(57)【要約】  哺乳動物の脈管構造に植え込むように適応された管状構造体を備え、管状構造体が少なくとも部分的に荷電性不織ポリマー繊維から形成される医療装置。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物の脈管構造に植え込むように適応された管状構造体を備え、前記管状構造体が少なくとも部分的に荷電性不織ポリマー繊維から形成される医療装置。
【請求項２】
請求項１に記載の医療装置を準備すること、１対の血管に１対の穴を形成すること、医療装置を貫通する血流が得られるように前記対の穴に医療装置を接続し、それによって前記対の血管を接続することを含む、１対の血管を接続する方法。
【請求項３】
請求項１に記載の医療装置を準備すること、血管の閉塞部分の上流および下流に１対の穴を形成すること、医療装置を貫通する血流が得られるように前記対の穴に医療装置を接続することを含む、血管の閉塞部分をバイパスする方法。
【請求項４】
荷電性不織ポリマー繊維から形成された管状構造体が提供されるように、析出電極上に少なくとも１つの液状ポリマーを電界紡糸することを含む、医療装置を製造する方法。
【請求項５】
前記析出電極は回転マンドレルを備える、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記析出電極は拡張可能な管状支持要素を備える、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記析出電極は、回転マンドレルに取り付けられた拡張可能な管状支持要素を備える、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
前記電界紡糸の前に、前記不織ポリマー繊維が充分な量の電荷を少なくともＴ時間維持するように選択された電荷制御剤を、前記液状ポリマーに補足することをさらに含む、請求項４に記載の方法。
【請求項９】
拡張可能な管状支持要素をさらに備える、請求項１に記載の装置。
【請求項１０】
前記拡張可能な管状支持要素は管状構造体によって被覆される、請求項６、７、または９に記載の方法または装置。
【請求項１１】
前記管状構造体は前記拡張可能な管状支持要素のライナーとして働く、請求項６、７、または９に記載の方法または装置。
【請求項１２】
前記拡張可能な管状支持要素は前記管状構造体内に包埋される、請求項６，７、または９に記載の方法または装置。
【請求項１３】
収縮した血管に請求項９に記載の医療装置を配置することを含む、収縮した血管を治療する方法。
【請求項１４】
流れの狭窄が実質的に根絶されるように装置の周囲の組織を拡張するために、前記拡張可能な管状支持要素および前記管状構造体を拡張することをさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記不織ポリマー繊維は電界紡糸されたポリマー繊維を含む、請求項１、２、３、４、または１３に記載の装置または方法。
【請求項１６】
前記管状構造体は、予め定められた第１空孔率を有する少なくとも第１層および予め定められた第２空孔率を有する第２層を含む、請求項１、２、３、４、または１３に記載の装置または方法。
【請求項１７】
前記第１層は第１型の不織ポリマー繊維から形成され、前記第２層は第２型の不織ポリマー繊維から形成される、請求項１６に記載の装置または方法。
【請求項１８】
不織ポリマー繊維の２次管状構造体をさらに含み、前記管状構造体および前記２次管状構造体は、前記管状構造体が吻合で終端しかつ前記２次管状構造体が前記吻合から続くように、吻合を介して流体連通する、請求項１に記載の装置。
【請求項１９】
前記管状構造体は少なくとも１つの正荷電部および少なくとも１つの負荷電部を含む、請求項１、２、３、４、または１３に記載の装置または方法。
【請求項２０】
前記管状構造体は実質的に零の総合正味電荷を有する、請求項１、２、３、４、または１３に記載の装置または方法。
【請求項２１】
前記管状構造体は少なくとも０．００１μＣ／ｇの大きさの総合正味正電荷を有する、請求項１、２、３、４、または１３に記載の装置または方法。
【請求項２２】
前記管状構造体は少なくとも０．００１μＣ／ｇの大きさの総合正味負電荷を有する、請求項１、２、３、４、または１３に記載の装置または方法。
【請求項２３】
前記荷電性不織ポリマー繊維は、それによって帯電される電荷の少なくとも９０％を予め定められた期間に放電することができる、請求項１、２、３、４、または１３に記載の装置または方法。
【請求項２４】
前記予め定められた期間は、脈管構造内への装置の植込みから前記植込みの約１時間後までと定義される、請求項２３に記載の装置または方法。
【請求項２５】
前記予め定められた期間は、脈管構造内への装置の植込みから前記植込みの約１２時間後までと定義される、請求項２３に記載の装置または方法。
【請求項２６】
前記予め定められた期間は、脈管構造内への装置の植込みから前記植込みの約２４時間後までと定義される、請求項２３に記載の装置または方法。
【請求項２７】
前記予め定められた期間は、脈管構造内への装置の植込みから前記植込みの約３日後までと定義される、請求項２３に記載の装置または方法。
【請求項２８】
前記予め定められた期間は、脈管構造内への装置の植込みの約３日後から前記植込みの約７日後までと定義される、請求項２３に記載の装置または方法。
【請求項２９】
前記予め定められた期間は、脈管構造内への装置の植込みの約７日後から前記植込みの約３０日後までと定義される、請求項２３に記載の装置または方法。
【請求項３０】
前記荷電性不織ポリマー繊維は、それによって帯電される電荷の少なくとも９０％を、脈管構造内への装置の植込みから予め定められた期間にわたって維持することができる、請求項１、２、３、４、または１３に記載の装置または方法。
【請求項３１】
前記予め定められた期間は約３日間に等しい、請求項３０に記載の装置または方法。
【請求項３２】
前記予め定められた期間は約７日間に等しい、請求項３０に記載の装置または方法。
【請求項３３】
前記予め定められた期間は約３０日間に等しい、請求項３０に記載の装置または方法。
【請求項３４】
前記管状構造体は、前記脈管構造内への医療装置の植込み中または植込み後に少なくとも１つの医薬品が前記脈管構造内に送達されるように、管状構造体に取り込まれた少なくとも１つの医薬品を含む、請求項１に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医療装置に関し、さらに詳しくは静電荷を有する植込み可能な医療装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
冠動脈心疾患は狭窄症を引き起こすことがあり、それは結果的に動脈の狭窄または収縮を引き起こす。バルーン血管形成術およびステント展開を含む経皮的冠動脈インターベンション（ＰＣＩ）は現在、冠動脈心疾患の治療の中心である。この治療はしばしば、血管形成された冠動脈病変の遅発型再狭窄のような急性合併症を伴う。
【０００３】
再狭窄とは、以前に狭窄しその後に拡張された末梢または冠血管の再閉塞を指す。多くの研究により、再狭窄の生物学がいっそうよく理解できるようになった。実験的動脈損傷に反応して、新生内膜過形成とも呼ばれる新生内膜肥厚が発生する。このプロセスは、平滑筋細胞の活性化、増殖、および遊走、ならびに細胞外マトリックスの生成を含む、様々な段階を含む。新生内膜肥厚は、人間のバルーン血管形成術後の再狭窄の機序の１つと確認されてきた。新生内膜肥厚を制御する因子は、成長因子、ホルモン因子、および機械的因子を含む。
【０００４】
新生内膜肥厚に加えて、動脈リモデリングも再狭窄で重要な役割を果たす。動物およびヒト被験者で行われた研究は、「収縮性リモデリング」が血管形成術後に血管内腔を縮小させる潜在的可能性を立証した。したがって再狭窄は、将来機械的および薬理学的な複合手法によって対処される、多因子的実態として現われる。
【０００５】
再狭窄の一般的な解決策は、冠動脈に半径方向支持体を提供し、それによって収縮を防止するように意図された、冠動脈間ステント術である。ステントはバルーンカテーテルによって動脈の血管部位に移送され、次いでバルーンによって半径方向に膨張されて該部位を拡張し、それによって動脈内の通路を広げる。しかし臨床データは、ステントが通常、血管形成術処置から約３ヵ月後に発症する遅発型再狭窄を防止することができないことを示している。
【０００６】
再狭窄以外に、ＰＣＩはステント挿入中の血管損傷の危険性を伴う。バルーンおよび／またはステントが拡張すると、それは次いで動脈の壁のプラークを破壊して破片または断片を生じ、その鋭利な縁部が組織内に食い込む。これは内出血および局所的感染症の可能性を引き起こし、適切に処置しなければ、それが拡散して身体の他の部分に悪影響を及ぼすかもしれない。ステントに誘発される機械的動脈損傷、および植え込まれたステントに対する異物反応は、血管壁に急性および慢性炎症を引き起こし、サイトカインおよび成長因子の生成を導くと考えられる。これらは複数の信号伝達経路を活性化し、血管平滑筋細胞の増殖を誘発し、それが結果的に上述の通り新生内膜過形成を引き起こすと考えられる。
【０００７】
現在までに、新生内膜形成および再狭窄を防止するために薬物の全身性投与、およびときには血管形成術が実施された動脈への血管内照射が試みられてきたが、これらの試みはいずれも成功していない。したがって、現在の研究の焦点は血管形成術の結果として発生した動脈傷害の部位で様々な薬剤を局所投与することへ徐々に移りつつある。局所療法によって得られる利点には、実際の傷害部位へ高濃度の薬物を投与できることが含まれる。このような治療法の１つの例は、例えばカテーテル使用デリバリーシステムによるタキソールおよびラパマイシンのような毒性薬物の血管部位への局所的薬物送達である。しかしながら、単発ベースで薬物を投薬する局所的治療システムでは遠隔期再狭窄を効率的に防止することができない。
【０００８】
局所的薬物配分機能を備えたステントを開発する数多くの試みがなされてきたが、それらの大多数は抗凝固剤および／または抗増殖性薬物を含有するポリマーエンベロープで被覆されたメタルステントであるいわゆるステントグラフトの変形である。ステントグラフトの治療作用は、活動的な生物学的媒質の作用下での生体分解性ポリマーの漸進的分解およびステントグラフトの場所と直接に接触する組織内への薬物遊離に基づいている。薬物装填ポリマーは、例えば米国特許第５，３８３，９２２号、第５，８２４，０４８号、第５，６２４，４１１号、第５，７３３，３２７号に開示されているように、ステントグラフトに噴霧する、またはステントグラフトを溶液または溶解物内に浸漬させることによって適用できる。薬物装填ポリマーを提供するためのその他の方法は、米国特許第５，６３７，１１３号および第５，７６６，７１０号に開示されており、ここでは事前に製造されたフィルムがステントに付着させられる。例えば光重合、プラズマ重合等による蒸着のようなその他の方法も当該分野において既知であり、例えば米国特許第３，５２５，７４５号、第５，６０９，６２９号および第５，８２４，０４９号に記載されている。
