(57)【要約】  本発明は、ジヒドロキシフェニルアラニン誘導体、その生成、および該ジヒドロキシフェニルアラニン誘導体を含む医薬品組成物に関する。本発明は、さらに運動障害、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、片側萎縮症−片側パーキンソン症、パーキンソン症候群、レーヴィ小体病、前頭側頭型認知症、Ｌｙｔｉｃｏ−Ｂｏｄｉｇ病（パーキンソン症−認知症−筋萎縮性側索硬化症）、線条体黒質変性症、シャイ−ドレーガー症候群、弧発性オリーブ橋小脳変性症、進行性淡蒼球萎縮症、進行性核上性麻痺、ハレルフォルデン−スパッツ病、ハンチングトン病、Ｘ染色体連鎖性ジストニア（Ｍｏｒｂｕｓ  Ｌｕｂａｇ）、線条体壊死を伴うミトコンドリア細胞変性、神経有棘赤血球症、下肢静止不能症候群、ウィルソン病の治療および予防のための該ジヒドロキシフェニルアラニン誘導体の使用および医薬品組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉの化合物であって、
【化１】
2008540465.tif 000039
ここで、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、以下の残基：−Ｈ、−Ｒ８、−Ｒ９、−ＣＯ−Ｈ、−ＣＯ−ＣＨ３、−ＣＯ−Ｃ２Ｈ５、−ＣＯ−Ｃ３Ｈ７、−ＣＯ−Ｃ４Ｈ９、−ＣＯ−Ｃ５Ｈ１１、−ＣＯ−Ｃ６Ｈ１３、−ＣＯ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯ−シクロ−Ｃ３Ｈ５、−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−ＣＯ−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯ−シクロ−Ｃ４Ｈ７、−ＣＯ−シクロ−Ｃ５Ｈ９、−ＣＯ−シクロ−Ｃ６Ｈ１１、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ４Ｈ９、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ５Ｈ１１、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ６Ｈ１３、−Ｃ３Ｈ６−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ４Ｈ９、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−Ｃ２Ｆ５、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ３Ｈ７、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−シクロ−Ｃ３Ｈ５、−シクロ−Ｃ４Ｈ７、−シクロ−Ｃ５Ｈ９、−シクロ−Ｃ６Ｈ１１、
【化２】
2008540465.tif 000040
を表し；
Ｒ３は、残基−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−Ｒ５、−Ｈ、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ４Ｈ９、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ５Ｈ１１、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ６Ｈ１３、−Ｃ３Ｈ６−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ４Ｈ９、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−Ｃ２Ｆ５、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ３Ｈ７、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−シクロ−Ｃ３Ｈ５、−シクロ−Ｃ４Ｈ７、−シクロ−Ｃ５Ｈ９、−シクロ−Ｃ６Ｈ１１を表し；
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、基−ＣＯ−Ｒ６または−ＣＯ−Ｒ７または−Ｈを表し、ここで、Ｒ３およびＲ４は同時には−Ｈを表さず、および、ここで、Ｒ４が水素の場合、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−Ｒ５を表し；および
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、以下の残基：−Ｒ１０；−Ｒ１１；２〜２５の炭素原子を有する直鎖飽和アルキル鎖；２〜２５の炭素原子を有する分岐飽和アルキル鎖；２〜２５の炭素原子を有する分岐または不分岐アルケニル鎖；２〜２５の炭素原子を有する分岐または不分岐アルキニル鎖；２〜２５の炭素原子を有する多価不飽和分岐または不分岐アルケニル鎖；２〜２５の炭素原子を有する多価不飽和分岐または不分岐アルキニル鎖；２〜２５の炭素原子を有する多価不飽和分岐または不分岐アルケニニル鎖；炭素環または複素環を含み、２〜２５の炭素原子を有する分岐または不分岐アルキル鎖；１以上の水酸基、アルコキシ基、チオ基、メルカプト基、アミノ基、ハロゲン基、カルボニル基、カルボキシル基および／またはニトロ基を含み、２〜２５の炭素原子を有する分岐または不分岐アルキル鎖を表し；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、以下の残基：
−ＣＨ２Ｒ１２、−ＣＨＲ１３Ｒ１４、−ＣＲ１５Ｒ１６Ｒ１７、−ＣＨ２−ＣＲ１８Ｒ１９Ｒ２０、−ＣＨ２−ＣＨＲ２１Ｒ２２、−ＣＲ２３Ｒ２４−ＣＲ２５Ｒ２６Ｒ２７、−ＣＲ２８Ｒ２９−ＣＲ３０Ｒ３１−ＣＲ３２Ｒ３３Ｒ３４、−ＣＲ３５Ｒ３６−ＣＲ３７Ｒ３８−ＣＲ３９Ｒ４０−ＣＲ４１Ｒ４２Ｒ４３；２〜２５の炭素原子を有するアルキル基であって、該基がＲ１２〜Ｒ４３の１以上の残基で置換されているアルキル基、２〜２５の炭素原子を有するアルケニル基であって、該基がＲ１２〜Ｒ４３の１以上の残基で置換されているアルケニル基；２〜２５の炭素原子を有するアルキニル基であって、該基がＲ１２〜Ｒ４３の１以上の残基で置換されているアルキニル基、２〜２５の炭素原子を有するアルコキシ基であって、該基がＲ１２〜Ｒ４３の１以上の残基で置換されているアルコキシ基、２〜２５の炭素原子を有するアリール基であって、該基がＲ１２〜Ｒ４３の１以上の残基で置換されているアリール基、２〜２５の炭素原子を有するヘテロアリール基であって、該基がＲ１２〜Ｒ４３の１以上の残基で置換されているヘテロアリール基、２〜２５の炭素原子を有するヘテロシクリル基であって、該基がＲ１２〜Ｒ４３の１以上の残基で置換されているヘテロシクリル基を表し、
Ｒ１２〜Ｒ４７は、互いに独立して、以下の残基：
−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣ３Ｈ７、−Ｏ−シクロ−Ｃ３Ｈ５、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣ４Ｈ９、−ＯＰｈ、−ＯＣＨ２−Ｐｈ、−ＯＣＰｈ３、−ＳＨ、−ＳＣＨ３、−ＳＣ２Ｈ５、−ＳＣ３Ｈ７、−Ｓ−シクロ−Ｃ３Ｈ５、−ＳＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＣ（ＣＨ３）３、−ＮＯ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＮＣＯ、−ＳＣＮ、−ＮＣＳ、−ＣＨＯ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣ２Ｈ５、−ＣＯＣ３Ｈ７、−ＣＯ−シクロ−Ｃ３Ｈ５、−ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＣＮ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣ２Ｈ５、−ＣＯＯＣ３Ｈ７、−ＣＯＯ−シクロ−Ｃ３Ｈ５、−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＯＣ−ＣＨ３、−ＯＯＣ−Ｃ２Ｈ５、−ＯＯＣ−Ｃ３Ｈ７、−ＯＯＣ−シクロ−Ｃ３Ｈ５、−ＯＯＣ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＯＣ−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣ２Ｈ５、−ＣＯＮＨＣ３Ｈ７、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮ（Ｃ２Ｈ５）２、−ＣＯＮ（Ｃ３Ｈ７）２、−ＣＯＮ（シクロ−Ｃ３Ｈ５）２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ２Ｈ５、−ＮＨＣ３Ｈ７、−ＮＨ−シクロ−Ｃ３Ｈ５、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（ＣＨ３）３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、−Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、−Ｎ（シクロ−Ｃ３Ｈ５）２、−Ｎ［ＣＨ（ＣＨ３）２］２、−Ｎ［Ｃ（ＣＨ３）３］２、−ＳＯＣＨ３、−ＳＯＣ２Ｈ５、−ＳＯＣ３Ｈ７、−ＳＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯＣ（ＣＨ３）３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｃ２Ｈ５、−ＳＯ２Ｃ３Ｈ７、−ＳＯ２−シクロ−Ｃ３Ｈ５、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ３ＣＨ３、−ＳＯ３Ｃ２Ｈ５、−ＳＯ３Ｃ３Ｈ７、−ＳＯ３−シクロ−Ｃ３Ｈ５、−ＳＯ３ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ３Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＦ３、−ＯＣ２Ｆ５、−Ｏ−ＣＯＯＣＨ３、−Ｏ−ＣＯＯＣ２Ｈ５、−Ｏ−ＣＯＯＣ３Ｈ７、−Ｏ−ＣＯＯ−シクロ−Ｃ３Ｈ５、−Ｏ−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨＣＨ３、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨＣ２Ｈ５、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨＣ３Ｈ７、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−シクロ−Ｃ３Ｈ５、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、−Ｏ−ＣＯ−ＯＣＨ３、−Ｏ−ＣＯ−ＯＣ２Ｈ５、−Ｏ−ＣＯ−ＯＣ３Ｈ７、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−シクロ−Ｃ３Ｈ５、−Ｏ−ＣＯ−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２Ｉ、−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２−ＣＨＦ２、−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２−ＣＨ２Ｉ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ３Ｈ７、−シクロ−Ｃ３Ｈ５、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ４Ｈ９、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−Ｐｈ、−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＣＰｈ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨを表す、化合物；ならびに
