(57)【要約】【化１】2008531659.tif 000040  本発明は、ニューロキニン拮抗作用活性、特にＮＫ１拮抗作用活性、ＮＫ３拮抗作用活性、組み合わせＮＫ１／ＮＫ２拮抗作用活性および組み合わせＮＫ１／ＮＫ２／ＮＫ３拮抗作用活性、を有する置換されたオキサ−ジアザ−スピロ−［５．５］−ウンデカノン誘導体、それらの製造、それらを含んでなる組成物、並びに薬品としての、特に統合失調症、嘔吐、不安症および鬱病、刺激性腸症候群（ＩＢＳ）、日周期リズム障害、子癇前症、侵害受容、疼痛、特に内臓および神経障害疼痛、膵臓炎、神経性炎症、喘息、慢性閉塞性肺疾病（ＣＯＰＤ）並びに排尿障害、例えば尿失禁、の処置および／または予防のための、それらの使用に関する。本発明に従う化合物は一般式（Ｉ）により表すことができそしてそれらの製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩類、それらの立体化学的異性体形態、それらのＮ−オキシド形態およびそれらのプロドラッグ類も含んでなり、ここで全ての置換基は請求項１の通りに定義される。
2008531659.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2008531659.tif 000036
［式中、
Ｒ２はＡｒ２、Ａｒ２−アルキル、ジ（Ａｒ２）アルキル、Ｈｅｔ１またはＨｅｔ１−アルキルであり、
Ｘは共有結合または式−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＲ３−の２価基であり、
ＱはＯまたはＮＲ３であり、
各Ｒ３は互いに独立して水素またはアルキルであり、
Ｒ１はＡｒ１、Ａｒ１−アルキルおよびジ（Ａｒ１）−アルキルの群から選択され、
ｎは０、１または２に相当する整数であり、
ｍは１または２に相当する整数であり、但しｍが２である場合にはｎは１であり、
Ｚは共有結合または式−ＣＨ２−もしくは＞Ｃ（＝Ｏ）の２価基であり、
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−および−ＯＣ（＝Ｏ）−の群から各々互いに独立して選択され、但し−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−および−ＯＣ（＝Ｏ）−の少なくとも一方が選択されそして＝ＯがＮ−原子に関してアルファ−位置にあり、
各Ａｌｋは互いに独立して共有結合；炭素数１〜６の２価の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和炭化水素基；または炭素数３〜６の環式の飽和もしくは不飽和炭化水素基を表わし、各々の基は場合により１個もしくはそれ以上の炭素原子上で１個もしくはそれ以上のフェニル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ホルミルおよびアミノ基で置換されていてもよく、
Ｙは共有結合または式−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−＞Ｃ＝ＣＨ−Ｒまたは＞Ｃ＝Ｎ−Ｒの２価基であり、ここでＲはＨ、ＣＮまたはニトロであり、
Ｌは水素、アルキル、アルケニル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、モノ−およびジ（アルキル）アミノ、モノ−およびジ（アルキルオキシカルボニル）アミノ、モノ−およびジ（アルキルカルボニル）アミノ、モノ−およびジ（Ａｒ３）アミノ、モノ−およびジ（Ａｒ３アルキル）アミノ、モノ−およびジ（Ｈｅｔ２）アミノ、モノ−およびジ（Ｈｅｔ２アルキル）アミノ、アルキルスルホニル、ノルボルニル、アダマンチル、トリシクロウンデシル、Ａｒ３、Ａｒ３−オキシ、Ａｒ３カルボニル、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ−オキシ、Ｈｅｔ２カルボニル並びにモノ−およびジ（Ｈｅｔ２カルボニル）アミノの群から選択され、
Ａｒ１は場合によりハロ、アルキル、シアノ、アミノカルボニルおよびアルキルオキシの群から各々互いに独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
Ａｒ２は各々が場合によりハロ、ニトロ、アミノ、モノ−およびジ（アルキル）アミノ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル並びにモノ−およびジ（アルキル）アミノカルボニルの群から各々互いに独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいナフタレニルまたはフェニルであり、
Ａｒ３は場合によりアルキルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、メタンスルホニル、Ａｒ１カルボニルオキシアルキル、Ａｒ１アルキルオキシカルボニル、Ａｒ１アルキルオキシアルキル、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ピリジニル、モルホリニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、モルホリニルカルボニル、ピロリジニ
ルカルボニル、アミノおよびシアノの群から各々互いに独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいナフタレニルまたはフェニルであり、
Ｈｅｔ１はピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルの群から選択される単環式の複素環式基；またはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダニルおよびクロメニルの群から選択される二環式の複素環式基であり、ここで各単一および二環式の複素環式基は場合によりいずれかの原子上でハロ、オキソおよびアルキルの群から各々互いに独立して選択される１個もしくはそれ以上の基により置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２はピロリジニル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピラニル、ジオキソリル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、ジオキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、１Ｈ−ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニルおよびテトラゾリルの群から選択される単環式の複素環式基；または２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン、オクタヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン、オクタビシクロヘプチル、ベンゾピペリジニル、キノリニル、キノキサリニル、インドリル、イソインドリル、クロマニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロイソベンゾフラニルまたはベンゾチエニルの群から選択される二環式の複素環式基であり、ここで各単一および二環式の複素環式基は場合によりいずれかの原子上でＡｒ１、Ａｒ１アルキル、Ａｒ１アルキルオキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ピペリジニル、ピロリル、チエニル、オキソ、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、Ａｒ１カルボニル、モノ−およびジ（アルキル）アミノアルキル、アルキルオキシアルキル並びにアルキルオキシカルボニルの群から選択される１個もしくはそれ以上の基により置換されていてもよく、
アルキルは炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基または炭素数３〜６の環式の飽和炭化水素基であり、各炭化水素基は場合により１個もしくはそれ以上の炭素原子上でフェニル、ハロ、トリハロメチル、アミノカルボニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ホルミルおよびアミノの群から選択される１個もしくはそれ以上の基で置換されていてもよく、そして
アルケニルは１〜６個の炭素原子を有し且つ１個もしくはそれ以上の不飽和結合を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の不飽和炭化水素基；または３〜６個の炭素原子を有し且つ１個もしくはそれ以上の不飽和結合を有する環式の不飽和炭化水素基であり、各炭化水素基は場合により１個もしくはそれ以上の炭素原子上でフェニル、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ホルミルおよびアミノの群から選択される１個もしくはそれ以上の基で置換されていてもよい］
に従う化合物、その製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩、その立体化学的異性体形態、そのＮ−オキシド形態およびそのプロドラッグ。
【請求項２】
スピロ−部分が式（ｆ１）または（ｆ２）
【化２】
2008531659.tif 000037
を有し、ここで変項は式（Ｉ）の通りに定義されそして「ａ」は式（Ｉ）のピペリジニル−部分を示しそして「ｂ」は式（Ｉ）のＡｌｋ−Ｙ−Ａｌｋ−Ｌ−部分を示すことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が２−位置に結合されたベンジルであるかまたはＲ１が３−位置に結合されたフェニルであることを特徴とする請求項１〜２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２−Ｘ−（Ｃ＝Ｑ）−部分が３，５−ジ−（トリフルオロメチル）フェニルカルボニルであることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
ｍおよびｎが両方とも１に相当することを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｚが共有結合であることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｙが共有結合または−Ｃ（＝Ｏ）−であることを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
各Ａｌｋが互いに独立して共有結合または−ＣＨ２−であることを特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｌが水素、イソプロピル、ペンチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、フラニル、チエニル、チアジアゾリル、フェニル、ピリジニルおよびピラジニルの群から選択されることを特徴とする請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が場合により１、２もしくは３個のハロアルキル置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｘが共有結合であり、
ＱがＯであり、
Ｒ１がフェニルまたはベンジルであり、
ｎが１に相当する整数であり、
ｍが１に相当する整数であり、
Ｚが共有結合であり、
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４が−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−および−ＯＣ（＝Ｏ）−の群から各々互いに独立して選択され、但し−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−および−ＯＣ（＝Ｏ）−の少なくとも一方が選択されそして＝ＯがＮ−原子に関してアルファ−位置にあり、
ｔが０に相当する整数であり、
各Ａｌｋが互いに独立して共有結合または炭素数１〜２の２価の直鎖状の飽和炭化水素基を表わし、
Ｙが共有結合または式−Ｃ（＝Ｏ）−の２価基であり、
Ｌが水素、アルキル、Ａｒ３およびＨｅｔ２の群から選択され、
Ａｒ３が場合によりアルキル、ハロおよびヒドロキシの群から選択される置換基で置換
されていてもよいフェニルであり、
Ｈｅｔ２がテトラヒドロフラニル、ピロリル、フラニル、チエニル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピラジニルの群から選択される単環式の複素環式基であり、ここで各単環式の複素環式基が場合によりいずれかの原子上で１個もしくはそれ以上のアルキル−基で置換されていてもよく、そして
アルキルが炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基または炭素数３〜６の環式の飽和炭化水素基である
ことを特徴とする請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
本願において、特に表のいずれかに記載されている通りの、化合物番号１．４を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
薬品としての使用のための請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
経口的に活性な中枢浸透薬品としての使用のための請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
タキキニン介在症状を処置するための薬品の製造のための請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
統合失調症、嘔吐、不安症および鬱病、刺激性腸症候群（ＩＢＳ）、日周期リズム障害、子癇前症、侵害受容、疼痛、特に内臓および神経障害疼痛、膵臓炎、神経性炎症、喘息、慢性閉塞性肺疾病（ＣＯＰＤ）並びに排尿障害、例えば尿失禁の処置および／または予防のための薬品の製造のための請求項１〜１３に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
製薬学的に許容可能な担体および、活性成分としての、治療的に有効な量の請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１７】
製薬学的に許容可能な担体を治療的に有効な量の請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物と緊密に混合することを特徴とする請求項１６に記載の製薬学的組成物の製造方法。
【請求項１８】
ａ）反応−不活性溶媒中で、式（ＩＩａ）の中間化合物を１，１’−カルボニルジイミダゾールと反応させて、式（Ｉａ）に従う最終化合物を得るか
【化３】
2008531659.tif 000038
［式中、全ての変項は請求項１の通りである］、
或いは
ｂ）反応−不活性溶媒中でそして場合により適当な還元剤の存在下で、式（ＩＩｂ）の中間化合物を式（ＩＩＩ）の中間化合物で還元的にＮ−アルキル化して、式（Ｉｂ）に従う最終化合物を得
【化４】
2008531659.tif 000039
［式中、全ての変項は請求項１の通りである］、そして
（ｃ）所望に応じて、式（Ｉ）、特に式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物を互いに当該技術で既知の転換法に従い転化させ、そしてさらに、所望に応じて、式（Ｉ）の化合物を酸を用いる処理により治療的に活性な無毒の酸付加塩に、または塩基を用いる処理により治療的に活性な無毒の塩基付加塩に転化させ、或いは逆に、酸付加塩形態をアルカリを用いる処理により遊離塩基に転化させ、または塩基付加塩を酸を用いる処理により遊離塩基に転化させ、そして所望に応じて、それらの立体化学的異性体形態、それらのＮ−オキシド類およびそれらの第四級アンモニウム塩類を製造すること
