(57)【要約】  湿式造粒方法により製造した医薬組成物および顆粒。該医薬組成物および顆粒は、治療化合物、例えばβ−Ｄ−２’−Ｃ−メチル−リボフラノシルシチジンバロピシタビンの３’−Ｌ−バリンエステル（ｖａｌ−ｍＣｙｄ）およびその塩、エステル、プロドラッグもしくは誘導体を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬組成物の製造方法であって、下記の段階：
（ａ）ｖａｌ−ｍＣｙｄまたはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグもしくは誘導体、および少なくとも１個の薬学的に許容される賦形剤の粉末混合物を形成し；
（ｂ）造粒液を用いて該粉末混合物を湿潤塊とし、練合して湿潤顆粒を形成し；そして
（ｃ）湿潤顆粒を乾燥させて顆粒を形成する段階
を含む、方法。
【請求項２】
該顆粒を固形の経口投与量形態に加工する段階をさらに含む、請求項１記載の方法。
【請求項３】
該ｖａｌ−ｍＣｙｄがその二塩酸塩である、請求項１記載の方法。
【請求項４】
該造粒液が水を含む、請求項１記載の方法。
【請求項５】
該造粒液が、該粉末混合物の約１０重量％ないし約３０重量％の濃度で存在する、請求項４記載の方法。
【請求項６】
該顆粒の篩い分け段階をさらに含む、請求項１記載の方法。
【請求項７】
該湿潤顆粒を、乾燥後、約２重量％以下の乾燥減量（“ＬＯＤ”）値の湿潤顆粒まで乾燥させる、請求項１記載の方法。
【請求項８】
該乾燥減量値が、乾燥後、約１重量％以下の湿潤顆粒である、請求項７記載の方法。
【請求項９】
該乾燥段階を、室温ないし９０℃の温度で行う、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
医薬組成物の製造方法であって、下記の段階：
（ａ）ｖａｌ−ｍＣｙｄまたはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグもしくは誘導体、および少なくとも１個の薬学的に許容される賦形剤の粉末混合物を形成し；
（ｂ）撹拌下で造粒液を該粉末混合物に添加し、湿潤塊を形成し；
（ｃ）該湿潤塊を造粒して湿潤顆粒を形成し；そして
（ｄ）湿潤顆粒を乾燥させて顆粒を形成する段階
を含む、方法。
【請求項１１】
該顆粒を固形の経口投与量形態に加工する段階をさらに含む、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
該ｖａｌ−ｍＣｙｄがその二塩酸塩である、請求項１０記載の方法。
【請求項１３】
該造粒液が水を含む、請求項１０記載の方法。
【請求項１４】
該造粒液が、該粉末混合物の約１０重量％ないし約３０重量％の濃度で存在する、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
該顆粒の篩い分け段階をさらに含む、請求項１０記載の方法。
【請求項１６】
該湿潤顆粒を、乾燥後、約２重量％以下のＬＯＤ値の湿潤顆粒まで乾燥させる、請求項１０記載の方法。
【請求項１７】
該乾燥減量値が、乾燥後、約１重量％以下の湿潤顆粒である、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
該乾燥段階を、室温ないし９０℃の温度で行う、請求項１０記載の方法。
【請求項１９】
請求項１記載の方法により製造された製品。
【請求項２０】
ｖａｌ−ｍＣｙｄまたはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグもしくは誘導体、および少なくとも１個の薬学的に許容される賦形剤を含む、固形の経口投与量形態の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、治療化合物を含む医薬組成物に関する。さらに、本発明は、医薬組成物を製造するために用いられ得る該治療化合物を含む顆粒を製造するための湿式造粒方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
