(57)【要約】  式（Ｉ）  【化１】2008534571.tif 000092（式中、A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8、X4、X6、R2k、R2l、R4、R5およびR6は本発明の詳細な説明で定義された通りである）の構造を有する化合物および当該化合物の薬学的に許容しうる塩が開示されている。  相当する医薬組成物、治療法、合成法および中間体もまた開示されている。
2008534571.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2008534571.tif 000088
の構造を有する化合物または当該化合物の薬学的に許容しうる塩。
式中、A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7およびA8は独立して水素、アルキルおよびハロアルキルからなる群より選択され；
R2kは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され；
R2lはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され；ここで
(ａ) R2kおよびR2lのC7−C20アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリル基は場合により独立してハロゲンおよび−R2mからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換されてよく；
(ｂ) R2k基が水素であり、R2l基がC1−C6アルキルである場合、R2lのC1−C6アルキル基は独立してクロロ、ブロモ、ヨードおよび−R2mからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；
(ｃ) R2k基およびR2l基がそれぞれC1−C6アルキルである場合、R2kのC1−C6アルキルは独立してクロロ、ブロモ、ヨードおよび−R2mからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され、そしてR2lのC1−C6アルキルは場合により独立してハロゲンおよび−R2mからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換されてよく；
(ｄ) R2k基が水素およびC1−C6アルキル以外であり、R2l基がC1−C6アルキルである場合、R2lのC1−C6アルキル基は場合により独立してハロゲンおよび−R2mからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換されてよく；
R2mはオキソ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、−C(O)R2n、−C(S)R2n、−C(O)OR2n、−C(S)OR2n、−C(O)SR2n、−C(O)NR2nR2o、−C(S)NR2nR2o、−OR2n、−OC(O)R2n、−OC(S)R2n、−NR2nR2o、−NR2nC(O)R2o、−NR2nC(S)R2o、−NR2nC(O)OR2o、−NR2nC(S)OR2o、−NR2nS(O)2R2o、−NR2nC(O)NR2oR2p、−S(O)qR2n、−S(O)2NR2nR2oおよび−SC(O)R2nからなる群より選択され；
ｑは０、１または２であり；
R2n、R2oおよびR2pは独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され；
R2m、R2n、R2oおよびR2pのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル基は場合により独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、＝S、−R2q、−C(O)R2q、−C(S)R2q、−C(O)OR2q、−C(S)OR2q、−C(O)SR2q、−C(O)NR2qR2r、−C(S)NR2qR2r、−OR2q、−OC(O)R2r、−OC(S)R2q、−NR2qR2r、−NR2qC(O)R2r、−NR2qC(S)R2r、−NR2qC(O)OR2r、−NR2qC(S)OR2r、−NR2qS(O)2R2r、−NR2qC(O)NR2rR2s、−S(O)rR2q、−S(O)2NR2qR2rおよび−SC(O)R2qからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換されてよく；
ｒは０、１または２であり；
R2q、R2rおよびR2sは独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され；
ここで、R2q、R2rおよびR2sのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリル基は場合により独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、＝S、−SH、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシおよびアルコキシカルボニルからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換されてよく；
X4はC(O)−、−C(S)−、−S(O)−および−S(O)2−からなる群より選択され；
R4はR4j、−OR4jおよび−NR4jR4kからなる群より選択され；
ここで、R4jおよびR4kは独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロシクリルシクロアルキル、シクロアルキルアリール、シクロアルキルヘテロシクリル、アリールアリール、ヘテロシクリルヘテロシクリル、アリールヘテロシクリル、ヘテロシクリルアリール、シクロアルコキシアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロシクリルオキシヘテロシクリル、アリールオキシヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシアリール、アリールカルボニルアリール、ヘテロシクリルカルボニルヘテロシクリル、アリールオキシアルキル、アリールカルボニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニルアリール、アリールカルボニルアミノアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアミノアルキル、アリールカルボニルアミノアルキルおよびヘテロシクリルカルボニルアミノアルキルからなる群より選択され；
ここで、R4jおよびR4k基は場合により独立してハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、オキソ、＝S、ニトロ、シアノ、−R4l、−OR4l、−C(O)R4l、−C(O)OR4l、−C(O)NR4lR4m、−OC(O)R4l、−ONR4lR4m、−NR4lR4m、−NR4lC(O)R4m、−NR4lS(O)2R4m、−S(O)bR4l、−SC(O)R4lおよび−SC(O)NR4lR4mからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換されてよく；
ｂは０、１または２であり；
R4lおよびR4mは独立して水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され；
ここで、R4lおよびR4mのアルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリル基は場合により独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、＝S、ニトロ、−SH、アミノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニルおよびアルキルアミノからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換されてよく；
R5は水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよびハロアルコキシからなる群より選択され；
X6は結合または−C(O)−であり；ここで
(ａ) X6が−C(O)−である場合、R6は−R6aおよび−OR6aからなる群より選択され；
(ｂ) X6が結合である場合、R6はハロゲン、シアノ、−R6aおよび−OR6aからなる群より選択され；
R6aは水素、アルキル、シクロアルキルおよびアリールからなる群より選択され；そして
ここで、R6aのアルキル、シクロアルキルおよびアリール基は場合により独立してハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、＝S、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシ、アリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換されてよい。
【請求項２】
式II
【化２】
2008534571.tif 000089
の構造を有する化合物または当該化合物の薬学的に許容しうる塩。
式中、R2kは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され；
R2lはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され；ここで
(ａ) R2kおよびR2lのアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリル基は場合により独立してハロゲンおよび−R2mからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換されてよく；
(ｂ) R2k基が水素であり、R2l基がC1−C6アルキルである場合、R2lのC1−C6アルキル基は独立してクロロ、ブロモ、ヨードおよび−R2mからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；
(ｃ) R2k基およびR2l基がそれぞれC1−C6アルキルである場合、R2kのC1−C6アルキルは独立してクロロ、ブロモ、ヨードおよび−R2mからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され、そしてR2lのC1−C6アルキルは場合により独立してハロゲンおよび−R2mからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換されてよく；
(ｄ) R2k基が水素およびC1−C6アルキル以外であり、R2l基がC1−C6アルキルである場合、R2lのC1−C6アルキル基は場合により独立してハロゲンおよび−R2mからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換されてよく；
R2mはシアノ、ニトロ、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、−C(O)R2n、−C(S)R2n、−C(O)OR2n、−C(S)OR2n、−C(O)SR2n、−C(O)NR2nR2o、−C(S)NR2nR2o、−OR2n、−OC(O)R2n、−OC(S)R2n、−NR2nR2o、−NR2nC(O)R2o、−NR2nC(S)R2o、−NR2nC(O)OR2o、−NR2nC(S)OR2o、−NR2nS(O)2R2o、−NR2nC(O)NR2oR2p、−S(O)qR2n、−S(O)2NR2nR2oおよび−SC(O)R2nからなる群より選択され；
ｑは０、１または２であり；
R2n、R2oおよびR2pは独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され；
ここで、R2m、R2n、R2oおよびR2pのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル基は場合により独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、＝S、−R2q、−C(O)R2q、−C(S)R2q、−C(O)OR2q、−C(S)OR2q、−C(O)SR2q、−C(O)NR2qR2r、−C(S)NR2qR2r、−OR2q、−OC(O)R2r、−OC(S)R2q、−NR2qR2r、−NR2qC(O)R2r、−NR2qC(S)R2r、−NR2qC(O)OR2r、−NR2qC(S)OR2r、−NR2qS(O)2R2r、−NR2qC(O)NR2rR2s、−S(O)rR2q、−S(O)2NR2qR2rおよび−SC(O)R2qからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換されてよく；
ｒは０、１または２であり；
R2q、R2rおよびR2sは独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され；
ここで、R2q、R2rおよびR2sのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリル基は場合により独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、＝S、−SH、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシおよびアルコキシカルボニルからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；
R4は−R4j、−OR4jおよび−NR4jR4kからなる群より選択され；
ここで、R4jおよびR4kは独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロシクリルシクロアルキル、シクロアルキルアリール、シクロアルキルヘテロシクリル、アリールアリール、ヘテロシクリルヘテロシクリル、アリールヘテロシクリル、ヘテロシクリルアリール、シクロアルコキシアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロシクリルオキシヘテロシクリル、アリールオキシヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシアリール、アリールカルボニルアリール、ヘテロシクリルカルボニルヘテロシクリル、アリールオキシアルキル、アリールカルボニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニルアリール、アリールカルボニルアミノアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアミノアルキル、アリールカルボニルアミノアルキルおよびヘテロシクリルカルボニルアミノアルキルからなる群より選択され；
ここで、R4jおよびR4k基は場合により独立してハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、オキソ、＝S、ニトロ、シアノ、−R4l、−OR4l、−C(O)R4l、−C(O)OR4l、−C(O)NR4lR4m、−OC(O)R4l、−ONR4lR4m、−NR4lR4m、−NR4lC(O)R4m、−NR4lS(O)2R4m、−S(O)bR4l、−SC(O)R4lおよび−SC(O)NR4lR4mからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換されてよく；
ｂは０、１または２であり；
R4lおよびR4mは独立して水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され；
R5は水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよびハロアルコキシからなる群より選択され；
X6は結合または−C(O)−であり；ここで
(ａ) X6が−C(O)−である場合、R6は−R6aおよび−OR6aからなる群より選択され；
(ｂ) X6が結合である場合、R6はハロゲン、シアノ、−R6aおよび−OR6aからなる群より選択され；
R6aは水素、アルキル、シクロアルキルおよびアリールからなる群より選択され；そして
ここで、R6aのアルキル、シクロアルキルおよびアリール基は場合により独立してハロゲン、オキソ、＝S、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシ、アリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換されてよい。
【請求項３】
式III
【化３】
2008534571.tif 000090
の構造を有する化合物または当該化合物の薬学的に許容しうる塩。
式中、R2kは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され；
R2lはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され；ここで
(ａ) R2kおよびR2lのアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリル基は場合により独立してハロゲンおよび−R2mからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換されてよく；
(ｂ) R2k基が水素であり、R2l基がC1−C6アルキルである場合、R2lのC1−C6アルキル基は独立してクロロ、ブロモ、ヨードおよび−R2mからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；
(ｃ) R2k基およびR2l基がそれぞれC1−C6アルキルである場合、R2kのC1−C6アルキルは独立してクロロ、ブロモ、ヨードおよび−R2mからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され、そしてR2lのC1−C6アルキルは場合により独立してハロゲンおよび−R2mからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換されてよく；
(ｄ) R2k基が水素およびC1−C6アルキル以外であり、R2l基がC1−C6アルキルである場合、R2lのC1−C6アルキル基は場合により独立してハロゲンおよび−R2mからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換されてよく；
R2mはシアノ、ニトロ、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、−C(O)R2n、−C(S)R2n、−C(O)OR2n、−C(S)OR2n、−C(O)SR2n、−C(O)NR2nR2o、−C(S)NR2nR2o、−OR2n、−OC(O)R2n、−OC(S)R2n、−NR2nR2o、−NR2nC(O)R2o、−NR2nC(S)R2o、−NR2nC(O)OR2o、−NR2nC(S)OR2o、−NR2nS(O)2R2o、−NR2nC(O)NR2oR2p、−S(O)qR2n、−S(O)2NR2nR2oおよび−SC(O)R2nからなる群より選択され；
ｑは０、１または２であり；
R2n、R2oおよびR2pは独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され；
ここで、R2m、R2n、R2oおよびR2pのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル基は場合により独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、＝S、−R2q、−C(O)R2q、−C(S)R2q、−C(O)OR2q、−C(S)OR2q、−C(O)SR2q、−C(O)NR2qR2r、−C(S)NR2qR2r、−OR2q、−OC(O)R2r、−OC(S)R2q、−NR2qR2r、−NR2qC(O)R2r、−NR2qC(S)R2r、−NR2qC(O)OR2r、−NR2qC(S)OR2r、−NR2qS(O)2R2r、−NR2qC(O)NR2rR2s、−S(O)rR2q、−S(O)2NR2qR2rおよび−SC(O)R2qからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換されてよく；
ｒは０、１または２であり；
R2q、R2rおよびR2sは独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され；
ここで、R2q、R2rおよびR2sのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリル基は場合により独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、＝S、−SH、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシおよびアルコキシカルボニルからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換されてよく；
R4は−R4j、−OR4jおよび−NR4jR4kからなる群より選択され；
ここで、R4jおよびR4kは独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロシクリルシクロアルキル、シクロアルキルアリール、シクロアルキルヘテロシクリル、アリールアリール、ヘテロシクリルヘテロシクリル、アリールヘテロシクリル、ヘテロシクリルアリール、シクロアルコキシアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロシクリルオキシヘテロシクリル、アリールオキシヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシアリール、アリールカルボニルアリール、ヘテロシクリルカルボニルヘテロシクリル、アリールオキシアルキル、アリールカルボニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニルアリール、アリールカルボニルアミノアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアミノアルキル、アリールカルボニルアミノアルキルおよびヘテロシクリルカルボニルアミノアルキルからなる群より選択されてよく；
ここで、R4jおよびR4k基は場合により独立してハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、オキソ、＝S、ニトロ、シアノ、−R4l、−OR4l、−C(O)R4l、−C(O)OR4l、−C(O)NR4lR4m、−OC(O)R4l、−ONR4lR4m、−NR4lR4m、−NR4lC(O)R4m、−NR4lS(O)2R4m、−S(O)bR4l、−SC(O)R4lおよび−SC(O)NR4lR4mからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換されてよく；
ｂは０、１または２であり；
R4lおよびR4mは独立して水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され；
R6はハロゲン、シアノ、−R6aおよび−OR6aからなる群より選択され；
R6aは水素、アルキル、シクロアルキルおよびアリールからなる群より選択され；そして
ここで、R6aのアルキル、シクロアルキルおよびアリール基は場合により独立してハロゲン、オキソ、＝S、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシ、アリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換されてよい。
【請求項４】
R6はアルキルであり、そしてR6のアルキル基は場合により請求項１で定義されたように置換されてよい、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
R4は−NR4jR4kであり；
ここで、R4jおよびR4kは独立して水素、アルキル、シクロアルキルおよびアリールからなる群より選択され；そして、R4jおよびR4kのアルキルおよびアリールは場合により請求項１で定義されたように置換されてよい、
請求項３記載の化合物。
【請求項６】
R4は−R4jまたは−OR4jであり；
ここで、R4jはアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールシクロアルキル、シクロアルキルアリール、アリールヘテロシクリル、アリールオキシアリール、ヘテロシクリルオキシアリール、アリールカルボニルアリールおよびアリールカルボニルアミノアルキルからなる群より選択され；そして、ここで、R4j基は場合により請求項１で定義されたように置換されてよい、
請求項３記載の化合物。
【請求項７】
R4は−R4jまたは−OR4jであり；
ここで、R4jはメチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロブチル、フェニル、フルオレニル、フェニルフェニル、フェニルメチル、フェニルエチル、フェニルフェニルメチル、ジフェニルエチル、フェニルオキシメチル、フェニルオキシエチル、フェニルオキシフェニル、ナフチルオキシメチル、フェニルシクロプロピル、フェニルカルボニルフェニル、フェニルカルボニルアミノエチル、フェニルカルボニルアミノエチル、チオフェニルメチル、フェニル−オキサジアゾリル、チアゾリルフェニル、フェニルチアゾリル、フェニルピリジニル、フェニルピリミジニル、ピリジニルフェニルおよびピリミジニルフェニルからなる群より選択され；そして、ここで、R4j基は場合により請求項１で定義されたように置換されてよい、
請求項３記載の化合物。
【請求項８】
式IV
【化４】
2008534571.tif 000091
の構造を有する化合物または当該化合物の薬学的に許容しうる塩。
式中、R2lはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され；ここで
(ａ) R2lのC7−C20アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリル基は場合により独立してハロゲンおよび−R2mからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換されてよく；
(ｂ) R2lのC1−C6アルキル基は独立してクロロ、ブロモ、ヨードおよび−R2mからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；
R2mはシアノ、ニトロ、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、−C(O)R2n、−C(S)R2n、−C(O)OR2n、−C(S)OR2n、−C(O)SR2n、−C(O)NR2nR2o、−C(S)NR2nR2o、−OR2n、−OC(O)R2n、−OC(S)R2n、−NR2nR2o、−NR2nC(O)R2o、−NR2nC(S)R2o、−NR2nC(O)OR2o、−NR2nC(S)OR2o、−NR2nS(O)2R2o、−NR2nC(O)NR2oR2p、−S(O)qR2n、−S(O)2NR2nR2oおよび−SC(O)R2nからなる群より選択され；
ｑは０、１または２であり；
R2n、R2oおよびR2pは独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され；
ここで、R2m、R2n、R2oおよびR2pのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル基は場合により独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、＝S、−R2q、−C(O)R2q、−C(S)R2q、−C(O)OR2q、−C(S)OR2q、−C(O)SR2q、−C(O)NR2qR2r、−C(S)NR2qR2r、−OR2q、−OC(O)R2r、−OC(S)R2q、−NR2qR2r、−NR2qC(O)R2r、−NR2qC(S)R2r、−NR2qC(O)OR2r、−NR2qC(S)OR2r、−NR2qS(O)2R2r、−NR2qC(O)NR2rR2s、−S(O)rR2q、−S(O)2NR2qR2rおよび−SC(O)R2qからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換されてよく；
ｒは０、１または２であり；
R2q、R2rおよびR2sは独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され；
ここで、R2q、R2rおよびR2sのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリル基は場合により独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、＝S、−SH、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシおよびアルコキシカルボニルからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換されてよく；
R4は−R4j、−OR4jおよび−NR4jR4kからなる群より選択され；
ここで、R4jおよびR4kは独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロシクリルシクロアルキル、シクロアルキルアリール、シクロアルキルヘテロシクリル、アリールアリール、ヘテロシクリルヘテロシクリル、アリールヘテロシクリル、ヘテロシクリルアリール、シクロアルコキシアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロシクリルオキシヘテロシクリル、アリールオキシヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシアリール、アリールカルボニルアリール、ヘテロシクリルカルボニルヘテロシクリル、アリールオキシアルキル、アリールカルボニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニルアリール、アリールカルボニルアミノアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアミノアルキル、アリールカルボニルアミノアルキルおよびヘテロシクリルカルボニルアミノアルキルからなる群より選択されてよく；
ここで、R4jおよびR4k基は場合により独立してハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、オキソ、＝S、ニトロ、シアノ、−R4l、−OR4l、−C(O)R4l、−C(O)OR4l、−C(O)NR4lR4m、−OC(O)R4l、−ONR4lR4m、−NR4lR4m、−NR4lC(O)R4m、−NR4lS(O)2R4m、−S(O)bR4l、−SC(O)R4lおよび−SC(O)NR4lR4mからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換されてよく；
ｂは０、１または２であり；
R4lおよびR4mは独立して水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され；
R6はハロゲン、シアノ、−R6aおよび−OR6aからなる群より選択され；
R6aは水素、アルキル、シクロアルキルおよびアリールからなる群より選択され；そして、ここで、R6aのアルキル、シクロアルキルおよびアリール基は場合により独立してハロゲン、オキソ、＝S、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシ、アリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換されてよい。
【請求項９】
R2lはシクロアルキルであり；ここで、R2lのシクロアルキル基は場合により独立してハロゲンおよび−R2mからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換されてよく；そして
R2mはオキソ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、−C(O)OR2n、−C(O)NR2nR2o、−OR2nおよび−NR2nR2oからなる群より選択され；
R2nおよびR2oは独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され；ここで、R2m、R2nおよびR2oのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル基は場合により請求項１で定義されたように置換されてよい、
請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
R2lはヘテロシクリルであり；ここで、R2lのヘテロシクリル基は場合により独立してハロゲンおよび−R2mからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換されてよく；
R2mはオキソ、シアノ、ニトロ、アミノ、−SR2n、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、−C(O)OR2n、−C(O)NR2nR2o、−OR2nおよび−NR2nR2oからなる群より選択され；
R2nおよびR2oは独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され；
ここで、R2m、R2nおよびR2oはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル基は場合により独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、＝S、−SH、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシおよびアルコキシカルボニルからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換されてよい、
請求項８記載の化合物。
【請求項１１】
R2lはC1−C6アルキルであり；ここで、R2lのC1−C6アルキル基は独立してクロロ、ブロモ、ヨードおよび−R2mからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；
R2mはオキソ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、−C(O)R2n、−C(S)R2n、−C(O)OR2n、−C(S)OR2n、−C(O)SR2n、−C(O)NR2nR2o、−C(S)NR2nR2o、−OR2n、−OC(O)R2n、−OC(S)R2n、−OC(O)OR2n、−OC(O)NR2nR2o、−OC(S)NR2nR2o、−NR2nR2o、−NR2nC(O)R2o、−NR2nC(S)R2o、−NR2nC(O)OR2o、−NR2nC(S)OR2o、−NR2nS(O)2R2o、−NR2nC(O)NR2oR2p、−S(O)qR2n、−S(O)2NR2nR2oおよび−SC(O)R2nからなる群より選択され；
ｑは０、１または２であり；
R2n、R2oおよびR2pは独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され；
ここで、R2m、R2n、R2oおよびR2pのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル基は場合により請求項１で定義されたように置換されてよい、
請求項８記載の化合物。
【請求項１２】
R2lはシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアリールアルキル、アルコキシアルキル、オキソアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノカルボニルアルキルおよびアルキルアミノアルキルからなる群より選択され；
ここで、R2l基は場合により独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、＝S、−SH、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシおよびアルコキシカルボニルからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換されてよく；
R4は−R4jであり；ここで、R4jはフェニルフェニルであり；
ここで、R4jのフェニルフェニルはそれぞれ場合により独立してオキソ、シアノ、ハロゲン、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメチルメチルからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換されてよく；そして
R6はハロゲン、シアノおよびアルキルからなる群より選択される、
請求項８記載の化合物。
【請求項１３】
R2lはフェニルプロピル、フラニルメチル、ヒドロキシプロピル、シクロヘキシル、ヒドロキシエチル、シクロペンチル、フルオロフェニルメチル、エトキシプロピル、オキソプロピル、カルボキシエチル、ヒドロキシエチルアミノカルボニルエチル、フェニルメチル、ヒドロキシプロピル、メチルアミノエチルおよびヒドロキシエチルメチルからなる群より選択され；
ここで、R2l基は場合により独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、＝S、−SH、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシおよびアルコキシカルボニルからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換されてよく；
R4は−R4jであり；
ここで、R4jはメチル、エチルプロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、フルオレニル、フェニルフェニル、フェニルメチル、フェニルエチル、フェニルフェニルメチル、ジフェニルエチル、フェニルオキシメチル、フェニルオキシエチル、フェニルオキシフェニル、ナフチルオキシメチル、フェニルシクロプロピル、フェニルカルボニルフェニル、フェニルカルボニルアミノエチル、フェニルカルボニルアミノエチル、チオフェニルメチル、フェニル−オキサジアゾリル、オキサジアゾリルフェニル、チアゾリルフェニル、フェニルチアゾリル、フェニルピリジニル、フェニルピリミジニル、ピリジニルフェニルおよびピリミジニルフェニルからなる群より選択され；
R4j基はそれぞれ場合により独立してオキソ、シアノ、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルメチル、トリフルオロメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ジメチルアミノ、カルボキシ、メトキシカルボニルおよびアミノカルボニルからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換されてよく；そして
R6はエチルである、
請求項８記載の化合物。
【請求項１４】
治療的に有効な量の請求項１記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項１５】
治療的に有効な量の請求項１記載の化合物を患者に投与することからなる患者の血小板依存性血栓症または血小板依存性血栓症に関連する症状を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、2005年3月28日に出願された米国特許出願60/665,732号の優先権を主張するものである。
本発明は式Ｉの構造を有する新規なチエノ[2,3−d]ピリミジン化合物(当該化合物の互変異性体および塩を含む)およびほ式Ｉの化合物を含有する医薬組成物に関する。本発明はまた、治療的に有効な量の式Ｉの化合物を患者に投与することにより患者を治療する方法に関する。一般に、これらの化合物はADPが関与する血小板凝集を全体的または部分的に阻害する。本発明はさらに式Ｉの化合物および相当する中間体を製造する方法を包含する。
【背景技術】
【０００２】
血栓症は血小板凝集および／またはフィブリン塊が血管を閉塞する病的過程である。動脈血栓症は動脈により供給される組織の虚血性壊死をもたらすことがある。静脈血栓症は静脈により排出される組織の浮腫および炎症を引き起こすことがある。
【０００３】
血小板機能を阻害する化合物をアテローム性動脈硬化症、脳血管疾患および末梢動脈疾患にかかっている、またはかかりやすい患者に投与して患者の閉塞性動脈イベントのリスクを減少させることができる。血小板機能を阻害する商業的に入手できる薬剤は典型的には異なる分子標的に拮抗する３種の薬剤のうちの１つである：(1) シクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えばアスピリン(Awtry, E.H.らの Circulation, 第101巻, 第1206頁(2000年)を参照)；(2) グリコプロテインIIb−IIIaアンタゴニスト、例えばチロフィバン(Scarborough, R.M.らのJournal of Medicinal Chemistry, 第43巻, 第3453頁(2000年)を参照)；並びに(3) P2Y12 受容体アンタゴニスト(ADP受容体アンタゴニストとしても知られている)、例えばチエノピリジン化合物のチクロピジンおよびクロピドグレル(Quinn, M.J. らのCirculation, 第100巻, 第1667頁(1999年)を参照)。
【０００４】
P2Y12受容体アンタゴニストのチクロピジンおよびクロピドグレルの使用に関して幾つかの欠点がある。第１に、何れの化合物もP2Y12受容体をブロックすることにより選択的に血小板凝集を阻害するが、このような阻害は不可逆的であり、患者が出血するリスクを高める。第２に、チクロピジンおよびクロピドグレルは共に作用発現が比較的遅い。何れの化合物も明らかに最初に肝臓で相当する活性代謝物に代謝されるプロドラッグである。第３に、多くの患者がクロピドグレルによる治療に対して耐性がある。このような耐性は全体的または部分的にクロピドグレルと一般に動脈硬化症患者に投与される他の薬剤との薬物相互作用により生じる。第４に、チクロピジンおよびクロピドグレルは共に一部の患者の血小板減少症のような副作用と関係がある(Bennett, C.L. らの New England Journal of Medicine, 第342巻, 第1773頁(2000年)を参照)。
【０００５】
他の化合物は血栓症のような心血管系イベントの治療において有用であると文献で報告されている：
US2003/0153566 A1(2003年8月14日公開)はADP 受容体アンタゴニストとしてピペラジン化合物類を開示している。
WIPO国際公開番号WO99/05144 A1(1999年2月4日公開)はP2Tアンタゴニストとしてチアゾロ[4,5−d]ピリミジン化合物類を開示している。
WIPO国際公開番号WO99/36425 A1(1999年7月22日公開)はADP 受容体アンタゴニストとして三環式化合物類を開示している。
WIPO国際公開番号WO01/57037 A1(2001年8月9日公開)はADP受容体アンタゴニストとしてスルホニル尿素を含む化合物類を開示している。
US 5,057,517(1991年10月15日に付与された)は抗糖尿病剤として6−ピペラジンオプリンを含むヘテロ芳香族化合物類を開示している。