を特徴とする式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項１９】
式（ＩＩａ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物中のＡｌｋ−Ｙ−Ａｌｋ−Ｌ−部分並びに式（ＩＩＩ）の化合物中のＡｌｋ−Ｌ−部分がベンジルであることを特徴とする請求項１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ニューロキニン拮抗作用活性、特にＮＫ１拮抗作用活性、ＮＫ３拮抗作用活性、組み合わせＮＫ１／ＮＫ２拮抗作用活性および組み合わせＮＫ１／ＮＫ２／ＮＫ３拮抗作用活性、を有する置換されたオキサ−ジアザ−スピロ−［５．５］−ウンデカノン誘導体、それらの製造、それらを含んでなる組成物、並びに薬品としての、特に統合失調症、嘔吐、不安症および鬱病、刺激性腸症候群（ＩＢＳ）、日周期リズム障害、子癇前症、侵害受容、疼痛、特に内臓および神経障害疼痛、膵臓炎、神経性炎症、喘息、慢性閉塞性肺疾病（ＣＯＰＤ）並びに排尿障害、例えば尿失禁、の処置および／または予防のための、それらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
タキキニン類は哺乳動物の中枢および末梢神経系に広く分布されている短いペプチド類の群である（非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４）。それらは共通のＣ−末端配列Ｐｈｅ−Ｘａａ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２を共有する。末梢感覚神経端部から放出されるタキキニン類は神経性炎症に関与すると信じられている。脊椎／中枢神経系では、タキキニン類は疼痛伝達／認知において並びにある種の自律反射および行動において役割を演ずる。３種の主なタキキニン類は、それぞれＮＫ１、ＮＫ２、およびＮＫ３と称する３種の異なるニューロキニン受容体亜群に対する優先的な親和力を有する物質Ｐ（ＳＰ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）およびニューロキニンＢ（ＮＫＢ）である。しかしながら、クローン化された受容体に関する機能試験は３種のタキキニン類およびそれらの対応するニューロキニン受容体の間の強い機能的な交差−相互作用を示唆している（非特許文献５）。
【０００３】
ＮＫ１受容体の構造における種による差はＮＫ１拮抗物質の種に関連する効力の差に起因する（非特許文献３、非特許文献６）。人間のＮＫ１受容体はモルモットおよびアレチネズミのＮＫ１受容体に似ているが齧歯動物のＮＫ１受容体とは顕著に異なる。ニューロキニン拮抗物質の開発は現在までのところ製薬学的に活性な物質として使用するにはあまりに不安定であることが予測できる一連のペプチド化合物をもたらした（非特許文献７）。
【０００４】
タキキニン類は統合失調症、鬱病、（ストレス−関連性）不安状態、嘔吐、炎症応答、平滑筋収縮および疼痛認知に関与する。ニューロキニン拮抗物質は例えば嘔吐、不安症および鬱病、刺激性腸症候群（ＩＢＳ）、日周期リズム障害、内臓疼痛、神経性炎症、喘息、排尿障害、および侵害受容の如き適応症のために開発中である。特に、ＮＫ１拮抗物質は嘔吐および鬱病処置で高い治療効力を有しそしてＮＫ２拮抗物質は喘息処置で高い治療効力を有する。ＮＫ３拮抗物質は疼痛／炎症の処置で役割を演ずるようである（非特許文献８）。
【０００５】
統合失調症
ＮＫ３拮抗物質であるＳＲ１４２８０１（サノフィ（Ｓａｎｏｆｉ））は統合失調症患者において負の徴候を与えずに抗精神病作用を有することが最近示された（非特許文献９）。ＮＫ１受容体の活性化が不安症を引き起こし、ストレス事象が高められた物質Ｐ（ＳＰ）血漿水準をもたらし、そしてＮＫ１拮抗物質が数種の動物モデルにおいて不安解消性であることが報告されている。メルク（Ｍｅｒｃｋ）からのＮＫ１拮抗物質であるＭＫ−８６９は主要な鬱病において抗鬱効果を示すが、データは高い偽薬応答割合のために決定的なものではない。さらに、グラクソ−ウエルカム（Ｇｌａｘｏ−Ｗｅｌｃｏｍｅ）からのＮＫ１拮抗物質である（Ｓ）−ＧＲ２０５，１７１が前頭皮質におけるドーパミン放出を促進させることが示されているが線条体ではそうでない（非特許文献１０）。従って、ＮＫ３拮抗作用をＮＫ１拮抗作用と組み合わせると統合失調症の正および負の両方の徴候に対して有益であろうと仮説をたてうる。
【０００６】
不安症および鬱病
欝病は、特に人口の中の比較的若い人々において、高く且つ依然として増加しつつある罹患率を有する近代社会の最も普遍的な情動疾患の１つである。主要鬱病（ＭＤＤ、ＤＳＭ−ＩＶ）の障害罹病率は最近では女性に関して１０−２５％そして男性に関して５−１２％であると推定され、それにより患者の約２５％で生涯ＭＤＤが再発し、完全な事象間回復がなく且つ気分変調疾患と合併する。欝病と他の精神疾患との高い同時罹患率、そして特に若い人では薬品およびアルコール乱用との高い関連性、がある。欝病は主に１８−４４歳の間の人、例えば最も生殖性のある人、を罹患させる事実に鑑みて、それが個人、家族および社会全体に大きな心配をかけることは明らかである。
【０００７】
全ての治療可能性の中で、抗鬱剤を用いる療法が疑う余地のないほど最も有効である。最近の４０年間の期間にわたり多くの抗鬱剤が開発されそして市販されている。それにもかかわらず、現存の抗鬱剤のどれも理想的薬品の全ての基準（高い治療および予防効果、急速な作用開始、完全に満足のいく短期および長期安全性、簡単で且つ好ましい薬物動力学）を満たすものでなくすなわち副作用のないものはなく、１種もしくは他の方法がそれらの使用を鬱病患者の全ての群および亜群において制限する。
【０００８】
鬱病の原因の処置法は現在ではないかまたは間もなく実現するものでなく且つ抗鬱剤は患者の６０−７０％より多くには有効でないため、市販薬品のいずれかの欠点を回避できる新規な抗鬱剤の開発には根拠がある。
【０００９】
数種の発見が、ストレス−関連性不安状態におけるＳＰの関与を示している。ＳＰの中枢注入が骨格筋内の血管拡張並びに腸間膜および腎臓血流の減少により生理学的に特徴づけられる古典的な「闘争または逃避反応」に似ている心臓血管応答を誘発する。この心臓血管反応には有害刺激またはストレス後の齧歯動物で観察される行動応答が伴う（非特許文献１１）。マウスでは、中枢投与されるＮＫ１作用物質および拮抗物質はそれぞれ不安発生性および不安解消性である（非特許文献１２）。アレチネズミではしゃっくりが同種に対する警報または警告としての役割を演ずるため、ＮＫ１拮抗物質がＳＰにより（または電気ショックにより；非特許文献１３）誘発されるしゃっくりを抑制する能力はこの抗鬱／抗不安活性に対応するであろう。
【００１０】
ＮＫ１受容体は、四肢系統、並びに扁桃、海馬、中隔、視床下部、およびペリアクエダクタル・グレイ（ｐｅｒｉａｑｕｅｄｕｃｔａｌ  ｇｒｅｙ）を包含する脳の恐怖−処理経路の全体にわたり広く分布される。さらに、物質Ｐは外傷または有害刺激に応答して中枢放出され、そして物質Ｐ−関連神経伝達は不安、恐怖、並びに例えば鬱病および不安症の如き情動障害を伴う情緒障害の原因となるかまたはそれに関与しうる。この考察を支持するように、別個の脳領域内の物質Ｐ含有量における変化がストレス刺激に応答して観察されうる（非特許文献１４）。
【００１１】
物質Ｐ模倣物（作用物質）の中枢注入はある範囲の防御行動並びに条件付けされた場所嫌悪（非特許文献１５）、増強された聴覚驚愕応答（非特許文献１６）、窮迫発声、逃避行動（非特許文献１７）および高められたプラス迷路上での不安感（非特許文献１８）を包含する心臓血管変調を誘発する。これらの化合物はロータロッド（ｒｏｔａｒｏｄ）装
置上での運動行動および協調並びに作業ケージ内での歩行を変えなかった。物質Ｐ生合成の下方調節が既知の抗不安症および抗鬱薬品の投与に応答して起きる（非特許文献１９；非特許文献２０）。同様に、モルモットにおける中枢投与されるＮＫ１拮抗物質で誘発される発声応答は抗鬱剤、例えばイミプラミン（ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）およびフルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、並びにＮＫ１拮抗物質であるＬ−７３３，０６０により拮抗作用を受けうる。これらの研究は、中枢ＮＫ１受容体の遮断が抗鬱剤および不安解消剤に似た方法であるがこれらの投薬の副作用なしに心理的ストレスを抑制しうることを示唆する証拠を与えている（非特許文献２１）。
【００１２】
嘔吐
悪心および吐き気はとりわけ癌化学療法の最も困難な副作用である。これらは生活の質を低下させそして患者をして有効な治療薬の摂取を遅らせたりまたは拒絶させたりしうる（非特許文献２２）。嘔吐の発生、強度およびパターンは、例えば化学療法剤、薬用量および投与経路の如き種々の因子により決められる。典型的には、早期または急性嘔吐は化学療法投与後の最初の４時間以内に始まり、４時間〜１０時間の間にピークに達し、そして１２〜２４時間で減少する。遅延嘔吐（２４時間後から進行しそして化学療法後の３−５日間まで続く）はほとんどの「高−嘔吐性」化学療法薬（非特許文献２３に従う水準４および５）で観察される。人間では、シス−プラチナム（ｃｙｓ−ｐｌａｔｉｎｕｍ）を包含するこれらの「高−嘔吐性」抗癌処置は＞９８％で急性嘔吐をそして癌患者の６０−９０％で遅延嘔吐を誘発する。
【００１３】
フェレットにおけるシスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）−誘発性嘔吐の如き化学療法の動物モデル（非特許文献２４；非特許文献２５）は５−ＨＴ３受容体拮抗物質の臨床効果を成功裡に予測した。この発見は癌患者における化学療法−および放射線−誘発性疾病の処置のためには成功を収める療法をもたらしたが、例えばオンダンセトロン（ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ）およびグラニセトロン（ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ）（デキサメタソン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）と組み合わせるかまたはしない）の如き５−ＨＴ３拮抗物質は急性嘔吐段階（最初の２４時間）の抑制において有効であるが遅延嘔吐（＞２４時間）の進行は劣悪な効果で減ずるだけである（非特許文献２６；非特許文献２７）。急性および遅延嘔吐の両方の予防のためのこれらの最新の最も有効な処置にもかかわらず、患者の依然として５０％が遅延吐き気および／または悪心に罹る（非特許文献２８）。
【００１４】
５−ＨＴ３拮抗物質とは対照的に、ＮＫ１拮抗物質、例えばＣＰ−９９，９９４（非特許文献２９）およびアプレピタント（ａｐｒｅｐｉｔａｎｔ）（ＭＫ−８６９またはＬ−７５４，０３０としても知られる；非特許文献３０；非特許文献３１）は動物におけるシスプラチン−誘発性嘔吐の急性だけでなく遅延段階も抑制することが現在示されている（非特許文献３２；非特許文献３３）。ＮＫ１拮抗物質は同時療法の不存在下において男性の「遅延」嘔吐を減ずることも示された（非特許文献３４；非特許文献３５）。さらに、デキサメタソンおよび５−ＨＴ３拮抗物質と一緒に投与される場合には、ＮＫ１−拮抗物質（例えばＭＫ−８６９およびエズロピタント（Ｅｚｌｏｐｉｔａｎｔ）としても知られるＣＪ−１１，９７４）は急性嘔吐の予防において追加の効果を生ずることが示された（非特許文献３６；非特許文献３７）。
【００１５】
中枢ニューロキニンＮＫ１受容体は嘔吐の調節において重要な役割を演ずる。ＮＫ１拮抗物質は広範囲の嘔吐刺激に対して活性である（非特許文献３８；非特許文献３９；非特許文献４０）。これらの化合物は核孤束内で中枢ＮＫ１受容体を阻止することにより作用することが示唆されている。ＮＫ１拮抗作用とは別に、ＣＮＳ浸透がそれ故これらの化合物の抗嘔吐活性に関する予備条件である。フェレットにおけるロペラミド（Ｌｏｐｅｒａｍｉｄｅ）−誘発性嘔吐をＮＫ１拮抗物質の抗嘔吐活性に関する迅速で且つ信頼のおけるスクリーニングモデルとして使用することができる。シスプラチン−誘発性嘔吐の急性お
よび遅延段階の両方の処置におけるそれらの治療価値のさらなる評価が確定されたフェレットモデルで示された（非特許文献４１）。このモデルはシスプラチン後の「急性」および「遅延」嘔吐の両方を試験しそしてＮＫ１受容体拮抗物質であるグルココルチコイド類（非特許文献４２）および他の薬理学的挑戦物質に対するその感応度に関して評価した。嘔吐の「急性」および「遅延」段階の両方を成功裡に処置しない限りいずれの未来の抗嘔吐剤も臨床的許容性を見出されないようである。
【００１６】
内臓疼痛および刺激性腸症候群（ＩＢＳ）
内臓感覚は、内臓（心臓、肺、胃腸管、肝胆管および尿生殖器管）内で発生しそして中枢神経系に伝達されて意識認知をもたらす全ての感覚情報をさす。下神経節を通る迷走神経および脊髄神経節（ＤＲＧ）を通る一次性交感輸入神経の両者並びに後角内の二次順位ニューロンが初期経路として作用し、それに沿って内臓感覚情報が脳幹および内臓身体皮質に運ばれる。内臓疼痛は新生物過程（例えば膵臓癌）、炎症（例えば胆嚢炎、腹膜炎）、虚血および機械的阻害（例えば尿道石）により引き起こされうる。
【００１７】
有機性疾患に関連する内臓疼痛（内臓のｉｎ  ｃａｓｕ癌）のための医学的処置の大黒柱は依然としてオピエート誘導体に焦点を当てている。
【００１８】
最近の証明は、例えば刺激性腸症候群（ＩＢＳ）、非−心臓性の胸部疼痛（ＮＣＣＰ）および慢性骨盤疼痛の如き非−有機性内臓疾患は「内臓痛覚過敏」の状態から発生しうることを示唆している。後者は、生理学的な、非−疼痛性内臓刺激（例えば腸膨張）が疼痛に関する低下したしきい値による疼痛の意識認知をもたらす症状として定義される。内臓痛覚過敏は、内臓感覚経路内のニューロンシナプスにおける膜の脱分極に関するしきい値の永久的な炎症後再設定の状態を反映しうる。最初の炎症は末梢において（例えば感染性胃腸炎）または内臓感覚情報統合部位において（後角内の神経性炎症）起きうる。ＳＰおよびカルシトニン遺伝子−関連ペプチド（ＣＧＲＰ）が神経性炎症における炎症前神経ペプチド類として作用することが示された。
【００１９】
内臓痛覚過敏は最近では西洋人口の１５〜２５％で起きる機能性腸疾病の処置に目標をおく薬品開発用の重要な標的の１つとして考えられている。それらは医学的な管理費用、処方箋費用および長期不在（ａｂｓｅｎｔｅｉｓｍ）に関して莫大な社会−経済的問題となる。最近の処置見解は、抗−痙攣剤（ＩＢＳおよびＮＣＣＰ）、前運動剤（ｐｒｏｍｏｔｉｌｉｔｙ  ａｇｅｎｔｓ）（例えば便秘−ＩＢＳにおけるテガソロド（ｔｅｇａｓｏｒｏｄ））、弛緩剤（便秘−ＩＢＳ）、およびロペラミド（ｌｏｐｅｒａｍｉｄｅ）（下痢−ＩＢＳ）をとりわけ包含する。これらの方式のいずれも、特に疼痛の処置においては、非常に有効であることは示されていなかった。低服用量の三環式抗鬱剤およびＳＳＲＩ類が疼痛−優勢ＩＢＳにおける内臓痛覚過敏を処置するために使用されているが、両方の種類の化合物は結腸滞在に対してかなりの影響を有しうる。この分野における進行中の研究は、内臓痛覚過敏における薬品開発用に機能しうるかなりの数の分子標的を同定した。これらは、ＮＫ受容体、ＣＧＲＰ受容体、５−ＨＴ３受容体、グルタメート受容体、およびカッパオピオイド受容体を包含する。理想的には、「内臓鎮痛化合物」は前方突進運動活性、吸収および分泌、並びに感知に関して胃腸管の正常な生理学的恒常性に影響せずに内臓からＣＮＳへの増大された感覚移送を遮断しなければならない。タキキニンを内臓侵害受容信号化に関連させる注目すべき証明がある。内臓疼痛および内臓痛覚過敏におけるＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３受容体の役割に関する多くの臨床前文献は、種々の炎症感覚過敏齧歯動物モデルにおけるＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３受容体の連携間の矛盾を示している。最近では、非特許文献４３が、組み合わせニューロキニン受容体拮抗物質が選択的なニューロキニン受容体拮抗物質より活性が大きくなりうることを示唆している。物質Ｐ並びにＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３受容体は内臓疼痛症状を包含する臨床疼痛状態では高められる（非特許文献４４）。人間の疼痛試験における鎮痛剤としてのＮＫ１受容体拮抗物質の失敗（非特許文献４５）を前提として、有意な臨床効果を有するためには拮抗物質の組み合わせが必要かもしれない。ＮＫ３受容体拮抗物質は抗−痛覚過敏剤である（非特許文献４６；非特許文献４７）。最近では、脊椎水準におけるＮＫ２受容体でなくＮＫ１およびＮＫ３受容体の関与が侵害受容および非−侵害受容輸入管入力により介在される内臓痛覚過敏において示された（非特許文献４８）。従って、ＮＫ１−２−３拮抗作用活性の組み合わせが内臓痛覚過敏のための新規な処置の開発に関する興味ある治療標的である。