フラビウイルスファミリーは、哺乳動物における様々な疾患、例えばヒトのデング熱、黄熱病およびＣ型肝炎；ウシのウシウイルス性下痢症；ヒツジのボーダー病；ならびに、ブタのブタコレラ熱を引き起こす。ヒトに関して特に懸念されるのは、世界中で慢性肝臓疾患の主な原因であるＣ型肝炎ウイルス（“ＨＣＶ”）により引き起こされるＣ型肝炎である。ＨＣＶは、増殖遅延型ウイルス感染症をもたらし、肝硬変および肝細胞癌の主な原因である。概算で１億７千万人が、世界中でＨＣＶに感染している。アメリカ合衆国において、慢性Ｃ型肝炎感染により引き起こされた肝硬変により、年間８，０００ないし１２，０００人が死亡し、ＨＣＶ感染は、肝臓移植の主な適応症である。
【０００３】
β−Ｄ−２’−Ｃ−メチル−リボフラノシルシチジンの３’−Ｌ−バリンエステル（“ｖａｌ−ｍＣｙｄ”）は、フラビウイルス、とりわけＨＣＶの処置に有用な効果のある治療化合物である。該化合物ｖａｌ−ｍＣｙｄまたはその塩、エステル、プロドラッグもしくは誘導体は、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２００４／００２４２２（２００４年１月８日公開）（参照によりその全体を本明細書中に包含される）に記載される。この特許公報は、ｖａｌ−ｍＣｙｄまたはその塩、エステル、プロドラッグもしくは誘導体の性質および抗フラビウイルス剤としての使用を記載する。
【０００４】
ｖａｌ−ｍＣｙｄの特に有用な形態には、例えば、β−Ｄ−２’−Ｃ−メチル−リボフラノシルシチジン−３’−Ｏ−Ｌ−バリンエステル・ＨＣｌおよびβ−Ｄ−２’−Ｃ−メチル−リボフラノシルシチジン二塩酸塩（“化合物Ｉ”）のようなその塩が含まれる。ｖａｌ−ｍＣｙｄおよび化合物Ｉの構造を、下記に示す：
【化１】
2008546635.tif 000002
【０００５】
本発明の目的は、ｖａｌ−ｍＣｙｄおよび／またはその塩、エステル、プロドラッグもしくは誘導体を含む、新規の顆粒または医薬組成物、例えば固形の経口投与量形態を提供することである。本発明のさらなる目的は、かかる固形の経口投与量形態に用いられ得るかかる新規の顆粒を作製するための湿式造粒方法を提供することである。
【発明の開示】
【０００６】
発明の概要
本発明は、ｖａｌ−ｍＣｙｄまたはその塩、エステル、プロドラッグもしくは誘導体のような治療化合物を含む、新規の顆粒を提供する。これらの顆粒は、それらが固形の経口投与量形態中に組み込まれるようにさらに加工され得る。顆粒の製造方法として特に有用な方法は、湿式造粒法である。
【０００７】
本発明の１つの例示的態様において、顆粒を製造するための湿式造粒方法は、下記の段階：
ａ）治療化合物、例えばｖａｌ−ｍＣｙｄおよび少なくとも１個の薬学的に許容される賦形剤の粉末混合物を形成し；
ｂ）撹拌下で造粒液を該粉末混合物に添加し、湿潤塊を形成し；
ｃ）該湿潤塊を造粒して湿潤顆粒を形成し；そして
ｄ）該湿潤顆粒を乾燥させる段階
を含む。
【０００８】
本発明の別の例示的態様において、例示的湿式造粒方法により製造される顆粒は、固形の経口投与量形態中、例えば錠剤中にさらに組み込まれる。この方法は、下記の段階：
ａ）治療化合物、例えばｖａｌ−ｍＣｙｄおよび少なくとも１個の薬学的に許容される賦形剤の粉末混合物を形成し；
ｂ）撹拌下で該粉末混合物に造粒液を添加し、湿潤塊を形成し；
ｃ）該湿潤塊を造粒して湿潤顆粒を形成し；
ｄ）該湿潤顆粒を乾燥させて顆粒を形成し；
ｅ）該顆粒を篩い分けし；
ｆ）該篩い分けした顆粒と付加的な薬学的に許容される賦形剤を混合し、混合物を形成し；そして
ｇ）該混合物を圧縮して錠剤を形成する段階
を含む。
【０００９】
本発明のさらに別の例示的態様において、該湿式造粒法により製造された顆粒は、固形の経口投与量形態の別の形態中、例えばカプセル中に組み込まれる。該顆粒は、他の固形の経口投与量形態用の多粒子（multiparticulate）として用いられ得る。この方法は、下記の段階：
ａ）治療化合物、例えば、ｖａｌ−ｍＣｙｄおよび少なくとも１個の薬学的に許容される賦形剤の粉末混合物を形成し；
ｂ）撹拌下で該粉末混合物に造粒液を添加し、湿潤塊を形成し；
ｃ）該湿潤塊を造粒して湿潤顆粒を形成し；
ｄ）該湿潤顆粒を乾燥させて顆粒を形成し；そして
ｅ）該顆粒をカプセル中に封入する段階
を含む。
【００１０】
あるいは、該顆粒を、他の薬学的に許容される賦形剤と混合し、要すれば、カプセル形態に封入することができる。