【０００９】
繊維ポリマーコーティングを備えるステントは、より優れたグラフト化および高度に発達した表面を備える多孔性コーティングの調製を促進する。米国特許第５５４９６６３号は、従来型の湿潤紡糸法を使用して適用されるポリウレタン繊維から作られたコーティングを備えるステントグラフトを開示している。被覆工程の前に、ポリマー内に薬物が導入される。
【００１０】
ステントコーティングのためのより前途有望な方法は電界紡糸法（ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｉｎｎｉｎｇ：エレクトロスピニング）である。電界紡糸法は、超薄合成繊維を製造するための方法であり、製造工程において必要とされる多数の技術的作業を削減し、製造される製品を幾通りにも改善する。ステントコーティングに電界紡糸法を使用すると、広範囲の繊維厚さ（数十ナノメーターから数十マイクロメーターまで）を備える耐久性コーティングが得られ、極めて優れた均質性、平滑性および被膜厚さに沿った所望の多孔性分布が達成される。ステント自体は通常の細胞侵入を促進しないので、このためステントの金属メッシュにおける細胞の調整されない発達を生じさせることができ、その結果細胞過形成が生じる。ステントを多孔性構造のグラフトによって電界紡糸法により被覆すると、グラフト構成要素の孔はステントグラフトを取り囲んでいる動脈領域から細胞組織によって侵入される。さらに、様々な生化学的および物理機械的特性を備える多種多様なポリマーをステントコーティングに使用できる。ステントグラフト製造における電界紡糸法の例は、米国特許第５，６３９，２７８号、第５，７２３，００４号、第５，９４８，０１８号、第５，６３２，７７２号および第５，８５５，５９８号に見出される。
【００１１】
電界紡糸法が、被覆工程で使用される溶液の電気物理的およびレオロジー的パラメータにおける変化に対して相当に感度が高いことは知られている。さらに、治療効果が得られるようにポリマー内に薬物を十分な濃度で組み込むと、電界紡糸工程の効率が低下する。さらにまた、ポリマー内への薬物導入は結果として生じるコーティングの機械的特性を低下させる。この欠点は比較的厚い塗膜では取るに足りないが、サブミクロンの繊維から作られた塗膜ではこの作用が不利になることがある。
【００１２】
したがって、上記制限の無い植込み可能な血管プロテーゼおよび／またはステント組立体の必要性が広く認識されており、それを持つことは非常に有利である。
【発明の開示】
【００１３】
本発明の１態様では、哺乳動物の脈管構造に植え込むように適応された管状構造体を備え、該管状構造体が少なくとも部分的に荷電性（即ち、荷電された）不織ポリマー繊維から形成される医療装置を提供する。
【００１４】
本発明の別の態様では、医療装置を準備するステップと、１対の血管に１対の穴を形成するステップと、医療装置を貫通する血流が得られるように該対の穴に医療装置を接続し、それによって該対の血管を接続するステップとを含む、１対の血管を接続する方法を提供する。
【００１５】
本発明のさらに別の態様では、医療装置を準備するステップと、血管の閉塞部分の上流および下流に１対の穴を形成するステップと、医療装置を貫通する血流が得られるように該対の穴に医療装置を接続するステップとを含む、血管の閉塞部分をバイパスする方法を提供する。
【００１６】
本発明のさらに別の態様では、荷電性不織ポリマー繊維から形成された管状構造体が提供されるように、析出電極上に少なくとも１つの液状ポリマーを電界紡糸するステップを含む、医療装置を製造する方法を提供する。
【００１７】
下述する本発明の好適な実施形態のさらなる特徴では、析出電極は回転マンドレルを備える。
【００１８】
記載する好適な実施形態のさらに別の特徴では、析出電極は拡張可能な管状支持要素を備える。
【００１９】
記載する好適な実施形態のさらに別の特徴では、析出電極は、回転マンドレルに取り付けられた拡張可能な管状支持要素を備える。
【００２０】
記載する好適な実施形態のさらに別の特徴では、該方法は、電界紡糸の前に、不織ポリマー繊維が充分な量の電荷を少なくともＴ時間維持するように選択された電荷制御剤を、液状ポリマーに補足するステップをさらに含む。
【００２１】
記載する好適な実施形態のさらに別の特徴では、該装置は拡張可能な管状支持要素をさらに備える。
【００２２】
記載する好適な実施形態のさらに別の特徴では、拡張可能な管状支持要素は管状構造体によって被覆される。
【００２３】
記載する好適な実施形態のさらに別の特徴では、管状構造体は拡張可能な管状支持要素のライナーとして働く。
【００２４】
記載する好適な実施形態のさらに別の特徴では、拡張可能な管状支持要素は管状構造体内に包埋される。
【００２５】
本発明の追加的態様では、収縮した血管を治療する方法であって、収縮した血管に医療装置を配置するステップを含む方法を提供する。
【００２６】
下述する本発明の好適な実施形態のさらなる特徴では、該方法は、流れの狭窄が実質的に根絶されるように装置の周囲の組織を拡張するために、拡張可能な管状支持要素および管状構造体を拡張するステップをさらに含む。
【００２７】
記載する好適な実施形態のさらに別の特徴では、不織ポリマー繊維は電界紡糸されたポリマー繊維を含む。
【００２８】
記載する好適な実施形態のさらに別の特徴では、管状構造体は、予め定められた第１空孔率を有する少なくとも第１層および予め定められた第２空孔率を有する第２層を含む。
【００２９】
記載する好適な実施形態のさらに別の特徴では、第１層は第１型の不織ポリマー繊維から形成され、第２層は第２型の不織ポリマー繊維から形成される。
【００３０】
記載する好適な実施形態のさらに別の特徴では、該装置は不織ポリマー繊維の２次管状構造体をさらに含み、管状構造体および２次管状構造体は、管状構造体が吻合で終端しかつ２次管状構造体が吻合から続くように、吻合を介して流体連通する。
【００３１】
記載する好適な実施形態のさらに別の特徴では、管状構造体は少なくとも１つの正荷電部および少なくとも１つの負荷電部を含む。
【００３２】
記載する好適な実施形態のさらに別の特徴では、管状構造体は実質的に零の総合正味電荷を有する。
【００３３】
記載する好適な実施形態のさらに別の特徴では、管状構造体は少なくとも０．００１μＣ／ｇの大きさの総合正味正電荷を有する。
【００３４】
記載する好適な実施形態のさらに別の特徴では、管状構造体は少なくとも０．００１μＣ／ｇの大きさの総合正味負電荷を有する。
【００３５】
記載する好適な実施形態のさらに別の特徴では、荷電性不織ポリマー繊維は、それによって帯電される電荷の少なくとも９０％を予め定められた期間に放電することができる。
【００３６】
記載する好適な実施形態のさらに別の特徴では、予め定められた期間は、脈管構造内への装置の植込みから植込みの約１時間後までと定義される。
【００３７】
記載する好適な実施形態のさらに別の特徴では、予め定められた期間は、脈管構造内への装置の植込みから植込みの約１２時間後までと定義される。
【００３８】
記載する好適な実施形態のさらに別の特徴では、予め定められた期間は、脈管構造内への装置の植込みから植込みの約２４時間後までと定義される。
【００３９】
記載する好適な実施形態のさらに別の特徴では、予め定められた期間は、脈管構造内への装置の植込みから植込みの約３日後までと定義される。
【００４０】
記載する好適な実施形態のさらに別の特徴では、予め定められた期間は、脈管構造内への装置の植込みの約３日後から植込みの約７日後までと定義される。
【００４１】
記載する好適な実施形態のさらに別の特徴では、予め定められた期間は、脈管構造内への装置の植込みの約７日後から植込みの約３０日後までと定義される。
【００４２】
記載する好適な実施形態のさらに別の特徴では、荷電性不織ポリマー繊維は、それによって帯電される電荷の少なくとも９０％を、脈管構造内への装置の植込みから予め定められた期間にわたって維持することができる。
【００４３】
記載する好適な実施形態のさらに別の特徴では、予め定められた期間は約３日間に等しい。
【００４４】
記載する好適な実施形態のさらに別の特徴では、予め定められた期間は約７日間に等しい。
【００４５】
記載する好適な実施形態のさらに別の特徴では、予め定められた期間は約３０日間に等しい。
【００４６】
記載する好適な実施形態のさらに別の特徴では、管状構造体は、脈管構造内への医療装置の植込み中または植込み後に少なくとも１つの医薬品が脈管構造内に送達されるように、管状構造体に取り込まれた少なくとも１つの医薬品を含む。
【００４７】
本発明は、植込み可能な荷電性医療装置を提供することによって、現在公知の構成の欠点に成功裏に対処する。
【００４８】
特に断らない限り、本明細書で使用される技術用語と科学用語はすべて、本発明の属している技術分野の当業者が通常理解しているのと同じ意味を有している。本明細書に記載されているのと類似しているかまたは均等の方法と材料は、本発明を実施または試験するのに使用できるが、適切な方法と材料については以下に説明する。矛盾する場合は、定義を含む特許明細書が支配する。さらに、材料、方法および実施例は例示することだけを目的とし限定することを意図するものではない。
【００４９】
図面の簡単な記述
本発明は、添付図面を参照して単に例示することで、本明細書で説明する。ここで詳細な図面を特に参照するが、記載されている詳細は、単に例示であり本発明の好ましい実施態様を例示考察することだけを目的としておりかつ最も有用であると考えられる物を提供するために提供され、その説明によって本発明の原理と概念の側面が容易に理解できることを強調するものである。この点については、本発明の構造の詳細を、本発明を基本的に理解するのに必要である以上に詳細に示そうと試みるものではなく、図面を参照した説明によって、本発明のいくつかの形態を実施できる方法が当業者には明らかになるであろう。
図１は、本発明の様々な例示的実施形態に係るステント組立体として働く医療装置の略図である。
図２ａは、本発明の好適な実施形態に係るステント組立体の端面図である。
図２ｂは、本発明の好適な実施形態に係る、少なくとも１つの接着層をさらに備えたステント組立体の端面図である。
図３は、本発明の様々な例示的実施形態に係る、身体脈管構造の収縮した血管を拡張するために設計されかつ構築された管状支持要素の略図である。
図４は、本発明の好適な実施形態に係る、変形可能な金網を含む図３の管状支持要素の一部分の略図である。
図５は、動脈の欠陥部位を占有する、本発明の教示に従って製造されたステント組立体の略図である。
図６は、本発明の様々な例示的実施形態に従って製造されたポリマー繊維の不織布の一部分の略図である。
