(57)【要約】  本発明は、肥満、精神医学的及び神経学的障害ならびにカンナビノイド−ＣＢ１神経伝達を含む他の疾患の処置において有用な（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ２００４  ７（４）：４９８−５０６）有力なカンナビノイド−ＣＢ１モジュレーター（アンタゴニスト又は逆アゴニストとして既知）である下記の１群のベンゾトリアゾール誘導体、その製薬学的に許容され得る酸付加塩及び立体異性体に関し、式中、Ｒ１は水素、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ−又はＣ１−４アルキルオキシカルボニルであり；Ｒ２は水素、フェニル、Ｃ３−７シクロアルキル又は場合によりＡｒ１で置換されていることができるＣ１−６アルキルであり；Ｒ３は水素、ヒドロキシル又はＣ１−６アルキルであり；Ａｒ１はフェニル又は最高で３個のハロ置換基により置換されたフェニルであり；そしてＨｅｔはフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピリダジニル、２Ｈ−ピラニル又は４Ｈ−ピラニルから選ばれる単環式５もしくは６員部分的飽和もしくは芳香族複素環を示し、ここで該複素環は場合によりＣ１−６アルキルで置換されていることができる。
2008539197.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
肥満、精神医学的及び神経学的障害ならびにカンナビノイド−ＣＢ１神経伝達を含む他の疾患の処置のための薬剤の製造における下記の式（Ｉ）
【化１】
2008539197.tif 000042
［式中、
Ｒ１は水素、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ−、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル−、カルボキシル、ホルミル、（ヒドロキシイミノ）メチル、シアノ、アミノ、モノ−及びジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ又はニトロであり；
Ｒ２は水素；場合によりＡｒ１、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシル又はＣ１−６アルキルオキシで置換されていることができるＣ１−１０アルキル；Ａｒ１；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ３−７シクロアルキル；ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル；１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル；ヒドロキシル；場合によりＡｒ２で置換されていることができるＣ２−６アルケノキシ；Ｃ２−６アルキニルオキシ；ピリミジニルオキシ；ジ（Ａｒ２）メトキシ；（１−Ｃ１−４アルキル−４−ピペリジニル）オキシであるか；あるいはＲ２は場合によりハロ；ヒドロキシル；Ｃ１−６アルキルオキシ；アミノ；モノ−及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；トリフルオロメチル；カルボキシル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ａｒ１；Ａｒ２−Ｏ−；Ａｒ２−Ｓ−；Ｃ３−７シクロアルキル；２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル；１Ｈ−ベンズイミダゾリル；Ｃ１−４アルキル置換１Ｈ−ベンズイミダゾリル；（１，１−ビフェニル）−４−イル又は２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾリルで置換されていることができるＣ１−１０アルキルオキシであり；
Ｒ３は水素、ヒドロキシル又はＣ１−６アルキルであり；
Ａｒ１はフェニル、ナフタレニル、ピリジニル、アミノピリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、ハロチエニル、フラニル、Ｃ１−６アルキルフラニル、ハロフラニル、チアゾリルあるいはハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ−、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル−、カルボキシル、ホルミル、（ヒドロキシイミノ）メチル、シアノ、アミノ、ニトロ又はモノ−及びジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノからそれぞれ独立して選ばれる最高で３個の置換基で置換されたフェニルであり；
Ａｒ２はフェニル、ピリジニルあるいはハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ−、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル−、カルボキシル、ホルミル、（ヒドロキシイミノ）メチル、シアノ、アミノ、モノ−及びジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ又はニトロからそれぞれ独立して選ばれる最高で３個の置換基で置換されたフェニルであり；そして
Ｈｅｔはフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピリダジニル、２Ｈ−ピラニル又は４Ｈ−ピラニルから選ばれる単環式５もしくは６員部分的飽和もしくは芳香族複素環を示し、ここで該複素環は場合によりハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチ
ル、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ−、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル−、カルボキシル、ホルミル、（ヒドロキシイミノ）メチル、シアノ、アミノ、モノ−及びジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ又はニトロからそれぞれ独立して選ばれる最高で３個の置換基で置換されていることができる］
の化合物、その製薬学的に許容され得る酸付加塩及び立体化学的異性体の使用。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物に関し、
Ｒ１が水素、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ−又はＣ１−４アルキルオキシカルボニル−であり；
Ｒ２がフェニル、Ｃ３−７シクロアルキル又は場合によりＡｒ１で置換されていることができるＣ１−６アルキルであり；
Ａｒ１がフェニル又は最高で３個のハロ置換基により置換されたフェニルであり；
Ｈｅｔがチアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル又はピリジニルから選ばれる単環式５もしくは６員部分的飽和もしくは芳香族複素環を示し、ここで該複素環は場合によりＣ１−４アルキルで置換されていることができる
請求項１に従う使用。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物に関し、
Ｈｅｔがイミダゾリル又は１，２，４−トリアゾリルであり；
Ｒ１がハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ−又はトリフルオロメチルであり；そして
Ｒ２がフェニル、Ｃ３−７シクロアルキル又は場合によりＡｒ１で置換されていることができるＣ１−６アルキルである
請求項１又は２に従う使用。
【請求項４】
化合物が；
１Ｈ−ベンゾトリアゾール，（−）−６−［（４−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル］−１−シクロヘキシル−；
１Ｈ−ベンゾトリアゾール，６−［（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル］−１−シクロヘキシル−；
１Ｈ−ベンゾトリアゾール，６−［（４−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル］−１−（１−メチルエチル）−；
１Ｈ−ベンゾトリアゾール，６−［（４−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル］−１−シクロヘキシル−；
１Ｈ−ベンゾトリアゾール，１−ブチル−６−［（４−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル］−；
１Ｈ−ベンゾトリアゾール，６−［（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル］−１−フェニル−；
１Ｈ−ベンゾトリアゾール，６−［（４−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル］−１−（（４−クロロフェニル）メチル）−；
１Ｈ−ベンゾトリアゾール，６−［フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル］−１−シクロヘキシル−；
１Ｈ−ベンゾトリアゾール，６−［（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル］−１−（３−メチルブチル）−；
１Ｈ−ベンゾトリアゾール，６−［（４−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル］−１−（フェニルエチル）−；
１Ｈ−ベンゾトリアゾール，６−［（４−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル］−１−（フェニルメチル）−；
１Ｈ−ベンゾトリアゾール，６−［（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル］−１−（１−メチルエチル）−；及び
１Ｈ−ベンゾトリアゾール，６−［（４−クロロフェニル）−２−チアゾリルメチル］−１−メチル−；
それらの立体異性体又はそれらの立体異性体又は製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩より成る群から選ばれる請求項１に従う使用。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１つに記載のＣＢ１受容体モジュレーターの治療的に有効な量を哺乳類に投与することを含んでなる、該哺乳類におけるカンナビノイド−ＣＢ１神経伝達を含む疾患の処置方法。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか１つに記載のＣＢ１受容体モジュレーターの治療的に有効な量を哺乳類に投与することを含んでなる、該哺乳類におけるカンナビノイド−ＣＢ１神経伝達を含む疾患の予防方法。
【請求項７】
式（Ｉａ）
【化２】
2008539197.tif 000043
［式中、
Ｒ１は水素、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ−、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル−、カルボキシル、ホルミル、（ヒドロキシイミノ）メチル、シアノ、アミノ、モノ−及びジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ又はニトロであり；
Ｒ２は水素；場合によりＡｒ１、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシル又はＣ１−６アルキルオキシで置換されていることができるＣ１−１０アルキル；Ａｒ１；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ３−７シクロアルキル；ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル；１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル；ヒドロキシル；場合によりＡｒ２で置換されていることができるＣ２−６アルケノキシ；Ｃ２−６アルキニルオキシ；ピリミジニルオキシ；ジ（Ａｒ２）メトキシ；（１−Ｃ１−４アルキル−４−ピペリジニル）オキシであるか；あるいはＲ２は場合によりハロ；ヒドロキシル；Ｃ１−６アルキルオキシ；アミノ；モノ−及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；トリフルオロメチル；カルボキシル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ａｒ１；Ａｒ２−Ｏ−；Ａｒ２−Ｓ−；Ｃ３−７シクロアルキル；２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル；１Ｈ−ベンズイミダゾリル；Ｃ１−４アルキル置換１Ｈ−ベンズイミダゾリル；（１，１−ビフェニル）−４−イル又は２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾリルで置換されていることができるＣ１−１０アルキルオキシであり；
Ｒ３は水素、ヒドロキシル又はＣ１−６アルキルであり；
Ａｒ１はフェニル、ナフタレニル、ピリジニル、アミノピリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、ハロチエニル、フラニル、Ｃ１−６アルキルフラニル、ハロフラニル、チアゾリルあるいはハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ−、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル−、カルボキシル、ホルミル、（ヒドロキシイミノ）メチル、シアノ、アミノ、ニトロ又はモノ−及びジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノからそれぞれ独立して選ばれる最高で３個の置換基で置換されたフェニルであり；
Ａｒ２はフェニル、ピリジニルあるいはハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ−、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル−、カルボキシル、ホルミル、（ヒドロキシイミノ）メチル、シアノ、アミノ、モノ−及びジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ又はニトロからそれぞれ独立して選ばれる最高で３個の置換基で置換されたフェニルであり；そして
Ｈｅｔ’はフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピリダジニル、２Ｈ−ピラニル又は４Ｈ−ピラニルから選ばれる単環式５もしくは６員部分的飽和もしくは芳香族複素環を示し、ここで該複素環は場合によりハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ−、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル−、カルボキシル、ホルミル、（ヒドロキシイミノ）メチル、シアノ、アミノ、モノ−及びジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ又はニトロからそれぞれ独立して選ばれる最高で３個の置換基で置換されていることができる］
