(57)【要約】本発明は、肥満症及び関連疾患に関連する症状の治療、予防、又は改善において有用な式（Ｉ）のメラニン凝集ホルモンアンタゴニスト化合物、その製薬的に許容できる塩、溶媒和物、若しくは鏡像異性体に関する。2008524250.tif 000214（Ｉ）  ［式中、ｗ、Ｒ１、ｑ、ｐ、Ｒ２、ｔ、Ａｒ１、Ｌ１、Ｒ３及びＲ４は定義されるとおりである。］
2008524250.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、又はその製薬的に許容できる塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオマー、若しくはジアステレオマー混合物。
【化１】
2008524250.tif 000213
（Ｉ）
（式中、「−−−−−」は、場合により二重結合を形成する結合であり、
ｑは、０、１、２、又は３であり、フェニル環の他の位置には水素原子が存在し、
ｔは、１又は２であり、
ｗは、置換パターンおよび／または二重結合の存在に応じて１又は２であり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ８アルキルアルコール、Ｃ１−Ｃ８ハロアルコキシ、アリール、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＯＣ１−Ｃ８アルキルアリール、−Ｃ１−Ｃ８アルキルアリール、−Ｃ１−Ｃ８アルキルヘテロアリール、複素環、−Ｃ１−Ｃ８アルキル複素環、−Ｃ１−Ｃ８アルキルシクロアルキル、アミノ、及びＣ１−Ｃ８アルキルＮＲ６Ｒ６’、Ｃ０−Ｃ８アルキルＣＯＯＲ６、Ｃ０−Ｃ８アルキルＣＯＮＲ６Ｒ６’から独立して選択され、
Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、フェニル、及びアルキルアリールからなる群から独立して選択され、
Ａｒ１は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、ヒドロキシ、−ＯＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアリール、Ｃ１−Ｃ８アルキルヘテロアリール、フェニル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、複素環、Ｃ１−Ｃ４アルキル複素環、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルシクロアルキル、シアノ、−Ｃ１−Ｃ８アルキルＮＲ６Ｒ６’、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアルコール、Ｃ１−Ｃ８ハロアルコキシ、ハロ、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＨＲ６Ｒ６’、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６’、（ＣＨ２）ｎＮＲ６ＳＯ２Ｒ６’、及び−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６’からなる群から独立して選択される１〜３個の基で任意に置換される環基であり、
Ｌ１は、結合、又はＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、−ＯＣＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ０−Ｃ５アルキル−Ｓ−Ｃ０−Ｃ５アルキル、Ｃ０−Ｃ５アルキル−Ｓ−Ｃ１−Ｃ５ハロゲン化アルキル、Ｃ０−Ｃ５アルキル−ＮＲ６−Ｃ０−Ｃ５アルキル、Ｃ０−Ｃ５アルキル−ＮＲ６−Ｃ１−Ｃ５アルキル−Ｓ−Ｃ０−Ｃ５アルキルからなる群から選択される二価のリンカーであり、各Ｌ１基が、主鎖に最大６個の炭素原子を有し、各アルキルが、ハロ、シアノ、及びヒドロキシから独立して選択される１〜３個の基で任意に置換され、
Ｒ３及びＲ４は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、Ｃ１−Ｃ８アルキルアリール、Ｃ１−Ｃ８アルキルシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキル複素環からなる群から独立して選択され、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は複素環基、或いはそれらのサブグループの各々は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、フェニル、アルキルアリール、（ＣＨ２）ｎＮＳＯ２Ｃ１−Ｃ８アルキル、（ＣＨ２）ｎＮＳＯ２フェニル、（ＣＨ２）ｎＮＳＯ２アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８アルキル、及びＣ０−Ｃ４アルキルＮＲ６Ｒ６’から独立して選択される１〜３個の基で任意に置換され、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する窒素原子と共に任意に結合し、或いは、Ｒ３及びＲ４のいずれか又は両方は、ＮＲ３Ｒ４の窒素に対するα、β、γ、又は、δ位（例えば隣接する１、２、３、又は４位）においてＬ１と結合し、Ｌ１を有する５〜７員窒素含有複素環を形成し、前記複素環が、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアリール、Ｃ１−Ｃ８アルキルシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル複素環、Ｃ１−Ｃ４アルキルヘテロアリール、ハロ、（ＣＨ２）ｎＮＳＯ２Ｃ１−Ｃ８アルキル、（ＣＨ２）ｎＮＳＯ２フェニル、（ＣＨ２）ｎＮＳＯ２アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８アルキル、及びＣ０−Ｃ４アルキルＮＲ６Ｒ６’から独立して選択される１〜３個の置換基を任意に有し、
Ｒ６及びＲ６’は、独立して水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、フェニル、アリール、Ｃ１−Ｃ８アルキルアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又はＣ１−Ｃ６アルキルシクロアルキルであり、Ｒ６及びＲ６’が、結合して、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアリール、Ｃ１−Ｃ８アルキルシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル複素環、ハロ、（ＣＨ２）ｎＮＳＯ２Ｃ１−Ｃ８アルキル、（ＣＨ２）ｎＮＳＯ２フェニル、（ＣＨ２）ｎＮＳＯ２アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＣＯＯＨ又は−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８アルキル、及びＣ０−Ｃ４アルキルＮＲ７Ｒ８から独立して選択される１〜３個の置換基を任意に有する置換された５〜７員窒素含有複素環を形成してもよく、
Ｒ７及びＲ８の各々は、水素及びＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択され、ｎは、０〜４の整数である。）
【請求項２】
Ｒ１が、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアルコール、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルシクロアルキル、アミノ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＣＨ３、及び（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、クロロ、メトキシ、アミノ、又は−Ｎ（ＣＨ３）２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、水素又はＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｌ１が、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２、−ＯＣＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、及び−アセチレンＣＨ２−ＣＨ２−からなる群から選択される二価のリンカーである、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒ１が、フェニル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、２−メチルインドリル、３−メトキシフェニル、２，３−ジメチルインドリル、１−メチルインドリル、ベンゾ−１，４−オキサジン、４−メチルキノリニル−６イル、２，３−ジヒドロインドリル、オキサゾリル、及び３−クロロフェニルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記Ａｒ１基が、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、及びＣ１−Ｃ３ハロアルコキシから選択される１〜２個の基で置換される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３及びＲ４が、窒素原子と結合して、任意に置換されるピリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、チアゾリル、ピペリジニル、及びモルホリニルを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
前記任意の置換基が、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、及びＣ１−Ｃ３ハロアルコキシからなる群から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３及びＲ４が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミン、Ｃ１−Ｃ６アルキルＮＲ６Ｒ６’、ピロリジニル、メチルピロリジニル、フェニル、ベンジル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロプロパン、及びメチルシクロブタンからなる群から独立して選択されるか、或いはＬ基において１、２、又は３個の隣接する炭素原子と結合して、ピペリジニル、ピロリジニル、ピリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、及びメチルイミダゾリジニルを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
２−（４−クロロ−フェニル）−５−｛４−［２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−エトキシ］−３−メトキシ−フェニル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［１−（（Ｓ）−ピロリジン−３−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン，トリフラート塩、
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−３−メトキシ−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−メトキシ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン、
５−［３−メトキシ−４−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン，塩酸塩、
２−（４−クロロ−フェニル）−５−｛２−［メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン，塩酸塩
５−［３−メトキシ−４−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−２−（４−メトキシ−フェニル）−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン，塩酸塩、
２−（４−メトキシ−フェニル）−５−［３−メトキシ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−メトキシ−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（４−クロロ−フェニル）−５−｛３−メトキシ−４−［２−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−［３−メトキシ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（４−クロロ−フェニル）−５−｛２−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン，塩酸塩、
２−（４−クロロ−フェニル）−５−｛４−［２−（シクロヘキシル−メチル−アミノ）−エトキシ］−３−メトキシ−フェニル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−３−メトキシ−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［４−メチル−２−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−キノリン−６−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−メトキシ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３−メトキシ−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−メトキシ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン  クエン酸塩、
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−クロロ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン，塩酸塩、
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−メトキシ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン，塩酸塩、
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−メトキシ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−メトキシ−４−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−フェニル］−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン，塩酸塩、
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−メトキシ−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン，塩酸塩、
２−（４−メトキシ−フェニル）−５−［３−メトキシ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン，塩酸塩
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［１−メチル−３−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン，塩酸塩、
５−［３−メトキシ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン，塩酸塩、
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−メトキシ−４−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−フェニル］−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３−メトキシ−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−メトキシ−４−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン，塩酸塩、
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（４−クロロ−フェニル）−５−｛４−［２−（２，２−ジメチル−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−３−メトキシ−フェニル｝−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン，塩酸塩、
５−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３−メトキシ−フェニル］−２−（４−メトキシ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン，塩酸塩、
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［１−メチル−３−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−クロロ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン，塩酸塩、
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−メトキシ−４−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［２−メチル−１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−メトキシ−４−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン，塩酸塩、
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−メトキシ−４−（３−ピロリジン−１−イル−プロパ−１−イニル）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン、
５−［３−メトキシ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（４−クロロ−フェニル）−５−｛３−メトキシ−４−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン，塩酸塩、
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−メトキシ−４−（（Ｒ）−１−モルホリン−２−イルメトキシ）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン，塩酸塩、
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［２，３−ジメチル−１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン、
５−［４−（２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−エトキシ）−３−メトキシ−フェニル］−２−（４−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン，塩酸塩から選択される化合物、又はそれらの製薬的に許容できる塩、溶媒和物、鏡像異性体、若しくは鏡像異性体の混合物。
【請求項１２】
肥満症及び関連疾患、および／またはそれらの症状を治療、予防、又は改善する方法であって、それらを必要とする患者に製薬的に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物および製薬的に許容できる担体および／または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１４】
必要とする患者に製薬的に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、食欲抑制剤としての式Ｉの化合物の使用。
【請求項１５】
摂食障害（過食症、拒食症等）、糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性網膜症、性的／生殖障害、鬱症、不安症、社会的離脱症状、急迫性尿失禁、癲癇性発作、高血圧症、脳溢血、うっ血性心不全、睡眠障害、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、脳卒中、高脂血症、高トリグリセリド血症、高血糖症、及び高リポ蛋白血症の症状を治療、予防、又は改善するための式Ｉの化合物の使用であって、それを必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む使用。
【請求項１６】
肥満症、及び糖尿病、高血糖症、肥満症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、冠状血管アテローム性動脈硬化症、脳血管及び末梢動脈の動脈瘤、消化性潰瘍を含む胃腸障害、食道炎、胃炎及び十二指腸炎（Ｈ．ピロリ起因性のものを含む）、腸管潰瘍形成（炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、及び直腸炎を含む）、並びに胃腸潰瘍形成、咳、喘息を含む気道の神経原性炎症、鬱病、良性前立腺過形成等の前立腺疾患、過敏性大腸症候群、及び腸運動性を減少させるのに必要とする他の障害、糖尿病性網膜症、神経障害性膀胱機能障害、眼圧の上昇及び緑内障、並びに非特異的下痢ダンピング症候群を含む関連疾患の治療用医薬の製造における式Ｉの化合物の使用。
【請求項１７】
式Ｉの化合物、その塩、若しくはそれらの鏡像異性体の、肥満症及び関連疾患の治療および／または予防用の他の承認された治療薬との混合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医学分野、特に肥満症、及び肥満症に起因、又は肥満症によって悪化する疾患の治療の分野に含まれる。詳細には、本発明は、肥満及び関連疾患の治療に有用なメラニン凝集ホルモンのアンタゴニストに関する。
【背景技術】
【０００２】
食糧生産の指数関数的な増加と共に、特に西洋及びアジア経済における１９９０年代の豊かさによって、肥満症に至る食糧供給パターンを引き起こされた。肥満症は、極端な過体重であると定義される。未消費エネルギーは脂肪組織に脂肪として貯蔵されるため、過体重は、一般に、過剰の体脂肪であることを特徴とする。
【０００３】
肥満症は、経済コスト及び社会コストに関連する。先進国及び発展途上社会での存在率が増加している肥満症患者は、主に自尊心の低さに関連して食習慣をコントロールできなかったと考えられる。更に、肥満症患者は、過体重に関連するか、又は過体重によって悪化する医学的問題を抱えやすい。過体重によって引き起こされる、悪化する、又は誘発される症例には、骨折、膝関節の疼痛、関節炎、高血圧症リスクの増大、アテローム性動脈硬化症、脳卒中等が含まれる。
【０００４】
ＭＣＨ−発現している神経細胞は脳の多数の領域に投影するが、メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）は、視床下部外側核群及び不確帯において産生される１９アミノ酸神経ペプチドである。ＭＣＨは、また、第２のペプチド、ＮＥＩ、及びおそらく第２のペプチド、ＮＧＥを含む大きいプレプロホルモンから作出される（Ｎａｈｏｎ，  Ｃｒｉｔ  Ｒｅｖ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，  ８：２２１−２６２，  １９９４）。ＭＣＨは、少なくとも２種類のＧＴＰ結合蛋白質結合受容体、ＭＣＨＲ１及びＭＣＨＲ２を介して、その作用を媒介する（Ｓａｉｔｏら  Ｎａｔｕｒｅ  ４００：  ２６５−２６９，  １９９９；  Ｈｉｌｌら，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７６：  ２０１２５−２０１２９，  ２００１）。これら両方の受容体は、ＭＣＨニューロンの投影及び周知のＭＣＨ生理的機能に合致する脳の領域において発現する（Ｈｅｒｖｉｅｕら，  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １２：  １１９４−１２１６，  ２０００；  Ｈｉｌｌら，  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７６：  ２０１２５−２０１２９，  ２００１；  Ｓａｉｌｅｒら，  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ９８：  ７５６４−７５６９，  ２００１）。
【０００５】
ＭＣＨの食欲促進の活性を支持する多くの証拠物が存在する。ＭＣＨ  ｍＲＮＡは、肥満症のげっ歯類モデル、及び絶食状態において上昇する（Ｑｕら，  Ｎａｔｕｒｅ  ３８０：  ２４３−２４７，  １９９６）。脳室内に投与されたＭＣＨは、食欲を促進させ、α−メラニン細胞刺激ホルモンの食欲不振作用を抑止する（Ｌｕｄｗｉｇら，  Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２７４：  Ｅ６２７−Ｅ６３３，  １９９８）。ＭＣＨノックアウトマウス（ＭＣＨ−／−マウス）は痩身型、低刺激性、低代謝性である（Ｓｈｉｍａｄａら，  Ｎａｔｕｒｅ  ３９６：  ６７０−６７４，  １９９８）が、ＭＣＨが過剰発現しているトランスジェニックマウスは、肥満型及びインスリン抵抗性である（Ｌｕｄｗｉｇら，  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １０７：  ３７９−３８６，  ２００１）。ＭＣＨＲ１−／−マウスは、痩身型及び異化亢進性であることが最近報告され、Ｒ１アイソフォームが、ＭＣＨの代謝作用の少なくともいくつかを媒介することを示している（Ｍａｒｓｈら，  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ９９：  ３２４０−３２４５，  ２００２）。
【０００６】
摂食作用に加え、ＭＣＨは、ＣＲＦ及び副腎皮質刺激ホルモン解放の調節による視床下部の脳下垂体‐副腎系の制御に関係している（Ｂｌｕｅｔ−Ｐａｊｏｔら，  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  ７：  ２９７−３０３，  １９９５）。ＭＣＨは、生殖機能（Ｍｕｒｒａｙら，  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  １２：  ２１７−２２３，  ２０００）及び記憶（Ｍｏｎｚｏｎら，  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ２０：  １５１７−１５１９，  １９９９）の調節を担う場合もある。
【０００７】
肥満症並びにＩＩ型インスリン非依存性糖尿病のための現在の好ましい治療は、糖尿病のために減量及びインスリン感度の改善を目的とした食事制限及び運動である。しかし、通常、患者のコンプライアンスは高くない。肥満症の治療においては、現在、認可された２種類の投薬のみであるため、更に問題化している（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ又はＭｅｒｉｄｉａＴＭ及びｏｒｌｉｓｔａｔ又はＸｅｎｉｃａｌ（商標））。
【０００８】
２０００年９月１９日に出願された国際公開第０１／２１５７７号（特開第００／０６３７５号）明細書は、ＭＣＨ受容体のアンタゴニストとして有用な化合物を開示している。特に、国際公開第０１／２１５７７号は、式Ａの化合物又はその塩を主張している。
【化１】
2008524250.tif 000003
（Ａ）
式中、Ａｒ１は、置換基を有することができる環状基であり、
Ｘは、１〜６原子の主鎖を有するスペーサであり、
Ｙは、結合又は１〜６個の原子の主鎖を有するスペーサであり、
Ａｒは、４〜８員芳香環で縮合できる、或いは置換基を更に有することができる単環式芳香環であり、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素原子又は置換基を有することができる炭化水素基であり、
Ｒ１及びＲ２は、隣接した窒素原子と共に置換基を有することができる窒素含有複素環を形成してもよく、Ｒ２は、Ａｒと共にスピロ環を形成し、或いは、Ｒ２は、共に隣接した窒素原子及びＹと共に、置換基を有することができる窒素含有複素環を形成してもよい。
【０００９】
また、２００１年５月１５日に出願された国際公開第０１／８７８３４号パンフレットによると、ＭＣＨ受容体のアンタゴニストは有用な化合物であることが開示されている。特に、国際公開第０１／８２９２５号パンフレットの出願は、式Ｂの化合物を主張している。
【化２】
2008524250.tif 000004
（Ｂ）
式中、Ａｒ１は、任意に置換される環基を示し、
Ｘ及びＹは、独立してＣ１−６主鎖を有するスペーサを示し、
Ａｒは、任意に置換される縮合多環芳香環であり、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素原子又は任意に置換される炭化水素基であり、
或いは、Ｒ１及びＲ２は、隣接する窒素原子と共に窒素含有複素環を形成してもよく、若しくは、Ｒ２は隣接する窒素原子及びＹと共に任意に置換される窒素含有複素環を形成してもよく、或いは、Ｒ２は隣接する窒素、Ｙ、及びＡｒと共に縮合環を形成してもよい。
【００１０】
また、２００１年５月１５日に出願された国際公開第０１／８７８３４号パンフレットによると、ＭＣＨ受容体のアンタゴニストが有用な化合物であることが開示されている。特に、国際公開第０１／８７８３４号パンフレットの出願は、式Ｃの化合物を主張している。
【化３】
2008524250.tif 000005
（Ｃ）
式中、
Ｒは水素、ハロゲン、又は任意に置換される環基を示し、
Ｘは、主鎖が１〜１０個の原子を有する結合又はスペーサを示し、
Ｙは、主鎖が１〜６個の原子を有するスペーサを示し、
環Ａは、他の置換基を有することができるベンゼン環を示し、
環Ｂは、他の置換基を有することができる５〜９員窒素含有非芳香族複素環を示し、
Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なってもよく、各々が水素、任意に置換される炭化水素基、或いは任意に置換される複素環基を示し、又は、Ｒ１及びＲ２は、隣接する窒素原子と共に任意に置換される窒素含有複素環を形成してもよく、Ｒ２は隣接する窒素原子及びＹと共に任意に置換される窒素含有複素環を形成してもよい。
【００１１】
独国特許第２５０２５８８号明細書には、次式の化合物が記載されている。
【化４】
2008524250.tif 000006
式中、置換基は本明細書に定義されるとおりである。
【００１２】
国際公開第０３／０３３４７６号パンフレットには、式（Ｉａ）の化合物であって、
【化５】
2008524250.tif 000007
製薬的に許容できる塩、溶媒和物、又はその生理的に機能する誘導体を含み、置換基は、その明細書に記載されるとおりである化合物が記載される。
【００１３】
肥満症を対象とする現在の治療には、副作用が伴う。このような治療薬の例としては、様々な市販の食欲抑制剤が挙げられる。これらの薬剤は、すべての患者に対して持続可能期間において効果的であることが証明されたわけではない。同様に、認可された治療薬、シブトラミン（Ｍｅｒｉｄｉａ（商標））及びオルリスタット（Ｘｅｎｉｃａｌ（商標））は、服薬遵守を損なう可能性があり、特定の患者集団に対する持続的に体重減少させるために長期使用することを妨げうるという副作用を伴う。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
更に、食習慣を良好に制御し、肥満症罹患の優位性を最小化、例えば糖尿病を含む肥満症の効果を治療、予防、および／または改善するために、メラノコルチン放出ホルモンのアンタゴニストとして有用な新規なおよび／または改善された治療上有効な薬剤の必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、式Ｉの化合物、又はその製薬的に許容できる塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオマー、若しくはジアステレオマー混合物に関する。
【化６】
2008524250.tif 000008
（Ｉ）
［式中、「−−−−−」は、場合により二重結合を形成する結合であり、
ｑは、０、１、２、又は３であり、フェニル環の他の位置には水素原子が存在し、
ｔは、１又は２であり、
ｗは、置換パターンおよび／または二重結合の存在に応じて１又は２であり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ８アルキルアルコール、Ｃ１−Ｃ８ハロアルコキシ、アリール、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＯＣ１−Ｃ８アルキルアリール、−Ｃ１−Ｃ８アルキルアリール、−Ｃ１−Ｃ８アルキルヘテロアリール、複素環、−Ｃ１−Ｃ８アルキル複素環、シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ８アルキルシクロアルキル、アミノ、及びＣ１−Ｃ８アルキルＮＲ６Ｒ６’、Ｃ０−Ｃ８アルキルＣＯＯＲ６、Ｃ０−Ｃ８アルキルＣＯＮＲ６Ｒ６’からなる群から独立して選択され、
Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、フェニル、及びＣ１−Ｃ４アルキルアリールからなる群から独立して選択され、
Ａｒ１は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、ヒドロキシ、−ＯＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアリール、Ｃ１−Ｃ８アルキルヘテロアリール、フェニル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、複素環、Ｃ１−Ｃ４アルキル複素環、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルシクロアルキル、シアノ、−Ｃ１−Ｃ８アルキルＮＲ６Ｒ６’、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアルコール、Ｃ１−Ｃ８ハロアルコキシ、ハロ、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＨＲ６Ｒ６’、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６’、（ＣＨ２）ｎＮＲ６ＳＯ２Ｒ６’、及び−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６’からなる群から独立して選択される１〜３個の基で任意に置換される環基であり、
Ｌ１は、結合、又はＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ０−Ｃ５アルキル−Ｓ−Ｃ０−Ｃ５アルキル、Ｃ０−Ｃ５アルキル−Ｓ−Ｃ１−Ｃ５ハロゲン化アルキル、Ｃ０−Ｃ５アルキル−ＮＲ６−Ｃ０−Ｃ５アルキル、Ｃ０−Ｃ５アルキル−ＮＲ６−Ｃ１−Ｃ５アルキル−Ｓ−Ｃ０−Ｃ５アルキルからなる群から選択される二価のリンカーであり、各Ｌ１基が、主鎖に６個以下の炭素原子を有し、各アルキルが、ハロ、シアノ、及びヒドロキシから独立して選択される１〜３個の基で任意に置換され、
Ｒ３及びＲ４は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、Ｃ１−Ｃ８アルキルアリール、Ｃ１−Ｃ８アルキルシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキル複素環からなる群から独立して選択され、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は複素環基、或いはそれらのサブグループの各々は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、フェニル、アルキルアリール、（ＣＨ２）ｎＮＳＯ２Ｃ１−Ｃ８アルキル、（ＣＨ２）ｎＮＳＯ２フェニル、（ＣＨ２）ｎＮＳＯ２アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８アルキル、及びＣ０−Ｃ４アルキルＮＲ６Ｒ６’から独立して選択される１〜３個の基で任意に置換され、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する窒素原子と共に任意に結合して任意に置換される５〜７員窒素含有複素環を形成し、或いは、Ｒ３及びＲ４のいずれか又は両方は、ＮＲ３Ｒ４の窒素に対するα、β、γ、又はδ位（例えば隣接する１、２、３、又は４位）においてＬ１と結合して、Ｌ１を有する５〜７員窒素含有複素環を形成し、前記複素環が、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアリール、Ｃ１−Ｃ８アルキルシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル複素環、Ｃ１−Ｃ４アルキルヘテロアリール、ハロ、（ＣＨ２）ｎＮＳＯ２Ｃ１−Ｃ８アルキル、（ＣＨ２）ｎＮＳＯ２フェニル、（ＣＨ２）ｎＮＳＯ２アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８アルキル、及びＣ０−Ｃ４アルキルＮＲ６Ｒ６’から独立して選択される１〜３個の置換基を任意に有し、
Ｒ６及びＲ６’は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、フェニル、アリール、Ｃ１−Ｃ８アルキルアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又はＣ１−Ｃ６アルキルシクロアルキルからなる群から独立して選択され、Ｒ６及びＲ６’が、結合して、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアリール、Ｃ１−Ｃ８アルキルシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル複素環、ハロ、（ＣＨ２）ｎＮＳＯ２Ｃ１−Ｃ８アルキル、（ＣＨ２）ｎＮＳＯ２フェニル、（ＣＨ２）ｎＮＳＯ２アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＣＯＯＨ、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８アルキル及びＣ０−Ｃ４アルキルＮＲ７Ｒ８から独立して選択される１〜３個の置換基を任意に有する５〜７員窒素含有複素環をを形成してもよく、
Ｒ７及びＲ８の各々は、水素及びＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択され、ｎは、いかなる場合においても０〜４の整数である。］
【００１６】
また、本発明は、式Ｉの化合物を含む医薬組成物に関する。
【００１７】
別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、肥満症及び関連疾患の治療において使用できるように適応させることができる。
【００１８】
また、本発明は、肥満症を治療、予防、又は改善する必要のある患者における、前記肥満症を治療および／または予防する方法であって、このような治療が、治療上有効量の式Ｉの化合物を担体、希釈剤、賦形剤と共に前記患者に投与することを含む方法である。
【００１９】
また、本発明は、メラニン凝集ホルモンによって引き起こされる、又は悪化させられる疾患を治療するために、ＭＣＨ受容体にＭＣＨの結合をアンタゴナイズする方法にも関する。
【００２０】
本発明は、食欲抑制剤および／または体重減量薬としての式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００２１】
本発明は、肥満症治療及び関連疾患の治療用医薬を製造するための式Ｉの化合物の使用に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
本願明細書に開示され、および／または請求される本発明の目的のために下記のように用語を定義する。
【００２３】
本願明細書で用いられる「主鎖」という用語は、可変部分又はラジカル、或いはリンカーの２端間の最短距離における原子数を表し、主鎖、分鎖、可変部分、又はラジカルの一端から他端の単環又は二環の原子を旋回させる場合のその間の原子数も含む。本願明細書で用いられるように、ラジカル又は基−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−の鎖長は６である。
【００２４】
本願明細書に記載の化合物の記述に使用される一般用語は通常の意味を有する。例えば、「Ｃ１−８アルキル」、又は「（Ｃ１−Ｃ８）アルキル」或いは「Ｃ１−Ｃ８アルキル」という用語は、直鎖状又は分岐状の脂肪鎖の１〜８個の炭素原子を意味し、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ペンチル等が含まれる。特に明記しない限り、用語「アルキル」は、Ｃ１−Ｃ８アルキルを意味する。同様に、用語「Ｃ０−Ｃ８アルキル」はアルキル基を意味し、用語Ｃ０が適用される場合、アルキル基は存在せず、残りの基は基質に直接結合する。例えば、基−Ｃ０−Ｃ８アルキルＣＯＮＲ１０Ｒ１１は、Ｃ０が適用される場合、基−Ｃ０−Ｃ８アルキルＣＯＮＲ１０Ｒ１１は、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１となる。
【００２５】
また、本発明は、Ｃ１−Ｃ６アルキル或いはＣ２−Ｃ６アルケニル、又は類語が、指定されたアルキル或いはアルケニル、又は類語を包含することを意図し、それらは、キラル的、部位的、又は立体異性的であり得る。このようなキラル的、部位的、又は立体異性的群もまた、本発明の目的でもある。
【００２６】
本願明細書で用いられる「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」という用語は、３〜８個の炭素原子を有し、かつ二重結合を有さない環式炭化水素のラジカル又は基を意味する。Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基の例は、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルを包含する。
【００２７】
本願明細書で用いられる「Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル」という用語は、３〜８個の炭素原子、及び１〜３個の二重結合を有する環式炭化水素のラジカル又は基を意味する。Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニルの具体例は、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、及びシクロオクテニルを含む。
【００２８】
「ハロ」という用語はハロゲンを含むヨード、クロロ、ブロモ、及びフルオロを意味する。
【００２９】
「Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル」という用語は、可能なかつ化学的に適切である限り、１、２、３個、又はそれ以上の個数のハロゲン原子で置換されるＣ１−Ｃ４アルキル（又は図示される）基を意味する。Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルの例には、限定されないが、トリフルオロメチル、クロロエチル、及び２−クロロプロピルが含まれる。「Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル」基は、８個以下のハロ原子、より好ましくは１〜３ハロ原子で置換されたＣ１−Ｃ４アルキル部分である。
【００３０】
「Ｃ１−Ｃ８アルコキシ」基は、オキシ結合によって結合されるＣ１−Ｃ８アルキル部分である。アルコキシ基の具体例には、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ及びヘキシルオキシが含まれる。
【００３１】
「ハロアルコキシ」、「Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルオキシ」、−ＯＣ１−Ｃ８ハロアルキル」、又は「ハロゲン化Ｃ１−Ｃ８アルコキシ」は、基の１個以上の炭素原子におけるハロゲン置換基を有するアルコキシ基を意味する。この用語は、例えば、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−ハロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ等を含む基を包含し、示された炭素原子の数を有する類似の基を含む。
【００３２】
本願明細書で使用される「環式」という用語は、置換又は非置換の（複素環を含む）芳香族及び非芳香族、炭素環式又は複素環の構造体を意味する。また、環基は、単環式、二環式、又は多環式でもよい。芳香族化合物には、例えば、ベンゼン、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ナフチル、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４，−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、テトラヒドロチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、テトラヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソキサゾール、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、及びヘキサメチレンイミンが含まれる。本含明細書で用いられる環基の範囲における二環基の例には、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、ナフチル、イソキノリン、キノリン、インドール、インダゾール、キノキサリン、フェナントリジン、フェノチアジン、フェノキサチリン、フェノキサジン、ナフチリデン、キナゾリン、カルバゾール、β−カルボリン、アクリジン、フェナジン、フタルイミド、及びチオキサンテンが含まれ、各々が任意に置換される。Ａｒ１によって定義される環基は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルアリール、フェニル、−Ｏ−アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルシクロアルキル、シアノ、−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ６’、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ８ハロアルキル、ハロ、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ６、（ＣＨ２）ｎＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、複素環、及びＣ１−Ｃ８アルキル複素環から独立して選択される１〜５個の置換基で任意に置換され、
前記シクロアルキル、フェニル、アリール、及び複素環置換基の各々が、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキサミド、フェニル、アリール、アルキル複素環、複素環、及びオキソから独立して選択される１〜３個の基で任意に置換される。
【００３３】
本願明細書で使用される「アルキルシクロアルキル」という用語は、シクロアルキル基が置換されるアルキル基を意味する。アルキルシクロアルキル基の例は、メチルシクロプロピル、メチルシクロヘキシル、メチルシクロヘプチル、エチルシクロプロピル等である。アルキルシクロアルキル基は、独立してＣ１−Ｃ８アルキル、フェニル、アリール、ハロ、アミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、ハロアルキル、カルボキシアルキル、カルボキサミド、アルコキシ、及びパーフルオロアルコキシから選択される１〜５個の基で任意に置換されてもよい。
【００３４】
本願明細書で用いられる「任意に置換される」という用語は、明記されない限り、１〜５個の任意に置換される基を意味し、好ましくは、対象とする基、サブグループ、又は置換基におけるハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、フェニル、ベンジル、アリール、−Ｏ−アリール、トリアゾリル、テトラゾリル、４、５−ジヒドロチアゾリル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ６’、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルコキシ、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ６、（ＣＨ２）ｎＮＲ６ＳＯ２Ｒ６’、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６’、複素環、及びＣ１−Ｃ８アルキル複素環から独立して選択される１〜２個の基を意味し、Ｒ６、Ｒ６’、及びｎは、本願明細書で定義されるとおりである。
【００３５】
「複素環」又は「複素環式」という用語は、安定性のある、飽和、部分的に不飽和、完全に不飽和、若しくは芳香族の４、５、又は６、若しくは７員環を表すか、或いは、明記される通りである。このような複素環は、硫黄、酸素、及び窒素からなる群から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する。複素環は、安定な構造をもたらす任意の位置に結合させてもよい。代表的な複素環には、１，３−ジオキソラン、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、４，５−ジヒドロオキサゾール、フラン、イミダゾール、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソキサゾール、モルホリン、オキサジアゾール、オキサゾール、オキサゾリジンジオン、オキサゾリドン、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、及びトリアゾールが含まれる。
【００３６】
本発明による前記複素環基又は複素環は、明記されない限り、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアリール、Ｃ１−Ｃ８アルキルシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル複素環、Ｃ１−Ｃ４アルキルヘテロアリール、ハロ、（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ｃ１−Ｃ８アルキル、（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２フェニル、（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８アルキル及びＣ０−Ｃ４アルキルＮＲ６Ｒ６’から独立して選択される１〜３個、好ましくは１又は２個の基で任意に置換され、Ｒ６、Ｒ６’及びｎは、本願明細書に定義されるとおりである。
【００３７】
本願明細書で用いられる「アルキル複素環」という用語は、複素環基で更に置換されたアルキル基をいう。アルキル複素環の例は、限定されるものではないが、２−メチルイミダゾリン、Ｎ−メチルモルホリニル、Ｎ−メチルピロリル、及び２−メチルインドリルを包含する。
【００３８】
用語「窒素含有複素環」は、少なくとも１個の窒素を有する複素環を意味し、酸素及び１個以上の硫黄原子の窒素原子を更に任意に有する複素環基を含む。
【００３９】
本願明細書で用いられる「オキソ」という用語は、環の一部又はカルボニル基を形成する鎖である炭素原子に結合される酸素原子を意味する。
【００４０】
「塩基性基」という用語は、プロトン受容体である有機ラジカルを意味する。「塩基性基」という用語は、１個以上の塩基の遊離基を含む有機基を意味する。塩基の遊離基の例は、アミドを除く、アミジノ、グアニジノ、アミノ、ピペリヂル、ピリジル等である。
【００４１】
用語「適切な溶媒」は、反応物質を十分に溶解して、内部で所望の反応を達成する媒体を与える、進行中の反応に対して不活性な任意の溶媒、又は溶媒混合物を意味する。
【００４２】
本願で使用されているように、用語「患者」は、人及び人ではない動物、例えばペット動物（犬、猫及び同様物）、並びに家畜動物を含む。家畜動物は、食用生産のために飼育される動物である。ウシ、雄牛、雌牛、食用牛、ヒツジ、バッファロー、バイソン、ヤギ、及びアンテロープ等の反芻動物又は「食い戻し−咀嚼」動物は、家畜の例である。家畜動物の他の例には、ブタ及びニワトリ、アヒル、七面鳥、並びにガチョウ等鳥類（家禽）が含まれる。ワニ、スイギュウ、及び走鳥類（例えば、エミュー、レア、又はダチョウ）等の食用生産に使用される珍しい動物も包含される。好ましい治療患者は、ヒトである。
【００４３】
本願明細書で用いられる「治療」及び「治療する」という用語は、それらが一般的に許容されている意味であり、例えば、病状若しくはその続発症の進行又は重症度を予防、制止、抑制、緩和、改善、遅延、停止、又は逆行させることを含む。
【００４４】
「予防すること」、「予防」、及び「予防する」という用語は、本明細書において交換可能に使用され、式Ｉの化合物のレシピエントが、本明細書に記載された任意の病状もしくはこれらの続発症を招き、又は発症する可能性を減少させることをいう。
【００４５】
本願明細書で用いられる「有効量」の用語は、本願明細書に記載される疾状又はその有害影響を治療又は予防し、ＭＣＨＲ１受容体をアンタゴナイズさせて本発明の目的を達成するのに十分な式Ｉの化合物の量を意味する。
【００４６】
本願にて用語「製薬的に許容できる」は、形容詞として使用され、受容する患者にとって実質的に無害であることを意味する。
【００４７】
