(57)【要約】  本発明は、細菌感染／重感染の減少および／または予防に有用である組成物に関する。組成物は、不活性単体ビヒクル内に少なくとも２種類の弱有機酸を含み、約２．５ないし４．５のｐＨで送達される。弱有機酸は、好ましくは酢酸、酢、クエン酸、およびそれらの組み合わせである。不活性担体ビヒクルは、好ましくは、ゲル化剤としてカルボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）を利用するゲル状の水性担体である。本発明の組成物は、特に、創傷の細菌感染／重感染の減少および予防に適用可能である。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
創傷の細菌感染／重複感染の減少および／または予防のための方法であって、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）の存在下で、薬理学的に有効な担体中に、酢酸、酢、クエン酸、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される治療有効量の少なくとも2種類の弱有機酸を含む組成物を、患部に適用することを含み、前記組成物のｐＨが約２．５ないし４．５の範囲内であり、前記治療有効量が前記創傷の細菌感染／重複感染を減少および／または予防する、創傷の細菌感染／重複感染の減少および／または予防のための方法。
【請求項２】
前記創傷が外界に曝された直後に、前記適用をおこなう請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記創傷が外界に曝されてから一定時間、前記適用を遅らせる請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記創傷が外界に曝されてから４時間、前記適用を遅らせる請求項３記載の方法。
【請求項５】
前記創傷が外界に曝されてから２４時間、前記適用を遅らせる請求項３記載の方法。
【請求項６】
前記適用の５ないし２０分後に、前記患部から前記組成物を取り除く請求項１記載の方法。
【請求項７】
前記適用の５分後に、前記患部から前記組成物を取り除く請求項６記載の方法。
【請求項８】
前記適用の１０分後に、前記患部から前記組成物を取り除く請求項６記載の方法。
【請求項９】
前記適用の２０分後に、前記患部から前記組成物を取り除く請求項６記載の方法。
【請求項１０】
前記組成物のｐＨが約４．１ないし４．４の範囲内である請求項１記載の方法。
【請求項１１】
前記薬理学的に有効な担体がゲル化剤を含む請求項１記載の方法。
【請求項１２】
前記ゲル化剤がアクリル酸のホモ重合体または共重合体である請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
創傷の細菌感染／重複感染の減少および／または予防のためのキットであって、
（ａ）ＥＤＴＡの存在下で、薬理学的に有効な担体中に、酢酸、酢、クエン酸、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される治療有効量の少なくとも2種類の弱有機酸を含む組成物を、患部に適用することを含み、前記組成物のｐＨが約２．５ないし４．５の範囲内であり、前記治療有効量が前記創傷の細菌感染／重複感染を減少および／または予防する、創傷の細菌感染／重複感染の減少および／または予防のための組成物と、
（ｂ）創傷被覆材、吸収性包帯、女性用衛生製品、およびおむつからなる群から選択される包装または包帯材料と、
（ｃ）使用説明書と、
を有する創傷の細菌感染／重複感染の減少および／または予防のためのキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に抗微生物活性を有する物質と該物質を用いる方法とに関し、詳しくは創傷感染を減らすことに有用な組成物、最も詳しくは創傷の細菌感染／重感染の減少および予防に有効であることが示された不活性担体ビヒクル内に有機酸およびＥＤＴＡの混合物を含む組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
疾患の予防、感染の減少、ならびに食料および水道水の汚染の減少を目的とした微生物増殖の制御は、ほぼ時の始まりから難問であった。高温および／または放射線への暴露は、表面の微生物汚染を減少させる既知の手段である。さらに、抗微生物効果を示す物質は数多くあり、ほんの少し例を挙げれば、アルコール、漂白剤、酸、過酸化物、および酢が挙げられる。
抗菌剤としての酢の使用は、アルコールの使用と同じぐらい古く、西暦１０００年頃にさかのぼり、剖検の際に感染回避を目的として酢による手指消毒をおこなうことが中国およびアラビアの古代医学教科書で推奨されていた（非特許文献１）。中世では、医師は、酢混合物によって、「黒死病」（腺ペスト）にかからないように自分の身を守ろうとした（非特許文献２）。現在でも、依然として酢が多くの殺菌組成物の添加物になっている。  
【０００３】
酢は不純有機酸（酢酸）であり、多くの揮発性不純物の豊富な供給源である（非特許文献３）。酢は、ヒトに対して食事以外に使用することが承認されており、機序が明らかにされていないにもかかわらず、膣洗の主成分としてわずかに効果的である（非特許文献４）
。純酢酸、酢酸ナトリウム、および酢の効果が比較されたことはほとんどなく（非特許文献５）、また抗微生物活性に関してはまったくなかった。酢酸ナトリウムが多少なりとも膣洗で使用されているにもかかわらず、その効果については測定されていなかった（非特許文献６）。細菌の酸性感受性が抗微生物活性の1つの要素である一方、これは酢の抗微生物効果を説明するには不十分である。なぜなら、ありふれた数種類の食品由来細菌は、酢に対する感受性がかなり高いが、胃酸に曝されても生き残り、一般的な腸疾患を引き起こす（非特許文献７）。
【０００４】
酢の潜在的抗微生物効果についての科学文献は限られた数しかない（非特許文献８、非特許文献９、および非特許文献１０）。これらの知見の一部は、食品加工産業に活路を見いだした（非特許文献１１および非特許文献１２）。凍結に先立つ鶏屠体の酸処理が細菌汚染を減少させる一方で、生体皮膚に対する細菌の作用についての報告は何ら公表されていない（非特許文献１１）。環太平洋の国々では、酸の皮膚適用が広くおこなわれており、そこでは刺糸胞に対する阻害剤として作用する酢は生命を脅かす恐れのあるクラゲによる刺傷に対する応急処置として推奨されている（非特許文献１３、非特許文献１４、非特許文献１５）。生体外組織培養による研究では、酢酸は濃度が０．０２５％を上回るとヒト繊維芽細胞およびケラチン合成細胞に対して有毒であることが示唆された。このデータは、膣洗に酢を頻繁に用いること（長期にわたる膣内使用が十分許容される）とは対照的である（非特許文献１６）。
【０００５】
酢に加え、抗菌剤候補として酢酸が用いられているが、その抗微生物効果を示す公開科学文献はない。それにもかかわらず、クエン酸は食品および飲料（例えば、清涼飲料）の一般的防腐剤である。それはまた、医療処置（例えば、口腔外科）における消毒を目的として使用されている（非特許文献１７）。
