(57)【要約】本発明は、イソキノリン化合物、有効量のイソキノリン化合物を含む組成物、および炎症性疾患、再灌流傷害、糖尿病、糖尿病性合併症、臓器移植に起因する再酸素化障害、虚血性状態、パーキンソン病、腎不全、血管疾患、または癌を治療または予防するための方法であって、それを必要とする被験体に有効量のイソキノリン化合物を投与する工程を含む方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式を有する化合物または医薬として許容される同化合物の塩。
【化１】
2008531561.tif 000056
（式中、
Ｒ2およびＲ3は水素であり、
Ｒ1およびＲ4基の一方は−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−ＮＲ5Ｒ6であり、残りの基は水素であり、
Ｒ5およびＲ6は独立して−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−フェニル、またはベンジルであり、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−フェニル、またはベンジルは非置換もしくは１または複数の−ハロ、−ＯＨまたは−Ｎ（Ｚ3）（Ｚ4）で置換されており、
Ｚ3およびＺ4は独立して−Ｈまたは非置換もしくは１または複数の−ハロ、−ヒドロキシまたは−ＮＨ2で置換された−Ｃ1−Ｃ5アルキルであるか；または
Ｎ、Ｚ3およびＺ4は共に非置換もしくは１〜３の−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−ハロ、−ハロ置換Ｃ1−Ｃ5アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−Ｎ（Ｒa）2、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、または−ＮＯ2基で置換された含窒素３〜７員環単環式複素環を形成する（各Ｒaは独立して−Ｈ、−ベンジル、または−Ｃ1−Ｃ10アルキル）か；または
Ｎ、Ｒ5およびＲ6は共に非置換もしくは１〜３のＣ1−Ｃ5アルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ置換Ｃ1−Ｃ5アルキル、−ハロ、−ハロ置換Ｃ1−Ｃ5アルキル、ハロ置換フェニル、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−（Ｏ−Ｃ1−Ｃ5−アルキル）置換フェニル、シアノ置換フェニル、−Ｎ（Ｒa）2、−（Ｃ1−Ｃ5アルキレン）−Ｎ（Ｒa）2、−ＣＯＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ5アルキレン）−ＣＯＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ5アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−（Ｃ1−Ｃ5−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、または−ＮＯ2基で置換された含窒素３〜７員環単環式複素環を形成し（各Ｒaは独立して−Ｈ、−ベンジル、または−Ｃ1−Ｃ10アルキル）、
ｎは１から６の整数である。）
【請求項２】
Ｒ1が−ＮＨ（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）である請求項１に記載の化合物または医薬と
して許容される同化合物の塩。
【請求項３】
Ｒ4が−ＮＨ（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）である請求項１に記載の化合物または医薬と
して許容される同化合物の塩。
【請求項４】
Ｒ5およびＲ6が各々Ｃ1−Ｃ6アルキルである請求項１に記載の化合物または医薬として許
容される同化合物の塩。
【請求項５】
Ｒ5およびＲ6が各々メチルである請求項１に記載の化合物または医薬として許容される同化合物の塩。
【請求項６】
ｎが１である請求項１に記載の化合物または医薬として許容される同化合物の塩。
【請求項７】
ｎが２である請求項１に記載の化合物または医薬として許容される同化合物の塩。
【請求項８】
ｎが３である請求項１に記載の化合物または医薬として許容される同化合物の塩。
【請求項９】
−Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）が
【化２】
2008531561.tif 000057
である請求項１に記載の化合物または医薬として許容される同化合物の塩。
【請求項１０】
−Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）が−（Ｎ−モルホリノ）である請求項１に記載の化合物または医薬として許容される同化合物の塩。
【請求項１１】
以下の式を有する化合物または医薬として許容される同化合物の塩。
【化３】
2008531561.tif 000058
（式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4基の一つは−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−ＮＺ1Ｚ2であり、残りの基は同時に水素であり、
Ｚ1およびＺ2の一方は−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6アルキルまたは−フェニルであり、Ｚ1および
Ｚ2の他方は−フェニルであり、各例で−フェニルは非置換もしくは１または複数の−ハ
ロ、−ＯＨまたは−Ｎ（Ｚ3）（Ｚ4）で置換されており、
Ｎ、Ｚ3およびＺ4は共に非置換もしくは１〜３の−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−ハロ、−ハロ置換Ｃ1−Ｃ5アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−Ｎ（Ｒa）2、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、または−ＮＯ2基で置換された含窒素３〜７員環単環式複素環を形成するか各Ｒaは独立して−Ｈ、−ベンジル、または−Ｃ1−Ｃ10アルキル）か；または
Ｎ、Ｚ1およびＺ2は共に非置換もしくは１〜３の−Ｃ1−Ｃ5アルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ置換Ｃ1−Ｃ5アルキル、−ハロ、−ハロ置換Ｃ1−Ｃ5アルキル、ハロ置換フェニル、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−（Ｏ−Ｃ1−Ｃ5−アルキル）−置換フェニル、シアノ置換フェニル、−Ｎ（Ｒa）2、−（Ｃ1−Ｃ5アルキレン）−Ｎ（Ｒa）2、−ＣＯＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ5アルキレン）−ＣＯＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ5アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−（Ｃ1−Ｃ5−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、または−ＮＯ2基で置換された含窒素３〜７員環単環式複素環を形成し（各Ｒaは独立して−Ｈ、−ベンジル、または−Ｃ1−Ｃ10アルキル）、
ｎは１から６の整数である。）
【請求項１２】
Ｒ1が−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｚ1）（Ｚ2）である請求項１１に記載の化合物ま
たは医薬として許容される同化合物の塩。
【請求項１３】
Ｒ2が−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｚ1）（Ｚ2）である請求項１１に記載の化合物ま
たは医薬として許容される同化合物の塩。
【請求項１４】
Ｒ3が−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｚ1）（Ｚ2）である請求項１１に記載の化合物ま
たは医薬として許容される同化合物の塩。
【請求項１５】
Ｒ4が−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｚ1）（Ｚ2）である請求項１１に記載の化合物ま
たは医薬として許容される同化合物の塩。
【請求項１６】
ｎが１である請求項１１に記載の化合物または医薬として許容される同化合物の塩。
【請求項１７】
ｎが２である請求項１１に記載の化合物または医薬として許容される同化合物の塩。
【請求項１８】
ｎが３である請求項１１に記載の化合物または医薬として許容される同化合物の塩。
【請求項１９】
−Ｎ（Ｚ1）（Ｚ2）が
【化４】
2008531561.tif 000059
である請求項１１に記載の化合物または医薬として許容される同化合物の塩。
【請求項２０】
−Ｎ（Ｚ1）（Ｚ2）が
【化５】
2008531561.tif 000060
である請求項１１に記載の化合物または医薬として許容される同化合物の塩。
【請求項２１】
以下の式を有する化合物または医薬として許容される同化合物の塩。
【化６】
2008531561.tif 000061
（式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は各々独立して−Ｈ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、−Ｃ1−Ｃ10アルキル、−Ｃ2−Ｃ10アルケニル、−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ5−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、−ＮＯ2、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ2）n−ＮＨ2、−ＮＨＳＯ2ＮＨ（ＣＨ2）n−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｈ（ＣＨ2）n−ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ（ＣＨ2）n−ＮＨ2、−ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ2、または−Ａ−Ｂであり、
Ｒ5はＯ、ＳまたはＮＨであり、
Ａは−ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−、−ＮＨ−、−（ＣＨ2）P−、−Ｓ−または−Ｃ（Ｓ）−であり、
Ｂは−Ｃ1−Ｃ10アルキル、−Ｃ2−Ｃ10アルケニル、−Ｃ2−Ｃ10アルキニル、−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル、−Ｃ8−Ｃ14二環式シクロアルキル、−Ｃ5−Ｃ8単環式シクロアルケニル、−Ｃ8−Ｃ14二環式シクロアルケニル、−（含窒素３〜７員単環式複素環）
、−（含窒素７〜１０員二環式複素環）、−（３〜７員単環式複素環）、−（７〜１０員二環式複素環）、−アリール、−ＮＺ1Ｚ2、−（Ｃ1−Ｃ5アルキレン）−ＮＺ1Ｚ2、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールまたは−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2であり、−ＮＺ1Ｚ2、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2以外の各々は非置換もしくは１または複数の−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、−ハ
ロ、−ＯＨ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＣＮ、−Ｃ1−Ｃ10アルキル、−アリール、−Ｃ（Ｏ
）ＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）で置換されており、
Ｚ1およびＺ2は独立して−Ｈまたは非置換もしくは１または複数の−ハロ、−ＯＨまたは−Ｎ（Ｚ3）（Ｚ4）で置換された−Ｃ1−Ｃ10アルキルであり、
Ｚ3およびＺ4は独立して−Ｈまたは非置換もしくは１または複数の−ハロ、−ＯＨまたは−ＮＨ2で置換された−Ｃ1−Ｃ5アルキルであるか；または
Ｎ、Ｚ3およびＺ4は共に−（含窒素３〜７員単環式複素環）または−（含窒素７〜１０員二環式複素環）を形成するか；または
Ｎ、Ｚ1およびＺ2は共に−（含窒素３〜７員単環式複素環）または−（含窒素７〜１０員二環式複素環）を形成し、
Ｒ11は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5アルキレン）−ＮＺ5Ｚ6であり、
Ｚ5およびＺ6の一方は−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6アルキルまたは−フェニルであり、Ｚ5および
Ｚ6の他方はフェニルであり、各例で−フェニルは非置換もしくは１または複数の−ハロ
、−ＯＨまたは−Ｎ（Ｚ7）（Ｚ8）で置換されており、
Ｎ、Ｚ7およびＺ8は共に非置換もしくは１〜３の−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−ハロ、−ハロ置換Ｃ1−Ｃ5アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−Ｎ（Ｒa）2、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、または−ＮＯ2基で置換された含窒素３〜７員環単環式複素環を形成する（各Ｒaは独立して−Ｈ、−ベンジル、または−Ｃ1−Ｃ10アルキル）か；または
Ｎ、Ｚ5およびＺ6は共に非置換もしくは１〜３のＣ1−Ｃ5アルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ置換Ｃ1−Ｃ5アルキル、−ハロ、−ハロ置換Ｃ1−Ｃ5アルキル、ハロ置換フェニル、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−（Ｏ−d−Ｃs−アルキル）−置換フェニル、シアノ置換フェニル、−Ｎ（Ｒa）2、−（Ｃ1−Ｃ5アルキレン）−Ｎ（Ｒa）2、−ＣＯＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ5アルキレン）−ＣＯＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ5アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−（Ｃ1−Ｃ5−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、または−ＮＯ2基で置換された含窒素３〜７員環単環式複素環を形成し（各Ｒaは独立して−Ｈ、−ベンジル、または−Ｃ1−Ｃ10アルキル）、
各nは独立して１から１０の整数であり、
各pは独立して０から５の整数である。）
【請求項２２】
Ｒ5がＯである請求項２１に記載の化合物または医薬として許容される同化合物の塩。
【請求項２３】
Ｒ1−Ｒ4が各々水素である請求項２１に記載の化合物または医薬として許容される同化合物の塩。
【請求項２４】
Ｒ6−Ｒ9が各々水素である請求項２１に記載の化合物または医薬として許容される同化合物の塩。
【請求項２５】
Ｒ11が−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5アルキレン）−ＮＺ5Ｚ6であり、−Ｎ（Ｚ5）（Ｚ6）が
【化７】
2008531561.tif 000062
である請求項２１に記載の化合物または医薬として許容される同化合物の塩。
【請求項２６】
Ｒ11が−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5アルキレン）−ＮＺ5Ｚ6であり、−Ｎ（Ｚ5）（Ｚ6）が
【化８】
2008531561.tif 000063
である請求項２１に記載の化合物または医薬として許容される同化合物の塩。
【請求項２７】
以下の式を有する化合物または医薬として許容される同化合物の塩。
【化９】
2008531561.tif 000064
（式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は各々独立して−Ｈ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、−Ｃ1−Ｃ10アルキル、−Ｃ2−Ｃ10アルケニル、−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、−ＮＯ2
、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ2）n−ＮＨ2、−ＮＨＳＯ2ＮＨ（ＣＨ2）Ｈ−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）n−ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ（ＣＨ2）n−ＮＨ2、−ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ2、または−Ａ−Ｂであり、
Ａは−ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−、−ＮＨ−、−（ＣＨ2）P−、−Ｓ−または−Ｃ（Ｓ）−であり、
Ｂは−Ｃ1−Ｃ10アルキル、−Ｃ2−Ｃ10アルケニル、−Ｃ2−Ｃ10アルキニル、−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル、−Ｃ8−Ｃ14二環式シクロアルキル、−Ｃ5−Ｃ8単環式シクロアルケニル、−Ｃ8−Ｃ14二環式シクロアルケニル、−（含窒素３〜７員単環式複素環）
、−（含窒素７〜１０員二環式複素環）、−（３〜７員単環式複素環）、−（７〜１０員二環式複素環）、−アリール、−ＮＺ1Ｚ2、−（Ｃ1−Ｃ5アルキレン）−ＮＺ1Ｚ2、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールまたは−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2であり、−ＮＺ1Ｚ2、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2以外の各々は非置換もしくは１または複数の−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、−ハ
ロ、−ＯＨ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＣＮ、−Ｃ1−Ｃ10アルキル、−アリール、−Ｃ（Ｏ
）ＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）で置換されており、
Ｚ1およびＺ2は独立して−Ｈまたは非置換もしくは１または複数の−ハロ、−ＯＨまたは−Ｎ（Ｚ3）（Ｚ4）で置換された−Ｃ1−Ｃ10アルキルであり、
Ｚ3およびＺ4は独立して−Ｈまたは非置換もしくは１または複数の−ハロ、−ＯＨまたは−ＮＨ2で置換された−Ｃ1−Ｃ5アルキルであるか；または
Ｎ、Ｚ3およびＺ4は共に−（含窒素−３〜７員単環式複素環）または−（含窒素７〜１０員二環式複素環）を形成するか；または
Ｎ、Ｚ1およびＺ2は共に−（含窒素−３〜７員単環式複素環）または−（含窒素７〜１０員二環式複素環）を形成し、
Ｒ11は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5アルキレン）−ＮＺ5Ｚ6であり、
Ｚ5およびＺ6の一方は−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6アルキルまたは−フェニルであり、Ｚ5および
Ｚ6の他方はフェニルであり、各例で−フェニルは非置換もしくは１または複数の−ハロ
、−ＯＨまたは−Ｎ（Ｚ7）（Ｚ8）で置換されており、
Ｎ、Ｚ7およびＺ8は共に非置換もしくは１〜３の−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−ハロ、−ハロ置換Ｃ1−Ｃ5アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−Ｎ（Ｒa）2、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、または−ＮＯ2基で置換された含窒素３〜７員環単環式複素環を形成する（各Ｒaは独立して−Ｈ、−ベンジル、または−Ｃ1−Ｃ10アルキル）か；または
Ｎ、Ｚ5およびＺ6は共に非置換もしくは１〜３の−Ｃ1−Ｃ5アルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ置換Ｃ1−Ｃ5アルキル、−ハロ、−ハロ置換Ｃ1−Ｃ5アルキル、ハロ置換フェニル、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−（Ｏ−d−Ｃs−アルキル）−置換フェニル、シアノ置換フェニル、−Ｎ（Ｒa）2、−（Ｃ1−Ｃ5アルキレン）−Ｎ（Ｒa
）2、−ＣＯＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ5アルキレン）−ＣＯＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ5アルキレン）−
Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−（Ｃ1−Ｃ5−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、または−ＮＯ2基で置換された含窒素３〜７員環単環式複素環を形成し（各Ｒaは独立して−Ｈ、−ベンジル、または−Ｃ1−Ｃ10アルキル）、
Ｒ13は−Ｃ1−Ｃ10アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1−Ｃ10アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−（３〜７員単環式複素環）、または−グリコシドであり、その各々は非置換もしくは１または複数の−ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−ＯＨ基で置換されており、
各nは独立して１から１０の整数であり、
各pは独立して０から５の整数である。）
【請求項２８】
Ｒ1−Ｒ4が各々水素である請求項２７に記載の化合物または医薬として許容される同化合物の塩。
【請求項２９】
Ｒ6−Ｒ9が各々水素である請求項２７に記載の化合物または医薬として許容される同化合物の塩。
【請求項３０】
Ｒ11が−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5アルキレン）−ＮＺ5Ｚ6であり、−Ｎ（Ｚ5）（Ｚ6）が
【化１０】
2008531561.tif 000065
である請求項２７に記載の化合物または医薬として許容される同化合物の塩。
【請求項３１】
Ｒ11が−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5アルキレン）−ＮＺ5Ｚ6であり、−Ｎ（Ｚ5）（Ｚ6）が
【化１１】
2008531561.tif 000066
である請求項２７に記載の化合物または医薬として許容される同化合物の塩。
【請求項３２】
生理学的に受容される担体またはビヒクルと有効量の請求項１に記載の化合物または医薬として許容される同化合物の塩とを含む組成物。
【請求項３３】
生理学的に受容される担体またはビヒクルと有効量の請求項１１に記載の化合物または医薬として許容される同化合物の塩とを含む組成物。
【請求項３４】
生理学的に受容される担体またはビヒクルと有効量の請求項２１に記載の化合物または医薬として許容される同化合物の塩とを含む組成物。
【請求項３５】
生理学的に受容される担体またはビヒクルと有効量の請求項２７に記載の化合物または医薬として許容される同化合物の塩とを含む組成物。
【請求項３６】
生理学的に受容される担体またはビヒクルと、有効量の請求項１に記載の化合物または医
薬として許容される同化合物の塩と、有効量のテモゾロマイドとを含む組成物。
【請求項３７】
生理学的に受容される担体またはビヒクルと、有効量の請求項１１に記載の化合物または医薬として許容される同化合物の塩と、有効量のテモゾロマイドとを含む組成物。
【請求項３８】
生理学的に受容される担体またはビヒクルと、有効量の請求項２１に記載の化合物または医薬として許容される同化合物の塩と、有効量のテモゾロマイドとを含む組成物。
【請求項３９】
生理学的に受容される担体またはビヒクルと、有効量の請求項２７に記載の化合物または医薬として許容される同化合物の塩と、有効量のテモゾロマイドとを含む組成物。
【請求項４０】
生理学的に受容される担体またはビヒクルと、有効量の請求項１に記載の化合物または医薬として許容される同化合物の塩と、有効量のプロカルバジンとを含む組成物。
【請求項４１】
生理学的に受容される担体またはビヒクルと、有効量の請求項１１に記載の化合物または医薬として許容される同化合物の塩と、有効量のプロカルバジンとを含む組成物。
【請求項４２】
生理学的に受容される担体またはビヒクルと、有効量の請求項２１に記載の化合物または医薬として許容される同化合物の塩と、有効量のプロカルバジンとを含む組成物。
【請求項４３】
生理学的に受容される担体またはビヒクルと、有効量の請求項２７に記載の化合物または医薬として許容される同化合物の塩と、有効量のプロカルバジンとを含む組成物。
【請求項４４】
生理学的に受容される担体またはビヒクルと、有効量の請求項１に記載の化合物または医薬として許容される同化合物の塩と、有効量のダカルバジンとを含む組成物。
【請求項４５】
生理学的に受容される担体またはビヒクルと、有効量の請求項１１に記載の化合物または医薬として許容される同化合物の塩と、有効量のダカルバジンとを含む組成物。
【請求項４６】
生理学的に受容される担体またはビヒクルと、有効量の請求項２１に記載の化合物または医薬として許容される同化合物の塩と、有効量のダカルバジンとを含む組成物。
【請求項４７】
生理学的に受容される担体またはビヒクルと、有効量の請求項２７に記載の化合物または医薬として許容される同化合物の塩と、有効量のダカルバジンとを含む組成物。
【請求項４８】
生理学的に受容される担体またはビヒクルと、有効量の請求項１に記載の化合物または医薬として許容される同化合物の塩と、有効量のイリノテカンとを含む組成物。
【請求項４９】
生理学的に受容される担体またはビヒクルと、有効量の請求項１１に記載の化合物または医薬として許容される同化合物の塩と、有効量のイリノテカンとを含む組成物。
【請求項５０】
生理学的に受容される担体またはビヒクルと、有効量の請求項２１に記載の化合物または医薬として許容される同化合物の塩と、有効量のイリノテカンとを含む組成物。
【請求項５１】
生理学的に受容される担体またはビヒクルと、有効量の請求項２７に記載の化合物または医薬として許容される同化合物の塩と、有効量のイリノテカンとを含む組成物。
【請求項５２】
生理学的に受容される担体またはビヒクルと、有効量の請求項１に記載の化合物または医薬として許容される同化合物の塩と、有効量のインターロイキン−２とを含む組成物。
【請求項５３】
生理学的に受容される担体またはビヒクルと、有効量の請求項１１に記載の化合物または医薬として許容される同化合物の塩と、有効量のインターロイキン−２とを含む組成物。
【請求項５４】
生理学的に受容される担体またはビヒクルと、有効量の請求項２１に記載の化合物または医薬として許容される同化合物の塩と、有効量のインターロイキン−２とを含む組成物。
【請求項５５】
生理学的に受容される担体またはビヒクルと、有効量の請求項２７に記載の化合物または医薬として許容される同化合物の塩と、有効量のインターロイキン−２とを含む組成物。
【請求項５６】
癌の治療方法であって、それを必要とする被験体に有効量の請求項１に記載の化合物または医薬として許容される同化合物の塩を投与することを含む方法。
【請求項５７】
癌の治療方法であって、それを必要とする被験体に有効量の請求項１１に記載の化合物または医薬として許容される同化合物の塩を投与することを含む方法。
【請求項５８】
癌の治療方法であって、それを必要とする被験体に有効量の請求項２１に記載の化合物または医薬として許容される同化合物の塩を投与することを含む方法。
【請求項５９】
癌の治療方法であって、それを必要とする被験体に有効量の請求項２７に記載の化合物または医薬として許容される同化合物の塩を投与することを含む方法。
【請求項６０】
前記癌は肺癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、精巣癌、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚癌、脳癌、中枢神経系の癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌、胃癌、膵臓癌、食道癌、腎臓癌、肝臓癌、または頭頚部癌である請求項５６に記載の方法。
【請求項６１】
前記癌は肺癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、精巣癌、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚癌、脳癌、中枢神経系の癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌、胃癌、膵臓癌、食道癌、腎臓癌、肝臓癌、または頭頚部癌である請求項５７に記載の方法。
