(57)【要約】  本発明の１つの目的は、少なくとも１つの医薬的に許容できる糖により密接に会合される、不良な水溶解性を有する活性医薬成分（API）、及び任意には又は好ましくは、少なくとも１つの医薬的に許容できる糖以外の少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る粒質物の形での医薬組成物に関し、ここで前記活性医薬成分は約20mg/ml以下の水溶解性を有する。前記少なくとも１つの医薬的に許容できる糖以外の少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤は、砕解剤、湿潤剤、希釈剤、結合剤、滑剤、潤滑剤、着色剤及び風味剤から成る群から選択される。少なくとも１つの医薬的に許容できる糖は好ましくは、ピラノシルピラノース、例えばラクトースから選択される。本発明のもう１つの目的は、（ａ）不良な水溶解性をゆうするAPI、少なくとも１つの医薬的に許容できる糖、例えばピラノシルピラノース、例えばラクトース及び溶媒を含んで成る溶液、及び任意には、前記少なくとも１つの医薬的に許容できる糖以外の少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤を組合し、組合された混合物を得；（ｂ）段階（ａ）の組合された混合物を乾燥し；そして（ｃ）段階（ｂ）の生成物を微粉砕し粒質物を得ることを含んで成る、医薬粒質物の製造方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの医薬的に許容できる糖と密接に会合される、不良な水溶解性を有する活性医薬成分を含んで成る医薬組成物のための粒質物であって、前記活性医薬成分が約20mg/ml以下の水溶解性を有し、但し、前記活性医薬成分がフェノフィブレート（fenofibrate）である場合、前記少なくとも１つの医薬的に許容できる糖がラクトースではない、粒質物。
【請求項２】
前記少なくとも１つの医薬的に許容できる糖以外の少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤を、さらに含んで成る請求項１記載の粒質物。
【請求項３】
前記少なくとも１つの医薬的に許容できる糖以外の少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤が、希釈剤、結合剤、砕解剤、湿潤剤、滑剤、潤滑剤、着色剤及び風味剤から成る群から選択される請求項２記載の粒質物。
【請求項４】
前記希釈剤が微晶性セルロース、ラクトース及び澱粉であり、前記結合剤がカルボキシメチルナトリウム、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、アルギン酸ナトリウム及び澱粉であり、そして前記砕解剤がクロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、微結晶性セルロース、プレゲル化された澱粉及びナトリウム澱粉グリコレートである請求項３記載の粒質物。
【請求項５】
前記少なくとも１つの医薬的に許容できる糖以外の少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤が、ビニルピロリドン、クロスカルメロースナトリウム、微晶性セルロース及びラウリル硫酸ナトリウムのポリマー又はコポリマーから成る群から選択される請求項３記載の粒質物。
【請求項６】
前記ビニルピロリドンのポリマー又はコポリマー以外の前記少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤が、ポビドン及びクロスポビドンから選択される請求項５記載の粒質物。
【請求項７】
前記少なくとも１つの医薬的に許容できる糖以外の少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤が、ポビドン、微晶性セルロース及びラウリル硫酸ナトリウムを含んで成る請求項６記載の粒質物。
【請求項８】
前記少なくとも１つの医薬的に許容できる糖以外の少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤が、ポビドン、微晶性セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム及びコロイド状二酸化珪素を含んで成る請求項７記載の粒質物。
【請求項９】
前記少なくとも１つの医薬的に許容できる糖が、マンニトール、ソルビトール、グルコース、フルクトース、ガラクトース、スクロース、マルトース、イソマルトース、セロビオース、メリビオース、ゲンチオビオース及びラクトースから選択される請求項１記載の粒質物。
【請求項１０】
前記少なくとも１つの医薬的に許容できる糖が、医薬的に許容できる二糖を含んで成る請求項１記載の粒質物。
【請求項１１】
前記少なくとも１つの医薬的に許容できる糖が、ピラノシルピラノースを含んで成る請求項10記載の粒質物。
【請求項１２】
前記ピラノシルピラノースが、マルトース、イソマルトース、セロビオース、ラクトース、メリビオース及びゲンチオビオースから選択される請求項11記載の粒質物。
【請求項１３】
前記少なくとも１つの医薬的に許容できる糖が、ラクトースである請求項12記載の粒質物。
【請求項１４】
前記活性医薬成分が、フェノフィブレート（fenofibrate）、ビカルタミド（bicalutamide）、アトルバスタチン（atorvastatin）、フルバスタチン（fluvastatin）、シムバスタチン（simvastatin）、カンテサルタン（candesartan）、エゼチミベ（ezetimibe）、オキシカルバゼピン（oxcarbazepine）、メロキシカム（meloxicam）、セレコキシブ（celecoxib）、ロフェコキシベ（rofecoxib）、バルデコキシベ（valdecoxib）、ラロキシフェン（raloxifene）、アリピプラゾール（aripiprazole）及びグリブリド（glyburide）から選択される請求項１記載の粒質物。
【請求項１５】
前記活性医薬成分が、ビカルタミドである請求項14記載の粒質物。
【請求項１６】
前記少なくとも１つの医薬的に許容できる糖以外の少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤が、ポビドン、微晶性セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム及びコロイド状二酸化珪素を含んで成る請求項15記載の粒質物。
【請求項１７】
前記少なくとも１つの医薬的に許容できる糖が、ラクトース又はラクトース・一水和物であり、そして前記少なくとも１つの医薬的に許容できる糖以外の少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤が、ポビドン、微晶性セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化珪素及びステアリン酸マグネシウムを含んで成る請求項16記載の粒質物。
【請求項１８】
請求項１記載の粒質物を含んで成る医薬投与形。
【請求項１９】
前記少なくとも１つの医薬的許容できる糖が、ラクトースである請求項18記載の医薬投与形。
【請求項２０】
