(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１及びＲ２は、明細書及び特許請求の範囲に定義したとおりである）で示される化合物、及び薬学的に許容されるその塩に関する。該化合物は、ＤＰＰ−ＩＶに関連する疾患、例えば糖尿病、インスリン非依存性糖尿病及び／もしくは耐糖能障害、肥満及び／又は代謝症候群の治療及び／又は予防のために、あるいはβ細胞保護のために有用である。
2008524276.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008524276.tif 000023
［式中、
Ｒ１は、
非置換か、又は低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されたフェニル；
非置換か、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、フェニルもしくはフェノキシにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されたナフチル；
テトラヒドロナフチル；
Ｃ３〜７−シクロアルキル；
−（ＣＨＲ３）ｍ−フェニル（ここで、ｍは、１、２もしくは３であり、フェニルは、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、フェニルもしくはフェノキシにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されており、及びここで、Ｒ３は、水素、低級アルキル、又はフェニルから独立して選択される）；
−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ここで、ｎは、１、２、又は３である）；
−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ここで、ｎは、１、２、３であり、そしてヘテロアリールは、低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル又は低級アルコキシにより独立して一置換、二置換又は三置換されている）；
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−フェニル（ここで、フェニルは、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、フェニルもしくはフェノキシにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されている）；
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ヘテロアリール；及び
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル又は低級アルコキシにより独立して一置換、二置換又は三置換されている）；
からなる群より選択され、
Ｒ２は、
低級アルキル、低級ハロゲンアルキル；
非置換か、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキルもしくは低級アルコキシにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されたフェニル；
非置換か、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキルもしくは低級アルコキシにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されたナフチル；
非置換か、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキルもしくは低級アルコキシにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されたヘテロアリール；
−ＣＯＯＨ；
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５（ここで、Ｒ４とＲ５は、低級アルキルであるか、又はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＮもしくはＳより選択される更なるヘテロ原子を含んでもよい４、５もしくは６員複素環を形成している）；
からなる群より選択される］で示される化合物、
及び薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ１が、
非置換か、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、フェニルもしくはフェノキシにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されたフェニル；
非置換か、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、フェニルもしくはフェノキシにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されたナフチル；
−（ＣＨＲ３）ｍ−フェニル（ここで、ｍは、１もしくは２であり、フェニルは、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、フェニルもしくはフェノキシにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されており、及びここで、Ｒ３は、水素である）；
−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ここで、ｎは、１又は２である）；
−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ここで、ｎは、１又は２であり、ヘテロアリールは、低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル又は低級アルコキシにより独立して一置換、二置換又は三置換されている）；
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−フェニル（ここで、フェニルは、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、フェニルもしくはフェノキシにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されている）；
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ヘテロアリール；及び
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル又は低級アルコキシにより独立して一置換、二置換又は三置換されている）
からなる群より選択される、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、
非置換か、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、フェニルもしくはフェノキシにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されたフェニル；
非置換か、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、フェニルもしくはフェノキシにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されたナフチル；
−（ＣＨＲ３）ｍ−フェニル（ここで、ｍは、１又は２であり、フェニルは、非置換であるか、又は低級アルコキシにより一置換、二置換もしくは三置換されており、及びここで、Ｒ３は、水素である）
からなる群より選択される、請求項１又は２記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、フェニル又はフェノキシにより独立して一置換、二置換又は三置換されたフェニルである、請求項１〜３のいずれか記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、
−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ここで、ｎは、１又は２である）；又は
−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ここで、ｎは、１又は２であり、ヘテロアリールは、低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル又は低級アルコキシにより独立して一置換、二置換又は三置換されている）
である、請求項１又は２記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−フェニル（ここで、フェニルは、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、フェニルもしくはフェノキシにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されている）；又は
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ヘテロアリール
である、請求項１又は２記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、
低級アルキル；
非置換か、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキルもしくは低級アルコキシにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されたフェニル；
非置換か、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキルもしくは低級アルコキシにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されたヘテロアリール；及び
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５（ここで、Ｒ４とＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ又はＳより選択される更なるヘテロ原子を含んでもよい５員複素環を形成する）
からなる群より選択される、請求項１〜６のいずれか記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、ｎ−ブチルである、請求項１〜７のいずれか記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、非置換か、又は低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキルもしくは低級アルコキシにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されたフェニルである、請求項１〜７のいずれか記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、ピリジル又はチエニル（ここで、ピリジル及びチエニルは、非置換か、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキルもしくは低級アルコキシにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されている）である、請求項１〜７のいずれか記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５（ここで、Ｒ４とＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ又はＳより選択される更なるヘテロ原子を含んでもよい５員複素環を形成する）である、請求項１〜７のいずれか記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１２】
（cis）−３−ブチル−１−フェネチル−ピペリジン−４−イル−アミン、
（trans）−３−ブチル−１−フェネチル−ピペリジン−４−イル−アミン、
（cis）−３−ブチル−１−ベンジル−ピペリジン−４−イル−アミン、
（trans）−３−ブチル−１−ベンジル−ピペリジン−４−イル−アミン、
（cis）−３−ブチル−１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミン、
（trans）−３−ブチル−１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミン、
（cis）−３−ブチル−１−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル−１イル）−エチル］ピペリジン−４−イルアミン、
（trans）−３−ブチル−１−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル−１イル）−エチル］ピペリジン−４−イルアミン、
（cis）−３−ブチル−１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（trans）−３−ブチル−１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis）−３−ブチル−１−（４−フェノキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン、
（trans）−３−ブチル−１−（４−フェノキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン、
（cis/trans）−３−ブチル−１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１イル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis）−３−ブチル−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（trans）−３−ブチル−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis）−３−ブチル−１−ナフタレン−２−イル−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（trans）−３−ブチル−１−ナフタレン−２−イル−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis/trans）−３−ブチル−１−ナフタレン−１−イル−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis）−３−ブチル−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis）−３−ブチル−１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis）−３−ブチル−１−ｐ−トリル−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（trans）−３−ブチル−１−ｐ−トリル−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis）−３−ブチル−１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis/trans）−３−ブチル−１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis）−３−ブチル−４−メチル−１−フェニル−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（trans）−３−ブチル−４−メチル−１−フェニル−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis）−３−ブチル−１−（３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis/trans）−３−ブチル−１−（３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis/trans）−３−ブチル−１−シクロヘキシル−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis/trans）−３−ブチル−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis）−３−ブチル−１−（６−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（trans）−３−ブチル−１−（６−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis/trans）−３−ブチル−１−ベンズヒドリル−４−イル−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis）−３−フェニル−１−フェネチル−ピペリジン−４−イル−アミン、
（trans）−３−フェニル−１−フェネチル−ピペリジン−４−イル−アミン、
（cis）−３−フェニル−１−ベンジル−ピペリジン−４−イル−アミン、
（trans）−３−フェニル−１−ベンジル−ピペリジン−４−イル−アミン、
（cis/trans）−メチル−１′−フェネチル−１′，２′，３′，４′，５′，６′−ヘキサヒドロ−［２，３′］ビピリジニル−４′−イル−アミン、
（cis）−３−（３−クロロ−フェニル）−１−フェネチル−ピペリジン−４−イル−アミン、
（cis/trans）−３−（３−クロロ−フェニル）−１−ベンジル−ピペリジン−４−イル−アミン、
（cis/trans）−３−（３−メチル−フェニル）−１−ベンジル−ピペリジン−４−イル−アミン、
（cis）−３−（３−クロロ−フェニル）−１−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル−アミン、
（trans）−１−ベンジル−３−チオフェン−２−イル−ピペリジン−４−イルアミン
（cis）−３−ｏ−トリル−１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（trans）−３−ｏ−トリル−１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis/trans）−３−ｏ−トリル−１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis/trans）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−ｍ−トリル−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis/trans）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−ｐ−トリル−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis/trans）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（３，４−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis/trans）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis/trans）−１′−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１′，２′，３′，４′，５′，６′−ヘキサヒドロ−［２，３′］ビピリジニル−４′−イル−アミン、
（（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−フェネチル−ピペリジン−３−イル）−チアゾリジン−３−イル−メタノン、
（（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−フェネチル−ピペリジン−３−イル）−チアゾリジン−３−イル−メタノン、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ピペリジン−３−イル］−チアゾリジン−３−イル−メタノン、
１−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−（チアゾリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−２−フェニル−エタノン、
１−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−（チアゾリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−２−チオフェン−２−イル−エタノン、
３−［（３Ｓ，４Ｒ）及び（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−［２（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−ピペリジン−３−カルボン酸、
３−［（３Ｓ，４Ｓ）及び（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−チアゾリジン−３−イル−メタノン
３−［（３Ｓ，４Ｓ）及び（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−（２，５−ジヒドロピロール−１−イル）−３−イル−メタノン、
３−［（３Ｓ，４Ｒ）及び（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−（２，５−ジヒドロピロール−１−イル）−３−イル−メタノン、
より選択される、請求項１〜１１記載の式Ｉで示される化合物、
及び薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
（cis）−３−ブチル−１−フェネチル−ピペリジン−４−イル−アミン、
（cis）−３−ブチル−１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミン、
（cis）−３−ブチル−１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis）−３−ブチル−１−（４−フェノキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン、
（cis）−３−ブチル−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis）−３−ブチル−１−ナフタレン−２−イル−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（trans）−３−ブチル−１−ナフタレン−２−イル−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis/trans）−３−ブチル−１−ナフタレン−１−イル−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis）−３−ブチル−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis）−３−ブチル−１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis）−３−ブチル−１−ｐ−トリル−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis）−３−ブチル−１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis/trans）−３−ブチル−１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis）−３−ブチル−４−メチル−１−フェニル−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis）−３−ブチル−１−（３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis/trans）−３−ブチル−１−（３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis）−３−ブチル−１−（６−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis）−３−フェニル−１−フェネチル−ピペリジン−４−イル−アミン、
（cis/trans）−メチル−１′−フェネチル−１′，２′，３′，４′，５′，６′−ヘキサヒドロ−［２，３′］ビピリジニル−４′−イル−アミン、
