国特許第５５５６８６８号
【特許文献１４】米国特許第５７２３４８８号
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明は、鳥類及び哺乳類が普通接触する全ての寄生虫を、哺乳類、魚類及び鳥類の、特にネコ、イヌ、ウマ、ニワトリ、ヒツジ、及びウシの宿主から除去するために、それらの寄生虫の処置又は予防のためのスポットオン製剤を提供する。本発明は、ノミ、マダニ、ダニ、例えばヒゼンダニ、カ、ハエ、シラミなどの外部寄生虫、並びに内部寄生虫としてフィラリア、イヌ糸状虫などの線虫と、動物及びヒトの消化管の回虫の効果的で永続的な壊滅ももたらす。
【００１８】
特に、本発明は、
（１）
（Ａ）１−Ｎ−フェニルピラゾール誘導体の有効量と、
（Ｂ）アベルメクチン、ミルベマイシン、アバメクチン、ドラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、ラチデクチン、レピメクチン、ミルベメクチン、モキシデクチン、セラメクチン、これらの混合物及びこれらの塩／複数の塩からなる群から選択される、大環状ラクトン駆虫薬又は抗寄生虫薬の有効量
とを含む組成物と、
（２）医薬又は動物薬用の液状担体媒体と、
（３）場合により、結晶化阻害剤
とを含む、哺乳類又は鳥類の寄生虫感染を治療又は予防するためのスポットオン製剤を提供する。
本発明は、本発明による有効量の製剤を哺乳類又は鳥類に局所塗布することを含む、前記哺乳類又は鳥類の寄生虫感染を治療又は予防する容易な方法も提供する。
【００１９】
本発明は、１種類の治療薬しか含有しない製剤と比較した場合、寄生虫に対して相乗活性を示す、式（Ｉ）の化合物と大環状ラクトンとを含んだ組合せを含むスポットオン製剤も提供する。
【００２０】
本発明は、局所塗布すると宿主の体全体中に拡散し、次いで結晶化せず乾燥し、例えば、結晶が残るか又は毛皮がべたつくことにより、乾燥後の毛皮の外観に影響を及ぼすことのない製剤も更に提供する。これは、身づくろいする動物において、この治療薬が、経口的に十分耐え得るものではなさそうか又は他の治療薬と相互作用する恐れのありそうな場合に、経口投与ではないという更なる利点を有する。
【００２１】
本発明による方法及び製剤の非常に高い効果は、即効性の高い効果だけでなく、動物の処置後の持続時間が非常に長い効果もある。
【００２２】
これらの及び他の実施形態は、開示されているか、又は以下の詳細な説明により明らかでありこれに含められる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
本発明は、
（１）
（Ａ）次式
【００２４】
【化１】
2008540660.tif 000003
【００２５】
の少なくとも１種の化合物の有効量
（式中、
Ｒ１は、ハロゲン原子、ＣＮ又はメチルであり；
Ｒ２は、Ｓ（Ｏ）ｎＲ３又は４，５−ジシアノイミダゾール−２−イル又はハロアルキルであり；
Ｒ３は、アルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ４は、水素又はハロゲン原子或いはＮＲ５Ｒ６、Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７若しくはＣ（Ｏ）ＯＲ７、アルキル、ハロアルキル又はＯＲ８ラジカル或いは−Ｎ＝Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）ラジカルを表し；
Ｒ５及びＲ６は、独立に、水素原子又はアルキル、ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）ｒＣＦ３若しくはアルコキシカルボニルラジカルを表し、或いはＲ５及びＲ６は、一緒になって、１つ又は２つの二価のヘテロ原子により介在されてもよい二価のアルキレンラジカルを形成してもよく；
Ｒ７は、アルキル又はハロアルキルラジカルを表し；
Ｒ８は、アルキル若しくはハロアルキルラジカル又は水素原子を表し；
Ｒ９は、アルキルラジカル又は水素原子を表し；
Ｒ１０は、置換されてもよいアリール基又は置換されてもよいヘテロアリール基を表し；
Ｒ１１及びＲ１２は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ又はＮＯ２を表し；
Ｒ１３は、ハロゲン原子又はハロアルキル、ハロアルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｑＣＦ３若しくはＳＦ５基を表し；
ｍ、ｎ、ｑ及びｒは、互いに独立して、０、１又は２に等しい整数を表し；
Ｘは、３価の窒素原子、又はその炭素原子の他の３つの原子価が芳香環の一部を形成するＣ−Ｒ１２ラジカルを表し；
但し、Ｒ１がメチルである場合、Ｒ３はハロアルキルであり、Ｒ４はＮＨ２であり、Ｒ１１はＣｌであり、Ｒ１３はＣＦ３であり、ＸはＮであるか、又はＲ２は、４，５−ジシアノイミダゾール−２−イルであり、Ｒ４はＣｌであり、Ｒ１１はＣｌであり、Ｒ１３はＣＦ３であり、ＸはＣ−Ｃｌである）、並びに／或いは
（Ｂ）アベルメクチン、ミルベマイシン、アバメクチン、ドラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、ラチデクチン、レピメクチン、ミルベメクチン、モキシデクチン、セラメクチン、これらの混合物及びこれらの塩／複数の塩からなる群から選択される、医薬又は動物薬として有効な量の大環状ラクトン駆虫薬又は抗寄生虫薬
を含む組成物と、
（２）医薬又は動物薬として許容可能な液状担体媒体と、
（３）場合により、結晶化阻害剤
とを含む、哺乳類又は鳥類の寄生虫感染を治療及び予防するためのスポットオン製剤を提供する。
【００２６】
より好ましくは、本発明は、
（１）
（Ａ）式（Ｉ）の化合物の有効量（式中、
Ｒ１は、ハロゲン原子、ＣＮ又はメチルであり；
Ｒ２は、Ｓ（Ｏ）ｎＲ３又は４，５−ジシアノイミダゾール−２−イル又はハロアルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ４は、水素又はハロゲン原子、或いはＮＲ５Ｒ６、Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７若しくはＣ（Ｏ）ＯＲ７、アルキル、ハロアルキル又はＯＲ８ラジカル或いは−Ｎ＝Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）ラジカルを表し；
Ｒ５及びＲ６は、独立に、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ）ｒＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アシル若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルラジカルを表し、或いはＲ５及びＲ６は、一緒になって、酸素又は硫黄からなる群から選択される１つ又は２つの二価のヘテロ原子により介在されてもよい二価のアルキレンラジカルを形成してもよく；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルラジカルを表し；
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキル若しくはＣ１−Ｃ６ハロアルキルラジカル又は水素原子を表し；
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６アルキルラジカル又は水素原子を表し；
Ｒ１０は、置換基が、ハロゲン、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ又はＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される、置換されてもよいフェニル基又は置換されてもよいヘテロアリール基を表し；
Ｒ１１及びＲ１２は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ又はＮＯ２を表し；
Ｒ１３は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｑＣｌ３又はＳＦ５基を表す）、並びに／或いは
（Ｂ）アベルメクチン、イベルメクチン、アバメクチン、ドラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、ラチデクチン、レピメクチン、ミルベメクチン、モキシデクチン、セラメクチン、ミルベマイシン、及びこれらの誘導体からなる群から選択され、エマメクチンが特に好ましい、大環状ラクトンの有効量、
を含んだ組成物と、
（２）溶媒が、アセトン、アセトニトリル、ベンジルアルコール、ブチルジグリコール、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジプロピレングリコールｎ−ブチルエーテル、エタノール、イソプロパノール、メタノール、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、モノメチルアセトアミド、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、液状ポリオキシエチレングリコール、プロピレングリコール、２−ピロリドン、特にＮ−メチルピロリドン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコール、ジエチルエステル又はアジピン酸ジイソブチルなどのジエチルフタレート脂肪酸エステル、及びこれらの溶媒の少なくとも２種の混合物からなる群から選択され、補助溶媒が、無水エタノール、無水イソプロパノール、又は無水メタノールからなる群から選択される、溶媒及び補助溶媒を含む液状担体媒体と、