前記粒質物がさらに、充填剤、潤滑剤、結合剤、砕解剤、界面活性剤及び滑剤から選択された、少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る請求項19記載の医薬投与形。
【請求項２１】
前記充填剤が微晶性セルロースであり、前記潤滑剤が二酸化珪素であり、前記結合剤がポビドンであり、前記砕解剤がクロスカルメロースナトリウムであり、前記界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムであり、そして前記滑剤がステアリン酸マグネシウムである請求項20記載の医薬投与形。
【請求項２２】
前記活性医薬成分がビカルタミドであり、前記ビカルタミドの少なくとも50％が、272nmでUV検出器により測定される場合、50rpmで回転するUSP櫂方法を用いて、37℃で、ラウリル硫酸ナトリウム１％水溶液1000mlと少なくとも同じ緊縮条件下で試験される場合、約15分で溶解する請求項18記載の医薬投与形。
【請求項２３】
前記活性医薬成分がビカルタミドであり、前記ビカルタミドの少なくとも65％が、272nmでUV検出器により測定される場合、50rpmで回転するUSP櫂方法を用いて、37℃で、ラウリル硫酸ナトリウム１％水溶液1000mlと少なくとも同じ緊縮条件下で試験される場合、約30分で溶解する請求項18記載の医薬投与形。
【請求項２４】
前記活性医薬成分がビカルタミドであり、前記ビカルタミドの少なくとも75％が、272nmでUV検出器により測定される場合、50rpmで回転するUSP櫂方法を用いて、37℃で、ラウリル硫酸ナトリウム１％水溶液1000mlと少なくとも同じ緊縮条件下で試験される場合、約45分で溶解する請求項18記載の医薬投与形。
【請求項２５】
前記ビカルタミドの約80％が、272nmでUV検出器により測定される場合、50rpmで回転するUSP櫂方法を用いて、37℃で、ラウリル硫酸ナトリウム１％水溶液1000mlと少なくとも同じ緊縮条件下で試験される場合、約15分で溶解する請求項22記載の医薬投与形。
【請求項２６】
前記ビカルタミドの約95％が、272nmでUV検出器により測定される場合、50rpmで回転するUSP櫂方法を用いて、37℃で、ラウリル硫酸ナトリウム１％水溶液1000mlと少なくとも同じ緊縮条件下で試験される場合、約30分で溶解する請求項23記載の医薬投与形。
【請求項２７】
ナトリウム澱粉グリコレートを含まない請求項25記載の医薬投与形。
【請求項２８】
ナトリウム澱粉グリコレートを含まない請求項26記載の医薬投与形。
【請求項２９】
前記活性医薬成分がビカルタミドであり、前記ビカルタミドの少なくとも100％が、272nmでUV検出器により測定される場合、50rpmで回転するUSP櫂方法を用いて、37℃で、ラウリル硫酸ナトリウム１％水溶液1000mlと少なくとも同じ緊縮条件下で試験される場合、約45分で溶解し、但し前記医薬投与形がナトリウム澱粉グリコネートを含まない請求項24記載の医薬投与形。
【請求項３０】
医薬粒質物の製造方法であって、
（ａ）不良な水溶解性の活性医薬成分、少なくとも１つの医薬的に許容できる糖を含んで成る溶液、及び任意には、前記少なくとも１つの医薬的に許容できる糖以外の少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤を組合し、混合物を得、ここで前記活性医薬成分が水1ml当たり約20mg以下の水溶解性を有し、そして前記溶液が少なくとも１つの医薬的に許容できる糖及び少なくとも１つの溶媒を含んで成り；
（ｂ）前記混合物を乾燥し；そして
（ｃ）段階（ｂ）の生成物を微粉砕し、医薬粒質物を得ることを含んで成る方法。
【請求項３１】
前記少なくとも１つの溶媒が水である請求項30記載の方法。
【請求項３２】
前記活性医薬成分及び前記少なくとも1つの医薬的に許容できる糖が、段階（ａ）における少なくとも１つの医薬的に許容できる糖以外の少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤と共に組み合わされ、そして前記少なくとも１つの医薬的に許容できる糖以外の少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤が、砕解剤、湿潤剤、希釈剤、結合剤、滑剤、潤滑剤、着色剤及び風味剤から成る群から選択される請求項30記載の方法。
【請求項３３】
前記希釈剤が微晶性セルロース、ラクトース及び澱粉であり、前記結合剤がカルボキシメチルナトリウム、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、アルギン酸ナトリウム及び澱粉であり、そして前記砕解剤がクロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、微結晶性セルロース、プレゲル化された澱粉及びナトリウム澱粉グリコレートである請求項32記載の方法。
【請求項３４】
前記少なくとも１つの医薬的に許容できる糖以外の少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤が、ビニルピロリドン、クロスカルメロースナトリウム、微晶性セルロース及びラウリル硫酸ナトリウムのポリマー又はコポリマーから成る群から選択される請求項33記載の方法。
【請求項３５】
前記ビニルピロリドンのポリマー又はコポリマーが、ポビドン及びクロスポビドンから選択される請求項34記載の方法。
【請求項３６】
前記少なくとも１つの医薬的に許容できる糖以外の少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤が、ポビドン、微晶性セルロース及びラウリル硫酸ナトリウムを含んで成る請求項35記載の方法。
【請求項３７】
前記少なくとも１つの医薬的に許容できる糖以外の少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤が、ポビドン、微晶性セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム及びコロイド状二酸化珪素を含んで成る請求項36記載の方法。
【請求項３８】
前記少なくとも１つの医薬的に許容できる糖が、マンニトール、ソルビトール、グルコース、フルクトース、ガラクトース、スクロース、マルトース、イソマルトース、セロビオース、メリビオース、ゲンチオビオース及びラクトースから選択される請求項30記載の方法。
【請求項３９】
前記少なくとも１つの医薬的に許容できる糖が、医薬的に許容できる二糖を含んで成る請求項30記載の方法。
【請求項４０】
前記少なくとも１つの医薬的に許容できる糖が、ピラノシルピラノースを含んで成る請求項39記載の方法。
【請求項４１】
前記ピラノシルピラノースが、マルトース、イソマルトース、セロビオース、ラクトース、メリビオース及びゲンチオビオースから選択される請求項40記載の方法。
【請求項４２】
前記少なくとも１つの溶媒が水であり、そして前記少なくとも１つの医薬的に許容できる糖が、ラクトースである請求項41記載の方法。
【請求項４３】
前記少なくとも１つの溶媒が水であり、そして段階（ａ）における活性医薬成分と混合される少なくとも１つの医薬的に許容できる糖の水溶液が、約0.05：１〜約１：0.05の重量比の少なくとも1つの医薬的に許容できる糖：水を含む請求項30記載の方法。
