(57)【要約】  少なくとも１種の中性エンドペプチダーゼ阻害剤、少なくとも１種の内因性エンドセリン産生系の阻害剤および少なくとも１種のＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の相乗作用的な組み合わせを投与することによる、心臓血管性の疾患または状態のための新規の組み合わせ治療を記載する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下のそれぞれの成分：
ａ）少なくとも１種の中性エンドペプチダーゼ阻害剤、
ｂ）少なくとも１種の内因性エンドセリン産生系の阻害剤および
ｃ）少なくとも１種のＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤
の薬理学的に有効な量を含有する医薬組成物。
【請求項２】
さらに少なくとも１種の製薬学的に許容される添加剤および／または担体を含有する、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
経口投与のために適切な、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項４】
作用物質が、錠剤、被覆錠剤、カプセル、シロップ、エリキシルまたは懸濁剤からなる群から選択される、１もしくは複数の投与形として存在している、請求項３記載の医薬組成物。
【請求項５】
少なくとも１種のＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、１投与単位形の中で、中性エンドペプチダーゼ阻害剤および／または内因性エンドセリン産生系の阻害剤から、物理的に分離されて存在している、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項６】
内因性エンドセリン産生系の阻害剤が、エンドセリン変換酵素の阻害剤、ヒト可溶性エンドペプチダーゼの阻害剤、およびエンドセリン変換酵素とヒト可溶性エンドペプチダーゼとを阻害することができる二重に作用する化合物からなる群から選択される、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項７】
少なくとも１種の中性エンドペプチダーゼ阻害剤（ａ）と少なくとも１種の内因性エンドセリン産生系の阻害剤（ｂ）とのサブコンビネーションとして、中性エンドペプチダーゼと内因性エンドセリン産生系とを阻害することができる二重に作用する化合物を含む、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項８】
少なくとも１種の中性エンドペプチダーゼ阻害剤（ａ）と少なくとも１種の内因性エンドセリン産生系の阻害剤（ｂ）とのサブコンビネーションとして、中性エンドペプチダーゼとヒト可溶性エンドペプチダーゼとを阻害することができる二重に作用する化合物を含む、請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】
中性エンドペプチダーゼと内因性エンドセリン産生系とを阻害することができる前記の二重に作用する化合物が、一般式Ｉ：
【化１】
2008524159.tif 000016
［式中、
Ｒ1は、水素であるか、または生体不安定なカルボン酸エステルを形成する基であり、
Ａは、サブグループ（ａ）
【化２】
2008524159.tif 000017
（式中、
Ｒ2は、水素であるか、または生体不安定なカルボン酸エステルを形成する基であり、かつ
Ｒ3は、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基であり、該基は、フェニル環においてＣ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシまたはハロゲンにより置換されていてもよく、またはナフチル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基である）または（ｂ）
【化３】
2008524159.tif 000018
（式中、
Ｒ4は、水素であるか、または生体不安定なホスホン酸エステルを形成する基であり、かつ
Ｒ5は、水素であるか、または生体不安定なホスホン酸エステルを形成する基である）または（ｃ）
【化４】
2008524159.tif 000019
（式中、
Ｒ6は、水素であるか、または生体不安定なカルボン酸エステルを形成する基であり、
Ｒ7は、水素であるか、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルまたはＣ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルキルであり、該基のヒドロキシル基は、Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルまたはアミノ残基によりエステル化されていてもよく、かつ
Ｒ8は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルキル（これは第二のヒドロキシル基により置換されていてもよく、かつそのヒドロキシル基はそれぞれＣ2〜Ｃ4−アルカノイルまたはアミノ酸残基によりエステル化されていてもよい）、（Ｃ0〜Ｃ4−アルキル）2アミノ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル（そのフェニル基は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシおよび／またはハロゲンにより１〜２回置換されていてもよい）、ナフチル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ6−オキソアルキル、フェニルカルボニルメチル（そのフェニル基は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシおよび／またはハロゲンにより１〜２回置換されていてもよい）または２−オキソアゼパニルであるか、または
Ｒ7およびＲ8は一緒になって、Ｃ4〜Ｃ7−アルキレン（そのメチレン基は、カルボニル、窒素、酸素および／または硫黄により１〜２回置換されていてもよく、かつヒドロキシにより１回置換されていてもよく、該ヒドロキシは、Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルまたはアミノ酸残基によりエステル化されていてもよい）、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルキル（そのヒドロキシル基は、Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルまたはアミノ酸残基によりエステル化されていてもよい）、フェニルまたはベンジルである）から選択される基を表す］の化合物またはこれらの生理学的に適合性の塩である、請求項７または８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
中性エンドペプチダーゼと内因性エンドセリン産生系とを阻害することができる前記の二重に作用する化合物が、一般式Ｉａ：
【化５】
2008524159.tif 000020
［式中、
Ｒ1は、水素であるか、または生体不安定なカルボン酸エステルを形成する基であり、
Ｒ2は、水素であるか、または生体不安定なカルボン酸エステルを形成する基であり、かつ
Ｒ3は、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基であり、該基は、フェニル環においてＣ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシまたはハロゲンにより置換されていてもよく、またはナフチル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基である］の化合物またはこれらの生理学的に適合性の塩である、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
中性エンドペプチダーゼと内因性エンドセリン産生系とを阻害することができる前記の二重に作用する化合物が、以下の化合物：
２−［１−（１−カルボキシメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−シクロペンチルメチル］−４−フェニル−酪酸エチルエステル、
２−［１−（１−カルボキシメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−シクロペンチルメチル］−４−ナフタレン−１−イル−酪酸エチルエステル、
２−［１−（１−カルボキシメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−シクロペンチルメチル］−４−フェニル−酪酸、
２−［１−（１−カルボキシメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−シクロペンチルメチル］−４−ナフタレン−１−イル−酪酸
および前記化合物の生理学的に適合性の塩からなる群から選択される、請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１２】
中性エンドペプチダーゼと内因性エンドセリン産生系とを阻害することができる前記の二重に作用する化合物が、ダグルトリルである、請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
中性エンドペプチダーゼと内因性エンドセリン産生系とを阻害することができる前記の二重に作用する化合物が、一般式Ｉｃ：
【化６】
2008524159.tif 000021
［式中、
Ｒ1は、水素であるか、または生体不安定なカルボン酸エステルを形成する基であり、
Ｒ6は、水素であるか、または生体不安定なカルボン酸エステルを形成する基であり、
Ｒ7は、水素であるか、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルまたはＣ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルキルであり、該基のヒドロキシル基は、Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルまたはアミノ酸残基によりエステル化されていてもよく、かつ
Ｒ8は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルキル（これは第二のヒドロキシル基により置換されていてもよく、かつそのヒドロキシル基は、それぞれＣ2〜Ｃ4−アルカノイルまたはアミノ酸残基によりエステル化されていてもよい）、（Ｃ0〜Ｃ4−アルキル）2アミノ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル（そのフェニル基は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシおよび／またはハロゲンにより１〜２回置換されていてもよい）、ナフチル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ6−オキソアルキル、フェニルカルボニルメチル（そのフェニル基は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシおよび／またはハロゲンにより１〜２回置換されていてもよい）または２−オキソアゼパニルであるか、または
Ｒ7およびＲ8は一緒になって、Ｃ4〜Ｃ7−アルキレン（そのメチレン基は、カルボニル、窒素、酸素および／または硫黄により１〜２回置換されていてもよく、かつヒドロキシにより１回置換されていてもよく、該ヒドロキシは、Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルまたはアミノ酸残基によりエステル化されていてもよい）、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルキル（そのヒドロキシル基は、Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルまたはアミノ酸残基によりエステル化されていてもよい）、フェニルまたはベンジルである］の化合物またはこれらの生理学的に適合性の塩である、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１４】