【００２０】
内臓疼痛におけるＮＫ１受容体の役割に関するかなりの数の臨床前文献が公表されている。ＮＫ１受容体ノックアウトマウスおよび動物モデルにおけるＮＫ１拮抗物質を使用すると、種々の群が痛覚過敏および内臓疼痛におけるＮＫ１受容体により演じられる重要な役割を示した。ＮＫ１受容体および物質Ｐの分布は体幹疼痛におけるより内臓において主な役割をする。実際に、２５％だけの皮膚輸入管と比べて内臓一次性輸入管の８０％以上が物質Ｐを含有する（非特許文献４９；非特許文献５０）。胃腸運動および侵害受容の両方におけるこの二重の役割のために、ＮＫ１拮抗物質はＩＢＳ患者における徴候を緩和する能力を有すると考えられる。
【００２１】
尿失禁
逼迫性尿失禁は尿膀胱または押し出し器反射異常亢進（「刺激性膀胱」）により引き起こされる。この反射異常亢進は脊椎に突出する膀胱感覚輸入Ｃ−繊維の過剰興奮に関連する。Ｃ−繊維の過剰興奮の原因は多因子性であるが、例えば膀胱炎症および膀胱壁の慢性膨張（例えば良性前立腺肥大、ＢＰＨ）後に起きる。従って、処置はニューロンの過剰興奮の低下を目標にするべきである。バニロイド類（ｖａｎｉｌｌｏｉｄｓ）（例えばカプサイシン（ｃａｐｓａｉｃｉｎ））の内臓内点滴が高コリン作用薬を用いる従来の処置に対する押し出し器反射異常亢進治療不応性に対して長期間の有益な効果をもたらす。動物試験と同様に、バニロイド類の効果は感覚神経末端に対する神経毒性効果により関係する。人間の膀胱では、内皮下層感覚神経はタキキニン類を含有しており、それらが押し出し器反射異常亢進を駆動する。この効果に関与するＮＫ受容体は末梢ＮＫ２受容体でありそしてそれより少ない程度であるがＮＫ１受容体でもある。後者は脊椎水準において膀胱反射異常亢進における役割を演ずると言われる。従って、中枢作用性ＮＫ１／末梢作用性ＮＫ２拮抗物質が押し出し器反射異常亢進の処置にとって好ましい。興味あることに、ＮＫ２受容体の活性化はセルトリ（Ｓｅｒｔｏｌｉ）細胞内のアロマターゼ活性を増加させる。ＮＫ２受容体拮抗物質はマウスにおける血清テストステロン水準を低下させ、そしてこれがＢＰＨの治療重要性でありうる。
【００２２】
背景先行技術
ピペリジニルまたはピロリジニル−部分により置換されたピペリジニル−部分を含有する化合物は、全てがジャンセン・ファーマシューティカ・Ｎ．Ｖ．（Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  Ｎ．Ｖ．）による特許文献１（１９９７年７月１０日）、特許文献２（１９９７年７月１０日）および特許文献３（１９９７年７月１０日）に、物質Ｐ（ニューロキニン）拮抗物質としての使用に関して公表された。置換されたジアザ−スピロ［４．５］デカニル−部分を含んでなる化合物はホフマン−ラロッシェ・ＡＧ（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  ＡＧ）による特許文献４（２００１年１２月１３日）にニューロキニン受容体拮抗物質としての使用に関して公表された。
【００２３】
本発明の化合物は先行技術の化合物とは、本発明の化合物が全てオキサ−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカノン部分で置換されたピペリジニル−部分を含んでなる点で並びに特に統合失調症、嘔吐、不安症および鬱病、刺激性腸症候群（ＩＢＳ）、日周期リズム障害、子癇前症、侵害受容、疼痛、特に内臓および神経障害疼痛、膵臓炎、神経性炎症、喘息、慢性閉塞性肺疾病（ＣＯＰＤ）並びに排尿障害、例えば尿失禁、の処置および／また
は予防のための、治療価値のある有効な経口的および中枢活性のニューロキノン拮抗物質としてのそれらの改良された能力において、異なる。
【特許文献１】国際公開第９７／２４３２４号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９７／２４３５０号パンフレット
【特許文献３】国際公開第９７／２４３５６号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０１／９４３４６号パンフレット
【非特許文献１】Ｂｅｒｔｒａｎｄ  ａｎｄ  Ｇｅｐｐｅｔｔｉ，  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｓｃｉ．  １７：２５５−２５９  （１９９６）
【非特許文献２】Ｌｕｎｄｂｅｒｇ，Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７３：９０８−９１４（１９９５）
【非特許文献３】Ｍａｇｇｉ，Ｇｅｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２６：９１１−９４４（１９９５）
【非特許文献４】Ｒｅｇｏｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．４６（１９９４）
【非特許文献５】Ｍａｇｇｉ  ａｎｄ  Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１８：３５１−３５５（１９９７）
【非特許文献６】Ｒｅｇｏｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．４６（４）：５５１−５５９（１９９４）
【非特許文献７】Ｌｏｎｇｍｏｒｅ  Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，ＤＮ＆Ｐ  ８（１）：５−２３（１９９５）
【非特許文献８】Ｇｉａｒｄｉｎａ，Ｇ．ｅｔ  ａｌ．Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１０（６）：９３９−９６０（２０００）
【非特許文献９】Ａｒｖａｎｔｉｓ，Ｌ．ＡＣＮＰ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ２００１
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【非特許文献２０】Ｓｈｉｒａｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ．Ｒｅｓ．７３９：７０−７８（１９９６）
【非特許文献２１】Ｒｕｐｎｉａｋ  ａｎｄ  Ｋｒａｍｅｒ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２０：１−１２（１９９９）
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【非特許文献２７】Ｒｏｉｌａ，Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ５０：１６３−１６７（１９９３）
【非特許文献２８】Ａｎｔｉｅｍｅｔｉｃ  Ｓｕｂｃｏｍｍｉｔｔｅｅ，Ａｎｎａｌｓ  Ｏｎｃｏｌ．９：８１１−８１９（１９９８）
【非特許文献２９】Ｐｉｅｄｉｍｏｎｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２６６：２７０−２７３（１９９３）
【非特許文献３０】Ｋｒａｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８１：１６４０−１６４５（１９９８）
【非特許文献３１】Ｒｕｐｎｉａｋ  ａｎｄ  Ｋｒａｍｅｒ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２０：１−１２（１９９９）
【非特許文献３２】Ｒｕｄｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１９：９３１−９３６（１９９６）
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【非特許文献３４】Ｃｏｃｑｕｙｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ３７：８３５−８４２（２００１）
【非特許文献３５】Ｎａｖａｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｌ．Ｍｅｄ．３４０：１９０−１９５（１９９９）
【非特許文献３６】Ｃａｍｐｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１９：１７５９−１７６７（２００１）
【非特許文献３７】Ｈｅｓｋｅｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１７：３３８−３４３（１９９９）
【非特許文献３８】Ｗａｓｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１５：８４−９４（１９９５）
【非特許文献３９】Ｔａｔｔｅｒｓａｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．３５：１１２１−１１２９（１９９６）
【非特許文献４０】Ｍｅｇｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３０２：６９６−７０９（２００２）
【非特許文献４１】Ｒｕｄｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１９：９３１−９３６（１９９４）
【非特許文献４２】Ｓａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４１７：２３１−２３７（２００１）
【非特許文献４３】Ｋａｍｐ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２９９：１０５−１１３（２００１）
【非特許文献４４】Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１１８：Ａ８４６（２０００）
【非特許文献４５】Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍ．Ｔｈｅｒ．６７：４１９−４２６（２０００）
【非特許文献４６】Ｊｕｌｉａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１１６：１１２４−１１３１（１９９９）
【非特許文献４７】Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２９９：１０５−１１３（２００１）
【非特許文献４８】Ｇａｕｄｒｅａｕ  ＆  Ｐｌｏｕｄｒｅ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．３５１：５９−６２（２００３）
【非特許文献４９】Ｔｏｎｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１２０：９３８−９４５（２００１）
【非特許文献５０】Ｏｋａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２９８：５５９−５６４（２００１）
【発明の開示】
【００２４】
発明の記述
本発明は、一般式（Ｉ）
【００２５】
【化１】
2008531659.tif 000003
【００２６】
［式中、
Ｒ２はＡｒ２、Ａｒ２−アルキル、ジ（Ａｒ２）アルキル、Ｈｅｔ１またはＨｅｔ１−アルキルであり、
Ｘは共有結合または式−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＲ３−の２価基であり、
ＱはＯまたはＮＲ３であり、
各Ｒ３は互いに独立して水素またはアルキルであり、
Ｒ１はＡｒ１、Ａｒ１−アルキルおよびジ（Ａｒ１）−アルキルの群から選択され、
ｎは０、１または２に相当する整数であり、
ｍは１または２に相当する整数であり、但しｍが２である場合にはｎは１であり、
Ｚは共有結合または式−ＣＨ２−もしくは＞Ｃ（＝Ｏ）の２価基であり、
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−および−ＯＣ（＝Ｏ）−の群から各々互いに独立して選択され、但し−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−および−ＯＣ（＝Ｏ）−の少なくとも一方が選択されそして＝ＯがＮ−原子に関してアルファ−位置にあり、
各Ａｌｋは互いに独立して共有結合；炭素数１〜６の２価の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和炭化水素基；または炭素数３〜６の環式の飽和もしくは不飽和炭化水素基を表わし、各々の基は場合により１個もしくはそれ以上の炭素原子上で１個もしくはそれ以上のフェニル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ホルミルおよびアミノ基で置換されていてもよく、
Ｙは共有結合または式−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−＞Ｃ＝ＣＨ−Ｒまたは＞Ｃ＝Ｎ−Ｒの２価基であり、ここでＲはＨ、ＣＮまたはニトロであり、
Ｌは水素、アルキル、アルケニル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、モノ−およびジ（アルキル）アミノ、モノ−およびジ（アルキルオキシカルボニル）アミノ、モノ−およびジ（アルキルカルボニル）アミノ、モノ−およびジ（Ａｒ３）アミノ、モノ−およびジ（Ａｒ３アルキル）アミノ、モノ−およびジ（Ｈｅｔ２）アミノ、モノ−およびジ（Ｈｅｔ２アルキル）アミノ、アルキルスルホニル、ノルボルニル、アダマンチル、トリシクロウンデシル、Ａｒ３、Ａｒ３−オキシ、Ａｒ３カルボニル、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ−オキシ、Ｈｅｔ２カルボニル並びにモノ−およびジ（Ｈｅｔ２カルボニル）アミノの群から選択され、
Ａｒ１は場合によりハロ、アルキル、シアノ、アミノカルボニルおよびアルキルオキシの群から各々互いに独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
Ａｒ２は各々が場合によりハロ、ニトロ、アミノ、モノ−およびジ（アルキル）アミノ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル並びにモノ−およびジ（アルキル）アミノカルボニルの群から各々互いに独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいナフタレニルまたはフェニルであり、
Ａｒ３は場合によりアルキルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、メタンスルホニル、Ａｒ１カルボニルオキシアルキル、Ａｒ１アルキルオキシカルボニル、Ａｒ１アルキルオキシアルキル、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ピリジニル、モルホリニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、モルホリニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、アミノおよびシアノの群から各々互いに独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいナフタレニルまたはフェニルであり、
Ｈｅｔ１はピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルの群から選択される単環式の複素環式基；またはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダニルおよびクロメニルの群から選択される二環式の複素環式基であり、ここで各単一および二環式の複素環式基は場合によりいずれかの原子上でハロ、オキソおよびアルキルの群から各々互いに独立して選択される１個もしくはそれ以上の基により置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２はピロリジニル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピラニル、ジオキソリル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、ジオキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、１Ｈ−ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニルおよびテトラゾリルの群から選択される単環式の複素環式基；
または２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン、オクタヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン、オクタビシクロヘプチル、ベンゾピペリジニル、キノリニル、キノキサリニル、インドリル、イソインドリル、クロマニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロイソベンゾフラニルまたはベンゾチエニルの群から選択される二環式の複素環式基であり、ここで各単一および二環式の複素環式基は場合によりいずれかの原子上でＡｒ１、Ａｒ１アルキル、Ａｒ１アルキルオキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ピペリジニル、ピロリル、チエニル、オキソ、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、Ａｒ１カルボニル、モノ−およびジ（アルキル）アミノアルキル、アルキルオキシアルキル並びにアルキルオキシカルボニルの群から選択される１個もしくはそれ以上の基により置換されていてもよく、
アルキルは炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基または炭素数３〜６の環式の飽和炭化水素基であり、各炭化水素基は場合により１個もしくはそれ以上の炭素原子上でフェニル、ハロ、トリハロメチル、アミノカルボニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ホルミルおよびアミノの群から選択される１個もしくはそれ以上の基で置換されていてもよく、そして
アルケニルは１〜６個の炭素原子を有し且つ１個もしくはそれ以上の不飽和結合を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の不飽和炭化水素基；または３〜６個の炭素原子を有し且つ１個もしくはそれ以上の不飽和結合を有する環式の不飽和炭化水素基であり、各炭化水素基は場合により１個もしくはそれ以上の炭素原子上でフェニル、ハロ、シアノ、オキソ、ヒ
ドロキシ、ホルミルおよびアミノの群から選択される１個もしくはそれ以上の基で置換されていてもよい］
に従う新規な置換されたオキサ−ジアザ−スピロ−［５．５］−ウンデカノン誘導体、それらの製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩、それらの立体化学的異性体形態、それらのＮ−オキシド形態およびそれらのプロドラッグに関する。
【００２７】
本発明は、さらに、薬品としての、一般式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩、その立体化学的異性体形態、そのＮ−オキシド形態およびそのプロドラッグにも関する。
【００２８】
本発明は、さらに、一般式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩、その立体化学的異性体形態、そのＮ−オキシド形態およびそのプロドラッグを含んでなる組成物、並びに本発明に従う該化合物および該組成物の製造方法にも関する。
【００２９】
本発明は、さらに、タキキニン介在症状の処置のための、特に統合失調症、嘔吐、不安症および鬱病、刺激性腸症候群（ＩＢＳ）、日周期リズム障害、子癇前症、侵害受容、疼痛、特に内臓および神経障害疼痛、膵臓炎、神経性炎症、喘息、慢性閉塞性肺疾病（ＣＯＰＤ）並びに排尿障害、例えば尿失禁の処置および／または予防のための、薬品の製造のための一般式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩、その立体化学的異性体形態の使用にも関する。
【００３０】
発明の詳細な記述
特に、本発明はスピロ−部分が以下の式（ｆ１）〜（ｆ５）
【００３１】
【化２】
2008531659.tif 000004
【００３２】
のいずれか１つに従う化学構造を有し、ここで全ての変項は式（Ｉ）の通りに定義されそして「ａ」は式（Ｉ）のピペリジニル−部分を示しそして「ｂ」は式（Ｉ）のＡｌｋ−Ｙ−Ａｌｋ−Ｌ−部分を示す、一般式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩、その立体化学的異性体形態、そのＮ−オキシド形態およびそのプロドラッグに関する。
【００３３】
より特に、本発明はスピロ−部分が式（ｆ１）または（ｆ２）
【００３４】
【化３】
2008531659.tif 000005
【００３５】
を有し、ここで変項は式（Ｉ）の通りに定義されそして「ａ」は式（Ｉ）のピペリジニル−部分を示しそして「ｂ」は式（Ｉ）のＡｌｋ−Ｙ−Ａｌｋ−Ｌ−部分を示す一般式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩、その立体化学的異性体形態、そのＮ−オキシド形態およびそのプロドラッグに関する。
【００３６】
より特に、本発明は、ｍおよびｎが１に相当する式（Ｉ）に従う化合物に関する下記式
【００３７】
【化４】
2008531659.tif 000006
【００３８】
のいずれかで例示されるような、Ｒ１がベンジルであり且つ２−位置に結合されるかまたはＲ１がフェニルであり且つ３−位置に結合される一般式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩、その立体化学的異性体形態、そのＮ−オキシド形態およびそのプロドラッグに関する。
【００３９】
より特に、本発明はＲ２−Ｘ−（Ｃ＝Ｑ）−部分が３，５−ジ−（トリフルオロメチル）フェニルカルボニルである一般式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩、その立体化学的異性体形態、そのＮ−オキシド形態およびそのプロドラッグに関する。
【００４０】
より特に、本発明はｍおよびｎが両方とも１に相当する一般式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩、その立体化学的異性体形態、そのＮ−オキシド形態およびそのプロドラッグに関する。
【００４１】
より特に、本発明はＺが共有結合である一般式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩、その立体化学的異性体形態、そのＮ−オキシド形態およびそのプロドラッグに関する。
【００４２】
より特に、本発明はＹが共有結合または−Ｃ（＝Ｏ）−である一般式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩、その立体化学的異性体形態、そのＮ−オキシド形態およびそのプロドラッグに関する。
【００４３】
より特に、本発明は各Ａｌｋが互いに独立して共有結合または−ＣＨ２−である一般式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩、その立体化学的異性体形態、そのＮ−オキシド形態およびそのプロドラッグに関する。
【００４４】
より特に、本発明はＬが水素、イソプロピル、ペンチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、フラニル、チエニル、チアジアゾリル、フェニル、ピリジニルおよびピラジニルの群から選択される一般式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩、その立体化学的異性体形態、そのＮ−オキシド形態およびそのプロドラッグに関する。好ましくは、Ｌはシクロプロピルである。
【００４５】
より特に、本発明は
Ｒ２が場合により１、２もしくは３個のハロアルキル置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｘが共有結合であり、
ＱがＯであり、
Ｒ１がフェニルまたはベンジルであり、
ｎが１に相当する整数であり、
ｍが１に相当する整数であり、
Ｚが共有結合であり、
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４が−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−および−ＯＣ（＝Ｏ）−の群から各々互いに独立して選択され、但し−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−および−ＯＣ（＝Ｏ）−の少なくとも一方が選択されそして＝ＯがＮ−原子に関してアルファ−位置にあり、ｔが０に相当する整数であり、
各Ａｌｋが互いに独立して共有結合または炭素数１〜２の２価の直鎖状の飽和炭化水素基を表わし、
Ｙが共有結合または式−Ｃ（＝Ｏ）−の２価基であり、
Ｌが水素、アルキル、Ａｒ３およびＨｅｔ２の群から選択され、
Ａｒ３が場合によりアルキル、ハロおよびヒドロキシの群から選択される置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｈｅｔ２がテトラヒドロフラニル、ピロリル、フラニル、チエニル、チアジアゾリル、ピリジニル、およびピラジニルの群から選択される単環式の複素環式基であり、ここで各単環式の複素環式基が場合によりいずれかの原子上で１個もしくはそれ以上のアルキル−基で置換されていてもよく、そして
アルキルが炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基または炭素数３〜６の環式の飽和炭化水素基である
一般式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩、その立体化学的異性体形態、そのＮ−オキシド形態およびそのプロドラッグに関する。
【００４６】
より特に、本発明は本願において、特に表のいずれか１つに、特に表１〜２のいずれか１つに、記載されている化合物番号１．４を有する一般式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩、その立体化学的異性体形態、そのＮ−オキシド形態およびそのプロドラッグに関する。
【００４７】
本願の枠内では、アルキルは炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、ヘキシルとして定義され、アルキルはさらに炭素数３〜６の１価の環式飽和炭化水素基、例えばシクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルも定義する。アルキルの定義はまた、場合により１個もしくはそれ以上の炭素原子上で１個もしくはそれ以上のフェニル、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ホルミルおよびアミノ基で置換されていてもよいアルキル基、例えばヒドロキシアルキル、特にヒドロキシメチルおよびヒドロキシエチル、並びにポリハロアルキル、特にジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルも含んでなる。
【００４８】
この出願の枠内で、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを総称する。
【００４９】
この出願の枠内で、「本発明に従う化合物」は一般式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩、その立体化学的異性体形態、そのＮ−オキシド形態およびそのプロドラッグを意味する。
【００５０】
本願の枠内で、特に式（Ｉ）における部分Ａｌｋａ−Ｙ−Ａｌｋｂ中で、該部分の２個もしくはそれ以上の連続する元素が共有結合を示す場合には、１個の共有結合が示される。例えば、ＡｌｋａおよびＹの両方が共有結合を示しそしてＡｌｋｂが−ＣＨ２−である場合には、部分Ａｌｋａ−Ｙ−Ａｌｋｂは−ＣＨ２−を示す。同様に、Ａｌｋａ、ＹおよびＡｌｋｂがそれぞれ共有結合を示し且つＬがＨを示す場合には、部分Ａｌｋａ−Ｙ−Ａｌｋｂ−Ｌは−Ｈを示す。
【００５１】
製薬学的に許容可能な塩は式（Ｉ）に従う化合物が形成しうる治療的に活性な無毒の酸付加塩形態を含んでなると定義される。該塩は式（Ｉ）に従う化合物の塩基形態を適当な酸、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、特に塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸および燐酸；有機酸、例えば酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、琥珀酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸およびパモ酸で処理することにより得られうる。
【００５２】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）に従う化合物は適当な有機および無機塩基を用いる処理によりそれらの治療的に活性な無毒の金属またはアミン付加塩類に転化することもできる。適する塩基塩形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、特にリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウム塩、有機塩基、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンとの塩、ヒブラミン塩、並びにアミノ酸、例えばアルギニンおよびリシンとの塩を含んでなる。
【００５３】
逆に、該塩形態を適当な塩基または酸を用いる処理により遊離形態に転化することもできる。