【００１１】
本発明の詳しい説明
本発明は、ｖａｌ−ｍＣｙｄおよび少なくとも１個の薬学的に許容される賦形剤の顆粒の製造方法、とりわけ湿式造粒法による新規の製造方法に関する。本発明はまた、かかる顆粒から製造される固形の経口投与量形態に関する。
【００１２】
本明細書で用いる用語“ｖａｌ−ｍＣｙｄ”は、β−Ｄ−２’−Ｃ−メチル−リボフラノシルシチジンの３’−Ｌ−バリンエステルを意味する。
【００１３】
本明細書で用いる用語“塩”および“エステル”は、患者に投与されることによりヌクレオシド化合物を提供する、ヌクレオシド化合物の何らかの薬学的に許容される形態（例えば、エステル、リン酸エステル、エステルまたは関連基の塩）を意味する。
【００１４】
薬学的に許容される塩には、薬学的に許容される無機または有機塩基および酸由来のものが含まれる。適する塩には、アルカリ金属類、例えばカリウムおよびナトリウム由来のもの、アルカリ土類金属類、例えばカルシウムおよびマグネシウム由来のもの、とりわけ医薬分野でよく知られている多数の他の酸由来のものが含まれる。塩の例には、塩酸塩、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、メシル酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸ン、α−グリセロリン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、ピルビン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、サリチル酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、臭化水素酸塩（hydrobromate）、臭化水素酸塩（hydrobromide）、炭酸塩およびリン酸塩が含まれるが、これらに限定されない。ｖａｌ−ｍＣｙｄの特に有用な塩には、ｖａｌ−ｍＣｙｄの一塩酸塩および二塩酸塩が含まれる。
【００１５】
薬学的に許容されるプロドラッグは、患者において代謝されて、例えば加水分解または酸化されてヌクレオシド化合物を形成する化合物を意味する。プロドラッグの例には、活性化合物の官能基上に生物学的に変化し易い保護基を有する化合物が含まれる。プロドラッグには、酸化、還元、アミノ化、脱アミノ化、ヒドロキシル化、脱ヒドロキシル化、加水分解、脱水分解（dehydrolyzed）、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、リン酸化、脱リン酸化されて活性化合物を生じ得る薬物が含まれる。本発明の化合物は、フラビウイルスに対する抗ウイルス活性を有するか、またはそのような活性を示す化合物に代謝される。
【００１６】
本明細書で用いる用語“治療化合物”を、まとめて、ｖａｌ−ｍＣｙｄおよび／またはその塩、エステル、プロドラッグもしくは誘導体、例えば化合物Ｉと称する。
【００１７】
本明細書で用いる用語“医薬組成物”は、例えば、フラビウイルス（ＨＣＶを含む）感染症および他の関連する状態、例えば抗ＨＣＶ抗体陽性およびＨＣＶ陽性の状態、ならびにＣ型肝炎と関連する癌（例えば、肝細胞癌）および肝腫瘍を予防、処置または制御するために、哺乳動物、例えばヒトに投与される、治療的有効量の治療化合物および薬学的に許容される担体を含む混合物または溶液を意味する。さらに、これらの医薬組成物を、抗ＨＣＶ抗体（または、より一般的には、抗フラビウイルス抗体）またはＨＣＶ抗原もしくはフラビウイルス抗原陽性の個体、またはＨＣＶもしくは他のフラビウイルスに暴露された個体における、臨床的疾患の阻止または進行遅延のために予防的に用いることができる。
【００１８】
本明細書で用いる用語“薬学的に許容される”は、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、炎症性、アレルギー性応答および妥当な有効性／リスク比に見合った他の合併症の問題がなく、哺乳動物、とりわけヒトの組織と接触させるのに適する化合物、物質、組成物および／または投与量形態を意味する。
【００１９】