（３）アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、非イオン界面活性剤、アミン塩、両性界面活性剤若しくはポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルとビニルピロリドンとのコポリマー、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、マンニトール、グリセロール、ソルビトール、ポリオキシエチレン化ソルビタンエステル、レシチン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びアクリル系誘導体、又はこれらの結晶化阻害剤の混合物からなる群から選択される結晶化阻害剤と
を含むスポットオン製剤を提供する。
【００２７】
式Ｉの化合物とエマメクチンなどの大環状ラクトン駆虫薬又は抗寄生虫薬が双方とも存在する上述のスポットオン製剤は、特に好ましい。Ｒ５及びＲ６を表す２価のアルキレンラジカルとＲ５及びＲ６が結合する窒素原子とにより形成される環が、５、６、若しくは７員を有するか、又はＲ１がＣＮであり、Ｒ３がＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ４がＮＨ２であり、Ｒ１１及びＲ１２が、互いに独立して、水素若しくはハロゲンであり、Ｒ１３がＣ１−Ｃ６ハロアルキルである、それ以外の組成物は、特により好ましい。
【００２８】
組成物が、
（Ａ）１−［２，６−Ｃｌ２−４−ＣＦ３フェニル］−３−ＣＮ−４−［ＳＯ−ＣＦ３］−５−ＮＨ２ピラゾールと、 
（Ｂ）エマメクチン、ラチデクチン、レピメクチン、セラメクチン、これらの混合物及びこれらの塩／複数の塩からなる群から選択される、化合物の有効量
とを含むスポットオン組成物は、好ましい。
【００２９】
組成物が、
（Ａ）１−［２，６−Ｃｌ２−４−ＣＦ３フェニル］−３−ＣＮ−４−［ＳＯ−ＣＦ３］−５−ＮＨ２ピラゾールと、
（Ｂ）イベルメクチン及びミルベメクチン
とを含み、又は
組成物が、
（Ａ）１−［２，６−Ｃｌ２−４−ＣＦ３フェニル］−３−ＣＮ−４−［ＳＯ−ＣＦ３］−５−ＮＨ２ピラゾールと、
（Ｂ）エマメクチン、ラチデクチン若しくはレピメクチン
とを含むスポットオン組成物は、特に好ましい。
【００３０】
組成物が、
（Ａ）１−［２，６−Ｃｌ２−４−ＣＦ３フェニル］−３−ＣＮ−４−［ＳＯ−ＣＦ３］−５−ＮＨ２ピラゾールと、
（Ｂ）イベルメクチン及びミルベメクチン
とを含み、又は
組成物が、
（Ａ）１−［２，６−Ｃｌ２−４−ＣＦ３フェニル］−３−ＣＮ−４−［ＳＯ−ＣＦ３］−５−ＮＨ２ピラゾールと、
（Ｂ）ラチデクチン若しくはレピメクチン
とを含むスポットオン組成物は、特に最も好ましい。
【００３１】
種類としてのフェニルピラゾール（「化合物Ａ」）は、当分野で公知であり、例えば、同時係属中の出願ＵＳＳＮ第０７／７１９９４２号、第０８／９３３０１６号、第０９／１７４５９８号、第０８／８６３１８２号、及び第０８／８６３６９２号、並びに米国特許第５５７６４２９号、米国特許第５１２２５３０号、及びＥＰ２９５１７７に記載されており、これらの開示は、本明細書に引用された参考文献と同様に、参照により組み込まれる。この種類の殺虫剤は、マダニ及びノミなどの昆虫に対して優れた活性を有することで公知である。
【００３２】
大環状ラクトン駆虫薬又は抗寄生虫薬（「化合物Ｂ」）は、当業者に周知であり、市販で又は当分野で公知の技法を通じて容易に得られる。広範に利用可能な技術文献及び工業文献を参照する。アベルメクチン、イベルメクチン及びアバメクチンについては、例えば、出版物"Ivermectin and Abamectin", 1989, by M.H. Fischer and H. Mrozik, William C. Campbell, published by Springer Verlag.又はAlbers-Schonberg et al. (1981), "Avermectins Structure Determination", J. Am. Chem. Soc., 103, 4216-4221を参照してもよい。ドラメクチンについては、"Veterinary Parasitology", vol. 49, No. 1, July 1993, 5-15を特に参考にしてもよい。ミルベマイシンについては、とりわけ、Davies H.G. et al., 1986, "Avermectins and Milbemycins", Nat. Prod. Rep., 3, 87-121、Mrozik H. et al., 1983, Synthesis of Milbemycins from Avermectins, Tetrahedron Lett., 24, 5333-5336、米国特許第４１３４９７３号、及びＥＰ６７７０５４を参照してもよい。ラチデクチンについては、"International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN)". World Health Organization (WHO) Drug Information, vol. 17, no. 4, page 278-279, (2003)を特に参考にしてもよい。
【００３３】
化合物（Ｂ）は、天然物であるか又はこの半合成誘導体である。少なくとも何らかの化合物（Ｂ）の構造は、例えば、複雑な大環状ラクトンの１６員環を共有することよって、密接に関連付けられる。天然物アベルメクチンは、Albers-Schonberg, et al.に対する米国特許第４３１０５１９号に開示されており、２２，２３−ジヒドロアベルメクチン化合物は、Chabala, et al.の米国特許第４１９９５６９号に開示されている。Kitanoの米国特許第４４６８３９０号、Beuvry et al.の米国特許第５８２４６５３号、１９８０年６月２日に公開された欧州特許出願第０００７８１２Ａ１号、１９７５年４月９日に公開された英国特許明細書第１３９０３３６号、欧州特許出願第０００２９１６Ａ２号、及びとりわけAncareのニュージーランド特許第２３７０８６号にも言及する。天然で生じるミルベマイシンは、Aoki et al.の米国特許第３９５０３６０号及び"The Merck Index" 12th ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, New   Jersey (1996)の中で引用されている様々な参考文献に記載されている。これらの種類の化合物の半合成誘導体は、当分野で周知であり、例えば、米国特許第５０７７３０８号、米国特許第４８５９６５７号、米国特許第４９６３５８２号、米国特許第４８５５３１７号、米国特許第４８７１７１９号、米国特許第４８７４７４９号、米国特許第４４２７６６３号、米国特許第４３１０５１９号、米国特許第４１９９５６９号、米国特許第５０５５５９６号、米国特許第４９７３７１１号、米国特許第４９７８６７７号、米国特許第４９２０１４８号、及びＥＰ６６７０５４に記載されている。
【００３４】
特に好ましい大環状ラクトンは、単糖であり５−オキシム置換基を有するアベルメクチン誘導体である。以下は特に好ましい誘導体である。
【００３５】
【化２】
2008540660.tif 000004
【００３６】
式中、２２〜２３位の点線は、任意選択の結合を表し、Ｒ１は、存在する場合、水素又はヒドロキシル基であり、Ｒ２は、例えば、アルキル又はシクロアルキル基であり、Ｒ３は、例えば、水素又はアルキルである。この一般構造の特に好ましい化合物は、以下の構造を有するセラメクチンである。
【００３７】
【化３】
2008540660.tif 000005
【００３８】
これらの化合物は、当分野で公知であり、例えばＥＰ６６７０５４に記載されている。他の特に好ましい化合物は、以下の構造を有するエマメクチン又はこの化合物の塩である。
【００３９】
【化４】
2008540660.tif 000006
【００４０】
これらの化合物は、米国特許第４８７４７４９号又は第５２８８７１０号に記載されている。
【００４１】
他の好ましい大環状ラクトンは、ラクトン環のＣ−１３位が、ラチデクチンなどの、エステルに基づく部分で置換されているアベルメクチン誘導体である。
【００４２】
【化５】
2008540660.tif 000007
【００４３】
成分Ａ３＝Ｒ＝ＣＨ２ＣＨ３
成分Ａ４＝Ｒ＝ＣＨ３；又は
レピメクチン：
【００４４】
【化６】
2008540660.tif 000008
【００４５】
Ｒ＝ＣＨ２ＣＨ３（主成分）
Ｒ＝ＣＨ３（副成分）
【００４６】
これらのエステルに基づく誘導体は、Ｃ−１３位でエステル部分を切断することによりミルベマイシン型化合物に変換し、次いでＣ−１３位で遊離−ＯＨをグリコシル化することによりアベルメクチン型化合物に更に変換し得る中間化合物として見ることもできる。これらの変換は、当分野で周知の有機合成法を経て達成し得るものであり、例えば "Protecting Groups in Organic Synthesis (Third Edition)", by Green & Wuts, Wiley-Interscience, (1999)、"Preparative Carbohydrate Chemistry", edited by Stephen Hanessian, Marcel-Dekker, Inc., (1997)、"Monosaccharides - Their Chemistry and Their Roles in Natural Products", Collins & Ferrier, John Wiley & Sons, (1995)を参照されたい。