（cis）−３−（３−クロロ−フェニル）−１−フェネチル−ピペリジン−４−イル−アミン、
（cis/trans）−３−（３−クロロ−フェニル）−１−ベンジル−ピペリジン−４−イル−アミン、
（cis/trans）−３−（３−メチル−フェニル）−１−ベンジル−ピペリジン−４−イル−アミン、
（cis）−３−（３−クロロ−フェニル）−１−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル−アミン、
（trans）−３−ｏ−トリル−１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis/trans）−３−ｏ−トリル−１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis/trans）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−ｍ−トリル−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis/trans）−１′−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１′，２′，３′，４′，５′，６′−ヘキサヒドロ−［２，３′］ビピリジニル−４′−イル−アミン、
（（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−フェネチル−ピペリジン−３−イル）−チアゾリジン−３−イル−メタノン、
（（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−フェネチル−ピペリジン−３−イル）−チアゾリジン−３−イル−メタノン、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ピペリジン−３−イル］−チアゾリジン−３−イル−メタノン、
１−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−（チアゾリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−２−フェニル−エタノン、
１−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−（チアゾリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−２−チオフェン−２−イル−エタノン、
３−［（３Ｓ，４Ｓ）及び（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−チアゾリジン−３−イル−メタノン、
３−［（３Ｓ，４Ｓ）及び（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−（２，５−ジヒドロピロール−１−イル）−３−イル−メタノン、
３−［（３Ｓ，４Ｒ）及び（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−（２，５−ジヒドロピロール−１−イル）−３−イル−メタノン
より選択される、請求項１〜１２記載の式Ｉで示される化合物、
及び薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
（cis）−３−（３−クロロ−フェニル）−１−フェネチル−ピペリジン−４−イル−アミン、
（cis/trans）−３−（３−クロロ−フェニル）−１−ベンジル−ピペリジン−４−イル−アミン、
（cis/trans）−３−（３−クロロ−フェニル）−１−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル−アミン、
（cis）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−ｍ−トリル−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−フェネチル−ピペリジン−３−イル）−チアゾリジン−３−イル−メタノン、
（（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ピペリジン−３−イル）−チアゾリジン−３−イル−メタノン、
３−［（３Ｓ，４Ｒ）及び（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−チアゾリジン−３−イル−メタノン、
３−［（３Ｓ，４Ｓ）及び（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−チアゾリジン−３−イル−メタノン
より選択される、請求項１〜１３記載の式Ｉで示される化合物、
及び薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか記載の式Ｉで示される化合物の製造方法であって、該方法が、
ａ）式II：
【化２】
2008524276.tif 000024
（式中、Ｒ１及びＲ２は、請求項１に定義したとおりである）で示される化合物を、ヒドロキシルアミン又はその塩により、
式III：
【化３】
2008524276.tif 000025
（式中、Ｒ１及びＲ２は、請求項１に定義したとおりである）で示されるオキシムに変換し、
接触水素化により、もしくはそれに代えて金属水素化物での還元により、式IIIで示されるオキシムを更に式Ｉで示される化合物に還元するか、又は
ｂ）式IV：
【化４】
2008524276.tif 000026
（式中、Ｒ１及びＲ２は、上記に定義したとおりであり、Ｒｐは、アミノ保護基である）で示される４−アミノピペリジン誘導体を脱保護すること
のいずれか一方を含む方法。
【請求項１６】
請求項１５記載の方法により製造される、請求項１〜１４のいずれか記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１４のいずれか記載の化合物、ならびに薬学的に許容される担体及び／又は佐剤を含む医薬組成物。
【請求項１８】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜１４のいずれか記載の化合物。
【請求項１９】
ＤＰＰ−ＩＶに関連する疾患の治療及び／又は予防のための治療活性物質として使用するための、請求項１〜１４のいずれか記載の化合物。
【請求項２０】
ＤＰＰ−ＩＶに関連する疾患、例えば、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病及び／もしくは耐糖能障害、肥満及び／又は代謝症候群の治療及び／又は予防のための、あるいはβ細胞保護のための、治療活性物質として使用するための、請求項１〜１４のいずれか記載の化合物。
【請求項２１】
ＤＰＰ−ＩＶに関連する疾患、例えば、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病及び／もしくは耐糖能障害、肥満及び／又は代謝症候群の治療及び／又は予防のための、あるいはβ細胞保護のための、請求項１〜１４のいずれか記載の化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法。
【請求項２２】
ＤＰＰ−ＩＶに関連する疾患の治療及び／又は予防のための、請求項１〜１４のいずれか記載の化合物の使用。
【請求項２３】
糖尿病、インスリン非依存性糖尿病及び／もしくは耐糖能障害、肥満及び／又は代謝症候群の治療及び／又は予防のための、あるいはβ細胞保護のための、請求項２２記載の使用。
【請求項２４】
ＤＰＰ−ＩＶに関連する疾患の治療及び／又は予防するための医薬を製造するための、請求項１〜１４のいずれか記載の化合物の使用。
【請求項２５】
糖尿病、インスリン非依存性糖尿病及び／もしくは耐糖能障害、肥満及び／又は代謝症候群の治療及び／又は予防のための、あるいはβ細胞保護のための、医薬を製造するための、請求項１〜１４のいずれか記載の化合物の使用。
【請求項２６】
実質的に本明細書に記載した新規な化合物、工程、及び方法、ならびにそのような化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な４−アミノピペリジン誘導体、それらの製造、及び医薬としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
特に、本発明は、式（Ｉ）：
【０００３】
【化５】
2008524276.tif 000003
【０００４】
［式中、
Ｒ１は、
非置換か、又は低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されたフェニル；
非置換か、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、フェニルもしくはフェノキシにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されたナフチル；
テトラヒドロナフチル；
Ｃ３〜７−シクロアルキル；
−（ＣＨＲ３）ｍ−フェニル（ここで、ｍは、１、２もしくは３であり、フェニルは、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、フェニルもしくはフェノキシにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されており、及びここで、Ｒ３は、水素、低級アルキル、又はフェニルから独立して選択される）；
−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ここで、ｎは、１、２、又は３である）；
−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ここで、ｎは、１、２、３であり、そしてヘテロアリールは、低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル又は低級アルコキシにより独立して一置換、二置換又は三置換されている）；
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−フェニル（ここで、フェニルは、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、フェニルもしくはフェノキシにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されている）；
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ヘテロアリール；及び
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル又は低級アルコキシにより独立して一置換、二置換又は三置換されている）；
からなる群より選択され、そして
Ｒ２は、
低級アルキル、低級ハロゲンアルキル；
非置換か、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキルもしくは低級アルコキシにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されたフェニル；
非置換か、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキルもしくは低級アルコキシにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されたナフチル；
非置換か、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキルもしくは低級アルコキシにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されたヘテロアリール；
−ＣＯＯＨ；
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５（ここで、Ｒ４とＲ５は、低級アルキルであるか、又は結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＮもしくはＳより選択される更なるヘテロ原子を含んでもよい４、５もしくは６員複素環を形成している）；
からなる群より選択される］で示される化合物、
及び薬学的に許容されるその塩に関する。
【０００５】
酵素：ジペプチジルペプチダーゼＩＶ ＥＣ．３．４．１４．５（ＥＣはthe International Union of Biochemistryの「Enzyme Committee」の略名であり、この酵素を以後、ＤＰＰ−ＩＶと略す）は、複数のホルモンの活性の調節に関与する。特にＤＰＰ−ＩＶは、インスリンの産生及び分泌の最も強力な刺激物質の１種であるグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）を効率的かつ迅速に分解する。ＤＰＰ−ＩＶを阻害すると、内因性ＧＬＰ−１の効果が増強され、血漿中インスリン濃度が高められる。耐糖能障害及び２型糖尿病の患者では、血漿中インスリン濃度が高ければ高い程、危険な高血糖が緩和され、従って組織損傷のリスクが低減する。その結果、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、耐糖能障害及び２型糖尿病の処置のための候補薬として示唆された（例えば、Villhauer, ＷＯ９８／１９９９８）。他の関連する当該分野の技術は、ＷＯ９９／３８５０１、ＤＥ１９６１６４８６、ＤＥ１９８３４５９１、ＷＯ０１／４０１８０、ＷＯ０１／５５１０５、ＵＳ６１１０９４９、ＷＯ００／３４２４１、及びＵＳ６０１１１５５に見出すことができる。
【０００６】
我々は、血漿中グルコースレベルを非常に効率的に低下させる新規なＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を見出した。結果として、本発明の化合物は、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、及び／又は耐糖能障害に加え、ＤＰＰ−ＩＶにより正常に不活性化されるペプチドの作用を増幅させることが治療的利益を与える他の状態の治療及び／又は予防に有用である。加えて本発明の化合物は、肥満、代謝症候群、β細胞保護、自己免疫疾患、例えば炎症性腸疾患、硬化性軸索周囲性脳炎（encephalitis periaxialis scleroticans）及び慢性関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、扁平苔癬、及び／又は良性前立腺肥大の治療及び／又は予防に用いることもできる。該化合物は、ＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）の予防、又は転移の予防、特に乳癌及び前立腺癌の肺への転移を予防するのにも有用となり得る。更に本発明の化合物は、利尿薬として、そして高血圧の治療及び／又は予防に用いることができる。
【０００７】
意外にも本発明の化合物は、例えば薬物動態及び生物学的利用度に関して、当該技術分野で公知の他のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤に比較して、改善された治療的及び薬理学的性質を示す。
【０００８】
本発明の目的は、式Ｉで示される化合物及びそれらの製造に加え、前述の種類の疾病を制御及び予防する際の、そして／又は対応する医薬を製造するための、本発明の式Ｉで示される化合物の使用である。
【０００９】
他に断りがなければ、本明細書の発明を記載するために用いた様々な用語の意義及び範囲を例示及び定義するために、以下の定義を示す。
【００１０】
本明細書において、用語「低級」は、炭素原子１〜６個、好ましくは１〜４個からなる基を意味するために用いる。
【００１１】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指し、フッ素及び塩素が好ましい。最も好ましいハロゲンは、塩素である。
【００１２】
用語「アルキル」は、単独か、又は他の基と一緒に用いられ、炭素原子１〜２０個、好ましくは炭素原子１〜１６個、より好ましくは炭素原子１〜１０個の分枝鎖又は直鎖一価飽和脂肪族炭化水素基を指す。用語「低級アルキル」又は「Ｃ１−６−アルキル」は、単独か、又は他の基と一緒に用いられ、炭素原子１〜６個、好ましくは炭素原子１〜４個の分枝鎖又は直鎖一価アルキル基を指す。この用語は、更に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、２−エチルブチルなどの基を例とする。好ましい低級アルキル残基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びｎ−ブチルであり、メチルが特に好ましい。
【００１３】
用語「低級ハロゲンアルキル」は、低級アルキル基の水素の少なくとも１個が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロにより置換された、低級アルキル基を指す。とりわけ好ましい低級ハロゲンアルキル基は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、及びクロロメチルであり、トリフルオロメチルが特に好ましい。
【００１４】
用語「アルコキシ」は、Ｒ′がアルキルである、基：Ｒ′−Ｏ−を指す。用語「低級アルコキシ」は、Ｒ′が低級アルキルである、基：Ｒ′−Ｏ−を指す。低級アルコキシ基の例は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ及びヘキシルオキシであり、メトキシが特に好ましい。
【００１５】
用語「シクロアルキル」又は「Ｃ３〜７−シクロアルキル」は、炭素原子が３〜７個の一価炭素環基を指す。この用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルなどの基を更に例とし、シクロプロピル及びシクロヘキシルが好ましい。
【００１６】
用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、及び／又は硫黄より選択される原子を１、２又は３個含むことができる芳香族５又は６員環、例えばフリル、ピリジル、１，２−、１，３−、もしくは１，４−ジアジニル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、又はピロリルを指す。用語「ヘテロアリール」は、更に、環の一方もしくは両方が窒素、酸素もしくは硫黄より選択される原子を１、２もしくは３個含むことができる５もしくは６員環を２個含む二環式芳香族基、例えば、インドール又はキノリン、あるいは部分水素化二環式芳香族基、例えばインドリニルを指す。好ましいヘテロアリール基は、上記のとおり、好ましくは低級アルキル又はハロゲンにより、場合により置換され得る、チエニル、ピリジル、及びインドリルである。
【００１７】
用語「Ｒ４とＲ５は、結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ又はＳより選択される更なるヘテロ原子を含んでもよい、４、５又は６員複素環を形成している」は、Ｒ４とＲ５が窒素原子と一緒になって、例えばピロリジニル、ジヒドロピロリル（ピロリニル）、ピペリジル、イミダゾリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、チオモルホリニルなどの環を形成していることを意味し、チアゾリジニル及びジヒドロピロリルが、特に好ましい。
【００１８】
用語「薬学的に許容される塩」は、式（Ｉ）で示される化合物の、無機酸又は有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの塩であって、生きた有機体に対し非毒性の塩を包含する。酸での好ましい塩は、ギ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、及びメタンスルホン酸塩であり、塩酸塩が特に好ましい。
【００１９】
本発明は、式（Ｉ）：
【００２０】
【化６】
2008524276.tif 000004
【００２１】
［式中、
Ｒ１は、
非置換か、又は低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されたフェニル；
非置換か、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、フェニルもしくはフェノキシにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されたナフチル；
テトラヒドロナフチル；
Ｃ３〜７−シクロアルキル；
−（ＣＨＲ３）ｍ−フェニル（ここで、ｍは、１、２もしくは３であり、フェニルは、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、フェニルもしくはフェノキシにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されており、及びここで、Ｒ３は、水素、低級アルキル、又はフェニルから独立して選択される）；
−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ここで、ｎは、１、２、又は３である）；
−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ここで、ｎは、１、２、３であり、そしてヘテロアリールは、低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル又は低級アルコキシにより独立して一置換、二置換又は三置換されている）；
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−フェニル（ここで、フェニルは、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、フェニルもしくはフェノキシにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されている）；
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ヘテロアリール；及び
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル又は低級アルコキシにより独立して一置換、二置換又は三置換されている）；
からなる群より選択され、
Ｒ２は、
低級アルキル、低級ハロゲンアルキル；
非置換か、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキルもしくは低級アルコキシにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されたフェニル；
非置換か、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキルもしくは低級アルコキシにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されたナフチル；
非置換か、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキルもしくは低級アルコキシにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されたヘテロアリール；
−ＣＯＯＨ；
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５（ここで、Ｒ４とＲ５は、低級アルキルであるか、又は結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＮもしくはＳより選択される更なるヘテロ原子を含んでもよい４、５もしくは６員複素環を形成している）；
からなる群より選択される］で示される化合物、
及び薬学的に許容されるその塩に関する。
【００２２】
本発明の好ましい化合物において、Ｒ１は、
非置換か、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、フェニルもしくはフェノキシにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されたフェニル；
非置換か、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、フェニルもしくはフェノキシにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されたナフチル；
−（ＣＨＲ３）ｍ−フェニル（ここで、ｍは、１もしくは２であり、フェニルは、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、フェニルもしくはフェノキシにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されており、及びここで、Ｒ３は、水素である）；
−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ここで、ｎは、１又は２である）；
−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ここで、ｎは、１又は２であり、ヘテロアリールは、低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル又は低級アルコキシにより独立して一置換、二置換又は三置換されている）；