US 4,459,296(1984年7月10に付与された)は降圧剤としてN−(ベンズイミダゾリル、インドリル、プリニルまたはベンゾトリアゾリル)−ピペラジン化合物類を開示している。
【０００６】
Humphriesらは血栓症の動物モデルにおける選択的なADP受容体アンタゴニストとして幾つかのプリン化合物を開示している。Trends in Pharmacological Sciences, 第16巻, 第179頁(1995年)。これらの化合物はさらにIngall, A.HらのJournal of Medicinal Chemistry, 第42巻, 第213頁(1999年)に記載されている。
【０００７】
したがって、血小板凝集が関与する症状にかかっている、またはかかりやすい患者を治療するための新規な薬物療法がまだ必要とされている。特に、現在入手できるP2Y12アンタゴニストと比べて１つまたはそれ以上の改善された特性(例えば安全性、有効性または物理的特性)を有する新規なP2Y12アンタゴニストがまだ必要とされている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
一態様において、本発明は式Ｉ
【化１】
2008534571.tif 000003
（式中、A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8、X4、X6、R2k、R2l、R4、R5およびR6は本明細書の詳細な説明で定義された通りである）の構造を有する化合物（当該化合物の薬学的に許容しうる塩を含む）からなる。
【０００９】
他の態様において、本発明は式Ｉの構造を有する化合物を含有する医薬組成物からなる。
【００１０】
他の態様において、本発明は患者に治療的に有効な量の式Ｉの構造を有する化合物を投与することにより患者の症状を治療する方法からなる。本発明に従って治療することができる症状にはアテローム性動脈硬化症、脳血管疾患および末梢動脈疾患があるが、これらに限定されない。本発明に従って治療することができる他の症状には高血圧症および血管生成がある。
【００１１】
他の態様において、本発明は患者に式Ｉの構造を有する化合物を投与することにより患者の血小板凝集を阻害する方法からなる。
他の態様において、本発明は式Ｉの構造を有する化合物の製造法からなる。
他の態様において、本発明は式Ｉの構造を有する化合物の合成において有用な中間体からなる。
【００１２】
この実施態様の詳細な説明は他の当業者に本発明とその原理や実用化を他の当業者が特定の用途の要件に最適となるように本発明を適合させ、多数の形態で適用できるように教示するためのものである。したがって、これらの発明は本明細書に記載された実施態様に限定されず、様々に変更することができる。
【００１３】
A.  定義の略語
【表１】
2008534571.tif 000004
【００１４】
【表２】
2008534571.tif 000005
【００１５】
「アルキル」なる用語はある態様では約１個〜約20個の炭素原子、他の態様では約１個〜約12個の炭素原子、他の態様では約１個〜約10個の炭素原子、他の態様では約１個〜約６個の炭素原子、さらに他の態様では約１個〜約４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の飽和ヒドロカルビル基(すなわち炭素および水素だけを含有する基)を意味する。このような基の例はメチル、エチル、プロピル(n−プロピルおよびイソプロピルを含む)、
ブチル(n−ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびt−ブチルを含む)、ペンチル、イソアミル、 ヘキシルなどである。
【００１６】
「アルケニル」なる用語は１個またはそれ以上の二重結合を有し、約２個〜約20個の炭素原子、他の態様では約２個〜約12個の炭素原子、他の態様では約２個〜約６個の炭素原子、さらに他の態様では約２個〜約４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のヒドロカルビル基を意味する。アルケニルの例はエテニル(ビニルとしても知られている)、アリル、プロペニル(1−プロペニルおよび2−プロペニルを含む)およびブテニル(1−ブテニル、2−ブテニルおよび3−ブテニルを含む)である。「アルケニル」なる用語は“シス”および“トランス”配置、または“Ｅ”および“Ｚ”配置を有する基を包含する。
【００１７】
「アルキニル」なる用語は１個またはそれ以上の三重結合を有し、約２個〜約20個の炭素原子、他の態様では約２個〜約12個の炭素原子、他の態様では約２個〜約６個の炭素原子、さらに他の態様では約２個〜約４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のヒドロカルビル基を意味する。アルキニル基の例はエチニル、プロピニル(1−プロピニルおよび2−プロピニルを含む)およびブチニル(1−ブチニル、2−ブチニルおよび3−ブチニルを含む)である。
【００１８】
「ベンジル」なる用語はフェニル、すなわち次の構造
【化２】
2008534571.tif 000006
で置換されたメチル基を意味する。
【００１９】
「カルボシクリル」なる用語は３〜14個の炭素環原子を含有する飽和の環状(すなわち“シクロアルキル”)、部分的に飽和の環状(すなわち“シクロアルケニル”)、または完全に不飽和の(すなわち“アリール”)ヒドロカルビル基(“環原子”は互いに結合して環状基の環(複数可)を生成する原子である)を意味する。カルボシクリルは典型的には３〜６個の環原子を含有する単環である。このような単環カルボシクリルの例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルおよびフェニルである。あるいは、カルボシクリルは互いに縮合した２または３個の環、例えばナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル(“テトラリニル”としても知られている)、インデニル、イソインデニル、インダニル、ビシクロデカニル、アントラセニル、フェナントレン、ベンゾナフテニル(“フェナレニル”としても知られている)、フルオレニルおよびデカリニルである。
【００２０】
「シクロアルキル」なる用語は３個〜約14個の炭素原子を有する飽和炭素環式基を意味する。他の態様において、シクロアルキル基は３個〜約８個の炭素原子を有する。シクロアルキルの例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。
【００２１】
「シクロアルキルアルキル」なる用語はシクロアルキルで置換されたアルキルを意味する。シクロアルキルアルキルの例はシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチルおよびシクロヘキシルメチルである。
【００２２】
「シクロアルケニル」なる用語は部分的に不飽和のカルボシクリル基を意味する。シクロアルケニルの例はシクロブテニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルである。
【００２３】
「アリール」なる用語は環同士が互いにペンダント結合または縮合することができる１、２または３個の環を含有する炭素環式芳香族系を意味する。「アリール」なる用語はフェニル、ナフチルおよびアントラセニルのような芳香族基を意味する。
【００２４】
「アリールアルキル」なる用語はアルキルで置換されたアリールを意味する。
【００２５】
場合によっては、ヒドロカルビル基(例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールなど)の炭素原子の数は接頭語「Cx−Cy−」により表され、基の炭素原子についてｘは最小数であり、ｙは最大数である。したがって、例えば「C1−C6−アルキル」は１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基を意味する。さらに詳しくは、C3−C6−シクロアルキルは３〜６個の炭素環原子を含有する飽和カルボシクリルを意味する。
【００２６】
「水素」なる用語は水素基を意味し、−Hで表される。
【００２７】
「ヒドロキシ」なる用語は−OHを意味する。他の用語(複数可)と組合せて使用される場合、接頭語 「ヒドロキシ」はその接頭語が結合している基が１個またはそれ以上のヒドロキシ基で置換されていることを示す。１個またはそれ以上のヒドロキシ基が結合している炭素を有する化合物は例えばアルコール、エノールおよびフェノールである。
【００２８】
「ヒドロキシアルキル」なる用語は少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたアルキルを意味する。ヒドロキシアルキルの例はヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルおよびヒドロキシブチルである。
【００２９】
「ニトロ」なる用語は−NO2を意味する。
【００３０】
「シアノ」(「ニトリル」としても呼ばれる)なる用語は−CNを意味し、さらに
【化３】
2008534571.tif 000007
としても表される。
【００３１】
「カルボニル」なる用語は−C(O)−を意味し、さらに
【化４】
2008534571.tif 000008
としても表される。
【００３２】
「アミノ」なる用語は−NH2を意味する。
【００３３】
「アルキルアミノ」なる用語は水素原子の代わりに少なくとも１個のアルキル鎖がアミノ窒素に結合しているアミノ基を意味する。アルキルアミノ基の例はモノアルキルアミノ、例えばメチルアミノ(式−NH(CH3)により示され、さらに
【化５】
2008534571.tif 000009
としても表される)、およびジアルキルアミノ、例えばジメチルアミノ(式−N((CH3)2)により示され、さらに
【化６】
2008534571.tif 000010
としても表される)である。
【００３４】
「アミノカルボニル」なる用語は−C(O)−NH2を意味し、
【化７】
2008534571.tif 000011
としても表される。
【００３５】
「ハロゲン」なる用語はフッ素(−Fとして表される)、塩素(−Clとして表される)、臭素(−Brとして表される)、または沃素(−Iとして表される)を意味する。ある態様では、ハロゲンは塩素である。他の態様では、ハロゲンはフッ素である。
【００３６】
接頭語「ハロ」はその接頭語が結合している基が１個またはそれ以上の独立して選択されたハロゲン基で置換されていることを示す。例えば、ハロアルキルは少なくとも１個のハロゲン基で置換されたアルキルを意味する。２個以上の水素がハロゲンで置換されている場合、ハロゲンは同一であるか、または異なる。ハロアルキルの例はクロロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、トリクロロメチル、1−ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロプロピルおよびヘプタフルオロプロピルである。さらに詳しくは、「ハロアルコキシ」は少なくとも１個のハロゲン基で置換されたアルコキシを意味する。ハロアルコキシ基の例はクロロメトキシ、1−ブロモエトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ(“ペルフルオロメチルオキシ”としても知られている)および2,2,2−トリフルオロエトキシである。(特に断りがなければ)基が２個以上のハロゲン基により置換される場合、それらのハロゲン基は同一であるか、または異なることは理解されよう。
【００３７】
接頭語「ペルハロ」はその接頭語が結合している基の水素基がそれぞれ独立して選択されたハロゲン基で置換されていることを示す。すべてのハロゲン基が同一である場合、その接頭語はハロゲン基を特定する。したがって、例えば「ペルフルオロ」なる用語はその接頭語が結合している基の水素基がすべてフッ素基で置換されていることを意味する。さらに詳しくは、「ペルフルオロアルキル」なる用語は各水素基の代わりにフッ素基が存在するアルキル基を意味する。ペルフルオロアルキル基の例はトリフルオロメチル(−CF3)、ペルフルオロブチル、ペルフルオロイソプロピル、ペルフルオロドデシルおよびペルフルオロデシルである。さらに詳しくは、「ペルフルオロアルコキシ」なる用語は各水素基がフッ素基で置換されているアルコキシ基を意味する。ペルフルオロアルコキシ基の例はトリフルオロメトキシ(−O−CF3)、ペルフルオロブトキシ、ペルフルオロイソプロポキシ、ペルフルオロドデコキシおよびペルフルオロデコキシである。
【００３８】
「オキソ」なる用語は＝Oを意味する。
「オキシ」なる用語はエーテル基を意味し、−O−として表される。
【００３９】
「アルコキシ」なる用語は酸素と結合しているアルキルを意味し、さらに−O−R(ここでＲはアルキル基である)として表される。アルコキシの例はメトキシ、エトキシ、プロポキシおよびブトキシである。
【００４０】
「アルキルチオ」なる用語は−S−アルキルを意味する。例えば、「メチルチオ」は−S−CH3である。他のアルキルチオの例はエチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオおよびヘキシルチオである。
【００４１】
「アルキルカルボニル」なる用語は−C(O)−アルキルを意味する。例えば、「エチルカルボニル」は
【化８】
2008534571.tif 000012
として表される。他のアルキルカルボニル例はメチルカルボニル、プロピルカルボニル、ブチルカルボニル、ペンチルカルボニルおよびヘキシルカルボニルである。
【００４２】
「アミノアルキルカルボニル」なる用語は−C(O)−アルキル−NH2を意味する。例えば、「アミノメチルカルボニル」は
【化９】
2008534571.tif 000013
として表される。
【００４３】
「アルコキシカルボニル」なる用語は−C(O)−O−アルキルを意味する。例えば、「エトキシカルボニル」は
【化１０】
2008534571.tif 000014
として表される。他のアルコキシカルボニルの例はメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニルおよびヘキシルオキシカルボニルである。他の態様において、カルボニルの炭素原子が第２アルキルの炭素原子に結合している場合、その官能基はエステルである。
【００４４】
「カルボシクリルカルボニル」なる用語は−C(O)−カルボシクリルを意味する。例えば、「フェニルカルボニル」は
【化１１】
2008534571.tif 000015
として表される。同様に、「ヘテロシクリルカルボニル」なる用語は単独で、または他の用語(複数可)と組合せて−C(O)−ヘテロシクリルを意味する。
【００４５】
「カルボシクリルアルキルカルボニル」なる用語は−C(O)−アルキル−カルボシクリルを意味する。例えば、「フェニルエチルカルボニル」は
【化１２】
2008534571.tif 000016
として表される。同様に、「ヘテロシクリルアルキルカルボニル」なる用語は単独で、または他の用語(複数可)と組合せて−C(O)−アルキル−ヘテロシクリルを意味する。
【００４６】
「カルボシクリルオキシカルボニル」なる用語は−C(O)−O−カルボシクリルを意味する。例えば、「フェニルオキシカルボニル」は
【化１３】
2008534571.tif 000017
として表される。
【００４７】
「カルボシクリルアルコキシカルボニル」なる用語は−C(O)−O−アルキル−カルボシクリルを意味する。例えば、「フェニルエトキシカルボニル」は
【化１４】
2008534571.tif 000018
として表される。
【００４８】
「チオ」および「チア」なる用語は二価の硫黄原子を意味し、このような基は−S−として表される。例えば、チオエーテルは「アルキル−チオ−アルキル」またはアルキル−S−アルキルとして表される。
【００４９】
「チオール」なる用語はスルフヒドリル基を意味し、−SHとして表される。
「チオン」なる用語は＝Sを意味する。
【００５０】
「スルホニル」なる用語は−S(O)2−を意味し、
【化１５】
2008534571.tif 000019
としても表される。したがって、例えば「アルキル−スルホニル−アルキル」はアルキル−S(O)2−アルキルを意味する。アルキルスルホニルの例はメチルスルホニル、エチルスルホニルおよびプロピルスルホニルである。
【００５１】
「アミノスルホニル」なる用語は−S(O)2−NH2を意味し、
【化１６】
2008534571.tif 000020
としても表される。
【００５２】
「スルフィニル」および「スルホキシド」なる用語は−S(O)−を意味し、
【化１７】
2008534571.tif 000021
としても表される。したがって、例えば「アルキルスルフィニルアルキル」または「アルキルスルホキシドアルキル」はアルキル−S(O)−アルキルを意味する。典型的なアルキルスルフィニル基はメチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ブチルスルフィニルおよびヘキシルスルフィニルである。
【００５３】
「ヘテロシクリル」なる用語は全部で３〜14個の環原子を含有する飽和、部分的に飽和、または完全に不飽和の環構造を意味する。少なくとも１個の環原子はヘテロ原子(すなわち酸素、窒素または硫黄)であり、残りの環原子は独立して炭素、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される。
【００５４】
ヘテロシクリルは典型的には３〜７個の環原子、より典型的には３〜６個の環原子、さらにもっと典型的には５〜６個の環原子を含有する単環であってもよい。単環のヘテロシクリルの例はフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオフェニル(“チオフラニル”としても知られている)、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリル、イソピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イソイミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジチオリル、オキサチオリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チオジアゾリル、オキサチアゾリル、オキサジアゾリル(オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル(“アゾキシミル”としても知られている)、1,2,5−オキサジアゾリル(“フラザニル”としても知られている)、または1,3,4−オキサジアゾリルを含む)、オキサトリアゾリル(1,2,3,4−オキサトリアゾリルまたは1,2,3,5−オキサトリアゾリルを含む)、ジオキサゾリル(1,2,3−ジオキサゾリル、1,2,4−ジオキサゾリル、1,3,2−ジオキサゾリルまたは1,3,4−ジオキサゾリルを含む)、オキサチアゾリル、オキサチオリル、オキサチオラニル、ピラニル(1,2−ピラニルまたは1,4−ピラニルを含む)、ジヒドロピラニル、ピラジニル(“アジニル”としても知られている)、ピペリジニル、ジアジニル(ピリダジニル(“1,2−ジアジニル”としても知られている)、ピリミジニル(“1,3−ジアジニル”または“ピリミジル”としても知られている)、またはピラジニル(“1,4−ジアジニル”としても知られている)を含む)、ピペラジニル、トリアジニル(s−トリアジニル(“1,3,5−トリアジニル”としても知られている)、as−トリアジニル(1,2,4−トリアジニルとしても知られている)、v−トリアジニル(“1,2,3−トリアジニル”としても知られている)を含む)、オキサジニル(1,2,3−オキサジニル、1,3,2−オキサジニル、1,3,6−オキサジニル(“ペントキサゾリル”としても知られている)、1,2,6−オキサジニルまたは1,4−オキサジニルを含む)、イソキサジニル(o−イソキサジニルまたはp−イソキサジニルを含む)、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、オキサチアジニル(1,2,5−オキサチアジニルまたは1,2,6−オキサチアジニルを含む)、オキサジアジニル(1,4,2−オキサジアジニルまたは1,3,5,2−オキサジアジニルを含む)、モルホリニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニルおよびジアゼピニルである。
【００５５】
あるいは、ヘテロシクリルは少なくとも１個の環が環原子としてヘテロ原子(例えば窒素、酸素または硫黄)を含有する２または３個の環が互いに縮合したものであってもよい。２個の環が縮合したヘテロシクリルの例はインドリジニル、ピリンジニル、ピラノピロリル、4H−キノリジニル、プリニル、ナフチリジニル、ピリドピラジニル(ピリド[3,4−b]−ピラジニル、ピリド[3,2−b]−ピラジニルまたはピリド[4,3−b]−ピラジニルを含む)、プテリジニル、インドリル、イソインドリル、インドレニニル、イソインダゾリル、ベンズアジニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾキサゾリル、インドキサジニル、アントラニリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾキサジニル、ベンズイソキサジニルおよびテトラヒドロイソキノリニルである。
【００５６】
他の縮合環ヘテロシクリルの例はベンゾ縮合ヘテロシクリル、例えばインドリル、イソインドリル(“イソベンズアゾリル”または“プソイドイソインドリル”としても知られている)、インドレニニル(“プソイドインドリル”としても知られている)、イソインダゾリル(“ベンズピラゾリル”としても知られている)、ベンズアジニル(キノリニル(“1−ベンズアジニル”としても知られている)またはイソキノリニル(“2−ベンズアジニル”としても知られている)を含む)、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル(シンノリニル(“1,2−ベンゾジアジニル”としても知られている)またはキナゾリニル(“1,3−ベンゾジアジニル”としても知られている)を含む)、ベンゾピラニル(“クロマニル”または“イソクロマニル”を含む)、ベンゾチオピラニル(“チオクロマニル”としても知られている)、ベンゾキサゾリル、インドキサジニル(”ベンズイソキサゾリル”としても知られている)、アントラニリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾフラニル(“クマロニル”としても知られている)、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル(“ベンゾチオフェニル”、“チオナフテニル”または“ベンゾチオフラニル”としても知られている)、イソベンゾチエニル(“イソベンゾチオフェニル”、“イソチオナフテニル”または“イソベンゾチオフラニル”としても知られている)、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾキサジニル(1,3,2−ベンゾキサジニル、1,4,2−ベンゾキサジニル、2,3,1−ベンゾキサジニルまたは3,1,4−ベンゾキサジニルを含む)、ベンズイソキサジニル(1,2−ベンズイソキサジニルまたは1,4−ベンズイソキサジニルを含む)、テトラヒドロイソキノリニル、カルバゾリル、キサンテニルおよびアクリジニルである。
【００５７】
「ヘテロアリール」なる用語は５〜14個の環原子を含有する芳香族ヘテロシクリルを意味する。ヘテロアリールは単環、あるいは２または３個の縮合環であってもよい。ヘテロアリール基の例はピリジル、ピラジル、ピリミジニルおよびピリダジニルのような６員環基；トリアゾリル、イミダジル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、1,2,3−、1,2,4−、1,2,5−または1,3,4−オキサジアゾリルおよびイソチアゾリルのような５員環基；ベンゾチオフラニル、イソベンゾチオフラニル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾキサゾリル、プリニルおよびアントラニリルのような縮合した6/5員環基；並びにキノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニルおよび1,4−ベンゾキサジニルのような縮合した6/6員環である。
【００５８】
「ヘテロシクリルアルキル」なる用語はヘテロシクリルで置換されたアルキルを意味する。
「ヘテロシクロアルキル」なる用語は完全な飽和ヘテロシクリルを意味する。
【００５９】
少なくとも１個の炭素、硫黄、酸素または窒素原子が１個またはそれ以上の水素原子と結合している場合、当該基は「置換可能」である。したがって、例えば水素、ハロゲンおよびシアノはこの定義の範囲に入らない。
【００６０】
基が「置換された」と記載されている場合、当該基の炭素または窒素上で非水素基が水素基の代わりに存在する。したがって、例えば置換されたアルキル基はアルキル基上で少なくとも１個の非水素基が水素基の代わりに存在するアルキル基である。詳しくは、モノフルオロアルキルはフルオロ基で置換されたアルキルであり、またジフルオロアルキルは２個のフルオロ基で置換されたアルキルである。(特に断りがなければ)基に２個以上の置換基が存在する場合、各非水素基は同一であるか、または異なることは理解されよう。
【００６１】
基が「場合により置換される」と記載されている場合、当該基は(1) 置換されていないか、または(2) 置換されている。基の炭素が場合により１個またはそれ以上の列挙した基で置換されると記載されている場合、炭素上の１個またはそれ以上の水素は(可能な限り)別々に、そして／または一緒に独立して選択された任意の基で置換されている。基の窒素が場合により１個またはそれ以上の列挙した基で置換されると記載されている場合、窒素上の１個またはそれ以上の水素は(可能な限り)それぞれ独立して選択された任意の基で置換されている。
【００６２】
１つの典型的な基は−NR'R"として表され、ここでR'およびR"はそれらが結合している窒素原子と一緒になって複素環式環を生成することができる。R'およびR"が結合している窒素原子と一緒になって生成した複素環式環は部分的に、または完全に飽和していてもよい。一態様において、複素環式環は３〜７個の原子からなる。他の態様において、複素環式環はピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、ピリジルおよびチアゾリルからなる群より選択される。
【００６３】
本明細書において、「置換基」、「基」および「群」なる用語は交互に使用される。
【００６４】
基の群が場合により１個またはそれ以上の列挙した基により置換されると記載されている場合、当該群は(1) 置換不可能な基、(2) 任意の基により置換されない置換可能な基、および／または(3) １個またはそれ以上の任意の基により置換される置換可能な基を包含する。
【００６５】
基が場合により特定数の非水素基で置換されると記載されている場合、当該基は(1) 置換されないか、あるいは(2) 特定数または基の置換可能な位置の最大数のどちらか少ない方の数の非水素基により置換される。したがって、例えば基が場合により３個までの非水素基で置換されたヘテロアリールであると記載されている場合、３個以下の置換可能な位置を有するヘテロアリールは場合によりヘテロアリールが有する置換可能な位置と同じ数までの非水素基により置換される。詳しくは、テトラゾリル(置換可能な位置を１個だけ有する)は場合により１個までの非水素基で置換される。さらに詳しくは、アミノ窒素が場合により２個までの非水素基で置換されていると記載されている場合、当該窒素はアミノ窒素が第１窒素の時は場合により２個までの非水素基で置換されるが、アミノ窒素はアミノ窒素が第２窒素の時は場合により１個までの非水素基で置換される。
【００６６】
多部分基に連結している接頭語は最初の部分にだけ適用される。詳しくは、「アルキルシクロアルキル」なる用語は２個の部分：アルキルおよびシクロアルキルを含有する。したがって、C1−C6−アルキルシクロアルキルのC1−C6−接頭語はアルキルシクロアルキルのアルキル部分が１〜６個の炭素原子を含有することを意味し；C1−C6−接頭語はシクロアルキル部分にまで及ばない。さらに詳しくは、ハロアルコキシアルキルの接頭語「ハロ」はアルコキシアルキル基のアルコキシ部分だけが１個またはそれ以上のハロゲン基で置換されていることを示す。ハロゲン置換が二者択一的または追加的にアルキル部分に存在する場合、当該基は「ハロアルコキシアルキル」の代わりに「ハロゲン置換アルコキシアルキル」と記載される。最後に、ハロゲン置換がアルキル部分にだけ存在する場合、当該基は代わりに「アルコキシハロアルキル」と記載される。
【００６７】
特に断りがなければ、基が多部分で構成される場合、最終部分は残りの分子との結合点として働く。 例えば、Ａ−Ｂ−Ｃ基では部分Ｃが残りの分子に結合している。Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄ基では部分Ｄが残りの分子に結合している。同様に、アミノカルボニルメチル基ではメチル部分が残りの分子に結合しており、当該基は
【化１８】
2008534571.tif 000022
としても表される。トリフルオロメチルアミノカルボニル基ではカルボニル部分が残りの分子に結合しており、当該基は
【化１９】
2008534571.tif 000023
としても表される。
【００６８】
基がある群から「独立して選択される」と記載されている場合、各基は互いに独立して選択される。したがって、各基は他の基(複数可)と同一であるか、または異なる。
【００６９】
B.  化合物
本発明は部分的に新規なチエノ[2,3−d]ピリミジン化合物群を包含する。これらの化合物は血小板が関与する凝集の阻害剤として有用である。
【００７０】
本発明は部分的に式Ｉ
【化２０】
2008534571.tif 000024
［式中、A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7およびA8は独立して水素、アルキルおよびハロアルキルからなる群より選択され；
R2kは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され；
R2lはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され；ここで
(a) R2kおよびR2lのアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリル基は場合により独立してハロゲンおよび−R2mからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；
(b) R2k基が水素であり、R2l基がアルキルである場合、R2lのアルキル基は独立してクロロ、ブロモ、ヨードおよび−R2mからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；
(c) R2k基およびR2l基が共にアルキルである場合、R2kおよびR2lのうち少なくとも一方のアルキル基は独立してクロロ、ブロモ、ヨードおよび−R2mからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；
(d) R2k基が水素またはアルキル以外であり、R2l基がアルキルである場合、R2lのアルキル基は場合により独立してハロゲンおよび−R2mからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；
【００７１】
R2mはオキソ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、−C(O)R2n、−C(S)R2n、−C(O)OR2n、−C(S)OR2n、−C(O)SR2n、−C(O)NR2nR2o、−C(S)NR2nR2o、−OR2n、−OC(O)R2n、−OC(S)R2n、−NR2nR2o、−NR2nC(O)R2o、−NR2nC(S)R2o、−NR2nC(O)OR2o、−NR2nC(S)OR2o、−NR2nS(O)2R2o、−NR2nC(O)NR2oR2p、−S(O)qR2n、−S(O)2NR2nR2oおよび−SC(O)R2nからなる群より選択され；
ｑは０、１または２であり；
R2n、R2oおよびR2pは独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され；
R2m、R2n、R2oおよびR2pのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル基は場合により独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、＝S、−R2q、−C(O)R2q、−C(S)R2q、−C(O)OR2q、−C(S)OR2q、−C(O)SR2q、−C(O)NR2qR2r、−C(S)NR2qR2r、−OR2q、−OC(O)R2r、−OC(S)R2q、−NR2qR2r、−NR2qC(O)R2r、−NR2qC(S)R2r、−NR2qC(O)OR2r、−NR2qC(S)OR2r、−NR2qS(O)2R2r、−NR2qC(O)NR2rR2s、−S(O)rR2q、−S(O)2NR2qR2rおよび−SC(O)R2qからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；
ｒは０、１または２であり；
R2q、R2rおよびR2sは独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され；
R2q、R2rおよびR2sのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリル基は場合により独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、＝S、−SH、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシおよびアルコキシカルボニルからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；
X4は−C(O)−、−C(S)−、−S(O)−および−S(O)2−からなる群より選択され；
R4は−R4j、−OR4jおよび−NR4jR4kからなる群より選択され；
R4jおよびR4kは独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロシクリルシクロアルキル、シクロアルキルアリール、シクロアルキルヘテロシクリル、アリールアリール、ヘテロシクリルヘテロシクリル、アリールヘテロシクリル、ヘテロシクリルアリール、シクロアルコキシアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロシクリルオキシヘテロシクリル、アリールオキシヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシアリール、アリールカルボニルアリール、ヘテロシクリルカルボニルヘテロシクリル、アリールオキシアルキル、アリールカルボニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニルアリール、アリールカルボニルアミノアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアミノアルキル、アリールカルボニルアミノアルキルおよびヘテロシクリルカルボニルアミノアルキルからなる群より選択され；
R4jおよびR4k基は場合により独立してハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、オキソ、＝S、ニトロ、シアノ、−R4l、−OR4l、−C(O)R4l、−C(O)OR4l、−C(O)NR4lR4m、−OC(O)R4l、−ONR4lR4m、−NR4lR4m、−NR4lC(O)R4m、−NR4lS(O)2R4m、−S(O)bR4l、−SC(O)R4lおよび−SC(O)NR4lR4mからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；
ｂは０、１または２であり；
R4lおよびR4mは独立して水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され；
R4lおよびR4mのアルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリル基は場合により独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、＝S、ニトロ、−SH、アミノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニルおよびアルキルアミノからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；
R5は水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよびハロアルコキシからなる群より選択され；
X6は結合または−C(O)−であり；ここで
(a) X6が−C(O)−である場合、R6は−R6aおよび−OR6aからなる群より選択され；
(b) X6が結合である場合、R6はハロゲン、シアノ、−R6aおよび−OR6aからなる群より選択され；
R6aは水素、アルキル、シクロアルキルおよびアリールからなる群より選択され；そして
R6aのアルキル、シクロアルキルおよびアリール基は場合により独立してハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、＝S、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシ、アリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換される］の構造を有する化合物および当該化合物の薬学的に許容しうる塩または互変異性体に関する。
【００７２】
式(Ｉ)の化合物の一態様において、A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7およびA8はそれぞれ水素である。他の態様において、A1、A2、A4、A5、A6、A7およびA8はそれぞれ水素であり、A3はメチルである。さらに他の態様において、A2、A3、A4、A5、A6、A7およびA8はそれぞれ水素であり、A1はメチルである。
【００７３】
式(Ｉ)の化合物の他の態様において、R5は水素、ハロゲン、アルキルおよび−OR5aからなる群より選択され、R5のアルキル基は場合により他の態様で明示されたように置換され、そしてR5aは他の態様で明示されたように定義される。他の態様において、R5は水素、ハロゲンおよびアルキルからなる群より選択され、そしてR5のアルキル基は場合により上記のように置換される。さらに他の態様において、R5は水素、ハロゲンおよびメチルからなる群より選択される。さらに他の態様において、R5は水素である。
【００７４】
式(Ｉ)の化合物の他の態様において、R6はハロゲン、−R6aおよび−OR6aからなる群より選択され、R6aは他の態様で明示されたように定義される。一態様において、R6はハロゲンである。他の態様において、R6はフッ素である。他の態様において、R6は塩素である。他の態様において、R6は臭素である。他の態様において、R6はシアノである。
【００７５】
式(Ｉ)の化合物のさらに他の態様において、X6は結合であり、R6は−R6aであり、R6aは他の態様で明示されたように定義される。さらに他の態様において、X6は−C(O)−であり、R6は−OR6aであり、R6aは請求項１で明示されたように定義される。さらに他の態様において、R6は−R6aおよび−OR6aからなる群より選択され、R6aは水素、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され、R6aのアルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリル基は場合により他の態様で明示されたように置換される。さらに他の態様において、R6は−R6aおよび−OR6aからなる群より選択され、R6aは水素、アルキルおよびアリールからなる群より選択され、R6aのアルキルおよびアリール基は場合により他の態様で明示されたように置換される。さらに他の態様において、X6は結合であり、R6は−R6aであり、R6aは水素およびアルキルであり、R6aのアルキル基は場合により他の態様で明示されたように置換される。
【００７６】
式(Ｉ)の化合物のさらに他の態様において、X6は結合であり、R6は−R6aであり、そしてR6aは水素である。
【００７７】
式(Ｉ)の化合物のさらに他の態様において、X6は結合であり、R6は−R6aであり、そしてR6aはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびフェニルからなる群より選択される。さらに他の態様において、X6は結合であり、R6は−R6aであり、そしてR6aはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルからなる群より選択される。さらに他の態様において、X6は結合であり、R6は−R6aであり、そしてR6aはメチル、エチル、プロピル、ブチルおよびペンチルからなる群より選択される。他の態様において、X6は結合であり、R6は−R6aであり、そしてR6aは未置換アルキルである。
【００７８】
式(Ｉ)の化合物のさらに他の態様において、X6は結合であり、R6は−R6aであり、そしてR6aはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルからなる群より選択され、前記R6a基は１個またはそれ以上のハロゲン基で置換される。さらに他の態様において、X6は結合であり、R6は−R6aであり、そしてR6aはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルからなる群より選択され、前記R6a基は１個またはそれ以上のフッ素基で置換される。他の態様において、X6は結合であり、R6は−R6aであり、そしてR6aはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルからなる群より選択され、前記R6a基は１個またはそれ以上の塩素基で置換される。他の態様において、X6は結合であり、R6は−R6aであり、そしてR6aはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペ
ンチルおよびヘキシルからなる群より選択され、前記R6a基は１個またはそれ以上の臭素基で置換される。
【００７９】
式(Ｉ)の化合物の他の態様において、X4は−C(O)−または−S(O)2−である。式(Ｉ)の化合物のさらに他の態様において、X4は−C(O)−である。
【００８０】
式(Ｉ)の化合物の他の態様において、R4は−R4j、−OR4jおよび−NR4jR4kからなる群より選択され；R4jおよびR4kは独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され、そしてR4jおよびR4kのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリル基は場合により他の態様で明示されたように置換される。他の態様において、R4は−R4j、−OR4jおよび−NR4jR4kからなる群より選択され；R4jは水素、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され、そしてR4jのアルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリル基は場合により他の態様で明示されたように置換され；R4kは水素およびアルキルからなる群より選択され、R4kのアルキル基は場合により他の態様で明示されたように置換される。
【００８１】