【請求項４４】
前記段階（ａ）における活性医薬成分と混合される少なくとも１つの医薬的に許容できる糖の水溶液が、約0.1：１〜約１：0.1の重量比の少なくとも1つの医薬的に許容できる糖：水を含む請求項43記載の方法。
【請求項４５】
前記段階（ａ）における活性医薬成分と混合される少なくとも１つの医薬的に許容できる糖の水溶液が、約0.5：１〜約１：0.5の重量比の少なくとも1つの医薬的に許容できる糖：水を含む請求項44記載の方法。
【請求項４６】
前記段階（ａ）における活性医薬成分と混合される少なくとも１つの医薬的に許容できる糖の水溶液が、約１：１の重量比の少なくとも1つの医薬的に許容できる糖：水を含む請求項42記載の方法。
【請求項４７】
次の物質：
約0.3〜約75重量％の活性医薬成分、
約５〜約45重量％の希釈剤、
約５〜約15重量％の砕解剤、
約0.5〜約８重量％の結合剤、
約１〜約10重量％の湿潤剤、及び
約１〜約50重量％の少なくとも１つの医薬的に許容できる糖の溶液（糖＋溶媒）（約１：１の重量比の糖：溶媒）が段階（ａ）において組合される請求項30記載の方法。
【請求項４８】
前記少なくとも１つの医薬的に許容できる糖がラクトースであり、そして前記溶媒が水である請求項47記載の方法。
【請求項４９】
前記段階（ａ）の組合せが、高い剪断ミキサーにより行われる請求項47記載の方法。
【請求項５０】
段階（ｃ）の前、コロイド状二酸化珪素と段階（ｂ）の生成物とをブレンドすることをさらに、含んで成る請求項30記載の方法。
【請求項５１】
前記活性医薬成分が、フェノフィブレート、ビカルタミド、アトルバスタチン、フルバスタチン、シムバスタチン、カンテサルタン、エゼチミベ、オキシカルバゼピン、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシベ、バルデコキシベ、ラロキシフェン、アリピプラゾール及びグリブリドから選択される請求項30記載の方法。
【請求項５２】
前記活性医薬成分が、ビカルタミドである請求項51記載の方法。
【請求項５３】
前記医薬的に許容できる糖が、ラクトース又はラクトース・一水和物であり、そして前記少なくとも１つの医薬的に許容できる糖以外の少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤が、ポビドン、微晶性セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化珪素及びステアリン酸マグネシウムを含んで成る請求項52記載の方法。
【請求項５４】
ビカルタミド、微晶性セルロース、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びラクトース・一水和物の水溶液が段階（ａ）において組合され、混合物が形成される請求項52記載の方法。
【請求項５５】
段階（ｃ）の前、ブレンドを得るために、コロイド状二酸化珪素と段階（ｂ）の生成物とをブレンドすることをさらに、含んで成る請求項54記載の方法。
【請求項５６】
前記段階（ｃ）が、段階（ｂ）からのブレンドを微粉砕することにより行われる請求項55記載の方法。
【請求項５７】
前記微粉砕されたブレンドと微晶性セルロース及びステアリン酸マグネシウムとを混合し、混合された粒質物を得、そして前記混合された粒質物を圧縮し、錠剤コアーを形成することをさらに含んで成る請求項56記載の方法。
【請求項５８】
10〜60重量％の前記活性医薬成分が段階（ａ）において使用される請求項47記載の方法。
【請求項５９】
請求項30記載の方法により生成される医薬粒質物。
【請求項６０】
請求項42記載の方法により生成される医薬粒質物。
【請求項６１】
請求項46記載の方法により生成される医薬粒質物。
【請求項６２】
請求項47記載の方法により生成される医薬粒質物。
【請求項６３】
請求項１記載の医薬組成物のための粒質物を圧縮し、錠剤を形成することを含んで成る、医薬錠剤の製造方法。
【請求項６４】
１又は複数の医薬的に許容できる賦形剤の任意の包含を伴って、カプセルシェルを、請求項１記載の医薬組成物のための粒質物により充填し、カプセルを得ることを含んで成る、医薬カプセルの製造方法。
【請求項６５】
請求項63記載の方法により生成される医薬錠剤。
【請求項６６】
請求項64記載の方法により生成される医薬カプセル。
【請求項６７】
少なくとも１つの医薬的に許容できる糖：不良な水溶解性を有する活性医薬成分の前記粒質物における重量比が、約0.1：１〜約1000：１である請求項１記載の粒質物。
【請求項６８】
少なくとも１つの医薬的に許容できる糖：不良な水溶解性を有する活性医薬成分の前記粒質物における重量比が、約0.1：１〜約100：１である請求項67記載の粒質物。
【請求項６９】
少なくとも１つの医薬的に許容できる糖：不良な水溶解性を有する活性医薬成分の前記粒質物における重量比が、約0.1：１〜約10：１である請求項68記載の粒質物。
【請求項７０】
不良な水溶解性を有する活性医薬成分が、ビカルタミドである請求項69記載の粒質物。
【請求項７１】
少なくとも１つの医薬的に許容できる糖及び不良な水溶解性を有する活性医薬成分が、約0.1：１〜約1000：１の重量比で段階（ａ）において組合される請求項30記載の方法。
【請求項７２】
少なくとも１つの医薬的に許容できる糖及び不良な水溶解性を有する活性医薬成分が、約0.1：１〜約100：１の重量比で段階（ａ）において組合される請求項71記載の方法。
【請求項７３】
少なくとも１つの医薬的に許容できる糖及び不良な水溶解性を有する活性医薬成分が、約0.1：１〜約10：１の重量比で段階（ａ）において組合される請求項72記載の方法。
【請求項７４】
不良な水溶解性を有する活性医薬成分が、ビカルタミドである請求項30記載の方法。
【請求項７５】
不良な水溶解性を有する活性医薬成分が、フェノフィブレートである請求項30記載の方法。
【請求項７６】
段階（ａ）において使用される溶媒が、約0.05：１〜約１：0.05の重量比での前記少なくとも１つの医薬的に許容できる糖：溶媒を有する請求項30記載の方法。
【請求項７７】
前記活性医薬成分がフェノフィブレートであり、前記フェノフィブレートの少なくとも50％が、前記医薬粒質物が、75rpmで回転するUSP櫂方法を用いて、37℃で、ラウリル硫酸ナトリウム0.05M水溶液1000mlと少なくとも同じ緊縮条件下で試験される場合、約10分で溶解する請求項30記載の方法。
【請求項７８】
前記フェノフィブレートの少なくとも60％が、前記医薬粒質物が、75rpmで回転するUSP櫂方法を用いて、37℃で、ラウリル硫酸ナトリウムの0.05M水溶液1000mlと少なくとも同じ緊縮条件下で試験される場合、約10分で溶解する請求項77記載の方法。
【請求項７９】
前記フェノフィブレートの少なくとも70％が、前記医薬粒質物が、75rpmで回転するUSP櫂方法を用いて、37℃で、ラウリル硫酸ナトリウムの0.05M水溶液1000mlと少なくとも同じ緊縮条件下で試験される場合、約20分で溶解する請求項78記載の方法。
【請求項８０】
前記フェノフィブレートの少なくとも80％が、前記医薬粒質物が、75rpmで回転するUSP櫂方法を用いて、37℃で、ラウリル硫酸ナトリウムの0.05M水溶液1000mlと少なくとも同じ緊縮条件下で試験される場合、約30分で溶解する請求項79記載の方法。
【請求項８１】
