(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物及びプロドラッグ、並びに高脂血症治療のためのコレステロール吸収阻害薬としてのそれらの使用に関する。本発明はまた、それらの製造法及びそれらを含有する医薬組成物にも関する。2008546769.tif 000057
2008546769.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008546769.tif 000041
［式中、
Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｙは、−ＣＨ２−又は−Ｏ−であり；
Ｙ１は、−ＣＨ２−又は−Ｏ−であり；
前記Ｙ及びＹ１の少なくとも一つは−ＣＨ２−であり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル又はアリールであり；
Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８は、独立して、水素、分枝又は非分枝Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル又はアリールであり；前記Ｃ１−６アルキルは、所望により、１個又は複数のヒドロキシ、アミノ、グアニジノ、シアノ、カルバモイル、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールＣ１−６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）３Ｓｉ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール又はアリールＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２）によって置換されていてもよく；前記いずれかのアリール基は所望により、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はシアノから選ばれる１又は２個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ、又はＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ６及びＲ９は、水素、Ｃ１−６アルキル、又はアリールＣ１−６アルキルであり；
前記Ｒ５とＲ２は２〜７個の炭素原子を有する環を形成してもよく、またＲ６とＲ２は３〜６個の炭素原子を有する環を形成してもよい］の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
式（Ｉ２）：
【化２】
2008546769.tif 000042
［式中、
Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｙは、−ＣＨ２−又は−Ｏ−であり；
Ｙ１は、−ＣＨ２−又は−Ｏ−であり；
前記Ｙ及びＹ１の少なくとも一つは−ＣＨ２−であり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル又はアリールであり；
Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８は、独立して、水素、分枝又は非分枝Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル又はアリールであり；前記Ｃ１−６アルキルは、所望により、１個又は複数のヒドロキシ、アミノ、グアニジノ、シアノ、カルバモイル、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールＣ１−６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）３Ｓｉ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール又はアリールＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２）によって置換されていてもよく；前記いずれかのアリール基は所望により、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はシアノから選ばれる１又は２個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ、又はＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ６及びＲ９は、水素、Ｃ１−６アルキル、又はアリールＣ１−６アルキルであり；
前記Ｒ５とＲ２は２〜７個の炭素原子を有する環を形成してもよく、またＲ６とＲ２は３〜６個の炭素原子を有する環を形成してもよい］の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項３】
Ｘが−ＣＨ２−である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙが炭素である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が水素である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２及びＲ５が、独立して、水素、分枝又は非分枝Ｃ１−６アルキル又はＣ３−６シクロアルキルであり；前記Ｃ１−６アルキルはアリールによって置換されている、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４がハロである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６及びＲ９が水素である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ７及びＲ８が水素である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｎ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシル−ｂ，ｂ−ジメチル−Ｄ−フェニルアラニルグリシン；及び
Ｎ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニルグリシン
から選ばれる一つ又は複数の化合物。
【請求項１１】
高脂血症状態の治療又は予防法であって、その必要がある哺乳動物に、有効量の請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１２】
アテローム性動脈硬化症の治療又は予防法であって、その必要がある哺乳動物に、有効量の請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１３】
アルツハイマー病の治療又は予防法であって、その必要がある哺乳動物に、有効量の請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１４】
コレステロール関連腫瘍の治療又は予防法であって、その必要がある哺乳動物に、有効量の請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１５】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物を、製薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤及び／又は担体と混合して含む医薬製剤。
【請求項１６】
式（Ｉ）又は（Ｉ２）の化合物と、ＰＰＡＲアルファ及び／又はガンマアゴニストとの組合せ物。
【請求項１７】
式（Ｉ）又は（Ｉ２）の化合物と、ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害薬との組合せ物。
【請求項１８】
式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグの製造法であって、該方法は（式中、可変基は別途記載のない限り式（Ｉ）での定義の通り）、
プロセス１）：式（II）：
【化３】
2008546769.tif 000043
の化合物を、式（III）：
【化４】
2008546769.tif 000044
［式中、Ｌは置換可能基］の化合物と反応させるステップ；
プロセス２）：式（IV）：
【化５】
2008546769.tif 000045
の酸又はその活性化誘導体を、式（Ｖ）：
【化６】
2008546769.tif 000046
のアミンと反応させるステップ；
プロセス３）：式（VI）：
【化７】
2008546769.tif 000047
の酸又はその活性化誘導体を、式（VII）：
【化８】
2008546769.tif 000048
のアミンと反応させるステップ；
プロセス３ａ）：式（VIa）：
【化９】
2008546769.tif 000049
の酸又はその活性化誘導体を、式（VIIa）：
【化１０】
2008546769.tif 000050
のアミンと反応させるステップ；
プロセス４）：式（VIII）：
【化１１】
2008546769.tif 000051
の化合物を還元するステップ；
プロセス５）：式（IX）：
【化１２】
2008546769.tif 000052
の化合物を、式（Ｘ）：
【化１３】
2008546769.tif 000053
［式中、Ｌは置換可能基］の化合物と反応させるステップ；
プロセス６）：式（XI）：
【化１４】
2008546769.tif 000054
［式中、Ｌは置換可能基］の化合物を、式（XII）：
【化１５】
2008546769.tif 000055
の化合物と反応させるステップ；
プロセス７）：式（XIII）：
【化１６】
2008546769.tif 000056
［式中、基Ｃ（Ｏ）ＯＲはエステル基］の化合物を脱エステル化するステップ
のいずれかを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、２−アゼチジノン（azetidinone）誘導体類、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物及びプロドラッグに関する。これらの２−アゼチジノン類はコレステロール吸収阻害活性を有しているので、高脂血症状態に関連する疾患状態の治療に有益である。従って、それらはヒトのような温血動物の治療法に有用である。本発明はまた、前記２−アゼチジノン誘導体類の製造法、それらを含有する医薬組成物、及びヒトのような温血動物におけるコレステロール吸収を阻害するための医薬品製造におけるそれらの使用にも関する。本発明の更なる側面は、脂質異常（dyslipidemic）状態の治療における本発明の化合物の使用に関する。
【０００２】
アテローム硬化性冠状動脈疾患は、西洋における死亡及び疾病の主要因であるというだけでなく、医療財源の重大な流出源にもなっている。総コレステロール及び低密度リポタンパク（ＬＤＬ）コレステロールの濃度上昇を伴う高脂血症状態は、心臓血管のアテローム硬化性疾患の主たるリスク因子である（例えば、“Ｃｏｒｏｎａｒｙ  Ｈｅａｒｔ  Ｄｉｓｅａｓｅ：Ｒｅｄｕｃｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｒｉｓｋ；ａ  Ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ  Ｖｉｅｗ（冠状動脈性心疾患：リスク削減；世界の事情）”Ａｓｓｍａｎ  Ｇ．，Ｃａｒｍｅｎａ  Ｒ．Ｃｕｌｌｅｎ  Ｐ．ら；Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １９９９，１００，１９３０−１９３８及び“Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ａｎｄ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ：Ａ  Ｓｔａｔｅｍｅｎｔ  ｆｏｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（糖尿病と心臓血管疾患：米国心臓協会のガイドライン）”Ｇｒｕｎｄｙ  Ｓ，Ｂｅｎｊａｍｉｎ  Ｉ．，Ｂｕｒｋｅ  Ｇ．，ら；Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １９９９，１００，１１３４−４６）。
【０００３】
血漿コレステロール濃度は、コレステロール代謝の内因性及び外因性経路の総合バランスに依存している。内因性経路では、コレステロールは肝臓及び肝外組織によって合成され、リポタンパク質として循環に入るか、又は胆汁中に分泌される。外因性経路では、食事及び胆汁由来のコレステロールが腸で吸収され、カイロミクロンの成分として循環に入る。いずれかの経路の変化が血漿コレステロール濃度に影響を及ぼす。
【０００４】
しかしながら、コレステロールが腸から吸収される正確な機序は不明である。元の仮説はコレステロールが非特異的分散によって腸壁を通過するというものであった。しかしながら最近の研究は、腸のコレステロール吸収に関与する特異的トランスポーターの存在を示唆している。（例えば、Ｎｅｗ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ−ｌｏｗｅｒｉｎｇ  ｔｈｅｒａｐｙ（コレステロール低下療法のための新規分子標的）Ｉｚｚａｔ，Ｎ．Ｎ．，Ｄｅｓｈａｚｅｒ，Ｍ．Ｅ．及びＬｏｏｓｅ−Ｍｉｔｃｈｅｌｌ  Ｄ．Ｓ．ＪＰＥＴ  ２９３：３１５−３２０，２０００参照。）
総コレステロール及び（ＬＤＬ）コレステロールの削減と冠状動脈疾患例の減少との間には明白な関連が確立されており、数種類の薬剤が血清コレステロールの調節に使用されている。血漿コレステロールを調節する主な選択肢は、（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、例えばシンバスタチン及びフルバスタチンなどのスタチン類のような薬剤によってコレステロールの合成を阻害する；該薬剤はＬＤＬ受容体のアップレギュレーションによって血漿からのコレステロール除去も促進する；（ii）特異的薬剤によって胆汁酸の再吸収を遮断し、その結果胆汁酸の排出とコレステロールからの胆汁酸の合成を増加させる；該薬剤は胆汁酸結合剤、例えばコレスチラミン及びコレスチポールのような樹脂である；そして（iii）選択的コレステロール吸収阻害薬によって腸のコレステロール取込みを遮断する；などである。フィブラート類及びニコチン酸類似体のような高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）上昇薬も使用されている。
【０００５】
現在の多様な治療薬をもってしても、相当割合の高コレステロール血症人口は目標のコレステロール濃度を達成できていないか、又は薬物相互作用もしくは薬物安全性のために目標濃度を達成するのに必要な長期使用が妨げられている。従って、より有効でより耐性の高い更なる薬剤の開発が依然として必要とされている。
【０００６】
そのようなコレステロール吸収阻害活性を有する化合物は示されている。例えば、ＷＯ９３／０２０４８、ＷＯ９４／１７０３８、ＷＯ９５／０８５３２、ＷＯ９５／２６３３４、ＷＯ９５／３５２７７、ＷＯ９６／１６０３７、ＷＯ９６／１９４５０、ＷＯ９７／１６４５５、ＷＯ０２／５００２７、ＷＯ０２／５００６０、ＷＯ０２／５００６８、ＷＯ０２／５００９０、ＷＯ０２／６６４６４、ＷＯ０４／０００８０３、ＷＯ０４／０００８０４、ＷＯ０４／０００８０５、ＷＯ０４／０１９９３、ＷＯ０４／０１０９４８、ＷＯ０４／０４３４５６、ＷＯ０４／０４３４５７、ＷＯ０４／０８１００２、ＷＯ０５／０００３５３、ＷＯ０５／０２１４９５、ＷＯ０５／０２１４９７、ＷＯ０５／０３３１００、ＵＳ５７５６４７０、ＵＳ５７６７１１５、ＵＳ２００４０１８０８６０、ＵＳ２００４０１８０８６１及びＵＳ  ＲＥ３７７２１に記載の化合物参照。
【０００７】
本発明は、ある種の２−アゼチジノン誘導体類がコレステロール吸収を驚くほど阻害するという発見に基づく。そのような性質は、高脂血症状態に関連する疾患状態の治療に有益であると期待され、価値が大である。本発明の化合物は上記出願のいずれにも開示されておらず、我々は驚くべきことに、本発明の化合物が、該化合物をヒトのような温血動物へのインビボ投与に特に適切なものにするための有益な効能的、代謝的及び毒性学的特徴を有していることを見出した。特に、本発明のある種の化合物は、コレステロール吸収阻害能力を保持しつつも、先行技術の化合物と比べて低い吸収程度を有する。
【０００８】
従って、  式（Ｉ）：
【０００９】
【化１】
2008546769.tif 000003
【００１０】
［式中、
Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｙは、−ＣＨ２−又は−Ｏ−であり；
Ｙ１は、−ＣＨ２−又は−Ｏ−であり；
前記Ｙ及びＹ１の少なくとも一つは−ＣＨ２−であり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル又はアリールであり；
Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８は、独立して、水素、分枝又は非分枝Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル又はアリールであり；前記Ｃ１−６アルキルは、所望により、１個又は複数のヒドロキシ、アミノ、グアニジノ、シアノ、カルバモイル、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールＣ１−６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）３Ｓｉ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール又はアリールＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２）によって置換されていてもよく；前記いずれかのアリール基は所望により、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はシアノから選ばれる１又は２個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ、又はＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ６及びＲ９は、水素、Ｃ１−６アルキル、又はアリールＣ１−６アルキルであり；
前記Ｒ５とＲ２は２〜７個の炭素原子を有する環を形成してもよく、またＲ６とＲ２は３〜６個の炭素原子を有する環を形成してもよい］の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
【００１１】
本発明の一つの側面において、式Ｉ２：
【００１２】
【化２】
2008546769.tif 000004
【００１３】