の化合物であって、
但し該式（Ｉａ）の化合物は
６−［（４−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル−メチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール又は
６−［（４−クロロ−フェニル）−ピリミジン−５−イル−メチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
を示さない化合物、その製薬学的に許容され得る酸付加塩及び立体異性体。
【請求項８】
Ｒ１が水素、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ−又はＣ１−４アルキルオキシカルボニルであり；
Ｒ２がフェニル、Ｃ３−７シクロアルキル又は場合によりＡｒ１で置換されていることができるＣ１−６アルキルであり；
Ａｒ１がフェニル又は最高で３個のハロ置換基により置換されたフェニルであり；
Ｈｅｔ’がチアゾリル、ピリミジニル又はピリジニルから選ばれる単環式５もしくは６員部分的飽和もしくは芳香族複素環を示し、ここで該複素環は場合によりＣ１−４アルキルで置換されていることができる
請求項７に従う化合物。
【請求項９】
Ｈｅｔがチアゾリルであり；
Ｒ１がハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ−又はトリフルオロメチルであり；そして
Ｒ２がフェニル、Ｃ３−７シクロアルキル又は場合によりＡｒ１で置換されていることができるＣ１−６アルキルである
請求項７又は８に従う化合物。
【請求項１０】
薬剤として使用するための請求項７〜９のいずれか１つに従う化合物。
【請求項１１】
肥満、精神医学的及び神経学的障害ならびにカンナビノイド−ＣＢ１神経伝達を含む他の疾患の処置のための薬剤の製造における請求項７〜９のいずれか１つに従う化合物の使用。
【請求項１２】
請求項７〜９のいずれか１つに記載のＣＢ１受容体モジュレーターの治療的に有効な量を哺乳類に投与することを含んでなる、該哺乳類におけるカンナビノイド−ＣＢ１神経伝達を含む疾患の処置方法。
【請求項１３】
請求項７〜９のいずれか１つに記載のＣＢ１受容体モジュレーターの治療的に有効な量
を哺乳類に投与することを含んでなる、該哺乳類におけるカンナビノイド−ＣＢ１神経伝達を含む疾患の予防方法。
【請求項１４】
肥満、精神医学的及び神経学的障害ならびにカンナビノイド−ＣＢ１神経伝達を含む他の疾患の処置のための薬剤の製造における下記の式（Ｉｃ）
【化３】
2008539197.tif 000044
［式中、
Ａ１＝Ａ２−Ａ３＝Ａ４は式
−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−（ａ−１），
−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝Ｎ−（ａ２），又は
−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ＝ＣＨ−（ａ３）
を有する２価の基であり；
Ｒは水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１は水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ａｒ１、Ａｒ２−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はＣ２−６アルキニルであり；
Ｒ２は水素；場合によりＡｒ１、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシル又はＣ１−６アルキルオキシで置換されていることができるＣ１−１０アルキル；Ａｒ１；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ３−７シクロアルキル；ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル；１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル；ヒドロキシル；場合によりＡｒ２で置換されていることができるＣ２−６アルケノキシ；Ｃ２−６アルキニルオキシ；ピリミジニルオキシ；ジ（Ａｒ２）メトキシ；（１−Ｃ１−４アルキル−４−ピペリジニル）オキシであるか；あるいはＲ２は場合によりハロ；ヒドロキシル；Ｃ１−６アルキルオキシ；アミノ；モノ−及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；トリフルオロメチル；カルボキシル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ａｒ１；Ａｒ２−Ｏ−；Ａｒ２−Ｓ−；Ｃ３−７シクロアルキル；２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル；１Ｈ−ベンズイミダゾリル；Ｃ１−４アルキル置換１Ｈ−ベンズイミダゾリル；（１，１’−ビフェニル）−４−イル又は２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾリルで置換されていることができるＣ１−１０アルキルオキシであり；
Ｒ３は水素、ニトロ、アミノ、モノ−及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル又はＣ１−６アルキルオキシであり；
Ａｒ１はフェニル、置換フェニル、ナフタレニル、ピリジニル、アミノピリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、ハロチエニル、フラニル、Ｃ１−６アルキルフラニル、ハロフラニル又はチアゾリルであり；そして
Ａｒ２はフェニル、ピリジニルあるいはハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ−、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル−、カルボキシル、ホルミル、（ヒドロキシイミノ）メチル、シアノ、アミノ、ニトロ又はモノ−及びジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノからそれぞれ独立して選ばれる最高で３個の置換基で置換されたフェニルである］
の化合物、その製薬学的に許容され得る酸付加塩及び立体化学的異性体の使用。
【請求項１５】
該化合物がエナンチオマー
１Ｈ−ベンゾトリアゾール，（−）−６−［（４−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４
−トリアゾール−１−イルメチル］−１−シクロヘキシル−
から成る式（Ｉｃ）に従う化合物。
【請求項１６】
薬剤として用いるための１Ｈ−ベンゾトリアゾール，（−）−６−［（４−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル］−１−シクロヘキシル−。
【請求項１７】
肥満、精神医学的及び神経学的障害ならびにカンナビノイド−ＣＢ１神経伝達を含む他の疾患の処置のための薬剤の製造における１Ｈ−ベンゾトリアゾール，（−）−６−［（４−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル］−１−シクロヘキシル−の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は１群のベンゾトリアゾール誘導体、これらの化合物の製造方法及び活性成分として１種もしくはそれより多いこれらの化合物を含有する製薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
（１Ｈ−アゾール−１−イルメチル）置換ベンゾトリアゾール誘導体は、エストロゲン依存性疾患の処置のために有用なアロマターゼ阻害剤として特許文献１；非特許文献１及び非特許文献２に記載されている。近年、縮合三環式及び四環式ピラゾール誘導体がＣＢ１アンタゴニストの可能性があるものとして記載された（非特許文献３）。
【０００３】
今回驚くべきことに、式（Ｉ）の既知の及び新規なベンゾトリアゾール誘導体ならびにその製薬学的に許容され得る付加塩及び立体異性体が有力なカンナビノイドＣＢ１受容体モジュレーター（アンタゴニスト又は逆アゴニストとして既知）であり、従って肥満、精神医学的及び神経学的障害ならびにカンナビノイド−ＣＢ１神経伝達を含む他の疾患の処置において有用であることが見出された（非特許文献３）。
【０００４】
【特許文献１】欧州特許第２９３  ９７８号明細書
【非特許文献１】Ｖｅｎｅｔ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ．著，Ａｃｔｕａｌｉｔｅｓ  ｄｅ  ｃｈｉｍｉｅ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｑｕｅ，ｖｏｌ．２３，１９９７年，ｐ．２３９−２４６
【非特許文献２】Ｌｉｄｓｔｒｏｅｍ  Ｐ．ｅｔ  ａｌ．著，Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．２５，１９９８年，ｐ．４９７−５０１
【非特許文献３】Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，７（４），２００４年：４９８−５０６
【発明の開示】
【０００５】
発明の記述
本発明は、式
【０００６】
【化１】
2008539197.tif 000003
【０００７】
［式中、
Ｒ１は水素、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ−、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル−、カルボキシ
ル、ホルミル、（ヒドロキシイミノ）メチル、シアノ、アミノ、モノ−及びジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ又はニトロであり；
Ｒ２は水素；場合によりＡｒ１、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシル又はＣ１−６アルキルオキシで置換されていることができるＣ１−１０アルキル；Ａｒ１；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ３−７シクロアルキル；ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル；１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル；ヒドロキシル；場合によりＡｒ２で置換されていることができるＣ２−６アルケノキシ；Ｃ２−６アルキニルオキシ；ピリミジニルオキシ；ジ（Ａｒ２）メトキシ；（１−Ｃ１−４アルキル−４−ピペリジニル）オキシであるか；あるいはＲ２は場合によりハロ；ヒドロキシル；Ｃ１−６アルキルオキシ；アミノ；モノ−及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；トリフルオロメチル；カルボキシル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ａｒ１；Ａｒ２−Ｏ−；Ａｒ２−Ｓ−；Ｃ３−７シクロアルキル；２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル；１Ｈ−ベンズイミダゾリル；Ｃ１−４アルキル置換１Ｈ−ベンズイミダゾリル；（１，１’−ビフェニル）−４−イル又は２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾリルで置換されていることができるＣ１−１０アルキルオキシであり；
Ｒ３は水素、ヒドロキシル又はＣ１−６アルキルであり；
Ａｒ１はフェニル、ナフタレニル、ピリジニル、アミノピリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、ハロチエニル、フラニル、Ｃ１−６アルキルフラニル、ハロフラニル、チアゾリルあるいはハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ−、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル−、カルボキシル、ホルミル、（ヒドロキシイミノ）メチル、シアノ、アミノ、ニトロ又はモノ−及びジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノからそれぞれ独立して選ばれる最高で３個の置換基で置換されたフェニルであり；
Ａｒ２はフェニル、ピリジニルあるいはハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ−、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル−、カルボキシル、ホルミル、（ヒドロキシイミノ）メチル、シアノ、アミノ、モノ−及びジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ又はニトロからそれぞれ独立して選ばれる最高で３個の置換基で置換されたフェニルであり；そして
Ｈｅｔはフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピリダジニル、２Ｈ−ピラニル又は４Ｈ−ピラニルから選ばれる単環式５もしくは６員部分的飽和もしくは芳香族複素環を示し、ここで該複素環は場合によりハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ−、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル−、カルボキシル、ホルミル、（ヒドロキシイミノ）メチル、シアノ、アミノ、モノ−及びジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ又はニトロからそれぞれ独立して選ばれる最高で３個の置換基で置換されていることができ；特定の態様において該Ｈｅｔは場合によりＣ１−６アルキルで置換されていることができる］
のベンゾトリアゾール誘導体、その製薬学的に許容され得る酸付加塩及び立体異性体に関する。
【０００８】
特に肥満、精神医学的及び神経学的障害ならびにカンナビノイド−ＣＢ１神経伝達を含む他の疾患の処置のための薬剤の製造において有用なＣＢ１受容体モジュレーターとしての式（Ｉ）の化合物の使用に関する。ＣＢ１受容体アンタゴニストは、神経炎症性障害、認知及び記憶障害、肥満、精神病、胃腸障害ならびに嗜癖（例えば禁煙のための助けとして）のような複数の疾患の処置において可能性を有する。モルモット肺におけるノルアドレナリン放出の抑制へのシナプス前ＣＢ１受容体媒介効果の発見に続き、ＣＢ１受容体アンタゴニストが喘息の処置において有用であり得ることも示唆された。そのような化合物が治療的可能性を有し得る他の疾患は肝硬変である。これは、腸間膜血流及び門静脈圧の
低下と結びついたＣＣｌ４−誘導肝硬変を有するラットにおける低血圧の逆転の観察に従う。従って本発明の目的は、肥満、精神医学的及び神経学的障害ならびにカンナビノイド−ＣＢ１神経伝達を含む他の疾患の処置のための薬剤の製造において、特に例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、ＨＩＶ１−型痴呆、前頭側頭葉痴呆及び種々のプリオン疾患のような神経炎症性障害；例えば痴呆及び精神分裂病のような認知及び記憶障害；肥満；精神病；禁煙のための助けのような嗜癖；ならびに例えば吐気及び嘔吐、胃潰瘍、過敏性腸症候群、クローン病、分泌性下痢、麻痺性イレウス及び胃食道逆流のような胃腸障害の処置において有用なＣＢ１受容体モジュレーターとしての式（Ｉ）の化合物の使用を提供することである。