【００５４】
本願の枠内で使用される用語である付加塩は式（Ｉ）に従う化合物並びにその塩が形成しうる溶媒和物も含んでなる。そのような溶媒和物は、例えば、水和物およびアルコレートである。
【００５５】
式（Ｉ）に従う化合物のＮ−オキシド形態は、１個もしくは数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシド、特に１個もしくはそれ以上の第三級窒素（例えばピペラジニルまたはピロリジニル基のもの）がＮ−酸化されているＮ−オキシドに酸化されている式（Ｉ）の化合物を含んでなることを意味する。そのようなＮ−オキシドは当業者によりいずれかの発明的な技術なしに容易に得ることができそしてそれらは人間の体内での吸収時に酸化により生成する代謝産物であるためそれらは明らかに式（Ｉ）に従う化合物の変種である。一般的に知られているように、酸化は通常は薬品代謝に関連する第一段階である（Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７７，ｐａｇｅｓ  ７０−７５）。これも一般的に知られているように、化合物の代謝産物形態も化合物自体の代わりに多分同じ効果で人間に投与することができる。
【００５６】
本発明に従う化合物は少なくとも２個の酸化可能な窒素（第三級アミン部分）を有する。従って、Ｎ−オキシド類は人間の代謝産物の中で生成するようである。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物は３価窒素をそのＮ−オキシド形態に転化するための当該技術で既知の工程に従い対応するＮ−オキシド形態に転化することができる。該Ｎ−酸化反応は一般的には、式（Ｉ）の出発物質を適当な有機または無機過酸化物と反応させることにより行うことができる。適当な無機過酸化物は、例えば、過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含んでなり；適当な有機過酸化物はペルオキシ酸類、例えば、ベンゼンカルボペルオキソ酸またはハロ置換されたベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸類、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロ過酸化物、例えばｔｅｒｔ−ブチルヒドロ過酸化物を含んでなる。適する溶媒は、例えば、水、低級アルカノール類、例えばエタノールなど、炭化水素類、例えばトルエン、ケトン類、例えば２−ブタノン、ハロゲン化された炭化水素類、例えばジクロロメタン、並びにそのような溶媒の混合物である。
【００５８】
以上で使用された用語「立体化学的異性体形態」は式（Ｉ）の化合物が有しうる全ての可能な異性体形態を定義する。別に挙げられるかまたは指示されない限り、化合物の化学的定義はその表示を有する全ての可能な立体化学的異性体形態の混合物を示し、該混合物は基本的分子構造の全てのジアステレオマー類およびエナンチオマー類を含有する。より特に、ステレオジェン中心はＲ−またはＳ−立体配置を有することができ、２価の環式の（部分的）飽和基はシス−またはトランス−立体配置のいずれかを有することができる。二重結合を包含する化合物は該二重結合においてＥまたはＺ−立体化学性を有することができる。式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体形態は本発明の範囲内に包括されることが明らかに意図される。
【００５９】
ＣＡＳ命名転換法に従い、既知の絶対的な立体配置の２つのステレオジェン中心が分子内に存在する場合には、ＲまたはＳ記述は（カーン−インゴールド−プレログ（Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ）配列則に基づき）最も数が少ないキラル中心に対して指定される。Ｒ＊およびＳ＊はそれぞれ決められていない絶対的立体配置を有する光学的に純粋なステレオジェン中心を示す。「α」および「β」が使用される場合には、最も少ない環数を有する環系内の非対称性炭素原子上の最高優先置換基の位置は常に環系により決められる中間面の「α」位置に任意にある。対比原子上の最高優先置換基の位置に関する環系内の他の非対称性炭素原子上の最高優先置換基（式（Ｉ）に従う化合物内の水素原子）の位置は、それが環系により決められる中間面の同じ側にあるなら、「α」と命名され、或いは環系により決められる中間面の他の側にあるなら、「β」と命名される。
【００６０】
式（Ｉ）に従う化合物およびある種の中間化合物はそれらの構造内に少なくとも２個のステレオジェン中心を有する。
【００６１】
本発明は、インビボで分解して本発明に従う化合物を生ずる本発明に従う薬理学的に活性な化合物の誘導体化合物（一般的に「プロ−ドラッグ」と称する）も含んでなる。プロ−ドラッグは一般的に（必ずしも常にではないが）それらが分解してなる化合物より低い効力を有する。プロ−ドラッグは、所望する化合物がその投与を困難にするかまたは無効にするような化学的または物理的性質を有する時に、特に有用である。例えば、所望する化合物が微溶性であったり、それが粘膜内皮を越えて少ししか移送できなかったり、またはそれが望ましくない短い血漿半減期を有することもある。プロ−ドラッグに関するさらなる論議はＳｔｅｌｌａ，Ｖ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，１９８５，ｐｐ．１１２−１７６、およびＤｒｕｇｓ，１９８５，２９，ｐｐ．４５５−４７３に見ることができる。
【００６２】
本発明に従う薬理学的に活性な化合物のプロ−ドラッグ形態は、一般的には、エステル化またはアミド化された酸基を有する式（Ｉ）に従う化合物、それらの製薬学的に許容可
能な酸または塩基付加塩、それらの立体化学的異性体形態およびそれらのＮ−オキシド形態であろう。そのようなエステル化された酸基には式−ＣＯＯＲｘの基が包含され、ここでＲｘはＣ１−６アルキル、フェニル、ベンジルまたは以下の基：
【００６３】
【化５】
2008531659.tif 000007
【００６４】
の１つである。アミド化された基は式−ＣＯＮＲｙＲｚの基を包含し、ここでＲｙはＨ、Ｃ１−６アルキル、フェニルまたはベンジルでありそしてＲｚは−ＯＨ、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニルまたはベンジルである。アミノ基を有する本発明に従う化合物はケトンまたはアルデヒド、例えばホルムアルデヒドを用いて誘導化してマンニッヒ塩基を生成することができる。この塩基は水溶液中で一次速度則で加水分解するであろう。
【００６５】
下記の方法で製造される式（Ｉ）の化合物はエナンチオマー類のラセミ混合物の形態で合成することができ、それらは当該技術で既知の分解工程に従い互いに分離することができる。式（Ｉ）のラセミ化合物は適当なキラル酸との反応により対応するジアステレオマー塩形態に転化することができる。該ジアステレオマー塩形態を引き続き、例えば、選択的または分別結晶化により分離し、そしてエナンチオマー類がそこからアルカリにより遊離される。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー形態を分離する別の方法はキラル静止相を使用する液体クロマトグラフィーを包含する。該純粋な立体化学的異性体形態は、反応が立体特異的に起きる限り、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体形態から誘導することもできる。好ましくは、特異的な立体異性体が所望される場合には、該化合物は立体特異的な製造方法により合成されるであろう。これらの方法は有利にはエナンチオマー的に純粋な出発物質を使用するであろう。
【００６６】
薬理学
物質Ｐおよび他のタキキニン類は種々の生物学的作用、例えば疼痛伝達（侵害受容）、神経性炎症、平滑筋収縮、血漿蛋白質溢出、血管拡張、分泌、肥満細胞脱顆粒反応、並びに免疫系の活性化に関与する。多くの疾病は、特定細胞、例えば胃腸管、無髄一次性感覚求心性ニューロン、交感神経および副交感神経ニューロン並びに非ニューロン細胞タイプのニューロン叢内の細胞、内の物質Ｐおよび他のニューロキニン類の過剰放出による、ニューロキニン受容体、特にＮＫ１受容体、の活性化により発生するようである（ＤＮ＆Ｐ  ８（１）：５−２３（１９９５）およびＬｏｎｇｍｏｒｅ  Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｎｅｕｒｏｋｉｎｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ”Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ４６（４）：５５１−５９９（１９９４））。
【００６７】
本発明の化合物はニューロキニン−介在効果、特にＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３受容体により介在されるもの、の有効な抑制剤であり、従ってインビトロで豚冠状動脈の物質Ｐで誘発される弛緩の拮抗作用により示されるようにニューロキニン拮抗物質として、特に物質Ｐ拮抗物質として指示できる。人間、モルモットおよびアレチネズミのニューロキニン受容体に関する本化合物の結合親和力はインビトロで３Ｈ−物質−Ｐを放射配位子として使用する受容体結合試験でも測定できる。当該化合物は、例えばモルモットにおける物質Ｐ−誘発性血漿溢出の拮抗作用またはフェレットにおける薬品−誘発性嘔吐の拮抗作用により証明されるようにインビトロで物質−Ｐ拮抗作用活性も示す（Ｗａｓｔｏｎ  ｅｔ
ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１５：８４−９４（１９９５））。
【００６８】
ニューロキニン受容体を遮断することによる、そして特にＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３受容体を遮断することによる、タキキニン類の作用に拮抗作用するそれらの能力を鑑みて、本発明に従う化合物は薬品として、特にタキキニン−介在症状の予防および治療処置において有用である。特に、本発明に従う化合物はタキキニン−介在症状の予防および治療処置において経口活性な中枢浸透性薬品として有用である。
【００６９】
より特に、実験部分の表からわかるように、ある種の化合物が組み合わせＮＫ１／ＮＫ２拮抗作用活性および組み合わせＮＫ１／ＮＫ２／ＮＫ３拮抗作用活性を示すことが見出された。
【００７０】
本発明は従って、薬品としての使用のための、一般式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩、その立体化学的異性体形態、そのＮ−オキシド形態およびそのプロドラッグに関する。
【００７１】
本発明は、タキキニン介在症状の、予防もしくは治療のいずれかまたは両方のための、薬品の製造のための、一般式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩、その立体化学的異性体形態、そのＮ−オキシド形態およびそのプロドラッグの使用にも関する。
【００７２】
本発明に従う化合物はＣＮＳ疾患、特に分裂情動障害、鬱病、不安障害、ストレス−関連障害、睡眠障害、認知障害、人格障害、摂食障害、神経変性疾病、嗜癖障害、気分障害、性機能不全症、内臓疼痛および他のＣＮＳ−関連症状、炎症、アレルギー障害、嘔吐、胃腸管障害、特に刺激性腸症候群（ＩＢＳ）、皮膚障害、血管痙攣疾病、線維形成およびコラーゲン疾病、免疫増進または抑制に関連する障害、リウマチ疾病、並びに体重調節の処置において有用である。
【００７３】
特に、本発明に従う化合物は、躁病タイプ、鬱病タイプおよび混合タイプの分裂情動障害；妄想、分裂、緊張型、未分化および残存統合失調症；統合失調症形態障害；妄想障害；短期精神病性障害；共有精神病性障害；物質−誘発性精神病性障害；並びにその他に特定されない精神病性障害を包含する、種々の原因から生ずる分裂情動障害の処置または予防において有用である。
【００７４】
特に、本発明に従う化合物は、精神病性特徴、緊張型特徴、メランコリー特徴、非定型特徴または分娩後開始を伴うまたは伴わない、そして、再発事象の場合には、季節パターンを伴うまたは伴わない、双極性鬱病；単極性鬱病；単発性または再発性の主要な鬱病事象を包含するが、それらに限定されない鬱病の処置または予防において有用である。「主要な鬱病障害」の用語に包括される他の気分障害は、早期または後期開始性で非定型特徴を伴うまたは伴わない気分変調；双極性Ｉ障害；双極性ＩＩ障害；循環気質障害；再発性の短期鬱病障害；混合情動障害；神経性鬱病；外傷後ストレス障害および社会恐怖症；早期もしくは後期開始性のまたは鬱気分を伴うアルツハイマータイプの認知症；鬱気分を伴う血管性認知症；物質−誘発性の気分障害、例えばアルコール、アンフェタミン類、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイド類、フェンシクリジン、鎮痛剤、睡眠剤、不安解消剤および他の物質により誘発される気分障害；鬱タイプの分裂情動障害；並びに鬱気分を伴う調整障害を包含する。主要な鬱障害は心筋梗塞、糖尿病、早期流産または後期流産を包含するがそれらに限定されない一般的な医学的症状からも生じうる。
【００７５】
特に、本発明に従う化合物は、パニック発作、広場恐怖症；広場恐怖症を伴わないパニック障害；パニック障害歴のない広場恐怖症；特定恐怖症；社会恐怖症；強迫障害；外傷後ストレス障害；急性ストレス障害；普遍的不安障害；一般的な医学的症状による不安障害；物質−誘発性不安障害；および他に特定されない不安障害を包含するがそれらに限定されない不安障害の処置または予防において有用である。
【００７６】
特に、本発明に従う化合物は、急性ストレス反応；調整障害、例えば短期の鬱反応および長期の鬱反応；混合不安および鬱反応；他の感情の主要な混乱を伴う調整障害；主要な行動混乱を伴う調整障害；感情および行動の混合混乱を伴う調整障害；他に特定される主要な徴候を伴う調整障害；および重篤なストレスに対する他の反応を包含するがそれらに限定されないストレス−関連障害の処置または予防において有用である。
【００７７】
特に、本発明に従う化合物は、一次性睡眠障害としてのジソムニア（ｄｙｓｏｍｎｉａ）および／またはパラソムニア（ｐａｒａｓｏｍｎｉａｓ）；不眠症；睡眠時無呼吸症；ナルコレプシー；日周期リズム障害；他の精神障害に関連する睡眠障害；一般的な医学的症状による睡眠障害；および物質−誘発性睡眠障害を包含するがそれらに限定されない睡眠障害の処置または予防において有用である。
【００７８】
特に、本発明に従う化合物は、認知症；他に特定されない健忘障害および認知障害、特に鬱障害、病変、外傷、感染症、血管障害、トキシン類、無酸素症、ビタミン不足またはエンドクリン障害により引き起こされる認知症；早期もしくは後期開始性のまたは鬱気分を伴うアルツハイマータイプの認知症；エイズ−関連認知症またはアルコールもしくはチアミン不足の他の原因により引き起こされる健忘障害、単純ヘルペス脳炎および他の縁脳炎による両側性の一時的な葉損傷、無酸素症／高血糖症／重篤な痙攣および手術に副次的なニューロン損失、変性障害、血管障害または第三脳室周辺病理学を包含するがそれらに限定されない認知障害の処置または予防において有用である。さらに、本発明に従う化合物は認知および／または記憶欠損を伴わない健康な人間における記憶および／または認知増強剤としても有用である。
【００７９】
特に、本発明に従う化合物は、妄想人格障害；分裂病質人格障害；分裂タイプ人格障害；反社会的人格障害；境界線人格障害；演技性人格障害；ナルシシスム性人格障害；回避性人格障害；依存性人格障害；強迫人格障害および他に特定されない人格障害を包含するがそれらに限定されない人格障害の処置または予防において有用である。
【００８０】
