(57)【要約】陽電子放射断層撮影法を使用してアルツハイマー病を検出するための方法。正常集団平均が、ＰＥＴを使用して得られる。そのような正常集団平均は、多数の正常な脳の走査を同化することによって得られる。非ＡＤ画像およびＡＤ画像が、ＦＤＧの取り込みにおける違いを観測するために比較される。ＰＥＴ走査の結果が相対的な取り込み強度として表され、ブロードマン野によって指標づけされる。画像が、正常な分布からの各ブロードマン野についての各平均の距離を比較することによって調べられる。レシーバー動作特性曲線が、正常な脳および推定されるアルツハイマー病の脳の両方の画像の集団全体についての偏差の変化に基づいてプロットされる。正常な分布と比較して、脳画像でのＦＤＧ取り込みにおける変化により、ＡＤの確率が確認される。
2008501957.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）を使用してアルツハイマー病（ＡＤ）を検出するための方法であって、
（Ａ）ＡＤを有していないと診断されている複数の被験者（非ＡＤ被験者）を表す正常集団平均を作製する工程；
（Ｂ）検査患者の走査を得る工程；および
（Ｃ）前記検査患者走査を前記正常集団平均と比較して、前記検査患者におけるＡＤの確率を決定する工程
を含む方法。
【請求項２】
正常集団平均を作製する前記工程が、
（ｉ）複数の画像を得る工程であって、前記複数の画像のそれぞれが複数の非ＡＤ被験者のそれぞれ１人に由来する工程；
（ｉｉ）前記複数の画像のそれぞれを変換して、複数の変換された画像を得る工程；および
（ｉｉｉ）前記複数の変換された画像を編集する工程
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
複数の画像を得る前記工程が、
（ａ）非ＡＤ被験者に18Ｆ−２−フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース（ＦＤＧ）を注射する工程；
（ｂ）走査を前記非ＡＤ被験者に対して行う工程；および
（ｃ）定量化された画像を前記走査から再構成する工程
を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記複数の画像のそれぞれを変換する前記工程が、
（ｉ）前記複数の画像のそれぞれをモントリオール神経学研究所（ＭＮＩ）標準に変換して、データが既知の解剖学的空間に一致する複数のＭＮＩ画像を取得する工程；および
（ｉｉ）前記複数のＭＮＩ画像を、少なくとも１つの非線形変換を使用して複数のタライラッハ空間画像に変換し、それにより、前記複数のタライラッハ空間画像のそれぞれがタライラッハ座標データベースに一致する工程
を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記複数の画像のそれぞれをモントリオール神経学研究所（ＭＮＩ）標準に変換する前記工程が、少なくとも、統計学的パラメトリックマッピング（Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｐａｒａｍｅｔｒｉｃ  Ｍａｐｐｉｎｇ）（ＳＰＭ）、単純擬似変換（Ｓｉｍｐｌｅ  Ａｆｆｉｎｅ）（ＡＦＦ）法、五次多項式ワープ（Ｆｉｆｔｈ  Ｏｒｄｅｒ  Ｐｏｌｙｎｏｍｉａｌ  Ｗａｒｐ）（ＷＲＰ）法およびフルマルチグリッド（Ｆｕｌｌ  Ｍｕｌｔｉ  Ｇｒｉｄ）（ＦＭＧ）法からなる群から選択される方法を使用して行われる、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記複数の変換された画像を編集する前記工程が、前記複数のタライラッハ空間画像のそれぞれをタライラッハダイモン（Ｔａｌａｉｒａｃｈ  Ｄａｅｍｏｎ）脳データベイスに加える工程を含む、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記複数のタライラッハ空間画像のそれぞれの各ブロードマン野を、前記タライラッハダイモン脳データベイスにアクセスする構造化問い合わせ言語（ＳＱＬ）命令文を使用して決定する工程をさらに含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記ブロードマン野の少なくとも１つの平均値を
【数１】
2008501957.tif 000008
によって決定する工程をさらに含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記少なくとも１つのブロードマン野のそれぞれが前記タライラッハ空間画像のそれぞれの左側および右側について別々に決定される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記少なくとも１つのブロードマン野のそれぞれについての前記平均値をブロードマン野４に対して
【数２】
2008501957.tif 000009
によって正規化して、正規化されたブロードマン野を取得する工程をさらに含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
それぞれの前記正規化されたブロードマン野からの平均値を計算して、それぞれのブロードマン野についての集団平均値を、
【数３】
2008501957.tif 000010
を使用して取得する工程をさらに含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記少なくとも１つのブロードマン野のそれぞれについての分散を
【数４】
2008501957.tif 000011
によって決定する工程をさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
（ａ）前記分散が、前記少なくとも１つのブロードマン野の残りの前記分散と比較して最大である前記少なくとも１つのブロードマン野の選ばれたものを除く工程；および
（ｂ）前記少なくとも１つのブロードマン野の前記残りを最も低い前記平均値から最も大きい前記平均値まで入れ替えて、
【数５】
2008501957.tif 000012
を形成する工程
をさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ＡＤ画像におけるＦＤＧの差のある取り込みを、非ＡＤ画像と比較して確認する工程をさらに含み、ＦＤＧの差のある取り込みを確認する前記工程が、
（ａ）複数の非ＡＤ画像を得る工程であって、前記複数の非ＡＤ画像のそれぞれが複数の非ＡＤ被験者のそれぞれ１人に由来し、かつ、被験者に注射する前記工程から、定量化された画像を再構成する前記工程までを使用する工程；
（ｂ）複数の非ＡＤ画像を得る工程であって、前記複数の非ＡＤ画像のそれぞれが複数の非ＡＤ被験者のそれぞれ１人に由来し、かつ、被験者に注射する前記工程から、定量化された画像を再構成する前記工程までを使用する工程；
（ｃ）前記複数の非ＡＤ画像および前記複数のＡＤ画像を比較して、ＦＤＧの取り込みにおける違いを観測する工程
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記複数の非ＡＤ画像および前記複数のＡＤ画像を比較する前記工程が、
（１）脳の複数の領域を比較のために選択する工程；および