前記フェノフィブレートの少なくとも90％が、前記医薬粒質物が、75rpmで回転するUSP櫂方法を用いて、37℃で、ラウリル硫酸ナトリウムの0.05M水溶液1000mlと少なくとも同じ緊縮条件下で試験される場合、約40分で溶解する請求項80記載の方法。
【請求項８２】
前記フェノフィブレートの少なくとも95％が、前記医薬粒質物が、75rpmで回転するUSP櫂方法を用いて、37℃で、ラウリル硫酸ナトリウムの0.05M水溶液1000mlと少なくとも同じ緊縮条件下で試験される場合、約40分で溶解する請求項81記載の方法。
【請求項８３】
フェノフィブルート、ポリビニルピロリドン、ナトリウム澱粉グリコレート、クロスカルメローズナトリウム、クロスポビドン、微晶性セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム及びラクトースの水溶液が、段階（ａ）において組合され、混合物が形成される請求項51記載の方法。
【請求項８４】
アエロシル（Aerosil）と段階（ｂ）の生成物とをブレンドすることをさらに含んで成る請求項83記載の方法。
【請求項８５】
ステアリルフマル酸ナトリウムと請求項83記載の方法の生成物とをブレンドすることをさらに含んで成る請求項84記載の方法。
【請求項８６】
前記活性医薬成分がフェノフィブレートである請求項14記載の粒質物。
【請求項８７】
少なくとも１つの医薬的に許容できる糖と密接に会合されるフェノフィブレートから構成される、不良な水溶解性を有する活性医薬成分を含んで成る医薬組成物のための粒質物であって、前記粒質物の少なくとも約75％が80メッシュスクリーンを通過するよう、粒質物の粒度分布が存在することを特徴とする粒質物。
【請求項８８】
前記粒質の少なくとも約66％が100メッシュスクリーンを通過する請求項87記載の粒質物。
【請求項８９】
前記少なくとも１つの医薬的に許容できる糖が少なくともラクトースを含んで成り、そして前記少なくとも１つの医薬的に許容できる糖を含んで成る溶液が前記組合せ段階（ａ）において形成される混合物の重量の少なくとも約15％〜約60％である請求項30記載の方法。
【請求項９０】
前記溶液が、前記組合せ段階（ａ）において形成される混合物の重量の少なくとも約35％〜約50％である請求項89記載の方法。
【請求項９１】
前記溶液が、前記組合せ段階（ａ）において形成される混合物の重量の約40％である請求項90記載の方法。
【請求項９２】
前記少なくとも１つの医薬的に許容できる糖が少なくともラクトースを含んで成り、そして前記少なくとも１つの医薬的に許容できる糖を含んで成る溶液が、ラクトース及び水の混合物を、約70℃の温度に加熱することにより調製される請求項30記載の方法。
【請求項９３】
前記活性医薬成分の少なくとも約50％が、前記医薬投与形が、75rpmで回転するUSP櫂方法を用いて、37℃で、ラウリル硫酸ナトリウムの0.05M水溶液1000mlと少なくとも同じ緊縮条件下で試験される場合、約10分で溶解する請求項18記載の医薬投与形。
【請求項９４】
前記活性医薬成分の少なくとも約70％が、前記医薬投与形が、75rpmで回転するUSP櫂方法を用いて、37℃で、ラウリル硫酸ナトリウムの0.05M水溶液1000mlと少なくとも同じ緊縮条件下で試験される場合、約20分で溶解する請求項93記載の医薬投与形。
【請求項９５】
前記活性医薬成分の少なくとも約80％が、前記医薬投与形が、75rpmで回転するUSP櫂方法を用いて、37℃で、ラウリル硫酸ナトリウムの0.05M水溶液1000mlと少なくとも同じ緊縮条件下で試験される場合、約30分で溶解する請求項94記載の医薬投与形。
【請求項９６】
前記活性医薬成分の少なくとも約90％が、前記医薬投与形が、75rpmで回転するUSP櫂方法を用いて、37℃で、ラウリル硫酸ナトリウムの0.05M水溶液1000mlと少なくとも同じ緊縮条件下で試験される場合、約40分で溶解する請求項95記載の医薬投与形。
【請求項９７】
請求項87記載の粒質物を含んで成る医薬投与形。
【請求項９８】
請求項88記載の粒質物を含んで成る医薬投与形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野：
本発明は、錠剤製造のために適切なビカルタミド（bicalutamide）又はフェノフィブレート（fenofibrate）の配合により例示されるように、医薬配合のために有用な、許容できる糖と密接に会合する、不良な水溶解性を有する活性医薬成分を含む粒質物に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景：
医薬成分（API）の溶解性は、薬剤の生物利用能に影響を及ぼし、そして薬剤の溶解はしばしば、薬剤の吸収速度の上限を設定することができる。多くの活性薬剤は、水において不良な溶液性を有し、そして典型的には、従って、生物利用能を低める。粒度の低下、及び活性医薬成分の表面積の付随する上昇が、活性医薬成分の溶解性を改良するために、いくつかの成功を伴って使用されて来た。しかしながら、このアプローチは、達成され得る粒度により、及び細かく粉末化された活性医薬成分の不良な総体流及び取扱い特徴により制限される。
【０００３】
従来の粒質物の強い微粉砕は、そこに組み込まれる活性成分の表面積を高めることができる。これは微粉末を取り扱うのに困難な非常に微細な粉末をもたらすことができる。取扱を改良するためのこの粉末の再粒質化は、表面積の低下を引起すことができる。より高い含有率の強い結合剤の使用は、たぶん高められた表面積により、溶解性の上昇を可能にするが、しかし改良の程度は制限される。2002年、7月11日に公開された"Formulations Comprising Lipid-Regulating Agents"の標題の、及びAugust 2002 issue ofIP.com Journal Volume 2 number 8, 公開識別番号'JJPCOM000008767D'に見られる匿名の文献に、微粉砕により表面積及び溶解速度を高めることができる結合剤溶液として“ラクトースのシロップ溶液”を用いて製造されるフェノフィブレートの“強い”顆粒が言及されており、必要とされる結果の達成を可能にする有意な詳細が入手できず、そしていずれか他のAPIのための有用性の表示も存在しない。この文献の内容は、引用により本明細書に組み込まれる。
【０００４】
活性医薬成分が溶解を促進するために最大の可能性ある表面積を示す、医薬組成物の粒質物を入手するための改良された方法の必要性が明らかに存在する。本発明者は、本明細書に記載されるように、医薬粒質配合物の成分と糖、例えばラクトースの溶液とを組合すことが、活性医薬成分の高められた溶解性を示す経口固体投与形を製造するために使用され得る粒状物を得るために微粉砕され得る粒質物をもたらすことを、驚くべきことには見出した。
【発明の開示】
【０００５】
発明の要約：
本発明の観点の１つは、経口固体投与形、例えばカプセル及び錠剤を製造するために有用な医薬組成物のための粒質物に関し、ここで前記粒質物は、少なくとも１つの医薬的に許容できる糖、例えばピラノシルピラノース、例えばラクトースにより密接に会合される、不良な水溶解性を有する活性医薬成分（すなわち、“API”）、及び任意には、少なくとも１つの医薬的に許容できる糖以外の少なくとも１つの医薬的許容できる賦形剤を含んで成る。
【０００６】