抗微生物活性を付与するのに有用な数多くの方法および物質があるにもかかわらず、そのような方法および手段の大半は、全ての状況での使用にとっては非実用的であり、効果が限られており、毒性を有し、さらに／あるいは微生物抵抗性を生ずる。したがって、微生物感染が永続的な問題であることを考えれば、新規の抗微生物方法および物質が絶え間なく求められている。
【０００６】
「先行技術の説明」
先行技術の評価は、あり余る程の抗微生物組成物および方法を明らかにする。いくつかの例を本明細書中に示す。
特許文献１は、動物飼料原料用抗真菌性抗菌性防腐剤として有効な木酢液および木酢酸錯体を含む組成物を開示している。
特許文献２は、局所用消毒剤として有用な抗菌性アルコール類、抗菌性脂質、およびそれらの組み合わせを含む組成物を開示している。
特許文献３は、体液の殺菌に有用な水溶性のヨウ基質物質を開示している。
特許文献４は、防腐剤として有用な組成物を含むクロルヘキシジンを開示している。
特許文献５は、殺菌および漂白特性があるマイクロエマルジョン・ゲルを開示しており、このゲルは水およびプロピレングリコールを含む水相と、少なくとも１種類の界面活性剤、皮膚軟化剤、およびオイルを一般に含む油相とを組み合わせることで調製される。過酸化水素もマイクロエマルジョンにも加えられる。
特許文献６は、次亜塩素酸塩とタンパク質との反応生成物を含む消毒組成物を開示している。
特許文献７は、コロイド銀、ヘリクリサム・アルギシフォリウム（helichrysum
angusifolium）もしくはヘリクリサム・イタリクム（helichrysum
italicum）オイル、および未精製蜂蜜（水溶性レシチンで乳化）を含む消毒液を開示している。
特許文献８は、皮膚疾患の処置に有用な金属亜塩素酸塩を含む消毒組成物を開示している。
特許文献９は、経口消毒剤として有用な唐辛子および他の天然成分を含む組成物を開示している。唐辛子は、組成物の他の成分の作用に対して相乗効果を示す。
非特許文献１８は、皮膚消毒剤を概説している。
【０００７】
しかし、既知の抗菌物質の数にもかかわらず、複数の状況下で容易に適用可能である、より有効な薬剤に対する必要性が依然としてある。本発明は、水素イオン濃度（ｐＨ）に依存していない抗菌性効果がある弱有機酸とＥＤＴＡとの混合物を含む組成物を提供する。この組成物を１０〜２０分後に患部から除去しても、その予防／損傷洗浄効果が得られる。これは、長期間にわたって患部に存在し続けることを必要とする現行の抗菌剤とは異なる。先行技術では、そのような特徴を持つ組成物が開示されていない。したがって、本発明の組成物は、有効性が高まった抗菌剤に対する長期に及ぶ切実な求めに応じるものである。
いかなる特定の作用原理にも縛られることを望まない一方で、微生物タンパク質を変性する際にＥＤＴＡの存在下で弱有機酸の併用が相乗効果を示すことが理論づけられている。
【特許文献１】米国特許４，３０８，２９３号公報
【特許文献２】米国特許第６，１１０，９０８号公報
【特許文献３】米国特許第６，１０６，７７３号公報
【特許文献４】米国特許第５，３０８，６１１号公報
【特許文献５】米国特許第５，３３６，４３２号公報
【特許文献６】米国特許第４，０３５，４８３号公報
【特許文献７】米国特許第５，７８５，９７２号公報
【特許文献８】米国特許第５，８５５，９２２号公報
【特許文献９】米国特許第６，５８９，５１３号公報
【非特許文献１】Chan et al. American Journal ofNephrology 14（4-6:295-301 1994
【非特許文献２】Fradin et al. Medicine:Yesterday, Today and Tomorrow, Children's Press, Chicago 1989
【非特許文献３】De Vincenzi et al. Food Additivesand Contaminants 4（2） :  161-218 1987
【非特許文献４】Nyirjesy et al. Obstetrics andGynecology 90（1） : 50-53 1997
【非特許文献５】Brighenti et al. European Journalof Clinical Nutrition 49 （4）:242-247 1995
【非特許文献６】Chvapil et al. Obstetrics andGynecology 52（1） :88-93 1978）
【非特許文献７】Nishikawa et al. InternationalJournal of Food Microbiology 18 （4） : 271-278 1993
【非特許文献８】Larghi et al. Rev Asoc Argentina Microbiology7（3） :  86-901975 （スペイン語）
【非特許文献９】Fasanella RM Ophthalmalic Surgery22 （2） :  117-118 1991
【非特許文献１０】Karapinar et al. InternationalJournal of Food Microbiology 16 （3） :  261-264 1992
【非特許文献１１】Dickens et al. Poultry Science73 （4） :  576-581 1994
【非特許文献１２】Entani et al. KansenshogakuZasshi 71 （5） :  443-450 （日本語） 1997
【非特許文献１３】Fenner et al. Medical Journal ofAustralia 143 （12-13） :550-551, 554-555 1985
【非特許文献１４】Beadnell et al. Medical Journalof Australia 156（9） : 655- 6581992
【非特許文献１５】Fenner et al. Medical Journal ofAustralia 158 （7） : 498-5011993
【非特許文献１６】Nyirjesy et al. Obstetrics andGynecology 90（l）:50-53 1997
【非特許文献１７】Smith et al. AmericanAssociation of Endodontists （AAE）, Volume 12, number 2（２００４年６月４日付のＡＡＥウエブ・サイトに載せられたアブストラクト）
【非特許文献１８】Laufman et al., American Journalof Surgery 157:359 1989
【発明の開示】
【０００８】
米国特許第６，４６９，０６６号公報（Ｂ１）（２００２年１０月２２日）（その内容は本明細書の一部を構成するものとして本明細書中に援用される）は、組成物ならびに該組成物を使用する方法および環境を対象にして本発明者に与えられたものであり、そのような組成物は、ゲル状担体内に弱有機酸とＥＤＴＡとの混合物を含み、侵害受容体、特にＴＲＰＶ−Ｉ（一過性受容器電位バリノイド）の標的化、ならびに痛覚、特に火傷による痛覚の改善に対する有用性を示す。これらの組成物の適用中に、これらの同様の組成物が標的範囲が広範囲な殺菌剤として驚くべき有効性を示すという知見が得られた。本発明はこれらの組成物を創傷の細菌感染／重複感染の減少および／または予防に使用する方法を開示する。上記組成物は、外傷が一般的であって負傷者の退避がしばしば遅れる戦闘地域での使用に適する。
