(57)【要約】  医療装置、体管腔を透過することができる第一の親油性薬剤を含み、第一の親油性薬剤の移動係数が、少なくとも約５，０００の統計学的に有意である量であり、第一の親油性薬剤が、医療装置に結合しており、第一の親油性薬剤／医療装置が、前記体管腔に隣接して留置され、治療有効量の第一の親油性薬剤が、対象内の所望の領域に送達される、医療装置に結合している親油性薬剤を送達するための機器及びシステム。さらに、本発明は、隣接疾患を治療及び／又は予防する、又は体管腔の開通性を維持するための体管腔における医療装置の留置が関わる、対象において開通性を改善するための方法に関する。【選択図】  図７
2008534058.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
親油性薬剤を送達するためのシステムであって、
医療装置；
体管腔を透過することができる第一の親油性薬剤
を含み、前記第一の親油性薬剤の移動係数が、少なくとも約５，０００（ｕｇ／ｍＬ）−１であり、前記第一の親油性薬剤が、前記医療装置に結合しており、前記第一の親油性薬剤／医療装置が、前記体管腔に隣接して留置され；
治療有効量の前記第一の親油性薬剤が、対象内の所望の領域に送達されるシステム。
【請求項２】
少なくとも１つの薬学的に許容できる担体又は賦形剤をさらに含み、前記医療装置が、前記薬学的に許容できる担体又は賦形剤に結合している、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記薬学的に許容できる担体又は賦形剤がポリマーである、請求項２に記載のシステム。
【請求項４】
前記薬学的に許容できる担体又は賦形剤が薬剤である、請求項２に記載のシステム。
【請求項５】
前記体管腔が、血管壁、冠動脈、食道管腔、及び尿道のうちの少なくとも１つを含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項６】
前記第一の親油性薬剤／医療装置が、冠動脈を含む前記体管腔に隣接して留置され、治療有効量の前記第一の親油性薬剤が、前記冠動脈中に送達され、前記薬物送達システムにおいて心膜嚢中に拡散される、請求項１に記載のシステム。
【請求項７】
心筋への前記親油性薬剤の実質的に均一な薬物送達を提供する、請求項６に記載のシステム。
【請求項８】
対象における血管疾患の治療及び／又は予防に有用である、請求項６に記載のシステム。
【請求項９】
前記第一の親油性薬剤の前記送達機構には、ポリマー水和と、後に続く前記第一の親油性薬剤の溶解が含まれ、その後、前記第一の親油性薬剤が、前記体管腔中に送達される、請求項３に記載のシステム。
【請求項１０】
前記第一の親油性薬剤の前記送達機構には、前記体管腔への前記第一の親油性薬剤の溶出速度を制御する親油性薬剤／ポリマーマトリックスが含まれる、請求項３に記載のシステム。
【請求項１１】
少なくとも１つの第二の親油性薬剤をさらに含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項１２】
少なくとも１つの親油性プロドラッグをさらに含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項１３】
少なくとも１つの親油性透過促進剤をさらに含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項１４】
前記親油性透過促進剤が医薬品である、請求項１３に記載のシステム。
【請求項１５】
前記体管腔中に送達される前記第一の親油性薬剤の濃度が治療有効量である、請求項１に記載のシステム。
【請求項１６】
前記第一の親油性薬剤と組み合わせた前記第二の親油性薬剤の濃度が、治療有効量で前記体管腔中に送達される、請求項１１に記載のシステム。
【請求項１７】
前記第一の親油性薬剤が、以下のような構造を有するゾタロリムスである、請求項１に記載のシステム。
【化１】
2008534058.tif 000017
【請求項１８】
少なくとも１つの有益薬剤をさらに含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項１９】
前記第一の親油性薬剤には、２０，０００Ｐを超える分配係数のものが含まれる、請求項１に記載のシステム。
【請求項２０】
前記第一の親油性薬剤には、２０，０００Ｐを超える分配係数のものが含まれ、前記親油性薬剤が、約３０ｕｇ／ｍｌ未満の溶解度を有する、請求項１に記載のシステム。
【請求項２１】
前記第一の親油性薬剤には、少なくとも約４．３のＬｏｇＰのものが含まれる、請求項１に記載のシステム。
【請求項２２】
少なくとも約１０，０００（μｇ／ｍＬ）−１の移動係数を有する第一の親油性薬剤を含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項２３】
少なくとも約１５，０００（μｇ／ｍＬ）−１の移動係数を有する第一の親油性薬剤を含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項２４】
前記体管腔中への前記第一の親油性薬剤の用量送達が、約５日までの期間にわたって約１５μｇ／ｇから約１５０μｇ／ｇの範囲である、請求項１に記載のシステム。
【請求項２５】
前記体管腔中への前記第一の親油性薬剤の用量送達が、約５日から約１５日までの期間にわたって約１５μｇ／ｇから約８０μｇ／ｇの範囲である、請求項１に記載のシステム。
【請求項２６】
前記体管腔中への前記第一の親油性薬剤の用量送達が、約１５日から約２８日までの期間にわたって約５μｇ／ｇから約６０μｇ／ｇの範囲である、請求項１に記載のシステム。
【請求項２７】
前記第一の親油性薬剤が、遠位心筋、ステント非留置心筋、前記下部心筋中、ステント非留置及び遠位冠動脈中のうちの少なくとも１つを含む前記対象における標的領域において治療的に意味のある濃度に達し、２８日の期間を通してそれらの濃度を維持する、請求項１に記載のシステム。
【請求項２８】
前記医療装置が、永久的又は一時的に対象中に埋め込まれる、請求項１に記載のシステム。
【請求項２９】
前記第一の親油性薬剤が非晶質形態である、請求項１に記載のシステム。
【請求項３０】
抗血栓薬、抗凝固薬、抗血小板剤、抗脂質剤、血栓溶解薬、抗増殖薬、抗炎症薬、過形成を阻害する薬剤、平滑筋細胞阻害剤、抗生物質、成長因子阻害剤、細胞接着阻害剤、細胞接着促進剤、抗有糸分裂薬、抗フィブリン薬、抗酸化薬、抗新生物薬、内皮細胞回復を促進する薬剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、抗新生物薬、抗代謝薬、抗アレルギー物質、ウイルスベクター、核酸、モノクローナル抗体、チロシンキナーゼの阻害剤、アンチセンス化合物、オリゴヌクレオチド、細胞浸透促進剤、及びそれらの任意の組合せのうちの少なくとも１つを含む有益薬剤をさらに含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項３１】
血糖降下剤、脂質低下剤、タンパク質、核酸、赤血球生成刺激に有用な薬剤、血管新生剤、抗潰瘍／抗逆流剤、及び抗嘔吐薬／制吐薬、ＰＰＡＲ−α作動薬、及びそれらの任意の組合せのうちの少なくとも１つを含む有益薬剤をさらに含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項３２】
ヘパリンナトリウム、ＬＭＷヘパリン、ヘパロイド、ヒルジン、アルガトロバン、フォルスコリン、バプリプロスト、プロスタサイクリン及びプロスタサイクリン類似体、デキストラン、Ｄ−ｐｈｅ−ｐｒｏ−ａｒｇ−クロロメチルケトン（合成アンチトロンビン）、糖タンパク質Ｉｉｂ／Ｉｉａ（血小板膜受容体拮抗薬抗体）、組換えヒルジン、トロンビン阻害剤、インドメタシン、サリチル酸フェニル、β−エストラジオール、ビンブラスチン、ＡＢＴ−６２７（アストラセンタン）、テストステロン、プロゲステロン、パクリタキセル、メトトレキセート、フォテムスチン、ＲＰＲ−１０１５１１Ａ、シクロスポリンＡ、ビンクリスチン、カルベジオール、ビンデシン、ジピリダモール、メトトレキセート、葉酸、トロンボスポンジン模倣薬、エストラジオール、デキサメタゾン、メトリザミド、イオパミドール、イオヘキソール、イオプロミド、イオビトリドール、イオメプロール、イオペントール、イオベルソール、イオキシラン、イオジキサノール、イオトロラン並びにそれらのプロドラッグ、類似体、誘導体、及び任意の組合せのうちの少なくとも１つを含む有益薬剤をさらに含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項３３】
前記医療装置が血管内医療装置である、請求項１に記載のシステム。
【請求項３４】
前記医療装置には、ステント、薬物送達カテーテル、移植片、及び対象の血管系において利用される薬物送達バルーンからなる群から選択される冠動脈内医療装置が含まれる、請求項１に記載のシステム。
【請求項３５】
前記医療装置には、末梢ステント、末梢冠動脈ステント、分解性冠動脈ステント、非分解性冠動脈ステント、自己拡張型ステント、バルーン拡張型ステント、及び食道ステントからなる群から選択されるステントが含まれる、請求項１に記載のシステム。
【請求項３６】
前記医療装置が、動静脈移植片、バイパス移植片、陰茎インプラント、血管のインプラント及び移植片、静脈内カテーテル、小径移植片、人工肺カテーテル、電気生理学カテーテル、骨ピン、縫合アンカー、血圧及びステント移植片カテーテル、乳房インプラント、良性前立腺過形成及び前立腺癌インプラント、骨修復／増強装置、乳房インプラント、整形外科用関節インプラント、歯科インプラント、埋め込み型薬物注入管、腫瘍学的インプラント、疼痛管理インプラント、神経学的カテーテル、中心静脈アクセスカテーテル、カテーテルカフ、血管アクセスカテーテル、泌尿器カテーテル／インプラント、アテレクトミーカテーテル、血餅摘出カテーテル、ＰＴＡカテーテル、ＰＴＣＡカテーテル、スタイレット（血管及び非血管）、薬物注入カテーテル、血管造影用カテーテル、血液透析カテーテル、神経血管バルーンカテーテル、胸腔吸引ドレナージカテーテル、電気生理学カテーテル、脳卒中治療カテーテル、膿瘍ドレナージカテーテル、胆道ドレナージ製品、透析カテーテル、中心静脈アクセスカテーテル、及び親の栄養カテーテルからなる群から選択される、請求項１に記載のシステム。
【請求項３７】
前記医療装置が、ペースメーカー、血管移植片、括約筋装置、尿道装置、膀胱装置、腎臓装置、胃腸部及び吻合部装置、椎間板、止血バリア、クランプ、外科用ステープル／縫合糸／スクリュー／プレート／ワイヤー／クリップ、グルコースセンサー、血液酸素付加装置管類、血液酸素付加装置膜、血液バッグ、受胎調節／ＩＵＤ及び関連妊娠調節装置、軟骨修復装置、整形外科的骨折修復、組織接着剤、組織シーラント、組織骨格、ＣＳＦシャント、歯科的骨折修復装置、硝子体内薬物送達装置、神経再生導管、電気刺激リード、脊髄／整形外科的修復装置、創傷包帯、塞栓保護フィルター、腹部大動脈瘤移植片及び装置、神経動脈瘤治療コイル、血液透析装置、子宮出血パッチ、吻合部閉鎖、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ診断学、動脈瘤排除装置、ニューロパッチ、大静脈フィルター、泌尿器拡張器、内視鏡手術及び創傷ドレイニング、外科用組織摘出器、移行シース及びダイアレーター、冠動脈及び末梢ガイドワイヤー、循環補助システム、鼓膜切開術通気管、脳脊髄液シャント、除細動器リード、経皮的閉鎖装置、ドレナージ管、気管支チューブ、血管コイル、血管保護装置、血管フィルター及び遠位支持装置及び塞栓フィルター／取り込み器具を含む血管介入装置、ＡＶアクセス移植片、外科用タンポン、薬物送達カプセル及び心臓弁からなる群から選択される、請求項１に記載のシステム。
【請求項３８】
前記医療装置が、心房中隔欠損閉鎖、心リズム管理用の電気刺激リード、組織及び機械的補綴心臓弁及びリング、動脈−静脈シャント、弁輪形成装置、僧帽弁修復装置、左心室補助装置、左心耳フィルター、心臓センサー、ペースメーカーの電極及びリードからなる群から選択される、請求項１に記載のシステム。
【請求項３９】
前記第二の親油性薬剤が、下記構造を有するゾタロリムスのうちの少なくとも１つである、請求項１１に記載のシステム。
【化２】
2008534058.tif 000018
【請求項４０】
前記親油性薬剤が、心外膜及び／又は心膜嚢へ連続的に送達される、請求項１に記載のシステム。
【請求項４１】
隣接疾患を治療及び／若しくは予防する、又は体管腔の開通性を維持するための体管腔における医療装置の留置が関わる対象における開通性を改善するための方法であって、
体管腔において医療装置を提供するステップと；
体管腔を透過することができる第一の親油性薬剤を提供するステップであって、前記第一の親油性薬剤の移動係数が、少なくとも約５，０００（ｕｇ／ｍＬ）−１であり、前記第一の親油性薬剤が、前記医療装置に結合しているステップと；
前記第一の親油性薬剤／医療装置を体管腔に隣接して留置するステップと；
治療有効量の前記第一の親油性薬剤を対象内の所望の領域に送達するステップと
を含む方法。
【請求項４２】
少なくとも１つの薬学的に許容できる担体又は賦形剤をさらに含み、前記医療装置が、前記薬学的に許容できる担体又は賦形剤に結合している、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記薬学的に許容できる担体又は賦形剤がポリマーである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記薬学的に許容できる担体又は賦形剤が薬剤である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
前記体管腔が、血管壁、冠動脈、食道管腔、又は尿道のうちの少なくとも１つを含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４６】
前記第一の親油性薬剤／医療装置が、冠動脈を含む前記体管腔に隣接して留置され、治療有効量の前記第一の親油性薬剤が、前記冠動脈中に送達され、心膜嚢中に拡散される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４７】
心筋への前記親油性薬剤の実質的に均一な薬物送達を提供する、請求項４８に記載の方法。
【請求項４８】
対象における血管疾患の治療及び／又は予防に有用である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４９】
前記第一の親油性薬剤の前記送達機構には、ポリマー水和と、後に続く前記第一の親油性薬剤の溶解が含まれ、その後、前記第一の親油性薬剤が、前記体管腔中に送達される、請求項４３に記載の方法。
【請求項５０】
前記第一の親油性薬剤の前記送達機構には、前記体管腔への前記第一の親油性薬剤の溶出速度を制御する親油性薬剤／ポリマーマトリックスが含まれる、請求項４３に記載の方法。