（２）前記複数の領域のそれぞれについての標準偏差（ＳＴＤ）を決定する工程
を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
複数の領域を選択する前記工程において、中側頭回および上側頭回、視覚皮質、運動皮質、上頭頂野、ならびに前頭葉を含む脳の６つの領域が比較のために選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）を使用してアルツハイマー病（ＡＤ）を検出するための方法であって、前記方法が、
（Ａ）ＡＤを有していないと診断されている複数の被験者（非ＡＤ被験者）を表す正常集団平均を作製する工程、ただし、正常集団平均を作製する前記工程は、
（ｉ）複数の画像を得る工程であって、前記複数の画像のそれぞれが複数の非ＡＤ被験者のそれぞれ１人に由来する工程；
（ｉｉ）前記複数の画像のそれぞれを変換して、複数の変換された画像を得る工程；および
（ｉｉｉ）前記複数の変換された画像を編集する工程
を含む；
（Ｂ）検査患者の走査を得る工程；
（Ｃ）前記検査患者走査を前記正常集団平均と比較して、前記検査患者におけるＡＤの確率を決定する工程；および
（Ｄ）ＡＤ画像におけるＦＤＧの差のある取り込みを、非ＡＤ画像と比較して確認する工程
を含む方法。
【請求項１８】
複数の画像を得る前記工程が、
（ａ）非ＡＤ被験者に18Ｆ−２−フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース（ＦＤＧ）を注射する工程；
（ｂ）走査を前記非ＡＤ被験者に対して行う工程；および
（ｃ）定量化された画像を前記走査から再構成する工程
を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記複数の画像のそれぞれを変換する前記工程が、
（ｉ）前記複数の画像のそれぞれをモントリオール神経学研究所（ＭＮＩ）標準に変換して、データが既知の解剖学的空間に一致する複数のＭＮＩ画像を取得する工程；および
（ｉｉ）前記複数のＭＮＩ画像を、少なくとも１つの非線形変換を使用して複数のタライラッハ空間画像に変換し、それにより、前記複数のタライラッハ空間画像のそれぞれがタライラッハ座標データベースに一致する工程
を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記複数の画像のそれぞれをモントリオール神経学研究所（ＭＮＩ）標準に変換する前記工程が、少なくとも、統計学的パラメトリックマッピング（Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｐａｒａｍｅｔｒｉｃ  Ｍａｐｐｉｎｇ）（ＳＰＭ）、単純擬似変換（Ｓｉｍｐｌｅ  Ａｆｆｉｎｅ）（ＡＦＦ）法、五次多項式ワープ（Ｆｉｆｔｈ  Ｏｒｄｅｒ  Ｐｏｌｙｎｏｍｉａｌ  Ｗａｒｐ）（ＷＲＰ）法およびフルマルチグリッド（Ｆｕｌｌ  Ｍｕｌｔｉ  Ｇｒｉｄ）（ＦＭＧ）法からなる群から選択される方法を使用して行われる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記複数の変換された画像を編集する前記工程が、前記複数のタライラッハ空間画像のそれぞれをタライラッハダイモン（Ｔａｌａｉｒａｃｈ  Ｄａｅｍｏｎ）脳データベイスに加える工程を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記複数のタライラッハ空間画像のそれぞれの各ブロードマン野を、前記タライラッハダイモン脳データベイスにアクセスする構造化問い合わせ言語（ＳＱＬ）命令文を使用して決定する工程をさらに含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記ブロードマン野の少なくとも１つの平均値を
【数６】
2008501957.tif 000013
によって決定する工程をさらに含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記少なくとも１つのブロードマン野のそれぞれが前記タライラッハ空間画像のそれぞれの左側および右側について別々に決定される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記少なくとも１つのブロードマン野のそれぞれについての前記平均値をブロードマン野４に対して
【数７】
2008501957.tif 000014
によって正規化して、正規化されたブロードマン野を取得する工程をさらに含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
それぞれの前記正規化されたブロードマン野からの平均値を計算して、それぞれのブロードマン野についての集団平均値を、
【数８】
2008501957.tif 000015
を使用して取得する工程をさらに含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記少なくとも１つのブロードマン野のそれぞれについての分散を
【数９】
2008501957.tif 000016
によって決定する工程をさらに含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
（ａ）前記分散が、前記少なくとも１つのブロードマン野の残りの前記分散と比較して最大である前記少なくとも１つのブロードマン野の選ばれたものを除く工程；および
（ｂ）前記少なくとも１つのブロードマン野の前記残りを最も低い前記平均値から最も大きい前記平均値まで入れ替えて、
【数１０】
2008501957.tif 000017
を形成する工程
をさらに含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
ＡＤ画像におけるＦＤＧの差のある取り込みを、非ＡＤ画像と比較して確認する前記工程が、
（ａ）複数の非ＡＤ画像を得る工程であって、前記複数の非ＡＤ画像のそれぞれが複数の非ＡＤ被験者のそれぞれ１人に由来し、かつ、被験者に注射する前記工程から、定量化された画像を再構成する前記工程までを使用する工程；
（ｂ）複数の非ＡＤ画像を得る工程であって、前記複数の非ＡＤ画像のそれぞれが複数の非ＡＤ被験者のそれぞれ１人に由来し、かつ、被験者に注射する前記工程から、定量化された画像を再構成する前記工程までを使用する工程；
（ｃ）前記複数の非ＡＤ画像および前記複数のＡＤ画像を比較して、ＦＤＧの取り込みにおける違いを観測する工程
を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項３０】
前記複数の非ＡＤ画像および前記複数のＡＤ画像を比較する前記工程が、
（１）脳の複数の領域を比較のために選択する工程；および
（２）前記複数の領域のそれぞれについての標準偏差（ＳＴＤ）を決定する工程
を含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
複数の領域を選択する前記工程において、中側頭回および上側頭回、視覚皮質、運動皮質、上頭頂野、ならびに前頭葉を含む脳の６つの領域が比較のために選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）を使用してアルツハイマー病（ＡＤ）を検出するための方法であって、前記方法が、
