(57)【要約】  本発明は、電界紡糸の使用、すなわち、電気的力の下で溶液または溶融物からポリマーナノ繊維を作製して、ポリマーナノ繊維中での無定形の薬物の安定した固体分散体を調製する方法を対象とする。本発明は、ロシグリタゾンおよびその医薬上許容されるその塩の無定形の形態物および組成物の固体分散体を作製する方法も対象とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
無定形のロシグリタゾン。
【請求項２】
無定形のマレイン酸ロシグリタゾン、無定形の塩酸ロシグリタゾン、無定形のロシグリタゾンカリウム塩、無定形のメタンスルホン酸ロシグリタゾン、無定形の酒石酸ロシグリタゾン、または無定形の臭化水素酸ロシグリタゾンから選択される、無定形の医薬上許容されるロシグリタゾンの塩。
【請求項３】
無定形のロシグリタゾンまたはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項４】
固体分散体である、請求項３記載の組成物。
【請求項５】
医薬上許容される担体が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、酢酸フタル酸セルロース、酢酸酪酸セルロースまたはヒドロキシエチルセルロース；ポリメタクリル酸メチル（ＰＭＭＡ）；ポリメタクリル酸エステル；ポリビニルアルコール；ポリプロピレン；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；デキストラン；デキストリン；キトサン；コ（乳酸／グリコール酸）コポリマー；ポリ（オルトエステル）；ポリ（無水和物）；ポリ塩化ビニル；ポリ酢酸ビニル；エチレン酢酸ビニル；レクチン；カーボポール；シリコーンエラストマー；ポリアクリル酸ポリマー；マルトデキストリン；ラクトース；フルクトース；イノシトール；トレハロース；マルトース；ラフィノース；またはその混合物より選択されるポリマー系担体であるところの、請求項３記載の組成物。
【請求項６】
ポリマー系担体がヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、またはエチルセルロースあるいはその適当な混合物であるところの、請求項４記載の組成物。
【請求項７】
無定形のロシグリタゾンまたはその医薬上許容される塩のポリマー系担体に対する比が、
１：２重量：重量のロシグリタゾン／ヒドロキシプロピルメチルセルロース；
１：４重量：重量のロシグリタゾン／ヒドロキシプロピルメチルセルロース；
１：２重量：重量のロシグリタゾン／メチルセルロース；
１：２重量：重量のロシグリタゾン／エチルセルロース；
１：２重量：重量のロシグリタゾン／ＰＭＭＡ；
１：２重量：重量のマレイン酸ロシグリタゾン／ヒドロキシプロピルメチルセルロース；
１：２重量：重量のマレイン酸ロシグリタゾン／メチルセルロース；
１：２重量：重量のマレイン酸ロシグリタゾン／エチルセルロース；
１：２重量：重量の塩酸ロシグリタゾン／ヒドロキシプロピルメチルセルロース；
１：２重量：重量のロシグリタゾンカリウム塩／ヒドロキシプロピルメチルセルロース；
１：１重量：重量のロシグリタゾンカリウム塩／エチルセルロース；
１：２重量：重量のメタンスルホン酸ロシグリタゾン／ヒドロキシプロピルメチルセルロース；
１：２重量：重量のメタンスルホン酸ロシグリタゾン／エチルセルロース；および
１：２重量：重量のＬ（＋）−酒石酸ロシグリタゾン／ヒドロキシプロピルメチルセルロース
であるところの、請求項３記載の組成物。
【請求項８】
固体分散体である、請求項５記載の組成物。
【請求項９】
医薬上許容される無定形のポリマー系担体と、ロシグリタゾンまたはその医薬上許容される塩である安定した無定形の医薬上許容される活性剤とが均一に埋め込まれている電界紡糸繊維を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
活性剤がナノ粒子の大きさであるところの、請求項９記載の組成物。
【請求項１１】
ポリマー系担体が水溶性であるところの、請求項９記載の組成物。
【請求項１２】
ポリマー系担体が水不溶性であるところの、請求項９記載の組成物。
【請求項１３】
エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマー、レシチン、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ツィーン２０、６０および８０、スパン（商標）、アラセル（商標）、トリトンＸ−２００、ポリエチレングリコール、モノステアリン酸グリセリル、ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート、ステアリン酸シュークロース、オレイン酸シュークロース、パルミチン酸シュークロース、ラウリン酸シュークロースおよび酢酸酪酸シュークロース等のシュークロース脂肪酸エステル、あるいはその混合物である、界面活性剤をさらに含む、請求項９記載の組成物。
【請求項１４】
界面活性剤が０ないし約１５％ｗ／ｗの量にて存在するところの、請求項１３記載の組成物。
【請求項１５】
さらに吸収促進剤を含むところの、請求項９記載の組成物。
【請求項１６】
ポリマー系担体が、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルピロリドン、ヒアルロン酸、アルギン酸塩、カラゲネン、セルロース誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、非結晶性セルロース、澱粉およびその誘導体、例えばヒドロキシエチル澱粉、澱粉グリコール酸ナトリウム、キトサンおよびその誘導体、卵白、ゼラチン、コラーゲン、ポリアクリレートおよびその誘導体、ポリ（α−ヒドロキシ酸）、ポリ（α−アミノ酸）およびそのコポリマー、ポリ（オルトエステル）、ポリホスファゼンまたはポリ（ホスホエステル）であるところの、請求項９記載の組成物。
【請求項１７】
ポリマー系担体がポリビニルピロリドンまたはポリビニルピロリドン−コ−ポリ酢酸ビニルであるところの、請求項１６記載の組成物。
【請求項１８】
ポリマー系担体が、オイドラギット  Ｌ１００−５５、オイドラギット  Ｌ３０Ｄ５５、オイドラギット  Ｌ１００、オイドラギット  Ｓ１００、オイドラギット  Ｅ１００、オイドラギット  ＥＰＯ、オイドラギット  ＲＬ３０Ｄ、オイドラギット  ＲＬ  ＰＯ、オイドラギット  ＲＬ１００、オイドラギット  ＲＳ３０Ｄ、オイドラギット  ＲＳ  ＰＯ、オイドラギット  ＲＳ１００、オイドラギット  ＮＥ３０Ｄまたはオイドラギット  ＮＥ４０、あるいはその混合物であるところの、請求項１６記載の組成物。
【請求項１９】
活性剤が約１ないし約５０％ｗ／ｗの量にて存在するところの、請求項９記載の組成物。
【請求項２０】
活性剤が、即時放出性剤形と比較した場合に、改良された生物学的利用能および／または改良された安定性を示すか、あるいは修飾されるか、または遅延される吸収プロファイルを有するところの、請求項９記載の組成物。
【請求項２１】
電界紡糸繊維が錠剤またはカプセルに充填または圧縮されているところの、請求項９記載の組成物。
【請求項２２】
電界紡糸繊維がさらに小さく粉砕されているところの、請求項９記載の組成物。
【請求項２３】
繊維の急速溶解をもたらす、請求項９記載の組成物。
【請求項２４】
活性剤の制御放出、徐放またはパルス放出をもたらす、請求項９記載の組成物。
【請求項２５】
活性剤の即時放出をもたらす、請求項９記載の組成物。
【請求項２６】
非インスリン依存性糖尿病を治療または予防するための方法であって、有効量の請求項９に記載の組成物をその治療または予防を必要とするヒトに投与することを含む、方法。
【請求項２７】
非インスリン依存性糖尿病を治療または予防するための方法であって、有効量の請求項３に記載の組成物をその治療または予防を必要とするヒトに投与することを含む、方法。
【請求項２８】
ロシグリタゾンの無定形の医薬上許容される塩を製造する方法であって、
ａ．ロシグリタゾンの医薬上許容される塩を１種または複数の有機溶媒、有機溶媒と水の混合液あるいは水に溶かし；そして
ｂ．該溶媒を蒸発により除去する
ことを含む、方法。
【請求項２９】
有機溶媒がアルコール、ケトン、エステル、エーテル、ニトリル、炭化水素、有機酸、および塩素化溶媒あるいはその混合液より選択されるところの、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
有機溶媒がメタノール、エタノール、プロパン−２−オール、アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエン、酢酸およびジクロロメタンあるいはその混合液より選択されるところの、請求項２８記載の方法。
【請求項３１】
有機溶媒がメタノール、アセトンおよびテトラヒドロフランあるいはその混合液より選択されるところの、請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
工程ｂ）が噴霧乾燥によりなされるところの、請求項２８記載の方法。
【請求項３３】
ａ）ロシグリタゾンまたはその医薬上許容される塩の１種または複数の有機溶媒、有機溶媒と水の混合液あるいは水中溶液を、医薬上許容される担体の上記した溶媒中懸濁液または溶液と混合し；および
ｂ）該溶媒を蒸発により除去する
ことを含む、方法。
【請求項３４】
ロシグリタゾンまたはその塩の医薬上許容される担体に対する重量比が約１：３３ないし約５：１の範囲にあるところの、請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
有機溶媒がアルコール、ケトン、エステル、エーテル、ニトリル、炭化水素、有機酸、および塩素化溶媒あるいはその混合液より選択されるところの、請求項３３記載の方法。
【請求項３６】
有機溶媒がメタノール、エタノール、プロパン−２−オール、アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエン、酢酸およびジクロロメタンあるいはその混合液より選択されるところの、請求項３３記載の方法。
【請求項３７】
有機溶媒がメタノール、アセトン、ジクロロメタンおよびテトラヒドロフランあるいはその混合液より選択されるところの、請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
工程ｂ）が噴霧乾燥によりなされるところの、請求項３３記載の方法。
【請求項３９】
医薬上許容される担体が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、酢酸フタル酸セルロース、酢酸酪酸セルロースまたはヒドロキシエチルセルロース；ポリメタクリル酸メチル（ＰＭＭＡ）；ポリメタクリル酸エステル；ポリビニルアルコール；ポリプロピレン；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；デキストラン；デキストリン；キトサン；コ（乳酸／グリコール酸）コポリマー；ポリ（オルトエステル）；ポリ（無水和物）；ポリ塩化ビニル；ポリ酢酸ビニル；エチレン酢酸ビニル；レクチン；カーボポール；シリコーンエラストマー；ポリアクリル酸ポリマー；マルトデキストリン；ラクトース；フルクトース；イノシトール；トレハロース；マルトース；ラフィノース；またはその混合物より選択されるポリマー系担体であるところの、請求項３３記載の方法。
【請求項４０】
工程ａ）の組成物を沈殿させて固体を分散させるところの、請求項３３記載の方法。
【請求項４１】
固体分散体の沈殿が、反溶媒を添加するか、溶液のｐＨを変えることによりなされるところの、請求項４０記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（本発明は、２００２年８月７日出願の米国特許出願第６０／４０１，７２６号に関する優先権の利益を請求する、２００３年８月７日出願のＰＣＴ／ＵＳ２００３／０２４６４１の§３７１に基づく国内段階移行にある、２００５年２月７日出願の国特許出願第１０／５２３，８３５号の一部継続出願である）
【０００２】
本発明は、無定形の薬物のポリマー系ナノ繊維中固体分散体の安定化、その調製方法、およびこれらのナノ繊維を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
コンビナトリアルケミストリーおよびハイスループットスクリーニング法の到来により、開発のために選択される薬物候補の大多数は高度に疎水性で、水への溶解度が非常に小さいか無視できる程度のものである。そうした水に難溶性の薬物の経口吸収を促進させるために、製薬産業において、塩形成、錯化、粒子サイズの縮減、プロドラッグ、ミセル化および固体分散体などの複数の処方戦略が広く検討されている。
【０００４】
固体分散体は過去４０年来知られていることであるが、ＳｅｒａｊｕｄｉｎらのＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９９９，８８（１０），１０５８およびＨａｂｉｂらのＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄ  Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｔｅｃｈｎｏｍｉｃ，Ｌａｎｃａｓｔｅｒ，ＰＡ，２００１年）に記載されているように、この技術に改めて関心がもたれてきているようである。固体分散体は、溶融法、溶媒法または溶融溶媒法により調製される、不活性担体またはマトリックス中の１種または複数の活性成分の固体状態の分散体と定義することができる。固体分散体は６つの主要範疇に分類される。すなわち、（１）単なる共晶混合、（２）固溶体、（３）懸濁物のガラス状溶液、（４）結晶性担体中での薬物の無定形析出物、（５）無定形担体中での薬物の無定形析出物および（６）これらの群の任意の混合物である。
【０００５】
固体分散体を形成させるのに現在用いられている２つの方法は、融解法と溶媒法である。融解法では、薬物と担体を、より高い融点（軟化点）成分の融点（軟化点）より高い温度か、場合によっては、より低い融点成分の融点より高い温度で溶融させる（ただし、前者に対して、他方の溶融しない成分が良好な溶解性を有することを前提とする）。溶融した混合物を急速にクエンチし、粉砕してカプセル充てんまたは錠剤化のための易流動性粉末を生成させる。融解法では、薬物と賦形剤の両方が処理温度で熱的に安定であることが必要である。
【０００６】
溶媒法では、薬物と担体を、１種または複数の混和性の有機溶媒に溶解して溶液を形成させる。有機溶媒の除去は、溶媒蒸発、溶媒を用いない沈澱、凍結乾燥、噴霧乾燥および噴霧凝固などの方法のいずれか１つまたはこれらを組み合わせて実施する。溶媒法には、大容量の有機溶媒の使用、得られる処方物中における残留有機溶媒の存在、有機溶媒の収集、再循環および／または廃棄などのいくつかの欠点がある。
【０００７】