【請求項６２】
前記癌は肺癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、精巣癌、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚癌、脳癌、中枢神経系の癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌、胃癌、膵臓癌、食道癌、腎臓癌、肝臓癌、または頭頚部癌である請求項５８に記載の方法。
【請求項６３】
前記癌は肺癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、精巣癌、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚癌、脳癌、中枢神経系の癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌、胃癌、膵臓癌、食道癌、腎臓癌、肝臓癌、または頭頚部癌である請求項５９に記載の方法。
【請求項６４】
有効量の他の抗癌剤を投与することをさらに含む請求項５６に記載の方法。
【請求項６５】
有効量の他の抗癌剤を投与することをさらに含む請求項５７に記載の方法。
【請求項６６】
有効量の他の抗癌剤を投与することをさらに含む請求項５８に記載の方法。
【請求項６７】
有効量の他の抗癌剤を投与することをさらに含む請求項５９に記載の方法。
【請求項６８】
前記他の抗癌剤が、テモゾロマイド、プロカルバジン、ダカルバジン、イリノテカン、インターロイキン−２、またはそれらの組み合わせである請求項６４に記載の方法。
【請求項６９】
前記他の抗癌剤が、テモゾロマイド、プロカルバジン、ダカルバジン、イリノテカン、インターロイキン−２、またはそれらの組み合わせである請求項６５に記載の方法。
【請求項７０】
前記他の抗癌剤が、テモゾロマイド、プロカルバジン、ダカルバジン、イリノテカン、インターロイキン−２、またはそれらの組み合わせである請求項６６に記載の方法。
【請求項７１】
前記他の抗癌剤が、テモゾロマイド、プロカルバジン、ダカルバジン、イリノテカン、インターロイキン−２、またはそれらの組み合わせである請求項６７に記載の方法。
【請求項７２】
前記癌が転移性の脳癌、脳グリア細胞種、または脳黒色腫である請求項５６に記載の方法。
【請求項７３】
前記癌が転移性の脳癌、脳グリア細胞種、または脳黒色腫である請求項５７に記載の方法。
【請求項７４】
前記癌が転移性の脳癌、脳グリア細胞種、または脳黒色腫である請求項５８に記載の方法。
【請求項７５】
前記癌が転移性の脳癌、脳グリア細胞種、または脳黒色腫である請求項５９に記載の方法。
【請求項７６】
前記グリア細胞種が毛様細胞性星状細胞腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、または多形神経膠芽腫である請求項７２に記載の方法。
【請求項７７】
前記グリア細胞種が毛様細胞性星状細胞腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、または多形神経膠芽腫である請求項７３に記載の方法。
【請求項７８】
前記グリア細胞種が毛様細胞性星状細胞腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、または多形神経膠芽腫である請求項７４に記載の方法。
【請求項７９】
前記グリア細胞種が毛様細胞性星状細胞腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、または多形神経膠芽腫である請求項７５に記載の方法。
【請求項８０】
腎不全の治療方法であって、それを必要とする被験体に有効量の請求項１に記載の化合物または医薬として許容される同化合物の塩を投与することを含む方法。
【請求項８１】
腎不全の治療方法であって、それを必要とする被験体に有効量の請求項１１に記載の化合物または医薬として許容される同化合物の塩を投与することを含む方法。
【請求項８２】
腎不全の治療方法であって、それを必要とする被験体に有効量の請求項２１に記載の化合物または医薬として許容される同化合物の塩を投与することを含む方法。
【請求項８３】
腎不全の治療方法であって、それを必要とする被験体に有効量の請求項２７に記載の化合物または医薬として許容される同化合物の塩を投与することを含む方法。
【請求項８４】
前記腎不全が慢性腎不全または急性腎不全である請求項８０に記載の方法。
【請求項８５】
前記腎不全が慢性腎不全または急性腎不全である請求項８１に記載の方法。請求項に記載の方法。
【請求項８６】
前記腎不全が慢性腎不全または急性腎不全である請求項８２に記載の方法。請求項に記載の方法。
【請求項８７】
前記腎不全が慢性腎不全または急性腎不全である請求項８３に記載の方法。請求項に記載の方法。
【請求項８８】
再灌流障害の治療方法であって、それを必要とする被験体に有効量の請求項１に記載の化合物または医薬として許容される同化合物の塩を投与することを含む。
【請求項８９】
再灌流障害の治療方法であって、それを必要とする被験体に有効量の請求項１１に記載の化合物または医薬として許容される同化合物の塩を投与することを含む方法。
【請求項９０】
再灌流障害の治療方法であって、それを必要とする被験体に有効量の請求項２１に記載の化合物または医薬として許容される同化合物の塩を投与することを含む方法。
【請求項９１】
再灌流障害の治療方法であって、それを必要とする被験体に有効量の請求項２７に記載の化合物または医薬として許容される同化合物の塩を投与することを含む方法。
【請求項９２】
前記再灌流障害が卒中または心筋梗塞である請求項８８に記載の方法。
【請求項９３】
前記再灌流障害が卒中または心筋梗塞である請求項８９に記載の方法。
【請求項９４】
前記再灌流障害が卒中または心筋梗塞である請求項９０に記載の方法。
【請求項９５】
前記再灌流障害が卒中または心筋梗塞である請求項９１に記載の方法。
【請求項９６】
炎症性疾患の治療方法であって、それを必要とする被験体に有効量の請求項１に記載の化合物または医薬として許容される同化合物の塩を投与することを含む方法。
【請求項９７】
炎症性疾患の治療方法であって、それを必要とする被験体に有効量の請求項１１に記載の化合物または医薬として許容される同化合物の塩を投与することを含む方法。
【請求項９８】
炎症性疾患の治療方法であって、それを必要とする被験体に有効量の請求項２１に記載の化合物または医薬として許容される同化合物の塩を投与することを含む方法。
【請求項９９】
炎症性疾患の治療方法であって、それを必要とする被験体に有効量の請求項２７に記載の化合物または医薬として許容される同化合物の塩を投与することを含む方法。
【請求項１００】
前記炎症性疾患が関節の炎症性疾患、歯肉の慢性炎症性疾患、炎症性腸疾患、炎症性肺疾患、中枢神経系の炎症性疾患、眼の炎症性疾患、グラム陽性ショック、グラム陰性ショック、出血性ショック、アナフィラキシーショック、外傷性ショック、または化学療法薬ショックである請求項９６に記載の方法。
【請求項１０１】
前記炎症性疾患が関節の炎症性疾患、歯肉の慢性炎症性疾患、炎症性腸疾患、炎症性肺疾患、中枢神経系の炎症性疾患、眼の炎症性疾患、グラム陽性ショック、グラム陰性ショック、出血性ショック、アナフィラキシーショック、外傷性ショック、または化学療法薬ショックである請求項９７に記載の方法。
【請求項１０２】
請求項に記載の方法。前記炎症性疾患が関節の炎症性疾患、歯肉の慢性炎症性疾患、炎症性腸疾患、炎症性肺疾患、中枢神経系の炎症性疾患、眼の炎症性疾患、グラム陽性ショック、グラム陰性ショック、出血性ショック、アナフィラキシーショック、外傷性ショック、または化学療法薬ショックである請求項９８に記載の方法。
【請求項１０３】
前記炎症性疾患が関節の炎症性疾患、歯肉の慢性炎症性疾患、炎症性腸疾患、炎症性肺疾患、中枢神経系の炎症性疾患、眼の炎症性疾患、グラム陽性ショック、グラム陰性ショック、出血性ショック、アナフィラキシーショック、外傷性ショック、または化学療法薬ショックである請求項９９に記載の方法。
【請求項１０４】
糖尿病の治療方法であって、それを必要とする被験体に有効量の請求項１に記載の化合物または医薬として許容される同化合物の塩を投与することを含む方法。
【請求項１０５】
糖尿病の治療方法であって、それを必要とする被験体に有効量の請求項１１に記載の化合物または医薬として許容される同化合物の塩を投与することを含む方法。
【請求項１０６】
糖尿病の治療方法であって、それを必要とする被験体に有効量の請求項２１に記載の化合物または医薬として許容される同化合物の塩を投与することを含む方法。
【請求項１０７】
糖尿病の治療方法であって、それを必要とする被験体に有効量の請求項２７に記載の化合物または医薬として許容される同化合物の塩を投与することを含む方法。
【請求項１０８】
前記糖尿病がＩ型糖尿病またはＩＩ型糖尿病である請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０９】
前記糖尿病がＩ型糖尿病またはＩＩ型糖尿病である請求項１０５に記載の方法。
【請求項１１０】
前記糖尿病がＩ型糖尿病またはＩＩ型糖尿病である請求項１０６に記載の方法。
【請求項１１１】
前記糖尿病がＩ型糖尿病またはＩＩ型糖尿病である請求項１０７に記載の方法。
【請求項１１２】
虚血状態の治療方法であって、それを必要とする被験体に有効量の請求項１に記載の化合物または医薬として許容される同化合物の塩を投与することを含む方法。
【請求項１１３】
虚血状態の治療方法であって、それを必要とする被験体に有効量の請求項１１に記載の化合物または医薬として許容される同化合物の塩を投与することを含む方法。
【請求項１１４】
虚血状態の治療方法であって、それを必要とする被験体に有効量の請求項２１に記載の化合物または医薬として許容される同化合物の塩を投与することを含む方法。
【請求項１１５】
虚血状態の治療方法であって、それを必要とする被験体に有効量の請求項２７に記載の化合物または医薬として許容される同化合物の塩を投与することを含む方法。
【請求項１１６】
前記虚血状態が心筋虚血、安定狭心症、不安定狭心症、卒中、虚血性心疾患、または脳虚血である請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１７】
前記虚血状態が心筋虚血、安定狭心症、不安定狭心症、卒中、虚血性心疾患、または脳虚血である請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１８】
前記虚血状態が心筋虚血、安定狭心症、不安定狭心症、卒中、虚血性心疾患、または脳虚血である請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１９】
前記虚血状態が心筋虚血、安定狭心症、不安定狭心症、卒中、虚血性心疾患、または脳虚血である請求項１１５に記載の方法。
【請求項１２０】
臓器移植によって起こる再酸素化傷害の治療方法であって、それを必要とする被験体に有効量の請求項１に記載の化合物または医薬として許容される同化合物の塩を投与することを含む方法。
【請求項１２１】
臓器移植によって起こる再酸素化傷害の治療方法であって、それを必要とする被験体に有効量の請求項１１に記載の化合物または医薬として許容される同化合物の塩を投与することを含む方法。
【請求項１２２】
臓器移植によって起こる再酸素化傷害の治療方法であって、それを必要とする被験体に有効量の請求項２１に記載の化合物または医薬として許容される同化合物の塩を投与することを含む方法。
【請求項１２３】
臓器移植によって起こる再酸素化傷害の治療方法であって、それを必要とする被験体に有効量の請求項２７に記載の化合物または医薬として許容される同化合物の塩を投与することを含む方法。
【請求項１２４】
パーキンソン病の治療方法であって、それを必要とする被験体に有効量の請求項１に記載の化合物または医薬として許容される同化合物の塩を投与することを含む方法。
【請求項１２５】
パーキンソン病の治療方法であって、それを必要とする被験体に有効量の請求項１１に記載の化合物または医薬として許容される同化合物の塩を投与することを含む方法。
【請求項１２６】
パーキンソン病の治療方法であって、それを必要とする被験体に有効量の請求項２１に記載の化合物または医薬として許容される同化合物の塩を投与することを含む方法。
【請求項１２７】
パーキンソン病の治療方法であって、それを必要とする被験体に有効量の請求項２７に記載の化合物または医薬として許容される同化合物の塩を投与することを含む方法。
【請求項１２８】
血管疾患の治療方法であって、それを必要とする被験体に有効量の請求項１に記載の化合物または医薬として許容される同化合物の塩を投与することを含む方法。
【請求項１２９】
血管疾患の治療方法であって、それを必要とする被験体に有効量の請求項１１に記載の化合物または医薬として許容される同化合物の塩を投与することを含む方法。
【請求項１３０】
血管疾患の治療方法であって、それを必要とする被験体に有効量の請求項２１に記載の化合物または医薬として許容される同化合物の塩を投与することを含む方法。
【請求項１３１】
血管疾患の治療方法であって、それを必要とする被験体に有効量の請求項２７に記載の化合物または医薬として許容される同化合物の塩を投与することを含む方法。
【請求項１３２】
前記血管疾患は、末梢動脈閉塞、閉塞性血栓血管炎、レイノー病および現象、先端チアノーゼ、紅痛症、静脈性血栓、静脈瘤、動静脈瘻、リンパ浮腫または脂肪浮腫である請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３３】
前記血管疾患は、末梢動脈閉塞、閉塞性血栓血管炎、レイノー病および現象、先端チアノーゼ、紅痛症、静脈性血栓、静脈瘤、動静脈瘻、リンパ浮腫または脂肪浮腫である請求項１２９に記載の方法。
【請求項１３４】
前記血管疾患は、末梢動脈閉塞、閉塞性血栓血管炎、レイノー病および現象、先端チアノーゼ、紅痛症、静脈性血栓、静脈瘤、動静脈瘻、リンパ浮腫または脂肪浮腫である請求項
１３０に記載の方法。
【請求項１３５】
前記血管疾患は、末梢動脈閉塞、閉塞性血栓血管炎、レイノー病および現象、先端チアノーゼ、紅痛症、静脈性血栓、静脈瘤、動静脈瘻、リンパ浮腫または脂肪浮腫である請求項１３１に記載の方法。
【請求項１３６】
糖尿病合併症の治療方法であって、それを必要とする被験体に有効量の請求項１に記載の化合物または医薬として許容される同化合物の塩を投与することを含む方法。
【請求項１３７】
糖尿病合併症の治療方法であって、それを必要とする被験体に有効量の請求項１１に記載の化合物または医薬として許容される同化合物の塩を投与することを含む方法。
【請求項１３８】
糖尿病合併症の治療方法であって、それを必要とする被験体に有効量の請求項２１に記載の化合物または医薬として許容される同化合物の塩を投与することを含む方法。
【請求項１３９】
糖尿病合併症の治療方法であって、それを必要とする被験体に有効量の請求項２７に記載の化合物または医薬として許容される同化合物の塩を投与することを含む方法。
【請求項１４０】
血管疾患は心血管疾患である請求項１２８に記載の方法。
【請求項１４１】
血管疾患は心血管疾患である請求項１２９に記載の方法。
【請求項１４２】
血管疾患は心血管疾患である請求項１３０に記載の方法。
【請求項１４３】
血管疾患は心血管疾患である請求項１３１に記載の方法。
【請求項１４４】
心血管疾患は慢性心不全、心房細動、上室性頻拍、心房粗動、または発作性心房頻拍である請求項１４０に記載の方法。
【請求項１４５】
心血管疾患は慢性心不全、心房細動、上室性頻拍、心房粗動、または発作性心房頻拍である請求項１４１に記載の方法。
【請求項１４６】
心血管疾患は慢性心不全、心房細動、上室性頻拍、心房粗動、または発作性心房頻拍である請求項１４２に記載の方法。
【請求項１４７】
心血管疾患は慢性心不全、心房細動、上室性頻拍、心房粗動、または発作性心房頻拍である請求項１４３に記載の方法。
【請求項１４８】
以下の式を有する化合物または医薬として許容される同化合物の塩。
【化１２】
2008531561.tif 000067
（式中、
Ｒ3は−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−Ｘであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4は同時に水素であり、
Ｘは−ＯＨ、ヒドロキシ置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、またはＮＺ1Ｚ2であり、
Ｚ1およびＺ2の一方は−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6アルキルまたは−フェニルであり、Ｚ1および
Ｚ2の他方は−フェニルであり、各例で−フェニルは非置換もしくは１または複数の−ハ
ロ、−ＯＨまたは−Ｎ（Ｚ3）（Ｚ4）で弛緩されており、
Ｎ、Ｚ3およびＺ4は共に非置換もしくは１〜３の−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−ハロ、−ハロ置換Ｃ1−Ｃ5アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−Ｎ（Ｒa）2、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、または−ＮＯ2基で置換された含窒素３〜７員環単環式複素環を形成する（各Ｒaは独立して−Ｈ、−ベンジル、または−Ｃ1−Ｃ10アルキル）か；または
Ｎ、Ｚ1およびＺ2は共に非置換もしくは１〜３のＣ1−Ｃ5アルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ置換Ｃ1−Ｃ5アルキル、−ハロ、−ハロ置換Ｃ1−Ｃ5アルキル、ハロ置換フェニル、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−（Ｏ−Q−Ｃs−アルキル）−置換フェニル、シアノ置換フェニル、−Ｎ（Ｒa）2、−（Ｃ1−Ｃ5アルキレン）−Ｎ（Ｒa）2、−ＣＯＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ5アルキレン）−ＣＯＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ5アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−（Ｃ1−Ｃ5−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、または−ＮＯ2基で置換された含窒素３〜７員環単環式複素を形成し（各Ｒaは独立して−Ｈ、−ベンジル、または−Ｃ1−Ｃ10アルキル）、
ｎは０または１である。）
【請求項１４９】
Ｒ3が−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｚ1）（Ｚ2）であり、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4が各々水素である請求項１４８に記載の化合物または医薬として許容される同化合物の塩。
【請求項１５０】
Ｒ3が−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−ＯＨであり、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4が各々水素である請求項１４８に記載の化合物または医薬として許容される同化合物の塩。
【請求項１５１】
Ｚ1がＨでありＺ2がプロピルである請求項１４９に記載の化合物または医薬として許容される同化合物の塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、その全文を本願に援用する２００５年２月２５日に出願された米国特許仮出願第６０／６５６６３８号の利益を主張するものである。
本発明は、イソキノリン化合物、有効量のイソキノリン化合物を含む組成物、ならびに炎症性疾患、再灌流障害、糖尿病、糖尿病性合併症、臓器移植に起因する再酸素化障害、虚血状態、パーキンソン病、腎不全、血管疾患、または癌を治療または予防するための方法であって、それを必要とする被験体に有効量のイソキノリン化合物を投与する工程を含む方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
関節炎、大腸炎、および自己免疫性糖尿病などの炎症性疾患は通常、再灌流障害に付随する障害、例えば卒中および心臓麻痺とは異なる障害として現れ、異なる実体として臨床的に現れる可能性がある。しかしながら、これら２つのタイプの障害の間に共通する発症機序が存在する可能性がある。特に、炎症性疾患および再灌流障害は前炎症性サイトカインおよびケモカインの合成を誘発する可能性があり、これが今度は一酸化窒素および超酸化物などの細胞毒性のフリーラジカルの生成につながる可能性がある。ＮＯおよび超酸化物は反応してペルオキシ亜硝酸（ＯＮＯＯ−）を形成することができる（スザボら（Ｓｚａｂｏ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｓｈｏｃｋ  ６：７９〜８８ページ、１９９６年）。
【０００３】
炎症性疾患および再灌流障害で観察されるＯＮＯＯ−誘発性の細胞壊死には、核内酵素ポリ（ＡＤＰリボース）シンセターゼ（ＰＡＲＳ）の活性化が関与する。ＰＡＲＳの活性化は、炎症および再灌流障害で観察される細胞媒介性の死における重要な段階であると考えられる（スザボら（Ｓｚａｂｏ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１９：２８７〜９８ページ、１９９８年）。
【０００４】
いくつかのＰＡＲＳ阻害剤が当該技術で述べられてきた。例えばバナシクら（Ｂａｎａｓｉｋ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６７：１５６９〜７５ページ、およびバナシクら（Ｂａｎａｓｉｋ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１３８：１８５〜９７ページ、１９９４年；国際公開第００／３９１０４号パンフレット、国際公開第００／３９０７０号パンフレット、国際公開第９９／５９９７５号パンフレット、国際公開第９９／５９９７３号パンフレット、国際公開第９９／１１６４９号パンフレット、国際公開第９９／１１６４５号パンフレット、国際公開第９９／１１６４４号パンフレット、国際公開第９９／１１６２８号パンフレット、国際公開第９９／１１６２３号パンフレット、国際公開第９９／１１３１１号パンフレット、国際公開第００／４２０４０号パンフレット；ザングら（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、２７８：５９０〜９８ページ、２０００年；ホワイトら（Ｗｈｉｔｅ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４３：４０８４〜４０９７ページ、２０００年；グリフィンら（Ｇｒｉｆｆｉｎ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４１：５２４７〜５２５６ページ、１９９８年；シンクウィンら（Ｓｈｉｎｋｗｉｎ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、７：２９７〜３０８ページ、１９９９年；およびソリアーノら（Ｓｏｒｉａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、７：１０８〜１１３ページ、２００１年を参照されたい。ＰＡＲＳ阻害剤の投与に付随する副作用はミランら（Ｍｉｌａｎ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２２３：５８９〜５９１ページ、１９８４年で検討された。
【０００５】
イソキノリン化合物が以前に当該技術分野で検討された。例えば、細胞毒性の非カンプトセシントポイソメラーゼＩがクシュマンら（Ｃｕｓｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｊ．Ｍ
ｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４３：３６８８〜３６９８ページ、２３００年およびクシュマンら（Ｃｕｓｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４２：４４６〜５７ページ、１９９９年に報告されており、インデノ［１，２−ｃ］イソキノリンが抗腫瘍薬剤としてクシュマンら（Ｃｕｓｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．）の国際公開第００／２１５３７号パンフレットに、腫瘍抑制剤としてフルバータら（Ｈｒｂａｔａ  ｅｔ  ａｌ．）の国際公開第９３／０５０２３号パンフレットに報告されている。
【０００６】
イソキノリン化合物の合成が報告されている。例えば、ワウゾネクら（Ｗａｗｚｏｎｅｋ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．、１４：１６３〜８ページ、１９８２年；ワウゾネクら（Ｗａｗｚｏｎｅｋ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．、５９：２８３３ページ、１９８１年；アンドイら（Ａｎｄｏｉ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ、４７：１０１４〜１７ページ、１９７４年；ドゥセムンドら（Ｄｕｓｅｍｕｎｄ  ｅｔ  ａｌ．）、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒ）、３１７：３８１〜２ページ、１９８４年；およびラルら（Ｌａｌ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．、Ｓｅｃｔ．Ｂ、３８Ｂ：３３〜３９ページ、１９９９年を参照されたい。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、当該技術分野では、炎症性疾患、再灌流障害、糖尿病、糖尿病性合併症、臓器移植に起因する再酸素化障害、虚血性阻止状態、パーキンソン病、腎不全、血管疾患、または癌を治療または予防するために有用な化合物が依然として必要とされている。
【０００８】
本願の第２節（背景技術）におけるどのような参考文献の引用も、参考文献が従来技術であると是認するものではない。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
一態様では、本発明は式（Ｉ）を有する化合物および医薬として許容される同化合物の塩を提供する。
【００１０】
【化１】
2008531561.tif 000002
【００１１】
式中、
Ｒ2およびＲ3は水素であり、
Ｒ1およびＲ4基の一方は−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−ＮＲ5Ｒ6であり、残りの基は水素であり、
Ｒ5およびＲ6は独立して−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−フェニル、またはベンジルであり、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−フェニル、またはベンジルは非置換もしくは１または複数の−ハロ、−ＯＨまたは−Ｎ（Ｚ3）（Ｚ4）で置換されており、
Ｚ3およびＺ4は独立して−Ｈまたは非置換もしくは１または複数の−ハロ、−ヒドロキシまたは−ＮＨ2で置換された−Ｃ1−Ｃ5アルキルであるか；または
Ｎ、Ｚ3およびＺ4は共に非置換もしくは１〜３の−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−ハロ、−ハロ置換Ｃ1−Ｃ5アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−Ｎ（Ｒa）2、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、または−ＮＯ2基で置換された含窒素３〜７員環単環式複素環を形成する（各Ｒaは独立して−Ｈ、−ベンジル、または−Ｃ1−Ｃ10アルキル）か；または
Ｎ、Ｒ5およびＲ6は共に非置換もしくは１〜３のＣ1−Ｃ5アルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ置換Ｃ1−Ｃ5アルキル、−ハロ、−ハロ置換Ｃ1−Ｃ5アルキル、ハロ置換フェニル、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−（Ｏ−Ｃ1−Ｃ5−アルキル）置換フェニル、シアノ置換フェニル、−Ｎ（Ｒa）2、−（Ｃ1−Ｃ5アルキレン）−Ｎ（Ｒa）2、−ＣＯＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ5アルキレン）−ＣＯＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ5アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−（Ｃ1−Ｃ5−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、または−ＮＯ2基で置換された含窒素３〜７員環単環式複素環を形成し（各Ｒaは独立して−Ｈ、−ベンジル、または−Ｃ1−Ｃ10アルキル）、
ｎは１から６の整数である。
【００１２】
別の態様では、本発明は式（ＩＩ）の化合物および医薬として許容される同化合物の塩を提供する。
【００１３】
【化２】
2008531561.tif 000003
【００１４】
式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4基の一つは−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−ＮＺ1Ｚ2であり、残りの基は同時に水素であり、