（Ａ）ＡＤを有していないと診断されている複数の被験者（非ＡＤ被験者）を表す正常集団平均を作製する工程、ただし、正常集団平均を作製する前記工程は、
（ｉ）複数の画像を得る工程であって、前記複数の画像が複数の非ＡＤ被験者のそれぞれ１人に由来し、下記の工程を含む工程：
（ａ）非ＡＤ被験者に18Ｆ−２−フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース（ＦＤＧ）を注射する工程；
（ｂ）前記非ＡＤ被験者を、ＰＥＴ断層撮影装置に付随する患者ベッドに仰向けに置く工程；
（ｃ）走査を前記非ＡＤ被験者に対して行う工程；および
（ｄ）定量化された画像を前記走査から再構成する工程；
（ｉｉ）前記複数の画像のそれぞれをモントリオール神経学研究所（ＭＮＩ）標準に変換して、データが既知の解剖学的空間に一致する複数のＭＮＩ画像を取得する工程；および
（ｉｉｉ）前記複数のＭＮＩ画像を、少なくとも１つの非線形変換を使用して複数のタライラッハ空間画像に変換し、それにより、前記複数のタライラッハ空間画像のそれぞれがタライラッハ座標データベースに一致する工程；
（ｉｖ）前記複数のタライラッハ空間画像のそれぞれをタライラッハダイモン（Ｔａｌａｉｒａｃｈ  Ｄａｅｍｏｎ）脳データベイスに加える工程；
（ｖ）前記複数のタライラッハ空間画像のそれぞれの各ブロードマン野を、前記タライラッハダイモン脳データベイスにアクセスする構造化問い合わせ言語（ＳＱＬ）命令文を使用して決定する工程；
（ｖｉ）前記ブロードマン野の少なくとも１つの平均値を
【数１１】
2008501957.tif 000018
によって決定する工程；
（ｖｉｉ）前記少なくとも１つのブロードマン野のそれぞれについての前記平均値をブロードマン野４に対して
【数１２】
2008501957.tif 000019
によって正規化して、正規化されたブロードマン野を取得する工程；
（ｖｉｉｉ）それぞれの前記正規化されたブロードマン野からの平均値を計算して、それぞれのブロードマン野についての集団平均値を、
【数１３】
2008501957.tif 000020
を使用して取得する工程；
（ｉｘ）前記少なくとも１つのブロードマン野のそれぞれについての分散を
【数１４】
2008501957.tif 000021
によって決定する工程；
（ｘ）前記分散が、前記少なくとも１つのブロードマン野の残りの前記分散と比較して最大である前記少なくとも１つのブロードマン野の選ばれたものを除く工程；
（ｘｉ）前記少なくとも１つのブロードマン野の前記残りを最も低い前記平均値から最も大きい前記平均値まで入れ替えて、
【数１５】
2008501957.tif 000022
を形成する工程
を含む；
（Ｂ）下記の工程を含む、検査患者の走査を得る工程：
（ｉ）前記検査患者に18Ｆ−２−フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース（ＦＤＧ）を注射する工程；
（ｉｉ）前記検査患者を、ＰＥＴ断層撮影装置に付随する患者ベッドに仰向けに置く工程；
（ｉｉｉ）走査を前記検査患者に対して行う工程；および
（ｉｖ）定量化された画像を前記走査から再構成する工程；および
（Ｃ）前記検査患者走査を前記正常集団平均と比較して、前記検査患者におけるＡＤの確率を決定する工程
を含む方法。
【請求項３３】
前記複数の画像のそれぞれをモントリオール神経学研究所（ＭＮＩ）標準に変換する前記工程が、少なくとも、統計学的パラメトリックマッピング（Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｐａｒａｍｅｔｒｉｃ  Ｍａｐｐｉｎｇ）（ＳＰＭ）、単純擬似変換（Ｓｉｍｐｌｅ  Ａｆｆｉｎｅ）（ＡＦＦ）法、五次多項式ワープ（Ｆｉｆｔｈ  Ｏｒｄｅｒ  Ｐｏｌｙｎｏｍｉａｌ  Ｗａｒｐ）（ＷＲＰ）法およびフルマルチグリッド（Ｆｕｌｌ  Ｍｕｌｔｉ  Ｇｒｉｄ）（ＦＭＧ）法からなる群から選択される方法を使用して行われる、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記少なくとも１つのブロードマン野のそれぞれが前記タライラッハ空間画像のそれぞれの左側および右側について別々に決定される、請求項３２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
該当なし
【０００２】
連邦政府援助による研究または開発に関する言及
該当なし
【０００３】
１．発明の分野
本発明は陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）画像化の分野に関する。より具体的には、本発明は、アルツハイマー病を検出するためのＰＥＴ画像法の使用に関連する。
【背景技術】
【０００４】
２．関連技術分野の説明
アルツハイマー病（ＡＤ）は、進行性の認知症によって臨床的に特徴づけられるいくつかの神経変性疾患の１つである。ＡＤの診断は、典型的には、生検試料における特有の組織病理学的変化を明らかにすることに依るか、または、検死において決定されることが周知である。ＡＤの日常的に行われる臨床的診断は、依然として、大部分が除外の診断であり、これは、他の毒性的病因、代謝的病因または構造的病因を除外するための、文書認知症に対する精神的機能の標準化された検査および一連の様々な他の検査に依るものである。ＡＤの臨床的診断における18Ｆ−２−フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース（ＦＤＧ）陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）の有用性を示唆する相当の一連の証拠が得られている。例えば、ＵＣＬＡの研究では、ＰＥＴが、Ｓｉｌｖｅｒｍａｎら（「Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ  ｉｎ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｅｍｅｎｔｉａ」、ＪＡＭＡ、２８６：２１２０〜２１２７（２００１））によって議論されるように、ＡＤの検出について感度が９３％であり、特異性が７６％であることが示される。ＦＤＧ取り込みのこの低下が、認知症による影響を受けた脳内の野領に関して画像でのより低い強度になる。低下した取り込みのパターンの分類は、典型的には、走査画像における視覚的手がかりに依り、また、豊富な臨床的経験に依る。
【０００５】
多くの研究では、ＡＤが、ＡＤ患者の脳を非ＡＤ被験者の脳と比較することによって特定される。これはＡｌｅｘａｎｄｅｒ  ＧＥら（「Ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌ  ＰＥＴ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｅｒｅｂｒａｌ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｄｅｃｌｉｎｅｓ  ｉｎ  Ｄｅｍｅｎｔｉａ：Ａ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ｏｕｔｃｏｍｅ  Ｍｅａｓｕｒｅ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｓｔｕｄｉｅｓ」、Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、１５９：７３８〜７４５（２００２））によって議論される。Ｓｉｌｖｅｒｍａｎらによって教示されるように、ＡＤによる影響を受けた脳の走査は、低下した代謝活性を示す特定の野領におけるＦＤＧの不均一に低下した取り込みを反映する。低下した取り込みのこのパターンを特徴づけることが、ＡＤのための診断方法としてのＰＥＴ評価の中心であり、臨床業務におけるその適用に不可欠である。
