(57)【要約】  本発明は、医薬活性化合物を徐放する医薬組成物、及び注入により動物に上記医薬組成物を投与することにより、動物の病気を治療又は予防する方法に関する。注入により上記医薬組成物を動物に投与すると、それらは、長期にわたり、上記医薬活性化合物を放出する持続性薬剤を形成する。上記医薬組成物をまた、経口投与することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）アミノ酸エステル又はアミノ酸アミド；
（ｉｉ）酸性の医薬活性化合物；及び
（ｉｉｉ）医薬として許容可能な有機溶媒；
を含み、注入することができかつ水に注入した場合に沈殿を生成する医薬組成物。
【請求項２】
前記アミノ酸エステル又はアミノ酸アミドが、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、アスパラギン、グルタミン、トリプトファン、プロリン、セリン、トレオニン、チロシン、ヒドロキシプロリン、システイン、メチオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、及びヒスチジンから成る群から選択されるアミノ酸エステル又はアミノ酸アミドである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記アミノ酸エステルが、アミノ酸を、直鎖又は分岐鎖の、飽和又は不飽和のアルキルアルコールとエステル化して得られた、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記アルキルアルコールがＣ1〜Ｃ22のアルコールである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記Ｃ1〜Ｃ22のアルコールが、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、ヘプタノール、オクタノール、ノナノール、デカノール、ウンデカノール、ドデカノール、トリデカノール、テトラデカノール、ペンタデカノール、ヘキサデカノール、ヘプタデカノール、オクタデカノール、アリルアルコール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、ｃｉｓ−９−ヘキサデセナノール、ｃｉｓ−９−オクタデセナノール、ｃｉｓ，ｃｉｓ−９，１２−オクタデセナノール、及びｃｉｓ，ｃｉｓ，ｃｉｓ−９，１２，１５−オクタデカトリエナノールから成る群から選択される、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記酸性の医薬活性化合物が、アスピリン、フルニキシン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ケトプロフェン、カルプロフェン、及びイブプロフェンから成る群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記酸性の医薬活性化合物がリン酸化ヌクレオチドである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記ヌクレオチドがアデフォビルである、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記溶媒が、ピロリドン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロールホルマール、イソソルビドジメチルエーテル、エタノール、ジメチルスルホキシド、テトラグリコール、テトラヒドロフルフリルアルコール、トリアセチン、プロピレンカーボネート、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記酸性の医薬活性化合物の酸性基：前記アミノ酸エステルのモル比が、約１．５：１〜１：１の範囲にわたる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記酸性の医薬活性化合物の酸性基：前記アミノ酸エステルのモル比が、約１：１である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記酸性の医薬活性化合物及び前記アミノ酸エステルの総量が、前記医薬組成物の約１〜９０重量％の範囲の量で存在する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記酸性の医薬活性化合物及び前記アミノ酸エステルの総量が、前記医薬組成物の約１０〜６０重量％の範囲の量で存在する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記医薬活性化合物がフルニキシンであり、そして前記アミノ酸エステルが、トリプトファンオクタノエート又はトリプトファンブタノエートである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記医薬として許容可能な有機溶媒が、グリセロールホルマール中の約５％のプロピレングリコールである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
（ｉ）アミノ酸エステル又はアミノ酸アミド；
（ｉｉ）カルボン酸；
（ｉｉｉ）中性の医薬活性化合物又は医薬活性化合物の医薬として許容可能な塩；及び
（ｉｖ）医薬として許容可能な有機溶媒；
を含み、注入することができかつ水に注入した場合に沈殿を生成する医薬組成物。
【請求項１７】
前記アミノ酸エステル又はアミノ酸アミドが、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、アスパラギン、グルタミン、トリプトファン、プロリン、セリン、トレオニン、チロシン、ヒドロキシプロリン、システイン、メチオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、及びヒスチジンから成る群から選択されるアミノ酸エステル又はアミノ酸アミドである、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記アミノ酸エステルが、アミノ酸を、直鎖又は分岐鎖の、飽和又は不飽和のアルキルアルコールとエステル化して得られた、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記アルキルアルコールがＣ1〜Ｃ22のアルコールである、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記Ｃ1〜Ｃ22のアルコールが、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、ヘプタノール、オクタノール、ノナノール、デカノール、ウンデカノール、ドデカノール、トリデカノール、テトラデカノール、ペンタデカノール、ヘキサデカノール、ヘプタデカノール、オクタデカノール、アリルアルコール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、ｃｉｓ−９−ヘキサデセナノール、ｃｉｓ−９−オクタデセナノール、ｃｉｓ，ｃｉｓ−９，１２−オクタデセナノール、及びｃｉｓ，ｃｉｓ，ｃｉｓ−９，１２，１５−オクタデカトリエナノールから成る群から選択される、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記カルボン酸がＣ1〜Ｃ22のカルボン酸である、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記カルボン酸がＣ6〜Ｃ18のカルボン酸である、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記カルボン酸が、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、安息香酸、カプロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、パルミン酸、オレイン酸、リノール酸、及びリノレン酸から成る群から選択される、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記カルボン酸が、次の一般式：
【化１】
2008518916.tif 000010
（式中、
Ｒは、所望により置換されていてもよい、直鎖若しくは環状の炭化水素基、芳香族基、又は芳香族若しくは非芳香族の複素環式基であり；そして
Ｒ2は、式：Ｃ（Ｏ）−Ｒ5のアシル基であり、ここでＲ3は、置換されたＣ1〜Ｃ21の炭化水素基である。）
のＮ−アシル化アミノ酸である、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
Ｒ5が、Ｃ5〜Ｃ21の炭化水素基である、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
Ｒ2が、アセチル、プロピオニル、ブタノイル、ヘキサノイル、カプロイル、ヘプトイル、オクトイル、ノノイル、デコイル、ウンデコイル、ドデコイル、トリデコイル、テトラデコイル、ペンタデコイル、ヘキサデコイル、ヘプタデコイル、オクタデコイル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル、ステアロイル、パルミオレオイル、オレオイル、リノレオイル、リノレノイル、及びベンゾイルから成る群から選択されるアシル基である、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記溶媒が、ピロリドン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロールホルマール、イソソルビドジメチルエーテル、エタノール、ジメチルスルホキシド、テトラグリコール、テトラヒドロフルフリルアルコール、トリアセチン、プロピレンカーボネート、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記医薬活性化合物が、中性の医薬活性化合物である、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記カルボン酸がＣ1〜Ｃ22のカルボン酸である、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記カルボン酸がＣ6〜Ｃ18のカルボン酸である、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記中性の医薬活性化合物が、前記医薬組成物の約１〜９０重量％の範囲の量で存在する、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記医薬組成物中の前記アミノ酸エステル及び前記カルボン酸の総量が、前記医薬組成物の約２重量％〜５０重量％の範囲にわたる、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記医薬活性化合物が、酸性の医薬活性化合物及びアミノ酸エステルから形成された塩である、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記カルボン酸がＣ1〜Ｃ22のカルボン酸である、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記カルボン酸がＣ6〜Ｃ18のカルボン酸である、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
酸性の医薬活性化合物及びアミノ酸エステル又はアミノ酸アミドから形成された塩が、前記医薬組成物の約１〜９０重量％の範囲の量で存在する、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記カルボン酸及び前記アミノ酸エステル又はアミノ酸アミドの総量が、前記医薬組成物の約２重量％〜５０重量％の範囲にわたる、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
（ｉ）次の一般式：
【化２】
2008518916.tif 000011
（式中、
Ｒは、所望により置換されていてもよい、直鎖若しくは環状の炭化水素基、芳香族基、又は芳香族若しくは非芳香族の複素環式基であり；そして
Ｒ2は、式：Ｃ（Ｏ）−Ｒ5のアシル基であり、ここでＲ3は、置換されたＣ1〜Ｃ21の炭化水素基である。）
のＮ−アシル化アミノ酸エステル；
（ｉｉ）塩基性の医薬活性化合物；及び
（ｉｉｉ）医薬として許容可能な有機溶媒；
を含み、注入することができかつ水に注入した場合に沈殿を生成する医薬組成物。
【請求項３９】
前記Ｎ−アシルアミノ酸が、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、アスパラギン、グルタミン、トリプトファン、プロリン、セリン、トレオニン、チロシン、ヒドロキシプロリン、システイン、メチオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、及びヒスチジンから成る群から選択されるアミノ酸のＮ−アシルアミノ酸である、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
が、Ｃ5〜Ｃ21の炭化水素基である、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
前記Ｃ5〜Ｃ21の炭化水素基が、カプロイル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル、ステアロイル、パルミオレオイル、オレオイル、リノレオイル、及びリノレノイル基から成る群から選択される、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
前記塩基性の医薬活性化合物が、ペニシリン、ストレプトマイシン、アジスロマイシン、ロキシスロマイシン、チルミコシン、オキシテトラサイクリン、及びドキシサイクリンから成る群から選択される、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
前記溶媒が、ピロリドン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロールホルマール、イソソルビドジメチルエーテル、エタノール、ジメチルスルホキシド、テトラグリコール、テトラヒドロフルフリルアルコール、トリアセチン、プロピレンカーボネート、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
前記塩基性の医薬活性化合物の塩基性基：前記Ｎ−アシルアミノ酸のモル比が、約１．５：１〜１：１の範囲にわたる、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
前記塩基性の医薬活性化合物の塩基性基：前記Ｎ−アシルアミノ酸のモル比が約１：１である、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
前記塩基性の医薬活性化合物及び前記Ｎ−アシルアミノ酸の総量が、前記医薬組成物の約１〜９０重量％の範囲の量で存在する、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
前記塩基性の医薬活性化合物及び前記Ｎ−アシルアミノ酸の総量が、前記医薬組成物の約１０〜６０重量％の範囲の量で存在する、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
注入により請求項１に記載の医薬組成物を必要としている動物に、当該組成物を投与することを含む、動物の病気を治療又は予防する方法。
【請求項４９】
注入により請求項１６に記載の医薬組成物を必要としている動物に、当該組成物を投与することを含む、動物の病気を治療又は予防する方法。
【請求項５０】
注入により請求項３８に記載の医薬組成物を必要としている動物に、当該組成物を投与することを含む、動物の病気を治療又は予防する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、持続放出の医薬組成物と、持続放出の医薬組成物を用い、医薬活性化合物を動物に投与する方法とに関する。
【背景技術】
【０００２】
長期間にわたって、薬物の治療域の血中濃度を維持することができる制御放出又は持続放出の製剤を用いて、薬物を投与することが望ましい場合が多い。これらの制御放出の製剤により、利便性及び親切さが増すため、投薬の頻度が減り、そして副作用の頻度及び重症性が減る。実質的に一定の血中濃度を保ち、そして薬物の血中濃度の変動を避けることにより、制御放出又は持続放出の製剤は、一日に何回か投与される一般的な即効型の製剤と比較して、一般的な即効型の製剤と共に得られるものよりもより良い治療プロファイルを提供することができる。
【０００３】
制御放出又は持続放出の薬物放出に関する公知の方法は、埋込デバイス、例えば、浸透性ポンプ、及び移植、経口投与、又は注入されうる生体適合性マトリックスに分散させた薬物が含まれる。上記用途に用いられる生体適合性ポリマーの例には、ポリ（乳酸）及びポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）が含まれる。上記ポリマーは、概して、長期にわたり、捕捉された薬物を継続的に放出する、ｉｎ  ｖｉｖｏでのゆっくりとした加水分解を受ける。上記ポリマー分解物は無毒であり、そして身体により代謝又は吸収される。例えば、生体適合性ポリマーが、ポリ（乳酸）又はポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）である場合、分解生成物は、パレント酸（ｐａｒｅｎｔ  ａｃｉｄ）、乳酸及びグリコール酸であり、身体に吸収される。
【０００４】
米国特許第６，８８７，４８７号明細書及び同６，９４６，１３７号明細書は、注入可能な組成物を一緒に混合する医薬として許容可能な水溶性溶媒、脂溶性対イオン、及び薬理学的に活性な化合物の塩の組成を開示している。動物に注入した場合、組成物の少なくとも一部が沈殿し、長期にわたり、薬理学的に活性な化合物を徐放する持続性薬剤を形成する。
【０００５】
米国特許出願第２００４／０２２０２６４号明細書は、組成物と、当該組成物の製法と、酸性の医薬物質及び官能性物質の間の分子錯体を含む組成物の使用とを開示している。上記官能性物質は、アルカリ性アミノ酸、アミノ酸アミド、アミノ酸エステル、又は関連するアミノ酸であることができる。上記組成物は、皮膚組織内に薬物を供給するために有用な様である。
【０００６】
米国特許出願第２００４／０１９７４０８号明細書は、疎水性ブロック及び親水性ブロックを有するジブロックコポリマー、アミノ酸及びオリゴペプチドから選択される添加剤の製剤を開示している。水と混ぜた場合、上記製剤は、ミセル状の薬物搬送ビヒクルを形成する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかし、薬物の制御放出又は持続放出を与える、注入又はインプランテーション用に好適な薬物含有医薬組成物が、当業界に必要なままである。
本出願のセクション５における任意の引用文献の引用は、上記引用文献が本出願の先行技術であるものとしてと解釈されるべきではない。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、
（ｉ）アミノ酸エステル又はアミノ酸アミド、
（ｉｉ）酸性の医薬活性化合物、及び
（ｉｉｉ）医薬として許容可能な有機溶媒を
含む医薬組成物に関し、上記医薬組成物は注入可能であり、そして水に注入した場合に沈殿を生成する。
実施形態の一つでは、上記医薬組成物には、アミノ酸エステルが含まれる。実施形態の一つでは、上記医薬組成物には、アミノ酸アミドが含まれる。
【０００９】
本発明は、
（ｉ）アミノ酸エステル又はアミノ酸アミド、
（ｉｉ）カルボン酸、
（ｉｉｉ）中性の医薬活性化合物又は医薬活性化合物の医薬として許容可能な塩、及び
（ｉｖ）医薬として許容可能な有機溶媒
を含む医薬組成物にさらに関し、上記医薬組成物は注入可能であり、そして水に注入した場合に沈殿を生成する。
実施形態の一つでは、上記医薬組成物には、アミノ酸エステルが含まれる、実施形態の一つでは、上記医薬組成物には、アミノ酸アミドが含まれる。
【００１０】
本発明は、
（ｉ）Ｎ−アシルアミノ酸、
（ｉｉ）塩基性の医薬活性化合物、及び
（ｉｉｉ）医薬として許容可能な有機溶媒
を含む医薬組成物にさらに関し、上記医薬組成物は注入可能であり、そして水に注入した場合に沈殿を生成する。
【００１１】
本発明は、本発明の医薬組成物を必要としている動物に、当該組成物を投与することを含む、動物の病気を治療する方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明は、医薬活性化合物を投与するための医薬組成物に関する。上記組成物により、医薬活性化合物の徐放又は制御放出が提供される。本発明は、本発明の医薬組成物を必要とする動物に、当該組成物を投与することを含む、動物の病気を治療する方法にさらに関する。
【００１３】
本発明は、
（ｉ）アミノ酸エステル又はアミノ酸アミド、及び
（ｉｉ）酸性の医薬活性化合物
を含む医薬組成物に関する。
実施形態の一つでは、上記医薬組成物には、アミノ酸エステルが含まれる。実施形態の一つでは、上記医薬組成物には、アミノ酸アミドが含まれる。実施形態の一つでは、上記医薬組成物は、固体である。
【００１４】
実施形態の一つでは、上記医薬組成物は、医薬として許容可能な有機溶媒をさらに含む。
従って、本発明は、
（ｉ）アミノ酸エステル又はアミノ酸アミド、
（ｉｉ）酸性の医薬活性化合物、及び
（ｉｉｉ）医薬として許容可能な有機溶媒
を含む医薬組成物にさらに関する。
実施形態の一つでは、上記医薬組成物には、アミノ酸エステルが含まれる。実施形態の一つでは、上記医薬組成物には、アミノ酸アミドが含まれる。実施形態の一つでは、上記医薬組成物は、上記医薬として許容可能な有機溶媒中に固形粒子の懸濁液を含む医薬として許容可能な有機溶媒をさらに含む。実施形態の一つでは、医薬として許容可能な有機溶媒をさらに含む医薬組成物は、注入可能であり、そして水に注入した場合に沈殿物が生成する。
【００１５】
本発明は、
（ｉ）アミノ酸エステル又はアミノ酸アミド、
（ｉｉ）カルボン酸、及び
（ｉｉｉ）中性の医薬活性化合物又は医薬活性化合物の医薬として許容可能な塩
を含む医薬組成物にさらに関する。
実施形態の一つでは、上記医薬組成物には、アミノ酸エステルが含まれる。実施形態の一つでは、上記医薬組成物には、アミノ酸アミドが含まれる。実施形態の一つでは、上記医薬組成物は固体である。
【００１６】
実施形態の一つでは、上記医薬組成物は、医薬として許容可能な有機溶媒をさらに含む。
従って、本発明は、
（ｉ）アミノ酸エステル又はアミノ酸アミド、
（ｉｉ）カルボン酸、
（ｉｉｉ）中性の医薬活性化合物又は医薬活性化合物の医薬として許容可能な塩、及び
（ｉｖ）医薬として許容可能な有機溶媒
を含む医薬組成物にさらに関する。
実施形態の一つでは、上記医薬組成物にはアミノ酸エステルが含まれる。実施形態の一つでは、上記医薬組成物にはアミノ酸アミドが含まれる。実施形態の一つでは、医薬として許容可能な有機溶媒をさらに含む医薬組成物は、上記医薬として許容可能な有機溶媒中に固形粒子の懸濁液を含む。実施形態の一つでは、医薬として許容可能な有機溶媒をさらに含む医薬組成物は、注入可能であり、そして水に注入した場合に沈殿物が生成する。
【００１７】
本発明は、
（ｉ）Ｎ−アシルアミノ酸、及び
