(57)【要約】  治療薬の固体調剤形のための被覆物として特に有用な組成物が、かかる被覆物を含む固体調剤形、かかる固体調剤形の製造方法、及びその製造方法による生成物として提供される。被覆組成物により、可撓性／膨張性タブレットコア、例えばヒドロゲル型コアに施された場合であっても、良好な強度及びひび割れに対する耐性をもたらすのが一般的である。更に組成物は、良好な臭気ブロック特性も示す。【特許請求の範囲】
【請求項１】
水と、
約３０重量％〜約６０重量％の少なくとも１種の糖、
約５重量％〜約１０重量％の少なくとも１種のバインダー、
約３重量％〜約１０重量％の少なくとも１種のヒドロキシアルキルセルロース、
約１５重量％〜約５０重量％の少なくとも１種の水溶性ポリマー、
必要により、約３重量％以下の量の治療薬、
必要により、約２０重量％以下の量の水溶性又は水分散性の第２のポリマー、
必要により、約８重量％以下の量の少なくとも１種の可塑剤を含む固体成分と、
を含む組成物。
【請求項２】
水性懸濁液の状態である請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
約７５重量％〜約８５重量％の水と、
約１５重量％〜約２５重量％の固体成分と、
を含む、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
バインダーが微晶質セルロースを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
ヒドロキシアルキルセルロースがヒドロキシエチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロースを含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
ヒドロキシアルキルセルロースがヒドロキシプロピルセルロースを含む、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
水溶性ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロース、アラビアゴム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デキストリン、アルギン酸、ゼラチン、ガーゴム、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼイン、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリジン−酢酸ビニル共重合体、酢酸ビニル−クロトン酸共重合体、又はエチルアクリレート−メタクリレート酸共重合体を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
水溶性ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、又はメチルセルロースを含む、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
水溶性ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
可塑剤がプロピレングリコール、グリセリン、トリメチロールプロパン、ポリエチレングリコールポリマー、セバシン酸ジブチル、アセチル化モノグリセリド、ジエチルフタレート、トリアセチン、グリセリルトリアセテート、アセチルトリエチルシトレート、又はトリエチルシトレートを含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
可塑剤がポリエチレングリコールを含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
糖がスクロース、ブドウ糖、マルトース、グルコース、フルクトース、ガラクトース、マンノース、ラクトース、トレハロース、ラクツロース、レブロース、ラフィノース、リボース、キシロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、ラクチトール、イソマルト、又はポリアルジトールを含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
糖がスクロースを含む、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
糖がスクロースを含み、
バインダーが微晶質セルロースを含み、
ヒドロキシアルキルセルロースがヒドロキシプロピルセルロースを含み、
水溶性ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、
治療薬が存在する場合には、該治療薬がメドロキシプロゲステロンアセテートを含み、
第２のポリマーが存在する場合には、該第２のポリマーがポリ酢酸ビニル、エチルセルロース、ポリメタクリレート、又はポリビニルアルコールを含み、そして
可塑剤が存在する場合には、該可塑剤がポリエチレングリコールを含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
固体成分が、
約３５重量％〜約５５重量％の少なくとも１種の糖、
約５．５重量％〜約９重量％の少なくとも１種のバインダー、
約４重量％〜約７重量％の少なくとも１種のヒドロキシアルキルセルロース、
約２５重量％〜約４０重量％の少なくとも１種の水溶性ポリマー、
必要により、約０．００１重量％〜約３重量％の治療薬、
必要により、約３重量％〜約２０重量％の水溶性又は水分散性の第２のポリマー、及び
約２重量％〜約４重量％の少なくとも１種の可塑剤、
を含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
糖がスクロースを含み、
バインダーが微晶質セルロースを含み、
ヒドロキシアルキルセルロースがヒドロキシプロピルセルロースを含み、
水溶性ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、
治療薬が存在する場合には、該治療薬がメドロキシプロゲステロンアセテートを含み、
第２のポリマーが存在する場合には、該第２のポリマーがポリ酢酸ビニル、エチルセルロース、ポリメタクリレート、又はポリビニルアルコールを含み、そして
可塑剤がポリエチレングリコールを含む、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
固体成分が、
約３５重量％〜約４５重量％の少なくとも１種の糖、
約５．５重量％〜約７．５重量％の少なくとも１種のバインダー、
約４重量％〜約５．５重量％の少なくとも１種のヒドロキシアルキルセルロース、
約２０重量％〜約３０重量％の少なくとも１種の水溶性ポリマー、
必要により、約０．００１重量％〜約３重量％の治療薬、
必要により、約３重量％〜約２０重量％の水溶性又は水分散性の第２のポリマー、及び
約２．５重量％〜約３．５重量％の少なくとも１種の可塑剤、
を含む請求項１〜１３のいずれか１項の組成物。
【請求項１８】
糖がスクロースを含み、
バインダーが微晶質セルロースを含み、
ヒドロキシアルキルセルロースがヒドロキシプロピルセルロースを含み、
水溶性ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、
治療薬が存在する場合には、該治療薬がメドロキシプロゲステロンアセテートを含み、
第２のポリマーが存在する場合には、該第２のポリマーがポリ酢酸ビニル、エチルセルロース、ポリメタクリレート、又はポリビニルアルコールを含み、そして
可塑剤がポリエチレングリコールを含む、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
組成物が治療薬を含む、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２０】
治療薬がメドロキシプロゲステロンアセテートである、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
メドロキシプロゲステロンアセテートが約０．５ｍｇ〜約１０ｍｇの量である、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
組成物が水溶性又は水分散性の第２のポリマーを含む、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２３】
第２のポリマーがポリ酢酸ビニル、エチルセルロース、ポリメタクリレート、又はポリビニルアルコールを含む、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
第２のポリマーがポリメタクリレートを含む、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２５】
ポリメタクリレートが中性のメタクリル酸エステルを含む、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
中性のメタクリル酸エステルがトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドを、第４級アンモニウム基と中性エステル基のモル比１：２０にて含む、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
中性のメタクリル酸エステルがトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドを、第４級アンモニウム基と中性エステル基のモル比１：４０にて含む、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２８】
中性のメタクリル酸エステルが官能基を有していない、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２９】
第２のポリマーが、固体成分に対して、約３重量％〜約２０重量％の量である、請求項２２〜２８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３０】
噴霧による塗布に好適である、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３１】
コア材料と、該コア材料に設けられる少なくとも１種の被覆物と、を含む固体調剤形であって、
被覆物が、
約３０重量％〜約６０重量％の少なくとも１種の糖、
約５重量％〜約１０重量％の少なくとも１種のバインダー、
約３重量％〜約１０重量％の少なくとも１種のヒドロキシアルキルセルロース、
約１５重量％〜約５０重量％の少なくとも１種の水溶性ポリマー、
必要により、約３重量％以下の量の治療薬、
必要により、約２０重量％以下の量の水溶性又は水分散性の第２のポリマー、及び
必要により、約８重量％以下の量の少なくとも１種の可塑剤、
を含むことを特徴とする固体調剤形。
【請求項３２】
被覆物中に、
糖がスクロースを含み、
バインダーが微晶質セルロースを含み、
ヒドロキシアルキルセルロースがヒドロキシプロピルセルロースを含み、
水溶性ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、
治療薬が存在する場合には、該治療薬がメドロキシプロゲステロンアセテートを含み、
第２のポリマーが存在する場合には、該第２のポリマーがポリ酢酸ビニル、エチルセルロース、ポリメタクリレート、又はポリビニルアルコールを含み、そして
可塑剤が存在する場合には、該可塑剤がポリエチレングリコールを含む、請求項３１に記載の固体調剤形。
【請求項３３】
被覆物が、
約３５重量％〜約５５重量％の少なくとも１種の糖、
約５．５重量％〜約９重量％の少なくとも１種のバインダー、
約４重量％〜約７重量％の少なくとも１種のヒドロキシアルキルセルロース、
約２５重量％〜約４０重量％の少なくとも１種の水溶性ポリマー、
必要により、約０．００１重量％〜約３重量％の治療薬、
必要により、約３重量％〜約２０重量％の水溶性又は水分散性の第２のポリマー、及び
約２重量％〜約４重量％の少なくとも１種の可塑剤、
を含む、請求項３１に記載の固体調剤形。
【請求項３４】
被覆物中に、
糖がスクロースを含み、
バインダーが微晶質セルロースを含み、
ヒドロキシアルキルセルロースがヒドロキシプロピルセルロースを含み、
水溶性ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、
治療薬が存在する場合には、該治療薬がメドロキシプロゲステロンアセテートを含み、
第２のポリマーが存在する場合には、該第２のポリマーがポリ酢酸ビニル、エチルセルロース、ポリメタクリレート、又はポリビニルアルコールを含み、そして
可塑剤がポリエチレングリコールを含む、請求項３３に記載の固体調剤形。
【請求項３５】
被覆物が、
約３５重量％〜約４５重量％の少なくとも１種の糖、
約５．５重量％〜約７．５重量％の少なくとも１種のバインダー、
約４重量％〜約５．５重量％の少なくとも１種のヒドロキシアルキルセルロース、
約２０重量％〜約３０重量％の少なくとも１種の水溶性ポリマー、
必要により、約０．００１重量％〜約３重量％の治療薬、
必要により、約３重量％〜約２０重量％の水溶性又は水分散性の第２のポリマー、及び
約２．５重量％〜約３．５重量％の少なくとも１種の可塑剤、
を含む、請求項３１に記載の固体調剤形。
【請求項３６】
被覆物中に、
糖がスクロースを含み、
バインダーが微晶質セルロースを含み、
ヒドロキシアルキルセルロースがヒドロキシプロピルセルロースを含み、
水溶性ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、
治療薬が存在する場合には、該治療薬がメドロキシプロゲステロンアセテートを含み、
第２のポリマーが存在する場合には、該第２のポリマーがポリ酢酸ビニル、エチルセルロース、ポリメタクリレート、又はポリビニルアルコールを含み、そして
