(57)【要約】本発明は、第Xa因子の阻害剤である、式Iで表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、およびプロドラッグを目的とする。本発明は、そのような化合物を作成する際に用いる中間体、そのような化合物を含む薬学的組成物、望ましくない血栓症によって特徴づけられるいくつかの状態を予防または治療する方法、および血液試料の凝固を阻害する方法も目的とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式を有する化合物：
2008503497.tif 000483
およびその薬学的に許容される塩であって、式中
Aは、ハロゲン、オキソ、RA、-ORA、N(RA)2、CO2RA、CON(RA)2、S(O)2RA、S(O)2N(RA)2、X1ORA、X1CO2RA、X1CON(RA)2、X1N(RA)2から選択される0〜4個の置換基を有する、ベンゼン、1〜3個の窒素原子を含む6員複素環または1〜4個の窒素、酸素、もしくは硫黄原子を含む5員複素環を表し、ここでRAはそれぞれ、H、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニルから独立に選択されるか、または任意で同じ原子に結合している二つのRAは化合して3-、4-、5-、6-もしくは7-員環を形成し；
RはHおよびC1-4アルキルからなる群より選択されるメンバーであり；
R1はハロゲン、C1-8アルキル、C2-8アルケニルおよびC2-8アルキニルからなる群より選択されるメンバーであり；
R2はH、C1-8アルキル、-X-OR2a、-X-SR2a、-X-COR2a、-X-CO2R2aおよび-X-N(R2a)2からなる群より選択されるメンバーであり；ここでXはC1-8アルキレンであり、かつR2aはそれぞれ、HおよびC1-8アルキルからなる群より独立に選択されるか、または任意で同じ窒素原子に結合している二つのR2a基は化合して4-、5-、6-もしくは7-員環を形成し；
Wは
2008503497.tif 000484
からなる群より選択されるメンバーであり、
式中
Z1、Z2、およびZ3はそれぞれ独立にN、CまたはCHであり、かつZ1、Z2、およびZ3のうち二つはN以外であり；
下付き文字nは0〜3の整数であり、かつ下付き文字mは0〜1の整数であり；
R4は、ハロゲン、-OR4a、-OC(O)R4a、-NR4aR4b、-SR4a、S(O)R4a、S(O)2R4a、S(O)2NR4aR4b、-R4c、-CN、-NO2、-CO2R4a、-CONR4aR4b、-C(O)R4a、-OC(O)NR4aR4b、-NR4bC(O)R4a、-NR4bC(O)2R4c、-NR4a-C(O)NR4aR4b、-X1OR4a、-X1OC(O)R4a、-X1NR4aR4b、-X1SR4a、-X1S(O)R4a、-X1S(O)2R4a、-X1CN、-X1NO2、-X1CO2R4a、-O-X1CO2R4a、-X1CONR4aR4b、-O-X1CONR4aR4b、-X1C(O)R4a、-O-X1NR4aR4b、-S(O)X1NR4aR4b、-S(O)2X1NR4aR4b、-X1OC(O)NR4aR4b、-X1NR4aC(O)R4a、-X1NR4bC(O)2R4c、-X1NR4aC(O)NR4aR4b、-Y、-X1-Y、-O-Y、-NR4aY、-SY、-S(O)Yおよび-S(O)2Yからなる群より選択されるメンバーであり；
R4'は-C(=NH)R4a、-C(=NR4c)R4a、-C(=NH)NR4aR4b、-C(=NR4c)NR4aR4b、-C(=N+R4cR4c)NR4aR4b、-X2-C(=NH)NR4aR4b、-X2-C(=NR4c)NR4aR4b、-X2-C(=N+R4cR4c)NR4aR4bおよび-C(=NR4a)NR4a-Yからなる群より選択されるメンバーであり、
ここで
Yはハロゲン、オキソ、-OR4a、-OC(O)R4a、-NR4aR4b、-R4c、-SR4a、S(O)R4a、S(O)2R4a、S(O)2NR4aR4b、-CN、-NO2、-CO2R4a、-CONR4aR4b、-C(O)R4a、-NR4bC(O)R4a、-NR4bC(O)2R4c、-X1R4a、-X1OR4a、-X1SR4a、-X1S(O)R4a、-X1S(O)2R4a、-X1CN、-X1NO2、-X1CO2R4a、-X1CONR4aR4b、-X1C(O)R4a、-O-X1NR4aR4b、-S(O)X1NR4aR4b、-S(O)2X1NR4aR4b、-X1OC(O)NR4aR4b、-X1NR4bC(O)R4a、-X1NR4bC(O)2R4c、-X1NR4a-C(O)NR4aR4b、-X1OC(O)R4a、-X1NR4aR4b、-O-X1OR4a、-O-X1NR4aR4b、-O-X1CO2R4a、-O-X1CONR4aR4b、-NR4b-X1OR4a、-NR4b-X1NR4aR4b、-NR4b-X1CO2R4a、および-NR4b-X1CONR4aR4bからなる群より選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、5もしくは6員アリール、ヘテロシクリルまたはアリール-C1-2アルキルであり、
X1およびX2はそれぞれ、C1-4アルキレン、C2-4アルケニレンおよびC2-4アルキニレンからなる群より独立に選択されるメンバーであり；
R4aおよびR4bはそれぞれ、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキル、およびアリールオキシ-C1-4アルキルからなる群より独立に選択され、
R4cはそれぞれ、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキル、およびアリールオキシ-C1-4アルキルからなる群より独立に選択され、
任意でR4a、R4bおよびR4cのいずれか二つは、共通のR4またはR4'置換基の一部である場合、それぞれが結合している原子と化合して、0〜2個の追加のヘテロ原子を環メンバーとして有する、飽和または不飽和、4〜9員単環式または二環式の環を形成することができ；
R4a、R4bおよびR4cはそれぞれ、-OH、オキソ、-Rm、-ORm、-OC(O)NHRm、-OC(O)N(Rm)2、-SH、-SRm -S(O)Rm、-S(O)2Rm、-SO2NH2、-S(O)2NHRm、-S(O)2N(Rm)2、-NHS(O)2Rm、-NRmS(O)2Rm、-C(O)NH2、-C(O)NHRm、-C(O)N(Rm)2、-C(O)Rm、-NHC(O)Rm、-NRmC(O)Rm、-NHC(O)NH2、-NRmC(O)NH2、-NRmC(O)NHRm、-NHC(O)NHRm、-NRmC(O)N(Rm)2、-NHC(O)N(Rm)2、-CO2H、-CO2Rm、-NHCO2Rm、-NRmCO2Rm、-CN、-NO2、-NH2、-NHRm、-N(Rm)2、-NRmS(O)NH2および-NRmS(O)2NHRmからなる群より選択される1〜3個のメンバーでさらに置換されていてもよく、ここでRmはそれぞれ独立に無置換C1-6アルキル、ベンジルであるか、またはそれぞれが結合している原子と化合して、0〜2個の追加のヘテロ原子を環メンバーとして有する、飽和4、5、6または7員環を形成し；
R5は-R5a、-CO2R5c、-CONR5aR5b、-C(O)R5a、-C(=NR5a)NR5aR5b、-C(=N+R5cR5c)NR5aR5b、-C(=NR5a)R5a、-C(=NR5a)Y1、-X3OR5a、-X3OC(O)R5a、-X3NR5aR5b、-X3SR5a、-X3CN、-X3NO2、-X3CO2R5a、-X3CONR5aR5b、-X3C(O)R5a、-X3OC(O)NR5aR5b、-X3NR5aC(O)R5a、-X3NR5bC(O)2R5c、-X3NR5aC(O)NR5aR5b、-X3-C(=NR5a)NR5aR5b、-Y1、および-X3-Y1からなる群より選択されるメンバーであり、
ここで
Y1はハロゲン、-OR5a、-OC(O)R5a、-NR5aR5b、-R5c、-SR5a、-CN、-NO2、-CO2R5a、-CONR5aR5b、-C(O)R5a、-NR5bC(O)R5a、-NR5bC(O)2R5C、-X3OR5a、-X3SR5a、-X3CN、-X3NO2、-X3CO2R5a、-X3CONR5aR5b、-X3C(O)R5a、-X3OC(O)NR5aR5b、-X3NR5bC(O)R5a、-X3NR5bC(O)2R5c、-X3NR5a-C(O)NR5aR5b、-X3OC(O)R5a、-X3NR5aR5b、-O-X3OR5a、-O-X3NR5aR5b、-O-X3CO2R5a、-O-X3CONR5aR5b、-NR5b-X3OR5a、-NR5b-X3NR5aR5b、-NR5b-X3CO2R5a、および-NR5b-X3CONR5aR5bからなる群より選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、5もしくは6員アリールまたはヘテロアリール環またはアリール-C1-2アルキルであり、
X3はそれぞれ、C1-4アルキレン、C2-4アルケニレンおよびC2-4アルキニレンからなる群より独立に選択されるメンバーであり；
R5aおよびR5bはそれぞれ、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキル、およびアリールオキシ-C1-4アルキルからなる群より独立に選択され、
R5cはそれぞれ、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキル、およびアリールオキシ-C1-4アルキルからなる群より独立に選択され、
任意でR5a、R5bおよびR5cのいずれか二つは、共通のR5置換基の一部である場合、それぞれが結合している原子と化合して、0〜1個の追加のヘテロ原子を環メンバーとして有する、飽和4、5、6または7員環を形成することができ；
R5a、R5bおよびR5cはそれぞれ、-OH、-ORn、-OC(O)NHRn、-OC(O)N(Rn)2、-SH、-SRn -S(O)Rn、-S(O)2Rn、-SO2NH2、-S(O)2NHRn、-S(O)2N(Rn)2、-NHS(O)2Rn、-NRnS(O)2Rn、-C(O)NH2、-C(O)NHRn、-C(O)N(Rn)2、-C(O)Rn、-NHC(O)Rn、-NRnC(O)Rn、-NHC(O)NH2、-NRnC(O)NH2、-NRnC(O)NHRn、-NHC(O)NHRn、-NRnC(O)N(Rn)2、-NHC(O)N(Rn)2、-CO2H、-CO2Rn、-NHCO2Rn、-NRnCO2Rn、-CN、-NO2、-NH2、-NHRn、-N(Rn)2、-NRnS(O)NH2および-NRnS(O)2NHRnからなる群より選択される1〜3個のメンバーでさらに置換されていてもよく、ここでRnはそれぞれ独立に無置換C1-6アルキルまたはベンジルであり；かつ
波線は分子の残部への結合点を示す。
【請求項２】
Wが(a)、(d)、(e)および(c)：
2008503497.tif 000485
からなる群より選択される式を有する、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
Wが(a)、(d)および(e)からなる群より選択される式を有する、請求項1または2記載の化合物。
【請求項４】
Wが式(c)を有する、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
nおよびmの少なくとも一つが1であり、かつR4およびR4'がそれぞれ
2008503497.tif 000486
からなる群より選択され；かつ波線が分子の残部への結合点を示す、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
nおよびmの少なくとも一つが1であり、かつR4およびR4'がそれぞれ、H、ハロゲン、OR4a、C1-4アルキル、SR4a、S(O)R4a、S(O)2R4a、S(O)2N(R4aR4b)、NR4aR4b、C1-4アルキルOR4a、C1-4アルキルNR4aR4b、C1-4アルキルCO2R4a、OC1-4アルキルOR4a、OC1-4アルキルN(R4aN4b)、N(R4a)C1-4アルキルOR4b、N(R4a)C1-4アルキルN(R4aR4b)、S(O)2C1-4アルキルN(R4aR4b)、
2008503497.tif 000487
からなる群より独立に選択され；R4aがそれぞれ独立にHまたはC1-4アルキルであり；R4dがそれぞれ、H、OH、NH2、N(CH3)2、CONH2およびCON(CH3)2からなる群より独立に選択され；かつ波線が分子の残部への結合点を示す、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
nおよびmの少なくとも一つが1であり、かつR4およびR4'がそれぞれ
2008503497.tif 000488
からなる群より選択され：かつ波線が分子の残部への結合点を示す、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
R4'がAに対してパラの位置で環に結合している、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
R4がAに対してオルトの位置で環に結合している、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Yが、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリジルメチル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリルおよびイミダゾリルからなる群より選択される置換されていてもよいメンバーである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
Aがベンゼンまたは1〜3個の窒素原子を含む6員複素環である、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
Aがベンゼン、ピリジン、ピリジミジン(pyridimidine)、ピラジン、モルホリン-3-オン、ピペラジン-2-オン、ピリジン-2-オン、ピペリジン、モルホリンおよびピペラジンからなる群より選択されるメンバーである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
Aが
2008503497.tif 000489
からなる群より選択され；
nが0〜3の整数であり；R3がそれぞれ、ハロゲン、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、OR3a、N(R3a)2、X0CO2R3a、X0CON(R3a)2、SO2C1-4、SO2N(R3a)2からなる群より独立に選択され；R3aがそれぞれ、H、C1-8アルキル、C2-8アルケニルおよびC2-8アルキニルからなる群より独立に選択され；かつX0が結合またはC1-8アルキレンであり；かつ破線がAへの結合点を示し、かつ波線が分子の残部への結合点を示す、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
下記の式を有する、前記請求項のいずれか一項記載の化合物：
2008503497.tif 000490
およびその薬学的に許容される塩であって、式中
RはHおよびC1-4アルキルからなる群より選択されるメンバーであり；
R1はハロゲン、C1-8アルキル、C2-8アルケニルおよびC2-8アルキニルからなる群より選択されるメンバーであり；
R2はH、C1-8アルキル、-X-OR2a、-X-SR2a、-X-COR2a、-X-CO2R2aおよび-X-N(R2a)2からなる群より選択されるメンバーであり；ここでXはC1-8アルキレンであり、かつR2aはそれぞれ、HおよびC1-8アルキルからなる群より独立に選択されるか、または任意で同じ窒素原子に結合している二つのR2a基は化合して4-、5-、6-もしくは7-員環を形成し；
R3はHおよびハロゲンからなる群より選択されるメンバーであり；
Wは
2008503497.tif 000491
からなる群より選択されるメンバーであり、
式中
Z1、Z2、Z3、およびZ4はそれぞれ独立にN、CまたはCHであり、かつZ1、Z2、およびZ3のうち二つはN以外であり；
下付き文字nは0〜3の整数であり、かつ下付き文字mは0〜1の整数であり；
R4は、ハロゲン、-OR4a、-OC(O)R4a、-NR4aR4b、-SR4a、S(O)R4a、S(O)2R4a、S(O)2NR4aR4b、-R4c、-CN、-NO2、-CO2R4a、-CONR4aR4b、-C(O)R4a、-OC(O)NR4aR4b、-NR4bC(O)R4a、-NR4bC(O)2R4c、-NR4a-C(O)NR4aR4b、-X1OR4a、-X1OC(O)R4a、-X1NR4aR4b、-X1SR4a、-X1S(O)R4a、-X1S(O)2R4a、-X1CN、-X1NO2、-X1CO2R4a、-O-X1CO2R4a、-X1CONR4aR4b、-O-X1CONR4aR4b、-X1C(O)R4a、-O-X1NR4aR4b、-S(O)X1NR4aR4b、-S(O)2X1NR4aR4b、-X1OC(O)NR4aR4b、-X1NR4aC(O)R4a、-X1NR4bC(O)2R4c、-X1NR4aC(O)NR4aR4b、-Y、-X1-Y、-O-Y、-NR4aY、-SY、-S(O)Yおよび-S(O)2Yからなる群より選択されるメンバーであり；
R4'は-C(=NH)R4a、-C(=NR4c)R4a、-C(=NH)NR4aR4b、-C(=NR4c)NR4aR4b、-C(=N+R4cR4c)NR4aR4b、-X2-C(=NH)NR4aR4b、-X2-C(=NR4c)NR4aR4b、-X2-C(=N+R4cR4c)NR4aR4bおよび-C(=NR4a)NR4a-Yからなる群より選択されるメンバーであり、
ここで
Yはハロゲン、オキソ、-OR4a、-OC(O)R4a、-NR4aR4b、-R4c、-SR4a、S(O)R4a、S(O)2R4a、S(O)2NR4aR4b、-CN、-NO2、-CO2R4a、-CONR4aR4b、-C(O)R4a、-NR4bC(O)R4a、-NR4bC(O)2R4c、-X1R4a、-X1OR4a、-X1SR4a、-X1S(O)R4a、-X1S(O)2R4a、-X1CN、-X1NO2、-X1CO2R4a、-X1CONR4aR4b、-X1C(O)R4a、-O-X1NR4aR4b、-S(O)X1NR4aR4b、-S(O)2X1NR4aR4b、-X1OC(O)NR4aR4b、-X1NR4bC(O)R4a、-X1NR4bC(O)2R4c、-X1NR4a-C(O)NR4aR4b、-X1OC(O)R4a、-X1NR4aR4b、-O-X1OR4a、-O-X1NR4aR4b、-O-X1CO2R4a、-O-X1CONR4aR4b、-NR4b-X1OR4a、-NR4b-X1NR4aR4b、-NR4b-X1CO2R4a、および-NR4b-X1CONR4aR4bからなる群より選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、5もしくは6員アリール、ヘテロシクリルまたはアリール-C1-2アルキルであり、
X1およびX2はそれぞれ、C1-4アルキレン、C2-4アルケニレンおよびC2-4アルキニレンからなる群より独立に選択されるメンバーであり；
R4aおよびR4bはそれぞれ、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキル、およびアリールオキシ-C1-4アルキルからなる群より独立に選択され；
R4cはそれぞれ、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキル、およびアリールオキシ-C1-4アルキルからなる群より独立に選択され、
任意でR4a、R4bおよびR4cのいずれか二つは、共通のR4またはR4'置換基の一部である場合、それぞれが結合している原子と化合して、0〜2個の追加のヘテロ原子を環メンバーとして有する、飽和または不飽和、4〜9員単環式または二環式の環を形成することができ；
R4a、R4bおよびR4cはそれぞれ、-OH、オキソ、-Rm、-ORm、-OC(O)NHRm、-OC(O)N(Rm)2、-SH、-SRm -S(O)Rm、-S(O)2Rm、-SO2NH2、-S(O)2NHRm、-S(O)2N(Rm)2、-NHS(O)2Rm、-NRmS(O)2Rm、-C(O)NH2、-C(O)NHRm、-C(O)N(Rm)2、-C(O)Rm、-NHC(O)Rm、-NRmC(O)Rm、-NHC(O)NH2、-NRmC(O)NH2、-NRmC(O)NHRm、-NHC(O)NHRm、-NRmC(O)N(Rm)2、-NHC(O)N(Rm)2、-CO2H、-CO2Rm、-NHCO2Rm、-NRmCO2Rm、-CN、-NO2、-NH2、-NHRm、-N(Rm)2、-NRmS(O)NH2および-NRmS(O)2NHRmからなる群より選択される1〜3個のメンバーでさらに置換されていてもよく、ここでRmはそれぞれ独立に無置換C1-6アルキル、ベンジルであるか、またはそれぞれが結合している原子と化合して、0〜2個の追加のヘテロ原子を環メンバーとして有する、飽和4、5、6または7員環を形成し；
R5は-R5a、-CO2R5c、-CONR5aR5b、-C(O)R5a、-C(=NH)NR5aR5b、-C(=NR5c)NR5aR5b、-C(=N+R5cR5c)NR5aR5b、-C(=NR5a)R5a、-C(=NR5a)Y1、-X3OR5a、-X3OC(O)R5a、-X3NR5aR5b、-X3SR5a、-X3CN、-X3NO2、-X3CO2R5a、-X3CONR5aR5b、-X3C(O)R5a、-X3OC(O)NR5aR5b、-X3NR5aC(O)R5a、-X3NR5bC(O)2R5c、-X3NR5aC(O)NR5aR5b、-X3-C(=NR5a)NR5aR5b、-Y1、および-X3-Y1からなる群より選択されるメンバーであり、
ここで
Y1はハロゲン、-OR5a、-OC(O)R5a、-NR5aR5b、-R5c、-SR5a、-CN、-NO2、-CO2R5a、-CONR5aR5b、-C(O)R5a、-NR5bC(O)R5a、-NR5bC(O)2R5C、-X3OR5a、-X3SR5a、-X3CN、-X3NO2、-X3CO2R5a、-X3CONR5aR5b、-X3C(O)R5a、-X3OC(O)NR5aR5b、-X3NR5bC(O)R5a、-X3NR5bC(O)2R5c、-X3NR5a-C(O)NR5aR5b、-X3OC(O)R5a、-X3NR5aR5b、-O-X3OR5a、-O-X3NR5aR5b、-O-X3CO2R5a、-O-X3CONR5aR5b、-NR5b-X3OR5a、-NR5b-X3NR5aR5b、-NR5b-X3CO2R5a、および-NR5b-X3CONR5aR5bからなる群より選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、5もしくは6員アリールまたはヘテロアリール環またはアリール-C1-2アルキルであり、
X3はそれぞれ、C1-4アルキレン、C2-4アルケニレンおよびC2-4アルキニレンからなる群より独立に選択されるメンバーであり；
R5aおよびR5bはそれぞれ、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキル、およびアリールオキシ-C1-4アルキルからなる群より独立に選択され、
R5cはそれぞれ、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキル、およびアリールオキシ-C1-4アルキルからなる群より独立に選択され、
任意でR5a、R5bおよびR5cのいずれか二つは、共通のR5置換基の一部である場合、それぞれが結合している原子と化合して、0〜1個の追加のヘテロ原子を環メンバーとして有する、飽和4、5、6または7員環を形成することができ；
R5a、R5bおよびR5cはそれぞれ、-OH、-ORn、-OC(O)NHRn、-OC(O)N(Rn)2、-SH、-SRn -S(O)Rn、-S(O)2Rn、-SO2NH2、-S(O)2NHRn、-S(O)2N(Rn)2、-NHS(O)2Rn、-NRnS(O)2Rn、-C(O)NH2、-C(O)NHRn、-C(O)N(Rn)2、-C(O)Rn、-NHC(O)Rn、-NRnC(O)Rn、-NHC(O)NH2、-NRnC(O)NH2、-NRnC(O)NHRn、-NHC(O)NHRn、-NRnC(O)N(Rn)2、-NHC(O)N(Rn)2、-CO2H、-CO2Rn、-NHCO2Rn、-NRnCO2Rn、-CN、-NO2、-NH2、-NHRn、-N(Rn)2、-NRnS(O)NH2および-NRnS(O)2NHRnからなる群より選択される1〜3個のメンバーでさらに置換されていてもよく、ここでRnはそれぞれ独立に無置換C1-6アルキルまたはベンジルである。
【請求項１５】
Wが式(a)を有する、請求項1〜3および5〜14のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
mが1である、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
R4'が
2008503497.tif 000492
からなる群より選択される、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
R4'が環Aに対してパラの位置でフェニル環に結合している、請求項1〜8および10〜17のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
下記の式を有する、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物：
2008503497.tif 000493
およびその薬学的に許容される塩であって、式中
Aは、ハロゲン、オキソ、RA、-ORA、N(RA)2、CO2RA、CON(RA)2、S(O)2RA、S(O)2N(RA)2、X1ORA、X1CO2RA、X1CON(RA)2、X1N(RA)2から選択される0〜4個の置換基を有する、1〜4個の窒素、酸素、または硫黄原子を含む5員複素環を表し、ここでRAはそれぞれ、H、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニルから独立に選択されるか、または任意で同じ原子に結合している二つのRAは化合して3-、4-、5-、6-もしくは7-員環を形成し；
RはHおよびC1-4アルキルからなる群より選択されるメンバーであり
R1はハロゲン、C1-8アルキル、C2-8アルケニルおよびC2-8アルキニルからなる群より選択されるメンバーであり；
R2はH、C1-8アルキル、-X-OR2a、-X-SR2a、-X-COR2a、-X-CO2R2aおよび-X-N(R2a)2からなる群より選択されるメンバーであり；ここでXはC1-8アルキレンであり、かつR2aはそれぞれ、HおよびC1-8アルキルからなる群より独立に選択されるか、または任意で同じ窒素原子に結合している二つのR2a基は化合して4-、5-、6-もしくは7-員環を形成し；
R3はHおよびC1-4アルキルからなる群より選択されるメンバーであるか；またはR3が存在する場合には結合することになる環に炭素-炭素二重結合がある場合は存在せず；
Wは
2008503497.tif 000494
からなる群より選択されるメンバーであり、
式中
Z1、Z2、およびZ3はそれぞれ独立にN、CまたはCHであり、かつZ1、Z2、およびZ3のうち二つはN以外であり；
下付き文字nは0〜3の整数であり、かつ下付き文字mは0〜1の整数であり；
R4はハロゲン、-OR4a、-OC(O)R4a、-NR4aR4b、-SR4a、S(O)R4a、S(O)2R4a、S(O)2NR4aR4b、-R4c、-CN、-NO2、-CO2R4a、-CONR4aR4b、-C(O)R4a、-OC(O)NR4aR4b、-NR4bC(O)R4a、-NR4bC(O)2R4c、-NR4a-C(O)NR4aR4b、-X1OR4a、-X1OC(O)R4a、-X1NR4aR4b、-X1SR4a、-X1S(O)R4a、-X1S(O)2R4a、-X1CN、-X1NO2、-X1CO2R4a、-O-X1CO2R4a、-X1CONR4aR4b、-O-X1CONR4aR4b、-X1C(O)R4a、-O-X1NR4aR4b、-S(O)X1NR4aR4b、-S(O)2X1NR4aR4b、-X1OC(O)NR4aR4b、-X1NR4aC(O)R4a、-X1NR4bC(O)2R4c、-X1NR4aC(O)NR4aR4b、-Y、-X1-Y、-O-Y、-NR4aY、-SY、-S(O)Yおよび-S(O)2Yからなる群より選択されるメンバーであり；
R4'は-C(=NH)R4a、-C(=NR4c)R4a、-C(=NH)NR4aR4b、-C(=NR4c)NR4aR4b、-C(=N+R4cR4c)NR4aR4b、-X2-C(=NH)NR4aR4b、-X2-C(=NR4c)NR4aR4b、-X2-C(=N+R4cR4c)NR4aR4bおよび-C(=NR4a)NR4a-Yからなる群より選択されるメンバーであり、
ここで
Yはハロゲン、オキソ、-OR4a、-OC(O)R4a、-NR4aR4b、-R4c、-SR4a、S(O)R4a、S(O)2R4a、S(O)2NR4aR4b、-CN、-NO2、-CO2R4a、-CONR4aR4b、-C(O)R4a、-NR4bC(O)R4a、-NR4bC(O)2R4c、-X1R4a、-X1OR4a、-X1SR4a、-X1S(O)R4a、-X1S(O)2R4a、-X1CN、-X1NO2、-X1CO2R4a、-X1CONR4aR4b、-X1C(O)R4a、-O-X1NR4aR4b、-S(O)X1NR4aR4b、-S(O)2X1NR4aR4b、-X1OC(O)NR4aR4b、-X1NR4bC(O)R4a、-X1NR4bC(O)2R4c、-X1NR4a-C(O)NR4aR4b、-X1OC(O)R4a、-X1NR4aR4b、-O-X1OR4a、-O-X1NR4aR4b、-O-X1CO2R4a、-O-X1CONR4aR4b、-NR4b-X1OR4a、-NR4b-X1NR4aR4b、-NR4b-X1CO2R4a、および-NR4b-X1CONR4aR4bからなる群より選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、5もしくは6員アリール、ヘテロシクリルまたはアリール-C1-2アルキルであり、
X1およびX2はそれぞれ、C1-4アルキレン、C2-4アルケニレンおよびC2-4アルキニレンからなる群より独立に選択されるメンバーであり；
R4aおよびR4bはそれぞれ、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキル、およびアリールオキシ-C1-4アルキルからなる群より独立に選択され、
R4cはそれぞれ、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキル、およびアリールオキシ-C1-4アルキルからなる群より独立に選択され、
任意でR4a、R4bおよびR4cのいずれか二つは、共通のR4またはR4'置換基の一部である場合、それぞれが結合している原子と化合して、0〜2個の追加のヘテロ原子を環メンバーとして有する、飽和または不飽和、4〜9員単環式または二環式の環を形成することができ；
R4a、R4bおよびR4cはそれぞれ、-OH、オキソ、-Rm、-ORm、-OC(O)NHRm、-OC(O)N(Rm)2、-SH、-SRm -S(O)Rm、-S(O)2Rm、-SO2NH2、-S(O)2NHRm、-S(O)2N(Rm)2、-NHS(O)2Rm、-NRmS(O)2Rm、-C(O)NH2、-C(O)NHRm、-C(O)N(Rm)2、-C(O)Rm、-NHC(O)Rm、-NRmC(O)Rm、-NHC(O)NH2、-NRmC(O)NH2、-NRmC(O)NHRm、-NHC(O)NHRm、-NRmC(O)N(Rm)2、-NHC(O)N(Rm)2、-CO2H、-CO2Rm、-NHCO2Rm、-NRmCO2Rm、-CN、-NO2、-NH2、-NHRm、-N(Rm)2、-NRmS(O)NH2および-NRmS(O)2NHRmからなる群より選択される1〜3個のメンバーでさらに置換されていてもよく、ここでRmはそれぞれ独立に無置換C1-6アルキル、ベンジルであるか、またはそれぞれが結合している原子と化合して、0〜2個の追加のヘテロ原子を環メンバーとして有する、飽和4、5、6または7員環を形成し；
R5は-R5a、-CO2R5c、-CONR5aR5b、-C(O)R5a、-C(=NH)NR5aR5b、-C(=NR5c)NR5aR5b、-C(=N+R5cR5c)NR5aR5b、-C(=NR5a)R5a、-C(=NR5a)Y1、-X3OR5a、-X3OC(O)R5a、-X3NR5aR5b、-X3SR5a、-X3CN、-X3NO2、-X3CO2R5a、-X3CONR5aR5b、-X3C(O)R5a、-X3OC(O)NR5aR5b、-X3NR5aC(O)R5a、-X3NR5bC(O)2R5c、-X3NR5aC(O)NR5aR5b、-X3-C(=NR5a)NR5aR5b、-Y1、および-X3-Y1からなる群より選択されるメンバーであり、
ここで
Y1はハロゲン、-OR5a、-OC(O)R5a、-NR5aR5b、-R5c、-SR5a、-CN、-NO2、-CO2R5a、-CONR5aR5b、-C(O)R5a、-NR5bC(O)R5a、-NR5bC(O)2R5C、-X3OR5a、-X3SR5a、-X3CN、-X3NO2、-X3CO2R5a、-X3CONR5aR5b、-X3C(O)R5a、-X3OC(O)NR5aR5b、-X3NR5bC(O)R5a、-X3NR5bC(O)2R5c、-X3NR5a-C(O)NR5aR5b、-X3OC(O)R5a、-X3NR5aR5b、-O-X3OR5a、-O-X3NR5aR5b、-O-X3CO2R5a、-O-X3CONR5aR5b、-NR5b-X3OR5a、-NR5b-X3NR5aR5b、-NR5b-X3CO2R5a、および-NR5b-X3CONR5aR5bからなる群より選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、5もしくは6員アリールまたはヘテロアリール環またはアリール-C1-2アルキルであり、
X3はそれぞれ、C1-4アルキレン、C2-4アルケニレンおよびC2-4アルキニレンからなる群より独立に選択されるメンバーであり；
R5aおよびR5bはそれぞれ、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキル、およびアリールオキシ-C1-4アルキルからなる群より独立に選択され；
R5cはそれぞれ、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキル、およびアリールオキシ-C1-4アルキルからなる群より独立に選択され；
任意でR5a、R5bおよびR5cのいずれか二つは、共通のR5置換基の一部である場合、それぞれが結合している原子と化合して、0〜1個の追加のヘテロ原子を環メンバーとして有する、飽和4、5、6または7員環を形成することができ；
R5a、R5bおよびR5cはそれぞれ、-OH、-ORn、-OC(O)NHRn、-OC(O)N(Rn)2、-SH、-SRn -S(O)Rn、-S(O)2Rn、-SO2NH2、-S(O)2NHRn、-S(O)2N(Rn)2、-NHS(O)2Rn、-NRnS(O)2Rn、-C(O)NH2、-C(O)NHRn、-C(O)N(Rn)2、-C(O)Rn、-NHC(O)Rn、-NRnC(O)Rn、-NHC(O)NH2、-NRnC(O)NH2、-NRnC(O)NHRn、-NHC(O)NHRn、-NRnC(O)N(Rn)2、-NHC(O)N(Rn)2、-CO2H、-CO2Rn、-NHCO2Rn、-NRnCO2Rn、-CN、-NO2、-NH2、-NHRn、-N(Rn)2、-NRnS(O)NH2および-NRnS(O)2NHRnからなる群より選択される1〜3個のメンバーでさらに置換されていてもよく、ここでRnはそれぞれ独立に無置換C1-6アルキルまたはベンジルである。
【請求項２０】
Aがイソキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、イソキサゾリン、ピラゾリン、イミダゾリン、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、1,3,4-チアジアゾール、1,2,4-オキサジアゾール、1,2,4-チアジアゾール、ピラゾル-5-オン、ピロリジン-2,5-ジオン、イミダゾリジン-2,4-ジオン、ピロリジン、ピロール、フランおよびチオフェンからなる群より選択されるメンバーである、請求項1〜10および19のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２１】
Aが
2008503497.tif 000495
からなる群より選択され；R3がそれぞれ、ハロゲン、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、OR3a、N(R3a)2、X0CO2R3a、X0CON(R3a)2、SO2C1-4、SO2N(R3a)2からなる群より独立に選択され；R3aがそれぞれ、H、C1-8アルキル、C2-8アルケニルおよびC2-8アルキニルからなる群より独立に選択され；かつX0が結合またはC1-8アルキレンであり；かつ破線がAへの結合点を示し、かつ波線が分子の残部への結合点を示す、請求項1〜10および20のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
Wが式(a)を有する、請求項19〜21のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２３】
mが1である、請求項22記載の化合物。
【請求項２４】
R4'が
2008503497.tif 000496
からなる群より選択される、請求項22または23記載の化合物。
【請求項２５】
R4'がAに対してパラの位置でフェニル環に結合している、請求項22〜24のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２６】
下付き文字nが0〜1の整数である、請求項22〜のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２７】
下付き文字nが1であり；R4がAに対してオルトの位置でフェニル環に結合しており、かつR4'がAに対してパラの位置でフェニル環に結合している、請求項22〜26のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２８】
R4がハロゲン、-OR4a、-NR4aR4b、-SR4a、-Y、-X1-Y、-O-Y、-NR4aYおよび-SYからなる群より選択される、請求項22〜27のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２９】
nが0、1または2であり、かつR4がH、ハロゲン、OR4a、C1-4アルキル、SR4a、S(O)R4a、S(O)2R4a、S(O)2N(R4aR4b)、NR4aR4b、C1-4アルキルOR4a、C1-4アルキルNR4aR4b、C1-4アルキルCO2R4a、OC1-4アルキルOR4a、OC1-4アルキルN(R4aN4b)、N(R4a)C1-4アルキルOR4b、N(R4a)C1-4アルキルN(R4aR4b)、S(O)2C1-4アルキルN(R4aR4b)、
2008503497.tif 000497
からなる群より独立に選択され；R4aがそれぞれ独立にHまたはC1-4アルキルであり；R4dがそれぞれ、H、OH、NH2、N(CH3)2、CONH2およびCON(CH3)2からなる群より独立に選択され；かつ波線が分子の残部への結合点を示し、かつmが0または1であり、かつR4'が
2008503497.tif 000498
からなる群より選択される、請求項22〜28のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３０】
mがまたは1であり；nが0、1または2であり；かつ少なくとも一つのR4が-Y、-X1-Y、-O-Y、-NR4aY、-SY、-S(O)Yおよび-S(O)2Yからなる群より選択され、ここでYはフェニル、ベンジル、ピリジル、ピリジルメチル、ピリミジニルおよびピラゾリルからなる群より選択される、置換されていてもよいメンバーである、請求項22〜29のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３１】
R4が-Y、-X1-Y、-O-Yおよび-NR4aYからなる群より選択され、ここでYはフェニル、ベンジル、ピリジルおよびピリジルメチルからなる群より選択される、置換されていてもよいメンバーである、請求項22〜30のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３２】
任意の置換基がハロゲン、-OR4a、-NR4aR4b、-R4c、-SR4a、-CO2R4a、-CONR4aR4b、-C(O)R4a、-X1OR4aおよび-X1NR4aR4bからなる群より選択される、請求項22〜31のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３３】
R2が存在する場合、R2に結合している炭素がR配置を有する、請求項22〜32のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３４】
R3がH以外である場合、R3に結合している炭素がR配置を有する、請求項22〜33のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３５】
Wが式(b)を有する、請求項19〜21のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３６】
Z1がNである、請求項35記載の化合物。
【請求項３７】
Z2がNである、請求項36記載の化合物。
【請求項３８】
Z3がNである、請求項37記載の化合物。
【請求項３９】
mが1である、請求項33〜38のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４０】
R4'が
2008503497.tif 000499
からなる群より選択される、請求項33〜39のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４１】
R4'がAに対してパラの位置でピリジル環に結合している、請求項33〜40のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４２】
下付き文字nが0〜1の整数である、請求項33〜41のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４３】
下付き文字nが1であり；R4がAに対してオルトの位置でピリジル環に結合しており、かつR4'がAに対してパラの位置でピリジル環に結合している、請求項33〜42のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４４】
R4がハロゲン、-OR4a、-NR4aR4b、-SR4a、-Y、-X1-Y、-O-Y、-NR4aYおよび-SYからなる群より選択される、請求項33〜43のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４５】
nが0、1または2であり、かつR4がH、ハロゲン、OR4a、C1-4アルキル、SR4a、S(O)R4a、S(O)2R4a、S(O)2N(R4aR4b)、NR4aR4b、C1-4アルキルOR4a、C1-4アルキルNR4aR4b、C1-4アルキルCO2R4a、OC1-4アルキルOR4a、OC1-4アルキルN(R4aN4b)、N(R4a)C1-4アルキルOR4b、N(R4a)C1-4アルキルN(R4aR4b)、S(O)2C1-4アルキルN(R4aR4b)、
2008503497.tif 000500
からなる群より独立に選択され；R4aがそれぞれ独立にHまたはC1-4アルキルであり；R4dがそれぞれ、H、OH、NH2、N(CH3)2、CONH2およびCON(CH3)2からなる群より独立に選択され；かつ波線が分子の残部への結合点を示し、かつmが0または1であり、かつR4'が
2008503497.tif 000501
からなる群より選択される、請求項33〜44のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４６】
mが0または1であり；nが1、2または3であり；かつ少なくとも一つのR4が-Y、-X1-Y、-O-Y、-NR4aY、-SY、-S(O)Yおよび-S(O)2Yからなる群より選択され、ここでYはフェニル、ベンジル、ピリジル、ピリジルメチル、ピリミジニルおよびピラゾリルからなる群より選択される、置換されていてもよいメンバーである、請求項33〜45のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４７】
R4が-Y、-X1-Y、-O-Yおよび-NR4aYからなる群より選択され、ここでYはフェニル、ベンジル、ピリジルおよびピリジルメチルからなる群より選択される、置換されていてもよいメンバーである、請求項33〜46のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４８】
任意の置換基がハロゲン、-OR4a、-NR4aR4b、-R4c、-SR4a、-CO2R4a、-CONR4aR4b、-C(O)R4a、-X1OR4aおよび-X1NR4aR4bからなる群より選択される、請求項33〜47のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４９】
Wが式(c)を有する、請求項19〜21のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５０】
R5が-R5a、-CONR5aR5b、-C(=NR5a)NR5aR5b、-C(=N+R5cR5c)NR5aR5b、-C(=NR5a)R5a、-C(=NH)Y1、-C(=NR5a)Y1および-X3-Y1からなる群より選択される、請求項49記載の化合物。
【請求項５１】
Y1が置換されていてもよいフェニルおよび置換されていてもよいピリジルからなる群より選択される、請求項49または50記載の化合物。
【請求項５２】
R5が-R5a、-C(=NH)NR5aR5b、-C(=NH)R5a、-C(=NH)Y1および-X3-Y1からなる群より選択される、請求項49または50記載の化合物。
【請求項５３】
下記の式を有する、請求項19〜21のいずれか一項記載の化合物：
2008503497.tif 000502
およびその薬学的に許容される塩であって、式中
RはHおよびC1-4アルキルからなる群より選択されるメンバーであり
R1はハロゲン、C1-8アルキル、C2-8アルケニルおよびC2-8アルキニルからなる群より選択されるメンバーであり；
R2はH、C1-8アルキル、-X-OR2a、-X-SR2a、-X-COR2a、-X-CO2R2aおよび-X-N(R2a)2からなる群より選択されるメンバーであり；ここでXはC1-8アルキレンであり、かつR2aはそれぞれ、HおよびC1-8アルキルからなる群より独立に選択されるか、または任意で同じ窒素原子に結合している二つのR2a基は化合して4-、5-、6-もしくは7-員環を形成し；
破線はそれぞれ独立に任意の結合を表し、ここで任意の結合は一つだけ存在し；
R3はHおよびC1-4アルキルからなる群より選択されるメンバーであるか；またはR3が存在する場合には結合することになる環に炭素-炭素二重結合がある場合は存在せず；
Wは
2008503497.tif 000503
からなる群より選択されるメンバーであり、
式中
Z1、Z2、およびZ3はそれぞれ独立にN、CまたはCHであり、かつZ1、Z2、およびZ3のうち二つはN以外であり；
下付き文字nは0〜3の整数であり、かつ下付き文字mは0〜1の整数であり；
R4はハロゲン、-OR4a、-OC(O)R4a、-NR4aR4b、-SR4a、S(O)R4a、S(O)2R4a、S(O)2NR4aR4b、-R4c、-CN、-NO2、-CO2R4a、-CONR4aR4b、-C(O)R4a、-OC(O)NR4aR4b、-NR4bC(O)R4a、-NR4bC(O)2R4c、-NR4a-C(O)NR4aR4b、-X1OR4a、-X1OC(O)R4a、-X1NR4aR4b、-X1SR4a、-X1S(O)R4a、-X1S(O)2R4a、-X1CN、-X1NO2、-X1CO2R4a、-O-X1CO2R4a、-X1CONR4aR4b、-O-X1CONR4aR4b、-X1C(O)R4a、-O-X1NR4aR4b、-S(O)X1NR4aR4b、-S(O)2X1NR4aR4b、-X1OC(O)NR4aR4b、-X1NR4aC(O)R4a、-X1NR4bC(O)2R4c、-X1NR4aC(O)NR4aR4b、-Y、-X1-Y、-O-Y、-NR4aY、-SY、-S(O)Yおよび-S(O)2Yからなる群より選択されるメンバーであり；
R4'は-C(=NH)R4a、-C(=NR4c)R4a、-C(=NH)NR4aR4b、-C(=NR4c)NR4aR4b、-C(=N+R4cR4c)NR4aR4b、-X2-C(=NH)NR4aR4b、-X2-C(=NR4c)NR4aR4b、-X2-C(=N+R4cR4c)NR4aR4bおよび-C(=NR4a)NR4a-Yからなる群より選択されるメンバーであり、
ここで
Yはハロゲン、オキソ、-OR4a、-OC(O)R4a、-NR4aR4b、-R4c、-SR4a、S(O)R4a、S(O)2R4a、S(O)2NR4aR4b、-CN、-NO2、-CO2R4a、-CONR4aR4b、-C(O)R4a、-NR4bC(O)R4a、-NR4bC(O)2R4c、-X1R4a、-X1OR4a、-X1SR4a、-X1S(O)R4a、-X1S(O)2R4a、-X1CN、-X1NO2、-X1CO2R4a、-X1CONR4aR4b、-X1C(O)R4a、-O-X1NR4aR4b、-S(O)X1NR4aR4b、-S(O)2X1NR4aR4b、-X1OC(O)NR4aR4b、-X1NR4bC(O)R4a、-X1NR4bC(O)2R4c、-X1NR4a-C(O)NR4aR4b、-X1OC(O)R4a、-X1NR4aR4b、-O-X1OR4a、-O-X1NR4aR4b、-O-X1CO2R4a、-O-X1CONR4aR4b、-NR4b-X1OR4a、-NR4b-X1NR4aR4b、-NR4b-X1CO2R4a、および-NR4b-X1CONR4aR4bからなる群より選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、5もしくは6員アリール、ヘテロシクリルまたはアリール-C1-2アルキルであり
X1およびX2はそれぞれ、C1-4アルキレン、C2-4アルケニレンおよびC2-4アルキニレンからなる群より独立に選択されるメンバーであり；
R4aおよびR4bはそれぞれ、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキル、およびアリールオキシ-C1-4アルキルからなる群より独立に選択され；
R4cはそれぞれ、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキル、およびアリールオキシ-C1-4アルキルからなる群より独立に選択され、
任意でR4a、R4bおよびR4cのいずれか二つは、共通のR4またはR4'置換基の一部である場合、それぞれが結合している原子と化合して、0〜2個の追加のヘテロ原子を環メンバーとして有する、飽和または不飽和、4〜9員単環式または二環式の環を形成することができ；
R4a、R4bおよびR4cはそれぞれ、-OH、オキソ、-Rm、-ORm、-OC(O)NHRm、-OC(O)N(Rm)2、-SH、-SRm -S(O)Rm、-S(O)2Rm、-SO2NH2、-S(O)2NHRm、-S(O)2N(Rm)2、-NHS(O)2Rm、-NRmS(O)2Rm、-C(O)NH2、-C(O)NHRm、-C(O)N(Rm)2、-C(O)Rm、-NHC(O)Rm、-NRmC(O)Rm、-NHC(O)NH2、-NRmC(O)NH2、-NRmC(O)NHRm、-NHC(O)NHRm、-NRmC(O)N(Rm)2、-NHC(O)N(Rm)2、-CO2H、-CO2Rm、-NHCO2Rm、-NRmCO2Rm、-CN、-NO2、-NH2、-NHRm、-N(Rm)2、-NRmS(O)NH2および-NRmS(O)2NHRmからなる群より選択される1〜3個のメンバーでさらに置換されていてもよく、ここでRmはそれぞれ独立に無置換C1-6アルキル、ベンジルであるか、またはそれぞれが結合している原子と化合して、0〜2個の追加のヘテロ原子を環メンバーとして有する、飽和4、5、6または7員環を形成し；
R5は-R5a、-CO2R5c、-CONR5aR5b、-C(O)R5a、C(=NR5a)NR5aR5b、-C(=N+R5cR5c)NR5aR5b、-C(=NR5a)R5a、-C(=NR5a)Y1、-X3OR5a、-X3OC(O)R5a、-X3NR5aR5b、-X3SR5a、-X3CN、-X3NO2、-X3CO2R5a、-X3CONR5aR5b、-X3C(O)R5a、-X3OC(O)NR5aR5b、-X3NR5aC(O)R5a、-X3NR5bC(O)2R5c、-X3NR5aC(O)NR5aR5b、-X3-C(=NR5a)NR5aR5b、-Y1、および-X3-Y1からなる群より選択されるメンバーであり、
ここで
Y1はハロゲン、-OR5a、-OC(O)R5a、-NR5aR5b、-R5c、-SR5a、-CN、-NO2、-CO2R5a、-CONR5aR5b、-C(O)R5a、-NR5bC(O)R5a、-NR5bC(O)2R5C、-X3OR5a、-X3SR5a、-X3CN、-X3NO2、-X3CO2R5a、-X3CONR5aR5b、-X3C(O)R5a、-X3OC(O)NR5aR5b、-X3NR5bC(O)R5a、-X3NR5bC(O)2R5c、-X3NR5a-C(O)NR5aR5b、-X3OC(O)R5a、-X3NR5aR5b、-O-X3OR5a、-O-X3NR5aR5b、-O-X3CO2R5a、-O-X3CONR5aR5b、-NR5b-X3OR5a、-NR5b-X3NR5aR5b、-NR5b-X3CO2R5a、および-NR5b-X3CONR5aR5bからなる群より選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、5もしくは6員アリールまたはヘテロアリール環またはアリール-C1-2アルキルであり、
X3はそれぞれ、C1-4アルキレン、C2-4アルケニレンおよびC2-4アルキニレンからなる群より独立に選択されるメンバーであり；
R5aおよびR5bはそれぞれ、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキル、およびアリールオキシ-C1-4アルキルからなる群より独立に選択され、
R5cはそれぞれ、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキル、およびアリールオキシ-C1-4アルキルからなる群より独立に選択され；
任意でR5a、R5bおよびR5cのいずれか二つは、共通のR5置換基の一部である場合、それぞれが結合している原子と化合して、0〜1個の追加のヘテロ原子を環メンバーとして有する、飽和4、5、6または7員環を形成することができ；
R5a、R5bおよびR5cはそれぞれ、-OH、-ORn、-OC(O)NHRn、-OC(O)N(Rn)2、-SH、-SRn -S(O)Rn、-S(O)2Rn、-SO2NH2、-S(O)2NHRn、-S(O)2N(Rn)2、-NHS(O)2Rn、-NRnS(O)2Rn、-C(O)NH2、-C(O)NHRn、-C(O)N(Rn)2、-C(O)Rn、-NHC(O)Rn、-NRnC(O)Rn、-NHC(O)NH2、-NRnC(O)NH2、-NRnC(O)NHRn、-NHC(O)NHRn、-NRnC(O)N(Rn)2、-NHC(O)N(Rn)2、-CO2H、-CO2Rn、-NHCO2Rn、-NRnCO2Rn、-CN、-NO2、-NH2、-NHRn、-N(Rn)2、-NRnS(O)NH2および-NRnS(O)2NHRnからなる群より選択される1〜3個のメンバーでさらに置換されていてもよく、ここでRnはそれぞれ独立に無置換C1-6アルキルまたはベンジルである。
【請求項５４】
Wが式(a)を有する、請求項53記載の化合物。
【請求項５５】
mが1である、請求項53または54記載の化合物。
【請求項５６】
R4'が
2008503497.tif 000504
からなる群より選択される、請求項53〜55のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５７】
R4'がイソキサゾールまたはイソキサゾリン環に対してパラの位置でフェニル環に結合している、請求項53〜56のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５８】
下付き文字nが0〜1の整数である、請求項53〜57のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５９】
下付き文字nが1であり；R4がイソキサゾールまたはイソキサゾリン環に対してオルトの位置でフェニル環に結合しており、かつR4'がイソキサゾールまたはイソキサゾリン環に対してパラの位置でフェニル環に結合している、請求項53〜58のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６０】
R4がハロゲン、-OR4a、-NR4aR4b、-SR4a、-Y、-X1-Y、-O-Y、-NR4aYおよび-SYからなる群より選択される、請求項53〜59のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６１】
nが0、1または2であり、かつR4がH、ハロゲン、OR4a、C1-4アルキル、SR4a、S(O)R4a、S(O)2R4a、S(O)2N(R4aR4b)、NR4aR4b、C1-4アルキルOR4a、C1-4アルキルNR4aR4b、C1-4アルキルCO2R4a、OC1-4アルキルOR4a、OC1-4アルキルN(R4aN4b)、N(R4a)C1-4アルキルOR4b、N(R4a)C1-4アルキルN(R4aR4b)、S(O)2C1-4アルキルN(R4aR4b)、
2008503497.tif 000505
からなる群より独立に選択され；R4aがそれぞれ独立にHまたはC1-4アルキルであり；R4dがそれぞれ、H、OH、NH2、N(CH3)2、CONH2およびCON(CH3)2からなる群より独立に選択され；かつ波線が分子の残部への結合点を示し、かつmが0または1であり、かつR4'が
2008503497.tif 000506
からなる群より選択される、請求項53〜60のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６２】
mが0または1であり；nが1、2または3であり；かつ少なくとも一つのR4が-Y、-X1-Y、-O-Y、-NR4aY、-SY、-S(O)Yおよび-S(O)2Yからなる群より選択され、ここでYはフェニル、ベンジル、ピリジル、ピリジルメチル、ピリミジニルおよびピラゾリルからなる群より選択される、置換されていてもよいメンバーである、請求項53〜59のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６３】
R4が-Y、-X1-Y、-O-Yおよび-NR4aYからなる群より選択され、ここでYはフェニル、ベンジル、ピリジルおよびピリジルメチルからなる群より選択される、置換されていてもよいメンバーである、請求項53〜62のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６４】
任意の置換基がハロゲン、-OR4a、-NR4aR4b、-R4c、-SR4a、-CO2R4a、-CONR4aR4b、-C(O)R4a、-X1OR4aおよび-X1NR4aR4bからなる群より選択される、請求項53〜63のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６５】
R2が存在する場合、R2に結合している炭素がR配置を有する、請求項53〜64のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６６】
R3がH以外である場合、R3に結合している炭素がR配置を有する、請求項53〜65のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６７】
Wが式(b)を有する、請求項53記載の化合物。
【請求項６８】
Z1がNである、請求項67記載の化合物。
【請求項６９】
Z2がNである、請求項67記載の化合物。
【請求項７０】
Z3がNである、請求項67記載の化合物。
【請求項７１】
mが1である、請求項53〜70のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７２】
R4'が
2008503497.tif 000507
からなる群より選択される、請求項53〜71のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７３】
R4'がイソキサゾールまたはイソキサゾリン環に対してパラの位置でピリジル環に結合している、請求項53〜72のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７４】
下付き文字nが0〜1の整数である、請求項53〜73のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７５】
下付き文字nが1であり；R4がイソキサゾールまたはイソキサゾリン環に対してオルトの位置でピリジル環に結合しており、かつR4'がイソキサゾールまたはイソキサゾリン環に対してパラの位置でピリジル環に結合している、請求項53〜74のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７６】
R4がハロゲン、-OR4a、-NR4aR4b、-SR4a、-Y、-X1-Y、-O-Y、-NR4aYおよび-SYからなる群より選択される、請求項53〜75のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７７】
nが0、1または2であり、かつR4がH、ハロゲン、OR4a、C1-4アルキル、SR4a、S(O)R4a、S(O)2R4a、S(O)2N(R4aR4b)、NR4aR4b、C1-4アルキルOR4a、C1-4アルキルNR4aR4b、C1-4アルキルCO2R4a、OC1-4アルキルOR4a、OC1-4アルキルN(R4aN4b)、N(R4a)C1-4アルキルOR4b、N(R4a)C1-4アルキルN(R4aR4b)、S(O)2C1-4アルキルN(R4aR4b)、
2008503497.tif 000508
からなる群より独立に選択され；R4aがそれぞれ独立にHまたはC1-4アルキルであり；R4dがそれぞれ、H、OH、NH2、N(CH3)2、CONH2およびCON(CH3)2からなる群より独立に選択され；かつ波線が分子の残部への結合点を示し、かつmが0または1であり、かつR4'が
2008503497.tif 000509
からなる群より選択される、請求項53〜76のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７８】