【０００９】
前記の定義において用いられる場合、ハロという用語はフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードの総称であり；「Ｃ１−４アルキル」という用語は１〜４個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、１−メチルエチル、１，１−ジメチルエチル、プロピルなどを含むものとし；「Ｃ１−６アルキル」は上記で定義したＣ１−４アルキル基及び５〜６個の炭素原子を有するその高級同族体、例えば２−メチルプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを含むものとし；「Ｃ１−１０アルキル」は上記で定義したＣ１−６アルキル基及び７〜１０個の炭素原子を有するその高級同族体を含むものとし；「Ｃ３−７シクロアルキル」という用語はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルの総称であり；「Ｃ２−６アルケニル」は１個の二重結合を含有し、２〜６個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状炭化水素基、例えばエテニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニルなどを定義し；「Ｃ２−６アルキニル」は１個の三重結合を含有し、２〜６個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状炭化水素基、例えば２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニルなどを定義し；そしてＣ２−６アルケニル又はＣ２−６アルキニルがヘテロ原子に置換されている（ｉｓ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｔｏ）場合、該へテロ原子に連結する該Ｃ２−６アルケニル又は該Ｃ２−６アルキニルの炭素原子は、好ましくは飽和している。
【００１０】
上記の定義及び下記において挙げられる複素環は、そのすべての可能な異性体を含むものとし、例えばトリアゾリルは１，２，４−トリアゾリル及び１，３，４−トリアゾリルも含み；オキサジアゾリルは１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル及び１，３，４−オキサジアゾリルを含み；チアジアゾリルは１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル及び１，３，４−チアジアゾリルを含む。
【００１１】
さらに上記の定義及び下記において挙げられる複素環は、適宜いずれの環炭素又はヘテロ原子を介して式（Ｉ）の分子の残りの部分に結合していることもできる。かくして例えば複素環がイミダゾリルである場合、それは１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、３−イミダゾリル、４−イミダゾリル及び５−イミダゾリルであることができ；それがチアゾリルである場合、それは２−チアゾリル、４−チアゾリル及び５−チアゾリルであることができる。
【００１２】
本発明の範囲内で興味深い化合物は、１−Ｈｅｔ−１−イルメチル部分がベンゾトリアゾール複素環式環の５又は６位上で置換しており、且つＨｅｔがフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル又はチアジアゾリルから選ばれる単環式５員部分的飽和もしくは芳香族複素環である化合物である。
【００１３】
本発明の範囲内でさらに興味深い化合物は、Ｈｅｔがイミダゾリル又は１，２，４−ト
リアゾリルであり；Ｒ１がハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ又はトリフルオロメチルであり；そしてＲ２がフェニル、Ｃ３−７シクロアルキル又は場合によりＡｒ１で置換されていることができるＣ１−６アルキルである式（Ｉ）の興味深い化合物である。
【００１４】
Ｒ２が水素；場合によりフェニル、ナフタレニル、チエニル、フラニル、Ｃ１−４アルキルフラニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシル又はＣ１−４アルキルオキシで置換されていることができるＣ１−６アルキル；フェニル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ３−７シクロアルキル；ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル；１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル；ヒドロキシル；場合によりフェニルで置換されていることができるＣ２−６アルケニルオキシ；Ｃ２−６アルキニルオキシ；ピリミジニルオキシ；ジ（フェニル）メトキシ；（１−Ｃ１−４アルキル−４−ピペリジニル）オキシ；あるいは場合によりハロ、ヒドロキシル、アミノ、モノ−及びジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、フェニル、チエニル、フラニル、ピリジニル、フェノキシ、フェニルチオ、Ｃ３−７シクロアルキル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、１Ｈ−ベンズイミダゾリル、Ｃ１−４アルキル置換１Ｈ−ベンズイミダゾリル、（１，１−ビフェニル）−４−イル又は２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾリルで置換されていることができるＣ１−６アルキルオキシである化合物も興味深い。
【００１５】
特別な群の化合物は、以下の制限の１つもしくはそれより多くが適用される式（Ｉ）の化合物である；
−Ｒ１が水素、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ又はＣ１−４アルキルオキシカルボニル−である；特にＲ１がハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ又はトリフルオロメチルである；
−Ｒ２がフェニル、Ｃ３−７シクロアルキル又は場合によりＡｒ１で置換されていることができるＣ１−６アルキルである；特にＲ２がフェニル、シクロヘキシル又は場合によりＡｒ１で置換されていることができるＣ１−６アルキルである；
−Ａｒ１がフェニル又は最高で３個のハロ置換基で置換されたフェニルである；さらに特定的にＡｒ１がフェニル又はクロロ−フェニルであり、ここでクロロ置換基は分子の残りの部分へのフェニル環の結合に対してパラ位にある；
−Ｈｅｔがチアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル又はピリジニルから選ばれる単環式５もしくは６員部分的飽和もしくは芳香族複素環を示し、ここで該複素環は場合によりＣ１−４アルキルで置換されていることができる；特別な態様において、Ｈｅｔはチアゾリル、イミダゾリル又はトリアゾリルから選ばれる単環式５員部分的飽和もしくは芳香族複素環を示し；さらに特別な態様において、Ｈｅｔはイミダゾリル又は１，２，４−トリアゾリルを示す。
【００１６】
下記で式（Ｉａ）の化合物と呼ばれるさらに別の群の式（Ｉ）の化合物は、Ｈｅｔ’がイミダゾリル；１，２，４−トリアゾリル又は１，３，４−トリアゾリルを示さない点で、上記の欧州特許第２９３  ９７８号明細書及びＬｉｄｓｔｒｏｅｍ  Ｐ．ｅｔ  ａｌ．において開示されている化合物と異なる化合物である。上記のＶｅｎｅｔ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ．は、Ｈｅｔ’がそれぞれピリジニル及びピリミジニルを示す２つの化合物、すなわち６−［（４−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル−メチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール及び６−［（４−クロロ−フェニル）−ピリミジン−５−イル−メチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾールを開示しているが、該文献はＣＢ−１アンタゴニストとしてのこれらの化合物の使用の可能性には全く沈黙している。
【００１７】
従って本発明の１つの目的は、式
【００１８】
【化２】
2008539197.tif 000004
【００１９】
［式中、
Ｒ１は水素、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ−、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル−、カルボキシル、ホルミル、（ヒドロキシイミノ）メチル、シアノ、アミノ、モノ−及びジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ又はニトロであり；
Ｒ２は水素；場合によりＡｒ１、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシル又はＣ１−６アルキルオキシで置換されていることができるＣ１−１０アルキル；Ａｒ１；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ３−７シクロアルキル；ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル；１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル；ヒドロキシル；場合によりＡｒ２で置換されていることができるＣ２−６アルケノキシ；Ｃ２−６アルキニルオキシ；ピリミジニルオキシ；ジ（Ａｒ２）メトキシ；（１−Ｃ１−４アルキル−４−ピペリジニル）オキシであるか；あるいはＲ２は場合によりハロ；ヒドロキシル；Ｃ１−６アルキルオキシ；アミノ；モノ−及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；トリフルオロメチル；カルボキシル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ａｒ１；Ａｒ２−Ｏ−；Ａｒ２−Ｓ−；Ｃ３−７シクロアルキル；２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル；１Ｈ−ベンズイミダゾリル；Ｃ１−４アルキル置換１Ｈ−ベンズイミダゾリル；（１，１−ビフェニル）−４−イル又は２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾリルで置換されていることができるＣ１−１０アルキルオキシであり；
Ｒ３は水素、ヒドロキシル又はＣ１−６アルキルであり；
Ａｒ１はフェニル、ナフタレニル、ピリジニル、アミノピリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、ハロチエニル、フラニル、Ｃ１−６アルキルフラニル、ハロフラニル、チアゾリルあるいはハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ−、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル−、カルボキシル、ホルミル、（ヒドロキシイミノ）メチル、シアノ、アミノ、ニトロ又はモノ−及びジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノからそれぞれ独立して選ばれる最高で３個の置換基で置換されたフェニルであり；
Ａｒ２はフェニル、ピリジニルあるいはハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ−、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル−、カルボキシル、ホルミル、（ヒドロキシイミノ）メチル、シアノ、アミノ、モノ−及びジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ又はニトロからそれぞれ独立して選ばれる最高で３個の置換基で置換されたフェニルであり；そして
Ｈｅｔ’はフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピリダジニル、２Ｈ−ピラニル又は４Ｈ−ピラニルから選ばれる単環式５もしくは６員部分的飽和もしくは芳香族複素環を示し、ここで該複素環は場合によりハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ−、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル−、カルボキシル、ホルミル、（ヒドロキシイミノ）メチル、シアノ、アミノ、モノ−及びジ−
（Ｃ１−６アルキル）アミノ又はニトロからそれぞれ独立して選ばれる最高で３個の置換基で置換されていることができ；特別な態様において、該Ｈｅｔ’は場合によりＣ１−６アルキルで置換されていることができる］
の化合物、その製薬学的に許容され得る酸付加塩及び立体異性体を提供することであり、但し該式（Ｉａ）の化合物は
６−［（４−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル−メチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール又は
６−［（４−クロロ−フェニル）−ピリミジン−５−イル−メチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾールを示さない。
【００２０】
特別な群の化合物は、以下の制限の１つもしくはそれより多くが適用される式（Ｉａ）の化合物である；
−Ｒ１が水素、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ又はＣ１−４アルキルオキシカルボニル−である；特にＲ１がハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ又はトリフルオロメチルである；
−Ｒ２がフェニル、Ｃ３−７シクロアルキル又は場合によりＡｒ１で置換されていることができるＣ１−６アルキルである；特にＲ２がフェニル、シクロヘキシル又は場合によりＡｒ１で置換されていることができるＣ１−６アルキルである；
−Ａｒ１がフェニル又は最高で３個のハロ置換基で置換されたフェニルである；さらに特定的にＡｒ１がフェニル又はクロロ−フェニルであり、ここでクロロ置換基は分子の残りの部分へのフェニル環の結合に対してパラ位にある；
−Ｈｅｔ’がチアゾリル、ピリミジニル又はピリジニルから選ばれる単環式５もしくは６員部分的飽和もしくは芳香族複素環を示し、ここで該複素環は場合によりＣ１−４アルキルで置換されていることができる；特別な態様においてＨｅｔ’はチアゾリルを示す。
【００２１】
従って本発明は、薬剤として用いるための式（Ｉａ）の化合物、特に肥満、精神医学的及び神経学的障害ならびにカンナビノイド−ＣＢ１神経伝達を含む他の疾患の処置のための薬剤の製造における式（Ｉａ）の化合物の使用に関する。特に例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、ＨＩＶ１−型痴呆、前頭側頭葉痴呆及び種々のプリオン疾患のような神経炎症性障害；例えば痴呆及び精神分裂病のような認知及び記憶障害；肥満；精神病；禁煙のための助けのような嗜癖；ならびに例えば吐気及び嘔吐、胃潰瘍、過敏性腸症候群、クローン病、分泌性下痢、麻痺性イレウス及び胃食道逆流のような胃腸障害の処置における使用に関する。
【００２２】