式(Ｉ)の化合物の他の態様において、R4は−R4j、−OR4jおよび−NR4jR4kからなる群より選択され；R4jおよびR4kは独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロシクリルシクロアルキル、シクロアルキルアリール、シクロアルキルヘテロシクリル、アリールアリール、ヘテロシクリルヘテロシクリル、アリールヘテロシクリル、ヘテロシクリルアリール、シクロアルコキシアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロシクリルオキシヘテロシクリル、アリールオキシヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシアリール、アリールカルボニルアリール、ヘテロシクリルカルボニルヘテロシクリル、アリールオキシアルキル、アリールカルボニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニルアリール、アリールカルボニルアミノアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアミノアルキル、アリールカルボニルアミノアルキルおよびヘテロシクリルカルボニルアミノアルキルからなる群より選択され；そしてR4jおよびR4kのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロシクリルシクロアルキル、シクロアルキルアリール、シクロアルキルヘテロシクリル、アリールアリール、ヘテロシクリルヘテロシクリル、アリールヘテロシクリル、ヘテロシクリルアリール、シクロアルコキシアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロシクリルオキシヘテロシクリル、アリールオキシヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシアリール、アリールカルボニルアリール、ヘテロシクリルカルボニルヘテロシクリル、アリールオキシアルキル、アリールカルボニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニルアリール、アリールカルボニルアミノアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアミノアルキル、アリールカルボニルアミノアルキルおよびヘテロシクリルカルボニルアミノアルキル基は場合により他の態様で明示されたように置換される。
【００８２】
式(Ｉ)の化合物の他の態様において、R4は−R4j、−OR4jおよび−NR4jR4kからなる群より選択され；R4jおよびR4kは独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロシクリルシクロアルキル、シクロアルキルアリール、シクロアルキルヘテロシクリル、アリールアリール、ヘテロシクリルヘテロシクリル、アリールヘテロシクリル、ヘテロシクリルアリール、シクロアルコキシアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロシクリルオキシヘテロシクリル、アリールオキシヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシアリール、アリールカルボニルアリール、ヘテロシクリルカルボニルヘテロシクリル、アリールオキシアルキル、アリールカルボニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニルアリール、アリールカルボニルアミノアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアミノアルキル、アリールカルボニルアミノアルキルおよびヘテロシクリルカルボニルアミノアルキルからなる群より選択され；R4jおよびR4kのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロシクリルシクロアルキル、シクロアルキルアリール、シクロアルキルヘテロシクリル、アリールアリール、ヘテロシクリルヘテロシクリル、アリールヘテロシクリル、ヘテロシクリルアリール、シクロアルコキシアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロシクリルオキシヘテロシクリル、アリールオキシヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシアリール、アリールカルボニルアリール、ヘテロシクリルカルボニルヘテロシクリル、アリールオキシアルキル、アリールカルボニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニルアリール、アリールカルボニルアミノアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアミノアルキル、アリールカルボニルアミノアルキルおよびヘテロシクリルカルボニルアミノアルキル基は場合により独立してハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、オキソ、＝S、ニトロ、シアノ、−R4l、−OR4l、−C(O)R4l、−C(O)OR4l、−C(O)NR4lR4m、−OC(O)R4l、−ONR4lR4m、−NR4lR4m、−NR4lC(O)R4m、−NR4lS(O)2R4m、−SR4l、−S(O)R4l、−S(O)2R4l、−SC(O)R4lおよび−SC(O)NR4lR4mからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；R4lおよびR4mは独立して水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され；そしてR4lおよびR4mのアルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリル基は場合により他の態様で明示されたように置換される。
【００８３】
式(Ｉ)の化合物の他の態様において、R2kは水素およびアルキルからなる群より選択され；R2lはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され；ここで(a) R2lのアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリル基は場合により他の態様で明示されたように置換され；(b) R2k基が水素であり、R2l基がアルキルである場合、R2lのアルキル基は他の態様で明示されたように置換され；そして(c) R2k基およびR2l基が共にアルキルである場合、R2kおよびR2lのうち少なくとも一方のアルキル基は他の態様で明示されたように置換される。
【００８４】
特に重要な他の化合物には式II
【化２１】
2008534571.tif 000025
［式中、R2kは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され；
R2lはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され；ここで
(a) R2kおよびR2lのアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリル基は場合により独立してハロゲンおよび−R2mからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；
(b) R2k基が水素であり、R2l基がアルキルである場合、R2lのアルキル基は独立してクロロ、ブロモ、ヨードおよび−R2mからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；
(c) R2k基およびR2l基が共にアルキルである場合、R2kおよびR2lのうち少なくとも一方のアルキル基は独立してクロロ、ブロモ、ヨードおよび−R2mからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；
(d) R2k基が水素またはアルキル以外であり、R2l基がアルキルである場合、R2lのアルキル基は場合により独立してハロゲンおよび−R2mからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；
【００８５】
R2mはシアノ、ニトロ、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、−C(O)R2n、−C(S)R2n、−C(O)OR2n、−C(S)OR2n、−C(O)SR2n、−C(O)NR2nR2o、−C(S)NR2nR2o、−OR2n、−OC(O)R2n、−OC(S)R2n、−NR2nR2o、−NR2nC(O)R2o、−NR2nC(S)R2o、−NR2nC(O)OR2o、−NR2nC(S)OR2o、−NR2nS(O)2R2o、−NR2nC(O)NR2oR2p、−S(O)qR2n、−S(O)2NR2nR2oおよび−SC(O)R2nからなる群より選択され；
ｑは０、１または２であり；
R2n、R2oおよびR2pは独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され；
R2m、R2n、R2oおよびR2pアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル基は場合により独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、＝S、−R2q、−C(O)R2q、−C(S)R2q、−C(O)OR2q、−C(S)OR2q、−C(O)SR2q、−C(O)NR2qR2r、−C(S)NR2qR2r、−OR2q、−OC(O)R2r、−OC(S)R2q、−NR2qR2r、−NR2qC(O)R2r、−NR2qC(S)R2r、−NR2qC(O)OR2r、−NR2qC(S)OR2r、−NR2qS(O)2R2r、−NR2qC(O)NR2rR2s、−S(O)rR2q、−S(O)2NR2qR2rおよび−SC(O)R2qからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；
ｒは０、１または２であり；
R2q、R2rおよびR2sは独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され；
R2q、R2rおよびR2sのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリル基は場合により独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、＝S、−SH、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシおよびアルコキシカルボニルからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；
R4は−R4j、−OR4jおよび−NR4jR4kからなる群より選択され；
R4jおよびR4kは独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロシクリルシクロアルキル、シクロアルキルアリール、シクロアルキルヘテロシクリル、アリールアリール、ヘテロシクリルヘテロシクリル、アリールヘテロシクリル、ヘテロシクリルアリール、シクロアルコキシアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロシクリルオキシヘテロシクリル、アリールオキシヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシアリール、アリールカルボニルアリール、ヘテロシクリルカルボニルヘテロシクリル、アリールオキシアルキル、アリールカルボニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニルアリール、アリールカルボニルアミノアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアミノアルキル、アリールカルボニルアミノアルキルおよびヘテロシクリルカルボニルアミノアルキルからなる群より選択され；
R4jおよびR4k基は場合により独立してハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、オキソ、＝S、ニトロ、シアノ、−R4l、−OR4l、−C(O)R4l、−C(O)OR4l、−C(O)NR4lR4m、−OC(O)R4l、−ONR4lR4m、−NR4lR4m、−NR4lC(O)R4m、−NR4lS(O)2R4m、−S(O)bR4l、−SC(O)R4lおよび−SC(O)NR4lR4mからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；
ｂは０、１または２であり；
R4lおよびR4mは独立して水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され；
R5は水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよびハロアルコキシからなる群より選択され；
X6は結合または−C(O)−であり；ここで
(a) X6が−C(O)−である場合、R6は−R6aおよび−OR6aからなる群より選択され；
(b) X6が結合である場合、R6はハロゲン、シアノ、−R6aおよび−OR6aからなる群より選択され；
R6aは水素、アルキル、シクロアルキルおよびアリールからなる群より選択され；そして
R6aのアルキル、シクロアルキルおよびアリール基は場合により独立してハロゲン、オキソ、＝S、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシ、アリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換される］の構造を有する化合物および当該化合物の薬学的に許容しうる塩がある。
【００８６】
式(II)の化合物の他の態様において、R5は水素、ハロゲン、アルキルおよび−OR5aからなる群より選択され、R5のアルキル基は場合により他の態様で明示されたように置換され、そしてR5aは他の態様で明示されたように定義される。他の態様において、R5は水素、ハロゲンおよびアルキルからなる群より選択され、そしてR5のアルキル基は場合により上記のように置換される。さらに他の態様において、R5は水素、ハロゲンおよびメチルからなる群より選択される。さらに他の態様において、R5は水素である。
【００８７】
式(II)の化合物の他の態様において、R6はハロゲン、−R6aおよび−OR6aからなる群より選択され、そしてR6aは他の態様で明示されたように定義される。一態様において、R6はハロゲンである。他の態様において、R6はフッ素である。他の態様において、R6は塩素である。他の態様において、R6は臭素である。
【００８８】
さらに式(II)の化合物の他の態様において、X6は結合であり、R6は−R6aであり、そしてR6aは他の態様で明示されたように定義される。さらに他の態様において、X6は−C(O)−であり、R6は−OR6aであり、そしてR6aは請求項１で明示されたように定義される。さらに他の態様において、R6は−R6aおよび−OR6aからなる群より選択され、R6aは水素、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され、そしてR6aのアルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリル基は場合により他の態様で明示されたように置換される。さらに他の態様において、R6は−R6aおよび−OR6aからなる群より選択され、R6aは水素、アルキルおよびアリールからなる群より選択され、そしてR6aのアルキルおよびアリール基は場合により他の態様で明示されたように置換される。さらに他の態様において、X6は結合であり、R6は−R6aであり、R6aは水素およびアルキルであり、そしてR6aのアルキル基は場合により他の態様で明示されたように置換される。
【００８９】
式(II)の化合物のさらに他の態様において、X6は結合であり、R6は−R6aであり、そしてR6aは水素である。
【００９０】
式(II)の化合物のさらに他の態様において、X6は結合であり、R6は−R6aであり、そしてR6aはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびフェニルからなる群より選択される。さらに他の態様において、X6は結合であり、R6は−R6aであり、そしてR6aはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルからなる群より選択される。さらに他の態様において、X6は結合であり、R6は−R6aであり、R6aはメチル、エチル、プロピル、ブチルおよびペンチルからなる群より選択される。他の態様において、X6は結合であり、R6は−R6aであり、そしてR6aは未置換アルキルである。
【００９１】
式(II)の化合物のさらに他の態様において、X6は結合であり、R6は−R6aであり、R6aはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルからなる群より選択され、そして前記R6a基は１個またはそれ以上のハロゲン基で置換される。さらに他の態様において、X6は結合であり、R6は−R6aであり、R6aはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルからなる群より選択され、そして前記R6a基は１個またはそれ以上のフッ素基で置換される。他の態様において、X6は結合であり、R6は−R6aであり、R6aはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルからなる群より選択され、そして前記R6a基は１個またはそれ以上の塩素基で置換される。他の態様において、X6は結合であり、R6は−R6aであり、R6aはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルからなる群より選択され、そして前記R6a基は１個またはそれ以上の臭素基で置換される。
【００９２】
式(II)の化合物の他の態様において、R4は−R4j、−OR4jおよび−NR4jR4kからなる群より選択され；R4jおよびR4kは独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され、そしてR4jおよびR4kのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリル基は場合により他の態様で明示されたように置換される。他の態様において、R4は−R4j、−OR4jおよび−NR4jR4kからなる群より選択され；R4jは水素、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され、R4jのアルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリル基は場合により他の態様で明示されたように置換され；R4kは水素およびアルキルからなる群より選択され、そしてR4kのアルキル基は場合により他の態様で明示されたように置換される。
【００９３】
式(II)の化合物の他の態様において、R4は−R4j、−OR4jおよび−NR4jR4kからなる群より選択され；R4jおよびR4kは独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロシクリルシクロアルキル、シクロアルキルアリール、シクロアルキルヘテロシクリル、アリールアリール、ヘテロシクリルヘテロシクリル、アリールヘテロシクリル、ヘテロシクリルアリール、シクロアルコキシアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロシクリルオキシヘテロシクリル、アリールオキシヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシアリール、アリールカルボニルアリール、ヘテロシクリルカルボニルヘテロシクリル、アリールオキシアルキル、アリールカルボニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニルアリール、アリールカルボニルアミノアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアミノアルキル、アリールカルボニルアミノアルキルおよびヘテロシクリルカルボニルアミノアルキルからなる群より選択され；そしてR4jおよびR4kのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロシクリルシクロアルキル、シクロアルキルアリール、シクロアルキルヘテロシクリル、アリールアリール、ヘテロシクリルヘテロシクリル、アリールヘテロシクリル、ヘテロシクリルアリール、シクロアルコキシアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロシクリルオキ
シヘテロシクリル、アリールオキシヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシアリール、アリールカルボニルアリール、ヘテロシクリルカルボニルヘテロシクリル、アリールオキシアルキル、アリールカルボニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニルアリール、アリールカルボニルアミノアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアミノアルキル、アリールカルボニルアミノアルキルおよびヘテロシクリルカルボニルアミノアルキル基は場合により他の態様で明示されたように置換される。
【００９４】
式(II)の化合物の他の態様において、R4は−R4j、−OR4jおよび−NR4jR4kからなる群より選択され；R4jおよびR4kは独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロシクリルシクロアルキル、シクロアルキルアリール、シクロアルキルヘテロシクリル、アリールアリール、ヘテロシクリルヘテロシクリル、アリールヘテロシクリル、ヘテロシクリルアリール、シクロアルコキシアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロシクリルオキシヘテロシクリル、アリールオキシヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシアリール、アリールカルボニルアリール、ヘテロシクリルカルボニルヘテロシクリル、アリールオキシアルキル、アリールカルボニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニルアリール、アリールカルボニルアミノアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアミノアルキル、アリールカルボニルアミノアルキルおよびヘテロシクリルカルボニルアミノアルキルからなる群より選択され；そしてR4jおよびR4kのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロシクリルシクロアルキル、シクロアルキルアリール、シクロアルキルヘテロシクリル、アリールアリール、ヘテロシクリルヘテロシクリル、アリールヘテロシクリル、ヘテロシクリルアリール、シクロアルコキシアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロシクリルオキシヘテロシクリル、アリールオキシヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシアリール、アリールカルボニルアリール、ヘテロシクリルカルボニルヘテロシクリル、アリールオキシアルキル、アリールカルボニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニルアリール、アリールカルボニルアミノアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアミノアルキル、アリールカルボニルアミノアルキルおよびヘテロシクリルカルボニルアミノアルキル基は場合により独立してハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、オキソ、＝S、ニトロ、シアノ、−R4l、−OR4l、−C(O)R4l、−C(O)OR4l、−C(O)NR4lR4m、−OC(O)R4l、−ONR4lR4m、−NR4lR4m、−NR4lC(O)R4m、−NR4lS(O)2R4m、−SR4l、−S(O)R4l、−S(O)2R4l、−SC(O)R4lおよび−SC(O)NR4lR4mからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；R4lおよびR4mは独立して水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され；そしてR4lおよびR4mのアルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリル基は場合により他の態様で明示されたように置換される。
【００９５】
式(II)の化合物の他の態様において、R2kは水素およびアルキルからなる群より選択され；R2lはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され；ここで(a) R2lのアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリル基は場合により他の態様で明示されたように置換され；(b) R2k基が水素であり、R2l基がアルキルである場合、R2lのアルキル基は他の態様で明示されたように置換され；そして(c) R2k基およびR2l基が共にアルキルである場合、R2kおよびR2lのうち少なくとも一方のアルキル基は他の態様で明示されたように置換される。
【００９６】
特に重要な他の化合物には式III
【化２２】
2008534571.tif 000026
［式中、R2kは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され；
R2lはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され；ここで
(a) R2kおよびR2lのアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリル基は場合により独立してハロゲンおよび−R2mからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；
(b) R2k基が水素であり、R2l基がアルキルである場合、R2lのアルキル基は独立してクロロ、ブロモ、ヨードおよび−R2mからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；
(c) R2k基およびR2l基がアルキルである場合、R2kおよびR2lのうち少なくとも一方のアルキル基は独立してクロロ、ブロモ、ヨードおよび−R2mからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；
(d) R2k基が水素またはアルキル以外であり、R2l基がアルキルである場合、R2lのアルキル基は場合により独立してハロゲンおよび−R2mからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；
【００９７】
R2mはシアノ、ニトロ、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、−C(O)R2n、−C(S)R2n、−C(O)OR2n、−C(S)OR2n、−C(O)SR2n、−C(O)NR2nR2o、−C(S)NR2nR2o、−OR2n、−OC(O)R2n、−OC(S)R2n、−NR2nR2o、−NR2nC(O)R2o、−NR2nC(S)R2o、−NR2nC(O)OR2o、−NR2nC(S)OR2o、−NR2nS(O)2R2o、−NR2nC(O)NR2oR2p、−S(O)qR2n、−S(O)2NR2nR2oおよび−SC(O)R2nからなる群より選択され；
ｑは０、１または２であり；
R2n、R2oおよびR2pは独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され；
R2m、R2n、R2oおよびR2pのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル基は場合により独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、＝S、−R2q、−C(O)R2q、−C(S)R2q、−C(O)OR2q、−C(S)OR2q、−C(O)SR2q、−C(O)NR2qR2r、−C(S)NR2qR2r、−OR2q、−OC(O)R2r、−OC(S)R2q、−NR2qR2r、−NR2qC(O)R2r、−NR2qC(S)R2r、−NR2qC(O)OR2r、−NR2qC(S)OR2r、−NR2qS(O)2R2r、−NR2qC(O)NR2rR2s、−S(O)rR2q、−S(O)2NR2qR2rおよび−SC(O)R2qからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；
ｒは０、１または２であり；
R2q、R2rおよびR2sは独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され；
R2q、R2rおよびR2sのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリル基は場合により独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、＝S、−SH、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシおよびアルコキシカルボニルからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；
R4は−R4j、−OR4jおよび−NR4jR4kからなる群より選択され；
R4jおよびR4kは独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロシクリルシクロアルキル、シクロアルキルアリール、シクロアルキルヘテロシクリル、アリールアリール、ヘテロシクリルヘテロシクリル、アリールヘテロシクリル、ヘテロシクリルアリール、シクロアルコキシアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロシクリルオキシヘテロシクリル、アリールオキシヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシアリール、アリールカルボニルアリール、ヘテロシクリルカルボニルヘテロシクリル、アリールオキシアルキル、アリールカルボニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニルアリール、アリールカルボニルアミノアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアミノアルキル、アリールカルボニルアミノアルキル、およびヘテロシクリルカルボニルアミノアルキルからなる群より選択され；
R4jおよびR4k基は場合により独立してハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、オキソ、＝S、ニトロ、シアノ、−R4l、−OR4l、−C(O)R4l、−C(O)OR4l、−C(O)NR4lR4m、−OC(O)R4l、−ONR4lR4m、−NR4lR4m、−NR4lC(O)R4m、−NR4lS(O)2R4m、−S(O)bR4l、−SC(O)R4lおよび−SC(O)NR4lR4mからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；
ｂは０、１または２であり；
R4lおよびR4mは独立して水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され；
R6はハロゲン、シアノ、−R6aおよび−OR6aからなる群より選択され；
R6aは水素、アルキル、シクロアルキルおよびアリールからなる群より選択され；そして
R6aのアルキル、シクロアルキルおよびアリール基は場合により独立してハロゲン、オキソ、＝S、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシ、アリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換される］の構造を有する化合物および当該化合物の薬学的に許容しうる塩がある。
【００９８】
式(III)の化合物の他の態様において、R6は−R6aおよび−OR6aからなる群より選択され、そしてR6aは他の態様で明示されたように定義される。式(III)の化合物のさらに他の態様において、R6は−R6aおよび−OR6aからなる群より選択され；R6aは水素、アルキル、シクロアルキルおよびアリールからなる群より選択され、そしてR6aのアルキル、シクロアルキルおよびアリール基は場合により他の態様で明示されたように置換される。
【００９９】
式(III)の化合物の他の態様において、R6aはアルキルであり、そしてR6aのアルキル基は場合により他の態様で明示されたように置換される。式(III)の化合物のさらに他の態様において、R6aは未置換アルキルである。
【０１００】
式(III)の化合物の他の態様において、R4は−NR4jR4kであり、そしてR4jおよびR4k基は場合により他の態様で明示されたように置換される。式(III)の化合物のさらに他の態様において、R4jおよびR4kは独立して水素、アルキル、シクロアルキルおよびアリールからなる群より選択され、そしてR4jおよびR4kのアルキルおよびアリールは場合により他の態
様で明示されたように置換される。さらに他の態様において、R4jおよびR4kは独立して水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、フェニルフェニル、フェニルメチル、フェニルエチル、フェニルプロピルおよびフェニルブチルからなる群より選択され；そしてR4jおよびR4kのメチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、フェニルフェニル、フェニルメチル、フェニルエチル、フェニルプロピルおよびフェニルブチルは場合により他の態様で明示されたように置換される。
【０１０１】
式(III)の化合物の他の態様において、R4は−NR4jR4kであり；R4jおよびR4kは独立して水素、フェニルメチルおよびフェニルフェニルからなる群より選択され；そしてR4jおよびR4kのフェニルメチルおよびフェニルフェニルは場合により他の態様で明示されたように置換される。
【０１０２】
式(III)の化合物の他の態様において、R4は−R4jまたは−OR4jであり；R4jはアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールシクロアルキル、シクロアルキルアリール、アリールヘテロシクリル、アリールオキシアリール、ヘテロシクリルオキシアリール、アリールカルボニルアリールおよびアリールカルボニルアミノアルキルからなる群より選択され；そしてR4j基は場合により他の態様で明示されたように置換される。
【０１０３】
式(III)の化合物の他の態様において、R4は−R4jまたは−OR4jであり；R4jは(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、(C3−C10)−アリール、(C3−C14)−ヘテロシクリル、(C3−C10)−アリール−(C1−C6)−アルキル、(C3−C14)−ヘテロシクリル−(C1−C6)−アルキル、(C3−C10)−アリール−(C3−C6)−シクロアルキル、(C3−C6)−シクロアルキル−(C3−C10)−アリール、(C3−C10)−アリール−(C3−C14)−ヘテロシクリル、(C3−C10)−アリール−O−(C3−C10)−アリール、(C3−C10)−アリール−(C3−C10)−アリール、(C3−C14)−ヘテロシクリル−O−(C3−C10)−アリール、(C3−C10)−アリール−C(O)−(C3−C10)−アリール、(C3−C10)−アリール−O−(C1−C6)−アルキル、および(C3−C10)−アリール−C(O)−アミノ−(C1−C6)−アルキルからなる群より選択され；そしてR4j基は場合により他の態様で明示されたように置換される。
【０１０４】
式(III)の化合物の他の態様において、R4は−R4jまたは−OR4jであり；R4jはメチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、ナフチル、アントラセニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、フラニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピペラジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、モルホリニル、ジオキサニル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、2H−ピラニル、4H−ピラニル、チオモルホリニル、インドリル、ジヒドロベンゾフラニル、キノリニルおよびフルオレニルからなる群より選択され；そしてR4j基は場合により他の態様で明示されたように置換される。
【０１０５】
式(III)の化合物のさらに他の態様において、R4は−R4jまたは−OR4jであり；R4jはフェニルフェニル、フェニルナフチル、フェニルアントラセニル、ナフチルフェニル、ナフチルナフチル、ナフチルアントラセニル、アントラセニルフェニル、アントラセニルナフチルおよびアントラセニルアントラセニルからなる群より選択され；そしてR4j基は場合により他の態様で明示されたように置換される。
【０１０６】
式(III)の化合物のさらに他の態様において、R4は−R4jまたは−OR4jであり；R4jはフェニルメチル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、ナフチルメチル、ナフチルエチル、ナフチルプロピル、ナフチルブチル、アントラセニルメチル、アントラセニルエチル、アントラセニルプロピル、アントラセニルブチル、フェニルシクロプロピル、フェニルシクロブチル、フェニルシクロペンチル、フェニルシクロヘキシル、ナフチルシクロプロピル、ナフチルシクロブチル、ナフチルシクロペンチル、ナフチルシクロヘキシル、アントラセニルシクロプロピル、アントラセニルシクロブチル、アントラセニルシクロペンチル、アントラセニルシクロヘキシル、シクロプロピルフェニル、シクロプロピルナフチル、シクロプロピルアントラセニル、シクロブチルフェニル、シクロブチルナフチル、シクロブチルアントラセニル、シクロペンチルフェニル、シクロペンチルナフチル、シクロペンチルアントラセニル、シクロヘキシルフェニル、シクロヘキシルナフチル、シクロヘキシルアントラセニル、フェニルフェニルメチル、フェニルフェニルエチル、フェニルフェニルプロピル、フェニルフェニルブチル、ジフェニルメチル、ジフェニルエチル、ジフェニルプロピルおよびジフェニルブチルからなる群より選択され；そしてR4j基は場合により他の態様で明示されたように置換される。
【０１０７】
式(III)の化合物の他の態様において、R4は−R4jまたは−OR4jであり；R4jはフェニルオキシメチル、フェニルオキシエチル、フェニルオキシプロピル、フェニルオキシブチル、ナフチルオキシメチル、ナフチルオキシエチル、ナフチルオキシプロピル、ナフチルオキシブチル、アントラセニルオキシメチル、アントラセニルオキシエチル、アントラセニルオキシプロピル、アントラセニルオキシブチル、メトキシフェニル、エトキシフェニル、プロポキシフェニル、ブトキシフェニル、メトキシナフチル、エトキシナフチル、プロポキシナフチル、ブトキシナフチル、フェニルオキシフェニル、フェニルオキシナフチル、フェニルオキシアントラセニル、ナフチルオキシフェニル、ナフチルオキシナフチル、ナフチルオキシアントラセニル、アントラセニルオキシフェニル、アントラセニルオキシナフチルおよびアントラセニルオキシアントラセニルからなる群より選択され；そしてR4j基は場合により他の態様で明示されたように置換される。
【０１０８】
式(III)の化合物の他の態様において、R4は−R4jまたは−OR4jであり；R4jはフェニルカルボニルフェニル、フェニルカルボニルナフチル、フェニルカルボニルアントラセニル、ナフチルカルボニルフェニル、ナフチルカルボニルナフチル、ナフチルカルボニルアントラセニル、アントラセニルカルボニルフェニル、アントラセニルカルボニルナフチル、アントラセニルカルボニルアントラセニル、フェニルカルボニルアミノメチル、フェニルカルボニルアミノエチル、フェニルカルボニルアミノプロピル、フェニルカルボニルアミノブチル、ナフチルカルボニルアミノメチル、ナフチルカルボニルアミノエチル、ナフチルカルボニルアミノプロピル、ナフチルカルボニルアミノブチル、アントラセニルカルボニルアミノメチル、アントラセニルカルボニルアミノエチル、アントラセニルカルボニルアミノプロピル、アントラセニルカルボニルアミノブチル、フェニルカルボニルアミノメチル、フェニルカルボニルアミノエチル、フェニルカルボニルアミノプロピルおよびフェニルカルボニルアミノブチルからなる群より選択され；そしてR4j基は場合により他の態様で明示されたように置換される。
【０１０９】
式(III)の化合物の他の態様において、R4は−R4jまたは−OR4jであり；R4jはピロリジニルメチル、ピロリジニルエチル、ピロリジニルプロピル、ピロリジニルブチル、ピロリニルメチル、ピロリニルエチル、ピロリニルプロピル、ピロリニルブチル、ピロリルメチル、ピロリルエチル、ピロリルプロピル、ピロリルブチル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロフラニルエチル、テトラヒドロフラニルプロピル、テトラヒドロフラニルブチル、フラニルメチル、フラニルエチル、フラニルプロピル、フラニルブチル、ジオキソラニルメチル、ジオキソラニルエチル、ジオキソラニルプロピル、ジオキソラニルブチル、イミダゾリジニルメチル、イミダゾリジニルエチル、イミダゾリジニルプロピル、イミダゾリジニルブチル、イミダゾリニルメチル、イミダゾリニルエチル、イミダゾリニルプロピル、イミダゾリニルブチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、イミダゾリルプロピル、イミダゾリルブチル、ピラゾリジニルメチル、ピラゾリジニルエチル、ピラゾリジニルプロピル、ピラゾリジニルブチル、ピラゾリニルメチル、ピラゾリニルエチル、ピラゾリニルプロピル、ピラゾリニルブチル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、ピラゾリルプロピル、ピラゾリルブチル、オキサゾリルメチル、オキサゾリルエチル、オキサゾリルプロピル、オキサゾリルブチル、イソキサゾリルメチル、イソキサゾリルエチル、イソキサゾリルプロピル、イソキサゾリルブチル、オキサジアゾリルメチル、オキサジアゾリルエチル、オキサジアゾリルプロピル、オキサジアゾリルブチル、チオフェニルメチル、チオフェニルエチル、チオフェニルプロピル、チオフェニルブチル、チアゾリルメチル、チアゾリルエチル、チアゾリルプロピル、チアゾリルブチル、チアジアゾリルメチル、チアジアゾリルエチル、チアジアゾリルプロピル、チアジアゾリルブチル、トリアゾリルメチル、トリアゾリルエチル、トリアゾリルプロピル、トリアゾリルブチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルエチル、ピペリジニルプロピル、ピペリジニルブチル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、ピリジニルプロピル、ピリジニルブチル、ピペラジニルメチル、ピペラジニルエチル、ピペラジニルプロピル、ピペラジニルブチル、ピラジニルメチル、ピラジニルエチル、ピラジニルプロピル、ピラジニルブチル、ピリミジニルメチル、ピリミジニルエチル、ピリミジニルプロピル、ピリミジニルブチル、ピリダジニルメチル、ピリダジニルエチル、ピリダジニルプロピル、ピリダジニルブチル、トリアジニルメチル、トリアジニルエチル、トリアジニルプロピル、トリアジニルブチル、モルホリニルメチル、モルホリニルエチル、モルホリニルプロピル、モルホリニルブチル、ジオキサニルメチル、ジオキサニルエチル、ジオキサニルプロピル、ジオキサニルブチル、テトラヒドロ−2H−ピラニルメチル、テトラヒドロ−2H−ピラニルエチル、テトラヒドロ−2H−ピラニルプロピル、テトラヒドロ−2H−ピラニルブチル、2H−ピラニルメチル、2H−ピラニルエチル、2H−ピラニルプロピル、2H−ピラニルブチル、4H−ピラニルメチル、4H−ピラニルエチル、4H−ピラニルプロピル、4H−ピラニルブチル、チオモルホリニルメチル、チオモルホリニルエチ���、チオモルホリニルプロピル、チオモルホリニルブチル、キノリニルメチル、キノリニルエチル、キノリニルプロピル、キノリニルブチル、フルオレニルメチル、フルオレニルエチル、フルオレニルプロピルおよびフルオレニルブチルからなる群より選択され；そしてR4j基は場合により他の態様で明示されたように置換される。