【０００６】
Ｈｅｒｈｏｌｚ，Ｋら（「Ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｉｏｎ  Ｂｅｔｗｅｅｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｄｅｍｅｎｔｉａ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌｓ  ｂｙ  Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ  ＦＤＧ  ＰＥＴ」、ＮｅｕｒｏＩｍａｇｅ、１７：３０２〜３１６（２００２））は、特定の年齢群についてアルツハイマー病患者におけるグルコースの脳代謝速度（ＣＭＲＧｌｃ）の低下を示す、ボクセルに基づく方法を明らかにした。さらなる研究において、Ｈｅｒｈｏｌｚ，Ｋら（「Ｃｏｍｐａｒｉｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ＦＤＧ  ＰＥＴ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｂａｂｌｅ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ」、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、３４：１４６０〜１４６６（１９９３））は、ＦＤＧの取り込みを、３つの異なる施設からの、ＡＤが推定される種々の患者において比較した。
【発明の開示】
【０００７】
本発明は、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）を使用してアルツハイマー病（ＡＤ）を検出するための方法である。本発明の方法は、様々な自動化された診断技術を客観的様式で評価するために有用であり、また、パターン認識アルゴリズムに対する入力として適用可能であるデータをもたらす。本発明の方法では、正常集団平均、すなわち、ベースラインの脳走査が、患者がＡＤを有するか、または、ＡＤを発症する傾向を生理学的に有するかを明らかにするために、患者の脳走査を比較するためにＰＥＴ技術を使用して得られる。18Ｆ−２−フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース（ＦＤＧ）または他の好適なＰＥＴバイオマーカーが、ＡＤを診断することにおける使用のためのＰＥＴ画像を得るために使用される。ベースラインの走査が、ＡＤの知られている症状を全く有さず、また、ＡＤの何らかの知られている生理学的素因を有しない被験者から取得された多数の脳走査を同化することによって得られる。本発明はいくつかの目的を果たす。本発明は、患者がＡＤの素因を有するかどうかを明らかにすることにおいて有用であることに加えて、本発明はまた、疾患の重篤度を脳画像において明らかにするために役立つ。さらに、本発明は、疾患の場所を検査中の脳画像において確定することを助ける。
【０００８】
本発明の方法では、検査患者が、方法の効力を確認するために走査される。各被験者は、ＦＤＧが注射され、ＥＣＡＴ  ＥＸＡＣＴ  ＨＲスキャナー（ＣＰＳ  Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ、Ｋｎｏｘｖｉｌｌｅ、ＴＮ）などのＰＥＴスキャナーを用いて走査される。各被験者は、微光および周囲ノイズの条件で仰向けになるように置かれる。
【０００９】
数多くの確認された非ＡＤ脳の走査が、記載されたように取得される。非ＡＤ脳の画像は、データを既知の解剖学的空間に一致させるために統計学的パラメトリックマッピング（Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｐａｒａｍｅｔｒｉｃ  Ｍａｐｐｉｎｇ）（ＳＰＮ）を使用してモントリオール神経学研究所（ＭＮＩ）標準に変換される。ＭＮＩ画像は、その後、画像をタライラッハ座標データベースに一致させるために非線形変換を使用してタライラッハ空間画像に変換される。
【００１０】
その後、各画像がメモリーに書き込まれる。タライラッハダイモン（Ｔａｌａｉｒａｃｈ  Ｄａｅｍｏｎ）脳データベースを使用して、それぞれのブロードマン野が、タライラッハデータベースにアクセスするＳＱＬ命令文を再構成することによって決定される。戻り値は、特定のブロードマン野についての一連のＸ、ＹおよびＺの大きさである。各ブロードマン野の平均値がそれぞれの右脳画像および左脳画像について別々に決定される。それぞれの画像について、データが、平均ＦＤＧ取り込みに対してブロードマン野を示すＸＹ線形プロットでプロットされる。その後、それぞれのブロードマン野についての分散がそれぞれの脳画像について計算される。
【００１１】
画像データは、疾患に冒されていない脳内の領域を共通の基礎に一致させるために、疾患に冒されていない脳内の領域に対して正規化される。それぞれの画像について、それぞれのブロードマン野についての平均値のそれぞれが、その後、ブロードマン野４（左脳および右脳についての一次体性運動野）に対して正規化される。正常集団全体について、平均値が、それぞれのブロードマン野についての集団平均値を形成するために、それぞれの正規化されたブロードマン野から計算される。
【００１２】
その後、それぞれのブロードマン野についての分散がそれぞれの脳画像について計算され、結果はそれぞれのブロードマン野についての確率密度関数（ＰＤＦ）の正規化されたベクトルであり、これは、それぞれのブロードマン野についての正常脳によるＦＤＧ取り込みの標準分布である。
【００１３】
ガウス分布が仮定され、標準正規分布表が、分布の平均値からの標準偏差を変えることによって信頼限界を確認するために使用される。それぞれのブロードマン野を、ある平均およびある分散を有するガウス分布に設定することによって、その後、検査中の点の偏差が分布の平均から計算される。
【００１４】
正常なＦＤＧ取り込みの標準分布が作製されるので、画像が、正規分布からのそれぞれのブロードマン野についての各平均の距離を比較することによって検査される。標準の正常な脳の分布および分散がソフトウエアから読み込まれる。その後、画像が、検査中のそれぞれのブロードマン野の平均値を決定するために調べられる。その後、それぞれのブロードマン野がブロードマン野４に対して正規化される。
【００１５】
本発明の方法では、読み取りおよび検査を、脳の左側、右側および両側について行う。
【００１６】