（ｉｉ）塩基性の医薬活性化合物
を含む医薬組成物にさらに関する。
実施形態の一つでは、上記医薬組成物は、固体である。
【００１８】
実施形態の一つでは、上記医薬組成物は、医薬として許容可能な有機溶媒をさらに含む。
従って、本発明は、
（ｉ）Ｎ−アシルアミノ酸、
（ｉｉ）塩基性の医薬活性化合物、及び
（ｉｉｉ）医薬として許容可能な有機溶媒
を含む医薬組成物にさらに関する。
実施形態の一つでは、医薬として許容可能な有機溶媒をさらに含む医薬組成物は、上記医薬として許容可能な有機溶媒中に固形粒子の懸濁液を含む。実施形態の一つでは、医薬として許容可能な有機溶媒をさらに含む医薬組成物は、注入可能であり、そして水に注入した場合に沈殿物が生成する。
【００１９】
５．１  定義
本明細書において、次の用語は、下記の意味を有する：
「Ｃ1〜Ｃ22の炭化水素基」は、１〜２２個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐鎖の、飽和又は不飽和の、環状又は非環状の、芳香族又は非芳香族の、炭素環式又は複素環式基を意味する。同様に、「Ｃ1〜Ｃ21の炭化水素基」、「Ｃ1〜Ｃ18の炭化水素基」、「Ｃ6〜Ｃ18の炭化水素基」、「Ｃ8〜Ｃ18の炭化水素基」及び「Ｃ10〜Ｃ18の炭化水素基」は、それぞれ、１〜２１の炭素原子数、１〜１８の炭素原子数、６〜１８の炭素原子数、８〜１８の炭素原子数、及び１０〜１８の炭素原子数を有する、直鎖又は分岐鎖の、飽和又は不飽和の、環状又は非環状の、芳香族又は非芳香族の、炭素環式又は複素環式基を意味する。
【００２０】
従って、フレーズ「式：Ｃ（Ｏ）−Ｒ1のアシル基（式中、Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ21の基である。）」は、Ｃ1〜Ｃ21のアシル基（式中、Ｒ1は、１〜２１の炭素原子数を有する、直鎖又は分岐鎖の、飽和又は不飽和の、環状又は非環状の、芳香族又は非芳香族の、炭素環式の又は複素環式の炭化水素基である。）を意味する。Ｒ1が未置換のＣ1〜Ｃ21の基である式：Ｃ（Ｏ）−Ｒ1の典型的なアシル基には、アセチル、プロピオニル、ブタノイル、ヘキサノイル、カプロイル、ラウロイル（ｌａｕｒｏｌｙｌ）、ミリストイル、パルミトイル、ステアロイル、パルミオレオイル、オレオイル、リノレオイル、リノレノイル、及びベンゾイルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００２１】
本明細書において、用語「塩」は、共有結合していないが、イオン相互作用によって化学結合した２種の化合物を意味する。
本明細書において、用語「医薬として許容可能な有機溶媒」は、動物に投与された場合に、妥当な利益／リスク比と釣り合い、過度の副作用（例えば、過度の毒性、炎症、又はアレルギー反応）を有しない有機溶媒を意味する。上記医薬として許容可能な有機溶媒は、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）により安全である（ＧＲＡＳ）であるとして一般的に認められている溶媒であることが好ましい。
【００２２】
本明細書において、用語「水混和性有機溶媒」は、２層に分離することなく任意の比率で水と混合可能な有機溶媒を意味する。
本明細書において、用語「水溶性有機溶媒」は、高濃度で水に溶解する有機溶媒を意味する。典型的には、水溶性有機溶媒は、少なくとも約５重量％、好ましくは少なくとも約１０重量％、さらに好ましくは少なくとも約２０重量％、そして最も好ましくは少なくとも約５０重量％の量で、水に可溶である。例えば、トリアセチンは、約１：１４の比で水に可溶であるので、水溶性溶媒とみなされる。
【００２３】
本明細書において、フレーズ「沈殿を形成する」は、水又は生理環境（ｉｎ  ｖｉｖｏ）に注入された場合、沈殿又は固体を形成する医薬組成物を意味する。沈殿は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ又は生理環境（ｉｎ  ｖｉｖｏ）内において、室温で、溶液中に形成した不溶性固体である。上記沈殿は、多くの形態（例えば、固体、結晶、ガム状塊、又はゲル）を採ることができる。上記沈殿は、ガム状塊又はゲルであることが好ましい。当該組成物は、本発明の組成物を水と混合しかつ９８°Ｆにおいてろ過した場合に０．２２μｍのフィルター上に少なくとも１０％の組成物を保持する沈殿を水中に形成する。典型的には、沈殿を形成させるために、約１ｍＬの医薬組成物を、約５ｍＬの水中に注入する。
【００２４】
本明細書において、用語「脂肪酸」は、式：Ｒ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ（式中、Ｒは、Ｃ6〜Ｃ22の直鎖又は分岐鎖の、飽和又は不飽和の炭化水素基である。）のカルボン酸を意味する。典型的な脂肪酸には、カプロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、パルミン酸（ｐａｌｍｉｃ  ａｃｉｄ）、オレイン酸、リノール酸、及びリノレン酸が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００２５】
本明細書において、用語「フルオロキノロン」は、次の基本構造：
【化１】
2008518916.tif 000002
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、種々の官能基であることができ、そしてＸは、置換されていてもされていなくとも良い炭素又は窒素であることができる。）
を有する任意の化合物を意味する。
当業者は、フルオロキノロンが、本発明の組成物及び方法に有用であることを認めるであろう。典型的には、上記フルオロキノロンは抗生物質として有用であるが、それらはまた、他の病気（例えば、ネフローゼ症候群）を治療するために用いることができるであろう。
【００２６】
本明細書において、フレーズ「注入できる（注入可能な）」又は「注入可能な組成物」は、シリンジ内に引き込むことができ、そして上記組成物の固形物の存在に起因する副作用を引き起こすことなく、動物の皮下、口腔内、筋肉内に注入することができる組成物を意味する。固形物には、結晶、ガム状塊、及びゲルが含まれるが、これらに限定されるものではない。典型的には、製剤又は組成物は、上記製剤を９８°Ｆにおいてフィルターを通してろ過した場合に、１０％以下、好ましくは５％以下、さらに好ましくは２％以下、及び最も好ましくは１％以下の上記製剤が、０．２２μｍのフィルター上に保持されたときは、注入可能であると考えられる。
【００２７】
本明細書において、用語「懸濁液」は、水性又は非水性でありうる、溶媒に均一に分散された固形粒子を意味する。実施形態の一つでは、上記粒子は、Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙｖｉｌｌｅ，ＰＡのＭｉｃｒｏｔｒａｃ  Ｉｎｃ．から販売されるような粒径分析器を用いて測定された約１００μｍ未満の平均粒子サイズを有する。
【００２８】
本明細書において、用語「動物」には、人間、イヌ科の動物、ネコ科の動物、ウマ科の動物、ウシ亜科の動物、羊科の動物、豚科の動物、両生類、爬虫類、及び鳥類が含まれるが、これらに制限されるものではない。典型的な動物には、牛、馬、羊、ブタ、有蹄動物、チンパンジー、サル、ヒヒ、ニワトリ、七面鳥、マウス、ウサギ、ラット、テンジクネズミ、犬、猫、及び人間が含まれるが、これらに限定されるものではない。実施形態の一つでは、上記動物は哺乳動物である。実施形態の一つでは、上記動物は人間である。実施形態の一つでは、上記動物は、イヌ科の動物、ネコ科の動物、ウマ科の動物、ウシ亜科の動物、羊科の動物、又は豚科の動物である。
【００２９】
本明細書において、用語「医薬活性化合物」は、動物に薬理学的な作用を生じさせる化合物を意味する。典型的には、上記薬理学的な作用は、動物の病気を治療又は予防することである。
本明細書において、用語「病気」は、身体機能、気管系又は臓器の妨害、休止、不調を意味する。典型的な病気には、感染、例えば、バクテリア感染、ウイルス感染、菌感染、及び寄生虫感染；疾患、例えば、ガン；炎症；糖尿病；及び臓器不全が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００３０】
本明細書において、用語「有効な量」は、動物の病気を治療又は予防するのに十分な量を意味する。
フレーズ「治療」、「の治療」等には、特定の病気の回復又は休止が含まれる。
フレーズ「予防」、「の予防」等には、発病を避けることが含まれる。
【００３１】
本明細書において、フレーズ「持続性薬剤」は、長期にわたり、医薬的に有効な量の医薬活性化合物を放出する、治療した動物の身体内で形成された医薬活性化合物を含む沈殿を意味する。
本明細書において、フレーズ「中性の医薬活性化合物」は、正味荷電を有しない医薬活性化合物を意味する。中性の医薬活性化合物には、双性イオンが含まれる。
【００３２】
本明細書において、フレーズ「酸性の医薬活性化合物」は、酸性官能基、すなわち、塩基性官能基（アミン基等）にプロトンを供与することができる基を有する医薬活性化合物を意味する。典型的な酸性官能基には、−ＣＯＯＨ（すなわち、カルボン酸基）、−Ｓ（Ｏ）2−ＯＨ（すなわち、スルホン酸基）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）（ＯＨ）、−Ｏ（Ｐ）（ＯＨ）2、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（ＯＨ）、−（Ｐ）（ＯＨ）2）、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ）（ＯＨ）、及び−Ｐ（Ｏ）（Ｒ）（ＯＨ）（式中、Ｒは、所望により置換されてもよい炭化水素基である。）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００３３】
本明細書において、フレーズ「塩基性の医薬活性化合物」は、塩基性の官能基、すなわち、酸性官能基（カルボン酸基等）に由来するプロトンを受け入れることができる基を有する医薬活性化合物を意味する。
【００３４】
本明細書において、フレーズ「医薬として許容可能な塩」は、医薬活性化合物の塩基性基と酸とから形成された塩である。実例となる塩には、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、クロリド、ブロミド、ヨージド、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、過クエン酸塩（ａｃｉｄ  ｃｉｔｒａｔｅ）、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシネート（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロネート（ｇｌｕｃａｒｏｎａｔｅ）、サッカリン酸塩、蟻酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。用語「医薬として許容可能な塩」はまた、酸性官能基（カルボン酸官能基等）を有する医薬活性化合物と、医薬として許容可能な無機又は有機塩基とから調製した塩を指す。
【００３５】
好適な塩基には、アルカリ金属類、例えば、ナトリウム、カリウム、及びリチウムの水酸化物；アルカリ土類金属、例えば、カルシウム及びマグネシウムの水酸化物；他の金属、例えば、アルミニウム及び亜鉛の水酸化物；アンモニア及び有機アミン、例えば、未置換又はヒドロキシル基置換化モノ−，ジ−，又はトリアルキルアミン；ジシクロヘキシルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ−メチル，Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ−，ビス−，又はトリス−（２−ヒドロキシ−低級アルキルアミン）、例えば、モノ−，ビス−，又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、又はトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ低級アルキル）−アミン、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、又はトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；及びアミノ酸、例えば、アルギニン、リジン等が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００３６】
本明細書において、フレーズ「実質的に含まない」は、約２重量％未満、好ましくは約１重量％未満、さらに好ましくは約０．５重量％未満、そして最も好ましくは約０．２重量％未満を意味する。例えば、フレーズ「水を実質的に含まない医薬組成物」は、当該医薬組成物中の水の量が、当該医薬組成物の約２重量％未満、好ましくは当該医薬組成物の約１重量％未満、さらに好ましくは当該医薬組成物の約０．５重量％未満、そして最も好ましくは医薬組成物の約０．２重量％未満を意味する。
【００３７】
本明細書において、用語「ソマトトロピン」は、動物の下垂体で生成したソマトトロピンの生物活性及び化学構造と実質的に同様である生物活性及び化学構造を有するポリペプチドを意味する。上記ソマトトロピンには、下垂体のソマトトロピン細胞から生成した天然ソマトトロピンと、遺伝的に変形させた微生物、例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ、他のバクテリア、又は酵母によって発現したソマトトロピンとが含まれる。
【００３８】
上記微生物が生成したソマトトロピンは、天然ソマトトロピンと同一のアミノ酸配列を有することができ、あるいは１箇所又は２箇所以上のアミノ酸配列の変形を有する類似体であることができ、強化された生物活性又はいくつかの他の優位性を付与することができる。ソマトトロピンには、種々の哺乳動物（例えば、蓄牛、例えば、乳牛、羊、ヤギ及び豚が含まれるが、これらに限定されるものではない。）において、改良された赤身対脂肪比（ｌｅａｎ−ｔｏ−ｆａｔ  ｒａｔｉｏ）、飼料効率、及びミルク生産に有用なホルモンが含まれる。典型的なソマトトロピンには、天然又は微生物が発現させたウシ亜科の動物、羊科の動物、及び豚科の動物のソマトトロピン；ウシ亜科の動物、豚科の動物、又は他の動物のプロラクチン；成長ホルモン放出因子；胎盤性ラクトゲン；及びインスリン様成長因子が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００３９】
５．２  アミノ酸エステル
上記アミノ酸エステルは、任意のアミノ酸のエステル（すなわち、アミノ酸のカルボン酸基がＣ1〜Ｃ22のアルコールでエステル化されたアミノ酸）であることができる。
従って、上記アミノ酸エステルは、次の一般式（Ｉ）：
【化２】
2008518916.tif 000003
（式中、
Ｒはアミノ酸側鎖であり；そして
Ｒ1はＣ1〜Ｃ22の炭化水素基である。）
を有する。
【００４０】
当業者が容易に知るであろう様に、多種多様の基が、アミノ酸側鎖Ｒとして可能である。例えば、上記アミノ酸側鎖は、所望により置換されていてもよい炭化水素基であることができる。好適な置換基には、ハロ、ニトロ、シアノ、チオール、アミノ、ヒドロキシ、カルボン酸、スルホン酸、芳香族基、及び芳香族又は非芳香族の複素環式基が含まれるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、上記アミノ酸側鎖は、Ｃ1〜Ｃ10の、直鎖又は分岐鎖の炭化水素（所望により、チオール、アミノ、ヒドロキシ、カルボン酸、芳香族基、あるいは芳香族又は非芳香族の複素環式基により置換されている。）；芳香族基、あるいは芳香族又は非芳香族の複素環式基である。
【００４１】
上記アミノ酸エステルは、天然由来のアミノ酸又は合成により調製されたアミノ酸のエステルであることができる。上記アミノ酸は、Ｄ−アミノ酸又はＬ−アミノ酸であることができる。上記アミノ酸エステルは、天然に由来するアミノ酸のエステルであることが好ましい。上記アミノ酸エステルは、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、アスパラギン、グルタミン、トリプトファン、プロリン、セリン、トレオニン、チロシン、ヒドロキシプロリン、システイン、メチオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、及びヒスチジンから選択されるアミノ酸のエステルであることがさらに好ましい。
【００４２】
上記炭化水素基：Ｒ1は、任意のＣ1〜Ｃ22の炭化水素基であることができる。典型的なＣ1〜Ｃ22の炭化水素基には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、アリル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ｃｉｓ−９−ヘキサデセニル、ｃｉｓ−９−オクタデセニル、ｃｉｓ，ｃｉｓ−９，１２−オクタデセニル、及びｃｉｓ，ｃｉｓ，ｃｉｓ−９，１２，１５−オクタデカトリエニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００４３】
実施形態の一つでは、Ｒ1は、直鎖又は分岐鎖の、飽和又は不飽和のアルキル基である。
実施形態の一つでは、Ｒ1は、直鎖のアルキル基である。
実施形態の一つでは、Ｒ1は、分岐鎖のアルキル基である。
実施形態の一つでは、Ｒ1は、飽和のアルキル基である。
【００４４】
実施形態の一つでは、Ｒ1は、不飽和のアルキル基である。
実施形態の一つでは、Ｒ1は、直鎖、飽和のアルキル基である。
実施形態の一つでは、Ｒ1は、直鎖、不飽和のアルキル基である。
実施形態の一つでは、Ｒ1は、Ｃ6〜Ｃ18の炭化水素基である。
【００４５】
実施形態の一つでは、Ｒ1は、Ｃ8〜Ｃ18の炭化水素基である。
実施形態の一つでは、Ｒ1は、Ｃ10〜Ｃ18の炭化水素基である。
実施形態の一つでは、Ｒ1は、Ｃ6〜Ｃ18の直鎖のアルキル基である。
実施形態の一つでは、Ｒ1は、Ｃ6〜Ｃ18の分岐鎖のアルキル基である。
【００４６】
実施形態の一つでは、Ｒ1は、Ｃ6〜Ｃ18の飽和のアルキル基である。
実施形態の一つでは、Ｒ1は、Ｃ6〜Ｃ18の不飽和のアルキル基である。
実施形態の一つでは、Ｒ1は、Ｃ8〜Ｃ18の直鎖のアルキル基である。
実施形態の一つでは、Ｒ1は、Ｃ8〜Ｃ18の分岐鎖のアルキル基である。
【００４７】
実施形態の一つでは、Ｒ1は、Ｃ8〜Ｃ18の飽和のアルキル基である。
実施形態の一つでは、Ｒ1は、Ｃ8〜Ｃ18の不飽和のアルキル基である。
実施形態の一つでは、Ｒ1は、Ｃ10〜Ｃ18の直鎖のアルキル基である。
実施形態の一つでは、Ｒ1は、Ｃ10〜Ｃ18の分岐鎖のアルキル基である。
【００４８】
実施形態の一つでは、Ｒ1は、Ｃ10〜Ｃ18の飽和のアルキル基である。
実施形態の一つでは、Ｒ1は、Ｃ10〜Ｃ18の不飽和のアルキル基である。
【００４９】
上記アミノ酸エステルは、Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｒｅａｃｔｉｏｎ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，４th  ｅｄ．Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＹ，１９９２，ｐｐ．３９３−４００に記載されるような、当業者に周知の方法を用い、アミノ酸を、式：Ｒ1−ＯＨのアルコールとエステル化させることにより得ることができる。上記アミノ酸を式：Ｒ1−ＯＨのアルコールとエステル化させる場合には、保護基（続いて、エステル化反応の後、取り除かれる）を用いて、上記アミノ酸又はアルコールの一部の他の官能基を保護する必要がある。当業者は、上記アミノ酸を、式：Ｒ1−ＯＨのアルコールとエステル化させる前に、どの官能基を保護する必要があるか容易に分かるであろう。好適な保護基は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅらのＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３rd  ｅｄ．（１９９９）に記載されるように、当業者に公知である。
【００５０】
５．３  アミノ酸アミド
上記アミノ酸アミドは、任意のアミノ酸のアミド（すなわち、アミノ酸のカルボン酸基が、Ｃ1〜Ｃ22アミンと反応し、アミドを与えるアミノ酸）であることができる。
従って、上記アミノ酸アミドは、次の一般式（Ｉ）：
【化３】
2008518916.tif 000004
（式中、
Ｒはアミノ酸側鎖であり；
Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ22の炭化水素基であり；そして
Ｒ4は、水素又はＣ1〜Ｃ22の炭化水素基である。）
を有する。
【００５１】
多種多様の基が、アミノ酸側鎖Ｒに対する可能性を有する。例えば、上記アミノ酸側鎖は、所望により置換されていてもよい炭化水素基であることができることは、当業者は容易に分かるであろう。好適な置換基には、ハロ、ニトロ、シアノ、チオール、アミノ、ヒドロキシ、カルボン酸、スルホン酸、芳香族基、及び芳香族又は非芳香族の複素環式基が含まれるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、上記アミノ酸側鎖は、Ｃ1〜Ｃ10の、直鎖又は分岐鎖の炭化水素（所望により、チオール、アミノ、ヒドロキシ、カルボン酸、芳香族基、あるいは芳香族又は非芳香族の複素環式基により置換されている。）；芳香族基、あるいは芳香族又は非芳香族の複素環式基である。
【００５２】
上記アミノ酸アミドは、天然由来のアミノ酸又は合成により調製されたアミノ酸のアミドであることができる。上記アミノ酸は、Ｄ−アミノ酸又はＬ−アミノ酸であることができる。上記アミノ酸エステルは、天然に由来するアミノ酸のエステルであることが好ましい。上記アミノ酸エステルは、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、アスパラギン、グルタミン、トリプトファン、プロリン、セリン、トレオニン、チロシン、ヒドロキシプロリン、システイン、メチオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、及びヒスチジンから選択されるアミノ酸のエステルであることがさらに好ましい。
【００５３】
上記Ｒ3基は、任意のＣ1〜Ｃ22の炭化水素基であることができる。上記Ｒ4は、水素又は任意のＣ1〜Ｃ22の炭化水素基であることができる。典型的なＣ1〜Ｃ22の炭化水素基には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、アリル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ｃｉｓ−９−ヘキサデセニル、ｃｉｓ−９−オクタデセニル、ｃｉｓ，ｃｉｓ−９，１２−オクタデセニル、及びｃｉｓ，ｃｉｓ，ｃｉｓ−９，１２，１５−オクタデカトリエニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００５４】
実施形態の一つでは、Ｒ4は水素であり、そしてＲ3は、直鎖又は分岐鎖の、飽和又は不飽和のアルキル基である。
実施形態の一つでは、Ｒ4は水素であり、そしてＲ3は直鎖のアルキル基である。
実施形態の一つでは、Ｒ4は水素であり、そしてＲ3は分岐鎖のアルキル基である。