治療化合物は、治療的有効量または濃度で本発明の医薬組成物中に存在する。そのような治療的有効量または濃度は、当業者に公知である。例えば、治療化合物の用量は、１日当たり体重１ｋｇ当たり約１−５０ｍｇ、例えば１−２０ｍｇの範囲、より一般的には、１日当たりレシピエントの体重１ｋｇ当たり０．１ｍｇないし約１００ｍｇの範囲であり得る。あるいは、より低用量、例えば１日当たり体重１ｋｇ当たり０．５−１００ｍｇ、０．５−５０ｍｇ、０．５−１０ｍｇまたは０．５−５ｍｇの用量を提供し得る。さらに、より低用量でも有用であり、故に、１日当たり体重１ｋｇ当たり０．１−０．５ｍｇの範囲が包含され得る。薬学的に許容される塩およびプロドラッグの有効投与量範囲は、送達されるべき親ヌクレオシドの重量に基づき計算され得る。塩またはプロドラッグが、それ自体活性を示すならば、有効投与量を、該塩またはプロドラッグの重量を用いて上記の通り、または当業者に公知の他の手段により概算することができる。
【００２０】
該化合物を、単位投与量形態当たり７−３,０００ｍｇ、例えば７０−１,４００ｍｇの治療化合物を含むものを含むが、それらに限定されない何らかの適する単位投与量形態で都合よく投与する。５０、１００、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００または１０００ｍｇの単回または複数回投与量形態を含む、５０−１,０００ｍｇの経口投与量が、通常都合よい。あるいは、より低用量、例えば１０−１００ｍｇまたは１−５０ｍｇが投与され得る。また、０．１−５０ｍｇ、０．１−２０ｍｇまたは０．１−１０ｍｇの用量も意図される。
【００２１】
該治療化合物を、約０．２−７０μＭの、例えば約０．１−１０．０μＭの治療化合物の最高血漿濃度を達成するために投与し得る。
【００２２】
医薬組成物中の該治療化合物の濃度は、薬物の吸収、不活性化および排出速度、ならびに当業者に公知の他の因子に依存して変化し得る。さらに、投与量は、軽減すべき状態の重症度によっても変化し得ることが特記されるべきである。何らかの特定のレシピエントに関して、特定の投与量レジメンが、個々の必要性ならびに医薬組成物の投与および投与を管理する人の専門的な判断に従い、時間をかけて調節されるべきであることがさらに理解されるべきである。治療化合物を一度で投与することができるか、または様々な間隔で、低用量を複数回に分けて投与することができる。
【００２３】
本明細書で用いる用語“賦形剤”は、顆粒および／または固形の経口投与量剤形を製造するための薬学的技術において通常用いられる薬学的に許容される成分を意味する。賦形剤のカテゴリーの例には、結合剤、崩壊剤、滑剤、流動促進剤、安定化剤、充填剤および希釈剤が含まれるが、これらに限定されない。当業者は、何らかの過度の負担を強いられることなく常套的な実験により、顆粒および／または固形の経口投与量形態の特定の所望の特性に関して、１個以上の上記の賦形剤を選択することができる。用いられるそれぞれの賦形剤の量は、当技術分野で慣用の範囲内で変化し得る。参照によりその全体を本明細書中に包含される下記の引用文献は、経口投与量形態を剤形化するのに用いられる技術および賦形剤を開示する。The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4th edition, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association (2003);および、Remington:  the Science and Practice of Pharmacy, 20th edition, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2000)を参照のこと。
【００２４】
本明細書で用いる用語“即放性”は、経口摂取後、比較的短い時間内の、例えば１時間以内、４０分以内、３０分以内または２０分以内の、治療化合物の大部分の、例えば約５０％以上、約５５％以上、約６０％以上、約６５％以上、約７０％以上、約７５％以上、約８０％以上または約９０％以上の迅速な放出を意味する。即放性に特に有用な条件は、経口摂取後３０分以内の、治療化合物の少なくとも約８０％までまたは約８０％の放出である。特定の治療化合物のための特定の即放性条件は、当業者に認められ得るか、または当業者に公知であり得る。
