(57)【要約】【課題】  生物学的活性物質を送達する医療用デバイスを提供すること。【解決手段】  本発明は、一般に、複数のストラットと、該ストラットと一体的な複数の突出要素とを含むステントに関する。少なくともいくつかのストラット及びいくつかの突出要素は、生物学的活性物質を含む。ストラットは、２つの端部を有する管状の形又は管状の側壁に構成される。ステントが拡張されたときに、少なくとも１つの突出要素の一端が、ステントの端部を画定する。本発明は、また、そのような拡張可能なステントを患者の身体に挿入することによって生物学的活性物質を患者の体組織に送達する方法も対象とする。本発明は、さらに、拡張可能なステントと該ステントを拡張させるバルーンカテーテルとを含むシステムを対象とする。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
２つの端部と、それら２つの端部間の管状の側壁とを含む拡張可能なステントであって、
前記側壁が、複数のストラットと、少なくとも１つのステント端部の近傍に配置された複数の突出要素とを含んでおり、
各突出要素が、第１の端部と第２の端部とを含んでおり、
前記第１の突出要素端部が、ストラットと一体的であり、又はストラットに取り付けられており、
前記第２の突出要素端部が、前記ステントが拡張位置にあるときに少なくとも１つのステント端部を画定することができ、
前記ストラットの少なくとも１つ又は前記突出要素の少なくとも１つが生物学的活性物質を含む、前記ステント。
【請求項２】
前記突出要素が、前記ステントが径方向に拡張されるときに前記突出要素の幅が拡張しないように構成される、請求項１記載のステント。
【請求項３】
前記突出要素が、前記突出要素上の単一の地点だけで単一のストラットと一体的である、又は単一のストラットに取り付けられる、請求項１記載のステント。
【請求項４】
少なくとも１つのストラット及び少なくとも１つの突出要素が前記生物学的活性物質を含む、請求項１記載のステント。
【請求項５】
前記ストラットすべて及び前記突出要素すべてが前記生物学的活性物質を含む、請求項１記載のステント。
【請求項６】
前記第１の突出要素端部が前記ストラットと一体的である、請求項１記載のステント。
【請求項７】
前記生物学的活性物質を含む前記ストラット又は突出要素が、前記生物学的活性物質を含有するコーティングを含む、請求項１記載のステント。
【請求項８】
前記コーティングがポリマー材料をさらに含む、請求項７記載のステント。
【請求項９】
前記生物学的活性物質が、シロリムス又はエベロリムスから選択されるマクロライドである、請求項１記載のステント。
【請求項１０】
前記生物学的活性物質が、パクリタキセル、パクリタキセルの誘導体、又はパクリタキセルの類似体から選択される、請求項１記載のステント。
【請求項１１】
少なくとも１つの突出要素が、まっすぐなロッド、曲がったロッド、前記第２の突出要素端部のところにより大きな幅をもつ端部を有するロッド、前記第２の突出要素端部のところにフープを有するロッド、又は切頭円から選択される形状に構成される、請求項１記載のステント。
【請求項１２】
少なくとも１つの突出要素が、前記第２の突出要素端部のところにより大きな幅をもつ端部と、前記第２の突出要素端部のところに配置された前記生物学的活性物質を含む少なくとも１つのくぼみとを有するロッドの形状に構成される、請求項１記載のステント。
【請求項１３】
前記突出要素の少なくともいくつかが、その中に開口部を含んでおり、前記ステントが、前記生物学的活性物質を含むリボンをさらに含んでおり、前記リボンが、前記突出要素内の開口部の少なくとも１つを通過する、請求項１記載のステント。
【請求項１４】
前記突出要素が前記ステントの端部のところに一様に分布される、請求項１記載のステント。
【請求項１５】
前記ストラットが複数の頂点及び谷として構成され、前記突出要素が、前記頂点の少なくとも１つと一体的であり、又は前記頂点の少なくとも１つに取り付けられる、請求項１記載のステント。
【請求項１６】
前記ストラットが複数の頂点及び谷として構成され、前記突出要素が、前記谷の少なくとも１つと一体的であり、又は前記谷の少なくとも１つに取り付けられる、請求項１記載のステント。
【請求項１７】
前記ストラットと前記突出要素とが同一の材料を含む、請求項１記載のステント。
【請求項１８】
前記ストラットが第１の材料を含み、前記突出要素が第２の材料を含む、請求項１記載のステント。
【請求項１９】
前記第２の材料の方が、前記第１の材料よりも可撓性が大きい、請求項１８記載のステント。
【請求項２０】
２つの端部と、それら２つの端部間の管状の側壁とを含むバルーン拡張型ステントであって、
前記側壁が、複数のストラットと、少なくとも１つのステント端部の近傍の複数の突出要素とを含んでおり、
各突出要素が、第１の端部と第２の端部とを含んでおり、前記第１の突出要素端部が、ストラットと一体的であり、又はストラットに取り付けられており、前記第２の突出要素端部が、前記ステントが拡張位置にあるときに少なくとも１つのステント端部を画定することができ、
前記突出要素の少なくとも１つが生物学的活性物質を含む、前記ステント。
【請求項２１】
前記突出要素が、前記ステントが径方向に拡張されるときに前記突出要素の幅が拡張しないように構成される、請求項２０記載のステント。
【請求項２２】
前記突出要素が、前記突出要素上の単一の地点だけで単一のストラットと一体的である、又は単一のストラットに取り付けられる、請求項２０記載のステント。
【請求項２３】
少なくとも１つのストラットが前記生物学的活性物質を含む、請求項２０記載のステント。
【請求項２４】
少なくとも１つの突出要素が、前記生物学的活性物質を含むコーティングを含む、請求項２０記載のステント。
【請求項２５】
前記ストラット及び前記突出要素すべてが、前記生物学的活性物質を含むコーティングを含む、請求項２０記載のステント。
【請求項２６】
前記生物学的活性物質が、パクリタキセル、パクリタキセルの誘導体、又はパクリタキセルの類似体から選択される、請求項２０記載のステント。
【請求項２７】
バルーン拡張型ステントと、前記ステントを拡張位置へと拡張させる膨張可能なバルーンを有するバルーンカテーテルとを含むシステムであって、
前記ステントが、２つの端部と、それら２つの端部間の管状の側壁とを含んでおり、前記側壁が、複数のストラットと、少なくとも１つのステント端部の近傍の複数の突出要素とを含んでおり、
各突出要素が、第１の端部と第２の端部とを含んでおり、前記第１の突出要素端部が、ストラットと一体的であり、又はストラットに取り付けられており、前記第２の突出要素端部が、前記ステントが前記拡張位置にあるときに少なくとも１つのステント端部を画定することができ、
少なくとも前記ストラットの１つ又は前記突出要素の１つが生物学的活性物質を含む、前記システム。
【請求項２８】
前記突出要素が、前記ステントが径方向に拡張されるときに前記突出要素の幅が拡張しないように構成される、請求項２７記載のステント。
【請求項２９】
前記突出要素が、前記突出要素上の単一の地点だけで単一のストラットと一体的である、又は単一のストラットに取り付けられる、請求項２７記載のステント。
【請求項３０】
少なくとも１つのストラット及び少なくとも１つの突出要素が前記生物学的活性物質を含む、請求項２７記載のシステム。
【請求項３１】
前記生物学的活性物質が、パクリタキセル、パクリタキセルの誘導体、又はパクリタキセルの類似体から選択される、請求項２７記載のシステム。
【請求項３２】
前記突出要素が前記ストラットと一体的である、請求項２７記載のステント。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本願は、2002年1月31日に出願された同時係属中の米国特許出願第10/062794号の一部継続出願であり、該特許出願を引用により本願明細書中に援用する。
【０００２】
本発明は、一般に、生物学的活性物質を患者の体内の所望の場所に送達する、ステントなどの医療用デバイスに関する。より詳細には、本発明は、複数のストラットと、該ストラットと一体的な複数の非構造要素とを含み、該ストラットと該非構造要素とが生物学的活性物質を含む医療用デバイスを対象とする。本発明は、また、この医療用デバイスを患者の身体に挿入することによって生物学的活性物質を患者の体組織に送達する方法、またさらにこのような医療用デバイスを設計する方法も対象とする。
【０００３】
本発明は、また、複数のストラットを含み、中央部と末端部とを有する外表面を備える医療用デバイスも対象とする。外表面の末端部は、中央部に比べて外表面の単位長さ当たりにより大きい表面積を有することによって、若しくは中央部に比べて外表面の単位長さ当たりに生物学的活性物質に対してより大きい親和性を有することによって、外表面の中央部に比べて（１）外表面の単位長さ当たりにより多くの量の生物学的活性物質を含む、又は（２）単位長さ当たりに該生物学的活性物質を含むより大きい能力を有する。
【０００４】
さらに、本発明は、一般に、複数のストラットと、該ストラットと一体的な複数の突出要素とを含む、ステントに関する。少なくともいくつかのストラット及びいくつかの突出要素は、生物学的活性物質を含む。ストラットは、２つの端部を有する管状の形又は管状の側壁に構成される。少なくとも１つの突出要素の一端が、ステントが拡張されたときに該ステントの端部を画定する。本発明は、また、そのような拡張可能なステントを患者の身体に挿入することによって生物学的活性物質を患者の体組織に送達する方法も対象とする。本発明は、さらに、拡張可能なステントと該ステントを拡張させるバルーンカテーテルとを含むシステムも対象とする。
【背景技術】
【０００５】
（発明の背景）
バルーン血管形成術は、狭窄を処置する際、即ち、閉塞した血管を開通させ、正常な血流レベルを回復するのに非常に効果的である。しかし、閉塞した血管が開通された後で、その処置された血管が、処置の直後に再狭窄する、即ち、再び閉鎖する虞がある。ゆえに、患者は、繰り返して血管形成術を受けなければならず、場合によっては外科手術までも受けなければならない場合がある。
【０００６】
バルーン血管形成術若しくはカテーテルを使用する他の処置の後の再狭窄を低減するために、埋込み可能なステントプロテーゼ又はステントが使用される。ワイヤメッシュチューブの形態のステントが、血管形成術を使用して閉塞除去されたばかりの動脈を開存状態で支える。バルーン拡張型ステントが、小さい直径へと折り畳まれ、血管形成術バルーンカテーテルに被せて置かれ、閉塞域へと移動される。バルーンが膨張されると、ステントは、拡張し、適所に係止し、動脈を開存状態で保持するための足場を形成する。自己拡張型ステントは、シース内に置くことによって小さい直径へと折り畳まれ、該ステントを取り囲むシースが除去されたときに閉塞域で拡張する。通常、ステントは、永久的に動脈内に留まり、その動脈を開存状態で保持し、心筋への血流を改善し、症状を緩和する。ステントの手技は、きわめて一般的であり、様々なタイプのステントが開発され、実際に使用されている。
【０００７】
生物学的活性物質放出用のコーティングを有する挿入可能な医療用デバイスを導入することによって、様々な医学的状態が処置されてきた。例えば、再狭窄の可能性を低減するためなど、生物学的活性物質を身体の管腔に局所的に送達するために、ステントなど、生物学的活性物質でコーティングされた様々なタイプの医療用デバイスが提案されている。例えば、Dingらの米国特許第6099562号を参照されたい。但し、既存のコーティングされた医療用デバイスでは、生物学的活性物質の放出プロファイルが該医療用デバイスの長さ全体に沿って一様でない場合があることが指摘されている。
【０００８】
例えば、薬理効果を有する生物学的活性物質が体組織に送達されるとしても、体組織中の該生物学的活性物質の濃度が特定の濃度を下回る場合、そのような薬理効果が得られないことがある。そのような濃度は、体組織中の生物学的活性物質の最低有効濃度（Ｃｍｉｎ）と呼ばれる。生物学的活性物質は、それぞれ異なるＣｍｉｎを有する。生物学的活性物質のＣｍｉｎは、また、それが送達される体組織のタイプによっても異なる。他方、生物学的活性物質は、その濃度が特定の濃度よりも高い場合、有毒となる。そのような濃度は、最高有効濃度Ｃｍａｘと呼ばれる。加えて、処置されるべき体組織全体にわたって送達される生物学的活性物質の平均濃度がＣｍｉｎよりも大きく、且つＣｍａｘよりも小さいことだけでは不十分である。処置されるべき体組織全体にわたって、生物学的活性物質の濃度をどのエリアでも該生物学的活性物質のＣｍｉｎ以上、且つＣｍａｘ以下にすべきである。例えば、図１に示したステントなど、ストラットから構成されるコーティングされたステントが疎水性の生物学的活性物質を送達する医療用デバイスとして使用されるときには、ストラットに隣接した組織の領域とストラットからさらに離れた組織の領域との間で、生物学的活性物質の濃度が大きく異なることがある。Hwangら、http://www.circulationaha.org（2001年4月受理）を参照されたい。ステントを取り囲む組織中の生物学的活性物質の平均濃度が、該生物学的活性物質のＣｍｉｎを上回り、且つＣｍａｘ以下である場合でも、ストラットからさらに離れた処置されるべき組織の特定の領域における濃度がＣｍｉｎに達しないことがある。また、処置されるべき組織の全領域でＣｍｉｎよりも高い濃度を達成するためにコーティング中の生物学的活性物質の量が増加される場合、ストラットに隣接した組織の領域における濃度が有毒レベルを超えることがあり、このことについて以下で諸図を使用して説明する。
【０００９】
図１では、コーティングされたステント１０は、処置されるべき血管壁１２を有する血管１５内に留置される。この血管壁は、組織１２ａによって取り囲まれている。ステント１０のストラット１３上にコーティングされた生物学的活性物質は、処置されるべき血管壁１２へと放出される。図２は、図１のステント１０の線Ａに沿った断面図である。図２は、また、ステントを血管１５に挿入してから特定の時間後の、ストラット１３を取り囲む各エリア内の生物学的活性物質の濃度レベルも示す。ストラットに隣接したエリア、即ち、ストラット１３と線１６との間のエリアは、有毒レベルを少しだけ下回る、Ｃｍａｘ以下の濃度レベルを有する。処置されるべき組織の場所がストラット１３から離れるほど、組織に送達される生物学的活性物質の濃度が低くなる。但し、線１８と線１９との間のエリアは、Ｃｍｉｎ以上の濃度レベルを有する。線１９よりも外側のエリア内の生物学的活性物質の濃度は、Ｃｍｉｎを下回る。
【００１０】