「製剤」という用語は、薬学的製剤と同様に、活性成分（式Ｉの化合物）と、担体、並びに直接もしくは間接的に、任意の二つ以上の成分の組み合わせ、複合体形成、もしくは凝集から、又は１つもしくは複数の成分の分離から、又は１つもしくは複数の成分の反応もしくは相互作用のその他の型から生じる任意の生成物を構成する不活性成分とを含む生成物を包含することが企図される。従って、本発明の製薬的な製剤は、肥満症及び関連疾患の治療および／または予防に有用な本発明の化合物及び製薬的な担体、若しくは式Ｉの化合物と製薬的に許容できる共アゴニストとを混合して生成される任意の組成物を包含する。
【００４８】
本願明細書で用いられる「肥満症関連疾患」又は「関連疾患」という用語は、肥満状態によって引き起こされる、悪化する、誘発される、又はそれに付随する症状、疾患又は状態を意味する。このような疾患、状態および／または症状には、限定されないが、摂食障害（過食症、拒食症等）、糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性網膜症、性的／生殖障害、鬱症、不安症、癲癇性発作、高血圧症、脳溢血、うっ血性心不全、睡眠障害、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、脳卒中、高脂血症、高トリグリセリド血症、高血糖症、及び高リポ蛋白血症、心的外傷後ストレス障害を含むストレス関連障害、アルコール乱用及び薬物乱用を含む物質乱用、及びギャンブル、性交、インターネット等の非製薬的な中毒症状が含まれる。
【００４９】
「単位剤形」という用語は、ヒト被験者及び他の非ヒト動物（上記に記載）に対する一体的な用量として適切に物理的に分割した（つまり、個々に分割される、又は分割可能な）単位を意味し、各単位は、適切な製薬的な担体と共に所望の治療効果を生ずると計画された既定量の活性物質／活性成分（式Ｉの化合物）を含む。
【００５０】
本発明の特定の化合物は、酸性の部分（例えばカルボン酸）を含有する。従って、式Ｉの特定の化合物は、製薬的な塩基付加塩又はイオン性塩として存在することができる。このような塩は、アンモニウム、並びにアルカリ及びアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩等の無機塩基に由来するもの、並びに脂肪族化合物及び芳香族アミン、脂肪族ジアミン、ヒドロキシアルキルアミン等の塩基性有機アミンに由来するものを含む。塩を調製及び分離する方法は、当業者に周知である。製薬的に許容できる塩類及びそれらを調製するための一般の方法論は、当業者にとって周知である。Ｐ．  ＳｔａｈＬ，ｅｔ  ａｌ．  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎｓ及びＵｓｅ  （ＶＣＨＡ／Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，  ２００）；  Ｓ．  Ｍ．  Ｂｅｒｇｅ，ら，  ”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｖｏｌ．  ６６，  Ｎｏ．  １，  Ｊａｎｕａｒｙ  １９７７を参照。
【００５１】
本発明の好ましい化合物
本発明の一定の化合物は、特に興味深く好ましい。以下に幾つかの好ましい化合物の群を列挙する。各々に列挙される基、又は好ましい化合物のさらなる基を組み合わせてもよいことが理解される。
【００５２】
好ましいＲ１基
好適なＲ１基は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８アルキルシクロアルキル、複素環、Ｃ１−Ｃ６アルキル複素環、フェニル、ベンジル、シアノ、及びＣ１−Ｃ４アルキルＮＲ６Ｒ６’、及び各フェニル、アリール、シクロアルキル、又は複素環、或いはサブグループが、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシハロアルキルからなるから独立して選択される１〜２個の基で任意に置換される。
【００５３】
好ましいＲ２基
好ましいＲ２基は、水素、又はＣ１−Ｃ６アルキルからなる基から独立して選択される。好ましいＡｒ１
【００５４】
好ましいＡｒ１基は、任意に置換されるＣ３−Ｃ８シクロアルキル、ピリジニル、インドリル、ベンズチアゾリル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、フェニル、ピペリジニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ナフチル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、インダゾリル、ベンズトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジニルから選択され、各々が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、シアノ、ハロ、アリール、ＣＯＯＲ６、及びＣＯＮＲ６Ｒ６’から独立して選択される１〜３個気で任意に置換される。特に好ましいＡｒ１基は、ハロゲン、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、及び−Ｃ０−Ｃ４アルキルアミンから独立して選択される１〜３個の基で任意に置換されるフェニル、インドリル、ベンズチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾールイル、イミダゾリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、及び３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジニルを含む。
【００５５】
好ましいＬ１基
好ましいＬ１基は、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏアルキル、−ＳＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＨ２−、−ＯＣＨ（Ｅｔ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ（ｉＰｒ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−アセチレン−ＣＨ２−、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２−、−Ｏ（ＣＨ２）３ＳＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ（ＣＦ３）−、−ＯＣＨ（ＣＮ）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＲ６ＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＲ６ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＲ６（ＣＨ２）３ＣＨ２−、−ＮＲ６ＣＨ（Ｅｔ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＲ６ＣＨ（ｉＰｒ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、−ＮＲ６ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２−、−ＮＲ６（ＣＨ２）２ＳＣＨ（ＣＦ３）−、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−、及び−  ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、及び−ＮＲ６ＣＨ（ＣＮ）ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択される。
【００５６】
好ましいＲ３及びＲ４基
好ましいＲ３及びＲ４基は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルシクロアルキル、フェニル、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、複素環、Ｃ１−Ｃ６アルキル複素環、ＣＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６及び（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ６から独立して選択される。
【００５７】
また、好ましくは、互いに、かつ、Ｒ３及びＲ４が結合する窒素原子と結合して、任意に置換される５〜７員複素環を形成するか、或いは、Ｒ３及びＲ４のいずれか又は両方が、ＮＲ３Ｒ４の窒素に対するα、β、又はγ位においてＬ１と結合し、任意に置換されるモルホリノ、チオモルホリノ、ピロール、２Ｈ−ピロール、２−ピロリン、ピロリジン、オキサゾール、オキサジアゾリル、チアゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラジニル、ピリミジン、アゼピン、ジアゼピン、ピリジニル、インドリル、Ｎ−メチルピロリジニル、ベンズチアゾリル、ベンズイミダゾリル、及びベンズチオフェンイルからなる群から選択される任意に置換される複素環基を形成するＲ３及びＲ４である。
【００５８】
最も好ましくは、単独又は互いに、かつ、Ｒ３及びＲ４が結合する窒素原子と結合して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｎ−モルホリニル、ベンジル、ピリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジニル、及びＮ−メチルピペラジニル、２−メチルチアゾリル、Ｎ−メチルイミダゾリル、及び４−ピペリジニルピペリジンから独立して選択される基を形成又は表すＲ３及びＲ４である。
【００５９】
好ましいＲ６基
好ましいＲ６又はＲ６’は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、フェニル、アリール、アルキルアリール、及びＣ３−Ｃ８シクロアルキルから独立して選択される。
【００６０】
本発明のより好ましい化合物は、式Ｉの化合物であり、Ｒ１は、メチル、クロロ、メトキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、ジクロロ、Ｎ、Ｎ−ジメチル、又はメチルスルホン酸塩であり、
Ｗは、１であり、ｐは、０又は１であり、
Ｒ２は、水素であり、ｔは、０であり、
Ａｒ１は、フェニル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インサゾリル、２−メチルインドリル、３−メトキシフェニル、２，３−ジメチルインドリル、１−メチルインドリル、ベンゾ−１，４−オキサジン、４−メチルキノリニル−６イル、２、３−ジヒドロインドリル、オキサゾリル、３−クロロフェニルであり、Ｌ１は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２、−ＯＣＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、及び−アセチレンＣＨ２からなる群から選択され、
好ましくは、Ｒ３及びＲ４は、メチル、エチル、イソプロピル、シクロヘキシルからなる群から独立して選択され、或いは、Ｒ３及びＲ４は、互いに、或いはＮＲ３Ｒ４の窒素から除去される（α、β、又はγ位の）１〜４個の原子の炭素原子と結合して、Ｏ、Ｎ、又はＳから１又は２個のヘテロ原子を任意に含むピロール、モルホリノ、ピペリジニル、４−ビピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、−モルホリニル−２ｙｌ、Ｎ−メチルモルホリニル−２ｙｌ、３−ヒロドキシピロリジン−１−イル、３−メチル、−３Ｈ−イミダゾール、１Ｈ−１−メチルイミダゾリル、ピリジン−４−オン、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル、ピリジニルから選択される環を形成する。
【００６１】
本発明の好ましい化合物は、以下からなる群から選択される化合物、又はそれらの製薬的に許容できる塩、溶媒和物、鏡像異性体、又は鏡像異性体の混合物である。
２−（４−クロロ−フェニル）−５−｛４−［２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−エトキシ］−３−メトキシ−フェニル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［１−（（Ｓ）−ピロリジン−３−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン，トリフラート塩
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−３−メトキシ−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−メトキシ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
５−［３−メトキシ−４−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン，塩酸塩
２−（４−クロロ−フェニル）−５−｛２−［メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン，塩酸塩
５−［３−メトキシ−４−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−２−（４−メトキシ−フェニル）−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン，塩酸塩
２−（４−メトキシ−フェニル）−５−［３−メトキシ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−メトキシ−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
２−（４−クロロ−フェニル）−５−｛３−メトキシ−４−［２−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−［３−メトキシ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
２−（４−クロロ−フェニル）−５−｛２−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン，塩酸塩
２−（４−クロロ−フェニル）−５−｛４−［２−（シクロヘキシル−メチル−アミノ）−エトキシ］−３−メトキシ−フェニル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−３−メトキシ−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［４−メチル−２−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−キノリン−６−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−メトキシ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３−メトキシ−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン，
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−メトキシ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オンクエン酸塩
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−クロロ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン，塩酸塩
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−メトキシ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン，塩酸塩
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−メトキシ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−メトキシ−４−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−フェニル］−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン，塩酸塩
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−メトキシ−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン，塩酸塩
２−（４−メトキシ−フェニル）−５−［３−メトキシ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン，塩酸塩
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［１−メチル−３−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン，塩酸塩
５−［３−メトキシ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン，塩酸塩
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−メトキシ−４−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−フェニル］−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３−メトキシ−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−メトキシ−４−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン，塩酸塩
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
２−（４−クロロ−フェニル）−５−｛４−［２−（２，２−ジメチル−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−３−メトキシ−フェニル｝−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン，塩酸塩
５−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３−メトキシ−フェニル］−２−（４−メトキシ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン，塩酸塩
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［１−メチル−３−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−クロロ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン，塩酸塩
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−メトキシ−４−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［２−メチル−１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−メトキシ−４−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン，塩酸塩
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−メトキシ−４−（３−ピロリジン−１−イル−プロパ−１−イニル）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
５−［３−メトキシ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
２−（４−クロロ−フェニル）−５−｛３−メトキシ−４−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン，塩酸塩
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−メトキシ−４−（（Ｒ）−１−モルホリン−２−イルメトキシ）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン，塩酸塩
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［２，３−ジメチル−１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
５−［４−（２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−エトキシ）−３−メトキシ−フェニル］−２−（４−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン，塩酸塩
【００６２】
本発明の化合物の調製
スキーム１は、本発明の化合物の調製において一般的に利用される共通中間体ＶＩを調製する合成経路を示す。
【化７】
2008524250.tif 000009
スキーム１
【００６３】
中間体ＶＩの調製は、工程１に示すようにチオアミドＩ及びβ−ケトエステルＩＩの縮合から始まる。これを、室温から８０℃の温度範囲において、極性溶媒（例えばＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、又はＤＭＦ）で約２〜２４時間（ｈ）行い、式ＩＩＩのチアゾールを得ることができる。
【００６４】
工程２において、エステルＩＩＩの還元を、文献において周知のいくつかの方法のうちの１つを用いて行うことができる。例えば、エステルＩＩＩを、ＴＨＦ又はエーテル或いはトルエン等の他の非プロトン溶媒中において、ＤＩＢＡＬ（又はＬｉＡｌＨ４、ＮａＢＨ４、及びＬｉＢＨ４等の他の適切な還元剤）を用い、約−７８℃〜６０℃の温度範囲で、１〜８時間で還元することができる。化合物ＩＶを、水でワークアップして分離し、従来技術において周知の手段によって精製する。
【００６５】
工程３に示すように、カルボン酸Ｖを、ＴＨＦ（又はエーテル）に約−７８℃で溶解することによってアルコールＩＶから調製し、ｎ−ＢｕＬｉ（或いはＬＤＡ又はＨＭＤＡ等の他の適切な塩基）で約２〜４時間かけてゆっくり処理し、ＴＨＦ（又はエーテル）中にＣＯ２（ガス）溶液で処理する。化合物Ｖを、希釈水溶液から沈殿させて分離し、従来技術において周知の手段によって精製する。Ｄｅａｎ  Ｓｔａｒｋ管を使用して、Ｈ２Ｏを除去して反応を加速してその化合物を生成させる。
【００６６】
工程４はラクトン生成を含み、無水条件を用いてＶＩを得る。例えば、無水トルエン（又はＴＨＦ、ベンゼン等）のアルコールＶの溶液を、酸触媒（例、ｐ‐トルエンスルホン酸）で処理し、４〜２４時間加熱還流してＶＩに環化する。Ｄｅａｎ  Ｓｔａｒｋ管を使用して、その化合物を生成させるようにＨ２Ｏを除去して反応を加速する。
【００６７】
【化８】
2008524250.tif 000010
スキーム２．式ＸＩＩＩのラクタム化合物の合成（経路１）
ラクトンＶＩを、スキーム２に示すように生成し、式ＸＩＩＩの化合物を得ることができる。工程５において、ＯＨ又はＮＨの遊離基を含有する式ＶＩＩのニトロ化合物を、適切な基で保護し、合成順序の後半に除去することができる式ＶＩＩＩの化合物を得る。例えば、ＤＭＦ又はＴＨＦ等の極性溶媒にフェノールを溶解し、水素化ナトリウム等の塩基で処理し、トリイソプロピルシリルトリフラート（又はＴＢＳＣｌ、ＴＩＰＳＣｌ、又はＴＢＳＯＴｆ等の類似のシリル剤）を添加して、シリルエーテルとして２−メトキシ−４−ニトロフェノールを保護する。反応物を、約室温〜５０℃の温度範囲で、１〜２４時間撹拌し、次いで水でワークアップして分離し、従来技術において周知の手段で精製する。ＯＨ又はＮＨ基の他の保護基を使用することができ、当業者に周知である。（その他の例は、Ｐｈｉｌｉｐ  Ｊ．  Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，  ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，”  Ｔｈｉｅｍｅ：  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９４  ｏｒ  Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎ，  ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ：  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９８１を参照）。
【００６８】
工程６において、式ＶＩＩＩの化合物をニトロ基で還元して調製し、適切な溶媒（ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＨ又はＭｅＯＨ等）中におけるＨ２雰囲気（１気圧）下の５〜１０％Ｐｄ／Ｃで、室温で約２〜２４時間処理して、式ＩＸのアミンを得る。従来技術において周知の他のニトロ還元技術うちいくつかを、使用することができる。
【００６９】
工程７に示すように、代表的なワインレブプロトコル（Ｂａｓｈａ，  Ａｎｗｅｒ；  Ｌｉｐｔｏｎ，  Ｍ．；  Ｗｅｉｎｒｅｂ，  Ｓｔｅｖｅｎ  Ｍ．  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  １９７７，  ４８，  ４１７１−４１７４）を用いてアミド形成を行う。例えば、アミンＩＸを、非プロトン性溶媒（例えばＣＨ２Ｃｌ２又はトルエン）に溶解し、ヘキサン中のＭｅ３Ａｌの２〜２．５Ｍ溶液で処理する。得られた溶液を、０℃〜室温の温度で約５〜６０分間撹拌し、次いでラクトンＶＩで処理する。得られた溶液を、室温〜１１０℃で約３〜２４時間撹拌し、水でワークアップして分離し、エーテルで練和し、或いはフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、アミドＸを得る。
【００７０】
工程８において、ラクタムＸＩを、ミツノブ条件下で調製する（Ｍａｌｉｇｒｅｓ，  Ｐ．  Ｅ．；  Ｗａｔｅｒｓ，  Ｍ．  Ｓ．；  Ｗｅｉｓｓｍａｎ，  Ｓ．  Ａ．；  ＭｃＷｉｌｌｉａｍｓ，  Ｊ．  Ｃ．；  Ｌｅｗｉｓ，  Ｓ．；  Ｃｏｗｅｎ，  Ｊ．；  Ｒｅａｍｅｒ，  Ｒ．  Ａ．；  Ｖｏｌａｎｔｅ，  Ｒ．  Ｐ．；  Ｒｅｉｄｅｒ，  Ｐ．  Ｊ．；  Ａｓｋｉｎ，  Ｄ．  Ｊ．  Ｈｅｔ．  Ｃｈｅｍ．  ２００３，  ４０（２），  ２２９−２４１）。例えば、アミドＸを適切な無水の溶媒（例、ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、トルエン等）に溶解し、トリアルキルホスフィン又はトリアリールホスフィン（例、Ｍｅ３Ｐ、Ｂｕ３Ｐ、又はＰＨ３Ｐ）及びジアルキルアゾ−ジカルボン酸塩（例、ＤＥＡＤ又はＤＩＡＤ）を用いて、適切な温度（約０℃〜室温）で約４〜２４時間処理する。化合物ＸＩを、水でワークアップ及びクロマトグラフィー精製によって分離する。
【００７１】
工程９において、式ＸＩＩの化合物を得るために使用される保護基の種類に応じた適切な条件を用いて、工程５で結合された保護基を除去する。例えば、トリイソプロピルシリル基等のシリルエーテルの除去を、ＴＨＦ又はＣＨ２Ｃｌ２等の極性溶剤にシリルエーテルを溶解し、ｎＢｕ４ＮＦ又はＨＦ・ピリジン等のフッ化物源で処理して行う。反応物を、約０〜５０℃の温度範囲で約１５分〜４時間撹拌し、水でワークアップで分離し、従来技術において周知の手段によって精製する。
【００７２】
式ＸＩＩＩの化合物を、ＮＨ又はＯＨ基のアルキル化によって調製し（工程１０参照）、極性溶媒（ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、及びＮＭＰ等）に溶解し、ＮａＨ又はＫ２ＣＯ３等の塩基及び求電子試薬（例、アルキルハロゲン化物、アルキルメシル酸塩、又はアルキルトシレート）で処理する。反応物を、約１００℃の温度範囲で、４〜２４時間撹拌し、次いで水でワークアップして分離し、従来技術において周知の手段で精製する。
【００７３】
【化９】
2008524250.tif 000011
スキーム３．式ＸＩＩＩのラクタム化合物の合成（経路２）
スキーム３は、式ＸＩＩＩの化合物への迂回方路を示す。この手法では、ＮＨ又はＯＨ基のアルキル化は、合成順序の初めに行われる。例えば、工程１１で示すＶＩＩのアルキル化は、上記の工程８と類似の条件下で出現し、式ＸＩＶの化合物を得る。
【００７４】
工程１３において、ニトロ基は、工程５に記載されているように、アミンに還元する。また、工程１３及び１４は、工程７及び８の各々に記載されているように、類似の条件下で進められ、最終的にＸＩＩＩの化合物を得る。
【００７５】
【化１０】
2008524250.tif 000012
スキーム４．式ＸＩＸのピリドン化合物の合成（経路１）
スキーム４及び５は、本発明のチアゾール−ピリドン化合物および／またはその前駆体を調製するための合成経路を示す。
【００７６】
スキーム４の工程１３において、ピリドンＸＶＩＩを、中間体のアルコールＸの酸化によって１工程で調製する。例えば、化合物Ｘを、適切な極性溶剤（例えばＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ）に溶解し、酸化剤（例えばＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン、ピリジン・ＳＯ３、ＰＤＣ又はＳｗｅｒｎ−酸化条件下）で処理する。酸化条件は、当業者に極めて周知であり、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，  ｂｙ  Ｒ．Ｃ．  Ｌａｒｏｃｋ，  ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  １９８９，  ｐ．  ６０４−６１４を参照することができる。Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンは、この変換用に選択される試薬であり、約０℃〜室温で１時間〜３日で酸化する。ピリドンＸＶＩＩを、水でワークアップ及びクロマトグラフィー精製によって分離する。
【００７７】
上記の工程９に類似の工程１４において、ＮＨ又はＯＨ基を出現させる保護基の除去を、類似の条件下で行い、式ＸＶＩＩＩの化合物を、従来技術において周知の手段によって水でワークアップで分離し、精製する。
【００７８】
ＸＶＩＩＩ（工程１５）のＯＨ又はＮＨ基のアルキル化を、上記の工程１０に記載されるように、アルキル化試薬を用いて塩基条件下又はミツノブ条件下で式ＸＶの化合物を生成する。
【００７９】
或いは、スキーム５の工程１６に示すように、中間体ＸＶＩを、上記の工程１３に記載されている類似の条件を用い、すでに結合された側鎖で酸化して式ＸＶのチアゾール−ピリドン化合物を得ることができる。
【００８０】
【化１１】
2008524250.tif 000013
スキーム５．式ＸＩＸのピリドン化合物の合成（経路２）
スキーム６は、Ｌ１が可変炭素鎖長のアルキレンである中間体のアセタールから本発明の化合物を調製する合成経路を示す。
【００８１】
【化１２】
2008524250.tif 000014
スキーム６．式ＸＸＩＩのアミンの合成
基Ａ、Ｂ、及びＤ（化合物ＸＩＩＩ）がアセタール基（Ａ＝ＣＨ及びＢ＝Ｄ＝ＯＭｅ又はＯＥｔ等）であると共に定義される場合、アルデヒド基への加水分解を、当業者によって認識される条件に従って行う（スキーム６）。例えば、工程１７において、アセタールＸＸを、適切な溶媒（例えばＴＨＦ、アセトン、ＭｅＯＨ）に溶解し、約４〜２４時間の還流において、水及び酸触媒（例えばｐ−トルエンスルホン酸）で処理してアルデヒドＸＸＩを得る。還元アミノ化（工程１８）を、ジクロロエタン、或いはＣＨ２Ｃｌ２又はＴＨＦ等の他の適切な溶媒にアルデヒドＸＸＩを溶解して行い、１級アミン又は２級アミン、及び例えばＮａＣＮＢＨ３又はＮａＢＨ（ＯＡｃ）３等の還元剤で処理する。混合物を、約室温〜８０℃で約３０分〜８時間撹拌する。式ＸＸＩＩのアミンを、水でワークアウトして分離し、従来技術において周知の手段によって精製する。
【００８２】
スキーム７は、本発明の化合物および／またはその前駆体を調製する他の合成経路を示す。工程１９において、ラクトンＶＩを、工程７において上記に記載されている保護アミンを用いた条件で処理してアミドＸＸＩＩＩを得る。工程１９において、ラクタムＸＸＩＶを、工程８において上記に記載されている条件を用いて調製する。使用される保護基の種類に合わせた条件を使用して、工程２１に示すように、ラクタム窒素を脱保護する。例えば、３，４−ジメトキシベンジル基を、室温の温度範囲において、トルエン等の溶媒（例えばｐ−トルエンスルホン酸又はＴＦＡ）中で酸性条件下で除去し、０．５〜４時間還流する。ラクタムＸＸＩＶを、水でワークアップして分離し、従来技術において周知の手段によって精製する。
【００８３】
工程２２において、ラクタムを、アミドのバックウォルドアリール化等の触媒のクロスカップリング条件を使用して、臭化アリールと結合する（Ｙｉｎ，  Ｊ．；  Ｂｕｃｈｗａｌｄ，  Ｓ．Ｊ．  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  ２００２，  １２４  （２１），  ６０４３−６０４８を参照）。例えば、式ＸＸＩＶのラクタムを、非プロトン溶媒（前例えばジオキサン、トルエン、ベンゼン等）において、例えばＣｓ２ＣＯ３等の塩基、Ｐｄ２ｄｂａ３等のパラジウム試薬、例えばＸａｎｔｐｈｏｓ（登録商標）等のホスフィン配位子を用いて、ブロマイドＸＸＶ（Ｐ２がＯＨ又はＮＨ基の保護基である）とカップリングさせる。約室温の温度範囲で反応を行い、３〜２４時間還流し、次いで、水でワークアップして分離し、従来技術において周知の手段で精製する。
【００８４】
使用される保護基の種類に合わせた条件を用いて、工程２３に示すように、ＸＸＶＩＩの保護基を除去する。例えば、シリルエーテルを、Ｂｕ４ＮＦを使用して除去する。更に、ｐ−トルエンスルホン酸塩エステルを、例えば２：１ジオキサン水中のＬｉＯＨを用いた塩基条件下で除去して式ＸＩＩの化合物を得る。
【００８５】
工程２４において、ＸＩＩのＯＨ遊離基又はＮＨ遊離基のアルキル化を、工程８において上記に記載されている条件を用いて行い、式ＸＩＩＩの化合物を得る。
【化１３】
2008524250.tif 000015
スキーム７．式ＸＩＩＩのラクタム化合物の合成（経路３）
【００８６】
スキーム８は、本発明の化合物の合成用の試薬として使用される置換モルホリンの好ましい合成を示す。
【化１４】
2008524250.tif 000016
スキーム８．置換モルホリン類似体の合成
【００８７】
工程２５において、メタリルアミン（ＸＸＶＩＩＩ）のアミノ基を、還元アミノ化を介してベンジル基で保護する。アミンＸＸＶＩＩＩを極性非プロトン溶媒等に溶解し、ベンズアルデヒドで処理する。次いで、イミン中間体を、ＮａＢＨ４等の還元剤で室温〜５０℃の温度範囲で、１０〜２４時間還元し、従来技術において周知の手段によって水でワークアップで分離して精製し、式ＸＸＩＸのアミンを得る。
【００８８】
工程２６において、式ＸＸＩＸのアミンを、エポキシド（例えばイソブチレンオキシド）及びＬｉＢｒ等のルイス酸を用い、室温〜６０℃の温度範囲で１〜８時間処理してアルキル化し、式ＸＸＸのアルコールを得る。生成物を水でワークアップして分離し、従来技術において周知の手段によって精製する。
【００８９】
工程２７において、置換モルホリンを形成する好ましい方法は、ハロ−エーテル化方法論を用いることである。この手法では、式ＸＸＸのアルコールをヨードで処理する。ＭＴＢＥ等の非プロトン性非極性溶媒、及び塩基性水溶液（例えば１Ｍ  ＮａＨＣＯ３）の二相混合物において１２〜２４時間反応させる。式ＸＸＸＩのヨウ化物を、水でワークアップして分離し、従来技術において周知の手段によって精製する。
【００９０】
工程２８において、そのイオジドを還元条件下で除去して式ＸＸＸＩＩのベンジルモルホリンを得る。ヨウ化アルキル基を除去する代表的な条件は、ＤＭＳＯ等の極性溶剤のヨウ化物ＸＸＸＩを溶解することであり、ＮａＢＨ４等の還元剤で２〜６時間処理する。式ＸＸＸＩＩのモルホリンを、水でワークアップして分離し、従来技術において周知の手段によって精製する。
【００９１】
工程２９において、ベンジル保護基を、当業者によって認識される代表的な還元性条件下で除去する。例えば、式ＸＸＸＩＩの化合物を、適切な溶媒（例えばＴＨＦ、ＥＴＯＨ）に溶解し、４０℃で２４時間、６０ｐｓｉ以下で加圧される水素雰囲気下において活性炭上の３％パラジウムで処理する。式ＸＸＸＩＩＩのモルホリンを、従来技術において周知の手段を用いて精製し、ＨＣｌ源（例、エーテル中１．０Ｍ  ＨＣｌ）で処理して塩酸塩として分離することができる。
【００９２】
機能の実証
本発明の化合物が、ＭＣＨＲ１に機能的に結合して阻害する能力を有することを証明するために、結合及び機能的アッセイ法を確立した。これらのアッセイ法に使用されるすべてのリガンド、放射性リガンド、溶媒、及び試薬は、供与元から市販されているか、又は当業者によって容易に調製することができる。
【００９３】
ヒトＭＣＨＲ１の全長ｃＤＮＡは、以下のプライマー：センス（５’−ＧＣＣＡＣＣＡＴＧＧＡＣＣＴ  ＧＧＡＡＧＣＣＴＣＧＣＴＧＣ−３’）、アンチセンス（５’−ＴＧＧＴＧＣＣＣＴＧＡＣＴＴＧＧＡＧＧＴＧＴＧＣ−３’）を使用する標準的なポリメラーゼ連鎖反応法（ＰＣＲ）法によってヒト成体脳ｃＤＮＡライブラリー（Ｅｄｇｅ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｃａｔ．  ３８３５６）からクローン化した。ＰＣＲ反応は、５μｌの１０×原液のＰＣＲ緩衝液、１μｌの１０ｍＭ  ｄＮＴＰ混合物（最終濃度２００μＭ）、２μｌの５０ｍＭｍｇ（ＳＯ４）（最終濃度２ｍＭ）、０．５μｌの各プライマー（最終濃度０．２μＭ）の２０μＭ溶液、０．５ｎｇのＤＮＡを含む５μｌの鋳型ｃＤＮＡ、０．５μｌのＰｌａｔｉｎｕｍ  Ｔａｑ  Ｈｉｇｈ  Ｆｉｄｅｌｉｔｙ  ＤＮＡポリメラーゼ（Ｇｉｂｃｏ  Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、及び３６μｌのＨ２Ｏを含む最終体積５０μｌで行った。ＰＣＲ増幅は、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ９６００サーモサイクラーで行った。９４℃で９０秒間変性、９４℃２５秒間、５５℃２５秒間、及び７２℃２分間増幅という順序を３０回繰り返し、最後に７２℃１０分間で伸長工程を行った。所望のＰＣＲ産物（１．１Ｋｂ）をアガロースゲル電気泳動によって確認し、製造業者の説明書に従ってＧｅｎｅｃｌｅａｎ（Ｂｉｏ１０１）によってゲルからバンドを抽出した。抽出後、ｃＤＮＡ断片をｐＣＲ２．１−ＴＯＰＯプラスミド（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にクローン化して、同一性及び配列を確認した。
【００９４】
次いで、ＭＣＨＲ１を安定に発現する株化細胞を作製するために、挿入断片をｐｃＤＮＡ（＋）−３．１−ネオマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）のＸｂａＩ及びＮｏｔＩ部位にサブクローニングした。Ｑｉａｇｅｎ  Ｍａｘｉ−ｐｒｅｐ  ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ，  Ｉｎｃ．）による精製後、Ｆｕｇｅｎｅ  ６（Ｒｏｃｈｅ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）によって、広宿主域のＧタンパク質Ｇα１５を予めトランスフェクトしたＡＶ１２細胞にプラスミドをトランスフェクトした。トランスフェクト細胞をＧ４１８（８００μｇ／ｍｌ）によって１０〜１４日間選択し、単一コロニーを培養プレートから単離した。蛍光定量的イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ，  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）でＭＣＨ刺激されたＣａ２＋トランジェントを測定して、ＭＣＨＲ１発現に対するＧ４１８耐性コロニーを更に選択した。
【００９５】
通常、各クローンを、１００μｌの増殖培地（ダルベッコ修飾イーグル培地（ＤＭＥＭ）、５％ウシ胎児血清、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ  ピルビン酸ナトリウム、０．５ｍｇ／ｍｌ  ゼオシン、及び０．５ｍｇ／ｍｌ  ジェネテシン）において、ウェルにつき６０，０００細胞で９６ウェルプレートに播種する。３７℃において２４時間後、培地を除去して５０μｌの色素添加緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．０４％Ｐｌｕｒｏｎａｔｅ  １２７、及びＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓからの８μＭ  Ｆｌｕｏ３  Ｂｏｔｈを含むハンクス液（ＨＢＳＳ））と置き換える。室温で６０分かけて添加した後、色素添加緩衝液を吸引して、１００μｌのＨＥＰＥＳ／ＨＢＢＳと置換する。プレートをＦＬＩＰＲに置き、初期リーディングを１０秒間行い、その時点で、２μＭ  ＭＣＨ（１Ｍ最終）を含む１００μｌの緩衝液を添加し、１０５秒間測定を行う。ウェル毎のクローン細胞数の変化を修正するために、エピネフリンによって誘導される反応に対してＭＣＨ応答を正規化する。
【００９６】
１２５Ｉ−ＭＣＨ結合アッセイ及びＧＴＰγ３５Ｓ機能的結合アッセイを、クローン４３と命名したクローンから単離した膜に使用した。通常、２０個のコンフルエントなＴ２２５フラスコから、冷却リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中で単層を洗浄し、細胞を同一溶液中で掻爬し、細胞ペレットを３５ｍｌの２５０ｍＭ  ショ糖、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ  ７．５、１ｍＭｍｇＣｌ２、２４μｇ／ｍｌ  ＤＮａｓｅ  Ｉ、及びプロテアーゼ阻害剤（調製した５０ｍｌの緩衝液につき１  Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（登録商標）タブレット、Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）に再懸濁して細胞を処理する。
或いは、細胞増殖を２０Ｌの撹拌槽バイオリアクターの浮遊培養に適合させて大きな細胞を作製することができる。氷上で５分間インキュベーション後、細胞を２０〜２５ストロークのオーバーヘッドモーター付撹拌機に取り付けられたテフロン／グラスホモジナイザーで粉砕し、ホモジネートをＢｅｃｋｍａｎ  Ｔｙｐｅ  ７０．１  Ｔｉ回転子において４０，０００ｒｐｍで遠心した。ペレットを、テフロン／グラスで均質化し、２５０ｍＭのショ糖、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ  ７．５、１．５ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭｍｇＳＯ４、及びプロテアーゼ阻害剤に再懸濁し、約３〜５ｍｇ／ｍｌ（標準としてウシ血清アルブミンを用いたＰｉｅｒｃｅ  ＢＣＡアッセイ法）のタンパク質濃度が得られた。一定分量を−７０℃に貯蔵した。
【００９７】
ＭＣＨＲ１への化合物の結合は、１２５Ｉ−ＭＣＨ、化合物、及びクローン４３膜を使用する競合結合アッセイ法で評価した。アッセイ法は、９６ウェルＣｏｓｔａｒ  ３６３２白色不透明プレートにおいて、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ  ７．０、１０ｍＭ  ＣａＣｌ２、２ｍｇ／ｍｌ  ウシ血清アルブミン、０．５％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、５μｇのクローン４３膜、２００ｐＭ  １２５Ｉ−ＭＣＨ（ＮＥＮ）、１．０ｍｇコムギ胚芽凝集素シンチレーション近接アッセイ法ビーズ（ＷＧＡ−ＳＰＡビーズ、Ａｍｅｒｓｈａｍ、現在、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）、及び段階的用量の試験化合物を含む２００μｌの総容量において簡単に実施される。μＭの非ラベルＭＣＨの存在下において非特異的結合を評価する。Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  ａｎｄ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．）に密封されるプレートを配置し、１２時間後、結合した１２５Ｉ−ＭＣＨを計数して求める。
【００９８】
ＩＣ５０値（１２５Ｉ−ＭＣＨの特異結合を５０％まで減少させるのに必要な試験化合物濃度と定義）は、Ｅｘｃｅｌ（登録商標）（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ社）を使用して４種類のパラメーターモデルにおける濃度−反応データ（最大反応、最小反応、ヒル係数、ＩＣ５０）をフィッティングして求められる。Ｋｉ値は、Ｃｈｅｎｇら（  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｔｈｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｃｏｎｓｔａｎｔ（Ｋｉ）及びｔｈｅ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｗｈｉｃｈ  ｃａｕｓｅｓ  ５０％ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（ＩＣ５０）ｏｆ  ａｎ  ｅｎｚｙｍａｔｉｃ  ｒｅａｃｔｉｏｎ，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  ２２：  ３０９９−３１０８（１９７３））に記載されているＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ近似値を用いてＩＣ５０値から算出される。１２５Ｉ−ＭＣＨについてのＫｄは、飽和結合等温式から独立して求められる。例証された化合物は、結合アッセイ条件下で１μＭ未満のＫｉを示した。実証目的のみのため、試料の実測Ｋｉ値を表１（下記）に具体的に示す。
【表１】
2008524250.tif 000017
【００９９】
ＭＣＨで刺激されるクローン４３膜に対するＧＴＰγ３５Ｓの結合を阻害する試験化合物の能力を測定して、ＭＣＨ活性の機能的な拮抗を評価する。アッセイ法は、Ｃｏｓｔａｒ  ３６３２白色不透明プレートにおいて、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ  ７．４、５ｍＭｍｇＣｌ２、１０μｇ／ｍｌ  サポニン、１００ｍＭ  ＮａＣＬ，３μＭ  ＧＤＰ、０．３ｎＭ  ＧＴＰγ３５Ｓ、１０ｎＭ  ＭＣＨ（ＥＣ９０とほぼ等しい）、２０μｇ  クローン４３膜、５．０ｍｇ／ｍｌコムギ胚芽凝集素シンチレーション近接アッセイ法ビーズ（ＷＧＡ−ＳＰＡビーズ、Ａｍｅｒｓｈａｍ社、現在ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社）、及び段階的用量の試験化合物を含む２００μｌの総容量において簡単に実施される。プレートを封着し、４℃で１６〜１８時間放置する。１時間後、プレートを外界温度に平衡化させて、結合したＧＴＰγ３５ＳをＭｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ及びＡｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社）において計数して求める。
【０１００】
ＩＣ５０値（１２５Ｉ−ＭＣＨの特異結合を５０％まで減少させるのに必要な試験化合物濃度と定義）は、Ｅｘｃｅｌ（登録商標）  （Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ社）を使用して４種類のパラメーターモデルにおける濃度−反応データ（最大反応、最小反応、ヒル係数、ＩＣ５０）をフィッティングして求められる。シルト解析による競合拮抗性の検証後、Ｌｅｆｆ及びＤｏｕｇａｌ（Ｆｕｒｔｈｅｒ  ｃｏｎｃｅｒｎｓ  ｏｖｅｒ  Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ  ａｎａｌｙｓｉｓ，  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｓｃｉ．  １４：  １１０−１１２（１９９３））に記載されているＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ近似値の修正値を用いて、各アンタゴニストに対するＩＣ５０及びＭＣＨに対するＩＣ５０値（独立して測定）からＫｂ値を算出する。例証された化合物は、機能アッセイ条件下で１μＭ未満のＩＣ５０値を示した。
【０１０１】
インビボでの有効性を実証するために、体重５００−５５０ｇの食餌誘発性の肥満の雄のロングエバンスネズミ（ハーラン、ＩＮ）に、本発明の化合物を強制経口投与した。ビヒクルには、水中の１％ＣＭＣ及び０．２５％ＰＳ−８０を含有させた。
【０１０２】
１２時間の昼夜逆転した周期（夜１０：００／２２：００）において温度調節された部屋（２４℃）に、動物を個々に収容した。水及び食糧（Ｔｅｋｌａｄ  ９５２１７，  Ｈａｒｌａｎ，  ＷＩ）は、任意に摂取可能であった。３日間夜が明ける前に、化合物を、日に一度経口投与した。１日の摂食及び体重の変化を３日間測定した。ビヒクルで処理された対照群と比較した場合、１０ｍｇ／ｋｇで例証された試験化合物は、３日間の累積体重増加の減少を示した。実証目的のみのため、対照群と比較し、観察した３日間の累積体重減少のサンプルを表２（下記）に具体的に示す。
【表２】
2008524250.tif 000018
【０１０３】
有用性
本発明の化合物は、ＭＣＨＲ１結合のアンタゴニストとして、ＭＣＨＲ１受容体が役割を担うことが明らかなヒト及び非ヒト（特にコンパニオン）動物における症状を治療するのに有用である。本発明の化合物が治療又は予防に有用である疾患、障害、若しくは症状は、糖尿病、高血糖症、肥満症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、冠状血管アテローム性動脈硬化症、脳血管及び末梢動脈の動脈瘤、消化性潰瘍を含む胃腸障害、食道炎、胃炎及び十二指腸炎（Ｈ．ピロリ起因性のものを含む）、腸管潰瘍形成（炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、及び直腸炎を含む）、並びに胃腸潰瘍形成、咳、喘息を含む気道の神経原性炎症、鬱病、良性前立腺過形成等の前立腺疾患、過敏性大腸症候群、及び腸運動性を減少させるのに必要とする他の障害、糖尿病性網膜症、神経障害性膀胱機能障害、眼圧の上昇及び緑内障、並びに非特異的下痢ダンピング症候群を含む。また、本発明の化合物が、治療又は予防に有用である疾患、障害、及び症状は、心的外傷後ストレス障害を含むストレス関連障害、アルコール乱用及び薬物乱用を含む物質乱用、ギャンブル、性交、インターネット等の非製薬的な中毒症状を含む。本発明の化合物から、ＭＣＨ活性を阻害して食欲不振作用が得られる。すなわち、本発明の化合物は、食欲抑止剤および／または体重減少薬として有用である。また、本発明の化合物は、肥満症及び関連疾患の治療、予防および／または改善するための他の承認された治療薬と組み合わせて使用されてもよい。この形式において、本発明の化合物は、低用量の併用化合物を潜在的に必要とすることにより認可された併用治療において肯定的な効果を示す一方、副作用を最小限にする。このような併用療法は、個々に、又は併用製剤で送達してもよい。式Ｉの化合物と併用するのに有用な化合物の例には、体重減量薬（Ｍｅｒｉｄｉａ（商標）、Ｘｅｎｉｃａｌ（商標））、コレステロール減少剤（例えばロバスタチン、シンバスタチンプラバスタチン、フラバスタチン及びアトルバスタチン）、血糖値制御又は変調剤、神経成長因子作動薬（例えばａｘｏｋｉｎｅ）カンナビノイドＣＢ−１アンタゴニスト化合物（例えばｒｉｍｏｎａｎｂａｎｔ）等が含まれる。
【０１０４】
非ヒト、非コンパニオン動物においては、本発明の化合物は、重量増加の減少、および／または飼料利用効率の改善、および／または除脂肪体重の増大に有用である。
【０１０５】
製剤
構造式Ｉの化合物は投与に先立ち、一回量の形態で製剤されることが好ましい。したがって、本発明の更にもう一つの態様は、式Ｉの化合物と薬学的担体とを含む薬学的製剤である。
【０１０６】
本薬学的製剤は、周知の容易に利用できる成分を使用して公知の手順によって調製される。本発明の製剤を作製にあたって、活性成分（式Ｉの化合物）を、通常、担体と混合、又は担体によって希釈されるか、或いは液体、タブレット、カプセル、サッシェ、紙、若しくは他の容器の形態でありうる担体内に封入される。担体は、希釈液として有用である場合、活性成分用の媒体、賦形剤、若しくは培地として作用する固体、半固体、又は液状物質であってよい。つまり、上記組成物は、錠剤、丸剤、粉末、小袋、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶液、シロップ、（固体として、或いは液状媒体中の）エアロゾル、軟ゼラチンカプセル或いは硬ゼラチンカプセル、坐薬、無菌注射液、及び無菌包装粉末の形態であってよい。当業者は、様々な標準配合物を調製する方法、試薬及び条件に認識するか、又は余分な実験を行わずに情報を評価することができる。本発明の組成物を製剤化して患者に投与後、活性成分の迅速放出、徐放出或いは遅延放出をもたらすことも可能である。
【０１０７】
用量
投与される具体的な用量は、各々の状況を囲む特定の状況によって決定される。これらの状況は、投与の経路、患者の病歴、治療される病状又は徴候、それらの重症度、並びにレシピエントの年齢及び性を含む。しかし、投与される治療用量は、関連した状況に照らして医師によって、又は非ヒトレシピエントについては獣医師によって決定されるということが理解される。
【０１０８】
一般に、式Ｉの化合物の１日の有効最小量は、約２０〜２００ｍｇである。通常、有効最大量は、約２００〜１０００ｍｇである。正確な用量は、レシピエントの「用量滴定」の医学分野の標準実務に従って、すなわち、低用量の化合物を最初に投与して、所望の治療効果が観察されるまで段階的に増大させて決定してもよい。
【０１０９】
投与経路
化合物は、経口、直腸、経皮、皮下、局所的、静脈内、筋肉内、又は鼻腔内経路を含む種々の経路によって投与してもよい。好ましい投与経路は、経口である。