Ｈｅｔが５もしくは６員単環式部分的飽和もしくは芳香族Ｎ−含有複素環を示す式（Ｉ）の化合物は、一般に欧州特許第２９３  ９７８号明細書に記載される通りに、すなわち式（ＩＩＩ）の該複素環又はそのアルカリ金属塩を式（ＩＩ）のベンゾトリアゾールを用いてＮ−アルキル化することにより製造され得る。
【００２３】
【化３】
2008539197.tif 000005
【００２４】
（ＩＩ）と（ＩＩＩ）の反応において用いられるＷは適した離脱基、例えばハロ、例えば
クロロ、スルホニルオキシ基、例えば４−メチルベンゼンスルホニルオキシである。
【００２５】
上記のＮ−アルキル化は、例えば芳香族炭化水素、例えばメチルベンゼン；ケトン、例えば４−メチル−２−ペンタノン；エーテル、例えばテトラヒドロフラン；極性非プロトン性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；及びそのような溶媒の混合物のような適した有機溶媒の存在下で反応物を攪拌することにより、簡便に行なわれる。反応の速度を増すために、いくらか高められた温度が適切であり得る。
【００２６】
例えばアルカリもしくはアルカリ土類金属炭酸塩、炭酸水素塩、水酸化物、アミド又は水素化物、例えば水酸化ナトリウム又は水素化ナトリウム；あるいは有機塩基、例えばピリジン又はＮ，Ｎ−ジエチルエタナミンのような適した塩基の添加を用いることができる。
【００２７】
あるいはまた、Ｈｅｔが５もしくは６員単環式部分的飽和もしくは芳香族Ｎ−含有複素環を示す式（Ｉ）の化合物を；
ｉ）式（ＩＩＩ）の該複素環又はそのアルカリ金属塩を式（ＩＶ）のアリールアミンを用いてＮ−アルキル化し；
【００２８】
【化４】
2008539197.tif 000006
【００２９】
ｉｉ）式（Ｖ）の化合物を用いて式（ＶＩ）の第２級アミンをＮ−アルキル化して式（ＶＩＩ）のニトロアリールアミンを与え；
【００３０】
【化５】
2008539197.tif 000007
【００３１】
ｉｉｉ）続いて還元及びＮ−ニトロソ化を行なって式（Ｉ）の化合物を得る
【００３２】
【化６】
2008539197.tif 000008
【００３３】
ことにより製造することができる。
【００３４】
上記の段階ｉ）及びｉｉ）におけるＷの使用は、例えばハロ、例えばクロロ、スルホニルオキシ基、例えば４−メチルベンゼンスルホニルオキシのような適した離脱基を指す。上記の段階ｉ）及びｉｉ）におけるＮ−アルキル化は、前記の通りに簡便に行なわれる。
【００３５】
芳香族ニトロ化合物（ＶＩＩ）の還元は、例えばＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ−第３版−９〜４８節に記載されているような当該技術分野で既知の還元剤を用いて、簡便に行なわれる。芳香族ニトロ化合物の還元のために多くの還元剤が用いられてきており、それらの中にＺｎ、Ｓｎ又はＦｅ及び酸；Ｐｔ／Ｃ  ５％のような接触水素化；ＡｌＨ３−ＡｌＣｌ３；ヒドラジン及び触媒；ドデカカルボニル三鉄［Ｆｅ３（ＣＯ）１２］−メタノール；ＴｉＣｌ３；熱液体パラフィン（ｈｏｔ  ｌｉｑｕｉｄ  ｐａｒａｆｆｉｎ）；ギ酸及びＰｄ／Ｃ；ならびに硫化物、例えばＮａＨＳ、（ＮＨ４）２Ｓ又はポリスルフィドがある。下記の実施例に記載する通り、好ましい還元反応はＰｔ／Ｃ  ５％を用いる接触水素化である。
【００３６】
Ｎ−ニトロソ化反応は、例えばＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ−第３版−２〜５０節に記載されているような当該技術分野で既知の方法を用いて行なわれる。反応は典型的に、塩酸水溶液又は酢酸中で亜硝酸ナトリウムからその場で生成する亜硝酸を用いて行なわれる。
【００３７】
５もしくは６員単環式部分的飽和もしくは芳香族Ｎ−含有複素環（Ｈｅｔ）が残りの部分にＮ−原子を介して結合していない式（Ｉ）の化合物は、下記で式（Ｉｂ）の化合物と呼ばれ、一般に低温で有機金属試薬としての式（ＩＩＩ）の該複素環を用い、式（ＶＩＩＩ）のベンゾトリアゾールをアルキル化することにより製造することができる；
【００３８】
【化７】
2008539197.tif 000009
【００３９】
上記のアルキル化は、第１段階に低温で、典型的には−７０℃において、エーテル、例えばテトラヒドロフランのような適した有機溶媒の存在下に、複素環にブチルリチウムを加えることにより、複素環をアリールリチウム試薬に転換することによって簡便に行なわれる。続く段階に、かくして得られる有機金属試薬を式（ＶＩＩＩ）のベンゾトリアゾー
ルと一緒に低温で、典型的には−７０℃で、同じ適した有機溶媒中で１〜６時間、典型的には２時間攪拌する。
【００４０】
かくして得られるトリアリールカルボノールを水素化剤、例えばＬｉＡｌＨ４−ＡｌＣｌ３；Ｆ３ＣＣＯＯＨ中のＮａＢＨ４；ジヨードメチルシラン（Ｍｅ２ＳｉＩ２）、Ｆｅ（ＣＯ）５、Ｐ２Ｉ４；又は錫及び塩酸を用いて容易に還元することができる。下記の実施例中で示す通り、トリアリールカルボノールは典型的にはＳｎＣｌ２及びＨＣｌ（１２Ｎ）を用いて還元される。
【００４１】
欧州特許第２９３  ９７８号明細書はさらに、エストロゲン依存性疾患の処置のために有用な式（Ｉｃ）のアロマターゼ阻害剤の製造、調製及び製薬学的性質を示している。式（Ｉｃ）の化合物は
【００４２】
【化８】
2008539197.tif 000010
【００４３】
その製薬学的に許容され得る酸付加塩又は立体化学的異性体により示され、式中、
Ａ１＝Ａ２−Ａ３＝Ａ４は式
−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−（ａ−１），
−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝Ｎ−（ａ２），又は
−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ＝ＣＨ−（ａ３）
を有する２価の基であり；
Ｒは水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１は水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ａｒ１、Ａｒ２−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はＣ２−６アルキニルであり；
Ｒ２は水素；場合によりＡｒ１、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシル又はＣ１−６アルキルオキシで置換されていることができるＣ１−１０アルキル；Ａｒ１；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ３−７シクロアルキル；ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル；１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル；ヒドロキシル；場合によりＡｒ２で置換されていることができるＣ２−６アルケノキシ；Ｃ２−６アルキニルオキシ；ピリミジニルオキシ；ジ（Ａｒ２）メトキシ；（１−Ｃ１−４アルキル−４−ピペリジニル）オキシであるか；あるいはＲ２は場合によりハロ；ヒドロキシル；Ｃ１−６アルキルオキシ；アミノ；モノ−及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；トリフルオロメチル；カルボキシル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ａｒ１；Ａｒ２−Ｏ−；Ａｒ２−Ｓ−；Ｃ３−７シクロアルキル；２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル；１Ｈ−ベンズイミダゾリル；Ｃ１−４アルキル置換１Ｈ−ベンズイミダゾリル；（１，１−ビフェニル）−４−イル又は２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾリルで置換されていることができるＣ１−１０アルキルオキシであり；
Ｒ３は水素、ニトロ、アミノ、モノ−及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル又はＣ１−６アルキルオキシであり；
Ａｒ１はフェニル、置換フェニル、ナフタレニル、ピリジニル、アミノピリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、ハロチエニル、フラニル、Ｃ１−６アルキルフラニル、ハロフラニル又はチアゾリルであり；そして
Ａｒ２はフェニル、ピリジニルあるいはハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ−、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル−、カルボキシル、ホルミル、（ヒドロキシイミノ）メチル、シアノ、アミノ、ニトロ又はモノ−及びジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノからそれぞれ独立して選ばれる最高で３個の置換基で置換されたフェニルである。
【００４４】
予期に反して今回我々は、下記で本発明に従う化合物と呼ぶことができる上記で同定されたアロマターゼ阻害剤が、肥満、精神医学的及び神経学的障害ならびにカンナビノイド−ＣＢ１神経伝達を含む他の疾患の処置において有用な、有力なカンナビノイド−ＣＢ１モジュレーター（アンタゴニスト又は逆アゴニストとして既知）であることを見出した。特に例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、ＨＩＶ１−型痴呆、前頭側頭葉痴呆及び種々のプリオン疾患のような神経炎症性障害；例えば痴呆及び精神分裂病のような認知及び記憶障害；肥満；精神病；禁煙のための助けのような嗜癖；ならびに例えば吐気及び嘔吐、胃潰瘍、過敏性腸症候群、クローン病、分泌性下痢、麻痺性イレウス及び胃食道逆流のような胃腸障害の処置において。
【００４５】
欧州特許第２９３  ９７８号明細書中で開示されている化合物の１つ、すなわちラセミ体１Ｈ−ベンゾトリアゾール，６−［（４−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル］−１−シクロヘキシル−に関し、今回驚くべきことに、エナンチオマーの１つ、すなわち１Ｈ−ベンゾトリアゾール，（−）−６−［（４−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル］−１−シクロヘキシル−のみがＣＢ１モジュレーターとして活性であることが見出された。従って本発明の目的は、エナンチオマー１Ｈ−ベンゾトリアゾール，（−）−６−［（４−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル］−１−シクロヘキシル−から成る式（Ｉｃ）に従う化合物；特に薬剤として用いるための該化合物、さらにもっと特定的に、肥満、精神医学的及び神経学的障害ならびにカンナビノイド−ＣＢ１神経伝達を含む他の疾患の処置のための薬剤の製造における使用のための該化合物を提供することである。従って本発明は、前記で同定した肥満、精神医学的及び神経学的障害ならびにカンナビノイド−ＣＢ１神経伝達を含む他の疾患の処置のための薬剤の製造における式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）の化合物の使用に関する。
【００４６】
本発明はさらに、本発明に従う化合物の治療的に有効な量を投与することによる、人間を含む哺乳類における肥満、精神医学的及び神経学的障害ならびにカンナビノイド−ＣＢ１神経伝達を含む他の疾患の処置方法を含む。
【００４７】
本発明はさらに、本発明に従う化合物の治療的に有効な量を投与することによる、人間を含む哺乳類における肥満、精神医学的及び神経学的障害ならびにカンナビノイド−ＣＢ１神経伝達を含む他の疾患の予防方法を含む。
【００４８】
特に本発明は炎症性腸疾患の処置用の製薬学的組成物の調製のためのアロマターゼ阻害剤の使用に関し、ここで該アロマターゼ阻害剤は式（Ｉ）の（１Ｈ−アゾール−１−イルメチル）置換ベンゾトリアゾール誘導体である。
【００４９】
本発明中の式（Ｉ）の化合物及び中間体のいくつかは、それらの構造中に不斉炭素原子を有し得る。このキラル中心はＲ−及びＳ−立体配置で存在し得る。
【００５０】
当該技術分野で既知の方法の適用により、本発明の化合物の純粋な立体化学的異性体を得ることができる。選択的結晶化及びクロマトグラフィー法、例えば向流分配のような物理的分離法によりジアステレオマーを分離することができ、エナンチオマーを光学的に活性な酸とのそれらのジアステレオマー塩の選択的結晶化により互いから分離することがで
きる。適した出発材料の対応する純粋な立体化学的異性体からそれらを誘導することもでき、但し反応は立体特異的に起こる。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容され得る酸−付加塩及び可能な立体化学的異性体は、非常に興味深い薬理学的性質を有する。それらはカンナビノイド−ＣＢ１受容体の作用を調節する。
【００５２】
カンナビノイド受容体はＧタンパク質−共役受容体の種類に属し、ＣＢ１の機能性刺激は、Ｇｉ／ｏタンパク質の活性化を介し、通常これらのＧタンパク質−共役受容体（ＧＰＣＲｓ）に共役している細胞内シグナリング事象、すなわち
（ｉ）刺激−誘導アデニル酸シクラーゼの阻害及び続くｃＡＭＰ／タンパク質キナーゼＡ−媒介短期及び長期効果の損傷；
（ｉｉ）マイトジェン−活性化タンパク質キナーゼシグナリングの刺激；
（ｉｉｉ）電圧ゲート、Ｐ、Ｑ及びＮ−型Ｃａ２＋チャンネルの阻害及び内側に整流作用する（ｉｎｗａｒｄｌｙ  ｒｅｃｔｉｆｙｉｎｇ）Ｇ−タンパク質−共役Ｋ＋チャンネルの刺激ならびに
（ｉｖ）表面上、Ｇｉ／ｏタンパク質のβγサブユニットによるＰＬＣ−γの活性化を介するホスファチジルイノシトール３−キナーゼ及び細胞内Ｃａ２＋動態化の刺激
を開始させる。
【００５３】
例えば試料中に含有される遊離のｃＡＭＰを抗−ｃＡＭＰ  Ｃｒｙｐｔａｔｅ／ｃＡＭＰ−ＸＬ６６５共役系と競合させる時間−分解蛍光アッセイを用いるような、例えばＣＢ１−受容体を発現する細胞中のｃＡＭＰ生産を測定することにより、ＣＢ１−受容体の調節を試験管内で評価できることは、これらの細胞内シグナリング効果に基づく。あるいはまた、膜調製物についての、又は例えば下記の実施例において示されるような実験動物の脳切片についてのその場の受容体結合アッセイを用いて、可能なＣＢ１−受容体モジュレーターを同定することができる。ＣＢ１−受容体モジュレーターの生体内効果を、例えば雄のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットにおける食物摂取への急性（ａｃｕｔｅ）用量反応において化合物の効果を測定することにより、示すことができる。下記の実施例において示される試験管内ｃＡＭＰアッセイ及びＣＢ１結合アッセイならびに生体内摂食実験は、式（Ｉ）の化合物がＣＢ１−受容体活性を調節する能力を示す。
【００５４】
本化合物の有用な薬理学的性質を見ると、それらを投与目的のための種々の製薬学的形態に調製することができる。
【００５５】
本発明の製薬学的組成物の調製のために、酸付加塩の形態にある特定の化合物の活性成分として有効な量を、製薬学的に許容され得る担体と緊密な混合物において合わせ、その担体は、投与のために望ましい調製物の形態に依存して多様な形態をとることができる。望ましくはこれらの製薬学的組成物は、好ましくは経口的、直腸的、経皮的又は非経口的注入による投与に適した単位投薬形態にある。例えば経口的投薬形態における組成物の調製において、通常の製薬学的媒体のいずれか、例えば懸濁剤、シロップ、エリキシル剤及び溶液のような経口用液体調製物の場合、水、グリコール、油、アルコールなど：あるいは粉剤、丸薬、カプセル及び錠剤の場合、澱粉、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体担体を用いることができる。それらの投与の容易さのために、錠剤及びカプセルは最も有利な経口的投薬単位形態物を与え、その場合には固体の製薬学的担体が用いられるのは明らかである。非経口用組成物の場合、担体は通常少なくとも大部分において無菌水を含むであろうが、例えば溶解性を助けるための他の成分が含まれることができる。例えば担体が食塩水、グルコース溶液又は食塩水とグルコース溶液の混合物を含む注入可能な溶液を調製することができる。注入可能な懸濁剤も調製することができ、その場合には適した液体担体、懸濁化剤などを用いることができる。