本出願は米国特許出願第第１０／２３２，０８０号（２００２年８月３０日出願）にも関連しており、その内容を本明細書中に援用する。
【０００９】
本発明の組成物は、特異的なプロセス・パラメータによって液体またはゲル状担体中に混合される少なくとも２種類の弱有機酸を含み、そのような弱有機酸の非限定的な好ましい例として酢、クエン酸、および酢酸が挙げられる。この組成物を汚染直後または遅れて適用したかどうかに関係なく、細菌効力が観察された。組成物を、ゲル状または噴霧状で適用することが可能である。創傷被覆材、吸収性包帯、女性用衛生製品、おむつまたは類似の製品の形にして具現化される組成物の有効な特性を示す種々の製品を作ることは、本発明の範囲内でもある。
【００１０】
したがって、本発明の目的は、細菌感染／重複感染、特に創傷の細菌感染／重複感染の減少および／または予防に効果的である組成物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、治療有効量の少なくとも２種類の弱有機酸とＥＤＴＡとを含む、細菌感染／重複感染の減少および／または予防のための組成物を提供することである。
本発明のさらに別の目的は、治療効果のある弱有機酸を、薬理学的効果のある担体内に、限定されるものではないが、酢酸、酢、クエン酸、またはそれらの組合せを含む群から選択することであり、組成物のｐＨ範囲が約２．５ないし４．５である。
本発明のさらに別の目的は、水性、好ましくはゲル化剤または同等物を用いてゲル状になったカルボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）である弱有機酸用の薬理学的効果のある担体を提供することである。
本発明のさらに別の目的は、ＥＤＴＡの存在下、薬理学的に有効な担体内に、限定されるものではないが、酢酸、酢、クエン酸、およびそれらの組み合わせを含む群から選択される治療有効量の少なくとも２種類の弱有機酸を含む組成物を、患部に適用することを含み、上記組成物のｐＨが約２．５ないし４．５であり、また上記治療有効量によって上記創傷の細菌感染／重複感染の減少および／または予防が得られる、創傷の細菌感染／重複感染の減少および／または予防のための方法を提供することである。
本発明の別の目的は、創傷を外部環境にさらした後、可能な限り早く、本明細書に開示された組成物を適用することである。
本発明のさらに別の目的は、適用後、本明細書に開示された組成物を、所定時間内、限定されるものではないが好ましくは５ないし２０分内に、患部から除去することである。
本発明のさらに別の目的は、ＥＤＴＡの存在下、薬理学的に有効な担体内に、限定されるものではないが、酢酸、酢、クエン酸、およびそれらの組み合わせを含む群から選択される治療有効量の少なくとも２種類の弱有機酸を含み、ｐＨが約２．５ないし４．５である創傷の細菌感染／重複感染の減少および／または予防のための組成物と、創傷被覆材、吸収性包帯、女性用衛生製品、およびおむつからなる群から選択される包装または包帯材料と、使用説明書とを有する、創傷の細菌感染／重複感染の減少および／または予防のためのキットを提供する。
【００１１】
本発明の他の目的および利点は、添付図面を参照する以下の説明から明らかであり、本発明の特定の実施形態が図示および実施例によって説明される。図面は、この明細書の一部を構成するものであり、本発明の典型的な実施形態を含むとともに、本発明の種々の目的および特徴を例示する。
【００１２】
略語および定義
以下のリストは、本明細書全体を通して使用される用語、フレーズ、および略語を定義する。用語、フレーズ、略語は単一の時制で挙げらるが、定義は全ての文法的形態を包含することを意図している。
本明細書中に使用されるように、用語「微生物（の）（microbial）」は、「微生物の、または微生物に関連した（of or related to microorganisms）」を意味する。
本明細書中に使用されるように、用語「微生物（microorganism）」は、顕微鏡の助けを借りてのみ見ることができる任意の生物のことをいう。本発明の組成物は、特にグラム陽性菌とグラム陰性菌に対して効果的である。用語「微生物（microorganism）」と「微生物（microbe）」とを同義的に本明細書中で使用する。
本明細書中で用いられるように、用語「グラム陽性菌」は、グラム染色法で紫色（陽性）に染まる細菌細胞のことをいう。グラム染色は、グラム陽性菌の細胞壁に豊富にあるペプチドグリカンに結合する。対照的に、「グラム陰性菌」の細胞壁はペプチドグリカンが少ないことから、グラム陰性菌はグラム染色法で対比染色を採用する。
本明細書中に用いられるように、用語「細菌汚染」は、物質が＜１０４細菌／ｍｌを含む場合に適用される。
本明細書中に用いられるように、用語「細菌感染症」は、その後の組織損傷および疾患をもたらす身体組織で、細菌の侵入およびコロニー形成のことをいう。
【００１３】
本明細書中に用いられるように、用語「細菌重感染」は、先行する感染症の後に起こる二次感染のことをいう。すなわち、この二次感染は通常、一次感染よりも破壊的であり、多くの場合、このことは一次感染の治療に用いた抗体に対して耐性になった細菌に起因している。本発明の組成物は、細菌性感染（および／または重複感染）を減少、更なる感染症が発症するのを防止する。
本明細書中に用いられるように、略語「ＣＦＵ」は、コロニー形成単位、すなわち存在する生存可能な細菌の量を測定する際に使用される測定値のことをいう。
本明細書中に用いられるように、用語「浮遊性増殖」は、細菌生物が自由に移動する液体培地中に懸濁される該細菌生物の増殖のことをいう。
本明細書中に用いられるように、用語「生物膜」は、固体の表面で増殖している細菌の凝集のことをいう。
本明細書中に用いられるように、用語「弱酸」は、水中で不完全なイオン化を受ける酸のことをいい、ある時点で大部分の酸が脱イオン化分子の形で生ずる。「有機」酸は、炭素原子（通常は炭素鎖）を含んでいる酸のことをいう。酢は、弱有機酸（酢酸）の不純な形態である。
本明細書中に用いられるように、略語「ＥＤＴＡ」は、エチレンジアミン四酢酸（金属キレート化剤）のことをいう。
本明細書中に用いられるように、用語ｐＨは、水素イオンの濃度の測定値のことをいう。
本明細書中に用いられるように、用語「相乗効果」は、少なくとも２種類の物質が総合効果を高めるために一緒に作用することをいい、その組み合わせは各々の物質が単独の場合よりも効果的である。
【００１４】
本明細書中に用いられるように、用語「プラセボ」は、意図的に効果のない治療のことをいう。プラセボは、処置による結果と未処置による結果とを比較するために臨床的に使用される。実験的処置は、効果があると考えられるように、プラセボを上回る結果を達成しなければならない。
本明細書中に用いられるように、フレーズ「有効量」は、微生物汚染の減少をもたらすのに十分な弱酸または酸の量のことをいう
。
本明細書中に用いられるように、「薬理学的効果のある担体」はヒトおよび動物用に承認される任意の担体のことをいい、治療効果に妨げることなく本発明組成物の弱酸の送達を容易にする。本発明の担体は、薬理学的効果または治療的効果を示さない不活性担体媒体である。
