(57)【要約】  本発明は、次の反応式に従う、式（５）で表されるヒドラゾン体の工業的に有利な製造法を提供する。【化１】2008539163.tif 000025【選択図】なし
2008539163.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2008539163.tif 000015
（式中、Ｒ1はアルキル基を示す）
で表される１，１−ビスアルキルスルファニル化合物にモノ過硫酸塩を反応させることを特徴とする、一般式（２）
【化２】
2008539163.tif 000016
（式中、Ｒ1は前記と同じ）
で表される１，１−ビスアルキルスルホニル化合物の製造法。
【請求項２】
一般式（１）
【化３】
2008539163.tif 000017
（式中、Ｒ1はアルキル基を示す）
で表される１，１−ビスアルキルスルファニル化合物にモノ過硫酸塩を反応させ、得られた一般式（２）
【化４】
2008539163.tif 000018
（式中、Ｒ1は前記と同じ）
で表される１，１−ビスアルキルスルホニル化合物にアンモニアを反応させることを特徴とする、式（３）
【化５】
2008539163.tif 000019
で表されるアルデヒド化合物の製造法。
【請求項３】
一般式（１）
【化６】
2008539163.tif 000020
（式中、Ｒ1はアルキル基を示す）
で表される１，１−ビスアルキルスルファニル化合物にモノ過硫酸塩を反応させ、得られた一般式（２）
【化７】
2008539163.tif 000021
（式中、Ｒ1は前記と同じ）
で表される１，１−ビスアルキルスルホニル化合物にアンモニアを反応させて式（３）
【化８】
2008539163.tif 000022
で表されるアルデヒド化合物を得、次いで当該化合物に式（４）
【化９】
2008539163.tif 000023
（式中、Ｒ2及びＲ3は同一又は異なって、水素原子、アルキル基又はアリール基を示す）
で表されるヒドラジン類を反応させることを特徴とする、一般式（５）
【化１０】
2008539163.tif 000024
（式中、Ｒ2及びＲ3は前記と同じ）
で表されるヒドラゾン類の製造法。
【請求項４】
反応を水系又はアルコール系溶媒中で行なうものである請求項１〜３のいずれか１項記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、塩酸サプロプテリン等の医薬品の製造中間体として重要なヒドラゾン類の製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
塩酸サプロプテリン（Ｌ−テトラヒドロビオプテリン塩酸塩）は、異型高フェニルアラニン血症の治療薬として広く用いられている。塩酸サプロプテリンは、Ｌ−ラムノースからＬ−ラムノースジエチルメルカプタール（ＲＥＭ）、５−デオキシ−Ｌ−アラビノース（５−ＤＡ）を経由してヒドラゾン体を得、このヒドラゾン体をアセチル化した後、これに６−ヒドロキシ−２，４，５−トリアミノピリミジンを反応させ、アセチル基を脱離させた後、不斉還元することにより製造されている（特許文献１、非特許文献１参照）。
【０００３】
【化１】
2008539163.tif 000003
【０００４】
このようにヒドラゾン体は塩酸サプロプテリン製造工程における重要な中間体である。しかし、このヒドラゾン体製造工程中のＬ−ラムノースジエチルメルカプタノール（ＲＥＭ）から５−ＤＡまでの反応収率や再現性が極めて悪く、また反応時間の長さやその後処理が煩雑である、という問題があった。
【特許文献１】特開昭５９−１８６９８６号公報
【非特許文献１】Helv. Chim. Acta 68(6)1639-1643(1985)
【特許文献２】米国特許第 3505329号