【０１１０】
式(III)の化合物の他の態様において、R4は−R4jまたは−OR4jであり；R4jはフェニルピロリジニル、ナフチルピロリジニル、アントラセニルピロリジニル、フェニルピロリニル、ナフチルピロリニル、アントラセニルピロリニル、フェニルピロリル、ナフチルピロリル、アントラセニルピロリル、フェニルテトラヒドロフラニル、ナフチルテトラヒドロフラニル、アントラセニルテトラヒドロフラニル、フェニルフラニル、ナフチルフラニル、アントラセニルフラニル、フェニルジオキソラニル、ナフチルジオキソラニル、アントラセニルジオキソラニル、フェニルイミダゾリジニル、ナフチルイミダゾリジニル、アントラセニルイミダゾリジニル、フェニルイミダゾリニル、ナフチルイミダゾリニル、アントラセニルイミダゾリニル、フェニルイミダゾリル、ナフチルイミダゾリル、アントラセニルイミダゾリル、フェニルピラゾリジニル、ナフチルピラゾリジニル、アントラセニルピラゾリジニル、フェニルピラゾリニル、ナフチルピラゾリニル、アントラセニルピラゾリニル、フェニルピラゾリル、ナフチルピラゾリル、アントラセニルピラゾリル、フェニルオキサゾリル、ナフチルオキサゾリル、アントラセニルオキサゾリル、フェニルイソキサゾリル、ナフチルイソキサゾリル、アントラセニルイソキサゾリル、フェニル−オキサジアゾリル、ナフチル−オキサジアゾリル、アントラセニル−オキサジアゾリル、フェニルチオフェニル、ナフチルチオフェニル、アントラセニルチオフェニル、フェニルチアゾリル、ナフチルチアゾリル、アントラセニルチアゾリル、フェニルチアジアゾリル、ナフチルチアジアゾリル、アントラセニルチアジアゾリル、フェニルトリアゾリル、ナフチルトリアゾリル、アントラセニルトリアゾリル、フェニルピペリジニル、ナフチルピペリジニル、アントラセニルピペリジニル、フェニルピラジニル、ナフチルピリジニル、アントラセニルピリジニル、フェニルピペラジニル、ナフチルピペラジニル、アントラセニルピペラジニル、フェニルピラジニル、ナフチルピリジニル、アントラセニルピリジニル、フェニルピリミジニル、ナフチルピリミジニル、アントラセニルピリミジニル、フェニルピリダジニル、ナフチルピリダジニル、アントラセニルピリダジニル、フェニルトリアジニル、ナフチルトリアジニル、アントラセニルトリアジニル、フェニルモルホリニル、ナフチルモルホリニル、アントラセニルモルホリニル、フェニルジオキサニル、ナフチルジオキサニル、アントラセニルジオキサニル、フェニルテトラヒドロ−2H−ピラニル、ナフチルテトラヒドロ−2H−ピラニル、アントラセニルテトラヒドロ−2H−ピラニル、フェニル−2H−ピラニル、ナフチル−2H−ピラニル、アントラセニル−2H−ピラニル、フェニル−4H−ピラニル、ナフチル−4H−ピラニル、アントラセニル−4H−ピラニル、フェニルチオモルホリニル、ナフチルチオモルホリニル、アントラセニルチオモルホリニル、フェニルキノリニル、ナフチルキノリニル、アントラセニルキノリニル、フェニルフルオレニル、ナフチルフルオレニルおよびアントラセニルフルオレニルからなる群より選択され；そしてR4j基は場合により他の態様で明示されたように置換される。
【０１１１】
式(III)の化合物の他の態様において、R4は−R4jまたは−OR4jであり；R4jはピロリジニルオキシフェニル、ピロリジニルオキシナフチル、ピロリジニルオキシアントラセニル、ピロリニルオキシフェニル、ピロリニルオキシナフチル、ピロリニルオキシアントラセニル、ピロリルオキシフェニル、ピロリルオキシナフチル、ピロリルオキシアントラセニル、テトラヒドロフラニルオキシフェニル、テトラヒドロフラニルオキシナフチル、テトラヒドロフラニルオキシアントラセニル、フラニルオキシフェニル、フラニルオキシナフチル、フラニルオキシアントラセニル、ジオキソラニルオキシフェニル、ジオキソラニルオキシナフチル、ジオキソラニルオキシアントラセニル、イミダゾリジニルオキシフェニル、イミダゾリジニルオキシナフチル、イミダゾリジニルオキシアントラセニル、イミダゾリニルオキシフェニル、イミダゾリニルオキシナフチル、イミダゾリニルオキシアントラセニル、イミダゾリルオキシフェニル、イミダゾリルオキシナフチル、イミダゾリルオキシアントラセニル、ピラゾリジニルオキシフェニル、ピラゾリジニルオキシナフチル、ピラゾリジニルオキシアントラセニル、ピラゾリニルオキシフェニル、ピラゾリニルオキシナフチル、ピラゾリニルオキシアントラセニル、ピラゾリルオキシフェニル、ピラゾリルオキシナフチル、ピラゾリルオキシアントラセニル、オキサゾリルオキシフェニル、オキサゾリルオキシナフチル、オキサゾリルオキシアントラセニル、イソキサゾリルオキシフェニル、イソキサゾリルオキシナフチル、イソキサゾリルオキシアントラセニル、オキサジアゾリルオキシフェニル、オキサジアゾリルオキシナフチル、オキサジアゾリルオキシアントラセニル、チオフェニルオキシフェニル、チオフェニルオキシナフチル、チオフェニルオキシアントラセニル、チアゾリルオキシフェニル、チアゾリルオキシナフチル、チアゾリルオキシアントラセニル、チアジアゾリルオキシフェニル、チアジアゾリルオキシナフチル、チアジアゾリルオキシアントラセニル、トリアゾリルオキシフェニル、トリアゾリルオキシナフチル、トリアゾリルオキシアントラセニル、ピペリジニルオキシフェニル、ピペリジニルオキシナフチル、ピペリジニルオキシアントラセニル、ピリジニルオキシフェニル、ピリジニルオキシナフチル、ピリジニルオキシアントラセニル、ピペラジニルオキシフェニル、ピペラジニルオキシナフチル、ピペラジニルオキシアントラセニル、ピラジニルオキシフェニル、ピラジニルオキシナフチル、ピラジニルオキシアントラセニル、ピリミジニルオキシフェニル、ピリミジニルオキシナフチル、ピリミジニルオキシアントラセニル、ピリダジニルオキシフェニル、ピリダジニルオキシナフチル、ピリダジニルオキシアントラセニル、トリアジニルオキシフェニル、トリアジニルオキシナフチル、トリアジニルオキシアントラセニル、モルホリニルオキシフェニル、モルホリニルオキシナフチル、モルホリニルオキシアントラセニル、ジオキサニルオキシフェニル、ジオキサニルオキシナフチル、ジオキサニルオキシアントラセニル、テトラヒドロ−2H−ピラニルオキシフェニル、テトラヒドロ−2H−ピラニルオキシナフチル、テトラヒドロ−2H−ピラニルオキシアントラ���ニル、2H−ピラニルオキシフェニル、2H−ピラニルオキシナフチル、2H−ピラニルオキシアントラセニル、4H−ピラニルオキシフェニル、4H−ピラニルオキシナフチル、4H−ピラニルオキシアントラセニル、チオモルホリニルオキシフェニル、チオモルホリニルオキシナフチル、チオモルホリニルオキシアントラセニル、キノリニルオキシフェニル、キノリニルオキシナフチル、キノリニルオキシアントラセニル、フルオレニルオキシフェニル、フルオレニルオキシナフチルおよびフルオレニルオキシアントラセニルからなる群より選択され；そしてR4j基は場合により他の態様で明示されたように置換される。
【０１１２】
式(III)の化合物の他の態様において、R4は−R4jまたは−OR4jであり；R4jはピロリジニルフェニル、ピロリジニルナフチル、ピロリジニルアントラセニル、ピロリニルフェニル、ピロリニルナフチル、ピロリニルアントラセニル、ピロリルフェニル、ピロリルナフチル、ピロリルアントラセニル、テトラヒドロフラニルフェニル、テトラヒドロフラニルナフチル、テトラヒドロフラニルアントラセニル、フラニルフェニル、フラニルナフチル、フラニルアントラセニル、ジオキソラニルフェニル、ジオキソラニルナフチル、ジオキソラニルアントラセニル、イミダゾリジニルフェニル、イミダゾリジニルナフチル、イミダゾリジニルアントラセニル、イミダゾリニルフェニル、イミダゾリニルナフチル、イミダゾリニルアントラセニル、イミダゾリルフェニル、イミダゾリルナフチル、イミダゾリルアントラセニル、ピラゾリジニルフェニル、ピラゾリジニルナフチル、ピラゾリジニルアントラセニル、ピラゾリニルフェニル、ピラゾリニルナフチル、ピラゾリニルアントラセニル、ピラゾリルフェニル、ピラゾリルナフチル、ピラゾリルアントラセニル、オキサゾリルフェニル、オキサゾリルナフチル、オキサゾリルアントラセニル、イソキサゾリルフェニル、イソキサゾリルナフチル、イソキサゾリルアントラセニル、オキサジアゾリルフェニル、オキサジアゾリルナフチル、オキサジアゾリルアントラセニル、チオフェニルフェニル、チオフェニルナフチル、チオフェニルアントラセニル、チアゾリルフェニル、チアゾリルナフチル、チアゾリルアントラセニル、チアジアゾリルフェニル、チアジアゾリルナフチル、チアジアゾリルアントラセニル、トリアゾリルフェニル、トリアゾリルナフチル、トリアゾリルアントラセニル、ピペリジニルフェニル、ピペリジニルナフチル、ピペリジニルアントラセニル、ピリジニルフェニル、ピリジニルナフチル、ピリジニルアントラセニル、ピペラジニルフェニル、ピペラジニルナフチル、ピペラジニルアントラセニル、ピラジニルフェニル、ピラジニルナフチル、ピラジニルアントラセニル、ピリミジニルフェニル、ピリミジニルナフチル、ピリミジニルアントラセニル、ピリダジニルフェニル、ピリダジニルナフチル、ピリダジニルアントラセニル、トリアジニルフェニル、トリアジニルナフチル、トリアジニルアントラセニル、モルホリニルフェニル、モルホリニルナフチル、モルホリニルアントラセニル、ジオキサニルフェニル、ジオキサニルナフチル、ジオキサニルアントラセニル、テトラヒドロ−2H−ピラニルフェニル、テトラヒドロ−2H−ピラニルナフチル、テトラヒドロ−2H−ピラニルアントラセニル、2H−ピラニルフェニル、2H−ピラニルナフチル、2H−ピラニルアントラセニル、4H−ピラニルフェニル、4H−ピラニルナフチル、4H−ピラニルアントラセニル、チオモルホリニルフェニル、チオモルホリニルナフチル、チオモルホリニルアントラセニル、キノリニルフェニル、キノリニルナフチル、キノリニルアントラセニル、フルオレニルフェニル、フルオレニルナフチルおよびフルオレニルアントラセニルからなる群より選択され；そしてR4j基は場合により他の態様で明示されたように置換される。
【０１１３】
式(III)の化合物の他の態様において、R4は−R4jまたは−OR4jであり；R4jはメチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロブチル、フェニル、フルオレニル、フェニルフェニル、フェニルメチル、フェニルエチル、フェニルフェニルメチル、ジフェニルエチル、フェニルオキシメチル、フェニルオキシエチル、フェニルオキシフェニル、ナフチルオキシメチル、フェニルシクロプロピル、フェニルカルボニルフェニル、フェニルカルボニルアミノエチル、フェニルカルボニルアミノエチル、チオフェニルメチル、フェニル−オキサジアゾリル、チアゾリルフェニル、フェニルチアゾリル、フェニルピリジニル、フェニルピリミジニル、ピリジニルフェニルおよびピリミジニルフェニルからなる群より選択され；
そしてR4j基は場合により他の態様で明示されたように置換される。
【０１１４】
式(III)の化合物の他の態様において、R4は−R4j、−OR4jおよび−NR4jR4kからなる群より選択され；R4jおよびR4kは独立して
【化２３】
2008534571.tif 000027
【０１１５】
【化２４】
2008534571.tif 000028
【０１１６】
【化２５】
2008534571.tif 000029
【０１１７】
【化２６】
2008534571.tif 000030
からなる群より選択され：そしてR4jおよびR4k基は場合により他の態様で明示されたように置換される。
【０１１８】
式(III)の化合物の他の態様において、R4jおよびR4k基はそれぞれ場合により独立してオキソ、シアノ、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルメチル、トリフルオロメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ジメチルアミノ、カルボキシ、メトキシカルボニルおよびアミノカルボニルからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換される。
【０１１９】
特に重要な他の化合物には式IV
【化２７】
2008534571.tif 000031
［式中、R2l はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され；ここで
(a) R2lのアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリル基は場合により独立してハロゲンおよび−R2mからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；
(b) R2lのアルキル基は独立してクロロ、ブロモ、ヨードおよび−R2mからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；
【０１２０】
R2mはシアノ、ニトロ、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、−C(O)R2n、−C(S)R2n、−C(O)OR2n、−C(S)OR2n、−C(O)SR2n、−C(O)NR2nR2o、−C(S)NR2nR2o、−OR2n、−OC(O)R2n、−OC(S)R2n、−NR2nR2o、−NR2nC(O)R2o、−NR2nC(S)R2o、−NR2nC(O)OR2o、−NR2nC(S)OR2o、−NR2nS(O)2R2o、−NR2nC(O)NR2oR2p、−S(O)qR2n、−S(O)2NR2nR2oおよび−SC(O)R2nからなる群より選択され；
ｑは０、１または２であり；
R2n、R2oおよびR2pは独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され；
R2m、R2n、R2oおよびR2pのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル基は場合により独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、＝S、−R2q、−C(O)R2q、−C(S)R2q、−C(O)OR2q、−C(S)OR2q、−C(O)SR2q、−C(O)NR2qR2r、−C(S)NR2qR2r、−OR2q、−OC(O)R2r、−OC(S)R2q、−NR2qR2r、−NR2qC(O)R2r、−NR2qC(S)R2r、−NR2qC(O)OR2r、−NR2qC(S)OR2r、−NR2qS(O)2R2r、−NR2qC(O)NR2rR2s、−S(O)rR2q、−S(O)2NR2qR2rおよび−SC(O)R2qからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；
ｒは０、１または２であり；
R2q、R2rおよびR2sは独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され；
R2q、R2rおよびR2sのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリル基は場合により独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、＝S、−SH、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシおよびアルコキシカルボニルからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；
R4は−R4j、−OR4jおよび−NR4jR4kからなる群より選択され；
R4jおよびR4kは独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロシクリルシクロアルキル、シクロアルキルアリール、シクロアルキルヘテロシクリル、アリールアリール、ヘテロシクリルヘテロシクリル、アリールヘテロシクリル、ヘテロシクリルアリール、シクロアルコキシアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロシクリルオキシヘテロシクリル、アリールオキシヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシアリール、アリールカルボニルアリール、ヘテロシクリルカルボニルヘテロシクリル、アリールオキシアルキル、アリールカルボニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニルアリール、アリールカルボニルアミノアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアミノアルキル、アリールカルボニルアミノアルキルおよびヘテロシクリルカルボニルアミノアルキルからなる群より選択され；
R4jおよびR4k基は場合により独立してハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、オキソ、＝S、ニトロ、シアノ、−R4l、−OR4l、−C(O)R4l、−C(O)OR4l、−C(O)NR4lR4m、−OC(O)R4l、−ONR4lR4m、−NR4lR4m、−NR4lC(O)R4m、−NR4lS(O)2R4m、−S(O)bR4l、−SC(O)R4lおよび−SC(O)NR4lR4mからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；
ｂは０、１または２であり；
R4lおよびR4mは独立して水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され；
R6はハロゲン、シアノ、−R6aおよび−OR6aからなる群より選択され；
R6aは水素、アルキル、シクロアルキルおよびアリールからなる群より選択され；そして
R6aのアルキル、シクロアルキルおよびアリール基は場合により独立してハロゲン、オキソ、＝S、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシ、アリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換される］の構造を有する化合物および当該化合物の薬学的に許容しうる塩がある。
【０１２１】
式(IV)の化合物の他の態様において、R2lはアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群より選択され；ここで
(a) R2lのシクロアルキルおよびヘテロシクリル基は場合により独立してハロゲンおよび−R2mからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；そして
(b) R2lのアルキル基は独立してクロロ、ブロモ、ヨードおよび−R2mからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；
R2mはオキソ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、−C(O)R2n、−C(S)R2n、−C(O)OR2n、−C(S)OR2n、−C(O)SR2n、−C(O)NR2nR2o、−C(S)NR2nR2o、−OR2n、−OC(O)R2n、−OC(S)R2n、−OC(O)OR2n、−OC(O)NR2nR2o、−OC(S)NR2nR2o、−NR2nR2o、−NR2nC(O)R2o、−NR2nC(S)R2o、−NR2nC(O)OR2o、−NR2nC(S)OR2o、−NR2nS(O)2R2o、−NR2nC(O)NR2oR2p、−S(O)qR2n、−S(O)2NR2nR2oおよび−SC(O)R2nからなる群より選択され；qは0、１または２であり；R2n、R2oおよびR2pは独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され；R2m、R2n、R2oおよびR2pのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル基は場合により他の態様で明示されたように置換される。
【０１２２】
式(IV)の化合物の他の態様において、R2lはアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群より選択され；ここで
(a) R2lのシクロアルキルおよびヘテロシクリル基は場合により独立してハロゲンおよび−R2mからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；そして
(b) R2lのアルキル基は独立してクロロ、ブロモ、ヨードおよび−R2mからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；
R2mはオキソ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、−C(O)OR2n、−C(O)NR2nR2o、−OR2nおよび−NR2nR2oからなる群より選択され；R2n、R2oおよびR2pは独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され；R2m、R2n、R2oおよびR2pのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル基は場合により他の態様で明示されたように置換される。
【０１２３】
式(IV)の化合物の他の態様において、R2lはシクロアルキルであり；R2lのシクロアルキル基は場合により独立してハロゲンおよび−R2mからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；R2mはオキソ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、−C(O)R2n、−C(S)R2n、−C(O)OR2n、−C(S)OR2n、−C(O)SR2n、−C(O)NR2nR2o、−C(S)NR2nR2o、−OR2n、−OC(O)R2n、−OC(S)R2n、−OC(O)OR2n、−OC(O)NR2nR2o、−OC(S)NR2nR2o、−NR2nR2o、−NR2nC(O)R2o、−NR2nC(S)R2o、−NR2nC(O)OR2o、−NR2nC(S)OR2o、−NR2nS(O)2R2o、−NR2nC(O)NR2oR2p、−S(O)qR2n、−S(O)2NR2nR2oおよび−SC(O)R2nからなる群より選択され；qは0、１または２であり；R2n、R2oおよびR2pは独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され；そしてR2m、R2n、R2oおよびR2pのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル基は場合により他の態様で明示されたように置換される。
【０１２４】
式(IV)の化合物の他の態様において、R2lはシクロアルキルであり；R2lのシクロアルキル基は場合により独立してハロゲンおよび−R2mからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；R2mはオキソ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、−C(O)OR2n、−C(O)NR2nR2o、−OR2nおよび−NR2nR2oからなる群より選択され；R2nおよびR2oは独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され；そしてR2m、R2nおよびR2oのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル基は場合により他の態様で明示されたように置換される。
【０１２５】
式(IV)の化合物の他の態様において、R2lはシクロアルキルであり；R2lのシクロアルキル基は場合により独立してハロゲンおよび−R2mからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；R2mはオキソ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、−C(O)OR2n、−C(O)NR2nR2o、−OR2nおよび−NR2nR2oからなる群より選択され；R2nおよびR2oは独立して水素およびアルキルからなる群より選択され；そしてR2m、R2nおよびR2oのアルキル基は場合により独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、＝S、−SH、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシおよびアルコキシカルボニルからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換される。
【０１２６】
式(IV)の化合物の他の態様において、R2lはヘテロシクリルであり；R2lのヘテロシクリル基は場合により独立してハロゲンおよび−R2mからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；R2mはオキソ、シアノ、ニトロ、アミノ、−SR2n、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、−C(O)OR2n、−C(O)NR2nR2o、−OR2nおよび−NR2nR2oからなる群より選択され；R2nおよびR2oは独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され；そしてR2m、R2nおよびR2oはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル基は場合により独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、＝S、−SH、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシおよびアルコキシカルボニルからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換される。
【０１２７】
式(IV)の化合物の他の態様において、R2lはヘテロシクリルであり；R2lのヘテロシクリル基は場合により独立してハロゲンおよび−R2mからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；そしてR2mはオキソおよびヒドロキシからなる群より選択される。
【０１２８】
式(IV)の化合物の他の態様において、R2lはアルキルであり；R2lのアルキル基は独立してクロロ、ブロモ、ヨードおよび−R2mからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；R2mはオキソ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、−C(O)R2n、−C(S)R2n、−C(O)OR2n、−C(S)OR2n、−C(O)SR2n、−C(O)NR2nR2o、−C(S)NR2nR2o、−OR2n、−OC(O)R2n、−OC(S)R2n、−OC(O)OR2n、−OC(O)NR2nR2o、−OC(S)NR2nR2o、−NR2nR2o、−NR2nC(O)R2o、−NR2nC(S)R2o、−NR2nC(O)OR2o、−NR2nC(S)OR2o、−NR2nS(O)2R2o、−NR2nC(O)NR2oR2p、−S(O)qR2n、−S(O)2NR2nR2oおよび−SC(O)R2nからなる群より選択され；qは0、１または２であり；R2n、R2oおよびR2pは独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され；そしてR2m、R2n、R2oおよびR2pのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル基は場合により他の態様で明示されたように置換される。
【０１２９】
式(IV)の化合物の他の態様において、R2lはアルキルであり；R2lのアルキル基は独立してクロロ、ブロモ、ヨードおよび−R2mからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；R2mはオキソ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、−C(O)OR2n、−C(O)NR2nR2o、−OR2n、および−NR2nR2oからなる群より選択され；R2nおよびR2oは独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され；そしてR2m、R2nおよびR2oのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル基は場合により独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、＝S、−SH、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコ
キシおよびアルコキシカルボニルからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換される。
【０１３０】
式(IV)の化合物の他の態様において、R2lはシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアリールアルキル、アルコキシアルキル、オキソアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシシクロアルキル、アミノカルボニルシクロアルキル、ヒドロキシヘテロシクリル、ヒドロキシシクロアルキル、ヒドロキシアルコキシシクロアルキル、アミノカルボニルシクロアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、カルボキシアルコキシアルキル、アミノカルボニルアルコキシアルキル、カルボキシアルキルアミノアルキル、オキソヘテロシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキルアミノアルキルおよびアミノアルコキシアルキルからなる群より選択され；そしてR2l基は場合により独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、＝S、−SH、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシおよびアルコキシカルボニルからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換される。
【０１３１】
式(IV)の化合物の他の態様において、R2lはシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアリールアルキル、アルコキシアルキル、オキソアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノカルボニルアルキルおよびアルキルアミノアルキルからなる群より選択され；そしてR2l基は場合により独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、＝S、−SH、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシおよびアルコキシカルボニルからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換される。
【０１３２】
式(IV)の化合物の他の態様において、R2lはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルメチル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、フェニルペンチル、フェニルヘキシル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチルおよびヒドロキシヘキシルからなる群より選択され；そしてR2l基は場合により独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、＝S、−SH、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシおよびアルコキシカルボニルからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換される。
【０１３３】
式(IV)の化合物の他の態様において、R2lはフルオロフェニルメチル、フルオロフェニルエチル、フルオロフェニルプロピル、フルオロフェニルブチル、フルオロフェニルペンチル、フルオロフェニルヘキシル、クロロフェニルメチル、クロロフェニルエチル、クロロフェニルプロピル、クロロフェニルブチル、クロロフェニルペンチル、クロロフェニルヘキシル、ブロモフェニルメチル、ブロモフェニルエチル、ブロモフェニルプロピル、ブロモフェニルブチル、ブロモフェニルペンチル、ブロモフェニルヘキシル、ヨードフェニルメチル、ヨードフェニルエチル、ヨードフェニルプロピル、ヨードフェニルブチル、ヨードフェニルペンチルおよびヨードフェニルヘキシルからなる群より選択され；そしてR2l基は場合により独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、＝S、−SH、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシおよびアルコキシカルボニルからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換される。
【０１３４】
式(IV)の化合物の他の態様において、R2lはオキソメチル、オキソエチル、オキソプロピル、オキソブチル、オキソペンチル、オキソヘキシル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル、カルボキシブチル、カルボキシペンチル、カルボキシヘキシル、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、メトキシペンチル、メトキシヘキシル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、エトキシペンチル、エトキシヘキシル、プロポキシメチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、プロポキシブチル、プロポキシペンチル、プロポキシヘキシル、ブトキシメチル、ブトキシエチル、ブトキシプロピル、ブトキシブチル、ブトキシペンチルおよびブトキシヘキシルからなる群より選択され；そしてR2l基は場合により独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、＝S、−SH、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシおよびアルコキシカルボニルからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換される。
【０１３５】
式(IV)の化合物の他の態様において、R2lはメチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、メチルアミノブチル、メチルアミノペンチル、メチルアミノヘキシル、エチルアミノメチル、エチルアミノエチル、エチルアミノプロピル、エチルアミノブチル、エチルアミノペンチル、エチルアミノヘキシル、プロピルアミノメチル、プロピルアミノエチル、プロピルアミノプロピル、プロピルアミノブチル、プロピルアミノペンチル、プロピルアミノヘキシル、ブチルアミノメチル、ブチルアミノエチル、ブチルアミノプロピル、ブチルアミノブチル、ブチルアミノペンチル、ブチルアミノヘキシル、ヒドロキシメチルアミノカルボニルメチル、ヒドロキシメチルアミノカルボニルエチル、ヒドロキシメチルアミノカルボニルプロピル、ヒドロキシメチルアミノカルボニルブチル、ヒドロキシエチルアミノカルボニルメチル、ヒドロキシエチルアミノカルボニルエチル、ヒドロキシエチルアミノカルボニルプロピル、ヒドロキシエチルアミノカルボニルブチル、ヒドロキシプロピルアミノカルボニルメチル、ヒドロキシプロピルアミノカルボニルエチル、ヒドロキシプロピルアミノカルボニルプロピル、ヒドロキシプロピルアミノカルボニルブチル、ヒドロキシブチルアミノカルボニルメチル、ヒドロキシブチルアミノカルボニルエチル、ヒドロキシブチルアミノカルボニルプロピルおよびヒドロキシブチルアミノカルボニルブチルからなる群より選択され；そしてR2l基は場合により独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、＝S、−SH、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシおよびアルコキシカルボニルからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換される。
【０１３６】
式(IV)の化合物の他の態様において、R2lはピロリジニルメチル、ピロリジニルエチル、ピロリジニルプロピル、ピロリジニルブチル、ピロリニルメチル、ピロリニルエチル、ピロリニルプロピル、ピロリニルブチル、ピロリルメチル、ピロリルエチル、ピロリルプロピル、ピロリルブチル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロフラニルエチル、テトラヒドロフラニルプロピル、テトラヒドロフラニルブチル、フラニルメチル、フラニルエチル、フラニルプロピル、フラニルブチル、ジオキソラニルメチル、ジオキソラニルエチル、ジオキソラニルプロピル、ジオキソラニルブチル、イミダゾリジニルメチル、イミダゾリジニルエチル、イミダゾリジニルプロピル、イミダゾリジニルブチル、イミダゾリニルメチル、イミダゾリニルエチル、イミダゾリニルプロピル、イミダゾリニルブチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、イミダゾリルプロピル、イミダゾリルブチル、ピラゾリジニルメチル、ピラゾリジニルエチル、ピラゾリジニルプロピル、ピラゾリジニルブチル、ピラゾリニルメチル、ピラゾリニルエチル、ピラゾリニルプロピル、ピラゾリニルブチル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、ピラゾリルプロピル、ピラゾリルブチル、オキサゾリルメチル、オキサゾリルエチル、オキサゾリルプロピル、オキサゾリルブチル、イソキサゾリルメチル、イソキサゾリルエチル、イソキサゾリルプロピル、イソキサゾリルブチル、1,2,3−オキサジアゾリルメチル、1,2,3−オキサジアゾリルエチル、1,2,3−オキサジアゾリルプロピル、1,2,3−オキサジアゾリルブチル、1,3,4−オキサジアゾリルメチル、1,3,4−オキサジアゾリルエチル、1,3,4−オキサジアゾリルプロピル、1,3,4−オキサジアゾリルブチル、チオフェニルメチル、チオフェニルエチル、チオフェニルプロピル、チオフェニルブチル、チアゾリルメチル、チアゾリルエチル、チアゾリルプロピル、チアゾリルブチル、チアジアゾリルメチル、チアジアゾリルエチル、チアジアゾリルプロピル、チアジアゾリルブチル、トリアゾリルメチル、トリアゾリルエチル、トリアゾリルプロピル、トリアゾリルブチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルエチル、ピペリジニルプロピル、ピペリジニルブチル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、ピリジニルプロピル、ピリジニルブチル、ピペラジニルメチル、ピペラジニルエチル、ピペラジニルプロピル、ピペラジニルブチル、ピラジニルメチル、ピラジニルエチル、ピラジニルプロピル、ピラジニルブチル、ピリミジニルメチル、ピリミジニルエチル、ピリミジニルプロピル、ピリミジニルブチル、ピリダジニルメチル、ピリダジニルエチル、ピリダジニルプロピル、ピリダジニルブチル、トリアジニルメチル、トリアジニルエチル、トリアジニルプロピル、トリアジニルブチル、モルホリニルメチル、モルホリニルエチル、モルホリニルプロピル、モルホリニルブチル、ジオキサニルメチル、ジオキサニルエチル、ジオキサニルプロピル、ジオキサニルブチル、テトラヒドロ−2H−ピラニルメチル、テトラヒドロ−2H−ピラニルエチル、テトラヒドロ−2H−ピラニルプロピル、テトラヒドロ−2H−ピラニルブチル、2H−ピラニルメチル、2H−ピラニルエチル、2H−ピラニルプロピル、2H−ピラニルブチル、4H−ピラニ���メチル、4H−ピラニルエチル、4H−ピラニルプロピル、4H−ピラニルブチル、チオモルホリニルメチル、チオモルホリニルエチル、チオモルホリニルプロピル、チオモルホリニルブチル、キノリニルメチル、キノリニルエチル、キノリニルプロピル、キノリニルブチル、フルオレニルメチル、フルオレニルエチル、フルオレニルプロピル、フルオレニルブチル、テトラヒドロフロジオキソリルメチル、テトラヒドロフロジオキソリルエチル、テトラヒドロフロジオキソリルプロピルおよびテトラヒドロフロジオキソリルブチルからなる群より選択され；そしてR2l基は場合により独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、＝S、−SH、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシおよびアルコキシカルボニルからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換される。
【０１３７】
式(IV)の化合物の他の態様において、R2lはフェニルプロピル、フラニルメチル、ヒドロキシプロピル、シクロヘキシル、ヒドロキシエチル、シクロペンチル、フルオロフェニルメチル、エトキシプロピル、オキソプロピル、カルボキシエチル、ヒドロキシエチルアミノカルボニルエチル、フェニルメチル、ヒドロキシプロピル、メチルアミノエチルおよびヒドロキシエチルメチルからなる群より選択され；そしてR2l基は場合により独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、＝S、ニトロ、−SH、アミノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニルおよびアルキルアミノからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換される。
【０１３８】