融解法および溶媒法の両方により調製された難溶性薬物の固体分散体はどちらも、通常、対応する結晶性薬物より高い溶解速度を示す。しかし、薬物の溶解速度は、担体、一般に高分子量のポリマーの溶解によって妨害される。したがって、固体分散体は通常、低分子量または中程度の分子量のポリマーから調製される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
安定性が保持される、無定形のモルホロジーを有する薬物から固体分散体を作製することができ、かつ、より高分子のポリマーを用いてこれらの薬物の溶解速度の助けとすることができる方法の開発が依然として必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、電界紡糸の技術、すなわち、電気的力の存在下で溶液または溶融物からポリマーナノ繊維を作製する方法を、ポリマーナノ繊維中に無定形の薬物の安定した固体分散体を作製するために用いることができるという知見を対象とする。
【００１０】
無定形の固体は、結晶性材料のような広範囲にわたる秩序を有していない無秩序材料である。無定形の材料は、組成的無秩序と構造的無秩序の両方を示す。組成的無秩序と構造的無秩序とには明らかな差がある。組成的無秩序では、原子は、結晶性材料の場合のように秩序だった配列で配置されている。原子の間隔は等距離であり、原子の種類だけが不規則に配置されている。構造的無秩序では、すべての結合が不規則な長さと不規則な角度を有している。したがって、もはや秩序は存在せず、よって明確なＸ線回折パターンも存在しない。無定形の固体はガラスであり、そこでは原子や分子がまったく不規則な配列で存在する。無定形の固体は面を有しておらず、晶癖（ｈａｂｉｔ）としても、また多形体としても識別することができない。無定形固体の特性は方向に非依存性であるので、これらの固体は等方性であると称される。無定形の固体は、独特なガラス転移温度（ガラス状物からゴム状物へ変化する温度）を特徴とする。
【００１１】
広い範囲にわたる秩序が欠如しているため、無定形材料は不安定な（励起状態）平衡にあり、そのため物理的にも化学的にも不安定な結果となる。物理的不安定性はそれ自体、結晶性薬物と比べて本質的により高い水溶解度を示す。無定形の薬物のより高い溶解度は、より速い溶解速度をもたらし、より良好な経口での生物学的利用能をもたらす。
【００１２】
製薬産業では、水溶性および経口でのその生物学的利用能を向上させるために、無定形状態の難溶性薬物を使用する。しかし、上記したように、無定形状態は、望ましくない物理的および化学的な不安定性を有している。これは、薬物の所望の貯蔵寿命のために、無定形の薬物を適切なポリマーとブレンドして、無定形状態を安定化させることによって克服することができる。ポリマーと薬物の組合せは、無定形の薬物の安定化のために、ある特定の相互作用を有しているはずだと報告されている［Ｚｏｇｒａｆｉら、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１９９９年、１６，１７２２〜１７２８頁］。
【００１３】
無定形のロシグリタゾン
無定形の特徴を示す１つの薬剤はロシグリタゾン（Ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）である。ロシグリタゾンは、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（ＰＰＡＲγ）のための高度に選択的な作用薬であり、これは、非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）を治療するのに用いられる。結晶形態のロシグリタゾン（５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］−ベンジル］−２，４−チアゾリジンジオン）酸および塩基の塩は当業界でよく知られている。ロシグリタゾンの市販の形態は結晶性塩のマレイン酸ロシグリタゾンである。ロシグリタゾンおよびその組成物の使用は、米国特許第５，００２，９５３号、同第５，７４１，８０３号および米国特許第２００２／０１７７６１２Ａ１号に概略記載されている。その開示を出典明示により本明細書の一部とする。
【００１４】
改善された溶解性を、特に全薬理学的ｐＨの範囲にわたって示すロシグリタゾンの形態物および／または組成物が必要である。ロシグリタゾン、マレイン酸ロシグリタゾンおよび他のロシグリタゾン塩の無定形の形態物および／組成物は、広い薬理学的ｐＨ範囲にわたって改善された溶解特性および／または改善された溶解プロファイルを示す。さらに、無定形のロシグリタゾンまたはロシグリタゾン塩の医薬上許容される担体との特定の組成物は、特に良好な溶解性と溶解特性を示し、さらには良好な安定性の特徴を示すことが分かった。
【００１５】
従来の技術による、単一の成分としての無定形のロシグリタゾンの調製には、いくつかの欠点がある。溶液蒸発技術を用いる場合の１つの制約要因は、ロシグリタゾンが適当なほとんどの処理溶媒において非常に難溶性であることである。これは、材料の初期の溶解に関して実用的な溶媒系がないことを意味する。さらに、溶解が可能な溶媒系の数が限られているため、ロシグリタゾンは、蒸発過程で結晶化する傾向が高い。溶融技術による無定形のロシグリタゾン遊離塩基の調製によって、生成物の部分的分解により、高レベルの不純物がもたらされる。したがって、ロシグリタゾンの他の適切な無定形の形態、および無定形組成物を見出すことが依然として必要である。
【００１６】
無定形のロシグリタゾン遊離塩基の組成物は、薬剤用賦形剤などの医薬上許容される材料を用いて調製することができる。具体的には、固体分散体の形態の無定形のロシグリタゾン遊離塩基は、特定の医薬上許容される「担体」または「マトリックス」材料、典型的には（それだけに限らないが）、ポリマー材料を用いて調製されている。活性成分を、ポリマーまたは賦形剤材料で分散させて、ロシグリタゾン自体が離散した結晶形態で存在しないようにする。特定の無定形のロシグリタゾン組成物は、水と有機溶媒の両方へのロシグリタゾンの溶解性を向上させ、無定形のロシグリタゾンを安定化させる。これらの組成物は、易流動性で取り扱いの容易な粉末であり、例えば錠剤を作製するために、従来の薬剤用賦形剤で処方するのに潜在的に適している。
【００１７】
ロシグリタゾン塩はまた固体分散体などの、医薬上許容される賦形剤との組成物として無定形の形態でも首尾よく調製されている。医薬上許容される賦形剤との無定形のロシグリタゾン塩の固体分散体は、安定性および溶解性が向上しているという利点を有する。具体的には、特定の医薬上許容される材料との固体分散体は、高湿度条件下で長期間にわたって高い安定性を有する。
【００１８】
ロシグリタゾンの非結晶性組成物を調製するために本発明で用いる、「材料」もしくは「医薬上許容される材料」または「賦形剤」もしくは「医薬上許容される賦形剤」または「医薬上許容される担体」もしくは「ポリマー系担体」には（これらに限定されないが）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、酢酸フタル酸セルロース、酢酸酪酸セルロースまたはヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース誘導体；ポリメタクリル酸メチル（ＰＭＭＡ）；ポリメタクリル酸エステル；ポリビニルアルコール；ポリプロピレン；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；デキストラン；デキストリン；キトサン；コ（乳酸／グリコリド）コポリマー；ポリ（オルトエステル）；ポリ（無水和物）；ポリ塩化ビニル；ポリ酢酸ビニル；エチレン酢酸ビニル；レクチン；カーボポール；シリコーンエラストマー；ポリアクリル酸ポリマー；マルトデキストリン；ラクトース；フルクトース；イノシトール；トレハロース；マルトース；ラフィノース；またはその適切な混合物が含まれる。
【００１９】
無定形のロシグリタゾン組成物の医薬上許容される担体成分は結晶性であっても無定形であってもよい。
【００２０】
本発明の一態様はヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、もしくはエチルセルロースなどのセルロース誘導体か、またはその適切な混合物である、ロシグリタゾンまたは医薬上許容されるその塩と一緒に用いられる医薬上許容される担体である。
【００２１】
医薬上許容される担体とのロシグリタゾンまたはその塩の組成物の例は、これらに限定されないが、
１：２重量：重量のロシグリタゾン／ヒドロキシプロピルメチルセルロース固体分散体、
１：４重量：重量のロシグリタゾン／ヒドロキシプロピルメチルセルロース固体分散体、
１：２重量：重量のロシグリタゾン／メチルセルロース固体分散体、
１：２重量：重量のロシグリタゾン／エチルセルロース固体分散体、
１：２重量：重量のロシグリタゾン／ＰＭＭＡ固体分散体、
１：２重量：重量のマレイン酸ロシグリタゾン／ヒドロキシプロピルメチルセルロース固体分散体、
１：２重量：重量のマレイン酸ロシグリタゾン／メチルセルロース固体分散体、
１：２重量：重量のマレイン酸ロシグリタゾン／エチルセルロース固体分散体、
１：２重量：重量の塩酸ロシグリタゾン／ヒドロキシプロピルメチルセルロース固体分散体、
１：２重量：重量のロシグリタゾンカリウム塩／ヒドロキシプロピルメチルセルロース固体分散体、
１：１重量：重量のロシグリタゾンカリウム塩／エチルセルロース固体分散体、
１：２重量：重量のメタンスルホン酸ロシグリタゾン／ヒドロキシプロピルメチルセルロース固体分散体、
１：２重量：重量のメタンスルホン酸ロシグリタゾン／エチルセルロース固体分散体、
１：２重量：重量のＬ（＋）−酒石酸ロシグリタゾン／ヒドロキシプロピルメチルセルロース固体分散体
である。
【００２２】
ロシグリタゾンまたはその塩と医薬上許容される担体の比は、広い範囲で変化させることができ、必要とするロシグリタゾンの投与量に依存する。ロシグリタゾンまたはその塩と医薬上許容される担体の比の適切な範囲は、約１：３３〜約５：１である。しかし、本発明の他の態様は、一般に約１：５〜約１：１、適切には約１：４．５〜約１：１．５の重量：重量範囲である。
【００２３】
単一成分の無定形の形態としてロシグリタゾン塩（酸と塩基の両方）を首尾よく調製することもできる。本発明の無定形のロシグリタゾン塩は、薬剤処方物中に混ぜ込むのに適した易流動性の白色粉末である。
【００２４】
適切な医薬組成物は、無定形のロシグリタゾン塩と医薬上許容される材料の混合物も含むことができる。
【００２５】
本発明は、ロシグリタゾンおよびその塩の無定形の形態物および組成物の調製方法を提供する。
【００２６】
本発明は、非インスリン依存性糖尿病の治療、予防またはその両方のための医薬品の製造における、ロシグリタゾンおよびその塩の無定形の形態物および組成物の使用も提供する。
【００２７】
さらに、本発明は、非インスリン依存性糖尿病の治療または予防のための方法であって、前記治療または予防を必要とするヒトに、有効量のロシグリタゾンおよびその塩の無定形の形態物または組成物を投与することを含む方法も提供する。
【００２８】
ロシグリタゾンまたはその塩の無定形の形態物および組成物の１つの調製方法は溶媒蒸発法である。これは、例えば、活性成分と所望による医薬上許容される担体を溶媒、または水を含んでよい溶媒の混合物中に溶解し、次いで蒸発により溶媒を除去することを含む。得られるロシグリタゾンまたはその塩の無定形の形態物および組成物は、従来の方法を用いて適切な薬剤処方物を調製するのに用いることができる。
【００２９】
一実施形態では、本発明は、無定形のロシグリタゾン塩を調製するための方法であって、
ａ）１種または複数の有機溶媒、有機溶媒と水の混合物あるいは水で、ロシグリタゾン塩の溶液を形成する工程と、
ｂ）蒸発により溶媒を除去する工程と
を含む方法を提供する。
適切な有機溶媒には、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、ニトリル、炭化水素、有機酸および塩素系溶媒が含まれる。有機溶媒は、メタノール、エタノール、プロパン−２−オル、アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエン、酢酸またはジクロロメタンであることが好ましい。有機溶媒はメタノール、アセトンおよびテトラヒドロフランから選択されることがより好ましい。より難溶性の特定の塩については、ロシグリタゾンまたはその塩を溶解させるために、必要に応じて加熱することができる。
【００３０】
他の実施形態では、本発明は、無定形のロシグリタゾンまたはその塩を、医薬上許容される担体の粒子と一緒に調製するための方法であって、
ａ）１種または複数の有機溶媒、有機溶媒と水の混合物あるいは水で、ロシグリタゾンまたはその塩の溶液と、医薬上許容される担体の懸濁液の混合物を調製する工程と、
ｂ）蒸発により溶媒を除去する工程と
を含む方法を提供する。
【００３１】
この方法では、ロシグリタゾンまたはその酸もしくは塩基の塩の１つと、許容されるポリマー系担体との重量比は、一般に、約１：３３〜５：１の範囲、より好ましくは約１：５〜１：１の範囲、さらにより好ましくは約１：４．５〜１：１．５の範囲である。適切な有機溶媒には、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、ニトリル、炭化水素、有機酸および塩素系溶媒が含まれる。本発明の一実施形態では、有機溶媒は、メタノール、エタノール、プロパン−２−オル、アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエン、酢酸またはジクロロメタンから選択される。他の実施形態では、有機溶媒はメタノール、アセトン、ジクロロメタンおよびテトラヒドロフランから選択される。より難溶性の特定の塩については、ロシグリタゾンまたはその塩を溶解させるために、必要に応じて加熱することができる。
【００３２】
他の実施形態では、本発明は、無定形のロシグリタゾンまたはその塩と医薬上許容される担体との固体分散体を調製する方法であって、
ａ）１種または複数の有機溶媒、有機溶媒と水の混合物あるいは水で、ロシグリタゾンまたはその塩の１つと、一般的ではあるが必ずというわけではない水溶性ポリマー系担体との溶液を調製する工程と、
ｂ）蒸発により溶媒を除去する工程と
を含む方法を提供する。
【００３３】
この方法では、ロシグリタゾンまたはその酸もしくは塩基の塩の１つと、許容されるポリマー系担体との重量比は、一般に、約１：３３〜５：１の範囲、より好ましくは約１：５〜１：１の範囲、さらにより好ましくは約１：４．５〜１：１．５の範囲である。適切な有機溶媒には、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、ニトリル、炭化水素、有機酸および塩素系溶媒が含まれる。本発明の一実施形態では、有機溶媒は、メタノール、エタノール、プロパン−２−オル、アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエン、酢酸またはジクロロメタンから選択される。本発明の他の実施形態では、有機溶媒はメタノール、アセトン、ジクロロメタンおよびテトラヒドロフランから選択される。より難溶性の特定の塩については、ロシグリタゾンまたはその塩を溶解させるために、必要に応じて加熱することができる。