【非特許文献２】J.Am.Chem.Soc. 96. 6781(1974)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、前記重要中間体であるヒドラゾン体の工業的に有利な製造法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者は、まず、ヒドラゾン体の収率低下の原因について種々検討したところ、ＲＥＭの酸化工程にあることを見出した。ＲＥＭの工業的な酸化方法としては、過酸化水素、過安息香酸、過酢酸等が用いられている（特許文献２、非特許文献２参照）が、これらの酸化剤を用いた場合、反応の進行とともに生成物の分解、脱水体の生成等の副反応も同時に生じてしまい、反応収率が向上しないことが判明した。さらに、このように副反応が生起するため、酸化体から５−ＤＡへの反応、さらにヒドラゾン化反応の収率も低く、得られるヒドラゾン体の純度も低いことが判明した。また、従来の酸化剤の滴下または投入時には、非常に激しい発熱があるため、作業時間が長時間に及ぶという作業効率の問題があった。後処理方法も、従来の酸化剤では、還元剤の投入時間や溶媒の濃縮など、煩雑で多段階の処理を要すことが問題となっていた。
そこで本発明者は、ＲＥＭの酸化剤としてモノ過硫酸塩を用いたところ、全く意外にも従来法で生じた副反応がほとんど生じず、反応液が極めてきれいであり、５−ＤＡ化及びヒドラゾン化反応も定量的に進行することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
すなわち、本発明は一般式（１）
【０００８】
【化２】
2008539163.tif 000004
【０００９】
（式中、Ｒ1はアルキル基を示す）
で表される１，１−ビスアルキルスルファニル化合物にモノ過硫酸塩を反応させることを特徴とする、一般式（２）
【００１０】
【化３】
2008539163.tif 000005
【００１１】
（式中、Ｒ1は前記と同じ）
で表される１，１−ビスアルキルスルホニル化合物の製造法を提供するものである。
【００１２】
また、本発明は、一般式（１）
【００１３】
【化４】
2008539163.tif 000006
【００１４】
（式中、Ｒ1は前記と同じ）
で表される１，１−ビスアルキルスルファニル化合物にモノ過硫酸塩を反応させ、得られた一般式（２）
【００１５】
【化５】
2008539163.tif 000007
【００１６】
（式中、Ｒ1は前記と同じ）
で表される１，１−ビスアルキルスルホニル化合物にアンモニアを反応させることを特徴とする、式（３）
【００１７】
【化６】
2008539163.tif 000008
【００１８】
で表されるアルデヒド化合物の製造法を提供するものである。
【００１９】
さらに本発明は、一般式（１）
【００２０】
【化７】
2008539163.tif 000009
【００２１】
（式中、Ｒ1は前記と同じ）
で表される１，１−ビスアルキルスルファニル化合物にモノ過硫酸塩を反応させ、得られた一般式（２）
【００２２】
【化８】
2008539163.tif 000010
【００２３】
（式中、Ｒ1は前記と同じ）
で表される１，１−ビスアルキルスルホニル化合物にアンモニアを反応させて式（３）
【００２４】
【化９】
2008539163.tif 000011
【００２５】
で表されるアルデヒド化合物を得、次いで当該化合物に式（４）
【００２６】
【化１０】
2008539163.tif 000012
【００２７】
（式中、Ｒ2及びＲ3は同一又は異なって、水素原子、アルキル基又はアリール基を示す）で表されるヒドラジン類を反応させることを特徴とする、一般式（５）
【００２８】
【化１１】
2008539163.tif 000013
【００２９】
（式中、Ｒ2及びＲ3は前記と同じ）
で表されるヒドラゾン類の製造法を提供するものである。
【発明の効果】
【００３０】
本発明方法によれば、チオエーテル体の酸化反応が極めて短時間かつ高収率で進行し、かつ副反応が生起しないため反応管理が容易であり、かつヒドラゾン体までの３工程すべてが定量的に進行する。また、チオエーテル体からヒドラゾン体までの反応すべてが副反応を生じないので、３工程をすべてワンポットで行なうこともできる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３１】