【請求項５１】
少なくとも１つの第二の親油性薬剤をさらに含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項５２】
少なくとも１つの親油性プロドラッグをさらに含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項５３】
少なくとも１つの親油性透過促進剤をさらに含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項５４】
前記親油性透過促進剤が医薬品である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記体管腔中に送達される前記第一の親油性薬剤の濃度が治療有効量である、請求項４１に記載の方法。
【請求項５６】
前記第一の親油性薬剤と組み合わせた前記第二の親油性薬剤の濃度が、治療有効量で前記体管腔中に送達される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５７】
前記第一の親油性薬剤がゾタロリムスである、請求項４１に記載の方法。
【請求項５８】
少なくとも１つの有益薬剤をさらに含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項５９】
前記第一の親油性薬剤には、２０，０００Ｐを超える分配係数のものが含まれる、請求項４１に記載の方法。
【請求項６０】
前記第一の親油性薬剤には、２０，０００Ｐを超える分配係数のものが含まれ、前記親油性薬剤が、約３０ｕｇ／ｍｌ未満の溶解度を有する、請求項４１に記載の方法。
【請求項６１】
前記第一の親油性薬剤には、少なくとも約４．３のＬｏｇＰのものが含まれる、請求項４１に記載の方法。
【請求項６２】
少なくとも約１５μｇ／ｍＬの溶解度を有する第一の親油性薬剤を含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項６３】
少なくとも約１０，０００（μｇ／ｍＬ）−１の移動係数を有する第一の親油性薬剤を含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項６４】
少なくとも約１５，０００（μｇ／ｍＬ）−１の移動係数を有する第一の親油性薬剤を含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項６５】
前記体管腔中への前記第一の親油性薬剤の用量送達が、約５日までの期間にわたって約１５μｇ／ｇから約１５０μｇ／ｇの範囲である、請求項４１に記載の方法。
【請求項６６】
前記体管腔中への前記第一の親油性薬剤の用量送達が、約５日から約１５日までの期間にわたって約１５μｇ／ｇから約８０μｇ／ｇの範囲である、請求項４１に記載の方法。
【請求項６７】
前記体管腔中への前記第一の親油性薬剤の用量送達が、約１５日から約２８日までの期間にわたって約５μｇ／ｇから約６０μｇ／ｇの範囲である、請求項４１に記載の方法。
【請求項６８】
前記第一の親油性薬剤が、遠位心筋、ステント非留置心筋、前記下部心筋中、ステント非留置及び遠位冠動脈中のうちの少なくとも１つを含む前記対象における標的領域において治療的に意味のある濃度に達し、２８日の期間を通してこれらの濃度を維持する、請求項４１に記載の方法。
【請求項６９】
前記医療装置が、永久的又は一時的に対象の体内に埋め込まれる、請求項４１に記載の方法。
【請求項７０】
前記第一の親油性薬剤が非晶質形態である、請求項４１に記載の方法。
【請求項７１】
抗血栓薬、抗凝固薬、抗血小板剤、抗脂質剤、血栓溶解薬、抗増殖薬、抗炎症薬、過形成を阻害する薬剤、平滑筋細胞阻害剤、抗生物質、成長因子阻害剤、細胞接着阻害剤、細胞接着促進剤、抗有糸分裂薬、抗フィブリン薬、抗酸化薬、抗新生物薬、内皮細胞回復を促進する薬剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、抗新生物薬、抗代謝薬、抗アレルギー物質、ウイルスベクター、核酸、モノクローナル抗体、チロシンキナーゼの阻害剤、アンチセンス化合物、オリゴヌクレオチド、細胞浸透促進剤、及びそれらの任意の組合せのうちの少なくとも１つを含む有益薬剤をさらに含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項７２】
血糖降下剤、脂質低下剤、タンパク質、核酸、赤血球生成刺激に有用な薬剤、血管新生剤、抗潰瘍／抗逆流剤、及び抗嘔吐薬／制吐薬、ＰＰＡＲ−α作動薬、及びそれらの任意の組合せのうちの少なくとも１つを含む有益薬剤をさらに含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項７３】
ヘパリンナトリウム、ＬＭＷヘパリン、ヘパロイド、ヒルジン、アルガトロバン、フォルスコリン、バプリプロスト、プロスタサイクリン及びプロスタサイクリン類似体、デキストラン、Ｄ−ｐｈｅ−ｐｒｏ−ａｒｇ−クロロメチルケトン（合成アンチトロンビン）、糖タンパク質Ｉｉｂ／Ｉｉａ（血小板膜受容体拮抗薬抗体）、組換えヒルジン、トロンビン阻害剤、インドメタシン、サリチル酸フェニル、β−エストラジオール、ビンブラスチン、ＡＢＴ−６２７（アストラセンタン）、テストステロン、プロゲステロン、パクリタキセル、メトトレキセート、フォテムスチン、ＲＰＲ−１０１５１１Ａ、シクロスポリンＡ、ビンクリスチン、カルベジオール、ビンデシン、ジピリダモール、メトトレキセート、葉酸、トロンボスポンジン模倣薬、エストラジオール、デキサメタゾン、メトリザミド、イオパミドール、イオヘキソール、イオプロミド、イオビトリドール、イオメプロール、イオペントール、イオベルソール、イオキシラン、イオジキサノール、イオトロラン並びにそれらのプロドラッグ、類似体、誘導体、及び任意の組合せのうちの少なくとも１つを含む有益薬剤をさらに含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項７４】
前記医療装置が血管内医療装置である、請求項４１に記載の方法。
【請求項７５】
前記医療装置には、ステント、薬物送達カテーテル、移植片、及び対象の血管系において利用される薬物送達バルーンからなる群から選択される冠動脈内医療装置が含まれる、請求項４４に記載の方法。
【請求項７６】
前記医療装置には、末梢ステント、末梢冠動脈ステント、分解性冠動脈ステント、非分解性冠動脈ステント、自己拡張型ステント、バルーン拡張型ステント、及び食道ステントからなる群から選択されるステントが含まれる、請求項４１に記載の方法。
【請求項７７】
前記医療装置が、動静脈移植片、バイパス移植片、陰茎インプラント、血管のインプラント及び移植片、静脈内カテーテル、小径移植片、人工肺カテーテル、電気生理学カテーテル、骨ピン、縫合アンカー、血圧及びステント移植片カテーテル、乳房インプラント、良性前立腺過形成及び前立腺癌インプラント、骨修復／増強装置、乳房インプラント、整形外科用関節インプラント、歯科インプラント、埋め込み型薬物注入管、腫瘍学的インプラント、疼痛管理インプラント、神経学的カテーテル、中心静脈アクセスカテーテル、カテーテルカフ、血管アクセスカテーテル、泌尿器カテーテル／インプラント、アテレクトミーカテーテル、血餅摘出カテーテル、ＰＴＡカテーテル、ＰＴＣＡカテーテル、スタイレット（血管及び非血管）、薬物注入カテーテル、血管造影用カテーテル、血液透析カテーテル、神経血管バルーンカテーテル、胸腔吸引ドレナージカテーテル、電気生理学カテーテル、脳卒中治療カテーテル、膿瘍ドレナージカテーテル、胆道ドレナージ製品、透析カテーテル、中心静脈アクセスカテーテル、及び親の栄養カテーテルからなる群から選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項７８】
前記医療装置が、ペースメーカー、血管移植片、括約筋装置、尿道装置、膀胱装置、腎臓装置、胃腸部及び吻合部装置、椎間板、止血バリア、クランプ、外科用ステープル／縫合糸／スクリュー／プレート／ワイヤー／クリップ、グルコースセンサー、血液酸素付加装置管類、血液酸素付加装置膜、血液バッグ、受胎調節／ＩＵＤ及び関連妊娠調節装置、軟骨修復装置、整形外科的骨折修復、組織接着剤、組織シーラント、組織骨格、ＣＳＦシャント、歯科的骨折修復装置、硝子体内薬物送達装置、神経再生導管、電気刺激リード、脊髄／整形外科的修復装置、創傷包帯、塞栓保護フィルター、腹部大動脈瘤移植片及び装置、神経動脈瘤治療コイル、血液透析装置、子宮出血パッチ、吻合部閉鎖、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ診断学、動脈瘤排除装置、ニューロパッチ、大静脈フィルター、泌尿器拡張器、内視鏡手術及び創傷ドレイニング、外科用組織摘出器、移行シース及びダイアレーター、冠動脈及び末梢ガイドワイヤー、循環補助システム、鼓膜切開術通気管、脳脊髄液シャント、除細動器リード、経皮的閉鎖装置、ドレナージ管、気管支チューブ、血管コイル、血管保護装置、血管フィルター及び遠位支持装置及び塞栓フィルター／取り込み器具を含む血管介入装置、ＡＶアクセス移植片、外科用タンポン、薬物送達カプセル及び心臓弁からなる群から選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項７９】
前記医療装置が、心房中隔欠損閉鎖、心リズム管理用の電気刺激リード、組織及び機械的補綴心臓弁及びリング、動脈−静脈シャント、弁輪形成装置、僧帽弁修復装置、左心室補助装置、左心耳フィルター、心臓センサー、ペースメーカーの電極及びリードからなる群から選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項８０】
前記第二の親油性薬剤が、下記構造を有するゾタロリムスのうちの少なくとも１つである請求項５１に記載の方法。
【化３】
2008534058.tif 000019
【請求項８１】
心外膜及び／又は心膜嚢へ送達される前記親油性薬剤の送達が連続的である、請求項６８に記載の方法。
【請求項８２】
医療装置であって、
前記医療装置に結合している治療有効量の第一の親油性薬剤を含み、前記第一の親油性薬剤が、体管腔を透過することができ、前記第一の親油性薬剤の移動係数が、少なくとも約５，０００（ｕｇ／ｍＬ）−１であり；
前記第一の親油性薬剤／医療装置が、対象の体管腔に隣接して留置され、治療有効量の前記第一の親油性薬剤を対象における所望の領域に送達することができる医療装置。
【請求項８３】
少なくとも１つの薬学的に許容できる担体又は賦形剤をさらに含み、前記薬学的に許容できる担体又は賦形剤に結合している、請求項８２に記載の装置。
【請求項８４】
前記薬学的に許容できる担体又は賦形剤が、コーティングの形態で前記医療装置に結合している、請求項８３に記載の装置。
【請求項８５】
前記薬学的に許容できる担体又は賦形剤がポリマーである、請求項８３に記載の装置。
【請求項８６】
前記薬学的に許容できる担体又は賦形剤が薬剤である、請求項８３に記載の装置。
【請求項８７】
前記薬学的に許容できる担体又は賦形剤が、生体分解性、生体適合性及び合成を含む特性のうちの少なくとも１つを含む、請求項８３に記載の装置。
【請求項８８】
前記体管腔が、血管壁、冠動脈、食道管腔、及び尿道のうちの少なくとも１つを含む、請求項８２に記載の装置。
【請求項８９】
前記第一の親油性薬剤／医療装置が、冠動脈を含む前記体管腔に隣接して留置され、治療有効量の前記第一の親油性薬剤が、前記冠動脈中に送達され、薬物送達システムにおいて心膜嚢中に拡散される、請求項８２に記載の装置。
【請求項９０】
前記第一の親油性薬剤及び／又は前記医療装置が、心筋への前記親油性薬剤の実質的に均一な薬物送達を提供する、請求項８９に記載の装置。
【請求項９１】
前記第一の親油性薬剤が、対象における血管疾患の治療及び／又は予防に有用である、請求項８９に記載の装置。
【請求項９２】
前記第一の親油性薬剤の前記送達機構には、ポリマー水和と、後に続く前記第一の親油性薬剤の溶解が含まれ、その後、前記第一の親油性薬剤が、前記体管腔中に送達される、請求項８５に記載の装置。
【請求項９３】
前記第一の親油性薬剤の前記送達機構には、前記体管腔への前記第一の親油性薬剤の溶出速度を制御する親油性薬剤／ポリマーマトリックスが含まれる、請求項８５に記載の装置。
【請求項９４】
少なくとも１つの第二の親油性薬剤をさらに含む、請求項８２に記載の装置。
【請求項９５】
少なくとも１つの親油性プロドラッグをさらに含む、請求項８２に記載の装置。
【請求項９６】
少なくとも１つの親油性透過促進剤をさらに含む、請求項８２に記載の装置。
【請求項９７】
前記親油性透過促進剤が医薬品である、請求項９６に記載の装置。
【請求項９８】
前記体管腔中に送達される前記第一の親油性薬剤の濃度が治療有効量である、請求項８２に記載の装置。
【請求項９９】
前記第一の親油性薬剤と組み合わせた前記第二の親油性薬剤の濃度が治療有効量で前記体管腔中に送達される、請求項９４に記載の装置。
【請求項１００】
前記第一の親油性薬剤がゾタロリムスである、請求項８２に記載の装置。
【請求項１０１】
少なくとも１つの有益薬剤をさらに含む、請求項８２に記載の装置。
【請求項１０２】
前記第一の親油性薬剤には、２０，０００Ｐを超える分配係数のものが含まれる、請求項８２に記載の装置。
【請求項１０３】
前記第一の親油性薬剤には、２０，０００Ｐを超える分配係数のものが含まれ、前記親油性薬剤が、約３０ｕｇ／ｍｌ未満の溶解度を有する、請求項８２に記載の装置。
【請求項１０４】
前記第一の親油性薬剤には、少なくとも約４．３のＬｏｇＰのものが含まれる、請求項８２に記載の装置。
【請求項１０５】
前記システムが、少なくとも約１５μｇ／ｍＬの溶解度を有する第一の親油性薬剤を含む、請求項８２に記載の装置。
【請求項１０６】
前記システムが、少なくとも約１０，０００（μｇ／ｍＬ）−１の移動係数を有する第一の親油性薬剤を含む、請求項８２に記載の装置。
【請求項１０７】
前記システムが、少なくとも約１５，０００（μｇ／ｍＬ）−１の移動係数を有する第一の親油性薬剤を含む、請求項８２に記載の装置。
【請求項１０８】
前記体管腔中への前記第一の親油性薬剤の用量送達が、約５日までの期間にわたって約１５μｇ／ｇから約１５０μｇ／ｇの範囲である、請求項８２に記載の装置。
【請求項１０９】
前記体管腔中への前記第一の親油性薬剤の用量送達が、約５日から約１５日までの期間にわたって約１５μｇ／ｇから約８０μｇ／ｇの範囲である、請求項８２に記載の装置。
【請求項１１０】
前記体管腔中への前記第一の親油性薬剤の用量送達が、約１５日から約２８日までの期間にわたって約５μｇ／ｇから約６０μｇ／ｇの範囲である、請求項８２に記載の装置。
【請求項１１１】
前記第一の親油性薬剤が、遠位心筋、ステント非留置心筋、前記下部心筋中、ステント非留置及び遠位冠動脈中のうちの少なくとも１つを含む前記対象における標的領域において治療的に意味のある濃度に達し、２８日の期間を通してそれらの濃度を維持する、請求項８２に記載の装置。