【００２５】
本明細書で用いる用語“湿式造粒法”は、Remington：The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition (2000), Chapter 45（参照により本明細書中に包含される）に記載の通り、造粒法にて造粒液を用い、次いで顆粒を形成する一般的方法を意味する。
【００２６】
本発明の１つの例示的態様において、湿式造粒法には、混合段階；湿潤段階および練合段階、すなわち湿潤塊形成段階；造粒段階；乾燥段階；および、篩い分け段階が含まれる。これらの段階は、以下により詳しく記載される。
【００２７】
湿式造粒方法は、混合物を形成するために、例えば薬学的造粒装置を用いて、適する容器内で上記の成分を混合する（すなわち、緻密な接近状態にする）ことによる、治療化合物および少なくとも１個の薬学的に許容される賦形剤の粉末混合物の剤形化で始まる。薬学的造粒装置の例には、その後の篩い分け装置を備える、オシレーティング・グラニュレータ；高速ミキサー／グラニュレータ（例えば、Diosna, Fielder, Collette-Gral）；および、流動層グラニュレータ（例えば、Aeromatic, Glatt）と組み合わせて、シェア・グラニュレータ（例えば、Hobart, Collette, Beken）が含まれるが、これらに限定されない。治療化合物との最初の混合に有用な賦形剤には、例えば、結合剤、充填剤、崩壊剤、希釈剤および何れかの上記の組み合わせが含まれる。
【００２８】
薬学的に許容される崩壊剤の例には、デンプン；粘土；セルロース；アルギネート；ゴム；架橋ポリマー、例えば架橋ポリビニルピロリドンもしくはクロスポビドン、例えば、International Specialty Products（Wayne, NJ）からのＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ ＸＬ；架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムもしくはクロスカルメロースナトリウム、例えば、FMCからのＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ；および、架橋カルボキシメチルセルロースカルシウム；大豆多糖類；ならびに、グアーガムが含まれるが、これらに限定されない。崩壊剤は、例えば、組成物の約１重量％ないし約２０重量％、例えば約５重量％ないし約１０重量％、例えば約５重量％の量で存在し得る。
【００２９】
薬学的に許容される結合剤の例には、デンプン；セルロースおよびその誘導体、例えば、微結晶セルロース、例えば、FMC（Philadelphia, PA）からのＡＶＩＣＥＬ ＰＨ、ヒドロキシプロピルセルロースヒドロキシルエチルセルロースおよびヒドロキシルプロピルメチルセルロース、Dow Chemical Corp.（Midland, MI）からのＭＥＴＨＯＣＥＬ；スクロース；デキストロース；コーンシロップ；多糖類；ならびに、ゼラチンが含まれるが、これらに限定されない。結合剤は、例えば、組成物の約１重量％ないし約５０重量％、例えば、２−２０重量％の量で存在し得る。
【００３０】
薬学的に許容される充填剤および薬学的に許容される希釈剤の例には、粉砂糖、圧縮糖、デキストレート（dextrate）、デキストリン、デキストロース、ラクトース、マンニトール、微結晶セルロース、粉末セルロース、ソルビトール、スクロースおよびｔａｌｃが含まれるが、これらに限定されない。充填剤および／または希釈剤は、例えば、組成物の約０重量％ないし約４０重量％、例えば、２０−２５重量％の量で存在し得る。
【００３１】
薬学的に許容される滑剤および薬学的に許容される流動促進剤の例には、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、デンプン、タルク、第三リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ポリエチレングリコール、粉末セルロース、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸、硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、およびステアリルフマル酸ナトリウムが含まれるが、これらに限定されない。滑剤は、例えば、組成物の約０．１重量％ないし約５重量％の量で存在し得る；一方、流動促進剤は、例えば、約０．１重量％ないし約１０重量％の量で存在し得る。