Ｚ1およびＺ2の一方は−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6アルキルまたは−フェニルであり、Ｚ1および
Ｚ2の他方は−フェニルであり、各例で−フェニルは非置換もしくは１または複数の−ハ
ロ、−ＯＨまたは−Ｎ（Ｚ3）（Ｚ4）で置換されており、
Ｎ、Ｚ3およびＺ4は共に非置換もしくは１〜３の−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−ハロ、−ハロ置換Ｃ1−Ｃ5アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−Ｎ（Ｒa）2、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、または−ＮＯ2基で置換された含窒素３〜７員環単環式複素環を形成する
（各Ｒaは独立して−Ｈ、−ベンジル、または−Ｃ1−Ｃ10アルキル）か；または
Ｎ、Ｚ1およびＺ2は共に非置換もしくは１〜３の−Ｃ1−Ｃ5アルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ置換Ｃ1−Ｃ5アルキル、−ハロ、−ハロ置換Ｃ1−Ｃ5アルキル、ハロ置換フェニル、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−（Ｏ−Ｃ1−Ｃ5−アルキル）−置換フェニル、シアノ置換フェニル、−Ｎ（Ｒa）2、−（Ｃ1−Ｃ5アルキレン）−Ｎ（Ｒa）2、−ＣＯＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ5アルキレン）−ＣＯＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ5アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−（Ｃ1−Ｃ5−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、または−ＮＯ2基で置換された含窒素３〜７員環単環式複素環を形成し（各Ｒaは独立して−Ｈ、−ベンジル、または−Ｃ1−Ｃ10アルキル）、
ｎは１から６の整数である。
【００１５】
別の態様では、本発明は式（ＩＩＩ）を有する化合物および医薬として許容される同化合物の塩を提供する。
【００１６】
【化３】
2008531561.tif 000004
【００１７】
式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は各々独立して−Ｈ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、−Ｃ1−Ｃ10アルキル、−Ｃ2−Ｃ10アルケニル、−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ5−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、−ＮＯ2、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ2）n−ＮＨ2、−ＮＨＳＯ2ＮＨ（ＣＨ2）n−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｈ（ＣＨ2）n−ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ（ＣＨ2）n−ＮＨ2、−ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ2、または−Ａ−Ｂであり、
Ｒ5はＯ、ＳまたはＮＨであり、
Ａは−ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−、−ＮＨ−、−（ＣＨ2）P−、−Ｓ−または−Ｃ（Ｓ）−であり、
Ｂは−Ｃ1−Ｃ10アルキル、−Ｃ2−Ｃ10アルケニル、−Ｃ2−Ｃ10アルキニル、−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル、−Ｃ8−Ｃ14二環式シクロアルキル、−Ｃ5−Ｃ8単環式シクロアルケニル、−Ｃ8−Ｃ14二環式シクロアルケニル、−（含窒素３〜７員単環式複素環）
、−（含窒素７〜１０員二環式複素環）、−（３〜７員単環式複素環）、−（７〜１０員二環式複素環）、−アリール、−ＮＺ1Ｚ2、−（Ｃ1−Ｃ5アルキレン）−ＮＺ1Ｚ2、−Ｃ
（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールまたは−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2であり、−ＮＺ1Ｚ2、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2以外の各々は非置換もしくは１または複数の−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、−ハ
ロ、−ＯＨ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＣＮ、−Ｃ1−Ｃ10アルキル、−アリール、−Ｃ（Ｏ
）ＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）で置換されており、
Ｚ1およびＺ2は独立して−Ｈまたは非置換もしくは１または複数の−ハロ、−ＯＨまたは−Ｎ（Ｚ3）（Ｚ4）で置換された−Ｃ1−Ｃ10アルキルであり、
Ｚ3およびＺ4は独立して−Ｈまたは非置換もしくは１または複数の−ハロ、−ＯＨまたは−ＮＨ2で置換された−Ｃ1−Ｃ5アルキルであるか；または
Ｎ、Ｚ3およびＺ4は共に−（含窒素３〜７員単環式複素環）または−（含窒素７〜１０員二環式複素環）を形成するか；または
Ｎ、Ｚ1およびＺ2は共に−（含窒素３〜７員単環式複素環）または−（含窒素７〜１０員二環式複素環）を形成し、
Ｒ11は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5アルキレン）−ＮＺ5Ｚ6であり、
Ｚ5およびＺ6の一方は−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6アルキルまたは−フェニルであり、Ｚ5および
Ｚ6の他方はフェニルであり、各例で−フェニルは非置換もしくは１または複数の−ハロ
、−ＯＨまたは−Ｎ（Ｚ7）（Ｚ8）で置換されており、
Ｎ、Ｚ7およびＺ8は共に非置換もしくは１〜３の−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−ハロ、−ハロ置換Ｃ1−Ｃ5アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−Ｎ（Ｒa）2、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、または−ＮＯ2基で置換された含窒素３〜７員環単環式複素環を形成する（各Ｒaは独立して−Ｈ、−ベンジル、または−Ｃ1−Ｃ10アルキル）か；または
Ｎ、Ｚ5およびＺ6は共に非置換もしくは１〜３のＣ1−Ｃ5アルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ置換Ｃ1−Ｃ5アルキル、−ハロ、−ハロ置換Ｃ1−Ｃ5アルキル、ハロ置換フェニル、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−（Ｏ−d−Ｃs−アルキル）−置換フェニル、シアノ置換フェニル、−Ｎ（Ｒa）2、−（Ｃ1−Ｃ5アルキレン）−Ｎ（Ｒa）2、−ＣＯＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ5アルキレン）−ＣＯＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ5アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−（Ｃ1−Ｃ5−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、または−ＮＯ2基で置換された含窒素３〜７員環単環式複素環を形成し（各Ｒaは独立して−Ｈ、−ベンジル、または−Ｃ1−Ｃ10アルキル）、
各nは独立して１から１０の整数であり、
各ｐは独立して０から５の整数である。
【００１８】
本発明は、式（ＩＶ）を有する化合物および医薬として許容される同化合物の塩をさらに包含する。
【００１９】
【化４】
2008531561.tif 000005
【００２０】
式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は各々独立して−Ｈ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、−Ｃ1−Ｃ10アルキル、−Ｃ2−Ｃ10アルケニル、−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、−ＮＯ2
、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ2）n−ＮＨ2、−ＮＨＳＯ2ＮＨ（ＣＨ2）Ｈ−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）n−ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ（ＣＨ2）n−ＮＨ2、−ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ2、または−Ａ−Ｂであり、
Ａは−ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ1−Ｃ5アルキル）−、−ＮＨ−、−（ＣＨ2）P−、−Ｓ−または−Ｃ（Ｓ）−であり、
Ｂは−Ｃ1−Ｃ10アルキル、−Ｃ2−Ｃ10アルケニル、−Ｃ2−Ｃ10アルキニル、−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル、−Ｃ8−Ｃ14二環式シクロアルキル、−Ｃ5−Ｃ8単環式シクロアルケニル、−Ｃ8−Ｃ14二環式シクロアルケニル、−（含窒素３〜７員単環式複素環）
、−（含窒素７〜１０員二環式複素環）、−（３〜７員単環式複素環）、−（７〜１０員二環式複素環）、−アリール、−ＮＺ1Ｚ2、−（Ｃ1−Ｃ5アルキレン）−ＮＺ1Ｚ2、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールまたは−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2であり、−ＮＺ1Ｚ2、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2以外の各々は非置換もしくは１または複数の−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、−ハ
ロ、−ＯＨ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＣＮ、−Ｃ1−Ｃ10アルキル、−アリール、−Ｃ（Ｏ
）ＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）で置換されており、
Ｚ1およびＺ2は独立して−Ｈまたは非置換もしくは１または複数の−ハロ、−ＯＨまたは−Ｎ（Ｚ3）（Ｚ4）で置換された−Ｃ1−Ｃ10アルキルであり、
Ｚ3およびＺ4は独立して−Ｈまたは非置換もしくは１または複数の−ハロ、−ＯＨまたは−ＮＨ2で置換された−Ｃ1−Ｃ5アルキルであるか；または
Ｎ、Ｚ3およびＺ4は共に−（含窒素−３〜７員単環式複素環）または−（含窒素７〜１０員二環式複素環）を形成するか；または
Ｎ、Ｚ1およびＺ2は共に−（含窒素−３〜７員単環式複素環）または−（含窒素７〜１０員二環式複素環）を形成し、
Ｒ11は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5アルキレン）−ＮＺ5Ｚ6であり、
Ｚ5およびＺ6の一方は−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6アルキルまたは−フェニルであり、Ｚ5および
Ｚ6の他方はフェニルであり、各例で−フェニルは非置換もしくは１または複数の−ハロ
、−ＯＨまたは−Ｎ（Ｚ7）（Ｚ8）で置換されており、
Ｎ、Ｚ7およびＺ8は共に非置換もしくは１〜３の−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−ハロ、−ハロ置換Ｃ1−Ｃ5アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−Ｎ（Ｒa）2、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、または−ＮＯ2基で置換された含窒素３〜７員環単環式複素環を形成する（各Ｒaは独立して−Ｈ、−ベンジル、または−Ｃ1−Ｃ10アルキル）か；または
Ｎ、Ｚ5およびＺ6は共に非置換もしくは１〜３の−Ｃ1−Ｃ5アルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ置換Ｃ1−Ｃ5アルキル、−ハロ、−ハロ置換Ｃ1−Ｃ5アルキル、ハロ置換フェニル、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−（Ｏ−d−Ｃs−アルキル）−置換フェニル、シアノ置換フェニル、−Ｎ（Ｒa）2、−（Ｃ1−Ｃ5アルキレン）−Ｎ（Ｒa
）2、−ＣＯＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ5アルキレン）−ＣＯＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ5アルキレン）−
Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−（Ｃ1−Ｃ5−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、または−ＮＯ2基で置換された含窒素３〜７員環単環式複素環を形成し（各Ｒaは独立して−Ｈ、−ベンジル、または−Ｃ1−Ｃ10アルキル）、
Ｒ13は−Ｃ1−Ｃ10アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1−Ｃ10アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−（３〜７員単環式複素環）、または−グリコシドであり、その各々は非置換もしくは１または複数の−ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−ＯＨ基で置換されており、
各nは独立して１から１０の整数であり、
各pは独立して０から５の整数である。
【００２１】
本発明は、式（Ｖ）を有する化合物および医薬として許容される同化合物の塩をさらに包含する。
【００２２】
【化５】
2008531561.tif 000006
【００２３】
式中、
Ｒ3は−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−Ｘであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4は同時に水素であり、
Ｘは−ＯＨ、ヒドロキシ置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、またはＮＺ1Ｚ2であり、
Ｚ1およびＺ2の一方は−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6アルキルまたは−フェニルであり、Ｚ1および
Ｚ2の他方は−フェニルであり、各例で−フェニルは非置換もしくは１または複数の−ハ
ロ、−ＯＨまたは−Ｎ（Ｚ3）（Ｚ4）で弛緩されており、
Ｎ、Ｚ3およびＺ4は共に非置換もしくは１〜３の−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−ハロ、−ハロ置換Ｃ1−Ｃ5アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−Ｎ（Ｒa）2、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、−
Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、または−ＮＯ2基で置換された含窒素３〜７員環単環式複素環を形成する（各Ｒaは独立して−Ｈ、−ベンジル、または−Ｃ1−Ｃ10アルキル）か；または
Ｎ、Ｚ1およびＺ2は共に非置換もしくは１〜３のＣ1−Ｃ5アルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ置換Ｃ1−Ｃ5アルキル、−ハロ、−ハロ置換Ｃ1−Ｃ5アルキル、ハロ置換フェニル、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−（Ｏ−Q−Ｃs−アルキル）−置換フェニル、シアノ置換フェニル、−Ｎ（Ｒa）2、−（Ｃ1−Ｃ5アルキレン）−Ｎ（Ｒa）2、−ＣＯＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ5アルキレン）−ＣＯＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ5アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−（Ｃ1−Ｃ5−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、または−ＮＯ2基で置換された含窒素３〜７員環単環式複素を形成し（各Ｒaは独立して−Ｈ、−ベンジル、または−Ｃ1−Ｃ10アルキル）、
ｎは０または１である。
【００２４】
化学式（Ｉ）、化学式（ＩＩ）、化学式（ＩＩＩ）、化学式（ＩＶ）、もしくは化学式（Ｖ）の化合物または医薬として許容されるそれらの塩（各々は「イソキノリン化合物である）は、炎症性疾患、再灌流障害、糖尿病、糖尿病合併症、臓器移植によって起こる再酸素化傷害、虚血状態、パーキンソン病、腎不全、血管疾患、または癌（各々は「状態」である））を治療または予防するのに有用である。
【００２５】
本発明により、状態の治療および予防方法であって、そのような治療および予防方法を必要とする被験体に有効量のイソキノリン化合物を投与することを含む方法も提供される。
【００２６】
本発明はさらに、有効量のイソキノリン化合物と、生理学的に受容される担体またはビヒクルと含む組成物も提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
１  定義および略語
以下の定義は、イソキノリン化合物に関して使用される。
本願で使用される用語「−Ｃ1−Ｃ５アルキル」は、炭化水素の水素原子のうちの１つ
が一重結合で置換されている１から５個の炭素原子を有する直鎖または分岐非環式炭化水素を指す。代表的な直鎖−Ｃ1−Ｃ５アルキルには、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピ
ル、−ｎ−ブチル、および−ｎ−ペンチルが含まれる。代表的な分岐−Ｃ1−Ｃ５アルキ
ルは、−イソプロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−イソペンチル、−ネオペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、および１，２−ジメチルプロピルを含む。
【００２８】
本願で使用される用語「−Ｃ1−Ｃ６アルキル」は、炭化水素の水素原子のうちの１つ
が一重結合で置換されている１から６個の炭素原子を有する直鎖または分岐非環式炭化水素を指す。代表的な直鎖−Ｃ1−Ｃ６アルキルには、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピ
ル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチル、および−ｎ−ヘキシルを含む。代表的な分岐−Ｃ1
−Ｃ６アルキルは、−イソプロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−イソペンチル、−ネオペンチル、１−メチルブチル、−イソヘキシル、−ネオヘキシル、−２−メチルブチル、−３−メチルブチル、−１，１−ジメチルプロピル、および−１，２−ジメチルプロピルが含まれる。
【００２９】
本願で使用される用語「−Ｃ1−Ｃ1０アルキル」は、炭化水素の水素原子のうちの１つが一重結合で置換されている１から１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐非環式炭化水素を指す。代表的な直鎖−Ｃ1−Ｃ1０アルキルには、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、イソプロピル、イソブ
チル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、イソヘキシル、イソヘプチル、イソオクチル、イソノニル、およびイソデシルが含まれる。
【００３０】
本願で使用される用語「−Ｃ1−Ｃ５アルキレン」は、１から５個の炭素原子を有する
直鎖または分岐非環式炭化水素を指し、炭化水素の水素原子のうちの２つが一重結合で置換されている。代表的な−Ｃ1−Ｃ５アルキレン基は、メチレン、エチレン、プロピレン
、ブチレン、およびペンチレンを含む。他の−Ｃ1−Ｃ５アルキレン基は、−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）
ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｃ
Ｈ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−、および−ＣＨ
（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）−を含む。
【００３１】
本願で使用される用語「−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル」は、２〜１０個の炭素原子を有
し少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、直鎖または分岐鎖の非環式炭化水素のことを指す。代表的な直鎖および分岐鎖の（Ｃ2−Ｃ10）アルケニルには、−ビニル、−ア
リル、−１−ブテニル、−２−ブテニル、―イソブチレニル、−１−ペンテニル、−２−ペンテニル、−３―メチル−１−ブテニル、−２−メチル−２−ブテニル、−２，３−ジメチル−２−ブテニル、−１−ヘキセニル、−２−ヘキセニル、−３−ヘキセニル、−１−ヘプテニル、−２−ヘプテニル、−３−ヘプテニル、−１−オクテニル、−２−オクテニル、−３−ノネニル、−１−デセニル、−２−デセニル、−３−デセニルおよびその同等物が含まれる。
【００３２】
本願で使用される用語「―（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル」は、２〜１０個の炭素原子を有
し少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む、直鎖または分岐鎖の非環式炭化水素のことを指す。代表的な直鎖および分岐鎖の（Ｃ2−Ｃ10）アルキニルには、−アセチレニル
、−プロピニル、−１−ブチニリル、−２−ブチニリル、−１−ペンチニル、−２−ペンチニル、−３―メチル−１−ブチニリルおよび−４−ペンチニル、−１−ヘキシニル、−２−ヘキシニル、−５−ヘキシニル、−１−へプチニル、−２−へプチニル、−６−へプチニル、−１−オクチニル、−２−オクチニル、−７−オクチニル、−１−ノニニル、−９−デシニルおよびその同等物が含まれる。
【００３３】
本願で使用される用語「−（Ｃ3−Ｃ8）単環式シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を有し少なくとも１つの飽和環状アルキル環を有する二環式の炭化水素環系のことを指す。代表的な（Ｃ3−Ｃ8）単環式シクロアルキルには、−シクロプロピル、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−シクロヘプチルおよび−シクロオクチルが含まれる。
【００３４】
本願で使用される用語「−（Ｃ8−Ｃ14）二環式シクロアルキル」は、８〜１４個の炭
素原子を有し少なくとも１つの飽和環状アルキル環を有する二環式の炭化水素環系のことを指す。代表的な（Ｃ8−Ｃ14）二環式シクロアルキルには、−インダニル、−１，２，
３，４−テトラヒドロナフチル、−５，６，７，８−テトラヒドロナフチル、−ペルヒドロナフチル、およびその同等物が含まれる。
【００３５】
本願で使用される用語「−（Ｃ5−Ｃ8）単環式シクロアルケニル」は、環系の中に少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、５〜８個の炭素原子を有する環式の非芳香族炭化水素のことを指す。代表的な（Ｃ4−Ｃ8）単環式シクロアルケニルには、−シクロペンテニル、−シクロペンタジエニル、−シクロヘキセニル、−シクロヘキサジエニル、−シクロヘプテニル、−シクロヘプタジエニル、−シクロヘプタトリエニル、−シクロオクテニル、−シクロオクタジエニル、−シクロオクタトリエニル、−シクロオクタテトラエニルおよびその同等物が含まれる。
【００３６】
本願で使用される用語「−（Ｃ8−Ｃ14）二環式シクロアルケニル」は、各環に少なく
とも１つの炭素−炭素二重結合を有し８〜１４個の炭素原子を有する二環式炭化水素環系のことを指す。代表的な（Ｃ8−Ｃ14）二環式シクロアルケニルには、−インデニル、−
ペンタレニル、−ナフタレニル、−アズレニル、−ヘプタレニル、−１，２，７，８−テトラヒドロナフタレニルおよびその同等物が含まれる。
【００３７】
「３〜７員の含窒素単環式複素環」は、単環の３〜７員の芳香族または非芳香族の単環シクロアルキル基を指し、シクロアルキル基の環炭素原子のうちの１つが窒素原子で置換されており、シクロアルキル基の残りの環炭素原子のうちの０−４個が独立してＮ、ＯまたはＳ原子で置換されていてもよい。３〜７員の含窒素単環式複素環は、窒素、硫黄、または炭素原子を介して結合することができる。３〜７員の含窒素単環式複素環の代表例には、限定はされないが、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、オキサジニル、チアジニル、ジアジニル、トリアジニル、テトラジニル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、イソキサゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、モルホリニウム、およびモルホリニルが含まれる。一実施形態では、３〜７員の含窒素単環式複素環は、−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−ハロ、−ハロ置換されたＣ1−Ｃ5アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−Ｎ（Ｒａ）2、−ＣＯＯＨ
、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、または−ＮＯ2から独立して選択される３個以下の基で置換されており、ここでＲａは出現するごとに独立して−Ｈ、−ベンジル、または−Ｃ1−Ｃ10アルキルである
。
【００３８】
本願で使用される用語「配糖体（グリコシド）」は、α−またはβ−グリコシド結合を形成する六炭糖（ヘキソース）あるいは五炭糖（ペントース）を指す。配糖体の代表的な例にはリボース、デオキシリボース、フルクトース、ガラクトース、グロクロン酸およびグルコースが含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【００３９】
「ハロ」は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。
「被験体」は、哺乳動物、例えばヒト、マウス、ラット、テンジクネズミ、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、またはヒト以外の霊長類、例えばサル、チンパンジー、ヒヒ、またはアカゲザルなどである。一実施形態において、被験体はヒトである。
【００４０】
代表的な「医薬として許容される塩」には、例えば酢酸塩、アムソネート（４，４−ジアミノスチルベン−２，２−ジスルホネート）、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、エデト酸カルシウム、ショウノウスルホン酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、クラブラリエート、ジヒドロクロリド、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フィウナレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩（１，１−メテン−ｂｉｓ−２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩、エインボネート）、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、スラメート、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイド、吉草酸塩などの水溶性および不水溶性の塩が含まれる。水和物は、医薬として許容される塩の別の例である。
【００４１】
