(57)【要約】  式（Ｉ)【化１】2008534447.tif 000043〔式中、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は明細書に記載の意味を有する。〕の化合物、またはその立体異性体または薬学的に許容される塩は、アデノシンＡ２Ａ受容体の活性化仲介する状態、とりわけ炎症性または閉塞性気道疾患の処置に有用である。本化合物を含む医薬組成物および本化合物の製造法も記載する。
2008534447.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
2008534447.tif 000039
〔式中、
ＷはＣＨ２およびＯから選択され；
Ｒ１はＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルならびに、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、所望によりＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されている３から１０員ヘテロ環基から選択され；
Ｒ２は水素または所望によりヒドロキシまたはＣ６−Ｃ１０−アリールで置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により０−３個のＲ５で置換されている、環ヘテロ原子として示した窒素原子と、所望により窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３−１０員ヘテロ環基を形成し；
Ｒ５はＯＨ、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、所望によりＯＨで置換されているＣ７−Ｃ１４−アラルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲンＣ６−Ｃ１０−アリール、もしくはＯ−Ｃ６−Ｃ１０−アリールで置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルもしくは−ハロゲンで置換されているＣ６−Ｃ１０−アリール、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルもしくは−ハロゲンで置換されているＯ−Ｃ６−Ｃ１０−アリール、ＮＲ５ａＲ５ｂ、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ５ｃ、ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ５ｄ、ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ５ｅ、ＮＲ５ｆＣ(Ｏ)ＮＲ５ｇＲ５ｈ、ＮＲ５ｉＣ(Ｏ)ＯＲ５ｊ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノカルボニル、ＣＯＯＲ５ｋ、Ｃ(Ｏ)Ｒ５ｌならびに、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、所望によりＣＯＯＲ５ｍで置換されている、３から１０員ヘテロ環基から選択され；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｈおよびＲ５ｉは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ６−Ｃ１０−アリールであり；
Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｇおよびＲ５ｊは、独立して、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたは、所望により０−３個のＲ６で置換されている窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３から１０員ヘテロ環基であり；
Ｒ５ｋはＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたは窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原を含む３から１０員ヘテロ環基であり；
Ｒ５ｌはＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、ＮＨＲ７または窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３から１０員ヘテロ環基であり；
Ｒ５ｍはＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ７−Ｃ１４−アラルキルであり；
Ｒ６はＯＨ、所望によりＯＨで置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、所望によりＯＨ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、もしくはＯ−Ｃ６−Ｃ１０−アリールで置換されているＣ７−Ｃ１４−アラルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルもしくは−ハロゲンで置換されているＣ６−Ｃ１０−アリール、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルもしくは−ハロゲンで置換されているＯ−Ｃ６−Ｃ１０−アリール、ＮＲ６ａＲ６ｂ、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ６ｃ、ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ６ｄ、ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ６ｅ、ＮＲ６ｆＣ(Ｏ)ＮＲ６ｇＲ６ｈ、ＮＲ６ｉＣ(Ｏ)ＯＲ６ｊ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノカルボニル、ＣＯＯＲ６ｋ、Ｃ(Ｏ)Ｒ６ｌ、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ６ｍならびに、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原を含み、所望により０−３個のＲ８で置換されている、３から１０員ヘテロ環基から選択され；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｆ、Ｒ６ｈおよびＲ６ｉは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ６−Ｃ１０−アリールであり；
Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ、Ｒ６ｇ、Ｒ６ｊおよびＲ６ｍは、独立して、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたは、所望によりＣＯＯＲ９で置換されている窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３から１０員ヘテロ環基であり；
Ｒ６ｋはＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたは窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３から１０員ヘテロ環基であり；
Ｒ６ｌはＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたは、所望によりＣＯＯＲ１０で置換されている窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３から１０員ヘテロ環基であり；
Ｒ７はＣＯＯＲ７ａまたは、所望によりＣＯＯＲ７ｂで置換されている窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３から１０員ヘテロ環基でありそして
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよびＣ７−Ｃ１４−アラルキルから選択される。〕
の化合物、またはその立体異性体または薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ＷがＣＨ２およびＯから選択され；
Ｒ１がＣＨ２ＯＨ、Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルならびに、所望によりＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されている窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３−１０員ヘテロ環基から選択され；
Ｒ２が水素または所望によりＣ６−Ｃ１０−アリールで置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している窒素原子と一体となって、環ヘテロ原子として示した窒素原子と、所望により窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、所望により０−３個のＲ５で置換されている３−１０員ヘテロ環基を形成し；
Ｒ５がＯＨ、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、所望によりＯＨにより置換されているＣ７−Ｃ１４−アラルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、もしくはＯ−Ｃ６−Ｃ１０−アリールで置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルもしくはハロゲンで置換されているＣ６−Ｃ１０−アリール、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルもしくはハロゲンで置換されているＯ−Ｃ６−Ｃ１０−アリール、ＮＲ５ａＲ５ｂ、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ５ｃ、ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ５ｄ、ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ５ｅ、ＮＲ５ｆＣ(Ｏ)ＮＲ５ｇＲ５ｈ、ＮＲ５ｉＣ(Ｏ)ＯＲ５ｊ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノカルボニル、ＣＯＯＲ５ｋ、Ｃ(Ｏ)Ｒ５ｌおよび窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、所望によりＣＯＯＲ５ｍで置換されている、３から１０員ヘテロ環基から選択され；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｈおよびＲ５ｉが、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ６−Ｃ１０−アリールであり；
Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｇおよびＲ５ｊが、独立して、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたは、所望により０−３個のＲ６で置換されている窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３から１０員ヘテロ環基であり；
Ｒ５ｋがＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたは窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３から１０員ヘテロ環基であり；
Ｒ５ｌがＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、ＮＨＲ７または窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３から１０員ヘテロ環基であり；
Ｒ５ｍがＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ７−Ｃ１４−アラルキルであり；
Ｒ６がＯＨ、所望によりＯＨ、所望によりＯＨで置換されているＣ７−Ｃ１４−アラルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールもしくはＯ−Ｃ６−Ｃ１０−アリールで置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルもしくはハロゲンで置換されているＣ６−Ｃ１０−アリール、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルもしくはハロゲンで置換されているＯ−Ｃ６−Ｃ１０−アリール、ＮＲ６ａＲ６ｂ、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ６ｃ、ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ６ｄ、ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ６ｅ、ＮＲ６ｆＣ(Ｏ)ＮＲ６ｇＲ６ｈ、ＮＲ６ｉＣ(Ｏ)ＯＲ６ｊ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノカルボニル、ＣＯＯＲ６ｋ、Ｃ(Ｏ)Ｒ６ｌ、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ６ｍならびに、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、所望により０−３個のＲ８で置換されている、３から１０員ヘテロ環基から選択され；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｆ、Ｒ６ｈおよびＲ６ｉが、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ６−Ｃ１０−アリールであり；
Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ、Ｒ６ｇ、Ｒ６ｊおよびＲ６ｍが、独立して、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたは、所望により０−３個のＲ９で置換されている窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３から１０員ヘテロ環基であり；
Ｒ６ｋがＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたは窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３から１０員ヘテロ環基であり；
Ｒ６ｌがＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたは、所望によりＣＯＯＲ１０で置換されている窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３から１０員ヘテロ環基であり；
Ｒ７がＣＯＯＲ７ａまたは、所望によりＣＯＯＲ７ｂで置換されている窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３から１０員ヘテロ環基であり；そして
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０がＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよびＣ７−Ｃ１４−アラルキルから選択される
請求項１記載の式(Ｉ)の化合物、の化合物、またはその立体異性体または薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式(II)
【化２】
2008534447.tif 000040
〔式中、
Ｒ１はＣＨ２ＯＨ、Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよび所望によりＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されている窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３から１０員ヘテロ環基から選択され；
Ｒ２は水素または所望によりＣ６−Ｃ８−アリールで置換されているＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により０−３個のＲ５で置換されている、環ヘテロ原子として示した窒素原子と、所望により窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の他の環ヘテロ原子を含む３−１０員ヘテロ環基を形成し、該ヘテロ環基は、飽和であるかもしくは炭素環に縮合した飽和ヘテロ環を含み、または５員不飽和環であり；
Ｒ５はＯＨ、所望によりＯＨで置換されているＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、所望によりハロゲンで置換されているＣ６−Ｃ１０−アリール、所望によりハロゲンで置換されているＯ−Ｃ６−Ｃ１０−アリール、ＮＲ５ａＲ５ｂ、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ５ｃ、ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ５ｄ、ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ５ｅ、ＮＲ５ｆＣ(Ｏ)ＮＲ５ｇＲ５ｈ、ＮＲ５ｉＣ(Ｏ)ＯＲ５ｊ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、ジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノカルボニル、ＣＯＯＲ５ｋ、Ｃ(Ｏ)Ｒ５ｌならびに、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、所望によりＣＯＯＲ５ｍで置換されている、３から１０員ヘテロ環基から選択され；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｈおよびＲ５ｉは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ６−Ｃ１０−アリールであり；
Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｇおよびＲ５ｊは、独立して、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたは、所望により０−３個のＲ６で置換されている窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３から１０員ヘテロ環基であり；
Ｒ５ｋはＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ６−Ｃ１０−アリールであり；
Ｒ５ｌはＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、ＮＨＲ７または窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３から１０員ヘテロ環基であり；
Ｒ５ｍはＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ７−Ｃ１４−アラルキルであり；
Ｒ６はＯＨ、所望によりＯＨで置換されているＣ１−Ｃ４−アルキル、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはハロゲンで置換されているＣ６−Ｃ１０−アリール、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはハロゲンで置換されているＯ−Ｃ６−Ｃ１０−アリール、ＮＲ６ａＲ６ｂ、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ６ｃ、ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ６ｄ、ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ６ｅ、ＮＲ６ｆＣ(Ｏ)ＮＲ６ｇＲ６ｈ、ＮＲ６ｉＣ(Ｏ)ＯＲ６ｊ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、ジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノカルボニル、ＣＯＯＲ６ｋおよびＣ(Ｏ)Ｒ６ｌ、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ６ｍならびに、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、所望により０−３個のＲ８で置換されている、３から１０員ヘテロ環基から選択され；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｆ、Ｒ６ｈおよびＲ６ｉは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ６−Ｃ１０−アリールであり；
Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ、Ｒ６ｇ、Ｒ６ｊおよびＲ６ｍは、独立して、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたは、所望により０−３個のＲ９で置換されている窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３から１０員ヘテロ環基であり；
Ｒ６ｋはＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたは窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３から１０員ヘテロ環基であり；
Ｒ６ｌはＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたは、所望によりＣＯＯＲ１０で置換されている窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３から１０員ヘテロ環基であり；
Ｒ７はＣＯＯＲ７ａまたは、所望によりＣＯＯＲ７ａで置換されている窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３から１０員ヘテロ環基であり；そして
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ７−Ｃ１４−アラルキルから選択される。〕
請求項１記載の式(Ｉ)の化合物、の化合物、またはその立体異性体または薬学的に許容される塩。
【請求項４】
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−プリン−９−イル}−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール；
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[(Ｒ)−３−(４−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−１−イル]−プリン−９−イル}−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート；
{(Ｓ)−１−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルトリフルオロアセテート；
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[３−(４−メトキシ−フェニル)−ピロリジン−１−イル]−プリン−９−イル}−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート；
{(Ｒ)−１−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルトリフルオロアセテート；
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−((Ｓ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート；
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート；
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート；
{(Ｒ)−１−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−３−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−ウレアトリフルオロアセテート；
４−(３−{(Ｒ)−１−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリンジン−３−イル}−ウレイド)−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−５'−カルボン酸エチルエステルトリフルオロアセテート；
１−{(Ｒ)−１−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−３−(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレアトリフルオロアセテート；
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−[１,４]ジアゼパン−１−イル−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート；
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−((Ｒ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール；
{(Ｒ)−１−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピペリジン−３−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルトリフルオロアセテート；
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−(３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート；
{１−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
５−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルトリフルオロアセテート；
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−((Ｓ)−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート；
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−((Ｒ)−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール；
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−((Ｒ)−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート；
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−(３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート；
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート；
(Ｒ)−１−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルトリフルオロアセテート；
４−{[(Ｒ)−３−(３−{(Ｒ)−１−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−ウレイド)−ピロリジン−１−カルボニル]−アミノ}−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルトリフルオロアセテート；
４−(３−{(Ｒ)−１−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−ウレイド)−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−５'−カルボン酸トリフルオロアセテート；
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[６−アミノ−２−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−プリン−９−イル]−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート；
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−{６−アミノ−２−[３−(３,４−ジクロロ−フェノキシ)−アゼチジン−１−イル]−プリン−９−イル}−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸エチルアミドトリフルオロアセテート；
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−{６−アミノ−２−[(Ｒ)−３−(４−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−１−イル]−プリン−９−イル}−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸エチルアミドトリフルオロアセテート；
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−{２−[３−(４−クロロ−ベンジル)−アゼチジン−１−イル]−６−フェネチルアミノ−プリン−９−イル}−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール；
４−{１−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルトリフルオロアセテート；
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−(３−ピペラジン−１−イル−ピロリジン−１−イル)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール；
(３Ｒ,４Ｒ)−１−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート；