mが0または1であり；nが1、2または3であり；かつ少なくとも一つのR4が-Y、-X1-Y、-O-Y、-NR4aY、-SY、-S(O)Yおよび-S(O)2Yからなる群より選択され、ここでYはフェニル、ベンジル、ピリジル、ピリジルメチル、ピリミジニルおよびピラゾリルからなる群より選択される、置換されていてもよいメンバーである、請求項53〜77のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７９】
R4が-Y、-X1-Y、-O-Yおよび-NR4aYからなる群より選択され、ここでYはフェニル、ベンジル、ピリジルおよびピリジルメチルからなる群より選択される、置換されていてもよいメンバーである、請求項53〜78のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８０】
任意の置換基がハロゲン、-OR4a、-NR4aR4b、-R4c、-SR4a、-CO2R4a、-CONR4aR4b、-C(O)R4a、-X1OR4aおよび-X1NR4aR4bからなる群より選択される、請求項53〜79のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８１】
Wが式(c)を有する、請求項53記載の化合物。
【請求項８２】
R5が-R5a、-CONR5aR5b、-C(=NR5a)NR5aR5b、-C(=N+R5cR5c)NR5aR5b、-C(=NR5a)R5a、-C(=NR5a)Y1および-X3-Y1からなる群より選択される、請求項81記載の化合物。
【請求項８３】
Y1が置換されていてもよいフェニルおよび置換されていてもよいピリジルからなる群より選択される、請求項81または82記載の化合物。
【請求項８４】
R5が-R5a、-C(=NH)NR5aR5b、-C(=NH)R5a、-C(=NH)Y1および-X3-Y1からなる群より選択される、請求項83記載の化合物。
【請求項８５】
下記からなる群より選択される化合物：5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-ブロモ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(3-ブロモ-フェニル)-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-フェノキシ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(N-メチルカルバムイミドイル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(N,N-ジメチル-カルバムイミドイル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-メチル-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸メチル-{3-[4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(イミノ-ピロリジン-1-イル-メチル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-メチル-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(イミノ-ピペリジン-1-イル-メチル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-メチル-アミド；1-{[4-(5-{[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-メチル-アミノ]-メチル}-イソキサゾル-3-イル)-フェニル]-イミノ-メチル}-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステル；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(アゼチジン-1-イル-イミノ-メチル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-メチル-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(アゼチジン-1-イル-アゼチジン-1-イリデン-メチル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-メチル-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(N-エチル-N-メチル-カルバムイミドイル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-メチル-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸メチル-{3-[4-(N-メチル-N-プロピル-カルバムイミドイル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸(3-{4-[N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-メチル-カルバムイミドイル]-フェニル}-イソキサゾル-5-イルメチル)-メチル-アミド；1-{[4-(5-{[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-メチル-アミノ]-メチル}-イソキサゾル-3-イル)-フェニル]-イミノ-メチル}-ピペリジン-4-カルボン酸アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸(3-{4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-カルバムイミドイル]-フェニル}-イソキサゾル-5-イルメチル)-メチル-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸メチル-{3-[4-(N-メチル-N-プロプ-2-イニル-カルバムイミドイル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；(R)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸(1-{3-[4-(イミノ-ピペリジン-1-イル-メチル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イル}-エチル)-アミド；(R)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸(1-{3-[4-(N,N-ジメチル-カルバムイミドイル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イル}-エチル)-アミド；(S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸(1-{3-[4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イル}-エチル)-アミド；(S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸(1-{3-[4-(イミノ-ピロリジン-1-イル-メチル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イル}-エチル)-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(イミノ-ピペリジン-1-イル-メチル)-2-ピロリジン-1-イル-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(イミノ-ピペリジン-1-イル-メチル)-2-メチルスルファニル-フェニ���]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸(3-フェニル-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル)-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸(5-メチル-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル)-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸(3-フェニル-イソキサゾル-5-イルメチル)-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸(3-p-トリル-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル)-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸(5-メチル-3-p-トリル-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル)-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸(3-p-トリル-イソキサゾル-5-イルメチル)-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-メトキシ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-メトキシ-フェニル)-5-メチル-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-メトキシ-フェニル)-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-クロロ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-クロロ-フェニル)-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；4-(5-{[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-メチル}-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-3-イル)-安息香酸メチルエステル；4-(5-{[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-メチル}-イソキサゾル-3-イル)-安息香酸メチルエステル；4-(5-{[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-メチル}-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-3-イル)-安息香酸；4-(5-{[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-メチル}-イソキサゾル-3-イル)-安息香酸；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-アミノ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸(3-{4-[(2-ジエチルアミノ-エチル)-メチル-カルバモイル]-フェニル}-イソキサゾル-5-イルメチル)-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(1-エチル-ピペリジン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(1-カルバムイミドイル-ピペリジン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[1-(1-イミノ-エチル)-ピペリジン-4-イル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[1-(イミノ-フェニル-メチル)-ピペリジン-4-イル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[1-(イミノ-ピリジン-2-イル-メチル)-ピペリジン-4-イル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸(3-ピペリジン-4-イル-イソキサゾル-5-イルメチル)-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(1-エチル-ピペリジン-4-イル)-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(1-カルバムイミドイル-ピペリジン-4-イル)-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[1-(1-イミノ-エチル)-ピペリジン-4-イル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[1-(イミノ-フェニル-メチル)-ピペリジン-4-イル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(2'-ホルミル-ビフェニル-4-イル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(2'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(2'-メチルスルファニル-ビフェニル-4-イル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-ピリジン-4-イル-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-ピリジン-3-イル-フェニル)-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(2'-アゼパン-1-イルメチル-ビフェニル-4-イル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(2'-ジメチルアミノメチル-5'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(2'-ヒドロキシメチル-4'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(3'-ピロリジン-1-イルメチル-ビフェニル-4-イル)-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4'-ジメチルアミノメチル-ビフェニル-4-イル)-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4'-ピロリジン-1-イルメチル-ビフェニル-4-イル)-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(2'-ジメチルアミノメチル-5'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-ピリジン-2-イル-フェニル)-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-ベンジルアミノ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-フェニルアミノ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(ピリジン-2-イルアミノ)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(2-メチル-ピリジン-4-イルアミノ)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸(3-{4-[(2-アミノ-ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-フェニル}-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル)-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(2-エチル-2H-ピラゾル-3-イルアミノ)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル)-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-モルホリン-4-イル-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(2-メトキシメチル-ピロリジン-1-イル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル)-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-フルオロ-4-(5-オキソ-[1,4]オキサゼパン-4-イル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-フェニルアミノ-フェニル)-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(4-メトキシ-フェニルアミノ)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(ピリジン-2-イルアミノ)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(メチル-ピリジン-4-イル-アミノ)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-ピロリジン-1-イル-フェニル)-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-モルホリン-4-イル-フェニル)-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-ベンジルアミノ-フェニル)-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イルアミノ)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；2-[4-(5-{[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-メチル}-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-3-イル)-フェニルアミノ]-安息香酸メチルエステル；3-[4-(5-{[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-メチル}-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-3-イル)-フェニルアミノ]-安息香酸メチルエステル；4-[4-(5-{[(5-クロロ-チオフ
ェン-2-カルボニル)-アミノ]-メチル}-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-3-イル)-フェニルアミノ]-安息香酸メチルエステル；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(2'-ピロリジン-1-イルメチル-ビフェニル-3-イル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(3'-ジメチルアミノメチル-ビフェニル-3-イル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(3'-ピロリジン-1-イルメチル-ビフェニル-3-イル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4'-ジメチルアミノメチル-ビフェニル-3-イル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4'-ピロリジン-1-イルメチル-ビフェニル-3-イル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(2'-ジメチルアミノメチル-ビフェニル-3-イル)-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(3'-ジメチルアミノメチル-ビフェニル-3-イル)-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(3'-ピロリジン-1-イルメチル-ビフェニル-3-イル)-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4'-ジメチルアミノメチル-ビフェニル-3-イル)-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4'-ピロリジン-1-イルメチル-ビフェニル-3-イル)-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(3-ピリジン-3-イル-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(3-ピリジン-4-イル-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；および5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(3-ピリジン-3-イル-フェニル)-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド。
【請求項８６】
下記からなる群より選択される化合物：5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(イミノ-ピペリジン-1-イル-メチル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；1-{[4-(5-{[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-メチル}-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-3-イル)-フェニル]-イミノ-メチル}-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステル；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(N-メチル-N-プロプ-2-イニル-カルバムイミドイル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸(3-{4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-カルバムイミドイル]-フェニル}-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル)-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(N-フラン-2-イルメチル-N-メチル-カルバムイミドイル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(N-メチル-N-プロプ-2-イニル-カルバムイミドイル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル)-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸(3-{4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-カルバムイミドイル]-フェニル}-5-メチル-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル)-アミド；1-{[4-(5-{[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-メチル}-5-メチル-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-3-イル)-フェニル]-イミノ-メチル}-ピペリジン-4-カルボン酸アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(N,N-ジメチル-カルバムイミドイル)-2-フルオロ-フェニル]-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-ジメチルアミノ-4-(N,N-ジメチル-カルバムイミドイル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-ジメチルアミノ-4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-ジメチルアミノ-4-(イミノ-ピロリジン-1-イル-メチル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(N,N-ジメチル-カルバムイミドイル)-2-ピロリジン-1-イル-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)-2-ピロリジン-1-イル-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(イミノ-ピロリジン-1-イル-メチル)-2-ピロリジン-1-イル-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)-2-モルホリン-4-イル-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(イミノ-ピロリジン-1-イル-メチル)-2-モルホリン-4-イル-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(イミノ-ピペリジン-1-イル-メチル)-2-モルホリン-4-イル-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-[(2-メトキシ-エチル)-メチル-アミノ]-4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸(3-{4-(イミノ-ピロリジン-1-イル-メチル)-2-[(2-メト���シ-エチル)-メチル-アミノ]-フェニル}-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル)-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸(3-{4-(イミノ-ピペリジン-1-イル-メチル)-2-[(2-メトキシ-エチル)-メチル-アミノ]-フェニル}-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル)-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-アゼパン-1-イル-4-(N,N-ジメチル-カルバムイミドイル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(2-メチル-ピロリジン-1-カルボニル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(ピロリジン-1-カルボニル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(2'-アミノ-ビフェニル-4-イル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(2'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(2'-メトキシメチル-ビフェニル-4-イル)-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-ピリジン-3-イル-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(5'-クロロ-2'-{[(2-メトキシ-エチル)-メチル-アミノ]-メチル}-ビフェニル-4-イル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(2'-ピロリジン-1-イルメチル-ビフェニル-4-イル)-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(3'-ジメチルアミノメチル-ビフェニル-4-イル)-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(2-クロロ-ピリジン-4-イルアミノ)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(1-メチル-1H-ピラゾル-3-イルアミノ)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イルアミノ)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル)-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸(3-{4-[(2-ジメチルアミノ-エチル)-メチル-アミノ]-フェニル}-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル)-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；および5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(3-オキソ-チオモルホリン-4-イル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド。
【請求項８７】
下記からなる群より選択される化合物：5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-シアノ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(N,N-ジメチル-カルバムイミドイル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(イミノ-ピロリジン-1-イル-メチル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸(3-{4-[N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-メチル-カルバムイミドイル]-フェニル}-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル)-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(N-メチル-N-プロピル-カルバムイミドイル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(N-エチル-N-メチル-カルバムイミドイル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-シアノ-フェニル)-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(N,N-ジメチル-カルバムイミドイル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(イミノ-ピロリジン-1-イル-メチル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(イミノ-ピペリジン-1-イル-メチル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；1-{[4-(5-{[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-メチル}-イソキサゾル-3-イル)-フェニル]-イミノ-メチル}-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステル；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(アゼチジン-1-イル-イミノ-メチル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(アゼチジン-1-イル-アゼチジン-1-イリデン-メチル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(N-エチル-N-メチル-カルバムイミドイル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(N-メチル-N-プロピル-カルバムイミドイル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸(3-{4-[N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-メチル-カルバムイミドイル]-フェニル}-イソキサゾル-5-イルメチル)-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(N-フラン-2-イルメチル-N-メチル-カルバムイミドイル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸(3-{4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-カルバムイミドイル]-フェニル}-イソキサゾル-5-イルメチル)-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸メチル-{3-[4-(N-メチルカルバムイミドイル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；(R)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸(1-{3-[4-(N,N-ジメチル-カルバムイミドイル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イル}-エチル)-アミド；(R)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸(1-{3-[4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イル}-エチル)-アミド；(R)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸(1-{3-[4-(イミノ-ピロリジン-1-イル-メチル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イル}-エチル)-アミド；(S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸(1-{3-[4-(イミノ-ピペリジン-1-イル-メチル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イル}-エチル)-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(N,N-ジメチル-カルバムイミドイル)-フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{5-メチル-3-[4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(イミノ-ピロリジン-1-イル-メチル)-フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(イミノ-ピペリジン-1-イル-メチル)-フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；1-{[4-(5-{[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-メチル}-5-メチル-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-3-イル)-フェニル]-イミノ-メチル}-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステル；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(アゼチジン-1-イル-イミノ-メチル)-フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(アゼチジン-1-イル-アゼチジン-1-イリデン-メチル)-フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(N-エチル-N-メチル-カルバムイミドイル)-フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸(3-{4-[N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-メチル-カルバムイミドイル]-フェニル}-5-メチル-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル)-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(N-フラン-2-イルメチル-N-メチル-カルバムイミドイル)-フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{5-メチル-3-[4-(N-メチルカルバムイミドイル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-フルオロ-4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-フルオロ-4-(イミノ-ピロリジン-1-イル-メチル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-フルオロ-4-(イミノ-ピペリジン-1-イル-メチル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-ジメチルアミノ-4-(イミノ-ピペリジン-1-イル-メチル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(N,N-ジメチル-カルバムイミドイル)-2-モルホリン-4-イル-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸(3-{4-(N,N-ジメチル-カルバムイミドイル)-2-[(2-メトキシ-エチル)-メチル-アミノ]-フェニル}-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル)-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-アゼパン-1-イル-4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-アゼパン-1-イル-4-(イミノ-ピロリジン-1-イル-メチル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-アゼパン-1-イル-4-(イミノ-ピペリジン-1-イル-メチル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-ジメチルアミノ-4-(N,N-ジメチル-カルバムイミドイル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-ジメチルアミノ-4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-ジメチルアミノ-4-(イミノ-ピロリジン-1-イル-メチル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-ジメチルアミノ-4-(イミノ-ピペリジン-1-イル-メチル)-フェニル ]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(N,N-ジメチル-カルバムイミドイル)-2-モルホリン-4-イル-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)-2-モルホリン-4-イル-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(イミノ-ピロリジン-1-イル-メチル)-2-モルホリン-4-イル-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(イミノ-ピペリジン-1-イル-メチル)-2-モルホリン-4-イル-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(N,N-ジメチル-カルバムイミドイル)-2-メトキシ-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-メトキシ-4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(イミノ-ピロリジン-1-イル-メチル)-2-メトキシ-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(イミノ-ピペリジン-1-イル-メチル)-2-メトキシ-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(N,N-ジメチル-カルバムイミドイル)-2-エトキシ-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-エトキシ-4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-エトキシ-4-(イミノ-ピロリジン-1-イル-メチル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(N,N-ジメチル-カルバムイミドイル)-2-イソプロポキシ-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-イソプロポキシ-4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(イミノ-ピロリジン-1-イル-メチル)-2-イソプロポキシ-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-シクロペンチルオキシ-4-(N,N-ジメチル-カルバムイミドイル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-シクロペンチルオキシ-4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-シクロペンチルオキシ-4-(イミノ-ピロリジン-1-イル-メチル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-シクロヘキシルオキシ-4-(N,N-ジメチル-カルバムイミドイル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-シクロヘキシルオキシ-4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-シクロヘキシルオキシ-4-(イミノ-ピロリジン-1-イル-メチル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(N,N-ジメチル-カルバムイミドイル)-2-メトキシ-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-メトキシ-4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(イミノ-ピロリジン-1-イル-メチル)-2-メトキシ-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(イミノ-ピペリジン-1-イル-メチル)-2-メトキシ-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(N,N-ジ
メチル-カルバムイミドイル)-2-エトキシ-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-エトキシ-4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-エトキシ-4-(イミノ-ピロリジン-1-イル-メチル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-エトキシ-4-(イミノ-ピペリジン-1-イル-メチル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(N,N-ジメチル-カルバムイミドイル)-2-イソプロポキシ-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル)-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-イソプロポキシ-4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(イミノ-ピロリジン-1-イル-メチル)-2-イソプロポキシ-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(イミノ-ピペリジン-1-イル-メチル)-2-イソプロポキシ-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(N,N-ジメチル-カルバムイミドイル)-2-フェノキシ-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル)-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)-2-フェノキシ-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(イミノ-ピロリジン-1-イル-メチル)-2-フェノキシ-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(N,N-ジメチル-カルバムイミドイル)-2-(4-メトキシ-フェノキシ)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-(4-メトキシ-フェノキシ)-4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(イミノ-ピロリジン-1-イル-メチル)-2-(4-メトキシ-フェノキシ)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(N,N-ジメチル-カルバムイミドイル)-2-メチルスルファニル-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)-2-メチルスルファニル-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(イミノ-ピロリジン-1-イル-メチル)-2-メチルスルファニル-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(イミノ-ピペリジン-1-イル-メチル)-2-メチルスルファニル-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(N,N-ジメチル-カルバムイミドイル)-2-メチルスルファニル-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)-2-メチルスルファニル-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(イミノ-ピロリジン-1-イル-メチル)-2-メチルスルファニル-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル)-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-アミノ-フェニル)-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-ジメチルカルバモイル-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(アゼチジン-1-カルボニル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(ピロリジン-1-カルボニル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸(3-{4-[(2-ジエチルアミノ-エチル)-メチル-カルバモイル]-フェニル}-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル)-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-ピリジン-4-イル-フェニル)-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(2'-ジメチルアミノメチル-ビフェニル-4-イル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(2'-ピロリジン-1-イルメチル-ビフェニル-4-イル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(2'-ピペリジン-1-イルメチル-ビフェニル-4-イル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(2'-モルホリン-4-イルメチル-ビフェニル-4-イル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(2'-{[(2-メトキシ-エチル)-メチル-アミノ]-メチル}-ビフェニル-4-イル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2'-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ビフェニル-4-イル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(2'-{[(2-ジメチルアミノ-エチル)-メチル-アミノ]-メチル)-ビフェニル-4-イル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(5'-メトキシ-2'-ピロリジン-1-イルメチル-ビフェニル-4-イル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(5'-クロロ-2'-ジメチルアミノメチル-ビフェニル-4-イル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(5'-クロロ-2'-ピロリジン-1-イルメチル-ビフェニル-4-イル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(2'-ホルミル-ビフェニル-4-イル)-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(2'-ジメチルアミノメチル-ビフェニル-4-イル)-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(5'-メトキシ-2'-ピロリジン-1-イルメチル-ビフェニル-4-イル)-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(2'-ジメチルアミノメチル-4'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4'-メトキシ-2'-ピロリジン-1-イルメチル-ビフェニル-4-イル)-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-ピリジン-2-イル-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(ピリジン-3-イルアミノ)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(ピリジン-4-イルアミノ)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(メチル-ピリジン-4-イル-アミノ)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸(3-{4-[(3-ジメチルアミノ-プロピル)-メチル-アミノ]-フェニル}-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル)-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル)-アミド；4-[4-(5-{[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-メチル}-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-3-イル)-フェニル]-3-オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(3-メチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(5-オキソ-[1,4]オキサゼパン-4-イル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-フルオロ-4-(ピリジン-4-イルアミノ)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-フルオロ-4-(4-メチル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(ピリジン-3-イルアミノ)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(ピリジン-4-イルアミノ)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；および5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(2'-ピロリジン-1-イルメチル-ビフェニル-3-イル)-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド。
【請求項８８】
