(57)【要約】  本発明は下記に関する:  一般式 (I) の巨大環式スルホキシミン: (I)、式中、A、X、Y、R1、R2およびR3は明細書に記載されている意味を有する、およびそれらの塩; 巨大環式スルホキシミンを含んでなる医薬組成物、および巨大環式スルホキシミンを製造する方法、ならびに調節不良化脈管成長 (angiogenesis) の疾患または調節不良化脈管成長を伴う疾患を治療する医薬組成物を製造するためのその使用、ここで化合物はアンギオポイエチンを効果的に阻害し、したがってTie2シグナリングに影響を及ぼす。
2008546636.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式1の化合物およびそれらの溶媒和物、水和物、N-オキシド、異性体および塩:
【化１】
2008546636.tif 000075
式中、
Aは-フェニレンまたは-C5-C6ヘテロアリーレンであり；
Xは2〜6員のアルキレンテーテルであり、前記基は置換されていないか、あるいは下記の基から成る群から選択される1または2以上の置換基で一または多置換置換されており: 好ましくはハロゲン、-C1-C4アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、-NH-C1-C4アルキル、-N(C1-C4アルキル)2および-C1-C4アルキル; 前記-C1-C4アルキルそれ自体はハロゲン、-C1-C4アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、-NH-C1-C4アルキルまたは-N(C1-C4アルキル)2で一または多置換置換されており；
Yは-NR4-、-O-または-S-であり；
R1およびR2は同一であるか、あるいは異なり、そして下記の基を含んでなるか、あるいは好ましくは下記の基から成る群から互いに独立して選択され: 水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、-(CH2)pP(O)(OR5)2、-(CH2)pOP(O)(OR5)2、-(CH2)pNR5R6、-(CH2)p-NR5C(O)R6、-(CH2)p-NR5C(S)R6、-(CH2)p-NR5S(O)R6、-(CH2)p-NR5S(O)2R6、-(CH2)p-NR5C(O)NR6R7、-(CH2)p-NR5C(O)OR6、-(CH2)p-NR5C(NH)NR6R7、-(CH2)p-NR5C(S)NR6R7、-(CH2)p-NR5S(O)NR6R7、-(CH2)p-NR5S(O)2NR6R7、-(CH2)p-C(O)R5、-(CH2)p-CR4(OH)-R5、-(CH2)p-C(S)R5、-(CH2)p-S(O)R5、-(CH2)p-S(O)(NH)R5、-(CH2)p-S(O)2R5、-(CH2)p-S(O)2NR5R6、-(CH2)p-S(O)2N=CH-NR5R6、-(CH2)p-SO3R5、-(CH2)p-CO2R5、-(CH2)p-C(O)N5R6、-(CH2)p-C(S)N5R6、-(CH2)p-SR5、-(CH2)p-OR5、-CR5(OH)-R6、-O-(CH2)p-C(O)R5、-O-(CH2)p-CR4(OH)-R5および部分、ここで前記部分は下記の基を含んでなるか、あるいは好ましくは下記の基から成る群から選択され: -C1-C8アルキル、-C2-C8アルケニル、-C2-C8アルキニル、-C3-C8シクロアルキル、-C3-C8ヘテロシクロアルキル、-(CH2)p-フェニル、-(CH2)p-C5-C6ヘテロアリールおよび-フェニレン-(CH2)p-R5、ここで前記部分は置換されていないか、あるいはヒドロキシ、ハロゲン、フェニル、-NR5R6、シアノ、-C1-C4アルキル、-C1-C4アルコキシ、-C1-C4ハロアルキル、-C1-C4ハロアルコキシまたは-C1-C4ヒドロキシアルキルで互いに独立して一または多置換置換されており、ここで-C1-C8アルキルの0〜2つのメチレン基は-O-、-S-、-C(=O)-、-SO2-または-NR4-で互いに独立して一または多置換置換されることができ；
R3は下記の基を含んでなるか、あるいは好ましくは下記の基から成る群から選択され: ハロゲン、ニトロ、シアノ、-C1-C6アルキルチオ、アミノ、-NH-(CH2)p-C3-C8シクロアルキル、ベンゾジオキソリル、-(CH2)pP(O)(OR5)2、-NR5R6、-S(O)(C1-C6アルキル)、-S(O)2(C1-C6アルキル)、-C(O)NR5R6、-C(O)R5、-C(O)OR5、-NR5-(CH2)p-NR6C(O)NR7R8、-NR5-(CH2)p-NR6S(O)2R7、-NR5-(CH2)p-NR6C(O)R7、-NR5-(CH2)p-C(O)NR7R8および部分、ここで前記部分は下記の基を含んでなるか、あるいは好ましくは下記の基から成る群から選択され: -C1-C8アルキル、-C2-C8アルケニル、-C2-C8アルキニル、-C3-C8シクロアルキル、-C3-C8ヘテロシクロアルキル、-(CH2)p-フェニル、-(CH2)p-C5-C10ヘテロアリール、-O-フェニル、-O-C5-C10ヘテロアリールまたは-フェニレン-(CH2)p-R5、そして前記部分は置換されていないか、あるいはヒドロキシ、ハロゲン、-C1-C6アルコキシ、-C1-C6アルキルチオ、アミノ、シアノ、-C1-C8アルキル、-NH-(CH2)p-C3-C8シクロアルキル、-C3-C8シクロアルキル、-C3-C8ヘテロシクロアルキル、-(CH2)p-フェニル、-(CH2)p-C5-C6ヘテロアリール、-フェニレン-(CH2)p-R5、-NR5R6、-C1-C6ヒドロキシアルキル、-C1-C6ハロアルキル、-C1-C6ハロアルコキシ、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-C1-C6アルコキシ-C1-C6アルキル、-C1-C6アルコキシ-C1-C6アルコキシ-C1-C6アルキル、-(CH2)pP(O)(OR5)2、-(CH2)pOP(O)(OR5)2、-(CH2)p-NR5C(O)NR6R7、-(CH2)p-S(O)R5、-(CH2)p-S(O)2R5、-(CH2)p-NR5S(O)2R6、-(CH2)p-S(O)2NR5R6、-(CH2)p-C(O)NR5R6、-(CH2)p-NR5C(O)R6、-(CH2)p-CR4(OH)-R5、-O-(CH2)p-CR4(OH)-R5、-(CH2)p-C(O)R5、-O-(CH2)p-C(O)R5、-(CH2)p-C(O)OR5または-O-(CH2)p-R5で互いに独立して一または多置換置換されており、ここでフェニレン、-C3-C8シクロアルキル、-C3-C8ヘテロシクロアルキル、-(CH2)p-フェニルおよび-(CH2)p-C5-C10ヘテロアリールは置換されていないか、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、-C1-C6アルキル、-C1-C6アルコキシ、-CF3および/または-OCF3で互いに独立して一または多置換置換されており、そしてここで-C1-C8アルキルの0〜2つのメチレン基は互いに独立して-O-、-S-、-C(=O)-、-SO2-または-NR4-で互いに独立して一または多置換置換されることができ；
R4は水素または-C1-C8アルキルであり、
R5、R6、R7およびR8は同一であるか、あるいは異なり、そして下記の基を含んでなるか、あるいは好ましくは下記の基から成る群から互いに独立して選択され: 水素、ベンゾジオキソリルおよび部分、前記部分は下記の基を含んでなるか、あるいは好ましくは下記の基から成る群から互いに独立して選択され: -C1-C8アルキル、-C2-C8アルケニル、-C2-C8アルキニル、-C3-C8シクロアルキル、-C3-C8ヘテロシクロアルキル、フェニルおよび-C5-C10ヘテロアリール、ここで前記部分は置換されていないか、あるいはヒドロキシ、ハロゲン、-C1-C6アルコキシ、-C1-C6アルキルチオ、アミノ、シアノ、-C1-C8アルキル、-NH-(CH2)p-C3-C8シクロアルキル、-C3-C8シクロアルキル、-C3-C8ヘテロシクロアルキル、-C1-C6ヒドロキシアルキル、-C1-C6ハロアルキル、-C1-C6ハロアルコキシ、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-C1-C6アルコキシ-C1-C6アルキル、-C1-C6アルコキシ-C1-C6アルコキシ-C1-C6アルキル、-NR9R10、-NR9C(O)NR10、-S(O)(C1-C6アルキル)、-S(O)2(C1-C6アルキル)、-S(O)2-フェニル、-NH-S(O)2(C1-C6アルキル)、-NH-S(O)2-フェニル、-S(O)2-NH-(C1-C6アルキル)、-S(O)2-NH-フェニル、-C1-C6アルカノイル、-C(O)NR9R10、-C(O)R9、-C(O)OR9、-(CH2)p-フェニル、-(CH2)p-C5-C10ヘテロアリール、-フェニレン-(CH2)p-R9、-(CH2)pP(O)(OR9)2および-(CH2)pOP(O)(OR9)2、ここでフェニレン、-C3-C8シクロアルキル、-C3-C8ヘテロシクロアルキル、フェニル、-(CH2)p-フェニルおよび-(CH2)p-C5-C10ヘテロアリールは置換されていないか、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、-C1-C6アルキル、-C1-C6アルコキシ、-CF3および/または-OCF3で互いに独立して一または多置換置換されており、そしてここで-C1-C8アルキルの0〜2つのメチレン基は互いに独立して-O-、-S-、-C(=O)-、-SO2-または-NR4-で互いに独立して一または多置換置換されることができるか、あるいはR5、R6、R7およびR8を含んでなるか、あるいはそれらから成る群から選択される2つのメンバーは一緒になって2〜8員のアルキレンテーテルを形成し、前記基は置換されていないか、あるいは-(CH2)p-OH、-(CH2)p-CNまたは-(CH2)p-NR9R10で一置換されており、そして0〜2つのメチレン基は-O-、-S-、-C(=O)-、-SO2-または-NR4-で互いに独立して一または多置換置換されることができ；
R9およびR10は互いに独立して水素または-C1-C8アルキルであり；そして
Pは0、1、2、3、4、5または6である。
【請求項２】
各記号が下記の意味を有する、請求項1に記載の化合物:
Aは-メタ-フェニレンまたは-C5-C6ヘテロアリーレンであり、
Xは2〜6員のアルキレンテーテルであり、前記基は置換されていないか、あるいは下記の基を含んでなるか、あるいは好ましくは下記の基から成る群から選択される1または2以上の置換基で一または多置換置換されており: -C1-C4アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、-NH-C1-C4アルキル、-N(C1-C4アルキル)2または-C1-C4アルキル; 前記-C1-C4アルキルそれ自体は-C1-C4アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、-NH-C1-C4アルキルまたは-N(C1-C4アルキル)2で一または多置換置換されており；
Yは-NR4-または-O-であり；
R1およびR2は同一であるか、あるいは異なり、そして下記の基を含んでなるか、あるいは好ましくは下記の基から成る群から互いに独立して選択され: 水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、-(CH2)p-NR5R6、-(CH2)p-NR5C(O)R6、-(CH2)p-NR5S(O)2R6、-(CH2)p-NR5C(O)NR6R7、-(CH2)p-NR5C(O)OR6、-(CH2)p-C(O)R5、-(CH2)p-CR4(OH)-R5、-(CH2)p-S(O)(NH)R5、-(CH2)p-S(O)2R5、-(CH2)p-S(O)2NR5R6、-(CH2)p-CO2R5、-(CH2)p-C(O)NR5R6、-(CH2)p-OR5、-CR5(OH)-R6、-O-(CH2)p-C(O)R5、-O-(CH2)p-CR4(OH)-R5および部分、ここで前記部分は下記の基を含んでなるか、あるいは好ましくは下記の基から成る群から選択され: -C1-C8アルキル、-C2-C8アルケニル、-C2-C8アルキニル、-C3-C8シクロアルキル、-C3-C8ヘテロシクロアルキル、-(CH2)p-フェニルおよび-(CH2)p-C5-C6ヘテロアリール、ここで前記部分は置換されていないか、あるいはヒドロキシ、ハロゲン、フェニル、-NR5R6、シアノ、-C1-C4アルキル、-C1-C4アルコキシ、-C1-C4ハロアルキル、-C1-C4ハロアルコキシまたは-C1-C4ヒドロキシアルキルで互いに独立して一または多置換置換されており、ここで-C1-C8アルキルの0〜2つのメチレン基は-O-、-S-、-C(=O)-、-SO2-または-NR4-で互いに独立して一または多置換置換されることができ；
R3は下記の基を含んでなるか、あるいは好ましくは下記の基から成る群から選択され: ハロゲン、ニトロ、シアノ、-C1-C6アルキルチオ、アミノ、ベンゾジオキソリル、-NR5R6、-S(O)2(C1-C6アルキル)、-C(O)NR5R6、-C(O)R5、-C(O)OR5、-NR5-(CH2)p-NR6C(O)NR7R8、-NR5-(CH2)p-NR6S(O)2R7、-NR5-(CH2)p-NR6C(O)2R7、-NR5-(CH2)p-C(O)NR7R8および部分、ここで前記部分は下記の基を含んでなるか、あるいは好ましくは下記の基から成る群から選択され: -C1-C8アルキル、-C2-C8アルケニル、-C2-C8アルキニル、-C3-C8シクロアルキル、-C3-C8ヘテロシクロアルキル、-(CH2)p-フェニル、-(CH2)p-C5-C10ヘテロアリール、-O-フェニル、-O-C5-C10ヘテロアリールおよび-フェニレン-(CH2)p-R5、ここで前記部分は置換されていないか、あるいはヒドロキシ、ハロゲン、-C1-C6アルコキシ、-C1-C6アルキルチオ、アミノ、シアノ、-C1-C8アルキル、-C3-C8シクロアルキル、-C3-C8ヘテロシクロアルキル、-(CH2)p-フェニル、-(CH2)p-C5-C6ヘテロアリール、-フェニレン-(CH2)p-R5、-NR5R6、-C1-C6ヒドロキシアルキル、-C1-C6ハロアルキル、-C1-C6ハロアルコキシ、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-C1-C6アルコキシ-C1-C6アルキル、-(CH2)p-NR5C(O)NR6R7、-(CH2)p-S(O)R5、-(CH2)p-S(O)2R5、-(CH2)p-NR5S(O)2R6、-(CH2)p-S(O)2NR5R6、-(CH2)p-C(O)NR5R6、-(CH2)p-NR5C(O)R6、-(CH2)p-CR4(OH)-R5、-O-(CH2)p-CR4(OH)-R5、-(CH2)p-C(O)R5、-O-(CH2)p-C(O)R5、-(CH2)p-C(O)OR5または-O-(CH2)p-R5で互いに独立して一または多置換置換されており、ここでフェニレン、-C3-C8シクロアルキル、-C3-C8ヘテロシクロアルキル、-(CH2)p-フェニルおよび-(CH2)p-C5-C10ヘテロアリールは置換されていないか、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、-C1-C6アルキル、-C1-C6アルコキシ、-CF3および/または-OCF3で互いに独立して一または多置換置換されており、そしてここで-C1-C8アルキルの0〜2つのメチレン基は互いに独立して-O-、-S-、-C(=O)-、-SO2-または-NR4-で互いに独立して一または多置換置換されることができ、
R4は水素または-C1-C8アルキルであり、
R5、R6、R7およびR8は同一であるか、あるいは異なり、そして下記の基を含んでなるか、あるいは好ましくは下記の基から成る群から互いに独立して選択され: 水素、ベンゾジオキソリルおよび部分、前記部分は下記の基を含んでなるか、あるいは好ましくは下記の基から成る群から互いに独立して選択され: -C1-C8アルキル、-C3-C8シクロアルキル、-C3-C8ヘテロシクロアルキル、フェニルおよび-C5-C10ヘテロアリール、ここで前記部分は置換されていないか、あるいはヒドロキシ、ハロゲン、-C1-C6アルコキシ、-C1-C6アルキルチオ、アミノ、シアノ、-C1-C8アルキル、-C3-C8シクロアルキル、-C3-C8ヘテロシクロアルキル、-C1-C6ヒドロキシアルキル、-C1-C6ハロアルキル、-C1-C6ハロアルコキシ、-NR9R10、-NR9C(O)NR10、-S(O)2(C1-C6アルキル)、-S(O)2-フェニル、-NH-S(O)2(C1-C6アルキル)、-NH-S(O)2-フェニル、-S(O)2-NH-(C1-C6アルキル)、-S(O)2-NH-フェニル、-C1-C6アルカノイル、-C(O)NR9R10、-C(O)R9、-C(O)OR9、-(CH2)p-フェニル、-(CH2)p-C5-C10ヘテロアリールおよび-フェニレン-(CH2)p-R9、ここでフェニレン、-C3-C8シクロアルキル、-C3-C8ヘテロシクロアルキル、フェニル、-(CH2)p-フェニルおよび-(CH2)p-C5-C10ヘテロアリールは置換されていないか、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、-C1-C6アルキル、-C1-C6アルコキシ、-CF3および/または-OCF3で互いに独立して一または多置換置換されており、そしてここで-C1-C8アルキルの0〜2つのメチレン基は互いに独立して-O-、-S-、-C(=O)-、-SO2-または-NR4-で互いに独立して置き換えられていることができるか、あるいはR5、R6、R7およびR8を含んでなるか、あるいはそれらから成る群から選択される2つのメンバーは一緒になって2〜8員のアルキレンテーテルを形成し、前記基は置換されていないか、あるいは-(CH2)p-OHまたは-(CH2)p-NR9R10で一置換されており、そして0〜2つのメチレン基は-O-または-NR4-で置き換えられることができ、
R9およびR10は互いに独立して水素または-C1-C8アルキルであり、そして
Pは0、1、2、3、4、5または6である。
【請求項３】
各記号が下記の意味を有する、請求項1または2に記載の化合物:
Aは-メタ-フェニレンであり、
Xは非置換4〜5員のアルキレンテーテルであり、
Yは-NR4-または-O-であり、
R1およびR2は同一であるか、あるいは異なり、そして下記の基を含んでなるか、あるいは好ましくは下記の基から成る群から互いに独立して選択され: 水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、-(CH2)p-NR5R6、-(CH2)p-NHC(O)R6、-(CH2)p-NHS(O)2R6、-(CH2)p-NHC(O)NR6R7、-(CH2)p-NHC(O)OR6、-(CH2)p-C(O)R5、-(CH2)p-CH(OH)-R5、-(CH2)p-S(O)(NH)R5、-(CH2)p-S(O)2R5、-(CH2)p-S(O)2NR5R6、-(CH2)p-CO2R5、-(CH2)p-C(O)NR5R6、-(CH2)p-OR5、-CR5(OH)-R6、-O-(CH2)p-C(O)R5、-O-(CH2)p-CH(OH)-R5および部分、ここで前記部分は下記の基を含んでなるか、あるいは好ましくは下記の基から成る群から選択され: -C1-C8アルキル、-(CH2)p-フェニルおよび-(CH2)p-C5-C6ヘテロアリール、ここで前記部分は置換されていないか、あるいはヒドロキシ、ハロゲン、フェニル、-NR5R6、シアノ、-C1-C4アルキル、-C1-C4アルコキシ、-C1-C4ハロアルキル、-C1-C4ハロアルコキシまたは-C1-C4ヒドロキシアルキルで互いに独立して一または多置換置換されており、
R3は下記の基を含んでなるか、あるいは好ましくは下記の基から成る群から選択され: ハロゲン、シアノ、アミノ、ベンゾジオキソリル、-NR5R6、-C(O)NR5R6、-C(O)R5、-NR5-(CH2)p-NR6C(O)NR7R8、-NR5-(CH2)p-NR6S(O)2R7、-NR5-(CH2)p-NR6C(O)2R7、-NR5-(CH2)p-C(O)NR7R8および部分、ここで前記部分は下記の基を含んでなるか、あるいは好ましくは下記の基から成る群から選択され: -C1-C8アルキル、-C2-C8アルケニル、-C2-C8アルキニル、-C3-C8シクロアルキル、-C3-C8ヘテロシクロアルキル、-(CH2)p-フェニルおよび-(CH2)p-C5-C10ヘテロアリール、ここで前記部分は置換されていないか、あるいはヒドロキシ、ハロゲン、-C1-C6アルコキシ、アミノ、シアノ、-C1-C6アルキル、-C3-C8シクロアルキル、-C3-C8ヘテロシクロアルキル、-(CH2)p-フェニル、-(CH2)p-C5-C6ヘテロアリール、-NR5R6、-C1-C6ヒドロキシアルキル、-C1-C6ハロアルキル、-C1-C6ハロアルコキシ、-(CH2)p-NHC(O)NR6R7、-(CH2)p-S(O)2R5、-(CH2)p-NHS(O)2R6、-(CH2)p-S(O)2NR5R6、-(CH2)p-C(O)NR5R6、-(CH2)p-NHC(O)R6、-(CH2)p-CH(OH)-R5、-O-(CH2)p-CH(OH)-R5、-(CH2)p-C(O)R5、-O-(CH2)p-C(O)R5、-(CH2)p-C(O)OR5または-O-(CH2)p-R5で互いに独立して一または多置換置換されており、ここで-C3-C8シクロアルキル、-C3-C8ヘテロシクロアルキル、-(CH2)p-フェニルおよび-(CH2)p-C5-C6ヘテロアリールは置換されていないか、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、-C1-C6アルキル、-C1-C6アルコキシ、-CF3および/または-OCF3で互いに独立して一または多置換置換されており、そしてここで-C1-C8アルキルの0〜2つのメチレン基は互いに独立して-O-、-S-、-C(=O)-、-SO2-または-NR4-で互いに独立して置き換えられることができ、
R4は水素または-C1-C8アルキルであり、
R5、R6、R7およびR8は同一であるか、あるいは異なり、そして下記の基を含んでなるか、あるいは好ましくは下記の基から成る群から互いに独立して選択され: 水素、ベンゾジオキソリルおよび部分、前記部分は下記の基を含んでなるか、あるいは好ましくは下記の基から成る群から互いに独立して選択され: -C1-C8アルキル、-C3-C8シクロアルキル、-C3-C8ヘテロシクロアルキル、フェニルおよび-C5-C10ヘテロアリール、ここで前記部分は置換されていないか、あるいはヒドロキシ、ハロゲン、-C1-C6アルコキシ、-C1-C6アルキルチオ、アミノ、シアノ、-C1-C8アルキル、-C3-C8シクロアルキル、-C1-C6ヒドロキシアルキル、-C1-C6ハロアルキル、-C1-C6ハロアルコキシ、-NR9R10、-NR9C(O)NR10、-S(O)2(C1-C6アルキル)、-S(O)2-フェニル、-NH-S(O)2(C1-C6アルキル)、-NH-S(O)2-フェニル、-C1-C6アルカノイル、-C(O)NR9R10、-C(O)R9、-C(O)OR9、-(CH2)p-フェニルおよび-(CH2)p-C5-C6ヘテロアリール、ここで-C3-C8シクロアルキル、フェニル、-(CH2)p-フェニルおよび-(CH2)p-C5-C6ヘテロアリールは置換されていないか、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、-C1-C6アルキル、-C1-C6アルコキシ、-CF3および/または-OCF3で互いに独立して一または多置換置換されており、そしてここで-C1-C8アルキルの0〜2つのメチレン基は互いに独立して-O-、-S-、-C(=O)-、-SO2-または-NR4-で置き換えられることができるか、あるいはR5、R6、R7およびR8を含んでなるか、あるいはそれらから成る群から選択される2つのメンバーは一緒になって3〜7員のアルキレンテーテルを形成し、前記基は置換されていないか、あるいは-(CH2)p-OHまたは-(CH2)p-NR9R10で一置換されており、そして0〜2つのメチレン基は-O-または-NR4-で置き換えられることができ、
R9およびR10は互いに独立して水素または-C1-C8アルキルであり、そして
Pは0、1、2、3または4である。
【請求項４】
各記号が下記の意味を有する、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物:
R4は水素、メチルまたはエチルである。
【請求項５】
各記号が下記の意味を有する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物:
R5、R6、R7およびR8は同一であるか、あるいは異なり、そして下記の基を含んでなるか、あるいは好ましくは下記の基から成る群から互いに独立して選択され: 水素および部分、前記部分は下記の基を含んでなるか、あるいは好ましくは下記の基から成る群から互いに独立して選択され: -C3-C8シクロアルキル、-C3-C8ヘテロシクロアルキル、-C1-C8アルキル、フェニルおよび-C5-C6ヘテロアリール、ここで前記部分は置換されていないか、あるいはヒドロキシ、ハロゲン、-C1-C6アルコキシ、アミノ、シアノ、-C1-C6アルキル、-C1-C6ヒドロキシアルキル、-C1-C6ハロアルキル、-C1-C6ハロアルコキシ、-NR9R10、-C(O)NR9R10および-C(O)R9、あるいはR5、R6、R7およびR8を含んでなるか、あるいはそれらから成る群から選択される2つのメンバーは一緒になって3〜7員のアルキレンテーテルを形成し、前記基は置換されていないか、あるいは-(CH2)p-OHまたは-(CH2)p-NR9R10で一置換されており、そして0〜2つのメチレン基は-O-または-NR4-で置き換えられることができる。
【請求項６】
各記号が下記の意味を有する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物:
R1およびR2は同一であるか、あるいは異なり、そして下記の基を含んでなるか、あるいは好ましくは下記の基から成る群から互いに独立して選択される: 水素、-(CH2)p-NHC(O)R6、-(CH2)p-NHS(O)2R6、-(CH2)p-NHC(O)NR6R7、-(CH2)p-NHC(O)OR6、-(CH2)p-C(O)R5、-(CH2)p-CH(OH)-R5、-(CH2)p-S(O)(NH)R5、-(CH2)p-S(O)2R5、-(CH2)p-S(O)2NR5R6、-(CH2)p-CO2R5、-(CH2)p-C(O)NR5R6、-CR5(OH)-R6、-O-(CH2)p-C(O)R5および-O-(CH2)p-CR4(OH)-R5。
【請求項７】
各記号が下記の意味を有する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物:
R1およびR2は同一であるか、あるいは異なり、そして下記の基を含んでなるか、あるいは好ましくは下記の基から成る群から互いに独立して選択される: 水素、-(CH2)p-NHC(O)R6、-(CH2)p-NHS(O)2R6、-(CH2)p-NHC(O)NR6R7、-(CH2)p-NHC(O)OR6、-(CH2)p-C(O)R5、-(CH2)p-S(O)(NH)R5、-(CH2)p-S(O)2R5、-(CH2)p-S(O)2NR5R6、-(CH2)p-C(O)NR5R6および-O-(CH2)p-C(O)R5。
【請求項８】
各記号が下記の意味を有する、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物:
R1およびR2は同一であるか、あるいは異なり、そして下記の基を含んでなるか、あるいは好ましくは下記の基から成る群から互いに独立して選択され: 水素、-(CH2)p-NHC(O)R6、-(CH2)p-NHS(O)2R6および-(CH2)p-NHC(O)NR6R7。
【請求項９】
各記号が下記の意味を有する、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物:
R1およびR2は同一であるか、あるいは異なり、そして下記の基を含んでなるか、あるいは好ましくは下記の基から成る群から互いに独立して選択され: -C1-C8アルキル、-(CH2)p-フェニルおよび-(CH2)p-C5-C6ヘテロアリール、ここで前記部分は置換されていないか、あるいはヒドロキシ、ハロゲン、フェニル、-NR5R6、シアノ、-C1-C4アルキル、-C1-C4アルコキシ、-C1-C4ハロアルキル、-C1-C4ハロアルコキシまたは-C1-C4ヒドロキシアルキルで互いに独立して一または多置換置換されている。
【請求項１０】
各記号が下記の意味を有する、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物:
R3は下記の基を含んでなるか、あるいは好ましくは下記の基から成る群から選択される: ハロゲン、シアノ、アミノ、ベンゾジオキソリル、-NR5R6、-C(O)NR5R6、-C(O)R5、-NR5-(CH2)p-NR6C(O)NR7R8、-NR5-(CH2)p-NR6S(O)2R7、-NR5-(CH2)p-NR6C(O)2R7および-NR5-(CH2)p-C(O)NR7R8。
【請求項１１】
各記号が下記の意味を有する、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物:
R3は下記の基を含んでなるか、あるいは好ましくは下記の基から成る群から選択される: -NR5R6、-C(O)NR5R6、-C(O)R5、-NR5-(CH2)p-NR6C(O)NR7R8、-NR5-(CH2)p-NR6S(O)2R7、-NR5-(CH2)p-NR6C(O)2R7および-NR5-(CH2)p-C(O)NR7R8。
【請求項１２】
各記号が下記の意味を有する、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物:
R3は下記の基を含んでなるか、あるいは好ましくは下記の基から成る群から選択される: ハロゲン、シアノおよびアミノ。
【請求項１３】
各記号が下記の意味を有する、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物:
R3はベンゾジオキソリルである。
【請求項１４】
各記号が下記の意味を有する、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物:
R3は下記の基を含んでなるか、あるいは好ましくは下記の基から成る群から選択され: -C1-C8アルキル、-C2-C8アルケニルおよび-C2-C8アルキニル、ここで前記部分は置換されていないか、あるいはヒドロキシ、ハロゲン、-C1-C6アルコキシ、アミノ、シアノ、-C1-C6アルキル、-C3-C8シクロアルキル、-(CH2)p-フェニル、-(CH2)p-C5-C6ヘテロアリール、-NR5R6、-C1-C6ヒドロキシアルキル、-C1-C6ハロアルキル、-C1-C6ハロアルコキシ、-(CH2)p-NHC(O)NR6R7、-(CH2)p-S(O)2R5、-(CH2)p-NHS(O)2R6、-(CH2)p-S(O)2NR5R6、-(CH2)p-C(O)NR5R6、-(CH2)p-NHC(O)R6、-(CH2)p-CH(OH)-R5、-O-(CH2)p-CH(OH)-R5、-(CH2)p-C(O)R5、-O-(CH2)p-C(O)R5、-(CH2)p-C(O)OR5または-O-(CH2)p-R5で互いに独立して一または多置換置換されており、ここで-C3-C8シクロアルキル、-(CH2)p-フェニルおよび-(CH2)p-C5-C6ヘテロアリールは置換されていないか、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、-C1-C6アルキル、-C1-C6アルコキシ、-CF3および/または-OCF3で互いに独立して一または多置換置換されている。