(３Ｓ,４Ｓ)−１−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート；
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−(２,５−ジメチル−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート；
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−ピロリジン−１−イル−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート；
{(Ｒ)−１−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピペリジン−３−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルトリフルオロアセテート；
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−(２,３−ジヒドロ−インドル−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート；
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−(１,３−ジヒドロ−イソインドル−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート；
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−イミダゾル−１−イル−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート；
１−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルトリフルオロアセテート；
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−((３Ｒ,４Ｒ)−３−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート；
(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−{(Ｓ)−１−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−２−イル}−メタノントリフルオロアセテート；
(２Ｓ,４Ｒ)−１−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルトリフルオロアセテート；
１−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピラゾリジン−３−オントリフルオロアセテート；
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−((Ｓ)−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート；
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−((Ｒ)−２−フェニルアミノメチル−ピロリジン−１−イル)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート；
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−((Ｒ)−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート；
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[(Ｒ)−２−(ヒドロキシ−ジフェニル−メチル)−ピロリジン−１−イル]−プリン−９−イル}−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート；
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[(１Ｓ,４Ｓ)−５−(４−フルオロ−フェニル)−２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ｈｅｐｔ−２−イル]−プリン−９−イル}−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート；
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−ピペラジン−１−イル−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート；
{４−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピペラジン−１−イル}−フラン−２−イル−メタノントリフルオロアセテート；
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−(４−メチル−[１,４]ジアゼパン−１−イル)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート；
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−(３−ピリジン−４−イル−ピロリジン−１−イル)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート；
{(２Ｓ,４Ｒ)−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−２−イルメチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルトリフルオロアセテート；
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−[(Ｒ)−２−(４−ベンジル−ピペリジン−１−イルメチル)−ピロリジン−１−イル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート；
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−((３Ｓ,４Ｓ)−３−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート；
(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−５−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[(Ｒ)−３−((Ｒ)−３−ピロリジン−３−イルウレイド)−ピロリジン−１−イル]−プリン−９−イル}−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸エチルアミドヒドロクロライド；
４−[(Ｒ)−３−(３−{(Ｒ)−１−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−エチルカルバモイル−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−ウレイド)−ピロリジン−１−カルボニル]−安息香酸メチルエステルトリフルオロアセテート；
４−[(Ｒ)−３−(３−{(Ｒ)−１−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−エチルカルバモイル−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−ウレイド)−ピロリジン−１−カルボニル]−安息香酸トリフルオロアセテート；
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[(Ｒ)−２−[１,３']ビピロリジニル−１'−イル−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート；
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[(Ｒ)−３−(５−メチル−ピリジン−２−イルアミノ)−ピロリジン−１−イル]−プリン−９−イル}−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート；
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−((Ｒ)−３−イミダゾル−１−イル−ピロリジン−１−イル)−プリン−９−イル]−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート；
２−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸メチルエステルトリフルオロアセテート；
Ｎ−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−ニコチンアミドトリフルオロアセテート；
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−２−[(Ｒ)−２−[１,３']ビピロリジニル−１'−イル−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(３−エチル−イソキサゾル−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール；
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−２−[(Ｒ)−２−[１,３']ビピロリジニル−１'−イル−６−(１−エチル−プロピルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(３−エチル−イソキサゾル−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール；
Ｎ−((Ｒ)−１−{６−[２,２−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−(３−エチル−イソキサゾル−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−イソニコチンアミド；
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−２−[(Ｒ)−２−[１,３']ビピロリジニル−１'−イル−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(３−エチル−イソキサゾル−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール；
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[(Ｒ)−２−[１,３']ビピロリジニル−１'−イル−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール；
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[(Ｒ)−２−[１,３']ビピロリジニル−１'−イル−６−(１−エチル−プロピルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール；
Ｎ−((Ｒ)−１−{６−[２,２−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−イソニコチンアミド；
(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−５−[(Ｒ)−２−[１,３']ビピロリジニル−１'−イル−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸エチルアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−(３−エチル−イソキサゾル−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−ニコチンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−{(Ｒ)−１−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−エチルカルバモイル−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−イソニコチンアミド；
１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−３−イル−ウレアトリフルオロアセテート；
Ｎ−{(Ｒ)−１−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−エチルカルバモイル−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−６−モルホリン−４−イル−ニコチンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−((Ｒ)−１−{６−[２,２−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−６−モルホリン−４−イル−ニコチンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−(３−エチル−イソキサゾル−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−６−モルホリン−４−イル−ニコチンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−６−モルホリン−４−イル−ニコチンアミドトリフルオロアセテート；
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[(Ｒ)−３−(４−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−１−イル]−プリン−９−イル}−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート；
４−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピペラジン−２−オントリフルオロアセテート；
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−((Ｒ)−３−イミダゾル−１−イル−ピロリジン−１−イル)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート；
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[(Ｒ)−２−[１,３']ビピロリジニル−１'−イル−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート；
(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−５−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[(Ｒ)−３−(３−ピリジン−４−イルメチル−ウレイド)−ピロリジン−１−イル]−プリン−９−イル}−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸エチルアミドトリフルオロアセテート；
１−((Ｒ)−１−{６−[２,２−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−(３−エチル−イソキサゾル−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−４−イルメチル−ウレアトリフルオロアセテート；
１−((Ｒ)−１−{６−[２,２−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−４−イルメチル−ウレアトリフルオロアセテート；
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−２−[６−((Ｓ)−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−２−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−プリン−９−イル]−５−(３−エチル−イソキサゾル−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート；
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−２−[２−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(１−エチル−プロピルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(３−エチル−イソキサゾル−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート；
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−２−[２−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(３−エチル−イソキサゾル−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート；
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[６−((Ｓ)−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−２−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−プリン−９−イル]−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート；
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(１−エチル−プロピルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート；
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート；
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[６−[２,２−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−エチルアミノ]−２−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−プリン−９−イル]−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート；
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−{２−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−６−[(ナフタレン−１−イルメチル)−アミノ]−プリン−９−イル}−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート；
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−{２−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−６−[(９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル)−アミノ]−プリン−９−イル}−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート；
４−(２−{２−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ}−エチル)−ベンゼンスルホンアミドトリフルオロアセテート；
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−２−{２−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−６−[(ナフタレン−１−イルメチル)−アミノ]−プリン−９−イル}−５−(３−エチル−イソキサゾル−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート；
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−２−[６−[２,２−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−エチルアミノ]−２−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−プリン−９−イル]−５−(３−エチル−イソキサゾル−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート；
１−((Ｒ)−１−{６−((Ｓ)−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−(３−エチル−イソキサゾル−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレアトリフルオロアセテート；
１−{(Ｒ)−１−[９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−(３−エチル−イソキサゾル−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−６−(１−エチル−プロピルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−３−(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレアトリフルオロアセテート；
１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−(３−エチル−イソキサゾル−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレアトリフルオロアセテート；
１−((Ｒ)−１−{６−((Ｓ)−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレアトリフルオロアセテート；
１−((Ｒ)−１−{６−(１−エチル−プロピルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレアトリフルオロアセテート；
１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレアトリフルオロアセテート；
１−((Ｒ)−１−{６−[２,２−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−エチルアミノ]−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレアトリフルオロアセテート；
１−((Ｒ)−１−{９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−６−[(ナフタレン−１−イルメチル)−アミノ]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレアトリフルオロアセテート；
１−((Ｒ)−１−{９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−６−[(９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル)−アミノ]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレアトリフルオロアセテート；
４−(２−{９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−２−[(Ｒ)−３−((Ｒ)−３−ピロリジン−３−イルウレイド)−ピロリジン−１−イル]−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ}−エチル)−ベンゼンスルホンアミドトリフルオロアセテート；
１−((Ｒ)−１−{９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−(３−エチル−イソキサゾル−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−６−[(ナフタレン−１−イルメチル)−アミノ]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレアトリフルオロアセテート；
１−((Ｒ)−１−{６−[２,２−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−エチルアミノ]−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−(３−エチル−イソキサゾル−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレアトリフルオロアセテート；
１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−(３−エチル−イソキサゾル−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−４−イルメチル−ウレアトリフルオロアセテート；
１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−４−イルメチル−ウレア；
Ｎ−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−(３−エチル−イソキサゾル−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−イソニコチンアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−イソニコチンアミドトリフルオロアセテート；
１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−(３−エチル−イソキサゾル−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−３−イル−ウレアトリフルオロアセテート；
１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−(３−エチル−イソキサゾル−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−２−イルメチル−ウレアトリフルオロアセテート；
１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−２−イルメチル−ウレアトリフルオロアセテート；
(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−５−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[(Ｒ)−３−(３−ピリジン−３−イル−ウレイド)−ピロリジン−１−イル]−プリン−９−イル}−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸エチルアミドトリフルオロアセテート；
１−((Ｒ)−１−{６−[２,２−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−３−イル−ウレア；
１−((Ｒ)−１−{６−アミノ−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレアヒドロクロライド；
１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−Ｎ−シアノ−２−フェニル−イソウレア；
Ｎ−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−Ｎ'−シアノ−Ｎ''−ピリジン−２−イルメチル−グアニジン；
Ｎ−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−Ｎ'−シアノ−Ｎ''−ピリジン−３−イル−グアニジン；
３−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イルアミノ)−４−メトキシ−シクロブト−３−エン−１,２−ジオン；
Ｎ−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−ベンズアミジン；
３−[Ｎ'−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−Ｎ''−シアノ−グアニジノ]−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−オキサミン(oxalamic)酸メチルエステル；および
Ｎ−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−オキサミン酸
から選択される、式(Ｉ)の化合物。
【請求項５】
医薬として使用するための、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
抗炎症性、気管支拡張性、抗ヒスタミン性または鎮咳性医薬物質と組み合わせた、請求項１から４のいずれかに記載の化合物(該化合物および該医薬物質は、同じまたは異なる医薬組成物中にある)。
【請求項７】
活性成分として請求項１から４のいずれかに記載の化合物を、所望により薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項８】
アデノシンＡ２Ａ受容体の活性化が仲介する状態の処置用薬剤の製造のための、請求項１から４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項９】
炎症性または閉塞性気道疾患の処置用薬剤の製造のための、請求項１から４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物、またはその立体異性体または薬学的に許容される塩の製造法であって：
(ｉ)式(III)
【化３】
2008534447.tif 000041
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＷは請求項１で定義の通りであり；
ＺはＨまたは保護基であり；そして
Ｘは脱離基である。〕
の化合物と、式(IV)
【化４】
2008534447.tif 000042
〔式中、Ｒ３およびＲ４は請求項１で定義の通りである。〕
の化合物を反応させ；そして
(ii)何らかの保護基を除去し、遊離形または薬学的に許容される塩形で得られる式(Ｉ)の化合物を回収する