【００３４】
医薬上許容される担体の存在によって、有機溶媒と水性溶媒の両方において、ロシグリタゾンまたはその塩の溶解性を増進させるさらなる利益が付与され、それにより溶液（すなわち溶解）の調製が容易になり、また単離工程の際の結晶化が阻止されるので、溶媒法は固体分散体の調製に特に有利である。
【００３５】
特に有用な蒸発方法は、例えば、噴霧乾燥、凍結乾燥および減圧下での蒸発である。
【００３６】
１つの蒸発法は噴霧乾燥である。この方法は、易流動性粉末材料を作製するのに有用であることが分かっており、工業規模での稼働に適している。ロシグリタゾンまたはその塩を溶解させることができ、噴霧乾燥法で安全に蒸発させる任意の溶媒を用いることができる。溶液を形成させるのに適した溶媒には、これらに限定されないが、アセトン、メタノール、プロパン−２−オル、ジクロロメタン、テトラヒドロフランおよび水またはその混合物が含まれる。溶液濃度は一般に０．５〜５０％、特に２〜４０％、例えば３〜３０％である。用いられる濃度は溶媒の溶解力によってのみ制限される。噴霧乾燥は、例えばＢｕｃｈｉ社またはＮｉｒｏ社から供給されている装置を用いて実施することができる。例えば、Ｎｉｒｏ  ＳＤ  Ｍｉｃｒｏ装置では以下の条件が適切である。例えば０．５ｍｍの直径（φ）を有する二流体ノズルが適しているが、回転ノズルや圧力ノズルなどの代替の噴霧化法を用いることができる。ノズル位置は、キャップ内で可能な最も低い位置の上方０．５ｍｍが一般的である。プロセスガス流速は一般に２０〜３０Ｋｇ／時である。液流速は一般に１〜１００ｍｌ／分、特に５〜３０ｍｌ／分の範囲であってよい。入口温度は５０〜２５０℃、一般に５０〜１６０℃の範囲であってよい。入口温度と流速の組合せは、溶媒除去を最大化して、無定形から結晶形への転移を促進する粒子中への溶媒の捕捉リスクを最小化するのに適していなければならない。この方法の助けとなるように、噴霧乾燥は、単離した後、他の乾燥と組み合わせることができる。
【００３７】
低温で稼働できる噴霧乾燥法が見出されている。６０〜８０℃しかない入口温度が首尾よく用いられている。これは不純物の生成を回避するのに有利である。
【００３８】
本発明の他の実施形態は、
ａ）溶液かまたは懸濁液としての医薬上許容される担体と所望により混合された、適切な溶媒中のロシグリタゾンまたはその塩の溶液を形成させる工程と、
ｂ）入口温度が約６０〜約８０℃の範囲である噴霧乾燥により溶媒を蒸発させる工程と
を含む、ロシグリタゾンおよびその塩の無定形の形態および組成物を調製するための方法を提供する。
【００３９】
この方法では、マレイン酸ロシグリタゾンと、許容されるポリマー系担体との重量比は、一般に、約１：３３〜５：１の範囲、より好ましくは約１：５〜１：１の範囲、さらにより好ましくは約１：４．５〜１：１．５の範囲である。適切な溶媒には、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、ニトリル、炭化水素、有機酸および塩素系溶媒が含まれる。本発明の一実施形態では、有機溶媒はメタノール、エタノール、プロパン−２−オル、アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエン、酢酸またはジクロロメタンから選択される。本発明の他の実施形態では、有機溶媒はメタノール、アセトン、ジクロロメタンおよび水またはその混合物から選択される。必要に応じて、ロシグリタゾンまたはその塩を可溶化させるために加熱することができる。本発明の一実施形態では、適切な医薬上許容される担体には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはポリメタクリル酸メチルあるいはその混合物が含まれる。
【００４０】
無定形のロシグリタゾンまたはその塩と医薬上許容される担体の固体分散体を調製するための他の方法には、
ａ）１種または複数の有機溶媒、有機溶媒と水の混合物あるいは水で、ロシグリタゾンまたはその塩と医薬上許容される担体の溶液を形成させる工程と、
ｂ）アンチソルベントを加えるかまたは溶液のｐＨを変えることによって、固体分散体の沈澱を引き起こさせる工程と
を含む共沈法が含まれる。
【００４１】
この方法では、マレイン酸ロシグリタゾンと、許容されるポリマー系担体との重量比は、一般に、約１：３３〜５：１の範囲、より好ましくは約１：５〜１：１の範囲、さらにより好ましくは約１：４．５〜１：１．５の範囲である。適切な有機溶媒には、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、ニトリル、炭化水素、有機酸および塩素系溶媒が含まれる。一実施形態では、有機溶媒は、メタノール、エタノール、プロパン−２−オル、アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエン、酢酸またはジクロロメタンから選択される。他の実施形態では、有機溶媒はメタノール、アセトン、ジクロロメタンおよび水またはその混合物から選択される。必要に応じて、ロシグリタゾンまたはその塩を溶解させるために加熱することができる。他の実施形態では、適切な医薬上許容される担体には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロースもしくはヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース誘導体、またはポリメタクリル酸メチルおよびその混合物が含まれる。
【００４２】
ロシグリタゾンおよびその塩の無定形の形態および組成物は、溶融法により調製することもできる。
【００４３】
他の実施形態では、本発明は、ポリマー溶融物中への活性薬物の融解によって、無定形のロシグリタゾンまたはその塩と医薬上許容される担体の固体分散体を調製する方法を提供する。
【００４４】
他の態様では、無定形のロシグリタゾンまたはその塩の組成物は、高温紡糸溶融法または高温溶融押出法によって調製することができる。
【００４５】
無定形のロシグリタゾンまたはその塩と１種または複数の医薬上許容される担体の物理的混合物の形態の本発明組成物は、従来の混合法、例えば、単純な混合、配合または粉砕によって調製する。
【００４６】
電界紡糸した繊維
医薬上許容される部分の固体分散体に関しては、一般に、本発明の電界紡糸繊維によって、ナノメートル範囲の直径を有することが期待され、したがって非常に大きな表面積が提供される。この極めて大きい表面積は、高分子量ポリマー系担体ならびにそこに存在する薬物の溶解速度を劇的に増大させることができる。
【００４７】
肺への投与を含む経口または非経口形態などの適切な剤形は、その物理化学的特性ならびにその規制状況に関してポリマー系担体について慎重に考慮することによって設計することができる。無定形薬物ナノ粒子の安定化または脱凝集化をより良くするために、他の医薬上許容される賦形剤を含めることができる。薬剤用賦形剤には、吸収促進などの他の特質をもたせることもできる。
【００４８】
電界紡糸した医薬剤形は、多くの溶解速度プロファイル、例えば、急速溶解、中程度溶解もしくは遅延溶解、あるいは持続および／またはパルス放出の特徴などの改変溶解プロファイルを提供するように設計することができる。
【００４９】
薬物部分との特異的な相互作用を促進できる官能基を有するポリマーを用いることによって、活性剤の風味マスキングを実施することもできる。電界紡糸した剤形は、圧縮錠剤、カプセル剤、サシェイ剤またはフィルム状物などの従来の投薬方式のものであってよい。これらの従来の剤形は即時放出系、遅延放出系および調整放出系の形態であってよく、これは、当業界で周知でありかつ説明されている技術を用いて、ポリマー系担体量活性剤／薬物の組合せを適切に選択することによって設計することができる。
【００５０】
本発明の一実施形態は、電界紡糸したポリマーナノ繊維中に均一に埋め込まれ、それによって、投与の経路に関係なく、薬物が体内に容易に吸収されるようになる無定形の形態の薬物粒子を提供することである。
【００５１】
本発明の他の実施形態は、電界紡糸したポリマーナノ繊維中に均一に埋め込まれた、無定形のモルホロジーを有するナノ粒子サイズ薬物粒子を提供することである。
【００５２】
本明細書で用いる出発化合物は、形態学的に結晶状態であっても無定形状態であってもよい。本明細書で示されるように、本発明は、薬物の結晶形態をその無定形の形態で安定化させるようにするかあるいは、無定形の薬物形態をとり、そのモルホロジーを制御された環境、すなわち紡糸繊維中で保持する手段を提供する新規なビヒクルを提供する。上記したように、これは表面積（ナノ粒子サイズ等）を増大させ、その溶解速度特性を向上させる手段として用いることができる。
【００５３】
静電紡糸とも称される電界紡糸は、１００ｎｍの範囲の直径を有する繊維を作製する方法である。この方法は、ポリマー溶液または溶融物に高電圧を印加してポリマージェット流を発生させることからなる。ジェット流が空気中を進むに従って、反発静電気力下でジェット流が引き伸ばされてナノ繊維を生成する。この方法は１９３０年以来文献に記載されている。最適の特徴を有する天然高分子と合成高分子の両方の様々なポリマーを、適切な条件下で電界紡糸してナノ繊維を作製している（Ｒｅｎｅｋｅｒら、Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１９９６年、７，２１６を参照されたい）。エアフィルター、分子複合材料、血管用グラフトおよび創傷包帯などの、これらの電界紡糸したナノ繊維のための様々な用途が提案されている。
【００５４】
米国特許第４，０４３，３３１号は創傷包帯としての使用を目的としたものであり、他方、米国特許第４，０４４，４０４号および同第４，８７８，９０８号は人工器官用の血液適合性ライニングを作製するように調整している。開示されている水不溶性ポリマーすべてが、本明細書での使用には医薬上許容されわけではないが、開示されている水溶性ポリマーは医薬上許容されると思われる。これらの特許のどの調製法にも、活性剤を有する電界紡糸繊維の実施例が開示されていない。これらの特許は、施用された部位でそれらが作用し、「全身には浸透しない」ように活性部分を固定化して調製された、ナノ繊維の表面上の酵素、薬物および／または活性炭を使用することを特許請求している。
【００５５】
欧州特許第５４２５１４号、米国特許第５，３１１，８８４号および同５，５２２，８７９号は、圧電型生体医用装置のための紡糸繊維の使用に関連している。フッ化ビニリデンとテトラフルオロエチレンのコポリマーから誘導されるものなどのフッ素化ポリマーの圧電特性は、本明細書で使用するために医薬上許容されるポリマーとは考えていない。
【００５６】
米国特許第５，０２４，６７１号は、縫合部位への薬物の直接デリバリーを実現するために、薬物を充てんされた電界紡糸多孔性繊維を血管用グラフト材料として使用している。多孔性グラフト材料には、薬物が含浸されており（電界紡糸されていない）、薬物放出を調節するために生分解性ポリマーが加えられる。血管用グラフトは、ポリテトラフルオロエチレンまたはそのブレンドなどの医薬上許容されていないポリマーからも作製される。
【００５７】
米国特許第５，３７６，１１６号、同第５，５７５，８１８号、同第５，６３２，７７２号、同第５，６３９，２７８号および同第５，７２４，００４号は、電界紡糸した医薬上許容されていないポリマーのコーティングまたはライニングを有する１つまたは他の形態の人工器官を記載している。電界紡糸した外層は、上記第５，３７６，１１６号に記載のものなどの薬物で後処理される（胸部人工器官用に）。その他の特許は、同じ技術とポリマーを記載しているが、その技術を、腔内グラフトまたは血管内ステントなどの他の用途に適用している。
【００５８】
したがって、本発明は第１に、１種または複数の医薬上許容される活性剤または薬物がその無定形の形態で安定化されている、医薬上許容されるポリマーの電界紡糸組成物を作製する。本方法による均一な特性は、薬物のナノ粒子が完全に分散された繊維を多くもたらす。粒子サイズと分散の特性が、大きな薬物表面積を提供する。増大した薬物表面積の１つの用途は、難溶性薬物の場合の生物学的利用能の向上である。他の用途は、薬物−薬物または酵素の相互作用を低減させるためである。
【００５９】
本発明のさらに他の用途は、Ｒｏｈｍ社のオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）の群のポリマー、特にオイドラギット  Ｌ１００−５５ポリマーなどのｐＨ感受性ポリマーを用いて、胃腸管における薬物の放出を遅延させることである。
【００６０】
したがって、本発明は、電界紡糸した薬物／ポリマーの組合せの任意の形態での使用であって、その薬物を無定形の形態で安定化させ、さらに、得られる薬物／ポリマー組成物が難溶性薬物の生物学的利用能を向上させるか、または薬物の吸収プロファイルを改変させる使用を対象とする。ポリマー繊維中に混ぜ込んだ場合の活性化合物の放出速度の改変は、速度の増大であっても減少であってもよい。得られる活性剤の生物学的利用能も、即時放出剤形に対して増大しても減少してもよい。
【００６１】
電界紡糸法の適用は、医薬上許容される薬物を局所デリバリー用に混ぜ込むために用いてもよいが、好ましい投与経路はおそらく、経口、静脈内、筋肉内または吸入である。
【００６２】
本明細書で定義する医薬上許容される薬剤、活性剤または薬物は、欧州連合の医薬品の製造および品質管理に関する基準（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｕｎｉｏｎ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｇｏｏｄ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ）の指針に従うものである：薬物（医薬）製品の製造に用いようとするどの物質、または物質の混合物も、薬物の製造に用いる場合、薬物製品の活性成分になる。そうした物質は、疾患の診断、治癒、緩和、治療または予防において薬理学的活性または他の直接的効果を与えるか、あるいは身体の構造または機能に影響を及ぼすことを目的とする。その使用は、哺乳動物、より好ましくはヒトにおいてであることが好ましい。薬理学的活性は予防のためであっても病態の治療のためであってもよい。本明細書で説明する医薬組成物は、１種または複数の医薬上許容される活性剤、またはその中に配分された成分を所望により含むことができる。
【００６３】
本明細書で用いる「薬剤」、「活性剤」、「薬物部分」または「薬物」という用語は互換性をもって使用する。
【００６４】