特に、本発明に従う化合物は、神経性食欲不振；非定型神経性食欲不振；神経性大食；非定型神経性大食；他の心理的混乱を伴う過食；他の心理的混乱を伴う吐き気；および特定されない摂食障害を包含するがそれらに限定されない摂食障害の処置または予防においても有用である。
【００８１】
特に、本発明に従う化合物は、アルツハイマー病；ハンチントン舞踏病；クロイツフェルド−ヤコブ病；ピック病；脱髄障害、例えば多発性硬化症およびＡＬＳ；他のニューロパシーおよび神経痛；多発性硬化症；筋委縮性側索硬化症；発作並びに頭部外傷を包含するがそれらに限定されない神経変性疾病の処置または予防においても有用である。
【００８２】
特に、本発明に従う化合物は、生理学的依存性を伴うまたは伴わない、特に物質がアルコール、アンフェタミン類、アンフェタミン−類似物質、カフェイン、コカイン、幻覚剤、吸入剤、ニコチン、オピオイド類（例えば大麻、ヘロインおよびモルヒネ）、フェンシクリジン、フェンシクリジン−類似化合物、鎮静−催眠剤、ベンゾジアゼピン類および／または他の物質である時の物質依存症または乱用を包含するがそれらに限定されない嗜癖障害の処置または予防においても有用であり、特に上記物質からの停止およびアルコール停止せん妄を処置するために有用である。
【００８３】
特に、本発明に従う化合物は、特にアルコール、アンフェタミン類、カフェイン、大麻
、コカイン、幻覚剤、吸入剤、ニコチン、オピオイド類、フェンシクリジン、鎮静剤、催眠剤、不安解消剤および他の物質により誘発される気分障害の処置または予防においても有用である。
【００８４】
特に、本発明に従う化合物は、性欲障害；性刺激障害；オルガスム障害；性痛障害；一般的な医学的症状による性機能不全；物質−誘発性の性機能不全および他に特定されない性機能不全を包含するがそれらに限定されない性機能不全の処置または予防においても有用である。
【００８５】
特に、本発明に従う化合物は、外傷性疼痛、例えば手術後疼痛；外傷性剥離疼痛、例えば上腕叢；慢性疼痛、例えば骨−リウマチ性または乾癬性関節炎において発生するような関節炎疼痛；ニューロパシー疼痛、例えばヘルペス後神経痛、三叉神経痛、分節性または肋間神経痛、線維筋肉痛、カウザルギー、末梢ニューロパシー、糖尿病性ニューロパシー、化学療法−誘発性ニューロパシー、エイズ関連ニューロパシー、後頭神経痛、膝神経痛、舌咽神経痛、交感神経反射性ジストロフィーおよび幻肢疼痛；種々の形態の頭痛、例えば片頭痛、急性または慢性の緊張型頭痛、側頭下顎疼痛、上顎洞疼痛および群発性頭痛；歯痛；癌疼痛；内臓疼痛；胃腸疼痛；神経エントラップメント（ｅｎｔｒａｐｍｅｎｔ）疼痛；スポーツ損傷疼痛；月経困難症；月経疼痛；髄膜炎；クモ膜炎；粘膜骨格疼痛；下部背中疼痛、例えば脊椎狭窄症、落下した円板、坐骨神経痛、アンギナ、強直性脊椎分離症；痛風；火傷；瘢痕疼痛；痒み；および視床疼痛、例えば発作後視床疼痛、を包含するがそれらに限定されない疼痛の処置または予防においても有用である。
【００８６】
特に、本発明に従う化合物は、以下の他のＣＮＳ−関連症状：運動不能症、運動不能性−硬化症候群、ジスキネジーおよび投薬−誘発性パーキンソン振せん麻痺、ジル・ド・ラ・ツレット症候群およびその徴候、振せん、舞踏病、ミオクロヌス、チックおよびジストニー、注意不足／過活動障害（ＡＤＨＤ）、パーキンソン病、薬品−誘発性振せん麻痺、脳炎後振せん麻痺、進行性核上麻痺、多系統委縮症、皮質延髄退化、振せん麻痺−ＡＬＳ認知合併症および大脳基底核石灰化、無休止および動揺を包含する認知症および精神遅滞における行動混乱および行動障害、ピラミッド外運動障害、ダウン症候群並びにアカシジアの処置または予防においても有用である。
【００８７】
特に、本発明に従う化合物は、喘息、インフルエンザ、慢性気管支炎および慢性関節リウマチにおける炎症症状；クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾病および非−ステロイド性抗炎症薬品誘発性損傷を包含するがそれらに限定されない胃腸管内の炎症症状；皮膚の炎症症状、例えばヘルペスおよび湿疹；膀胱の炎症症状、例えば膀胱炎および逼迫失禁；眼および歯の炎症、並びに膵臓炎、特に慢性および急性膵臓炎、を包含するがそれらに限定されない炎症の処置または予防においても有用である。
【００８８】
特に、本発明に従う化合物は、例えば蕁麻疹の如くであるが限定されない皮膚のアレルギー障害、および例えば鼻炎の如くであるが限定されない気道のアレルギー障害を包含するがそれらに限定されないアレルギー障害の処置または予防においても有用である。
【００８９】
特に、本発明に従う化合物は、急性嘔吐、遅延嘔吐および予測嘔吐；薬品、例えば癌化学療法剤、例えばアルキル化剤、例えばシクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、カルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、ロムスチン（ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）およびクロランブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）；細胞毒性抗生物質、例えばダクチノマイシン（ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ミトマイシン−Ｃ（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ−Ｃ）およびブレオマイシン（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ）；抗代謝剤、例えばシタラビン（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）、メトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）および５−フルオロウラシル（５−ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ）；ビンカ・アルカロイド類、例えばエトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）、ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）およびビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）；並びに他の薬品、例えばシスプラチン、ダカルバジン（ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ）、プロカルバジン（ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ）およびヒドロキシウレア；並びにそれらの組み合わせにより誘発される嘔吐；放射線疾病；例えば癌の処置における、放射線療法；毒物；トキシン類、例えば代謝障害により或いは感染症、例えば胃炎、により引き起こされるかまたは細菌もしくはウイルス胃腸炎中に放出されるトキシン類；妊娠；前庭障害、例えば運動疾病、眩暈、眩暈感およびメヌエル病；手術後疾病；胃腸閉塞症；低下した胃腸運動；内臓疼痛、例えば心筋梗塞または腹膜炎；片頭痛；上昇した頭蓋内圧力；低下した頭蓋内圧力（例えば高所病）；オピオイド鎮痛薬、例えばモルヒネ；胃−食道還流疾病；酸性消化障害；食品または飲み物の過剰耽溺；酸性胃；胃の不快感；胸やけ（ｗａｔｅｒｂｒａｓｈ）／逆流；胸やけ（ｈｅａｒｔｂｕｒｎ）、例えば偶発的胸やけ、夜間胸やけおよび食事誘発性胸やけ；並びに消化不良を包含するがそれらに限定されない嘔吐、すなわち悪心、むかつきおよび吐き気、の処置または予防においても有用である。
【００９０】
特に、本発明に従う化合物は、刺激性腸症候群（ＩＢＳ）を包含するがそれらに限定されない胃腸障害、皮膚障害、例えば乾癬、掻痒症および日焼け；血管痙攣疾病、例えばアンギナ、血管性頭痛およびレイナウド病、大脳虚血、例えばくも膜下出血後の大脳血管痙攣；線維形成およびコラーゲン疾病、例えば硬皮症および好酸性肝蛭症；免疫増進または抑制に関連する障害、例えば全身的紅斑性狼瘡およびリウマチ疾病、例えば結合組織炎；咳；並びに肥満症を包含する体重調節の処置または予防においても有用である。
【００９１】
最も特別には、本発明に従う化合物は統合失調症、嘔吐、不安症および鬱病、刺激性腸症候群（ＩＢＳ）、日周期リズム障害、子癇前症、侵害受容、疼痛、特に内臓および神経障害疼痛、膵臓炎、神経性炎症、喘息、慢性閉塞性肺疾病（ＣＯＰＤ）並びに排尿障害、例えば尿失禁の処置および／または予防のための薬品の製造のために有用である。
【００９２】
本発明はまた、投与を必要とする人間に有効量の本発明に従う化合物、特に式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩類、その立体化学的異性体形態、そのＮ−オキシド形態並びにそのプロドラッグ類を投与することを含んでなる統合失調症、嘔吐、不安症および鬱病、刺激性腸症候群（ＩＢＳ）、日周期リズム障害、子癇前症、侵害受容、疼痛、特に内臓および神経障害疼痛、膵臓炎、神経性炎症、喘息、慢性閉塞性肺疾病（ＣＯＰＤ）並びに排尿障害、例えば尿失禁の処置および／または予防方法にも関する。
【００９３】
本発明はまた、製薬学的に許容可能な担体および、活性成分としての、治療的に有効な量の本発明に従う化合物、特に式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩、その立体化学的異性体形態、そのＮ−オキシド形態およびそのプロドラッグを含んでなる製薬学的組成物にも関する。
【００９４】
本発明に従う化合物、特に式（Ｉ）に従う化合物、それらの製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩、それらの立体化学的異性体形態、それらのＮ−オキシド形態並びにそれらのプロドラッグ、またはそれらのいずれかの副群もしくは組み合わせを投与目的のための種々の製薬学的形態に調合することができる。適切な組成物として、全身投与薬品用に一般的に使用されている全ての組成物が挙げられる。本発明の製薬学的組成物を製造するためには、活性成分としての場合により付加塩形態であってもよい有効量の特定化合物を製薬学的に許容可能な担体との密な混合物の中で組み合わせ、この担体は投与に望ましい調剤の形態に依存して広範囲の形態をとりうる。これらの製薬学的組成物は、特に、経口、直腸、経皮、非経口的注射または吸入投与のために、適当な単位薬用量形態が望ましい。例えば、組成物を経口薬用量形態で製造する際には、一般的な製薬薬学的媒体のいずれか、例えば、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および液剤の如き経口液体調剤の場合の水、グリコール類、油類、アルコール類など；または散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合の固体担体、例えば澱粉、糖類、カオリン、希釈剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤など、を使用することができる。それらの投与の容易さのために、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口薬用量単位形態であり、その場合にはもちろん固体の製薬学的担体が使用される。非経口的組成物のためには、担体は一般的に少なくとも大部分が殺菌水を含んでなるが、例えば溶解を助けるための他の成分を含むことができる。例えば、担体が食塩水溶液、グルコース溶液または食塩水およびグルコース溶液の混合物を含んでなる注射液剤を製造することができる。注射懸濁剤を製造することもでき、その場合には適当な液体担体、懸濁化剤などを使用することができる。使用直前に液体形態調剤に転化されることが意図される固体形態調剤も包含される。皮下投与に適する組成物では、担体は浸透促進剤および／または適当な湿潤剤を、場合により少割合のいずれかの性質の適当な添加剤と組み合わせて、含んでなり、この添加剤は皮膚に有意な悪影響をもたらさない。該添加剤は皮膚に対する投与を促進させることができおよび／または所望する組成物の製造を助けうる。これらの組成物は種々の方法で、例えば経皮パッチ剤として、滴下剤として、軟膏剤として投与することができる。
【００９５】
上記の製薬学的組成物を投与の容易さおよび薬用量の均一性のために単位薬用量形態に調合することが特に有利である。ここで使用される単位薬用量形態は、各々が予め決められた量の所望する治療効果を生ずるように計算された活性成分を必要な製薬学的担体と一緒に含有する単位薬用量として適する物理的に分離している単位をさす。そのような単位薬用量形態の例は、錠剤（刻み目付きまたはコーティング錠剤）、カプセル剤、丸剤、散剤、散剤パケット剤、ウェファー剤、坐剤、注射液剤もしくは懸濁剤など、並びにそれらの分離された複数分である。
【００９６】
本発明に従う化合物は経口的に有効な、主として中枢活性性のＮＫ−拮抗物質であるため、該化合物を含んでなる経口投与のための製薬学的組成物が特に有利である。
【００９７】
合成
本発明に従う化合物は一般的に連続的段階により製造することができ、それらの各々は当業者に既知である。
【００９８】
式（Ｉａ）の最終化合物は、式（ＩＩａ）の中間化合物を１，１’−カルボニルジイミダゾールと反応させることにより簡便に製造される。反応を、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタンの中で行うことができる。反応は簡便には室温で行われる。
【００９９】
【化６】
2008531659.tif 000008
【０１００】
式（Ｉｂ）の最終化合物は、式（ＩＩｂ）の中間化合物を式（ＩＩＩ）の中間化合物で還元的にＮ−アルキル化することにより製造することができる。該還元的Ｎ−アルキル化は、反応−不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン、エタノールもしくはトルエンまたはそれらの混合物の中で、そして適当な還元剤、ホウ水素化物、例えばホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウムまたはホウ水素化トリアセトキシの存在下で行うことができる。ホウ水素化物が還元剤として使用される場合には、錯体−生成剤、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，１９９０，５５，２５５２−２５５４に記載されているようなイソプロピル酸チタン（ＩＶ）、を使用することが簡便である。還元剤としての水素を適当な触媒、例えば、木炭上パラジウムまたは木炭上白金と組み合わせて使用することも簡便である。水素が還元剤として使用される場合には、脱水剤、例えばアルミニウムｔｅｒｔ−ブトキシド、を反応混合物に加えることが有利でありうる。反応物および反応生成物中のある種の官能基の望ましくないさらなる水素化を防止するために、適当な触媒毒、例えば、チオフェンまたはキノリン−硫黄、を加えることも有利でありうる。撹拌並びに場合により使用される高められた温度および／または圧力が反応速度を高めうる。
【０１０１】
【化７】
2008531659.tif 000009
【０１０２】
Ａｌｋ−Ｙ−Ａｌｋ−Ｌ−部分がベンジルである最終化合物の製造が特に有利である。該最終化合物は薬理学的に活性でありそして例えば水素を還元剤として適当な触媒、例えば木炭上パラジウムまたは木炭上白金、と組み合わせて使用する還元的水素化によりＡｌｋ−Ｙ−Ａｌｋ−Ｌ−部分が水素である式（Ｉ’）に従う最終化合物に転化することができる。生じる本発明に従う最終化合物を次に当該技術で既知の転換法、例えばアシル化およびアルキル化により式（Ｉ）に従う他の化合物に転化することもできる。
【０１０３】
【化８】
2008531659.tif 000010
【０１０４】