【００５６】
以下の実施例は本発明を例示することを意図しており、本発明の範囲を制限することを意図していない。他にことわらなければ、実施例中のすべての部は重量による。
【実施例】
【００５７】
実験部分
下記で、「ＭＰ」という用語は融点を意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し、「ＭｇＳＯ４」は硫酸マグネシウムを意味し、「ＣＨ２Ｃｌ２」はジクロロメタンを意味し、「ＤＭＡ」はジメチルアセトアミドを意味し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し、「ＮａＢＨ４」はテトラヒドロホウ酸ナトリウム（−１）を意味する。
【００５８】
Ａ．中間体の製造
実施例Ａ１
ａ）中間体１の製造
【００５９】
【化９】
2008539197.tif 000011
【００６０】
５−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−２−ニトロベンゼンアミン（０．２４４モル）をＴＨＦ（４００ｍｌ）中で攪拌した。次いで４−クロロベンゼンアセトニトリル（０．２４４モル）、１０Ｎ  水酸化ナトリウム溶液（７８．８ｍｌ）及びＮ，Ｎ，Ｎ−トリエチルベンゼンメタンアミニウムクロリド（６．４ｇ）を加えた。反応混合物を５０℃で４８時間攪拌した。反応混合物を水中に注ぎ出し、次いでそれをＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離された有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２）。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させ、４５ｇ（４９．９％）の中間体１を与えた。
ｂ）中間体２の製造
【００６１】
【化１０】
2008539197.tif 000012
【００６２】
中間体１（０．０７モル）をＤＭＡ（２５０ｍｌ）中で攪拌した。Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリエチルベンゼンメタンアミニウムクロリド（１．３ｇ）を加え、続いて炭酸カリウム（１３ｇ）を加えた。圧縮空気を室温で４８時間泡立たせた。反応混合物を水中に注ぎ出した。得られるゴムを濾過し、水で洗浄し、次いでメタノールから再結晶した。沈殿を濾過し、乾燥し、２０．５ｇ（８１．３％）の中間体２を与えた。
ｃ）中間体３の製造
【００６３】
【化１１】
2008539197.tif 000013
【００６４】
メタノール（２５０ｍｌ）中の中間体２（０．０７モル）の混合物を、室温で触媒としてラネイニッケル（２５ｇ）を用いて水素化した。Ｈ２（３当量、圧力：３バール）の吸収の後、触媒をセライト上で濾過し、濾液を蒸発させ、２３ｇの中間体３を与えた。
ｄ）中間体４の製造
【００６５】
【化１２】
2008539197.tif 000014
【００６６】
中間体３（０．０７モル）を６Ｎ  ＨＣｌ溶液（２５０ｍｌ）中で攪拌し、０℃に冷却した。水（２０ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（０．１０４モル）の溶液を滴下し（０℃において）、得られる反応混合物を０℃で２時間攪拌した。濃アンモニアを用いて混合物をアルカリ性とし、次いでＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離された有機層を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させ、２０ｇ（８４％，油）の中間体４を与えた。
ｅ）中間体５の製造
【００６７】
【化１３】
2008539197.tif 000015
【００６８】
メタノール（２００ｍｌ）中の中間体４（０．０５９モル）の溶液を０℃で攪拌した。水（２０ｍｌ）中のＮａＢＨ４（０．０６モル）の溶液を加え、得られる反応混合物を１０℃で１時間攪拌した。混合物を水中に注ぎ出し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離された有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（１３ｇの油）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール  ９８／２）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、８ｇ（４０％）の中間体５を与えた。
ｆ）中間体６の製造
【００６９】
【化１４】
2008539197.tif 000016
【００７０】
０℃で攪拌されるＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中の中間体５（０．０２３モル）に塩化チオニル（８ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、８．５ｇの中間体６を与えた。
ｇ）中間体７の製造
【００７１】
【化１５】
2008539197.tif 000017
【００７２】
アセトニトリル（２００ｍｌ）中の中間体６（０．０２３モル）、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．１１７モル）及び炭酸カリウム（０．１１７モル）の混合物を１２時間攪拌し且つ還流させた。溶媒を蒸発乾固した。残留物を水中に取り上げ、次いでＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離された有機層を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（１０ｇ，油）をシリカゲル上の高性能液体クロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール  ９８／２）。いくつかの生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。１つの画分は２．４ｇを与え、それをジエチルエーテルから再結晶し、濾過し、乾燥し、１．８ｇ（２０％；ＭＰ：１５４℃）の中間体７を与えた。
【００７３】
実施例Ａ２
ａ）中間体８の製造
【００７４】
【化１６】
2008539197.tif 000018
【００７５】
水酸化カリウム（３００ｇ）をメタノール（１５００ｍｌ）中で攪拌した（発熱、温度は７０℃に上昇）。混合物を５５℃に冷ました。４−クロロベンゼンアセトニトリル（１．３８モル）を加え、混合物を１５分間攪拌した。メタノール（２５０ｍｌ）中の１−クロロ−２−ニトロベンゼン（１．２５モル）の溶液を加えた（発熱、温度は５０℃に上昇）。水（２０００ｍｌ）を加え、混合物が均一な懸濁液になるまでそれを攪拌した。懸濁液を氷（１２５０ｇ）と氷酢酸（５４５ｍｌ）の混合物中に注ぎ出した。混合物を終夜攪拌した。得られる沈殿を濾過し、２−プロパノールから結晶化させた。沈殿を濾過し、次いでＤＩＰＥ中で攪拌し、濾過し、乾燥し、８０．５ｇ（２２．０％，ＭＰ：１８１．６℃；（Ｅ＋Ｚ））の中間体８を与えた。
ｂ）中間体９の製造
【００７６】
【化１７】
2008539197.tif 000019
【００７７】
水（１２００ｍｌ）中の中間体８（０．１７２モル）、水酸化カリウム（１２０ｇ）及びメタノール（４００ｍｌ）の混合物を、均一な赤い懸濁液が生成するまで攪拌した。３０％過酸化水素（２４０ｇ）溶液を加え、反応混合物を３０〜３５℃で４時間攪拌した。黄色の沈殿を濾過し、水で洗浄し、次いでエタノールから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥し、２２ｇ（４３．２％；ＭＰ：１２０℃）の中間体９を与えた。
ｃ）中間体１０の製造
【００７８】
【化１８】
2008539197.tif 000020
【００７９】
メタノール（２５０ｍｌ）中の中間体９（０．１モル）の混合物を１０℃で攪拌した。ＮａＢＨ４（０．０５モル）を分けて加えた。混合物を１０℃で１時間攪拌し、室温とし、水（２０ｍｌ）中の酢酸（３ｍｌ）を滴下した。混合物を蒸発させ、水（５０ｍｌ）を加え、ＤＩＰＥを用いて生成物を抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ：２７ｇ（９０％）の中間体１０を与えた。
ｄ）中間体１１の製造
【００８０】
【化１９】
2008539197.tif 000021
【００８１】
４８％ＨＢｒ水溶液（２５０ｍｌ）を攪拌し、中間体１０（０．１モル）を分けて加えた。混合物を２時間還流させ、冷却した。生成物をトルエンで抽出し、水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、２４ｇ（７０％）の中間体１１を与えた。
ｅ）中間体１２の製造
【００８２】
【化２０】
2008539197.tif 000022
【００８３】
アセトニトリル（２５０ｍｌ）中の中間体１１（０．０７３５モル）及び１Ｈ−イミダゾール（０．３９７モル）の混合物を８時間攪拌し且つ還流させた。混合物を蒸発させ、水（２００ｍｌ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＨＣｌ  １Ｎで２回抽出した。冷却しながら水酸化アンモニウムを用いて水層をアルカリ性とした。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。遊離の塩基残留物を２−プロパノン中でエタン二酸塩（１：１）に転換した。沈殿を濾過し、乾燥し、１５ｇ（５８％；．Ｃ２Ｈ２Ｏ４（１：１））の中間体１２を与えた。
ｆ）中間体１３の製造
【００８４】
【化２１】
2008539197.tif 000023
【００８５】
ＤＭＳＯ（６２．５ｍｌ）中の中間体１２の遊離の塩基（０．０４７モル）及びシクロヘキサンアミン（０．２５モル）の混合物を８０℃で２４時間攪拌した。水を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物（２８．８ｇ）をガラスフィルター上でシリカゲルを介して、及びシリカゲル上のカラムクロマトグラ
フィーにより（溶離剤：メタノール／トリクロロメタン  ２／９８）精製した。純粋な画分を集め、蒸発させた。残留物をトルエンと一緒に再び蒸発させた。得られる残留物（２．０ｇ）を２−プロパノール中でエタン二酸塩（１：１）に転換した。ＤＩＰＥを用いて生成物を沈殿させ、デカンテーションした。残留物を２−プロパノンから結晶化させた。沈殿を濾過し、２−プロパノンで洗浄し、５０℃において真空中で乾燥し、０．２ｇ（ＭＰ：１１４．４℃；Ｃ２Ｈ２Ｏ４（１：１））の中間体１３を与えた。
ｇ）中間体１４の製造
【００８６】
【化２２】
2008539197.tif 000024
【００８７】
４％チオフェン溶液（２ｍｌ）及びメタノール（２５０ｍｌ）中の中間体１３の遊離の塩基（０．０２６モル）の混合物を、触媒としてＰｔ／Ｃ（５％）（２ｇ）を用いて室温で水素化した。Ｈ２（３当量）の吸収の後、触媒を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をトルエンと一緒に再び蒸発させ、７．９ｇ（７７％）の中間体１４を与えた。
【００８８】
実施例Ａ３
ａ）中間体１５の製造
【００８９】
【化２３】
2008539197.tif 000025
【００９０】
ＤＭＳＯ（６２．５ｍｌ）中の中間体１２の遊離の塩基（０．０４７モル）及び３−メチル−１−ブタナミン（０．２４モル）の混合物を８０℃で２４時間攪拌した。水を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物（２５．５ｇ）をガラスフィルター上でシリカゲルを介して精製した（溶離剤：トリクロロメタン）。純粋な画分を集め、蒸発させた。残留物（１５．９ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：メタノール／トリクロロメタン  ２／９８）。純粋な画分を集め、蒸発させた。得られる残留物（２．８ｇ）をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）中で硝酸塩（１：１）に転換した。ＤＩＰＥを用いて生成物を沈殿させ、デカンテーションした。残留物をＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）から結晶化させた。沈殿を濾過し、ＥｔＯＡｃ、ＤＩＰＥで洗浄し、６０℃において真空中で乾燥し、２．１ｇ（６９％；ＭＰ：１５０．５℃；ＨＮＯ３（１：１））の中間体１５を与えた。
ｂ）中間体１６の製造
【００９１】
【化２４】
2008539197.tif 000026
【００９２】
４％チオフェン溶液（１ｍｌ）、メタノール（２００ｍｌ）及びＮＨ３／メタノール（５０ｍｌ）中の中間体１５の遊離の塩基（０．０１５モル）の混合物を、室温で触媒としてＰｔ／Ｃ（５％）（１ｇ）を用いて水素化した。Ｈ２（３当量）の吸収の後、触媒を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をトルエンと一緒に再び蒸発させ、９．６ｇ（１００％）の中間体１６を与えた。
【００９３】
実施例Ａ４
ａ）中間体１７の製造
【００９４】
【化２５】
2008539197.tif 000027
【００９５】
ＤＭＳＯ（６２．５ｍｌ）中の中間体１２の遊離の塩基（０．０４７モル）及び４−クロロベンゼンメタナミン（０．２１モル）の混合物を８０℃で２４時間攪拌した。水を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物をガラスフィルター上でシリカゲルを介して精製した（溶離剤１：トリクロロメタン）（溶離剤２：（メタノール／ＮＨ３）／トリクロロメタン  ２．５／９７．５）。純粋な画分を集め、蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：（メタノール／ＮＨ３）／トリクロロメタン  １／９９）。純粋な画分を集め、蒸発させ、１６．５ｇ（７８％）の中間体１７を与えた。
ｂ）中間体１８の製造
【００９６】
【化２６】
2008539197.tif 000028
【００９７】
亜硫酸水素ナトリウム（０．１８モル）中の水（２５０ｍｌ）を、エタノール（６００ｍｌ）中の中間体１７（０．０３６モル）の攪拌混合物に室温で加えた。混合物を２時間攪拌し、蒸発させた。残留物を水中で攪拌し、炭酸ナトリウムを用いてアルカリ性とした。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、７．８ｇ（５０％）の中間体１８を与えた。
【００９８】
実施例Ａ５
ａ）中間体１９の製造
【００９９】
【化２７】
2008539197.tif 000029
【０１００】
ＴＨＦ（６２０ｍｌ）中の５−クロロ−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンアミン（０．５３６モル）に４−クロロベンゼンアセトニトリル（０．５６２モル）を加えた。Ｎ，Ｎ