［式中、可変基は式（Ｉ）での上記定義の通り］の化合物を提供する。式（Ｉ）に関する更なる記載は、以下のプロセススキームは別として、式（Ｉ２）にも適用される。
本明細書において、“アルキル”という用語は、直鎖及び分枝鎖アルキル基の両方を含むが、“プロピル”のような個別アルキル基に言及する場合はその直鎖形のみに特定される。例えば、“Ｃ１−６アルキル”及び “Ｃ１−４アルキル”は、プロピル、イソプロピル及びｔ−ブチルを含む。しかしながら、‘プロピル’のような個別アルキル基への言及はその直鎖形のみに特定的であり、‘イソプロピル’のような個別分枝鎖アルキル基への言及は分枝鎖形のみに特定的である。同様の決まりが他のラジカルにも適用される。例えば、“フェニルＣ１−６アルキル”は、ベンジル、１−フェニルエチル及び２−フェニルエチルを含むことになる。“ハロ”という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードのことである。
【００１４】
所望による置換基が“一つ又は複数”の基から選ばれる場合、この定義は、全置換基が特定基の中の一つから選ばれること又は置換基が特定基の中の二つ以上から選ばれることを含む。
【００１５】
“アリール”という用語は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる０〜５個のヘテロ原子を含有する４〜１０員の芳香族単環式又は二環式環のことである。アリールの例は、フェニル、ピロリル、フラニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピリジル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、チエニル、ナフチル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチエニル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、インドリル、ピリドイミダゾリル、ピリミドイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、フタラジニル、シンノリニル及びナフチリジニルなどである。特に、“アリール”は、フェニル、チエニル、ピリジル、イミダゾリル又はインドリルのことである。“アリール”という用語は非置換及び置換芳香環の両方を含む。
【００１６】
“Ｃ１−６アルコキシ”の例は、メトキシ、エトキシ及びプロポキシなどである。“Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ｛ａは０〜２｝”の例は、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル及びエチルスルホニルなどである。“Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ”の例は、メチルアミノ及びエチルアミノなどである。“Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ”の例は、ジ−Ｎ−メチルアミノ、ジ−（Ｎ−エチル）アミノ及びＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノなどである。“Ｃ３−６シクロアルキル”は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルのことである。
【００１７】
本発明の化合物、又は本明細書中に開示されているその他の化合物の適切な製薬学的に許容しうる塩は、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、例えば無機又は有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、酢酸又はマレイン酸との酸付加塩である。さらに、十分に酸性である本発明の化合物の適切な製薬学的に許容しうる塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウムもしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムもしくはマグネシウム塩、アンモニウム塩、又は生理学的に許容しうるカチオンを提供できる有機塩基との塩、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンもしくはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物、又は本明細書中に開示されているその他の化合物は、プロドラッグの形態で投与することもできる。プロドラッグはヒト又は動物の体内で分解して式（Ｉ）の化合物を提供する。プロドラッグの例は、式（Ｉ）の化合物のインビボで加水分解可能なエステル及びインビボで加水分解可能なアミドなどである。
【００１９】
カルボキシ又はヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物、又は本明細書中に開示されているその他の化合物のインビボで加水分解可能なエステルは、例えば、ヒト又は動物の体内で加水分解されて親化合物の酸又はアルコールになる製薬学的に許容しうるエステルである。カルボキシの適切な製薬学的に許容しうるエステルは、Ｃ１−６アルコキシメチルエステル類、例えばメトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシメチルエステル類、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル類、Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキルエステル類、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル類、例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；及びＣ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル類、例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルなどで、本発明の化合物中のいずれかのカルボキシ基の位置で形成されうる。
【００２０】
ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物、又は本明細書中に開示されているその他の化合物のインビボで加水分解可能なエステルは、リン酸エステルのような無機エステル及びα−アシルオキシアルキルエーテル類並びに関連化合物などで、エステルのインビボでの加水分解の結果として親のヒドロキシ基が提供される。α−アシルオキシアルキルエーテル類の例は、アセトキシメトキシ及び２，２−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシなどである。ヒドロキシ基のためのインビボで加水分解可能なエステル形成基の選択は、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、並びに置換ベンゾイル及びフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキル炭酸エステルとなる）、ジアルキルカルバモイル及びＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートとなる）、ジアルキルアミノアセチル及びカルボキシアセチルなどを含む。ベンゾイル上の置換基の例は、環窒素原子からメチレン基を介してベンゾイル環の３又は４位に連結されたモルホリノ及びピペラジノなどである。
【００２１】
カルボキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物、又は本明細書中に開示されているその他の化合物のインビボで加水分解可能なアミドの適切な意義（values）は、例えば、Ｎ−Ｃ１−６アルキル又はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミド、例えばＮ−メチル、Ｎ−エチル、Ｎ−プロピル、Ｎ，Ｎ−ジメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチル又はＮ，Ｎ−ジエチルアミドである。
【００２２】
式（Ｉ）の一部の化合物はキラル中心及び／又は幾何異性体中心（Ｅ−及びＺ−異性体）を有しうるので、本発明はコレステロール吸収阻害活性を有する全てのそのような光学異性体、ジアステレオ異性体及び幾何異性体を包含するものと理解される。
【００２３】
本発明は、コレステロール吸収阻害活性を有する式（Ｉ）の化合物のいずれか及び全ての互変異性体に関する。
また、式（Ｉ）のある種の化合物は、非溶媒和形だけでなく、例えば水和形のような溶媒和形でも存在しうるものと理解される。本発明は、コレステロール吸収阻害活性を有する全てのそのような溶媒和形を包含することも理解される。
【００２４】
本発明の好適な側面は、式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩に関するものである。
本発明の別の側面は、式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグの製造法を提供する。該方法は（式中、可変基は別途記載のない限り式（Ｉ）での定義の通り）、下記プロセスを含む。
【００２５】
プロセス１）：式（II）：
【００２６】
【化３】
2008546769.tif 000005
【００２７】
の化合物を、式（III）：
【００２８】
【化４】
2008546769.tif 000006
【００２９】
［式中、Ｌは置換可能（displaceable）基］の化合物と反応させる；
プロセス２）：式（IV）：
【００３０】
【化５】
2008546769.tif 000007
【００３１】
の酸又はその活性化誘導体を、式（Ｖ）：
【００３２】
【化６】
2008546769.tif 000008
【００３３】
のアミンと反応させる；
プロセス３）：式（VI）：
【００３４】
【化７】
2008546769.tif 000009
【００３５】
の酸又はその活性化誘導体を、式（VII）：
【００３６】
【化８】
2008546769.tif 000010
【００３７】
のアミンと反応させる；
プロセス３ａ）：式（VIa）：
【００３８】
【化９】
2008546769.tif 000011
【００３９】
の酸又はその活性化誘導体を、式（VIIa）：
【００４０】
【化１０】
2008546769.tif 000012
【００４１】
のアミンと反応させる；
プロセス４）：式（VIII）：
【００４２】
【化１１】
2008546769.tif 000013
【００４３】
の化合物を還元する；
プロセス５）：式（IX）：
【００４４】
【化１２】
2008546769.tif 000014
【００４５】
の化合物を、式（Ｘ）：
【００４６】
【化１３】
2008546769.tif 000015
【００４７】
［式中、Ｌは置換可能基］の化合物と反応させる；
プロセス６）：式（XI）：
【００４８】
【化１４】
2008546769.tif 000016
【００４９】
［式中、Ｌは置換可能基］の化合物を、式（XII）：
【００５０】
【化１５】
2008546769.tif 000017
【００５１】
の化合物と反応させる；
プロセス７）：式（XIII）：
【００５２】
【化１６】
2008546769.tif 000018
【００５３】
［式中、基Ｃ（Ｏ）ＯＲはエステル基］の化合物を脱エステル化する。
そして、その後、必要又は所望であれば、
ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換し；
ii）いずれかの保護基を除去し；
iii）製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物又はプロドラッグを形成させ；又は
iv）二つ以上のエナンチオマーを分離する。
【００５４】
Ｌは置換可能基であり、Ｌの適切な意義は、例えば、ハロゲノ又はスルホニルオキシ基、例えばクロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシ又はトルエン−４−スルホニルオキシ基である。
【００５５】
Ｃ（Ｏ）ＯＲはエステル基であり、Ｃ（Ｏ）ＯＲの適切な意義は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル及びベンジルオキシカルボニルである。
本発明で使用される出発物質は、ＥＰ０７９２２６４  Ｂ１に記載されている経路の変形によって製造できる。あるいは、以下の反応によって製造することもできる。
【００５６】
プロセス１）：式（II）のアルコールは、式（III）の化合物と、塩基、例えば炭酸ナトリウムのような無機塩基、又はヒューニッヒ(Hunigs)塩基のような有機塩基の存在下、アセトニトリル、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランのような適切な溶媒の存在下、０℃〜還流の範囲の温度、好ましくは還流温度又はそれに近い温度で反応させることができる。
【００５７】
式（II）の化合物は以下のスキームに従って製造できる。
【００５８】
【化１７】
2008546769.tif 000019
【００５９】
式（IIb）、（IId）、（IIg）及び（III）の化合物は、市販化合物である、又は文献で知られている、又は当該技術分野で公知の標準法によって製造される。
本発明の別の側面は、式（Ｉ２）の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグの製造法を提供する。該方法は（式中、可変基は別途記載のない限り式（Ｉ）での定義の通り）、下記プロセスを含む。
【００６０】
プロセス１）：式（II２）：
【００６１】
【化１８】
2008546769.tif 000020
【００６２】
の化合物を、式（III）：
【００６３】
【化１９】
2008546769.tif 000021
【００６４】
［式中、Ｌは置換可能基］の化合物と反応させる；
プロセス２）：式（IV２）：
【００６５】
【化２０】
2008546769.tif 000022
【００６６】
の酸又はその活性化誘導体を、式（Ｖ）：
【００６７】
【化２１】
2008546769.tif 000023
【００６８】
のアミンと反応させる；
プロセス３）：式（VI２）：
【００６９】
【化２２】
2008546769.tif 000024
【００７０】
の酸又はその活性化誘導体を、式（VII）：
【００７１】
【化２３】
2008546769.tif 000025
【００７２】
のアミンと反応させる；
プロセス３ａ）：式（VI２a）：
【００７３】
【化２４】
2008546769.tif 000026
【００７４】
の酸又はその活性化誘導体を、式（VIIa）：
【００７５】
【化２５】
2008546769.tif 000027
【００７６】
のアミンと反応させる；
プロセス４）：式（VIII２）：
【００７７】
【化２６】
2008546769.tif 000028
【００７８】
の化合物を還元する；
プロセス５）：式（IX２）：
【００７９】
【化２７】
2008546769.tif 000029
【００８０】
の化合物を、式（Ｘ）：
【００８１】
【化２８】
2008546769.tif 000030
【００８２】
［式中、Ｌは置換可能基］の化合物と反応させる；
プロセス６）：式（XI２）：
【００８３】
【化２９】
2008546769.tif 000031
【００８４】
［式中、Ｌは置換可能基］の化合物を、式（XII）：
【００８５】
【化３０】
2008546769.tif 000032
【００８６】
の化合物と反応させる；
プロセス７）：式（XIII２）：
【００８７】
【化３１】
2008546769.tif 000033
【００８８】
［式中、基Ｃ（Ｏ）ＯＲはエステル基］の化合物を脱エステル化する。
そして、その後、必要又は所望であれば、
ｉ）式（Ｉ２）の化合物を式（Ｉ２）の別の化合物に変換し；
ii）いずれかの保護基を除去し；
iii）製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物又はプロドラッグを形成させ；又は
iv）二つ以上のエナンチオマーを分離する。
【００８９】
Ｌは置換可能基であり、Ｌの適切な意義は、例えば、ハロゲノ又はスルホニルオキシ基、例えばクロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシ又はトルエン−４−スルホニルオキシ基である。
【００９０】
Ｃ（Ｏ）ＯＲはエステル基であり、Ｃ（Ｏ）ＯＲの適切な意義は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル及びベンジルオキシカルボニルである。
本発明で使用される出発物質は、ＥＰ０７９２２６４  Ｂ１に記載されている経路の変形によって製造できる。あるいは、以下の反応によって製造することもできる。
【００９１】
プロセス１）：式（II２）のアルコールは、式（III）の化合物と、塩基、例えば炭酸ナトリウムのような無機塩基、又はヒューニッヒ(Hunigs)塩基のような有機塩基の存在下、アセトニトリル、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランのような適切な溶媒の存在下、０℃〜還流の範囲の温度、好ましくは還流温度又はそれに近い温度で反応させることができる。
【００９２】
式（II２）の化合物は以下のスキームに従って製造できる。
【００９３】
【化３２】
2008546769.tif 000034
【００９４】
式（IIb）、（IId）、（IIg２）及び（III２）の化合物は、市販化合物である、又は文献で知られている、又は当該技術分野で公知の標準法によって製造される。
式（III）の化合物は式（XIV）の化合物と反応させることもできる。
【００９５】
式（XIV）の化合物は以下の経路に従って製造できる。
【００９６】
【化３３】
2008546769.tif 000035
【００９７】
式（III）の化合物は式（XIV２）の化合物と反応させることもできる。
式（XIV２）の化合物は以下の経路に従って製造できる。
【００９８】
【化３４】
2008546769.tif 000036
【００９９】
XIVとXIV２の両方とも以下を適用する。
プロセス２）及びプロセス３）：酸とアミンは適切なカップリング試薬の存在下で一緒にカップリングできる。当該技術分野で公知の標準的ペプチドカップリング試薬が適切なカップリング試薬として使用できる。例えば、カルボニルジイミダゾール及びジシクロヘキシル−カルボジイミドを、所望によりジメチルアミノピリジン又は４−ピロリジノピリジンのような触媒の存在下、所望により塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、又は２，６−ジ−アルキル−ピリジン類、例えば２，６−ルチジン又は２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンの存在下で使用できる。適切な溶媒は、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ベンゼン、テトラヒドロフラン及びジメチルホルムアミドなどである。カップリング反応は−４０〜４０℃の範囲の温度で都合よく実施できる。