可塑剤がポリエチレングリコールを含む、請求項３５に記載の固体調剤形。
【請求項３７】
治療薬がメドロキシプロゲステロンアセテートを含む、請求項３１〜３６のいずれか１項に記載の固体調剤形。
【請求項３８】
被覆物における第２のポリマーがポリ酢酸ビニル、エチルセルロース、ポリメタクリレート、又はポリビニルアルコールを含む、請求項３１〜３７のいずれか１項に記載の固体調剤形。
【請求項３９】
被覆物における第２のポリマーがポリメタクリレートを含む、請求項３１〜３８のいずれか１項に記載の固体調剤形。
【請求項４０】
ポリメタクリレートが中性のメタクリル酸エステルを含む、請求項３９に記載の固体調剤形。
【請求項４１】
中性のメタクリル酸エステルがトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドを、第４級アンモニウム基と中性エステル基のモル比１：２０にて含む、請求項４０に記載の固体調剤形。
【請求項４２】
中性のメタクリル酸エステルがトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドを、第４級アンモニウム基と中性エステル基のモル比１：４０にて含む、請求項４０に記載の固体調剤形。
【請求項４３】
中性のメタクリル酸エステルが官能基を有していない、請求項４０に記載の固体調剤形。
【請求項４４】
被覆物における第２のポリマーが、約３重量％〜約２０重量％の量である、請求項３１〜４３のいずれか１項に記載の固体調剤形。
【請求項４５】
被覆されたタブレットの形である、請求項３１〜４４のいずれか１項に記載の固体調剤形。
【請求項４６】
更に、カラーコート、ポリッシュコート、又はカラーコート及びポリッシュコートの両方を含む、請求項４５に記載の固体調剤形。
【請求項４７】
被覆物がコア材料に直接設けられる、請求項４５又は４６に記載の固体調剤形。
【請求項４８】
コア材料が約３０重量％〜約７０重量％の調剤形を含み、そして
被覆物が約３０重量％〜約７０重量％の調剤形を含む、請求項３１〜４７のいずれか１項に記載の固体調剤形。
【請求項４９】
コア材料が約４０重量％〜約６０重量％の調剤形を含み、そして
被覆物が約４０重量％〜約６０重量％の調剤形を含む、請求項３１〜４７のいずれか１項に記載の固体調剤形。
【請求項５０】
更に、約０．５重量％〜約１０重量％のカラーコートと、約０．１重量％〜約５重量％のポリッシュコートと、を含む請求項４８に記載の固体調剤形。
【請求項５１】
更に、約０．５重量％〜約１０重量％のカラーコートと、約０．１重量％〜約５重量％のポリッシュコートと、を含む請求項４９に記載の固体調剤形。
【請求項５２】
コア材料が治療薬を含む、請求項３１〜４５のいずれか１項に記載の固体調剤形。
【請求項５３】
コア材料が、更に、少なくとも１種の薬学的に受容可能な賦形剤を含む、請求項５２に記載の固体調剤形。
【請求項５４】
コア材料の賦形剤がセルロース系材料、糖、又はこれらの混合物を含む、請求項５３に記載の固体調剤形。
【請求項５５】
コア材料における賦形剤のセルロース系材料が、固体調剤形の全重量に対して、約１５重量％〜約５０重量％の量で存在する、請求項５４に記載の固体調剤形。
【請求項５６】
コア材料における賦形剤のセルロース系材料が、固体調剤形の全重量に対して、約１８重量％〜約４０重量％の量で存在する、請求項５４に記載の固体調剤形。
【請求項５７】
コア材料における賦形剤のセルロース系材料が、固体調剤形の全重量に対して、約４０重量％〜約４５重量％の量で存在する、請求項５４に記載の固体調剤形。
【請求項５８】
コア材料における賦形剤の糖がラクトース又はラクトースモノヒドレートを含む、請求項５４〜５７のいずれか１項に記載の固体調剤形。
【請求項５９】
コア材料の薬学的に受容可能な賦形剤が、ラクトースモノヒドレートと、１種以上のヒドロキシプロピルメチルセルロース、微晶質セルロース、又はナトリウムカルボキシメチルセルロースと、の混合物を含む請求項５５〜５８のいずれか１項に記載の固体調剤形。
【請求項６０】
コア材料の賦形剤の混合物が、固体調剤形の全重量に対して、約４重量％〜約３５重量％のラクトースモノヒドレートと、約２０重量％〜約４０重量％のセルロース系材料と、を含む請求項５９に記載の固体調剤形。
【請求項６１】
コア材料の治療薬が、抱合エストロゲン又は抱合エストロゲンの組み合わせである、請求項５２〜６０のいずれか１項に記載の固体調剤形。
【請求項６２】
抱合エストロゲンが、ラクトースを有する乾燥抱合エストロゲンとして供給される、請求項６１に記載の固体調剤形。
【請求項６３】
抱合エストロゲンが、ラクトースを有する乾燥抱合エストロゲンに約４．３重量％の濃度で存在する、請求項６２に記載の固体製剤。
【請求項６４】
抱合エストロゲンが、約０．１ｍｇ〜約５ｍｇ又は約０．３ｍｇ〜約２ｍｇの量で存在する、請求項６１〜６３のいずれか１項に記載の固体調剤形。
【請求項６５】
抱合エストロゲンが、固体調剤形の全重量に対して、乾燥重量基準で、約０．０５重量％〜約１．０重量％又は約０．１重量％〜約０．３重量％の量にて存在する、請求項６１〜６４のいずれか１項に記載の固体調剤形。
【請求項６６】
コア材料が、固体調剤形の全重量に対して、乾燥重量基準で、
約０．１重量％〜約０．３重量％の抱合エストロゲン、
約４重量％〜約３５重量％のラクトースモノヒドレート、
約５重量％〜約１０重量％の微晶質セルロース、
約１０重量％〜約３５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び
約０重量％〜約１重量％の滑剤、を含む請求項６１に記載の固体調剤形。
【請求項６７】
被覆物が、該被覆物における固体の割合で、重量換算にて、
約３５重量％〜約５５重量％のスクロース、
約５．５重量％〜約９重量％の微晶質セルロース、
約４重量％〜約７重量％のヒドロキシプロピルセルロース、
約２５重量％〜約４０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、
必要により、約０．００１重量％〜約３重量％の治療薬、
必要により、約３重量％〜約２０重量％の水溶性又は水分散性の第２のポリマー、及び
約２重量％〜約４重量％のポリエチレングリコール、を含む請求項６６に記載の固体調剤形。
【請求項６８】
コア材料と、該コア材料に設けられる少なくとも１種の被覆物と、を含む固体調剤形であって、
固体調剤形の全重量に対して、乾燥重量基準にて、
コア材料が、
約０．１重量％〜約０．３重量％の抱合エストロゲン、
約４重量％〜約３５重量％の少なくとも１種の糖、
約５重量％〜約１０重量％の少なくとも１種のバインダー、
約１０重量％〜約３５重量％の水溶性ポリマー、及び
約０重量％〜約１重量％の少なくとも１種の滑剤、を含み、
被覆物が、
約３０重量％〜約６０重量％の少なくとも１種の糖、
約５重量％〜約１０重量％の少なくとも１種のバインダー、
約３重量％〜約１０重量％の少なくとも１種のヒドロキシアルキルセルロース、
約１５重量％〜約５０重量％の少なくとも１種の水溶性ポリマー、
必要により、約３重量％以下の量の治療薬、
必要により、約２０重量％以下の量の水溶性又は水分散性の第２のポリマー、及び
必要により、約８重量％以下の量の少なくとも１種の可塑剤、を含むことを特徴とする固体調剤形。
【請求項６９】
コア材料中に、
糖がラクトースモノヒドレートを含み、
バインダーが微晶質セルロースを含み、そして
水溶性ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項６８に記載の固体調剤形。
【請求項７０】
被覆物中に、
糖がスクロースを含み、
バインダーが微晶質セルロースを含み、
ヒドロキシアルキルセルロースがヒドロキシプロピルセルロースを含み、
水溶性ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、
治療薬が存在する場合には、該治療薬がメドロキシプロゲステロンアセテートを含み、
第２のポリマーが存在する場合には、該第２のポリマーがポリ酢酸ビニル、エチルセルロース、ポリメタクリレート、又はポリビニルアルコールを含み、そして
可塑剤が存在する場合には、該可塑剤がポリエチレングリコールを含む、請求項６８又は６９に記載の固体調剤形。
【請求項７１】
被覆物が、
約３５重量％〜約５５重量％の少なくとも１種の糖、
約５．５重量％〜約９重量％の少なくとも１種のバインダー、
約４重量％〜約７重量％の少なくとも１種のヒドロキシアルキルセルロース、
約２５重量％〜約４０重量％の少なくとも１種の水溶性ポリマー、
必要により、約０．００１重量％〜約３重量％の治療薬、
必要により、約３重量％〜約２０重量％の水溶性又は水分散性の第２のポリマー、及び
約２重量％〜約４重量％の少なくとも１種の可塑剤、
を含む請求項６８に記載の固体調剤形。
【請求項７２】
被覆物中に、
糖がスクロースを含み、
バインダーが微晶質セルロースを含み、
ヒドロキシアルキルセルロースがヒドロキシプロピルセルロースを含み、
水溶性ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、
治療薬が存在する場合には、該治療薬がメドロキシプロゲステロンアセテートを含み、
第２のポリマーが存在する場合には、該第２のポリマーがポリ酢酸ビニル、エチルセルロース、ポリメタクリレート、又はポリビニルアルコールを含み、そして
可塑剤がプロピレングリコールを含む、請求項７１に記載の固体調剤形。
【請求項７３】
被覆物が、
約３５重量％〜約４５重量％の少なくとも１種の糖、
約５．５重量％〜約７．５重量％の少なくとも１種のバインダー、
約４重量％〜約５．５重量％の少なくとも１種のヒドロキシアルキルセルロース、
約２０重量％〜約３０重量％の少なくとも１種の水溶性ポリマー、
必要により、約０．００１重量％〜約３重量％の治療薬、
必要により、約３重量％〜約２０重量％の水溶性又は水分散性の第２のポリマー、及び
約２．５重量％〜約３．５重量％の少なくとも１種の可塑剤、
を含む請求項６８に記載の固体調剤形。
【請求項７４】
被覆物中に、
糖がスクロースを含み、
バインダーが微晶質セルロースを含み、
ヒドロキシアルキルセルロースがヒドロキシプロピルセルロースを含み、
水溶性ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、
治療薬が存在する場合には、該治療薬がメドロキシプロゲステロンアセテートを含み、
第２のポリマーが存在する場合には、該第２のポリマーがポリ酢酸ビニル、エチルセルロース、ポリメタクリレート、又はポリビニルアルコールを含み、そして
可塑剤がプロピレングリコールを含む、請求項７３に記載の固体調剤形。
【請求項７５】
被覆物が治療薬を含有しない、請求項３１〜７４のいずれか１項に記載の固体調剤形。
【請求項７６】
被覆物が第２のポリマーを含有しない、請求項３１〜７５のいずれか１項に記載の固体調剤形。
【請求項７７】
被覆物が治療薬又は第２のポリマーを含有しない、請求項３１〜７４のいずれか１項に記載の固体調剤形。
【請求項７８】
第２のポリマーがポリメタクリレートである、請求項３１〜７５のいずれか１項に記載の固体調剤形。
【請求項７９】
更に、カラーコート、ポリッシュコート、又はカラーコート及びポリッシュコートの両方を含む、請求項６８に記載の固体調剤形。
【請求項８０】
約３０ｍｇの、約４．３重量％の抱合エストロゲンを含有するラクトースを有する乾燥抱合エストロゲン、約１２０ｍｇのラクトースモノヒドレート、約３６ｍｇの微晶質セルロース、約５４ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース及び約１ｍｇ未満の滑剤を含むタブレットコアと、
約１１５ｍｇのスクロース、約１８ｍｇの微晶質セルロース、約１４ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、約７５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース及び約８ｍｇのポリエチレングリコール４００を含む被覆物と、
約１５ｍｇの着色剤を含むカラーコートと、及び
約１０ｍｇの艶出し剤を含むポリッシュコートと、
を含む固体調剤形。
【請求項８１】
約１１ｍｇの、約４．３重量％の抱合エストロゲンを含有するラクトースを有する乾燥抱合エストロゲン、約５８ｍｇのラクトースモノヒドレート、約１８ｍｇの微晶質セルロース、約３３ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース及び約１ｍｇ未満の滑剤を含むタブレットコアと、
約１．５ｍｇのメドロキシプロゲステロンアセテート、約３７ｍｇのスクロース、約６ｍｇの微晶質セルロース、約４．５ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、約２５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース、約３ｍｇのポリエチレングリコール４００及び約４７ｍｇのポリメタクリレートを含む被覆物と、
約０．２ｍｇの着色剤を含むカラーコートと、及び
約２ｍｇの艶出し剤を含むポリッシュコートと、
を含む固体調剤形。
【請求項８２】
タブレットコアを準備する工程と、
水及び固体成分を含む請求項１〜３０のいずれか１項に記載の糖被覆組成物をタブレットコアに施して、被覆タブレットコアを供給する工程と、
を含む方法。
【請求項８３】
糖被覆物の固体成分が水溶性又は水分散性の第２のポリマーを含む、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
糖被覆物における固体成分の第２のポリマーがポリ酢酸ビニル、エチルセルロース、ポリメタクリレート、又はポリビニルアルコールを含む、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
糖被覆物における固体成分の第２のポリマーがポリメタクリレートを含む、請求項８３に記載の方法。
【請求項８６】