「予防」という用語は、哺乳動物において病状または病態の発現を防止もしくは阻害するかまたは遅延させることを意味するものとする。前記病状または疾患を１００％防止または阻害する必要はなく、例えば、特に哺乳動物がそうした病状に罹っている可能性があることは分かっているが罹っているとはまだ診断されていない場合に、前記哺乳動物において生じる病状を遅延させることであってよい。
【００６５】
「治療」という用語は、少なくとも部分的に疾患に罹っている哺乳動物における治療の帰結を改善する、完全なもしくは部分的な症状の改善、または症状の重篤度の軽減、または症状の発生率の低減、または患者の病態の他の任意の変化を意味するものとし、これらに限定されないが、病状を調節することおよび／または病状を緩和することを含むものとする。
【００６６】
「有効量」、「治療有効量」または「予防有効量」は、そうした治療または予防を必要とする哺乳動物に投与する場合、その病態の所望の治療または予防に十分有効であるか、あるいは疾患の発現の防止もしくは遅延、または疾患の回復をもたらすのに十分である本発明の化合物もしくは組成物のその量を意味するものとする。さらに、本発明の化合物もしくは組成物に関する予防上または治療有効量は、そうした治療または予防を達成するために、その量を単独で含むかまたは他の薬剤と合わせて含む。
【００６７】
活性剤の水への溶解度は米国薬局方（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｅｐｉａ）によって定義される。したがって、そこに定義されている、非常に溶解しやすい、溶解しやすい、溶解する、あまり溶解しないという基準に適合する活性剤は本発明に包含される。これらの薬物に最も利益を与える電界紡糸ポリマー組成物は、不溶性であるかまたはあまり溶解しないものであると考えられる。しかし、電界紡糸したポリマー組成物は、薬物の無定形の形態物をもたらすかまたはそれを安定化させるので、薬物の溶解性は、それが結晶状態である場合ほど問題とはならない。
【００６８】
本発明の繊維は高分子量ポリマー系の担体を含む。静電電位にかけた場合、これらのポリマーは、その高分子量であることによって、ナノ繊維を生成できる粘性溶液を形成する。静電的に紡糸されたナノ繊維は非常に小さい直径を有することができる。直径は０．１ナノメートルしかなくてもよく、より典型的には１ミクロン未満である。これによって表面積と質量の高い比がもたらされる。繊維は任意の長さであってよく、従来紡糸法による円筒形状とは異なる粒子、例えば液滴状（ｄｒｏｐ）または平板状の粒子であってよい。
【００６９】
適切なポリマー系担体は、好ましくは、既知の薬剤用賦形剤から選択することができる。これらのポリマーの物理化学的特徴は、急速溶解、即時放出、遅延放出、調整放出、例えば持続放出またはパルス放出などの剤形の設計に影響を及ぼす。
【００７０】
活性剤のデリバリー速度は、繊維に用いるポリマー、繊維に用いるポリマーの濃度、ポリマー繊維の直径および／または繊維に搭載する活性剤の量の選択を変えることによって制御することができる。
【００７１】
適切な薬物物質は、例えば、鎮痛剤、抗炎症薬、駆虫薬、抗不整脈薬、抗生物質（ペニシリンを含む）、抗凝血剤、抗うつ剤、抗糖尿病薬、抗てんかん薬または抗けいれん薬（神経保護剤とも称される、抗ヒスタミン剤、血圧降下薬、ムスカリン性受容体拮抗薬、抗抗酸菌剤、抗腫瘍薬、免疫抑制剤、抗甲状腺薬、抗ウイルス薬、抗不安性鎮静剤（睡眠薬および神経安定薬）、収斂剤、β−アドレナリン受容体遮断薬、血液製剤および代用品、強心薬（ｃａｒｄｉａｃ  ｉｎｏｔｒｏｐｉｃ  ａｇｅｎｔ）、コルチコステロイド、鎮咳剤（去痰薬および粘液溶解薬）、診断薬、利尿薬、ドーパミン作用薬（抗パーキンソン病薬）、止血薬、免疫薬、脂質調節剤、筋肉弛緩剤、ＮＫ３受容体拮抗薬、副交感神経興奮薬、副甲状腺カルシトニンおよびビホスホネート、プロスタグランジン、放射性医薬品、性ホルモン（ステロイドを含む）、抗アレルギー剤、興奮剤および食欲減退薬、交感神経様作用薬、甲状腺剤、ＰＤＥＩＶ阻害剤、血管拡張剤ならびにキサンチンを含む様々な既知の部類の薬物から選択することができる。
【００７２】
好ましい薬物物質には、経口投与や静脈内投与を目的としたものが含まれる。これらの部類の薬物の説明やその各部類に含まれる種類のリストは、例えば、Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ，Ｔｈｅ  Ｅｘｔｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，Ｔｗｅｎｔｙ−ｎｉｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９８９年に記載されている。その開示を出典明示により本明細書の一部とする。薬物物質は、市販のものを入手するか、かつ／または当業界で周知でありかつ説明されている技術によって調製することができる。
【００７３】
上述したように、電界紡糸組成物は、その溶解性に関係なく、多くの苦いか不快な味の薬物を風味マスキングすることもできる。本発明の繊維中に混ぜ込むための適切な活性成分には、これらに限定されないが、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ニザチジン、エチニジン（ｅｔｉｎｉｄｉｎｅ）；ルピチジン、ニフェニジン（ｎｉｆｅｎｉｄｉｎｅ）、ニペロチジン、ロキサチジン、スルホチジン（ｓｕｌｆｏｔｉｄｉｎｅ）、ツバチジンおよびザルチジンなどのヒスタミンＨ２−拮抗薬；ペニシリン、アンピシリン、アモキシシリンおよびエリスロマイシンなどの抗生物質；アセトアミノフェン；アスピリン；カフェイン、デキストロメトルファン、ジフェンヒドラミン、ブロモフェニラミン、クロロフェニラミン、テオフィリン、スピロノラクトン、ＮＳＡＩＤＳ、例えばイブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロシンおよびナブメトン；グラニセトロンまたはオンダンセトロンなどの５ＨＴ４阻害剤；パロキセチン、フルオキセチンおよびセルトラリンなどのセロトニン再摂取阻害剤；アスコルビン酸、ビタミンＡおよびビタミンＤなどのビタミン；炭酸カルシウム、乳酸カルシウム等の飼料用無機質および飼料用栄養素、またはこれらの組合せを含む多くの苦いか不快な味の薬物が含まれる。
【００７４】
上記の活性剤、特に抗炎症薬は、種々のステロイド、充血除去剤、抗ヒスタミン剤等を含む他の活性治療薬と併用することも適切であり、それは電界紡糸した繊維中であっても、得られる剤形中であってもよい。
【００７５】
本明細書の電界紡糸したポリマー繊維で用いるのに適した活性剤は、６−アセチル−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−トランス（＋）−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オル半水和物、３−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−［１−フェニルプロピル］−４−キノリンカルボキサミド（Ｔａｌｎｅｔａｎｔ）、ロシグリタゾン、カルベジロール、ヒドロクロロチアジド、エプロサルタン、インドメタシン、ニフェジピン、ナプロキセン、ＡＳＡおよびケトプロフェン、または本明細書の実施例の部に記載のものである。
【００７６】
得られる繊維中に存在してよい繊維形成材料（主にポリマー系担体）と活性剤の相対的量は変えることができる。一実施形態では、電界紡糸した場合、活性剤は、繊維の約１〜約５０重量／重量％、好ましくは約３５〜約４５重量／重量％の量で含まれる。
【００７７】
電界紡糸により繊維を形成させるために、ＤＮＡ繊維も用いられている。Ｆａｎｇら、Ｊ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．−Ｐｈｙｓ．，Ｂ３６（２），１６９〜１７３頁（１９９７年）参照。ＤＮＡ、ＲＮＡまたはその誘導体と一緒に、生物学的作用物質、ワクチンまたはペプチドなどの医薬上許容される活性剤を、紡糸繊維として混ぜ込むことも本発明の範囲内である。
【００７８】
ポリマーの繊維形成特性は、ナノ繊維の加工において生かされる。したがって、ポリマーの分子量は、ポリマー選択のための最も重要な単独のパラメータの１つである。
【００７９】
ポリマー選択のための他の重要な基準は、ポリマーと薬物の混和性である。Ｈａｎｃｏｃｋらの、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，１９９７年、１４８，１に記載されているようにして、薬物とポリマーの溶解パラメータを比較することによって、混和性を確かめることも理論的に可能である。
【００８０】
ポリマー選択のための他の重要な基準は、無定形の薬物を安定化させる能力である。ＨａｎｃｏｃｋらのＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９９７年、８６，１；によって、安定な薬物／ポリマー組成物は、保存温度を超えるガラス転移温度（Ｔｇ）を有していなければならないことが報告されている。薬物／ポリマーの組合せのＴｇが保存温度より低い場合、薬物はゴム状で存在することになり、したがって分子運動や結晶化の影響を受けやすくなる。その１つの例は、半結晶性／結晶性ポリマーであるポリマーポリ（エチレンオキシド）である。最初に無定形のモルホロジーを有するそうしたポリマー中に紡糸された少なくともいくつかの結晶性薬物は、経時的に結晶化してくることが分かっている。
【００８１】
電界紡糸用途に本明細書で用いる無定形のポリマーの代表的な例には、これらに限定されないが、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルピロリドン、ヒアルロン酸、アルギン酸塩、カラゲネン、セルロース誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸フタル酸セルロース、非結晶性セルロース、澱粉およびその誘導体、例えばヒドロキシエチル澱粉、澱粉グリコール酸ナトリウム、キトサンおよびその誘導体、卵白、ゼラチン、コラーゲン、ポリアクリレートおよびメタクリル酸コポリマーおよびその誘導体、例えば、Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａから市販されているオイドラギットの群のポリマー、ポリ（α−ヒドロキシ酸）およびそのコポリマー、例えばポリ（α−アミノ酸）およびそのコポリマー、ポリ（オルトエステル）、ポリホスファゼン、ポリエチルオキサゾリン、ポリ（ホスホエステル）および／またはその組合せが含まれる。
【００８２】
ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコール酸）、ポリ無水物、ポリ（エチレンオキシド）などのポリマーは結晶性または半結晶性のポリマーである。
【００８３】
これらの医薬上許容されるポリマーの大部分は、米国薬剤師会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）と英国薬剤師会（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｂｒｉｔａｉｎ）の共同出版による「薬剤用賦形剤ハンドブック（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ）」に詳細に記されている。
【００８４】
ポリマー系担体は、活性剤の即時放出に有用な水溶性ポリマーと、活性剤の制御放出に有用な水不溶性ポリマーの２つの範疇に分けることが好ましい。担体同士の組合せを本明細書で用いることができることが確認されている。ポリアクリレートのいくつかは溶解性についてｐＨ依存性であり、それらが両方の範疇に含まれることも確認されている。
【００８５】
水溶性ポリマーには、これらに限定されないが、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒアルロン酸、アルギン酸塩、カラゲネン（ｃａｒｒａｇｅｎｅｎ）、セルロース誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸フタル酸セルロース、澱粉およびその誘導体、例えばヒドロキシエチル澱粉、澱粉グリコール酸ナトリウム、デキストリン、キトサンおよびその誘導体、卵白、ゼイン、ゼラチンおよびコラーゲンが含まれる。
【００８６】
本明細書で用いるのに適した水溶性ポリマーはポリビニルピロリドン、またはポリビニルピロリドンおよびポリ酢酸ビニルとのそのコポリマーである。
【００８７】
水不溶性ポリマーには、これらに限定されないが、ポリ酢酸ビニル、メチルセルロース、エチルセルロース、非結晶性セルロース、Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ（Ｇｅｒｍａｎｙ）から市販されているオイドラギットの群のポリマーなどのポリアクリレートおよびその誘導体、ポリ（α−アミノ酸）およびそのコポリマーなどのポリ（α−ヒドロキシ酸）およびそのコポリマー、ポリ（オルトエステル）、ポリホスファゼン、およびポリ（ホスホエステル）が含まれる。
【００８８】
オイドラギットの群のアクリル系ポリマーは当業界でよく知られており、それらには、オイドラギット  Ｌ１００−５５（オイドラギット  Ｌ３０Ｄを噴霧乾燥した形態のもの）、オイドラギット  Ｌ３０Ｄ、オイドラギット  Ｌ１００、オイドラギット  Ｓ１００、オイドラギット  ４１３５Ｆ、オイドラギット  Ｅ１００、オイドラギット  ＥＰＯ（Ｅ１００の粉末形態物）、オイドラギット  ＲＬ３０Ｄ、オイドラギット  ＲＬ  ＰＯ、オイドラギット  ＲＬ１００、オイドラギット  ＲＳ３０Ｄ、オイドラギット  ＲＳ  ＰＯ、オイドラギット  ＲＳ１００、オイドラギット  ＮＥ３０Ｄおよびオイドラギット  ＮＥ４０Ｄにわたる多くの様々なポリマーが含まれる。
【００８９】
これらの医薬上許容されるポリマーおよびその誘導体は市販されているか、かつ／または当業界で周知の技術により調製される。誘導体という用語は、異なる分子量のポリマー、ポリマーの官能基を改変したもの、またはこれらの薬剤のコポリマーあるいはその混合物を意味する。
【００９０】
さらに２つ以上のポリマーを組み合わせて用いて、本明細書で述べる繊維を形成させることができる。そうした組合せは、繊維の形成をより向上させ、所望の薬物放出プロファイルを得ることができる。ポリマーの適切な１つの組合せにはポリエチレンオキシドおよびポリカプロラクトンが含まれる。
【００９１】
