(57)【要約】  本発明は、スロデキシドを、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ阻害薬）などの血圧低下薬、及び／又はアンジオテンシンII受容体遮断薬（ＡＲＢ）と併用して投与することによる、糖尿病由来の腎症に苦しむ患者の治療方法に関する。ＡＣＥ阻害薬又はＡＲＢを含むスロデキシドの有効性は、マイクロアルブミン尿症の糖尿病患者において、アルブミン尿の有意な減少により示されている。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の糖尿病性腎症を治療するための方法であって、前記患者へ、スロデキシドを含有した医薬組成物、及び最大承認投与量の血圧低下薬を同時に投与することを含む、前記方法。
【請求項２】
前記血圧低下薬が、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記血圧低下薬が、アンジオテンシンII受容体遮断薬（ＡＲＢ）である、請求項１記載の方法。
【請求項４】
患者の糖尿病性腎症を治療するための方法であって、前記患者へ、スロデキシドを含有した医薬組成物、及び最大承認投与量のアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬を同時に投与することを含む、前記方法。
【請求項５】
患者の糖尿病性腎症を治療するための方法であって、前記患者へ、スロデキシドを含有した医薬組成物、及び最大承認投与量のアンジオテンシンII受容体遮断薬を同時に投与することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、2005年5月5日に出願された米国仮出願番号第60/679,096号、及び2005年11月14日に出願された米国仮出願番号第60/736,973号の35 U.S.C.§119(e）の下、利益を主張する。各開示は、その全体において、本明細書中に引用により取り込まれている。
本開示は、著作権保護下のものを含む。該著作権の所有者は、米国特許商標庁の特許ファイル又は記録に現れるように特許文献又は特許開示のいずれかによる複製に対して異論はないが、その他では、全ての著作権を保有している。
【０００２】
（１．本発明の分野）
本発明は、スロデキシド（sulodexide）を、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）の阻害剤、及び／又はアンジオテンシンII受容体遮断薬（ＡＲＢ）と併用して投与することによる、糖尿病由来の腎症に苦しむ患者の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（２．本発明の背景）
米国及び多くの他の先進国において、現在、糖尿病は、末期腎不全（ESRD）の最も一般的な原因である。糖尿病性腎症は、現在、米国において、全新規症例うちの44％に相当する。血糖コントロール及び血圧コントロールの向上など、臨床治療の進歩にもかかわらず、ESRDに関連した糖尿病の新規症例の数は増加し続けている。特に、ESRDの症例に関連した２型糖尿病（DM2）の発生率は、急速に増加している。1993年〜1997年では、糖尿病関連ESRDのうちの71％がDM2に起因していた。
【０００４】
糖尿病性腎不全の予防及び治療にとって、現在の標準的なケア方法は、マイクロアルブミン尿症に対して陽性反応を示す患者を、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬又はアンジオテンシンII（Ａ２）受容体遮断薬（ＡＲＢ）などの血圧低下薬を用いて治療することである。ＡＣＥ阻害薬及びＡＲＢは、血圧を低下させることが知られているが、臨床効果に差がある。レンニンアンジオテンシン経路の最終的な活性メッセンジャーは、アンジオテンシンIIであり、これがＡＴ１受容体に結合して、血管収縮及び体液貯留を生じ、その双方が血圧増加へと導く。
【０００５】
ＡＣＥ阻害薬は、レンニンアンジオテンシン経路において、ＡＴ１受容体に結合し且つ血管収縮及び体液貯留を生じるアンジオテンシンIIを阻害することにより、血圧を低下させ、高血圧症及びうっ血性心不全の血圧拡張薬として作用することが知られている。また、ＡＲＢは、ＡＴ１受容体を遮断することにより血圧を低下させる。多くのＡＣＥ阻害薬（例えば、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル（fosinopril）、リシノプリル、及びラミプリル（ramipril））が、現在、市場で入手可能である。また、多くのＡＲＢも、現在、市場で入手可能である（例えば、ロサルタン、バルサルタン（valsartan）、イルベサルタン（irbesartan）、及びカンデサルタン（candesartan））。