式Ｉｃの化合物中で、Ｒ7は、水素、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチルまたは３−ヒドロキシプロピルを表し、それぞれのヒドロキシル基は、Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルまたはアミノ酸残基によりエステル化されていてもよい、請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１５】
式Ｉｃの化合物中で、Ｒ8は、イソプロピル、メトキシエチル、２−ヒドロキシエチルまたは３−ヒドロキシプロピル（それぞれのヒドロキシル基はＣ2〜Ｃ4−アルカノイルまたはアミノ酸残基によりエステル化されていてもよい）、３−アセチルオキシ−ｎ−プロピル、シクロプロピルメチル、２−メトキシベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニルエチル、２，４−ジメトキシベンジル、１−ナフチルメチル、３−オキソ−１，１−ジメチルブチル、フェニル−２−オキソエチル、２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル、３−（２−オキソアゼパニル）、（Ｃ0〜Ｃ4−アルキル）2アミノ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、特にジメチルアミノ−ｎ−プロピル、（メチル）アミノエチル、アミノ−ｎ−プロピル、アミノ−ｎ−ブチルまたはアミノ−ｎ−ペンチルを表す、請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１６】
式Ｉｃの化合物が、２−［１−（１−カルボキシメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−シクロペンチルメチル］−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸である、請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１７】
ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、アトルバスタチン、ベリバスタチン、セリバスタチン、クリルバスタチン、フルバスタチン、グレンバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シムバスタチンまたはこれらの生理学的に適合性の塩、溶媒和化合物、プロドラッグまたはエステルである、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１８】
ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シムバスタチンおよびテンポスタチンまたはこれらの生理学的に適合性の塩、溶媒和化合物、プロドラッグまたはエステルである、請求項１７記載の医薬組成物。
【請求項１９】
ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、アトルバスタチン、プラバスタチン、およびシムバスタチンまたはこれらの生理学的に適合性の塩、溶媒和化合物、プロドラッグまたはエステルである、請求項１７記載の医薬組成物。
【請求項２０】
ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、アトルバスタチン、シムバスタチンまたはこれらの生理学的に適合性の塩、溶媒和化合物、プロドラッグまたはエステルである、請求項１７記載の医薬組成物。
【請求項２１】
少なくとも１種の中性エンドペプチダーゼ阻害剤を、少なくとも１種の内因性エンドセリン産生系の阻害剤および少なくとも１種のＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と組み合わせた、哺乳動物および人において心臓血管性の障害または疾患を予防または治療するための医薬品を製造するための使用。
【請求項２２】
心臓血管性の障害または疾患が、狭心症、腹部狭心症、不整脈、アテローム性動脈硬化症、心臓肥大、脳梗塞、脳虚血、鬱血性心不全、冠動脈性心疾患、高血圧、特に本態性高血圧、肺高血圧、腎性高血圧および／または肥満症に関連した高血圧、心筋梗塞、再狭窄および／または発作からなる群から選択されている、請求項２１記載の使用。。
【請求項２３】
少なくとも１種の中性エンドペプチダーゼ阻害剤を、少なくとも１種の内因性エンドセリン産生系の阻害剤および少なくとも１種のＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と組み合わせた、哺乳動物および人において代謝障害または疾患を予防または治療するための医薬品を製造するための使用。
【請求項２４】
代謝障害または疾患が、インスリン抵抗性、特にＩＩ型糖尿病、グルコース不耐症、異常リポタンパク質血症、特に低いＨＤＬ−コレステロールと共に生じる異常リポタンパク質血症を伴う高グリセリド血症、および高尿酸血症から選択される、請求項２３記載の使用。
【請求項２５】
固定された組み合わせを使用する、請求項２１または２３記載の使用。
【請求項２６】
１包装の医薬投与形の中に独立した複数の容器を有するキットであって、以下の
ｉ１）１つの独立した容器中に、少なくとも１種の中性エンドペプチダーゼ阻害剤を含有する医薬投与形、および第２の独立した容器中に、少なくとも１種の内因性エンドセリン産生系の阻害剤を含有する医薬投与形、あるいは、
ｉ２）１つの独立した容器中に、中性エンドペプチダーゼと内因性エンドセリン産生系とを阻害することができる二重に作用する化合物を含有する医薬投与形、および
ｉｉ）もう１つの独立した容器中に、少なくとも１種のＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を含有する医薬投与形
からなり、組み合わせて使用するための、１包装の医薬投与形の中に独立した複数の容器を有するキット。
【請求項２７】
以下の
ｉ）１つの独立した容器中に、中性エンドペプチダーゼと内因性エンドセリン産生系とを阻害することができる二重に作用する化合物を含有する医薬投与形、および
ｉｉ）もう１つの独立した容器中に、少なくとも１種のＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を含有する医薬投与形
からなり、組み合わせて使用するための、１包装の医薬投与形中に独立した複数の容器を有する請求項２６記載のキット。
【請求項２８】
以下の
ｉ）１つの独立した容器中に、ダグルトリルまたは２−［１−（１−カルボキシメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−シクロペンチルメチル］−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸である、中性エンドペプチダーゼと内因性エンドセリン産生系とを阻害することができる二重に作用する化合物を含有する医薬投与形、および
ｉｉ）もう１つの独立した容器中に、シムバスタチンまたはアトルバスタチンである、少なくとも１種のＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を含有する医薬投与形
からなる、請求項２７記載のキット。
【請求項２９】
さらに、少なくとも１種の中性エンドペプチダーゼ阻害剤および少なくとも１種の内因性エンドセリン産生系の阻害剤、または中性エンドペプチダーゼと内因性エンドセリン産生系とを阻害することができる二重に作用する化合物を、少なくとも１種のＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と組み合わせて、同時に、段階的に（別々に、）または物理的に組み合わせて投与することを指示するリーフレットを含む、請求項２６記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくとも１種の中性エンドペプチダーゼ（＝ＮＥＰ）の阻害剤、少なくとも１種の内因性エンドセリン産生系の阻害剤および少なくとも１種のＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の相乗作用的な組み合わせにより、心臓血管性の疾患または状態のための新規の組み合わせ治療に関する。従って本発明は、ＮＥＰ阻害剤、内因性エンドセリン産生系の阻害剤およびＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を含有する新規の医薬組成物および哺乳動物および人における心臓血管の、および／または代謝の障害または疾患の予防または治療における該医薬組成物の使用にも関する。
【０００２】
文献ＥＰ０２５４０３２Ａ２（＝ＵＳ４，７４９，６８８）から、ＮＥＰ阻害剤は、アンギオテンシン変換酵素（＝ＡＣＥ）阻害剤が単独治療としては比較的効果がない条件下で、血圧を低下させることができることが公知である。該文献はさらに、ＮＥＰ阻害剤を高血圧の治療において使用されるその他の薬物、たとえばＡＣＥ阻害剤と組み合わせて、これらの薬物の効果を増強することを開示している。従って、ＮＥＰ阻害剤およびＡＣＥ阻害剤の両方を含有する医薬組成物が記載されている。
【０００３】
心臓血管性の疾患、特に本態性高血圧、肺高血圧および／または鬱血性心不全の治療または予防におけるＮＥＰ阻害化合物の利点は、今日広く認識されているが、単独治療法としてのこれらの作用特性はなお特定の固有の欠点を有している。
【０００４】
心拍出量の低減および末梢抵抗の増大の結果である鬱血性心不全では、肺循環および心臓自体において血液の逆圧現象が生じる。結果として、心耳および心室の領域で心筋の壁圧が増大する。このような状況で、心臓は内分泌器として機能し、かつ特に心房性ナトリウム利尿ペプチド（＝ＡＮＰ）を血流中に分泌する。その顕著な血管拡張性およびナトリウム排出増加活性／利尿活性に基づいて、ＡＮＰは末梢抵抗における低減と、循環血液体積における低減の両方をもたらす。その結果は、顕著な前負荷および後負荷の低減である。これは、内因性の心臓血管保護メカニズムを構成する。このポジティブな内因性メカニズムは、ＡＮＰが血漿中で極めて短い半減期を有するにすぎないことにおいて限定されている。この理由は、ホルモンがＮＥＰにより極めて迅速に分解されるためである。従って、薬理学的なＮＥＰ阻害は、ＡＮＰレベルを高め、ひいてはこの心臓血管保護メカニズムを促進する。
【０００５】
鬱血性心不全では、疾患に関連した心拍出量の低減に基づいて、末梢血管抵抗における反射増加が生じる。結果として、心筋は増大した後負荷に対するポンピングを開始しなくてはならない。このことは、心臓に対する負担を増大するという結果につながり、状況をさらに悪化させるという悪循環となる。末梢抵抗の増大は、特に血管作動性ペプチドエンドセリンにより媒介される。エンドセリン（＝ＥＴ）は、目下、内因性血管収縮物質として知られている最も強力な物質であり、前駆体のｂｉｇエンドセリン（＝ｂｉｇＥＴ）からエンドセリン変換酵素（＝ＥＣＥ）の関与によって形成される。ＮＥＰは、ＡＮＰの分解のみではなく、ＥＴの分解にも関与している。
【０００６】