【請求項１１２】
前記医療装置が、永久的又は一時的に対象の体内に埋め込まれる、請求項８２に記載の装置。
【請求項１１３】
前記第一の親油性薬剤が非晶質形態である、請求項８２に記載の装置。
【請求項１１４】
抗血栓薬、抗凝固薬、抗血小板剤、抗脂質剤、血栓溶解薬、抗増殖薬、抗炎症薬、過形成を阻害する薬剤、平滑筋細胞阻害剤、抗生物質、成長因子阻害剤、細胞接着阻害剤、細胞接着促進剤、抗有糸分裂薬、抗フィブリン薬、抗酸化薬、抗新生物薬、内皮細胞回復を促進する薬剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、抗新生物薬、抗代謝薬、抗アレルギー物質、ウイルスベクター、核酸、モノクローナル抗体、チロシンキナーゼの阻害剤、アンチセンス化合物、オリゴヌクレオチド、細胞浸透促進剤、及びそれらの任意の組合せのうちの少なくとも１つを含む有益薬剤をさらに含む、請求項８２に記載の装置。
【請求項１１５】
血糖降下剤、脂質低下剤、タンパク質、核酸、赤血球生成刺激に有用な薬剤、血管新生剤、抗潰瘍／抗逆流剤、及び抗嘔吐薬／制吐薬、ＰＰＡＲ−α作動薬、及びそれらの任意の組合せのうちの少なくとも１つを含む有益薬剤をさらに含む、請求項８２に記載の装置。
【請求項１１６】
ヘパリンナトリウム、ＬＭＷヘパリン、ヘパロイド、ヒルジン、アルガトロバン、フォルスコリン、バプリプロスト、プロスタサイクリン及びプロスタサイクリン類似体、デキストラン、Ｄ−ｐｈｅ−ｐｒｏ−ａｒｇ−クロロメチルケトン（合成アンチトロンビン）、糖タンパク質Ｉｉｂ／Ｉｉａ（血小板膜受容体拮抗薬抗体）、組換えヒルジン、トロンビン阻害剤、インドメタシン、サリチル酸フェニル、β−エストラジオール、ビンブラスチン、ＡＢＴ−６２７（アストラセンタン）、テストステロン、プロゲステロン、パクリタキセル、メトトレキセート、フォテムスチン、ＲＰＲ−１０１５１１Ａ、シクロスポリンＡ、ビンクリスチン、カルベジオール、ビンデシン、ジピリダモール、メトトレキセート、葉酸、トロンボスポンジン模倣薬、エストラジオール、デキサメタゾン、メトリザミド、イオパミドール、イオヘキソール、イオプロミド、イオビトリドール、イオメプロール、イオペントール、イオベルソール、イオキシラン、イオジキサノール、イオトロラン並びにそれらのプロドラッグ、類似体、誘導体、及び任意の組合せのうちの少なくとも１つを含む有益薬剤をさらに含む、請求項８２に記載の装置。
【請求項１１７】
前記医療装置が血管内医療装置である、請求項８２に記載の装置。
【請求項１１８】
前記医療装置には、ステント、薬物送達カテーテル、移植片、及び対象の血管系において利用される薬物送達バルーンからなる群から選択される冠動脈内医療装置が含まれる、請求項８２に記載の装置。
【請求項１１９】
前記医療装置には、末梢ステント、末梢冠動脈ステント、分解性冠動脈ステント、非分解性冠動脈ステント、自己拡張型ステント、バルーン拡張型ステント、及び食道ステントからなる群から選択されるステントが含まれる、請求項８２に記載の装置。
【請求項１２０】
前記医療装置が、動静脈移植片、バイパス移植片、陰茎インプラント、血管のインプラント及び移植片、静脈内カテーテル、小径移植片、人工肺カテーテル、電気生理学カテーテル、骨ピン、縫合アンカー、血圧及びステント移植片カテーテル、乳房インプラント、良性前立腺過形成及び前立腺癌インプラント、骨修復／増強装置、乳房インプラント、整形外科用関節インプラント、歯科インプラント、埋め込み型薬物注入管、腫瘍学的インプラント、疼痛管理インプラント、神経学的カテーテル、中心静脈アクセスカテーテル、カテーテルカフ、血管アクセスカテーテル、泌尿器カテーテル／インプラント、アテレクトミーカテーテル、血餅摘出カテーテル、ＰＴＡカテーテル、ＰＴＣＡカテーテル、スタイレット（血管及び非血管）、薬物注入カテーテル、血管造影用カテーテル、血液透析カテーテル、神経血管バルーンカテーテル、胸腔吸引ドレナージカテーテル、電気生理学カテーテル、脳卒中治療カテーテル、膿瘍ドレナージカテーテル、胆道ドレナージ製品、透析カテーテル、中心静脈アクセスカテーテル、及び親の栄養カテーテルからなる群から選択される、請求項８２に記載の装置。
【請求項１２１】
前記医療装置が、ペースメーカー、血管移植片、括約筋装置、尿道装置、膀胱装置、腎臓装置、胃腸部及び吻合部装置、椎間板、止血バリア、クランプ、外科用ステープル／縫合糸／スクリュー／プレート／ワイヤー／クリップ、グルコースセンサー、血液酸素付加装置管類、血液酸素付加装置膜、血液バッグ、受胎調節／ＩＵＤ及び関連妊娠調節装置、軟骨修復装置、整形外科的骨折修復、組織接着剤、組織シーラント、組織骨格、ＣＳＦシャント、歯科的骨折修復装置、硝子体内薬物送達装置、神経再生導管、電気刺激リード、脊髄／整形外科的修復装置、創傷包帯、塞栓保護フィルター、腹部大動脈瘤移植片及び装置、神経動脈瘤治療コイル、血液透析装置、子宮出血パッチ、吻合部閉鎖、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ診断学、動脈瘤排除装置、ニューロパッチ、大静脈フィルター、泌尿器拡張器、内視鏡手術及び創傷ドレイニング、外科用組織摘出器、移行シース及びダイアレーター、冠動脈及び末梢ガイドワイヤー、循環補助システム、鼓膜切開術通気管、脳脊髄液シャント、除細動器リード、経皮的閉鎖装置、ドレナージ管、気管支チューブ、血管コイル、血管保護装置、血管フィルター及び遠位支持装置及び塞栓フィルター／取り込み器具を含む血管介入装置、ＡＶアクセス移植片、外科用タンポン、薬物送達カプセル及び心臓弁からなる群から選択される、請求項８２に記載の装置。
【請求項１２２】
前記医療装置が、心房中隔欠損閉鎖、心リズム管理用の電気刺激リード、組織及び機械的補綴心臓弁及びリング、動脈−静脈シャント、弁輪形成装置、僧帽弁修復装置、左心室補助装置、左心耳フィルター、心臓センサー、ペースメーカーの電極及びリードからなる群から選択される、請求項８２に記載の装置。
【請求項１２３】
前記第二の親油性薬剤が、下記構造を有するゾタロリムスのうちの少なくとも１つである、請求項９４に記載の装置。
【化４】
2008534058.tif 000020
【請求項１２４】
前記親油性薬剤が心外膜及び／又は心膜嚢へ連続的に送達される、請求項８９に記載の装置。
【請求項１２５】
ステントであって、
前記ステントに結合している治療有効量の第一の親油性薬剤を含み、前記第一の親油性薬剤が、体管腔を透過することができ、前記第一の親油性薬剤の移動係数が、少なくとも約５，０００（ｕｇ／ｍＬ）−１であり；
前記第一の親油性薬剤／ステントが、対象の体管腔に隣接して留置され、治療有効量の前記第一の親油性薬剤を対象における所望の領域に送達することができるステント。
【請求項１２６】
少なくとも１つの薬学的に許容できる担体又は賦形剤をさらに含み、前記薬学的に許容できる担体又は賦形剤に結合している、請求項１２５に記載のステント。
【請求項１２７】
前記薬学的に許容できる担体又は賦形剤が、コーティングの形態で結合している、請求項１２６に記載のステント。
【請求項１２８】
前記薬学的に許容できる担体又は賦形剤がポリマーである、請求項１２６に記載のステント。
【請求項１２９】
前記薬学的に許容できる担体又は賦形剤が薬剤である、請求項１２６に記載のステント。
【請求項１３０】
前記薬学的に許容できる担体又は賦形剤が、生体分解性、生体適合性及び合成を含む特性のうちの少なくとも１つを含む、請求項１２６に記載のステント。
【請求項１３１】
前記体管腔が、血管壁、冠動脈、食道管腔、及び尿道のうちの少なくとも１つを含む、請求項１２５に記載のステント。
【請求項１３２】
前記第一の親油性薬剤／ステントが、冠動脈を含む前記体管腔に隣接して留置され、治療有効量の前記第一の親油性薬剤が、前記冠動脈中に送達され、薬物送達システムにおいて心膜嚢中に拡散される、請求項１２５に記載のステント。
【請求項１３３】
前記第一の親油性薬剤及び／又は前記ステントが、心筋への前記親油性薬剤の実質的に均一な薬物送達を提供する、請求項１３２に記載のステント。
【請求項１３４】
前記第一の親油性薬剤が、対象における血管疾患の治療及び／又は予防に有用である、請求項１３２に記載のステント。
【請求項１３５】
前記第一の親油性薬剤の前記送達機構には、ポリマー水和と、後に続く前記第一の親油性薬剤の溶解が含まれ、その後、前記第一の親油性薬剤が、前記体管腔中に送達される、請求項１２８に記載のステント。
【請求項１３６】
前記第一の親油性薬剤の前記送達機構には、前記体管腔への前記第一の親油性薬剤の溶出速度を制御する親油性薬剤／ポリマーマトリックスが含まれる、請求項１２８に記載のステント。
【請求項１３７】
少なくとも１つの第二の親油性薬剤をさらに含む、請求項１２５に記載のステント。
【請求項１３８】
少なくとも１つの親油性プロドラッグをさらに含む、請求項１２５に記載のステント。
【請求項１３９】
少なくとも１つの親油性透過促進剤をさらに含む、請求項１２５に記載のステント。
【請求項１４０】
前記親油性透過促進剤が医薬品である、請求項１３９に記載のステント。
【請求項１４１】
前記体管腔中に送達される前記第一の親油性薬剤の濃度が治療有効量である、請求項１２５に記載のステント。
【請求項１４２】
前記第一の親油性薬剤と組み合わせた前記第二の親油性薬剤の濃度が、治療有効量で前記体管腔中に送達される、請求項１３７に記載のステント。
【請求項１４３】
前記第一の親油性薬剤がゾタロリムスである、請求項１２５に記載のステント。
【請求項１４４】
少なくとも１つの有益薬剤をさらに含む、請求項１２５に記載のステント。
【請求項１４５】
前記第一の親油性薬剤には、２０，０００Ｐを超える分配係数のものが含まれる、請求項１２５に記載のステント。
【請求項１４６】
前記第一の親油性薬剤には、２０，０００Ｐを超える分配係数のものが含まれ、前記親油性薬剤が、約３０ｕｇ／ｍｌ未満の溶解度を有する、請求項１２５に記載のステント。
【請求項１４７】
前記第一の親油性薬剤には、少なくとも約４．３のＬｏｇＰのものが含まれる、請求項１２５に記載のステント。
【請求項１４８】
少なくとも約１５μｇ／ｍＬの溶解度を有する第一の親油性薬剤を含む、請求項１２５に記載のステント。
【請求項１４９】
少なくとも約１０，０００（μｇ／ｍＬ）−１の移動係数を有する第一の親油性薬剤を含む、請求項１２５に記載のステント。
【請求項１５０】
少なくとも約１５，０００（μｇ／ｍＬ）−１の移動係数を有する第一の親油性薬剤を含む、請求項１２５に記載のステント。
【請求項１５１】
前記体管腔中への前記第一の親油性薬剤の用量送達が、約５日までの期間にわたって約１５μｇ／ｇから約１５０μｇ／ｇの範囲である、請求項１２５に記載のステント。
【請求項１５２】
前記体管腔中への前記第一の親油性薬剤の用量送達が、約５日から約１５日までの期間にわたって約１５μｇ／ｇから約８０μｇ／ｇの範囲である、請求項１２５に記載のステント。
【請求項１５３】
前記体管腔中への前記第一の親油性薬剤の用量送達が、約１５日から約２８日までの期間にわたって約５μｇ／ｇから約６０μｇ／ｇの範囲である、請求項１２５に記載のステント。
【請求項１５４】
前記第一の親油性薬剤が、遠位心筋、ステント非留置心筋、前記下部心筋中、ステント非留置及び遠位冠動脈中のうちの少なくとも１つを含む前記対象における標的領域において治療的に意味のある濃度に達し、２８日の期間を通してそれらの濃度を維持する、請求項１２５に記載のステント。
【請求項１５５】
永久的又は一時的に対象の体内に埋め込まれる、請求項１２５に記載のステント。
【請求項１５６】
前記第一の親油性薬剤が非晶質形態である、請求項１２５に記載のステント。
【請求項１５７】
抗血栓薬、抗凝固薬、抗血小板剤、抗脂質剤、血栓溶解薬、抗増殖薬、抗炎症薬、過形成を阻害する薬剤、平滑筋細胞阻害剤、抗生物質、成長因子阻害剤、細胞接着阻害剤、細胞接着促進剤、抗有糸分裂薬、抗フィブリン薬、抗酸化薬、抗新生物薬、内皮細胞回復を促進する薬剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、抗新生物薬、抗代謝薬、抗アレルギー物質、ウイルスベクター、核酸、モノクローナル抗体、チロシンキナーゼの阻害剤、アンチセンス化合物、オリゴヌクレオチド、細胞浸透促進剤、及びそれらの任意の組合せのうちの少なくとも１つを含む有益薬剤をさらに含む、請求項１２５に記載のステント。
【請求項１５８】
血糖降下剤、脂質低下剤、タンパク質、核酸、赤血球生成刺激に有用な薬剤、血管新生剤、抗潰瘍／抗逆流剤、及び抗嘔吐薬／制吐薬、ＰＰＡＲ−α作動薬、及びそれらの任意の組合せのうちの少なくとも１つを含む有益薬剤をさらに含む、請求項１２５に記載のステント。
【請求項１５９】
ヘパリンナトリウム、ＬＭＷヘパリン、ヘパロイド、ヒルジン、アルガトロバン、フォルスコリン、バプリプロスト、プロスタサイクリン及びプロスタサイクリン類似体、デキストラン、Ｄ−ｐｈｅ−ｐｒｏ−ａｒｇ−クロロメチルケトン（合成アンチトロンビン）、糖タンパク質Ｉｉｂ／Ｉｉａ（血小板膜受容体拮抗薬抗体）、組換えヒルジン、トロンビン阻害剤、インドメタシン、サリチル酸フェニル、β−エストラジオール、ビンブラスチン、ＡＢＴ−６２７（アストラセンタン）、テストステロン、プロゲステロン、パクリタキセル、メトトレキセート、フォテムスチン、ＲＰＲ−１０１５１１Ａ、シクロスポリンＡ、ビンクリスチン、カルベジオール、ビンデシン、ジピリダモール、メトトレキセート、葉酸、トロンボスポンジン模倣薬、エストラジオール、デキサメタゾン、メトリザミド、イオパミドール、イオヘキソール、イオプロミド、イオビトリドール、イオメプロール、イオペントール、イオベルソール、イオキシラン、イオジキサノール、イオトロラン並びにそれらのプロドラッグ、類似体、誘導体、及び任意の組合せのうちの少なくとも１つを含む有益薬剤をさらに含む、請求項１２５に記載のステント。
【請求項１６０】
前記ステントには、末梢ステント、末梢冠動脈ステント、分解性冠動脈ステント、非分解性冠動脈ステント、自己拡張型ステント、バルーン拡張型ステント、及び食道ステントからなる群から選択されるステントが含まれる、請求項１２５に記載のステント。
【請求項１６１】
前記第二の親油性薬剤が、下記構造を有するゾタロリムスのうちの少なくとも１つである、請求項１３７に記載のステント。
【化５】
2008534058.tif 000021
【請求項１６２】
前記親油性薬剤が心外膜及び／又は心膜嚢へ連続的に送達される、請求項１３２に記載のステント。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、医療装置を利用する、高親油性薬剤、より具体的には、少なくとも約５，０００（ｕｇ／ｍＬ）−１の移動係数を有する親油性薬剤の遠隔薬物送達の機器、システム、及び方法に関する。
【０００２】
（発明の背景）