該化合物の薬理学的に許容可能な塩、溶媒化合物、水和物、錯化合物、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびラセミ化合物。
【請求項２】
一般式（ＶＩ）の、請求項１に記載の化合物であって：
【化３】
2008540465.tif 000041
ここで、脂肪酸は、残基−ＣＯ−Ｒ６を表し、かつ、残基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１に示した意味を有し、および
Ｒ６は、以下の残基：２〜２５の炭素原子を有する直鎖飽和アルキル鎖、２〜２５の炭素原子を有する分岐飽和アルキル鎖、２〜２５の炭素原子を有する分岐または不分岐アルケニル鎖、２〜２５の炭素原子を有する分岐または不分岐アルキニル鎖、２〜２５の炭素原子を有する多価不飽和分岐または不分岐アルケニル鎖、２〜２５の炭素原子を有する多価不飽和分岐または不分岐アルキニル鎖、２〜２５の炭素原子を有する多価不飽和分岐または不分岐アルケニニル鎖、炭素環または複素環を含み、２〜２５の炭素原子を有する分岐または不分岐アルキル鎖、１以上の水酸基、チオ基および／またはメルカプト基を含み、２〜２５の炭素原子を有する分岐または不分岐アルキル鎖を表す、化合物。
【請求項３】
一般式（ＶＩＩ）の、請求項１に記載の化合物であって：
【化４】
2008540465.tif 000042
ここで、脂肪酸は、残基−ＣＯ−Ｒ７を表し、かつ、残基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ７は、請求項１に示したものと同じ意味を有する、化合物。
【請求項４】
前記化合物が、プロピオン酸鎖の第２炭素原子でＳ立体配置を有する、前記請求項のいずれかの項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４またはＲ５が、水素を表す、前記請求項のいずれかの項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ６およびＲ７が、互いに独立して、１以上の水酸基、アルコキシ基、チオ基、メルカプト基、アミノ基、ハロゲン基、カルボニル基、カルボキシル基および／またはニトロ基を含み、５〜９の炭素原子を有する分岐または不分岐アルキル鎖を表す、前記請求項のいずれかの項に記載の化合物。
【請求項７】
前記Ｒ６およびＲ７の分岐または不分岐、置換または不置換および飽和または不飽和の炭素残基が、互いに独立して、５〜２４の炭素原子を含む、前記請求項のいずれかの項に記載の化合物。
【請求項８】
前記Ｒ６およびＲ７の分岐または不分岐、置換または不置換および飽和または不飽和の炭素残基が、互いに独立して、７〜２３の炭素原子を含む、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
前記Ｒ６およびＲ７の分岐または不分岐、置換または不置換および飽和または不飽和の炭素残基が、互いに独立して、９〜２２の炭素原子を含む、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４およびＲ５が、互いに独立して、以下の基：ドデカノイル、ヘキサデカノイル、オクタデカノイル、エイコサノイル、ドコサノイル、テトラコサノイル、シス−９−テトラデセノイル、シス−９−ヘキサデセノイル、シス−６−オクタデセノイル、シス−９−オクタデセノイル、シス−１１−オクタデセノイル、シス−９−エイコセノイル、シス−１１−エイコセノイル、シス−１３−ドコセノイル、シス−１５−テトラコセノイル、９，１２−オクタデカジエノイル、６，９，１２−オクタデカトリエノイル、８，１１，１４−エイコサトリエノイル、５，８，１１，１４−エイコサテトラエノイル、７，１０，１３，１６−ドコサテトラエノイル、４，７，１０，１３，１６−ドコサペンタエノイル、９，１２，１５−オクタデカトリエノイル、６，９，１２，１５−オクタデカテトラエノイル、８，１１，１４，１７−エイコサテトラエノイル、５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエノイル、７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエノイル、４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエノイル、５，８，１１−エイコサトリエノイル、１，２−ジチオラン−３−ペンタノイル、６，８−ジチアンオクタノイル、ドコサヘプタデカノイル、エレオステアロイル、カレンドイル（calendoyl）、カタルポイル（catalpoyl）、タキソレオイル（taxoleoyl）、ピノレノイル（pinolenoyl）、シアドノイル（sciadonoyl）、レチノイル、１４−メチルペンタデカノイル、プリスタノイル、フィタノイル、１１，１２−メチレンオクタデカノイル、９，１０−メチレンヘキサデカノイル、９，１０−エポキシステアロイル、９，１０−エポキシオクタデカ−１２−エノイル、６−オクタデシノイル、ｔ１１−オクタデセン−９−イノイル、９−オクタデシノイル、６−オクタデセン−９−イノイル、ｔ１０−ヘプタデセン−８−イノイル、９−オクタデセン−１２−イノイル、ｔ７，ｔ１１−オクタデカジエン−９−イノイル、ｔ８，ｔ１０−オクタデカジエン−１２−イノイル、５，８，１１，１４−エイコサテトライノイル、２−ヒドロキシテトラコサノイル、２−ヒドロキシ−１５−テトラコセノイル、１２−ヒドロキシ−９−オクタデセノイルおよび１４−ヒドロキシ−１１−エイコセノイルを表す、前記請求項のいずれかの項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４およびＲ５が、互いに独立して、以下の基：９，１２−オクタデカジエノイル、６，９，１２−オクタデカトリエノイル、８，１１，１４−エイコサトリエノイル、５，８，１１，１４−エイコサテトラエノイル、９，１２，１５−オクタデカトリエノイル、６，９，１２，１５−オクタデカテトラエノイル、８，１１，１４，１７−エイコサテトラエノイル、５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエノイル、７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエノイル、４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエノイル、５，８，１１−エイコサトリエノイル、１，２−ジチオラン−３−ペンタノイルおよび６，８−ジチアンオクタノイルを表す、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
薬理学的活性物質として使用するための、前記請求項のいずれかの項に記載の化合物。
【請求項１３】
運動障害、早期発症薬剤誘発性ジスキネジア、静座不能、パーキンソン症の特徴、強直、振戦、錐体外路機能障害、分節性ジストニア、全身性ジストニア、薬剤誘発性錐体外路徴候、パーキンソン症候群の種々の形態、内因性パーキンソン症候群、アテローム性動脈硬化パーキンソン症候群、脳炎後パーキンソン症候群、薬剤誘発性パーキンソン症候群、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、片側パーキンソン−片側萎縮症、パーキンソン症候群、レーヴィ小体病、前頭側頭型認知症、Ｌｙｔｉｃｏ−Ｂｏｄｉｇ病（パーキンソン症−認知症−筋萎縮性側索硬化症）、線条体黒質変性症、シャイ−ドレーガー症候群、弧発性オリーブ橋小脳変性症、淡蒼球の進行性萎縮症、進行性核上性麻痺、ハレルフォルデン−スパッツ病、ハンチングトン病、Ｘ連鎖性ジストニア−パーキンソン症（Ｌｕｂａｇ）、線条体壊死を伴うミトコンドリア細胞変性、神経有棘赤血球症、下肢静止不能症候群、ウィルソン病の治療および／または予防のための、前記請求項のいずれかの項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
一般式（Ｉ）による少なくとも１つの化合物および／またはその薬理学的に許容可能な塩ならびに薬理学的に許容可能な担体、補助剤および／または希釈剤を含む医薬品組成物。
【請求項１５】
点滴剤、口腔内スプレー、鼻腔内スプレー、丸剤、錠剤、フィルムコーティング錠剤、多層錠剤、坐剤、ゲル剤、軟膏剤、シロップ剤、吸入粉剤、顆粒剤、乳剤、懸濁剤、マイクロカプセル剤、カプセル剤、注射用粉剤または溶液の形態の、請求項１４に記載の医薬品組成物。
【請求項１６】
吸入または静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、粘膜皮膚、経口、直腸内、経皮、局所、頬、皮内、胃内、皮内、鼻腔内、口内、経皮的または舌下投与に適している、請求項１４または１５に記載の医薬品組成物。
【請求項１７】
運動障害、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、片側パーキンソン−片側萎縮症、パーキンソン症候群、レーヴィ小体病、前頭側頭型認知症、Ｌｙｔｉｃｏ−Ｂｏｄｉｇ病（パーキンソン症／認知症／筋萎縮性側索硬化症）、線条体黒質変性症、シャイ−ドレーガー症候群、弧発性オリーブ橋小脳変性症、淡蒼球の進行性萎縮症、進行性核上性麻痺、ハレルフォルデン−スパッツ病、ハンチングトン病、Ｘ連鎖性ジストニア−パーキンソン症（Ｌｕｂａｇ）、線条体壊死を伴うミトコンドリア細胞変性、神経有棘赤血球症、下肢静止不能症候群、ウィルソン病の治療および／または予防に適したさらなる薬理学的薬剤が存在する、請求項１４〜１６のいずれかの項に記載の医薬品組成物。
【請求項１８】
前記さらなる薬理学的薬剤が、ブロモクリプチン、カベルゴリン、リスリド、ジヒドロエルゴクリプチン、ドーパミンアゴニスト、エンタカポン、ロピニロール、プラミペキソール、メシル酸ペルゴリド、ペルゴリド、ＮＭＤＡグルタミン酸レセプターアンタゴニスト、アマンタジン、ブジピン、モノアミンオキシダーゼＢインヒビター、セレギリン、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼインヒビター、抗コリン作用薬、ベンザトロピン、ビペリデン、ボルナプリン、プロシクリジン、トリヘキシフェニジル、抗酸化剤、ビタミンＣおよびビタミンＥ：を含む群から選択される、請求項１７に記載の医薬品組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジヒドロキシフェニルアラニンの誘導体、それらの合成のための方法およびそれらの使用、およびこれらのジヒドロキシフェニルアラニンの誘導体を含む医薬品組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＤＯＰＡは、ＩＵＰＡＣ名２−アミノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−プロピオン酸としておよび慣用名レボドパとして知られており、そして特にパーキンソン病の治療のために用いられる。
【０００３】
パーキンソン病は、パーキンソン症候群としても知られており、なお不治である慢性疾患の１つである。疾患の経過は、脳の黒質（黒い物質）中にある、化学メッセンジャーであるドーパミンを含む神経細胞が、ゆっくり死滅することで特徴付けられる。したがって、化学メッセンジャーであるドーパミンの十分量の形成は、保証されない。変異（例えば、レーヴィ小体）はまた、青斑核、縫線核、マイネルトの基底核、迷走神経の核および海馬のような脳の他の部分にも見出され得る。ドーパミンは、筋骨系の制御のための必須メッセンジャーであり、そしてドーパミンの欠如は、振戦（静止振戦）、不随意筋緊張（強直）および運動の緩慢（運動低下）のような運動障害を引き起こす。進行期では、さらなる運動障害、例えば、運動開始不能性（すくみ）および転倒の高い危険度を伴う垂直姿勢維持不可能性が出現する。さらに、思考プロセスおよび記憶ならびに感情が影響を受け、うつおよび末期では認知症を発症する。
【０００４】