ＡＣＥ阻害薬及びＡＲＢを伴う療法は、選ばれた患者集団において、アルブミン尿のレベルを低下することを示している。このタンパク尿症の改善は、多くの補助的な腎機能パラメータの同時改善、又は進行の遅延、並びに、ESRDを含む特定の臨床徴候の最小限の遅延に付随して生じる。しかし、アルブミン尿の低下は、臨床的に有意義に又は常に生じるものではない。一部の患者は、療法の最初の６ヶ月間、ＡＣＥ阻害薬又はＡＲＢの治療効果の大部分を達成する。しかし、これらの患者の多くは、持続的なマイクロアルブミン尿症を示し続け、一部は、所望される治療反応がない。従って、これらの患者は、現在の標準的療法では十分な利益がないために、ESRDの進行のリスクが増加する。
【０００６】
グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）として知られている薬剤群に属するスロデキシドは、「血管の指標（vascular indications）」として認可され、前記指標として多くの国で市販されている。米国特許第5,496,807号は、スロデキシドの糖尿病性腎症の治療評価を報告している。約50〜100 mg/日の投与量で筋肉内投与又は経口投与した場合、マクロアルブミン尿症患者において35〜62％、マイクロアルブミン尿症患者において20〜50％のアルブミン排出率（ＡＥＲ）の低下を実現している。また、スロデキシドは、少なくとも200 mg/日の投与量で評価され（米国特許公報2002/0065233）、ノルモアルブミン尿（normoalbuminuria）が、患者の42％において達成された。
【０００７】
作用の詳細な機序に制限する意図はないが、スロデキシドが糖尿病性腎症患者のアルブミン排出率を低下する機序は、下記のことを含むと考えられる：（１）腎臓血管膜において、ヘパラン硫酸の促進された合成と硫酸化、及び腎臓のヘパラン硫酸の直接的補充を介する、生理学的な糸球体膜の陰イオン電荷障壁の修復、（２）ＴＧＦベータ-１を介したメサンギウム基質の過剰産生の阻害、（３）エンドセリンを介した尿細管間質の繊維化の阻害、及び（４）メサンギウム細胞の過形成の阻害である（Harenberg J., Med. Res. Rev. vol. 18, 1-20（1998）, Gambaro G.及びVan Der Woude, J. Am. Soc. Nephrol. 11:359-368（2000）を参照されたい。）。Kanwar Y. S.らの論文, Sem. Nephrol., 5, 307,（1985）、及びGroggel G. C.らの論文, Kidney Int., 33, 517,（1988）は、腎細胞の完全性及び機能性を助けるグリコサミノグリカンの有望な役割を証明している。さらに、Canfield J. P. らの論文, Lab. Invest., 39, 505,（1978）は、多くの腎症状態において、糸球体基底膜中のグリコサミノグリカンが低下することを以前に示している。一方、Baggio B.らの論文, Nephron., 43, 187,（1986）は、糖尿病非アルブミン尿症患者において、グリコサミノグリカンの尿排出量が増加することを示している。糖尿病性腎症において、このグリコサミノグリカンの排出率増加は、Partasarathy N.らの論文, Diabetes, 31, 738,（1982）でも示されている。さらに、Diamond J. R.らの論文, Renal Physiol., 9, 366,（1986）、及びParkerson M. B.らの論文, J. Clin. Invest., 81, 69,（1988）は、ヘパリン及びその誘導体の動物における潜在的保護作用を、アミノグリコシド由来の慢性ネフローゼのラット及び部分的腎臓切除に由来する腎臓病症ラットなどの糖尿病性腎症に関連しない実験的腎症モデルで示している。ＡＣＥ阻害薬療法継続中の患者に、スロデキシド療法を施行した。結果は、ＡＣＥ阻害薬と同時に処置した患者とＡＣＥ阻害薬で処置しなかった患者とで、ＡＥＲの低下が同等であったことを示す。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従って、尿中アルブミンの最大低下を達成するように、技術的に、ＡＣＥ阻害薬又はＡＲＢなどの血圧低下薬との同時投与を用いたスロデキシドの経口投与を最適化する必要がある。
セクション２又は本出願の他のセクション中において、全ての引用文献の引用又は同定は、前記引用文献が本発明の先行技術として利用可能であることを承認するものとして解釈されるべきではない。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（３．本発明の要旨）
本発明は、（a）尿中アルブミン量を有意に低下するのに十分な量のスロデキシド；（b）血圧低下薬；及び（c）医薬として許容し得る担体を含む、医薬組成物に関するものである。一実施態様において、該血圧低下薬は、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬である。別の実施態様において、該血圧低下薬は、アンジオテンシンII（Ａ２）受容体遮断薬（ＡＲＢ）である。特定の実施態様において、該組成物中の血圧低下薬の量は、その特定の薬剤の最大承認量である。