式(IV)の化合物の他の態様において、R2lはシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアリールアルキル、アルコキシアルキル、オキソアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシシクロアルキル、アミノカルボニルシクロアルキル、ヒドロキシヘテロシクリル、ヒドロキシシクロアルキル、ヒドロキシアルコキシシクロアルキル、アミノカルボニルシクロアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、カルボキシアルコキシアルキル、アミノカルボニルアルコキシアルキル、カルボキシアルキルアミノアルキル、オキソヘテロシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキルアミノアルキルおよびアミノアルコキシアルキルからなる群より選択され；R2l基は場合により独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、＝S、−SH、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシおよびアルコキシカルボニルからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；R4は−R4jまたは−OR4jであり；R4jはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アリールアリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールシクロアルキル、シクロアルキルアリール、アリールヘテロシクリル、アリールオキシアリール、ヘテロシクリルオキシアリール、アリールカルボニルアリールおよびアリールカルボニルアミノアルキルからなる群より選択され；R4j基はそれぞれ場合により独立してオキソ、シアノ、ハロゲン、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニルおよびアミノカルボニルからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；そしてR6は水素、シアノ、ハロゲン、アルキルおよびハロアルキルである。
【０１３９】
式(IV)の化合物の他の態様において、R2lはシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアリールアルキル、アルコキシアルキル、オキソアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノカルボニルアルキルおよびアルキルアミノアルキルからなる群より選択され；R2l基は場合により独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、＝S、−SH、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシおよびアルコキシカルボニルからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；R4は−R4jであり；R4jはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アリールアリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールシクロアルキル、シクロアルキルアリール、アリールヘテロシクリル、アリールオキシアリール、ヘテロシクリルオキシアリール、アリールカルボニルアリールおよびアリールカルボニルアミノアルキルからなる群より選択され；R4j基はそれぞれ場合により独立してオキソ、シアノ、ハロゲン、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメチルメチルからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；そしてR6は水素、ハロゲン、シアノ、アルキルおよびハロアルキルからなる群より選択される。さらに他の態様において、R2lはシクロアルキルである。さらに他の態様において、R2lはアリールアルキルである。さらに他の態様において、R2lはヘテロシクリルアルキルである。さらに他の態様において、R2lはヒドロキシアルキルである。さらに他の態様において、R2lはハロアリールアルキルである。さらに他の態様において、R2lはアルコキシアルキルである。さらに他の態様において、R2lはオキソアルキルである。さらに他の態様において、R2lはカルボキシアルキルである。さらに他の態様において、R2lはヒドロキシアルキルアミノカルボニルアルキルである。さらに他の態様において、R2lはアルキルアミノアルキルである。
【０１４０】
式(IV)の化合物の他の態様において、R4jはフェニルフェニルである。さらに他の態様において、R4jはフェニルメチルである。さらに他の態様において、R4jはフェニルフェニルメチルである。
【０１４１】
式(IV)の化合物の他の態様において、R2lはシクロアルキルであり、R4jはフェニルフェニルであり；R2lのシクロアルキルは場合により独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、＝S、−SH、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシおよびアルコキシカルボニルからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；R4j基はそれぞれ場合により独立してオキソ、シアノ、ハロゲン、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメチルメチルからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；そしてR6はハロゲン、シアノおよびアルキルからなる群より選択される。さらに他の態様において、R4jはフェニルメチルである。さらに他の態様において、R4jはフェニルフェニルメチルである。
【０１４２】
式(IV)の化合物の他の態様において、R2lはアリールアルキルであり、R4jはフェニルフェニルであり；R2lのシクロアルキルは場合により独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、＝S、−SH、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシおよびアルコキシカルボニルからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；R4j基はそれぞれ場合により独立してオキソ、シアノ、ハロゲン、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメチルメチルからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；そしてR6はハロゲン、シアノおよびアルキルからなる群より選択される。さらに他の態様において、R4jはフェニルメチルである。さらに他の態様において、R4jはフェニルフェニルメチルである。
【０１４３】
式(IV)の化合物の他の態様において、R2lはヘテロシクリルアルキルであり、R4jはフェニルフェニルであり；R2lのシクロアルキルは場合により独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、＝S、−SH、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシおよびアルコキシカルボニルからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；R4j基はそれぞれ場合により独立してオキソ、シアノ、ハロゲン、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメチルメチルからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；そしてR6はハロゲン、シアノおよびアルキルからなる群より選択される。さらに他の態様において、R4jはフェニルメチルである。さらに他の態様において、R4jはフェニルフェニルメチルである。
【０１４４】
式(IV)の化合物の他の態様において、R2lはヒドロキシアルキルであり、R4jはフェニルフェニルであり；R2lのシクロアルキルは場合により独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、＝S、−SH、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシおよびアルコキシカルボニルからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；R4j基はそれぞれ場合により独立してオキソ、シアノ、ハロゲン、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメチルメチルからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；そしてR6はハロゲン、シアノおよびアルキルからなる群より選択される。さらに他の態様において、R4jはフェニルメチルである。さらに他の態様において、R4jはフェニルフェニルメチルである。
【０１４５】
式(IV)の化合物の他の態様において、R2lはハロアリールアルキルであり、R4jはフェニルフェニルであり；R2lのシクロアルキルは場合により独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、＝S、−SH、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシおよびアルコキシカルボニルからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；R4j基はそれぞれ場合により独立してオキソ、シアノ、ハロゲン、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメチルメチルからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；そしてR6はハロゲン、シアノおよびアルキルからなる群より選択される。さらに他の態様において、R4jはフェニルメチルである。さらに他の態様において、R4jはフェニルフェニルメチルである。
【０１４６】
式(IV)の化合物の他の態様において、R2lはアルコキシアルキルであり、R4jはフェニルフェニルであり；R2lのシクロアルキルは場合により独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、＝S、−SH、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシおよびアルコキシカルボニルからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；R4j基はそれぞれ場合により独立してオキソ、シアノ、ハロゲン、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメチルメチルからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；そしてR6はハロゲン、シアノおよびアルキルからなる群より選択される。さらに他の態様において、R4jはフェニルメチルである。さらに他の態様において、R4jはフェニルフェニルメチルである。
【０１４７】
式(IV)の化合物の他の態様において、R2lはオキソアルキルであり、R4jはフェニルフェニルであり；R2lのシクロアルキルは場合により独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、＝S、−SH、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシおよびアルコキシカルボニルからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；R4j基はそれぞれ場合により独立してオキソ、シアノ、ハロゲン、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメチルメチルからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；そしてR6はハロゲン、シアノおよびアルキルからなる群より選択される。さらに他の態様において、R4jはフェニルメチルである。さらに他の態様において、R4jはフェニルフェニルメチルである。
【０１４８】
式(IV)の化合物の他の態様において、R2lはカルボキシアルキルであり、R4jはフェニルフェニルであり；R2lのシクロアルキルは場合により独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、＝S、−SH、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシおよびアルコキシカルボニルからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；R4j基はそれぞれ場合により独立してオキソ、シアノ、ハロゲン、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメチルメチルからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；そしてR6はハロゲン、シアノおよびアルキルからなる群より選択される。さらに他の態様において、R4jはフェニルメチルである。さらに他の態様において、R4jはフェニルフェニルメチルである。
【０１４９】
式(IV)の化合物の他の態様において、R2lはヒドロキシアルキルアミノカルボニルアルキルであり、R4jはフェニルフェニルであり；R2lのシクロアルキルは場合により独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、＝S、−SH、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシおよびアルコキシカルボニルからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；R4j基はそれぞれ場合により独立してオキソ、シアノ、ハロゲン、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメチルメチルからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；そしてR6はハロゲン、シアノおよびアルキルからなる群より選択される。さらに他の態様において、R4jはフェニルメチルである。さらに他の態様において、R4jはフェニルフェニルメチルである。
【０１５０】
式(IV)の化合物の他の態様において、R2lはアルキルアミノアルキルであり、R4jはフェニルフェニルであり；R2lのシクロアルキルは場合により独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、＝S、−SH、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシおよびアルコキシカルボニルからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；R4j基はそれぞれ場合により独立してオキソ、シアノ、ハロゲン、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメチルメチルからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；そしてR6はハロゲン、シアノおよびアルキルからなる群より選択される。さらに他の態様において、R4jはフェニルメチルである。さらに他の態様において、R4jはフェニルフェニルメチルである。
【０１５１】
式(IV)の化合物の他の態様において、R2lはフェニルプロピル、フラニルメチル、ヒドロキシプロピル、シクロヘキシル、ヒドロキシエチル、シクロペンチル、フルオロフェニルメチル、エトキシプロピル、オキソプロピル、カルボキシエチル、ヒドロキシエチルアミノカルボニルエチル、フェニルメチル、ヒドロキシプロピル、メチルアミノエチルおよびヒドロキシエチルメチルからなる群より選択され；R2l基は場合により独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、＝S、−SH、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシおよびアルコキシカルボニルからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；R4は−R4jであり；R4jはメチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、フルオレニル、フェニルフェニル、フェニルメチル、フェニルエチル、フェニルフェニルメチル、ジフェニルエチル、フェニルオキシメチル、フェニルオキシエチル、フェニルオキシフェニル、ナフチルオキシメチル、フェニルシクロプロピル、フェニルカルボニルフェニル、フェニルカルボニルアミノエチル、フェニルカルボニルアミノエチル、チオフェニルメチル、フェニル−オキサジアゾリル、オキサジアゾリルフェニル、チアゾリルフェニル、フェニルチアゾリル、フェニルピリジニル、フェニルピリミジニル、ピリジニルフェニルおよびピリミジニルフェニルからなる群より選択され；R4j基はそれぞれ場合により独立してオキソ、シアノ、ハロゲン、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメチルメチルからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；そしてR6は水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチルおよびトリフルオロエチルからなる群より選択される。
【０１５２】
式(IV)の化合物の他の態様において、R2lはフェニルプロピル、フラニルメチル、ヒドロキシプロピル、シクロヘキシル、ヒドロキシエチル、シクロペンチル、フルオロフェニルメチル、エトキシプロピル、オキソプロピル、カルボキシエチル、ヒドロキシエチルアミノカルボニルエチル、フェニルメチル、ヒドロキシプロピル、メチルアミノエチルおよびヒドロキシエチルメチルからなる群より選択され；R2l基は場合により独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、＝S、−SH、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシおよびアルコキシカルボニルからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；R4は−R4jであり；R4jはメチル、エチルプロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、フルオレニル、フェニルフェニル、フェニルメチル、フェニルエチル、フェニルフェニルメチル、ジフェニルエチル、フェニルオキシメチル、フェニルオキシエチル、フェニルオキシフェニル、ナフチルオキシメチル、フェニルシクロプロピル、フェニルカルボニルフェニル、フェニルカルボニルアミノエチル、フェニルカルボニルアミノエチル、チオフェニルメチル、フェニル−オキサジアゾリル、オキサジアゾリルフェニル、チアゾリルフェニル、フェニルチアゾリル、フェニルピリジニル、フェニルピリミジニル、ピリジニルフェニルおよびピリミジニルフェニルからなる群より選択され；R4j基はそれぞれ場合により独立してオキソ、シアノ、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルメチル、トリフルオロメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ジメチルアミノ、カルボキシ、メトキシカルボニルおよびアミノカルボニルからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；そしてR6はエチルである。
【０１５３】
式(IV)の化合物の他の態様において、R2lはフラニルメチルであり；R2lのフラニルメチルは場合により独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、＝S、−SH、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシおよびアルコキシカルボニルからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；R4は−R4jであり；R4jはメチル、エチルプロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、フルオレニル、フェニルフェニル、フェニルメチル、フェニルエチル、フェニルフェニルメチル、ジフェニルエチル、フェニルオキシメチル、フェニルオキシエチル、フェニルオキシフェニル、ナフチルオキシメチル、フェニルシクロプロピル、フェニルカルボニルフェニル、フェニルカルボニルアミノエチル、フェニルカルボニルアミノエチル、チオフェニルメチル、フェニル−オキサジアゾリル、オキサジアゾリルフェニル、チアゾリルフェニル、フェニルチアゾリル、フェニルピリジニル、フェニルピリミジニル、ピリジニルフェニルおよびピリミジニルフェニルからなる群より選択され；R4j基はそれぞれ場合により独立してオキソ、シアノ、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルメチル、トリフルオロメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ジメチルアミノ、カルボキシ、メトキシカルボニルおよびアミノカルボニルからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；そしてR6はエチルである。
【０１５４】
式(IV)の化合物の他の態様において、R2lはヒドロキシプロピルであり；R2lのヒドロキシプロピルは場合により独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、＝S、−SH、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシおよびアルコキシカルボニルからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；R4は−R4jであり；R4jはメチル、エチルプロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、フルオレニル、フェニルフェニル、フェニルメチル、フェニルエチル、フェニルフェニルメチル、ジフェニルエチル、フェニルオキシメチル、フェニルオキシエチル、フェニルオキシフェニル、ナフチルオキシメチル、フェニルシクロプロピル、フェニルカルボニルフェニル、フェニルカルボニルアミノエチル、フェニルカルボニルアミノエチル、チオフェニルメチル、フェニル−オキサジアゾリル、オキサジアゾリルフェニル、チアゾリルフェニル、フェニルチアゾリル、フェニルピリジニル、フェニルピリミジニル、ピリジニルフェニルおよびピリミジニルフェニルからなる群より選択され；R4j基はそれぞれ場合により独立してオキソ、シアノ、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルメチル、トリフルオロメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ジメチルアミノ、カルボキシ、メトキシカルボニルおよびアミノカルボニルからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；そしてR6はエチルである。
【０１５５】
式(IV)の化合物の他の態様において、R2lはシクロヘキシルであり；R2lのシクロヘキシルは場合により独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、＝S、−SH、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシおよびアルコキシカルボニルからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；R4は−R4jであり；R4jはメチル、エチルプロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、フルオレニル、フェニルフェニル、フェニルメチル、フェニルエチル、フェニルフェニルメチル、ジフェニルエチル、フェニルオキシメチル、フェニルオキシエチル、フェニルオキシフェニル、ナフチルオキシメチル、フェニルシクロプロピル、フェニルカルボニルフェニル、フェニルカルボニルアミノエチル、フェニルカルボニルアミノエチル、チオフェニルメチル、フェニル−オキサジアゾリル、オキサジアゾリルフェニル、チアゾリルフェニル、フェニルチアゾリル、フェニルピリジニル、フェニルピリミジニル、ピリジニルフェニルおよびピリミジニルフェニルからなる群より選択され；R4j基はそれぞれ場合により独立してオキソ、シアノ、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルメチル、トリフルオロメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ジメチルアミノ、カルボキシ、メトキシカルボニルおよびアミノカルボニルからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；そしてR6はエチルである。
【０１５６】
式(IV)の化合物の他の態様において、R2lはヒドロキシエチルであり；R2lのヒドロキシエチルは場合により独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、＝S、−SH、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシおよびアルコキシカルボニルからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；R4は−R4jであり；R4jはメチル、エチルプロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、フルオレニル、フェニルフェニル、フェニルメチル、フェニルエチル、フェニルフェニルメチル、ジフェニルエチル、フェニルオキシメチル、フェニルオキシエチル、フェニルオキシフェニル、ナフチルオキシメチル、フェニルシクロプロピル、フェニルカルボニルフェニル、フェニルカルボニルアミノエチル、フェニルカルボニルアミノエチル、チオフェニルメチル、フェニル−オキサジアゾリル、オキサジアゾリルフェニル、チアゾリルフェニル、フェニルチアゾリル、フェニルピリジニル、フェニルピリミジニル、ピリジニルフェニルおよびピリミジニルフェニルからなる群より選択され；R4j基はそれぞれ場合により独立してオキソ、シアノ、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルメチル、トリフルオロメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ジメチルアミノ、カルボキシ、メトキシカルボニルおよびアミノカルボニルからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；そしてR6はエチルである。
【０１５７】
式(IV)の化合物の他の態様において、R2lはシクロペンチルであり；R2lのシクロペンチルは場合により独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、＝S、−SH、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシおよびアルコキシカルボニルからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；R4は−R4jであり；R4jはメチル、エチルプロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、フルオレニル、フェニルフェニル、フェニルメチル、フェニルエチル、フェニルフェニルメチル、ジフェニルエチル、フェニルオキシメチル、フェニルオキシエチル、フェニルオキシフェニル、ナフチルオキシメチル、フェニルシクロプロピル、フェニルカルボニルフェニル、フェニルカルボニルアミノエチル、フェニルカルボニルアミノエチル、チオフェニルメチル、フェニル−オキサジアゾリル、オキサジアゾリルフェニル、チアゾリルフェニル、フェニルチアゾリル、フェニルピリジニル、フェニルピリミジニル、ピリジニルフェニルおよびピリミジニルフェニルからなる群より選択され；R4j基はそれぞれ場合により独立してオキソ、シアノ、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルメチル、トリフルオロメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ジメチルアミノ、カルボキシ、メトキシカルボニルおよびアミノカルボニルからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；そしてR6はエチルである。
【０１５８】
式(IV)の化合物の他の態様において、R2lはフルオロフェニルメチルであり；R2lのフルオロフェニルメチルは場合により独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、＝S、−SH、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシおよびアルコキシカルボニルからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；R4は−R4jであり；R4jはメチル、エチルプロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、フルオレニル、フェニルフェニル、フェニルメチル、フェニルエチル、フェニルフェニルメチル、ジフェニルエチル、フェニルオキシメチル、フェニルオキシエチル、フェニルオキシフェニル、ナフチルオキシメチル、フェニルシクロプロピル、フェニルカルボニルフェニル、フェニルカルボニルアミノエチル、フェニルカルボニルアミノエチル、チオフェニルメチル、フェニル−オキサジアゾリル、オキサジアゾリルフェニル、チアゾリルフェニル、フェニルチアゾリル、フェニルピリジニル、フェニルピリミジニル、ピリジニルフェニルおよびピリミジニルフェニルからなる群より選択され；R4j基はそれぞれ場合により独立してオキソ、シアノ、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルメチル、トリフルオロメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ジメチルアミノ、カルボキシ、メトキシカルボニルおよびアミノカルボニルからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；そしてR6はエチルである。
【０１５９】
式(IV)の化合物の他の態様において、R2lはエトキシプロピルであり；R2lのエトキシプロピルは場合により独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、＝S、−SH、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシおよびアルコキシカルボニルからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；R4は−R4jであり；R4jはメチル、エチルプロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、フルオレニル、フェニルフェニル、フェニルメチル、フェニルエチル、フェニルフェニルメチル、ジフェニルエチル、フェニルオキシメチル、フェニルオキシエチル、フェニルオキシフェニル、ナフチルオキシメチル、フェニルシクロプロピル、フェニルカルボニルフェニル、フェニルカルボニルアミノエチル、フェニルカルボニルアミノエチル、チオフェニルメチル、フェニル−オキサジアゾリル、オキサジアゾリルフェニル、チアゾリルフェニル、フェニルチアゾリル、フェニルピリジニル、フェニルピリミジニル、ピリジニルフェニルおよびピリミジニルフェニルからなる群より選択され；R4j基はそれぞれ場合により独立してオキソ、シアノ、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルメチル、トリフルオロメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ジメチルアミノ、カルボキシ、メトキシカルボニルおよびアミノカルボニルからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；そしてR6はエチルである。
【０１６０】
式(IV)の化合物の他の態様において、R2lはカルボキシエチルであり；R2lのカルボキシエチルは場合により独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、＝S、−SH、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシおよびアルコキシカルボニルからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；R4は−R4jであり；R4jはメチル、エチルプロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、フルオレニル、フェニルフェニル、フェニルメチル、フェニルエチル、フェニルフェニルメチル、ジフェニルエチル、フェニルオキシメチル、フェニルオキシエチル、フェニルオキシフェニル、ナフチルオキシメチル、フェニルシクロプロピル、フェニルカルボニルフェニル、フェニルカルボニルアミノエチル、フェニルカルボニルアミノエチル、チオフェニルメチル、フェニル−オキサジアゾリル、オキサジアゾリルフェニル、チアゾリルフェニル、フェニルチアゾリル、フェニルピリジニル、フェニルピリミジニル、ピリジニルフェニルおよびピリミジニルフェニルからなる群より選択され；R4j基はそれぞれ場合により独立してオキソ、シアノ、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルメチル、トリフルオロメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ジメチルアミノ、カルボキシ、メトキシカルボニルおよびアミノカルボニルからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；そしてR6はエチルである。
【０１６１】
式(IV)の化合物の他の態様において、R2lはヒドロキシエチルアミノカルボニルエチルであり；R2lのヒドロキシエチルアミノカルボニルエチルは場合により独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、＝S、−SH、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシおよびアルコキシカルボニルからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；R4は−R4jであり；R4jはメチル、エチルプロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、フルオレニル、フェニルフェニル、フェニルメチル、フェニルエチル、フェニルフェニルメチル、ジフェニルエチル、フェニルオキシメチル、フェニルオキシエチル、フェニルオキシフェニル、ナフチルオキシメチル、フェニルシクロプロピル、フェニルカルボニルフェニル、フェニルカルボニルアミノエチル、フェニルカルボニルアミノエチル、チオフェニルメチル、フェニル−オキサジアゾリル、オキサジアゾリルフェニル、チアゾリルフェニル、フェニルチアゾリル、フェニルピリジニル、フェニルピリミジニル、ピリジニルフェニルおよびピリミジニルフェニルからなる群より選択され；R4j基はそれぞれ場合により独立してオキソ、シアノ、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルメチル、トリフルオロメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ジメチルアミノ、カルボキシ、メトキシカルボニルおよびアミノカルボニルからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；そしてR6はエチルである。
【０１６２】
式(IV)の化合物の他の態様において、R2lはフェニルメチルであり；R2lのフェニルメチルは場合により独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、＝S、−SH、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシおよびアルコキシカルボニルからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；R4は−R4jであり；R4jはメチル、エチルプロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、フルオレニル、フェニルフェニル、フェニルメチル、フェニルエチル、フェニルフェニルメチル、ジフェニルエチル、フェニルオキシメチル、フェニルオキシエチル、フェニルオキシフェニル、ナフチルオキシメチル、フェニルシクロプロピル、フェニルカルボニルフェニル、フェニルカルボニルアミノエチル、フェニルカルボニルアミノエチル、チオフェニルメチル、フェニル−オキサジアゾリル、オキサジアゾリルフェニル、チアゾリルフェニル、フェニルチアゾリル、フェニルピリジニル、フェニルピリミジニル、ピリジニルフェニルおよびピリミジニルフェニルからなる群より選択され；R4j基はそれぞれ場合により独立してオキソ、シアノ、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルメチル、トリフルオロメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ジメチルアミノ、カルボキシ、メトキシカルボニルおよびアミノカルボニルからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；そしてR6はエチルである。
【０１６３】
式(IV)の化合物の他の態様において、R2lはメチルアミノエチルであり；R2lのメチルアミノエチルは場合により独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、＝S、−SH、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシおよびアルコキシカルボニルからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；R4は−R4jであり；R4jはメチル、エチルプロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、フルオレニル、フェニルフェニル、フェニルメチル、フェニルエチル、フェニルフェニルメチル、ジフェニルエチル、フェニルオキシメチル、フェニルオキシエチル、フェニルオキシフェニル、ナフチルオキシメチル、フェニルシクロプロピル、フェニルカルボニルフェニル、フェニルカルボニルアミノエチル、フェニルカルボニルアミノエチル、チオフェニルメチル、フェニル−オキサジアゾリル、オキサジアゾリルフェニル、チアゾリルフェニル、フェニルチアゾリル、フェニルピリジニル、フェニルピリミジニル、ピリジニルフェニルおよびピリミジニルフェニルからなる群より選択され；R4j基はそれぞれ場合により独立してオキソ、シアノ、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルメチル、トリフルオロメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ジメチルアミノ、カルボキシ、メトキシカルボニルおよびアミノカルボニルからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；そしてR6はエチルである。
【０１６４】
式(IV)の化合物の他の態様において、R2lはヒドロキシエチルメチルであり；R2lのヒドロキシエチルメチルは場合により独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、＝S、−SH、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシおよびアルコキシカルボニルからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；R4は−R4jであり；R4jはメチル、エチルプロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、フルオレニル、フェニルフェニル、フェニルメチル、フェニルエチル、フェニルフェニルメチル、ジフェニルエチル、フェニルオキシメチル、フェニルオキシエチル、フェニルオキシフェニル、ナフチルオキシメチル、フェニルシクロプロピル、フェニルカルボニルフェニル、フェニルカルボニルアミノエチル、フェニルカルボニルアミノエチル、チオフェニルメチル、フェニル−オキサジアゾリル、オキサジアゾリルフェニル、チアゾリルフェニル、フェニルチアゾリル、フェニルピリジニル、フェニルピリミジニル、ピリジニルフェニルおよびピリミジニルフェニルからなる群より選択され；R4j基はそれぞれ場合により独立してオキソ、シアノ、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルメチル、トリフルオロメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ジメチルアミノ、カルボキシ、メトキシカルボニルおよびアミノカルボニルからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；そしてR6はエチルである。
【０１６５】
式(IV)の化合物の他の態様において、R2lはフェニルプロピルであり；R2lのフェニルプロピルは場合により独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、＝S、−SH、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシおよびアルコキシカルボニルからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；R4は−R4jであり；R4jはメチル、エチルプロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、フルオレニル、フェニルフェニル、フェニルメチル、フェニルエチル、フェニルフェニルメチル、ジフェニルエチル、フェニルオキシメチル、フェニルオキシエチル、フェニルオキシフェニル、ナフチルオキシメチル、フェニルシクロプロピル、フェニルカルボニルフェニル、フェニルカルボニルアミノエチル、フェニルカルボニルアミノエチル、チオフェニルメチル、フェニル−オキサジアゾリル、オキサジアゾリルフェニル、チアゾリルフェニル、フェニルチアゾリル、フェニルピリジニル、フェニルピリミジニル、ピリジニルフェニルおよびピリミジニルフェニルからなる群より選択され；R4j基はそれぞれ場合により独立してオキソ、シアノ、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルメチル、トリフルオロメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ジメチルアミノ、カルボキシ、メトキシカルボニルおよびアミノカルボニルからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；そしてR6はエチルである。