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−フェニル（ここで、フェニルは、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、フェニルもしくはフェノキシにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されている）；
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ヘテロアリール；及び
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル又は低級アルコキシにより独立して一置換、二置換又は三置換されている）；
からなる群より選択される。
【００２３】
本発明の式Ｉで示される好ましい化合物の一群は、Ｒ１が、
非置換か、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、フェニルもしくはフェノキシにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されたフェニル；
非置換か、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、フェニルもしくはフェノキシにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されたナフチル；
−（ＣＨＲ３）ｍ−フェニル（ここで、ｍは、１又は２であり、フェニルは、非置換であるか、又は低級アルコキシにより一置換、二置換もしくは三置換されており、及びここで、Ｒ３は、水素である）；
からなる群より選択されるそれらの化合物である。
【００２４】
特に好ましいのは、Ｒ１が、低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、フェニル又はフェノキシにより独立して一置換、二置換又は三置換されたフェニルである、式Ｉで示される化合物である。
【００２５】
より好ましくは、Ｒ１は、低級アルコキシにより二置換又は三置換されたフェニルであり、Ｒ１が３，４−ジメトキシフェニル又は２，３，４−トリメトキシフェニルであるものが、最も好ましい。
【００２６】
式Ｉで示される好ましい化合物の更なる群は、Ｒ１が、
−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ここで、ｎは、１又は２である）；又は
−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ここで、ｎは、１又は２であり、ヘテロアリールは、低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル又は低級アルコキシにより独立して一置換、二置換又は三置換されている）
であるそれらの化合物である。
【００２７】
好ましいヘテロアリールは、インドリル又はピリジルである。
【００２８】
ｎの好ましい意味は、２である。
【００２９】
同じく好ましいのは、Ｒ１が、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−フェニル（ここで、フェニルは、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、フェニルもしくはフェノキシにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されている）；又は
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ヘテロアリール、
である、式Ｉで示される化合物である。
【００３０】
特に好ましいのは、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−フェニル及び−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−チエニルである。
【００３１】
本発明の好ましい化合物において、Ｒ２は、
低級アルキル；
非置換か、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキルもしくは低級アルコキシにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されたフェニル；
非置換か、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキルもしくは低級アルコキシにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されたヘテロアリール；
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５（ここで、Ｒ４とＲ５は、結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ又はＳより選択される更なるヘテロ原子を含んでもよい５員複素環を形成している）、
からなる群より選択される。
【００３２】
特に好ましいのは、Ｒ２が低級アルキルである（ｎ−ブチルが最も好ましい）、式Ｉで示される化合物である。
【００３３】
式Ｉで示される好ましい化合物の別の群は、Ｒ２が、非置換か、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキルもしくは低級アルコキシにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されたフェニルであるそれらの化合物である。
【００３４】
特に好ましいのは、Ｒ２が、フェニル、又は低級アルキルもしくはハロゲンにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されたフェニルである、式Ｉで示されるそれらの化合物である。
【００３５】
同じく好ましいのは、Ｒ２が、非置換か、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキルもしくは低級アルコキシにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されたヘテロアリールである、式Ｉで示される化合物であり、ヘテロアリールがピリジル又はチエニルである化合物が、特に好ましい。
【００３６】
更に好ましいのは、Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５（ここで、Ｒ４とＲ５は、結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ又はＳより選択される更なるヘテロ原子を含んでもよい５員複素環を形成している）である、式Ｉで示される化合物である。
【００３７】
特に好ましいのは、Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）−チアゾリジニル、又は−Ｃ（Ｏ）−ジヒドロピロリルである、式Ｉで示される化合物である。
【００３８】
本発明の式Ｉで示される化合物の例は、以下のとおりである：
（cis）−３−ブチル−１−フェネチル−ピペリジン−４−イル−アミン、
（trans）−３−ブチル−１−フェネチル−ピペリジン−４−イル−アミン、
（cis）−３−ブチル−１−ベンジル−ピペリジン−４−イル−アミン
（trans）−３−ブチル−１−ベンジル−ピペリジン−４−イル−アミン
（cis）−３−ブチル−１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミン、
（trans）−３−ブチル−１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミン、
（cis）−３−ブチル−１−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル−１イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミン、
（trans）−３−ブチル−１−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル−１イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミン、
（cis）−３−ブチル−１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（trans）−３−ブチル−１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis）−３−ブチル−１−（４−フェノキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン、
（trans）−３−ブチル−１−（４−フェノキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン、
（cis/trans）−３−ブチル−１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１イル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis）−３−ブチル−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（trans）−３−ブチル−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis）−３−ブチル−１−ナフタレン−２−イル−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（trans）−３−ブチル−１−ナフタレン−２−イル−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis/trans）−３−ブチル−１−ナフタレン−１−イル−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis）−３−ブチル−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis）−３−ブチル−１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis）−３−ブチル−１−ｐ−トリル−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（trans）−３−ブチル−１−ｐ−トリル−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis）−３−ブチル−１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis/trans）−３−ブチル−１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis）−３−ブチル−４−メチル−１−フェニル−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（trans）−３−ブチル−４−メチル−１−フェニル−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis）−３−ブチル−１−（３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis/trans）−３−ブチル−１−（３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis/trans）−３−ブチル−１−シクロヘキシル−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis/trans）−３−ブチル−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis）−３−ブチル−１−（６−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（trans）−３−ブチル−１−（６−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis/trans）−３−ブチル−１−ベンズヒドリル−４−イル−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis）−３−フェニル−１−フェネチル−ピペリジン−４−イル−アミン、
（trans）−３−フェニル−１−フェネチル−ピペリジン−４−イル−アミン、
（cis）−３−フェニル−１−ベンジル−ピペリジン−４−イル−アミン、
（trans）−３−フェニル−１−ベンジル−ピペリジン−４−イル−アミン、
（cis/trans）−メチル−１′−フェネチル−１′，２′，３′，４′，５′，６′−ヘキサヒドロ−［２，３′］ビピリジニル−４′−イル−アミン、
（cis）−３−（３−クロロ−フェニル）−１−フェネチル−ピペリジン−４−イル−アミン、
（cis/trans）−３−（３−クロロ−フェニル）−１−ベンジル−ピペリジン−４−イル−アミン、
（cis/trans）−３−（３−メチル−フェニル）−１−ベンジル−ピペリジン−４−イル−アミン、
（cis）−３−（３−クロロ−フェニル）−１−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル−アミン、
（trans）−１−ベンジル−３−チオフェン−２−イル−ピペリジン−４−イルアミン
（cis）−３−ｏ−トリル−１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（trans）−３−ｏ−トリル−１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis/trans）−３−ｏ−トリル−１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis/trans）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−ｍ−トリル−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis/trans）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−ｐ−トリル−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis/trans）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（３，４−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis/trans）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis/trans）−１′−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１′，２′，３′，４′，５′，６′−ヘキサヒドロ−［２，３′］ビピリジニル−４′−イル−アミン、
（（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−フェネチル−ピペリジン−３−イル）−チアゾリジン−３−イル−メタノン、
（（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−フェネチル−ピペリジン−３−イル）−チアゾリジン−３−イル−メタノン、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ピペリジン−３−イル］−チアゾリジン−３−イル−メタノン、
１−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−（チアゾリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−２−フェニル−エタノン、
１−［（３Ｓ−４Ｒ）−４−アミノ−３−（チアゾリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−２−チオフェン−２−イル−エタノン、
３−［（３Ｓ，４Ｒ）及び（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−［２（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−ピペリジン−３−カルボン酸、
３−［（３Ｓ，４Ｓ）及び（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−チアゾリジン−３−イル−メタノン
３−［（３Ｓ，４Ｓ）及び（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−（２，５−ジヒドロピロール−１−イル）−３−イル−メタノン、
３−［（３Ｓ，４Ｒ）及び（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−（２，５−ジヒドロピロール−１−イル）−３−イル−メタノン
及び薬学的に許容されるその塩。
【００３９】
式Ｉで示される好ましい化合物は、
（cis）−３−ブチル−１−フェネチル−ピペリジン−４−イル−アミン、
（cis）−３−ブチル−１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミン、
（cis）−３−ブチル−１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis）−３−ブチル−１−（４−フェノキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン、
（cis）−３−ブチル−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis）−３−ブチル−１−ナフタレン−２−イル−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（trans）−３−ブチル−１−ナフタレン−２−イル−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis/trans）−３−ブチル−１−ナフタレン−１−イル−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis）−３−ブチル−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis）−３−ブチル−１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis）−３−ブチル−１−ｐ−トリル−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis）−３−ブチル−１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis/trans）−３−ブチル−１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis）−３−ブチル−４−メチル−１−フェニル−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis）−３−ブチル−１−（３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis/trans）−３−ブチル−１−（３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis）−３−ブチル−１−（６−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis）−３−フェニル−１−フェネチル−ピペリジン−４−イル−アミン、
（cis/trans）−メチル−１′−フェネチル−１′，２′，３′，４′，５′，６′−ヘキサヒドロ−［２，３′］ビピリジニル−４′−イル−アミン、
（cis）−３−（３−クロロ−フェニル）−１−フェネチル−ピペリジン−４−イル−アミン、
（cis/trans）−３−（３−クロロ−フェニル）−１−ベンジル−ピペリジン−４−イル−アミン、
（cis/trans）−３−（３−メチル−フェニル）−１−ベンジル−ピペリジン−４−イル−アミン、
（cis）−３−（３−クロロ−フェニル）−１−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル−アミン、
（trans）−３−ｏ−トリル−１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis/trans）−３−ｏ−トリル−１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis/trans）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−ｍ−トリル−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis/trans）−１′−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１′，２′，３′，４′，５′，６′−ヘキサヒドロ−［２，３′］ビピリジニル−４′−イル−アミン、
（（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−フェネチル−ピペリジン−３−イル）−チアゾリジン−３−イル−メタノン、
（（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−フェネチル−ピペリジン−３−イル）−チアゾリジン−３−イル−メタノン、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ピペリジン−３−イル］−チアゾリジン−３−イル−メタノン、
１−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−（チアゾリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−２−フェニル−エタノン、
１−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−（チアゾリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−２−チオフェン−２−イル−エタノン、
３−［（３Ｓ，４Ｓ）及び（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−チアゾリジン−３−イル−メタノン
３−［（３Ｓ，４Ｓ）及び（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−（２，５−ジヒドロピロール−１−イル）−３−イル−メタノン、
３−［（３Ｓ，４Ｒ）及び（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−（２，５−ジヒドロピロール−１−イル）−３−イル−メタノン、
及び薬学的に許容されるその塩より選択される。
【００４０】
最も好ましい化合物は、
３−（３−クロロ−フェニル）−１−フェネチル−ピペリジン−４−イル−アミン、
３−（３−クロロ−フェニル）−１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミン、
３−（３−クロロ−フェニル）−１−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミン、
１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−ｍ−トリル−ピペリジン−４−イルアミン塩酸塩、
（（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−フェネチル−ピペリジン−３−イル）−チアゾリジン−３−イル−メタノン、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ピペリジン−３−イル］−チアゾリジン−３−イル−メタノン、
３−［（３Ｓ，４Ｒ）及び（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−チアゾリジン−３−イル−メタノン、
３−［（３Ｓ，４Ｓ）及び（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−チアゾリジン−３−イル−メタノン、
及び薬学的に許容されるその塩より選択される。
【００４１】
式Ｉで示される化合物は、不斉炭素原子を２個有し、光学的に純粋な鏡像体、ジアステレオマーの混合物、ラセミ体、又はジアステレオ異性体ラセミ体の混合物の形態で存在することができる。本発明は、これらの形態の全てを包含する。
【００４２】
好ましい実施態様において、ピペリジン構造のＲ２及びアミノ基とは、トランス配置、即ち