一実施形態では、医薬として許容される塩はメシル酸塩である。
他の実施形態では、医薬として許容される塩はショウノウスルホン酸塩である。
イソキノリン化合物に関して使用されるときの「有効量」は、状態を治療または予防するのに有効な量である。
【００４２】
他の抗癌剤に関して使用されるときの「有効量」は、単独でまたはイソキノリン化合物と組み合わせて癌を治療または予防するのに有効な量である。「−と組み合わせて」は、同じ組成物の中、および別々の組成物の中での投与を含む。後者の例では、抗癌剤は、イソキノリン化合物がその予防効果または治療効果を発揮している時間中に投与され、または逆の場合も同様である。
【００４３】
本明細書で使用される以下略語は以下の意味を有している：ＡＩＢＮはアジビスイソブチロニトリルであり、ＤＩＥＡはジイソプロピルエチルアミンであり、ＤＭＦはジメチルホルムアミドであり、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり、ＤＰＰＡはジフェニルホスホリルアジドであり、Ｅｔ3Ｎはトリエチルアミンであり、ＥｔＯＨはエタノールであ
り、ＭｅＣＮはアセトニトリルであり、ＭｅＯＨはメタノールであり、ＮａＨは水素化ナトリウムであり、ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミドであり、ＰＰＡはポリリン酸であり、ｐｙはピリジンであり、ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、ＴＭＺはテモゾロマイドである。
４．２  式（Ｉ）のイソキノリン化合物
本発明は以下の式（Ｉ）のイソキノリン化合物および医薬として許容される同化合物の塩を提供する：
【００４４】
【化６】
2008531561.tif 000007
【００４５】
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は式（Ｉ）の化合物に対して上記に定義した通りである。
一実施形態では、Ｒ1が−ＮＨ（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）であり、Ｒ2、Ｒ3および
Ｒ4が各々水素である。
【００４６】
さらに別の実施形態では、Ｒ4が−ＮＨ（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）であり、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が各々水素である。
一実施形態では、Ｒ5およびＲ6が各々Ｃ1−Ｃ6アルキルである。
【００４７】
別の実施形態では、Ｒ5およびＲ6が各々メチルである。
一実施形態では、ｎが１である。
別の実施形態では、ｎが２である。
【００４８】
さらに別の実施形態では、ｎが３である。
さらに別の実施形態では、ｎが４である。
さらなる実施形態では、ｎが５である。
【００４９】
別の実施形態では、Ｎ、Ｒ5およびＲ6は共に非置換もしくは１〜３のＣ1−Ｃ5アルキル、−ハロ、−ハロ置換Ｃ1−Ｃ5アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−Ｎ（Ｒa）2、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、または−ＮＯ2基で置換された含窒素３〜７員環単環式複素環を形成し、各Ｒaは独立して−Ｈ、−ベンジル、または−Ｃ1−Ｃ10アルキルである。
【００５０】
種々の実施形態では、−Ｎ（Ｒ5）および（Ｒ6）が
【００５１】
【化７】
2008531561.tif 000008
【００５２】
である。
式（Ｉ）のイソキノリン化合物の例証的な例には以下に記載される式（Ｉａ）の化合物および医薬として許容される同化合物の塩が含まれる。
【００５３】
【化８】
2008531561.tif 000009
【００５４】
式（Ｉ）のイソキノリン化合物の別の例証的な例には以下に記載される式（Ｉｂ）の化合物および医薬として許容される同化合物の塩が含まれる。
【００５５】
【化９】
2008531561.tif 000010
【００５６】
４．３  式（ＩＩ）のイソキノリン化合物
本発明は以下の式（ＩＩ）のイソキノリン化合物および医薬として許容される同化合物の塩を提供する：
【００５７】
【化１０】
2008531561.tif 000011
【００５８】
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は式（ＩＩ）の化合物に対して上記に定義した通りである。
一実施形態では、Ｒ1が−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｚ1）（Ｚ2）であり、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が各々水素である。
【００５９】
別の実施形態では、Ｒ2が−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｚ1）（Ｚ2）であり、Ｒ1、Ｒ3およびＲ4が各々水素である。
別の実施形態では、Ｒ3が−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｚ1）（Ｚ2）であり、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4が各々水素である。
【００６０】
さらに別の実施形態では、Ｒ4が−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｚ1）（Ｚ2）であり
、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が各々水素である。
一実施形態では、ｎが１である。
【００６１】
別の実施形態では、ｎが２である。
さらに別の実施形態では、ｎが３である。
さらに別の実施形態では、ｎが４である。
【００６２】
さらなる実施形態では、ｎが５である。
別の実施形態では、Ｎ、Ｚ1およびＺ2は共に非置換もしくは１〜３の−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−ハロ、−ハロ置換Ｃ1−Ｃ5アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−Ｎ（Ｒa）2、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ1−
Ｃ5アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、または−ＮＯ2基で置換された含窒素３〜７員環単環
式複素環を形成し、各Ｒaは独立して−Ｈ、−ベンジル、または−Ｃ1−Ｃ10アルキルである。
【００６３】
種々の実施形態では、―Ｎ（Ｚ1）（Ｚ2）が
【００６４】
【化１１】
2008531561.tif 000012
【００６５】
である。
式（ＩＩ）のイソキノリン化合物の例証的な例には以下に記載される式（ＩＩa）の化
合物および医薬として許容される同化合物の塩が含まれる。
【００６６】
【化１２】
2008531561.tif 000013
【００６７】
式（ＩＩ）のイソキノリン化合物の別の例証的な例には以下に記載される式（ＩＩb）
の化合物および医薬として許容される同化合物の塩が含まれる。
【００６８】
【化１３】
2008531561.tif 000014
【００６９】
式（ＩＩ）のイソキノリン化合物の別の例証的な例には以下に記載される式（ＩＩc
）の化合物および医薬として許容される同化合物の塩が含まれる。
【００７０】
【化１４】
2008531561.tif 000015
【００７１】
式（ＩＩ）のイソキノリン化合物の別の例証的な例には以下に記載される式（ＩＩd
）の化合物および医薬として許容される同化合物の塩が含まれる。
【００７２】
【化１５】
2008531561.tif 000016
【００７３】
４．４  式（ＩＩＩ）のイソキノリン化合物
本発明は以下の式（ＩＩＩ）のイソキノリン化合物を提供する：
【００７４】
【化１６】
2008531561.tif 000017
【００７５】
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ11は式（ＩＩＩ）のイ
ソキノリン化合物に対して上記に定義した通りである。
一実施形態では、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は独立して−Ｈ、−Ｆ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＯＨ、またはＯ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）である。
【００７６】
別の実施形態では、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が各々−Ｈである。
さらに別の実施形態では、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が各々−Ｈである。
別の実施形態では、Ｒ6とＲ9は各々−Ｈである。
【００７７】
別の実施形態では、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、およびＲ9が各々−Ｈである。
さらに別の実施形態では、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、およびＲ9が各々−Ｈである。
【００７８】
一実施形態では、Ｒ5がＯである。
別の実施形態では、Ｒ5がＳである。
さらに別の実施形態では、Ｒ5がＮＨである。
【００７９】
別の実施形態では、Ｒ8が−Ｈであり、Ｒ7が−Ａ−Ｂであり、Ａが−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｂが−（Ｃ1−Ｃ5アルキレン）−ＮＺ1Ｚ2である。
さらに別の実施形態では、Ｒ7が−Ｈであり、Ｒ8が−Ａ−Ｂであり、Ａが−ＳＯ2ＮＨ
であり、Ｂが−（Ｃ1−Ｃ5アルキレン）−Ｎ（Ｚ1）（Ｚ2）であり、Ｎ、Ｚ1、Ｚ2は共に窒素３〜７員環単環式複素環を形成する。
【００８０】
さらなる実施形態では、Ｒ8が−Ｈであり、Ｒ7が−Ａ−Ｂであり、Ａが−ＳＯ2ＮＨで
あり、Ｂが−（Ｃ1−Ｃ5アルキレン）−Ｎ（Ｚ1）（Ｚ2）であり、Ｎ、Ｚ1、Ｚ2は共に窒素３〜７員環単環式複素環を形成する。
【００８１】
別の実施形態では、Ｒ7が−Ｈであり、Ｒ8が−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2である
。
別の実施形態では、Ｒ7が−Ｈであり、Ｒ8が−ＳＯ2ＮＨ（ＣＨ2）3−（Ｎ−モルホリ
ノ）である。
【００８２】
さらなる実施形態では、Ｒ8が−Ｈであり、Ｒ7が−ＳＯ2ＮＨ（ＣＨ2）3−（Ｎ−モル
ホリノ）である。
さらなる実施形態では、Ｒ1−Ｒ4が各々−Ｈであり、Ｒ5がＯであり、Ｒ11は−Ｃ（Ｏ
）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5アルキレン）−ＮＺ5Ｚ6である。
【００８３】
別の実施形態では、Ｎ、Ｚ5およびＺ6は共に非置換もしくは１〜３のＣ1−Ｃ5アルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ置換Ｃ1−Ｃ5アルキル、−ハロ、−ハロ置換Ｃ1−Ｃ5アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−Ｎ（Ｒa）2、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2
、または−ＮＯ2基で置換された含窒素３〜７員環単環式複素環を形成し、各Ｒaは独立して−Ｈ、−ベンジル、または−Ｃ1−Ｃ10アルキルである。
【００８４】
種々の実施形態では、Ｒ11は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5アルキレン）−ＮＺ5Ｚ6であり、ＮＺ5Ｚ6は
【００８５】
【化１７】
2008531561.tif 000018
【００８６】
である。
式（ＩＩＩ）のイソキノリン化合物の別の例証的な例には以下に記載される式（ＩＩＩa）の化合物および医薬として許容される同化合物の塩が含まれる。
【００８７】
【化１８】
2008531561.tif 000019
【００８８】
４．５  式（ＩＶ）のイソキノリン化合物
本発明は以下の式（ＩＶ）のイソキノリン化合物を提供する：
【００８９】
【化１９】
2008531561.tif 000020
【００９０】
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ11およびＲ13は式（ＩＶ）のイソキノリン化合物に対して上記に定義した通りである。
一実施形態では、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は独立して−Ｈ、−Ｆ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＯＨ、またはＯ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）である。
【００９１】
別の実施形態では、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が各々−Ｈである。
さらに別の実施形態では、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が各々−Ｈである。
別の実施形態では、Ｒ6とＲ9は各々−Ｈである。
【００９２】
別の実施形態では、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、およびＲ9が各々−Ｈである。
さらに別の実施形態では、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、およびＲ9が各々−Ｈである。
【００９３】
別の実施形態では、Ｒ7が−Ｈであり、Ｒ8が−Ａ−Ｂであり、Ａが−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｂが−（Ｃ1−Ｃ5アルキレン）−ＮＺ1Ｚ2である。
さらに別の実施形態では、Ｒ8が−Ｈであり、Ｒ7が−Ａ−Ｂであり、Ａが−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｂが−（Ｃ1−Ｃ5アルキレン）−ＮＺ1Ｚ2である。
【００９４】
まだ別の実施形態では、Ｒ7が−Ｈであり、Ｒ8が−Ａ−Ｂであり、Ａが−ＳＯ2ＮＨ−
であり、Ｂが−（Ｃ1−Ｃ5アルキレン）−Ｎ（Ｚ1）（Ｚ2）であり、Ｎ、Ｚ1、Ｚ2は共に窒素３〜７員環単環式複素環を形成する。
【００９５】
さらなる実施形態では、Ｒ8が−Ｈであり、Ｒ7が−Ａ−Ｂであり、Ａが−ＳＯ2ＮＨ−
であり、Ｂが−（Ｃ1−Ｃ5アルキレン）−Ｎ（Ｚ1）（Ｚ2）であり、Ｎ、Ｚ1、Ｚ2は共に窒素３〜７員環単環式複素環を形成する。
【００９６】
別の実施形態では、Ｒ7が−Ｈであり、Ｒ8が−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2である
。
別の実施形態では、Ｒ7が−Ｈであり、Ｒ8が−ＳＯ2ＮＨ（ＣＨ2）3−（Ｎ−モルホリ
ノ）である。
【００９７】
さらなる実施形態では、Ｒ8が−Ｈであり、Ｒ7が−ＳＯ2ＮＨ（ＣＨ2）3−（Ｎ−モル
ホリノ）である。
別の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物はＲ1、Ｒ7およびＲ8が−Ｈであるものである
。
【００９８】
別の実施形態では、Ｎ、Ｚ5およびＺ6は共に非置換もしくは１〜３のＣ1−Ｃ5アルキル
、−ハロ、−ハロ置換Ｃ1−Ｃ5アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ5アルキル、−Ｎ（Ｒa）2、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、または−ＮＯ2基で置換された含窒素３〜７員環単環式複素環を形成し、各Ｒaは独立して−Ｈ、−ベンジル、または−Ｃ1−Ｃ10アルキルである。
【００９９】
種々の実施形態では、Ｒ11は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5アルキレン）−ＮＺ5Ｚ6であり、ＮＺ5Ｚ6は
【０１００】
【化２０】
2008531561.tif 000021
【０１０１】
である。
式（ＩＶ）のイソキノリン化合物の別の例証的な例には以下に記載される式（ＩＶa）
の化合物および医薬として許容される同化合物の塩が含まれる。
【０１０２】
【化２１】
2008531561.tif 000022
【０１０３】
式中、Ｒ13、ｎ、Ｚ5およびＺ6は式（ＩＶ）の化合物に対して上記に記載した通りである。  ４．６  式（Ｖ）のイソキノリン化合物
本発明は以下に式（Ｖ）のイソキノリン化合物および医薬として許容される同化合物の塩を提供する。
【０１０４】
【化２２】
2008531561.tif 000023
【０１０５】
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は式（Ｖ）のイソキノリン化合物に対して上記に定義した通りである。
一実施形態では、別の実施形態では、Ｒ3が−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｚ1）（Ｚ2）であり、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4が各々水素である。
【０１０６】
一実施形態では、ｎが１である。
別の実施形態では、ｎが０である。
さらに別の実施形では、Ｚ1がＨであり、Ｚ2がプロピル基である。
【０１０７】
式（Ｖ）のイソキノリン化合物の別の例証的な例には以下に記載される化合物５９およ
び６０が含まれる。
【０１０８】
【化２３】
2008531561.tif 000024
【０１０９】
【化２４】
2008531561.tif 000025
【０１１０】
４．７  イソキノリン化合物の製造方法
イソキノリン化合物を製造するのに結うような方法を以下実施例において述べると共に、スキーム１−２で一般化する。
【０１１１】
【化２５】
2008531561.tif 000026
【０１１２】
式中、
ｎは式（Ｉ）および式（ＩＩ）に対して上記に定義した通りであり、
Ｒ5およびＲ6は式（Ｉ）に対して上記に定義した通りであり、
Ｚ1およびＺ2は式（ＩＩ）に対して上記に定義した通りであり、
Ｘは臭化物または塩化物等の離脱基であり、  Ｒbは、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＭ
ｓ、−ＯＴｓまたは−ＯＴｆであり、
Ｒfは−ＮＨ2であり、
Ｒgは−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−Ｘであり、
Ｒhは−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−ＮＺ1Ｚ2または−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−Ｎ
（Ｒ5）（Ｒ6）である。
【０１１３】
一実施形態では、Ｒbは−Ｂｒである。
式５６の化合物の調製のための一般的手順
アセトニトリル等の適切な溶媒に溶解させた無水ホモフタル酸（１１ｂ）（約１当量）の溶液に、式５１の化合物（約１〜約２当量）を加え、その後トリエチルアミン等の適切
な塩基（約１〜約５当量）を加える。得られた反応混合物を約１時間撹拌すると、その時間に沈殿物が現われる。その後、反応混合物を約２０時間加熱して還流させ、室温まで冷却し、濾過する。収集した固体をアセトニトリルで洗浄し、真空乾燥させ、式５３の化合物を得る。
【０１１４】
化合物５２は無水ホモフタル酸（１１ｂ）および無水安息香酸から２段階で調製することができる。無水ホモフタル酸および無水安息香酸をＨＣｌ等の酸の存在下でピリジン等の適切な溶液中で反応させ、続いてピリジン中で無水酢酸と反応させ、加熱して還流させ、その後メタノール中でＮＨ3等のアミンの存在下で還流させ、式５２の化合物を得る。
【０１１５】
ＤＭＦ等の適切な溶媒に溶解させた式５２または５３の化合物の溶液に、炭素上パラジウムの存在下でギ酸アンモニウム等の還元剤を加える。反応混合物を約９０〜１００の温度まで加熱し、室温まで冷却し、濾過して式５４の化合物を得る。
【０１１６】
式５４の化合物を、式５５のアミドを形成するのに有効な条件下で、Ｘ−（ＣＨ2）n−ＣＯＣｌと反応させ得る。
式５５の化合物を、エタノールまたはＤＭＦ等の溶媒の存在下で、式ＨＮＺ1Ｚ2のアミンまたは式ＨＮＲ5Ｒ6のアミンと反応させ、加熱して還流させ、式５６の化合物を形成し得る。
【０１１７】
式（ＩＩＩ）のイソキノリン化合物は、スキーム２に以下に記載した方法を用いて製造することができる。ここで、Ｒ1−Ｒ10は式（ＩＩＩ）の化合物に対して上記に定義した
通りである。
【０１１８】
【化２６】
2008531561.tif 000027
【０１１９】
式６１の化合物（式６１の化合物の製造に有用な方法については、Wacker et a!., Tet. Lett., 43:5189-5191, 2002およびBourdais et al, J. HeL Chem., 12: 1111-1115, 1975を参照されたい）をＤＰＰＡとカップリングさせて、対応する式６２のカーボネート中間体を得る。これをジフェニルエーテル中で式６２の化合物を還流させるか式６２の化合物を３００℃と３５０℃の間に加熱することにより熱環化させ、式（ＩＩＩ）のイソキノ
リン化合物を得る。
【０１２０】
代わりに、式（ＩＩＩ）のイソキノリン化合物は、水素化ナトリウムの存在下で式６３の臭素中間体を式６４の芳香族ニトリルと反応させることにより、ワンポットカップリング／環化プロセスを使用しても製造することができる。
【０１２１】
式（ＩＶ）のイソキノリン化合物は、有機合成の当業者に周知の条件下で式（ＩＩＩ）のイソキノリン化合物を式（ａ）Ｒ1 3Ｘ（Ｘはハロゲン等の離脱基）または（ｂ）Ｒ13
Ｃ（Ｏ）−ＯＣ（Ｏ）−のＲ13を有する化合物と反応させることにより製造することができる。いずれの例でも、Ｒ13は式（ＩＶ）の化合物に対して上記に定義した通りである。
【０１２２】
４．８  イソキノリン化合物の使用方法
本発明によれば、イソキノリン化合物は、状態の治療または予防を必要とする被験体に投与される。
【０１２３】
４．５．１  炎症性疾患の治療または予防
イソキノリン化合物を使用して炎症性疾患を治療することができる。炎症性疾患は身体組織の炎症がある場合に生じる可能性がある。炎症性疾患には、局所性の炎症反応および全身性の炎症が含まれる。イソキノリン化合物を使用して治療可能または予防可能な炎症性疾患の例には、限定はされないが、臓器移植拒絶反応；関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、および骨吸収の増大に付随する骨疾患を含めた関節の慢性炎症性疾患；回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、クローン病などの炎症性腸疾患；喘息、成人呼吸窮迫症候群、および慢性閉塞性気道疾患などの炎症性肺疾患；角膜ジストロフィ、トラコーマ、オンコセルカ症、ブドウ膜炎、交感性眼炎、および眼内炎を含めた眼の炎症性疾患；歯肉炎および歯周炎を含めた歯肉の慢性炎症性疾患；結核；ハンセン病；尿毒性合併症、糸球体腎炎、およびネフローゼを含めた腎臓の炎症性疾患；硬化性皮膚炎、乾癬、および湿疹を含めた皮膚の炎症性疾患；神経系の慢性脱髄疾患、多発性硬化症、エイズに関連する神経変性、およびアルツハイマー病を含めた中枢神経系の炎症性疾患、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、およびウィルス性または自己免疫性の脳炎；ならびに子癇前症、慢性肝不全、および脳および脊髄の損傷を含めた重大な炎症要素を有し得る様々な他の疾患が含まれる。炎症性疾患はまた、グラム陽性もしくはグラム陰性のショック、出血性もしくはアナフィラキシー性ショック、または前炎症性サイトカインに反応して癌の化学療法によって誘発されるショック、例えば前炎症性サイトカインに付随するショックによって例示される身体の全身性炎症である可能性がある。そのようなショックは、例えば癌の治療で投与される化学療法薬によって誘発される可能性がある。
【０１２４】
一実施形態では、炎症性疾患は関節の炎症性疾患、歯肉の慢性炎症性疾患、炎症性腸疾患、炎症性肺疾患、中枢神経系の炎症性疾患、眼の炎症性疾患、グラム陽性ショック、グラム陰性ショック、出血性ショック、アナフィラキシー性ショック、外傷性ショックまたは化学療法薬ショックである。
【０１２５】
４．５．２  再灌流障害の治療または予防
イソキノリン化合物を使用して再灌流障害を治療することができる。再灌流障害は、虚血の後に血管内の血流が再開される過程を指し、例えば血管の狭窄または閉塞の後に続いて起こる。再灌流障害は、心筋梗塞、卒中などの自然発生的症状発現の後に続いて、または血管内の血流が意図的または非意図的に遮断される外科的処置の間に起こる可能性がある。イソキノリン化合物を使用して治療可能または予防可能な再灌流障害の例には、限定はされないが、腸の再灌流障害、心筋の再灌流障害、および心肺バイパス手術、大動脈瘤治療手術、頚動脈血管内膜切除術、または出血性ショックに起因する再灌流障害が含まれ
る。
【０１２６】
一実施形態では、再灌流障害は心肺バイパス手術、大動脈瘤治療手術、頚動脈血管内膜切除術、または出血性ショックに起因する。
４．５．３  臓器移植に起因する再酸素化障害の治療または予防
イソキノリン化合物を使用して臓器移植に起因する再酸素化障害を治療または予防することができる。イソキノリン化合物を使用して治療可能または予防可能な再酸素化障害の例には、限定はされないが、以下の臓器、心臓、肺、肝臓、腎臓、膵臓、腸、および角膜の移植が含まれる。
【０１２７】
一実施形態では、臓器移植に起因する再酸素化障害は臓器の移植中に起こる。
４．５．４  虚血状態の治療または予防
イソキノリン化合物を使用して虚血状態を治療または予防することができる。イソキノリン化合物を使用して治療可能または予防可能な虚血状態の例には、限定はされないが、安定狭心症、不安定狭心症、心筋虚血、肝臓虚血、腸間膜動脈虚血、虚血性心疾患、腸虚血、重篤四肢虚血、慢性の重篤四肢虚血、脳虚血、急性心虚血、および中枢神経系の虚血性疾患、例えば卒中または脳虚血などが含まれる。
【０１２８】
一実施形態では、虚血状態は心筋虚血、安定狭心症、不安定狭心症、卒中、虚血性心疾患、または脳虚血である。
４．５．５  腎不全の治療または予防
イソキノリン化合物を使用して腎不全を治療または予防することができる。
【０１２９】
一実施形態では、腎不全は慢性の腎不全である。
他の実施形態では、腎不全は急性の腎不全である。
４．５．６  血管疾患の治療または予防
イソキノリン化合物を使用して血管疾患を治療または予防することができる。イソキノリン化合物を使用して治療可能または予防可能な血管疾患の例には、限定はされないが、末梢動脈閉塞、閉塞性血栓血管炎、レイノー病および現象、肢端チアノーゼ、肢端紅痛症、静脈血栓症、拡張蛇行静脈、動静脈フィステル、リンパ水腫、および脂肪性浮腫が含まれる。
【０１３０】
一実施形態では、血管疾患は心血管疾患である。イソキノリン化合物を使用して治療可能または予防可能な心血管疾患の例には、限定はされないが、慢性の心不全、アテローム性動脈硬化症、鬱血性心不全、高コレステロール血症、循環系のショック、心筋症、心臓移植、心筋梗塞、および例えば動脈細動、上室性頻拍症、心房細動、および卒中性心房頻拍症などの心不整脈が含まれる。
【０１３１】
一実施形態では、心血管疾患は慢性の心不全である。
他の実施形態では、心血管疾患は心不整脈である。
さらに別の実施形態では、心不整脈は動脈細動、上室性頻拍症、心房細動、または卒中性心房頻拍症である。
【０１３２】
４．５．７  糖尿病または糖尿病性合併症の治療または予防
イソキノリン化合物を使用して糖尿病またはその合併症を治療または予防することができる。イソキノリン化合物を使用して治療可能または予防可能な糖尿病の例には、限定はされないが、Ｉ型の糖尿病（インスリン依存性糖尿病）、ＩＩ型の糖尿病（インスリン非依存性糖尿病）、妊娠性糖尿病、自己免疫性糖尿病、異常インスリン症、膵臓病に起因する糖尿病、他の内分泌疾患（例えばクッシング症候群、末端肥大症、褐色細胞腫、グルカゴン産生腫瘍、原発性アルドステロン症、またはソマトスタチン産生腫瘍など）に付随す
る糖尿病、Ａ型のインスリン抵抗性症候群、Ｂ型のインスリン抵抗性症候群、リパトロフィ糖尿病、およびベータ細胞毒素により誘発される糖尿病が含まれる。
【０１３３】
イソキノリン化合物を使用して糖尿病の合併症を治療または予防することもできる。イソキノリン化合物を使用して治療可能または予防可能な糖尿病の合併症の例には、限定はされないが、糖尿病性の白内障、緑内障、網膜症、腎障害（例えばミクロアルブミン尿症および進行性の糖尿病性腎障害など）、多発性神経障害、足の壊疽、免疫複合体の脈管炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、アテローム動脈硬化性の冠状動脈疾患、末梢動脈疾患、非ケトン性高血糖性高浸透圧性昏睡、単発神経炎、自律性ニューロパシー、足の潰瘍、関節の不具合、および皮膚または粘膜の合併症（例えば感染症、脛の斑点、カンジダ菌感染または糖尿病性リポイド類壊死症）、高脂質血症、高血圧、インスリン抵抗性症候群、冠状動脈疾患、網膜症、糖尿病性神経障害、多発性神経障害、単発神経炎、自律性ニューロパシー、足の潰瘍、関節の不具合、真菌感染、心筋症、および細菌感染が含まれる。
【０１３４】
４．５．８  パーキンソン病の治療または予防
イソキノリン化合物を使用してパーキンソン病を治療または予防することができる。
４．５．９  癌の治療または予防
イソキノリン化合物を使用して癌を治療または予防することができる。