図７は、圧密物体によって構成され、電界紡糸ポリマー繊維間に分散された医薬品を含む、ポリマー繊維の不織布の一部分の略図である。
図８ａ〜ｄは、本発明の様々な例示的実施形態に係る、血管プロテーゼとして働く医療装置の略図である。
図９は、医療装置がマルチポート血管プロテーゼとして働く、好適な実施形態の医療装置の略図である。
図１０ａ〜ｂは、本発明の様々な例示的実施形態に係るマルチポート血管プロテーゼの略平面図である。
図１１は、本発明の様々な例示的実施形態に係る医療装置を製造するための適切な方法のフローチャートである。
図１２は、本発明の様々な例示的実施形態に従って電界紡糸管状構造体を製造するためのシステムの略図である。
図１３ａ〜ｂは、本発明の様々な例示的実施形態に従ってマルチポート電界紡糸構造体を製造するための装置の略図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５０】
本実施形態は、ステントまたは血管プロテーゼとして使用することのできる医療装置を含む。特に本実施形態は、収縮した血管を治療し、脈管構造にバイパスを形成し（例えば閉塞した血管をバイパスする）、血管を接続するためなどに使用することができる。本実施形態は、医療装置を製造するための方法および医療装置を使用する様々な用途をさらに含む。
【００５１】
本実施形態による方法および装置の原理および作用は、図面および付随する説明を参照してより十分に理解されることができる。
【００５２】
本発明の少なくとも一つの実施態様を詳細に説明する前に、本発明は、以下の説明に記載されているかまたは図面に例示されている要素の構造と配列の詳細に限定するものではないと解すべきである。本発明は、他の実施態様が可能でありまたは種々の方法で実行もしくは実施できる。また、本明細書で採用される語法と専門用語は、説明することを目的としており限定とみなすべきではないと解すべきである。
【００５３】
新生内膜増殖およびその後の再狭窄を軽減または防止する技術を探求する中で、本発明者らは思いがけなく、荷電性インプラントを新生内膜増殖阻害剤として使用することができることを発見した。抗増殖薬の全身投与とは異なり、本実施形態の技術は、例えば薬剤溶出ステントによって実行される治療と同様の方法で、局所的治療のオプションを提供する。
【００５４】
本発明の１態様では、少なくとも部分的に荷電性不織ポリマー繊維から形成される管状構造体を含む医療装置を提供する。管状構造体は、哺乳動物の脈管構造に植え込むように適応させることが好ましい。管状構造体の好適な内径は約１ｍｍないし約３０ｍｍ、より好ましくは約２ｍｍないし約２０ｍｍ、最も好ましくは約２ｍｍないし約６ｍｍである。管状構造体の好適な壁の厚さは、約０．０１ｍｍから約１ｍｍまで、より好ましくは０．１ｍｍから約０．５ｍｍまでの範囲である。
【００５５】
本書で使用する場合、用語「約」とは±１０％を指す。
【００５６】
不織ポリマー繊維によって帯電される電荷、またはより具体的には静電荷は、細胞増殖および炎症反応を防止または著しく軽減するその能力のおかげで血栓症の予防をもたらす。電荷と脈管構造に存在する１つまたはそれ以上の生物学的物質との間の相互作用は、直接または間接的に、細胞増殖を防止するのに充分な量の酸化剤の生成を引き起こす。酸化剤の生成は、通常血液中に充分な量が存在する塩素イオン、酸素分子、および水のような体成分に由来する。
【００５７】
本発明の好適な実施形態では、荷電性不織ポリマー繊維は、新生内膜増殖および／または血栓の形成を防止または軽減するのに充分な量の電荷を帯電する。
【００５８】
本書で使用する場合、語句「新生内膜増殖を防止または軽減する」とは、「細胞の増殖を防止または軽減する」ことと同等であり、細胞を死滅させ、組織壊死を誘発し、細胞アポトーシスを誘発し、かつ／または細胞増殖停止を誘発することを含む。
【００５９】
本発明の好適な実施形態では、管状構造体は荷電状態の異なる部分を含む。例えば、管状構造体の１つまたは幾つかの部分は正荷電部とすることができ、１つまたは幾つかの部分は負に荷電することができる。代替的に、または追加的に、管状構造体の異なる部分は同一極性であるが異なる大きさの電荷を持つことができる。
【００６０】
本発明の様々な例示的実施形態で、管状構造体は実質的に零の総合正味電荷を有する。他の実施形態では、管状構造体の総合正味電荷（絶対値）は０．００１μＣ／ｇより大きく、より好ましくは０．０１μＣ／ｇより大きく、より好ましくは０．１μＣ／ｇである。
【００６１】
荷電性不織ポリマー繊維は、それによって帯電されている電荷の９０％以上を予め定められた期間に放電することができることが好ましく、該期間は例えば、脈管構造内の装置の植込みから植込みの約１時間後、１２時間後、２４時間後、または数日（例えば３日）後までと定義することができる。
【００６２】
別の実施形態では、不織ポリマー繊維は数日間、例えば３日間、７日間、１０日間、または１４日間、電荷を維持する。この実施形態では、ポリマー繊維は、装置の植込みから数日後に始まる予め定められた期間に電荷を放電することが好ましい。例えば、ポリマー繊維は、植込みから約３日後に始まりかつ植込みから約７日後に終わる期間に、電荷の９０％以上を放電することができる。また、植込みから約７日後に始まりかつ植込みから約３０日後に終わる期間に、ポリマー繊維が電荷の９０％以上を放電する医療装置も予想される。
【００６３】
荷電性不織ポリマー繊維が放電する期間、およびそれらが電荷を維持する期間は、管状構造体の製造工程中に選択することができる。本発明の様々な例示的実施形態では、繊維を形成するために使用されるポリマーのバルク電気特性（例えば導電率、電気抵抗、誘電率、誘電定数）は、充分な量の電荷が少なくともＴ時間繊維に維持されるように選択される。ここでＴは約１時間ないし約３ヶ月である。バルク電気特性はまた、所望の放電期間が可能になるようにも選択される。
【００６４】
放電期間は繊維の表面特性にも依存する。例えば水性媒質（例えば血管）中に医療装置を植え込んだ場合、疎水性を有する繊維は、親水性を有する繊維より低い率で放電する傾向がある。また、表面の電気抵抗が高い繊維は、電気抵抗の低い繊維より低い率で放電する傾向にある。したがって、本発明の好適な実施形態では、バルク特性および／または表面特性は、所望の放電期間および／または電荷が維持される所望の期間が可能になるように選択される。バルク特性および／または表面特性は、疎水性および静電気特性を含め、それらに限らず、荷電性不織繊維を形成するポリマーのいずれかの属性を含むことができる。所望の性質は、使用されるポリマーの思慮深い選択によって、かつ／またはポリマーに添加剤を補足することによって達成することができる。例えば、ポリマー繊維の疎水性を高めるために、ポリマーにシロキサンを補足することができる。
【００６５】
好ましくは、電荷の大部分が繊維のバルクに維持される一方、電荷の小部分は表面電荷である。全部の電荷が繊維のバルクに維持されることがより好ましいが、必須ではない。
【００６６】
比較的短期間（例えば植込みから１時間または数時間）に放電する利点は、即時性組織損傷のような急性の術後の影響に対処できることである。比較的長期間（例えば植込みから数時間または数日間または数ヶ月間）に放電する利点は、平滑筋細胞の遊走および増殖のような長期プロセスに対処できることである。
【００６７】
ポリマー繊維の典型的な太さは、非限定的に、約５０ｎｍから約５０００ｎｍ、より好ましくは１００ｎｍから５００ｎｍである。
【００６８】
ポリマー繊維は、不織繊維を形成するための任意の技術、例えば、非限定的に、電界紡糸技術、湿式紡糸技術、乾式紡糸技術、ゲル紡糸技術、分散紡糸技術、反応紡糸技術、またはタック紡糸技術を用いて製造することができる。
【００６９】
適切な電界紡糸技術は、例えば国際特許出願公開第ＷＯ２００２／０４９５３５号、第ＷＯ２００２／０４９５３６号、第ＷＯ２００２／０４９５３６号、第ＷＯ２００２／０４９６７８号、第ＷＯ２００２／０７４１８９号、第ＷＯ２００２／０７４１９０号、第ＷＯ２００２／０７４１９１号、第ＷＯ２００５／０３２４００号、および第ＷＯ２００５／０６５５７８号に開示されており、それらの内容を参照によって本書に援用する。
【００７０】
他の紡糸技術は、例えば米国特許第３７３７５０８号、第３９５０４７８号、第３９９６３２１号、第４１８９３３６号、第４４０２９００号、第４４２１７０７号、第４４３１６０２号、第４５５７７３２号、第４６４３６５７号、第４８０４５１１号、第５００２４７４号、第５１２２３２９号、第５３８７３８７号、第５６６７７４３号、第６２４８２７３号、および第６２５２０３１号に開示されており、それらの内容を参照によって本書に援用する。
【００７１】
本実施形態に適した医療装置を製造するための好適な技術を以下に提示する。
【００７２】
以下は、本実施形態の医療装置を利用することのできる幾つかの用途の説明である。
【００７３】
図１は、医療装置がステント組立体として働く、好適な実施形態における医療装置５の略図である。ステント組立体は、拡張可能な管状支持要素１０および管状構造体１２を含む。要素１０は、管状構造体１２によって被覆するか、あるいはその中に包埋することができる。要素１０が構造体１２によって被覆される実施形態では、構造体１２で外部および／または内部を被覆することができる。換言すると、構造体１２は外皮（被覆層）、内皮（ライナー層）、または外皮および内皮の両方として働くことができる。図１に示されているのは、構造体１２が要素１０の内面に内張りされる内皮１４および要素１０の外面を被覆する外皮１６を含む、好適な実施形態である。
【００７４】
図２ａは、内部を内皮１４で被覆され、外部を外皮１６で被覆された要素１０を示す、ステント組立体の端面図を示す。図２ｂを参照すると、被覆１４は、後でさらに詳述するように、ステント組立体の構成要素を接着するために少なくとも１つの接着層１５をさらに含むことができる。
【００７５】
本発明の好適な実施形態では、内皮１４および外皮１６は異なるポリマー繊維から作られ、希望により異なるかあるいは同様の予め定められた空孔率を有する。
【００７６】
図３を参照すると、それは、身体脈管構造の収縮した血管を拡張するように設計されかつ構築された管状支持要素１０の略図である。要素１０は半径方向に膨張し、それによって収縮した血管を拡張させる。本発明の好適な実施形態では、ステント組立体の膨張性は、要素１０および管状構造体１２の適切な構成によって最適化することができる。要素１０の構成について最初に、図４を参照しながら説明し、その後に構造体１２の構成について説明する。
【００７７】