また、図２Ａ及び図２Ｂは、各ストラット１３の間に隙間が存在し、処置されるべき血管壁がＣｍｉｎを呈するのに十分な生物学的活性物質を受け取らないことを明確に示している。ストラット１３上の生物学的活性物質の量が増加される場合、線１９内のエリア、即ち、Ｃｍｉｎを上回る濃度を有するエリアのサイズを、処置されるべき血管壁１２のより多くの領域を含むように増大させることができる。しかし、そうすることによって、ストラット１３に隣接したエリア内の生物学的活性物質の濃度が有毒レベルを超える虞がある。したがって、組織全体にわたってＣｍｉｎを上回り、且つ有毒レベルを下回る生物学的活性物質濃度を達成できる、複数のストラットを含む医療用デバイスが必要である。
【００１１】
また、一般に、既存のコーティングされた医療用デバイスでは、コーティングは、デバイス又はデバイス表面の長さ全体に沿って一様に適用される。例えば、従来のコーティングされたステントは、デバイス表面の長さ全体に沿って一様にコーティングされる。コーティングされた表面の長さに沿った生物学的活性物質の濃度プロファイルは、該表面の中央で放出される生物学的活性物質の濃度の方がコーティングされた表面の端部で放出される生物学的活性物質の濃度よりも高い、鐘形曲線の形状になることがある。コーティングされた表面の長さに沿ったこの不均一な濃度プロファイルは、コーティングされた表面の端部に位置する体組織に適用される生物学的活性物質の用量を、不十分な、又は最適とは言えないものにすることがある。このような、医療用デバイスのコーティングされた表面の長さに沿った生物学的活性物質の不均一な局所濃度は、望ましくない効果をまねく可能性がある。例えば、再狭窄を予防又は処置するために使用される、生物学的活性物質でコーティングされたステントの場合には、ステントの端部に位置する組織に送達される生物学的活性物質の量が最適とは言えない場合、そのような組織で再狭窄が起こる可能性がある。実際、最近のデータで、ステントの縁部ではステントの中央部分の約５倍の頻度で再狭窄が起こること、即ち、「エッジ効果（edge effect）」が示されている。「エッジ効果」は、ステントの縁部の近傍の体組織中に存在する生物学的活性物質の濃度が低いことによって引き起こされる場合がある。
【００１２】
生物学的活性物質の濃度又は量が、医療用デバイスのコーティングされた表面の長さ全体に沿って増加される場合、該表面の端部に位置する組織における生物学的活性物質の用量を増加させることができる。しかし、表面全体に沿って放出される生物学的活性物質の濃度又は量を増加させることによって、該表面の中央に位置する組織に送達される用量が多すぎる、場合によっては有毒なレベルとなる虞がある。ゆえに、医療用デバイスのコーティングされた表面の長さ全体に沿って、生物学的活性物質のより一様な濃度プロファイルを実現でき、生物学的活性物質の不均一な濃度プロファイルに付随した望ましくない効果の可能性を回避できる医療用デバイスが必要である。
【００１３】
さらに、体組織にさらされる医療用デバイスの外表面全体の上に生物学的活性物質が一様にコーティングされた医療用デバイスは、一般に、該生物学的活性物質を体組織の特定の部位に送達するために使用される。例えば、そのようなデバイスは、身体の管腔内の病変を処置するために使用される。しかし、デバイスの外表面全体が生物学的活性物質を含むので、この生物学的活性物質は、病変に加えて健康な体組織にも送達されることになる。生物学的活性物質による健康な組織の処置は、不必要なだけでなく有害なことがある。したがって、生物学的活性物質を必要とする体組織の限られた領域だけに該物質を送達するために、生物学的活性物質の非対称な放出プロファイルを実現できる医療用デバイスが必要である。
【００１４】
また、ステントが周囲の組織に及ぼす圧力又は応力は、ステントの縁部に集中する。そのような集中応力は、やはり「エッジ効果」の一因になることがある。したがって、「エッジ効果」を低減するために、ステント縁部の近傍の体組織に及ぼされる応力が低減され、且つそのような体組織がより多くの量の生物学的活性物質にさらされる構造を有するステントが必要である。
【００１５】
さらに、バルーンと該バルーン上に配置されたバルーン拡張型ステントとが拡張されるときには、該ステントの端部は、一般に、バルーンの端部までは延びない。即ち、ステントの端部は、バルーンの長さ全体を被覆しない。ゆえに、バルーンは、ステントのマージン又は端部を越えて膨張し、ステントの端部を越えたバルーンの部分は、患者の管腔壁と直接接触する。そのようなバルーンとの直接接触は、患者の管腔壁の組織損傷を引き起こす虞がある。また、そのような起こり得る損傷を、ステントの長さに正確に合致された長さを有するバルーンを用いて軽減することは、（１）圧着時にステントとバルーンとを位置合わせするのが困難であり、（２）ステントもバルーンも、小さいが有限の公差内で製造され、その結果様々なコンポーネントサイズをもたらしており、（３）拡張時にステントが縮むことになるので、実際的ではない。したがって、バルーンの端部若しくは縁部によって引き起こされるそのような起こり得る損傷を低減するための構造を有するステントが必要である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
生物学的活性物質を送達する医療用デバイスを提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
（発明の要旨）
前述及び他の目的は、本発明によって果たされる。前述の目的を達成するために、本発明者らは、生物学的活性物質を患者の体組織に送達する医療用デバイスと、そのようなデバイスを設計する方法と、生物学的活性物質を体組織に送達するための方法とを考案した。
【００１８】
本発明の医療用デバイスは、処置を必要とする患者の体組織に生物学的活性物質を送達するための医療用デバイスである。該医療用デバイスは、ストラットと、該ストラットと一体的な非構造要素とを含んでおり、それらのストラット及び非構造要素は、生物学的活性物質を含む。一実施形態では、医療用デバイスは、外表面を有する管状部分を含んでおり、非構造要素は、外表面全体にわたって分布される。他の実施形態では、非構造要素は、外表面上に、径方向に非対称な分布で配置される。他の実施形態では、外表面は、末端部と中央部とを有しており、末端部は、中央部に比べて外表面の単位長さ当たりにより多くの数の非構造要素を含む。
本発明は、また、前述の医療用デバイスを患者の身体に挿入するステップを含む、生物学的活性物質を患者の体組織に送達する方法も対象とする。
【００１９】
さらに、本発明は、そのような医療用デバイスを設計する方法を対象とする。該方法は、ストラットを幾何学的パターンで含み、該ストラットが生物学的活性物質を含む一次医療用デバイスを提供するステップと、該一次医療用デバイスから放出される生物学的活性物質の濃度プロファイルを決定するステップと、ストラットと一体的な、生物学的活性物質を含む非構造要素を組み込むことによって、体組織中で生物学的活性物質のより望ましい分布を達成するように一次医療用デバイスのストラットの幾何学的パターンを修正するステップとを含む。
【００２０】
本発明は、また、患者の身体に挿入可能な医療用デバイスも対象とする。該医療用デバイスは、ストラットを含む外表面を有しており、外表面は、中央部と末端部とを有する。末端部は、中央部に比べて外表面の単位長さ当たりにより大きい利用可能な表面積を有する。他の実施形態では、末端部は、中央部に比べて外表面の単位長さ当たりに生物学的活性物質に対してより大きい親和性を有する。他の実施形態では、末端部は、中央部に比べて外表面の単位長さ当たりにより多くの量の生物学的活性物質を有する。さらに、他の実施形態では、中央部及び末端部それぞれの少なくとも一部が、生物学的活性物質を含むコーティングで被覆され、中央部は、該中央部を被覆するコーティングを覆って設置されたバリア層を含む。
【００２１】
さらに、本発明は、体組織を処置する医療用デバイスの他の実施形態を提供する。該医療用デバイスは、ストラットを含む外表面を備える。外表面は、長方形部分を有しており、該長方形部分は、該長方形部分の外側にある外表面の部分に比べて、外表面の単位長さ当たりに生物学的活性物質を運ぶ又は含む、より大きい能力を有する。代替形態では、長方形部分は、生物学的活性物質に対してより大きい親和性をもつことができる。本発明は、また、長方形部分と処置を必要とする体組織とが直接接触するような方法で、生物学的活性物質を含む前述の医療用デバイスを挿入することによって、生物学的活性物質を送達する方法も対象とする。
【００２２】
さらに、本発明は、２つの端部と、それら２つの端部間の管状の側壁とを含む拡張可能なステントを対象とする。側壁は、複数のストラットと、少なくとも１つのステント端部の近傍に配置された複数の突出要素とを含む。各突出要素は、第１の端部と第２の端部とを含んでおり、第１の突出要素端部がストラットと一体的であり、又はストラットに取り付けられる。第２の突出要素端部は、ステントが拡張位置にあるときに少なくとも１つのステント端部を画定することができる。また、ストラットの少なくとも１つ又は突出要素の少なくとも１つは、生物学的活性物質を含む。
【００２３】
さらに、本発明は、２つの端部と、それら２つの端部間の管状の側壁とを含み、該側壁が複数のストラットと、少なくとも１つのステント端部の近傍の複数の突出要素とを含む、バルーン拡張型ステントを対象とする。各突出要素は、第１の端部と第２の端部とを含む。第１の突出要素端部は、ストラットと一体的であり、又はストラットに取り付けられており、第２の突出要素端部は、ステントが拡張位置にあるときに少なくとも１つのステント端部を画定することができる。突出要素の少なくとも１つは、生物学的活性物質を含む。
【００２４】
加えて、本発明は、バルーン拡張型ステントと、該ステントを拡張位置へと拡張させる膨張可能なバルーンを有するバルーンカテーテルとを含むシステムを対象とする。ステントは、２つの端部と、それら２つの端部間の管状の側壁とを含んでおり、該側壁は、複数のストラットと、少なくとも１つのステント端部の近傍の複数の突出要素とを含む。各突出要素は、第１の端部と第２の端部とを含む。第１の突出要素端部は、ストラットと一体的であり、又はストラットに取り付けられており、第２の突出要素端部は、ステントが拡張位置にあるときに少なくとも１つのステント端部を画定することができる。また、少なくともストラットの１つ又は突出要素の１つは、生物学的活性物質を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
（発明の詳細な発明）
１．生物学的活性物質を所望の分布で送達する医療用デバイス
１．１  非構造要素
薬理効果を有する生物学的活性物質が体組織に送達されるとしても、体組織中の該生物学的活性物質の濃度が特定の濃度（Ｃｍｉｎ）を下回る場合、そのような薬理効果が得られないことがある。他方、生物学的活性物質は、その濃度が特定の濃度（Ｃｍａｘ）よりも高い場合、有毒となる。処置されるべき体組織全体にわたって、生物学的活性物質の濃度をどのエリアでも該生物学的活性物質のＣｍｉｎ以上、且つＣｍａｘ以下にすべきである。
【００２６】
医療用デバイスが生物学的活性物質を含む複数のストラットから構成されるときには、該医療用デバイスの各「セル」、即ち、ストラット間の開口部の中心又はその近くに位置する体組織では、生物学的活性物質が最低濃度となる傾向にある。そのような濃度は、Ｃｍｉｎを下回ることがある。このことは、生物学的活性物質が疎水性であるときに特に当てはまる。各セルの中心に位置する組織中の生物学的活性物質の濃度がＣｍｉｎよりも低いときには、各ストラットの外表面上にコーティングされた生物学的活性物質の量を増加させることによって濃度を増大させることができる。しかし、その場合、ストラットに隣接した組織における濃度がＣｍａｘを超えることがある。
【００２７】
例えば、図１は、処置されるべき血管壁１２を有する血管１５内に留置された、従来の幾何学的パターンを有するコーティングされたステント１０を描く。ステント１０のストラット１３上にコーティングされた生物学的活性物質は、処置されるべき血管壁１２へと放出される。図２Ａ及び図２Ｂは、図１のステント１０の線Ａ−Ａ及び線Ｂ−Ｂ（図２Ａに示される）に沿った断面図と、ステント１０が血管１５に挿入されてから特定の時間後のストラット１３を取り囲む各エリア内の生物学的活性物質の濃度レベルとを示す。ストラットに隣接したエリア、即ち、ストラット１３と線１６との間のエリアは、有毒レベルを少しだけ下回る、Ｃｍａｘ以下の濃度レベルを有する。そのエリアの場所がストラット１３から離れるほど濃度が低くなる。ゆえに、濃度レベルは、線１６と線１７との間のエリアから、線１７と線１８との間のエリア、線１８と線１９との間のエリアへと、次第に低くなる。線１８と線１９との間のエリアは、Ｃｍｉｎ以上の濃度レベルを有する。線１９よりも外側のエリア内の生物学的活性物質の濃度は、Ｃｍｉｎを下回り、したがって、そのエリアでは生物学的活性物質の薬理効果が得られない。
【００２８】
さらに、図２Ａ及び図２Ｂは、各ストラット１３の間に、即ち、セルの中心付近に隙間が存在し、処置されるべき血管壁がＣｍｉｎを呈するのに十分な生物学的活性物質を受け取らない様子を明確に示している。ストラット１３上の生物学的活性物質の量が増加される場合、線１９内のエリア、即ち、Ｃｍｉｎを上回る濃度を有するエリアのサイズを、処置されるべき血管壁１２の面積全体を含むように増大させることができる。しかし、そうすることによって、ストラット１３に隣接したエリアもやはり増大し、有毒レベルを超える虞がある。したがって、処置されるべき体組織全体にわたって生物学的活性物質の濃度を確実に最低Ｃｍｉｎ且つ最高Ｃｍａｘにすることのできる医療用デバイスが必要である。
【００２９】
処置されるべき体組織全体にわたって生物学的活性物質のそのような所望の分布を達成するために、本発明の医療用デバイスの諸実施形態は、複数のストラットと、該ストラットと一体的な複数の非構造要素とを含む。ストラット及び非構造要素は、生物学的活性物質を含む。これらの非構造要素は、医療用デバイスから体組織へと放出される生物学的活性物質の所望の濃度プロファイルを達成できるように、体組織中の生物学的活性物質の分布を調整するために使用される。例えば、本発明の医療用デバイスは、ストラットに隣接したエリアでの局所濃度をＣｍａｘよりも高い濃度に増大させることなく、セルの中心に位置する組織においてＣｍｉｎよりも高い濃度を達成することができる。
【００３０】