これらの理由により、ＮＥＰ阻害活性を有する化合物と、内因性エンドセリン産生系を阻害することができる化合物またはＮＥＰと内因性エンドセリン産生系との両方に阻害活性を有する化合物の組み合わせは、本態性高血圧、肺高血圧および／または鬱血性心不全のような心臓血管疾患の治療において、付加価値をもたらすように思える。内因性エンドセリン産生系の阻害の結果として、エンドセリンの形成は防止され、従って末梢抵抗における増大は抑制され、心筋の負担の軽減をもたらす。従ってＡＮＰ分解酵素であるＮＥＰの阻害は、より高いＡＮＰレベルおよびＡＮＰの作用時間の増大につながりうる。このことは、作用のＡＮＰ媒介された内因性心臓血管保護メカニズムの強化につながる。しかし、ＮＥＰはＥＴの分解にも関与するので、純粋なＮＥＰ阻害は、ＡＮＰレベルの所望の増大に加えて、ＥＴレベルにおける不所望の増大にもつながる。この理由により、ＮＥＰと内因性エンドセリン産生系との両方に作用して阻害する混合された特性が、特に好ましいとみなされる。というのも、これはナトリウム排出増加作用／利尿作用のあるＡＮＰの（ＮＥＰ遮断による）分解の両方を防止し、かつ同時にＥＴの形成を阻害するからである。結果として、純粋なＮＥＰ阻害剤の付随的な副作用（エンドセリンレベルにおける増大）はそれ以上担われない。
【０００７】
ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、酵素の３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−コエンザイムＡ（＝ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼを選択的に阻害することができる薬理活性の薬物化合物であり、該酵素は、コレステロールの生合成経路の初期の、かつ速度を限定する段階であるＨＭＧ  ＣｏＡからメバロン酸への変換を触媒する。従って、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、コレステロールを低下させる特性を有することが公知であり、このことによって血管の疾患または状態の治療において貴重な治療薬となっている。いくつかの臨床試験は、哺乳動物において特定の型のコレステロールを低下させることが、通常のレベルよりも高い循環コレステロールを有する主体および通常のレベルのコレステロールを有する主体の両方において、心臓発作、突然死および狭心症を治療および予防するために有効な方法であることを証明している。従って、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の投与によって低密度リポタンパク質（＝ＬＤＬ）コレステロールを低下させることは、今日ではアテローム性動脈硬化症、脳梗塞、冠状動脈性心疾患、心筋梗塞、再狭窄、たとえばバルーン血管形成術後の再狭窄に罹患しているか、またはこれらを発症する危険のある患者の治療における一次的な対象である。
【０００８】
しかしながら、心臓血管性の、特に高血圧性の血管の疾患の性質は、多因子的である。たとえば高血圧はしばしば高脂血症と共に存在し、両方とも最終的には心臓に有害な事象を生じる心臓病を発症する主要な危険因子とみなされている。この危険因子の集合は潜在的に共通のメカニズムによる。冠状動脈性心疾患は、その発生および重症度が脂質の特性、糖尿病の存在および主体の性別により影響される多因子的な疾患であることが公知である。発症率は、高血圧に次いで喫煙および左心室肥大によっても影響される。従って冠動脈性の心疾患の危険を有意義に低減するためには、全ての危険範囲を管理することが重要である。たとえば、高血圧の介入試験は、冠動脈性心疾患による心臓血管性の死亡率を完全に標準化することはできなかった。冠動脈性疾患を有する患者および有していない患者におけるコレステロール合成の阻害剤による治療は、心臓血管性の罹患率および死亡率の危険を低減する。さらに、固定された、有利に低用量の組み合わせ薬剤は、潜在的に単独治療で必要とされるよりも低いそれぞれの成分の用量を提供し、従って用量に依存する副作用の危険および関連するコンプライアンスの問題を低減する。さらに、高血圧の管理との患者のコンプライアンスは一般に、高脂血症との患者のコンプライアンスよりも良好である。従って患者が、これらの両方の状態を治療する組み合わせ治療法、有利には単一の治療法を有していることが有利である。
【０００９】
ＮＥＰと内因性エンドセリン産生系との両方に対して作用する組み合わされた阻害効果を有する化合物、つまりベンズアゼピン−、ベンゾキシアゼピン−およびベンゾチアゼピン−Ｎ−酢酸誘導体が、文献ＥＰ０７３３６４２Ａ１（＝ＵＳ５，６７７，２９７）から公知である。ＥＰ０７３３６４２Ａ１の構成の範囲内に該当する化合物のその他の有利な薬理学的特性は、文献ＥＰ０８３０８６３Ａ１（＝ＵＳ５，７８３，５７３）、ＷＯ００／４８６０１Ａ１（＝ＵＳ６，４８２，８２０）およびＷＯ０１／０３６９９Ａ１（＝ＵＳ−２００３−００４０５１２−Ａ１）から公知である。
【００１０】
ＮＥＰおよび内因性エンドセリン産生系に対して組み合わされた阻害効果を有するホスホン酸置換されたベンズアゼピノン−Ｎ−酢酸誘導体は、文献ＥＰ０９１６６７９Ａ１（＝ＵＳ５，９５２，３２７）に開示されている。
【００１１】
たとえば心臓血管の状態または疾患を予防および／または治療するために有用な、アミドメチル置換された１−（カルボキシアルキル）−シクロペンチルカルボニルアミノ−ベンズアゼピン−Ｎ−酢酸誘導体は、文献ＷＯ２００５／０３０７９５Ａ１に開示されている。
【００１２】
文献ＷＯ０２／０９４１７６Ａ２から、文献ＥＰ０７３３６４２Ａ１および文献ＥＰ０９１６６７９Ａ１に開示されている化合物を含む特定の化合物が、メタロプロテアーゼＩＧＳ５の阻害により内因性エンドセリン産生系を阻害することが公知である。メタロプロテアーゼＩＧＳ５は、ヒト可溶性エンドペプチダーゼ（＝ｈＳＥＰ）としても公知であり、たとえば文献ＷＯ０２／０９４１７６Ａ２に記載されている。さらに、ＷＯ０２／０９４１７６Ａ２は、特に心臓血管性疾患を予防または治療するための、組み合わされたＮＥＰ／ｈＳＥＰ阻害活性を有する化合物の使用を開示している。
【００１３】
文献ＷＯ９９／４７１３８Ａ１は、マトリックスのメタロプロテアーゼ阻害剤と、血管疾患を治療するためのスタチンとを含有する医薬組成物を提供している。
【００１４】
国際特許出願ＷＯ２００４／０８２６３６は、特に心臓血管性の疾患を治療するための、アルドステロン受容体アンタゴニストと、中性エンドペプチダーゼ阻害剤との組み合わせを教示している。
【００１５】
ＵＳ特許出願第２００４／００９２５７３は、特定のＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤および該阻害剤と別の作用物質との組み合わせを開示している。
【００１６】
国際特許出願ＷＯ０２／０９２６２２は、ＡＣＥおよびＮＥＰの両方の阻害剤として作用することができ、かつエンドセリン変換酵素（＝ＥＣＥ）の阻害剤としても作用することができる特定のジペプチド誘導体を開示している。前記のジペプチド誘導体と、特にＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤との組み合わせが同様に開示されている。
【００１７】
心臓血管性の障害または疾患、特に狭心症、腹部狭心症、不整脈、アテローム性動脈硬化症、心臓肥大、脳梗塞、脳虚血、鬱血性心不全、冠動脈性心疾患、高血圧、特に本態性高血圧、肺高血圧、腎性高血圧および／または肥満症に関連した高血圧、心筋梗塞、再狭窄および／または発作を治療するために、強化された有効性および好ましい安全性を有する新規の組み合わせ治療を提供することが本発明の課題である。本発明のもう１つの課題は、メタボリック・シンドロームまたはシンドロームＸ、特に代謝障害または肥満症と関連する疾患（これらに限定されない）のような代謝障害または疾患を治療または改善するための新規の組み合わせ治療を提供することである。
【００１８】
ところで意外なことに、少なくとも１種のＮＥＰ阻害剤、少なくとも１種の内因性エンドセリン産生系の阻害剤および付加的に少なくとも１種のＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の組み合わせは、心臓血管性の障害または疾患、たとえば狭心症、腹部狭心症、不整脈、アテローム性動脈硬化症、心臓肥大、脳梗塞、脳虚血、鬱血性心不全、冠動脈性心疾患、高血圧、特に本態性高血圧、肺高血圧、腎性高血圧および／または肥満症に関連した高血圧、心筋梗塞、再狭窄および／または発作の治療または改善においてさらに増強された有効性、および好ましい安全性を提供することが判明した。さらに、前記の少なくとも１種のＮＥＰ阻害剤、少なくとも１種の内因性エンドセリン産生系の阻害剤および付加的に少なくとも１種のＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の組み合わせは、代謝障害または代謝疾患、たとえばメタボリック・シンドロームまたはシンドロームＸ、とりわけ肥満症と関連した代謝障害または疾患（これらに限定されない）の治療または改善においてさらに増強された有効性を提供する。
【００１９】
従って本発明は第一の側面において、以下のそれぞれを薬理学的に有効な量で含有する医薬組成物に関する：
ａ）第１の作用物質として、少なくとも１種のＮＥＰ阻害剤、
ｂ）第２の作用物質として、少なくとも１種の内因性エンドセリン産生系の阻害剤および
ｃ）第３の作用物質として、少なくとも１種のＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤。
【００２０】
本発明による医薬組成物はさらに、および有利に、通常の製薬学的に許容される添加剤および／または担体を含有していてよい。
【００２１】
本発明による医薬組成物では、少なくとも１種のＮＥＰ阻害剤（ａ）と、少なくとも１種の内因性エンドセリン産生系の阻害剤（ｂ）とのサブコンビネーションを有利に、一般式Ｉの二重に作用する化合物により実現することができる：
【化１】
2008524159.tif 000002
［式中、
Ｒ1は、水素であるか、または生体不安定なカルボン酸エステルを形成する基であり、
Ａは、サブグループ（ａ）
【化２】
2008524159.tif 000003
（式中、
Ｒ2は、水素であるか、または生体不安定なカルボン酸エステルを形成する基であり、かつ
Ｒ3は、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基であり、該基は、場合によりフェニル環においてＣ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシまたはハロゲンにより置換されていてもよく、またはナフチル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基である）または（ｂ）
【化３】
2008524159.tif 000004
（式中、
Ｒ4は、水素であるか、または生体不安定なホスホン酸エステルを形成する基であり、かつ
Ｒ5は、水素であるか、または生体不安定なホスホン酸エステルを形成する基である）または（ｃ）
【化４】
2008524159.tif 000005
（式中、
Ｒ6は、水素であるか、または生体不安定なカルボン酸エステルを形成する基であり、
Ｒ7は、水素であるか、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルまたはＣ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルキルであり、該基のヒドロキシル基は、場合によりＣ2〜Ｃ4−アルカノイルまたはアミノ酸残基によりエステル化されていてもよく、かつ
Ｒ8は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルキル（これは場合により第二のヒドロキシル基により置換されており、かつそのヒドロキシル基はそれぞれ場合によりＣ2〜Ｃ4−アルカノイルまたはアミノ酸残基によりエステル化されている）、（Ｃ0〜Ｃ4−アルキル）2アミノ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル（そのフェニル基は場合により、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシおよび／またはハロゲンにより１〜２回置換されている）、ナフチル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ6−オキソアルキル、フェニルカルボニルメチル（そのフェニル基は場合によりＣ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシおよび／またはハロゲンにより１〜２回置換されている）、または２−オキソアゼパニルであるか、または