検査目的のために、確認されたＡＤ患者の脳画像が、以前に記載されたように集められる。各画像がタライラッハ空間に変換され、ＡＤについて検査される。除外検査が、正常集団平均からの最大の偏差を記録する野領を決定するために行われる。
【００１７】
ＡＤの知られている症状を全く有さないか、または、ＡＤの何らかの知られている生理学的素因を有する被験者の脳画像が、同じような様式で集められる。各画像が、ＡＤ脳の画像と類似する様式で処理され、正常集団平均と比較される。その後、画像はタライラッハ空間に変換され、アルツハイマー病について検査される。ガウス分布とともに、標準正規分布表が、分布の平均からの標準偏差を変えることによって信頼限界を確認するために使用される。
【００１８】
画像は、正常なＦＤＧ取り込みの標準分布からのそれぞれのブロードマン野についてそれぞれの平均の距離を比較することによって検査される。この検査は、疾患が脳に存在する可能性がある場合に行われる。従って、脳の運動部分、視覚部分、言語部分および聴覚部分は検査から除かれる。
【００１９】
正常な脳についてのそれぞれのブロードマン野の予想値は正常なＦＤＧ取り込みの分布標準の平均に含まれなければならない。２つのヒト脳はどれも同じに機能しないので、平均からの変化が予想される。しかしながら、この変化は、アルツハイマー病の脳の画像についてはより大きくなる。従って、偏差を検査中の正常な脳の画像についての平均から変えることによって、偏差が増大するにつれて、平均からの距離が増大する。
【００２０】
レシーバー動作特性（ＲＯＣ）曲線が、正常な脳および推定されるアルツハイマー病の脳の両方の画像の集団全体についての偏差の変化に基づいてプロットされる。それぞれの偏差値において、偏差距離の外側にある点が平均化される。ＡＤ走査において偏差の外側にある点は真に陽性であると見なされ、正常な脳の走査において偏差の外側にある点は偽陽性である。
【００２１】
本発明の方法では、検査中の画像が正常な脳の画像であるか、または、アルツハイマー病が推定される画像であるかが示唆される。結果がアルツハイマー病を示すそのような画像について、アルツハイマー病が検出されるブロードマン野が、さらなる分析のために、より綿密に調べられる。
【００２２】
本発明の上記特徴は、図面と一緒に読まれる本発明の下記の詳細な説明からより明瞭に理解される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）を使用してアルツハイマー病（ＡＤ）を検出するための方法が開示される。本発明の方法は、走査結果を臨床業務での使用のために特徴づけるための再現性のある方法である。本発明の方法は、様々な自動化された診断技術を客観的様式で評価するために有用であり、また、パターン認識アルゴリズムに対する入力として適用可能であるデータをもたらす。本発明の方法は、正常集団の走査をＡＤ患者の走査から区別するための、閾値に基づくパターン認識装置に対する入力を提供する。本発明の方法は、ＡＤを特定するために18Ｆ−２−フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース（ＦＤＧ）のＰＥＴ走査結果を特徴づける自動化された方法である。他の好適なＰＥＴバイオマーカーが同様に使用され得ることが当業者によって理解される。本発明は、患者がＡＤの素因を有するかどうかを明らかにすることにおいて有用であることに加えて、本発明はまた、疾患の重篤度を脳画像において明らかにするために役立つ。さらに、本発明は、疾患の場所を検査中の脳画像において確定することを助ける。
【００２４】
本発明の方法では、正常集団平均、すなわち、ベースラインの脳走査が、患者がＡＤを有するか、または、ＡＤを発症する傾向を生理学的に有するかを明らかにするために、患者の脳走査を比較するためにＰＥＴ技術を使用して得られる。ベースライン走査が、ＡＤの知られている症状を全く有さず、また、ＡＤの何らかの知られている生理学的素因を有しない被験者から取得された多数の脳走査を同化することによって得られる。下記において議論されるように、本発明の方法の効力を確認するために、同一のプロセスが、ＡＤを確認するためにベースラインに対して行われる比較とともに、ＡＤと診断されている多数の被験者について従う。本発明の方法が下記に開示されるにつれて、本発明の方法の検査のための細部もまた開示される。そのような検査のために示された細部は、本発明の範囲をそのようなものとして限定することが意図されず、しかし、本発明の方法の特定の実行のために要求されるように変化し得ることが理解される。
【００２５】
本発明の方法は、方法の効力を確認するために検査患者において使用されている。検査におけるすべての走査について、各被験者は、１０ミリＣｉのＦＤＧが注射され、ＥＣＡＴ  ＥＸＡＣＴ  ＨＲスキャナー（ＣＰＳ  Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ、Ｋｎｏｘｖｉｌｌｅ、ＴＮ）を用いて走査された。本発明の検査では、１時間の走査長さが使用された。しかしながら、走査長さは、走査の特定の条件および集められたデータの要求される精度に依存して変化し得ることが当業者によって理解される。各被験者は、微光および周囲ノイズの条件で仰向けになるように置かれる。本明細書中に記載される検査では、定量化された画像がｔ＝２０分からｔ＝６０分まで再構成された。
【００２６】
上記検査において、差が、ＦＤＧ取り込みを観測するために使用された１６名の正常な脳の画像および１２名のＡＤ脳の画像の比較において見出された。０．０６の標準偏差（ＳＴＤ）が、正常な脳における６つの選択された領域に関して見出され、これに対して、０．２３のより大きいＳＴＤがＡＤ患者についてそのような領域において見出された。ＡＤ患者におけるこのより大きいＳＴＤにより、ＡＤ患者に由来するＡＤ脳の画像が、変化したＦＤＧ取り込みの結果として正常な脳の画像を上回り識別可能であることが確認される。
【００２７】
ＰＥＴ走査の結果が相対的な取り込み強度として表され、ブロードマン野によって指標づけられた。解剖学的および機能的な目印としてのブロードマン野の使用は病歴および臨床業務では十分に確立されている。
【００２８】
数多くの確認された非ＡＤ脳の走査が、記載されたように取得される。検査では、４４名の確認された非ＡＤ脳の画像が、５４±１３歳の平均年齢を有する男性被験者および女性被験者の両方からなる集団から取得された。非ＡＤ脳の画像は、データを既知の解剖学的空間に一致させるために、統計学的パラメトリックマッピング（ＳＰＭ）を使用してモントリオール神経学研究所（ＭＮＩ）標準に変換される（Ｆｒｉｓｔｏｎ  ＫＪら、Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｐａｒａｍｅｔｒｉｃ  Ｍａｐｓ  ｉｎ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ：Ａ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｌｉｎｅａｒ  Ａｐｐｒｏａｃｈ、Ｈｕｍａｎ  Ｂｒａｉｎ  Ｍａｐｐｉｎｇ、２：１８９〜２１０（１９９５）を参照のこと）。検査において、ＳＰＭはＷｉｎｄｏｗｓ（登録商標）プラットホーム用のコンパイルされたソフトウエアを使用した。ＭＮＩ標準は画像のサイズを７９×９５×６８のピクセルに変換し、各ピクセルが２ｍｍ×２ｍｍ×２ｍｍの大きさを有した。