下記からなる群より選択される化合物：5-クロロ-N-((3-(4-(2-オキソピリジン-1(2H)-イル)フェニル)-4,5-ジヒドロイソキサゾル-5-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；5-クロロ-N-((3-(4-(3-フルオロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)フェニル)-4,5-ジヒドロイソキサゾル-5-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；5-クロロ-N-((3-(4-(5-フルオロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)フェニル)-4,5-ジヒドロイソキサゾル-5-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；5-クロロ-N-((3-(4-(3-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)フェニル)-4,5-ジヒドロイソキサゾル-5-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；5-クロロ-N-((3-(4-(3-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)フェニル)-4,5-ジヒドロイソキサゾル-5-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；5-クロロ-N-((3-(4-(3-クロロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)フェニル)-4,5-ジヒドロイソキサゾル-5-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；5-クロロ-N-((3-(4-(4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)フェニル)-4,5-ジヒドロイソキサゾル-5-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；5-クロロ-N-((3-(4-(5-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)フェニル)-4,5-ジヒドロイソキサゾル-5-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；5-クロロ-N-((3-(4-(5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)フェニル)-4,5-ジヒドロイソキサゾル-5-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；5-クロロ-N-((3-(4-(5-クロロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)フェニル)-4,5-ジヒドロイソキサゾル-5-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；5-クロロ-N-((3-(4-ヨードフェニル)イソキサゾル-5-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；5-クロロ-N-((3-(4-(2-オキソピリジン-1(2H)-イル)フェニル)イソキサゾル-5-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；5-クロロ-N-((1-(4-(2-オキソピリジン-1(2H)-イル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；5-クロロ-N-((1-(4-(3-フルオロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；5-クロロ-N-((1-(4-(3-クロロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；5-クロロ-N-((1-(4-(3-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；5-クロロ-N-((1-(4-(3-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；5-クロロ-N-((1-(4-(4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；5-クロロ-N-((1-(4-(5-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；5-クロロ-N-((1-(4-(5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；5-クロロ-N-((1-(4-(5-フルオロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；5-クロロ-N-((1-(4-(5-クロロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；5-クロロ-N-((1-(4-(2-オキソピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；5-クロロ-N-((1-(4-(3-オキソモルホリノ)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；5-クロロ-N-((1-(4-(3-オキソチオモルホリノ)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；5-クロロ-N-((1-(4-(5-オキソ-1,4-オキサゼパン-4-イル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；5-クロロ-N-((1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；5-クロロ-N-((1-(2-フルオロ-4-(2-オキソピリジン-1(2H)-イル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；5-クロロ-N-((1-(2-フルオロ-4-(3-オキソモルホリノ)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；5-クロロ-N-((1-(2-ヒドロキシ-4-(2-オキソピリジン-1(2H)-イル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；5-クロロ-N-((1-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4-(2-オキソピリジン-1(2H)-イル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；5-クロロ-N-((1-(5-(2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ピリジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；5-クロロ-N-((3-(6-(2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ピリジン-3-イル)イソキサゾル-5-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；5-クロロ-N-((3-(4-(2-オキソピリジン-1(2H)-イル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；5-クロロ-N-((1-(4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；N-((1-(4-(N,N-ジメチルカルバムイミドイル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)メチル)-5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド；N-((1-(4-(N-エチル-N-メチルカルバムイミドイル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)メチル)-5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド；N-((1-(4-(N-メチル-N-プロピルカルバムイミドイル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)メチル)-5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド；N-((1-(4-(N-(2-メトキシエチル)-N-メチルカルバムイミドイル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)メチル)-5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド；N-((1-(4-(アゼチジン-1-イル(イミノ)メチル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)メチル)-5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド；5-クロロ-N-((1-(4-(イミノ(ピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；5-クロロ-N-((1-(4-(イミノ(ピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；N-((1-(4-(N,N-ジメチルカルバムイミドイル)-2-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)メチル)-5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド；N-((1-(4-(アゼチジン-1-イル(イミノ)メチル)-2-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)メチル)-5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド；5-クロロ-N-((1-(2-フルオロ-4-(イミノ(ピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；5-クロロ-N-((1-(2-フルオロ-4-(イミノ(ピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；5-クロロ-N-((1-(2-フルオロ-4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；N-((1-(4-(N,N-ジメチルカルバムイミドイル)フ���ニル)-1H-ピラゾル-4-イル)メチル)-5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド；5-クロロ-N-((1-(4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)フェニル)-1H-ピラゾル-4-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；N-((1-(4-(アゼチジン-1-イル(イミノ)メチル)フェニル)-1H-ピラゾル-4-イル)メチル)-5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド；5-クロロ-N-((1-(4-(イミノ(ピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-1H-ピラゾル-4-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；5-クロロ-N-((1-(4-(イミノ(ピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)-1H-ピラゾル-4-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；N-((5-(4-(N,N-ジメチルカルバムイミドイル)フェニル)イソキサゾル-3-イル)メチル)-5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド；5-クロロ-N-((5-(4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)フェニル)イソキサゾル-3-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；5-クロロ-N-((5-(4-(イミノ(ピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)イソキサゾル-3-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；5-クロロ-N-((5-(4-(イミノ(ピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)イソキサゾル-3-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；N-((3-(4-(N,N-ジメチルカルバムイミドイル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)メチル)-5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド；5-クロロ-N-((3-(4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；5-クロロ-N-((3-(4-(イミノ(ピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；5-クロロ-N-((3-(4-(イミノ(ピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；N-((2-(4-(N,N-ジメチルカルバムイミドイル)フェニル)オキサゾル-4-イル)メチル)-5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド；5-クロロ-N-((2-(4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)フェニル)オキサゾル-4-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；5-クロロ-N-((2-(4-(イミノ(ピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)オキサゾル-4-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；5-クロロ-N-((2-(4-(イミノ(ピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)オキサゾル-4-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；1-((4-(4-((2-クロロチオフェン-5-カルボキサミド)メチル)オキサゾル-2-イル)フェニル)(イミノ)メチル)ピペリジン-4-カルボン酸エチル；N-((2-(4-(N-エチル-N-メチルカルバムイミドイル)フェニル)オキサゾル-4-イル)メチル)-5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド；N-((2-(4-(N-メチル-N-プロピルカルバムイミドイル)フェニル)オキサゾル-4-イル)メチル)-5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド；N-((2-(4-(N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N-メチルカルバムイミドイル)フェニル)オキサゾル-4-イル)メチル)-5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド；N-((2-(4-(N-(2-メトキシエチル)-N-メチルカルバムイミドイル)フェニル)オキサゾル-4-イル)メチル)-5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド；1-((4-(4-((2-クロロチオフェン-5-カルボキサミド)メチル)オキサゾル-2-イル)フェニル)(イミノ)メチル)ピペリジン-4-カルボキサミド；N-((2-(4-(N-メチルカルバムイミドイル)フェニル)オキサゾル-4-イル)メチル)-5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド；N-((2-(4-(N-(フラン-2-イルメチル)-N-メチルカルバムイミドイル)フェニル)オキサゾル-4-イル)メチル)-5-クロロチオフェン-2-カルボキ��ミド；N-((2-(4-(N,N-ジメチルカルバムイミドイル)フェニル)チアゾル-4-イル)メチル)-5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド；5-クロロ-N-((2-(4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)フェニル)チアゾル-4-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；5-クロロ-N-((2-(4-(イミノ(ピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)チアゾル-4-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；5-クロロ-N-((2-(4-(イミノ(ピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)チアゾル-4-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；1-((4-(4-((2-クロロチオフェン-5-カルボキサミド)メチル)チアゾル-2-イル)フェニル)(イミノ)メチル)ピペリジン-4-カルボン酸エチル；N-((2-(4-(N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N-メチルカルバムイミドイル)フェニル)チアゾル-4-イル)メチル)-5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド；N-((2-(4-(N-(フラン-2-イルメチル)-N-メチルカルバムイミドイル)フェニル)チアゾル-4-イル)メチル)-5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド；N-((2-(4-(N-メチル-N-(プロプ-2-イニル)カルバムイミドイル)フェニル)チアゾル-4-イル)メチル)-5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド；N-((2-(4-(N-メチルカルバムイミドイル)フェニル)チアゾル-4-イル)メチル)-5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド；5-クロロ-N-((4-(4-(イミノ(ピロリジン-1-イル)メチル)フェニ
ル)オキサゾル-2-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；N-((4-(4-(N,N-ジメチルカルバムイミドイル)フェニル)チアゾル-2-イル)メチル)-5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド；5-クロロ-N-((4-(4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)フェニル)チアゾル-2-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；5-クロロ-N-((4-(4-(イミノ(ピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)チアゾル-2-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；5-クロロ-N-((4-(4-(イミノ(ピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)チアゾル-2-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；N-((1-(4-(N,N-ジメチルカルバムイミドイル)フェニル)-1H-イミダゾル-4-イル)メチル)-5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド；5-クロロ-N-((1-(4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾル-4-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；N-((1-(4-(アゼチジン-1-イル(イミノ)メチル)フェニル)-1H-イミダゾル-4-イル)メチル)-5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド；5-クロロ-N-((1-(4-(イミノ(ピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-1H-イミダゾル-4-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；5-クロロ-N-((1-(4-(イミノ(ピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)-1H-イミダゾル-4-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；N-((5-(4-(N,N-ジメチルカルバムイミドイル)フェニル)ピリジン-3-イル)メチル)-5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド；5-クロロ-N-((5-(4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)フェニル)ピリジン-3-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；N-((5-(4-(アゼチジン-1-イル(イミノ)メチル)フェニル)ピリジン-3-イル)メチル)-5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド；5-クロロ-N-((5-(4-(イミノ(ピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)ピリジン-3-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；5-クロロ-N-((5-(4-(イミノ(ピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)ピリジン-3-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；N-((5-(4-(N,N-ジメチルカルバムイミドイル)フェニル)-2-フルオロフェニル)メチル)-5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド；5-クロロ-N-((5-(4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)フェニル)-2-フルオロフェニル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；5-クロロ-N-((5-(4-(イミノ(ピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-2-フルオロフェニル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；N-((3-(4-(N,N-ジメチルカルバムイミドイル)フェニル)-4-フルオロフェニル)メチル)-5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド；5-クロロ-N-((3-(4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)フェニル)-4-フルオロフェニル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；5-クロロ-N-((3-(4-(イミノ(ピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-4-フルオロフェニル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；N-((3-(4-(N,N-ジメチルカルバムイミドイル)フェニル)フェニル)メチル)-5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド；5-クロロ-N-((3-(4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)フェニル)フェニル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；5-クロロ-N-((3-(4-(イミノ(ピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)フェニル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；5-クロロ-N-((1-(6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；N-((1-(6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)メチル)-5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド；N-((1-(6-(1,4-オキサゼパ���-4-イル)ピリジン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)メチル)-5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド；5-クロロ-N-((1-(6-モルホリノピリジン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；5-クロロ-N-((1-(6-(3-オキソモルホリノ)ピリジン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；5-クロロ-N-((1-(6-(2-オキソピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；5-クロロ-N-((1-(6-(2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ピリジン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；5-クロロ-N-((1-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；5-クロロ-N-((1-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；5-クロロ-N-((1-(6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；5-クロロ-N-((3-(4-(8-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イルアミノ)フェニル)-4,5-ジヒドロイソキサゾル-5-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；5-クロロ-N-((3-(4-(7-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イルアミノ)フェニル)-4,5-ジヒドロイソキサゾル-5-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；5-クロロ-N-((3-(4-(6-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イルアミノ)フェニル)-4,5-ジヒドロイソキサゾル-5-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；5-クロロ-N-((3-(4-(キノリン-6-イルアミノ)フェニル)-4,5-ジヒドロイソキサゾル-5-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；5-クロロ-N-((3-(4-(2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボニル)フェニル)-4,5-ジヒドロイソキサゾル-5-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；5-クロロ-N-((3-(4-(2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボニル)フェニル)-4,5-ジヒドロイソキサゾル-5-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；N-((3-(4-((2-ヒドロキシプロピル)カルバモイル)フェニル)-4,5-ジヒドロイソキサゾル-5-イル)メチル)-5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド；5-クロロ-N-((3-(4-(3-メチルピリジン-4-イルアミノ)フェニル)-4,5-ジヒドロイソキサゾル-5-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；5-クロロ-N-((3-(4-(2-エトキシピリジン-4-イルアミノ)フェニル)-4,5-ジヒドロイソキサゾル-5-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；5-クロロ-N-((3-(4-(3,5-ジクロロピリジン-4-イルアミノ)フェニル)-4,5-ジヒドロイソキサゾル-5-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；および5-クロロ-N-((3-(4-(3-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イルアミノ)フェニル)-4,5-ジヒドロイソキサゾル-5-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド。
【請求項８９】
薬学的に許容される賦形剤および請求項1〜88記載の化合物を含む組成物。
【請求項９０】
望ましくない血栓症によって特徴づけられる哺乳動物の状態を予防または処置する方法であって、哺乳動物に請求項1〜89記載の化合物の治療的有効量を投与する段階を含む方法。
【請求項９１】
状態が急性冠症候群、心筋梗塞、不安定狭心症、不応性狭心症、血栓溶解治療後または冠血管形成術後に起こる閉塞性冠血栓、血栓性脳血管症候群、塞栓性発作、血栓性発作、一過性虚血性発作、静脈血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓、凝固障害、播種性血管内凝固、血小板減少性血栓性紫斑病、閉塞性血栓性血管炎、ヘパリン誘発性血小板減少症に関連する血栓性疾患、体外循環に関連する血栓性合併症、心臓もしくは他の血管内カテーテル法、大動脈内バルーンポンプ、冠ステントまたは心臓弁などの器具使用に関連する血栓性合併症、および人工器管のフィッティングを必要とする状態からなる群より選択される、請求項90記載の方法。
【請求項９２】
血液試料の凝固を阻害する方法であって、試料を請求項1〜91記載の化合物と接触させる段階を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願に対する相互参照
本出願は2004年6月18日提出の米国特許出願第60/580,899号の恩典を主張し、その内容は参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
連邦政府助成研究開発のもとで行われた発明に対する権利についての言明
該当しない。
【０００３】
コンパクトディスクで提出された「配列表」、表、またはコンピュータープログラムリストの添付物への参照
該当しない。
【背景技術】
【０００４】
発明の背景
止血、すなわち出血の制御は、外科的手段または血管収縮および凝固の生理的性質によって行われる。本発明は特に血液凝固およびそれが傷害、炎症、疾患、先天的欠損、機能障害または他の崩壊後に哺乳動物の循環の完全性を維持する助けとなる方法に関する。血小板および血液凝固はいずれも血栓形成に関与しているが、凝固カスケードの特定の成分は主に血小板凝集およびフィブリン沈着に関与する過程の増幅または加速を担う。
【０００５】
トロンビンは凝固カスケードおよび止血における主要な酵素である。トロンビンはそのフィブリノゲンのフィブリンへの変換を触媒する能力、およびその強力な血小板活性化作用を通じて、血栓症における中心的役割を果たす。Claeson, G., “Synthetic Peptides and Peptidomimetics as Substrates and Inhibitors of Thrombin and Other Proteases in the Blood Coagulation System”, Blood Coag. Fibrinol., 5：411-436(1994)(非特許文献1)の総説のとおり、トロンビン活性の直接または間接阻害が様々な最近の抗凝固戦略の焦点であった。診療所ではトロンビンに直接または間接的に影響をおよぼすいくつかのクラスの抗凝固剤(すなわち、ヘパリン、低分子量ヘパリン、ヘパリン様化合物およびクマリン)が現在用いられている。
【０００６】
第Xa因子(セリンプロテアーゼ、その第X因子前駆体の活性化型であり、かつカルシウムイオン結合、ガンマカルボキシグルタミル(Gla)-含有、ビタミンK依存性、血液凝固糖タンパク質ファミリーのメンバー)を含むプロトロンビナーゼ複合体は、チモーゲンであるプロトロンビンを活性凝血原であるトロンビンに変換する。特定の受容体だけではなく様々なタンパク質基質上で作用するトロンビンとは異なり、第Xa因子は単一の生理的基質、すなわちプロトロンビンを有するようである。第Xa因子の一つの分子はトロンビン138分子まで生成しうると考えられる(Elodi et al., Thromb. Res. 15：617-619(1979))(非特許文献2)ため、トロンビンの生成を間接的に阻害する方法としての第Xa因子の直接阻害は有効な抗凝固戦略であると考えられる。したがって、第Xa因子を選択的に阻害する化合物はインビトロ診断薬として、または特定の血栓性障害における治療的投与のために有用でありうることが示唆されており、例えば、国際公開公報第94/13693号(特許文献1)を参照されたい。
【０００７】
第Xa因子の非常に強力で特異的な阻害剤である、吸血生物由来のポリペプチドが報告されている。米国特許第4,588,587号(特許文献2)には、メキシコヒル、ヘメンテリア・オフィシナリス(Haementeria officinalis)の唾液中の抗凝固活性が記載されている。Nutt, E. et al., “The Amino Acid Sequence of Antistasin, a Potent Inhibitor of Factor Xa Reveals a Repeated Internal Structure”, J. Biol. Chem., 263：10162-10167(1988)(非特許文献3)によって、この唾液の主成分はポリペプチドの第Xa因子阻害剤、アンチスタシン(ATS)であることが明らかにされた。Waxman, L., et al., “Tick Anticoagulant Peptide(TAP) is a Novel Inhibitor of Blood Coagulation Factor Xa”, Science, 248：593-596(1990)(非特許文献4)によって報告されたとおり、ダニ抗凝固ペプチド(TAP)と呼ばれるもう一つの強力で高特異的な第Xa因子阻害剤が、ヒメダニ、オルニチドロス・モウバタ(Ornithidoros moubata)の全身抽出物から単離されている。
【０００８】
大きいポリペプチド型阻害剤ではない第Xa因子阻害化合物も報告されている(例えば、Tidwell, R.R. et al., “Strategies for Anticoagulation With Synthetic Protease Inhibitors. Xa Inhibitors Versus Thrombin Inhibitors”, Thromb. Res., 19：339-349(1980)(非特許文献5)；Turner, A.D. et al., “p-Amidino Esters as Irreversible Inhibitors of Factor IXa and Xa and Thrombin”, Biochemistry, 25：4929-4935(1986)(非特許文献6)；Hitomi, Y. et al., “Inhibitory Effect of New Synthetic Protease Inhibitor(FUT-175) on the Coagulation System”, Haemostasis, 15：164-168(1985)(非特許文献7)；Sturzebecher, J. et al., “Synthetic Inhibitors of Bovine Factor Xa and Thrombin. Comparison of Their Anticoagulant Efficiency”, Thromb. Res., 54：245-252(1989)(非特許文献8)；Kam, C.M. et al., “Mechanism Based Isocoumarin Inhibitors for Trypsin and Blood Coagulation Serine Proteases： New Anticoagulants”, Biochemistry, 27：2547-2557(1988)(非特許文献9)；Hauptmann, J. et al., “Comparison of the Anticoagulant and Antithrombotic Effects of Synthetic Thrombin and Factor Xa Inhibitors”, Thromb. Haemost., 63：220-223(1990)(非特許文献10)参照)。
【０００９】
その他、アミジノ置換基を有する窒素含有複素環化合物であって、化合物の二つの官能基が第Xa因子にその活性部位の二つで結合することができるものなどの、小分子有機化合物である第Xa因子阻害剤が報告されている。例えば、国際公開公報第98/28269号(特許文献3)には末端C(=NH)-NH2基を有するピラゾール化合物が記載され；国際公開公報第97/21437号(特許文献4)には直鎖もしくは分枝鎖アルキレン、C(=O)またはS(=O)2架橋基を介してナフチル基に連結された塩基性基で置換されたベンズイミダゾール化合物が記載され；国際公開公報第99/10316号(特許文献5)にはカルボキサミドアルキレンアミノ架橋を介して3-アミジノフェニル基に連結された4-フェニル-N-アルキルアミジノ-ピペリジンおよび4-フェノキシ-N-アルキルアミジノ-ピペリジン基を有する化合物が記載され；かつEP 798295には置換もしくは無置換スルホンアミドまたはカルボキサミド架橋基を介してアミジノナフチル基に連結された4-フェノキシ-N-アルキルアミジノ-ピペリジン基を有する化合物が記載されている。
【００１０】
止血の調節のため、ならびに血栓形成や、再狭窄および炎症などのトロンビンによって誘導される脈管構造内の他の病的プロセスの予防および処置のための、有効な治療薬が必要とされている。特に、第Xa因子またはその前駆体を選択的に阻害する化合物が必要とされ続けている。過去に見いだされた化合物とは異なる架橋基および官能基の組み合わせを有する化合物、特に第Xa因子に選択的または優先的に結合する化合物が必要である。トロンビンよりも第Xa因子に高度に結合する化合物、特に良好なバイオアベイラビリティおよび/または溶解性を有する化合物が望ましい。
【００１１】
【特許文献１】国際公開公報第94/13693号
【特許文献２】米国特許第4,588,587号
【特許文献３】国際公開公報第98/28269号
【特許文献４】国際公開公報第97/21437号
【特許文献５】国際公開公報第99/10316号
【非特許文献１】Claeson, G., “Synthetic Peptides and Peptidomimetics as Substrates and Inhibitors of Thrombin and Other Proteases in the Blood Coagulation System”, Blood Coag. Fibrinol., 5：411-436(1994)
【非特許文献２】Elodi et al., Thromb. Res. 15：617-619(1979)
【非特許文献３】Nutt, E. et al., “The Amino Acid Sequence of Antistasin, a Potent Inhibitor of Factor Xa Reveals a Repeated Internal Structure”, J. Biol. Chem., 263：10162-10167(1988)
【非特許文献４】Waxman, L., et al., “Tick Anticoagulant Peptide(TAP) is a Novel Inhibitor of Blood Coagulation Factor Xa”, Science, 248：593-596(1990)
【非特許文献５】Tidwell, R.R. et al., “Strategies for Anticoagulation With Synthetic Protease Inhibitors. Xa Inhibitors Versus Thrombin Inhibitors”, Thromb. Res., 19：339-349(1980)
【非特許文献６】Turner, A.D. et al., “p-Amidino Esters as Irreversible Inhibitors of Factor IXa and Xa and Thrombin”, Biochemistry, 25：4929-4935(1986)
【非特許文献７】Hitomi, Y. et al., “Inhibitory Effect of New Synthetic Protease Inhibitor(FUT-175) on the Coagulation System”, Haemostasis, 15：164-168(1985)
【非特許文献８】Sturzebecher, J. et al., “Synthetic Inhibitors of Bovine Factor Xa and Thrombin. Comparison of Their Anticoagulant Efficiency”, Thromb. Res., 54：245-252(1989)
【非特許文献９】Kam, C.M. et al., “Mechanism Based Isocoumarin Inhibitors for Trypsin and Blood Coagulation Serine Proteases： New Anticoagulants”, Biochemistry, 27：2547-2557(1988)
【非特許文献１０】Hauptmann, J. et al., “Comparison of the Anticoagulant and Antithrombotic Effects of Synthetic Thrombin and Factor Xa Inhibitors”, Thromb. Haemost., 63：220-223(1990)
【発明の開示】
【００１２】
発明の概要
一つの局面において、本発明は下記の式を有する化合物：
2008503497.tif 000002
およびその薬学的に許容される塩を提供する。式(I)において、Aは、ハロゲン、オキソ、RA、-ORA、N(RA)2、CO2RA、CON(RA)2、S(O)2RA、S(O)2N(RA)2、X1ORA、X1CO2RA、X1CON(RA)2、X1N(RA)2から選択される0〜4個の置換基を有する、ベンゼン、1〜3個の窒素原子を含む6員複素環または1〜4個の窒素、酸素、もしくは硫黄原子を含む5員複素環を表し、ここでRAはそれぞれ、H、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニルから独立に選択されるか、または任意で同じ原子に結合している二つのRAは化合して3-、4-、5-、6-もしくは7-員環を形成し；RはHおよびC1-4アルキルからなる群より選択されるメンバーを表し；R1はハロゲン、C1-8アルキル、C2-8アルケニルおよびC2-8アルキニルからなる群より選択されるメンバーを表し；R2はH、C1-8アルキル、-X-OR2a、-X-SR2a、-X-COR2a、-X-CO2R2aおよび-X-N(R2a)2からなる群より選択されるメンバーを表し、ここでXはC1-8アルキレンであり、かつR2aはそれぞれ、HおよびC1-8アルキルから独立に選択されるか、または任意で同じ窒素原子に結合している二つのR2a基は化合して4-、5-、6-もしくは7-員環を形成する。
【００１３】
文字Wは(a)、(b)、および(c)から選択される式を有する部分を表す：
2008503497.tif 000003
【００１４】
式(b)に関して、記号Z1、Z2、およびZ3はそれぞれ独立にN、CまたはCHを表し、ただしZ1、Z2、およびZ3のうち二つはN以外である。
【００１５】
式(a)および(b)に関して、下付き文字nは0〜3の整数であり、かつ下付き文字mは0〜1の整数である。記号R4は、それぞれの出現時に、ハロゲン、-OR4a、-OC(O)R4a、-NR4aR4b、-SR4a、S(O)R4a、S(O)2R4a、S(O)2NR4aR4b、-R4c、-CN、-NO2、-CO2R4a、-CONR4aR4b、-C(O)R4a、-OC(O)NR4aR4b、-NR4bC(O)R4a、-NR4bC(O)2R4c、-NR4a-C(O)NR4aR4b、-X1OR4a、-X1OC(O)R4a、-X1NR4aR4b、-X1SR4a、-X1S(O)R4a、-X1S(O)2R4a、-X1CN、-X1NO2、-X1CO2R4a、-O-X1CO2R4a、-X1CONR4aR4b、-O-X1CONR4aR4b、-X1C(O)R4a、-O-X1NR4aR4b、-S(O)X1NR4aR4b、-S(O)2X1NR4aR4b、-X1OC(O)NR4aR4b、-X1NR4aC(O)R4a、-X1NR4bC(O)2R4c、-X1NR4aC(O)NR4aR4b、-Y、-X1-Y、-O-Y、-NR4aY、-SY、-S(O)Yおよび-S(O)2Yからなる群より選択されるメンバーを表す。同様に、R4'は-C(=NH)R4a、-C(=NR4c)R4a、-C(=NH)NR4aR4b、-C(=NR4c)NR4aR4b、-C(=N+R4cR4c)NR4aR4b、-X2-C(=NH)NR4aR4b、-X2-C(=NR4c)NR4aR4b、-X2-C(=N+R4cR4c)NR4aR4bおよび-C(=NR4a)NR4a-Yからなる群より選択されるメンバーを表し、ここでYはハロゲン、オキソ、-OR4a、-OC(O)R4a、-NR4aR4b、-R4c、-SR4a、S(O)R4a、S(O)2R4a、S(O)2NR4aR4b、-CN、-NO2、-CO2R4a、-CONR4aR4b、-C(O)R4a、-NR4bC(O)R4a、-NR4bC(O)2R4c、-X1R4a、-X1OR4a、-X1SR4a、-X1S(O)R4a、-X1S(O)2R4a、-X1CN、-X1NO2、-X1CO2R4a、-X1CONR4aR4b、-X1C(O)R4a、-O-X1NR4aR4b、-S(O)X1NR4aR4b、-S(O)2X1NR4aR4b、-X1OC(O)NR4aR4b、-X1NR4bC(O)R4a、-X1NR4bC(O)2R4c、-X1NR4a-C(O)NR4aR4b、-X1OC(O)R4a、-X1NR4aR4b、-O-X1OR4a、-O-X1NR4aR4b、-O-X1CO2R4a、-O-X1CONR4aR4b、-NR4b-X1OR4a、-NR4b-X1NR4aR4b、-NR4b-X1CO2R4a、および-NR4b-X1CONR4aR4bからなる群より選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、5もしくは6員アリール、ヘテロシクリルまたはアリール-C1-2アルキルであり；X1およびX2はそれぞれ、C1-4アルキレン、C2-4アルケニレンおよびC2-4アルキニレンからなる群より独立に選択されるメンバーであり；R4aおよびR4bはそれぞれ、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキル、およびアリールオキシ-C1-4アルキルからなる群より独立に選択され；R4cはそれぞれ、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキル、およびアリールオキシ-C1-4アルキルからなる群より独立に選択され、かつ任意でR4a、R4bおよびR4cのいずれか二つは、共通のR4またはR4'置換基の一部である場合、それぞれが結合している原子と化合して、0〜2個の追加のヘテロ原子を環メンバーとして有する、飽和または不飽和、4〜9員単環式または二環式の環を形成することができる。加えて、R4a、R4bおよびR4cはそれぞれ、-OH、オキソ、-Rm、-ORm、-OC(O)NHRm、-OC(O)N(Rm)2、-SH、-SRm -S(O)Rm、-S(O)2Rm、-SO2NH2、-S(O)2NHRm、-S(O)2N(Rm)2、-NHS(O)2Rm、-NRmS(O)2Rm、-C(O)NH2、-C(O)NHRm、-C(O)N(Rm)2、-C(O)Rm、-NHC(O)Rm、-NRmC(O)Rm、-NHC(O)NH2、-NRmC(O)NH2、-NRmC(O)NHRm、-NHC(O)NHRm、-NRmC(O)N(Rm)2、-NHC(O)N(Rm)2、-CO2H、-CO2Rm、-NHCO2Rm、-NRmCO2Rm、-CN、-NO2、-NH2、-NHRm、-N(Rm)2、-NRmS(O)NH2および-NRmS(O)2NHRmからなる群より選択される1〜3個のメンバーでさらに置換されていてもよく、ここでRmはそれぞれ独立に無置換C1-6アルキル、ベンジルであるか、またはそれぞれが結合している原子と化合して、0〜2個の追加のヘテロ原子を環メンバーとして有する、飽和4、5、6または7員環を形成する。
【００１６】
次に式(c)に関して、記号R5は-R5a、-CO2R5c、-CONR5aR5b、-C(O)R5a、-C(=NR5a)NR5aR5b、-C(=N+R5cR5c)NR5aR5b、-C(=NR5a)R5a、-C(=NR5a)Y1、-X3OR5a、-X3OC(O)R5a、-X3NR5aR5b、-X3SR5a、-X3CN、-X3NO2、-X3CO2R5a、-X3CONR5aR5b、-X3C(O)R5a、-X3OC(O)NR5aR5b、-X3NR5aC(O)R5a、-X3NR5bC(O)2R5c、-X3NR5aC(O)NR5aR5b、-X3-C(=NR5a)NR5aR5b、-Y1、および-X3-Y1からなる群より選択されるメンバーを表し、ここでY1はハロゲン、-OR5a、-OC(O)R5a、-NR5aR5b、-R5c、-SR5a、-CN、-NO2、-CO2R5a、-CONR5aR5b、-C(O)R5a、-NR5bC(O)R5a、-NR5bC(O)2R5C、-X3OR5a、-X3SR5a、-X3CN、-X3NO2、-X3CO2R5a、-X3CONR5aR5b、-X3C(O)R5a、-X3OC(O)NR5aR5b、-X3NR5bC(O)R5a、-X3NR5bC(O)2R5c、-X3NR5a-C(O)NR5aR5b、-X3OC(O)R5a、-X3NR5aR5b、-O-X3OR5a、-O-X3NR5aR5b、-O-X3CO2R5a、-O-X3CONR5aR5b、-NR5b-X3OR5a、-NR5b-X3NR5aR5b、-NR5b-X3CO2R5a、および-NR5b-X3CONR5aR5bからなる群より選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、5もしくは6員アリールまたはヘテロアリール環またはアリール-C1-2アルキルであり、ここでX3はそれぞれ、C1-4アルキレン、C2-4アルケニレンおよびC2-4アルキニレンからなる群より独立に選択されるメンバーであり；R5aおよびR5bはそれぞれ、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキル、およびアリールオキシ-C1-4アルキルからなる群より独立に選択され；R5cはそれぞれ、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキル、およびアリールオキシ-C1-4アルキルからなる群より独立に選択され；かつ任意でR5a、R5bおよびR5cのいずれか二つは、共通のR5置換基の一部である場合、それぞれが結合している原子と化合して、0〜1個の追加のヘテロ原子を環メンバーとして有する、飽和4、5、6または7員環を形成することができる。加えて、R5a、R5bおよびR5cはそれぞれ、-OH、-ORn、-OC(O)NHRn、-OC(O)N(Rn)2、-SH、-SRn -S(O)Rn、-S(O)2Rn、-SO2NH2、-S(O)2NHRn、-S(O)2N(Rn)2、-NHS(O)2Rn、-NRnS(O)2Rn、-C(O)NH2、-C(O)NHRn、-C(O)N(Rn)2、-C(O)Rn、-NHC(O)Rn、-NRnC(O)Rn、-NHC(O)NH2、-NRnC(O)NH2、-NRnC(O)NHRn、-NHC(O)NHRn、-NRnC(O)N(Rn)2、-NHC(O)N(Rn)2、-CO2H、-CO2Rn、-NHCO2Rn、-NRnCO2Rn、-CN、-NO2、-NH2、-NHRn、-N(Rn)2、-NRnS(O)NH2および-NRnS(O)2NHRnからなる群より選択される1〜3個のメンバーでさらに置換されていてもよく、ここでRnはそれぞれ独立に無置換C1-6アルキルまたはベンジルである。
【００１７】
本発明は、化学中間体、薬学的組成物および望ましくない血栓症によって特徴づけられる哺乳動物の状態を予防または処置する方法であって、哺乳動物に本発明の化合物の治療的有効量を投与する段階を含む方法をさらに提供する。そのような状態には、急性冠症候群、心筋梗塞、不安定狭心症、不応性狭心症、血栓溶解治療後または冠血管形成術後に起こる閉塞性冠血栓、血栓性脳血管症候群、塞栓性発作、血栓性発作、一過性虚血性発作、静脈血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓、凝固障害、播種性血管内凝固、血小板減少性血栓性紫斑病、閉塞性血栓性血管炎、ヘパリン誘発性血小板減少症に関連する血栓性疾患、体外循環に関連する血栓性合併症、心臓もしくは他の血管内カテーテル法、大動脈内バルーンポンプ、冠ステントまたは心臓弁などの器具使用に関連する血栓性合併症、人工器管のフィッティングを必要とする状態などが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００１８】
本発明は、血液試料の凝固を阻害する方法であって、試料を本発明の化合物と接触させる段階を含む方法をさらに提供する。
【００１９】
発明の詳細な説明
略語および定義
「アルキル」なる用語は、それ自体またはもう一つの置換基の一部として、特に記載がないかぎり、示された数の炭素原子(すなわち、C1-8とは1〜8個の炭素を意味する)を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチルなどが含まれる。「アルケニル」なる用語は、一つまたは複数の二重結合を有する不飽和アルキル基を意味する。同様に、「アルキニル」なる用語は、一つまたは複数の三重結合を有する不飽和アルキル基を意味する。そのような不飽和アルキル基の例には、ビニル、2-プロペニル、クロチル、2-イソペンテニル、2-(ブタジエニル)、2,4-ペンタジエニル、3-(1,4-ペンタジエニル)、エチニル、1-および3-プロピニル、3-ブチニル、ならびにより高級の同族体および異性体が含まれる。「シクロアルキル」なる用語は、示された数の環原子(例えば、C3-6シクロアルキル)を有し、かつ完全飽和であるか、または環の頂点の間に1個以下の二重結合を有する、炭化水素環を意味する。C3-5シクロアルキル-アルキルのように、「シクロアルキル」が「アルキル」との組み合わせで用いられる場合、シクロアルキル部分は3〜5個の炭素原子を有することになるが、アルキル部分は1〜3個の炭素原子を有するアルキレン部分(例えば、-CH2-、-CH2CH2-または-CH2CH2CH2-)である。
【００２０】
「アルキレン」なる用語は、それ自体またはもう一つの置換基の一部として、-CH2CH2CH2CH2-で例示されるとおり、アルカン由来の二価の基を意味する。典型的には、アルキル(またはアルキレン)基は1〜24個の炭素原子を有することになり、本発明においては10以下の炭素原子を有する基が好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」とは、一般には4個以下の炭素原子を有する短鎖アルキルまたはアルキレンである。
【００２１】
「アルコキシ」、「アルキルアミノ」および「アルキルチオ」(またはチオアルコキシ)は、それらの通常の意味で用いられ、それぞれ酸素原子、アミノ基、または硫黄原子を介して分子の残部に結合しているアルキル基を意味する。加えて、ジアルキルアミノ基(典型的には-NRaRbまたはその変形で提供される)について、アルキル部分は同じでも異なっていてもよく、化合してそれぞれが結合している窒素原子と共に3〜7員環を形成することもできる。したがって、-NRaRbで表される基には、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニルなどが含まれることになる。
【００２２】
「ハロ」または「ハロゲン」なる用語は、それ自体またはもう一つの置換基の一部として、特に記載がないかぎり、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。加えて、「ハロアルキル」などの用語には、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルが含まれることになる。例えば、「C1-4ハロアルキル」なる用語には、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、4-クロロブチル、3-ブロモプロピルなどが含まれることになる。
【００２３】
「アリール」なる用語は、特に記載がないかぎり、単環または縮合しているか、もしくは共有結合している複数の環(3つの環まで)であってもよい、多飽和、典型的には芳香族の、炭化水素基を意味する。「ヘテロアリール」なる用語は、N、O、およびSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含むアリール基(または環)を意味し、ここで窒素および硫黄原子は任意で酸化されており、かつ窒素原子は任意で4級化されている。ヘテロアリール基はヘテロ原子または炭素原子を通じて分子の残部に結合されていてもよい。アリール基の非限定例には、フェニル、ナフチルおよびビフェニルが含まれ、一方、ヘテロアリール基の非限定例には、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、1-ピラゾリル、3-ピラゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、ピラジニル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、3-イソキサゾリル、4-イソキサゾリル、5-イソキサゾリル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジル、4-ピリミジル、5-ベンゾチアゾリル、プリニル、2-ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、5-インドリル、1-イソキノリル、5-イソキノリル、2-キノキサリニル、5-キノキサリニル、3-キノリル、および6-キノリルが含まれる。特に記載がないかぎり、前述のアリールおよびヘテロアリール環系それぞれの置換基は、下記の許容される置換基の群より選択される。
【００２４】
簡略のため、「アリール」なる用語は、他の用語との組み合わせで用いられる場合(例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル)、前述の定義のアリールおよびヘテロアリール環の両方を含む。したがって、「アリールアルキル」なる用語は、アリール基がアルキル基に結合している基(例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど)を含む。
【００２５】
「複素環」または「複素環」なる用語は、少なくとも一つの硫黄、窒素または酸素ヘテロ原子を含む、飽和または不飽和非芳香族環状基を意味する。それぞれの複素環はいかなる利用可能な環炭素またはヘテロ原子で結合することもできる。それぞれの複素環は一つまたは複数の環を有していてもよい。複数の環がある場合、それらは縮合していてもよく、または共有結合していてもよい。それぞれの複素環は、窒素、酸素または硫黄から選択される少なくとも一つのヘテロ原子(典型的には1〜5個のヘテロ原子)を含んでいなければならない。好ましくは、これらの基は0〜5個の窒素原子、0〜2個の硫黄原子および0〜2個の酸素原子を含む。より好ましくは、これらの基は0〜3個の窒素原子、0〜1個の硫黄原子および0〜1個の酸素原子を含む。複素環基の非限定例には、ベンゼン、ピリジン、ピリジミジン(pyridimidine)、ピラジン、モルホリン-3-オン、ピペラジン-2-オン、ピリジン-2-オン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、イソキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、イソキサゾリン、ピラゾリン、イミダゾリン、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、1,3,,4-オキサジアゾール、1,3,4-チアジアゾール、1,2,4-オキサジアゾール、1,2,4-チアジアゾール、ピラゾル-5-オン、ピロリジン-2,5-ジオン、イミダゾリジン-2,4-ジオン、ピロリジン、ピロール、フラン、チオフェンなどが含まれる。
【００２６】
いくつかの態様における前述の用語(例えば、「アリール」および「ヘテロアリール」)は、示された基の置換および無置換型の両方を含むことになる。それぞれのタイプの基の好ましい置換基を以下に示す。簡略のために、アリールおよびヘテロアリールなる用語は、以下に示すとおり置換または無置換型を意味することになる。
【００２７】
アリールおよびヘテロアリール基の置換基は多様で、一般には、ゼロから芳香環系の空いている原子価総数の範囲の数の-ハロゲン、-オキソ、-OR'、-OC(O)R'、-NR'R”、-SR'、-R'、-CN、-NO2、-CO2R'、-CONR'R”、-C(O)R'、-OC(O)NR'R”、-NR”C(O)R'、-NR”C(O)2R' 、、-NR'-C(O)NR”R'''、-NH-C(NH2)=NH、-NR'C(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NR'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R”、-NR'S(O)2R”、-N3、パーフルオロ(C1-C4)アルコキシ、およびパーフルオロ(C1-C4)アルキルから選択され；ここでR'、R”およびR'''は水素、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、無置換アリールおよびヘテロアリール、(無置換アリール)-C1-4アルキル、ならびに無置換アリールオキシ-C1-4アルキルから独立に選択される。他の適当な置換基には、炭素原子1〜4個のアルキレン連結鎖で環原子に結合している前述のアリール置換基が含まれる。
【００２８】
アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の二つの置換基は任意で、式-T-C(O)-(CH2)q-U-の置換基で置き換えられてもよく、ここでTおよびUは独立に-NH-、-O-、-CH2-または一重結合であり、qは0〜2の整数である。または、アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の二つの置換基は任意で、式-A-(CH2)r-B-の置換基で置き換えられてもよく、ここでAおよびBは独立に-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR'-または一重結合であり、rは1〜3の整数である。そのように形成された新しい環の一重結合の一つは任意で二重結合で置き換えられてもよい。または、アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の二つの置換基は任意で、式-(CH2)s-X-(CH2)t-の置換基で置き換えられてもよく、ここでsおよびtは独立に0〜3の整数であり、Xは-O-、-NR'-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、または-S(O)2NR'-である。-NR'-および-S(O)2NR'-における置換基R'は水素または無置換C1-6アルキルから選択される。
【００２９】
本明細書において用いられる「ヘテロ原子」なる用語は、酸素(O)、窒素(N)、硫黄(S)およびケイ素(Si)を含むことになる。
【００３０】
「薬学的に許容される塩」なる用語は、本明細書に記載の化合物上に見られる特定の置換基に応じて、相対的に非毒性の酸または塩基と共に調製された活性化合物の塩を含むことになる。本発明の化合物が相対的に酸性の官能基を含む場合、そのような化合物の中性型を所望の塩基の十分な量と、ニートまたは適当な不活性溶媒中で接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される無機塩基由来の塩の例には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが含まれる。薬学的に許容される有機塩基由来の塩には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジンヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペラジン(piperadine)、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの置換アミン、環状アミン、天然アミンなどを含む一級、二級および三級アミンが含まれる。本発明の化合物が相対的に塩基性の官能基を含む場合、そのような化合物の中性型を所望の酸の十分な量と、ニートまたは適当な不活性溶媒中で接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などの無機酸由来のもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの相対的に非毒性の有機酸由来の塩が含まれる。同様に含まれるものは、アルギニン塩などのアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸などの有機酸の塩である(例えば、Berge, S.M., et al, “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19参照)。本発明の特定の化合物は、化合物を塩基または酸付加塩に変換することを可能にする塩基性および酸性両方の官能基を含む。
【００３１】
化合物の中性型は塩を塩基または酸と接触させ、従来の様式で親化合物を単離することにより再生することができる。化合物の親型は様々な塩型と、極性溶媒中の溶解性などの特定の物理的性質において異なるが、それ以外は塩は本発明の目的のために親化合物と等価である。
【００３２】
塩型に加えて、本発明はプロドラッグ型の化合物も提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理的条件下で容易に化学変化を受け、本発明の化合物を提供する化合物である。加えて、プロドラッグはエクスビボ環境において化学または生化学的方法により本発明の化合物に変換することもできる。例えば、プロドラッグは経皮パッチレザバー中に適当な酵素または化学試薬と共に置くと、本発明の化合物へとゆっくり変換することができる。