特に、式（Ｉｃ）の最終化合物は式（Ｉ’）の最終化合物を式（ＩＶ）［式中、Ｗ１は適当な脱離基、例えば、ハロゲン、例えばクロロもしくはブロモ、またはスルホニルオキシ脱離基、例えばメタンスルホニルオキシもしくはベンゼンスルホニルオキシである］の中間化合物と反応させることにより製造することができる。反応は、反応−不活性溶媒、例えば塩素化された炭化水素、例えばジクロロメタン、またはケトン、例えばメチルイソブチルケトンの中で、そして適当な塩基、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムまたはトリエチルアミン、の存在下で行うことができる。撹拌が反応速度を高めうる。反応は簡便には室温および還流温度の間の範囲にわたる温度において行うことができる。
【０１０５】
【化９】
2008531659.tif 000011
【０１０６】
或いは、式（Ｉｄ）の最終化合物は式（Ｉ’）の最終化合物を式（Ｖ）のカルボン酸と反応させることによっても製造することができる。反応は、反応−不活性溶媒、例えば塩素化された炭化水素、例えばジクロロメタンの中で、適当な塩基、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムまたはトリエチルアミンの存在下でそして活性化剤、例えばＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＣＤＩ（カルボニルジイミダゾール）およびＥＤＣＩの存在下で行うことができる。撹拌が反応速度を高めうる。反応は簡便には室温および還流温度の間の範囲にわたる温度において行うことができる。
【０１０７】
【化１０】
2008531659.tif 000012
【０１０８】
式（Ｉｅ）の最終化合物は式（ＶＩ）［式（ＶＩ）中で、Ｗ２は適当な脱離基、例えば、ハロゲン、例えばクロロもしくはブロモ、またはスルホニルオキシ脱離基、例えばメタンスルホニルオキシもしくはベンゼンスルホニルオキシ、である］の化合物を用いる式（Ｉ’）の最終化合物のアルキル化により製造することができる。反応は、反応−不活性溶媒、例えば塩素化された炭化水素、例えばジクロロメタン、アルコール、例えばエタノール、またはケトン、例えばメチルイソブチルケトンの中で、そして適当な塩基、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムまたはトリエチルアミンの存在下で行うことができる。撹拌が反応速度を高めうる。反応は簡便には室温および還流温度の間の範囲にわたる温度において行うことができる。
【０１０９】
【化１１】
2008531659.tif 000013
【０１１０】
式（Ｉｆ）の最終化合物は、式（Ｉ’）の中間化合物を式（ＶＩＩ）の中間化合物で還元的にＮ−アルキル化することにより製造することができる。該還元的Ｎ−アルキル化は、反応−不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン、エタノールもしくはトルエンまたはそれらの混合物の中で、そして適当な還元剤、ホウ水素化物、例えばホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウムまたはホウ水素化トリアセトキシの存在下で行うことができる。ホウ水素化物が還元剤として使用される場合には、錯体−生成剤、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，１９９０，５５，２５５２−２５５４に記載されているようなイソプロピル酸チタン（ＩＶ）を使用することが簡便である。還元剤としての水素を適当な触媒、例えば、木炭上パラジウムまたは木炭上白金と組み合わせて使用することも簡便である。水素が還元剤として使用される場合には、脱水剤、例えばアルミニウムｔｅｒｔ−ブトキシドを反応混合物に加えることが有利でありうる。反応物および反応生成物中のある種の官能基の望ましくないさらなる水素化を防止するために、適当な触媒毒、例えば、チオフェンまたはキノリン−硫黄を加えることも有利でありうる。撹拌並びに場合により使用される高められた温度および／または圧力が反応速度を高めうる。
【０１１１】
【化１２】
2008531659.tif 000014
【０１１２】
式（Ｉｇ）の最終化合物はＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９７，５３，１６４６３−１６４７０；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９８，１２０，１１７９８−１１７９９またはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００２，４３，５９６５−５９６８に記載されたボロニック・マンニッヒ（Ｂｏｒｏｎｉｃ  Ｍａｎｎｉｃｈ）反応により式（Ｉ’）の中間化合物並びに式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）［式（ＶＩＩＩ）中のＹは式−ＣＨ２−または＞Ｃ（＝Ｏ）の２価基でありそして式（ＩＸ）中のＷ３は水素またはアルキル連鎖である］の中間化合物を用いて簡便に製造される。該ボロニック・マンニッヒ反応は、式（ＶＩＩＩ）の炭水化物またはその二量体および式（ＩＸ）のアリールボロン酸またはアリールボロン酸エステルを用いる一容器反応の方式で、反応−不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン、エタノール、もしくは２，２，２−トリフルオロエタノールまたはそれらの混合物の中で反応させることができる。撹拌が反応速度を高めうる。反応は簡便には室温および還流温度の間の範囲にわたる温度において行うことができる。
【０１１３】
【化１３】
2008531659.tif 000015
【０１１４】
以下の実施例は本発明の範囲を説明する意図があるが限定するものではない。
【実施例】
【０１１５】
実験部分
以下で、「ＲＴ」は室温を意味し、「ＣＤＩ」は１，１’−カルボニルジイミダゾールを意味し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し、「ＭＩＫ」はメチルイソブチルケトンを意味し、「ＢＩＮＡＰ」は［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス［ジフェニルホスフィン］を意味し、「ＮＭＰ」は１−メチル−２−ピロリジノンを意味し、「Ｐｄ２（ｄｂａ）３」はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムを意味し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、「ＥＤＣＩ」は１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を意味しそして「ＨＯＢＴ」はヒドロキシベンゾトリアゾールを意味する。
【０１１６】
中間化合物の製造
実施例Ａ１
ａ．中間化合物１の製造
【０１１７】
【化１４】
2008531659.tif 000016
【０１１８】
Ｅｔ３Ｎ（０．５５モル）を７−（フェニルメチル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（０．５モル）のトルエン（１５００ｍｌ）中の撹拌されている溶液に加えた。３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（０．５モル）を１時間の期間にわたり加えた（発熱反応）。混合物を室温において２時間にわたり撹拌し、次に週末にわたり放置しそして水で３回（５００ｍｌ、２×２５０ｍｌ）洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。収量：２４５ｇ（１００％）。２グラムのこの画分の石油エーテルからの結晶化が１ｇの中間化合物１を生じた。（５０％）。
ｂ．中間化合物２の製造
【０１１９】
【化１５】
2008531659.tif 000017
【０１２０】
ＨＣｌｃｐ（３００ｍｌ）を中間化合物１（０．５モル）のエタノール（３００ｍｌ）およびＨ２Ｏ（３００ｍｌ）中の混合物に加えた。反応混合物を６０℃において２０時間にわたり撹拌した。沈殿を濾別し、粉砕し、Ｈ２Ｏの中で撹拌し、濾別し、石油エーテルで洗浄しそして乾燥した。収量：１９２ｇの中間化合物２（（±）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（フェニルメチル）−４−ピペリジノン）（８９．４％）（ＲおよびＳエナンチオマー類の混合物）。
ｃ．中間化合物３および中間化合物４の製造
【０１２１】
【化１６】
2008531659.tif 000018
【０１２２】
中間化合物２をキラルパック（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ）上のキラルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ  １０００Å２０ｍｍ（ダイセル（ＤＡＩＣＥＬ））；溶離剤：ヘキサン／２−プロパノール  ７０／３０）によりその光学異性体に分離した。２つの生成物画分を集めそしてそれぞれの溶媒を蒸発させた。収量  画分１：３２．６ｇの中間化合物３（Ｒ）、および画分２：３０．４ｇの中間化合物４（Ｓ）。
【０１２３】
実施例Ａ２
ａ．中間化合物５および中間化合物１１の製造
【０１２４】
【化１７】
2008531659.tif 000019
【０１２５】
４−（２−アミノエチル）−１−（フェニルメチル）−４−ピペリジノール（引用することにより本発明の内容となるＥｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （１９７４），９（４），４１６−２３中の教示に従い製造される）（０．０７２３モル）、中間化合物２（Ａ１．ｂに従い製造される）（０．０８２モル）およびＰｄ／Ｃ（３．５７ｇ）のＴｉ（ｉＰｒＯ）４（３９ｍｌ）、ＣＨ３ＯＨ（３７０ｍｌ）およびチオフェン（２．５ｍｌ）中混合物を５０℃において３０時間にわたり３バール圧力下で水素化し、次にセライト上で濾過した。セライトをＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２の中に溶解させ、Ｈ２Ｏの中に注ぎ、１０％Ｋ２ＣＯ３およびＨ２Ｏで塩基性化し、１０分間にわたり撹拌しそしてセライト上で濾過した。セライトをＣＨ２Ｃｌ２で数回洗浄した。濾液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣をクロマシル（Ｋｒｏｍａｓｉｌ）上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９０／１０／０．１〜９０／１０／０．４；２０−４５μｍ）により精製した。純粋画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量  画分１：３．８ｇの中間化合物５（２Ｒ−トランス）（８％）、および画分２：７．３ｇの中間化合物１１（２Ｒ−シス）（１６％）。
ｂ．中間化合物１２の製造
【０１２６】
【化１８】
2008531659.tif 000020
【０１２７】
Ｎ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパナミン（０．００５９モル）および次にトリホスゲン（０．００１４モル）を０℃において中間体１１（Ａ２．ａに従い製造される）（０．００２９モル）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中溶液に加えた。混合物を２時間にわたり撹拌した。Ｈ２Ｏおよび氷を加えた。有機層をＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣（１．２ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９７／３／０．１；１５−４０μｍ）により精製した。純粋画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．６２ｇの中間化合物１２（２Ｒ−シス）（３０％）。
ｃ．中間化合物１３の製造
【０１２８】
【化１９】
2008531659.tif 000021
【０１２９】
中間化合物１２（Ａ２．ｂに従い製造される）（０．０００９モル）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）のＣＨ３ＯＨ（１５ｍｌ）中混合物を室温において１８時間にわたり３バール圧力下で水素化し、次にセライト上で濾過した。セライトをＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨで洗浄した。濾液を蒸発させた。収量：０．４６ｇの中間化合物１３（８６％）。
【０１３０】
実施例Ａ３
ａ．中間化合物６および７の製造
【０１３１】
【化２０】
2008531659.tif 000022
【０１３２】
中間化合物２（Ａ１．ｂに従い製造される）（０．１モル）、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（０．１モル）およびＴｉ（ｉＰｒＯ）４（０．１モル）のＣＨ３ＯＨ（５００ｍｌ）中混合物を５０℃においてＨ２下で１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｇ）を触媒として用いてチオフェン溶液（３ｍｌ）の存在下で水素化した。Ｈ２（１当量）の吸収後に、触媒を濾別しそして濾液を蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏの中に加えそして１５分間にわたり撹拌した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤勾配：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９８／２、９７／３）により精製した。２つの生成物画分を集めそしてそれらの溶媒を蒸発させた。収量  画分１：１７ｇ（不純）。収量  画分２：１２．７ｇの中間化合物６。収量  画分３：１３．７ｇの中間化合物７。
ｂ．中間化合物８の製造
【０１３３】
【化２１】
2008531659.tif 000023
【０１３４】
中間化合物７（Ａ３．ａに従い製造される）（０．０２５モル）のＨＣｌ（濃縮された）（２００ｍｌ）中の混合物を４時間にわたり室温において撹拌した。反応混合物を氷／（５０％ＮａＯＨ溶液）の中に注ぎそしてＣＨ２Ｃｌ２を加えた。有機層を分離し、Ｈ２Ｏで２回洗浄し、乾燥しそして溶媒を蒸発させた。トルエンを残渣に加えそして溶媒を蒸発させた。次に、残渣をＤＩＰＥから結晶化させた。収量：１０．８５ｇの中間化合物８。
ｃ．中間化合物９の製造
【０１３５】
【化２２】
2008531659.tif 000024
【０１３６】
１．６ＭのｎＢｕＬｉ（０．０１２モル）を−２０℃においてイソプロピルアミン（０．０１２モル）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液にゆっくり加えた。混合物を−７０℃に冷却した。アセトニトリル（０．０１２モル）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液をゆっくり加えた。混合物を−７０℃において１時間にわたり撹拌した。ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の中間化合物８（Ａ３．ｂに従い製造される）（０．００６モル）をゆっくり加えた。混合物を−７８℃において３０分間にわたり撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌの中に注ぎそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（２．２ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９５／５／０．１；１５−４０μｍ）により精製した。純粋画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：１．２ｇの中間化合物９（３４％）。