したがって、図４は変形可能な金網１８を含む要素１０の一部分を示し、それは例えばステンレス鋼の変形可能な金網とすることができる。ステント組立体が動脈内の所望の位置に配置されたときに、要素１０は半径方向に膨張して、ステント組立体の周囲の動脈組織を実質的に拡張させ、動脈の流れの狭窄を根絶させることができる。膨張は、当業界で公知の方法で、例えばバルーンカテーテルを使用することによって、またはニチノールのような温度活性化形状記憶特性を示す材料から要素１０を形成することによって、実行することができる。本発明の現在の好適な実施形態では、構造体１２を形成するポリマー繊維は、要素１０が半径方向に膨張するにつれて延伸する弾性ポリマー繊維である。本発明の好適な実施形態では、内皮１４および外皮１６は要素１０と同一の広がりを持ち、すなわち管状支持要素１０は実質的に被覆される。代替的に、内皮１４および／または外皮１６は長さを要素１０より短くすることができ、その場合には要素１０の少なくとも１端が露出する。
【００７８】
図５を参照すると、動脈の欠陥部位２０を占有するステント組立体が示されている。外皮１６を含む非拡張状態のステント組立体の外径は、動脈を通して欠陥部位２０までステント組立体を例えばカテーテルによって移送することを確実にする程度である。ステント組立体の拡張範囲は、欠陥部位２０に配置されたときに膨張した組立体が、該部位の流れの狭窄を根絶する程度までステント組立体の周囲の動脈組織を拡張させる最大直径を有するようにする。
【００７９】
本発明の様々な例示的実施形態では、構造体１２は、脈管構造内に医療装置を植込み中または植込み後に、医薬品を脈管構造に送達するように、そこに取り込まれた医薬品を含む。したがって、この実施形態では、構造体１２は上で説明したように電荷担体として働くだけでなく、長期間にわたって送達すべき医薬品を格納するためのリザーバとしても働く。医薬品は治療薬（例えば薬物または薬剤）、診断薬（例えば造影剤）、またはいずれかの他の医薬組成物、すなわち１つまたはそれ以上の活性成分と生理学的に適切な担体および賦形剤のような他の化学成分との調合とすることができる。
【００８０】
好適な医薬品の代表例として、非限定的に、抗血栓剤、エストロゲン、コルチステロイド、細胞傷害剤、細胞増殖抑制剤、抗凝血剤、血管拡張剤、抗血小板薬、血小板溶解薬、抗菌薬、抗生物質、有糸分裂阻害薬、抗増殖剤、分泌抑制剤、非ステロイド系抗炎症剤、成長因子抑制因子、フリーラジカル捕捉剤、抗酸化剤、放射線不透剤、一酸化窒素供与体、免疫抑制剤、および放射性標識剤が挙げられる。
【００８１】
好適な薬物の代表例として、非限定的に、ヘパリン、トリドデシルメチルアンモニウム‐ヘパリン、エポシロンＡ、エポシロンＢ、シロリムス、タクロリムス、シクロスポリン、ロトマイシン、チクロピジン、デキサメタゾン、およびクマディンが挙げられる。
【００８２】
図６を参照すると、本発明の好適な実施形態に係るポリマー繊維の不織布の一部分が示されている。繊維２２、２４、および２６は交差し、交差部で結合され、結果的に生じる隙間が布を高度の多孔質にする。繊維は極細であるので、極度に大きい表面積を有し、それは高分量の医薬品を取り込むことを可能にする。上記繊維の太さの限度内で、繊維の表面積は活性炭素の表面積に近づき、それによってポリマー繊維の不織布は効率的な局所的薬剤送達システムになる。
【００８３】
繊維からの医薬品放出の好適な機序は、医薬品をそこに包埋するために使用される技術に関係なく、拡散による。予め定められた濃度の治療薬放出の期間は幾つかのバリアントに依存し、それは製造工程中に制御することができる。１つのバリアントは担体ポリマーの化学的性質および医薬品をそれに結合する化学的手段である。このバリアントは、製造工程で使用されるポリマーの適切な選択によって制御することができ、それはこの実施形態では電界紡糸によることが好ましい。別のバリアントは身体と医薬品との間の接触面積であり、それは電界紡糸ポリマー繊維の自由表面を変化させることによって制御することができる。また、医薬品放出の期間に影響を及ぼすものとして、以下でさらに詳述するように、医薬品を構造体１２内に取り込むために使用される方法もある。
【００８４】
本発明の好適な実施形態では、管状構造体は多数の副層を含む。それらの目的に応じて、副層は繊維の配向、ポリマーの種類、それに取り込まれる医薬品、およびその所望の放出率によって区別することができる。したがって、植込みから最初の数時間および数日間の医薬品放出は、抗凝血剤および抗血栓剤のような薬物を含む固溶体を、容易に溶解する生物分解性のポリマー繊維の副層に取り込むことによって達成することができる。植込み後の最初の期間中に放出される薬物は、抗凝血剤および抗血栓剤を含む。
【００８５】
再び図６を参照すると、医薬品は、管状構造体１２の副層を形成する電界紡糸ポリマー繊維に包埋される粒子２８によって構成することができる。この方法は、術後の最初の数日間および数週間の医薬品放出に有用である。この目的のために、医薬品は抗菌剤または抗生物質、血栓溶解剤、血管拡張剤、などを含むことができる。送達プロセスの期間は、対応する副層を作製するために使用されるポリマーの種類によって左右される。特に、最適な放出率は、中程度に安定な生物分解性ポリマーを使用することによって確保される。
【００８６】
図７を参照すると、それは、医薬品を管状構造体に取り込み、術後最初の数日間および数週間の医薬品放出を確実にするための代替的方法を概略的に示す。したがって、本発明の好適な実施形態では、医薬品は、管状構造体の電界紡糸ポリマー繊維の間に分散された圧密物体３０によって構成される。圧密物体３０は、中程度に安定な生物分解性ポリマーカプセルのような、しかしそれに限定されない、いずれかの公知の形を取ることができる。
【００８７】
本発明はまた、数ヶ月ないし数年間持続することのできる、医薬品を放出する方法をも提供する。本発明の好適な実施形態では、医薬品は、生体安定性繊維から作られた副層に溶解または被包される。生体安定性の副層内からの拡散率はかなり遅く、よって医薬品放出の長期効果が確保される。そのような長期放出に適する医薬品として、血小板凝集抑制薬、増殖因子拮抗薬、およびフリーラジカル捕捉剤のような薬物が挙げられるが、それらに限定されない。
【００８８】
したがって、医薬品放出の結果およびある特定医薬品の効果存続期間は、ポリマーの種類、医薬品がポリマー繊維に取り込まれる方法、管状構造体を形成する層の配列、各層の基質形態学的特性、および医薬品の濃度によって決定される。
【００８９】
図８ａ〜ｄを参照すると、それらは、医療装置が血管プロテーゼとして働く好適な実施形態の医療装置３５の略図である。本発明の現在の好適な実施形態では、管状構造体１２は、予め定められた第１空孔率によって特徴付けられる第１層４２、および予め定められた第２空孔率によって特徴付けられる第２層４４を有する。第１層４２および第２層４４は、希望に応じて同様のまたは異なる不織ポリマー繊維から作ることができる。図８ａ〜ｄに示すように、第１層４２は血管プロテーゼの内層（ライナー層）であり、第２層４４は外層（被覆層）である。第１層４２および第２層４４の各々は、上に詳述したように、少なくとも部分的に荷電性不織繊維から作ることができる。本発明の好適な実施形態では、内層は血液接触面の血栓形成性を最小化するように荷電される一方、外層は平滑筋細胞の遊走および増殖を最小化するように、実質的に異なるように荷電される。
【００９０】
第１層４２は、比較的低い空孔率を持つ平滑な表面として実質的に製造されることが好ましい。第１層４２は出血を防止する封着層として働き、したがってその速度が植込みから数時間までと高いことが知られているプレクロッティング（ｐｒｅｃｌｏｔｔｉｎｇ）が妨げられる。加えて、血管プロテーゼの寿命期間全体にわたって、第１層４２は、血管プロテーゼの内面の抗血栓性および効率的な内皮化を確実にする。第１層４２の典型的な厚さは、約４０μｍから約８０μｍの範囲である。
【００９１】
本発明の好適な実施形態では、第２層４４は血管プロテーゼの必要不可欠な機械的性質、特に高いコンプライアンスおよび高い破壊強度を提供し、したがって第２層の厚さは第１層４２の厚さより大きいことが好ましい。第２層４４の典型的な厚さは約５０μｍから約１０００μｍの範囲である。加えて、第２層４４の予め定められた空孔率は、第１層４２の予め定められた空孔率より大きいことが好ましい。多孔質の構造体は周囲の組織の内殖を促進することが知られており、それは、血管プロテーゼの高速一体化および長期開通性にとって極めて重要である。
【００９２】
本発明の好適な実施形態では、血管プロテーゼは、第１層４２と第２層４４との間に介挿される１つまたはそれ以上の層４３をさらに含み（図８ｂに示す）、中間層４３の各々もまた不織ポリマー繊維から作られ、予め定められた空孔率を有する。ポリマーの種類は、層４２および４４を形成するポリマーの種類のいずれかと同様、または異なることができる。中間層４３もまた、所望の場合、荷電することができる。本発明の様々な例示的実施形態では、血管プロテーゼの空孔率レベルは、血管プロテーゼの中心からの距離の減少関数であるが、他の実施形態では、任意の予め定められた空孔率分布を使用することができることを理解されたい。出血の危険性が高い場合、例えば、身体脈管構造内外の流体送達用の流路として働くシャントの植込み後に、多層血管プロテーゼを使用することができる。
【００９３】
身体脈管構造への医薬品の送達は、身体脈管構造内の血管プロテーゼの植込み中または後に実行することができる。この実施形態では、上で詳述したように、身体脈管構造に送達するための１つまたはそれ以上の医薬品を、第１層４２、第２層４４、またはいずれかの中間層４３に取り込むことができる。
【００９４】
図８ｃを参照すると、血管プロテーゼが１つまたはそれ以上のコイル状パターン４６によって強化される好適な実施形態の血管プロテーゼの縦断面が示されている。コイル状パターンは血管プロテーゼの強化、特に耐屈曲性の向上に役立つ。強化された血管プロテーゼは、例えば身体脈管構造内の長いグラフトの植込み時に、グラフトがホストの複雑な形状に適合しなければならない場合に、使用することができる。
【００９５】
本発明の現在の好適な実施形態では、コイル状パターン４６は巻回フィラメントから形成され、それは例えば、巻回ポリプロピレンフィラメントまたは巻回ポリウレタンフィラメントとすることができる。巻回フィラメントの横断面は、血管プロテーゼの機械的性質を高めるように選択することができる。
【００９６】
図８ｃに示すように、巻回フィラメントは三角形の断面を有するが、任意の他の横断面、例えば多角形（三角形以外）断面、円形断面、および楕円形断面、ならびに不規則なパターンの断面を選択することができる。
【００９７】
図８ｄを参照すると、血管プロテーゼが複数の接着副層４８を含む好適な実施形態の血管プロテーゼの縦断面が示されている。接着副層４８は、第１層４２とコイル状パターン４６との間、コイル状パターン４６と第２層４４との間、および／または２つの合同なコイル状パターンの間（２つ以上のコイル状パターンが存在する場合）に交互に介挿することができる。接着副層４８は様々な層を相互に接着するのに役立ち、不浸透性または浸透性のいずれかとすることができる。