本明細書中に用いられるように、用語「治療的」は、治療の何らかの有益な結果、特に細菌感染／重複感染の減少および／または予防のことをいう。
本明細書中に用いられるように、略語「ＡＡ」は、酢酸のことをいう。
本明細書中に用いられるように、略語「ＣＡ」は、クエン酸にのことをいう。
本明細書中に用いられるように、略語「ＰＢＳ」は、リン酸緩衝食塩水のことをいう。
【００１５】
（図面の簡単な説明）
図１は、本発明の組成物を含むブロスでのシュードモナス・アエルギノーザ（Pseudomonas
aeruginosa）の増殖とプラセボ組成物を含むブロスでの増殖とを比較しているグラフである。
図２は、本発明の組成物を含むブロスのシュードモナス・アエルギノーザ（Pseudomonas
aeruginosa）での増殖とプラセボ組成物を含むブロスでの増殖とを比較している別のグラフである。
図３は、３種類のポリウレタン・スポンジ上でのシュードモナス・アエルギノーザ（Pseudomonas
aeruginosa）の増殖を比較しているグラフであり、第１のスポンジは本発明の組成物を含み、第２のスポンジはプラセボ組成物を含み、さらに第３のスポンジは周知の臨床承認された抗菌剤（５％酢酸マフェニド）を含む。各組成物の単回適用を、シュードモナス・アエルギノーザ（Pseudomonas aeruginosa）をポリウレタン・スポンジに播種した直後に、適用した。
図４は、ポリウレタン・スポンジ2個上でのシュードモナス・アエルギノーザ（Pseudomonas aeruginosa）の増殖を比較している対照グラフであり、一方のスポンジはプラセボ組成物を含み、他方のスポンジは周知の臨床承認された抗菌剤（５％酢酸マフェニド）を含む。
図５は、３種類のポリウレタン・スポンジ上でのシュードモナス・アエルギノーザ（Pseudomonas
aeruginosa）の増殖を比較しているグラフであり、第１のスポンジはプラセボ組成物を含み、第２のスポンジは本発明の組成物を含み、さらに第３のスポンジは本発明の組成物を含む。単回適用をすべてのスポンジに対して適用した。組成物を、５分後に第２のスポンジから除去し、２０分後に第３のスポンジから除去した。
図６は、３種類のポリウレタン・スポンジ上でのスタフィロコッカス・エピデルミディス（Staphylococcus epidermis）の増殖を比較しているグラフであり、第１のスポンジはプラセボ組成物を含み、第２のスポンジは本発明の組成物を含み、さらに第３のスポンジも本発明の組成物を含む。単回適用を、すべてのスポンジに適用した。組成物を、５分後に第２のスポンジから除去し、２０分後に第３のスポンジから除去した。
図７は、ポリウレタン・スポンジ2個上でのシュードモナス・アエルギノーザ（Pseudomonas aeruginosa）の増殖を比較しているグラフであり、第１のものがプラセボ組成物を含み、第２のものが本発明の組成物を含んでいる。各組成物の単回適用を、細菌をスポンジに播種した４時間後に適用された。各組成物の単回適用を、細菌をスポンジに播種した４時間後に適用した。
図８は、ポリウレタン・スポンジ2個上でのシュードモナス・アエルギノーザ（Pseudomonas aeruginosa）の増殖を比較しているグラフであり、第１のものがプラセボ組成物を含み、第２のものが本発明の組成物を含んでいる。スポンジに細菌を播種した２４時間後に組成物を適用した。３通りの１０分間適用を、実験期間中、ゲル上に残る第３のものに適用した。
図９は、プラセボ組成物または本発明の組成物を含むポリウレタン・スポンジの上でシュードモナス・アエルギノーザ（Pseudomonas aeruginosa）の増殖を比較しているグラフであり、各組成物の単回適用を、細菌をスポンジに播種した24時間後に適用し、さらに１０分後、組成物を除去した。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明は、新規かつ極めて有効な殺菌性組成物を提供する。この組成物はｐＨ依存性であり、広範囲にわたるグラム陽性およびグラム陰性細菌に対して効果的である。何らかの効果を得るために創傷患部に長期間にわたって存在し続けること求められる現在入手可能な抗菌組成物と比較して、本発明の組成物は、創傷患部から除去された場合でも保護効果を奏する。
発明の組成物は、慎重に制御された酸濃度、概してヒト皮膚に対して適合性を持つ弱有機酸、好ましくは酢酸、酢、クエン酸、またはそれらの組み合わせから選択される有機酸に由来する注意深く制御された酸濃度を含む。好ましい実施形態では、この組成物は、最大で約０．５ないし５％酢酸および２ないし８％酢酸となる量で酢酸または酢を含む。最も好ましい実施形態では、組成物は酢酸または酢を最大で約１％の酢酸および５％のクエン酸に等しい量で含む。この組成物は、液体、ゲル、ローション剤、エアゾールの形状であってもよく、あるいは皮膚への適用のための包帯剤の形状で提供されるものであってもよい。
組成物のｐＨを約２．５〜約４．５の範囲内とする。組成物のためのｐＨの選択は、使用される製剤と酸性ｐＨに耐える他の製剤構成要素の能力とに依存している。カルボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）系ゲル製剤は、好ましくはｐＨがゲルの製剤化で役立つ約４．２である。
【００１７】
組成物は、皮膚の患部をより長く覆うゲルまたはローション剤として処方される。ゲルまたはローション剤は、適切なゲル化または糊料を使用している水性ゲルであってもよい。あるいは、ローション剤はエマルジョン（水中油型乳剤または油中水型乳濁液）することが可能である。そのようなエマルションを、硬化剤、緩和剤、乳化剤、および湿潤剤を含む従来の成分を用いて調製する。硬化剤は、通常、油溶性の脂肪族アルコール（例えばステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウリルアルコール、およびミリスチルアルコール）である。緩和剤は、通常イソプロピルミリステート、ラノリン、ラノリン誘導体、イソプロピルパルミテート、イソプロピル・ステアリン酸塩、および対応のセバシン酸エステル系可塑剤である。乳化剤は、好ましくは、非イオン性であり、通常、ソルビタン・モノ・オレイン酸、およびステアリン酸ポリオキシル４０である。湿潤剤は、通常、プロピレングリコール、ソルビトール、グリセリン、およびそれらの混合物である。エマルジョンの成分を所望のｐＨ範囲約２．５ないし約４．５で相溶性となるように選択する。典型的な製剤は、以下にもとづいて特徴づけられる（割合は重量による）。
【００１８】
成分                                  重量％
ペトロラタム                            ０〜２５
硬化剤                                  ７〜４５
緩和剤                                  ０〜１５
乳化剤                                  ４〜１６
湿潤剤                                  ７〜４０
弱有機酸                                ５  