【請求項１５】
各記号が下記の意味を有する、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物:
R3は下記の基を含んでなるか、あるいは好ましくは下記の基から成る群から選択され: -C1-C8アルキルおよび-C2-C8アルキニル、ここで前記部分は置換されていないか、あるいはハロゲン、-C1-C6アルコキシ、-C1-C6アルキル、-(CH2)p-フェニル、-(CH2)p-C5-C6ヘテロアリール、-NR5R6、-(CH2)p-NHC(O)NR6R7、-(CH2)p-S(O)2R5、-(CH2)p-NHS(O)2R6、-(CH2)p-S(O)2NR5R6、-(CH2)p-C(O)NR5R6、-(CH2)p-NHC(O)R6、-(CH2)p-CH(OH)-R5または-(CH2)p-C(O)R5で互いに独立して一または多置換置換されており、ここで-(CH2)p-フェニルおよび-(CH2)p-C5-C6ヘテロアリールは置換されていないか、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、-C1-C6アルキル、-C1-C6アルコキシ、-CF3および/または-OCF3で互いに独立して一または多置換置換されている。
【請求項１６】
各記号が下記の意味を有する、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物:
R3は下記の基を含んでなるか、あるいは好ましくは下記の基から成る群から選択され: -C3-C8シクロアルキルおよび-C3-C8ヘテロシクロアルキル、ここで前記基は置換されていないか、あるいはヒドロキシ、ハロゲン、-C1-C6アルコキシ、アミノ、シアノ、-C1-C6アルキル、-C3-C8シクロアルキル、-C3-C8ヘテロシクロアルキル、-(CH2)p-フェニル、-(CH2)p-C5-C6ヘテロアリール、-NR5R6、-C1-C6ヒドロキシアルキル、-C1-C6ハロアルキル、-C1-C6ハロアルコキシ、-(CH2)p-NHC(O)NR6R7、-(CH2)p-S(O)2R5、-(CH2)p-NHS(O)2R6、-(CH2)p-S(O)2NR5R6、-(CH2)p-C(O)NR5R6、-(CH2)p-NHC(O)R6、-(CH2)p-CH(OH)-R5、-O-(CH2)p-CH(OH)-R5、-(CH2)p-C(O)R5、-O-(CH2)p-C(O)R5、-(CH2)p-C(O)OR5または-O-(CH2)p-R5で互いに独立して一または多置換置換されており、ここで-C3-C8シクロアルキル、-C3-C8ヘテロシクロアルキル、-(CH2)p-フェニルおよび-(CH2)p-C5-C6ヘテロアリールは置換されていないか、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、-C1-C6アルキル、-C1-C6アルコキシ、-CF3および/または-OCF3で互いに独立して一または多置換置換されている。
【請求項１７】
各記号が下記の意味を有する、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物:
R3は下記の基を含んでなるか、あるいは好ましくは下記の基から成る群から選択され: シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペラジニル、ピペリジニル、1,4-ジアゼパニルおよびピロリジニル、ここで前記部分は置換されていないか、あるいはヒドロキシ、-C1-C6アルコキシ、シアノ、-C1-C6アルキル、-C3-C8シクロアルキル、-C3-C8ヘテロシクロアルキル、-NR5R6、-C1-C6ヒドロキシアルキル、-(CH2)p-NHC(O)NR6R7、-(CH2)p-S(O)2R5、-(CH2)p-NHS(O)2R6、-(CH2)p-S(O)2NR5R6、-(CH2)p-C(O)NR5R6、-(CH2)p-NHC(O)R6、-(CH2)p-CH(OH)-R5、-O-(CH2)p-CH(OH)-R5、-(CH2)p-C(O)R5、-O-(CH2)p-C(O)R5または-O-(CH2)p-R5で互いに独立して一または多置換置換されている。
【請求項１８】
各記号が下記の意味を有する、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物:
R3は下記の基を含んでなるか、あるいは好ましくは下記の基から成る群から選択され: ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニル、ここで前記部分は置換されていないか、あるいは-C1-C6アルキル、-(CH2)p-NHC(O)NR6R7、-(CH2)p-S(O)2R5、-(CH2)p-NHS(O)2R6、-(CH2)p-S(O)2NR5R6、-(CH2)p-C(O)NR5R6、-(CH2)p-NHC(O)R6、-(CH2)p-CH(OH)-R5、-O-(CH2)p-CH(OH)-R5、-(CH2)p-C(O)R5、-O-(CH2)p-C(O)R5または-O-(CH2)p-R5で互いに独立して一または多置換置換されている。
【請求項１９】
各記号が下記の意味を有する、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物:
R3はピペラジニルであり、そして置換されていないか、あるいは-C1-C6アルキル、-(CH2)p-S(O)2R5、-(CH2)p-C(O)NR5R6、 -(CH2)p-CH(OH)-R5または-(CH2)p-C(O)R5で互いに独立して一または多置換置換されている。
【請求項２０】
各記号が下記の意味を有する、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物:
R3は下記の基を含んでなるか、あるいは好ましくは下記の基から成る群から選択され: -(CH2)p-フェニルおよび-(CH2)p-C5-C10ヘテロアリール、ここで前記部分は置換されていないか、あるいはヒドロキシ、ハロゲン、-C1-C6アルコキシ、アミノ、シアノ、-C1-C6アルキル、-C3-C8シクロアルキル、-C3-C8ヘテロシクロアルキル、-(CH2)p-フェニル、-(CH2)p-C5-C6ヘテロアリール、-NR5R6、-C1-C6ヒドロキシアルキル、-C1-C6ハロアルキル、-C1-C6ハロアルコキシ、-(CH2)p-NHC(O)NR6R7、-(CH2)p-S(O)2R5、-(CH2)p-NHS(O)2R6、-(CH2)p-S(O)2NR5R6、-(CH2)p-C(O)NR5R6、-(CH2)p-NHC(O)R6、-(CH2)p-CH(OH)-R5、-O-(CH2)p-CH(OH)-R5、-(CH2)p-C(O)R5、-O-(CH2)p-C(O)R5、-(CH2)p-C(O)OR5または-O-(CH2)p-R5で互いに独立して一または多置換置換されており、ここで-C3-C8シクロアルキル、-C3-C8ヘテロシクロアルキル、-(CH2)p-フェニルおよび-(CH2)p-C5-C6ヘテロアリールは置換されていないか、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、-C1-C6アルキル、-C1-C6アルコキシ、-CF3および/または-OCF3で互いに独立して一または多置換置換されている。
【請求項２１】
各記号が下記の意味を有する、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物:
R3は下記の基を含んでなるか、あるいは好ましくは下記の基から成る群から選択され: -(CH2)p-フェニルおよび-(CH2)p-C5-C6ヘテロアリール、ここで前記部分は置換されていないか、あるいはハロゲン、-C1-C6アルコキシ、シアノ、-C1-C6アルキル、-NR5R6、-C1-C6ハロアルコキシ、-(CH2)p-NHC(O)NR6R7、-(CH2)p-S(O)2R5、-(CH2)p-NHS(O)2R6、-(CH2)p-S(O)2NR5R6、-(CH2)p-C(O)NR5R6、-(CH2)p-NHC(O)R6、-(CH2)p-CH(OH)-R5、-O-(CH2)p-CH(OH)-R5、-(CH2)p-C(O)R5、-O-(CH2)p-C(O)R5または-O-(CH2)p-R5で互いに独立して一または多置換置換されている。
【請求項２２】
各記号が下記の意味を有する、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物:
R3は下記の基を含んでなるか、あるいは好ましくは下記の基から成る群から選択され: フェニルおよび-C5-C6ヘテロアリール、ここで前記部分は置換されていないか、あるいはハロゲン、-C1-C6アルコキシ、シアノ、-C1-C6アルキル、-NR5R6、-C1-C6ハロアルコキシ、-(CH2)p-NHC(O)NR6R7、-(CH2)p-S(O)2R5、-(CH2)p-NHS(O)2R6、-(CH2)p-S(O)2NR5R6、-(CH2)p-C(O)NR5R6、-(CH2)p-NHC(O)R6、-(CH2)p-CH(OH)-R5、-O-(CH2)p-CH(OH)-R5、-(CH2)p-C(O)R5、-O-(CH2)p-C(O)R5または-O-(CH2)p-R5で互いに独立して一または多置換置換されている。
【請求項２３】
各記号が下記の意味を有する、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物:
R3はフェニルであり、そして置換されていないか、あるいはハロゲン、-C1-C6アルコキシ、シアノ、-C1-C6アルキル、-NR5R6、-C1-C6ハロアルコキシ、-(CH2)p-NHC(O)NR6R7、-(CH2)p-NHS(O)2R6、-(CH2)p-C(O)NR5R6、-(CH2)p-NHC(O)R6、-(CH2)p-C(O)R5または-O-(CH2)p-C(O)R5で互いに独立して一または多置換置換されている。
【請求項２４】
各記号が下記の意味を有する、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物:
R1およびR2は水素、-NO2、-NH2、-NHC(O)NR5R6または-NHC(O)R5であり、
Xは非置換4員テーテルであり、
Yは-NH-であり、そして
R3はフェニルであり、そしてHal、-C1-C6アルキル、-C1-C6アルコキシ、-NHC(O)NR5R6、-NHS(O)2R5または-NHC(O)2R5で1または2回以上互いに独立して置換されていてもよい。
【請求項２５】
下記の化合物から成る群から選択される、請求項1に記載の化合物:
(RS)-15-ブロモ-4-イミノ-4-チア-2,9-ジアザ-1(2,4)-ピリミジナ-3(1,3)-ベンゼンアシクロノナファン-4-オキシド、
(RS)-15-ヨード-4-イミノ-4-チア-2,9-ジアザ-1(2,4)-ピリミジナ-3(1,3)-ベンゼンアシクロノナファン-4-オキシド、
(RS)-4-イミノ-15-(4-メトキシフェニル)-4-チア-2,9-ジアザ-1(2,4)-ピリミジナ-3(1,3)-ベンゼンアシクロノナファン4-オキシド、
N-｛4-[(RS)-4-イミノ-4-オキソ-4λ6-チア-2,9-ジアザ-1(2,4)-ピリミジナ-3(1,3)-ベンゼンアシクロノナファン-15-イル]フェニル｝-N’-フェニル尿素、
N-｛4-[(RS)-4-イミノ-4-オキソ-4λ6-チア-2,9-ジアザ-1(2,4)-ピリミジナ-3(1,3)-ベンゼンアシクロノナファン-15-イル]フェニル｝-N’-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素、
N-｛4-[(RS)-4-イミノ-4-オキソ-4λ6-チア-2,9-ジアザ-1(2,4)-ピリミジナ-3(1,3)-ベンゼンアシクロノナファン-15-イル]フェニル｝-N’-(3-メチルフェニル)尿素、
N-(3-エチルフェニル)-N’-｛4-[(RS)-4-イミノ-4-オキソ-4λ6-チア-2,9-ジアザ-1(2,4)-ピリミジナ-3(1,3)-ベンゼンアシクロノナファン-15-イル]フェニル｝尿素、
(RS)-1-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-｛4-[4-イミノ-4-オキソ-4λ6-チア-2,9-ジアザ-1(2,4)-ピリミジナ-3(1,3)-ベンゼンアシクロノナファン-15-イル]フェニル｝尿素、
(RS)-4-イミノ-15-(2-メチル-4-メトキシフェニル)-4-チア-2,9-ジアザ-1(2,4)-ピリミジナ-3(1,3)-ベンゼンアシクロノナファン4-オキシド、
(RS)-2,3-ジクロロ-N-｛4-[4-イミノ-4-オキソ-4-チア-2,9-ジアザ-1(2,4)-ピリミジナ-3(1,3)-ベンゼンアシクロノナファン-15-イル]フェニル｝ベンゼンスルホンアミド、
(RS)-4-イミノ-15-[4-(1-メチルエトキシ)フェニル]-4-チア-2,9-ジアザ-1(2,4)-ピリミジナ-3(1,3)-ベンゼンアシクロノナファン4-オキシド、
(RS)-15-(4-エチルフェニル)-4-イミノ-4-チア-2,9-ジアザ-1(2,4)-ピリミジナ-3(1,3)-ベンゼンアシクロノナファン4-オキシド、
(RS)-15-(4-エトキシフェニル)-4-イミノ-4-チア-2,9-ジアザ-1(2,4)-ピリミジナ-3(1,3)-ベンゼンアシクロノナファン4-オキシド、
(RS)-15-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-4-イミノ-4-チア-2,9-ジアザ-1(2,4)-ピリミジナ-3(1,3)-ベンゼンアシクロノナファン4-オキシド、
(RS)-15-(4-エトキシ-3-フルオロフェニル)-4-イミノ-4-チア-2,9-ジアザ-1(2,4)-ピリミジナ-3(1,3)-ベンゼンアシクロノナファン4-オキシド、
(RS)-N-｛4-[4-イミノ-4-オキソ-4-チア-2,9-ジアザ-1(2,4)-ピリミジナ-3(1,3)-ベンゼンアシクロノナファン-15-イル]フェニル｝-1-フェニルシクロプロパンカルボキシアミド、
(RS)-2,3-ジクロロ-N-｛4-[4-イミノ-4-オキソ-4-チア-2,9-ジアザ-1(2,4)-ピリミジナ-3(1,3)-ベンゼンアシクロノナファン-15-イル]ブト-3-イニル｝ベンゼンスルホンアミド、
2-｛4-[(RS)-4-イミノ-4-オキソ-4λ6-チア-2,9-ジアザ-1(2,4)-ピリミジナ-3(1,3)-ベンゼンアシクロノナファン-15-イル]フェノキシ｝-1-(2,4-キシリル)エタン-1-オン、
(RS)-4-イミノ-15-ヨード-35-ニトロ-4-チア-2,9-ジアザ-1(2,4)-ピリミジナ-3(1,3)-ベンゼンアシクロノナファン4-オキシド、
N-[(RS)-4-イミノ-15-ヨード-4-オキソ-4λ6-チア-2,9-ジアザ-1(2,4)-ピリミジナ-3(1,3)-ベンゼンアシクロノナファン-35-イル]ピロリジン-1-カルボキシアミドおよび
N-[(RS)-15-(4-エトキシフェニル)-4-イミノ-4-オキソ-4λ6-チア-2,9-ジアザ-1(2,4)-ピリミジナ-3(1,3)-ベンゼンアシクロノナファン-35-イル]ピロリジン-1-カルボキシアミド。
【請求項２６】
下記の工程を含んでなる、請求項1〜25のいずれかに記載の式Iの化合物を製造する方法: 一般式C:
【化２】
2008546636.tif 000076
式中、
RXは下記の基を含んでなるか、あるいは好ましくは下記の基から成る群から選択される: 水素、-C(O)OR5、-C(=O)R5、-C(=O)NR5R6、-S(O)2R5および-S(O)2(CH)p-Si(C1-C4アルキル)3、ここでp、R5およびR6は請求項1に記載の意味を有する、
の中間体化合物を、例えば、適当な還元剤を使用する還元により、次いで適当な置換基、例えば、Halと分子内置換し、そしてRXが水素でない場合、RXを切放して、一般式 (I):
【化３】
2008546636.tif 000077
式中、置換基A、X、Y、R1、R2、R3およびHalは請求項1〜25のいずれかに記載の意味を有する、
の化合物に転化する。
【請求項２７】
下記の工程を含んでなる、請求項26に記載の方法: 一般式 (B):
【化４】
2008546636.tif 000078
の前記中間体化合物を式 (D):
【化５】
2008546636.tif 000079
式中、置換基A、X、Y、R1、R2、R3およびHalは請求項1〜25のいずれかに記載の意味を有し、そしてRXは請求項26に記載の意味を有する、
の化合物と反応させて、一般式 (C) の前記中間体化合物を製造する。
【請求項２８】
下記の工程を含んでなる、請求項27に記載の方法: 一般式 (A):
【化６】
2008546636.tif 000080
のジサルファイド化合物をジサルファイド架橋、アルキル化、酸化、次いでスルホキシミンの生成の連続的工程に付し、こうして生成する一般式 (A’):
【化７】
2008546636.tif 000081
の中間体化合物を変換または脱保護の連続的工程に付し、こうして一般式 (B) の前記中間体化合物を生成する、
式中、置換基A、X、Y、R1およびR2は請求項26に記載の式 (I) における意味を有し、そしてZは適当な保護基または活性化基であり、そしてRXは請求項26に記載の式Cにおける意味を有する、
の化合物と反応させて、一般式 (B) の前記中間体化合物を製造する。
【請求項２９】
一般式 (Ia):
【化８】
2008546636.tif 000082
式中、RXは下記の基を含んでなるか、あるいは好ましくは下記の基から成る群から選択される: -C(O)OR5、-C(=O)R5、-C(=O)NR5R6、-S(O)2R5および-S(O)2(CH)p-Si(C1-C4アルキル)3、ここでp、R5およびR6は請求項1に記載の意味を有し、そしてA、X、Y、R1、R2およびR3は請求項1〜25のいずれかに記載の意味を有する、
の中間体化合物。
【請求項３０】
一般式 (C):
【化９】
2008546636.tif 000083
式中、A、X、Y、R1、R2およびR3は請求項26に記載の式 (I) の意味を有し、そしてHalは請求項1に記載の式 (I) における意味を有し、そしてRXは請求項26に記載の式Cにおける意味を有する、
の中間体化合物。
【請求項３１】
一般式 (B):
【化１０】
2008546636.tif 000084
式中、A、X、Y、R1およびR2は請求項26に記載の式 (I) における意味を有し、そしてRXは請求項26に記載の式Cにおける意味を有する、
の中間体化合物。
【請求項３２】
一般式 (A’):
【化１１】
2008546636.tif 000085
式中、A、X、Y、Z、R1およびR2は請求項26に記載の式 (I) における意味を有し、そしてRXは請求項26に記載の式Cにおける意味を有する、
の中間体化合物。
【請求項３３】
一般式 (A):
【化１２】
2008546636.tif 000086
式中、A、R1およびR2は請求項26に記載の式Iにおける意味を有する、
の中間体化合物。
【請求項３４】
請求項1〜25のいずれかに記載の一般式 (I) の化合物を製造するための請求項29に記載の一般式 (Ia) の化合物の使用。
【請求項３５】
請求項1〜25のいずれかに記載の一般式 (I) の化合物を製造するための請求項30に記載の一般式 (C) の化合物の使用。
【請求項３６】
請求項1〜25のいずれかに記載の一般式 (I) の化合物を製造するための請求項31に記載の一般式 (B) の化合物の使用。
【請求項３７】
請求項1〜25のいずれかに記載の一般式 (I) の化合物を製造するための請求項32に記載の一般式 (A’) の化合物の使用。
【請求項３８】
請求項1〜25のいずれかに記載の一般式 (I) の化合物を製造するための請求項33に記載の一般式 (A) の化合物の使用。
【請求項３９】
請求項1〜25のいずれかに記載の一般式 (I) の化合物またはそのin vivo加水分解可能なエステルと、1種または2種以上の薬学上許容される希釈剤または担体とを含んでなる医薬組成物。
【請求項４０】
調節不良化脈管成長の疾患または調節不良化脈管成長を伴う疾患を治療する医薬組成物を製造するための請求項1〜25のいずれかに記載の一般式 (I) の化合物の使用。
【請求項４１】
疾患が網膜症、眼の他の脈管形成 (angiogenesis) 依存性疾患、慢性関節リウマチおよび脈管形成に関連する炎症性疾患である、請求項40に記載の使用。
【請求項４２】
眼の他の脈管形成依存性疾患が角膜移植拒絶反応、年齢に関係する黄斑変性である、請求項41に記載の使用。
【請求項４３】
脈管形成に関連する炎症性疾患が乾癬、遅延型過敏症、接触皮膚炎、喘息、多発性硬化症、再狭窄、肺高血圧症、発作および腸の疾患である、請求項41に記載の使用。
【請求項４４】
疾患が冠状動脈および抹消動脈の疾患である、請求項40に記載の使用。
【請求項４５】
疾患が腹水、水腫、例えば、脳腫瘍に関連する水腫、高度の外傷、低酸素誘導大脳水腫、肺水腫および黄斑水腫または熱傷および外傷後の水腫、慢性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、骨吸収、および良性増殖性疾患、例えば、筋腫、良性前立腺過形成および瘢痕形成の減少のための創傷治癒、損傷神経の再生間の瘢痕形成の減少、子宮内膜症、子癇前症、閉経期後の出血および卵巣高刺激である、請求項40に記載の使用。
【請求項４６】
疾患が充実性腫瘍および/またはその転移である、請求項40に記載の使用。
【請求項４７】
調節不良化脈管成長の疾患または調節不良化脈管成長を伴う疾患を治療する方法。
【請求項４８】
疾患が網膜症、眼の他の脈管形成依存性疾患、慢性関節リウマチおよび脈管形成に関連する炎症性疾患である、請求項47に記載の方法。
【請求項４９】
眼の脈管形成依存性疾患が角膜移植拒絶反応、年齢に関係する黄斑変性である、請求項48に記載の使用。
【請求項５０】
脈管形成に関連する炎症性疾患が乾癬、遅延型過敏症、接触皮膚炎、喘息、多発性硬化症、再狭窄、肺高血圧症、発作および腸の疾患である、請求項48に記載の使用。
【請求項５１】
疾患が冠状動脈および抹消動脈の疾患である、請求項47に記載の方法。
【請求項５２】
疾患が腹水、水腫、例えば、脳腫瘍に関連する水腫、高度の外傷、低酸素誘導大脳水腫、肺水腫および黄斑水腫または熱傷および外傷後の水腫、慢性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、骨吸収、および良性増殖性疾患、例えば、筋腫、良性前立腺過形成および瘢痕形成の減少のための創傷治癒、損傷神経の再生間の瘢痕形成の減少、子宮内膜症、子癇前症、閉経期後の出血および卵巣高刺激である、請求項47に記載の方法。
【請求項５３】
疾患が充実性腫瘍および/またはその転移である、請求項47に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、巨大環式スルホキシミンおよびそれらの塩、前記巨大環式スルホキシミンを含んでなる医薬組成物および巨大環式スルホキシミンを製造する方法、ならびに前記巨大環式スルホキシミンの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
制御されない脈管成長を伴う疾患、例えば、癌を撲滅するために、種々の戦略が開発された。1つの可能な戦略は腫瘍組織への脈管形成をブロックすることである。なぜなら、腫瘍の脈管形成は充実性腫瘍の増殖のための必要条件であるからである。
【０００３】
脈管形成 (angiogenesis) は、脈管形成 (vasculogenesis) のほかに、脈管構造の発生間の2つの基本的プロセスの1つを表す。脈管形成 (vasculogenesis) は胚発生間の脈管構造の新形成を命名し、ここで脈管形成 (angiogenesis) は存在する脈管構造の発芽または分裂を記載する。内皮細胞上で発現された2つの受容体、すなわち、VEGF-受容体 (脈管内皮増殖因子) およびTie-受容体 (またTekと呼ぶ) は血管として脈管組織の正常の開発に必須であることが発見された (Dumont 他、“Dominant-negative and targeted null mutations in the endothelial receptor tyrosine kinase Tie-2 reveal a critical role in vasculogenesis of the embryo.” Genes Dev. 1994、8: 1897-909; Sato 他、“Distinct roles of the receptor tyrosine kinases Tie-1 and Tie-2 in blood vessel formation.” Nature 1995、Jul. 6; 376 (6535): 70-4。
【０００４】
Tie2シグナリングの機構は異なる研究者らにより特徴づけられ、ここで異なるアンギオポイエチンが関係することが発見された。それゆえ、アンギオポイエチン-1はTie2受容体の細胞外ドメインに結合する場合、自己リン酸化を刺激し、そして細胞内キナーゼドメインを活性化することが説明することができた。しかしながら、Tie2のアンギオポイエチン-1活性化は有糸分裂誘発を刺激せず、むしろ移動を刺激する。アンギオポイエチン-2はアンギオポイエチン-1仲介Tie2活性化および生ずる内皮移動をブロックすることができる。
【０００５】
これにより示されるように、アンギオポイエチン-2はTie2活性化の天然に存在するインヒビターである (Maisonpierre 他、“Angiopoietin-2 is a natural antagonist for Tie2 that disturbs in vivo angiogenesis.” Science 1997、Jul. 4; 277 (5322): 55-60; Witzenbichler 他、“Chemotactic properties of angiopoietin-1 and -2, ligands for the endothelial-specific receptor tyrosine kinase Tie2.” J. Biol. Chem. 1998、Jul. 17; 273 (29): 1851-21)。概観については、Peter 他により変更された第1図参照 (Peter 他、“Functional significance of Tie2 signaling in the adult vasculature.” Recent Prog. Horm. Res. 2004; 59: 51-71、Review)。
【０００６】
受容体の二量化は特定のチロシン残基に対する交差リン酸化を生ずる。受容体の交差リン酸化は二重の効果を有する: それは受容体のキナーゼ活性を増強し、そしてホスホチロシン結合性ドメイン (SH2およびPTBドメイン) を有するシグナリング分子に結合部位を提供する (Pawson T、“Regulation and targets of receptor tyrosine kinases”、Eur. J. Cancer 2002、Sep. 38 Suppl. 5: 53-10、Review)。
【０００７】
PI3-K経路とDck-R経路との間のシグナリングクロストークは、Tie2より下流の最適な走化性応答のために要求される。他の最近の研究において、PI3-K/Akt経路のTie2仲介活性化は内皮酸化窒素シンターゼ (eNOS) 活性化、フォーカル接着キナーゼ活性化およびプロテアーゼ分泌のために要求され、それらのすべては重要なことには脈管形成間のTie2機能に寄与できることが示された (Kim I. 他、“Angiopoietin-1 regulates endothelial cell survival through the phosphatidylinositol 3’-Kinase/Akt signal transduction pathway”、Circ. Res. 2000、Jan. 7-21; 86 (1): 24-9; Babaei 他、“Angiogenic actions of angiopoietin-1 require endothelium-derived nitric oxide”、Am. J. Pathol. 2003、Jun.; 162 (6): 1927-36)。
【０００８】
正常の発生のために、受容体といわゆるリガンドとの間の均衡化相互作用が必要とされる。特に、Tie2受容体を介してシグナルするアンギオポイエチンは脈管形成において重要な役割を演ずる (Babaei 他 2003)。
【０００９】
成体の脈管構造中のTie2の広い発現は、Tie2プロモーター推進リポーターを使用してトランスジェニックマウスにおいて確証された (Schlaeger 他、“Uniform vascular-endothelial-cell-specific gene expression in both embryonic and adult transgenic mice”、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997、Apr. 1; 94 (7): 3058-63; Motoike 他、“Universal GFP reporter for the study of vascular development”、Genesis 2000、Oct.; 28 (2): 75-81)。
【００１０】
免疫組織化学的分析において、脈管形成を行っている成体ラット組織におけるTie2の発現が証明された。卵巣の濾胞発生間に、Tie2は発生する黄体の新血管中で発現された。また、アンギオポイエチン-1およびアンギオポイエチン-2は黄体において発現され、アンギオポイエチン-2は増殖する血管の前縁に局在化され、そしてアンギオポイエチン-1は前縁の背後で散在的に局在化した (Maisonpierre 他、1997)。Tie2活性化のアンギオポイエチン-2仲介阻害は血管を「脱安定化」して、他の脈管形成成長因子、例えば、VEGFに対して応答性とするように働くことが示唆された。引き続いて、Tie2のアンギオポイエチン-1仲介活性化は新脈管構造の安定化を誘発するであろう。
【００１１】
Tie2機能の崩壊は、脈管の異常性の結果として初期胚死亡を生ずるトランスジェニックマウスにおける新脈管形成に対するTie2の関連性を示す (Dumont 他、1994; Sato 他、1995)。Tie2-/-胚は正常の血管の階層を発生されることができず、脈管の分岐および分化の不全を示唆した。Tie2-/-胚は内皮細胞の数を減少させ、さらに内皮細胞と下に横たわる周囲細胞/平滑筋細胞との間の接触を低くさせる。これは新しく形成した脈管構造の成熟および安定化における役割を意味する。
【００１２】
トランスジェニックまたは除去されたTie2遺伝子を有するマウスの研究において、胚および成体の脈管構造における脈管の発生の成熟においてTie2は決定的な役割を有することが示唆された。Tie2ヌルアレレに対してホモ接合的であるマウスの内皮中でTie2の条件的発現は、Tie2ヌル表現型の胚の死亡を部分的にレスキュウーした (Jones N他、“Tie receptors: new modulators of Angiogenic and lymphangiogenic responses”、Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2001 Apr.; 2 (4) 257-67、Review)。
【００１３】
機能的アンギオポイエチン-1発現を欠如するマウスおよびアンギオポイエチン-2を過剰発現するマウスの両方はTie2-/-マウスに類似する表現型を表示する (Suri 他、“Requisite role of angiopoietin-1, a ligand for the Tie2 receptor, during embryonic angiogenesis”、Cell 1996 Dec. 27; 87 (7): 1171-80; Maisonpierre PC 他、“Angiopoietin-2, a natural antagonist for Tie2 that disrupts in vivo angiogenesis”、Science 1997、Jul. 4: 277 (5322): 55-60)。