【００９８】
図９を参照すると、それは医療装置がマルチポート血管プロテーゼとして働く好適な実施形態の医療装置３５の略図である。本発明の好適な実施形態では、血管プロテーゼは、構造体１２に加えて、２次管状構造体６４を含む。構造体６４は不織ポリマー繊維から形成することが好ましく、構造体１２に関連して上で説明したように、任意の数の層を含むことができる。
【００９９】
管状構造体１２および６４は、構造体１２が吻合６２で終端する一方、２次構造体６４が吻合６２から続くように、吻合６２を介して流体連通する。したがって構造体１２は１つの自由端（図９に数字６３で指定）を有し、構造体６４は２つの自由端（図９に数字６６ａおよび６６ｂで指定）を有する。吻合６２は吻合角度φによって特徴付けられ、それは、構造体１２および６４の長手軸（一般的に６５および６１に示す）の間の鋭角として便利に定義される。φの好適な値は、約１０度から約７０度まで、より好ましくは約２０度から約５０度までである。
【０１００】
管状構造体の好適な内径は約１ｍｍから約３０ｍｍまでであり、より好ましくは約２ｍｍから約２０ｍｍまでであり、最も好ましくは約２ｍｍから約６ｍｍまでである。管状構造体の好適な壁の厚さは、約０．１ｍｍから約２ｍｍまで、より好ましくは約０．５ｍｍから約１．５ｍｍまでの範囲である。
【０１０１】
通常、管状構造体１２の長さは管状構造体６４の長さより大きいが、必須ではない。管状構造体１２の好適な長さは約１ｃｍから約７０ｃｍまで、より好ましくは約１５ｃｍから約４０ｃｍまでである。管状構造体６４の好適な長さは約１０ｍｍから約４０ｍｍまで、より好ましくは約１５ｍｍから約３５ｍｍまでである。
【０１０２】
使用中に、マルチポート血管プロテーゼは、動脈（図示せず）からの動脈血流６７、および静脈（図示せず）からの静脈血流６８を受け取ることが好ましい。血液６８および血液６７の混合を含む出力血流３４は、静脈に供給される。図９に示すように、動脈血流６７は、構造体１２の自由端６３に配置された１次入力ポート６９を通して流入し、静脈血流６８は、構造体６４の自由端６６ａに配置された２次入力ポート７０を通して流入する。血液は構造体１２および６４の内腔を通過し、構造体６４の自由端６６ｂに配置された出力ポート７１を通して流出する。本発明の好適な実施形態では、鋭角側の吻合６２は２次入力ポート７０に面し、鈍角側の吻合６２は出力ポート７１に面する。したがって装置３５は、それが３つ以上のポート（本例示的実施形態では、２つの入力ポートおよび１つの出力ポート）を含むという意味で、マルチポート血管プロテーゼである。
【０１０３】
マルチポート血管プロテーゼを通過する血液の好適な流れの方向が存在する。構造体１２では、好適な流れの方向は吻合６２への方向であり、２次構造体６４では、好適な流れの方向は出力ポート７１への方向である。好適な流れの方向を、図９に矢印７２（構造体１２の流れ）および７３（構造体１２の流れ）で示す。当業熟練者には理解される通り、所望の流れの方向は、脈管構造における自然血圧および吻合角度φの選択によって可能になる。特に、高い動脈圧は血液が構造体１２内で上流に流れるのを防止する。次に、ポート７０側の鋭角の吻合角度φ、および静脈からの血圧（動脈圧より低いが）は、血流を出力ポート７１に向かわせる。
【０１０４】
本発明を実施に移す中で、プロテーゼ中の適切な血流はプロテーゼのプロファイルの思慮深い構成によって確保されることが明らかになった。特に、構造体１２のプロファイルの形状は、血液が構造体６４内を方向７３に流れるように、（吻合６２を介して）構造体１２から２次構造体６４への血流を助長することができることが分かった。
【０１０５】
図１０ａ〜ｂを参照すると、それは本発明の様々な例示的実施形態に係るマルチポート血管プロテーゼの略平面図であり、図１０ａは管状構造体１２および６４のプロファイル（縦断面）を示す上面図であり、図１０ｂは構造体１２の縦断面および構造体６４のプロファイルを示す側面図である。当業熟練者は、明瞭に提示するために図１０ａ〜ｂからは幾つかの数字が省かれていることに気付かれるであろう。
【０１０６】
本発明の好適な実施形態では、構造体１２は吻合６２に向かって拡幅される。換言すると、構造体１２を画定する直径は吻合６２付近の方が、吻合６２から遠い部分より大きい。例えば、図１０ａを参照して、吻合６２またはその付近の直径ｄ１は、吻合６２とポート６９との間の距離の約半分の位置の直径ｄ２より大きい。加えて、図１０ｂを参照すると、吻合６２位置の構造体１２の直径は、長手軸６５および６１によって画定される面７４では、面７４から離れた位置より大きい。面７４における直径は図１０ｂでｄ３によって指定され、面７４から遠い直径はｄ４によって指定される。
【０１０７】
本発明の好適な実施形態では、構造体１２の少なくとも一部分（好ましくは、吻合６２位置またはその付近の部分）は、吻合６２の片側が凹状の断面によって特徴付けられる。構造体１２の断面の少なくとも一部分は、吻合６２の片側が凹状であり、かつその反対側が凸状であることがより好ましいが、必須ではない。
【０１０８】
本書で使用する場合、「凹状」および「凸状」は管状構造体の内壁の輪郭を記述する。
【０１０９】
図１０ｂの代表的実施例では、構造体１２の断面は、出力ポート７１に面する側が凹状であり、２次入力ポート７０に面する側が凸状である。断面の凹部および凸部は、図１０ｂでそれぞれ数字７５および７６によって指定される。
【０１１０】
本発明の様々な例示的実施形態では、ポート６９、７０、および７１の各々は、プロテーゼ１０への血液の流入およびそこからの流出を助長し、かつ管状構造体の端部付近での血液凝固のリスクを低減するために、独立に外向きに凹状である。
【０１１１】
任意選択的に、かつ好ましくは、本実施形態のマルチポート血管プロテーゼはまた、ポート６９から吻合６２まで延び、かつ任意選択的にポート７０からポート７１までも延びる支持構造体７７をも含むことができる。支持構造体７７は、図１０ａに示すように管状構造体の内部に配置することができ、あるいは下で詳述するように管状構造体の壁に埋め込むことができる。支持構造体７７は当業界で公知の任意の支持構造体とすることができる（この目的のために、例えば上記のＷＯ０２／４９５３５、ならびに米国特許第６９４５９９３号、第６９４９１２０号、および第６９３９３７３号を参照されたい）。例えば構造体７７は、医用グレードステンレス鋼のような、しかしそれに限定されない金属材料、またはニチノールのような温度活性化形状記憶特性を示す材料から作られた、変形可能な金網とすることができる。
【０１１２】
既述の通り、構造体１２および６４の各々は、２層以上の不織ポリマー繊維層を含むことができる。多層の実施形態の特定の追加的な利点は、そのような構成がマルチポート血管プロテーゼに自封性をもたらすことである。これは、プロテーゼが動静脈シャントとして使用され、プロテーゼが繰返し穿刺される場合に特に有用である。自封性は、ライナー層および被覆層が予め定められた周方向の配向を持ち空孔率が比較的低い（例えば約５０％から約７０％まで）粗繊維から形成され、中間層が比較的高い空孔率（約８０％から約９０％まで）を持ち、細くて無作為に配向された繊維から形成された、３つ以上の層を提供することによって達成することができる。好ましくは、中間層はプロテーゼ１０の全体的壁の厚さの約７０％を含む。本発明の現在の好適な実施形態では、内層および外層は中間層を支持するのに役立つ。
【０１１３】
穿刺後に、針は繊維を分離させることによって中間層を貫通し、したがって断裂は発生しない。繊維の高弾性、多数の空隙、および繊維間の少数の結合の組合せのため、亀裂は防止される。ひとたび針が引き抜かれると、繊維の弾性のため、かつ内層および外層によって加えられる圧力のためにも、元の繊維ウェブが再構築される。したがって、高レベルの密封または再アニーリングが達成される。
【０１１４】
プロテーゼの強度特性は主として、その内層および外層によって確保される。外層および内層の穿刺損傷は特定の距離だけ相互に離れて広がり、したがって壁の強度に対する穿刺の影響は最小化される。
【０１１５】
本実施形態の血管プロテーゼは、多数の物理的、機械的、および生物学的性質を有する。血管プロテーゼの特性は、次の特徴の任意の組合せとすることができる。（ａ）哺乳類の血液系を特徴付ける脈動圧力下で少なくとも１０％拡張可能な内径を有すること、（ｂ）前記内径の２倍の曲げ径で屈曲されるときに前記内径を維持することができること、（ｃ）少なくとも６０％の空孔率を有すること、（ｄ）そこを通過する血液の漏れを防止すること、（ｅ）哺乳動物への植込みから少なくとも１０日間に血管プロテーゼの少なくとも９０％にわたる組織内殖および細胞内皮化によって特徴付けられること、および（ｆ）穿刺後の血液の漏れを最小化するように自封性を有すること。
【０１１６】
血管プロテーゼの機械的特性、特に高い破壊強度、許容できるコンプライアンスレベル、および空孔率の組合せは、以下でさらに説明する電界紡糸製造法に由来する。
【０１１７】
図１１を参照すると、それは、本発明の様々な例示的実施形態に係る医療装置を製造するのに適した方法のフローチャートである。
【０１１８】
特に別途定義しない限り、以下に記載する方法ステップは、同時にまたは多くの実行の組合せまたは順序で順次、実行することができることを理解されたい。特に、図１１のフローチャートの順序は、限定とみなすべきではない。例えば、以下の説明または図１１のフローチャートに特定の順序で現われる２つ以上の方法ステップは、異なる順序で（例えば逆の順序で）、または実質的に同時に実行することができる。加えて、以下の説明または図１１のフローチャートに現われる幾つかの方法ステップは任意であり、省くことができる。
【０１１９】
本書に記載する方法は、不織ポリマー繊維の技術の熟練者には周知の電界紡糸プロセスに基づく。したがって、該方法はステップ８０で始まり、任意選択的に、かつ好ましくは、ステップ８１に続き、そこで電界紡糸によりポリマー繊維を形成するのに適した液状ポリマーに、電荷制御剤（例えば双極性添加剤）が補足（例えば混合）される。液状ポリマーおよび補足された電荷制御剤は、液状ポリマー自体と比較して明らかにイオン化空気分子とよりよく相互作用する、例えばポリマー−双極性添加剤複合体を形成することができる。電荷制御剤は、電界紡糸プロセス中に生成される不織ポリマー繊維が充分な量の電荷を少なくともＴ時間維持するように選択することが好ましく、ここでＴは約１時間から約３ヶ月までである。
【０１２０】
電荷制御剤は一般的に、グラム当量／リットルの範囲で、例えば使用されるポリマーおよび電荷制御剤のそれぞれの分子量に応じて、約０．００１Ｎから約０．１Ｎまでの範囲で添加される。
【０１２１】