【００４７】
例えば、ラチデクチン及びレピメクチンのエステル部分の切断と２，６−ジデオキシ−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−（２，４，６−トリデオキシ−３−Ｏ−メチル−４−メチルアミノ−α−Ｌ−リキソ−ヘキサピラノシル）−α−Ｌ−アラビノ−ヘキサピラノシドでのグリコシル化とにより、それぞれエマメクチンの同族体及び異性体となる。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物（Ａ）の定義におけるアルキルラジカルは、一般に１〜６個の炭素原子を含む。Ｒ５及びＲ６を表す２価のアルキレンラジカルとＲ５及びＲ６が結合する窒素原子とにより形成される環は、一般に５、６又は７員環である。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物（Ａ）の好ましい種類には、Ｒ１がＣＮであり、Ｒ３がハロアルキルであり、Ｒ４がＮＨ２であり、Ｒ１１及びＲ１２が、互いに独立して、ハロゲン原子であり、Ｒ１３がハロアルキルであるような化合物が含まれる。Ｘが、Ｃ−Ｒ１２であることは更に好ましい。本発明で特に非常に好ましい、式（Ｉ）の化合物は、１−［２，６−Ｃｌ２−４−ＣＦ３フェニル］−３−ＣＮ−４−［ＳＯ−ＣＦ３］−５−ＮＨ２ピラゾール又はフィプロニルである。
【００５０】
より一般には、化合物（Ａ）は、フェニルピラゾール及びＮ−アリールピラゾールなどのピラゾールであり、例えば、米国特許第５５６７４２９号、米国特許第５１２２５３０号、ＥＰ２９５１１７、及びＥＰ８４６６８６Ａ１（又は、１９９６年１１月３０日に出願され、１９９７年１１月１７日に出願されたＵＳＳＮ３０９２２９と同等とも考えられるBanksのＧＢ９６２５０４５）が参照される。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物は、特許出願ＷＯ８７／３７８１、９３／６０８９、及び９４／２１６０６若しくは欧州特許出願第２９５１１７号記載のプロセスの１つ若しくはその他、又は化学合成の専門家である当業者の能力内にある任意の他のプロセスに従って調製できる。本発明の製品を化学的に調製する場合、当業者は、とりわけ、「Chemical Abstracts」及びこの中で引用されている文献の内容全体を自在に扱えるとみなされる。
【００５２】
本発明の製剤の投与は、時間が断続的であってもよく、毎日、毎週、隔週、毎月、隔月、３ヶ月毎、又は継続時間をよりいっそう長くしてもよい。各処置間の期間は、処置される寄生虫（複数も）、感染の程度、哺乳類又は鳥類の種類及びその居住環境などの因子に依存する。特定の状況に対する特定の投与期間を決定することは、専門家の能力水準内で十分できる。本発明は、動物が強烈な寄生虫の猛威に曝される環境内で寄生虫を永続的に駆除する方法であって、投与頻度が毎日よりずっと少ない方法を意図する。例えば、本発明による処置が、イヌ及びネコに対して毎月行われることが好ましい。
【００５３】
スポットオン製剤は、医薬又は動物薬として許容可能な媒体中に活性成分を溶解することによって調製できる。或いは、スポットオン製剤は、治療薬の残留物を動物の体上に残すために、活性成分をカプセル封入することによって調製できる。これらの製剤は、処置される宿主動物種、感染の重症度及び種類、並びに宿主の体重に応じて、配合物中の治療薬の重量に対して変わるであろう。この化合物は、特に予防のために、公知の方法によって連続投与してもよい。一般に、１〜５日の期間、単回用量として又は分割用量で与えられる、体重１ｋｇ当たり約０．００１〜約１０ｍｇの用量は十分であろうが、当然、これより高い用量又は低い用量の範囲が示される例があってもよく、こうしたことは、本発明の範囲内にある。特定の宿主及び寄生虫に対する特定の投与計画を決定することは、専門家の通常の能力内で十分できる。
【００５４】
実質的に液状の担体中に、単回塗布、又は少数回繰り返される塗布を可能にする形で化合物（Ａ）及び（Ｂ）を含有する単一製剤は、動物のごく局所的な領域上に、好ましくは動物の双肩間に投与することが好ましいであろう。意外にも、このような製剤が、標的の外部寄生虫と標的の内部寄生虫との双方に対して非常に効果的であることが見出された。
【００５５】
特に直接局所投与する場合、誘導体（Ａ）を約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ含有し（Ｂ）型の化合物を約０．１〜約２０００μｇ／ｋｇ、より好ましくは１０００μｇ／ｋｇ含有する用量を宿主に単回で投与する処置を行うことが好ましい。
【００５６】
小型の鳥類及び動物に対する化合物（Ａ）の量は、動物の体重に対して好ましくは約０．０１ｍｇより多く、特に好ましい方法では、約１〜約５０ｍｇ／ｋｇである。
【００５７】
放出制御製剤を使用することが好ましい場合もある。しかしながら、フィプロニル及び化合物（Ｂ）の活性の持続性によって、従来の媒体を使用することが簡潔さのために好ましい場合もある。
【００５８】
本発明は、存在する寄生虫とその老廃物及び排泄物とを除去することにより動物の毛皮及び皮膚を洗浄する方法も提供する。こうして処置した動物は、見栄え及び触感のより良い毛皮を表す。
【００５９】
理論によって縛られることを望まないが、本発明のスポットオン製剤が、宿主の皮膚、毛皮、又は羽毛の天然脂中に溶解する用量により作用するものと考えている。そこから、治療薬（複数も）は、皮膚の脂腺を通じて宿主の体中に分配される。治療薬は、脂腺にも残存する。したがって、この腺は、治療薬を排出して濾胞に戻し、この薬剤を皮膚及び髪に再塗布できる、治療薬の天然の貯蔵所を与える。言い換えると、これにより、各塗布間の時間が長くなることに加え、宿主が雨、入浴などの理由で濡れた後、用量を再投与する必要が無くなる。更に、本発明の製剤は、身づくろいする動物において、動物が治療薬を経口摂取することにより、病気になるか又は経口投与される他の治療薬と相互作用する恐れのありそうな場合に、皮膚又は毛皮に直接付着されることのない更なる利点を有する。
【００６０】
本発明は、病原性の影響を有する寄生虫の処置及び予防を意図する治療目的を有するような方法にも関する。
【００６１】
別の好ましい実施形態では、これは、小型の哺乳類、特にイヌ及びネコのノミを駆除するための組成物であって、この組成物が、上記で定義した式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物（Ａ）及び少なくとも１つの内部外部寄生虫殺虫化合物（Ｂ）を、動物にとって許容可能な媒体中にノミ及び蠕虫に対する殺虫剤効果を有する量及び比率で含有することを特徴とする組成物を提供する。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物の好ましい種類は、上記で定義した種類である。
【００６３】
本発明の特に非常に好ましい、式（Ｉ）の化合物は、１−［２，６−Ｃｌ２−４−ＣＦ３フェニル］−３−ＣＮ−４−［ＳＯ−ＣＦ３］−５−ＮＨ２ピラゾールである。
【００６４】
小動物用の、（Ｂ）型の化合物の中で、イベルメクチン、セラメクチン、エマメクチン、ラチデクチン、レピメクチン及びミルベメクチンより形成される群から選択される化合物は、特に好ましい。
【００６５】
一用量における有効量は、化合物（Ａ）について、動物の体重１ｋｇ当たり、好ましくは約０．００１〜約１００ｍｇ、優先的には約０．１〜約１００ｍｇまでであり、特に好ましい方法では約１〜約５０ｍｇであり、動物の体内又は体上に非常に長期で放出する場合には、より多い量を与える。
【００６６】
一用量における化合物（Ｂ）の有効量は、動物の体重１ｋｇに対して、好ましくは約０．１μｇ〜約１０ｍｇ、優先的には約１μｇ〜約１０ｍｇまでであり、特に好ましい方法では約５〜約２００μｇである。動物の体重に対して約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇの用量が特に好ましく、約０．５〜６ｍｇ／ｋｇが特に最も好ましい。
【００６７】
化合物（Ａ）及び化合物（Ｂ）の重量比は、約５／１〜約１００００／１であることが好ましい。
【００６８】
本発明の製剤は、動物上、一般には双肩間の１箇所に間欠的な塗布をするための、濃縮液、懸濁液、マイクロエマルジョン、又はエマルジョン（スポットオン型溶液）の局所投与ができる。本発明の製剤が、哺乳類及び鳥類、特に家禽、イヌ、ネコ、ヒツジ、ブタ、ウシ及びウマに製剤を塗布する際に、寄生虫に対して特に活性であることが見出された。これらの製剤には、医薬又は動物薬として許容可能な担体媒体中に溶解し、結晶化阻害剤が場合により存在する、化合物Ａ及び／又は化合物Ｂの有効量を含む組成物が含まれる。（Ａ）の化合物は、約１〜約２０％、好ましくは約５〜約１５％の比率（容積に対する重量＝Ｗ／Ｖとしてのパーセント）でこの製剤中に存在し得ることは有利である。この液状担体媒体は、医薬又は動物薬として許容可能な有機溶媒及び場合により有機補助溶媒を含む。
【００６９】
特に好ましい実施形態は、式（Ｉ）の化合物及びエマメクチン又はこの塩を含むスポットオン製剤であり、フィプロニルとエマメクチンとを含むスポットオン製剤が、特に最も好ましい。式（Ｉ）の化合物及びエマメクチン又はこの塩を含むスポットオン配合物は、ノミ及びマダニに対して、式（Ｉ）の化合物より有意に大きな効力を経時的に示すことが見出された。