ＭＮＩ画像は、その後、非線形変換を使用してタライラッハ空間画像に変換される（Ｔａｌａｉｒａｃｈ  Ｊ．ら、Ｃｏ−Ｐｌａｎａｒ  Ｓｔｅｒｅｏｔａｘｉｃ  Ａｔｌａｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｈｕｍａｎ  Ｂｒａｉｎ：Ｔｈｒｅｅ−Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  Ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎａｌ  Ｓｙｓｔｅｍ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｔｈｉｅｒｎｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８８）、および、Ｔｈｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｃｅｎｔｅｒ、Ｔｈｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｔｅｘａｓ、Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｃｅｎｔｅｒ（Ｓａｎ  Ａｎｔｏｎｉｏ）、「Ｔｈｅ  ＭＮＩ  ｂｒａｉｎ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｔａｌａｉｒａｃｈ  Ａｔｌａｓ」、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｍｒｃ−ｃｂｕ．ｃａｒｎ．ａｃ．ｕｋ／ｌｌｒｎａｇｉｎｇ／ｍｎｉｓｐａｃｅ．ｈｔｍｌ（２００２年１２月にアクセス）を参照のこと）。ＭＮＩ画像をタライラッハ空間画像に変換することにより、画像がタライラッハ座標データベースに一致させられる。
【００２９】
図１Ａ〜図１Ｄはタライラッハ空間への変換前および変換後での脳画像を例示する。図１Ａおよび図１Ｂはそれぞれ、変換前および変換後での、正常な脳のものである。図１Ｃおよび図１Ｄはそれぞれ、変換前および変換後での、推定されるＡＤの脳のものである。
【００３０】
ＳＰＭが、その利用性およびその十分に立証された妥当性のために、記載された検査では選択された。しかしながら、様々な他の方法が有用であることが理解される。これらの方法には、単純擬似変換（Ｓｉｍｐｌｅ  Ａｆｆｉｎｅ）（ＡＦＦ）法、五次多項式ワープ（Ｆｉｆｔｈ  Ｏｒｄｅｒ  Ｐｏｌｙｎｏｍｉａｌ  Ｗａｒｐ）（ＷＲＰ）法およびフルマルチグリッド（Ｆｕｌｌ  Ｍｕｌｔｉ  Ｇｒｉｄ）（ＦＭＧ）法が含まれるが、これらに限定されない。例えば、Ｃｒｉｖｅｌｌｏ  Ｆら、Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  Ｓｐａｔｉａｌ  Ｎｏｒｍａｌｉｚａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｉｍｐａｃｔ  ｏｎ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｍａｐｓ、Ｈｕｍａｎ  Ｂｒａｉｎ  Ｍａｐｐｉｎｇ、１６：２２８〜２５０（２００２）を参照のこと。
【００３１】
その後、各画像がメモリーに書き込まれる。Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｊ．Ｌ．ら（Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  Ｔａｌａｉｒａｃｈ  Ａｔｌａｓ  Ｌａｂｅｌｓ  Ｆｏｒ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｂｒａｉｎ  Ｍａｐｐｉｎｇ、Ｈｕｍａｎ  Ｂｒａｉｎ  Ｍａｐｐｉｎｇ、１０：１２０〜１３１（２０００））によって記載されるように、タライラッハダイモン脳データベースを使用して、それぞれのブロードマン野が、タライラッハデータベースにアクセスする構造化問い合わせ言語（ＳＱＬ）命令文を再構成することによって決定される。ＳＱＬが、データベースの複雑な質問を可能にするために使用される。戻り値が、特定のブロードマン野についての一連のＸ、ＹおよびＺの大きさである。各ブロードマン野（１２、１４、１５、１６および２６を除く１〜４７）の平均値が下記の式によって計算される。
【数１６】
2008501957.tif 000003
式中、νは、ブロードマン野を表す画像ボクセルの数字であり、νｘiは、選択されたブロードマン野における各ボクセルについてのＦＤＧ取り込みを表す。
【００３２】
得られる値μ（ｂａ）は、それぞれの正常な患者からの、その左脳および右脳の両方に由来する各ブロードマン野についてのＦＤＧ取り込みを表す。細胞の消費および投薬量／身体濃度はそれぞれの患者について異なる傾向がある。画像データが、画像データを共通の基礎に一致させるために正規化される。画像は、疾患に冒されていない脳内の領域に対して正規化される。それぞれの画像について、その後、それぞれのブロードマン野についての平均値のそれぞれが、下記の式を使用してブロードマン野４（左脳および右脳についての一次体性運動野）に対して正規化される。
【数１７】
2008501957.tif 000004
式中、ｎμ（ｂａ）はブロードマン野４に対する各ブロードマン野の正規化された平均値を表し、Ｎ（ｂａ）は、正規化されたブロードマン野を表す。
【００３３】
正常集団の全体について、平均値が、下記の式を使用して、それぞれのブロードマン野についての集団平均値を形成するために、それぞれの正規化されたブロードマン野から計算される。
【数１８】
2008501957.tif 000005
（式中、Ｘは研究における集団の総数である）。
この例では、Ｘ＝４４である。Ｍ（ｂａ）は各ブロードマン野の集団正規化平均値である。
【００３４】
その後、それぞれのブロードマン野についての分散が、下記の式を使用して、それぞれの脳画像について計算される。
【数１９】
2008501957.tif 000006
【００３５】
結果はそれぞれのブロードマン野についての確率密度関数（ＰＤＦ）の正規化されたベクトルであり、これはそれぞれのブロードマン野についての正常な脳によるＦＤＧ取り込みの標準分布である。
【００３６】
体性運動皮質の相対的な機能的保存は、他の研究によって裏付けられるように、アルツハイマー病の信頼できる指標であり、体性運動皮質の相対的な機能的保存が、正規化するための値として選ばれた理由であった。Ｓａｋａｍｏｔｏ  Ｓ．ら（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｃｅｒｅｂｒａｌ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ  ｂｅｔｗｅｅｎ  Ｅａｒｌｙ  ａｎｄ  Ｌａｔｅ  Ｏｎｓｅｔ  Ｔｙｐｅｓ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、２００：２７〜３２（２００２））。機能的保存が、ＦＤＧの取り込みにおける悪化が何ら明らかにされない場合に認められる。しかしながら、他の野領が、別の野領に関して、または、野領の連合に依存する何らかの機能に関して正規化され得ることが理解される。