実施形態の一つでは、Ｒ4は水素であり、そしてＲ3は飽和のアルキル基である。
実施形態の一つでは、Ｒ4は水素であり、そしてＲ3は不飽和のアルキル基である。
【００５５】
実施形態の一つでは、Ｒ4は水素であり、そしてＲ3は、直鎖、飽和のアルキル基である。
実施形態の一つでは、Ｒ4は水素であり、そしてＲ3は、直鎖、不飽和のアルキル基である。
実施形態の一つでは、Ｒ4は水素であり、そしてＲ3は、Ｃ6〜Ｃ18の炭化水素基である。
実施形態の一つでは、Ｒ4は水素であり、そしてＲ3は、Ｃ6〜Ｃ18の直鎖のアルキル基である。
実施形態の一つでは、Ｒ4は水素であり、そしてＲ3は、Ｃ6〜Ｃ18の分岐鎖のアルキル基である。
【００５６】
実施形態の一つでは、Ｒ4は水素であり、そしてＲ3は、Ｃ6〜Ｃ18の飽和のアルキル基である。
実施形態の一つでは、Ｒ4は水素であり、そしてＲ3は、Ｃ6〜Ｃ18の不飽和のアルキル基である。
実施形態の一つでは、Ｒ4は水素であり、そしてＲ3は、Ｃ8〜Ｃ18の炭化水素基である。
実施形態の一つでは、Ｒ4は水素であり、そしてＲ3は、Ｃ8〜Ｃ18の直鎖のアルキル基である。
実施形態の一つでは、Ｒ4は水素であり、そしてＲ3は、Ｃ8〜Ｃ18の分岐鎖のアルキル基である。
【００５７】
実施形態の一つでは、Ｒ4は水素であり、そしてＲ3は、Ｃ8〜Ｃ18の飽和のアルキル基である。
実施形態の一つでは、Ｒ4は水素であり、そしてＲ3は、Ｃ8〜Ｃ18の不飽和のアルキル基である。
実施形態の一つでは、Ｒ4は水素であり、そしてＲ3は、Ｃ10〜Ｃ18の炭化水素基である。
実施形態の一つでは、Ｒ4は水素であり、そしてＲ3は、Ｃ10〜Ｃ18の直鎖のアルキル基である。
実施形態の一つでは、Ｒ4は水素であり、そしてＲ3は、Ｃ10〜Ｃ18の分岐鎖のアルキル基である。
【００５８】
実施形態の一つでは、Ｒ4は水素であり、そしてＲ3は、Ｃ10〜Ｃ18の飽和のアルキル基である。
実施形態の一つでは、Ｒ4は水素であり、そしてＲ3は、Ｃ10〜Ｃ18の不飽和のアルキル基である。
実施形態の一つでは、各Ｒ3及びＲ4は、直鎖又は分岐鎖の、飽和又は不飽和のアルキル基であり、Ｒ3及びＲ4は同一又は異なることができる。
【００５９】
実施形態の一つでは、各Ｒ3及びＲ4は、Ｃ6〜Ｃ18の炭化水素基であり、Ｒ3及びＲ4は同一又は異なることができる。
実施形態の一つでは、各Ｒ3及びＲ4は、Ｃ8〜Ｃ18の炭化水素基であり、Ｒ3及びＲ4は同一又は異なることができる。
実施形態の一つでは、各Ｒ3及びＲ4は、Ｃ10〜Ｃ18の炭化水素基であり、Ｒ3及びＲ4は同一又は異なることができる。
【００６０】
実施形態の一つでは、Ｒ3及びＲ4における炭素原子の総数は、少なくとも６である。実施形態の一つでは、Ｒ3及びＲ4における炭素原子の総数は、少なくとも８である。実施形態の一つでは、Ｒ3及びＲ4における炭素原子の総数は、少なくとも１０である。実施形態の一つでは、Ｒ3及びＲ4における炭素原子の総数は、少なくとも１２である。
【００６１】
実施形態の一つでは、Ｒ3及びＲ4における炭素原子の総数は、約６〜３０の範囲にわたる。実施形態の一つでは、Ｒ3及びＲ4における炭素原子の総数は、約８〜３０の範囲にわたる。実施形態の一つでは、Ｒ3及びＲ4における炭素原子の総数は、約１０〜３０の範囲にわたる。実施形態の一つでは、Ｒ3及びＲ4における炭素原子の総数は、約１２〜３０の範囲にわたる。実施形態の一つでは、Ｒ3及びＲ4における炭素原子の総数は、約６〜２２の範囲にわたる。実施形態の一つでは、Ｒ3及びＲ4における炭素原子の総数は、約８〜２２の範囲にわたる。
【００６２】
実施形態の一つでは、Ｒ3及びＲ4における炭素原子の総数は、約１０〜２２の範囲にわたる。実施形態の一つでは、Ｒ3及びＲ4における炭素原子の総数は、約１２〜２２の範囲にわたる。実施形態の一つでは、Ｒ3及びＲ4における炭素原子の総数は、約６〜１８の範囲にわたる。実施形態の一つでは、Ｒ3及びＲ4における炭素原子の総数は、約８〜１８の範囲にわたる。実施形態の一つでは、Ｒ3及びＲ4における炭素原子の総数は、約１０〜１８の範囲にわたる。実施形態の一つでは、Ｒ3及びＲ4における炭素原子の総数は、約１２〜１８の範囲にわたる。
【００６３】
上記アミノ酸アミドは、Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｒｅａｃｔｉｏｎ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，４th  ｅｄ．Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＹ，１９９２，ｐｐ．４１７−４２７に記載されるように、当業者に周知の方法を用い、アミノ酸のカルボン酸基をアミド基に転換させて得ることができる。典型的には、上記アミノ酸を、アミノ酸誘導体、例えば、アミノ酸エステル又はアミノ酸の酸クロリドに転換させ、次いで、式：ＮＨＲ3Ｒ4のアミンと反応させ、アミノ酸アミドを生成させる。上記アミノ酸及び式：ＮＨＲ3Ｒ4のアミンは市販されており、あるいは当業者に周知の方法で調製することができる。
【００６４】
上記アミノ酸の誘導体を生成するか、又はアミノ酸誘導体を式：ＮＨＲ3Ｒ4のアミンと反応させる場合には、保護基（続いて、アミド化反応の後、取り除かれる）を用いて、上記アミノ酸誘導体又はアミンの他の官能基の一部を保護する必要がある。当業者は、上記アミノ酸誘導体を、ＮＨＲ3Ｒ4のアミンと反応させる前に、どの官能基を保護する必要があるか容易に分かるであろう。好適な保護基は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅらのＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３rd  ｅｄ．（１９９９）に記載されるように、当業者に公知である。
【００６５】
５．４  カルボン酸
上記カルボン酸は、任意の医薬として許容可能なカルボン酸である。典型的には、上記カルボン酸は、Ｃ1〜Ｃ22のカルボン酸である。好適なカルボン酸には、酢酸、プロパン酸、ブタン酸、ペンタン酸、デカン酸、ヘキサン酸、安息香酸、カプロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、パルミン酸、オレイン酸、リノール酸、及びリノレン酸が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００６６】
実施形態の一つでは、上記カルボン酸は、Ｃ6〜Ｃ22のカルボン酸である。
実施形態の一つでは、上記カルボン酸は、Ｃ8〜Ｃ22のカルボン酸である。
実施形態の一つでは、上記カルボン酸は、Ｃ10〜Ｃ22のカルボン酸である。
実施形態の一つでは、上記カルボン酸は、Ｃ6〜Ｃ18のカルボン酸である。
実施形態の一つでは、上記カルボン酸は、Ｃ8〜Ｃ18のカルボン酸である。
【００６７】
実施形態の一つでは、上記カルボン酸は、Ｃ10〜Ｃ18のカルボン酸である。
実施形態の一つでは、上記カルボン酸は、飽和脂肪酸又は不飽和脂肪酸である。
実施形態の一つでは、上記カルボン酸は、飽和脂肪酸である。
実施形態の一つでは、上記カルボン酸は、不飽和脂肪酸である。
【００６８】
実施形態の一つでは、上記カルボン酸はジカルボン酸である。好適なジカルボン酸には、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタミン酸、アジピン酸、及びピメリン酸が含まれるが、これらに限定されるものではない。
上記カルボン酸は市販されており、あるいは当業者に周知の方法で調製することができる。
【００６９】
実施形態の一つでは、上記カルボン酸はＮ−アシルアミノ酸である。
上記Ｎ−アシルアミノ酸は、次の一般式（ＩＩ）：
【化４】
2008518916.tif 000005
（式中、
Ｒはアミノ酸側鎖であり、そして上記に規定され；そして
Ｒ2は、式：Ｃ（Ｏ）−Ｒ5のアシル基であり、ここで、Ｒ5は置換されたＣ1〜Ｃ21の炭化水素基である、すなわち、当該アシル基：Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ22のアシル基である。）
を有する。
式：Ｃ（Ｏ）−Ｒ5の典型的なアシル基には、アセチル、プロピオニル、ブタノイル、ヘキサノイル、カプロイル、ヘプトイル、オクトイル、ノノイル、デコイル、ウンデコイル、ドデコイル、トリデコイル、テトラデコイル、ペンタデコイル、ヘキサデコイル、ヘプタデコイル、オクタデコイル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル、ステアロイル、パルミオレオイル、オレオイル、リノレオイル、リノレノイル、及びベンゾイルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００７０】
実施形態の一つでは、Ｒ5はＣ5〜Ｃ21の炭化水素基である、すなわち、式：Ｃ（Ｏ）−Ｒ5のアシル基は、Ｃ6〜Ｃ22のアシル基である。
実施形態の一つでは、Ｒ5は、Ｃ7〜Ｃ21の炭化水素基である、すなわち、式：Ｃ（Ｏ）−Ｒ5のアシル基は、Ｃ8〜Ｃ22のアシル基である。
実施形態の一つでは、Ｒ5は、Ｃ9〜Ｃ21の炭化水素基である、すなわち、式：Ｃ（Ｏ）−Ｒ5のアシル基は、Ｃ1O〜Ｃ22のアシル基である。
【００７１】
実施形態の一つでは、Ｒ5は、Ｃ5〜Ｃ17の炭化水素基である、すなわち、式：Ｃ（Ｏ）−Ｒ5のアシル基は、Ｃ6〜Ｃ18のアシル基である。
実施形態の一つでは、Ｒ5は、Ｃ7〜Ｃ17の炭化水素基である、すなわち、式：Ｃ（Ｏ）−Ｒ5のアシル基は、Ｃ8〜Ｃ18のアシル基である。
実施形態の一つでは、Ｒ5は、Ｃ9〜Ｃ17の炭化水素基である、すなわち、式：Ｃ（Ｏ）−Ｒ5のアシル基は、Ｃ10〜Ｃ18のアシル基である。
【００７２】
実施形態の一つでは、式：Ｃ（Ｏ）−Ｒ5のアシル基は、飽和又は不飽和脂肪酸から得られる。
実施形態の一つでは、式：Ｃ（Ｏ）−Ｒ5のアシル基は、カプロイル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル、ステアロイル、パルミオレオイル、オレオイル、リノレオイル、又はリノレノイル基である。
【００７３】
Ｎ−アシル化アミノ酸を、当業者に周知の方法で得ることができる。例えば、当業者に周知の方法を用いて、アミノ酸を、式：Ｔ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5（式中、Ｔはハライド、好ましくはクロリドであり、そしてＲ1は上記の通りである。）の酸ハロゲン化物と反応させることにより、上記Ｎ−アシル化アミノ酸を得ることができる。上記アミノ酸を、式：Ｔ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5の酸ハロゲン化物とＮ−アシル化させる場合には、保護基（続いて、アシル化反応の後、取り除かれる）を用いて、上記アミノ酸又は酸ハライドの他の官能基の一部を保護する必要がある。当業者は、上記アミノ酸を、式：Ｔ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5の酸ハロゲン化物とアシル化させる前に、どの官能基を保護する必要があるか分かるであろう。好適な保護基は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅらのＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３rd  ｅｄ．（１９９９）に記載されるように、当業者に公知である。
【００７４】
酸ハロゲン化物を、Ｊ．ＭａｒｃｈのＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｒｅａｃｔｉｏｎ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，４th  ｅｄ．Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＹ，１９９２，ｐｐ．４３７−８に記載されるように、当業者に周知の方法を用いて得ることができる。例えば、酸ハロゲン化物は、カルボン酸を、チオニルクロリド、ブロミド、又はヨージドと反応させることにより調製することができる。また、カルボン酸を、三塩化リン又は三臭化リンと反応させることにより、それぞれ、酸塩化物及び酸臭化物を調製することができる。また、四塩化炭素中で、カルボン酸をＰｈ3Ｐと反応させることにより、酸塩化物を調製することができる。カルボン酸をフッ化シアヌルと反応させることにより、酸フッ化物を調製することができる。
【００７５】
５．５  医薬として許容可能な有機溶媒
任意の医薬として許容可能な有機溶媒を、本発明の医薬組成物中で用いることができる。典型的な、医薬として許容可能な有機溶媒には、ピロリドン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール（すなわち、１，３−プロピレングリコール）、グリセロールホルマール、イソソルビドジメチルエーテル、エタノール、ジメチルスルホキシド、テトラグリコール、テトラヒドロフルフリルアルコール、トリアセチン、プロピレンカーボネート、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、及びそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００７６】
実施形態の一つでは、上記医薬として許容可能な有機溶媒は、水溶性溶媒である。典型的な医薬として許容可能な水溶性の有機溶媒は、トリアセチンである。
実施形態の一つでは、上記医薬として許容可能な有機溶媒は、水混和性の溶媒である。典型的な医薬として許容可能な水混和性の有機溶媒には、グリセロールホルマール、ポリエチレングリコール、及びプロピレングリコールが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００７７】
実施形態の一つでは、上記医薬として許容可能な有機溶媒にはピロリドンが含まれる。実施形態の一つでは、上記医薬として許容可能な有機溶媒は、他の有機溶媒を実質的に含まないピロリドンである。
実施形態の一つでは、上記医薬として許容可能な有機溶媒には、Ｎ−メチル−２−ピロリドンが含まれる。実施形態の一つでは、上記医薬として許容可能な有機溶媒は、他の有機溶媒を実質的に含まない−メチル−２−ピロリドンである。
【００７８】
実施形態の一つでは、上記医薬として許容可能な有機溶媒には、ポリエチレングリコールが含まれる。実施形態の一つでは、上記医薬として許容可能な有機溶媒は、他の有機溶媒を実質的に含まないポリエチレングリコールである。
実施形態の一つでは、上記医薬として許容可能な有機溶媒には、プロピレングリコールが含まれる。実施形態の一つでは、上記医薬として許容可能な有機溶媒は、他の有機溶媒を実質的に含まないプロピレングリコールである。
【００７９】
実施形態の一つでは、上記医薬として許容可能な有機溶媒には、グリセロールホルマールが含まれる。実施形態の一つでは、上記医薬として許容可能な有機溶媒は、他の有機溶媒を実質的に含まないグリセロールホルマールである。
実施形態の一つでは、上記医薬として許容可能な有機溶媒には、イソソルビドジメチルエーテルが含まれる。実施形態の一つでは、上記医薬として許容可能な有機溶媒は、他の有機溶媒を実質的に含まないイソソルビドジメチルエーテルである。
【００８０】
実施形態の一つでは、上記医薬として許容可能な有機溶媒には、エタノールが含まれる。実施形態の一つでは、上記医薬として許容可能な有機溶媒は、他の有機溶媒を実質的に含まないエタノールである。
実施形態の一つでは、上記医薬として許容可能な有機溶媒には、ジメチルスルホキシドが含まれる。実施形態の一つでは、上記医薬として許容可能な有機溶媒は、他の有機溶媒を実質的に含まないジメチルスルホキシドである。
【００８１】
実施形態の一つでは、上記医薬として許容可能な有機溶媒には、テトラグリコールが含まれる。実施形態の一つでは、上記医薬として許容可能な有機溶媒は、他の有機溶媒を実質的に含まないテトラグリコールである。
実施形態の一つでは、上記医薬として許容可能な有機溶媒には、テトラヒドロフルフリルアルコールが含まれる。実施形態の一つでは、上記医薬として許容可能な有機溶媒は、他の有機溶媒を実質的に含まないテトラヒドロフルフリルアルコールである。
【００８２】
実施形態の一つでは、上記医薬として許容可能な有機溶媒には、トリアセチンが含まれる。実施形態の一つでは、上記医薬として許容可能な有機溶媒は、他の有機溶媒を実質的に含まないトリアセチンである。
実施形態の一つでは、上記医薬として許容可能な有機溶媒には、プロピレンカーボネートが含まれる。実施形態の一つでは、上記医薬として許容可能な有機溶媒は、他の有機溶媒を実質的に含まないプロピレンカーボネートである。
【００８３】
実施形態の一つでは、上記医薬として許容可能な有機溶媒には、ジメチルアセトアミドが含まれる。実施形態の一つでは、上記医薬として許容可能な有機溶媒は、他の有機溶媒を実質的に含まないジメチルアセトアミドである。
実施形態の一つでは、上記医薬として許容可能な有機溶媒には、ジメチルホルムアミドが含まれる。実施形態の一つでは、上記医薬として許容可能な有機溶媒は、他の有機溶媒を実質的に含まないジメチルホルムアミドである。
【００８４】
実施形態の一つでは、上記医薬として許容可能な有機溶媒は、他の有機溶媒を実質的に含まないグリセロールホルマール中のプロピレングリコールである。
実施形態の一つでは、上記医薬として許容可能な有機溶媒は、グリセロールホルマール中の約１０％のプロピレングリコールである。
【００８５】
実施形態の一つでは、上記医薬として許容可能な有機溶媒は、動物による消費又は投与向けに、ＦＤＡによりＧＲＡＳとして認められた溶媒である。
実施形態の一つでは、上記医薬として許容可能な有機溶媒は、人間による消費又は投与向けに、ＦＤＡによりＧＲＡＳとして認められた溶媒である。
【００８６】
実施形態の一つでは、上記医薬として許容可能な有機溶媒は、水を実質的に含まない。水を実質的に含まない医薬として許容可能な有機溶媒が有利である。というのは、それらはバクテリアの成長の助けとならないからである。従って、水を実質的に含まない医薬組成物中に、防腐剤を含ませる必要がないのが一般的である。
【００８７】
５．６  医薬活性化合物
本発明の組成物及び方法に有用な医薬として活性な薬剤の例には、α−アドレナリン作動薬、β−アドレナリン作動薬、α−アドレナリン遮断薬、β−アドレナリン遮断薬、アルドースレダクターゼ抑制剤、アナボリックステロイド（ａｎａｂｏｌｉｃ）、鎮痛薬（催眠性及び非催眠性）、アンドロゲン、麻酔薬、食欲抑制薬、駆虫薬（例えば、条虫、線虫、オンコセルカ属、住血吸虫等）、抗アレルギー剤、抗アメーバ剤（ａｎｔｉ−ａｍｅｂｏｉｃ）、抗アンドロゲン剤、抗狭心症薬、抗不整脈薬、抗動脈硬化薬、抗関節炎薬、抗生物質及び他の抗菌剤、抗コリン作動薬、抗けいれん薬、抗うつ薬、高糖尿病剤、下痢止め薬、抗利尿剤、抗エストロゲン薬、抗真菌剤、抗緑内障薬、抗ゴナドトロピン剤、抗通風剤、抗ヒスタミン剤、抗高リポたんぱく血症薬、抗高血圧症薬、抗甲状腺機能亢進剤、抗肥大薬（ａｎｔｉ−ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ  ａｇｅｎｔ）、抗低血圧症薬、抗甲状腺機能低下剤、抗炎症剤、高マラリア薬、抗菌剤、抗片頭痛薬、抗嘔気薬、抗腫瘍薬、抗酸化物質、駆虫薬、抗パーキンソン症候群薬、抗褐色細胞腫剤、抗ニューモシスチス属（ｐｎｅｕｍｏｃｙｔｉｓ）剤、抗増殖剤（ａｎｔｉｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）、抗原生動物薬（例えば、リーシュマニア属、トリコモナス属、トリパンソマ（ｔｒｙｐａｎｓｏｍａ）等）、抗そう痒性薬、抗乾癬薬（ａｎｔｉ−ｐｓｏｒａｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）、抗精神病薬、解熱剤、抗リウマチ薬、抗リケッチア薬、抗脂漏薬、防腐薬、鎮痙薬、抗血栓剤、鎮咳薬、抗潰瘍薬、抗尿結石薬、抗蛇毒素、抗ウイルス薬、不安緩解剤、ベンゾジアゼピンアンタゴニスト、気管支拡張薬、カルシウムチャネルブロッカー、カルシウム調節剤、強心剤、キレート剤、化学療法薬、コレシストキニンアンタゴニスト、コレステロール系胆石溶解剤（ｃｈｏｌｅｌｉｔｈｏｌｙｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）、胆汁分泌促進薬、コリン作動薬、コリンエステラーゼ抑制剤、コリンエステラーゼ再活性化薬、中枢神経系刺激薬及び剤、うっ血除去薬、利尿剤、ドーパミン受容体作動薬、痛みを治療又は予防する薬物、外部奇生生物撲滅薬、酵素、酵素誘導物質、エストロゲン、胃液分泌抑制剤、グルココルチコイド、生殖腺刺激成分、性腺刺激ホルモン、成長ホルモン、成長ホルモン放出因子、成長促進剤、溶血薬（ｈｅｍｏｌｙｔｉｃ）、ヘパリン作動薬、肝臓保護剤、睡眠薬、免疫システム共力薬（ｂｏｏｓｔｅｒ）、免疫調節剤、免疫抑制剤、乳汁分泌刺激ホルモン、ＬＨ−ＲＨ刺激作動薬、脂肪親和剤（ｌｉｐｏｔｒｏｐｉｃ）、紅斑性狼瘡抑制剤、鉱質コルチコイド、縮瞳薬、モノアミンオキシダーゼ抑制剤、粘液溶解薬、筋弛緩剤、催眠性アンタゴニスト、神経防護作薬（ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ）、ネオトロピック（ｎｅｏｔｒｏｐｉｃ）、卵巣ホルモン、子宮収縮薬、ペプシン抑制剤、蠕動の刺激薬、黄体ホルモン薬、プロラクチン抑制剤、プロトグランディン（ｐｒｏｔｏｇｌａｎｄｉｎ）、プロストグランディン類似体、プロテアーゼ抑制剤、呼吸促進薬、硬化薬、鎮静剤、ステロイド、血栓溶解剤、甲状腺刺激ホルモン、経皮製剤強化剤（ｅｎｈａｎｃｅｒ）、尿酸排泄薬、血管収縮剤、血管拡張剤（例えば、大脳、冠動脈、末梢等）、血管保護��（ｖａｓｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ）、ビタミン、ビタミン源抽出物、傷薬（米国特許第５，７１９，１９７号明細書に列挙されるものを含むが、これらに限定されるものではない。開示全体を参照し、本明細書に組み入れる。）、及びそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されるものではない。他のさらに又は別の許容可能な医薬として活性な薬剤を、例えば、米国特許第６，２２１，３８３号明細書に見出すことができる（参照により、全体を本明細書に組み入れる）。
【００８８】
実施形態の一つでは、上記医薬活性化合物は、抗菌物質である。有用な抗菌物質の例には、β−ラクタム抗生物質、例えば、ペニシリン、アモキシリン、アンピシリン、及びセファロスポリン；マクロライド抗生物質、例えば、オレアンドマイシン及びエリスロマイシン；テトラサイクリン、例えば、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、及びクロルテトラサイクリン；プロカインペニシリンＧ；キノロン、例えば、ナリジクス酸及びノルフロキサシン；スルホンアミド；クロラムフェニコール；フロルフェニコール；チアンフェニコール、アミノグリコシド、例えば、ストレプトマイシン、カナマイシン、及びゲンタマイシン；ヌクレオシド抗生物質、例えば、ポリオキシンＢ；アクチノロジン（ａｃｔｉｎｏｒｈｏｄｉｎｅ）；バシトラシン；カンジシジンＡ；セフチオフォール（ｃｅｆｔｉｏｆｏｒ）；クリンダマイシン；シクロヘキシミド；シクロセリン；ホスホマイシン；グリセオフルビン；メトロニダゾール；モネンシン；ノボビオシン；リファンピン；ストレプトスリシン；テトラナクチン；チルミコシン；チロシン；アクチノマイシンＤ；アドリアマイシン；ブレオマイシンＢ２；糖脂質、例えば、モエノマイシンＡ；マイトマイシンＣ；ノジリマイシン；バリノマイシン；及びバンコマイシンが含まれるが、これらに限定されるものではない（例えば、Ｂｒａｄｆｏｒｄ  Ｐ．ＳｍｉｔｈのＬａｒｇｅ  Ａｎｉｍａｌ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２ｎｄ  ｅｄｎ．，Ｍｏｓｂｙ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，１９９６，ｐ．６４４、並びにＳ．Ｂｉｒｃｈａｒｄ及びＲ．ＳｈｅｒｄｉｎｇのＳａｕｎｄｅｒｓ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｓｍａｌｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，１９９４，ｐ．７３９を参照せよ。）。