【００４３】
【化７】
2008524276.tif 000005
【００４４】
である。
【００４５】
更なる好ましい実施態様において、ピペリジン構造のＲ２及びアミノ基とは、cis配置、即ち
【００４６】
【化８】
2008524276.tif 000006
【００４７】
である。
【００４８】
更なる実施態様において、本発明は、式Ｉで示される化合物の製造方法を含み、該方法が、
ａ）式II：
【００４９】
【化９】
2008524276.tif 000007
【００５０】
（式中、Ｒ１及びＲ２は、上記に定義したとおりである）で示される化合物を、ヒドロキシルアミン又はその塩により、
式III：
【００５１】
【化１０】
2008524276.tif 000008
【００５２】
（式中、Ｒ１及びＲ２は、上記に定義したとおりである）で示されるオキシムに変換し、
接触水素化により、もしくはそれに代えて金属水素化物での還元により、式IIIで示されるオキシムを更に式Ｉで示される化合物に還元するか、又は
ｂ）式IV：
【００５３】
【化１１】
2008524276.tif 000009
【００５４】
（式中、Ｒ１及びＲ２は、上記に定義したとおりであり、Ｒｐは、アミノ保護基である）で示される４−アミノピペリジン誘導体を脱保護すること、
のいずれか一方を含む。
【００５５】
Ｒｐは、適切なアミノ保護基、例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ又はＣｂｚ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｏｃ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、及び好ましくはtert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。
【００５６】
より詳細には式Ｉで示される化合物は、以下に示す方法、実施例に示す方法、又は類似の方法により製造することができる。各反応ステップの適切な反応条件は、当業者に公知である。出発原料は、市販されているか、あるいは以下に示す方法もしくは実施例に示す方法と類似の方法により、又は当該技術分野で公知の方法により製造することができる。
【００５７】
本発明の式Ｉで示される化合物は、以下のスキーム１〜６に示すとおり製造することができる。
【００５８】
Ｒ１が−（ＣＨＲ３）ｍ−フェニル及び−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ここで、Ｒ３、ｎ及びｍは、上記に定義したとおりである）の意味を有し、Ｒ２が低級アルキルである、式Ｉで示される４−アミノピペリジンは、スキーム１に従って製造することができる：
【００５９】
【化１２】
2008524276.tif 000010
【００６０】
最初のステップで、適切なヨウ化アルキルによるＮ−保護した４−オキソ−ピペリジンカルボン酸アルキルエステル（Ａｌｋ＝低級アルキル）の変換により、低級アルキルの意味を有するＲ２を３位に挿入する。Ｎ−保護は、ベンジル基（Ｂｚ）を用いて容易に実行することができる。第２のステップで、例えば接触水素化により、Ｎ−保護を取り除き、続いて第３のステップで、Ｒ１が−（ＣＨＲ３）ｍ−フェニル及び−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールの意味を有するＲ１ハロゲン化物を脱保護したピペリジンと反応させて、各３−アルキル−１−アリール−４−オキソ−ピペリジンにする。Ｒ１がベンジルである場合、これらの２つの最終ステップを省略することができる。その後、ヒドロキシルアミンによりオキシムを形成させ、続いて、適切な溶媒中で、例えばＬｉＡｌＨ４（ＬＡＨ）により還元すれば、３−アルキル−１−アリール−４−オキソ−ピペリジンを所望の４−アミノピペリジンに変換することができる。
【００６１】
Ｒ１が非置換、又は一置換、二置換もしくは三置換フェニル、非置換、又は一置換、二置換もしくは三置換ナフチル、テトラヒドロナフチル、あるいはＣ３−７−シクロアルキルの意味を有し、Ｒ２が低級アルキルである、式Ｉで示される４−アミノピペリジンは、スキーム２に従って製造することができる：
【００６２】
【化１３】
2008524276.tif 000011
【００６３】
最初のステップで、適切な溶媒中のヨウ化メチルとの反応により、ヨウ化４−オキソ−ピペリジニウムを適宜、Ｎ−ベンジル保護した３−アルキル−４−オキソ−ピペリジンから形成させることができる。ヨウ化４−オキソ−ピペリジニウムを各アニリン：Ｒ１ＮＨ２と反応させることにより、Ｒ１を挿入して、それにより各３−アルキル−１−アリール−４−オキソ−ピペリジンを形成させることができる。その後、ヒドロキシルアミンでオキシムを形成させ、続いて、例えば適切な溶媒中の一般的な水素化触媒（例えば、Raneyニッケル又はパラジウム／炭素）の存在下での接触水素化により還元すれば、この中間体を所望の４−アミノピペリジンに変換することができる。
【００６４】
Ｒ１が−（ＣＨＲ３）ｍ−フェニル及び−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ここで、Ｒ３、ｎ及びｍは、上記のとおりである）の意味を有し、Ｒ２が非置換、又は一置換、二置換もしくは三置換フェニル、非置換、又は一置換、二置換もしくは三置換ナフチル、あるいは非置換、又は一置換、二置換もしくは三置換ヘテロアリールである、式Ｉで示される４−アミノピペリジンは、スキーム３に従って製造することができる：
【００６５】
【化１４】
2008524276.tif 000012
【００６６】
最初の反応順序で、アクリル酸エステルを各アリールアルキルアミン：Ｒ１ＮＨ２と反応させて、各アリールアルキルアミノプロピオン酸エステルを形成させ、その後、各アリール酢酸又はアリール酢酸ハロゲン化物：Ｒ２ＣＯＯＨ又はＲ２ＣＯＨａｌによりＲ２アセチルアミノプロピオン酸エステルに変換する。次の、例えばアルカリ金属ブチラート又は水素化ナトリウムでの環形成により、ピペリジン−２，４−ジオンを得、その後、ヒドロキシルアミンでピペリジン−２，４−ジオン−４−オキシムに変換する。最終的に、この中間体を、例えば適切な溶媒中のＬｉＡｌＨ４（ＬＡＨ）で所望の４−アミノピペリジンに還元することができる。
【００６７】
Ｒ１が非置換、又は一置換、二置換もしくは三置換フェニル、非置換、又は一置換、二置換もしくは三置換ナフチル、テトラヒドロナフチル、あるいはＣ３−７−シクロアルキルの意味を有し、Ｒ２が非置換、又は一置換、二置換もしくは三置換フェニル、非置換、又は一置換、二置換もしくは三置換ナフチル、あるいは非置換、又は一置換、二置換もしくは三置換ヘテロアリールである、式Ｉで示される４−アミノピペリジンは、スキーム４に従って製造することができる：
【００６８】
【化１５】
2008524276.tif 000013
【００６９】
１−アリール−３−アリール−４−アミノピペリジンの合成は、スキーム２に従って、Ｎ−ベンジル保護したヨウ化３−アリール−４−オキソ−ピペリジニウムをアニリン：Ｒ１ＮＨ２で処理して、各３−アリール−１−アリール−４−オキソ−ピペリジンを得ることにより実施することができる。この化合物をヒドロキシルアミンで処理して、対応するオキシムを得、次に還元して、所望の４−アミノピペリジンを得ることができる。
【００７０】
別法として、Ｎ−ベンジル保護したヨウ化４−オキソ−ピペリジニウムを、最初のステップでアリールアニリン：Ｒ１ＮＨ２と反応させれば、１−アリール−４−オキソ−ピペリジンを得ることができる。その後、３位のアリール基を、酢酸Ｐｄ、ナトリウムtert−ブトキシド及びＰ（ｔＢｕ）３の存在下でアリールハロゲン化物：Ｒ２Ｈａｌを用いて導入することができる。その後、得られた３−アリール−１−アリール−４−オキソ−ピペリジンを、上記に概説したとおり、所望の４−アミノピペリジンに変換することができる。
【００７１】
Ｒ１が−（ＣＨＲ３）ｍ−フェニル及び−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ここで、Ｒ３、ｎ及びｍは、上記のとおりである）の意味を有し、Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５（ここで、Ｒ４及びＲ５は、上記のとおりである）である、式Ｉで示される４−アミノピペリジンは、スキーム５に従って製造することができる：
【００７２】
【化１６】
2008524276.tif 000014
【００７３】
最初のステップで、４−アミノピペリジン−１，３−ジカルボン酸ジエステルのアミノ基を、ベンジルオキシカルボニル基で保護する。その後、３位のエステル基を加水分解して、標準的ペプチドカップリング条件下で対応するアミン：ＨＮＲ４Ｒ５を用いればアミドを形成させることができる。次のステップで、例えばトリフルオロ酢酸で処理することにより、１位のＢＯＣ保護基を除去し、その後、各アリールアルキルハロゲン化物：Ｒ１Ｈａｌで処理することにより、アリールアルキル基をＮ１に導入することができる。最後に、ＨＢｒの存在下でベンジルオキシカルボニル保護基を除去することにより、所望の４−アミノピペリジンを得ることができる。
【００７４】
Ｒ１が非置換、又は一置換、二置換もしくは三置換フェニル、非置換、又は一置換、二置換もしくは三置換ナフチル、テトラヒドロナフチル、あるいはＣ３−７−シクロアルキルの意味を有し、Ｒ２が非置換、又は一置換、二置換もしくは三置換フェニル、非置換、又は一置換、二置換もしくは三置換ナフチル、あるいは非置換、又は一置換、二置換もしくは三置換ヘテロアリールである、式Ｉで示される４−アミノピペリジンは、スキーム６に従って製造することができる：
【００７５】
【化１７】
2008524276.tif 000015
【００７６】
最初に、１−ベンジル−４−オキソ−ピペリジン−３−カルボン酸エステルをアンモニアと反応させて、各テトラヒドロピリジンを得、その後、例えば水素化ホウ素ナトリウムで還元すれば、４−アミノピペリジンカルボン酸エステルを得ることができる。４−位のアミノ基をＢＯＣ保護し、続いて、例えば水素化触媒の存在下での接触水素化により、ベンジル基を除去して、４−Ｎ−ＢＯＣ保護したピペリジン−３−カルボン酸エステルを得る。各アルデヒド：Ｒ１ＣＨ＝Ｏを用い、その後、還元すれば、アリールアルキル基：Ｒ１を挿入することができる。ＢＯＣ保護基を除去し、適切なアルカリ金属水酸化物でエステル加水分解すると、所望の１−アリールアルキル−４−アミノピペリジン−３−カルボン酸が得られる。
【００７７】
Ｒ１が−（ＣＨＲ３）ｍ−フェニル及び−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ここで、Ｒ３、ｎ及びｍは、上記のとおりである）の意味を有し、Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５（ここで、Ｒ４及びＲ５は、上記のとおりである）である、式Ｉで示される４−アミノピペリジンは、スキーム７に従って製造することができる：
【００７８】
【化１８】
2008524276.tif 000016
【００７９】
最初の反応順序で、アリールアミン：Ｒ１を、ＣｕＣｌ及び酢酸の存在下でアクリル酸エステルと反応させて、各１−アリール−４−オキソ−ピペリジン−３−カルボン酸エステルを形成させる。この中間体を酢酸アンモニウム及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムで処理して、１−アリール−４−アミノピペリジン−３−カルボン酸エステルを得る。４位の遊離アミノ基をＢＯＣで保護し、続いてエステル加水分解を行うことにより遊離カルボン酸を得れば、その後、アミン：Ｒ４Ｒ５ＮＨとのカップリングに用いることができる。その後、例えば、トリフルオロ酢酸を用いて、ＢＯＣ保護基を除去することにより、所望の４−アミノピペリジンを得ることができる。
【００８０】
本発明は、更に、上記に定義した方法により製造される、上記に定義した式Ｉで示される化合物に関する。
【００８１】
本発明は、ＤＰＰ−ＩＶに関連する疾患の治療及び／又は予防用の治療活性物質として使用される、上記に定義した式Ｉで示される化合物にも関する。
【００８２】
ＤＰＰ−ＩＶに関連するそのような疾患は、糖尿病、特に、インスリン非依存性糖尿病及び／もしくは耐糖能障害に加え、ＤＰＰ−ＩＶにより正常に不活性化されるペプチドの作用を増幅させることが治療的利益を与える他の状態である。加えて本発明の化合物は、肥満、代謝症候群、β細胞保護、自己免疫疾患、例えば炎症性腸疾患、硬化性軸索周囲性脳炎及び慢性関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、扁平苔癬、及び／又は良性前立腺肥大の治療及び／又は予防に用いることもできる。該化合物は、ＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）の予防、又は転移の予防、特に乳癌及び前立腺癌の肺への転移を予防するのにも有用となり得る。更に本発明の化合物は、利尿薬として、そして高血圧の治療及び／又は予防に用いることができる。
【００８３】
上記に記載したとおり、本発明の式Ｉで示される化合物は、上記に定義したＤＰＰ−ＩＶに関連するそのような疾患の治療及び／又は予防用の医薬として用いることができる。
【００８４】
それゆえ本発明は、本発明の式Ｉで示される化合物、ならびに薬学的に許容される担体及び／又は佐剤を含む医薬組成物にも関する。
【００８５】
更に本発明は、治療活性物質、特に、上記に定義したＤＰＰ−ＩＶに関連する疾患の治療及び／又は予防用の治療活性物質として使用するための、本発明の式Ｉで示される化合物に関する。
【００８６】
別の実施態様において、本発明は、式Ｉで示される化合物をヒト又は動物に投与することを含む、上記に定義したＤＰＰ−ＩＶに関連する疾患の治療及び／又は予防のための方法に関する。
【００８７】
本発明は、更に、上記に定義したＤＰＰ−ＩＶに関連する疾患の治療及び／又は予防のための、本発明の式Ｉで示される化合物の使用に関する。
【００８８】
上記に定義した方法及び使用に関して、以下の疾患は、好ましい実施態様に関する：糖尿病、特に、インスリン非依存性糖尿病、耐糖能障害、肥満及び／又は代謝症候群、又はβ細胞保護、好ましくはインスリン非依存性糖尿病及び／又は耐糖能障害。
【００８９】
式Ｉで示される化合物の活性を測定するために、以下のテストを実施した。
【００９０】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の活性を、ヒト血漿プール由来の天然ヒトＤＰＰ−ＩＶ、又は組換えヒトＤＰＰ−ＩＶを用いてテストする。異なる提供者から得られたヒトクエン酸血漿をプールして、滅菌条件下、０．２ミクロン膜で濾過して、アリコット１mlを急速冷凍（shock frozen）して、−１２０℃で貯蔵する。比色ＤＰＰ−ＩＶアッセイではアッセイ全容量１００μl中にヒト血漿５〜１０μlを、蛍光アッセイではヒト血漿１．０μlを、酵素供給源として用いる。Ｎ−末端及び膜透過ドメインについて制限したアミノ酸３１〜７６６個のヒトＤＰＰ−ＩＶ配列のｃＤＮＡを、Pichia pastorisにクローニングする。ヒトＤＰＰ−ＩＶを発現させて、分子篩、ならびに陰イオン及び陽イオンクロマトグラフィーなどの従来のカラムクロマトグラフィーを用いて培地から精製する。最終的な酵素調製物をCoomassieブルーで染色したSDS-PAGEで観察し、９５％を超える純度であることが示された。比色ＤＰＰ−ＩＶアッセイではアッセイ全容量１００μl中にｒｅｃ．−ｈＤＰＰ−ＩＶ ２０ngを、蛍光アッセイではｒｅｃ．−ｈＤＰＰ−ＩＶ ２ngを、酵素供給源として用いる。
【００９１】
蛍光アッセイでは、Ａｌａ−Ｐｒｏ−７−アミド−４−トリフルオロメチルクマリン（Calbiochem No 125510）を基質として用いる。１０％ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ中の２０mM原液を、使用するまで−２０℃で貯蔵する。ＩＣ５０測定では、最終的な基質濃度５０μMを用いる。Ｋｍ、Ｖｍａｘ、Ｋｉとしての反応速度パラメータを決定するアッセイでは、基質濃度を１０μM〜５００μMで変動させる。
【００９２】
比色アッセイでは、Ｈ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ｐＮａ．ＨＣｌ（Bachem L-1115）を基質として用いる。１０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ中の１０mM原液を、使用するまで−２０℃で貯蔵する。ＩＣ５０測定では、最終的な基質濃度２００μMを用いる。Ｋｍ、Ｖｍａｘ、Ｋｉとしての反応速度パラメータを決定するアッセイでは、基質濃度を１００μM〜２０００μMで変動させる。
【００９３】
Perkin Elmer Luminescence Spectrometer LS 50Bにて、励起波長４００nm及び発光波長５０５nmで、１５秒毎に１０〜３０分間連続して蛍光を検出した。最適線形回帰により、初速度定数を計算した。
【００９４】
比色測定用基質から遊離したｐＮＡの吸収を、Packard Spectra Countにて、４０５nmで、２分毎に３０〜１２０分間連続して検出する。最適線形回帰により、初速度定数を計算する。
【００９５】
ＤＰＰ−ＩＶ活性アッセイを、３７℃の９６穴プレートでアッセイ全容量１００μlで実施する。アッセイ緩衝液は、０．１mg/ml ＢＳＡ及び１００mM ＮａＣｌを含む５０mM Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ−ｐＨ７．８で構成される。テスト化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解し、１０％ＤＭＳＯ／Ｈ２Ｏに所望の濃度に希釈する。アッセイ液中の最終的なＤＭＳＯ濃度は、１％（v/v）である。この濃度では、ＤＭＳＯによる酵素の不活性化は、５％未満である。化合物は、酵素と共にプレインキュベーションしたもの（３７℃で１０分間）と、していないものがある。酵素反応は、基質処理で開始し、その後、直ちに混合する。
【００９６】
テスト化合物のＩＣ５０測定値は、少なくとも５種の異なる化合物濃度のＤＰＰ−ＩＶ阻害の非線形最適回帰により計算する。酵素反応の反応速度パラメータは、少なくとも５種の異なる基質濃度及び少なくとも５種の異なるテスト化合物濃度で計算する。
【００９７】
本発明の化合物は、以下の表に示すとおり、０．１μM〜１００μM、より好ましくは０．１μM〜１０μMのＩＣ５０値を示す：
【００９８】
【表１】
2008524276.tif 000017
【００９９】
式Ｉの化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば、経腸、非経口又は局所投与の医薬製剤の形態で使用することができる。これらは、例えば、経口的に、例としては錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経腸的に、例としては坐剤の剤形で、非経口的に、例としては注射剤又は注入剤の剤形で、或いは局所的に、例としては軟膏、クリーム剤又は油剤の剤形で投与することができる。経口投与が好ましい。
【０１００】
医薬製剤の製造は、式Ｉの記載された化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩を、場合により他の治療上有用な物質と組み合わせて、適切であり、非毒性であり、不活性であり、治療上適合性のある固体又は液体担体材料、及び所望であれば通常の医薬佐剤と一緒にガレヌス製剤にする、当業者に周知であろう方法により実施することができる。
【０１０１】
適切な担体材料は、無機担体材料のみならず、有機担体材料でもある。従って、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩が、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の担体材料として使用できる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、並びに半固形及び液状ポリオールである（しかし活性物質の性質によっては、軟ゼラチンカプセル剤の場合には、担体を必要としないこともある）。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖等である。注射剤に適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適切な担体材料は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、及び半液体又は液体ポリオールである。局所用製剤に適切な担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
【０１０２】
通常の安定剤、防腐剤、湿潤剤及び乳化剤、稠度向上剤、風味向上剤、浸透圧を変更する塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤及びマスキング剤、並びに酸化防止剤が医薬佐剤として考慮される。
【０１０３】
式Ｉの化合物の用量は、抑制されるべき疾患、患者の年齢及び個別の状態、並びに投与形態に応じて広範囲に変更でき、当然それぞれの特定の症例における個別の要件に適合されるであろう。成人患者では、約１〜約１０００mg、特に約１〜約１００mgの１日量が考慮される。疾患の重篤度および正確な薬物動態学的プロフィールに応じて、化合物を、１または複数回の一日投与量、例えば、１〜３単位の投与量で投与することができる。      
【０１０４】
医薬製剤は、好都合には、式Ｉの化合物を約１〜５００mg、好ましくは１〜１００mg含有する。
【０１０５】
下記の実施例は、本発明を更に詳細に説明するために役立つ。しかし、これらは本発明の範囲をどのようにも制限することを意図しない。
【実施例】
【０１０６】
使用する略語：
ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＨＯＡｃ：酢酸；ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ（Huenig's）塩基）；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＬＡＨ：水素化アルミニウムリチウム；ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＥＤＣｌ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミドＨＣｌ；ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール。
ＲＴ：室温；ＨＶ：高真空。ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー。
【０１０７】
実施例１
３−ブチル−１−フェネチル−ピペリジン−４−イル−アミン
工程Ａ］：１−ベンジル−３−ブチル−ピペリジン−４−オン
アセトン（１２５ml）中の無水炭酸カリウム（２２．８ｇ）及び１−ベンジル−４−オキソ−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１０ｇ）の懸濁液に、アセトン（５０ml）中のヨウ化ブチル（１３．４ｇ、８．３ml）の溶液を、アルゴン下、３０分間かけて加えた。得られた懸濁液を室温で３０分間撹拌し、次に１２時間還流した。懸濁液を冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、溶液を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発した。残渣にＨＣｌ水溶液（２０％、１００ml）を加え、溶液を２４時間還流した。溶液を蒸発し、残渣をＤＣＭに溶解し、１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン類 １：２）により精製して、生成物を僅かに黄色の油状物（６．４ｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２４６．４（ＭＨ＋）。
【０１０８】
工程Ｂ］：３−ブチル−ピペリジン−４−オン
ＨＯＡｃ／水 ３：１（２５ml）中の１−ベンジル−３−ブチル−ピペリジン−４−オン（１．３ｇ）の溶液に、１０％パラジウム担持炭（１３０mg）を加えた。水素雰囲気を排気／ガス導入の繰り返しにより導入した。懸濁液を５時間激しく撹拌した。触媒をジカライト（dicalite）での濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。油状残渣を１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液で処理し、次にＤＣＭ中に抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発して、粗生成物を、僅かに黄色の油状物（６８０mg）として得て、それを更に精製しないで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：１５６．２（ＭＨ＋）。
【０１０９】
工程Ｃ］：３−ブチル−１−フェネチル−ピペリジン−４−オン