【００７０】
医薬又は動物薬として許容可能な酸又は塩基性塩、適用できる場合、本発明のために提供される活性化合物の該酸又は塩基性塩も意図する。「酸」という用語は、医薬又は動物薬として許容可能な全ての無機又は有機酸を意図する。無機酸には、臭化水素酸及び塩化水素酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、リン酸及び硝酸などの鉱酸が挙げられる。有機酸には、医薬又は動物薬として許容可能な全ての脂肪族、脂環族及び芳香族カルボン酸、ジカルボン酸、トリカルボン酸並びに脂肪酸が挙げられる。好ましい酸は、ハロゲン若しくはヒドロキシル基によって置換されていてもよい、直鎖又は分枝型である飽和又は不飽和のＣ１−Ｃ２０脂肪族カルボン酸、或いはＣ６−Ｃ１２芳香族カルボン酸である。このような酸の例は、カルボン酸、ギ酸、フマル酸、酢酸、プロピオン酸、イソプロピオン酸、バレリアン酸、グリコール酸及び乳酸などのα−ヒドロキシ酸、クロロ酢酸、安息香酸、メタンスルホン酸とサリチル酸である。ジカルボン酸の例には、シュウ酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸及びマレイン酸が挙げられる。トリカルボン酸の例は、クエン酸である。脂肪酸には、４〜２４個の炭素原子を有する、医薬又は動物薬として許容可能な全ての飽和又は不飽和、脂肪族又は芳香族カルボン酸が挙げられる。例には、酪酸、イソ酪酸、ｓｅｃ−酪酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、及びフェニルステアリン酸が挙げられる。他の酸には、グルコン酸、グリコヘプトン酸、及びラクトビオン酸が挙げられる。
【００７１】
「塩基」という用語は、医薬又は動物薬として許容可能な全ての無機又は有機塩基を意図する。このような塩基には、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム又はカルシウムの塩などのアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩が挙げられる。有機塩基には、通常のヒドロカルビルアミン塩及びヘテロシクリルアミン塩が挙げられ、例えば、モルホリン塩及びピペリジン塩が挙げられる。
【００７２】
エマメクチンの好ましい塩には、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの酸無機塩と酒石酸塩及びリンゴ酸塩などの有機酸が挙げられる。特に好ましい塩は、次式の塩である。
【００７３】
【化７】
2008540660.tif 000009
【００７４】
（式中、
Ｒは、水素又はメチルであり、
Ｘは、
ａ）安息香酸、
ｂ）
ｉ）ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ）
ii）ヒドロキシル
iii）カルボキシル
iv）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び
ｖ）（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ
からなる群から選択される、１、２、若しくは３個の置換基で置換されている安息香酸
ｃ）ベンゼンスルホン酸、
ｄ）クエン酸、
ｅ）リン酸、
ｆ）酒石酸、又は
ｇ）マレイン酸
である）。
【００７５】
液状担体媒体用の有機溶媒は、約１０〜約３５、好ましくは約２０〜約３０の比誘電率を有することが好ましく、組成物全体中のこの溶媒の含量は、組成物の１００％に対するその残りを示すことが好ましいであろう。これらのパラメータに基づいて適切な溶媒を選択することは、専門家の能力水準内で十分できる。
【００７６】
液状担体媒体用の有機補助溶媒は、約１００℃未満、好ましくは約８０℃未満の沸点を有することが好ましく、約１０〜約４０、好ましくは約２０〜約３０の比誘電率を有することになり、この補助溶媒は、溶媒に対して約１／１５〜約１／２の重量比（Ｗ／Ｗ）に従って、組成物中に存在し得ることが有利であり、この補助溶媒は揮発性であり、乾燥促進剤として特に作用し、水及び／又は溶媒と混和する。この場合もやはり、これらのパラメータに基づいて適切な溶媒を選択することは、専門家の能力水準内で十分できる。
【００７７】
液状担体用の有機溶媒には、処方技術で公知の、通常許容可能な有機溶媒が挙げられる。これらの溶媒は、例えば、Remington Pharmaceutical Science, 16th Edition (1986)で見つけることができる。これらの溶媒には、例えば、アセトン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン又はジエチレングリコールモノエチルエーテル（Transcutol）が挙げられる。これらの溶媒には、所望の相の性質に従って、Ｃ８−Ｃ１０カプリル／カプリントリグリセリド（Estasan又はMiglyol 812）、オレイン酸又はプロピレングリコールなどの様々な賦形剤を補充し得る。
【００７８】
液状担体は、マイクロエマルジョンも含んでもよい。マイクロエマルジョンは、液状担体媒体としても好適である。マイクロエマルジョンは、水相、油相、界面活性剤及び補助界面活性剤を含む四成分系である。これらは、半透明且つ等方性の液体である。
【００７９】
マイクロエマルジョンは、油相中の水相微小液滴又は逆に水相中の油相微小液滴の安定分散液からなる。これらの微小液滴のサイズは、２００ｎｍ未満（エマルジョンの場合１０００〜１０００００ｎｍ）である。この界面の膜は、界面張力を下げることによりマイクロエマルジョンが自発的に形成される界面活性（ＳＡ）分子と補助界面活性（Ｃｏ−ＳＡ）分子との交互形成体からなる。
【００８０】
油相は、鉱物油若しくは植物油、不飽和ポリグリコシル化グリセリド又はトリグリセリド、或いはこのような化合物の混合物から特に形成できる。油相は、好ましくはトリグリセリド、より好ましくは中鎖トリグリセリド、例えばＣ８−Ｃ１０カプリル／カプリントリグリセリドを含む。油相は、マイクロエマルジョンのｖ／ｖで、特定すれば約２〜約１５％、より特定すれば約７〜約１０％、好ましくは約８〜約９％で表されることになろう。
【００８１】
水相には、例えば、水又はプロピレングリコール、グリコールエーテル、ポリエチレングリコール若しくはグリセロールなどのグリコール誘導体が挙げられる。プロピレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル及びジプロピレングリコールモノエチルエーテルは、特に好ましい。一般には、水相は、マイクロエマルジョン中ｖ／ｖで約１〜約４％の比率を表すであろう。
【００８２】
マイクロエマルジョン用の界面活性剤には、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、ポリグリコール化Ｃ８−Ｃ１０グリセリド又はポリグリセリル−６ジオレートが挙げられる。これらの界面活性剤以外に、補助界面活性剤には、エタノール及びプロパノールなどの短鎖アルコールが挙げられる。
【００８３】
幾つかの化合物は、上記で論じた三成分、即ち、水相、界面活性剤及び補助界面活性剤に共通している。しかしながら、同じ製剤の各成分について様々な化合物を使用することは、専門家の能力水準内で十分できる。
【００８４】
界面活性剤に対する補助界面活性剤の比は、約１／７〜約１／２であることが好ましいであろう。マイクロエマルジョン中の、界面活性剤のｖ／ｖは約２５〜約７５％であり補助界面活性剤のｖ／ｖは約１０〜約５５％であることが好ましいであろう。
【００８５】
更に、補助溶媒も、処方技術の専門家に周知である。好ましい補助溶媒は、乾燥促進剤である補助溶媒であり、例えば、無水エタノール、無水イソプロパノール（２−プロパノール）又は無水メタノールが挙げられる。
【００８６】
結晶化阻害剤は、約１〜約２０％、好ましくは約５〜約１５％の比率（ｗ／ｖ）で特に存在し得る。この阻害剤は、液状担体中に式（Ｉ）の化合物１０％（ｗ／ｖ）及び阻害剤１０％を含む溶液０．３ｍｌを、２０℃でガラススライド上に付着させ、２４時間放置させておく試験に対応することが好ましい。次いで、このスライドを肉眼で観察する。許容可能な阻害剤は、添加すると結晶が殆ど又は全く無くなる、特に１０個未満、好ましくは０個の結晶となる阻害剤である。
【００８７】
これは好ましくないが、製剤は、場合により水を含んでもよく、特に０〜約３０％の比率（容積対容積ｖ／ｖ）、特に０〜約５％の比率で水を含んでもよい。
【００８８】
この製剤は、空気中での酸化を抑制することを意図する抗酸化剤も含んでもよく、この薬剤は、約０．００５〜約１％（ｗ／ｖ）、好ましくは約０．０１〜約０．０５％の比率で特に存在し得る。
【００８９】
本発明において使用し得る結晶化阻害剤には、
ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルとビニルピロリドンとのコポリマー、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、マンニトール、グリセロール、ソルビトール若しくはソルビタンのポリオキシエチレン化エステル、レシチン若しくはカルボキシメチルセルロースナトリウム、又はメタクリレート及びそれ以外のアクリレートなどのアクリル系誘導体、