【０１１０】
併用療法
式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物が有用な疾患若しくは症状の治療／予防／抑制又は回復に認可されている他の薬剤又は療法と併用してもよい。従って、このような薬剤は、一般に使用される経路及び量によって、式Ｉの化合物と同時に又は経時的に投与されてもよい。式Ｉの化合物が１種類以上の他の薬剤と同時に使用される場合、式Ｉの化合物に加えて、それらの他の薬剤を含む製薬的な単位剤形が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物に加えて１種類以上の他の活性成分を含有するものを含む。式Ｉの化合物と（適用の際に）組み合わせられてもよいその他の活性成分の例は、別々に、又は同じ薬学的組成物において投与され、以下のものを含むが、これらに限定されるわけではない。
（ａ）（ｉ）グリタゾン（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ＢＲＬ４９６５３等）等のＰＰＡＲγアゴニスト、並びに国際公開第９７／２７８５７号明細書、第９７／２８１１５号明細書、第９７／２８１３７号明細書、及び第９７／２７８４７号明細書に開示された化合物、（ｉｉ）ビグアナイド（例えば、メトホルミン）を含むインスリン感作物質
（ｂ）インスリン又はインスリン擬態
（ｃ）トルブタミド及びグリピジド等のスルホニル尿素
（ｄ）糖分解酵素阻害薬（アカルボース等）
（ｅ）以下のもの等のコレステロール低下薬
ｉ．ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、及びプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン及び他のスタチン）
ｉｉ．隔離剤（コレスチラミン、コレスチポール、及び架橋されたデキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）
ｉｉｉ．ニコチニルアルコールニコチン酸、又はそれらの塩
ｉｖ．増殖因子−活性化因子受容体アゴニスト（例えば、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート、及びベンザフィブラート）
ｖ．コレステロール吸収の阻害剤、例えばβ−シトステロール、及び（アシルＣｏＡ：レステロールアシルトランスフェラーゼ）阻害剤、例えばメリナミド
ｖｉ．プロブコール
ｖｉｉ．ビタミンＥ
ｖｉｉｉ．甲状腺ホルモン
（ｆ）国際公開第９７／２８１４９号パンフレットに開示されたもの等のＰＰＡＲδアゴニスト
（ｇ）抗肥満症化合物（例えばフェンフラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット、アキソカイン、リモナンバント等）
（ｈ）国際公開第９７／１９６８２号パンフレット、国際公開第９７／２０８２０号パンフレット、国際公開第９７／２０８２１号パンフレット、国際公開公報第９７／２０８２２号パンフレット、及び国際公開第９７／２０８２３号パンフレットに開示したもの等のニューロペプチドＹアンタゴニスト（例えば神経ペプチドＹ５）等の摂食行動改変剤
（ｉ）グラクソによる国際公開公９７／３６５７９号パンフレットに記載されているもの等のＰＰＡＲαアゴニスト
（ｊ）国際公開第９７／１０８１３号パンフレットに記載されているようなＰＰＡＲγアゴニスト
（ｋ）フルオキセチン及びセルトラリン等のセロトニン再摂取阻害剤
（ｌ）例えばオランザピン等の抗精神病薬
【実施例】
【０１１１】
以下の実施例は、記載したスキーム又はそれらの改変に基づいて本発明化合物製造するための手順および出願人の能力を単に示すものである。本実施例は、製造したまたは入手可能な化合物に限定するものでも、またこれらを網羅しているものでもない。
【０１１２】
材料及び方法
溶媒は、化学製品供給業者から購入して使用し、反応は、特に明記しない限り周囲大気で行った。質量スペクトルデータを、エレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化を用いたＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣＺスペクトロメーター上で得た。ＮＭＲデータをＶａｒｉａｎ４００  ＭＨｚスペクトロメーターから得て、ｐｐｍで出力する。ＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒマイクロ波反応器を、指示されるとおりに用いた。実験全体を通して使用される一般的な略語は、以下の通りである。メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、室温（ＲＴ）
【０１１３】
調製１
トリイソプロピル−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−シラン
【化１５】
2008524250.tif 000019
ＤＭＦ（無水，１０００ｍＬ）に４−ニトログアヤコール（５０．０ｇ，２９５．６ｍｍｏｌ）を溶解し、溶液を０〜５℃に冷却し、次いで、ＮａＨ（鉱油中６０％，１３．４ｇ，３３５．０ｍｍｏｌ）でゆっくり処理して温度を１０℃未満に維持する。黄橙色溶液を、室温で約３０分機械的に撹拌し、次いで０〜５℃に冷却する。温度を１０℃未満で維持しながら、混合物をＴＩＰＳトリフレート（９０．０ｍＬ，３３４．８ｍｍｏｌ）で処理し、次いで室温で一晩撹拌する。１４％ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０００ｍＬ）で混合物をクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（３×１０００ｍＬ）で抽出する。有機溶液を混合し、ブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、真空濃縮し、１００％ヘキサン、次いで１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製された淡黄色油を得て、黄色油状の標記化合物（９５．８ｇ，９９．６％，収量）を得る。ＭＳ  （ＥＳ＋）３２６．２  （Ｍ＋１）＋
【０１１４】
調製２
３−メトキシ−４−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニルアミン
【化１６】
2008524250.tif 000020
ＥｔＯＨ（１８００ｍＬ）にトリイソプロピル−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−シラン（９５．７ｇ，２９４．０ｍｍｏｌ）を溶解し、５％Ｐｄ／Ｃ（１０．０ｇ）を加える。５０ｐｓｉの水素下において、室温で、スラリーを８ｈ水素化する。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドでスラリーを濾過し、ＥｔＯＨですすぐ。濾液を真空濾過して茶色の油を得る。１００％ヘキサン〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製して茶色固体の標記化合物（６７．４ｇ，７７．６％，収量）を得る。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ２９６．２  （Ｍ＋１）＋
【０１１５】
調製３
［２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−酢酸エチルエステル
【化１７】
2008524250.tif 000021
無水のＥｔＯＨ（４７０ｍｌ，無水）に４−クロロチオベンズアミド（７４．０ｇ，４３１．１ｍｍｏｌ）を溶解する。エチル−４−クロロアセトアセテート（５８．０ｍｌ，７０．１ｇ，４２６．０ｍｍｏｌ）をその溶液に加える。２時間還流しながら、機械的に撹拌する。反応物を室温まで放冷し、水（１０００ｍｌ）で希釈する。Ｅｔ２Ｏ（２０００ｍｌ（２０００ｍｌ，次いで２×５００ｍｌ）で混合物を抽出する。有機層を混合し、ブライン（９５０ｍｌ）で洗浄する。有機層を真空濃縮して重量１２１．８ｇの油を得る。その油を静置して凝固させる。
固体をイソプロピルアルコール（６１０ｍｌ）に懸濁し、すべての固体が溶解する温度である３５℃にスラリーを加熱する。溶液に水（１８３０ｍＬ）を加え、室温まで放冷する。ほぼ３２℃で沈殿が生じる。得られるスラリーを室温で４．５時間機械的に撹拌し、濾過する。真空炉においてその固体を３５℃で２日間乾燥させ、重量１０７．３ｇの固体を得る（８９．４％，収量）。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ２８２．１  （Ｍ）＋
【０１１６】
調製４
［２−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−酢酸エチルエステル
【化１８】
2008524250.tif 000022
４−メトキシチオベンズアミドを使用し、調製７に記載されている手順に実質的に従って、標記化合物を調製する。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ２７８．２（Ｍ＋１）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）
【０１１７】
調製５
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エタノール
【化１９】
2008524250.tif 000023
ＴＨＦ（８００ｍＬ）に［２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−酢酸エチルエステル（１０７．４ｇ，３８１．２ｍｍｏｌ）を溶解し、０〜５℃に冷却する。５℃未満に温度を維持しながら、ゆっくりＤＩＢＡＬ（ＴＨＦ中１．０Ｍ，８００ｍＬ，８００ｍｍｏｌ）をほぼ３．５ｈ（いくらか発熱的）かけて加える。反応物を室温に温め、機械的に一晩撹拌した。０〜５℃に反応を放冷して、温度を５℃未満に維持しながら、更にＤＩＢＡＬ（１５０ｍＬ）をほぼ１５ｍｉｎかけてゆっく加える。反応溶液を室温で２．５時間攪拌する。０〜５℃に放冷して、温度を１０℃未満に維持しながら、ロシェル塩の飽和水溶液（２９００ｍＬ、極めて発熱的、少量のガス発生）をゆっくり加える。ほぼ１５０ｍＬを加えると、混合物は凝固する。その後、混合物は液状化するが、添加を継続すると再び凝固する。ＥｔＯＡｃ（２×３３００ｍＬ）で混合物を抽出する。有機層を混合し、真空濃縮して重量１１２．９ｇの油を得る。トルエン（６００ｍＬ）にその油を加え、真空濃縮し、それを繰り返す。真空ポンプで残渣を６時間乾燥させて１０７．４ｇの重量（１１０％，収量）の残渣を得る。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ２４０．１  （Ｍ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８４  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３９  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４４  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．０２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ）
【０１１８】
調製６
２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エタノール
【化２０】
2008524250.tif 000024
［２−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−酢酸エチルエステルを使用し、調製５に記載されている手順に実質的に従って、標記化合物を調製する。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ２３６．２（Ｍ＋１）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  ２Ｈ）
【０１１９】
調製７
２−（４−クロロフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）−チアゾール−５−カルボン酸
【化２１】
2008524250.tif 000025
ＴＨＦ（１２１０ｍＬ）に２−［２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エタノール（１０７ｇ総量，９１ｇ純量，３８０ｍｍｏｌ）を懸濁する。未溶解の固体から溶液をデカントする。ＴＨＦ溶液を−７５℃に放冷する。真空下で排気し、３回窒素置換する。−７０℃未満に温度を維持しながら、ゆっくりｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、５３０ｍＬ，８４８ｍｍｏｌ）を４時間かけて加える。次いで、−６０℃未満に温度を維持しながら、ＣＯ２ガス（ほぼ３９０ｇ）で飽和させた７５℃（ＴＨＦの入ったフラスコに、カニューレを介して、冷溶液を（−７５℃で）ゆっくり３．５時間以上かけて添加する（添加は、極めて発熱的である）。得られる褐色スラリーにＣＯ２ガス（ほぼ３５５ｇ）を更に加える。反応物を室温に放冷し、室温で一晩機械的に撹拌する。
１Ｎ  ＨＣｌ（２１００ｍＬ＋９００ｍＬ）を加え、１６℃にスラリーを冷却し、濾過する。ヘキサン（１４００ｍＬ）で得られた固体をすすぎ、濾過用漏斗で窒素を流入させながら真空乾燥し、重量８１．３ｇの固体（７５．４％，収量）を得る。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ２８４．０  （Ｍ＋１）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ  ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．９６  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ２．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５５  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ３．２６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）
【０１２０】
調製８
４−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸
【化２２】
2008524250.tif 000026
２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エタノールを使用し、調製７に記載されている手順に実質的に従って、標記化合物を調製する。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ２８０．２（Ｍ＋１）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）
【０１２１】
調製９
２−（４−クロロ−フェニル）−４−（２−メトキシ−エチル）−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル
【化２３】
2008524250.tif 000027
ジクロロメタン（２０．０ｍＬ，２０．０ｍｍｏｌ）中塩化スルフリルの１．０Ｍ溶液を、ジクロロメタン（２０．０ｍＬ）の５−メトキシ−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステル（３．０ｇ，１８．８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃滴下し、窒素下において０℃で２時間撹拌する。浴温度を室温に維持しながら、ｒｏｔａｖａｐ（回転乾燥機）で反応混合物を濃縮する。４−クロロチオベンズ−アミド（３．６７ｇ，２１．５ｍｍｏｌ）を残渣、次いでメタノール（３０．０ｍｌ）を加え、６０℃に加熱する。水で反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出する。有機部分を混合し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜６０％）の勾配を用い、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製して標記化合物（３．３ｇ，５７％）を得る。精密質量  ＝  ３１１．０，  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ３１２．０  （Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８９  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ７．４０  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ３．８８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８２  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ３．４７  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ３．３８  （ｓ，  ３Ｈ）
【０１２２】
調製１３に記載されている手順に実質的に従って、適切なチオベンズアミドを出発原料として用い、下記の化合物（調製９ｂ〜９ｆ）を調製する。
【表３】
2008524250.tif 000028
【０１２３】
調製１０
５−アセトキシ−３−オキソ−ペンタン酸エチルエステル
【化２４】
2008524250.tif 000029
撹拌棒を備えた２Ｌの丸底フラスコにおいて、１．５Ｌのジクロロメタンに酢酸３−ブテン−１−イルエステル（５０ｇ，４３８．１ｍｍｏｌ）を溶解し、−７８℃に冷却する。溶液が極めて濃い着色（青／紫）となるまで、反応溶液を介してオゾンを活発に約２ｈ泡立てる。更なる５分間オゾンを泡立てる。オゾンを中断し、色が薄くなるまで酸素を泡立てる（約１５分）。−７８℃の温度に維持しながら、反応物に硫化ジメチル（８３．８ｇ，９９．０ｍＬ，１．３５モル）を加える。一晩かけて大気温度に戻す。反応物を真空濃縮し、酢酸３−オキソ−プロピルエステルを得る。精製又はキャラクタリゼーションを更に行わないで、その物質を用いる。
【０１２４】
丸底フラスコに塩化スズ（ＩＩ）（１６．６ｇ，０．０８８モル）を入れ、窒素置換し、カニューレでジクロロエタン（３００ｍＬ）を加える。カニューレでジアゾ酢酸エチル（９２ｍＬ，０．８８ｍｏｌ）を加えて、１０分撹拌する。カニューレでＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍＬ）に酢酸３−オキソ−プロピルエステル（０．４４ｍｏｌ）の溶液を１時間かけてゆっくり加え、次いで５０℃油浴中で反応物を３時間撹拌する。真空濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、有機相を除去する。ＥｔＯＡｃ（２×）で水性部分を抽出する。ブラインで混合有機部分を洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、真空濃縮する。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（８％〜２５％）の勾配で溶離し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製して標記化合物（２７．８ｇ，３１％）を得る。精密質量２０２．０８，質量スペクトル（ＥＳ）  ２２５．１  （Ｍ＋Ｎａ）
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：δ  ４．３４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４６  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．８９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ）
【０１２５】
調製１１
５−アセトキシ−２−ブロモ−３−オキソ−ペンタン酸エチルエステル
【化２５】
2008524250.tif 000030
５−アセトキシ−３−オキソ−ペンタン酸エチルエステル（１１．３ｇ，５５．９ｍｍｏｌ）が入っている丸底フラスコを窒素置換し、カニューレでアセトニトリル（２５０ｍＬ）を加え、氷水浴において冷却する。臭化銅（ＩＩ）（１３．１ｇ，５８．７ｍｍｏｌ）を無水状態で加え、窒素下において５分撹拌する。［ヒドロキシ（トシルオキシ）ヨード］ベンゼン（２３．０ｇ，５８．７ｍｍｏｌ）を無水状態で加え、５分撹拌し、水でクエンチする。エーテル（３×）で抽出し、ブラインで混合有機層を洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（８％〜３０％）の勾配を用い、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製して標記化合物（６．５６ｇ，４２％）を得る。  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：δ  ４．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１Ｈｚ，  ３Ｈ）
【０１２６】
調製１２
２−（４−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−ピラノ［４，３−ｄ］チアゾール−４−オン
【化２６】
2008524250.tif 000031
方法１：４−クロロ−チオベンズアミド（５．２３ｇ，１８．６ｍｍｏｌ）を入れた丸底フラスコを窒素置換し、シリンジでアセトニトリル（５０ｍＬ）を加える。シリンジでアセトニトリル（１５ｍＬ）に５−アセトキシ−２−ブロモ−３−オキソ−ペンタン酸エチルエステル（３．８３ｇ，２２．３ｍｍｏｌ）の溶液を加えて、室温窒素下において１時間撹拌する。固体に真空濃縮し、トルエン（１００ｍＬ）、水（５滴）で希釈し、ｐ−トルエンスルホン酸水和物（７．０８ｇ，３７．２ｍｍｏｌ）を無水状態で加える。回収フラスコを備えた分取蒸留装置を取り付け、１２０℃油浴に配置させる。第１の蒸留物をほぼ８０℃（蒸留塔の頭部でモニタされる）で収集した後、反応物が半分の容量に濃縮するまで、油浴の温度を５℃毎に増加させて１４０℃にする。熱源から外し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和させ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。ＣＨ２Ｃｌ２中ＥｔＯＡｃ（０％〜１０％）の勾配を用い、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製して標記化合物（２．４８ｇ，４８％）を得る。精密質量  ＝  ２６５．０，  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ２６６．０  （Ｍ＋１）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９３  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４６  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．６７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ）
【０１２７】
方法２：ジクロロメタン（２１．０ｍＬ，２１．０ｍｍｏｌ）中の三臭化ホウ素の１．０Ｍ溶液を、ジクロロメタン（６０．０ｍＬ）中の２−（４−クロロ−フェニル）−４−（２−メトキシ−エチル）−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（６．０ｇ，１９．３ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で滴下し、窒素下において０℃で３時間撹拌する。エーテル（５０．０ｍＬ）及び水（５０．０ｍＬ）で反応混合物をクエンチし、更に３０分間撹拌し、濃縮する。水で残渣を希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出する。ＥｔＯＡｃを混合し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。ｐ−ＴｓＯＨ（７．０ｇ，３６．８ｍｍｏｌ）及びトルエン（１００．０ｍＬ）を残渣に加え（１１０℃で１８時間還流）、反応混合物を濃縮する。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出する。ＥｔＯＡｃを混合し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（０〜５％）の勾配を用い、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製して標記化合物（１．５ｇ，２９％）を得る。
【０１２８】
方法３：トルエン（１２００ｍｌ）にｐ−ＴｓＯＨ水和物（３２．０ｇ，１６８．２ｍｍｏｌ）と２−（４−クロロ−フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−チアゾール−５−カルボン酸（８１．２ｇ，２８６．２ｍｍｏｌ）を加える。スラリーを加熱還流すると、ほぼ１１２℃の温度に達する。Ｄｅａｎ  Ｓｔａｒｋ管を用いて水を収集しながら、２時間還流して得られる黄褐色の溶液を機械的に撹拌する。反応物を室温まで放冷し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１７００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１７００ｍＬ）を加える。層を分離して、ＥｔＯＡｃ（２×１７００ｍＬ）で水層を抽出する。有機層を混合し、ブライン（１７００ｍＬ）で洗浄し、真空濃縮する。ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）に得られた固体を入れ、真空濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回以上繰り返して６０．１ｇ（７９．２％，収率）を得る。
【０１２９】
調製１２、方法２に記載されている手順に実質的に従って、適切なチオベンズアミドを出発原料として用い、下記の化合物（調製１２ｂ〜１２ｆ）を調製する。
【表４】
2008524250.tif 000032
【０１３０】
１２ｇ：２−（４−メトキシ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−ピラノ［４，３−ｄ］チアゾール−４−オン
【化２７】
2008524250.tif 000033
実施例１２、方法３に記載されている手順に実質的に従って、４−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸を用い、標記化合物を調製する。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ２６２．２  （Ｍ＋１）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．６６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ２Ｈ）
【０１３１】
調製１３
ｔｅｒｔ−ブチル−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−ジメチル−シラン
【化２８】
2008524250.tif 000034
ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルクロリド（１４ｇ，９０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５０ｍＬ）中の４−ニトログアヤコール（５ｇ，３０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、次いでイミダゾール（６．１３ｇ，９０ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で１６時間撹拌する。水（１５０ｍＬ）で反応混合物をクエンチする。ジエチルエーテル（３×２００ｍＬ）で抽出する。水（ブライン）で混合有機部分を洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。濾過して残渣に濃縮する。１５％エチルアセテート：ヘキサンで溶離し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、淡黄色油状の標記化合物（８．０５３ｇ，９５％）を得る。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ２８４．１  （Ｍ＋１）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ  １Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９６  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．１８  （ｓ，  ６Ｈ）
【０１３２】
調製１４
１−（２，２−ジメトキシ−エトキシ）−４−ニトロ−ベンゼン
【化２９】
2008524250.tif 000035
乾燥ＤＭＦ（１００ｍＬ）にグリコールアルデヒドジメチルアセタール（５ｇ，４７．１２ｍｍｏｌ）を溶解し、０℃に冷却する。ＮａＨ（６０％分散、１．８８ｇ，４７．１２ｍｍｏｌ）を分割して加える。１００℃で反応混合物を一晩加熱する。水（２００ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮する。ヘキサン中の０〜５０％のＥｔＯＡｃで溶離し、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、湿った黄色固体の標記化合物（７．９６ｇ，７４％）を得る。  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．７７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  ６Ｈ）
【０１３３】
調製１５
２，２−ジメチル−プロピオン酸２−メトキシ−４−ニトロ−フェニルエステル
【化３０】
2008524250.tif 000036
乾燥状態ピリジン（１００ｍＬ）にトリメチルアセチルクロリド（３．６４ｍＬ，２９．５６ｍｍｏｌ）を溶解する。ＤＭＡＰ（１００ｍｇ）を加え、次いで４−ニトログアヤコール（５．０ｇ，２９．５６ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌する。減圧下でピリジンを除去し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液を加えて、吸引濾過で収集し、水で洗浄した白色固体の沈殿物を得て、白色固体の標記化合物（７．４ｇ，９９％）を得る。  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３７  （ｓ，  ９Ｈ）
【０１３４】
調製１６
１−（２，２−ジメトキシ−エトキシ）−２−メトキシ−４−ニトロ−ベンゼン
【化３１】
2008524250.tif 000037
乾燥器乾燥丸底フラスコに、２−メトキシ−４−ニトロ−フェノール（２．４５ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）を加えて、窒素置換する。シリンジでＤＭＦ（２５ｍＬ）を加え、Ｋ２ＣＯ３（３．０ｇ，２１．７ｍｍｏｌ）及びＫＩ（触媒性）を無水状態で加える。室温で３０分撹拌して、シリンジで２−ブロモ−１，１−ジメトキシ−エタン（１．９ｍＬ，１５．９ｍｍｏｌ）を加える。還流冷却器を取り付け、１２０℃油浴中で一晩撹拌する。水でクエンチし、エーテル（３×）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。キシレンを加え、再度真空濃縮する。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２０％〜６０％）の勾配を用い、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製して白色残渣の標記化合物（２．５５ｇ，６８％）を得る。精密質量  ＝  ２５７．１，  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ２５８．２  （Ｍ＋１）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．１，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４８  （ｓ，  ６Ｈ）
【０１３５】
調製１７
４−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−モルホリン
【化３２】
2008524250.tif 000038
モルホリン（１．５０ｍＬ，１７．２０ｍｍｏｌ）及び１−クロロ−２−メトキシ−４−ニトロ−ベンゼン（１．０６ｇ，５．６５ｍｍｏｌ）を混合し、撹拌しながら１００℃で４時間加熱する。室温に溶液を放冷する、次いでＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）及び１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）の間に分離する。水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で有機溶液を洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮する。１００％ヘキサン〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの線形勾配を用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製して黄色固体の標記化合物（２５０ｍｇ，１８％）を得る。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ２３９．０  （Ｍ＋１）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．８６  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．８，  ２．６  Ｈｚ），  ７．７１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２．２  Ｈｚ），  ６．８７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ），  ３．９４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２１  （ｍ，  ４Ｈ）
【０１３６】
調製１８
１−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−４−オール
【化３３】
2008524250.tif 000039
４−ヒドロキシピペリジンを使用し、調製１７に記載されている手順に実質的に従って、標記化合物を調製する。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ２５３．０  （Ｍ＋１）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８３  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．８，  ２．６  Ｈｚ），  ７．６９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２．６  Ｈｚ），  ６．８８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ），  ３．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５６−３．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９９−２．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０７−２．００  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７９−１．６９  （ｍ，  ２Ｈ）
【０１３７】
調製１９
１−プロパ−２−イニル−ピロリジン
【化３４】
2008524250.tif 000040
エーテル（５０ｍＬ）のピロリジン（２３．０ｇ，３２３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化プロパルギル（１８．０ｇ，１２０．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下する。室温で１８時間撹拌し、反応物を濾過し、固体を除去する。濾液を水で希釈し、エーテルで抽出する。ブライン、次いでＮａ２ＳＯ４でエーテルを乾燥させ、低温の回転乾燥機で濃縮し、標記化合物（１０．０ｇ，７７％）を得る。ＭＳ  （ＥＳ＋）  １１０  （Ｍ＋１）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．３３  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝２．２  Ｈｚ），  ２．５３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１２  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ），  １．７２  （ｍ，  ４Ｈ）
【０１３８】
調製２０
１−［３−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−プロパ−２−イニル］−ピロリジン
【化３５】
2008524250.tif 000041
アセトニトリル（１０ｍｌ）に１−ヨード−２−メトキシ−４−ニトロ−ベンゼン（６１８ｍｇ，２．２１ｍｍｏｌ）を溶解し、１−プロパ−２−イニル−ピロリジン（３５２ｍｇ，３．２２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２ｍｌ）、ＣｕＩ（７７ｍｇ，０．４０４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰＨ３）４（３６０ｍｇ，０．３１１ｍｍｏｌ）で順次処理する。室温で混合物を３時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で洗浄する。乾燥し、濾過し、有機溶液を濃縮する。５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１００％ＥｔＯＡｃの線形勾配を用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製して橙色固体の標記化合物（２９２ｍｇ，５１％）を得る。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ２６１．１  （Ｍ＋１）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．７７  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．３，  ２．２  Ｈｚ），  ７．７０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２．２  Ｈｚ），  ７．５０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ），  ３．９５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．７５−２．７０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８７−１．８３  （ｍ，  ４Ｈ）
【０１３９】
調製２１
１−（３，３−ジエトキシ−プロパ−１−イニル）−２−メトキシ−４−ニトロ−ベンゼン
【化３６】
2008524250.tif 000042
プロパルギルアルデヒドジエチルアセタールを使用し、調製２０に記載されている手順に実質的に従って、標記化合物を調製する。  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．７８  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．６，  ２．０  Ｈｚ），  ７．７０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．５５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ），  ５．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８７−３．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７１−３．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２７  （ｔ，  ６Ｈ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ）
【０１４０】
調製２２
１−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−４−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン
【化３７】
2008524250.tif 000043
ＤＭＦ（２５ｍＬ）に１−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−４−オール（１．１９ｇ，４．７２ｍｍｏｌ）を溶解し、次いでトリイソプロピルシリル−トリフルオロメタンスルホン酸（１．５０ｍＬ，５．５６ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．８０ｍＬ，５．８７ｍｍｏｌ）を加える。溶液を室温で２時間撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出する。有機溶液を混合し、水（２×３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ、濾過し、濃縮する。１００％ヘキサン〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの線形勾配を用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製して黄色固体の標記化合物（１．５５ｇ，８０％）を得る。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ４０９．３  （Ｍ＋１）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．８４  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．８，  ２．６  Ｈｚ），  ７．６８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２．６  Ｈｚ），  ６．８９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ），  ４．０７−４．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４５−３．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１３−３．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９９−１．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８１−１．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０７−１．０６  （ｍ，  ２１Ｈ）
【０１４１】
調製２３
３−メトキシ−４−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）フェニルアミン
【化３８】
2008524250.tif 000044
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）に１−［３−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−プロパ−２−イニル］−ピロリジン（２９２ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）を溶解し、５％Ｐｄ／Ｃで処理する。黒色混合物を水素置換し、次いで室温で一晩水素雰囲気下においてを撹拌する（１気圧）。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで黒色混合物を濾過し、固体をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）で更に洗浄する。濾液を濃縮し、油状の標記化合物（２４０ｍｇ，９１％）を得る。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ２３５．２  （Ｍ＋１）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ６．８８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ），  ６．２２−６．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５５  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．５３−２．４１  （ｍ，  ８Ｈ），  １．７９−１．７２  （ｍ，  ６Ｈ）
【０１４２】
調製２４
【化３９】
2008524250.tif 000045
４−（３，３−ジエトキシ−プロピル）−３−メトキシ−フェニルアミン
調製２３について記載される手順を実質的に用い、標記化合物を調製する。  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ６．８９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ），  ６．２３−６．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４８  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝５．９  Ｈｚ），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６８−３．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６４  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ３．５２−３．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５７−２．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８０−１．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２０  （ｔ，  ６Ｈ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ）
【０１４３】
調製２５
７−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
【化４０】
2008524250.tif 000046
２−アミノ−５−ニトロ−フェノール（１０．０ｇ，６４．９ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１３．１ｇ，１５５．７ｍｍｏｌ）を４−メチル−ペンタン−２−オン（４０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）に加える。０℃に混合物を放冷して、撹拌しながらモノクロロ酢酸クロライド（６．０ｍＬ，７５．３ｍｍｏｌ）をゆっくり加える。添加が完了した後、混合物を５時間還流する。混合物を室温に放冷し、２．５日静置させる。淡黄色固体を収集し、水で洗浄し、８０℃の真空炉で３時間乾燥させる。ＭＳ  （ＥＳ−）  １９３．１  （Ｍ−１）−
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．８，  ２．２  Ｈｚ），  ７．７６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２．６  Ｈｚ），  ７．０６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ），  ４．７２  （ｓ，  ２Ｈ）
【０１４４】
調製２６
７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
【化４１】
2008524250.tif 000047
７−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（２．００ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に加え、ＢＨ３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ，３５ｍＬ）で処理する。溶液を３０分間加熱還流し、０℃に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）でクエンチする。３０分間の溶液を撹拌し、次いで１／２容量に濃縮する。橙色固体を収集し、水で洗浄し、真空乾燥させて標記化合物（１．６６ｇ，８９％）を得る。ＭＳ  （ＥＳ＋）  １８１．１  （Ｍ＋１）＋，  ＭＳ  （ＥＳ−）  １７９．２  （Ｍ−１）−
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．６８  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．８，  ２．６  Ｈｚ），  ７．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２．６  Ｈｚ），  ６．６３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ），  ４．１５  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝４．４  Ｈｚ），  ３．４４−３．４０  （ｍ，  ２Ｈ）
【０１４５】
調製２７
５−ニトロ−１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール
【化４２】
2008524250.tif 000048
ＤＭＦ（２５ｍｌ）に１−（２−クロロ−エチル）−ピロリジン塩酸塩（２．３６ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）及び５−ニトロ−１Ｈ−インドール（１．５０ｇ，９．２３ｍｍｏｌ）を溶解し、水素化ナトリウム（６０％分散、１．５０ｇ，３７．５ｍｍｏｌ）で慎重に処理する。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで冷水（１００ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出する。水（２×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で混合有機部分を洗浄する。乾燥し、濾過し、真空濃縮する。溶離液として１００％アセトンを用いてフラッシュクロマトグラフィーで粗物質を精製し、黄色油状の標記化合物（２．０８ｇ，８７％）を得る。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ２６０．１  （Ｍ＋１）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ８．５７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），  ８．１０  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．２，  ２．２  Ｈｚ），  ７．３７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ），  ７．３０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ），  ６．６７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ），  ４．２９  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ），  ２．８９  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  ２．５４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７８  （ｍ，  ４Ｈ）
【０１４６】
調製２７に記載されている手順に実質的に従って、適切なニトロアリール又はニトロ複素環を用い、下記の化合物（調製２８〜３６）を調製する。
【表５】
2008524250.tif 000049
2008524250.tif 000050
【０１４７】
調製３７
（Ｒ）−１−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−３−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピロリジン
【化４３】
2008524250.tif 000051