パーキンソン病は、弧発性形態（関係のある人の９５％）と血統性形態とに分けられる。後者の形態は、主として疾患危険度の遺伝性伝達によって引き起こされる。さらに、運動障害を含むいくつかの疾患が記載されている；しかし、それらの出現は他の原因によってである。それらは、２次的パーキンソン症と呼ばれる。これらの形態は、神経弛緩薬ならびにレセルピンおよびそれらの誘導体のような医薬品によって引き起こされ得る。さらに、片側パーキンソン−片側萎縮症症候群が知られている。パーキンソン症候群はまた、水頭症、酸素欠乏、脳の感染症（脳炎）、マンガン中毒、一酸化炭素（ＣＯ）中毒、１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）中毒および青酸中毒と関連し得る。さらなる原因は、副甲状腺疾患、脳腫瘍、脳病変、および脳血管の多発性閉塞（梗塞）である。運動障害を伴うさらなる疾患は、アルツハイマー病、びまん性レーヴィ小体病、前頭側頭型認知症、Ｌｙｔｉｃｏ−Ｂｏｄｉｇ病（パーキンソン症／認知症／筋萎縮性側索硬化症）、線条体黒質変性症、シャイ−ドレーガー症候群、弧発性オリーブ橋小脳変性症、淡蒼球の進行性萎縮症、進行性核上性麻痺、ハレルフォルデン−スパッツ病、ハンチングトン病、Ｘ連鎖性ジストニア−パーキンソン症（Ｌｕｂａｇ）、線条体壊死を伴うミトコンドリア細胞変性、神経有棘赤血球症およびウィルソン病である。
【０００５】
最初は、Ｌ−ＤＯＰＡが有望な医薬品として用いられたが、すぐに長期治療の副作用が観察された。これは、ジスキネジア（異常な不随意運動）およびジストニア（疼痛性筋痙攣）から突発交替性運動およびすくみ相に及んだ。さらに、Ｌ−ＤＯＰＡが脳中のドーパミン含有神経細胞の破壊を促進し得ることがわかった。
【０００６】
ドイツでは、６０歳を超える人口の１〜２％がパーキンソン病を被っている。したがって、パーキンソン病および他の運動障害の治療に適した医薬品を緊急に提供する必要がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、特に運動障害の治療のために用いられ得る、生理的に許容可能な物質および医薬品組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本目的は、独立請求項の技術的教示によって解決される。さらなる好都合な実施態様、局面、および発明の詳細は、従属請求項、詳細な説明および実施例から明らかである。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物であって、
【００１０】
【化１】
2008540465.tif 000002
【００１１】
ここで、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、以下の残基：−Ｈ、−Ｒ８、−Ｒ９、−ＣＯ−Ｈ、−ＣＯ−ＣＨ３、−ＣＯ−Ｃ２Ｈ５、−ＣＯ−Ｃ３Ｈ７、−ＣＯ−Ｃ４Ｈ９、−ＣＯ−Ｃ５Ｈ１１、−ＣＯ−Ｃ６Ｈ１３、−ＣＯ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯ−シクロ−Ｃ３Ｈ５、−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−ＣＯ−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯ−シクロ−Ｃ４Ｈ７、−ＣＯ−シクロ−Ｃ５Ｈ９、−ＣＯ−シクロ−Ｃ６Ｈ１１、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ４Ｈ９、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ５Ｈ１１、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ６Ｈ１３、−Ｃ３Ｈ６−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ４Ｈ９、−ＣＦ３、−Ｃ２Ｆ５、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ３Ｈ７、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−シクロ−Ｃ３Ｈ５、−シクロ−Ｃ４Ｈ７、−シクロ−Ｃ５Ｈ９、−シクロ−Ｃ６Ｈ１１、
【００１２】
【化２】
2008540465.tif 000003
【００１３】
を表し；
Ｒ３は、残基−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−Ｒ５、−Ｈ、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ４Ｈ９、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ５Ｈ１１、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ６Ｈ１３、−Ｃ３Ｈ６−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ４Ｈ９、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ３Ｈ７、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＦ３、−Ｃ２Ｆ５、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−シクロ−Ｃ３Ｈ５、−シクロ−Ｃ４Ｈ７、−シクロ−Ｃ５Ｈ９、−シクロ−Ｃ６Ｈ１１を表し；
【００１４】
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、基−ＣＯ−Ｒ６または−ＣＯ−Ｒ７または−Ｈを表し（ここで、Ｒ３およびＲ４は同時には−Ｈを表さない）；および
【００１５】
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、以下の残基：−Ｒ１０、−Ｒ１１、２〜２５の炭素原子を有する直鎖飽和アルキル鎖、２〜２５の炭素原子を有する分岐飽和アルキル鎖、２〜２５の炭素原子を有する分岐または不分岐アルケニル鎖、２〜２５の炭素原子を有する分岐または不分岐アルキニル鎖、２〜２５の炭素原子を有する多価不飽和分岐または不分岐アルケニル鎖、２〜２５の炭素原子を有する多価不飽和分岐または不分岐アルキニル鎖、２〜２５の炭素原子を有する多価不飽和分岐または不分岐アルケニニル鎖、炭素環または複素環を含み、２〜２５の炭素原子を有する分岐または不分岐アルキル鎖、１以上の水酸基、アルコキシ基、チオ基、メルカプト基、アミノ基、ハロゲン基、カルボニル基、カルボキシル基および／またはニトロ基を含み、２〜２５の炭素原子を有する分岐または不分岐アルキル鎖を表し；
【００１６】
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、以下の残基：
−ＣＨ２Ｒ１２、−ＣＨＲ１３Ｒ１４、−ＣＲ１５Ｒ１６Ｒ１７、−ＣＨ２−ＣＲ１８Ｒ１９Ｒ２０、−ＣＨ２−ＣＨＲ２１Ｒ２２、−ＣＲ２３Ｒ２４−ＣＲ２５Ｒ２６Ｒ２７、−ＣＲ２８Ｒ２９−ＣＲ３０Ｒ３１−ＣＲ３２Ｒ３３Ｒ３４、−ＣＲ３５Ｒ３６−ＣＲ３７Ｒ３８−ＣＲ３９Ｒ４０−ＣＲ４１Ｒ４２Ｒ４３；２〜２５の炭素原子を有するアルキル基であって、該基がＲ１２〜Ｒ４３の１以上の残基で置換されているアルキル基；２〜２５の炭素原子を有するアルケニル基であって、該基がＲ１２〜Ｒ４３の１以上の残基で置換されているアルケニル基；２〜２５の炭素原子を有するアルキニル基であって、該基がＲ１２〜Ｒ４３の１以上の残基で置換されているアルキニル基；２〜２５の炭素原子を有するアルコキシ基であって、該基がＲ１２〜Ｒ４３の１以上の残基で置換されているアルコキシ基；２〜２５の炭素原子を有するアリール基であって、該基がＲ１２〜Ｒ４３の１以上の残基で置換されているアリール基；２〜２５の炭素原子を有するヘテロアリール基であって、該基がＲ１２〜Ｒ４３の１以上の残基で置換されているヘテロアリール基；２〜２５の炭素原子を有するヘテロシクリル基であって、該基がＲ１２〜Ｒ４３の１以上の残基で置換されているヘテロシクリル基を表し、
【００１７】
Ｒ１２〜Ｒ４７は、互いに独立して、以下の残基：
−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣ３Ｈ７、−Ｏ−シクロ−Ｃ３Ｈ５、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣ４Ｈ９、−ＯＰｈ、−ＯＣＨ２−Ｐｈ、−ＯＣＰｈ３、−ＳＨ、−ＳＣＨ３、−ＳＣ２Ｈ５、−ＳＣ３Ｈ７、−Ｓ−シクロ−Ｃ３Ｈ５、−ＳＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＣ（ＣＨ３）３、−ＮＯ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＮＣＯ、−ＳＣＮ、−ＮＣＳ、−ＣＨＯ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣ２Ｈ５、−ＣＯＣ３Ｈ７、−ＣＯ−シクロ−Ｃ３Ｈ５、−ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＣＮ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣ２Ｈ５、−ＣＯＯＣ３Ｈ７、−ＣＯＯ−シクロ−Ｃ３Ｈ５、−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＯＣ−ＣＨ３、−ＯＯＣ−Ｃ２Ｈ５、−ＯＯＣ−Ｃ３Ｈ７、−ＯＯＣ−シクロ−Ｃ３Ｈ５、−ＯＯＣ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＯＣ−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣ２Ｈ５、−ＣＯＮＨＣ３Ｈ７、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮ（Ｃ２Ｈ５）２、−ＣＯＮ（Ｃ３Ｈ７）２、−ＣＯＮ（シクロ−Ｃ３Ｈ５）２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ２Ｈ５、−ＮＨＣ３Ｈ７、−ＮＨ−シクロ−Ｃ３Ｈ５、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（ＣＨ３）３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、−Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、−Ｎ（シクロ−Ｃ３Ｈ５）２、−Ｎ［ＣＨ（ＣＨ３）２］２、−Ｎ［Ｃ（ＣＨ３）３］２、−ＳＯＣＨ３、−ＳＯＣ２Ｈ５、−ＳＯＣ３Ｈ７、−ＳＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯＣ（ＣＨ３）３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｃ２Ｈ５、−ＳＯ２Ｃ３Ｈ７、−ＳＯ２−シクロ−Ｃ３Ｈ５、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ３ＣＨ３、−ＳＯ３Ｃ２Ｈ５、−ＳＯ３Ｃ３Ｈ７、−ＳＯ３−シクロ−Ｃ３Ｈ５、−ＳＯ３ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ３Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＦ３、−ＯＣ２Ｆ５、−Ｏ−ＣＯＯＣＨ３、−Ｏ−ＣＯＯＣ２Ｈ５、−Ｏ−ＣＯＯＣ３Ｈ７、−Ｏ−ＣＯＯ−シクロ−Ｃ３Ｈ５、−Ｏ−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨＣＨ３、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨＣ２Ｈ５、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨＣ３Ｈ７、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−シクロ−Ｃ３Ｈ５、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、−Ｏ−ＣＯ−ＯＣＨ３、−Ｏ−ＣＯ−ＯＣ２Ｈ５、−Ｏ−ＣＯ−ＯＣ３Ｈ７、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−シクロ−Ｃ３Ｈ５、−Ｏ−ＣＯ−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２Ｉ、−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２−ＣＨＦ２、−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２−ＣＨ２Ｉ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ３Ｈ７、−シクロ−Ｃ３Ｈ５、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ４Ｈ９、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−Ｐｈ、−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＣＰｈ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨを表す、化合物；ならびに