化合物シクロスポリン（シクロスポリンＡ）は、その臓器移植及び免疫調節の分野への導入以来広く使用され、移植処置の成功率に著しい増加をもたらした。最近、強力な免疫調節活性を有するいくつかのクラスの大環状化合物が発見されている。Ｏｋｕｈａｒａらは、１９８６年６月１１日に公開された欧州特許出願第１８４，１６２号明細書で、Ｓ．ツクバエンシス（ｔｓｕｋｕｂａｅｎｓｉｓ）の菌株から単離された２３員大環状ラクトンである免疫抑制薬ＦＫ−５０６を含むストレプトマイセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）属から単離された多くの大環状化合物を開示している。
【０００３】
それらのＣ−２１におけるアルキル置換基がＦＫ−５０６と異なるＦＲ−９００５２０及びＦＲ−９００５２３などの他の関連天然産物がＳ．ハイグロスコピカスヤクシムナエンシス（ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓ  ｙａｋｕｓｈｉｍｎａｅｎｓｉｓ）から単離されている。Ｓ．ツクバエンシスによって産生される別の類似体ＦＲ−９００５２５は、ピペコリン酸部分がプロリン基で置換されている点でＦＫ−５０６と異なる。腎毒性などのシクロスポリン及びＦＫ−５０６に伴う不満足な副作用は、局所的に有効であるが全身的に無効である免疫抑制剤を含む改善された有効性及び安全性を有する免疫抑制薬化合物の継続的探求へとつながった（米国特許第５，４５７，１１１号）。
【０００４】
ラパマイシンは、ストレプトマイセスハイグロスコピカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓ）によって産生される大環状トリエン抗生物質であり、ｉｎ  ｖｉｔｒｏとｉｎ  ｖｉｖｏの双方で特にカンジダアルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）に対して抗真菌活性を有することが判明している（Ｃ．Ｖｅｚｉｎａら、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．１９７５、２８、７２１；Ｓ．Ｎ．Ｓｅｈｇａｌら、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．１９７５、２８、７２７；Ｈ．Ａ．Ｂａｋｅｒら、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．１９７８、３１、５３９；米国特許第３，９２９，９９２号；及び米国特許第３，９９３，７４９号）。
【化１】
2008534058.tif 000003
【０００５】
ラパマイシンは、単独で（米国特許第４，８８５，１７１号）又はピシバニールとの組合せで（米国特許第４，４０１，６５３号）、抗腫瘍活性を有することが示されている。１９７７年に、ラパマイシンは、多発性硬化症のモデルである実験的アレルギー性脳脊髄炎モデルにおいて；関節リウマチのモデルであるアジュバント関節炎モデルにおいて免疫抑制薬として有効であることも示され、ＩｇＥ様抗体の形成を効率的に阻害することが示された（Ｒ．Ｍａｒｔｅｌら、Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９７７、５５、４８）。
【０００６】
ラパマイシンの免疫抑制効果も、組織不適合性げっ歯類において臓器移植片の生存期間を延長させる能力を有するとしてＦＡＳＥＢ、１９８９、３、３４１１に開示されている（Ｒ．Ｍｏｒｒｉｓ、Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．Ｒｅｓ．、１９８９、１７、８７７）。Ｔ細胞活性化を阻害するラパマイシンの能力は、Ｍ．Ｓｔｒａｕｃｈ（ＦＡＳＥＢ、１９８９、３、３４１１）によって開示された。ラパマイシンのこれら及び他の生物学的効果は、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、１９９２、６、３９−８７に概説されている。
【０００７】
ラパマイシンは、動物モデルにおいて新生内膜増殖を低下させ、ヒトにおいて再狭窄の割合を低下させることが分かっている。ラパマイシンは、関節リウマチを治療するための薬剤としての選択を支持する特徴である抗炎症効果も示すことを明らかにする証拠が発表されている。細胞増殖と炎症は共に、バルーン血管形成術及びステント留置後の再狭窄病変の形成における原因因子であると考えられるため、ラパマイシン及びその類似体は、再狭窄の予防のために提案されてきた。
【０００８】
ラパマイシンのエステル及びジエステル誘導体（３１及び４２位におけるエステル化）は、抗真菌剤として（米国特許第４，３１６，８８５号）及びラパマイシンの水溶性プロドラッグとして（米国特許第４，６５０，８０３号）として有用であることが示されている。
【０００９】
ラパマイシン及び３０−デメトキシラパマイシンの発酵及び精製は、文献（Ｃ．Ｖｅｚｉｎａら  Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．（Ｔｏｋｙｏ）、１９７５、２８（１０）、７２１；Ｓ．Ｎ．Ｓｅｈｇａｌら、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．（Ｔｏｋｙｏ）、１９７５、２８（１０）、７２７；１９８３、３６（４）、３５１；Ｎ．Ｌ．Ｐａｖｉａら、Ｊ．Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、１９９１、５４（１）、１６７−１７７）中に記載されてきた。
【００１０】
ラパマイシンの多くの化学的修飾が試みられてきた。これらには、ラパマイシンのエステル及びジエステル誘導体（国際公開第９２／０５１７９号パンフレット）、ラパマイシンの２７−オキシム（ＥＰ０  ４６７６０６）；ラパマイシンの４２−オキソ類似体（米国特許第５，０２３，２６２号）；二環式ラパマイシン（米国特許第５，１２０，７２５号）；ラパマイシン二量体（米国特許第５，１２０，７２７号）；ラパマイシンのシリルエーテル（米国特許第５，１２０，８４２号）；並びにアリールスルホネート及びスルファメート（米国特許第５，１７７，２０３号）の調製が含まれる。最近、ラパマイシンは、その天然に存在する鏡像異性形態で合成された（Ｋ．Ｃ．Ｎｉｃｏｌａｏｕら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９９３、１１５、４４１９−４４２０；Ｓ．Ｌ．Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９３、１１５、７９０６−７９０７；Ｓ．Ｊ．Ｄａｎｉｓｈｅｆｓｋｙ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９３、１１５、９３４５−９３４６。
【００１１】
ラパマイシンは、ＦＫ−５０６と同様に、ＦＫＢＰ−１２に結合することが知られている（Ｓｉｅｋｉｅｒｋａ，Ｊ．Ｊ．；Ｈｕｎｇ，Ｓ．Ｈ．Ｙ．；Ｐｏｅ，Ｍ．；Ｌｉｎ，Ｃ．Ｓ．；Ｓｉｇａｌ，Ｎ．Ｈ．  Ｎａｔｕｒｅ、１９８９、３４１、７５５−７５７；Ｈａｒｄｉｎｇ，Ｍ．Ｗ．；Ｇａｌａｔ，Ａ．；Ｕｅｈｌｉｎｇ，Ｄ．Ｅ．；Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ、Ｓ．Ｌ．  Ｎａｔｕｒｅ、１９８９、３４１、７５８−７６０；Ｄｕｍｏｎｔ，Ｆ．Ｊ．；Ｍｅｌｉｎｏ，Ｍ．Ｒ．；Ｓｔａｒｕｃｈ，Ｍ．Ｊ．；Ｋｏｐｒａｋ，Ｓ．Ｌ．；Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｐ．Ａ．；Ｓｉｇａｌ，Ｎ．Ｈ．  Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９０、１４４、１４１８−１４２４；Ｂｉｅｒｅｒ，Ｂ．Ｅ．；Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ，Ｓ．Ｌ．；Ｂｕｒａｋｏｆｆ，Ｓ．Ｊ．  Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９１、２１、４３９−４４５；Ｆｒｅｔｚ，Ｈ．；Ａｌｂｅｒｓ，Ｍ．Ｗ．；Ｇａｌａｔ，Ａ．；Ｓｔａｎｄａｅｒｔ，Ｒ．Ｆ．；Ｌａｎｅ，Ｗ．Ｓ．；Ｂｕｒａｋｏｆｆ，Ｓ．Ｊ．；Ｂｉｅｒｅｒ，Ｂ．Ｅ．；Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ，Ｓ．Ｌ．  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９１、１１３、１４０９−１４１１）。最近、ラパマイシン／ＦＫＢＰ−１２複合体は、ＦＫ−５０６／ＦＫＢＰ−１２複合体が阻害するタンパク質であるカルシニューリンと異なるさらに別のタンパク質に結合することが発見されている（Ｂｒｏｗｎ，Ｅ．Ｊ．；Ａｌｂｅｒｓ，Ｍ．Ｗ．；Ｓｈｉｎ，Ｔ．Ｂ．；Ｉｃｈｉｋａｗａ，Ｋ．；Ｋｅｉｔｈ，Ｃ．Ｔ．；Ｌａｎｅ，Ｗ．Ｓ．；Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ、Ｓ．Ｌ．  Ｎａｔｕｒｅ、１９９４、３６９、７５６−７５８；Ｓａｂａｔｉｎｉ，Ｄ．Ｍ．；Ｅｒｄｊｕｍｅｎｔ−Ｂｒｏｍａｇｅ，Ｈ．；Ｌｕｉ，Ｍ．；Ｔｅｍｐｅｓｔ，Ｐ．；Ｓｎｙｄｅｒ，Ｓ．Ｈ．  Ｃｅｌｌ、１９９４、７８、３５−４３）。
【００１２】
経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）は、１９７０年代にＡｎｄｒｅａｓ  Ｇｒｕｎｔｚｉｇによって開発された。最初のイヌ冠動脈拡張は、１９７５年９月２４日に行われ、ＰＴＣＡの使用を明らかにする研究は、翌年に米国心臓協会の年会で発表された。その後すぐに、スイスのチューリッヒで最初のヒト患者が研究され、続いてサンフランシスコとニューヨークで最初のアメリカのヒト患者が研究された。この処置は、閉塞性冠動脈疾患のある患者の治療に関して介入的心臓学の慣行を変化させたが、その処置は、長期的な解決法を提供しなかった。患者は、血管閉塞に伴う胸痛の一時的な寛解を得たに過ぎず、反復処置がしばしば必要であった。再狭窄病変の存在は、この新しい処置の有用性を著しく制限すると判断された。１９８０年代後半に、血管形成術後の血管開通性を維持するためにステントが導入された。ステント留置は、今日、行われる血管形成術の９０％に関わっている。ステントの導入前に、再狭窄の割合は、バルーン血管形成術で治療される患者の３０％から５０％に及んだ。ステント内再狭窄の拡張後の再発率は、選択された患者サブセットにおいて７０％の高さに上ることがあるが、新規のステント留置における血管造影で見た再狭窄率は、約２０％である。ステントの留置は、再狭窄率を１５％〜２０％まで低下させた。このパーセンテージはおそらく、純粋に機械的なステント留置によって得られる最高の結果に相当する。再狭窄病変は、主に、時間的経過と組織病理学的外見の双方がアテローム性動脈硬化疾患と明らかに異なる新生内膜過形成によって引き起こされる。再狭窄は、損傷した冠動脈壁の治癒過程であり、新生内膜組織は、血管腔に著しく影響を与える。血管の近接照射療法は、ステント内再狭窄病変に対して効果的であると思われる。しかしながら、放射線は、実用性及び経費の制限、並びに安全性及び永続性に関するかねてからの疑問を有する。
【００１３】
したがって、再狭窄の割合を、その現在のレベルの少なくとも５０％低下させることが望ましい。この理由により、薬物溶出ステントを作製及び評価するための多大な努力が介入装置業界によって行われている。そのような装置は、もしそれらが成功すれば、主として、そのようなシステムが、周術期技法又は長期経口薬物療法の形態での補助療法を必要としないことから、多くの利点を有する可能性がある。
【００１４】
外科的又は他の関連する侵襲的な薬物処置において、再狭窄を予防するための血管、尿路又は他の接近困難な場所におけるステント装置を含む介入コンポーネントを有し、血管壁又は管腔壁の支持又は補強及び他の治療又は回復機能を提供する医療装置の挿入は、長期的治療の最も多い形態になっている。通常、そのような介入コンポーネントは、血管カテーテル、又は類似の経腔装置を利用して関心のある位置に適用され、関心のある位置までステントを運び、その後、ステントは外され、その場所で膨張するか膨張される。一般的に、これらの装置は、それらが埋め込みに際して接触する血管組織又は他の組織に組み入れることができる永久インプラントとして設計される。
【００１５】
また、ステントを含む埋め込み型介入コンポーネントは、血栓溶解剤などの薬剤を運ぶために使用されてきた。Ｆｒｏｉｘによる米国特許第５，１６３，９５２号は、不活性なポリマー薬物担体としてステント自体の材料を利用することによって薬剤を運ぶように構築することができる熱記憶された（ｔｈｅｒｍａｌ  ｍｅｍｏｒｉｅｄ）膨張性プラスチックステント装置を開示している。親水性（又は疎油性）薬物を含有する薬物を担持したコーティングからの薬物溶出速度は通常、コーティングされた装置が体液又は血液に接触した当初は極めて速い。したがって、薬物送達ステントにとっての進行中の問題は、損失及び全身性副作用を最小限に抑えながら体内の標的部位において治療的薬物濃度を達成することである。いわゆるバースト効果を軽減する１つの技法は、例えば、米国特許第５，６０５，６９６号及び第５，４４７，７２４号に記載されているように、生物学的に活性な材料を含有するコーティング層の上にポロシゲンを含有する膜を追加することである。例えば、米国特許第６，４１９，６９２号に教示されているように、薬物放出コーティングとしてステント上でポリマーも使用される。米国特許第６，２８４，３０５号は、エラストマーの上塗りが、ステントに塗布した下塗りからの生物学的に活性な薬剤の放出を制御する、エラストマーでコーティングされたインプラントについて記載している。米国特許第５，６２４，４１１号は、薬物の投与を制御するためのステント上の多孔性ポリマーを開示している。国際公開第０１８７３７２号パンフレットは、ラパマイシン及びデキサメタゾンを含む薬物の組合せが担持されたポリマーでコーティングされたステントについて記載している。Ｐｉｎｃｈｕｋは、米国特許第５，０９２，８７７号で、薬物の送達に関係するコーティングと一緒に用いることができるポリマー材料のステントを開示している。生体分解性又は生体吸収性ポリマーを利用するクラスの装置を対象とする他の特許には、Ｔａｎｇら、米国特許第４，９１６，１９３号及びＭａｃＧｒｅｇｏｒ、米国特許第４，９９４，０７１号が含まれる。Ｓａｈａｔｊｉａｎは、米国特許第５，３０４，１２１号で、ヒドロゲルポリマー及び予め選択された薬物からなる、ステントに塗布されたコーティングを開示しており、可能な薬物には、細胞成長阻害剤及びヘパリンが含まれる。治療用材料を運ぶ、ポリマーコーティングが溶媒に溶かされ、治療用材料が溶媒に分散され、その後に溶媒が蒸発されるコーティングされた血管内ステントを製造する他の方法は、Ｂｅｒｇら、米国特許第５，４６４，６５０号に記載されている。