【００３３】
本発明の特定の化合物は非溶媒和型ならびに水和型を含む溶媒和型で存在しうる。一般に、溶媒和型は非溶媒和型と等価で、本発明の範囲内に含まれることが意図される。本発明の特定の化合物は、多結晶またはアモルファス型で存在しうる。一般に、本発明によって企図される使用のために、すべての物理的な型は等価で、本発明の範囲内であることが意図される。
【００３４】
本発明の特定の化合物は不斉炭素原子(光学中心)または二重結合を有する。ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体、および個々の異性体(例えば、別々の鏡像異性体)はすべて本発明の範囲内に含まれることが意図される。本発明の化合物は、そのような化合物を構成する原子の一つまたは複数で、自然にはない比率の原子同位体を含むこともある。例えば、化合物は例えばトリチウム(3H)、ヨウ素-125(125I)または炭素-14(14C)などの放射性同位体で放射能標識されていてもよい。本発明の化合物のすべての同位体変種は、放射性であるか否かにかかわらず、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【００３５】
概要
本発明の態様
化合物
一つの局面において、本発明は下記の式を有する化合物：
2008503497.tif 000004
およびその薬学的に許容される塩を提供する。式(I)において、Aは、ハロゲン、オキソ、RA、-ORA、N(RA)2、CO2RA、CON(RA)2、S(O)2RA、S(O)2N(RA)2、X1ORA、X1CO2RA、X1CON(RA)2、X1N(RA)2から選択される0〜4個の置換基を有する、ベンゼン、1〜3個の窒素原子を含む6員複素環または1〜4個の窒素、酸素、もしくは硫黄原子を含む5員複素環を表し、ここでRAはそれぞれ、H、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニルから独立に選択されるか、または任意で同じ原子に結合している二つのRAは化合して3-、4-、5-、6-もしくは7-員環を形成し；RはHおよびC1-4アルキルからなる群より選択されるメンバーを表し；R1はハロゲン、C1-8アルキル、C2-8アルケニルおよびC2-8アルキニルからなる群より選択されるメンバーを表し；R2はH、C1-8アルキル、-X-OR2a、-X-SR2a、-X-COR2a、-X-CO2R2aおよび-X-N(R2a)2からなる群より選択されるメンバーを表し；ここでXはC1-8アルキレンであり、かつR2aはそれぞれ、HおよびC1-8アルキルからなる群より独立に選択されるか、または任意で同じ窒素原子に結合している二つのR2a基は化合して4-、5-、6-もしくは7-員環を形成する。R2が存在し、かつH以外である態様について、好ましい態様群はR2が結合している炭素が(R)-立体化学配置を有するものである。
【００３６】
文字Wは(a)、(b)、および(c)から選択される式を有する部分を表す：
2008503497.tif 000005
式中、波線は分子の残部への結合点を示す。
【００３７】
式(b)に関して、記号Z1、Z2、およびZ3はそれぞれ独立にN、CまたはCHを表し、ただしZ1、Z2、およびZ3のうち二つはN以外である。ピリジル窒素はA環の結合に対してパラ(Z1(4-ピリジル))、メタ(Z2(3-ピリジル))またはオルト(Z3(2-ピリジル))の位置でありうる。
【００３８】
式(a)および(b)に関して、下付き文字nは0〜3の整数であり、かつ下付き文字mは0〜1の整数である。記号R4は、それぞれの出現時に、ハロゲン、-OR4a、-OC(O)R4a、-NR4aR4b、-SR4a、S(O)R4a、S(O)2R4a、S(O)2NR4aR4b、-R4c、-CN、-NO2、-CO2R4a、-CONR4aR4b、-C(O)R4a、-OC(O)NR4aR4b、-NR4bC(O)R4a、-NR4bC(O)2R4c、-NR4a-C(O)NR4aR4b、-X1OR4a、-X1OC(O)R4a、-X1NR4aR4b、-X1SR4a、-X1S(O)R4a、-X1S(O)2R4a、-X1CN、-X1NO2、-X1CO2R4a、-O-X1CO2R4a、-X1CONR4aR4b、-O-X1CONR4aR4b、-X1C(O)R4a、-O-X1NR4aR4b、-S(O)X1NR4aR4b、-S(O)2X1NR4aR4b、-X1OC(O)NR4aR4b、-X1NR4aC(O)R4a、-X1NR4bC(O)2R4c、-X1NR4aC(O)NR4aR4b、-Y、-X1-Y、-O-Y、-NR4aY、-SY、-S(O)Yおよび-S(O)2Yからなる群より選択されるメンバーを表す。同様に、R4'は-C(=NH)R4a、-C(=NR4c)R4a、-C(=NH)NR4aR4b、-C(=NR4c)NR4aR4b、-C(=N+R4cR4c)NR4aR4b、-X2-C(=NH)NR4aR4b、-X2-C(=NR4c)NR4aR4b、-X2-C(=N+R4cR4c)NR4aR4bおよび-C(=NR4a)NR4a-Yからなる群より選択されるメンバーを表し、ここでYはハロゲン、オキソ、-OR4a、-OC(O)R4a、-NR4aR4b、-R4c、-SR4a、S(O)R4a、S(O)2R4a、S(O)2NR4aR4b、-CN、-NO2、-CO2R4a、-CONR4aR4b、-C(O)R4a、-NR4bC(O)R4a、-NR4bC(O)2R4c、-X1R4a、-X1OR4a、-X1SR4a、-X1S(O)R4a、-X1S(O)2R4a、-X1CN、-X1NO2、-X1CO2R4a、-X1CONR4aR4b、-X1C(O)R4a、-O-X1NR4aR4b、-S(O)X1NR4aR4b、-S(O)2X1NR4aR4b、-X1OC(O)NR4aR4b、-X1NR4bC(O)R4a、-X1NR4bC(O)2R4c、-X1NR4a-C(O)NR4aR4b、-X1OC(O)R4a、-X1NR4aR4b、-O-X1OR4a、-O-X1NR4aR4b、-O-X1CO2R4a、-O-X1CONR4aR4b、-NR4b-X1OR4a、-NR4b-X1NR4aR4b、-NR4b-X1CO2R4a、および-NR4b-X1CONR4aR4bからなる群より選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、5もしくは6員アリール、ヘテロシクリルまたはアリール-C1-2アルキルであり；X1およびX2はそれぞれ、C1-4アルキレン、C2-4アルケニレンおよびC2-4アルキニレンからなる群より独立に選択されるメンバーであり；R4aおよびR4bはそれぞれ、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキル、およびアリールオキシ-C1-4アルキルからなる群より独立に選択され；R4cはそれぞれ、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキル、およびアリールオキシ-C1-4アルキルからなる群より独立に選択され、かつ任意でR4a、R4bおよびR4cのいずれか二つは、共通のR4またはR4'置換基の一部である場合、それぞれが結合している原子と化合して、0〜2個の追加のヘテロ原子を環メンバーとして有する、飽和または不飽和、4〜9員単環式または二環式の環を形成することができる。加えて、R4a、R4bおよびR4cはそれぞれ、-OH、オキソ、-Rm、-ORm、-OC(O)NHRm、-OC(O)N(Rm)2、-SH、-SRm -S(O)Rm、-S(O)2Rm、-SO2NH2、-S(O)2NHRm、-S(O)2N(Rm)2、-NHS(O)2Rm、-NRmS(O)2Rm、-C(O)NH2、-C(O)NHRm、-C(O)N(Rm)2、-C(O)Rm、-NHC(O)Rm、-NRmC(O)Rm、-NHC(O)NH2、-NRmC(O)NH2、-NRmC(O)NHRm、-NHC(O)NHRm、-NRmC(O)N(Rm)2、-NHC(O)N(Rm)2、-CO2H、-CO2Rm、-NHCO2Rm、-NRmCO2Rm、-CN、-NO2、-NH2、-NHRm、-N(Rm)2、-NRmS(O)NH2および-NRmS(O)2NHRmからなる群より選択される1〜3個のメンバーでさらに置換されていてもよく、ここでRmはそれぞれ独立に無置換C1-6アルキル、ベンジルであるか、またはそれぞれが結合している原子と化合して、0〜2個の追加のヘテロ原子を環メンバーとして有する、飽和4、5、6または7員環を形成する。
【００３９】
次に式(c)に関して、記号R5は-R5a、-CO2R5c、-CONR5aR5b、-C(O)R5a、-C(=NR5a)NR5aR5b、-C(=N+R5cR5c)NR5aR5b、-C(=NR5a)R5a、-C(=NR5a)Y1、-X3OR5a、-X3OC(O)R5a、-X3NR5aR5b、-X3SR5a、-X3CN、-X3NO2、-X3CO2R5a、-X3CONR5aR5b、-X3C(O)R5a、-X3OC(O)NR5aR5b、-X3NR5aC(O)R5a、-X3NR5bC(O)2R5c、-X3NR5aC(O)NR5aR5b、-X3-C(=NR5a)NR5aR5b、-Y1、および-X3-Y1からなる群より選択されるメンバーを表し、ここでY1はハロゲン、-OR5a、-OC(O)R5a、-NR5aR5b、-R5c、-SR5a、-CN、-NO2、-CO2R5a、-CONR5aR5b、-C(O)R5a、-NR5bC(O)R5a、-NR5bC(O)2R5C、-X3OR5a、-X3SR5a、-X3CN、-X3NO2、-X3CO2R5a、-X3CONR5aR5b、-X3C(O)R5a、-X3OC(O)NR5aR5b、-X3NR5bC(O)R5a、-X3NR5bC(O)2R5c、-X3NR5a-C(O)NR5aR5b、-X3OC(O)R5a、-X3NR5aR5b、-O-X3OR5a、-O-X3NR5aR5b、-O-X3CO2R5a、-O-X3CONR5aR5b、-NR5b-X3OR5a、-NR5b-X3NR5aR5b、-NR5b-X3CO2R5a、および-NR5b-X3CONR5aR5bからなる群より選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、5もしくは6員アリールまたはヘテロアリール環またはアリール-C1-2アルキルであり、ここでX3はそれぞれ、C1-4アルキレン、C2-4アルケニレンおよびC2-4アルキニレンからなる群より独立に選択されるメンバーであり；R5aおよびR5bはそれぞれ、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキル、およびアリールオキシ-C1-4アルキルからなる群より独立に選択され；R5cはそれぞれ、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキル、およびアリールオキシ-C1-4アルキルからなる群より独立に選択され；かつ任意でR5a、R5bおよびR5cのいずれか二つは、共通のR5置換基の一部である場合、それぞれが結合している原子と化合して、0〜1個の追加のヘテロ原子を環メンバーとして有する、飽和4、5、6または7員環を形成することができる。加えて、R5a、R5bおよびR5cはそれぞれ、-OH、-ORn、-OC(O)NHRn、-OC(O)N(Rn)2、-SH、-SRn -S(O)Rn、-S(O)2Rn、-SO2NH2、-S(O)2NHRn、-S(O)2N(Rn)2、-NHS(O)2Rn、-NRnS(O)2Rn、-C(O)NH2、-C(O)NHRn、-C(O)N(Rn)2、-C(O)Rn、-NHC(O)Rn、-NRnC(O)Rn、-NHC(O)NH2、-NRnC(O)NH2、-NRnC(O)NHRn、-NHC(O)NHRn、-NRnC(O)N(Rn)2、-NHC(O)N(Rn)2、-CO2H、-CO2Rn、-NHCO2Rn、-NRnCO2Rn、-CN、-NO2、-NH2、-NHRn、-N(Rn)2、-NRnS(O)NH2および-NRnS(O)2NHRnからなる群より選択される1〜3個のメンバーでさらに置換されていてもよく、ここでRnはそれぞれ独立に無置換C1-6アルキルまたはベンジルである。
【００４０】
本発明のいくつかの特定の態様は前述の式を有する。一つの態様群において、Wは(a)、(d)、(e)および(c)からなる群より選択される式を有する：
2008503497.tif 000006
もう一つの態様群において、Wは式(a)、(d)または(e)を有する。もう一つの態様群において、Wは式(c)を有する。特定の態様群において、nおよびmの少なくとも一つは1であり、R4およびR4'はそれぞれ本発明の全範囲に関して提供される置換基のいずれであってもよい。一つの態様群において、R4'は
2008503497.tif 000007
から選択され、式中、波線は化合物の残部への結合点を示す。
【００４１】
もう一つの態様群において、nおよびmの少なくとも一つは1であり、R4およびR4'はそれぞれ、H、ハロゲン、OR4a、C1-4アルキル、SR4a、S(O)R4a、S(O)2R4a、S(O)2N(R4aR4b)、NR4aR4b、C1-4アルキルOR4a、C1-4アルキルNR4aR4b、C1-4アルキルCO2R4a、OC1-4アルキルOR4a、OC1-4アルキルN(R4aN4b)、N(R4a)C1-4アルキルOR4b、N(R4a)C1-4アルキルN(R4aR4b)、S(O)2C1-4アルキルN(R4aR4b)、
2008503497.tif 000008
からなる群より独立に選択され；R4aはそれぞれ独立にHまたはC1-4アルキルであり；R4dはそれぞれ、H、OH、NH2、N(CH3)2、CONH2およびCON(CH3)2からなる群より独立に選択され；かつ波線は分子の残部への結合点を示す。
【００４２】
もう一つの態様群において、nおよびmの少なくとも一つは1であり、R4およびR4'はそれぞれ
2008503497.tif 000009
からなる群より選択され；かつ波線は分子の残部への結合点を示す。
【００４３】
他の態様において、R4'がAに対してパラの位置で環に結合している、式Iの化合物が提供される。他の態様において、R4がAに対してオルトの位置で環に結合している、式Iの化合物が提供される。これらの態様内で、Yが置換されていてもよい、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリジルメチル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリルおよびイミダゾリルからなる群より選択されるメンバーである、特定の態様が提供される。好ましくは、Aはベンゼンまたは1〜3個の窒素原子を含む6員複素環を表す。一つの態様群は、Aがベンゼン、ピリジン、ピリジミジン、ピラジン、モルホリン-3-オン、ピペラジン-2-オン、ピリジン-2-オン、ピペリジン、モルホリンおよびピペラジンからなる群より選択されるものである。さらにもう一つの態様群は、Aが
2008503497.tif 000010
からなる群より選択され；nが0〜3の整数であり；R3はそれぞれ、ハロゲン、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、OR3a、N(R3a)2、X0CO2R3a、X0CON(R3a)2、SO2C1-4、SO2N(R3a)2からなる群より独立に選択され；R3aはそれぞれ、H、C1-8アルキル、C2-8アルケニルおよびC2-8アルキニルからなる群より独立に選択され；かつX0は結合またはC1-8アルキレンであり；かつ破線はAへの結合点を示し、波線は分子の残部への結合点を示すものである。
【００４４】
一つの局面において、本発明は下記の式を有する化合物：
2008503497.tif 000011
およびその薬学的に許容される塩を提供する。式(I)において、RはHおよびC1-4アルキルからなる群より選択されるメンバーを表し；R1はハロゲン、C1-8アルキル、C2-8アルケニルおよびC2-8アルキニルからなる群より選択されるメンバーを表し；R2はH、C1-8アルキル、-X-OR2a、-X-SR2a、-X-COR2a、-X-CO2R2aおよび-X-N(R2a)2からなる群より選択されるメンバーを表し；ここでXはC1-8アルキレンであり、かつR2aはそれぞれ、HおよびC1-8アルキルからなる群より独立に選択されるか、または任意で同じ窒素原子に結合している二つのR2a基は化合して4-、5-、6-もしくは7-員環を形成する。記号R3はHおよびハロゲンからなる群より選択されるメンバーを表す。
【００４５】
文字Wは(a)、(b)、および(c)から選択される式を有する部分を表す：
2008503497.tif 000012
【００４６】
式(b)に関して、記号Z1、Z2、およびZ3はそれぞれ独立にN、CまたはCHを表し、ただしZ1、Z2、およびZ3のうち二つはN以外である。
【００４７】
式(a)および(b)に関して、下付き文字nは0〜3の整数であり、かつ下付き文字mは0〜1の整数である。記号R4は、それぞれの出現時に、ハロゲン、-OR4a、-OC(O)R4a、-NR4aR4b、-SR4a、S(O)R4a、S(O)2R4a、S(O)2NR4aR4b、-R4c、-CN、-NO2、-CO2R4a、-CONR4aR4b、-C(O)R4a、-OC(O)NR4aR4b、-NR4bC(O)R4a、-NR4bC(O)2R4c、-NR4a-C(O)NR4aR4b、-X1OR4a、-X1OC(O)R4a、-X1NR4aR4b、-X1SR4a、-X1S(O)R4a、-X1S(O)2R4a、-X1CN、-X1NO2、-X1CO2R4a、-O-X1CO2R4a、-X1CONR4aR4b、-O-X1CONR4aR4b、-X1C(O)R4a、-O-X1NR4aR4b、-S(O)X1NR4aR4b、-S(O)2X1NR4aR4b、-X1OC(O)NR4aR4b、-X1NR4aC(O)R4a、-X1NR4bC(O)2R4c、-X1NR4aC(O)NR4aR4b、-Y、-X1-Y、-O-Y、-NR4aY、-SY、-S(O)Yおよび-S(O)2Yからなる群より選択されるメンバーを表す。同様に、R4'は-C(=NH)R4a、-C(=NR4c)R4a、-C(=NH)NR4aR4b、-C(=NR4c)NR4aR4b、-C(=N+R4cR4c)NR4aR4b、-X2-C(=NH)NR4aR4b、-X2-C(=NR4c)NR4aR4b、-X2-C(=N+R4cR4c)NR4aR4bおよび-C(=NR4a)NR4a-Yからなる群より選択されるメンバーを表し、ここでYはハロゲン、オキソ、-OR4a、-OC(O)R4a、-NR4aR4b、-R4c、-SR4a、S(O)R4a、S(O)2R4a、S(O)2NR4aR4b、-CN、-NO2、-CO2R4a、-CONR4aR4b、-C(O)R4a、-NR4bC(O)R4a、-NR4bC(O)2R4c、-X1R4a、-X1OR4a、-X1SR4a、-X1S(O)R4a、-X1S(O)2R4a、-X1CN、-X1NO2、-X1CO2R4a、-X1CONR4aR4b、-X1C(O)R4a、-O-X1NR4aR4b、-S(O)X1NR4aR4b、-S(O)2X1NR4aR4b、-X1OC(O)NR4aR4b、-X1NR4bC(O)R4a、-X1NR4bC(O)2R4c、-X1NR4a-C(O)NR4aR4b、-X1OC(O)R4a、-X1NR4aR4b、-O-X1OR4a、-O-X1NR4aR4b、-O-X1CO2R4a、-O-X1CONR4aR4b、-NR4b-X1OR4a、-NR4b-X1NR4aR4b、-NR4b-X1CO2R4a、および-NR4b-X1CONR4aR4bからなる群より選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、5もしくは6員アリール、ヘテロシクリルまたはアリール-C1-2アルキルであり；X1およびX2はそれぞれ、C1-4アルキレン、C2-4アルケニレンおよびC2-4アルキニレンからなる群より独立に選択されるメンバーであり；R4aおよびR4bはそれぞれ、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキル、およびアリールオキシ-C1-4アルキルからなる群より独立に選択され；R4cはそれぞれ、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキル、およびアリールオキシ-C1-4アルキルからなる群より独立に選択され、かつ任意でR4a、R4bおよびR4cのいずれか二つは、共通のR4またはR4'置換基の一部である場合、それぞれが結合している原子と化合して、0〜2個の追加のヘテロ原子を環メンバーとして有する、飽和または不飽和、4〜9員単環式または二環式の環を形成することができる。加えて、R4a、R4bおよびR4cはそれぞれ、-OH、オキソ、-Rm、-ORm、-OC(O)NHRm、-OC(O)N(Rm)2、-SH、-SRm -S(O)Rm、-S(O)2Rm、-SO2NH2、-S(O)2NHRm、-S(O)2N(Rm)2、-NHS(O)2Rm、-NRmS(O)2Rm、-C(O)NH2、-C(O)NHRm、-C(O)N(Rm)2、-C(O)Rm、-NHC(O)Rm、-NRmC(O)Rm、-NHC(O)NH2、-NRmC(O)NH2、-NRmC(O)NHRm、-NHC(O)NHRm、-NRmC(O)N(Rm)2、-NHC(O)N(Rm)2、-CO2H、-CO2Rm、-NHCO2Rm、-NRmCO2Rm、-CN、-NO2、-NH2、-NHRm、-N(Rm)2、-NRmS(O)NH2および-NRmS(O)2NHRmからなる群より選択される1〜3個のメンバーでさらに置換されていてもよく、ここでRmはそれぞれ独立に無置換C1-6アルキル、ベンジルであるか、またはそれぞれが結合している原子と化合して、0〜2個の追加のヘテロ原子を環メンバーとして有する、飽和4、5、6または7員環を形成する。
【００４８】
次に式(c)に関して、記号R5は-R5a、-CO2R5c、-CONR5aR5b、-C(O)R5a、-C(=NH)NR5aR5b、-C(=NR5c)NR5aR5b、-C(=N+R5cR5c)NR5aR5b、-C(=NR5a)R5a、-C(=NR5a)Y1、-X3OR5a、-X3OC(O)R5a、-X3NR5aR5b、-X3SR5a、-X3CN、-X3NO2、-X3CO2R5a、-X3CONR5aR5b、-X3C(O)R5a、-X3OC(O)NR5aR5b、-X3NR5aC(O)R5a、-X3NR5bC(O)2R5c、-X3NR5aC(O)NR5aR5b、-X3-C(=NR5a)NR5aR5b、-Y1、および-X3-Y1からなる群より選択されるメンバーを表し、ここでY1はハロゲン、-OR5a、-OC(O)R5a、-NR5aR5b、-R5c、-SR5a、-CN、-NO2、-CO2R5a、-CONR5aR5b、-C(O)R5a、-NR5bC(O)R5a、-NR5bC(O)2R5C、-X3OR5a、-X3SR5a、-X3CN、-X3NO2、-X3CO2R5a、-X3CONR5aR5b、-X3C(O)R5a、-X3OC(O)NR5aR5b、-X3NR5bC(O)R5a、-X3NR5bC(O)2R5c、-X3NR5a-C(O)NR5aR5b、-X3OC(O)R5a、-X3NR5aR5b、-O-X3OR5a、-O-X3NR5aR5b、-O-X3CO2R5a、-O-X3CONR5aR5b、-NR5b-X3OR5a、-NR5b-X3NR5aR5b、-NR5b-X3CO2R5a、および-NR5b-X3CONR5aR5bからなる群より選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、5もしくは6員アリールまたはヘテロアリール環またはアリール-C1-2アルキルであり、ここでX3はそれぞれ、C1-4アルキレン、C2-4アルケニレンおよびC2-4アルキニレンからなる群より独立に選択されるメンバーであり；R5aおよびR5bはそれぞれ、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキル、およびアリールオキシ-C1-4アルキルからなる群より独立に選択され；R5cはそれぞれ、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキル、およびアリールオキシ-C1-4アルキルからなる群より独立に選択され；かつ任意でR5a、R5bおよびR5cのいずれか二つは、共通のR5置換基の一部である場合、それぞれが結合している原子と化合して、0〜1個の追加のヘテロ原子を環メンバーとして有する、飽和4、5、6または7員環を形成することができる。加えて、R5a、R5bおよびR5cはそれぞれ、-OH、-ORn、-OC(O)NHRn、-OC(O)N(Rn)2、-SH、-SRn -S(O)Rn、-S(O)2Rn、-SO2NH2、-S(O)2NHRn、-S(O)2N(Rn)2、-NHS(O)2Rn、-NRnS(O)2Rn、-C(O)NH2、-C(O)NHRn、-C(O)N(Rn)2、-C(O)Rn、-NHC(O)Rn、-NRnC(O)Rn、-NHC(O)NH2、-NRnC(O)NH2、-NRnC(O)NHRn、-NHC(O)NHRn、-NRnC(O)N(Rn)2、-NHC(O)N(Rn)2、-CO2H、-CO2Rn、-NHCO2Rn、-NRnCO2Rn、-CN、-NO2、-NH2、-NHRn、-N(Rn)2、-NRnS(O)NH2および-NRnS(O)2NHRnからなる群より選択される1〜3個のメンバーでさらに置換されていてもよく、ここでRnはそれぞれ独立に無置換C1-6アルキルまたはベンジルである。
【００４９】
本発明の他のいくつかの態様は前述の式を有する。一つの態様群において、Wは式(a)を有する。もう一つの態様群において、下付き文字mは1である。もう一つの態様群において、R4'は本発明の全範囲に関して提供される置換基のいずれであってもよい。一つの態様群において、R4'は
2008503497.tif 000013
から選択され、式中、波線は化合物の残部への結合点を示す。より好ましくは、R4'は環Aの結合に対してパラの位置でフェニル環に結合している。
【００５０】
一つの局面において、本発明は下記の式を有する化合物：
2008503497.tif 000014
およびその薬学的に許容される塩を提供する。式(I)において、Aは、ハロゲン、オキソ、RA、-ORA、N(RA)2、CO2RA、CON(RA)2、S(O)2RA、S(O)2N(RA)2、X1ORA、X1CO2RA、X1CON(RA)2、X1N(RA)2から選択される0〜4個の置換基を有する、1〜4個の窒素、酸素、または硫黄原子を含む5員複素環を表し、ここでRAはそれぞれ、H、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニルから独立に選択されるか、または任意で同じ原子に結合している二つのRAは化合して3-、4-、5-、6-もしくは7-員環を形成する。一つの態様群において、Aはイソキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、イソキサゾリン、ピラゾリン、イミダゾリン、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、1,3,4-チアジアゾール、1,2,4-オキサジアゾール、1,2,4-チアジアゾール、ピラゾル-5-オン、ピロリジン-2,5-ジオン、イミダゾリジン-2,4-ジオン、ピロリジン、ピロール、フランおよびチオフェンからなる群より選択される。RはHおよびC1-4アルキルからなる群より選択されるメンバーを表し；R1はハロゲン、C1-8アルキル、C2-8アルケニルおよびC2-8アルキニルからなる群より選択されるメンバーを表し；R2はH、C1-8アルキル、-X-OR2a、-X-SR2a、-X-COR2a、-X-CO2R2aおよび-X-N(R2a)2からなる群より選択されるメンバーを表し；ここでXはC1-8アルキレンであり、かつR2aはそれぞれ、HおよびC1-8アルキルからなる群より独立に選択されるか、または任意で同じ窒素原子に結合している二つのR2a基は化合して4-、5-、6-もしくは7-員環を形成する。
【００５１】
文字Wは(a)、(b)、および(c)から選択される式を有する部分を表す：
2008503497.tif 000015
【００５２】
式(b)に関して、記号Z1、Z2、およびZ3はそれぞれ独立にN、CまたはCHを表し、ただしZ1、Z2、およびZ3のうち二つはN以外である。
【００５３】
式(a)および(b)に関して、下付き文字nは0〜3の整数であり、かつ下付き文字mは0〜1の整数である。記号R4は、それぞれの出現時に、ハロゲン、-OR4a、-OC(O)R4a、-NR4aR4b、-SR4a、S(O)R4a、S(O)2R4a、S(O)2NR4aR4b、-R4c、-CN、-NO2、-CO2R4a、-CONR4aR4b、-C(O)R4a、-OC(O)NR4aR4b、-NR4bC(O)R4a、-NR4bC(O)2R4c、-NR4a-C(O)NR4aR4b、-X1OR4a、-X1OC(O)R4a、-X1NR4aR4b、-X1SR4a、-X1S(O)R4a、-X1S(O)2R4a、-X1CN、-X1NO2、-X1CO2R4a、-O-X1CO2R4a、-X1CONR4aR4b、-O-X1CONR4aR4b、-X1C(O)R4a、-O-X1NR4aR4b、-S(O)X1NR4aR4b、-S(O)2X1NR4aR4b、-X1OC(O)NR4aR4b、-X1NR4aC(O)R4a、-X1NR4bC(O)2R4c、-X1NR4aC(O)NR4aR4b、-Y、-X1-Y、-O-Y、-NR4aY、-SY、-S(O)Yおよび-S(O)2Yからなる群より選択されるメンバーを表す。同様に、R4'は-C(=NH)R4a、-C(=NR4c)R4a、-C(=NH)NR4aR4b、-C(=NR4c)NR4aR4b、-C(=N+R4cR4c)NR4aR4b、-X2-C(=NH)NR4aR4b、-X2-C(=NR4c)NR4aR4b、-X2-C(=N+R4cR4c)NR4aR4bおよび-C(=NR4a)NR4a-Yからなる群より選択されるメンバーを表し、ここでYはハロゲン、オキソ、-OR4a、-OC(O)R4a、-NR4aR4b、-R4c、-SR4a、S(O)R4a、S(O)2R4a、S(O)2NR4aR4b、-CN、-NO2、-CO2R4a、-CONR4aR4b、-C(O)R4a、-NR4bC(O)R4a、-NR4bC(O)2R4c、-X1R4a、-X1OR4a、-X1SR4a、-X1S(O)R4a、-X1S(O)2R4a、-X1CN、-X1NO2、-X1CO2R4a、-X1CONR4aR4b、-X1C(O)R4a、-O-X1NR4aR4b、-S(O)X1NR4aR4b、-S(O)2X1NR4aR4b、-X1OC(O)NR4aR4b、-X1NR4bC(O)R4a、-X1NR4bC(O)2R4c、-X1NR4a-C(O)NR4aR4b、-X1OC(O)R4a、-X1NR4aR4b、-O-X1OR4a、-O-X1NR4aR4b、-O-X1CO2R4a、-O-X1CONR4aR4b、-NR4b-X1OR4a、-NR4b-X1NR4aR4b、-NR4b-X1CO2R4a、および-NR4b-X1CONR4aR4bbからなる群より選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、5もしくは6員アリール、ヘテロシクリルまたはアリール-C1-2アルキルであり；X1およびX2はそれぞれ、C1-4アルキレン、C2-4アルケニレンおよびC2-4アルキニレンからなる群より独立に選択されるメンバーであり；R4aおよびR4bはそれぞれ、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキル、およびアリールオキシ-C1-4アルキルからなる群より独立に選択され；R4cはそれぞれ、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキル、およびアリールオキシ-C1-4アルキルからなる群より独立に選択され、かつ任意でR4a、R4bおよびR4cのいずれか二つは、共通のR4またはR4'置換基の一部である場合、それぞれが結合している原子と化合して、0〜2個の追加のヘテロ原子を環メンバーとして有する、飽和または不飽和、4〜9員単環式または二環式の環を形成することができる。加えて、R4a、R4bおよびR4cはそれぞれ、-OH、オキソ、-Rm、-ORm、-OC(O)NHRm、-OC(O)N(Rm)2、-SH、-SRm -S(O)Rm、-S(O)2Rm、-SO2NH2、-S(O)2NHRm、-S(O)2N(Rm)2、-NHS(O)2Rm、-NRmS(O)2Rm、-C(O)NH2、-C(O)NHRm、-C(O)N(Rm)2、-C(O)Rm、-NHC(O)Rm、-NRmC(O)Rm、-NHC(O)NH2、-NRmC(O)NH2、-NRmC(O)NHRm、-NHC(O)NHRm、-NRmC(O)N(Rm)2、-NHC(O)N(Rm)2、-CO2H、-CO2Rm、-NHCO2Rm、-NRmCO2Rm、-CN、-NO2、-NH2、-NHRm、-N(Rm)2、-NRmS(O)NH2および-NRmS(O)2NHRmからなる群より選択される1〜3個のメンバーでさらに置換されていてもよく、ここでRmはそれぞれ独立に無置換C1-6アルキル、ベンジルであるか、またはそれぞれが結合している原子と化合して、0〜2個の追加のヘテロ原子を環メンバーとして有する、飽和4、5、6または7員環を形成する。
【００５４】
次に式(c)に関して、記号R5は-R5a、-CO2R5c、-CONR5aR5b、-C(O)R5a、-C(=NH)NR5aR5b、-C(=NR5c)NR5aR5b、-C(=N+R5cR5c)NR5aR5b、-C(=NR5a)R5a、-C(=NR5a)Y1、-X3OR5a、-X3OC(O)R5a、-X3NR5aR5b、-X3SR5a、-X3CN、-X3NO2、-X3CO2R5a、-X3CONR5aR5b、-X3C(O)R5a、-X3OC(O)NR5aR5b、-X3NR5aC(O)R5a、-X3NR5bC(O)2R5c、-X3NR5aC(O)NR5aR5b、-X3-C(=NR5a)NR5aR5b、-Y1、および-X3-Y1からなる群より選択されるメンバーを表し、ここでY1はハロゲン、-OR5a、-OC(O)R5a、-NR5aR5b、-R5c、-SR5a、-CN、-NO2、-CO2R5a、-CONR5aR5b、-C(O)R5a、-NR5bC(O)R5a、-NR5bC(O)2R5C、-X3OR5a、-X3SR5a、-X3CN、-X3NO2、-X3CO2R5a、-X3CONR5aR5b、-X3C(O)R5a、-X3OC(O)NR5aR5b、-X3NR5bC(O)R5a、-X3NR5bC(O)2R5c、-X3NR5a-C(O)NR5aR5b、-X3OC(O)R5a、-X3NR5aR5b、-O-X3OR5a、-O-X3NR5aR5b、-O-X3CO2R5a、-O-X3CONR5aR5b、-NR5b-X3OR5a、-NR5b-X3NR5aR5b、-NR5b-X3CO2R5a、および-NR5b-X3CONR5aR5bからなる群より選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、5もしくは6員アリールまたはヘテロアリール環またはアリール-C1-2アルキルであり、ここでX3はそれぞれ、C1-4アルキレン、C2-4アルケニレンおよびC2-4アルキニレンからなる群より独立に選択されるメンバーであり；R5aおよびR5bはそれぞれ、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキル、およびアリールオキシ-C1-4アルキルからなる群より独立に選択され；R5cはそれぞれ、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキル、およびアリールオキシ-C1-4アルキルからなる群より独立に選択され；かつ任意でR5a、R5bおよびR5cのいずれか二つは、共通のR5置換基の一部である場合、それぞれが結合している原子と化合して、0〜1個の追加のヘテロ原子を環メンバーとして有する、飽和4、5、6または7員環を形成することができる。加えて、R5a、R5bおよびR5cはそれぞれ、-OH、-ORn、-OC(O)NHRn、-OC(O)N(Rn)2、-SH、-SRn -S(O)Rn、-S(O)2Rn、-SO2NH2、-S(O)2NHRn、-S(O)2N(Rn)2、-NHS(O)2Rn、-NRnS(O)2Rn、-C(O)NH2、-C(O)NHRn、-C(O)N(Rn)2、-C(O)Rn、-NHC(O)Rn、-NRnC(O)Rn、-NHC(O)NH2、-NRnC(O)NH2、-NRnC(O)NHRn、-NHC(O)NHRn、-NRnC(O)N(Rn)2、-NHC(O)N(Rn)2、-CO2H、-CO2Rn、-NHCO2Rn、-NRnCO2Rn、-CN、-NO2、-NH2、-NHRn、-N(Rn)2、-NRnS(O)NH2および-NRnS(O)2NHRnからなる群より選択される1〜3個のメンバーでさらに置換されていてもよく、ここでRnはそれぞれ独立に無置換C1-6アルキルまたはベンジルである。
【００５５】
本発明の他のいくつかの態様は前述の式を有する。一つの態様群において、Aは
2008503497.tif 000016
からなる群より選択され；R3はそれぞれ、ハロゲン、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、OR3a、N(R3a)2、X0CO2R3a、X0CON(R3a)2、SO2C1-4、SO2N(R3a)2からなる群より独立に選択され；R3aはそれぞれ、H、C1-8アルキル、C2-8アルケニルおよびC2-8アルキニルからなる群より独立に選択され；かつX0は結合またはC1-8アルキレンであり；かつ破線はAへの結合点を示し、波線は分子の残部への結合点を示す。もう一つの態様群において、Wは式(a)を有する。もう一つの態様群において、下付き文字mは1である。もう一つの態様群において、R4'は本発明の全範囲に関して提供される置換基のいずれであってもよい。一つの態様群において、R4'は
2008503497.tif 000017
から選択され、式中、波線は化合物の残部への結合点を示す。より好ましくは、R4'は環Aの結合に対してパラの位置でフェニル環に結合している。もう一つの態様群において、下付き文字nは0〜1の整数である。もう一つの態様群において、nは1であり；R4はAに対してオルトの位置でフェニル環に結合しており、R4'はAに対してパラの位置でフェニル環に結合している。一つの態様群において、R4はハロゲン、-OR4a、-NR4aR4b、-SR4a、-Y、-X1-Y、-O-Y、-NR4aYおよび-SYからなる群より選択される。
【００５６】
もう一つの態様群において、mは0または1であり、nは0、1または2であり、かつ少なくとも一つのR4は
2008503497.tif 000018
からなる群より選択され、式中、波線は化合物の残部への結合点を示す。
【００５７】
もう一つの態様群において、mは0または1であり；nは0、1または2であり；かつ少なくとも一つのR4は-Y、-X1-Y、-O-Y、-NR4aY、-SY、-S(O)Yおよび-S(O)2Yからなる群より選択され、ここでYはフェニル、ベンジル、ピリジル、ピリジルメチル、ピリミジニルおよびピラゾリルからなる群より選択される、置換されていてもよいメンバーである。より好ましくは、R4は-Y、-X1-Y、-O-Yおよび-NR4aYからなる群より選択され、ここでYはフェニル、ベンジル、ピリジルおよびピリジルメチルからなる群より選択される、置換されていてもよいメンバーである。さらに好ましいのは、任意の置換基がハロゲン、-OR4a、-NR4aR4b、-R4c、-SR4a、-CO2R4a、-CONR4aR4b、-C(O)R4a、-X1OR4aおよび-X1NR4aR4bからなる群より選択される態様である。
【００５８】
他の態様において、R2が存在し、R2に結合している炭素がR配置を有する、式Iの化合物が提供される。R3がH以外であり、R3に結合している炭素がR配置を有する、他の態様が提供される。
【００５９】
他の態様において、Wが式(b)を有する、式Iの化合物が提供される。この群内で、Z1がNである、特定の態様が提供される。Z2がNである、他の態様が提供される。Z3がNである、他の態様が提供される。
【００６０】
もう一つの態様群において、下付き文字mは1である。もう一つの態様群において、R4'は本発明の全範囲に関して提供される置換基のいずれであってもよい。一つの態様群において、R4'は
2008503497.tif 000019
から選択され、式中、波線は化合物の残部への結合点を示す。より好ましくは、R4'は環Aの結合に対してパラの位置でピリジル環に結合している。もう一つの態様群において、下付き文字nは0〜1の整数である。もう一つの態様群において、nは1であり；R4はAに対してオルトの位置でピリジル環に結合しており、R4'はAに対してパラの位置でピリジル環に結合している。一つの態様群において、R4はハロゲン、-OR4a、-NR4aR4b、-SR4a、-Y、-X1-Y、-O-Y、-NR4aYおよび-SYからなる群より選択される。
【００６１】
もう一つの態様群において、mは0または1であり、nは0、1または2であり、かつ少なくとも一つのR4は
2008503497.tif 000020
からなる群より選択され、式中、波線は化合物の残部への結合点を示す。
【００６２】
もう一つの態様群において、mは0または1であり；nは0、1または2であり；かつ少なくとも一つのR4は-Y、-X1-Y、-O-Y、-NR4aY、-SY、-S(O)Yおよび-S(O)2Yからなる群より選択され、ここでYはフェニル、ベンジル、ピリジル、ピリジルメチル、ピリミジニルおよびピラゾリルからなる群より選択される、置換されていてもよいメンバーである。より好ましくは、R4は-Y、-X1-Y、-O-Yおよび-NR4aYからなる群より選択され、ここでYはフェニル、ベンジル、ピリジルおよびピリジルメチルからなる群より選択される、置換されていてもよいメンバーである。さらに好ましいのは、任意の置換基がハロゲン、-OR4a、-NR4aR4b、-R4c、-SR4a、-CO2R4a、-CONR4aR4b、-C(O)R4a、-X1OR4aおよび-X1NR4aR4bからなる群より選択される態様である。
【００６３】
他の態様において、Wが式(c)を有する、式Iの化合物が提供される。Y1が置換されていてもよいフェニルおよび置換されていてもよいピリジルからなる群より選択される、他の態様が提供される。R5が-R5a、-C(=NH)NR5aR5b、-C(=NH)R5a、-C(=NH)Y1および-X3-Y1からなる群より選択される、他の態様が提供される。
【００６４】
一つの局面において、本発明は下記の式を有する化合物：
2008503497.tif 000021
およびその薬学的に許容される塩を提供する。式(I)において、RはHおよびC1-4アルキルからなる群より選択されるメンバーを表し；R1はハロゲン、C1-8アルキル、C2-8アルケニルおよびC2-8アルキニルからなる群より選択されるメンバーを表し；R2はH、C1-8アルキル、-X-OR2a、-X-SR2a、-X-COR2a、-X-CO2R2aおよび-X-N(R2a)2からなる群より選択されるメンバーを表し；ここでXはC1-8アルキレンであり、かつR2aはそれぞれ、HおよびC1-8アルキルからなる群より独立に選択されるか、または任意で同じ窒素原子に結合している二つのR2a基は化合して4-、5-、6-もしくは7-員環を形成する。式(I)における破線は、任意の結合は一つだけ存在するとの認識のもとで、それぞれ独立に任意の結合を表す。記号R3はHおよびC1-4アルキルからなる群より選択されるメンバーを表すか；またはR3が存在する場合には結合することになる環に炭素-炭素二重結合がある場合は存在しない。R2が存在するか、またはR3が存在して、H以外である態様について、好ましい態様群は、R2またはR3が結合している炭素が(R)立体化学配置を有するものである。
【００６５】
文字Wは(a)、(b)、および(c)から選択される式を有する部分を表す：
2008503497.tif 000022
【００６６】
式(b)に関して、記号Z1、Z2、およびZ3はそれぞれ独立にN、CまたはCHを表し、ただしZ1、Z2、およびZ3のうち二つはN以外である。ピリジル窒素はイソキサゾールまたはイソキサゾリン環の結合に対してパラ(Z1(4-ピリジル))、メタ(Z2(3-ピリジル))またはオルト(Z3(2-ピリジル))の位置でありうる。
【００６７】
式(a)および(b)に関して、下付き文字nは0〜3の整数であり、かつ下付き文字mは0〜1の整数である。記号R4は、それぞれの出現時に、ハロゲン、-OR4a、-OC(O)R4a、-NR4aR4b、-SR4a、S(O)R4a、S(O)2R4a、S(O)2NR4aR4b、-R4c、-CN、-NO2、-CO2R4a、-CONR4aR4b、-C(O)R4a、-OC(O)NR4aR4b、-NR4bC(O)R4a、-NR4bC(O)2R4c、-NR4a-C(O)NR4aR4b、-X1OR4a、-X1OC(O)R4a、-X1NR4aR4b、-X1SR4a、-X1S(O)R4a、-X1S(O)2R4a、-X1CN、-X1NO2、-X1CO2R4a、-O-X1CO2R4a、-X1CONR4aR4b、-O-X1CONR4aR4b、-X1C(O)R4a、-O-X1NR4aR4b、-S(O)X1NR4aR4b、-S(O)2X1NR4aR4b、-X1OC(O)NR4aR4b、-X1NR4aC(O)R4a、-X1NR4bC(O)2R4c、-X1NR4aC(O)NR4aR4b、-Y、-X1-Y、-O-Y、-NR4aY、-SY、-S(O)Yおよび-S(O)2Yからなる群より選択されるメンバーを表す。同様に、R4'は-C(=NH)R4a、-C(=NR4c)R4a、-C(=NH)NR4aR4b、-C(=NR4c)NR4aR4b、-C(=N+R4cR4c)NR4aR4b、-X2-C(=NH)NR4aR4b、-X2-C(=NR4c)NR4aR4b、-X2-C(=N+R4cR4c)NR4aR4bおよび-C(=NR4a)NR4a-Yからなる群より選択されるメンバーを表し、ここでYはハロゲン、オキソ、-OR4a、-OC(O)R4a、-NR4aR4b、-R4c、-SR4a、S(O)R4a、S(O)2R4a、S(O)2NR4aR4b、-CN、-NO2、-CO2R4a、-CONR4aR4b、-C(O)R4a、-NR4bC(O)R4a、-NR4bC(O)2R4c、-X1R4a、-X1OR4a、-X1SR4a、-X1S(O)R4a、-X1S(O)2R4a、-X1CN、-X1NO2、-X1CO2R4a、-X1CONR4aR4b、-X1C(O)R4a、-O-X1NR4aR4b、-S(O)X1NR4aR4b、-S(O)2X1NR4aR4b、-X1OC(O)NR4aR4b、-X1NR4bC(O)R4a、-X1NR4bC(O)2R4c、-X1NR4a-C(O)NR4aR4b、-X1OC(O)R4a、-X1NR4aR4b、-O-X1OR4a、-O-X1NR4aR4b、-O-X1CO2R4a、-O-X1CONR4aR4b、-NR4b-X1OR4a、-NR4b-X1NR4aR4b、-NR4b-X1CO2R4a、および-NR4b-X1CONR4aR4bからなる群より選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、5もしくは6員アリール、ヘテロシクリルまたはアリール-C1-2アルキルであり；X1およびX2はそれぞれ、C1-4アルキレン、C2-4アルケニレンおよびC2-4アルキニレンからなる群より独立に選択されるメンバーであり；R4aおよびR4bはそれぞれ、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキル、およびアリールオキシ-C1-4アルキルからなる群より独立に選択され；R4cはそれぞれ、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキル、およびアリールオキシ-C1-4アルキルからなる群より独立に選択され、かつ任意でR4a、R4bおよびR4cのいずれか二つは、共通のR4またはR4'置換基の一部である場合、それぞれが結合している原子と化合して、0〜2個の追加のヘテロ原子を環メンバーとして有する、飽和または不飽和、4〜9員単環式または二環式の環を形成することができる。加えて、R4a、R4bおよびR4cはそれぞれ、-OH、オキソ、-Rm、-ORm、-OC(O)NHRm、-OC(O)N(Rm)2、-SH、-SRm -S(O)Rm、-S(O)2Rm、-SO2NH2、-S(O)2NHRm、-S(O)2N(Rm)2、-NHS(O)2Rm、-NRmS(O)2Rm、-C(O)NH2、-C(O)NHRm、-C(O)N(Rm)2、-C(O)Rm、-NHC(O)Rm、-NRmC(O)Rm、-NHC(O)NH2、-NRmC(O)NH2、-NRmC(O)NHRm、-NHC(O)NHRm、-NRmC(O)N(Rm)2、-NHC(O)N(Rm)2、-CO2H、-CO2Rm、-NHCO2Rm、-NRmCO2Rm、-CN、-NO2、-NH2、-NHRm、-N(Rm)2、-NRmS(O)NH2および-NRmS(O)2NHRmからなる群より選択される1〜3個のメンバーでさらに置換されていてもよく、ここでRmはそれぞれ独立に無置換C1-6アルキル、ベンジルであるか、またはそれぞれが結合している原子と化合して、0〜2個の追加のヘテロ原子を環メンバーとして有する、飽和4、5、6または7員環を形成する。
【００６８】
次に式(c)に関して、記号R5は-R5a、-CO2R5c、-CONR5aR5b、-C(O)R5a、-C(=NR5a)NR5aR5b、-C(=N+R5cR5c)NR5aR5b、-C(=NR5a)R5a、-C(=NR5a)Y1、-X3OR5a、-X3OC(O)R5a、-X3NR5aR5b、-X3SR5a、-X3CN、-X3NO2、-X3CO2R5a、-X3CONR5aR5b、-X3C(O)R5a、-X3OC(O)NR5aR5b、-X3NR5aC(O)R5a、-X3NR5bC(O)2R5c、-X3NR5aC(O)NR5aR5b、-X3-C(=NR5a)NR5aR5b、-Y1、および-X3-Y1からなる群より選択されるメンバーを表し、ここでY1はハロゲン、-OR5a、-OC(O)R5a、-NR5aR5b、-R5c、-SR5a、-CN、-NO2、-CO2R5a、-CONR5aR5b、-C(O)R5a、-NR5bC(O)R5a、-NR5bC(O)2R5C、-X3OR5a、-X3SR5a、-X3CN、-X3NO2、-X3CO2R5a、-X3CONR5aR5b、-X3C(O)R5a、-X3OC(O)NR5aR5b、-X3NR5bC(O)R5a、-X3NR5bC(O)2R5c、-X3NR5a-C(O)NR5aR5b、-X3OC(O)R5a、-X3NR5aR5b、-O-X3OR5a、-O-X3NR5aR5b、-O-X3CO2R5a、-O-X3CONR5aR5b、-NR5b-X3OR5a、-NR5b-X3NR5aR5b、-NR5b-X3CO2R5a、および-NR5b-X3CONR5aR5bからなる群より選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、5もしくは6員アリールまたはヘテロアリール環またはアリール-C1-2アルキルであり、ここでX3はそれぞれ、C1-4アルキレン、C2-4アルケニレンおよびC2-4アルキニレンからなる群より独立に選択されるメンバーであり；R5aおよびR5bはそれぞれ、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキル、およびアリールオキシ-C1-4アルキルからなる群より独立に選択され；R5cはそれぞれ、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキル、およびアリールオキシ-C1-4アルキルからなる群より独立に選択され；かつ任意でR5a、R5bおよびR5cのいずれか二つは、共通のR5置換基の一部である場合、それぞれが結合している原子と化合して、0〜1個の追加のヘテロ原子を環メンバーとして有する、飽和4、5、6または7員環を形成することができる。加えて、R5a、R5bおよびR5cはそれぞれ、-OH、-ORn、-OC(O)NHRn、-OC(O)N(Rn)2、-SH、-SRn -S(O)Rn、-S(O)2Rn、-SO2NH2、-S(O)2NHRn、-S(O)2N(Rn)2、-NHS(O)2Rn、-NRnS(O)2Rn、-C(O)NH2、-C(O)NHRn、-C(O)N(Rn)2、-C(O)Rn、-NHC(O)Rn、-NRnC(O)Rn、-NHC(O)NH2、-NRnC(O)NH2、-NRnC(O)NHRn、-NHC(O)NHRn、-NRnC(O)N(Rn)2、-NHC(O)N(Rn)2、-CO2H、-CO2Rn、-NHCO2Rn、-NRnCO2Rn、-CN、-NO2、-NH2、-NHRn、-N(Rn)2、-NRnS(O)NH2および-NRnS(O)2NHRnからなる群より選択される1〜3個のメンバーでさらに置換されていてもよく、ここでRnはそれぞれ独立に無置換C1-6アルキルまたはベンジルである。
【００６９】
本発明のいくつかの特定の態様は前述の式を有する。一つの態様群において、
Wは式(a)を有する。もう一つの態様群において、下付き文字mは1である。もう一つの態様群において、R4'は本発明の全範囲に関して提供される置換基のいずれであってもよい。一つの態様群において、R4'は
2008503497.tif 000023
から選択され、式中、波線は化合物の残部への結合点を示す。より好ましくは、R4'はイソキサゾールまたはイソキサゾリン環の結合に対してパラの位置でフェニル環に結合している。もう一つの態様群において、下付き文字nは0〜1の整数である。もう一つの態様群において、nは1であり；R4はイソキサゾールまたはイソキサゾリン環に対してオルトの位置でフェニル環に結合しており、R4'はイソキサゾールまたはイソキサゾリン環に対してパラの位置でフェニル環に結合している。一つの態様群において、R4はハロゲン、-OR4a、-NR4aR4b、-SR4a、-Y、-X1-Y、-O-Y、-NR4aYおよび-SYからなる群より選択される。
【００７０】
もう一つの態様群において、mは0または1であり、nは0、1または2であり、かつ少なくとも一つのR4は
2008503497.tif 000024
からなる群より選択され、式中、波線は化合物の残部への結合点を示す。
【００７１】
もう一つの態様群において、mは0または1であり；nは0、1または2であり；かつ少なくとも一つのR4は-Y、-X1-Y、-O-Y、-NR4aY、-SY、-S(O)Yおよび-S(O)2Yからなる群より選択され、ここでYはフェニル、ベンジル、ピリジル、ピリジルメチル、ピリミジニルおよびピラゾリルからなる群より選択される、置換されていてもよいメンバーである。より好ましくは、R4は-Y、-X1-Y、-O-Yおよび-NR4aYからなる群より選択され、ここでYはフェニル、ベンジル、ピリジルおよびピリジルメチルからなる群より選択される、置換されていてもよいメンバーである。さらに好ましいのは、任意の置換基がハロゲン、-OR4a、-NR4aR4b、-R4c、-SR4a、-CO2R4a、-CONR4aR4b、-C(O)R4a、-X1OR4aおよび-X1NR4aR4bからなる群より選択される態様である。
【００７２】
他の態様において、R2が存在し、R2に結合している炭素がR配置を有する、式Iの化合物が提供される。R3がH以外であり、R3に結合している炭素がR配置を有する、他の態様が提供される。
【００７３】
他の態様において、Wが式(b)を有する、式Iの化合物が提供される。この群内で、Z1がNである、特定の態様が提供される。Z2がNである、他の態様が提供される。Z3がNである、他の態様が提供される。
【００７４】
もう一つの態様群において、下付き文字mは1である。もう一つの態様群において、R4'は本発明の全範囲に関して提供される置換基のいずれであってもよい。一つの態様群において、R4'は
2008503497.tif 000025
から選択され、式中、波線は化合物の残部への結合点を示す。より好ましくは、R4'はイソキサゾールまたはイソキサゾリン環の結合に対してパラの位置でピリジル環に結合している。もう一つの態様群において、下付き文字nは0〜1の整数である。もう一つの態様群において、nは1であり；R4はイソキサゾールまたはイソキサゾリン環に対してオルトの位置でピリジル環に結合しており、R4'はイソキサゾールまたはイソキサゾリン環に対してパラの位置でピリジル環に結合している。一つの態様群において、R4はハロゲン、-OR4a、-NR4aR4b、-SR4a、-Y、-X1-Y、-O-Y、-NR4aYおよび-SYからなる群より選択される。
【００７５】
もう一つの態様群において、mは0または1であり、nは0、1または2であり、かつ少なくとも一つのR4は
2008503497.tif 000026
からなる群より選択され、式中、波線は化合物の残部への結合点を示す。
【００７６】
もう一つの態様群において、mは0または1であり；nは1、2、または3であり；かつ少なくとも一つのR4は-Y、-X1-Y、-O-Y、-NR4aY、-SY、-S(O)Yおよび-S(O)2Yからなる群より選択され、ここでYはフェニル、ベンジル、ピリジル、ピリジルメチル、ピリミジニルおよびピラゾリルからなる群より選択される、置換されていてもよいメンバーである。より好ましくは、R4は-Y、-X1-Y、-O-Yおよび-NR4aYからなる群より選択され、ここでYはフェニル、ベンジル、ピリジルおよびピリジルメチルからなる群より選択される、置換されていてもよいメンバーである。さらに好ましいのは、任意の置換基がハロゲン、-OR4a、-NR4aR4b、-R4c、-SR4a、-CO2R4a、-CONR4aR4b、-C(O)R4a、-X1OR4aおよび-X1NR4aR4bからなる群より選択される態様である。
【００７７】
他の態様において、Wが式(c)を有する、式Iの化合物が提供される。Y1が置換されていてもよいフェニルおよび置換されていてもよいピリジルからなる群より選択される、他の態様が提供される。R5が-R5a、-C(=NH)NR5aR5b、-C(=NH)R5a、-C(=NH)Y1および-X3-Y1からなる群より選択される、他の態様が提供される。
【００７８】
本発明において、以下の例に記載する化合物はそれらの薬学的に許容される塩と共に、それぞれ好ましい態様である。式(I)の化合物の好ましい例には下記が含まれる：
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-ブロモ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(3-ブロモ-フェニル)-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-フェノキシ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(N-メチルカルバムイミドイル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(N,N-ジメチル-カルバムイミドイル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-メチル-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸メチル-{3-[4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(イミノ-ピロリジン-1-イル-メチル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-メチル-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(イミノ-ピペリジン-1-イル-メチル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-メチル-アミド；
1-{[4-(5-{[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-メチル-アミノ]-メチル}-イソキサゾル-3-イル)-フェニル]-イミノ-メチル}-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステル；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(アゼチジン-1-イル-イミノ-メチル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-メチル-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(アゼチジン-1-イル-アゼチジン-1-イリデン-メチル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-メチル-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(N-エチル-N-メチル-カルバムイミドイル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-メチル-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸メチル-{3-[4-(N-メチル-N-プロピル-カルバムイミドイル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸(3-{4-[N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-メチル-カルバムイミドイル]-フェニル}-イソキサゾル-5-イルメチル)-メチル-アミド；
1-{[4-(5-{[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-メチル-アミノ]-メチル}-イソキサゾル-3-イル)-フェニル]-イミノ-メチル}-ピペリジン-4-カルボン酸アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸(3-{4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-カルバムイミドイル]-フェニル}-イソキサゾル-5-イルメチル)-メチル-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸メチル-{3-[4-(N-メチル-N-プロプ-2-イニル-カルバムイミドイル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
(R)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸(1-{3-[4-(イミノ-ピペリジン-1-イル-メチル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イル}-エチル)-アミド；
(R)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸(1-{3-[4-(N,N-ジメチル-カルバムイミドイル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イル}-エチル)-アミド；
(S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸(1-{3-[4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イル}-エチル)-アミド；