【００８９】
実施形態の一つでは、上記医薬活性化合物は、抗菌薬である。有用な抗菌薬の例には、テルビナフィン、アンフォテリシンＢ、ケトコナゾール（ｋｅｔａｃｏｎａｚｏｌｅ）、ミコナゾール、５−フルオロシトシン、エニルコナゾール（ｅｎｉｌｃｏｎａｚｏｌｅ）、イトラコナゾール、チアベンダゾール及びヨージドが含まれるが、これらに限定されるものではない（例えば、Ｂｒａｄｆｏｒｄ  Ｐ．ＳｍｉｔｈのＬａｒｇｅ  Ａｎｉｍａｌ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２ｎｄ  ｅｄｎ．，Ｍｏｓｂｙ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，１９９６，ｐ．５７６、並びにＳ．Ｂｉｒｃｈａｒｄ及びＲ．ＳｈｅｒｄｉｎｇのＳａｕｎｄｅｒｓ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｓｍａｌｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，１９９４，ｐ．５７６を参照せよ。）。
【００９０】
実施形態の一つでは、上記医薬活性化合物は、抗ウイルス薬である。有用な抗ウイルス薬の例には、インターフェロン及びアデフォビル（ａｄｅｆｏｖｉｒ）が含まれるが、これらに限定されるものではない（例えば、Ｂｒａｄｆｏｒｄ  Ｐ．ＳｍｉｔｈのＬａｒｇｅ  Ａｎｉｍａｌ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２ｎｄ  ｅｄｎ．，  Ｍｏｓｂｙ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，１９９６，ｐ．６４６を参照せよ。）。
【００９１】
実施形態の一つでは、上記医薬活性化合物は、駆虫薬である。有用な駆虫薬の例には、ベンズイミダゾール、例えば、チアベンダゾール、フェンベンダゾール、メベンダゾール、オクスフェンダゾール、オキシベンダゾール、アルベンダゾール、パルベンダゾール、及びフェバンテル；テトラヒドロピリジン、例えば、酒石酸モランテル／パモ酸ピランテル；レバミゾール、有機リン酸塩、例えば、ハロクソン、クーマホス、トリクロルホン、及びジクロルボス；ピペラジン塩；イベルメクチン；並びにフェノチアジンが含まれるが、これらに限定されるものではない（例えば、Ｂｒａｄｆｏｒｄ  Ｐ．ＳｍｉｔｈのＬａｒｇｅ  Ａｎｉｍａｌ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２ｎｄ  ｅｄｎ．，Ｍｏｓｂｙ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，１９９６，ｐ．１６８８を参照せよ。）。
【００９２】
実施形態の一つでは、上記医薬活性化合物は、抗炎症性物質である。有用な抗炎症性物質の例には、ステロイド、例えば、βメタゾン；コルチコステロイド、例えば、デキサメタゾン；抗ヒスタミン剤；及び非ステロイド系の抗炎症性薬物、例えば、アスピリン、フルニキシンメグルミン、フェニルブタゾン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ケトプロフェン、カルプロフェン、及びイブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｉｎ）が含まれるが、これらに限定されるものではない（例えば、Ｂｒａｄｆｏｒｄ  Ｐ．ＳｍｉｔｈのＬａｒｇｅ  Ａｎｉｍａｌ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２ｎｄ  ｅｄｎ．，Ｍｏｓｂｙ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，１９９６，ｐ．６４５を参照せよ。）。
【００９３】
実施形態の一つでは、上記医薬活性化合物は、たんぱく質である。
実施形態の一つでは、上記医薬活性化合物は、ホルモンである。
実施形態の一つでは、上記医薬活性化合物は、ペプチドである。
実施形態の一つでは、上記医薬活性化合物は、インスリンである。
【００９４】
実施形態の一つでは、上記医薬活性化合物は、抗うつ薬である。
実施形態の一つでは、上記医薬活性化合物は、フルオキセチンである。
当業者は、どのような医薬活性化合物が、中性の医薬活性化合物であり、そしてどのような医薬活性化合物が塩を形成しうるか、容易に分かるであろう。
【００９５】
５．７  医薬組成物
５．７．１  （ｉ）アミノ酸エステル又はアミノ酸アミドと、（ｉｉ）酸性の医薬活性化合物とを含む医薬組成物
アミノ酸エステルは、任意の上述のアミノ酸エステルであることができる。
アミノ酸アミドは、任意の上述のアミノ酸アミドであることができる。
酸性の医薬活性化合物は、任意の酸性の医薬活性化合物であることができる。
【００９６】
実施形態の一つでは、上記酸性の医薬活性化合物は、アスピリン、フルニキシン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ケトプロフェン、カルプロフェン、及びイブプロフェンから選択される抗炎症薬である。
実施形態の一つでは、上記医薬活性化合物は、アデフォビル等の、リン酸化ヌクレオチドである。
【００９７】
実施形態の一つでは、上記医薬組成物は固体である。理論によって縛られることを望まないが、上記固体は、アミノ酸エステル又はアミノ酸アミドと、酸性の医薬活性化合物との間で形成された塩であり、上記酸性の医薬活性化合物が、上記アミノ酸エステル又はアミノ酸アミドのα−アミノ基にプロトンを付加すると考えられる。
【００９８】
実施形態の一つでは、上記医薬組成物は、医薬として許容可能な有機溶媒をさらに含む。
上記医薬として許容可能な有機溶媒は、任意の上述の医薬として許容可能な有機溶媒であることができる。
【００９９】
実施形態の一つでは、溶媒をさらに含む上記医薬組成物は、上記医薬として許容可能な有機溶媒中の固形粒子の懸濁液である。理論によって縛られることを望まないが、上記固形粒子は、アミノ酸エステル又はアミノ酸アミドと、酸性の医薬活性化合物との間で形成された塩を含み、上記酸性の医薬活性化合物が、上記アミノ酸エステル又はアミノ酸アミドのα−アミノ基にプロトンを付加すると考えられる。
【０１００】
実施形態の一つでは、医薬として許容可能な有機溶媒を含む医薬組成物は、注入可能であり、そして水に注入した場合に沈殿物を生成する。
【０１０１】
注入可能な医薬組成物を水に注入すると、沈殿を形成する。理論によって縛られることを望まないが、上記アミノ酸エステル又はアミノ酸アミドのα−アミノ基が、酸性の医薬活性化合物によってプロトンを付加され、上記医薬として許容可能な有機溶媒に可溶であるが、水に不溶である塩を形成すると考えられる。従って、上記医薬組成物を動物に注入すると、上記医薬組成物の少なくとも一部が、注入部位で沈殿し、持続性薬剤を提供する。理論によって縛られることを望まないが、上記医薬組成物が動物に注入されると、上記医薬として許容可能な有機溶媒が注入部位から拡散し、そして水性の体液が注入部位に向かって拡散し、注入部位の水濃度が増加する結果となり、上記組成物の少なくとも一部を沈殿させ、そして持続性薬剤を形成させると考えられる。上記沈殿は、固体、結晶、ガム状塊、又はゲル状を採りうる。しかし、上記沈殿により、注入部位に、長期にわたり上記医薬活性化合物を放出する、上記医薬活性化合物の持続性薬剤が提供される。懸濁液である医薬組成物をまた、動物に注入すると、持続性薬剤を形成することができる。
【０１０２】
酸性の医薬活性化合物の酸性基：アミノ酸エステル又はアミノ酸アミドに対するモル比は、典型的には約１．５：１、好ましくは約１．２５：１、さらに好ましくは約１．１：１、そして最も好ましくは約１：１である。従って、上記酸性の医薬活性化合物が、モノプロトン性カルボン酸である場合、酸性の医薬活性化合物：アミノ酸エステル又はアミノ酸アミドのモル比は、約１．５：１、好ましくは約１．２５：１、さらに好ましくは約１．１：１、そして最も好ましくは約１：１である。しかし、上記酸性の医薬活性化合物が、ジカルボン酸である場合には、酸性の医薬活性化合物：アミノ酸エステル又はアミノ酸アミドの比率は、典型的には約０．７５：１、好ましくは約０．６２５：１、さらに好ましくは約０．５５：１、そして最も好ましくは約０．５：１である。
【０１０３】
酸性の医薬活性化合物上の酸性基の、アミノ酸エステル又はアミノ酸アミドに対するモル比が１を超える場合には、上記医薬組成物はまた、非塩（ｎｏｎ−ｓａｌｔ）形態又は自由状態（ｆｒｅｅ  ｆｏｒｍ）の酸性の医薬活性化合物を含む。自由状態の酸性の医薬活性化合物をさらに含む組成物は、動物に投与された際に、酸性の医薬活性化合物の初期投与量を与えるか、又はバーストする。従って、一部の実施形態では、酸性の医薬活性化合物上の酸性基の、アミノ酸エステル又はアミノ酸アミドに対するモル比は、バーストさせるために１を超える。
【０１０４】
しかし、典型的には、遊離の酸性の医薬活性化合物を実質的になくすために、上記医薬組成物は、酸性の医薬活性化合物中に、１当量の酸性官能基に対して、約１当量のアミノ酸エステル又はアミノ酸アミドを含む。例えば、酸性の医薬活性化合物が酸性官能基を１つ有する場合、当該酸性の医薬組成物は、１当量の酸性の医薬活性化合物に対して、約１当量のアミノ酸エステル又はアミノ酸アミドを含む。しかし、酸性の医薬活性化合物が、酸性官能基を２つ有する場合、当該酸性の医薬組成物は、典型的には、１当量の酸性の医薬活性化合物に対して、約２当量のアミノ酸エステル又はアミノ酸アミドを含む。
【０１０５】
上記アミノ酸エステル又はアミノ酸アミドの親油性及び／又は分子量を変えることにより、持続性薬剤から酸性の医薬活性化合物を放出させる速度が変わる可能性がある。一般的に、アミノ酸エステル又はアミノ酸アミドが脂溶性であればあるほど、薬物がますますゆっくり放出される。アミノ酸エステル又はアミノ酸アミドの親油性及び／又は分子量は、当該アミノ酸エステル（又はアミノ酸アミド）を生成させるために用いられる、種々のアルコール（又はアミン）及び／又はアミノ酸に変更することにより変化させることができる。例えば、アミノ酸エステルの親油性及び／又は分子量は、当該アミノ酸エステルのＲ1炭化水素基を変えることにより変化させることができる。典型的には、Ｒ1の鎖長を長くすると、アミノ酸エステルの親油性が増す。同様に、アミノ酸アミドの親油性及び／又は分子量は、当該アミノ酸アミドのＲ3又はＲ4基を変えることより変化させることができる。
【０１０６】
酸性の医薬活性化合物及びアミノ酸エステル又はアミノ酸アミドの総量は、典型的には、上記医薬組成物の約１〜９０重量％、好ましくは上記医薬組成物の約５〜８０重量％、さらに好ましくは上記医薬組成物の約７．５〜７０重量％、そして最も好ましくは上記医薬組成物の約１０〜６０重量％の範囲にわたる。
【０１０７】
実施形態の一つでは、上記医薬活性化合物は、フルニキシンである。
実施形態の一つでは、上記医薬活性化合物はフルニキシンであり、そして上記アミノ酸エステルはトリプトファンオクタノエートである。
実施形態の一つでは、上記医薬活性化合物はフルニキシンであり、上記アミノ酸エステルはトリプトファンオクタノエートであり、そして上記医薬として許容可能な有機溶媒は、グリセロールホルマール中の約５％のプロピレングリコールである。
【０１０８】
実施形態の一つでは、上記医薬活性化合物はフルニキシンであり、上記アミノ酸エステルはトリプトファンオクタノエートであり、上記医薬として許容可能な有機溶媒は、グリセロールホルマール中の約５％プロピレングリコールであり、そしてフルニキシン及びトリプトファンオクタノエートの総量は、上記組成物の約２５〜４０重量％の範囲にわたる。
【０１０９】
実施形態の一つでは、上記医薬活性化合物はフルニキシンであり、上記アミノ酸エステルはトリプトファンオクタノエートであり、上記医薬として許容可能な有機溶媒は、グリセロールホルマール中の約５％プロピレングリコールであり、そしてフルニキシン及びトリプトファンオクタノエートの総量は、上記組成物の約３０〜３５重量％の範囲にわたる。
【０１１０】
実施形態の一つでは、上記医薬活性化合物はフルニキシンであり、そして上記アミノ酸エステルはトリプトファンブタノエートである。
実施形態の一つでは、上記医薬活性化合物はフルニキシンであり、上記アミノ酸エステルはトリプトファンブタノエートであり、そして上記医薬として許容可能な有機溶媒は、グリセロールホルマール中の約５％プロピレングリコールである。
【０１１１】
実施形態の一つでは、上記医薬活性化合物はフルニキシンであり、上記アミノ酸エステルはトリプトファンブタノエートであり、上記医薬として許容可能な有機溶媒は、グリセロールホルマール中の約５％プロピレングリコールであり、そしてフルニキシン及びトリプトファンブタノエートの総量は、上記組成物の約２０〜３５重量％の範囲にわたる。
【０１１２】
実施形態の一つでは、上記医薬活性化合物はフルニキシンであり、上記アミノ酸エステルはトリプトファンブタノエートであり、上記医薬として許容可能な有機溶媒は、グリセロールホルマール中の約５％プロピレングリコールであり、そしてフルニキシン及びトリプトファンブタノエートの総量は、上記組成物の約２５〜３２重量％の範囲にわたる。
【０１１３】
実施形態の一つでは、上記アミノ酸エステル又はアミノ酸アミドは、リジンのアミノ酸エステル又はアミノ酸アミドである。理論によって縛られることを望まないが、上記リジンのアミノ酸エステル又はアミノ酸アミドが、リジンのエステルに関して下記に描写するように、２分子の酸性の医薬活性化合物を架橋させると考えられる：
【化５】
2008518916.tif 000006
（式中、Ｒ1は上述の意味を有し、そして薬物：−Ｃ（Ｏ）Ｏ-は、上記酸性の医薬活性化合物である。）。
【０１１４】
実施形態の一つでは、上記酸性の医薬活性化合物は、リン酸化ヌクレオチド、例えば、アデフォビルである。
【０１１５】
上記医薬活性化合物上の酸性基：リジンのアミノ酸エステル又はアミノ酸アミドのアミン基のモル比は、典型的には、約１．５：１〜１：１．５の範囲にわたる。実施形態の一つでは、上記医薬活性化合物上の酸性基：リジンのアミノ酸エステル又はアミノ酸アミドのアミン基のモル比は、約１．２５：１〜１：１．２５の範囲にわたる。実施形態の一つでは、上記医薬活性化合物上の酸性基：リジンのアミノ酸エステル又はアミノ酸アミドのアミン基のモル比は、約１．１：１〜１：１．１の範囲にわたる。実施形態の一つでは、上記医薬活性化合物上の酸性基：リジンのアミノ酸エステル又はアミノ酸アミドのアミン基のモル比は、約１：１である。
【０１１６】
実施形態の一つでは、リジンのアミノ酸エステル又はアミドのアミン基：上記医薬活性化合物の酸性基は、約１：１より大きい。実施形態の一つでは、リジンのアミノ酸エステル又はアミノ酸アミドのアミン基：上記医薬活性化合物の酸性基は、約２：１より大きい。実施形態の一つでは、リジンのアミノ酸エステル又はアミノ酸アミドのアミン基：上記医薬活性化合物の酸性基は、約５：１より大きい。実施形態の一つでは、リジンのアミノ酸エステル又はアミノ酸アミドのアミン基：上記医薬活性化合物の酸性基は、約８：１より大きい。
【０１１７】
実施形態の一つでは、リジンのアミノ酸エステル又はアミノ酸アミドのアミン基：上記医薬活性化合物の酸性基は、約１０：１より大きい。実施形態の一つでは、リジンのアミノ酸エステル又はアミノ酸アミドのアミン基：上記医薬活性化合物の酸性基は、約１２：１より大きい。実施形態の一つでは、リジンのアミノ酸エステル又はアミノ酸アミドのアミン基：上記医薬活性化合物の酸性基は、約２：１〜５：１の範囲にわたる。実施形態の一つでは、リジンのアミノ酸エステル又はアミノ酸アミドのアミン基：上記医薬活性化合物の酸性基は、約２：１〜８：１の範囲にわたる。
【０１１８】
実施形態の一つでは、リジンのアミノ酸エステル又はアミノ酸アミドのアミン基：上記医薬活性化合物の酸性基は、約２：１〜１０：１の範囲にわたる。実施形態の一つでは、リジンのアミノ酸エステル又はアミノ酸アミドのアミン基：上記医薬活性化合物の酸性基は、約２：１〜１２：１の範囲にわたる。
【０１１９】
実施形態の一つでは、リジンのアミノ酸エステル又はアミノ酸アミドのアミン基：上記医薬活性化合物の酸性基は、約１：１より大きく、そしてリジンの一部又は全ての過剰のアミノ基を、脂肪酸で中和する。上述の脂肪酸のいずれも、リジンのアミノ酸エステル又はアミノ酸アミドの過剰のアミノ基を中和するために用いることができる。
【０１２０】
５．７．２  （ｉ）アミノ酸エステル又はアミノ酸アミド、（ｉｉ）カルボン酸、（ｉｉｉ）医薬活性化合物又はその医薬として許容可能なその塩を含む医薬組成物
上記アミノ酸エステルは、任意の上述のアミノ酸エステルであることができる。
上記アミノ酸アミドは、任意の上述のアミノ酸アミドであることができる。
上記カルボン酸は、任意の上述のカルボン酸であることができる。
実施形態の一つでは、上記カルボン酸は脂肪酸である。
【０１２１】
実施形態の一つでは、上記カルボン酸はＮ−アシル化アミノ酸である。
実施形態の一つでは、上記医薬組成物は固体である。理論によって縛られることを望まないが、上記固体は、上記アミノ酸エステル又はアミノ酸アミドと、上記カルボン酸との間で形成された塩を含み、上記カルボン酸が、上記アミノ酸エステル又はアミノ酸アミドのα−アミノ基にプロトンを付加すると考えられる。
【０１２２】
実施形態の一つでは、上記医薬組成物は、医薬として許容可能な有機溶媒をさらに含む。
上記医薬として許容可能な有機溶媒は、任意の上述の医薬として許容可能な有機溶媒であることができる。
【０１２３】
実施形態の一つでは、医薬として許容可能な有機溶媒をさらに含む医薬組成物は、上記医薬として許容可能な有機溶媒中に固形粒子の懸濁液である。理論によって縛られることを望まないが、上記固形粒子は、上記アミノ酸エステル又はアミノ酸アミドと、上記カルボン酸との間で形成された塩を含み、上記カルボン酸が、上記アミノ酸エステル又はアミノ酸アミドのα−アミノ基にプロトンを付加すると考えられる。
【０１２４】
実施形態の一つでは、医薬として許容可能な有機溶媒を含む医薬組成物は、注入可能であり、そして水に注入した場合に沈殿物が生成する。
上記医薬活性化合物は、中性の医薬活性化合物か、又は塩基性若しくは酸性の医薬活性化合物の医薬として許容可能な塩であることができる。
【０１２５】
実施形態の一つでは、上記医薬活性化合物は、中性の医薬活性化合物である。上記医薬活性化合物が、中性の医薬活性化合物である場合、上記医薬組成物は、各当量のカルボン酸中の酸性基に関し、約１当量のアミノ酸エステル又はアミノ酸アミドを含む。例えば、上記カルボン酸がモノプロトン性カルボン酸である場合、上記医薬組成物は、各当量のカルボン酸に対して、約１当量のアミノ酸エステル又はアミノ酸アミドを含み、そして上記カルボン酸がジカルボン酸である場合、上記医薬組成物は、各当量のカルボン酸に対して、約２当量のアミノ酸エステル又はアミノ酸アミドを含む。
【０１２６】
実施形態の一つでは、上記医薬活性化合物は、中性の医薬活性化合物であり、そして上記カルボン酸は脂肪酸である。
実施形態の一つでは、上記医薬活性化合物は、中性の医薬活性化合物であり、そして上記カルボン酸はＮ−アシル化アミノ酸である。
【０１２７】
上記医薬組成物中の中性の医薬活性化合物の量は、典型的には、上記医薬組成物の約１〜９０重量％、好ましくは上記医薬組成物の約５〜８０重量％、さらに好ましくは上記医薬組成物の約７．５〜７０重量％、そして最も好ましくは上記医薬組成物の約１０〜６０重量％の上記医薬組成物の範囲にわたる。
【０１２８】
しかし、当業者は、上記医薬組成物中の中性の医薬活性化合物の量は、上記医薬組成物中の中性の医薬活性化合物と、溶媒と、アミノ酸エステル又はアミノ酸アミドと、カルボン酸とによって決まるが、広く変化することを認めるであろう。
【０１２９】
医薬として許容可能な有機溶媒をさらに含む上記医薬組成中の上記アミノ酸エステル又はアミノ酸アミドとカルボン酸との総量は、典型的には、上記医薬組成物の約２重量％〜５０重量％、好ましくは上記医薬組成物の約３重量％〜３５重量％、さらに好ましくは上記医薬組成物の約４重量％〜２５重量％、さらにいっそう好ましくは上記医薬組成物の約５重量％〜２０重量％、そして最も好ましくは上記医薬組成物の約５重量％〜１５重量％の範囲にわたる。
【０１３０】
実施形態の一つでは、上記医薬活性化合物はインスリンであり、上記カルボン酸はデカン酸であり、そして上記アミノ酸エステルはチロシンデカノエートであり、上記溶媒はグリセロールホルマールであり、デカン酸：チロシンデカノエートのモル比は約１：１であり、上記インスリンは、上記医薬組成物の約０．５〜１５重量％の範囲の量で存在し、そしてデカン酸及びチロシンデカノエートの総量は上記医薬組成物の約１５〜２５重量％の範囲にわたる。
【０１３１】
実施形態の一つでは、上記医薬活性化合物はフルオキセチンであり、上記カルボン酸はラウリン酸であり、上記アミノ酸エステルはチロシンブタノエートであり、上記溶媒はグリセロールホルマール中の１０％のプロピレングリコールであり、フルオキセチンの量は上記組成物の約５〜３０重量％の範囲にわたり、そしてフルオキセチン：ラウリン酸：トリプトファンブタノエートのモル比は約１：２：１である。フルオキセチンを含む本発明の医薬組成物を、別離不安を治療するために犬に投与することができ、あるいはおしっこをかけることを治療するために猫に投与することができる。
【０１３２】
実施形態の一つでは、上記医薬活性化合物は、酸性又は塩基性の医薬活性化合物の医薬として許容可能な塩である。
実施形態の一つでは、上記医薬活性化合物の塩は、塩基性の医薬活性化合物及び酸の間で形成された塩である。
実施形態の一つでは、上記医薬活性化合物の塩は、塩基性の医薬活性化合物及びカルボン酸の間で形成された塩である。
【０１３３】
実施形態の一つでは、上記医薬活性化合物の塩は、塩基性の医薬活性化合物及び脂肪酸の間で形成された塩である。
実施形態の一つでは、上記医薬活性化合物の塩は、塩基性の医薬活性化合物及びＮ−アシル化アミノ酸の間で形成された塩である。
【０１３４】
実施形態の一つでは、上記医薬活性化合物の塩は、酸性の医薬活性化合物及び塩基の間で形成された塩である。
実施形態の一つでは、上記医薬活性化合物の塩は、酸性の医薬活性化合物と、アミノ酸エステル又はアミノ酸アミドとの間で形成された塩である。
【０１３５】
実施形態の一つでは、上記カルボン酸は脂肪酸であり、そして上記医薬活性化合物は、酸性又は塩基性の医薬活性化合物の医薬として許容可能な塩である。
実施形態の一つでは、上記カルボン酸は脂肪酸であり、そして上記医薬活性化合物の塩は、塩基性の医薬活性化合物及び酸の間で形成された塩である。
【０１３６】
実施形態の一つでは、上記カルボン酸は脂肪酸であり、そして上記医薬活性化合物の塩は、塩基性の医薬活性化合物及びカルボン酸の間で形成された塩である。