【００１０】
また、別の実施態様において、本発明は、スロデキシドを含む医薬組成物を、血圧低下薬と同時に患者に投与することを含む、Ｉ型又はＩＩ型糖尿病性腎症に苦しむ患者の治療方法に関する。特定の実施態様において、同時投与は、ＡＣＥ阻害薬及び／又はＡＲＢをスロデキシドと同時に、又は30分、60分、2時間、3時間、4時間、6時間、8時間、12時間以内に、又はそれぞれを24時間以内に投与することを含む。特定の実施態様において、該血圧低下薬は、ＡＣＥ阻害薬及び／又はＡＲＢである。また他の実施態様において、患者に投与される血圧低下薬の量は、その薬剤の最大承認投与量である。特定の実施態様において、スロデキシド及び血圧低下薬は、単回投与で一緒に投与され得るか、又は別々に投与され得る。
【００１１】
また、他の実施態様において、患者は、スロデキシド投与開始前に、既に血圧低下薬で治療されていた。
本発明の実施態様において、該患者は、哺乳動物、好ましくはヒトである。他の実施態様において、スロデキシドは、10〜1000 mg/日、好ましくは50〜500 mg/日、さらに好ましくは100〜400 mg/日の量で投与される。特定の実施態様において、該患者は、200 mg/日で投与される。別の実施態様において、該患者は、400 mg/日で投与される。他の好ましい実施態様において、該スロデキシドは、経口投与される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
（４．本発明の詳細な説明）
本発明は、１型及び２型糖尿病において、持続的なマイクロアルブミン尿症を伴う糖尿病性腎症に苦しむ患者の治療用医薬組成物、及び治療方法に関する。該方法は、有効量のスロデキシド、つまり該患者の尿中に排出されるアルブミン量を有意に低下するのに十分な量のスロデキシドを、好ましくは経口投与可能な形態で、血圧低下薬と同時投与することを含む。一実施態様において、前記血圧低下薬は、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬である。別の実施態様において、前記血圧低下薬は、アンジオテンシンII（Ａ２）受容体遮断薬（ＡＲＢ）である。また別の実施態様において、該血圧低下薬は、１以上のＡＣＥ阻害薬、及び／又は１以上のＡＲＢの組合せである。別の実施態様において、該血圧低下薬の量は、その薬剤の最大承認投与量である。
【００１３】
アルブミン排出量を低下するのに十分であるが、有害な副作用を生じない量のスロデキシドを、１日あたり１回以上で投与することができる。本発明は、約100 mg〜約1000 mgの範囲のスロデキシドの単位剤形を含み、かつその範囲に含まれる任意の値を含む。特定の実施態様において、投与量200 mgのスロデキシドを投与する。他の実施態様において、投与量400 mgのスロデキシドを投与する。本発明の投与方法は、経口、粘膜、非経口、筋肉内、又は経皮とすることができ、好ましくは経口である。
【００１４】
ＡＣＥ阻害薬は、技術的に周知のものである。例証的なＡＣＥ阻害薬、及びこれらの最大承認投与量は、Lotensin（登録商標）（ベナゼプリル）40 mg/日、Capoten（登録商標）（カプトプリル）450 mg/日、Vasotec（登録商標）（エナラプリル）40 mg/日、Monopril（登録商標）（フォシノプリル）40 mg/日, Univasc（登録商標）（モエキシプリル（moexipril））30 mg/日、Aceon（登録商標）（ペリンドプリル（perindopril））16 mg/日、Accupril（登録商標）（キナプリル）80 mg/日、Altace（登録商標）（ラミプリル（ramipril））20 mg/日、Mavik（登録商標）（トランドラプリル（trandolapril））8 mg/日、及びZestril（登録商標）又はPrinivil（登録商標）（リシノプリル）80 mg/日を含むが、これらに制限されない。また、ＡＲＢも、技術的に周知のものである。例証的なＡＲＢ、及びこれらの最大承認投与量は、Atacand（登録商標）（カンデサルタン（candesartan））32 mg/日、Teveten（登録商標）（エプロサルタン（eprosartan））800 mg/日、Avapro（登録商標）（イルベサルタン（irbesartan））300 mg/日、Cozaar（登録商標）（ロサルタン）100 mg/日、Diovan（登録商標）（バルサルタン（valsartan））320 mg/日、Micardis（登録商標）（テルミサルタン（telmisartan））80 mg/日、及びBenicar（登録商標）（オルメサルタン（olmesartan））40 mg/日を含むが、これらに制限されない。