更に、カラーコート、ポリッシュコート、又はカラーコート及びポリッシュコートの両方を被覆タブレットコアに施す工程を含む、請求項８２〜８５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８７】
タブレットコアが治療薬及び１種以上のセルロース系材料を含み、且つセルロース系材料がタブレットコアに対して約３０重量％〜約５０重量％である、請求項８２〜８６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８８】
タブレットコアが、更に、タブレットコアの重量に対して、約１０重量％〜約６５重量％のラクトースモノヒドレートを含む、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
タブレットコアが、タブレットコアの重量に対して、
約５重量％〜約１５重量％の、約４．３重量％の抱合エストロゲンを含有するラクトースを有する乾燥抱合エストロゲン、
約１０重量％〜約６５重量％の少なくとも１種の糖、
約１０重量％〜約２０重量％の少なくとも１種のバインダー、
約１５重量％〜約７０重量％の少なくとも１種の水溶性ポリマー、及び
約０〜約１重量％の少なくとも１種の滑剤、を含む請求項８２に記載の方法。
【請求項９０】
タブレットコア中に、
糖がラクトースモノヒドレートを含み、
バインダーが微晶質セルロースを含み、そして
水溶性ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
糖被覆組成物の固体成分が、
約３５重量％〜約５５重量％の少なくとも１種の糖、
約５．５重量％〜約９重量％の少なくとも１種のバインダー、
約４重量％〜約７重量％の少なくとも１種のヒドロキシアルキルセルロース、
約２５重量％〜約４０重量％の少なくとも１種の水溶性ポリマー、
必要により、約０．００１重量％〜約３重量％の治療薬、
必要により、約３重量％〜約２０重量％の水溶性又は水分散性の第２のポリマー、及び
約２重量％〜約４重量％の少なくとも１種の可塑剤、
を含む請求項８９に記載の方法。
【請求項９２】
糖被覆物における固体成分中に、
糖がスクロースを含み、
バインダーが微晶質セルロースを含み、
ヒドロキシアルキルセルロースがヒドロキシプロピルセルロースを含み、
水溶性ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、
治療薬が存在する場合には、該治療薬がメドロキシプロゲステロンアセテートを含み、
第２のポリマーが存在する場合には、該第２のポリマーがポリ酢酸ビニル、エチルセルロース、ポリメタクリレート、又はポリビニルアルコールを含み、そして
可塑剤がポリエチレングリコールを含む、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
更に、カラーコート、ポリッシュコート、又はカラーコート及びポリッシュコートの両方を被覆タブレットコアに施す工程を含む、請求項８９〜９２のいずれか１項の方法。
【請求項９４】
タブレットコアをパンに載置し、その後に連続して、糖被覆組成物、カラーコート及びポリッシュコートを噴霧する、請求項８６又は９３に記載の方法。
【請求項９５】
パンが穿孔パンである、請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
穿孔パンには側部に穿孔が設けられている、請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
糖被覆組成物を、１分間当たり約５００立方フィート〜約９０００立方フィートの流速で噴霧する、請求項９４〜９６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９８】
糖被覆組成物を、１分間当たり約１０００立方フィート〜約５０００立方フィートの流速で噴霧する請求項９４〜９６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９９】
タブレットコアは、約３５℃〜約５０℃の温度条件下で、約５０℃〜約８０℃の吸気温度を有する、請求項９７又は９８に記載の方法。
【請求項１００】
糖被覆組成物が治療薬を含む、請求項８２〜９９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０１】
糖被覆物の治療薬がメドロキシプロゲステロンアセテートを含む、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０２】
タブレットコアが、更に、抱合エストロゲン又は抱合エストロゲンの組み合わせを含む、請求項８２に記載の方法。
【請求項１０３】
タブレットコアが、更に、抱合エストロゲン又は抱合エストロゲンの組み合わせを含む、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０４】
少なくとも１種の治療薬及び少なくとも１種の薬学的に受容可能な賦形剤を含む圧縮タブレットコアを薄膜形成穿孔パンに載置する工程、
水と、
約３０重量％〜約６０重量％の少なくとも１種の糖、
約５重量％〜約１０重量％の少なくとも１種のバインダー、
約３重量％〜約１０重量％の少なくとも１種のヒドロキシアルキルセルロース、
約１５重量％〜約５０重量％の少なくとも１種の水溶性ポリマー、
必要により、約３重量％以下の量の治療薬、
必要により、約２０重量％以下の量の水溶性又は水分散性の第２のポリマー、
必要により、約８重量％以下の量の少なくとも１種の可塑剤を含む固体成分と、を含む糖被覆組成物をタブレットコアに噴霧する工程、
カラーコートを糖被覆物に噴霧する工程、及び
ポリッシュコートをカラーコートに噴霧する工程から本質的になる方法であって、
噴霧工程は全て単一のパンにて行われることを特徴とする方法。
【請求項１０５】
タブレットコアが、
約５重量％〜約１５重量％の、約４．３重量％の抱合エストロゲンを含有するラクトースを有する乾燥抱合エストロゲン、
約１０重量％〜約６５重量％の少なくとも１種の糖、
約１０重量％〜約２０重量％の少なくとも１種のバインダー、
約１５重量％〜約７０重量％の少なくとも１種の水溶性ポリマー、及び
約０〜約１重量％の少なくとも１種の滑剤、を含む請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０６】
糖被覆組成物が、更に、メドロキシプロゲステロンアセテートを含む、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０７】
請求項１０４〜１０６のいずれか１項に記載の方法により製造される被覆タブレット。
【請求項１０８】
請求項８２〜１０３のいずれか１項に記載の方法により製造される被覆タブレット。
【請求項１０９】
糖被覆物とタブレットコアの割合が約３：１〜約１：３である、請求項１０７又は１０８に記載の被覆タブレット。
【請求項１１０】
糖被覆物とタブレットコアの割合が約２：１〜約１：２である、請求項１０７又は１０８に記載の被覆タブレット。
【請求項１１１】
糖被覆物とタブレットコアの割合が約１．２５：１〜約１：１．２５である、請求項１０７又は１０８に記載の被覆タブレット。
【請求項１１２】
糖被覆物におけるひび割れの割合が６％未満である、請求項１０７〜１１１のいずれか１項に記載の複数の被覆タブレット。
【請求項１１３】
糖被覆物におけるひび割れの割合が約１〜約５％である、請求項１０７〜１１１のいずれか１項に記載の複数の被覆タブレット。
【請求項１１４】
糖被覆物におけるひび割れの割合が１％未満である、請求項１０７〜１１１のいずれか１項に記載の複数の被覆タブレット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、薬学的な製剤の分野を対象としている。更に詳細には、本発明は、固体の製剤、例えばタブレット、ピル、顆粒及び粒子の被覆での使用に好適な糖含有組成物に関する。かかる被覆物の使用法は、組成物で被覆された固体調剤形として提供される。
【背景技術】
【０００２】
薬学的な固体調剤形、すなわち最も顕著なタブレットは、種々の材料及び方法を用いて被覆されてきた。このための理由としては、美的価値観並びに実用的な理由が含まれる。例えば、タブレット被覆物は、嫌な味又は臭いを覆うことができ、患者による摂取の平易さを増大させることができ、そして調剤形の最終的な外観を改良するために働くことができる。同様に、被覆物（被膜：coating）は、空気、水分及び光の作用から生成物を保護することができ、生成物同定を改善することができ、そして製造中の包装及び詰め込みにおける取り扱いを容易にすることができる。
【０００３】
一般に、薬学的な調剤形を、糖被覆又はフィルム被覆することができる。従来の糖被覆組成物は、糖（シロップ）、最も一般的にはスクロースの水溶液として調製され、そして良好な密閉性及び滑らかな表面のタブレットが、糖の結晶の、緊密で、ブロック形態構造の形成によって得られると言われている。糖被覆タブレットに含まれていても良い追加の薬剤としては、タルク（糖被覆用分散剤として使用される）、沈殿した炭酸カルシウム（糖被覆用懸濁剤として使用される）、ゼラチン、アラビアゴム及びプルラン（糖被覆用バインダとして使用される）、そしてカルナバワックス（屡々、糖被覆用光沢剤として施される）である。
【０００４】
糖被覆は、多工程で且つ単調な方法であり、そして当業者の使用に大きく依存しているという問題があった。一般的な糖被覆法を、６個の主工程：すなわち、（１）封止工程、（２）サブコーティング（subcoating）工程、（３）平滑工程、（４）カラーコーティング工程、（５）仕上げ処理（艶出し）工程、及び（６）印刷工程に細分可能である。当業者の管理下で、糖被覆生成物の外見は鮮やかとなるが、所定の課題が方法及び最終的な生成物に付きまとうことになる。例えば、糖被覆法では、タブレットを常に転がし続ける必要があるので、遭遇した応力に抗するのに十分ではない問題点、例えばこれら単位の細分化がもたらされる。また、着色の不均一性、粗い又は過度なソフトコーティング及び／又はマーブリングは、対処すべき課題を更にもたらす場合がある。
【０００５】
これらの問題点を克服するために、フィルムコーティングが１９５０年代に製薬工業に導入された。フィルムコーティングでは、通常、噴霧技術によって、薄く、均一な、一般的には高分子膜を支持体に堆積させる。フィルムコーティング法は、最終的な調剤形の重量増大を最小にし、処理時間を短縮し、そして耐チッピング性を改良する点において有利である。
【０００６】
フィルムコーティングを利用して、例えば、被覆物に用いられるポリマーが胃のｐＨに対して本質的に影響されないが、増大した腸のｐＨに対して溶解する腸溶性コーティングによって、コアタブレットの成分の放出を修正してきた。フィルムコーティングの他の用途は、特定の治療薬の頻回投与に対する要求を削減する助けとなる持続放出コーティングにおける調剤にある。種々の持続放出の提案が知られている。かかる提案の１つが、拡散コーティングであり、水透過性であるが、水不溶性の多孔質膜を有する溶解性支持体コアに対して被覆物（塗膜：coating）（通常、有機溶剤から得られる）を堆積させることに関与している。治療薬の放出特性は、水溶性物質を膜内に包含することによって修正され得る。このような物質を胃腸内の分泌液に溶解させ、これによりフィルム内に細孔を形成する。このような細孔により、胃腸内の分泌液を膜に通過させ、そしてタブレットコア内の治療薬を溶解させることができる。拡散速度を、拡散膜の厚さ及び構成によって制御可能である。かかる系を正常に機能させるために、拡散処理調剤の構成が良好な機械強度及び可撓性を示す必要がある。しかしながら、不幸にも、支持体に載置される場合の上記の被覆調剤は、屡々、必要な機械強度及び可撓性に欠くことがあるので、消化管内での溶解中に堆積フィルムが破損する。これにより、次に、「急速放出（dose dumping）」と称される現象において治療薬を含む支持体の内容物全体の突然の放出を許容することになる。かかる状況は、従来の調剤と比較して、その中に見られるより多くの量の治療薬をもたらす持続放出調剤形にとって明らかに望ましくない。
【０００７】
更に、フィルムコーティングが提供する利点にもかかわらず、被覆されるタブレットが十分な強さでなく、タブレットコア中の欠陥を覆わず、斑点形成する等である場合の積層する傾向を含む、所定の問題点が、フィルムコーティング法に伴うことなる。皮肉なことに、処理の多数の利点を可能にする、有機溶剤のフィルムコーティングでの使用にも、いくつかの大きな不利益がある。有機溶剤の揮発性に起因して、フィルムコーティング法で有機溶剤を使用することにより、環境への作用に対する懸念及び操作者に対する潜在毒性だけでなく、燃焼の危険を引き起こし得る。また、有機溶剤は、溶剤自体のコスト又はその潜在的な危険の低減で遭うコストに起因して、処理全体のコストを増加させる。
【０００８】
更に、フィルムコーティングは、加工又は保存中に膨張しやすい特定の吸湿性コアを含むタブレットに適していない場合がある。例えば、ヒドロゲルコアを有するフィルム被覆タブレット（タブレットコア中に水溶性のセルロース系材料を比較的高い割合で含む）は、ひび割れする傾向を有している。ひび割れした被覆物を有するタブレットは、美的価値観及び機能の観点の両方から受け入れられず；鮮やかな外観、摂取の容易さ、及び臭気のマスキング特性を減少させ、そしてタブレットコア中の有効成分が、生成物の安定性に不利益な環境条件に晒される場合がある。
【発明の開示】
【０００９】
本発明は、支持体に施される場合に良好な機械強度及び可撓性を示す被覆物を提供することによってひび割れの可能性を低減し、これにより上記の１以上の課題に対処することにある。本発明の被覆調剤は、また、水性の溶剤組成物を利用し、これにより上述したフィルムコーティング法での有機溶剤の使用を排除するか、又は少なくとも最小限にする。これと同時に、組成物は、一般に、従来のフィルムコーティング装置を用いて施され得るので、先行技術における糖被覆タブレットを製造するために必要とされる場合と比較して、簡素で且つ小さな労働集約法で組成物を利用することができる。