１−クロロ−２−メトキシ−４−ニトロ−ベンゼン（１０ｇ，５３．３ｍｍｏｌ）及び（３Ｒ）−３−ピロリジノール（９．３ｇ，１０６．６ｍｍｏｌ）を混合する。１００℃で混合物を一晩加熱する。混合物を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄する。ブライン（３×５０ｍＬ）で抽出物を洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４で有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して湿った濃赤茶色の粗固体の中間体であるピロリジオールを（１２．１７ｇ，９５％）得る。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ２３９．１  （Ｍ＋１）＋
【０１４８】
乾燥ピリジン（５０ｍＬ）に粗（Ｒ）−１−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−ピロリジン−３−オール（１０．９ｇ，４５．５ｍｍｏｌ）を溶解し、０℃に冷却する。クロロ−トリイソプロピル−シラン（１９．８ｍｌ，９１ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで８０℃で一晩加熱する。減圧下でピリジンを除去し、ＮａＨＳＯ３溶液で粗物質を洗浄し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出する。有機溶液を混合し、次いで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得る。ヘキサン（３００ｍＬ）を用いてシリカプラグ上で精製し、ヘキサン（８００ｍＬ）中１０％ＥｔＯＡｃでフラッシングして赤茶色油の標記化合物（１７．８５ｇ，９９％）を得る。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ３９５．２  （Ｍ＋１）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５７−４．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８４−３．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７２−３．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６１−６．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．０，  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０６−１．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０４−１．０１  （ｍ，  ２１Ｈ）
【０１４９】
実施例３８
１−（６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−ピロリジン−１−イル−エタン−１，２−ジオン
【化４４】
2008524250.tif 000052
塩化オキサリル（１１．６ｇ，９０．６ｍｍｏｌ）をエーテル（１００ｍｌ）中の６−ニトロインドール（１０．６ｇ，６５．４ｍｍｏｌ）の溶液に滴下する。室温で１８時間撹拌し、生成した沈殿物を濾過して乾燥する。ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に沈殿物を溶解し、−２０℃に冷却し、ピロリジン（１６．０ｍＬ，１９１．５ｍｍｏｌ）を滴下する。室温に戻し、２時間撹拌する。反応物から固体を濾過し、エーテルで数回洗浄し、乾燥して標記化合物（８．５ｇ，４５％）を得る。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ２８８  （Ｍ＋１）＋
【０１５０】
実施例３９
１−（１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−ピロリジン−１−イル−エタン−１，２−ジオン
【化４５】
2008524250.tif 000053
ＮａＨ（０．８３ｇ，２０．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）中の１−（６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−ピロリジン−１−イル−エタン−１，２−ジオン（５．０ｇ，１７．４２ｍｍｏｌ）の溶液に加える。１０分間の室温で撹拌し、ヨウ化メチル（１．１８ｍＬ，１９．２ｍｍｏｌ）を加え、１８時間撹拌し続ける。水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出する。抽出して層間に生じた固体を濾過する。有機部分を乾燥させ、濃縮し、その固体を加える。エーテルでその固体を練和し、濾過し、乾燥させ、標記化合物（５．２０ｇ，９９％）を得る。  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．３０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ），  ８．１７  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．８，  ２．２  Ｈｚ），  ４．０１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４８  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ），  ３．４１  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ），  １．８５  （ｍ，  ４Ｈ）
【０１５１】
調製４０
１−メチル−６−ニトロ−３−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール
【化４６】
2008524250.tif 000054
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−（１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−ピロリジン−１−イル−エタン−１，２−ジオン（５．０ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＢＨ３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｎ  ７０ｍＬ，７０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１８時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）次いで５Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍｌ）を加え、６時間還流する。濃縮し、１Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）で希釈する。ＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出し、次いでＥｔＯＡｃ（２×）で抽出する。有機物を混合し、乾燥させ、濃縮する。ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨを用い、フラッシュクロマトグラフィーで精製して標記化合物（２．５ｇ，５３％）を得る。  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．２６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２．２  Ｈｚ），  ７．９８  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．８，  １．８  Ｈｚ），  ７．６１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ），  ７．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９７  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．１  Ｈｚ），  ２．７６  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．１  Ｈｚ），  ２．６１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８３  （ｍ，  ４Ｈ）
【０１５２】
調製４１
１−（２−メトキシ−４−ニトロ−ベンジル）−４−メチル−ピペラジン
【化４７】
2008524250.tif 000055
２−メトキシ−４−ニトロ−ベンズアルデヒド（１．０ｇ，５．５ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコ又はバイアルに、ジクロロエタン（４０ｍＬ）、１−メチルピペラジン（１．０ｍｌ，８．３ｍｍｏｌ）、及びトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（３．５ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）を加える。室温で一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（１×）及びＥｔＯＡｃ（２×）で抽出する。有機部分を混合し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。ＭｅＯＨ（０．００５％ＮＨ４ＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２（５％〜１０％）の勾配を用い、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して標記化合物を得る。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ２６６．０  （Ｍ＋１）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  ２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  （Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５８（ｓ，  ２Ｈ），  ２．５２  （ｂｒ．  ４Ｈ），  ２．４５  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ３Ｈ）
【０１５３】
調製４２
１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イルアミン
【化４８】
2008524250.tif 000056
エタノール（１５ｍＬ）に５−ニトロ−１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール（３７５ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）を溶解して、５％Ｐｄ／Ｃ（１４９ｍｇ）を加える。黒色混合物を水素置換し（１気圧）、水素雰囲気下で一晩撹拌する。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で黒色混合物を濾過し、その固体をエタノール（約１０ｍＬ）で更に洗浄する。濾液を濃縮し、黄色固体の標記化合物を得る。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ２３０．２  （Ｍ＋１）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ：  ７．１７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ），  ７．０５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝３．１  Ｈｚ），  ６．９２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２．２  Ｈｚ），  ６．６７  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．３，  ２．２  Ｈｚ），  ６．２９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝３．１  Ｈｚ），  ４．２１  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ），  ３．３７  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．８６  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ），  ２．５５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７９  （ｍ，  ４Ｈ）
【０１５４】
調製４２に記載されている手順に実質的に従って、予め調製され、市販されている適切なニトロ化合物を用い、下記の化合物（調製４３〜５９）を調製する。
【表６】
2008524250.tif 000057
2008524250.tif 000058
2008524250.tif 000059
2008524250.tif 000060
【０１５５】
調製６０
５−ニトロ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール
【化４９】
2008524250.tif 000061
ＤＭＦ（１００ｍＬ）に５−ニトロ−１Ｈ−インドール（５．００ｇ，３０．８ｍｍｏｌ）を溶解し、ＮａＨ（１．６２ｇ，４０．５ｍｍｏｌ）で処理する。室温で混合物を１時間撹拌し、次いでトリイソプロピル−シリル−トリフルオロメタンスルホン酸（９．１５ｍＬ，３３．９ｍｍｏｌ）を加える。更に混合物を２時間撹拌し、水（１００ｍＬ）及び１Ｎ  ＨＣｌ（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ１００ｍＬ）で抽出する。有機溶液を混合して、水（２Ｘ５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄する。乾燥させ、濾過し、有機溶液を濃縮し、溶離液として１００％ヘキサン〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの線形勾配を用い、フラッシュクロマトグラフィーで精製して透明な黄色油状の標記化合物（６．３０ｇ，６４％）を得る。  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．５６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２．６  Ｈｚ），  ８．０５  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝９．０，  ２．４  Ｈｚ），  ７．５１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ），  ７．３８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝３．１  Ｈｚ），  ６．７８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝３．５  Ｈｚ），  １．７４−１．６６  （ｍ，  ３Ｈ），  １．１４  （ｄ，  １８Ｈ，  Ｊ＝７．９  Ｈｚ）
【０１５６】
調製６１
５−ニトロ−１−トリイソプロピルシラニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
【化５０】
2008524250.tif 000062
５−ニトロインドリンを使用し、調製６０に記載されている手順に実質的に従って、標記化合物を調製する。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ３２０．１  （Ｍ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９５  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．８，  ２．６  Ｈｚ），  ７．９２−７．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ），  ３．８６  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ），  ３．０８  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ），  １．４６  （ｍ，  ３Ｈ），  １．１４  （ｄ，  １８Ｈ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ）
【０１５７】
調製４２に記載されている手順に実質的に従って、下記の化合物（調製６２−６５）を調製する。
【０１５８】
調製６２
１−トリイソプロピルシランイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミン
【化５１】
2008524250.tif 000063
ＭＳ  （ＥＳ＋）  ２９０．２  （Ｍ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ６．６２−６．２７  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６６  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．８９  （ｓ，  ２Ｈ），  １．４５−１．３３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．１０  （ｄ，  １８Ｈ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ）
【０１５９】
調製６３
１−トリイソプロピルシランイル−１Ｈ−インドール−５−イルアミン
【化５２】
2008524250.tif 000064
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ７．２９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ），  ７．１６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝３．１  Ｈｚ），  ６．９２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２．６  Ｈｚ），  ６．５９  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．８，  ２．２  Ｈｚ），  ６．４３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝３．１  Ｈｚ），  １．６９−１．６１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．１２  （ｄ，  １８Ｈ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ）
【０１６０】
調製６４
２，２−ジメチル−プロピオン酸４−アミノ−２−メトキシ−フェニルエステル
【化５３】
2008524250.tif 000065
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ６．７６  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３１  （ｄ，  Ｊ＝２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３４  （ｓ，  ９Ｈ）
【０１６１】
調製６５
（Ｒ）−３−メトキシ−４−（３−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピロリジン−１−イル）−フェニルアミン
【化５４】
2008524250.tif 000066
ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）に（Ｒ）−１−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−３−トリイソプロピルシランイルオキシ−ピロリジン  （１２ｇ，３０．４ｍｍｏｌ）を溶解し、５％Ｐｄ／Ｃ（１．２６ｇ）を加える。黒色混合物を水素置換し（１気圧）、６０  ｐｓｉの大気圧における水素雰囲気下で一晩撹拌する。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で黒色混合物を濾過し、その固体をＥｔＯＨ  （１００ｍＬ）で更に洗浄する。濾液を濃縮し、濃茶色油状の標記化合物を得る。  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ６．７６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ），  ６．３１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２．６  Ｈｚ），  ６．２５  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ２．６  Ｈｚ），  ３．７４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３４  （ｓ，  ９Ｈ）
注意：標題化合物は、急速に分解される。使用直後、化合物をフリーザに格納する。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ３６５．２  （Ｍ＋１）＋
【０１６２】
調製６６
３−クロロ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミン
【化５５】
2008524250.tif 000067
水素化ホウ素ナトリウム（０．５８ｇ，１５．２６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の１−［２−（２−クロロ−４−ニトロ−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン（０．８３ｇ，３．０７ｍｍｏｌ）及びＮｉＣｌ２．６Ｈ２Ｏ（１．４５ｇ，６．１２ｍｍｏｌ）の溶液に加える。室温で２時間撹拌し、１０％ＮＨ４ＯＨ溶液を加える。ＣＨ２Ｃｌ２、次いでＥｔＯＡｃで抽出し、有機物を混合し、乾燥させ、濃縮する。ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨを用い、フラッシュクロマトグラフィーで精製して標記化合物（０．５ｇ，６９％）を得る。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ２４１．２  （Ｍ＋１）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ６．７８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ６．７２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝３．１  Ｈｚ），  ６．５１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．４，  ３．１  Ｈｚ），  ４．０７  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．２  Ｈｚ），  ３．４７  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．９０  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．２  Ｈｚ），  ２．６４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７９  （ｍ，  ４Ｈ）
【０１６３】
調製６７
２−（４−クロロ−フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−チアゾール−５−カルボン酸［３−メトキシ−４−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
【化５６】
2008524250.tif 000068
ＴＨＦ（３０ｍＬ）に１−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−４−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン（１．５３ｇ，３．７４ｍｍｏｌ）を溶解し、５％Ｐｄ／Ｃを加え、水素雰囲気下において室温でスラリーを３時間撹拌する。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで黒色混合物を濾過し、濾液を真空濃縮し、３−メトキシ−４−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミン（１．４２ｇ，１００％）を得て直ちに用いられた。
【０１６４】
ＣＨ２Ｃｌ２に上記の３−メトキシ−４−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミン（１．４１ｇ，３．７２ｍｍｏｌ）を溶解し、トリメチルアルミニウム溶液（ヘキサン中２．０Ｍ、２．２５ｍＬ，４．５０ｍｍｏｌ）を加える。室温で溶液を１時間撹拌し、次いで固体の２−（４−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−ピラノ［４，３−ｄ］チアゾール−４−オン（１．０１ｇ，３．８０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌し続ける。ロッシェル塩飽和溶液（１５ｍＬ）で反応物を慎重にクエンチし、室温で１時間撹拌する。ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で混合物を抽出する。すべての有機溶液を混合し、乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いてフラッシュクロマトグラフィーで粗物質を精製し、固体の標記化合物（１．００ｇ，４２％）を得る。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ６４４．０  （Ｍ＋１）＋，  （ＥＳ−）  ６４２．３  （Ｍ−１）−
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  １０．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．００  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ７．６０  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ），  ７．３５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２．２  Ｈｚ），  ７．１３  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．８，  ２．２  Ｈｚ），  ６．８８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ），  ５．７８  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝４．４  Ｈｚ），  ３．９４−３．８６  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２１−３．１３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７８−２．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９３−１．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６７−１．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０６−１．０４  （ｍ，  ２１Ｈ）
【０１６５】
調製６８
（Ｒ）−２−（４−クロロ−フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−チアゾール−５−カルボン酸［３−メトキシ−４−（３−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
【化５７】
2008524250.tif 000069
（Ｒ）−３−メトキシ−４−（３−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピロリジン−１−イル）−フェニルアミン（７５０ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）を乾燥炉で乾燥させた丸底フラスコに入れ、窒素置換し、ＣＨ２Ｃｌ２（１１ｍＬ）で希釈する。シリンジでトリメチルアルミニウム（ヘキサン中２Ｍ、１．０３ｍＬ，２．０５ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で２０分撹拌する。固体の２−（４−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−ピラノ［４，３−ｄ］チアゾール−４−オン（３６４ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、大気温度で一晩撹拌する。シリカゲルに反応混合物を吸着させ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜１００％）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１．０２ｇ，７３％）を得る。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ６３０．１  （Ｍ＋１）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：δ  ９．８８  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４８  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６９  （ｂｓ，  １Ｈ），  ４．６０−４．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１９−４．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６９−３．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３９−３．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２０−３．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２１−２．０８  （ｍ，  １Ｈ），  １．９３−１．８３  （ｍ，  １Ｈ），  １．５９  （ｂｓ，  １Ｈ），  １．１２−０．９５  （ｍ，  ２１Ｈ）
【０１６６】
調製６９
２−（４−クロロ−フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−チアゾール−５−カルボン酸［１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−アミド
【化５８】
2008524250.tif 000070
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イルアミン（２４７ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）を溶解し、０℃に冷却し、トリメチルアルミニウム（ヘキサン中２．０Ｍ、０．７ｍＬ，１．４０ｍｍｏｌ）の溶液で処理する。０℃で１５分、次いで室温で３０分間溶液を撹拌する。２−（４−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−ピラノ［４，３−ｄ］チアゾール−４−オン（２７２ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）を無水状態で加え、反応物を室温で一晩撹拌する。ロッシェル塩飽和溶液（５ｍＬ）で混合物を慎重にクエンチし、室温で１時間撹拌する。更に、ロッシェル塩飽和溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）抽出する。有機部分を混合し、乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。ジエチルエーテルで粗固体を練和し、白色粉体の標記化合物（４００ｍｇ，７５％）を得る。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ４９５．１  （Ｍ＋１）＋  ＭＳ  （ＥＳ−）  ４９３．２  （Ｍ−１）−
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ７．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ７．４６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ７．４０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ），  ７．３４  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８，  １．８  Ｈｚ），  ６．４１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ），  ５．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２６  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  ３．９１  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ），  ３．２１  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ），  ２．７８  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ２．４６  （ｓ，  ４Ｈ），  １．６５  （ｍ，  ４Ｈ）
【０１６７】
調製６９に記載されている手順に実質的に従って、下記の化合物（調製７０〜８８）を調製する。４−メチル−Ｎ２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）キノリン−２，６−ジアミン（Ｋｒａｈｌｅｒ，  Ｓ．  Ｅ．；  Ｂｕｒｇｅｒ，  Ａ．  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  １９４１，  ６３  ２３６７−７１）を用い、調製８２を生成した。
【０１６８】
調製７０
２−（４−クロロ−フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−チアゾール−５−カルボン酸［１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−アミド
【化５９】
2008524250.tif 000071
ＭＳ  （ＥＳ＋）  ４９６．０  （Ｍ＋１）＋，  （ＥＳ−）  ４９４．２  （Ｍ−１）−
【０１６９】
調製７１
２−（４−クロロ−フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−チアゾール−５−カルボン酸［１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−アミド
【化６０】
2008524250.tif 000072
ＭＳ  （ＥＳ＋）  ４９６．０  （Ｍ＋１）＋，  （ＥＳ−）  ４９４．２  （Ｍ−１）−
【０１７０】
調製７２
２−（４−クロロ−フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−チアゾール−５−カルボン酸［２−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル］−アミド
【化６１】
2008524250.tif 000073
ＭＳ  （ＥＳ＋）  ４９６．０  （Ｍ＋１）＋，  （ＥＳ−）  ４９４．２  （Ｍ−１）−
【０１７１】
調製７３
２−（４−クロロ−フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−チアゾール−５−カルボン酸［２−メチル−１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−アミド
【化６２】
2008524250.tif 000074
ＭＳ  （ＥＳ＋）  ５０９．０  （Ｍ＋１）＋，  （ＥＳ−）  ５０７．０  （Ｍ−１）−
【０１７２】
調製７４
２−（４−クロロ−フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−チアゾール−５−カルボン酸［２，３−ジメチル−１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−アミドＰＺ０−Ａ０７４９４−１４８−１
【化６３】
2008524250.tif 000075
ＭＳ  （ＥＳ＋）  ５２３．１  （Ｍ＋１）＋
【０１７３】
調製７５
２−（４−クロロ−フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−チアゾール−５−カルボン酸［１−メチル−３−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−アミド
【化６４】
2008524250.tif 000076
ＭＳ  （ＥＳ＋）  ５０９．１  （Ｍ＋１）＋
【０１７４】
調製７６
２−（４−クロロ−フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−チアゾール−５−カルボン酸［１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−アミド
【化６５】
2008524250.tif 000077
ＭＳ  （ＥＳ＋）  ５６４．１  （Ｍ＋１）＋
【０１７５】
調製７７
２−（４−クロロ−フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−チアゾール−５−カルボン酸（３−メトキシ−４−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニル）−アミド
【化６６】
2008524250.tif 000078
ＭＳ  （ＥＳ＋）  ５６１．１  （Ｍ＋１）＋
【０１７６】
調製７８
２−（４−クロロ−フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−チアゾール−５−カルボン酸［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド
【化６７】
2008524250.tif 000079
ＭＳ  （ＥＳ＋）  ４５８．０  （Ｍ＋１）＋
【０１７７】
調製７９
２−（４−クロロ−フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−チアゾール−５−カルボン酸［３−クロロ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミド
【化６８】
2008524250.tif 000080
ＭＳ  （ＥＳ＋）  ５０６．０  （Ｍ＋１）＋
【０１７８】
調製８０
２−（４−クロロ−フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−チアゾール−５−カルボン酸［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル］−アミド
【化６９】
2008524250.tif 000081
ＭＳ  （ＥＳ＋）  ５１３．０  （Ｍ＋１）＋，  （ＥＳ−）  ５１１．２  （Ｍ−１）−
【０１７９】
調製８１
２−（４−クロロ−フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−チアゾール−５−カルボン酸［３−メトキシ−４−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−フェニル］−アミド
【化７０】
2008524250.tif 000082
ＭＳ  （ＥＳ＋）  ５００．４  （Ｍ＋１）＋
【０１８０】
調製８２
２−（４−クロロ−フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−チアゾール−５−カルボン酸［４−メチル−２−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−キノリン−６−イル］−アミド
【化７１】
2008524250.tif 000083
ＭＳ  （ＥＳ＋）  ５５２．１  （Ｍ＋１）＋
【０１８１】
調製８３
２−（４−クロロ−フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−チアゾール−５−カルボン酸［４−（３，３−ジエトキシ−プロピル）−３−メトキシ−フェニル］−アミド
【化７２】
2008524250.tif 000084
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ９．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ），  ７．５４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．８  Ｈｚ），  ７．４１  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ），  ７．０４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．９  Ｈｚ），  ６．８７  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．１，  ２．０  Ｈｚ），  ４．５０  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ），  ４．１９  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝５．３  Ｈｚ），  ３．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６９−３．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５３−３．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２９  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝５．３  Ｈｚ），  ２．６２  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．９  Ｈｚ），  １．９１−１．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２３−１．１７  （ｍ，  ６Ｈ）
【０１８２】
調製８４
２−（４−クロロ−フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−チアゾール−５−カルボン酸［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミド
【化７３】
2008524250.tif 000085
ＭＳ  （ＥＳ＋）  ４７２．０  （Ｍ＋１）＋，  ４７０．０  （Ｍ−１）−
【０１８３】
調製８５
２−（４−クロロ−フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−チアゾール−５−カルボン酸（３−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
【化７４】
2008524250.tif 000086
ＭＳ  （ＥＳ＋）  ４７４．０  （Ｍ＋１）＋，  （ＥＳ−）  ４７２．３  （Ｍ−１）−
【０１８４】
調製８６
２−（４−クロロ−フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−チアゾール−５−カルボン酸（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド
【化７５】
2008524250.tif 000087
ＭＳ  （ＥＳ＋）  ５５４．１  （Ｍ＋１）＋，  ５５２．３  （Ｍ−１）−
【０１８５】
調製８７
２−（４−クロロ−フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−チアゾール−５−カルボン酸（１−トリイソプロピルシラニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド
【化７６】
2008524250.tif 000088
ＭＳ  （ＥＳ＋）  ５５６．０  （Ｍ＋１）＋
【０１８６】
調製８８
２−（４−クロロ−フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−チアゾール−５−カルボン酸３，４−ジメトキシ−ベンジルアミド
【化７７】
2008524250.tif 000089
ＭＳ  （ＥＳ＋）  ４３３．０  （Ｍ＋１）＋，  ＭＳ  （ＥＳ−）  ４３１．０  （Ｍ−１）−
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ９．１３  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝５．７  Ｈｚ），  ７．９６  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ），  ７．５８  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ），  ６．９４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．８  Ｈｚ），  ６．９１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．９  Ｈｚ），  ６．８５  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．４，  １．８  Ｈｚ），  ５．２９  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝４．６  Ｈｚ），  ４．４０  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝５．７  Ｈｚ），  ３．８２−３．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１５  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．２  Ｈｚ）
【０１８７】
調製８９
２−（４−クロロ−フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−チアゾール−５−カルボン酸［４−（２，２−ジメトキシ−エトキシ）−３−メトキシ−フェニル］−アミド
【化７８】
2008524250.tif 000090
方法１：４−（２，２−ジメトキシ−エトキシ）−３−メトキシ−フェニルアミン（０．６５ｇ，２．８８ｍｍｏｌ）を乾燥炉で乾燥した丸底フラスコに入れ、窒素置換し、トルエン（５ｍＬ）で希釈する。シリンジでトリメチルアルミニウム（ヘキサン中２Ｍ、１．４４ｍＬ，２．８８ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で５分撹拌する。トルエン（２０ｍＬ）に２−（４−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−ピラノ［４，３−ｄ］チアゾール−４−オン（０．５１ｇ，１．９１ｍｍｏｌ）を加え、還流冷却器を取り付け、８０℃油浴中において一晩撹拌する。大気温度に放冷し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出しながら１Ｎ  ＨＣｌを加える。混合有機部分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２０％〜７０％）の勾配を用い、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製して標記化合物（０．７８ｇ，８３％）を得る。精密質量  ＝  ４９２．１，  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ４９３．４  （Ｍ＋１）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：δ  ９．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ２．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５７  （ａｐ  ｄ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ２．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４６  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．３１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ）
【０１８８】
調製８９、方法１に記載されている手順に実質的に従って、下記の化合物（調製９０及び９１）を調製する。
【０１８９】
調製９０
２−（４−クロロ−フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−チアゾール−５−カルボン酸［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−アミド
【化７９】
2008524250.tif 000091
精密質量  ５１８，質量スペクトル（ＥＳ）  ５１９．３  （Ｍ＋１）＋
【０１９０】
調製９１
２−（４−クロロ−フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−チアゾール−５−カルボン酸［３−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド
【化８０】
2008524250.tif 000092
精密質量：  ５００．０，  ＭＳ（ＥＳ＋）：  ５０１．３  （Ｍ＋１）＋
【０１９１】
調製９２
２，２−ジメチル−プロピオン酸４−｛［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２−メトキシ−フェニルエステル
【化８１】
2008524250.tif 000093
方法２：反応混合物を大気温度で一晩処理したこと以外は、調製８９、方法１に記載されている手順に実質的に従って標記化合物を調製する。１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）で反応混合物をクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出する。混合有機部分をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮する。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２０％〜７０％）の勾配を用い、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製して標記化合物を得る。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ４８５．２  （Ｍ＋１）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：δ  １０．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３６  （ｓ，  ９Ｈ）
【０１９２】
調製９３
４−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸［４−（２，２−ジメトキシ−エトキシ）−３−メトキシ−フェニル］−アミド
【化８２】
2008524250.tif 000094
方法３：大気温度で一晩反応させたこと以外は、調製８９、方法１に記載されている手順に実質的に従って標記化合物を調製する。反応混合物を冷却し、１Ｎ  ＮａＯＨ（２５ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出する。分離された水層／有機層から、固体の沈殿物を濾過し、微細な黄色粉体の標記化合物を得る。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ４８９．２  （Ｍ＋１）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ４−ＭｅＯＨ）：δ  ７．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ３．４４  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．２５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ）
【０１９３】
調製９４