ＤＭＦ（５ml）中の３−ブチル−ピペリジン−４−オン（２５０mg）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４６８mg）を加え、次にＤＭＦ（５ml）中の（２−ブロモエチル）−ベンゼン（３７３mg）の溶液を４５分間かけて加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次に６０℃まで６時間加熱した。反応混合物を冷却し、エーテルで希釈し、有機溶液を１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液で２回及びブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発して、残渣を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン類 １：３）により精製して、生成物を無色の液体（３５５mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２６０．４（ＭＨ＋）。
【０１１０】
工程Ｄ］：３−ブチル−１−フェネチル−ピペリジン−４−オンオキシム
３−ブチル−１−フェネチル−ピペリジン−４−オン（３００mg）、ＮａＯＡｃ（８７８mg）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（７０８mg）を、エタノール／水（１：１、１０ml）に懸濁し、混合物を５時間加熱還流した。この処理から得られた清澄な溶液を冷却し、水で希釈し、１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ １０に塩基性化した。懸濁液をＤＣＭで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発した。生成物は次の工程のために十分に純粋であった。黄色を帯びたガラス、cisとtransジアステレオマーとの混合物（３３２mg）。ＭＳ（ＥＳＩ）：２６１．４（ＭＨ＋）。
【０１１１】
工程Ｅ］：３−ブチル−１−フェネチル−ピペリジン−４−イルアミン
３−ブチル−１−フェネチル−ピペリジン−４−オンオキシム（２１８mg）を、ＴＨＦ（１０ml）に溶解し、ＬＡＨ（２６１mg）を一度に加えた。次に懸濁液を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を５％ＮａＨＣＯ３水溶液に注意深くピペットで滴下し、水層をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発して、無色の油状物を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィー（１％ＮＨ４ＯＨを含有するＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配）により精製して、生成物をcis及びtransジアステレオマー（cis：１２７mg；trans：３６mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２６１．４（ＭＨ＋）。
【０１１２】
実施例２
３−ブチル−１−ベンジル−ピペリジン−４−イル−アミン
この化合物を、工程Ｂ］及びＣ］を完全に省略し、そしてベンジル基を合成の全工程を通して保持する以外は、実施例１と同様にして合成した。無色の油状物としてcis及びtransジアステレオマー。ＭＳ（ＥＳＩ）：２４７．４（ＭＨ＋）。
【０１１３】
実施例３
３−ブチル−１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミン
この化合物を、実施例１に記載のように、１−ベンジル−４−オキソ−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルから、工程Ｃ］において３−（２−ブロモ−エチル）−１Ｈ−インドールをアルキル化剤として使用して合成した。無色の油状物としてcis及びtransジアステレオマー。ＭＳ（ＥＳＩ）：３００．５（ＭＨ＋）。
【０１１４】
実施例４
３−ブチル−１−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル−１−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミン
この化合物を、実施例１に記載のように、１−ベンジル−４−オキソ−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルから、（２−ブロモエチル）−３，４−ジメトキシベンゼンを工程Ｃ］においてアルキル化剤として使用して合成した。無色の油状物としてcis及びtransジアステレオマー。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２１．４（ＭＨ＋）。
【０１１５】
実施例５
３−ブチル−１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩
工程Ａ］：ヨウ化１−ベンジル−３−ブチル−１−メチル−４−オキソ−ピペリジニウム
アセトン（４０ml）中の３−ブチル−１−ベンジル−ピペリジン−４−オン（９０８０mg）の溶液に、ヨウ化メチル（６３０３mg）を室温でゆっくりと加えた。溶液を室温で３時間撹拌した。白色の固体が沈殿し、濾別した。固体をアセトン５０mlで４回洗浄し、減圧下で乾燥した。濾液を蒸発し、残渣を酢酸エチルで撹拌した。白色の固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で乾燥した。２つの固体をあわせて、ヨウ化１−ベンジル−３−ブチル−１−メチル−４−オキソ−ピペリジニウムを、白色の粉末（１１２００mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２０４．２（Ｍ−Ｉ−）。
【０１１６】
工程Ｂ］：３−ブチル−１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−オン
水（２ml）中のヨウ化１−ベンジル−３−ブチル−１−メチル−４−オキソ−ピペリジニウム（３０６mg）のスラリーを、エタノール（４ml）中の３，４，５−トリメトキシアニリン（９２９mg）及び無水炭酸カリウム（３３mg）の還流している溶液に一度に加えた。濃色の溶液を３時間加熱還流した。水を加え、反応物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発すると、濃い色の油状物が残り、これをフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン類 １：１）により精製して、生成物を無色の油状物（５２０mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２２．４（ＭＨ＋）。
【０１１７】
工程Ｃ］：３−ブチル−１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩
ケトン（４６０mg）をエタノール（６０ml）に溶解した。ヒドロキシルアミン塩酸塩（１０９mg）及び酢酸ナトリウム（１２９mg）を加え、溶液を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣコントロールの後、ラネーニッケルを加え（Nr 313 Degussa B 1132）、反応物を水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。触媒を濾別し、濾液を濃縮した。残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／２５％ＮＨ４ＯＨ水溶液 ９５：５：１）により精製した。分離した生成物をエタノールに溶解し、飽和エタノール性塩化水素溶液１mlを加えた。溶液を蒸発して、cis−（１５０mg）及びtrans−ジアステレオマー（１６０mg）を、明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２３．４（ＭＨ＋）。
【０１１８】
実施例６
３−ブチル−１−（４−フェノキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩
この化合物を、実施例５の工程Ｂ］及びＣ］と同様にして、工程Ｃ］を異なる方法に置き換える以外は、ヨウ化１−ベンジル−３−ブチル−１−メチル−４−オキソ−ピペリジニウム及び４−フェノキシ−アニリンから合成した。
【０１１９】
工程Ｃ（修正版）］：３−ブチル−１−（４−フェノキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩
３−ブチル−１−（４−フェノキシ−フェニル）−ピペリジン−４−オン（３２０mg）をエタノール（８ml）に溶解した。ヒドロキシルアミン塩酸塩（７６mg）及び酢酸ナトリウム（８９mg）を加えた。反応物が黄色に変わり、溶液を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣコントロールがＥ／Ｚ−オキシムの形成を示した。水（８ml）を加えた。懸濁液を得て、それにＡｌ−Ｎｉ−合金（３００mg）を加えた。３２％水酸化ナトリウム水溶液（１．４ml）をゆっくりと加えた。反応物が暖かくなった。添加が完了した後、反応物を室温で２時間撹拌し、固体を濾別した。沈殿物をＤＣＭで洗浄した。水溶液をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／飽和ＮＨ４ＯＨ水溶液 １００：５：１）により精製した。分離した生成物をエタノールに溶解し、飽和エタノール性塩化水素溶液１mlを加えた。溶液を蒸発して、cis−（１１７mg）及びtrans−ジアステレオマー（５２mg）を、明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２５．５（ＭＨ＋）trans及びcis。
【０１２０】
実施例７
３−ブチル−１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩
化合物を、実施例６と同様にして、ヨウ化１−ベンジル−３−ブチル−１−メチル−４−オキソ−ピペリジニウム及び５−アミノ−テトラリンから合成して、cis−とtrans−ジアステレオマーとの混合物を白色の固体として得た。フラッシュクロマトグラフィーを使用したジアステレオマー（遊離アミン類として）の分離は、出来なかった。ＭＳ（ＥＳＩ）：２８７．３（ＭＨ＋）。
【０１２１】
実施例８
３−ブチル−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩
この化合物を、実施例６と同様にして、ヨウ化１−ベンジル−３−ブチル−１−メチル−４−オキソ−ピペリジニウム及び３，４−ジメトキシ−アニリンから合成して、cis−及びtrans−ジアステレオマーを白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２９３．４（ＭＨ＋）cis−及びtrans−ジアステレオマー。
【０１２２】
実施例９
３−ブチル−１−ナフタレン−２−イル−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩
この化合物を、実施例６と同様にして、ヨウ化１−ベンジル−３−ブチル−１−メチル−４−オキソ−ピペリジニウム及び２−ナフチル−アミンから、cis−とtrans−ジアステレオマーとの５／２−混合物及び純粋なtrans−ジアステレオマーを、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２８３．２（ＭＨ＋）cis−及びtrans−ジアステレオマー。
【０１２３】
実施例１０
３−ブチル−１−ナフタレン−１−イル−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩
化合物を実施例６と同様にして、ヨウ化１−ベンジル−３−ブチル−１−メチル−４−オキソ−ピペリジニウム及び１−ナフチルアミンから、cis／trans−ジアステレオマーの１／２−混合物を白色の固体として得た。フラッシュクロマトグラフィーを使用してジアステレオマー（遊離アミン類として）の分離は、出来なかった。ＭＳ（ＥＳＩ）：２８３．２（ＭＨ＋）。
【０１２４】
実施例１１
３−ブチル−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩
化合物を実施例６と同様にして、ヨウ化１−ベンジル−３−ブチル−１−メチル−４−オキソ−ピペリジニウム及び３，４−ジクロロ−アニリンから合成して、cis−ジアステレオマーを白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３０１．３（ＭＨ＋）。
【０１２５】
実施例１２
３−ブチル−１−（４−クロロ−３−トリウフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩
この化合物を、実施例６と同様にして、ヨウ化１−ベンジル−３−ブチル−１−メチル−４−オキソ−ピペリジニウム及び４−クロロ−３−トリフルオロメチル−アニリンから合成して、cis−ジアステレオマー及びcis−とtrans−ジアステレオマーとの１／１−混合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３５．３（ＭＨ＋）cis−及びtrans−ジアステレオマー。
【０１２６】
実施例１３
３−ブチル−１−ｐ−トリル−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩
この化合物を、実施例６と同様にして、ヨウ化１−ベンジル−３−ブチル−１−メチル−４−オキソ−ピペリジニウム及び４−メチル−アニリンから合成して、cis−及びtrans−ジアステレオマーを白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２４７．４（ＭＨ＋）。
【０１２７】
実施例１４
３−ブチル−１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩及び３−ブチル−１−フェニル−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩
この化合物を、実施例６と同様にして、ヨウ化１−ベンジル−３−ブチル−１−メチル−４−オキソ−ピペリジニウム及び３，５−ジクロロ−４−メチル−アニリンから合成して、cis−及びcis−とtrans−ジアステレオマーとの１／１−混合物を、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３０１．３（ＭＨ＋）。
【０１２８】
過還元が、脱ハロゲン化cis−及びtrans−フェニル誘導体の形成をもたらし、それをフラッシュクロマトグラフィーの間にアミン類として分離した。cis−及びtrans−ジアステレオマーの塩酸塩を白色の固体として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２３３．３（ＭＨ＋）。
【０１２９】
実施例１５
３−ブチル−１−（３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩
この化合物を、実施例６と同様にして、ヨウ化１−ベンジル−３−ブチル−１−メチル−４−オキソ−ピペリジニウム及び３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−アニリンから合成して、cis−とtrans−ジアステレオマーとの混合物及びcis−ジアステレオマーを白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３１．４（ＭＨ＋）。
【０１３０】
実施例１６
３−ブチル−１−シクロヘキシル−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩
この化合物を、実施例６と同様にして、ヨウ化１−ベンジル−３−ブチル−１−メチル−４−オキソ−ピペリジニウム及びシクロヘキシルアミンから合成して、cis−とtrans−ジアステレオマーとの混合物を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO):δ2.81-2.65 (m, 2H), 2.60-2.00 (m, 5H), 1.74-1.60 (m, 5H), 1.60-1.40 (m, 3H), 1.40-1.00 (10 H), 0.87 (t, 3H).
【０１３１】
実施例１７
１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−ブチル−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩
化合物を実施例６と同様にして、ヨウ化１−ベンジル−３−ブチル−１−メチル−４−オキソ−ピペリジニウム及び３，５−ビス（トリフルオロメチル）−アニリンから合成して、cis−とtrans−ジアステレオマーとの混合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６９．３（ＭＨ＋）。
【０１３２】
実施例１８
３−ブチル−１−（６−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩
この化合物を、実施例６と同様にして、ヨウ化１−ベンジル−３−ブチル−１−メチル−４−オキソ−ピペリジニウム及び６−メトキシ−ビフェニル−３−イルアミンから合成して、cis−及びtrans−ジアステレオマーを白色の固体として得た。1H NMR (DMSO, cis-ジアステレオマー）：δ7.47 (d, 2H), 7.38 (t, 2H), 7.32 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.07 (dd, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.86 (dd, 1H), 1.62 (m, 3H), 1.29 (m, 6H), 0.88 (t, 3H). 1H NMR (DMSO, trans-ジアステレオマー):δ7.47-7.20 (m, 8H), 3.62 (s, 3H), 3.54 (br d, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.36 (m, 1H), 1.79 (m, 3H), 1.33 (m, 6H), 0.88 (t, 3H).
【０１３３】
実施例１９
１−ベンズヒドリル−３−ブチル−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩
化合物を実施例６と同様にして、ヨウ化（rac）−１−ベンジル−３−ブチル−１−メチル−４−オキソ−ピペリジニウム及びジフェニルメチルアミンから合成して、cis／trans−ジアステレオマーの１／１−混合物を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO):δ7.37 (m, 4H), 7.27 (m, 4H), 7.16 (t, 2H), 4.26 & 4.22 (2s, 1H), 2.81-2.73 (m, 3H), 2.48 -2.08 (m, 3H), 1.56-1.05 (m, 8H), 0.84 & 0.77 (2t, 3H).
【０１３４】
実施例２０
３−フェニル−１−フェネチル−ピペリジン−４−イル−アミン］
工程Ａ］：３−フェネチルアミノ−プロピオン酸エチルエステル
フェニルエチルアミン（１０ｇ）を、ＥｔＯＨ（５０ml）に溶解し、次にアクリル酸エチルエステル（８．３ｇ）をアルゴン下、室温で滴下して処理した。得られた混合物を一晩撹拌し、蒸発し、減圧下で乾燥した。残渣（１８．９ｇ）を更なる精製をせずに使用した。無色の液体、ＭＳ（ＥＳＩ）：２２２．３（ＭＨ＋）。
【０１３５】
工程Ｂ］：３−（フェネチル−フェニルアセチル−アミノ）−プロピオン酸エチルエステル
３−フェネチルアミノ−プロピオン酸エチルエステル（８．０ｇ）を、無水ピリジン（１２ml）に溶解し、氷浴を用いて０℃まで冷却した。次にフェニル酢酸クロリド（１．５ml）を１０分間かけ滴下した；黄色の懸濁液を得た。次に混合物を６０℃まで２．５時間加熱し、室温まで冷却し、次に一晩撹拌した。混合物を、２５％ＨＣｌを含有する氷／水に注ぎ、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン類 １：４）により精製して、生成物を黄色の油状物（３．９ｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４０．４（ＭＨ＋）。
【０１３６】
工程Ｃ］：１−フェネチル−３−フェニル−ピペリジン−２，４−ジオン
水素化ナトリウム（１．１ｇ、鉱油中５０％）を、アルゴン下、室温でエーテル（４０ml）に懸濁した。３−（フェネチル−フェニルアセチル−アミノ）−プロピオン酸エチルエステル（２．５ｇ）を少しずつ加え、続いて無水ＥｔＯＨ（０．５ml）を加えた。得られた混合物を２時間還流し、冷却し、水／氷／１N ＨＣｌに注いだ。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン類 １：１及び次にＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５）により精製して、所望の生成物を明黄色の泡状物（８０１mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ：２９４．４（ＭＨ＋）。
【０１３７】
工程Ｄ］：１−フェネチル−３−フェニル−ピペリジン−２，４−ジオン４−オキシム
１−フェネチル−３−フェニル−ピペリジン−２，４−ジオン（７８１mg）、酢酸ナトリウム（１．１５ｇ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（９２５mg）をＥｔＯＨ／水 １：１（２５ml）に懸濁し、混合物を４時間還流した。次に混合物を氷／水／１N ＮａＯＨに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発し、粗生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９８：２：０．２５）により精製して、化合物を白色の泡状物（４８９mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３０９．４（ＭＨ＋）。
【０１３８】
工程Ｅ］：１−フェネチル−３−フェニル−ピペリジン−４−イルアミン
１−フェネチル−３−フェニル−ピペリジン−２，４−ジオン４−オキシム（４８０mg）を、無水エーテル（３０ml）にアルゴン下、溶解した。ＬＡＨ（４７３mg）を一度に加え、得られた懸濁液を一晩還流した。混合物を１M酒石酸ナトリウムカリウム水溶液に注意深く注ぎ、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、蒸発した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０．２５％ＮＨ４ＯＨを含有するＤＣＭ中のＭｅＯＨ及び次にＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ８５／１５／０．２５の勾配）により精製して、化合物をcisジアステレオマー（９５mg）及びtransジアステレオマー（１０１mg）として、無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２８１．４（ＭＨ＋）。
【０１３９】
実施例２１
３−フェニル−１−ベンジル−ピペリジン−４−イル−アミン］
この化合物を、実施例２０、工程Ｂ］〜Ｅ］に従って、３−ベンジルアミノ−プロピオン酸エチルエステル及びフェニル酢酸クロリドから生成した。黄色の油状物としてcis及びtransジアステレオマー。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２６．４（ＭＨ＋）。
【０１４０】
実施例２２
４−メチル−１′−フェネチル−１′，２′，３′，４′，５′，６′−ヘキサヒドロ−［２，３′］ビピリジニル−４′−イルアミン
この化合物を、実施例２０、工程Ａ］〜Ｅ］に従って、但し修正したカップリング工程Ｂ］では対応する酸塩化物の代わりに（４−メチル−ピリジン−２−イル）−酢酸を使用して、フェネチルアミン及びエチルアクリラートから生成した。
【０１４１】
工程Ａ］：（４−メチル−ピリジン−２−イル）−酢酸
（４−メチル−ピリジン−２−イル）−酢酸エチルエステル（１．０ｇ）（Chem. Parm. Bull 32 (12), 1984, 4866-4872に従って調製した）を、エタノール（３０ml）に溶解し、１Mエタノール性ＮａＯＨ溶液（５．８３ml）で処理した。混合物を４時間還流し、冷却し、減圧下で蒸発した。残渣を水（５０ml）に溶解し、１M ＨＣｌでｐＨを３．０に調整した。溶媒を蒸発し、残渣をエタノール（１５０ml）に懸濁し、濾過した。清澄な濾液を蒸発乾固し、残渣を減圧下で乾燥して、明黄色の固体（１．０ｇ）を得た。NMR (DMSO-d6): 8.65 (d, 1H); 7.72 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 4.04 (s, 2H), 2.49 (s, 3H).