【００１０】
［発明の概要］
一実施の形態において、本発明は、水と、約３０重量％〜約６０重量％の少なくとも１種の糖、約５重量％〜約１０重量％の少なくとも１種のバインダー、約３重量％〜約１０重量％の少なくとも１種のヒドロキシアルキルセルロース、約１５重量％〜約５０重量％の少なくとも１種の水溶性ポリマー、必要により、約３重量％以下の量の治療薬、必要により、約２０重量％以下の量の水溶性又は水分散性の第２のポリマー、必要により、約８重量％以下の量の少なくとも１種の可塑剤を含む固体成分と、を含む組成物に関する。
【００１１】
更に本発明は、コア材料と、該コア材料に設けられる少なくとも１種の被覆物（塗膜：coating）と、を含む固体調剤形（固体調剤形態：solid dosage form）であって、被覆物が、約３０重量％〜約６０重量％の少なくとも１種の糖、約５重量％〜約１０重量％の少なくとも１種のバインダー、約３重量％〜約１０重量％の少なくとも１種のヒドロキシアルキルセルロース、約１５重量％〜約５０重量％の少なくとも１種の水溶性ポリマー、必要により、約３重量％以下の量の治療薬、必要により、約２０重量％以下の量の水溶性又は水分散性の第２のポリマー、及び必要により、約８重量％以下の量の少なくとも１種の可塑剤、を含むことを特徴とする固体調剤形に関する。
【００１２】
他の実施の形態において、被覆物は、１種以上の治療薬を含むことができる。かかる実施の形態において、更に被覆物は、治療薬の被覆物からの放出を制御する１種以上のポリマーを含んでいる。
【００１３】
他の実施の形態において、本発明は、
タブレットコアを準備する工程、
水と、
約３０重量％〜約６０重量％の少なくとも１種の糖、
約５重量％〜約１０重量％の少なくとも１種のバインダー、
約３重量％〜約１０重量％の少なくとも１種のヒドロキシアルキルセルロース、
約１５重量％〜約５０重量％の少なくとも１種の水溶性ポリマー、
必要により、約３重量％以下の量の治療薬、
必要により、約２０重量％以下の量の水溶性又は水分散性の第２のポリマー、
必要により、約８重量％以下の量の少なくとも１種の可塑剤を含む固体成分と、を含む糖被覆組成物をタブレットコアに噴霧するか、又はその他の方法で施す工程、
これにより被覆タブレットコアを得る工程、を含む方法に関する。
【００１４】
他の実施の形態において、本発明は、上述の方法による生成物（製品）に関する。
【００１５】
［発明の詳細な説明］
濃度、量、割合及びその他の数に関するデータは、本発明において範囲形式で記載され、又は示される場合がある。かかる範囲形式を、便宜上且つ簡潔にするため単に使用するので、柔軟に解釈して、範囲の境界として明示的に列挙される数値を含むだけでなく、その範囲内に含まれる個々の数値若しくは部分的な範囲のそれぞれを、各々の数値及び部分的な範囲が明示的に列挙されているかのように含むと理解すべきである。
【００１６】
例として、“約１重量％〜約１０重量％”なる濃度範囲は、約１重量％〜約１０重量％の明示的に示される濃度だけでなく、その示された範囲内での個々の濃度及び部分的な範囲を含むと解釈されるべきである。従って、かかる数値範囲には、個々の濃度、例えば２重量％、５重量％、及び８重量％、そして部分的な範囲、例えば１重量％〜３重量％、５重量％〜９重量％等が含まれる。同じ原則が、１個の数値のみを列挙する範囲に対して適用される。
【００１７】
同様に、“約１０重量％未満”と示される下限のない範囲についても、上述したように全ての数値及び範囲を含むと解釈されるべきである。更に、機能的制約が、上限又は下限のない範囲によって明白に示されていない境界のためにあって良いと理解され、そしてかかる制約は、明白に示されなくても、本願の開示内容の一部として本質的に含まれる。かかる解釈は、範囲の幅又は特徴が記載されていることにかかわらず適用されるべきである。
【００１８】
一実施の形態において、本発明は、固形製剤、例えばタブレット、ピル、顆粒等の被覆での使用に好適な組成物を対象にする。組成物は、水と、固体成分と、を含み、更に必要により治療薬を含んでいても良い。約５０重量％以下の水の代わりに、他の溶剤、例えばアルコールを用いても良い。組成物は、約３０重量％〜約９８重量％の水と、約２重量％〜約７０重量％の固体成分と、を組み合わせることにより得られる水性懸濁液の状態であるのが好ましい。所定の実施の形態において、組成物は、約７５重量％〜約８５重量％の水と、約１５重量％〜約２５重量％の固体成分と、を含む。かかる一実施の形態において、組成物は、約８２重量％の水を含む。
【００１９】
固体成分は、特に、１種以上の糖（糖類）を含んでいる。本願明細書において用いられる、“糖”なる用語は、任意の種類の単純炭水化物、例えば、天然から得られ、自然源から精製され、又は人工的に製造される単糖又は二糖に関し、限定されることなく、スクロース、ブドウ糖、マルトース、グルコース、フルクトース、ガラクトース、マンノース、ラクトース、トレハロース、ラクツロース、レブロース、ラフィノース、リボース、キシロースを含む。また、本願明細書で使用される“糖”なる用語は、固体製剤形を製造する当業者等に広く知られている種々の“糖置換体”、例えば多価アルコール（“糖アルコール”又は水素化糖と称することがある）、例えばソルビトール、マンニトール、キシリトール、及びエリスリトール、そして多価アルコールの糖誘導体、例えばマルチトール、ラクチトール、イソマルト、及びポリアルジトールを含む。従って、用語“糖”の記載は、かかる特定の化合物、並びに明白に列挙されていない他の化合物を含むと通常解釈される。所定の実施の形態において、本発明の組成物の固体成分は、単糖又は二糖、例えばスクロース、ブドウ糖、マルトース、グルコース、フルクトース、ガラクトース、マンノース、ラクトースである少なくとも１種の糖を含む。かかるいくつかの実施の形態において、糖はスクロースである。
【００２０】
乾燥重量基準で８０重量％を超える糖類を含むシロップを用いて製造される従来の糖被覆物と異なり、本発明の組成物は、約３０重量％〜約６０重量％の少なくとも１種の糖、例えばスクロースを含む固体成分を含む。かかるいくつかの実施の形態において、固体成分は、約３５重量％〜約５５重量％の糖を含む。他の実施の形態において、固体成分は、約３５重量％〜約４５重量％の糖を含む。
【００２１】
更に、固体成分は、バインダー、例えば微晶質セルロース又は粉末状セルロースを約５重量％〜約１０重量％の量で含む。かかるいくつかの実施の形態において、バインダーは、約５．５重量％〜約９重量％の量で存在し、又は他の実施の形態において、約５．５重量％〜約７．５重量％の量で存在する。
【００２２】
更に固体成分は、約３重量％〜約１０重量％の少なくとも１種の、アルキル基の炭素原子数が１〜１０のヒドロキシアルキルセルロースを含む。典型的なヒドロキシアルキルセルロースは、限定されることなく、例えばヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）及びヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）を含む。かかるいくつかの実施の形態において、ヒドロキシアルキルセルロースは、ＨＰＣである。所定の実施の形態において、固体成分は、約４重量％〜約７重量％のヒドロキシアルキルセルロースを含み；他の実施の形態において、約４重量％〜約５．５重量のヒドロキシアルキルセルロースを含む。
【００２３】
更に、固体成分は、約１５重量％〜約５０重量％の少なくとも１種の水溶性ポリマーを含んでいるのが好ましい。薬学的な調剤形において被覆物中での使用及び賦形剤としての使用に好適な水溶性ポリマーは、当業者等に広く知られており、そして特に、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、アラビアゴム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デキストリン、アルギン酸、ゼラチン、ガーゴム、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼイン、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリジン−酢酸ビニル共重合体、酢酸ビニル−クロトン酸共重合体及びエチルアクリレート−メタクリレート酸共重合体を含む。かかるいくつかの実施の形態において、水溶性ポリマーはヒプロメロースである。他の実施の形態において、ポリマーは、ナトリウムカルボキシメチルセルロースであり；他の実施の形態において、メチルセルロースである。固体成分中で用いられる水溶性ポリマーの特定の量は、選択されるポリマーに応じて異なる。所定の実施の形態において、水溶性ポリマーは、約２５重量％〜約４０重量％の量で存在し、そして更に、約２０重量％〜約３０重量％の量で存在する。
【００２４】
組成物における固体成分は、更に、少なくとも１種の可塑剤を含んでいる。好適な可塑剤は、当業者等に周知であり、例えばプロピレングリコール、グリセリン、トリメチロールプロパン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリマー、セバシン酸ジブチル、アセチル化モノグリセリド、ジエチルフタレート、トリアセチン、グリセリルトリアセテート、アセチルトリエチルシトレート及びトリエチルシトレートである。所定の実施の形態において、ＰＥＧポリマーを使用する。かかるポリマーは、平均分子量の品質等級、例えばＰＥＧ１００〜ＰＥＧ４０００で市販されている。かかるいくつかの実施の形態において、ＰＥＧ４００を使用する。可塑剤は、通常、固体成分中において、約０重量％〜約８重量％の量で存在する。所定の実施の形態において、可塑剤は約５重量％〜約７重量％の量で存在し、又は約２重量％〜約４重量％の量で存在し、又は約２．５重量％〜約３．５重量％の量で存在する。
【００２５】
組成物における固体成分は、更に、第２のポリマー（他のポリマー）を含んでいても良く、かかるポリマーは、水溶性であるか、又は水分散性、すなわち水性懸濁液を形成可能である。例えば、第２のポリマーとして使用され得る好適なポリマーは、限定されることなく、ポリ酢酸ビニル、例えばKollicoat（登録商標）SR30D（BASF Corp., Mt. Olive, NJ）、エチルセルロース、例えばAquacoat（登録商標） ECD（FMC Corp., Philadelphia, PA）、ポリメタクリレート、例えばEudragit（登録商標） NE30D, NE40D, RS30D及びRL30D（Degussa Corp., Parsippany, NJ）及びKollicoat（登録商標） MAE30DP（BASF Corp.）、そしてポリビニルアルコール、例えばOpadry（登録商標） AMB（Colorcon, West Point, PA）である。所定の実施の形態において、第２のポリマーは、１種以上の好適なポリマーの混合物、例えば、RS30DとRL30Dの混合物であっても良く；従って、組成物における固体成分は、少なくとも２種の追加のポリマーを含んでいるであろう。所定の実施の形態において、第２のポリマーはポリメタクリレートである。かかるいくつかの実施の形態において、ポリメタクリレートは、中性のメタクリル酸エステルを含んでいる。かかるいくつかの実施の形態において、ポリメタクリレートは、トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドを有する中性のメタクリル酸エステルを、第４級アンモニウム基と中性エステル基のモル比１：２０にて含み、又は他の実施の形態において１：４０にて含む。所定の実施の形態において、ポリメタクリレートは、官能基を有していない中性のメタクリル酸エステルを含んでいる。本願発明において用いる、“官能基”なる用語は、所定の試薬で処理された場合に特徴的な反応性を示す原子又は原子の小群（例えば、２〜４個の原子）を称し；例えば、限定されることなく、上記の用語は、アルカン、アルケン、アルキン、アルキルハライド、ベンゼン、アミン、アンモニウム、エーテル、アルコール、アルデヒド、ケトン及びカルボン酸を含む。所定の実施の形態において、水溶性又は水分散性の第２のポリマーは、組成物における固体成分の固体の割合に対して、約３重量％〜約２０重量％の量である。
【００２６】
更に組成物は、必要な成分、例えば他の香料添加剤、人工甘味料、着色顔料、滑剤、流動促進剤、界面活性剤を含んでいても良い。かかる他の成分の選択は、当該技術の範囲内である。
【００２７】
上述したように、組成物は、１種以上の治療薬を含んでいても良い。本願発明において用いられる、“治療薬”なる用語は、in vivoでの治療上の生物学的効果を及ぼすことができる物質を称する。治療薬は、中性であるか、又は正若しくは負に荷電されていても良い。医薬品の適例として、特に、診断用薬、調合薬、薬剤、合成有機分子、タンパク質、ペプチド、ビタミン及びステロイドが挙げられる。例えば、組成物は、１種以上のホルモン性ステロイド、例えばメドロキシプロゲステロンアセテート、レボノルゲストレル、ゲストデン、メドロゲストン、エストラジオール、エストリオール、エチニルエストラジオール、メストラノール、エストロン、ジエネストロール、ヘキセストロール、ジエチルスティルベストロール、プロゲステロン、デソゲストレル、ノルゲスチメート、ヒドロキシプロゲステロン、ノルエチンドロン、ノルエチンドロンアセテート、ノルゲストレル、メゲストロールアセテート、メチルテストステロン、エチルエストレノール、メタンジエノン、オキサンドロロン、トリメゲストン、ジオノゲスト等を含んでいても良い。更に、一般的なステロイド性機能を有していてもいなくても良い組織選択的なプロゲステロン及び／又はプロゲステロンアンタゴニスト（プロゲステロン拮抗薬）が、組成物中に含まれていても良い。これらのものとしては、限定されるものではないが、RU-486（ミフェプリストン）、ZK-98299（オナプリストン）、ZK-137316（Schering AG, Berlin）、ZK-230211（Schering AG, Berlin）、及びHRP-2000（１７−アセトキシ−［１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン）が挙げられる。必要により、エストロゲンステロイド及びプロゲストゲンステロイドを組み合わせて用いても良い。