上記化合物の薬理学的に許容可能な塩、溶媒化合物、水和物、錯化合物、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびラセミ化合物に関する。
【００１８】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、それ自体またはそれらの薬理学的活性塩の形態のいずれかで投与され得る。一般式（Ｉ）の化合物は、塩基性および酸性の両方の特性を有し得るため、これらの化合物の塩は、通常の方法にしたがって調製され得る。
【００１９】
式（Ｉ）による化合物の塩の適切な例としては、酸添加塩、アルカリ金属塩、およびアミンを有する塩が挙げられる。アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、またはマグネシウム塩、カルシウム塩）、アルキルアミノ塩、またはアミノ酸塩（例えば、リジンのような塩基性アミノ酸の塩）が挙げられ得る。以下の酸は、式（Ｉ）の化合物の酸添加塩を形成する酸の中に含まれ得る：硫酸、スルホン酸、リン酸、硝酸、亜硝酸、過塩素酸、臭化水素酸、塩酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、シュウ酸、グルコン酸（グリコン酸、デキストロン酸（Dextronsaure））、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、タルトロン酸（ヒドロキシマロン酸、ヒドロキシプロパン二酸）、フマル酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、マロン酸、ヒドロキシマレイン酸、ピルビン酸、フェニル酢酸、（ｏ，ｍ，ｐ）−トルイル酸、安息香酸、ｐ−アミノ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、エチレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフチルスルホン酸、ナフチルアミンスルホン酸、スルファニル酸、カンファースルホン酸、キナ酸（キニン酸）、ｏ−メチルマンデル酸、水素−ベンゼンスルホン酸、ピクリン酸（２，４，６−トリニトロフェノール）、アジピン酸、ｄ−ｏ−トリル酒石酸、アミノ酸（例えば、メチオニン、トリプトファン、アルギニンおよび特にグルタミン酸またはアスパラギン酸のような酸性アミノ酸）。
【００２０】
一般式（Ｉ）の化合物の種類に応じて、ベタインの形態もまた可能である。
【００２１】
好ましくは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式（Ｖ）に示すように、プロピオン酸鎖の第２位のキラル中心がＳ立体配置を有する化合物である：
【００２２】
【化３】
2008540465.tif 000004
【００２３】
さらに好ましくは、Ｒ１およびＲ２がアセチル基およびアルキル基を表すような化合物である。したがって、一般式（ＩＩ）の化合物が得られる：
【００２４】
【化４】
2008540465.tif 000005
【００２５】
ここで、Ｒ３およびＲ４は、上記に示した意味を有する。ここでも、プロピオン酸鎖の第２炭素原子でのＳ立体配置が好ましい。
【００２６】
さらに、Ｒ３またはＲ４のいずれかが水素を表すような化合物が好ましい。Ｒ４が水素を表す場合は、一般式（ＩＩＩ）の以下の化合物が得られる：
【００２７】
【化５】
2008540465.tif 000006
【００２８】
ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６は、上記に示した意味を有する。ここでも、アミノ基を有する炭素原子がＳ立体配置を有することが好ましい。
【００２９】
Ｒ３が水素を表す場合には、型（ＩＶ）の化合物が得られる：
【００３０】
【化６】
2008540465.tif 000007
【００３１】
ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ７は、上記に示した意味を有する。ここでも、プロピオン酸鎖の第２炭素原子でのＳ立体配置が好ましい。さらに、式（ＩＶ）の基Ｒ１およびＲ２が両方とも水素またはアセチル基またはアルキル基を表すことが好ましい。
【００３２】
好ましくは、基−ＣＯ−Ｒ６および−ＣＯ−Ｒ７は、対応する脂肪酸ＨＯＯＣ−Ｒ６およびＨＯＯＣ−Ｒ７由来の脂肪酸基を表す。この場合、残基−Ｒ６および−Ｒ７は、脂肪酸の炭素鎖を表す。該炭素鎖は、置換された炭素鎖の場合には２〜２５および好ましくは５〜９の炭素原子からなる。脂肪酸の該炭素鎖は、飽和または不飽和であり得、分岐し得、そして特にそれらは、１以上の孤立した、共役の、または多共役の二重および／または三重結合を含み得ることが知られている。
【００３３】
さらに好ましくは、特に一般式：
【００３４】
【化７】
2008540465.tif 000008
【００３５】
の化合物である。
ここで、「脂肪酸」は、アシル基、特に本明細書中に記載の脂肪酸を表す。本明細書では、該脂肪酸の炭素鎖をＲ６およびＲ７とも呼ぶ。
【００３６】
１以上の水酸基、アルコキシ基、チオ基、メルカプト基、アミノ基、ハロゲン基、カルボニル基、カルボキシル基および／またはニトロ基で置換されている炭素鎖または環系を含む炭素鎖の場合には、７〜２５の炭素原子の数が好ましい。残基Ｒ６およびＲ７によって表される任意の炭素鎖において、５〜２４の数の炭素原子が好ましく、７〜２３の炭素原子がより好ましく、９〜２２の炭素原子がなおより好ましく、１１〜２１の炭素原子がなおより好ましく、および１３〜２０の炭素原子が特に好ましい。
【００３７】
リポ酸残基およびジヒドロリポ酸残基は、環状または置換された炭素残基のために好ましい。
【００３８】
以下に、カルボン酸残基およびそれらの命名法をさらに記載する。以下の脂肪酸は、化合物ＨＯＯＣ−Ｒ６およびＨＯＯＣ−Ｒ７の一例である：
【００３９】
【化８】
2008540465.tif 000009
【００４０】
この脂肪酸は、６，９−オクタデセニン酸またはオクタデカ−６−エン−９−イン酸と呼ばれる。残基−ＣＯ−Ｒ６または−ＣＯ−Ｒ７によって表されるカルボン酸残基
【００４１】
【化９】
2008540465.tif 000010
【００４２】
は、６，９−オクタデセニノイルまたはオクタデカ−６−エン−９−イノイルと呼ばれる。残基−Ｒ６および−Ｒ７によって表されるカルボン酸の炭素鎖は以下の通りであり：
【００４３】
【化１０】
2008540465.tif 000011
【００４４】
そして、５，８−ヘプタデセニニルまたはヘプタデク−５−エン−８−イニルと呼ばれる。
【００４５】
不飽和脂肪酸中の多重結合の位置の呼称のために、化学的および生化学的命名法が確立されている。したがって、例えば、リノール酸は、シス−９，シス−１２−オクタデカジエン酸（化学的命名法）またはΔ９，１２−オクタデカジエン酸またはオクタデカジエン酸（１８：２）またはオクタデカジエン酸１８：２（ｎ−６）（生化学的または生理学的命名法）と呼ばれる。オクタデカジエン酸１８：２（ｎ−６）の場合には、炭素原子の数は、ｎによって表され、そして整数「６」は、最後の二重結合の位置を示す。したがって、１８：２（ｎ−６）は、１８の炭素原子、２つの二重結合、および最後の二重結合から末端のメチル基まで６炭素原子の距離を有する脂肪酸を表す。
【００４６】
本発明の化合物は、エステル結合を介して、その中間にエチレングリコール基が位置するＤＯＰＡ（２−アミノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−プロピオン酸）のカルボキシレート基に連結されたカルボン酸残基（式ＩＩＩを参照のこと）を含むか、あるいはアミド結合を介して、ＤＯＰＡのアミノ基に連結されたカルボン酸残基（式ＩＶを参照のこと）を含むため、以下に列挙するカルボン酸および特に脂肪酸が、本発明にしたがって、一般式（Ｉ）の化合物の合成のために用いられ得る。対応するカルボニル基は残基−ＣＯ−Ｒ６および−ＣＯ−Ｒ７によって表され、そして対応するカルボン酸の炭素鎖は残基−Ｒ６およびＲ７によって表される。
【００４７】
表１は直鎖および飽和カルボン酸のリストを示す。
【００４８】
【表１】
2008540465.tif 000012
【００４９】
表２はモノオレフィン型脂肪酸のリストを示す。
【００５０】
【表２】
2008540465.tif 000013
【００５１】
表３は多価不飽和脂肪酸のリストを示す。
【００５２】
【表３】
2008540465.tif 000014
【００５３】
表４はアセチレン型脂肪酸のリストを示す。
【００５４】
【表４】
2008540465.tif 000015
【００５５】
好ましくは、以下のカルボン酸が本発明の化合物の合成のために用いられる：リノール酸、γ−リノレン酸、ジホモ−γ−リノレン酸、アラキドン酸、７，１０，１３，１６−ドコサテトラエン酸、４，７，１０，１３，１６−ドコサペンタエン酸、α−リノレン酸、ステアリドン酸、８，１１，１４，１７−エイコサテトラエン酸、ＥＰＡ、ＤＰＡ、ＤＨＡ、ミード酸、エレオステアリン酸、カレンド酸、カタルピン酸、ステラヘプタエン酸（Stellaheptaensaure）、タキソール酸、ピノレン酸、シアドン酸、レチノイン酸、イソパルミチン酸、プリスタン酸、フィタン酸、１１，１２−メチレンオクタデカン酸、９，１０−メチレンヘキサデカン酸、コロナリン酸（Coronarinsaure）、（Ｒ，Ｓ）−リポ酸、（Ｓ）−リポ酸、（Ｒ）−リポ酸、６，８−ビス（メチルスルファニル）−オクタン酸、４，６−ビス（メチルスルファニル）−ヘキサン酸、２，４−ビス（メチルスルファニル）−ブタン酸、１，２−ジチオランカルボン酸、（Ｒ，Ｓ）−６，８−ジチアンオクタン酸、（Ｒ）−６，８−ジチアンオクタン酸、（Ｓ）−６，８−ジチアンオクタン酸、タリリン酸、サンタルビン酸、ステアロール酸、６，９−オクタデセニン酸、ピルリン酸（Pyrulinsaure）、クレペニン酸、ヘイステリン酸（Heisterinsaure）、ｔ８，ｔ１０−オクタデカジエン−１２−イン酸、ＥＴＹＡ、セレブロン酸、ヒドロキシネルボン酸、リシノール酸、レスケロール酸（Lesquerolinsaure）、ブラシル酸およびタプシン酸。
【００５６】
カルボン酸の中では、γ−リノレン酸、α−リノレン酸、ＥＰＡ、ＤＨＡ、（Ｒ，Ｓ）−リポ酸、（Ｓ）−リポ酸および（Ｒ）−リポ酸、６，８−ビス（メチルスルファニル）−オクタン酸、４，６−ビス（メチルスルファニル）−ヘキサン酸、２，４−ビス（メチルスルファニル）−ブタン酸、１，２−ジチオランカルボン酸が、特に好ましい。
【００５７】