ステアリン酸アルカリ塩、特にステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カリウム、又はステアリン酸アンモニウムなどのアニオン界面活性剤、ステアリン酸カルシウム又はステアリン酸トリエタノールアミン、アビエチン酸ナトリウム、アルキル硫酸塩、特にラウリル硫酸ナトリウム及びセチル硫酸ナトリウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム若しくはジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、又は脂肪酸、特にやし油由来の脂肪酸、
Ｒラジカルが、同じか又は異なるヒドロキシル化されていてもよい炭化水素ラジカルであり、Ｙ−が、ハロゲン化物、硫酸塩、スルホン酸塩のアニオンなどの強酸のアニオンである、式Ｎ＋Ｒ’Ｒ’’Ｒ’’’Ｒ’’’’Ｙ−の水溶性第四級アンモニウム塩などのカチオン界面活性剤であって、臭化セチルトリメチルアンモニウムが、使用し得るカチオン界面活性剤の１つであるカチオン界面活性剤、
Ｒラジカルが、同じか又は異なるヒドロキシル化されていてもよい炭化水素ラジカルである、式Ｎ＋Ｒ’Ｒ’’Ｒ’’’のアミン塩であって、オクタデシルアミン塩酸塩が、使用し得るカチオン界面活性剤の１つであるアミン塩、
ポリオキシエチレン化されていてもよいソルビタンのエステル、特にポリソルベート８０、若しくはポリオキシエチレン化アルキルエーテルなどの非イオン界面活性剤、ポリエチレングリコールステアレート、ひまし油のポリオキシエチレン化誘導体、ポリグリセロールエステル、ポリオキシエチレン化脂肪アルコール、ポリオキシエチレン化脂肪酸又はエチレンオキサイドとプロピレンオキサイドとのコポリマー、
ベタインの置換ラウリル化合物などの両性界面活性剤、
或いは、好ましくは上記に挙げた化合物の少なくとも２種の混合物
が挙げられる。
【００９０】
特に好ましい実施形態では、結晶化阻害剤をペアで使用することになろう。このようなペアには、例えば、高分子型の膜形成剤と界面活性剤との組合せが挙げられる。これらの試剤は、結晶化阻害剤として上述の化合物から特に選択されることになろう。
【００９１】
特に好ましい高分子型の膜形成剤には、
様々なグレードのポリビニルピロリドン、
ポリビニルアルコール、及び
酢酸ビニルとビニルピロリドンとのコポリマー
が挙げられる。
【００９２】
特に好ましい界面活性剤には、非イオン界面活性剤から作製されるもの、好ましくはポリオキシエチレン化ソルビタンエステル、及び特に様々なグレードのポリソルベート、例えばポリソルベート８０が挙げられる。
【００９３】
膜形成剤及び界面活性剤は、他で述べる結晶化阻害剤の全量の制限内において、類似又は同等量で特に組み込んでもよい。
【００９４】
こうして構成されるペアは、毛皮上に結晶化しない、及び被毛の美的外観、即ち、活性物質が高濃度であるにも関わらずべたつくか又はべたつき感が現れる傾向がない外観を維持するという目標を顕著に確保する。
【００９５】
特に好ましい抗酸化剤は、当分野で慣用のものであり、例えば、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、アスコルビン酸、メタ亜硫酸水素ナトリウム、没食子酸プロピル、チオ硫酸ナトリウム又はこれらの２種を超えない混合物が挙げられる。
【００９６】
上記で論じた製剤補助剤は、この分野の専門家に周知であり、市販で又は公知の技術を通じて得ることができる。これらの濃縮組成物は、上記で定義した構成成分を単純に混合することによって一般に調製されるが、開始時点で活性物質を主溶媒中に混合し、次いで他の成分又は補助剤を添加することが有利である。
【００９７】
塗布する容積は、動物の体重に応じて、ネコの場合、約０．３〜約１ｍｌ程度、好ましくは約０．５ｍｌ程度であり、イヌの場合、約０．３〜約３ｍｌ程度となり得る。
【００９８】
特に好ましい化合物（Ａ）は、式（II）の誘導体である。
【００９９】
【化８】
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【０１００】
本発明による製剤は、哺乳類、特にイヌ及びネコなどの小型哺乳類の、ノミなどの寄生虫の処置において長期間極めて有効である。本発明の製剤は、他の寄生虫、特にマダニ、ダニ、カ及びハエに対する有効度を示す。更に、本発明の製剤は、イヌ糸状虫の寄生虫及び／又はイヌ糸状虫及び／又は回虫などの内部寄生虫の処置においても長期間極めて有効である。本発明の製剤は、外部寄生虫及び内部寄生虫による感染を治療する場合に相乗作用を更に示す。フィラリア及びイヌ糸状虫及び回虫の処置用の特に好ましい相乗製剤は、フィプロニル及びミルベメクチン、フィプロニル及びセラメクチン、フィプロニル及びエマメクチン、フィプロニル及びラチデクチン、又はフィプロニル及びレピメクチンを含む。
【０１０１】
本発明は、上記で定義した組成物の調製の際に、上記で定義した、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物及びＢ型の少なくとも１つの化合物の使用も提供する。
【０１０２】
本発明の他の利点及び特徴は、非限定の実施例として示される以下の記述を読めば明らかになろう。
［実施例］
【実施例１】
【０１０３】
間欠塗布（スポットオン）用の濃厚溶液の調製
溶液の容積に対する重量として、フィプロニル１０％及びイベルメクチン０．２５％を含有する、皮膚塗布用の濃厚溶液を調製する。投与容積は、動物体重１０ｋｇ当たり１ｍｌである。この組成物は、重量／容積として、以下の通りである：
フィプロニル                                １０％
イベルメクチン                              ０．２５％
ポリビニルピロリドン（Kollidon 17 PF）      ５％
ポリソルベート８０（Tween 80）              ５％
エタノール                                  １０％
トランスクトール                            １００％まで適量。
【０１０４】
実施例１ａ：間欠塗布（スポットオン）用の濃厚溶液の調製
溶液の容積に対する重量として、フィプロニル１０％及びラチデクチン０．２５％を含有する、皮膚塗布用の濃厚溶液を調製し得る。投与容積は、動物体重１０ｋｇ当たり１ｍｌとし得る。この組成は、重量／容積として、以下の通りとなり得る：
フィプロニル                                １０％
ラチデクチン                                ０．２５％
ポリビニルピロリドン（Kollidon 17 PF）      ５％
ポリソルベート８０（Tween 80）              ５％
エタノール                                  １０％
トランスクトール                            １００％まで適量。
【０１０５】
実施例１ｂ：間欠塗布（スポットオン）用の濃厚溶液の調製
溶液の容積に対する重量として、フィプロニル１０％及びレピメクチン０．２５％を含有する、皮膚塗布用の濃厚溶液を調製し得る。投与容積は、動物体重１０ｋｇ当たり１ｍｌとし得る。この組成は、重量／容積として、以下の通りとなり得る：
フィプロニル                              １０％
レピメクチン                              ０．２５％
ポリビニルピロリドン（Kollidon 17 PF）    ５％
ポリソルベート８０（Tween 80）            ５％
エタノール                                １０％
トランスクトール                          １００％まで適量。
【実施例２】
【０１０６】
間欠塗布（スポットオン）用の濃厚マイクロエマルジョンの調製
使用する成分は、以下の通りである：
油相：Ｃ８−Ｃ１０カプリル／カプリントリグリセリド（Estasan）
水相：プロピレングリコール
界面活性剤：ジエチレングリコールモノエチルエーテル（Transcutol）
補助界面活性剤：エタノール又は２−プロパノール
結晶化阻害剤のペア：ポリソルベート８０（Tween80）及びポリビニルピロリドン（Kollidon 17 PF）
【０１０７】
組成物の例は、以下を含有する：
フィプロニル              １０ｇ
イベルメクチン            ０．５ｇ
Estasan                   ８．５ｍｌ
Transcutol                ６０ｍｌ
エタノール                １５ｍｌ
Kollidon 17PF             ５ｇ
Tween 80                  ５ｇ
プロピレングリコール      １００ｍｌまで適量。
【０１０８】
記載の配合では、Transcutolは、界面活性剤（ＳＡ）として作用し、エタノール又は２−プロパノールは、補助界面活性剤（Ｃｏ−ＳＡ）として作用する。これらにより、プロピレングリコールと不混和性である中鎖トリグリセリド（Estasan）の混合物から、透明の等方性マイクロエマルジョンを得ることが可能になる。一旦、マイクロエマルジョンが形成されたら、結晶化阻害剤のペアを添加することになろう。
【０１０９】
実施例２ａ：間欠塗布（スポットオン）用の濃厚マイクロエマルジョンの調製
使用し得る成分は、以下の通りである：
油相：Ｃ８−Ｃ１０カプリル／カプリントリグリセリド（Estasan）
水相：プロピレングリコール
界面活性剤：ジエチレングリコールモノエチルエーテル（Transcutol）