(S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸(1-{3-[4-(イミノ-ピロリジン-1-イル-メチル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イル}-エチル)-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(イミノ-ピペリジン-1-イル-メチル)-2-ピロリジン-1-イル-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(イミノ-ピペリジン-1-イル-メチル)-2-メチルスルファニル-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸(3-フェニル-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル)-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸(5-メチル-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル)-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸(3-フェニル-イソキサゾル-5-イルメチル)-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸(3-p-トリル-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル)-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸(5-メチル-3-p-トリル-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル)-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸(3-p-トリル-イソキサゾル-5-イルメチル)-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-メトキシ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-メトキシ-フェニル)-5-メチル-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-メトキシ-フェニル)-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-クロロ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-クロロ-フェニル)-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；
4-(5-{[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-メチル}-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-3-イル)-安息香酸メチルエステル；
4-(5-{[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-メチル}-イソキサゾル-3-イル)-安息香酸メチルエステル；
4-(5-{[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-メチル}-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-3-イル)-安息香酸；
4-(5-{[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-メチル}-イソキサゾル-3-イル)-安息香酸；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-アミノ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸(3-{4-[(2-ジエチルアミノ-エチル)-メチル-カルバモイル]-フェニル}-イソキサゾル-5-イルメチル)-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(1-エチル-ピペリジン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(1-カルバムイミドイル-ピペリジン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[1-(1-イミノ-エチル)-ピペリジン-4-イル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[1-(イミノ-フェニル-メチル)-ピペリジン-4-イル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[1-(イミノ-ピリジン-2-イル-メチル)-ピペリジン-4-イル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸(3-ピペリジン-4-イル-イソキサゾル-5-イルメチル)-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(1-エチル-ピペリジン-4-イル)-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(1-カルバムイミドイル-ピペリジン-4-イル)-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[1-(1-イミノ-エチル)-ピペリジン-4-イル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[1-(イミノ-フェニル-メチル)-ピペリジン-4-イル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(2'-ホルミル-ビフェニル-4-イル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(2'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(2'-メチルスルファニル-ビフェニル-4-イル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-ピリジン-4-イル-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-ピリジン-3-イル-フェニル)-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(2'-アゼパン-1-イルメチル-ビフェニル-4-イル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(2'-ジメチルアミノメチル-5'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(2'-ヒドロキシメチル-4'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(3'-ピロリジン-1-イルメチル-ビフェニル-4-イル)-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4'-ジメチルアミノメチル-ビフェニル-4-イル)-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4'-ピロリジン-1-イルメチル-ビフェニル-4-イル)-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(2'-ジメチルアミノメチル-5'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-ピリジン-2-イル-フェニル)-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-ベンジルアミノ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-フェニルアミノ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(ピリジン-2-イルアミノ)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(2-メチル-ピリジン-4-イルアミノ)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸(3-{4-[(2-アミノ-ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-フェニル}-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル)-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(2-エチル-2H-ピラゾル-3-イルアミノ)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル)-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-モルホリン-4-イル-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(2-メトキシメチル-ピロリジン-1-イル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル)-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-フルオロ-4-(5-オキソ-[1,4]オキサゼパン-4-イル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-フェニルアミノ-フェニル)-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(4-メトキシ-フェニルアミノ)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(ピリジン-2-イルアミノ)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(メチル-ピリジン-4-イル-アミノ)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-ピロリジン-1-イル-フェニル)-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-モルホリン-4-イル-フェニル)-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-ベンジルアミノ-フェニル)-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イルアミノ)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
2-[4-(5-{[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-メチル}-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-3-イル)-フェニルアミノ]-安息香酸メチルエステル；
3-[4-(5-{[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-メチル}-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-3-イル)-フェニルアミノ]-安息香酸メチルエステル；
4-[4-(5-{[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-メチル}-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-3-イル)-フェニルアミノ]-安息香酸メチルエステル；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(2'-ピロリジン-1-イルメチル-ビフェニル-3-イル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(3'-ジメチルアミノメチル-ビフェニル-3-イル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(3'-ピロリジン-1-イルメチル-ビフェニル-3-イル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4'-ジメチルアミノメチル-ビフェニル-3-イル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4'-ピロリジン-1-イルメチル-ビフェニル-3-イル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(2'-ジメチルアミノメチル-ビフェニル-3-イル)-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(3'-ジメチルアミノメチル-ビフェニル-3-イル)-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(3'-ピロリジン-1-イルメチル-ビフェニル-3-イル)-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4'-ジメチルアミノメチル-ビフェニル-3-イル)-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4'-ピロリジン-1-イルメチル-ビフェニル-3-イル)-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(3-ピリジン-3-イル-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(3-ピリジン-4-イル-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；および
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(3-ピリジン-3-イル-フェニル)-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド。
【００７９】
より好ましい式(I)の化合物の例には下記が含まれる：
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(イミノ-ピペリジン-1-イル-メチル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
1-{[4-(5-{[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-メチル}-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-3-イル)-フェニル]-イミノ-メチル}-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステル；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(N-メチル-N-プロプ-2-イニル-カルバムイミドイル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸(3-{4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-カルバムイミドイル]-フェニル}-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル)-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(N-フラン-2-イルメチル-N-メチル-カルバムイミドイル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(N-メチル-N-プロプ-2-イニル-カルバムイミドイル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル)-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸(3-{4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-カルバムイミドイル]-フェニル}-5-メチル-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル)-アミド；
1-{[4-(5-{[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-メチル}-5-メチル-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-3-イル)-フェニル]-イミノ-メチル}-ピペリジン-4-カルボン酸アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(N,N-ジメチル-カルバムイミドイル)-2-フルオロ-フェニル]-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-ジメチルアミノ-4-(N,N-ジメチル-カルバムイミドイル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-ジメチルアミノ-4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-ジメチルアミノ-4-(イミノ-ピロリジン-1-イル-メチル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(N,N-ジメチル-カルバムイミドイル)-2-ピロリジン-1-イル-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)-2-ピロリジン-1-イル-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(イミノ-ピロリジン-1-イル-メチル)-2-ピロリジン-1-イル-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)-2-モルホリン-4-イル-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(イミノ-ピロリジン-1-イル-メチル)-2-モルホリン-4-イル-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(イミノ-ピペリジン-1-イル-メチル)-2-モルホリン-4-イル-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-[(2-メトキシ-エチル)-メチル-アミノ]-4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸(3-{4-(イミノ-ピロリジン-1-イル-メチル)-2-[(2-メトキシ-エチル)-メチル-アミノ]-フェニル}-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル)-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸(3-{4-(イミノ-ピペリジン-1-イル-メチル)-2-[(2-メトキシ-エチル)-メチル-アミノ]-フェニル}-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル)-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-アゼパン-1-イル-4-(N,N-ジメチル-カルバムイミドイル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(2-メチル-ピロリジン-1-カルボニル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(ピロリジン-1-カルボニル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(2'-アミノ-ビフェニル-4-イル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(2'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(2'-メトキシメチル-ビフェニル-4-イル)-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-ピリジン-3-イル-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(5'-クロロ-2'-{[(2-メトキシ-エチル)-メチル-アミノ]-メチル}-ビフェニル-4-イル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(2'-ピロリジン-1-イルメチル-ビフェニル-4-イル)-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(3'-ジメチルアミノメチル-ビフェニル-4-イル)-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(2-クロロ-ピリジン-4-イルアミノ)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(1-メチル-1H-ピラゾル-3-イルアミノ)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イルアミノ)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル)-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸(3-{4-[(2-ジメチルアミノ-エチル)-メチル-アミノ]-フェニル}-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル)-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；および
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(3-オキソ-チオモルホリン-4-イル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド。
【００８０】
特に好ましい式(I)の化合物の例には下記が含まれる：
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-シアノ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(N,N-ジメチル-カルバムイミドイル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(イミノ-ピロリジン-1-イル-メチル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸(3-{4-[N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-メチル-カルバムイミドイル]-フェニル}-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル)-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(N-メチル-N-プロピル-カルバムイミドイル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(N-エチル-N-メチル-カルバムイミドイル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-シアノ-フェニル)-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(N,N-ジメチル-カルバムイミドイル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(イミノ-ピロリジン-1-イル-メチル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(イミノ-ピペリジン-1-イル-メチル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
1-{[4-(5-{[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-メチル}-イソキサゾル-3-イル)-フェニル]-イミノ-メチル}-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステル；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(アゼチジン-1-イル-イミノ-メチル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(アゼチジン-1-イル-アゼチジン-1-イリデン-メチル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(N-エチル-N-メチル-カルバムイミドイル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(N-メチル-N-プロピル-カルバムイミドイル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸(3-{4-[N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-メチル-カルバムイミドイル]-フェニル}-イソキサゾル-5-イルメチル)-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(N-フラン-2-イルメチル-N-メチル-カルバムイミドイル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸(3-{4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-カルバムイミドイル]-フェニル}-イソキサゾル-5-イルメチル)-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸メチル-{3-[4-(N-メチルカルバムイミドイル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
(R)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸(1-{3-[4-(N,N-ジメチル-カルバムイミドイル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イル}-エチル)-アミド；
(R)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸(1-{3-[4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イル}-エチル)-アミド；
(R)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸(1-{3-[4-(イミノ-ピロリジン-1-イル-メチル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イル}-エチル)-アミド；
(S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸(1-{3-[4-(イミノ-ピペリジン-1-イル-メチル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イル}-エチル)-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(N,N-ジメチル-カルバムイミドイル)-フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{5-メチル-3-[4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(イミノ-ピロリジン-1-イル-メチル)-フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(イミノ-ピペリジン-1-イル-メチル)-フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
1-{[4-(5-{[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-メチル}-5-メチル-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-3-イル)-フェニル]-イミノ-メチル}-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステル；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(アゼチジン-1-イル-イミノ-メチル)-フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(アゼチジン-1-イル-アゼチジン-1-イリデン-メチル)-フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(N-エチル-N-メチル-カルバムイミドイル)-フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸(3-{4-[N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-メチル-カルバムイミドイル]-フェニル}-5-メチル-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル)-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(N-フラン-2-イルメチル-N-メチル-カルバムイミドイル)-フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{5-メチル-3-[4-(N-メチルカルバムイミドイル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-フルオロ-4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-フルオロ-4-(イミノ-ピロリジン-1-イル-メチル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-フルオロ-4-(イミノ-ピペリジン-1-イル-メチル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-ジメチルアミノ-4-(イミノ-ピペリジン-1-イル-メチル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(N,N-ジメチル-カルバムイミドイル)-2-モルホリン-4-イル-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸(3-{4-(N,N-ジメチル-カルバムイミドイル)-2-[(2-メトキシ-エチル)-メチル-アミノ]-フェニル}-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル)-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-アゼパン-1-イル-4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-アゼパン-1-イル-4-(イミノ-ピロリジン-1-イル-メチル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-アゼパン-1-イル-4-(イミノ-ピペリジン-1-イル-メチル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-ジメチルアミノ-4-(N,N-ジメチル-カルバムイミドイル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-ジメチルアミノ-4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-ジメチルアミノ-4-(イミノ-ピロリジン-1-イル-メチル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-ジメチルアミノ-4-(イミノ-ピペリジン-1-イル-メチル)-フェニル ]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(N,N-ジメチル-カルバムイミドイル)-2-モルホリン-4-イル-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)-2-モルホリン-4-イル-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(イミノ-ピロリジン-1-イル-メチル)-2-モルホリン-4-イル-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(イミノ-ピペリジン-1-イル-メチル)-2-モルホリン-4-イル-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(N,N-ジメチル-カルバムイミドイル)-2-メトキシ-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-メトキシ-4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(イミノ-ピロリジン-1-イル-メチル)-2-メトキシ-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(イミノ-ピペリジン-1-イル-メチル)-2-メトキシ-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(N,N-ジメチル-カルバムイミドイル)-2-エトキシ-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-エトキシ-4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-エトキシ-4-(イミノ-ピロリジン-1-イル-メチル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(N,N-ジメチル-カルバムイミドイル)-2-イソプロポキシ-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-イソプロポキシ-4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(イミノ-ピロリジン-1-イル-メチル)-2-イソプロポキシ-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-シクロペンチルオキシ-4-(N,N-ジメチル-カルバムイミドイル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-シクロペンチルオキシ-4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-シクロペンチルオキシ-4-(イミノ-ピロリジン-1-イル-メチル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-シクロヘキシルオキシ-4-(N,N-ジメチル-カルバムイミドイル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-シクロヘキシルオキシ-4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-シクロヘキシルオキシ-4-(イミノ-ピロリジン-1-イル-メチル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(N,N-ジメチル-カルバムイミドイル)-2-メトキシ-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-メトキシ-4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(イミノ-ピロリジン-1-イル-メチル)-2-メトキシ-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(イミノ-ピペリジン-1-イル-メチル)-2-メトキシ-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(N,N-ジメチル-カルバムイミドイル)-2-エトキシ-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-エトキシ-4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-エトキシ-4-(イミノ-ピロリジン-1-イル-メチル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-エトキシ-4-(イミノ-ピペリジン-1-イル-メチル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(N,N-ジメチル-カルバムイミドイル)-2-イソプロポキシ-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル)-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-イソプロポキシ-4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(イミノ-ピロリジン-1-イル-メチル)-2-イソプロポキシ-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(イミノ-ピペリジン-1-イル-メチル)-2-イソプロポキシ-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(N,N-ジメチル-カルバムイミドイル)-2-フェノキシ-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル)-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)-2-フェノキシ-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(イミノ-ピロリジン-1-イル-メチル)-2-フェノキシ-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(N,N-ジメチル-カルバムイミドイル)-2-(4-メトキシ-フェノキシ)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-(4-メトキシ-フェノキシ)-4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(イミノ-ピロリジン-1-イル-メチル)-2-(4-メトキシ-フェノキシ)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(N,N-ジメチル-カルバムイミドイル)-2-メチルスルファニル-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)-2-メチルスルファニル-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(イミノ-ピロリジン-1-イル-メチル)-2-メチルスルファニル-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(イミノ-ピペリジン-1-イル-メチル)-2-メチルスルファニル-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(N,N-ジメチル-カルバムイミドイル)-2-メチルスルファニル-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)-2-メチルスルファニル-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(イミノ-ピロリジン-1-イル-メチル)-2-メチルスルファニル-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル)-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-アミノ-フェニル)-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-ジメチルカルバモイル-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(アゼチジン-1-カルボニル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(ピロリジン-1-カルボニル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸(3-{4-[(2-ジエチルアミノ-エチル)-メチル-カルバモイル]-フェニル}-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル)-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-ピリジン-4-イル-フェニル)-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(2'-ジメチルアミノメチル-ビフェニル-4-イル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(2'-ピロリジン-1-イルメチル-ビフェニル-4-イル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(2'-ピペリジン-1-イルメチル-ビフェニル-4-イル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(2'-モルホリン-4-イルメチル-ビフェニル-4-イル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(2'-{[(2-メトキシ-エチル)-メチル-アミノ]-メチル}-ビフェニル-4-イル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2'-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ビフェニル-4-イル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(2'-{[(2-ジメチルアミノ-エチル)-メチル-アミノ]-メチル)-ビフェニル-4-イル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(5'-メトキシ-2'-ピロリジン-1-イルメチル-ビフェニル-4-イル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(5'-クロロ-2'-ジメチルアミノメチル-ビフェニル-4-イル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(5'-クロロ-2'-ピロリジン-1-イルメチル-ビフェニル-4-イル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(2'-ホルミル-ビフェニル-4-イル)-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(2'-ジメチルアミノメチル-ビフェニル-4-イル)-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(5'-メトキシ-2'-ピロリジン-1-イルメチル-ビフェニル-4-イル)-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(2'-ジメチルアミノメチル-4'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4'-メトキシ-2'-ピロリジン-1-イルメチル-ビフェニル-4-イル)-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-ピリジン-2-イル-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(ピリジン-3-イルアミノ)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(ピリジン-4-イルアミノ)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(メチル-ピリジン-4-イル-アミノ)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸(3-{4-[(3-ジメチルアミノ-プロピル)-メチル-アミノ]-フェニル}-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル)-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル)-アミド；
4-[4-(5-{[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-メチル}-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-3-イル)-フェニル]-3-オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(3-メチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(5-オキソ-[1,4]オキサゼパン-4-イル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-フルオロ-4-(ピリジン-4-イルアミノ)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-フルオロ-4-(4-メチル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(ピリジン-3-イルアミノ)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(ピリジン-4-イルアミノ)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド；および
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(2'-ピロリジン-1-イルメチル-ビフェニル-3-イル)-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド。
【００８１】
5-クロロ-N-((3-(4-(2-オキソピリジン-1(2H)-イル)フェニル)-4,5-ジヒドロイソキサゾル-5-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((3-(4-(3-フルオロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)フェニル)-4,5-ジヒドロイソキサゾル-5-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((3-(4-(5-フルオロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)フェニル)-4,5-ジヒドロイソキサゾル-5-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((3-(4-(3-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)フェニル)-4,5-ジヒドロイソキサゾル-5-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((3-(4-(3-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)フェニル)-4,5-ジヒドロイソキサゾル-5-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((3-(4-(3-クロロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)フェニル)-4,5-ジヒドロイソキサゾル-5-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((3-(4-(4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)フェニル)-4,5-ジヒドロイソキサゾル-5-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((3-(4-(5-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)フェニル)-4,5-ジヒドロイソキサゾル-5-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((3-(4-(5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)フェニル)-4,5-ジヒドロイソキサゾル-5-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((3-(4-(5-クロロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)フェニル)-4,5-ジヒドロイソキサゾル-5-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((3-(4-ヨードフェニル)イソキサゾル-5-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((3-(4-(2-オキソピリジン-1(2H)-イル)フェニル)イソキサゾル-5-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((1-(4-(2-オキソピリジン-1(2H)-イル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((1-(4-(3-フルオロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((1-(4-(3-クロロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((1-(4-(3-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((1-(4-(3-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((1-(4-(4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((1-(4-(5-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((1-(4-(5-メトキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((1-(4-(5-フルオロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((1-(4-(5-クロロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((1-(4-(2-オキソピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((1-(4-(3-オキソモルホリノ)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((1-(4-(3-オキソチオモルホリノ)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((1-(4-(5-オキソ-1,4-オキサゼパン-4-イル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((1-(2-フルオロ-4-(2-オキソピリジン-1(2H)-イル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((1-(2-フルオロ-4-(3-オキソモルホリノ)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((1-(2-ヒドロキシ-4-(2-オキソピリジン-1(2H)-イル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((1-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4-(2-オキソピリジン-1(2H)-イル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((1-(5-(2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ピリジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((3-(6-(2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ピリジン-3-イル)イソキサゾル-5-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((3-(4-(2-オキソピリジン-1(2H)-イル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((1-(4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；
N-((1-(4-(N,N-ジメチルカルバムイミドイル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)メチル)-5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド；
N-((1-(4-(N-エチル-N-メチルカルバムイミドイル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)メチル)-5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド；
N-((1-(4-(N-メチル-N-プロピルカルバムイミドイル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)メチル)-5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド；
N-((1-(4-(N-(2-メトキシエチル)-N-メチルカルバムイミドイル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)メチル)-5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド；
N-((1-(4-(アゼチジン-1-イル(イミノ)メチル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)メチル)-5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((1-(4-(イミノ(ピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((1-(4-(イミノ(ピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；
N-((1-(4-(N,N-ジメチルカルバムイミドイル)-2-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)メチル)-5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド；
N-((1-(4-(アゼチジン-1-イル(イミノ)メチル)-2-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)メチル)-5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((1-(2-フルオロ-4-(イミノ(ピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((1-(2-フルオロ-4-(イミノ(ピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((1-(2-フルオロ-4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；
N-((1-(4-(N,N-ジメチルカルバムイミドイル)フェニル)-1H-ピラゾル-4-イル)メチル)-5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((1-(4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)フェニル)-1H-ピラゾル-4-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；
N-((1-(4-(アゼチジン-1-イル(イミノ)メチル)フェニル)-1H-ピラゾル-4-イル)メチル)-5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((1-(4-(イミノ(ピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-1H-ピラゾル-4-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((1-(4-(イミノ(ピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)-1H-ピラゾル-4-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；
N-((5-(4-(N,N-ジメチルカルバムイミドイル)フェニル)イソキサゾル-3-イル)メチル)-5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((5-(4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)フェニル)イソキサゾル-3-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((5-(4-(イミノ(ピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)イソキサゾル-3-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((5-(4-(イミノ(ピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)イソキサゾル-3-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；
N-((3-(4-(N,N-ジメチルカルバムイミドイル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)メチル)-5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((3-(4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((3-(4-(イミノ(ピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((3-(4-(イミノ(ピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；
N-((2-(4-(N,N-ジメチルカルバムイミドイル)フェニル)オキサゾル-4-イル)メチル)-5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((2-(4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)フェニル)オキサゾル-4-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((2-(4-(イミノ(ピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)オキサゾル-4-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((2-(4-(イミノ(ピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)オキサゾル-4-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；