４−（２−ヒドロキシエチル）−２−フェニルチアゾール−５−カルボン酸［４−（２，２−ジメトキシ−エトキシ）−フェニル］−アミド
【化８３】
2008524250.tif 000095
方法４：４−（２，２−ジメトキシ−エトキシ）−フェニルアミン（３８５ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）及び２−フェニル−６，７−ジヒドロ−ピラノ［４，３−ｄ］チアゾール−４−オン（３００ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）を用い、調製８９、方法１に記載されている手順に実質的に従って標記化合物を調製する。反応混合物を７０℃で１時間加熱する（還流冷却器は不要）。反応混合物を冷却し、水（２０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮する。ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶離し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、淡茶色固体の標記化合物を得る。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ４２９．２  （Ｍ＋１）＋，  （ＥＳ−）  ４２７．２  （Ｍ−１）−
【０１９４】
調製９５
２−（３−クロロ−フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−チアゾール−５−カルボン酸［４−（２，２−ジメトキシ−エトキシ）−３−メトキシ−フェニル］−アミド
【化８４】
2008524250.tif 000096
方法５：調製８９、方法１に記載されている手順に実質的に従って標記化合物を調製する。１Ｎ  ＮａＯＨで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮する。最小量のＣＨ２Ｃｌ２を加え、着色物を抽出し、次いでヘキサンを加え、固体の沈殿物を得る。吸引濾過により固体を収集する。ヘキサンで固体を洗浄し、標記化合物を得る。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ４９３．２  （Ｍ＋１）＋
【０１９５】
調製９５、方法５に記載されている手順に実質的に従って、下記の化合物（調製９６〜９８）を調製する。
【表７】
2008524250.tif 000097
【０１９６】
実施例１
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化８５】
2008524250.tif 000098
方法１：ＴＨＦ（８．０ｍＬ）に２−（４−クロロ−フェニル）−４−（４−ヒドロキシ−エチル）−チアゾール−５−カルボン酸［１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−アミド（３９０ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）を溶解し、０℃に冷却する。溶液をトリブチルホスフィン（０．２５５ｍＬ，１．０３ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアゾジカルボン酸（０．２０５ｍＬ，１．０４ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を室温に戻し、一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で溶液を希釈し、水（２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で洗浄する。有機部分を乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。ＣＨＣｌ３の８％２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いて、フラッシュクロマトグラフィーで粗物質を精製して気泡体を得る。ジエチルエーテルで気泡体を練和し、黄色固体の標記化合物（２８９ｍｇ，７７％）を得る。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ４７７．４  （Ｍ＋１）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．０６  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ７．６２  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ７．４９−７．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ），  ７．１３  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ２．２  Ｈｚ），  ６．４３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ），  ４．２９  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  ４．１１  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ３．２９  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ２．８０  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ２．４９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６６  （ｍ，  ４Ｈ）
【０１９７】
適切な中間体の４−ヒドロキシ−エチル−チアゾールを用い、実施例１、方法１に記載されている手順に実質的に従って、実施例２〜１３及び調製９９〜１０６を調製する。
【０１９８】
実施例２
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化８６】
2008524250.tif 000099
ＭＳ  （ＥＳ＋）  ４７８．４  （Ｍ＋１）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ７．７２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ），  ７．４３−７．４６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３４−７．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１８  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  ３．３２  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  ２．９９  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．６１  （ｓ，  ４Ｈ），  １．８２  （ｓ，  ４Ｈ）
【０１９９】
実施例３
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−６、７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化８７】
2008524250.tif 000100
ＭＳ  （ＥＳ＋）  ４７８．４  （Ｍ＋１）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ７．６５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．３  Ｈｚ），  ７．４８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ７．４４  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ７．３９  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ２．０  Ｈｚ），  ４．５５  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），  ４．１６  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  ３．３２  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  ３．０１  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ），  ２．５８  （ｓ，  ４Ｈ），  １．７８  （ｍ，  ４Ｈ）
【０２００】
実施例４
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［２−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル］−６、７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化８８】
2008524250.tif 000101
ＭＳ  （ＥＳ＋）  ４７８．４  （Ｍ＋１）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．４２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ０．９  Ｈｚ），  ８．０６  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ７．６７−７．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６０−７．６４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２５  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ２．０  Ｈｚ），  ４．５４  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ４．１４  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ３．２８  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  ２．９７  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ２．４７  （ｓ，  ４Ｈ），  １．６５  （ｍ，  ４Ｈ）
【０２０１】
実施例５
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［２−メチル−１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化８９】
2008524250.tif 000102
ＭＳ  （ＥＳ＋）  ４９１．１  （Ｍ＋１）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．０５  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ），  ７．６２  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ７．３７−７．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ６．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０９  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  ３．２７  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．６９  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６９  （ｓ，  ４Ｈ），  １．６９  （ｓ，  ４Ｈ）
【０２０２】
実施例６
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化９０】
2008524250.tif 000103
ＭＳ  （ＥＳ＋）  ４８３．３  （Ｍ＋１）＋
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０Ｈｚ，  １．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２．Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６２−２．４４  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ）
【０２０３】
実施例７
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［２，３−ジメチル−１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化９１】
2008524250.tif 000104
ＭＳ  （ＥＳ＋）  ５０５  （Ｍ＋１）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３：δ  ７．９４  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ），  ７．４４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１０．１  Ｈｚ），  ７．１０  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．６，  ２．０  Ｈｚ），  ４．２４  （ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ４．１５  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ），  ３．３１  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ），  ２．７７  （ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ２．６３  （ｂｒｓ，  ４Ｈ），  ２．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８５  （ｂｒｓ，  ４Ｈ）
【０２０４】
実施例８
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［１−メチル−３−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化９２】
2008524250.tif 000105
ＭＳ  （ＥＳ＋）  ４９１．１  （Ｍ＋１）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９３  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ），  ７．６３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ），  ７．４５  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ），  ７．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ），  ６．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１７  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ），  ３．７２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３２  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ），  ２．９９  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．１  Ｈｚ），  ２．７８  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．１  Ｈｚ），  ２．６３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８４  （ｍ  ４Ｈ）
【０２０５】
実施例９
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化９３】
2008524250.tif 000106
ＭＳ  （ＥＳ＋）  ４９５．０  （Ｍ＋１）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．０３  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ７．６１  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ６．７８  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．６，  ２．４  Ｈｚ），  ６．７３−６．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１６  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝４．０  Ｈｚ），  ３．９９  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ），  ３．４２−３．３７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２２  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ），  ２．６１  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ），  ２．５２−２．４７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６８  （ｓ，  ４Ｈ）
【０２０６】
実施例１０
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−メトキシ−４−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化９４】
2008524250.tif 000107
ＭＳ  （ＥＳ＋）  ４８２．０  （Ｍ＋１）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ７．９３  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ），  ７．４５  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．９  Ｈｚ），  ７．１６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．９  Ｈｚ），  ６．８９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．８  Ｈｚ），  ６．８２  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．９，  ２．２  Ｈｚ），  ４．１２  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ），  ３．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２９  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ），  ２．６５  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．７  Ｈｚ），  ２．５４  （ｓ，  ６Ｈ），  １．８７−１．７７  （ｍ，  ６Ｈ）
【０２０７】
実施例１１
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［４−メチル−２−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−キノリン−６−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化９５】
2008524250.tif 000108
ＭＳ  （ＥＳ＋）  ５３４．０  （Ｍ＋１）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．０７  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ），  ７．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ），  ７．４９  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１８  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ），  ３．５９  （ｔ，  ４Ｈ，  Ｊ＝４．４  Ｈｚ），  ３．５４−３．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３５−３．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４４  （ｍ，  ７Ｈ）
【０２０８】
実施例１２
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化９６】
2008524250.tif 000109
ＭＳ  （ＥＳ＋）  ４５４．０  （Ｍ＋１）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ７．９３  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ），  ７．４５  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ），  ７．２５  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ），  ６．９６  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ），  ４．１５  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝５．７  Ｈｚ），  ４．０８  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ），  ３．２８  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ），  ２．９４  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．６７  （ｓ，  ４Ｈ），  １．８３  （ｓ，  ４Ｈ）
【０２０９】
実施例１３
２−（４−クロロ−フェニル）−５−（３−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン，塩酸塩
【化９７】
2008524250.tif 000110
２−（４−クロロ−フェニル）−５−（３−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン（２７３ｍｇ，０．５９９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に加えて、１．０M  ＨＣｌ／エーテル（０．７ｍＬ，０．７０ｍｍｏｌ）溶液を加えて、遊離塩基の塩酸塩を調製する。すべての固体が溶解した後、溶液を−２０℃で４日間冷却する。濾過して白色沈殿物を収集し、エーテルで洗浄し、真空乾燥させて白色固体の標記化合物（２７５ｍｇ，５７％）を得る。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ４５６．０  （Ｍ＋１）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．０５  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ７．６２  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ７．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．００−６．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１０  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ），  ３．８６−３．８０  （ｍ，  ７Ｈ），  ３．２７  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ），  ３．２０−３．１２  （ｍ，  ４Ｈ）
【０２１０】
調製９９
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［４−（２，２−ジメトキシ−エトキシ）−３−メトキシ−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化９８】
2008524250.tif 000111
精密質量  ＝  ４７４．１，  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ４７５．２  （Ｍ＋１）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９７−６．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４６  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．２９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）
【０２１１】
調製１００
５−［４−（２，２−ジメトキシ−エトキシ）−３−メトキシ−フェニル］−２−（４−メトキシ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化９９】
2008524250.tif 000112
ＭＳ  （ＥＳ＋）  ４７１．３  （Ｍ＋１）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９６−６．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８１−６．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４６  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．３４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）
【０２１２】
調製１０１
５−［４−（２，２−ジメトキシ−エトキシ）−フェニル］−２−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化１００】
2008524250.tif 000113
ＭＳ  （ＥＳ＋）  ４１１．２  （Ｍ＋１）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５２−７．４９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．７７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．３３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）
【０２１３】
調製１０２
５−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−２−（４−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化１０１】
2008524250.tif 000114
精密質量  ＝  ５００．１，  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ５０１．３  （Ｍ＋１）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８１  （ｓ，３Ｈ），  ３．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．００  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．１７  （ｓ，  ６Ｈ）
【０２１４】
調製１０３
２−（４−クロロ−フェニル）−５−（３−メトキシ−４−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化１０２】
2008524250.tif 000115
ＭＳ  （ＥＳ＋）  ５４３．４  （Ｍ＋１）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ７．９２  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ７．４３  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ），  ６．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７２  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．４，  ２．６  Ｈｚ），  ４．０７  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ），  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２６  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ），  １．２３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．０８  （ｄ，  １８Ｈ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ）
【０２１５】
調製１０４
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−メトキシ−４−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化１０３】
2008524250.tif 000116
ＭＳ  （ＥＳ＋）  ６２６．０  （Ｍ＋１）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９２  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ），  ７．４４  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ６．９６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ６．８８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２．２  Ｈｚ），  ６．８４  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．４，  ２．６  Ｈｚ），  ４．０９  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ），  ４．００−３．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２７  （ｔ，  ４Ｈ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ），  ２．９０−２．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０１−１．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８４−１．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０８−１．０６  （ｍ，  ２１Ｈ）
【０２１６】
調製１０５
２−（４−クロロ−フェニル）−５−（１−トリイソプロピルシラニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化１０４】
2008524250.tif 000117
ＭＳ  （ＥＳ＋）  ５３８．０  （Ｍ＋１）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９１  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ），  ７．４３  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ），  ７．０５−７．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．３，  ２．２  Ｈｚ），  ６．６１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ），  ４．０４  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ），  ３．７４  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ），  ３．２３  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ），  ３．００  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ），  １．４７−１．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．１３  （ｄ，  １８Ｈ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ）
【０２１７】
調製１０６
２−（４−クロロ−フェニル）−５−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化１０５】
2008524250.tif 000118
ＭＳ  （ＥＳ＋）  ４１５．０  （Ｍ＋１）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８８  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ７．４１  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ），  ６．８８−６．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ），  ４．６６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５８  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ），  ３．０７  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ）
【０２１８】
調製１０７
２−（３−クロロ−フェニル）−５−［４−（２，２−ジメトキシ−エトキシ）−３−メトキシ−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化１０６】
2008524250.tif 000119
方法２：実施例１、方法１に記載されている手順に実質的に従って標記化合物を調製する。反応物が完了したら、溶媒を減圧除去する。最小量のＣＨ２Ｃｌ２に残渣を溶解し、次いで固体が沈殿するまでヘキサンを加える。吸引濾過により固体を収集する。ヘキサンで固体を数回洗浄し、標記化合物を得る。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ４７５．２  （Ｍ＋１）＋
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９−７．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９７−６．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８７−６．８２  （ｍ，１Ｈ），  ４．７７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０７  （  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４６  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．３０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）
【０２１９】
調製１０７、方法２に記載されている手順に実質的に従って、適切な４−ヒドロキシ−エチル−チアゾール中間体用い、下記の化合物（調製１０８〜１１０）を調製する。
【０２２０】
調製１０８
５−［４−（２，２−ジメトキシ−エトキシ）−３−メトキシ−フェニル］−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化１０７】
2008524250.tif 000120
ＭＳ  （ＥＳ＋）  ５０９．２  （Ｍ＋１）＋
【０２２１】
調製１０９
２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−（２，２−ジメトキシ−エトキシ）−３−メトキシ−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化１０８】
2008524250.tif 000121
ＭＳ  （ＥＳ＋）  ５０９．０  （Ｍ＋１）＋
【０２２２】
調製１１０
５−［４−（２，２−ジメトキシ−エトキシ）−３−メトキシ−フェニル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化１０９】
2008524250.tif 000122
ＭＳ  （ＥＳ＋）  ４５９．２  （Ｍ＋１）＋
【０２２３】
調製１１１
｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−４−オキソ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−メトキシ−フェノキシ｝−アセトアルデヒド
【化１１０】
2008524250.tif 000123
方法１：２−（４−クロロ−フェニル）−５−［４−（２，２−ジメトキシ−エトキシ）−３−メトキシ−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン（０．６９５ｇ，１．４６ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（０．２２４ｇ，１．１６ｍｍｏｌ）、アセトン（１０ｍＬ）、及び水（２ｍＬ）を混合する。還流冷却器を取り付け、７０℃で一晩撹拌する。真空濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和させ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出する。混合有機部分をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して標記化合物を得る。  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：δ  ９．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０１−６．８４  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１３−４．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ２Ｈ）
【０２２４】
調製１１２
｛２−メトキシ−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−４−オキソ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−フェノキシ｝−アセトアルデヒド
【化１１１】
2008524250.tif 000124
方法２：ＴＨＦ（２ｍｌ）及び１Ｎ  ＨＣｌ溶液（３６０μｌ）に５−［４−（２，２−ジメトキシ−エトキシ）−３−メトキシ−フェニル］−２−（４−メトキシ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン（１４５ｍｇ，０．３０９ｍｍｏｌ）を溶解する。５０−６０℃で一晩加熱する（還流冷却器は不要）。反応混合物を冷却し、吸引濾過で固体に濾過し、Ｈ２Ｏで固体に洗浄し、標記化合物を得る。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ４２５．４  （Ｍ＋１）＋
【０２２５】
調製１１２、方法２に記載されている手順に実質的に従って、適切な出発原料のアセタールを用い、下記の表の化合物（調製１１３〜１１７）を調製する。
【表８】
2008524250.tif 000125
2008524250.tif 000126
【０２２６】
一般手順１
【化１１２】
2008524250.tif 000127
｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−４−オキソ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−メトキシ−フェノキシ｝−アセトアルデヒド（０．０６４ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）が入った丸底フラスコ又はバイアルに、ジクロロエタン（１．５ｍＬ）、第二級アミン（１．２モル当量）、及びトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（１．１モル当量）を加える。室温で一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（１×）及びＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。ＭｅＯＨ（２Ｎ  ＮＨ３）／ＥｔＯＡｃ（５％〜１５％）の勾配を用い、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製して標記化合物を得る。
【０２２７】
一般手順に記載されている手順に実質的に従って、適切なアミン試薬を用い、実施例１４〜２９を調製する。実施例２８及び２９について、アセトンの遊離塩基を溶解し、理論量のクエン酸で処理してクエン酸塩を調製する。
【０２２８】
実施例１４
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−メトキシ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化１１３】
2008524250.tif 000128
精密質量  ＝  ４８３．１，  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ４８４．２  （Ｍ＋１）＋．    １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．９３  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ２．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４５  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ２．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６４  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），  １．８１  （ｍ，  ４Ｈ）．
【０２２９】
実施例１５
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−メトキシ−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化１１４】
2008524250.tif 000129
精密質量  ＝  ４９７．１，  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ４９８．３  （Ｍ＋１）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８７  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ２．５８  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），  １．６５  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），  １．４７  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ）
【０２３０】
実施例１６
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−メトキシ−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化１１５】
2008524250.tif 000130
精密質量  ＝  ４９９．１，  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ５００．３  （Ｍ＋１）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９４−６．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８７  （ａｐ  ｔ，  ２Ｈ），  ２．６２  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ）
【０２３１】
実施例１７
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−３−メトキシ−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化１１６】
2008524250.tif 000131
精密質量  ＝  ４８５．１，  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ４８６．３  （Ｍ＋１）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９４−６．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１５−４．０７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９５  （ａｐ  ｄ，  ２Ｈ），  ２．６７  （ａｐ  ｔ，  ４Ｈ），  １．０９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ６Ｈ）
【０２３２】
実施例１８
２−（４−クロロ−フェニル）−５−｛４−［２−（シクロヘキシルメチルアミノ）−エトキシ］−３−メトキシ−フェニル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化１１７】
2008524250.tif 000132
精密質量  ＝  ５２５．２，  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ５２６．３  （Ｍ＋１）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９３−６．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１４−４．０７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９５  （ａｐ  ｔ，  ２Ｈ），  ２．４５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９０−１．７７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６４  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  １．２９−１．２０  （ｍ，  ４Ｈ）
【０２３３】
実施例１９
２−（４−クロロ−フェニル）−５−｛３−メトキシ−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化１１８】
2008524250.tif 000133
精密質量  ＝  ５１２．２，  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ５１３．３  （Ｍ＋１）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９３−６．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６４  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），  ２．５０  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），  ２．３０  （ｓ，  ３Ｈ）
【０２３４】
実施例２０
２−（４−クロロ−フェニル）−５−｛４−［２−（イソプロピルメチルアミノ）−エトキシ］−３−メトキシ−フェニル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化１１９】
2008524250.tif 000134
精密質量  ＝  ４８５．２，  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ４８６．３  （Ｍ＋１）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９４−６．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１５−４．０７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  ２Ｈ），  ２．９４−２．８５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３５  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  １．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ６Ｈ）
【０２３５】
実施例２１
５−［４−（２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−エトキシ）−３−メトキシ−フェニル］−２−（４−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化１２０】
2008524250.tif 000135
精密質量  ＝  ５８０．２，  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ５８１．４  （Ｍ＋１）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９４−６．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５２  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），  ２．１２  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８０  （ａｐ  ｄ，  ２Ｈ），  １．７０−１．５２  （ｍ，  ７Ｈ），  １．４３  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ）
【０２３６】
【表９】
2008524250.tif 000136
2008524250.tif 000137
2008524250.tif 000138
【０２３７】
調製１１８
２，２−ジメチル−プロピオン酸２−メトキシ−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−４−オキソ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−フェニルエステル
【化１２１】
2008524250.tif 000139