【００３２】
次段階は、粉末混合物を造粒液で湿らせ、湿潤塊が形成するまで該粉末混合物を撹拌または練合しながら造粒液を添加することによる、粉末混合物の湿潤塊形成段階である。例えば、１０−３０％（ｗ／ｗ）の造粒液を、該粉末混合物に添加する。あるいは、１０−２５％（ｗ／ｗ）、例えば、２０−２５％の造粒液を、該粉末混合物に添加し得る。造粒液は、例えば、薬学的に許容されかつ揮発性である。適する造粒液の例には、単独または組み合わせのどちらかで、水、有機溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン）が含まれるが、これらに限定されない。組み合わせの造粒液の例には、水、エタノールおよびイソプロパノールの混合物が含まれる。
【００３３】
あるいは、湿式造粒方法は、単独で粉末の治療化合物を用いて開始することができる。湿潤塊形成中、該粉末に添加される造粒液は、溶解した賦形剤、例えば結合剤を含む溶媒である。どのように湿潤塊が形成されるかに関係なく、湿潤塊形成後、治療化合物および少なくとも１個の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を造粒液で湿らせる。１つの例示的態様において、水を造粒液として用いる。
【００３４】
湿潤塊は、所望により形成した湿性の（moist）または湿った（damp）顆粒を篩い分けされてよい。湿潤塊は、例えば、５ｍｍスクリーンのような網目を通して篩い分けされ得る。当業者は、最も適当な顆粒サイズを得るために、適当なサイズのスクリーンを選択できる。
【００３５】
別の態様において、粉砕ミルを、スクリーンまたは篩いの代わりに用いることができる。粉砕ミルの例には、ストークス発振器、コルトンロータリー式造粒器、フィッツパトリック粉砕ミル、ストークストルネードミルが含まれるが、これらに限定されない。
【００３６】
さらなる別の態様において、例えばチョッパーブレイドを備えた高速ミキサーを、スクリーンまたは粉砕ミルのどちらかに代えて用いることができる。このことは、例えば、湿潤塊形成および造粒段階を一段階に併合するのを可能にする。
【００３７】
湿潤顆粒を、例えばその後に乾燥させる。例えば、湿潤顆粒をトレイに集め、乾燥オーブンに移すことができる。あるいは、湿潤顆粒を、気流を循環させかつサーモスタット熱制御を備える乾燥キャビネットに入れることができる。さらに別のオプションは、流動床乾燥機中で湿潤顆粒を乾燥させることである。この例示的態様において、湿潤顆粒を、該湿潤顆粒が機械作動中に維持されるように、それを暖気流中に浮遊させ、かき混ぜられる。例えば、温度は、およそ室温ないし約９０℃、例えば７０℃であり得る。湿潤顆粒を、組成物の約２重量％以下の、例えば１重量％未満の、例えば、０．５−１重量％の乾燥減量（“ＬＯＤ”）値まで乾燥させる。乾燥を、薬学的造粒装置内でまたは別個に行うことができる。
【００３８】
乾燥後、該顆粒を、単独でまたは少なくとも１個の賦形剤と組み合わせて、さらに篩い分けすること、すなわち乾燥スクリーンすることができる。これは典型的に、より均一な粒子サイズの顆粒をもたらし、製造された顆粒は、固形の経口投与量形態にさらに加工される。
【００３９】
該顆粒を、経口形態、例えば固形の経口投与量形態、例えば錠剤、丸剤、ロゼンジ、カプレットまたはサシェ剤に、賦形剤と共に剤形化することができる。例えば錠剤を作製するため、顆粒を、少なくとも１個の賦形剤、例えば滑剤と組み合わせるかまたは混合し、混合物を形成する。混合を、常套的な薬学的装置、例えばＶ−ブレンダーを用いて行うことができる。
【００４０】
さらに、用いられる全ての付加的賦形剤を、上記の乾燥篩い分け段階に記載の通り、顆粒とは別にまたは顆粒の篩い分けと同時に篩い分けすることができる。当業者は、剤形化される特定の医薬組成物に必要な、各成分の必要な粒子サイズを理解するだろう。例えば、適する粒子サイズには、１，０００μｍ以下、７５０μｍ以下、５００μｍ以下または２５０μｍ以下のサイズが含まれる。