補助界面活性剤：エタノール又は２−プロパノール
結晶化阻害剤のペア：ポリソルベート８０（Tween80）及びポリビニルピロリドン（Kollidon 17 PF）
【０１１０】
組成物の例は、以下を含有し得る：
フィプロニル           １０ｇ
ラチデクチン           ０．５ｇ
Estasan                ８．５ｍｌ
Transcutol             ６０ｍｌ
エタノール             １５ｍｌ
Kollidon 17PF           ５ｇ
Tween 80                ５ｇ
プロピレングリコール    １００ｍｌまで適量。
【０１１１】
記載の配合では、Transcutolは、界面活性剤（ＳＡ）として作用し、エタノール又は２−プロパノールは、補助界面活性剤（Ｃｏ−ＳＡ）として作用する。これらにより、プロピレングリコールと不混和性である中鎖トリグリセリド（Estasan）の混合物から、透明の等方性マイクロエマルジョンを得ることが可能になる。一旦、マイクロエマルジョンが形成されたら、結晶化阻害剤のペアを添加することになろう。
【０１１２】
実施例２ｂ：間欠塗布（スポットオン）用の濃厚マイクロエマルジョンの調製
使用し得る成分は、以下の通りである：
油相：Ｃ８−Ｃ１０カプリル／カプリントリグリセリド（Estasan）
水相：プロピレングリコール
界面活性剤：ジエチレングリコールモノエチルエーテル（Transcutol）
補助界面活性剤：エタノール又は２−プロパノール
結晶化阻害剤のペア：ポリソルベート８０（Tween80）及びポリビニルピロリドン（Kollidon 17 PF）
【０１１３】
組成物の例は、以下を含有し得る：
フィプロニル            １０ｇ
レピメクチン            ０．５ｇ
Estasan                 ８．５ｍｌ
Transcutol              ６０ｍｌ
エタノール              １５ｍｌ
Kollidon 17PF           ５ｇ
Tween 80                ５ｇ
プロピレングリコール    １００ｍｌまで適量。
【０１１４】
記載の配合では、Transcutolは、界面活性剤（ＳＡ）として作用し、エタノール又は２−プロパノールは、補助界面活性剤（Ｃｏ−ＳＡ）として作用する。これらにより、プロピレングリコールと不混和性である中鎖トリグリセリド（Estasan）の混合物から、透明の等方性マイクロエマルジョンを得ることが可能になる。一旦、マイクロエマルジョンが形成されたら、結晶化阻害剤のペアを添加することになろう。
【実施例３】
【０１１５】
重さ１２ｋｇのイヌ５匹が、実施例２又は３による組成物１ｍｌ、即ちフィプロニル１００ｍｇ及びイベルメクチン２．５ｍｇの塗布を、双肩間の局所的皮膚塗布により受ける。この動物の血漿について行われた測定の示すところによれば、１０００〜１５００、〜２０００ｐｇ／ｍｌのイベルメクチンのピークが生成する。
【０１１６】
イヌの処置が毎月又は隔月であっても、ノミ、マダニ及びイヌ糸条虫の寄生虫を完全に駆除できる。
【実施例４】
【０１１７】
Cardomec（登録商標）を用量６μｇ・ｋｇ−１でイヌに経口投与した後の血漿中イベルメクチンの動態
本実施例は、イヌ糸状虫に１００％有効であることが知られているイベルメクチン用量６μｇ・ｋｇ−１のCardomec（登録商標）を経口投与後、イヌでのイベルメクチンの薬物動態を実証し、更なる開発のための基準経路を得るために行った。
【０１１８】
５匹のオスのビーグル犬に、イベルメクチン約６μｇ．ｋｇ−１の用量、即ち、イヌ１匹当たり６８μｇのCardomec（登録商標）１錠を与えた。この動物を、投与前及び処置後６時間まで絶食させて食物との起こり得る相互作用を防止した。
【０１１９】
血液サンプルは、投与後２８日まで時折採集した。イヌの血漿中のイベルメクチンの定量は、誘導体化後の蛍光検出を使用するＨＰＬＣによって行った。定量限界は、１００ｐｇ．ｍｌ−１であった。
【０１２０】
イベルメクチンは、イヌに応じて、１日又は７日までイヌの血漿中で定量できた（表１）。このプロファイルは、非常に変動し、１つ又は２つのピークを有する一次吸収及び二次指数関数的な減衰を示した。
【０１２１】
薬物動態パラメータは、非常に変動した（表２及び表３）。Ｃｍａｘは、４２２〜２９６４ｐｇ．ｍｌ−１、ｔｍａｘは、３〜１２ｈ、ＡＵＣは、９１６４〜９０９３８ｐｇ．ｈ．ｍｌ−１の範囲にあった。最大Ｃｍａｘと最小Ｃｍａｘの比は７であり、ＡＵＣ（０−ｔ）及びＡＵＣの場合、その差は更にもっと著しく、それぞれ１７及び１０の比であった。他のパラメータと比較すると、終末半減期（ｔ１／２）は、動物間で比較的類似し（ＣＶ＜４０％）、２６．０〜６４．５ｈ、即ち１．０８日〜２．６９日の範囲であった。終末半減期の平均値は、４０．１ｈ（１．６７ｄ）であった。
【０１２２】
本研究から決定した平均の薬物動態パラメータは、文献と十分一致し、文献データの２〜４時間と比較して、ｔｍａｘの場合３ｈであり、文献の１．６〜１．８ｄに対してはｔ１／２＝１．６７ｄである。Ｃｍａｘ及びＡＵＣのみが、文献平均値２０００ｐｇ．ｍｌ−１超及び１０７３１８ｐｇ．ｈ．ｍｌ−１に対してそれぞれ１３６２ｐｇ．ｍｌ−１及び４４６０４ｐｇ．ｈ．ｍｌ−１の値で低かった。本実験は、絶食動物について行った。幾つかの従来品では、イヌの食物の状態を特定せず、イベルメクチンの食物との起こり得る相互作用について言及した。イヌを絶食させなかったこと、また、食物がイベルメクチンの吸収と積極的に相互作用すること、即ちイベルメクチンの吸収速度及び吸収度を高めることにより、Ｃｍａｘ及びＡＵＣを本実験の場合より高くすることは可能である。
【０１２３】
本研究から二種類の結論が導き出される。動物間のばらつきは、重要な特徴であり、終末半減期は、比較的一定（約２日）である。
【実施例５】
【０１２４】
本発明による対マダニ局所用組成物のマダニ対する効力
本発明による以下の組成物を調製した：
発明組成物
成分                    ％成分（ｗ／ｖ）
フィプロニル           １０％
エマメクチン           ０．５％
エタノール             １０％
ポリビドン             ５％
Tween 80               ５％
BHT                    ０．０１％
BHA                    ０．０２％
ジエチレングリコール   適量で１００％。
モノメチルエーテル        
【０１２５】
以下の比較の局所用組成物を調製した：
比較例１：
プラセボ
成分                       ％成分（ｗ／ｖ）
エタノール                 １０％
ポリビドン                 ５％
Tween 80                   ５％
BHT                        ０．０１％
BHA                        ０．０２％
ジエチレングリコール       適量で１００％
モノメチルエーテル    
【０１２６】
比較例２：
フロントライン
成分                       ％成分（ｗ／ｖ）
フィプロニル               １０％
エタノール                 １０％
ポリビドン                 ５％
Tween 80                   ５％
BHT                        ０．０１％
BHA                        ０．０２％
ジエチレングリコール       適量で１００％
モノメチルエーテル
【０１２７】
比較例３：
エマメクチン
成分                        ％成分（ｗ／ｖ）
エマメクチン                ０．５％
エタノール                  １０％
ポリビドン                  ５％
Tween 80                    ５％
BHT                         ０．０１％
BHA                         ０．０２％
ジエチレングリコール        適量で１００％。
モノメチルエーテル
【０１２８】
本発明の組成物及び比較組成物を、イヌに付いたノミ及びマダニの感染に対するこれらの効果について試験した。ビーグル犬を、約５０匹のクリイロマダニ（マダニ）で、１４、２０、２７、３４、４１、４８及び６２日間、約１００匹のネコノミで、１５、２８、４２及び７０日間感染させた。ノミは、各々感染後２４時間で数えて除去し、マダニは、感染４８時間後に数え、全てのイヌから除去した。各群はイヌを４匹とした。体重に対する製剤投与速度１．０ｍｌ／１０ｋｇの局所製剤を、頭蓋底と肩甲骨との間の首の正中線に塗布した。表Ｉに、プラセボと比較した各生物学的実施例について、ノミ及びマダニの数に対する平均効率を報告する。
【０１２９】
【表１】
2008540660.tif 000011
【０１３０】
表Ｉに示すデータは、本発明の組成物が、ノミ及びマダニに対してフィプロニルか又はエマメクチン単独より極めて大きい効力を示すことを実証する。図１は、マダニに対する、本発明の組成物とフィプロニルを含む組成物との比較を示す。図２は、ノミに対する、本発明の組成物とフィプロニルを含む組成物との比較を示す。
【０１３１】
本発明は、以下の番号付きパラグラフによって更に説明される。
１．（１）