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２に２，２−ジメチル−プロピオン酸４−｛［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２−メトキシ−フェニルエステル（４８０ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（１７７ｍＬ，１．２７ｍｍｏｌ）を溶解し、０℃に冷却する。メタンスルホニルクロリド（９８．１ｍＬ，１．２７ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分間撹拌する。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応混合物をクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出する。乾燥し、濾過し、濃縮する。乾燥ＤＭＦ（６．５ｍＬ）に粗物質を再溶解し、０℃に冷却する。ＮａＨ（６０％分散、５１ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）を分割して加え、大気温度に一晩かけて戻す。１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出する。濾過により分離した層から不溶性の固体を収集する。水（４０ｍＬ）で濾液を洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮する。得られた物質を収集した固体と混合し、黄色固体の標記化合物（７４９ｍｇ，９９％）を得る。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ４６７．３  （Ｍ＋１）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．９６  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．１４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），  ７．０５  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．０４  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ２．２  Ｈｚ），  ６．９６  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２．２  Ｈｚ），  ４．１５  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  ３．８７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２７  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），  １．３５  （ｓ，  ９Ｈ）
【０２３８】
調製１１９
５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化１２２】
2008524250.tif 000140
無水エタノール（１８ｍＬ）に２，２−ジメチル−プロピオン酸２−メトキシ−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−４−オキソ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−フェニルエステル（７４９ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）を溶解し、ＮａＯＭｅ（１８３．１ｍｇ，６．４４ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を大気温度で４時間撹拌する。１Ｎ  ＨＣｌ溶液で反応混合物をクエンチしてｐＨ＝７にする。少量のＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を加えて、吸引濾過によって固体の沈殿物を濾過し、黄色固体の標記化合物（４３０ｍｇ，７０％）を得る。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ３８３．３  （Ｍ＋１）＋
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９３  （ｓ，１Ｈ），  ６．８０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０．Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）
【０２３９】
調製１２０
２−（４−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化１２３】
2008524250.tif 000141
トルエン（５．０ｍＬ）に２−（４−クロロ−フェニル）−５−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン（３７６ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）を溶解し、パラ−トルエンスルホン酸（１７６ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）で処理する。２日間還流しながら溶液を撹拌し、次いで濃縮し、溶離液として５％ＭｅＯＨ（２Ｎ  ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２を用い、フラッシュクロマトグラフィーで粗物質を精製して白色固体の標記化合物（１７０ｍｇ，７０％）を得る。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ２６５．０  （Ｍ＋１）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０２  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ），  ７．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ３．５２  （ｄｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．１，  ２．５  Ｈｚ），  ３．０４  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ）
【０２４０】
調製１２１
トルエン−４−スルホン酸４−［２−（４−クロロ−フェニル）−４−オキソ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−メトキシ−フェニルエステル
【化１２４】
2008524250.tif 000142
２−（４−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン（１２８ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、トルエン−４−スルホン酸４−ブロモ−２−メトキシ−フェニルエステル（２１８ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１７．２ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．１２３ｍｇ，０．３７７ｍｍｏｌ）をジオキサン（１３ｍＬ）に加える。溶液を３０分間窒素還元し、次いでトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（６．７ｍｇ，０．００７３ｍｍｏｌ）を加える。一晩還流させながら混合物を撹拌し、次いで室温まで放冷する。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で混合物を希釈し、水（２×３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄する。乾燥させ、濾過し、有機溶液を濃縮し、溶離液として１００％ヘキサン〜８０％ＥｔｏＡｃ／ヘキサンの線形勾配を用い、フラッシュクロマトグラフィーで精製して淡茶色固体の標記化合物（１５５ｍｇ，６０％）を得る。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ５４１．０  （Ｍ＋１）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９２  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ７．７８  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ７．４４  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ），  ７．３１  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ７．１７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ），  ６．９６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２．６  Ｈｚ），  ６．８２  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．６，  ２．４  Ｈｚ），  ４．１１  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ），  ３．５７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２８  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ），  ２．４４  （ｓ，  ３Ｈ）
【０２４１】
調製１２２
２−（４−クロロ−フェニル）−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化１２５】
2008524250.tif 000143
方法１．ジオキサン（ｍＬ）及び水（ｍＬ）にトルエン−４−スルホン酸４−［２−（４−クロロ−フェニル）−４−オキソ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−メトキシ−フェニルエステル（１１０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加え、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）で処理する。３時間還流しながら混合物を撹拌し、室温まで放冷し、１Ｎ  ＨＣｌ（１．０ｍＬ）で中和し、水で更に希釈する。濾過してその固体を収集し、溶離液として５％ＭｅＯＨ（２Ｎ  ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２を用い、フラッシュクロマトグラフィーで粗物質を精製してオフホワイト色固体の標記化合物（２９ｍｇ，３７％）を得る。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ３８７．０  （Ｍ＋１）＋，  ＭＳ  （ＥＳ−）  ３８５．０  （Ｍ−１）−
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９２  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ７．４４  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ６．９５−６．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８０  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．６，  ２．４  Ｈｚ），  ５．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０８  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ），  ３．９０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２８  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ）
【０２４２】
方法２．５−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−２−（４−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン（０．９２ｇ，１．８４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、及びテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１Ｍ、２．０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を混合し、室温で一晩撹拌する。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で中和し、ジエチルエーテル（１×）及びＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２０％〜４５％）の勾配で溶離し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製して黄色残渣の標記化合物（０．２８ｇ，４０％）を得る。精密質量  ＝  ３８６．０，  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ３８７．１  （Ｍ＋１）＋
【０２４３】
調製１２３
（Ｒ）−２−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−メトキシ−４−（３−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化１２６】
2008524250.tif 000144
以下の他のワークアップを用い、調製１１８に記載されている手順に実質的に従って、標記化合物を調製する。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出する。水（２×２０ｍＬ）で有機層を洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮する。ヘキサン中の０〜２５％ＥｔＯＡｃで溶離し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を得る。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ６１２．１（Ｍ＋１）＋
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８５  （ｂｓ，１Ｈ），  ６．８０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７５−６．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５７  （ｂｓ，  １Ｈ），  ４．０６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７２−３．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４３−３．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１７−３．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２０−２．０６  （ｍ，  １Ｈ），  １．９６−１．８６  （ｍ，  １Ｈ），  １．１２−０．９８  （ｍ，  ２１Ｈ）
【０２４４】
調製１２４
５−クロロメチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール
【化１２７】
2008524250.tif 000145
塩化チオニル（４．００ｍｌ，５３．８ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（３０ｍＬ）の（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノール（４．０ｇ，３５．７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、室温で１８時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、エーテルを残渣に加える。５分間の音波破砕し、濾過し、乾燥させて標記化合物（５．８ｇ，９８％）を得る。ＭＳ  （ＥＳ＋）  １３１  （Ｍ＋１）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １４．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．００  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ３Ｈ）
【０２４５】
調製１２５
４−クロロメチル−１Ｈ−イミダゾール
【化１２８】
2008524250.tif 000146
（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノールを使用し、調製１２４に記載されている手順に実質的に従って、標記化合物を調製する。ＭＳ  （ＥＳ＋）  １１７．１  （Ｍ＋１）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １５．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．３  Ｈｚ），  ７．７１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．３  Ｈｚ），  ４．８５  （ｓ，  ２Ｈ）
【化１２９】
2008524250.tif 000147
【０２４６】
一般手順２
２−（４−クロロ−フェニル）−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン（０．０５０ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、ＤＭＦ（１ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（３モル当量）、ヨウ化カリウム（触媒性）、及びハロゲン化アルキル（１．２モル当量）を加える。室温で一晩撹拌する。反応物が完了しない場合、マイクロ波反応器において１００℃で１０分間加熱するか、或いは、フェノール出発原料が消費されるまで１００℃油浴中で加熱する。水を加え、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４乾燥管で溶離して乾燥し、真空濃縮する。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製して標記化合物を得る。
【０２４７】
適切なハロゲン化アルキル試薬を使用し、一般手順に記載されている手順に実質的に従って、実施例３０〜３６を調製する。
【０２４８】
実施例３０
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−３−メトキシ−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化１３０】
2008524250.tif 000148
精密質量  ＝  ４７１．１，  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ４７２．３  （Ｍ＋１）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９４−６．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１２−４．０７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５７  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ２．３４  （ｂｒ  ｓ，  ６Ｈ），  ２．０７  （ｍ，  ２Ｈ）
【０２４９】
実施例３１
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−メトキシ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化１３１】
2008524250.tif 000149
精密質量  ＝  ５１１．２，  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ５１２．３  （Ｍ＋１）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９４−６．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１１−４．０６  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５３  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ２．４５  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），  ２．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６２  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），  １．４５  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ）
【０２５０】
実施例３２
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［４−（３−ジエチルアミノ−プロポキシ）−３−メトキシ−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化１３２】
2008524250.tif 000150
精密質量  ＝  ４９９．２，  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ５００．３  （Ｍ＋１）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９４−６．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１１−４．０６  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．０２−１．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ６Ｈ）
【０２５１】
実施例３３
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３−メトキシ−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化１３３】
2008524250.tif 000151
精密質量  ＝  ４５７．１，  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ４５８．２  （Ｍ＋１）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９４−６．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ６Ｈ）
【０２５２】
実施例３４
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−メトキシ−４−（ピリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化１３４】
2008524250.tif 000152
精密質量  ＝  ４７７．１，  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ４７８．２  （Ｍ＋１）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６４  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４９  （ａｐ  ｄ，  ２Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）
【０２５３】
実施例３５
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化１３５】
2008524250.tif 000153
精密質量  ＝  ４８０．１，  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ４８１．２  （Ｍ＋１）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９２  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４４  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ２．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．００  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２６  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）
【０２５４】
実施例３６
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−メトキシ−４−（２−メチル−チアゾール−５−イルメトキシ）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化１３６】
2008524250.tif 000154
精密質量  ＝  ４９７．１，  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ４９８．２  （Ｍ＋１）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９３  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ２．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４５  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ２．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１９  （ａｐ  ｓ，  １Ｈ），  ６．９９−６．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２５  （ａｐ  ｄ，  ２Ｈ），  ４．０９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７３  （ｓ，  ３Ｈ）
【０２５５】
実施例３７
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−メトキシ−４−（モルホリン−２−イルメトキシ）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化１３７】
2008524250.tif 000155
乾燥トルエン（１．２ｍＬ）に、２−（４−クロロ−フェニル）−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン（１０３ｍｇ，０．２６７ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシメチル−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｐｈａｒｍａｃｏｒｅ、ＣＡＳ：１３５０６５−６９−９）（７０ｍｇ，０．３２４ｍｍｏｌ）。及びＰＢｕ３（８４μｌ、０．３２４ｍｍｏｌ）を溶解する。０℃に冷却し、１，１’−（アゾジカルボニル）ピペリジン（８４μｌ、０．３２４ｍｍｏｌ）を加える。０℃で１０分間撹拌し、次いで大気温度で一晩温める。反応混合物をゲル状に濃縮する。ヘキサンを加え、吸引濾過により固体を収集する。ヘキサンで固体を数回洗浄する。乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５００μｌ）及びＴＦＡ（２００μｌ）の粗物質を溶解し、一晩撹拌する。反応物がｐＨ＝１０となるまで１Ｎ  ＮａＯＨを加え、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出する。混合有機部分をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して標記化合物を得る。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ４８６．０  （Ｍ＋１）＋
【０２５６】
実施例３８
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−モルホリン−２−イルメトキシ）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン，塩酸塩
【化１３８】
2008524250.tif 000156
乾燥アセトン（３ｍＬ）に、２−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−メトキシ−４−（モルホリン−２−イルメトキシ）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン（４６０ｍｇ，０．９２８ｍｍｏｌ）を窒素下で溶解する。Ｋ２ＣＯ３（３２１ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（１４ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）を加える。真空下で排気し、反応混合物に窒素を加える。よく混合し、次いでＭｅＩ（７０ｍＬ，１．１１ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を一晩撹拌する。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出する。水（１０ｍＬ）で混合有機層を洗浄する、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮する。０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶離し、シリカゲルクロマトグラフィーで得られた残渣を精製し、標記化合物を得る。最少量のＣＨ２Ｃｌ２に化合物を溶解して、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏを加え、黄橙色固体のＨＣｌ塩（７４ｍｇ，１５％）を生成する。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ５００．０  （Ｍ＋１）＋
【０２５７】
実施例３９
（Ｒ）−２−（４−クロロ−フェニル）−５−［４−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン，塩酸塩
【化１３９】
2008524250.tif 000157
乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）に、（Ｒ）−２−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−メトキシ−４−（３−トリイソプロピルシランイルオキシ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン（３７０ｍｇ，０．６１０ｍｍｏｌ）を溶解する。ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、６１０μｌ、０．６１０ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌する。シリカゲルに反応混合物を吸着させ、有機溶媒を減圧除去する。ヘキサン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶離し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を得る。最少量のＣＨ２Ｃｌ２に化合物を溶解し、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ溶液を加え、沈殿生成物を得る。て有機溶媒を減圧除去し、ＭｅＯＨで練和し、白色固体のＨＣｌ塩（１４４ｍｇ，４８％）の所望の生成物を得る。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ４５６．０  （Ｍ＋１）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７１  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７３−４．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１９  （ｂｒ  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０２  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ３．９７−３．８５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６６  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  １１．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４９−２．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２６−２．１７  （ｍ，  １Ｈ）
【０２５８】
調製１２６
２−（４−クロロ−フェニル）−５−（３−メトキシ−４−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニル）−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化１４０】
2008524250.tif 000158
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の２−（４−クロロ−フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−チアゾール−５−カルボン酸（３−メトキシ−４−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニル）−アミド（１．０ｇ，１．７９ｍｍｏｌ）溶液を、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１．１３ｇ，２．６７ｍｍｏｌ）で処理する。室温で１８時間撹拌し、１Ｎ  ＮａＯＨで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する（２×）。乾燥し、濾過し、有機溶液を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％ＭｅＯＨの勾配を用いてフラッシュクロマトグラフィーで粗物質を精製して標記化合物（０．４７ｇ，４８％）を得る。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ５４１．０  （Ｍ＋１）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．０１  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ），  ７．４６  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ７．４１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ），  ６．９３  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．８１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．４，  ２．６  Ｈｚ），  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．０９  （ｄ，  １８Ｈ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ）
【０２５９】
調製１２７
２−（４−クロロ−フェニル）−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化１４１】
2008524250.tif 000159
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の２−（４−クロロ−フェニル）−５−（３−メトキシ−４−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニル）−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン（０．４７ｇ，０．８７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＢＡＦ（１．３ｍＬの１ＮにおいてＴＨＦ）で処理し、４時間撹拌する。１Ｎ  ＨＣｌで反応混合物をｐＨ  ４に酸性化する。沈殿物を濾過して、水で数回洗浄し、乾燥して標題化合物（０．２３ｇ，６９％）を得る。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ３８５  （Ｍ＋１）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ９．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ７．６９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ），  ７．６２  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ），  ７．０２−６．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８６−６．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ３Ｈ）
【０２６０】
実施例４０
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−メトキシ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化１４２】
2008524250.tif 000160
２−（４−クロロ−フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−チアゾール−５−カルボン酸［３−メトキシ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミド（８０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）及びＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（７０ｍｇ，０．１  ６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２に混合し、室温で４８時間撹拌する。混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。乾燥し、濾過し、有機溶液を濃縮する。ＥｔＯＡｃ中の１００％ＥｔＯＡｃ〜１２％２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨの勾配を用い、フラッシュクロマトグラフィーで粗物質を精製して標記化合物（１２ｍｇ，１６％）を得る。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ４８２．０  （Ｍ＋１）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．０１  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ７．４６  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ７．４０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  ７．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８９−６．９９  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．２０  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ３．８６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９６  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ２．６４  （ｓ，  ４Ｈ），  １．８０  （ｍ，  ４Ｈ）
【０２６１】
実施例４１
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−メトキシ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン塩酸塩
【化１４３】
2008524250.tif 000161
ＮａＨ（０．７ｇ，１７．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）の２−（４−クロロ−フェニル）−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン（１．６ｇ，４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で加える。１０〜３０分間撹拌し、１−（２−クロロ−エチル）−ピロリジン塩酸塩（２．１ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で１〜２日間温める。反応混合物を冷却し、水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出する。有機部分を混合し、乾燥させ、濃縮する。ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨを用い、フラッシュクロマトグラフィーで精製して遊離アミンを得る。ＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）に遊離アミンを溶解し、エーテル（１０．０ｍＬ）に１Ｎ  ＨＣｌを加え、５分間音波破砕し、濃縮する。エーテルでその固体を練和して濾過し、乾燥させ、標記化合物（０．９７ｇ，４５％）を得る。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ４８１．８  （Ｍ＋１）＋；遊離アミン）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−δ６）：δ  １０．７６  （ｓ，  １Ｈ，  ＨＣｌ），  ８．１１  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ），  ７．７２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ），  ７．６３  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ７．１７−７．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０３−６．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３７  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝５．１  Ｈｚ），  ３．７７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８６  （ｍ，  ２Ｈ）
【０２６２】
適切なアルキル化試薬を用い、実施例４１に記載されている手順に実質的に従って、実施例４２〜４４を調製する。
【０２６３】
実施例４２
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−メトキシ−４−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化１４４】
2008524250.tif 000162
ＭＳ  （ＥＳ＋）  ４７９．０  （Ｍ＋１）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １４．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ７．８６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．３  Ｈｚ），  ７．７６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ），  ７．６７  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ７．３２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ），  ７．２０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２．６  Ｈｚ），  ７．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．３２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ）
【０２６４】
実施例４３
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−メトキシ−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン塩酸塩
【化１４５】
2008524250.tif 000163
ＭＳ  （ＥＳ＋）  ４９８．０  （Ｍ＋１）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ），  ７．７１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ），  ７．６３  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ），  ７．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４４  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝４．９  Ｈｚ），  ３．９６  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝１０．５  Ｈｚ），  ３．７７  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．５６−３．５２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２１  （ｍ，  ２Ｈ）
【０２６５】
実施例４４
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−３−メトキシ−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン塩酸塩
【化１４６】
2008524250.tif 000164
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．９２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．３  Ｈｚ），  ８．００  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ），  ７．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ），  ７．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．４，  ２．４  Ｈｚ），  ５．１９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１１  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ），  ３．８３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２８  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ）
【０２６６】
調製１２８
４−（２−ベンジルオキシ−エチル）−モルホリン−３−オン
【化１４７】
2008524250.tif 000165
ＮａＨ（０．４７ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のモルホリン−３−オン（ＶＶｉｅｌｅｓ，  Ｐ．；  Ｓｅｇｕｉｎ，  Ｊ．，  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ｄｅ  ｌａ  Ｓｏｃｉｅｔｅ  Ｃｈｉｍｉｑｕｅ  ｄｅ  Ｆｒａｎｃｅ，  １９５３，  ２８７−９）（１．０ｇ，９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で加える。３０分間撹拌し、（２−ブロモ−エトキシメチル）−ベンゼン（２．２ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌する。水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出する。有機物を混合し、乾燥させ、濃縮する。ＣＨ２Ｃｌ２中０〜５％ＭｅＯＨを用い、フラッシュクロマトグラフィーで精製して油状の生成物（１．７ｇ，７４％）を得る。  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２８  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．４８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８０  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝５．１  Ｈｚ），  ３．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５９  （ｄｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．５，  ２．６  Ｈｚ），  ３．４８  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝５．１  Ｈｚ）
【０２６７】
調製１２９
４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン−３−オン
【化１４８】
2008524250.tif 000166
エタノール（２５ｍＬ）に４−（２−ベンジルオキシ−エチル）−モルホリン−３−オン（１．７ｇ，７．２３ｍｍｏｌ）を溶解し、５％Ｐｄ／Ｃ（０．３０ｇ）を加える。６０  ｐｓｉで一晩水素化し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で黒色混合物を濾過し、そのＣｅｌｉｔｅ（登録商標）をエタノール（約１０ｍＬ）で更に洗浄する。濾液を濃縮し、油状の標記化合物（０．７ｇ，７０％）を得る。ＭＳ  （ＥＳ＋）  １４６．３  （Ｍ＋１）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ４．１１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８３  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝５．１  Ｈｚ），  ３．７３  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝５．３  Ｈｚ），  ３．４９  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝５．３  Ｈｚ），  ３．４３  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝５．１  Ｈｚ），  ３．１２  （ｓ，  １Ｈ）
【０２６８】
実施例４５
２−（４−クロロ−フェニル）−５−｛３−メトキシ−４−［２−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化１４９】
2008524250.tif 000167
ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）に２−（４−クロロ−フェニル）−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン（０．７０ｇ，１．８２ｍｍｏｌ）４−（２−ヒドロキシ−エチル）−モルホリン−３−オン（０．５０ｇ，３．４５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（０．５０ｇ，１．９０ｍｍｏｌ）を混合し、１０分間撹拌し、ＤＩＡＤ（０．７７ｇ，３．８１ｍｍｏｌ）を加える。８０℃で２日間加熱し、反応混合物を冷却し、水で希釈する。ＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出し、有機物を混合し、乾燥させ、真空濃縮する。ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％ＭｅＯＨを用い、フラッシュクロマトグラフィーで生成物を精製して標記化合物（０．４０ｇ，４３％）を得る。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ５１２．０  （Ｍ＋１）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ８．０１  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ），  ７．４７  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ），  ７．４０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ），  ６．９８−６．９５  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．６，  ２．４  Ｈｚ），  ４．２７  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ），  ４．１７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８９−３．８１  （ｍ，  ７Ｈ），  ３．６８  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝５．１  Ｈｚ）