【００４１】
混合した混合物を、その後、例えば錠剤に圧縮するか（例えば、錠剤プレス機を用いて）、またはカプセルに封入することができる。該固形の経口投与量形態を、当業者に公知の常套的方法を、例えばインプリンティング、エンボス加工またはコーティングをさらに行うことができる。
【００４２】
本発明は、フラビウイルス感染と関係する状態の処置および／または予防のための医薬の製造における、治療化合物を含む本発明の組成物の使用を提供する。
【００４３】
下記の実施例は、説明を目的とし、本明細書に記載の本発明の範囲を限定することを意図しない。実施例は、本発明を実行するひとつの方法を提案することのみを意味する。
【００４４】
各実施例に用いた医薬組成物の重量％で示される成分の量を、それぞれの記載の後にあるそれぞれの表に記載する。
【実施例】
【００４５】
実施例１
湿式造粒法により製造させる化合物Ｉを含む錠剤
化合物Ｉであるｖａｌ−ｍＣｙｄの二塩酸塩は、当該治療化合物を乾燥造粒法に不適当にする、高密度かつ小型の粒子形状を有する。さらに、例示された錠剤中の薬剤の高負荷は、治療化合物を乾燥造粒法に不適当にする。これらに代えて、湿式造粒法が、化合物Ｉへの加工方法として用いられる。
【００４６】
約１４−７１ミクロンのｄ５０の粒子サイズ分布を有する化合物Ｉを、２つのタイプのセルロース：ＦMC Corp（Philadelphia, PA）からのＡＶＩＣＥＬ ＰＨ １０１として利用可能な微結晶セルロースおよびfrom Shin Etsu（New York, NY）からのＣＥＬＬＵＬＯＳＥ ＨＰ−Ｍ ６０３として利用可能なヒプロメロースと組み合わせる。該成分を、コレットグラルグラニュレータ中で混合する。該成分の混合を、例えば、設定１（例えば、約２０３ｒｐｍ）のインペラー速度および設定１（約１,５００ｒｐｍ）のチョッパー速度で行う。
【００４７】
混合後、造粒液である脱イオン水を、湿式練合のために添加する。インペラー速度およびチョッパー速度を、設定２（例えば、インペラーおよびチョッパーについて、それぞれ３０６ｒｐｍおよび５００ｒｐｍ）まで早める。練合を室温で行う。
【００４８】
造粒後、湿潤顆粒を、約７０℃の吸気温度にて流動床乾燥機中で乾燥させ、顆粒を得る。該湿潤顆粒を、ＬＯＤ値が１．０％以下であるように乾燥させる。その後、顆粒を、１．２５ｍｍまたは０．８ｍｍの網目サイズのスクリーンを用いて篩い分けする。
【００４９】
別個に、付加的賦形剤：セルロース、Rettenmaier ＆ Soehne GmbH（Weissenborn, Germany）からのＣＥＬＬＵＬＯＳＥ ＭＫ−ＧＲとして市販される粗品質のセルロース、ISP Corporation（Wayne, NJ）からのＰＬＡＳＤＯＮＥとして市販される架橋ポリビニルピロリドン、Degussa（Parsippany, NJ）からのＡＥＲＯＳＩＬ ２００として利用可能な二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムを合わせ、１．０ｍｍの網目サイズを有するスクリーンで篩い分けする。付加的賦形剤を顆粒と混合する。その後、該混合物を、４００ｍｇの化合物Ｉの投与量強度のために７００ｍｇの錠剤重量となるように個々の錠剤に圧縮する。
【００５０】
表１は、実施例１の製剤を示す。
【表１】
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【００５１】
上記の通り、化合物Ｉは、水の存在下で加水分解される可能性のあるエステルの塩である。驚くことに、造粒液である脱イオン水の添加は、例えば、ＬＯＤ値が、乾燥した顆粒について約１％以下である限り、湿式造粒後の加水分解による分解の増加をもたらさない。
【００５２】
本発明は、本発明の説明を意図し、本発明の範囲を限定することを意図しない、上記の詳細な記載と合わせて記載されるが、添付の特許請求の範囲により定義されることが理解される。他の局面の利点および変形は、本発明の特許請求の範囲内である。
【国際調査報告】
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