【００２８】
本発明の組成物は、固体調剤形を製造するためにコア材料の被覆での使用に特に好適である。“コア材料”（コア物質：core material）なる用語は、タブレット、キャプレッツ（登録商標）、粒子、微粉末化粒子、微粒子、ペレット、ピル、コア、粉末、顆粒、グラニュレート（granulate）、小塊、シード、小粒、球体、結晶、ビーズ、凝集体、これらの混合物等を称する。一般的に、好ましいコア材料は、物理的及び化学的に十分に安定な形であり、これにより、タブレットの移動を包含する系、例えばコーティング用穿孔パン（perforated coating pan）において効果的に被覆される。
【００２９】
好ましい実施の形態において用いられる、コア材料は、タブレットの形で存在する。本願発明の明細書において用いられる、“タブレット”なる用語は、好適な希釈剤を含んでいてもいなくても良い治療薬を含み、そして圧縮法又は成形法、例えば当業者に周知の方法によって調製される薬学的な固体調剤形を称する。タブレットを形成する好適な方法は、例えば、Edward M Rudnick et al., "Oral Solid Dosage Forms," in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第20版., 45章, Alfonso R. Gennaro, ed., Philadelphia College of Pharmacy and Science, Philadelphia, PA (2000)に記載され、その全体を参照して本願発明の明細書に取り込む。更に好ましい実施の形態において、コア材料は圧縮法で形成されるタブレットである。
【００３０】
最も頻繁には、コア材料は、少なくとも１種の上述の治療薬と、少なくとも１種の薬学的に受容可能な賦形剤と、を含んでいるだろう。本願発明の明細書において用いられる、“薬学的に受容可能”なる用語は、本発明の組成物を使用した場合（経口経路で組成物が投与される場合を含む）、患者に対して有毒でないか、又は有害でないのが一般的である材料を称する。本願発明の明細書において用いられる、“患者”なる用語は、哺乳類を含む動物、好ましくは人間を称する。本願発明で用いられる“賦形剤”なる用語は、容積を形成し、満足のいく加工特性及び圧縮特性を付与し、分解速度の制御の助けとなり、及び／又はその他の方法で望ましい追加的な物理特性をコア材料に付与する成分を称する。かかる用語の範囲内において、例えば、当業者等に周知の希釈剤、バインダー、滑剤及び崩壊剤が含まれ、例えば、Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association, Washington, D. C. 及びThe Pharmaceutical Society of Great Britain, London, England (1986)に記載されており、その全体を参照することにより本願発明の明細書に取り込む。好適な賦形剤は、例えば、セルロース系材料、例えばヒプロメロース、ＨＰＣ、ＨＥＣ、カルボキシメチルセルロース、微晶質セルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、及びこれらの誘導体及び塩；他の有機化合物、例えばＰＥＧ、タルク、ラクトース及び他の糖類（上述したもの）、アラビアゴム、デキストリン、アルギン酸、エチルセルロース樹脂、ゼラチン、ガーゴム、メチルセルロース、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、デンプン、ゼイン、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリジン−酢酸ビニル共重合体、酢酸ビニル−クロトン酸共重合体及びエチルアクリレート−メタクリレート酸共重合体；可塑剤、例えばプロピレングリコール、グリセリン、トリメチロールプロパン、ＰＥＧポリマー、セバシン酸ジブチル、アセチル化モノグリセリド、ジエチルフタレート、トリアセチン、グリセリルトリアセテート、アセチルトリエチルシトレート及びトリエチルシトレート；並びに滑剤、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、硬化植物油、マグネシウムラウリルスルフェート、安息香酸ナトリウム、安息香酸ナトリウムと酢酸ナトリウムの混合物、塩化ナトリウム、ロイシン、及びCarbowax（登録商標）4000である。
【００３１】
種々の治療薬をコア材料に利用しても良い。治療薬の特定例としては、以下のものが挙げられるが、それらに限定されるものではない：アセタゾールアミド、アセトヘキサアミド、アクリバスチン、アラトロフロキサシン、アルブテロール、アルクロフェナク、アロキシピリン、アルプロスタジル、アモジアキン、アンフォテリシン、アミロバルビタル、アスピリン、アトルアスタチン、アトバクオン、バクロフェン、バルビタル、ベンアゼプリル、ベザフィブレート、ブロムフェナク、ブメタニド、ブトバルビタル、カンデサルタン、カプサイシン、カプトプリル、セファゾリン、セレコキシブ、セファドリン、セファレキシン、セリバスタチン、セトリジン、クロラムブシル、クロロチアジド、クロルプロパアミド、クロルサリドン、シノキサシン、シプロフロキサシン、クリノフィブレート、クロキサシリン、クロモグリケート、クロモリン、ダントロレン、ジクロロフェン、ジクロフェナク、ジクロキサシリン、ジクマロール、ジフルニサル、ジメンヒドリネート、ジバルプロエクス、ドクセート、ドロナビノール、エノキシモネ、エナラプリル、エノキサシン、エンロフロキサシン、エパルレスタト、エポサルタン、必須脂肪酸、エストラムスチン、エタクリン酸、エトトイン、エトドラク、エトポシド、フェンブフェン、フェノプロフェン、フェキソフェナジン、フルコナゾール、フルロビプロフェン、フルバスタチン、フォシノプリル、フォスフェニトイン、フマギリン、フロセミド、ガバペンチン、ゲムフィブロジル、グリクラジド、グリピジド、グリベンクラミド、グリブリド、グリメピリド、グレパフロキサシン、イブフェナク、イブプロフェン、イミペネム、インドメタシン、イルベサルタン、イソトレチノイン、ケトプロフェン、ケトロラク、ラモトリギン、レボフロキサシン、リシノプリル、ロメフロキサシン、ロサルタン、ロバスタチン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メサラミン、メトトレキサート、メトラゾン、モンテルカスト、ナリジクス酸、ナプロキセン、ナタマイシン、ニメスリド、ニトロフラントイン、非必須脂肪酸、ノルフロキサシン、ニスタチン、オフロキサシン、オキサシリン、オキサプロジン、オキシフェンブタゾン、ペニシリン、ペントバルビタル、ペルフロキサシン、フェノバルビタル、フェニトイン、ピオグリタゾン、ピロキシカム、プラミペキソール、プランルカスト、プラバスタチン、プロベネシド、プロブコール、プロポフォール、ピロピルチオウラシル、キナプリル、ラベプラゾール、レパグリニド、リファンピン、リファペンチン、スパルフロキサシン、スルファベンズアミド、スルファセトアミド、スルファジアジン、スルファドキシン、スルファメラジン、スルファメトキサゾール、スルファフラゾール、スルファピリジン、スルファサラジン、スリンダク、スルファサラジン、スルチアム、テルミサルタン、テニポシド、テルブタリン、テトラヒドロカンナビノール、チロフィバン、トラザミド、トルブタミド、トルカポン、トルメチン、トレチノイン、トログリタゾン、トロバフロキサシン、ウンデセン酸、ウルソデオキシコール酸、バルプロ酸、バルサルタン、バンコマイシン、ベルテポルフィン、ビガバトリン、ビタミンＫ−Ｓ（ＩＩ）及びザフィルルカスト。追加的な治療薬としては、アバカビル、アセブトロール、アクリバスチン、アラトロフロキサシン、アルブテロール、アルベンダゾール、アルフェンタニル、アルプラゾラム、アルプレノロール、アマンタジン、アミロリド、アミノグルテチミド、アミオダロン、アミトリプチリン、アムロジピン、アモジアキン、アモキサピン、アンフェタミン、アンフォテリシン、アンプレナビル、アムリノン、アムサクリン、アポモルフィン、アステミゾール、アテノロール、アトロピン、アザチオプリン、アゼラスチン、アジスロマイシン、バクロフェン、ベンタミン、ベニジピン、ベンズヘキソール、ベンズニダゾール、ベンズトロピン、ビペリデン、ビサコジル、ビサンスレン、ブロマゼパン、ブロモクリプチン、ブロムペリドール、ブロムフェニラミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブテナフィン、ブトコナゾール、カムベンダゾール、カムプトセシン、カルビノキサミン、セファドリン、セファレキシン、セトリジン、キナリジン、クロラムブシル、クロルフェニラミン、クロルプログアニル、クロルジアゼポキシド、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロロキン、シメチジン、シプロフロキサシン、シサプリド、シタロプラム、クラリスロマイシン、クレマスチン、クレミゾール、クレンブテロール、クロファジミン、クロミフェン、クロナゼパム、クロピドグレル、クロザピン、クロチアゼパム、クロトリマゾール、コデイン、シクリジン、シプロヘプタジン、ダカルバジン、ダロジピン、デコキネート、デラビルジン、デメクロ−シクリン、デキサムフェタミン、デキサクロルフェニラミン、デキサフェンフルラミン、ジアモルヒネ、ジアゼパン、ジエチルプロピオン、ジヒドロコデイン、ジヒドロエルゴタミン、ジルチアゼム、ジメンヒドリネート、ジフェンヒドラミン、ジフェノキシレート、ジフェニル−イミダゾール、ジフェニルピラリン、ジピリダモール、ジリスロマイシン、ジソピラミド、ドラセトロン、ドムペリドン、ドネペジル、ドキサゾシン、ドキシシクリン、ドロペリドール、エコナゾール、エファビレンズ、エリプチシン、エナラプリル、エノキサシン、エンロフロキサシン、エペリソン、エフェドリン、エルゴタミン、エリスロマイシン、エタンブトール、エチオナミド、エトプロパジン、エトペリドン、ファモチジン、フェロジピン、フェンベンダゾール、フェンフルラミン、フェノルドパム、フェンタニル、フェキソフェナジン、フレカイニド、フルシトシン、フルナリジン、フルニトラゼパム、フルオプロマジン、フルオキセチン、フルフェンチキソール、フルフェンチキソールデカノエート、フルフェナジン、フルフェナジンデカノエート、フルラゼパム、フルリスロマイシン、フロバトリプタン、ガバペンチン、グラニセトロン、グレパフロキサシン、グアナベンズ、ハロファントリン、ハロペリドール、ヒオスチアミン、イミペネム、インジナビル、イリノテカン、イソキサゾール、イスラジピン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ケトチフェン、ラベタロール、ラミブジン、ラノスプラゾール、レフルノミド、レボフロキサシン、リシノプリシル、ロメフロキサシン、ロペラミド、ロラタジン、ロラゼパム、ロルメタゼパム、リスライド、メパクリン、マプロチリン、マジンドール、メベンダゾール、メクリジン、メダゼパム、メフロクイン、メロニカム、メプタジノール、メルカプトプリン、メサラミン、メソリダジン、メトホルミン、メタドン、メタカロン、メチルフェニデート、メチルフェノバルビタル、メチセルギド、メトクロプラミド、メトプロロール、メトロニダゾール、ミアンセリン、ミコナゾール、ミダゾラム、ミグリトール、ミノキシジル、ミトマイシン、ミトキサントロン、モダフィニル、モリンドン、モンテルカスト、モルフィン、モキシフロキサシン、ナドロール、ナルブフィン、ナラトリプタン、ナタマイシン、ネファゾドン、ネルフィナビル、ネビラピン、ニカルジピン、ニコチン、ニフェジピン、ニモジピン、ニモラゾール、ニソルジピン、ニトラゼパム、ニトロフラゾン、ニザチジン、ノルフロキサシン、ノルトリプチリン、ニスタチン、オフロキサシン、オランザピン、オメプラゾール、オンダンセトロン、オミダゾール、オキサムニキン、オキサンテル、オキサトミド、オキサゼパム、オクスフェンダゾール、オキシコナゾール、オクスプレノロール、オキシブチニン、オキシフェンシクリミン、パロキセチン、ペンタゾシン、ペントキシフィリン、ペルクロルペラジン、ペルフロキサシン、ペルフェナジン、フェンベンザミン、フェニラミン、フェノキシベンズアミン、フェンテルミン、フィゾスチグミン、ピモジド、ピンドロール、ピゾチフェン、プラミペキソール、プランルカスト、プラジクアンテル、プラゾシン、プロカルバジン、プロクロルペラジン、プログアニル、プロプラノロール、偽エフェドリン、ピランテル、ピリメタミン、クエチアピン、キニジン、キニン、ラロキシフェン、ラニチジン、レミフェンタニル、レパグリニド、レセルピン、リコベンダゾール、リファブチン、リファムピン、リファペンチン、リマンタジン、リスペリドン、リトナビル、リザトリプタン、ロピニロール、ロシグリタゾン、ロキサチジン、ロキシスロマイシン、サルブタモール、サクイナビル、セレギリン、セルトラリン、シブトラミン、シルデナフィル、スパルフロキサシン、スピラマイシン、スタブジン、スフェンタニル、スルコナゾール、スルファサラジン、スルピリド、スマトリプタン、タクリン、タモキシフェン、タムスロシン、テマゼパム、テラゾシン、テルビナフィン、テルブタリン、テルコナゾール、テルフェナジン、テトラミゾール、チアベンダゾール、チオグアニン、チオリダジン、チアギャビン、チクロピジン、チモロール、チニダゾール、チオコナゾール、チロフィバン、チザニジン、トルテロジン、トポテカン、トレミフェン、トラマドール、トラゾドン、トリアムテレン、トリアゾラム、トリフルオペラジン、トリメトプリム、トリミプラミン、トロメタミン、トロピカミド、トロバフロキサシン、バンコマイシン、ベンラファクシン、ビガバトリン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビタミンＫ5、ビタミンＫ6、ビタミンＫ7、ザフィルルカスト、ゾルミトリプタン、ゾルピデム及びゾピクロンが挙げられる。勿論、上述の治療薬のいずれかを、上述したように被覆組成物（被覆用組成物：coating composition）に含めても良く、或いは、被覆組成物に関して上述した治療薬のいずれかをコア材料に含め��も良い。