【０１３５】
本発明は、癌を治療または予防するための方法であって、そのような治療または予防を必要とする被験体に（ｉ）有効量のイソキノリン化合物および（ｉｉ）有効量の他の抗癌剤を投与する工程を含む方法を提供する。
【０１３６】
イソキノリン化合物を使用して治療可能または予防可能な癌の例には、限定はされないが、以下で表１に開示される癌およびその転移が含まれる。
【０１３７】
【表１】
2008531561.tif 000028
2008531561.tif 000029
2008531561.tif 000030
【０１３８】
一実施形態では、癌は肺癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚癌、脳腫瘍、中枢神経系の癌、卵巣癌、子宮癌、胃癌、膵臓癌、食道癌、腎臓癌、肝臓癌、または頭部および頸部の癌である。
【０１３９】
他の実施形態では、癌は転移癌である。
さらに別の実施形態では、治療を必要とする被験体は癌の治療を以前に受けたか、または現在受けている。治療には、限定はされないが、先行する化学療法、放射線治療、手術、または癌ワクチンの投与などの免疫療法が含まれる。
【０１４０】
イソキノリン化合物はまた、ウィルスによって引き起こされる癌の治療または予防にとって有用である。そのようなウィルスには、子宮頸癌につながる可能性があるヒトパピローマウィルス（例えばヘルナンデス、アビラら（Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ−Ａｖｉｌａ  ｅｔ
ａｌ．）、Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９７年）２８：２６５−２７１ページ参照）；リンパ腫につながる可能性があるエプスタインバーウィルス（ＥＢＶ）（例えばヘルマンら（Ｈｅｒｒｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ（２００３年）１９９（２）：１４０−５ページ参照）；肝癌につながる可能性があるＢ型またはＣ型肝炎ウィルス（例えばエル、セラグ（Ｅｌ−Ｓｅｒａｇ）、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ（２００２年）３５（５  Ｓｕｐｐｌ２）：Ｓ７２−８ページ参照）；Ｔ細胞性白血病につながる可能性があるヒトＴ細胞性白血病ウィルス（ＨＴＬＶ）−Ｉ（例えばモルトロイら（Ｍｏｒｔｒｅｕｘ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｌｅｕｋｅｍｉａ（２００３年）１７（１）：２６−３８ページ参照）；カポジ肉腫につながる可能性があるヒト・ヘルペス・ウィルス−８感染（例えばカドーら（Ｋａｄｏｗ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ（２００２年）３（１１）：１５７４−９ページ参照）；および免疫不全の結果として癌につながる可能性があるヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）感染（例えばダル・マソら（Ｄａｌ  Ｍａｓｏ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｌａｎｃｅｔ  Ｏｎｃｏｌ（２００３年）４（２）：１１０−９ページ参照）が含まれる。
【０１４１】
４．５．９．１  癌の予防法
イソキノリン化合物を投与して、限定はされないが、表１に記載された癌を含めた癌の進行を阻止することもできる。そのような予防的使用には、異常増殖、化生、またはより詳細には異形成からなる非腫瘍細胞増殖が起こった場合が含まれる。
【０１４２】
場合によって、または異常増殖、化生、または異形成として特徴付けられる異常な細胞成長の存在に加えて、被験体からの細胞サンプルがインビボまたはインビトロで示す転換表現型または悪性の表現型の１つまたは複数の特徴の存在は、イソキノリン化合物の予防または治療のための投与の望ましさを示すことができる。転換表現型のそのような特徴は、形態学的変化、緩慢な基層の付着、接触阻止の喪失、固定依存性の喪失、プロテアーゼ放出、増大した糖質輸送、低下した血清要求性、胎児性抗原の発現、２５００００ダルトンの細胞表面タンパク質の消失などを含む（また、上記と同じ文献の８４−９０ページ、転換表現型または悪性の表現型に付随する特徴について参照されたい）。
【０１４３】
特定の実施形態では、白斑症、良性に見える上皮の増殖性もしくは異常形成病変またはボーエン病、上皮内癌が本方法に従って治療可能または予防可能である。
他の実施形態では、線維嚢胞性疾患（嚢胞性過形成、乳腺異形成、特に腺症（良性の上皮異常増殖））が本方法に従って治療可能または予防可能である。
【０１４４】
他の実施形態では、悪性腫瘍に関して以下の素因のうちの１つまたは複数を有する被験体を、有効量のイソキノリン化合物の投与によって治療することができる：悪性腫瘍に付随する染色体転座（例えば慢性の骨髄性白血病に関するフィラデルフィア染色体；濾胞性リンパ腫に関するｔ（１４；１８））；家族性ポリープ症またはガードナー症候群；良性の単クローン性免疫グロブリン血症；メンデル性（遺伝学的）遺伝パターンを示す癌または前癌疾患（例えば結腸の家族性ポリープ症、ガードナー症候群、遺伝性外骨腫症、多内分泌腺腫症、アミロイド産生および褐色細胞腫を伴う甲状腺髄様癌、ポイツ・ジェガース症候群、フォンレックリングハウゼンの神経線維腫症、網膜芽細胞腫、頚動脈球腫瘍、皮膚黒色癌、眼内黒色癌、色素性乾皮症、毛細血管拡張性運動失調症、チェディアック−東症候群、色素欠乏症、ファンコーニ再生不良性貧血、およびブルーム症候群）を有する個人と１親等；および発癌物質への曝露（例えば喫煙、受動喫煙曝露、およびある種の化学物質の吸入または接触）。
【０１４５】
４．５．９．２  癌治療のための併用化学療法
一態様では、癌を治療または予防するための本方法は他の抗癌剤を投与する工程をさらに含むことができる。
【０１４６】
一実施形態では、本発明は、癌を治療または予防するための方法であって、治療または予防を必要とする被験体への有効量の（ｉ）イソキノリン化合物および（ｉｉ）他の抗癌剤を投与する工程を含む方法を提供する。
【０１４７】
これらの（ｉ）イソキノリン化合物および（ｉｉ）他の抗癌剤は同時に投与されてもよい。この実施形態では、これらの（ｉ）イソキノリン化合物および（ｉｉ）他の抗癌剤は同一の組成物の中で投与されることができ、または同一もしくは異なる投与経路を経由して異なる組成物から投与されることもできる。
【０１４８】
他の実施形態では、イソキノリン化合物は他の抗癌剤がその予防または治療効果を発揮している時間中に投与され、またはその逆も同様である。
一実施形態では、イソキノリン化合物または他の抗癌剤は、そのような薬剤が癌の治療のための単独療法として使用される場合に通常採用される用量で投与される。
【０１４９】
一実施形態では、イソキノリン化合物または他の抗癌剤は、そのような薬剤が癌の治療のための単独療法として使用される場合に通常採用される用量より低い用量で投与される。
【０１５０】
一実施形態では、イソキノリン化合物および他の抗癌剤は相乗的に作用し、そのような薬剤が癌の治療のための単独療法として使用される場合に通常採用される用量より低い用量で投与される。
【０１５１】
投与されるイソキノリン化合物または他の抗癌剤の用量ならびに投与計画は、限定はされないが、治療される癌、被験体の総合的健康状態、および投与する医師の判断力を含めた様々なパラメータによって決められることができる。
【０１５２】
イソキノリン化合物は、他の抗癌剤の投与の前（例えば５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間前）、同時、または後（例えば５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間後）にそれを必要とする被験体に投与されることができる。様々な実施形態で、（ｉ）イソキノリン化合物および（ｉｉ）他の抗癌剤は、１分間隔、１０分間隔、３０分間隔、１時間未満の間隔、１時間間隔、１時間から２時間間隔、２時間から３時間間隔、３時間から４時間間隔、４時間から５時間間隔、５時間から６時間間隔、６時間から７時間間隔、７時間から８時間間隔、８時間から９時間間隔、９時間から１０時間間隔、１０時間から１１時間間隔、１１時間から１２時間間隔、２４時間以下の間隔、または４８時間以下の間隔で投与される。一実施形態では、（ｉ）イソキノリン化合物および（ｉｉ）他の抗癌剤は３時間以内に投与される。他の実施形態では、（ｉ）イソキノリン化合物および（ｉｉ）他の抗癌剤は１分から２４時間間隔で投与される。
【０１５３】
一実施形態では、有効量のイソキノリン化合物と有効量の他の抗癌剤が同一の組成物の中に存在する。一実施形態では、この組成物は経口投与にとって有用である。他の実施形態では、この組成物は静脈内投与に有用である。
【０１５４】
イソキノリン化合物および他の抗癌剤を投与することによって治療または予防することができる癌には、限定はされないが、表１ですでに記載した癌のリストが含まれる。
一実施形態では、癌は脳腫瘍である。
【０１５５】
特定の実施形態では、この脳腫瘍は毛様細胞性星状細胞腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、多形性膠芽腫、または転移性脳腫瘍である。
一実施形態では、癌はメラノーマである。
【０１５６】
特定の実施形態では、このメラノーマは転移性メラノーマである。
これらのイソキノリン化合物および他の抗癌剤は、付加的に、または相乗的に作用することができる。イソキノリン化合物および他の抗癌剤の相乗的組合せは、これらの薬剤の一方または両方の一層低い用量の使用、および／または癌を持っている被験体への薬剤の一層少ない頻度の投与を許容することができる。イソキノリン化合物および他の抗癌剤のうちの一方または両方の一層低い用量を使用する能力、および／または一層少ない頻度で薬剤を投与する能力は、癌の治療において薬剤の有効性を減少させることなく被験体への薬剤の投与に付随するいずれの毒性も低減することを可能にする。付け加えると、相乗効果は結果として癌の治療におけるこれらの薬剤の向上した有効性、および／またはどちら
かの薬剤単独の使用に付随する有害または望ましくない副作用の低減につながる可能性がある。
【０１５７】
一実施形態では、イソキノリン化合物および１つまたは複数の他の抗癌剤は、そのような薬剤が癌の治療のための単独療法として使用されるときに通常採用される用量で投与されるときに相乗的に作用する。他の実施形態では、イソキノリン化合物および１つまたは複数の他の抗癌剤は、そのような薬剤が癌の治療のための単独療法として使用されるときに通常採用される用量より低い用量で投与されるときに相乗的に作用する。
【０１５８】
一実施形態では、有効量のイソキノリン化合物および有効量の他の抗癌剤は、他の抗癌剤に対する癌の抵抗性を抑制する。一実施形態では癌は腫瘍である。
本発明の方法および組成物に有用である適切な他の抗癌剤には、限定はされないが、テモゾロマイド、トポイソメラーゼＩ阻害剤、プロカルバジン、ダカルバジン、ゲムシタビン、カペシタビン、メトトレキセート、タキソール、タキソテール、メルカプトプリン、チオグアニン、ヒドロキシウレア、シタラビン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソウレア、シスプラチン、カルボプラチン、マイトマイシン、ダカルバジン、プロカルビジン、エトポシド、テニポシド、カンパテシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ミトキサントロン、Ｌ−アスパラギナーゼ、ドキソルビシン、エピルビシン、５−フルオロウラシル、ドセタキセルおよびパクリタキセルなどのタキサン類、ロイコボリン、レバミゾール、イリノテカン、エストラムスチン、エトポシド、ナイトロジェンマスタード、ＢＣＮＵ、カルムスチンおよびロムスチンなどのニトロソウレア類、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビンオレルビンなどのビンカアルカロイド類、シスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンなどのプラチナ錯体、メシル酸イマチニブ、ヘキサメチルメラミン、トポテカン、チロシンキナーゼ阻害剤、チルホスチン、ハービマイシンＡ、ゲニステイン、エルブステイン、およびラベンダスチンＡが含まれる。
【０１５９】
一実施形態では、限定はされないが、他の抗癌剤は表２に挙げられた薬物である。
【０１６０】
【表２】
2008531561.tif 000031
2008531561.tif 000032
2008531561.tif 000033
2008531561.tif 000034
2008531561.tif 000035
【０１６１】
本発明の組成物および方法に使用可能な他の追加的な抗癌剤は、限定はされないが以下を含む：アシビシ、アクラルビシン、塩酸アコダゾール（ａｃｏｄａｚｏｌｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、アンボマイシン（ａｍｂｏｍｙｃｉｎ）、酢酸アメタントロン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ（ａｚｅｔｅｐａ）、アゾトマイシン（ａｚｏｔｏｍｙｃｉｎ）、バチマスタト（ｂａｔｉｍａｓｔａｔ）、ベンゾデパ、ビカルタミド、塩酸ビサントレン、ビスナフィドジメシラート、ビゼレシン、硫酸ブレオマイシン、ブレキナルナトリウム、ブロピリン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、塩酸カルビシン（ｃａｒｕｂｉｃｉｎ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、カルゼレシン、セデフィンゴール、クロランブシル、シロレマイシン（ｃｉｒｏｌｅｍｙｃｉｎ）、シスプラチン、クラドリビン、クリスナトールメシラート、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、塩酸ダウノルビシン、デシタブイン、デキソルマブラチン、デザグアニン、デザグアニンメシラート、ジアジコン、ドセタキセル、ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシン、ドロロキシフェン、クエン酸ドロロキシフェン、プロピオン酸ドロモスタノロン、ズアゾマイシン（ｄｕａｚｏｍｙｃｉｎ）、エダトレキサート、塩酸エフロルニチン、エルサミトルシン（ｅｌｓａｍｉｔｒｕｃｉｎ）、エンロプラチン、エンプロマート、エピプロピジン、塩酸エピルビシン、エルブロゾール（ｅｒｂｕｌｏｚｏｌｅ）、塩酸エソルビシン（ｅｓｏｒｕｂｉｃｉｎ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、エストラムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、エタニダゾール、エトポシド、リン酸エトポシド、エトプリン（ｅｔｏｐｒｉｎｅ）、塩酸ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フロクスウリジン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルロシタビン、ホスキドン、ホストリエシンナトリウム、塩酸ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、塩酸イダルビシン、イホスファミド、イルモホシン、インターロイキン２（組み換え型インターロイキン２またはｒＩＬ２を含む）、インターフェロンα−２α、インターフェロンα−２β、インターフェロンα−ｎ１、インターフェロンα−ｎ３、インターフェロンβ−Ｉα、インターフェロンγ−Ｉβ、イプロプラチン、塩酸イリノテカン、酢酸ランレオチド、レトロゾール、酢酸ロイプロリド、塩酸リアロゾール、ロメトレキソールナトリウム、ロムスチン、塩酸ロソキサントロン、マソプロコール、メイタンシン、塩酸メクロレタミン、酢酸メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキセート、メトトレキセートナトリウム、メトプリン（ｍｅｔｏｐｒｉｎｅ）、メツレデパ、ミチンドミド、ミトカルシン（ｍｉｔｏｃａｒｃｉｎ）、ミトクロミン（ｍｉｔｏｃｒｏｍｉｎ）、マイトジリン、ミトマルシン（ｍｉｔｏｍａｌｃｉｎ）、マイトマイシン、ミトスペル（ｍｉｔｏｓｐｅｒ���、ミトーテン、塩酸ミトキサントロン、ミコフェノール酸、ノコダゾール、ノガラマイシン、オルマプラチン、オキシスラン、パクリタキセル、ペガスパルガーゼ、ペリオマイシン（ｐｅｌｉｏｍｙｃｉｎ）、ペンタムスチン（ｐｅｎｔａｍｕｓｔｉｎｅ）、硫酸ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピポブロマン、ピポスルファン、塩酸ピロキサントロン、プリカマイシン、プロメスタン、ポルフィマーナトリウム、ポ
ルフィロマイシン、プレドニマスチン、塩酸プロカルバジン、ピューロマイシン、塩酸ピューロマイシン、ピラゾフリン、リボプリン、ログレチミド、サフィンゴール、塩酸サフィンゴール、セムスチン、シムトラゼン、スパルフォセートナトリウム、スパルソマイシン、塩酸スピロゲルマニウム、スピロムスチン、スピロプラチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、スロフェヌル、タリソマイシン、テコガランナトリウム、テガフール、塩酸テロキサントロン、テモポルフィン、テニポシド、テロキソロン、テストラクトン、チアミプリン（ｔｈｉａｍｉｐｒｉｎｅ）、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、クエン酸トレミフェン、酢酸トレストロン（ｔｒｅｓｔｏｌｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）、リン酸トリシリビン、トリメトレキサート、グルクロン酸トリメトレキサート、トリポレリン、塩酸ツブロゾール、ウラシルマスタード、ウレデパ、バプレオチド、ベルテポルフィン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、硫酸ビンデシン、硫酸ビネピジン、硫酸ビングリシナート、硫酸ビンレウロシン、酒石酸ビノレルビン、硫酸ビンロシジン（ｖｉｎｒｏｓｉｄｉｎｅ  ｓｕｌｆａｔｅ）、硫酸ビンゾリジン（ｖｉｎｚｏｌｉｄｉｎｅ  ｓｕｌｆａｔｅ）、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、塩酸ゾルビシン（ｚｏｒｕｂｉｃｉｎ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）。
【０１６２】
本発明の組成物および方法に使用可能なさらなる抗癌剤には、限定はされないが以下が含まれる：２０−ｅｐｉ−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３、５−エチニルウラシル、アビラテロン、アクラルビシン、アシルフルベン、アデシペノール（ａｄｅｃｙｐｅｎｏｌ）、アドゼレシン、アルデスロイキン、ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト、アルトレタミン、アンバムスチン、アミドックス（ａｍｉｄｏｘ）、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、アンドログラホリド、血管形成阻害剤、アンタゴニストＤ、アンタゴニストＧ、テベレリクス、抗活性化形態形成タンパク質１、抗アンドロゲン物質（前立腺癌）、抗エストロゲン薬、抗新生物薬、アンチセンスオリゴヌクレオチド、アフィディコリングリシネート、アポトーシス遺伝子モジュレーター、アポトーシス調節因子、アプリン酸、ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ、アルギニンデアミナーゼ、アスラクリン（ａｓｕｌａｃｒｉｎｅ）、アタメスタン、アトリムスチン、アキシナスタチン１（ａｘｉｎａｓｔａｔｉｎ  １）、アキシナスタチン２（ａｘｉｎａｓｔａｔｉｎ  ２）、アキシナスタチン３（ａｘｉｎａｓｔａｔｉｎ  ３）、アザセトロン、アザトキシン（ａｚａｔｏｘｉｎ）、アザチロシン、バッカチンＩＩＩ誘導体（ｂａｃｃａｔｉｎ  ＩＩＩ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、バラノール（ｂａｌａｎｏｌ）、バチマスタット、ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト、ベンゾクロリン、ベンゾイルスタウロスポリン、βラクタム誘導体、β−アレチン、ベタクラマイシンＢ（ｂｅｔａｃｌａｍｙｃｉｎ  Ｂ）、ベツリン酸、ｂＦＧＦ阻害剤、ビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）、ビサントレン、ビスアジリジニルスペルミン（ｂｉｓａｚｉｒｉｄｉｎｙｌｓｐｅｒｍｉｎｅ）、ビスナフィド（ｂｉｓｎａｆｉｄｅ）、ビストラテンＡ、ビゼレシン、ブレフレート、ブロピリミン、ブドチタン、ブチオニンスルホキシミン、カルシポトリオール、カルフォスチンＣ、カンプトセシン誘導体、キャナリーポックスＩＬ−２、カルボキサミド−アミノ−トリアゾール、カルボキシアミドトリアゾール、ＣａＲｅｓｔ
Ｍ３、ＣＡＲＮ  ７００、軟骨由来阻害剤、カルゼレシン、カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）、カスタノスペルミン、セクロピンＢ、セトロレリクス、クロリン、クロロキノキサリンスルホンアミド、シカプロスト、シスポルフィリン、クラドリビン、クロミフェン類似体、クロトリマゾール、コリスマイシンＡ（ｃｏｌｌｉｓｍｙｃｉｎ  Ａ）、コリスマイシンＢ（ｃｏｌｌｉｓｍｙｃｉｎ  Ｂ）、コンブレタスタチンＡ４、コンブレタスタチン類似体、コナゲニン、クランベシジン８１６（ｃｒａｍｂｅｓｃｉｄｉｎ  ８１６）、クリスナトール、クリプトフィシン８、クリプトフィシンＡ誘導体、キュラシンＡ（ｃｕｒａｃｉｎ  Ａ）、シクロペンタアントラキノン（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｎｔｈｒａｑｕｉｎｏｎｅｓ）、シクロプラタム（ｃｙｃｌｏｐｌａｔａｍ）、シペマイシン（ｃｙｐｅｍｙｃｉｎ）、シタラビンオクホスファート、細胞溶解因子、サイトスタチン、ダクリキシマブ（ｄａｃｌｉｘｉｍａｂ）、デシタブイン、デヒドロジデムニンＢ（ｄｅｈ
ｙｄｒｏｄｉｄｅｍｎｉｎ  Ｂ）、デスロレリン、デキサメタゾン、デキシホスフアミド（ｄｅｘｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、デキスラゾキサン、デクスベラバミル、ジアジコン、ディデムニンＢ、ジドックス（ｄｉｄｏｘ）、ジエチルノルスペルミン、ジヒドロ−５−アシチジン（ｄｉｈｙｄｒｏ−５−ａｃｙｔｉｄｉｎｅ）、ジヒドロタキソール、ジオキサマイシン（ｄｉｏｘａｍｙｃｉｎ）、ジフェニルスピロムスチン、ドセタキセル、ドコサノール、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドロロキシフェン、ドロナビノール、デュオカルマイシンＳＡ、エブセレン、エコムスチン、エデルホシン、エドレコロマブ、エフロミチン（ｅｆｌｏｍｉｔｈｉｎｅ）、エレメン、エミテフル、エピルビシン、エプリステリド、エストラムスチン類似体、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、エタニダゾール、リン酸エトポシド、エクセメスタン、ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フィルグラスチム、フィナステリド、フラボピリドール、フレゼラスチン、フルアステロン（ｆｌｕａｓｔｅｒｏｎｅ）、フルダラビン、塩酸フルオロダウノルニシン（ｆｌｕｏｒｏｄａｕｎｏｒｕｎｉｃｉｎ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ホルフェニメクス、ホルメスタン、ホストリエシン、ホテムスチン、ガドリニウムテキサフィリン（ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍ  ｔｅｘａｐｈｙｒｉｎ）、硝酸ガリウム、ガロシタビン、ガニレリクス、ゼラチナーゼ阻害剤、ゲムシタビン、グルタチオン阻害剤、ヘプスルファム（ｈｅｐｓｕｌｆａｍ）、ヘレグリン、ヘキサメチレンビスアセトアミド、ヒペリシン、イバンドロン酸、イダルビシン、イドキシフェン、イドラマントン、イルモホシン、イロマスタット、イミダゾアクリドン（ｉｍｉｄａｚｏａｃｒｉｄｏｎｅｓ）、イミキモド、免疫賦活ペプチド、インスリン様成長因子−１レセプター阻害剤、インターフェロンアゴニスト、インターフェロン、インターロイキン、イオベングアン、ヨードドキソルビシン、イポメアノール，４−、イロプラクト（ｉｒｏｐｌａｃｔ）、イルソグラジン、イソベンガゾール（ｉｓｏｂｅｎｇａｚｏｌｅ）、イソホモハリコンドリンＢ（ｉｓｏｈｏｍｏｈａｌｉｃｏｎｄｒｉｎ  Ｂ）、イタセトロン、ジャスプラキノリド（ｊａｓｐｌａｋｉｎｏｌｉｄｅ）、カハラリドＦ（ｋａｈａｌａｌｉｄｅ  Ｆ）、ラメラリン−Ｎトリアセテート、ランレオチド、レイナマイシン、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レプトルスタチン（ｌｅｐｔｏｌｓｔａｔｉｎ）、レトロゾール、白血病抑制因子、白血球αインターフェロン、ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン、リュープロレリン、レバミゾール、リアロゾール、直鎖ポリアミン類似体、親油性二糖類ペプチド、親油性白金複合体、リッソクリンアミド７（ｌｉｓｓｏｃｌｉｎａｍｉｄｅ  ７）、ロバブラチン、ロンブリシン、ロメトレキソール、ロニダミン、ロソキサントロン、ロバスタチン、ロキソリビン、ルルトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、ルテチウムテクサフィリン、リソフィリン（ｌｙｓｏｆｙｌｌｉｎｅ）、細胞溶解性ペプチド、マイタンシン、マンノスタチンＡ、マリマスタット、マソプロコール、マスピン、マトリライシン阻害剤、マトリックスメタロプロ���イナーゼ阻害剤、メノガリル、メルバロン（ｍｅｒｂａｒｏｎｅ）、メテレリン、メチオニネース、メトクロプラミド、ＭＩＦ阻害剤、ミフェプリストーン、ミルテフォシン、ミリモスチム、ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン類似体、ミトナフィド、マイトトキシン線維芽細胞成長因子−サポリン、ミトキサントロン、モファロテン、モルグラモスチム、モノクローナル抗体ヒト絨毛性生殖腺刺激ホルモン、モノホスホリルリピドＡ＋ミオバクテリウム細胞壁ｓｋ（ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌ  ｌｉｐｉｄ  Ａ＋ｍｙｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃｅｌｌ  ｗａｌｌ  ｓｋ）、モピダモール、多剤耐性遺伝子阻害剤、多発性腫瘍抑制遺伝子１ベースの療法剤、マスタード抗癌剤、ミカペルオキシドＢ（ｍｙｃａｐｅｒｏｘｉｄｅ  Ｂ）、ミコバクテリア細胞壁抽出物、ミリアポロン（ｍｙｒｉａｐｏｒｏｎｅ）、Ｎ−アセチルジナリン（Ｎ−ａｃｅｔｙｌｄｉｎａｌｉｎｅ）、Ｎ−置換ベンズアミド、ナファレリン、ナグレスチプ（ｎａｇｒｅｓｔｉｐ）、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナパビン（ｎａｐａｖｉｎ）、ナフテルピン（ｎａｐｈｔｅｒｐｉｎ）、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネモルビシン（ｎｅｍｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ネリドロン酸、中性エンドペプチダーゼ、ニルタミド、ニサマイシン（ｎｉｓａｍｙｃｉｎ）、酸化窒素モジュレーター、窒素酸化物抗酸化剤、ニトルリン（ｎｉｔｒｕｌｌｙｎ）、０６−ベンジルグアニン、オクトレオチド