【００１４】
アンギオポイエチン-2-/-マウスはリンパ脈管構造の増殖およびパターン化において深遠な欠陥を有し、そして新生児のレンズの硝子体の脈管構造を改造および回帰することができない (Gale 他、“Angiopoietin 2 is required for postnatal angiogenesis and lymphatic patterning, and only the latter role is rescued by Angiopoietin-1”、Dev. Cell 2002、Sep.; 3 (3): 411-23)。アンギオポイエチン-1はリンパの欠陥をレスキュウーするが、脈管改造の欠陥をレスキュウーできない。それゆえアンギオポイエチン-2は血管系中のTie2アンタゴニストとして機能するが、発生するリンパ脈管構造中のTie2アゴニストとして機能しないであろう。
【００１５】
また、Tie2は病理学的脈管形成においてある役割を演ずる。Tie2における突然変異は遺伝した静脈奇形引き起こし、そしてリガンド依存的およびリガンド独立的の両方のTie2キナーゼ活性を増強することが示された (Vikkula 他、“Dysmorphogenesis caused by an activating mutation in the receptor tyrosine kinase Tie2”、Cell 1996、Dec. 27; 87 (7): 1181-90)。Tie2の発現をヒト乳癌検体について研究し、そしてTie2の発現は正常の乳房組織および乳房腫瘍の両方において脈管内皮中に見出された。Tie2陽性微小脈管の比率は正常の乳房組織に比較して腫瘍において増加した (Peters KG 他、“Expression of Tie2/Tek in breast tumour vasculature provides a new marker for evaluation of tumour angiogenesis”、Br. J. Cancer 1998、77 (1): 51-6)。
【００１６】
腫瘍モデルにおけるアンギオポイエチン-1の過剰発現は腫瘍の増殖を減少させた。この効果は多分腫瘍脈管構造のアンギオポイエチン-1仲介安定化に関係づけられ、これは脈管形成的刺激に対して脈管を抵抗性とする (Hayes 他、“Expression and function of angiopoietin-1 in breast cancer”、Br. J. Cancer 2000、Nov.; 83 (9): 1154-60; Shim 他、“Inhibition of angiopoietin-1 expression in tumour cells by an antisense RNA approach inhibited xenograft tumour growth in immunodeficient mice”、Int. J. Cancer 2001、Oct. 1; 94 (1): 6-15; Shim 他、“Angiopoietin 1 promotes tumour angiogenesis and tumour vessel plasticity of human cervical cancer in mice”、Exp. Cell Res. 2002、Oct. 1; 279 (2): 299-309; Hawighorst 他、“Activation of the tie2 receptor by angiopoietin-1 enhances tumour vessel maturation and impairs squamous cell carcinoma growth”、Am. J. Pathol. 2002、Apr.; 160 (4): 1381-92; Stoeltzing 他、“Angiopoietin-1 inhibits vascular permeability, angiogenesis, and growth of hepatic colon cancer tumours”、Circ. Res. 2003、Jun. 15; 63 (12): 3370-7)。
【００１７】
腫瘍細胞の条件培地により誘導された角膜の脈管形成は、VEGFの存在にかかわらず、組換えsTieにより阻害された。乳房の腫瘍増殖は皮膚チャンバーモデルの組換えsTie2において有意に阻害された (Lin 他、“Inhibition of tumour angiogenesis using a soluble receptor establishes a role for Tie2 in pathologic vascular growth”、J. Clin. Invest. 1997、Oct. 15; 100 (8): 2072-8; Lin 他、“Antiangiogenic gene therapy targeting the endothelium-specific receptor tyrosine kinase Tie2”、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998、Jul. 21; 95 (15): 8829-34)。
【００１８】
同様なsTie構築物は異なる腫瘍モデルにおいて同程度である効果を示した (Siemeister 他、“Two independent mechanisms essential for tumour angiogenesis: inhibition of human melanoma xenograft growth by interfering with either the vascular endothelial growth factor receptor pathway or the Tie-2 pathway”、Cancer Res. 1999、Jul. 1; 59 (13): 3185-91; Stratmann 他、“Differential inhibition of tumour angiogenesis by Tie2 and vascular endothelial growth factor receptor-2 dominant-negative receptor mutants”、Int. J. Cancer 2001、Feb. 1; 91 (3): 273-82; Tanaka 他、“Tie2 vascular endothelial receptor expression and function in hepatocellular carcinoma”、Hepatology 2002、Apr.; 35 (4): 861-7)。
【００１９】
アンギオポイエチン-2とその受容体との相互作用が中和性抗アンギオポイエチン-2モノクローナル抗体の適用によりブロックされるとき、実験用腫瘍の増殖は再び効率よくブロックすることができ、腫瘍の脈管形成および増殖におけるTie2の重要な役割を指摘する (Oliner 他、“Suppression of angiogenesis and tumour growth by selective inhibition of angiopoietin-2”、Cancer Cell 2004、Nov.; 6 (5): 507-16)。それゆえTie2経路を阻害すると、病理学的脈管形成が阻害されるであろう。
【００２０】
受容体とリガンドとの間の相互作用に影響を及ぼすために、脈管形成は内皮細胞へのVEGFシグナル伝達を妨害する遮断剤、例えば、アバスチン (Avastin) でブロックできることを示すことができるであろう。
【００２１】
アバスチンは、VEGFR仲介脈管形成シグナリングの遮断により腫瘍増殖インヒビターとして機能する、臨床的に有効な抗体である。こうして、VEGFシグナリングの妨害は証明された臨床的原理である。VEGF-CはVEGFR 3を介してリンパ脈管形成を誘導する分子である。このシグナル経路の遮断は、リンパ水腫および関係する疾患におけるように、リンパ脈管形成に関連する疾患を阻害することである (Saharinen 他、“Lymphatic vasculature: development, molecular regulation and role in tumour metastasis and inflammation”、Trends Immunol. 2004、Jul.: 25 (7): 387-95、Review)。
【００２２】
ピリミジン類およびそれらの誘導体は、多様な疾患の治療剤として頻繁に記載されてきている。1連の最近公開された特許出願には、種々のタンパク質キナーゼのインヒビターとしてそれらを使用することが記載されている、例えば、WO 2003/032997 A、WO 2003/063794 A、WO 2003/076437 AおよびWO 2002/096888 A。さらに詳しくは、ある種のピリミジン類は脈管形成に関係づけられるタンパク質キナーゼのインヒビターとして開示された、例えば、VEGFまたはTie2、例えば、ベンズイミダゾール置換2,4-ジアミノピリミジン類 (WO 2002/07515 A) または (ビス)アニリノ-ピリミジン類 (WO 2003/066601 A)。非常に最近、ピリミジンが巨大環式環系の一部分を構成するピリミジン誘導体がCDK類および/またはVEGFのインヒビター (WO 2004/026881 A) またはCDK2および/またはCDK5のインヒビター (WO 2004/078682 A) として報告された。
【００２３】
このような既知の物質をインヒビターまたは遮断剤として使用するときの特定の問題は、それらの同時使用が発生しかつ増殖する正常組織に対して望ましくない細胞障害的副作用をしばしば伴うということである。これは選択性が低い物質および同時に投与量許容可能性の問題に由来する。
【００２４】
したがって、本発明の目的は、調節不良化脈管成長の疾患または調節不良化脈管成長を伴う疾患の治療に有効である化合物を提供することである。さらに、先行技術の問題は防止され、特に、増殖する正常組織に対して低い毒性の副作用を示すが、低濃度において内皮細胞の移動を有効に阻害する化合物が提供される。これは望ましくない副作用をさらに減少させるであろう。
【００２５】
前述の新規な技術的問題に対する解決は、あるクラスの巨大環式スルホキシミン (以後「スルホキシミン巨大環」と呼ぶ) およびそれらの溶媒和物、水和物、N-オキシド、異性体および塩に由来する化合物、スルホキシミン巨大環を製造する方法、前記化合物の使用およびステロイド薬物化合物で治療する方法を提供することによって達成され、すべてはこの出願の特許請求の範囲に規定されている記載に従う。
【００２６】
本発明は、下記の一般式1の化合物およびそれらの溶媒和物、水和物、N-オキシド、異性体および塩を提供する:
【化１】
2008546636.tif 000003
【００２７】
式中、
Aは-フェニレンまたは-C5-C6ヘテロアリーレンであり；
Xは2〜6員のアルキレンテーテルであり、前記基は置換されていないか、あるいは下記の基から成る群から選択される1または2以上の置換基で一または多置換置換されており: 好ましくはハロゲン、-C1-C4アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、-NH-C1-C4アルキル、-N(C1-C4アルキル)2および-C1-C4アルキル; 前記-C1-C4アルキルそれ自体はハロゲン、-C1-C4アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、-NH-C1-C4アルキルまたは-N(C1-C4アルキル)2で一または多置換置換されており；
Yは-NR4-、-O-または-S-であり；
【００２８】
R1およびR2は同一であるか、あるいは異なり、そして下記の基を含んでなるか、あるいは好ましくは下記の基から成る群から互いに独立して選択され: 水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、-(CH2)pP(O)(OR5)2、-(CH2)pOP(O)(OR5)2、-(CH2)pNR5R6、-(CH2)p-NR5C(O)R6、-(CH2)p-NR5C(S)R6、-(CH2)p-NR5S(O)R6、-(CH2)p-NR5S(O)2R6、-(CH2)p-NR5C(O)NR6R7、-(CH2)p-NR5C(O)OR6、-(CH2)p-NR5C(NH)NR6R7、-(CH2)p-NR5C(S)NR6R7、-(CH2)p-NR5S(O)NR6R7、-(CH2)p-NR5S(O)2NR6R7、-(CH2)p-C(O)R5、-(CH2)p-CR4(OH)-R5、-(CH2)p-C(S)R5、-(CH2)p-S(O)R5、-(CH2)p-S(O)(NH)R5、-(CH2)p-S(O)2R5、-(CH2)p-S(O)2NR5R6、-(CH2)p-S(O)2N=CH-NR5R6、-(CH2)p-SO3R5、-(CH2)p-CO2R5、-(CH2)p-C(O)N5R6、-(CH2)p-C(S)N5R6、-(CH2)p-SR5、-(CH2)p-OR5、-CR5(OH)-R6、-O-(CH2)p-C(O)R5、-O-(CH2)p-CR4(OH)-R5および部分、ここで前記部分は下記の基を含んでなるか、あるいは好ましくは下記の基から成る群から選択され: -C1-C8アルキル、-C2-C8アルケニル、-C2-C8アルキニル、-C3-C8シクロアルキル、-C3-C8ヘテロシクロアルキル、-(CH2)p-フェニル、-(CH2)p-C5-C6ヘテロアリールおよび-フェニレン-(CH2)p-R5、ここで前記部分は置換されていないか、あるいはヒドロキシ、ハロゲン、フェニル、-NR5R6、シアノ、-C1-C4アルキル、-C1-C4アルコキシ、-C1-C4ハロアルキル、-C1-C4ハロアルコキシまたは-C1-C4ヒドロキシアルキルで互いに独立して一または多置換置換されており、ここで-C1-C8アルキルの0〜2つのメチレン基は-O-、-S-、-C(=O)-、-SO2-または-NR4-で互いに独立して一または多置換置換されることができ；
【００２９】
R3は下記の基を含んでなるか、あるいは好ましくは下記の基から成る群から選択され: ハロゲン、ニトロ、シアノ、-C1-C6アルキルチオ、アミノ、-NH-(CH2)p-C3-C8シクロアルキル、ベンゾジオキソリル、-(CH2)pP(O)(OR5)2、-NR5R6、-S(O)(C1-C6アルキル)、-S(O)2(C1-C6アルキル)、-C(O)NR5R6、-C(O)R5、-C(O)OR5、-NR5-(CH2)p-NR6C(O)NR7R8、-NR5-(CH2)p-NR6S(O)2R7、-NR5-(CH2)p-NR6C(O)R7、-NR5-(CH2)p-C(O)NR7R8および部分、ここで前記部分は下記の基を含んでなるか、あるいは好ましくは下記の基から成る群から選択され: -C1-C8アルキル、-C2-C8アルケニル、-C2-C8アルキニル、-C3-C8シクロアルキル、-C3-C8ヘテロシクロアルキル、-(CH2)p-フェニル、-(CH2)p-C5-C10ヘテロアリール、-O-フェニル、-O-C5-C10ヘテロアリールまたは-フェニレン-(CH2)p-R5、そして前記部分は置換されていないか、あるいはヒドロキシ、ハロゲン、-C1-C6アルコキシ、-C1-C6アルキルチオ、アミノ、シアノ、-C1-C8アルキル、-NH-(CH2)p-C3-C8シクロアルキル、-C3-C8シクロアルキル、-C3-C8ヘテロシクロアルキル、-(CH2)p-フェニル、-(CH2)p-C5-C6ヘテロアリール、-フェニレン-(CH2)p-R5、-NR5R6、-C1-C6ヒドロキシアルキル、-C1-C6ハロアルキル、-C1-C6ハロアルコキシ、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-C1-C6アルコキシ-C1-C6アルキル、-C1-C6アルコキシ-C1-C6アルコキシ-C1-C6アルキル、-(CH2)pP(O)(OR5)2、-(CH2)pOP(O)(OR5)2、-(CH2)p-NR5C(O)NR6R7、-(CH2)p-S(O)R5、-(CH2)p-S(O)2R5、-(CH2)p-NR5S(O)2R6、-(CH2)p-S(O)2NR5R6、-(CH2)p-C(O)NR5R6、-(CH2)p-NR5C(O)R6、-(CH2)p-CR4(OH)-R5、-O-(CH2)p-CR4(OH)-R5、-(CH2)p-C(O)R5、-O-(CH2)p-C(O)R5、-(CH2)p-C(O)OR5または-O-(CH2)p-R5で互いに独立して一または多置換置換されており、ここでフェニレン、-C3-C8シクロアルキル、-C3-C8ヘテロシクロアルキル、-(CH2)p-フェニルおよび-(CH2)p-C5-C10ヘテロアリールは置換されていないか、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、-C1-C6アルキル、-C1-C6アルコキシ、-CF3および/または-OCF3で互いに独立して一または多置換置換されており、そしてここで-C1-C8アルキルの0〜2つのメチレン基は互いに独立して-O-、-S-、-C(=O)-、-SO2-または-NR4-で互いに独立して一または多置換置換されることができ、
【００３０】
R4は水素または-C1-C8アルキルであり、
R5、R6、R7およびR8は同一であるか、あるいは異なり、そして下記の基を含んでなるか、あるいは好ましくは下記の基から成る群から互いに独立して選択され: 水素、ベンゾジオキソリルおよび部分、前記部分は下記の基を含んでなるか、あるいは好ましくは下記の基から成る群から互いに独立して選択され: -C1-C8アルキル、-C2-C8アルケニル、-C2-C8アルキニル、-C3-C8シクロアルキル、-C3-C8ヘテロシクロアルキル、フェニルおよび-C5-C10ヘテロアリール、ここで前記部分は置換されていないか、あるいはヒドロキシ、ハロゲン、-C1-C6アルコキシ、-C1-C6アルキルチオ、アミノ、シアノ、-C1-C8アルキル、-NH-(CH2)p-C3-C8シクロアルキル、-C3-C8シクロアルキル、-C3-C8ヘテロシクロアルキル、-C1-C6ヒドロキシアルキル、-C1-C6ハロアルキル、-C1-C6ハロアルコキシ、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-C1-C6アルコキシ-C1-C6アルキル、-C1-C6アルコキシ-C1-C6アルコキシ-C1-C6アルキル、-NR9R10、-NR9C(O)NR10、-S(O)(C1-C6アルキル)、-S(O)2(C1-C6アルキル)、-S(O)2-フェニル、-NH-S(O)2(C1-C6アルキル)、-NH-S(O)2-フェニル、-S(O)2-NH-(C1-C6アルキル)、-S(O)2-NH-フェニル、-C1-C6アルカノイル、-C(O)NR9R10、-C(O)R9、-C(O)OR9、-(CH2)p-フェニル、-(CH2)p-C5-C10ヘテロアリール、-フェニレン-(CH2)p-R9、-(CH2)pP(O)(OR9)2および-(CH2)pOP(O)(OR9)2、ここでフェニレン、-C3-C8シクロアルキル、-C3-C8ヘテロシクロアルキル、フェニル、-(CH2)p-フェニルおよび-(CH2)p-C5-C10ヘテロアリールは置換されていないか、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、-C1-C6アルキル、-C1-C6アルコキシ、-CF3および/または-OCF3で互いに独立して一または多置換置換されており、そしてここで-C1-C8アルキルの0〜2つのメチレン基は互いに独立して-O-、-S-、-C(=O)-、-SO2-または-NR4-で互いに独立して一または多置換置換されることができるか、あるいはR5、R6、R7およびR8を含んでなるか、あるいはそれらから成る群から選択される2つのメンバーは一緒になって2〜8員のアルキレンテーテルを形成し、前記基は置換されていないか、あるいは-(CH2)p-OH、-(CH2)p-CNまたは-(CH2)p-NR9R10で一置換されており、そして0〜2つのメチレン基は-O-、-S-、-C(=O)-、-SO2-または-NR4-で互いに独立して一または多置換置換されることができ、
【００３１】
R9およびR10は互いに独立して水素または-C1-C8アルキルであり、そして
Pは0、1、2、3、4、5または6である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
本明細書および特許請求の範囲において記載する下記の用語は、好ましくは下記の意味を有する:
用語 「アルキル」 は、好ましくは分枝鎖状または非分枝鎖状のアルキルとして理解すべきであり、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル、s-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルおよびそれらの異性体を意味する。
【００３３】
用語 「ハロアルキル」 は、上において規定した、好ましくは分枝鎖状または非分枝鎖状のアルキルとして理解すべきであり、ここで水素置換基の1または2以上は同一であるか、あるいは異なる方法によりハロゲンで置換されている。特に好ましくは、前記ハロアルキルは、例えば、クロロメチル、フルオロプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、ブロモブチル、トリフルオロメチル、ヨードエチルおよびそれらの異性体である。
【００３４】
用語 「ヒドロキシアルキル」 は、上において規定した、好ましくは分枝鎖状または非分枝鎖状のアルキルとして理解すべきであり、ここで水素置換基の1または2以上はヒドロキシ置換基で置換されており、例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシプロピル、3-ヒドロキシプロピル、4-ヒドロキシブチル、5-ヒドロキシヘキシル、3,4-ジヒドロキシブチル、2-ヒドロキシブチル、3-ヒドロキシブチル、1-ヒドロキシ-1-メチルエチルおよびそれらの異性体である。
【００３５】
用語 「アルコキシ」 は、好ましくは分枝鎖状または非分枝鎖状のアルコキシとして理解すべきであり、例えば、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、t-ブチルオキシ、s-ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ、ウンデシルオキシおよびドデシルオキシおよびそれらの異性体である。
【００３６】
用語 「ハロアルコキシ」 は、上において規定した、好ましくは分枝鎖状または非分枝鎖状のアルコキシとして理解すべきであり、ここで水素置換基の1または2以上は同一であるか、あるいは異なる方法でハロゲンで置換されており、例えば、クロロメトキシ、フルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、フルオロプロピルオキシ、ジフルオロメチルオキシ、トリクロロメチルオキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、ブロモブチルオキシ、トリフルオロメトキシ、ヨードエトキシおよびそれらの異性体である。
【００３７】
用語 「シクロアルキル」 は、好ましくはC3-C10シクロアルキル基、より特に示した環大きさの飽和シクロアルキル基を意味するとして理解すべきであり、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルまたはシクロデシル基を意味し、そしてまたC-主鎖中に1または2以上の二重結合を含有する不飽和シクロアルキル基、例えば、C3-C10シクロアルケニル基、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニルまたはシクロデセニル基を意味し、ここで前記シクロアルキル基の分子の残部に対する結合は二重結合または一重結合であることができる。
【００３８】
用語 「ヘテロシクロアルキル」 は、示した数の環原子を有し、1または2以上の環原子が異種原子、例えば、窒素、酸素または硫黄、またはカルボニル基であるか、あるいは、特記しない限り、Cn-シクロアルキル基において、1または2以上の炭素原子がこれらのヘテロ原子で置換されて、例えば、Cn-ヘテロシクロアルキル基を形成している、上において規定した、C3-C10シクロアルキル基を意味するとして理解すべきである。こうして、このような基は、例えば、3員のヘテロシクロアルキル (-C3-ヘテロシクロアルキルとして表される)、例えば、オキシラニルを意味する。ヘテロシクロアルキルの他の例は次の通りである: オキセタニル (C4)、アジリジニル (C3)、アゼチジニル (C4)、テトラヒドロフラニル (C5)、ピロリジニル (C5)、モルホリニル (C6)、ジチアニル (C6)、チオモルホリニル (C6)、ピペラジニル (C6)、トリチアニル (C6) およびキヌクリジニル (C8)。
【００３９】
用語 「ハロゲン」 または 「Hal」 は、好ましくはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味するとして理解すべきである。
用語 「アルケニル」 は、好ましくは分枝鎖状または非分枝鎖状のアルケニル、例えば、ビニル、プロペン-1-イル、プロペン-2-イル、ブト-1-エン-1-イル、ブト-1-エン-2-イル、ブト-1-エン-3-イル、2-メチル-プロプ-2-エン-1-イルまたは2-メチル-プロプ-1-エン-1-イル基を意味するとして理解すべきである。
【００４０】
用語 「アルキニル」 は、好ましくは分枝鎖状または非分枝鎖状のアルキニル、例えば、エチニル、プロプ-1-イン-1-イル、ブト-1-イン-1-イル、ブト-2-イン-1-イルまたはブト-3-イン-1-イル基を意味するとして理解すべきである。
本明細書において使用するとき、用語 「アリール」 は、各場合において、3〜12個の炭素原子、好ましくは6~12個の炭素原子を有するとして定義され、例えばシクロプロペニル、シクロペンタジエニル、フェニル、トロピル、シクロオクタジエニル、インデニル、ナフチル、アズレニル、ビフェニル、フルオレニル、アントラセニルおよびその他であり、フェニルは好ましい。
【００４１】
本明細書において使用するとき、用語 「ヘテロアリール」 は、3〜16個の環原子、好ましくは5または6または9または10個の原子を含んでなり、そして同一であるか、あるいは異なることができる少なくとも1個の異種原子を含有する芳香族環系を意味するとして理解され、前記異種原子は、例えば、酸素、窒素または硫黄原子であり、そして前記環系は一環式、二環式または三環式であり、さらに各場合においてベンゾ縮合することができる。
【００４２】
好ましくは、ヘテロアリールは下記から選択される: チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チア-4H-ピラゾリルおよびその他およびそれらのベンゾ誘導体、例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリルおよびその他; またはピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルおよびその他およびそれらのベンゾ誘導体、例えば、キノリニル、イソキノリニルおよびその他; またはアゾシニル、インドリジニル、プリニルおよびその他およびそれらのベンゾ誘導体; またはシンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフトピリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キサンテニルまたはオキセピニルおよびその他。
【００４３】
用語 「アルキレン」 は、基Xを含む一般式 (I) の化合物の関係において本明細書において使用するとき、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有する置換されていてもよいアルキル鎖または「テーテル」、すなわち、下記を意味するとして理解すべきである: 置換されていてもよい-CH2- (「メチレン」または「1員のテーテル」)、-CH2-CH2- (「エチレン」、「ジメチレン」または「2員のテーテル」)、-CH2-CH2-CH2- (「プロピレン」、「トリメチレン」または「3員のテーテル」)、-CH2-CH2-CH2-CH2- (「ブチレン」、「テトラメチレン」または「4員のテーテル」)、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (「ペンチレン」、「ペンタメチレン」または「5員のテーテル」) または-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (「ヘキシレン」、「ヘキサメチレン」または「6員のテーテル」) 基。好ましくは、前記アルキレンテーテルは2、3、4、5または6個の炭素原子、最も好ましくは5または6個の炭素原子である。
【００４４】
用語 「アリーレン」 は、示した数の環原子を有する一環式または多環式アリーレン芳香族系、例えば、フェニレン、ナフチレンおよびビフェニレンを意味するとして理解すべきである。用語 「フェニレン」 を使用する場合、結合する残基は互いに対してオルト、パラまたはメタの位置に配置できることを理解すべきである。
【００４５】
用語 「ヘテロアリーレン」 は、示した数の環原子を有する一環式または多環式アリーレン芳香族系を意味するとして理解すべきであり、ここで1または2以上の環原子は異種原子、例えば、窒素、酸素または硫黄であるか、あるいは、特記しない限り、Cn-アリーレン基において、1または2以上の炭素原子はこれらのヘテロ原子で置換されて、例えば、Cn-ヘテロアリーレン基を形成している。
【００４６】
用語 「ヘテロアリーレン」 は、例えば、下記により例示することができるが、これらに限定されない: 5員のヘテロアリーレン (-C5-ヘテロアリーレンとして表す)、例えば、チオフェニレン、フラニレン、オキサゾリレン、チアゾリレン、イミダゾリレン、ピラゾリレン、トリアゾリレン、チア-4H-ピラゾリレン; または6員のヘテロアリーレン (-C6-ヘテロアリーレンとして表す)、例えば、ピリジニレン、ピリミジニレン、トリアジニレンおよびそれらのベンゾ誘導体、例えば、キノリニレンおよびイソキノリニレン。用語 「ヘテロアリーレン」 は、さらに下記により例示することができるが、これらに限定されない: 前記-C5-および-C6-ヘテロアリーレンのベンゾ誘導体、例えば、インドリレン、ベンゾフラニレンまたはベンゾイミダゾリレン (-C9-ヘテロアリーレンとして表す); またはキノリニレンおよびイソキノリニレン (-C10-ヘテロアリーレンとして表す)。
【００４７】
本明細書において使用するとき、用語 「C1-C6」 は、例えば、「C1-C6アルキル」、「C1-C6アルコキシ」、「C1-C6アルキルチオ」、「C1-C6ヒドロキシアルキル」、「C1-C6ハロアルキル」、「C1-C6ハロアルコキシ」または「C1-C6アルカノイル」およびその他の定義の関係においてこのテキスト通じて使用するとき、1〜6の有限の数の炭素原子、すなわち、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル基を意味するとして理解すべきである。さらに、前記用語 「C1-C6」 はその中の構成された任意の下位範囲、例えば、下記として解釈すべきであることを理解すべきである: 例えば、C1-C6、C2-C5、C3-C4、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6、好ましくはC1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6、より好ましくはC1-C4。用語 「C1-C8」 は1〜8の有限の数の炭素原子、すなわち、1、2、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有する基として、およびその中の含有されるそれぞれの下位範囲を含んでなるとして解釈すべきである。