本発明方法は、下記の反応式で表される。
【００３２】
【化１２】
2008539163.tif 000014
【００３３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記と同じ）
【００３４】
原料である１，１−ビスアルキルスルファニル化合物（１）は、例えば、Ｌ−ラムノースに、氷冷下、塩酸水溶液中でエタンチオール２モル当量を加え、２０時間氷冷下作用させた後、析出した結晶をろ取し、得られた結晶を氷水及びｎ−ヘキサンで洗浄、乾燥することによって製造することができる。ここで、Ｒ1で示されるアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基等の炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が挙げられるが、炭素数１〜５のアルキル基、特にエチル基が好ましい。
【００３５】
化合物（１）にモノ過硫酸塩を反応させることにより、化合物（２）が得られる。モノ過硫酸塩としては、モノ過硫酸カリウム（ＫＨＳＯ5）、モノ過硫酸ナトリウム（ＮａＨＳＯ5）等のモノ過硫酸アルカリ金属塩が挙げられる。モノ過硫酸塩としては、混合物も使用でき，例えばデュポン社からＯＸＯＮＥの商品名で販売されている２ＫＨＳＯ5・ＫＨＳＯ4・Ｋ2ＳＯ4の組成の混合物を使用することができる。モノ過硫酸塩は、化合物（１）に対してＯＸＯＮＥ（＝２ＫＨＳＯ5・ＫＨＳＯ4・Ｋ2ＳＯ4）として２〜３．５モル当量、さらに２〜３モル当量、特に２．２〜２．４モル当量使用するのが好ましい。
反応溶媒としては、水又は低級アルコールが好ましく、特に水が好ましい。ここで低級アルコールとしては、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の炭素数１〜５のアルコールが挙げられる。反応溶媒の使用量は、化合物（１）に対して１０〜３０倍容量、特に１０〜２０倍容量が好ましい。また、反応温度は副反応を防止する点から５〜２０℃、さらに５〜１５℃、特に５〜１０℃が好ましい。反応時間は副反応を防止し、反応を完結させる点から１〜１０時間、さらに１〜５時間、特に２〜５時間が好ましい。
【００３６】
得られた溶液中の化合物（２）にアンモニアを反応させることにより、化合物（３）が得られる。この反応は、化合物（１）から化合物（２）を得た後、そのまま継続して行なうことができる。
用いるアンモニアとしては、１４〜２８％アンモニア水が挙げられる。反応は、pH８以上、さらに８〜１０、特に９〜１０条件で行なうのが好ましい。また、反応は５〜３５℃の条件で、１〜５０時間、特に１０〜４０時間行なうのが好ましい。
反応終了後は、酢酸エチル、トルエン、クロロホルム等の有機溶媒で洗浄するだけで、容易に純度の高い化合物（３）を得ることができる。
【００３７】
化合物（３）と化合物（４）を反応させることにより、化合物（５）（ヒドラゾン体）が得られる。
式（４）中、Ｒ2及びＲ3のアルキル基としては、炭素数１〜７の直鎖若しくは分岐鎖の低級アルキル基、例えばメチル基、エチル基等が挙げられ、メチル基が好ましい。アリール基としては、炭素数６〜１４のアリール基、例えばフェニル基、ナフチル基等が挙げられ、フェニル基が好ましい。Ｒ2及びＲ3における基としては特に水素原子又はフェニル基が好ましい。ヒドラジン類（４）としては、ヒドラジン、１，１−ジメチルジアジン、フェニルヒドラジン等が挙げられ、特にフェニルヒドラジンが好ましい。
この反応も水又はアルコール等の溶媒中で行なうことができ、特に水中で行なうのが好ましい。ヒドラジン類（４）の使用量は、化合物（３）に対し、１〜１．５モル当量、特に１〜１．１モル当量が好ましい。反応は、酸性条件下で行なわれ、pH４．０〜６．５が好ましい。反応液中に添加する酸は、酢酸等の有機酸、塩酸、硫酸等の無機酸が挙げられる。
反応は、０〜５０℃で１〜２０時間行なうのが好ましい。反応終了後、反応液の水層を有機溶媒で抽出すれば、容易に純度の高い化合物（５）が得られる。