工程を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機化合物、それらの製造法および医薬としてのそれらの使用に関する。
【発明の開示】
【０００２】
一つの局面において、本発明は、式(Ｉ)
【化１】
2008534447.tif 000003
〔式中、
ＷはＣＨ２およびＯから選択され；
Ｒ１はＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよび窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、所望によりＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されている３から１０員ヘテロ環基から選択され；
Ｒ２は水素または所望によりヒドロキシまたはＣ６−Ｃ１０−アリールで置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により０−３個のＲ５で置換されている、環ヘテロ原子として示した窒素原子と、所望により窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３−１０員ヘテロ環基を形成し；
Ｒ５はＯＨ、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、所望によりＯＨで置換されているＣ７−Ｃ１４−アラルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲンＣ６−Ｃ１０−アリール、もしくはＯ−Ｃ６−Ｃ１０−アリールで置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルもしくは−ハロゲンで置換されているＣ６−Ｃ１０−アリール、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルもしくは−ハロゲンで置換されているＯ−Ｃ６−Ｃ１０−アリール、ＮＲ５ａＲ５ｂ、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ５ｃ、ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ５ｄ、ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ５ｅ、ＮＲ５ｆＣ(Ｏ)ＮＲ５ｇＲ５ｈ、ＮＲ５ｉＣ(Ｏ)ＯＲ５ｊ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノカルボニル、ＣＯＯＲ５ｋ、Ｃ(Ｏ)Ｒ５ｌならびに窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、所望によりＣＯＯＲ５ｍで置換されている、３から１０員ヘテロ環基から選択され；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｈおよびＲ５ｉは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ６−Ｃ１０−アリールであり；
Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｇおよびＲ５ｊは、独立して、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたは、所望により０−３個のＲ６で置換されている窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３から１０員ヘテロ環基であり；
Ｒ５ｋはＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたは窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原を含む３から１０員ヘテロ環基であり；
Ｒ５ｌはＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、ＮＨＲ７または窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３から１０員ヘテロ環基であり；
Ｒ５ｍはＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ７−Ｃ１４−アラルキルであり；
【０００３】
Ｒ６はＯＨ、所望によりＯＨで置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、所望によりＯＨ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、もしくはＯ−Ｃ６−Ｃ１０−アリールで置換されているＣ７−Ｃ１４−アラルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルもしくは−ハロゲンで置換されているＣ６−Ｃ１０−アリール、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルもしくは−ハロゲンで置換されているＯ−Ｃ６−Ｃ１０−アリール、ＮＲ６ａＲ６ｂ、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ６ｃ、ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ６ｄ、ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ６ｅ、ＮＲ６ｆＣ(Ｏ)ＮＲ６ｇＲ６ｈ、ＮＲ６ｉＣ(Ｏ)ＯＲ６ｊ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノカルボニル、ＣＯＯＲ６ｋ、Ｃ(Ｏ)Ｒ６ｌ、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ６ｍならびに、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原を含み、所望により０−３個のＲ８で置換されている、３から１０員ヘテロ環基から選択され；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｆ、Ｒ６ｈおよびＲ６ｉは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ６−Ｃ１０−アリールであり；
Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ、Ｒ６ｇ、Ｒ６ｊおよびＲ６ｍは、独立して、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたは、所望によりＣＯＯＲ９で置換されている窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３から１０員ヘテロ環基であり；
Ｒ６ｋはＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたは窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３から１０員ヘテロ環基であり；
Ｒ６ｌはＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたは、所望によりＣＯＯＲ１０で置換されている窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３から１０員ヘテロ環基であり；
Ｒ７はＣＯＯＲ７ａまたは、所望によりＣＯＯＲ７ｂで置換されている窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３から１０員ヘテロ環基であり；そして
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよびＣ７−Ｃ１４−アラルキルから選択される。〕
の化合物、またはその立体異性体または薬学的に許容される塩を提供する。
【０００４】
本明細書で使用する用語は、下記の意味を有する：
“所望により置換されている”は、言及されている基を、１箇所以上をその前に挙げたラジカルの任意の１個または任意の組み合わせで置換できることを意味する。
【０００５】
ここで使用する“ハロ”または“ハロゲン”はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得る。好ましくはハロは塩素である。
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルキル”は、１−８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルである。好ましくはＣ１−Ｃ８−アルキルはＣ１−Ｃ４−アルキルである。
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ”は、１−８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシである。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシはＣ１−Ｃ４−アルコキシである。
【０００６】
ここで使用する“Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル”は、３−８個の環炭素原子を有するシクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル(これらの何れも１個以上、通常１個または２個のＣ１−Ｃ４−アルキル基で置換されていてよい)のような単環式基；またはビシクロヘプチルまたはビシクロオクチルのような二環式基である。好ましくは、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルである。
【０００７】
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ”および“ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ”は、各々１個または２個の同一または異なり得る上記で定義のＣ１−Ｃ８−アルキル基で置換されているアミノを意味する。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノおよびジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノは、各々Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノおよびジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノである。
【０００８】
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル”および“Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル”は、各々、炭素原子によりカルボニル基に結合している、上記で定義のＣ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシである。
【０００９】
好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルは各々Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルである。
【００１０】
ここで使用する“Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル”は、炭素原子によりカルボニル基に結合している、上記で定義のＣ３−Ｃ８−シクロアルキルである。好ましくは、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニルはＣ３−Ｃ５−シクロアルキルカルボニルである。
【００１１】
ここで使用する“Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノ”は、炭素原子によりアミノ基の窒素原子に結合している、上記で定義のＣ３−Ｃ８−シクロアルキルである。好ましくは、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノはＣ３−Ｃ５−シクロアルキルアミノである。
【００１２】
ここで使用する“Ｃ６−Ｃ１０−アリール”は、６−１０個の炭素原子を有する一価炭素環式芳香族基であり、それは、例えば、フェニルのような単環式基；またはナフチルのような二環式基であり得る。好ましくは、Ｃ６−Ｃ１０−アリールはＣ６−Ｃ８−アリール、とりわけフェニルである。
【００１３】
ここで使用する“Ｃ７−Ｃ１４−アラルキル”は、前記で定義のＣ６−Ｃ１０−アリールで置換された、アルキル、例えば、前記で定義のＣ１−Ｃ４−アルキルである。好ましくは、Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルは、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルのようなＣ７−Ｃ１０−アラルキルである。
【００１４】
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル”および“Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノカルボニル”は、各々、炭素原子によりカルボニル基に結合している、前記で定義のＣ１−Ｃ８−アルキルアミノおよびＣ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノである。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルおよびＣ３−Ｃ８−シクロアルキル−アミノカルボニルは、各々Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびＣ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノカルボニルである。
【００１５】
ここで使用する“Ｃ６−Ｃ１０−アリールカルボニル”および“Ｃ７−Ｃ１４−アラルキル(arylkyl)カルボニルは、各々、炭素原子によりカルボニル基に結合している、前記で定義のＣ６−Ｃ１０−アリールおよびＣ７−Ｃ１４−アラルキル(arylkyl)である。好ましくは、Ｃ６−Ｃ１０−アリールカルボニルおよびＣ７−Ｃ１４−アラルキル(arylkyl)カルボニルは、各々Ｃ６−Ｃ８−アリールカルボニルおよびＣ７−Ｃ１０−アラルキル(arylkyl)カルボニルである。
【００１６】
ここで使用する“Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基”は、３−１５個の環炭素原子を有する炭素環式基、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルまたはフェニルのような芳香族性または非芳香族性いずれかの単環式基；またはビシクロオクチル、ビシクロノニル、ビシクロデシル、インダニルまたはインデニルのような二環式基であり、これらはまた、１個以上、通常１個または２個のＣ１−Ｃ４−アルキル基で置換され得る。好ましくはＣ３−Ｃ１５−炭素環式基はＣ５−Ｃ１０−炭素環式基、とりわけフェニル、シクロヘキシルまたはインダニルである。Ｃ５−Ｃ１５−炭素環式基は、置換されていなくても置換されていてもよい。ヘテロ環基上の好ましい置換基は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アミノカルボニル、ニトロ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシおよびＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル、とりわけアミノを含む。
【００１７】
ここで使用する“窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３から１０員ヘテロ環基”は、例えば、フラン、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、イソトリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピペリジン、ピラジン、オキサゾール、イソキサゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリノ、トリアジン、オキサジンまたはチアゾールを含む。好ましいヘテロ環基は、ピペラジン、ピロリジン、モルホリノ、イミダゾール、イソトリアゾール、ピラゾール、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピペリジン、ピラジン、フラン、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾールおよびアゼチジンを含む。３から１０員ヘテロ環基は、置換されていなくても置換されていてもよい。好ましい置換基はハロ、シアノ、オキソ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ(ヒドロキシ)Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよび所望によりアミノカルボニルで置換されているＣ１−Ｃ８−アルコキシを含む。とりわけ好ましい置換基は、ハロ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびアミノ(ヒドロキシ)Ｃ１−Ｃ４−アルキルを含む。
【００１８】
本明細書および添付の特許請求の範囲を通して、文脈から他の解釈が必要でない限り、用語“含む”または“含み”または“含んで”のようなその変形は、記載の整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を含むことを意図するが、何らかの他の整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を除外しないと理解すべきである。
【００１９】
好ましい式(Ｉ)の化合物、またはその立体異性体または薬学的に許容される塩は、
ＷがＣＨ２およびＯから選択され；
Ｒ１がＣＨ２ＯＨ、Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルならびに、所望によりＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されている窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３−１０員ヘテロ環基から選択され；
Ｒ２が水素または所望によりＣ６−Ｃ１０−アリールで置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している窒素原子と一体となって、環ヘテロ原子として示した窒素原子と、所望により窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、所望により０−３個のＲ５で置換されている３−１０員ヘテロ環基を形成し；
Ｒ５がＯＨ、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、所望によりＯＨで置換されているＣ７−Ｃ１４−アラルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、もしくはＯ−Ｃ６−Ｃ１０−アリールで置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルもしくはハロゲンで置換されているＣ６−Ｃ１０−アリール、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルもしくはハロゲンで置換されているＯ−Ｃ６−Ｃ１０−アリール、ＮＲ５ａＲ５ｂ、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ５ｃ、ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ５ｄ、ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ５ｅ、ＮＲ５ｆＣ(Ｏ)ＮＲ５ｇＲ５ｈ、ＮＲ５ｉＣ(Ｏ)ＯＲ５ｊ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノカルボニル、ＣＯＯＲ５ｋ、Ｃ(Ｏ)Ｒ５ｌおよび窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、所望によりＣＯＯＲ５ｍで置換されている、３から１０員ヘテロ環基から選択され；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｈおよびＲ５ｉが、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ６−Ｃ１０−アリールであり；
Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｇおよびＲ５ｊが、独立して、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたは、所望により０−３個のＲ６で置換されている窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３から１０員ヘテロ環基であり；
Ｒ５ｋがＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたは窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３から１０員ヘテロ環基であり；
Ｒ５ｌがＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、ＮＨＲ７または窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３から１０員ヘテロ環基であり；
Ｒ５ｍがＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ７−Ｃ１４−アラルキルであり；
【００２０】
Ｒ６がＯＨ、所望によりＯＨ、所望によりＯＨで置換されているＣ７−Ｃ１４−アラルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールもしくはＯ−Ｃ６−Ｃ１０−アリールで置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルもしくはハロゲンで置換されているＣ６−Ｃ１０−アリール、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルもしくはハロゲンで置換されているＯ−Ｃ６−Ｃ１０−アリール、ＮＲ６ａＲ６ｂ、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ６ｃ、ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ６ｄ、ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ６ｅ、ＮＲ６ｆＣ(Ｏ)ＮＲ６ｇＲ６ｈ、ＮＲ６ｉＣ(Ｏ)ＯＲ６ｊ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノカルボニル、ＣＯＯＲ６ｋ、Ｃ(Ｏ)Ｒ６ｌ、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ６ｍならびに、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、所望により０−３個のＲ８で置換されている、３から１０員ヘテロ環基から選択され；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｆ、Ｒ６ｈおよびＲ６ｉが、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ６−Ｃ１０−アリールであり；
Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ、Ｒ６ｇ、Ｒ６ｊおよびＲ６ｍが、独立して、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたは、所望により０−３個のＲ９で置換されている窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３から１０員ヘテロ環基であり；
Ｒ６ｋがＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたは窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３から１０員ヘテロ環基であり；
Ｒ６ｌがＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたは、所望によりＣＯＯＲ１０で置換されている窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３から１０員ヘテロ環基であり；
Ｒ７がＣＯＯＲ７ａまたは、所望によりＣＯＯＲ７ｂで置換されている窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３から１０員ヘテロ環基であり；そして
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０がＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよびＣ７−Ｃ１４−アラルキルから選択される。
【００２１】
とりわけ好ましい本発明の化合物は、式(II)
【化２】
2008534447.tif 000004
〔式中、
Ｒ１はＣＨ２ＯＨ、Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよび所望によりＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されている窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３から１０員ヘテロ環基から選択され；
Ｒ２は水素または所望によりＣ６−Ｃ８−アリールで置換されているＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により０−３個のＲ５で置換されている、環ヘテロ原子として示した窒素原子と、所望により窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の他の環ヘテロ原子を含む３−１０員ヘテロ環基を形成し、該ヘテロ環基は、飽和であるかもしくは炭素環に縮合した飽和ヘテロ環を含み、または５員不飽和環であり；
Ｒ５はＯＨ、所望によりＯＨで置換されているＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、所望によりハロゲンで置換されているＣ６−Ｃ１０−アリール、所望によりハロゲンで置換されているＯ−Ｃ６−Ｃ１０−アリール、ＮＲ５ａＲ５ｂ、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ５ｃ、ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ５ｄ、ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ５ｅ、ＮＲ５ｆＣ(Ｏ)ＮＲ５ｇＲ５ｈ、ＮＲ５ｉＣ(Ｏ)ＯＲ５ｊ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、ジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノカルボニル、ＣＯＯＲ５ｋ、Ｃ(Ｏ)Ｒ５ｌおよび窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、所望によりＣＯＯＲ５ｍで置換されている、３から１０員ヘテロ環基から選択され；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｈおよびＲ５ｉは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ６−Ｃ１０−アリールであり；
Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｇおよびＲ５ｊは、独立して、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたは、所望により０−３個のＲ６で置換されている窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３から１０員ヘテロ環基であり；
Ｒ５ｋはＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ６−Ｃ１０−アリールであり；
Ｒ５ｌはＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、ＮＨＲ７または窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３から１０員ヘテロ環基であり；
Ｒ５ｍはＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ７−Ｃ１４−アラルキルであり；
【００２２】
Ｒ６はＯＨ、所望によりＯＨで置換されているＣ１−Ｃ４−アルキル、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはハロゲンで置換されているＣ６−Ｃ１０−アリール、所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはハロゲンで置換されているＯ−Ｃ６−Ｃ１０−アリール、ＮＲ６ａＲ６ｂ、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ６ｃ、ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ６ｄ、ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ６ｅ、ＮＲ６ｆＣ(Ｏ)ＮＲ６ｇＲ６ｈ、ＮＲ６ｉＣ(Ｏ)ＯＲ６ｊ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、ジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノカルボニル、ＣＯＯＲ６ｋおよびＣ(Ｏ)Ｒ６ｌ、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ６ｍならびに、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、所望により０−３個のＲ８で置換されている、３から１０員ヘテロ環基から選択され；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｆ、Ｒ６ｈおよびＲ６ｉは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ６−Ｃ１０−アリールであり；
Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ、Ｒ６ｇ、Ｒ６ｊおよびＲ６ｍは、独立して、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたは、所望により０−３個のＲ９で置換されている窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３から１０員ヘテロ環基であり；