ドデカノイル、ヘキサデカノイル、オクタデカノイル、エイコサノイル、ドコサノイル、テトラコサノイル、シス−９−テトラデセノイル、シス−９−ヘキサデセノイル、シス−６−オクタデセノイル、シス−９−オクタデセノイル、シス−１１−オクタデセノイル、シス−９−エイコセノイル、シス−１１−エイコセノイル、シス−１３−ドコセノイル、シス−１５−テトラコセノイル、９，１２−オクタデカジエノイル、６，９，１２−オクタデカトリエノイル、８，１１，１４−エイコサトリエノイル、５，８，１１，１４−エイコサテトラエノイル、７，１０，１３，１６−ドコサテトラエノイル、４，７，１０，１３，１６−ドコサペンタエノイル、９，１２，１５−オクタデカトリエノイル、６，９，１２，１５−オクタデカテトラエノイル、８，１１，１４，１７−エイコサテトラエノイル、５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエノイル、７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエノイル、４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエノイル、５，８，１１−エイコサトリエノイル、１，２−ジチオラン−３−ペンタノイル、６，８−ジチアンオクタノイル、ドコサヘプタデカノイル、エレオステアロイル、カレンドイル（Calendoyl）、カタルポイル（Catalpoyl）、タキソレオイル（Taxoleoyl）、ピノレノイル（Pinolenoyl）、シアドノイル（Sciadonoyl）、レチノイル、１４−メチルペンタデカノイル、プリスタノイル、フィタノイル、１１，１２−メチレンオクタデカノイル、９，１０−メチレンヘキサデカノイル、９，１０−エポキシステアロイル、９，１０−エポキシオクタデカ−１２−エノイル、６−オクタデシノイル、ｔ１１−オクタデセン−９−イノイル、９−オクタデシノイル、６−オクタデセン−９−イノイル、ｔ１０−ヘプタデセン−８−イノイル、９−オクタデセン−１２−イノイル、ｔ７，ｔ１１−オクタデカジエン−９−イノイル、ｔ８，ｔ１０−オクタデカジエン−１２−イノイル、５，８，１１，１４−エイコサテトライノイル、２−ヒドロキシテトラコサノイル、２−ヒドロキシ−１５−テトラコセノイル、１２−ヒドロキシ−９−オクタデセノイルおよび１４−ヒドロキシ−１１−エイコセノイルが、残基−ＣＯ−Ｒ６および−ＣＯ−Ｒ７として好ましい。さらに、上記脂肪酸残基はまた、Ｒ１２〜Ｒ４７と呼ぶ基から選択される１、２またはより多くの置換基で置換され得る。
【００５８】
以下の基は、残基−ＣＯ−Ｒ６および−ＣＯ−Ｒ７として特に好ましい：９，１２−オクタデカジエノイル、６，９，１２−オクタデカトリエノイル、８，１１，１４−エイコサトリエノイル、５，８，１１，１４−エイコサテトラエノイル、９，１２，１５−オクタデカトリエノイル、６，９，１２，１５−オクタデカテトラエノイル、８，１１，１４，１７−エイコサテトラエノイル、５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエノイル、７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエノイル、４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエノイル、５，８，１１−エイコサトリエノイル、１，２−ジチオラン−３−ペンタノイルおよび６，８−ジチアンオクタノイル。
【００５９】
本発明の化合物は、公知の手順にしたがって、Ｌ−ＤＯＰＡの両方の水酸基を保護または誘導体化し、次いで、例えば、無水物によって脂肪酸またはカルボン酸とアミド結合を形成させることによって、またはＬ−ＤＯＰＡのアミノ基を保護し、そして例えば、活性化カルボン酸（カルボン酸塩化物、カルボン酸臭化物、カルボン酸アジ化物、無水物、カルボン酸スクシンイミジルエステルなど）とエステル結合を形成させることによって得られる。その後、アミノ基は、脱保護し得、そして同じまたは異なる脂肪酸またはカルボン酸と反応させてアミド結合を形成させ得る。最終的に、水酸保護基は除去し得る。
【００６０】
さらに、本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物またはその塩を用いて製造された医薬品組成物に関する。
【００６１】
一般式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物に加えて、医薬品組成物は、薬理学的に許容可能な担体、補助剤および／または希釈剤を含む。
【００６２】
医薬品組成物は、点滴剤、口腔内スプレー、鼻腔内スプレー、丸剤、錠剤、フィルムコーティング錠剤、多層錠剤、坐剤、ゲル剤、軟膏剤、シロップ剤、吸入粉剤、顆粒剤、乳剤、懸濁剤、マイクロカプセル剤、カプセル剤、注射用粉剤または溶液の形態で製造および投与され得る。さらに、本発明の医薬品組成物は、特定の投薬形態として、活性薬剤の徐放性および／または持続性放出のための多層錠剤のような製剤、およびマイクロカプセル製剤を含む。
【００６３】
このような製剤はまた、吸入または静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、粘膜皮膚、経口、直腸内、経皮、局所、頬、皮内、胃内、皮内、鼻腔内、口内、経皮的または舌下投与に適している。
【００６４】
例えば、乳糖、澱粉、ソルビトール、ショ糖、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコールなどが薬理学的に許容可能な担体として用いられ得る。粉剤および錠剤は、５〜９５％の程度でこのような担体が存在し得る。
【００６５】
さらに、澱粉、ゼラチン、天然糖ならびに天然および合成の両方のゴム（例えば、アカシアゴムまたはグアーガム）、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールおよびロウが、結合剤として用いられ得る。ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが、滑沢剤として用いられ得る。
【００６６】
さらに、崩壊剤、着色剤、着香剤および／または結合剤が医薬品組成物に添加され得る。
【００６７】
液体製剤は、溶液、懸濁液、スプレーおよび乳剤、例えば、非経口注射用の水または水−プロピレングリコールを基剤とする注射液を含む。
【００６８】
好ましくは、低融点のロウ、脂肪酸エステル、およびグリセリドが、坐剤の調製のために用いられる。
【００６９】
カプセル剤は、例えば、メチルセルロース、ポリビニルアルコールまたは変性ゼラチンまたは澱粉から調製される。
【００７０】
澱粉、カルボキシメチル澱粉ナトリウム、天然および合成ゴム（例えば、イナゴマメガム、カラヤガム、グアーガム、トラガカントガム）および寒天ならびにセルロース誘導体（例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶性セルロース）およびアルギン酸塩、粘土およびベントナイトが、崩壊剤として用いられ得る。該成分は、２〜３０質量％の量で用いられ得る。
【００７１】
糖、トウモロコシ、コメまたはポテト由来の澱粉、天然ゴム（例えば、アカシアゴム）、ゼラチン、トラガカントガム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウムアンモニウム（Ammonium-Calcium-Alginat）、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンおよび無機化合物（例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム）が、結合剤として添加され得る。該結合剤は、１〜３０質量％の量で添加され得る。
【００７２】
ステアリン酸塩（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸カリウム）、ステアリン酸、高融点のロウならびに水溶性滑沢剤（例えば、塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム）、ポリエチレングリコールおよびアミノ酸（例えば、ロイシン）が、滑沢剤として用いられ得る。このような滑沢剤は、０．０５〜１５質量％の量で用いられ得る。
【００７３】
本発明の化合物および上記の医薬品組成物は、例えば、運動障害（特に早期発症薬剤誘発性ジスキネジア、静座不能、パーキンソン症の特徴ならびに特に強直および振戦のような運動障害）、さらに分節性および全身性ジストニアのような錐体外路障害、薬剤誘発性錐体外路徴候、パーキンソン病以外の原因による運動障害およびパーキンソン症候群の種々の形態（内因性、アテローム性動脈硬化、脳炎後、薬剤誘発性）、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、片側パーキンソン−片側萎縮症、パーキンソン症候群（水頭症、酸素欠乏、脳の感染症（脳炎）、マンガン中毒、一酸化炭素（ＣＯ）中毒、１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）中毒および青酸中毒、副甲状腺疾患、脳腫瘍、脳病変、梗塞によるまたはこれらと関連する）、レーヴィ小体病、前頭側頭型認知症、Ｌｙｔｉｃｏ−Ｂｏｄｉｇ病（パーキンソン症／認知症／筋萎縮性側索硬化症）、線条体黒質変性症、シャイ−ドレーガー症候群、弧発性オリーブ橋小脳変性症、淡蒼球の進行性萎縮症、進行性核上性麻痺、ハレルフォルデン−スパッツ病、ハンチングトン病、Ｘ連鎖性ジストニア−パーキンソン症（Ｌｕｂａｇ）、線条体壊死を伴うミトコンドリア細胞変性、神経有棘赤血球症、下肢静止不能症候群（足関節から始まり下腿および膝を越えて大腿に及び得、またはある段階で停止し得る異常感覚（ディセスセジア）および錯感覚（パレスセジア）をいう；少数の場合であるが、腕および手に及ぶこともある）およびウィルソン病の治療および／または予防のために、あるいは治療および／または予防のための医薬品製剤の製造のために用いられる。
【００７４】
運動障害という用語は、特に痙性麻痺障害、多動、ジストニア、アテトーゼ、ジスキネジア、間代性筋痙攣症候群、ウィルソン病、舞踏病様症候群、チック、トゥレット障害、バリスム、振戦症候群およびパーキンソン病をいう。
【００７５】
本発明の別の局面は、少なくとも１つの本発明の化合物に加えて、運動障害、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、片側パーキンソン−片側萎縮症、パーキンソン症候群、強直、振戦、ジストニア、レーヴィ小体病、前頭側頭型認知症、Ｌｙｔｉｃｏ−Ｂｏｄｉｇ病（パーキンソン症／認知症／筋萎縮性側索硬化症）、線条体黒質変性症、シャイ−ドレーガー症候群、弧発性オリーブ橋小脳変性症、淡蒼球の進行性萎縮症、進行性核上性麻痺、ハレルフォルデン−スパッツ病、ハンチングトン病、Ｘ連鎖性ジストニア−パーキンソン症（Ｌｕｂａｇ）、線条体壊死を伴うミトコンドリア細胞変性、神経有棘赤血球症、下肢静止不能症候群、ウィルソン病の治療および／または予防に適した１、２またはそれ以上のさらなる薬理学的活性薬剤を含む医薬品組成物に関する。
【００７６】
特に、ドーパミンレセプターアゴニスト（例えば、ブロモクリプチン、カベルゴリン、リスリド、ジヒドロエルゴクリプチン、ドーパミンアゴニスト、エンタカポン、プラミペキソール、メシル酸ペルゴリド、ペルゴリド、ロピニロール）、ＮＭＤＡグルタミン酸レセプターアンタゴニスト（例えば、アマンタジンおよびブジピン）、モノアミンオキシダーゼＢインヒビター（例えば、セレギリン）、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼインヒビター（例えば、エンタカポン）、抗コリン作用薬（例えば、ベンザトロピン、ビペリデン、ボルナプリン、プロシクリジン、トリヘキシフェニジル）、抗酸化剤（例えば、ビタミンＣおよびビタミンＥ）が、上記さらなる活性薬剤の中に含まれる。
【実施例】
【００７７】
実施例１
Ｏ，Ｏ’−ジアセチル−Ｌ−ＤＯＰＡ−エチレングリコールリポ酸エステル（ジアセチル−ＤＯＰＡ−エチレングリコールリポ酸エステル；化合物１）の合成
【００７８】
【化１１】
2008540465.tif 000016
【００７９】