【０１００】
適切な活性化酸誘導体は、酸ハロゲン化物、例えば酸塩化物、及び活性エステル、例えばペンタフルオロフェニルエステル類などである。これらのタイプの化合物とアミンとの反応は当該技術分野で周知である。例えば、前述のような塩基の存在下、前述のような適切な溶媒中で反応させることができる。反応は−４０〜４０℃の範囲の温度で都合よく実施できる。
【０１０１】
式（IV）及び（VI）の酸は、式（II）の化合物から、プロセス１）の条件を用いてそれらを適当な、所望により保護された側鎖と反応させることによって製造できる。あるいは、式（IV）及び（VI）の酸はスキーム１の変形によって製造することもできる。
【０１０２】
式（Ｖ）及び（VII）のアミンは、市販化合物である、又は文献で知られている、又は当該技術分野で公知の標準法によって製造される。
プロセス４）：式（VIII）の化合物の還元は、水素化ホウ素ナトリウムのような水素化物試薬を用い、メタノールのような溶媒中、−２０〜４０℃の適切な温度で実施できる。
【０１０３】
式（VIII）の化合物は、式（III）の化合物から、ベンジル基の脱保護とプロセス１の実施によって製造できる。あるいは、化合物（IIk）を脱ベンジル化し、プロセス１を実施し、得られた化合物を脱保護してケトンを露出してもよい。
【０１０４】
プロセス５）及びプロセス６）：これらの化合物は、塩基、例えば炭酸ナトリウムのような無機塩基、又はヒューニッヒ塩基のような有機塩基の存在下、アセトニトリル、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランのような適切な溶媒の存在下、０℃〜還流の範囲の温度、好ましくは還流温度又はそれに近い温度で一緒に反応させることができる。
【０１０５】
式（IX）及び（XI）の化合物は、スキーム１の適当な変形によって製造できる。
式（Ｘ）及び（XII）の化合物は、市販化合物である、又は文献で知られている、又は当該技術分野で公知の標準法によって製造される。
【０１０６】
プロセス７）：式（XIII）のエステルは、以下に記載のような標準条件下で脱保護できる。例えばメチル又はエチルエステルは、メタノール中、室温で水酸化ナトリウムで脱保護できる。
【０１０７】
式（XIII）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の製造で本明細書中に記載したいずれかの方法の変形によって製造できる。
本発明の化合物中の様々な環置換基のあるものは、標準的な芳香族置換反応によって導入できるか、又は前述のプロセスの前又は直後のいずれかに従来的な官能基修飾によって生成させることができ、そのようなものとして本発明のプロセス側面に包含されることは当然理解されるであろう。そのような反応及び修飾は、例えば、芳香族置換反応、置換基の還元、置換基のアルキル化及び置換基の酸化による置換基の導入などである。そのような方法のための試薬及び反応条件は化学技術分野で周知である。芳香族置換反応の特別の例は、濃硝酸を用いるニトロ基の導入、例えばハロゲン化アシルとルイス酸（例えば三塩化アルミニウム）をフリーデル・クラフツ条件下で用いるアシル基の導入；ハロゲン化アルキルとルイス酸（例えば三塩化アルミニウム）をフリーデル・クラフツ条件下で用いるアルキル基の導入；及びハロゲノ基の導入などである。修飾の特別の例は、例えばニッケル触媒を用いた接触水素化又は塩酸の存在下で加熱しながらの鉄処理によるニトロ基からアミノ基への還元；アルキルチオからアルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルへの酸化などである。
【０１０８】
また、本明細書中で言及した一部の反応において、化合物中の何らかの感受性基を保護するのが必要／望ましいであろうことも理解されるであろう。保護が必要又は望ましい場合及び保護のための適切な方法は、当業者には公知である。従来式の保護基が標準的実践に従って使用できる（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（有機合成における保護基），Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９９参照）。従って、反応物にアミノ、カルボキシ又はヒドロキシのような基が含まれている場合、本明細書中で言及した一部の反応においては該基の保護が望ましいであろう。
【０１０９】
アミノ又はアルキルアミノ基のための適切な保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、もしくはｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、又はアロイル基、例えばベンゾイルである。上記保護基の脱保護条件は保護基の選択に応じて必然的に変動する。従って、例えば、アルカノイルのようなアシル基又はアルコキシカルボニル基又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような適切な塩基を用いた加水分解によって除去できる。あるいは、ｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば、塩酸、硫酸もしくはリン酸又はトリフルオロ酢酸のような適切な酸による処理によって除去でき、ベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム担持炭素のような触媒上での水素化によって、又はトリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素のようなルイス酸による処理によって除去できる。第一級アミノ基の適切な代替の保護基は、例えばフタロイル基で、これはアルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミン、又はヒドラジンによる処理によって除去できる。
【０１１０】
ヒドロキシ基のための適切な保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、又はアリールメチル基、例えばベンジルである。上記保護基の脱保護条件は保護基の選択に応じて必然的に変動するであろう。従って、例えば、アルカノイルのようなアシル基又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムのような適切な塩基を用いた加水分解によって除去できる。あるいは、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えばパラジウム担持炭素のような触媒上での水素化によって除去できる。
【０１１１】
カルボキシ基のための適切な保護基は、例えば、エステル化基、例えばメチル又はエチル基で、これは、例えば、水酸化ナトリウムのような塩基による加水分解によって除去できる。又は例えばｔ−ブチル基で、これは、例えば、酸、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸による処理によって除去できる。又は例えばベンジル基で、これは、例えば、パラジウム担持炭素のような触媒上での水素化によって除去できる。
【０１１２】
保護基は、合成のいずれか都合のよい段階で、化学技術分野で周知の従来的技術を用いて除去できる。
前述のように、本発明で定義された化合物はコレステロール吸収阻害活性を有する。これらの性質は、以下の生物学的試験を用いて評価できる。
コレステロール吸収阻害薬のインビボ試験（Ａ）
Ｃ５７ＢＬ／６雌マウスを通常食による食餌で飼育し、個別のケージに収容して糞便を収集した。マウスを３時間絶食させ、その後ビヒクル又は化合物を胃管投与した。３０分後、マウスに放射性標識コレステロールを胃管投与した。１４Ｃ−コレステロール投与の６時間後、血液サンプルを尾から採取し、血漿を調製してコレステロールの吸収量を決定した。１４Ｃ−コレステロール投与の２４時間後、マウスから採血して血漿を分析のために調製した。糞便を２４時間収集して吸収効率を評価した。
コレステロール吸収阻害薬のインビボ試験（Ｂ）
Ｃ５７ＢＬ／６雌マウスを通常食による食餌で飼育し、個別のケージに収容して糞便を採集した。マウスを３時間絶食させ、その後ビヒクル又は化合物を胃管投与した。１〜１０時間後、マウスに放射性標識コレステロールを胃管投与した。１４Ｃ−コレステロール投与の６時間後、血液サンプルを尾から採取し、血漿を調製してコレステロールの吸収量を決定した。１４Ｃ−コレステロール投与の２４時間後、マウスから採血して血漿の放射能を分析した。糞便も２４時間収集して吸収効率を評価した。
参考文献
１．Ｅ．Ａ．Ｋｉｒｋ，Ｇ  Ｌ．Ｍｏｅ，Ｍ．Ｔ．Ｃａｌｄｗｅｌｌ，Ｊ．Å．Ｌｅｒｎｍａｒｋ，Ｄ．Ｌ．Ｗｉｌｓｏｎ，Ｒ．Ｃ．ＬｅＢｏｅｕｆ．Ｈｙｐｅｒ−ａｎｄ  ｈｙｐｏ−ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ  ｔｏ  ｄｉｅｔａｒｙ  ｆａｔ  ａｎｄ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ａｍｏｎｇ  ｉｎｂｒｅｄ  ｍｉｃｅ：ｓｅａｒｃｈｉｎｇ  ｆｏｒ  ｌｅｖｅｌ  ａｎｄ  ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ  ｇｅｎｅｓ（近交系マウスの間で見られる食事脂肪及びコレステロールに対する高及び低反応性：レベル及び変異性遺伝子を求めて）。Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．１９９５  ３６：１５２２−１５３２。
【０１１３】
２．Ｃ．Ｐ．Ｃａｒｔｅｒ，Ｐ．Ｎ．Ｈｏｗｌｅｓ，Ｄ．Ｙ．Ｈｕｉ．Ｇｅｎｅｔｉｃ  ｖａｒｉａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ  ａｍｏｎｇ  ｉｎｂｒｅｄ  ｓｔｒａｉｎｓ  ｏｆ  ｍｉｃｅ（近交系マウスの間で見られるコレステロール吸収効率の遺伝的変異）。Ｊ．Ｎｕｔｒ．１９９７  １２７：１３４４−１３４８。
【０１１４】
３．Ｃ．Ｄ．Ｊｏｌｌｅｙ，Ｊ．Ｍ．Ｄｉｅｔｓｃｈｙ，Ｓ．Ｄ．Ｔｕｒｌｅｙ．Ｇｅｎｅｔｉｃ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ  ｉｎ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｉｎ  １２９／Ｓｖ  ａｎｄ  Ｃ５７ＢＬ／６  ｍｉｃｅ：ｅｆｆｅｃｔ  ｏｎ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ（１２９／Ｓｖ及びＣ５７ＢＬ／６マウスにおけるコレステロール吸収の遺伝的差異：コレステロール反応性に及ぼす影響）。Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９９  ２７６：Ｇ１１１７−Ｇ１１２４。
【０１１５】
実施例１の０．２μｍｏｌ／ｋｇの投与は１４Ｃ−コレステロールの吸収を３６％阻害した（手順Ａ）。
本発明の更なる側面に従って医薬組成物を提供する。該組成物は、本明細書中で先に定義した式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグを、製薬学的に許容しうる希釈剤又は担体と共に含む。
【０１１６】
該組成物は、例えば錠剤又はカプセルとして経口投与用に、無菌溶液、懸濁液又はエマルジョンとして非経口注射用に（静脈内、皮下、筋肉内、血管内又は注入を含む）、軟膏又はクリームとして局所投与用に、又は坐剤として直腸投与用に適切な形態であり得る。
【０１１７】
一般に、上記組成物は従来の賦形剤を用いて従来様式で製造できる。
式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグは、通常温血動物に、約０．０２〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０２〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位用量で投与される。これで一般的に治療上効果的な量が提供される。錠剤又はカプセルのような単位剤形は、通常、例えば１〜２５０ｍｇの活性成分を含有する。好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇ、特に０．１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲の１日用量が使用される。別の側面では０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲の１日用量が使用される。本発明の一つの側面において、式（Ｉ）の化合物の１日用量は１００ｍｇ以下である。しかしながら、１日用量は治療される宿主、特別の投与経路、及び治療される疾患の重症度に応じて必然的に変動することになろう。従って、最適用量は任意の特定の患者を治療する医師によって決定されうる。
【０１１８】
本発明の更なる側面に従って、ヒトのような温血動物の予防的又は治療的処置法に使用するための、本明細書中で先に定義した式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
【０１１９】
我々は、本発明で定義した化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグが効果的なコレステロール吸収阻害薬であり、従って高脂血症状態に関連する疾患状態の治療に価値を有することを見出した。
【０１２０】
そこで、本発明のこの側面に従って、医薬品として使用するための、本明細書中で先に定義した式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
【０１２１】
本発明の別の特徴に従って、本明細書中で先に定義した式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグの、ヒトのような温血動物にコレステロール吸収阻害効果をもたらすのに使用するための医薬品の製造における使用を提供する。
【０１２２】
本発明の別の特徴に従って、本明細書中で先に定義した式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグの、ヒトのような温血動物におけるコレステロール吸収阻害効果の発現における使用を提供する。
【０１２３】
本明細書中で、コレステロール吸収阻害効果又はコレステロール低下効果の発現と言う場合、これは適切にはヒトのような温血動物における高脂血症状態の治療に関係する。さらに、ヒトのような温血動物における脂質異常状態及び障害、例えば高脂血症、高トリグリセリド血症、高ベータリポタンパク質血症（高ＬＤＬ）、高プレベータリポタンパク質血症（高ＶＬＤＬ）、高カイロミクロン血症、低リポタンパク質血症、高コレステロール血症、高リポタンパク質血症及び低アルファリポタンパク質血症（低ＨＤＬ）の治療にも関係する。さらに、ヒトのような温血動物における異なる臨床状態、例えばアテローム性動脈硬化症、動脈硬化、不整脈、高血栓症状態、血管機能不全、内皮機能不全、心不全、冠状動脈性心疾患、心臓血管疾患、心筋梗塞、狭心症、末梢血管疾患、心臓血管組織、例えば心臓、弁、血管系、動脈及び静脈の炎症、動脈瘤、狭窄、再狭窄、血管プラーク、血管脂肪線条、白血球、単球及び／又はマクロファージ浸潤、内膜肥厚、内側菲薄化(medial thinning)、感染性及び外科的外傷及び血管内血栓、卒中及び一過性脳虚血発作の治療にも関係する。また、ヒトのような温血動物におけるアテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心疾患、心筋梗塞、狭心症、末梢血管疾患、卒中及び一過性脳虚血発作の治療にも関係する。
【０１２４】
コレステロール吸収阻害効果又はコレステロール低下効果の発現は、アテローム性動脈硬化病変の治療及び／又は予防法、プラーク崩壊の予防法及び病変退行の促進法にも関係する。さらに、アテローム性動脈硬化病変における単球−マクロファージの蓄積抑制法、アテローム性動脈硬化病変におけるマトリックスメタロプロテイナーゼの発現抑制法、アテローム性動脈硬化病変の不安定化抑制法、アテローム性動脈硬化性プラーク崩壊の防止法及び不安定狭心症の治療法にも関係する。
【０１２５】
コレステロール吸収阻害効果又はコレステロール低下効果の発現はシトステロール血症の治療法にも関係する。
式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグは、アルツハイマー病の治療又は予防にも価値を有しうる（例えばＷＯ０２／０９６４１５参照）。従って、本発明の更なる側面において、アルツハイマー病の治療又は予防に使用するための式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
【０１２６】
式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグは、コレステロール関連腫瘍の治療又は予防にも価値を有しうる。従って、本発明の更なる側面において、コレステロール関連腫瘍の治療又は予防に使用するための式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
【０１２７】
式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグは、血管炎症の治療又は予防にも価値を有しうる（例えばＷＯ０３／０２６６４４参照）。従って、本発明の更なる側面において、血管炎症の治療又は予防に使用するための式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
【０１２８】
本発明のこの側面の更なる特徴に従って、コレステロール吸収阻害効果を、そのような治療を必要としているヒトのような温血動物にもたらす方法を提供する。該方法は、前記動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することを含む。
【０１２９】
本明細書中で先に定義したコレステロール吸収阻害活性は、単独療法として適用しても、又は本発明の化合物に加えて一つ又は複数のその他の物質及び／又は治療を伴うものであってもよい。そのような併用治療は、治療の個々の成分の同時、順次又は分離投与によって達成できる。本発明のこの側面に従って、本明細書中で先に定義した式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグ、及び本明細書中で先に定義した追加のコレステロール吸収阻害物質、及び高脂血症の併用治療のための追加の脂質低下薬を含む医薬品を提供する。
【０１３０】