【０１４２】
工程Ｂ］：３−｛［２−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−アセチル］−フェネチル−アミノ｝−プロピオン酸エチルエステル：
（４−メチル−ピリジン−２−イル）−酢酸（１．０ｇ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、１．０７ｇ）及びＤＩＰＥＡ（０．８５６ｇ）をＴＨＦ（１５ml）に加え、明褐色の懸濁液を室温で１時間撹拌した。混合物に、３−フェネチルアミノ−プロピオン酸エチルエステル（０．８９８ｇ）を滴下し、得られた混合物を５５℃で一晩撹拌した。混合物を氷／水に注ぎ、ｐＨを５．０に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン類 ２：１）により精製して、所望の生成物を明褐色の液体（０．４６２ｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５５．０（ＭＨ＋）。
【０１４３】
この反応順序の最終生成物を、cisとtransジアステレオマーとの混合物として、黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２９６．４（ＭＨ＋）。
【０１４４】
実施例２３
３−（３−クロロ−フェニル）−１−フェネチル−ピペリジン−４−イルアミン
この化合物を実施例２２に従って、フェネチルアミン、エチルアクリラート及び（３−クロロ−フェニル）酢酸から生成した。所望の化合物を、cis−ジアステレオマーとして、黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１５．１（ＭＨ＋）。
【０１４５】
実施例２４
３−（３−クロロ−フェニル）−１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミン
この化合物を、実施例２０、工程Ｂ］〜Ｅ］に従って、３−ベンジルアミノ−プロピオン酸エチルエステル及び（３−クロロ−フェニル）酢酸クロリドから生成した。所望の化合物を、cis−とtrans−ジアステレオマーとの混合物として、黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３０１．２（ＭＨ＋）。
【０１４６】
実施例２５
３−（３−メチル−フェニル）−１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミン
この化合物を、実施例２０、工程Ｂ］〜Ｅ］に従って、３−ベンジルアミノ−プロピオン酸エチルエステル及び（３−メチル−フェニル）酢酸クロリドから生成した。所望の化合物を、cis−とtrans−ジアステレオマーとの混合物として、黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２８１．３（ＭＨ＋）。
【０１４７】
実施例２６
３−（３−クロロ−フェニル）−１−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミン
この化合物を、実施例２０に従って、エチルアクリラート、２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチルアミン及び（３−クロロ−フェニル）酢酸クロリドから生成した。所望の化合物を、cis−ジアステレオマーとして、黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７５．２（ＭＨ＋）。
【０１４８】
実施例２７
１−ベンジル−３−チオフェン−２−イル−ピペリジン−４−イルアミン
この化合物を実施例２０、工程Ｂ］〜Ｅ］に従って、３−ベンジルアミノ−プロピオン酸エチルエステル及びチオフェン−２−アセチルクロリドから生成した。所望の化合物を、trans−ジアステレオマーとして、黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２７３．２（ＭＨ＋）。
【０１４９】
実施例２８
３−ｏ−トリル−１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩
工程Ａ］：ヨウ化１−ベンジル−１−メチル−４−オキソ−３−ｏ−トリル−ピペリジニウム
アセトン（２５ml）中の１−ベンジル−３−ｏ−トリル−ピペリジン−４−オン（５１６５mg）の溶液に、ヨウ化メチル（３０４８mg）を室温でゆっくりと加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。白色の固体が沈殿し、濾別した。固体をアセトン５０mlで４回洗浄し、減圧下で乾燥した。濾液を蒸発し、残渣を酢酸エチルで撹拌した。白色の固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で乾燥した。２つの固体を合わせて、ヨウ化１−ベンジル−３−ブチル−１−メチル−４−オキソ−ピペリジニウムを、黄色を帯びた固体（４４００mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２９４．３（Ｍ−Ｉ−）。
【０１５０】
工程Ｂ］：３−ｏ−トリル−１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−オン
水（５ml）中のヨウ化１−ベンジル−１−メチル−４−オキソ−３−ｏ−トリル−ピペリジニウム（１０００mg）のスラリーを、エタノール（１０ml）中の３，４，５−トリメトキシアニリン（３９５mg）及び無水炭酸カリウム（３７mg）の還流している溶液に一度に加えた。反応物を一晩加熱還流した。水を加え、反応物をＤＣＭで４回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発すると、赤−褐色の油状物が残り、それをフラッシュクロマトグラフィー（ジエチルエーテル）により精製して、生成物を黄色の油状物（６００mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５６．２（ＭＨ＋）。
【０１５１】
工程Ｃ］：３−ｏ−トリル−１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩
３−ｏ−トリル−１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−オン（３００mg）を、エタノール（８ml）に溶解した。ヒドロキシルアミン塩酸塩（６４mg）及び酢酸ナトリウム（７６mg）を加えた。溶液が黄色から褐色の懸濁液に変化した。室温で３時間撹拌した後、水（８ml）を加えた。懸濁液を得て、それにＡｌ−Ｎｉ−合金（３００mg）を加えた。３２％水酸化ナトリウム水溶液（１．４ml）をゆっくりと加えた；反応混合物が温まるのを観察した。添加が完了した後、反応物を室温で２日間撹拌し、固体を濾別した。沈殿物をＤＣＭで洗浄した。水溶液をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／飽和ＭＨ水溶液 １００：５：１）により精製した。分離した生成物をエタノールに溶解し、飽和エタノール性塩化水素溶液１mlを加えた。溶液を蒸発して、cis−ジアステレオマー（７６mg）、cis−とtrans−ジアステレオマーとの混合物（１７０mg）及びtrans−ジアステレオマー（４０mg）を、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５７．３（ＭＨ＋）。
【０１５２】
実施例２９
１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−ｍ−トリル−ピペリジン−４−イルアミン塩酸塩
工程Ａ］：１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−オン
エタノール（９０ml）／水（４５ml）中のヨウ化１−ベンジル−１−メチル−４−オキソ−ピペリジニウム（９２７０mg）、３，４−ジメトキシアニリン（３９００mg）及び無水炭酸カリウム（４３７mg）のスラリーを６時間加熱還流した。更なる炭酸カリウム（２００mg）を加え、反応物を１００℃まで一晩加熱した。水（５０ml）を反応混合物に加え、それをＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発して、粗生成物が暗い色の油状物として残った。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン類＝１：１）により精製して、生成物を黄色の固体（３７００mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２３６．１（ＭＨ＋）．
【０１５３】
工程Ｂ］：１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−ｍ−トリル−ピペリジン−４−オン
酢酸パラジウム（２３．８mg）、tert−ブトキシドナトリウム（３０６mg）及び１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−オンを、アルゴン下、無酸素テトラヒドロフラン（３ml）に溶解した。混合物を直ちに脱気した。３−ブロモトルエン（３６３mg）及びトリ（tert−ブチル）ホスフィン（２５．８mg）を加えた後、混合物を５０℃で一晩撹拌した。それでも幾分の出発物質が残った。従って、反応物を７０℃まで２時間加熱した。冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈した。それを１N塩酸塩水溶液、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類／酢酸エチル＝２：１）により精製して、生成物を黄色の油状物（１８６mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２６．３（ＭＨ＋）。
【０１５４】
工程Ｃ］：１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−ｍ−トリル−ピペリジン−４−イルアミン塩酸塩
１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−ｍ−トリル−ピペリジン−４−オン（１６９mg）を、エタノール（４ml）に溶解した。ヒドロキシルアミン塩酸塩（４０mg）及び酢酸ナトリウム（４７mg）を加えた。清澄な黄色の溶液が懸濁液に変化した。室温で３時間撹拌した後、水（４ml）を加えた。懸濁液を得て、それにＡｌ−Ｎｉ−合金（１５０mg）を加えた。３２％水酸化ナトリウム水溶液（０．７ml）をゆっくりと加えた；反応混合物が温まるのが観察された。添加が完了した後、反応物を室温で２日間撹拌し、固体を濾別した。沈殿物をＤＣＭで洗浄した。水溶液をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／飽和ＮＨ３水溶液 １００：５：１）により精製した。分離した生成物をエタノールに溶解し、飽和エタノール性塩化水素溶液１mlを加えた。溶液を蒸発して、cis−ジアステレオマー（１５mg）、trans−とcis−ジアステレオマー（１４４mg）との混合物及びtrans−ジアステレオマー（６mg）を、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２７．３（ＭＨ＋）。
【０１５５】
実施例３０
１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−ｐ−トリル−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩
化合物を、実施例２９、工程Ｂ］及びＣ］と同様にして、１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−オン及び４−ブロモ−トルエンから合成して、cis−とtrans−ジアステレオマーとの混合物を白色の固体として得た。工程Ｂ］において、臭化アリール及びトリ（tert−ブチル）ホスフィンをテトラヒドロフラン溶液として加え、反応を７０℃で５時間実施した。ジアステレオマー（遊離塩基）の分離は、フラッシュクロマトグラフィーにより達成できなかった。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２７．３（ＭＨ＋）。
【０１５６】
実施例３１
１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（３，４−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イルアミン塩酸塩
化合物を実施例３０と同様にして、１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−オン及び４−ブロモ−ｏ−キシレンから合成して、cis／trans−ジアステレオマーの混合物を白色の固体として得た。ジアステレオマー（遊離塩基）の分離は、フラッシュクロマトグラフィーにより達成できなかった。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４１．３（ＭＨ＋）。
【０１５７】
実施例３２
１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩
化合物を実施例３０と同様にして、１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−オン及び４−ブロモ−アニソールから合成して、cis／trans−ジアステレオマーの混合物を白色の固体として得た。ジアステレオマー（遊離塩基）の分離は、フラッシュクロマトグラフィーにより達成できなかった。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４３．３（ＭＨ＋）。
【０１５８】
実施例３３
１′−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１′，２′，３′，４′，５′，６′−ヘキサヒドロ−［２，３′］ビピリジニル−４′−イルアミン
化合物を実施例３０と同様にして、１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−オン及び２−ブロモ−ピリジンから合成して、cis／trans−ジアステレオマーの混合物を、白色の固体として得た。ジアステレオマーの分離は、フラッシュクロマトグラフィーにより達成できなかった。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１４．３（ＭＨ＋）。
【０１５９】
実施例３４
（（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−フェネチル−ピペリジン−３−イル）−チアゾリジン−３−イル−メタノン
工程Ａ］：（３Ｒ，４Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル３−メチルエステル
（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル３−メチルエステル（５４０mg、Duan, Jingwuら、PCT Int. Appl. (2001)、WO2001070673 A2)及びWO2002002525に従って合成した）を、無水ＤＣＭに溶解し、ＮＥｔ３（０．３９ml）を加えた。クロロギ酸ベンジル（０．３３ml）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷／ブラインに注ぎ、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中の酢酸エチルの勾配）により精製して、無色のガム状物（５９８mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９３．２（ＭＨ＋）。
【０１６０】
工程Ｂ］：（３Ｒ，４Ｓ）−４−メトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル
（３Ｒ，４Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル３−メチルエステル（５８０mg）を、ＴＨＦ（２０ml）に溶解し、ＬｉＯＨの１M水溶液（３．０ml）を加えた。混合物を室温で２０時間撹拌した。溶液を２M ＨＣｌ（２．５ml）を含有する氷／ブラインに注いだ。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発した。残渣を高真空下で乾燥して、無色の泡状物（５５８mg）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７７．３（ＭＨ＋）。
【０１６１】
工程Ｃ］：（３Ｒ，４Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（チアゾリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
（３Ｒ，４Ｓ）−４−メトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（５５７mg）を、無水ＤＣＭ（２０ml）に溶解した。その後、この溶液にベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリピロリジノホスホニウム−ヘキサフルオロホスファート（９１９mg）、トリエチルアミン（０．４７ml）を加え−５分間後−チアゾリジン（１５１mg）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。混合物を氷／ブラインに注ぎ、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中の酢酸エチルの勾配）により精製して、生成物を白色の泡状物（４０３mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４５０．３（ＭＨ＋）。
【０１６２】
工程Ｄ］：（３Ｒ，４Ｓ）−［３−（チアゾリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ベンジルエステル
（３Ｒ，４Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（チアゾリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３２５mg）を、無水ＤＣＭ（１２ml）に溶解し、ＴＦＡ（０．４４ml）を滴下した。次に得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次に蒸発した。残渣を氷／ブラインに移し入れ、２N ＮａＯＨでｐＨ１０まで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発し、残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色の泡状物（２６０mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５０．１ＭＨ＋）。
【０１６３】
工程Ｅ］：（３Ｒ−４Ｓ）［１−フェネチル−３−（チアゾリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ベンジルエステル
（３Ｒ，４Ｓ）−３−（チアゾリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ベンジルエステル（２５５mg）を、ＤＭＦ（５ml）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．２８ml）を加えた。２０分後、ＤＭＦ（４ml）中の２−（ブロモエチル）−ベンゼン（１６９mg）の溶液を１５分間かけて加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷／水／飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液に注ぎ、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を明黄色の油状物（３０８mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４５４．２（ＭＨ＋）。
【０１６４】
工程Ｆ］：（３Ｒ，４Ｓ）−（４−アミノ−１−フェネチル−ピペリジン−３−イル）−チアゾリジン−３−イル−メタノン
（３Ｒ，４Ｓ）−［１−フェネチル−３−（チアゾリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ベンジルエステル（２１６mg）を、酢酸（２．５ml）中の３３％ＨＢｒで、アルゴン下、室温で２時間処理した。エーテル（１５ml）を加え、得られた懸濁液を−１０℃まで冷却し、１時間撹拌した。次に溶媒をデカントし、固体を少量のＥｔＯＨで洗浄した。次に残渣を水（濃ＮＨ４ＯＨでｐＨを１０まで調整した）に溶解し、水層をＮａＣｌで飽和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発し、残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（０．５％ＮＨ４ＯＨを含有するＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配）により精製して、
所望の生成物を明黄色の油状物（９２mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２０．１（ＭＨ＋）。
【０１６５】
実施例３５
（（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−フェネチル−ピペリジン−３−イル）−チアゾリジン−３−イル−メタノン
この物質を、実施例３４に記載のようにして、逆のエナンチオマー（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル３−メチルエステル、チアゾリジン及び２−（ブロモエチル）−ベンゼンから得た。黄色の油状物。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２０．４（ＭＨ＋）。
【０１６６】
実施例３６
［（（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ピペリジン−３−イル］−チアゾリジン−３−イル−メタノン
この物質を、実施例３４に記載のようにして、逆のエナンチオマー（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル３−メチルエステル、チアゾリジン及び２−（２−ブロモ−エチル）−ピリジン（Synthesis, 5, 1987, 452-455に従って合成した）から得た。黄色の油状物。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２１．４（ＭＨ＋）。
【０１６７】
実施例３７
１−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−（チアゾリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−２−フェニル−エタノン］
この物質を、実施例３４に従って、但し修正した工程Ｅ］及びＦ］を用いて得た：
【０１６８】
工程Ｅ］：［１−フェニルアセチル−３−（チアゾリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸メチルエステル
３−（チアゾリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ベンジルエステル（２５０mg）を、無水ＤＣＭ（８ml）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．１８４ml）を加えた。混合物を−１５℃（氷／塩浴）で２０分間撹拌し、次にフェニルアセチルクロリド（０．１０４ml）を滴下した。混合物を０℃まで温め３０分間撹拌した。反応混合物を氷／水／飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物［１−フェニルアセチル−３−（チアゾリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸メチルエステル（３０４mg）を、白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６８．１（ＭＨ＋）。
【０１６９】
工程Ｆ］：１−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−（チアゾリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−２−フェニル−エタノン
反応を、実施例３４、工程Ｆ］に記載のように、［１−フェニルアセチル−３−（チアゾリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸メチルエステル（２９５mg）及びＨＯＡｃ（３ml）中のＨＢｒから、但し修正した精製工程から実施した：生成物を分取ＨＰＬＣ（ＲＰＣ１８、０．０５％ギ酸を含有する水中のＣＨ３ＣＮの勾配）により精製した。適切な画分を蒸発して、所望の生成物を、ギ酸塩として、白色の固体（１２mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３４．４（ＭＨ＋、遊離塩基）。
【０１７０】
実施例３８
１−［（３Ｓ−４Ｒ）−４−アミノ−３−（チアゾリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−２−チオフェン−２−イル−エタノン
この物質を、実施例３７に従って適切な試薬を用いて得た：無色のガム状物：ＭＳ（ＥＳＩ）：３４０．４（ＭＨ＋、遊離塩基）。
【０１７１】
実施例３９
３［（３Ｓ，４Ｒ）及び（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−チアゾリジン−３−イル−メタノン
工程Ａ］：４−アミノ−１−ベンジル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル
rac−１−ベンジル−４−オキソ−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル（２５ｇ）を、２５％水酸化アンモニウム１００mlに懸濁し、５０℃で１８時間加熱した。混合物を氷で冷却し、次にＮａＢＨ４（１ｇ）を数回に分けて加えた。撹拌を周囲温度で１８時間続け、混合物を水／氷で希釈し、冷却しながら、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、褐色の油状物を得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ、１／１）により精製し、沈殿（ＡｃＯＥｔ／ヘプタン）させて、標記化合物１２．１ｇ（５６％）を白色の固体として及び標記化合物６ｇ（２５％）をそのボラン塩として得た。
【０１７２】
４−アミノ−１−ベンジル−ｌ，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル：ＭＳ：２４７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
NMR: (DMSO, 1H, 400 MHz,δ, TMS): 2.28 (t, 2H), 2.46 (t, 2H), 2.99 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 7.22-7.34 (m, 5H), 6.90 and 7.80 (2 s. 大, 2H).