【００４８】
本明細書において使用するとき、用語 「C1-C4」 は、例えば、「C1-C4アルキル」、「C1-C4アルコキシ」、「C1-C4ハロアルキル」、「C1-C4ハロアルコキシ」または「C1-C4ヒドロキシアルキル」およびその他の定義の関係においてこのテキスト通じて使用するとき、1〜4の有限の数の炭素原子、すなわち、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル基を意味するとして理解すべきである。さらに、前記用語 「C1-C4」 はその中の構成された任意の好ましい下位範囲、例えば、下記として解釈すべきであることを理解すべきである: 例えば、C1-C4、C2-C3、C1-C2、C1-C3、C2-C4。
【００４９】
本明細書において使用するとき、用語 「C3-C8」 は、例えば、「C3-C8シクロアルキル」または「C3-C8ヘテロシクロアルキル」の定義の関係においてこのテキスト通じて使用するとき、3〜8の有限の数の炭素原子、すなわち、1、2、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味するとして理解すべきである。さらに、前記用語 「C3-C8」 はその中の構成された任意の好ましい下位範囲、例えば、下記とて解釈すべきであることを理解すべきである: 例えば、C3-C8、C4-C7、C5-C6、好ましくはC3-C6。
【００５０】
同様に、本明細書において使用するとき、用語 「C2-C8」 または「C2-C6」は、例えば、「C3-C8アルケニルまたはアルキニル」の定義の関係においてこのテキスト通じて使用するとき、2〜8または2〜6の有限の数の炭素原子、すなわち、2、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するアルケニルまたはアルキニル基を意味するとして理解すべきである。さらに、前記用語 「C2-C8」 または「C2-C6」はその中の構成された任意の下位範囲、例えば、下記として解釈すべきであることを理解すべきである: 例えば、C2-C8、C2-C7、C2-C6、C3-C5、C3-C4、C2-C3、C2-C4、C2-C5、好ましくはC2-C3。
【００５１】
本明細書において使用するとき、用語 「C5-C10」 は、「C5-C10ヘテロアリール」の定義の関係においてこのテキスト通じて使用するとき、環中に同一であるか、あるいは異なることができる少なくとも1個の異種原子を含有し、そして5〜10個の環原子、好ましくは5または6個、より好ましくは9または10個の環原子を含んでなる芳香族環系を意味するとして理解すべきであり、前記異種原子は、例えば、酸素、窒素または硫黄原子であり、そして前記環系は一環式、二環式または三環式であることができ、そして前記シクロアルキル基は5〜10の有限の数の炭素原子、すなわち、5、6、7、８、9または10個の炭素原子、好ましくは5または6個の炭素原子を有する。さらに、前記用語 「C5-C10」 はその中の構成された任意の好ましい下位範囲、例えば、下記として解釈すべきであることを理解すべきである: 例えば、C5-C10、C6-C9、C7-C8、好ましくはC5-C6。
【００５２】
式Iに従う化合物 (スルホキシミン巨大環) はN-オキシドとして存在することができ、ここでN-オキシドは一般式Iの化合物中の少なくとも1つの窒素原子が酸化されることができることとして定義される。
式Iに従う化合物 (スルホキシミン巨大環) は溶媒和物、特に水和物として存在することができ、ここで式Iに従う化合物は極性溶媒、特に水を化合物の結晶格子の構造的要素として含有することができる。極性溶媒、特に水の量は化学量論的または非化学量論的比で存在することができる。化学量論的溶媒和物の場合において、例えば、水和物、それぞれヘミ、(セミ)、セスキ、2、3、4、5およびその他の溶媒和物または水和物が可能である。
【００５３】
用語 「異性体」 は、他の化学的種と同一の数および型を有する化合物として理解される。2つの主要なクラスの異性体、すなわち、構成的異性体および立体異性体が存在する。
用語 「構成的異性体」 は同一の数および型の原子を有する化合物を意味するが、それらは異なる順序で接続されている。機能異性体、構造的異性体、互変異性体または原子価異性体が存在する。
【００５４】
「立体異性体」において、2つの異性体分子の縮合式が同一であるように、原子は同一の方法で順次に接続されている。しかしながら、異性体は原子が空間中で配置される方法が異なる。立体異性体の2つの主要な下位分類が存在する; 単一結合の回りの回転に通して相互変換する配座異性体、および容易に相互変換できない形状異性体。
【００５５】
「形状異性体」は、引き続いて、鏡像異性体およびジアスレオマーから構成される。鏡像異性体は、各中心が他の分子中の対応する中心の正確な鏡像であるかぎり、任意の数のステレオジェン中心を含有することができる。これらの中心の1または2以上において形状が異なる場合、2つの分子はもはや鏡像ではない。鏡像異性体ではない立体異性体はジアスレオマーと呼ばれる。なお異なる構成を有するジアスレオマーは他の下位分類のジアスレオマーであり、それらのうちで最もよく知られているものは簡単なシス-トランス異性体である。
【００５６】
互いに異なる型の異性体を限定するために、下記の文献を参照のこと: IUPAC Rules Section E (Pure Appl. Chem. 45、11-30、1976)。
【００５７】
式Iに従う化合物 (スルホキシミン巨大環) は遊離形態または塩の形態で存在することができ、ここで塩は適当な薬学上許容される塩であることができる。本発明のスルホキシミン巨大環の適当な薬学上許容される塩は、例えば、下記の塩であることができる: 十分に塩基性である本発明のスルホキシミン巨大環の酸付加塩、例えば、無機酸および有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、ピバリン酸、プロピオン酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸、マロン酸、リンゴ酸、コハク酸、マレイン酸、またはメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸との酸付加塩。さらに、十分に酸性である本発明のスルホキシミン巨大環の酸付加塩はは次の通りである: アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩、アンモニウム塩、または生理学上許容されるカチオンを与える有機塩基との塩、例えば、N-メチル-グルカミン、ジメチル-グルカミン、エチル-グルカミン、リシン、1,6-ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス-ヒドロキシ-メチル-アミノメタン、アミノプロパンジオール、ソバック塩基、1-アミノ-2,3,4-ブタントリオールとの塩。
【００５８】
本明細書において使用するとき、用語 「in vivo加水分解可能なエステル」 はカルボキシ基またはヒドロキシ基を含有する式 (I) の化合物のin vivo加水分解可能なエステル、例えば、ヒトまたは動物の体の中で加水分解して親の酸またはアルコールを生成する薬学上許容されるエステルを意味するとして理解される。カルボキシに適当な薬学上許容されるエステルは、例えば、下記を包含し: アルキル、シクロアルキルおよび置換されていてもよいフェニルアルキル、特にベンジルエステル、C1-C6アルコキシメチルエステル、例えば、メトキシメチル、C1-C6アルカノイルオキシエステル、例えば、ピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、C3-C8シクロアルコキシ-カルボニルオキシ-C1-C6アルキルエステル、例えば、1-シクロヘキシルカルボニルオキシエチル; 1,3-ジオキソレン-2-オニルメチルエステル、例えば、5-メチル-1,3-ジオキソレン-2-オニルメチル; およびアルコキシカルボニルオキシエチル、例えば、1-メトキシカルボニルオキシエチル、そして本発明の化合物中の任意のカルボキシ基において形成することができる。
【００５９】
ヒドロキシ基に適当な薬学上許容されるエステルは、無機エステル、例えば、リン酸エステルおよび [α]-アシルオキシアルキルエーテルおよびエステルのin vivo加水分解による結果として破壊して親ヒドロキシ基を形成する関係する化合物を包含する。[α]-アシルオキシアルキルエーテルの例は、アセトキシメトキシおよび2,2-ジメチルプロピオニルオキシメトキシを包含する。ヒドロキシのためのin vivo加水分解可能なエステル形成基は下記を包含する: アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル (炭酸アルキルエステルを生成する)、ジアルキルカルバモイルおよびN-(ジアルキルメチル)-N-アルキルカルバモイル (カルバメートを生成する)、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチル。
【００６０】
各基が下記の意味を有する、本発明の式Iの化合物は好ましい:
Aは-メタ-フェニレンまたは-C5-C6ヘテロアリーレンであり；
Xは2〜6員のアルキレンテーテルであり、前記基は置換されていないか、あるいは下記の基を含んでなるか、あるいは好ましくは下記の基から成る群から選択される1または2以上の置換基で一または多置換置換されており: -C1-C4アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、-NH-C1-C4アルキル、-N(C1-C4アルキル)2または-C1-C4アルキル; 前記-C1-C4アルキルそれ自体は-C1-C4アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、-NH-C1-C4アルキルまたは-N(C1-C4アルキル)2で一または多置換置換されており；
Yは-NR4-または-O-であり；
【００６１】
R1およびR2は同一であるか、あるいは異なり、そして下記の基を含んでなるか、あるいは好ましくは下記の基から成る群から互いに独立して選択され: 水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、-(CH2)p-NR5R6、-(CH2)p-NR5C(O)R6、-(CH2)p-NR5S(O)2R6、-(CH2)p-NR5C(O)NR6R7、-(CH2)p-NR5C(O)OR6、-(CH2)p-C(O)R5、-(CH2)p-CR4(OH)-R5、-(CH2)p-S(O)(NH)R5、-(CH2)p-S(O)2R5、-(CH2)p-S(O)2NR5R6、-(CH2)p-CO2R5、-(CH2)p-C(O)NR5R6、-(CH2)p-OR5、-CR5(OH)-R6、-O-(CH2)p-C(O)R5、-O-(CH2)p-CR4(OH)-R5および部分、ここで前記部分は下記の基を含んでなるか、あるいは好ましくは下記の基から成る群から選択され: -C1-C8アルキル、-C2-C8アルケニル、-C2-C8アルキニル、-C3-C8シクロアルキル、-C3-C8ヘテロシクロアルキル、-(CH2)p-フェニルおよび-(CH2)p-C5-C6ヘテロアリール、ここで前記部分は置換されていないか、あるいはヒドロキシ、ハロゲン、フェニル、-NR5R6、シアノ、-C1-C4アルキル、-C1-C4アルコキシ、-C1-C4ハロアルキル、-C1-C4ハロアルコキシまたは-C1-C4ヒドロキシアルキルで互いに独立して一または多置換置換されており、ここで-C1-C8アルキルの0〜2つのメチレン基は-O-、-S-、-C(=O)-、-SO2-または-NR4-で互いに独立して一または多置換置換されることができ；
【００６２】
R3は下記の基を含んでなるか、あるいは好ましくは下記の基から成る群から選択され: ハロゲン、ニトロ、シアノ、-C1-C6アルキルチオ、アミノ、ベンゾジオキソリル、-NR5R6、-S(O)2(C1-C6アルキル)、-C(O)NR5R6、-C(O)R5、-C(O)OR5、-NR5-(CH2)p-NR6C(O)NR7R8、-NR5-(CH2)p-NR6S(O)2R7、-NR5-(CH2)p-NR6C(O)2R7、-NR5-(CH2)p-C(O)NR7R8および部分、ここで前記部分は下記の基を含んでなるか、あるいは好ましくは下記の基から成る群から選択され: -C1-C8アルキル、-C2-C8アルケニル、-C2-C8アルキニル、-C3-C8シクロアルキル、-C3-C8ヘテロシクロアルキル、-(CH2)p-フェニル、-(CH2)p-C5-C10ヘテロアリール、-O-フェニル、-O-C5-C10ヘテロアリールおよび-フェニレン-(CH2)p-R5、ここで前記部分は置換されていないか、あるいはヒドロキシ、ハロゲン、-C1-C6アルコキシ、-C1-C6アルキルチオ、アミノ、シアノ、-C1-C8アルキル、-C3-C8シクロアルキル、-C3-C8ヘテロシクロアルキル、-(CH2)p-フェニル、-(CH2)p-C5-C6ヘテロアリール、-フェニレン-(CH2)p-R5、-NR5R6、-C1-C6ヒドロキシアルキル、-C1-C6ハロアルキル、-C1-C6ハロアルコキシ、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-C1-C6アルコキシ-C1-C6アルキル、-(CH2)p-NR5C(O)NR6R7、-(CH2)p-S(O)R5、-(CH2)p-S(O)2R5、-(CH2)p-NR5S(O)2R6、-(CH2)p-S(O)2NR5R6、-(CH2)p-C(O)NR5R6、-(CH2)p-NR5C(O)R6、-(CH2)p-CR4(OH)-R5、-O-(CH2)p-CR4(OH)-R5、-(CH2)p-C(O)R5、-O-(CH2)p-C(O)R5、-(CH2)p-C(O)OR5または-O-(CH2)p-R5で互いに独立して一または多置換置換されており、ここでフェニレン、-C3-C8シクロアルキル、-C3-C8ヘテロシクロアルキル、-(CH2)p-フェニルおよび-(CH2)p-C5-C10ヘテロアリールは置換されていないか、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、-C1-C6アルキル、-C1-C6アルコキシ、-CF3および/または-OCF3で互いに独立して一または多置換置換されており、そしてここで-C1-C8アルキルの0〜2つのメチレン基は互いに独立して-O-、-S-、-C(=O)-、-SO2-または-NR4-で互いに独立して一または多置換置換されることができ、
【００６３】
R4は水素または-C1-C8アルキルであり、
【００６４】
R5、R6、R7およびR8は同一であるか、あるいは異なり、そして下記の基を含んでなるか、あるいは好ましくは下記の基から成る群から互いに独立して選択され: 水素、ベンゾジオキソリルおよび部分、前記部分は下記の基を含んでなるか、あるいは好ましくは下記の基から成る群から互いに独立して選択され: -C1-C8アルキル、-C3-C8シクロアルキル、-C3-C8ヘテロシクロアルキル、フェニルおよび-C5-C10ヘテロアリール、ここで前記部分は置換されていないか、あるいはヒドロキシ、ハロゲン、-C1-C6アルコキシ、-C1-C6アルキルチオ、アミノ、シアノ、-C1-C8アルキル、-C3-C8シクロアルキル、-C3-C8ヘテロシクロアルキル、-C1-C6ヒドロキシアルキル、-C1-C6ハロアルキル、-C1-C6ハロアルコキシ、-NR9R10、-NR9C(O)NR10、-S(O)2(C1-C6アルキル)、-S(O)2-フェニル、-NH-S(O)2(C1-C6アルキル)、-NH-S(O)2-フェニル、-S(O)2-NH-(C1-C6アルキル)、-S(O)2-NH-フェニル、-C1-C6アルカノイル、-C(O)NR9R10、-C(O)R9、-C(O)OR9、-(CH2)p-フェニル、-(CH2)p-C5-C10ヘテロアリールおよび-フェニレン-(CH2)p-R9、ここでフェニレン、-C3-C8シクロアルキル、-C3-C8ヘテロシクロアルキル、フェニル、-(CH2)p-フェニルおよび-(CH2)p-C5-C10ヘテロアリールは置換されていないか、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、-C1-C6アルキル、-C1-C6アルコキシ、-CF3および/または-OCF3で互いに独立して一または多置換置換されており、そしてここで-C1-C8アルキルの0〜2つのメチレン基は互いに独立して-O-、-S-、-C(=O)-、-SO2-または-NR4-で互いに独立して置き換えられることができるか、あるいはR5、R6、R7およびR8を含んでなるか、あるいはそれらから成る群から選択される2つのメンバーは一緒になって2〜8員のアルキレンテーテルを形成し、前記基は置換されていないか、あるいは-(CH2)p-OHまたは-(CH2)p-NR9R10で一置換されており、そして0〜2つのメチレン基は-O-または-NR4-で置き換えられることができ、
【００６５】
R9およびR10は互いに独立して水素または-C1-C8アルキルであり、そして
Pは0、1、2、3、4、5または6である。
【００６６】
各記号が下記の意味を有する、本発明の式Iの化合物はより好ましい:
Aは-メタ-フェニレンであり、
Xは非置換4〜5員のアルキレンテーテルであり、
Yは-NR4-または-O-であり、
R1およびR2は同一であるか、あるいは異なり、そして下記の基を含んでなるか、あるいは好ましくは下記の基から成る群から互いに独立して選択され: 水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、-(CH2)p-NR5R6、-(CH2)p-NHC(O)R6、-(CH2)p-NHS(O)2R6、-(CH2)p-NHC(O)NR6R7、-(CH2)p-NHC(O)OR6、-(CH2)p-C(O)R5、-(CH2)p-CH(OH)-R5、-(CH2)p-S(O)(NH)R5、-(CH2)p-S(O)2R5、-(CH2)p-S(O)2NR5R6、-(CH2)p-CO2R5、-(CH2)p-C(O)NR5R6、-(CH2)p-OR5、-CR5(OH)-R6、-O-(CH2)p-C(O)R5、-O-(CH2)p-CH(OH)-R5および部分、ここで前記部分は下記の基を含んでなるか、あるいは好ましくは下記の基から成る群から選択され: -C1-C8アルキル、-(CH2)p-フェニルおよび-(CH2)p-C5-C6ヘテロアリール、ここで前記部分は置換されていないか、あるいはヒドロキシ、ハロゲン、フェニル、-NR5R6、シアノ、-C1-C4アルキル、-C1-C4アルコキシ、-C1-C4ハロアルキル、-C1-C4ハロアルコキシまたは-C1-C4ヒドロキシアルキルで互いに独立して一または多置換置換されており、
【００６７】
R3は下記の基を含んでなるか、あるいは好ましくは下記の基から成る群から選択され: ハロゲン、シアノ、アミノ、ベンゾジオキソリル、-NR5R6、-C(O)NR5R6、-C(O)R5、-NR5-(CH2)p-NR6C(O)NR7R8、-NR5-(CH2)p-NR6S(O)2R7、-NR5-(CH2)p-NR6C(O)2R7、-NR5-(CH2)p-C(O)NR7R8および部分、ここで前記部分は下記の基を含んでなるか、あるいは好ましくは下記の基から成る群から選択され: -C1-C8アルキル、-C2-C8アルケニル、-C2-C8アルキニル、-C3-C8シクロアルキル、-C3-C8ヘテロシクロアルキル、-(CH2)p-フェニルおよび-(CH2)p-C5-C10ヘテロアリール、ここで前記部分は置換されていないか、あるいはヒドロキシ、ハロゲン、-C1-C6アルコキシ、アミノ、シアノ、-C1-C6アルキル、-C3-C8シクロアルキル、-C3-C8ヘテロシクロアルキル、-(CH2)p-フェニル、-(CH2)p-C5-C6ヘテロアリール、-NR5R6、-C1-C6ヒドロキシアルキル、-C1-C6ハロアルキル、-C1-C6ハロアルコキシ、-(CH2)p-NHC(O)NR6R7、-(CH2)p-S(O)2R5、-(CH2)p-NHS(O)2R6、-(CH2)p-S(O)2NR5R6、-(CH2)p-C(O)NR5R6、-(CH2)p-NHC(O)R6、-(CH2)p-CH(OH)-R5、-O-(CH2)p-CH(OH)-R5、-(CH2)p-C(O)R5、-O-(CH2)p-C(O)R5、-(CH2)p-C(O)OR5または-O-(CH2)p-R5で互いに独立して一または多置換置換されており、ここで-C3-C8シクロアルキル、-C3-C8ヘテロシクロアルキル、-(CH2)p-フェニルおよび-(CH2)p-C5-C6ヘテロアリールは置換されていないか、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、-C1-C6アルキル、-C1-C6アルコキシ、-CF3および/または-OCF3で互いに独立して一または多置換置換されており、そしてここで-C1-C8アルキルの0〜2つのメチレン基は互いに独立して-O-、-S-、-C(=O)-、-SO2-または-NR4-で互いに独立して置き換えられることができ、
【００６８】
R4は水素または-C1-C8アルキルであり、
【００６９】
R5、R6、R7およびR8は同一であるか、あるいは異なり、そして下記の基を含んでなるか、あるいは好ましくは下記の基から成る群から互いに独立して選択され: 水素、ベンゾジオキソリルおよび部分、前記部分は下記の基を含んでなるか、あるいは好ましくは下記の基から成る群から互いに独立して選択され: -C1-C8アルキル、-C3-C8シクロアルキル、-C3-C8ヘテロシクロアルキル、フェニルおよび-C5-C10ヘテロアリール、ここで前記部分は置換されていないか、あるいはヒドロキシ、ハロゲン、-C1-C6アルコキシ、-C1-C6アルキルチオ、アミノ、シアノ、-C1-C8アルキル、-C3-C8シクロアルキル、-C1-C6ヒドロキシアルキル、-C1-C6ハロアルキル、-C1-C6ハロアルコキシ、-NR9R10、-NR9C(O)NR10、-S(O)2(C1-C6アルキル)、-S(O)2-フェニル、-NH-S(O)2(C1-C6アルキル)、-NH-S(O)2-フェニル、-C1-C6アルカノイル、-C(O)NR9R10、-C(O)R9、-C(O)OR9、-(CH2)p-フェニルおよび-(CH2)p-C5-C6ヘテロアリール、ここで-C3-C8シクロアルキル、フェニル、-(CH2)p-フェニルおよび-(CH2)p-C5-C6ヘテロアリールは置換されていないか、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、-C1-C6アルキル、-C1-C6アルコキシ、-CF3および/または-OCF3で互いに独立して一または多置換置換されており、そしてここで-C1-C8アルキルの0〜2つのメチレン基は互いに独立して-O-、-S-、-C(=O)-、-SO2-または-NR4-で置き換えられることができるか、あるいはR5、R6、R7およびR8を含んでなるか、あるいはそれらから成る群から選択される2つのメンバーは一緒になって3〜7員のアルキレンテーテルを形成し、前記基は置換されていないか、あるいは-(CH2)p-OHまたは-(CH2)p-NR9R10で一置換されており、そして0〜2つのメチレン基は-O-または-NR4-で置換されることができ、
【００７０】
R9およびR10は互いに独立して水素または-C1-C8アルキルであり、そして
Pは0、1、2、3または4である。
【００７１】
さらに、各記号が下記の意味を有する、本発明の式Iの化合物はより好ましい:
R4は水素、メチルまたはエチルである。
【００７２】
さらに、各記号が下記の意味を有する、本発明の式Iの化合物はより好ましい:
R5、R6、R7およびR8は同一であるか、あるいは異なり、そして下記の基を含んでなるか、あるいは好ましくは下記の基から成る群から互いに独立して選択され: 水素および部分、前記部分は下記の基を含んでなるか、あるいは好ましくは下記の基から成る群から互いに独立して選択され: -C3-C8シクロアルキル、-C3-C8ヘテロシクロアルキル、-C1-C8アルキル、フェニルおよび-C5-C6ヘテロアリール、ここで前記部分は置換されていないか、あるいはヒドロキシ、ハロゲン、-C1-C6アルコキシ、アミノ、シアノ、-C1-C6アルキル、-C1-C6ヒドロキシアルキル、-C1-C6ハロアルキル、-C1-C6ハロアルコキシ、-NR9R10、-C(O)NR9R10および-C(O)R9、あるいはR5、R6、R7およびR8を含んでなるか、あるいはそれらから成る群から選択される2つのメンバーは一緒になって3〜7員のアルキレンテーテルを形成し、前記基は置換されていないか、あるいは-(CH2)p-OHまたは-(CH2)p-NR9R10で一置換されており、そして0〜2つのメチレン基は-O-または-NR4-で置き換えられることができる。
【００７３】
さらに、各記号が下記の意味を有する、本発明の式Iの化合物はより好ましい:
R1およびR2は同一であるか、あるいは異なり、そして下記の基を含んでなるか、あるいは好ましくは下記の基から成る群から互いに独立して選択され: 水素、-(CH2)p-NHC(O)R6、-(CH2)p-NHS(O)2R6、-(CH2)p-NHC(O)NR6R7、-(CH2)p-NHC(O)OR6、-(CH2)p-C(O)R5、-(CH2)p-CH(OH)-R5、-(CH2)p-S(O)(NH)R5、-(CH2)p-S(O)2R5、-(CH2)p-S(O)2NR5R6、-(CH2)p-CO2R5、-(CH2)p-C(O)NR5R6、-CR5(OH)-R6、-O-(CH2)p-C(O)R5および-O-(CH2)p-CR4(OH)-R5。
【００７４】
各記号が下記の意味を有する、本発明の化合物はより好ましい:
R1およびR2は同一であるか、あるいは異なり、そして下記の基を含んでなるか、あるいは好ましくは下記の基から成る群から互いに独立して選択される: 水素、-(CH2)p-NHC(O)R6、-(CH2)p-NHS(O)2R6、-(CH2)p-NHC(O)NR6R7、-(CH2)p-NHC(O)OR6、-(CH2)p-C(O)R5、-(CH2)p-S(O)(NH)R5、-(CH2)p-S(O)2R5、-(CH2)p-S(O)2NR5R6、-(CH2)p-C(O)NR5R6および-O-(CH2)p-C(O)R5。
【００７５】
各記号が下記の意味を有する、本発明の化合物はより好ましい:
R1およびR2は同一であるか、あるいは異なり、そして下記の基を含んでなるか、あるいは好ましくは下記の基から成る群から互いに独立して選択される: 水素、-(CH2)p-NHC(O)R6、-(CH2)p-NHS(O)2R6および-(CH2)p-NHC(O)NR6R7。
【００７６】
さらに、各記号が下記の意味を有する、本発明の式Iの化合物は好ましい:
R1およびR2は同一であるか、あるいは異なり、そして下記の基を含んでなるか、あるいは好ましくは下記の基から成る群から互いに独立して選択され: -C1-C8アルキル、-(CH2)p-フェニルおよび-(CH2)p-C5-C6ヘテロアリール、ここで前記部分は置換されていないか、あるいはヒドロキシ、ハロゲン、フェニル、-NR5R6、シアノ、-C1-C4アルキル、-C1-C4アルコキシ、-C1-C4ハロアルキル、-C1-C4ハロアルコキシまたは-C1-C4ヒドロキシアルキルで互いに独立して一または多置換置換されいる。
【００７７】
さらに、各記号が下記の意味を有する、本発明の式Iの化合物は好ましい:
R3は下記の基を含んでなるか、あるいは好ましくは下記の基から成る群から選択される: ハロゲン、シアノ、アミノ、ベンゾジオキソリル、-NR5R6、-C(O)NR5R6、-C(O)R5、-NR5-(CH2)p-NR6C(O)NR7R8、-NR5-(CH2)p-NR6S(O)2R7、-NR5-(CH2)p-NR6C(O)2R7および-NR5-(CH2)p-C(O)NR7R8。
【００７８】
各記号が下記の意味を有する、本発明の化合物はより好ましい:
R3は下記の基を含んでなるか、あるいは好ましくは下記の基から成る群から選択される: -NR5R6、-C(O)NR5R6、-C(O)R5、-NR5-(CH2)p-NR6C(O)NR7R8、-NR5-(CH2)p-NR6S(O)2R7、-NR5-(CH2)p-NR6C(O)2R7および-NR5-(CH2)p-C(O)NR7R8、あるいは
R3は下記の基を含んでなるか、あるいは好ましくは下記の基から成る群から選択される: ハロゲン、シアノおよびアミノ、あるいは
R3はベンゾジオキソリルである。
【００７９】
さらに、各記号が下記の意味を有する、本発明の式Iの化合物は好ましい:
R3は下記の基を含んでなるか、あるいは好ましくは下記の基から成る群から選択され: -C1-C8アルキル、-C2-C8アルケニルおよび-C2-C8アルキニル、ここで前記部分は置換されていないか、あるいはヒドロキシ、ハロゲン、-C1-C6アルコキシ、アミノ、シアノ、-C1-C6アルキル、-C3-C8シクロアルキル、-(CH2)p-フェニル、-(CH2)p-C5-C6ヘテロアリール、-NR5R6、-C1-C6ヒドロキシアルキル、-C1-C6ハロアルキル、-C1-C6ハロアルコキシ、-(CH2)p-NHC(O)NR6R7、-(CH2)p-S(O)2R5、-(CH2)p-NHS(O)2R6、-(CH2)p-S(O)2NR5R6、-(CH2)p-C(O)NR5R6、-(CH2)p-NHC(O)R6、-(CH2)p-CH(OH)-R5、-O-(CH2)p-CH(OH)-R5、-(CH2)p-C(O)R5、-O-(CH2)p-C(O)R5、-(CH2)p-C(O)OR5または-O-(CH2)p-R5で互いに独立して一または多置換置換されており、ここで-C3-C8シクロアルキル、-(CH2)p-フェニルおよび-(CH2)p-C5-C6ヘテロアリールは置換されていないか、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、-C1-C6アルキル、-C1-C6アルコキシ、-CF3および/または-OCF3で互いに独立して一または多置換置換されている。
【００８０】
さらに、各記号が下記の意味を有する、本発明の化合物はより好ましい:
R3は下記の基を含んでなるか、あるいは好ましくは下記の基から成る群から選択され: -C1-C8アルキルおよび-C2-C8アルキニル、ここで前記部分は置換されていないか、あるいはハロゲン、-C1-C6アルコキシ、-C1-C6アルキル、-(CH2)p-フェニル、-(CH2)p-C5-C6ヘテロアリール、-NR5R6、-(CH2)p-NHC(O)NR6R7、-(CH2)p-S(O)2R5、-(CH2)p-NHS(O)2R6、-(CH2)p-S(O)2NR5R6、-(CH2)p-C(O)NR5R6、-(CH2)p-NHC(O)R6、-(CH2)p-CH(OH)-R5または-(CH2)p-C(O)R5で互いに独立して一または多置換置換されており、ここで-(CH2)p-フェニルおよび-(CH2)p-C5-C6ヘテロアリールは置換されていないか、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、-C1-C6アルキル、-C1-C6アルコキシ、-CF3および/または-OCF3で互いに独立して一または多置換置換されている。
【００８１】
さらに、各記号が下記の意味を有する、本発明の式Iの化合物は好ましい:
R3は下記の基を含んでなるか、あるいは好ましくは下記の基から成る群から選択され: -C3-C8シクロアルキルおよび-C3-C8ヘテロシクロアルキル、ここで前記基は置換されていないか、あるいはヒドロキシ、ハロゲン、-C1-C6アルコキシ、アミノ、シアノ、-C1-C6アルキル、-C3-C8シクロアルキル、-C3-C8ヘテロシクロアルキル、-(CH2)p-フェニル、-(CH2)p-C5-C6ヘテロアリール、-NR5R6、-C1-C6ヒドロキシアルキル、-C1-C6ハロアルキル、-C1-C6ハロアルコキシ、-(CH2)p-NHC(O)NR6R7、-(CH2)p-S(O)2R5、-(CH2)p-NHS(O)2R6、-(CH2)p-S(O)2NR5R6、-(CH2)p-C(O)NR5R6、-(CH2)p-NHC(O)R6、-(CH2)p-CH(OH)-R5、-O-(CH2)p-CH(OH)-R5、-(CH2)p-C(O)R5、-O-(CH2)p-C(O)R5、-(CH2)p-C(O)OR5または-O-(CH2)p-R5で互いに独立して一または多置換置換されており、ここで-C3-C8シクロアルキル、-C3-C8ヘテロシクロアルキル、-(CH2)p-フェニルおよび-(CH2)p-C5-C6ヘテロアリールは置換されていないか、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、-C1-C6アルキル、-C1-C6アルコキシ、-CF3および/または-OCF3で互いに独立して一または多置換置換されている。