Ｒ7およびＲ8は一緒になって、Ｃ4〜Ｃ7−アルキレン（そのメチレン基は場合によりカルボニル、窒素、酸素および／または硫黄により１〜２回置換されており、かつ場合によりヒドロキシにより１回置換されており、該ヒドロキシは場合によりＣ2〜Ｃ4−アルカノイルまたはアミノ酸残基によりエステル化されている）、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルキル（そのヒドロキシル基は場合によりＣ2〜Ｃ4−アルカノイルまたはアミノ酸残基によりエステル化されている）、フェニルまたはベンジルである）から選択される基を表す］および／または式Ｉの酸の生理学的に適合性の塩および／または式Ｉｃの化合物の生理学的に適合性の酸付加塩である。
【００２２】
式Ｉの化合物における置換基が、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基であるか、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基を含む場合、これらのアルキル基は直鎖状であっても分枝鎖状であってもよい。式Ｉの化合物中の生体不安定なエステルを形成する基が低級アルキル基であるか、または低級アルキル基を含む場合、これらのアルキル基は直鎖状であっても分枝鎖状であってもよく、通常は１〜４個の炭素原子を含有する。置換基がハロゲン、フッ素、塩素または臭素を含有する場合、有利にはフッ素または塩素が特に適切である。置換基がＣ2〜Ｃ4−アルカノイルを含む場合、これは直鎖状であっても分枝鎖状であってもよい。アセチルはＣ2〜Ｃ4−アルカノイルとして有利である。
【００２３】
置換基が生体不安定なエステルを形成する基である場合、これらは通常、活性薬物成分のプロドラッグを表す。プロドラッグは、自体不活性であるが、１もしくは複数の活性代謝物へと変換される治療薬である。プロドラッグは、親薬物分子の利用に対する若干のバリアを克服するために使用される薬物分子の生体可逆性の誘導体である。これらのバリアは、可溶性、透過性、安定性、前全身性代謝および標的限定であるが、これらに限定されない（たとえばＭｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ、１９９４年、ＩＳＢＮ  ０−８５１８６−４９４−５、第２１５頁；Ｆ．Ｄ．Ｋｉｎｇ編：Ｊ．  Ｓｔｅｌｌａ、"Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ"、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｔｈｅｒ．  Ｐａｔｅｎｔｓ、１４（３）、第２７７〜２８０頁、２００４年；Ｐ．Ｅｔｔｍａｙｅｒ等、"Ｌｅｓｓｏｎｓ  ｌｅａｒｎｅｄ  ｆｒｏｍ  ｍａｒｋｅｔｅｄ  ａｎｄ  ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ"、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４７、第２３９３〜２４０４頁、２００４年を参照のこと）。
【００２４】
式Ｉの遊離酸または部分エステルの適切な生理学的に適合性の塩は、そのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩またはアンモニウム塩を含み、たとえばナトリウム塩またはカルシウム塩、または生理学的に適合性の、薬理学的に中性の有機アミン、たとえばジエチルアミンまたはｔ−ブチルアミンとの塩である。
【００２５】
一般式Ｉａの化合物
【化５】
2008524159.tif 000006
［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、上記のものを表す］および式Ｉａの酸の生理学的に適合性の塩が有利である。式Ｉａの化合物の有利な塩はたとえば文献ＷＯ０３／０５９９３９Ａ１に開示されており、その全体をここで引用することにより取り入れる。式Ｉａの化合物は、２つのキラルな炭素原子を有している、つまり環の骨格の３位（＝３位）に存在し、かつアミド側鎖を有する炭素原子と、基Ｒ3を有するアミド側鎖の炭素原子（＝２′位）を有する。従って該化合物は複数の光学活性の立体異性体として存在しているか、またはラセミ体として存在している。本発明によれば両方のラセミ体混合物および異性体純粋な式Ｉａの化合物を使用することができる。
【００２６】
式Ｉａの化合物は場合によりエステル化されたカルボン酸誘導体である。投与の形に依存して、生体不安定なモノエステル、特に式中でＲ2が生体不安定なエステルを形成する基であり、かつＲ1が水素である化合物、またはジカルボン酸が有利であり、後者は静脈内投与のために特に適切である。生理学的な条件下にインビボで分解され、生物学的に利用可能な式Ｉａの化合物の誘導体を放出することができる基は、生体不安定なカルボン酸エステルを形成する基Ｒ1およびＲ2として適切である。この基の適切な例は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基、特にメチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基、特にメトキシエトキシメチル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル基、特にシクロヘキシル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基、特にシクロプロピルメチル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ0〜Ｃ4−アルキル）アミノ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル基、フェニルまたはフェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基（場合によりフェニル環において１回もしくは２回、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルまたはＣ1〜Ｃ4−アルコキシにより、または２つの隣接する炭素原子に結合しているＣ1〜Ｃ4−アルケン鎖により置換されている）、ジオキソラニルメチル基（場合によりジオキソラン環中でＣ1〜Ｃ4−アルキルにより置換されている）、Ｃ2〜Ｃ6−アルカノイルオキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基（場合によりオキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基においてＣ1〜Ｃ4アルキルにより置換されている）、ダブルエステル、たとえば１−［［（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）カルボニル］オキシ］Ｃ1〜Ｃ4−アルキルエステル、たとえば（ＲＳ）−１−［［（イソプロピル）カルボニル］オキシ］エチルまたは（ＲＳ）−１−［［（エチル）カルボニル］オキシ］−２−メチルプロピル（製造に関してはたとえばＦ．Ｗ．Ｓｕｍ等、Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  ９（１９９９）、第１９２１〜１９２６頁またはＹ．Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ等、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  ３９／９（１９８６）、第１３２９〜１３４２頁を参照のこと）、カルボン酸エステル、たとえば１−［［（Ｃ4〜Ｃ7−シクロアルキルオキシ）カルボニル］オキシ］Ｃ1〜Ｃ4−アルキルエステル、有利には（ＲＳ）−１−［［（シクロヘキシルオキシ）カルボニル］オキシ］エチル（＝シレキセチル、製造に関してはたとえばＫ．Ｋｕｂｏ等、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ３６（１９９３）第２３４３〜２３４９頁、以下では「Ｋｕｂｏ等」として引用）または２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルエステル（場合によりジオキソラン環に二重結合を１つ有する）、有利には５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル−メチル（＝メドキソミル、製造に関してはＫｕｂｏ等を参照のこと）または２−オキシ−１，３−ジオキソラン−４−イル−メチル（＝（メチル）エチレンカーボネート）である。生体不安定なエステルを形成する基が、場合により置換されたフェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基を表す場合、これは１〜３個、有利には１個の炭素原子を有するアルキレン鎖を有していてもよく、かつ好ましくは場合により置換されたベンジル、特に２−���ロロベンジルまたは４−クロロベンジルを表す。生体不安定なエステルを形成する基が、場合により置換されたフェニル基を表す場合、そのフェニル環は、３〜４個、有利には３個の炭素原子を有していてよい低級アルキレン鎖により置換されており、特にインダニルである。生体不安定なエステルを形成する基が、場合により置換されたＣ2〜Ｃ6−アルカノイルオキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基を表す場合、Ｃ2〜Ｃ6−アルカノイル基は、直鎖状であっても分枝鎖状であってもよい。
【００２７】
Ｒ1は、有利には水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ｐ−メトキシベンジル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ0〜Ｃ4−アルキル）アミノ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、（ＲＳ）−１−［［（イソプロピル）カルボニル］オキシ］エチル、（ＲＳ）−１−［［（エチル）カルボニル］オキシ］−２−メチルプロピル、（ＲＳ）−１−［［（シクロヘキシルオキシ）カルボニル］オキシ］エチル、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル−メチル、２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル−メチルまたは（ＲＳ）−１−［［（エトキシ）カルボニル］オキシ］エチルを表す。
【００２８】
Ｒ2は、有利には水素、エチル、メトキシエトキシメチル、（ＲＳ）−１−［［（イソプロピル）カルボニル］オキシ］エチル、（ＲＳ）−１−［［（エチル）カルボニル］オキシ］−２−メチルプロピル、（ＲＳ）−１−［［（シクロヘキシルオキシ）カルボニル］オキシ］エチル、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル−メチル、２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル−メチルまたは（ＲＳ）−１−［［（エトキシ）カルボニル］オキシ］エチルを表す。
【００２９】
さらに有利であるのは、式ＩＩ
【化６】
2008524159.tif 000007
の２−［１−（１−カルボキシメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−シクロペンチルメチル］−４−フェニル酪酸エチルエステル［あるいは、３−［１−｛２’−（エトキシカルボニル）｝−４’−フェニルブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸ともよばれる］、
式ＩＩＩ
【化７】
2008524159.tif 000008