不良な水溶解性を有する活性医薬成分は、フェノフィブレート（fenofibrate）、ビカルタミド（bicalutamide）、アトルバスタチン（atorvastatin）、フルバスタチン（fluvastatin）、シムバスタチン（simvastatin）、カンテサルタン（candesartan）、エゼチミベ（ezetimibe）、オキシカルバゼピン（oxcarbazepine）、メロキシカム（meloxicam）、セレコキシブ（celecoxib）、ロフェコキシベ（rofecoxib）、バルデコキシベ（valdecoxib）、ラロキシフェン（raloxifene）、アリピプラゾール（aripiprazole）及びグリブリド（glyburide）を包含する。前記少なくとも１つの医薬的許容できる糖以外の少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤は好ましくは、粒質物に含まれる。
【０００７】
本発明はまた、（ａ）不良な水溶解性の活性医薬成分（すなわち、“API”）、少なくとも１つの医薬的に許容できる糖を含んで成る溶液、例えばラクトースのようなピラノシルピラノース、及び任意には、前記少なくとも１つの医薬的に許容できる糖以外の少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤を組合し、混合物を得、ここで前記溶液が少なくとも１つの医薬的に許容できる糖及び少なくとも１つの溶媒を含んで成り；（ｂ）前記混合物を乾燥し；そして（ｃ）段階（ｂ）の生成物を微粉砕し、医薬粒質物を得ることをを含んで成る、経口固体投与形を製造するために有用な医薬組成物の粒質物の製造方法にも関する。前記少なくとも１つの医薬的に許容できる糖以外の少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤は好ましくは、組合せ段階（ａ）に包含される。少なくとも１つの医薬的に許容できる糖の溶液における少なくとも１つの溶媒は好ましくは、水である。
【０００８】
適切な医薬的に許容できる賦形剤は、ビニルピロリドンのポリマー又はコポリマー、及び湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムを含む。他の医薬的に許容できる賦形剤、特に微晶性セルロースは好ましくは、この方法において組合され得る。微粉砕の生成物は、粒質物と呼ばれ、そして医薬製剤として直接的に使用され得るか、又はそれは好ましくは、１又は複数の医薬的に許容できる糖、及び1又は複数の医薬的に許容できる糖以外の医薬的に許容できる賦形剤であり得る、１又は複数の追加の医薬的に許容できる賦形剤と共に、使用の前ブレンドされる。発明の利点は、粒質物が上記に定義されるような、微粉砕の生成物である場合、実現される。
【０００９】
もう１つの観点においては、本発明はビカルタミド、すなわち既知の非ステロイド性抗アンドロゲン剤が少なくとも１つの医薬的に許容できる糖、例えばラクトースの溶液、及び少なくとも１つの医薬的に許容できる糖以外の少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤と共に組合される、経口固体投与形の製造のために有用な医薬組成物の粒質物の製造方法に関する。適切な医薬的に許容できる賦形剤は、ビニルピロリドンのポリマー又はコポリマー、及び湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムを包含する。
【００１０】
他の医薬的に許容できる賦形剤、特に微晶性セルロースが、この方法において組合され得、そして好ましくは組合される。組み合わされた生成物は乾燥され、そして微粉砕され、粒質物が形成される。粒状物は、本発明の粒質物であり、そして医薬製剤として直接的に使用され得るか、又はそれは、１又は複数の医薬的に許容できる二糖及び糖以外の医薬的に許容できる賦形剤であり得る、１又は複数の追加の医薬的に許容できる賦形剤と共に、使用の前ブレンドされ得、そして好ましくはブレンドされる。
【００１１】
さらにもう１つの観点においては、本発明は、不良な水溶解性を有する活性医薬成分、特にビカルタミドが微晶性セルロース、ビニルピロリドンの少なくとも１つの架橋されていないポリマー、少なくとも１つの砕解剤、及び湿潤剤、及びラクトースの水溶液（例えば、約１：１、wt:wt）と共にブレンドされる、経口投与形を製造するために有用な医薬組成物の粒質の製造方法に関する。次に、組合された生成物は乾燥され、そして高エネルギーミルにより微粉砕され、本発明の粒質物である粒状物が形成され、そして直接的に使用され得るか、又はそれは、１又は複数の医薬的に許容できる二糖及び糖以外の医薬的に許容できる賦形剤であり得る、１又は複数の追加の医薬的に許容できる賦形剤と共に、使用の前ブレンドされ得、そして好ましくはブレンドされる。
【００１２】
さらにもう１つの観点においては、本発明は、上記方法のいずれかにより調製される粒質物に関する。
【００１３】
さらにもう１つの観点においては、本発明は、ビカルタミド、微晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン（ポリビニルピロリドン、“PVP”）、ラウリル硫酸ナトリウム及びラクトース・一水和物の水溶液を組合し、その組合された生成物を乾燥し、その乾燥され、組み合わされた生成物とコロイド状二酸化珪素とをブレンドし、そして得られるブレンドを微粉砕し、粒質物を得ることに調製される粒質物に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
発明の特定の記載：
本発明は、不良な水溶解性を有する活性医薬成分、すなわち薬剤を有する医薬組成物の粒質物、及びその粒質物の製造方法を提供する。粒質物は、経口固体投与形、例えばカプセルの製造のために有用であり、そして種々の形状の錠剤に圧縮される。本発明の組成物及び方法の利点は、水において不良な溶解性を有する活性医薬成分により注目できる。API又は薬剤は、それが約25℃で水1ml当たり約20mg以下の溶解性を有する場合、不良な水溶解性と見なされる。
【００１５】
本出願においては、用語“不良な水溶解性を有する活性医薬成分”とは、約25℃で水1ml当たり約20mg以下の溶解性を有するAPI又は薬剤を意味する。“不良な水溶解性を有する活性医薬成分”の例は、フェノフィブレート、ビカルタミド、アトルバスタチン、フルバスタチン、シムバスタチン、カンテサルタン、エゼチミベ、オキシカルバゼピン、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシベ、バルデコキシベ、ラロキシフェン、アリピプラゾール及びグリブリドを包含する。ビカルタミドは、特に本発明への使用のために適切な、不良な水溶性活性医薬剤である。
【００１６】
本発明の医薬組成物のための粒質物においては、不良な水溶解性を有する活性医薬成分（API）及び少なくとも１つの医薬的に許容できる糖が密接に会合されるか又は密接な会合下にある。用語“密接に会合される”又は“密接な会合”とは、API、及び少なくとも１つの許容できる糖の溶液を混合し、混合物を形成し、そしてその混合物を乾燥することを含んで成る方法により生成される状態を言及する。乾燥された混合物におけるAPI及び少なくとも１つの医薬的に許容できる糖は、密接に会合されるか、又は密接な会合下にある。密接会合下での乾燥された混合物は、後に微粉砕され、適切なサイズの粒質物が得られる。