、オキセノン（ｏｋｉｃｅｎｏｎｅ）、オリゴヌクレオチド、オナプリストン、オンダンセトロン、オンダンセトロン、オラシン（ｏｒａｃｉｎ）、経口用サイトカイン誘導剤、オルマプラチン、オサテロン、オキサリプラチン、オギザウノマイシン、パクリタキセル、パクリタキセル類似体、パクリタキセル誘導体、パラウアミン（ｐａｌａｕａｍｉｎｅ）、パルミトイルリゾキシン（ｐａｌｍｉｔｏｙｌｒｈｉｚｏｘｉｎ）、パミドロン酸、パナキシトリオール（ｐａｎａｘｙｔｒｉｏｌ）、パノミフェン、パラバクチン、パゼリプチン、ペガスパルガーゼ、ペルデシン、ペントサンポリサルフェートナトリウム、ペントスタチン、ペントロゾール（ｐｅｎｔｒｏｚｏｌｅ）、ペルフルブロン、ペルホスファミド、ペリリルアルコール、フェナジノマイシン、酢酸フェニル、ホスファターゼ阻害剤、ピシバニール、塩酸ピロカルピン、ピラルビシン、ピリトレキシム、プルアセチンＡ（ｐｌａｃｅｔｉｎ  Ａ）、プルアセチンＢ（ｐｌａｃｅｔｉｎ  Ｂ）、プラスミノーゲン活性化因子インヒビター、白金複合体、白金複合体群、白金トリアミン錯体、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プロピルビス−アクリドン、プロスタグランジンＪ’２、プロテアソーム阻害剤、プロテインＡベースの免疫調節剤、プロテインキナーゼＣ阻害剤、プロテインキナーゼＣ阻害剤（微細藻類）、プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤、プルプリン、ピラゾロアクリジン、ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン複合体、ｒａｆアンタゴニスト、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ｒａｓ阻害剤、ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤、脱メチル化レテリプチン、レニウムＲｅ１８６エチドロン酸、リゾキシン、リボザイム、ＲＩＩレチンアミド、ログレチミド、ロヒツキン（ｒｏｈｉｔｕｋｉｎｅ）、ロムルチド、ロキニメクス、ルビギノンＢ１（ｒｕｂｉｇｉｎｏｎｅ  Ｂ１）、ルボキシル（ｒｕｂｏｘｙｌ）、サフィンゴール、サイントピン（ｓａｉｎｔｏｐｉｎ）、ＳａｒＣＮＵ、サルコフィトールＡ（ｓａｒｃｏｐｈｙｔｏｌ  Ａ）、サルグラモスチム、Ｓｄｉ  Ｉ模倣体、セムスチン、老化誘導阻害剤１、センスオリゴヌクレオチド、シグナル伝達阻害剤、シグナル伝達モジュレーター、単鎖抗原結合蛋白質、シゾフィラン、ソブゾキサン、ボロカプタートナトリウム、フェニル酢酸ナトリウム、ソルベロール（ｓｏｌｖｅｒｏｌ）、ソマトメジン結合タンパク質、ソネルミン（ｓｏｎｅｒｍｉｎ）、スパルホス酸、スピカマイシンＤ、スピロムスチン、スプレノペンチン（ｓｐｌｅｎｏｐｅｎｔｉｎ）、スポンギスタチン１（ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ  １）、スクアラミン、幹細胞阻害剤、幹細胞分割阻害剤、スチピアミド（ｓｔｉｐｉａｍｉｄｅ）、ストロメリシン阻害剤、スルフィノシン（ｓｕｌｆｉｎｏｓｉｎｅ）、超活性血管作用性小腸ペプチドアンタゴニスト、スラジスタ（ｓｕｒａｄｉｓｔａ）、スラミン、スワインソニン、合成グリコサミノグリカン、タリムスチン、タモキシフェンメチオジド、タウロムスチン、タザロテン、テコガランナトリウム、テガフール、テルラピリリウム（ｔｅｌｌｕｒａｐｙｒｙｌｉｕｍ）、テロメラーゼ阻害剤、テモポルフィン、テモゾロマイド、テニポシド、テトラクロロデカオキサイド、テトラゾミン（ｔｅｔｒａｚｏｍｉｎｅ）、タリブラスチン（ｔｈａｌｉｂｌａｓｔｉｎｅ）、チオコラリン（ｔｈｉｏｃｏｒａｌｉｎｅ）、トロンボポエチン、トロンボポエチン模倣体、サイマルファシン、チモポエチン受容体アゴニスト、チモトリナン、甲状腺刺激ホルモン、スズエチルエチオプルプリン（ｔｉｎ  ｅｔｈｙｌ  ｅｔｉｏｐｕｒｐｕｒｉｎ）、チラパザミン、二塩化チタノセン、トプセンチン（ｔｏｐｓｅｎｔｉｎ）、トレミフェン、全能性幹細胞因子、翻訳阻害剤、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリシリビン、トリメトレキサート、トリプトレリン、トロピセトロン、ツロステリド、チロシンキナーゼ阻害剤、チルホスチン、ＵＢＣ阻害剤、ウベニメクス、泌尿生殖洞由来増殖阻害因子、ウロキナーゼ
レセプターアンタゴニスト、バプレオチド、バリオリンＢ（ｖａｒｉｏｌｉｎ  Ｂ）、ベクター系（赤血球遺伝子治療）、ベラレソール、ベラミン（ｖｅｒａｍｉｎｅ）、ベルジン（ｖｅｒｄｉｎ）、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ビンキサルチン、バイタクシン、ボロゾール、ザノテロン（ｚａｎｏｔｅｒｏｎｅ）、ゼニプラチン、ジラスコルブ、および、ジノスタチンスチマラマー。
【０１６３】
一実施形態では、他の抗癌剤はインターフェロンαである。
他の実施形態では、他の抗癌剤はインターロイキン２である。
一実施形態では、他の抗癌剤はナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、スルホン酸アルキル、トリアゼンなどのアルキル化剤、または白金含有薬剤である。
【０１６４】
一実施形態では、他の抗癌剤はトリアゼンアルキル化剤である。
特定の実施形態では、他の抗癌剤はテモゾロマイドである。
テモゾロマイドは、約６０ｍｇ／ｍ2（被験体の体表面積）から約２５０ｍｇ／ｍ2および約１００ｍｇ／ｍ2から約２００ｍｇ／ｍ2の範囲の用量で被験体に投与可能である。特定の実施形態では、テモゾロマイドの用量は、約１０ｍｇ／ｍ2、約１ｍｇ／ｍ2、約５ｍｇ／ｍ2、約１０ｍｇ／ｍ2、約２０ｍｇ／ｍ2、約３０ｍｇ／ｍ2、約４０ｍｇ／ｍ2、約
５０ｍｇ／ｍ2、約６０ｍｇ／ｍ2、約７０ｍｇ／ｍ2、約８０ｍｇ／ｍ2、約９０ｍｇ／ｍ2、約１００ｍｇ／ｍ2、約１１０ｍｇ／ｍ2、約１２０ｍｇ／ｍ2、約１３０ｍｇ／ｍ2、
約１４０ｍｇ／ｍ2、約１５０ｍｇ／ｍ2、約１６０ｍｇ／ｍ2、約１７０ｍｇ／ｍ2、約１８０ｍｇ／ｍ2、約１９０ｍｇ／ｍ2、約２００ｍｇ／ｍ2、約２１０ｍｇ／ｍ2、約２２０ｍｇ／ｍ2、約２３０ｍｇ／ｍ2、約２４０ｍｇ／ｍ2、または約２５０ｍｇ／ｍ2である。
【０１６５】
特定の実施形態では、テモゾロマイドは経口投与される。
一実施形態では、テモゾロマイドは約１５０ｍｇ／ｍ2から約２００ｍｇ／ｍ2の範囲の用量で被験体に経口投与される。
【０１６６】
他の実施形態では、テモゾロマイドは１日に１回、約１５０ｍｇ／ｍ2から約２００ｍ
ｇ／ｍ2の範囲の用量で被験体に５日間連続で経口投与される。
特定の実施形態では、テモゾロマイドは１−５日目に１日に１回、約１５０ｍｇ／ｍ2
から約２００ｍｇ／ｍ2の範囲の用量で被験体に５日間連続で経口投与され、次いで再び
２８−３２日目に１日に１回、約１５０ｍｇ／ｍ2から約２００ｍｇ／ｍ2の範囲の用量で５日間連続で経口投与され、次いで５５−５９日目に再び１日に１回、約１５０ｍｇ／ｍ2から約２００ｍｇ／ｍ2の範囲の用量で５日間連続で経口投与される。
【０１６７】
特定の実施形態では、他の抗癌剤はプロカルバジンである。
プロカルバジンは、約５０ｍｇ／ｍ2（被験体の体表面積）から約１００ｍｇ／ｍ2および約６０ｍｇ／ｍ2から約１００ｍｇ／ｍ2の範囲の用量で被験体に投与可能である。特定の実施形態では、プロカルバジンの用量は、約１０ｍｇ／ｍ2、約１ｍｇ／ｍ2、約５ｍｇ／ｍ2、約１０ｍｇ／ｍ2、約２０ｍｇ／ｍ2、約３０ｍｇ／ｍ2、約４０ｍｇ／ｍ2、約５
０ｍｇ／ｍ2、約６０ｍｇ／ｍ2、約７０ｍｇ／ｍ2、約８０ｍｇ／ｍ2、約９０ｍｇ／ｍ2
、約１００ｍｇ／ｍ2、約１１０ｍｇ／ｍ2、約１２０ｍｇ／ｍ2、約１３０ｍｇ／ｍ2、約１４０ｍｇ／ｍ2、約１５０ｍｇ／ｍ2、約１６０ｍｇ／ｍ2、約１７０ｍｇ／ｍ2、約１８０ｍｇ／ｍ2、約１９０ｍｇ／ｍ2、約２００ｍｇ／ｍ2、約２１０ｍｇ／ｍ2、約２２０ｍｇ／ｍ2、約２３０ｍｇ／ｍ2、約２４０ｍｇ／ｍ2、約２５０ｍｇ／ｍ2、約２６０ｍｇ／ｍ2、約２７０ｍｇ／ｍ2、約２８０ｍｇ／ｍ2２、約２９０ｍｇ／ｍ2、約３００ｍｇ／ｍ2、約３１０ｍｇ／ｍ2、約３２０ｍｇ／ｍ2、約３３０ｍｇ／ｍ2、約３４０ｍｇ／ｍ2、
約３５０ｍｇ／ｍ2、約３６０ｍｇ／ｍ2、約３７０ｍｇ／ｍ2、約３８０ｍｇ／ｍ2、約３９０ｍｇ／ｍ2、約４００ｍｇ／ｍ2、約４１０ｍｇ／ｍ2、約４２０ｍｇ／ｍ2、約４３０ｍｇ／ｍ2、約４４０ｍｇ／ｍ2、約４５０ｍｇ／ｍ2、約４６０ｍｇ／ｍ2、約４７０ｍｇ／ｍ2、約４８０ｍｇ／ｍ2、約４９０ｍｇ／ｍ2、または約５００ｍｇ／ｍ2である。
【０１６８】
特定の実施形態では、プロカルバジンは静脈内投与される。
一実施形態では、プロカルバジンは約５０ｍｇ／ｍ2から約１００ｍｇ／ｍ2の範囲の用量で被験体に静脈内投与される。
【０１６９】
他の実施形態では、プロカルバジンは１日に１回、約５０ｍｇ／ｍ2から約１００ｍｇ
／ｍ2の範囲の用量で被験体に５日間連続で静脈内投与される。
特定の実施形態では、プロカルバジンは１−５日目に１日に１回、約５０ｍｇ／ｍ2か
ら約１００ｍｇ／ｍ2の範囲の用量で被験体に５日間連続で静脈内投与され、次いで再び
２８−３２日目に１日に１回、約５０ｍｇ／ｍ2から約１００ｍｇ／ｍ2の範囲の用量で５日間連続で静脈内投与され、次いで５５−５９日目に再び１日に１回、約５０ｍｇ／ｍ2
から約１００ｍｇ／ｍ2の範囲の用量で５日間連続で静脈内投与される。
【０１７０】
他の実施形態では、プロカルバジンは約５０ｍｇ／ｍ2から約１００ｍｇ／ｍ2の範囲の用量で被験体に１回静脈内投与される。
特定の実施形態では、他の抗癌剤はダカルバジンである。
【０１７１】
ダカルバジンは、約６０ｍｇ／ｍ2（被験体の体表面積）から約２５０ｍｇ／ｍ2および約１５０ｍｇ／ｍ2から約２５０ｍｇ／ｍ2の範囲の用量で被験体に投与可能である。特定の実施形態では、ダカルバジンの用量は、約１０ｍｇ／ｍ2、約１ｍｇ／ｍ2、約５ｍｇ／ｍ2、約１０ｍｇ／ｍ2、約２０ｍｇ／ｍ2、約３０ｍｇ／ｍ2、約４０ｍｇ／ｍ2、約５０
ｍｇ／ｍ2、約６０ｍｇ／ｍ2、約７０ｍｇ／ｍ2、約８０ｍｇ／ｍ2、約９０ｍｇ／ｍ2、
約１００ｍｇ／ｍ2、約１１０ｍｇ／ｍ2、約１２０ｍｇ／ｍ2、約１３０ｍｇ／ｍ2、約１４０ｍｇ／ｍ2、約１５０ｍｇ／ｍ2、約１６０ｍｇ／ｍ2、約１７０ｍｇ／ｍ2、約１８０ｍｇ／ｍ2、約１９０ｍｇ／ｍ2、約２００ｍｇ／ｍ2、約２１０ｍｇ／ｍ2、約２２０ｍｇ／ｍ2、約２３０ｍｇ／ｍ2、約２４０ｍｇ／ｍ2、約２５０ｍｇ／ｍ2、約２６０ｍｇ／ｍ2、約２７０ｍｇ／ｍ2、約２８０ｍｇ／ｍ2、約２９０ｍｇ／ｍ2、約３００ｍｇ／ｍ2、
約３１０ｍｇ／ｍ2、約３２０ｍｇ／ｍ2、約３３０ｍｇ／ｍ2、約３４０ｍｇ／ｍ2、約３５０ｍｇ／ｍ2、約３６０ｍｇ／ｍ2、約３７０ｍｇ／ｍ2、約３８０ｍｇ／ｍ2、約３９０ｍｇ／ｍ2、約４００ｍｇ／ｍ2、約４１０ｍｇ／ｍ2、約４２０ｍｇ／ｍ2、約４３０ｍｇ／ｍ2、約４４０ｍｇ／ｍ2、約４５０ｍｇ／ｍ2、約４６０ｍｇ／ｍ2、約４７０ｍｇ／ｍ2、約４８０ｍｇ／ｍ2、約４９０ｍｇ／ｍ2、または約５００ｍｇ／ｍ2である。
【０１７２】
特定の実施形態では、ダカルバジンは静脈内投与される。
一実施形態では、ダカルバジンは約１５０ｍｇ／ｍ2から約２５０ｍｇ／ｍ2の範囲の用量で被験体に静脈内投与される。
【０１７３】
他の実施形態では、ダカルバジンは１日に１回、約１５０ｍｇ／ｍ2から約２５０ｍｇ
／ｍ2の範囲の用量で被験体に５日間連続で静脈内投与される。
特定の実施形態では、ダカルバジンは１−５日目に１日に１回、約１５０ｍｇ／ｍ2か
ら約２５０ｍｇ／ｍ2の範囲の用量で被験体に５日間連続で静脈内投与され、次いで再び
２８−３２日目に１日に１回、約１５０ｍｇ／ｍ2から約２５０ｍｇ／ｍ2の範囲の用量で５日間連続で静脈内投与され、次いで５５−５９日目に再び１日に１回、約１５０ｍｇ／ｍ2から約２５０ｍｇ／ｍ2の範囲の用量で５日間連続で静脈内投与される。
【０１７４】
一実施形態では、ダカルバジンは約１５０ｍｇ／ｍ2から約２５０ｍｇ／ｍ2の範囲の用量で被験体に１回静脈内投与される。
一実施形態では、他の抗癌剤はエトポシド、テニポシド、トポテカン、イリノテカン、９−アミノカンプトテシン、カンプトテシン、またはクリスナトールなどのトポイソメラーゼＩ阻害剤である。
【０１７５】
特定の実施形態では、他の抗癌剤はイリノテカンである。
イリノテカンは、約５０ｍｇ／ｍ2（被験体の体表面積）から約１５０ｍｇ／ｍ2および約７５ｍｇ／ｍ2から約１５０ｍｇ／ｍ2の範囲の用量で被験体に投与可能である。特定の
実施形態では、イリノテカンの用量は、約１０ｍｇ／ｍ2、約１ｍｇ／ｍ2、約５ｍｇ／ｍ2、約１０ｍｇ／ｍ2、約２０ｍｇ／ｍ2、約３０ｍｇ／ｍ2、約４０ｍｇ／ｍ2、約５０ｍ
ｇ／ｍ2、約６０ｍｇ／ｍ2、約７０ｍｇ／ｍ2、約８０ｍｇ／ｍ2、約９０ｍｇ／ｍ2、約
１００ｍｇ／ｍ2、約１１０ｍｇ／ｍ2、約１２０ｍｇ／ｍ2、約１３０ｍｇ／ｍ2、約１４０ｍｇ／ｍ2、約１５０ｍｇ／ｍ2、約１６０ｍｇ／ｍ2、約１７０ｍｇ／ｍ2、約１８０ｍｇ／ｍ2、約１９０ｍｇ／ｍ2、約２００ｍｇ／ｍ2、約２１０ｍｇ／ｍ2、約２２０ｍｇ／ｍ2、約２３０ｍｇ／ｍ2、約２４０ｍｇ／ｍ2、約２５０ｍｇ／ｍ2、約２６０ｍｇ／ｍ2
、約２７０ｍｇ／ｍ2、約２８０ｍｇ／ｍ2、約２９０ｍｇ／ｍ2、約３００ｍｇ／ｍ2、約３１０ｍｇ／ｍ2、約３２０ｍｇ／ｍ2、約３３０ｍｇ／ｍ2、約３４０ｍｇ／ｍ2、約３５０ｍｇ／ｍ2、約３６０ｍｇ／ｍ2、約３７０ｍｇ／ｍ2、約３８０ｍｇ／ｍ2、約３９０ｍｇ／ｍ2、約４００ｍｇ／ｍ2、約４１０ｍｇ／ｍ2、約４２０ｍｇ／ｍ2、約４３０ｍｇ／ｍ2、約４４０ｍｇ／ｍ2、約４５０ｍｇ／ｍ2、約４６０ｍｇ／ｍ2、約４７０ｍｇ／ｍ2
、約４８０ｍｇ／ｍ2、約４９０ｍｇ／ｍ2、または約５００ｍｇ／ｍ2である。
【０１７６】
特定の実施形態では、イリノテカンは静脈内投与される。
一実施形態では、イリノテカンは約５０ｍｇ／ｍ2から約１５０ｍｇ／ｍ2の範囲の用量で被験体に静脈内投与される。
【０１７７】
他の実施形態では、イリノテカンは１日に１回、約５０ｍｇ／ｍ2から約１５０ｍｇ／
ｍ2の範囲の用量で被験体に５日間連続で静脈内投与される。
特定の実施形態では、イリノテカンは１−５日目に１日に１回、約５０ｍｇ／ｍ2から
約１５０ｍｇ／ｍ2の範囲の用量で被験体に５日間連続で静脈内投与され、次いで再び２
８−３２日目に１日に１回、約５０ｍｇ／ｍ2から約１５０ｍｇ／ｍ2の範囲の用量で５日間連続で静脈内投与され、次いで５５−５９日目に再び１日に１回、約５０ｍｇ／ｍ2か
ら約１５０ｍｇ／ｍ2の範囲の用量で５日間連続で静脈内投与される。
【０１７８】
一実施形態では、本発明は、有効量の（ｉ）イソキノリン化合物および（ｉｉ）１つまたは複数の他の抗癌剤の投与を提供する。
一実施形態では、（ｉ）イソキノリン化合物および（ｉｉ）１つまたは複数の他の抗癌剤は、そのような薬剤が癌の治療のための単独治療として使用される場合に通常採用される用量で投与される。
【０１７９】
他の実施形態では、（ｉ）イソキノリン化合物および（ｉｉ）１つまたは複数の他の抗癌剤は相乗的に作用し、そのような薬剤が癌の治療のための単独治療として使用される場合に通常採用される用量より少ない用量で投与される。
【０１８０】
投与される（ｉ）イソキノリン化合物および（ｉｉ）１つまたは複数の他の抗癌剤の用量ならびに投与計画は、限定はされないが、治療される癌、被験体の総合的健康状態、投与する医師の判断力を含めた様々なパラメータによって決められることがえきる。
【０１８１】
一実施形態では、他の抗癌剤はＯ−６−ベンジルグアニンである。
他の実施形態では、他の抗癌剤はＯ−６−ベンジルグアニンおよびテモゾロマイドである。
【０１８２】
他の実施形態では、他の抗癌剤はＯ−６−ベンジルグアニンおよびプロカルバジンである。
さらに別の実施形態では、他の抗癌剤はＯ−６−ベンジルグアニンおよびデカルバジンである。
【０１８３】
４．５．９．３  癌の複合治療
イソキノリン化合物は、限定はされないが、手術、放射線治療、または癌ワクチンなどの免疫療法を含めた１つまたは複数の追加的な抗癌治療を受けたことがあるかまたは現在受けている被験体に投与可能である。
【０１８４】
一実施形態では、本発明は、癌を治療または予防するための方法であって、治療または予防を必要とする被験体に（ａ）癌を治療または予防するのに有効なイソキノリン化合物のある量、および（ｂ）限定はされないが手術、放射線治療、または癌ワクチンなどの免疫療法を含めた他の抗癌治療を投与する工程を含む方法を提供する。
【０１８５】
一実施形態では、他の抗癌治療は放射線治療である。
他の実施形態では、他の抗癌治療は手術である。
さらに他の実施形態では、他の抗癌治療は免疫療法である。
【０１８６】
特定の実施形態では、癌を治療または予防するための本方法は、（ｉ）有効量のイソキノリン化合物および（ｉｉ）放射線治療を投与する工程を含む。この放射線治療は、イソキノリン化合物と同時に、その前に、または後に、一実施形態ではイソキノリン化合物の投与の少なくとも１時間、５時間、１２時間、１日、１週間、１カ月前、または後に、他の実施形態ではその数カ月（例えば最長で３カ月）前、または後に投与可能である。
【０１８７】
他の抗癌治療が放射線治療であるとき、治療される癌のタイプに応じていずれの放射線治療プロトコールが使用可能である。例えば、限定する方式ではないが、Ｘ線放射が投与される可能性がある。特に、深層の腫瘍については高エネルギーのメガボルト（１ＭｅＶのエネルギーを上回る放射）が使用される可能性があり、皮膚癌については電子ビームおよび常用電圧のＸ線放射が使用される可能性がある。ラジウム、コバルト、および他の元素の放射活性同位元素などのガンマ線を発射する放射性同位元素が投与されること可能性がある。
【０１８８】
付け加えると、本発明は、化学療法または放射線治療が治療される被験体に結果として負の副作用を与える場合に、化学療法または放射線治療の代替策としてイソキノリン化合物を使用する癌の治療の方法を提供する。治療される被験体は場合によっては手術、放射線治療、または免疫療法などの他の抗癌治療で治療される可能性がある。
【０１８９】
イソキノリン化合物にはまた、限定はされないが、例えば白血病およびリンパ腫を含めたある種の癌の治療についてはインビトロまたは生体外で使用可能であり、そのような治療は自家造血幹細胞移植が含まれる。これは、被験体の自家造血幹細胞が採取され、すべての癌細胞を取り除く処理を含むことができ、その後、イソキノリン化合物および／または放射の投与を介して被験体の残りの骨髄細胞集団が根絶され、得られた幹細胞が被験体に注ぎ戻される。これに続いて対症療法を提供することができ、その間に骨髄機能が再生され、被験体が回復する。
【０１９０】
４．６  本発明の治療的／予防的投与および組成物
その活性に起因して、イソキノリン化合物は、獣医薬およびヒトの医薬に都合良く有用である。上述されたように、イソキノリン化合物は、治療または予防を必要とする被験体の状態を治療または予防するために有用である。
【０１９１】
イソキノリン化合物は、被験体の状態を治療または予防するのに有効な量で投与可能である。
被験体に投与されるとき、イソキノリン化合物は、生理学的に受容される担体またはビヒクルを含む組成物の成分として投与可能である。イソキノリン化合物を含むこの組成物は経口投与されることができる。イソキノリン化合物は、任意の他の都合の良い経路で、
例えば輸液もしくはボーラス注射によって、上皮もしくは皮膚と粘膜（例えば口腔、直腸、および腸の粘膜等）との内面を通じた吸収によって投与されることもでき、他の生物学的に活性な薬剤と共に投与されることもできる。投与は、全身または局所でもよい。様々な送達系、例えば、リポソーム、微粒子、マイクロカプセル、カプセル中への封入が知られており、投与可能である。
【０１９２】
投与の方法には、限定はされないが、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、脳内、膣内、経皮、直腸、吸入によって、または局所、特に耳、鼻、眼、または皮膚への投与が含まれる。いくつかの例では、投与は結果として血流中へのイソキノリン化合物の放出につながるであろう。
【０１９３】
一実施形態では、イソキノリン化合物は経口投与される。
他の実施形態では、イソキノリン化合物を局所的に投与することが望ましい可能性がある。これは、例えば、限定する方式ではないが、手術中の局所的な注入、例えば手術後の創傷包帯と併せた局所的塗布によって、注射によって、カテーテルによって、坐剤または浣腸によって、または移植物によって達成されることが可能であり、前記移植物はシアラスティック膜などの膜、または繊維を含めた多孔質、非孔質、またはゼラチン質の材料である。
【０１９４】
ある実施形態では、イソキノリン化合物を中枢神経系または胃腸管の中に、脳室内、髄腔内、および硬膜外注入、および浣腸を含めたいずれかの適切な経路によって導入することが望ましい可能性がある。脳室内注入は、例えばオマヤレザバーなどの貯蔵器に取り付けられた脳室内カテーテルによって容易に可能である。
【０１９５】
例えばネブライザの吸入器およびエアゾール化剤を伴う製剤の使用によって、またはフルオロカーボンのオール、合成の肺表面活性剤の中での灌流を介して、肺内投与が採用されることができる。ある実施形態では、イソキノリン化合物は従来の結合剤およびトリグリセリド類などのビヒクルを伴って、坐剤として調剤されることができる。
【０１９６】
他の実施形態では、イソキノリン化合物は、小胞、特にリポソームとして送達することもできる（ランガー（Ｌａｎｇｅｒ）、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７−１５３３ページ（１９９０年）およびＴｒｅａｔ  ｏｒ  ｐｒｅｖｅｎｔら、Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  ３１７−３２７および３５３−３６５ページ（１９８９年）参照）。
【０１９７】
さらに別の実施形態では、イソキノリン化合物は、制御放出系または持続放出系として送達することもできる（例えばグッドソン（Ｇｏｏｄｓｏｎ）、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ、ｓｕｐｒａ、ｖｏｌ．２、ｐｐ．１１５−１３８（１９８４年）参照）。ランガー（Ｌａｎｇｅｒ）、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７−１５３３ページ（１９９０年）の総説で考察された他の制御または持続放出系を使用することもできる。一実施形態では、ポンプを使用することができる（ランガー（Ｌａｎｇｅｒ）、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７−１５３３ページ（１９９０年）；セフトン（Ｓｅｆｔｏｎ）、ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１ページ（１９８７年）；ブッフバルドら（Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｓｕｒｇｅｒｙ  ８８：５０７ページ（１９８０年）；およびソーデックら（Ｓａｕｄｅｋ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ  Ｍｅｄ．３２１：５７４ページ（１９８９年））。他の実施形態では、ポリマー材料を使用することもできる（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ（ランガー（Ｌａｎｇｅｒ）およびワイズ（Ｗｉｓｅ）ｅｄｓ．、１９７４年）；Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ、Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｄｅ
ｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ（スモーレン（Ｓｍｏｌｅｎ）およびボール（Ｂａｌｌ）ｅｄｓ．、１９８４年）；レンジャー（Ｒａｎｇｅｒ）およびペッパス（Ｐｅｐｐａｓ）、Ｊ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２：６１ページ（１９８３年）；レビーら（Ｌｅｖｙ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｓｃｉｅｎｃｅ
２２８：１９０ページ（１９３５年）；デューリングら（Ｄｕｒｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．）、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒａｌ．２５：３５１ページ（１９８９年）；およびホワードら（Ｈｏｗａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．７１：１０５ページ（１９８９年）参照）。
【０１９８】
さらに別の実施形態では、制御または持続放出系は、イソキノリン化合物の標的の近傍、例えば脊柱、脳、皮膚、肺、または胃腸管に置かれることができ、したがって全身用量のわずかしか必要としない。
【０１９９】
本組成物は、場合によっては被験体への適切な投与のための形態を提供するように医薬として許容されるビヒクルの適切な量を含むこともできる。
そのような医薬品ビヒクルは、水、および石油、動物性、植物性、または合成由来の油を含む油、例えばピーナッツ油、大豆油、鉱油、胡麻油などといった液体であってもよい。医薬品ビヒクルは、生理食塩水、アラビアゴム、ゼラチン、デンプン糊、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ、尿素などであってもよい。付け加えると、助剤、安定化剤、増量剤、滑沢剤、および着色剤を使用することもできる。一実施形態では、医薬として許容されるビヒクルは、被験体に投与されるときに無菌である。イソキノリン化合物が静脈内投与される場合、水は特に有用なビヒクルである。生理食塩水溶液および水性デキストロースおよびグリセロールの溶液は、特に注射可能な溶液に液体ビヒクルとして使用されることができる。適切な医薬品としてのビヒクルにはまた、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどが含まれる。所望であれば、本組成物は少量の湿潤剤または乳化剤、またはｐＨ緩衝剤を含むこともできる。
【０２００】
本組成物は溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、丸薬、小粒、カプセル、液体含有カプセル、粉末、持続放出製剤、坐剤、エマルジョン、エアゾール、スプレー、懸濁液、または使用に適した任意の他の形態をとることが可能である。一実施形態では、本組成物はカプセルの形態である（例えば米国特許第５６９８１５５号明細書参照）。適切な医薬品ビヒクルの他の例は、本願明細書に援用するＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １４４７−１６７６ページ（アルフォンソ（Ａｌｆｏｎｓｏ）アール・ジェナロ（Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ）ｅｄｓ．、１９ｔｈ  ｅｄ．１９９５年）に記述されている。
【０２０１】
一実施形態では、イソキノリン化合物は、ヒトへの経口投与に適した組成物として常法に従って製剤される。経口送達用の組成物は、例えば錠剤、トローチ剤、水性もしくは油性の懸濁液、顆粒、粉末、エマルジョン、カプセル、シロップ、またはエリキシル剤の形であってもよい。経口投与される組成物は、医薬品として快い製剤を提供するために１つまたは複数の薬剤、例えば、フルクトース、アスパルテーム、またはサッカリンなどの甘味料；ペパーミント、ウィンターグリーン油、またはサクランボなどの香料添加剤；着色剤；および保存剤を含むこともできる。さらに、錠剤または丸薬の形では、本組成物は胃腸管内での分解および吸収を遅らせ、それによって引き延ばされた期間にわたって持続作用を提供するためにコーティングされることができる。浸透活性を駆動するイソキノリン化合物を取り巻く選択透過性の膜も、経口投与組成物にとって適している。これら後者のプラットホームでは、カプセルを取り巻く環境からの流体は駆動化合物によって吸収され、これが膨らむことで隙間を通して薬剤または薬剤組成物を移動させる。これらの送達プ
ラットホームは、即時放出型の製剤の急増プロファイルとは逆に基本的にゼロ次の送達プロファイルを提供することができる。モノステアリン酸グリセロールまたはステアリン酸グリセロールなどの時間遅延物質を使用することもできる。経口組成物は、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、および炭酸マグネシウムなどの標準的なビヒクルを含むこともできる。一実施形態では、ビヒクルは医薬品グレードである。
【０２０２】
他の実施形態では、イソキノリン化合物は静脈内投与のために製剤可能である。通常では、静脈内投与のための組成物は無菌で等張の水性緩衝液を含む。必要であれば、この組成物は溶解補助剤を含むこともできる。静脈内投与のための組成物は、場合によっては、注射の部位の痛みを少なくするためにリグノカインなどの局所麻酔剤を含むことができる。概して、これらの成分は別々、または単位投与形態の中に一緒に混合されるかどちらかで、例えば、活性薬剤の量を表示したアンプルまたはサシェなどの密封容器内の乾燥した真空凍結乾燥粉末または無水濃縮物として供給される。イソキノリン化合物を注入によって投与すべき場合、これらは例えば、無菌の医薬品グレードの水または生理食塩水を含む輸液ボトルで投薬されることができる。イソキノリン化合物が注射によって投与される場合、注射のための滅菌水または生理食塩水のアンプルは投与の前にこれらの成分が混合され得るように提供されることができる。
【０２０３】
イソキノリン化合物は、制御放出もしくは持続放出手段によって、または当業者によく知られている送達デバイスによって投与されることができる。例には、限定はされないが、各々を本願に援用される米国特許第３８４５７７０号明細書；第３９１６８９９号明細書；第３５３６８０９号明細書；第３５９８１２３号明細書；第４００８７１９号明細書；第５６７４５３３号明細書；第５０５９５９５号明細書；第５５９１７６７号明細書；第５１２０５４８号明細書；第５０７３５４３号明細書；第５６３９４７６号明細書；第５３５４５５６号明細書；および第５７３３５５６号明細書に記述されたものが含まれる。そのような投与形態は、異なる比で所望の放出プロファイルを提供するために、例えばヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマー・マトリックス、ゲル、透過膜、浸透系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、ミクロスフィア、またはこれらの組合せを使用して１つまたは複数の活性成分の制御もしくは持続放出を提供するように使用されることができる。本願に述べられたものも含めて当業者に知られている適切な制御もしくは持続放出製剤は、本発明の活性成分との使用のために容易に選択されることが可能である。したがって本発明は、限定はされないが、錠剤、カプセル、ジェルキャップ、制御もしくは持続放出に適したカプレットなどの経口投与に適した単一の単位投与形態を包含する。
【０２０４】
一実施形態では、制御もしくは持続放出組成物は、最小限の時間で状態を治療または予防するための最少量のイソキノリン化合物を含む。制御もしくは持続放出組成物の利点は、薬物の活性の延長、服用頻度の減少、および被験体のコンプライアンスの向上を含む。付け加えると、制御もしくは持続放出組成物は、作用の開始の時間、またはイソキノリン化合物の血中レベルなどの他の特性に好都合に影響を与えることができ、したがって有害な副作用の発生を低減することが可能である。