の２−［１−（１−カルボキシメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−シクロペンチルメチル］−４−ナフタレン−１−イル−酪酸エチルエステル［あるいは、３−［１−｛２−（エトキシカルボニル）｝−４−（１−ナフチル）ブチル］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−イル｝−酢酸ともよばれる］、
式ＩＶ
【化８】
2008524159.tif 000009
の２−［１−（１−カルボキシメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−シクロペンチルメチル］−４−フェニル−酪酸、
式Ｖの２−［１−（１−カルボキシメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−シクロペンチルメチル］−４−ナフタレン−１−イル−酪酸エチルエステル、
【化９】
2008524159.tif 000010
からなる群から選択される化合物、および式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよび／またはＶの酸の生理学的に適合性の塩である。式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶの化合物はその３Ｓ，２′Ｒの形で特に適切である。最も有利であるのは、その３Ｓ，２′Ｒ形の、つまり「ダグルトリル（ｄａｇｌｕｔｒｉｌ）」または「ＳＬＶ３０６」としても公知の式ＩＩの化合物である。式Ｉａの化合物はたとえば文献ＥＰ０７３３６４２Ａ１から公知であり、その全体をここで参照することにより取り入れ、かつこれは該文献に開示もしくは引用されている製造方法により、または該製造方法と同様に製造することができる。
さらに一般式Ｉｂの化合物
【化１０】
2008524159.tif 000011
【００３０】
［式中、Ｒ1、Ｒ4およびＲ5は、上記のものを表す］または式Ｉｂの酸の生理学的に適合性の塩を、ＮＥＰおよび内因性エンドセリン産生系を阻害することができる二重に作用する化合物として使用することができる。式Ｉｂの化合物はたとえば文献ＥＰ０９１６，６７９Ａ１から公知であり、その全体をここで参照することにより取り入れ、かつこれは該文献に開示もしくは引用されている製造方法により、または該製造方法と同様に製造することができる。
【００３１】
式Ｉｂの化合物中で生体不安定なカルボン酸エステルを形成する適切な基Ｒ1は、上記で式Ｉａの化合物に関して記載したものである。
【００３２】
生体不安定なホスホン酸エステルを形成する基として適切な基Ｒ4およびＲ5は、生理学的な条件下にインビボで、それぞれのホスホン酸官能基を放出することにより除去することができるものである。たとえば、この目的のために適切な基は、低級アルキル基、Ｃ2〜Ｃ6−アルカノイルオキシメチル基（場合によりオキシメチル基において低級アルキルにより置換されている）またはフェニルまたはフェニル−低級アルキル基（そのフェニル環は場合により低級アルキル、低級アルコキシにより、または２つの隣接する炭素原子に結合している低級アルキレン鎖によりモノ置換またはポリ置換されている）である。生体不安定なエステルを形成する基Ｒ4および／またはＲ5が、低級アルキルであるか、または低級アルキルを有している場合、このアルキル基は分枝鎖状であるか、または非分枝鎖状であってよく、かつ１〜４個の炭素原子を有していてよい。Ｒ4および／またはＲ5が場合により置換されたアルカノイルオキシメチル基である場合、これは有利には２〜６個、有利には３〜５個の炭素原子を有する分枝鎖状のアルカノイルオキシ基を有していてよく、かつたとえばピバロイルオキシメチル基（＝ｔ−ブチルカルボニルオキシメチル基）であってよい。基Ｒ4および／またはＲ5が、場合により置換されたフェニル低級アルキル基である場合、これは１〜３個、有利には１個の炭素原子を有するアルキレン鎖を有していてよい。フェニル環が低級アルキレン鎖により置換されている場合、これは３〜４個、特に３個の炭素原子を有していてよく、かつ置換されたフェニル環は特にインダニルである。
【００３３】
式Ｉｂの化合物は、キラルな炭素原子、つまりベンズアゼピン構造の３位にアミド側鎖を有する炭素原子を１つ有している。従って該化合物は２つの光学活性の立体異性体として、またはラセミ体として存在していてよい。本発明は、式Ｉのラセミ体混合物および異性体純粋な化合物の両方を含む。式Ｉｂの化合物中のＲ4およびＲ5が水素でなく、かつそのつど異なった意味を有している場合、ホスホン酸基のリン原子はキラルであってもよい。本発明はまた、キラルなリン原子の結果として形成される式Ｉｂの異性体混合物および異性体純粋な化合物に関する。
【００３４】
式Ｉｂの化合物を本発明により使用する場合、（３−｛［１−（ベンジルオキシ−エトキシ−ホスホリルメチル）−シクロペンタンカルボニル］−アミノ｝−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびイソ酪酸１−［［１−（−１−カルボキシメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−シクロペンチルメチル］−（１−イソブチリルオキシ−エトキシ）−ホスフィノイルオキシ］−エチルエステルが有利である。前記の化合物はいずれも、キラルな炭素原子（上記を参照のこと）における立体化学が「Ｓ」である、つまりその「（３Ｓ）」配置である場合に特に有利である。式Ｉｂの化合物はたとえば文献ＥＰ０９１６，６７９Ａ１から公知であり、かつ該文献に開示もしくは引用されている製造方法により、または該製造方法と同様に製造することができる。
【００３５】
一般式Ｉｃの化合物
【化１１】
2008524159.tif 000012
［式中、Ｒ1、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、上記のものを表す］および式Ｉｃの酸の生理学的に適合性の塩および／または式Ｉｃの化合物の生理学的に適合性の酸付加塩が、本発明による医薬組成物中でＮＥＰおよび内因性エンドセリン産生系を阻害することができる二重に作用する化合物として使用するために有利である。式Ｉｃの化合物はたとえば文献ＷＯ２００５／０３０７９５Ａ１から公知であり、その全体をここで参照することにより取り入れ、かつこれは該文献に開示もしくは引用されている製造方法により、または該製造方法と同様に製造することができる。
【００３６】
式Ｉｃの化合物中で、置換基Ｒ7および／またはＲ8は、塩基性の基、特に窒素を有している場合、式Ｉｃの化合物は酸付加塩の形で生じてもよい。式Ｉｃの化合物の生理学的に適合性の酸付加塩は、無機酸、たとえば硫酸、リン酸またはハロゲン化水素酸、有利には塩酸との、または有機酸、たとえば低級脂肪族モノカルボン酸、ジカルボン酸またはトリカルボン酸、たとえばマレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸との、またはスルホン酸、たとえば低級アルカンスルホン酸、たとえばメタンスルホン酸との通例の塩である。
【００３７】
式Ｉｃの化合物中で生体不安定なカルボン酸エステルを形成する適切な基Ｒ1は、上記で式Ｉａの化合物に関して記載したものである。式Ｉｃの化合物中で生体不安定なカルボン酸エステルを形成する適切な基Ｒ6は、上記で式Ｉａの化合物において基Ｒ2に関して記載したものである。
【００３８】
Ｒ7は有利には、水素、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチルまたは３−ヒドロキシプロピルを表し、それぞれのヒドロキシル基は場合によりＣ2〜Ｃ4−アルカノイルまたはアミノ酸残基により置換されている。
【００３９】
Ｒ8が、（Ｃ0〜Ｃ4−アルキル）2アミノ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルを表す場合、１つもしくは２つのＣ0〜Ｃ4−アルキル基は相互に無関係に存在していてよい。さらに具体的には、「（Ｃ0〜Ｃ4−アルキル）2アミノ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」とは、「（Ｃ0）2−アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、「（Ｃ0）（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」および「（Ｃ1〜Ｃ4）2−アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」の意味を明示的に含む。「（Ｃ0）2−アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」は、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル／アルキレンに結合した非置換の第１級（＝−ＮＨ2）アミノ基を表すと解し、「（Ｃ0）（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」は、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルによりモノ置換され、かつＣ1〜Ｃ6−アルキル／アルキレンに結合した第２級アミノ基を表すと解し、「（Ｃ1〜Ｃ4）2−アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」は、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルにより二置換され、かつＣ1〜Ｃ6−アルキル／アルキレンに結合した第３級アミノ基を表すと解する。Ｒ8は有利にはイソプロピル、メトキシエチル、２−ヒドロキシエチルまたは３−ヒドロキシプロピル（それぞれのヒドロキシル基は場合によりＣ2〜Ｃ4−アルカノイルまたはアミノ酸残基によりエステル化されている）、３−アセチルオキシ−ｎ−プロピル、シクロプロピルメチル、２−メトキシベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニルエチル、２，４−ジメトキシベンジル、１−ナフチルメチル、３−オキソ−１，１−ジメチルブチル、フェニル−２−オキソエチル、２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル、３−（２−オキソアゼパニル）、（Ｃ0〜Ｃ4−アルキル）2アミノ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、特にジメチルアミノ−ｎ−プロピル、（メチル）アミノエチル、アミノ−ｎ−プロピル、アミノ−ｎ−ブチルまたはアミノ−ｎ−ペンチルを表す。
【００４０】
Ｒ7およびＲ8が一緒になって、Ｃ4〜Ｃ7−アルキレンを表す場合、そのメチレン基は、そのつど、モルホリン、ピペリジン、４−ケトピペリジン、４−ヒドロキシピペリジンにより場合により交換されているか、または場合により置換されているか、場合によりＣ2〜Ｃ4−アルカノイルまたはアミノ酸残基によりヒドロキシル基においてエステル化されており、ピペリジンまたはピロリジンが有利である。
【００４１】
式Ｉｃの化合物中でヒドロキシル基がアミノ酸残基によりエステル化されている場合、これらのアミノ酸残基は天然または非天然の、α−またはβ−アミノ酸から誘導されていてもよい。使用することができる適切なアミノ酸はたとえばアラニン、２−アミノヘキサノン酸（＝ノルロイシン）、２−アミノペンタノン酸（＝ノルバリン）、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン（＝ドーパ）、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、オルニチン（＝２，５−ジアミノ吉草酸）、５−オキソ−２−ピロリジンカルボン酸（＝ピログルタミン酸）、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、チロニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンからなる群から選択される。アラニン、アスパラギン、グルタミン、グリシン、イソロイシン、ロイシン、リジン、オルニチン、フェニルアラニン、プロリンおよびバリンから誘導されるアミノ酸残基が有利である。