【００１６】
第２２回Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ａｄｖａｎｃｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｍａｔｅｒｉａｌ  ａｎｄ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ（１９９０）における“Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｅｖｉｃｅ  Ｄｅｓｉｇｎ−Ａ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ａｐｐｒｏａｃｈ：  Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｖｅｎｏｕｓ  Ｃａｔｈｅｔｅｒｓ”という表題のＭｉｃｈａｅｌ  Ｎ．Ｈｅｌｍｕｓによる論文は、ヘパリンを放出するためのポリマー／薬物／膜システムに関する。これらのポリマー／薬物／膜システムは、機能するための２つの異なる層を必要とする。Ｄｉｎｇら、米国特許第６，３５８，５５６号は、生物学的に活性な分子種が、硬化したコーティング内に組み入れられている生物学的に安定な疎水性エラストマーを用いてステント補綴をコーティングするためのプロセスについて記載した。これらのコーティングにおいて、ポリマーの量は、例えば、薬物を担持したコーティングの約７０％と相対的に高い。
【００１７】
したがって、医療装置が、バースト効果を軽減し、一部の疎水性コーティングに伴う副作用なしに有益薬剤の長期の送達を可能にする、医療装置からの親水性有益薬剤の改善され制御された送達の必要性が残っている。また、２つ以上の有益薬剤の局所放出の制御が改善された医療装置の必要性が存在する。さらに、送達直後又は送達から間もなく１つ又は複数の有益薬剤を放出し、続いて、長期間にわたって同じ又は他の有益薬剤の送達を制御することができる医療装置の必要性が存在する。
【００１８】
以前の薬物溶出ステントは、主に、ステント留置の部位と直接に隣接する組織に治療剤を送達するために構築されてきた。その目的は、新生内膜形成を制御し、冠血管システムに速やかな治癒を達成させることであった。結果的に、送達された１つ又は複数の薬物の大部分は、ステント埋め込み部位に隣接する血管組織中に存在して長期間ステント上に留まるか、又は血流中に放出される。装置と直接に隣接していない組織への有益薬剤の深い透過を提供する薬剤及び装置についての満たされていない必要性がある。例えば、隣接する組織に薬物を送達するだけでなく、心筋を透過し、大容積の組織に治療に有用な投与量の薬物を提供するステントからの薬物の送達は、特に魅力的である。
【００１９】
（発明の概要）
本発明は、親油性薬剤を送達するためのシステムであって、医療装置、体管腔を透過することができる第一の親油性薬剤を含み、第一の親油性薬剤の移動係数が、少なくとも約５，０００（ｕｇ／ｍＬ）−１であり、第一の親油性薬剤が、医療装置に結合しており、第一の親油性薬剤／医療装置が、前記体管腔に隣接して留置され、治療有効量の第一の親油性薬剤が、対象内の所望の領域に送達されるシステムに関する。
【００２０】
本発明の別の態様は、隣接疾患を治療及び／又は予防する、又は体管腔の開通性を維持するための体管腔における医療装置の留置が関わる、対象において開通性を改善するための方法であって、体管腔において医療装置を提供し、体管腔を透過することができる第一の親油性薬剤を提供し、第一の親油性薬剤の移動係数は、少なくとも約５，０００（ｕｇ／ｍＬ）−１であり、第一の親油性薬剤は、医療装置に結合しており、第一の親油性薬剤／医療装置を体管腔に隣接して留置し、及び治療有効量の第一の親油性薬剤を対象内の所望の領域に送達することを含む方法に関する。
【００２１】
本発明のさらに別の態様は、医療装置であって、医療装置に結合している治療有効量の第一の親油性薬剤を含み、第一の親油性薬剤が、体管腔を透過することができ、第一の親油性薬剤の移動係数が、少なくとも約５，０００（ｕｇ／ｍＬ）−１であり、第一の親油性薬剤／医療装置が、対象の体管腔に隣接して留置され、治療有効量の第一の親油性薬剤を対象における所望の領域に送達することができる医療装置に関する。
【００２２】
本発明のさらに別の態様は、ステントであって、ステントに結合している治療有効量の第一の親油性薬剤を含み、第一の親油性薬剤が、体管腔を透過することができ、第一の親油性薬剤の移動係数が、少なくとも約５，０００（ｕｇ／ｍＬ）−１であり、第一の親油性薬剤／ステントが、対象の体管腔に隣接して留置され、治療有効量の第一の親油性薬剤を対象における所望の領域に送達することができるステントに関する。
【００２３】
本発明の実施形態の一目的は、より親水性の全身循環への薬物の損失を最小限に抑えて血管壁中への薬物の取り込みの増加を提供することである。
【００２４】
本発明の実施形態の他の目的は、冠動脈の経皮的介入における再狭窄を軽減する薬物送達システムを提供することである。
【００２５】
本発明の他の目的は、薬物溶出医療装置（ＤＥＳ−薬物溶出ステントを含む）のｉｎ  ｖｉｖｏ薬物動態のより良い理解を提供することである。
【００２６】
本発明の実施形態のさらに他の目的は、ラパマイシンより高親油性の化合物を提供することである。
【００２７】
本発明の実施形態のさらに他の目的は、動脈壁の組織細胞中への薬物輸送を改善し、薬物の組織保持を改善することである。
【００２８】
本発明の実施形態のさらに別の目的は、対象における標的領域への薬物の治療有効量を可能にする、医療装置から隣接する組織への薬物のより深い透過及びより広い分布を提供することである。
【００２９】
上記の一般的説明及び下記の詳細な説明は、例示的かつ説明的に過ぎず、特許請求の範囲に記載されている本発明を限定していると見なされるべきでないことが理解されるべきである。本発明の他の利点は、添付の図面及び添付の特許請求の範囲で概略的に例示されている開示された実施形態の下記の詳細な説明の概観後に明らかになるであろう。
【００３０】
（発明の実施形態の詳細な説明）
本発明は、体管腔に親油性薬剤を送達するための機器、方法、及び薬物送達システムに関する。本発明の一態様は、親油性薬剤を送達するためのシステムであって、医療装置、体管腔を透過することができる第一の親油性薬剤を含み、第一の親油性薬剤の移動係数が、少なくとも約５，０００（ｕｇ／ｍＬ）−１であり、第一の親油性薬剤が、医療装置に結合しており、第一の親油性薬剤／医療装置が、前記体管腔に隣接して留置され、治療有効量の第一の親油性薬剤が、対象内の所望の領域に送達されるシステムに関する。
【００３１】
本発明の別の態様は、隣接疾患を治療及び／又は予防する、又は体管腔の開通性を維持するための体管腔における医療装置の留置が関わる、対象において開通性を改善するための方法であって、体管腔において医療装置を提供すること、体管腔を透過することができる第一の親油性薬剤を提供し、第一の親油性薬剤の移動係数は、少なくとも約５，０００（ｕｇ／ｍＬ）−１であり、第一の親油性薬剤は、医療装置に結合しており、第一の親油性薬剤／医療装置を体管腔に隣接して留置し、治療有効量の第一の親油性薬剤を対象内の所望の領域に送達することを含む方法に関する。
【００３２】
本発明のさらに別の態様は、医療装置であって、医療装置に結合している治療有効量の第一の親油性薬剤を含み、第一の親油性薬剤が、体管腔を透過することができ、第一の親油性薬剤の移動係数が、少なくとも約５，０００（ｕｇ／ｍＬ）−１であり、第一の親油性薬剤／医療装置が、対象の体管腔に隣接して留置され、治療有効量の第一の親油性薬剤を対象における所望の領域に送達することができる医療装置に関する。
【００３３】
本発明のさらに別の態様は、ステントであって、ステントに結合している治療有効量の第一の親油性薬剤を含み、第一の親油性薬剤が、体管腔を透過することができ、第一の親油性薬剤の移動係数が、少なくとも約５，０００（ｕｇ／ｍＬ）−１であり、第一の親油性薬剤／ステントが、対象の体管腔に隣接して留置され、治療有効量の第一の親油性薬剤を対象における所望の領域に送達することができるステントに関する。
【００３４】
定義
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用する単数形“ａ”、“ａｎ”、及び“ｔｈｅ”には、１つの対象に明白かつ明解に限定されていない限り、複数の対象が含まれることが注意される。本明細書で使用する用語“薬剤”は、“少なくとも１つの薬剤”、“化合物”、又は“少なくとも１つの化合物”と同義であり、少なくとも１つの薬物若しくはコドラッグ（ｃｏｄｒｕｇ）、又はそれらのプロドラッグを意味する。
【００３５】
本明細書で使用する用語“有益薬剤”は、適当な医療装置から送達される場合に、治療に有益な効果を発揮する薬剤を意味する。本明細書で使用する“有益薬剤”は、任意の化合物、化合物の混合物、又は化合物からなる物質の組成物を指し、有益又は有用な結果を生じる。有益薬剤は、ポリマー、放射線不透過性の色素若しくは粒子などのマーカーであってよく、又は医薬品及び治療剤を含む薬物、又は無機若しくは有機薬物を含む薬剤であってよいが、これらに限定されるものではない。薬剤又は薬物は、非荷電性分子、分子錯体の成分、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、ラウリン酸塩、パルミチン酸塩、リン酸塩、硝酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、及びサリチル酸塩などの薬理学的に許容できる塩などの様々な形態であってよい。
【００３６】
水に不溶である薬剤又は薬物は、効率的に溶質としての機能を果たすその水溶性誘導体である形態で使用することができ、装置からの放出で、酵素により、又は体ｐＨにより加水分解され、又は代謝プロセスにより生物学的に活性な形態に変換される。さらに、薬剤又は薬物製剤は、液剤、分散剤、ペースト剤、粒子剤、顆粒剤、乳剤、懸濁剤及び散剤などの様々な知られている形態を有することができる。薬物又は薬剤は、ポリマー又は所望の溶媒と混合されていても、混合されていなくてもよい。
【００３７】
限定ではなく例示の目的のために、薬物又は薬剤には、抗血栓薬、抗凝固薬、抗血小板剤、血栓溶解薬、抗増殖薬、抗炎症薬、過形成を阻害する薬剤、平滑筋増殖の阻害剤、抗生物質、成長因子阻害剤、又は細胞接着阻害剤が含まれてよい。他の薬物又は薬剤には、抗新生物薬、抗有糸分裂薬、抗フィブリン薬、抗酸化薬、内皮細胞回復を促進する薬剤、抗アレルギー物質、放射線不透過性薬剤、ウイルスベクター、アンチセンス化合物、オリゴヌクレオチド、細胞浸透促進剤、細胞接着促進剤、核酸、モノクローナル抗体、血糖降下剤、脂質低下剤、タンパク質、赤血球生成刺激に有用な薬剤、血管新生剤、及びそれらの組合せが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００３８】
そのような、抗血栓薬、抗凝固薬、抗血小板剤、及び血栓溶解薬の例には、ヘパリンナトリウム、低分子量ヘパリン、ヘパリノイド、ヒルジン、アルガトロバン、フォルスコリン、バプリプロスト（ｖａｐｒｉｐｒｏｓｔ）、プロスタサイクリン及びプロスタサイクリン類似体、デキストラン、Ｄ−ｐｈｅ−ｐｒｏ−ａｒｇ−クロロメチルケトン（合成アンチトロンビン）、ジピリダモール、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ（血小板膜受容体拮抗薬抗体）、組換えヒルジン、並びにＢｉｏｇｅｎ，Ｉｎｃ．、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭａｓｓからのＡｎｇｉｏｍａｘ（商標）などのトロンビン阻害剤；並びに、例えば、Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｉｎｃ．、Ｎｏｒｔｈ  Ｃｈｉｃａｇｏ、ＩＬからのＡｂｂｏｋｉｎａｓｅ（商標）、Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｉｎｃ．からの組換えウロキナーゼ及びプロウロキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性化剤（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡからのＡｌｔｅｐｌａｓｅ（商標））及びテネクテプラーゼ（ＴＮＫ−ｔＰＡ）などの血栓溶解剤が含まれる。
【００３９】
そのような細胞静止又は抗増殖剤の例には、エベロリムス、ゾタロリムス、すなわち、３Ｓ、６Ｒ、７Ｅ、９Ｒ、１０Ｒ、１２Ｒ、１４Ｓ、１５Ｅ、１７Ｅ、１９Ｅ、２１Ｓ、２３Ｓ、２６Ｒ、２７Ｒ、３４ａＳ）−９，１０，１２，１３，１４，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，３２，３３，３４，３４ａ−ヘキサデカヒドロ−９，２７−ジヒドロキシ−３−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシ−４−テトラゾール−１−イル）シクロヘキシル］−１−メチルエチル］−１０，２１−ジメトキシ−６，８，１２，１４，２０，２６−ヘキサメチル−２３，２７−エポキシ−３Ｈ−ピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサアザシクロヘントリアコンチン−１，５，１１，２８，２９（４Ｈ，６Ｈ，３１Ｈ）−ペントン；２３，２７−エポキシ−３Ｈピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサアザシクロヘントリアコンチン−１，５，１１，２８，２９（４Ｈ，６Ｈ，３１Ｈ）−ペントン、タクロリムス及びピメクロリムスを含むラパマイシン及びその類似体、アンギオペプチン、カプトプリルなどのアンギオテンシン変換酵素阻害剤、例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．、Ｓｔａｍｆｏｒｄ、Ｃｏｎｎ．からのＣａｐｏｔｅｎ（登録商標）及びＣａｐｏｚｉｄｅ（登録商標）、シラザプリル又はリシノプリル、例えば、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪからのＰｒｉｎｉｖｉｌ（登録商標）及びＰｒｉｎｚｉｄｅ（登録商標）；ニフェジピン、アムロジピン、シルニジピン、レルカニジピン、ベニジピン、トリフルペラジン（ｔｒｉｆｌｕｐｅｒａｚｉｎｅ）、ジルチアゼム及びベラパミルなどのカルシウムチャネルブロッカー、線維芽細胞成長因子拮抗薬、魚油（ω３−脂肪酸）、ヒスタミン拮抗薬、ロバスタチン、例えば、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪからのＭｅｖａｃｏｒ（登録商標）が含まれる。さらに、エトポシド及びトポテカンなどのトポイソメラーゼ阻害剤、並びにタモキシフェンなどの抗エストロゲン薬を使用することができる。