【００１７】
“密接に会合されている”又は“密接な会合”下での状態は、APIの粉末及び少なくとも１つの医薬的に許容できる糖の粉末の混合、続くその粉末混合物の圧縮に起因する通常の状態とは異なる。密接−会合状態は、少なくとも１つの医薬的に許容できる糖が通常の状態よりも密接−会合状態でAPIにより強く付着されることにおいて、API粉末及び糖粉末を混合することにより生成される通常の状態とは異なる。本発明の医薬組成物の密接−会合状態においては、少なくとも１つの医薬的に許容できる糖は、APIの粉末又は顆粒の周囲に明白に又は実質的に連続した固体相を形成する。
【００１８】
薬剤と密接に会合しない糖を含んで成る医薬製剤は医薬業界において知られていることが理解されている。対照的に、本発明の医薬組成物においては、不良な水溶解性を有するAPI及び少なくとも１つの医薬的に許容でできる糖が、API及び少なくとも１つの医薬的に許容できる糖の溶液の混合物を乾燥することにより達成される明白に又は実質的に連続した相を有するマトリックスにおいて組合される、API及び少なくとも１つの医薬的に許容できる糖と共に、密接な会合下で存在する。API及び少なくとも１つの医薬的に許容できる糖の密接な会合のマトリックスは、対応するAPIの粉末及び少なくとも１つの医薬的に許容できる糖の粉末を混合する従来技術の方法により達成できない、APIと糖とのコンシステンシー及び安定した付着性を達成する。密接な会合（及び乾燥された顆粒の微粉砕）の結果として、本発明の医薬組成物は、その対応するAPI及び少なくとも１つの医薬的に許容できる糖の従来の技術の粉末混合物よりも卓越した溶解性を有する。
【００１９】
本発明の医薬組成物は、従来の凍結乾燥の従来技術の生成物とは異なり、ここで本発明の組成物と比較して、従来技術の得られる生成物は一般的に、凍結乾燥技術に起因するマトリックスの“軽い”又は多孔性性質により改良された溶解性を、伝えることでは達成できるふわふわした脆いマトリックスの“ケーク”をもたらす。しかしながら、本発明の医薬組成物の粒質物の製造方法においては、組合された混合物を乾燥する段階は、この乾燥が昇華により少なくとも部分的に達成される方法を包含する。
【００２０】
少なくとも１つの医薬的に許容できる糖により密接に会合されることにより、本発明の医薬組成物の粒質物中に組み込まれる、不良な水溶解性活性医薬剤は、従来の方法及び/又は直接的な圧縮方法により製造される粒質物又は錠剤中に組み込まれる同じ不良な水溶解性活性医薬剤よりも、水性媒体において早く且つかなりの程度、溶解する。従来の方法により製造される粒質物中に組み込まれる活性医薬成分と比較して、本発明の粒質物における不良な水溶解性を有する活性医薬成分の改良された溶解性が、50rpmで回転するUSP櫂方法及び15, 30, 45又は60分のサンプリング時間により、37℃でラウリル硫酸ナトリウムの１％水溶液1000mlを用いての少なくとも緊縮条件下で行われる試験により決定され得、ここで活性医薬成分がビカルタミドである場合、開放されるビカルタミドの量が272nmでUV検出器により決定される。
【００２１】
例えば、本発明の方法により調製される粒質物は圧縮された錠剤に加工され、そして活性医薬成分の溶解性が、適切な技法、例えばアメリカ合衆国薬局方の溶解試験<711>により決定され、そして従来通りに生成された粒質物を用いて圧縮された錠剤について測定された溶解性に比較される。活性医薬成分がビカルタミドである場合、本発明の粒質物を含んで成る医薬投与形は、50rpmで回転するUSP櫂方法を用いて、37℃で、ラウリル硫酸ナトリウム１％水溶液1000mlと少なくとも同じ緊縮条件下で試験される場合、ビカルタミドの少なくとも50％が約15分で溶解し、好ましくはビカルタミドの少なくとも約65％が約30分で溶解し、そしてより好ましくは、ビカルタミドの少なくとも75％が約45分で溶解する、溶解性質を有する。
【００２２】
例えば、活性医薬成分がビカルタミドである場合、本発明の医薬投与形は、272nmでUV検出器により測定される場合、50rpmで回転するUSP櫂方法を用いて、37℃で、ラウリル硫酸ナトリウム１％水溶液1000mlと少なくとも同じ緊縮条件下で試験される場合、ビカルタミドの約80％を約15分で、又はビカルタミドの約95％を約30分で開放することができる。
【００２３】
本出願においては、用語“少なくとも１つの医薬的に許容できる糖”とは、医薬的に許容できる単糖、二糖又はそれらの混合物を言及し、そして“少なくとも１つの医薬的に許容できる糖”は、好ましくは少なくとも医薬的に許容できる二糖を含んで成る。“少なくとも１つの医薬的に許容できる糖”の例は、マンニトール、ソルビトール、グルコース、フルクトース、ガラクトース及び好ましくは二糖、例えばスクロース、及びより好ましくはピラノシルピラノース（例えば、マントース、イソマルトース、セロビオース、メリビオース、ゲンチオビオース及び最も好ましくは、ラクトース）である。
【００２４】
APIと組合される“少なくとも１つの医薬的に許容できる糖”は、溶液、好ましくは水溶液又は水/有機溶液の形で、一般的に約0.05：１〜約１：0.05、好ましくは約0.1：１〜約１：0.1、より好ましくは約0.5：１〜約１：0.5及び最も好ましくは１：１の比での糖：溶媒（wt/wt；少なくとも１つの医薬的に許容できる糖の合計重量：糖溶液における溶媒の重量に基づかれる）の形で存在する。API、及び本発明の粒質物を含んで成る医薬投与形の強度に依存して、糖（粒質化溶液に起因する）及び粒質物における不良な水溶解性を有するAPIの重量比は、約0.1：１〜約1000：１、及び好ましくは約0.1：１〜約100：１、又は約0.1：１〜約10：１、例えば約0.5：１、約１：１、約２：１、約３：１、約５：１、約10：１又は約50：１であり得る。
【００２５】
比較的高い用量の生成物（例えば、ビカルミドを含む医薬粒質物）に関しては、粒質物における糖及び不良な水溶解性を有するAPIの重量比は好ましくは、約0.5：１〜約５：１、例えば約0.5：１、約１：１、約２：１又は約３：１、及びより好ましくは、約0.7：１である。１つの態様においては、本発明は、本発明の粒質物を含んで成る錠剤を提供し、ここで粒質物において不良な水溶解性を有する活性医薬成分はビカルタミドであり、ここで糖及びビカルタミドの重量比は、約0.7：１であり得る。
【００２６】
多くの活性医薬成分は、経口固体投与形の形で、活性医薬成分による処理の必要な対象、特にヒトに投与され得る。種々の形状での圧縮された錠剤及び充填されたカプセルは、経口固体投与形の例である。経口固体投与形は、めったに純粋な活性医薬成分から加工されない。むしろ、それらはしばしば、活性医薬成分と、１又は複数の医薬的に許容できる賦形剤とを組合すことにより製造される粒質物から加工される。医薬的に許容できる賦形剤が、粒質物又は経口固体投与形でのそれらの意図された機能に従って広く分類され得ることはよく知られている。医薬製剤における当業者は、与えられる賦形剤が１つよりも多くの機能を実施することができ、そして賦形剤の機能が使用される他の賦形剤の種類及び量、及び使用される特定の活性医薬成分に依存することを知っている。
【００２７】