【０１６６】
式(IV)の化合物の他の態様において、R2lはフェニルプロピル、フラニルメチル、ヒドロキシプロピル、シクロヘキシル、ヒドロキシエチル、シクロペンチル、フルオロフェニルメチル、エトキシプロピル、オキソプロピル、カルボキシエチル、ヒドロキシエチルアミノカルボニルエチル、フェニルメチル、ヒドロキシプロピル、メチルアミノエチルおよびヒドロキシエチルメチルからなる群より選択され；R2l基は場合により独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、＝S、−SH、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシおよびアルコキシカルボニルからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；R4は−R4jであり；R4jはフェニルフェニルであり；そしてR6はエチルである。
【０１６７】
式(IV)の化合物の他の態様において、R2lはフェニルプロピル、フラニルメチル、ヒドロキシプロピル、シクロヘキシル、ヒドロキシエチル、シクロペンチル、フルオロフェニルメチル、エトキシプロピル、オキソプロピル、カルボキシエチル、ヒドロキシエチルアミノカルボニルエチル、フェニルメチル、ヒドロキシプロピル、メチルアミノエチルおよびヒドロキシエチルメチルからなる群より選択され；R2l基は場合により独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、＝S、−SH、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシおよびアルコキシカルボニルからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；R4は−R4jであり；R4jはフェニルメチルであり；そしてR6はエチルである。
【０１６８】
式(IV)の化合物の他の態様において、R2lはフェニルプロピル、フラニルメチル、ヒドロキシプロピル、シクロヘキシル、ヒドロキシエチル、シクロペンチル、フルオロフェニルメチル、エトキシプロピル、オキソプロピル、カルボキシエチル、ヒドロキシエチルアミノカルボニルエチル、フェニルメチル、ヒドロキシプロピル、メチルアミノエチルおよびヒドロキシエチルメチルからなる群より選択され；R2l基は場合により独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、＝S、−SH、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシおよびアルコキシカルボニルからなる群より選択される１個またはそれ以上の基で置換され；R4は−R4jであり；R4jはフェニルフェニルメチルであり；そしてR6はエチルである。
【０１６９】
他の態様の式(Ｉ)の化合物は表Ｅに記載した化合物群から選択される。
【０１７０】
他の態様の式(Ｉ)の化合物は6−エチル−4−[4−(フェニルアセチル)ピペラジン−1−イル]−N−(3−フェニルプロピル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−アミン；
6−エチル−N−(2−フリルメチル)−4−[4−(フェニルアセチル)ピペラジン−1−イル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−アミン；
3−(｛6−エチル−4−[4−(フェニルアセチル)ピペラジン−1−イル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル｝アミノ)プロパン−1−オール；
N−シクロヘキシル−6−エチル−4−[4−(フェニルアセチル)ピペラジン−1−イル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−アミン；
2−(｛6−エチル−4−[4−(フェニルアセチル)ピペラジン−1−イル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル｝アミノ)エタノール；
N−シクロペンチル−6−エチル−4−[4−(フェニルアセチル)ピペラジン−1−イル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−アミン；
6−エチル−N−(4−フルオロベンジル)−4−[4−(フェニルアセチル)ピペラジン−1−イル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−アミン；
6−エチル−N−(3−フルオロベンジル)−4−[4−(フェニルアセチル)ピペラジン−1−イル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−アミン；
N−ベンジル−6−エチル−4−[4−(フェニルアセチル)ピペラジン−1−イル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−アミン；
4−[4−(1,1'−ビフェニル−4−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]−N−(3,3−ジエトキシプロピル)−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−アミン；
N−｛4−[4−(1,1'−ビフェニル−4−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル｝−ベータ−アラニン；
N3−｛4−[4−(1,1'−ビフェニル−4−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル｝−N~1~−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−ベータ−アラニンアミド；
(2S)−3−(｛4−[4−(1,1'−ビフェニル−4−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル｝アミノ)プロパン−1,2−ジオール；
(2R)−3−(｛4−[4−(1,1'−ビフェニル−4−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル｝アミノ)プロパン−1,2−ジオール；
N'−｛4−[4−(1,1'−ビフェニル−4−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル｝−N,N−ジメチルエタン−1,2−ジアミン；
(2S)−3−(｛4−[4−(1,1'−ビフェニル−3−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル｝アミノ)プロパン−1,2−ジオール；
(2R)−3−(｛4−[4−(1,1'−ビフェニル−3−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル｝アミノ)プロパン−1,2−ジオール；
2−(｛4−[4−(1,1'−ビフェニル−4−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル｝アミノ)プロパン−1,3−ジオール；
2−(｛4−[4−(1,1'−ビフェニル−3−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル｝アミノ)プロパン−1,3−ジオールおよび
(2R)−3−(｛6−エチル−4−[4−(3,3,3−トリフルオロプロパノイル)ピペラジン−1−イル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル｝アミノ)プロパン−1,2−ジオールからなる群より選択される。
【０１７１】
C. 異性体
式(Ｉ)〜(IV)の化合物が不斉中心を有する場合、本化合物は光学異性体(エナンチオマー)の形態で存在する。一態様において、本発明は式(Ｉ)〜(IV)の化合物のエナンチオマーおよび混合物、例えばラセミ混合物を包含する。他の態様において、２個以上の不斉中心を有する式(Ｉ)〜(IV)の化合物の場合、本発明は化合物のジアステレオマー(個々のジアステレオマーおよびその混合物)を包含する。式(Ｉ)〜(IV)の化合物がアルケニル基または部分を含有する場合、幾何異性体が存在する。
【０１７２】
D. 互変異性体
本発明は式(Ｉ)〜(IV)の化合物の互変異性体を包含する。構造異性体が低い障壁エネルギーで相互に変換可能な場合、互変異性が起こりうる。これは例えばイミノ、ケトまたはオキシム基を含有する式Ｉの化合物ではプロトン互変異性体として、あるいは芳香族部分を含有する化合物ではいわゆる原子価互変異性体として存在する。したがって、単独の化合物が２種以上の異性を示すこともありうる。固体および液体として互変異性体の割合は分子に存在する種々の基や化合物を単離するために使用される特定の結晶化法に応じて変わる。
【０１７３】
E. 塩
本発明の化合物は無機または有機酸から誘導される塩の形態で使用することができる。特定の化合物に応じて、化合物の塩は１種またはそれ以上の塩の物理的特性、例えば異なる温度および湿度での高い薬剤安定性、あるいは水または油に対する望ましい溶解性のため有利である。場合によっては、化合物の塩は化合物の単離、精製および／または分解の補助剤として使用することもできる。
【０１７４】
(例えば試験管内で使用されるのとは対照的に)塩が患者に投与される場合、その塩は薬学的に許容しうる塩である。「薬学的に許容しうる塩」なる用語は式(Ｉ)〜(IV)の化合物をそのアニオンまたはカチオンが一般に人間が摂取するのに適していると考えられている酸または塩基と化合させることにより製造される塩を意味する。薬学的に許容しうる塩は親化合物と比べて水溶性が高いため、特に本発明の方法の生成物として有用である。薬剤として使用する場合、本発明の化合物の塩は非毒性の「薬学的に許容しうる塩」である。「薬学的に許容しうる塩」なる用語に包含される塩は一般に遊離塩基を適当な有機または無機酸と反応させることにより製造される非毒性の本発明の化合物の塩を意味する。本発明の化合物の適当な薬学的に許容しうる酸付加塩には塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ホウ酸、フルオロホウ酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、炭酸、スルホン酸および硫酸のような無機酸、並びに酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イソチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、酒石酸およびトリフルオロ酢酸のような有機酸から誘導されるものがある。一般に、適当な有機酸には例えば脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、カルボン酸およびスルホン酸類の有機酸がある。
【０１７５】
適当な有機酸の例は酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、ジグルコン酸、乳酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、ステアリン酸、サリチル酸、p−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸(パモ酸)、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルゲン酸、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸、ガラクツロン酸、アジピン酸、アルギン酸、酪酸、ショウノウ酸、ショウノウスルホン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシル硫酸、グリコヘプタン酸、グリセロリン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ニコチン酸、2−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パルモ酸、ペクチン酸、3−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、チオシアン酸、トシル酸およびウンデカン酸である。
【０１７６】
他の態様において、生成する適当な付加塩の例は酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロホスフェート、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、沃化水素酸塩／沃化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、サッカラート、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩である。他の態様において、典型的な塩にはベンゼンスルホン酸塩、臭化水素酸塩および塩酸塩がある。
【０１７７】
さらに、本発明の化合物が酸性部分を含有する場合、その適当な薬学的に許容しうる塩にはアルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩；および適当な有機リガンドと共に生成する塩、例えば第4アンモニウム塩がある。他の態様において、塩基塩はアルミニウム、アルギニン、ベ
ンザチン、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、メグルミン、オラミン、トロメタミンおよび亜鉛塩を含む非毒性の塩を生成する塩基から製造される。
【０１７８】
有機塩は第２、第３または第４アミン塩、例えばトロメタミン、ジエチルアミン、N,N'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N−メチルグルカミン)およびプロカインから製造することができる。塩基性窒素を含有する基はハロゲン化低級アルキル(C1−C6)(例えば塩化、臭化および沃化メチル、エチル、プロピルおよびブチル)、硫酸ジアルキル(例えば硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル)、長鎖ハロゲン化物(例えば塩化、臭化および沃化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル)、ハロゲン化アリールアルキル(例えば臭化ベンジルおよびフェネチル)などのような物質で四級化することができる。
【０１７９】
一態様において、酸および塩基の半塩、例えば半硫酸塩および半カルシウム塩もまた製造することができる。
【０１８０】
F. プロドラッグ
いわゆる式(Ｉ)〜(IV)の化合物の「プロドラッグ」もまた本発明の範囲内である。したがって、薬理活性が殆んどまたは全くない式(Ｉ)〜(IV)の化合物の特定の誘導体は体内または体上に投与されると例えば加水分解により所望の活性を有する式(Ｉ)〜(IV)の化合物に変換することができる。そのような誘導体は「プロドラッグ」と呼ばれる。プロドラッグの使用に関する詳しい情報はT HiguchiおよびW Stellaの“Prodrugs as Novel Delivery Systems”、第14巻、ACSシンポジウムシリーズやE B Roche編の“Bioreversible Carriers in Drug Design”, Pergamon Press(1987年；米国薬剤師会)に記載されている。本発明のプロドラッグは例えば式(Ｉ)〜(IV)の化合物に存在する適当な官能基を例えばH Bundgaardの“Design of Prodrugs”(Elseview,1985年)に記載のような「プロ部分」として当業者に知られている特定の部分で置き換えることにより製造することができる。
【０１８１】
G. 治療法
本発明はさらに上記のような症状にかかっている、またはかかりやすい患者に治療的に有効な量の１種またはそれ以上の式(Ｉ)〜(IV)の化合物を投与することによる患者のこのような症状を治療する方法を包含する。一態様において、治療は予防的治療である。他の態様において、治療は緩和的治療である。他の態様において、治療は回復治療である。
【０１８２】
1. 症状
本発明に従って治療することができる症状にはアテローム性動脈硬化症、脳血管疾患および末梢動脈疾患のような血小板凝集が関与する症状、特に血栓症に関連するものがある。他の態様において、血小板凝集が関与する症状を治療することができる。さらに他の態様において、本発明の化合物を使用して血小板依存性血栓症または血小板依存性血栓症に関連する症状を治療することができる。
【０１８３】
一態様において、本発明の化合物を使用して急性冠症候群を治療することができる。急性冠症候群には狭心症(例えば不安定狭心症)および心筋梗塞(例えば非ST上昇型心筋梗塞、非Ｑ波心筋梗塞およびＱ波心筋梗塞)があるが、これらに限定されない。
【０１８４】
他の態様において、本発明の化合物を使用して卒中(例えば血栓性脳卒中、虚血性脳卒中、塞栓性脳卒中および一過性脳虚血発作)を治療することができる。他の態様において、本発明の化合物を使用して心筋梗塞および卒中からなる群より選択される少なくとも１種の症状を有する患者を治療することができる。他の態様において、本発明の化合物を使用して心筋梗塞、一過性脳虚血発作、卒中および血管死からなる群より選択される動脈硬化症を治療することができる。
【０１８５】
他の態様において、本発明の化合物を使用して血栓性および再狭窄性の合併症を治療することができ、または限定されないが血管生成術、経皮冠動脈インターベンション、頸動脈血管内膜切除術、冠動脈バイパス移植術(CABG)、血管移植術、ステント留置術、下肢動脈移植術、人工弁留置術、血液透析、並びに血管内装置および人工器官の挿入を含む侵襲的処置後の再閉塞を治療することができる。
【０１８６】
他の態様において、本発明の化合物を使用して急性冠症候群、不安定狭心症、非Q波心筋梗塞、非ST上昇型心筋梗塞、急性心筋梗塞、深静脈血栓症、肺塞栓症、組織の虚血性壊死、心房細動、血栓性脳卒中、塞栓性脳卒中、最近の心筋梗塞、末梢動脈疾患、末梢血管疾患、難治性虚血、子癇前症、子癇、急性虚血性脳卒中、播種性血管内凝固症候群および血栓性血小板減少性からなる群より選択される血小板依存性血栓症または血小板依存性血栓症に関連する症状を治療することができる。
【０１８７】
他の態様において、本発明の化合物を使用して血栓性または再狭窄性の合併症、あるいは再閉塞を治療することができる。さらに他の態様において、血栓性または再狭窄性の合併症、あるいは再閉塞は血管生成術、経皮冠動脈インターベンション、頸動脈血管内膜切除術、冠動脈バイパス移植術後、血管移植術、ステント留置術、下肢動脈移植術、心房細動、人工弁留置術、血液透析、並びに血管内装置および人工器官の挿入からなる群より選択される。
【０１８８】
他の態様において、本発明の化合物を使用して患者の血管イベント発症のリスクを下げることができる。さらに他の態様において、血管イベントは心筋梗塞、安定狭心症、冠動脈疾患、虚血性脳卒中、一過性脳虚血発作および末梢動脈疾患からなる群より選択される。
他の態様において、本発明の化合物を使用して高血圧症を治療することができる。
他の態様において、本発明の化合物を使用して血管生成を治療することができる。
【０１８９】
2. 投与および投与量
典型的には、本明細書に記載した化合物はADPが関与する血小板凝集を阻害するのに有効な量で投与される。本発明の化合物は適当な経路により、その経路に適した医薬組成物の形態および所望の治療効果が得られる用量で投与される。病状を予防するのに、またはその進行を妨げるのに、または治療するのに必要な化合物の治療的に有効な投与量は医療分野でよく知られている前臨床および臨床的アプローチを使用して当業者により容易に確認される。
【０１９０】
本発明の化合物は経口的に投与することができる。経口投与はそれにより化合物が胃腸管に入るような嚥下を伴ない、あるいはそれにより化合物が口から直接血流に入る口腔または舌下投与を使用することができる。
【０１９１】
他の態様において、本発明の化合物は血流中、筋肉内または内臓に直接投与することもできる。非経口投与に適した手段には静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下投与がある。非経口投与に適した道具には針(極微針を含む)注射器、無針注射器および輸液セットがある。
【０１９２】
他の態様において、本発明の化合物は皮膚または粘膜に局所的に、すなわち皮膚を通してまたは経皮的に投与することもできる。他の態様において、本発明の化合物は鼻腔内にまたは吸入により投与することもできる。他の態様において、本発明の化合物は直腸内にまたは経膣的に投与することができる。他の態様において、本発明の化合物は目または耳に直接投与することもできる。
【０１９３】
本化合物および／または本化合物を含有する組成物の投与計画は患者の種類、年齢、体重、性別および症状；症状の程度；投与経路；並びに使用される特定化合物の活性を含む様々な要因に基づく。したがって、投与計画は幅広く変わる。１日あたり体重１kgにつき約0.01mg〜約100mgの範囲の投与量が上記適応症状の治療において有用である。一態様において、式(Ｉ)〜(IV)の化合物の１日の総投与量(１回でまたは分割して投与される)は典型的には約0.01〜約100mg／kgである。他の態様において、式(Ｉ)〜(IV)の化合物の１日の総投与量は約0.1〜約50mg／kgであり、さらに他の態様では約0.5〜約30mg／kg(すなわち体重１kgあたりの式(Ｉ)〜(IV)の化合物のmg数)である。一態様において、投与量は0.01〜10mg／kg／日である。他の態様において、投与量は0.1〜1.0mg／kg／日である。投与単位組成物は１日の投与量を構成するような量またはその約数を含有する。多くの場合、化合物の投与は１日に複数回繰り返される(典型的には４回以下)。必要に応じて、典型的には１日に複数回投与して１日の総投与量を増加させることができる。
【０１９４】
経口投与の場合、本組成物は治療する患者への投与量を症状により調整するために0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、75.0、100、125、150、175、200、250および500ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供される。薬剤は典型的には約0.01mg〜約500mgの活性成分、または他の態様では約１mg〜約100mgの活性成分を含有する。静脈内投与では、約0.1〜約10mg／kg／分の範囲で定速注入される。
【０１９５】
本発明に従って治療するのに適した患者には哺乳類の患者がいる。本発明が適用される哺乳類は限定されないがイヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ、ブタ、齧歯類、ウサギ、霊長類などであり、さらに哺乳類の子宮内胎児を包含する。一態様において、ヒトは適当な患者である。ヒト患者はどちらかの性であり、何れかの発達段階である。
【０１９６】
H. 薬剤製造での使用
一態様において、本発明は式(Ｉ)〜(IV)の化合物を１種またはそれ以上の薬学的に許容しうる担体および／または血小板凝集が関与する症状を治療するのに使用される他の活性成分と化合させることからなる医薬組成物(または薬剤)の製造法である。
他の態様において、本発明は急性冠症候群を治療するための薬剤の製造における１種またはそれ以上の式(Ｉ)〜(IV)の化合物の使用である。
他の態様において、本発明は動脈硬化症イベントを軽減するための薬剤の製造における１種またはそれ以上の式(Ｉ)〜(IV)の化合物の使用である。
他の態様において、本発明は血栓症を治療するための薬剤の製造における１種またはそれ以上の式(Ｉ)〜(IV)の化合物の使用である。
他の態様において、本発明は限定されないが下肢動脈移植術、頸動脈血管内膜切除術、冠動脈バイパス術、心房細動、人工弁留置術、血液透析および機械装置の留置術を含む血管再生術の前、その間または後に併用投与される薬剤の製造における１種またはそれ以上の式(Ｉ)〜(IV)の化合物の使用である。
【０１９７】
I. 医薬組成物
上記症状を治療するために、式(Ｉ)〜(IV)の化合物は化合物それ自体で投与することができる。別法として、薬学的に許容しうる塩は親化合物と比べて水溶性が高いため医療用として適している。
【０１９８】
他の態様において、本発明は医薬組成物である。このような医薬組成物は式(Ｉ)〜(IV)の化合物を薬学的に許容しうる担体と一緒に含有する。担体は固体、液体または両方であってよく、化合物と一緒に単位投与組成物、例えば0.05〜95質量％の活性化合物を含有する錠剤として製剤化することができる。式(Ｉ)〜(IV)の化合物は標的可能な薬用担体として適当なポリマーと結合させることができる。他の薬理学的に活性な物質もまた存在してよい。
【０１９９】
本発明の活性化合物は適当な経路により、その経路に適した医薬組成物の形態および所望の治療効果が得られる用量で投与することができる。活性化合物および組成物は例えば経口的、経腸的、非経口的または局所的に投与することができる。
【０２００】
固体投与形態の経口投与は例えばそれぞれ所定量の少なくとも１種の本発明の化合物を含有する硬質または軟質カプセル剤、丸剤、カシェ剤、トローチ剤または錠剤のような個別単位で行なうことができる。他の態様において、経口投与は粉末または顆粒形態で行なわれる。他の態様において、経口投与形態は舌下剤、例えばトローチ剤である。このような固体投与形態では、式(Ｉ)〜(IV)の化合物は通常、１種またはそれ以上の補助剤と化合させる。このようなカプセル剤または錠剤は放出制御製剤であってもよい。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、その投与形態はさらに緩衝剤を含有してもよく、または腸溶性コーティングを施して製造することができる。
【０２０１】
他の態様において、経口投与は液体投与形態で行なわれる。経口投与するための液体投与形態には例えば一般に当該技術分野で使用される不活性希釈剤(例えば水)を含有する薬学的に許容しうる乳濁剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤がある。このような組成物はさらに湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、芳香剤(例えば甘味剤)および／または香料のような補助剤を含有してもよい。
【０２０２】
他の態様において、本発明は非経口投与形態である。「非経口投与」には例えば皮下注射、静脈内注射、腹腔内投与、筋肉内注射、胸骨内注射および注入がある。注射剤(例えば無菌の注射可能な水性または油性懸濁液)は知られている方法に従って適当な分散剤、湿潤剤および／または懸濁化剤を使用して製剤化することができる。
【０２０３】
他の態様において、本発明は局所投与形態である。「局所投与」には例えば経皮パッチまたはイオン導入装置による経皮投与、眼内投与、あるいは鼻内または吸入投与がある。さらに、局所投与用組成物には例えば局所ゲル、スプレー、軟膏およびクリームがある。局所製剤は皮膚または他の患部を通して活性成分の吸収または浸透を高める化合物を含有することができる。本発明の化合物が経皮デバイスにより投与される場合、投与は貯留層および多孔質膜タイプまたは様々な固体マトリックスのパッチを使用して行なわれる。このための典型的な製剤にはゲル、ヒドロゲル、ローション、液剤、クリーム、軟膏、散布剤、包帯、フォーム、フィルム、皮膚パッチ、ウエハー、インプラント、スポンジ、ファイバー、救急絆およびマイクロエマルジョンがある。リポソームもまた使用することができる。典型的な担体にはアルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールがある。浸透促進剤を混和させてもよい−例えばFinninおよびMorganのJ Pharm Sci, 88(10), 955〜958(1999年10月)を参照。
【０２０４】
他の態様において、本発明の化合物は限定されないが血管生成部位にステントを挿入するような治療法を含む血管生成による再狭窄の治療と併用して投与することができる。ステントそのものは本発明の化合物からなり、標的血管に化合物を局所的に送達させる担体として使用される。化合物は単独で、または他の活性薬剤および薬学的に許容しうる担体、補助剤、結合剤などと組合せてステントの表面に塗布され、吸着され、貼られ、または存在するか、あるいはステントのマトリックスの内部または上部に存在する。
【０２０５】
１つの典型的なステントは長時間にわたって化合物を放出する持続放出性組成物の形態である本発明の化合物からなる。他の典型的なステントはヒドロゲルが直接ステント上に結合している、またはポリマー被覆ステントに結合している封入化合物を含有するヒドロゲルからなる。この本発明の封入化合物を含有するヒドロゲルは封入化合物の急速放出性ボーラス様局所投与をもたらすステントのトップコートとして使用することができる。ヒドロゲル／治療剤のトップコートの下層に他の生分解性ポリマーコーチング(例えば薬剤と共有結合または一体化したポリエステル−アミド)を配置して持続放出性の局所薬剤／生物学的デリバリーシステムを生成することができる。このヒドロゲルシステムは米国特許第6,716,445号(2004年4月6日に付与された)に例示されている。
【０２０６】
眼への局所投与に適した製剤には例えば本発明の化合物が適当な担体に溶解または懸濁している点眼剤がある。眼内または耳内投与に適した典型的な製剤は等張性のpH調整した無菌食塩水中における微粉化懸濁液または溶液の滴剤形態である。眼内および耳内投与に適した他の製剤には軟膏、生分解性(例えば吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン)および非生分解性(例えばシリコーン)のインプラント、ウエハー、レンズおよび粒状または小胞状システム、例えばニオソームまたはリポソームがある。架橋したポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースまたはメチルセルロース、あるいはヘテロ多糖ポリマー、例えばジェランガムのようなポリマーを保存剤、例えば塩化ベンザルコニウムと一緒に混和させることができる。このような製剤はイオン導入により送達させてもよい。
【０２０７】
鼻内投与または吸入による投与の場合、本発明の活性化合物は好都合には患者が絞ったり、ポンプを使ったりして送り出すポンプ式スプレー容器から溶液または懸濁液の形態で、あるいは適当な噴射剤を使用して加圧容器またはネブライザーからのエアゾールスプレーとして送達される。鼻内投与に適した製剤は典型的には乾燥粉末吸入器から乾燥粉末の形態で(単独で、混合物として、例えばラクトースとの乾燥ブレンドで、または混合成分粒子として、例えばホスファチジルコリンのようなリン脂質と混合して)、あるいは加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器(限定されないが電気流体力学的に微細なミストを発生する噴霧器を含む)またはネブライザーからのエアゾールスプレーとして、場合により適当な噴射剤、例えば1,1,1,2−テトラフルオロエタンまたは1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパンを使用して投与される。鼻内使用のために、粉末は生体接着剤、例えばキトサンまたはシクロデキストリンを含有してもよい。
【０２０８】
他の態様において、本発明は経腸投与形態である。このような経腸投与形態は例えば座剤の形態であってよい。カカオ脂は伝統的な坐剤基剤であるが、必要に応じて様々な代替物を使用することができる。
【０２０９】
製薬分野で知られている他の担体物質および投与方法もまた使用することができる。本発明の医薬組成物はよく知られている製薬技術、例えば有効な製剤化および投与方法により製造することができる。上記の有効な製剤化および投与方法に関する検討は当該技術分野でよく知られており、標準的なテキストブックに記載されている。薬剤の製剤化は例えばHoover, John E.のRemington's Pharmaceutical Sciences, Mack出版社, ペンシルベニア州イーストン(1975年)；Libermanら編のPharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, ニューヨーク州ニューヨーク(1980年)；およびKibbeら編のHandbook of Pharmaceutical Excipients (第3版), 米国薬剤師会, ワシントン(1999年)に記載されている。
【０２１０】
J. 併用
本発明の化合物は様々な症状または疾患状態の治療において単独で、または他の治療剤と組合せて使用することができる。本発明の化合物(複数可)および他の治療剤(複数可)は同時に(同一投与形態または別々の投与形態で)または連続的に投与することができる。
【０２１１】
２種またはそれ以上の化合物の「併用」投与は２種の化合物が一方の存在が他方の生物学的作用を変えるのに十分な時間近接して投与されることを意味する。２種またはそれ以上の化合物は同時に、併用して、または連続的に投与することができる。さらに、同時投与は投与前に化合物を混合することにより、あるいは化合物を時間的に同時であるが異なる解剖学的部位で、または異なる投与経路を使用して投与することにより行なうことができる。
【０２１２】
「併用投与」、「併用」、「同時投与」および「同時に投与される」なる表現は化合物が併用して投与されることを意味する。
【０２１３】
一態様において、式(Ｉ)〜(IV)の化合物は限定されないがアスピリン、ジピリダモール、シロスタゾールおよびアネグリリド(anegrilide)塩酸塩を含む経口抗血小板剤と併用することができる。さらに他の態様において、式(Ｉ)〜(IV)の化合物はアスピリンと併用することができる。
【０２１４】
他の態様において、式(Ｉ)〜(IV)の化合物は限定されないがアブシキシマブ、エプチフィバチドおよびチロフィバンを含む糖タンパク質IIb／IIIa阻害剤と併用することができる。さらに他の態様において、式(Ｉ)〜(IV)の化合物はエプチフィバチドと併用することができる。
【０２１５】
他の態様において、式(Ｉ)〜(IV)の化合物は限定されないがヘパリンナトリウム、エノキサパリンナトリウム、ダルテパリンナトリウム、アルデパリンナトリウム、ナドロパリンカルシウム、レビパリンナトリウム、チンザパリンナトリウムおよびフォンダパリヌクスナトリウムを含むヘパリンまたはヘパリノイドと併用することができる。
【０２１６】
他の態様において、式(Ｉ)〜(IV)の化合物は限定されないがダナパロイド、ヒルジン、ビバリルジンおよびレピルジンを含む直接トロンビン阻害剤と併用することができる。
【０２１７】
他の態様において、式(Ｉ)〜(IV)の化合物は限定されないがワルファリン、ワルファリンナトリウム、4−ヒドロキシクマリン、ジクマロール、フェンプロクモン、アニシンジオン、アセノクメロール(acenocoumerol)およびフェニンジオンを含む抗凝固剤と併用することができる。さらに他の態様において、式(Ｉ)〜(IV)の化合物はワルファリンナトリウムと併用することができる。
【０２１８】
他の態様において、式(Ｉ)〜(IV)の化合物は限定されないがキシメラガトラン、メラガトラン、ダビガトランエテキシレートおよびアルガトロバンを含む経口Xa因子阻害剤と併用することができる。さらに他の態様において、式(Ｉ)〜(IV)の化合物はキシメラガトランと併用することができる。
【０２１９】
他の態様において、式(Ｉ)〜(IV)の化合物は限定されないがストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子、テネクテプラーゼ、レテプラーゼ、アルテプラーゼおよびアミノカプロン酸を含む線維素溶解薬と併用することができる。
【０２２０】
他の態様において、式(Ｉ)〜(IV)の化合物は限定されないがBAY 59−7939、YM−60828、M−55532、M−55190、JTV−803およびDX−9065aを含む血小板凝集を治療するのに有用な治験化合物と併用することができる。
【０２２１】
K. キット
本発明はさらに上記の治療法または予防法を実施するのに使用される適当なキットを包含する。一態様において、キットは本発明の方法を実施するのに十分な量の１種またはそれ以上の本発明の化合物からなる投与形態および投薬容器を含有する。
【０２２２】
他の態様において、本発明のキットは１種またはそれ以上の式(Ｉ)〜(IV)の化合物、並びに限定されないがアスピリン、ジピリダモール、シロスタゾールおよびアネグリリド塩酸塩を含む経口抗血小板剤からなる。さらに他の態様において、本発明のキットは１種またはそれ以上の式(Ｉ)〜(IV)の化合物およびアスピリンからなる。
【０２２３】
他の態様において、本発明のキットは１種またはそれ以上の式(Ｉ)〜(IV)の化合物、並びに限定されないがアブシキシマブ、エプチフィバチドおよびチロフィバンを含む糖タンパク質IIb／IIIa阻害剤からなる。さらに他の態様において、本発明のキットは１種またはそれ以上の式(Ｉ)〜(IV)の化合物およびエプチフィバチドからなる。
【０２２４】
他の態様において、本発明のキットは１種またはそれ以上の式(Ｉ)〜(IV)の化合物、並びに限定されないがヘパリンナトリウム、エノキサパリンナトリウム、ダルテパリンナトリウム、アルデパリンナトリウム、ナドロパリンカルシウム、レビパリンナトリウム、チンザパリンナトリウムおよびフォンダパリヌクスナトリウムを含むヘパリンまたはヘパリノイドからなる。
【０２２５】
他の態様において、本発明のキットは１種またはそれ以上の式(Ｉ)〜(IV)の化合物、並びに限定されないがダナパロイド、ヒルジン、ビバリルジンおよびレピルジンを含む直接トロンビン阻害剤からなる。
【０２２６】
他の態様において、本発明のキットは１種またはそれ以上の式(Ｉ)〜(IV)の化合物、並びに限定されないがワルファリン、ワルファリンナトリウム、4−ヒドロキシクマリン、ジクマロール、フェンプロクモン、アニシンジオン、アセノクメロールおよびフェニンジオンを含む抗凝固剤からなる。さらに他の態様において、本発明のキットは１種またはそれ以上の式(Ｉ)〜(IV)の化合物およびワルファリンナトリウムからなる。
【０２２７】
他の態様において、本発明のキットは１種またはそれ以上の式(Ｉ)〜(IV)の化合物、並びに限定されないがキシメラガトラン、メラガトラン、ダビガトランエテキシレートおよびアルガトロバンを含む経口Xa因子阻害剤からなる。さらに他の態様において、本発明のキットは１種またはそれ以上の式(Ｉ)〜(IV)の化合物およびキシメラガトランからなる。
【０２２８】
他の態様において、本発明のキットは１種またはそれ以上の式(Ｉ)〜(IV)の化合物、並びに限定されないがストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子、テネクテプラーゼ、レテプラーゼ、アルテプラーゼおよびアミノカプロン酸を含む線維素溶解薬からなる。
【０２２９】
他の態様において、本発明のキットは１種またはそれ以上の式(Ｉ)〜(IV)の化合物、並びに限定されないがBAY 59−7939、YM−60828、M−55532、M−55190、JTV−803およびDX−9065aを含む血小板凝集を治療するのに有用な治験化合物からなる。
【０２３０】
L. 中間体
他の態様において、本発明は式(Ｉ)〜(IV)のチエノ[2,3−d]ピリミジン化合物を製造するのに有用な実施例２３、３４および３５に記載の中間体に関する。
【０２３１】
M. 一般合成スキーム
ここで使用される出発物質は商業的に入手可能であるか、または当該技術分野で知られている常法(例えばCOMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS, 第I〜VI巻(Wiley−Interscience発行)のような標準テキストに開示されている方法)により製造することができる。本発明の化合物は一般合成スキームに示した方法および下記で詳しく説明した実験手順を使用して製造することができる。一般合成スキームは単に例示のためのものであり、これらに限定されない。
【０２３２】
【化２８】
2008534571.tif 000032
【０２３３】
スキームＡ：チエノピリミジンを様々な方法により製造することができる。チエノピリミジン７の製造に関する１つの方法をスキームＡに示す。Tinneyらの一般方法(J. Med. Chem., 24, 878〜882(1981年))を使用して商業的に入手可能なアルデヒド／ケトン１およびエステル２を硫黄の存在下で化合させてチオフェン３を得る。次に、チオフェン３を水および酢酸のような酸の存在下、シアン化カリウムまたは尿素で処理してジオン４を得る。次に、ジオン４を75℃〜175℃の範囲の温度で、場合により130〜175℃の密封容器中で過剰のオキシ塩化リンを使用し、場合により第３アミンまたは濃HClの存在下、また場合によりジメチルホルムアミドのような不活性溶媒を加えてオキシ塩化リン、塩化チオニルまたは五塩化リンのような塩化物源で処理してジクロロピリミジン５を得る。次に、ジクロロピリミジン５を室温〜溶媒の還流温度の範囲の温度でトリアルキルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムおよび当業者によく知られている他の塩基のような塩基の存在下、さらにTHF、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジアルキルエーテル、トルエン、DMF、N−メチルピロリジノンなどのような溶媒の存在下、ピペラジン６(スキームｂを参照)で処理してチエノピリミジン７を得る。
【０２３４】
【化２９】
2008534571.tif 000033
【０２３５】
スキームＢ：スキームＢは中間体６の製造を示す。保護ピペラジン８は商業的に入手可能であるか、または(1)限定されないがBoc、Cbz、Fmocおよびベンジルを含む適当な保護基をピペラジンの一方の窒素環原子に結合させ、そして(2)アルキルOCOClまたは(アルキルOCO)2O)と反応させることにより製造することができる。次に、保護ピペラジン８はカップリング剤の存在下でアシル試薬９を使用してアシル化され、ここでアシル試薬９はその酸形態(Ｘ＝OH)で使用される。適当なカップリング剤にはDCC、EDC、DEPC、HATU、HBTUおよびCDIがあるが、これらに限定されない。別法の中間体６製造では、氷／水温度〜溶媒の還流温度の範囲の温度で限定されないがトリアルキルアミン、ピリジンまたはアルカリ土類金属炭酸塩を含む塩基の存在下、さらにTHF、ジクロロメタン、アセトニトリル、トルエン、ジアルキルエーテル、DMF、N−メチルピロリジノン、ジメチルアセトアミドなどのような不活性溶媒の存在下、酸ハロゲン化物(Ｘ＝Cl、Br、Ｆ)または無水物(Ｘ＝O(COR4))の形態のアシル試薬９を使用してビスアミド10を得る。ビスアミド10は当業者によく知られている方法を使用してピペラジン６に変換され、その方法の多くはGreeneおよびWutsのProtective Groups in Organic Synthesis, 第3版, Wiley−Interscience, 第502〜550頁に記載されている。ビスアミド10の保護基がベンジル基である場合、ベンジル基の除去は当業者に知られている標準法(例えばGreeneおよびWutsのProtective Groups in Organic Synthesis, 第3版, Wiley−Interscience, 第502〜550頁に記載の方法)を使用して行なわれ中間体６が得られる。