ポリマーの選択は、これらに限定されないが、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルピロリドン、ヒアルロン酸、アルギン酸塩、カラゲネン、セルロース誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸フタル酸セルロース、非結晶性セルロース、澱粉およびその誘導体、例えばヒドロキシエチル澱粉、澱粉グリコール酸ナトリウム、キトサンおよびその誘導体、卵白、ゼラチン、コラーゲン、ポリアクリレートおよびその誘導体、例えば、Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａから市販されているオイドラギット  Ｌ１００−５５などのオイドラギットの群のポリマー、ポリ（α−ヒドロキシ酸）、ポリ（α−アミノ酸）およびそのコポリマー、ポリ（オルトエステル）、ポリホスファゼン、およびポリ（ホスホエステル）などの無定形のポリマーであることが好ましい。好ましいポリマーは、活性剤との特定の相互作用を促進して、薬剤の無定形の形態を安定化する助けとなることができる官能基を有するポリマーである。適切なポリマーは、ＰＶＰおよびＰＶＰとのコポリマー、または本明細書で記載のオイドラギットのポリマーの群である。
【００９２】
活性剤と一緒に用いるポリマーを選択することによって、活性剤のための適切な風味マスキング機能を提供することができる。例えば、アニオン性活性剤と複合化させたカチオン性ポリマー、またはカチオン性活性剤と複合化させたアニオン性ポリマーなどの反対電荷のイオン性ポリマーを用いることによって所望の結果をもたらすことができる。
【００９３】
適切なシクロデキストリンまたはその誘導体などの第２の風味マスキング剤の添加も本明細書で用いることができる。
【００９４】
ポリマー組成物は、溶媒ベースからか、またはそのまま（ｎｅａｔ）で（溶融物として）電界紡糸することができる。溶媒選択は活性剤の溶解性をもとにすることが好ましい。適切には、水は、水溶性活性剤およびポリマーの最良の溶媒である。あるいは、水と水混和性の有機溶媒を用いることができる。しかし、薬物が非水溶性であるかまたは難溶性である場合、薬物とポリマーの均一な溶液を調製するために有機溶媒を用いる必要がある。
【００９５】
そのままで紡糸されるこれらのポリマー組成物は、可塑剤や抗酸化剤などの他の添加剤を含むことができることが確認されている。可塑剤は、組成物の溶融特性を助けるために用いられる。本発明のコーティング物に用いられる可塑剤の例は、クエン酸トリエチル、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、ビニルピロリドンおよびプロピレングリコールである。
【００９６】
選択される溶媒はＧＲＡＳＳ承認の有機溶媒であることが適切であるが、得られる量が検出限界以下になるか、またはヒトが使用できる消費量に限度を設けることができるので、溶媒は必ずしも「医薬上許容される」ものでなくてもよい。選択するためにＩＣＨ指針を用いることが提案されている。
【００９７】
電界紡糸法で用いるのに適した溶媒には、これらに限定されないが、酢酸、アセトン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、プロパノール、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、ブタノール、Ｎ，Ｎジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ペンタン、ヘキサン、２−メトキシエタノール、ホルムアミド、ギ酸、ヘキサン、ヘプタン、エチレングリコール、ジオキサン、２−エトキシエタノール、トリフルオロ酢酸、メチルイソプロピルケトン、メチルエチルケトン、ジメトキシプロパン、塩化メチレン等またはその混合物が含まれる。
【００９８】
好ましい溶媒はエタノール、アセトン、ｎ−ビニルピロリドン、ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフランまたはこれらの溶媒の混合物である。
【００９９】
溶媒とポリマー組成物の比は、得られる処方物の所望の粘度によって適切に決定される。
【０１００】
薬剤用ポリマー組成物の電界紡糸のために重要なパラメータは粘度、表面張力および溶媒／ポリマー組成物の導電率である。
【０１０１】
本明細書で用いる「ナノ粒子薬物」という用語は、得られるナノ粒子サイズの繊維自体ではなく、電界紡糸した繊維内のナノ粒子サイズの活性剤を意味する。
【０１０２】
ポリマー系担体はナノ粒子薬物のための表面改変剤としても働くことができる。したがって、第２のオリゴマー表面改変剤を電界紡糸溶液に加えることもできる。これらの表面改変剤のすべては、薬物ナノ粒子の表面に物理的に吸着し、それによって粒子が凝集するのを防止するようにすることができる。
【０１０３】
これらの第２のオリゴマー表面改変剤または賦形剤の代表的な例には、これらに限定されないが、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）（エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマー）、レシチン、Ａｅｒｏｓｏｌ  ＯＴ（商標）（ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム）、ラウリル硫酸ナトリウム、ツィーン２０、６０および８０などのツィーン（商標）、スパン（Ｓｐａｎ）（商標）、アラセル（Ａｒｌａｃｅｌ）（商標）、Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−２００、ポリエチレングリコール、モノステアリン酸グリセリン、ビタミンＥ−ＴＰＧＳ（商標）（ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート）、ステアリン酸シュークロース、オレイン酸シュークロース、パルミチン酸シュークロース、ラウリン酸シュークロースおよび酢酸酪酸シュークロース等のシュークロース脂肪酸エステルが含まれる。
【０１０４】
ＴｒｉｔｏｎＸ−２００はポリエチレングリコールオクチルフェニルエーテルサルフェートエステルナトリウム塩またはポリエチレングリコールオクチルフェニルエーテルサルフェートナトリウム塩である。スパンおよびアラセルは、薬剤用賦形剤のハンドブックで定義されているソルビタン脂肪酸エステルの同義語であり、ツィーンはまた、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの同義語でもある。
【０１０５】
界面活性剤は、薬物組成物に対して重量／重量ベースで添加される。界面活性剤は最大で１５％、好ましくは約１０％、好ましくは約５％またはそれ以下の量で加えることが適切である。界面活性剤は、処方物の粘度と表面張力を低下させることができ、その量がより多くなると、電界紡糸繊維の品質に対して悪影響を及ぼす恐れがある。
【０１０６】
界面活性剤の選択はＨＬＢ値によって誘導できるが、これは必ずしも有用な基準ではない。本明細書では、ツィーン（商標）８０（ＨＬＢ＝１０）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８（ＨＬＢ＝２８）およびＳＤＳ（ＨＬＢ＞４０）などのＨＬＢ界面活性剤を用いたが、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ９２などのより低いＨＬＢ値の界面活性剤も用いることができる。
【０１０７】
他の医薬上許容される賦形剤を電界紡糸組成物に加えることができる。これらの賦形剤は概ね吸収促進剤、香味剤、染料等に分類することができる。
【０１０８】
適切に選択されれば、ポリマー系担体または第２のオリゴマー表面改変剤自体を、薬物によっては、吸収促進剤としての働きをさせることができる。本明細書で用いるのに適した吸収促進剤には、これらに限定されないが、キトサン、レシチン、レクチン、ステアリン酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸から誘導されたものなどのシュークロース脂肪酸エステル、ビタミンＥ−ＴＰＧＳおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが含まれる。
【０１０９】
本明細書での電界紡糸組成物の使用は、当業界で知られている通常のカプセル剤または錠剤であってよい。あるいは、錠剤またはカプセル剤として圧縮するか吸入で用いるかまたは非経口で投与するように、適切には低温手段によって、繊維を粉砕することができる。繊維を水溶液中に分散させ、次いでこれを吸入かまたは経口で直接投与することができる。繊維を裁断し、所望により摩砕し、後で投与するために薬剤を含むシートとして処理して、急速溶解が可能なポリマー膜を形成させることもできる。
【０１１０】
本発明で述べる医薬組成物を作製するためには、他の電界紡糸法も可能である。本明細書の実施例では溶液を静電気的に帯電させるが、医薬組成物を噴霧器から、静電気的に帯電され、かつ噴霧器から適切な距離に配置されたそれを受ける表面上に噴出させることもできる。噴霧器から帯電したコレクターの方へ、空気中をジェット流が移動するのに従って繊維が形成される。コレクターは金属網であっても移動ベルトの形であってもよい。移動ベルト上に置かれた繊維は連続的に取り除かれる。
【０１１１】
本発明を以下の実施例により説明する。
【０１１２】
電界紡糸のための概略手順
適切な有機溶媒中の薬物とポリマーの溶液を、以下の電界紡糸設備を用いて電界紡糸した。電界紡糸する溶液を２５ｍｌガラス容器にとる。そのガラス容器は、底部に０．０２ｍｍの毛細管出口を有し、２つの入口を頂部に有しており、その一方は正のＨｅ圧力を印加するためであり、他方はゴム製隔膜を介して電極を導入するためのものである。電極を高圧電源（Ｍｏｄｅｌ  ＥＳ３０Ｐ／Ｍ６９２，Ｇａｍｍａ  Ｈｉｇｈ  Ｖｏｌｔａｇｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｃ．，ＦＬ）の正極に連結する。高圧電源からのアースを繊維のコレクターとして働くステンレス製回転ドラムに連結する。ガラス容器の底部に達する電極で、１８〜２５ＫＶの電圧をポリマー溶液に印加する。この高電圧は毛細管出口からモノフィラメントを発生させ、モノフィラメントはさらに広がってナノ繊維を形成する。途切れのない電界紡糸を生成させ、かつ、毛細管から単に落下してしまう恐れのある過度の液滴の生成を防止するために、液体の毛細管チップへの一定した供給が維持されるように、入口Ｈｅ圧力を０．５〜２ｐｓｉの範囲で調節する。回転ドラムは正電極から１５〜２５ｃｍの距離に保つ。ドラムに捕集された乾燥繊維をはがして収集する。
【０１１３】
材料
実験には、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から入手できるポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、分子量１．３Ｍ、ＢＡＳＦから入手できるポリビニルピロリドン−ｃｏ−ポリ酢酸ビニル（Ｋｏｌｌｏｉｄｏｎ  ＶＡ−６４）、オイドラギット  Ｌ１００  ５５（Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ）およびＰＯＬＹＯＸ  ＷＳＲ１１０５（Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ）としてのポリエチレンオキシドを用いる。ロシグリタゾン、カルベジロール、エプロサルタン、ヒドロクロロチアジド、インドメタシン、ニフェジピン、ケトプロフェンおよびナプロキセンなどの薬物物質は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈなどのメーカーからまたは様々なカタログで市販されている。
【０１１４】
方法
薬物含量
電界紡糸された試料中の薬物含量は適切なＨＰＬＣ法によって測定した。計量した電界紡糸繊維を溶媒中に溶解し、Ｃ１８カラムを備えたＡｇｉｌｅｎｔ１１００  ＨＰＬＣ装置で分析する。
【０１１５】
インビトロで溶解アッセイ
この手順に用いる装置はＵＳＰ４を改変したものであり、その主な違いは、１．低容量セル、２．攪拌セル、３．サブミクロン材料を保持するのに適した保持フィルターである。合計実行時間は４０分間である。薬物は２．５ｍｇ（処方材料を比例的により多く計量）である。
【０１１６】
フローセルの説明：内部フィルターとしては、０．２ミクロンの硝酸セルロース膜（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，ＭＡ）を有するＭｉｌｌｉｐｏｒｅ社のＳｗｉｎｎｅｘろ過装置。セルの内容量は約２ｍｌである。Ｓｗｉｎｎｅｘ装置（Ｒａｄｌｅｙｓ  Ｌａｂ  Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ  Ｈａｌｆｒｏｕｎｄ  Ｓｐｉｎｖａｎｅ  Ｆ３７１３６）に適合するように特別仕様にした小さいＰＴＦＥスターラーを用いる。溶解媒体は５ｍｌ／分の流速で用いる。設備全体を３７℃の温度自動調節器に置く。薬物濃度は、１０ｍｍのフローセル寸法を有するＵＶ検出器に溶離液を通して測定する。ＵＶ検出は薬物に適した波長で実施する。
【０１１７】
薬物の溶解度の測定
実験は薬物溶解速度を評価するように設計する。したがって、難溶性薬物では可能性がないが、溶解媒体として水を用いて、薬物が４０分間の試験期間で１００％溶解するようにする。この期間で薬物の溶解度を測定するために、溶解セルから溶出する２００ｍｌの溶液のすべてを集める。通常のＵＶ分光光度計を用いて、この溶液を適切な媒体中に溶解した２．５ｍｇまたは４ｍｇの活性剤の標準液と比較する。
【０１１８】
無定形性およびその経時安定性
処方物中における薬物の無定形性、および２５℃、湿度ゼロで経年劣化させてその安定性をＸＲＰＤで測定した。装置はＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８  ＡＸＳ回折計である。約３０ｍｇの試料をシリコーン試料ホルダー上で穏やかに平らにし、工程当たり０．０２度２θ、２．５秒間の工程時間で、２〜３５度２θでスキャニングする。選択方位性（ｐｒｅｆｅｒｒｅｄ  ｏｒｉｅｎｔａｔｉｏｎ）を軽減するために、試料を２５ｒｐｍで回転させる。発電機の電力は４０ｍＡおよび４０ｋＶに設定する。
【０１１９】
薬物の無定形性はＭＤＳＣ（ＴＡ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ，ＤＥ）によっても確認した。密封されたアルミニウム皿中の試料を、３０秒毎に±０．１５９℃の変調周波数で２℃／分で、０〜２００℃、または２５０℃に加熱した。
【実施例１】
【０１２０】
電界紡糸による無定形の６−アセチル−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−トランス（＋）−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オル半水和物（化合物Ｉ）の調製
表１に示す種々の試料を、標記化合物とＰＶＰをエタノール中に溶解して調製した。この溶液を上記実験の部に記した設備を用いて電界紡糸した。
【０１２１】
【表１】
2008531534.tif 000002
【０１２２】
電界紡糸した化合物Ｉ、試料１．２のＸＲＰＤ