一例が、図３、図４Ａ、及び図４Ｂに示されている。図３は、ストラット１３と一体的な非構造要素１４を組み込むことによって図１に示したステント１０の従来の幾何学的パターンを修正することで得られる、コーティングされたステント１０を描く。ステント１０は、処置されるべき血管壁１２を有する血管１５内に留置される。ステント１０のストラット１３及び非構造要素１４上にコーティングされた生物学的活性物質は、処置されるべき血管壁１２及び該血管壁１２を取り囲む組織１２ａへと放出される。図４Ａ及び図４Ｂは、図３のステント１０の線Ｃ−Ｃ及び線Ｄ−Ｄ（図４Ａに示される）に沿った断面図と、ステント１０が血管１５に挿入されてから特定の時間後のストラット１３及び非構造要素１４を取り囲む各エリア内の生物学的活性物質の濃度レベルとを示す。ストラットに隣接したエリア、即ち、ストラット１３又は非構造要素１４と線１６との間のエリアは、有毒レベルを少しだけ下回る、Ｃｍａｘ以下の濃度レベルを有する。そのエリアの場所がストラット１３又は非構造要素１４から離れるほど濃度が低くなる。線１８と線１９との間のエリアは、Ｃｍｉｎ以上の濃度レベルを有する。図４Ａは、ステント１０が、ストラットに隣接したエリアでの濃度をＣｍａｘよりも高い濃度に増大させることなく、処置されるべき血管壁１２のエリア全体にわたって、セルの中心に位置するエリアでさえ、Ｃｍｉｎよりも高い濃度を達成できることを明確に示している。
【００３１】
用語「非構造要素」は、ストラットから突出できる、又はストラットに沿って配置できる、該ストラットと一体的な要素を指す。このような非構造要素は、例えば、（１）径方向の強度、（２）長手方向の柔軟性、（３）拡張率、（４）トラッカビリティ、（５）複数のストラットを含む医療用デバイスのプロファイルなど、ストラットの機械的特性にほとんど影響を及ぼさない。本発明の医療用デバイスの諸実施形態では、非構造要素は、ストラットと一体的である。即ち、該非構造要素は、一般にストラットと同一の材料から作製され、該ストラットの連続部分として形成される。非構造要素とストラットとを同時に製造できることが好ましく、例えば、非構造要素を有するストラットを金属又はポリマーのプレートからレーザアブレーションできることが好ましい。
【００３２】
図５は、非構造要素をもたない従来のストラットの例を描いており、図６〜１４は、従来のストラットと一体的な非構造要素の例を描いている。非構造要素の形状には、これだけに限るものではないが、まっすぐなロッド（図６の２１）、円錐体（図７の２２）、切頭円錐（図示せず）、フープ（図８の２３）、ノット（ｋｎｏｔ）（図９の２４）、曲がったロッド（図１０の２５）、卵形（図１１の２６）、及び端部にヘッドを有するロッド（図１２の２７及び図１３の２８）が含まれる。ストラットの機械的特性に影響を及ぼさないのであれば、ストラットの湾曲部（図１４の２９ａ及び２９ｂ）を非構造要素として使用することができる。
【００３３】
本発明の医療用デバイスのこの実施形態は、いずれの種類の生物学的活性物質の送達にも使用することができる。生物学的活性物質が疎水性であること、例えば、パクリタキセル、アクチノマイシン、シロリムス、タクロリムス、エベロリムス、デキサメタゾン、ハロフジノン、及び疎水性の一酸化窒素付加体であることが好ましい。生物学的活性物質の他の例、生物学的活性物質を含有するコーティング、及び医療用デバイスの例については、本願の後の方で説明する。
【００３４】
１．２  ストラットと非構造要素とを有する医療用デバイスを設計するステップ
本発明は、生物学的活性物質を患者の体組織に送達する、複数のストラットと、該ストラットと一体的な非構造要素とを含む医療用デバイスを設計する方法を対象とする。以上で説明したように、ストラットが特定の幾何学的パターンで設置されるときには、各セルの中心における生物学的活性物質の濃度が該生物学的活性物質のＣｍｉｎに達しないことがある。しかし、本発明の方法は、ストラットに隣接したところに位置する組織での濃度をＣｍａｘよりも高い濃度に増大させることなく、処置されるべき体組織全体にわたってＣｍｉｎを上回る生物学的活性物質濃度を達成できる、ストラットの幾何学的パターンを提供する。
【００３５】
本発明の方法では、複数のストラットを幾何学的パターンで含む一次医療用デバイスが、該ストラットに非構造要素を組み込むことによって、該デバイスから処置されるべき体組織へと放出される生物学的活性物質の濃度プロファイルを改善するように修正される。ステントなど、複数のストラットを幾何学的パターンで含むいずれの医療用デバイスも、該ストラットが生物学的活性物質を含むのであれば、本発明の方法のための一次医療用デバイスとして使用することができる。
【００３６】
本発明の方法では、一次医療用デバイスから体組織に送達される生物学的活性物質の濃度プロファイルが決定される。このプロファイルから、生物学的活性物質の濃度がＣｍｉｎを下回る組織のエリアを決定することができる。次いで、そのようなエリアが、該エリアと接触していた又は該エリアの近くにあった一次医療用デバイスのストラットの幾何学的パターンの部分と関連付けられる。
【００３７】
このような濃度プロファイルの決定は、周囲組織若しくは人工組織を伴うカニューレ挿入された動物の動脈など、処置されるべき体組織に類似した組織モデルを用いてインビトロで、又はウサギやブタなどの動物モデルを用いてインビボで、生物学的活性物質を使用して実際に濃度を測定することによって実施することができる。実験に使用される生物学的活性物質は、蛍光色素、放射性物質、又は染料で標識することができる。このような標識された生物学的活性物質が医療用デバイス上にコーティングされ、次いで、コーティングされた医療用デバイスが組織モデル若しくは人工組織に挿入され、又は動物に埋め込まれる。或いは、標準的なＧＬＰ分離、質量分析法、又は他の直接分析法を使用して生物学的活性物質を検出することもできる。挿入後、組織を適当に区分し、標識された生物学的活性物質の濃度プロファイルを、実験に用いられる標識に適した手段によって測定する。但し、標識が生物学的活性物質自体の拡散に大きな影響を及ぼさないように注意を払う必要がある。
【００３８】
但し、また、数学的シミュレーションによって濃度プロファイルを決定することもできる。例えば、単純な拡散モデルを仮定すれば、かかるシミュレーションは、以下の条件及び式を用いて実施することができる：
【数１】
2008506473.tif 000002
∂Ｃ／∂ｔ＝Ｄｘ（∂２Ｃ／∂ｘ２）＋Ｄｚ（∂２Ｃ／∂ｚ２）
式中、Ｃは、体組織中の生物学的活性物質の濃度を表し、ｘは、医療用デバイスと体組織との間の境界に垂直に交わるｘ軸に沿った医療用デバイスからの距離を表し、ｚは、該境界に平行なｚ軸に沿った医療用デバイスからの距離を表し、Ｄｘは、ｘ軸に沿った方向の生物学的活性物質の拡散係数を表し、Ｄｚは、ｚ軸に沿った方向の生物学的活性物質の拡散係数を表す。例えば、このようなｘ軸及びｚ軸が、図１、図２Ｂ、図３、及び図４Ｂに示されている。Ｄｘ及びＤｚは、前述のように、標識された生物学的活性物質をインビトロ又はインビボで使用する実験によって決定することができる。ｔ＝０のときＣ＝０であり、境界条件は、次の通りである：
【００３９】
（ｉ）ストラットと体組織との間の共通の境界では（ｘ＝０のとき）：
【数２】
2008506473.tif 000003
式中、Ｃｒは、ストラット内の生物学的活性物質の濃度を表し、ｈ１は、物質移動係数を表す。ｈ１の値は、前述したのと同一の実験によって決定することができ、又は当業者に公知の情報に基づいた仮定によって決定することができる。
（ｉｉ）血流と体組織との間の境界では（ｘ＝０のとき）：
【数３】
2008506473.tif 000004
式中、ｈ２は、別の物質移動係数を表す。ｈ２の値は、以上で言及したのと同一の実験によって決定することができ、又は当業者に公知の情報に基づいた仮定によって決定することができる。
（ｉｉｉ）血管壁の外膜側では（ｘ＝Ｌのとき）：
【数４】
2008506473.tif 000005
式中、ｈ３は、さらに別の物質移動係数であり、Ｌは、関心領域の幅である。ｈ３の値は、以上で言及したのと同一の実験によって決定することができ、又は当業者に公知の情報に基づいた仮定によって決定することができる。
（ｉｖ）ｚ軸に垂直に交わる特定の断面での「対称」（無流れ（no-flux））境界条件：
【数５】
2008506473.tif 000006
式中、Ｌｚは、関心領域のｚ軸に沿った長さである。
【００４０】
以上では、一例として、２つの方向、即ち、組織侵入の深さ及び拡散距離の方向での生物学的活性物質の２つの拡散係数に基づく単純化モデルについて説明したが、やはり本発明の方法のために使用できる、より複雑なモデルもある。そのような複雑なモデルは、さらに、対流、血管壁の不均質性、細胞のタイプ、病変、様々なコーティング若しくはコーティングの多孔度によってもたらされる多様性、血流量、体温、血圧、及び／又はインプラントが血管壁に及ぼす圧力など、他の変数も説明することができる。
【００４１】
一次医療用デバイスから放出される生物学的活性物質の濃度プロファイルを決定した後で、該一次医療用デバイスの幾何学的パターンが、ストラットと一体的な複数の非機能要素を組み込むことによって、処置されるべき体組織中で生物学的活性物質のより望ましい分布を達成するように修正される。非構造要素は、やはり生物学的活性物質を含む。例えば、生物学的活性物質の濃度がＣｍｉｎを下回る組織のエリアが濃度プロファイルから決定される。次いで、かかるエリアと接触していた、又はかかるエリアの近くにあった一次医療用デバイスのストラットの幾何学的パターンの部分が決定される。幾何学的パターンのそのような部分の近くに非構造要素を組み込むことができ、その結果、該非構造要素から放出される生物学的活性物質が、それらのエリアで濃度変化することになる。
【００４２】
例えば、図１の従来の幾何学的パターンで複数のストラット１３を有するステント１０を、一次医療用デバイスとして提供することができる。ストラット１３は、生物学的活性物質でコーティングされる。次いで、ストラット１３から放出される生物学的活性物質について、体組織中での濃度プロファイルが決定される。そのようなプロファイルの一例が、図２Ａ及び図２Ｂに血管１５内のステント１０の断面図とともに示されている。このような濃度プロファイルの決定は、以上で言及したように、実際に濃度を測定することによって、又は数学的シミュレーションによって実施することができる。得られた濃度プロファイルにしたがって、一次ステント１０のストラット１３の幾何学的パターンが、例えば図３に示したように、非構造要素１４によって修正される。図４Ａ及び図４Ｂは、血管壁１２内の生物学的活性物質の濃度プロファイル図を示す。図２Ａ〜Ｂ及び図４Ａ〜Ｂに示した処置されるべき血管壁１２内の濃度プロファイルを比較すると、図４Ａ〜Ｂでは、処置されるべき血管壁１２の面積の概ね全体にわたる濃度が、Ｃｍｉｎを上回り、Ｃｍａｘを下回る。修正済みのステント１０が、一次ステント１０に比べて、生物学的活性物質で処置されるべき血管壁１２内でより望ましい濃度プロファイルを達成することが明らかである。
【００４３】
修正済みの一次医療用デバイスから放出された生物学的活性物質の体組織中の濃度プロファイルが決定された後、Ｃｍｉｎよりも低い生物学的活性物質の局所濃度を有する体組織のエリアが存在する場合、該デバイスが、再びストラットに非構造要素を追加することによって修正されることが好ましい。さらなる非構造要素を単に追加することに加えて、又は単に追加する代わりに、既に追加されていた非構造要素を決定された濃度プロファイルにしたがって除去又は再配置することもできる。その結果、生物学的活性物質の送達がさらに改善された医療用デバイスが得られる。必要ならば、以上で説明した決定ステップ及び修正ステップを可能な限り繰り返すことができる。
【００４４】
１．３  非構造要素を有する径方向に非対称なエリアを備えた医療用デバイス
前節（１．１節及び１．２節）では、デバイスから体組織へと放出される生物学的活性物質のより望ましい濃度プロファイルを達成するために、どのように非構造要素を一次医療用デバイスに追加できるかについて説明した。複数のストラット及び非構造要素を含む医療用デバイスの外表面全体が身体を処置するために使用されるときには、該非構造要素を、医療用デバイスの外表面全体にわたって一様に位置決めすべきである。
【００４５】
但し、処置されるべき体組織の表面積が医療用デバイスの外表面全体よりも小さい場合、非構造要素を医療用デバイスの表面全体にわたって位置決めする必要はない。例えば、医療用デバイスは、ステントなど、複数のストラットと複数の非構造要素とを含む外表面を備えた管状部分を含むことができる。非構造要素は、図１７に示したような径方向に非対称な分布で配置され、図１７では、３３が、ステント３２の略図の外表面上の非構造要素の場所を表す。この図では、非構造要素は、外表面の長方形部分だけに分布される。図１８は、非構造要素３６が外表面の長方形部分だけでストラット３５上に設けられた、ステント３４の斜視図を描く。このような長方形部分は、管状部分の長手軸に平行とすることができ、また管状部分と同一の長さとすることができる。長方形部分を外表面全体の約２５％〜約７５％とすることが好ましい。
【００４６】
本発明は、また、複数のストラットと複数の非構造要素とを含む外表面を備えた管状部分を含み、該非構造要素が径方向に非対称な分布で外表面上に配置された前述の医療用デバイスを使用して、生物学的活性物質を体組織に送達する方法も対象とする。かかる方法では、医療用デバイスが患者の身体に挿入される。非構造要素が外表面の長方形部分だけに分布され、医療用デバイスが、該長方形部分と処置されるべき体組織とが直接接触するような方法で挿入されることが好ましい。この方法で、処置されるべき体組織は、生物学的活性物質の望ましい分布を受けることになる。他方、処置される必要のない体組織は、より少量の生物学的活性物質にさらされることになる。
【００４７】
２．末端部が生物学的活性物質を運ぶ又は含む能力の増大
患者の身体に挿入可能な本発明の医療用デバイスの他の実施形態では、該医療用デバイスは、複数のストラットを含む外表面を備えており、外表面の末端部は、該外表面の中央部に比べて、該外表面の単位長さ当たりに生物学的活性物質を運ぶ又は含むより大きい能力を有する。具体的には、医療用デバイスの一実施形態では、末端部の各ストラットが、中央部に比べて外表面の単位長さ当たりにより大きい利用可能な表面積を有する。他の実施形態では、末端部は、中央部に比べて外表面の単位長さ当たりに生物学的活性物質に対してより大きい親和性を有する。
【００４８】