【００８２】
さらに、各記号が下記の意味を有する、本発明の化合物はより好ましい:
R3は下記の基を含んでなるか、あるいは好ましくは下記の基から成る群から選択され: シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペラジニル、ピペリジニル、1,4-ジアゼパニルおよびピロリジニル、ここで前記部分は置換されていないか、あるいはヒドロキシ、-C1-C6アルコキシ、シアノ、-C1-C6アルキル、-C3-C8シクロアルキル、-C3-C8ヘテロシクロアルキル、-NR5R6、-C1-C6ヒドロキシアルキル、-(CH2)p-NHC(O)NR6R7、-(CH2)p-S(O)2R5、-(CH2)p-NHS(O)2R6、-(CH2)p-S(O)2NR5R6、-(CH2)p-C(O)NR5R6、-(CH2)p-NHC(O)R6、-(CH2)p-CH(OH)-R5、-O-(CH2)p-CH(OH)-R5、-(CH2)p-C(O)R5、-O-(CH2)p-C(O)R5または-O-(CH2)p-R5で互いに独立して一または多置換置換されている。
【００８３】
さらに、各記号が下記の意味を有する、本発明の化合物は好ましい:
R3は下記の基を含んでなるか、あるいは好ましくは下記の基から成る群から選択され: ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニル、ここで前記部分は置換されていないか、あるいは-C1-C6アルキル、-(CH2)p-NHC(O)NR6R7、-(CH2)p-S(O)2R5、-(CH2)p-NHS(O)2R6、-(CH2)p-S(O)2NR5R6、-(CH2)p-C(O)NR5R6、-(CH2)p-NHC(O)R6、-(CH2)p-CH(OH)-R5、-O-(CH2)p-CH(OH)-R5、-(CH2)p-C(O)R5、-O-(CH2)p-C(O)R5または-O-(CH2)p-R5で互いに独立して一または多置換置換されている。
【００８４】
さらに、各記号が下記の意味を有する、本発明の化合物はより好ましい:
R3はピペラジニルであり、そして置換されていないか、あるいは-C1-C6アルキル、-(CH2)p-S(O)2R5、-(CH2)p-C(O)NR5R6、 -(CH2)p-CH(OH)-R5または-(CH2)p-C(O)R5で互いに独立して一または多置換置換されている。
【００８５】
さらに、各記号が下記の意味を有する、本発明の式Iの化合物は好ましい:
R3は下記の基を含んでなるか、あるいは好ましくは下記の基から成る群から選択され: -(CH2)p-フェニルおよび-(CH2)p-C5-C10ヘテロアリール、ここで前記部分は置換されていないか、あるいはヒドロキシ、ハロゲン、-C1-C6アルコキシ、アミノ、シアノ、-C1-C6アルキル、-C3-C8シクロアルキル、-C3-C8ヘテロシクロアルキル、-(CH2)p-フェニル、-(CH2)p-C5-C6ヘテロアリール、-NR5R6、-C1-C6ヒドロキシアルキル、-C1-C6ハロアルキル、-C1-C6ハロアルコキシ、-(CH2)p-NHC(O)NR6R7、-(CH2)p-S(O)2R5、-(CH2)p-NHS(O)2R6、-(CH2)p-S(O)2NR5R6、-(CH2)p-C(O)NR5R6、-(CH2)p-NHC(O)R6、-(CH2)p-CH(OH)-R5、-O-(CH2)p-CH(OH)-R5、-(CH2)p-C(O)R5、-O-(CH2)p-C(O)R5、-(CH2)p-C(O)OR5または-O-(CH2)p-R5で互いに独立して一または多置換置換されており、ここで-C3-C8シクロアルキル、-C3-C8ヘテロシクロアルキル、-(CH2)p-フェニルおよび-(CH2)p-C5-C6ヘテロアリールは置換されていないか、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、-C1-C6アルキル、-C1-C6アルコキシ、-CF3および/または-OCF3で互いに独立して一または多置換置換されている。
【００８６】
さらに、各記号が下記の意味を有する、本発明の化合物はより好ましい:
R3は下記の基を含んでなるか、あるいは好ましくは下記の基から成る群から選択され: -(CH2)p-フェニルおよび-(CH2)p-C5-C6ヘテロアリール、ここで前記部分は置換されていないか、あるいはハロゲン、-C1-C6アルコキシ、シアノ、-C1-C6アルキル、-NR5R6、-C1-C6ハロアルコキシ、-(CH2)p-NHC(O)NR6R7、-(CH2)p-S(O)2R5、-(CH2)p-NHS(O)2R6、-(CH2)p-S(O)2NR5R6、-(CH2)p-C(O)NR5R6、-(CH2)p-NHC(O)R6、-(CH2)p-CH(OH)-R5、-O-(CH2)p-CH(OH)-R5、-(CH2)p-C(O)R5、-O-(CH2)p-C(O)R5または-O-(CH2)p-R5で互いに独立して一または多置換置換されている。
【００８７】
さらに、各記号が下記の意味を有する、本発明の化合物は好ましい:
R3は下記の基を含んでなるか、あるいは好ましくは下記の基から成る群から選択され: フェニルおよび-C5-C6ヘテロアリール、ここで前記部分は置換されていないか、あるいはハロゲン、-C1-C6アルコキシ、シアノ、-C1-C6アルキル、-NR5R6、-C1-C6ハロアルコキシ、-(CH2)p-NHC(O)NR6R7、-(CH2)p-S(O)2R5、-(CH2)p-NHS(O)2R6、-(CH2)p-S(O)2NR5R6、-(CH2)p-C(O)NR5R6、-(CH2)p-NHC(O)R6、-(CH2)p-CH(OH)-R5、-O-(CH2)p-CH(OH)-R5、-(CH2)p-C(O)R5、-O-(CH2)p-C(O)R5または-O-(CH2)p-R5で互いに独立して一または多置換置換されている。
【００８８】
さらに、各記号が下記の意味を有する、本発明の化合物はより好ましい:
R3はフェニルであり、そして置換されていないか、あるいはハロゲン、-C1-C6アルコキシ、シアノ、-C1-C6アルキル、-NR5R6、-C1-C6ハロアルコキシ、-(CH2)p-NHC(O)NR6R7、-(CH2)p-NHS(O)2R6、-(CH2)p-C(O)NR5R6、-(CH2)p-NHC(O)R6、-(CH2)p-C(O)R5または-O-(CH2)p-C(O)R5で互いに独立して一または多置換置換されている。
【００８９】
さらに、各記号が下記の意味を有する、本発明の化合物はなおより好ましい:
R1およびR2は水素、-NO2、-NH2、-NHC(O)NR5R6または-NHC(O)R5であり、
Xは非置換4員テーテルであり、
Yは-NH-であり、そして
R3はフェニルであり、そしてHal、-C1-C6アルキル、-C1-C6アルコキシ、-NHC(O)NR5R6、-NHS(O)2R5または-NHC(O)2R5で1または2回以上互いに独立して置換されていてもよい。
【００９０】
下記の化合物はより特に好ましい:
(RS)-15-ブロモ-4-イミノ-4-チア-2,9-ジアザ-1(2,4)-ピリミジナ-3(1,3)-ベンゼンアシクロノナファン-4-オキシド、
(RS)-15-ヨード-4-イミノ-4-チア-2,9-ジアザ-1(2,4)-ピリミジナ-3(1,3)-ベンゼンアシクロノナファン-4-オキシド、
(RS)-4-イミノ-15-(4-メトキシフェニル)-4-チア-2,9-ジアザ-1(2,4)-ピリミジナ-3(1,3)-ベンゼンアシクロノナファン4-オキシド、
N-｛4-[(RS)-4-イミノ-4-オキソ-4λ6-チア-2,9-ジアザ-1(2,4)-ピリミジナ-3(1,3)-ベンゼンアシクロノナファン-15-イル]フェニル｝-N’-フェニル尿素、
N-｛4-[(RS)-4-イミノ-4-オキソ-4λ6-チア-2,9-ジアザ-1(2,4)-ピリミジナ-3(1,3)-ベンゼンアシクロノナファン-15-イル]フェニル｝-N’-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素、
【００９１】
N-｛4-[(RS)-4-イミノ-4-オキソ-4λ6-チア-2,9-ジアザ-1(2,4)-ピリミジナ-3(1,3)-ベンゼンアシクロノナファン-15-イル]フェニル｝-N’-(3-メチルフェニル)尿素、
N-(3-エチルフェニル)-N’-｛4-[(RS)-4-イミノ-4-オキソ-4λ6-チア-2,9-ジアザ-1(2,4)-ピリミジナ-3(1,3)-ベンゼンアシクロノナファン-15-イル]フェニル｝尿素、
(RS)-1-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-｛4-[4-イミノ-4-オキソ-4λ6-チア-2,9-ジアザ-1(2,4)-ピリミジナ-3(1,3)-ベンゼンアシクロノナファン-15-イル]フェニル｝尿素、
(RS)-4-イミノ-15-(2-メチル-4-メトキシフェニル)-4-チア-2,9-ジアザ-1(2,4)-ピリミジナ-3(1,3)-ベンゼンアシクロノナファン4-オキシド、
(RS)-2,3-ジクロロ-N-｛4-[4-イミノ-4-オキソ-4-チア-2,9-ジアザ-1(2,4)-ピリミジナ-3(1,3)-ベンゼンアシクロノナファン-15-イル]フェニル｝ベンゼンスルホンアミド、
【００９２】
(RS)-4-イミノ-15-[4-(1-メチルエトキシ)フェニル]-4-チア-2,9-ジアザ-1(2,4)-ピリミジナ-3(1,3)-ベンゼンアシクロノナファン4-オキシド、
(RS)-15-(4-エチルフェニル)-4-イミノ-4-チア-2,9-ジアザ-1(2,4)-ピリミジナ-3(1,3)-ベンゼンアシクロノナファン4-オキシド、
(RS)-15-(4-エトキシフェニル)-4-イミノ-4-チア-2,9-ジアザ-1(2,4)-ピリミジナ-3(1,3)-ベンゼンアシクロノナファン4-オキシド、
(RS)-15-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-4-イミノ-4-チア-2,9-ジアザ-1(2,4)-ピリミジナ-3(1,3)-ベンゼンアシクロノナファン4-オキシド、
(RS)-15-(4-エトキシ-3-フルオロフェニル)-4-イミノ-4-チア-2,9-ジアザ-1(2,4)-ピリミジナ-3(1,3)-ベンゼンアシクロノナファン4-オキシド、
(RS)-N-｛4-[4-イミノ-4-オキソ-4-チア-2,9-ジアザ-1(2,4)-ピリミジナ-3(1,3)-ベンゼンアシクロノナファン-15-イル]フェニル｝-1-フェニルシクロプロパンカルボキシアミド、
【００９３】
(RS)-2,3-ジクロロ-N-｛4-[4-イミノ-4-オキソ-4-チア-2,9-ジアザ-1(2,4)-ピリミジナ-3(1,3)-ベンゼンアシクロノナファン-15-イル]ブト-3-イニル｝ベンゼンスルホンアミド、
2-｛4-[(RS)-4-イミノ-4-オキソ-4λ6-チア-2,9-ジアザ-1(2,4)-ピリミジナ-3(1,3)-ベンゼンアシクロノナファン-15-イル]フェノキシ｝-1-(2,4-キシリル)エタン-1-オン、
(RS)-4-イミノ-15-ヨード-35-ニトロ-4-チア-2,9-ジアザ-1(2,4)-ピリミジナ-3(1,3)-ベンゼンアシクロノナファン4-オキシド、
N-[(RS)-4-イミノ-15-ヨード-4-オキソ-4λ6-チア-2,9-ジアザ-1(2,4)-ピリミジナ-3(1,3)-ベンゼンアシクロノナファン-35-イル]ピロリジン-1-カルボキシアミドおよび
N-[(RS)-15-(4-エトキシフェニル)-4-イミノ-4-オキソ-4λ6-チア-2,9-ジアザ-1(2,4)-ピリミジナ-3(1,3)-ベンゼンアシクロノナファン-35-イル]ピロリジン-1-カルボキシアミド。
【００９４】
本発明の化合物は、調節不良化脈管成長の疾患または調節不良化脈管成長を伴う疾患を治療するために使用することができる。特に、化合物はアンギオポイエチンを効果的に妨害し、したがってTie2シグナリングに影響を及ぼす。驚くべきことには、化合物はTie2シグナリングをブロックし、ここで明らかなことにはTie2キナーゼ活性はブロックされ、低濃度において内皮細胞以外の細胞に対して毒性を示さないか、あるいは非常に低い毒性を示し、これは先行技術の物質を超えた重要な利点である。したがって、この効果は患者の化合物による延長された治療を可能とし、持続的脈管形成が病理学的役割を果す場合、良好な許容可能性および高い抗脈管形成効能を提供する。
【００９５】
こうして、本発明の化合物は新脈管形成を伴う疾患の治療に適用することができる。これは原理的にすべての充実性腫瘍、例えば、乳房、結腸、肺および/または脳の腫瘍に効力を有し、そして病理学的脈管形成が持続する広い範囲の疾患に拡張することができる。これは炎症に関連する疾患、種々の形態の水腫に関連する疾患および間質増殖および病理学的間質反応に関連する疾患に広く適用される。病理学的特徴をもつ脈管形成性、炎症性および間質性プロセスの阻害が達成される、婦人科学的疾患の治療に特に適する。同時に、正常の増殖組織に対する毒性副作用は低い。したがって、この治療は新血管形成関連する疾患を治療する現存する装備に対する付加である。
【００９６】
本発明の化合物は、腫瘍の増殖が持続する脈管形成を伴う場合、前治療を含むか、あるいは含まない、特にすべての指示および段階の充実性腫瘍において、腫瘍の増殖および転移を治療および予防するために使用できる。しかしながら、それは腫瘍の療法に限定されなず、また調節不良化脈管成長を伴う他の疾患の治療に対して大きい価値を有する。これは下記を包含する: 網膜症および眼の他の脈管形成依存性疾患 (例えば、角膜移植拒絶反応、年齢に関係する黄斑変性)、慢性関節リウマチおよび脈管形成を伴う他の炎症性疾患、例えば、乾癬、遅延型過敏症、接触皮膚炎、喘息、多発性硬化症、再狭窄、肺高血圧症、発作および腸の炎症性疾患、例えば、クローン病。このような疾患は冠状動脈および抹消動脈の疾患を包含する。
【００９７】
それは疾患の状態、例えば、腹水、水腫、例えば、脳腫瘍に関連する水腫、高度の外傷、低酸素誘導大脳水腫、肺水腫および黄斑水腫または熱傷および外傷後の水腫に適用できる。さらに、それは慢性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群に有効である。また、それは骨吸収、および良性増殖性疾患、例えば、筋腫、良性前立腺過形成および瘢痕形成の減少のための創傷治癒に使用される。それは、フィブリンまたは細胞外間質の堆積および間質増殖が加速される疾患 (例えば、線維症、肝硬変、手根管症候群およびその他) に治療的に価値がある。さらに、それは損傷神経の再生間の瘢痕形成の減少に使用することができ、軸索の再接続を可能とする。さらに、それは子宮内膜症、子癇前症、閉経期後の出血および卵巣高刺激のために使用される。
【００９８】
本発明の第2 面は、例えば、薬学上許容される塩の形態の、少なくとも1種の一般式1の化合物、または少なくとも1種の一般式1の化合物のin vivo加水分解可能なエステル、および1種または2種以上の薬学上許容される希釈剤または担体を含有する医薬組成物である。この組成物は、上に説明した、調節不良化脈管成長の疾患または調節不良化脈管成長を伴う疾患の治療に特に適する。
【００９９】
本発明の化合物を薬学的製品として使用するために、本発明の化合物またはそれらの混合物を医薬組成物の形態で提供し、前記医薬組成物は本発明の化合物のほかに腸内、経口的または非経口的適用のために適当な薬学上許容される有機または無機の不活性基本物質、例えば、精製された水、ゼラチン、アラビアゴム、乳酸塩、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコールおよびその他を含有する。
【０１００】
医薬組成物は固体形態で、例えば、錠剤、糖剤、坐剤、カプセル剤として、または液体形態で、例えば、溶液、懸濁液または乳濁液として提供することができる。さらに、医薬組成物は、補助剤、例えば、保存剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤、浸透圧調節塩または緩衝剤を含有するできる。
非経口的適用 (静脈内、皮下、筋肉内、脈管内または注入を包含する) のために、無菌の注射溶液または懸濁液、特にポリヒドロキシエトキシ含有ヒマシ油の水溶液は好ましい。
【０１０１】
さらに、医薬組成物は表面活性剤、例えば、没食子酸の塩、動物または植物由来のリン脂質、それらの混合物およびリポソームおよびそれらの一部分を含有することができる。
経口的適用のために、タルクおよび/または炭化水素含有担体および結合剤、例えば、ラクトース、トウモロコシおよびジャガイモデンプンを含む糖剤またはカプセル剤は好ましい。さらに、必要に応じて甘味料を含有する、液体形態、例えば、ジュースは可能である。
【０１０２】
投与量は投与経路、患者の年齢、体重、治療する病気の種類および重症度および同様な因子に依存して必要に応じて変化する。1日量は0.5〜1,500 mgの範囲である。投与量は単位投与量またはその一部分として投与し、1日にわたって分配することができる。したがって、最適投与量は任意の特定の患者を治療する実施者により決定される。
本発明の他の面は、本発明による化合物を製造するために使用できる方法である。
この節および実施例の節において使用する略号を下記表に列挙する。NMRピークの形態はスペクトル中に現れるとき記載され、可能な高次の効果を考慮しなかった。
【０１０３】
【表１】
2008546636.tif 000004
【０１０４】
本発明による一般式Iの化合物の製造を記載しない場合、これは既知の方法と同様に実施される。
1926年におけるRuzickaによる巨大環式芳香物質MuskonおよびZibetonの構造決定 ((a) Ruzicka L. Helv. Chim. Acta 1926, 9, 715. (b) Ruzicka L. Helv. Chim. Acta 1926, 9, 249) は、巨大環式化合物の化学の開始をしるす。
【０１０５】
一般に、中程度の (8〜11員の環、上記定義に従いC8-C11として表す) および大きい (≧12員の環) 環系は、本発明の巨大環式化合物を意味する。巨大環式化合物の確立された合成法は環拡大反応に部分的に基づき (Hesse M. Ring Enlargement in Organic Chemistry、VCH、Weinheim、1991)、そしていっそう稀に環構築に基づく (Hayashi T. J. Org. Chem. 1984、49、2326)。
【０１０６】
最も頻繁に使用される方法は、二官能非環式前駆体の環化である (Review articles on the Synthesis of Macrocyclic Compounds: (a) Roxburgh C. J. Tetrahedron 1995、51、9767. (b) Meng Q. Top Curr. Chem. 1991、161、107. (c) Paterson I. Tetrahedron 1985、41、3569. (d) Masamune S. Angrew. Chem. 1977、89、602. (e) Nicolaou K. C. Tetrahedron 1977、33、683)。
【０１０７】
下に概略的に示す反応は適当な溶媒、例えば、下記の溶媒の存在下に実施する: 簡単なケトン、例えば、アセトン; アルコール、例えば、エタノールまたはブタノール; エステル、例えば、酢酸エチル; 芳香族溶媒、例えば、トルエンまたはベンゼン; ハロゲン化または無ハロゲン炭化水素、例えば、ヘキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはクロロホルム; エーテル、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンまたはアニソールならびに極性非プロトン性溶媒、例えば、アセトニトリル、DMSO、DMFまたはN-メチルピロリドンまたはこれらの溶媒の混合物、また水の添加物。
適当な還元剤は、例えば、TiCl3およびSnCl2である。
【０１０８】
ある種の工程、例えば、前駆体からの式Iの巨大環の形成は適当な酸、例えば、下記の酸の存在を必要とすることがある: 無機酸、例えば、塩化水素、臭化水素、硫酸またはBBr3; 有機酸、例えば、酢酸、ギ酸またはトリフルオロ酢酸; 金属塩、例えば、TiCl3、SnCl2、Ln(OTf)3およびその他。
【０１０９】
ある種の工程はさらに適当な溶媒の存在を必要とすることがある。このような溶媒は次の通りである: アミン、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンまたは無機塩基、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウムまたは炭酸セシウム、またはアルコキシド、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムt-ブトキシドまたはカリウムt-ブトキシド、または有機アミド塩基、例えば、リチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムヘキサメチルジシリルアミド、または有機金属塩基、例えば、ブチルリチウム。
【０１１０】
一般式I
【化２】
2008546636.tif 000005
【０１１１】
式中A、X、Y、R1、R2およびR3は上に記載した意味を有する、
に従う本発明の化合物を製造する方法は下記の工程を含んでなる:
【０１１２】
A) 式Aのジサルファイドを式Bのスルホキシミンに転化する
【化３】
2008546636.tif 000006
【０１１３】
i. 適当な還元剤を使用する遊離チオールへの還元、ii. 例えば、Z-Y-X-ハロゲンを使用するアルキル化、iii. スルホキシドへの酸化、iv. 例えば、NaN3/H2SO4/CHCl3を使用するスルホキシミンへの転化、v. Bを生成する転化または脱保護。
式中A、Y、R1およびR2は上に記載した意味を有し、ZはYを酸化または置換から保護するか、あるいはそれ以上の反応のためにYを製造するための保護基または活性化基であり、そしてRXは、例えば、下記を含んでなる、好ましくは下記から成る群から選択される: 水素、-C(O)OR5、-C(=O)R5、-C(=O)NR5R6、-S(O)2R5および-S(O)2(CH2)p-Si(C1-C4アルキル)3、ここでp、R5およびR6は上に記載した意味を有する。
【０１１４】
前記残基Zはよく知られておりかつ単に例示であるが、本発明を限定せず、それらの例は、例えば、次の通りである: フタルイミドまたはt-ブトキシカルボニル部分 (Yが-NH-である式Iの化合物を生ずる) またはシリルエーテル、例えば、t-ブチルジメチルシリルオキシまたはt-ブチルジフェニルシリルオキシ (Yが-O-である式Iの化合物を生ずる)。中間体Y-Zを遊離Y-Hに変化させるために適当な脱保護反応は、例えば、フタルイミド部分のヒドラジン分解、t-ブトキシカルボニル基の酸性切断、または適当な試薬、例えば、テトラブチルアミニウムフルオライドによるシリルエーテルの切断を含んでなる。追加の例として、Y-Zはまた適当な脱離基、例えば、メシレートまたはトシレートを意味し、次いでこれを、例えば、カリウムチオアセテートまたはカリウムチオベンゾエートで処理してチオエステルに転化する。遊離チオール (ここでYは-S-である) は、例えば、水性水酸化ナトリウムを使用する引き続くけん化により、発生させることができる。
【０１１５】
それ以上の適当な保護基およびそれらを導入しかつ切断する手順は当業者によく知られている; 特に下記の文献を参照のこと: T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley & Sons (1999)。
【０１１６】
スルホキシミン基 (-S(=O)(=NH)-) は、例えば、遊離または置換された形態の対応するスルホキシドから、発生させることができる (概観については、例えば、下記の文献を参照のこと: M. Reggelin、C. Zur、Synthesis 2000、1)。選択的に、スルホキシミンは別の引き続く工程においてNH基上で置換することができる。生ずる化合物は置換されたスルホキシミン基-S(=O)(=NRX)-を有し、式中RXは下記の基を含んでなるか、あるいは好ましくは下記の基から成る群から選択される: 水素、-C(O)OR5、-C(=O)R5、-COCHNR5R6、-C(=O)NR5R6、-S(O)2R5および-S(O)2(CH)p-Si(C1-C4アルキル)3、ここでp、R5およびR6は前述の意味を有する。
【０１１７】
N-非置換スルホキシミンを製造する方法は科学文献に報告され、例えば、下記の文献を参照のこと: C. R. Johnson、J. Am. Chem. 1970、92、6594; C. R. Johnson、J. Org. Chem. 1974、39、2458; H. Okamura、C. Bolm、Org. Letters 2004、6、1305; 後の2つの方法は非ラセミ体スルホキシド (これらは、例えば、チオエーテルの非対称酸化により得ることができる) (例えば、下記の文献を参照のこと: H. Kagan 他、J. Org. Chem. 1995、60、8086) を立体化学的情報の喪失なしに対応するスルホキシミンに転化することを可能とする。2つの非常に最近の刊行物には、N-非置換アナローグに好都合にさらに変化させることができるN-ノシルスルホキシミンの製造記載されている、例えば、下記の文献を参照のこと: G. Y. Cho、C. Bolm、Tetrahedron Lett. 2005、46、8807、およびG. Y. Cho、C. Bolm、Tetrahedron Lett. 2005、7、4983。
【０１１８】
生ずるスルホキシミンは、引き続いて、RX (以後RX’と呼ぶ) の適当な前駆体と反応させて、置換スルホキシミン-S(=O)(=N RX)-を形成する:
【０１１９】
【化４】
2008546636.tif 000007
【０１２０】
RX’の例 (これは単に例示であり、本発明を限定しない) は、例えば、RX’ = Cl-(=O)-OR5であり、RX’がC(O)O R5である化合物を生ずる。
選択的に、N-置換スルホキシミン-S(=O)(=NRX)-に直接導く既知の方法がまた存在する、例えば、下記の文献を参照のこと: S. Cren 他 Tetrahedron Lett. 2002、43、2749; J. F. K. Mueller and P. Vogt、Tetrahedron Lett. 1998、39、4805; およびT. BachおよびC. Korber、Tetrahedron Lett. 1998、39、5015。
【０１２１】
このような置換スルホキシミンは、スルホキシミン部分内のNH基が式Iの化合物の製造の引き続く工程における望ましくない副反応に参加することを防止できるので、式Iの化合物の製造において有効な中間体であることができる。
【０１２２】
B) 式Bのスルホキシミンを式Cのスルホキシミンに転化する
【化５】
2008546636.tif 000008
【０１２３】
例えば、適当な塩基、例えば、Et3NまたはNaHを適当な溶媒、例えば、アセトニトリルまたはDMF中で、スルホキシミンBをジハロピリミジンDとカップリングする。
BをジハロピリミジンDとカップリングすることによってBのCへの転化を達成することができ、ここでA、X、Y、R1、R2、R3およびRXは前述の意味を有し、そしてHalはハロゲンであり、種々のR3を有する2,4-ジハロピリミジン構築ブロックは科学文献においてよく知られており、そして部分的に商業的に入手可能である。さらに下に概説するように、R3はまた巨大環の合成の完結後にさらに操作可能である。
【０１２４】
C) 式Cのスルホキシミンの式Iの巨大環式スルホキシミンへの転化
【化６】
2008546636.tif 000009
【０１２５】
i. 例えば、TiCl3またはSnCl2を使用する還元。ii. 例えば、水性アセトニトリル中のHCl/ジオキサンを使用する処理による、分子内置換。iii. RXが水素でない場合RXの除去、例えば、RX = -C(O)O-CH2Phである場合加水素分解による。
式中A、X、Y、R1、R2、R3およびRXは前述の意味を有し、下記の1連の反応による: 適当な試薬 (i.) を使用する (C) 中のニトロ基の還元、次いで生ずるアミノ基 (ii.) による (C) 中のピリミジン-C-2上の適当な置換基、例えば、Halの分子内置換、例えば、適当な溶媒中の周囲温度または高温における塩酸との反応。最後に、工程iii. において、RXが水素でない場合、RXの切断は一般式 (I) の化合物を提供する。
【０１２６】
こうして、式Iのスルホキシミン巨大環は、例えば、ジサルファイドAから出発して製造することができ、ここでジサルファイドAは文献の手順に従いスルホキシミンBに転化することができる (例えば、i. Overman 他、Synthesis 1974 (1)、59; ii. Pasto 他、J. Am. Chem. Soc. 1994、116、8978; iii. Kim 他、Synthesis 2002 (17)、2484; iv. C. R. Johnson、J. Am. Chem. Soc. 1970、92、6594); この文献における明確なプロトコルについて、例えば、中間体1〜4の製造参照。引き続くスルホキシミンBの式Iの巨大環への転化に適当な方法はWO 2004/026881に記載されている; また、このような順序は中間体5および8およびこの文献中の実施例の化合物1.2の製造により際立っている。
【０１２７】
A)、B) および/またはC) 間のR1および/またはR2の種々の相互転化の可能性を当業者は容易に認識するであろう。このような相互転化は下記により例示できるが、それらに限定されない: ニトロ基のアミンへの還元、次いでアシル化、スルホニル化または尿素/カルバメートの生成、または例えば、アルコキシド、フェノレートまたはチオレートによる、ハロゲン化物またはニトロ基の求核的変位。
【０１２８】
さらに、本発明による式Iの巨大環 (ここでR3は臭素/ヨウ素として示される) を引き続いて次のように操作することができる: 例えば、パラジウムおよび/または銅を触媒とするカップリング反応、例えば、Suzuki、Heck、StileまたはSonogashiraカップリングによるか、あるいはさらに反応の開始においてR3がハロゲン、例えば、BrまたはIである場合、アミン化法により、R3の位置にかんがみてR3位置を変更することによって本発明による他の化合物を製造するように、さらに操作することができる。
【０１２９】
このようなアミン化は当業者によく知られており、そして科学文献に広く記載されている; 例えば、下記の文献を参照のこと: J. C. Antilla、J. M. Baskin、T. E. Barder、S. L. Buchwald、J. Org. Chem. 2004、69、5578; T. A. Jensen、X. Liang、D. Tanner、N. Skjaerbaek、J. Org. Chem. 2004、69、4936; R. Varala、E. Ramu、M. M. Alam、S. R. Adapa、Synlett 2004、10、1737; Meyers、B. U. W. Maes、K. T. J. Looners、G. Bal、G. L. F. Lemiere、R. A. Dommisse、2004、69、6010; H. Zhang、Q Cai、D Ma、J. Org. Chem. 2005、70、5164; EP 0103464 B1; またはその中に引用されている参考文献。アリールオキシまたはヘテロアリールオキシ部分の同様な導入もまた可能である、例えば、下記の文献を参照のこと: E. J. Reinhard 他、J. Med. Chem. 2003、46、2152、およびその中に引用されている参考文献。