【００３８】
本発明方法においては、化合物（１）から化合物（５）までの製造工程を全て単一の溶媒、特に水溶液中で行なうことができる。また、すべての工程、特に酸化反応の反応時間が短かく、後処理操作もなく工業的に有利である。化合物（１）から化合物（５）までの工程において、副反応がほとんど生起しないため、カラム操作や濃縮操作等を必要とせず、工業的製法として有利である。
【００３９】
かくして得られたヒドラゾン体（５）は、前記公知の方法に従い、塩酸サプロプテリンへと導くことができる。
【実施例】
【００４０】
次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれに何ら限定されるものではない。
【００４１】
実施例１
（１）５０００mLの４頚フラスコに、１，１−ビス−エチルスルファニルヘキサン−２，３，４，５−テトラオール（ＲＥＭ）（２００．００ｇ，０．７３９６モル）及び水（３０００mL）を加え懸濁させ、外温５℃に冷却した。反応液にＯＸＯＮＥ（登録商標）（デュポン社、１０４６ｇ，１．７０１モル）を内温２０℃以下を保つように投入した。ＯＸＯＮＥ（登録商標）投入後、外温５℃で２時間撹拌し、反応終点をＴＬＣにて確認した（化合物（１）：Rf=０．７、化合物（２）：Rf=０．４５、ＴＬＣ条件；プレート：薄層クロマトグラフ用シリカゲル、スポット量：２μL、展開溶媒：クロロホルム／メタノール／酢酸（１０：２：１）、展開長：５〜１０ｃｍ、発色試薬：１％ 硫酸セリウム（ＩＶ）水溶液／１０％ 硫酸（１：１）の混合液、操作方法：上記条件で展開したＴＬＣプレートに発色試薬を一様に噴霧した後、加熱する）。懸濁反応液に内温２５℃以下を保つように２８％アンモニア水を滴下し、反応液のpHを９〜１０になるように調整した。懸濁反応液を外温１０℃で滴下終了から１５．５時間撹拌した後、反応終点をＴＬＣにて確認した（上記同一条件、化合物（３）：Rf=０．３）。反応液をろ過し、残渣を酢酸エチル（１０００mL）及び水（２００mL）で続けて練り洗いをし、残渣に目的物（２，３，４−トリヒドロキシペンタナール）の残存がないかＴＬＣで確認した（上記同一条件）。ろ液を分液し、水層を酢酸エチル（１０００mL）で２回洗浄した後、有機層をあわせ、水（２００ml）を加え再度抽出した。水層をあわせ、２，３，４−トリヒドロキシペンタナール（５−ＤＡ）を含む水溶液（４４８５ｇ）を得た。
【００４２】
（２）２０００mLの４頚フラスコに、前項で合成した５−ＤＡを含む水溶液（８９７ｇ）を加え、アルゴン気流下、外温１０℃に冷却した。反応液のpHが５〜６になるように酢酸（４．２０ｇ）を加え、次いでフェニルヒドラジン（１６．００ｇ，０．１４８モル）を投入した。反応液を外温１０℃、１時間撹拌した後、反応終点をＴＬＣにて確認した（実施例１のＴＬＣ条件と同一条件、化合物（５）：Rf=０．５６）。橙色懸濁反応液のpHが７付近になるように２０％水酸化ナトリウム水溶液（４．０５ｇ）を加え、次いで酢酸エチル（２００mL）及び食塩（２２５ｇ）を加えた。反応液を分液し、水層に酢酸エチル（２００mL）を加え、再度抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム（４０ｇ）を加え、脱水・ろ過し、フェニルヒドラゾン体（５）を含む酢酸エチル溶液（５００mL）を得た。
得られたフェニルヒドラゾン体（５）を含む酢酸エチル溶液及び分液水層について含まれているフェニルヒドラゾン体（５）の定量分析を行ったところ、酢酸エチル溶液中の含量換算収率は１０２．４％、水層中の含量換算収率は０．５８％であった。ＨＰＬＣ条件；カラム：Inertsil ODS-2、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、カラム温度：４０℃、移動相：１０ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４（ｐＨ３〜３．３）／アセトニトリル＝７：３、流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、測定波長：２４７ｎｍ、分析時間：３０分、内部標準物質：ニトロベンゼン、操作：反応液を１ｍLとり、メタノールで２０ｍLにメスアップした。この液を５μL注入し、分析を行った。