【００４２】
式Ｉｃの化合物は、２つのキラルな炭素原子、つまりベンズアゼピン骨格の３位にアミド側鎖を有する炭素原子（＝Ｃb*）および基「−ＣＯＯＲ6」を有する炭素原子（＝Ｃa*）を有する。従って該化合物は合計して４つの立体異性体の形で存在することができる。本発明は、式Ｉｃの立体異性体とエナンチオマーの混合物の両方、およびまた異性体純粋な化合物を含む。式Ｉｃの異性体純粋な化合物は有利である。特に有利であるのはベンズアゼピン骨格の３位のアミド側鎖を有する炭素原子が「Ｓ」立体配置である式Ｉｃの化合物である。基「ＣＯＯＲ6」を有するキラルな炭素原子「*Ｃa」に関して、本発明の文脈で本発明により有利である式Ｉの化合物の立体配置は、暫定的に立体配置「ｒｅｌ１」として記載する。これは、キラル中心「*Ｃa」における有利な立体配置「ｒｅｌ１」が、おそらく同様に「Ｓ」立体配置である公知の立体配置の適切な化合物を同様に観察することにより誘導することができる。
【００４３】
式Ｉｃの特に有利な化合物は、以下の化合物からなる群から選択される：
２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−［イソプロピル（メチル）アミノ］−４−オキソブタノン酸、
２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタノン酸、
２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−（ジエチルアミノ）−４−オキソブタノン酸、
２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］−４−オキソブタノン酸、
２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−［（３−ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ］−４−オキソブタノン酸、
２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−オキソブタノン酸、
２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−オキソ−４−［４−（Ｌ−バリルオキシ）ピペリジン−１−イル］ブタノン酸、
２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−モルホリン−４−イル−４−オキソブタノン酸、
２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−オキソ−４−（４−オキソピペリジン−１−イル）ブタノン酸、
４−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−オキソブタノン酸、
２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−｛エチル［３−（エチルアミノ）プロピル］アミノ］−４−オキソブタノン酸、
２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−［（２−ジメチルアミノ）エチル（メチル）アミノ］−４−オキソブタノン酸、
４−［（３−アミノプロピル（エチル）アミノ］−２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−オキソブタノン酸、
２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−［メチル［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ］−４−オキソブタノン酸、
４−［（４−アミノブチル（メチル）アミノ］−２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−オキソブタノン酸、
４−［（４−アミノブチル（メチル）アミノ］−２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−オキソブタノン酸、
２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−｛メチル［３−（メチルアミノ）プロピル］アミノ］−４−オキソブタノン酸、
４−［（５−アミノペンチル（メチル）アミノ］−２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−オキソブタノン酸および
２−［１−（１−カルボキシメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−シクロペンチルメチル］−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸、
これらの生体不安定なエステルおよび式Ｉｃのこれらの化合物の酸の生理学的に適合性の塩および／または式Ｉｃのこれらの化合物の生理学的に適合性の酸付加塩も一緒に含まれ、２−［１−（１−カルボキシメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−シクロペンチルメチル］−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸は前記の群の中でも優れた化合物である。
【００４４】
内因性エンドセリン産生系の阻害剤は、ＥＣＥの阻害剤、ｈＳＥＰの阻害剤およびＥＣＥとｈＳＥＰとを阻害することができる二重に活性な化合物からなる群から選択されていてもよい。
【００４５】
本発明により使用することができるＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼは、これらの任意の生理学的に適合性の塩、溶媒和化合物、プロドラッグまたはエステルを含有していてもよいと解され、かつアトルバスタチン、ベリバスタチン、セリバスタチン、クリルバスタチン、フルバスタチン、グレンバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シムバスタチン、テンポスタチンまたはこれらの任意の生理学的に適合性の塩、溶媒和化合物、プロドラッグまたはエステルからなる群から選択される。アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチンおよび／またはシムバスタチンは有利なＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤である。最も有利であるのは、アトルバスタチン、プラバスタチンおよび／またはシムバスタチンである。ＭＨＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤自体は、文献ＵＳ４，６８１，８９３、ＵＳ５，０８２，８５９、ＵＳ５，００６，５３０、ＵＳ５，１３４，１５７、ＵＳ４，７３９，０７３、ＵＳ４，９２５，８５２、ＵＳ４，２３１，９３８、ＵＳ４，０４９，４９５、ＵＳ５，０１１，９３０、ＵＳ４，３４６，２２７、ＵＳ５，２６０，４４０、ＵＳ４，４４４，７８４およびＵＳ６，０２８，０７５から公知であり、前記の文献の全ての開示をここで引用することにより取り入れる。
【００４６】
心臓血管性の状態または疾患の治療および／または予防において有利に使用することができる別の医薬組成物は、薬理学的に有効な量で
ａ）第１の作用物質として、少なくとも１種のＮＥＰ阻害剤、
ｂ）第２の作用物質として、少なくとも１種の内因性エンドセリン産生系の阻害剤および
ｄ）第３の、またはその他の作用物質として、少なくとも１種のカルシウムチャンネル遮断薬
を含有する。
【００４７】
ＮＥＰ阻害剤および内因性エンドセリン産生系の阻害剤またはこれらの組み合わせは、上記のとおりである。適切なカルシウムチャンネル遮断薬（＝カルシウムアンタゴニスト）は、アムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ガロパミル、ベラパミル、ジルチアゼムおよびフェンジリンおよびこれらの任意の生理学的に適合性の塩からなる群から選択されていてよい。有利には、カルシウムチャンネル遮断薬は、２−［１−（１−カルボキシメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−シクロペンチルメチル］−４−フェニル−酪酸エチルエステル、２−［１−（１−カルボキシメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−シクロペンチルメチル］−４−ナフタレン−１−イル−酪酸エチルエステル、２−［１−（１−カルボキシメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−シクロペンチルメチル］−４−フェニル−酪酸、２−［１−（１−カルボキシメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−シクロペンチルメチル］−４−ナフタレン−１−イル−酪酸およびこれらの生理学的に適合性の塩からなる群から選択される薬物と一緒に投与してよい。さらに有利にはカルシウムチャンネル遮断薬はダグルトリルまたはその生理学的に適合性の塩と一緒に投与してもよい。
【００４８】
本発明による医薬組成物はさらに、１もしくは複数のその他の心臓血管作用物質、特に抗高血圧薬および／または利尿剤を含有しているか、またはこれらの薬剤と組み合わせて投与することができる。本発明による医薬組成物は、自体公知の方法で製造することができ、従って哺乳動物または人に対して、腸内投与、たとえば経口または直腸投与、または非経口投与のために適切であり、薬理学的に有効量の製薬学的作用物質を単独で、または１もしくは複数の製薬学的に許容される添加剤および／または担体と組み合わせて、特に腸内投与または非経口投与のために適切な製剤として得ることができる。腸内または非経口投与のための医薬組成物はたとえば単位投薬形、たとえば被覆錠剤、錠剤、カプセルまたは坐剤およびまたアンプルである。これらは自体公知の方法で、たとえば通常の混合法、造粒法、被覆法、可溶化法または凍結乾燥法を使用して製造される。典型的な経口製剤は、被覆錠剤、錠剤、カプセル、シロップ、エリキシルおよび懸濁剤を含む。カプセルは作用物質をたとえば粉末、顆粒、ペレット、ビーズまたはマイクロタブレットの形で含有していてよい。たとえば本発明による医薬組成物は、作用物質を約０．１％〜９０％、有利には約１％〜約８０％からなり、残分は製薬学的に許容される添加剤および／または担体からなっていてよい。従って経口投与のための医薬組成物は、作用物質を固体の添加剤と組み合わせ、所望の場合には得られた混合物を造粒し、かつ所望の場合には、または必要であれば、該混合物または顆粒を適切な補助物質の添加後に、錠剤または被覆錠剤コアへと加工する。典型的な注射可能な製剤は、液剤および懸濁剤を含む。
【００４９】
本発明による医薬組成物の１実施態様では、作用物質（ａ）、（ｂ）および（ｃ）は、たとえば１つの組み合わされた単位投与形、たとえば１つの錠剤またはカプセルとして、つまり物理的な組み合わせとして得られ、かつ一緒に投与することができる。このような組み合わされた単位投与形では、異なった作用物質（ａ）、（ｂ）および（ｃ）は、たとえば前記錠剤中で異なった層によって、たとえば従来技術から公知の不活性中間層の使用によって、あるいは前記カプセル中で異なったコンパートメントによって、相互に分離されていてもよい。ＮＥＰおよび内因性エンドセリン産生系を阻害することができる二重に作用する化合物を使用して、作用物質（ａ）および（ｂ）の組み合わせを実施する場合、医薬組成物中の作用物質［（ａ）＋（ｂ）］および（ｃ）は、有利には２つの別々の投与形として、たとえば２つの異なった錠剤またはカプセルとして、通常はさらに製薬学的に許容される添加剤および／または担体を含有し、または単一のカプセル中で異なったコンパートメント中に存在していてよい。従ってこの実施態様では、少なくともＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、別の作用物質からは物理的に分離された１投与単位形として存在している。相応する作用物質またはその製薬学的に許容される塩は、その水和物の形で使用されるか、または結晶化のために使用されるその他の溶剤を含有していてもよい。１投与単位形は固定された組み合わせであってよい。単位投与形は、特に作用物質（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の固定された組み合わせは、この実施態様の有利な代替形である。