1-((4-(4-((2-クロロチオフェン-5-カルボキサミド)メチル)オキサゾル-2-イル)フェニル)(イミノ)メチル)ピペリジン-4-カルボン酸エチル；
N-((2-(4-(N-エチル-N-メチルカルバムイミドイル)フェニル)オキサゾル-4-イル)メチル)-5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド；
N-((2-(4-(N-メチル-N-プロピルカルバムイミドイル)フェニル)オキサゾル-4-イル)メチル)-5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド；
N-((2-(4-(N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N-メチルカルバムイミドイル)フェニル)オキサゾル-4-イル)メチル)-5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド；
N-((2-(4-(N-(2-メトキシエチル)-N-メチルカルバムイミドイル)フェニル)オキサゾル-4-イル)メチル)-5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド；
1-((4-(4-((2-クロロチオフェン-5-カルボキサミド)メチル)オキサゾル-2-イル)フェニル)(イミノ)メチル)ピペリジン-4-カルボキサミド；
N-((2-(4-(N-メチルカルバムイミドイル)フェニル)オキサゾル-4-イル)メチル)-5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド；
N-((2-(4-(N-(フラン-2-イルメチル)-N-メチルカルバムイミドイル)フェニル)オキサゾル-4-イル)メチル)-5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド；
N-((2-(4-(N,N-ジメチルカルバムイミドイル)フェニル)チアゾル-4-イル)メチル)-5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((2-(4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)フェニル)チアゾル-4-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((2-(4-(イミノ(ピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)チアゾル-4-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((2-(4-(イミノ(ピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)チアゾル-4-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；
1-((4-(4-((2-クロロチオフェン-5-カルボキサミド)メチル)チアゾル-2-イル)フェニル)(イミノ)メチル)ピペリジン-4-カルボン酸エチル；
N-((2-(4-(N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N-メチルカルバムイミドイル)フェニル)チアゾル-4-イル)メチル)-5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド；
N-((2-(4-(N-(フラン-2-イルメチル)-N-メチルカルバムイミドイル)フェニル)チアゾル-4-イル)メチル)-5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド；
N-((2-(4-(N-メチル-N-(プロプ-2-イニル)カルバムイミドイル)フェニル)チアゾル-4-イル)メチル)-5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド；
N-((2-(4-(N-メチルカルバムイミドイル)フェニル)チアゾル-4-イル)メチル)-5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((4-(4-(イミノ(ピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)オキサゾル-2-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；
N-((4-(4-(N,N-ジメチルカルバムイミドイル)フェニル)チアゾル-2-イル)メチル)-5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((4-(4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)フェニル)チアゾル-2-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((4-(4-(イミノ(ピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)チアゾル-2-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((4-(4-(イミノ(ピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)チアゾル-2-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；
N-((1-(4-(N,N-ジメチルカルバムイミドイル)フェニル)-1H-イミダゾル-4-イル)メチル)-5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((1-(4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾル-4-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；
N-((1-(4-(アゼチジン-1-イル(イミノ)メチル)フェニル)-1H-イミダゾル-4-イル)メチル)-5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((1-(4-(イミノ(ピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-1H-イミダゾル-4-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((1-(4-(イミノ(ピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)-1H-イミダゾル-4-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；
N-((5-(4-(N,N-ジメチルカルバムイミドイル)フェニル)ピリジン-3-イル)メチル)-5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((5-(4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)フェニル)ピリジン-3-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；
N-((5-(4-(アゼチジン-1-イル(イミノ)メチル)フェニル)ピリジン-3-イル)メチル)-5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((5-(4-(イミノ(ピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)ピリジン-3-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((5-(4-(イミノ(ピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)ピリジン-3-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；
N-((5-(4-(N,N-ジメチルカルバムイミドイル)フェニル)-2-フルオロフェニル)メチル)-5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((5-(4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)フェニル)-2-フルオロフェニル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((5-(4-(イミノ(ピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-2-フルオロフェニル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；
N-((3-(4-(N,N-ジメチルカルバムイミドイル)フェニル)-4-フルオロフェニル)メチル)-5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((3-(4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)フェニル)-4-フルオロフェニル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((3-(4-(イミノ(ピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-4-フルオロフェニル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；
N-((3-(4-(N,N-ジメチルカルバムイミドイル)フェニル)フェニル)メチル)-5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((3-(4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)フェニル)フェニル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((3-(4-(イミノ(ピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)フェニル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((1-(6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；
N-((1-(6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)メチル)-5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド；
N-((1-(6-(1,4-オキサゼパン-4-イル)ピリジン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)メチル)-5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((1-(6-モルホリノピリジン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((1-(6-(3-オキソモルホリノ)ピリジン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((1-(6-(2-オキソピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((1-(6-(2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ピリジン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((1-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((1-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((1-(6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((3-(4-(8-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イルアミノ)フェニル)-4,5-ジヒドロイソキサゾル-5-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((3-(4-(7-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イルアミノ)フェニル)-4,5-ジヒドロイソキサゾル-5-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((3-(4-(6-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イルアミノ)フェニル)-4,5-ジヒドロイソキサゾル-5-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((3-(4-(キノリン-6-イルアミノ)フェニル)-4,5-ジヒドロイソキサゾル-5-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((3-(4-(2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボニル)フェニル)-4,5-ジヒドロイソキサゾル-5-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((3-(4-(2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボニル)フェニル)-4,5-ジヒドロイソキサゾル-5-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；
N-((3-(4-((2-ヒドロキシプロピル)カルバモイル)フェニル)-4,5-ジヒドロイソキサゾル-5-イル)メチル)-5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((3-(4-(3-メチルピリジン-4-イルアミノ)フェニル)-4,5-ジヒドロイソキサゾル-5-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((3-(4-(2-エトキシピリジン-4-イルアミノ)フェニル)-4,5-ジヒドロイソキサゾル-5-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((3-(4-(3,5-ジクロロピリジン-4-イルアミノ)フェニル)-4,5-ジヒドロイソキサゾル-5-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド；および
5-クロロ-N-((3-(4-(3-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イルアミノ)フェニル)-4,5-ジヒドロイソキサゾル-5-イル)メチル)チオフェン-2-カルボキサミド。
【００８２】
前述の好ましい、より好ましい、および最も好ましい化合物はすべて第Xa因子の選択的阻害剤である。
【００８３】
組成物
本発明は、一つもしくは複数の式(I)の化合物またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む組成物をさらに提供する。本発明における式(I)の化合物は官能基で誘導体化して、インビボで親化合物に変換することが可能なプロドラッグ誘導体を提供しうることが理解されると思われる。そのようなプロドラッグの例には、化合物のヒドロキシル基または化合物のアミノ基由来のカルバモイル部分由来の、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル、またはピバロイルオキシメチルエステルなどの、生理的に許容され、かつ代謝的に不安定なエステル誘導体が含まれる。加えて、インビボで式(I)の親化合物を生成することができる、代謝的に不安定なエステルまたはカーバメートと同様の、式(I)の化合物のいかなる生理的に許容される等価物も、本発明の範囲内である。
【００８４】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩をこれらの組成物において用いる場合、そのような塩は好ましくは無機または有機酸または塩基由来である。そのような酸性塩に含まれるものは下記である：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、3-フェニル-プロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩。塩基性塩には、アンモニウム塩、ナトリウムおよびカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N-メチル-D-グルカミンなどの有機塩基との塩、ならびにアルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩などが含まれる。
【００８５】
さらに、塩基性窒素含有基は、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルなどのハロゲン化低級アルキル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルなどの硫酸ジアルキル、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルなどの長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジルおよびフェネチルなどのハロゲン化アラルキルなどの物質で4級化されていてもよい。それにより水または油溶性または分散性生成物が得られる。
【００８６】
本発明の組成物および方法において用いる化合物は、選択的な生物学的特性を増強するために、適当な官能基を付加することにより修飾することもできる。そのような修飾は当技術分野において公知で、所与の生体系(例えば、血液、リンパ系、中枢神経系など)への生体浸透を増大させる、経口利用能を高める、注射による投与を可能にするための溶解性を高める、代謝を変える、および排出速度を変えるものが含まれる。
【００８７】
本発明の薬学的組成物は、特に通常の造粒、混合、溶解、カプセル化、凍結乾燥、または乳化工程などの、当技術分野において周知の方法によって製造することができる。 組成物は、顆粒、沈殿物、または微粒子；凍結乾燥、ロータリー乾燥または噴霧乾燥粉末を含む粉末；アモルファス粉末、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、坐剤、注射剤、乳剤、エリキシル剤、懸濁剤または液剤を含む様々な剤形で調製してもよい。製剤は任意で安定化剤、pH調節剤、界面活性剤、バイオアベイラビリティ調節剤およびこれらの組み合わせを含んでいてもよい。
【００８８】
薬学的製剤は、油、水、アルコール、およびその組み合わせなどの滅菌液を用いて、懸濁液または溶液として調製してもよい。経口または非経口投与のために、薬学的に適当な界面活性剤、懸濁化剤または乳化剤を加えてもよい。懸濁剤は、落花生油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油およびオリーブ油などの油を含みうる。懸濁製剤は、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、脂肪酸グリセリドおよびアセチル化脂肪酸グリセリドなどの脂肪酸のエステルを含んでいてもよい。懸濁製剤は、エタノール、イソプロピルアルコール、ヘキサデシルアルコール、グリセロールおよびプロピレングリコールなどのアルコールも含みうる。ポリ(エチレングリコール)などのエーテル、鉱油およびワセリンなどの石油炭化水素、および水も、懸濁製剤中で用いることができる。
【００８９】
これらの組成物において用いることができる薬学的に許容される担体には、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミンなどの塩または電解質、リン酸水素2ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース性物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリラート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれる。
【００９０】
好ましい態様によれば、本発明の組成物は哺乳動物、好ましくはヒトへの薬学的投与のために製剤する。本発明のそのような薬学的組成物は、経口、非経口、吸入スプレー、局所、直腸内、鼻内、口腔内、腟内または植え込みレザバーを介して投与しうる。本明細書において用いられる「非経口」なる用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、基質内、クモ膜下腔内、肝臓内、病巣内、および頭蓋内注射または注入法を含む。好ましくは、組成物は経口または静脈内注射する。本発明の製剤は短時間作用性、即時放出性、または長時間作用性として設計してもよい。さらに、化合物は徐放性製剤としての投与(例えば注射)などの、全身ではなく局所的方法で投与することもできる。
【００９１】
本発明の組成物の滅菌注射用剤形は、水性または油性懸濁剤であってもよい。これらの懸濁剤は、適当な分散または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、当技術分野において公知の技術により製剤することができる。滅菌注射用製剤は非毒性の非経口用に許容される希釈剤または溶媒中、例えば1,3-ブタンジオール溶液としての滅菌注射用液剤または懸濁剤であってもよい。用いることができる許容される媒体および溶媒には、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液が含まれる。加えて、滅菌固定油は溶媒または懸濁媒として従来から用いられている。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含むいかなる無刺激性の固定油も用いることができる。オレイン酸などの脂肪酸およびそのグリセリド誘導体、特にそれらのポリオキシエチル体は、オリーブ油またはひまし油などの天然の薬学的に許容される油と同様、注射剤の調製において有用である。これらの油溶液または懸濁液は、乳剤および懸濁剤を含む薬学的に許容される剤形の製剤において一般的に用いられる、カルボキシメチルセルロースまたは類似の分散剤などの、長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含んでいてもよい。薬学的に許容される固体、液体、または他の剤形の製造において一般的に用いられる、Tween、Spanおよび他の乳化剤またはバイオアベイラビリティ促進剤などの、他の一般的に用いられる界面活性剤も、製剤の目的のために用いることができる。化合物を、ボーラス注射または持続注入などの注射による非経口投与用に製剤することもできる。注射用の単位用量剤形は、アンプルまたは多用量容器に入っていてもよい。
【００９２】
本発明の薬学的組成物は、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤または液剤を含む、いかなる経口的に許容される剤形であってもよい。経口用の錠剤の場合、一般的に用いられる担体には乳糖およびトウモロコシデンプンが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も典型的に加える。カプセル剤形のために、有用な希釈剤には乳糖および乾燥トウモロコシデンプンが含まれる。経口使用のために水性懸濁剤が必要とされる場合、活性成分を乳化および懸濁化剤と組み合わせる。望まれる場合には、特定の甘味料、着香料または着色料を加えてもよい。
【００９３】
または、本発明の薬学的組成物は直腸投与用の坐剤の剤形であってもよい。これらは、薬剤を、室温では固体であるが、直腸温度では液体で、したがって直腸内で融解して薬物を放出することになる、適当な非刺激性賦形剤と混合することにより調製することができる。そのような材料には、カカオ脂、蜜蝋、およびポリエチレングリコールが含まれる。
【００９４】
本発明の薬学的組成物は、特に治療標的が、眼、皮膚、または下部消化管を含む、局所適用により容易に接近可能な部位または組織である場合には、局所剤形であってもよい。適当な局所製剤は、これらの部位または臓器それぞれのために容易に調製される。
【００９５】
下部消化管用の局所適用は、直腸坐剤製剤(上記参照)または適当な浣腸製剤で行うことができる。局所経皮パッチも用いることができる。局所適用のために、薬学的組成物は一つまたは複数の担体中に懸濁または溶解された活性成分を含む適当な軟膏に製剤してもよい。本発明の化合物の局所適用用の担体には、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が含まれるが、それらに限定されるわけではない。または、薬学的組成物は一つまたは複数の担体中に懸濁または溶解された活性成分を含む適当なローションまたはクリームに製剤してもよい。適当な担体には、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート60、セチルエステル、ワックス、セチルアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれる。
【００９６】
眼に用いるために、薬学的組成物はpH調節された等張滅菌食塩水中の微粒子懸濁剤として、または好ましくはpH調節された等張滅菌食塩水中の液剤として、塩化ベンジルアルコニウムなどの保存剤と共に、または保存剤なしで製剤してもよい。または、眼に用いるために、薬学的組成物をワセリンなどの軟膏に製剤することもできる。
【００９７】
本発明の薬学的組成物は、鼻内エアロゾルまたは吸入により投与してもよい。そのような組成物は薬学的製剤の技術分野において公知の技術によって調製し、ベンジルアルコールまたは他の適当な保存剤、バイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、フッ化炭化水素および/または他の通常の可溶化または分散剤を用い、食塩水中の液剤として調製してもよい。
【００９８】
有効量を含む前述の剤形はいずれも、日常的実験法の範囲内であり、本発明の範囲内である。治療上有効な用量は投与経路および剤形に依存して変動しうる。本発明の好ましい化合物または組成物は、高い治療指数を示す製剤である。治療指数は毒性と治療効果との間の用量比で、LD50とED50との間の比で表すことができる。LD50は母集団の50％に対して致死的となる用量で、ED50は母集団の50％で治療的に有効な用量である。LD50およびED50は動物細胞培養物または実験動物で標準的な薬学的方法により求められる。
【００９９】
前述の代表的剤形に加えて、薬学的に許容される賦形剤および担体ならびに剤形は当業者には一般に公知で、本発明に含まれる。任意の特定の患者のための特定の用量および治療法は、用いる特定の化合物の活性、患者の年齢、体重、全般的健康、性別および食事、ならびに投与の時間、排出速度、併用薬物、治療医の判断、および治療中の特定の疾患の重症度を含む、様々な因子に依存することが理解されるべきである。活性成分の量も、組成物中の特定の化合物および存在する場合には他の治療薬に依存する。
【０１００】
使用法
本発明は、第Xa因子活性を阻害または低減する方法、ならびにそれを必要としている患者(例えば、ヒトまたはヒト以外)において、第Xa因子関連状態、症状、障害または疾患を治療または改善する方法を提供する。本発明の文脈における「治療」とは、障害もしくは疾患に関連する症状の軽減、またはそれらの症状のさらなる進行もしくは悪化の停止、または疾患もしくは障害の防止もしくは予防を意味する。
【０１０１】
「哺乳動物」なる用語は、第Xa因子を発現する生物を含む。哺乳動物の例には、マウス、ラット、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ウマ、クマ、サル、イヌ、ネコおよび、好ましくはヒトが含まれる。第Xa因子を発現する形質転換生物もこの定義に含まれる。
【０１０２】
本発明の方法は、本明細書に記載の化合物または組成物の有効量を哺乳動物またはヒト以外の動物に投与する段階を含む。本明細書において用いられる、本発明の化合物または組成物の「有効量」は、第Xa因子に拮抗または阻害する量を含む。第Xa因子に拮抗または阻害する量は、例えば、例示的試験法として以下に記載するものを含む、第Xa因子活性を評価することができるいかなるアッセイによっても検出可能である。有効量は、第Xa因子を阻害することによって治療可能な第Xa因子関連障害の症状を軽減する量も含みうる。したがって、「第Xa因子のアンタゴニスト」は、第Xa因子と相互作用し、第二の化合物、例えば、もう一つの第Xa因子リガンドの第Xa因子と相互作用する能力を調節、例えば、阻害または低減する化合物を含む。第Xa因子結合化合物は、好ましくは第Xa因子のアンタゴニストである。「第Xa因子結合化合物」(例えば、受容体への結合親和性を示す)なる用語は、第Xa因子と相互作用し、その結果第Xa因子の活性を調節する化合物を含む。第Xa因子結合化合物は、インビトロ(例えば、細胞および非細胞による)またはインビボ法を用いて同定することができる。インビトロ法の説明を以下に示す。
【０１０３】
本明細書に記載の方法および組成物における化合物の量は、実施例に記載のアッセイのいずれかにより測定して、障害の重症度の検出可能な低下を引き起こすのに十分な量であるべきである。必要な第Xa因子調節物質の量は、所与の細胞型に対する調節物質の有効性および障害を治療するのに必要な期間に依存することになる。特定の態様において、本発明の組成物はもう一つの治療薬をさらに含んでいてもよい。第二の薬剤を用いる場合、第二の薬剤は別の剤形として、または本発明の化合物もしくは組成物と共に単一の剤形の一部として投与することができる。障害、疾患または症状を治療するための単剤療法の適用において、本発明の化合物の一つまたは複数を用いることができるが、これらは併用療法で用いてもよく、その場合には本発明の化合物または組成物(治療薬)の使用を、同じおよび/または他の型の障害、症状および疾患を治療するための一つまたは複数の他の治療薬の使用と組み合わせる。併用療法は、複数の治療薬の同時または逐次投与を含む。薬剤はいかなる順で投与してもよい。または、複数の治療薬を患者に投与することができる一つの組成物に組み合わせることもできる。例えば、一つの薬学的組成物は式Iの化合物または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、もう一つの治療薬(例えば、メトトレキセート)またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容される賦形剤または担体を含むことができる。
【０１０４】
本発明は、式Iを有する化合物、本発明の化合物の調製法、少なくとも一つの本発明の化合物および少なくとも一つの薬学的に許容される担体または賦形剤からの薬学的組成物の調製法、ならびにRA、骨関節炎、過敏性腸疾患IBD、喘息、慢性閉塞性肺疾患COPDおよびMSなどの、様々な障害、症状および疾患(例えば、炎症性、自己免疫性、神経性、神経変性性、腫瘍性および心血管性)を治療するための、一つまたは複数の本発明の化合物の使用法を含む。本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩ならびに/または中性組成物は薬学的に許容される賦形剤または担体と共に製剤してもよく、得られる組成物は様々な障害、症状および疾患を治療するために、男性、女性および動物などの哺乳動物にインビボで投与してもよい。さらに、本発明の化合物は、様々な障害、症状および疾患を治療するために有用な薬物を調製するために用いることができる。
【０１０５】
キット
本発明のさらにもう一つの局面は、一つの包装中に別々の容器を含むキットであって、第Xa因子が役割を果たす状態、障害、症状および疾患を治療するために、本発明の薬学的化合物、組成物および/またはその塩が薬学的に許容される担体との組み合わせで用いられる、キットを提供することである。
【０１０６】
実施例
実施例1
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-ブロモ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド(7)
スキーム1
2008503497.tif 000027
【０１０７】
段階1：
アルデヒド1を200mLのエタノールに溶解し、次いでピリジン(24mL、297mmol)および塩酸ヒドロキシルアミン(19.58g、284mmol)で処理して、澄明な無色溶液を得、これを終夜撹拌した。翌日、HPLCおよびTLCで反応が完了したことを確認し、水(1L)で希釈し、ろ過して、2を白色固体で得(69g、定量的)、これは少量のエタノールを含んでいた。
2008503497.tif 000028
【０１０８】
段階2：
前段階からの乾燥していない生成物(270mmol、理論量)をDMF(140mL)に溶解し、N-クロロスクシンイミド(38g、284mmol)で処理して、黄色懸濁液を得、これを室温で終夜撹拌した。翌日、反応混合物を水(1L)で希釈し、ろ過し、次いで吸引乾燥して、所望の生成物3をわずかに黄色の固体で得(75.6g、定量的)、これは少量のDMFを含んでいた。
2008503497.tif 000029
【０１０９】
段階3：
カルボン酸4(40g、246mmol)をジクロロメタン(200mL)に溶解し、次いで塩化オキサリル(32mL、368mmol)および15滴のDMFで処理した。反応混合物は一定流量のガスを発生し、室温で終夜撹拌した。翌日、すべての固体は溶解し、反応混合物は淡褐色であった。少量を取り出してメタノールおよび少量のトリエチルアミンで希釈し、濃縮し、NMRで試験したところ、メチルエステルのみを示した。濃縮して褐色油状物とし、次いでフラスコに栓をし、テフロンテープで密封した。収率は計算しなかった。メチルエステル：
2008503497.tif 000030
【０１１０】
段階4：
アリルアミン(56.8mL、91mmol)を100mLのジクロロメタンに溶解し、0℃に冷却し、次いでトリエチルアミン(21mL、155mmol)で処理した後、少量のジクロロエタン中の酸塩化物5(15g、83mmol)をゆっくり加えた。TLCにより添加完了を確認した後、NaHCO3水溶液で分配し、分離し、有機層をジクロロメタンで再度抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮し、短いシリカゲルプラグを通してろ過することにより精製して、所望の生成物(6)を明るいベージュの結晶性固体で得た(24g、定量的)。
2008503497.tif 000031
【０１１１】
段階5：
アルケン6(4.00g、20mmol)およびトリエチルアミン(3.62mL、26mmol)を、すべての固体が溶解するまで90℃に加熱した。次いで、混合物を3(5.14g、22mmol)でゆっくり5分かけて処理した。3をすべて加えた後、反応をTLCでチェックし、出発原料のアルケンがあれば、3をさらに加えた。6が完全に消費された後、反応混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮し、次いで少量のメタノール(約5mL)に懸濁し、水で粉砕して、白色固体を得た。固体をろ過し、乾燥して、所望のイソキサゾリジノン(7)を白色固体で得た(6.02g、75％)。
2008503497.tif 000032
【０１１２】
実施例2
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-ブロモ-フェニル)-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド
2008503497.tif 000033
標題化合物を、実施例1に記載のものと同様の方法により、アリルアミンの代わりにプロパルギルアミンを用いて調製した。
2008503497.tif 000034
【０１１３】
実施例3
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(3-ブロモ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド
2008503497.tif 000035
標題化合物を、実施例1に記載のものと同様の方法により調製した。
2008503497.tif 000036
【０１１４】
実施例4
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(3-ブロモ-フェニル)-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド
2008503497.tif 000037
標題化合物を、実施例2に記載のものと同様の方法により調製した。
2008503497.tif 000038
【０１１５】
実施例5
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-フェノキシ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド
2008503497.tif 000039
標題化合物を、実施例1に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C21H17ClN2O3Sについて(M+H)+としての実測値：413.5。
【０１１６】
実施例6
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-フェノキシ-フェニル)-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド
2008503497.tif 000040
標題化合物を、実施例2に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C21H15ClN2O3Sについて(M+H)+としての実測値：411.4、413.4。
【０１１７】
実施例7
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-シアノ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド
2008503497.tif 000041
標題化合物を、実施例1に記載のものと同様の方法により調製した。
2008503497.tif 000042
【０１１８】
実施例8
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(N,N-ジメチル-カルバムイミドイル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000043
実施例7からのニトリル(1.00g、2.9mmol)およびトリエチルアミン(1.62mL、11.6mmol)を30mLの1,4-ジオキサンと混合し、H2S雰囲気下に終夜置いた。次の日、粗製混合物を減圧下で蒸発させ、次いで30mLのアセトンおよびヨウ化メチル(1.44mL、23.2mmol)で希釈し、次いですべての出発原料であるチオアミドがイミデートに変換されるまで(2時間)還流した。次いで、反応混合物を冷却し、ロータリーエバポレーションで濃縮して、粘稠橙色泡状物を得た。橙色泡状物を30mLのTHFに溶解し、7.5mLの一定量を取り出して、ジメチルアミン(0.5M)および酢酸(7.5M)を含むTHF溶液7.5mLで処理した。得られた淡黄色混合物を室温で終夜撹拌したところ、きれいにアミジンに変換された。反応混合物を濃縮し、prep-HPLCで精製して、標題化合物をTFAを含む白色粉末で得た。MS：C18H19ClN4O2Sについて(M+H)+としての実測値：391.0、393.0。
【０１１９】
実施例9
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000044
標題化合物を、実施例8に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C19H19ClN4O2Sについて(M+H)+としての実測値：403.1、405.1。
【０１２０】
実施例10
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(イミノ-ピロリジン-1-イル-メチル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000045
標題化合物を、実施例8に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C20H21ClN4O2Sについて(M+H)+としての実測値：417.1、419.1。
【０１２１】
実施例11
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(イミノ-ピペリジン-1-イル-メチル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000046
標題化合物を、実施例8に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C21H23ClN4O2Sについて(M+H)+としての実測値：431.1、433.1。
【０１２２】
実施例12
1-{[4-(5-{[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-メチル}-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-3-イル)-フェニル]-イミノ-メチル}-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステル
2008503497.tif 000047
標題化合物を、実施例8に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C24H27ClN4O4Sについて(M+H)+としての実測値：503.1、505.1。
【０１２３】
実施例13
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(N-メチル-N-プロプ-2-イニル-カルバムイミドイル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000048
標題化合物を、実施例8に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C20H19ClN4O2Sについて(M+H)+としての実測値：415.1、417.1。
【０１２４】
実施例14
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸(3-{4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-カルバムイミドイル]-フェニル}-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル)-アミド
2008503497.tif 000049
標題化合物を、実施例8に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C20H23ClN4O3Sについて(M+H)+としての実測値：435.1、437.1。
【０１２５】
実施例15
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(N-フラン-2-イルメチル-N-メチル-カルバムイミドイル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000050
標題化合物を、実施例8に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C22H21ClN4O3Sについて(M+H)+としての実測値：457.1、459.1。
【０１２６】
実施例16
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸(3-{4-[N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-メチル-カルバムイミドイル]-フェニル}-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル)-アミド
2008503497.tif 000051
標題化合物を、実施例8に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C21H26ClN5O2Sについて(M+H)+としての実測値：448.1、450.1。
【０１２７】
実施例17
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(N-メチル-N-プロピル-カルバムイミドイル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000052
標題化合物を、実施例8に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C20H23ClN4O2Sについて(M+H)+としての実測値：419.1、421.1。
【０１２８】
実施例18
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(N-エチル-N-メチル-カルバムイミドイル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル)-アミド
2008503497.tif 000053
標題化合物を、実施例8に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C19H21ClN4O2Sについて(M+H)+としての実測値：405.1、407.1。
【０１２９】
実施例19
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(アゼチジン-1-イル-イミノ-メチル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000054
標題化合物を、実施例8に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C19H19ClN4O2Sについて(M+H)+としての実測値：403.1、405.1。
【０１３０】
実施例20
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-シアノ-フェニル)-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド
2008503497.tif 000055
標題化合物を、実施例2に記載のものと同様の方法により調製した。
2008503497.tif 000056
【０１３１】
実施例21
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(N,N-ジメチル-カルバムイミドイル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000057
標題化合物を、実施例8に記載のものと同様の方法により、実施例20〜のニトリルを用いて調製した。MS：C18H17ClN4O2Sについて(M+H)+としての実測値：389.1、391.1。
【０１３２】
実施例22
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000058
標題化合物を、実施例8に記載のものと同様の方法により、実施例20〜のニトリルを用いて調製した。MS：C19H17ClN4O2Sについて(M+H)+としての実測値：401.1、403.1。
【０１３３】
実施例23
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(イミノ-ピロリジン-1-イル-メチル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000059
標題化合物を、実施例8に記載のものと同様の方法により、実施例20〜のニトリルを用いて調製した。MS：C20H19ClN4O2Sについて(M+H)+としての実測値：415.1、417.1。
【０１３４】
実施例24
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(イミノ-ピペリジン-1-イル-メチル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000060
標題化合物を、実施例8に記載のものと同様の方法により、実施例20〜のニトリルを用いて調製した。MS：C21H21ClN4O2Sについて(M+H)+としての実測値：429.1、431.1。
【０１３５】
実施例25
1-{[4-(5-{[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-メチル}-イソキサゾル-3-イル)-フェニル]-イミノ-メチル}-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステル
2008503497.tif 000061
標題化合物を、実施例8に記載のものと同様の方法により、実施例20〜のニトリルを用いて調製した。MS：C24H25ClN4O4Sについて(M+H)+としての実測値：501.0、503.1。
【０１３６】
実施例26
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(アゼチジン-1-イル-イミノ-メチル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000062
標題化合物を、実施例8に記載のものと同様の方法により、実施例20〜のニトリルを用いて調製した。MS：C19H17ClN4O2Sについて(M+H)+としての実測値：401.1、403.1。
【０１３７】
実施例27
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(アゼチジン-1-イル-アゼチジン-1-イリデン-メチル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000063
標題化合物を、実施例8に記載のものと同様の方法により、実施例20〜のニトリルを用いて調製した。MS：C22H22ClN4O2Sについて(M)+としての実測値：441.1、443.1。
【０１３８】
実施例28
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(N-エチル-N-メチル-カルバムイミドイル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000064
標題化合物を、実施例8に記載のものと同様の方法により、実施例20〜のニトリルを用いて調製した。MS：C19H19ClN4O2Sについて(M+H)+としての実測値：403.1、405.1。
【０１３９】
実施例29
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(N-メチル-N-プロピル-カルバムイミドイル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル-アミド
2008503497.tif 000065
標題化合物を、実施例8に記載のものと同様の方法により、実施例20〜のニトリルを用いて調製した。MS：C20H21ClN4O2Sについて(M+H)+としての実測値：417.1、419.1。
【０１４０】
実施例30
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸(3-{4-[N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-メチル-カルバムイミドイル]-フェニル}-イソキサゾル-5-イルメチル)-アミド
2008503497.tif 000066
標題化合物を、実施例8に記載のものと同様の方法により、実施例20〜のニトリルを用いて調製した。MS：C21H24ClN5O2Sについて(M+H)+としての実測値：446.1、448.1。
【０１４１】
実施例31
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(N-フラン-2-イルメチル-N-メチル-カルバムイミドイル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000067
標題化合物を、実施例8に記載のものと同様の方法により、実施例20〜のニトリルを用いて調製した。MS：C22H19ClN4O3Sについて(M+H)+としての実測値：455.1、457.1。
【０１４２】
実施例32
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸(3-{4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-カルバムイミドイル]-フェニル}-イソキサゾル-5-イルメチル)-アミド
2008503497.tif 000068
標題化合物を、実施例8に記載のものと同様の方法により、実施例20〜のニトリルを用いて調製した。MS：C20H21ClN4O3Sについて(M+H)+としての実測値：433.1、435.1。
【０１４３】
実施例33
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(N-メチル-N-プロプ-2-イニル-カルバムイミドイル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000069
標題化合物を、実施例8に記載のものと同様の方法により、実施例20〜のニトリルを用いて調製した。MS：C20H17ClN4O2Sについて(M+H)+としての実測値：413.1、415.1。
【０１４４】
実施例34
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(N-メチルカルバムイミドイル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000070
標題化合物を、実施例8に記載のものと同様の方法により、実施例20〜のニトリルを用いて調製した。MS：C17H15ClN4O2Sについて(M+H)+としての実測値：375.1、377.1。
【０１４５】
実施例35
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(N,N-ジメチル-カルバムイミドイル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-メチル-アミド
2008503497.tif 000071
標題化合物を、実施例8に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C19H19ClN4O2Sについて(M+H)+としての実測値：403.1、405.1。
【０１４６】
実施例36
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸メチル-{3-[4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル)-アミド
2008503497.tif 000072
標題化合物を、実施例8に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C20H19ClN4O2Sについて(M+H)+としての実測値：415.1、417.1。
【０１４７】
実施例37
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(イミノ-ピロリジン-1-イル-メチル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-メチル-アミド
2008503497.tif 000073
標題化合物を、実施例8に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C21H21ClN4O2Sについて(M+H)+としての実測値：429.1、431.1。
【０１４８】
実施例38
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(イミノ-ピペリジン-1-イル-メチル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-メチル-アミド
2008503497.tif 000074
標題化合物を、実施例8に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C22H23ClN4O2Sについて(M+H)+としての実測値：443.1、445.1。
【０１４９】
実施例39
1-{[4-(5-{[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-メチル-アミノ]-メチル}-イソキサゾル-3-イル)-フェニル]-イミノ-メチル}-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステル
2008503497.tif 000075
標題化合物を、実施例8に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C25H27ClN4O4Sについて(M+H)+としての実測値：515.1、517.1。
【０１５０】
実施例40
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(アゼチジン-1-イル-イミノ-メチル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル]-メチル-アミド
2008503497.tif 000076
標題化合物を、実施例8に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C20H19ClN4O2Sについて(M+H)+としての実測値：415.1、417.0。
【０１５１】
実施例41
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(アゼチジン-1-イル-アゼチジン-1-イリデン-メチル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-メチル-アミド
2008503497.tif 000077
標題化合物を、実施例8に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C23H24ClN4O2Sについて(M)+としての実測値：455.1、457.1。
【０１５２】
実施例42
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(N-エチル-N-メチル-カルバムイミドイル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル)-メチル-アミド
2008503497.tif 000078
標題化合物を、実施例8に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C20H21ClN4O2Sについて(M+H)+としての実測値：417.1、419.1。
【０１５３】
実施例43
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸メチル-{3-[4-(N-メチル-N-プロピル-カルバムイミドイル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000079
標題化合物を、実施例8に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C21H23ClN4O2Sについて(M+H)+としての実測値：431.1、433.1。
【０１５４】
実施例44
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸(3-{4-[N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-メチル-カルバムイミドイル]-フェニル}-イソキサゾル-5-イルメチル)-メチル-アミド
2008503497.tif 000080
標題化合物を、実施例8に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C22H26ClN5O2Sについて(M+H)+としての実測値：460.1、462.1。
【０１５５】
実施例45
1-{[4-(5-{[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-メチル-アミノ]-メチル}-イソキサゾル-3-イル)-フェニル]-イミノ-メチル}-ピペリジン-4-カルボン酸アミド
2008503497.tif 000081
標題化合物を、実施例8に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C23H24ClN5O3Sについて(M+H)+としての実測値：486.1、488.1。
【０１５６】
実施例46
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸(3-{4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-カルバムイミドイル]-フェニル}-イソキサゾル-5-イルメチル)-メチル-アミド
2008503497.tif 000082
標題化合物を、実施例8に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C21H23ClN4O3Sについて(M+H)+としての実測値：447.1、449.1。