水  適量                                １００
【００１９】
本発明の組成物は、弱酸の持続性濃度を提供する水溶性ゲルとして、好ましくは処方される。ゲル製剤は、例えば、ゲル化剤としてカルボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）を利用することができる。カルボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）は、食品、化粧品、投薬、および一般用（ＯＴＣ）医薬品に含まれる一般的なゲル化剤であり、高親水性で、流水下で素早く除去される。このことは、組成物の抗菌作用を延ばすための再適用を容易にする。
カルボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）ポリマーはＢ．Ｆ．グッドリッチ社（B.F. Goodrich）から入手可能で、高分子量の架橋アクリル酸を主成分としたポリマーである。カルボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）ホモポリマーは、アリルスクロースまたはアリルペンタエリスリトールで架橋されるアクリル酸のポリマーである。カルボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）コポリマーは、長鎖（Ｃ１０〜Ｃ３０）アクリル酸アルキルによって修飾され、かつアリルペンタエリスリトールで架橋されたアクリル酸のポリマーである。樹脂は、通常、ふわふわした白い乾燥粉（１００％有効）として入手可能である。ポリマーのアクリル酸主鎖によって提供されるカルボキシル基は、多くの製品利便に関与する。カルボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）樹脂の平均当量は、カルボキシル基１個あたり７６当量である。
【００２０】
外見：
ふわふわの白い弱酸性粉かさ密度：
約２０８ｋｇ／ｍ３（１３ポンド３フィート）
比重：１．４１
出荷時含水率：最大２．０％
平衡含水率：８〜１０％（５０％相対湿度）
ｐＫａ：６．０±０．５
１．０％水分散のｐＨ：２．５〜３．０
０．５％水分散のｐＨ：２．７〜３．５
当量：７６±４
灰分：０．００９ｐｐｍ（平均）
ガラス転移温度：１００〜１０５℃（２１２〜２２１○Ｆ）
共溶媒中に生じたポリマー（シクロヘキサン／エチルアセテート混合物）のかさ密度は、１７６ｋｇ／ｍ３（１１ポンド／ｆｔ３）である。
エチルアセテート中に生じたポリマーの灰分（硫酸カリウムとして）は、平均１〜３％である。
【００２１】
当業者にとって明かなことは、他の既知のゲル化剤をカルボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）に加えて、またはその代わりに利用することが可能であり、この場合の条件は、所望のｐＨ範囲でゲルを形成するのに有効であり、かつ有機酸の有用性に影響を及ぼさないということである。
本発明の組成物を、エアゾールとして、好ましくはポンプ容器に入れて提供することで、適当なミスト散布を患部へ適用することも可能である。そのようなエアゾールは、添加された成分が該組成物の殺菌性に影響を及ぼさない限り、単に弱有機酸の水溶液であってもよく、あるいは一般的にエアゾール中に他の成分、例えば硬化剤、湿潤剤またはハーブ・エキス（例えばアロエベラ（Aloe vera））であってもよい。エアゾール形態の利点は、皮膚に直接的な物理的接触を必要とすることなく、皮膚の患部に適用し得るということである。
本発明の組成物を、皮膚へ適用するための包帯剤の形態で提供することも可能である。この包帯剤は、本発明の組成物が染み込んだガーゼ、あるいは適当な吸着剤である。包帯剤を使用することで、可能性のある接触による摩耗からの患部の保護に役立つ物理的障壁が得られる。
本発明の組成物を、吸収されたゲルの形態で提供することも可能であり、吸着物、例えば女性用衛生製品（例えばナプキンまたはタンポン、あるいはそれに代わるものとしての吸着おむつ等）の繊維マトリックスの範囲内で維持される。いかなる特定の作用原理にも縛られることを望まない一方で、水分が体から吸着されるにつれて、本発明組成物の有効成分と関連する接触皮膚領域とが相互作用するための経路が得られる。
【００２２】
この発明の実施形態は、キットの様式で処方かつ提供可能であり、該キットは、ＥＤＴＡの存在下、薬理学的に有効な担体内に、限定されるものではないが、酢酸、酢、クエン酸、およびそれらの組み合わせを含む群から選択される治療有効量の少なくとも２種類の弱有機酸を含み、ｐＨが約２．５ないし４．５である創傷の細菌感染／重複感染の減少および／または予防のための組成物と、創傷被覆材、吸収性包帯、女性用衛生製品、およびおむつからなる群から選択される包装または包帯材料と、使用説明書とを有する。
上記キット内に、皮膚の治療を助ける他の物質とともに、損傷組織を周囲から隔離するのを助ける物質をさらに含むことも、本発明の範囲内にある。組成物の送達を助けるアプリケーターもまた、キットに含めることが可能である。
本発明の組成物の製剤のいくつかの実施形態をここで説明する。本発明は、好ましい実施形態を単に例証している特定の実施例に限定されるものではないことは、容易に理解される。
【００２３】
酸ゲルの調製
Ａ．以下の酸を含む2種類のゲルを作製した。すなわち、
１：  １％酢酸（ＡＡ）／５％クエン酸（ＣＡ）ゲル（２００ｍｌ）
２：  １％酢酸／４％クエン酸ゲル（２００ｍｌ）
【００２４】
Ｂ．０．１％含有の上記酸濃度指定にもとづいて以下の溶液を調製した。
５％ＣＡ＋１％ＡＡ  ４％ＡＡ＋１％ＡＡ
ＣＡ一水和物                      １１ｇ            ８．７５ｇ
（ＦＷ．２１０）
ＥＤＴＡ  １２０ｇ                ０．２０ｇ        ０．２０ｇ
蒸留水                          １６０ｍｌまで    １６０ｍｌまで
酢（〜５％酢酸）                  ４０ｍｌ          ４０ｍｌ
【００２５】
Ｃ．約３００ｍｌのビーカーでのゲル生産
最高の設定（２５００ｒｐｍ）でのマグネット・スターラーによる撹拌
３．６ｇのカルボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）９４０ＮＦ（１．８ｇ／１００ｍｌ）を、上記溶液の各々に微細金属メッシュを介してゆっくりと添加することで、凝集を避けた。
白色カルボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）剥片なしに滑らかになるまで、懸濁液を撹拌した。もし僅かながら剥片が残る場合、スパチュラを用いてそれらを分散させた。
【００２６】
１０ＮＮａＯＨ  １ｍｌ／０．５ｍｌ／０．２ｍｌを同時に添加してｐＨ４．２にした。
５％ＣＡ＋１％ＡＡ；１０．３ｍｌの１０Ｎ  ＮａＯＨ（４．５ｍｌ  ＮａＯＨ／１００ｍｌゲル）
４％ＣＡ＋１％ＡＡ；９．０ｍｌの１０Ｎ  ＮａＯＨ（４．５ｍｌ  ＮａＯＨ／１００ｍｌゲル）；
カルボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）のゲル化によってマグネット・スターラーの動作が停止するので、残りの撹拌はスパチュラでおこなう。
ゲルを１５ｍｌおよび５０ｍｌのファルコン（Ｆａｌｃｏｎ）チューブに移し、５分／２０００ｒｐｍ（５５０ｇ）で遠心することで、このゲルを脱気した。酢からの酢酸蒸発を回避するために、混合物からの脱気の際に吸引を使用しないことが重要である。
【００２７】
他のゲル処方
酢酸とクエン酸とを、氷酢酸（９９．８％）と固形クエン酸一水和物（分析用）とから各々が蒸留Ｈ２Ｏ中５％（ｗｔ／ｖ）となるように、それぞれ調製した。４または５％クエン酸と１％酢酸とを含む混合物もまた、クエン酸一水和物と市販の５％酢酸含食用酢酸とから調製した。この混合物を室温で２０分間、インキュベートおよび撹拌し、セルロース濾過し、さらにＥＤＴＡを０．１％になるまで添加した。その後、固形のカルボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）９４０ＮＦまたは９８０ＮＦを１．８％になるまでゆっくり加え、その際、懸濁液の粒状性が消失するまで高磁気設定で撹拌し続けた。次に、１０ＮのＮａＯＨをゆっくり撹拌しながら加え、混合物がゲル化するｐＨ４．２に混合物のｐＨを合わせた。例えば、酢および５％酢酸からなるゲル１００ｍｌ毎に、アルカリ溶液を２．８ｍｌ必要とし、一方５％クエン酸ゲルに対しては、４．３ｍｌを必要とした。
１０ＮのＮａＯＨに対する実際の必要性は、使用した蒸留水の特異的ｐＨパラメーターに依存して、わずかながら変わる場合もある。最終的に、室温で５分間、遠心を低速（２０００ｒｐｍ）でおこなうことにより、ゲル懸濁液から過剰な空気を取り除いた。
酸ゲルに対する対照として、中性（ｐＨ７．０）ゲルを同様にして、Ｈ２Ｏ、ＥＤＴＡ、およびカルボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）９４０ＮＦまたは９８０ＮＦから調製した。中性ｐＨ近傍でカルボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）媒介ゲル化の効率が高いことから、中性ゲルに使用されるカルボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）の量を著しく少なくした。また、中性ゲルを１０ＮのＮａＯＨにより滴定される５％酢酸から調製することもできた。
これらの処方を以下にまとめる。
【００２８】
処方Ｉ：  酢処方
成分                      量                    
酢                        １００ｍＬ
ＥＤＴＡ                  ０．１ｇ
カルボポール              １．８ｇ
１０Ｎ  ＮａＯＨ          ２．８ｍＬ             
【００２９】
処方ＩＩ：  ５％酢酸処方
成分                      量                    
氷酢酸（９９．８％）      ５．０１ｍｌ
蒸留Ｈ２Ｏ                ９４．９９ｍＬ
ＥＤＴＡ                  ０．１ｇ
カルボポール              １．８ｇ
１０Ｎ  ＮａＯＨ          ２．８ｍＬ              
【００３０】
処方ＩＩＩ：  ５％クエン酸処方
成分                          量              
クエン酸一水和物                ５．５ｇ
蒸留Ｈ２Ｏ                      １００ｍＬまで
ＥＤＴＡ                        ０．１ｇ
カルボポール                    １．８ｇ
１０Ｎ  ＮａＯＨ                ４．３ｍＬ      
【００３１】
処方ＩＶ：  ５％クエン酸＋酢処方
成分                            量            
クエン酸一水和物                ５．５ｇ
蒸留Ｈ２Ｏ                      ８０ｍＬまで
酢                              ２０ｍＬ
ＥＤＴＡ                        ０．１ｇ
カルボポール                    １．８ｇ
１０Ｎ  ＮａＯＨ                ５．２ｍＬ      
【００３２】
処方Ｖ：  ４％クエン酸＋酢処方
成分                          量              
クエン酸一水和物                ４．４ｇ
蒸留Ｈ２Ｏ                      ８０ｍＬまで
酢                              ２０ｍＬ
ＥＤＴＡ                        ０．１ｇ
カルボポール                    １．８ｇ
１０Ｎ  ＮａＯＨ                ４．５ｍＬ    
【００３３】
処方ＶＩ：  ｐＨ７．０の蒸留Ｈ２Ｏ処方
成分                    量                
蒸留Ｈ２Ｏ                ６００ｍＬ
ＥＤＴＡ                  ０．１ｇ
カルボポール              １．８ｇ
１０Ｎ  ＮａＯＨ          １．９ｍＬ        
【００３４】
処方ＶＩＩ：  ５％酢酸およびＮａＯＨによる中性処方（ｐＨ７．０）
成分                    量                
氷酢酸（９９．８％）    ５．０１ｍＬ
蒸留Ｈ２Ｏ              ９４．９９ｍＬ
ＥＤＴＡ                ０．１ｇ
カルボポール            １．８ｇ
１０Ｎ  ＮａＯＨ        １１．０ｍＬ        
【００３５】
本明細書中に述べられる組成物の殺菌効力を試験するために実施した実験の代表的な例は、以下のとおりである。
【実施例１】
【００３６】
シュードモナス・アエルギノーザ（Pseudomonas aeruginosa）（ＡＴＣＣ２７３１７、グラム陰性）を３７℃で、振とう水浴中、トリプティック・ソイ（Trypytic Soy）ブロスで増殖させることで、対数期増殖培養を得た。次に、懸濁液を滅菌リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で２回洗い、滅菌ＰＢＳ中に再懸濁した。５％ヒツジ血液で強化されたトリプティック・ソイ（Ｔｒｙｐｙｔｉｃ  Ｓｏｙ）寒天上の段階希釈をプレーティングし、洗浄接種材料中の細菌濃度を評価した。
プラセボ組成物または本発明組成物の２００μｌアリコートを１０４コロニー形成単位（ＣＦＵ）/ｍｌ含むトリプティック・ソイ（Trypytic Soy）ブロスに加えた。全てのゲルが溶解したように見えるまで細菌混合物を手作業で混合した後、細菌混合物を３７℃で４８時間インキュベートした。細菌増殖の評価を、周知の微生物学的手法を用いて、インキュベーション期間中、種々の間隔を置いておこなった。