本発明の医療用デバイスは、製造業者が生物学的活性物質あり又はなしで製造することができる。本発明の医療用デバイスが生物学的活性物質なしで製造されるときには、施術者（例えば、医者若しくは看護師）が該医療用デバイスに生物学的活性物質を適用することができる。いずれの場合にも、外表面の末端部が中央部に比べて該外表面の単位長さ当たりに生物学的活性物質を運ぶ又は含むより大きい能力を有するので、生物学的活性物質が医療用デバイスに適用されるときには、生物学的活性物質を末端部に適用する方法及び中央部に適用する方法を変更する必要なく、末端部は、より多くの量の生物学的活性物質を運ぶことになる。したがって、施術者がディッピングなどによって生物学的活性物質を含有するコーティング組成物を医療用デバイスの外表面に適用するときには、中央部よりも末端部に、外表面の単位長さ当たりにより多くの量の生物学的活性物質が付着する。
【００４９】
用語「外表面の単位長さ」は、外表面の縁部上の一点と外表面の反対側の縁部上の別の点との間に引かれる、外表面に沿った仮想直線上の長さを指す。したがって、「外表面の単位長さ当たりの能力」、「外表面の単位長さ当たりの利用可能な表面積」、「外表面の単位長さ当たりの量」などの用語は、それぞれ、以上で説明した仮想直線の単位長さ当たりの、能力、利用可能な表面積、及び量を指す。
【００５０】
２．１  末端部における利用可能な表面積の増大
以上で説明したように、医療用デバイスの実施形態の１つは、中央部に比べて外表面の単位長さ当たりにより大きい利用可能な表面積をもつ末端部を有する。用語「利用可能な表面積」は、生物学的活性物質を含むコーティング組成物によってコーティングするのに利用可能な表面積を指す。
【００５１】
末端部の利用可能な表面積を増大させる一方法は、医療用デバイスの外表面を、その端部でより多くの材料を使用して作製することである。例えば、医療用デバイスがストラットから構成されるときには、末端部における外表面の単位長さ当たりの利用可能な表面積は、ストラットに非構造要素を追加することによって増大される。非構造要素については以上で説明した（１．１節参照）。末端部は、中央部に比べて外表面の単位長さ当たりにより多数の非構造要素を含む。中央部には、より少数の非構造要素を設けることができ、又は非構造要素を設けなくてもよい。
【００５２】
さらに、利用可能な表面積は、ストラット自体の表面積を増大させることによって増大させることもできる。例えば、図１５に示した波状ストラット３０は、図５に示したまっすぐなストラットに比べて、長さ当たりにより大きい表面積を有することができる。また、図１６に示した、特定の部分３１がより厚い若しくはより広いストラットなど、平均直径がより大きいストラットは、平均直径がより小さいストラットに比べて、長さ当たりにより大きい外表面積を有する。さらに、ストラットの外表面を粗面処理することによって、又はストラットの表面上にくぼみ（indentations）若しくは溝（grooves）を設けることによって、外表面の末端部が、より大きい利用可能な表面積をもつようにすることもできる。前述の波状ストラット、より広い若しくはより厚いストラット、くぼみ及び溝は、そのような構造がステントの構造的機能に影響を与えない限り、様々な形状とすることができる。例えば、前述の構造は、自己拡張型ステントの自己拡張を妨げるべきではなく、患者の身体に害を及ぼすべきではない。前述の波状ストラット、くぼみ、及び溝は、レーザアブレーションによって製造することができる。
【００５３】
末端部が生物学的活性物質を運ぶ又は含む能力が、中央部のその能力よりも大きい他の実施形態では、外表面の末端部は、より多孔度が大きく、外表面の中央部は、比較的多孔度が小さい。また、中央部を非多孔質とすることもできる。例えば、図１９では、円４５及び４７は、それぞれ、中央部４４及び末端部４６におけるステント４０のストラット４２の外表面の拡大部分を示す。末端部４６におけるストラット表面は、中央部４４におけるストラット表面よりも多くの孔隙４８を有する。このような実施形態では、孔隙４８が利用可能な表面積を増大させるので、末端部４６は、中央部４４に比べて外表面の単位長さ当たりにより大きい利用可能な表面積を有する。
【００５４】
外表面の末端部は、外表面の末端部自体を多孔質材料から形成することによって、又は末端部を非多孔質材料で形成し、次いで該末端部を多孔質コーティング層で被覆することによって、多孔質にすることができる。例えば、多孔質金属ストラットは、金属を焼結することによって、即ち、金属粒子を成型（molding）若しくは加圧成形（pressing）して所望の形状にし、それらをその金属の融点よりもわずかに低い温度に加熱することによって調製することができる。多孔度は、様々な粒子サイズ及び／若しくは粒子寸法、並びに／又は様々な温度を用いて変化させることができる。また、金属フィラメント若しくは金属繊維を用いて多孔質の金属ストラットを調製することもできる。例えば、多孔質材料製のストラットの諸実施例を開示している、Yanに発行された米国特許第5843172号を参照されたい。なお、その特許を引用により本願に援用する。
【００５５】
外表面の末端部は、多孔質コーティング層でコーティングすることによって多孔質にすることができる。多孔質コーティング層は、例えば、ポリマーと、溶出可能な微粒子物質と、溶媒との混合物を表面上に適用して層を形成し、次いでその層から溶出可能な微粒子物質を溶出させることによって調製することができる。以下は、本発明の多孔質コーティング層を作り出す際に有用な、適切な材料及び方法についての詳細な説明である。
【００５６】
多孔質コーティング層を形成するのに有用な（１つ若しくは複数の）ポリマーは、特にデバイスを身体に挿入する又は埋め込む間に生体安定性／生体適合性があり、体組織を刺激しないポリマーとすべきである。そのようなポリマーの例には、これだけに限るものではないが、ポリウレタン、ポリイソブチレン及びそのコポリマー、シリコーン、並びにポリエステルが含まれる。他の適切なポリマーには、ポリオレフィン、ポリイソブチレン、エチレン−αオレフィンコポリマー、アクリルポリマー及びコポリマー、ポリ塩化ビニルなどのハロゲン化ビニルポリマー及びコポリマー、ポリビニルメチルエーテルなどのポリビニルエーテル、ポリフッ化ビニリデンやポリ塩化ビニリデンなどのポリハロゲン化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン、ポリスチレンなどのポリビニル芳香族化合物、ポリ酢酸ビニルなどのポリビニルエステル；ビニルモノマーのコポリマー、エチレン−メタクリル酸メチルコポリマーなどのビニルモノマーとオレフィンとのコポリマー、アクリロニトリル−スチレンコポリマー、ＡＢＳ樹脂、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、ナイロン６６やポリカプロラクトンなどのポリアミド、アルキド樹脂、ポリカーボネート、ポリオキシエチレン、ポリイミド、ポリエーテル、エポキシ樹脂、ポリウレタン、三酢酸レーヨン（rayon-triacetate）、セルロース、酢酸セルロース、酪酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、セロハン、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース、セルロースエーテル、カルボキシメチルセルロース、コラーゲン、キチン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、並びにポリ乳酸−ポリエチレンオキシドコポリマーが含まれる。ポリマーが、機械的試練、例えば拡張／収縮を受ける医療用デバイスの一部に適用されるので、該ポリマーを、シリコーン（例えば、ポリシロキサン及び置換ポリシロキサン）、ポリウレタン、熱可塑性エラストマー、エチレン酢酸ビニルコポリマー、ポリオレフィンエラストマー、ＥＰＤＭゴムなど、エラストマーポリマーから選択することが好ましい。ポリマーは、医療用デバイスが力若しくは応力にさらされたときにコーティングを該医療用デバイスの拡張可能な部分の表面により良好に付着させるように選択される。さらに、多孔質コーティング層は、単一のタイプのポリマーを用いて形成できるが、ポリマーの様々な組合せを採用することもできる。
【００５７】
ポリマーに組み込むことのできる溶出可能な微粒子物質には、これだけに限るものではないが、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド／ポリプロピレンオキシドコポリマー、ポリメタクリル酸ヒドロキシエチル、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド及びそのコポリマー、塩、例えば塩化ナトリウム、糖、並びにヘパリンなどの溶出可能な生物学的活性物質が含まれる。ポリマーに組み込まれる溶出可能な微粒子物質の量は、多孔質コーティング層の約２０重量％〜９０重量％の範囲とすべきである。さらに、表面の末端部に適用されるコーティング層の多孔度を増大させるために、中央部で多孔質コーティング層を形成するのに使用される溶出可能な微粒子物質に比べて、末端部でより多くの量の該微粒子物質を使用して多孔質コーティング層を形成することもできる。例えば、溶出可能な微粒子物質の量は、中央部を被覆する多孔質コーティング層には約０％〜約４０％、末端部を被覆する多孔質コーティング層には約５０％〜９０％とすることができる。また、平均粒子サイズがより大きい溶出可能な物質を用いて、より多孔度の大きいコーティング層を実現することもできる。例えば、粒子は、末端部を被覆する多孔質コーティング層には６０〜１００ミクロン、中央部を被覆する多孔質コーティング層には０〜約３０ミクロンの平均粒子サイズとすることができる。
【００５８】
ポリマーと溶出可能な微粒子物質との混合物若しくはスラリーを形成するために使用される溶媒には、ポリマーを溶液に溶解させることができ、且つ使用される生物学的活性物質の治療特性に変化をもたらさない、若しくは悪影響を及ぼさないものが含まれる。シリコーンに有用な溶媒の例には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、クロロホルム、及びジクロロメタンが含まれる。ポリマーと溶出可能な微粒子物質との組成物は、様々な方法で医療用デバイスの一部分に適用することができる。例えば、組成物をデバイス上にスプレーコーティングすることができ、又はデバイスを組成物中にディッピングすることができる。当業者には、デバイスにコーティングを適用する方法がわかる。
多孔質コーティング層の厚さは、約２５μｍ〜０．５ｍｍの範囲とすることができる。厚さを約３０μｍ〜１００μｍとすることが好ましい。組成物がデバイスに適用された後、それを硬化させて、微粒子物質を含有するポリマーを生成し、溶媒を蒸発させるべきである。
【００５９】
微粒子物質をポリマーから溶出させるには、溶媒が使用される。デバイスを溶媒に浸して、微粒子物質を溶出させることができる。微粒子を溶出させる他の方法は、当業者には明らかである。溶媒の選択は、その溶媒中での溶出可能な微粒子物質の溶解度によって決まる。例えば、ヘパリンなどの水溶性微粒子物質には、水を使用することができる。有機溶媒に溶解できる溶出可能な微粒子物質には、そのような有機溶媒を使用することができる。適切な溶媒の例には、これだけに限るものではないが、エタノールやジメチルスルホキシドなどが含まれる。
多孔質コーティングを調製する方法の他の例は、ポリアミド、パリレン、又はパリレン誘導体を含むコーティング組成物の無触媒蒸着である。Raghebらの米国特許第6299604号を参照されたい。なお、その特許を引用により本願に援用する。
【００６０】
本発明の他の実施形態では、末端部と中央部とを含む表面が、同一の多孔質コーティング層組成物で被覆されるが、該多孔質コーティング層は、中央部よりも末端部の方が厚い。例えば、多孔質コーティング層が表面全体に適用され、次いで、中央部がシースによって被覆された状態で、さらなる多孔質コーティング層が末端部に適用される。末端部における多孔質コーティング層の厚さは、約８０μｍ〜約０．５ｍｍとすることができ、中央部における厚さは、約１０μｍ〜４０μｍとすることができる。末端部により多孔度の大きいコーティングがあるので、外表面の末端部は、生物学的活性物質を運ぶ又は含むより大きい能力を有するはずである。
【００６１】
２．２  生物学的活性物質に対してより大きい親和性をもつ末端部
本発明の医療用デバイスの他の実施形態では、外表面の末端部は、中央部に比べて生物学的活性物質に対してより大きい親和性を有する。具体的には、末端部は、第１のマトリックス材料を含み、中央部は、第２のマトリックス材料を含む。末端部の方が中央部に比べて外表面の単位長さ当たりにより多くの量の生物学的活性物質を運ぶ又は含むことができるように、第１のマトリックス材料は、第２のマトリックス材料に比べて、関心のある生物学的活性物質に対してより大きい親和性を有する。外表面の末端部及び中央部は、それぞれ、第１のマトリックス材料及び第２のマトリックス材料から形成することができる。外表面の末端部と外表面の中央部とが、別の材料から形成され、次いでそれぞれのマトリックス材料を含むコーティングで被覆されることが好ましい。
【００６２】
一般に、使用される生物学的活性物質が親水性であるとき、例えば、ヘパリンであるときには、より親水性の大きい材料を含むマトリックス材料の方が、親水性の小さい別のマトリックス材料よりも該生物学的活性物質に対して大きい親和性を有する。使用される生物学的活性物質が疎水性であるとき、例えば、パクリタキセル、アクチノマイシン、シロリムス（ＲＡＰＡＭＹＣＩＮ）、タクロリムス、エベロリムス、及びデキサメタゾンであるときには、より疎水性の大きいマトリックス材料の方が、疎水性の小さい別のマトリックス材料よりも該生物学的活性物質に対して大きい親和性を有する。
【００６３】