【００４０】
そのような抗炎症薬の例には、コルヒチン並びにベタメタゾン、コルチゾン、デキサメタゾン、ブデソニド、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン及びヒドロコルチゾンなどのグルココルチコイドが含まれる。非ステロイド性抗炎症剤には、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、ジフルニサル、アセトミノフェン、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、ジクロフェナク、ケトロラク、メクロフェナム酸、ピロキシカム及びフェニルブタゾンが含まれる。
【００４１】
そのような抗新生物薬の例には、アルトレタミン、ベンダムシン（ｂｅｎｄａｍｕｃｉｎｅ）、カルボプラチン、カルムスチン、シスプラチン、シクロホスファミド、フォテムスチン、イホスファミド、ロムスチン、ニムスチン、プレドニムスチン、及びトレオスルフィン（ｔｒｅｏｓｕｌｆｉｎ）を含むアルキル化剤、ビンクリスチン、ビンブラスチン、パクリタキセル、例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．、Ｓｔａｍｆｏｒｄ、Ｃｏｎｎ．によるＴＡＸＯＬ（登録商標）、ドセタキセル、例えば、Ａｖｅｎｔｉｓ  Ｓ．Ａ．、Ｆｒａｎｋｆｏｒｔ、ＧｅｒｍａｎｙからのＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）を含む抗有糸分裂薬、メトトレキセート、メルカプトプリン、ペントスタチン、トリメトレキセート、ゲムシタビン、アザチオプリン、及びフルオロウラシルを含む抗代謝薬、並びに塩酸ドキソルビシン、例えば、Ｐｈａｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎ、Ｐｅａｐａｃｋ、ＮＪからのＡｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、及びマイトマイシン、例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．、Ｓｔａｍｆｏｒｄ、Ｃｏｎｎ．からのＭｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標）などの抗生物質、エストラジオールを含む内皮細胞回復を促進する薬剤が含まれる。
【００４２】
本出願において利用することができる追加の薬物には、ＲＰＲ−１０１５１１Ａなどのチロシンキナーゼの阻害剤、Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｉｎｃ．、Ｎｏｒｔｈ  Ｃｈｉｃａｇｏ、ＩＬからのＴｒｉｃｏｒ（商標）（フェノフィブラート）などのＰＰＡＲ−α作動薬、Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｉｎｃ．、Ｎｏｒｔｈ  Ｃｈｉｃａｇｏ、ＩＬからの一般式Ｃ２９Ｈ３８Ｎ２Ｏ６．ＣｌＨ、及び下記構造式を有するアストラセンタン（ａｓｔｒａｓｅｎｔａｎ）（ＡＢＴ−６２７）を含むエンドセリン受容体拮抗薬；
【化２】
2008534058.tif 000004
Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｉｎｃ．、Ｎｏｒｔｈ  Ｃｈｉｃａｇｏ、ＩＬからの一般式Ｃ２１Ｈ２２Ｆ３ＮＯ８Ｓ及び下記構造式を有するＡＢＴ−５１８などのマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、
【化３】
2008534058.tif 000005
ペルミロラスト（ｐｅｒｍｉｒｏｌａｓｔ）カリウムニトロプルシドなどの抗アレルギー剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン阻害剤、スラミン、セロトニンブロッカー、ステロイド、チオプロテアーゼ阻害剤、トリアゾロピリミヂン、及び一酸化窒素が含まれる。
【００４３】
少なくとも１つの有益薬剤が本発明において利用される場合、有益薬剤には、抗潰瘍／抗逆流剤、及び抗嘔吐薬（ａｎｔｉｎａｕｓｅａｎｔｓ）／制吐薬（ａｎｔｉｅｍｅｔｉｃｓ）、並びにそれらの任意の組合せのうちの少なくとも１つが含まれるが、これらに限定されるものではない。少なくとも１つの有益薬剤が本発明において利用される場合、有益薬剤には、サリチル酸フェニル、β−エストラジオール、テストステロン、プロゲステロン、シクロスポリンＡ、カルベジオール（ｃａｒｖｅｄｉｏｌ）、ビンデシン、葉酸、トロンボスポンジン模倣薬、エストラジオール、メトリザミド、イオパミドール、イオヘキソール、イオプロミド、イオビトリドール、イオメプロール、イオペントール、イオベルソール、イオキシラン、イオジキサノール、イオトロラン並びにそれらのプロドラッグ、類似体、誘導体、及びそれらの任意の組合せのうちの少なくとも１つが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００４４】
上記の有益薬剤が、それらの予防及び治療特性について知られている場合、物質又は薬剤は、一例として提供され、制限することを意味しない。さらに、現在入手可能であるか、又は開発される可能性のある他の有益薬剤は、本発明の実施形態との使用に等しく適用可能である。
【００４５】
用語“生体適合性の”及び“生体適合性”は、本明細書で使用される場合、当技術分野においてよく知られており、対象が、宿主（例えば、動物又はヒト）に対してそれ自体毒性がなく、毒性濃度において副成物（例えば、モノマー若しくはオリゴマーサブユニット又は他の副成物）を生じる速度で分解（分解する場合に）せず、炎症及び刺激を引き起こさず、宿主において免疫反応を誘起しないことを意味する。任意の対象組成物は、生体適合性であると見なされるための１００％の純度を有する必要はない。したがって、対象組成物は、例えば、ポリマー並びに本明細書に記載されている他の材料及び賦形剤を含む９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９０％、８５％、８０％、７５％又はそれ以下の生体適合性薬剤を含み、依然として生体適合性であり得る。
【００４６】
用語“予防すること”は、当技術分野においてよく知られており、局所再発（例えば、疼痛）を含む状態、癌を含む疾患、心不全又はその他の医学的状態を含む症候群複合体に関連して使用される場合、当技術分野においてよく理解されており、組成物を受けていない対象に比べて、対象における医学的状態の症状の頻度を低減するか、それらの症状の発現を遅らせる組成物の投与が含まれる。したがって、癌の予防には、例えば、未治療の対照集団に比べて予防的治療を受けた患者の集団における検出可能な癌性増殖の数を低下させること、及び／又は、未治療の対照集団に対して治療集団における検出可能な癌性増殖の出現を、例えば、統計学的及び／又は臨床的に有意な量で遅らせることが含まれる。感染の予防には、例えば、未治療の対照集団に対して治療集団における感染の診断数を低下させること、及び／又は、未治療の対照集団に対する治療集団における感染の症状の発現を遅らせることが含まれる。疼痛の予防には、例えば、未治療の対照集団に対して治療集団における対象によって経験される痛感覚の大きさを低下させるか、又は痛感覚を遅らせることが含まれる
【００４７】
用語“ポリマー”には、天然であろうと合成であろうと、ランダム、交互、ブロック、グラフト、分岐、架橋、ブレンド、ブレンドの組成物及びそれらの変形形態を含むホモポリマー、コポリマー、ターポリマーなどを含めた重合反応の生成物が含まれることを意図している。ポリマーは、有益薬剤中の真溶液であるか、飽和されているか、又は粒子として懸濁されているか、又は過飽和されていてよい。ポリマーは、生体適合性、又は生体分解性であってよい。限定ではなく例示の目的のために、ポリマー材料には、ポリ（ＭＰＣｗ：ＬＭＡｘ：ＨＰＭＡｙ：ＴＳＭＡｚ）（ＭＰＣは、２−メタクリオイル（ｍｅｔｈａｃｒｙｏｙｌ）オキシエチルホスホリルコリンであり、ＬＭＡは、メタクリル酸ラウリルであり、ＨＰＭＡは、メタクリル酸ヒドロキシプロピルであり、ＴＳＭＡは、メタクリル酸トリメトキシシリルプロピルである）などのペンダントホスホリルコリン基を含有する巨大分子を含むホスホリルコリン結合巨大分子、ポリカプロラクトン、ポリ−Ｄ，Ｌ−乳酸、ポリ−Ｌ−乳酸、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシブチレート−ｃｏ−バレレート）、ポリジオキサノン、ポリオルソエステル、ポリアンヒドリド、ポリ（グリコール酸）、ポリ（グリコール酸−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）、ポリホスホエステル、ポリホスホエステルウレタン、ポリ（アミノ酸）、シアノアクリレート、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（イミノカーボネート）、ポリアルキレンオキサレート、ポリホスファゼン、ポリイミノカーボネート、及び脂肪族ポリカーボネート、フィブリン、フィブリノーゲン、セルロース、デンプン、コラーゲン、Ｐａｒｙｌｅｎｅ（登録商標）、Ｐａｒｙｌａｓｔ（登録商標）、ポリカーボネートウレタンを含むポリウレタン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、エチレン酢酸ビニル、エチレンビニルアルコール、ポリシロキサン及び置換ポリシロキサンを含むシリコーン、ポリエチレンオキシド、ポリブチレンテレフタレート−ｃｏ−ＰＥＧ、ＰＣＬ−ｃｏ−ＰＥＧ、ＰＬＡ−ｃｏ−ＰＥＧ、ポリアクリレート、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、及びそれらの組合せが含まれる。他の適当なポリマーの非限定的例には、一般に熱可塑性エラストマー、ポリオレフィンエラストマー、ＥＰＤＭゴム及びポリアミドエラストマー、並びにアクリルポリマーを含む生物学的に安定なプラスチック材料、及びその誘導体、ナイロン、ポリエステル及びエポキシドが含まれる。他のポリマーには、Ｂｏｗｅｒｓらによる米国特許第５，７０５，５８３号及び第６，０９０，９０１号並びにＴａｙｌｏｒらによる米国特許第６，０８３，２５７号に開示されているペンダントホスホリル基が含まれ、米国特許第５，７０５，５８３号及び第６，０９０，９０１号は、ホスホリルコリンポリマー（ＰＣ−１０３６及びＰＣ−２１２６）について教示しており、それらはすべて、参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【００４８】
本明細書で使用する用語“プロドラッグ”は、例えば血液中の加水分解により、上記式の親化合物にｉｎ  ｖｉｖｏで変換される化合物を指す。徹底的な議論は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ及びＶ．Ｓｔｅｌｌａ、“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍｓ”、ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻、及びＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、“Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ”．Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７によって提供されており、そのどちらも、参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【００４９】
本明細書で使用する用語“対象”は、ヒト、ブタ、イヌ、サル、ウシ、ヤギ、ヒツジ、ウマ、ラット、マウス、及びモルモットを含むがそれらに限定されない任意の温血動物及び哺乳動物を指す。
【００５０】
用語“治療すること”は、当技術分野においてよく知られており、疾患、障害及び／又は状態にかかりやすいが、それを有すると診断されるには至っていない動物において疾患、障害又は状態を防ぐこと；疾患、障害又は状態を抑えること、例えば、その進行を妨げること；及び疾患、障害又は状態を軽減すること、例えば、疾患、障害及び／又は状態の退縮を引き起こすことが含まれる。疾患又は状態を治療することには、たとえそのような薬剤が疼痛の原因を治療しないとしても鎮痛薬の投与によって対象の疼痛を治療することなどの、たとえ根底にある病態生理学が影響されなくても、特定の疾患又は状態の少なくとも１つの症状を改善することが含まれる。
【００５１】
以下は、上記態様の実施形態の実施例及び仮定例であり、決して制限するものではない。ゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８）、ラパマイシン、シロリムス（ｓｉｒｏｉｌｕｍｓ）（ラパマイシン）、バイオリムスＡ−９、エベロリムス、パクリタキセル、デキサメタゾン、及びエストラジオールはすべて、冠動脈の経皮介入における再狭窄を低減するための薬物溶出ステントにおける使用が提案されている。局所薬物送達及び組織内取り込みは、薬物の溶解度及び親油性の関数であることから、これらの化合物についての正確な物理化学的プロファイルを決定するために研究を行った。薬物分子の溶解度（結晶性形態と非晶質形態の双方）及び親油性（ＬｏｇＰ）を決定した。これらの研究の結果は、薬物溶出ステントのｉｎ  ｖｉｖｏ薬物動態のより良い理解を提供する。
【００５２】
様々な薬物の溶解度及び分配係数を決定する方法
“溶解度”は、医薬品化学で使用される標準測定値に基づく。オクタノール−水分配係数（Ｐ）は、１−オクタノールとＨ２Ｏの混合物における化合物の分布の比である。ＬｏｇＰは、分配係数の１０を底とする対数である。
【数１】
2008534058.tif 000006
【００５３】
ＬｏｇＰ値が約１を超える化合物は、親油性と見なされる（Ｈ２Ｏと対比して１−オクタノールにおける溶解度が大きい）。ＬｏｇＰ値の推定値を計算するための様々なコンピュータ化されたプロトコルを使用することができる。そのようなコンピュータプログラムの１つは、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからのＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｐｒｏ  Ｖｅｒｓｉｏｎ５．０である。ＬｏｇＰ係数を計算するには、Ｃｒｉｐｐｅｎのフラグメンテーション法（Ｃｒｉｐｐｅｎら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｆ．Ｃｏｍｐｕｔ．Ｓｃｉ．１９８７、２７、２１）を使用することができる。