【０１７３】
４−アミノ−１−ベンジル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル；ＢＨ３塩：ＭＳ：２４７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
NMR: (DMSO, 1H, 400 MHz,δ, TMS) 2.45-2.60 (m, 2H), 2.80-2.90 (m, 1H), 2.92-3.02 (m, 1H), 3.30-3.45 (2d, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.80-4.00 (2d, 2H), 7.31-7.40 (m, 5H), 6.90 and 7.80 (2 s. 大, 2H).
【０１７４】
工程Ｂ］：rac−４−アミノ−１−ベンジル−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル
４−アミノ−１−ベンジル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸メチルエステルＢＨ３塩を、エタノール中で２５％ＮａＯＨと一緒に加熱した。５０℃で７２時間後、混合物を冷却し、水／氷で洗浄し、ＡｃＯＥｔで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、黄色の油状物を得た。ＴＨＦ ２００ml中の４−アミノ−１−ベンジル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル（２１ｇ）の懸濁液に、ＴＦＡ ５０mlをアルゴン雰囲気下、１０℃で加えた。１５分間０℃で撹拌した後、ＮａＢＨ４（６．４３ｇ）を７５分間かけて１０℃で加えた。混合物を更に９０分間０℃で撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ １００mlを加えた後、溶液をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた抽出物を水／氷及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発し、標記化合物である黄色の油状物を得て、それを次の工程に精製せずに使用した。
【０１７５】
工程Ｃ］：（３Ｓ，４Ｒ）及び（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルならびに（３Ｓ，４Ｓ）及び（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２ ２００ml中のrac−４−アミノ−１−ベンジル−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（８０．７mmol、２１ｇ）及びＢＯＣ２Ｏ（２０．５ｇ）を、周囲温度で１７時間撹拌した。溶液を蒸発し、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＥｔ／ヘプタン、１／１）に付して、ラセミ体のtrans異性体７．０５ｇ、ラセミ体のcis異性体１．８８ｇ及びジアステレオマーのラセミ体混合物１３．８７ｇを得た。
【０１７６】
（３Ｓ，４Ｒ）及び（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル：
ＭＳ：３６３．３（Ｍ＋Ｈ）＋
NMR: (DMSO, 1H, 400 MHz,δ, TMS) 1.11 (t, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.65-1.71 (m, 2H), 2.30-2.37 (m, 2H), 2.49-2.55 (m, 1H), 2.63-2.80 (m, 2H), 3.38 (d, 1H), 3.51 (d, 1H), 3.80-3.92 (m, 1H), 4.02 (q, 2H), 6.60 (s 大, 1H), 7.21-7.32 (m, 5H).
【０１７７】
（３Ｓ，４Ｓ）及び（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル：
ＭＳ：３６３．３（Ｍ＋Ｈ）＋
NMR: (DMSO, 1H, 400 MHz,δ, TMS) 1.13 (t, 3H), 1.35 (s, 9H), 1.40-1.50 (m, 1H), 1.62-1.71 (m, 1H), 1.97-2.11 (m, 2H), 2.43-2.50 (m, 2H), 2.74-2.83 (m, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.95-4.04 (m, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.22-7.33 (m, 5H).
【０１７８】
工程Ｄ］：（３Ｒ，４Ｒ）及び（３Ｓ，４Ｓ）−４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル
ＥｔＯＨ １０ml及びヒューニッヒ塩基１ml中の（３Ｓ，４Ｓ）及び（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（７００mg）ならびにＰｄ／Ｃ（１０％）２００mgの懸濁液を、２２℃／１barで一晩水素化した。懸濁液を濾過し、濾液を蒸発し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＥｔ）により精製して、淡黄色の固体（５３８mg）を得た。エタノール中の上記生成物（２７２mg）及び３，４−ジメトキシベンゼンアセトアルデヒド（CAS 5703-21-9、１９１mg）の溶液に、ピリジン−ボラン−錯体（０．５ml）の８M溶液を０℃で加えた。０℃で２時間、周囲温度で３時間撹拌した後、混合物を水／氷で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、油状物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＥｔ）で精製して、標記化合物１９６mg（４５％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：４３７．４（Ｍ＋Ｈ）＋
NMR: (DMSO, 1H, 400 MHz,δ, TMS) 1.14-1.23 (m, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.40-1.52 (m, 1H), 1.65-1.71 (m, 1H), 2.02 (ddd, 1H), 2.12 (ddd. 1H), 2.42-2.50 (m, 2H), 2.58-2.69 (m, 2H), 2.85 (d, 1H), 2.98 (d, 1H), 3.45-3.57 (m, 1H), 3.62-3.72 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 4.02 (q, 2H), 6.70 (dd, 1H), 6.81-6.86 (m, 3H).
【０１７９】
工程Ｅ］：（３Ｒ，４Ｒ）及び（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル
ＴＦＡ １ml中の（３Ｒ，４Ｒ）及び（３Ｓ，４Ｓ）−４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（２４mg）の溶液を、０℃で１時間撹拌した。混合物を１M ＮａＯＨ／氷に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、油状物を得、それをカラムクロマトグラフィー（Isolute SPE Flash ＮＨ２ １０ｇ、ＡｃＯＥｔ／ヘプタン、１／２）により精製して、標記化合物９mg（５０％）を得た。
ＭＳ：３３７．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８０】
工程Ｆ］：（３Ｒ，４Ｒ）及び（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−ピペリジン−３−カルボン酸
ＴＨＦ ５ml、ＭｅＯＨ ５ml及びＨ２Ｏ １ml中の（３Ｒ，４Ｒ）及び（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（２６２mg）及び水酸化リチウム（１６６mg）を、周囲温度で２４時間撹拌した。混合物を緩衝液ｐＨ７で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、油状物を得、それをカラムクロマトグラフィー（Isolute SPE Flash ＮＨ２、ＡｃＯＥｔ）により精製し、沈殿（ＡｃＯＥｔ／ヘプタン）させて、標記化合物９０mg（３７％）を白色の固体として得た。
ＭＳ：３０９．２（Ｍ＋Ｈ）＋
NMR: (DMSO, 1H, 400 MHz,δ, TMS) 1.92-2.02 (m, 1H), 2.10-2.20 (m, 1H), 2.75-3.10 (2m, 6H), 3.35-3.48 (m, 2H), 3.55-3.62 (m, 1H), 3.70-3.80 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 6.76 (dd, 1H), 6.85-6.90 (m, 2H), 8.3-8.7 (s.広帯域, 3H).
【０１８１】
実施例４０
３［（３Ｓ，４Ｒ）及び（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−チアゾリジン−３−イル−メタノン
工程Ａ］：rac−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−オキソ−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル
３，４−ジメトキシアニリン（１２ｇ）、塩化銅（Ｉ）（１．７ｇ）、酢酸（９ml）及びアクリル酸エチル（２６ml）との混合物を、１４０℃で１７時間加熱し、氷で冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、順次、水、１０％水酸化アンモニウム、水及びブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＥｔ／ヘプタン、１／１）に付して、黄色の油状物（２２．８ｇ）を得て、それをキシレン５０mlに溶解し、ナトリウムエトキシド（４．４２ｇ）を加えた。次に懸濁液を１４０℃で２時間撹拌し、冷却し、ＡｃＯＥｔで希釈し、水及びブラインで洗浄した。水相をＡｃＯＥｔで２回抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発し、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＥｔ／ヘプタン、１／３）に付して、標記化合物を白色の固体（１３．５３ｇ、６８％）として得た。
ＭＳ：３０８．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８２】
工程Ｂ］：rac−４−アミノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル
メタノール１０ml中のrac−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−オキソ−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（６４０mg）及び酢酸アンモニウム（３ｇ）の懸濁液を、室温で１８時間撹拌し、次にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２ｇ）を加えた。室温で１８時間後、混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、水及びブラインで２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発し、クロマトフラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＥｔ／ヘプタン、１／１）に付して、標記化合物（４５０mg、７０％）を得た。
【０１８３】
工程Ｃ］：rac−４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２ ５０ml中のrac−４−アミノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（６．４７ｇ）及びＢｏｃ２Ｏ（５．０２ｇ）の溶液を、室温で２４時間撹拌し、次にＡｃＯＥｔで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発し、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＥｔ／ヘプタン、１／１）に付して、標記化合物がcis−とtrans−ジアステレオマーとの混合物（４．５０ｇ、５３％）として残った。
ＭＳ：４０９．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８４】
工程Ｄ］：rac−４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジン−３−カルボン酸
ＴＨＦ ２ml中のrac−４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１７０mg）の溶液に、１M ＮａＯＨ １ml及び水酸化リチウム（１００mg）を加えた。懸濁液を室温で２２時間撹拌し、水で希釈し、tert−ブチルメチルエーテルで２回抽出した。水層をｐＨ４に酸性化し、ＮａＣｌで飽和し、次に生成物をＡｃＯＥｔで３回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発し、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＥｔ）に付して、標記化合物（３８mg、５５％）を得た。
ＭＳ：３８１．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８５】
工程Ｅ］：［（３Ｓ，４Ｒ）及び（３Ｒ，４Ｓ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（チアゾリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルならびに［（３Ｓ，４Ｓ）及び（３Ｒ，４Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（チアゾリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
アセトニトリル（５ml）中のrac−４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（２００mg）の溶液に、氷冷下、ヒューニッヒ塩基（０．５ml）、ＥＤＣＩ（１９１mg）、ＨＯＢＴ（１３５mg）及びチアゾリジン（０．３ml）を加えた。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、室温で２４時間保持し、ＡｃＯＥｔで希釈し、５％ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を、ＡｃＯＥｔを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、［（３Ｓ，４Ｒ）及び（３Ｒ，４Ｓ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（チアゾリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（７３mg）ならびに［（３Ｓ，４Ｓ）及び（３Ｒ，４Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（チアゾリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（８１mg）を得た。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋４５２．４。
【０１８６】
工程Ｆ］：［（３Ｓ，４Ｒ）及び（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−チアゾリジン−３−イル−メタノン
［（３Ｓ，４Ｒ）及び（３Ｒ，４Ｓ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（チアゾリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（５０mg）を、ＴＦＡ ２mlで０℃にて１時間処理した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、１M ＮａＯＨ及びブラインで洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発し、クロマトグラフィー（Isolute Flash SPE ＮＨ２、ＡｃＯＥｔ）に付して、［（３Ｓ，４Ｒ）及び（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−チアゾリジン−３−イル−メタノン（２３mg）を得た。
ＭＳ：３５２．１（Ｍ＋Ｈ）＋
NMR: (DMSO, 1H, 400 MHz,δ, TMS, 110℃) 1.70-1.78 (m, 1H), 1.80-1.90 (m, 1H), 2.98-3.04 (m, 3H), 3.12-3.20 (m, 3H), 3.27-3.36 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.76 (s,. 3H), 3.74-3.80 (m, 2H), 4.55 (d, 2H), 6.42 (dd, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.79 (d, 1H).
【０１８７】
実施例４１
３［（３Ｓ，４Ｓ）及び（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−チアゾリジン−３−イル−メタノン
この物質を、実施例４０、工程Ｅで単離されたラセミ体のtrans−異性体から、実施例４０、工程Ｆと同じ手順を使用して、標記化合物２８mgを得た。
ＭＳ：３５２．１（Ｍ＋Ｈ）＋
NMR: (DMSO, 1H, 400 MHz,δ, TMS, 110℃) 1.40-1.55 (m, 1H), 1.78-1.86 (m, 1H), 2.55-2.90 (m, 4H), 2.90-3.01 (m, 1H), 3.03 (t, 2H), 3.50-3.60 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.76 (s,. 3H), 3.74-3.90 (2m, 2H), 4.59-4.65 (m, 2H), 6.42 (dd, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.79 (d, 1H).