【０２６９】
実施例４６
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−クロロ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化１５０】
2008524250.tif 000168
ＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）に３−クロロ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミン（０．２０ｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を溶解し、トリメチルアルミニウム（ヘキサン中２．０Ｍ、０．６ｍＬ，１．２０ｍｍｏｌ）で処理する。１５分間室温で撹拌し、２−（４−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−ピラノ［４，３−ｄ］チアゾール−４−オン（０．２２ｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を無水状態で加え、反応物を室温で２時間撹拌する。ロッシェル塩飽和溶液で混合物を慎重にクエンチし、室温で１時間撹拌する。水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出する。有機部分を混合し、乾燥させ、濾過し、濃縮する。ＣＨ２Ｃｌ２に残渣を溶解し、トリエチルアミン（０．５０ｍＬ，３．５６ｍｍｏｌ）、次いでメタンスルホニルクロリド（０．０５ｍＬ，０．６５ｍｍｏｌ）で処理する。室温で１時間撹拌し、水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出する。有機部分を混合し、乾燥させ、濾過し、濃縮する。ＴＨＦに残渣を溶解し、ＮａＨ（０．０３ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１８時間撹拌する。水で反応物を希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出する。有機部分を混合し、乾燥させ、濾過し、濃縮する。ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜１０％２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨの勾配を用い、フラッシュクロマトグラフィーで粗物質を精製して標記化合物（１８０ｍｇ，３７％）を得る。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ４８８．０  （Ｍ＋１）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ７．９３  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ），  ７．４５  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ），  ７．３９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２．２  Ｈｚ），  ７．２２  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．８，  ２．６  Ｈｚ），  ６．９７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ），  ４．２２  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝５．９  Ｈｚ），  ４．０７  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ），  ３．２８  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ），  ３．０１  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝５．９  Ｈｚ），  ２．７３  （ｍ  ４Ｈ），  １．８４  （ｍ  ４Ｈ）
【０２７０】
実施例４７
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［１−メチル−３−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン塩酸塩
【化１５１】
2008524250.tif 000169
ＴＨＦ（２０ｍＬ）に２−（４−クロロ−フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−チアゾール−５−カルボン酸［１−メチル−３−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−アミド（０．９２ｇ，１．８１ｍｍｏｌ）を溶解し、溶液をトリブチルホスフィン（１．０ｍＬ，３．４７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアゾジカルボン酸（０．７３ｍＬ，３．６１ｍｍｏｌ）で処理する。反応物を、室温で１８時間攪拌する。濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨを用い、フラッシュクロマトグラフィーで粗物質を精製して遊離アミンを得る。ＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）に遊離アミンを溶解し、エーテル（５．０ｍＬ）に１Ｎ  ＨＣｌを加え、５分間音波破砕し、濃縮する。エーテルでその固体を練和して濾過し、乾燥させ、標記化合物（０．６４ｇ，６９％）を得る。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ４９１．１  （Ｍ＋１）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ），  ７．６３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ），  ７．５９  （ｄ，  ２Ｈ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ），  ７．４４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．８  Ｈｚ），  ７．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．５，  １．６  Ｈｚ），  ４．１１（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ），  ３．７２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２７  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．９  Ｈｚ），  ２．９７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８５  （ｍ，  ２Ｈ）
【０２７１】
実施例４８
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン、二塩酸塩
【化１５２】
2008524250.tif 000170
実施例４６に記載されている手順に実質的に従って、標記化合物を調製し、二塩酸塩として分離する。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ４３９．８  （Ｍ＋１）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２．６  Ｈｚ），  ８．０１  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ），  ７．８０  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝９．１，  ２．５  Ｈｚ），  ７．５８  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ），  ７．１４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝９．４  Ｈｚ），  ４．４２  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝１３．８  Ｈｚ），  ４．０４  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．９  Ｈｚ），  ３．４２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２４  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．９  Ｈｚ），  ３．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７５  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ＝４．２  Ｈｚ）
【０２７２】
実施例４９
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−メトキシ−４−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化１５３】
2008524250.tif 000171
ＣＨ２Ｃｌ２中の（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノール（６０．０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化オキサリル（０．１５ｇ，１．２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ  ２滴で処理する。室温で４時間撹拌し、濃縮し、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）に溶解する。この溶液をＤＭＦ（５ｍＬ）のＮａＨ（６２．５ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）及び２−（４−クロロ−フェニル）−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン（２００．０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に加える。室温で２時間撹拌し、水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出する。有機物を混合し、乾燥させ、濃縮する。ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨを用い、フラッシュクロマトグラフィーで精製して標記化合物（１００．０ｍｇ，４０％）を得る。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ４８１．０  （Ｍ＋１）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９０  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ７．４４  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝４．０  Ｈｚ），  ７．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ），  ６．９４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２．２  Ｈｚ），  ６．８１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．６，  ２．４  Ｈｚ），  ５．０４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０７  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ），  ３．８３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２７  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ）
【０２７３】
調製１３０
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［４−（３，３−ジエトキシ−プロピル）−３−メトキシ−フェニル］−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化１５４】
2008524250.tif 000172
調製１３２に記載されている手順に実質的に従って、標記化合物を調製する。  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０２  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ），  ７．４８  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ），  ７．４２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ），  ７．２５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．９  Ｈｚ），  ６．９６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ），  ６．９３−６．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５４  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝５．７  Ｈｚ），  ３．８３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７２−３．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５６−３．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７４−２．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９７−１．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２２  （ｔ，  ６Ｈ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ）
【０２７４】
調製１３１
３−｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−４−オキソ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−メトキシ−フェニル｝−プロピオンアルデヒド
【化１５５】
2008524250.tif 000173
ＴＨＦ（２．０ｍＬ）に２−（４−クロロ−フェニル）−５−［４−（３，３−ジエトキシ−プロピル）−３−メトキシ−フェニル］−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン（１８０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を溶解し、水（１．０ｍＬ）次いで氷酢酸（０．６ｍＬ）を加える。４５℃で溶液を一晩撹拌する。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で溶液を希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ、濾過し、溶液を濃縮する。１００％ヘキサン〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの線形勾配を用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製して標記化合物（９４ｍｇ，６１％）を得る。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ４２５．０  （Ｍ＋１）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ９．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ），  ７．４９  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ），  ７．４１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ），  ７．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９９−６．８９  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９９  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ），  ２．７７  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ）
【０２７５】
実施例５０
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−メトキシ−４−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−フェニル］−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化１５６】
2008524250.tif 000174
１，２−ジクロロエタン（２．２ｍＬ）に３−｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−４−オキソ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−メトキシ−フェニル｝−プロピオンアルデヒド（９４ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を溶解し、ピロリジン（２０μＬ，０．２４ｍｍｏｌ）、酢酸（１９μＬ，０．３３ｍｍｏｌ）、及びＮａＨＢ（ＯＡｃ）３（７０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を加える。黄色溶液を室温で１時間撹拌し、次いで１Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で混合物を抽出する。有機部分を混合し、次いで乾燥させ、濾過し、濃縮する。溶離液としてＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３中８％２Ｎ  ＮＨ３を用いてフラッシュクロマトグラフィーで粗物質を精製し、標記化合物（７５ｍｇ，７１％）を得る。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ４８０．１  （Ｍ＋１）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０３  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ），  ７．４８  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ），  ７．４３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ），  ７．２５  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝３．７  Ｈｚ），  ６．９７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ），  ６．９３−６．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７０  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．７  Ｈｚ），  ２．６０  （ｂｒ  ｓ，  ６Ｈ），  １．９６−１．７９  （ｍ，  ６Ｈ）
【０２７６】
実施例５１
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−３−メトキシ−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン，塩酸塩
【化１５７】
2008524250.tif 000175
ＴＨＦ（１０ｍＬ）に、２−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−メトキシ−４−（４−トリイソプロピルシランイルオキシ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン（６８１ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）を溶解し、（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液，１．３０ｍＬ，１．３０ｍｍｏｌ）に、ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウムフロリド（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液，１．３０ｍＬ，１．３０ｍｍｏｌ）を加える。室温で溶液を２時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ  ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）で洗浄する。有機溶液を濃縮し、溶離液としてＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３中８％２Ｎ  ＮＨ３を用い、フラッシュクロマトグラフィーで粗物質を精製し、半純物質を得る。ジエチルエーテルでその固体を練和し、遊離塩基の標記化合物（２６５ｍｇ，５２％）を得る。２−（４−クロロ−フェニル）−５−［４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−３−メトキシ−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン（５３ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を混合し、１Ｎ  ＨＣｌ（２．０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を加える。すべての固体が溶解するまで、室温で混合物を撹拌し、次いで−２０℃で一晩冷却する。濾過して沈殿物を収集し、エーテルで洗浄し、真空乾燥させて白色固体の標記化合物（４０ｍｇ，７０％）を得る。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ４７０．０  （Ｍ＋１）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ７．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ７．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６５  （ｓ，  ４Ｈ），  ４．１６  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ），  ３．９５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６４−３．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２９  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ），  ２．１１−１．７６  （ｍ，  ４Ｈ）
【０２７７】
実施例５２
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−メトキシ−４−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−フェニル］−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン塩酸塩
【化１５８】
2008524250.tif 000176
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に、２−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−メトキシ−４−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−フェニル］−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン（８３３ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）を入れ、１Ｎ  ＨＣｌ（２．０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を加える。すべての固体が溶解するまで、室温で混合物を撹拌し、次いで−２０℃で一晩冷却する。濾過して沈殿物を収集し、エーテルで洗浄し、真空乾燥させて白色固体の標記化合物（７２５ｍｇ，８１％）を得る。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ４８０．０  （Ｍ＋１）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  １０．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ），  ７．７７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ），  ７．６７  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ），  ７．３４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ７．１５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．８  Ｈｚ），  ７．０９−７．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５８−３．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２０−３．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０２−２．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６８  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．７  Ｈｚ），  ２．０３−１．９３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９０−１．８３  （ｍ，  ２Ｈ）
【０２７８】
実施例５３
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−メトキシ−４−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化１５９】
2008524250.tif 000177
実施例５２に記載されている手順に実質的に従って、標記化合物を調製する。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ４８２．０  （Ｍ＋１）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  １０．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ７．６２  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ），  ７．２２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．９  Ｈｚ），  ７．０５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．８  Ｈｚ），  ６．９３  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．９，  １．８  Ｈｚ），  ４．１１  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ），  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５５−３．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２７  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ），  ３．１５−３．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．００−２．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６２  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ），  ２．０２−１．８１  （ｍ，  ６Ｈ）
【０２７９】
調製１３２
メタンスルホン酸２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール−５−イルカルバモイル）−チアゾール−４−イル］−エチルエステル
【化１６０】
2008524250.tif 000178
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に２−（４−クロロ−フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−チアゾール−５−カルボン酸（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド（１．５４ｇ，２．７７ｍｍｏｌ）を溶解し、Ｅｔ３Ｎ（０．３３ｍＬ，２．３６ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（０．１６ｍｍｏｌ、２．１３ｍｍｏｌ）を加える。室温で混合物を２時間撹拌する、次いでＥｔ３Ｎ（０．３３ｍＬ，２．３６ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（０．１６ｍｍｏｌ、２．１３ｍｍｏｌ）を更に加える。混合物を更に２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で溶液を希釈し、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄する。乾燥し、濾過し、有機溶液を濃縮する。１００％ヘキサン〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの線形勾配を用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製して標記化合物（１．１５ｇ，１００％）を得る。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ６３２．１  （Ｍ＋１）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９６−７．８４  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．５０−７．４３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３０−７．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝３．１  Ｈｚ），  ４．７７  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．２  Ｈｚ），  ３．６０  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ），  ２．９９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７３−１．６５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．１４  （ｄ，  １８Ｈ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ）
【０２８０】
調製１３３
２−（４−クロロ−フェニル）−５−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化１６１】
2008524250.tif 000179
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に２−（４−クロロ−フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−チアゾール−５−カルボン酸（１−トリイソプロピルシランイル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミドを溶解し、Ｅｔ３Ｎ（０．３３ｍＬ，２．３６ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（０．１６ｍｍｏｌ、２．１３ｍｍｏｌ）を加える。室温で混合物を２時間撹拌する、次いでＥｔ３Ｎ（０．３３ｍＬ，２．３６ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（０．１６ｍｍｏｌ、２．１３ｍｍｏｌ）を更に加える。混合物を更に２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で溶液を希釈し、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄する。乾燥させ、濾過し、有機溶液を濃縮し、溶離液として１００％ヘキサン〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの線形勾配を用い、フラッシュクロマトグラフィーで粗物質を精製して標記化合物（１．１５ｇ，１００％）を得る。
ＭＳ  （ＥＳ＋）  ５３６．１  （Ｍ＋１）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．９３  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ），  ７．５６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．８  Ｈｚ），  ７．５０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ），  ７．４４  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ），  ７．２７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝３．１  Ｈｚ），  ７．１４−７．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２．６  Ｈｚ），  ４．１６  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ），  ３．２９  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ），  １．７３−１．６５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．１４  （ｄ，  １８Ｈ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ）
【０２８１】
調製１３４
２−（４−クロロ−フェニル）−５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化１６２】
2008524250.tif 000180
２−（４−クロロ−フェニル）−５−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン（４．２３ｇ，７．８９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に混合し、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１０ｖｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を加える。室温で、赤色溶液を２時間撹拌し、次いで２Ｍ  ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出する。乾燥し、濾過し、有機溶液を濃縮する。溶離液として８％ＭｅＯＨ（２Ｎ  ＮＨ３）／ＣＨＣｌ３を用い、フラッシュクロマトグラフィーで粗物質を精製し、次いでエーテルで得られる黄色固体を練和して標記化合物（２．６８ｇ，８９％）を得る。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ３８０．０  （Ｍ＋１）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  １１．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ７．６２  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ７．５３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．８  Ｈｚ），  ７．４３−７．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０９  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．６，  ２．０  Ｈｚ），  ６．４５−６．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１１  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ），  ３．２８  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ）
【０２８２】
調製１３５
２−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化１６３】
2008524250.tif 000181
調製１３４に記載されている手順に実質的に従って、標記化合物を調製する。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ３８１．９  （Ｍ＋１）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９１  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ），  ７．４３  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ），  ７．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９９  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．１，  ２．０  Ｈｚ），  ６．７６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ），  ４．０４  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ），  ３．６４  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ），  ３．２６  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ），  ３．０８  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ）
【０２８３】
調製１３６
（±）−３−｛５−［２−（４−クロロ−フェニル）−４−オキソ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１６４】
2008524250.tif 000182
ＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）に２−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン（１６３ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を溶解し、−（±）ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）Ｅｔ３Ｎ（０．０９ｍＬ，０．６４ｍｍｏｌ）及び［ジメチルアミノ−（［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−メチレン］−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート（２４６ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を加える。溶液を室温で２時間撹拌した。濃縮し、溶離液として８％ＭｅＯＨ（２Ｎ  ＮＨ３）／ＣＨＣｌ３を用い、フラッシュクロマトグラフィーで精製して標記化合物（２３１ｍｇ，９３％）を得る。  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．１０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ），  ８．０５  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ），  ７．６２  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ），  ７．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１９−７．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２２  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ），  ４．０７  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ），  ３．５４  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ），  ３．４７−３．３６  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２６  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），  ３．１８  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ），  ２．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０１  （ｍ，  １Ｈ），  １．４１  （ｓ，  ９Ｈ）
【０２８４】
実施例５４
（±）−２−（４−クロロ−フェニル）−５−［１−（ピロリジン−３−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オニウムトリフルオロアセテート
【化１６５】
2008524250.tif 000183
ＴＦＡ（２ｍＬ）に（±）−３−｛５−［２−（４−クロロ−フェニル）−４−オキソ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２５ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を溶解し、室温で１時間撹拌する。溶液を濃縮し、ＭｅＯＨに粗物質を再溶解する。濾過して淡黄色固体を除去し、エーテルで洗浄する。真空乾燥して標記化合物（１８８ｍｇ，８２％）を得る。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ４７９．０  （Ｍ＋１）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．８９  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．１０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ），  ８．０５  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ），  ７．６２  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ），  ７．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２２−７．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２２  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝９．４  Ｈｚ），  ４．０７  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ），  ３．５６−３．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４２−３．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２９−３．２０  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．３５−２．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１３−２．０３  （ｍ，  １Ｈ）
【０２８５】
実施例５５
（±）−２−（４−クロロ−フェニル）−５−［１−（１−メチル−ピロリジン−３−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化１６６】
2008524250.tif 000184
１，２−ジクロロエタン（３．０ｍＬ）に（±）−２−（４−クロロ−フェニル）−５−［１−（ピロリジン−３−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オニウムトリフルオロアセテート（１６７ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を溶解し、パラホルムアルデヒド（２０３ｍｇ）、酢酸（０．０２ｍＬ，０．３５ｍｍｏｌ）、及びトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（７８ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を加える。室温で混合物を４時間撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄する。乾燥させ、濾過し、有機溶液を濃縮し、次いで溶離液として８％ＭｅＯＨ（２Ｎ  ＮＨ３）／ＣＨＣｌ３を用い、フラッシュクロマトグラフィーで粗物質を精製して黄色固体の標記化合物（８６ｍｇ，６２％）を得る。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ４９３．０  （Ｍ＋１）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．３０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ），  ７．９５  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ），  ７．４７  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ），  ７．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１０．１  Ｈｚ），  ４．１７  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ），  ４．１２  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ），  ３．３３−３．２２  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．１７−３．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０１−２．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８５−２．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６４−２．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２９−２．２１  （ｍ，  ２Ｈ）
【０２８６】
実施例５６
２−（４−クロロ−フェニル）−５−（１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化１６７】
2008524250.tif 000185
２−（４−クロロ−フェニル）−５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン（４９ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  （１ｍＬ）に溶解し、ハロゲン化ナトリウム（１７ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を加える。室温で混合物を３０分間撹拌し、２−ブロモメチル−ピリジン臭化水素酸塩（３５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を加える。室温で混合物を５時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄する。乾燥し、濾過し、有機溶液を濃縮する。２０％〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの線形勾配を用い、フラッシュクロマトグラフィーで粗物質を精製して標記化合物（３２ｍｇ，５２％）を得る。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ４７１．０  （Ｍ＋１）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．５５−８．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ７．７３  （ｄｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．７，  １．８  Ｈｚ），  ７．６２  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ），  ７．５７−７．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ），  ７．３０−７．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．６，  ２．０  Ｈｚ），  ７．０３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．９  Ｈｚ），  ６．５２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝３．５  Ｈｚ），  ５．５３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１０  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ），  ３．２７  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ）
【０２８７】
適切なハロゲン化アルキルを用い、実施例５６に記載されている手順に実質的に従って、実施例５７及び５８を調製する。
【０２８８】
実施例５７
２−（４−クロロ−フェニル）−５−（１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化１６８】
2008524250.tif 000186