，Ｎ−トリエチルベンゼンメタンアミニウムクロリド（１４ｇ）を加えた。１０Ｎ  水酸化ナトリウム（１７３．２ｍｌ）を加え、得られる反応混合物を５０℃で４８時間攪拌した。混合物を水中に注ぎ出し、濃塩酸を用いて酸性とし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。分離された有機層を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ中で攪拌し、濾過し、ＤＩＰＥで洗浄し、次いで乾燥し、１０８ｇ（６６．８％）の中間体１９を与えた。
ｂ）中間体２０の製造
【０１０１】
【化２８】
2008539197.tif 000030
【０１０２】
中間体１９（０．３５８モル）をＤＭＡ（８００ｍｌ）中で攪拌した。炭酸カリウム（５４ｇ）及びＮ，Ｎ，Ｎ−トリエチルベンゼンメタンアミニウムクロリド（５．４ｇ）を加えた。室温で混合物を介し、圧縮空気（Ｏ２）を４８時間泡立たせた。混合物を水中に注ぎ出した。全体を濾過し、フィルター残留物を水で洗浄し、次いでＤＩＰＥ中に取り上げ（３ｘ）、濾過し、乾燥し、１００ｇ（９７％）の中間体２０を与えた。
ｃ）中間体２１の製造
【０１０３】
【化２９】
2008539197.tif 000031
【０１０４】
メタノール（５００ｍｌ）中の中間体２０（０．２０６モル）の混合物を、触媒としてラネイニッケル（５０ｇ）を用いて２時間水素化した。Ｈ２（３当量）の吸収の後、触媒を濾過し、濾液を蒸発させ、３８ｇ（７０．６％）の中間体２１を与えた。
ｄ）中間体２２の製造
【０１０５】
【化３０】
2008539197.tif 000032
【０１０６】
中間体２１（０．１４６モル）を６Ｎ  ＨＣｌ（４００ｍｌ）中で攪拌し、５℃に冷却した。温度を５℃に保ちながら、水（十分な量）中の亜硝酸ナトリウム（０．２１８モル）の溶液を加えた。次いで反応混合物を室温で６時間攪拌した。沈殿を濾過し、乾燥し、３２ｇ（８０．８％；ＭＰ：１６９．９℃）の中間体２２を与えた。
ｅ）中間体２３の製造
【０１０７】
【化３１】
2008539197.tif 000033
【０１０８】
Ｎ２下に−７０℃において、ＴＨＦ中のチアゾール（０．０３７５モル）の溶液にｎ−
ブチルリチウム（２９．３ｍｌ）を滴下し、混合物を−７０℃で１時間攪拌した。ＴＨＦ中の中間体２２（０．０３１２モル）の溶液を滴下し、混合物を−７０℃で２時間攪拌した。水を用いて混合物をクエンチングし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残留物（１１．３ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２から結晶化させ、１０．８８ｇ（９８％；ＭＰ：１６２．１℃）の中間体２３を与えた。
【０１０９】
Ｂ．化合物の製造
実施例Ｂ１
化合物１及び２の製造
【０１１０】
【化３２】
2008539197.tif 000034
【０１１１】
中間体７（０．３５０ｇ，０．０００８９モル）をＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ上のキラルカラムクロマトグラフィーにより分離し且つ精製した（５００ｇ，溶離剤：１００％  エタノール；流量：１１０ｍｌ／分）。２つの生成物画分の群を集め、それらの溶媒を蒸発させ、
０．１２０ｇ（［α］２０℃３６５＝＋１５（ｃ：１ｍｇ／ｍｌ，メタノール））の化合物１及び
０．１２０ｇ（［α］２０℃３６５＝−１７（ｃ：１ｍｇ／ｍｌ，メタノール））の化合物２
を与えた。
【０１１２】
従って以下の化合物を製造した。
【０１１３】
【表１】
2008539197.tif 000035
【０１１４】
実施例Ｂ２
化合物３の製造
【０１１５】
【化３３】
2008539197.tif 000036
【０１１６】
５Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍｌ）中の中間体１４（０．０２１モル）を０〜５℃で攪拌した。水（２０ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（０．１０５モル）を滴下し、混合物を室温で３
時間攪拌した。混合物を氷上に注ぎ、炭酸ナトリウムを用いてアルカリ性とした。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物（８．９ｇ）をガラスフィルター上でシリカゲルを介して２回精製した（溶離剤１：メタノール／トリクロロメタン  ２／９８）（溶離剤２：（メタノール−ＮＨ３）／トリクロロメタン  １／９９）。純粋な画分を集め、蒸発させた。残留物（７．２ｇ）をＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）から結晶化させた。沈殿を濾過し、ＥｔＯＡｃ、ＤＩＰＥで洗浄し、真空中で５０℃において乾燥し、４．８ｇ（５９％；ＭＰ：１６２．０℃）の化合物３を与えた。
【０１１７】
従って以下の化合物を製造した。
【０１１８】
【表２】
2008539197.tif 000037
【０１１９】
実施例Ｂ３
化合物４の製造
【０１２０】
【化３４】
2008539197.tif 000038
【０１２１】
５Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍｌ）中の中間体１６（０．０２６モル）を０〜５℃で攪拌した。水（２０ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（０．１３モル）を滴下し、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を氷上に注ぎ、炭酸ナトリウムを用いてアルカリ性とした。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物（８．４ｇ）をガラスフィルター上でシリカゲルを介して精製した（溶離剤：メタノール／トリクロロメタン  ２／９８）。純粋な画分を集め、蒸発させた。残留物（７．４ｇ）をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）中で塩酸塩（１：１）に転換した。ＤＩＰＥを用いて生成物を沈殿させ、デカンテーションした。残留物を２−プロパノン（１５ｍｌ）から結晶化させた。沈殿を濾過し、２−プロパノン、ＤＩＰＥで洗浄し、真空中で５０℃において乾燥し、４．５ｇ（４１．５％；ＭＰ：１６３．８℃；ＨＣｌ（１：１））の化合物４を与えた。
【０１２２】
実施例Ｂ４
化合物５の製造
【０１２３】
【化３５】
2008539197.tif 000039
【０１２４】
５Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍｌ）及び酢酸（３５ｍｌ）中の中間体１８（０．０１８５モル）を０〜５℃で攪拌した。水（２０ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（０．０２０４モル）を滴下し、混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を氷上に注ぎ、炭酸ナトリウムを用いてアルカリ性とした。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物（７．２ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより２回精製した（溶離剤１：メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２  ５／９５）（溶離剤２：（メタノール／ＮＨ３）／ＥｔＯＡｃ  ２．５／９７．５）。純粋な画分を集め、蒸発させた。残留物（４．５ｇ）をガラスフィルター上でシリカゲルを介して精製した（溶離剤：（メタノール／ＮＨ３）／ＥｔＯＡｃ  ２．５／９７．５）。純粋な画分を集め、蒸発させた。残留物（４ｇ）をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）中で硝酸塩（１：１）に転換した。ＤＩＰＥを用いて生成物を沈殿させ、デカンテーションした。残留物を２−プロパノン（２５ｍｌ）から結晶化させた。沈殿を濾過し、ＤＩＰＥで洗浄し、真空中で６０℃において乾燥し、３．５ｇ（３８％；ＭＰ：１８５．９℃；ＨＮＯ３（１：１））の化合物５を与えた。
【０１２５】
実施例Ｂ５
化合物６の製造
【０１２６】
【化３６】
2008539197.tif 000040
【０１２７】
酢酸（４０ｍｌ）及び１２Ｎ  ＨＣｌ（４０ｍｌ）中の中間体２３（０．０２４８モル）及び塩化錫（２８．２５ｇ）の混合物を終夜攪拌し且つ還流させた。混合物を冷却し、氷水中に注ぎ、水酸化アンモニウムを用いて塩基性とした。セライトを介して混合物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を１０％炭酸カリウム溶液及び水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残留物（６．４５ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール／水酸化アンモニウム  ９９．２５／０．７５／０．１）（１５−４０μｍ）。純粋な画分を集め、蒸発させた。残留物（４．２１ｇ）を硝酸塩（１：１）に転換し、メタノール／ジエチルエーテルから再結晶し：２．５４ｇ（５０％；ＭＰ：１１３．３℃；ＨＮＯ３（１：１））の化合物６を与えた。
【０１２８】
Ｃ．薬理学的実施例
本発明の化合物がＣＢ１−受容体活性を調節する能力を、以下の試験法において示すことができる。
【０１２９】
試薬
ＣＰ−５５，９４０［側鎖  ２，３，４（Ｎ）−３Ｈ］−（１６８Ｃｉ／ミリモル）及
び［３Ｈ］−マイクロスケール（ｍｉｃｒｏｓｃａｌｅｓ）は、それぞれＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ，ＵＳＡ）及びＡｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｅｕｒｏｐｅ  ＧｍｂＨ（Ｂｅｎｅｌｕｘ，Ｒｏｏｓｅｎｄａａｌ，Ｎｅｄｅｒｌａｎｄ）から購入した。ＣＰ５５，９４０、ＪＷＨ１３３、ＡｎａｎｄａｍｉｄｅはＴｏｃｒｉｓ  Ｃｏｏｋｓｏｎ（Ｂｒｉｓｔｏｌ，ＵＫ）から購入した。Ｓａｎｏｆｉ’ｓ  Ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ及びＪＮＪ化合物はセントラル薬局（ｃｅｎｔｒａｌ  ｐｈａｒｍａｃｙ）から「自家で（ｉｎ−ｈｏｕｓｅ）」得た。他のすべての試薬は高い純度のものであり、Ｍｅｒｃｋ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）又はＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  ＮＶ／ＳＡ（Ｂｏｒｎｅｍ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）から得た。
【０１３０】
細胞
ヒトＣｂ−１がトランスフェクションされたＣＨＯ−Ｋ１細胞（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ；Ｃａｔ＃ＥＳ−１１０−Ｃ；ｈＣＢ１−Ｄ１；受け入れ番号  Ｓｗｉｓｓｐｒｏｔ  Ｘ５４９３７）を以前に記載された通りに保持した（Ｆｅｌｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５  ＆  １９９８）。膜調製のために、１０％（ｖ／ｖ）熱不活化ＦＣＳ、１００Ｕ／ｍｌ  ペニシリン及び１００μｇ／ｍｌ  ストレプトマイシン、１００μｇ／ｍｌ  ピルベートならびに２９２μｇ／ｍｌ  Ｌ−グルタミンを含有するＤＭＥＭ／Ｈａｍ’ｓ  Ｆ１２倍地中で、５％  ＣＯ２下に、ローラーボトル（ｒｏｌｌｅｒ  ｂｏｔｔｌｅ）中で３７℃において、週に３回倍地を変えて、細胞を培養した。９０％密集の時に、トリプシン処理により細胞を集め、新しいローラーボトルに１：１０又は１：２０の希釈において再−播種した。ｃＡＭＰ生成の測定のために、細胞をＦａｌｃｏｎ  Ｔ１７５フラスコ中で９０％密集まで培養した。
【０１３１】
膜調製
膜調製の前に、密集細胞を５ｍＭブチレートで２４時間処理した。培地を吸引し、細胞をビンから２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．３ｍＭ  ＥＤＴＡ及び１ｍＭ  ＥＧＴＡを含有する１５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ７．４から成る５０ｍｌの均質化緩衝液にこすり落とした。次いで細胞を４℃において１０分間、１７００ｘｇで遠心し、Ｕｌｔｒａ  Ｔｕｒｒａｘを用いて２０ｍｌの同じ緩衝液中で均質化した。粗膜ペレットを、それぞれ２０，０００ｘｇにおいて１０分間及び２５，０００ｘｇにおいて２０分間の２回の連続遠心段階により集め、１０ｍｌの均質化緩衝液中における洗浄／均質化段階により分離した。最終的な細胞ペレットを、１２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．３ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ及び２５０ｍＭ  スクロースを含有する７．５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ  ７．４から成る貯蔵緩衝液（ｓｔｏｃｋ  ｂｕｆｆｅｒ）中でローラーボトル当たり６ｍｌの体積で再懸濁させた。ＢｉｏＲａｄ法（Ｂｒａｄｆｏｒｄ，１９７６）によりタンパク質含有率を検定した。
【０１３２】
動物
雄のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（実験の時点において体重  ２５０〜３００ｇ）をＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ（Ｓｕｌｚｆｅｌｄ，Ｋｉｓｓｌｅｇｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）から得た。雄のＣ５７Ｂ１／６Ｊ  Ｒｊマウス（実験の時点において体重  ２５〜３０ｇ）をＪａｎｖｉｅｒ（Ｌｅ  Ｇｅｎｅｓｔ−Ｓｔ−Ｉｓｌｅ，Ｆｒａｎｃｅ）から得た。すべての動物は水に自由に近づくことができ、１２−時間の昼−夜サイクル下（２２：００時に点灯）に且つ１９〜２２℃の温度及び３５〜４０％の湿度で、外部食物ホッパーを取り付けるように適応させられたＴｅｃｈｎｉｐｌａｓｔ  ＩＶＣケージ中に個別に収容された。ラット及びマウスは、１０％ｋｃａｌ脂肪を含有する標準的な精製飼料（Ｄｙｅｔｓ，Ｉｎｃ．Ｂｅｔｈｌｅｈｅｍ，ＵＳＡ；又はＲｅｓｅａｒｃｈ  ｄｉｅｔｓ，Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ，ＵＳＡ）を与えられた。すべての実験はＥｕｒｏｐｅａｎ  Ｃｏｍｍｕｎｉｔｉｅｓ  Ｃｏｕｎｃｉｌ  Ｄｉｒｅｃｔｉｖｅｓ（８６／６
０９／ＥＥＣ）に従って行なわれ、地方倫理委員会（ｌｏｃａｌ  ｅｔｈｉｃａｌ  ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）により認可された。
【０１３３】
実施例Ｃ１：細胞膜におけるＣｂ−１競合受容体結合