（Ａ）次式の少なくとも１種の化合物の有効量。
【０１３２】
【化９】
2008540660.tif 000012
【０１３３】
（式中、
Ｒ１は、ハロゲン、ＣＮ又はメチルであり；
Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ３、４，５−ジシアノイミダゾール−２−イル、ハロアルキルであり；
Ｒ３は、アルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン原子、ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、アルキル、ハロアルキル、ＯＲ８又は−Ｎ＝Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）を表し；
Ｒ５及びＲ６は、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）ｒＣＦ３又はアルコキシカルボニルを表し、或いはＲ５及びＲ６は、一緒になって、１つ又は２つの二価のヘテロ原子により介在されてもよい二価のアルキレンラジカルを形成し；
Ｒ７は、アルキル又はハロアルキルを表し；
Ｒ８は、水素、アルキル又はハロアルキルを表し；
Ｒ９は、水素又はアルキルを表し；
Ｒ１０は、置換されてもよいアリール基又は置換されてもよいヘテロアリール基を表し；
Ｒ１１及びＲ１２は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ又はＮＯ２を表し；
Ｒ１３は、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｑＣＦ３又はＳＦ５基を表し；
ｍ、ｎ、ｑ及びｒは、互いに独立して、０、１又は２に等しい整数を表し；
Ｘは、３価の窒素原子、又はその炭素原子の他の３つの原子価が芳香環の一部を形成するＣ−Ｒ１２ラジカルを表し；
但し、Ｒ１がメチルの場合、Ｒ３はハロアルキルであり、Ｒ４はＮＨ２であり、Ｒ１１はＣｌであり、Ｒ１３はＣＦ３であり、ＸはＮであるか、又はＲ２は、４，５−ジシアノイミダゾール−２−イルであり、Ｒ４はＣｌであり、Ｒ１１はＣｌであり、Ｒ１３はＣＦ３であり、ＸはＣ−Ｃｌである）と、
（Ｂ）エマメクチン、ラチデクチン、レピメクチン、セラメクチン、これらの混合物及びこれらの塩／複数の塩からなる群から選択される、化合物の有効量
とを含む組成物、
（２）医薬又は動物薬として許容可能な液状担体媒体、並びに
（３）場合により、結晶化阻害剤
を含む、哺乳類又は鳥類の寄生虫感染を治療又は予防するスポットオン製剤。
２．
（１）
（Ａ）式（Ｉ）の化合物の有効量（式中、
Ｒ１は、ハロゲン、ＣＮ又はメチルであり；
Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ３、４，５−ジシアノイミダゾール−２−イル又はハロアルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＲ８又は−Ｎ＝Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）を表し；
Ｒ５及びＲ６は、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｒＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アシル又はＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルラジカルを表し；或いはＲ５及びＲ６は、酸素又は硫黄からなる群から選択される１つ又は２つの二価のヘテロ原子により介在されてもよい二価のアルキレンラジカルを一緒になって形成してもよく；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルを表し；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルを表し；
Ｒ９は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルラジカルを表し；
Ｒ１０は、置換基が、ハロゲン、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ又はＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される、置換されてもよいフェニル基又は置換されてもよいヘテロアリール基を表し；
Ｒ１１及びＲ１２は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ又はＮＯ２を表し；
Ｒ１３は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｑＣｌ３又はＳＦ５基を表す）、並びに／或いは
（Ｂ）エマメクチン、ラチデクチン、レピメクチン又はこれらの塩の有効量
を含む組成物、
（２）溶媒が、アセトン、アセトニトリル、ベンジルアルコール、ブチルジグリコール、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジプロピレングリコールｎ−ブチルエーテル、エタノール、イソプロパノール、メタノール、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、モノメチルアセトアミド、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、液状ポリオキシエチレングリコール、プロピレングリコール、２−ピロリドン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコール、ジエチルフタレート、及びこれらの溶媒の少なくとも２種の混合物からなる群から選択され、補助溶媒が、無水エタノール、無水イソプロパノール、又は無水メタノールからなる群から選択される、溶媒及び補助溶媒を含む液状担体媒体、並びに
（３）アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、非イオン界面活性剤、アミン塩、両性界面活性剤、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルとビニルピロリドンとのコポリマー、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、マンニトール、グリセロール、ソルビトール、ポリオキシエチレン化ソルビタンエステル、レシチン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びアクリル系誘導体、又はこれらの結晶化阻害剤の混合物からなる群から選択される結晶化阻害剤
を含む、パラグラフ１に記載のスポットオン製剤。
３．Ｒ５及びＲ６を表す２価のアルキレンラジカルとＲ５及びＲ６が結合する窒素原子とにより形成される環が、５、６、又は７員を有する、パラグラフ１又は２のいずれかに記載のスポットオン製剤。
４．Ｒ１がＣＮであり、Ｒ３がＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ４がＮＨ２であり、Ｒ１１及びＲ１２が、互いに独立して、水素又はハロゲンであり、Ｒ１３がＣ１−Ｃ６ハロアルキルである、パラグラフ１〜３のいずれかに記載のスポットオン製剤。
５．組合せが、
（１）１−［２，６−Ｃｌ２−４−ＣＦ３フェニル］−３−ＣＮ−４−［ＳＯ−ＣＦ３］−５−ＮＨ２ピラゾール、及び
（２）エマメクチン、ラチデクチン又はレピメクチン
を含む、パラグラフ１〜４のいずれかに記載のスポットオン製剤。
６．液状担体媒体がマイクロエマルジョンを含む、パラグラフ１〜５のいずれかに記載のスポットオン製剤。
７．液状担体媒体が更に希釈剤を含む、パラグラフ１〜６のいずれかに記載のスポットオン製剤。
８．その組合せが、哺乳類又は鳥類の体重に対して約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）の化合物、及び哺乳類又は鳥類の体重に対して約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇのエマメクチン、ラチデクチン若しくはレピメクチン又はこれらの塩を含む、パラグラフ１〜７のいずれかに記載のスポットオン製剤。
９．その組合せが、哺乳類又は鳥類の体重に対して約１〜約５０ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）の化合物、及び哺乳類又は鳥類の体重に対して約０．１μｇ〜約１ｍｇ／ｋｇのエマメクチン、ラチデクチン若しくはレピメクチン又はこれらの塩を含む、パラグラフ１〜８のいずれかに記載のスポットオン製剤。
１０．その組合せが、哺乳類又は鳥類の体重に対して約５〜約５００μｇ／ｋｇのエマメクチン、ラチデクチン若しくはレピメクチン又はこれらの塩を含む、パラグラフ９に記載のスポットオン製剤。
１１．哺乳類又は鳥類の体重に対して約０．５ｍｇ／ｋｇのエマメクチン、ラチデクチン又はレピメクチンを含む、パラグラフ５に記載のスポットオン製剤。
１２．その組合せが、大環状ラクトンに対する式（Ｉ）の化合物の重量比が約５／１〜約１００００／１であることを含む、パラグラフ１〜１１のいずれかに記載のスポットオン製剤。
１３．抗酸化剤を更に含む、パラグラフ１〜１２のいずれかに記載のスポットオン製剤。