ＭＳ  （ＥＳ＋）  ４７１．０  （Ｍ＋１）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ８．５０  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝５．７  Ｈｚ），  ８．０５  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ），  ７．６２  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ），  ７．５８  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝２．６  Ｈｚ），  ７．４２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ），  ７．１４−７．０９  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．５６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝３．１  Ｈｚ），  ５．５３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１１  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ），  ３．２８  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ）
【０２８９】
実施例５８
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化１６９】
2008524250.tif 000187
ＭＳ  （ＥＳ＋）  ４９３．０  （Ｍ＋１）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．０６  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ），  ７．６８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ），  ７．６２  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ），  ７．５８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２．２  Ｈｚ），  ７．５０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝３．１  Ｈｚ），  ７．２２  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．６，  ２．０  Ｈｚ），  ６．５３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２．６  Ｈｚ），  ４．７１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１２  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ），  ４．０２−３．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８４−３．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５６−３．４２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２９  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ），  ３．２０−３．０８  （ｍ，  ２Ｈ）
【０２９０】
調製１３７
５−ニトロ−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−チオン
【化１７０】
2008524250.tif 000188
ピリジン（２００ｍＬ）において、２−アミノ−４−ニトロフェノール（１５．８ｇ，１０２ｍｍｏｌ）及びキサントゲン酸エチルカリウム（１８．３ｇ，１１４ｍｍｏｌ）を混合する。反応物を１時間加熱還流する。反応物を室温まで放冷し、濃ＨＣｌ（１００ｍＬ）及び氷に注ぐ。１Ｎ  ＨＣｌでその固体を濾過して洗浄し、過剰量のピリジンを除去する。その固体を５０℃で２日間真空乾燥させて標記化合物（１５．８５ｇ，７９％）を得る。  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．１８  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ２．２  Ｈｚ），  ７．９３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），  ７．７３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ）  
【０２９１】
調製１３８
２−エチルスルファニル−５−ニトロベンゾオキサゾール
【化１７１】
2008524250.tif 000189
ＴＨＦ（３００ｍＬ）に５−ニトロ−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−チオン（１０．５８ｇ，５３．９ｍｍｏｌ）を溶解する。氷浴において、混合物を０℃に冷却する。ＮａＨ（４．９０ｇ，鉱油中６０％分散率）をゆっくり添加する。得られた混合物を０℃で１０分間撹拌する。撹拌混合物にヨードエタン（２０．０ｍＬ，０．２５０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温に暖め、一晩撹拌する。シリカゲルに反応混合物を吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（３３０ｇ，１２０ｇカラム，１０〜５０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサンでどちらも溶離）を２回に分けてかけ、所望の生成物（４．９３ｇ，４１％）を得る。  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．４７  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｄｄ，  Ｊ＝  ９．２，  ２．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３７  （ｑ，  Ｊ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４５  （ｔ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）
【０２９２】
調製１３９
メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−（５−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−アミン
【化１７２】
2008524250.tif 000190
反応管において、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に２−エチルスルファニル−５−ニトロ−ベンゾオキサゾール（１．１７ｇ，５．２３ｍｍｏｌ）を溶解し、１０秒間容器に窒素を吹き込む。メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミン（１．３７ｍＬ，９．４２ｍｍｏｌ）を溶液に加える。容器をすばやく密閉し、予加熱された油浴（１００℃）に浸し、２４時間撹拌する。反応混合物を真空濃縮し、１．０Ｍ  ＮａＯＨ（溶液）（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。２Ｎ  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中２Ｎ  ＮＨ３で溶離し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに残渣をかけて、所望の生成物（０．６０８ｇ，４０％）を得る。ＭＳ（ＥＳ＋）  ２９１．０  （Ｍ＋１）＋
【０２９３】
調製１４０
Ｎ２−メチル−Ｎ２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンゾオキサゾール−２，５−ジアミン
【化１７３】
2008524250.tif 000191
酢酸（８ｍＬ）にメチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−（５−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−アミン（０．５８３ｇ，２．０１ｍｍｏｌ）を溶解し、溶液に鉄（１．１２ｇ，２０．１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を４０℃で３時間撹拌する。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で反応混合物を濾過し、水／ＭｅＯＨで洗浄する。真空内で反応混合物に濃縮する。ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中１０％２Ｎ  ＮＨ３で溶離し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー残渣をかけて、所望の生成物（０．４７４ｇ，９１％）を得る。ＭＳ（ＥＳ＋）  ２６１．２  （Ｍ＋１）＋
【０２９４】
調製１４１
Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−Ｎ’−（５−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−エタン−１，２−ジアミン
【化１７４】
2008524250.tif 000192
２−メチルスルファニル−５−ニトロ−ベンゾオキサゾール  （５．０ｇ，２３．８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−エタン−１，２−ジアミン（１５．４ｍＬ，１１８．９ｍｍｏｌ）を使用し、調製１３９に記載されている手順に従って標記化合物を１４０℃で調製する。混合物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（３３０ｇカラム，ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中５％２Ｎ  ＮＨ３で溶離）を用いて精製し、所望の生成物（２．８ｇ，４４％）を得る。ＭＳ（ＥＳ＋）  ２６５．３  （Ｍ＋１）＋
【０２９５】
調製１４２
Ｎ２−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ２−メチル−ベンゾオキサゾール−２，５−ジアミン
【化１７５】
2008524250.tif 000193
Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−Ｎ’−（５−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−エタン−１，２−ジアミン（４．１３１ｇ，１５．６３ｍｍｏｌ）、酢酸（５０ｍＬ），及び鉄（８．７２ｇ，７８．１５ｍｍｏｌ）を使用し、一般方法Ｂに記載されている手順に従って標記化合物（３．５７ｇ，９８％）を３時間撹拌して調製する。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：２６５．３（Ｍ＋１）
【０２９６】
実施例５９
２−（４−クロロ−フェニル）−５−｛２−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン塩酸塩
【化１７６】
2008524250.tif 000194
ＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）にＮ２−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ２−メチル−ベンゾオキサゾール−２，５−ジアミン（０．５０ｇ，２．１４ｍｍｏｌ）を溶解し、ヘキサン（２．０ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）中の２Ｎアルミニウムトリメチルで処理する。１５分間室温で撹拌し、２−（４−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−ピラノ［４，３−ｄ］チアゾール−４−オン（０．６０ｇ，２．２６ｍｍｏｌ）を無水状態で加え、反応物を室温で２時間撹拌する。ロッシェル塩飽和溶液で混合物を慎重にクエンチし、室温で１時間撹拌する。水で希釈し、沈殿を濾過し、乾燥させる。その固体（０．３０ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を溶解し、トリブチルホスフィン（０．２６ｍＬ，０．９０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアゾジカルボン酸（０．１８ｍＬ，０．０９ｍｍｏｌ）で処理する。反応物を室温で１８時間攪拌し、濃縮する。ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨを用い、フラッシュクロマトグラフィーで粗物質を精製して遊離アミンを得る。ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）に遊離アミンを溶解し、エーテル（１．０ｍＬ）に１Ｎ  ＨＣｌを加え、５分間音波破砕し、濃縮する。エーテルでその固体を練和し、濾過し、乾燥させ、標記化合物（０．１３ｇ）を得る。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ４８２  （Ｍ＋１）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ７．５８  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ７．４４  （ｄ，  １Ｈ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ７．３０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２．２  Ｈｚ），  ７．０３  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．４，  ２．２  Ｈｚ），  ４．０７  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ），  ３．９２  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝５．３  Ｈｚ），  ３．３９  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝５．３  Ｈｚ），  ３．２４  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ），  ３．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８１  （ｄ，  ６Ｈ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ）
【０２９７】
実施例６０
２−（４−クロロ−フェニル）−５−｛２−［メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化１７７】
2008524250.tif 000195
Ｎ２−メチル−Ｎ２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンゾオキサゾール−２，５−ジアミンを用い、実施例５９に記載されている手順に実質的に従って、標記化合物を調製する。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ５０８  （Ｍ＋１，遊離アミン）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．７９  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ７．６２  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ），  ７．４５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ），  ７．３１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２．２  Ｈｚ），  ７．０４  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．６，  ２．２  Ｈｚ），  ４．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１０  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ），  ３．４８  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝１１．４  Ｈｚ），  ３．２８  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ３．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７３  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ），  ２．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９４  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝１３．２  Ｈｚ）
【０２９８】
実施例６１
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−メトキシ−４−（３−ピロリジン−１−イル−プロパ−１−イニル）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化１７８】
2008524250.tif 000196
ＤＭＦ中の５−（４−ブロモ−３−メトキシ−フェニル）−２−（４−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン（０．２５ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、１−プロパ−２−イニル−ピロリジン（０．１２ｇ，１．１０ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１２．０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５ｍＬ）の懸濁液をＣｕＩ（４．０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）で処理する。窒素下において、８０℃で２日間撹拌する。水で反応物を希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出する。乾燥し、濾過し、有機溶液を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％ＭｅＯＨの勾配を用いてフラッシュクロマトグラフィーで粗物質を精製して標記化合物（３０．０ｍｇ，１２％）を得る。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ４７８．０  （Ｍ＋１）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８９  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ），  ７．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２．２  Ｈｚ），  ６．８２  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．１，  ２．０  Ｈｚ），  ４．１０  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ），  ３．８４  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．２６  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ），  ２．８８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８９  （ｍ，  ４Ｈ）
【０２９９】
実施例６２
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［４−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−３−メトキシ−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン塩酸塩
【化１７９】
2008524250.tif 000197
２−（４−クロロ−フェニル）−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン（０．２０ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、２−イミダゾール−１−イル−エタノール（０．０９ｇ，０．８０ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（０．２７ｇ，１．０３ｍｍｏｌ）の溶液をジイソプロピルアゾジカルボン酸（０．２７ｇ，１．３４ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を８０℃に加熱し、１８時間撹拌した。反応物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨを用い、フラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して遊離アミンを得る。ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）に遊離アミンを溶解し、エーテル（２．０ｍＬ）に１Ｎ  ＨＣｌを加え、５分間音波破砕し、濃縮する。エーテルでその固体を練和し、濾過し、乾燥させ、標記化合物（０．１５ｇ，５８％）を得る。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ４８１  （Ｍ＋１，遊離アミン）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １４．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．００  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ７．７９  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．８  Ｈｚ），  ７．６７  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．８  Ｈｚ），  ７．５７  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ），  ７．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８６  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．６，  ２．４  Ｈｚ），  ４．５８  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ），  ４．３５  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ），  ４．０１  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ），  ３．７０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２１  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ）
【０３００】
実施例６３
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−クロロ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン塩酸塩。
【化１８０】
2008524250.tif 000198
ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中の２−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−クロロ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン（６０．０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を、エーテル（１．０ｍＬ）中の１Ｎ  ＨＣｌで処理する。室温で１５分間音波破砕し、濃縮し、乾燥させ、標記化合物（５０ｍｇ，７８％）を得る。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ４８８  （Ｍ＋１；遊離アミン）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ），  ７．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ），  ７．３６  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．８，  ２．４  Ｈｚ），  ７．２５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ），  ４．４３  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ），  ４．０５  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ），  ３．６２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２４  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ），  ３．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８６  （ｍ，  ２Ｈ）
【０３０１】
実施例６４
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−クロロ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化１８１】
2008524250.tif 000199
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中の２−（４−クロロ−フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−チアゾール−５−カルボン酸［３−クロロ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミド（０．１５ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）の溶液をピリジニウムジクロマート（０．３３ｇ，０．８８ｍｍｏｌ）で処理して、懸濁液を室温で３日間撹拌する。反応混合物をシリカゲルに吸着させ、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨを用い、フラッシュクロマトグラフィーで精製して遊離アミンを得る。ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）に遊離アミンを溶解し、エーテル（０．５ｍＬ）に１Ｎ  ＨＣｌを加え、５分間音波破砕し、濃縮する。エーテルでその固体を練和し、濾過し、乾燥させ、標記化合物（１６ｍｇ，１０％）を得る。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ４８６  （Ｍ＋１，遊離アミン）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ），  ７．７５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ），  ７．７０  （ｄ，  １Ｈ，Ｊ＝２．６  Ｈｚ），  ７．６４  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ），  ７．４８  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．８，  ２．４  Ｈｚ），  ７．３４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ），  ７．０４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ），  ４．４９  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝４．９  Ｈｚ），  ３．６２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０２−１．８７  （ｍ，  ４Ｈ）
【０３０２】
調製１４３
ベンジル−（２−メチル−アリル）−アミン
【化１８２】
2008524250.tif 000200
ベンズアルデヒド（１４．５ｍＬ，１４３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１８０ｍＬ）中のメタリルアミン（９．７３ｇ，１３７ｍｍｏｌ）及びＭｇＳＯ４（１５．０ｇ，１２５ｍｍｏｌ）の混合物に加える。混合物を２２時間濾過し、混合物を濾過し、濾液を濃縮する。ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）の残渣を溶解し、ＮａＢＨ４（５．００ｇ，１３２ｍｍｏｌ）で３回に分けて処理する。１９時間後、回転蒸発器で溶媒を除去する。残渣を、１Ｍ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）、次いで５Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）で処理する。ｔｅｒｔ−ブチルジメチルエーテル（２５０ｍＬ）で溶液を洗浄し、５Ｍ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）で処理して塩基性にする。ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ次いで１００ｍＬ）で混合物を抽出する。乾燥させ、有機溶液を濾過し、濃縮して無色液体の標記化合物（２０．３ｇ，９２％）を得る。  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．２−７．４  （５Ｈ，  ｍ），  ４．８４  （１Ｈ，  ｓ），  ４．７９  （１Ｈ，  ｓ），  ３．６３  （２Ｈ，  ｓ），  ３．０３  （２Ｈ，  ｓ），  １．６９  （３Ｈ，  ｓ）
【０３０３】
調製１４４
１−［ベンジル−（２−メチル−アリル）−アミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール
【化１８３】
2008524250.tif 000201
臭化リチウム（９５５ｍｇ，１１．０ｍｍｏｌ）をイソブチレンオキシド（６．２０ｍＬ，６８．８ｍｍｏｌ）及びベンジル−（２−メチル−アリル）−アミン（９．５１ｇ，５９．０ｍｍｏｌ）の混合物に加える。混合物を室温で３．５時間撹拌し、エポキシド（１．５ｍＬ，１６．６ｍｍｏｌ）で更に処理し、６０℃で１．７時間加熱する。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）で洗浄する。乾燥し、濾過し、有機溶液を濃縮する。８０℃で残渣を真空乾燥させて無色油状の標記化合物（１３．５ｇ，９８％）を得る。  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．２−７．４  （５Ｈ，  ｍ），  ４．９０  （１Ｈ，  ｓ），  ４．８３  （１Ｈ，  ｓ），  ４．１８  （１Ｈ，  ｓ），  ３．５９  （２Ｈ，  ｓ），  ２．９８  （２Ｈ，  ｓ），  ２．２７  （２Ｈ，  ｓ），  １．７１  （３Ｈ，  ｓ），  １．０５  （６Ｈ，  ｓ）
【０３０４】
調製１４５
４−ベンジル−２−ヨードメチル−２，６，６−トリメチル−モルホリン
【化１８４】
2008524250.tif 000202
固体のＩ２（２１．１ｇ，８３．１ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチルジメチルエーテル（２５０ｍＬ）及び１M  ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）の１−［ベンジル−（２−メチル−アリル）−アミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール（１７．６ｇ，７５．４ｍｍｏｌ）の二相混合物に加える。１８時間撹拌し、次いで１Ｍ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ）を加える。混合物をｔｅｒｔ−ブチルジメチルエーテル（２００ｍＬ）で更に希釈し、有機溶液を分離する。１Ｍ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ）及び１Ｍ  ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）の混合物で有機溶液を洗浄する。乾燥し、濾過し、有機溶液を濃縮する。６０℃で残渣を真空乾燥させて金色油状の標記化合物（２５．２ｇ，９３％）を得る。  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．２−７．４  （５Ｈ，  ｍ），  ３．４９  （１Ｈ，  ｄ），  ３．４７  （２Ｈ，  ｓ），  ３．４１  （１Ｈ，  ｓ），  ２．４９  （１Ｈ，  ｄ），  ２．２３  （１Ｈ，  ｓ），  ２．２０  （１Ｈ，  ｓ），  ２．１０  （１Ｈ，  ｄ），  １．２４  （３Ｈ，  ｓ），  １．２２  （３Ｈ，  ｓ），  １．１５  （３Ｈ，  ｓ）
【０３０５】
調製１４６
４−ベンジル−２，２，６，６−テトラメチル−モルホリン
【化１８５】
2008524250.tif 000203
固体のＮａＢＨ４（７７６ｍｇ，２０．５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の４−ベンジル−２−ヨードメチル−２，６，６−トリメチル−モルホリン（６．２２ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、次いで１００℃で混合物を加熱する。２時間後、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）を更に加える。更に１．２５時間後、過剰量のＮａＢＨ４（１２０ｍｇ，３．１７ｍｍｏｌ）を加える。１．２５ｈ（全反応時間＝４．５ｈ）後に、熱源から外す。５Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍｌ）で過剰量のＮａＢＨ４をクエンチする。１５分後、５Ｍ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）及び１Ｍ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２０ｍＬ）を加え、次いで混合物を一晩撹拌する。混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２５０ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で更に希釈する。有機溶液を分離し、水（４×１００ｍＬ）で更に洗浄する。乾燥し、濾過し、有機溶液を濃縮する。溶離液として、ペンタン中５０％〜１００％ＣＨ２Ｃｌ２の勾配を用い、フラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製する。６０℃で一時的に得られた生成物を真空乾燥させて無色液体の標記化合物（２．４３ｇ，６０％）を得る。  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．２−７．４  （５Ｈ，  ｍ），  ３．４５  （２Ｈ，  ｓ），  ２．１２  （４Ｈ，  ｓ），  １．１５  （１２Ｈ，  ｓ）
【０３０６】
調製１４７
２，２，６，６−テトラメチルモルホリン
【化１８６】
2008524250.tif 000204
ＥｔＯＨ（６５０ｍＬ）に４−ベンジル−２，２，６，６−テトラメチルモルホリン（Ｂｅｎｎｅｔｔ，  Ｇ．Ｂ．；  Ｈｏｕｌｉｈａｎ，  Ｗ．Ｊ．；  Ｍａｓｏｎ，  Ｒ．Ｂ．；  Ｅｎｇｓｔｒｏｍ，  Ｒ．Ｇ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １９７６，  １９，  ７０９−７１４）  （１１．０ｇ，４７．１ｍｍｏｌ）を溶解し、３％Ｐｄ／Ｃ（８．６１ｇ）を加える。水素（６０ｐｓｉ）下において、混合物を４０℃で２４時間撹拌する。Ｐｄ触媒を除去し、混合物を濾過し、濾液をエーテル中の２Ｍ  ＨＣｌで処理し、次いで濃縮する。８０℃で残渣を真空乾燥させて白色固体の標記化合物（６．７９ｇ）を得る。  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ９．８  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ２．８８  （４Ｈ，  ｓ），  １．２５  （１２Ｈ，  ｓ）
【０３０７】
調製１４８
４−（２−ベンジルオキシ−エチル）−２，２，６，６−テトラメチル−モルホリン
【化１８７】
2008524250.tif 000205
ジクロロエタン（１０ｍＬ）に２，２，６，６−テトラメチル−モルホリン（５００ｍｇ，２．７９ｍｍｏｌ）の５００ｍｇ（２．７９ｍｍｏｌ）を溶解する。ベンジルオキシ−アセトアルデヒド  （４７０μｌ，３．３５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分撹拌する。トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（７７０ｍｇ，３．６３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間撹拌し続ける。反応混合物を１００ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出する。混合有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄する。溶離液として０％〜１０％（ＭｅＯＨ中２Ｎ  ＮＨ３）／ＣＨＣｌ３の勾配を用い、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、４９０ｍｇ（６３％）の所望の生成物を得る。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ２７８．３  （Ｍ＋１）＋
【０３０８】
調製１４９
２−（２，２，６，６−テトラメチル−モルホリン−４−イル）−エタノール
【化１８８】
2008524250.tif 000206
４−（２−ベンジルオキシ−エチル）−２，２，６，６−テトラメチル−モルホリン（４９０ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）を溶解する。１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）のスラリーが入った圧力容器にＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を加える。４５ｐｓｉ水素ガスで加圧する。ＭＳで反応物を監視する。４８時間後、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を更に加え、４５ｐｓｉ水素に再加圧する。更なる３日を撹拌する。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で反応混合物を濾過し、ＭｅＯＨで溶離する。濃縮して定量的収率の所望の生成物を得る。ＭＳ  （ＥＳ＋）  １８８．３  （Ｍ＋１）＋
【０３０９】
実施例６５
２−（４−クロロ−フェニル）−５−｛３−メトキシ−４−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン塩酸塩
【化１８９】
2008524250.tif 000207
２−（２，２，６，６−テトラメチル−モルホリン−４−イル）−エタノール（１００ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を溶解する。トリエチルアミン（９６μＬ  ０．６９ｍｍｏｌ）を加え、次いで０℃に反応物を冷却する。メタンスルホニルクロリド（５３μＬ，０．６９ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌する。メタンスルホニルクロリド（５３μＬ，０．６９ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌する。メタンスルホニルクロリド（５３μＬ，０．６９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９６μＬ，０．６９ｍｍｏｌ）を更に加える。フリーザ（−４℃）中で一晩貯蔵する。反応混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出する。混合有機物をブライン（１００ｍｌ）で洗浄する。有機部分を濃縮し、粗メシル酸塩を得て１−メチル−２−ピロリジノン（２ｍＬ）に溶解する。この溶液を２−（４−クロロ−フェニル）−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン（２０４ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）のスラリー及び１−メチル−２−ピロリジノン（６ｍＬ）中のＮａＨ（２１ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）に室温で加える。室温で２時間撹拌し、８０℃で４８時間加熱する。室温まで放冷し、１Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出する。溶離液として０％〜１０％（ＭｅＯＨ中２Ｎ  ＮＨ３）／ＣＨＣｌ３の勾配を用い、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、生成物及び回収フェノールの混合物を得る。ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ（５×１００ｍＬ）で抽出する。濃縮し、遊離アミンの純生成物を得る。ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解して、ジオキサン（２００μＬ）に４Ｍ  ＨＣｌを加える。濃縮て塩酸塩の生成物を得る。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ５５４．３  （Ｍ＋１）＋，    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．１１  （ｂｓ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｄ，  Ｊ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１９−７．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ４．５２  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５９−３．５４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９５  （ｔ，  Ｊ＝  １０．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４１  （ｓ，  ６Ｈ），  １．１６  （ｓ，  ６Ｈ）
【０３１０】
調製１５０
２−［ベンジル−（２−メチル−アリル）−アミノ］−エタノール
【化１９０】
2008524250.tif 000208
メタリルクロライド（６８．８ｇ，０．７６０ｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を水（６００ｍＬ）中のＮ−ベンジルエタノールアミン（１００ｇ，０．６６３ｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１３９ｇ，１．００ｍｏｌ）の混合物に加える。混合物を６２℃で２３時間加熱し、分液漏斗へ移す。ｔｅｒｔ−ブチルジメチルエーテル（５００ｍＬ）で生成物を抽出する。乾燥させ、濾過し、有機溶液を濃縮して無色液体の標記化合物（１３１ｇ，９６％）を得る。  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ７．２０−７．３３  （５Ｈ，  ｍ），  ４．９２  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ４．８３  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ４．３５  （１Ｈ，  ｔ），  ３．５３  （２Ｈ，  ｓ），  ３．４４−３．５０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．９４  （１Ｈ，  ｓ），  ２．４２  （２Ｈ，  ｔ），  １．６９  （１Ｈ，  ｓ）
【０３１１】
調製１５１
４−ベンジル−２，２−ジメチル−モルホリン
【化１９１】
2008524250.tif 000209
２−［ベンジル−（２−メチル−アリル）−アミノ］−エタノール（１３．０ｇ，６３．２ｍｍｏｌ）を水（４５ｍＬ）及びＴＨＦ（４５ｍＬ）中の酢酸水銀（ＩＩ）（２０．７ｇ，６５．０ｍｍｏｌ）のスラリーに加える。３時間後、混合物を、ＮａＯＨ（２５ｍＬ，２．５Ｍ水溶液，１２５ｍｍｏｌ）、次いでＮａＢＨ４（２．７２ｇ，７１．９ｍｍｏｌ）で処理する。１９時間後、金属水銀から混合物をデカントし、ジメチルエーテル（２５０ｍＬ）をｔｅｒｔ−ブチルの入った分液漏斗に加える。有機溶液を分離し、水（２５０ｍＬ）で洗浄し、シリカプラグで濾過し、濃縮する。溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中５％〜１０％ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの勾配を用い、フラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製する。生成物を含む画分を収集して濃縮し、ヘキサン（１００ｍＬ）に残渣を溶解する。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、金属水銀を除去し、次いで濾液を濃縮して無色液体の標記化合物（７．０１ｇ，５４％）を得る。  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ７．２０−７．４０  （５Ｈ，  ｍ），  ３．６０  （２Ｈ，  ｍ），  ３．４２  （２Ｈ，  ｓ），  ２．２９  （２Ｈ．  ｍ），  ２．１０  （２Ｈ，  ｓ），  １．１４  （６Ｈ，  ｓ）
【０３１２】
調製１５２
２，２−ジメチルモルホリン塩酸塩
【化１９２】
2008524250.tif 000210
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に４−ベンジル−２，２−ジメチル−モルホリン（５．６７ｇ，２７．６ｍｍｏｌ）を溶解し、室温で撹拌しながら、１−クロロエチルクロロホルメート（４．６０ｍＬ，４２．２ｍｍｏｌ）を加える。４時間後、溶液を濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（６０ｍＬ）で処理する。６０℃で混合物を２時間加熱し、次いで再濃縮する。水（１２５ｍＬ）に残渣を溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルエーテル（１２５ｍＬ）で洗浄する。水層を濃縮し、８０℃で得られた残渣を真空乾燥させて白色固体の標記化合物（３．９１ｇ，９３％）を得る。  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ９．５２  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ３．７５  （２Ｈ，  ｍ），  ２．８９−２．９６  （４Ｈ，  ｍ），  １．２５  （６Ｈ，  ｓ）
【０３１３】
調製１５３
２−（２，２−ジメチル−モルホリン−４−イル）−エタノール
【化１９３】
2008524250.tif 000211
１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）に２，２−ジメチルモルホリン（１５１ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を溶解し、グリコールアルデヒド（６０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加える。室温で３０分間撹拌し、次いでＮＮａＢＨ（ＯＡｃ）３  （２３３ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を加える。３時間撹拌し、３０ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨを加えてクエンチする。分液漏斗に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出する。混合有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄する。更に精製を行わない粗アルコールを用いた。ＭＳ  （ＥＳ＋）  １６０．２  （Ｍ＋１）＋
【０３１４】
実施例６６
２−（４−クロロ−フェニル）−５−｛４−［２−（２，２−ジメチル−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−３−メトキシ−フェニル｝−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化１９４】
2008524250.tif 000212
４．５ｍＬのＴＨＦ（４．５ｍＬ）に２−（２，２−ジメチル−モルホリン−４−イル）−エタノール（８８ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を溶解する。２−（４−クロロ−フェニル）−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン（２１１ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を加える。トリフェニルホスフィン（２１７ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）、次いで１６１μＬ（０．８３ｍｍｏｌ）のジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）を加えてスラリーを生じさせる。次いで、反応物は溶液になる。８０℃で反応物を１６時間加熱する。１Ｎ  ＮａＯＨ（２００ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１５０ｍＬ）で抽出する。溶離液として０％〜１０％（ＭｅＯＨ中２Ｎ  ＮＨ３）／ＣＨＣｌ３の勾配を用い、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、生成物及び出発フェノールの混合物を得る。ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）に溶解し、すべてのフェノールが有機層から除去されるまで５Ｎ  ＮａＯＨ（５×１００ｍＬ）で抽出する。有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、濃縮する。ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に残渣を溶解し、ジオキサン（１００μＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌで処理する。溶液が濁るまで、ジエチルエーテルを加える。室温で１．５時間静置し、得られた沈殿物を濾過して所望の１８ｍｇ（６％）の生成物を得る。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ５２６．０  （Ｍ＋１）＋，    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  （ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．１１  （ｄ，  Ｊ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  Ｊ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  Ｊ＝  ２．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５１−４．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０７−４．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９３−３．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７０−３．５６  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２６−３．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３０  （ｓ，  ３Ｈ）
【国際調査報告】
2008524250.tif 000215
2008524250.tif 000216
2008524250.tif 000217