【０１３０】
【化７】
2008546636.tif 000010
【０１３１】
スキーム2: 式Iの巨大環のスズキ (Suzuki) カップリング、ここでArはR3について式Iにおけるのと同一の意味を有するアリールまたはヘテロアリールであり、そしてB(OR)2はホウ素酸 (boronic acid) またはそのエステルである。
【０１３２】
【化８】
2008546636.tif 000011
【０１３３】
スキーム3: R3が臭素またはヨウ素である式Iの巨大環のアミン化。
適当なカップリング相手は商業的に入手可能であるか、あるいは当業者によく知られているスキーム4に示すような簡単な標準的機能化手順により製造することができる。
【０１３４】
【化９】
2008546636.tif 000012
【０１３５】
スキーム4: スズキカップリングのための構築ブロックの合成、ここでB(OR)2はホウ素酸またはそのエステルである。
本発明の化合物を製造する適当な追加の方法はよく知られておりおよび/または当業者にとって容易にアクセス可能であり、そして科学文献に記載されている、例えば、モノグラフ、例えば、R. Larock、Comprehensive Organic Transformations、VCH Publishers (1999)、T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley and Sons (1999)、およびL. Paquette編、Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis、John Wiley and Sons (1995) およびこの文献中に引用されている源。
【０１３６】
実施例の化合物
下記の実施例において、本発明の化合物の製造を例示するが、特許請求の範囲はこれらにより限定されない。
一般的手順
GP 1: アミノフェニルホウ素酸エステルとイソシアネートとの反応
DCM中のそれぞれのアミノフェニルホウ素酸エステルの溶液 (5 ml/ミリモルのホウ素酸エステル) をそれぞれのイソシアネート (1.09 eq) で処理し、次いで室温において窒素雰囲気下にTEA (1.1 eq) で処理する。生ずる混合物を一夜攪拌し、次いでTLCで分析した。この反応が20時間後に完結しない場合、追加の試薬 (イソシアネート、0.26 eq; およびTEA、0.28 eq) を補充し、TLCに従い反応が完結するまで攪拌を続けた。この混合物を蒸発させ、次いでカラムクロマトグラフィーに付した。ある場合において、得られた中間体はなお不純であり、それ以上精製しないで使用した。
典型的には、この反応は0.5〜1ミリモルの規模で実施した。
【０１３７】
GP 2: スズキカップリング
DMF中のそれぞれの巨大環ハロゲン化物の溶液 (8 ml/ミリモルのハロゲン化物) をそれぞれの有機ホウ素化合物 (1.25 eq)、K2CO3 (2.5 eq、固体としてまたは2 Mの水溶液として) およびPOPd (2.5 モル%) で室温において処理した。生ずる混合物を攪拌しながら100℃に加熱した。反応をTLCにより監視し、追加の部分のPOPd (2.5 モル%) および消費された場合、有機ホウ素化合物 (1.25 eq) を添加した。さらに2時間攪拌し、巨大環ハロゲン化物が完全に消費されるまで、試薬の添加、次いで100℃における2時間の攪拌を反復した。室温に冷却した後、水を添加し、生ずる懸濁液を30分間攪拌した。粗生成物を真空濾過により単離し、次いでメタノールで滴定し、および/または調製用HPLC (例えば、YMC Pro C18RS 5μ、150×20 mm、0.2%、水/アセトニトリル中) により純粋なカップリング生成物を得た。
【０１３８】
典型的には、この反応は0.25ミリモルの規模で実施した。
中間体の製造
中間体1．
2-[4-(3-ニトロ-フェニルスルファニル)-ブチル]-イソインドール-1,3-ジオンの製造
【化１０】
2008546636.tif 000013
【０１３９】
トリフェニルホスフィン (6.26 g、23.8ミリモル) をジオキサン (65 ml) および水 (16.3 ml) 中のビス-(3-ニトロフェニル)-ジサルファイド (5.00 g、16.2ミリモル) の溶液に添加し、生ずる混合物を室温において一夜攪拌した。溶媒を真空除去し、トルエンを添加し、この混合物を再び蒸発させた。残留物をエタノール (48.5 ml) 中に溶解し、水酸化ナトリウム (850 mg、21.3ミリモル) で処理した。この混合物に、2-(4-ブロモブチル)-イソインドール-1,3-ジオン (8.52 g、30.2ミリモル) を添加し、次いで室温において一夜攪拌した。反応混合物を水中に注ぎ、次いで酢酸エチル (3×) で抽出した。一緒にした有機層を乾燥 (Na2SO4) し、濾過し、蒸発させた。粗製残留物をカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 1:1) により精製すると、必要な生成物 (7.10 g、19.9ミリモル、61%の収率) が得られた。
1H NMR (DMSO): 7.99 (m、1H)、7.92 (m、1H)、7.82 (s、4H)、7.70 (m、1H)、7.53 (m、1H)、3.59 (t、2H)、3.13 (t、2H)、1.78 (m、2H)、1.62 (m、2H)。
【０１４０】
中間体2
2-[4-(3-ニトロ-フェニルスルフィニル)-ブチル]-イソインドル-1,3-ジオンの製造
【化１１】
2008546636.tif 000014
【０１４１】
アセトニトリル (39 ml) 中の2-[4-(3-ニトロ-フェニルスルファニル)-ブチル]-イソインドール-1,3-ジオン (3.90 g、10.9ミリモル) の溶液を、無水FeCl3 (51 mg、0.31ミリモル) および過ヨウ素酸 (2.65 g、11.6ミリモル) で処理した。生ずる混合物を室温においてほぼ30分間攪拌し、次いで氷水 (75 ml) 中のチオ硫酸ナトリウム (11.1 g) の溶液中にゆっくり注ぐ。この混合物をさらに30分間放置し、次いでDCM (2×) で抽出した。一緒にした有機層を希薄ブラインで洗浄し、乾燥 (Na2SO4) し、濾過し、濃縮すると、標題化合物 (4.14 g、10.9ミリモル、定量的収率) が得られた。
1H NMR (DMSO): 8.44 (m、1H)、8.32 (m、1H)、8.04 (m、1H)、7.82 (m、5H)、3.54 (t、2H)、3.15 (m、1H)、2.89 (m、1H)、1.70 (m、4H)。
MS (ESI): [M+H]+ = 373。
【０１４２】
中間体3
(RS)-S-(3-ニトロフェニル)-S-[4-(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドル-2-イル)ブチル]スルホキシイミドの製造
【化１２】
2008546636.tif 000015
【０１４３】
濃硫酸 (2.8 ml) をCHCl3 (11.1 ml) 中の2-[4-(3-ニトロ-フェニルスルフィニル)-ブチル]-イソインドル-1,3-ジオン (2.07 g、5.45ミリモル) およびアジ化ナトリウム (795 mg、12.2ミリモル) の懸濁液に氷冷条件下に添加した。生ずる混合物を45℃において25時間攪拌した後、周囲温度に冷却した。引き続いて、アルカリ性pHが維持されるまで、氷冷希薄水性NaOHを添加した。この混合物を酢酸エチル (3×) で抽出し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、乾燥 (Na2SO4) し、濾過し、蒸発させた。粗製残留物をカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル) により精製すると、必要な生成物 (1.30 g、3.36ミリモル、62%の収率) が得られた。
1H NMR (DMSO): 8.58 (m、1H)、8.46 (m、1H)、8.27 (m、1H)、7.85 (m、5H)、4.62 (s、1H)、3.51 (t、2H)、3.29 (m、2H)、1.60 (m、4H)。
【０１４４】
中間体4
(RS)-S-(4-アミノブチル)-S-(3-ニトロフェニル)スルホキシイミドの製造
【化１３】
2008546636.tif 000016
【０１４５】
エタノール (142 ml) 中の(RS)-S-(3-ニトロフェニル)-S-[4-(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドル-2-イル)ブチル]スルホキシイミド (1.29 g、3.3ミリモル) の溶液をヒドラジン水和物 (3.4 ml) で処理し、還流下に6時間加熱した。室温において一夜放置すると、沈殿が形成し、これを真空濾過により単離し、濾液を蒸発させると、標題化合物 (920 mg、3.3ミリモル、定量的収率) が得られた。
1H NMR (DMSO): 8.60 (m、1H)、8.49 (m、1H)、8.30 (m、1H)、7.90 (m、1H)、4.59 (br、1H)、3.30 (m、2H)、2.46 (m、2H)、1.53 (m、2H)、1.31 (m、2H)。
【０１４６】
中間体5
(RS)-S-｛4-[(5-ヨード-2-クロロピリミジン-4-イル)アミノ]ブチル｝-S-(3-ニトロフェニル)スルホキシイミドの製造
【化１４】
2008546636.tif 000017
【０１４７】
アセトニトリル (2 ml) 中の2,4-ジクロロ-5-ヨード-ピリミジン (586 mg、2.14ミリモル) の溶液を、アセトニトリル (8 ml) 中の(RS)-S-(4-アミノブチル)-S-(3-ニトロフェニル)スルホキシイミド (550 mg、2.14ミリモル) の溶液に室温において添加した。トリエチルアミン (0.30 ml) を添加し、生ずる混合物を23時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗製残留物をカラムクロマトグラフィー (DCM/EtOH 95:5) により精製すると、標題化合物 (690 mg、1.40ミリモル、65%の収率) が得られた。
1H NMR (DMSO): 8.59 (m、1H)、8.49 (m、1H)、8.26 (m、2H)、7.88 (m、1H)、7.32 (m、1H)、4.60 (s、1H)、3.30 (m、4H)、1.54 (m、4H)。
【０１４８】
中間体6
(RS)-S-｛4-[(5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)アミノ]ブチル｝-S-(3-ニトロフェニル)スルホキシイミドの製造
【化１５】
2008546636.tif 000018
【０１４９】
トリエチルアミン (0.27 ml) をアセトニトリル (3.5 ml) 中の (RS)-S-(4-アミノブチル)-S-(3-ニトロフェニル)スルホキシイミド (200 mg、0.78ミリモル) および5-ブロモ-2,4-ジクロロ-ピリミジン (177 mg、0.78ミリモル) の溶液に添加し、次いで室温において一夜攪拌した。この混合物をブライン中に注ぎ、次いで酢酸エチル (3×) で抽出した。一緒にした有機相を乾燥 (Na2SO4) し、濾過し、蒸発させた。粗製残留物をカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル) により精製すると、必要な生成物 (245 mg、0.55ミリモル、70%の収率) が得られた。
1H NMR (DMSO): 8.58 (m、1H)、8.49 (m、1H)、8.28 (m、1H)、8.19 (s、1H)、7.88 (m、1H)、7.70 (t、1H)、4.61 (s、1H)、3.30 (m、4H)、1.53 (m、4H)。
【０１５０】
中間体7
(RS)-S-｛4-[(5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)アミノ]ブチル｝-N-(エトキシカルボニル)-S-(3-ニトロフェニル)スルホキシイミドの製造
【化１６】
2008546636.tif 000019
【０１５１】
ピリジン (5 ml) 中の (RS)-S-｛4-[(5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)アミノ]ブチル｝-S-(3-ニトロフェニル)スルホキシイミド (240 mg、0.54ミリモル) の溶液を、エチルクロロホルメート (0.24 ml、2.49、ミリモル) で周囲温度において滴々処理した。生ずる混合物を5時間攪拌し、次いで希薄ブライン中に注いだ。酢酸エチルで抽出した後、一緒にした有機層を乾燥 (Na2SO4) し、濾過し、蒸発させると、標題化合物 (260 mg、0.50ミリモル、93%の収率) が得られた。
1H NMR (DMSO): 8.57 (m、2H)、8.31 (m、1H)、8.19 (s、1H)、7.96 (m、1H)、7.72 (t、1H)、3.91 (m、2H)、3.75 (m、2H)、3.30 (m、2H)、1.61 (m、4H)、1.07 (t、3H)。
【０１５２】
中間体8
(RS)-S-(3-アミノフェニル)-S-｛4-[(5-ヨード-2-クロロピリミジン-4-イル)アミノ]ブチル｝スルホキシイミドの製造
【化１７】
2008546636.tif 000020
【０１５３】
ほぼ20〜30%の塩酸 (12 ml、Aldrich) 中のTiCl3の10%溶液をTHF (50 ml) 中の(RS)-S-｛4-[(5-ヨード-2-クロロピリミジン-4-イル)アミノ]ブチル｝-S-(3-ニトロフェニル)スルホキシイミド (550 mg、1.11ミリモル) の溶液に周囲温度において添加した。30分間攪拌した後、20〜30%の塩酸 (1.5 ml) 中のTiCl3の10%溶液の他の部分を添加し、室温において30分間攪拌した。引き続いて、この混合物を砕氷含有水性1 M NaOH中に注いだ。この混合物を乾燥 (Na2SO4) し、濾過し、蒸発させた。粗製残留物をカラムクロマトグラフィー (DCM/EtOH 9:1) により精製すると、必要な生成物 (300 mg、0.65ミリモル、58%の収率) が得られた。
MS (ESI): [M+H]+ = 466。
【０１５４】
中間体9
(RS)-S-(3-アミノフェニル)-S-｛4-[(5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)アミノ]ブチル｝スルホキシイミドの製造
【化１８】
2008546636.tif 000021
【０１５５】
ほぼ20〜30%の塩酸 (1.7 ml、Aldrich) 中のTiCl3の10%溶液を、THF (2.5 ml) 中の (RS)-S-｛4-[(5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)アミノ]ブチル｝-S-(3-ニトロフェニル)スルホキシイミド (55 mg、0.12ミリモル) の溶液に周囲温度において添加した。生ずる混合物を周囲温度において5時間攪拌し、次いで水性1 M NaOHと砕氷との混合物中に注いだ。NaClで飽和させた後、混合物を酢酸エチル (3×) で抽出した。混合物を乾燥 (Na2SO4) し、濾過し、蒸発させると、標題化合物 (48 mg、0.11ミリモル、93%の収率) が得られた。
1H NMR (DMSO): 8.21 (s、1H)、7.71 (t、1H)、7.15 (m、1H)、7.07 (m、1H)、6.93 (m、1H)、6.74 (m、1H)、5.53 (s、2H)、3.88 (m、2H)、3.30 (m、2H)、3.05 (m、2H)、1.53 (m、4H)。
【０１５６】
中間体10
(RS)-S-(3-アミノフェニル)-S-｛4-[(5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)アミノ]ブチル｝-N-(エトキシカルボニル)スルホキシイミドの製造
【化１９】
2008546636.tif 000022
【０１５７】
ほぼ20〜30%の塩酸 (6.7 ml、Aldrich) 中のTiCl3の10%溶液を、THF (10 ml) 中の (RS)-S-｛4-[(5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)アミノ]ブチル｝- N-(エトキシカルボニル)-S-(3-ニトロフェニル)スルホキシイミド (255 mg、0.49ミリモル) の溶液に0℃において窒素雰囲気下に添加した。生ずる混合物を周囲温度において6時間攪拌し、次いで水性1 M NaOHと砕氷との混合物中に注いだ。NaClで飽和させた後、混合物を酢酸エチル (3×) で抽出した。混合物を乾燥 (Na2SO4) し、濾過し、蒸発させると、標題化合物 (179 mg、0.36ミリモル、74%の収率) が得られた。
1H NMR (DMSO): 8.21 (s、1H)、7.73 (t、1H)、7.22 (m、1H)、7.03 (m、1H)、6.88 (m、1H)、6.82 (m、1H)、5.69 (s、2H)、3.88 (m、2H)、3.48 (m、2H)、3.30 (m、2H)、1.53 (m、4H)、1.07 (t、3H)。
【０１５８】
中間体11
エチル(RS)-N-[15-ブロモ-4-オキソ-4λ6-チア-2,9-ジアザ-1(2,4)-ピリミジナ-3(1,3)-ベンゼンアシクロノナファン-4-イリデン]カルバメートの製造
【化２０】
2008546636.tif 000023
【０１５９】
アセトニトリル (10 ml) 中の (RS)-S-(3-アミノフェニル)-S-｛4-[(5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)アミノ]ブチル｝-N-(エトキシカルボニル)スルホキシイミド (160 mg、0.33ミリモル) の溶液を、アセトニトリル/水/1,4-ジオキシン中のHClの4 M溶液 (45 ml/5 ml/0.5 ml) の混合物に80℃において4時間かけて注射器ポンプにより添加した。24時間後、すべての揮発性物質を真空除去し、飽和水性NaHCO3溶液 (50 ml) および酢酸エチル (250 ml) を添加した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル (4×) で抽出した。一緒にした有機相をブラインで洗浄し、乾燥 (Na2SO4) し、濾過し、蒸発させた。残留物をt-ブチルメチルエーテル粉砕すると、必要な化合物 (135 mg、0.30ミリモル、90%の収率) が得られた。
1H NMR (DMSO): 9.69 (s、1H)、8.38 (m、1H)、8.04 (s、1H)、7.55 (m、1H)、7.47 (m、1H)、7.33 (m、2H)、3.95 (q、2H)、3.75 (m、2H)、3.03 (m、2H)、1.13 (t、3H)。
MS (ESI): [M+H]+ = 454。
【０１６０】
中間体12
[4-(3,5-ジニトロ-フェニルスルファニル)-ブチル]カルバミン酸t-ブチルエステルの製造
【化２１】
2008546636.tif 000024
【０１６１】
エタノール (38 ml) 中の3,5-ジニトロベンゼンチオール (1.02 g、5.12ミリモル) の溶液に、粉末状水素化ナトリウム (246 mg、6.14ミリモル) を添加し、次いで4-ブロモブチルカルバミン酸t-ブチルエステル (1.42 g、5.63ミリモル) を添加し、生ずる混合物を室温において24時間攪拌した。真空濃縮後、残留物を酢酸エチル (15 ml) 中に溶解し、水 (3×5 ml) で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製すると、純粋なターゲット化合物 (1.63 g、4.39ミリモル、86%の収率) が得られた。
HNMR (DMSO、300 MHz): 8.50 (t、1H)、8.39 (d、2H)、6.81 (t br、1H)、3.20 (t、2H)、2.90 (mc、2H)、1.42-1.66 (m、4H)、1.32 (s、9H)。
MS (ESI): [M+H]+ = 272; [M-C4H8]+ = 316。
【０１６２】
中間体13
(RS)-[4-(3,5-ジニトロ-ベンゼンスルフィニル)-ブチル]-カルバミン酸t-ブチルエステルの製造
【化２２】
2008546636.tif 000025
【０１６３】
メタノール (100 ml) 中の [4-(3,5-ジニトロ-フェニルスルファニル)-ブチル]カルバミン酸t-ブチルエステル (1.98 g、5.33ミリモル) の溶液を、水 (22 ml) 中の過ヨウ素酸ナトリウム (2.39 g、11.2ミリモル) の溶液に0℃において添加した。0℃において30分間攪拌した後、反応混合物を室温に放温し、36時間攪拌した。沈殿を濾過した後、濾液を真空濃縮し、水 (15 ml) で希釈し、DCM (2×50 ml) で抽出した。一緒にした有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、次いでシリカゲルのカラムクロマトグラフィーかけると、必要なスルホキシド (2.05 g、5.29ミリモル、99%) が得られた。
HNMR (DMSO、400 MHz): 8.87 (t、1H)、8.83 (d、2H)、6.78 (t br、1H)、3.15-3.26 (m、1H)、2.80-2.98 (m、3H)、1.58-1.72 (m、1H)、1.29-1.48 (m、3H)、1.32 (s、9H)。
MS (ESI): [M+H]+ = 388; [M-C4H8]+ = 332。
【０１６４】
中間体14
(RS)-S-(3,5-ジニトロフェニル)-S-｛4-[t-ブトキシカルボニルアミノ]-ブチル｝-N-(トリフルオロアセチル)スルホキシイミドの製造
【化２３】
2008546636.tif 000026
【０１６５】
DCM (43 ml) 中の (RS)-[4-(3,5-ジニトロ-ベンゼンスルフィニル)-ブチル]-カルバミン酸t-ブチルエステル (1.66 g、4.28ミリモル)、酢酸ロジウム (II) 二量体 (95 mg、5モル%)、トリフルオロアセトアミド (0.97 g、8.57ミリモル)、酸化マグネシウム (0.69g、17.1ミリモル) および二酢酸ヨードソベンゼン (2.07 g、6.43ミリモル) の混合物を室温において20時間攪拌した。次いでこの混合物を濾過して不溶性物質を除去し、濾液を真空濃縮した。残留物をシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、ターゲット化合物 (1.78 g、3.57ミリモル、83%の収率) が得られた。
HNMR (DMSO、300 MHz): 9.12 (t、1H)、9.00 (d、2H)、6.80 (t br、1H)、4.03-4.32 (m、2H)、2.88 (mc、2H)、1.15-1.80 (m、4H)、1.29 (s、9H)。
MS (ESI): [M-H]- = 497; [M+HCOO]- = 543。
【０１６６】
中間体15
(RS)-S-(3,5-ジニトロフェニル)-S-｛4-[t-ブトキシカルボニルアミノ]ブチル｝-スルホキシイミドの製造
【化２４】
2008546636.tif 000027
【０１６７】
メタノール (35 ml) およびDCM (35 ml) 中の(RS)-S-(3,5-ジニトロフェニル)-S-｛4-[t-ブトキシカルボニルアミノ]ブチル｝-N-(トリフルオロアセチル)スルホキシイミド (1.75 g、3.51ミリモル) の懸濁液に、炭酸カリウム (243 mg、1.76ミリモル) を添加し、生ずる混合物をまず室温において2時間攪拌し、次いで4℃において一夜放置した。水 (50 ml) を添加し、生ずる混合物をDCM (3×100 ml) で抽出した。一緒にした有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させると、必要な遊離スルホキシミン (1.20 g、2.98ミリモル、85%) が得られ、これをそれ以上精製しないで使用した。
HNMR (DMSO、300 MHz): 9.01 (t、1H)、8.88 (d、2H)、6.74 (t br、1H)、4.92 (s br、1H)、3.30-3.42 (m、2H)、2.83 (mc、2H)、1.43-1.59 (m、2H)、1.26-1.42 (m、2H)、1.29 (s、9H)。
MS (ESI): [M+H]+ = 403; [M-C4H8]+ = 347。
【０１６８】
中間体16
(RS)-S-(3,5-ジニトロフェニル)-S-｛4-[(5-ヨード-2-クロロピリミジン-4-イル)アミノ]ブチル｝スルホキシイミドの製造
【化２５】
2008546636.tif 000028
【０１６９】
DCM (13 ml) 中の (RS)-S-(3,5-ジニトロフェニル)-S-｛4-[(t-ブトキシカルボニルアミノ]ブチル｝-スルホキシイミド (1.06 g、2.63ミリモル) の溶液に、1,4-ジオキサン中の塩化水素の4 N溶液 (6.59 ml、26.3ミリモルのHCl) を添加し、生ずる混合物を室温において90分間攪拌した。反応中に形成した沈殿を濾過し、DCMで洗浄し、真空乾燥した。生ずる固体を次いでアセトニトリル (10.5 ml) 中に溶解し、TEA (1.18 ml、3.25ミリモル) を室温において添加し、次いでアセトニトリル (2.7 ml) 中の2,4-ジクロロ-5-ヨードピリジン (718 mg、2.61ミリモル) の溶液を添加した。次いで生ずる混合物を室温において2.5時間攪拌した。真空濃縮した後、粗製残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、ターゲット化合物 (816 mg、1.51ミリモル、57%の収率) が得られた。
HNMR (DMSO、400 MHz): 8.99 (t、1H)、8.86 (d、2H)、8.23 (s、1H)、7.32 (t br、1H)、4.95 (s br、1H)、3.18-3.34 (m、4H)、1.53 (s br、4H)。
MS (ESI): [M+H]+ = 541; 十分に表示されたClアイソトープ。
【０１７０】
中間体17
(RS)-S-(3-アミノ-5-ニトロフェニル)-S-｛4-[(5-ヨード-2-クロロピリミジン-4-イル)アミノ]ブチル｝スルホキシイミドの製造
【化２６】
2008546636.tif 000029
【０１７１】
THF (42 ml) 中の(RS)-S-(3,5-ジニトロフェニル)-S-｛4-[(5-ヨード-2-クロロピリミジン-4-イル)アミノ]ブチル｝スルホキシイミド (500 mg、0.92ミリモル) の溶液に、10%水性塩酸 (4.62 ml、5.9 eq) 中の塩化チタン (III) の15%溶液を0℃において30分かけて添加した。この混合物を2時間攪拌し、その間室温に放温した。この混合物を水性1 N水酸化ナトリウム (50 ml) と氷 (25 g)との混合物中に注意して注ぎ、次いで酢酸エチル (3×50 ml) で抽出した。一緒にした有機層をブライン (50 ml) で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。粗製残留物をメタノール (9 ml) で粉砕すると、必要なアニリン (393 mg、0.77ミリモル、83%の収率) が得られた。
HNMR (DMSO、400 MHz): 8.23 (s、1H)、7.59-7.63 (m、1H)、7.53 (t、1H)、7.37-7.41 (m、1H)、7.30 (t br、1H)、6.25 (s、b、2H)、4.32 (s、1H)、3.22-3.30 (m、2H)、3.09-3.18 (m、2H)、1.43-1.61 (m、4H)。
MS (ESI): [M+H]+ = 511; 十分に表示されたClアイソトープ。
【０１７２】
中間体18
(RS)-S-(3,5-ジニトロフェニル)-S-｛4-[(5-ヨード-2-クロロピリミジン-4-イル)アミノ]ブチル｝-N-(ベンジルオキシカルボニル)-スルホキシイミドの製造
【化２７】
2008546636.tif 000030
【０１７３】
ピリジン (9.25 ml) 中の(RS)-S-(3,5-ジニトロフェニル)-S-｛4-[(5-ヨード-2-クロロピリミジン-4-イル)アミノ]ブチル｝-スルホキシイミド (500 mg、0.92ミリモル; 中間体16) の溶液を、DCM (0.9 ml) 中のベンジルクロロホルメート (330μl、2.31ミリモル) の溶液で0℃において滴々処理した。生ずる混合物を室温において1時間攪拌し、次いで蒸発させ、次いで水 (10 ml) を添加し、酢酸エチル (2×25 ml) で抽出した。一緒にした有機相をブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物を微量の酢酸エチルを含有するヘキサンで粉砕し、次いでアセトニトリルから再結晶化させると、純粋な生成物 (390 mg、0.58ミリモル、68%の収率) が得られた。
【０１７４】
1H NMR (DMSO、300 MHz): 9.03 (t、1H)、8.87 (d、2H)、8.24 (s、1H)、7.33 (t br、1H)、7.20-7.28 (m、4H)、7.10-7.19 (m、1H)、4.88 (mc、2H)、3.77-4.04 (m、2H)、3.30-3.40 (m、2H、水のピークによりカバーされている)、1.44-1.75 (m、4H)。
MS (ESI): [M+H]+ = 675 (十分に表示されたClアイソトープ)。
【０１７５】
中間体19
(RS)-S-｛4-[(5-ヨード-2-クロロピリミジン-4-イル)アミノ]ブチル｝-N-(ベンジルオキシカルボニル)-S-(3-ニトロフェニル)スルホキシイミドの製造
【化２８】
2008546636.tif 000031
【０１７６】
ピリジン (37 ml) 中の (RS)-S-｛4-[(5-ヨード-2-クロロピリミジン-4-イル)アミノ]ブチル｝-S-(3-ニトロフェニル)スルホキシイミド (1.87 g、3.77ミリモル; 中間体5) の溶液をDCM (3.8 ml) 中のベンジルクロロホルメート (1.35 ml、9.43ミリモル) の溶液で0℃において滴々処理した。生ずる混合物を室温において1.5時間攪拌し、次いで水 (25 ml) 中に注ぎ、次いで酢酸エチル (2×100 ml) で抽出した。一緒にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、必要な生成物 (2.38 g、3.77ミリモル、定量的収率) が得られた。
1H NMR (DMSO、300 MHz): 8.26 (s、1H)、7.12-7.38 (m、7H)、7.02 (t、1H)、6.89 (d、1H)、6.80 (dd、1H)、5.68 (s br、2H)、4.92 (mc、2H)、3.37-3.60 (m、2H)、3.19-3.31 (m、2H)、1.39-1.62 (m、4H)。
MS (ESI): [M+H]+ = 630。
【０１７７】
中間体20
(RS)-S-(3-アミノフェニル)-S-｛4-[(5-ヨード-2-クロロピリミジン-4-イル)アミノ]ブチル｝-N-(ベンジルオキシカルボニル)スルホキシイミドの製造
【化２９】
2008546636.tif 000032
【０１７８】
(RS)-S-｛4-[(5-ヨード-2-クロロピリミジン-4-イル)アミノ]ブチル｝-N-(ベンジルオキシカルボニル)-S-(3-ニトロフェニル)スルホキシイミド (810 mg、129ミリモル) の溶液に、ほぼ10%の水性塩酸 (4.4 ml、5.1ミリモル、Merck) 中の塩化チタン (III) の15%溶液を室温において窒素雰囲気下に添加した。塩化チタン (III) の2つのそれ以上の部分 (各々1.1 ml、1.3リモル) を、室温においてそれぞれ30分後および45分後に添加した。次いで30分間攪拌した後、反応混合物を2 N水性水酸化ナトリウム (50 ml) 中に注意して注ぎ、次いで酢酸エチル (3×100 ml) で抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。カラムクロマトグラフィーにかけると、必要なアミン (464 mg、0.77ミリモル、60%の収率) が得られた。