【００３２】
コア材料は、持続的時間に亘って供給される治療薬を供給するために設計可能である。以下は、かかる治療薬の代表例である：すなわち、抗炎症薬、解熱薬、鎮痙薬又は鎮痛薬、例えばインドメタシン、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウム、コデイン、イブプロフェン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、メピリゾール、アスピリン、エテンザミド、アセトアミノフェン、アミノピリン、フェナセチン、臭化ブチルスコポラミン、モルフィン、エトミドリン、ペンタゾシン、フェノプロフェンカルシウム、ナプロキセン、セレクシプ、バルデクシプ、及びトラマドール、抗リウマチ薬、例えばエトドラク、抗結核薬、例えばイソニアジド及びエタムブトールヒドロクロリド、心臓脈管薬、例えばイソソルビドジニトレート、ニトログリセリン、ニフェジピン、バルニジピンヒドロクロリド、ニカルジピンヒドロクロリド、ジピリダモール、アムリノン、インデノロールヒドロクロリド、ヒドララジンヒドロクロリド、メチルドーパ、フロセミド、スピロノラクトン、グアネチジンニトレート、レセルピン、アモスラロールヒドロクロリド、リシノプリル、メトプロロール、ピロカルピン、及びタルセチン、抗精神病薬、例えばクロルプロマジンヒドロクロリド、アミトリプチリンヒドロクロリド、ネモナプリド、ハロペリドール、モペロンヒドロクロリド、ペルフェナジン、ジアゼパム、ロラゼパム、クロロジアゼポキシド、アジナゾラム、アルプラゾラム、メチルフェニデート、マイルナシプラン、ペロキセチン、リスペリドン、及びバルプロ酸ナトリウム、制吐薬、例えばメトクロプラミド、ラモセトロンヒドロクロリド、グラニセトロンヒドロクロリド、オンダンセトロンヒドロクロリド、及びアゼセトロンヒドロクロリド、抗ヒスタミン剤、例えばクロルフェニラミンマレエート及びジフェンヒドラミンヒドロクロリド、ビタミン、例えばチアミンニトレート、トコフェロールアセテート、シコチアミン、ピリドキサルホスフェート、コバルナミド、アスコルト酸、及びニコチンアミド、抗痛風薬、例えばアロプリノール、コルヒチン、及びプロベネシド、抗パーキンソン病薬、例えばレボドーパ及びセレグリン、鎮静剤及び催眠薬、例えばアモバルビタル、ブロムラリル尿素、ミダゾラム、及びクロラールヒドレート（抱水クロラール）、抗新生物薬、例えばフルオロウラシル、カルモフル、アクラルビジンヒドロクロリド、シクロホスファミド、及びチオデパ、抗アレルギー薬、例えば偽エフェドリン及びテルフェナジン、充血除去剤、例えばフェニルプロパノールアミン及びエフェドリン、糖尿病薬、例えばアセトヘキサミド、インスリン、トルブタミド、デスモプレシン、及びグリピジド、利尿薬、例えばヒドロクロロチアジド、ポリチアジド、及びトリアムテレン、気管支拡張薬、例えばアミノピリン、ホルモテロールフマレート、及びテオフィリン、鎮咳薬、例えばコデインホスフェート、ノスカピン、ジモルファンホスフェート、及びデキストロメトルファン、抗不整脈薬、例えばキニジンニトレート、ジギトキシン、プロパフェノンヒドロクロリド、及びプロカインアミド、局所麻酔薬、例えばエチルアミノベンゾエート、リドカイン、及びジブカインヒドロクロリド、鎮痙剤、例えばフェニトイン、エトスキシミド、及びプリミドン、合成グルココルチコイド、例えばヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、及びベータメタゾン、抗潰瘍薬、例えばファモチジン、ラニチジンヒドロクロリド、シメチジン、スクラルフェート、スルピリド、テプレノン、プラウノトール、５−アミノサリチル酸、スルファサラジン、オメプラゾール、及びランソプラゾール、中枢神経系作用薬、例えばインデルオキサジン、イデベノン、チアプリドヒドロクロリド、ビフェメランヒドロクロリド、及びカルシウムホモパントセネート、抗高リポタンパク血症薬、例えばプラバスタチンナトリウム、シムバスタチン、ロバスタチン、及びアトルバスタチン、抗生物剤、例えばアンピシリンヒドロクロリド、フタリルスルファセタミド、セフォテタン、及びジョサマイシン、ＢＰＨ治療薬、例えばタムスロシンヒドロクロリド、ドキサゾシンメシレート、及びテラゾシンヒドロクロリド、子宮の運動性に影響を及ぼす薬剤、例えばブラニルキャスト、ザフィルキャスト、アルブテロール、アンブロキソール、ブデソニド、及びレプロテロール、プロスタグランジンＩ誘導体の末梢循環向上剤、例えばベラプロストナトリウム、降圧剤、抗凝血剤、心不全の治療に用いる薬剤、糖尿病の種々の合併症を治療するために用いられる薬剤、消化性潰瘍の治療薬、皮膚潰瘍の治療薬、高脂血症を治療するために用いられる薬剤、子宮収縮抑制剤、等である。治療薬を、その遊離形で、又は薬学的に受容可能な塩として使用可能である。更に、１種の治療薬又は２種以上の治療薬の組み合わせが、コア材料に含まれていても良い。
【００３３】
所定の実施の形態において、コア材料中の治療薬は、抱合エストロゲンを含んでいる。本願明細書において使用される“抱合エストロゲン（ＣＥ）”は、天然及び合成の両方の抱合エストロゲン、例えばUnited State Pharmacopeia (USP 23)に記載されている化合物、並びに当業者等により認められているような他のエストロゲンを含む。更に、“抱合エストロゲン”は、かかる化合物のエステル、例えば硫酸エステル、かかる化合物の塩、例えばナトリウム塩、そしてかかる化合物の塩のエステル、例えば硫酸エステルのナトリウム塩、並びに当該分野で公知の他の誘導体を称する。特定例の一部として、以下のものがある：すなわち、１７−α及びβ−ジヒドロエキリン、エキレニン、１７−α及びβ−ジヒドロエキレニン、エストロン、１７−β−エストラジオール、及びこれらの硫酸ナトリウムエステルである。
【００３４】
ＣＥが通常、エストロゲンの成分の混合物、例えばエストロン及びエキリンであるにもかかわらず、コア材料は、上記の混合物を利用するか、或いは選択されたエストロゲンの成分のみ又は個々のエストロゲンの成分を含めるべく処方されて良い。このようなＣＥは、合成源又は天然源であっても良い。合成により製造（産出）されるエストロゲンの例としては、特に、ナトリウムエストロンスルフェート、ナトリウムエキリンスルフェート、ナトリウム１７α−ジヒドロエキリンスルフェート、ナトリウム１７β−ジヒドロエキリンスルフェート、ナトリウム１７α−エストラジオールスルフェート、ナトリウム１７β−エストラジオールスルフェート、ナトリウムエキレニンスルフェート、ナトリウム１７α−ジヒドロエキレニンスルフェート、ナトリウム１７β−ジヒドロエキレニンスルフェート、エストロピペート及びエチニルエストラジオールである。８，９−デヒドロエステロンのアルカリ金属塩及び８，９−デヒドロエストロンスルフェートエステルのアルカリ金属塩を用いても良く、これらは、米国特許番号第５２１００８１号に記載され、これを参照することによって本願発明の明細書に取り込まれる。自然発生的なＣＥは、通常、妊馬尿から得られ、その後、これを処理し、そして安定させても良い。かかる方法の例は、米国特許番号第２５６５１１５号及び第２７２０４８３号で説明され、これらを参照することによって本願発明の明細書に取り込まれる。
【００３５】
多くのＣＥ生成物（物質）は、市販されている。これらの中で、Premarin（登録商標）（Wyeth, Madison, NJ）として知られている自然発生的なＣＥ生成物が好ましい。合成エストロゲンから調製される他の市販のＣＥ生成物は、Cenestin（登録商標）（Duramed Pharmaceuticals, Inc., Cincinnati, Ohio）である。コア材料に含まれる特定のＣＥ調剤は、特定の治療効果を達成するために必要とされる調剤であっても良く、そして上述の特定の治療と、タブレットに含まれる特定のＣＥに応じて変更しても良い。しかしながら、一般に、タブレットに含まれるＣＥの量は、約０．１ｍｇ ＣＥ／調剤形〜約５．０ｍｇ ＣＥ／調剤形で変動しても良く、約０．３ｍｇ ＣＥ／調剤形〜約２ｍｇ ＣＥ／調剤形が好ましい。所定の実施の形態において、ＣＥの調剤は、約０．３ｍｇ ＣＥ／調剤形、約０．４５ｍｇ ＣＥ／調剤形、約０．６２５ｍｇ ＣＥ／調剤形、約０．９ｍｇ ＣＥ／調剤形、又は１．２５ｍｇ ＣＥ／調剤形からである。或いは、固体調剤形の全重量に対して、乾燥重量基準にて、ＣＥ／調剤形の量は、約０．０５重量％〜約１．０重量％で変化しても良く、約０．１重量％〜約０．３重量％の量が好ましい。
【００３６】
従って、上述の被覆組成物の他に、更に本発明は、コア材料と、該コア材料に設けられる１種以上の被覆物と、を含む固体調剤形であって、各々の要素が上述された固体調剤形を対象としている。所定の実施の形態において、調剤形は、被覆されたタブレット（被覆タブレット）である。所定の実施の形態において、固体調剤形は、約３０重量％〜約７０重量％のコア材料と、約３０重量％〜約７０重量％の被覆物と、を含み、そして他の実施の形態において、約４０重量％〜約６０重量％のコア材料と、約４０重量％〜約６０重量％の被覆物と、を含む。更に固体調剤形は、必要により、１種以上の追加的な被覆物（塗膜：coat）を含んでいても良い。例えば、本願発明の明細書に記載されているような他の糖被覆物は、上述した被覆物の上に設けられるか、又はコアと被覆物との間に設けられる。更に固体調剤形は、カラーコート及び／又はポリッシュコートを含んでいても良い。所定の実施の形態において、カラーコートは、調剤形に対して、約０．５重量％〜約１０重量％で構成され、及び／又はポリッシュコートは、調剤形に対して、約０．１重量％〜約５重量％で構成される。
【００３７】
所定の実施の形態において、固体調剤形は、被覆タブレットの形であり、且つコア材料は、少なくとも１種の治療薬及び少なくとも１種の薬学的に受容可能な賦形剤を含んでいる。かかる実施の形態において、コア材料に含まれる賦形剤は、１種以上のセルロース系材料を、固体調剤形に対して約１５重量％〜約５０重量％；固体調剤形に対して約１８重量％〜約４０重量％；又は固体調剤形に対して約４０重量％〜約４５重量％の蓄積量で含んでいても良い。かかる実施の形態において、セルロース系材料としては、ヒプロメロース、微晶質セルロース、及びナトリウムカルボキシメチルセルロース、並びにこれらの混合物である。
【００３８】
所定の実施の形態において、セルロース系材料の他に、更にコア材料は、糖の賦形剤、例えばラクトースを含んでいる。ラクトースの望ましい形は、当業者等に周知のラクトースモノヒドレートである。いくつかの実施の形態において、本発明の調剤形は、固体調剤形の全重量に対して、約４重量％〜約３５重量％のラクトースモノヒドレートと、約２０重量％〜約４０重量％のセルロース系材料と、を含むタブレットコアを含む被覆タブレットである。他の実施の形態において、セルロース系材料は、微晶質セルロースとヒプロメロースの混合物である。滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム等を、かかる実施の形態のタブレットコア中において、通常、固体調剤形の全重量に対して、約１重量％以下の量にて利用可能である。
【００３９】
本発明の調剤は、上述の任意の治療薬と共に利用され得るが、抱合エストロゲン、例えばラクトースを有する乾燥抱合エストロゲン（conjugated estrogen desiccation）を利用する被覆タブレットに特に好適である。所定の実施の形態において、固体調剤形の全重量に対して、約３重量％〜約１５重量％の、ラクトースを有する乾燥抱合エストロゲン（約４．３重量％の抱合エストロゲン）が、タブレットコア中に含まれている。上記の他の実施の形態において、約４重量％〜約１０重量％の、ラクトースを有する乾燥抱合エストロゲン（約４．３重量％の抱合エストロゲン）が、タブレットコア中に含まれている。所定の実施の形態において、抱合エストロゲンは、約０．１ｍｇ ＣＥ／調剤形〜約５．０ｍｇ ＣＥ／調剤形の量か、又は約０．３ｍｇ ＣＥ／調剤形〜約２ｍｇ ＣＥ／調剤形の量で存在する。所定の実施の形態において、ＣＥの量は、約０．３ｍｇ ＣＥ／調剤形、約０．４５ｍｇ ＣＥ／調剤形、約０．６２５ｍｇ ＣＥ／調剤形、約０．９ｍｇ ＣＥ／調剤形、又は１．２５ｍｇ ＣＥ／調剤形である。或いは、上記の実施の形態において、固体調剤形の全重量に対して（乾燥重量基準にて）、ＣＥ／調剤形の量は、約０．０５重量％〜約１．０重量％で存在していても良く、又は約０．１重量％〜約０．３重量％の量で存在していても良い。その後に、タブレットコアを上述の被覆組成物で、固体調剤形の全重量に対して、約３０重量％〜約７５重量％の量で被覆して、被覆タブレットを製造することができる。必要により用いられるカラーコート及び／又はポリッシュコートを、上述したように施しても良い。
【００４０】