シュードモナス・アエルギノーザ（Pseudomonas aeruginosa）計数の２−ｌｏｇ減少が、プラセボ組成物を含ブロスと比較して本発明の組成物を含ブロスのインキュベーション３時間以内で観察された。浮遊増殖が本発明（３．３×１０２  ＣＦＵ／ｍｌ）の組成物を用いた４８時間実験でプラトーに達する一方で、７−ｌｏｇ増加がプラセボ組成物で観察された。図１および図２は、この実験から得られたデータを示すグラフを表す。データは、平均値±ＳＥＭ（ｎ＝６）で表す。
【実施例２】
【００３７】
シュードモナス・アエルギノーザ（Pseudomonas aeruginosa）（ＡＴＣＣ２７３１７）を、実施例１と同様に培養した。
本研究は、創傷が表層感染し、直ちに治療される状況を模倣した。
細菌生物膜を根絶する本発明の組成物の能力を評価するために、生体外ポリウレタン・スポンジ・モデルを用いて、表層感染および深部感染した創傷を刺激した。ポリウレタン・スポンジを浅い水トレイに置き、１０２ＣＦＵのシュードモナス・アエルギノーザ（Pseudomonas aeruginosa）を播種した。２００μｌアリコートのプラセボ組成物、５％酢酸マフェニドを含むプラセボ組成物（臨床承認された殺菌ゲル）、および本発明の組成物を各々、ポリプレタン・スポンジに細菌を播種した直後の該スポンジに塗布した。これらの組成物を７２時間にわたり、スポンジ上に放置した。細菌増殖の評価を、３７℃、７２時間にわたるインキュベーション期間中、種々の時間でおこなった。
プラセボ組成物を被覆したスポンジの細菌数は、２４時間以内に１０１０ＣＦＵに増加し、次の４８時間にその値がプラトーに達した。対照的に、本発明の組成物は、単回適用では７２時間にわたって１０４ＣＦＵ未満を示した。さらに、スポンジの細菌含有量は、プラセボ組成物で被覆されたスポンジでの細菌数は、２４時間以内に１０１０ＣＦＵまで増加し、その値は次の４８時間でプラトーに達した。さらに、スポンジの細菌数は、本発明の組成物を塗布した場合、臨床承認された殺菌組成物を用いた場合よりも、最初の４８時間で最大３−ｌｏｇ低かった。図３は、この実験で得られたデータを示すグラフを表す。図４は、ポリウレタン・スポンジ2個上でのシュードモナス・アエルギノーザ（Pseudomonas
aeruginosa）の増殖を比較する対照グラフであり、一方のスポンジがプラセボ組成物を含み、他方のスポンジが周知の臨床承認された抗菌剤（５％酢酸マフェニド）を含む。データは、平均値±ＳＥＭ（ｎ＝６）として表される。
【実施例３】
【００３８】
シュードモナス・アエルギノーザ（Pseudomonas aeruginosa）（ＡＴＣＣ２７３１７）を実施例１と同様に培養した。
著しい殺菌効果を奏する組成物適用の最小持続時間を決定するために、この実験をおこなった。４種類のポリウレタン・スポンジを浅い水トレイに起き、１０３ＣＦＵのシュードモナス・アエルギノーザ（Pseudomonas aeruginosa）を播種した。プラセボ組成物の２００μｌアリコート（単回適用）をスポンジ１および２に塗布し、本発明の組成物の２００μｌアリコートをスポンジ３および４に塗布した。アリコートを、細菌播種直後にスポンジに置いた。５分後、組成物１および３を除去し、２０分後、組成物２および４を除去した。次にスポンジを３７℃で７２時間にわたり、インキュベートした。
プラセボ組成物で被覆されたスポンジの細菌数は２４時間以内に少なくとも１０９ＣＦＵに増加し、その値は次の４８時間でプラトーに達した。それとは対照的に、本発明の単回５分間適用は、播種後４８時間でシュードモナス・アエルギノーザ（Pseudomonas aeruginosa）を根絶した。本発明の組成物の適用持続時間を２０分に増加させることで、２４時間内に５−対数までシュードモナス・アエルギノーザ（Pseudomonas aeruginosa）計数を減少させたが、本研究の残りの増殖は観察されなかった。図5は、この実験から得られたデータを示すグラフを表す。データは、平均値±ＳＥＭ（ｎ＝６）として表される。
【実施例４】
【００３９】
この実験では、シュードモナス・アエルギノーザ（Pseudomonas
aeruginosa）の代わりにスタフィロコッカス・エピデルミディス（Staphylococcus
epidermis）（ＡＴＣＣ  １２２２８、グラム陽性）を用いて実施例３の実験を繰り返した。スタフィロコッカス・エピデルミディス（Staphylococcus epidermis）を、実施例１のシュードモナス・アエルギノーザ（Pseudomonas aeruginosa）と同様にして培養した。
本発明の組成物を単回５分間適用することで、４８時間後にスタフィロコッカス・エピデルミディス（Staphylococcus epidermis）が根絶した。図６は、この実験からデータを示すグラフを表す。データを、平均値±ＳＥＭ（ｎ＝６）として表す。
【実施例５】
【００４０】
シュードモナス・アエルギノーザ（Pseudomonas aeruginosa）（ＡＴＣＣ２７３１７）を実施例１と同様に培養した。
この実験は、治療が遅れ、何らかの医学的介入をおこなう前は創傷が益々感染し始めるというシナリオを模倣する。
ポリウレタン・スポンジ2個を浅い水トレイに起き、１０３ＣＦＵのシュードモナス・アエルギノーザ（Pseudomonas aeruginosa）を播種した。２００μｌアリコートのプラセボ組成物を細菌播種後４時間目に第１のスポンジに対して塗布し、２００μｌアリコートの本発明組成物を細菌播種後４時間目に第２のスポンジに対して適用した。次に、実験継続期間中にわたって残っている組成物とともにスポンジを３７℃で７２時間、インキュベートした。７２時間の種々の時間間隔で、細菌の増殖を評価した。
シュードモナス・アエルギノーザ（Pseudomonas aeruginosa）レベルは、スポンジへの播種後４時間以内に１−対数増加した。プラセボ組成物で被覆されたスポンジの細菌数は、２４時間以内に１０１０ＣＦＵに増加した。本発明の組成物の細菌数は７２時間にわたって１０４ＣＦＵ未満であった。図７は、この実験から得られたデータを示すグラフを表す。データを平均値±ＳＥＭ（ｎ＝６）で表す。
【実施例６】
【００４１】
シュードモナス・アエルギノーザ（Pseudomonas aeruginosa）（ＡＴＣＣ２７３１７）を、実施例１と同様に培養した。
この実験は、治療が著しく遅れるシナリオを模倣するので、なんらかの医学的介入前に創傷が益々感染し始める。
ポリウレタン・スポンジ2個を浅い水トレイに置き、１０３ＣＦＵのシュードモナス・アエルギノーザ（Pseudomonas aeruginosa）を播種した。２００μｌアリコートのプラセボ組成物を細菌接種２４時間後に第１のスポンジに塗布し、本発明の組成物２００μｌアリコートを細菌接種２４時間後に第２のスポンジに塗布した。塗布後１０分間スポンジ上に残存した１回目のアリコートを取り除き、２回目の塗布と置き換えた。塗布後１０分間スポンジ上に残存した２回目のアリコートを取り除き、３回目の塗布と置き換えた。スポンジを３７℃で９６時間インキュベートした。９６時間の種々の時間間隔で、細菌の増殖を評価した。