【００４３】
実施例２
ＲＥＭ１ｇを水１５mLに懸濁し、外温５℃で撹拌した後、ＯＸＯＮＥ（登録商標）２．１〜２．４モル当量を添加し、ＴＬＣで反応を追跡した（実施例１のＴＬＣ条件と同一条件）。その結果、酸化反応は２〜５時間で十分に終了した。また、本反応においては、他の過酸を用いた比較例１〜３に見られた副反応物のスポットは生じなかった。
【００４４】
実施例３
ＲＥＭ１ｇを水１５mLに懸濁し、反応温度を５〜１０℃とし、ＯＸＯＮＥ（登録商標）２．３モル当量を添加し、ＴＬＣで反応を追跡した（実施例１のＴＬＣ条件と同一条件）。その結果、５〜１０℃で、酸化反応は２〜５時間で十分に終了し、副反応はほとんど生じなかった。
【００４５】
実施例４
ＲＥＭ１００ｇをメタノール１．５Ｌに溶解し、外温を２０℃とし、ＯＸＯＮＥ（登録商標）３モル当量を添加し、ＴＬＣで反応を追跡した（実施例１のＴＬＣ条件と同一条件）。１６時間後に酸化反応は完結し、副反応はほとんど生じなかった。
【００４６】
比較例１（過酸化水素法）
ＲＥＭ１．５kgに酢酸８．２５Ｌを加え、外温１５℃で攪拌した後３５％過酸化水素水１１８５．６４ｇを内温３０℃以下で約８時間かけて滴下した。反応液を終夜攪拌した後、濃塩酸１８．０４ｇを加え、反応液を外温４０℃に加温した後、再度３５％過酸化水素水１７７８．３９ｇを約３０分かけて滴下した。反応液を外温４０℃で約９時間攪拌した後、外温１０℃で冷却し、反応液に酢酸ナトリウム６０．０２ｇを溶かした水溶液７５０mLを投入した後、終夜攪拌した。反応液を外温０℃で冷却し、ハイドロサルファイトナトリウム５２５．２７ｇを溶かした水溶液３Lを、酸化還元電位４３６mVとなるまで滴下し、外温５℃で終夜攪拌した。反応液を外温６０℃で、内温の上昇が止まるまで減圧濃縮した。濃縮残渣を次工程に用いた。濃縮残渣のＴＬＣから複数のスポットが確認された（実施例１のＴＬＣ条件と同一条件）。その後、実施例１と同様にアンモニア処理及びフェニルヒドラゾン化反応を行なった。その結果、ヒドラゾン体までの収率は４５〜７５％であった。
【００４７】
比較例２（過酢酸法）
３２％過酢酸（希酢酸溶液）３．５５ｇ及び水１mLをフラスコに加え、外温１０℃で攪拌し、反応液にＲＥＭ１ｇを分割投入した。反応液を外温３０℃で終夜攪拌し、２１時間後にＴＬＣで反応終了を確認した（実施例１のＴＬＣ条件と同一条件）。反応液を氷冷し、ハイドロサルファイトナトリウム０．３５ｇをゆっくり添加し、反応液中の過酸化物の消失をＫＩ／デンプン紙にて確認した後、反応液を外温５０℃で減圧濃縮した。濃縮残渣として白色固体及び油状物の混合物として２．３３７ｇを得た。濃縮残渣のＴＬＣから生成物は、主に脱水体（６，６−ビス−エタンスルフォニル−ヘキス−５−エン−２，３，４−トリオール）であった。
【００４８】
比較例３（過安息香酸法）
ＲＥＭ１２６０ｇに１，４−ジオキサン１２Ｌを加え、４０℃に加温し溶解を確認した後、反応液を水冷した。反応液にメタクロロ過安息香酸(含量６８％)５７００ｇを４時間かけて徐々に加えた。反応液に酢酸エチル１２Ｌを加え、一晩放置した後低温室に４時間保存し、析出した結晶をろ取した。同様の反応をＲＥＭ１３９０ｇで行い、２回分の結晶を合わせ、ヌッチェ上で酢酸エチル１５Ｌで洗浄した。得られた結晶を３日間風乾し、化合物（２）（１，１−ビス−エタンスルフォニル−ヘキサン−２，３，４，５−テトラオール）を２９６５ｇ得た。化合物（２）のＩＲ分析からメタクロロ安息香酸が混入していた。
【００４９】
実施例１〜４と比較例１〜３との対比から明らかなように、本発明方法によれば、副反応がほとんど生起しないため、反応時間、反応条件のコントロールが容易であり、後処理も簡便な操作で良く、反応時間が短縮され、かつ収率も極めて高い。
【国際調査報告】
2008539163.tif 000026
2008539163.tif 000027