【０１５７】
実施例47
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸メチル-{3-[4-(N-メチル-N-プロプ-2-イニル-カルバムイミドイル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000083
標題化合物を、実施例8に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C21H19ClN4O2Sについて(M+H)+としての実測値：427.0、429.1。
【０１５８】
実施例48
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸メチル-{3-[4-(N-メチルカルバムイミドイル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000084
標題化合物を、実施例8に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C18H17ClN4O2Sについて(M+H)+としての実測値：389.1、391.1。
【０１５９】
スキーム2
2008503497.tif 000085
【０１６０】
実施例49
(R)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸(1-{3-[4-(N,N-ジメチル-カルバムイミドイル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イル}-エチル)-アミド
2008503497.tif 000086
段階1：
メチルエステル8(4.03g、19.9mmol)を40mLのトルエンで希釈し、-78℃まで冷却した。トルエン中の水素化ジイソブチルアルミニウム(26mL、40mmol)をあらかじめ冷却した混合物にフラスコの側壁にそってゆっくり加えた。反応混合物を-78℃で2時間撹拌し、その時点であらかじめ冷却したメタノール約5mLでゆっくり処理した(激しい反応)。次いで、混合物を室温まで加温し、飽和酒石酸カリウムナトリウムおよび酢酸エチルで分配した。層を分離し、有機相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥した。ろ過し、減圧濃縮した後、粗製材料を短いシリカゲルプラグを通してろ過し、ジクロロメタンで溶出することにより精製して、アルデヒド9を無色油状物で得た(2.23g、65％)。
2008503497.tif 000087
【０１６１】
段階2：
トリフェニルホスフィン(6.0g、23.1mmol)を30mLのジクロロメタンに溶解し、0℃まで冷却した。これにCBr4(3.84g、11.6mmol)をゆっくり加え、澄明橙色溶液を得た。10分間撹拌後、アルデヒド9(1.og、5.78mmol)をゆっくり加え、暗赤色の混濁溶液を得た。次いで、これをTLCでチェックしたところ、出発原料の完全な消費と、極性の低いスポットが認められた。反応混合物を減圧濃縮し、次いで短いシリカゲルパッドを通してろ過し(ジクロロメタンで溶出)、所望のオレフィン10をオフホワイトの結晶性固体で得た(1.25g、66％)。 ％)。
2008503497.tif 000088
【０１６２】
段階3：
ジブロモオレフィン10(1.25g、3.8mmol)をTHF(10mL)に溶解し、0℃まで冷却し、次いで新しく調製したリチウムジイソプロピルアミド(1.7M、20mL)で処理し、その間に反応混合物は無色から暗黄橙色へと変わった。氷浴を取り除き、反応混合物を10分間撹拌した。次いで、反応混合物を1M HClおよび酢酸エチルで分配し、層を分離し、水相を酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ(ジクロロメタン)で精製して、所望のアルキン(11)を白色固体で得た(0.3652g、57％)。
2008503497.tif 000089
【０１６３】
段階4：
実施例1、段階5と同じ様式で行った。
2008503497.tif 000090
【０１６４】
段階5：
Boc保護アミン12を4M HCl/ジオキサン(10mL)で希釈して、2時間撹拌し、その時点でTLCにより完了が確認された。反応混合物を濃縮して、所望のアミンを白色固体で得、これを次の段階のためにただちに用いた。
2008503497.tif 000091
【０１６５】
段階6：
実施例1、段階5と同じ様式で行った。
2008503497.tif 000092
【０１６６】
段階7：
実施例8と同じ様式で行った。MS：C19H19ClN4O2Sについて(M+H)+としての実測値：403.1、405.1。
【０１６７】
実施例50
(R)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸(1-{3-[4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イル}-エチル)-アミド
2008503497.tif 000093
標題化合物を、実施例49に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C20H19ClN4O2Sについて(M+H)+としての実測値：415.1、417.1。
【０１６８】
実施例51
(R)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸(1-{3-[4-(イミノ-ピロリジン-1-イル-メチル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イル}-エチル)-アミド
2008503497.tif 000094
標題化合物を、実施例49に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C21H21ClN4O2Sについて(M+H)+としての実測値：429.1、430.0。
【０１６９】
実施例52
(R)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸(1-{3-[4-(イミノ-ピペリジン-1-イル-メチル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イル}-エチル)-アミド
2008503497.tif 000095
標題化合物を、実施例49に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C22H23ClN4O2Sについて(M+H)+としての実測値：443.1、445.1。
【０１７０】
実施例53
(R)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸(1-{3-[4-(N,N-ジメチル-カルバムイミドイル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イル}-エチル)-アミド
2008503497.tif 000096
標題化合物を、実施例49に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C19H19ClN4O2Sについて(M+H)+としての実測値：403.0、405.0。
【０１７１】
実施例54
(S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸(1-{3-[4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イル}-エチル)-アミド
2008503497.tif 000097
標題化合物を、実施例49に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C20H19ClN4O2Sについて(M+H)+としての実測値：415.0、417.0。
【０１７２】
実施例55
(S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸(1-{3-[4-(イミノ-ピロリジン-1-イル-メチル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イル}-エチル)-アミド
2008503497.tif 000098
標題化合物を、実施例49に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C21H21ClN4O2Sについて(M+H)+としての実測値：429.0、430.0。
【０１７３】
実施例56
(S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸(1-{3-[4-(イミノ-ピペリジン-1-イル-メチル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イル}-エチル)-アミド
2008503497.tif 000099
標題化合物を、実施例49に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C22H23ClN4O2Sについて(M+H)+としての実測値：443.0、445.0。
【０１７４】
実施例57
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(N,N-ジメチル-カルバムイミドイル)-フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000100
標題化合物を、実施例8に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C19H21ClN4O2Sについて(M+H)+としての実測値：405.1、407.1。
【０１７５】
実施例58
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{5-メチル-3-[4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000101
標題化合物を、実施例8に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C20H21ClN4O2Sについて(M+H)+としての実測値：417.1、419.1。
【０１７６】
実施例59
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(イミノ-ピロリジン-1-イル-メチル)-フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000102
標題化合物を、実施例8に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C21H23ClN4O2Sについて(M+H)+としての実測値：431.1、433.1。
【０１７７】
実施例60
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(イミノ-ピペリジン-1-イル-メチル)-フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000103
標題化合物を、実施例8に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C22H25ClN4O2Sについて(M+H)+としての実測値：445.1、447.1。
【０１７８】
実施例61
1-{[4-(5-{[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-メチル}-5-メチル-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-3-イル)-フェニル]-イミノ-メチル}-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステル
2008503497.tif 000104
標題化合物を、実施例8に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C25H29ClN4O4Sについて(M+H)+としての実測値：517.1、519.1。
【０１７９】
実施例62
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(アゼチジン-1-イル-イミノ-メチル)-フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000105
標題化合物を、実施例8に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C20H21ClN4O2Sについて(M+H)+としての実測値：418.0、420.0。
【０１８０】
実施例63
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(アゼチジン-1-イル-アゼチジン-1-イリデン-メチル)-フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000106
標題化合物を、実施例8に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C23H26ClN4O2Sについて(M+H)+としての実測値：457.1、459.1。
【０１８１】
実施例64
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(N-エチル-N-メチル-カルバムイミドイル)-フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000107
標題化合物を、実施例8に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C20H23ClN4O2Sについて(M+H)+としての実測値：419.1、421.1。
【０１８２】
実施例65
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸(3-{4-[N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-メチル-カルバムイミドイル]-フェニル}-5-メチル-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル)-アミド
2008503497.tif 000108
標題化合物を、実施例8に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C22H28ClN5O2Sについて(M+H)+としての実測値：462.1、464.1。
【０１８３】
実施例66
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸(3-{4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-カルバムイミドイル]-フェニル}-5-メチル-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル)-アミド
2008503497.tif 000109
標題化合物を、実施例8に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C21H25ClN4O3Sについて(M+H)+としての実測値：449.1、451.1。
【０１８４】
実施例67
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(N-フラン-2-イルメチル-N-メチル-カルバムイミドイル)-フェニル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000110
標題化合物を、実施例8に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C21H25ClN4O3Sについて(M+H)+としての実測値：444.1、446.1。
【０１８５】
実施例68
1-{[4-(5-{[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-メチル}-5-メチル-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-3-イル)-フェニル]-イミノ-メチル}-ピペリジン-4-カルボン酸アミド
2008503497.tif 000111
標題化合物を、実施例8に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C23H26ClN5O3Sについて(M+H)+としての実測値：488.1、490.1。
【０１８６】
実施例69
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{5-メチル-3-[4-(N-メチルカルバムイミドイル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000112
標題化合物を、実施例8に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C18H19ClN4O2Sについて(M+H)+としての実測値：391.1、393.1。
【０１８７】
スキーム3
2008503497.tif 000113
【０１８８】
実施例70
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-フルオロ-4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000114
段階1：
カルボン酸17(20.18g、138mmol)を150mLのTHFで溶解し、0℃まで冷却した。溶液を撹拌し、これにBH3-S(CH3)2複合体(26mL、276mmol)をゆっくり加えたところ、激しい反応と著しいガスの発生が起こった。冷却浴を取り除き、反応混合物を室温で2時間撹拌し、その時点でTLCおよびHPLCにより出発原料の消費が確認された。水をゆっくり加えて反応停止し(激しい発熱)、次いで粗製混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈してろ過した。ろ液を濃縮乾固し、所望のアルコール(18)を白色固体で得た(17g、93％)。
2008503497.tif 000115
【０１８９】
段階2：
ベンジルアルコール18(17g、129mmol)を300mLのジクロロメタンに溶解し、次いで33gのセライトと、続いてPCC(33g、155mmol)で処理して、濃褐色懸濁液を得、これを激しく撹拌した。3時間撹拌した後、TLCにより反応が完了し、短いシリカゲルパッド(2in.×5in.)を通してろ過し、ジクロロメタンでゆっくり溶出した。ろ液を濃縮して、所望のアルデヒド(19)を白色固体で得た(15.62g、93％)。
2008503497.tif 000116
【０１９０】
段階3：
実施例1、段階1と同じ様式で行った。
2008503497.tif 000117
【０１９１】
段階4：
実施例1、段階2と同じ様式で行った。
2008503497.tif 000118
【０１９２】
段階5：
実施例1、段階5と同じ様式で行った。
2008503497.tif 000119
【０１９３】
段階6：
実施例8と同じ様式で行った。MS：C19H16ClFN4O2Sについて(M+H)+としての実測値：419.1、421.1。
【０１９４】
実施例71
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-フルオロ-4-(イミノ-ピロリジン-1-イル-メチル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000120
標題化合物を、実施例70に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C20H18ClFN4O2Sについて(M+H)+としての実測値：433.0、435.0。
【０１９５】
実施例72
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-フルオロ-4-(イミノ-ピペリジン-1-イル-メチル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000121
標題化合物を、実施例70に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C21H20ClFN4O2Sについて(M+H)+としての実測値：447.0、449.0。
【０１９６】
実施例73
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(N,N-ジメチル-カルバムイミドイル)-2-フルオロ-フェニル]-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000122
標題化合物を、実施例70に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C18H16ClFN4O2Sについて(M+H)+としての実測値：407.0、409.0。
【０１９７】
実施例74
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-ジメチルアミノ-4-(N,N-ジメチル-カルバムイミドイル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000123
ニトリル(実施例70、段階5)(0.090g、0.248mmol)およびジメチルアミン(0.28ml、2.0Mテトラヒドロフラン溶液)のジメチルスルホキシド(5mL)溶液を、還流冷却器を備えたフラスコ中、ジイソプロピルエチルアミン(0.08ml、0.58mmol)で処理した。混合物を終夜加熱還流した。翌日、反応をTLCでチェックし、出発原料の完全な消費と、新しい極性スポットが確認された。粗製反応混合物をシリカゲルプラグに吸着させ、ジクロロメタンで溶出して、置換ジメチルアミノ化合物を主生成物として得た。生成物を実施例8の方法で処理し、標題化合物を得た。MS：C20H24ClN5O2Sについて(M+H)+としての実測値：434.1、436.0。
【０１９８】
実施例75
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-ジメチルアミノ-4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000124
標題化合物を、実施例74に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C21H24ClN5O2Sについて(M+H)+としての実測値：446.1、448.1。
【０１９９】
実施例76
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-ジメチルアミノ-4-(イミノ-ピロリジン-1-イル-メチル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000125
標題化合物を、実施例74に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C22H26ClN5O2Sについて(M+H)+としての実測値：460.1、462.1。
【０２００】
実施例77
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-ジメチルアミノ-4-(イミノ-ピペリジン-1-イル-メチル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000126
標題化合物を、実施例74に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C23H28ClN5O2Sについて(M+H)+としての実測値：474.1、476.1。
【０２０１】
実施例78
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(N,N-ジメチル-カルバムイミドイル)-2-ピロリジン-1-イル-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000127
標題化合物を、実施例74に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C22H26ClN5O2Sについて(M+H)+としての実測値：460.1、462.1。
【０２０２】
実施例79
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)-2-ピロリジン-1-イル-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000128
標題化合物を、実施例74に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C23H26ClN5O2Sについて(M+H)+としての実測値：472.1、474.1。
【０２０３】
実施例80
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(イミノ-ピロリジン-1-イル-メチル)-2-ピロリジン-1-イル-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000129
標題化合物を、実施例74に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C24H28ClN5O2Sについて(M+H)+としての実測値：486.1、488.1。
【０２０４】
実施例81
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(イミノ-ピペリジン-1-イル-メチル)-2-ピロリジン-1-イル-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000130
標題化合物を、実施例74に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C25H30ClN5O2Sについて(M+H)+としての実測値：500.1、502.1。
【０２０５】
実施例82
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(N,N-ジメチル-カルバムイミドイル)-2-モルホリン-4-イル-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000131
標題化合物を、実施例74に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C22H26ClN5O3Sについて(M+H)+としての実測値：474.1、476.1。
【０２０６】
実施例83
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)-2-モルホリン-4-イル-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000132
標題化合物を、実施例74に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C23H26ClN5O3Sについて(M+H)+としての実測値：486.1、488.1。
【０２０７】
実施例84
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(イミノ-ピロリジン-1-イル-メチル)-2-モルホリン-4-イル-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000133
標題化合物を、実施例74に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C24H28ClN5O3Sについて(M+H)+としての実測値：500.1、502.1。
【０２０８】
実施例85
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(イミノ-ピペリジン-1-イル-メチル)-2-モルホリン-4-イル-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000134
標題化合物を、実施例74に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C25H30ClN5O3Sについて(M+H)+としての実測値：514.1、516.1。
【０２０９】
実施例86
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸(3-{4-(N,N-ジメチル-カルバムイミドイル)-2-[(2-メトキシ-エチル)-メチル-アミノ]-フェニル}-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル)-アミド
2008503497.tif 000135
標題化合物を、実施例74に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C22H28ClN5O3Sについて(M+H)+としての実測値：478.1、480.1。
【０２１０】
実施例87
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-[(2-メトキシ-エチル)-メチル-アミノ]-4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-IH-イミダゾル-2-イル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000136
標題化合物を、実施例74に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C23H28ClN5O3Sについて(M+H)+としての実測値：490.1、492.1。
【０２１１】
実施例88
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸(3-{4-(イミノ-ピロリジン-1-イル-メチル)-2-[(2-メトキシ-エチル)-メチル-アミノ]-フェニル}-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル)-アミド
2008503497.tif 000137
標題化合物を、実施例74に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C24H30ClN5O3Sについて(M+H)+としての実測値：504.1、506.1。
【０２１２】
実施例89
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸(3-{4-(イミノ-ピペリジン-1-イル-メチル)-2-[(2-メトキシ-エチル)-メチル-アミノ]-フェニル}-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル)-アミド
2008503497.tif 000138
標題化合物を、実施例74に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C25H32ClN5O3Sについて(M+H)+としての実測値：518.1、520.2。
【０２１３】
実施例90
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-アゼパン-1-イル-4-(N,N-ジメチル-カルバムイミドイル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000139
標題化合物を、実施例74に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C24H30ClN5O2Sについて(M+H)+としての実測値：489.2、491.2。
【０２１４】
実施例91
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-アゼパン-1-イル-4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000140
標題化合物を、実施例74に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C25H30ClN5O2Sについて(M+H)+としての実測値：501.1、503.1。
【０２１５】
実施例92
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-アゼパン-1-イル-4-(イミノ-ピロリジン-1-イル-メチル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000141
標題化合物を、実施例74に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C26H32ClN5O2Sについて(M+H)+としての実測値：515.1、517.1。
【０２１６】
実施例93
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-アゼパン-1-イル-4-(イミノ-ピペリジン-1-イル-メチル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000142
標題化合物を、実施例74に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C27H34ClN5O2Sについて(M+H)+としての実測値：529.2、531.2。
【０２１７】
実施例94
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-ジメチルアミノ-4-(N,N-ジメチル-カルバムイミドイル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000143
標題化合物を、実施例74に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C20H22ClN5O2Sについて(M+H)+としての実測値：432.1、434.1。
【０２１８】
実施例95
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-ジメチルアミノ-4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル)-アミド
2008503497.tif 000144
標題化合物を、実施例74に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C21H22ClN5O2Sについて(M+H)+としての実測値：444.1、446.1。
【０２１９】
実施例96
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-ジメチルアミノ-4-(イミノ-ピロリジン-1-イル-メチル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000145
標題化合物を、実施例74に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C22H24ClN5O2Sについて(M+H)+としての実測値：458.1、460.1。
【０２２０】
実施例97
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-ジメチルアミノ-4-(イミノ-ピペリジン-1-イル-メチル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000146
標題化合物を、実施例74に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C23H26ClN5O2Sについて(M+H)+としての実測値：472.1、474.1。
【０２２１】
実施例98
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(N,N-ジメチル-カルバムイミドイル)-2-モルホリン-4-イル-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000147
標題化合物を、実施例74に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C22H24ClN5O3Sについて(M+H)+としての実測値：474.1、476.1。
【０２２２】
実施例99
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)-2-モルホリン-4-イル-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000148
標題化合物を、実施例74に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C23H24ClN5O3Sについて(M+H)+としての実測値：486.1、488.1。
【０２２３】
実施例100
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(イミノ-ピロリジン-1-イル-メチル)-2-モルホリン-4-イル-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000149
標題化合物を、実施例74に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C24H26ClN5O3Sについて(M+H)+としての実測値：500.1、502.1。
【０２２４】
実施例101
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(イミノ-ピペリジン-1-イル-メチル)-2-モルホリン-4-イル-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000150
標題化合物を、実施例74に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C25H28ClN5O3Sについて(M+H)+としての実測値：514.1、516.1。
【０２２５】
実施例102
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(N,N-ジメチル-カルバムイミドイル)-2-メトキシ-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000151
ニトリル化合物(実施例70、段階5)(0.264g、0.727mmol)のジメチルスルホキシド溶液をナトリウムメトキシド(0.086g、1.60mmol)で処理した。混合物を室温で2時間撹拌し、TLCでチェックして、出発原料の完全な消費と、新しい極性スポットが確認された。粗製反応混合物をシリカゲルプラグに吸着させ、ジクロロメタンで溶出して、置換メトキシ化合物を主生成物として得た。生成物を実施例8に記載のものと同様の方法で処理し、標題化合物を得た。MS：C19H21ClN4O3Sについて(M+H)+としての実測値：421.0、423.0。
【０２２６】
実施例103
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-メトキシ-4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000152
標題化合物を、実施例102に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C20H21ClN4O3Sについて(M+H)+としての実測値：433.0、435.0。
【０２２７】
実施例104
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(イミノ-ピロリジン-1-イル-メチル)-2-メトキシ-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000153
標題化合物を、実施例102に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C21H23ClN4O3Sについて(M+H)+としての実測値：447.1、449.1。
【０２２８】
実施例105
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(イミノ-ピペリジン-1-イル-メチル)-2-メトキシ-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000154
標題化合物を、実施例102に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C22H25ClN4O3Sについて(M+H)+としての実測値：461.1、463.1。
【０２２９】
実施例106
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(N,N-ジメチル-カルバムイミドイル)-2-エトキシ-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000155
標題化合物を、実施例102に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C20H23ClN4O3Sについて(M+H)+としての実測値：435.1、437.1。
【０２３０】
実施例107
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-エトキシ-4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000156
標題化合物を、実施例102に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C21H23ClN4O3Sについて(M+H)+としての実測値：447.1、449.1。
【０２３１】
実施例108
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-エトキシ-4-(イミノ-ピロリジン-1-イル-メチル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000157
標題化合物を、実施例102に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C22H25ClN4O3Sについて(M+H)+としての実測値：461.1、463.1。
【０２３２】
実施例109
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(N,N-ジメチル-カルバムイミドイル)-2-イソプロポキシ-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000158
標題化合物を、実施例102に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C21H25ClN4O3Sについて(M+H)+としての実測値：449.1、451.1。
【０２３３】
実施例110
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-イソプロポキシ-4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000159
標題化合物を、実施例102に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C22H25ClN4O3Sについて(M+H)+としての実測値：461.1、463.1。
【０２３４】
実施例111
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(イミノ-ピロリジン-1-イル-メチル)-2-イソプロポキシ-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000160
標題化合物を、実施例102に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C23H27ClN4O3Sについて(M+H)+としての実測値：475.1、477.1。
【０２３５】
実施例112
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-シクロペンチルオキシ-4-(N,N-ジメチル-カルバムイミドイル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000161
標題化合物を、実施例102に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C23H27ClN4O3Sについて(M+H)+としての実測値：475.5、477.5。
【０２３６】
実施例113
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-シクロペンチルオキシ-4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000162
標題化合物を、実施例102に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C24H27ClN4O3Sについて(M+H)+としての実測値：487.5、489.5。
【０２３７】
実施例114
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-シクロペンチルオキシ-4-(イミノ-ピロリジン-1-イル-メチル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000163
標題化合物を、実施例102に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C25H29ClN4O3Sについて(M+H)+としての実測値：501.6、503.6。
【０２３８】
実施例115
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-シクロヘキシルオキシ-4-(N,N-ジメチル-カルバムイミドイル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000164
標題化合物を、実施例102に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C24H29ClN4O3Sについて(M+H)+としての実測値：489.6、491.6。
【０２３９】
実施例116
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-シクロヘキシルオキシ-4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000165
標題化合物を、実施例102に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C25H29ClN4O3Sについて(M+H)+としての実測値：501.6、503.6。
【０２４０】
実施例117
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-シクロヘキシルオキシ-4-(イミノ-ピロリジン-1-イル-メチル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000166
標題化合物を、実施例102に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C26H31ClN4O3Sについて(M+H)+としての実測値：515.6、517.6。
【０２４１】
実施例118
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(N,N-ジメチル-カルバムイミドイル)-2-メトキシ-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000167
標題化合物を、実施例102に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C19H19ClN4O3Sについて(M+H)+としての実測値：419.0、421.0。
【０２４２】
実施例119
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-メトキシ-4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000168
標題化合物を、実施例102に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C20H19ClN4O3Sについて(M+H)+としての実測値：431.0、433.0。
【０２４３】
実施例120
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(イミノ-ピロリジン-1-イル-メチル)-2-メトキシ-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000169
標題化合物を、実施例102に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C21H21ClN4O3Sについて(M+H)+としての実測値：445.0、447.1。
【０２４４】
実施例121
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(イミノ-ピペリジン-1-イル-メチル)-2-メトキシ-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000170
標題化合物を、実施例102に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C22H23ClN4O3Sについて(M+H)+としての実測値：459.1、461.1。
【０２４５】
実施例122
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(N,N-ジメチル-カルバムイミドイル)-2-エトキシ-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000171
標題化合物を、実施例102に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C20H21ClN4O3Sについて(M+H)+としての実測値：433.1、435.1。
【０２４６】
実施例123
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-エトキシ-4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000172
標題化合物を、実施例102に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C21H21ClN4O3Sについて(M+H)+としての実測値：445.1、447.1。
【０２４７】
実施例124
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-エトキシ-4-(イミノ-ピロリジン-1-イル-メチル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000173
標題化合物を、実施例102に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C22H23ClN4O3Sについて(M+H)+としての実測値：459.1、461.1。
【０２４８】
実施例125
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-エトキシ-4-(イミノ-ピペリジン-1-イル-メチル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000174
標題化合物を、実施例102に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C23H25ClN4O3Sについて(M+H)+としての実測値：473.1、475.1。
【０２４９】
実施例126
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(N,N-ジメチル-カルバムイミドイル)-2-イソプロポキシ-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000175
標題化合物を、実施例102に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C23H25ClN4O3Sについて(M+H)+としての実測値：447.1、449.1。
【０２５０】
実施例127
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-イソプロポキシ-4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000176
標題化合物を、実施例102に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C22H23ClN4O3Sについて(M+H)+としての実測値：459.1、461.1。
【０２５１】
実施例128
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(イミノ-ピロリジン-1-イル-メチル)-2-イソプロポキシ-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000177
標題化合物を、実施例102に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C23H25ClN4O3Sについて(M+H)+としての実測値：473.1、475.1。
【０２５２】
実施例129
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(イミノ-ピペリジン-1-イル-メチル)-2-イソプロポキシ-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000178
標題化合物を、実施例102に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C24H27ClN4O3Sについて(M+H)+としての実測値：487.1、489.1。
【０２５３】
実施例130
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(N,N-ジメチル-カルバムイミドイル)-2-フェノキシ-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000179
標題化合物を、実施例102に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C24H21ClN4O3Sについて(M+H)+としての実測値：511.1、513.1。
【０２５４】
実施例131
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)-2-フェノキシ-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000180
標題化合物を、実施例102に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C24H21ClN4O3Sについて(M+H)+としての実測値：523.1、525.1。
【０２５５】
実施例132
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(イミノ-ピロリジン-1-イル-メチル)-2-フェノキシ-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000181
標題化合物を、実施例102に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C26H23ClN4O3Sについて(M+H)+としての実測値：537.1、539.1。
【０２５６】
実施例133
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(N,N-ジメチル-カルバムイミドイル)-2-(4-メトキシ-フェノキシ)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000182
標題化合物を、実施例102に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C25H23ClN4O4Sについて(M+H)+としての実測値：481.1、483.1。
【０２５７】
実施例134
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-(4-メトキシ-フェノキシ)-4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000183
標題化合物を、実施例102に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C26H23ClN4O4Sについて(M+H)+としての実測値：493.1、495.1。
【０２５８】
実施例135
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(イミノ-ピロリジン-1-イル-メチル)-2-(4-メトキシ-フェノキシ)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000184
標題化合物を、実施例102に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C27H25ClN4O4Sについて(M+H)+としての実測値：507.1、509.1。
【０２５９】
実施例136
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(N,N-ジメチル-カルバムイミドイル)-2-メチルスルファニル-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000185
標題化合物を、実施例102に記載のものと同様の方法により、ナトリウムメトキシドの代わりにナトリウムチオメトキシドを用いて調製した。MS：C19H21ClN4O2S2について(M+H)+としての実測値：437.0、439.0。
【０２６０】
実施例137
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)-2-メチルスルファニル-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000186
標題化合物を、実施例136に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C20H21ClN4O2S2について(M+H)+としての実測値：449.0、451.0。
【０２６１】
実施例138
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(イミノ-ピロリジン-1-イル-メチル)-2-メチルスルファニル-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000187
標題化合物を、実施例136に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C21H23ClN4O2S2について(M+H)+としての実測値：463.0、465.1。
【０２６２】
実施例139
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(イミノ-ピペリジン-1-イル-メチル)-2-メチルスルファニル-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000188
標題化合物を、実施例136に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C22H25ClN4O2S2について(M+H)+としての実測値：477.0、479.1。
【０２６３】
実施例140
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(N,N-ジメチル-カルバムイミドイル)-2-メチルスルファニル-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000189
標題化合物を、実施例136に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C19H19ClN4O2S2について(M+H)+としての実測値：435.0、437.0。
【０２６４】
実施例141
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾル-2-イル)-2-メチルスルファニル-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000190
標題化合物を、実施例136に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C20H19ClN4O2S2について(M+H)+としての実測値：447.0、449.0。
【０２６５】
実施例142
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(イミノ-ピロリジン-1-イル-メチル)-2-メチルスルファニル-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000191
標題化合物を、実施例136に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C21H21ClN4O2S2について(M+H)+としての実測値：461.0、463.0。
【０２６６】
実施例143