【００５０】
もう１つの実施態様では、作用物質（ａ）、（ｂ）および（ｃ）は、２以上の分離された単位投与形として、たとえば２以上の錠剤またはカプセルとして得ることもでき、該錠剤またはカプセルは物理的に相互に分離されている。２以上の分離された単位投与形は、同時に、または段階的に（別々に）、たとえば任意の順序でそれぞれを順次投与することができる。従って作用物質はいずれかの順序で同時に投与してもよいし、１日のうち異なった時間に分けて投与してもよく、最適な投与規制は通常、医者の処方により決定される。
【００５１】
上記の製剤において使用するために典型的な製薬学的に許容される添加剤および／または担体はたとえば以下のものである：糖類、たとえばラクトース、スクロース、マンニトールおよびソルビトール、デンプン、たとえばトウモロコシデンプン、タピオカデンプンおよびジャガイモデンプン、セルロースおよびセルロース誘導体、たとえばナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよびメチルセルロース、リン酸カルシウム、たとえばリン酸二カルシウムおよびリン酸三カルシウム、硫酸ナトリウム、硫酸カルシウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ステアリン酸、アルカリ土類金属ステアリン酸塩、たとえばステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、植物油、たとえば落花生油、綿実油、胡麻油、オリーブ油およびトウモロコシ油、非イオン性、カチオン性およびアニオン性の界面活性剤、エチレングリコールポリマー、β−シクロデキストリン、脂肪アルコール、および加水分解された穀類の固形物、ならびにその他の非毒性の適合性充填剤、結合剤、崩壊剤、医薬製剤中で通常使用される物質、たとえばタルク、緩衝剤、保存剤、酸化防止剤、滑剤、香料など。
【００５２】
前記の第一の側面の特定の実施態様では、本発明は、１包装医薬投与形中に、組み合わせとして使用するための
ｉ１）１つの独立した容器中に、少なくとも１種の中性エンドペプチダーゼ阻害剤を含有する医薬投与形および第２の独立した容器中に、少なくとも１種の内因性エンドセリン産生系の阻害剤を含有する医薬投与形、あるいは、
ｉ２）１つの独立した容器中に、中性エンドペプチダーゼと内因性エンドセリン産生系とを阻害することができる二重に作用する化合物を含有する医薬投与形、および
ｉｉ）もう１つの独立した容器中に、少なくとも１種のＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を含有する医薬投与形
を含有する、別々の容器からなるキットにも関する。
【００５３】
キットの形は特に有利であるが、しかし別々の成分を異なった投薬形で投与しなくてはならないか、または異なった投薬間隔で投与する場合にはこのケースに限定されない。投薬形は有利には経口製剤、たとえば錠剤またはカプセルである。独立した容器はたとえば、特に経口製剤が錠剤または被覆錠剤である場合には、ブリスターパック、箱または医薬投与形の包装に通常使用されるその他の容器であってよい。有利には１つの独立した容器中に、中性エンドペプチダーゼと内因性エンドセリン産生系とを阻害することができる二重に作用する化合物を含有する医薬投与形を含有し、かつもう１つの独立した容器中に、少なくとも１種のＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を含有する医薬投与形を含有する。
【００５４】
第２の側面では、本発明は、心臓血管性の疾患、特に狭心症、腹部狭心症、不整脈、アテローム性動脈硬化症、心臓肥大、脳梗塞、脳虚血、鬱血性心不全、冠動脈性心疾患、高血圧、特に本態性高血圧、肺高血圧、腎性高血圧および／または肥満症に関連した高血圧、心筋梗塞、再狭窄および／または発作のような心臓血管性の疾患の予防または治療のための医薬組成物または医薬品を製造するための、少なくとも１種のＮＥＰ阻害剤を、少なくとも１種の内因性エンドセリン産生系の阻害剤および少なくとも１種のＨＭＧ  Ｃｏレダクターゼ阻害剤と組み合わせた使用に関する。前記の第二の側面のもう１つの実施態様では、本発明はまた、代謝障害または疾患、たとえばメタボリック・シンドロームまたはシンドロームＸ、特に肥満症と関連した代謝障害または疾患（これらに限定されない）の予防または治療のための医薬組成物または医薬品を製造するための、少なくとも１種のＮＥＰ阻害剤を、少なくとも１種の内因性エンドセリン産生系の阻害剤および少なくとも１種のＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と組み合わせた使用に関する。
【００５５】
本出願において使用される「メタボリック・シンドローム」という用語は、中心的な肥満症に加えて、主として高血圧、特に動脈性高血圧、インスリン抵抗性、特にＩＩ型糖尿病、グルコース不耐症、異常リポ蛋白質血症、特にＨＤＬコレステロールの低下により生じる異常リポ蛋白質血症を伴う高トリグリセリド血症、ならびに痛風につながりうる高尿酸血症を含む臨床像の症候群を含むと解する。
【００５６】
第３の側面では、本発明は、少なくとも１種のＮＥＰ阻害剤、少なくとも１種の内因性エンドセリン産生系の阻害剤および少なくとも１種のＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の組み合わせの有効量を、治療または予防を必要としている主体に投与することからなる、哺乳動物および人における心臓血管性の疾患を治療または予防する方法に関する。このような治療を必要とする主体とは特に、心臓血管性の疾患、特に狭心症、腹部狭心症、不整脈、アテローム性動脈硬化症、心臓肥大、脳梗塞、脳虚血、鬱血性心不全、冠動脈性心疾患、高血圧、特に本態性高血圧、肺高血圧、腎性高血圧および／または肥満症に関連した高血圧、心筋梗塞、再狭窄および／または発作に罹患しているか、またはかかりやすい人または哺乳動物である。
【００５７】
前記の第三の側面では、本発明はまた、少なくとも１種のＮＥＰ阻害剤、少なくとも１種の内因性エンドセリン産生系の阻害剤および少なくとも１種のＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の組み合わせの有効量を、治療もしくは予防を必要としている主体に投与することからなる、哺乳動物および人における、代謝障害または疾患、たとえばメタボリック・シンドロームまたはシンドロームＸ、特に肥満症と関連した代謝障害または疾患（これらに限定されない）を治療または予防する方法に関する。このような治療を必要としている主体とは特に、インスリン抵抗性、特にＩＩ型糖尿病、グルコース不耐症、異常リポ蛋白質血症、特にＨＤＬコレステロールの低下により生じる異常リポ蛋白質血症を伴う高トリグリセリド血症、ならびに高尿酸血症に罹患しているか、またはかかりやすい人または哺乳動物である。
【００５８】
前記の第三の側面の特別な実施態様では、中性エンドペプチダーゼおよび内因性エンドセリン産生系を阻害することができる二重に作用する活性化合物、およびＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の固定された組み合わせを使用することができる。ダグルトリルとプラバスタチン、ダグルトリルとシムバスタチンまたはダグルトリルとアトルバスタチンからなる固定された組み合わせが、この特別の実施態様の有利な代替形である。この実施態様のさらに有利な代替形は、ダグルトリルとシムバスタチンまたはダグルトリルとアトルバスタチンとからなる固定された組み合わせである。
【００５９】
試験法の記載
本発明による組み合わせ治療の有利な効果は、たとえば臨床試験プロトコルで、およびラットにおける薬理試験モデルで示すことができる。
臨床試験プロトコル
鬱血性心不全（＝ＣＨＦ）を有する人の主体において、ランダム化され、プラセボコントロールされたパラレル群、多中心性、経口ダグルトリル（上記を参照のこと）の単一用量試験、１２時間にわたる右心臓カテーテル装入を実施した。それぞれの主体は、ダグルトリルまたはプラセボの１回量を投与された。試験は、３回の投与（または主体における(in-subject)試験が含まれる場合には３日間の試験日）から構成されている。歩行可能な主体は病院に２晩と１日滞在した。
【００６０】
有効性を評価するための基準は、全身の血管抵抗（＝ＳＶＲ）、肺毛管楔入圧（＝ＰＣＷＰ）、心拍出量（＝ＣＯ）、心拍数（＝ＨＲ）、肺および全身の心収縮期および拡張期圧、肺血管抵抗（＝ＰＶＲ）、一回拍出量（＝ＳＶ）、心係数（＝ＣＩ）、経肺勾配および神経ホルモンであった。
【００６１】
一次的な有効性パラメータは、ＳＶＲに関して６時間にわたる、基線からの最大減少率であり、共分散の分析法を使用し、共変として基線値を用い、かつ因子としてセンターおよびＮＹＨＡ分類を用いた治療群の間で比較した。試験は、α＝０．０５の全体的な有意水準で片側実施した。多重比較のための調整は、Ｄｕｎｎｅｔｔの手順を適用することによりコントロールした。さらに、ダグルトリルに関して用量−反応関係の存在を、一次、二次および三次的な対比を調査することにより評価した。二次的な有効性のパラメータは、ＰＣＷＰに関して６時間にわたる、基線からの最大の変化であり、一次的な変数と同様に分析した。１２時間にわたる基線からの最大の減少、個々の時点および調節された領域に関する、６時間および１２時間にわたる曲線（＝ＡＵＣ）下からの変化を、ＳＶＲおよびＰＣＷＰに関して、問題となっている主要なパラメータに関する同様の統計学的な方法を使用して分析した。その他の三次的な有効性のパラメータは全て、一次的な有効性のパラメータと同じ統計学的な方法を使用して分析したが、しかし両側検定で５％の有意性で行った。
【００６２】
安全性を評価するための基準は実験室変数、心電図（＝ＥＣＧ）、物理的な試験、バイタルサインおよび副作用（＝ＡＥｓ）であった。
【００６３】
混在に関する基準は、年齢１８歳以上８５歳以下の男性または女性（妊娠−分娩能力を有していない）の主体からなり、これらの主体は、少なくとも３ヶ月間、記録された心収縮期性の機能不全（左心室駆出率分画（＝ＬＶＥＦ）心エコー検査により３５％以下）を伴う、慢性、症候性の、中程度〜重度（ＮＹＨＡクラスＩＩ〜ＩＶ）のＣＨＦの病歴を有し、試験登録前に少なくとも１週間にわたり、個別的に最適化された投薬規制の安定した用量を投与された。
【００６４】
（９６）の主体をスクリーニングし、（７５）の主体をランダム化および分析し、（１８）の主体をダグルトリル２００ｍｇ群で、（２０）の主体をダグルトリル４００ｍｇの群で、（１９）の主体をダグルトリル８００ｍｇの群で、および（１８）の主体をプラセボ群で分析した。サブグループの分析では、試験で７５のランダム化された主体を、判定基準が存在するか、または存在しないかで、プラセボ群と、ダグルトリル治療群とのサブグループに分けた。判定基準として、ランダム化の前に、およびランダム化の後に継続してＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を併用して投与したかどうかを採用した。プラセボ群では、６名の患者がＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（アトルバスタチン２名、アトルバスタチンカルシウム１名、シムバスタチン３名）を投与された。ダグルトリル２００ｍｇ群では、６名の患者がＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（アトルバスタチンカルシウム１名、プラバスタチン１名、シムバスタチン４名）を投与された。ダグルトリル４００ｍｇ群では、１１名の患者がＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（アトルバスタチン３名、アトルバスタチンカルシウム１名、プラバスタチンナトリウム１名、シムバスタチン６名）を投与された。ダグルトリル８００ｍｇ群では、６名の患者がＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（アトルバスタチン２名、アトルバスタチンカルシウム１名、シムバスタチン３名）を投与された。