【０２３６】
【化３０】
2008534571.tif 000034
【０２３７】
スキームＣ：商業的に入手可能な物質を利用するために、または分子の他の部分での反応性を回避するために種々の官能基をチエノピリミジンに付加する順番を変えることができる。付加の順番がスキームＡと異なるチエノピリミジン７製造の別法をスキームＣに示す。ジクロロピリミジン５(スキームＡ)を室温〜溶媒の沸点の範囲の温度において不活性溶媒中の８(スキームＢ)でアミノ化してピリミジン11を得る。アミノ化は過剰の８を使用して、または限定されないがトリアルキルアミン、ピリジンまたはアルカリ土類金属炭酸塩を含む塩基の存在下で行なうことができる。保護基の除去はGreeneおよびWutsのProtective Groups in Organic Synthesis, 第3版, Wiley−Interscience, 第502〜550頁に記載のような脱保護方法を使用して行なわれピリミジン−ピペラジン12が得られる。その多くは当業者によく知られており、限定されないがDCC、EDC、DEPC、HATU、HBTUおよびCDIを含むカップリング試薬を使用してアシル試薬９(Ｘ＝OH)をピリミジン−ピペラジン11と化合させてチエノピリミジン７を得る。別法として、９は氷／水温度〜溶媒の還流温度の範囲の温度で典型的な塩基はトリアルキルアミン、ピリジンまたはアルカリ土類金属炭酸塩である塩基の存在下、さらに限定されないがTHF、ジクロロメタン、アセトニトリル、トルエン、ジアルキルエーテル、DMF、N−メチルピロリジノンなどを含む不活性溶媒の存在下、酸ハロゲン化物(Ｘ＝Cl、Br、Ｆ)または無水物(Ｘ＝O(COR4))の形態で使用される。
【０２３８】
【化３１】
2008534571.tif 000035
【０２３９】
スキームＤ：チエノピリミジン７の置換チエノピリミジン14への変換はチエノピリミジン７をH−NHR2(13)で処理することにより行なわれ、ここでH−NHR2は商業的に入手可能であるか、または当業者によく知られている方法により製造することができる。
【０２４０】
試薬13を塩基および不活性溶媒の存在下でチエノピリミジン７と化合させる。試薬13は１〜10倍過剰で使用することができ、典型的な塩基はトリアルキルアミン塩基であり、典型的な溶媒はN−メチルピロリジノンまたはブタノールであり、温度は室温〜160℃である。当業者は塩基を添加しないで、代わりに塩基として過剰のHNHR7を使用することができる。望ましくない反応を減らすために、試薬13を最初に保護して試薬13Ａ(すなわちR2は保護形態)としてから置換チエノピリミジン14Ａを得、その保護基を後の段階で除去して置換チエノピリミジン14を得る。試薬13Ａは商業的に入手可能であるか、または当業者によく知られている方法により製造することができる。例えばR7がアルキルジオールであることが望ましい場合、H−NHR2のジオールは当業者に知られている方法を使用して保護することができる。ジオール保護基を合成および除去する方法はGreeneおよびWutsのProtective Groups in Organic Synthesis, 第3版, Wiley−Interscience, 第201〜245頁に記載されている。
【０２４１】
別法として、14ＡのR2はその保護形態がアルキルアルデヒドまたはアルキルケトンであってもよい。多くの保護アルデヒドおよびケトン13Ａは商業的に入手可能である。アルデヒドおよびケトン保護基を合成および除去するための慣用の方法は当業者に知られている(例えばGreeneおよびWutsのProtective Groups in Organic Synthesis, 第3版, Wiley−Interscience, 第201〜245頁に記載の方法)。アルデヒドまたはケトン保護基を除去して置換チエノピリミジン14Ｂを得た後、アルデヒドまたはケトンをさらに操作することができる。例えばアルデヒドを3−クロロペルオキシ安息香酸などのような酸化剤で処理するとR2がカルボン酸を含有する置換チエノピリミジン14が得られる。シアノホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム、トリ(トリフルオロアセトキシ)ホウ水素化物のような還元剤、または水素気体および金属触媒の存在下でアルデヒドまたはケトンをアミンで処理するとR2がアミノ基を含有する置換チエノピリミジン14が得られる。
【０２４２】
R4がBr、I、ClおよびO−トリフレートで置換されたフェニルまたはヘテロアリールである場合、R4の追加操作は当業者に知られている標準法を使用して行なうことができる。例えば、その多くが商業的に入手可能であるアリール−またはヘテロアリール−ボロン酸またはエステルを金属触媒の存在下で置換チエノピリミジン14Ａと反応させてビアリール置換チエノピリミジン14Ｃを得ることができる。したがって、不活性溶媒中、金属触媒の存在下、場合により塩基を使用してアリールまたはヘテロアリールボロン酸、あるいはヘテロアリールまたはアリールボロン酸エステル、例えば[(アリールまたはヘテロアリール)−B(OH)2]または[(アリールまたはヘテロアリール)−B(ORa)(ORb)(ここでRaおよびRbはそれぞれC1−C6アルキルであるか、またはRaおよびRbは一緒になってC2−C12アルキレンである)]で処理するとビアリール置換チエノピリミジン14Ｃが得られる。これらの変換の金属触媒にはCu、PdまたはNiの塩またはホスフィン錯体(例えばCu(OAc)2、PdCl2(PPh3)2、NiCl2(PPh3)2)があるが、これらに限定されない。塩基にはアルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ土類金属重炭酸塩、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ土類金属水素化物、アルカリ金属ジアルキルアミド、アルカリ金属ビス(トリアルキルシリル)アミド、トリアルキルアミンまたは芳香族アミンがあるが、これらに限定されない。
【０２４３】
一態様において、アルカリ金属水素化物は水素化ナトリウムである。他の態様において、アルカリ金属アルコキシドはナトリウムメトキシドである。他の態様において、アルカリ金属アルコキシドはナトリウムエトキシドである。他の態様において、アルカリ金属ジアルキルアミドはリチウムジイソプロピルアミドである。他の態様において、アルカリ金属ビス(トリアルキルシリル)アミドはナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドである。他の態様において、トリアルキルアミンはジイソプロピルエチルアミンである。他の態様において、トリアルキルアミンはトリエチルアミンである。他の態様において、芳香族アミンはピリジンである。
【０２４４】
不活性溶媒にはアセトニトリル、ジアルキルエーテル、環状エーテル、N,N−ジアルキルアセトアミド(ジメチルアセトアミド)、N,N−ジアルキルホルムアミド、ジアルキルスルホキシド、芳香族炭化水素またはハロアルカンがあるが、これらに限定されない。
【０２４５】
一態様において、ジアルキルエーテルはジエチルエーテルである。他の態様において、環状エーテルはテトラヒドロフランである。他の態様において、環状エーテルは1,4−ジオキサンである。他の態様において、N,N−ジアルキルアセトアミドはジメチルアセトアミドである。他の態様において、N,N−ジアルキルホルムアミドはジメチルホルムアミドである。他の態様において、ジアルキルスルホキシドはジメチルスルホキシドである。他の態様において、芳香族炭化水素はベンゼンである。他の態様において、芳香族炭化水素はトルエンである。他の態様において、ハロアルカンは塩化メチレンである。
【０２４６】
典型的な反応温度は室温から使用される溶媒の沸点までの範囲である。商業的に入手できないボロン酸またはボロン酸エステルはTetrahedron, 50, 979〜988(1994年)に記載のような相当する場合により置換されたハロゲン化アリールから得ることができる。別法として、Tetrahedron, 50, 979〜988(1994年)に記載のようにして、R4基を相当するボロン酸またはボロン酸エステル(OH)2B−または(ORa)(ORb)B−に変換し、適当なアリールまたはヘテロアリールハロゲン化物またはトリフレートで処理することにより上記と同じ生成物を得ることができる。次に、上記条件を使用して14ＣのR'2の保護基を除去すると14が得られる。
【０２４７】
【化３２】
2008534571.tif 000036
【０２４８】
スキームＥ：商業的に入手可能な物質を利用するために、または分子の他の部分での反応性を回避するために、置換チエノピリミジン14の製造において種々の官能基をチエノピリミジンに付加する順番を変えることができる。置換チエノピリミジン14を製造するための他の方法をスキームＥに示す。ピペラジニルピリミジン11を試薬13と化合させると二置換チエノピリミジン15が得られ、ここでH−NHR7は商業的に入手可能であるか、または当業者によく知られている方法により製造することができる。試薬13を塩基および不活性溶媒の存在下でピペラジニルピリミジン11と化合させて二置換チエノピリミジン15を得る。試薬13は１〜10倍過剰で使用することができ、典型的な塩基はトリアルキルアミン塩基であり、典型的な溶媒はN−メチルピロリジノンまたはブタノールであり、温度は室温〜160℃である。当業者は塩基を添加しないで、代わりに塩基として過剰のHYR7(13)を使用することができる。次に、二置換チエノピリミジン15を保護基の除去に適した試薬と化合させてアミン16を得る。保護基の除去に適した手段は当該基の性質に依存する。例えば、保護基のBOCを除去するのに、二置換チエノピリミジンをトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン混合物に溶解することができる。第２の典型的な方法はアルコールまたはエーテル、例えばメタノールまたはジオキサンに溶解した塩化水素気体の添加である。終了後、溶媒を減圧下で除去して相当するアミンを相当する塩、すなわちトリフルオロ酢酸または塩化水素塩として得る。しかしながら、所望ならば、アミンを当業者によく知られている手段、例えば再結晶によりさらに精製することができる。さらに、非塩形態が望ましい場合、それは当業者に知られている手段により、例えば塩を穏やかな塩基性条件で処理して遊離塩基アミンを製造することにより得られる。
【０２４９】
別の脱保護条件および他の保護基の脱保護条件はT.W. GreenおよびP.G.M. WutsのProtective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 第502〜550頁(1999年)に記載されている。チエノピリミジン14は限定されないがDCC、EDC、DEPC、HATU、HBTU、CDIを含むカップリング試薬を使用してアシル試薬９(Ｘ＝OH)をアミン16と化合させることにより得られ、または９は氷／水温度〜溶媒の還流温度の範囲の温度で典型的な塩基はトリアルキルアミン、ピリジンまたはアルカリ土類金属炭酸塩である塩基の存在下、さらにTHF、ジクロロメタン、アセトニトリル、トルエン、ジアルキルエーテル、DMF、N−メチルピロリジノンなどのような不活性溶媒の存在下、酸ハロゲン化物(Ｘ＝Cl、Br、Ｆ)または無水物(Ｘ＝O(COR4))の形態で使用される。
【０２５０】
種々の基の性質に応じて、基を付加する順番を変えることが望ましい。例えば、スキームＣに記載のように11の保護基を除去して12を得ることができる。次に、ピリミジンピペラジン12をスキームＤの７から14への変換で説明した方法と同様にして13と反応させて16を得ることができる。別法として、ピリミジンピペラジン12を13の保護形態、すなわち13Ａと反応させて17を得ることができる。R4COX(9)を17に付加すると14Ａが得られ、それはさらにスキームＤで説明したように操作することができる。別法として、スキームＤの14Aから14への変換で説明した方法によりアミン17を16に変換することができる。
【０２５１】
N. 実施例
下記の実施例により様々な本発明の化合物の合成を説明する。他の本発明の範囲内の化合物はこれらの実施例で説明した方法を単独で、または一般に当該技術分野で知られている方法と組合せて使用して製造することができる。
【実施例】
【０２５２】
〔実施例１〕
メチル2−アミノ−5−エチルチオフェン−3−カルボキシレート
【化３３】
2008534571.tif 000037
DMF(25mL)中における硫黄(6.4ｇ)の混合物に窒素下でシアノ酢酸メチル(19.8ｇ)およびトリエチルアミン(15mL)を加えた。混合物を10分間撹拌し、その後ブチルアルデヒド(18mL)を50℃の温度を維持するのに十分な速度で滴加した。次に、混合物を室温で20時間撹拌した。混合物をブラインおよび酢酸エチルに分配した。層を分離し、有機層をブラインで３回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサン(10／90)を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理して固体を得た。固体をヘキサン中でスラリーにし、集め、乾燥して25.74ｇの所望の生成物をオフホワイト色の固体として得た：MS (ESI＋)(C8 H11 N1 O2 S1として) m/z 186.0598 (M＋H)+。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.22 (t, 3H), 2.6 (q, 2H), 3.79 (s, 3H), 5.79 (s, 2H), 6.62 (s, 1H)。
【０２５３】
〔実施例２〕
6−エチル−4a,7a−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジオール
【化３４】
2008534571.tif 000038
氷酢酸(450mL)および水(45mL)におけるメチル2−アミノ−5−エチルチオフェン−3−カルボキシレート(実施例１；25.2ｇ)の混合物に水(150mL)中におけるシアン化カリウム(30.9ｇ)の溶液を滴加した。混合物は発熱して33℃になり、気体が幾らか発生した。添加中に白色の沈殿物が生成した。混合物を室温で20時間撹拌した。氷水(300mL)を混合物に加え、固体をろ過により集め、水(200mL)で洗浄した。固体を丸底フラスコに移し、それに６％水酸化ナトリウム水溶液(500mL)を加えた。混合物を２時間還流し、室温まで冷却した。温度を氷−水浴でさらに５℃まで下げた。pHを濃塩酸で〜６に調整した。得られた固体を集め、水で洗浄し、減圧下で乾燥して16.39ｇの表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。次に、THF／トルエンを使用して物質を共沸させて残留の水を除去した：MS (ESI＋) (C8 H8 N2 O2 S1として) m/z 197.0 (M＋H)+；1H NMR 400MHz, DMSO−d6) δ1.24 (t, 3H), 2.74 (q, 2H), 6.85 (s, 1H), 11.1 (s, 1H), 11.8 (s, 1H)。
【０２５４】
〔実施例３〕
2,4−ジクロロ−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン
【化３５】
2008534571.tif 000039
6−エチル−4a,7a−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジオール(実施例２；4.0ｇ)をオキシ塩化リン(35mL)と共にガラス製圧力容器に入れた。混合物を150℃まで1.5時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残留のオキシ塩化リンを減圧下でトルエン(50mL)で２回共沸させた。残留物を飽和重炭酸ナトリウムおよびジクロロメタンに分配した。得られた層を分離し、脱色炭(１ｇ)を有機層に加えた。無水硫酸マグネシウムを通して有機層をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮乾固して3.96ｇの表題化合物を得た：MS (ESI＋)(C8 H6 Cl2 N2 S1として) m/z 233.0 (M＋H)+；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.4 (t, 3H), 3.0 (q, 2H), 7.1 (s, 1H)。
【０２５５】
〔実施例４〕
t−ブチル4−(フェニルアセチル)ピペラジン−1−カルボキシレート
【化３６】
2008534571.tif 000040
氷水浴中で丸底フラスコ中の乾燥THF(30mL)中におけるBoc−ピペラジン(4.2ｇ)の混合物にトリエチルアミン(3.14mL)を加えた。温度を15℃以下に維持しながら塩化フェニルアセチル(2.9mL)を滴加した。添加完了後、混合物を氷浴から取り出し、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をブラインおよび酢酸エチルに分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄した。次に、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。ヘキサンを加え、得られた固体をろ過により集めて6.24ｇの表題化合物を得た：MS (ESI＋)(C17 H24 N2 O3として) m/z 327.0 (M＋H＋Na)+；1H NMR (300MHz, CDCl3)δ1.44 (s, 9 H), 3.2 (m, 2 H), 3.4 (m, 4 H), 3.6 (m, 2 H), 7.25 (m, 3 H), 7.33 (m, 2 H)。
【０２５６】
〔実施例５〕
1−(フェニルアセチル)ピペラジン
【化３７】
2008534571.tif 000041
ジクロロメタン(５mL)中におけるt−ブチル4−(フェニルアセチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(実施例４；6.0ｇ)の混合物にトリフルオロ酢酸(5.0mL)を加えた。混合物を室温で８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウムおよびジクロロメタンに分配した。層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合一したジクロロメタン抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物を0.1％水酸化アンモニウムと共にメタノール−ジクロロメタン(8／92)を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理して2.01ｇの表題化合物を得た：1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.75 (s, 1H), 2.66 (t, 2H), 2.8 (t, 2H), 3.4 (t, 2H), 3.6 (t, 2H), 3.7 (s, 2H), 7.2 (m, 3H), 7.3 (m, 2H)。
【０２５７】
〔実施例６〕
2−クロロ−6−エチル−4−[4−(フェニルアセチル)ピペラジン−1−イル]チエノ[2,3−d]ピリミジン
【化３８】
2008534571.tif 000042
乾燥THF(60mL)中における2,4−ジクロロ−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン(実施例３；1.53ｇ)の混合物にジイソプロピルエチルアミン(4.6mL)および1−(フェニルアセチル)ピペラジン(実施例５；1.35ｇ)を加えた。混合物を室温で2.5時間撹拌し、その後混合物をブラインおよび酢酸エチルに分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残留物をメタノール−ジクロロメタン(2／98)を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理して2.28gの表題化合物を得た：MS (ESI＋)(C20 H21 Cl1 N4 O1 S1として) m/z 401.0 (M＋H)+；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.35 (t, 3H), 2.85 (q, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.89 (m, 2H), 6.9 (s, 1H), 7.27 (m, 3H), 7.34 (m, 2H)。
【０２５８】
〔実施例７〕
6−エチル−4−[4−(フェニルアセチル)ピペラジン−1−イル]−N−(3−フェニルプロピル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−アミン
【化３９】
2008534571.tif 000043
2−クロロ−6−エチル−4−[4−(フェニルアセチル)ピペラジン−1−イル]チエノ[2,3−d]ピリミジン(実施例６；0.15ｇ)に1−フェニル−3−プロピルアミン(0.107ｇ)を加えた。混合物を125℃で18時間加熱した。さらに0.05ｇの1−フェニル−3−プロピルアミンを加え、混合物をさらに６時間加熱した。次に、混合物を室温まで冷却した。残留物を溶離剤としてメタノール−クロロホルム(2／98)を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理して0.061ｇの表題化合物を得た：MS (ESI＋)(C29 H33 N5 O1 S1として) m/z 500.2 (M＋H)+；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.3 (t, 3H), 1.9 (m, 2H), 2.73 (t, 2H), 2.8 (q, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.57 (s, 4H), 3.73−3.79 (m, 7H), 4.82 (m, 1H), 6.7 (s, 1H), 7.25 (m, 3H), 7.30 (m, 5H), 7.37 (m, 2H)。
【０２５９】
〔実施例８〕
6−エチル−N−(2−フリルメチル)−4−[4−(フェニルアセチル)ピペラジン−1−イル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−アミン
【化４０】
2008534571.tif 000044
2−クロロ−6−エチル−4−[4−(フェニルアセチル)ピペラジン−1−イル]チエノ[2,3−d]ピリミジン(実施例６；0.15ｇ)およびフルフリルアミン(0.109ｇ)を２ドラムスクリューバイアルに入れ、125℃で一晩加熱した。次に、混合物を室温まで冷却し、残留物を溶離剤としてMeOH−ジクロロメタン(2／98)を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理して0.0165ｇの表題化合物を得た：MS (ESI＋)(C25 H27 N5 O2 S1として) m/z 462.2 (M＋H)+；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.26 (t, 3H), 2.8 (q, 2H), 3.5 (s, 1H), 3.6 (m, 4H), 3.79 (m, 5H), 4.6 (d, 2H), 5.05 (m, 1H), 6.2 (m, 1H), 6.3 (m, 1H), 6.7 (s, 1H), 7.32 (m, 3H), 7.37 (m, 3H)。
【０２６０】
〔実施例９〕
3−(｛6−エチル−4−[4−(フェニルアセチル)ピペラジン−1−イル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル｝アミノ)プロパン−1−オール
【化４１】
2008534571.tif 000045
2−クロロ−6−エチル−4−[4−(フェニルアセチル)ピペラジン−1−イル]チエノ[2,3−d]ピリミジン(実施例６；0.15ｇ)および3−アミノ−1−プロパノール(0.084ｇ)を２ドラムスクリューバイアルに入れ、125℃で一晩加熱した。次に、混合物を室温まで冷却し、残留物を溶離剤として酢酸エチル−ヘキサン(50／50)を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理して0.164ｇの表題化合物を得た：MS (ESI＋)(C23 H29 N5 O2 S1) m/z 440.2 (M＋H)+；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.3 (t, 3H), 1.74 (m, 2H), 2.8 (q, 2H), 3.6 (m, 8H), 3.8 (m, 7H), 4.92 (m, 1H), 6.7 (s, 1H), 7.26 (m, 3H), 7.34 (, 2H)；
【０２６１】
〔実施例１０〕
N−シクロヘキシル−6−エチル−4−[4−(フェニルアセチル)ピペラジン−1−イル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−アミン
【化４２】
2008534571.tif 000046
2−クロロ−6−エチル−4−[4−(フェニルアセチル)ピペラジン−1−イル]チエノ[2,3−d]ピリミジン(実施例６；0.15ｇ)およびシクロヘキシルアミン(0.112ｇ)を２ドラムスクリューバイアルに入れ、125℃で一晩加熱した。次に、混合物を室温まで冷却し、残留物を溶離剤として酢酸エチル−ヘキサン(50／50)を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理して0.0996ｇの表題化合物を得た：MS (ESI＋)(C26 H33 N5 O1 S1として) m/z 464.3 (M＋H)+；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.2 (m, 4H), 2.3 (t, 3H), 1.4 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 2.8 (q, 2H), 3.58 (s, 4H), 3.74 (m, 2H), 3.79 (m, 5H), 4.68 (d, 1H), 6.7 (s, 1H), 7.28 (m, 3H), 7.36 (m, 2H)。
【０２６２】
〔実施例１１〕
2−(｛6−エチル−4−[4−(フェニルアセチル)ピペラジン−1−イル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル｝アミノ)エタノール
【化４３】
2008534571.tif 000047
2−クロロ−6−エチル−4−[4−(フェニルアセチル)ピペラジン−1−イル]チエノ[2,3−d]ピリミジン(実施例６；0.15ｇ)およびエタノールアミン(0.068ｇ)を２ドラムスクリューバイアルに入れ、125℃で一晩加熱した。次に、混合物を室温まで冷却し、残留物を溶離剤として酢酸エチル−ヘキサン(50／50)を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理して0.0916ｇの表題化合物を得た：MS (ESI＋)(C22 H27 N5 O2 S1として) m/z 426.2 (M＋H)+；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.3 (t, 3H), 2.8 (q, 2H), 3.6 (m, 6H), 3.8 (m, 8H), 5.15 (m, 1H), 6.7 (s, 1H), 7.28 (m, 3H), 7.37 (m, 2H)。
【０２６３】
〔実施例１２〕
N−シクロペンチル−6−エチル−4−[4−(フェニルアセチル)ピペラジン−1−イル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−アミン
【化４４】
2008534571.tif 000048
2−クロロ−6−エチル−4−[4−(フェニルアセチル)ピペラジン−1−イル]チエノ[2,3−d]ピリミジン(実施例６；0.15ｇ)およびシクロペンチルアミン(0.1ｇ)を２ドラムスクリューバイアルに入れ、125℃で一晩加熱した。次に、混合物を室温まで冷却し、残留物を溶離剤として酢酸エチル−ヘキサン(50／50)を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理して0.108ｇの表題化合物を得た：MS (ESI＋)(C25 H31 N5 O1 S1として) m/z 450.3 (M＋H)+；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.28 (t, 3H), 1.45 (m, 2H), 1.62 (m, 4H), 2.05 (m, 2H), 2.8 (q, 2H), 3.59 (s, 4H), 3.8 (m, 5H), 4.24 (m, 1H), 4.75 (d, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.28 (m, 3H), 7.37 (m, 2H)。
【０２６４】
〔実施例１３〕
6−エチル−N−(4−フルオロベンジル)−4−[4−(フェニルアセチル)ピペラジン−1−イル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−アミン
【化４５】
2008534571.tif 000049
2−クロロ−6−エチル−4−[4−(フェニルアセチル)ピペラジン−1−イル]チエノ[2,3−d]ピリミジン(実施例６；0.15ｇ)および4−フルオロベンジルアミン(0.139ｇ)を２ドラムスクリューバイアルに入れ、110℃で８時間加熱した。次に、混合物を室温まで冷却し、残留物を溶離剤として酢酸エチル−ヘキサン(50／50)を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理して0.1005ｇの表題化合物を得た：MS (ESI＋)(C27 H28 F1 N5 O1 S1として) m/z 490.2 (M＋H)+；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.29 (t, 3H), 2.78 (q, 2H), 3.53 (m, 4H), 3.76 (m, 6H), 4.47 (d, 2H), 5.07 (m, 1H), 6.7 (s, 1H), 6.97 (m, 2H), 7.32 (m, 7H)。
【０２６５】
〔実施例１４〕
6−エチル−N−(3−フルオロベンジル)−4−[4−(フェニルアセチル)ピペラジン−1−イル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−アミン
【化４６】
2008534571.tif 000050
2−クロロ−6−エチル−4−[4−(フェニルアセチル)ピペラジン−1−イル]チエノ[2,3−d]ピリミジン(実施例６；0.15ｇ)および3−フルオロベンジルアミン(0.139ｇ)を２ドラムスクリューバイアルに入れ、110℃で８時間加熱した。次に、混合物を室温まで冷却し、残留物を溶離剤として酢酸エチル−ヘキサン(50／50)を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理して0.0776ｇの表題化合物を得た：MS (ESI＋)(C27 H28 F1 N5 O1 S1として) m/z 490.2 (M＋H)+；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.26 (t, 3H), 2.79 (q, 2H), 3.53 (m, 4H), 3.73 (s, 4H), 3.77 (s, 2H), 4.6 (d, 2H), 5.17 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.92 (t, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.26 (m, 4H), 7.34 (m, 2H)。
【０２６６】
〔実施例１５〕
N−ベンジル−6−エチル−4−[4−(フェニルアセチル)ピペラジン−1−イル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−アミン
【化４７】
2008534571.tif 000051
2−クロロ−6−エチル−4−[4−(フェニルアセチル)ピペラジン−1−イル]チエノ[2,3−d]ピリミジン(実施例６；0.2ｇ)、1−ブタノール(2.0mL)およびベンジルアミン(0.087ｇ)を２ドラムスクリューバイアルに入れ、110℃のLab−Line MAX Q2000オービタルシェーカーに24時間置いた。バイアルをオービタルシェーカーから取り出し、内容物を冷却した。次に、溶媒を40℃に加温した真空オーブン中で蒸発させた。残留物にTHF(10mL)、イソシアネート樹脂(1.1ｇ；Aldrich、充填量1.84ミリモルのNCO／ｇ)およびテトラアルキルアンモニウムカーボネート樹脂(0.7ｇ；Aldrich、充填量2.86ミリモル／ｇ)を加えた。次に、バイアルをブロックシェーカーにおいて室温で２時間振騰させた。次に、珪藻土および脱色炭を通して混合物をろ過した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル−ヘキサン(50／50)を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理して0.101ｇの表題化合物を得た。MS [m＋H] 472.2；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ1.30 (t, 3H), 2.79 (q, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.55 (m, 2H) 3.72 (m, 4H), 3.76 (s, 2H), 4.60 (d, 2H), 5.10 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.25 (m, 4H), 7.31 (m, 6H)。
【０２６７】
〔実施例１６〕
t−ブチル4−(2−クロロ−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート
【化４８】
2008534571.tif 000052
乾燥THF(60mL)中における2,4−ジクロロ−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン(実施例３；10.38ｇ)の混合物にジイソプロピルエチルアミン(19.4mL)およびBoc−ピペラジン(9.9ｇ)を加えた。混合物を室温で６時間撹拌し、その後溶媒を減圧下で除去し、残留物をブラインおよびジクロロメタンに分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮乾固して15.35ｇの表題化合物を得た：1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.36 (t, 3H), 1.49 (s, 9H), 2.89 (q, 2H), 3.62 (m, 4H), 3.91 (m, 4H), 6.95 (s, 1H)。
【０２６８】
〔実施例１７〕
2−クロロ−6−エチル−4−ピペラジン−1−イルチエノ[2,3−d]ピリミジンジヒドロクロライド
【化４９】
2008534571.tif 000053
HCl気体を乾燥1,4−ジオキサン(400mL)中で15分間泡立たせた。混合物を室温まで冷却し、乾燥1,4−ジオキサン中のt−ブチル4−(2−クロロ−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(実施例16；22.1ｇ)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、ジクロロメタンを加え、得られた固体をろ過により集めて19.22ｇの表題化合物を得た：1H NMR 400MHz, DMSO−d6) δ1.28 (t, 3H), 2.90 (q, 2H), 3.23 (m, 4H), 4.05 (m, 4H), 7.39 (s, 1H), 9.47 (s, 2H)。
【０２６９】
〔実施例１８〕
4−[4−(1,1'−ビフェニル−4−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]−2−クロロ−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン
【化５０】
2008534571.tif 000054
DMF(5.0mL)中における2−クロロ−6−エチル−4−ピペラジン−1−イルチエノ[2,3−d]ピリミジンジヒドロクロライド(実施例17；1.02ｇ)の混合物に、ジイソプロピルエチルアミン(2.0mL)および4−ビフェニルカルボニルクロライド(0.63ｇ)を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、酢酸エチルおよび水に分配した。層を分離し、有機層をブラインで４回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、シリカゲルに吸収させ、そして60mLの焼結ガラスロートにおいて1/2インチのシリカゲルプラグの上部に配置した。シリカをジクロロメタンで洗浄して不純物を除去し、酢酸エチルで溶離し、濃縮した後に0.966ｇの表題化合物を得た：MS (ESI＋)(C25 H23 Cl1 N4 O1 S1として) m/z 465.14 (M＋H)+；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.36 (t, 3H), 2.9 (q, 2H), 3.98 (m, 8H), 6.95 (s, 1H), 7.37−7.68 (m, 9H)。
【０２７０】
〔実施例１９〕
t−ブチル4−(1,1'−ビフェニル−4−イルカルボニル)ピペラジン−1−カルボキシレート
【化５１】
2008534571.tif 000055
THF(100mL)中におけるBoc−ピペラジン(5.0ｇ)の混合物に4−ビフェニルカルボニルクロライド(3.9ｇ)およびジイソプロピルエチルアミン(6.0ｇ)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。次に、混合物をブラインおよび酢酸エチルに分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して6.0ｇの表題化合物を得た：1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.47 (s, 9H), 3.4−3.8 (m, 8H), 3.73 (m, 1H), 7.43−7.48 (m, 4H), 7.57−7.64 (m, 4H)。
【０２７１】
〔実施例２０〕
1−(1,1'−ビフェニル−4−イルカルボニル)ピペラジン塩酸塩
【化５２】
2008534571.tif 000056
HCl気体をメタノール(100mL)中で20分間泡立たせ、溶液を室温まで冷却した。t−ブチル4−(1,1'−ビフェニル−4−イルカルボニル)ピペラジン−1−カルボキシレート(実施例18；6.0ｇ)を加えた。混合物を室温で20時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物にヘキサンを加えた。得られた固体をろ過により集めて4.8ｇの表題化合物を得た：1H NMR 400MHz, DMSO−d6) δ3.14 (m, 4H), 4.14 (m, 4H), 7.36 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.68 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 9.64 (s, 1H)。
【０２７２】
〔実施例２１〕
2−クロロ−6−エチル−4−ピペラジン−1−イルチエノ[2,3−d]ピリミジン
【化５３】
2008534571.tif 000057
HCl気体をメタノール(100mL)に溶解したt−ブチル4−(2−クロロ−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(実施例16；6.36ｇ)の溶液中で１分間泡立たせた。混合物を室温で１時間撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウムおよび酢酸エチルに分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮乾固して3.65ｇの表題化合物を得た：1H NMR (400MHz, CDCl3) δ1.34 (t, 3H), 2.87 (q, 2H), 3.05 (m, 4H), 3.96 (m, 4H), 6.93 (s, 1H)。
【０２７３】
〔実施例２２〕
4−[4−(1,1'−ビフェニル−4−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]−N−(3,3−ジエトキシプロピル)−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−アミン
【化５４】
2008534571.tif 000058
1−ブタノール(5.0mL)中における4−[4−(1,1'−ビフェニル−4−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]−2−クロロ−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン(実施例18；1.02ｇ)の混合物に3−アミノプロピオンアルデヒドジエチルアセタール(1.07ｇ)を加えた。混合物を２ドラムスクリューバイアルに入れた。バイアルを105℃のLab−Line MAX Q2000オービタルシェーカーに18時間置き、その後内容物を冷却し、濃縮した。残留物を溶離剤としてメタノール−酢酸エチル(5／95)を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理し、さらに酢酸エチル−ヘキサン(60／40)を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより再び処理して0.806ｇの表題化合物を得た：MS (ESI＋)(C32 H39 N5 O3 S1として) m/z 574.48 (M＋H)+。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ1.20 (t, 6H), 1.30 (t, 3H), 1.92 (m, 2H), 2.79 (q, 2H), 3.5 (m, 4H), 3.6−4.0 (m, 10H), 4.62 (m, 1H), 5.13 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.66 (m, 2H)。
【０２７４】
〔実施例２３〕
3−(｛4−[4−(1,1'−ビフェニル−4−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル｝アミノ)プロパナール
【化５５】
2008534571.tif 000059
メタノール(3mL)中における4−[4−(1,1'−ビフェニル−4−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]−N−(3,3−ジエトキシプロピル)−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−アミン(実施例22、0.806ｇ)の混合物にジオキサン(１mL)中の水(２mL)および4N HClを加えた。混合物を60℃で15分間加熱し、その後混合物を室温まで冷却した。混合物を飽和重炭酸ナトリウムおよび酢酸エチルに分配した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を合一し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮乾固して0.544ｇの表題化合物を得た：1H NMR (400MHz, CDCl3) δ1.29 (t, 3H), 2.79 (q, 2H), 3.6−4.0 (m, 12H), 5.06 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.66 (m, 2H), 9.84 (s, 1H)。