適切な疎水性ポリマーの例には、これだけに限るものではないが、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ（１−ブテン）、ポリ（２−ブテン）、ポリ（１−ペンテン）、ポリ（２−ペンテン）、ポリ（３−メチル−１−ペンテン）、ポリ（４−メチル−１−ペンテン）、ポリ（イソプレン）、ポリ（４−メチル−１−ペンテン）、エチレン−プロピレンコポリマー、エチレン−プロピレン−ヘキサジエンコポリマー、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、２つ以上のポリオレフィンのブレンド、２つ以上の異なる不飽和モノマーから調製されるランダムコポリマー及びブロックコポリマーなどのポリオレフィン；ポリ（スチレン）、ポリ（２−メチルスチレン）、約２０モルパーセント未満のアクリロニトリルを有するスチレン−アクリロニトリルコポリマー、スチレン−メタクリル酸２，２，３，３，−テトラフルオロプロピルコポリマーなどのスチレンポリマー；ポリ（クロロトリフルオロエチレン）、クロロトリフルオロエチレン−テトラフルオロエチレンコポリマー、ポリ（ヘキサフルオロプロピレン）、ポリ（テトラフルオロエチレン）、テトラフルオロエチレン、テトラフルオロエチレン−エチレンコポリマー、ポリ（トリフルオロエチレン）、ポリ（フッ化ビニル）、ポリ（フッ化ビニリデン）などのハロゲン化炭化水素ポリマー；ポリ（酪酸ビニル）、ポリ（デカン酸ビニル）、ポリ（ドデカン酸ビニル）、ポリ（ヘキサデカン酸ビニル）、ポリ（ヘキサン酸ビニル）、ポリ（プロピオン酸ビニル）、ポリ（オクタン酸ビニル）、ポリ（ヘプタフルオロイソプロポキシエチレン）、ポリ（ヘプタフルオロイソプロポキシプロピレン）、ポリ（メタクリロニトリル）などのビニルポリマー；ポリ（酢酸ｎ−ブチル）、ポリ（アクリル酸エチル）、ポリ（１−クロロジフルオロメチル）アクリル酸テトラフルオロエチル、ポリジ（クロロフルオロメチル）アクリル酸フルオロメチル、ポリ（アクリル酸１，１−ジヒドロヘプタフルオロブチル）、ポリ（アクリル酸１，１−ジヒドロペンタフルオロイソプロピル）、ポリ（アクリル酸１，１−ジヒドロペンタデカフルオロオクチル）、ポリ（アクリル酸ヘプタフルオロイソプロピル）、ポリ５−（ヘプタフルオロイソプロポキシ）アクリル酸ペンチル、ポリ１１−（ヘプタフルオロイソプロポキシ）アクリル酸ウンデシル、ポリ２−（ヘプタフルオロプロポキシ）アクリル酸エチル、ポリ（アクリル酸ノナフルオロイソブチル）などのアクリル酸ポリマー；ポリ（メタクリル酸ベンジル）、ポリ（メタクリル酸ｎ−ブチル）、ポリ（メタクリル酸イソブチル）、ポリ（メタクリル酸ｔ−ブチル）、ポリ（メタクリル酸ｔ−ブチルアミノエチル）、ポリ（メタクリル酸ドデシル）、ポリ（メタクリル酸エチル）、ポリ（メタクリル酸２−エチルヘキシル）、ポリ（メタクリル酸ｎ−ヘキシル）、ポリ（メタクリル酸フェニル）、ポリ（メタクリル酸ｎ−プロピル）、ポリ（メタクリル酸オクタデシル）、ポリ（メタクリル酸１，１−ジヒドロペンタデカフルオロオクチル）、ポリ（メタクリル酸ヘプタフルオロイソプロピル）、ポリ（メタクリル酸ヘプタデカフルオロオクチル）、ポリ（メタクリル酸１−ヒドロテトラフルオロエチル）、ポリ（メタクリル酸１，１−ジヒドロテトラフルオロプロピル）、ポリ（メタクリル酸１−ヒドロヘキサフルオロイソプロピル）、ポリ（メタクリル酸ｔ−ノナフルオロブチル）などのメタクリル酸ポリマー；ポリ（テレフタル酸エチレン）やポリ（テレフタル酸ブチレン）などのポリエステル；ポリウレタンやシロキサン−ウレタンコポリマーなどの縮合型ポリマー；ポリオルガノシロキサン、即ち、ＲａＳｉＯ４−ａ／２によって表され、Ｒが一価の置換若しくは非置換炭化水素ラジカルであり、ａの値が１若しくは２である繰り返しシロキサン基を特徴とするポリマー材料；並びにゴムなどの天然の疎水性ポリマーが含まれる。
【００６４】
適切な親水性モノマーの例には、これだけに限るものではないが、（メタ）アクリル酸、又はそれらのアルカリ金属塩若しくはアンモニウム塩；（メタ）アクリルアミド；（メタ）アクリロニトリル；マレイン酸やフマル酸などの不飽和二塩基酸、若しくはこれらの不飽和二塩基酸の半エステル、又はこれらの二塩基付加体若しくは半エステルのアルカリ金属塩若しくはアンモニウム塩がそれに付加された、ポリマー；２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸や２−（メタ）アクリロイルエタンスルホン酸などの不飽和スルホン酸エステル、又はそれらのアルカリ金属塩若しくはアンモニウム塩がそれに付加された、ポリマー；並びに（メタ）アクリル酸２−ヒドロキシエチル及び（メタ）アクリル酸２−ヒドロキシプロピルが含まれる。
【００６５】
また、ポリビニルアルコールも、親水性ポリマーの一例である。ポリビニルアルコールは、ヒドロキシル基、アミド基、カルボキシル基、アミノ基、アンモニウム基、スルホニル基（−ＳＯ３）などの複数の親水基を含むことができる。親水性ポリマーには、また、これだけに限るものではないが、デンプン、多糖類、及び関連セルロース系ポリマー；ポリエチレンオキシドなど、ポリアルキレングリコール及びポリアルキレンオキシド；アクリル酸、メタクリル酸、及びマレイン酸、並びにこれらの酸とアルキレングリコールなどの多価アルコールとから誘導される部分エステルなど、重合されたエチレン含有不飽和カルボン酸；アクリルアミドから誘導されるホモポリマー及びコポリマー；並びにビニルピロリドンのホモポリマー及びコポリマーも含まれる。
【００６６】
第１のマトリックス材料及び第２のマトリックス材料は、親水性ポリマー若しくは疎水性ポリマーを使用して、又は選ばれた比率の疎水性ポリマーと親水性ポリマーとのブレンドを使用して調製することができる。例えば、生物学的活性物質が親水性であるときには、第１のマトリックス材料は、約５５％〜約１００％の親水性ポリマーと約４５％〜約０％の疎水性ポリマーとをブレンドすることによって調製することができ、第２のマトリックス材料は、約５５％〜約１００％の疎水性ポリマーと約４５％〜約０％の親水性ポリマーとをブレンドすることによって調製することができる。第１のマトリックス材料は、第２のマトリックス材料よりも多くの量の親水性ポリマーを含有する。生物学的活性物質が疎水性であるときには、第１のマトリックス材料は、約５５％〜約９５％の疎水性ポリマーと約４５％〜約５％の親水性ポリマーとをブレンドすることによって調製することができ、第２のマトリックス材料は、約５５％〜約９５％の親水性ポリマーと約４５％〜約５％の疎水性ポリマーとをブレンドすることによって調製することができる。第１のマトリックス材料は、第２のマトリックス材料よりも多くの量の疎水性ポリマーを含有する。
【００６７】
この場合もやはり、本発明の医療用デバイスの外表面は、各マトリックス材料で被覆される。即ち、末端部が第１のマトリックス材料で被覆され、中央部が第２のマトリックス材料で被覆される。第１のマトリックス材料組成物を調製し、スプレー、ディッピング、ローリング、静電沈着など、任意の方法によって医療用デバイスの表面に適用してコーティングを形成することができる。同様に、第２のマトリックス材料組成物を調製し、そのような方法によって適用することができる。中央部を第１のマトリックス材料でコーティングしないように、該中央部に覆いをした状態で、第１のマトリックス材料組成物を外表面の末端部に適用することができる。次いで、末端部に覆いをした状態で、第２のマトリックス材料組成物を中央部に適用することができる。他の実施形態では、第２の材料組成物を、中央部及び末端部を含めた外表面全体に適用することができ、次いで、中央部に覆いをした状態で、第１のマトリックス材料組成物を末端部に適用することができる。
【００６８】
マトリックス材料組成物が外表面に適用された後、その表面を硬化させてマトリックス材料コーティングを生成すべきである。マトリックス材料コーティングの厚さは、約２５μｍ〜約０．５ｍｍの範囲とすることができる。厚さを約３０μｍ〜１００μｍとすることが好ましい。
【００６９】
２．３  生物学的活性物質を運ぶ又は含むためのより多くの量の化学的結合材料を備えた末端部
本発明の他の実施形態では、外表面の末端部が生物学的活性物質を運ぶ又は含む能力は、中央部のその能力に比べて、生物学的活性物質を外表面の末端部に結合するための増量された化学的結合材料を用いて増大させることができる。具体的には、外表面の中央部及び末端部は、化学的結合材料で被覆されており、末端部は、中央部に比べて外表面の単位長さ当たりにより多くの量の結合材料を運ぶ又は含む。化学的結合材料は、生物学的活性物質を外表面に付着させる。「結合材料」は、これだけに限るものではないが、ファンデルワールス力、イオン結合、共有結合、水素結合、又は化学的架橋を含め、関連技術分野で公知のいずれかの結合によって生物学的活性物質に結び付けることのできる、任意の材料とすることができる。
【００７０】
例えば、Rowlandらの米国特許第5356433号は、アミン官能基をもつオルガノシランコーティングを適用し、次いでカップリング剤としてカルボジイミドを使用して多糖類を適用することによって、多糖類を金属表面上に固定化できることを開示している。本発明では、アミン官能基をもつオルガノシランが結合材料として使用される場合、末端部における外表面の単位長さ当たりの該結合材料の量の方が、中央部におけるその量よりも多い。そのようにして、生物学的活性物質である多糖類のより多くの量を末端部に結び付けることができる。
【００７１】
また、Narayananらの米国特許第5336518号は、高周波（ＲＦ）プラズマ蒸着によってメタクリル酸ヘプタフルオロブチル（HFBMA：heptafluorobutylmethacrylate）のコーティングを適用し、水蒸気を用いたＲＦプラズマによって表面上に官能基を作り出し、次いでカルボジイミドを使用して多糖類を適用することによって、多糖類を表面上に固定化できることを開示している。本発明では、生物学的活性物質である多糖類のより多くの量を、結合材料であるＨＦＢＭＡに結び付けることができるように、より多くの量のＨＦＢＭＡが末端部に適用される。
【００７２】
３．生物学的活性物質を運ぶ又は含む能力が増大された、径方向に非対称な医療用デバイス
３．１  径方向に非対称な分布で配置された非構造要素を有する医療用デバイス
以上で説明したように、医療用デバイスが生物学的活性物質を運ぶ又は含む能力を増大させる一方法は、利用可能な表面積を増大させることである。本発明の医療用デバイスの一実施形態では、利用可能な表面積は、末端部だけではなく、外表面全体に沿って径方向に非対称な形で増大される。そのような一実施形態では、表面積は、外表面に非構造要素を追加することによって、径方向に非対称な形で増大される（非構造要素に関しては、１．３節を参照）。例えば、外表面の長方形部分だけが非構造要素を有する。このような長方形部分は、管状部分の長手軸に平行とすることができ、また管状部分と同一の長さとすることができる。長方形部分を外表面全体の約２５％〜約７５％とすることが好ましい。このような医療用デバイスを使用して生物学的活性物質を体組織に送達する方法については、１．３節を参照されたい。
【００７３】
３．２  径方向に非対称な利用可能な表面積又は親和性が増大された医療用デバイス
本発明の医療用デバイスの他の実施形態は、ストラットを含み、外表面を有する、管状部分を含む。外表面の一部分は、利用可能な表面積又は生物学的活性物質に対する親和性が径方向に非対称になるような方法で、利用可能な表面又は生物学的活性物質に対する親和性が増大されている。径方向に非対称な分布の例については、前節（３．１節）を参照されたい。利用可能な表面積の増大、又は生物学的活性物質に対する親和性の増大は、前節（２．１節及び２．２節）で説明したように達成することができる。このような医療用デバイスを使用して生物学的活性物質を体組織に送達する方法については、１．３節を参照されたい。
【００７４】
４．適切な医療用デバイス
本発明の医療用デバイスは、患者の身体に挿入可能である。即ち、そのような医療用デバイスの少なくとも一部分を、患者の身体に一時的に挿入する、又は半永久的若しくは永久的に埋め込むことができる。本発明の医療用デバイスが患者の身体に挿入可能な管状部分を含むことが好ましい。医療用デバイスの管状部分は、完全に円筒状である必要はない。例えば、管状部分の断面は、円形だけでなく、長方形や三角形など、任意の形状とすることができる。
【００７５】
本発明に適した医療用デバイスには、これだけに限るものではないが、ステント、外科用ステープル、中心静脈カテーテルや動脈カテーテルなどのカテーテル、ガイドワイヤ、バルーン、フィルタ（例えば、大静脈フィルタ）、カニューレ、心臓ペースメーカリード若しくはリードチップ、心臓除細動器リード若しくはリードチップ、埋込型の血管アクセスポート、ステントグラフト、血管グラフト若しくは他のグラフト、管腔間ペービングシステム（interluminal paving ｓｙstem）、大動脈内バルーンポンプ、心臓弁、心臓血管縫合糸、完全人工心臓、及び心室補助ポンプが含まれる。
【００７６】
本発明に特に適した医療用デバイスには、当業者に公知の任意の種類の医療用ステントが含まれる。適切なステントには、例えば、自己拡張型ステントやバルーン拡張型ステントなどの血管ステントが含まれる。本発明で有用な自己拡張型ステントの例が、Wallstenの米国特許第4655771号及び同第4954126号、並びにWallstenらの米国特許第5061275号に示されている。適切なバルーン拡張型ステントの例は、Palmazの米国特許第4733665号、Gianturcoの米国特許第4800882号、Wiktorの米国特許第4886062号、及びPinchasikらの米国特許第5449373号に示されている。また、分岐ステントも本発明に適した医療用デバイスに含まれる。
【００７７】
本発明に適した医療用デバイスは、ポリマー材料及び／又は金属材料から作製することができる。そのようなポリマー材料の例には、ポリウレタン及びそのコポリマー、シリコーン及びそのコポリマー、エチレン酢酸ビニル、ポリ（テレフタル酸エチレン）、熱可塑性エラストマー、ポリ塩化ビニル、ポリオレフィン、セルロース化合物、ポリアミド、ポリエステル、ポリスルホン、ポリテトラフルオロエチレン、アクリロニトリルブタジエンスチレンコポリマー、アクリル、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリアセタール、ポリ（乳酸）、ポリ乳酸−ポリエチレンオキシドコポリマー、ポリカーボネートセルロース、コラーゲン、及びキチンが含まれる。適切な金属材料の例には、チタンベースの金属及び合金（例えば、ニチノール、ニッケルチタン合金、熱記憶合金材料）、ステンレス鋼、白金、タンタル、ニッケルクロム合金、コバルトクロムニッケル合金を含めた特定のコバルト合金（例えば、Ｅｌｇｉｌｏｙ（登録商標）及びＰｈｙｎｏｘ（登録商標））、並びに金／白金合金が含まれる。金属材料には、また、WO 94/16646に開示されているようなクラッド複合フィラメントも含まれる。
【００７８】
本発明に適した医療用デバイスは、また、外表面を有しており、該外表面は、末端部と中央部とを有する。用語「外表面」は、体組織にさらされることになる医療用デバイスの表面を指す。例えば、図２０に示した管状構造は、ステント４０の略図である。ステントの外表面は、デバイスが身体に挿入されたときに体組織と直接接触する表面である。医療用デバイスが図１９に示したストラット４２から構成されるステント４０である場合、ステントの「外表面」は、身体の管腔若しくは体組織と直接接触することになるストラットの表面を指す。
【００７９】