２５℃、湿度ゼロで数日間から最大で１６１日間保存した後の電界紡糸した試料１．２のＸＲＰＤは、試料が無定形であることを示している。図１は、結晶性薬物およびＰＶＰのＸＲＰＤと一緒に、４５日、８４日、１３３日および１６１間保存した試料１．２のＸＲＰＤを比較する。
【０１２３】
試料１．２および１．３の熱分析
結晶性化合物Ｉは１４５℃で結晶溶融による吸熱を示し、他方、試料１．２および試料１．３は、０〜２００℃に加熱しても、結晶溶融による吸熱は見られない。
【０１２４】
インビトロでの溶解速度
試料１．１、１．２および１．３のインビトロでの溶解速度を、実験の部で述べた手法を用いて測定した。溶解媒体は水とアセトニトリル（８：２）の混合液であり、薬物検出に用いた波長は２７５ｎｍである。比較のために、化合物Ｉの２つの異なる摩砕していないロットも用いた。図２に示すデータは、電界紡糸した繊維が、結晶性薬物よりずっと早い溶解速度を有していることを示している。
【０１２５】
異なる時点での溶解薬物の割合を以下の表２に列挙する。
【０１２６】
【表２】
2008531534.tif 000003
【実施例２】
【０１２７】
電界紡糸による無定形のＴａｌｎｅｔａｎｔ（化合物ＩＩ）の調製
化合物ＩＩとも称する、ＴａｌｎｅｔａｎｔＨＣｌ、（３−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルプロピル］−４−キノリンカルボキサミドモノ塩酸塩を、最少量のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中に溶解し、次いで必要量のＰＶＰとエタノールを加えると透明な黄色溶液が生成する。上記設備を用いてこの溶液を電界紡糸する。集めた繊維は黄色がかった色である。調製した種々の試料を以下の表３に示す。
【０１２８】
【表３】
2008531534.tif 000004
【０１２９】
電界紡糸した化合物ＩＩ、試料２．１のＸＲＰＤ
２５℃、湿度ゼロで数日間から最大で１６１日間保存した後の電界紡糸した試料２．１のＸＲＰＤは、試料が無定形であることを示している。図３は、結晶性薬物およびＰＶＰのＸＲＰＤと一緒に、４日、４３日および１２０日間保存した試料１．２のＸＲＰＤを比較する。
【０１３０】
試料２．１、２．２、２．３および２．４の熱分析
結晶性化合物ＩＩは１６１℃で結晶溶融による吸熱を示し、他方、電界紡糸した試料２．１、２．２、２．３および２．４は、０〜２００℃に加熱しても、結晶溶融による吸熱は見られない。
【０１３１】
試料２．７および２．８のＭＤＳＣ分析
分析により薬物が無定形状態であることが確認された。
【０１３２】
インビトロでの溶解速度
試料２．１、２．２、２．３、２．４、２．５および２．６のインビトロでの溶解速度を、実験の部で述べた手法を用いて測定した。溶解媒体は０．１Ｍ  ＨＣｌであり、薬物検出に用いた波長は２４４ｎｍであった。比較のために、化合物ＩＩの摩砕していないロットを用いた。以下の表４に示すように、電界紡糸した処方物はずっと早い溶解速度を有している。
【０１３３】
【表４】
2008531534.tif 000005
【実施例３】
【０１３４】
種々の薬物の無定形処方物の調製
マレイン酸ロシグリタゾン（Ａｖａｎｄｉａ（登録商標））、エプロサルタン、カルベジロール（Ｃｏｒｅｇ（登録商標））、ヒドロクロリドチアジド、アスピリン、ナプロキセン、ニフェジピン、インドメタシンおよびケトプロフェンなどの種々の薬物を、適切な溶媒中に溶解させ、エタノール中に溶解したＰＶＰと混合して透明な溶液を得た。これらの溶液を、上記実験の部で述べた設備を用いて電界紡糸し、無定形の薬物を含有する繊維を収集した。以下の表５は、電界紡糸した試料を調製するために用いた種々の処方物を示す。
【０１３５】
【表５】
2008531534.tif 000006
【実施例４】
【０１３６】
３５．５２％（重量／重量）のカルベジロールＨＢｒ一水和組成物の電界紡糸
４００ｍｇの結晶性材料、カルベジロールＨＢｒ一水和物を、４．０ｍＬのテトラヒドロフラン（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ）および３ｍＬのＭｉｌｌｉＱ（商標）の水の中に溶解した。薬物溶液を、１０ｍＬのアセトニトリル（ＥＭ）中の６００ｍｇのＰＯＬＹＯＸ  ＷＳＲ１１０５（Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ）に加えた。内容物を混合すると溶液が生成した。このポリマー溶液は１４４１μＳ／ｃｍの導電率と６７６Ｃｐの粘度を有している。実施例４に上記したのと同様の条件を用いて、この溶液を紡糸して標記化合物を含有する４０２ｍｇのナノ繊維を得た。ＭＤＳＣを用いて、薬物のモルホロジーは無定形であると確認された。時間が経つと、薬物のモルホロジーは結晶形態に転換する。
【実施例５】
【０１３７】
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］ベンジル｝プロピルカルバメート−３９．７６％（重量／重量）組成物の電界紡糸
４００ｍｇの遊離塩基、結晶形態標記化合物を２．０ｍＬの塩化メチレン（ＥＭ）中に溶解した。薬物溶液を、２．０ｍＬのエタノール（ＡＡＰＥＲ）中の６００ｍｇのオイドラギット  Ｌ１００−５５（Ｒｏｈｍ）に加えた。実施例２に上記したのと同様の条件を用いて、この溶液を紡糸して、上記化合物を含有する３４０ｍｇのナノ繊維を得た。ＭＤＳＣを用いて、薬物のモルホロジーは無定形であると確認された。
【実施例６】
【０１３８】
３７．５８％（重量／重量）の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］ベンジル｝プロピルカルバメート組成物の電界紡糸
５００ｍｇの標記化合物（結晶形態、遊離塩基）を２．５ｍＬの塩化メチレン（ＥＭ）中に溶解した。薬物溶液を、１５ｍＬのアセトニトリル（ＥＭ）中の７００ｍｇのＰＯＬＹＯＸ  ＷＳＲ１１０５（Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ）に加えた。５０ｍｇのツィーン８０（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ）を加えると、ポリマー溶液は透明であった。実施例２に上記したのと同様の条件を用いて、この溶液を電界紡糸して標記化合物を含有する７７４ｍｇのナノ繊維を得た。ＭＤＳＣとＸ線回折を用いて薬物のモルホロジーは結晶性であると確認された。
【０１３９】
本実施例で示した条件を用いた繊維の反復合成により、それぞれ３９．１２重量／重量％と３８．０６％の薬物を含むものが得られ、ＭＤＳＣおよびＸＲＤによる測定でモルホロジーは結晶性であると判定された。
【実施例７】
【０１４０】
３０．２２％（重量／重量）の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］ベンジル｝プロピルカルバメート組成物の電界紡糸
無定形の形態での４００ｍｇの標記化合物（７６．４６％、トシレート塩）を３．０ｍＬの塩化メチレン（ＥＭ）中に溶解した。薬物溶液を、３．０ｍＬのエタノール（ＡＡＰＥＲ）中の６００ｍｇのオイドラギット  Ｌ１００−５５（Ｒｏｈｍ）に加えた。１０ｍｇのツィーン８０（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ）を溶液に加えた。実施例２に上記したのと同様の条件を用いて、この溶液を電界紡糸して上記化合物を含有する２２４ｍｇのナノ繊維を得た。ＭＤＳＣおよびＸ線回折を用いて紡糸繊維中の薬物のモルホロジーは無定形であると確認された。
【０１４１】
この実験を反復して、２９．６６重量／重量％の薬物含量が得られ、ＭＤＳＣおよびＸ線回折を用いてモルホロジーは無定形であると確認された。
【実施例８】
【０１４２】
２９．６６％（重量／重量）の（−）−（Ｓ）−Ｎ−［α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミドＨＣｌ組成物の電界紡糸
６００ｍｇの標記化合物を２．１ｍＬのテトラヒドロフラン（Ａｌｄｒｉｃｈ）中に溶解した。薬物溶液を、８０ｍｇのツィーン８０（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ）と一緒に、２６ｍＬのアセトニトリル（ＥＭ）中の１０３０ｍｇのＰＯＬＹＯＸ  ＷＳＲ１１０５（Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ）に加えた。内容物を混合すると溶液が生成し、次いでポリマー溶液を１５分間超音波処理した。実施例２に上記したのと同様の条件を用いて、この溶液を電界紡糸して標記化合物を含有する６３６ｍｇのナノ繊維を得た。ＭＤＳＣとＸ線回折を用いて薬物のモルホロジーは結晶性であると確認された。
【実施例９】
【０１４３】
２９．８６％（重量／重量）の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］ベンジル｝プロピルカルバメート（トシレート）組成物の電界紡糸
無定形、トシレート塩（強度、７８．７４％）としての４００ｍｇの標記化合物を２．０ｍＬの塩化メチレン（ＥＭ）中に溶解した。薬物溶液を、６０ｍｇのツィーン８０（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ）と一緒に、２３ｍＬのアセトニトリル（ＥＭ）中の６００ｍｇのＰＯＬＹＯＸ  ＷＳＲ１１０５（Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ）に加えた。内容物を混合すると溶液が生成した。実施例２に上記したのと同様の条件を用いて、この溶液を電界紡糸して上記化合物を含有する３３９ｍｇのナノ繊維を得た。ＭＤＳＣとＸ線回折を用いて薬物のモルホロジーは無定形であると確認された。
【実施例１０】
【０１４４】
２９．０８％（重量／重量）の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］ベンジル｝プロピルカルバメート組成物の電界紡糸
８００ｍｇの標記化合物（結晶形態）を５．０ｍＬの塩化メチレン（ＥＭ）中に完全に溶解した。１３００ｍｇのポリカプロラクトン（以下「ＰＣＬ」）と４００ｍｇのＰＯＬＹＯＸ  ＷＳＲ１１０５（Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ）を、１ｍＬのアセトニトリル（ＥＭ）と一緒に薬物溶液に加えた。内容物を混合すると溶液が生成した。実施例２に上記したのと同様の条件を用いて、この溶液を電界紡糸して、上記化合物を含有する７５７ｍｇのナノ繊維が収集された。ＭＤＳＣで測定して薬物物質のモルホロジーは結晶形であった。
【実施例１１】
【０１４５】
４８．４６％（重量／重量）の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］ベンジル｝プロピルカルバメート組成物の電界紡糸
８００ｍｇの標記化合物（結晶形態）を５．０ｍＬの塩化メチレン（ＥＭ）中に完全に溶解した。８００ｍｇのＰＣＬを、追加の３．０ｍＬの塩化メチレン（ＥＭ）と一緒に薬物溶液に加えた。内容物を混合すると溶液が生成した。実施例２に上記したのと同様の条件を用いて、この溶液を電界紡糸した。上記化合物を含有する４８２ｍｇのナノ繊維がドラムから収集された。ＭＤＳＣで測定して薬物物質のモルホロジーは結晶形であった。
【実施例１２】
【０１４６】
３９．１４％（重量／重量）の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］ベンジル｝プロピルカルバメート（トシレート）組成物の電界紡糸
１０００ｍｇの標記化合物（無定形の形態）を３．０ｍＬの塩化メチレン（ＥＭ）中に完全に溶解した。薬物溶液を、１３ｍＬのアセトニトリル（ＥＭ）中の５００ｍｇのＰＣＬおよび５００ｍｇのＰＯＬＹＯＸ  ＷＳＲ１１０５（Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ）に加えた。１ｐｓｉの供給圧力を用いたこと以外は、上記実施例２と同様の条件を用いて、得られた溶液を紡糸した。１．５５２４ｇの繊維が収集され、これをドラムから取り出した。ＭＤＳＣで測定して薬物物質のモルホロジーは無定形であった。
【実施例１３】
【０１４７】
３８．３５％（重量／重量）の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］ベンジル｝プロピルカルバメート組成物の電界紡糸
３．０ｇの遊離塩基、結晶形態標記化合物を１５．０ｍＬの塩化メチレン（ＥＭ）中に溶解した。薬物溶液を、２２．０ｍＬのエタノール（ＡＡＰＥＲ）中の４．５ｇのオイドラギット  Ｌ１００−５５（Ｒｏｈｍ）に加えた。続いて、９８ｍｇのツィーン８０（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ）をポリマー溶液に加えた。実施例２に上記したのと同様の条件を用いて、この溶液を紡糸して上記化合物を含有する５．２ｇのナノ繊維を得た。ＭＤＳＣで測定して薬物物質のモルホロジーは無定形であった。
【実施例１４】
【０１４８】
約４０％（重量／重量）の３−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−３−メチル−１−（｛［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（２−ピリジニルスルホニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル］アミノ｝カルボニル）ブチル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド組成物の電界紡糸
無定形の材料としての４００ｍｇの標記化合物を１．８ｍＬのテトラヒドロフラン（Ａｌｄｒｉｃｈ）中に溶解した。薬物溶液を１６ｍＬのアセトニトリル（ＥＭ）中の６００ｍｇのＰＯＬＹ  ＯＸ  ＷＳＲ１１０５（Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ）に加えた。実施例２に上記したのと同様の条件を用いて、この溶液を電界紡糸して標記化合物を含有する８５ｍｇのナノ繊維を得た。ＭＤＳＣで測定して薬物物質のモルホロジーは無定形であった。
【０１４９】
ロシグリタゾンおよびその塩の無定形の形態および組成物のための一般実験
粉末Ｘ線ディフラクトグラムパターン（ＸＲＰＤの）を、以下の取得条件を用いて、Ｐｈｉｌｌｉｐｓ  ＰＷ１７３０／１０スペクトロメータで記録した：チューブ陽極：Ｃｕ、開始角度：４．０°２θ、最終角度：３５．０°２θ、工程サイズ：０．０５°２θ、工程当たり時間：１．０秒である。
【実施例１５】
【０１５０】
１：４重量：重量のロシグリタゾン／ヒドロキシプロピルメチルセルロース固体分散体の調製