ｄ．中間化合物１０の製造
【０１３７】
【化２３】
2008531659.tif 000025
【０１３８】
中間化合物９（Ａ３．ｃに従い製造される）（０．００２モル）およびＮｉＲａ（１．２ｇ）のＭｅＯＨ／ＮＨ３（２０ｍｌ）中混合物を室温において２時間にわたり３バール圧力下で水素化し、次にセライト上で濾過した。セライトをＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨで洗浄した。濾液を蒸発させた。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収量：１ｇの中間化合物１０（８２％）。
【０１３９】
最終化合物の製造
実施例Ｂ１
ａ．最終化合物１．２の製造
【０１４０】
【化２４】
2008531659.tif 000026
【０１４１】
ＣＤＩ（０．００４モル）を一部分ずつ室温において中間化合物５（Ａ２に従い製造される）（０．００３モル）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中溶液に加えた。混合物を室温において１８時間にわたり撹拌した。有機層を１０％Ｋ２ＣＯ３で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（１．９ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９７／３／０．１；１５−４０μｍ）により精製した。純粋画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．５８ｇの最終化合物１．２（３２％）。
ｂ．最終化合物１．１の製造
【０１４２】
【化２５】
2008531659.tif 000027
【０１４３】
最終化合物１．２（０．００１モル）およびＰｄ／Ｃ（０．５ｇ）のＣＨ３ＯＨ（６ｍｌ）中混合物を５０℃において１８時間にわたり３バール圧力下で水素化し、次にセライト上で濾過した。セライトをＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨで洗浄した。濾液を蒸発させた。収量：０．５７ｇの最終化合物１．１（１００％）。
【０１４４】
実施例Ｂ２
最終化合物１．４の製造
【０１４５】
【化２６】
2008531659.tif 000028
【０１４６】
ＥＤＣＩ（０．００１モル）を一部分ずつ室温において最終化合物１．１（０．００１モル）、シクロプロパンカルボン酸（０．００１モル）、ＨＯＢｔ（０．００１モル）およびＥｔ３Ｎ（０．００１モル）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍｌ）中溶液に加えた。混合物を室温において１８時間にわたり撹拌した。有機層を１０％Ｋ２ＣＯ３で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．６ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９８／２〜９５／５；４５−６０μｍ）により精製した。純粋画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．５５ｇの最終化合物１．４。Ｌ−部分がキラル中心を含有するはずである場合には、混合物を適当なカラムクロマトグラフィーを用いてさらに分離することができまたはキラル化学物質を製造用に使用することができる（例えば、市販されている（３Ｒ）−テトラヒドロ−３−フランカルボン酸を用いる最終化合物１．６）。
【０１４７】
実施例Ｂ３
最終化合物２．２４の製造
【０１４８】
【化２７】
2008531659.tif 000029
【０１４９】
ｏ−クロロベンズアルデヒド（１．２当量）を室温において中間化合物１０（Ａ３．ｄに従い製造される）のＭｅＯＨ中溶液に加えた。混合物を室温において１時間にわたり撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（１．２当量）を加えた。混合物を室温において１８時間にわたり撹拌し、濾過しそしてＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。ＰＳ−ＴＳ−ＮＨＮＨ２（０．６当量）を加えた。混合物を室温において３時間にわたり撹拌した。収量：１１ｍｇ（４．３％）の最終化合物２．２４。
【０１５０】
以下の化合物が上記実施例の１つに従い製造された。
【０１５１】
【表１】
2008531659.tif 000030
【０１５２】
【表２】
2008531659.tif 000031
【０１５３】
【表３】
2008531659.tif 000032
【０１５４】
Ｃ．分析データ
全ての化合物に関してＬＣＭＳデータが記録された。
ＬＣＭＳ条件
一般的工程
ＨＰＬＣ勾配は、脱気器、自動試料採取器、およびＤＡＤ検出器を備えた四元ポンプよりなるアライアンス（Ａｌｌｉａｎｃｅ）ＨＴ２７９５（ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ））システムにより与えられた。カラムからの流れをＭＳ検出器に分けた。ＭＳ検出器は電子噴霧イオン化源を有して構成されていた。毛管針電圧は３ｋＶでありそして源の温度は１００℃に保たれた。窒素が噴霧化気体として使用された。データ取得はウォーターズ−マイクロマス・マスリンクス−オープンリンクス（Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘ）データシステムを用いて行われた。
【０１５５】
方法１：
一般工程の他に、逆相ＨＰＬＣがクロマシルＣ１８カラム（５μｍ、４．６×１５０ｍｍ）上で１ｍｌ／分の流速で行われた。２つの移動相（移動相Ａ：１００％６．５ｍＭ酢酸アンモニウム＋０．２％蟻酸；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル）を使用して、１分間にわたる６０％Ａおよび４０％Ｂから４分間での１００％Ｂへ、５分間にわたる１００％Ｂから３分間での６０％Ａおよび４０％Ｂ、並びに３分間にわたる６０％Ａおよび４０％Ｂでの再平衡化の勾配条件を行った。５μｌの注入量が使用された。錐体状電圧（ｃｏｎｅ  ｖｏｌｔａｇｅ）は正のイオン化方式に関しては２０Ｖであった。０．１秒間の滞在時間を用いて１秒間に１００から９００まで走査させることにより質量スペクトルが得られた。
【０１５６】
方法２：
一般工程の他に、逆相ＨＰＬＣがクロマシルＣ１８カラム（３．５μｍ、４．６×１００ｍｍ）上で０．８ｍｌ／分の流速で行われた。３つの移動相（移動相Ａ：１００％７ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル；移動相Ｃ：０．２％蟻酸＋９９．８％超純水）を使用して、３５％Ａ、３０％Ｂおよび３５％Ｃ（１分間にわたり保持）から４分間での１００％Ｂへ、４分間にわたる１００％Ｂ並びに２分間にわたる最初の条件での再平衡化の勾配条件を行った。１０μｌの注入量が使用された。錐体状電圧は正および負のイオン化方式に関しては２０Ｖであった。０．３秒間の走査間遅れを用いて０．４秒間に１００から１０００まで走査させることにより質量スペクトルが得られた。
【０１５７】
【表４】
2008531659.tif 000033
【０１５８】
【表５】
2008531659.tif 000034
【０１５９】
Ｄ．薬理学的実施例
実施例Ｄ．１：ｈ−ＮＫ１、ｈ−ＮＫ２およびｈ−ＮＫ３受容体に関する結合実験
本発明に従う化合物を放射配位子技術を用いて種々の神経伝達受容体、イオン経路および輸送体結合部位との相互作用に関して調べた。当該受容体または輸送体を発現する組織ホモジェネートからのまたは細胞からの膜を放射活性標識物質（［３Ｈ］−または［１２５Ｉ］配位子）と共にインキュベートして特定受容体を標識付けした。受容体部位に対する結合に関して放射配位子と競合することが知られる標識付けされていない薬品（ブラン
ク）を用いて受容体標識付けを選択的に抑制することにより、放射配位子の特異的な受容体結合が非−特異的な膜標識付けとは区別された。インキュベーション後に、標識付けされた膜を回収しそして過剰の冷たい緩衝液ですすいで結合されていない放射活性を吸引下での急速濾過により除去した。膜結合された放射活性はシンチレーション計で計数されそして結果は１分間当たりの数（ｃｐｍ）で表示された。
【０１６０】
化合物をＤＭＳＯの中に溶解させそして１０−１０〜１０−５Ｍの範囲にわたる１０種の濃度において試験した。
【０１６１】
本発明に従う化合物が、ＣＨＯ細胞内で発現されるクローン化されたヒトｈ−ＮＫ１受容体からの［３Ｈ］−物質Ｐを置換する、Ｓｆ９細胞内で発現されるクローン化されたヒトｈ−ＮＫ２受容体からの［３Ｈ］−ＳＲ−４８９６８を置換する、およびＣＨＯ細胞内で発現されるクローン化されたヒトｈ−ＮＫ３受容体からの［３Ｈ］−ＳＲ−１４２８０１を置換する能力を評価した。
【０１６２】
ｈ−ＮＫ１に関する受容体結合値（ｐＩＣ５０）は本発明に従う全ての化合物に関して１０〜６の間の範囲にある。
【０１６３】
実施例Ｄ．２：シグナル形質導入（ＳＴ）
この試験はインビトロ機能性ＮＫ１拮抗物質活性を評価する。細胞内Ｃａ＋＋濃度の測定のために、細胞をコスター（Ｃｏｓｔａｒ）からの９６−ウエル（黒壁／透明底）プレートの上で２日間にわたりそれらが集密化するまで成長させた。細胞を０．１％ＢＳＡおよび２．５ｍＭプロベネシド（ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ）を含有する２μＭフルオ（Ｆｌｕｏ）３と共に１時間にわたり３７℃において充填した。それらを２．５ｍＭプロベネシドおよび０．１％ＢＳＡを含有するクレブス緩衝液（１４０ｍＭのＭａＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２×６Ｈ２Ｏ、５ｍＭのＫＣｌ、１０ｍＭのグルコース、５ｍＭのＨＥＰＥＳ、１．２５ｍＭのＣａＣｌ２；ｐＨ７．４）（Ｃａ＋＋−緩衝液）で３回洗浄した。細胞を濃度範囲の拮抗物質と共に２０分間にわたり室温において予備インキュベートしそして作用物質の添加後にＣａ＋＋−シグナルをフルオレセンス・イメージ・プレート・リーダー（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  Ｉｍａｇｅ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ）（英国、クローレイのモレキュラー・デバイセス（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）からのＦＬＩＰＲ）の中で測定した。Ｃａ＋＋−トランジェントのピークが関連シグナルとして考えられそして対応するウエルの平均値を下記の通りにして分析した。
【０１６４】
Ｓ字状服用量応答曲線がグラフパッド・プログラム（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｏｇｒａｍ）を用いるコンピューター計算された曲線あてはめにより分析された。化合物のＥＣ５０−値は最大効果の５０％を示す有効服用量である。平均曲線に関しては、最高効力を有する作用物質に対する応答が１００％として標準にされた。拮抗物質応答に関しては、ＩＣ５０−値が非−線状回帰を用いて計算された。
【０１６５】
化合物の代表的な選択物質に関するシグナル形質導入のｐＩＣ５０データが表４に表示されている。最後の欄は−それに限定されるものではないが−化合物が最も適するであろう作用を示す。もちろん、ある種のニューロキニンに関してはデータが測定されていないため、これらの化合物が別の適切な使用に向けられうることは明らかである。
【０１６６】
【表６】
2008531659.tif 000035
【０１６７】
Ｅ．組成物実施例
これらの実施例を通して使用された「活性成分」（Ａ．Ｉ．）は、式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩類、その立体化学的異性体形態、そのＮ−オキシド形態およびそのプロドラッグ類に関する。
【０１６８】
実施例Ｅ．１：経口ドロップ剤
５００グラムの活性成分を０．５リットルの２−ヒドロキシプロパン酸および１．５リットルのポリエチレングリコールの中に６０〜８０℃において溶解させた。３０〜４０℃に冷却した後に、３５リットルのポリエチレングリコールを加えそして混合物を良く撹拌した。次に１７５０グラムのナトリウムサッカリンの２．５リットルの精製水中溶液を加えそして撹拌しながら２．５リットルのココア香料および５０リットルの量にするのに充分なポリエチレングリコールを加えて、１０ｍｇ／ｍｌの活性成分を含んでなる経口ドロップ剤溶液を与えた。生じた溶液を適当な容器の中に充填した。
【０１６９】
実施例Ｅ．２：経口液剤
９グラムの４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび１グラムの４−ヒドロキシ安息香酸プロピルを４リットルの沸騰している精製水の中に溶解させた。３リットルのこの溶液の中に最初に１０グラムの２，３−ジヒドロキシブタンジオン酸をそしてその後に２０グラムの活性成分を溶解させた。後者の溶液を前者の溶液の残りの部分と一緒にしそして１２リットルの１，２，３−プロパントリオールおよび３リットルのソルビトール７０％溶液をそれに加えた。４０グラムのナトリウムサッカリンを０．５リットルの水の中に溶解させそして２ｍｌのラズベリーおよび２ｍｌのグースベリーエッセンスを加えた。後者の溶液を前者と一緒にし、２０リットルの量にするのに充分な水を加えて、小さじ一杯分（５ｍｌ）当たり５ｍｇの活性成分を含んでなる経口液剤を与えた。生じた溶液を適当な容器の中に充填した。
【０１７０】
実施例Ｅ．３：フィルム−コーティング錠剤
錠剤芯の製造
１００グラムの活性成分、５７０グラムのラクトースおよび２００グラムの澱粉を良く混合しそしてその後に５グラムのドデシル硫酸ナトリウムおよび１０グラムのポリビニルピロリドンの約２００ｍｌの水中溶液で湿らせた。湿った粉末混合物をふるいにかけ、乾燥しそして再びふるいにかけた。次に１００グラムの微結晶性セルロースおよび１５グラムの水素化された植物油を加えた。全体を良く混合しそして錠剤に圧縮して、それぞれが１０ｍｇの活性成分を含有する１０，０００個の錠剤を与えた。
【０１７１】
コーティング
１０グラムのメチルセルロースの７５ｍｌの変性エタノール中溶液に５グラムのエチルセルロースの１５０ｍｌのジクロロメタン中溶液を加えた。次に７５ｍｌのジクロロメタンおよび２．５ｍｌの１，２，３−プロパントリオールを加えた。１０グラムのポリエチレングリコールを溶融させそして７５ｍｌのジクロロメタンの中に溶解させた。後者の溶液を前者に加えそして次に２．５グラムのオクタデカン酸マグネシウム、５グラムのポリビニルピロリドンおよび３０ｍｌの濃色懸濁液を加えそして全体を均質化した。コーティング装置の中で錠剤芯をこのようにして得られた混合物でコーティングした。
【０１７２】
実施例Ｅ．４：注射溶液
１．８グラムの４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび０．２グラムの４−ヒドロキシ安息香酸プロピルを約０．５リットルの沸騰している注射用の水の中に溶解させた。約５０℃に冷却した後に、撹拌しながら４グラムの乳酸、０．０５グラムのプロピレングリコールおよび４グラムの活性成分を加えた。溶液を室温に冷却しそして１リットルにするのに充分な注射用の水を補充して、４ｍｇ／ｍｌの活性成分を含んでなる溶液を与えた。溶液を濾過により殺菌しそして殺菌性容器の中に充填した。
【国際調査報告】
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