外表面の「末端部」という用語は、管状部分の端部若しくは縁部から外表面の長さ全体の最大約２５％まで、好ましくは約３％〜約２０％まで延びる、該外表面の部分を指す。例えば、医療用デバイスが図１９又は図２０に示したステント４０であるときには、外表面の末端部４６は、ステントの外表面の長さα全体の最大２５％までの長さｅを有する、ステントの外表面の縁部から延びるリング形の部分である。図１９及び図２０では、末端部４６は、斜線部分として示されている。
用語「中央部」は、以上で定義した末端部によって囲まれる外表面の残りの部分を指す。例えば、図１９又は図２０では、中央部４４は、末端部によって囲まれた、長さｍを有するリング形の部分である。
【００８０】
５．生物学的活性物質を外表面に適用するステップ
前述したように、生物学的活性物質は、デバイスが製造されるときに、又はその後、デバイスが患者に挿入される直前に医療関係者によって、２．１〜２．３節に記載の諸実施形態に適用することができる。生物学的活性物質は、１．１〜１．３節、２．１〜２．３節、及び３．１〜３．２節などで得られるデバイスの外表面に、単独で、又はポリマー材料などの他の材料と併せて適用することができる。例えば、末端部が中央部に比べて外表面の単位長さ当たりにより大きい利用可能な表面積を有する実施形態では、生物学的活性物質を、該生物学的活性物質とポリマー材料とを含有する組成物中で、外表面に適用することができる。具体的には、生物学的活性物質とポリマー材料とのコーティング組成物を調製し、次いでそれを外表面に適用することができる。但し、また、生物学的活性物質を単独でこの実施形態の外表面に適用することもできる。
【００８１】
外表面の一部分が生物学的活性物質に対してより大きい親和性を有する、又は外表面の一部分がより多くの化学的結合材料を含む実施形態では、生物学的活性物質が単独で外表面に適用されることが好ましい。例えば、外表面の一部分に生物学的活性物質に対する親和性がより大きいマトリックス材料を有する実施形態では、生物学的活性物質を外表面上のマトリックス材料コーティングに適用することができる。但し、生物学的活性物質は、また、材料にポリマー材料とともに適用することもできる。また、生物学的活性物質をマトリックス材料コーティング組成物に組み込んで、該生物学的活性物質を既に含有しているマトリックス材料コーティングを形成することもできる。
【００８２】
５．１  コーティング組成物及びコーティング層
本発明に適したコーティング組成物は、コーティングを形成するために任意の方法によって医療用デバイスの表面に適用することができる。そのような方法の例は、スプレー、ディッピング、ローリング、静電沈着、及び生体分子を表面に固定化するすべての近代化学的方法である。
【００８３】
本発明で使用されるコーティング組成物は、水性溶媒又は有機溶媒に生物学的活性物質を溶かした溶液とすることができる。そのようなコーティング組成物を表面に適用することができ、溶媒を蒸発させることができる。生物学的活性物質の溶液は、以上で説明したように医療用デバイスの管状部分が表面積の増大した又は親和性の増大した末端部を有するときに、特に該末端部が多孔質であるときに、使用することができる。
【００８４】
さらに、本発明に有用なコーティング組成物は、ポリマー材料と、任意で、当業者に公知の医療用デバイスに適した溶媒に分散又は溶解された生物学的活性物質とを含むことができる。コーティング組成物を調製するために使用される溶媒には、ポリマー材料を溶液に溶解させることができ、且つ使用される生物学的活性物質の治療特性に変化をもたらさない、若しくは悪影響を及ぼさないものが含まれる。例えば、シリコーンに有用な溶媒には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、クロロホルム、トルエン、アセトン、イソオクタン、１，１，１−トリクロロエタン、ジクロロメタン、及びそれらの混合物が含まれる。
【００８５】
本発明の医療用デバイスのコーティングは、多数のコーティング層の様々な種類の組合せから成るものとすることができる。例えば、第１の層と第２の層とが異なる生物学的活性物質を含むことができる。別の方法として、第１の層と第２の層とが、異なる濃度を有する同一の生物的活性物質を含むこともできる。一実施形態では、第１の層又は第２の層のいずれかを、生物学的活性物質を含まないものとすることができる。例えば、生物学的活性溶液が表面上に適用されて乾燥されるときには（第１の層）、生物学的活性物質を含まないコーティング組成物（第２の層）を、乾燥した生物学的活性物質の上に適用することができる。
【００８６】
ポリマー材料は、生体適合性があり、体組織を刺激しない材料とすべきである。本発明のコーティング組成物で使用されるポリマー材料の例には、これだけに限るものではないが、ポリカルボン酸、酢酸セルロース及び硝酸セルロースを含めたセルロース系ポリマー、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、架橋ポリビニルピロリドン、無水マレイン酸ポリマーを含めたポリ酸無水物（polyanhydrides）、ポリアミド、ポリビニルアルコール、ＥＶＡなどのビニルモノマーのコポリマー、ポリビニルエーテル、ポリビニル芳香族化合物、ポリエチレンオキシド、グリコサミノグリカン、多糖類、ポリテレフタル酸エチレンを含めたポリエステル、ポリアクリルアミド、ポリエーテル、ポリエーテルスルホン、ポリカーボネート、ポリプロピレンを含めたポリアルキレン、ポリエチレン及び高分子量ポリエチレン、ポリテトラフルオロエチレンを含めたハロゲン化ポリアルキレン、ポリウレタン、ポリオルトエステル、タンパク質、ポリペプチド、シリコーン、シロキサンポリマー、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ヒドロキシ酪酸−ヒドロキシ吉草酸コポリマー（polyhydroxybutyrate valerate）、スチレン−イソブチレンコポリマー、並びにそれらのブレンド及びコポリマーが含まれる。また、そのようなポリマーの他の例には、ポリウレタン（ＢＡＹＨＤＲＯＬ（登録商標）など）、フィブリン、コラーゲン及びそれらの誘導体、セルロースなどの多糖類、デンプン、デキストラン、アルギン酸塩及び誘導体、ヒアルロン酸、並びにスクアレンが含まれる。本発明のコーティング組成物で使用されるポリマー材料の他の例には、溶解でき、医療用デバイス上で硬化若しくは重合できるポリマーを含めた使用可能な他のポリマー、又は、生物学的活性物質とブレンドできる比較的低い融点を有するポリマーが含まれる。他の適切なポリマーには、一般的な熱可塑性エラストマー、ポリオレフィン、ポリイソブチレン、エチレン−αオレフィンコポリマー、アクリルポリマー及びコポリマー、ポリ塩化ビニルなどのハロゲン化ビニルポリマー及びコポリマー、ポリビニルメチルエーテルなどのポリビニルエーテル、ポリフッ化ビニリデンやポリ塩化ビニリデンなどのポリハロゲン化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン、ポリスチレンなどのポリビニル芳香族化合物、ポリ酢酸ビニルなどのポリビニルエステル、ビニルモノマーのコポリマー、エチレン−メタクリル酸メチルコポリマーなどのビニルモノマーとオレフィンとのコポリマー、アクリロニトリル−スチレンコポリマー、ＡＢＳ（アクリロニトリル−ブタジエン−スチレン）樹脂、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、ナイロン６６やポリカプロラクトンなどのポリアミド、アルキド樹脂、ポリカーボネート、ポリオキシメチレン、ポリイミド、エポキシ樹脂、三酢酸レーヨン、セルロース、酢酸セルロース、酪酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、セロハン、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース、セルロースエーテル、カルボキシメチルセルロース、コラーゲン、キチン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸ポリエチレンオキシドコポリマー、ＥＰＤＭ（エチレン−プロピレン−ジエン）ゴム、フルオロシリコーン、ポリエチレングリコール、多���類、リン脂質、並びに以上の組合せが含まれる。
【００８７】
好ましいのは、HYDROPLUS（登録商標）（Boston Scientific Corporation、米国マサチューセッツ州ナティック（Natick））として市販されているポリアクリル酸であり、米国特許第5091205号に記載されており、その特許の開示を参照により本願に援用する。本発明の最も好ましい一実施形態では、ポリマーは、ポリ乳酸とポリカプロラクトンとのコポリマーである。
【００８８】
機械的試練、例えば拡張／収縮を受ける医療用デバイスの場合、より好ましくは、ポリマー材料を、シリコーン（例えば、ポリシロキサン及び置換ポリシロキサン）、ポリウレタン、熱可塑性エラストマー、エチレン酢酸ビニルコポリマー、ポリオレフィンエラストマー、ＥＰＤＭゴムなど、エラストマーポリマーから選択すべきである。これらのポリマーに弾性の性質があるので、コーティング組成物は、医療用デバイスが力、応力、若しくは機械的試練にさらされたときに、より良好に該デバイスの表面に付着する。
【００８９】
生物学的活性物質の放出制御型コーティングは、適切な疎水性ポリマーを含むコーティング組成物によって調製することができる。例えば、放出制御型コーティングは、生物学的活性物質を含有するコーティング層と、疎水性ポリマーを含むトップコーティング層とを含むことができる。また、放出制御型コーティングは、疎水性ポリマーと生物学的活性物質との混合物を含有するコーティング組成物から調製することもできる。
【００９０】
コーティング中に存在するポリマー材料の量は、医療用デバイスの用途によって変えることができる。当業者には、コーティング中で使用されるポリマー材料の望ましい量及びタイプを決定する方法がわかる。コーティングの厚さは、これだけに限るものではないが、一般に約２５μｍ〜約０．５ｍｍの範囲である。厚さを約３０μｍ〜１００μｍとすることが好ましい。
【００９１】
５．２  適切な生物学的活性物質
用語「生物学的活性物質」は、薬物などの治療剤、またさらに遺伝物質及び生物学的物質を包含する。遺伝物質は、これだけに限るものではないが、ウイルスベクター及び非ウイルスベクターを含め、人体への挿入が意図された、後述する有用なタンパク質をコードするＤＮＡ／ＲＮＡ、アンチセンスＤＮＡ／ＲＮＡを含めた、ＤＮＡ又はＲＮＡを意味する。本発明に適したＤＮＡの例には、
−  アンチセンスＲＮＡ、
−  欠損若しくは欠失内在性分子を置き換えるためのｔＲＮＡ又はｒＲＮＡ、
−  酸性及び塩基性線維芽細胞成長因子、血管内皮成長因子、上皮成長因子、トランスフォーミング成長因子α及びβ、血小板由来内皮成長因子、血小板由来成長因子、腫瘍壊死因子α、肝細胞成長因子、インスリン様成長因子などの成長因子を含めた血管新生因子、
−  ＣＤ阻害剤を含めた細胞周期阻害剤、
−  チミジンキナーゼ（「ＴＫ」）及び細胞増殖に干渉するのに有用な他の剤、並びに、
−  以下で説明する骨形成タンパク質（「BMP：bone morphogenic proteins」）ファミリーをコードするＤＮＡが含まれる。
【００９２】
ウイルスベクターには、アデノウイルス、ｇｕｔｔｅｄアデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、レトロウイルス、αウイルス（セムリキ森林（Semliki Forest）、シンドビス（Sindbis）など）、レンチウイルス、単純疱疹ウイルス、エクスビボ変性細胞（例えば、幹細胞、線維芽細胞、筋芽細胞、衛星細胞、周皮細胞、心筋細胞、骨格筋細胞、マクロファージ）、増殖能のあるウイルス（replication competent viruses）（例えば、ＯＮＹＸ−０１５）、及びハイブリッドベクターが含まれる。非ウイルスベクターには、人工染色体及びミニ染色体、プラスミドＤＮＡベクター（例えば、ｐＣＯＲ）、カチオン性ポリマー（例えば、ポリエチレンイミン、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ））、グラフトコポリマー（例えば、ポリエーテル−ＰＥＩ及びポリエチレンオキシド−ＰＥＩ）、中性ポリマーＰＶＰ、ＳＰ１０１７（ＳＵＰＲＡＴＥＫ）、脂質若しくはリポプレックス、ナノ粒子及びミクロ粒子が含まれ、タンパク質形質導入ドメイン（PTD：protein transduction domain）などの標的配列の有無を問わない。
【００９３】
生物学的物質には、細胞、酵母、細菌、タンパク質、ペプチド、サイトカイン、及びホルモンが含まれる。ペプチド及びタンパク質の例には、成長因子（ＦＧＦ、ＦＧＦ−１、ＦＧＦ−２、ＶＥＧＦ、内皮増殖成長因子（Endothelial Mitogenic Growth Factors）、並びに上皮成長因子、トランスフォーミング成長因子α及びβ、血小板由来内皮成長因子、血小板由来成長因子、腫瘍壊死因子α、肝細胞成長因子、及びインスリン様成長因子）、転写因子、プロテインキナーゼ、ＣＤ阻害剤、チミジンキナーゼ、並びに、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６（Ｖｇｒ−１）、ＢＭＰ−７（ＯＰ−１）、ＢＭＰ−８、ＢＭＰ−９、ＢＭＰ−１０、ＢＭＰ−１１、ＢＭＰ−１２、ＢＭＰ−１３、ＢＭＰ−１４、ＢＭＰ−１５、ＢＭＰ−１６などの骨形成タンパク質（ＢＭＰ）が含まれる。現時点で好ましいＢＭＰは、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６、ＢＭＰ−７である。代替的に、又は追加的に、ＢＭＰの上流若しくは下流効果を誘発可能な分子を提供することもできる。そのような分子には、「ヘッジホッグ（ｈｅｄｇｅｈｏｇ）」タンパク質又はそれらをコードするＤＮＡのいずれかが含まれる。これらの二量体タンパク質は、ホモ二量体、ヘテロ二量体、若しくはそれらの組合せとして、単独で、又は他の分子とともに提供することができる。細胞は、ヒト由来（自己若しくは同種間）又は動物源由来（異種間）の細胞とすることができ、望むなら、移植部位に関心タンパク質を送達するように遺伝子操作することもできる。送達媒体は、細胞の機能及び生存能力を維持するように必要に応じて調合することができる。細胞には、全骨髄、骨髄由来の単核細胞、前駆細胞（例えば、内皮前駆細胞）、幹細胞（例えば、間葉、造血、神経）、多能性幹細胞、線維芽細胞、マクロファージ、及び衛星細胞が含まれる。
【００９４】
生物学的活性物質には、また、以下のような非遺伝子治療剤も含まれる：