【００３７】
正常な脳の画像データが、ガウス分布が使用され得るかどうかを明らかにするために調べられる。モーメント解析が、分布の平均および分散を得るためにブロードマン野のそれぞれに対して使用される。その後、それぞれの分布がガウス分布に近似される。その後、ガウス分布におけるそれぞれのブロードマン野がビン処理され、この場合、ビンの数は、近似を合致させるために変化する。その後、換算されたカイ２乗がそれぞれのビン変化について計算される。標準正規分布表が、分布の平均からの標準偏差を変えることによって信頼限界を確認するために使用される。ｋσが平均からの標準偏差距離を表す。それぞれのブロードマン野を、ある平均およびある分散を有するガウス分布に設定することによって、その後、検査中の点のｋσが分布の平均値から計算される。
【００３８】
正常なＦＤＧ取り込みの標準分布が作製されるので、画像が、正常な分布からのそれぞれのブロードマン野についての各平均の距離を比較することによって検査される。標準の正常な脳の分布および分散がソフトウエアから読み込まれる。その後、画像が、検査中のそれぞれのブロードマン野の平均値を決定するために調べられる。
【００３９】
本発明の方法では、読み取りおよび検査を、脳の左側、右側および両側について行う。
【００４０】
検査目的のために、１１８名の確認されたＡＤ患者の脳画像が、以前に記載されたように集められた。これらの患者はＮＩＮＣＤＳ−ＡＤＲＤＡ基準によってアルツハイマー病と診断されていた。アルツハイマー病患者は男性および女性の両方で、平均年齢が６５±９歳であった。各画像がタライラッハ空間に変換され、ＡＤについて検査された。脳の運動部分、視覚部分、言語部分および聴覚部分は、そのような領域はＡＤによって影響を受けないので、検査から除外された。ＡＤについての検索において調べられたブロードマン野には、７野、９野、１０野、１１野、１３野、２０野、２１野、２２野、２３野、２４野、２５野、２８野、３０野、３１野、３４野、３５野、３６野、３９野および４０野が含まれた。除外検査が、正常集団平均からの最大のｋσを記録する野領を決定するために行われた。
【００４１】
次に、ＡＤの知られている症状を全く有さず、また、ＡＤの何らかの知られている生理学的素因を有しない４６名の被験者の脳画像が、上記で記載されたように取得された。各画像が、ＡＤ脳の画像と類似する様式で処理され、正常集団平均と比較された。これらの４６名の正常な脳の画像は男性および女性から集められ、平均年齢は５２±１１歳であった。画像はタライラッハ空間に変換され、アルツハイマー病について検査された。
【００４２】
ガウス分布とともに、標準正規分布表が、分布の平均値からの標準偏差を変えることによって信頼限界を確認するために使用される。
【数２０】
2008501957.tif 000007
（式中、ｐ（Ｍ（ｂａi））は、平均±ｋσ（ｂａ）の限界を与えるガウス分布曲線の下での検査中のブロードマン野の平均の確率である）。
これは、ＣＬ（ｂａi）％によって表される信頼限界式をもたらす。
【００４３】
ベースライン、すなわち、正常集団平均を明らかにする次の工程では、４４名の正常な脳の画像のブロードマン野の平均値の各点をプロットすることにより、ｋσが平均値から変化したときの信頼限界が示された。図２Ａおよび図２Ｂは左脳および右脳についての変化を例示する。図２Ａは左脳におけるＦＤＧ取り込みを例示し、図２Ｂは右脳におけるＦＤＧ取り込みを例示する。平均のそれぞれが並べ替えの後でプロットされた。±１σ、±２σ、±３σおよび±４σの限界が、それぞれのブロードマン野分布の信頼限界を示すためにプロットされた。図３はブロードマン野７をガウス分布として例示し、分布の平均値からの±１σ、±２σ、±３σおよび±４σを示す。
【００４４】
画像は、正常なＦＤＧ取り込みの標準分布からのそれぞれのブロードマン野についてそれぞれの平均の距離を比較することによって検査される。この検査は、疾患が脳に存在する可能性がある場合に行われなければならない。従って、脳の運動部分、視覚部分、言語部分および聴覚部分は検査から除かれる。これは、それらが、ＡＤによる影響を受けないと考えられる領域であるからである。検索において調べられたブロードマン野には、７野、９野、１０野、１１野、１３野、２０野、２１野、２２野、２３野、２４野、２５野、３０野、３１野、３４野、３５野、３６野、３９野および４０野が含まれた。
【００４５】
正常な脳についてのそれぞれのブロードマン野の予想値は正常なＦＤＧ取り込みの分布標準の平均に含まれなければならない。２つのヒト脳はどれも同じに機能しないので、平均からのｋσ変化が予想される。しかしながら、ｋσの変化は、アルツハイマー病の脳の画像についてははるかにより大きいことが予想される。従って、ｋσを検査中の正常な脳の画像についての平均Ｍ（ｂａi）から変えることによって、ｋσが増大するにつれて、平均からの距離が増大するはずである。ｋσを、検査中の推定されるアルツハイマー病の脳の画像Ｍ（ｂａi）について変化させている間に、検査中の点Ｍ（ｂａi）と、その領域についての標準のＦＤＧ取り込みσ（ｂａ）との間の距離が大きな値から始まり、その後、ｋσが増大するにつれて低下する。点が分布の野領に含まれると、検査中の点と、平均との間の距離が、限界を示す最小値（またはゼロの値）を残して増大し始める。
【００４６】
図４Ａおよび図４Ｂには、正常な脳の画像およびＡＤ脳の画像におけるブロードマン野７を比較するグラフが例示される。図４Ａは、ｋσが正常な脳において増大するときのブロードマン野７の平均からの距離を例示する。ｋσが正常な脳において増大するにつれて、平均からの距離が、ｋ＝０．２での最小値を残して増大する。正常なＦＤＧ取り込みの分布標準における数字は、正常脳の画像について、ブロードマン野についての予想値を表す。図４Ｂは、推定されるＡＤの脳の画像のブロードマン野７を例示する。予想値が平均値から遠くに離れており、ｋσが増大するにつれて、距離がゼロ近くに低下し、その後、再び増大する。この例でのゼロ点はｋ＝２．４においてであり、これは９８．３６％の信頼限界をもたらす。
【００４７】
すべての確認されたＡＤ画像を処理し、ｋ＝±１σ、±２σ、±３σおよび±４σでの距離を記録するブロードマン野のデータベースを編集することによって、データは、疾患がどの共通の野領において記録されるかを見るためにヒストグラム化される。図５Ａおよび図５Ｂは、特定のブロードマン野について平均からの偏差を示したＡＤ患者の数字のヒストグラムを線図により例示する。図５Ａは左脳のヒストグラムであり、図５Ｂは右脳のヒストグラムである。７野、３１野、３９野および４０野は、±３σおよび±４σについて最大の偏差を示した。±３σおよび±４σは、これらがＡＤの最も重篤な事例を反映するので、最も有意である。これら４つのブロードマン野は頭頂葉の後端の内側部分および外側部分に位置する。
【００４８】