【０２０５】
制御もしくは持続放出組成物は、所望の治療または予防効果を即座に生み出すイソキノリン化合物のある量を初期に放出し、治療もしくは予防効果のこのレベルを引き延ばされた期間にわたって維持するためにイソキノリン化合物の別の量を徐々にかつ連続的に放出することができる。体内のイソキノリン化合物の一定のレベルを維持するために、イソキノリン化合物は、代謝されて身体から排泄されるイソキノリン化合物の量を置き換えるであろう速度で投与形態から放出されることができる。活性成分の制御または持続放出は、限定はされないが、ｐＨの変化、温度の変化、酵素類の濃度もしくは利用可能性、水分の濃度もしくは利用可能性、または他の生理学的条件もしくは化合物を含めた様々な条件に
よって刺激されることができる。
【０２０６】
状態の治療または予防に有効なイソキノリン化合物の量は、標準的な臨床技術によって判定可能である。付け加えると、最適の用量範囲の確認を補助するために、場合によってはインビボまたはインビトロアッセイを採用することもできる。採用されるべき正確な用量は投与の経路および治療される状態の重篤度によって決められることができ、例えば公表されている臨床的研究の観点で、施術者の判断および各々の被験体の状況に従って決定されることができる。しかしながら、適切な有効用量は、約４時間ごとに約１０マイクログラムから約５グラムの範囲であるが、これらは通常では４時間ごとに約５００ｍｇ以下である。一実施形態では、有効用量は４時間ごとに約０．０１ｍｇ、０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１ｇ、約１．２ｇ、約１．４ｇ、約１．６ｇ、約１．８ｇ、約２．０ｇ、約２．２ｇ、約２．４ｇ、約２．６ｇ、約２．８ｇ、約３．０ｇ、約３．２ｇ、約３．４ｇ、約３．６ｇ、約３．８ｇ、約４．０ｇ、約４．２ｇ、約４．４ｇ、約４．６ｇ、約４．８ｇ、および約５．０ｇである。限定はされないが、約２時間ごと、約６時間ごと、約８時間ごと、約１２時間ごと、約２４時間ごと、約３６時間ごと、約４８時間ごと、約７２時間ごと、約毎週、約隔週、約３週間ごと、約毎月、および約隔月を含む様々な時間的期間にわたって同等の用量を投与することもできる。本願で述べられる有効用量は投与される合計量を指し、すなわち複数のイソキノリン化合物が投与される場合、有効用量は投与される合計の量に相当する。
【０２０７】
組成物は通常の混合法、造粒法、またはコーティング法それぞれに従って調製されることが可能であり、本組成物は重量または体積で、一実施形態では約０．１％から約９９％；他の実施形態では約１％から約７０％のイソキノリン化合物を含むことができる。
【０２０８】
イソキノリン化合物を使用する投与計画は、被験体のタイプ、種、年齢、体重、性別、病状；治療される状態の重篤度；投与の経路；被験体の腎臓または肝臓の機能；および採用される特定のイソキノリン化合物を含めた多様な要因に従って選択されることができる。当業者は、状態を治療または予防するために有用な薬の有効量を容易に決定することが可能である。
【０２０９】
イソキノリン化合物は、１回の日用量で投与可能であり、または合計の１日の用量が１日に２回、３回、または４回の分割用量で投与可能である。さらに、イソキノリン化合物は適切な鼻腔用ビヒクルの局所使用を介して鼻腔内の形態で、または当業者によく知られている経皮用皮膚貼布のそれらの形態を使用して経皮経路を介して投与可能である。経皮送達系の形で投与するために、投与を、投与計画全体を通じて断続的ではなく連続的なものとすることができる。他の例示的な局所用製剤は、クリーム、軟膏、ローション、エアゾール・スプレー、およびゲルを含み、イソキノリン化合物の濃度は、ｗ／ｗまたはｗ／ｖで約０．１％から約１５％の範囲にわたる。
【０２１０】
一実施形態では、本組成物は、（ｉ）イソキノリン化合物および（ｉｉ）他の抗癌剤のある量を含み、これらが一緒になって癌を治療または予防するのに有効である。他の実施形態では、（ｉ）イソキノリン化合物および（ｉｉ）他の抗癌剤の量は、組成物の重量で、組み合わされた併用化学療法薬剤の少なくとも０．０１％である。経口投与のために意図されるとき、この量は組成物の重量で約０．１％から約８０％に変わることができる。いくつかの経口組成物は組成物の重量で、約４％から約５０％の（ｉ）イソキノリン化合物および（ｉｉ）他の抗癌剤の組み合わせた量を含むこともできる。本発明の他の組成物は、非経口投与単位が組成物の重量で約０．０１％から約２％含むように調製される。
【０２１１】
イソキノリン化合物は、ヒトで使用される前に望ましい治療的または予防的活性に関し
てインビボまたはインビトロで分析されることが可能である。安全性および効果を示すために、動物モデル系を使用することが可能である。
【０２１２】
治療または予防を必要とする被験体の状態を治療または予防するための本方法はさらに、イソキノリン化合物を投与される被験体に他の予防的または治療薬を投与する工程を含むことができる。一実施形態では、他の予防的または治療薬は有効な量で投与される。他の予防的または治療薬には、限定はされないが、抗炎症薬剤、抗腎不全薬剤、抗糖尿病薬剤、抗心血管疾患薬剤、制吐剤、造血コロニー刺激因子、抗不安薬、および鎮痛薬が含まれる。
【０２１３】
一実施形態では、他の予防的または治療薬は、イソキノリン化合物のいずれかの考えられ得る副作用を低減するのに有用な薬剤である。そのような考えられ得る副作用には、限定はされないが、悪心、嘔吐、頭痛、低白血球数、低赤血球数、低血小板数、頭痛、発熱、倦怠感、筋肉痛、全身痛、骨痛、注射部分の痛み、下痢、神経障害、痒み、口の糜爛、脱毛、不安または憂鬱が含まれる。
【０２１４】
一実施形態では、イソキノリン化合物は、抗炎症薬剤の前、同時、または後に投与され、または互いに同じ日、または１時間、２時間、１２時間、２４時間、４８時間、もしくは７２時間以内に投与されることができる。
【０２１５】
他の実施形態では、イソキノリン化合物は、抗腎不全薬剤の前、同時、または後に投与され、または互いに同じ日、または１時間、２時間、１２時間、２４時間、４８時間、もしくは７２時間以内に投与されることができる。
【０２１６】
さらに別の実施形態では、イソキノリン化合物は、抗糖尿病薬剤の前、同時、または後に投与され、または互いに同じ日、または１時間、２時間、１２時間、２４時間、４８時間、もしくは７２時間以内に投与されることができる。
【０２１７】
さらに別の実施形態では、イソキノリン化合物は、抗心血管疾患薬剤の前、同時、または後に投与され、または互いに同じ日、または１時間、２時間、１２時間、２４時間、４８時間、もしくは７２時間以内に投与されることができる。
【０２１８】
さらなる実施形態では、イソキノリン化合物は、抗制吐薬剤の前、同時、または後に投与され、または互いに同じ日、または１時間、２時間、１２時間、２４時間、４８時間、もしくは７２時間以内に投与されることができる。
【０２１９】
他の実施形態では、イソキノリン化合物は、造血コロニー刺激因子の前、同時、または後に投与され、または互いに同じ日、または１時間、２時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、１週間、２週間、３週間、もしくは４週間以内に投与されることができる。
【０２２０】
さらなる実施形態では、イソキノリン化合物は、オピオイドまたは非オピオイド鎮痛薬の前、同時、または後に投与され、または互いに同じ日、または１時間、２時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、１週間、２週間、３週間、もしくは４週間以内に投与されることができる。
【０２２１】
さらに別の実施形態では、イソキノリン化合物は、抗不安薬の前、同時、または後に投与し、または互いに同じ日、または１時間、２時間、１２時間、２４時間、４８時間、もしくは７２時間以内に投与されることができる。
【０２２２】
他の予防的または治療薬の有効量は当業者によく知られている。しかしながら、他の予防的または治療薬の最適有効量範囲を判定することは、十分当業者の範囲内にある。他の予防的または治療薬が被験体に投与される場合の本発明の一実施形態では、イソキノリン化合物の有効量は、他の予防的または治療薬が投与されない場合のその有効量より少ない。この場合、理論に縛られることなく、イソキノリン化合物および他の予防的または治療薬は、状態を治療または予防するために相乗的に作用すると考えられる。
【０２２３】
本発明の方法で有用な抗炎症薬剤には、限定はされないが、コルチゾール、コルチゾン、フルドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、６α−メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、およびデキサメタゾンなどの副腎皮質ステロイド；アスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ジクロフェナク、ケトロラック、イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、オキサプロジン、メフェナム酸、メクロフェナミン酸、ピロキシカム、メロキシカム、ナブメトン、ロフェコキシブ、セレコキシブ、エトドラク、およびニメスリドなどの非ステロイド系抗炎症薬剤（ＮＳＡＩＤ）が含まれる。
【０２２４】
本発明の方法で有用な抗腎不全薬剤には、限定はされないが、カプトプリル、エナラプリラト、リシノプリル、ベナゼプリル、フォシノプリル、トランドラプリル、キナプリル、およびラミプリルなどのＡＣＥ（アンギオテンシン変換酵素）阻害剤；マンニトール、グリセリン、フロセミド、トレセミド、トリパミド、クロロチアジド、メチクロチアジド、インダパミド、アミロリド、およびスピロノラクトンなどの利尿薬；ならびにクロフィブラート、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、シプロフィブラート、およびベザフィブラートなどのフィブリック酸薬剤が含まれる。
【０２２５】
本発明の方法で有用な抗糖尿病薬剤には、限定はされないが、グルカゴン；ソマトスタチン；ジアゾキシド；トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、クロロプロパミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリクラジド、およびグリメピリドなどのスルホニル尿素；レパグリニド、およびナテグリニドなどのインスリン分泌促進薬；メトホルミンおよびフェンホルミンなどのビグアニド類；ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、およびトログリタゾンなどのチアゾリジンジオン類；アカルボースおよびミグリトールなどのα−グルコシダーゼ阻害剤が含まれる。
【０２２６】
本発明の方法で有用な抗心血管疾患薬剤には、限定はされないが、カルニチン；チアミン；アトロピン、スコポラミン、ホマトロピン、トロピカミド、ピレンジピン、イプラトロピウム、チオトロピウム、およびトルテロジンなどのムスカリン受容体拮抗薬が含まれる。
【０２２７】
本発明の方法で有用な制吐剤には、限定はされないが、メトクロプロミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタル、メトピマジン、ナビロン、オキシペムジル、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン、およびこれらの混合物が含まれる。
【０２２８】
本発明の方法で有用な造血コロニー刺激因子には、限定はされないが、フィルグラスチム、サルグラモスチム、モルグラモスチム、およびエポエチンαが含まれる。
本発明の方法で有用なオピオイド鎮痛薬には、限定はされないが、モルヒネ、ヘロイン、ハイドロモルヒネ、ハイドロコドン、オキシモルヒネ、オキシコドン、メトポン、アポ
モルヒネ、ノルモルヒネ、エトルフィン、ブプレノルフィン、メペリジン、ロペルミド、アニレリジン、エトヘプタジン、ピミニジン、ベータプロジン、ジフェノキシレート、フェンタニル、スフェンタニル、アルフェンタニル、レミフェンタニル、レボルファノール、デキストロメトルファン、フェナゾシン、ペンタゾシン、シクラゾシン、メタドン、イソメタドン、およびプロポキシフェンを含む。
【０２２９】
本発明の方法で有用な非オピオイド鎮痛薬には、限定はされないが、アスピリン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、ジクロフィナック、ジフルシナール、エトドラク、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、インドメタシン、ケトロラック、メクロフェナメート、メファナム酸、ナブメトン、ナプロキセン、ピロキシカム、およびスリンダクが含まれる。
【０２３０】
本発明の方法で有用な抗不安薬には、限定はされないが、ブスピロン、およびベンゾジアゼピン類、例えばジアゼパム、ロラゼパム、オキサザパム、クロラゼペート、クロナゼパム、クロルジアゼポキシドおよびアルプラゾラムが含まれる。
【０２３１】
４．７  キット
本発明は、被験体へのイソキノリン化合物の投与を簡易化することが可能なキットを包含する。
【０２３２】
本発明の通常のキットは、イソキノリン化合物の単位投与形態を含む。一実施形態では、単位投与形態は、有効量のイソキノリン化合物および生理学的に受容される担体またはビヒクルを含む無菌であることが可能な容器である。このキットはさらに、状態を治療または予防するためのイソキノリン化合物の使用法を指示するラベルまたは印刷された使用説明書を含む。このキットはまた、他の予防的または治療薬の単位投与形態、例えば有効量の他の予防的または治療薬を入れた容器をさらに含むこともできる。一実施形態では、このキットは、有効量のイソキノリン化合物および有効量の他の予防的または治療薬を含んだ容器を含む。他の予防的または治療薬の例には、限定はされないが、上記でリストアップされたものが含まれる。
【０２３３】
本発明のキットはさらに、単位投与形態を投与するために有用な装置を含む。そのような装置の例には、限定はされないが注射器、点滴バッグ、貼布、吸入器、および浣腸剤バッグが含まれる。
【０２３４】
本発明が以下の実施例でさらに説明されるが、これらは特許請求の範囲に述べられる本発明の範囲を限定するものではない。以下の実施例は、状態を治療または予防するためのイソキノリン化合物の有用性を実証することが可能である。
５．実施例
ａ）一般的方法
プロトンおよび13Ｃ核磁気共鳴（1Ｈおよび13Ｃ−ＮＭＲ）スペクトルをＶａｒｉａｎ
３００ＭＨｚ分光光度計から得た。化学シフトデータはｐｐｍでレポートされる。薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）を、シリカゲル６０Ｆ−２５４で予めコーティングしたＴＬＣプレートおよび予めコーティングしたＷｈａｔｍａｎ  ６ＯＡ  ＴＬＣプレート上の予備コーティングＴＬＣで実行した。中間体および最終化合物はすべてＮＭＲ（1Ｈまたは13Ｃ）と、質量スペクトル（ＭＳ）または元素分析データとに基づいて特徴づけた。元素
分析はＲｏｂｅｒｔｓｏｎ  Ｍｉｃｒｏｌｉｔ．研究所（ニュージャージー州Madison所
在）で行い、理論値の±．４％で記述される元素に対する結果を与えた。分析的ＨＰＬＣを、Ｗａｔｅｒｓ  ＵＶ  ２９９６ＰＡＤ（２５４ｎＭで設定）およびＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭＳ  Ｑｕａｔｔｒｏ  ＬＣ検出器を装備したＷａｔｅｒ  Ａｌｌｉａｎｃｅ２７９５シリーズシステムを使用するか、またはＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＬＣＴ検出器を装備した
Ｗａｔｅｒ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２６９０シリーズシステムを使用して行った。ＹＭＣ−Ｐａｃｋ−ＯＤＳ−ＡＱ（ＡＱ１２５０５−１５４６ＷＴシリーズ、サイズ１５０ｍｍＸ４．６ｍｍ、Ｓ−５μＭ）カラムを使用した。典型的には、勾配移動相には２分間の７０％水（０．０５％ギ酸アンモニウム含有）および３０％メタノール（０．０５％ギ酸アンモニウム含有）［または７０％水（０．１％ＴＦＡ含有）および３０％ＭｅＣＮもしくは７０％水（０．１％ＴＦＡ含有）およびＭｅＯＨ］で始まり、次に１０分までの１０％水（０．０５％ギ酸アンモニウム）および９０％メタノール（０．０５％ギ酸アンモニウム含有）、その後７０％水（０．０５％ギ酸アンモニウム）および３０％メタノール（０．０５％ギ酸アンモニウム含有）が使用された。流量は０．８ｍｌ／分とした。
【０２３５】
ｂ）５，６−ジヒドロ−５−オキソ−９−ニトロ−インデノ［１，２ｃ］イソキノリン（５３ａ）の調製
【０２３６】
【化２７】
2008531561.tif 000036
【０２３７】
２−メチル−４−ニトロベンゾニトリル（３２．４ｇ、０．２ｍｏｌ）およびＮＢＳ（４４．４７０ｇ、０．２５ｍｏｌ）のＣＣｌ4（３００ｍｌ）還流用混合物にＡＩＢＮ（
０．３２５ｇ）を追加し、得られた反応混合物を４時間還流させた。反応混合物をＡＩＢＮ（０．３２５ｇ、３１ｍｍｏｌ）で処理し、４時間さらに還流させた。反応混合物を濾過し、濾過されたスクシンイミドをＣＣｌ4で洗浄した。濾液を真空濃縮し、臭素化合物
（４６ｇ）を得た。臭素化合物をＭｅＣＮ（２００ｍｌ）に溶解し、反応混合物に室温かつ不活性雰囲気下で無水ホモフタル酸（３０．７８０ｇ、０．１９ｍｏｌ）を添加した。その後、反応混合物をトリエチルアミン（８４ｍｌ、０．６ｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１００ｍｌ）で処理した。反応混合物を８時間還流させた。生じた沈殿物を濾過により除去し、ＭｅＣＮ（１００ｍｌ）で洗浄した。洗浄された沈殿物をＤＭＦ（３００ｍｌ）に懸濁し、これを１３０℃で加熱し、次いで冷却、濾過した。得られた固体をＤＭＦ（１００ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥し、薄黄色の固体化合物として化合物５３（１８．３１０ｇ、３３％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ４．０９（ｓ、２Ｈ）、７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．８１−７．８２（ｍ、２Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６−８．３４（ｍ、２Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、１２．４７（ｓ、１Ｈ）。
【０２３８】
ｃ）５，６−ジヒドロ−５−オキソ−９−アミノ−インデノ［１，２ｃ］イソキノリン（５４ａ）の調製
【０２３９】
【化２８】
2008531561.tif 000037
【０２４０】
化合物５３ａ（５．３ｇ、０．０１９ｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（５．９８５ｇ、０．０９５ｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）懸濁液に、ＰｄＣ（５％、１００ｍｇ）を８０℃で添加した。反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応混合物が透明になった後、それをセリット（celite）のパッドで濾過した。セリットをＤＭＦで洗浄した。その後濾液を氷で希釈し、生じた固体を濾過し、水で洗浄し、真空で８０℃にて乾燥させ、化合物５４ａ（３．２ｇ、６８％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ３．８９（ｓ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．６６−７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、１２．２８（ｓ、１Ｈ）。
【０２４１】
ｄ）５，６−ジヒドロ−５−オキソ−インデノ［１，２ｃ］イソキノリン−９−イル］−４−ブロモ−ブチルアミド（５５ａ）の調製
【０２４２】
【化２９】
2008531561.tif 000038
【０２４３】
化合物５４ａ（１．５ｇ、０．００６ｍｏｌ）の飽和ＮａＨＣＯ3（１５０ｍｌ）およ
び酢酸エチル（１００ｍｌ）懸濁液に、４−塩化ブロモブチリル（５当量）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。生じた固体を濾過により分離し、水と酢酸エチルで洗浄し、真空乾燥し、化合物（５５ａ）（１．６２５ｇ、６８％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ２．０９−２．１３（ｍ、２Ｈ）、２．４７−２．５２（ｍ、２
Ｈ）、３．５８（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、２Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６−７．７１
（ｍ、２Ｈ）、７．８６（ｄおよびＪ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、１０．１０（ｓ、１Ｈ）、１２．２４（ｓ、１Ｈ）。
【０２４４】
ｅ）Ｎ−［５、６−ジヒドロ−５−オキソ−インデノ［１，２ｃ］イソキノリン−９−イル］−４−クロロ−ブチルアミド（５５ｂ）の調製
【０２４５】
【化３０】
2008531561.tif 000039
【０２４６】
４−塩化ブロモブチリルの代わりに塩化クロロブチリルが使用されたこと以外は、上記の化合物５５ａの製造方法に従って化合物５５ｂ［５、６−ジヒドロ−５−オキソ−インデノ［１，２ｃ］イソキノリン−９−イル］−４−クロロ−ブチルアミド）を製造した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．９９−２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．４７−２．５２（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、２Ｈ）、７．３８−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６−７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、１０．０９（ｓ、１Ｈ）、１２．２４（ｓ、１Ｈ）。
【０２４７】
ｆ）Ｎ−［５，６−ジヒドロ−５−オキソ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン−９−イル］−２−クロロ−アセトアミド（５５ｃ）の調製
【０２４８】
【化３１】
2008531561.tif 000040
【０２４９】
化合物５４（１．５ｇ、０．００６ｍｏｌ）の飽和ＮａＨＣＯ3（２５０ｍｌ）および
酢酸エチル（２００ｍｌ）懸濁液に、クロロアセチルクロリド酢酸（５当量）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。生じた固体を濾過により分離し、酢酸エチル、水、およびメタノールで順次洗浄し、真空乾燥し、化合物５５ｃ（１．６ｇ、８２％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ３．８９（ｓ、２Ｈ）、４．２７（ｓ、２Ｈ）、７．４０−７．４５（ｄｄ、Ｊ＝６．３および８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７−７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、１０．４３９（ｓ、１Ｈ）、１２．２８（ｓ、１Ｈ）。
【０２５０】
ｇ）２−［４−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（５−オキソ−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン−９−イル）−アセトアミド（１１ａ）の調製
【０２５１】
【化３２】
2008531561.tif 000041
【０２５２】
化合物５５ｃ（１００ｍｇ）および４−（ｐ−Ｆ−フェニル）ピペラジンのメタノール（１０ｍｌ）懸濁液を一晩還流させた。反応混合物を室温まで冷却した。生じた固体を濾過し、メタノールで洗浄し、真空乾燥し、化合物１１ａ（１２０ｍｇ）を得た。1Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ２．６７−２．７１（ｍ、４Ｈ）、３．１６−３．１９（ｍ
、２Ｈ）、３．２７−３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、２Ｈ）、６．９２−７．０６（ｍ、４Ｈ）、７．４０−７．４４（ｄｄ、Ｊ＝６および６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０−７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、９．８７（ｓ、１Ｈ）、１２．２３（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４６９．３（Ｍ＋１）。
【０２５３】
ｈ）Ｎ−（５−オキソ−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン−９−イル）−２−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−アセトアミド。（１２ａ）
【０２５４】
【化３３】
2008531561.tif 000042
【０２５５】
化合物５５ｃ（８５ｍｇ）、トリエチルアミン（１．２当量）、および４−（フェニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン（６２ｍｇ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）懸濁液を６０℃にて１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。生じた固体を濾過し、メタノールで洗浄し、真空乾燥し、化合物１２ａ（８５ｍｇ）を得た。
【０２５６】
【化３４】
2008531561.tif 000043
【０２５７】
ｉ）５，６−ジヒドロ−５−オキソ−８−アミノ−インデノ［１，２ｃ］イソキノリン（５４ｂ）
５，６−ジヒドロ−５−オキソ−８−ニトロ−インデノ［１，２ｃ］イソキノリン（１ｇ、０．００３ｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（５当量）のＤＭＦ（２５ｍｌ）懸濁液に、ＰｄＣ（５％、１００ｍｇ）を１２０℃で添加した。その後、反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物が透明になった後、それをセリットのパッドで濾過した。セリットをＤＭＦで洗浄した。その後濾液を破砕した氷で希釈し、生じた固体を濾過した
。濾過された固体を水で洗浄し、真空で８０℃にて乾燥させ、化合物５４ｂ（７１０ｍｇ、９５％）を得た。
【０２５８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ３．６７（ｓ、２Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）７．２０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６−７．４１（ｄｄ、Ｊ＝６．６および１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２−７．７１（ｍ、２Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、１２．５１（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ２４９．１（Ｍ＋１）。
【０２５９】
【化３５】
2008531561.tif 000044
【０２６０】
ｊ）Ｎ−［５，６−ジヒドロ−５−オキソ−インデノ［１，２ｃ］イソキノリン−８−イル］−２−クロロ−アセトアミド（５５ｄ）
５，６−ジヒドロ−５−オキソ−８−アミノ−インデノ［１，２ｃ］イソキノリン５４ｂ（５００ｍｇ、０．００２ｍｏｌ）の飽和ＮａＨＣＯ3（１００ｍｌ）および酢酸エチ
ル（２５ｍｌ）懸濁液に、クロロアセチルクロリド（１０当量）を添加した。その後、反応混合物を室温で２時間撹拌した。生じた固体を濾過により分離し、酢酸エチル、水、および最後にメタノールで洗浄した。固体を真空乾燥し、化合物５５ｄ（４４０ｍｇ、６７％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ３．８４（ｓ、２Ｈ）、４．２８（ｓ、２Ｈ）、７．４２−７．５４（ｍ、３Ｈ）、７．７１−７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、８．２０−８．２３（ｍ、２Ｈ）、１０．３６（ｓ、１Ｈ）、１２．４１（ｓ、１Ｈ）。
【０２６１】
【化３６】
2008531561.tif 000045
【０２６２】
ｋ）Ｎ−［５，６−ジヒドロ−５−オキソ−インデノ［１，２ｃ］イソキノリン−８−イル］−４−クロロ−ブチルアミド（５５ｅ）
同様に、Ｎ−［５，６−ジヒドロ−５−オキソ−インデノ［１，２ｃ］イソキノリン−８−イル］−４−クロロ−ブチルアミド（化合物５５ｅ）をＮａＨＣＯ3水溶液および酢