米国特許第５７２６１０７号、第５５５４７２２号、および第５５５８８０９号は、析出電極を使用せず、溶融紡糸および他のプロセスを使用して、永久電荷を特徴とする繊維であるエレクトレット繊維を生産する際に、重縮合プロセスと組み合わされる電荷制御剤の使用を教示している。電荷制御剤は、溶融または部分的に溶融した繊維に取り込まれるような仕方で添加され、それに取り込まれた状態を維持して、長期間、例えば数週間または数ヶ月間消散しない静電荷を繊維に与える。本発明の好適な実施形態では、電荷制御剤は繊維の外面に過渡的に結合し、したがって電荷はその後まもなく消散する。これは、重縮合が全く行なわれないので、制御剤とポリマーとの間の化学作用が存在しないためであり、さらに、使用される電荷制御剤の濃度が低いためである。したがって、結果的に得られる不織材は、そのように所望の場合、実質的に無電荷である。
【０１２２】
適切な電荷制御剤は、ビスカチオン性アミド、フォノール、および硫化ウリル（ｕｒｙｌ  ｓｕｌｆｉｄｅ）誘導体、金属錯体化合物、トリフェニルメタン、ジメチルイミダゾール、およびエトキシトリメチルシランをはじめ、例えば−Ｃ＝Ｃ−、＝Ｃ−ＳＨ−、または−ＣＯ−ＮＨ−基を介してポリマー分子に結合することのできる単環基および多環基を含むが、それらに限定されない。
【０１２３】
ステップ８１が実行されるか否かに関係無く、該方法はステップ８２に続き、そこで液状ポリマーが電界紡糸プロセスを介して析出電極に投与され、その上に管状構造体が形成される。一般的に、電界紡糸プロセスで、液状ポリマーは投与電極に吸い込まれ、次いで電界に曝されて、析出電極の方向に投与される。電極間空間を高速度で移動すると、液状ポリマーのジェットが蒸発し、こうして繊維が形成され、それは析出電極の表面に捕集される。電界紡糸プロセスを実行するのに適した例示的システムおよび装置を以下に提示する。
【０１２４】
ポリマーが投与される手順は、医療装置が設計される用途によって異なる。例えば医療装置がステント組立体である場合（例えば図１〜２参照）、管状構造体によって拡張可能な管状支持要素を被覆するように、電界紡糸プロセスが使用される。これは、２通り以上の仕方で行なうことができる。
【０１２５】
１実施形態では、電界紡糸プロセスの前に、析出電極（例えばマンドレル）上に支持要素が取り付けられる。この実施形態では、析出電極は、支持要素のための担持体として、かつ電界紡糸プロセスを起動するために必要な電界を確立するために高電圧が印加される導電性要素として、両方に機能する。その結果、ポリマー繊維は析出電極に向かって突出し、支持要素上の外皮（例えばコート１６）を形成する。このコーティングは支持要素の金網および金網の間隙の両方を被覆する。
【０１２６】
別の実施形態では、支持要素は析出電極として働く。この実施形態では、ポリマー繊維はもっぱら支持要素のワイヤにだけ引き寄せられ、それらの間に間隙が露出する。したがって、結果的に得られる被覆されたステント組立体は、ステント組立体から身体脈管構造内への医薬品の送達を助長するのに役立つ微細孔を有する。
【０１２７】
本発明の好適な実施形態では、支持要素のライナー（例えばコート１４）は次のように設けられる。最初に、マンドレルを直接被覆するように電界紡糸プロセスが使用される。ひとたびマンドレルが被覆されると、電界紡糸プロセスは一時的に停止され、支持要素がマンドレル上に滑着され、マンドレル上に形成されたコート上に引き被せられる。次いで、支持要素上に電界紡糸プロセスを再開することによって、外皮を設けることができる。
【０１２８】
内皮を設けるための操作は、特定の期間プロセスを停止する必要があるので、内皮に含まれる溶媒の大部分は蒸発する。これは、プロセスが開始された後に、ステント組立体の構成要素間の接着の低下を導くことがあり、ステントグラフトの開放後に、コーティングの層化を引き起こすかもしれない。
【０１２９】
本実施形態は、２つの最適化された技術によって上記の限界に首尾よく対処する。１つの技術では、内皮の外部副層および外皮の内部副層が各々、アップグレードした容量を持つ電界紡糸によって作られる。典型的なアップグレードは、約５０％から約１００％までの範囲とすることができる。この手順は、溶媒含有量が著しく増加した、より太い繊維から作られる濃密な接着層を生み出す。接着層の典型的な厚さは約２０μｍから約３０μｍまでの範囲であり、それはステント組立体の全径に比較して小さく、したがってコートの一般的パラメータに対してかなりの影響を生じない。代替的技術では、接着層は、主要ポリマーより分子量が低く、高い弾性および反応性を持つ、代替的ポリマーを含む。
【０１３０】
層と支持要素との間の接着性を改造するための他の技術も使用することができる。例えば様々な接着剤、プライマー、溶接、溶媒ヒューム中の化学結合の実現を使用することができる。適切な材料の例として、アミノエチルアミノプロピル−トリアシトキシシラン（ｔｒｉａｃｙｔｏｘｙｓｉｌａｎｅ）および類似物のようなシラン類がある。
【０１３１】
医療装置が血管プロテーゼである場合、第１液状ポリマーが電界紡糸により析出電極に投与されて、予め定められた第１空孔率を有する第１層（例えば図８ａの層４２を参照）が設けられる。第２液状ポリマーが析出電極に投与されて、予め定められた第２空孔率を有する第２層（例えば図８ａの層４４を参照）が設けられる。血管プロテーゼをその上に生成するのに役立つ析出電極は、作製される血管プロテーゼのサイズに応じて、例えば均一または変動半径の回転マンドレルとすることができる。
【０１３２】
記述の通り、本発明の好適な実施形態では、血管プロテーゼは、第１および第２層の間に介挿された少なくとも１つの中間層（例えば図８ｂの層４３を参照）をさらに含むことができる。そのような場合、第２液状ポリマーの電界紡糸の前に、１つまたはそれ以上の追加液状ポリマーが析出電極に投与されて、第１層の上に中間層が設けられる。
【０１３３】
医療装置の管状構造体を作製するために電界紡糸法を使用する利点は、ポリマーの種類および繊維の太さを選択し、それによって強度、弾性、および本書に記載する他の特性の要求される組合せを有する最終製品を提供する柔軟性である。加えて、各々が異なる配向の繊維から作られる副層の代替的配列は、管状構造体の壁に沿った空孔率分布性を決定する。さらに、電界紡糸法は、電界紡糸の前に液状ポリマーに医薬品を混合することによって、医薬品のような様々な化学成分を繊維に取り込むことを可能にする利点を有する。
【０１３４】
該方法はステップ８３に続くことが好ましく、そこで管状構造体は析出電極から取り外される。管状構造体を電極から取り外すために好適な技術は、以下に提示する。
【０１３５】
該方法は、ステップ８４で終了する。
【０１３６】
医療装置の管状構造体は、任意の公知の生体適合性ポリマーから作ることができる。医薬品を取り込む層では、ポリマー繊維は生物分解性ポリマーおよび生体安定性ポリマーの組合せであることが好ましい。
【０１３７】
本実施形態に使用することのできる適切な生体安定性ポリマーとして、ポリカーボネート系脂肪族ポリウレタン、シリコン修飾ポリウレタン、ポリジメチルシロキサンおよび他のシリコーンゴム、ポリエステル、ポリオレフィン、ポリメタクリル酸メチル、ハロゲン化ビニルポリマーおよびコポリマー、ポリビニル芳香族化合物、ポリビニルエステル、ポリアミド、ポリイミド、ならびにポリエーテルが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１３８】
本実施形態に使用することのできる適切な生物分解性ポリマーとして、デキストラン、デキストリン、アルギン酸塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリ（Ｌ‐乳酸）、ポリ（ラクチドコグリコリド）、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリカプロラクトン、ポリリン酸エステル、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（ＤＬ‐乳酸）、ポリ（アミノ酸）、キトサン、低分子量ポリビニルアルコール、高分子量ポリエチレングリコール、親水性ポリウレタン、ポリガラクツロン酸誘導体、およびセルロース、ならびにそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１３９】
図１２を参照すると、それは、電界紡糸管状構造体を製造するためのシステム２１０の略図である。その最も単純な構成では、システム２１０は、析出電極２２２と、析出電極２２２から予め定められた距離に配置されかつ析出電極２２２に対して第１電位に維持されたディスペンサ２２４とを有する電界紡糸システム２２０を含む。
【０１４０】
ディスペンサ２２４と析出電極２２２との間の電位差は、約１０ｋＶから約１００ｋＶまでであることが好ましく、一般的に約６０ｋＶである。ディスペンサ２２４と析出電極２２２との間の電位差は、それらの間に電界を発生させる。
【０１４１】
ディスペンサ２２４は、電極２２２上に析出するポリマー繊維を生成させるために、電界中で液状ポリマーを投与するために働く。析出電極２２２は、電界紡糸管状構造体をその上に形成するために働く。析出電極２２２は一般的に、作製される最終製品の幾何学的特性に従って製造される。本発明の様々な例示的実施形態では、電界紡糸管状構造体は管状の形状を有し、電極２２２は回転マンドレルの形を取る。電極２２２は例えばステンレス鋼から作ることができる。
【０１４２】
システム２１０は補助電極システム２３０を含むことが好ましく、それは析出電極２２２に対して第２電位にあり、かつ上述した電界を形成するように構成することが好ましい。一般的に電極システム２３０は、電線２３４、および電源２２５の出力電圧を所望のレベルに変化（一般的に低減）させる回路構成２３２によって、電源２２５に接続される。電極２２２と電極システム２３０との間の典型的な電位差は、約１０ｋＶから約１００ｋＶまでであり、一般的に約５０ｋＶである。
【０１４３】
電極システム２３０は、任意の配列の複数の電極を含むことができる。システム２３０の電極のサイズ、形状、位置、および個数は、析出電極２２２の領域のコロナ放電の影響を最小化しながらコーティング析出ファクタを最大化するように、かつ／または堆積後に制御された繊維の配向が得られるように、選択することが好ましい。
【０１４４】
限定とみなすべきではない、図２に示した例示的構成では、システム２３０は２３０ａ、２３０ｂ、および２３０ｃと指定された３つの円筒状電極を含み、電極２３０ａはより大きい直径であり、析出電極２２２の背後に配置される一方、電極２３０ｂおよび２３０ｃはより小さい直径であり、電極２２２の上および下に配置される。
【０１４５】
補助電極システム２３０は、析出電極２２２とディスペンサ２２４との間の電界の方向および大きさを制御し、そういうものとして、電極２２２に析出されるポリマー繊維の配向を制御するために使用することができる。一部の実施形態では、補助電極システム２３０は補助遮蔽電極として働く。一般的に、遮蔽を使用する結果、コーティング析出ファクタが低下し、それは少なくとも小さい曲率半径の部分を有する円筒状析出電極には特に重要である。