【００１５】
スロデキシド投与量の有効性の評価において、下記パラメータを測定することができる：（Ａ）尿中アルブミン クレアチニン比（ＡＣＲ）レベルの観察、（Ｂ）治療的「成功」、つまりノルモアルブミン尿（ACR＜20 mg/g）への変化、及び基準と比較してACRレベルの25％低下として規定した二成分複合指標（binary composite endpoint）、又は基準と比較してACRレベルの50％低下を達成した患者の割合、（Ｃ）ノルモアルブミン尿を達成した患者の割合、（Ｄ）血漿フィブリノーゲン、血清クレアチニン、血清クレアチニンの逆数、及び血清アルブミンを含む、様々な付加的な指標における基準からの割合変化である。安全性評価は、有害事象のモニタリング、同時投薬使用、物理的試験、経時的な血液化学特性、血液学、凝固プロファイル、尿検査、及び血清クレアチニンを含む。
下記実施例に記載されている本発明は、例証の様式により提供され、制限されるものではない。
【実施例】
【００１６】
（５．実施例１）
バックグラウンド治療として、最大投与量の血圧低下薬、例えばアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）の阻害剤及び／又はアンジオテンシンII（Ａ２）受容体遮断薬を同時に受けているＩ型又はＩＩ型糖尿病性腎症患者の持続的なマイクロアルブミン尿症の治療において、投与されるスロデキシドの治療的有効性及び安全性を、下記研究により評価した。
【００１７】
該患者は、現在、最大承認投与量のＡＣＥ阻害薬又はＡ２受容体遮断薬（２ヶ月間安定）のどちらかを受けている、マイクロアルブミン尿症の１型糖尿病（ＤＭ）-1及び２型糖尿病ＤＭ-2患者である。全ての患者は、インフォームド・コンセントを与え、かつ米国食品医薬品局の規制に従って、研究を行った。
【００１８】
本研究において、患者に与えられた例証的なＡＣＥ阻害薬、及びそれらの最大承認投与量は、下記のものを含む。Lotensin（登録商標）（ベナゼプリル）40 mg/日、Capoten（登録商標）（カプトプリル）450 mg/日、Vasotec（登録商標）（エナラプリル）40 mg/日、Monopril（登録商標）（フォシノプリル）40 mg/日、Univasc（登録商標）（モエキシプリル）30 mg/日, Aceon（登録商標）（ペリンドプリル）16 mg/日、Accupril（登録商標）（キナプリル）80 mg/日、Altace（登録商標）（ラミプリル）20 mg/日、Mavik（登録商標）（トランドラプリル）8 mg/日、及びZestril（登録商標）又はPrinivil（登録商標）（リシノプリル）80 mg/日である。本研究において、患者に与えられた例証的なＡ２受容体遮断薬、及びそれらの最大承認投与量は、下記のものを含む。Atacand（登録商標）（カンデサルタン）32 mg/日、Teveten（登録商標）（エプロサルタン）800 mg/日、Avapro（登録商標）（イルベサルタン）300 mg/日、Cozaar（登録商標）（ロサルタン）100 mg/日、Diovan（登録商標）（バルサルタン）320 mg/日、Micardis（登録商標）（テルミサルタン）80 mg/日、及びBenicar（登録商標）（オルメサルタン）40 mg/日である。
【００１９】
該患者を、３グループのうちの１つに分けた；グループＩには、200 mgのスロデキシドを６ヶ月間、経口投与した；グループＩＩには、400 mgのスロデキシドを６ヶ月間、経口投与した；グループＩＩＩには、スロデキシドを投与せず、変わりにプラセボを投与した。最大承認投与量の血圧低下薬と同時に、患者をスロデキシド又はプラセボで６ヶ月間処置し、さらに２ヶ月間、後処置を行った。
【００２０】
治療２ヶ月後、４ヵ月後、及び６ヶ月後、並びに２ヶ月の治療後処置追加時に、下記の有効性指標を分析した：（Ａ）尿中アルブミン クレアチニン比（ＡＣＲ）レベルの観察、（Ｂ）「治療的成功」、つまりマイクロアルブミン尿からノルモアルブミン尿（ＡＣＲ＜20 mg/g）への変化（基準と比較してＡＣＲレベルの25％低下）として規定した二成分複合指標（binary composite endpoint）、又は基準と比較してACRレベルの50％低下を達成した患者の割合、（Ｃ）ノルモアルブミン尿を達成した患者の割合、（Ｄ）血漿フィブリノーゲン、血清クレアチニン、血清クレアチニンの逆数、及び血清アルブミンを含む、様々な付加的な指標における基準からの割合変化である。
安全性評価は、有害事象のモニタリング、同時投薬使用、物理的試験、経時的な血液化学特性、血液学、凝固プロファイル、尿検査、及び血清クレアチニンを含む。
【００２１】
患者を、それぞれ、プラセボ、200 mg スロデキシド、及び400 mg スロデキシド、１：１：１で無作為に選んだ。表１に、グループＩＩＩの患者と比較した、組合せたグループＩ及びグループＩＩの患者の治療的成功をまとめた。表２は、グループＩＩＩの患者と比較した、グループＩの患者の治療的成功をまとめた。