【０１７９】
1H NMR (CDCl3、300 MHz): 8.72 (t、1H)、8.44-8.53 (m、1H)、8.20-8.31 (m、2H)、7.78 (t、1H)、7.21-7.36 (m、6H)、5.33 (t br、1H)、5.11 (d、1H)、4.98 (d、1H)、3.33-3.62 (m、4H)、1.62-1.98 (m、4H)。
MS (ESI): [M+H]+ = 600。
【０１８０】
中間体21
ベンジル(RS)-N-[15-ヨード-4-オキソ-4λ6-チア-2,9-ジアザ-1(2,4)-ピリミジナ-3(1,3)-ベンゼンアシクロノナファン-4-イリデン]カルバメートの製造
【化３０】
2008546636.tif 000033
【０１８１】
アセトニトリル (12 ml) および水 (1.2 ml) 中の(RS)-S-(3-アミノフェニル)-S-｛4-[(5-ヨード-2-クロロピリミジン-4-イル)アミノ]ブチル｝-N-(ベンジルオキシカルボニル)スルホキシイミド (450 mg、0.75ミリモル) の溶液を、アセトニトリル/水/1,4-ジオキシン中のHClの4 M溶液 (107 ml/12 ml/1.2 ml) の混合物に50℃において4時間かけて注射器ポンプにより添加した。次いでこの混合物を室温において一夜攪拌し、引き続いてほぼ10 mlの体積に真空濃縮した。10 mlの水性炭酸ナトリウム (20 ml) を添加し、沈殿を濾過により単離した。生成物を水 (3 ml) で洗浄し、真空乾燥した (327 mg、0.58ミリモル、77%の収率)。
【０１８２】
1H NMR (DMSO、400MHz): 9.60 (s、1H)、8.32 (s、1H)、8.12 (s、1H)、7.52 (t、1H)、7.40-7.46 (m、1H)、7.17-7.35 (m、6H)、6.94 (t br、1H)、4.95 (s、2H)、3.62-3.83 (m、2H)、2.90-3.11 (m、2H)、1.49-1.80 (m、4H)。
MS (ESI): [M+H]+ = 564。
【０１８３】
中間体22
1-(2,4-ジメチルフェニル)-2-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ]エタン-1-オンの製造
【化３１】
2008546636.tif 000034
【０１８４】
DMF (47 ml) 中の4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノール (4.40 g、20ミリモル) の溶液を炭酸カリウム (3.32 g、24ミリモル) で処理し、次いで2-ブロモ-1-(2,4-ジメチルフェニル)エタン-1-オン (5.00 g、22ミリモル) で窒素雰囲気下に処理した。生ずる混合物を室温において一夜攪拌し、次いで蒸発させた。残留物を酢酸エチルと水との間に分配し、有機層を乾燥し、濃縮した。粗製残留物をカラムクロマトグラフィーかけると、純粋な生成物 (5.87 g、16.0ミリモル、80%の収率) が得られた。
1H NMR (CDCl3、300 MHz): 7.81 (d、2H)、7.55 (d、2H)、7.13 (d、2H)、6.88 (d、2H)、5.39 (s、2H)、2.35 (s、3H)、2.29 (s、3H)、1.23 (s、12H)。
【０１８５】
中間体23
ベンジルN- [(RS)- 15-｛4-[(2,4-ジメチルベンゾイル)メトキシ]フェニル｝-4-オキソ-4λ6-チア-2,9-ジアザ-1(2,4)-ピリミジナ-3(1,3)-ベンゼンアシクロノナファン-4-イリデン]カルバメートの製造
【化３２】
2008546636.tif 000035
【０１８６】
DMF (4 ml) 中のベンジル(RS)-N-[15-ヨード-4-オキソ-4λ6-チア-2,9-ジアザ-1(2,4)-ピリミジナ-3(1,3)-ベンゼンアシクロノナファン-4-イリデン]カルバメート (141 mg、0.25ミリモル) の溶液に、1-(2,4-ジメチルフェニル)-2-[4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル]エタン-1-オン (114 mg、0.31ミリモル) を添加し、次いで水 (0.33 ml) 中の炭酸カリウム (86 mg、0.62ミリモル) の溶液およびPOPd (31 mg、0.062ミリモル) を窒素雰囲気下に添加した。この混合物を100℃において4時間攪拌し、室温に冷却した後、この混合物を蒸発させ、水 (7 ml) で粉砕した。残留物をHPLCで精製すると、ターゲット化合物 (17 mg、0.025ミリモル、10%の収率) が得られた。
【０１８７】
1H NMR (CDCl3、300 MHz): 8.48 (m、1H)、7.61-7.72 (m、3H)、7.52 (t、1H)、7.19-7.36 (m、10H)、7.08-7.16 (m、2H)、7.00 (d、2H)、5.63 (t br、1H)、5.24 (s、2H)、5.11 (mc、2H)、3.58-3.75 (m、2H)、2.97-3.22 (m、2H)、2.53 (s、3H)、2.38 (s、3H)、1.55-2.08 (m、4H)。
【０１８８】
中間体24
2-[4-(3.5-ジニトロ-フェニルスルファニル)-ブチル]-イソインドール-1,3-ジオンの製造
【化３３】
2008546636.tif 000036
エタノール (750 ml) 中の3,5-ジニトロチオフェノール (20.0 g、100ミリモル) の溶液に、水酸化ナトリウム (4.8 g、120ミリモル) を添加し、この混合物を室温において5分間攪拌した。引き続いて、N-(4-ブロモブチル)フタルイミド (31.0 g、110ミリモル) を滴下し、次いで室温において21時間攪拌し、その間に沈殿が形成した。沈殿を濾過により単離し、水 (600 ml) で粉砕し、乾燥すると、30.3 gのターゲット化合物が得られ、追加の収穫物 (3.2 g) を蒸発した母液からカラムクロマトグラフィーにより単離した。全収量33.5 g (82.9ミリモル、83%)。
1H NMR (DMSO、300 MHz): 8.47 (t、1H)、8.38 (d、2H)、7.73-7.88 (m、4H)、3.58 (t、2H)、3.24 (t、3H)、1.54-1.84 (m、4H)。
【０１８９】
中間体25
2-[4-(3-アミノ-5-ニトロ-フェニルスルファニル)-ブチル]-イソインドール-1,3-ジオンの製造
【化３４】
2008546636.tif 000037
【０１９０】
THF (1100 ml) 中の2-[4-(3.5-ジニトロ-フェニルスルファニル)-ブチル]-イソインドール-1,3-ジオン (10.0 g、25ミリモル) の溶液に、ほぼ20%の水性塩酸 (259 ml、200ミリモル、Ardrich) 中の塩化チタン (III) の10%溶液を、この混合物を10℃の温度に維持しながら、60分かけて添加した。10℃において2時間攪拌した後、さらに26 ml (20ミリモル) の塩化チタン (III) 溶液を添加した。10℃においてさらに1時間攪拌した後、反応混合物を4 N水性水酸化ナトリウム (800 ml) に非常に注意して少しずつ注入し、次いで室温において15分間攪拌した。次いでこの混合物を酢酸エチル (4×500 ml) で注意して抽出し、一緒にした有機相をブラインで洗浄し、真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、次いでジエチルエーテルで粉砕すると、純粋なターゲット化合物 (3.75 g、10.1ミリモル、40%の収率) が得られた。
【０１９１】
1H NMR (DMSO、400 MHz): 7.80 (mc、4H)、7.04-7.12 (m、2H)、6.68-6.72 (m、1H)、5.84 (s br、2H)、3.55 (t、2H)、2.97 (t、2H)、1.63-1.75 (m、2H)、1.49-1.61 (m、2H)。
MS (ESI): [M+H]+ = 372。
【０１９２】
中間体26
ピロリジン-1-カルボン酸｛3-[4-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドル-2-イル)-ブチルスルファニル]-5-ニトロ-フェニル｝-アミドの製造
【化３５】
2008546636.tif 000038
【０１９３】
DCM (660 ml) 中の2-[4-(3-アミノ-5-ニトロ-フェニルスルファニル)-ブチル]-イソインドール-1,3-ジオン (7.43 g、20ミリモル) の溶液に、TEA (2.77 ml、20ミリモル) を添加し、次いでトリホスゲン (2.97 g、10ミリモル) 5℃の温度において添加した。生ずる混合物を5℃において5分間攪拌し、次いで冷却浴を除去し、この混合物を室温においてさらに1.5時間攪拌した。他の部分のTEA (0.47 ml、3.4ミリモル) およびトリホスゲン (1.00 g、3.4ミリモル) を添加し、室温において1時間攪拌し、次いで蒸発させた。残留物をDCM (660 ml) で処理し、ピリジン (2.48 ml、30ミリモル) で処理し、この混合物を一夜攪拌した。蒸発後、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、必要な尿素 (8.52 g、18.2ミリモル、91%の収率) が得られた。
【０１９４】
1H NMR (DMSO、400 MHz): 8.55 (s、1H)、8.24-8.30 (m、1H)、7.84-7.90 (m、1H)、7.80 (mc、4H)、7.49-7.55 (m、1H)、3.56 (t、2H)、3.28-3.40 (m、4H)、3.02 (t、2H)、1.51-1.92 (m、8H)。
MS (ESI): [M+H]+ = 469。
【０１９５】
中間体27
(RS)-ピロリジン-1-カルボン酸｛3-[4-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドル-2-イル)-ブチルスルフィニル]-5-ニトロ-フェニル｝-アミドの製造
【化３６】
2008546636.tif 000039
【０１９６】
アセトニトリル (170 ml) 中のピロリジン-1-カルボン酸｛3-[4-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドル-2-イル)-ブチルスルファニル]-5-ニトロ-フェニル｝-アミド (7.97 g、17ミリモル) の溶液に、無水塩化第二鉄 (83 mg、0.51ミリモル) および過ヨウ素酸 (4.11 g、18.0ミリモル) を添加し、この混合物を室温において2時間攪拌した。水 (120 ml) 中のチオ硫酸ナトリウム五水和物 (17 g、108ミリモル) の溶液を添加して反応を停止させ、次いで室温において攪拌をさらに30分間続けた。アセトニトリルを真空除去し、残留する水性混合物をDCM (4×150 ml) で抽出し、一緒にした有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。粗製スルホキシドをカラムクロマトグラフィーにより精製すると、純粋なターゲット化合物 (6.87 g、14.2ミリモル、83%の収率) が得られた。
【０１９７】
1H NMR (DMSO、400 MHz): 8.89 (s、1H)、8.61-8.67 (m、1H)、8.16-8.22 (m、1H)、7.90-7.95 (m、1H)、7.79 (s、4H)、3.53 (t、2H)、3.31-3.44 (m、4H)、3.01-3.12 (m、1H)、2.74-2.84 (m、1H)、1.77-1.90 (m、4H)、1.55-1.74 (m、23H)、1.33-1.48 (m、1H)。
MS (ESI): [M+H]+ = 485。
【０１９８】
中間体28
N-｛3-[(RS)-S-[4-(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドル-2-イル)ブチル]-N-｛[2-(トリメチルシリル)エチル]スルホニル｝スルホンイミドイル]-5-ニトロフェニル｝ピロリジン-1-カルボキシアミドの製造
【化３７】
2008546636.tif 000040
【０１９９】
アセトニトリル (380 ml) 中の (RS)-ピロリジン-1-カルボン酸｛3-[4-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドル-2-イル)-ブチルスルフィニル]-5-ニトロ-フェニル｝-アミド (2.42 g、5.00ミリモル) の溶液に、0℃において酸素および湿気を厳密に排除してテトラキス-(アセトニトリル) 銅-(I)-ヘキサフルオロホスフェート (93.2 mg、0.25ミリモル) を添加した。引き続いて、[N-(2-(トリメチルシリル)エタンスルホニル)フェニル]イオジネート (1.92 g、5.00ミリモル; P. DaubanおよびR. H. Dodd、J. Org. Chem. 1999、64、5304) を氷冷下に添加し、この混合物を0℃において2.5時間攪拌し、次いで他の部分のテトラキス-(アセトニトリル) 銅-(I)-ヘキサフルオロホスフェート (93.2 mg、0.25ミリモル) および [N-(2-(トリメチルシリル)エタンスルホニル)フェニル]イオジネート (1.92 g、5.0ミリモル) を添加した。
【０２００】
氷冷下にさらに1.5時間攪拌した後、テトラキス-(アセトニトリル) 銅-(I)-ヘキサフルオロホスフェート (46.6 mg、0.13ミリモル) および [N-(2-(トリメチルシリル)エタンスルホニル)フェニル]イオジネート (0.96 g、2.5ミリモル) をさらに添加した。反応混合物を0℃において一夜攪拌し、次いで注意して蒸発させた。粗製残留物のカラムクロマトグラフィーにより、必要なスルホキシミン (1.81 g、2.73ミリモル、54%の収率) が得られた。
【０２０１】
1H NMR (DMSO、300 MHz): 9.06 (s、1H)、8.82-8.87 (m、1H)、8.51-8.57 (m、1H)、8.12-8.16 (m、1H)、7.78 (mc、4H)、3.66-3.89 (m、2H)、3.44-3.56 (m、2H)、3.30-3.42 (m、4H)、2.94 (mc、2H)、1.79-1.92 (m、4H)、1.47-1.71 (m、4H)、0.92 (mc、2H)、-0.03 (s、9H)。
MS (ESI): [M+H]+ = 664。
【０２０２】
中間体29
N-｛3-[(RS)-S-｛4-[(2-クロロ-5-ヨードピリミジン-4-イル)アミノ]ブチル｝-N-｛[2-(トリメチルシリル)エチル]スルホニル｝スルホンイミドイル]-5-ニトロフェニル｝ピロリジン-1-カルボキシアミドの製造
【化３８】
2008546636.tif 000041
【０２０３】
エタノール (400 ml) 中のN-｛3-[(RS)-S-[4-(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドル-2-イル)ブチル]-N-｛[2-(トリメチルシリル)エチル]スルホニル｝スルホンイミドイル]-5-ニトロフェニル｝ピロリジン-1-カルボキシアミド (4.12 g、6.20ミリモル) の溶液に、ヒドラジン一水和物 (6.2 ml、128ミリモル) を添加し、この混合物を室温において2.5時間攪拌した。エタノールを非常に注意して蒸発させ、浴温度を35℃以下に維持し、残留物をDCM (150 ml) 中に溶解した。この溶液を水 (50 ml) およびブライン (50 ml) で洗浄し、次いで乾燥し、蒸発させた。粗製残留物 (4.08 g) をアセトニトリル (38 ml) およびTEA (1.72 ml、12.4ミリモル) 中に溶解し、次いで2,4-ジクロロ-5-ヨードピリミジン (1.96 g、7.13ミリモル) 中に溶解した。この混合物を室温において3時間攪拌し、次いで蒸発させた。粗製残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、必要なターゲット生成物 (1.54 mg、1.99ミリモル、31%の収率) が得られた。
【０２０４】
1H NMR (DMSO、300 MHz): 9.09 (s、1H)、8.82-8.86 (m、1H)、8.57-8.62 (m、1H)、8.23 (s、1H)、7.29 (t br、1H)、3.68-3.90 (m、2H)、3.33-3.42 (m、4H)、3.24-3.30 (m、2H、水のピークによりカバーされている)、2.93-3.00 (m、2H)、1.79-1.90 (m、4H)、1.45-1.65 (m、2H)、0.86-0.97 (m、2H)、-0.02 (s、9H)。
MS (ESI): [M+H]+ =772; 十分に表示されたClアイソトープ。
【０２０５】
中間体30
N-｛3-アミノ-5-[(RS)-S-｛4-[(2-クロロ-5-ヨードピリミジン-4-イル)アミノ]ブチル｝-N-｛[2-(トリメチルシリル)エチル]スルホニル｝スルホンイミドイル]フェニル｝ピロリジン-1-カルボキシアミドの製造
【化３９】
2008546636.tif 000042
【０２０６】
THF (75 ml) 中のN-｛3-[(RS)-S-｛4-[(2-クロロ-5-ヨードピリミジン-4-イル)アミノ]ブチル｝-N-｛[2-(トリメチルシリル)エチル]スルホニル｝スルホンイミドイル]-5-ニトロフェニル｝ピロリジン-1-カルボキシアミド (1.23 g、1.59ミリモル) の溶液に、水性20〜30%の水性塩酸 (16.5 ml、12.7ミリモル) 中の塩化チタン (III) の10%溶液を室温において5分間にわたって添加した。この混合物を室温において1時間攪拌した後、それを氷 (125 g) と水性4 N水酸化ナトリウム (60 ml) との混合物に非常に注意して注入した。この混合物を酢酸エチル (200 ml) とともに10分間攪拌し、層を分離した。水性層を再び4 N水酸化ナトリウム (10 ml) で処理してpH 10を維持し、次いで酢酸エチル (4×150 ml) で反復抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。粗製残留物のカラムクロマトグラフィーにより、必要なアミン (858 mg、1.16ミリモル、73%の収率) が得られた。
【０２０７】
1H NMR (DMSO、400 MHz): 8.26 (s、1H)、8.23 (s br、1H)、7.33 (t br、1H)、7.21-7.27 (m、1H)、7.11-7.17 (m、1H)、6.62-6.66 (m、1H)、5.53-5.62 (m、2H)、3.53-3.63 (m、1H)、3.41-3.52 (m、1H)、3.21-3.36 (m、6H、水のピークにより部分的にカバーされている)、2.85-2.96 (m、2H)、1.74-1.87 (m、4H)、1.45-1.64 (m、4H)、0.85-0.94 (m、2H)、-0.03 (s、9H)。
MS (ESI): [M+H]+ = 742; 十分に表示されたClアイソトープ。
【０２０８】
中間体31
N-[(RS)-15-ヨード-4-オキソ-4-(｛[2-(トリメチルシリル)エチル]スルホニル｝イミノ)-4λ6-チア-2,9-ジアザ-1(2,4)-ピリミジナ-3(1,3)-ベンゼンアシクロノナファン-35-イル]ピロリジン-1-カルボキシアミドの製造
【化４０】
2008546636.tif 000043
【０２０９】
2-ブタノール (0.78 ml)、水 (2.62 ml) およびアセトニトリル (23.5 ml) の混合物中のN-｛3-アミノ-5-[(RS)-S-｛4-[(2-クロロ-5-ヨードピリミジン-4-イル)アミノ]ブチル｝-N-｛[2-(トリメチルシリル)エチル]スルホニル｝スルホンイミドイル]フェニル｝ピロリジン-1-カルボキシアミド (850 mg、1.15ミリモル) の溶液を、水 (13.1 ml)、アセトニトリル (118 ml) および1,4-ジオキサン中の塩化水素の4 N溶液 (1.63 ml、 6.54ミリモル) の混合物に室温において不活性雰囲気下に30分かけて添加した。この混合物を還流下に3.5時間加熱した。室温に冷却した後、この混合物を蒸発させ、次いで水性重炭酸ナトリウムで15分間粉砕した。粗生成物を濾過により単離し、次いでカラムクロマトグラフィーにより精製すると、純粋なターゲット化合物 (474 mg、0.67ミリモル、59%の収率) が得られた。
【０２１０】
1H NMR (DMSO、300 MHz): 9.53 (s、1H)、8.62 (s、1H)、8.14 (s、1H)、7.87-7.94 (m、1H)、7.77-7.81 (m、1H)、7.62-7.68 (m、1H)、6.99 (t br、1H)、3.72-3.86 (m、2H)、3.33-3.45 (m、4H)、2.91-3.12 (m、4H)、1.82-1.94 (m、4H)、1.70-1.81 (m、2H)、1.56-1.68 (m、2H)、0.95 (mc、2H)、0.01 (s、9H)。
MS (ESI): [M+H]+ = 706。
【０２１１】
中間体32
N-[(RS)-15-(4-エトキシフェニル)-4-オキソ-4-(｛[2-(トリメチルシリル)エチル]スルホニル｝イミノ)-4λ6-チア-2,9-ジアザ-1(2,4)-ピリミジナ-3(1,3)-ベンゼンアシクロノナファン-35-イル]ピロリジン-1-カルボキシアミドの製造
【化４１】
2008546636.tif 000044
【０２１２】
DMF (0.9 ml) 中のN-[(RS)-15-ヨード-4-オキソ-4-(｛[2-(トリメチルシリル)エチル]スルホニル｝イミノ)-4λ6-チア-2,9-ジアザ-1(2,4)-ピリミジナ-3(1,3)-ベンゼンアシクロノナファン-35-イル]ピロリジン-1-カルボキシアミド (32 mg、45μモル)、4-エトキシフェニルホウ素酸 (19 mg、0.11ミリモル) およびPOPd (4.1 mg、8.2μモル) の混合物に、水 (56μl) 中の炭酸カリウム (15 mg、0.11ミリモル) の溶液を添加した。この混合物を100℃において2時間攪拌した。室温に冷却した後、この混合物を蒸発させ、粗製残留物を水で30分間粉砕した。粗生成物を濾過により単離し、次いでカラムクロマトグラフィーにより精製すると、純粋なターゲット化合物 (15 mg、21μモル、48%の収率) が得られた。
【０２１３】
1H NMR (DMSO、300 MHz): 9.51 (s、1H)、8.56 (s、1H)、7.97-8.03 (m、1H)、7.67-7.75 (m、2H)、7.58-7.64 (m、1H)、7.24 (d、2H)、6.97 (d、2H)、4.02 (q、2H)、3.71-3.84 (m、2H)、3.31-3.42 (m、4H)、2.87-3.04 (m、4H)、1.70-1.91 (m、6H)、1.54-1.67 (m、2H)、1.31 (t、3H)、0.92 (mc、2H)、-0.05 (s、9H)。
MS (ESI): [M+H]+ = 700。
【０２１４】
中間体33
1-フェニル-N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]シクロプロパンカルボキシアミドの製造
【化４２】
2008546636.tif 000045
【０２１５】
ピリジン (8.9 ml) 中の4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン (636 mg、2.9ミリモル) の溶液に、ピリジン (4.36 ml) 中の塩化1-フェニルシクロプロパンカルボニル (1.5 eq、4.36ミリモル; それぞれのカルボン酸から6 eqの塩化チオニルとの反応、引き続く蒸発により製造された) を添加した。生ずる混合物を室温において2日間攪拌した。揮発性物質を真空除去し、残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、706 mg (1.94ミリモル、67%) が得られた。
1H NMR (DMSO、300 MHz): 9.09 (s、1H)、7.52 (br. s、4H)、7.22-7.38 (m、5H)、1.39-1.43 (m、2H)、1.23 (s、12H)、1.06-1.10 (m、2H)。
MS (ESI): [M+H]+ = 364。
【０２１６】
中間体34
N-ブチニル-2,3-ジクロロベンゼンスルホンアミドの製造
【化４３】
2008546636.tif 000046
【０２１７】
アセトニトリル (12 ml) 中の3-ブチニルアミン塩酸塩 (422 mg、4.00ミリモル) の懸濁液に、TEA (0.83 ml、ミリモル) を添加し、次いで塩化2,3-ジクロロベンゼンスルホニル (982 mg、4.00ミリモル) を室温において30分かけて少しずつ添加した。この混合物を室温において6時間攪拌し、次いでさらに0.28 mlのTEAを添加し、さらに一夜攪拌した。水を添加し、この混合物を酢酸エチル (4×) で抽出した。一緒にした有機層を水およびブラインで洗浄し、濾過し、乾燥すると、粗製スルホンアミド (1.11 g、4.00ミリモル、定量的収率) が得られ、これをそれ以上精製しないで使用した。
1H NMR (DMSO、300 MHz): 8.23 (s br、1H)、7.86-7.96 (m、2H)、7.52 (t、1H)、2.98 (t、2H)、2.73 (t、1H)、2.24 (dt、2H)。
【０２１８】
中間体35
2,3-ジクロロ-N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ベンゼンスルホンアミドの製造
【化４４】
2008546636.tif 000047
【０２１９】
DCM (30 ml) 中の4-(4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)アニリン (1.31 g、6.00ミリモル) の溶液に、ピリジン (0.72 ml、9.00ミリモル) を添加し、次いで塩化2,3-ジクロロベンゼンスルホニル (1.55 g、6.30ミリモル) を添加した。この反応混合物を室温において一夜攪拌し、次いで真空濃縮した。粗製残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、必要なスルホンアミド (2.37 g、5.54ミリモル、92%の収率) が得られた。
1H NMR (CDCl3、300 MHz): 7.87-7.93 (m、2H)、7.61 (d、2H)、7.51-7.57 (m、2H)、7.29 (t、1H)、6.98-7.07 (m、3H)、1.24 (s、12H)。
MS (ESI): [M+H]+ = 428 (十分に表示されたClアイソトープ)。
【０２２０】
一般的手順GP 1に従い4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリンおよびそれぞれのイソシアネートから、中間体36〜40を製造した。
【表２】
2008546636.tif 000048
【０２２１】
【表３】
2008546636.tif 000049
【０２２２】
実施例の化合物の製造
実施例1.1
(RS)-15-ブロモ-4-イミノ-4-チア-2,9-ジアザ-1(2,4)-ピリミジナ-3(1,3)-ベンゼンアシクロノナファン4-オキシドの製造
【化４５】
2008546636.tif 000050
エチル(RS)-N-[15-ブロモ-4-オキソ-4λ6-チア-2,9-ジアザ-1(2,4)-ピリミジナ-3(1,3)-ベンゼンアシクロノナファン-4-イリデン]カルバメート (81 mg、0.18ミリモル) をエタノール (4 ml) 中のナトリウムエトキシドの0.125 M溶液で処理し、70℃に加熱した。3時間および4時間後、エタノール (各1 ml) 中のナトリウムエトキシドの0.125 M溶液の部分を添加した。70℃においてさらに5時間攪拌した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、ブラインを添加した。生ずる混合物を酢酸エチル (3×) で抽出した。一緒にした有機相を乾燥 (Na2SO4) し、濾過し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー (DCM/EtOH 9:1) により精製すると、35 mg (0.09ミリモル、52%の収率) の標題化合物が得られた。
【０２２３】
1H NMR (DMSO): 9.52 (s、1H)、8.39 (m、1H)、8.03 (s、1H)、7.46 (m、2H)、7.28 (m、2H)、4.20 (s、1H)、3.30 (m、2H)、3.04 (m、2H)、1.70 (m、4H)。
MS (ESI): [M+H]+ = 382。
【０２２４】
ラセミ体の標題化合物を調製用HPLCによりその鏡像異性体に分割した:
カラム:        Chiralcel OJ 20μ
長さ×内径:    290×50.8 mm
溶離液:        ヘキサン/エタノール 70:30
流速:          80.0 ml/分
検出器:        UV 280 nm
温度:          室温
保持時間:      43.7:    鏡像異性体1 (実施例1a)
55.9:    鏡像異性体2 (実施例1b)
【０２２５】
実施例1.2
(RS)-15-ヨード-4-イミノ-4-チア-2,9-ジアザ-1(2,4)-ピリミジナ-3(1,3)-ベンゼンアシクロノナファン4-オキシドの製造
【化４６】
2008546636.tif 000051
【０２２６】
アセトニトリル/水 (10 ml/1 ml) 中の (RS)-S-(3-アミノフェニル)-S-｛4-[(5-ヨード-2-クロロピリミジン-4-イル)アミノ]ブチル｝スルホキシイミド (295 mg、0.63ミリモル) の溶液を、アセトニトリル/水/1,4-ジオキサン中の4 M HCl (90 ml/10 ml/1 ml) の混合物に50℃の温度において注射器ポンプにより3時間かけて添加した。24時間後、すべての揮発性物質を真空除去し、飽和水性NaHCO3溶液 (50 ml) および酢酸エチル (250 ml) を添加した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、乾燥 (Na2SO4) し、濾過し、蒸発させた。粗製残留物をカラムクロマトグラフィー (DCM/EtOH 9:1) により精製すると、標題化合物 (135 mg、0.32ミリモル、50%の収率) が得られた。
1H NMR (DMSO): 9.51 (s、1H)、8.39 (m、1H)、8.12 (s、1H)、7.23 (m、1H)、6.95 (t、1H)、4.19 (s、1H)、3.30 (m、2H)、3.04 (m、2H)、1.69 (m、4H)。
MS (ESI): [M+H]+ = 430。
【０２２７】
実施例1.3
(RS)-4-イミノ-15-(4-メトキシフェニル)-4-チア-2,9-ジアザ-1(2,4)-ピリミジナ-3(1,3)-ベンゼンアシクロノナファン4-オキシドの製造
【化４７】
2008546636.tif 000052
【０２２８】
GP 2に従い (RS)-15-ヨード-4-イミノ-4-チア-2,9-ジアザ-1(2,4)-ピリミジナ-3(1,3)-ベンゼンアシクロノナファン-4-オキシおよび4-メトキシフェニルホウ素酸から実施例1.3を製造した。収率40%。
1H NMR (DMSO): 9.40 (s、1H)、8.51 (s、1H)、7.70 (s、1H)、7.34-7.46 (m、2H)、7.17-7.30 (m、3H)、6.98 (d、2H)、6.68 (t、1H)、4.14 (s、1H)、3.76 (s、3H)、3.27 (mc、2H)、2.92-3.06 (m、2H)、1.46-1.91 (m、4H)。