酸エチルの存在下で塩化クロロブチリルを使用して収率９７％で化合物５４ｂから調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ２．０１−２．０５（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６−２．５１（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、２Ｈ）、７．４２−７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．６８−７．７２（ｍ、２Ｈ）、８．１８−８．２２（ｍ、２Ｈ）、１０．０１（ｓ、１Ｈ）、１２．３６（ｓ、ＩＨ）。
【０２６３】
【化３７】
2008531561.tif 000046
【０２６４】
ｌ）Ｎ−［５，６−ジヒドロ−５−オキソ−インデノ［１，２ｃ］イソキノリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５６ａ）
Ｎ−［５，６−ジヒドロ−５−オキソ−インデノ［１，２ｃ］イソキノリン−９−イル］クロロアセトアミド（化合物５５ｄ）（１００ｍｇ、０．０００３ｍｏｌ）のジメチルアミン含有エタノール（２Ｎ、１０ｍｌ）懸濁液を、２４時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、酸で、ついで塩基で処理した。生じた固体を濾過し、エタノールで洗浄し、真空乾燥させ、化合物５６ａ（７２ｍｇ、７５％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ6）：δ２．２７（ｓ、６Ｈ）、３．０７（ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、２Ｈ）、７
．４０−７．４８（ｍ、３Ｈ）、７．６７−７．７０（ｍ、２Ｈ）、８．１７−８．２２（ｍ、２Ｈ）、９．２７（ｓ、１Ｈ）、１２．３（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ
３３４．０（Ｍ＋１）
【０２６５】
【化３８】
2008531561.tif 000047
【０２６６】
ｍ）Ｎ−［５，６−ジヒドロ−５−オキソ−インデノ［１，２ｃ］イソキノリン−８−イル］−４−モルホリノ−アセトアミド（５６ｂ）
Ｎ−［５，６−ジヒドロ−５−オキソ−インデノ［１，２ｃ］イソキノリン−９−イル］クロロアセトアミド（化合物５５ｄ）（２００ｍｇ、０．０００６ｍｏｌ）のモルホリン（５ｍｌ）およびメタノール（１０ｍｌ）懸濁液を８時間で還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、生じた固体を濾過し、メタノールで洗浄した。固体を真空乾燥させ、化合物５６ｂ（１５２ｍｇ、６６％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ２．５０−２．５２（ｍ、４Ｈ）、３．１３（ｓ、２Ｈ）、３．６１−３．６３（ｍ、４Ｈ）、３．８２（ｓ、２Ｈ）、７．４０−７．５１（ｍ、３Ｈ）、７．７０−７．７２（ｍ、２Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、９．７３（ｓ、１Ｈ）、１２．３３（ｓ、１Ｈ）；Ｃ22Ｈ21Ｎ30Ｏ3に対する分析計算値：Ｃ、７０．３８
；Ｈ、５．６４；Ｎ、１１．１９。実測値：Ｃ、６９．９９；Ｈ、５．７６；Ｎ、１１．１３。
【０２６７】
ｎ）  Ｎ−［５，６−ジヒドロ−５−オキソ−インデノ［１，２ｃ］イソキノリン−８−イル］−４−Ｎ−メチルピペラジン−アセトアミド。（５６ｃ）
【０２６８】
【化３９】
2008531561.tif 000048
【０２６９】
同様に、Ｎ−［５，６−ジヒドロ−５−オキソ−インデノ［１，２ｃ］イソキノリン−８−イル］−４−メチルピペラジン−アセトアミド（５６ｃ）を４−メチルピペラジンおよびメタノールを使用して化合物５５ｄから６７％の収率で調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ6）：δ２．１６（ｓ、３Ｈ）、２．３０−２．４１（ｍ、４Ｈ）、２．５０
−５．５３（ｍ、４Ｈ）、３．１１（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、２Ｈ）、７．４０−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８−７．７５（ｍ、２Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、９．６４（ｓ、１Ｈ）、１２．３２（ｓ、１Ｈ）；Ｃ23Ｈ24Ｎ4Ｏ2に対する分析計算値：Ｃ、７１．１１；Ｈ、６．２３；Ｎ、１４．４２。実測値：Ｃ、７０．８７；Ｈ、６．２２；Ｎ、１４．３９。
【０２７０】
【化４０】
2008531561.tif 000049
【０２７１】
ｏ）Ｎ−［５，６−ジヒドロ−５−オキソ−インデノ［１，２ｃ］イソキノリン−８−イル］−４−モルホリノ−ブチルアミド（５６ｄ）
Ｎ−［５，６−ジヒドロ−５−オキソ−インデノ［１，２ｃ］イソキノリン−８−イル］−４−クロロ−ブチルアミド（７５ｍｇ、０．０００２ｍｏｌ）のモルホリン（５ｍｌ）懸濁液を一晩還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、生じた固体を濾過した。固体をメタノールで洗浄し、真空乾燥させ、化合物５６ｄ（７０ｍｇ、８２％）を得た。1Ｈ
−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．７２−１．７６（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２
７−２．３７（ｍ、８Ｈ）、３．５−３．５３（ｍ、４Ｈ）、３．８１（ｓ、２Ｈ）、７．４０−７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．７１−７．２（ｍ、２Ｈ）、８．１９−８．２１（ｍ、２Ｈ）、９．９０（ｓ、１Ｈ）、１２．３６（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ
４０４．２８［Ｍ＋１；］；Ｃ24Ｈ25Ｎ3Ｏ3に対する分析計算値：Ｃ、７１．４４；Ｈ、６．２５；Ｎ、１０．４１。実測値：Ｃ、７１．０５；Ｈ、６．１９；Ｎ、１０．１７。
【０２７２】
【化４１】
2008531561.tif 000050
【０２７３】
ｐ）Ｎ−［５，６−ジヒドロ−５−オキソ−インデノ［１，２ｃ］イソキノリン−９−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５７）
Ｎ−［５，６−ジヒドロ−５−オキソ−インデノ［１，２ｃ］イソキノリン−９−イル］−クロロアセトアミド（化合物５５ｃ）（１．６ｇ、０．００４９ｍｏｌ）のジメチルアミン含有エタノール（２Ｎ、２００ｍｌ）懸濁液を２４時間還流させた。ジメチルアミン含有エタノール（２Ｎ、２００ｍｌ）の追加溶液を添加し、反応混合物をさらに２４時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、生じた固体を濾過し、エタノールで洗浄した。固体を真空乾燥させ、化合物５７（１．５１０ｇ、９２％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ２．２７（ｓ、６Ｈ）、３．０７（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、２
Ｈ）、７．３８−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６−７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄおよびＪ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、９．８２（ｓ、１Ｈ）、１２．２１（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ３３４．０１（Ｍ＋１）。
【０２７４】
ｑ）Ｎ−［５，６−ジヒドロ−５−オキソ−インデノ［１，２ｃ］イソキノリン−９−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドショウノウスルホン酸（５７ａ）
Ｎ−［５，６−ジヒドロ−５−オキソ−インデノ［１，２ｃ］イソキノリン−９−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（化合物５７）（１．２５０ｇ、０．００３７ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍｌ）懸濁液に、ショウノウ酸（０．９１５ｇ、０．００３９ｍｏｌ）を追加した。反応混合物を１時間室温で撹拌し、ロータリーエバポレータで濃縮した。生じた残留物をＤＩ水（３００ｍｌ）に溶解した。生じた溶液を濾過し、脱色炭（１ｇ）で処理し、１００〜１０５℃で３０分間撹拌した。得られた溶液をセリットのパッドで濾過し、セリットを水で洗浄した。その後、濾液を凍結乾燥機で濃縮し、Ｎ−［５，６−ジヒドロ−５−オキソ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン−９−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメエチルアミノアセトアミドショウノウスルホン酸塩（化合物５７ａ）（１．６６０ｇ、７５％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ０．７２（ｓ、３Ｈ）、１．０２（ｓ、３Ｈ）、１．２０−１．３０（ｍ、２Ｈ）、１．７４−１．９２（ｍ、３Ｈ）、２．１７−２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．６４（ｔ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、２Ｈ）、４．１６（ｓ、２Ｈ）、７．４１−７．４６（ｄｄ、Ｊ＝６．３および８．１ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８−７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．９２−７．９４（ｍ、２Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、９．７７（ｓ、１Ｈ）、１０．６８（ｓ、１Ｈ）、１２．２９（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ３３４．２２（Ｍ＋１）。
【０２７５】
ｒ）Ｎ−［５，６−ジヒドロ−５−オキソ−インデノ［１，２ｃ］イソキノリン−９−イル］−４−モルホリノ−ブチルアミド（５８）
【０２７６】
【化４２】
2008531561.tif 000051
【０２７７】
Ｎ−［５，６−ジヒドロ−５−オキソ−インデノ［１，２ｃ］イソキノリン−９−イル］−４−ブロモブチルアミド（化合物５５ａ）（１．６２５ｇ、０．００４ｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍｌ）懸濁液に、トリエチルアミン（５ｍｌ）と、その後モルホリン（５ｍｌ）とを追加した。反応混合物を１４０〜１５５℃で１時間加熱し、室温まで冷却し、一晩撹拌した。生じた固体を濾過し、ＤＭＦ、水、および最後にメタノールで洗浄した。固体を真空乾燥し、化合物５８（１．３８０ｇ、８５％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ6）：δ１．７２−１．７６（ｄｄ、Ｊ＝６．９と７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．２６−２
．３７（ｍ、８Ｈ）、３．５１−３．５４（ｔ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、４Ｈ）、３．８６（ｓ、２Ｈ）、７．３９−７．４３（ｄｄ、Ｊ＝６．３および６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６−７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、１０．０（ｓ、１Ｈ）、１２．２５（ｓ、１Ｈ）。
【０２７８】
ｓ）Ｎ−［５，６−ジヒドロ−５−オキソ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン−９−イル］−４−モルホリノ−ブチルアミドカンフルスルホン酸塩（５８ａ）
Ｎ−［５，６−ジヒドロ−５−オキソ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン−９−イル］−４−モルホリノ−ブチルアミド（化合物５８）（０．４０３ｇ、０．００１ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍｌ）懸濁液にカンフルスルホン酸塩（２５５ｍｇ、０．００１１ｍｏｌ）を追加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ロータリーエバポレータで濃縮した。得られた化合物をＤＩ水（４０ｍｌ）に溶解し、脱色炭（０．５ｇ）で処理し、９０〜１００℃で３０分間撹拌した。得られた溶液をセリットのパッドで濾過し、セリットを水で洗浄した。その後、濾液を凍結乾燥機で濃縮し、Ｎ−［５，６−ジヒドロ−５−オキソ−インデノ［１，２ｃ］イソキノリン−９−イル］−４−モルホリノ−ブチルアミドカンフルスルホン酸塩（化合物５８ａ）（０．４５０ｇ、７１％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ０．７２（ｓ、３Ｈ）、１．０２（ｓ、３Ｈ）、１．２０−１．３
０（ｍ、２Ｈ）、１．７６（ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ、１Ｈ）、１．８２−１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．８９−１．９７（ｍ、３Ｈ）、１．９９−２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．４３−２．４８（ｍ、２Ｈ）、２．６４−２．７１（ｄｄ、Ｊ＝１１．７および１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．８５（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５−３．１３（ｍ、４Ｈ）、３．４６（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．６４（ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、２Ｈ）、３．９７（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９−７．４４（ｄｄ、Ｊ＝７．８および８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７−７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、９．５７（ｓ、１Ｈ）、１０．１５（ｓ、１Ｈ）、１２．２５（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４０３．９８（Ｍ＋１）。
【０２７９】
ｔ）Ｎ−［５，６−ジヒドロ−５−オキソ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン−９−イル］−２−ヒドロキシ−アセトアミド（５９）
【０２８０】
【化４３】
2008531561.tif 000052
【０２８１】
５，６−ジヒドロ−５−オキソ−９−アミノ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン（化合物５４ａ）（０．５ｇ、０．００２ｍｏｌ）の飽和ＮａＨＣＯ3（１００ｍｌ）およ
び酢酸エチル（１００ｍｌ）懸濁液に、クロロアセトキシ塩化アセチル（１０当量）を添加した。その後、反応混合物を室温で１時間撹拌した。生じた固体を濾過により分離し、酢酸エチル、水、および最後にメタノールで洗浄した。固体を真空乾燥させ、アセトキシ中間体（０．５６０ｇ、８０％）を得た。アセトキシ中間体（０．５ｇ、０．００１４ｍｏｌ）をエタノール（５０ｍｌ）で懸濁し、室温でヒドラジン一水和物（１０ｍｌ、過剰量）で処理し、反応混合物を一晩還流させた。生じた固体を濾過し、水とエタノールで洗浄し、真空乾燥させ、化合物５９（０．３６０ｇ、８２％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ6）：δ３．８９（ｓ、２Ｈ）、４．０２（ｓ、２Ｈ）、５．７０（ｓ、１Ｈ）
、７．４１−７．４６（ｄｄ、Ｊ＝６．６および６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５−７．７７（ｍ、３Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（Ｓ、１Ｈ）、８．２３（Ｄ、Ｊ＝７．８ＨＺ、1Ｈ）、９．７８（Ｓ、１Ｈ）、１２．２６（Ｓ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ３０７．１（Ｍ＋１）。
【０２８２】
ｕ）１−エチル−３−（５−オキソ−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン−９−イル）−尿素（６０）
【０２８３】
【化４４】
2008531561.tif 000053
【０２８４】
５，６−ジヒドロ−５−オキソ−９−アミノ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン（化合物５４ａ）（２５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）懸濁液に、ｎ−プｒロピルイソシアネート（０．５ｍｌ、過剰量）を添加した。反応混合物を１１０℃で５時間撹拌した。生じた固体を濾過により分離し、メタノール、水、および最後にメタノールで洗浄した。生じた固体を真空乾燥させ、化合物６０（１４ｍｇ、４２％）を得た。1Ｈ−
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ０．８４−０．８９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、４Ｈ）、１．
４０−１．４７（ｍ、２Ｈ）、３．０１−３．０７（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、２Ｈ）、６．１７−６．２０（ｍ、１Ｈ）、７．２５−７．２８（ｄｄ、Ｊ＝８．１および１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６−７．４１（ｄｄ、Ｊ＝６．６および６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６−７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．７８−７．８１（ｍ、２Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、１２．２１（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ３３４．３（Ｍ＋１）。
ｖ）例示的なイソキノリン化合物の、インビトロＰＡＲＳ活性に対する効果
ＰＡＲＳを阻害し、ペルオキシ亜硝酸塩によって誘発される細胞毒性を阻止するための例示的なイソキノリン化合物の能力を、ビラグら（Ｖｉｒａｇ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９９年、１２６（３）：７６９−７７ページ；およびＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １９９８年、９４（３）：３４５−５５ページに述べられた方法を使用して実証することが可能である。
【０２８５】
続いて、精製されたＰＡＲＳ酵素に対する阻害能力を選択されたイソキノリン化合物に対して決定することができ、その能力を原型ベンチマークＰＡＲＳ阻害剤である３−アミノベンズアミドと比較する。分析は市販のＰＡＲＳ阻害分析キット（例えばメリーランド州Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ所在のＴｒｅｖｉｇｅｎ社製）に付随して提供される使用説明書に従って９６ウェルＥＬＩＳＡプレートで行なう。
【０２８６】
ｗ）細胞防護分析を使用したＰＡＲＳ活性に対する例示したイソキノリン化合物の効果
例示したイソキノリン化合物の、ＰＡＲＳを阻害すると共にペルオキシ亜硝酸誘導性細胞毒性を防止する能力を、Jagtapら、Bioorg. & Med. Chem. Letters 14 (2004) 81-85に記載された方法を用いた細胞防護分析で測定した。簡単に説明すると、生のマウスマクロファージを培養し、１０ｎＭから１０μＭの範囲の種々の濃度の例示したソキノリン化合物で１５分間処理した。次に、ペルオキシ亜硝酸（７５０μＭ）を処理済みマクロファージに加えて１５分間インキュベートし、ＰＡＲＳの活性化を誘導した。培地を除去し、０．０１％ジギトニンおよび3Ｈ−ＮＡＤ（０．５μＣｉ／ｍＬ、バッファ中のＮＡＤ＋最
終濃度は２０ｎＭ／Ｌ）を含む０．５ｍＬ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）で置換し、得られた混合物を２０分間静置した。その後、細胞をウェルからこすり落とし、５０％（ｗ／ｖ）の氷冷ＴＣＡ（２００μＬ）を含むエッペンドルフチューブに入れた。チューブを４℃で４時間保持し、１８００ｇで１０分間遠心し、上澄みを除去した。得られたペレットを５％（ｗ／ｖ）ＴＣＡ（２００μＬ、２ｘ）で洗浄し、次に２％（ｗ／ｖ）ＳＤＳ／０．１Ｎ  ＮａＯＨ（２５０μＬ）中で３７℃にて一晩可溶化した。その後、チューブの内容をＳｃｉｎｔｉＳａｆｅ  Ｐｌｕｓシンチレーション液（６．５ｍｌ、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社）に加え、放射能を液体シンチレーション計測器（Ｗａｌｌａｃ社、メリーランド州Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ所在）を使用して測定した。表１に示した結果は、例示したイソキノリン化合物が用量依存的にＰＡＲＳの活性化を阻害することを証明している。
【０２８７】
ｘ）イソキノリン化合物の細胞死のインビトロモデルにおける効果
インビトロの酸化剤刺激胸腺細胞アッセイ（ビラグら（Ｖｉｒａｇ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ９４（３）：３４５−５５ページ、１９９８年に詳しく述べられている）を使用して、例示的なイソキノリン化合物を、細胞の生存力の酸化剤誘発型抑制を阻止する能力について試験することが可能であり、それ自体でこの分析は虚血器官における再灌流に関連する細胞死のインビトロのモデルを表わす。
【０２８８】
ｙ）イソキノリン化合物の炎症性疾患のインビボモデルに対する効果
炎症性疾患における化合物の有効性を実証するために、動物における再灌流障害および炎症性疾患、例えば敗血症性ショックおよび全身性炎症反応症候群などを引き起こすことに関与していると報告されている、（パリロ（Ｐａｒｒｉｌｌｏ）、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、３２８：１４７１−１４７８ページ（１９９３年）およびランピング（Ｌａｍｐｉｎｇ）、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０１：２０６５−２０７１ページ（１９９８年）参照）細菌性のリポ多糖類（ＬＰＳ）によって誘発される全身性炎症モデルを使用して、例示的なイソキノリン化合物による効果を判定することができる。
【０２８９】
ｚ）イソキノリン化合物の再灌流障害のインビボモデルに対する効果の判定
虚血性および再灌流された腸のマウス・モデルにおける例示的なイソキノリン化合物の有効性を、リオードら（Ｌｉａｕｄｅｔ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｓｈｏｃｋ  ２０００年、１４（２）：１３４−４１ページに述べられた方法に従って判定することができる。
【０２９０】
別のセットの実験では、中大脳動脈閉塞／再灌流のラット・モデルにおける例示的なイソキノリン化合物による影響を、アブデルカリムら（Ａｂｄｅｌｋａｒｉｍ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ．２００１年、７（３）：２５５−６０ページに述べられるように分析することができる。
【０２９１】
ａａ）イソキノリン化合物の糖尿病のインビボモデルにおける効果
ＰＡＲＳ阻害剤およびＰＡＲＳ欠乏は、糖尿病の進展および糖尿病性合併症の発生率を減少させることが知られている。糖尿病モデルにおける例示的なイソキノリン化合物の有効性を実証するために、糖尿病の、単一の高用量ストレプトゾトシンのモデルを、マブレイら（Ｍａｂｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１年、１３３（６）：９０９−９ページ；およびソリアーノら（Ｓｏｒｉａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｎａｔ  Ｍｅｄ．２００１年、７（１）：１０８−１３ページに記載の通り実施して使用することができる。簡潔に述べると、ビヒクル（対照区）、または例示的なイソキノリン化合物で腹腔内処理（３ｍｇ／ｋｇ）されたマウスに１６０ｍｇ／ｋｇのストレプトゾトシンを注射し、３日後、血糖測定器を使用して血糖値を求める。
ｂｂ）インデノ［１，２−ｃ］イソキノリノンのＰＡＲＳ阻害活性：精製ＰＡＲＳ酵素分析：
続いて、精製されたＰＡＲＳ酵素に対する阻害能力を、例示した化合物に対して決定し、その能力を原型ベンチマークＰＡＲＳ阻害剤である３−アミノベンズアミドと比較した。分析は市販のＰＡＲＳ阻害分析キット（例えばメリーランド州Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ所在のＴｒｅｖｉｇｅｎ社製）に付随して提供される使用説明書に従って９６ウェルＥＬＩＳＡプレートで行なった。簡単に説明すると、ウェルを１ｍｇ／ｍｌヒストン（５０μＬ／ウェル）で一晩被覆し、その後プレートをＰＢＳで４回洗浄し、次に５０μＬＳｔｒｅｐ−Ｄｉｌｕｅｎｔ（キットと共に提供）を加えることによりブロックした。インキュベーション（１時間、２５℃）後、プレートをＰＢＳで４回洗浄した。化合物の適切な稀釈液を、２ｘＰＡＲＳカクテル（１．９５ｍＭ  ＮＡＤ＋、５０μＭ  ビオチン化ＮＡＤ＋  ５０ｍＭ  ＴＲＩＳ溶液、ｐＨ８．０、２５ｍＭ  ＭｇＣｌ2）および高比活性Ｐ
ＡＲＳ酵素（いずれもキットと共に提供）と体積５０μＬにして結合させた。反応を室温で３０分間進めた。ＰＢＳで４回洗浄した後、組み込まれたビオチンをペルオキシダーゼ共役ストレプトアビジン（１：５００稀釈）およびＴＡＣＳサファイア基板により検出した。この分析により、マクロファージに基づくＰＡＲＳ分析の結果が確認された。
ｃｃ）細胞防護分析：
未処理のマウスマクロファージを、例示的なイソキノリン化合物で１５分間処理した後、ペルオキシ亜硝酸塩（７５０μＭ）を加えさらに１５分間処理した。ＰＡＲＳ活性の測定のために、培地を除去し、０．０１％のジギトニンおよび3Ｈ−ＮＡＤ（０．５μＣｉ
ｍｌ−1、緩衝液中のＮＡＤ＋の終濃度は２０ｎＭ／Ｌである）を含む０．５ｍｌのＨ
ＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）で置換し、２０分間置いた。次いでウェルから細胞を擦り取り、２００μｌの５０％（ｗ／ｖ）氷冷トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）を含むエッペンドルフチューブ内に入れた。その後、これらのチューブを４℃に置いた。４時間後、これらのチューブを１８００×ｇで１０分間遠心分離し、上清液を除去した。沈殿物を５００μｌの氷冷５％ＴＣＡで２回洗浄した。沈殿物を、２％のＳＤＳを含む２５０μｌのＮａＯＨ（０．１Ｍ）中で３７℃にて一晩可溶化し、次いで組入れられた放射活性をＷａｌｌａｃシンチレーションカウンタを使用して測定することによってＰＡＲＳ活性を求めた。可溶化したタンパク質（２５０μｌ）を、計数前に５ｍｌのシンチラント（フィッシャーサイエンティフィック（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）社のＳｃｉｎｔｉＳａｆｅ  Ｐｌｕｓ）と１０分間混合した。用量反応曲線からＥＣ50値を算出した。
【０２９２】
表１：例示的なイソキノリン化合物の細胞保護に対する阻害作用
【０２９３】
【化４５】
2008531561.tif 000054
【０２９４】
【表３】
2008531561.tif 000055
【０２９５】
本発明は、本発明の少数の態様の具体例として意図される実施例に開示された特定の実施形態による範囲に限定されず、機能的に同等であるいずれの実施形態も本発明の範囲内にある。実に、本願に示されて説明されたものに加えて本発明の様々な改変形態が当業者に明らかになるであろうがこれらは添付の特許請求の範囲内に入ることが意図される。
【０２９６】
多数の参考文献が引用されてきたが、これらの全開示を本願に援用する。
【国際調査報告】
2008531561.tif 000068
2008531561.tif 000069
2008531561.tif 000070