【００２２】
【表１】
2008540448.tif 000002
【００２３】
【表２】
2008540448.tif 000003
【００２４】
この研究の結果は、スロデキシド投与が、プラセボ投与と比較して、持続的なマイクロアルブミン尿症患者を改善したことを示している。さらに、安全性評価は、スロデキシド投与が、どちらの投与量でも、重大な有害事象に関連していないと考えられることを示した。
【００２５】
（６．実施例２）
本研究では、アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ＡＣＥｉ）又はアンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）を用いた最大療法時の糖尿病マイクロアルブミン尿症患者において、スロデキシド（"KRX-101"）の２つの投与量（200 mg及び400 mg）を、プラセボと比較した。スロデキシド、又はプラセボを用いて６ヶ月間、患者を処置した。続いて、さらに２ヶ月、後処置した。患者を、それぞれ、プラセボ、200 mg スロデキシド、及び400 mg スロデキシド、１：１：１で無作為に選んだ。
【００２６】
本研究において、該研究の第一の指標を、６ヶ月で「治療的成功」を達成した患者の割合とした。研究６ヶ月後に下記結果の１つを達成する場合、患者は、「治療的成功」と考えられる。
（１）アルブミン対クレアチニン比、又は「ＡＣＲ」の50％低下。ACRは、これらの患者の腎臓病レベル評価に使用される標準的測定である。ＡＣＲは、「アルブミン尿」とも呼ばれる、尿中のアルブミンタンパク質のレベルを測定する。
（２）ＡＣＲの少なくとも25％低下によるＡＣＲの正常化。この研究において、アルブミン尿の標準的な実験室範囲は、クレアチニン1 gに対してアルブミン20 mg未満と規定した。
【００２７】
（データ分析）
本研究において、全149人の患者を、無作為に選んだ。６ヶ月で治療的成功と評価される全患者を、包括解析（Intent to Treat analysis）の対象とした。包括解析群の患者全136人。基準時に、プロトコル（ACR 20 mg/G〜200 mg/G）に規定されたマイクロアルブミン尿症の標的適合範囲内である、該包括解析群内の全患者を、パープロトコル解析（Per Protocol analysis）の対象とした。パープロトコル群の患者全117人。
【００２８】
示した第一及び第二分析の全てを事前に指示した。試験的研究として本研究は、これらの指標について統計的有意な結果を示すのに20％未満の指数を有するのみであるので、第一の指標分析について、統計基準のp値を情報目的のために提供した。
該データを、二様に提供している。最初に200 mgでの治療群を、プラセボでの治療群と比較した。次に、該データを、アクティブ（200 mg及び400 mg）対プラセボ （Active vs. Placebo）として示した。これを、該プロトコルにより規定した第一指標とした。400 mgでの治療群のみの効果の情報を、下記表の脚注で見ることができる。200 mgまでは先に示されている、スロデキシドの用量反応関係は、本研究の200 mg〜400 mgでは観察されなかった。
【００２９】
【表３】
2008540448.tif 000004
【００３０】
【表４】
2008540448.tif 000005
【００３１】
【表５】
2008540448.tif 000006
【００３２】
【表６】
2008540448.tif 000007
【００３３】
本研究薬剤に関係する調査者、恐らく関係する調査者、又は場合により関係する調査者により判断される重篤有害事象（ＳＡＥ）はなかった。
マイクロアルブミン尿症患者において、統計的に有意な利益が、プラセボグループよりも200 mgのグループで達成された。包括解析群において、統計的有意性に近い非常に強い傾向が示された。
【００３４】
当業者に明らかであるように、本発明の多くの改質及び変更を、その精神及び範囲から外れることなく行うことができる。本明細書中に記載した特定の実施態様は、模範例のみの様式で提供されており、本発明は、添付の特許請求の範囲の用語に加えて、その特許請求の範囲に権利を与えられる全範囲の相当する語句にのみ制限される。そのような改質は、添付の特許請求の範囲の範囲内であることが意図される。
【００３５】
本明細書中に引用した全ての文献、特許、及び非特許文献は、それぞれの個々の公報、又は特許、又は特許出願が、その全体において、全ての目的について引用により取り込まれるように具体的かつ個別に示された同じ内容に対して、その全体において、全ての目的について本明細書中に引用により取り込まれている。
【国際調査報告】
2008540448.tif 000008
2008540448.tif 000009