リポ酸を過剰のエチレングリコールおよびＤＣＣによってリポ酸モノエチレングリコールエステルへ変換した。Ｌ−ＤＯＰＡをＦｍｏｃ−スクシンイミドによってＦｍｏｃ−Ｌ−ＤＯＰＡへ変換し、そして無水酢酸によってショッテン−バウマン条件下でＮ−Ｆｍｏｃ−Ｏ，Ｏ’−ジアセチル−Ｌ−ＤＯＰＡへアセチル化した。上記リポ酸モノエチレングリコールエステルのＤＣＣによる変換によって、カップリング産物であるＮ−Ｆｍｏｃ−Ｏ，Ｏ’−ジアセチル−Ｌ−ＤＯＰＡ−エチレングリコール−ｒａｃ−リポ酸エステルを得た。Ｆｍｏｃ保護基をＤＭＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウムによって切断した。
純度（ＨＰＬＣ）８１〜８５％、透明黄色油
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ、ｄ４−メタノール）、δ（ｐｐｍ）：
２０．４７；    ２５．７１；    ２９．７４；    ３４．７６；    ３５．６８；    ３９．３３；    ４１．０７；    ４１．２７；    ５７．５１；    ６１．０５；    ６６．４７；  ６６．８５；  １２１．６６；  １２１．８２；  １２９．５２；  １４５．１０；  １４６．１８；  １６７．４０；  １６７．６３；  １７５．３６；  １７６．３１。
【００８０】
実施例２
Ｏ，Ｏ’−ジアセチル−Ｌ−ＤＯＰＡ−（Ｒ，Ｓ）−リポ酸アミド（ジアセチル−ＤＯＰＡ−リポ酸アミド；化合物２）の合成
【００８１】
【化１２】
2008540465.tif 000017
【００８２】
弱塩基性反応条件下でＬ−ＤＯＰＡ−ｒａｃ−リポ酸アミドを無水酢酸と反応させることによってＯ，Ｏ’−ジアセチル−Ｌ−ＤＯＰＡ−ｒａｃ−リポ酸アミドを得た。
純度（ＨＰＬＣ）＞９５％、透明黄色油
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：
２０．６５；２５．１６；２８．６７；３４．５０；３５．９９；３６．４８；３８．４３；４０．１７；５２．７４；５６．２９；１２３．４３；１２４．５９；１２７．３９；１３４．７０；１４１．０５；１４１．８４；１６８．３３；１６８．３９；１７３．４６；１７３．６７。
【００８３】
実施例３
Ｌ−ＤＯＰＡ−（Ｄ，Ｌ）−リポ酸アミド（ＤＯＰＡ−リポ酸アミド；化合物３）の合成
【００８４】
【化１３】
2008540465.tif 000018
【００８５】
弱塩基性条件下で塩化リポ酸、リポ酸スクシンイミジルエステルのような活性化リポ酸誘導体でＬ−ＤｏｐａをＮ−アシル化することによってＬ−ＤＯＰＡ−ｒａｃ−リポ酸アミドを得た。塩化リポ酸は、リポ酸および塩化オキサリルから得、リポ酸スクシンイミジルエステルは、リポ酸、ヒドロキシスクシンイミドおよびＤＣＣから得た。
純度（ＨＰＬＣ）９７％、黄色、高粘性油
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ、ｄ４−メタノール）、δ（ｐｐｍ）：
２６．５８；２９．６０；３５．６９；３６．６０；３７．８３；３９．３１；４６．２３；５５．００；５７．４３；１１６．２４；１１７．２３；１２１．６０；１２９．８５；１４５．１３；１４６．１６；１７４．９９；１７５．８４。
【００８６】
実施例４
Ｌ−ＤＯＰＡ−トリ−（Ｄ，Ｌ）−リポ酸誘導体（ＤＯＰＡ−トリ−リポ酸誘導体；化合物４）の合成
【００８７】
【化１４】
2008540465.tif 000019
【００８８】
過剰のアシル化手段であるリポ酸ヒドロキシスクシンイミジルエステルでＬ−Ｄｏｐａを直接アシル化することによって標的化合物４を得ることを試みた。
【００８９】
【表５】
2008540465.tif 000020
【００９０】
実験
アルゴン下および遮光下での反応。
４．８５ｇのリポ酸ヒドロキシスクシンイミジルエステルを３５ｍｌの酢酸エチルおよび２０ｍｌのアセトニトリルに溶解した。該溶液を真空下で脱気し、そしてアルゴンで脱気した。０．８０ｇのＬ−ＤＯＰＡを２０ｍｌの水に溶解し、そして３．５ｍｌのトリエチルアミンを添加した。該溶液を再度真空下で脱気し、そしてアルゴンで脱気した。該溶液を室温で一晩中撹拌した。さらに、０．７ｇのリポ酸ヒドロキシスクシンイミジルエステルを添加し、そして室温でさらに３．５時間撹拌を続けた。１５０ｍｌの酢酸エチルと５０ｍｌの水とからなる混合物を激しく撹拌し、そこへ該反応混合物を添加した。この混合物を、希塩酸を用いて注意深く酸性化した。相を分離し、そして有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で２回洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。該溶液をロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物を３００ｍｌのシリカゲルでのクロマトグラフィーで分析した（溶離液：塩化メチレン／酢酸エチル／ギ酸＝８：２：０．０７５〜５：５：０．０７５）。
【００９１】
ＴＬＣ条件
溶媒：ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル／ＨＣＯ２Ｈ＝５：５：０．０７５；検出：ＵＶ；Ｉ２チャンバまたはＫＭｎＯ４溶液
Ｒｆ＝０．２９
【００９２】
ＨＰＬＣ−散乱検出器
Ｒｆ＝１６．８６分（８１．５％）
【００９３】
実際に、リポ酸ヒドロキシスクシンイミジルエステルでアシル化することによって化合物４を得ることができた。標的化合物を得るための明らかにより効果的なアプローチは、２工程の合成にある。それにより、１．８ｇの標的化合物４（収率：３９％）を得ることができた。
【００９４】
【化１５】
2008540465.tif 000021
【００９５】
【表６】
2008540465.tif 000022
【００９６】
実験
２．２５ｇのＬ−ＤＯＰＡを５０ｍｌの水および５０ｍｌのアセトニトリルに懸濁した。該懸濁液を真空下で脱気し、そしてアルゴンで脱気した。４．０ｍｌのトリエチルアミンを添加した。１０分後、６０ｍｌの酢酸エチル中に１．８６ｇのリポ酸ヒドロキシスクシンイミジルエステルを含む溶液を激しく撹拌しながらすばやく添加した。３０分後、６０ｍｌの水および１００ｍｌの酢酸エチルを添加した。酸性化のために、希塩酸を激しく撹拌しながら添加した。水相を分離し、そして有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で２回洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。該溶液を１８．３６ｇの残留物までロータリーエバポレーター（槽温度：３２℃）で濃縮した。該溶液の０．７０５ｇを完全に濃縮することにより、８３ｍｇの残留物（２．０８ｇの粗産物）を得た。該溶液を２つの等量部分に分け、さらに以下に記載のように反応させた：
【００９７】
【化１６】
2008540465.tif 000023
【００９８】
【表７】
2008540465.tif 000024
【００９９】
１．２４ｇのリポ酸を４０ｍｌの乾燥塩化メチレンに溶解した。１０ｍｌの塩化メチレンに溶解させた１．２０ｇのＤＣＣを添加した。３０秒後、該Ｌ−ＤＯＰＡ溶液および５ｍｌの塩化メチレンを添加した。５分後、スパチュラの先端の量のＤＭＡＰを添加した。２時間後、ＴＬＣ試料は、所望の産物のほんの微量を含んでいた。１．３ｍｌのトリエチルアミンを添加し、そして室温で一晩中撹拌した。２０ｍｌのクエン酸溶液および１０ｍｌの希塩酸を添加し、そして該反応物を１時間激しく撹拌した。１２０ｍｌの酢酸エチルおよび５０ｍｌの水を添加した後、相を分離した。有機相を最初に飽和クエン酸溶液で洗浄し、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。
【０１００】
ＴＬＣ条件
溶媒：ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル／ＨＣＯ２Ｈ＝５：５：０．０７５；検出：ＵＶまたはＫＭｎＯ４溶液
Ｒｆ＝０．７８；０．６７；０．６３；０．５４不純物
Ｒｆ＝０．２６産物
【０１０１】
【表８】
2008540465.tif 000025
【０１０２】
１０ｍｌの塩化メチレンおよび１．３ｍｌのトリエチルアミンを粗産物の溶液（８．８ｇ）へ添加した以外は、Ｉに記載のように行った。３時間後、ＴＬＣ試料は、反応産物を含まなかった；次いで、１２０ｍｌの酢酸エチルおよび４０ｍｌのクエン酸溶液を添加した。該混合物を一晩中激しく撹拌した。さらに、２０ｍｌの希塩酸を添加し、そして相を分離した。有機相を最初に飽和クエン酸溶液で洗浄し、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。
【０１０３】
ＴＬＣ条件
溶媒：ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル／ＨＣＯ２Ｈ＝５：５：０．０７５；検出：ＵＶまたはＫＭｎＯ４溶液
Ｒｆ＝０．６５不純物
Ｒｆ＝０．２６産物
【０１０４】
ＴＬＣによれば、反応混合物ＩおよびＩＩは、ほぼ同じ量の産物を含んでいるようにみえた；次いで、それらを合わせ、真空下で濃縮し、そして残留物を３００ｍｌのシリカゲルでのクロマトグラフィーで分析した（溶離液：塩化メチレン／酢酸エチル／ギ酸＝８：２：０．０７５〜５：５：０．０７５）。
【０１０５】
産物画分（２４６．３４ｇ）の５ｇを抽出し、そしてロータリーエバポレーターで完全に濃縮した。３８ｍｇの高分子残留物を得た。残った溶液中の産物：１．８３ｇ（用いたリポ酸ヒドロキシスクシンイミジルエステルに対して３９％）。
【０１０６】
ＨＰＬＣ−散乱検出器
Ｒｆ＝１８．４８分（９３．５％）
【０１０７】
化合物４についてのＮＭＲの結果
１Ｈ−ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：
δ［ｐｐｍ］＝１．２２ｍ（２Ｈ）；１．４１ｍ（６Ｈ）；１．５９ｍ（１０Ｈ）；１．８４ｍ（３Ｈ）；２．０３ｔ（２Ｈ）；２．３８ｍ（３Ｈ）；ｍ（２Ｈ）；２．５１ｍ（６Ｈ）；２．８２ｍ（１Ｈ）；３．１０ｍ（７Ｈ）；３．５１ｍ（１Ｈ）；３．５８ｍ（２Ｈ）；４．４２ｍ（１Ｈ）；６．８６〜７．１２ｍ（３Ｈ）
【０１０８】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００．６２５ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：
δ［ｐｐｍ］＝２４．３０；２４．３３；２４．５７；２５．０８；２８．２０；２８．２７；３３．２１；３３．４３；３４．２１；３５．０６；３５．１１；３６．０２；３８．２３；３８．２７；３９．９９；４０．０８；５３．０５；５６．２０；１２３．２５；１２４．１２；１２６．９５；１２７．２３；１３６．６６；１４０．５６；１４１．６０；１６３．０５；１７０．６１；１７０．６８；１７２．３９；１７３．０４
【０１０９】
実施例５：３−ベンゼン[１，３]ジオキソール−５−イル−２−（５−[１，２]ジチオラン−３−イル−ペンタノイルアミノ）−プロピオン酸エチルエステル（化合物５）の合成
【０１１０】
【化１７】
2008540465.tif 000026
【０１１１】
標的化合物５の合成を以下の５工程の反応スキームにしたがって行った：
【０１１２】
【化１８】
2008540465.tif 000027
【０１１３】
反応の詳細な説明：