・  ヘパリン、ヘパリン誘導体、ウロキナーゼ、ＰＰａｃｋ（デキストロフェニルアラニンプロリンアルギニンクロロメチルケトン）などの抗血栓剤、
・  エノキサプリン（enoxaprin）、アンギオペプチン、又は平滑筋細胞増殖を阻止可能なモノクローナル抗体、ヒルジン、アセチルサリチル酸、タクロリムス、エベロリムス、アムロジピン、ドキサゾシンなどの抗増殖剤、
・  グルココルチコイド、ベタメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、スルファサラジン、ロシグリタゾン、ミコフェノール酸、メサラミンなどの抗炎症剤、
・  シロリムス（RAPAMYCIN）、タクロリムス、エベロリムス、デキサメタゾンなどの免疫抑制剤、
・  パクリタキセル、５−フルオロウラシル、シスプラチン、ビンブラスチン、クラドリビン、ビンクリスチン、エポチロン、メトトレキサート、アザチオプリン、ハロフジノン、アドリアマイシン、アクチノマイシン及びムタマイシン（mutamycin）、エンドスタチン、アンギオスタチン及びチミジンキナーゼ阻害剤、並びにその類似体若しくは誘導体などの抗悪性腫瘍剤／抗増殖剤／アンチマイオチック剤（anti-meiotic agents）、
・  リドカイン、ブピバカイン、ロピバカインなどの麻酔剤、
・  Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇクロロメチルケトン、ＲＧＤペプチド含有化合物、ヘパリン、抗トロンビン化合物、血小板受容体拮抗剤、抗トロンビン抗体、抗血小板薬受容体抗体、アスピリン（アスピリンはまた、鎮痛薬、解熱薬、及び抗炎症薬としても分類される）、ジピリダモール、プロタミン、ヒルジン、プロスタグランジン阻害剤、血小板阻害剤、トラピジルやリプロスチン（liprostin）などの抗血小板剤、マダニ抗血小板ペプチド（tick  antiplatelet  peptides）などの抗凝固剤、
・  ５−アザシチジンなどのＤＮＡ脱メチル化薬（これはまた、細胞成長を抑制し、特定のがん細胞でアポトーシスを誘発する、ＲＮＡ又はＤＮＡ代謝産物としても分類される）、
・  成長因子、血管内皮成長因子（ＦＥＧＦ、ＶＥＧＦ−２を含めたすべてのタイプ）、成長因子受容体、転写活性化因子、及び翻訳促進因子などの血管細胞成長促進因子、
・  抗増殖剤、成長因子阻害剤、成長因子受容体拮抗剤、転写抑制因子、翻訳抑制因子、複製阻害剤、阻害抗体、成長因子に対する抗体、成長因子と細胞毒素とから成る２機能性分子、抗体と細胞毒素とから成る２機能性分子などの血管細胞成長阻害剤、
・  コレステロール降下剤、血管拡張剤、及び内在性血管作動性機構に干渉する剤、
・  プロブコールなどの酸化防止剤、
・  ペニシリン、セフォキシチン、オキサシリン、トブラナイシン（tobranycin）などの抗生物質製剤、
・  酸性及び塩基性線維芽細胞成長因子や、エストラジオール（Ｅ２）、エストリオール（Ｅ３）、及び１７−βエストラジオールを含めたエストロゲンなど、血管新生物質、
・  ジゴキシン、β遮断薬、カプトプリル及びエナロプリル（enalopril）を含めたアンギオテンシン変換酵素（ACE：angiotensin-converting enzyme）阻害剤、スタチン、並びに関連化合物など、心不全のための薬、
・  シロリムスやエベロリムスなどのマクロライド。
【００９５】
また、本発明の生物学的活性物質には、再狭窄や血管表面の損傷など、患者における医療用デバイスの使用に付随した副作用を予防且つ／又は処置する、一酸化窒素付加体も含まれる。典型的な一酸化窒素付加体には、ニトログリセリン、ニトロプルシドナトリウム、Ｓ−ニトロソ−タンパク質、Ｓ−ニトロソ−チオール、長炭素鎖の親油性Ｓ−ニトロソチオール、Ｓ−ニトロソジチオール、鉄−ニトロシル化合物、チオ硝酸エステル（thionitrates）、チオ亜硝酸エステル（thionitrites）、シドノンイミン、フロキサン、有機硝酸エステル（organic nitrates）、及びニトロソ化されたアミノ酸、好ましくはモノ−若しくはポリ−ニトロシル化タンパク質、特にポリニトロソ化されたアルブミン若しくはポリマー、又はそれらの凝集体が含まれる。アルブミンが、ヒト化ウシ血清アルブミンを含めて、ヒトアルブミン又はウシアルブミンであることが好ましい。そのような一酸化窒素付加体は、Stamlerらの米国特許第6087479号に開示されており、その特許を参照により本願に援用する。
【００９６】
加えて、生物学的活性物質には、ステロイド、ビタミン、再狭窄抑制剤など、抗増殖薬も含まれる。好ましい再狭窄抑制剤には、タキソール、パクリタキセル、パクリタキセル類似体、誘導体、それらの混合物など、微小管安定化剤が含まれる。例えば、本発明で使用するのに適した誘導体には、２’−スクシニル−タキソール、２’−スクシニル−タキソールトリエタノールアミン、２’−グルタリル−タキソール、２’−グルタリル−タキソールトリエタノールアミン塩、Ｎ−（ジメチルアミノエチル）グルタミンとの２’−Ｏ−エステル、及びＮ−（ジメチルアミノエチル）グルタミド塩酸塩との２’−Ｏ−エステルが含まれる。他の好ましい生物学的活性物質には、ニトログリセリン、亜酸化窒素、一酸化窒素、抗生物質、アスピリン、ジギタリス、エストラジオールなどのエストロゲン誘導体、及びグリコシドが含まれる。生物学的活性物質は、公知の方法によってマイクロカプセルに封入することができる。
【００９７】
５．３  中央部よりも多くの量の生物学的活性物質を運ぶ又は含む末端部を備えた医療用デバイス
本発明の他の実施形態では、中央部よりも多くの量の生物学的活性物質を運ぶ又は含む末端部を有する医療用デバイスを調製することによって、該医療用デバイスの外表面の長さに沿って生物学的活性物質のより一様な放出プロファイルを達成することができる。
【００９８】
上記の第２節では、生物学的活性物質を運ぶ又は含む能力が増大された末端部を有する本発明の医療用デバイスについて説明した。生物学的活性物質を含むコーティング組成物が、スプレー、ディッピング、ローリング、静電沈着などの従来の方法によってこのような医療用デバイスに適用されるときには、末端部は、外表面の中央部に比べて外表面の単位長さ当たりにより多くの量の生物学的活性物質を運ぶ又は含むことになる。
【００９９】
但し、末端部におけるより多くの量の生物学的活性物質は、また、中央部と末端部とに適用される生物学的活性物質の量を制御することによって達成することもできる。例えば、末端部がより厚いコーティングを有するように、したがってより多くの生物学的活性物質を含むように、生物学的活性物質を含有する追加のコーティング組成物を該末端部に適用することができる。そのような医療用デバイスを調製する一方法は、例えば、生物学的活性物質を含有する第１のコーティング組成物を外表面の末端部及び中央部に適用するステップと、中央部を覆うカバーを設置するステップと、外表面の末端部にさらに多くの第１のコーティング組成物又は第２のコーティング組成物を適用するステップとを含む。第２のコーティング組成物は、同一若しくは異なる濃度を有する、第１のコーティング組成物と同一の生物学的活性物質を含むことができ、又は異なる生物学的活性物質を含むことができる。
【０１００】
中央部よりも末端部により多くの生物学的活性物質を与える際に有用な方法の他の例は、中央部を被覆するものである。具体的には、所望の生物学的活性物質を含有するコーティング組成物が中央部及び末端部に適用される。次いで、中央部がシース又はメッシュによって被覆される。このような被覆は、また、フォトリソグラフィ技術を使用したマスキングによって達成することもできる。次いで、さらなるコーティング組成物が末端部に適用される。被覆は、そのような追加のコーティング組成物が中央部に適用されるのを防いでおり、その結果、末端部の方が、比較的多くの生物学的活性物質を含むことになる。
【０１０１】
本発明の医療用デバイスの他の実施形態では、濃度の異なる第１の生物学的活性物質を有するコーティング組成物を中央部及び末端部に適用することによって、より多くの量の生物学的活性物質を末端部に適用することができる。例えば、中央部が被覆された状態で、第１の濃度の生物学的活性物質を含有するコーティング組成物が末端部に適用される。その後、第１の濃度よりも低い第２の濃度の生物学的活性物質を有する第２のコーティング組成物が、中央部に適用される。以上で説明したように、シース又はマスキングを使用してそれらの部位を被覆することができる。
【０１０２】
５．４  生物学的活性物質を径方向に非対称な分布で含む医療用デバイス
本発明の医療用デバイスの他の実施形態は、必要な体組織への、より多くの量の生物学的活性物質の放出を達成する。このような医療用デバイスは、生物学的活性物質を径方向に非対称な分布で含む外表面を備える。例えば、外表面の長方形部分が、外表面の残りの部分よりも多くの量の生物学的活性物質を有する。医療用デバイスが管状部分を含むときには、長方形部分を該管状部分の長手軸に対して平行にすることができる。長方形部分は、管状部分と同一の長さとすることができる。末端部により多くの量の生物学的活性物質を分布させるために使用される方法のいずれかを使用して（上記の５．３節参照）、より多くの量の生物学的活性物質を長方形部分に分布させることができる。
【０１０３】
６．中央部を覆うバリア層
他の実施形態では、外表面の中央部を覆って設置されたバリア層が存在し、その結果、外表面の末端部が、中央部に比べてより多くの量の生物学的活性物質を放出できるようになる。中央部及び末端部は、生物学的活性物質を含有するコーティング組成物で被覆される。次いで、生物学的活性物質の放出を制限するために、被覆又はバリア層が中央部を覆って設置される。このようにして、末端部からの生物学的活性物質の放出割合が、中央部に比べて比較的大きくなる。
【０１０４】
そのようなバリア層の例には、これだけに限るものではないが、中央部を被覆するトップコーティング層が含まれる。本発明の医療用デバイスがステントであるときには、そのようなバリア層の例には、これだけに限るものではないが、孔若しくは開口部あり／なしのシースが含まれる。このようなバリア層を作製するのに適した材料には、これだけに限るものではないが、上記の２．２節で列挙した疎水性ポリマーが含まれる。
【０１０５】
７．端部に突出要素を有する拡張可能なステント
本発明の他の実施形態は、２つの端部若しくは縁部と、それらの端部間の管状の側壁とを有する、バルーン拡張型ステントなどの拡張可能なステントを対象とする。管状の側壁は、複数のストラットを含む。ステントは、また、その非拡張状態でステント端部若しくは縁部又はその近傍に位置する、複数の突出要素も含む。各突出要素は、２つの端部を有する。突出要素の一端は、ステントストラットに取り付けられ、又はステントストラットと一体的である。ステントが拡張されて拡張状態になると、ステントストラットに取り付けられていない、又はステントストラットと一体的でない突出要素の端部が、拡張されたステントの端部若しくは縁部を画定する。また、取り付けられていない突出要素の端部が、ステントの拡張状態及び非拡張状態の両方で、該ステントの端部若しくは縁部を画定することもできる。
【０１０６】
図２１は、そのようなステント２１０の一例をその非拡張状態で示す。ステント２１０は、間に管状の側壁２１２を備える、２つのステント端部若しくは縁部２１１ａ及び２１１ｂを含む。管状の側壁２１２は、複数のストラット２１４を含む、又は複数のストラット２１４で構成される。このステント２１０では、ストラット２１４は、複数の谷２１４ａ及び頂点２１４ｂとして配置される。側壁は、２つの端部２１５ａ及び２１５ｂをそれぞれ有する、複数の突出要素２１５を含む。突出要素は、少なくとも１つのステント端部２１１ａ及び／又は２１１ｂの近傍に配置される。突出要素の一端、例えば、第１の突出要素端部２１５ａは、ステントストラット２１４に取り付けられ、又はステントストラット２１４と一体的である。この図は、第１の突出要素端部２１５ａが、谷２１４ａを形成するステントストラットに取り付けられた、又は谷２１４ａを形成するステントストラットと一体的である様子を示しているが、第１の突出要素端部２１５ａを、頂点２１４ｂを形成するステントストラットに取り付ける、又は頂点２１４ｂを形成するステントストラットと一体的とすることもできる。
【０１０７】
図２２は、図２１のステント２１０をその拡張状態で示す。ステント２１０が拡張されたときには、又は拡張状態では、ステントストラットに取り付けられていない、若しくはステントストラットと一体的でない突出要素端部２１５ｂ（例えば、第２の突出要素端部）が、ステント２１０の少なくとも１つの端部若しくは縁部２１１ａ及び／又は２１１ｂを画定することができる。好ましくは、ステントがその完全拡張状態にあるときに、第２の突出要素端部２１５ｂが、ステント端部２１１ａ及び／又は２１１ｂを画定することができる。但し、該突出要素端部２１５ｂは、ステントが完全拡張状態とは言えない部分的に拡張した状態にあるときに、ステント端部２１１ａ及び／又は２１１ｂを画定することができる。
【０１０８】
突出要素２１５は、ステントの拡張にほとんど作用しないようにすべきである。さらに、該突出要素は、ステントが径方向に拡張されるときに、径方向に拡張しない。より具体的には、図２１及び図２２を参照すると、ステントが径方向に拡張されるときには、頂点２１４ｂは、径方向に拡張し、その高さ若しくは長さが、Ｌから、Ｌよりも小さいＬ’へと変化する。しかし、突出要素２１５の構成により、該突出要素は、ステントが拡張されるときに、幅ｗでは拡張しない。即ち、突出要素の幅ｗは、ステントが径方向に拡張されるときに変化又は増大しない。また、突出要素は、ステントが径方向に拡張されるときに長さを変えない。ステントが拡張するときに幅が拡張しないことによって、突出要素は、応力緩和源の役割を果たす。
【０１０９】
さらに、図２１及び図２２に示した突出要素２１５は、頂点２１４ｂのようには側部で支持されていないので、応力緩和源の機能を果たす。突出要素は、ステントストラットによって１つの地点２１５ｃ（図２２）だけで支持される。即ち、突出要素は、単一の突出地点だけでステントストラットに取り付けられ、又はステントストラットと一体的である。対照的に、頂点は、２つの地点２１５ｃ及び２１５ｄ（図２２）のところでステントストラットによって支持される。隣接ストラットからの支持量は、ステントの端部におけるひずみに影響を及ぼすことがある。また、突出要素２１５が拡張されたステントの頂点を越えて長手方向に延びることが、ひずみを緩和する働きをする。頂点よりもステントの縁部に向かって長手方向にさらに延びることによって、突出要素は、頂点に比べて小さな力を血管に及ぼす。このことが、頂点と、突出要素の端部を越えたところにある自然の血管との間に、応力の小さい領域を生み出す。