Ｒ６ｋはＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたは窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３から１０員ヘテロ環基であり；
Ｒ６ｌはＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたは、所望によりＣＯＯＲ１０で置換されている窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３から１０員ヘテロ環基であり；
Ｒ７はＣＯＯＲ７ａまたは、所望によりＣＯＯＲ７ａで置換されている窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３から１０員ヘテロ環基であり；そして
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ７−Ｃ１４−アラルキルから選択される。〕
の化合物、またはその立体異性体または薬学的に許容される塩を含む。
【００２３】
とりわけ好ましい具体的な式(Ｉ)の化合物は、実施例に下記のものである。
【００２４】
式(Ｉ)の化合物は、酸付加塩、特に薬学的に許容される酸付加塩を形成できる。式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸、例えば、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸のようなハロゲン化水素酸、硝酸、硫酸またはリン酸；および有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸および酪酸のような脂肪族モノカルボン酸；乳酸、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸のような脂肪族ヒドロキシ酸；マレイン酸またはコハク酸のようなジカルボン酸；安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸、パラ−ビフェニル安息香酸またはトリフェニル酢酸のような芳香族性カルボン酸；ｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸、パモ酸または３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸のような芳香族性ヒドロキシ酸；３−(２−ナフタレニル)プロペン酸、パラ−メトキシケイ皮酸またはパラ−メチルケイ皮酸のようなケイ皮酸；およびメタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸のようなスルホン酸のものを含む。これらの塩は、式(Ｉ)の化合物から既知の塩形成法により製造できる。
【００２５】
酸性基、例えば、カルボキシル基を含み得る式(Ｉ)の化合物は、塩基、特に当分野で既知のような薬学的に許容される塩基と塩を形成できる；適当なこのような塩は、金属塩、特にナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩のようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩；またはアンモニアまたはエタノールアミン、ベンジルアミンもしくはピリジンのような薬学的に許容される有機アミンまたはヘテロ環式塩基との塩を含む。これらの塩は、式(Ｉ)の化合物から既知の塩形成法により製造できる。
【００２６】
立体異性体は、炭素原子が存在する化合物である。本化合物は、個々の光学活性異性体形またはそれらの混合物として、例えば、ジアステレオマー混合物として存在できる。本発明は、個々の光学活性ＲおよびＳ異性体、ならびにそれらの混合物の両方を含む。
【００２７】
合成
本発明の他の態様は、遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)の化合物の製造法であって：
(ｉ)式(III)
【化３】
2008534447.tif 000005
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＷは上記定義の通りであり；
ＺはＨまたは保護基であり；そして
Ｘは脱離基である。〕
の化合物と、式(IV)
【化４】
2008534447.tif 000006
〔式中、Ｒ３およびＲ４は上記定義の通りである。〕
の化合物を反応させ；そして
何らかの保護基を除去し、遊離形または薬学的に許容される塩形で得られる式(Ｉ)の化合物を回収する
工程を含む、方法を提供する。
【００２８】
式(III)の化合物は、式(Ｖ)
【化５】
2008534447.tif 000007
〔式中、Ｒ１、ＺおよびＷは上記定義の通りであり；そして
Ｌは脱離基である。〕
の化合物またはその保護された誘導体と、２,６−ジハロプリンジハロ、例えば、２,６−ジクロロプリンを反応させて、式(VI)
【化６】
2008534447.tif 000008
〔式中、Ｒ１、ＺおよびＷは上記定義の通りであり；そして
ＸおよびＸ２はハロゲンである。〕
の化合物を得ることにより製造できる。
【００２９】
式(VI)の化合物を、Ｒ２ＮＨ２と、慣用の条件下で反応させて、式(III)の化合物を得る。
【００３０】
式(Ｉ)の化合物は、例えば、下記および実施例に記載の反応および技術を使用して、製造できる。反応は、用いる試薬および材料のために適当なならびに行う変換に適当な溶媒中で行い得る。分子上に存在する官能基は、提案される変換に適合しなければならないことは、有機合成の分野の当業者には理解される。これは、所望の本発明の化合物を得るために、合成工程の順番の変更または一つの特定の工程スキームを他のものから選択する判断を必要とすることがある。
【００３１】
下記反応スキームに示す合成中間体および最終生成物上の種々の置換基は、当業者により理解されるとおり必要であれば、適当な保護基を共ない完全に合成された形で、または、後に当業者には既知の方法によりその最終形態に合成できる前駆形態で存在し得る。置換基はまた一連の合成を通して種々の段階で、または一連の合成が完了した後に添加できる。多くの場合、一般的に使用される官能基操作を使用して、一つの中間体を他の中間体に、または一つの式(Ｉ)の化合物を他の式(Ｉ)の化合物に変換できる。このような操作の例は、エステルまたはケトンからアルコールへの変換；エステルからケトンへの変換；エステル、酸およびアミドの相互変換；アルコールおよびアミンのアルキル化、アシル化およびスルホニル化；およびその他の多くの操作である。置換基はまた、アルキル化、アシル化、ハロゲン化または酸化のような一般的反応を使用して添加できる。このような操作は当業者に既知であり、多くの参考文献がこのような操作のための工程および方法を要約している。多くの官能基操作についてのならびに有機合成の分野で一般的に使用されている他の変換についての有機合成の主要な文献についての冷および引用を示すいくつかの参考文献は、March's Organic Chemistry, 5th Edition, Wiley and Chichester, Eds. (2001);Comprehensive Organic Transformations, Larock, Ed., VCH (1989);Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Katritzky et al. (series editors), Pergamon (1995);およびComprehensive Organic Synthesis, TrostおよびFleming (series editors), Pergamon (1991)である。この分野で何らかの合成経路を計画する際の他の主要な考察は、本発明に記載の化合物に存在する反応性官能基の保護のために使用する保護基の賢明な選択であることは認識されよう。同じ分子内の多数の保護基を、これらの保護基の各々が、望む結果に依存して、同じ分子内の他の保護基の除去成しに除去できるか、または数個の保護基が同じ反応工程を使用して除去できるかのいずれかであるように、選択できる。訓練された実施者にとって多くの代替を記載する権威ある説明はProtective Groups In Organic Chemistry, GreeneおよびWuts, Eds., WileyおよびSons (1999)である。
【００３２】
一般に、本明細書の範囲内で記載されている化合物は、スキーム１−５および実施例に記載の経路により合成できる。
【００３３】
スキーム１において、式(Ｉ)の化合物は、例えば、６位の塩素原子を選択的にそして連続的に置換するための２連続の求核性芳香族性置換反応であり、中間体２を得る。続く２位の適当なアミンでの求核性置換により、式(Ｉ)の化合物を得る。これらの反応は、反応性アミンに加えて、塩基の存在下または非存在下のいずれかで行い得る。脱保護工程は、存在するならば、保護基の性質に依存して、必要であるかもしれないし、必要ではないかもしれない。
スキーム１
【化７】
2008534447.tif 000009
【００３４】
例えば、スキーム２において、中間体３または実施例に記載の方法により合成した実施例に記載の中間体ＡＤを、アミンと、実施例に記載のマイクロ波または慣用的な加熱により反応させて、化合物４を得る。
スキーム２
【化８】
2008534447.tif 000010
【００３５】
また、スキーム３において、ニトロ置換基を有する化合物、例えば中間体５、または実施例に記載の方法により合成した実施例に記載の中間体ＡＣを、スキーム２の方法と同様にアミンと反応させ、化合物６を得る。
スキーム３
【化９】
2008534447.tif 000011
【００３６】
スキーム４において、アミド置換基を有する化合物を、スキーム２および３の記載に準じて製造する。例えば、ＷＯ９６／０２５５３およびJ Med Chem, Vol. 33, No. 7, pp. 1919-1924 (1990)に略記の方法に従い製造した中間体７を、アミンと、マイクロ波加熱条件下で反応させ、化合物８を得る。
スキーム４
【化１０】
2008534447.tif 000012
【００３７】
また、ヘテロ環式基を有するプリン誘導体化合物を、スキーム１−４および実施例に略記の方法に準じて製造できる。スキーム５において、Ｒ１がエチル置換テトラゾールまたはエチル置換イソキサゾールのような置換テトラゾールまたは置換イソキサゾールである中間体９を、ＷＯ９９／３８８７７およびＷＯ９８／２８３１９に略記の方法に準じて製造できる。中間体９を次いでアミンと反応させ、化合物１０を得ることができる。
スキーム５
【化１１】
2008534447.tif 000013
【００３８】
遊離形の式(Ｉ)の化合物を慣用の方法で塩に変換でき、逆もそうである。遊離形または塩形の化合物は、水和物または結晶化に使用した溶媒を含む溶媒和物の形で得ることができる。式(Ｉ)の化合物は、慣用法で反応混合物から単離でき、そして精製できる。立体異性体のような異性体を慣用法で、例えば、分別結晶または、対応して不斉に置換された、例えば、光学活性の、出発物質からの不斉合成により得ることができる。
【００３９】
薬理学的活性
式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩は医薬として有用である。特に、それらはアデノシンＡ２Ａ受容体を活性化し、すなわち、Ａ２Ａ受容体アゴニストとして作用する。Ａ２Ａアゴニストとしてのそれらの特性は、Murphree et al., Mol Pharmacol, Vol. 61, pp. 455-462 (2002)に記載の方法を使用して証明できる。
【００４０】
下記実施例の化合物は、上記アッセイで５.０μM未満のＫｉ値を有する。例えば、実施例２、７、９、１１、１３、２２、２４、６５、７７、１０８、および１２２の化合物は、各々０.６１、０.１９、０.１６、０.０１２、０.０５４、０.０００５、０.０５９、０.００２、０.００６、０.００５、および０.００４μMのＫｉ値を有する。
【００４１】
アデノシンＡ２Ａ受容体の活性化の観点から、以後代替的に“本発明の薬剤”と呼ぶ遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)の化合物は、アデノシンＡ２Ａ受容体の活性化に応答する状態、特に炎症性またはアレルギー性状態の処置に有用である。本発明に従う処置は、対症的または予防的であり得る。
【００４２】
従って、“本発明の薬剤”は、炎症性または閉塞性気道疾患の処理に有用であり、例えば、組織損傷、気道炎症、気管支反応性亢進、リモデリングまたは疾患進行の低下をもたらす。本発明を適用できる炎症性または閉塞性気道疾患および状態は、急性肺傷害(ＡＬＩ)、成人／急性呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、慢性閉塞性肺(pulmonary)、気道または肺(lung)疾患(ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ)(それに伴う慢性気管支炎または呼吸困難を含む)、気腫、ならびに他の薬剤治療、特に他の吸入剤治療の結果の気道過敏症の悪化を含む。本発明はまた、例えば、急性、アラキジン性(arachidic)、カタル性、クループ性(croupus)、慢性または結核様(phthinoid)気管支炎を含む、如何なるタイプまたは原因であれ、気管支炎の処置に適用できる。さらに本発明を適用できる炎症性または閉塞性気道疾患は、例えば、アルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、石肺症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症および綿肺症を含む、いかるタイプまたは原因であれ、塵肺(しばしば気道閉塞を伴う、慢性または急性の、および粉塵の繰り返しの吸入が原因の、炎症性の、一般に職業性の、肺疾患)である。
【００４３】
本発明が適用できる他の炎症性または閉塞性気道疾患は、如何なるタイプまたは原因であれ、内因性(非アレルギー性)喘息および外因性(アレルギー性)喘息の両方、軽度喘息、中程度喘息、重度喘息、気管支喘息、運動誘発喘息、職業性喘息、ならびに細菌感染および嚢胞性線維症後に誘発される喘息を含む、喘息である。喘息の処置はまた、主要な医学的関心を伴う確立された患者群であり、現在しばしば初期または初期相喘息患者として特定される、喘鳴症状を示し、“喘鳴幼児(wheezy infants)”と診断されたまたは診断可能な、例えば４歳または５歳未満の対象の処置も含むと理解される。(便宜上、この特定の喘息状態を“幼児喘鳴症候群(wheezy-infant syndrome)”と呼ぶ。)
【００４４】
喘息の処置における予防的効果は、症候性発作、例えば急性喘息または気管支収縮発作の減少した頻度または重症度、改善された肺機能または改善された気道反応性亢進により証明される。さらに、他の、対症治療、すなわち症候発作が起こったときにそれを限定するか中止させるためのまたはそれを意図した治療、例えば抗炎症剤、例えばコルチコステロイドまたは気管支拡張剤の必要性の減少により証明できる。喘息における予防的利益は、特に“早朝悪化(morning dipping)”の傾向のある患者で特に明白であり得る。“早朝悪化”は認識された喘息症候群であり、喘息患者のかなりの割合に共通し、例えば、概ね４から６ａｍの間の時間の、すなわち通常何らかの前に投与した対症的喘息治療から相当離れた時間の喘息発作により特徴付けられる。
【００４５】
その、特に好酸球活性化の阻害と関連する抗炎症活性を考慮して、“本発明の薬剤”はまた好酸球関連障害、例えば好酸球増加症、特にそれが気道および／または肺に作用するならば過好酸球増加症を含む気道の好酸球関連障害(例えば肺組織への病的な好酸球性浸潤が関与する)、ならびに、例えば、レフラー症候群、好酸球性肺炎、寄生虫(特に後生動物)感染(熱帯性好酸球症を含む)、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈炎(チャーグ−ストラウス症候群を含む)、好酸球性肉芽腫に附随するまたはその結果としての好酸球関連障害、および薬剤応答により起こる気道に影響する好酸球関連障害の処置にも有用である。
【００４６】
“本発明の薬剤”はまた皮膚の炎症性またはアレルギー性状態、例えば乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑症、過敏性血管炎、蕁麻疹、類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡、後天性表皮水疱症、および他の皮膚の炎症性またはアレルギー性状態の処置にも有用である。
【００４７】
“本発明の薬剤”はまた他の疾患または状態、特に炎症性要素を有する疾患または状態、例えば、結膜炎、乾性角結膜炎、および春季結膜炎のような眼の疾患および状態、アレルギー性鼻炎を含む鼻に影響する疾患、および自己免疫性血液学的障害(例えば溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球癆(pure red cell anaemia)および特発性血小板減少症)、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、強皮症(sclerodoma)、ウェゲナー肉芽腫、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブン−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患(例えば潰瘍性大腸炎およびクローン病)、内分泌性眼症、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎(前部および後部)、乾性角結膜炎および春季角結膜炎、間質性肺線維症、乾癬性関節炎および糸球体腎炎(例えば特発性ネフローゼ症候群または微小変化型ネフローゼを含むネフローゼ症候群有りまたは無し)を含む、自己免疫性応答が関与するまたは自己免疫性要素もしくは病因を有する炎症性疾患の処置に有用である。
【００４８】
“本発明の薬剤”で処置できる他の疾患または状態は、糖尿病、例えばＩ型糖尿病(若年性糖尿病)およびII型糖尿病、下痢性疾患、虚血／再灌流傷害、網膜症、例えば糖尿病性網膜症または高圧酸素誘発網膜症、上昇した眼内圧または眼房水の分泌により特徴付けられる疾患、例えば緑内障、再灌流からの虚血性組織／臓器損傷および床ずれを含む。
【００４９】
炎症状態、例えば炎症性気道疾患の阻害における“本発明の薬剤”の効果は、例えばSzarka et al., J Immunol Methods, Vol. 202, pp. 49-57 (1997);Renzi et al., Am Rev Respir Dis, Vol. 148, pp. 932-939 (1993);Tsuyuki et al., J Clin Invest, Vol. 96, pp. 2924-2931 (1995);Cernadas et al, Am J Respir Cell Mol Biol, Vol. 20, pp. 1-8 (1999);およびFozard et al., Er J Pharmacol, Vol. 438, pp. 183-188 (2002)に記載の通りの、気道炎症または他の炎症状態の動物モデル、例えばマウスまたはラットモデルにおいて証明できる。
【００５０】
本発明の薬剤はまた、特に上記のような閉塞性または炎症性気道疾患の処置において、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤または鎮咳剤のような他の医薬物質と、例えばこのような薬剤の治療の増強剤としてまたはこのような薬剤の必要な投与量もしくは起こり得る副作用を減少する手段として、組み合わせて使用するのに有用である。本発明の薬剤を固定された医薬組成物として他の医薬物質と混合してよく、または、それを他の医薬物質の前に、同時にまたは後に別々に投与してよい。
【００５１】
従って本発明は、前記の通りの本発明の薬剤と、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤または鎮咳剤の組合せ剤を含み、該本発明の薬剤および該医薬物質は同じまたは異なる医薬組成物中にある。
【００５２】
適当な抗炎症剤は、ステロイド、特にグルココルチコステロイド、例えばブデソニド、ベクロメタゾン(beclamethasone)ジプロピオネート、フルチカゾンプロピオオネート、シクレソニドまたはモメタゾンフロエート、またはＷＯ０２／８８１６７、ＷＯ０２／１２２６６、ＷＯ０２／１００８７９、ＷＯ０２／００６７９(とりわけ実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９および１０１のもの)、ＷＯ０３／３５６６８、ＷＯ０３／４８１８１、ＷＯ０３／６２２５９、ＷＯ０３／６４４４５、ＷＯ０３／７２５９２、ＷＯ０４／３９８２７およびＷＯ０４／６６９２０に記載のステロイド；非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト、例えばＤＥ１０２６１８７４、ＷＯ００／００５３１、ＷＯ０２／１０１４３、ＷＯ０３／８２２８０、ＷＯ０３／８２７８７、ＷＯ０３／８６２９４、ＷＯ０３／１０４１９５、ＷＯ０３／１０１９３２、ＷＯ０４／０５２２９、ＷＯ０４／１８４２９、ＷＯ０４／１９９３５およびＷＯ０４／２６２４８に記載のもの；ＬＴＤ４アンタゴニスト、例えばモンテルカストおよびザフィルカスト；ＰＤＥ４阻害剤、例えばシロミラスト(Ariflo(登録商標)GlaxoSmithKline)、ロフルミラスト(Byk Gulden)、Ｖ−１１２９４Ａ(Napp)、ＢＡＹ１９−８００４(Bayer)、ＳＣＨ−３５１５９１(Schering-Plough)、アロフィリン(Almirall Prodesfarma)、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７(Parke-Davis)、ＡＷＤ−１２−２８１(Asta Medica)、ＣＤＣ−８０１(Celgene)、ＳｅｌＣＩＤ(ＴＭ)ＣＣ−１０００４(Celgene)、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５(Vernalis)、Ｔ−４４０(田辺)、ＫＷ−４４９０(協和発酵工業)およびＷＯ９２／１９５９４、ＷＯ９３／１９７４９、ＷＯ９３／１９７５０、ＷＯ９３／１９７５１、ＷＯ９８／１８７９６、ＷＯ９９／１６７６６、ＷＯ０１／１３９５３、ＷＯ０３／１０４２０４、ＷＯ０３／１０４２０５、ＷＯ０３／３９５４４、ＷＯ０４／０００８１４、ＷＯ０４／０００８３９、ＷＯ０４／００５２５８、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１８４３１、ＷＯ０４／０１８４４９、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１９９４４、ＷＯ０４／０１９９４５、ＷＯ０４／０４５６０７およびＷＯ０４／０３７８０５に記載のもの；アデノシンＡ２Ｂ受容体アンタゴニスト、例えばＷＯ０２／４２２９８に記載のもの；およびベータ(β)−２アドレナリン受容体アゴニスト、例えばアルブテロール(サルブタモール)、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロールフェノテロール、プロカテロール、およびとりわけ、フォルモテロール、カルモテロールおよび薬学的に許容されるそれらの塩、およびＷＯ００／７５１１４の式(Ｉ)の化合物(遊離形または塩形もしくは溶媒和物形)(本文献は、引用により本明細書に包含させる)、好ましくはその実施例の化合物、とりわけインダカテロールに対応する式
【化１２】
2008534447.tif 000014
の化合物および薬学的に許容されるそれらの塩、ならびにＷＯ０４／１６６０１の式(Ｉ)の化合物(遊離形または塩形もしくは溶媒和物形)、およびまたＥＰ１４４０９６６、特開平０５−０２５０４５、ＷＯ９３／１８００７、ＷＯ９９／６４０３５、ＵＳ２００２／００５５６５１、ＷＯ０１／４２１９３、ＷＯ０１／８３４６２、ＷＯ０２／６６４２２、ＷＯ０２／７０４９０、ＷＯ０２／７６９３３、ＷＯ０３／２４４３９、ＷＯ０３／４２１６０、ＷＯ０３／４２１６４、ＷＯ０３／７２５３９、ＷＯ０３／９１２０４、ＷＯ０３／９９７６４、ＷＯ０４／１６５７８、ＷＯ０４／２２５４７、ＷＯ０４／３２９２１、ＷＯ０４／３３４１２、ＷＯ０４／３７７６８、ＷＯ０４／３７７７３、ＷＯ０４／３７８０７、ＷＯ０４／３９７６２、ＷＯ０４／３９７６６、ＷＯ０４／４５６１８、ＷＯ０４／４６０８３、ＷＯ０４／８０９６４、ＷＯ０４／１０８７６５およびＷＯ０４／１０８６７６の化合物を含む。
【００５３】
適当な気管支拡張剤は、抗コリン剤または抗ムスカリン剤、特に、イプラトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイド、チオトロピウム塩およびＣＨＦ４２２６(Chiesi)、およびグリコピロレートおよびまたＥＰ４２４０２１、ＵＳ３,７１４,３５７、ＵＳ５,１７１,７４４、ＷＯ０１／０４１１８、ＷＯ０２／００６５２、ＷＯ０２／５１８４１、ＷＯ０２／５３５６４、ＷＯ０３／００８４０、ＷＯ０３／３３４９５、ＷＯ０３／５３９６６、ＷＯ０３／８７０９４、ＷＯ０４／０１８４２２およびＷＯ０４／０５２８５に記載のものを含む。
【００５４】
適当な２機能性抗炎症性および気管支拡張性薬剤は、２機能性ベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト／ムスカリンアンタゴニスト、例えばＵＳ２００４／０１６７１６７、ＷＯ０４／７４２４６およびＷＯ０４／７４８１２に記載のものを含む。
【００５５】
適当な抗ヒスタミン剤は、セチリジンヒドロクロライド、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン(loratidine)、デスロラタジン、ジフェンヒドラミンジフェンヒドラおよびフェキソフェナジンヒドロクロライド、アクティバスチン(activastine)、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチンおよびテルフェナジン(tefenadine)ならびに特開２００４−１０７２９９、ＷＯ０３／０９９８０７およびＷＯ０４／０２６８４１に記載のものを含む。
【００５６】
“本発明の薬剤”と抗炎症剤との他の有用な組み合わせは、ケモカイン受容体、例えばＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５のアンタゴニスト、特にＣＣＲ−５アンタゴニスト、例えばSchering-PloughアンタゴニストＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−５５７００およびＳＣＨ−Ｄ、武田アンタゴニスト、例えばＮ−[[４−[[[６,７−ジヒドロ−２−(４−メチルフェニル)−５Ｈ−ベンゾ−シクロヘプテン−８−イル]カルボニル]アミノ]フェニル]−メチル]テトラヒドロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミニウムクロライド(ＴＡＫ−７７０)、およびＵＳ６１６６０３７(特に請求項１８および１９)、ＷＯ００／６６５５８(特に請求項８)、ＷＯ００／６６５５９(特に請求項９)、ＷＯ０４／０１８４２５およびＷＯ０４／０２６８７３に記載のＣＣＲ−５アンタゴニストを含む。
【００５７】
前記によって、本発明は、また、アデノシンＡ２Ａ受容体の活性化に応答する状態、例えば炎症性またはアレルギー性状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置法であって、処置を必要とする対象、特にヒト対象に、遊離形または薬学的に許容される塩の形の式(Ｉ)の化合物を投与することを含む、方法も提供する。他の局面において、本発明は、アデノシンＡ２Ａ受容体の活性化に応答する状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置用薬剤の製造における、遊離形または薬学的に許容される塩の形の式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００５８】
本発明の薬剤は、任意の適当な経路で、例えば経口で、例えば錠剤またはカプセルの形で；非経腸的に、例えば静脈内に；例えば炎症性または閉塞性気道疾患の処置において吸入で；例えばアレルギー性鼻炎の処置において鼻腔内に；例えばアトピー性皮膚炎の処置において、皮膚に局所的に；または、例えば炎症性腸疾患において直腸に投与できる。
【００５９】
さらなる局面において、本発明はまた遊離形態または薬学的に許容される塩形態の式(Ｉ)の化合物を、所望により薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物を提供する。本組成物は、前記のような抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミンまたは鎮咳剤を併用治療剤として含み得る。このような組成物は、慣用の希釈剤または賦形剤および製剤(galenic)分野で既知の技術を使用して製造できる。故に、経口投与形態は、錠剤およびカプセルを含む。局所投与用製剤は、クリーム、軟膏、ゲルまたは経皮送達系、例えばパッチの形を取り得る。吸入用組成物は、エアロゾルまたは他の噴霧可能製剤または乾燥粉末製剤を含み得る。
【００６０】
本組成物がエアロゾル製剤を構成するとき、それは好ましくは、例えば、ヒドロ−フルオロ−アルカン(ＨＦＡ)噴射剤、例えばＨＦＡ１３４ａまたはＨＦＡ２２７またはこれらの混合物を含み、当分野で既知の１種以上の共溶媒、例えばエタノール(２０重量％まで)、および／または１種以上の界面活性剤、例えばオレイン酸またはソルビタントリオレエート、および／または１種以上の充填剤、例えばラクトースを含み得る。本組成物が乾燥粉末製剤を構成するとき、それは好ましくは、例えば、１０ミクロンまでの粒子径を有する式(Ｉ)の化合物を、所望により望む粒子サイズ分布の希釈剤または担体、例えばラクトース、および湿度による製品性能の劣化に対する保護を助ける化合物、例えばステアリン酸マグネシウムと共に含み得る。本組成物が霧化(nebulised)製剤を構成するとき、それは好ましくは、例えば、水、共溶媒、例えばエタノールまたはプロピレングリコールおよび界面活性剤であり得る安定化剤を含む媒体中に、溶解または懸濁された式(Ｉ)の化合物を含む。
【００６１】
本発明は：
ａ)吸入可能形態、例えばエアロゾルまたは他の噴霧可能組成物もしくは吸入可能粒子、例えば微粉化形態の式(Ｉ)の化合物、
ｂ)吸入可能形態の本発明の薬剤を含む吸入可能医薬、
ｃ)吸入可能形態の式(Ｉ)の化合物を、吸入装置と共に含む医薬製品、および
ｄ)吸入可能形態の式(Ｉ)の化合物を含む、吸入装置を含む。
【００６２】
本発明の実施に際して用いる式(Ｉ)の化合物量は、例えば、処置すべき特定の状態、望む効果および投与形態に依存して変わる。一般に、適当な吸入による適当な１日量は０.００５−１０mgの程度であり、一方経口投与に適当な１日量は０.０５−１００mgの程度である。
【００６３】
本発明を下記実施例により説明する。
【実施例】
【００６４】
実施例１−１２８
式(Ｉａ)
【化１３】
2008534447.tif 000015
の化合物を、表１に示す。このような化合物の製造法は後記である。表１はまたマススペクトル、ＭＨ＋(ＥＳＩ＋)データを示す。
【００６５】
【表１】
2008534447.tif 000016
【表２】
2008534447.tif 000017
【００６６】
【表３】