正常者およびＡＤ被験者の両方についてそれぞれの選択されたブロードマン野についての最も離れたｋσの結果のプロットが、左脳について図６Ａに、右脳について図６Ｂに例示される。選択されたブロードマン野について正常集団およびアルツハイマー病集団の両方についての最も離れたｋσの結果を認めることができる。データは、標準のＦＤＧ取り込みから外れた最大点と、それに関連したブロードマン野とからなる。これは、図５Ａおよび図５Ｂに例示されるような類似する線形判別関数により識別される正常な脳およびアルツハイマー病罹患脳に対するデータを示す。示されるように、正常集団のほとんどがｋ≦２において含まれた。他方で、アルツハイマー病集団のほとんどがｋ≧２において含まれた。アルツハイマー病集団の大多数がｋ＝４（これは、ｋについて使用された最大値である）において飽和した。
【００４９】
最後に、レシーバー動作特性（ＲＯＣ）曲線が、方法を評価するために、正常な脳および推定されるアルツハイマー病の脳の両方の画像の集団全体についてのｋσの変化に基づいてプロットされる。それぞれのｋ値において、ｋσ距離の外側にある点の和が加えられ、研究総数によって除される。１１８名のアルツハイマー病の走査においてｋσ距離の外側にある点は真に陽性であると見なされた。４６名の正常な脳の走査においてｋσ距離の外側にある点は偽陽性と見なされた。
【００５０】
図７は、真の陽性および偽陽性を示すＲＯＣ曲線を例示する。脳の左側および右側の両方についての結果が、「両側ＡＮＤｅｄ」と示される結果（この場合、脳の両側が許容範囲の外側にあった）と同様に示される。この曲線は、ｋσを０．１ずつｋ＝０からｋ＝４まで変化させ、かつ、ｋσ距離の外側にあるブロードマン野を利用することによって作製された。自動化された方法のために、閾値境界線ｋが、ＲＯＣグラフの左側で機能するように設定される。検査は、ｋ＝２．２〜ｋ＝２．４が合理的に高い真の陽性（ＴＰ）および低い偽陽性（ＦＰ）をもたらすことを示している。具体的には、この検査において、ｋ＝２．２について、ＴＰ＝９０．７％およびＦＰ＝８．９％である。ｋ＝２．４については、ＴＰ＝８７．３％およびＦＰ＝２．２％である。
【００５１】
これらの結果は、検査中の画像が正常な脳の画像であるか、または、アルツハイマー病が推定される画像であるかを示唆する。結果がアルツハイマー病を示すそのような画像について、アルツハイマー病が検出されるブロードマン野が、さらなる分析のために、より綿密に調べられる。
【００５２】
記載されるような検査の結果により、ブロードマン野によって指標づけられる正規化された取り込み値の標準を取得すること、および、ＡＤに特徴的な取り込みパターンを健康な患者に特徴的なパターンから識別することを含む本発明の方法の効力が確認される。ＡＤによる影響を受けていない１つのブロードマン野（例えば、４野など）に対して正規化することによって、画像強度の不規則性が、推定されるＡＤの画像について具体的に示される。記載されるような検査において、ＡＤにより影響を受けるブロードマン野は、ＦＤＧ取り込みが正常脳の取り込みから広範囲に変化した。正常な画像に適用される同じ原理は、複数のブロードマン野が、画像強度における均一性のために、標準のＦＤＧ取り込みに含まれることを示す。
【００５３】
図８Ａおよび図８Ｂは、以前に示された正常な脳の画像およびＡＤ脳の画像の両方について、左脳および右脳について記録されたｋ値をそれぞれ例示する。正常な脳についてのｋ値は、１．１以下を記録したブロードマン野がわずかであったように、ほぼゼロである。このことは、それぞれのブロードマン野についての正常な脳の画像が標準のＦＤＧ取り込みによく従っていること、これに対して、ＡＤ脳の画像は標準のＦＤＧ取り込みからｋ＝４．０もの大きく広範囲に異なることを示している。
【００５４】
本発明の方法の妥当性が、臨床的証拠だけに基づいてＡＤと診断された個体の集団を使用して達成された一方で、ＡＤと診断された個体の集団からの組織病理学的データが、そのような妥当性評価のために同様に有用であるとして前もって考慮されることが理解される。
【００５５】
本発明の方法は、行うことが簡便であり、かつ、容易に再現可能である。さらに、本発明の方法は、ＡＤ以外の病状（例えば、パーキンソン病など、これに限定されない）を識別することに容易に適用することができる。なおさらに、本発明の方法は、ほとんどの基礎研究によって要求されるコンピューター計算および評価式に取り込むことができる量的情報を提供する。
【００５６】
前記の説明から、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）を使用してアルツハイマー病（ＡＤ）を検出するための方法が提供されていることが当業者によって認識される。本発明の方法は、走査結果を臨床業務での使用のために特徴づけるために提供される。本発明の方法は、様々な自動化された診断技術を客観的様式で評価するために有用であり、また、パターン認識アルゴリズムに対する入力として適用可能であるデータをもたらす。
【００５７】
本発明がいくつかの実施形態の記載によって例示されており、また、例示的な実施形態がかなり詳しく記載されているが、添付されている請求項の範囲をそのような細部に限定するか、または、添付されている請求項の範囲をそのような細部に多少なりとも制限することは本出願人の意図ではない。さらなる利点および改変が当業者には容易に明らかになる。従って、本発明は、そのより広い態様において、特定の細部、代表的な装置および方法、ならびに、示された例示的な例および記載された例示的な例に限定されない。従って、様々な展開を、出願人の一般的な発明的概念の精神または範囲から逸脱することなく、そのような細部から行うことができる。
【図面の簡単な説明】
【００５８】
【図１】図１のＡおよびＢはそれぞれ、タライラッハ空間への変換前および変換後での、正常な脳のＰＥＴ画像である。図１のＣおよびＤはそれぞれ、タライラッハ空間への変換前および変換後での、推定されるＡＤの脳のＰＥＴ画像である。
【図２】図２のＡおよびＢは、脳の左側および右側におけるＦＤＧ取り込みの変化をそれぞれ例示するグラフである。
【図３】図３は、ブロードマン野７をガウス分布として例示するグラフである。
【図４】図４のＡおよびＢは、ｋσが正常脳およびＡＤ脳において増大するとき、ブロードマン野７の平均からの距離をそれぞれ例示するグラフである。
【図５】図５のＡおよびＢは、左脳および右脳において特定のブロードマン野について平均からの偏差をそれぞれ示したＡＤ患者の数字のヒストグラムである。
【図６】図６のＡおよびＢは、左脳および右脳について正常者およびＡＤ被験者の両方についてのそれぞれ選択されたブロードマン野について最も遠いｋσの結果のプロットをそれぞれ例示する。
【図７】図７は、検査中の画像が正常な脳の画像であるか、または、推定されるＡＤの脳の画像であるかを明らかにするために、真の陽性および偽陽性を示す、レシーバー動作特性（ＲＯＣ）曲線を例示するグラフである。
【図８】図８のＡおよびＢは、正常脳およびＡＤ脳の両方の画像について、左脳および右脳について記録されたｋ値をそれぞれ例示する。
【図２】
2008501957.tif 000023
【図３】
2008501957.tif 000024
【図４】
2008501957.tif 000025
【図５】
2008501957.tif 000026
【図６】
2008501957.tif 000027
【図７】
2008501957.tif 000028
【図８】
2008501957.tif 000029
【図１】
2008501957.tif 000030
【国際調査報告】
2008501957.tif 000031