実施形態の一つでは、上記カルボン酸は脂肪酸であり、そして上記医薬活性化合物の塩は、塩基性の医薬活性化合物及び脂肪酸の間で形成された塩である。
【０１３７】
実施形態の一つでは、上記カルボン酸は脂肪酸であり、そして上記医薬活性化合物の塩は、塩基性の医薬活性化合物及びＮ−アシル化アミノ酸の間で形成された塩である。
実施形態の一つでは、上記カルボン酸は脂肪酸であり、そして上記医薬活性化合物の塩は、酸性の医薬活性化合物及び塩基の間で形成された塩である。
【０１３８】
実施形態の一つでは、上記カルボン酸は脂肪酸であり、そして上記医薬活性化合物の塩は、酸性の医薬活性化合物と、アミノ酸エステル又はアミノ酸アミドとの間で形成された塩である。
実施形態の一つでは、上記カルボン酸はＮ−アシル化アミノ酸であり、そして上記医薬活性化合物は、酸性又は塩基性の医薬活性化合物の医薬として許容可能な塩である。
【０１３９】
実施形態の一つでは、上記カルボン酸はＮ−アシル化アミノ酸であり、そして上記医薬活性化合物の塩は、塩基性の医薬活性化合物と酸との間で形成された塩である。
実施形態の一つでは、上記カルボン酸はＮ−アシル化アミノ酸であり、そして上記医薬活性化合物の塩は、塩基性の医薬活性化合物及びカルボン酸の間で形成された塩である。
【０１４０】
実施形態の一つでは、上記カルボン酸はＮ−アシル化アミノ酸であり、そして上記医薬活性化合物の塩は、塩基性の医薬活性化合物及び脂肪酸の間で形成された塩である。
実施形態の一つでは、上記カルボン酸はＮ−アシル化アミノ酸であり、そして上記医薬活性化合物の塩は、塩基性の医薬活性化合物及びＮ−アシル化アミノ酸の間で形成された塩である。
【０１４１】
実施形態の一つでは、上記カルボン酸はＮ−アシル化アミノ酸であり、そして上記医薬活性化合物の塩は、酸性の医薬活性化合物及び塩基の間で形成された塩である。
実施形態の一つでは、上記カルボン酸はＮ−アシル化アミノ酸であり、そして上記医薬活性化合物の塩は、酸性の医薬活性化合物と、アミノ酸エステル又はアミノ酸アミドとの間で形成された塩である。
【０１４２】
上記医薬活性化合物が医薬活性化合物の塩である場合、上記医薬組成物は、各当量のカルボン酸の酸性基に関して、約１当量のアミノ酸エステル又はアミノ酸アミドを含む。
【０１４３】
上記医薬組成物中のアミノ酸エステル又はアミノ酸アミドと、カルボン酸との総濃度は、典型的には、上記医薬組成物の約２重量％〜５０重量％、好ましくは上記医薬組成物の約３重量％〜３５重量％、さらに好ましくは上記医薬組成物の約４重量％〜２５重量％、さらにいっそう好ましくは上記医薬組成物の約５重量％〜２０重量％、そして最も好ましくは上記医薬組成物の約５重量％〜１５重量％の範囲にわたる。
【０１４４】
上記医薬組成物中の酸性又は塩基性の医薬活性化合物の塩の量は、典型的には、上記医薬組成物の約１〜９０重量％、好ましくは上記医薬組成物の約５〜８０重量％、さらに好ましくは上記医薬組成物の約７．５〜７０重量％、そして最も好ましくは上記医薬組成物の約１０〜６０重量％の範囲にわたる。
【０１４５】
しかし、当業者は、上記医薬組成物中の酸性又は塩基性の医薬活性化合物の塩の量は、上記医薬組成中で用いられる上記医薬活性化合物と、溶媒と、アミノ酸エステル又はアミノ酸アミドと、カルボン酸とによって広く変化することができることを認めるであろう。
上記医薬として許容可能な有機溶媒は、任意の上述の医薬として許容可能な有機溶媒でありうる。
【０１４６】
理論によって縛られることを望まないが、医薬として許容可能な有機溶媒をさらに含む上記医薬組成物を動物に注入すると、上記医薬として許容可能な有機溶媒が注入部位から拡散し、そして水性の体液が注入部位に向かって拡散し、注入部位の水濃度が増加する結果となり、上記組成物の少なくとも一部を沈殿させ、そして持続性薬剤を形成させると考えられる。さらに、上記医薬組成物を動物に注入すると、上記アミノ酸エステル又はアミノ酸アミドとカルボン酸との塩が沈殿し、上記医薬活性化合物をゆっくり放出する持続性薬剤を形成する。しかし、上記医薬活性化合物の塩はまた、沈殿物を形成することができる。
【０１４７】
好ましい実施態様では、上記医薬組成物は、上記アミノ酸エステル又はアミノ酸アミドと、脂肪酸と、医薬活性化合物の塩と、医薬として許容可能な有機溶媒とを含み、上記医薬活性化合物の塩は、酸性の医薬活性化合物と、アミノ酸エステル又はアミノ酸アミドとの間で形成された塩である。この実施形態では、上記医薬組成物を動物に注入した場合に、上記アミノ酸エステル又はアミノ酸アミドと脂肪酸との間で形成した塩、及び上記酸性の医薬活性化合物と上記アミノ酸エステル又はアミノ酸アミドとの間で形成した塩が沈殿し、長期にわたり上記医薬活性化合物をゆっくり放出する持続性薬剤を形成する。
【０１４８】
別の好ましい実施形態では、上記医薬組成物には、上記アミノ酸エステル又はアミノ酸アミドと、Ｎ−アシル化アミノ酸と、医薬活性化合物の塩と、医薬として許容可能な有機溶媒とが含まれ、上記医薬活性化合物の塩は、酸性の医薬活性化合物と、アミノ酸エステル又はアミノ酸アミドとの間で形成された塩である。
【０１４９】
この実施形態では、上記医薬組成物を動物に注入した場合に、上記アミノ酸エステル又はアミノ酸アミドとＮ−アシル化アミノ酸との間で形成した塩、及び上記酸性の医薬活性化合物と上記アミノ酸エステル又はアミノ酸アミドとの間で形成した塩が沈殿し、長期にわたり上記医薬活性化合物をゆっくり放出する持続性薬剤を形成する。
【０１５０】
上記組成物に、アミノ酸エステル又はアミノ酸アミドと、カルボン酸と、医薬活性化合物の塩とが含まれる場合、カルボン酸及びアミノ酸エステル又はアミノ酸アミドの間で塩を形成するアニオン（及びカチオン）と、医薬活性化合物の塩を形成するアニオン（及びカチオン）との交換があるであろうことが認められる。例えば、医薬活性化合物の塩が、塩基性の医薬活性化合物及び脂肪酸の間で形成された塩であり、そして上記カルボン酸がＮ−アシル化アミノ酸である場合、上記医薬組成物は、次の種を含むであろう：塩基性の医薬活性化合物及び脂肪酸の塩、塩基性の医薬活性化合物及びＮ−アシル化アミノ酸の塩、上記アミノ酸エステル又はアミノ酸アミドと脂肪酸との塩、並びに上記アミノ酸エステル又はアミノ酸アミドとＮ−アシル化アミノ酸との塩。
【０１５１】
上記医薬組成物を動物に注入した場合、これらの種のひとつ又は全てが沈殿し、長期にわたり上記医薬活性化合物をゆっくり放出する持続性薬剤を形成することができる。
【０１５２】
上記アミノ酸エステル又はアミノ酸アミドの親油性及び／又は分子量を変えることにより、持続性薬剤から放出される上記酸性の医薬活性化合物の速度を変えることができる。一般的に、上記アミノ酸エステル又はアミノ酸アミドが脂溶性であればあるほど、薬物がますますゆっくり放出される。上記アミノ酸エステル又はアミノ酸アミドの親油性及び／又は分子量は、アミノ酸エステル（又はアミノ酸アミド）を形成させるために用いられたアミノ酸及び／又はアルコール（又はアミン）を変えることにより変化させることができる。例えば、アミノ酸エステルの親油性及び／又は分子量は、当該アミノ酸エステルのＲ1炭化水素基を変えることにより変化させることができる。典型的には、Ｒ1の鎖長が長くなると、アミノ酸エステルの親油性が増す。
【０１５３】
同様に、アミノ酸アミドの親油性及び／又は分子量は、上記アミノ酸アミドのＲ3又はＲ4基を変えることにより、変化させることができる。持続性薬剤から放出される上記医薬活性化合物の速度をまた、カルボン酸の親油性及び／又は分子量を変えることにより変化させることができる。一般的に、カルボン酸の脂溶性が増せば増すほど、ますますゆっくり薬物が放出される。カルボン酸の親油性及び／又は分子量を、カルボン酸の分子量を変えることにより変化させることができる。一般的に、カルボン酸の分子量が高くなればなるほど、ますますゆっくり薬物が放出される。同様に、上記Ｎ−アシルアミノ酸の新油性及び／又は分子量を、当該Ｎ−アシルアミノ酸のＲ5基を変えることにより変化させることができる。
【０１５４】
５．７．３  （ｉ）Ｎ−アシルアミノ酸、及び（ｉｉ）塩基性の医薬活性化合物を含む医薬組成物
上記Ｎ−アシルアミノ酸は、任意の上述のＮ−アシルアミノ酸であることができる。
上記塩基性の医薬活性化合物は、任意の塩基性の医薬活性化合物でありうる。
【０１５５】
実施形態の一つでは、上記塩基性の医薬活性化合物は、ペニシリン、ストレプトマイシン、アジスロマイシン、ロキシスロマイシン（ｒｏｘｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、チルミコシン、オキシテトラサイクリン、及びドキシサイクリン（ｄｏｘｙｃｙｌｉｎｅ）から成る群から選択される抗生物質である。
実施形態の一つでは、上記医薬組成物は固体である。理論によって縛られることを望まないが、上記固体は、Ｎ−アシルアミノ酸及び上記塩基性の医薬活性化合物の間で形成された塩であり、上記Ｎ−アシルアミノ酸が、上記塩基性の医薬活性化合物にプロトンを付加すると考えられる。
【０１５６】
実施形態の一つでは、上記医薬組成物は、医薬として許容可能な有機溶媒をさらに含む。
上記医薬として許容可能な有機溶媒は、任意の上述の医薬として許容可能な有機溶媒である。
【０１５７】
実施形態の一つでは、溶媒をさらに含む上記医薬組成物は、上記医薬として許容可能な有機溶媒中の固形粒子の懸濁液である。理論によって縛られることを望まないが、上記固形粒子は、Ｎ−アシルアミノ酸及び上記塩基性の医薬活性化合物の間で形成された塩であり、上記Ｎ−アシルアミノ酸が、上記塩基性の医薬活性化合物にプロトンを付加すると考えられる。
【０１５８】
実施形態の一つでは、医薬として許容可能な有機溶媒を含む上記医薬組成物は、注入可能であり、そして水に注入した場合に沈殿物を生成する。
【０１５９】
溶媒をさらに含む注入可能な医薬組成物を水に注入すると、概して沈殿を形成する。理論によって縛られることを望まないが、Ｎ−アシルアミノ酸のカルボン酸が、上記塩基性の医薬活性化合物にプロトンを付加し、上記医薬として許容可能な有機溶媒に可溶であるが、水に不溶である塩を形成すると考えられる。従って、上記医薬組成物を動物に注入すると、上記医薬組成物の少なくとも一部が注入部位で沈殿し、持続性薬剤を供給する。
【０１６０】
理論によって縛られることを望まないが、上記医薬組成物が動物に注入されると、上記医薬として許容可能な有機溶媒が注入部位から拡散し、そして水性の体液が注入部位に向かって拡散し、注入部位の水濃度が増加する結果となり、上記組成物の少なくとも一部を沈殿させ、そして持続性薬剤を形成させると考えられる。上記沈殿は、固体、結晶、ガム状塊、又はゲル状を採りうる。しかし、上記沈殿により、注入部位に、長期にわたり上記医薬活性化合物を放出する、上記医薬活性化合物の持続性薬剤が提供される。懸濁液である医薬組成物はまた、動物に注入すると、持続性薬剤を形成することができる。
【０１６１】
上記塩基性の医薬活性化合物の塩基性基：Ｎ−アシルアミノ酸のモル比は、典型的には約１．５：１、好ましくは約１．２５：１、さらに好ましくは約１．１：１、そして最も好ましくは約１：１である。従って、上記塩基性の医薬活性化合物が一塩基性の化合物である場合、上記塩基性の医薬活性化合物：Ｎ−アシルアミノ酸のモル比は、約１．５：１、好ましくは約１．２５：１、さらに好ましくは約１．１：１、そして最も好ましくは約１：１である。しかし、上記塩基性の医薬活性化合物が二塩基性化合物である場合、上記塩基性の医薬活性化合物：Ｎ−アシルアミノ酸の比率は、典型的には約０．７５：１、好ましくは約０．６２５：１、さらに好ましくは約０．５５：１、そして最も好ましくは約０．５：１である。
【０１６２】
上記塩基性の医薬活性化合物の塩基性基の、Ｎ−アシルアミノ酸に対するモル比が１より大きい場合、上記医薬組成物はまた、非塩形態又は自由状態の上記塩基性の医薬活性化合物を含む。自由状態の塩基性の医薬活性化合物をさらに含む組成物は、塩基性の医薬活性化合物の初期投与量を与えるか、又はバーストする。従って、一部の実施形態では、塩基性の医薬活性化合物上の塩基性基の、Ｎ−アシルアミノ酸に対するモル比は、バーストさせるために１を超える。
【０１６３】
しかし、典型的には、遊離の塩基性の医薬活性化合物を実質的になくすために、上記医薬組成物は、塩基性の医薬活性化合物において、１当量の塩基性官能基に対して、約１当量のＮ−アシルアミノ酸を含む。例えば、塩基性の医薬活性化合物が塩基性官能基を１つ有する場合、当該酸性の医薬組成物は、１当量の塩基性の医薬活性化合物に対して、約１当量のＮ−アシルアミノ酸を含む。しかし、塩基性の医薬活性化合物が、塩基性官能基を２つ有する場合、当該塩基性の医薬組成物は、典型的には、１当量の塩基性の医薬活性化合物に対して、約２当量のＮ−アシルアミノ酸を含む。
【０１６４】
上記Ｎ−アシルアミノ酸の親油性及び／又は分子量を変えることにより、持続性薬剤から塩基性の医薬活性化合物が放出される速度を変えることができる。一般的に、Ｎ−アシルアミノ酸が脂溶性であればあるほど、薬物がますますゆっくり放出される。Ｎ−アシルアミノ酸の親油性及び／又は分子量は、当該Ｎ−アシルアミノ酸を生成させるために用いられた、アミノ酸及び／又はアシル基を変えることにより変化させることができる。例えば、Ｎ−アシルアミノ酸の親油性及び／又は分子量は、当該Ｎ−アシルアミノ酸のＲ5炭化水素基を変えることにより変化させることができる。典型的には、Ｒ5の鎖長を長くすると、Ｎ−アシルアミノ酸の親油性が増す。
【０１６５】
上記医薬組成物中の上記塩基性の医薬活性化合物及びＮ−アシルアミノ酸の総量は、典型的には、上記医薬組成物の約１〜９０重量％、好ましくは上記医薬組成物の約５〜８０重量％、さらに好ましくは上記医薬組成物の約７．５〜７０重量％、そして最も好ましくは上記医薬組成物の約１０〜６０重量％の範囲にわたる。
【０１６６】
実施形態の一つでは、上記塩基性の医薬活性化合物は、フルオロキノロンである。上記フルオロキノロンは、当業者に公知の任意のフルオロキノロンであることができる。本発明の組成物及び方法に有用な典型的なフルオロキノロンには、ＢＥ８７０，５７６、米国特許第４，４４８，９６２号明細書、ドイツ国特許第３，１４２，８５４号明細書、欧州特許第０４７，００５号明細書、同２０６，２８３号明細書、ＢＥ８８７，５７４、欧州特許第２２１，４６３号明細書、同１４０，１１６号明細書、同１３１，８３９号明細書、同１５４，７８０号明細書、同０７８，３６２号明細書、同３１０，８４９号明細書、同５２０，２４０号明細書、米国特許第４，４９９，０９１号明細書、同４，７０４，４５９号明細書、同４，７９５，７５１号明細書、同４，６６８，７８４号明細書、及び同５，５３２，２３９号明細書に記載されるものが含まれるが、これらに限定されるものではない（参照により、これらの内容を本明細書に明示的に組み入れる。）。
【０１６７】
本発明の組成物及び方法に有用な典型的なフルオロキノロンには、シプロフロキサシン（Ｃｉｐｒｏ（商標）として市販される）、エンロフロキサシン（Ｂａｙｔｒｉｌ（商標）として市販される）、エノキサシン（Ｐｅｎｅｔｒｅｘ（商標）として市販される）、ガチフロキサシン（Ｔｅｑｕｉｎ（商標）として市販される）、ゲミフロキサシン（Ｆａｃｔｉｖｅ（商標）として市販される）、レボフロキサシン（Ｌｅｖａｑｕｉｎ（商標）として市販される）、ロメフロキサシン（Ｍａｘａｑｕｉｎ（商標）として市販される）、モキシフロキサシン（Ａｖｅｌｏｘ（商標）として市販される）、ノルフロキサシン（Ｎｏｒｏｘｉｎ（商標）として市販される）、オフロキサシン（Ｆｌｏｘｉｎ（商標）として市販される）、スパルフロキサシン（Ｚａｇａｍ（商標）として市販される）、トロバフロキサシン（Ｔｒｏｖａｎ（商標）として市販される）、ジフロキサシン、シノフロキサシン、ペフロキサシン、トスフロキサシン、テマフロキサシン、フレロフロキサシン（ｆｌｅｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、アミフロキサシン、ベノフロキサシン、ダノフロキサシン、フレロフロキサシン、マルボフロキサシン、ルフロキサシン（ｒｕｆｌｏｃａｘｉｎ）、及びサラフロキサシンが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１６８】
実施形態の一つでは、上記フルオロキノロンはシプロフロキサシンである。
実施形態の一つでは、上記フルオロキノロンはエンロフロキサシンである。
実施形態の一つでは、上記フルオロキノロンはガチフロキサシンである。
実施形態の一つでは、上記フルオロキノロンはゲミフロキサシンである。
実施形態の一つでは、上記フルオロキノロンはレボフロキサシンである。
【０１６９】
実施形態の一つでは、上記フルオロキノロンはロメフロキサシンである。
実施形態の一つでは、上記フルオロキノロンはモキシフロキサシンである。
実施形態の一つでは、上記フルオロキノロンはオフロキサシンである。
実施形態の一つでは、上記フルオロキノロンはスパルフロキサシンである。
実施形態の一つでは、上記フルオロキノロンはトロバフロキサシンである。
【０１７０】
実施形態の一つでは、上記フルオロキノロンはジフロキサシンである。
実施形態の一つでは、上記フルオロキノロンはシノフロキサシンである。
実施形態の一つでは、上記フルオロキノロンはペフロキサシンである。
実施形態の一つでは、上記フルオロキノロンはトスフロキサシンである。
実施形態の一つでは、上記フルオロキノロンはテマフロキサシンである。
【０１７１】
実施形態の一つでは、上記フルオロキノロンはフレロフロキサシン。
実施形態の一つでは、上記フルオロキノロンはアミフロキサシンである。
実施形態の一つでは、上記フルオロキノロンはベノフロキサシンである。
実施形態の一つでは、上記フルオロキノロンはダノフロキサシンである。
【０１７２】
実施形態の一つでは、上記フルオロキノロンはフレロフロキサシンである。
実施形態の一つでは、上記フルオロキノロンはマルボフロキサシンである。
実施形態の一つでは、上記フルオロキノロンはルフロキサシンである。
実施形態の一つでは、上記フルオロキノロンはサラフロキサシンである。
【０１７３】
５．７．４  上記医薬組成物の一般特性
典型的には、本発明の組成物を注入すると、得られる沈殿はガム状塊又はゲルである。典型的には、ガム状塊又はゲルの粘性率は、約１０，０００ｃＰ〜１５０，０００ｃＰの範囲にわたる。実施形態の一つでは、ガム状塊又はゲルの粘性率は、約５０，０００ｃＰ〜１５０，０００ｃＰの範囲にわたる。実施形態の一つでは、ガム状塊又はゲルの粘性率は、約６５，０００センチポイズ（ｃＰ）〜１５０，０００ｃＰの範囲にわたる。実施形態の一つでは、ガム状塊又はゲルの粘性率は、約７５，０００センチポイズ（ｃＰ）〜１５０，０００ｃＰの範囲にわたる。
【０１７４】
ガム状塊又はゲルの粘性率は、上記組成物を水に注入してガム状塊又はゲルを準備し、当該ガム状塊又はゲルを集めるために０．２２μｍフィルターを通してろ過して水及び医薬として許容可能な有機溶媒を除去し、次いで当該ガム状塊又はゲルの粘性率を測定して決定することができる。粘性率は、例えば、ブルックフィールドＤＶ−Ｅ粘度計（Ｍｉｄｄｌｅｂｏｒｏ，ＭＡのＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄから市販される）を用いて測定することができる。別の実施形態では、上記沈殿は固体である、すなわち、流れ抵抗性を有する。別の実施形態では、上記固体は結晶性固体である。
【０１７５】
上記持続性薬剤から上記医薬活性化合物を放出する速度を、上記アミノ酸エステル又はアミノ酸アミドの親油性及び／又は分子量を変えることにより制御することができる。典型的には、上記アミノ酸エステルが脂溶性であればあるほど、上記薬物はますますゆっくり放出される。アミノ酸エステルの親油性及び／又は分子量を、当該アミノ酸エステルのＲ1炭化水素基を変えることにより変化させることができる。典型的には、Ｒ1の鎖長が長くなればなるほど、ますます上記アミノ酸エステルの親油性が増す。同様に、上記アミノ酸アミドの新油性及び／又は分子量を、当該アミノ酸アミドのＲ3又はＲ4基を変えることにより変化させることができる。
【０１７６】
上記医薬組成物で用いられるカルボン酸はまた、上記持続性薬剤速度から上記医薬活性化合物を放出する速度に影響を与える。同様に、上記カルボン酸がＮ−アシルアミノ酸である場合、上記持続性薬剤速度から上記医薬活性化合物を放出する速度を、当該Ｎ−アシルアミノ酸の親油性及び／又は分子量を変えることにより制御することができる。典型的には、上記カルボン酸又はＮ−アシルアミノ酸が脂溶性であればあるほど、上記薬物はますますゆっくり放出される。上記カルボン酸の親油性及び／又は分子量はまた、当該カルボン酸の炭素原子数を変えることにより変化させることができる。上記Ｎ−アシルアミノ酸の親油性及び／又は分子量を、アシル基の炭化水素基Ｒ5を変えること、すなわち、式：Ｃ（Ｏ）−Ｒ5のアシル基を変えることにより変化させることができる。
【０１７７】
上記医薬組成物は、当業者に周知の１種又は２種以上の追加の賦形剤又は添加剤をさらに含むことができる。例えば、上記医薬製剤は、微生物の成長を抑制するため、防腐剤を含むことができる。好適な防腐剤には、パラベン、例えば、メチル、エチル、及びプロピルパラベン；クロロブタノール；安息香酸ナトリウム；ミリスチル−γ−ピコリニウムクロリド；ベンジルアルコール；及びエチルアルコールが含まれるが、これらに限定されるものではない。存在する場合には、防腐剤は、医薬組成物１ｍＬあたり約５ｍｇ〜２５０ｍｇ、そして好ましくは医薬組成物１ｍＬあたり約５ｍｇ〜１００ｍｇの量で存在する。
【０１７８】
実施形態の一つでは、注入部位における痛みを減少させるため、上記組成物は、局部麻酔薬、例えば、リドカインを含む。
固形の医薬組成物は、当業者に周知の追加の賦形剤、例えば、結合剤、希釈剤、潤滑剤をさらに含むことができる。好適な賦形剤の例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｄ．，１９ｔｈ  ｅｄ．１９９５）に記載される（参照により、本明細書に組み入れる）。従って、上記固形の医薬組成物を、当業者に公知の方法（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｄ．，１９ｔｈ  ｅｄ．１９９５）を用いて、経口投与向けにタブレットとして処方することができる。
【０１７９】
同様に、ゲル状の上記医薬組成物を、カプセル、例えば、硬質又は軟質ゼラチンカプセル中の医薬組成物に封入することにより、経口投与向けに処方することができる。
【０１８０】
上記医薬組成物の成分（上記アミノ酸エステル又はアミノ酸アミド、カルボン酸、有機溶媒、及び上記医薬活性化合物、並びに他の所望の成分）は、好ましくは生体適合性があり、そして無毒であり、そして長期にわたり、身体により単に吸収及び／又は代謝される。
【０１８１】
５．８  上記医薬組成物の製造
（ｉ）アミノ酸エステル又はアミノ酸アミド、（ｉｉ）酸性の医薬活性化合物、及び（ｉｉｉ）医薬として許容可能な有機溶媒を含む本発明の医薬組成物を調製するために、上記アミノ酸エステル又はアミノ酸アミドと、上記酸性の医薬活性化合物とを、上記医薬として許容可能な有機溶媒中に単に溶解させ、溶液（概して、最終医薬組成物に望まれる溶媒量の約９０％）を準備する。
【０１８２】
次いで、追加の賦形剤及び／又は添加剤を、上記溶液に溶解させることができる。次いで、さらなる医薬として許容可能な有機溶媒を添加し、所望の濃度の、上記医薬組成物中の上記アミノ酸エステル又はアミノ酸アミドと、上記酸性の医薬活性化合物とを準備する。次いで、上記アミノ酸エステル又はアミノ酸アミド及び上記酸性の医薬活性化合物、並びに追加の賦形剤及び／又は添加剤の溶液をろ過することができ、好ましくは、瓶に直接、細菌ろ過することができる。