2008534447.tif 000018
【表４】
2008534447.tif 000019
【００６７】
【表５】
2008534447.tif 000020
【表６】
2008534447.tif 000021
【００６８】
【表７】
2008534447.tif 000022
【表８】
2008534447.tif 000023
【００６９】
【表９】
2008534447.tif 000024
【表１０】
2008534447.tif 000025
【００７０】
【表１１】
2008534447.tif 000026
【表１２】
2008534447.tif 000027
【００７１】
【表１３】
2008534447.tif 000028
【表１４】
2008534447.tif 000029
【００７２】
【表１５】
2008534447.tif 000030
【表１６】
2008534447.tif 000031
【００７３】
【表１７】
2008534447.tif 000032
【表１８】
2008534447.tif 000033
【００７４】
【表１９】
2008534447.tif 000034
【００７５】
中間体の製造
使用する略語は下記の通りである：
【表２０】
2008534447.tif 000035
【００７６】
下記式(Ａ)
【化１４】
2008534447.tif 000036
の中間体を、下記表２に示し、その製造法は後記である。
【００７７】
【表２１】
2008534447.tif 000037
【表２２】
2008534447.tif 000038
【００７８】
中間体ＡＡ  (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール
表題化合物を、「抗炎症剤としてのアミノプリン−β−Ｄ−リボフラヌロンアミド誘導体の製造」、Ayres et al., Glaxo Group Limited, UK, ＰＣＴ国際出願ＷＯ９６／０２５５３、４９頁(1996)の方法により製造する。
【００７９】
中間体ＡＢ  (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール
表題化合物を、「抗炎症剤およびアデノシン受容体に対するアゴニストとしての２−(プリン−９−イル)−テトラヒドロフラン−３,４−ジオールヌクレオシド」、Cox et al., Glaxo Group Ltd., UK、ＰＣＴ国際出願ＷＯ９８／２８３１９Ａ１、１１８頁(1998)の製造法により製造する。
【００８０】
中間体ＡＣ  酢酸(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−２−アセトキシメチル−５−(２−ニトロ−６−フェネチルアミノ−プリン−９−イル)−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル
工程ＡＣ１：酢酸(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−アセトキシメチル−２−(６−クロロ−２−ニトロ−プリン−９−イル)−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル。
表題化合物を、Synthesis and Properties of 2 Nitrosoadenosine, Wanner, Koomen and Gerrit-Jan, Laboratory of Organic Chemistry, Institute of Molecular Chemistry, University of Amsterdam, Amsterdam, Neth., J Chem Soc, Perkin Transactions 1 (16), pp. 1908-1915 (2001)の方法により製造する。
【００８１】
工程ＡＣ２：酢酸(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−２−アセトキシメチル−５−(２−ニトロ−６−フェネチルアミノ−プリン−９−イル)−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル
冷却した(０℃)撹拌している酢酸(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−５−アセトキシメチル−２−(６−クロロ−２−ニトロ−プリン−９−イル)−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル(工程ＡＣ１)(０.３ｇ、０.６３５mmol)、ＤＩＰＥＡ(０.１０１ｇ、０.７８６mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液に、フェネチルアミン(０.０８７ｇ、０.７２０mmol)を添加する。反応混合物をＲＴに暖め、その間撹拌撹拌を１時間続ける。溶媒を真空で除去し、残渣をＤＣＭに溶解する。この有機部分を１Ｍ  ＨＣｌで洗浄し、次いで真空で濃縮して、油状物を得る。ＤＣＭ：ＭｅＯＨ(９９.２５：０.７５)で溶出するシリカクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を黄色固体として得る。
【００８２】
中間体ＡＤ  (３ａＳ,４Ｓ,６Ｒ,６ａＲ)−６−(６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル)−２,２−ジメチル−テトラヒドロ−フロ[３,４−ｄ][１,３]ジオキソール−４−カルボン酸エチルアミド
表題化合物を、2-(Arylalkylamino)adenosin-5'-Uronamides: A New Class of Highly Selective Adenosine A2 Receptor Ligands, Hutchison et al., Pharm Div, Ciba-Geigy Corp., Summit, NJ, USA, J Med Chem, Vol. 33 No. 7, pp. 1919-1924 (1990)の方法により製造する。
【００８３】
中間体ＡＥ  (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−２−[６−((Ｓ)−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−２−クロロ−プリン−９−イル]−５−(３−エチル−イソキサゾル−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール
工程ＡＥ１：酢酸(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−４−アセトキシ−２−[６−((Ｓ)−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−２−クロロ−プリン−９−イル]−５−(３−エチル−イソキサゾル−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステルヒドロクロライド
酢酸(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−４−アセトキシ−２−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−５−(３−エチル−イソキサゾル−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル(ＷＯ９９／３８８７７)(１ｇ、２.１３mmol)、(Ｓ)−２−アミノ−３−フェニル−プロパン−１−オール(０.３２１ｇ、２.１３mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.２７５ｇ、２.１３mmol)のＤＣＥ(５mL)中の混合物を、アルゴン不活性雰囲気下、一晩撹拌する。ＲＴに冷却後、１Ｍ  ＨＣｌを添加し、有機部分を分離し、真空で濃縮して、表題化合物を得て、それをさらに精製することなく次工程に使用する。(ＭＨ＋  ５８５.１)
【００８４】
工程ＡＥ２：(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−２−[６−((Ｓ)−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−２−クロロ−プリン−９−イル]−５−(３−エチル−イソキサゾル−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール
酢酸(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−４−アセトキシ−２−[６−((Ｓ)−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−２−クロロ−プリン−９−イル]−５−(３−エチル−イソキサゾル−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステルヒドロクロライド(工程ＡＣ１)(１.１９４ｇ、２.０２mmol)のＭｅＯＨ／クロロホルム(４mL、３：１  ＭｅＯＨ／クロロホルム)溶液を、飽和炭酸カリウム溶液(１０mL)で処理する。ＲＴで一晩撹拌後、反応混合物をＤＣＭ／水で希釈し、有機部分を分離する。有機部分を真空で濃縮して、表題化合物を得る。(ＭＨ＋  ５０１)
【００８５】
中間体ＡＦ−ＡＨ
これらの中間体、すなわち、
・(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−２−[２−クロロ−６−(１−エチル−プロピルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(３−エチル−イソキサゾル−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール(中間体ＡＦ)；
・(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−２−{６−[２,２−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−２−クロロ−プリン−９−イル}−５−(３−エチル−イソキサゾル−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール(中間体ＡＧ)；および
・(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−２−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(３−エチル−イソキサゾル−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール(中間体ＡＨ)、
を、中間体ＡＥに準じて、(Ｓ)−２−アミノ−３−フェニル−プロパン−１−オールを適当なアミンで置換することにより製造する。
【００８６】
中間体ＡＩ  (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[６−((Ｓ)−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−２−クロロ−プリン−９−イル]−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール
工程ＡＩ１：酢酸(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−２−[６−((Ｓ)−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−２−クロロ−プリン−９−イル]−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル：
表題化合物を、酢酸(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−４−アセトキシ−２−[６−((Ｓ)−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−２−クロロ−プリン−９−イル]−５−(３−エチル−イソキサゾル−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステルヒドロクロライド(工程ＡＥ１)に準じて、酢酸(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−４−アセトキシ−２−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−５−(３−エチル−イソキサゾル−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル(ＷＯ９９／３８８７７)を酢酸(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−２−(２,６−ジクロロ−プリン−９−イル)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル(ＷＯ９８／２８３１９)に置き換えることにより製造する。
【００８７】
工程ＡＩ２：(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[６−((Ｓ)−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−２−クロロ−プリン−９−イル]−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール
表題化合物を、酢酸(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−アセトキシ−２−[６−((Ｓ)−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−２−クロロ−プリン−９−イル]−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル(工程ＡＩ１)から、(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−２−[６−((Ｓ)−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−２−クロロ−プリン−９−イル]−５−(３−エチル−イソキサゾル−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールに準じて製造する。
【００８８】
中間体ＡＪ−ＡＰ
これらの中間体、すなわち、
・(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−クロロ−６−(１−エチル−プロピルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール(中間体ＡＪ)；
・(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−{６−[２,２−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−２−クロロ−プリン−９−イル}−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール(中間体ＡＫ)；
・(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール(中間体ＡＬ)；
・(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−{６−[２,２−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−エチルアミノ]−２−クロロ−プリン−９−イル}−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール(中間体ＡＭ)；
・(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−{２−クロロ−６−[(ナフタレン−１−イルメチル)−アミノ]−プリン−９−イル}−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール(中間体ＡＮ)；
・(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−{２−クロロ−６−[(９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル)−アミノ]−プリン−９−イル}−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール(中間体ＡＯ)；および
・４−(２−{２−クロロ−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ}−エチル)−ベンゼンスルホンアミド(中間体ＡＰ)、
を、中間体ＡＩに準じて(Ｓ)−２−アミノ−３−フェニル−プロパン−１−オールを適当なアミンに置き換えることにより製造する。
【００８９】
中間体ＡＱ−ＡＲ
これらの化合物、すなわち、
・(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−２−{２−クロロ−６−[(ナフタレン−１−イルメチル)−アミノ]−プリン−９−イル}−５−(３−エチル−イソキサゾル−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール(中間体ＡＱ)；および
・(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−２−{６−[２,２−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−エチルアミノ]−２−クロロ−プリン−９−イル}−５−(３−エチル−イソキサゾル−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール(中間体ＡＲ)、
を、中間体ＡＥに準じて(Ｓ)−２−アミノ−３−フェニル−プロパン−１−オールを適当なアミンに置き換えることにより製造する。
【００９０】
下記中間体を、表１に記載のいくつかの最終化合物の合成に使用した：
中間体ＢＡ  ４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペリジン
４−(４−フルオロ−フェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジンクロライド(２０ｇ、９３.７mmol)を無水ＭｅＯＨ(２００mL)に、アルゴンの不活性雰囲気下溶解する。溶液を、次いで１０％パラジウム／炭素(１ｇ)で処理する。反応混合物をアルゴンでパージし、水素雰囲気下に一晩置く。混合物を、次いでCeliteＴＭフィルター材を通して濾過し、触媒をＭｅＯＨで洗浄する。濾液および洗液を蒸発乾固し、得られる残渣を２Ｍ  ＮａＯＨおよびジエチルエーテルに分配する。層を分離し、水性物をさらに２回分のエーテルで抽出する。有機部分を合わせ、で塩水洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮して、表題化合物を黄色油状物として得る。
【００９１】
中間体ＢＢ  イミダゾール−１−カルボン酸(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−アミド
撹拌しているＣＤＩ(１.１ｇ、６.７７mmol)のＤＣＭ(１００mL)溶液を、３０分にわたり滴下する３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イルアミン(ＷＯ９９／６５８９５；ＥＰ２１９７３)(１ｇ、５０mLのＤＣＭ中５.６４mmol)で処理する。反応混合物をＲＴで１５分撹拌し、表題化合物をＤＣＭ中１０mg／mL溶液として得る。化合物を続く反応に溶液で使用する。この溶液はイミダゾール−ウレア中間体ＢＢと、種々の量の対応するイソシアネートおよびイミダゾールから成り、これは、本反応条件下でのイミダゾールの可逆的熱除去の結果である。この溶液を、イミダゾール−ウレア中間体およびイソシアネート中間体がウレアの前駆体として等しく適当であるため、続く反応に使用する。
【００９２】
中間体ＢＣ  ４−[(イミダゾール−１−カルボニル)−アミノ]−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−５'−カルボン酸エチルエステル
工程ＢＣ１：４−カルバモイル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−５'−カルボン酸エチルエステル
撹拌している６−クロロ−ニコチン酸エチルエステル(１.８６ｇ、１０.０mmol)、ピペリジン−４−カルボキサミド(１.５４ｇ、１２.０mmol)およびＤＩＰＥＡ(２.１mL、１２mmol)を含むＤＭＳＯ(７mL)懸濁液を９０℃で２時間加熱する。ＭｅＯＨ(８mL)を、次いで反応混合物として添加し、冷却し、得られる沈殿を濾過し、水、続いてエーテルで洗浄し、真空(４５℃)で乾燥させて、表題化合物を白色粉末として得る。
【００９３】
工程ＢＣ２：４−アミノ−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−５'−カルボン酸エチルエステル
４−カルバモイル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−５'−カルボン酸エチルエステル(２.０４ｇ、７.３６mmol)およびビス(トリフルオロアセトキシ)ヨードベンゼン(３.８０ｇ、８.８３mmol)を含むアセトニトリル(１３mL)溶液を水(５mL)で処理し、６５℃で３０時間加熱する。溶媒を真空で一部除去し、得られる溶液を１２Ｍ  ＨＣｌを使用してｐＨ１に酸性化する。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、この有機部分を廃棄する。水性部分を２Ｍ  炭酸カリウム溶液を使用してｐＨ８−９に塩基性化し、次いでＥｔＯＡｃ、次いでＤＣＭで抽出する。合わせた有機部分を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で濃縮する。得られる残渣をエーテル、続いてエーテル／ＥｔＯＡｃ(１：１、５×０.７mL)でトリチュレートし、真空で乾燥させて、表題生成物をオフホワイト色固体として得る。
【００９４】
工程ＢＣ３：４−[(イミダゾール−１−カルボニル)−アミノ]−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−５'−カルボン酸エチルエステル
４−アミノ−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−５'−カルボン酸エチルエステル(０.１０３ｇ、０.４１４mmol)およびトリエチルアミン(０.１２mL、０.８２８mmol)のＤＣＭ(４.１４mL)溶液に、ＣＤＩ(０.０７３ｇ、０.４５５mmol)を添加する。反応混合物をＲＴで２時間撹拌して、表題化合物をＤＣＭ中０.１Ｍ溶液として得る。化合物を続く反応に溶液で使用する。この溶液はイミダゾール−ウレア中間体ＢＣを、種々の量の対応するイソシアネートおよびイミダゾールと共に含み、これは、本反応条件下でのイミダゾールの可逆的熱除去の結果である。この溶液を、イミダゾール−ウレア中間体およびイソシアネート中間体がウレアの前駆体として等しく適当であるため、続く反応に使用する。
【００９５】
中間体ＢＤ  １,３−ジ(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレア
工程ＢＤ１：１,３−ビス−((Ｒ)−１−ベンジル−ピロリジン−３−イル)−ウレア
(Ｒ)−１−ベンジル−ピロリジン−３−イルアミン(５.０ｇ、２８.４mmol)を含むＤＣＭ(１０mL)溶液をＣＤＩ(２.３ｇ、１４.２mmol)で処理し、反応混合物をＲＴで４８時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、得られる残渣をＥｔＯＡｃに溶解する。この部分を水、続いて塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮して、表題化合物を、薄オレンジ色固体として得る。ＭＳ  [ＥＳＩ＋]：ｍ／ｚ：３７９.２(ＭＨ＋)。
【００９６】
工程ＢＤ２：１,３−ジ(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレア
１,３−ビス−((Ｒ)−１−ベンジル−ピロリジン−３−イル)−ウレア(５.３４ｇ、１４.１mmol)のＥｔＯＨ(８０mL)溶液に、アルゴンの不活性雰囲気下、水酸化パラジウム／炭素(１.０７ｇ)を添加する。反応混合物をアルゴンでパージし、水素の雰囲気下に２日間置き、その後、混合物を濾過し、触媒をＥｔＯＨで洗浄する。有機部分を合わせ、真空で濃縮して、表題化合物を白色固体として得る。ＭＳ  [ＥＳＩ＋]：ｍ／ｚ：１９９.１(ＭＨ＋)。
【００９７】
中間体ＢＥ  ４−ピロリジン−３−イル−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
この化合物を、国際特許出願ＷＯ２００２／０４４５６５２に記載の方法を使用して製造する。
【００９８】
中間体ＢＦ  ((３Ｒ,４Ｒ)−４−ベンジル−ピロリジン−３−イル)−メタノールヒドロクロライド
(３Ｒ,４Ｒ)−３−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.２ｇ、０.６９mmol)を含むジオキサン(１mL)溶液を４Ｍ  ＨＣｌ−ジオキサン(３.４４mL、１３.７mmol)で処理し、ＲＴで一晩撹拌する。溶媒を真空で除去して、表題化合物を得る。ＭＳ(ＥＳＩ＋)ｍ／ｚ  １９２.１(ＭＨ＋)。
【００９９】
中間体ＢＧ  (３−メチルアミノ−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、The Selective Reaction of Primary Carbonyl Imidazole Containing Compounds: Selective Amide and Carbamate Synthesis. Rannard and Davis, Org Lett, Vol. 2, No. 14, pp. 2117-2120 (2000)の方法により製造する。
【０１００】
中間体ＢＨ  ４−ベンジル−１−(Ｒ)−１−ピロリジン−２−イルメチル−ピペリジン
工程ＢＨ１：(Ｒ)−２−(４−ベンジル−ピペリジン−１−カルボニル)−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
Ｚ−Ｄ−プロリン(１０.０ｇ、４０.１mmol)、４−ベンジルピペリジン(７.０ｇ、４０.１mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(５.９６ｇ、４４mmol)およびＥＤＣＩ(８.４６ｇ、４４mmol)のＤＣＭ(１００mL)溶液をＲＴで１６時間撹拌。溶媒を真空で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ(２００mL)に取りこんだ。ＥｔＯＡｃ溶液を１Ｎ  ＨＣｌ、１Ｍ  炭酸ナトリウム、水および塩水で洗浄し、次いで乾燥させた(Ｎａ２ＳＯ４)。溶媒を真空で除去して、表題化合物を得る。ＭＳ  [ＥＳＩ＋]：ｍ／ｚ：４０７(ＭＨ＋)。
【０１０１】
工程ＢＨ２：(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−(Ｒ)−ピロリジン−２−イル−メタノン
(Ｒ)−２−(４−ベンジル−ピペリジン−１−カルボニル)−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(６.６２ｇ、１６.３mmol)のＭｅＯＨ(１３０mL)溶液に、水酸化パラジウム／炭素(０.５ｇ)を添加し、混合物を水素雰囲気下に、反応が完了するまで置く。混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して、表題化合物を得る。ＭＳ  [ＥＳＩ＋]：ｍ／ｚ：２７３(ＭＨ＋)。
【０１０２】
工程ＢＨ３：４−ベンジル−１−(Ｒ)−１−ピロリジン−２−イルメチル−ピペリジン
(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−(Ｒ)−ピロリジン−２−イル−メタノン(４.２５ｇ、１５.６mmol)を、リチウムアルミニウムハイドライド(０.８９ｇ、２３.５mmol)のＴＨＦ(３０mL)懸濁液にＲＴで滴下する。反応混合物を、１６時間加熱還流し、次いで冷却し、氷に注ぐ。溶液を水性水酸化ナトリウムを使用してｐＨ１０に調整する。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機部分を合わせ、水、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で濃縮して、表題化合物を得る。ＭＳ  [ＥＳＩ＋]：ｍ／ｚ：２５９(ＭＨ＋)。
【０１０３】
中間体ＢＩ  ((２Ｓ,４Ｒ)−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ピロリジン−２−イルメチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程ＢＩ１：(２Ｓ,４Ｒ)−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
(２Ｓ,４Ｒ)−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル(２３.５ｇ、７２.４mmol)およびトリエチルアミン(１０.１mL、７２.４mmol)を含むＴＨＦ(２１０mL)中の混合物を０℃に冷却し、クロロギ酸エチル(７.０４mL、７２.４mmol)で１０分にわたり処理する。４０分後、得られる白色固体を濾過し、ＴＨＦで洗浄する。濾液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(９.０４ｇ、２３１.７mmol)を添加する。ＭｅＯＨ(５０mL)を、次いで４５分にわたり滴下する。反応混合物を１５分、ＲＴで撹拌し、次いで１Ｍ  ＨＣｌ(５２０mL)で処理する。１.５時間撹拌後、反応混合物を３回ＤＣＭで抽出する。合わせた有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で濃縮する。得られる粗物質をヘキサン：ＥｔＯＡｃ(７：３)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を無色油状物として得る。
【０１０４】
工程ＢＩ２：(２Ｓ,４Ｒ)−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドル−２−イルメチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
冷却した(２Ｓ,４Ｒ)−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(１９.２ｇ、６２.５mmol)、フタルイミド(９.２ｇ、６２.５mmol)およびトリフェニルホスフィン(６.７ｇ、６２.５mmol)を含むＴＨＦ(２６０mL)懸濁液を、ＤＥＡＤ(３.７mL、６２.４６mmol)を滴下して注意深く処理する。ＲＴで２時間撹拌後、さらにフタルイミド(０.９２ｇ、６.２mmol)、トリフェニルホスフィン(０.６７ｇ、６.２mmol)およびＤＥＡＤ(０.３７mL、６.２mmol)を添加する。得られる赤色溶液をＲＴで一晩撹拌し、溶媒を真空で除去する。得られる粗物質をＥｔＯＡｃ：ヘキサン(７：９)で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色油状物として得る。