【００６５】
最初の６時間にわたる平均の統計値（０．５、６時間、データが欠ける時点が存在しない場合にのみ計算した）（平均値、標準偏差（＝ＳＤ）、ｎ）の一覧を記載する。判定基準が存在するサブグループと存在しないサブグループの両方に関して、プラセボ修正された平均値および統計値（平均値の変化、変化の標準誤差（＝ＳＥ）および標準化された平均値の変化（＝平均値／ＳＥ）の一覧を記載する。
【００６６】
この試験モデルでは、そのつどランダム化の前に、およびランダム化の後に、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（つまりアトルバスタチン、アトルバスタチンカルシウム、プラバスタチン、プラバスタチンナトリウムまたはシムバスタチン）を併用して投与することに加えてダグルトリルを投与することにより、以下の第１表に記載するような、平均肺動脈圧（＝ＭＰＡＰ、０．５〜６時間）のプラセボ修正された平均値の変化に関する結果が示された。
【００６７】
【表１】
2008524159.tif 000013
【００６８】
この試験は、ＮＥＰと内因性エンドセリン産生系とを阻害することができる、二重に作用する化合物、つまりダグルトリルに加えて、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を投与した結果、ＮＥＰと内因性エンドセリン産生系とを阻害することができる二重に作用する化合物を単独治療として投与する場合と比較して、ＭＰＡＰとして測定される肺血圧が付加的に、かつ有利に低減したことを示している。相応して、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤に追加される、ＮＥＰと内因性エンドセリン産生系とを阻害することができる二重に作用する化合物、つまりダグルトリルの、肺血圧への有利な影響は、ＮＥＰおよび内因性エンドセリン産生系を阻害する二重に作用する化合物、つまりダグルトリルを単独で投与することにより得られる影響よりも顕著であった。
【００６９】
動物試験モデル
オスの高血圧自然発生ラット（＝ＳＨＲ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒからのインスリン抵抗性系統、生後６月）に、血圧および心拍数を連続的にモニタリングするための遠隔測定送信機（ＴＡ１１ＰＡ−Ｃ４０、ＤＳＩ、ＵＳＡ）を設置した。血圧、心拍数および歩行活動を連続的にモニタリングするための遠隔測定送信機（ＴＡ１１ＰＡ−Ｃ４０、Ｄａｔａ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、ＵＳＡ）は、吸入によるハロタン麻酔の下で腹腔内に移植した。正中線腹部切開を行い、腹膜後脂肪および結合組織を除去することによって、腹壁大動脈を可視化した。腎動脈の尾動脈に結紮を行い、２２Ｇのニードルで大動脈を穿刺し、かつカテーテルを動脈内に進入させた。入口地点を組織接着剤（Ｖｅｔｂｏｎｄ（登録商標、３Ｍ、ＵＳＡ）で封止し、結紮を除去し、かつ腹部切開を閉じた。大動脈圧の測定は、５分（＝ｍｉｎ）ごとに、４秒（＝ｓ）、そのつど５００Ｈｚのサンプリング速度で行い、相応する周囲圧力に関して修正した（周囲圧力モニター、Ｃ１１ＰＲ、Ｄａｔａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＵＳＡ）。
【００７０】
第一の実施態様では、基線（未処理）条件下で３日間モニタリングした後に、動物に飲料水を経由してダグルトリルを投与した。意図された日用量は、ダグルトリル１００ｍｇ／ｋｇ／日であった。飲料水中の濃度は、一週間に一回調節し、平均的な薬物摂取量は９８ｍｇ／ｋｇ／日であった。
【００７１】
第二の実験では、ラットを、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤であるシムバスタチンを投与されるか、またはシムバスタチン＋ダグルトリルを投与される２つの群に分けた。化合物を飲料水により投与し、かつ一日あたりの薬物摂取量は、１週間に３回、水ボトルを秤量することにより測定した。意図される日用量は、シムバスタチン４０ｍｇ／ｋｇ／日プラス、組み合わせ群では、ダグルトリル１００ｍｇ／ｋｇ／日であった。
【００７２】
飲料水中のシムバスタチンおよびダグルトリルの濃度は、一週間に一回調節して、そのつど４０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇの意図された一日摂取量を確保した。平均的な一日の水摂取量は、シムバスタチン群およびシムバスタチン＋ダグルトリル群でそのつど、３３ｍｌ／ｋｇおよび３６ｍｌ／ｋｇであり、その結果、シムバスタチン群ではシムバスタチン３６ｍｇ／ｋｇ／日の摂取量が、および組み合わせ群では、シムバスタチン３７ｍｇ／ｋｇ／日およびダグルトリル９３ｍｇ／ｋｇ／日であった。
【００７３】
Ｄａｔａｑｕｅｓｔ（登録商標）システムによる５分間隔でサンプリングされた血圧、心拍数および活動値を、個々の２４時間（＝ｈ）平均値の計算のために使用した。これらの２４時間平均値は、Ｅｘｃｅｌ（登録商標）にエクスポートし、かつ心収縮期（ＳＢＰ）、拡張期血圧（ＤＢＰ）、心拍数（ＨＲ）および歩行活動（ＡＣＴ）の群平均値を毎日計算した。統計学的な分析のために、それぞれの動物に関してシムバスタチンおよびシムバスタチン＋ダグルトリルの効果を、化合物の投与（３日目）に先立って最終日に（前）測定された基線値を、２３日目（つまり、治療期間の終了前２日目）に測定された値から減じることによって計算した。統計学的な比較は、Ｐ＜０．０５の誤差レベルで一変量ＡＮＯＶＡを使用することにより行った。
【００７４】
この試験モデルでは、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（シムバスタチン）と組み合わせたダグルトリルの投与、およびシムバスタチンのみ、およびダグルトリルのみの投与と比較して、以下の第２表に記載したとおりの結果を示した。
【００７５】
【表２】
2008524159.tif 000014
【００７６】
ｎ＝群あたり４〜５匹の動物、ＳＥＭ＝平均値の標準誤差、シムバスタチン単独に対して*Ｐ＜０．０５、ダグルトリル単独に対して組み合わせ#Ｐ＜０．０５、両側検定試験、ｎ．ｓ．＝有意でない
シムバスタチン単独では、血圧におけるわずかな上昇が生じたのみであり、ダグルトリル単独では、血圧に対する効果はなかったが、その一方で、シムバスタチン＋ダグルトリルの組み合わせ群は、血圧における明らかな低減を示した。これらの群の間での血圧効果における相違は、統計学的に有意であった（ＡＮＯＶＡ、少なくともＰ＜０．０１）。
【００７７】
上記のとおりの遠隔測定送信機を備えたＳＨＲの新たなバッチを用いて実施した更なる試験では、動物を、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤であるアトルバスタチンを投与されるか、またはアトルバスタチン＋ダグルトリルの組み合わせを投与される２つの群に分けた。化合物を食餌に混合し、一日の薬物摂取量を、消費されなかった食餌を週に４回秤量することにより測定した。意図される日用量は、アトルバスタチン４０ｍｇ／ｋｇ／日、およびさらに、組み合わせ群では、ダグルトリル１００ｍｇ／ｋｇ／日であった。
【００７８】
食餌中のアトルバスタチンおよびダグルトリルの濃度は、一週間に一回調節した。平均的な一日の食餌摂取量は、アトルバスタチン群およびアトルバスタチン＋ダグルトリル群でそのつど、６０ｇ／ｋｇおよび５８ｇ／ｋｇであり、その結果、アトルバスタチン群ではアトルバスタチン３２．６ｍｇ／ｋｇ／日の摂取量が、および組み合わせ群では、アトルバスタチン３１．３ｍｇ／ｋｇ／日およびダグルトリル７８．３ｍｇ／ｋｇ／日であった。
【００７９】
血圧、心拍数および活動値をサンプリングし、かつシムバスタチンを用いた上記の試験と同様に計算を行った。統計学的な分析のために、アトルバスタチンおよびアトルバスタチン＋ダグルトリルの効果を、それぞれの動物に関して、処置の開始（３日目）に先立って最終日に（前）測定された基線値を、２５日目（つまり、治療期間の終了前２日目）に測定された値から減じることによって計算した。統計学的な比較は、両側検不対検定を使用することによって行った。
【００８０】
この試験モデルでは、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（アトルバスタチン）と組み合わせたダグルトリルの投与は、アトルバスタチンのみ、およびダグルトリルのみの投与と比較して、以下の第３表に記載したとおりの結果を示した。
【００８１】
【表３】
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【００８２】
群あたり、ｎ＝６匹の動物、*Ｐ＜０．０５、**Ｐ＜０．０１アトルバスタチン単独に対して（両側検定ｔ試験）
シムバスタチンによるのと同様に、アトルバスタチン単独で処理した群は、血圧（ＳＢＰおよびＤＢＰの両方）における上昇を示したが、これに対して、組み合わせ群は、血圧における低下が観察され、アトルバスタチン単独およびアトルバスタチン＋ダグルトリルに関する値の間の違いは、統計学的に有意である。
【００８３】
作用物質の投与量は、種々の要因、たとえば投与方式、種、年齢および／または個々の状態に依存してよい。本発明による製薬学的な組み合わせの作用物質に関して適切な投与量は、治療上有効な投与量、たとえば商業上入手可能な投与量である。通常、経口投与の場合、約４ｍｇ〜約６００ｍｇのおよその一日量が、それぞれの作用物質に関して、たとえば体重約７５ｋｇの患者に関して推定される。たとえば、本発明による医薬組成物は、有利にはＮＥＰおよび内因性エンドセリン産生系を阻害することができる二重に作用する化合物としてダグルトリルを５〜６００ｍｇの範囲で含有していてよい。本発明による医薬組成物のために使用することができるＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の一日量の範囲は、特に使用される物質に依存して変更され、かつ（そのつど、その塩または溶媒和化合物物としてではなく、純粋な作用物質として計算）たとえばアトルバスタチンに関しては１０〜８０ｍｇ、フルバスタチンに関しては４０〜８０ｍｇ、ロバスタチンに関しては２０〜８０ｍｇ、プラバスタチンに関しては１０〜４０ｍｇまたはシムバスタチンに関しては１０〜８０ｍｇである。医薬組成物の投与は、一日３回まで行うことができる。一日一回の投与形が有利である。
【００８４】
例Ｉ：
ダグルトリルおよびシムバスタチンを含有するカプセル：
カプセルあたり以下の組成を有するカプセルを製造した：
ダグルトリルカルシウム塩２００ｍｇ
シムバスタチン５０ｍｇ
トウモロコシデンプン５０ｍｇ
ラクトース８０ｍｇ
酢酸エチル適量
作用物質、トウモロコシデンプンおよびラクトースを、酢酸エチルを使用して均質なペースト状の混合物へと加工した。該ペーストを粉砕し、かつ得られる顆粒を適切なトレー上に置き、かつ４５℃で乾燥させて溶剤を除去した。乾燥させた顆粒を粉砕装置に通過させ、かつさらに以下の添加剤：
タルク５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム５ｍｇ
トウモロコシデンプン１０ｍｇ
を添加してミキサー中で混合し、次いで、４００ｍｇのカプセル（＝カプセルサイズ０）に充填した。
【国際調査報告】
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