【０１４６】
本実施形態で使用することのできる電極の形状として、平面状、円筒状、円環状、棒状、ナイフ状、弧状、またはリング状が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１４７】
特に、円筒状または平面状の補助電極は、少なくとも部分的に小さい（約０．０２５ミリメートルから約５ミリメートルまでの）曲率半径の複雑なプロファイルの製品を製造することを可能にする。そのような補助電極は、析出電極２２２上の繊維の無作為または周方向の配列を達成するのも有用である。
【０１４８】
繊維の配向を制御する能力は、高い半径方向の強度および弾性が重要な電界紡糸管状構造体を作製するときに重要である。湿式紡糸法によっても極方向に配向された構造体を一般的に得ることができるが、湿式紡糸法では、繊維が電界紡糸で使用されるものより、少なくとも１桁太くなることを理解されたい。
【０１４９】
繊維の配向に対する制御は、幾つかの異なる繊維材料を順次堆積することによって製造される複合ポリマー繊維シェルを製造するときにも有利である。
【０１５０】
小さい曲率半径の補助電極（例えば電極２３０ｂおよび２３０ｃ）は、析出電極２２２に隣接する領域で電界に歪みを導入するために使用することができる。最大限の効果を発揮するには、補助電極２２６の直径は、析出電極２２２のそれよりかなり小さいが、有意のコロナ放電の発生を防止するには充分な大きさにしなければならない。
【０１５１】
本発明のシステム２１０の好適な実施形態では、補助電極システム２２６の位置は、析出電極２２２に対して変動することができる。そのような設計は、電極２２２付近の電界ベクトル（強度および方向）を制御する能力をさらに助長する。
【０１５２】
システム２１０はコンパートメント２１２をさらに含み、電界紡糸システム２２０および補助電極システム２３０をカプセル化する。コンパートメント２１２はまた、接続線を含めて電源２２５および回路構成２３２をもカプセル化することが好ましいが、必須ではない。コンパートメント２１２は、可視範囲の光を透過する材料から作ることが好ましい。
【０１５３】
コンパートメント２１２は、その中のきれいな環境を維持するのに役立つ。本発明の好適な実施形態では、きれいな環境はクラス１０００（すなわち１立方フィートの空間における０．５ミクロンより大きい粒子数が１０００個未満）である。きれいな環境はクラス１００（すなわち１立方フィートの空間における０．５ミクロンより大きい粒子数が１０００個未満）であることがより好ましい。
【０１５４】
さらに詳しくは、コンパートメント２１２は、きれいな環境以外に、温度および湿度のような予め定められたレベルの他の環境条件を維持する、人工気候室として働く。
【０１５５】
したがって、本発明の好適な実施形態では、電界紡糸プロセス中の所望の蒸発速度を制御しかつ維持するために、コンパートメント２１２の温度は±１℃、より好ましくは±０．５℃、さらに好ましくは±０．２℃の精度内で、予め定められた一定レベルに維持される。生成されるポリマー繊維の太さおよび電界紡糸管状構造体の空孔率は、中でも特に、ディスペンサ２２４から噴出するポリマージェットからの溶媒の蒸発速度に依存するので、コンパートメント２１２内の正確な温度の維持は有利である。作業に好適な温度は約２２℃から約４０℃までである。
【０１５６】
さらに、コンパートメント２１２内の湿度は、５％、より好ましくは３％、さらに好ましくは１％の精度で予め定められたレベルに維持される。コンパートメント２１２内の正確な温度の維持は、体積電荷の形成を防止または低下するのに有用である。好適な湿度レベルの相対値（所与の温度の水分の最大重量または圧力に対する水分の重量または圧力）は約４０％である。
【０１５７】
ディスペンサ２２４および／または析出電極２２２は、ディスペンサ２２４と電極２２２との間に相対回転運動が確立されるように回転することが好ましい。同様に、ディスペンサ２２４および／または電極２２２は、ディスペンサ２２４と電極２２２との間に相対線形運動が確立されるように運動することが好ましい。図２に示した例示的構成では、析出電極は線形運動を実行することなく回転する一方、ディスペンサ２２４は回転運動を実行することなく線形運動を実行する。しかし、用途によっては、電極２２２の長手軸２２１を中心にディスペンサ２２４を回転させ、かつ／または電極２２２の長手軸に沿った線形運動を確立させることが望まれるかもしれないので、これは必ずしも当てはまらない。
【０１５８】
電極２２２がその軸を中心に回転するときに、回転は、電気モータ、電磁モータ、空気モータ、油圧モータ、機械的歯車、および類似物のような、しかしそれらに限定されない機構によって確立することができる。
【０１５９】
本発明の様々な例示的実施形態では、システム２１０は、電界紡糸システム２２０の動作を制御するためのアルゴリズムを補足したデータプロセッサ２５０を含むことが好ましい。データプロセッサ２５０は、直接、またはコンパートメント２１２内に配置された制御ユニット２５１を介して、システム２２０と通信することができる。通信は通信回線２５２を介して、または、より好ましくは、コンパートメント２１２内のきれいな環境を維持するために無線通信を介して、行なうことができる。プロセッサ２５０はまた、上述した電位差を制御するため、かつシステム２１０を自動的に起動、停止するために、（例えば制御ユニット２５１および通信回線２５３を介して）電源２２５とも通信することが好ましいが、必須ではない。本発明の好適な実施形態では、プロセッサ２５０は、（例えば適切なコンピュータプログラムによって）ディスペンサ２２４と電極２２２との間の相対回転運動および／または相対線形運動を変動させるように構成される。例えば電極２２２が電気モータ２４０によって回転するときに、モータ２４０に供給される電力、したがって電極２２２の角速度はプロセッサ２５０によって制御される。同様に、ディスペンサ２２４が電気モータ２５８によってコンベイ２５４に沿って移動するときに、モータ２５８に供給される電力、したがってディスペンサ２２４の線形速度はプロセッサ２５０によって制御される。
【０１６０】
当業の通常の熟練者には理解される通り、異なる角および／または線形相対速度は、電極２２２におけるポリマー繊維の異なる析出率を引き起こし得る。したがって、運動に対して計算された制御を使用して、所望の析出率を選択し、したがって電界紡糸管状構造体の所望の壁の厚さを選択することができる。
【０１６１】
さらに、プロセッサ２５０は、ディスペンサ２２４および／または電極２２２の線形および／または角運動を確立するための機構に、プロセスの単数または複数の所与の瞬間に対応する速度を変化させるように、信号を送ることができる。この実施形態は、多層血管プロテーゼを製造するときに特に有用である。したがって、異なる層に対してディスペンサ２２４および／または電極２２２の異なる運動特性を選択することによって、各層の電界紡糸プロセスは異なる析出率になり、結果的に形成される層に異なる密度の繊維が得られる。層の空孔率は繊維の密度に依存するので、層が予め定められた異なる空孔率を有する多層血管プロテーゼを製造するために、そのようなプロセスを使用することができる。さらに、各層は異なる壁の厚さを持つことができ、それもまた、上で詳述したように制御することができる。
【０１６２】
本実施形態のグラフトは次のように製造することが好ましい。
【０１６３】
１つまたはそれ以上の液状ポリマーを用意して、電界紡糸システムに導入する。液状ポリマーは、繊維と電界との相互作用を改善するために、１つまたはそれ以上の導電率制御剤または電荷制御剤を混合することもできる。
【０１６４】
析出電極と補助電極との間の距離、ディスペンサと析出電極との間の距離、およびディスペンサと析出電極との間の角度は、調整機構によって調整され、データプロセッサに記録される。
【０１６５】
システム２１０はコンパートメントによって密閉され、適切な環境条件が確立される。壁の厚さ、層の数、角速度および線形速度、温度、静水圧、ポリマー粘度、および類似物のような、しかしそれに限定されないパラメータが、データプロセッサに記録される。また、ポリマーの種類も記録される。
【０１６６】
システム２１０が起動され、液状ポリマーが静水圧の作用で紡糸口から押し出される。押し出される液状ポリマーのメニスカスが形成されるやいなや、溶媒蒸発または冷却のプロセスが始動し、それは半剛性エンベロープまたはクラストを持つカプセルの形成を伴う。液状ポリマーはある程度の導電率を有するので、カプセルは電界によって荷電される。カプセル内の電気的反発力は、静水圧の劇的な増大を導く。半剛性エンベロープは延伸され、各エンベロープの表面に多数の点状微細断裂が形成され、紡糸口から液状ポリマーの極細ジェットの噴射が生じる。
【０１６７】
クーロン力の作用で、ジェットはディスペンサから離れ、反対極性の電極、すなわち析出電極に向かって移動する。電極間空間を高速で移動して、ジェットは冷却し、あるいはその中の溶媒が蒸発し、こうして繊維が形成され、それは析出電極の表面に捕集される。
【０１６８】
第１層が形成されると、データプロセッサは、ディスペンサに異なる液状ポリマーを再選択するように（異なる層に異なる液状ポリマーを使用する実施形態の場合）、かつ運動機構に回転および／または線形速度を変えるように（異なる層が異なる壁の厚さおよび／または異なる空孔率を有する実施形態で）信号を送る。データプロセッサの信号伝達は、新しい層が前の層の実質的に直後に形成されるように、電界紡糸プロセスを停止せずに実行されることが好ましい。
【０１６９】
全ての層が形成されると、コンパートメントが開放され、その上に形成された管状構造体を含む析出電極がシステムから取り外される。
【０１７０】
本発明の好適な実施形態では、電界紡糸製品の析出電極からの取外しは、次のように実行することが好ましい。管状構造体を含む析出電極に超音波を照射する。本発明の発明者によって、超音波を照射すると電極からの管状構造体の取外しが容易になることが明らかになった。さらに、かつより好ましくは、管状構造体を含む析出電極を、かなり急激な温度変化に少なくとも１回曝すこともできる。急激な温度変化は、液体浴を含め、それに限定されることなく、いずれかの適切な熱媒体によって加えることができる。取外しプロセスはまた、データプロセッサによって制御することもできる。特に、データプロセッサは加えられる温度および／または超音波放射の持続時間およびレベルを制御することができる。
【０１７１】
取外しプロセスはしたがって、次のように本発明の様々な例示的実施形態に従って実行することができる。管状構造体を含む析出電極を、低温（約０℃）の超音波浴に第１の予め定められた期間（約１〜１０分、より好ましくは３〜５分）浸漬する。その後、管状構造体を含む析出電極を、より高温（約４０℃から約１００℃まで）の別の超音波浴に第２の予め定められた期間（約１〜１０分、より好ましくは３〜５分）浸漬する。本発明の発明者によって実行された実験で、次いで管状構造体を手動で簡単に析出電極から取り外すことができることが分かった。