【０１０５】
工程ＢＩ３：(２Ｓ,４Ｒ)−２−アミノメチル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
(２Ｓ,４Ｒ)−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドル−２−イルメチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(１２.８ｇ、２９.３mmol)をＥｔＯＨ(１６５mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(１４.２mL、３２２mmol)を添加する。ＲＴで撹拌後、白色懸濁液が形成する。反応混合物を、３０分加熱還流する。ＲＴに冷却後、懸濁液を濾取し、固体を４回ＥｔＯＨで洗浄する。濾液を真空で濃縮し、高真空下、４０℃で乾燥させて、表題化合物を得て、それをさらに精製せずに次工程に使用する。
【０１０６】
工程ＢＩ４：(２Ｓ,４Ｒ)−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
粗(２Ｓ,４Ｒ)−２−アミノメチル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(１２.３ｇ、〜２９.３mmol)およびＢｏｃ無水物(６.６ｇ、３０.２mmol)のＤＣＭ(１２０mL)中の混合物をＲＴで一晩撹拌する。反応混合物を連続的に１Ｍ  ＨＣｌ、１０％炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄する。水性層を２回ＤＣＭで抽出する。合わせた有機部分を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で濃縮する。得られる粗物質をヘキサン：ＥｔＯＡｃ(９：１から７：３に増加)で溶出するシリカクロマトグラフィー、続いてヘキサン：ジイソプロピルエーテル９：１でのトリチュレーションで精製して、表題化合物を白色固体として得る。
【０１０７】
工程ＢＩ５：((２Ｓ,４Ｒ)−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ピロリジン−２−イルメチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(２Ｓ,４Ｒ)−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(３４.７ｇ、８２.９mmol)のＴＨＦ(５００mL)溶液を触媒的Ｐｄ／Ｃで水素化し、濾過、蒸発および乾燥後、表題化合物を黄色油状物として得る。
【０１０８】
中間体Ｃ  (２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−５−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸エチルアミド
表題化合物を、Gregson, Michael; Ayres, Barry Edward; Ewan, George Blanch; Ellis, Frank; Knight, John. Preparation of diaminopurinylribofuranuronamide derivatives as antiinflammatoriesの方法により製造できる。(ＷＯ９４／１７０９０)
【０１０９】
中間体Ｄ  ４,４'−(２−アミノエチリデン)ビス−フェノール
この化合物の製造法は(ＷＯ２００１／０３６３７５)に記載されている。
【０１１０】
中間体Ｅ  (Ｒ)−[１,３']ビピロリジニル
工程Ｅ１：(Ｒ)−１'−ベンジル−[１,３']ビピロリジニル
氷冷した２,５−ジメトキシテトラヒドロフラン(１９.１１mL、０.１４７mol)および６Ｍ  硫酸(３７.２mL)のＴＨＦ(２００mL)溶液を(Ｒ)−(１)−ベンジル−３−アミノピロリジン(１０ｇ、０.０５７mol)のＴＨＦ(１５０mL)溶液および水素化ホウ素ナトリウムペレット(８.６２ｇ、０.２２７mol)で同時に、温度が１０℃未満であることを確実にしながら滴下により処理する。反応混合物をＲＴに暖め、水(１０mL)を添加してＮａＯＨペレットの溶解を助ける。ＲＴで１２日間撹拌後、混合物を氷浴の使用により冷却し、水(５００mL)を添加する。溶液をＮａＯＨペレット(ｐＨ＜１０)の添加により塩基性化し、次いで真空下で濾過する。濾液をジエチルエーテルおよびＤＣＭで抽出し、有機部分を合わせ、真空で濃縮する。粗残渣をジエチルエーテル中で超音波処理し、真空下で濾過する。濾液を再び真空で減少させ、得られる粗物質をアセトニトリル(８mL)に溶解し、逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteＴＭ  Ｃ１８、０−１００％アセトニトリルの水溶液−０.１％ＴＦＡ)で精製して、表題生成物を得る。
【０１１１】
工程Ｅ２：(Ｒ)−[１,３']ビピロリジニル
(Ｒ)−１'−ベンジル−[１,３']ビピロリジニル(０.５１７ｇ、２.２４mmol)のＭｅＯＨ(２５mL)溶液を、アルゴン雰囲気下水酸化パラジウム／炭素(０.１ｇ)で処理する。反応混合物を水素雰囲気下に置き、ＲＴで一晩撹拌し、次いでCeliteＴＭを通して濾過する。濾液を真空で濃縮して、表題生成物を暗オレンジ色油状物として得る。
【０１１２】
中間体Ｆ  (５−メチル−ピリジン−２−イル)−(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−アミン
工程Ｆ１：６−((Ｒ)−１−ベンジル−ピロリジン−３−イルアミノ)−ニコチンｏニトリル
２−クロロ−５−シアノ−ピリジン(０.５ｇ、３.６mmol)のＤＭＦ(１０mL)溶液を３−Ｒ−アミノ−１−Ｎ−ベンジル−ピロリジン(０.６３８ｇ、３.６mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.４６７mL、３.６mmol)で処理し、５０℃で６時間撹拌する。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２×５０ml)で抽出する。合わせた有機抽出物を真空で濃縮して、表題化合物を油状物として得る。ＭＳ  [ＥＳＩ＋]：ｍ／ｚ：２７９.１(ＭＨ＋)。
【０１１３】
工程Ｆ２：(５−メチル−ピリジン−２−イル)−(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−アミン
表題化合物を、(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−(Ｒ)−ピロリジン−２−イル−メタノン(中間体ＢＨ２)に準じて製造する。
【０１１４】
中間体Ｇ  (Ｒ)−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ニコチンアミド
工程Ｇ１：(Ｒ)−３−[(ピリジン−４−カルボニル)−アミノ]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
冷却した(０℃)撹拌している(Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.０ｇ、５.３６mmol)およびＴＥＡ(１.５mL、１１.０mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液を、１分にわたりピリジン−３−カルボニルクロライドヒドロクロライド(０.９３５ｇ、５.２５mmol)の滴下により処理する。５分後、反応混合物をＲＴに暖め、一晩撹拌する。得られる混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、２回飽和重炭酸ナトリウム溶液、続いて塩水で洗浄する。有機部分を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮する。粗生成物をＥｔＯＡｃ／イソヘキサンからの再結晶により精製し、表題生成物を得る。(ＭＨ＋  ２９２.２)
【０１１５】
工程Ｇ２：(Ｒ)−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ニコチンアミド
(Ｒ)−３−[(ピリジン−４−カルボニル)−アミノ]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.３８ｇ、４.７４mmol)のＭｅＯＨ(２mL)溶液を２Ｍ  ＨＣｌ(２mL)で処理し、ＲＴで一晩静置する。得られる混合物をＭｅＯＨで希釈し、真空で濃縮する。残渣のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨとの、続いて非希釈（neat）ＥｔＯＡｃとの共蒸発により、表題化合物を白色固体として得る。(ＭＨ＋  １９２.１)
【０１１６】
中間体Ｈ  (Ｒ)−２−ピロリジン−３−イル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸メチルエステル
工程Ｈ１：２−((Ｒ)−１−ベンジル−ピロリジン−３−イル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸メチルエステル
３−(Ｒ)−アミノ−１−ベンジルピロリドン(０.５ｇ、２.８mmol)のアセトニトリル(１０mL)溶液に、アルゴンの不活性雰囲気下、ＤＩＰＥＡ(１mL)、続いて３,４−ビス−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル(１.０ｇ、２.９mmol)を添加する。得られる混合物をＲＴで一晩撹拌し、次いでＤＣＭで希釈する。反応を水でクエンチし、有機部分を分離し、真空で濃縮して、表題化合物をオレンジ色油状物として得る。(ＭＨ＋  ３３７.２)
【０１１７】
工程Ｈ２：(Ｒ)−２−ピロリジン−３−イル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸メチルエステル
表題化合物を、(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−(Ｒ)−ピロリジン−２−イル−メタノン(中間体ＢＨ２)に準じて製造する。
【０１１８】
中間体Ｉ  (Ｒ)−Ｎ−ピロリジン−３−イル−イソニコチンアミド
工程Ｉ１：(Ｒ)−３−[(ピリジン−４−カルボニル)−アミノ]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
冷却した(０℃)撹拌している(Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.０ｇ、５.３６mmol)およびＴＥＡ(１.５mL、１１.０mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液を、１分にわたりピリジン−４＊カルボニルクロライドヒドロクロライド(０.９３５ｇ、５.２５mmol)の滴下により処理する。５分後、反応混合物をＲＴに暖め、一晩撹拌する。得られる混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、２回飽和重炭酸ナトリウム溶液、続いて塩水で洗浄する。有機部分を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮する。粗生成物をＥｔＯＡｃ／イソヘキサンからの再結晶により精製し、表題生成物を得る。(ＭＨ＋  ２９２)
【０１１９】
工程Ｉ２：(Ｒ)−Ｎ−ピロリジン−３−イル−イソニコチンアミド
(Ｒ)−３−[(ピリジン−４−カルボニル)−アミノ]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.３８ｇ、４.７４mmol)のＭｅＯＨ(６mL)溶液を２Ｍ  ＨＣｌ(５mL)で処理し、ＲＴで一晩静置する。得られる混合物をＭｅＯＨで希釈し、１２mLのDowex樹脂(５０Ｗｘ２−２００)に添加する。３０分後、樹脂を中性になるまで水で洗浄し、次いでさらにＭｅＯＨおよび２％アンモニアで洗浄する。溶媒を真空で除去して、表題化合物を結晶性固体として得る。(ＭＨ＋  １９２)
【０１２０】
中間体Ｊ  (２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−５−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸エチルアミド
この化合物の製造法は(ＷＯ９４／１７０９０)に記載されている。
【０１２１】
中間体Ｋ  (Ｒ)−３−(４−フルオロ−フェニル)−ピロリジン
ラセミ体３−(４−フルオロ−フェニル)−ピロリジン(６９６ｇ、３.７mol)をＥｔＯＨ(１１Ｌ)に懸濁し、５５−６０℃に加熱して溶液とし、その後、(＋)−ジ−Ｏ,Ｏ−ｐ−トリル酒石酸(８１４ｇ、２.１mol)のＥｔＯＨ(３Ｌ)を２０分にわたり添加する。溶液を４時間にわたり０℃に冷却し、一晩撹拌して、オフホワイト色懸濁液を得て、それを２回の冷ＥｔＯＨ(２×４５０mL)で洗浄する。得られる固体をＥｔＯＨ(９Ｌ)に６０℃で溶解し、次いで４時間にわたり２２℃に冷却する。得られる懸濁液を濾過し、２回分のＥｔＯＨ(２×３００mL)で洗浄する。再結晶をＥｔＯＨ(６.５Ｌ)を使用して更に２回繰り返し、表題生成物を得た。
【０１２２】
具体的実施例化合物の製造法
実施例１  (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−プリン−９−イル}−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール
撹拌している(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール(０.１５ｇ、０.３１mmol)のＤＭＳＯ(２mL)溶液に、ＤＩＰＥＡ(０.１２ｇ、１.２４mmol)および４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペリジン(０.１６ｇ、０.９４mmol)を添加する。反応混合物を１４０℃で一晩撹拌し、次いで室温に冷却する。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水(４×１０mL)で洗浄する。有機部分を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮する。粗残渣をアセトニトリル：水(勾配０−１００％アセトニトリル)で溶出するＣ−１８逆相カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を褐色固体として得る。
【０１２３】
実施例２−５
これらの化合物、すなわち、
・(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[(Ｒ)−３−(４−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−１−イル]−プリン−９−イル}−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート(実施例２)；
・{(Ｓ)−１−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルトリフルオロアセテート(実施例３)；
・(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[３−(４−メトキシ−フェニル)−ピロリジン−１−イル]−プリン−９−イル}−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート(実施例４)；および
・{(Ｒ)−１−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルトリフルオロアセテート(実施例５)、
を実施例１の方法に準じて、４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペリジンを適当なアミンに置き換えることにより、製造する。
【０１２４】
実施例６  (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−((Ｓ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート
撹拌している{(Ｓ)−１−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルトリフルオロアセテート(０.５ｇ、０.７９mmol)のＤＣＭ(２mL)溶液をＴＦＡ(１.５mL)で処理し、３０分撹拌する。溶媒を真空で除去し、得られる油状物をＭｅＯＨに溶解し、真空で再び濃縮する。この工程を２回繰り返して、表題化合物を得る。
【０１２５】
実施例７  (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート
表題化合物を、実施例６に準じて、{(Ｓ)−１−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルトリフルオロアセテートを{(Ｒ)−１−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルトリフルオロアセテートに置き換えることにより製造する。
【０１２６】
実施例８  (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート
工程１：{(Ｒ)−１−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピペリジン−３−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、実施例１に準じて、４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペリジンを(Ｒ)−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに置き換えることにより製造する。
【０１２７】
工程２：(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート
表題化合物を、実施例６に準じて、{(Ｓ)−１−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルトリフルオロアセテートを{(Ｒ)−１−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピペリジン−３−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに置き換えることにより製造する。
【０１２８】
実施例９  １−{(Ｒ)−１−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−３−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−ウレアトリフルオロアセテート
撹拌している(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート(０.０３ｇ、０.０５mmol)のトルエン／イソプロピルアルコール(６mLの２：１  トルエン：イソプロピルアルコール)溶液をトリエチルアミン(０.００９４ｇ、０.０９mmol)、続いてイミダゾール−１−カルボン酸(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−アミド(ＤＣＭ中２.０９mLの１０mg／mL溶液、０.０８mmol)で処理する。室温で２日間撹拌後、溶媒を減圧下除去し、生成物をアセトニトリル：水(０.１％ＴＦＡ)(勾配０−１００％アセトニトリル)で溶出するＣ−１８逆相カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。
【０１２９】
実施例１０  ４−(３−{(Ｒ)−１−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリンジン−３−イル}−ウレイド)−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−５'−カルボン酸エチルエステルトリフルオロアセテート
表題化合物を実施例９と同じ方法で、イミダゾール−１−カルボン酸(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−イル)−アミドを４−[(イミダゾール−１−カルボニル)−アミノ]−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−５'−カルボン酸エチルエステルに置き換えることにより製造する。
【０１３０】
実施例１１  １−{(Ｒ)−１−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−３−(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレアトリフルオロアセテート
撹拌している(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール(０.０５ｇ、０.１mmol)およびヨウ化ナトリウム(０.０１６ｇ、０.１mmol)のアセトニトリル：ＮＭＰ(１.０mLの１：１溶液)溶液に、１,３−ジ(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレア(０.０４１ｇ、０.２mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.０５mL、０.２６mmol)を添加する。反応混合物を１６０℃で３０分、マイクロ波中で加熱する。アセトニトリル：水(０.１％ＴＦＡ)(勾配０−１００％アセトニトリル)で溶出するＣ−１８逆相カラムクロマトグラフィーでの精製により、表題化合物を得る。
【０１３１】
実施例１２−２７
これらの化合物、すなわち、
・(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−[１,４]ジアゼパン−１−イル−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート(実施例１２)；
・(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−((Ｒ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール(実施例１３)；
・{(Ｒ)−１−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピペリジン−３−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルトリフルオロアセテート(実施例１４)；
・(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−(３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート(実施例１５)；
・{１−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例１６)；
・５−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルトリフルオロアセテート(実施例１７)；
・(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−((Ｓ)−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート(実施例１８)；
・(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−((Ｒ)−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール(実施例１９)；
・(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−((Ｒ)−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート(実施例２０)；
・(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−(３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート(実施例２１)；
・(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート(実施例２２)；および
・(Ｒ)−１−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルトリフルオロアセテート(実施例２３)、
を、実施例１１に準じて、１,３−ジ(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレアを適当なアミンに置き換えることにより製造する。
【０１３２】
実施例２４  ４−{[(Ｒ)−３−(３−{(Ｒ)−１−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−ウレイド)−ピロリジン−１−カルボニル]−アミノ}−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルトリフルオロアセテート
撹拌している１−{(Ｒ)−１−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−３−(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレアトリフルオロアセテート(０.０１５ｇ、０.０２mmol)のＴＨＦ(２mL)溶液をベンジル−４−イソシアナトテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジンカルボキシレート(０.０１ｇ、０.０８mmol)およびトリエチルアミン(０.００４ｇ、０.０４mmol)で処理する。反応混合物をＲＴで一晩で撹拌し、次いで溶媒を真空で除去する。アセトニトリル：水(０.１％ＴＦＡ)(勾配０−１００％アセトニトリル)で溶出するＣ−１８逆相カラムクロマトグラフィーでの精製により、表題化合物を得る。
【０１３３】
実施例２５  ４−(３−{(Ｒ)−１−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−ウレイド)−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−５'−カルボン酸トリフルオロアセテート
４−(３−{(Ｒ)−１−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリンジン−３−イル}−ウレイド)−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−５'−カルボン酸エチルエステルトリフルオロアセテート(０.０１５ｇ、０.０２mmol)をメタノール(２mL)に溶解し、次いで水酸化リチウム(０.００４ｇ、０.３３mmol)で処理する。反応混合物をＲＴで一晩で撹拌し、溶媒を真空で除去する。最初に水、次いでをメタノールで溶出するＣ−１８逆相カラムクロマトグラフィーでの精製により、表題化合物を得る。
【０１３４】
実施例２６  (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[６−アミノ−２−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−プリン−９−イル]−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート
表題化合物を実施例１１と同じ方法で(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールを(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールに置き換え、そして１,３−ジ(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレアをジメチル−(Ｓ)−ピロリジン−３−イル−アミンに置き換えることにより製造する。
【０１３５】
実施例２７  (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−{６−アミノ−２−[３−(３,４−ジクロロ−フェノキシ)−アゼチジン−１−イル]−プリン−９−イル}−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸エチルアミドトリフルオロアセテート
工程１：(３ａＳ,４Ｓ,６Ｒ,６ａＲ)−６−{６−アミノ−２−[３−(３,４−ジクロロ−フェノキシ)−アゼチジン−１−イル]−プリン−９−イル}−２,２−ジメチル−テトラヒドロ−フロ[３,４−ｄ][１,３]ジオキソール−４−カルボン酸エチルアミド
(３ａＳ,４Ｓ,６Ｒ,６ａＲ)−６−(６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル)−２,２−ジメチル−テトラヒドロ−フロ[３,４−ｄ][１,３]ジオキソール−４−カルボン酸エチルアミド(０.１ｇ、０.２６１mmol)および３−(３,４−ジクロロ−フェノキシ)−アゼチジン(ＷＯ２００３／０７７９０７)(０.１２８ｇ、０.５７４mmol)をＮＭＰ(０.１mL)で処理し、１６５℃で一晩加熱する。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン(１：１)、続いてＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ(１：１０)で溶出するシリカクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を黄色油状物として得る。
【０１３６】
工程２：(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−{６−アミノ−２−[３−(３,４−ジクロロ−フェノキシ)−アゼチジン−１−イル]−プリン−９−イル}−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸エチルアミドトリフルオロアセテート
(３ａＳ,４Ｓ,６Ｒ,６ａＲ)−６−{６−アミノ−２−[３−(３,４−ジクロロ−フェノキシ)−アゼチジン−１−イル]−７Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−７−イル}−２,２−ジメチル−テトラヒドロ−フロ[３,４−ｄ][１,３]ジオキソール−４−カルボン酸エチルアミド(０.０１６ｇ、０.０２８mmol)のジオキサン(５mL)溶液を、ＨＣｌ(５mLの２Ｍ  水性溶液)で処理する。反応混合物をＲＴで２４時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、アセトニトリル：水(０.１％ＴＦＡ)(勾配０−１００％アセトニトリル)で溶出するＣ−１８逆相カラムクロマトグラフィーでの精製により、表題化合物を得る。
【０１３７】