２．１ｇのＬ−ＤＯＰＡ（１０．６ｍｍｏｌ）を９０ｍｌのエタノールに懸濁した。２．０ｍｌの塩化チオニルを液滴で添加した；このプロセスの間に、Ｌ−ＤＯＰＡを溶解した（ＨＣｌの形成）。該混合物を還流下で２時間加熱した。揮発性成分を除去した（１．ロータリーエバポレーター；２．高真空）。５０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液、５０ｍｌのアセトニトリル、３．０ｇの炭酸水素ナトリウムおよび２．５４ｇ（１１．６４ｍｍｏｌ）のＢｏｃ２Ｏを該非結晶残留物（Ｌ−ＤＯＰＡ−エチルエステル塩酸塩）に添加した。該混合物を室温で３０分間撹拌し、そして５０〜５５℃（水槽）で１．５時間撹拌した（ＣＯ２の形成）。該時間後、ＣＯ２の形成は終結した。クエン酸溶液を酸性化のために用いた；抽出を酢酸エチルによって行い、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてロータリーエバポレーターで濃縮した。粗産物（Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−Ｄｏｐａ−エチルエステル）を３０ｍｌのＤＭＦにアルゴン下で溶解した。３．２１ｇ（１２ｍｍｏｌ）のジヨードメタンおよび６．５２ｇ（２５ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを添加した。該混合物を８０℃に３日間加熱し、次いで該混合物を水とメチルｔ−ブチルエーテルとで振盪することによって抽出した。有機相を水で２回洗浄し、そして飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物を４５０ｍｌのシリカゲル６０でのクロマトグラフィーで分析した（溶離液：ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１〜３：１）。０．８２ｇ（用いたＬ−Ｄｏｐａに対して２３％）のメチレン架橋化合物を無色油の形態で得た。該油を４０ｍｌのエタノールに溶解し、そして１０ｍｌの６モル濃度の塩酸を添加した（ＴＬＣによる反応制御）後、該溶液を１時間、５０〜５５℃の温度に加熱した。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と酢酸エチルとで振盪することによって抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてほぼ４０ｍｌの体積までロータリーエバポレーターで濃縮した。残った溶液を遮光下で脱気し、そして０．９１ｇ（３ｍｍｏｌ）のリポ酸ヒドロキシスクシンイミジルエステルおよび１．５ｍｌのトリエチルアミンと混合した。室温での４時間の撹拌後、該溶液をロータリーエバポレーターで大部分（完全にではなく）濃縮し、そして残留物を１５０ｍｌのシリカゲル６０でのクロマトグラフィーで分析した（溶離液：塩化メチレン：酢酸エチル＝５：０〜５：１）。８０ｇの産物画分を得た。該溶液の０．８ｇを真空下で濃縮した；得られた残留物は、６ｍｇの無色油からなり、これはすぐに固化した。これにより６００ｍｇの収量（用いたＬ−ＤＯＰＡに対して１３％）を得た。ＮＭＲ分析のために、該溶液の１０ｍｌを０．６ｍｌのｄ６−ＤＭＳＯと混合し、そしてより揮発性の成分をロータリーエバポレーターで除去した。
【０１１４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：
δ［ｐｐｍ］＝１．１５ｔ（３Ｈ）；１．２３ｍ（２Ｈ）；１．５６ｍ（４Ｈ）；１．７２ｍ（１Ｈ）；１．８１ｍ（１Ｈ）；２．０５ｔ（２Ｈ）；２．５１ｍ（２Ｈ）；２．８２ｍ（１Ｈ）；３．５１ｍ（１Ｈ）；３．５８ｍ（２Ｈ）；４．０９ｔ（２Ｈ）；４．４３ｍ（１Ｈ）；５．９８ｓ（２Ｈ）；６．８６〜７．１２ｍ（３Ｈ）
【０１１５】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００．６２５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：
δ［ｐｐｍ］＝１３．９８；２４．３４；２５．０９；２８．２５；３３．４２；３５．０７；３６．０６；３８．２４；５３．０２；５６．２０；６０．８；１０１．１３；１１２．５６；１１５．８７；１２３．４５；１３３．３４；１４６；１０；１４９．０４；１７０．６２；１７２．４０
【０１１６】
実施例６：Ｏ，Ｏ’−ジプロピオニル−Ｌ−ＤＯＰＡ−オレイン酸アミド（化合物６）の合成
【０１１７】
【化１９】
2008540465.tif 000028
【０１１８】
最初に、オレイン酸を塩化オキサリルによって対応する酸塩化物へ変換した。Ｌ−Ｄｏｐａとの反応によって、クロマトグラフィーによる精製後にＮ−アセチル化誘導体の中程度の収率（２３％）を得た。無水プロピオン酸とのさらなる反応によって、化合物６を得た（収率：９３％）。
【０１１９】
【化２０】
2008540465.tif 000029
【０１２０】
【表９】
2008540465.tif 000030
【０１２１】
実験
１．４３ｇのオレイン酸を２５ｍｌの塩化メチレンに溶解し、そして０．４２３ｍｌの塩化オキサリルと混合した。２滴のＤＭＦを添加した後、ＨＣｌの活性形成を観察できた。該溶液を２．５時間室温で撹拌した。揮発性成分をロータリーエバポレーターで濃縮した（槽温度：室温）。残留物を２０ｍｌの酢酸エチルに溶解し、そして２５ｍｌの水、３０ｍｌのアセトニトリルおよび２ｍｌのトリエチルアミンの中に１．００ｇのＬ−Ｄｏｐａを含む溶液へ、アルゴン下および氷槽で冷却しながら、液滴でゆっくり添加した。該混合物を氷槽で冷却しながら３０分間撹拌し、そして室温で１時間撹拌した。１００ｍｌの酢酸エチルを添加した。該混合物を希塩酸で酸性化した。相を分離し、そして有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物（２．１４５ｇ）を２２０ｍｌのシリカゲルでのクロマトグラフィーで分析した（溶離液：１．  ４００ｍｌの塩化メチレン／酢酸エチル／酢酸＝５：５：０．２；２．  ５００ｍｌの塩化メチレン／酢酸エチル／ギ酸＝５：５：０．０７５）。０．５３ｇ（２３％）の無色の高粘性油を得た。産物（粗産物６ａ）をさらなる反応へ直接供した。
【０１２２】
ＴＬＣ条件
溶媒：ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル／ＨＣＯ２Ｈ＝５：５：０．０７５；検出：ＵＶ；Ｉ２またはＫＭｎＯ４溶液
Ｒｆ＝０．６９；０．４０；０．３６不純物
Ｒｆ＝０．２５産物
【０１２３】
【表１０】
2008540465.tif 000031
【０１２４】
実験
５３０ｍｇの粗産物６ａを１０ｍｌのアセトニトリルおよび１０ｍｌの酢酸エチルに溶解し、そして１０ｍｌの水と混合した。該溶液を真空下で脱気し、そしてアルゴンで脱気した。氷槽で冷却する間に、１．５ｍｌのトリエチルアミンを添加した。次いで、７ｍｌの酢酸エチル中に８５０ｍｇの無水プロピオン酸を含む溶液を液滴で添加した。該混合物を０℃で１時間そして室温で一晩中撹拌した。１００ｍｌの酢酸エチルを添加し、そして激しく撹拌しながら該混合物を希塩酸で注意深く酸性化した。相を分離し、そして有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物中の揮発性成分を高真空下で２日にわたって除去した。６１０ｍｇ（９３％）の無色のロウ様物質の残留物を得た。
【０１２５】
ＴＬＣ条件
溶媒：ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル／ＨＣＯ２Ｈ＝５：５：０．０７５；検出：Ｉ２−チャンバまたはＫＭｎＯ４溶液
Ｒｆ＝０．３３
【０１２６】
ＨＰＬＣ−散乱検出器
Ｒｆ＝２７．１５分（９５．９％）
【０１２７】
化合物６に関するＮＭＲ分析：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：
δ［ｐｐｍ］＝０．８７ｔ（３Ｈ）；１．２６ｍ（２６Ｈ）；１．５６ｍ（２Ｈ）；２．００ｍ（４Ｈ）；２．１８ｔ（２Ｈ）；２．５３ｍ（４Ｈ）；３．１５ｍ（２Ｈ）；４．８７ｍ（１Ｈ）；５．３３ｍ（２Ｈ）；６．２７ｍ（１Ｈ）；６．８６〜７．１２ｍ（３Ｈ）；１０．２６ｓ（１Ｈ）
【０１２８】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００．６２５ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：
δ［ｐｐｍ］＝９．００；１３．９９；２２．５８；２５．４９；２７．１５；２７．３８；２９．１０；２９．１７；２９．２４；２９．４４；２９．６９；３１．８２；３６．２７；３６．４４；５２．８０；１２３．２７；１２４．５５；１２７．２０；１２９．６７；１２９．８９；１３４．５７；１４１．０８；１４１．８５；１７１．６６；１７１．７１；１７３．８６；１７４．０３
【０１２９】
実施例７：Ｏ，Ｏ’−ジブタノニル−Ｌ−ＤＯＰＡ−ＤＨＡ−アミド（化合物７）およびブタノニル−Ｌ−ＤＯＰＡ−ジ−ＤＨＡ誘導体（化合物７Ａおよび７Ｂ）の合成
【０１３０】
【化２１】
2008540465.tif 000032
【０１３１】
Ｌ−Ｄｏｐａをｎ−ブタノールおよび塩化チオニルによってｎ−ブチルエステルへ変換した。次いで、脂肪酸ＤＨＡをクロロギ酸イソブチルエステルによって混合「活性エステル」へ、−１０℃の温度で変換し、そしてＬ−Ｄｏｐａ−ｎ−ブチルエステルと反応させた。塩化ブチリルとのさらなる反応によって、２つの産物を得、これらをクロマトグラフィーによって分離した。極性化合物を２３％の収率で得、そしてこれは、ＮＭＲ分析によれば所望の標的化合物であった。極性が低い化合物を３４％の収率で得、そしてＮＭＲによれば、それは、２つのＤＨＡ脂肪酸残留物を含んでいた。この場合、第２のＤＨＡ脂肪酸が、パラ位置のフェノール基またはメタ位置のフェノール基のいずれに結合しているかどうかは不明である。
【０１３２】
【化２２】
2008540465.tif 000033
【０１３３】
反応工程１：
２ｇの２，３−ジヒドロキシフェニルアラニンを１０ｍｌのｎ−ブタノールに溶解し、そして０．５ｍｌの塩化チオニルとゆっくり混合した。次いで、室温でさらに２時間撹拌を続けた。その後、該反応溶液を５０ｍｌの２Ｎ  ＨＣｌ溶液および５０ｍｌの酢酸エチルエステルと混合した。次いで、水相を酢酸エチルエステルでさらに３回抽出した。ＣＯ２形成をもはや観察できなくなるまで水相をＫ２ＣＯ３と混合した。酢酸エチルエステルでのさらなる３抽出を行った。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。
０．９ｇの２，３−ジヒドロキシフェニルアラニン−ｎ−ブチルエステルを得た。
【０１３４】
反応工程２：
１．３５ｇのＤＨＡを３０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、そして−１０℃の温度に冷却した。次いで、６０４μｌのクロロギ酸イソブチルエステルおよび６３４μｌのトリエチルアミンを添加し、そして該混合物を該温度で１０分間撹拌した。該混合物へ、５ｍｌのジクロロメタンと５ｍｌのテトラヒドロフランとの混合物に溶解させた０．９０ｇの２，３−ジヒドロキシフェニルアラニン−ｎ−ブチルエステルをほぼ２分間液滴で添加した。該反応溶液を０℃でさらに２時間撹拌した。次いで、該混合物を−１０℃に冷却した。１０８７μｌのトリエチルアミンおよび８１７μｌの酪酸塩化物を添加した。添加後、該混合物を室温にゆっくり加熱し、そしてさらに２時間撹拌を続けた。次いで、有機相を水で抽出した。乾燥および濃縮の後、シリカゲル（４００ｍｌ）でクロマトグラフィーを行った。（酢酸エチルエステル１：ヘキサン５）。
０．６３ｇの１（２３％）および１．１３ｇの２（３４％）を得た。
【０１３５】
化合物７に関するＮＭＲ分析：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：
δ［ｐｐｍ］＝０．７〜１．１１ｍ（１２Ｈ）；１．３３ｍ（２Ｈ）；１．５５ｍ（２Ｈ）；１．７４ｍ（４Ｈ）；２．０５ｍ（２Ｈ）；２．２４ｍ（２Ｈ）；２．３６ｍ（２Ｈ）；２．４８ｍ（４Ｈ）；２．８３ｍ（１０Ｈ）；３．０９ｍ（２Ｈ）；４．０８ｍ（２Ｈ）；４．８３ｍ（１Ｈ）；５．３６ｍ（１２Ｈ）；６．０５ｍ（１Ｈ）；６．８６〜７．１２ｍ（３Ｈ）
【０１３６】
１３Ｃ−ＮＭＲ；ＤＥＰＴ；ＣＯＳＹ  １Ｈ／１３Ｃ（１００．６２５ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：
δ［ｐｐｍ］＝１３．４９；１４．１２；１８．２８；１８．６６；１８．９２；２０．４３；２３．０６；２５．４３；２５．５３；３０．３３；３５．７６；３６．００；３７．１５；５２．８２；６５．４０；１２３．２３；１２４．４１；１２６．９４；１２６．９７；１２７．９７；１２７．７８；１２８．００；１２８．０３；１２８．１１；１２８．１４；１２８．４４；１２９．２２；１３１．８８；１３４．５０；１４１．０７；１４１．９０；１７０．５５；１７０．６４；１７１．３０；１７１．８７
【０１３７】
ＨＰＬＣ（純度）：
９４．２％（２３０ｎｍ−ＤＡＤ）；溶媒：ヘプタン／酢酸エチルエステル９０／１０イソ；Ｒｆ＝５．０７分
【０１３８】