【０１８３】
（ｉ）アミノ酸エステル又はアミノ酸アミド、及び（ｉｉ）酸性の医薬活性化合物を含む固形の医薬組成物を、（ｉ）アミノ酸エステル又はアミノ酸アミド、（ｉｉ）酸性の医薬活性化合物、及び（ｉｉｉ）医薬として許容可能な有機溶媒を含む本発明の医薬組成物を調製するために用いられたのと同一の様式で調製し、そして上記医薬として許容可能な有機溶媒をエバポレーションにより単に除去する。実施形態の一つでは、上記医薬として許容可能な有機溶媒を、減圧下で除去する。
【０１８４】
あるいは、（ｉ）アミノ酸エステル又はアミノ酸アミド、（ｉｉ）酸性の医薬活性化合物、及び（ｉｉｉ）医薬として許容可能な有機溶媒を含む医薬組成物を水で希釈し、固形の沈殿を準備し、そして当該固形の沈殿をろ過により収集し、そして所望により乾燥させることができる。得られた固形の医薬組成物を、所望により微粉砕して、より小さな粒子を準備することができる。賦形剤をまた、得られた固形の医薬組成物に添加することができる。
【０１８５】
同様に、（ｉ）アミノ酸エステル又はアミノ酸アミド、（ｉｉ）カルボン酸、（ｉｉｉ）中性の医薬活性化合物又は医薬活性化合物の医薬として許容可能な塩、及び（ｉｖ）医薬として許容可能な有機溶媒を含む本発明の医薬組成物を調製するために、上記アミノ酸エステル又はアミノ酸アミド、カルボン酸、及び中性の医薬活性化合物又は医薬活性化合物の医薬として許容可能な塩を、上記医薬として許容可能な有機溶媒（概して、最終医薬組成物に望まれる溶媒量の約９０％）に単に溶解させ、溶液を準備することができる。
【０１８６】
次いで、追加の賦形剤及び／又は添加剤を、上記溶液に溶解させることができる。次いで、さらなる医薬として許容可能な有機溶媒を添加し、所望の濃度の、上記医薬組成物中の上記アミノ酸エステル又はアミノ酸アミド、カルボン酸、中性の医薬活性化合物又は医薬活性化合物の医薬として許容可能な塩を準備する。次いで、上記アミノ酸エステル又はアミノ酸アミド、カルボン酸、中性の医薬活性化合物又は医薬活性化合物の医薬として許容可能な塩、並びに追加の賦形剤及び／又は添加剤の溶液をろ過することができ、好ましくは、瓶に直接、細菌ろ過することができる。
【０１８７】
（ｉ）アミノ酸エステル又はアミノ酸アミド、（ｉｉ）カルボン酸、及び（ｉｉｉ）中性の医薬活性化合物又は医薬活性化合物の医薬として許容可能な塩を含む固形の医薬組成物を、（ｉ）アミノ酸エステル又はアミノ酸アミド、（ｉｉ）カルボン酸、及び（ｉｉｉ）中性の医薬活性化合物又は医薬活性化合物の医薬として許容可能な塩並びに（ｉｖ）医薬として許容可能な有機溶媒を含む本発明の医薬組成物を調製するために用いられたのと同一の様式で調製し、そして上記医薬として許容可能な有機溶媒をエバポレーションにより単に除去する。
【０１８８】
実施形態の一つでは、上記医薬として許容可能な有機溶媒を、減圧下で除去する。あるいは、（ｉ）アミノ酸エステル又はアミノ酸アミド、（ｉｉ）カルボン酸、（ｉｉｉ）中性の医薬活性化合物又は医薬活性化合物の医薬として許容可能な塩を含む医薬組成物を水で希釈し、固形の沈殿を準備し、そして当該固形の沈殿をろ過により収集し、そして所望により乾燥させることができる。得られた固形の医薬組成物を、所望により微粉砕して、より小さな粒子を準備することができる。賦形剤をまた、得られた固形の医薬組成物に添加することができる。
【０１８９】
同様に、（ｉ）Ｎ−アシルアミノ酸、（ｉｉ）塩基性の医薬活性化合物、及び（ｉｉｉ）医薬として許容可能な有機溶媒を含む本発明の医薬組成物を調製するために、上記Ｎ−アシルアミノ酸及び上記塩基性の医薬活性化合物を、上記医薬として許容可能な有機溶媒（概して、最終医薬組成物に望まれる溶媒量の約９０％）に単に溶解させ、溶液を準備することができる。次いで、追加の賦形剤及び／又は添加剤を、上記溶液に溶解させることができる。次いで、さらなる医薬として許容可能な有機溶媒を添加し、所望の濃度の、上記医薬組成物中のＮ−アシルアミノ酸及び塩基性の医薬活性化合物を準備する。次いで、Ｎ−アシルアミノ酸エステル及び上記塩基性の医薬活性化合物、並びに追加の賦形剤及び／又は添加剤をろ過する、好ましくは、瓶に直接、細菌ろ過することができる。
【０１９０】
（ｉ）Ｎ−アシルアミノ酸及び（ｉｉ）塩基性の医薬活性化合物を含む固形の医薬組成物を、（ｉ）Ｎ−アシルアミノ酸、（ｉｉ）塩基性の医薬活性化合物、及び（ｉｉｉ）医薬として許容可能な有機溶媒を含む本発明の医薬組成物を調製するために用いられたのと同一の様式で調製し、そして上記医薬として許容可能な有機溶媒をエバポレーションにより単に除去する。
【０１９１】
実施形態の一つでは、上記医薬として許容可能な有機溶媒を、減圧下で除去する。あるいは、（ｉ）Ｎ−アシルアミノ酸、（ｉｉ）塩基性の医薬活性化合物、及び（ｉｉｉ）医薬として許容可能な有機溶媒を含む医薬組成物を水で希釈し、固形の沈殿を準備し、そして当該固形の沈殿をろ過により収集し、そして所望により乾燥させることができる。得られた固形の医薬組成物を、所望により微粉砕して、より小さな粒子を準備することができる。賦形剤をまた、得られた固形の医薬組成物に添加することができる。
【０１９２】
上記医薬組成物を、オートクレーブを用いて滅菌することができる。
本発明は、本発明の医薬組成物の製法にさらに関する。
【０１９３】
５．９  動物の病気を治療する方法
本発明は、動物の病気を治療する方法にさらに関する。当該方法は、有効な量の医薬活性化合物を、それを必要としている動物に投与することを含む。本発明の医薬組成物を、注入又は経口で投与することができる。
【０１９４】
固形の医薬組成物を、動物の皮膚の下に当該固形の医薬組成物を埋め込むことにより投与することができる。しかし、固形の医薬組成物をまた、医薬として許容可能な有機溶中の固形の医薬組成物の懸濁液を動物に注入することにより投与することができる。
【０１９５】
固体、結晶、ガム状塊又はゲル状の本発明の医薬組成物をまた、経口で投与することができる。例えば、固体、結晶、ガム状塊又はゲル状の医薬製剤をカプセルに封入することにより、経口投与可能な剤形を提供することができる。さらに、本発明の固形の医薬組成物を、賦形剤、例えば、結合剤、希釈剤、又は潤滑剤と混合し、そしてタブレットに処方して経口投与向けの剤形を提供することができる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｄ．，１９ｔｈ  ｅｄ．１９９５を参照のこと、参照により本明細書に組み入れる。）。
【０１９６】
経口の剤形を、上記医薬活性化合物を、胃で即時に又はほぼ即時に放出するように、あるいは上記医薬活性化合物が胃で徐放するように設計することができる。上記医薬活性化合物の放出速度を、上記医薬組成物の成分の親油性及び／又は分子量を変えることによって変化させる。
【０１９７】
注入可能な医薬組成物を、動物に注入することにより、当該医薬組成物を動物に投与する。上記注入可能な医薬組成物を動物に注入すると、当該医薬組成物は、上記医薬活性化合物を徐放する持続性薬剤を形成する。医薬として許容可能な有機溶中の固形の医薬組成物の懸濁液である医薬組成物はまた、動物に注入した際に、上記医薬活性化合物を徐放する持続性薬剤を形成することができる。
【０１９８】
上記医薬組成物すなわち、アミノ酸エステル又はアミノ酸アミド、カルボン酸、及び上記医薬として許容可能な有機溶媒の成分は、生体適合性があり、そして無毒であり、そして長期にわたり、身体により単に吸収及び／又は代謝される。本発明の医薬組成物をまた、局所、経口、直腸の、膣、及び鼻を含む他の経路から投与することができるが、これらに限定されるものではない。
【０１９９】
本発明の医薬組成物は、上記医薬組成物の成分（すなわち、医薬活性化合物又はそらの医薬として許容可能な塩、及びアミノ酸エステル、カルボン酸、並びに医薬として許容可能な有機溶媒）によって決まるが、最大１５日間、そしてさらに長期間にわたり、有効な量の上記医薬活性化合物を、動物に供給することができる。
【０２００】
実施形態の一つでは、上記医薬組成物は、有効な量の上記医薬活性化合物又はその医薬として許容可能な塩を、最大約３日間供給する。
実施形態の一つでは、上記医薬組成物は、有効な量の上記医薬活性化合物又はその医薬として許容可能な塩を、最大約４日間供給する。
【０２０１】
実施形態の一つでは、上記医薬組成物は、有効な量の上記医薬活性化合物又はその医薬として許容可能な塩を、最大約６日間供給する。
実施形態の一つでは、上記医薬組成物は、有効な量の上記医薬活性化合物又はその医薬として許容可能な塩を、最大約８日間供給する。
【０２０２】
実施形態の一つでは、上記医薬組成物は、有効な量の上記医薬活性化合物又はその医薬として許容可能な塩を、最大約１０日間供給する。
実施形態の一つでは、上記医薬組成物は、有効な量の上記医薬活性化合物又はその医薬として許容可能な塩を、最大約１２日間供給する。
【０２０３】
実施形態の一つでは、上記医薬組成物は、有効な量の上記医薬活性化合物又はその医薬として許容可能な塩を、最大約１５日間供給する。
上記医薬組成物は、人の薬及び動物薬に有用である。上記医薬組成物は、特に動物薬に有用である。
【０２０４】
実施形態の一つでは、上記動物は人である。
実施形態の一つでは、上記動物は猫である。
実施形態の一つでは、上記動物は犬である。
実施形態の一つでは、上記動物は牛である。
【０２０５】
実施形態の一つでは、上記動物はブタである。
実施形態の一つでは、上記動物は羊である。
実施形態の一つでは、上記動物は馬である。
【０２０６】
典型的には、医薬として許容可能な有機溶媒をさらに含む医薬組成物を、約０．２ｍＬ〜１５ｍＬ、好ましくは約０．５ｍＬ〜１２ｍＬ、さらに好ましくは約１ｍＬ〜１０ｍＬの量で注入する。投与されるべき正確な投与量は、病気の重症度及び治療すべき動物によって決まるであろう、そして開業医の判断及び／又は各動物の環境に従って決定することができる。典型的には、より小さな動物ほど、より小さな注入量を受ける。
【０２０７】
例えば、猫向けの注入量は、典型的には約１ｍＬであり、そして犬向けの注入量は、典型的には約１ｍＬ〜２ｍＬである。しかし、大きい動物、例えば、牛及び馬の場合、注入量は、１０ｍＬ以上の量である。動物に投与する上記医薬組成物の量を、一般的な臨床技法により決定することができる。さらに、最適の容量範囲を特定する手助けのため、所望により、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ又はｉｎｖｉｖｏにおけるアッセイを用いることができる。
【０２０８】
医薬として許容可能な有機溶媒をさらに含む医薬組成物を、例えば、筋肉内、腹腔内、又は皮下注入により投与することができる。
【０２０９】
典型的には、固形の医薬組成物を、当業者に周知の方法を用いて、動物の皮下に、約０．０１〜２ｇ、好ましくは約０．２ｇ〜１．５ｇ、の上記医薬活性化合物又はその医薬として許容可能な塩をインプラントすることで投与する。固形の医薬組成物をまた、溶媒に固形の組成物の懸濁液を注入することにより投与することができる。上記固形の医薬組成物を、水性溶媒又は有機溶媒に懸濁することができる。
【０２１０】
経口投与向けの医薬組成物は、典型的にはカプセル又はタブレット状であり、そして典型的には、約０．００１ｇ〜２ｇ、好ましくは約０．０１ｇ〜１．５ｇの上記医薬活性化合物又はその医薬として許容可能な塩を含む。
【０２１１】
本発明の医薬組成物はまた、局所、直腸、膣、及び鼻を含む他の経路により投与することができるが、それらに限定されるものではない。
【０２１２】
有利には、上記医薬活性化合物を徐放する上記医薬組成物は、特に、小動物、例えば、猫及び犬に対する毒性が低い。従って、本発明の医薬組成物は、一般的な即効型の製剤の良好な治療プロファイルを有する。
【０２１３】
本発明の医薬組成物を動物に注入することにより、動物に医薬活性化合物を投与することを含む本発明の方法は、医薬活性化合物を、現在入手可能な剤形で投与した場合に、治療する動物に毒性があり、そして死ぬことさえある動物に投与することができる。上記医薬活性化合物を徐放させることにより、本発明の医薬組成物は、それほど頻繁に投与される必要がなく、従って、医薬活性化合物を投与する一般的な様式よりも、投与がより簡便で、より好都合で、そしてより費用対効果が高い。
【０２１４】
５．１０  キット
本発明は、医薬活性化合物を動物に投与することを簡略化するキットを包含する。本発明の典型的なキットは、本発明の医薬組成物の剤形ユニット（ｕｎｉｔ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ）を含み、実施形態の一つでは、当該剤形ユニットは、容器、例えば、本発明の医薬組成物を含む滅菌することができるバイアルである。上記キットには、病気を治療するために上記医薬活性化合物を使用することを支持する印刷された説明書又はラベルがさらに含まれる。別の実施形態では、上記キットは、本発明の医薬組成物の剤形ユニット、及び当該医薬組成物を投与するためのシリンジを含む。
【０２１５】
次の例は、本発明の理解を助力するために説明するものであり、特に記載されそして本明細書の特許請求の範囲に記載された発明に制限されるものとして解釈すべきではない。当業者の視野の範囲内であり、現在公知又は後に開発された全ての置換物、及び実験的設計における製剤の変化又は少量の変化を含む本発明の変形は、本明細書に記載される本発明の範囲に含まれるとみなされる。
【実施例】
【０２１６】
６．  例
６．１  アミノ酸エステルの調製
トリプトファンブタノエート：１ｇのトリプトファンブタノエートヒドロクロリド塩（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ（ｗｗｗ．ｓｉｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ．ｃｏｍ）から市販される）を、２５ｍＬのジクロロメタンに懸濁し、そして撹拌しながら、６００μＬのトリエチルアミンを上記懸濁液に添加した。撹拌を１５分間続け、そして得られた溶液を分液漏斗に移動した。有機溶液を２５ｍＬの水で２回洗浄し、続いて２５ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。次いで、有機層を無水硫酸ナトリウム状で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、トリプトファンブタノエートを準備した。当該構造を、質量分析を用いて確認した。
【０２１７】
トリプトファンオクタノエート：４ｇのトリプトファンブタノエートヒドロクロリド塩（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ（ｗｗｗ．ｓｉｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ．ｃｏｍ）から市販される）を、１００ｍＬのジクロロメタンに懸濁し、そして撹拌しながら、３ｍＬのトリエチルアミンを上記懸濁液に添加した。撹拌を１５分間続け、そして得られた溶液を分液漏斗に移動した。有機溶液を２５ｍＬの水で２回洗浄し、続いて２５ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。次いで、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、トリプトファンオクタノエートを準備した。当該構造を、質量分析を用いて確認した。
【０２１８】
チロシンブタノエート：１８．１９ｇのチロシンを、冷却器及びＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を備えた５００ｍＬの丸底フラスコ中の９．８ｇの濃硫酸、４０ｍＬの水、４０ｍＬのブタノール、及び２００ｍＬのトルエンの溶液に懸濁させた。得られた溶液を、それ以上水が蒸留しなくなるまで還流温度で加熱した。得られた溶液を氷浴で冷却し、当該溶液を２相に分離させた。上部相を捨て、そして下部相（油性シロップ）を保持した。上記シロップを、酸性不純物を中和させるために十分な５％重炭酸ナトリウム水溶液と混合し、ろ過により収集し、そして冷水で洗浄した固体を得た。得られた固体を酢酸エチルで再結晶化させた。
【０２１９】
イソロイシンブチレート：２６．２３ｇのイソロイシンを、冷却器及びＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を備えた５００ｍＬの丸底フラスコ中の２０ｇの濃硫酸、２０ｍＬの水、４０ｍＬのブタノール、及び２００ｍＬのトルエンの溶液に溶解させた。得られた溶液を、それ以上水が蒸留しなくなるまで還流温度で加熱した。得られた溶液を室温まで冷却し、そして飽和の重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄して酸性不純物を中和させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。当該溶媒を減圧下で取り除き、そして得られた液体を減圧下で蒸留し、無色の液体としてイソロイシンブチレートを得た。
【０２２０】
フェニルアラニンブチレート：１６．５２ｇのイソロイシンを、冷却器及びＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を備えた５００ｍＬの丸底フラスコ中の１０ｇの濃硫酸、２０ｍＬの水、２０ｍＬのブタノール、及び２００ｍＬのトルエンの溶液に溶解させた。得られた溶液を、それ以上水が蒸留しなくなるまで還流温度で加熱した。得られた溶液を室温まで冷却し、そして飽和の重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄して酸性不純物を中和させ、飽和塩性溶液で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。当該溶媒を減圧下で取り除き、フェニルアラニンブチレートを得た。
【０２２１】
フェニルアラニンオクタノエート：１６．５２ｇのフェニルアラニンを、冷却器及びＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を備えた５００ｍＬの丸底フラスコ中の１０ｇの濃硫酸、２０ｍＬの水、２０ｍＬのオクタノール、及び１２０ｍＬのトルエンの溶液に溶解させた。得られた溶液を、それ以上水が蒸留しなくなるまで還流温度で加熱した。得られた溶液を室温まで冷却し、そして飽和の重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄して酸性不純物を中和させ、飽和塩性溶液で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。当該溶媒を減圧下で取り除き、フェニルアラニンオクタノエートを白い固体として得た（シリカゲルカラムを用い、１：９のメタノール：ジクロロメタン混合物を用いて溶離し、精製した）。
【０２２２】
フェニルアラニンドデカノエート：１６．５２ｇのフェニルアラニンを、冷却器及びＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を備えた５００ｍＬの丸底フラスコ中の１０ｇの濃硫酸、２０ｍＬの水、２０ｍＬのドデカノール、及び１２０ｍＬのトルエンの溶液に溶解させた。得られた溶液を、それ以上水が蒸留しなくなるまで還流温度で加熱した。得られた溶液を室温まで冷却し、飽和の重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄して酸性不純物を中和させ、飽和塩性溶液で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。当該溶媒を減圧下で取り除き、フェニルアラニンドデカノエートを白い固体として得た（シリカゲルカラムを用い、１：９のメタノール：ジクロロメタン混合物を用いて溶離し、精製した）。
【０２２３】
チロシンオクタノエート：９．０６ｇのチロシンを、冷却器及びＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を備えた５００ｍＬの丸底フラスコ中の１０ｇの濃硫酸、２０ｍＬの水、１０ｍＬのオクタノール、及び２００ｍＬのトルエンの溶液に溶解させた。得られた溶液を、それ以上水が蒸留しなくなるまで還流温度で加熱した。得られた溶液を室温まで冷却し、飽和の重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄して酸性不純物を中和させ、エマルションを得た。約１５０ｍＬの酢酸エチルを上記エマルションに添加し、２相化させた。水性相を捨て、そして有機相を、飽和塩性溶液で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で取り除き、チロシンオクタノエートを白い固体として得た（シリカゲルカラムを用い、１：９のメタノール：ジクロロメタン混合物を用いて溶離し、精製した）。
【０２２４】
イソロイシンオクタノエート：１３．１ｇのイソロイシンを、オイルバスの中に置かれ、冷却器及びＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を備えた５００ｍＬの丸底フラスコ中の、１０ｇの濃硫酸、２０ｍＬの水、２０ｍＬのオクタノール、及び２００ｍＬのトルエンの溶液に溶解させた。得られた溶液を、それ以上水が蒸留しなくなるまで還流温度で加熱した。得られた溶液を室温まで冷却し、１２０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、そして有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄して酸性不純物を中和し、飽和塩性溶液で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で取り除き、そして得られた液体を蒸留して、無色の液体としてイソロイシンオクタノエートを得た。
【０２２５】
プロリンブタノエート：３４．５ｇのプロリンを、冷却器及びＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を備えた５００ｍＬの丸底フラスコ中の３５ｇの濃硫酸、４０ｍＬの水、１２０ｍＬのブタノール、及び２００ｍＬのトルエンの溶液に溶解させた。得られた溶液を、それ以上水が蒸留しなくなるまで還流温度で加熱した。得られた溶液を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄して酸性不純物を中和し、飽和塩性溶液で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で取り除き、そして得られた液体を蒸留して、無色の液体としてプロリンブタノエートを得た。
【０２２６】
６．２  フルニキシン及びアミノ酸エステルを含む医薬組成物
フルニキシン及びトリプトファンオクタノエートの塩を含む組成物：１．５ｇのフルニキシン及び１．７６６ｇのトリプトファンオクタノエートを、１０ｍＬの容量のフラスコに計量した。０．５ｍＬのプロピレングリコールを、当該フラスコに添加し、そして当該フラスコを、グリセロールホルマールで、約９０％の容量まで満たした。次いで、上記フラスコをシェーカーに置き、そして約３０分間の時間の不定期の超音波処理を用いて振とうして、クリアーな溶液を得た。次いで、上記フラスコを、１０ｍＬの容量までグリセロールホルマールで満たした。１ｍＬの上記医薬組成物を５ｍＬの水に注入して、沈殿が形成することを観察した。
【０２２７】