【０１７２】
上述の手順を用いて作製される血管プロテーゼが、追加的な半径方向強度を必要とする場合、電界紡糸中または後に半径方向強化繊維またはワイヤを追加することができる。強化繊維は約３００マイクロメートルから約５００マイクロメートルまでの直径を有することが好ましい。
【０１７３】
図１３ａ〜ｂを参照すると、それらは本発明の様々な例示的実施形態に係る、マルチポート電界紡糸構造体を製造するための装置３００の略図である。その最も単純な構成で、装置３００は析出電極３２２と、析出電極３２２から予め定められた距離に配置されかつ析出電極３２２に対して第１電位に維持される、ディスペンサ３２４とを含む。
【０１７４】
析出電極３２２は一般的に、作製される最終製品の幾何学的特性に従って製造される。図１３ａ〜ｂの代表的実施例では、電極３２２はアーム３２３および３２５を有するＴ字形を有し（アーム３２３はアーム３２５の片側で終端する）、例えば上で詳述したように動静脈シャントとしての植込みに適したマルチポート構造体の製造が可能になる。電極３２２は、例えばステンレス鋼またはいずれかの他の導電性材料から作ることができる。
【０１７５】
アーム３２３および３２５間の角度φは制限されない。φは７０度未満であることが好ましいが、必須ではない。電極３２２は図１３ｂの爆発線図によりよく示される。本発明の現在の好適な実施形態では、電極３２２のアーム３２３および３２５は分離可能である。例えばアーム３２３および３２５は、取外し可能な端側コネクタ３２７によって接続することができる。アーム３２３および３２５を分離可能にする利点は、そのような構成により、製造後に最終的な電界紡糸製品を電極３２２から取り外すことが容易になることである。
【０１７６】
代替的に、アーム３２３および３２５は、電極３２２が最終的マルチポート構造体の内腔内に維持されるように、それらの間に永久接続を有することができる。この実施形態は、特にそのポート間に延びる（例えば上記支持体５０のような）機械的支持体を有するマルチポート構造体を製造することを希望する場合である。したがって、電極３２２は製造後にマルチポート構造体を支持するように働くことができる。
【０１７７】
システム２１０と同様に、上記装置３００は補助電極システム３３０を含むことが好ましく、それは析出電極３２２に対して第２電位であり、かつ上述の電界を形成するように構成されることが好ましい。さらに、装置３３０は、ディスペンサ３２４、電極３２２、および補助電極システム３３０をカプセル化するコンパートメント３１２を含むことができる。コンパートメント３１２はまた、装置３００に電力を供給する電源３２５および回路構成３３２をもカプセル化することが好ましいが、必須ではない。コンパートメント３１２の原理は、上で詳述したコンパートメント２１２の原理と同様である。
【０１７８】
ディスペンサ３２４および／または析出電極３２２は、ディスペンサ３２４と電極３２２との間に相対的回転運動が確立されるように回転することが好ましい。同様に、ディスペンサ３２４および／または電極３２２は、ディスペンサ３２４と電極３２２との間の相対的線形運動が確立されるように運動することが好ましい。例えば、１つの好適な実施形態では、析出電極３２２は線形運動を実行することなく回転する一方、ディスペンサ３２４は回転運動を実行することなく線形運動を実行する。別の好適な実施形態では、ディスペンサ３２４は電極３２２を中心に回転し、電極３２２は線形往復運動を実行する。追加の好適な実施形態では、ディスペンサ３２４は電極３２２を中心に螺旋運動を実行する。ディスペンサ３２４と電極３２２との間の相対運動は、電気モータ、電磁モータ、空気モータ、油圧モータ、機械的歯車、および類似物のような、しかしそれらに限定されない任意の機構によって確立することができる。
【０１７９】
本発明の様々な例示的実施形態では、装置３００は、装置３００を制御するためのアルゴリズムを補足したデータプロセッサ３５０によって制御される。データプロセッサ３５０は、装置３００の構成要素のいずれとも、直接、またはコンパートメント３１２内に位置する制御ユニット３５１を介して、通信することができる。通信は通信回線を介して、またはより好ましくは、コンパートメント３１２内のきれいな環境を維持するように無線通信を介して、実行することができる。プロセッサ３５０はまた、上述した電位差を制御するため、かつ装置３００を自動的に起動、停止するために、（例えば制御ユニット３５１を介して）電源３２５および回路構成３３２とも通信することが好ましいが、必須ではない。本発明の好適な実施形態では、プロセッサ３５０は、（例えば適切なコンピュータプログラムによって）ディスペンサ３２４と電極３２２との間の相対回転運動および／または相対線形運動を変動させるように構成される。当業の通常の熟練者には理解されるように、異なる角および／または線形相対速度は、結果的に電極３２２におけるポリマー繊維の異なる析出率を引き起こし得る。したがって、運動に対して計算された制御を使用して、所望の析出率を選択し、したがって電界紡糸管状構造体の所望の壁の厚さを選択することができる。
【０１８０】
さらに、プロセッサ３５０は、ディスペンサ３２４および／または電極３２２の線形および／または角運動を確立するための機構に、プロセスの単数または複数の所与の瞬間に対応する速度を変化させるように、信号を送ることができる。この実施形態は、多層構造体を製造するときに特に有用である。したがって、異なる層に対してディスペンサ３２４および／または電極３２２の異なる運動特性を選択することによって、各層の電界紡糸プロセスは異なる析出率になり、結果的に形成される層に異なる密度の繊維が得られる。層の空孔率は繊維の密度に依存するので、層が予め定められた異なる空孔率を有する多層電界紡糸構造体を製造するために、そのようなプロセスを使用することができる。さらに、各層は異なる壁の厚さを持つことができ、それもまた、上で詳述したように制御することができる。
【０１８１】
本実施形態の教示に従って作製された血管プロテーゼは、いずれかの周知の手法を利用して、必要な被験者に植え込むことができる。
【０１８２】
例えば血管プロテーゼはアクセスグラフト、例えば動静脈シャントとして使用され、動脈および静脈に１対の開口を形成することができる。その後、血管プロテーゼを介して動脈から静脈への血流が可能となるように、血管プロテーゼを該対の開口に接続することができる。
【０１８３】
血管プロテーゼを血管の一部分と置換するために使用する場合、血管の該部分を切除して１対の血管端を形成することができる。その後、グラフトを介して血流が可能となるように、血管プロテーゼを該対の血管端に接続することができる。
【０１８４】
例えば血管の閉塞部分をバイパスするために血管グラフトを使用する場合、血管の閉塞部分の上流および下流に１対の開口を形成することができる。その後、血管グラフトを介して血流が可能となるように、血管プロテーゼを該対の開口に接続することができる。
【０１８５】
本実施形態の教示に従って作製されたステント組立体プロテーゼは、周知の手法を利用して、必要な被験者に植え込むことができる。
【０１８６】
例えばステント組立体は収縮した血管に配置することができる。その後、流れの狭窄が実質的に根絶されるように、ステント組立体の周囲の組織を拡張させるために、ステント組立体の拡張可能な管状支持要素および管状構造体を拡張させることができる。
【０１８７】
分かりやすくするため別個の実施態様の文脈で記載されている本発明の特徴は、組み合わせて単一の実施態様で提供できることも理解される。逆に、簡潔にするため単一の実施態様の文脈で記載されている本発明の各種特徴は、別個にまたは適切なサブコンビネーションで提供することもできる。
【０１８８】
本発明をその具体的な実施態様で説明してきたが、多くの代替、変形および変更は当業者にとって明らかであることは明白である。したがって、本発明は、本願の特許請求の範囲の精神と広い範囲に含まれるこのような代替、変形および変更をすべて包含するものである。本明細書で引用した刊行物、特許および特許願はすべて、あたかも個々の刊行物、特許または特許願が各々、具体的にかつ個々に本明細書に引用されているのと同程度に、全体を本明細書に援用するものである。さらに、本願に文献を引用または挙げることは、このような文献を、本願の従来技術として利用できることを容認しているとみなしてはならない。
【図面の簡単な説明】
【０１８９】
【図１】本発明の様々な例示的実施形態に係るステント組立体として働く医療装置の略図である。
【図２】本発明の好適な実施形態に係るステント組立体の端面図（ａ）および少なくとも１つの接着層をさらに備えたステント組立体の端面図（ｂ）である。
【図３】本発明の様々な例示的実施形態に係る、身体脈管構造の収縮した血管を拡張するために設計されかつ構築された管状支持要素の略図である。
【図４】本発明の好適な実施形態に係る、変形可能な金網を含む図３の管状支持要素の一部分の略図である。
【図５】動脈の欠陥部位を占有する、本発明の教示に従って製造されたステント組立体の略図である。
【図６】本発明の様々な例示的実施形態に従って製造されたポリマー繊維の不織布の一部分の略図である。
【図７】圧密物体によって構成され、電界紡糸ポリマー繊維間に分散された医薬品を含む、ポリマー繊維の不織布の一部分の略図である。
【図８】本発明の様々な例示的実施形態に係る、血管プロテーゼとして働く医療装置の略図である。
【図９】医療装置がマルチポート血管プロテーゼとして働く、好適な実施形態の医療装置の略図である。
【図１０】本発明の様々な例示的実施形態に係るマルチポート血管プロテーゼの略平面図である。
【図１１】本発明の様々な例示的実施形態に係る医療装置を製造するための適切な方法のフローチャートである。
【図１２】本発明の様々な例示的実施形態に従って電界紡糸管状構造体を製造するためのシステムの略図である。
【図１３】本発明の様々な例示的実施形態に従ってマルチポート電界紡糸構造体を製造するための装置の略図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１３】
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【図９】
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【図１２】
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【国際調査報告】
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