【０２７５】
〔実施例２４〕
N−｛4−[4−(1,1'−ビフェニル−4−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル｝−ベータ−アラニン
【化５６】
2008534571.tif 000060
ジクロロメタン(25mL)中における3−(｛4−[4−(1,1'−ビフェニル−4−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル｝アミノ)プロパナール(実施例23；0.544ｇ)の混合物にm−クロロペルオキシ安息香酸(0.244ｇ)を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。次に、混合物を濃縮し、残留物を溶離剤として0.1％酢酸を含むMeOH−ジクロロメタン(5／95)を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理して0.323ｇの表題化合物を得た：MS (ESI＋)(C28 H29 N5 O3 S1として) m/z 516.30 (M＋H)+。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ1.27 (t, 3H), 2.61 (m, 2H), 2.76 (q, 2H), 3.6−4.0 (m, 10H), 6.73 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.65 (m, 2H)。
【０２７６】
〔実施例２５〕
N3−｛4−[4−(1,1'−ビフェニル−4−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル｝−N〜1−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−ベータ−アラニンアミド
【化５７】
2008534571.tif 000061
NMP(２mL)中におけるN−｛4−[4−(1,1'−ビフェニル−4−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル｝−ベータ−アラニン(実施例24；0.1ｇ)の混合物にジイソプロピルエチルアミン(0.028ｇ)、セリノール(0.019ｇ)およびHATU(0.08ｇ)を加えた。混合物を室温で4.5時間撹拌し、その後混合物をブラインおよび酢酸エチルに分配した。層を分離し、有機層をブラインで３回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残留物をメタノール−ジクロロメタン(8／92)を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理して0.0842ｇの表題化合物を得た：MS(ESI＋)(C31 H36 N6 O4 S1として) m/z 589.43 (M＋H)+。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ1.28 (t, 3H), 2.52 (m, 2H), 2.78 (q, 2H), 3.6−4.0 (m, 15H), 5.29 (m, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.6 (m, 2H), 7.64 (m, 2H)。
【０２７７】
〔実施例２６〕
(2S)−3−(｛4−[4−(1,1'−ビフェニル−4−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル｝アミノ)プロパン−1,2−ジオール
【化５８】
2008534571.tif 000062
4−[4−(1,1'−ビフェニル−4−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]−2−クロロ−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン(実施例18、0.150ｇ)、S−(−)−3−アミノ−1,2−プロパンジオール(0.0885ｇ)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.0461ｇ)およびN−メチルピロリジノン(１mL)の混合物を100℃で29時間撹拌した。冷却し、室温で一晩放置した後、混合物を酢酸エチル、重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインに分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、残留物をMeOH−ジクロロメタン(6／94)を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理して0.100gの表題化合物を得た。MS [m＋H] 518.2；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ1.30 (t, 3H), 2.79 (q, 2H), 3.5−3.9 (m, 15H), 5.1 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.35−7.65 (m, 9H)。
【０２７８】
〔実施例２７〕
(2R)−3−(｛4−[4−(1,1'−ビフェニル−4−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル｝アミノ)プロパン−1,2−ジオール
【化５９】
2008534571.tif 000063
4−[4−(1,1'−ビフェニル−4−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]−2−クロロ−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン(実施例18、0.150ｇ)、R−(＋)−3−アミノ−1,2−プロパンジオール(0.0885ｇ)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.0461ｇ)およびN−メチルピロリジノン(１mL)の混合物を100℃で29時間撹拌した。冷却し、室温で一晩放置した後、混合物を酢酸エチル、重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインに分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、残留物をMeOH−ジクロロメタン(6／94)を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理して0.0832gの表題化合物を得た。MS [m＋H] 518.2；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ1.30 (t, 3H), 2.79 (q, 2H), 3.5−3.9 (m, 15H), 5.1 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.35−7.65 (m, 9H)。
【０２７９】
〔実施例２８〕
N'−｛4−[4−(1,1'−ビフェニル−4−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル｝−N,N−ジメチルエタン−1,2−ジアミン
【化６０】
2008534571.tif 000064
4−[4−(1,1'−ビフェニル−4−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]−2−クロロ−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン(実施例18、0.150ｇ)、N,N−ジメチルエチレンジアミン(0.73ｇ)およびN−メチルピロリジノン(0.5mL)の混合物を80℃で22.5時間撹拌し、その後さらに0.07ｇのN,N−ジメチルエチレンジアミンを加えた。さらに32時間撹拌した後、N,N−ジメチルエチレンジアミン(0.07ｇ)を再び加え、混合物をさらに16時間撹拌し、その後それを冷却し、酢酸エチル、重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインに分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、残留物を水酸化アンモニウム(0.1容量％)を含有するMeOH−ジクロロメタン(3／97〜6／94)を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理して0.042gの表題化合物を得た。MS [m＋H] 515.4；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ1.30 (t, 3H), 2.25 (s, 6H), 2.50 (m, 2H), 2.79 (q, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.6−4.0 (m, 8H), 5.24 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 7.36−7.66 (m, 9H)。
【０２８０】
〔実施例２９〕
(2S)−3−(｛4−[4−(1,1'−ビフェニル−3−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル｝アミノ)プロパン−1,2−ジオール
【化６１】
2008534571.tif 000065
4−[4−(1,1'−ビフェニル−3−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]−2−クロロ−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン(実施例33、0.101ｇ)、S−(−)−3−アミノ−1,2−プロパンジオール(0.0595ｇ)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.0338ｇ)およびN−メチルピロリジノン(１mL)の混合物を105℃で24時間撹拌した。冷却後、混合物を酢酸エチル、重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインに分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、残留物をMeOH−酢酸エチル(2／99)を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理して0.058ｇの表題化合物を得た。MS [m＋H] 518.3；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ1.29 (t, 3H), 2.79 (q, 2H), 3.5−4.0 (m, 15H), 5.09 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.36−7.7.68 (m, 9H)。
【０２８１】
〔実施例３０〕
(2R)−3−(｛4−[4−(1,1'−ビフェニル−3−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル｝アミノ)プロパン−1,2−ジオール
【化６２】
2008534571.tif 000066
4−[4−(1,1'−ビフェニル−3−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]−2−クロロ−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン(実施例33、0.101ｇ)、R−(＋)−3−アミノ−1,2−プロパンジオール(0.0595ｇ)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.0338ｇ)およびN−メチルピロリジノン(１mL)の混合物を105℃で24時間撹拌した。冷却後、混合物を酢酸エチル、重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインに分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、残留物をMeOH−酢酸エチル(2／99)を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理して0.036gの表題化合物を得た。MS [m＋H] 518.3；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ1.29 (t, 3H), 2.79 (q, 2H), 3.5−4.0 (m, 15H), 5.10 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.36−7.68 (m, 9H)。
【０２８２】
〔実施例３１〕
2−(｛4−[4−(1,1'−ビフェニル−4−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル｝アミノ)プロパン−1,3−ジオール
【化６３】
2008534571.tif 000067
(2S)−3−(｛4−[4−(1,1'−ビフェニル−3−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル｝アミノ)プロパン−1,2−ジオール[実施例29]と同様にして製造した；4−[4−(1,1'−ビフェニル−4−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]−2−クロロ−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン(0.125ｇ)および2−アミノ−1,3−プロパンジオール(0.060ｇ)から0.021ｇの表題化合物を得た。MS [m＋H] 518.3；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ1.30 (t, 3H), 2.80 (q, 2H), 3.6−4.0 (m, 14H), 4.07 (m, 1H), 5.41 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.36−7.66 (9H)。
【０２８３】
〔実施例３２〕
2−(｛4−[4−(1,1'−ビフェニル−3−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル｝アミノ)プロパン−1,3−ジオール
【化６４】
2008534571.tif 000068
(2S)−3−(｛4−[4−(1,1'−ビフェニル−3−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル｝アミノ)プロパン−1,2−ジオール[実施例29]と同様にして製造した；4−[4−(1,1'−ビフェニル−3−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]−2−クロロ−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン(0.125ｇ)および2−アミノ−1,3−プロパンジオール(0.060ｇ)から0.032ｇの表題化合物を得た。MS [m＋H] 518.4；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ1.29 (t, 3H), 2.79 (q, 2H), 3.6−4.0 (m, 14H), 4.06 (m, 1H), 5.39 (d, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.38−7.68 (m, 9H)。
【０２８４】
〔実施例３３〕
4−[4−(1,1'−ビフェニル−3−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]−2−クロロ−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン
【化６５】
2008534571.tif 000069
ジクロロメタン(10mL)中のビフェニル−3−カルボン酸(0.489ｇ)に1,1'−カルボニルジイミダゾールを加えた。混合物を45分間撹拌し、その後ジクロロメタン(15mL)およびDMF(１mL)中における2−クロロ−6−エチル−4−ピペラジン−1−イルチエノ[2,3−d]ピリミジンジヒドロクロライド(実施例17；0.750ｇ)およびトリエチルアミン(0.33mL)のスラリーを加えた。混合物を一晩撹拌し、ジクロロメタン、重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインに分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタンおよびヘキサンから結晶させて0.914ｇの表題化合物を得た。MS [m＋H] 463.27；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ1.34 (3H), 2.88 (2H), 3.6−4.1 (8H), 6.93 (1H), 7.36−7.53 (5H), 7.58 (2H), 7.67 (2H)。
【０２８５】
〔実施例３４〕
T−ブチル4−(2−｛[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]アミノ｝−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート
【化６６】
2008534571.tif 000070
NMP(５mL)中におけるt−ブチル4−(2−クロロ−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(実施例16；2.0ｇ)の混合物にDIEA(1.42ｇ)および(R)−3−アミノ−1,2−プロパンジオール(１ｇ)を加えた。混合物を110℃で６時間加熱し、次に冷却し、室温で一晩撹拌した。混合物を再び110℃まで４時間加熱し、室温まで冷却した。混合物をブラインおよび酢酸エチルに分配した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を合一し、ブラインで３回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残留物を溶離剤として酢酸エチルを使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理して1.5ｇの表題化合物を得た：1H NMR (400MHz, CDCl3) δ1.3 (t, 3H), 1.48 (s, 9H), 2.8 (q, 2H), 3.6 (m, 8H), 3.77 (m, 6H), 5.2 (m, 1H), 6.8 (s, 1H)。
【０２８６】
〔実施例３５〕
(2R)−3−[(6−エチル−4−ピペラジン−1−イルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)アミノ]プロパン−1,2−ジオール
【化６７】
2008534571.tif 000071
メタノール(50mL)中におけるt−ブチル4−(2−｛[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]アミノ｝−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(実施例34；1.5ｇ)の混合物にジオキサン(５mL)中の4N HClを加えた。混合物を室温で６時間撹拌し、４℃の冷蔵庫に一晩入れた。次に、混合物を飽和重炭酸ナトリウムおよび酢酸エチルに分配した。固体が生成し、それはどちらの層にも溶解しなかったので両方の層を減圧下で濃縮乾固した。得られた固体を酢酸エチル中で10分間スラリーにし、ろ過により除去した。酢酸エチルろ液を濃縮乾固して0.775ｇの表題化合物を得た：1H NMR (400MHz, CDCl3) δ1.29 (t, 3H), 2.79 (q, 2H), 2.97 (m, 4H), 3.61 (m, 4H), 3.74 (M, 4H), 3.81 (M, 1H), 5.14 (M, 1H), 6.76 (S, 1H)。
【０２８７】
〔実施例３６〕
(2R)−3−(｛6−エチル−4−[4−(3,3,3−トリフルオロプロパノイル)ピペラジン−1−イル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル｝アミノ)プロパン−1,2−ジオール
【化６８】
2008534571.tif 000072
NMP(２mL)中における(2R)−3−[(6−エチル−4−ピペラジン−1−イルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)アミノ]プロパン−1,2−ジオール(実施例35、0.11ｇ)の混合物にジイソプロピルエチルアミン(0.092ｇ)、3,3,3−トリフルオロプロピオン酸(0.03ｇ)およびHATU(0.123ｇ)を加えた。混合物を２ドラムスクリューバイアルに入れ、室温でLab−Line MAX Q2000 オービタルシェーカーに18時間置いた。次に、混合物をブラインおよび酢酸エチルに分配した。層を分離し、有機層をブラインで３回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残留物を溶離剤としてメタノール−酢酸エチル(5／95)を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理して固体を得、それをエーテル−ヘキサン(10／90)中でスラリーにし、集めて0.0442ｇの表題化合物を得た：MS (ESI＋)(C18 H24 F3 N5 O3 S1として) m/z 448.34 (M＋H)+。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ1.31 (t, 3H), 2.82 (m, 3H), 3.27 (m, 2H), 3.6 (m, 6H), 3.8 (m, 6H), 5.27 (s, 1H), 6.75 (s, 1H)。
【０２８８】
本発明の合成法に従って製造することができる他の式Ｉの化合物には表Ｅに記載した化合物がある。
【表３】
2008534571.tif 000073
【０２８９】
【表４】
2008534571.tif 000074
【０２９０】
【表５】
2008534571.tif 000075
【０２９１】
【表６】
2008534571.tif 000076
【０２９２】
【表７】
2008534571.tif 000077
【０２９３】
【表８】
2008534571.tif 000078
【０２９４】
【表９】
2008534571.tif 000079
【０２９５】
【表１０】
2008534571.tif 000080
【０２９６】
【表１１】
2008534571.tif 000081
【０２９７】
【表１２】
2008534571.tif 000082
【０２９８】
【表１３】
2008534571.tif 000083
【０２９９】
【表１４】
2008534571.tif 000084
【０３００】
【表１５】
2008534571.tif 000085
【０３０１】
【表１６】
2008534571.tif 000086
【０３０２】
O. 生物学的プロトコル
試験管内アッセイ
1. 洗浄したヒト血小板膜に結合する[33P]2MeS−ADPの阻害
試験化合物のP2Y12受容体と結合する能力を血小板膜結合アッセイにおいて評価した。この競合的結合アッセイにおいて、試験化合物は血小板の表面に存在するP2Y12受容体との結合に関して放射性標識アゴニストと競合した。標識物質の結合阻害を測定し、試験化合物の量および効力と相関させた。このアッセイから得られたデータを表Ｆに示す。
【０３０３】
多血小板血漿(PRP)はInterstate Blood bank(テネシー州メンフィス)から入手した。ライトスピンプロトコールを使用してACD((1) 2.5ｇのクエン酸ナトリウム(Sigma S−4641)、1.5ｇのクエン酸(Sigma C−0706)および2.0ｇのデキストロース(Sigma G−7528)を混合し；(2) pHを4.5にし；そして(3) 水を加えて容量を100mLにすることにより調製した)に集めた血液単位から多血小板血漿を調製した；このプロトコールは室温において160×ｇの速度で約20分間遠心することを含む。多血小板血漿は約200mlの単位で供給される。各単位を４個の50mLの遠心用ポリプロピレン製円錐管に分配した。供血者からの血液を別々に保存した。
【０３０４】
50mLの管をSorvall RT6000D(H1000Bローターを有する)において1100rpmで15分間遠心した。遠心分離機の内部温度を室温(22〜24℃)に維持した。このスピンによりPRP標本の残留する細胞成分をペレット化した。上澄みを新しい50mLの管にデカントした。室温で遠心分離した後の細胞成分のキャリーオーバーを回避するために、約５mLのPRPを管に残し、捨てた。管に栓をして２〜３回反転させ、反転後少なくとも15分間室温で放置した。
【０３０５】
場合により、静止期にCoulterカウンターを使用して静止試料の血小板を計数した。正常なヒト血小板の数はPRP上澄み１μLあたり200,000〜400,000の範囲であると予想される。
【０３０６】
PRP上澄みを含有する50mLの管を2300〜2400rpmで15分間遠心して血小板を軽くペレット化した。このスピンからの上澄みを直ちにきれいな細胞培養ボトル(Corningボトル)にデカントし、さらに遠心が必要な場合は保存した。使い捨てポリプロピレン製サンプルピペットを使用して穏やかな吸引を繰り返して各管のペレットを２〜４mLの洗浄緩衝液(pH6.5)(１Lを毎日新しく調製した−134mMのNaCl(Sigma S−5150)；３mMのKCl(Sigma P−9333)；１mMのCaCl2(JT Baker 1311−01)；２mMのMgCl2(Sigma M−2670)；５mMのグルコース(EM 4074−2)；0.3mMのNaH2PO4(Sigma S−9638)／12mMのNaHCO3(JT Baker 3506−01)；5mMのヘペス(pH7.4；Gibco 12379−012)；0.35％BSA(Sigma A−7906)；330mgのヘパリン(ウシ肺；Sigma H−4898)；および30mLのACD)中で再懸濁した。洗浄緩衝液(pH6.5)を各管に加えて容量を約40mLにした。各管を37℃で少なくとも15分間インキュベートした。
【０３０７】
次に、管を再び2300〜2400rpmで15分間遠心して血小板を軽くペレット化した。上澄みをデカントし、捨てた。使い捨てポリプロピレン製サンプルピペットを使用して吸引を繰り返してペレットを２〜４mLのアッセイ緩衝液(pH 7.4)(１Lの容量−134mMのNaCl；３mMのKCl；１mMのCaCl2；２mMのMgCl2；５mMのグルコース；0.3mMのNaH2PO4／12mMのNaHCO3；５mMのヘペス(pH7.4)；および0.35％BSA)中で再懸濁した。すべてのペレットがうまく再懸濁している場合だけ管を合一し、穏やかに回転させて混合した；再懸濁しなかった、または凝集物を含んでいるペレットは合一しなかった。
【０３０８】
Coulterカウンターを使用してプールした血小板標本を計数した。血小板の最終濃度をアッセイ緩衝液(pH7.4)で１×106／μLにした。アッセイで使用する前に血小板を37℃で少なくとも45分間放置した。
【０３０９】
一態様において、化合物を96ウェルのマイクロタイターフィルタープレート(Millipore Multiscreen−FB不透明プレート、No.MAFBNOB50)で試験した。これらのプレートをアッセイで使用し、予め50μLのアッセイ緩衝液(pH7.4)で湿らせ、次にMillipore真空プレートで完全にろ過した。次に、50μLの血小板懸濁液を96ウェルのフィルタープレートに置いた。５μLの2MeS−ADP(100μMの作用ストック濃度からウェル中の最終濃度５μMを得た)および20μLのアッセイ緩衝液をバックグラウンドの対照ウェルに加えた。25μlのアッセイ緩衝液を全結合用の一組のウェルに加えた。
【０３１０】
25μLの４倍濃縮化合物を96ウェルのフィルタープレートに二重に加えた。次に、25μLの[33P]2MeS−ADP(Perkin Elmer NEN受託合成、比放射能〜2100Ci／ミリモル)をすべてのウェルに加えた(1.6nMの作用ストック濃度からウェル中の最終濃度0.4nMを得た)。混合物を室温で60分間インキュベートし、穏やかに振騰して撹拌した。
【０３１１】
96ウェルのフィルタープレートを真空プレートにおいて100μl／ウェルの冷洗浄緩衝液(１Lの容量−134mMのNaCl；10mMのヘペス(pH7.4)、４℃で保存)で３回洗浄することにより反応を終了させた。プレートを解体し、フィルターを上にして一晩空気乾燥した。フィルタープレートをアダプタープレートに取り付け、0.1mLのMicroscint 20シンチレーション液(Perkin Elmer No.6013621)を各ウェルに加えた。フィルタープレートの上部をプラスチックのプレートカバーで密閉した。密閉したフィルタープレートを室温で30分間撹拌した。Packard TopCountマイクロプレートシンチレーションカウンターを使用して計数した。化合物の結合を凝集していない対照試料の変化について補正した後にADP試料の結合減少率(％)として表した。
【０３１２】
2. ヒト血小板凝集の阻害
試験化合物のP2Y12受容体と結合する能力を血小板凝集アッセイにおいて評価した。この機能アッセイにおいて、試験化合物は血小板の表面に存在するP2Y12受容体との結合に関してアゴニストと競合した。標準法を使用して血小板凝集の阻害を測定した。このアッセイから得られたデータを表Ｆに示す。
【０３１３】
候補化合物のP2Y12受容体と結合する能力を測定する結合アッセイの別法として、細胞機能に対する候補化合物の効果を測定するアッセイを使用することができる。候補化合物はP2Y12での結合に関して既知アゴニストのADPと競合する。ADPは血小板凝集を引き起こすのに十分である；有効な候補化合物の存在は凝集を阻害する。血小板凝集の阻害は標準法を使用して測定される。
【０３１４】
Pfizerの医療関係者によりボランティアから全血(100mL／ボランティア)を２mLのクエン酸緩衝液を含有する20mLのシリンジに採取した。一態様において、クエン酸緩衝液は0.105Mのクエン酸塩：0.0840Mのクエン酸三ナトリウムおよび0.0210Mのクエン酸である。他の態様において、クエン酸緩衝液は0.109Mのクエン酸塩：0.0945Mのクエン酸三ナトリウムおよび0.0175Mのクエン酸である。シリンジの内容物を２個の50mLのポリプロピレン円錐管に排出した。単独の供血者から採血した場合だけ血液を合一した。50mLの管をSorvall RT6000D(H1000Bローターを有する)において1100rpmで15分間遠心した。遠心分離機の内部温度を22〜24℃に維持し、遠心分離機にブレーキをかけないで操作した。このスピンによりPRP標本の残留する細胞成分をペレット化した。PRP層を各管から採取し、取っておいた。上澄みを新しい50mLの管にデカントした。室温で遠心分離した後の細胞成分のキャリーオーバーを回避するために、約５mLのPRPを管に残し、捨てた。
【０３１５】
50mLの管を遠心分離機に戻し、2800〜3000rpmで15分間回転させた(ブレーキをかけた)。これにより残留する殆んどの粒子状血液成分がペレット化し、乏血小板血漿(PPP)が残った。PPPを採取し、Coulterカウンターを使用して血小板濃度を定量した。先に取っておいたPRP層をPPPで希釈して最終濃度をPPPについて約330,000血小板／μlとした。最終標本を多数の50mLの円錐管に分割し、それぞれ25〜30mLの希釈したPRP標本だけを入れた。一態様において、管を５％CO2／95％O2気体で満たして標本のpHを維持した。各管にきつく栓をして室温で保存した。
【０３１６】
ヒト血小板凝集アッセイはマイクロタイタープレートリーダー(Molecular Devices製のSoftMax Proソフトウエアを備えたSpectraMax Plus 384)を使用する96ウェルのプレートで行なった。機器の設定：626nmでの吸光度；15分間の実行時間；１分間隔の読取り；読取り時に45秒間の振騰。
【０３１７】
反応混合物を37℃でインキュベートした。最初に５％DMSO中における10倍の最終濃度の試験化合物18μlを144μlの新しいPRPと30秒間混合し、37℃で５分間インキュベートした。そのインキュベーション後、18μlの200μMのADPを反応混合物に加えた。このADP添加は阻害剤の不在下で凝集を引き起こすのに十分である。アッセイの結果を阻害率(％)として表し、15分間の吸光度値を使用して計算した。
【０３１８】
3. 33P 2MeS−ADPを使用するヒトP2Y12組み換え細胞膜結合アッセイ
試験化合物のP2Y12受容体と結合する能力を組み換え細胞膜結合アッセイにおいて評価した。この競合的結合アッセイにおいて、試験化合物は細胞膜上に発現したP2Y12受容体との結合に関して放射性標識アゴニストと競合した。標識物質の結合阻害を測定し、試験化合物の量および効力と相関させた。このアッセイから得られたデータを表Ｆに示す。
【０３１９】
この結合アッセイはTakasaki, J.らのMol. Pharmacol., 第60巻, 第432頁(2001年)に記載の方法の修正法である。
【０３２０】
HEK細胞をpDONR201P2Y12ベクターでトランスフェクションし、GlutaMAX I、アール塩、10％透析FBS(Gibco No.26400−044)を含有する25mMのヘペス(Gibco No.42360−032)、100μMの非必須アミノ酸(Gibco No.11140−050)、１mMのピルビン酸ナトリウム(Gibco No.11360−070)、0.05％ジェネティシン(Gibco No.10131−027)、３μg／mLのブラスチサイジン(SigmaのFlukaブランドNo.15205)および0.5μg／mLのピューロマイシン(Sigma No.P−8833)を含むMEM培地で培養した。
【０３２１】
コンフルエントな細胞を冷DPBS(Gibco No.14190−136)で１階洗浄した。新しいDPBSを加え、細胞を擦り取り、４℃において500×ｇで５分間遠心した。細胞ペレットを50mLあたり１個のプロテアーゼ阻害剤カクテル錠剤(Roche No.1 873 580)を含有するTEE緩衝液(25mMのトリス、５mMのEDTA、５mMのEGTA)(「TEE＋完全」と呼ぶ)中で再懸濁し、この時点で急速凍結することができる。
【０３２２】
一態様において、凍結細胞ペレットを使用して膜を調製した。その態様では、凍結細胞ペレットを氷上で解凍した。他の態様では、細胞ペレットを次の工程に進む前に急速凍結することなく使用することができる。
【０３２３】
細胞ペレットを「TEE緩衝液＋完全」中で再懸濁し、ガラス製ダウンスにおいて12回のストロークで均質化した。細胞懸濁液を４℃において500×ｇで５分間遠心した。上澄みを保存し、４℃において20,000×ｇで20分間遠心した。この上澄みを捨て、細胞ペレットを「TEE緩衝液＋完全」中で再懸濁し、ガラス製ダウンスにおいて12回のストロークで均質化した。この懸濁液を４℃において20,000×ｇで20分間遠心し、上澄みを捨てた。ペレットを50mLあたり１個のプロテアーゼ阻害剤カクテル錠剤を含有するアッセイ緩衝液(50mMのトリス、100mMのNaCl、１mMのEDTA)中で再懸濁し、この時点で１mLのアリコートとして急速凍結することができる。
【０３２４】
乾燥化合物を10mMのDMSOストックとして希釈し、最終濃度の10μMから開始する三重の７ポイント、３倍希釈シリーズ実験で試験した。１mMのDMSO中間体ストックを希釈プレートで調製し、これから0.02％BSAを含有するアッセイ緩衝液で最終濃度の５倍まで７個の希釈液を調製した。
【０３２５】
ポリプロピレン製アッセイプレート(Costar No. 3365)に次の成分を加えた：ａ) 50mLあたり１個のプロテアーゼ阻害剤カクテル錠剤を含有するアッセイ緩衝液(30μL)；ｂ) 0.02％BSAおよび12.5mg／mLのアスコルビン酸を含有するアッセイ緩衝液中で調製した１nMの33P 2MeS−ADP(30μL)；陽性の対照ウェルに対して1.5μMの冷2MeS−ADP、または陰性の対照ウェルに対して0.02％BSAおよび12.5mg／mLのアスコルビン酸を含有するアッセイ緩衝液、または５倍の薬剤希釈液(30μL)；並びに１μg／ウェルの膜(60μL)。
【０３２６】
プレートを室温で１時間インキュベートした。細胞採取器を使用して反応を終了させて反応混合物をGF／Bユニフィルタープレート(Perkin Elmer No. 6005177)に移し、洗浄緩衝液(50mMのトリス)で３回洗浄し、各洗浄の間にろ過した。フィルタープレートを50℃のオーブンで約20分間乾燥した。裏側のシールをフィルタープレートに接着させ、25μLのMicroscint 20シンチレーション液(Perkin Elmer No. 6013621)を加えた。フィルタープレートを密閉し、30分間振騰し、Top Countで計数した。
【０３２７】
各プレートにおいて平均の陽性および陰性の対照として実験的に定義された最小値および最大値と１に等しいヒル係数を使用して４つのパラメーターによる曲線適合法でデータを分析した。
【０３２８】
4. ヒト血清アルブミン、アルファ−1酸糖タンパク質および33P 2MeS−ADPを使用するヒトP2Y12 組み換え細胞膜 結合アッセイ
試験化合物のP2Y12受容体と結合する能力を組み換え細胞膜結合アッセイにおいて評価した。この競合的結合アッセイにおいて、試験化合物は細胞膜上に発現したP2Y12受容体との結合に関して放射性標識アゴニストと競合した。生体内の状態をシミュレートするために、ヒトタンパク質をアッセイ混合物に加えた。標識物質の結合阻害を測定し、試験化合物の量および効力と相関させた。このアッセイから得られたデータを表Fに示す。
【０３２９】
HEK細胞をpDONR201P2Y12ベクターでトランスフェクションし、GlutaMAX I、アール塩、10％透析FBS(Gibco No.26400−044)を含有する25mMのヘペス(Gibco No.42360−032)、100μMの非必須アミノ酸(Gibco No.11140−050)、１mMのピルビン酸ナトリウム(Gibco No.11360−070)、0.05％ジェネティシン(Gibco No.10131−027)、３μg／mLのブラスチサイジン(SigmaのFlukaブランドNo.15205)および0.5μg／mLのピューロマイシン(Sigma No.P−8833)を含むMEM培地で培養した。
【０３３０】
コンフルエントな細胞を冷DPBS(Gibco No.14190−136)で１回洗浄した。新しいDPBSを加え、細胞を擦り取り、４℃において500×ｇで５分間遠心した。細胞ペレットを50mLあたり１個のプロテアーゼ阻害剤カクテル錠剤(Roche No.1 873 580)を含有するTEE緩衝液(25mMのトリス、５mMのEDTA、５mMのEGTA)(「TEE＋完全」と呼ばれる)中で再懸濁し、この時点で急速凍結することができる。
【０３３１】
一態様において、凍結細胞ペレットを使用して膜を調製した。その態様では、凍結細胞ペレットを氷上で解凍した。他の態様では、細胞ペレットを次の工程に進む前に急速凍結することなく使用することができる。
【０３３２】
細胞ペレットを「TEE緩衝液＋完全」中で再懸濁し、ガラス製ダウンスにおいて12回のストロークで均質化した。細胞懸濁液を４℃において500×ｇで５分間遠心した。上澄みを保存し、４℃において20,000×ｇで20分間遠心した。この上澄みを捨て、細胞ペレットを「TEE緩衝液＋完全」中で再懸濁し、ガラス製ダウンスにおいて12回のストロークで均質化した。この懸濁液を４℃において20,000×ｇで20分間遠心し、上澄みを捨てた。ペレットを50mLあたり１個のプロテアーゼ阻害剤カクテル錠剤を含有するアッセイ緩衝液(50mMのトリス、100mMのNaCl、１mMのEDTA)中で再懸濁し、この時点で１mLのアリコートとして急速凍結することができる。
【０３３３】
乾燥化合物を10mMのDMSOストックとして希釈し、最終濃度の10μMから開始する三重の７ポイント、３倍希釈シリーズ実験で試験した。１mMのDMSO中間体ストックを希釈プレートで調製し、これから0.02％BSAを含有するアッセイ緩衝液で最終濃度の５倍まで７個の希釈液を調製した。
【０３３４】
ポリプロピレン製アッセイプレート(Costar No. 3365)に次の成分を加えた：ａ) 50mLあたり１個のプロテアーゼ阻害剤カクテル錠剤を含有するアッセイ緩衝液(30μL)；ｂ) 0.02％BSAおよび12.5mg／mLのアスコルビン酸を含有するアッセイ緩衝液中で調製した１nMの33P 2MeS−ADP(30μL)；ｃ) 陽性の対照ウェルに対して1.5μMの冷2MeS−ADP、または陰性の対照ウェルに対して0.02％BSAおよび12.5mg／mLのアスコルビン酸を含有するアッセイ緩衝液、または５倍の薬剤希釈液(30μL)；並びにｄ) 0.875％ヒト血清アルブミン(Sigma No. A−3782)および0.0375％アルファ−1酸糖タンパク質(Sigma No. G−9885)を含有する１μg／ウェルの膜(60μL)。
【０３３５】
プレートを室温で１時間インキュベートした。細胞採取器を使用して反応を終了させて反応混合物をGF／Bユニフィルタープレート(Perkin Elmer No. 6005177)に移し、洗浄緩衝液(50mMのトリス)で３回洗浄し、各洗浄の間にろ過した。フィルタープレートを50℃のオーブンで約20分間乾燥した。裏側のシールをフィルタープレートに接着させ、25μLのMicroscint 20シンチレーション液(Perkin Elmer No. 6013621)を加えた。フィルタープレートを密閉し、30分間振騰し、Top Countシンチレーションカウンターで計数した。
【０３３６】
各プレートにおいて平均の陽性および陰性の対照として実験的に定義された最小値および最大値と１に等しいヒル係数を使用して４つのパラメーターによる曲線適合法でデータを分析した。
【０３３７】
洗浄したヒト血小板膜結合アッセイ(上記アッセイ１)または組換え細胞膜結合アッセイ(上記アッセイ３)で試験した化合物のIC50、Kiおよび阻害率の値を下記の表に示す。実施例番号は上記実施例に記載のようにして製造した化合物を意味する。試験した候補化合物の最高濃度を各実験について示す。多数のデータセットは所与の化合物について行なった多数の実験の結果を示している。
【０３３８】
【表１７】
2008534571.tif 000087
【０３３９】
引用した文献はすべて参照により本明細書に加入される。本発明の要素またはその典型的な態様(複数可)を紹介する際、冠詞の「当該」、「本」および「前記」は１個またはそれ以上の要素が存在することを意味する。「からなる」、「を含む」および「有する」なる用語は包含的であることを意図し、 列挙した要素以外の追加的要素が存在することを意味する。本発明を特定の態様に関して説明したが、これらの態様の詳細は限定されると解釈してはならない。
【国際調査報告】
2008534571.tif 000093
2008534571.tif 000094
2008534571.tif 000095