実施例２８  (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−{６−アミノ−２−[(Ｒ)−３−(４−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−１−イル]−プリン−９−イル}−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸エチルアミドトリフルオロアセテート
表題化合物を実施例３３と同じ方法で、３−(３,４−ジクロロ−フェノキシ)−アゼチジンを(Ｒ)−３−(４−フルオロ−フェニル)−ピロリジンに置き換えることにより製造する。
【０１３８】
実施例２９  (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−{２−[３−(４−クロロ−ベンジル)−アゼチジン−１−イル]−６−フェネチルアミノ−プリン−９−イル}−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール
工程１：酢酸(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジアセトキシ−５−{２−[３−(４−クロロ−ベンジル)−アゼチジン−１−イル]−６−フェネチルアミノ−プリン−９−イル}−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチルエステル
表題化合物を実施例１と同じ方法で(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールを酢酸(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−４−アセトキシ−２−アセトキシメチル−５−(２−ニトロ−６−フェネチルアミノ−プリン−９−イル)−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステルに置き換え、そして４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペリジンを３−(４−クロロ−ベンジル)−アゼチジン(ＷＯ２００３／０７７９０７)に置き換えることにより製造する。
【０１３９】
工程２：(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−{２−[３−(４−クロロ−ベンジル)−アゼチジン−１−イル]−６−フェネチルアミノ−プリン−９−イル}−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール
酢酸(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジアセトキシ−５−{２−[３−(４−クロロ−ベンジル)−アゼチジン−１−イル]−６−フェネチルアミノ−プリン−９−イル}−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチルエステル(０.００２５ｇ、０.０００４mmol)のＭｅＯＨ(１mL)溶液を炭酸カリウム(０.００２ｇ、０.０１４mmol)で処理する。反応混合物を真空で濃縮し、アセトニトリル：水(勾配０−１００％アセトニトリル)で溶出するＣ−１８逆相カラムクロマトグラフィーでの精製により、表題化合物を得る。
【０１４０】
実施例３０  ４−{１−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルトリフルオロアセテート
表題化合物を、実施例１に準じて、４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペリジンを４−ピロリジン−３−イル−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルに置き換えることにより製造する。
【０１４１】
実施例３１  (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−(３−ピペラジン−１−イル−ピロリジン−１−イル)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール
４−{１−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルトリフルオロアセテート(０.０２ｇ、２３.６μMol)を含むエタノール(２mL)溶液にパラジウム／炭素(１０％ｗ／ｗ)(０.００５ｇ)を添加し、反応混合物を水素雰囲気下に置く。反応混合物をＲＴで１９時間撹拌し、CeliteＴＭを通して濾過する。濾液を真空で濃縮して、表題化合物を固体として得る。
【０１４２】
実施例３２−５６
これらの化合物、すなわち、
・(３Ｒ,４Ｒ)−１−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート(実施例３２)；
・(３Ｓ,４Ｓ)−１−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート(実施例３３)；
・(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−(２,５−ジメチル−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート(実施例３４)；
・(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−ピロリジン−１−イル−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート(実施例３５)；
・{(Ｒ)−１−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピペリジン−３−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルトリフルオロアセテート(実施例３６)；
・(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−(２,３−ジヒドロ−インドル−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート(実施例３７)；
・(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−(１,３−ジヒドロ−イソインドル−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート(実施例３８)；
・(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−イミダゾル−１−イル−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート(実施例３９)；
・１−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルトリフルオロアセテート(実施例４０)；
・(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−((３Ｒ,４Ｒ)−３−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート(実施例４１)；
・(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−{(Ｓ)−１−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−２−イル}−メタノントリフルオロアセテート(実施例４２)；
・(２Ｓ,４Ｒ)−１−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルトリフルオロアセテート(実施例４３)；
・１−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピラゾリジン−３−オントリフルオロアセテート(実施例４４)；
・(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−((Ｓ)−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート(実施例４５)；
・(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−((Ｒ)−２−フェニルアミノメチル−ピロリジン−１−イル)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート(実施例４６)；
・(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−((Ｒ)−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート(実施例４７)；
・(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[(Ｒ)−２−(ヒドロキシ−ジフェニル−メチル)−ピロリジン−１−イル]−プリン−９−イル}−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート(実施例４８)；
・(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[(１Ｓ,４Ｓ)−５−(４−フルオロ−フェニル)−２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ｈｅｐｔ−２−イル]−プリン−９−イル}−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート(実施例４９)；
・(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−ピペラジン−１−イル−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート(実施例５０)；
・{４−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピペラジン−１−イル}−フラン−２−イル−メタノントリフルオロアセテート(実施例５１)；
・(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−(４−メチル−[１,４]ジアゼパン−１−イル)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート(実施例５２)；
・(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−(３−ピリジン−４−イル−ピロリジン−１−イル)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート(実施例５３)；
・{(２Ｓ,４Ｒ)−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−２−イルメチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルトリフルオロアセテート(実施例５４)；
・(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−[(Ｒ)−２−(４−ベンジル−ピペリジン−１−イルメチル)−ピロリジン−１−イル]−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート(実施例５５)；および
・(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−((３Ｓ,４Ｓ)−３−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート(実施例５６)を、実施例１１に準じて、１,３−ジ(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレアを適当なアミンに置き換えることにより製造する。これらの実施例化合物の製造に使用するアミンは、ここに記載されているか、または市販されているか、または標準法で製造する。
【０１４３】
実施例５７  (２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−５−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[(Ｒ)−３−((Ｒ)−３−ピロリジン−３−イルウレイド)−ピロリジン−１−イル]−プリン−９−イル}−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸エチルアミドヒドロクロライド
表題化合物を、実施例１に準じて、(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールを(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−５−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸エチルアミド(中間体Ｃ)に置き換え、そして４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペリジン(中間体ＢＡ)を１,３−ジ(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレア(中間体ＢＤ)に置き換えることにより製造する。
【０１４４】
実施例５８  ４−[(Ｒ)−３−(３−{(Ｒ)−１−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−エチルカルバモイル−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−ウレイド)−ピロリジン−１−カルボニル]−安息香酸メチルエステルトリフルオロアセテート
(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−５−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[(Ｒ)−３−((Ｒ)−３−ピロリジン−３−イルウレイド)−ピロリジン−１−イル]−プリン−９−イル}−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸エチルアミドヒドロクロライド(実施例５７)(０.１４４ｇ、０.２mmol)、メチル−４−クロロカルボニルベンゾエート(０.０５９ｇ、０.３mmol)およびＴＥＡ(８３μL、０.６mmol)を含むＴＨＦ(２mL)懸濁液およびＮＭＰ(０.６mL)をＲＴで３日間撹拌する。溶媒を真空で除去し、アセトニトリル：水(０.１％ＴＦＡ)(勾配０−１００％アセトニトリル)で溶出するＣ−１８逆相カラムクロマトグラフィーでの精製により、表題化合物を得る。
【０１４５】
実施例５９  ４−[(Ｒ)−３−(３−{(Ｒ)−１−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−エチルカルバモイル−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−ウレイド)−ピロリジン−１−カルボニル]−安息香酸トリフルオロアセテート
４−[(Ｒ)−３−(３−{(Ｒ)−１−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−エチルカルバモイル−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−ウレイド)−ピロリジン−１−カルボニル]−安息香酸メチルエステルトリフルオロアセテート(実施例５８)(０.０５ｇ、０.０５mmol)のＭｅＯＨ(１mL)溶液を水酸化カリウム(０.０２９ｇ、０.５２mmol)の水(０.２９mL)溶液で処理する。得られる混合物をＲＴで２時間撹拌し、溶媒を、次いで真空で除去する。粗生成物のアセトニトリル：水(０.１％ＴＦＡ)(勾配０−１００％アセトニトリル)で溶出するＣ−１８逆相カラムクロマトグラフィーでの精製により、表題化合物を得る。
【０１４６】
実施例６０−６４
これらの化合物、すなわち、
・(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[(Ｒ)−２−[１,３']ビピロリジニル−１'−イル−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート(実施例６０)；
・(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[(Ｒ)−３−(５−メチル−ピリジン−２−イルアミノ)−ピロリジン−１−イル]−プリン−９−イル}−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート(実施例６１)；
・(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−((Ｒ)−３−イミダゾル−１−イル−ピロリジン−１−イル)−プリン−９−イル]−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート(実施例６２)；
・２−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸メチルエステルトリフルオロアセテート(実施例６３)；および
・Ｎ−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−ニコチンアミドトリフルオロアセテート(実施例６４)、
を、実施例１１に準じて(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールを(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール(ＷＯ９８／２８３１９)に置き換え、そして１,３−ジ(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレアを適当な環状アミンに置き換えることにより製造する。
【０１４７】
実施例６５−７３
これらの化合物、すなわち、
・(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−２−[(Ｒ)−２−[１,３']ビピロリジニル−１'−イル−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(３−エチル−イソキサゾル−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール(実施例６５)；
・(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−２−[(Ｒ)−２−[１,３']ビピロリジニル−１'−イル−６−(１−エチル−プロピルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(３−エチル−イソキサゾル−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール(実施例６６)；
・Ｎ−((Ｒ)−１−{６−[２,２−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−(３−エチル−イソキサゾル−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−イソニコチンアミド(実施例６７)；
・(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−２−[(Ｒ)−２−[１,３']ビピロリジニル−１'−イル−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(３−エチル−イソキサゾル−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール(実施例６８)；
・(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[(Ｒ)−２−[１,３']ビピロリジニル−１'−イル−６−((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール(実施例６９)；
・(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[(Ｒ)−２−[１,３']ビピロリジニル−１'−イル−６−(１−エチル−プロピルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール(実施例７０)；
・Ｎ−((Ｒ)−１−{６−[２,２−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−イソニコチンアミド(実施例７１)；
・(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−５−[(Ｒ)−２−[１,３']ビピロリジニル−１'−イル−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸エチルアミドトリフルオロアセテート(実施例７２)；および
・Ｎ−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−(３−エチル−イソキサゾル−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−ニコチンアミドトリフルオロアセテート(実施例７３)、
を、実施例１１に準じて(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールを適当な中間体(ここに記載)に置き換え、そして１,３−ジ(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレアを適当な３−(Ｒ)−アミノピロリジン誘導体に置き換えることにより製造する。市販されていないアミンの製造は、中間体の章に記載する。
【０１４８】
実施例７４  Ｎ−{(Ｒ)−１−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−エチルカルバモイル−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−イソニコチンアミド
工程１：Ｎ−{(Ｒ)−１−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−((３ａＲ,４Ｒ,６Ｓ,６ａＳ)−６−エチルカルバモイル−２,２−ジメチル−テトラヒドロ−フロ[３,４−ｄ][１,３]ジオキソｌ−４−イル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−イソニコチンアミドトリフルオロアセテート
この化合物を、実施例１１に準じて、(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールを(３ａＳ,４Ｓ,６Ｒ,６ａＲ)−６−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−２,２−ジメチル−テトラヒドロ−フロ[３,４−ｄ][１,３]ジオキソール−４−カルボン酸エチルアミド(ＷＯ９６／０２５５３)に置き換え、そして１,３−ジ(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレアを(Ｒ)−Ｎ−ピロリジン−３−イル−イソニコチンアミド(中間体Ｉ)に置き換えることにより製造する。
【０１４９】
工程２：Ｎ−{(Ｒ)−１−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−エチルカルバモイル−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−イソニコチンアミド
表題化合物を、実施例６に準じて、{(Ｓ)−１−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルトリフルオロアセテートをＮ−{(Ｒ)−１−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−((３ａＲ,４Ｒ,６Ｓ,６ａＳ)−６−エチルカルバモイル−２,２−ジメチル−テトラヒドロ−フロ[３,４−ｄ][１,３]ジオキソｌ−４−イル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−イソニコチンアミドトリフルオロアセテートに置き換えることにより製造する。
【０１５０】
実施例７５  １−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−３−イル−ウレアトリフルオロアセテート
工程１：(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート
この化合物を、実施例６に準じて、中間体ＡＬおよび(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから製造する((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して、製造する。
【０１５１】
工程２：１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−３−イル−ウレアトリフルオロアセテート
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート(２０.４mg、０.０３４mmol)および３−ピリジルイソシアネート(４.１mg、０.０３４mmol)を含むクロロホルム／ＤＭＳＯ(１mL)溶液をＲＴで３時間撹拌する。アセトニトリル：水(０.１％ＴＦＡ)(勾配０−１００％アセトニトリル)で溶出するＣ−１８逆相カラムクロマトグラフィーでの精製により、表題化合物を得る。
【０１５２】
実施例７６  Ｎ−{(Ｒ)−１−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−エチルカルバモイル−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−６−モルホリン−４−イル−ニコチンアミドトリフルオロアセテート
工程１：(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−５−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸エチルアミド
この化合物を、中間体Ｊに準じて、(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート(実施例７５、工程１)から製造する。
【０１５３】
工程２：Ｎ−{(Ｒ)−１−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−エチルカルバモイル−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−６−モルホリン−４−イル−ニコチンアミドトリフルオロアセテート
(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−５−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸エチルアミド(工程１)(３０mg、０.０５２mmol)および６−モルホリノニコチニルクロライド(３５mg、０.１５６mmol)を含むＴＨＦ(１mL)中の反応混合物をＴＥＡ(１３４μL、０.９６mmol)で処理し、室温で５日間撹拌する。得られる混合物をＴＨＦ(４mL)で希釈し、次いで濾過する。濾液を真空で濃縮し、次いでＤＭＳＯ(０.４mL)で処理する。得られる懸濁液を再び濾過し、分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得る。
【０１５４】
実施例７７−７９
これらの化合物、すなわち、
・Ｎ−((Ｒ)−１−{６−[２,２−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−６−モルホリン−４−イル−ニコチンアミドトリフルオロアセテート(実施例７７)；
・Ｎ−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−(３−エチル−イソキサゾル−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−６−モルホリン−４−イル−ニコチンアミドトリフルオロアセテート(実施例７８)；および
・Ｎ−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−６−モルホリン−４−イル−ニコチンアミドトリフルオロアセテート(実施例７９)、
を、実施例７６に準じて、中間体Ｊを適当な中間体に置き換えることにより製造する。
【０１５５】
実施例８０  (２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[(Ｒ)−３−(４−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−１−イル]−プリン−９−イル}−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート
この化合物を、実施例１に準じて、(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール(中間体ＡＡ)を(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール(中間体ＡＬ)に置き換え、そして４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペリジン(中間体ＢＡ)を(Ｒ)−３−(４−フルオロ−フェニル)−ピロリジン(中間体Ｋ)に置き換えることにより製造する。
【０１５６】
実施例８１−８３
これらの化合物、すなわち、
・４−[９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピペラジン−２−オントリフルオロアセテート(実施例８１)；
・(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−((Ｒ)−３−イミダゾル−１−イル−ピロリジン−１−イル)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート(実施例８２)；および
・(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[(Ｒ)−２−[１,３']ビピロリジニル−１'−イル−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート(実施例８３)、
を、実施例１１に準じて、１,３−ジ(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレアを適当なアミンに置き換えることにより製造する。
【０１５７】
実施例８４  (２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−５−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[(Ｒ)−３−(３−ピリジン−４−イルメチル−ウレイド)−ピロリジン−１−イル]−プリン−９−イル}−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸エチルアミドトリフルオロアセテート