シュードモナス・アエルギノーザ（Pseudomonas aeruginosa）レベルは、細菌播種後２４時間以内に１０９ＣＦＵまで増加した。プラセボ組成物で被覆されたスポンジの細菌数は、一定のままであった。それとは対照的に、細菌の４−対数減少は、本発明の組成物の塗布の24時間以内に観察された。本発明の組成物の塗布後４８時間ではスポンジに細菌は観察されなかったが、細菌数は72時間以内に１０５ＣＦＵに増加した。図８は、この実験から得られたデータを示すグラフを表す。データを平均値±ＳＥＭ（ｎ＝６）で表す。
【実施例７】
【００４２】
シュードモナス・アエルギノーザ（Pseudomonas aeruginosa）（ＡＴＣＣ２７３１７）を、実施例１と同様に培養した。
この実験は、治療が著しく遅れるシナリオを模倣するので、なんらかの医学的介入前に創傷が益々感染し始める。
６種類のポリウレタン・スポンジを浅い水トレイに置き、１０３ＣＦＵのシュードモナス・アエルギノーザ（Pseudomonas aeruginosa）を播種した。２００μｌアリコートのプラセボ組成物を細菌接種２４時間後に最初の３つのスポンジに塗布し、本発明の組成物２００μｌアリコートを細菌接種２４時間後に後の３つのスポンジに塗布した。塗布１０分後、スポンジから組成物を取り除いた。スポンジを３７℃で９６時間インキュベートした。９６時間の種々の時間間隔で、細菌の増殖を評価した。
シュードモナス・アエルギノーザ（Pseudomonas aeruginosa）レベルは、全てのスポンジに接種後２４時間以内に１０９ＣＦＵまで増加した。プラセボ組成物で被覆されたスポンジの細菌数は、実験が終わるまで一定のままであった。それとは対照的に、細菌の３−対数減少は、本発明の組成物の塗布の24時間以内に観察され、この殺菌効果はその後、最大で９６時間保たれた。図９は、この実験から得られたデータを示すグラフを表す。データを平均値±ＳＥＭ（ｎ＝６）で表す。本明細書中に開示されるデータは、浮遊および生物膜細菌増殖を大幅に減らす上で本発明の組成物が有効であることを強く示唆している。この殺菌効果は、組成物の適用が感染直後または最大２４時間遅れであるかどうかにかかわりなく、観察された。
【００４３】
この明細書で言及されるすべての特許および刊行物は、当該技術分野の当業者のレベルを表す。全ての特許および刊行物は、各刊行物が具体的かつ個別に援用されるものと同一程度に、本明細書の一部を構成するものとして援用される。理解されることは、発明の特定の形態を例示する一方で本明細書中に記述または表示される特定の形態または配置に限定されるものではないということである。当業者が理解することは、本発明の範囲から逸脱することなく種々の変更を加えることが可能であり、また本発明が明細書に表示および記述されたことに限定されるものと考えられないことである。当業者が容易に理解することは、本発明が目的の実施に十分適しているということであり、また上記の結果および利点が、本質的に備わってるものと同様に、得られるということである。本明細書に記載されている組成物、関連した化合物、方法、手順、および技術は、現在好ましい実施形態の代表的なものであり、範囲を制限することを意図したものではない。それらの中および他の用途での変更を当業者が気がつくことであり、該変更は本発明の精神の範囲内に包含され、かつ添付した特許請求の範囲によって定義される。本発明を特定の好ましい実施形態と関連して説明したが、特許請求の範囲に記載通りの本発明が、そのような特定の実施形態に過度に限定されるべきものではないことを理解すべきである。実際、当業者に明かである本発明を実施するための上記態様の種々の変形は、以下の特許請求の範囲内であることを意図している。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】本発明の組成物を含むブロスでのシュードモナス・アエルギノーザ（Pseudomonasaeruginosa）の増殖とプラセボ組成物を含むブロスでの増殖とを比較しているグラフである。
【図２】本発明の組成物を含むブロスのシュードモナス・アエルギノーザ（Pseudomonasaeruginosa）での増殖とプラセボ組成物を含むブロスでの増殖とを比較している別のグラフである。
【図３】３種類のポリウレタン・スポンジ上でのシュードモナス・アエルギノーザ（Pseudomonasaeruginosa）の増殖を比較しているグラフであり、第１のスポンジは本発明の組成物を含み、第２のスポンジはプラセボ組成物を含み、さらに第３のスポンジは周知の臨床承認された抗菌剤（５％酢酸マフェニド）を含む。各組成物の単回適用を、シュードモナス・アエルギノーザ（Pseudomonas aeruginosa）をポリウレタン・スポンジに播種した直後に、適用した。
【図４】ポリウレタン・スポンジ2個上でのシュードモナス・アエルギノーザ（Pseudomonas aeruginosa）の増殖を比較している対照グラフであり、一方のスポンジはプラセボ組成物を含み、他方のスポンジは周知の臨床承認された抗菌剤（５％酢酸マフェニド）を含む。
【図５】３種類のポリウレタン・スポンジ上でのシュードモナス・アエルギノーザ（Pseudomonasaeruginosa）の増殖を比較しているグラフであり、第１のスポンジはプラセボ組成物を含み、第２のスポンジは本発明の組成物を含み、さらに第３のスポンジは本発明の組成物を含む。単回適用をすべてのスポンジに対して適用した。組成物を、５分後に第２のスポンジから除去し、２０分後に第３のスポンジから除去した。
【図６】３種類のポリウレタン・スポンジ上でのスタフィロコッカス・エピデルミディス（Staphylococcus epidermis）の増殖を比較しているグラフであり、第１のスポンジはプラセボ組成物を含み、第２のスポンジは本発明の組成物を含み、さらに第３のスポンジも本発明の組成物を含む。単回適用を、すべてのスポンジに適用した。組成物を、５分後に第２のスポンジから除去し、２０分後に第３のスポンジから除去した。
【図７】ポリウレタン・スポンジ2個上でのシュードモナス・アエルギノーザ（Pseudomonas aeruginosa）の増殖を比較しているグラフであり、第１のものがプラセボ組成物を含み、第２のものが本発明の組成物を含んでいる。各組成物の単回適用を、細菌をスポンジに播種した４時間後に適用された。各組成物の単回適用を、細菌をスポンジに播種した４時間後に適用した。
【図８】ポリウレタン・スポンジ2個上でのシュードモナス・アエルギノーザ（Pseudomonas aeruginosa）の増殖を比較しているグラフであり、第１のものがプラセボ組成物を含み、第２のものが本発明の組成物を含んでいる。スポンジに細菌を播種した２４時間後に組成物を適用した。３通りの１０分間適用を、実験期間中、ゲル上に残る第３のものに適用した。
【図９】プラセボ組成物または本発明の組成物を含むポリウレタン・スポンジの上でシュードモナス・アエルギノーザ（Pseudomonas aeruginosa）の増殖を比較しているグラフであり、各組成物の単回適用を、細菌をスポンジに播種した24時間後に適用し、さらに１０分後、組成物を除去した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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