ロシグリタゾン（４ｇ）を、テトラヒドロフラン（２４０ｍｌ）とメタノール（６０ｍｌ）の混合液中のヒドロキシプロピルメチルセルロース（１６ｇ）に加え、その混合物を周囲温度で固体が溶解するまで攪拌した。以下の条件でＮｉｒｏ  ＳＤＭｉｃｒｏを用いて、溶液を噴霧乾燥した：
プロセス流量            ２０Ｋｇ／ｈ
入口温度                ６２℃
ノズル流量              ５．０Ｋｇ／ｈ
ノズルφ                ０．５ｍｍ
ノズル位置              ０．５ｍｍ
サイクロンから１２．０ｇの生成物を収集した。生成物を４０℃、真空下で２４時間乾燥して固体分散体を微細な白色粉末として得た。
【０１５１】
ＸＲＰＤにより生成物は無定形であることが確認された（図５を参照されたい）。
【実施例１６】
【０１５２】
１：４重量：重量のロシグリタゾン／ヒドロキシプロピルセルロース固体分散体の調製
ロシグリタゾン（４ｇ）を、テトラヒドロフラン（３００ｍｌ）中のヒドロキシプロピルセルロース（１６ｇ）の溶液に加え、混合物を周囲温度で固体が溶解するまで攪拌した。以下の条件でＮｉｒｏ  ＳＤＭｉｃｒｏを用いて、溶液を噴霧乾燥した：
プロセス流量              ２０Ｋｇ／ｈ
入口温度                  ６５℃
ノズル流量                ５．０Ｋｇ／ｈ
ノズルφ                  ０．５ｍｍ
ノズル位置                ０．５ｍｍ
サイクロンから１０．２ｇの生成物を収集した。生成物を４０℃、真空下で２４時間乾燥して固体分散体を微細な白色粉末として得た。
【０１５３】
ＸＲＰＤにより生成物は無定形であることが確認された。
【実施例１７】
【０１５４】
１：２重量：重量のロシグリタゾン／エチルセルロース固体分散体の調製
ロシグリタゾン（５ｇ）をテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）中のエチルセルロース（１０ｇ）の溶液に加えた。混合物を周囲温度で固体が溶解するまで攪拌した。以下の条件でＮｉｒｏ  ＳＤＭｉｃｒｏを用いて、溶液を噴霧乾燥した：
プロセス流量              ２０Ｋｇ／ｈ
入口温度                  ６５℃
ノズル流量                ５．０Ｋｇ／ｈ
ノズルφ                  ０．５ｍｍ
ノズル位置                ０．５ｍｍ
サイクロンから９．６ｇの生成物を収集した。生成物を４０℃、真空下で２４時間乾燥して固体分散体を微細な粉末として得た。
【０１５５】
ＸＲＰＤにより生成物は無定形であることが確認された。
【実施例１８】
【０１５６】
１：２重量：重量のロシグリタゾン／ポリメタクリル酸メチル固体分散体の調製
ロシグリタゾン（５ｇ）を、ジクロロメタン（２００ｍｌ）とテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合液中のポリメタクリル酸メチル（１０ｇ）の溶液に加えた。固体を周囲温度で溶解させた。以下の条件でＮｉｒｏ  ＳＤＭｉｃｒｏを用いて、溶液を噴霧乾燥した：
プロセス流量              ２０Ｋｇ／ｈ
入口温度                  ６５℃
ノズル流量                ５．０Ｋｇ／ｈ
ノズルφ                  ０．５ｍｍ
ノズル位置                ０．５ｍｍ
サイクロンから９．２ｇの生成物を収集した。生成物を４０℃、真空下で２４時間乾燥して固体分散体を微細な粉末として得た。
【０１５７】
ＸＲＰＤにより生成物は無定形であることが確認された。
【実施例１９】
【０１５８】
無定形のマレイン酸ロシグリタゾンの調製
マレイン酸ロシグリタゾン（１ｇ）をメタノール（１０ｍｌ）中に懸濁させ、その混合物を緩やかに４０℃に加温して固体を溶解させた。透明な溶液をろ過し、ろ液を回転式蒸発器で４０℃で濃縮して色の薄いフワフワした固形残留物を得た。
【０１５９】
ＸＲＰＤにより生成物は無定形であることが確認された（図６を参照されたい）。
【実施例２０】
【０１６０】
無定形のマレイン酸ロシグリタゾンの調製
マレイン酸ロシグリタゾン（２５ｇ）をメタノール（１５０ｍｌ）とアセトン（１５０ｍｌ）の混合液中に周囲温度で溶解した。以下の条件でＮｉｒｏ  ＳＤＭｉｃｒｏを用いて、溶液を噴霧乾燥した：
プロセス流量              ２０Ｋｇ／ｈ
入口温度                  ６２℃
ノズル流量                ５．０Ｋｇ／ｈ
ノズルオリフィス（φ）    ０．５ｍｍ
ノズル位置                ０．５ｍｍ
サイクロンから７ｇの生成物を収集した。固体を４０℃、真空下で終夜乾燥して無定形のマレイン酸ロシグリタゾンを微細な粉末として得た。
【０１６１】
ＸＲＰＤにより生成物は無定形であることが確認された（図７を参照されたい）。
【実施例２１】
【０１６２】
１：２重量：重量のマレイン酸ロシグリタゾン／ＨＰＭＣ固体分散体の調製
マレイン酸ロシグリタゾン（１０ｇ）を、メタノール（４５０ｍｌ）と水（１５０ｍｌ）の混合液中のヒドロキシプロピルメチルセルロース（２０ｇ）に加え、混合物を周囲温度で固体が溶解するまで攪拌した。以下の条件でＮｉｒｏ  ＳＤＭｉｃｒｏを用いて、溶液を噴霧乾燥した：
プロセス流量              ２０Ｋｇ／ｈ
入口温度                  ６２℃
ノズル流量                ５．０Ｋｇ／ｈ
ノズルφ                  ０．５ｍｍ
ノズル位置                ０．５ｍｍ
サイクロンから１２．９ｇの生成物を収集した。４．６ｇをフィルターからさらに回収した。生成物を４０℃、真空下で２４時間乾燥した。生成物は非常に微細な易流動性粉末であった。
【０１６３】
ＸＲＰＤにより生成物は無定形であることが確認された（図８を参照されたい）。
【実施例２２】
【０１６４】
１：２重量：重量のマレイン酸ロシグリタゾン／メチルセルロース固体分散体の調製
マレイン酸ロシグリタゾン（５ｇ）を、メタノール（２００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）の混合液中のメチルセルロース（１０ｇ）に加えた。混合物を周囲温度で固体が溶解するまで攪拌した。以下の条件でＮｉｒｏ  ＳＤＭｉｃｒｏを用いて、やや濁った溶液を噴霧乾燥した：
プロセス流量              ２０Ｋｇ／ｈ
入口温度                  ８１℃
ノズル流量                ５．０Ｋｇ／ｈ
ノズルφ                  ０．５ｍｍ
ノズル位置                ０．５ｍｍ
サイクロンから３．９ｇの生成物を収集した。生成物を４０℃、真空下で２４時間乾燥した。生成物は非常に微細な易流動性粉末であった。
【０１６５】
ＸＲＰＤにより生成物は無定形であることが確認された（図９を参照されたい）。
【実施例２３】
【０１６６】
１：２重量：重量のマレイン酸ロシグリタゾン／エチルセルロース固体分散体の調製
マレイン酸ロシグリタゾン（５ｇ）を、メタノール（２００ｍｌ）とアセトン（１００ｍｌ）の混合液中のエチルセルロース（１０ｇ）に加え、混合物を周囲温度で固体が溶解するまで攪拌した。以下の条件でＮｉｒｏ  ＳＤＭｉｃｒｏを用いて、溶液を噴霧乾燥した：
プロセス流量              ２０Ｋｇ／ｈ
入口温度                  ７２℃
ノズル流量                ５．０Ｋｇ／ｈ
ノズルφ                  ０．５ｍｍ
ノズル位置                ０．２５ｍｍ
サイクロンから９．５ｇの生成物を収集した。生成物を４０℃、真空下で２４時間乾燥した。生成物は非常に微細な易流動性粉末であった。
【０１６７】
ＸＲＰＤにより生成物は無定形であることが確認された。
【実施例２４】
【０１６８】
１：４重量：重量のマレイン酸ロシグリタゾン／ＨＰＣ固体分散体の調製
マレイン酸ロシグリタゾン（４ｇ）を、メタノール（２４０ｍｌ）および水（１６０ｍｌ）の混合液中のヒドロキシプロピルセルロース（１６ｇ）に加え、混合物を周囲温度で固体が溶解するまで攪拌した。以下の条件でＮｉｒｏ  ＳＤＭｉｃｒｏを用いて、溶液を噴霧乾燥した：
流量                      ２０Ｋｇ／ｈ
入口温度                  ７０℃
ノズル流量                ５．０Ｋｇ／ｈ
ノズルφ                  ０．５ｍｍ
ノズル位置                ０．５ｍｍ
サイクロンから７．７ｇの生成物を収集した。生成物を４０℃、真空下で２４時間乾燥して固体分散体を微細な粉末として得た。
【０１６９】
ＸＲＰＤにより生成物は無定形であることが確認された。
【実施例２５】
【０１７０】
１：２重量：重量のマレイン酸ロシグリタゾン／ポリメタクリル酸メチル固体分散体の調製
マレイン酸ロシグリタゾン（５ｇ）を、ジクロロメタン（１２０ｍｌ）とメタノール（８０ｍｌ）の混合液中のポリメタクリル酸メチル（１０ｇ）に加え、周囲温度で固体を溶解させた。以下の条件でＮｉｒｏ  ＳＤＭｉｃｒｏを用いて、溶液を噴霧乾燥した：
プロセス流量              ２０Ｋｇ／ｈ
入口温度                  ６５℃
ノズル流量                ５．０Ｋｇ／ｈ
ノズルφ                  ０．５ｍｍ
ノズル位置                ０．５ｍｍ
サイクロンから１０．５ｇの生成物を収集した。生成物を４０℃、真空下で２４時間乾燥して固体分散体を微細な粉末として得た。
【０１７１】
ＸＲＰＤにより生成物は無定形であることが確認された。
【実施例２６】
【０１７２】
無定形の塩酸ロシグリタゾンの調製
塩酸ロシグリタゾン二水和物（１．７ｇ）を、攪拌しながら２１℃で水（２００ｍＬ）の中に溶解した。溶液をろ過し、ドライアイス／アセトン浴中で凍結させ、凍結乾燥により水を除去して無定形の塩酸ロシグリタゾンをフワフワした白色固形物として得た。
【０１７３】
ＸＲＰＤにより生成物は無定形であることが確認された。
【実施例２７】
【０１７４】
無定形の塩酸ロシグリタゾンの調製
塩酸ロシグリタゾン（１．０ｇ）とメタノール（５ｍｌ）を還流下で１時間加熱して透明な黄色溶液を得た。溶媒を減圧下（水浴温度＝３７℃）で除去してガラス状固形物を得た。これを真空下、２１℃で２時間５０分乾燥して無定形の塩酸ロシグリタゾンを粉末状固体（０．８ｇ）として得た。
【０１７５】
ＸＲＰＤにより生成物は無定形であることが確認された。
【実施例２８】
【０１７６】
無定形の塩酸ロシグリタゾンの調製
塩酸ロシグリタゾン（２５．１ｇ）とメタノール（１２５ｍｌ）を還流下で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去してガラス状固形物を得た。これを真空下、２１℃で３時間乾燥して無定形の塩酸ロシグリタゾンを粉末状固体（２２．２ｇ）として得た。
【０１７７】
ＸＲＰＤにより生成物は無定形であることが確認された。
【実施例２９】
【０１７８】
無定形の塩酸ロシグリタゾンの調製
メタノール（１００ｍｌ）中の塩酸ロシグリタゾン二水和物（１０ｇ）の溶液を、以下の条件でＮｉｒｏ  ＳＤＭｉｃｒｏを用いて噴霧乾燥した：
Ｆｌｏｗ                  ３０Ｋｇ／ｈ
入口温度                  ６０℃
ノズル流量                ５．０Ｋｇ／ｈ
ノズルφ                  ０．５ｍｍ
ノズル位置                ０．２５ｍｍ
サイクロンから３．４ｇの生成物を収集した。試料を４０℃、真空下で２４時間乾燥して無定形の塩酸ロシグリタゾンを微細な粉末として得た。
【０１７９】
ＸＲＰＤにより生成物は無定形であることが確認された（図１０を参照されたい）。
【実施例３０】
【０１８０】
１：２重量：重量の塩酸ロシグリタゾン／ＰＥＧ固体分散体の調製
ポリエチレングリコール（２ｇ）を、周囲温度でメタノール（２０ｍｌ）中の塩酸ロシグリタゾン二水和物（１ｇ）の溶液に加えた。得られた懸濁液を減圧下、約５０℃で濃縮して白色固形残留物を得た。これを真空下、５０℃で３〜４時間乾燥して固体分散体を白色固形物として得た。
【０１８１】
ＸＲＰＤにより塩酸ロシグリタゾンは無定形であることが確認された。観察されたピークはポリエチレングリコールと一致した（図１１を参照されたい）。
【実施例３１】
【０１８２】
１：２重量：重量の塩酸ロシグリタゾン／ＨＰＭＣ固体分散体の調製
塩酸ロシグリタゾン二水和物（５ｇ）を、メタノール（２５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の混合液中のヒドロキシプロピルメチルセルロース（１０ｇ）の溶液に加え、周囲温度で固体が溶解するまで攪拌した。以下の条件でＮｉｒｏ  ＳＤＭｉｃｒｏを用いて、溶液を噴霧乾燥した：
プロセス流量              ２０Ｋｇ／ｈ
入口温度                  ６５℃
ノズル流量                ５．０Ｋｇ／ｈ
ノズルφ                  ０．５ｍｍ
ノズル位置                ０．５ｍｍ
サイクロンから６．５ｇの生成物を収集した。試料を４０℃、真空下で２４時間乾燥して固体分散体を微細な粉末として得た。
【０１８３】
ＸＲＰＤにより生成物は無定形であることが確認された（図１２を参照されたい）。
【実施例３２】
【０１８４】
無定形のロシグリタゾンカリウム塩の調製
ロシグリタゾンカリウム塩（５．０ｇ）を水（２００ｍＬ）中に溶解した。溶液をドライアイス／アセトン浴中で急速に凍結させ、続いて凍結乾燥により水を除去して無定形のロシグリタゾンカリウム塩をフワフワした白色固形物として得た。
【０１８５】
ＸＲＰＤにより生成物は無定形であることが確認された。
【実施例３３】
【０１８６】
１：２重量：重量のロシグリタゾンカリウム塩／ＨＰＭＣ固体分散体の調製
ロシグリタゾンカリウム塩（１０ｇ）を、アセトン（３００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）の混合液中のヒドロキシプロピルメチルセルロース（２０ｇ）の溶液に加え、周囲温度で固体が溶解するまで攪拌した。以下の条件でＮｉｒｏ  ＳＤＭｉｃｒｏを用いて、溶液を噴霧乾燥した：
プロセス流量              ２０Ｋｇ／ｈ
入口温度                  ５５℃
ノズル流量                ５．０Ｋｇ／ｈ
ノズルφ                  ０．５ｍｍ
ノズル位置                ０．２５ｍｍ
サイクロンから９．１ｇの生成物を収集した。試料を４０℃、真空下で２４時間さらに乾燥して固体分散体を微細な粉末として得た。
【０１８７】
ＸＲＰＤにより生成物は無定形であることが確認された。
【実施例３４】
【０１８８】
１：１重量：重量のロシグリタゾンカリウム塩／ＨＰＭＣ固体分散体の調製