(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−５−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸エチルアミド(実施例７６、工程１)(１９.６mg、０.０３mmol)、ピリジン−４−イルメチル−カルバミン酸フェニルエステル(６.５mg、０.０３mmol)およびＤＩＰＥＡ(１８.３mg、０.１４mmol)を含むＮＭＰ(０.５mL)中の反応混合物を１１０℃に加熱する。アセトニトリル：水(０.１％ＴＦＡ)(勾配０−１００％アセトニトリル)で溶出するＣ−１８逆相カラムクロマトグラフィーでの精製により、表題化合物を得る。
【０１５８】
実施例８５および８６
これらの化合物、すなわち、
・１−((Ｒ)−１−{６−[２,２−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−(３−エチル−イソキサゾル−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−４−イルメチル−ウレアトリフルオロアセテート(実施例８５)；および
・１−((Ｒ)−１−{６−[２,２−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−４−イルメチル−ウレアトリフルオロアセテート(実施例８６)、
を、実施例８４に準じて(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−５−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸エチルアミド(実施例７６、工程１)を適当な中間体(実施例７６、工程１に準じて製造)に置き換えることにより製造する。
【０１５９】
実施例８７−９８
これらの化合物、すなわち、
・(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−２−[６−((Ｓ)−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−２−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−プリン−９−イル]−５−(３−エチル−イソキサゾル−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート(実施例８７)；
・(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−２−[２−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(１−エチル−プロピルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(３−エチル−イソキサゾル−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート(実施例８８)；
・(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−２−[２−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(３−エチル−イソキサゾル−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート(実施例８９)；
・(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[６−((Ｓ)−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−２−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−プリン−９−イル]−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート(実施例９０)；
・(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(１−エチル−プロピルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート(実施例９１)；
・(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート(実施例９２)；
・(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[６−[２,２−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−エチルアミノ]−２−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−プリン−９−イル]−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート(実施例９３)；
・(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−{２−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−６−[(ナフタレン−１−イルメチル)−アミノ]−プリン−９−イル}−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート(実施例９４)；
・(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−{２−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−６−[(９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル)−アミノ]−プリン−９−イル}−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート(実施例９５)；
・４−(２−{２−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ}−エチル)−ベンゼンスルホンアミドトリフルオロアセテート(実施例９６)；
・(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−２−{２−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−６−[(ナフタレン−１−イルメチル)−アミノ]−プリン−９−イル}−５−(３−エチル−イソキサゾル−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート(実施例９７)；
・(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−２−[６−[２,２−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−エチルアミノ]−２−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−プリン−９−イル]−５−(３−エチル−イソキサゾル−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート(実施例９８)、
を、実施例１に準じて(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール(中間体ＡＡ)を適当な中間体(その製造はここに記載)に置き換え、そして４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペリジン(中間体ＢＡ)をジメチル−(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−アミンに置き換えることにより製造する。
【０１６０】
実施例９９−１１０
これらの化合物、すなわち、
・１−((Ｒ)−１−{６−((Ｓ)−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−(３−エチル−イソキサゾル−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレアトリフルオロアセテート(実施例９９)；
・１−{(Ｒ)−１−[９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−(３−エチル−イソキサゾル−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−６−(１−エチル−プロピルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イル]−ピロリジン−３−イル}−３−(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレアトリフルオロアセテート(実施例１００)；
・１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−(３−エチル−イソキサゾル−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレアトリフルオロアセテート(実施例１０１)；
・１−((Ｒ)−１−{６−((Ｓ)−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレアトリフルオロアセテート(実施例１０２)；
・１−((Ｒ)−１−{６−(１−エチル−プロピルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレアトリフルオロアセテート(実施例１０３)；
・１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレアトリフルオロアセテート(実施例１０４)；
・１−((Ｒ)−１−{６−[２,２−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−エチルアミノ]−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレアトリフルオロアセテート(実施例１０５)；
・１−((Ｒ)−１−{９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−６−[(ナフタレン−１−イルメチル)−アミノ]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレアトリフルオロアセテート(実施例１０６)；
・１−((Ｒ)−１−{９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−６−[(９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル)−アミノ]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレアトリフルオロアセテート(実施例１０７)；
・４−(２−{９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−２−[(Ｒ)−３−((Ｒ)−３−ピロリジン−３−イルウレイド)−ピロリジン−１−イル]−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ}−エチル)−ベンゼンスルホンアミドトリフルオロアセテート(実施例１０８)；
・１−((Ｒ)−１−{９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−(３−エチル−イソキサゾル−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−６−[(ナフタレン−１−イルメチル)−アミノ]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレアトリフルオロアセテート(実施例１０９)；および
・１−((Ｒ)−１−{６−[２,２−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−エチルアミノ]−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−(３−エチル−イソキサゾル−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレアトリフルオロアセテート(実施例１１０)、
を、実施例１に準じて(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール(中間体ＡＡ)を適当な中間体(その製造はここに記載)に置き換え、そして４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペリジン(中間体ＢＡ)を１,３−ジ−(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレア(中間体ＢＤ)に置き換えることにより製造する。
【０１６１】
実施例１１１  １−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−(３−エチル−イソキサゾル−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−４−イルメチル−ウレアトリフルオロアセテート
工程１：(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−２−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(３−エチル−イソキサゾル−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート
この化合物を、実施例６に準じて、中間体ＡＨおよび(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから製造する((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−(３−エチル−イソキサゾル−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルトリフルオロアセテートを使用して、製造する。
【０１６２】
工程２：１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−(３−エチル−イソキサゾル−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−４−イルメチル−ウレアトリフルオロアセテート
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−２−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(３−エチル−イソキサゾル−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート(２１mg、０.０４mmol)ＤＩＰＥＡ(１mL)およびピリジン−４−イルメチル−カルバミン酸フェニルエステル(ＷＯ９９／１８０７３)(８mg、０.０４mmol)を含むＮＭＰ(１mL)溶液を、アルゴンの不活性雰囲気下、１２０℃で一晩加熱する。アセトニトリル：水(０.１％ＴＦＡ)(勾配０−１００％アセトニトリル)で溶出するＣ−１８逆相カラムクロマトグラフィーでの精製により、表題化合物を得る。
【０１６３】
実施例１１２  １−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−４−イルメチル−ウレア
この化合物を、実施例１１１に準じて、(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−２−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(３−エチル−イソキサゾル−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテートを(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート(実施例７５、工程１)に置き換えることにより製造する。
【０１６４】
実施例１１３および１１４
これらの化合物、すなわち、
・Ｎ−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−(３−エチル−イソキサゾル−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−イソニコチンアミドトリフルオロアセテート(実施例１１３)；および
・Ｎ−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−イソニコチンアミドトリフルオロアセテート(実施例１１４)、
を、実施例１１に準じて、(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールを適当な中間体(ここに記載)に置き換え、そして１,３−ジ(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレアを(Ｒ)−Ｎ−ピロリジン−３−イル−イソニコチンアミド(中間体Ｉ)に置き換えることにより製造する。
【０１６５】
実施例１１５  １−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−(３−エチル−イソキサゾル−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−３−イル−ウレアトリフルオロアセテート
この化合物を、実施例７５に準じて、(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテートを(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−２−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(３−エチル−イソキサゾル−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート(実施例１１１、工程１)に置き換えることにより製造する。
【０１６６】
実施例１１６  １−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−(３−エチル−イソキサゾル−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−２−イルメチル−ウレアトリフルオロアセテート
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−２−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(３−エチル−イソキサゾル−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート(実施例１１１、工程１)(２０mg、０.０３４mmol)、フェニルクロロホルメート(１０mg、０.０６９mmol)および炭酸カリウム(９mg、０.０６９mmol)を含むＴＨＦ(０.５mL)中の反応混合物をＲＴで１時間撹拌する。次いで、２−アミノメチルピリジン(１０mg、０.１０８mmol)を添加し、反応混合物をＲＴで一晩撹拌する。ＤＭＳＯ(０.５mL)を添加し、混合物を１００℃で１時間加熱する。ＲＴに冷却後、混合物をアセトニトリル：水(０.１％ＴＦＡ)(勾配０−１００％アセトニトリル)で溶出するＣ−１８逆相カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。
【０１６７】
実施例１１７および１１８
これらの化合物、すなわち、
・１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−２−イルメチル−ウレアトリフルオロアセテート(実施例１１７)；および
・(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−５−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−２−[(Ｒ)−３−(３−ピリジン−３−イル−ウレイド)−ピロリジン−１−イル]−プリン−９−イル}−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸エチルアミドトリフルオロアセテート(実施例１１８)、
を、実施例１１６に準じて(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−２−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(３−エチル−イソキサゾル−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート(実施例１１１、工程１)を(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテートおよび(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−５−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸エチルアミドトリフルオロアセテートに各々置き換えることにより製造する。
【０１６８】
実施例１１９  １−((Ｒ)−１−{６−[２,２−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−ピリジン−３−イル−ウレア
この化合物を、実施例７５に準じて、((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、中間体ＡＫおよび(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから製造する(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−{２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−[２,２−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−プリン−９−イル}−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールに置き換えることにより製造する。
【０１６９】
実施例１２０  １−((Ｒ)−１−{６−アミノ−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−３−(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレアヒドロクロライド
この化合物を、実施例１に準じて、(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール(中間体ＡＡ)を(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−クロロ−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオール(中間体ＡＢ)に置き換え、そして４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペリジン(中間体ＢＡ)を１,３−ジ−(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−ウレア(中間体ＢＤ)に置き換えることにより製造する。
【０１７０】
実施例１２１  １−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−Ｎ−シアノ−２−フェニル−イソウレア
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート(６０mg、０.１mmol)およびジフェニルシアノカルボジイミデート(２４mg、０.１mmol)のＤＣＭ(２.０mL)溶液をＴＥＡ(１４μL、０.１mmol)で処理し、ＲＴで５時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、得られる粗生成物をＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(０−１００％)で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題生成物を得る。
【０１７１】
実施例１２２  Ｎ−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−Ｎ'−シアノ−Ｎ''−ピリジン−２−イルメチル−グアニジン
１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−Ｎ−シアノ−２−フェニル−イソウレア(３０mg、０.０４mmol)および２−(アミノメチル)ピリジン(６μL、０.３２mmol)の乾燥アセトニトリル(１.５mL)溶液をＴＥＡ(２２μL、０.１６mmol)で処理し、Personal Chemistry EmrysTM Optimizerマイクロ波反応装置中のマイクロ波照射を使用して、１００℃で２０００秒加熱する。溶媒を真空で除去し、得られる粗生成物をＥｔＯＡｃおよび水に分配する。有機部分を分離し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で濃縮して、オレンジ色油状物を得る。油状物の質量指示（mass directed）分取ＨＰＬＣによりトリフルオロアセテート塩を得て、それをＮａＨＣＯ３／ＥｔＯＡｃでの洗浄により遊離塩基生成物に変換する。
【０１７２】
実施例１２３  Ｎ−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−Ｎ'−シアノ−Ｎ''−ピリジン−３−イル−グアニジン
１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−Ｎ−シアノ−２−フェニル−イソウレア(５０mg、０.０７mmol)および３−アミノピリジン(７mg、０.０７mmol)を含む乾燥ＴＨＦ(２mL)溶液および触媒ＤＭＡＰの混合物を、Personal Chemistry EmrysTM Optimizerマイクロ波反応装置中のマイクロ波照射を使用して、１２０℃で１時間加熱する。溶媒を真空で除去し、得られる粗生成物をＥｔＯＡｃおよび水に分配する。有機部分を分離し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で濃縮して、黄色油状物を得る。油状物の、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(３０−１００％ＥｔＯＡｃ)で溶出するシリカクロマトグラフィーでの精製により、表題生成物を黄色固体として得る。
【０１７３】
実施例１２４  ３−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イルアミノ)−４−メトキシ−シクロブト−３−エン−１,２−ジオン
この化合物を、実施例１２３に準じて、１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−Ｎ−シアノ−２−フェニル−イソウレアを(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテートに置き換え、そして３−アミノピリジンを３,４−ジメトキシ−３−シクロブテン−１,２−ジオンに置き換えることにより製造する。反応を無水ＥｔＯＨ中で行う。
【０１７４】
実施例１２５  Ｎ−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−ベンズアミジン
この化合物を、実施例１２３に準じて、１−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−Ｎ−シアノ−２−フェニル−イソウレアを(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテートに置き換え、そして３−アミノピリジンをエチル−４−ヒドロキシベンズイミデートに置き換えることにより製造する。
【０１７５】
実施例１２６  ３−[Ｎ'−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−Ｎ''−シアノ−グアニジノ]−ベンゼンスルホンアミド
この化合物を、実施例１２３に準じて、３−アミノピリジンを３−アミノベンゼンスルホンアミドに置き換えることにより製造する。
【０１７６】
実施例１２７  Ｎ−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−オキサミン(oxalamic)酸メチルエステル
冷却した(０℃)(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−[２−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−９−イル]−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−テトラヒドロ−フラン−３,４−ジオールトリフルオロアセテート(５０mg、０.０８４mmol)、ＴＥＡ(２３μL、０.１６mmol)および触媒ＤＭＡＰの乾燥ＴＨＦ(３mL)溶液を、エチルオキサリルクロライド(９.２μL、０.１mmol)の滴下により処理する。３０分後、反応混合物をＲＴに暖め、その後、水の添加によりクエンチする。混合物を２回ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機部分を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で濃縮して、黄色油状物を得る。油状物のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(０−１００％ＥｔＯＡｃ)で溶出するシリカクロマトグラフィーでの精製により、表題生成物を黄色固体として得る。
【０１７７】
実施例１２８  Ｎ−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−オキサミン酸
Ｎ−((Ｒ)−１−{６−(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−９−[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−９Ｈ−プリン−２−イル}−ピロリジン−３−イル)−オキサミン酸メチルエステル(実施例１２７)(２０mg、０.０２９mmol)のＭｅＯＨ(１mL)溶液を５Ｍ  水酸化カリウム溶液(０.５mL)で処理する。ＲＴで２０分撹拌後、溶媒を真空で除去する。粗残渣を水に溶解し、２回ＥｔＡｃＯで抽出する。水性物を、次いで濃ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、ＥｔＯＡｃで再抽出する。有機部分を合わせ、乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を黄色固体として得る。
【国際調査報告】
2008534447.tif 000044
2008534447.tif 000045
2008534447.tif 000046
2008534447.tif 000047