【０１１０】
また、突出要素がステントのストラットとほぼ同一の平面に沿って位置することが好ましい。このようにして、ステントが身体の管腔内に留置されるときに、各突出要素の少なくとも一部分が、ステントストラットと同様に患者の管腔壁に接触する。本発明の拡張可能なステントの実施形態では、突出要素がストラットと一体的であることが好ましく、即ち、突出要素は、一般に、ストラットと同一の材料から作製され、ストラットの連続部分として形成される。但し、ストラットと突出要素とを異なるタイプの材料で作製することができ、次いで、それらが互いに連結され、又は取り付けられる。突出要素とストラットとを同時に製造できることが好ましく、例えば、突出要素を有するストラットを、金属又はポリマーのプレートからレーザアブレーションすることができる。他の実施形態では、ステントが形成された後で、ステントストラットに突出要素を取り付けることができる。
【０１１１】
突出要素がステントの折畳み及び拡張を妨げないのであれば、該突出要素を、拡張していないステントの端部近傍の任意の部分で、ストラットと一体的とする、又はストラットに取り付けることができる。ストラットが複数の頂点及び谷として構成されるときには、突出要素を、頂点、谷、又はそれらの間のいずれかの場所で、ストラットと一体的とする、又はストラットに取り付けることができる。例えば、図２１は、ステントを折り畳まれた状態又は非拡張状態で示しており、該ステントは、谷２１４ａを形成するストラットと一体的な突出要素２１５を有する。図２３〜２７ａは、ステントの端部を示しており、突出要素２３０、２４０、２５０、２６０、２６０ａ、２７０、及び２７０ａが、頂点２１４ｂを形成するストラットと一体的であり、又はストラットに取り付けられている。突出要素は、ステントの端部の近傍に、一様に又は他のいずれかの方式で分布させることができる。
【０１１２】
本発明に適した突出要素は、まっすぐなロッド、曲がったロッド、突出要素自由端のところにより大きな幅を有するロッド（例えば、図２２、図２３、図２４、及び図２７参照）、自由端のところにフープ又は円若しくは球を有するロッド（例えば、図２６及び図２６ａ参照）、切頭円若しくは円錐（例えば、図２５参照）を含め、任意の形状とすることができる。さらに、突出要素は、図２７ａに示したように、サーペンタイン（serpentine）状又は螺旋状の形状を有することもできる。また、例えば図２７に示したように、突出要素２７０の長さを異なるものとすることもできる。また、図２７に示したように、突出要素の自由端は、拡張状態にあるステントの端部を画定するだけでなく、ステントが非拡張状態にあるときにもステントの端部を画定することができる。
【０１１３】
ステントストラット２１４は、金属材料及び／又はポリマー材料から作製することができる。適切な金属材料には、チタンベースの金属及び合金（ニチノール、ニッケルチタン合金、熱記憶合金材料など）、ステンレス鋼、タンタル、ニッケルクロム合金、又はＥｌｇｉｌｏｙ（登録商標）やＰｈｙｎｏｘ（登録商標）などのコバルトクロムニッケル合金を含めた特定のコバルト合金が含まれる。金属材料には、また、WO 94/16646に開示されているようなクラッド複合フィラメントも含まれる。適切なポリマー材料には、これだけに限るものではないが、ポリウレタン及びそのコポリマー、シリコーン及びそのコポリマー、エチレン酢酸ビニル、ポリテレフタル酸エチレン、熱可塑性エラストマー、ポリ塩化ビニル、ポリオレフィン、セルロース化合物、ポリアミド、ポリエステル、ポリスルホン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリカーボネート、アクリロニトリルブタジエンスチレンコポリマー、アクリル、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸−ポリエチレンオキシドコポリマー、セルロース、コラーゲン、及びキチンが含まれる。
【０１１４】
本発明に適した突出要素は、ステントストラットと同一の材料を含んでよく、又は同一の材料を含まなくてもよい。一部の実施形態では、突出要素が、ストラットを形成するために使用される材料よりも可撓性の大きい材料から作製されることが好ましい。突出要素の方がストラットよりも可撓性が大きいときには、ステントが拡張状態にあるときにステント端部が身体の管腔に及ぼすひずみが低減され、それによって、埋め込まれたステント端部若しくはその近くで起こり得る再狭窄の可能性が低減される。より具体的には、身体の管腔に埋め込まれたステントの端部若しくは縁部又はその近くで起こる虞のある再狭窄が、ステントの端部又はその近くでの応力緩和不足によって引き起こされることがあると仮定されてきた。ステントの端部のところのステントストラットが該ステント端部と接触する体組織に及ぼす圧力が、大きすぎると考えられている。したがって、ステント端部から体組織に及ぼされる圧力を低減することが望ましい。ステントが拡張状態にあるときにステント端部をその自由端が画定する突出要素を含めると、拡張されたステントの端部によって及ぼされる圧力又はひずみが低減される。突出要素を使用してそのような圧力又はひずみを低減する一方法は、拡張されたステントの端部に存在するステント材料の量を削減することによる。また、突出要素は、ストラットよりも可撓性の大きい形状、例えば、ストラットよりも薄い且つ／又は細い形状に構成することができる。このように、突出要素は、ステントの縁部若しくは端部に応力が集中しないようにして、「エッジ効果」を低減する。
【０１１５】
図２２に示したように、突出要素２１５を含めることによって、突出要素の自由端又は第２の端部２１５ｂによって画定されるステント端部２１１ｂは、線ａ−ａのところにくる。突出要素２１５がステントの一部として含まれない場合、拡張されたステントの端部は、線ｂ−ｂにくることになる。図２２からわかるように、線ａ−ａにおけるステント材料の量は、線ｂ−ｂにおける量よりも少ない。ゆえに、突出要素を含めると、やはり、ステント端部におけるステント材料の量が削減され、それによってステント端部から体組織に及ぼされる圧力が低減される。前述したように、ステント材料の量に加えて、隣接ストラットからの支持量並びにストラットの厚さも、ステント端部のひずみに影響を与える。
【０１１６】
さらに、突出要素を、ステントストラットを作製するために使用される材料よりも可撓性の大きい材料から作製すると、やはり、拡張されたステントの端部から体組織に及ぼされる圧力が低減される。その自由端が拡張されたステントの（１つ若しくは複数の）端部を画定する突出要素に、より可撓性の大きい材料を使用すると、ステントがより多くの「たわみ（ｇｉｖｅ）」をもつようになり、それによって、ステントが身体の管腔に埋め込まれたときにステント端部が体組織に及ぼす圧力が低減される。
【０１１７】
好ましい一実施形態では、少なくとも１つのストラット及び／又は少なくとも１つの突出要素が生物学的活性物質を含む。適切な生物学的活性物質については、上記の５．２節で論じた。ストラット又は突出要素を生物学的活性物質でコーティングすることができる。コーティングには、さらにポリマー材料を含めることができる。適切なポリマー材料については、上記の５．１節で述べた。別の方法として、生物学的活性物質が組み込まれたポリマーなど、ストラット又は突出要素を形成するために使用される材料に生物学的活性物質を組み込むこともできる。さらに、図２３及び図２４に示したように、突出要素２３０及び２４０を、第２の突出端のところにより大きな幅をもつ一端と、それぞれ生物学的活性物質２３２を含む少なくとも１つのへこみ（depression）若しくはくぼみ２３１及び２４１とを有する、ロッドの形状とすることができる。へこみは、また、生物学的活性物質に加えてポリマー材料も含むことができる。くぼみは、突出要素を部分的に又は完全に貫通して延びることのできる、キャビティの形状とすることができる。
【０１１８】
他の実施形態では、例えば図２８及び図２９に示したように、突出要素２８０は、開口部２８１を有する。図２８は、ステントが拡張されていないときのステント端部２１１ｂを示す。図２９は、ステントが拡張されたときのステント端部２１１ｂを示す。開口部２８１には、リボン２８２を通過させる、又は通すことができる。リボン２８２は、生物学的活性物質を含む。リボンは、ステントが拡張するのを実質的に妨げないのであれば、弾性であっても弾性でなくてもよい。リボンは、ポリマー材料を含むテープ及び／又は布地とすることができる。リボンを作製するのに適したポリマー材料には、これだけに限るものではないが、ポリウレタン及びそのコポリマー、シリコーン及びそのコポリマー、エチレン酢酸ビニル、ポリテレフタル酸エチレン、熱可塑性エラストマー、ポリ塩化ビニル、ポリオレフィン、セルロース化合物、ポリアミド、ポリエステル、ポリスルホン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリカーボネート、アクリロニトリルブタジエンスチレンコポリマー、アクリル、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸−ポリエチレンオキシドコポリマー、セルロース、コラーゲン、及びキチンが含まれる。一部の実施形態では、生物学的活性物質は、リボンの上にコーティングされる。コーティングは、任意の方法で、例えば、ディッピング、スプレー、静電沈着、及びローリングなどで、リボンの上に適用することができる。他の実施形態では、リボンは、生物学的活性物質の溶液に布地のリボンを浸すことによって調製される。加えて、生物学的活性物質を含むコーティングなど、ストラット及び／又は突出要素が生物学的活性物質を含むこともできる。
【０１１９】
本明細書に含まれる記述は、説明を目的としたものであって、制限を目的としたものではない。本記述の諸実施形態には、変更及び修正を実施でき、それでも本発明の範囲内にある。さらに、当業者には、自明の変更、修正、又は変形形態が思いつくだろう。また、以上で引用したすべての参考文献は、それらの全体を本開示に関係する範囲で本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【０１２０】
【図１】血管断面における、非構造要素をもたないステントの側面図である。該ステントは、生物学的活性物質でコーティングされる。
【図２Ａ】線Ａ−Ａに沿った図１のステント及び血管の断面図である。また、生物学的活性物質の濃度レベルが異なる体組織のエリアも示す。
【図２Ｂ】線Ｂ−Ｂ（図２Ａに示される）に沿った図１のステント及び血管の断面図である。また、生物学的活性物質の濃度レベルが異なる体組織のエリアも示す。
【図３】血管断面における、非構造要素を備えたステントの側面図である。該ステントは、生物学的活性物質でコーティングされる。
【図４Ａ】線Ｃ−Ｃに沿った図３のステント及び血管の断面図である。また、生物学的活性物質の濃度レベルが異なるエリアも示す。
【図４Ｂ】線Ｄ−Ｄ（図４Ａに示される）に沿った図３のステント及び血管の断面図である。また、生物学的活性物質の濃度レベルが異なるエリアも示す。
【図５】従来の拡張可能なステントのストラットを描く図である。
【図６】一体的な非機能要素を有するストラットを描く図である。
【図７】一体的な非機能要素を有するストラットを描く図である。
【図８】一体的な非機能要素を有するストラットを描く図である。
【図９】一体的な非機能要素を有するストラットを描く図である。
【図１０】一体的な非機能要素を有するストラットを描く図である。
【図１１】一体的な非機能要素を有するストラットを描く図である。
【図１２】一体的な非機能要素を有するストラットを描く図である。
【図１３】一体的な非機能要素を有するストラットを描く図である。
【図１４】一体的な非機能要素を有するストラットを描く図である。
【図１５】従来のストラットに比べてその単位長さ当たりにより大きい表面積を有する波状ストラットを描く図である。
【図１６】従来のストラットに比べてその長さ当たりにより大きい平均直径を有するストラットを描く図である。
【図１７】非構造要素が配置された外表面の長方形部分を有するステントの略図であり、該長方形部分が斜線部によって示される図である。
【図１８】非構造要素が外表面の長方形部分だけに配置されたステントの斜視図である。
【図１９】末端部と中央部とを有する、ストラットから構成されたステントを描く図であり、末端部が多孔質材料から構成され、中央部がより多孔度の小さい材料から構成される図である。
【図２０】末端部と中央部とを有する外表面を示すステントの略図である。
【図２１】複数のストラットと突出要素とから構成されるステントを非拡張状態で描く側面図である。
【図２２】図２１のステントを拡張状態で描く図である。
【図２３】ストラットと一体的な長方形端部を有する、ロッドの形状をした突出要素を描く図である。
【図２４】ストラットと一体的なパドル形端部を有する、ロッドの形状をした別の突出要素を描く図である。
【図２５ａ】ストラットと一体的な様々な形状の端部を有する、ロッドの形状をした突出要素を描く図である。
【図２６】ストラットと一体的な様々な形状の端部を有する、ロッドの形状をした突出要素を描く図である。
【図２６ａ】ストラットと一体的な様々な形状の端部を有する、ロッドの形状をした突出要素を描く図である。
【図２７】ストラットと一体的な様々な形状の端部を有する、ロッドの形状をした突出要素を描く図である。
【図２７ａ】ストラットと一体的な様々な形状の端部を有する、ロッドの形状をした突出要素を描く図である。
【図２８】突出要素がその端部にループなどの開口部を備えたロッドの形状をしている、非拡張ステントの一部を描く図である。
【図２９】図２８のステントを拡張状態で示す図である。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２６Ａ】
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【図２７】
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【図２７Ａ】
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【図２８】
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【図２９】
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【国際調査報告】
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