MS (ESI): [M+H]+ = 410。
【０２２９】
ラセミ体の標題化合物を調製用HPLCによりその鏡像異性体に分割した:
カラム:        Chiralcel OJ-H 5μ
長さ×内径:    250×20 mm
溶離液:        エタノールのアイソクラチック
流速:          7.0 ml/分
検出器:        UV 214 nm
温度:          室温
保持時間:      18.1:    鏡像異性体1 (実施例8a)
36.9:    鏡像異性体2 (実施例8b)
【０２３０】
一般的手順GP 2に従いスズキカップリングにより(RS)-15-ヨード-4-イミノ-4-チア-2,9-ジアザ-1(2,4)-ピリミジナ-3(1,3)-ベンゼンアシクロノナファン4-オキシドおよびそれぞれのホウ素酸ピナコレートエステル/遊離ホウ素酸から、下記の実施例の化合物を製造した。これらは商業的に入手可能であるか、あるいは記載されているようにして製造した (中間体35〜40)。
【０２３１】
【表４】
2008546636.tif 000053
【０２３２】
【表５】
2008546636.tif 000054
【０２３３】
【表６】
2008546636.tif 000055
【０２３４】
【表７】
2008546636.tif 000056
【０２３５】
【表８】
2008546636.tif 000057
【０２３６】
【表９】
2008546636.tif 000058
【０２３７】
実施例1.16
(RS)-N-｛4-[4-イミノ-4-オキソ-4-チア-2,9-ジアザ-1(2,4)-ピリミジナ-3(1,3)-ベンゼンアシクロノナファン-15-イル]フェニル｝-1-フェニルシクロプロパンカルボキシアミノの製造
【化４８】
2008546636.tif 000059
エタノール (5.1 ml) およびトルエン (5.1 ml) 中の (RS)-15-ヨード-4-イミノ-4-チア-2,9-ジアザ-1(2,4)-ピリミジナ-3(1,3)-ベンゼンアシクロノナファン4-オキシド (105 mg、0.24ミリモル) および1-フェニル-N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]シクロプロパンカルボキシアミド (124 mg、0.34ミリモル; 中間体33) の混合物に、炭酸カリウムの1 M水溶液 (0.65 ml)、塩化リチウム (29 mg、0.69ミリモル) およびテトラキス-トリフェニルホスフィナトパラジウム (0) (24 mg、0.02ミリモル) をアルゴン雰囲気下に添加した。
【０２３８】
生ずる混合物を90℃において4時間攪拌した。室温に冷却した後、水 (20 ml) を添加し、次いで酢酸エチル (3×20 ml) で抽出した。一緒にした有機層を水およびブライン (各15 ml) で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、次いでメタノールで粉砕した (89 mg、0.17ミリモル、67%の収率)。
【０２３９】
1H NMR (DMSO、300 MHz): 9.41 (s、1H)、9.19 (s、1H)、8.47 (s br、1H)、7.78 (s、1H)、7.61 (d、2H)、7.17-7.46 (m、10H)、6.72 (t br、1H)、4.13 (s、1H)、3.21-3.35 (m、2H)、2.88-3.03 (m、2H)、1.44-1.92 (m、4H)、1.40 (mc、2H)、1.09 (mc、2H)。
MS (ESI): [M+H]+ = 539。
【０２４０】
実施例1.17
(RS)-2,3-ジクロロ-N-｛4-[4-イミノ-4-オキソ-4-チア-2,9-ジアザ-1(2,4)-ピリミジナ-3(1,3)-ベンゼンアシクロノナファン-15-イル]ブト-3-イニル｝ベンゼンスルホンアミドの製造
【化４９】
2008546636.tif 000060
【０２４１】
DMF (6.0 ml) 中の (RS)-15-ヨード-4-イミノ-4-チア-2,9-ジアザ-1(2,4)-ピリミジナ-3(1,3)-ベンゼンアシクロノナファン4-オキシド (322 mg、0.75ミリモル) およびN-ブチニル-2,3-ジクロロベンゼンスフホンアミド (417 mg、1.50ミリモル; 中間体34)、ヨウ化銅 (I) (14 mg、75μモル) およびパラジウムジクロロビス (トリフェニルホスフィン) (26 mg、0.038ミリモル) の脱気懸濁液に、TEA (1.04 ml、7.5ミリモル) をアルゴン雰囲気下に室温において5分かけて添加し、次いで生ずる混合物を4時間攪拌した。一緒にした有機層をブライン (20 ml) で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。粗製残留物をアセトニトリルで粉砕すると、必要な生成物 (295 mg、0.45ミリモル、68%の収率) が得られた。
【０２４２】
1H NMR (DMSO、300 MHz): 9.57 (s br、1H)、8.41 (s br、1H)、8.31 (t、1H)、7.80-8.02 (m、3H)、7.51 (t、1H)、7.36-7.47 (m、2H)、7.17-7.28 (m、1H)、7.03 (t br、1H)、4.17 (s br、1H)、3.22-3.40 (m、2H、、水のピークにより部分的にカバーされている)、2.93-3.18 (m、4H)、2.53 (t、2H)、1.47-1.92 (m、4H)。
MS (ESI): [M+H]+ = 579 (十分に表示されたClアイソトープ)。
【０２４３】
実施例1.18
2-｛4-[(RS)-4-イミノ-4-オキソ-4λ6-チア-2,9-ジアザ-1(2,4)-ピリミジナ-3(1,3)-ベンゼンアシクロノナファン-15-イル]フェノキシ｝-1-(2,4-キシリル)エタン-1-オンの製造
【化５０】
2008546636.tif 000061
【０２４４】
エタノール (9 ml) 中のベンジルN-[(RS)-[15-｛4-[(2,4-ジメチルベンゾイル)メトキシ]フェニル｝-4-オキソ-4λ6-チア-2,9-ジアザ-1(2,4)-ピリミジナ-3(1,3)-ベンゼンアシクロノナファン-4-イリデン]カルバメート (15 mg、0.022ミリモル; 中間体23) の溶液を炭素担持10％パラジウム触媒 (2.4 mg、2.2μモル) で処理し、室温において水素雰囲気下に12時間攪拌した。触媒を濾過して、溶媒を蒸発させ、残留物をHPLCにより精製すると、必要な化合物 (2.4 mg、4.4μモル、20%の収率) が得られた。
1H NMR (DMSO、300 MHz): 9.71 (s br、1H)、8.46 (s br、1H)、7.88 (d、1H)、7.74 (s、1H)、7.45-7.55 (m、2H)、7.24-7.36 (m、3H)、7.13-7.24 (m、2H)、7.03 (d、2H)、5.43 (s、2H)、3.30-3.45 (m、2H、、水のピークによりカバーされている)、2.93-3.08 (m、2H)、2.43 (s、3H)、2.33 (s、3H)、1.71-1.92 (m、2H)、1.43-1.68 (m、2H)。
MS (ESI): [M+H]+ = 542。
【０２４５】
実施例1.19
(RS)-4-イミノ-15-ヨード-35-ニトロ-4-チア-2,9-ジアザ-1(2,4)-ピリミジナ-3(1,3)-ベンゼンアシクロノナファン4-オキシドの製造
【化５１】
2008546636.tif 000062
【０２４６】
アセトニトリル (168 ml)、水 (18.6 ml) および1,4-ジオキサン中の4 N塩酸 (1.86 ml、7.43ミリモル) の混合物に、アセトニトリル (100 ml) 中の (RS)-S-(3-アミノ-5-ニトロフェニル)-S-｛4-[(5-ヨード-2-クロロピリミジン-4-イル)アミノ]ブチル｝スルホキシイミド (600 mg、1.17ミリモル; 中間体17) の溶液を50℃の温度において2時間かけて添加した。この混合物を50℃において一夜攪拌し、次いで90℃において5時間攪拌し、最後に50℃においてさらに24時間攪拌した。温室に冷却した後、この混合物をほぼ15 mlの体積に濃縮し、水性重炭酸ナトリウム (10 ml) を添加した。沈殿を濾過により単離し、水で洗浄し、乾燥した。粗生成物をアセトニトリル (10 ml) とともに加熱し、熱時不溶性物質から濾過し、蒸発させ、次いでカラムクロマトグラフィーおよびHPLCにより精製すると、標題化合物 (8.4 mg、18μモル、2%の収率) が得られた。
【０２４７】
1H NMR (DMSO、300 MHz): 10.16 (s、1H)、8.84-8.92 (m、1H)、8.20 (m、1H)、8.20 (s、1H)、8.14-8.18 (m、1H)、8.07-8.11 (m、1H)、7.47 (s br、1H)、3.44 (mc、2H)、2.98-3.14 (m、2H)、1.49-1.84 (m、4H)。
MS (ESI): [M+H]+ = 475。
【０２４８】
実施例1.20
N-[(RS)-4-イミノ-15-ヨード-4-オキソ-4λ6-チア-2,9-ジアザ-1(2,4)-ピリミジナ-3(1,3)-ベンゼンアシクロノナファン-35-イル]ピロリジン-1-カルボキシアミドの製造
【化５２】
2008546636.tif 000063
【０２４９】
THF (3 ml) 中のN-[(RS)-15-ヨード-4-オキソ-4-(｛[2-(トリメチルシリル)エチル]スルホニル｝イミノ)-4λ6-チア-2,9-ジアザ-1(2,4)-ピリミジナ-3(1,3)-ベンゼンアシクロノナファン-35-イル]ピロリジン-1-カルボキシアミド (42 mg、0.06ミリモル; 中間体31) の溶液をフッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム (0.36 ml、0.36ミリモル) の1 N溶液で処理し、還流下に5時間攪拌した。温室に冷却した後、酢酸エチルを添加し、この混合物を水性重炭酸ナトリウムおよびブラインで抽出した。有機層を乾燥し、蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、必要な遊離スルホキシミン (22 mg、41μモル、67%の収率) が得られた。
【０２５０】
1H NMR (DMSO、400 MHz): 9.41 (s、1H)、8.42 (s、1H)、8.08 (s、1H)、7.82 (s、1H)、7.62 (s、1H)、7.54 (s、1H)、6.89 (s br、1H)、4.03 (s、1H)、3.08-3.46 (m、6H)、2.88-3.05 (m、2H)、1.38-1.90 (m、8H)。
MS (ESI): [M+H]+ = 542。
【０２５１】
実施例1.21
N-[(RS)-15-(4-エトキシフェニル)-4-イミノ-4-オキソ-4λ6-チア-2,9-ジアザ-1(2,4)-ピリミジナ-3(1,3)-ベンゼンアシクロノナファン-35-イル]ピロリジン-1-カルボキシアミドの製造
【化５３】
2008546636.tif 000064
【０２５２】
THF (4 ml) 中のN-[(RS)-15-(4-エトキシフェニル)-4-オキソ-4-(｛[2-(トリメチルシリル)エチル]スルホニル｝イミノ)-4λ6-チア-2,9-ジアザ-1(2,4)-ピリミジナ-3(1,3)-ベンゼンアシクロノナファン-35-イル]ピロリジン-1-カルボキシアミド (17 mg、0.024ミリモル; 中間体32) の溶液をフッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム (73μl、0.073ミリモル) の1 N溶液で処理し、50℃において2.5時間攪拌した。引き続いて、他の部分のフッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム (73μl、0.073ミリモル) を添加し、この混合物をさらに3時間還流させた。温室に冷却した後、酢酸エチルを添加し、この混合物を水性重炭酸ナトリウムおよびブラインで抽出した。有機層を乾燥し、蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、必要な遊離スルホキシミン (7.3 mg、14μモル、56%の収率) が得られた。
【０２５３】
1H NMR (DMSO、300 MHz): 9.33 (s、1H)、8.42 (s、1H)、7.98-8.04 (m、1H)、7.72 (s、1H)、7.62 (s、1H)、7.56 (s、1H)、7.28 (d、2H)、7.01 (d、2H)、6.68 (t br、1H)、3.99-4.14 (m、3H)、3.16-3.48 (m、6H)、2.91-3.07 (m、2H)、1.43-1.95 (m、8H)、1.36 (t、3H)。
MS (ESI): [M+H]+ = 535。
【０２５４】
本明細書に記載する方法を使用しておよび/または当業者に知られている標準的手順により、下記の実施例の化合物を製造することができる。
【０２５５】
【表１０】
2008546636.tif 000065
【０２５６】
【表１１】
2008546636.tif 000066
【０２５７】
【表１２】
2008546636.tif 000067
【０２５８】
【表１３】
2008546636.tif 000068
【０２５９】
【表１４】
2008546636.tif 000069
【０２６０】
【表１５】
2008546636.tif 000070
【０２６１】
【表１６】
2008546636.tif 000071
【０２６２】
【表１７】
2008546636.tif 000072
【０２６３】
【表１８】
2008546636.tif 000073
【０２６４】
【表１９】
2008546636.tif 000074
【０２６５】
生物学的実験1: ELISA法
Tie2キナーゼおよびTie2自己リン酸化のインヒビターとして高い効力の活性を証明するために、下記のELISA法を確立し、使用した。
本明細書におけるCHO細胞培養物 (これらは既知の技術により選択マーカーとしてDHER欠乏を使用してTie2で安定にトランスフェクトされる) をアンギオポイエチン-2により刺激する。捕獲のために抗Tie2抗体および検出としてHRPにカップリングした抗ホスホチロシン抗体を使用して、Tie2受容体の特異的自己リン酸化をサンドイッチELISAで定量する。
【０２６６】
材料:
96ウェルの組織培養平板、無菌 (Greiner)。
96ウェルのフルオロヌンク (FluoroNunc) 平板 (MaxiSorp Surface C、Nunc)。
96ウェルの平板ポリプロピレン、DMSO中の化合物の希釈のため。
CHO Tie2/DHFR (トランスフェクトされた細胞)。
PBS-; PBS++、DMSO。
リボヌクレオチド生物およびデオキシリボヌクレオシドを含まないグルタマックス-I (Glutamax-I) を含むMEMアルファ培地 (Gibco #32561-029) 10%のFCS (透析後) および1%のペンストレプ (PenStrep) を含む。
【０２６７】
溶解緩衝液: 1錠剤 「完全」 プロテアーゼインヒビター
1カップのバナジン酸塩 (1 ml > 40 mg/ml; 使用溶液2 mM)。
ズシュル-プッファー (Dushl-Puffer) を含む50 mlを添加する。
pH 7.6。
抗TIE-II抗体1: 被覆緩衝液pH 9.6中の425。
貯蔵溶液: 1.275 mg/ml > 使用: 3μg/ml。
PBST: 2つの壜PBS (10×) + 10 mlのツイーン、VE-水を満たす。
ロティブロック (RotiBlock) 1: VE-水中の10。
3%トップブロック (TopBlock) 中の抗ホスホチロシンHRP-複合1: 10000。
【０２６８】
PBST中の3%トップブロック。
BM化学発光性ELISA基質 (POD)。
溶液B 1: 100溶液A。
SF9細胞培地。
SF9細胞培地中のAng2-Fc。
【０２６９】
細胞の実験:
96ウェルの培養平板中に5×105細胞/ウェル/98μlを小出しする。
37℃/5%CO2においてインキュベートする。
24時間後、必要な濃度に従い化合物を添加する。
また、対照の刺激した値に化合物を含まない2μlのDMSOを添加する。
そして室温において数分間攪拌する。
【０２７０】
対照を除外したすべてのウェルに100μlのAng2-Fcを添加し、これに昆虫媒質を添加する。
37℃において20分間インキュベートする。
PBS++で3回洗浄する。
10μl/ウェルの溶菌緩衝液を添加し、室温において数分間震蘯する。
ELISAに利用するまで20℃においてライゼイトを貯蔵する。
【０２７１】
サンドイッチELISAの実施:
被覆緩衝液pH 9.6; 100μl/ウェル中の抗Tie2モノクローナル抗体1:425で96ウェルのフルオロヌンク (FluoroNunc) 平板 (MaxiSorp Surface C、Nunc) を被覆する。
PBSTで2回洗浄する。
VE-水中の250μl/ウェルのロティブロック (RotiBlock) 1: 10で平板をブロックする。
室温において2時間または4℃の震蘯において一夜インキュベートする。
PBST中で2回洗浄する。
【０２７２】
融解したライゼイトをウェルに添加し、4℃において震蘯させながら一夜インキュベートする。
PBSTで2回洗浄する。
3%のトップブロック (TopBlock) (PBST中の3% TopBlock) 中に100μl/ウェルの抗ホスホチロシンHPR-複合化1: 10000を添加し、震蘯下に一夜インキュベートする。
PBSTで6回洗浄する。
100μl/ウェルのBM化学発光性ELISA基質 (POD) 溶液1および2 (1: 100) を添加する。
ルミカウント (LumiCount) でルミネセンスを測定する。
【０２７３】
生物学的実験2: Tie-2キナーゼHTRF-アッセイ
本発明による化合物の有効性を証明するために、Tie-2キナーゼHTRF-アッセイを確立した。
Tie-2は人工的基質ポリGAT (ビオチニル化ポリGluAlaTyr) のチロシン残基をリン酸化する。ビオチンに結合するリン酸化基質、ストレプトアビジン-XLent (SA- XLent)、およびリン酸化チロシンに結合するユーロピウムクリプテート標識化抗ホスホチロシン抗体PT66から成る三量体検出複合体により、リン酸化生成物の検出を特別に達成する。337 nmの光によるユーロピウム蛍光の励起は、620 nmの長命光の放出を生ずる。
【０２７４】
三量体の検出複合体が形成された場合、エネルギーの一部分はSA- XLent発蛍光団に伝達され、次いでこの発蛍光団それ自体は665 nmの長命光を放出する (FRET: 蛍光共鳴エネルギー伝達)。非リン酸化基質は665 nmにおいて光を放出しない。なぜなら、FRET-コンピテント三量体検出複合体を形成することができないからである。測定装置 (Packard DiscoveryまたはBMG Rubystar) を使用して、測定を実施する。A-計数 (665 nmにおける発光) をB-計数 (620 nmにおける発光) で割り、10000の係数を掛ける。生じた数を試料の 「ウェル比」 と呼ぶ。
【０２７５】
材料:
酵素: Tie-2キナーゼ、インハウス、アリコート (12×10 ml) を-80℃において貯蔵する。
基質: ビオチン標識化ポリGat (1000μg/ml); CIS Bio; # 61GATBLB; アリコートを-20℃において貯蔵する。
ATP: Amersham Pharmacia Biotech In. # 27-2056-01; 100 mM; アリコートを-20℃において貯蔵する。
抗体: PT66-Euクリプテート; CIS Bio; # 61T66KLB; 30μg/ml; アリコートを-20℃において貯蔵する。
SA- XLent; CIS Bio; # 611SAXLB; 1000μg/ml; アリコートを-80℃において貯蔵する。
マイクロプレート: 384ウェル・ブラック、SV、Grener、# 784076。
【０２７６】
溶液:
アッセイ緩衝液:
50 mM HEPES (pH 7.0)、25 mM MgCl2、5 mM MnCl2、1 mM DTT、0.5 mM Na3VO4、0.01%(v/v) NP40、1×完全EDTAなし。
酵素使用溶液:
Tie-2貯蔵溶液をアッセイ緩衝液中で1:250に希釈する。
【０２７７】
基質使用溶液:
ポリGAT (1000μg/ml; 36.23μM) を希釈1:90.6して400 nMまたは77.3 ng/ウェルにする。
ATP (100 mM) を希釈1:5000して20.0μMにする。両方はアッセイ緩衝液中の希釈。
最終アッセイ濃度: ポリGAT: 200 nMまたは5.25μg/ml、ATP: 10μM (各1×Km)。
検出溶液: 
50 mM HEPES (pH 7.0)、BSA 0.2%、0.6 M KF、200 mM EDTA、PT66-ユーロピウムクリプテート 2.5 ng/ウェル、SA- XLent Cis Bio 90 ng/ウェル。
【０２７８】
アッセイ工程
すべての工程は20℃において実施する。
1.  30%(v/v) DMSO中の0.75μlの化合物の溶液。
2.  7μlの基質使用溶液を添加する。
3.  7μlの酵素使用溶液を添加する。
4.  75分間インキュベートする (反応体積: 14.75μl)。
5.  8μlの検出溶液を添加する。
6.  4℃において180分または一夜にわたってインキュベートする (全体積: 22.75μl)。
7.  測定装置 (Packard DiscoveryまたはBMG Rubystar) を使用してHTRFを測定する。
【０２７９】
最終濃度 (14.75μlの反応体積において):
酵素: 未知。
ポリGAT (1×Km): 200 nM (77.3 ng)。
ATP (1×Km): 10μM。
DMSO: 1.5%(v/v)。
【０２８０】
緩衝液濃度:
50 mM HEPES (pH 7.0)、25 mM MgCl2、5 mM MnCl2、1 mM DTT、1 mM NaVO4、0.01%(v/v) NP40、1×完全。
対照:
C0: 非阻害反応 (DMSOのみ)。
C1: 20μMのスタウスポリンとの阻害された反応。
【０２８１】
生物学的実験3: 増殖試験
細胞毒性を検査するために、細胞増殖試験を確立した。
細胞増殖試験により、種々の腫瘍細胞系統 (例えば、Du 145) を検査することができる。10%(v/v) ウシ胎児血清+1%(v/v) ペニシリン/ストレプトマイシン溶液を補充したRPMI 1640培地中に、細胞を2.000細胞/100μlの培地/ウェル (96ウェルのプレート) の細胞密度で分散させた。3時間後、細胞をPBS (カルシウムおよびマグネシウムを含有する) で洗浄した。0.1%(v/v) ウシ胎児血清を含む100μlの上記培地を添加し、37℃およびCO2雰囲気において培養した。
【０２８２】
次の日に、DMSO中に適当な濃度に希釈した本発明の化合物を添加し、さらに0.5%(v/v) ウシ胎児血清を含む100μlの上記培地を添加した。37℃およびCO2雰囲気において細胞を5日間培養した後、細胞をPBSで洗浄した。20μlのグルタルアルデヒド溶液 (11%(v/v)) を添加し、細胞を室温において15分間軽度に攪拌した。次いで細胞を3回洗浄し、空気中で乾燥した。100μlのクリスタルバイオレット溶液 (0.1%、pH 3.5) を添加し、細胞を30分間震蘯させた。細胞を水道水で洗浄し、空気乾燥した。着色物質を100μlの酢酸 (10%(v/v)) で強い震蘯下に5分間溶解した。吸収を595 nmの波長において測定した。
【０２８３】
この出願において提示する化合物は、ELISA法で測定して、Tie2キナーゼおよび/またはTie2自己リン酸化のインヒビターとして高い効力を有する。IC50値は1μM以下である。同時に、化合物の毒性は実質的により低く、これはこの構造のクラスにおける他の化合物と異なる。典型的には、DU 145細胞障害性アッセイにおいて決定されたIC50値は、Tie2キナーゼおよび/またはTie2自己リン酸化アッセイにおいて決定された値よりも実質的により高い。
【０２８４】
本発明のある種の化合物は、Tie2の高度に効力のあるインヒビターであることが発見された。さらに詳しくは、実施例の化合物1.4〜1.7は、Tie2キナーゼアッセイまたはTie2自己リン酸化ELISA試験において1μMまたはそれより低いIC50でTie2を阻害する。Tie2キナーゼ活性に対する高い阻害効力を特色とするが、本発明のある種の化合物は特に弱く細胞障害性であるか、あるいは非細胞障害性であることが発見された。より詳しくは、選択した実施例の化合物1.4〜1.7は、細胞系統DU 145を使用する細胞障害性アッセイにおいて、Tie2キナーゼまたはTie2自己リン酸化アッセイにおいて決定された値に比較して少なくとも5倍高いIC50を示した。
【０２８５】
生物学的実験4: キナーゼの予備活性化を使用しないTie2キナーゼアッセイ
昆虫細胞 (Hi-5) において発現され、グルタチオン-セファローズアフィニティークロマトグラフィーにより精製した、GSTの組換え融合タンパク質およびTie-2の細胞内ドメインをキナーゼとして使用した。選択的に、商業的に入手可能なGST-Tie-2-融合タンパク質 (Upstate Biotechnology、Dundee、Scotland) を使用することができる。キナーゼ反応の基質として、ビオチニル化ペプチドビオチン-Ahx-EPKDDAYPLYSDFG (アミドの形態のC末端) を使用し、これは購入することができる (例えば、会社Biosynthan GmbH、Berlin-Buch、Germany)。
【０２８６】
Tie-2 (3.5 ng/測定点) を、22℃において60分間10μMのアデノシン-トリ-ホスフェート (ATP) および1μMの基質ペプチド (ビオチン-Ahx-EPKDDAYPLYSDFG-NH2) の存在下に、異なる濃度の被験化合物 (0μMおよび0.001〜20μM) と5μlのアッセイ緩衝液 [50 mM Hepes/NaOH pH 7、10 mM MgCl2、0.5 mM MnCl2、1.0 mM ジチオスレイトール、0.01% NP40、プロテアーゼインヒビター混合物 ( 「完全w/o EDTA」 、入手先Roche、1錠剤/2.5 ml)、1%(v/v) ジメチルスルホキシド] 中でインキュベートした。EDTA (90 mM) およびHTRF (均質な時間分解蛍光) 検出試薬ストレプトアビジン-XLent (0.2μM、入手先Cis Biointernational、Marcoule、France) およびPT66-Eu-キレート (0.3 ng/μl; ユーロピウム-キレート標識化抗ホスホチロシン抗体、入手先Perkin Elmer) を含有する5μlの水性緩衝液 (25 mM Hepes/NaOH pH 7.5、0.28%(w/v) ウシ血清アルブミン) の添加により、反応を停止させた。
【０２８７】
生ずる混合物を22℃において1時間インキュベートして、ビオチニル化リン酸化ペプチドをストレプトアビジン-XLentおよびPT66-Eu-キレートに結合させた。引き続いて、PT66-Eu-キレートからストレプトアビジン-XLentへの共鳴転移エネルギーを測定して、リン酸化基質ペプチドの量を評価した。したがって、350 nmにおける励起後の620 nmおよび665 nmにおける蛍光の放出をHTRFリーダー、例えば、Rubystar (BMG Labtechnologies、Offenburg、Germany) またはViwlux (Perkin Elmer) で測定した。665 nmおよび622 nmにおける発光の比をリン酸化基質ペプチドの量の測度として採用した。データを正規化し (インヒビターを含まない酵素反応 = 0%の阻害、酵素を除外した、すべての他のアッセイ成分 = 100%の阻害) そしてインハウスソフトウェアを使用する4パラメーターの適合により、IC50値を計算した。
【０２８８】
生物学的実験5: キナーゼの予備活性化を使用するTie2キナーゼアッセイ
昆虫細胞 (Hi-5) において発現され、グルタチオン-セファローズアフィニティークロマトグラフィーにより精製した、GSTの組換え融合タンパク質およびTie-2の細胞内ドメインをキナーゼとして使用した。キナーゼ反応の基質として、ビオチニル化ペプチドビオチン-Ahx-EPKDDAYPLYSDFG (アミドの形態のC末端) を使用し、これは購入することができる (例えば、会社Biosynthan GmbH、Berlin-Buch、Germany)。
活性化のために、Tie-2を12.5 ng/μlの濃度で22℃において20分間250μMのアデノシン-トリ-ホスフェート (ATP) の存在下にアッセイ緩衝液 [50 mM Hepes/NaOH pH 7、10 mM MgCl2、0.5 mM MnCl2、1.0 mM ジチオスレイトール、0.01% NP40、プロテアーゼインヒビター混合物 ( 「完全w/o EDTA」 、入手先Roche、1錠剤/2.5 ml)、1%(v/v) ジメチルスルホキシド] 中でインキュベートした。
【０２８９】
引き続くキナーゼ反応のために、予備活性化したTie-2 (0.5 ng/測定点) を、22℃において20分間10μMのアデノシン-トリ-ホスフェート (ATP) および1μMの基質ペプチド (ビオチン-Ahx-EPKDDAYPLYSDFG-NH2) の存在下に、異なる濃度の被験化合物 (0μMおよび0.001〜20μM) と5μlのアッセイ緩衝液 [50 mM Hepes/NaOH pH 7、10 mM MgCl2、0.5 mM MnCl2、1.0 mM ジチオスレイトール、0.01% NP40、プロテアーゼインヒビター混合物 ( 「完全w/o EDTA」 、入手先Roche、1錠剤/2.5 ml)、1%(v/v) ジメチルスルホキシド] 中でインキュベートした。EDTA (90 mM) およびHTRF (均質な時間分解蛍光) 検出試薬ストレプトアビジン-XLent (0.2μM、入手先Cis Biointernational、Marcoule、France) およびPT66-Eu-キレート (0.3 ng/μl; ユーロピウム-キレート標識化抗ホスホチロシン抗体、入手先Perkin Elmer) を含有する5μlの水性緩衝液 (25 mM Hepes/NaOH pH 7.5、0.28%(w/v) ウシ血清アルブミン) の添加により、反応を停止させた。
【０２９０】
生ずる混合物を22℃において1時間インキュベートして、ビオチニル化リン酸化ペプチドをストレプトアビジン-XLentおよびPT66-Eu-キレートに結合させた。引き続いて、PT66-Eu-キレートからストレプトアビジン-XLentへの共鳴転移エネルギーを測定して、リン酸化基質ペプチドの量を評価した。したがって、350 nmにおける励起後の620 nmおよび665 nmにおける蛍光の放出をHTRFリーダー、例えば、Rubystar (BMG Labtechnologies、Offenburg、Germany) またはViwlux (Perkin Elmer) で測定した。665 nmおよび622 nmにおける発光の比をリン酸化基質ペプチドの量の測度として採用した。データを正規化し (インヒビターを含まない酵素反応 = 0%の阻害、酵素を除外した、すべての他のアッセイ成分 = 100%の阻害) そしてインハウスソフトウェアを使用する4パラメーターの適合により、IC50値を計算した。
【０２９１】
したがって、本発明の化合物は抗脈管形成インヒビターとして優先的に活性であるが、腫瘍細胞および他の増殖性組織の細胞に直接影響を与える静細胞剤または細胞障害剤として活性ではない。
【図面の簡単な説明】
【０２９２】
（原文記載なし）
【図１】
2008546636.tif 000087
【国際調査報告】
2008546636.tif 000088
2008546636.tif 000089
2008546636.tif 000090
2008546636.tif 000091