フルニキシン及びトリプトファンブタノエートの塩を含む組成物：０．７５ｇのフルニキシン及び０．７３ｇのトリプトファンブタノエートを、５ｍＬの容量のフラスコに計量した。０．２５ｍＬのプロピレングリコールを、当該フラスコに添加し、そして当該フラスコを、グリセロールホルマールで、約９０％の容量まで満たした。次いで、上記フラスコをシェーカーに置き、そして約３０分間の時間の不定期の超音波処理を用いて振とうして、クリアーな溶液を得た。次いで、上記フラスコを、５ｍＬの容量までグリセロールホルマールで満たした。１ｍＬの上記医薬組成物を５ｍＬの水に注入して、沈殿が形成することを観察した。
【０２２８】
フィー（ｆｅｅ）フルニキシンの溶液（すなわち、塩ではない）をまた、１０ｍＬの容量のフラスコ内に１．５ｇのフルニキシンを計量し、そして約９０％の容量までＮ−メチルピロリドンでフラスコを満たすことで調製した。次いで、上記フラスコをシェーカーに置き、そして約１０分間の時間の不定期の超音波処理を用いて振とうして、クリアーな溶液を得た。次いで、上記フラスコを、１０ｍＬの容量までＮ−メチルピロリドンで満たした。１ｍＬの上記医薬組成物を５ｍＬの水に注入して、沈殿が形成することを観察した。
【０２２９】
フルニキシン含有医薬組成物からフルニキシンのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出：上記各フルニキシン組成物の１ｍＬのアリコートを、透析袋（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ  ＩＬのＰｉｅｒｃｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．から市販される）内に密封し、そして当該透析袋を、ｐＨ７．４において１５０ｍＬのリン酸塩緩衝化塩水を含むフラスコ内で懸濁させた。上記透析袋を、リン酸塩緩衝化塩水を含むフラスコ内で懸濁させると、透析袋内に沈殿が形成することが観察された。次いで、塩性のアリコートを、種々の間隔で取り出し、そしてフルニキシンの濃度を、高圧液体クロマトグラフィーを用いて測定した。
【０２３０】
ＨＰＬＣ分析のため、１００μＬを、１．７ｍＬ／分の流速で作動する、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５：Ｍ  ｐｈｅｎｙｌ−ｈｅｘｙｌ１００Ａ，２５０×４．６ｍｍの分析カラムに注入した。上記ＨＰＬＣを、２８５ｎｍで作動するＵＶ検出器に連結した。上記ＨＰＬＣカラムを、次のプロファイルに従う勾配溶離を用いて溶出した。
時間          ポンプＡ（％）          ポンプＢ（％）
０              ３０                  ７０
１０．５          ８５                  １５
ポンプＡ中の溶媒は、ｐＨ２．４の２５ｍＭのリン酸塩緩衝剤であり、ポンプＢ中の溶媒はアセトニトリルであった。
【０２３１】
総運転時間は、２５分であった。次いで、フルニキシンの血清濃度は、フルニキシンに相当するＨＰＬＣピークに関する曲線における面積を、リン酸塩緩衝化塩水中のフルニキシンのピーク面積対既知濃度の検量線と比較することによって測定された。４、２、１、０．５、及び０ｇ／ｍＬのフルニキシンの濃度を用いて、検量線を作成した。
【０２３２】
図１は、各フルニキシン製剤に関して、時間の関数として、放出されたフルニキシンのパーセントを示すものである。「記号：黒塗りの三角形」は、フルニキシン及びトリプトファンオクタノエートの塩を含む組成物から放出されたフルニキシンのパーセントを表し、「記号：黒塗りの四角形」は、フルニキシン及びトリプトファンブタノエートの塩を含む組成物から放出されたフルニキシンのパーセントを表し、そして「記号：黒塗りの菱形」は、Ｎ−メチルピロリドンに溶解させた遊離のフルニキシンを含む組成物から放出されたフルニキシンのパーセントを表す。
【０２３３】
図１に描写される結果は、本発明のフルニキシン組成物が、遊離のフルニキシンを含む組成物よりも実質的に遅い速度で、塩水中にフルニキシンを放出することを示している。上記結果はまた、アミノ酸エステルを変化させることにより、フルニキシの放出速度を調節することができることを実証している。図１中のデータは、トリプトファンブタノエートからよりも、トリプトファンオクタノエートから、ゆっくりとフルニキシンが放出されることを示している。トリプトファンオクタノエートは、トリプトファンブタノエートよりも脂溶性が高い。
【０２３４】
例６．３  フルニキシンの犬への投与
２匹の犬に、市販のフルニキシン（Ｂａｎａｍｉｎｅ（商標）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ａｎｉｍａｌ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｏｍａｈａ，ＮＥから販売される）を、８ｍｇ／ｋｇの投与量で注入した。
４匹の犬に、プロピレングリコール及びグリセロールホルマール中のフルニキシン及びトリプトファンオクタエート塩を含む例９．２の組成物を、８ｍｇ／ｋｇの投与量で注入した。
【０２３５】
血液を種々の時間間隔において各犬から抜き取り、そしてフルニキシンの血清濃度を次の手順で決定した；
（ｉ）Ｓｔｒａｔａ  Ｘ−Ｃ  ３３μｍ  Ｃａｔｉｏｎ  Ｍｉｘｅｄ−Ｍｏｄｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  ３０ｍｇ／ｍＬカートリッジを、重力流を用いて、１ｍＬのメタノール及び１ｍＬの脱イオン水を用いて洗浄して調節する；
（ｉｉ）２０μＬのリン酸を用いて酸性化した１ｍＬの血清を、調節したカートリッジに供給した；
（ｉｉｉ）上記カラムを、１ｍＬの０．１％のＨ3ＰＯ4／Ｈ2Ｏ、１ｍＬのアセトニトリル、及び２ｍＬのメタノールを用いて洗浄した；
（ｉｖ）上記カラムを、４ｍＬのメタノール中のアンモニア（メタノール中の２ＭのＮＨ4ＯＨ、１５％）を用いて溶出した；
（ｖ）上記溶媒を、窒素ガス流を用いて、溶離液から取り除いた；
（ｖｉ）次いで、得られた残差を、ｐＨ２．３において、１ｍＬの５０：５０のメタノール／５０ｍＭリン酸塩緩衝剤で再構成し、例９．２に記載されるＨＰＬＣ法を用いて、ＨＰＬＣにより解析した。
【０２３６】
図２は、２匹の犬に投与されたＢａｎａｍｉｎｅ（商標）に関して、時間の関数としてフルニキシンの平均血清濃度を描写するものである。
図３は、プロピレングリコール及びグリセロールホルマール中のフルニキシン及びトリプトファンオクタノエートの塩を含む、例９．２の組成物を投与された４匹の犬に関し、時間の関数としてフルニキシンの平均血清濃度を描写するものである。
【０２３７】
図２及び図３に描写される結果は、本発明の組成物を用いることにより、市販のフルニキシン製剤（Ｂａｎａｍｉｎｅ（商標）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ａｎｉｍａｌ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｏｍａｈａ，ＮＥから販売される）を用いた場合よりも長時間の間、フルニキシンの有効な血清濃度を維持することができる。
【０２３８】
例６．４  Ｎ−アシルアミノ酸の調製
フェニルアラニンブチルアミド：５ｇのフェニルアラニンを、２０ｍＬの無水酪酸に添加し、そして得られた混合物を、約３時間、約１００℃まで加熱した。次いで、過剰の無水酪酸を減圧下で除去して固形の残差を得た後、エタノールから再結晶化して、フェニルアラニンブチルアミドを得た。
【０２３９】
例６．５  リン酸化ヌクレオチドを含む組成物
アデノシン一リン酸（ＡＭＰ）を、リン酸化されたヌクレオチチドに対するモデルとして用いた。
【０２４０】
ＡＭＰ及びイソロイシンブチレートの塩を含む組成物：１．２ｇのイソロイシンブチレート及び１ｇのＡＭＰを、１０ｍＬ容量のフラスコに計量し、そして当該容量のフラスコを、約９０％の容量までグリセロールホルマールで満たした。上記フラスコを、上記ＡＭＰ、イソロイシンブチレートが溶解するまで振とうし、次いで、上記フラスコを、容量までグリセロールホルマールで満たした。１ｅｑ．のリン酸化ヌクレオチド、例えば、アデフォビルを、それぞれのｅｑ．のＡＭＰで置換することができる。１ｇのＡＭＰ単体（すなわち、イソロイシンブチレートを除外）は、１０ｍＬのグリセロールホルマールに溶解することができない。
【０２４１】
ＡＭＰ及びイソロイシンブチレートの塩、並びにデカン酸及びイソロイシンブチレートの塩を含む組成物：１ｇのＡＭＰ、０．９９ｇのデカン酸、及び２．４ｇのイソロイシンブチレートを、１０ｍＬ容量のフラスコに計量し、そして当該容量のフラスコを、約９０％の容量までグリセロールホルマールで満たした。上記フラスコを、上記ＡＭＰ、デカン酸、及びイソロイシンブチレートが溶解するまで振とうし、次いで、上記フラスコを、容量までグリセロールホルマールで満たした。１ｅｑ．のリン酸化ヌクレオチド、例えば、アデフォビルを、それぞれのｅｑ．のＡＭＰで置換することができる。
【０２４２】
ＡＭＰ及びチロシンブチレートの塩を含む組成物：０．６８２ｇのチロシンブチレート及び０．５ｇのＡＭＰを、１０ｍＬ容量のフラスコに計量し、そして当該容量のフラスコを、約９０％の容量までＮ−メチルピロリドンで満たした。上記フラスコを、上記ＡＭＰ及びチロシンブチレートが溶解するまで、３０分間超音波処理し、次いで、上記フラスコを、容量までＮ−メチルピロリドンで満たした。１ｅｑ．のリン酸化ヌクレオチド、例えば、アデフォビルを、それぞれのｅｑ．のＡＭＰで置換することができる。０．５ｇのＡＭＰ単体（すなわち、チロシンブチレートを除外）は、１０ｍＬのＮ−メチルピロリドンに溶解することができない。
【０２４３】
ＡＭＰ及びフェニルアラニンドデカノエートの塩を含む組成物：１ｇのフェニルアラニンドデカノエート及び０．３４７ｇのＡＭＰを、１０ｍＬ容量のフラスコに計量し、そして当該容量のフラスコを、約９０％の容量までＮ−メチルピロリドンで満たした。上記フラスコを、上記ＡＭＰ及びフェニルアラニンドデカノエートが溶解するまで、約３０分間超音波処理し、次いで、上記フラスコを、容量までＮ−メチルピロリドンで満たした。次いで、上記フラスコを振とうし、ＡＭＰ及びフェニルアラニンドデカノエートの懸濁液の注入可能な組成物を準備した。１ｅｑ．のリン酸化ヌクレオチド、例えば、アデフォビルを、それぞれのｅｑ．のＡＭＰで置換することができる。
【０２４４】
ＡＭＰと、リジン及びＣ16の直鎖アルコール（すなわち、ＣＨ3（ＣＨ2）14ＣＨ2−ＯＨ）から生成させたエステル（２．１当量）との塩を含む組成物：４５ｍｇのＡＭＰ及び９６ｍｇのリジンエステルを、約２ｍＬのグリセロールホルマールに懸濁させた。得られた懸濁液を、音波浴（ｓｏｎｉｃ  ｂａｔｈ）に置き、そして振とうし、クリアーな溶液を得た。上記溶液の容量を、３ｍＬの容量とした。得られた溶液は、約１．５％（ｗ／ｖ）の濃度で、ＡＭＰの塩を含んでいた。１ｍＬの上記医薬組成物を５ｍＬの水に注入して、沈殿が形成することを観察した。
【０２４５】
ＡＭＰと、リジン及びＣ16の直鎖アルコール（すなわち、ＣＨ3（ＣＨ2）14ＣＨ2−ＯＨ）から生成させたエステル（２．１当量）との塩を含む組成物：１５０ｍｇのＡＭＰ及び３２０ｍｇのリジンエステルを、約２ｍＬのグリセロールホルマールに懸濁させた。得られた懸濁液を、音波浴に置き、そして振とうし、クリアーな溶液を得た。上記溶液の容量を、３ｍＬの容量とした。得られた溶液は、約５％（ｗ／ｖ）の濃度で、ＡＭＰの塩を含んでいた。１ｍＬの上記医薬組成物を５ｍＬの水に注入して、沈殿が形成することを観察した。
【０２４６】
ＡＭＰと、リジン及びＣ16の直鎖アルコール（すなわち、ＣＨ3（ＣＨ2）14ＣＨ2−ＯＨ）から生成させたエステル（６．６当量）との塩を含む組成物：１５０ｍｇのＡＭＰ及び１．９２ｇのリジンエステルを、約２ｍＬのグリセロールホルマールに懸濁させた。得られた懸濁液を、音波浴に置き、そして振とうし、クリアーな溶液を得た。上記溶液の容量を、３ｍＬの容量とした。得られた溶液は、約５％（ｗ／ｖ）の濃度でＡＭＰの塩を含んでいた。１ｍＬの上記医薬組成物を５ｍＬの水に注入して、沈殿が形成することを観察した。
【０２４７】
例６．６  イソロイシンブチレート、ラウリン酸、及びテルビナフィンを含む医薬組成物
Ａ：テルビナフィン（５ｇ）、ラウリン酸（７．５６ｇ）、及びイソロイシンブチレート（３．５４ｇ）を、２５ｍＬ容量のフラスコ内の約１５ｍＬのグリセロールホルマールに懸濁させた。次いで、得られた懸濁液を超音波処理して、クリアーな溶液を得た。プロピレングリコール（１．５ｍＬ）を添加し、そして得られた溶液をよく混合した。次いで、容積測定のフラスコを、グリセロールホルマールで２５ｍＬの容量まで満たし、クリアーな溶液を得た。得られた医薬組成物は、ラウリン酸塩として、２０％（ｗ／ｖ）のテルビナフィンを含んでいた。上記医薬組成物はまた、ラウリン酸及びイソロイシンブチレートの間で形成された塩を含んでいた。１ｍＬの上記医薬組成物を５ｍＬの水に注入して、沈殿が形成することを観察した。
【０２４８】
Ｂ：対照として、ラウリン酸及びイソロイシンブチレートの間で形成した塩を含まない別の医薬組成物を調製した。上記組成物を、２５ｍＬ容量のフラスコ内の約１５ｍＬのグリセロールホルマール中のテルビナフィン（５ｇ）及びラウリン酸（１．１ｅｑ．）を懸濁させることによって調製し、そして得られた溶液を超音波処理して、クリアーな溶液を得た。プロピレングリコール（１．５ｍＬ）を添加し、そして得られた溶液をよく混合した。次いで、容積測定のフラスコを、グリセロールホルマールで、２５ｍＬの容量まで満たし、クリアーな溶液を得た。得られた医薬組成物は、ラウリン酸塩として、２０％（ｗ／ｖ）のテルビナフィンを含んでいた。１ｍＬの上記医薬組成物を５ｍＬの水に注入して、沈殿が形成することを観察した。
【０２４９】
例６．７  テルビナフィンの犬への投与
３匹の犬（犬Ａ、Ｂ、及びＣ）に、首への皮下注入により、２０ｍｇ／ｋｇの投与量で、例９．６Ａの医薬組成物を投与した。
他の３匹の犬（犬Ｄ、Ｅ、及びＦ）に、首への皮下注入により、２０ｍｇ／ｋｇの投与量で、例９．６Ｂの医薬組成物を投与した。
【０２５０】
他の３匹の犬（犬Ｇ、Ｈ、及びＩ）に、６日間、１日当たり２５０ｍｇの市販のテルビナフィンタブレット（ニュージャージーのＮｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからＬａｍｉｓｉｌ  Ｔａｂｌｅｔｓ（商標）として市販される）を経口投与した。
【０２５１】
血清試料を、０、１、１２、２４、４８、７２、及び１６８時間において、それぞれの犬から得て、そして以下に記載される固相抽出にさらし、次いで、以下に記載するＨＰＬＣ法を用いてＨＰＬＣにより解析した。また、注入後７日、それぞれの犬の背の肩甲骨（ｄｏｒｓｏｓｃａｐｕｌａｒ）領域の右、左、及び中心部位の皮膚の生検材料を取得し、以下に記載されるように、テルビナフィンに関して、組織を解析した。注入によりテルビナフィンを投与した犬に対して、獣医が、拒絶反応に関して注入部位をモニターした。
【０２５２】
組織調製：
１．組織を完全に細かく刻む。
２．約５ｍｇの細かく刻んだ組織を、バイアル中に置き、そして１０ｍＬのメタノールを添加する。
３．２００μＬのリン酸を、得られたメタノール溶液に添加する。
４．上記メタノール溶液を氷浴中で冷却して発熱を最小にし、次いで、約１分間、上記メタノール溶液を均質化する。
５．約２０秒間、上記メタノール溶液を超音波処理する。
６．約１分間、上記メタノール溶液を均質化する。
７．約２０秒間、上記メタノール溶液を超音波処理する。
８．約３０分間、約４℃及び約８２５０ｒｃｆにおいて、上記メタノール溶液を遠心分離機にかける。
９．固相抽出の際、混合ペレットが、当該上澄みに戻ることを避けるために、得られた上澄みを、別個のバイアルに静かに移す。
１０．以下に記載するように、上記上澄みを固相抽出する。
【０２５３】
血清又は上澄みの固相抽出：
１．Ｓｔｒａｔａ  ３０ｍｇ／１ｍＬ  Ｘ−Ｃ  カートリッジ（ＮＪのＰｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇのＭａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ  Ｂａｋｅｒ，Ｉｎｃ．から市販される）を、重力流を用いて、１ｍＬのメタノール及び２ｍＬの脱イオン水を用いて調節する。
２．２０μＬのリン酸を用いて酸性化した１ｍＬの血清（又は上澄み）を、調節したカートリッジに供給する。
３．上記カートリッジを、１ｍＬの０．１％のＨ3ＰＯ4／Ｈ2Ｏ、１ｍＬのアセトニトリル、及び１ｍＬのメタノールを用いて洗浄する。
４．１８５０μＬの１５％ジエチルアミン（メタノール中）を用いて、カートリッジを、２ｍＬ容量のフラスコに溶出させる。
５．上記容量のフラスコを、２ｍＬまで、１５％のジエチルアミンで満たす。
６．１０００μＬの５０％リン酸を、２ｍＬ容量のフラスコに添加し、そして得られた混合物をボルテックスする（ｖｏｒｔｅｘ）。
７．得られた溶液を、バイアル中にろ過する。
８．以下に記載するＨＰＬＣ法を用いて、テルビナフィンに関して得られた溶液を解析する。
【０２５４】
ＨＰＬＣによるテルビナフィンの分析：
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ（商標）  ５μ、Ｃ８、１００Å、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ（カリフォルニア州、ＴｏｒｒａｎｃｅのＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘから市販される）。
移動相：４０％、２５ｍＭリン酸塩緩衝剤、ｐＨ２．４
６０％メタノール
溶出プロフィール：定組成（ｉｓｏｃｒａｔｉｃ）
検出：ＵＶ、２２３ｎｍ
温度：周囲温度
注入：１００μＬ
運転時間：２０分、定組成
流速：１ｍＬ／分
検出限界：約８ｎｇ／ｍＬ
定量限界：約７５ｎｇ／ｍＬ
【０２５５】
テルビナフィンの濃度は、テルビナフィンに相当するＨＰＬＣピークに関する曲線における面積を、テルビナフィンのピーク面積対既知濃度の検量線と比較することによって測定された。
上記検量線を、下記により得た。
１．１００ｍｇのテルビナフィンを、１００ｍＬ容量のフラスコ内に計量し、容量まで希釈することにより、メタノール中の１ｍｇ／ｍＬのテルビナフィンの濃度において、基準原液を調製する。
【０２５６】
２．次の血清化合物溶液（ｓｐｉｋｉｎｇ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を調製する。
溶液Ａ：４００μＬ基準原液＋６００μＬメタノール＝４００μｇ／ｍＬのテルビナフィン
溶液Ｂ：２００μＬ基準原液＋８００μＬメタノール＝２００μｇ／ｍＬのテルビナフィン
溶液Ｃ：１００μＬ基準原液＋９００μＬメタノール＝１００μｇ／ｍＬのテルビナフィン
溶液Ｄ：５０μＬ基準原液＋９５０μＬメタノール＝５０μｇ／ｍＬのテルビナフィン
溶液Ｅ：１０μＬ基準原液＋９９０μＬメタノール＝１０μｇ／ｍＬのテルビナフィン
溶液Ｆ：０μＬ基準原液＋１０００μＬメタノール＝０μｇ／ｍＬのテルビナフィン
【０２５７】
３．次の基準血清溶液を調製する。
ａ．１５μＬの溶液Ａ＋１４８５μＬの血清＝４μｇ／ｍＬのテルビナフィン
ｂ．１５μＬの溶液Ｂ＋１４８５μＬの血清＝２μｇ／ｍＬのテルビナフィン
ｃ．１５μＬの溶液Ｃ＋１４８５μＬの血清＝１μｇ／ｍＬのテルビナフィン
ｄ．１５μＬの溶液Ｄ＋１４８５μＬの血清＝０．５μｇ／ｍＬのテルビナフィン
ｅ．１５μＬの溶液Ｅ＋１４８５μＬの血清＝０．１μｇ／ｍＬのテルビナフィン
ｆ．１５μＬの溶液Ｅ＋１４８５μＬの血清＝０μｇ／ｍＬのテルビナフィン
【０２５８】
上記各基準血清溶液を、上記ＨＰＬＣ法を用いて解析し、検量線を作成した。各基準血清溶液に関して、次のピーク面積を得た。
【０２５９】
【表１】
2008518916.tif 000007
【０２６０】
陽性対照（当該分析が、テルビナフィンを検出することができることを実証するため）を、メタノール中の１５％ジエチルアミン１ｍＬを２ｍＬ容量のフラスコに添加し、次いで溶液Ａ  １０μＬを添加し、そしてメタノール中の１５％ジエチルアミンを用いて、上記容量のフラスコを容量まで満たした。次いで、得られた溶液に、１ｍＬの５０％リン酸及びボルテックスミキサーを用いて混合させて得られた溶液を添加した。得られた陽性対照は、４μｇ／ｍＬのテルビナフィン濃度を有していた。０．５μｇ／ｍＬの濃度を有する陽性対照は、１０μＬの溶液Ｄを用いることを除き、同一手順の後に生成させることができる。
【０２６１】
陰性対照（他の化合物が、テルビナフィンと共溶出しないことを実証するため）を、メタノール中の１５％ジエチルアミン２ｍＬを、試験官内で、５０％リン酸１ｍＬと混合し、そしてボルテックスミキサーを用いて約１０秒間、得られた溶液を混合することにより調製した。
【０２６２】
各群の犬の血清中のテルビナフィンの平均濃度を上述のように測定し、そして次の表１に示す。
【０２６３】
【表２】
2008518916.tif 000008
【０２６４】
テルビナフィンは、高い身体濃度及び高い組織濃度では有毒な場合があることが知られている。当該結果は、本発明の医薬組成物を１回の注入で投与することにより、テルビナフィンが市販のタブレットとして１日１回経口投与された場合よりも、７日間を超えてテルビナフィンの血清濃度が低いことを示している。しかし、本発明の医薬組成物により、目的の治療効果と生理的に関連があるテルビナフィンの血清濃度が与えられる。
【０２６５】
ラウリン酸塩としてのテルビナフィンと、ラウリン酸及びイソロイシンブチレートの間で形成された塩とを含む本発明の医薬組成物は、２５０ｍｇのタブレットとして６日間、１日１回経口投与されたテルビナフィンよりも、血清中のテルビナフィンが低い。従って、本発明の医薬組成物を用いてテルビナフィンを投与することは、テルビナフィンを経口投与することよりも毒性が少ない。
【０２６６】
注入によるテルビナフィンを投与された犬（すなわち、犬Ａ、Ｂ及びＣ、並びに犬Ｄ、Ｅ及びＦ）に対する注入部位の獣医による目視検査により、ラウリン酸塩としてテルビナフィンを含み、そしてまた、ラウリン酸及びイソロイシンブチレートの間で形成された塩を含む例９．６Ａの医薬組成物を投与された犬（すなわち、犬Ａ、Ｂ及びＣ）は、ラウリン酸塩としてテルビナフィンを含む例９．６Ｂの医薬組成物を投与された犬（すなわち、犬Ｄ、Ｅ及びＦ）よりも、注入部位における腫れ及び炎症が少ないことが示された。
【０２６７】
これらの結果は、ラウリン酸塩としてのテルビナフィンと組み合わせて、ラウリン酸及びイソロイシンブチレートの間で形成された塩を含む医薬組成物は、皮下注入により投与された場合に、ラウリン酸塩としてテルビナフィンのみを含む医薬組成物よりも刺激が少ないことを示している。
【０２６８】
テルビナフィンの組織濃度をまた、それぞれの犬に関して測定し、そして次の表２に示す。
【０２６９】
【表３】
2008518916.tif 000009
a値が、エラーであることが明らかである（エラーの原因は不明である。）。
b犬Ａに関して、２２２．５μｇ／ｇの値を除くと、平均値は、３３．２７μｇ／ｇである。
【０２７０】
上記のように、テルビナフィンは、高い身体濃度及び高い組織濃度では有毒な場合があることが知られている。当該結果は、本発明の医薬組成物を１回の注入で投与することにより、テルビナフィンが市販のタブレットとして１日１回経口投与された場合よりも、７日間を超えてテルビナフィンの血清濃度が低いことを示している。しかし、本発明の医薬組成物により、目的の治療効果と生理的に関連があるテルビナフィンの血清濃度が与えられる。
【０２７１】