少なくとも１つの医薬的に許容できる糖以外の医薬的に許容できる賦形剤の種類は、希釈剤、結合剤、砕解剤、湿潤剤、滑剤、潤滑剤、着色剤及び風味剤を包含する。通常の希釈剤は、当業界において良く知られている多くの他のものの中で、微晶性セルロース（例えば、Avicel（商標））、ラクトース及び澱粉である。結合剤はまた、圧縮の後、錠剤を一緒に保持することを助けるために錠剤配合物に含まれ得る。いくつかの典型的な結合剤は、当業界において良く知られている多くの他の結合剤の中で、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Klucel（商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、Methocel（商標））、ポビドン（例えば、Kollidon（商標）、Plasdone（商標））、アルギン酸ナトリウム及び澱粉である。
【００２８】
錠剤はさらに、患者の胃において錠剤の砕解を促進するための砕解剤を含むことができる。砕解剤は典型的には、当業界において良く知られている多くの他のものの中で、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（例えば、Kollidon（商標）、Polyplasdone（商標））、微晶性セルロース、プレゲル化された澱粉、ナトリウム澱粉グルコレート（例えば、Explotab（商標））を包含する。圧縮された錠剤を製造するための医薬組成物はさらに、希釈剤、滑剤、風味剤、着色剤及び他の通常使用される医薬的に許容できる賦形剤を包含する。
【００２９】
不良な水溶解性を有する活性医薬成分と、少なくとも１つの医薬的に許容できる糖及び任意には、少なくとも１つの医薬的に許容できる糖以外の少なくとも１つの又は好ましくは１以上の医薬的に許容できる賦形剤の溶液、好ましくは水溶液とを組合し；前記組合し段階の生成物を乾燥し；そしてその乾燥された生成物を微粉砕する段階を包含する、医薬粒質物を調製するための新規方法は、本発明の範囲内である。適切な医薬的に許容できる賦形剤は、ビニルポロリドンのポリマー又はコポリマー及び湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムを含む。組合せは、当業界において知られているような、いずれかの混合又は分散手段によってであり得る。例えば、少なくとも１つの糖の水溶液を含む、計量された成分はPatterson-Kelly型のV型ミキサー、Glen型の遊星形ミキサー、又はHenschel,Lodige/Littleford、又はBaker-Perkins型の高剪断/高強度又は高速ミキサーを用いて組合され得る。高剪断/高強度ミキサー使用は、組合せの好ましい手段階である。
【００３０】
本発明の方法の好ましい態様においては、ビニルピロリドンのポリマーである少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤が組合せ段階に含まれ、そして粒質物中に組み込まれる。ビニルピロリドンの適切なポリマーは、例えばBASF Corporation of Mt. Olive NJ 又は International Specialty Products of Wayne NJ, USAから入手できるポビドン及びクロスポビドンを包含する。ポビドンは、ビニルピロリドンの好ましいポリマーの例である。好ましくは、微晶性セルロース（例えば、FMC Corporationから入手できるAvicel（商標））は、組合せ段階に包含され、そして粒質物中に組み込まれる。
【００３１】
組合せ段階に続いて、組合せ段階の生成物が、例えば棚型乾燥機又は流動層乾燥機において乾燥され、任意には篩にかけられ、次に微粉砕され、粒質物が得られる。微粉砕は、当業界において知られているいずれかの手段、例えば微粉砕によってあり得る。0.5mmのスクリーンを備えたFitzpatrickミルは、この微粉砕段階への使用のために適切である。このタイプの装置を通常使用する当業者は、追加の微粉砕が、粒質物の組み込まれるAPIの溶解速度又は程度のさらなる有意な上昇をもたらさないよう、微粉砕の時間及び強さを最適化することを知っている。溶解の速度及び程度は好ましくは、粒質物から圧縮に対して、当業界において良く知られており、そして例えばアメリカ合衆国医薬方に公開されている方法を用いて測定される。
【００３２】
好ましい態様においては、コロイド状二酸化珪素が、微粉砕の前、乾燥され、組合された生成物と共にブレンドされる。このブレンドは、当業界において知られているいずれかの手段、例えば遊星形ミキサー又は高速ミキサーによってであり得る。
得られる粒質物は直接的に使用され得るか、又はそれは、使用の前、１又は複数の追加の医薬的に許容できる賦形剤と共にブレンドされ得る。好ましくは、粒質物は、使用の前、例えば錠剤に圧縮される前、滑剤と共にブレンドされる。
【００３３】
医薬配合の当業者は、不良な水溶解性を有する活性医薬成分（API）及び医薬的許容できる賦形剤の種類及び量を、製造されるべき投与形、及び利用できる組合せ及び錠剤化又はカプセル化充填装置に依存して、最適化することを知っているであろう。好ましい組合せ段階においては、次のものが、高剪断ミキサーにより組合される：
約0.3〜約75重量％の不良な水溶解性を有するAPI、
約５〜約45重量％の希釈剤、
約５〜約15重量％の砕解剤、
約0.5〜約８重量％の結合剤、
約１〜約10重量％の湿潤剤、及び
約１〜約50重量％の少なくとも１つの医薬的に許容できる糖の溶液（糖＋溶媒）（約１：１の重量比の糖：溶媒）。
【００３４】
上記好ましい組合せ段階においては、不良な水溶解性を有する、約10〜約60重量％のAPIが時々、使用される。上記好ましい組合せ段階に使用される少なくとも１つの医薬的に許容できる糖は、好ましくはラクトースである。ラクトースの水溶液は、上記好ましい組合せ段階に使用される糖の溶液として特に好ましい。当業者は、所望するコンシステンシー及び微粉砕特徴を有する混合物を得るために使用されるラクトース水溶液の量を最適化することができる。上記成分を組合すことからの生成物は、乾燥され、潤滑剤（組合せからの生成物の重量に基づいて、約0.5〜1.5重量％）と共にブレンドされ、そして得られる混合物はFitzpatrick衝撃ミルにより例示される適切なミルを用いて微粉砕される。微粉砕された混合物は直接的に圧縮されるか(例えば、錠剤コアーに圧縮される)、又はそれは、加工の前、滑剤と共にブレンドされ得、そして好ましくはブレンドされる。
【００３５】
本発明は、次の非制限的例により例示される（例えば、表１に参照のこと）。例１及び２は比較目的のためである。例３及び４は研究例である。
【実施例】
【００３６】
例１：
実験用バッチ、すなわちバッチ番号K−31049及びK−31050を、直接的な圧縮方法を用いて製造した。乾燥成分をブレンダーにおいて乾燥混合し、そして錠剤に圧縮した。得られる錠剤の溶解速度は低過ぎ、すなわち0.05MのSLS水溶液1000mlにおいて75rpmでの櫂、37℃で試験される場合、45分後、活性医薬成分のわずか約50％が溶解した。
【００３７】
例２：