試験化合物の存在又は不在下で、インキュベーション緩衝液（２．５ｍＭ  ＥＤＴＡ及び０．５％（ｗ／ｖ）ＢＳＡを含有する５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ７．４）、５０μｌ  ３Ｈ−ＣＰ５５，９４０（０．５ｎＭ  最終）、０．４ｍｌ  トランスフェクションされたＣＨＯ−Ｋ１膜タンパク質（６０μｇ／ｍｌ）を含有する０．５ｍｌの最終的な体積で、競合結合アッセイを３重に行なった。１μＭ  ＣＰ５５，９４０を用いて非−特異的結合を決定した。試料を２５℃で１時間インキュベーションし、Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ−９６  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｎ．Ｖ．／Ｓ．Ａ．Ｂｅｌｇｉｕｍ）を用い、０．１％  ポリエチレンイミン中に予備浸漬されたＧＦ／Ｃフィルター上における急速な濾過により停止させた。冷洗浄緩衝液（０．１％  ＢＳＡを含有する５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ  ７．４）を用いてフィルターを６回洗浄し、プレートを終夜空気−乾燥してから、ＴｏｐＣｏｕｎｔ  ＮＸＴ  マイクロプレートシンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ／ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｎ．Ｖ．／Ｓ．Ａ．Ｂｅｌｇｉｕｍ）を用いる液体シンチレーションカウンティングにより、結合［３Ｈ］ＣＰ５５，９４０を測定した。単−部位結合式（ｓｉｎｇｌｅ−ｓｉｔｅ
ｂｉｎｄｉｎｇ  ｅｑｕａｔｉｏｎ）（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）によりＩＣ５０値を決定した。
【０１３４】
実施例Ｃ２：サイクリックＡＭＰ堆積
商業的に入手可能な動的均一時間−分解蛍光（ｄｙｎａｍｉｃ  ｈｏｍｏｇｅｎｏｕｓ
ｔｉｍｅ−ｒｅｓｏｌｖｅｄ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）ｃＡＭＰアッセイを用い、安定してＣｂ−１受容体を発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞についてｃＡＭＰ測定を行なった。３ｍｌ  ＥＤＴＡ（ＰＢＳ中の０．０４％（ｗ／ｖ））を用いて細胞をフラスコから剥がし、ＰＢＳ（Ｃａ２＋及びＭｇ２＋を含まない）中に再懸濁させ、５００ｘｇで５分間遠心した。細胞ペレットを刺激緩衝液（１ｍＭ  ＩＢＭＸ、５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、１０ｍＭ
ＭｇＣｌ２及び０．１％（ｗ／ｖ）  ＢＳＡを含有するＨＢＳＳ培地）中に再懸濁させ、黒い９６ウェルプレート中にウェル当たり２００００個の細胞の細胞密度において分配した。２５℃で３０分の後、フォルスコリン（ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ）及びＣＰ５５９４０（アゴニスト）及び／又はＣｂ−１アンタゴニストを含有する等体積の刺激緩衝液を細胞に加えた。２５℃における３０分間のインキュベーションの後、等体積のｃＡＭＰ−ＸＬ６６５及び抗−ｃＡＭＰ−クリプテート複合体の添加により、ｃＡＭＰ検出を行なった。プレートを２５℃でさらに６０分間インキュベーションし、次いでＤｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｎ．Ｖ．／Ｓ．Ａ．  Ｂｅｌｇｉｕｍ）を用いて測定した。
【０１３５】
実施例Ｃ３：摂食実験
各化合物に関する急性用量−反応分析を行なった。すべてのラット及びマウスを無作為に指定し、ビヒクル（０．９％（ｗ／ｖ）食塩水を含有する１０％シクロデキストラン）あるいは１つの濃度の化合物（１０ｍｌ／ｋｇにおいて０．１６、０．６３、２．５０、１０．０、４０．０ｍｇ／ｋｇ）を含有するビヒクルを経口的に投薬し、グループ当たり６匹の動物で、薬剤投与及び消灯（ｌｉｇｈｔｓ  ｏｕｔ）の時点からの平均潜伏時間（ａｖｅｒａｇｅ  ｌａｔｅｎｃｙ）が４５分であるようにした。消灯から１、２、４、６及び２４時間後に食物摂取を測定した。
【０１３６】
実施例Ｃ４：受容体占有実験
補足実験において、異なる脳領域における種々の化合物によるＣｂ−１受容体の占有を決定するために、ラット及びマウスを前に記載されたと同じ条件下で、０．６〜４０ｍｇ／ｋｇの範囲の５つの投薬量で処置した。消灯から１又は２時間後に断頭により動物を殺
害した。迅速に脳を取り出し、ドライアイス（−３０〜−４０℃）上で冷却された２−メチルブタン中で凍結した。解剖学的参照のために座標図（ｓｔｅｒｅｏｔａｘｉｃ  ａｔｌａｓ）（Ｐａｘｉｎｏｓ  ＆  Ｗａｔｓｏｎ，１９９８）を用い、線条／坐核（ｓｔｒｉａｔｕｍ／ｎｕｃｌｅｕｓ  ａｃｃｕｍｂｅｎｓ）、腹側視床下部及び中心−視床下部（それぞれブレグマに対して０．７０、−１．８０、３．３０ｍｍ吻側）のレベルで、Ｒｅｉｃｈｅｒｔ  Ｊｕｎｇ  ２８００Ｒ低温槽−ミクロトーム（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ）を用いて冠状切片（１０μｍの厚さ）を切断し、ポリリシンがコーティングされた顕微鏡スライド（ＳｔａｒＦｒｏｓｔ，Ｋｎｉｔｔｅｌ  Ｇｌａｅｓｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）上に解凍−固定した。使用まで切片を−８０℃で保存した。
【０１３７】
試験管内受容体結合
この方法は以前に記載されている（Ｇｌａｓｓ  ｅｔ  ａｌ，１９９７；Ａｄａｍｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８；Ｈａｒｒｏｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，２００２）。［３Ｈ］ＣＰ５５，９４０のＫｄの決定のために、最初に飽和及び会合実験を行なった。未処置動物からの坐核及び尾状被殻を含有する冠状切片（ブレグマから０．７０）をＳｃａｔｃｈａｒｄ分析に用いた。要するに、スライドを室温に達せしめ、ＣＰ５５，９４０の不在下（全結合）又は１０μＭのＣＰ５５，９４０（非−特異的結合）下で、いくつかの濃度の［３Ｈ］ＣＰ５５，９４０（０．０１、０．１、１、１０、１００ｎＭ）を含有する２００μｌの結合緩衝液（５０μＭ  ＰＭＳＦを含有する５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，５％（ｗ／ｖ）  ＢＳＡ，ｐＨ７．４）と一緒に、室温で１２０分間インキュベーションした。インキュベーション後、洗浄緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，１％（ｗ／ｖ）  ＢＳＡ，ｐＨ７．４）中で４℃において、洗浄当たり１０分間２回濯ぐことにより非結合リガンドを除去し、続いて冷（４℃）脱−イオン水中に迅速に浸漬して塩を除去した。次いでＷｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｃフィルターを用いて切片をスライドからこすり、３ｍｌのシンチレーションカクテル（Ｕｌｔｒａ  Ｇｏｌｄ，ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｎ．Ｖ．／Ｓ．Ａ．  Ｂｅｌｇｉｕｍ）を有するシンチレーションバイアル中に入れ、液体シンチレーション（Ｔｒｉ−Ｃａｒｂ  １９００ＣＡ液体シンチレーション分析器，Ｐａｃｋａｒｄ／ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｎ．Ｖ．／Ｓ．Ａ．  Ｂｅｌｇｉｕｍ）によりカウントした。あるいはまた、切片を［３Ｈ］ＣＰ５５，９４０オートラジオグラフィーのために処理した（下記を参照されたい）。データの変換及びＫｄ値の計算は、単−部位結合式（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）により決定された。
【０１３８】
実施例Ｃ５：脳切片におけるＣｂ−１競合受容体結合
競合結合実験のために、反応緩衝液はインキュベーション及び洗浄の時間／温度と共に前記のその場結合アッセイと同じであった。未処置動物からの坐核及び尾状被殻を含有する冠状切片（ブレグマから０．７０）を用いた。１０ｐＭ〜１０μＭの範囲の７つの濃度の各化合物を検定し、１０μＭ  ＣＰ５５，９４０を用いて非−特異的結合を決定し、１０ｎＭ  ［３Ｈ］ＣＰ５５，９４０を用いて全結合を決定した。各実験を３回繰り返した。ＧｒａｐｇＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェア（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）を用いてＩＣ５０値を決定した。
【０１３９】
脳切片における生体−外受容体結合
同じ処置動物（摂食及び受容体占有実験を参照されたい）から、スライド当たりに３つの異なる面（ブレグマに対して０．７０、−１．８０、３．３０ｍｍ吻側）を通る３つの隣接脳切片を集めた。反応緩衝液及び洗浄温度／時間は、前に記載したその場結合アッセイと同じであった。受容体からの薬剤の解離を最少にするために、インキュベーションを室温で２０分までに制限した。生体−外受容体標識を、食塩水−処置された動物の対応する脳領域における受容体標識に対するパーセンテージとして表した。非占有受容体のみが
放射性リガンドとして利用できるように残るので、生体−外受容体標識は生体−外投与される薬剤による受容体占有に逆比例する。動物に投与される薬剤による受容体占有のパーセンテージは、１００％マイナス処置動物における受容体標識のパーセンテージに対応する。受容体占有のパーセンテージを投薬量に対してプロットし、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェア（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）を用いる非線形回帰分析を用いて最適合のＳ字形ｌｏｇ投薬量−効果曲線を算出した。
【０１４０】
［３Ｈ］ＣＰ５５，９４０オートラジオグラフィー
洗浄の後、切片を次いで温空気流下で急速に乾燥してから、スライドに乗せられたトリチウムマイクロ−スケール標準（ＲＰＡ  ５０１及びＲＰＡ  ５０５；Ａｍｅｒｓｈａｍ）を有するＸ−線カセット中に入れ、トリチウム−ＨｙｐｅｒＦｉｌｍ（ＲＰＮ  ５３５Ｂ）に１０週間暴露した。次いでフィルムをＫｏｄａｋ  Ｄ１９中で室温において３分間現像し、洗浄し、固定した。すべてのオートラジオグラムをコンピューターデンシトメトリー（ＡＩＳ  ｓｙｓｔｅｍ，Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｃ．，Ｂｒｏｃｋ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｔ．Ｃａｔｈｅｒｉｎｅｓ，Ｏｎｔａｒｉｏ，Ｃａｎａｄａ）により分析した。問題の解剖学的領域における光学濃度を、３Ｈ−マイクロスケールにより形成される結合放射性のレベル（組織同等物（ｔｉｓｓｕｅ  ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ）のｍｇ当たりのｆｍｏｌ）に変換した。
【０１４１】
ＣＢ１−競合受容体結合実験及びｃＡＭＰアッセイの両方に関するｐＩＣ５０値を下記の表Ｉに示す。この表中の結果は、本発明をそれに制限する目的ではなく、式（Ｉ）の範囲内のすべての化合物の有用な薬理学的性質を例示するためのみに示される。
【０１４２】
【表３】
2008539197.tif 000041
2008539197.tif 000045
【手続補正書】
【提出日】平成19年1月15日(2007.1.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
肥満、精神医学的及び神経学的障害ならびにカンナビノイド−ＣＢ１神経伝達を含む他の疾患の処置のための薬剤の製造における下記の式（Ｉ）
【化１】
2008539197.tif 000046
［式中、
Ｒ１は水素、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ−、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル−、カルボキシル、ホルミル、（ヒドロキシイミノ）メチル、シアノ、アミノ、モノ−及びジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ又はニトロであり；
Ｒ２は水素；場合によりＡｒ１、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシル又はＣ１−６アルキルオキシで置換されていることができるＣ１−１０アルキル；Ａｒ１；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ３−７シクロアルキル；ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル；１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル；ヒドロキシル；場合によりＡｒ２で置換されていることができるＣ２−６アルケノキシ；Ｃ２−６アルキニルオキシ；ピリミジニルオキシ；ジ（Ａｒ２）メトキシ；（１−Ｃ１−４アルキル−４−ピペリジニル）オキシであるか；あるいはＲ２は場合によりハロ；ヒドロキシル；Ｃ１−６アルキルオキシ；アミノ；モノ−及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；トリフルオロメチル；カルボキシル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ａｒ１；Ａｒ２−Ｏ−；Ａｒ２−Ｓ−；Ｃ３−７シクロアルキル；２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル；１Ｈ−ベンズイミダゾリル；Ｃ１−４アルキル置換１Ｈ−ベンズイミダゾリル；（１，１−ビフェニル）−４−イル又は２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾリルで置換されていることができるＣ１−１０アルキルオキシであり；
Ｒ３は水素、ヒドロキシル又はＣ１−６アルキルであり；
Ａｒ１はフェニル、ナフタレニル、ピリジニル、アミノピリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、ハロチエニル、フラニル、Ｃ１−６アルキルフラニル、ハロフラニル、チアゾリルあるいはハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ−、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル−、カルボキシル、ホルミル、（ヒドロキシイミノ）メチル、シアノ、アミノ、ニトロ又はモノ−及びジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノからそれぞれ独立して選ばれる最高で３個の置換基で置換されたフェニルであり；
Ａｒ２はフェニル、ピリジニルあるいはハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ−、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル−、カルボキシル、ホルミル、（ヒドロキシイミノ）メチル、シアノ、アミノ、モノ−及びジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ又はニトロからそれぞれ独立して選ばれる最高で３個の置換基で置換されたフェニルであり；そして
Ｈｅｔはフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピリダジニル、２Ｈ−ピラニル又は４Ｈ−ピラニルから選ばれる単環式５もしくは６員部分的飽和もしくは芳香族複素環を示し、ここで該複素環は場合によりハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ−、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル−、カルボキシル、ホルミル、（ヒドロキシイミノ）メチル、シアノ、アミノ、モノ−及びジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ又はニトロからそれぞれ独立して選ばれる最高で３個の置換基で置換されていることができる］