ロシグリタゾンカリウム塩（１ｇ）を、アセトン（１０ｍｌ）と水（５ｍｌ）の混合液中のヒドロキシプロピルメチルセルロース（２ｇ）の溶液に加え、周囲温度で攪拌して固体を溶解させた。溶液を減圧下で濃縮し、残留物を真空下、４０℃で２４時間乾燥して生成物を固体として得た。
【０１８９】
ＸＲＰＤにより生成物は無定形であることが確認された。
【実施例３５】
【０１９０】
１：１重量：重量のロシグリタゾンカリウム塩／エチルセルロース固体分散体の調製
ロシグリタゾンカリウム塩（１ｇ）を、アセトン（２０ｍｌ）とメタノール（４０ｍｌ）の混合液中のエチルセルロース（２ｇ）の懸濁液に加え、固体が溶解するまで周囲温度で攪拌した。溶液を減圧下、約４０℃で濃縮して固形残留物を得た。これを真空下、４０〜５０℃で２４時間さらに乾燥して生成物を固体として得た。
【０１９１】
ＸＲＰＤにより生成物は無定形であることが確認された（図１３を参照されたい）。
【実施例３６】
【０１９２】
無定形のメタンスルホン酸ロシグリタゾンの調製
メタンスルホン酸ロシグリタゾン（２ｇ）をプロパン−２−オル（２０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）の混合液中に周囲温度で溶解した。溶液を回転式蒸発器で４０℃で濃縮して灰白色固形物を得た。これを真空下、４０℃で２４時間さらに乾燥して無定形のメタンスルホン酸ロシグリタゾンを灰白色固形物として得た。
【０１９３】
ＸＲＰＤにより生成物は無定形であることが確認された（図１４を参照されたい）。
【実施例３７】
【０１９４】
無定形のメタンスルホン酸ロシグリタゾンの調製
メタンスルホン酸ロシグリタゾンの９０／１０重量％アセトン／水中の５．０重量％溶液を、以下の条件でＮｉｒｏ  ＳＤＭｉｃｒｏを用いて噴霧乾燥した：
入口温度：１５３℃。
出口温度：８９℃。
窒素流速：１５ｋｇ／ｈ。
フィード流速：６１５ｇ／ｈ。
窒素／フィード比：４．５。
サイクロン底部から３．８ｇのメタンスルホン酸ロシグリタゾンを粉末として回収した。
【実施例３８】
【０１９５】
無定形のメタンスルホン酸ロシグリタゾンの調製
メタンスルホン酸ロシグリタゾンの８９／１１重量％プロパン−２−オル／水の中の３．１重量％溶液を、以下の条件でＮｉｒｏ  ＳＤＭｉｃｒｏを用いて噴霧乾燥した：
入口温度：１４１℃。
出口温度：９３℃。
窒素流速：２３ｋｇ／ｈ。
フィード流速：３６０ｇ／ｈ。
窒素／フィード比：８．６。
４．０ｇの無定形のメタンスルホン酸ロシグリタゾンを粉末として回収した。
【実施例３９】
【０１９６】
１：２重量：重量のメタンスルホン酸ロシグリタゾン／ＨＰＭＣ固体分散体の調製
メタンスルホン酸ロシグリタゾン（１ｇ）を、プロパン−２−オル（２０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）の混合液中のヒドロキシプロピルメチルセルロース（２ｇ）の懸濁液に加え、固体が溶解するまで周囲温度で攪拌した。溶液を減圧下、約４０℃で濃縮し、得られた残留物を真空下、４０〜５０℃で２４時間乾燥して生成物を固体として得た。
【０１９７】
ＸＲＰＤにより生成物は無定形であることが確認された。
【実施例４０】
【０１９８】
１：２重量：重量のメタンスルホン酸ロシグリタゾン／エチルセルロース固体分散体の調製
メタンスルホン酸ロシグリタゾン（１ｇ）を、メタノール（４０ｍｌ）とアセトン（２０ｍｌ）の混合液中のエチルセルロース（２ｇ）の溶液に加え、周囲温度で固体が溶解するまで攪拌した。溶液を減圧下、約４０℃で濃縮して固形残留物を得た。これを真空下、４０〜５０℃で数時間さらに乾燥して生成物を固体として得た。
【０１９９】
ＸＲＰＤにより生成物は無定形であることが確認された。
【実施例４１】
【０２００】
１：２重量：重量のＬ（＋）−酒石酸ロシグリタゾン／ＨＰＭＣ固体分散体の調製
プロパン−２−オル（４０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）の混合液中のヒドロキシプロピルメチルセルロース（２ｇ）の懸濁液を還流下で加熱し、その温度で、透明溶液が生成するまで攪拌した。Ｌ（＋）−酒石酸ロシグリタゾン（１ｇ）を加えると、固形物は急速に溶解した。溶液を周囲温度に冷却し、次いで減圧下、５０〜６０℃で濃縮した。固形残留物が得られ、これを真空下、４０℃で２４時間さらに乾燥して生成物を固体として得た。
【０２０１】
ＸＲＰＤにより生成物は無定形であることが確認された（図１５を参照されたい）。
【実施例４２】
【０２０２】
無定形のロシグリタゾンヒドロブロミドの調製
ロシグリタゾンヒドロブロミド（２５．０ｇ）とメタノール（３５０ｍｌ）を還流下で２時間加熱した。高温の透明な溶液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮してガラス状材料を得た。生成物を五酸化リンで真空下、２１℃で１７時間乾燥して無定形のロシグリタゾンヒドロブロミド（２３．９ｇ）を得た。
【０２０３】
ＸＲＰＤにより生成物は無定形であることが確認された。
【実施例４３】
【０２０４】
無定形のロシグリタゾンヒドロブロミドの調製
ロシグリタゾンヒドロブロミド（１０ｇ）を水（１２００ｍＬ）の中、２１℃で攪拌した。１時間攪拌後、溶液をろ過し、凍結させ、溶媒を凍結乾燥で除去して無定形のロシグリタゾンヒドロブロミドを得た。
【０２０５】
ＸＲＰＤにより生成物は無定形であることが確認された。
【実施例４４】
【０２０６】
１：２重量：重量のロシグリタゾン／ＨＰＭＣ固体分散体の調製
ロシグリタゾン（１ｇ）を、テトラヒドロフラン（３６ｍｌ）と水（４ｍｌ）の混合液中のヒドロキシプロピルメチルセルロース（２ｇ）の溶液に加え、攪拌して周囲温度で固体を溶解させた。溶液を減圧下（水浴温度＝５０℃）で濃縮し、油状残留物を真空下、４０℃で７２時間乾燥して生成物を固体として得た。
【０２０７】
ＸＲＰＤにより生成物は無定形であることが確認された。
【実施例４５】
【０２０８】
１：２重量：重量のロシグリタゾン／メチルセルロース固体分散体の調製
ロシグリタゾン（１ｇ）を、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）の混合液中のメチルセルロース（２ｇ）の懸濁液に加え、数分間よく攪拌し、油状固形物を分散させた。やや濁った混合物を減圧下（水浴温度＝５０℃）で濃縮し、白色固形残留物を真空下、５０℃で４８時間乾燥した。
【０２０９】
ＸＲＰＤにより生成物は無定形であることが確認された。
【実施例４６】
【０２１０】
無定形のマレイン酸ロシグリタゾン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース組成物の調製
乳鉢と乳棒を用いて無定形のマレイン酸ロシグリタゾン（１ｇ）をヒドロキシプロピルメチルセルロース（２ｇ）と混合した。得られた固形物を、密閉したガラスバイアル中に７２時間保存した。
【０２１１】
ＸＲＰＤを実施し、試料は無定形であることが示された。
【０２１２】
乳鉢と乳棒を用いて無定形のマレイン酸ロシグリタゾン（１ｇ）をメチルセルロース（２ｇ）と混合した。得られた固形物を、密閉したガラスバイアル中に７２時間保存した。
【０２１３】
ＸＲＰＤを実施し、試料は無定形であることが示された。
【実施例４７】
【０２１４】
無定形のマレイン酸ロシグリタゾン、ＰＥＧ、ラクトース組成物の調製
乳鉢と乳棒を用いて無定形のマレイン酸ロシグリタゾン（１ｇ）をポリエチレングリコール４６００（４ｇ）と混合した。得られた固形物を、密閉したガラスバイアル中に１週間保存した。
【０２１５】
ＸＲＰＤを実施し、ポリエチレングリコールによるもの以外の他のピークは示されなかった。
【０２１６】
乳鉢と乳棒を用いて無定形のマレイン酸ロシグリタゾン（１ｇ）をメチルセルロース（２ｇ）と混合した。得られた固形物を、密閉したガラスバイアル中に７２時間保存した。
【０２１７】
ＸＲＰＤを実施し、ラクトースによるもの以外の他のピークは示されなかった。
【実施例４８】
【０２１８】
無定形のマレイン酸ロシグリタゾン、セルロース組成物の調製
微結晶性セルロース（１ｇ）を、メタノール（１５ｍｌ）と酢酸エチル（１５ｍｌ）の混合液中のマレイン酸ロシグリタゾン（１ｇ）の溶液に周囲温度で加えた。得られた懸濁液を、真空下で濃縮して白色固形残留物を得た。これを真空下、４０〜５０℃でさらに乾燥し、次いでフラスコの側部から掻き落とした。
【０２１９】
ＸＲＰＤを実施し、微結晶性セルロースによるもの以外の他のピークは示されなかった。
【実施例４９】
【０２２０】
以下の分散体を、上記実施例で述べたものと同じ一般的方法に従って作製した：
ａ）１：１のロシグリタゾン／ＨＰＭＣ
ｂ）１：１のロシグリタゾン／ＨＰＭＣ（噴霧乾燥したもの）
ｃ）１：２のロシグリタゾン／ＨＰＭＣ（噴霧乾燥したもの）
ｄ）１：２のロシグリタゾン／ＨＰＣ（噴霧乾燥したもの）
ｅ）１：１のマレイン酸ロシグリタゾン／ＨＰＭＣ（噴霧乾燥したもの）
ｆ）１：２のマレイン酸ロシグリタゾン／ＨＰＣ（噴霧乾燥したもの）
ｇ）１：２のマレイン酸ロシグリタゾン／ＰＭＭＡ
【実施例５０】
【０２２１】
ロシグリタゾンと医薬上許容される担体の組成物の安定性試験
安定性試験のための一般手順：
約０．５ｇの無定形の材料を、デシケータ中に、７５％の相対湿度、２１℃で置いた。ある期間たった後、試料を取り出し、ＸＲＰＤを実施した。試料を高湿度条件にかけた期間とＸＲＰＤの結果を表４に示す。
【０２２２】
【表６】
2008531534.tif 000007
【０２２３】
溶解性
手順：計量した少量の試料を、周囲温度で既知容量（３０〜１００ｍｌ）の緩衝溶液に加え、ある時間（５〜１０分間）攪拌した後、目視検査で判断して残留する固形物が認められた。試料を再計量して増加した固形分量を測定し、それにより概略の溶解度をｍｇ／ｍｌで判断した。
【０２２４】
ｐＨ４．０緩衝液中で
１：２マレイン酸ロシグリタゾン／ｈｐｍｃ固体分散体：約５ｍｇ／ｍＬ
無定形のマレイン酸ロシグリタゾン：約０．７７ｍｇ／ｍｌ
結晶性マレイン酸ロシグリタゾン：約０．３６ｍｇ／ｍＬ
【０２２５】
ｐＨ７．０緩衝液中で
１：２マレイン酸ロシグリタゾン／ｈｐｍｃ固体分散体：０．８８ｍｇ／ｍＬ
無定形のマレイン酸ロシグリタゾン：約０．５ｍｇ／ｍｌ
結晶性マレイン酸ロシグリタゾン：約０．０１ｍｇ／ｍＬ
【０２２６】
これらに限定されないが、本明細書で引用した特許および特許出願を含むすべての出版物を、出典明示により本明細書の一部とする。
【０２２７】
上記説明は、好ましい実施形態を含む本発明をすべて開示する。本発明で具体的に開示した実施形態の変更形態および修正形態は、上記特許請求の範囲に包含される。これ以上詳細に述べることもなく、上記説明を用いて、当業者は本発明を最大限に利用できると思われる。したがって、本明細書の実施例は、単に例示的なものであり、本発明の範囲を限定するものではまったくないものと解釈されるべきである。独占的な権利または特典を請求する本発明の実施形態を、上記の通り定義する。
【図面の簡単な説明】
【０２２８】
【図１】ナノ繊維を作製するための、粘性の薬物／ポリマー組成物の溶液状または溶融形態での電界紡糸を示す図である。
【図２】電界紡糸した６−アセチル−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−トランス（＋）−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オル半水和物繊維を２５℃で１６１日間まで保存した際の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）を示す図である。これもやはり図示した結晶性化合物のＸＲＰＤとの比較により、電界紡糸した繊維の無定形の特性が確認される。
【図３】結晶性化合物と比較して、電界紡糸した無定形の６−アセチル−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−トランス（＋）−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オル半水和繊維のインビトロでの溶解プロファイルが向上していることを示す図である。
【図４】電界紡糸した３−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−［１−フェニルプロピル］−４−キノリンカルボキサミド（Ｔａｌｎｅｔａｎｔ）繊維を２５℃で１２０日間まで保存した際のＸＲＰＤを示す図である。比較のため、結晶性薬物とＰＶＰのＸＲＰＤも図に示す。鋭いピークはないが、Ｘ線ディフラクトグラムはハロを示しており、電界紡糸した試料の無定形の特性を証明している。
【図５】１：４重量：重量のロシグリタゾン／ヒドロキシプロピルメチルセルロースの無定形固体分散体のＸＲＰＤを示す図である。
【図６】および
【図７】無定形のマレイン酸ロシグリタゾンのＸＲＰＤを示す図である。
【図８】１：２重量：重量のマレイン酸ロシグリタゾン／ＨＰＭＣの無定形固体分散体のＸＲＰＤを示す図である。
【図９】１：２重量：重量のマレイン酸ロシグリタゾン／メチルセルロースの無定形固体分散体のＸＲＰＤを示す図である。
【図１０】無定形の塩酸ロシグリタゾンのＸＲＰＤを示す図である。
【図１１】１：２重量：重量の塩酸ロシグリタゾン／ＰＥＧの無定形固体分散体のＸＲＰＤを示す図である。
【図１２】１：２重量：重量の塩酸ロシグリタゾン／ＨＰＭＣの無定形固体分散体のＸＲＰＤを示す図である。
【図１３】１：１重量：重量のロシグリタゾンカリウム塩／エチルセルロースの無定形固体分散体のＸＲＰＤを示す図である。
【図１４】無定形のメタンスルホン酸ロシグリタゾンのＸＲＰＤを示す図である。
【図１５】１：２重量：重量のＬ（＋）−酒石酸ロシグリタゾン／ＨＰＭＣの無定形固体分散体のＸＲＰＤを示す図である。
【図１】
2008531534.tif 000008
【図２】
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【図３】
2008531534.tif 000010
【図４】
2008531534.tif 000011
【図５】
2008531534.tif 000012
【図６】
2008531534.tif 000013
【図７】
2008531534.tif 000014
【図８】
2008531534.tif 000015
【図９】
2008531534.tif 000016
【図１０】
2008531534.tif 000017
【図１１】
2008531534.tif 000018
【図１２】
2008531534.tif 000019
【図１３】
2008531534.tif 000020
【図１４】
2008531534.tif 000021
【図１５】
2008531534.tif 000022
【国際調査報告】
2008531534.tif 000023
2008531534.tif 000024
2008531534.tif 000025
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