所定の実施の形態において、固体調剤形は、コア材料と、少なくとも１種の被覆物と、を含み、且つコア材料は、（固体調剤形の全重量に対して、乾燥重量基準にて）約０．１重量％〜約０．３重量％の抱合エストロゲン；約４重量％〜約３５重量％の少なくも１種の糖、例えばラクトースモノヒドレート；約５重量％〜約１０重量％の少なくとも１種のバインダー、例えば微晶質セルロース；約１０重量％〜約３５重量％の少なくとも１種の水溶性ポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース；そして約０〜約１重量％の少なくとも１種の滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムを含む。上記の所定の実施の形態において、被覆物は、約３０重量％〜約６０重量％、約３５重量％〜約５５重量％又は約３５重量％〜約４５重量％の量の少なくとも１種の糖、例えばスクロース；約５重量％〜約１０重量％、約５．５重量％〜約９重量％、又は約５．５重量％〜約７．５重量％の量の少なくとも１種のバインダー、例えば微晶質セルロース；約３重量％〜約１０重量％、約４重量％〜約５．５重量％の量の少なくとも１種のヒドロキシアルキルセルロース、例えばヒドロキシプロピルセルロース；約１５重量％〜約５０重量％、約２５重量％〜約４０重量％、又は約２０重量％〜約３０重量％の量の少なくとも１種の水溶性ポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース；必要により、約３重量％以下の量の治療薬；必要により、約２０重量％以下の量、又は約３重量％〜約２０重量％の量の水溶性又は水分散性の第２のポリマー、例えばポリメタクリレート、及び必要により、約８重量％以下の量、約２重量％〜約４重量％の量、又は約２．５重量％〜約３．５重量％の量の少なくとも１種の可塑剤を含む。上記の所定の実施の形態において、固体調剤形は、更に、カラーコート、ポリッシュコート、又はカラーコートとポリッシュコートの両方を含む。
【００４１】
本発明の主たる利点の１つは、当該技術において公知の種々の方法により製造される種々のタブレットコアを、フィルムコーティング塗布（film-coating application）と屡々結びつけられる簡易な噴霧技術を利用し、本発明の被覆組成物で容易に被覆することが可能なことである。従って、他の実施の形態において、本発明は、タブレットコアを準備する工程と、上述の糖被覆組成物をタブレットコアに、例えば噴霧により施す工程と、を含む方法を対象としている。更に本発明は、かかる方法の生成物、例えば被覆タブレットコアを対象としている。しかしながら、かかる噴霧技術を利用することにより、所定の利点が得られるにもかかわらず、このような手法で組成物を施すことは決して必要とされないことに留意すべきである。薬学的な調剤形を被覆する他の方法、例えば流動床の塗布法を用いることは、当業者等に周知である。
【００４２】
所定の実施の形態において、本発明の方法で利用される糖被覆組成物（sugar coating composition）は、水と、約３０重量％〜約６０重量％の少なくとも１種の糖；約５重量％〜約１０重量％の少なくとも１種のバインダー；約３重量％〜約１０重量％の少なくとも１種のヒドロキシアルキルセルロース；約１５重量％〜約５０重量％の少なくとも１種の水溶性ポリマー；必要により、約３重量％以下の量の治療薬；必要により、約２０重量％以下の量の水溶性又は水分散性の第２のポリマー；そして必要により、約８重量％以下の量の少なくとも１種の可塑剤を含む固体成分と、を含む。所定の実施の形態において、第２のポリマーは、約３重量％〜約２０重量％の量で存在する。所定の実施の形態において、糖被覆組成物の固体成分は、約３０重量％〜約６０重量％のスクロース；約５重量％〜約１０重量％の微晶質セルロース；約３重量％〜約１０重量％のヒドロキシプロピルセルロース；約１５重量％〜約５０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース；必要により、約３重量％以下の量のメドロキシプロゲステロンアセテート；必要により、約２０重量％以下の量のポリメタクリレート；そして必要により、約８重量％以下の量のポリエチレングリコールを含む。他の実施の形態において、糖被覆組成物の固体成分は、約３５重量％〜約５５重量％のスクロース；約５．５重量％〜約９重量％の微晶質セルロース；約４重量％〜約７重量％のヒドロキシプロピルセルロース；約２５重量％〜約４０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース；必要により、約３重量％以下の量のメドロキシプロゲステロンアセテート；必要により、約２０重量％以下の量のポリメタクリレート；そして、約２重量％〜約４重量％のポリエチレングリコールを含む。他の実施の形態において、糖被覆組成物の固体成分は、約３５重量％〜約４５重量％のスクロース；約５．５重量％〜約７．５重量％の微晶質セルロース；約４重量％〜約５．５重量％のヒドロキシプロピルセルロース；約２０重量％〜約３０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース；必要により、約３重量％以下の量のメドロキシプロゲステロンアセテート；必要により、約２０重量％以下の量のポリメタクリレート；そして、約２．５重量％〜約３．５重量％のＰＥＧ４００を含む。所定の実施の形態において、コア材料は、上述した通りである。
【００４３】
所定の実施の形態において、従来の糖被覆法で一般的に用いられるような密封層を介在させる必要なく、糖被覆組成物をタブレットコアに直接設ける。しかしながら、必要により、密封層、例えばセラック及び当該分野で知られている他の薬剤をタブレットコアに施してから、糖被覆組成物を施しても良い。所定の実施の形態において、糖被覆組成物は、治療薬、例えば上述したようなメドロキシプロゲステロンアセテートを含み、そして最初に施される糖被覆物含有非治療薬、又は介在する密閉層を用いることなく、糖被覆組成物をタブレットコアに直接設ける。
【００４４】
所定の実施の形態において、糖被覆組成物は、糖被覆物とタブレットコアの割合を３：１〜約１：３、又は約２：１〜約１：２、又は約１．２５：１〜約１：１．２５にて施され、これにより被覆タブレットを提供する。所定の実施の形態において、糖被覆組成物を、１分間当たり約５００立方フィート〜約９０００立方フィートの流速で噴霧し；更に、１分間当たり約１０００立方フィート〜約５０００立方フィートの流速で噴霧する。所定の実施の形態において、タブレットコアの温度は、約３５℃〜約５０℃であり、一方、吸気温度は、約５０℃〜約８０℃である。更に本発明の方法は、カラーコート及び／又はポリッシュコートを糖被覆物に噴霧する工程を含んでいても良いが、かかる工程は任意であり、そして全ての被覆工程は、単一の被覆パン（被覆用のパン：coating pan）中で行うことができる。更に、必要より、ロゴ、商標、言葉、記号等を印刷する工程を本発明の方法に含めても良い。印刷は、当業者等に周知の任意の方法で行われ得る。
【００４５】
従って、本発明の方法は、タブレットコアを準備（供給）し、タブレットコアを被覆パン、例えばフィルムコーティング塗布で一般的に利用される被覆穿孔パン（perforated coating pan）、例えば側部に穿孔を有する穿孔パンに載置し、その後に連続して、タブレットコアに糖被覆組成物、カラーコート及びポリッシュコート（必要により）を噴霧する各工程を含んでいても良い。タブレットを被覆する噴霧技術は、当業者等に周知であり、例えば、Stuart C. Porter, "Coating of Pharmaceutical Dosage Forms", Remingon: The Science and Practice of Pharmacy, 第20版., 46章, Alfonso R. Gennaro, ed., Philadelphia College of Pharmacy and Science, Philadelphia, PA(2000)に記載され、その全体を参照することによって本願明細書に取り込まれる。
【００４６】
本発明の方法は、先行技術で知られている伝統的な糖被覆技術と比較して、より簡易であり、少ない労働集約で済み、そして操作者の専門技術に対する依存が低い。従って、糖被覆組成物に利用される成分の特有の組み合わせと施される糖被覆物の体積とに起因して、本発明の方法により製造される被覆タブレットは、高吸湿性タブレットコアを利用する場合であっても、著しく堅く、耐久性があり、そしてひび割れに耐性を示す。所定の実施の形態において、本発明の糖被覆組成物で被覆される複数のタブレットコアは、被覆タブレットコアにおいて６％未満のひび割れを含む。上記の他の実施の形態において、ひび割れの割合は、約１〜約５％であり；他の実施の形態において、１％未満である。従って、被覆物は、タブレットコアからの臭気の放出を防ぎ、そして大気中の要素がタブレットコア中の治療薬に到着し劣化させるのを防ぐ良好な障壁を提供する。従って、本願発明の明細書に記載されている被覆組成物及び被覆方法は、治療薬又は強い臭気を有する他の物質、例えばイオウ含有化合物をコア材料中で利用する固体調剤形を製造する場合に極めて好適である。
【００４７】
更に、上述したように、糖被覆組成物それ自体は、タブレットコア内に存在する治療薬の他に、１種以上の治療薬を含んでいても良い。従って、治療薬の区分化によって、コアと被覆物に治療薬を分割して、これにより、薬剤間の望まない化学的な相互作用を最小限にすることができる。加えて、被覆物及びタブレットコアを、それらの成分が異なる速度で放出するように設計可能であるので、本発明を利用して、単一の調剤形において、治療薬の迅速な放出処方と持続的な放出処方の両方を提供することができる。更に、治療薬を含有する糖被覆物中において、治療用コアからの薬物拡散を制御するために従来から用いられていた制御放出剤（control release agent）を利用し、これにより糖被覆物自体おける治療薬を効果的に制御可能となることが思いがけず見出された。例えば、所定の実施の形態において、本発明の糖被覆組成物における第２のポリマーは、上述の制御放出剤として機能する。所定の実施の形態において、水溶性又は水分散性の第２のポリマーは、ポリ酢酸ビニル、エチルセルロース、ポリメタクリレート又はポリビニルアルコールの１種以上を含み、有効治療薬の被覆物からの放出を遅らせるために機能するであろう。所定の実施の形態において、水溶性又は水分散性の第２のポリマーは、ポリメタクリレート、例えばEudragit（登録商標） NE30Dである。上述したように、本発明の被覆組成物の特徴は、所定の治療薬、例えばホルモンを供給するときに特に有用であり、その場合、例えば、被覆物に配置される第一のホルモンを迅速に放出した後に、第二のホルモンをタブレットコアからゆっくりと持続的に放出することができる。勿論、固体調剤形のこのような特性を更に利用して、タブレットコアと被覆物の両方が同一の治療薬を含む場合に、単一の治療薬の迅速な放出と持続的な放出の両方をもたらすようにしても良い。
【実施例】
【００４８】
以下の実施例において、本発明を更に説明する。実施例は、例示目的であり、本発明の範囲を限定する意図で用いられるものではない。
【００４９】
［実施例１］
１．２５ｍｇの抱合エストロゲン被覆タブレットの調製
【００５０】
【表１】
2008501803.tif 000002
【００５１】
タブレットコア
１．ラクトースを有する乾燥ラクトースモノヒドレート、ＮＦ、Ｃ．Ｅ．、微晶質セルロース、ＮＦ、及びヒプロメロース、ＵＳＰ、２２０８（K100M Premium, CR）を高剪断混合機(high shear mixer)に添加した。プラウ(plows)のみを用いて全ての成分をブレンドした。
２．純水、ＵＳＰを加えたブレンドを、プラウ(plows)とチョッパ(choppers)を用いて混合し、顆粒化した。
３．カッティングミルを用いて顆粒を一定の大きさに作製した。
４．流動床乾燥機で顆粒を乾燥した。
５．カッティングミルを用いて乾燥顆粒を一定の大きさに作製した。
６．顆粒をV. ブレンダーに移した。ブレンドした。
７．ステアリン酸マグネシウム、ＮＦを工程♯６のV. ブレンダーに添加した。ブレンドした。
８．顆粒を、適当なサイズの楕円形工具を用いてロータリータブレットプレスにおいて、目的のタブレット重量、硬さ及び厚さまで圧縮した。
【００５２】
同様の処方及び作製手順を、０．３ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．６２５ｍｇ及び０．９ｍｇの濃度でＣＥを含有するタブレットに関して展開し、そして調製した。
【００５３】
糖被覆フィラー懸濁液（Ａ）
１．純水を適当なステンレススチール製容器に取り込んだ。
２．混合しながら、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、２９１０、Ｅ５、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、２９１０、Ｅ１５、及びポリエチレングリコール４００を工程♯１に添加した。
３．混合しながら、スクロースを工程♯２に添加し、そして全ての成分が溶解するまで混合した。
４．混合しながら、微晶質セルロースを工程♯３に添加した。
５．工程♯４を脱気し、混合しながら、純水を用いて理論重量とし、そして必要により、使用前に室温まで冷却した。
６．フィラーの塗布が完了するまで混合工程♯５を継続した。
【００５４】
着色懸濁液（Ｂ）
１．純水を適当なステンレススチール製容器に取り込んだ。
２．混合しながら、Opadry（登録商標）II 黄色（Colorcon, West Point, PA）を工程♯１に添加した。懸濁が完了するまで撹拌を継続した。
３．工程♯２を、必要により撹拌しながら、純水を用いて理論重量にした。
４．着色塗布が完了するまで混合工程♯３を継続した。
【００５５】
ポリッシュ溶液（Ｃ）
１．純水を適当なステンレススチール製容器に取り込んだ。
２．混合しながら、Opaglos（登録商標） 2 透明（Colorcon, West Point, PA）を工程♯１に添加した。溶解が完了するまで混合を継続した。
【００５６】
塗布前に、溶液を脱気し、そして工程♯２により、必要により撹拌しながら、純水を用いて理論重量にした。塗布中の混合は必要ない。
【００５７】
タブレット被覆（タブレットコーティング）
１．圧縮タブレットコアを被覆穿孔パンに載置した。
２．十分な糖被覆フィラー懸濁液（Ａ）を工程♯１のタブレットコアに施して、平均タブレットコア重量の上に所望の被覆物重量増分を達成した。
３．十分な着色懸濁液（Ｂ）を工程♯２の充填タブレットに施して、平均充填タブレット重量の上に所望の被覆物重量増分を達成した。
４．十分なポリッシュ溶液（Ｃ）を工程♯３の着色タブレットに施して、平均着色タブレット重量の上に所望の被覆物重量増分を達成した。