【０１８８】
実施例４２
３［（３Ｓ，４Ｓ）及び（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−（２，５−ジヒドロピロール−１−イル）−３−イル−メタノン
この物質を、実施例４０、工程Ｅ及びＦと同様にして、２，５−ジヒドロ−ピロールを使用して調製した。
ＭＳ：３３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８９】
実施例４３
３［（３Ｓ，４Ｒ）及び（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−（２，５−ジヒドロピロール−１−イル）−３−イル−メタノン
この物質を、実施例４０、工程Ｅ及びＦと同様にして２，５−ジヒドロ−ピロールを使用して調製した。
ＭＳ：３３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９０】
製剤例
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング剤は常法により製造することができる：
【０１９１】
【表２】
2008524276.tif 000018
【０１９２】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物を水中のポリビニルピロリドンの溶液で造粒する。顆粒をグリコールデンプンナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記のフィルムの水溶液／懸濁液を核に塗布する。
【０１９３】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は、常法により製造することができる：
【０１９４】
【表３】
2008524276.tif 000019
【０１９５】
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
【０１９６】
実施例Ｃ
注射剤は下記の組成を有することができる：
【０１９７】
【表４】
2008524276.tif 000020
【０１９８】
活性成分を、ポリエチレングリコール400と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸によりｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
【０１９９】
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造できる：
【０２００】
【表５】
2008524276.tif 000021
【０２０１】
活性成分を、温かく溶融している他の成分に溶解し、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
【０２０２】
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェは常法により製造できる：
【０２０３】
【表６】
2008524276.tif 000022
【０２０４】
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物と共に造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、サッシェに充填する。
【手続補正書】
【提出日】平成19年8月14日(2007.8.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008524276.tif 000027
［式中、
Ｒ１は、
非置換か、又は低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されたフェニル；
非置換か、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、フェニルもしくはフェノキシにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されたナフチル；
テトラヒドロナフチル；
Ｃ３〜７−シクロアルキル；
−（ＣＨＲ３）ｍ−フェニル（ここで、ｍは、１、２もしくは３であり、フェニルは、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、フェニルもしくはフェノキシにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されており、及びここで、Ｒ３は、水素、低級アルキル、又はフェニルから独立して選択される）；
−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ここで、ｎは、１、２、又は３である）；
−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ここで、ｎは、１、２、３であり、そしてヘテロアリールは、低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル又は低級アルコキシにより独立して一置換、二置換又は三置換されている）；
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−フェニル（ここで、フェニルは、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、フェニルもしくはフェノキシにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されている）；
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ヘテロアリール；及び
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル又は低級アルコキシにより独立して一置換、二置換又は三置換されている）；
からなる群より選択され、
Ｒ２は、
ｎ−ブチル、低級ハロゲンアルキル；
非置換か、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキルもしくは低級アルコキシにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されたフェニル；
非置換か、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキルもしくは低級アルコキシにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されたナフチル；
非置換か、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキルもしくは低級アルコキシにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されたヘテロアリール；
−ＣＯＯＨ；
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５（ここで、Ｒ４とＲ５は、低級アルキルであるか、又はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＮもしくはＳより選択される更なるヘテロ原子を含んでもよい４、５もしくは６員複素環を形成している）；
からなる群より選択される］で示される化合物、
又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ１が、
非置換か、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、フェニルもしくはフェノキシにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されたフェニル；
非置換か、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、フェニルもしくはフェノキシにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されたナフチル；
−（ＣＨＲ３）ｍ−フェニル（ここで、ｍは、１もしくは２であり、フェニルは、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、フェニルもしくはフェノキシにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されており、及びここで、Ｒ３は、水素である）；
−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ここで、ｎは、１又は２である）；
−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ここで、ｎは、１又は２であり、ヘテロアリールは、低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル又は低級アルコキシにより独立して一置換、二置換又は三置換されている）；
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−フェニル（ここで、フェニルは、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、フェニルもしくはフェノキシにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されている）；
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ヘテロアリール；及び
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル又は低級アルコキシにより独立して一置換、二置換又は三置換されている）
からなる群より選択される、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、
非置換か、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、フェニルもしくはフェノキシにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されたフェニル；
非置換か、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、フェニルもしくはフェノキシにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されたナフチル；
−（ＣＨＲ３）ｍ−フェニル（ここで、ｍは、１又は２であり、フェニルは、非置換であるか、又は低級アルコキシにより一置換、二置換もしくは三置換されており、及びここで、Ｒ３は、水素である）
からなる群より選択される、請求項１又は２記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、フェニル又はフェノキシにより独立して一置換、二置換又は三置換されたフェニルである、請求項１〜３のいずれか記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、
−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ここで、ｎは、１又は２である）；又は
−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ここで、ｎは、１又は２であり、ヘテロアリールは、低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル又は低級アルコキシにより独立して一置換、二置換又は三置換されている）
である、請求項１又は２記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−フェニル（ここで、フェニルは、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、フェニルもしくはフェノキシにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されている）；又は
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ヘテロアリール
である、請求項１又は２記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、
ｎ−ブチル；
非置換か、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキルもしくは低級アルコキシにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されたフェニル；
非置換か、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキルもしくは低級アルコキシにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されたヘテロアリール；及び
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５（ここで、Ｒ４とＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ又はＳより選択される更なるヘテロ原子を含んでもよい５員複素環を形成する）
からなる群より選択される、請求項１〜６のいずれか記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、ｎ−ブチルである、請求項１〜７のいずれか記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、非置換か、又は低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキルもしくは低級アルコキシにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されたフェニルである、請求項１〜７のいずれか記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、ピリジル又はチエニル（ここで、ピリジル及びチエニルは、非置換か、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキルもしくは低級アルコキシにより独立して一置換、二置換もしくは三置換されている）である、請求項１〜７のいずれか記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５（ここで、Ｒ４とＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ又はＳより選択される更なるヘテロ原子を含んでもよい５員複素環を形成する）である、請求項１〜７のいずれか記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１２】
（cis）−３−ブチル−１−フェネチル−ピペリジン−４−イル−アミン、
（trans）−３−ブチル−１−フェネチル−ピペリジン−４−イル−アミン、
（cis）−３−ブチル−１−ベンジル−ピペリジン−４−イル−アミン、
（trans）−３−ブチル−１−ベンジル−ピペリジン−４−イル−アミン、
（cis）−３−ブチル−１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミン、
（trans）−３−ブチル−１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミン、
（cis）−３−ブチル−１−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル−１イル）−エチル］ピペリジン−４−イルアミン、
（trans）−３−ブチル−１−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル−１イル）−エチル］ピペリジン−４−イルアミン、
（cis）−３−ブチル−１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（trans）−３−ブチル−１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis）−３−ブチル−１−（４−フェノキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン、
（trans）−３−ブチル−１−（４−フェノキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン、
（cis/trans）−３−ブチル−１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１イル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis）−３−ブチル−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（trans）−３−ブチル−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis）−３−ブチル−１−ナフタレン−２−イル−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（trans）−３−ブチル−１−ナフタレン−２−イル−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis/trans）−３−ブチル−１−ナフタレン−１−イル−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis）−３−ブチル−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis）−３−ブチル−１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis）−３−ブチル−１−ｐ−トリル−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（trans）−３−ブチル−１−ｐ−トリル−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis）−３−ブチル−１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis/trans）−３−ブチル−１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis）−３−ブチル−４−メチル−１−フェニル−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（trans）−３−ブチル−４−メチル−１−フェニル−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis）−３−ブチル−１−（３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis/trans）−３−ブチル−１−（３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis/trans）−３−ブチル−１−シクロヘキシル−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis/trans）−３−ブチル−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis）−３−ブチル−１−（６−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（trans）−３−ブチル−１−（６−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis/trans）−３−ブチル−１−ベンズヒドリル−４−イル−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis）−３−フェニル−１−フェネチル−ピペリジン−４−イル−アミン、
（trans）−３−フェニル−１−フェネチル−ピペリジン−４−イル−アミン、
（cis）−３−フェニル−１−ベンジル−ピペリジン−４−イル−アミン、
（trans）−３−フェニル−１−ベンジル−ピペリジン−４−イル−アミン、
（cis/trans）−メチル−１′−フェネチル−１′，２′，３′，４′，５′，６′−ヘキサヒドロ−［２，３′］ビピリジニル−４′−イル−アミン、
（cis）−３−（３−クロロ−フェニル）−１−フェネチル−ピペリジン−４−イル−アミン、
（cis/trans）−３−（３−クロロ−フェニル）−１−ベンジル−ピペリジン−４−イル−アミン、
（cis/trans）−３−（３−メチル−フェニル）−１−ベンジル−ピペリジン−４−イル−アミン、
（cis）−３−（３−クロロ−フェニル）−１−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル−アミン、
（trans）−１−ベンジル−３−チオフェン−２−イル−ピペリジン−４−イルアミン
（cis）−３−ｏ−トリル−１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（trans）−３−ｏ−トリル−１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis/trans）−３−ｏ−トリル−１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis/trans）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−ｍ−トリル−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis/trans）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−ｐ−トリル−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis/trans）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（３，４−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis/trans）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis/trans）−１′−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１′，２′，３′，４′，５′，６′−ヘキサヒドロ−［２，３′］ビピリジニル−４′−イル−アミン、
（（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−フェネチル−ピペリジン−３−イル）−チアゾリジン−３−イル−メタノン、
（（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−フェネチル−ピペリジン−３−イル）−チアゾリジン−３−イル−メタノン、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ピペリジン−３−イル］−チアゾリジン−３−イル−メタノン、
１−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−（チアゾリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−２−フェニル−エタノン、
１−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−（チアゾリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−２−チオフェン−２−イル−エタノン、
３−［（３Ｓ，４Ｒ）及び（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−［２（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−ピペリジン−３−カルボン酸、
３−［（３Ｓ，４Ｓ）及び（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−チアゾリジン−３−イル−メタノン
３−［（３Ｓ，４Ｓ）及び（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−（２，５−ジヒドロピロール−１−イル）−３−イル−メタノン、
３−［（３Ｓ，４Ｒ）及び（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−（２，５−ジヒドロピロール−１−イル）−３−イル−メタノン、
より選択される、請求項１〜１１記載の式Ｉで示される化合物、
又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
（cis）−３−ブチル−１−フェネチル−ピペリジン−４−イル−アミン、
（cis）−３−ブチル−１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミン、
（cis）−３−ブチル−１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis）−３−ブチル−１−（４−フェノキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン、
（cis）−３−ブチル−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis）−３−ブチル−１−ナフタレン−２−イル−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（trans）−３−ブチル−１−ナフタレン−２−イル−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis/trans）−３−ブチル−１−ナフタレン−１−イル−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis）−３−ブチル−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis）−３−ブチル−１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis）−３−ブチル−１−ｐ−トリル−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis）−３−ブチル−１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis/trans）−３−ブチル−１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis）−３−ブチル−４−メチル−１−フェニル−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis）−３−ブチル−１−（３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis/trans）−３−ブチル−１−（３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis）−３−ブチル−１−（６−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis）−３−フェニル−１−フェネチル−ピペリジン−４−イル−アミン、
（cis/trans）−メチル−１′−フェネチル−１′，２′，３′，４′，５′，６′−ヘキサヒドロ−［２，３′］ビピリジニル−４′−イル−アミン、
（cis）−３−（３−クロロ−フェニル）−１−フェネチル−ピペリジン−４−イル−アミン、
（cis/trans）−３−（３−クロロ−フェニル）−１−ベンジル−ピペリジン−４−イル−アミン、
（cis/trans）−３−（３−メチル−フェニル）−１−ベンジル−ピペリジン−４−イル−アミン、
（cis）−３−（３−クロロ−フェニル）−１−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル−アミン、
（trans）−３−ｏ−トリル−１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis/trans）−３−ｏ−トリル−１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis/trans）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−ｍ−トリル−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（cis/trans）−１′−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１′，２′，３′，４′，５′，６′−ヘキサヒドロ−［２，３′］ビピリジニル−４′−イル−アミン、
（（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−フェネチル−ピペリジン−３−イル）−チアゾリジン−３−イル−メタノン、
（（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−フェネチル−ピペリジン−３−イル）−チアゾリジン−３−イル−メタノン、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ピペリジン−３−イル］−チアゾリジン−３−イル−メタノン、
１−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−（チアゾリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−２−フェニル−エタノン、
１−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−（チアゾリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−２−チオフェン−２−イル−エタノン、
３−［（３Ｓ，４Ｓ）及び（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−チアゾリジン−３−イル−メタノン、
３−［（３Ｓ，４Ｓ）及び（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−（２，５−ジヒドロピロール−１−イル）−３−イル−メタノン、
３−［（３Ｓ，４Ｒ）及び（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−（２，５−ジヒドロピロール−１−イル）−３−イル−メタノン
より選択される、請求項１〜１２記載の式Ｉで示される化合物、
又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
（cis）−３−（３−クロロ−フェニル）−１−フェネチル−ピペリジン−４−イル−アミン、
（cis/trans）−３−（３−クロロ−フェニル）−１−ベンジル−ピペリジン−４−イル−アミン、
（cis/trans）−３−（３−クロロ−フェニル）−１−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル−アミン、
（cis）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−ｍ−トリル−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩、
（（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−フェネチル−ピペリジン−３−イル）−チアゾリジン−３−イル−メタノン、
（（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ピペリジン−３−イル）−チアゾリジン−３−イル−メタノン、
３−［（３Ｓ，４Ｒ）及び（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−チアゾリジン−３−イル−メタノン、
３−［（３Ｓ，４Ｓ）及び（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−チアゾリジン−３−イル−メタノン
より選択される、請求項１〜１３記載の式Ｉで示される化合物、
又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか記載の式Ｉで示される化合物の製造方法であって、該方法が、
ａ）式II：
【化２】
2008524276.tif 000028
（式中、Ｒ１及びＲ２は、請求項１に定義したとおりである）で示される化合物を、ヒドロキシルアミン又はその塩により、
式III：
【化３】
2008524276.tif 000029
（式中、Ｒ１及びＲ２は、請求項１に定義したとおりである）で示されるオキシムに変換し、
接触水素化により、もしくはそれに代えて金属水素化物での還元により、式IIIで示されるオキシムを更に式Ｉで示される化合物に還元するか、又は
ｂ）式IV：
【化４】
2008524276.tif 000030
（式中、Ｒ１及びＲ２は、上記に定義したとおりであり、Ｒｐは、アミノ保護基である）で示される４−アミノピペリジン誘導体を脱保護すること
のいずれか一方を含む方法。
【請求項１６】
請求項１５記載の方法により製造される、請求項１〜１４のいずれか記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１４のいずれか記載の化合物、ならびに薬学的に許容される担体及び／又は佐剤を含む医薬組成物。
【請求項１８】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜１４のいずれか記載の化合物。
【請求項１９】
ＤＰＰ−ＩＶに関連する疾患の治療及び／又は予防のための治療活性物質として使用するための、請求項１〜１４のいずれか記載の化合物。
【請求項２０】
ＤＰＰ−ＩＶに関連する疾患、例えば、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病及び／もしくは耐糖能障害、肥満及び／又は代謝症候群の治療及び／又は予防のための、あるいはβ細胞保護のための、治療活性物質として使用するための、請求項１〜１４のいずれか記載の化合物。
【請求項２１】
ＤＰＰ−ＩＶに関連する疾患の治療及び／又は予防するための医薬を製造するための、請求項１〜１４のいずれか記載の化合物の使用。
【請求項２２】
糖尿病、インスリン非依存性糖尿病及び／もしくは耐糖能障害、肥満及び／又は代謝症候群の治療及び／又は予防のための、あるいはβ細胞保護のための、医薬を製造するための、請求項１〜１４のいずれか記載の化合物の使用。
【国際調査報告】
2008524276.tif 000031
2008524276.tif 000032
2008524276.tif 000033
2008524276.tif 000034
2008524276.tif 000035