本発明の別の側面において、式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグは、コレステロール生合成阻害薬、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグと共に投与してもよい。適切なコレステロール生合成阻害薬は、ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害薬、スクアレン合成阻害薬及びスクアレンエポキシダーゼ阻害薬などである。適切なスクアレン合成阻害薬は、例えばスクアレスタチン１、ＴＡＫ  ４７５及びＷＯ２００５０１２２８４に記載の化合物である。適切なスクアレンエポキシダーゼ阻害薬はＮＢ−５９８である。
【０１３１】
本発明のこの側面において、式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグは、ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害薬、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグと共に投与してもよい。適切なＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害薬、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグは、当該技術分野で周知のスタチン類である。特別のスタチンは、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ベルバスタチン、ダルバスタチン、メバスタチン及びロスバスタチン、又はそれらの製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグである。更なる特別なスタチンはピタバスタチン、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグである。特別なスタチンはアトルバスタチン、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグである。さらに特別なスタチンはアトルバスタチンカルシウム塩である。更なる特別なスタチンはロスバスタチン、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグである。好適な特別なスタチンはロスバスタチンカルシウム塩である。
【０１３２】
従って、本発明の追加の特徴において、式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグと、ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害薬、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグとの組合せ物を提供する。
【０１３３】
従って、本発明の追加の特徴において、コレステロール低下効果を、そのような治療を必要としているヒトのような温血動物にもたらす方法を提供する。該方法は、前記動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグを、有効量のＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害薬、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグとの同時、順次又は分離投与で投与することを含む。
【０１３４】
本発明の更なる側面に従って、式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグと、ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害薬、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグとを、製薬学的に許容しうる希釈剤又は担体と共に含む医薬組成物を提供する。
【０１３５】
本発明の更なる側面に従って、式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグと、ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害薬、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグとを含むキットを提供する。
【０１３６】
本発明の更なる側面に従って、
ａ）第一の単位用量剤形の式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグ；
ｂ）第二の単位用量剤形のＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害薬、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグ；及び
ｃ）前記第一及び第二の用量剤形を収容するための容器手段
を含むキットを提供する。
【０１３７】
本発明の更なる側面に従って、
ａ）第一の単位用量剤形の、製薬学的に許容しうる希釈剤又は担体と一緒になった、式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグ；
ｂ）第二の単位用量剤形のＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害薬、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグ；及び
ｃ）前記第一及び第二の用量剤形を収容するための容器手段
を含むキットを提供する。
【０１３８】
本発明の別の特徴に従って、式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグと、ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害薬、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグの、コレステロール低下効果をもたらすのに使用するための医薬品の製造における使用を提供する。
【０１３９】
本発明の更なる側面に従って、所望により製薬学的に許容しうる希釈剤又は担体と一緒になった有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグを、所望により製薬学的に許容しうる希釈剤又は担体と一緒になった有効量のＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害薬、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグとの同時、順次又は分離投与で、そのような治療的処置を必要とするヒトのような温血動物に投与することを含む併用治療を提供する。
【０１４０】
本発明の追加の更なる側面に従って、所望により製薬学的に許容しうる希釈剤又は担体と一緒になった有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグを、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬との同時、順次又は分離投与で投与することを含む併用治療を提供する。
【０１４１】
本発明の別の側面において、式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグは、回腸胆汁酸（ＩＢＡＴ）阻害薬又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグと共に投与してもよい。本発明の化合物と組み合わせて使用するためのＩＢＡＴ阻害活性を有する適切な化合物は示されている。例えば、ＷＯ９３／１６０５５、ＷＯ９４／１８１８３、ＷＯ９４／１８１８４、ＷＯ９４／２４０８７、ＷＯ９６／０５１８８、ＷＯ９６／０８４８４、ＷＯ９６／１６０５１、ＷＯ９７／３３８８２、ＷＯ９８／０７７４９、ＷＯ９８／３８１８２、ＷＯ９８／４０３７５、ＷＯ９８／５６７５７、ＷＯ９９／３２４７８、ＷＯ９９／３５１３５、ＷＯ９９／６４４０９、ＷＯ９９／６４４１０、ＷＯ００／０１６８７、ＷＯ００／２０３９２、ＷＯ００／２０３９３、ＷＯ００／２０４１０、ＷＯ００／２０４３７、ＷＯ００／３５８８９、ＷＯ０１／３４５７０、ＷＯ００／３８７２５、ＷＯ００／３８７２６、ＷＯ００／３８７２７、ＷＯ００／３８７２８、ＷＯ００／３８７２９、ＷＯ００／４７５６８、ＷＯ００／６１５６８、ＷＯ０１／６６５３３、ＷＯ０１／６８０９６、ＷＯ０１／６８６３７、ＷＯ０２／０８２１１、ＷＯ０２／５００５１、ＷＯ０３／０１８０２４、ＷＯ０３／０４０１２７、ＷＯ０３／０４３９９２、ＷＯ０３／０６１６０４、ＷＯ０４／０２０４２１、ＷＯ０４／０７６４３０、ＤＥ１９８２５８０４、ＪＰ１００７２３７１、ＵＳ５０７０１０３、ＥＰ２５１  ３１５、ＥＰ４１７  ７２５、ＥＰ４８９  ４２３、ＥＰ５４９  ９６７、ＥＰ５７３  ８４８、ＥＰ６２４  ５９３、ＥＰ６２４  ５９４、ＥＰ６２４  ５９５、ＥＰ８６４  ５８２、ＥＰ８６９  １２１及びＥＰ１  ０７０  ７０３、ＷＯ０３／０２０７１０、ＷＯ０３／０２２８２５、ＷＯ０３／０２２８３０、ＷＯ０３／０２２２８６、ＷＯ０３／０９１２３２、ＷＯ０３／１０６４８２及びＥＰ５９７  １０７に記載されている化合物参照。これらの特許出願の内容は引用によって本明細書に援用する。特に、これらの特許出願の名を挙げた実例は引用によって本明細書に援用する。さらに特に、これらの特許出願の請求項１は引用によって本明細書に援用する。
【０１４２】
本発明の化合物と組み合わせて使用するためのその他の適切なクラスのＩＢＡＴ阻害薬は、ベンゾチエピン類、１，２−ベンゾチアゼピン類、１，４−ベンゾチアゼピン類及び１，５−ベンゾチアゼピン類である。更なる適切なクラスのＩＢＡＴ阻害薬は１，２，５−ベンゾチアジアゼピン類である。
【０１４３】
ＩＢＡＴ阻害活性を有し、本発明の化合物と組み合わせて使用するための一つの特別な適切な化合物は、（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−８−イル  ベータ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（ＥＰ８６４  ５８２）である。
【０１４４】
ＩＢＡＴ阻害活性を有し、本発明の化合物と組み合わせて使用するための更なる適切な化合物は、Ｓ−８９２１（ＥＰ５９７  １０７）及びＢＡＲＩ−１７４１である。
本発明の化合物と組み合わせて使用するための更なる適切なＩＢＡＴ阻害薬は、化合物：
【０１４５】
【化３５】
2008546769.tif 000037
【０１４６】
である。
本発明の化合物と組み合わせて使用するための特別なＩＢＡＴ阻害薬は、ＷＯ０２／５００５１の実施例１〜１２０のいずれか一つ、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグから選ばれる。前記実施例１〜１２０の化合物は引用によって本明細書に援用する。ＷＯ０２／５００５１の請求項１〜１５も引用によって本明細書に援用する。本発明の化合物と組み合わせて使用するためにＷＯ０２／５００５１から選ばれる特別のＩＢＡＴ阻害薬は、
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−カルボキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（５−カルボキシペンチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛α−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］−２−フルオロベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（Ｎ’−｛（Ｒ）−１−［Ｎ”−（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］−２−ヒドロキシエチル｝カルバモイル）ベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛α−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛α−［Ｎ’−（（エトキシ）（メチル）ホスホリル−メチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（Ｎ’−｛２−［（ヒドロキシ）（メチル）ホスホリル］エチル｝カルバモイル）ベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−メチルチオ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（Ｎ’−｛２−［（メチル）（エチル）ホスホリル］エチル｝カルバモイル）−４−ヒドロキシベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（Ｎ’−｛２−［（メチル）（ヒドロキシ）ホスホリル］エチル｝カルバモイル）−４−ヒドロキシベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［（Ｒ）−Ｎ’−（２−メチルスルフィニル−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；及び
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メトキシ−８−［Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
のいずれか一つ、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグから選ばれる。
【０１４７】
本発明の化合物と組み合わせて使用するための特別なＩＢＡＴ阻害薬は、ＷＯ０３／０２０７１０の実施例１〜４４のいずれか一つ、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグから選ばれる。前記実施例１〜４４の化合物は引用によって本明細書に援用する。ＷＯ０３／０２０７１０の請求項１〜１０も引用によって本明細書に援用する。本発明の化合物と組み合わせて使用するためにＷＯ０３／０２０７１０から選ばれる特別のＩＢＡＴ阻害薬は、
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（ヒドロキシカルバモイル−メチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［２−（Ｎ’−ピリミジン−２−イルウレイド）エチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［２−（Ｎ’−ピリジン−２−イルウレイド）エチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−メトキシエチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−アミノエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（ピペリジン−４−イルメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；又は
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルファモイルエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
のいずれか一つ、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグから選ばれる。
【０１４８】
本発明の化合物と組み合わせて使用するための特別なＩＢＡＴ阻害薬は、ＷＯ０３／０２２８２５の実施例１〜７のいずれか一つ、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグから選ばれる。前記実施例１〜７の化合物は引用によって本明細書に援用する。ＷＯ０３／０２２８２５の請求項１〜８も引用によって本明細書に援用する。本発明の化合物と組み合わせて使用するためにＷＯ０３／０２２８２５から選ばれる特別のＩＢＡＴ阻害薬は、
１，１−ジオキソ−３（Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−５−（Ｒ）−５−フェニル−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３（Ｓ）−３−ブチル−３−エチル−５−（Ｓ）−５−フェニル−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３（Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−５−（Ｒ）−５−フェニル−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３（Ｓ）−３−ブチル−３−エチル−５−（Ｓ）−５−フェニル−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン；
３，５−トランス−１，１−ジオキソ−３−エチル−３−ブチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン；
３，５−トランス−１，１−ジオキソ−３−（Ｓ）−３−エチル−３−ブチル−４−ヒドロキシ−５−（Ｓ）−５−フェニル−７−ブロモ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン；
３，５−トランス−１，１−ジオキソ−３−（Ｒ）−３−エチル−３−ブチル−４−ヒドロキシ−５−（Ｒ）−５−フェニル−７−ブロモ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン；
３，５−トランス−１，１−ジオキソ−３−エチル−３−ブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン；
３，５−トランス−１，１−ジオキソ−３−エチル−３−ブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンアンモニア塩；
１，１−ジオキソ−３−（Ｓ）−３−エチル−３−ブチル−５−（Ｓ）−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンジエチルアミン塩；及び
１，１−ジオキソ−３−（Ｒ）−３−エチル−３−ブチル−５−（Ｒ）−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンジエチルアミン塩；
のいずれか一つ、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグから選ばれる。
【０１４９】