本発明は、例に開示された特定の実施形態によりその範囲を制限されるべきではない。当該例は、本発明のいくつかの態様を具体的に説明することを目的としており、そして機能的に同等の任意の実施形態は、本発明の範囲内である。さらに、本明細書に示され、そして記載されるものに加え、本発明の種々の改良は、当業者に明確となるであろう、そして添付の特許請求の範囲内に含まれることを意図している。
【０２７２】
多くの引例を引用し、全体の開示を参照し、本明細書に組み入れる。
【図面の簡単な説明】
【０２７３】
４．  図面の簡単な説明
【図１】図１は、各フルニキシン製剤に関して、時間の関数として、放出されたフルニキシンのパーセントを示すものである。「記号：黒塗りの三角形」は、フルニキシン及びトリプトファンオクタノエートの塩を含む組成物から放出されたフルニキシンのパーセントを表し、「記号：黒塗りの四角形」は、フルニキシン及びトリプトファンブタノエートの塩を含む組成物から放出されたフルニキシンのパーセントを表し、そして「記号：黒塗りの菱形」は、Ｎ−メチルピロリドンに溶解させた遊離のフルニキシンを含む組成物から放出されたフルニキシンのパーセントを表す。
【０２７４】
【図２】図２は、８ｍｇ／ｋｇの投与量において、Ｂａｎａｍｉｎｅ（商標）を投与された２匹の犬に関して、時間の関数として、フルニキシンの平均血清濃度を描写するものである。
【図３】図３は、８ｍｇ／ｋｇの投与量において、例９．２に記載されるように調製された、プロピレングリコール及びグリセロールホルマール中のフルニキシン及びトリプトファンオクタノエートの塩を含む、本発明の組成物を投与された４匹の犬に関し、時間の関数としてフルニキシンの平均血清濃度を描写するものである。
【図１】
2008518916.tif 000012
【図２】
2008518916.tif 000013
【図３】
2008518916.tif 000014
【手続補正書】
【提出日】平成19年10月2日(2007.10.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）アミノ酸エステル又はアミノ酸アミド；
（ｉｉ）酸性の医薬活性化合物；及び
（ｉｉｉ）医薬として許容可能な有機溶媒；
を含み、注入することができかつ水に注入した場合に沈殿を生成する医薬組成物。
【請求項２】
前記アミノ酸エステル又はアミノ酸アミドが、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、アスパラギン、グルタミン、トリプトファン、プロリン、セリン、トレオニン、チロシン、ヒドロキシプロリン、システイン、メチオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、及びヒスチジンから成る群から選択されるアミノ酸エステル又はアミノ酸アミドである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記アミノ酸エステルが、アミノ酸を、直鎖又は分岐鎖の、飽和又は不飽和のアルキルアルコールとエステル化して得られた、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記アルキルアルコールがＣ1〜Ｃ22のアルコールである、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記Ｃ1〜Ｃ22のアルコールが、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、ヘプタノール、オクタノール、ノナノール、デカノール、ウンデカノール、ドデカノール、トリデカノール、テトラデカノール、ペンタデカノール、ヘキサデカノール、ヘプタデカノール、オクタデカノール、アリルアルコール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、ｃｉｓ−９−ヘキサデセナノール、ｃｉｓ−９−オクタデセナノール、ｃｉｓ，ｃｉｓ−９，１２−オクタデセナノール、及びｃｉｓ，ｃｉｓ，ｃｉｓ−９，１２，１５−オクタデカトリエナノールから成る群から選択される、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記酸性の医薬活性化合物が、アスピリン、フルニキシン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ケトプロフェン、カルプロフェン、及びイブプロフェンから成る群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記酸性の医薬活性化合物がリン酸化ヌクレオチドである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記ヌクレオチドがアデフォビルである、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記溶媒が、ピロリドン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロールホルマール、イソソルビドジメチルエーテル、エタノール、ジメチルスルホキシド、テトラグリコール、テトラヒドロフルフリルアルコール、トリアセチン、プロピレンカーボネート、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記酸性の医薬活性化合物の酸性基：前記アミノ酸エステルのモル比が、１．５：１〜１：１の範囲にわたる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記酸性の医薬活性化合物の酸性基：前記アミノ酸エステルのモル比が、１：１である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記酸性の医薬活性化合物及び前記アミノ酸エステルの総量が、前記医薬組成物の１〜９０重量％の範囲の量で存在する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記酸性の医薬活性化合物及び前記アミノ酸エステルの総量が、前記医薬組成物の１０〜６０重量％の範囲の量で存在する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記医薬活性化合物がフルニキシンであり、そして前記アミノ酸エステルが、トリプトファンオクタノエート又はトリプトファンブタノエートである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記医薬として許容可能な有機溶媒が、グリセロールホルマール中の５％のプロピレングリコールである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
（ｉ）アミノ酸エステル又はアミノ酸アミド；
（ｉｉ）カルボン酸；
（ｉｉｉ）中性の医薬活性化合物又は医薬活性化合物の医薬として許容可能な塩；及び
（ｉｖ）医薬として許容可能な有機溶媒；
を含み、注入することができかつ水に注入した場合に沈殿を生成する医薬組成物。
【請求項１７】
前記アミノ酸エステル又はアミノ酸アミドが、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、アスパラギン、グルタミン、トリプトファン、プロリン、セリン、トレオニン、チロシン、ヒドロキシプロリン、システイン、メチオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、及びヒスチジンから成る群から選択されるアミノ酸エステル又はアミノ酸アミドである、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記アミノ酸エステルが、アミノ酸を、直鎖又は分岐鎖の、飽和又は不飽和のアルキルアルコールとエステル化して得られた、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記アルキルアルコールがＣ1〜Ｃ22のアルコールである、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記Ｃ1〜Ｃ22のアルコールが、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、ヘプタノール、オクタノール、ノナノール、デカノール、ウンデカノール、ドデカノール、トリデカノール、テトラデカノール、ペンタデカノール、ヘキサデカノール、ヘプタデカノール、オクタデカノール、アリルアルコール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、ｃｉｓ−９−ヘキサデセナノール、ｃｉｓ−９−オクタデセナノール、ｃｉｓ，ｃｉｓ−９，１２−オクタデセナノール、及びｃｉｓ，ｃｉｓ，ｃｉｓ−９，１２，１５−オクタデカトリエナノールから成る群から選択される、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記カルボン酸がＣ1〜Ｃ22のカルボン酸である、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記カルボン酸がＣ6〜Ｃ18のカルボン酸である、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記カルボン酸が、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、安息香酸、カプロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、パルミン酸、オレイン酸、リノール酸、及びリノレン酸から成る群から選択される、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記カルボン酸が、次の一般式：
【化１】
2008518916.tif 000015
（式中、
Ｒは、所望により置換されていてもよい、直鎖若しくは環状の炭化水素基、芳香族基、又は芳香族若しくは非芳香族の複素環式基であり；そして
Ｒ2は、式：Ｃ（Ｏ）−Ｒ5のアシル基であり、ここでＲ5は、置換されたＣ1〜Ｃ21の炭化水素基である。）
のＮ−アシル化アミノ酸である、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
Ｒ5が、Ｃ5〜Ｃ21の炭化水素基である、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
Ｒ2が、アセチル、プロピオニル、ブタノイル、ヘキサノイル、カプロイル、ヘプトイル、オクトイル、ノノイル、デコイル、ウンデコイル、ドデコイル、トリデコイル、テトラデコイル、ペンタデコイル、ヘキサデコイル、ヘプタデコイル、オクタデコイル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル、ステアロイル、パルミオレオイル、オレオイル、リノレオイル、リノレノイル、及びベンゾイルから成る群から選択されるアシル基である、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記溶媒が、ピロリドン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロールホルマール、イソソルビドジメチルエーテル、エタノール、ジメチルスルホキシド、テトラグリコール、テトラヒドロフルフリルアルコール、トリアセチン、プロピレンカーボネート、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記医薬活性化合物が、中性の医薬活性化合物である、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記カルボン酸がＣ1〜Ｃ22のカルボン酸である、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記カルボン酸がＣ6〜Ｃ18のカルボン酸である、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記中性の医薬活性化合物が、前記医薬組成物の１〜９０重量％の範囲の量で存在する、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記医薬組成物中の前記アミノ酸エステル及び前記カルボン酸の総量が、前記医薬組成物の２重量％〜５０重量％の範囲にわたる、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記医薬活性化合物が、酸性の医薬活性化合物及びアミノ酸エステルから形成された塩である、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記カルボン酸がＣ1〜Ｃ22のカルボン酸である、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記カルボン酸がＣ6〜Ｃ18のカルボン酸である、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
酸性の医薬活性化合物及びアミノ酸エステル又はアミノ酸アミドから形成された塩が、前記医薬組成物の１〜９０重量％の範囲の量で存在する、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記カルボン酸及び前記アミノ酸エステル又はアミノ酸アミドの総量が、前記医薬組成物の２重量％〜５０重量％の範囲にわたる、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
（ｉ）次の一般式：
【化２】
2008518916.tif 000016
（式中、
Ｒは、所望により置換されていてもよい、直鎖若しくは環状の炭化水素基、芳香族基、又は芳香族若しくは非芳香族の複素環式基であり；そして
Ｒ2は、式：Ｃ（Ｏ）−Ｒ5のアシル基であり、ここでＲ5は、置換されたＣ1〜Ｃ21の炭化水素基である。）
のＮ−アシル化アミノ酸エステル；
（ｉｉ）塩基性の医薬活性化合物；及び
（ｉｉｉ）医薬として許容可能な有機溶媒；
を含み、注入することができかつ水に注入した場合に沈殿を生成する医薬組成物。
【請求項３９】
前記Ｎ−アシルアミノ酸が、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、アスパラギン、グルタミン、トリプトファン、プロリン、セリン、トレオニン、チロシン、ヒドロキシプロリン、システイン、メチオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、及びヒスチジンから成る群から選択されるアミノ酸のＮ−アシルアミノ酸である、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
Ｒ5が、Ｃ5〜Ｃ21の炭化水素基である、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
Ｒ2が、カプロイル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル、ステアロイル、パルミオレオイル、オレオイル、リノレオイル、及びリノレノイル基から成る群から選択される、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
前記塩基性の医薬活性化合物が、ペニシリン、ストレプトマイシン、アジスロマイシン、ロキシスロマイシン、チルミコシン、オキシテトラサイクリン、及びドキシサイクリンから成る群から選択される、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
前記溶媒が、ピロリドン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロールホルマール、イソソルビドジメチルエーテル、エタノール、ジメチルスルホキシド、テトラグリコール、テトラヒドロフルフリルアルコール、トリアセチン、プロピレンカーボネート、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
前記塩基性の医薬活性化合物の塩基性基：前記Ｎ−アシルアミノ酸のモル比が、１．５：１〜１：１の範囲にわたる、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
前記塩基性の医薬活性化合物の塩基性基：前記Ｎ−アシルアミノ酸のモル比が１：１である、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
前記塩基性の医薬活性化合物及び前記Ｎ−アシルアミノ酸の総量が、前記医薬組成物の１〜９０重量％の範囲の量で存在する、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
前記塩基性の医薬活性化合物及び前記Ｎ−アシルアミノ酸の総量が、前記医薬組成物の１０〜６０重量％の範囲の量で存在する、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
注入により請求項１に記載の医薬組成物を必要としている動物に、当該組成物を投与することを含む、動物の病気を治療又は予防する方法。
【請求項４９】
注入により請求項１６に記載の医薬組成物を必要としている動物に、当該組成物を投与することを含む、動物の病気を治療又は予防する方法。
【請求項５０】
注入により請求項３８に記載の医薬組成物を必要としている動物に、当該組成物を投与することを含む、動物の病気を治療又は予防する方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６７】
本発明の組成物及び方法に有用な典型的なフルオロキノロンには、シプロフロキサシン（Ｃｉｐｒｏ（商標）として市販される）、エンロフロキサシン（Ｂａｙｔｒｉｌ（商標）として市販される）、エノキサシン（Ｐｅｎｅｔｒｅｘ（商標）として市販される）、ガチフロキサシン（Ｔｅｑｕｉｎ（商標）として市販される）、ゲミフロキサシン（Ｆａｃｔｉｖｅ（商標）として市販される）、レボフロキサシン（Ｌｅｖａｑｕｉｎ（商標）として市販される）、ロメフロキサシン（Ｍａｘａｑｕｉｎ（商標）として市販される）、モキシフロキサシン（Ａｖｅｌｏｘ（商標）として市販される）、ノルフロキサシン（Ｎｏｒｏｘｉｎ（商標）として市販される）、オフロキサシン（Ｆｌｏｘｉｎ（商標）として市販される）、スパルフロキサシン（Ｚａｇａｍ（商標）として市販される）、トロバフロキサシン（Ｔｒｏｖａｎ（商標）として市販される）、ジフロキサシン、シノフロキサシン、ペフロキサシン、トスフロキサシン、テマフロキサシン、フレロフロキサシン（ｆｌｅｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、アミフロキサシン、ベノフロキサシン、ダノフロキサシン、マルボフロキサシン、ルフロキサシン（ｒｕｆｌｏｃａｘｉｎ）、及びサラフロキサシンが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２０】
フェニルアラニンブチレート：１６．５２ｇのフェニルアラニンを、冷却器及びＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を備えた５００ｍＬの丸底フラスコ中の１０ｇの濃硫酸、２０ｍＬの水、２０ｍＬのブタノール、及び２００ｍＬのトルエンの溶液に溶解させた。得られた溶液を、それ以上水が蒸留しなくなるまで還流温度で加熱した。得られた溶液を室温まで冷却し、そして飽和の重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄して酸性不純物を中和させ、飽和塩性溶液で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。当該溶媒を減圧下で取り除き、フェニルアラニンブチレートを得た。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２３４】
例６．３  フルニキシンの犬への投与
２匹の犬に、市販のフルニキシン（Ｂａｎａｍｉｎｅ（商標）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ａｎｉｍａｌ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｏｍａｈａ，ＮＥから販売される）を、８ｍｇ／ｋｇの投与量で注入した。
４匹の犬に、プロピレングリコール及びグリセロールホルマール中のフルニキシン及びトリプトファンオクタエート塩を含む例６．２の組成物を、８ｍｇ／ｋｇの投与量で注入した。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２３５】
血液を種々の時間間隔において各犬から抜き取り、そしてフルニキシンの血清濃度を次の手順で決定した；
（ｉ）Ｓｔｒａｔａ  Ｘ−Ｃ  ３３μｍ  Ｃａｔｉｏｎ  Ｍｉｘｅｄ−Ｍｏｄｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  ３０ｍｇ／ｍＬカートリッジを、重力流を用いて、１ｍＬのメタノール及び１ｍＬの脱イオン水を用いて洗浄して調節する；
（ｉｉ）２０μＬのリン酸を用いて酸性化した１ｍＬの血清を、調節したカートリッジに供給した；
（ｉｉｉ）上記カラムを、１ｍＬの０．１％のＨ3ＰＯ4／Ｈ2Ｏ、１ｍＬのアセトニトリル、及び２ｍＬのメタノールを用いて洗浄した；
（ｉｖ）上記カラムを、４ｍＬのメタノール中のアンモニア（メタノール中の２ＭのＮＨ4ＯＨ、１５％）を用いて溶出した；
（ｖ）上記溶媒を、窒素ガス流を用いて、溶離液から取り除いた；
（ｖｉ）次いで、得られた残差を、ｐＨ２．３において、１ｍＬの５０：５０のメタノール／５０ｍＭリン酸塩緩衝剤で再構成し、例６．２に記載されるＨＰＬＣ法を用いて、ＨＰＬＣにより解析した。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２３６】
図２は、２匹の犬に投与されたＢａｎａｍｉｎｅ（商標）に関して、時間の関数としてフルニキシンの平均血清濃度を描写するものである。
図３は、プロピレングリコール及びグリセロールホルマール中のフルニキシン及びトリプトファンオクタノエートの塩を含む、例６．２の組成物を投与された４匹の犬に関し、時間の関数としてフルニキシンの平均血清濃度を描写するものである。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２４９】
例６．７  テルビナフィンの犬への投与
３匹の犬（犬Ａ、Ｂ、及びＣ）に、首への皮下注入により、２０ｍｇ／ｋｇの投与量で、例６．６Ａの医薬組成物を投与した。
他の３匹の犬（犬Ｄ、Ｅ、及びＦ）に、首への皮下注入により、２０ｍｇ／ｋｇの投与量で、例６．６Ｂの医薬組成物を投与した。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６６】
注入によるテルビナフィンを投与された犬（すなわち、犬Ａ、Ｂ及びＣ、並びに犬Ｄ、Ｅ及びＦ）に対する注入部位の獣医による目視検査により、ラウリン酸塩としてテルビナフィンを含み、そしてまた、ラウリン酸及びイソロイシンブチレートの間で形成された塩を含む例６．６Ａの医薬組成物を投与された犬（すなわち、犬Ａ、Ｂ及びＣ）は、ラウリン酸塩としてテルビナフィンを含む例６．６Ｂの医薬組成物を投与された犬（すなわち、犬Ｄ、Ｅ及びＦ）よりも、注入部位における腫れ及び炎症が少ないことが示された。
【国際調査報告】
2008518916.tif 000017
2008518916.tif 000018