１４．抗酸化剤が、約０．００５〜約１％（Ｗ／Ｖ）存在し、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、没食子酸プロピル、及びチオ硫酸ナトリウムからなる群から選択される、パラグラフ１３に記載のスポットオン製剤。
１５．水が、０〜約３０％の比率（Ｖ／Ｖ）で存在する、パラグラフ１〜１４のいずれかに記載のスポットオン製剤。
１６．結晶化阻害剤が、約１〜約２０％の量（Ｗ／Ｖ）で存在する、パラグラフ１〜１５のいずれかに記載のスポットオン製剤。
１７．結晶化阻害剤を含む、パラグラフ１に記載のスポットオン製剤。
１８．アニオン界面活性剤は、ステアリン酸アルカリ塩、アビエチン酸ナトリウム、アルキル硫酸塩、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、及び脂肪酸であり、
カチオン界面活性剤は、Ｒラジカルが、独立に、ヒドロキシル化されていてもよい炭化水素ラジカルであり、Ｙ−が、強酸のアニオンである、式Ｎ＋Ｒ’Ｒ’’Ｒ’’’Ｒ’’’’Ｙ−の水溶性第四級アンモニウム塩であり、
アミン塩は、Ｒラジカルが、独立に、ヒドロキシル化されていてもよい炭化水素ラジカルである、Ｎ＋Ｒ’Ｒ’’Ｒ’’’のアミン塩であり、
非イオン界面活性剤は、ポリオキシエチレン化されていてもよいソルビタンエステル、ポリオキシエチレン化アルキルエーテル、ポリエチレングリコールステアレート、ひまし油のポリオキシエチレン化誘導体、ポリグリセロールエステル、ポリオキシエチレン化脂肪アルコール、ポリオキシエチレン化脂肪酸、エチレンオキサイドとプロピレンオキサイドとのコポリマーであり、
両性界面活性剤は、ラウリル置換ベタイン化合物である、
パラグラフ１〜１７のいずれかに記載のスポットオン製剤。
１９．結晶化阻害剤が、ポリマー膜形成剤及び界面活性剤を含む結晶化阻害剤体系である、パラグラフ１８に記載のスポットオン製剤。
２０．ポリマー膜形成剤が、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、又は酢酸ビニルとポリビニルピロリドンとのコポリマーであり、界面活性剤が非イオン界面活性剤である、パラグラフ１９に記載のスポットオン製剤。
２１．結晶化阻害剤体系が、ポリビニルピロリドンとモノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンとの混合物である、パラグラフ１９に記載のスポットオン製剤。
２２．パラグラフ１〜２１のいずれかに記載の有効量のスポットオン組成物を哺乳類、魚類、又は鳥類に塗布することを含む、前記哺乳類、魚類、又は鳥類の寄生虫感染の治療又は寄生虫感染の予防方法。
２３．寄生虫が外部寄生虫である、パラグラフ２２に記載の方法。
２４．寄生虫が内部寄生虫である、パラグラフ２２に記載の方法。
２５．哺乳類がネコ、イヌ、ウマ、ウシ又はヒツジである、パラグラフ２２に記載の方法。
２６．寄生虫がノミ又はマダニである、パラグラフ２５に記載の方法。
２７．哺乳類がヒトである、パラグラフ２２に記載の方法。
２８．哺乳類がウシであり、寄生虫がオウシマダニである、パラグラフ２２に記載の方法。
２９．哺乳類がヒツジであり、寄生虫がシラミ及びホホアカクロバエである、パラグラフ２２に記載の方法。
３０．外部寄生虫が、ダニ、カ、ハエ、又は前述の組合せである、パラグラフ２３、２５、２７、２８、又は２９のいずれかに記載の方法。
３１．パラグラフ５に記載の有効量のスポットオン製剤を哺乳類又は鳥類に塗布することを含む、前記哺乳類又は鳥類の寄生虫感染を治療又は予防する方法。
３２．隔月で投与する、パラグラフ２２〜３０のいずれかに記載の方法。
３３．３ヶ月毎に投与する、パラグラフ２２〜３０のいずれかに記載の方法。
３４．毎月投与する、パラグラフ２２〜３０のいずれかに記載の方法。
３５．隔月で投与する、パラグラフ３１に記載の方法。
３６．３ヶ月毎に投与する、パラグラフ３１に記載の方法。
３７．毎月投与する、パラグラフ３１に記載の方法。
３８．フィプロニル、エマメクチン又はこれらの塩、動物に局所的な皮膚塗布をし、吸収させるための媒体、及びその結果生じる殺寄生虫剤の血漿中濃度を含む、動物の寄生虫を駆除するためのスポットオン製剤であって、この媒体が、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、及びエタノールを含有し、結晶化阻害剤が、ポリビドン及びポリソルベート８０、場合により少なくとも１つの抗酸化剤とであるスポットオン製剤。
３９．抗酸化剤が存在し、これがＢＨＴとＢＨＡとの混合物である、パラグラフ３８に記載のスポットオン製剤。
４０．パラグラフ３８又は３９のいずれかに記載の、殺寄生虫有効量のスポットオン製剤を哺乳類に局所投与することを含む、動物の寄生虫を駆除する方法。
４１．哺乳類がネコ又はイヌであり、寄生虫がノミ又はマダニである、パラグラフ４０に記載の方法。
４２．パラグラフ３８又は３９のいずれかに記載の、殺寄生虫有効量のスポットオン製剤を哺乳類の限定領域に局所塗布することを含む、前記哺乳類において殺寄生虫剤の検出可能な血漿中濃度を得る方法。
４３．動物薬として媒体中に、少なくとも１つの化合物（Ａ）の殺寄生虫有効量と少なくとも１つの化合物（Ｂ）の殺寄生虫有効量とを含んだスポットオン組成物を、毎月を超えない頻度で、ネコ又はイヌの双肩間に、局所的な皮膚塗布をすることを含む、ネコ又はイヌの寄生虫を駆除する方法であって、
化合物（Ａ）が、式（Ｉ）の内部外部寄生虫殺虫剤であり、
【０１３４】
【化１０】
2008540660.tif 000013
【０１３５】
（式中、
Ｒ１は、ＣＮであり；
Ｒ２は、Ｓ（Ｏ）ｎＲ３であり；
Ｒ３は、ハロアルキルであり；
Ｒ４は、ＮＨ２を表し；
Ｒ１１は、ハロゲン原子を表し；
Ｒ１３は、ハロアルキルを表し；
ｎは、０、１又は２に等しい整数を表し；
Ｘは、Ｃ−Ｒ１２ラジカルを表し；
Ｒ１２は、ハロゲン原子を表す）
化合物（Ｂ）が、エマメクチン、ラチデクチン、レピメクチン又はこれらの塩である殺内外部寄生虫剤であり、
媒体が、動物の双肩間に、局所的な皮膚塗布をするためのもので、有機溶媒、有機補助溶媒及び／又は結晶化阻害剤を含有し、
結晶化阻害剤が、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニルとビニルピロリドンとのコポリマー、ポリオキシエチレン化ソルビタンエステル及びこれらの混合物からなる群から選択され、
有機溶媒が、アセトン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、又はジエチルグリコールモノエチルエーテルを含み、前記溶媒が、Ｃ８−Ｃ１０カプリル／カプリントリグリセリド、オレイン酸、又はプロピレングリコールによって補われていてもよく、
有機補助溶媒が、エタノール、イソプロパノール、及びメタノールからなる群から選択され、
そのため、ネコ又はイヌの体内又は体上での化合物（Ａ）の放出が持続し、ネコ又はイヌにおける化合物（Ｂ）の血漿濃度が測定可能である方法。
４４．スポットオン組成物中の化合物（Ａ）が、１−［４−ＣＦ３−２，６−Ｃｌ２−フェニル］−３−シアノ−４−［ＣＦ３−ＳＯ］−５−ＮＨ２ピラゾールである、パラグラフ４３に記載の方法。
４５．化合物（Ａ）が、動物の体重に対し、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの量でスポットオン組成物中に存在し、化合物（Ｂ）が、動物の体重に対し、１μｇ〜１ｍｇ／ｋｇの量でスポットオン組成物中に存在する、パラグラフ４３又は４４のいずれかに記載の方法。
４６．スポットオン組成物中の結晶化阻害剤が、結晶化阻害剤のペアである、パラグラフ４３〜４５のいずれかに記載の方法。
４７．スポットオン組成物中の有機溶媒が、ジエチレングリコールモノエチルエーテルであり、スポットオン組成物中の有機補助溶媒が、エタノール又はイソプロパノールである、パラグラフ４３〜４６のいずれかに記載の方法。
４８．スポットオン組成物中における補助溶媒／溶媒の重量比が１／１５〜１／２である、パラグラフ４３〜４７のいずれかに記載の方法。
４９．スポットオン組成物が、水を３０％未満の量（Ｖ／Ｖ）で更に含む、パラグラフ４３〜４８のいずれかに記載の方法。
５０．スポットオン組成物が水を含有しない、パラグラフ４３〜４８のいずれかに記載の方法。
５１．スポットオン組成物が、抗酸化剤を更に含む、パラグラフ４３〜５０のいずれかに記載の方法。
５２．抗酸化剤が、スポットオン組成物中に０．００５〜１％の量（Ｗ／Ｖ）で存在し、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、没食子酸プロピル、及びチオ硫酸ナトリウムからなる群から選択される、パラグラフ５１に記載の方法。
【０１３６】
本発明の上記説明は、例示であって限定するものではないことを意図する。本明細書中に記載の実施形態における様々な変更又は修正は、当業者に起こり得る。これらは、本発明の範囲及び趣旨から逸脱することなく為し得る。
【図面の簡単な説明】
【０１３７】
【図１】イヌにおけるマダニに対して、フィプロニルを含む局所用組成物の局所塗布の効力を、フィプロニル及びエマメクチンを含む局所塗布の効力と比較する図である。
【図２】イヌにおけるノミに対して、フィプロニルを含む局所用組成物の局所塗布の効力を、フィプロニル及びエマメクチンを含む局所塗布の効力と比較する図である。
【図１】
2008540660.tif 000016
【図２】
2008540660.tif 000017
【国際調査報告】
2008540660.tif 000018
2008540660.tif 000019
2008540660.tif 000020
2008540660.tif 000021