本発明の化合物と組み合わせて使用するための特別なＩＢＡＴ阻害薬は、ＷＯ０３／０２２８３０の実施例１〜４のいずれか一つ、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグから選ばれる。前記実施例１〜４の化合物は引用によって本明細書に援用する。ＷＯ０３／０２２８３０の請求項１〜８も引用によって本明細書に援用する。本発明の化合物と組み合わせて使用するためにＷＯ０３／０２２８３０から選ばれる特別のＩＢＡＴ阻害薬は、
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−５−フェニル−７−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−５−フェニル−７−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピンアンモニア塩；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−５−フェニル−７−｛Ｎ−［α−（カルボキシ）−２−フルオロベンジル］カルバモイルメチルチオ｝−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン；及び
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−５−フェニル−７−｛Ｎ−［１−（カルボキシ）−１−（チエン−２−イル）メチル］カルバモイルメチルチオ｝−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン；
のいずれか一つ、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグから選ばれる。
【０１５０】
本発明の化合物と組み合わせて使用するための特別なＩＢＡＴ阻害薬は、ＷＯ０３／０２２２８６の実施例１〜３９のいずれか一つ、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグから選ばれる。前記実施例１〜３９の化合物は引用によって本明細書に援用する。ＷＯ０３／０２２２８６の請求項１〜１０も引用によって本明細書に援用する。本発明の化合物と組み合わせて使用するためにＷＯ０３／０２２２８６から選ばれる特別のＩＢＡＴ阻害薬は、
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−メチルチオ−エチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシブチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−メチルチオエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−｛（Ｓ）−１−［Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］プロピル｝カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；及び
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシ−４−ヒドロキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
のいずれか一つ、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグから選ばれる。
【０１５１】
本発明の化合物と組み合わせて使用するための特別なＩＢＡＴ阻害薬は、ＷＯ０３／０９１２３２の実施例１〜７のいずれか一つ、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグから選ばれる。前記実施例１〜７の化合物は引用によって本明細書に援用する。ＷＯ０３／０９１２３２の請求項１〜１０も引用によって本明細書に援用する。本発明の化合物と組み合わせて使用するためにＷＯ０３／０９１２３２から選ばれる特別のＩＢＡＴ阻害薬は、
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−a−［Ｎ−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−a−［Ｎ−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ／Ｓ）−a−｛Ｎ−［１−（Ｒ）−２−（Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロパ−２−イル］カルバモイル｝−４−ヒドロキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−a−（Ｎ−｛２−（Ｓ）−［Ｎ−（カルバモイルメチル）カルバモイル］ピロリジン−１−イルカルボニルメチル｝カルバモイル）ベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−a−｛Ｎ−［２−（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）エチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；及び
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−a−［Ｎ−（２−（Ｒ）−３−（Ｓ）−４−（Ｓ）−５−（Ｒ）−３，４，５，６−テトラヒドロキシテトラヒドロピラン−２−イルメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
のいずれか一つ、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグから選ばれる。
【０１５２】
本発明の化合物と組み合わせて使用するためのＩＢＡＴ阻害性を有する更なる適切な化合物は、ＷＯ０３／１０６４８２に開示されている。
本発明の化合物と組み合わせて使用するための上記構造を有する適切なＩＢＡＴ阻害薬は、
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−a−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−a−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−a−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシブチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−a−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−a−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルブチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−a−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メチルブチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−a−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−a−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メシルエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−a−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メチルスルホニルプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−a−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メシルプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−a−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−a−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−a−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシブチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−a−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−a−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルブチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−a−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メチルブチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−a−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−a−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−a−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルチオエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−a−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルスルフィニルエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−a−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メシルエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−a−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メトキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−a−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メチルチオプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−a−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メチルスルホニルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−a−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メシルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−a−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；又は
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−a−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
のいずれか一つ、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグから選ばれる。
【０１５３】
本発明の化合物と組み合わせて使用するための更なる適切なＩＢＡＴ阻害薬は、ＷＯ０４／０７６４３０に開示されているものである。
本発明の特別の側面において、ＩＢＡＴ阻害薬又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグは、ＩＢＡＴ阻害薬又はその製薬学的に許容しうる塩である。
【０１５４】
従って、本発明の追加の特徴において、式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグと、ＩＢＡＴ阻害薬、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグとの組合せ物を提供する。
【０１５５】
従って、本発明の追加の特徴において、コレステロール低下効果を、そのような治療を必要としているヒトのような温血動物にもたらす方法を提供する。該方法は、前記動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグを、有効量のＩＢＡＴ阻害薬、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグとの同時、順次又は分離投与で投与することを含む。
【０１５６】
本発明の更なる側面に従って、式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグと、ＩＢＡＴ阻害薬、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグとを、製薬学的に許容しうる希釈剤又は担体（carrier）と共に含む医薬組成物を提供する。
【０１５７】
本発明の更なる側面に従って、式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグと、ＩＢＡＴ阻害薬、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグとを含むキットを提供する。
【０１５８】
本発明の更なる側面に従って、
ａ）第一の単位用量剤形の式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグ；
ｂ）第二の単位用量剤形のＩＢＡＴ阻害薬、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグ；及び
ｃ）前記第一及び第二の用量剤形を収容するための容器手段
を含むキットを提供する。
【０１５９】
本発明の更なる側面に従って、
ａ）第一の単位用量剤形の、製薬学的に許容しうる希釈剤又は担体と一緒になった式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグ；
ｂ）第二の単位用量剤形のＩＢＡＴ阻害薬、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグ；及び
ｃ）前記第一及び第二の用量剤形を収容するための容器手段
を含むキットを提供する。
【０１６０】
本発明の別の特徴に従って、式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグと、ＩＢＡＴ阻害薬、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグの、ヒトのような温血動物にコレステロール低下効果をもたらすのに使用するための医薬品の製造における使用を提供する。
【０１６１】
本発明の更なる側面に従って、所望により製薬学的に許容しうる希釈剤又は担体と一緒になった有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグを、所望により製薬学的に許容しうる希釈剤又は担体と一緒になった有効量のＩＢＡＴ阻害薬、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグとの同時、順次又は分離投与で、そのような治療的処置を必要とするヒトのような温血動物に投与することを含む併用治療を提供する。
【０１６２】
本発明の更なる側面に従って、所望により製薬学的に許容しうる希釈剤又は担体と一緒になった有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグを、所望により製薬学的に許容しうる希釈剤又は担体と一緒になった有効量のＩＢＡＴ阻害薬、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグとの同時、順次又は分離投与で、そのような治療的処置を必要とするヒトのような温血動物に投与することを含む併用治療を提供する。
【０１６３】
本発明の別の側面において、式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグは、ＰＰＡＲアルファ及び／又はガンマ及び／又はデルタアゴニスト、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグと共に投与してもよい。適切なＰＰＡＲアルファ及び／又はガンマ及び／又はデルタアゴニスト、その製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物又はプロドラッグは当該技術分野で周知である。これらは、ＷＯ０１／１２１８７、ＷＯ０１／１２６１２、ＷＯ９９／６２８７０、ＷＯ９９／６２８７２、ＷＯ９９／６２８７１、ＷＯ９８／５７９４１、ＷＯ０１／４０１７０、ＷＯ０１／４０１７２、ＷＯ０２／０８５８４４、ＷＯ０２／０９６８６３、ＷＯ０３／０５１８２１、ＷＯ０３／０５１８２２、ＷＯ０３／０５１８２６、ＷＯ０４／０００７９０、ＷＯ０４／０００２９５、ＷＯ０４／０００２９４、ＰＣＴ／ＧＢ０３／０２５８４、ＰＣＴ／ＧＢ０３／０２５９１、ＰＣＴ／ＧＢ０３／０２５９８、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，１９９６，３９，６６５，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ（療法特許に関する専門家の意見），１０（５），６２３−６３４（特に６３４ページに掲載されている特許出願に記載の化合物）及びＪ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，２０００，４３，５２７に記載の化合物などである。これらの文献は全て引用によって本明細書に援用する。特に、ＰＰＡＲアルファ及び／又はガンマ及び／又はデルタアゴニストは、ムラグリタザール（ＢＭＳ  ２９８５８５）、リボグリタゾン（ＣＳ−０１１）、ネトグリタゾン（ＭＣＣ−５５５）、バラグリタゾン（ＤＲＦ−２５９３，ＮＮ−２３４４）、クロフィブラート、フェノフィブラート、ベザフィブラート、ゲムフィブロジル、シプロフィブラート、ベクロフィブラート、エトフィブラート、ゲムカベン(gemcabene)、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、エダグリタゾン、ＬＹ−２９３１１１、ＭＢＸ−２０４４、ＡＶＥ−０８４７、ＡＶＥ−８１３４、ＣＬＸ−０９２１、ＤＲＦ−１０９４５、ＤＲＦ−４８３２、ＬＹ−５１８６７４、ナベグリタザール（ＬＹ−８１８）、ＬＹ−９２９、６４１５９７、ＧＷ−５９０７３５、ＧＷ−６７７９５４、ＧＷ−５０１５１６、メタグリダゼン(metaglidazen)（ＭＢＸ−１０２）、Ｔ−１３１、ＳＤＸ−１０１  Ｅ−３０３０、ＰＬＸ−２０４、ＯＮＯ−５１２９、ＫＲＰ−１０１、Ｒ−４８３（ＢＭ１３１２５８）、ＴＡＫ−５５９、Ｋ−１１１（ＢＭ１７０７４４）、ネトグリタゾン（ＭＣＣ−５５５；ＲＷＪ−２４１９４７；イサグリタゾン）、ＦＫ−６１４又はＴＡＫ−６５４を言う。