の化合物、その製薬学的に許容され得る酸付加塩及び立体化学的異性体の使用。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物に関し、
Ｒ１が水素、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ−又はＣ１−４アルキルオキシカルボニル−であり；
Ｒ２がフェニル、Ｃ３−７シクロアルキル又は場合によりＡｒ１で置換されていることができるＣ１−６アルキルであり；
Ａｒ１がフェニル又は最高で３個のハロ置換基により置換されたフェニルであり；
Ｈｅｔがチアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル又はピリジニルから選ばれる単環式５もしくは６員部分的飽和もしくは芳香族複素環を示し、ここで該複素環は場合によりＣ１−４アルキルで置換されていることができる
請求項１に従う使用。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物に関し、
Ｈｅｔがイミダゾリル又は１，２，４−トリアゾリルであり；
Ｒ１がハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ−又はトリフルオロメチルであり；そして
Ｒ２がフェニル、Ｃ３−７シクロアルキル又は場合によりＡｒ１で置換されていることができるＣ１−６アルキルである
請求項１又は２に従う使用。
【請求項４】
化合物が；
１Ｈ−ベンゾトリアゾール，（−）−６−［（４−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル］−１−シクロヘキシル−；
１Ｈ−ベンゾトリアゾール，６−［（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル］−１−シクロヘキシル−；
１Ｈ−ベンゾトリアゾール，６−［（４−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル］−１−（１−メチルエチル）−；
１Ｈ−ベンゾトリアゾール，６−［（４−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル］−１−シクロヘキシル−；
１Ｈ−ベンゾトリアゾール，１−ブチル−６−［（４−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル］−；
１Ｈ−ベンゾトリアゾール，６−［（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル］−１−フェニル−；
１Ｈ−ベンゾトリアゾール，６−［（４−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル］−１−（（４−クロロフェニル）メチル）−；
１Ｈ−ベンゾトリアゾール，６−［フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル］−１−シクロヘキシル−；
１Ｈ−ベンゾトリアゾール，６−［（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル］−１−（３−メチルブチル）−；
１Ｈ−ベンゾトリアゾール，６−［（４−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル］−１−（フェニルエチル）−；
１Ｈ−ベンゾトリアゾール，６−［（４−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル］−１−（フェニルメチル）−；
１Ｈ−ベンゾトリアゾール，６−［（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル］−１−（１−メチルエチル）−；及び
１Ｈ−ベンゾトリアゾール，６−［（４−クロロフェニル）−２−チアゾリルメチル］−１−メチル−；
それらの立体異性体又はそれらの立体異性体又は製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩より成る群から選ばれる請求項１に従う使用。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１つに記載のＣＢ１受容体モジュレーターの治療的に有効な量を哺乳類に投与することを含んでなる、該哺乳類におけるカンナビノイド−ＣＢ１神経伝達を含む疾患の処置方法。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか１つに記載のＣＢ１受容体モジュレーターの治療的に有効な量を哺乳類に投与することを含んでなる、該哺乳類におけるカンナビノイド−ＣＢ１神経伝達を含む疾患の予防方法。
【請求項７】
式（Ｉａ）
【化２】
2008539197.tif 000047
［式中、
Ｒ１は水素、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ−、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル−、カルボキシル、ホルミル、（ヒドロキシイミノ）メチル、シアノ、アミノ、モノ−及びジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ又はニトロであり；
Ｒ２は水素；場合によりＡｒ１、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシル又はＣ１−６アルキルオキシで置換されていることができるＣ１−１０アルキル；Ａｒ１；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ３−７シクロアルキル；ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル；１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル；ヒドロキシル；場合によりＡｒ２で置換されていることができるＣ２−６アルケノキシ；Ｃ２−６アルキニルオキシ；ピリミジニルオキシ；ジ（Ａｒ２）メトキシ；（１−Ｃ１−４アルキル−４−ピペリジニル）オキシであるか；あるいはＲ２は場合によりハロ；ヒドロキシル；Ｃ１−６アルキルオキシ；アミノ；モノ−及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；トリフルオロメチル；カルボキシル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ａｒ１；Ａｒ２−Ｏ−；Ａｒ２−Ｓ−；Ｃ３−７シクロアルキル；２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル；１Ｈ−ベンズイミダゾリル；Ｃ１−４アルキル置換１Ｈ−ベンズイミダゾリル；（１，１−ビフェニル）−４−イル又は２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾリルで置換されていることができるＣ１−１０アルキルオキシであり；
Ｒ３は水素、ヒドロキシル又はＣ１−６アルキルであり；
Ａｒ１はフェニル、ナフタレニル、ピリジニル、アミノピリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、ハロチエニル、フラニル、Ｃ１−６アルキルフラニル、ハロフラニル、チアゾリルあるいはハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ−、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル−、カルボキシル、ホルミル、（ヒドロキシイミノ）メチル、シアノ、アミノ、ニトロ又はモノ−及びジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノからそれぞれ独立して選ばれる最高で３個の置換基で置換されたフェニルであり；
Ａｒ２はフェニル、ピリジニルあるいはハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ−、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル−、カルボキシル、ホルミル、（ヒドロキシイミノ）メチル、シアノ、アミノ、モノ−及びジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ又はニトロからそれぞれ独立して選ばれる最高で３個の置換基で置換されたフェニルであり；そして
Ｈｅｔ’はチアゾリル、ピリミジニル又はピリジニルから選ばれる単環式５もしくは６員部分的飽和もしくは芳香族複素環を示し、ここで該複素環は場合によりＣ１−４アルキルで置換されていることができる］
の化合物であって、
但し該式（Ｉａ）の化合物は
６−［（４−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル−メチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール又は
６−［（４−クロロ−フェニル）−ピリミジン−５−イル−メチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
を示さない化合物、その製薬学的に許容され得る酸付加塩及び立体異性体。
【請求項８】
Ｒ１が水素、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ−又はＣ１−４アルキルオキシカルボニルであり；
Ｒ２がフェニル、Ｃ３−７シクロアルキル又は場合によりＡｒ１で置換されていることができるＣ１−６アルキルであり；
Ａｒ１がフェニル又は最高で３個のハロ置換基により置換されたフェニルである
請求項７に従う化合物。
【請求項９】
Ｈｅｔがチアゾリルであり；
Ｒ１がハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ−又はトリフルオロメチルであり；そして
Ｒ２がフェニル、Ｃ３−７シクロアルキル又は場合によりＡｒ１で置換されていることができるＣ１−６アルキルである
請求項７又は８に従う化合物。
【請求項１０】
薬剤として使用するための請求項７〜９のいずれか１つに従う化合物。
【請求項１１】
肥満、精神医学的及び神経学的障害ならびにカンナビノイド−ＣＢ１神経伝達を含む他の疾患の処置のための薬剤の製造における請求項７〜９のいずれか１つに従う化合物の使用。
【請求項１２】
請求項７〜９のいずれか１つに記載のＣＢ１受容体モジュレーターの治療的に有効な量を哺乳類に投与することを含んでなる、該哺乳類におけるカンナビノイド−ＣＢ１神経伝達を含む疾患の処置方法。
【請求項１３】
請求項７〜９のいずれか１つに記載のＣＢ１受容体モジュレーターの治療的に有効な量を哺乳類に投与することを含んでなる、該哺乳類におけるカンナビノイド−ＣＢ１神経伝達を含む疾患の予防方法。
【請求項１４】
肥満、精神医学的及び神経学的障害ならびにカンナビノイド−ＣＢ１神経伝達を含む他の疾患の処置のための薬剤の製造における下記の式（Ｉｃ）
【化３】
2008539197.tif 000048
［式中、
Ａ１＝Ａ２−Ａ３＝Ａ４は式
−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−（ａ−１），
−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝Ｎ−（ａ２），又は
−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ＝ＣＨ−（ａ３）
を有する２価の基であり；
Ｒは水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１は水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ａｒ１、Ａｒ２−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はＣ２−６アルキニルであり；
Ｒ２は水素；場合によりＡｒ１、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシル又はＣ１−６アルキルオキシで置換されていることができるＣ１−１０アルキル；Ａｒ１；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ３−７シクロアルキル；ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル；１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル；ヒドロキシル；場合によりＡｒ２で置換されていることができるＣ２−６アルケノキシ；Ｃ２−６アルキニルオキシ；ピリミジニルオキシ；ジ（Ａｒ２）メトキシ；（１−Ｃ１−４アルキル−４−ピペリジニル）オキシであるか；あるいはＲ２は場合によりハロ；ヒドロキシル；Ｃ１−６アルキルオキシ；アミノ；モノ−及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；トリフルオロメチル；カルボキシル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ａｒ１；Ａｒ２−Ｏ−；Ａｒ２−Ｓ−；Ｃ３−７シクロアルキル；２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル；１Ｈ−ベンズイミダゾリル；Ｃ１−４アルキル置換１Ｈ−ベンズイミダゾリル；（１，１’−ビフェニル）−４−イル又は２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾリルで置換されていることができるＣ１−１０アルキルオキシであり；
Ｒ３は水素、ニトロ、アミノ、モノ−及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル又はＣ１−６アルキルオキシであり；
Ａｒ１はフェニル、置換フェニル、ナフタレニル、ピリジニル、アミノピリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、ハロチエニル、フラニル、Ｃ１−６アルキルフラニル、ハロフラニル又はチアゾリルであり；そして
Ａｒ２はフェニル、ピリジニルあるいはハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ−、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル−、カルボキシル、ホルミル、（ヒドロキシイミノ）メチル、シアノ、アミノ、ニトロ又はモノ−及びジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノからそれぞれ独立して選ばれる最高で３個の置換基で置換されたフェニルである］
の化合物、その製薬学的に許容され得る酸付加塩及び立体化学的異性体の使用。
【請求項１５】
肥満、精神医学的及び神経学的障害ならびにカンナビノイド−ＣＢ１神経伝達を含む他の疾患の処置のための薬剤の製造における１Ｈ−ベンゾトリアゾール，（−）−６−［（４−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル］−１−シクロヘキシル−の使用。
【国際調査報告】
2008539197.tif 000049
2008539197.tif 000050
2008539197.tif 000051
2008539197.tif 000052