化合物７Ａおよび７Ｂに関するＮＭＲ分析：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：
δ［ｐｐｍ］＝０．７〜１．１１ｍ（１２Ｈ）；１．３２ｍ（２Ｈ）；１．５８ｍ（２Ｈ）；１．７４ｍ（２Ｈ）；２．０７ｍ（４Ｈ）；２．２５ｍ（２Ｈ）；２．３９ｍ（２Ｈ）；２．４９ｍ（４Ｈ）；２．５７ｍ（２Ｈ）；２．８４ｍ（２０Ｈ）；３．１１ｍ（２Ｈ）；４．１０ｍ（２Ｈ）；４．８５ｍ（１Ｈ）；５．３８ｍ（２４Ｈ）；６．０１ｍ（１Ｈ）；６．８６〜７．１２ｍ（３Ｈ）
【０１３９】
１３Ｃ−ＮＭＲ；ＤＥＰＴ；ＣＯＳＹ  １Ｈ／１３Ｃ（１００．６２５ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：
δ［ｐｐｍ］＝１３．５２；１３．５６；１４．１７；１８．５３；１８．９８；２０．４８；２２．５８；２３．１０；２５．４８；２５．５８；３０．３８；３３．８６；３５．８４；３６．０６；３７．２１；５２．８６；６５．４８；１２３．２４；１２３．２９；１２４．４０；１２４．４７；１２６．９６；１２６．９８；１２７．０２；１２７．３４；１２７．７９；１２７．８３；１２７．９８；１２８．０５；１２８．１０；１２８．１７；１２８．１９；１２８．２０；１２８．２３；１２８．３８；１２８．５０；１２８．５１；１２９．２９；１２９．７４：１３１．９４；１３４．６０；１４１．０７；１４１．９１；１７０．１９；１７０．５７；１７１．３４；１７１．９１
【０１４０】
ＨＰＬＣ（純度）：
９７．８％（２３０ｎｍ−ＤＡＤ）；溶媒：ヘプタン／酢酸エチルエステル９０／１０イソ；Ｒｆ＝４．２９分
【０１４１】
実施例８：Ｌ−ＤＯＰＡ−ジアセチル酸誘導体（化合物８Ａおよび８Ｂ）およびＬ−ＤＯＰＡ−トリアセチル酸誘導体（化合物８）の合成
【０１４２】
【化２３】
2008540465.tif 000034
【０１４３】
Ｌ−Ｄｏｐａを過剰のアセチルサリチル酸塩化物と反応させた。クロマトグラフィーによる精製後、単離した産物は、純粋な物質ではないが、トリアシル化化合物８とジアシル化化合物（８Ａおよび８Ｂ）との混合物であることがわかった。ＮＭＲスペクトルおよびＨＰＬＣクロマトグラムは、標的化合物が、ジアシル化成分に対して２：１：１の比で存在することを示す。
【０１４４】
【化２４】
2008540465.tif 000035
【０１４５】
【表１１】
2008540465.tif 000036
【０１４６】
実験
３．３６ｇの炭酸水素ナトリウムと共に１．０ｇのＬ−ＤＯＰＡを３５ｍｌのＮａＨＣＯ３溶液および２５ｍｌのアセトニトリルの中に入れた。該懸濁液を水流真空下で脱気し、そしてアルゴンで脱気した。２０ｍｌのアセトニトリル中に３．９７ｇのアセチルサリチル酸塩化物を含む溶液を４５分間内に液滴で添加した。該混合物を室温で一晩中撹拌した。１３０ｍｌの酢酸エチルおよび５０ｍｌの水を添加した後、相を激しく撹拌しながら希塩酸で酸性化した。相を分離し、そして有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物を３００ｍｌのシリカゲル６０でのクロマトグラフィーで分析した（溶離液：塩化メチレン／酢酸エチル／ギ酸＝８：２：０．０７５〜４：６：０．０７５）。産物画分をロータリーエバポレーターで濃縮し、そして残った溶媒成分を高真空下で除去した。１．０５ｇ（３０．７％）の非結晶の泡を得た。
【０１４７】
ＴＬＣ条件
溶媒：ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル／ＨＣＯ２Ｈ＝５：５：０．０７５；検出：ＵＶ；Ｉ２チャンバまたはＫＭｎＯ４溶液
Ｒｆ＝０．３２
【０１４８】
ＨＰＬＣ−散乱検出器
Ｒｆ＝４．２５分（２０．７％）；４．４８分（２１．８％）；５．２５分（４６．９％）
【０１４９】
化合物８に関するＮＭＲ分析：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：
δ［ｐｐｍ］＝２．１４ｓ（３Ｈ）；２．２１ｓ（３Ｈ）；２．２５ｓ（３Ｈ）；３．２７ｍ（１Ｈ）；３．４０ｍ（１Ｈ）；５．０９ｍ（１Ｈ）；６．８０〜８．２ｍ（１５Ｈ）
【０１５０】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００．６２５ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：
δ［ｐｐｍ］＝２０．４０；２０．７５；２０．９４；３６．３９；５３．５５；１１１．１９；１１７．８５；１１９．６３；１２１．５１；１２３．３３；１２３．８４；１２４．５９；１２５．８６；１２５．９８；１２６．１０；１２７．２０；１２７．８３；１２８．１５；１３０．１３；１３２．４２；１３４．７１；１３５．１４；１３６．７１；１４０．６５；１４１．２４；１４２．０３；１４８．３３；１６１．８７；１６５．０９；１６７．６０；１６８．３２；１６８．９７；１６９．０１；１７０．００
【０１５１】
薬理学的効果の説明
驚くべきことに、Ｌ−ＤＯＰＡ誘導体（以下の説明の化合物１、化合物２、化合物３をいう）そしてまた該化合物の塩は、本発明にしたがって、例えば、パーキンソン病および他の運動障害（２次的パーキンソン症候群）の予防および／または治療のために用いられ得ることがわかった。
【０１５２】
上記化合物の有効性を証明するために、ラットの脳の部分（線条体）および血漿の中のドーパミン、その代謝産物であるジヒドロキシフェニル酢酸（ＤＯＰＡＣ）、ホモバニリン酸（ＨＶＡ）および３−メトキシチラミン（３−ＭＴ）、ならびに５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ、セロトニンとしても知られている）およびその代謝産物である５−ヒドロキシインドール酢酸（５−ＨＩＡＡ）の濃度に対する該化合物の効果を調べる実験を行った。
【０１５３】
血中の試験化合物の分解を低下させ、したがって脳中に十分な濃度のドーパミンおよびα−リポ酸を提供するために、芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼのインヒビターであるベンセラジドでラットを前処理した。３０分後、Ｌ−ＤＯＰＡ（パーキンソン病のための標準治療薬）またはＬ−ＤＯＰＡと等価な投薬量の化合物１、化合物２、化合物３を腹腔の中へ注射した（腹腔内、ｉｐ）。さらに９０分後、血液および脳組織（線条体）を採取した。Ｌ−ＤＯＰＡについて、より低い投薬量（２５ｍｇ／ｋｇ体重）およびより高い投薬量（５０ｍｇ／ｋｇ体重）を選択した。
【０１５４】
【表１２】
2008540465.tif 000037
【０１５５】
表５は、Ｌ−ＤＯＰＡおよび化合物１、２および３の低投薬量は脳の部分（線条体）の中のドーパミンの濃度の増大をもたらさないことを示す。しかし、代謝産物であるＤＯＰＡＣおよびＨＶＡは、Ｌ−ＤＯＰＡ、化合物３（ＨＶＡのみ）、化合物２および化合物１の投与後増大している。これは、神経細胞での化学メッセンジャーであるドーパミンの変換がこの処置によって増大することを示す。さらに、該結果は、調べた脳の部分で、化学メッセンジャーであるドーパミンが、Ｌ−ＤＯＰＡ、化合物３（いくつか）、化合物２および化合物１から増大した量で形成されることを示す。Ｌ−ＤＯＰＡ、化合物３および２のより高い投薬量は、調べた脳の部分でのドーパミンの濃度の増大をもたらした。また、ドーパミンの代謝産物、すなわちＤＯＰＡＣおよびＨＶＡの濃度は、Ｌ−ＤＯＰＡ、化合物１、２および３の投与後増大した；実際に、ほとんどすべての場合に、該増大は、より低い投薬量の投与後に観察されたものを上回った。これは、用いたすべての物質が、ドーパミン含有神経細胞でのドーパミンの変換の増大をもたらすことを示す。さらに、該結果は、Ｌ−ＤＯＰＡについても知られているように、化合物１、２および３が、ドーパミンを含む神経細胞の中のドーパミンの不足を補うことが可能であることを示唆する。このような不足は、パーキンソン病における運動障害についての公知の原因である。化合物２は、５−ＨＴの濃度もまた増大させた。パーキンソン病においては、５−ＨＴを含む脳中の神経細胞は、破壊されたドーパミン含有神経細胞の代替物として作用すると思われているので、このことは興味深い。
【０１５６】
【表１３】
2008540465.tif 000038
【０１５７】
血漿分析から得られた値（表６）は、ドーパミンが、Ｌ−ＤＯＰＡからその低い投薬量およびより高い投薬量の両方の投与後で形成されることを証明する。ドーパミンはまた、両方の投薬量の投与では、化合物１および２からも形成される。したがって、まず該化合物が切断され、次いで、このように放出されたＬ−ＤＯＰＡからドーパミンが形成される。ほとんどの場合、ドーパミンの代謝産物、すなわちＤｏｐａｃ、ＨＶＡおよび３−ＭＴの濃度も増大する。これらの結果は、血中で、調べたすべての化合物からドーパミンが形成されるという仮定を確認している。
【０１５８】
さらに、意識のあるかつ自由に運動するラットのインビボマイクロ透析の方法によって、ドーパミン含有神経細胞の密な神経支配を伴う脳の一部である側座核でのドーパミンの産生および放出が、Ｌ−ＤＯＰＡまたは化合物１の投与で増大するかどうかを調べる実験を行った。該方法の利点は、メッセンジャーであるドーパミンの活性神経細胞からの放出の時間経過が、意識のあるかつ自由に運動するラットで観察され得るということにある。図１〜４からわかるように、ドーパミンは、投薬量依存的様式で放出される。より高い投薬量のＬ−ＤＯＰＡの投与では、ドーパミンの濃度は、急激に増大し、そしてその濃度は比較的非常に高い（図１）。該急激な増大および高い濃度は望ましくない。なぜなら、ドーパミンの分解の間に形成されるドーパミンの数種の分解産物および酸素ラジカルが、神経細胞に対して損傷効果を有するからである。化合物１は、２ピークの最大値および勾配がより低い増大ならびにより長く持続する効果を有する（図３および４）。
【０１５９】
Ｌ−ＤＯＰＡのα−リポ酸に対するカップリングは、抗酸化効果を有する（α−リポ酸は、有害な酸素ラジカルに結合し、そしてそれらを不活性化する）。ドーパミンの分解の間に大量に形成される有毒な酸素ラジカルは、ドーパミン作用性神経細胞を破壊する。それらは、ドーパミン作用性神経細胞の死滅の主な原因である。したがって、Ｌ−ＤＯＰＡの投与後のドーパミンの短期間の高い濃度は破壊的である。これらの結果は、好都合なα−リポ酸が、ドーパミン作用性神経細胞の近傍でまたは直接ドーパミン作用性神経細胞内で、化合物１から放出され、そしてその本来の位置で、すなわち、損傷を与える酸素ラジカルが形成されるドーパミン含有神経細胞内で、その保護効果を生じ得ることを示唆する。これにより、脳中のドーパミン含有神経細胞のさらなる損失が遅くなり、または停止する可能性さえある。
【図面の簡単な説明】
【０１６０】
【図１Ａ】ベンセラジド（１０ｍｇ／ｋｇ体重、ｉｐ）の投与から３０分後にＬ−ＤＯＰＡ（２５ｍｇ／ｋｇ体重）を注射（ｉｐ）した、自由に運動するラットの側座核でのマイクロ透析の結果を示すグラフである。
【図１Ｂ】ベンセラジド（１０ｍｇ／ｋｇ体重、ｉｐ、０．９％ＮａＣｌ中）の投与から３０分後にＬ−ＤＯＰＡ（５０ｍｇ／ｋｇ体重）を注射（ｉｐ）した、自由に運動するラットの側座核でのマイクロ透析の結果を示すグラフである。
【図２】ベンセラジド（１０ｍｇ／ｋｇ体重、ｉｐ、０．９％ＮａＣｌ中）の投与から３０分後にソルトールを注射（ｉｐ）した、自由に運動するラットの側座核でのマイクロ透析（コントロール）の結果を示すグラフである。
【図３】ベンセラジド（１０ｍｇ／ｋｇ体重、ｉｐ、０．９％ＮａＣｌ中）の投与から３０分後にジアセチル−ＤＯＰＡ−エチレングリコールα−リポ酸（２５ｍｇ／ｋｇ体重Ｌ−ＤＯＰＡと等モルの投薬量）を注射（ｉｐ）した、自由に運動するラットの側座核でのマイクロ透析の結果を示すグラフである。
【図４】ベンセラジド（１０ｍｇ／ｋｇ体重、ｉｐ）の投与から３０分後にジアセチル−ＤＯＰＡ−エチレングリコールα−リポ酸（５０ｍｇ／ｋｇ体重Ｌ−ＤＯＰＡと等モルの投薬量）を注射（ｉｐ）した、自由に運動するラットの側座核でのマイクロ透析の結果を示すグラフである。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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