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(イミノ-ピペリジン-1-イル-メチル)-2-メチルスルファニル-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000192
標題化合物を、実施例136に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C22H23ClN4O2S2について(M+H)+としての実測値：475.1、477.0。
【０２６７】
実施例144
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸(3-フェニル-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル)-アミド
2008503497.tif 000193
標題化合物を、実施例1に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C15H13ClN2O2Sについて(M+H)+としての実測値：321.3、323.3。
【０２６８】
実施例145
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸(5-メチル-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル)-アミド
2008503497.tif 000194
標題化合物を、実施例1に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C16H15ClN2O2Sについて(M+H)+としての実測値：335.4、337.3。
【０２６９】
実施例146
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸(3-フェニル-イソキサゾル-5-イルメチル)-アミド
2008503497.tif 000195
標題化合物を、実施例1に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C15H11ClN2O2Sについて(M+H)+としての実測値：319.2、321.1。
【０２７０】
実施例147
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸(3-p-トリル-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル)-アミド
2008503497.tif 000196
標題化合物を、実施例1に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C16H15ClN2O2Sについて(M+H)+としての実測値：335.2、337.2。
【０２７１】
実施例148
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸(5-メチル-3-p-トリル-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル)-アミド
2008503497.tif 000197
標題化合物を、実施例1に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C17H17ClN2O2Sについて(M+H)+としての実測値：349.2、351.2。
【０２７２】
実施例149
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸(3-p-トリル-イソキサゾル-5-イルメチル)-アミド
2008503497.tif 000198
標題化合物を、実施例1に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C16H13ClN2O2Sについて(M+H)+としての実測値：333.2、335.1。
【０２７３】
実施例150
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-メトキシ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド
2008503497.tif 000199
標題化合物を、実施例1に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C16H15ClN2O3Sについて(M+H)+としての実測値：379.2、381.2。
【０２７４】
実施例151
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-メトキシ-フェニル)-5-メチル-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド
2008503497.tif 000200
標題化合物を、実施例1に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C17H17ClN2O3Sについて(M+H)+としての実測値：393.2、395.1。
【０２７５】
実施例152
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-メトキシ-フェニル)-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド
2008503497.tif 000201
標題化合物を、実施例1に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C16H13ClN2O3Sについて(M+H)+としての実測値：377.3、379.3。
【０２７６】
実施例153
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-クロロ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド
2008503497.tif 000202
標題化合物を、実施例1に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C15H12Cl2N2O2Sについて(M+H)+としての実測値：356.7、358.7。
【０２７７】
実施例154
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド
2008503497.tif 000203
標題化合物を、実施例1に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C16H14Cl2N2O2Sについて(M+H)+としての実測値：370.7、372.8。
【０２７８】
実施例155
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-クロロ-フェニル)-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド
2008503497.tif 000204
標題化合物を、実施例1に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C15H10Cl2N2O2Sについて(M+H)+としての実測値：354.8、356.7。
【０２７９】
実施例156
4-(5-{[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-メチル}-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-3-イル)-安息香酸メチルエステル
2008503497.tif 000205
標題化合物を、実施例1に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C17H15ClN2O4Sについて(M+H)+としての実測値：379.4、381.4。
【０２８０】
実施例157
4-(5-{[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-メチル}-イソキサゾル-3-イル)-安息香酸メチルエステル
2008503497.tif 000206
標題化合物を、実施例1に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C17H13ClN2O4Sについて(M+H)+としての実測値：377.3、379.3。
【０２８１】
実施例158
4-(5-{[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-メチル}-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-3-イル)-安息香酸
2008503497.tif 000207
メタノールおよび水中の化合物156(0.360g、0.952mmol)の溶液を水酸化リチウム(2.86ml、メタノール中1M)で処理した。混合物を室温で終夜撹拌した。翌日、反応をTLCでチェックし、出発原料の完全な消費と、新しい、極性の高いスポットが確認された。粗製反応混合物をpH=3まで酸性化し、減圧濃縮し、次いで少量のメタノール(約5mL)に懸濁して水で粉砕し、白色固体を得た。固体をろ過して乾燥し、所望の生成物を得た。MS：C16H13ClN2O4Sについて(M+H)+としての実測値：365.3、367.3。
【０２８２】
実施例159
4-(5-{[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-メチル}-イソキサゾル-3-イル)-安息香酸
2008503497.tif 000208
標題化合物を、実施例158に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C16H11ClN2O4Sについて(M+H)+としての実測値：363.4、365.4。
【０２８３】
実施例160
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-アミノ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド
2008503497.tif 000209
ニトロイソキサゾリン(実施例1と同様の様式で4-ニトロベンズアルデヒドから調製)(0.078g、0.214mmol)のエタノール溶液を塩化スズ2水和物(0.155g、0.684mmol)で処理した。混合物を2時間加熱還流した。反応をTLCでチェックして、出発原料の完全な消費と、新しい、極性の低いスポットが確認された。粗製反応混合物を飽和炭酸カリウムで希釈し、約30分間撹拌し、次いでセライトパッドを通してろ過した。ろ液を濃縮して所望の生成物を得、これを調製用HPLCで精製した。MS：C15H14ClN3O2Sについて(M+H)+としての実測値：336.3、338.3。
【０２８４】
実施例161
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-アミノ-フェニル)-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド
2008503497.tif 000210
標題化合物を、実施例160に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C15H12ClN3O2Sについて(M+H)+としての実測値：334.3、336.3。
【０２８５】
実施例162
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-ジメチルカルバモイル-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド
2008503497.tif 000211
酸化合物158(0.088g、0.243mmol)、ジメチルアミン(0.032ml、0.316mmol)およびトリエチルアミン(0.051ml、0.365mmol)のジメチルホルムアミド溶液を塩化BOP(0.074g、0.292mmol)で処理した。混合物を室温で終夜撹拌した。翌日、反応をTLCでチェックして、出発原料の完全な消費と、新しい、極性の低いスポットが確認された。粗製反応混合物を調製用HPLCで精製して、所望の生成物を得た。MS：C18H18ClN3O3Sについて(M+H)+としての実測値：392.5、394.5。
【０２８６】
実施例163
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(アゼチジン-1-カルボニル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000212
標題化合物を、実施例162に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C19H18ClN3O3Sについて(M+H)+としての実測値：404.3、406.3。
【０２８７】
実施例164
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(ピロリジン-1-カルボニル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000213
標題化合物を、実施例162に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C20H20ClN3O3Sについて(M+H)+としての実測値：418.0、420.0。
【０２８８】
実施例165
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(2-メチル-ピロリジン-1-カルボニル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000214
標題化合物を、実施例162に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C21H22ClN3O3Sについて(M+H)+としての実測値：432.3、434.3。
【０２８９】
実施例166
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸(3-{4-[(2-ジエチルアミノ-エチル)-メチル-カルバモイル]-フェニル}-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル)-アミド
2008503497.tif 000215
標題化合物を、実施例162に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C23H29ClN4O3Sについて(M+H)+としての実測値：477.2、479.1。
【０２９０】
実施例167
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(ピロリジン-1-カルボニル)-フェニル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000216
標題化合物を、実施例162に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C20H18ClN3O3Sについて(M+H)+としての実測値：416.1、418.0。
【０２９１】
実施例168
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸(3-{4-[(2-ジエチルアミノ-エチル)-メチル-カルバモイル]-フェニル}-イソキサゾル-5-イルメチル)-アミド
2008503497.tif 000217
標題化合物を、実施例162に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C20H18ClN3O3Sについて(M+H)+としての実測値：475.1、477.1。
【０２９２】
スキーム4
2008503497.tif 000218
【０２９３】
実施例169
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(1-エチル-ピペリジン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド(31)。
2008503497.tif 000219
段階1：
イソネペコチン酸エチル、24(9.8mL、64mmol)をジクロロメタン(100mL)で希釈して、ピロ炭酸t-ブチル(16mL、70mmol)で処理したところ、著しいガスの発生が起こった。20分後、澄明溶液をTLC(ジクロロメタン)でチェックして、出発原料アミンの完全な消費が確認された。反応混合物を濃縮して、少量のt-ブタノールを含む保護アミン(25)を無色油状物で得た。
2008503497.tif 000220
【０２９４】
段階2：
実施例49、段階1と同じ様式で行った。
2008503497.tif 000221
【０２９５】
段階3：
実施例1、段階1と同じ様式で行った。
2008503497.tif 000222
【０２９６】
段階4：
実施例1、段階2と同じ様式で行った。この材料を精製または特徴づけせず、ただちに段階5のために用いた。
【０２９７】
段階5：
実施例1、段階5と同じ様式で行った。
2008503497.tif 000223
【０２９８】
段階6：
実施例49、段階5と同じ様式で行った。MS：C14H18ClN3O2Sについて(M+H)+としての実測値：328.1、330.1。
【０２９９】
段階7：
塩酸アミン30(40mg、0.11mmol)を4mLのジクロロエタンで希釈し、次いでアセトアルデヒド5滴、トリエチルアミン(18uL、0.13mmol)およびNa(OAc)3BH(47mg、0.22mmol)で処理した。わずかに混濁した混合物を得、これを終夜撹拌した。翌日、反応をHPLCでチェックして、完了が確認された。次いでこれを濃縮し、調製用HPLCで精製して、所望の3級アミン塩を白色固体で得た。MS：C16H22ClN3O2Sについて(M+H)+としての実測値：356.4、358.4。
【０３００】
実施例170
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド
2008503497.tif 000224
標題化合物を、実施例169に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C21H24ClN3O2Sについて(M+H)+としての実測値：418.6、420.6。
【０３０１】
実施例171
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド
2008503497.tif 000225
標題化合物を、実施例169に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C17H24ClN3O2Sについて(M+H)+としての実測値：370.6、372.5。
【０３０２】
実施例172
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(1-カルバムイミドイル-ピペリジン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド
2008503497.tif 000226
アミン30(40mg、0.11mmol)をメタノール(5mL)に溶解し、次いでトリエチルアミン(46uL、0.33mmol)および1H-ピラゾール-1-カルボキサミジン(32mg、0.22mmol)で終夜処理した。翌日、反応混合物を濃縮し、粗製反応混合物を逆相HPLCで精製して、所望のグアニジンを白色粉末で得た。MS：C15H20ClN5O2Sについて(M+H)+としての実測値：370.6、372.4。
【０３０３】
実施例173
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[1-(1-イミノ-エチル)-ピペリジン-4-イル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000227
アミン30(40mg、0.11mmol)、トリエチルアミン(46uL、0.33mmol)エチルアセトイミデート塩酸塩(27mg、0.22mmol)およびエタノール(5mL)を混合し、次いで得られた混濁白色溶液を終夜撹拌した。翌日、HPLCで反応が起こったことが確認され、濃縮し、調製用HPLCで精製して、所望のアミジンをTFA塩で得た。MS：C16H21ClN4O2Sについて(M+H)+としての実測値：369.5、371.5。
【０３０４】
実施例174
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[1-(イミノ-フェニル-メチル)-ピペリジン-4-イル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000228
標題化合物を、実施例173に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C21H23ClN4O2Sについて(M+H)+としての実測値：431.5、433.5。
【０３０５】
実施例175
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[1-(イミノ-ピリジン-2-イル-メチル)-ピペリジン-4-イル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000229
標題化合物を、実施例173に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C20H22ClN5O2Sについて(M+H)+としての実測値：432.5、434.5。
【０３０６】
実施例176
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸(3-ピペリジン-4-イル-イソキサゾル-5-イルメチル)-アミド
2008503497.tif 000230
標題化合物を、実施例169、段階6に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C14H16ClN3O2Sについて(M+H)+としての実測値：326.0、328.0。
【０３０７】
実施例177
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(1-エチル-ピペリジン-4-イル)-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド
2008503497.tif 000231
標題化合物を、実施例169に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C16H20ClN3O2Sについて(M+H)+としての実測値：354.1、356.1。
【０３０８】
実施例178
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド
2008503497.tif 000232
標題化合物を、実施例169に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C21H22ClN3O2Sについて(M+H)+としての実測値：416.1、418.1。
【０３０９】
実施例179
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(1-カルバムイミドイル-ピペリジン-4-イル)-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド
2008503497.tif 000233
標題化合物を、実施例172に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C15H18ClN5O2Sについて(M+H)+としての実測値：368.0、370.1。
【０３１０】
実施例180
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[1-(1-イミノ-エチル)-ピペリジン-4-イル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000234
標題化合物を、実施例173に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C16H19ClN4O2Sについて(M+H)+としての実測値：367.1、369.1。
【０３１１】
実施例181
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[1-(イミノ-フェニル-メチル)-ピペリジン-4-イル]-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000235
標題化合物を、実施例173に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C21H21ClN4O2Sについて(M+H)+としての実測値：429.1、431.1。
【０３１２】
実施例182
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(1-カルバムイミドイル-ピペリジン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド
2008503497.tif 000236
標題化合物を、実施例173に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C15H18ClN5O2Sについて(M+H)+としての実測値：368.1、370.1。
【０３１３】
実施例183
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(2'-ホルミル-ビフェニル-4-イル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド
2008503497.tif 000237
臭化アリール(実施例1、200mg、0.50mmol)、2-ホルミルフェニルボロン酸(90mg、0.60mmol)およびK2CO3(106mg、1.0mmol)をジグリム(5mL)および水(1mL)で希釈した。混合物を3〜5分間脱気し、次いでPd(PPh3)4(58mg、0.05mmol)で処理し、HPLCによりすべての出発原料臭化物の消費が確認されるまで、120℃で加熱した。得られた混合物を水で希釈し、ろ過し、残った固体をシリカゲルクロマトグラフィ(0〜10％酢酸エチル/ジクロロメタン)で精製して、所望のビフェニルアルデヒドを白色固体で得た。MS：C22H17ClN2O3Sについて(M+H)+としての実測値：425.4、427.4。
【０３１４】
実施例184
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(2'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド
2008503497.tif 000238
標題化合物を、実施例183に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C21H16Cl2N2O2Sについて(M+H)+としての実測値：431.3、433.0。
【０３１５】
実施例185
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(2'-メチルスルファニル-ビフェニル-4-イル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド
2008503497.tif 000239
標題化合物を、実施例183に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C22H19ClN2O2S2について(M+H)+としての実測値：429.0、431.0。
【０３１６】
実施例186
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(2'-アミノ-ビフェニル-4-イル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド
2008503497.tif 000240
標題化合物を、実施例183に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C21H18ClN3O2Sについて(M+H)+としての実測値：412.3、414.3。
【０３１７】
実施例187
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド
2008503497.tif 000241
標題化合物を、実施例183に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C22H16ClF3N2O2Sについて(M+H)+としての実測値：465.5、467.5。
【０３１８】
実施例188
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(2'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド
2008503497.tif 000242
標題化合物を、実施例183に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C22H19ClN2O3Sについて(M+H)+としての実測値：505.4、507.4。
【０３１９】
実施例189
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(2'-メトキシメチル-ビフェニル-4-イル)-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド
2008503497.tif 000243
標題化合物を、実施例183に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C23H19ClN2O3Sについて(M+H)+としての実測値：519.4、521.4。
【０３２０】
実施例190
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-ピリジン-3-イル-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド
2008503497.tif 000244
標題化合物を、実施例183に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C20H16ClN3O2Sについて(M+H)+としての実測値：398.4、400.4。
【０３２１】
実施例191
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-ピリジン-4-イル-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド
2008503497.tif 000245
標題化合物を、実施例183に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C20H16ClN3O2Sについて(M+H)+としての実測値：398.4、400.4。
【０３２２】
実施例192
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-ピリジン-3-イル-フェニル)-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド
2008503497.tif 000246
標題化合物を、実施例183に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C20H14ClN3O2Sについて(M+H)+としての実測値：396.4、398.4。
【０３２３】
実施例193
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-ピリジン-4-イル-フェニル)-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド
2008503497.tif 000247
標題化合物を、実施例183に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C20H14ClN3O2Sについて(M+H)+としての実測値：396.4、398.4。
【０３２４】
実施例194
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(2'-ジメチルアミノメチル-ビフェニル-4-イル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド
2008503497.tif 000248
標題化合物を、実施例169、段階7に記載のものと同様の方法により、出発原料として実施例183からの材料を用いて調製した。MS：C24H24ClN3O2Sについて(M+H)+としての実測値：454.0、456.0。
【０３２５】
実施例195
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(2'-ピロリジン-1-イルメチル-ビフェニル-4-イル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド
2008503497.tif 000249
標題化合物を、実施例194に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C26H26ClN3O2Sについて(M+H)+としての実測値：481.2、482.2。
【０３２６】
実施例196
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(2'-ピペリジン-1-イルメチル-ビフェニル-4-イル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド
2008503497.tif 000250
標題化合物を、実施例194に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C27H28ClN3O2Sについて(M+H)+としての実測値：494.3、496.3。
【０３２７】
実施例197
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(2'-モルホリン-4-イルメチル-ビフェニル-4-イル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド
2008503497.tif 000251
標題化合物を、実施例194に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C26H26ClN3O3Sについて(M+H)+としての実測値：496.3、498.3。
【０３２８】
実施例198
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(2'-{[(2-メトキシ-エチル)-メチル-アミノ]-メチル}-ビフェニル-4-イル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド
2008503497.tif 000252
標題化合物を、実施例194に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C26H28ClN3O3Sについて(M+H)+としての実測値：498.3、500.3。
【０３２９】
実施例199
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{3-[2'-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ビフェニル-4-イル]-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル}-アミド
2008503497.tif 000253
標題化合物を、実施例194に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C27H29ClN4O2Sについて(M+H)+としての実測値：509.7、511.7。
【０３３０】
実施例200
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(2'-{[(2-ジメチルアミノ-エチル)-メチル-アミノ]-メチル}-ビフェニル-4-イル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド
2008503497.tif 000254
標題化合物を、実施例194に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C27H31ClN4O2Sについて(M+H)+としての実測値：511.3、513.3。
【０３３１】
実施例201
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(2'-アゼパン-1-イルメチル-ビフェニル-4-イル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド
2008503497.tif 000255
標題化合物を、実施例194に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C28H30ClN3O2Sについて(M+H)+としての実測値：508.3、510.4。
【０３３２】
実施例202
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(2'-ジメチルアミノメチル-5'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド
2008503497.tif 000256
標題化合物を、実施例194に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C25H26ClN3O3Sについて(M+H)+としての実測値：484.1、486.1。
【０３３３】
実施例203
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(5'-メトキシ-2'-ピロリジン-1-イルメチル-ビフェニル-4-イル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド
2008503497.tif 000257
標題化合物を、実施例194に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C27H28ClN3O3Sについて(M+H)+としての実測値：510.1、512.1。
【０３３４】
実施例204
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(5'-クロロ-2'-ジメチルアミノメチル-ビフェニル-4-イル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド
2008503497.tif 000258
標題化合物を、実施例194に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C24H23Cl2N3O2Sについて(M+H)+としての実測値：488.3、490.3。
【０３３５】
実施例205
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(5'-クロロ-2'-ピロリジン-1-イルメチル-ビフェニル-4-イル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド
2008503497.tif 000259
標題化合物を、実施例194に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C26H25Cl2N3O2Sについて(M+H)+としての実測値：514.3、516.3。
【０３３６】
実施例206
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(5'-クロロ-2'-{[(2-メトキシ-エチル)-メチル-アミノ]-メチル}-ビフェニル-4-イル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド
2008503497.tif 000260
標題化合物を、実施例194に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C26H27Cl2N3O3Sについて(M+H)+としての実測値：532.4、534.4。
【０３３７】
実施例207
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(2'-ヒドロキシメチル-4'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド
2008503497.tif 000261
標題化合物を、実施例183に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C23H21ClN2O4Sについて(M+H)+としての実測値：457.5、459.5。
【０３３８】
実施例208
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(2'-ホルミル-ビフェニル-4-イル)-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド
2008503497.tif 000262
標題化合物を、実施例183に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C22H15ClN2O3Sについて(M+H)+としての実測値：423.4、425.4。
【０３３９】
実施例209
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(2'-ジメチルアミノメチル-ビフェニル-4-イル)-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド
2008503497.tif 000263
標題化合物を、実施例169に記載のものと同様の方法により、実施例208からの材料を用いて調製した。MS：C24H22ClN3O2Sについて(M+H)+としての実測値：452.1、454.1。
【０３４０】
実施例210
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(2'-ピロリジン-1-イルメチル-ビフェニル-4-イル)-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド
2008503497.tif 000264
標題化合物を、実施例209に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C26H24ClN3O2Sについて(M+H)+としての実測値：478.1、480.1。
【０３４１】
実施例211
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(3'-ジメチルアミノメチル-ビフェニル-4-イル)-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド
2008503497.tif 000265
標題化合物を、実施例209に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C24H22ClN3O2Sについて(M+H)+としての実測値：452.5、454.5。
【０３４２】
実施例212
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(3'-ピロリジン-1-イルメチル-ビフェニル-4-イル)-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド
2008503497.tif 000266
標題化合物を、実施例209に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C26H24ClN3O2Sについて(M+H)+としての実測値：478.5、480.5。
【０３４３】
実施例213
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4'-ジメチルアミノメチル-ビフェニル-4-イル)-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド
2008503497.tif 000267
標題化合物を、実施例209に記載のものと同様の方法により調製した。MS：C24H22ClN3O2Sについて(M+H)+としての実測値：452.5、454.5。
【０３４４】
実施例214
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4'-ピロリジン-1-イルメチル-ビフェニル-4-イル)-イソキサゾル-5-イルメチル]-アミド
2008503497.tif 000268
標題化合物を、実施例209に記載のもの臣貐꟦꺁雦閳臣袂苣뾪ꏨ鞁臣芀卍볯䎚猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰶猯扵䠾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰴猯扵䌾乬猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾臣ꒁ臣ꚁ䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵ꢁ臣ꚁ臣龮룦ꒀ볯㒚㠷㔮胣㒁〸㔮胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯閼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㊋㔱戼㹲㔊꾂菣궃膃苣閃苣뎃㈭ꮂ菣鲃菣뢅㍛⠭✲뢂菣膃菣ꊂ菣躃菣膃菣ⶫ✵ꆃ菣궂苣⶷菣閃苣讃菣ⶫⴴ苣ꮃ⴩苣붂苣떂苣ꮃ㔭ꒂ菣ꆃ菣ꮃⵝ苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠰〵㐳㜹琮晩㸢〲㠰〵㐳㜹琮晩ꃂ〰㈰㤶⼼㹡⼼䥄㹖 馨ꇩ隌郥ꦉ苣膀껥붖뻤㊋㤰臣風볨꺁苣꺁臣貐꟦꺁雦閳臣袂苣뾪ꏨ鞁臣芀卍볯䎚猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰵猯扵䠾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰴猯扵䌾乬猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵匾臣ꒁ臣ꚁ䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵ꢁ臣ꚁ臣龮룦ꒀ볯㒚㈸ㄮ胣㒁㐸ㄮ胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯隼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㊋㘱戼㹲㔊꾂菣궃膃苣閃苣뎃㈭ꮂ菣鲃菣뢅㍛⠭✵ꆃ菣궂苣⶷✲钃菣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣ꆃ菣ꮃ鎃菣Ꞃ菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫ꒂ苣궂苣뺂菣ⶫⴵ苣ꮃ菣膃菣嶫ꊂ菣覃戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔸㌰㤴⸷楴≦㈾〰㔸㌰㤴⸷楴쉦゠〰㜲㰰愯㰾䐯噉ਾ†꣦財賥袐觧銂胣龮雦设〲ꮁ꣨覼臣节臣ꢁ郥颧臣릖돦ꮁ苣誂ꫨ붣臣龁胣䶂骼㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㜲⼼畳㹢㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㘲⼼畳㹢汃㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵伾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢ꮁ臣蒁臣⢦⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰臣鞁臣꺁껥겸胥骼〵⸸膀ㄵ⸰芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖龮雦设ㄲ㰷牢ਾⴵ苣궃菣ⶭ菣ꪂ菣Ꞃ菣ⶳⴲ苣ꮃ菣뎃藩宸ⴳ㈨ⴧ苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣ꆃ菣ꮃ㐭ⴧ菣袃苣랂鎃菣Ꞃ菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫ꒂ苣궂苣뺂菣ⶫⴵ苣ꮃ菣膃菣嶫ꊂ菣覃戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔸㌰㤴⸷楴≦㈾〰㔸㌰㤴⸷楴쉦゠〰㜲㰱愯㰾䐯噉ਾ†꣦財賥袐觧銂胣龮雦设〲ꮁ꣨覼臣节臣ꢁ郥颧臣릖돦ꮁ苣誂ꫨ붣臣龁胣䶂骼㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㔲⼼畳㹢㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㐲⼼畳㹢汃㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵伾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢ꮁ臣蒁臣⢦⭍⥈ꢁ臣ꚁ臣龮룦ꒀ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖龮雦设ㄲ㰸牢ਾⴵ苣궃菣ⶭ菣ꪂ菣Ꞃ菣ⶳⴲ苣ꮃ菣뎃藩宸ⴳ㐨ⴧ菣袃苣랂㈭ⴧ菣궃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ菣膃菣ⶫ菣閃苣讃菣ⶫⴴ苣ꮃ⴩苣붂苣떂苣ꮃ㔭ꒂ菣ꆃ菣ꮃⵝ苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠰〵㐳㜹琮晩㸢〲㠰〵㐳㜹琮晩ꃂ〰㈰㈷⼼㹡⼼䥄㹖 馨ꇩ隌郥ꦉ苣膀껥붖뻤㊋㤰臣風볨꺁苣꺁臣貐꟦꺁雦閳臣袂苣뾪ꏨ鞁臣芀卍볯䎚猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰷猯扵䠾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰶猯扵䌾乬猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵匾臣ꒁ臣ꚁ䴨䠫⬩臣鞁臣꺁껥겸胥ત⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯馼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㊋㤱戼㹲㔊꾂菣궃膃苣閃苣뎃㈭ꮂ菣鲃菣뢅㍛⠭ⴴ菣ꪃ苣뎃㈭ꒂ菣ⶫ菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⰴⴵ苣銃菣궃ꒂ苣궂苣뺂菣ⶫⴵ苣ꮃ菣膃菣嶫ꊂ菣覃戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔸㌰㤴⸷楴≦㈾〰㔸㌰㤴⸷楴쉦゠〰㜲㰳愯㰾䐯噉ਾ†껥붖뻤讁苣꺁蟨隌觧ㆩ㔨洰膀⸰㌱浭汯銂ⴲ菣ꪃ苣ꮃ菣ꪃ菣膃菣릂苣뎃菣뎃㔨洵膀⸰㔱浭汯誁苣뎁洵꺁菣ꮃ苣뎃臣랷郥鞁臣芀럦袐觧銂蚈雩놄냦鞁胣ꆬ臣ꞁ菣袃菣궂苣袃菣閃苣讃菣鮃苣閃苣뎃菣ꦃ苣Ꚃ菣⢠㐱杭胣め〮㌱浭汯ꞁ蟥蚐臣膀苩膵苧ꞁ뗧鲤鋦貋臣龁胣貿韦膀迥鲿苣咒䍌臣膃苣莃苣鞁胣몇駧龎雦궇賥ꦉ臣袶단ꢁ胣떥胦꺁ꯩ蒁苣鶃菣袃臣몢ꫨ閁苣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣ꊂ菣벃菣誃菣ꪃ苣ꂃ냦뚺뛦誁苣뎁藩뢅苣膃菣ꞁ裥超臣膀裥ꊛ臣膀ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣뺹蟧鞁臣芀苣躁臣膀뿦꺸臣龁뻥膀닧붣껦ꎸ苣뾪ꏨꢔ偈䍌臣뺲ꏨ鞁臣膀触鮜臣龔裦ꦉ苣붙觨몛뷤ꞁ뻥龁胣䶂骼㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〲⼼畳㹢㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㘱⼼畳㹢汃㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵伾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢ꮁ臣蒁臣⢦⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰臣鞁臣꺁껥겸胥骼㤳⸸膀〴⸰芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㈲㰰牢ਾⴵ苣궃菣ⶭ菣ꪂ菣Ꞃ菣ⶳⴲ苣ꮃ菣뎃藩宸ⴳ㐨钃菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ閃苣讃菣⦫ꒂ苣궂苣뺂菣ⶫⴵ苣ꮃ菣膃菣嶫ꊂ菣覃戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔸㌰㤴⸷楴≦㈾〰㔸㌰㤴⸷楴쉦゠〰㜲㰴愯㰾䐯噉ਾ†꣦財賥袐觧銂胣龮雦设ㄲꮁ꣨覼臣节臣ꢁ郥颧臣릖돦ꮁ苣誂ꫨ붣臣龁胣䶂骼㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〲⼼畳㹢㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㐱⼼畳㹢汃㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵伾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢ꮁ臣蒁臣⢦⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰臣鞁臣꺁껥겸胥骼㤳⸶膀㤳⸸芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㈲㰱牢ਾⴵ苣궃菣ⶭ菣ꪂ菣Ꞃ菣ⶳⴲ苣ꮃ菣뎃藩宸ⴳ㐨馃菣뢂菣ꊂ菣躃閃苣讃菣⦫㐭㔬뢂菣覃菣ⶭ苣붂苣떂苣ꮃ㔭ꒂ菣ꆃ菣ꮃⵝ苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠰〵㐳㜹琮晩㸢〲㠰〵㐳㜹琮晩ꃂ〰㈰㔷⼼㹡⼼䥄㹖 馨ꇩ隌郥ꦉ苣膀껥붖뻤ㆋ㤶胣떮髩㞎臣風볨꺁苣꺁臣貐꟦꺁雦閳臣袂苣뾪ꏨ鞁臣芀卍볯䎚猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰲猯扵䠾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰰猯扵䌾乬猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾臣ꒁ臣ꚁ䴨䠫⬩臣鞁臣꺁껥겸胥骼㈴⸶膀㈴⸸芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㈲㰲牢ਾⴵ苣궃菣ⶭ菣ꪂ菣Ꞃ菣ⶳⴲ苣ꮃ菣뎃藩宸ⴳ㐨閃苣讃菣ꊂ菣躃閃苣讃菣⦫㐭㔬뢂菣覃菣ⶭ苣붂苣떂苣ꮃ㔭ꒂ菣ꆃ菣ꮃⵝ苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠰〵㐳㜹琮晩㸢〲㠰〵㐳㜹琮晩ꃂ〰㈰㘷⼼㹡⼼䥄㹖 궇賥ꊂ菣벃菣⢫껥붖뻤ㆋ胣ㆁ〰杭胣め㈮洵潭⥬胣ꊂ菣ꪃ菣⢳㜲䱵胣め㌮洰潭⥬胣䎁㱳畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⠾㘱洳膀⸰〵浭汯誁苣뎁慘瑮桰獯㐨洳膀⸰㜰洵潭⥬苣㒒䱭臣놄냦咗䙈臣貸蟩鞁臣芀뻥覂苣龁蟦膿뛦銂臣覂臣㎫裥鎖蓨鞰臣膀곦蒁臣傧㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⠾扤⥡猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㈨洳膀⸰㔲浭汯銂諥袁苣ꢁ髦ꮴ觨뢇뿦늶臣ꪁ苣膀臣貂臣낕裥ꖻ蛥ꮁ뿦蒁믩馩觨ꢁ臣ꎁ臣芀곦蒁臣膀럦袐觧銂뗧鲤苩膵臣膀蟨隌苣ꪃ菣ꮃ臣袶단閁苣讂臣ꒁ苣ꚁ럦膿臣龁ꧦ늉臣覤賥鞁臣芀뿧ꖗ胣랷郥ꦉ苣뒰臣袂臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣蚈藩鞁胣蚈鯩鞁胣覜ꧦ꒱苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂杍体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢臣뺹蟧鞁胣趂臩鞁胣莿룧鞁胣뾪ꏨꢔ偈䍌臣뺲ꏨ鞁臣膀触鮜臣龔裦ꦉ苣붙觨覲鳦ꞁ뻥龁胣䶂骼㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄲ⼼畳㹢㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㠱⼼畳㹢汃㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵伾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢ꮁ臣蒁臣⢦⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰臣鞁臣꺁껥겸胥骼ㄴ⸲膀ㄴ⸴芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㈲㰳牢ਾⴵ苣궃菣ⶭ菣ꪂ菣Ꞃ菣ⶳⴲ苣ꮃ菣뎃藩箸ⴳ㑛⠭ⴴ菣ꮃ苣궃閃苣讃菣ꊂ菣躃⴩菣Ꞃ菣ꮃⵝⰴⴵ苣銃菣궃ꒂ苣궂苣뺂菣ⶫⴵ苣ꮃ菣膃菣綫ꊂ菣覃戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔸㌰㤴⸷楴≦㈾〰㔸㌰㤴⸷楴쉦゠〰㜲㰷愯㰾䐯噉ਾ†꣦財賥袐觧銂胣龮雦设㈲ꮁ꣨覼臣节臣ꢁ郥颧臣릖돦ꮁ苣誂ꫨ붣臣龁胣䶂骼㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄲ⼼畳㹢㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㜱⼼畳㹢汃乆猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾臣ꒁ臣ꚁ䴨䠫⬩臣鞁臣꺁껥겸胥骼㌴⸰膀㌴⸳芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㈲㰴牢ਾⴵ苣궃菣ⶭ菣ꪂ菣Ꞃ菣ⶳⴲ苣ꮃ菣뎃藩箸ⴳ㑛⠭菣ꪃ苣뎃㈭ꒂ菣ꊂ菣躃⴩菣Ꞃ菣ꮃⵝⰴⴵ苣銃菣궃ꒂ苣궂苣뺂菣ⶫⴵ苣ꮃ菣膃菣⦫ꊂ菣覃戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔸㌰㤴⸷楴≦㈾〰㔸㌰㤴⸷楴쉦゠〰㜲㰸愯㰾䐯噉ਾ†꣦財賥袐觧銂胣龮雦设㈲ꮁ꣨覼臣节臣ꢁ郥颧臣릖돦ꮁ苣誂ꫨ붣臣龁胣䶂骼㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〲⼼畳㹢㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㜱⼼畳㹢汃㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵伾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢ꮁ臣蒁臣⢦⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰臣鞁臣꺁껥겸胥骼ㄴ⸳膀ㄴ⸵芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㈲㰵牢ਾⴵ苣궃菣ⶭ菣ꪂ菣Ꞃ菣ⶳⴲ苣ꮃ菣뎃藩箸ⴳ㑛⠭菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣ꊂ菣躃⴩菣Ꞃ菣ꮃⵝⰴⴵ苣銃菣궃ꒂ苣궂苣뺂菣ⶫⴵ苣ꮃ菣膃菣綫ꊂ菣覃戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔸㌰㤴⸷楴≦㈾〰㔸㌰㤴⸷楴쉦゠〰㜲㰹愯㰾䐯噉ਾ†꣦財賥袐觧銂胣龮雦设㈲ꮁ꣨覼臣节臣ꢁ郥颧臣릖돦ꮁ苣誂ꫨ붣臣龁胣䎂猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰰猯扵䠾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰷猯扵䌾乬猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾臣ꒁ臣ꚁ䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵ꢁ臣ꚁ臣龮룦ꒀ볯㒚㌱〮胣㒁㔱〮胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯隼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㊋㘲戼㹲㔊꾂菣궃膃苣閃苣뎃㈭ꮂ菣鲃菣뢅㍻嬭ⴴ钃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ苣龃菣⦎閃苣讃菣嶫㐭㔬뢂菣覃菣ⶭ苣붂苣떂苣ꮃ㔭ꒂ菣ꆃ菣ꮃ⵽苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠰〵㐳㜹琮晩㸢〲㠰〵㐳㜹琮晩ꃂ〰㈰〸⼼㹡⼼䥄㹖 馨ꇩ隌郥ꦉ苣膀껥붖뻤㊋㈲臣風볨꺁苣꺁臣貐꟦꺁雦閳臣袂苣뾪ꏨ鞁臣芀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〲⼼畳㹢㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㜱⼼畳㹢汃㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵伾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢ꮁ臣蒁臣⢦⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰臣鞁臣꺁껥겸胥骼ㄴ⸳膀ㄴ⸵芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㈲㰷牢ਾⴵ苣궃菣ⶭ菣ꪂ菣Ꞃ菣ⶳⴲ苣ꮃ菣뎃藩箸ⴳ㑛⠭菣膃菣ⶫ菣ꪃ苣뎃㐭ꒂ菣ⶫ苣龃菣⦎閃苣讃菣嶫㐭㔬뢂菣覃菣ⶭ苣붂苣떂苣ꮃ㔭ꒂ菣ꆃ菣ꮃ⵽苣龃菣㲉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