【００５４】
溶解度研究と分配係数研究の双方で振盪フラスコ法を使用した。予備的な分析を行い、両方法の最適条件を評価した。分配係数方法論については、薬物を有機相（ｎ−オクタノール）に溶かし、続いて緩衝化された水を加えて有機相から薬物を抽出した。最終的に、両相における薬物濃度は、薬物化合物の分配係数によって決定される平衡に達する。溶解度試験については、初期評価を行い、飽和溶液からの薬物粒子の完全な分離を保証し、実験機器による薬物の吸着を避けた。測定は、複数の平衡時間（２時間から５日まで）で行った。すべての薬物化合物の濃度は、検証されたＨＰＬＣ法によってアッセイした。
【００５５】
分配係数（オクタノール／水）の測定では、予備的研究を行い、各試験に最適な薬物濃度、及び分配平衡を確立するための適切な時間を決定した。すべての実験は、２つの異なる分析者により複数の薬物ロットで行った。
【００５６】
結果を、図２０に示す（ＤＥＳ＝薬物溶出ステント）。分配係数は、薬物間で４００倍を超えて異なる。結果は、“リムス”薬物ゾタロリムス及びラパマイシンが、試験した群の中で最も親油性の化合物であることを示した。これらのうち、ゾタロリムスは、ラパマイシンよりも２倍以上親油性である。これらの実験の結果は、ＺｏＭａｘｘ（商標）冠動脈薬物溶出ステント（Ａｂｂｏｔｔ  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｉｎｃ．）からの送達についての最近の臨床試験において、ラパマイシン類似体であるゾタロリムスは、非晶質ラパマイシンより水溶性がかなり低く、試験したすべてのＤＥＳ薬物のうちで最も親油性であることを示している。この特徴は、より親水性の全身循環への薬物の損失を最小限に抑えたゾタロリムスの血管壁中への優先的取り込みを示唆している。親油性は、動脈壁の組織細胞中への薬物輸送を改善し、薬物の組織保持を改善する。
【００５７】
ＤＥＳにおける薬物送達は、理想的には優先的な組織の取り込みによって起きるが、薬物は、血液中にも分配する。結果として、高い水溶解度は、局所の薬物の生物学的利用能に対する悪影響を有することがある。上記試験により、親油性及び溶解度は、ＤＥＳ薬物送達における制御要因であると判断された。
【００５８】
大部分の薬物溶出ステントは、ポリマーマトリックス中に混合した非晶質薬物を有するが、原末のＤＥＳ薬物は、非晶質形態か、又は結晶性形態で存在する。したがって、ＤＥＳ薬物に関する溶解度データを、非晶質形態と結晶性形態の両方について検討した。ラパマイシンは、非晶質か、又は結晶性であることがあり、ゾタロリムスは、非晶質であり、パクリタキセルは、２つの結晶形態を有することが判明した。非晶質ＤＥＳ薬物の水溶解度は、パクリタキセル、ゾタロリムス、ラパマイシン、及びデキサメタゾン（結晶性）という昇順になる。
【００５９】
移動係数、τは、図２１に示すように、Ｓで除したＰと定義することができ、ここで、Ｐは、分配係数に等しく、Ｓは、平衡水溶解度、（μｇ／ｍｌ）に等しい。これらの研究は、研究したＤＥＳ薬物の移動係数が、ゾタロリムス＞＞パクリタキセル＞＞ラパマイシン＞デキサメタゾンの順であることを示している。Ｓが、非晶質形態の薬物の平衡水溶解度に等しい場合、可能であった。
【００６０】
本発明の態様には、少なくとも１つの薬学的に許容できる担体又は賦形剤がさらに含まれ、医療装置は、薬学的に許容できる担体又は賦形剤に結合している。実施形態において、薬学的に許容できる担体又は賦形剤は、ポリマーである。他の実施形態において、薬学的に許容できる担体又は賦形剤は、薬剤である。ポリマーが、薬学的に許容できる担体又は賦形剤として利用される場合、第一の親油性薬剤の送達機構には、ポリマー水和と、続く第一の親油性薬剤の溶解が含まれ、その後、第一の親油性薬剤は、体管腔中に送達される。別の送達機構には、体管腔への第一の親油性薬剤の溶出速度を制御する第一の親油性薬剤／ポリマーマトリックスが含まれる。
【００６１】
本発明の実施形態には、以下の少なくとも１つの第二の親油性薬剤、少なくとも１つの親油性プロドラッグ、少なくとも１つの有益薬剤、少なくとも１つの親油性透過促進剤、及びそれらの任意の組合せのうちの少なくとも１つがさらに含まれる。親油性透過促進剤が利用される実施形態において、促進剤は、医薬品である。
【００６２】
本発明の他の実施形態は、心筋壁への薬物送達を提供し、虚血性又は梗塞性心臓組織の領域又は程度を低減することである。この目的で使用すべき薬剤の例には、カルシウムチャネルブロッカー（ニフェジピン、ジルチアゼム、ニカルジピン及びベラパミル）、βアドレナリン遮断薬（ナドロール、メトプロロール、プロプラノロール、アテノロール及びエスモロール）及び硝酸エステル（ニトログリセリン及び二硝酸イソソルビド）が含まれるが、これらに限定されるものではない。本発明のさらに別の実施形態は、心筋壁の運動低下性又は無動性領域に薬物を送達し、心不全の治療において心筋の収縮性を改善することである。薬物の例には、非選択的β−及びａ１−受容体遮断特性のあるアドレナリン拮抗薬であるカルベジロール、ジギタリスなどの強心配糖体、及びレボシメンダンなどのカルシウム感受性増強薬が含まれるが、これらに限定されるものではない。マトリックスメタロプロテイナーゼの阻害剤（バチミスタット（ｂａｔｉｍｉｓｔａｔ）、プリノマスタット、マリミスタット（ｍａｒｉｍｉｓｔａｔ）及びＡＢＴ−５１８）又はマクロライド抗生物質アジスロマイシンなどの脆弱な粥腫（ｐｌａｑｕｅ）を安定化する薬剤も送達することができる。尿道を含むがそれに限定されない体管腔の開通性を維持するために、アルキル化剤及び抗代謝薬などの化学療法剤の送達を利用することができる。
【００６３】
体管腔又は所望の標的領域中に送達される第一の親油性薬剤の濃度は、治療有効量である。第二の親油性薬剤が利用される場合、第一の親油性薬剤と組み合わせた第二の親油性薬剤の濃度は、治療有効量で体管腔又は所望の標的領域中に送達される。
【００６４】
本発明において利用される場合、第一の親油性薬剤及び／又は第二の親油性薬剤ゾタロリムスは、以下の通りの構造を有する。
【化４】
2008534058.tif 000007
【００６５】
本出願における体管腔には、動脈か、又は静脈の血管壁が含まれるが、これらに限定されるものではない。他の実施形態において、体管腔には、血管壁、冠動脈、食道管腔、又は尿道のうちの少なくとも１つが含まれるが、これらに限定されるものではない。例えば、第一の親油性薬剤／医療装置は、体管腔（冠動脈）に隣接して留置され、治療有効量の第一の親油性薬剤は、前記冠動脈中に送達され、薬物送達システムにおいて心膜嚢中に拡散される。実施形態において、本発明は、心筋への親油性薬剤の実質的に均一な薬物送達を提供し、及び／又は対象における血管疾患の治療及び／又は予防に有用である。実施形態において、親油性薬剤は、心外膜及び／又は心膜嚢へ連続的に送達される。
【００６６】
第一の親油性薬剤の実施形態には、分配係数が２０，０００を超える薬剤が含まれる。本発明の実施形態において、第一の親油性薬剤には、少なくとも約１０，０００（μｇ／ｍＬ）−１の移動係数のものが含まれる。他の実施形態において、第一の親油性薬剤には、少なくとも約１５，０００（μｇ／ｍＬ）−１の移動係数のものが含まれる。第一の親油性薬剤の実施形態には、図２４に示すように、少なくとも約４．３のＬｏｇＰを有する化合物が含まれる。第一の親油性薬剤には、２０，０００Ｐを超える分配係数のものが含まれ、親油性薬剤には、約３０ｕｇ／ｍｌ未満の溶解度のものが含まれる。実施形態において、第一の親油性薬剤は、非晶質である。
【００６７】
図２２は、Ｃｙｐｈｅｒ（登録商標）ステントと対比してＺｏＭａｘｘ（商標）ステントからの薬物溶出によるウサギ組織における薬物濃度を比較したウサギ研究である。血管組織中への第一の親油性薬剤の用量送達は、約５日までの期間にわたって約１５μｇ／ｇから約１５０μｇ／ｇの範囲である。他の実施形態において、血管組織中への第一の親油性薬剤の用量送達は、約５日から約１５日までの期間にわたって約１５μｇ／ｇから約８０μｇ／ｇの範囲である。０日と１５日の間の時点で、比較のＣｙｐｈｅｒ（登録商標）ステントは、１０μｇ／ｇより高いラパマイシンの濃度に達しない。さらに他の実施形態において、血管組織中への第一の親油性薬剤の用量送達は、約１５日から約２８日までにわたって約５μｇ／ｇから約６０μｇ／ｇの範囲である。さらに他の実施形態において、第一の親油性薬剤の用量送達は常に、２８日点で比較のＣｙｐｈｅｒ（登録商標）ステントの投与量送達の５倍を超える。
【００６８】
図２３は、Ｃｙｐｈｅｒ（登録商標）ステントと対比したＺｏＭａｘｘ（商標）ステントについてのウサギ血液における薬物レベルを比較した同一のウサギ研究である。Ｃｙｐｈｅｒ（登録商標）ステントから溶出されるラパマイシンの血液レベルは、ＺｏＭａｘｘ（商標）ステントから溶出されるゾタロリムスの血液レベルに比べて一貫して有意に高い。
【００６９】
図２５は、ブタモデルにおいてＺｏＭａｘｘ（商標）ステントから溶出されるゾタロリムスの血液、肝臓、腎臓、動脈及び心筋濃度を示すグラフである。ゾタロリムスは、２８日までのすべての期間にステント留置に隣接する動脈組織にかなりの濃度で送達される。予想外に、ゾタロリムスはまた、遠位心筋、ステント非留置心筋において、及び下部心筋において、並びにステント非留置及び遠位冠動脈において治療的に意味のある濃度に達し、実験の２８日の経過を通じてこれらの濃度を維持する。
【００７０】
本発明の実施形態において、医療装置には、血管内医療装置が含まれるが、これに限定されるものではない。実施形態において、医療装置には、ステント、薬物送達カテーテル、移植片、及び対象の血管系において利用される薬物送達バルーンのうちの少なくとも１つを含む冠動脈内医療装置が含まれる。医療装置がステントである場合、ステントには、末梢ステント、末梢冠動脈ステント、分解性冠動脈ステント、非分解性冠動脈ステント、自己拡張型ステント、バルーン拡張型ステント、及び食道ステントが含まれる。他の実施形態において、医療装置には、動静脈移植片、バイパス移植片、陰茎インプラント、血管のインプラント及び移植片、静脈内カテーテル、小径移植片、人工肺カテーテル、電気生理学カテーテル、骨ピン（ｂｏｎｅ  ｐｉｎｓ）、縫合アンカー、血圧及びステント移植片カテーテル、乳房インプラント、良性前立腺過形成及び前立腺癌インプラント、骨修復／増強装置、乳房インプラント、整形外科用関節インプラント、歯科インプラント、埋め込み型薬物注入管、腫瘍学的インプラント、疼痛管理インプラント、神経学的カテーテル、中心静脈アクセスカテーテル、カテーテルカフ、血管アクセスカテーテル、泌尿器カテーテル／インプラント、アテレクトミーカテーテル、血餅摘出カテーテル、ＰＴＡカテーテル、ＰＴＣＡカテーテル、スタイレット（血管及び非血管）、薬物注入カテーテル、血管造影用カテーテル、血液透析カテーテル、神経血管バルーンカテーテル、胸腔吸引ドレナージカテーテル、電気生理学カテーテル、脳卒中治療カテーテル、膿瘍ドレナージカテーテル、胆道ドレナージ製品、透析カテーテル、中心静脈アクセスカテーテル、及び親の栄養カテーテル（ｐａｒｅｎｔａｌ  ｆｅｅｄｉｎｇ  ｃａｔｈｅｔｅｒｓ）のうちの少なくとも１つが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００７１】
さらに他の実施形態において、医療装置には、動脈か、又は静脈の、ペースメーカー、血管移植片、括約筋装置、尿道装置、膀胱装置、腎臓装置、胃腸部及び吻合部装置、椎間板、止血バリア、クランプ、外科用ステープル／縫合糸／スクリュー／プレート／ワイヤー／クリップ、グルコースセンサー、血液酸素付加装置管類、血液酸素付加装置膜、血液バッグ、受胎調節／ＩＵＤ及び関連妊娠調節装置、軟骨修復装置、整形外科的骨折修復、組織接着剤、組織シーラント、組織骨格、ＣＳＦシャント、歯科的骨折修復装置、硝子体内薬物送達装置、神経再生導管、電気刺激リード、脊髄／整形外科的修復装置、創傷包帯、塞栓保護フィルター、腹部大動脈瘤移植片及び装置、神経動脈瘤治療コイル、血液透析装置、子宮出血パッチ、吻合部閉鎖、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ診断学、動脈瘤排除装置、ニューロパッチ、大静脈フィルター、泌尿器拡張器、内視鏡手術及び創傷ドレイニング、外科用組織摘出器、移行（ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ）シース及びダイアレーター（ｄｉａｌａｔｏｒｓ）、冠動脈及び末梢ガイドワイヤー、循環補助システム、鼓膜切開術通気管、脳脊髄液シャント、除細動器リード、経皮的閉鎖装置、ドレナージ管、気管支チューブ、血管コイル、血管保護装置、血管フィルター及び遠位支持装置及び塞栓フィルター／取り込み器具を含む血管介入装置、ＡＶアクセス移植片、外科用タンポン、薬物送達カプセル及び心臓弁のうちの少なくとも１つが含まれるが、これらに限定されるものではない。例えば、第一の親油性薬剤／医療装置は、体管腔（動脈、静脈又は移植片）に隣接して留置され、治療有効量の第一の親油性薬剤は、前記動脈、静脈又は移植片中に送達され、薬物送達システムにおいて心膜嚢中に拡散される。実施形態において、本発明は、心筋への親油性薬剤の実質的に均一な薬物送達を提供し、及び／又は対象における血管疾患の治療及び／又は予防に有用である。医療装置は、永久的に、又は一時的に対象中に埋め込まれる。
【００７２】
本発明によれば、患者において有益薬剤の送達を制御するための水和阻害剤に結合している有益薬剤が担持されている介入コンポーネントを有する医療装置が提供される。本明細書で使用する“医療装置”は、患者において配置される任意の装置を広く指す。ある実施形態において、本発明は、心臓、血管又は他の管腔内疾患を治療及び予防するための有益薬剤の制御された送達を有する医療装置を対象とする。この医療装置は、管腔内送達又は埋め込みに適している。
【００７３】
当技術分野において知られているように、そのような装置は、１つ又は複数の介入コンポーネントを含むことができる。限定ではなく例示の目的のために、そのような医療装置の例には、ステント、移植片、ステント−移植片、弁、フィルター、コイル、ステープル、縫合糸、ガイドワイヤー、カテーテル、カテーテルバルーンなどが含まれる。ある実施形態において、介入コンポーネントは、送達の目的で第一の断面寸法及び配置後の第二の断面寸法を有する介入コンポーネントであり、バルーン拡張配置技法を含む知られている機械的技法により、又は当技術分野においてよく知られているように、電気的若しくは熱的作動、又は自己拡張型配置技法により配置することができる。例えば、本明細書で具体化されているように、ステント、ステント−移植片又は類似の介入コンポーネントの代表的な実施形態は、すべてが参照により本明細書に組み込まれているＰａｌｍａｚへの米国特許第４，７３３，６６５号；Ｒｏｕｂｉｎらへの米国特許第６，１０６，５４８号；Ｇｉａｎｔｕｒｃｏへの米国特許第４，５８０，５６８号；Ｐｅｎｎらへの米国特許第５，７５５，７７１号；及びＢｏｒｇｈｉへの米国特許第６，０３３，４３４号に開示されている。しかしながら、介入コンポーネントは、有益薬剤を坦持することができる任意のタイプの埋め込み可能又は配置可能な介入コンポーネントであってよいことが認識されるべきである。