【０１６４】
本発明の一側面において、式（Ｉ）の化合物とＰＰＡＲアルファ及び／又はガンマ及び／又はデルタアゴニスト、例えば（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸（テサグリタザル）及びその製薬学的に許容しうる塩との組合せ物を提供する。
【０１６５】
従って、本発明の追加の特徴において、式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグと、ＰＰＡＲアルファ及び／又はガンマアゴニスト、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグとの組合せ物を提供する。
【０１６６】
従って、本発明の追加の特徴において、コレステロール低下効果を、そのような治療を必要としているヒトのような温血動物にもたらす方法を提供する。該方法は、前記動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグを、有効量のＰＰＡＲアルファ及び／又はガンマ及び／又はデルタアゴニスト、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグとの同時、順次又は分離投与で投与することを含む。
【０１６７】
本発明の更なる側面に従って、式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグと、ＰＰＡＲアルファ及び／又はガンマ及び／又はデルタアゴニスト、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグとを、製薬学的に許容しうる希釈剤又は担体と共に含む医薬組成物を提供する。
【０１６８】
本発明の更なる側面に従って、式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグと、ＰＰＡＲアルファ及び／又はガンマ及び／又はデルタアゴニスト、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグとを含むキットを提供する。
【０１６９】
本発明の更なる側面に従って、
ａ）第一の単位用量剤形の式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグ；
ｂ）第二の単位用量剤形のＰＰＡＲアルファ及び／又はガンマ及び／又はデルタアゴニスト、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグ；及び
ｃ）前記第一及び第二の用量剤形を収容するための容器手段
を含むキットを提供する。
【０１７０】
本発明の更なる側面に従って、
ａ）第一の単位用量剤形の、製薬学的に許容しうる希釈剤又は担体と一緒になった式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグ；
ｂ）第二の単位用量剤形のＰＰＡＲアルファ及び／又はガンマ及び／又はデルタアゴニスト、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグ；及び
ｃ）前記第一及び第二の用量剤形を収容するための容器手段
を含むキットを提供する。
【０１７１】
本発明の別の特徴に従って、式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグと、ＰＰＡＲアルファ及び／又はガンマ及び／又はデルタアゴニスト、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグの、ヒトのような温血動物にコレステロール低下効果をもたらすのに使用するための医薬品の製造における使用を提供する。
【０１７２】
本発明の更なる側面に従って、所望により製薬学的に許容しうる希釈剤又は担体と一緒になった有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグを、所望により製薬学的に許容しうる希釈剤又は担体と一緒になった有効量のＰＰＡＲアルファ及び／又はガンマ及び／又はデルタアゴニスト、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグとの同時、順次又は分離投与で、そのような治療的処置を必要とするヒトのような温血動物に投与することを含む併用治療を提供する。
【０１７３】
本発明の別の側面において、所望により製薬学的に許容しうる希釈剤又は担体と一緒になった有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグを、受容体ＨＭ７４Ａ（ニコチン酸受容体）に対するアゴニストとの同時、順次又は分離投与で投与することを含む併用治療を提供する。ＨＭ７４Ａ受容体アゴニストはニコチン酸誘導体類であり得る。本明細書中で使用している“ニコチン酸誘導体”は、ピリジン−３−カルボキシレート構造又はピラジン−２−カルボキシレート構造を含む化合物を意味する。ニコチン酸誘導体類の例は、ニコチン酸、ニセリトロール、ニコフラノース、ＮＩＡＳＰＡＮ（登録商標）及びアシピモックスなどである。
【０１７４】
ＨＭ７４Ａ受容体アゴニストは、ＷＯ−２００５０１６８６７及びＷＯ−２００５０１６８７０に記載されているアントラニル酸誘導体類でもよい。
その他のニコチン受容体アゴニストは、例えばＷＯ２００５０１１６７７、ＷＯ２００４０３２９２８及びＷＯ２００４０３３４３１に記載の化合物である。
【０１７５】
従って、本発明の追加の特徴において、式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグと、ＨＭ７４Ａ受容体アゴニスト、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグとの組合せ物を提供する。
【０１７６】
従って、本発明の追加の特徴において、コレステロール低下効果を、そのような治療を必要としているヒトのような温血動物にもたらす方法を提供する。該方法は、前記動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグを、有効量のＨＭ７４Ａ受容体アゴニスト、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグとの同時、順次又は分離投与で投与することを含む。
【０１７７】
本発明の更なる側面に従って、式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグと、ＨＭ７４Ａ受容体アゴニスト、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグとを、製薬学的に許容しうる希釈剤又は担体と共に含む医薬組成物を提供する。
【０１７８】
本発明の別の側面において、所望により製薬学的に許容しうる希釈剤又は担体と一緒になった有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグを、コレステロール逆転送のメディエータ、すなわちペプチド（アポＡ−１擬似ペプチド）又はコレステロール逆転送の小分子メディエータ、例えば、Ｃｉｒｃ．２００２；１０５：２９０、Ｃｉｒｃ．２００４．１０９：３２１５、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｌｉｐｉｄｏｌｏｇｙ  ２００４，１５：６４５又はＷＯ２００４０９４４７１に記載のものとの同時、順次又は分離投与で投与することを含む併用治療を提供する。
【０１７９】
本発明の別の側面において、式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物、又はそのような塩の溶媒和物は、抗肥満化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグ、例えば膵リパーゼ阻害薬、例えばオルリスタット（ＥＰ１２９，７４８）又は食欲（満腹）制御物質、例えばシブトラミン（ＧＢ２，１８４，１２２及びＵＳ４，９２９，６２９）、カンナビノイド１（ＣＢ１）アンタゴニスト又はインバースアゴニスト、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグ、例えばリモナバント（ＥＰ６５６３５４）及びＷＯ０１／７０７００に記載のもの、又はメラニン凝集（濃縮）ホルモン（ＭＣＨ）アンタゴニスト、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグ、例えばＷＯ０４／００４７２６に記載のものと共に投与することもできる。
【０１８０】
本発明の別の特徴に従って、式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグと、ニコチン酸誘導体、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグの、ヒトのような温血動物にコレステロール低下効果をもたらすのに使用するための医薬品の製造における使用を提供する。
【０１８１】
本発明の別の側面において、式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグは、胆汁酸抑制薬(sequestrant)、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグと共に投与することもできる。適切な胆汁酸抑制薬は、コレスチラミン、コレスチポール及びコセベラムヒドロクロリド(cosevelam hydrochloride)などである。
【０１８２】
従って、本発明の追加の特徴において、式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグと、胆汁酸抑制薬、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグとの組合せ物を提供する。
【０１８３】
従って、本発明の追加の特徴において、コレステロール低下効果を、そのような治療を必要としているヒトのような温血動物にもたらす方法を提供する。該方法は、前記動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグを、有効量の胆汁酸抑制薬、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグとの同時、順次又は分離投与で投与することを含む。
【０１８４】
本発明の更なる側面に従って、式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグと、胆汁酸抑制薬、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグとを、製薬学的に許容しうる希釈剤又は担体と共に含む医薬組成物を提供する。
【０１８５】
本発明の別の特徴に従って、式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグと、胆汁酸抑制薬、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグの、ヒトのような温血動物にコレステロール低下効果をもたらすのに使用するための医薬品の製造における使用を提供する。
【０１８６】
本発明の別の側面において、式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物、又はそのような塩の溶媒和物は、コレステロールエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害薬、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグ、例えばＪＴＴ−７０５、トルセトラピブ（ＣＰ−５２９４１４）、Ｂａｙ  １９４７８９及びＷＯ０５０３３０８２又はＷＯ００／３８７２５の７ページ２２行〜１０ページ１７行に参照及び記載されているものと共に投与することもできる。これらは引用によって本明細書に援用する。
【０１８７】
本発明の別の側面において、式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物、又はそのような塩の溶媒和物は、アシル補酵素Ａ：コレステロールＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害薬、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグ、例えばパクチミベ(pactimibe)（ＣＳ−５０５）、エフルシマイブ(eflucimibe)（Ｆ−１２５１１）及びＳＭＰ−７９７、アバシマイブ(avasimibe)又はＫ６０４と共に投与することもできる。
【０１８８】
本発明のさらに別の側面において、式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物、又はそのような塩の溶媒和物は、ファルネソイドＸ受容体のような核内受容体のモジュレータ、例えばＧＷ−４０６４及びＩＮＴ−７４７、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグと共に投与することもできる。
【０１８９】
本発明の別の側面において、式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物、又はそのような塩の溶媒和物は、フィトステロール化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグ、例えばスタノール類と共に投与することもできる。フィトステロール類似体の例はＦＭ−ＶＰ４である。
【０１９０】
本発明の別の側面において、式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物、又はそのような塩の溶媒和物は、メタボリックシンドローム又は２型糖尿病及びその合併症の治療のための他の療法（薬）と併用して投与することもできる。これらには、ビグアニド薬、例えばメトホルミン、フェンホルミン及びブホルミン、インスリン（合成インスリン類似体、アミリン）及び経口抗高血糖薬（これらは食事グルコース調節薬とアルファ−グルコシダーゼ阻害薬に分けられる）などが含まれる。アルファ−グルコシダーゼ阻害薬の例は、アカルボース又はボグリボース又はミグリトールである。食事グルコース調節薬の例は、レパグリニド又はナテグリニドである。
【０１９１】
本発明の別の側面において、式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物、又はそのような塩の溶媒和物は、スルホニル尿素、例えば、グリメピリド、グリベンクラミド（グリブリド）、グリクラジド、グリピジド、グリキドン、クロロプロパミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、グリコピラミド(glycopyramide)、カルブタミド、グリボヌリド(glibonuride)、グリソキセピド(glisoxepid)、グリブチアゾール(glybuthiazole)、グリブゾール(glibuzole)、グリヘキサミド、グリミジン(glymidine)、グリピナミド、フェンブタミド(phenbutamide)、トルシラミド(tolcylamide)及びトラザミドと共に投与することもできる。好ましくは、スルホニル尿素はグリメピリド又はグリベンクラミド（グリブリド）である。さらに好ましくは、スルホニル尿素はグリメピリドである。従って、本発明は、本発明の化合物を本段落に記載の一つ、二つ又はそれより多い既存の療法（薬）と合わせて投与することを含む。２型糖尿病及びその合併症治療のためのその他の既存療法（薬）の用量は当該技術分野で公知の用量であり、例えば、ＦＤＡのような規制機関によって使用が認可されており、ＦＤＡ発行のオレンジブックに見い出すことができる。あるいは、組合せ物に由来する利益の結果として、より少ない用量の使用もありうる。
【０１９２】
本発明の追加の更なる側面に従って、所望により製薬学的に許容しうる希釈剤又は担体と一緒になった有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグを、所望により製薬学的に許容しうる希釈剤又は担体と一緒になった下記のグループＸから選ばれる一つ又は複数の薬剤、すなわち：
・降圧化合物（例えば、アルチアジド(althiazide)、ベンズチアジド(benzthiazide)、カプトプリル、カルベジロール、クロロチアジドナトリウム、塩酸クロニジン、シクロチアジド(cyclothiazide)、塩酸デラプリル、塩酸ジレバロール、メシル酸ドキサゾシン、フォシノプリルナトリウム、塩酸グアンファシン、メチルドパ(methyidopa)、コハク酸メトプロロール、塩酸モエキシプリル(moexipril hydrochloride)、マレイン酸モナテピル、塩酸ペランセリン、塩酸フェノキシベンゼミン(phenoxybenzemine hydrochloride)、塩酸プラゾシン、プリミドロール、塩酸キナプリル、キナプリラト、ラミプリル、塩酸テラゾシン、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、テルミサルタン、ベシル酸アムロジピン、マレイン酸アムロジピン及び塩酸ベバントロール）；
・アンギオテンシン変換酵素阻害薬（例えば、アラセプリル、アラトリオプリル(alatriopril)、アルチオプリルカルシウム(altiopril calcium)、アンコベニン(ancovenin)、ベナゼプリル、塩酸ベナゼプリル、ベナゼプリラト（benazeprilat）、ベンゾイルカプトプリル、カプトプリル、カプトプリル−システイン、カプトプリル−グルタチオン、セラナプリル(ceranapril)、セラノプリル(ceranopril)、セロナプリル(ceronapril)、シラザプリル、シラザプリラト(cilazaprilat)、デラプリル、デラプリル−二酸、エナラプリル、エナラプリラト(enalaprilat)、エナプリル(enapril)、エピカプトプリル(epicaptopril)、フォロキシミチン(foroxymithine)、フォスフェノプリル(fosfenopril)、フォセノプリル(fosenopril)、フォセノプリルナトリウム(fosenopril sodium)、フォシノプリル、フォシノプリルナトリウム、フォシノプリラト(fosinoprilat)、フォシノプリル酸(fosinoprilic acid)、グリコプリル(glycopril)、ヘモルフィン−４(hemorphin-4)、イドラプリル、イミダプリル、インドラプリル、インドラプリラト(indolaprilat)、リベンザプリル、リシノプリル、リシウミンＡ(lyciumin A)、リシウミンＢ(lyciumin B)、ミキサンプリル(mixanpril)、モエキシプリル( moexipril)、モエキシプリラト(moexiprilat)、モベルチプリル、ムラセインＡ(muracein A)、ムラセインＢ(muracein B)、ムラセインＣ(muracein C)、ペントプリル、ペリンドプリル、ペリンドプリラト、ピバロプリル(pivalopril)、ピボプリル、キナプリル、塩酸キナプリル、キナプリラト、ラミプリル、ラミプリラト、スピラプリル、塩酸スピラプリル、スピラプリラト、スピロプリル(spiropril)、塩酸スピロプリル(spiropril hydrochloride)、テモカプリル、塩酸テモカプリル、テプロチド、トランドラプリル、トランドラプリラト、ウチバプリル、ザビシプリル、ザビシプリラト、ゾフェノプリル及びゾフェノプリラト）；
・アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト（例えば、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、テルミサルタン及びエプロサルタン）；
・アドレナリン遮断薬（例えば、トシル酸ブレチリウム、メシル酸ジヒドロエルゴタミン、メシル酸フェントラミン、酒石酸ソリペルチン、塩酸ゾレルチン、カルベジロール又は塩酸ラベタロール）；アルファアドレナリン遮断薬（例えば、塩酸フェンスピリド(fenspiride hydrochloride)、塩酸ラベタロール、プロロキサン及び塩酸アルフゾシン）；ベータアドレナリン遮断薬（例えば、アセブトロール、塩酸アセブトロール、塩酸アルプレノロール、アテノロール、塩酸ブノロール、塩酸カルテオロール、塩酸セリプロロール、塩酸セタモロール、塩酸シクロプロロール、塩酸デキスプロプラノロール(dexpropranolol hydrochloride)、塩酸ジアセトロール(diacetolol hydrochloride)、塩酸ジレバロール、塩酸エスモロール、塩酸エキサプロロール、硫酸フレストロール、塩酸ラベタロール、塩酸レボベタキソロール(levobetaxolol hydrochloride)、塩酸レボブノロール(levobunolol hydrochloride)、塩酸メタロール(metalol hydrochloride)、メトプロロール、酒石酸メトプロロール、ナドロール、硫酸パマトロール、硫酸ペンブトロール、プラクトロール、塩酸プロプラノロール、塩酸ソタロール、チモロール、マレイン酸チモロール、塩酸チプレノロール、トラモロール、ビソプロロール、フマル酸ビソプロロール及びネビボロール）；又は混合アルファ／ベータアドレナリン遮断薬；
・アドレナリン刺激薬（例えば、クロロチアジドとメチルドパの合剤、メチルドパヒドロクロロチアジドとメチルドパの合剤、塩酸クロニジン、クロニジン、クロルタリドンと塩酸クロニジンの合剤及び塩酸グアンファシン）；
・チャンネル遮断薬、例えばカルシウムチャンネル遮断薬（例えば、マレイン酸クレンチアゼム、ベシル酸アムロジピン、イスラジピン、ニモジピン、フェロジピン、ニルバジピン、ニフェジピン、塩酸テルジピン、塩酸ジルチアゼム、ベルホスジル(belfosdil)、塩酸ベラパミル又はホステジル(fostedil)）；
・利尿薬（例えば、ヒドロクロロチアジドとスピロノラクトンの合剤及びヒドロクロロチアジドとトリアムテレンの合剤）；
・抗狭心症薬（例えば、ベシル酸アムロジピン、マレイン酸アムロジピン、塩酸ベタキソロール、塩酸ベバントロール、塩酸ブトプロジン、カルベジロール、マレイン酸シネパゼット(cinepazet maleate)、コハク酸メトプロロール、モルシドミン、マレイン酸モナテピル、プリミドロール、塩酸ラノラジン、トシフェン又は塩酸ベラパミル）；
・血管拡張薬、例えば冠血管拡張薬（例えば、ホステジル、塩酸アザクロルジン、塩酸クロモナール(chromonar hydrochloride)、クロニトラート、塩酸ジルチアゼム、ジピリダモール、ドロプレニラミン、四硝酸エリスリチル、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、リドフラジン、塩酸ミオフラジン、ミキシジン、モルシドミン、ニコランジル、ニフェジピン、ニソルジピン、ニトログリセリン、塩酸オクスプレノロール、ペントリニトロール、マレイン酸ペルヘキシリン、プレニラミン、硝酸プロパチル(propatyl nitrate)、塩酸テロジリン、トラモロール及びベラパミル）；
・抗凝固薬（アルガトロバン、ビバリルジン、ダルテパリンナトリウム、デシルジン、ジクマロール、イヤポレートナトリウム(Iyapolate sodium)、メシル酸ナファモスタット、フェンプロクモン(phenprocoumon)、チンザパリンナトリウム(tinzaparin sodium)及びワルファリンナトリウムから選ばれる）；
・抗血栓薬（例えば、塩酸アナグレリド、ビバリルジン、シロスタゾール、ダルテパリンナトリウム、ダナパロイドナトリウム、塩酸ダゾキシベン、硫酸エフェガトラン、エノキサパリンナトリウム、フルレトフェン、イフェトロバン、イフェトロバンナトリウム、ラミフィバン、塩酸ロトラフィバン、ナプサガトラン、酢酸オルボフィバン、酢酸ロキシフィバン、シブラフィバン、チンザパリンナトリウム、トリフェナグレル、アブシキシマブ及びゾリモマブアリトックス(zolimomab aritox)）；
・フィブリノゲン受容体アンタゴニスト（例えば、酢酸ロキシフィバン、フラダフィバン、オルボフィバン、塩酸ロトラフィバン、チロフィバン、キセミロフィバン(xemilofiban)、モノクローナル抗体７Ｅ３及びシブラフィバン）；
・血小板阻害薬（例えば、シロステゾール(cilostezol)、二硫酸クロピドグレル(clopidogrel bisulfate)、エポプロステノール、エポプロステノールナトリウム、塩酸チクロピジン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダエ(sulindae)、インドメタシン、メフェナム酸(mefenamate)、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン及びピロキシカム、ジピリダモール）；
・血小板凝集阻害薬（例えば、アカデシン、ベラプロスト、ベラプロストナトリウム、シプロステンカルシウム、イテジグレル(itezigrel)、リファリジン、塩酸ロトラフィバン、酢酸オルボフィバン、オキサグレラート、フラダフィバン、オルボフィバン、チロフィバン及びキセミロフィバン）；
・血流学的薬剤（例えばペントキシフィリン）；
・リポタンパク質結合性凝固阻害薬；
・VIIa因子阻害薬；
・Xa因子阻害薬；
・低分子ヘパリン（例えば、エノキサパリン、ナドロパリン(nardroparin)、ダルテパリン、セトロパリン(certroparin)、パルナパリン、レビパリン及びチンザパリン）；
・肝Ｘ受容体（ＬＸＲ）アゴニスト、例えば、ＧＷ−３９６５並びにＷＯ００２２４６３２、ＷＯ００１０３７０５、ＷＯ０２０９０３７５及びＷＯ０００５４７５９に記載のもの（これら４出願の請求項１及び名を挙げた実例は引用によって本明細書に援用する）；
・ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質阻害薬、例えば、インプリタピド(implitapide)、ＣＰ−３４６０８６、ＪＴＴ−１３０、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７並びにＷＯ０５／０２１４８６、ＷＯ０３００４０２０、ＷＯ０３００２５３３、ＷＯ０２０８３６５８及びＷＯ００２４２２９１に記載のもの（これら４出願の請求項１及び名を挙げた実例は引用によって本明細書に援用する）；
・アポＡ１発現誘導薬、例えばＷＯ２００５０３２５５９に記載のもの
又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグとの同時、順次又は分離投与で、そのような治療的処置を必要とするヒトのような温血動物に投与することを含む併用治療を提供する。
【０１９３】
従って、本発明の追加の特徴において、式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグと、グループＸの化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグとの組合せ物を提供する。
【０１９４】
従って、本発明の追加の特徴において、コレステロール低下効果を、そのような治療を必要としているヒトのような温血動物にもたらす方法を提供する。該方法は、前記動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグを、有効量のグループＸの化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグとの同時、順次又は分離投与で投与することを含む。
【０１９５】
本発明の更なる側面に従って、式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグと、グループＸの化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグとを、製薬学的に許容しうる希釈剤又は担体と共に含む医薬組成物を提供する。
【０１９６】
本発明の別の特徴に従って、式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグと、グループＸの化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグの、ヒトのような温血動物にコレステロール低下効果をもたらすのに使用するための医薬品の製造における使用を提供する。
【０１９７】
治療用医薬品としての使用のほかに、式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグは、新規治療薬探求の一部として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット及びマウスのような実験動物におけるコレステロール吸収阻害薬の効果を評価するためのインビトロ及びインビボ試験系の開発及び標準化における薬理学的ツールとしても有用である。
【０１９８】
上記その他の医薬組成物、プロセス、方法、使用及び医薬品製造の特徴には、本明細書中に記載されている本発明の化合物の代替及び好適な態様も適用される。
実施例
次に本発明を以下の非制限的実施例で説明する。実施例では、熟練化学者に公知の標準技術及びこれらの実施例中に記載されたものと類似の技術が必要に応じて使用されうる。そして、別途記載のない限り、
（ｉ）蒸発は真空下の回転蒸発によって実施し、後処理操作は乾燥剤のような残留固体をろ過によって除去した後に実施した；
（ii）全ての反応は、別途記載のない限り、不活性雰囲気下、周囲温度、典型的には１８〜２５℃の範囲で、ＨＰＬＣ級の溶媒を用い、無水条件下で実施した；
（iii）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法）はシリカゲル４０〜６３μｍ（Ｍｅｒｃｋ）上で実施した：
（iv）収量（収率）は説明のためにのみ提供したものであって必ずしも達成可能な最大値ではない；
（ｖ）式（Ｉ）の化合物の最終生成物の構造は、一般的に核（一般的にプロトン）磁気共鳴（ＮＭＲ）及び質量分析技術によって確認した；磁気共鳴の化学シフト値はジュウテリウム化ＣＤＣｌ３（別途記載のない限り）中、デルタスケール（テトラメチルシランからのｐｐｍダウンフィールド）で測定した；別途記載のない限りプロトンデータを引用する；スペクトルは、別途記載のない限り、Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ−３００ＭＨｚ、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  ｐｌｕｓ−４００ＭＨｚ、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  ｐｌｕｓ−６００ＭＨｚ又はＶａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ−５００ＭＨｚスペクトロメータ上で記録し、データは４００ＭＨｚで記録した；ピークの多重度は以下のとおりである：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｄｄ、ダブル二重線；ｔ、三重線；ｔｔ、トリプル三重線、ｑ、四重線；ｔｑ、トリプル四重線；ｍ、多重線；ｂｒ、ブロード；ＡＢｑ、ＡＢ四重線；ＡＢｄ、ＡＢ二重線；ＡＢｄｄ、二重線のＡＢ二重線；ｄＡＢｑ、ＡＢ四重線の二重線；
質量スペクトルは以下の装置、すなわちＬＣＴ、ＱＴＯＦ、ＺＱ質量分析計（いずれもＷａｔｅｒｓ）の一つで記録した。
ＬＣ−ＭＳ：
分離は、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズモジュール又はＷａｔｅｒｓ  １５２５ポンプを用い、Ｓｙｎｅｒｇｉ  ＭＡＸ−ＲＰ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）Ｃ１２  ３×５０ｍｍ  ４μｍ上で傾斜溶離を用いて実施した。
サンプルは、Ｗａｔｅｒｓ  ２７００サンプルマネージャーを用いて注入した。
移動相：
一般的グラジエントは５％〜９５％アセトニトリルを適用した。
１０ｍＭの酢酸アンモニウム又は５ｍＭのギ酸アンモニウム／５ｍＭのギ酸を含有する緩衝液を用いた。
質量スペクトルは、陽及び陰イオン化モードに切り替わるエレクトロスプレーインターフェースを備えたＷａｔｅｒｓ  ＺＱ２０００又はＷａｔｅｒｓ  ＺＭＤを用いて記録した。ＵＶスペクトルはＡｇｌｅｎｔ  １１００  ＰＤＡ又はＷａｔｅｒｓ  ２９９６  ＤＡＤによって、蒸発光散乱（ＥＬＳ）シグナルはＳｅｄｅｒｅ  Ｓｅｄｅｘ  ５５又は７５によって収集した。
データの収集と評価はＭａｓｓＬｙｎｘソフトウェアを用いて実施した。
精密質量データは、ＬＣＴ又はＱＴＯＦ  ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ）のいずれかを用い、ロックマス(lockmass)（標準物質）としてロイシンエンケファリン（ｍ／ｚ  ５５６．２７７１）を用いて決定した。別途記載のない限り、引用されている質量イオンは（ＭＨ＋）である。
文中にそれ以上の詳細が特記されない限り、分析用高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、Ｐｒｅｐ  ＬＣ  ２０００（Ｗａｔｅｒｓ）、Ｃｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ８、７μｍ（Ａｋｚｏ  Ｎｏｂｅｌ）；移動相として適切な組成のＭｅＣＮ及び脱イオン水１０ｍＭ酢酸アンモニウム；
（vii）中間体は一般に完全に特性分析されたわけではなく、純度は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ＨＰＬＣ、赤外（ＩＲ）、ＭＳ又はＮＭＲ分析で評価した；
（viii）溶液を乾燥させた場合、硫酸ナトリウムが乾燥剤であった；そして
（ix）以上又は以下の本明細書中で下記略号が使用されうる。
ＤＣＭ      ジクロロメタン；
ＤＭＦ      Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＴＢＴＵ    ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート；
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル；
ＭｅＣＮ    アセトニトリル
ＴＦＡ      トリフルオロ酢酸；
ＤＭＡＰ    ４−（ジメチルアミノ）ピリジン；
ＢＳＡ      Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド；及び
ＴＢＡＦ    テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＮＭＭ      Ｎ−メチルモルホリン；
ＴＥＡ      トリエチルアミン；
ＤＢＮ      １，５−ジアザビシクロ−［４，３，０］−ノナ−５−エン。
実施例
実施例１
Ｎ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシル−ｂ，ｂ−ジメチル−Ｄ−フェニルアラニルグリシン
Ｎ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシル−β，β−ジメチル−Ｄ−フェニルアラニン（２３．２ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍｌ）中撹拌溶液に、ＥＤＣ（８．５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルグリシネートヒドロクロリド（７．７ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＭＡＰ（３．８ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳによる分析で、標記化合物のｔｅｒｔ−ブチルエステルが示された。Ｍ／ｚ：８５４．６４（Ｍ−１）。溶媒を減圧下で除去し、残渣をギ酸（２ｍｌ）に溶解した。得られた反応混合物を３時間撹拌した。ギ酸をトルエンと共に同時蒸発させた。残渣をメタノール（３ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０．２００μｌ、１．４４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取用ＨＰＬＣを用い、Ｃ８カラム上で精製した。溶離液として０．１Ｍ  ＮＨ４ＯＡｃ緩衝液中２０〜５０％のＭｅＣＮのグラジエントを用いた。純画分を回収し、ＭｅＣＮの一部を減圧下で除去した。凍結乾燥後、標記化合物を得た。H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.31 (s, 6H), 2.76-2.91 (m, 2H), 2.97-3.11 (m, 2H), 3.45-3.55 (m, 3H), 3.69-3.78 (m, 1H), 4.21 (b, 1H), 4.39-4.50 (m, 4H), 4.55-4.69 (m, 2H), 5.00 (b, 1H), 6.57-6.65 (m, 1H), 6.88-7.00 (m, 3H), 7.02-7.25 (m, 8H), 7.27-7.38 (m, 4H), 7.66 (t, 1H), 7.85 (b, 1H), 8.14 (d, 1H). M/z: 797.22 (M-1)。
実施例２
Ｎ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニルグリシン
｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−オキソエチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝酢酸（０．２００ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（０．０１０ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を加え、次いで３，４−ジクロロフェノール（０．００８ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（０．０１３ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後に中間体３，４−ジクロロフェニルエステル（３，４−ジクロロフェニル｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−オキソエチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセテート）が形成されていた。グリシル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニルグリシン（０．０１４ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）及び塩化リチウム（０．０２５ｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。メタノール（１ｍｌ）を加え、次いでＮａＢＨ４（０．０２２ｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）を加えた。対応するアルコールへの完全転化が５分以内に得られた。混合物を、分取用ＨＰＬＣにより、０．１Ｍ  ＮＨ４ＯＡｃ緩衝液中１０〜５０％のＣＨ３ＣＮの溶離液を用いて精製した。純画分の凍結乾燥により所望化合物を得た。1H NMR [(CD3)2SO), 400 MHz] δ 0.73-1.65 (m, 13H), 1.89-1.98 (m, 2H), 2.70-2.88 (m, 6H), 3.52-3.56 (m, 2H), 3.73-3.78 (m, 2H), 4.19-4.23 (m, 1H), 4.26-4.32 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.60-4.67 (m, 1H), 4.98 (d, 1H), 6.95-7.33 (m, 11H), 7.88-7.96 (m, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.20-8.24 (m, 1H)。
【０１９９】
以下の化合物は実施例１の手順によって製造できるが、異なる保護基が使用されうる。Ｒ１、Ｒ６、Ｒ８及びＲ９は以下の実施例では水素である。Ｒ４は以下の実施例ではフルオロである。
【０２００】
【表１】
2008546769.tif 000038
【０２０１】
【表２】
2008546769.tif 000039
【０２０２】
【表３】
2008546769.tif 000040
【０２０３】
上記実施例の出発物質の製造
｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−オキソエチル］チオ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３−ニトロピリジン−２−イル）ジチオ］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝フェノキシ）アセテート（０．１００ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）のアセトン（２ｍｌ）と水（０．５ｍｌ）中溶液に、トリフェニルホスフィン（０．０４７ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、混合物を濃縮した。残渣にジクロロメタン（３ｍｌ）を加え、次いでトリエチルアミン（０．０７３ｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）エタノン（０．１０７ｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後にチオールの完全転化が達成されていた。該混合物を濃縮し、残渣にギ酸（２ｇ）とトリフルオロ酢酸（０．２ｇ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。粗生成物を、分取用ＨＰＬＣにより、０．１Ｍ  ＮＨ４ＯＡｃ緩衝液中１０〜５０％のＣＨ３ＣＮの溶離液を用いて精製した。純画分の凍結乾燥により所望化合物を得た。1H NMR [(CD3)2SO), 400 MHz] δ 1.96-2.04 (m, 2H), 2.83-2.89 (m, 4H), 4.23-4.34 (m, 5H), 5.09 (d, 1H), 6.76-7.74 (m, 11H)。
ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛（Ｅ）−［（４−フルオロフェニル）イミノ］メチル｝フェノキシ）アセテート
ｔｅｒｔ−ブチル（４−ホルミルフェノキシ）アセテート（９３．７ｇ、０．４０ｍｏｌ）を乾燥トルエン（２００ｍＬ）に溶解し、４−フルオロアニリン（３８．１ｍＬ、０．４０ｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸（触媒、〜１ｇ）を加えた。混合物をディーン・スターク装置中で２時間還流し、氷浴で冷却し、沈殿物を形成させた。該沈殿物をろ過し、冷ヘプタンで洗浄し、乾燥させて標記化合物を得た。1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 1.6 (s, 9H), 4.8 (s, 2H), 7.0-7.4 (m, 6H), 7.9 (d, 2H), 8.4 (s, 1H)。
（４Ｓ）−３−｛［（４−メトキシベンジル）チオ］アセチル｝−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
［（４−メトキシベンジル）チオ］酢酸（１．３ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）に溶解し、０℃にした。Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、６．１ｇ、６．１ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ、１．６ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。（Ｓ）−（＋）−４−フェニル−２−オキサゾリジノン（１．０ｇ、６．１ｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。該混合物をろ過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ  ８：２から１：１へ）。これにより標記化合物を得た。1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 3.46-3.59 (m, 3H), 3.74-3.76 (m, 4H), 4.23-4.28 (m, 1H), 4.68 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.38-5-42 (m, 1H), 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.32-7.40 (m, 5H)。
ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛（１Ｒ）−１−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−２−［（４−メトキシベンジル）チオ］−３−オキソ−３−［（４Ｓ）−２−オキソ−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−３−イル］プロピル｝フェノキシ）アセテート
ＴｉＣｌ４（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ、１２．６ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下で０℃に維持されたテトライソプロピルオルトチタネート（１．２４ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）中溶液に加えた。該混合物を１５分間撹拌した後、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中（４Ｓ）−３−｛［（４−メトキシベンジル）チオ］アセチル｝−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（６．０ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下添加し、混合物を１０分間撹拌した。次に、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛（Ｅ）−［（４−フルオロフェニル）イミノ］メチル｝フェノキシ）アセテート（１１．１ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下添加し、混合物を−４０℃にして２０分間撹拌した。２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中エチルジイソプロピルアミン（５．８ｍＬ、３３．６ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴下添加し、混合物を−４０℃で９０分間撹拌した。次に、該混合物を−７８℃にし、イソプロパノール（５０ｍＬ）を加え、２時間かけて徐々に室温にした。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を加え、混合物を２０分間室温で撹拌し、次いでジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗生成物をメタノールに溶解して沈殿物を形成させた。ろ過と乾燥により標記化合物を得た。1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 1.5 (s, 9H), 3.65 (s, 1H), 3.8 (s, 3H), 4.1 (m, 1H), 4.4-4.6 (m, 4H), 5.0-5.2 (m, 2H), 5.4 (m, 1H), 6.4-6.6 (m, 2H), 6.7-7-4 (m, 15H)。
ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（４−メトキシベンジル）チオ］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝フェノキシ）アセテート
ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛（１Ｒ）−１−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−２−［（４−メトキシベンジル）チオ］−３−オキソ−３−［（４Ｓ）−２−オキソ−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−３−イル］プロピル｝フェノキシ）アセテート（９．３ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で乾燥トルエン（５００ｍＬ）に溶解し、９０℃に加熱した。Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ、９．９ｍＬ、４０．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で１時間撹拌した。次に該混合物を４５℃にし、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ、１ｇ）を加えた。該混合物を４５℃で２４時間撹拌した。冷却後、混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ  ６：１から５：１、次に４：１へ）。これにより標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 1.5 (s, 9H), 3.7 (s, 3H), 3.9 (m, 3H), 4.5 (m, 3H), 6.7 (d, 2H), 6.8-7.0 (m, 4H), 7.0-7.2 (m, 6H)。
ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３−ニトロピリジン−２−イル）ジチオ］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝フェノキシ）アセテート
ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（４−メトキシベンジル）チオ］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝フェノキシ）アセテート（２．５４ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下でＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）に溶解し、０℃にした。３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニルクロリド（１．１１ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で２時間、室温で１時間撹拌した。減圧下での濃縮及びフラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ  ２：１）による精製で標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 1.6 (s. 9H), 4.3 (d, 1H), 4.5 (s, 2H), 5.2 (d, 1H), 6.8-7.0 (m, 4H), 7.1-7.3 (m, 4H), 7.4 (m, 1H) 8.5 (d, 1H), 8.9 (d, 1H)。
メチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニネート
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン（４５ｇ、０．２５７ｍｏｌ）とＮ−メチルモルホリン（７８ｇ、０．７７ｍｏｌ）を塩化メチレン（４００ｍｌ）に溶解した。ＴＢＴＵ（９０．７ｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。メチル３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニネートヒドロクロリド（５７ｇ、０．２５７ｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。該反応混合物を水（４００ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、ろ過し、蒸発させた。ｎ−ヘプタン（３００ｍｌ）を残渣に加えた。生成物が結晶化し、該混合物を室温で一晩放置した。沈殿物をろ過し、ｎ−ヘプタンで洗浄した。1H-NMR, 300 MHz, CDCl3): 0.8-1.8 (m, 22H), 3.72 (s, 3H), 3.75-3.89 (m, 1H), 5.18 (bs, 1H), 6.51 (d, 1H)。
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニン
メチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニネート（１．５ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解した。水（１ｍｌ）に溶かした水酸化ナトリウム（０．２３ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で４時間撹拌した。酢酸（０．２ｍｌ、３．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を減圧下で蒸発させた。残渣を塩化メチレン／水で抽出した。水性相をメタンスルホン酸（０．６５ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の添加によって酸性化した。有機層を分離し、蒸発させた。固体残渣をエーテルで洗浄した。１．１６ｇ（８０．５％）の標記化合物を得た。
1H-NMR, 300 MHz, DMSO): 0.7-1.8 (m, 22H), 3.50 (d, 2H), 4.1-4.2 (m, 1H), 6.95 (t, 1H), 7.73 (d, 1H)。
グリシル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニルグリシン
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニン（１．１ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．８５ｇ、８．４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルグリシネート（０．５３ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１５ｍｌ）に溶解した。ＴＢＴＵ（１．３ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。該反応混合物を水で抽出した。有機層を分離し、減圧下で蒸発させた。残渣をギ酸（１０ｍｌ）に溶解し、混合物を室温で一晩撹拌した。ギ酸を減圧下で蒸発させた。残渣を水（８ｍｌ）に溶解し、溶液を濃アンモニアの添加によって中和した（ｐＨ６〜７）。全混合物を凍結乾燥させ、粗生成物をアセトン（１０ｍｌ）に加えた。該混合物を室温で３時間撹拌した。生成物をろ過し、アセトンで洗浄して標記化合物を得た。1H-NMR, 300 MHz, CD3COOD): 0.8-1.8 (m, 13H), 3.9-4.1 (m, 4H), 4.70 (m, 1H)。
【０２０４】
当業者であれば、実施例は本発明の範囲内で変形されうることは分かるであろう。ゆえに、本発明は特定の態様に限定されない。
【国際調査報告】
2008546769.tif 000058
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