実験用バッチ、すなわちバッチ番号R−00419及びK−31112を、湿式粒質化により製造した。バッチを、高剪断ミキサー及び流動層乾燥機を用いて製造した。特別な粒状賦形剤を、微粉砕された粒質物に添加し、そしてブレングーにおいて混合した。錠剤コアーを圧縮した。バッチR−00419を、粒質化液体として精製された水を用いて製造した。得られる錠剤の溶解速度は、低過ぎ、すなわち活性医薬成分のわずか約58％が、45分後、溶解した。バッチK−31112を、粒質化液体として95％アルコールを用いて製造した。得られる錠剤の溶解速度は、0.05MのSLM水溶液1000ml、75rpmでの櫂を用いて37℃で試験される場合、活性医薬成分のわずか約55％が45分後、溶解したことにおいて、遅過ぎた。
【００３８】
例３（研究例）：
実験バッチK−31557を、粒質化溶液として精製水中、ラクトース・一水和物の溶液を用いて、製造した。配合成分（ビカルタミド、微晶性セルロース、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム及びラウリル硫酸ナトリウム）を、精製水中、ラクトース・一水和物の溶液（１：１のラクトース・一水和物：水、wt/wt）と共に、高速ミキサーにおいて組合した。組合せ段階からの生成物を乾燥し、コロイド状二酸化珪素と共にブレンドし、そしてFitzpatrick衝撃ミルにおいて微粉砕した。そのようにして得られた粒質物を、微晶性セルロース及びステアリン酸マグネシウムと共にブレンドし、そして通常の手段で、錠剤コアーに圧縮し、そして錠剤コアーを被覆した。
【００３９】
【表１】
2008540644.tif 000002
【００４０】
溶解結果を、表２に示す。溶解速度を、0.05MのSLS水溶液1000ml、75rpmでの櫂を用いて、37℃で決定した。
【００４１】
【表２】
2008540644.tif 000003
【００４２】
表２に表される溶解の結果は、いくつかの錠剤の平均であり、その結果、個々の錠剤の溶解速度は、平均値以上又は以下にある。
【００４３】
例４（研究例）：
配合１：
フェノフィブレート組成物（配合１）を、本発明の湿式粒質化方法により製造した。表３における成分を粒質化し、そして次に、それぞれ750mgの重量の錠剤に圧縮した。
【００４４】
配合１を調製する方法は、粒質化工程において結合剤としてラクトースの溶液（ラクトース：水；１：１、v/v）を用いて、続いて混合物を乾燥し、そして得られる粒質物を微粉砕する本発明の基本的概念を適用する例である。粒質化混合物におけるすべての他の非−API成分は、最終結果に対して効果を有したが、しかし本発明の概念の適用のためには決定的ではなく、そして従って、置換され得るか（同じタイプの異なった成分により）、又は一部排除され得る。より好ましくは、その重量比は、配合１の溶解に比較して、溶解速度を少なくとも維持するが、又はさらに高めるために配合１における重量比よりも高い。
【００４５】
使用されるラクトース溶液の量及び濃度は重要である。配合１の製造は、合計粒質化混合物（固形物及び水）の40重量％である424mgに等しいラクトースの溶液（ラクトース：水；212mg：212mg）を使用した。一般的に、少なくとも１つの医薬的に許容できる糖の溶液は、合計粒質化混合物の約15〜約60重量％、及びより好ましくは、約35〜約50重量％である。使用されるラクトース（溶液として添加される）の量の上昇はさらに、本発明の最終結果を改良することができる。例えば、他の成分の量を維持しながら、424mgから500mg（ラクトース：水；250mg：250mg）への粒質化溶液の合計量の上昇は、溶解性を改良することができる。
【００４６】
他方では、他の成分の量を一定に維持しながら、424mgから250mg（ラクトース：水；125mg：125mg）への粒質化溶液の合計量の低下は、溶解速度を遅める。例４においては、顆粒を、表４に示される粒度分布を有する粉末をもたらす0.5mmスクリーンを備えたFitzmillTM Communitorにより集中的に微粉砕し、ここで粒度を、ATM Sonicフィルター、又は60, 80, 100, 140, 170の篩及びPANを備えたGilsonAutosiever GAを用いて、音波フィルター方法により決定した。
【００４７】
【表３】
2008540644.tif 000004
【００４８】
粒質物を、次の段階を含んで成る方法により調製した：
１．パートI成分を十分にブレンドした。
２．パートIIのラクトースを、約70℃に加熱された水212mgに溶解した。
３．パートIIのSLSを、約10mgの水に溶解した。
４．段階１のブレンドを、ラクトース、及び段階２及び３のSLS溶液の添加により粒質化し、顆粒を形成した。
５．段階４の顆粒を、Fluidized Bed Drier (FBD) (55℃の入口の空気、4O℃よりも高くない出口の空気 )において乾燥した。
６．パートIII のAerosilを、段階５の乾燥された粒質物と共にブレンドし、そして次に、0.5mmの開口スクリーンを備えたFitzmillTMにより微粉砕した。
７．次に、パートIV成分を、段階６の微粉砕された粒質物と共に約２分間ブレンドし、最終ブレンドを形成した。
８．最終ブレンドを、錠剤に圧縮した。
【００４９】
【表４】
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【００５０】
表４は、微粉砕された粒質物の少なくとも約72％が80％メッシュスクリーンを通過し、そして少なくとも約66％が100メッシュスクリーンを通過したことを示す。
配合１のロット１（K‐29746）の錠剤の溶解プロフィールを、0.05MのSLS水溶液1000ml、75rpm及び37℃での櫂（Apparatus II）において試験した。比較のために、市販のフェノフィブレート錠剤、Tricor 160mgの溶解プロフィールをまた、同じ手段で試験した。得られる溶解プロフィールは、表５に表され、そして図１に図示される。
【００５１】
【表５】
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【００５２】
少なくとも１つの医薬的に許容できる糖により密接に会合された、不良な水溶解性の活性医薬成分、例えばフェノフィブレートを含んで成る本発明の医薬粒質物は、少なくとも約70％が80メッシュスクリーンを通過し、少なくとも約60％が100メッシュスクリーンを通過し、そして少なくとも約50％が140メッシュスクリーンを通過する粒度分布を有することができる。
【００５３】
本発明の固体医薬製剤、例えば錠剤は、0.05MのSLS水溶液1000ml、75rpmでの櫂、37℃と少なくとも同じ緊縮条件下で決定される場合、次のような溶解性質を示すことができる：約10分後、少なくとも約50％、好ましくは少なくとも約60％が溶解され；約20分後、少なくとも約70％、より好ましくは少なくとも75％が溶解され；約30分後、少なくとも約80％、より好ましくは少なくとも約85％が溶解され；そして約40分後、少なくとも約90％、より好ましくは少なくとも約95％が溶解され；そしてより好ましくは、約98％〜約100％が溶解される。
【図面の簡単な説明】
【００５４】
【図１】図１は、上記配合１から調製されるフェノフィブレート錠剤の溶解プロフィール、及び市販のフィノフィブレート錠剤、Tricor160mgの溶解プロフィールを示す。
【図１】
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【国際調査報告】
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