【００５８】
［実施例２］
実施例１で利用されるタブレットコア組成物は、ヒドロゲル（ヒプロメロース）型ポリマーを含み、このポリマーは、有効成分の放出を修正／制御するのに有用であった。この種のタブレットコアは、可撓性であるが、膨張する傾向にあった。従来の糖被覆物は、割れやすい傾向にあり、そして、加工条件に起因して及び／又は不適切な機械的応力にさらされる場合、チッピング、ひび割れ及び分裂する傾向にあった（Pharmaceutical Coating Technology, Cole E, Hogan J., Aulton M., 1995, 62頁, 第3.5項）。本実施例では、本発明の被覆組成物の、ひび割れに抗する能力を示す。
【００５９】
対照実験として、実施例１に記載のタブレットコアに類似し、ヒドロゲルポリマー及び１．２５ｍｇ／タブレットの水溶性エストロゲンを含むタブレットを、従来の糖被覆物で被覆した。過剰な物理的悪条件を被覆タブレットに適用した場合、非常に大多数のタブレットは、被覆物にひび割れが生じた。実施例１で利用した糖被覆懸濁液に類似する本発明の糖被覆組成物で同一のタブレットを被覆し、そして同一の被覆物重量増分を達成した場合、被覆物にひび割れは観察されなかった。これらのデータを表１に示す。従来の糖被覆物で被覆された従来のタブレットコア（非膨張）に関するデータも含まれている。更にこれらのデータは、従来の糖被覆物を用いたこれらのより安定なタブレットコアでさえ、被覆物のひび割れが観察される場合があることを示す。
【００６０】
【表２】
2008501803.tif 000003
【００６１】
［実施例３］
糖被覆物の介在した０．４５ｍｇ ＣＥ／１．５ｍｇ ＭＰＡ被覆タブレットの調製
本実施例において、実施例１の処方及び作製方法に従って、０．４５ｍｇのＣＥタブレットコアを調製し、そして糖被覆物懸濁液で被覆したが、タブレットコアの重量は１２０ｍｇであり、施される固体フィラー糖被覆物の合計は９０ｍｇであった。その後、メドロキシプロゲステロンアセテート（ＭＰＡ）を含む有効なフィラー懸濁液を施し、その後に、以下に記載のカラーコート及びポリッシュコートを施した。或いは、有効なフィラー懸濁液を、介在の被覆工程無しに（例えば、本発明の第１の糖被覆物、例えば以下の実施例４）、タブレットコアに直接噴霧可能であった。
【００６２】
【表３】
2008501803.tif 000004
【００６３】
タブレットコア及び糖被覆物フィラー懸濁液を、実質的に実施例１に記載のようにして調製した。
【００６４】
有効なＭＰＡフィラー懸濁液（Ｄ）
１．純水を適当なステンレススチール製容器に取り込んだ。
２．混合しながら、ＭＰＡ粉末を添加し、均一に分散させた。
３．混合しながら、ヒプロメロース、２９１０、Ｅ６、ヒプロメロース、２９１０、Ｅ１５、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール４００及びスクロースを添加し；全ての成分が溶解するまで混合した。
４．懸濁液を脱気した。
５．混合しながら、微晶質セルロースを添加した。
６．混合しながら、純水を用いて、懸濁液を理論重量にし、そしてＭＰＡフィラーの塗布が完了するまで混合を継続した。
【００６５】
着色懸濁液（Ｅ）
１．純水の一部を適当なステンレススチール製容器に取り込んだ。
２．混合しながら、酸化鉄及び二酸化チタンを添加し、均一になるまでブレンドした。
３．純水の残りを適当なステンレススチール製容器に加えた。
４．混合しながら、ヒプロメロース、Ｅ３及びＰＥＧ４００を添加し、溶解するまで撹拌した。
５．工程♯２の着色混合物を添加し、そして懸濁が完了するまで撹拌を継続した。
６．懸濁液を脱気し、そして純水を用いて理論重量にした。着色塗布が完了するまで混合を継続した。
【００６６】
ポリッシュ溶液（Ｆ）
１．純水を適当なステンレススチール製容器に取り込んだ。
２．混合しながら、Opaglos（登録商標） 2 透明を添加した。溶解が完了するまで混合を継続した。懸濁液を脱気し、そして必要により撹拌しながら、純水を用いて理論重量にした。
【００６７】
タブレット被覆
１．圧縮タブレットコアを被覆穿孔パンに載置した。
２．十分な糖被覆フィラー懸濁液（Ａ）を工程♯１のタブレットコアに施して、平均圧縮コア重量の上に９０ｍｇ（±５ｍｇ）の平均フィラー固体重量を達成した。
３．十分な有効フィラー懸濁液（Ｄ）を工程♯２のタブレットコアに施して、平均不活性(inert)充填タブレットコア重量の上に１０４ｍｇ（±５ｍｇ）の平均フィラー固体重量を達成した。
４．十分な着色懸濁液（Ｅ）を工程♯３の充填タブレットに施して、平均ＭＰＡ充填タブレット重量の上に１２ｍｇ（±２ｍｇ）の平均着色固体重量を達成した。
５．十分なポリッシュ溶液（Ｆ）を工程♯４の着色タブレットに施して、平均着色タブレット重量の上に６ｍｇ（±１ｍｇ）の平均ポリッシュ固体全体重量を達成した。
【００６８】
０．４５ｍｇ／１．５ｍｇのＣＥ／ＭＰＡタブレットの有効性は、犬の試験的なバイオアベイラビリティ研究からの実際のin vivoデータに基づいて、更に確認された。図１は、当該タブレット調剤の経口投与後における６匹のビーグル犬の血しょう中のＭＰＡレベルを示している。かかるデータにより、この種の調剤は、再現性のある血液レベルを提供可能であり、この種の薬のための存立可能な運搬系であることが確認された。
【００６９】
［実施例４］
０．４５ｍｇのＣＥ／１．５ｍｇのＭＰＡ被覆タブレット−Ｉの調製
直接施されるＭＰＡ含有被覆物
本実施例において、実施例３の作製方法に従って、０．４５ｍｇのＣＥタブレットコアを調製し、そして有効なフィラー被覆懸濁液で被覆したが、有効なフィラー被覆懸濁液をタブレットコアに対して直接噴霧した。すなわち、ＭＰＡを含み、一の糖被覆物を含む被覆タブレットを、介在する非有効糖被覆物又は密封層なしで、最初にタブレットコアに施した。
【００７０】
【表４】
2008501803.tif 000005
【００７１】
タブレットコアを、実質的に実施例１に記載のように調製した。
【００７２】
有効なＭＰＡフィラー懸濁液（Ｇ）
１．純水を適当なステンレススチール製容器に取り込んだ。
２．混合しながら、ＭＰＡ粉末を添加し、均一に分散させた。
３．混合しながら、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール４００及びスクロースを添加し；全ての成分が均一に溶解するまで混合した。
４．混合しながら、微晶質セルロースを添加し、均一に分散させた。懸濁液を室温まで冷却した。
５．混合しながら、ポリアクリレート分散液３０％（Eudragit（登録商標） NE 30 D）ＥＰをステンレススチール製スクリーンによって添加した。均一に分散するまで混合した。
６．ステップ♯５の懸濁液を、必要により混合しながら、純水を用いて理論重量にした。
７．ＭＰＡフィラー塗布が完了するまで混合を継続した。
【００７３】
着色懸濁液（Ｈ）
１．純水を適当なステンレススチール製容器に添加した。
２．混合しながら、酸化鉄及び二酸化チタンを添加し、均一になるまでブレンドした。
３．ヒプロメロース、２９１０、ＵＳＰ、Ｅ６及びＰＥＧ４００を添加し；懸濁が完了するまで混合を継続した。
４．工程♯３の懸濁液を脱気し；そして懸濁液を、必要により混合しながら、純水を用いて理論重量にした。
５．着色塗布が完了するまで混合を継続した。
【００７４】
ポリッシュ溶液（Ｉ）
１．純水を適当なステンレススチール製容器に添加した。
２．混合しながら、Opaglos（登録商標） 2 Clearを添加した。溶解が完了するまで混合を継続した。
３．塗布前に、溶液を脱気し、そして必要により混合しながら、純水を用いて理論重量にした。
【００７５】
タブレット被覆
１．タブレットコアを被覆穿孔パンに載置した。
２．十分な有効フィラー懸濁液（Ｇ）を工程♯１のタブレットコアに施して、平均タブレットコア重量の上に９０ｍｇ（±２ｍｇ）の平均有効フィラー固体重量を達成した。
３．４５〜５０℃のタブレット床温度条件下で約１時間タブレットを硬化した。
４．十分な着色懸濁液（Ｈ）を工程♯３のＭＰＡ充填タブレットに施して、平均ＭＰＡ充填タブレット重量の上に５ｍｇ（±１ｍｇ）の平均着色固体重量を達成した。
５．十分なポリッシュ溶液（Ｉ）を工程♯４の着色タブレットに施して、平均着色タブレット重量の上に２ｍｇ（±１ｍｇ）の平均ポリッシュ固体全重量を達成した。
【００７６】
ＭＰＡを約０．５〜１０ｍｇの量で含む有効な糖充填被覆物を有する類似の調剤を、先の実施例のいずれかに記載のようにして調製可能である。
【００７７】
［実施例５］
以下の机上の実施例では、合成抱合エストロゲン物質のナトリウムエストロンスルフェート、ナトリウムエキリンスルフェート、ナトリウム１７α−ジヒドロエキリンスルフェート、ナトリウム１７β−ジヒドロエキリンスルフェート、ナトリウム１７α−エストラジオールスルフェート、ナトリウム１７β−エストラジオールスルフェート、ナトリウムエキレニンスルフェート、ナトリウム１７α−ジヒドロエキレニンスルフェート、ナトリウム１７β−ジヒドロエキレニンスルフェートのブレンドを含む本発明の被覆タブレット製造法について記載する。当業者等に広く知られている手順を利用して、抱合エストロゲン物質を、一般的に用いられる賦形剤と混合し、そして圧縮して、例えば０．３ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．６２５ｍｇ、０．９ｍｇ、及び１，２５ｍｇのＣＥを含む種々の濃度のタブレットコアを形成する。その後、タブレットコアを、先の実施例のいずれかに記載のようにして被覆しても良い。
【００７８】
［実施例６］
０．４５ｍｇ／タブレット ＣＥ／１．５０ｍｇ／タブレット ＭＰＡ製剤の溶解調査
有効なフィラー糖被覆物及びタブレットコアは、それらの成分を異なる速度で放出するように設計され得るという理由から、本発明を利用して、単一の調剤形において、治療薬の迅速な放出処方と持続的な放出処方の両方をもたらすようにしても良い。被覆物からの放出時間は、例えば、コアに施される有効な全固体、施される有効なフィラー糖被覆物の厚さ、そして放出制御剤の存在により影響を及ぼされ得る。本実施例では、０．４５ｍｇ／タブレット ＣＥ／１．５０ｍｇ／タブレット ＭＰＡの３種類の調剤のＭＰＡ溶解プロファイルを測定した。製剤は、先の実施例に記載のようにして調製された。３種類全ての製剤は、ＣＥタブレットコアに直接施されたＭＰＡフィラー糖被覆物を有していた。一の調剤のＭＰＡフィラー糖被覆物は、更に、上述したような第２のポリマー、すなわちポリメタクリレート（１５％のEudragit（登録商標） NE30D）を含んでおり、そして施されたＭＰＡ糖被覆物の全固体は、例えば実施例４の固体のように９０ｍｇであった。他の２種類の調剤のＭＰＡ糖被覆物は、それぞれ実施例３及び１１の有効な糖フィラー懸濁液（Ｄ）及び（Ｓ）と同じ組成であった。すなわち、一の水溶性ポリマーを有し、施されるＭＰＡ糖被覆物の全固体は、それぞれ９０ｍｇ及び２００ｍｇであった。３種類全ての調剤を艶出し処理（ポリッシュ処理）した。
【００７９】
【表５】
2008501803.tif 000006
【００８０】
データから、治療薬のタブレットコアからの放出を遅らせるために従来から使用されてきた第２のポリマーを含む被覆物は、タブレットコアに施された被覆物からの治療薬の放出を効果的に遅らせることができることが確認された。更に、データから、タブレットコアに施される有効なフィラー糖被覆物の量を多くすると、タブレットコアに同様に施される有効なフィラー糖被覆物の量を少なくしたときと比較して、治療薬の放出を効果的に遅らせることができることが確認された。
【００８１】
実施例７〜１０には、０．３ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．６２５ｍｇ、０．９ｍｇの抱合エストロゲンをそれぞれ含む本発明の被覆タブレットの組成について示している。タブレットコア及び糖被覆物フィラー懸濁液は、実質的に先の実施例のいずれかに記載のようにして調製された。
【００８２】
［実施例７］
０．３ｍｇの抱合エストロゲン被覆タブレットの組成
【００８３】
【表６】
2008501803.tif 000007
【００８４】
［実施例８］
０．４５ｍｇの抱合エストロゲン被覆タブレットの組成
【００８５】
【表７】
2008501803.tif 000008
【００８６】
［実施例９］
０．６２５ｍｇの抱合エストロゲン被覆タブレットの組成
【００８７】
【表８】
2008501803.tif 000009
【００８８】
［実施例１０］
０．９ｍｇの抱合エストロゲン被覆タブレットの組成
【００８９】
【表９】
2008501803.tif 000010
【００９０】
実施例１１には、０．４５ｍｇの抱合エストロゲン及び１．５０ｍｇのＭＰＡを含む本発明の被覆タブレットの組成について示している。
【００９１】
［実施例１１］
０．４５ｍｇのＣＥ／１．５ｍｇのＭＰＡ被覆タブレット−ＩＩの組成
直接施されるＭＰＡ含有被覆物
【００９２】
【表１０】
2008501803.tif 000011
【００９３】
本願明細書に引用又は記載された文献を含む各々の特許、特許出願及び公報の開示内容は、これらの全てを参照することにより本願発明に取り込まれる。本願は、２００４年７月７日に出願された米国仮出願第６０／５７７６６８号に対して優先権を主張しており、その全体を参照することにより本願発明に取り込まれる。
【００９４】
本願発明の明細書に記載されているものに加えて、本発明の種々の変更は、上記の記載から当業者等に明らかであろう。かかる変更は、添付の請求の範囲の範囲内にある。
【図面の簡単な説明】
【００９５】
【図１】実施例３に記載のタブレット調剤の経口投与後の６匹のビーグル犬のプラズマＭＰＡレベルを示している。
【図１】
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【国際調査報告】
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