【００７４】
介入コンポーネントは、有益薬剤を坦持する間に、拡張された、又は拡張されていない状態であってよい。介入コンポーネントの基礎構造は、事実上任意の構成であってよく、介入コンポーネントは、ステンレス鋼、“ＭＰ３５Ｎ”、“ＭＰ２０Ｎ”、エラスチナイト（ｅｌａｓｔｉｎｉｔｅ）（Ｎｉｔｉｎｏｌ）、タンタル、ニッケル−チタン合金、白金−イリジウム合金、クロム−コバルト合金、金、マグネシウム、ポリマー、セラミック、組織、又はそれらの組合せを含むがこれらに限定されない任意の適当な材料で構成されていてもよい。“ＭＰ３５Ｎ”及び“ＭＰ２０Ｎ”は、Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｐｒｅｓｓ  Ｓｔｅｅｌ  Ｃｏ．、Ｊｅｎｋｉｎｔｏｗｎ、ＰＡから入手可能なコバルト、ニッケル、クロム及びモリブデンの合金の商標名であると理解される。“ＭＰ３５Ｎ”は、コバルト３５％、ニッケル３５％、クロム２０％、及びモリブデン１０％からなる。“ＭＰ２０Ｎ”は、コバルト５０％、ニッケル２０％、クロム２０％、及びモリブデン１０％からなる。同様に、介入コンポーネントは、生体吸収性の、又は生物学的に安定なポリマーで製造されていてもよい。一部の実施形態において、介入コンポーネントの表面は、多孔性若しくは不浸透性であり、又は当技術分野において知られているように、有益薬剤を保持する目的でその中に形成された１つ又は複数の貯留層（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒｓ）又は空洞が含まれる。
【００７５】
介入コンポーネントは、当技術分野において知られている任意の数の方法を利用して製作することができる。例えば、介入コンポーネントは、レーザー、放電ミリング、化学エッチング又は他の知られている技法を用いて機械加工される穴又は形成された管から製作することができる。あるいは、介入コンポーネントは、当技術分野において知られているように、シートから製作するか、又はワイヤー若しくはフィラメント構造で製作されていてもよい。
【００７６】
本発明によれば、介入コンポーネントは、患者内に配置された場合にそれから送達すべき有益薬剤が担持される。本明細書で使用する“有益薬剤”は一般的に、患者において有益又は有用な結果を生じる任意の化合物、化合物の混合物又は化合物からなる物質の組成物を指す。有益薬剤は、第一のＬｏｇＰ値を有する。
【００７７】
記号“ＬｏｇＰ”の“Ｐ”は、化学物質の計算された分配係数であり、ある化合物が、２相オクタノール−水系においてオクタノール相と水相間にそれ自体が分配する状態の尺度であり、したがって、特定のタイプの生物学的活性の指標である。具体的に、Ｐは、無限希釈における水相中の化合物の濃度に対するオクタノール相中の化合物の濃度（リットル当たりのモルで表される）の比である。通常、溶解度は、分配係数ＬｏｇＰの１０を底とする対数として表される。ＬｏｇＰ及びそれを計算するための方法は、当業者によく知られている。ＬｏｇＰ値は、（Ｈａｎｓｃｈ  Ｃ．及びＬｅｏ  Ａ．“Ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ  Ｃｏｎｓｔａｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ”Ｗｉｌｅｙ、Ｎ．Ｙ．、１９７９）に記載されている方法によって計算することができる。本明細書に開示されているような“相対的に低親水性”又は“相対的により親水性”であるという特徴は、ＬｏｇＰ値の計算に従って決定される。ＬｏｇＰについての測定方法及び精度の検討についての議論は、参照により本明細書に組み込まれているＳａｎｇｓｔｅｒ，Ｊ．、Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｆ．Ｄａｔａ、１８、１１１１、１９８９に見出される。ＬｏｇＰ値は、Ｈａｎｓｃｈ  Ｃ．及びＬｅｏ  Ａ．“Ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ  Ｃｏｎｓｔａｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ”Ｗｉｌｅｙ、Ｎ．Ｙ．、１９７９に記載されている方法によっても計算することができる。ＬｏｇＰの他の議論は、参照により本明細書に組み込まれている以下の文書、すなわちＭａｃｋａｙ，Ｄ．、Ｓｈｉｕ，Ｗ．Ｙ．、及びＭａ，Ｋ．Ｃ．、Ｉｌｌｕｓｔｒａｔｅｄ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ−Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａｎｄ  Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ  Ｆａｔｅ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｌｅｗｉｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ／ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ、Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ、ＦＬ、１９９２；Ｓｈｉｕ，Ｗ．Ｙ．、及びＭａｃｋａｙ，Ｄ．、Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｆ．Ｄａｔａ、１５、９１１、１９８６；Ｐｉｎｓｕｗａｎ，Ｓ．、Ｌｉ，Ｌ．、及びＹａｌｋｏｗｓｋｙ，Ｓ．Ｈ．、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ｄａｔａ、４０、６２３、１９９５；Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  Ｄａｔａ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第２０巻、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、Ｏｘｆｏｒｄ、１９８５；Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  Ｄａｔａ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３８巻、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、Ｏｘｆｏｒｄ、１９８５；Ｍｉｌｌｅｒ，Ｍ．Ｍ．、Ｇｈｏｄｂａｎｅ，Ｓ．、Ｗａｓｉｋ，Ｓ．Ｐ．、Ｔｅｗａｒｉ，Ｙ．Ｂ．、及びＭａｒｔｉｒｅ，Ｄ．Ｅ．、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ｄａｔａ、２９、１８４、１９８４に見出すことができる。
【００７８】
ＬｏｇＰは、有機物質の生物学的効果を関連付けるために広く使用されているパラメータである。これは、水及び１−オクタノールが、固定温度において平衡にあり、物質が、水に富んだ相とオクタノールに富んだ相の間に分布される２相系の特性である。一般的に、化合物又は薬剤のＬｏｇＰ値が大きくなるほど、化合物又は薬剤は親水性が低くなる。また、より大きなＬｏｇＰ値を有する化合物又は薬剤（すなわち、“相対的”に低親水性の薬剤”）は、より低いＬｏｇＰ値を有する第二の化合物又は薬剤（すなわち、相対的により親水性の薬剤”）の水和を阻害することが明らかにされている。したがって、本発明の実施形態によれば、相対的に低親水性の薬剤を、有益薬剤として介入コンポーネントから送達するべき相対的により親水性の有益薬剤の水和阻害剤として使用することができ、水和阻害剤は、有益薬剤のＬｏｇＰ値よりも大きなＬｏｇＰ値を有する。実施形態において、水和阻害剤のＬｏｇＰ値は、有益薬剤に比べて少なくとも０．１単位大きく、有益薬剤に比べて少なくとも０．５単位大きい。特に、本発明の実施形態において、有益薬剤のＬｏｇＰ値は、４．５単位未満であり、３．０単位未満であることがより好ましい。“ＣＲＣ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ”、３ｒｄ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、２０００を参照されたい。しかしながら、有益薬剤のＬｏｇＰ値が、所与の水和阻害剤のＬｏｇＰ値未満である場合、ある化合物は、本発明の実施形態による所与の有益薬剤の溶出の水和阻害剤としての役割を果たすことが可能である。当業者は、ＬｏｇＰ値及びそれらを計算するためのよく知られている方法に精通しているが、限定ではなく例示の目的のために、表１に、本発明の実施形態で使用するためのいくつかの適当な有益薬剤についてのＬｏｇＰ値の代表的概要を示す。
【００７９】
【表１】
2008534058.tif 000008
【００８０】
介入コンポーネントの送達に適した様々な有益薬剤は、よく知られている。例えば、限定でなく、ＬｏｇＰ値を有する様々な適当な有益薬剤には、例えば、放射線不透過性の色素若しくは粒子などのマーカー、例えば、医薬品及び治療剤などの薬物、並びに無機若しくは有機薬物が含まれるが、これらに限定されるものではない。薬剤又は薬物は、様々な形態、分子錯体の成分、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩及びサリチル酸塩などの薬理学的に許容できる塩であってよい。
【００８１】
限定ではなく例示の目的のために、薬物又は薬剤には、抗血栓薬、抗凝固薬、抗血小板剤、抗脂質剤、血栓溶解薬、抗増殖薬、抗炎症薬、過形成を阻害する薬剤、平滑筋細胞阻害剤、抗生物質、成長因子阻害剤、細胞接着阻害剤、細胞接着促進剤、抗有糸分裂薬、抗フィブリン薬、抗酸化薬、抗新生物薬、内皮細胞回復を促進する薬剤、抗アレルギー物質、ウイルスベクター、核酸、モノクローナル抗体、アンチセンス化合物、オリゴヌクレオチド、細胞浸透促進剤、それらのプロドラッグ及び組合せが含まれる。他の有益薬剤には、薬学的に有用なペプチドをコードする核酸又は細胞内の関心のある遺伝子を制御するのに使用されるアンチセンスオリゴヌクレオチドが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００８２】
関心のある具体的有益薬剤の例には、インドメタシン、サリチル酸フェニル、β−エストラジオール、ビンブラスチン、ＡＢＴ−６２７（アトラセンタン）、テストステロン、プロゲステロン、パクリタキセル、シクロスポリンＡ、ビンクリスチン、カルベジロール、ビンデシン、ジピリダモール、メトトレキセート、葉酸、トロンボスポンジン模倣薬、エストラジオール、デキサメタゾン、メトリザミド、イオパミドール、イオヘキソール、イオプロミド、イオビトリドール、イオメプロール、イオペントール、イオベルソール、イオキシラン、イオジキサノール、イオトロラン及びそれらのプロドラッグ、類似体、誘導体、又は組合せが含まれる。有益薬剤は、液剤、分散剤、ペースト剤、粒子剤、顆粒剤、乳剤、懸濁剤及び散剤を含む様々な当技術分野で知られている形態を有することができる。有益薬剤は通常、混合物として水和阻害剤に結合しているが、有益薬剤が、以下でさらに開示されるような水和阻害剤として使用される場合の上塗り又は層を含む別個の適用として結合することができる。
【００８３】
上記の有益薬剤は、それらの予防及び治療特性についてよく知られているが、物質又は薬剤は、一例として限定でなく提供される。さらに、現在入手可能か、又は開発することができる適当なＬｏｇＰ値を有する他の有益薬剤は、本発明との使用にとって等しく適用可能である。
【００８４】
さらに、本発明の実施形態によれば、有効量の水和阻害剤は、送達を制御するために介入コンポーネントから送達される有益薬剤に結合している。本明細書で使用する用語“水和阻害剤”は、有益薬剤のＬｏｇＰ値よりも大きなＬｏｇＰ値を有する適当な化合物又は薬剤などを指す。したがって、水和阻害剤は、有益薬剤よりも相対的に親水性が低く、有益薬剤が、水和阻害剤が結合していない介入コンポーネントから送達されるであろう速度を遅延させること、抑制すること、さもなければ維持することにより有益薬剤の送達を制御する。介入コンポーネントからの有益薬剤の送達は、溶出、拡散、溶解、浸透又はｉｎ  ｖｉｖｏでの他の輸送機構を含む様々な知られている機構のいずれかによって起きる。
【００８５】
一般的に、水和阻害剤の“有効量”は、介入コンポーネントから送達すべき有益薬剤の水和を阻害するのに十分な量を指す。例えば、光学接触角の尺度として水和を決定することはよく知られており、約３０゜の接触角は、親水性化合物を示し、約５０゜を超える接触角は、疎水性化合物を示す。光学接触角及びそれを計算するための方法は、標準的評価方法を使用する当業者によく知られており、参照により本明細書に組み込まれている“ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”、５３８（Ｓｙｂｉｌ  Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ、第２版、１９９３）及び“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”、２５６−７及び２９４−５（Ａｒｔｈｕｒ  Ｏｓｏｌら編、第１６版、１９８０）に開示されている。したがって、有効量の水和阻害剤は、水和阻害剤に結合している有益薬剤の光学接触角を少なくとも約５０゜及び少なくとも約７０゜までシフトするのに十分な量であると認識される。
【００８６】
限定ではなく例示の目的のために、水和阻害剤には、有益薬剤（マーカーを含む）、ポリマー材料、添加物及びそれらの組合せが含まれる。第二の“有益薬剤”が、水和阻害剤として使用される場合、第二の有益薬剤のＬｏｇＰ値は、第一の有益薬剤のＬｏｇＰ値より大きくなければならない。そのような有益薬剤の水和阻害剤の例には、抗酸化薬、抗血栓薬、抗凝固薬、抗血小板剤、抗脂質剤、血栓溶解薬、抗増殖薬、抗炎症薬、過形成を阻害する薬剤、平滑筋細胞阻害剤、抗生物質、成長因子阻害剤、細胞接着阻害剤、細胞接着促進剤、抗有糸分裂薬、抗フィブリン薬、抗酸化薬、抗新生物薬、内皮細胞回復を促進する薬剤、抗アレルギー物質、ウイルスベクター、核酸、モノクローナル抗体、アンチセンス化合物、オリゴヌクレオチド、細胞浸透促進剤、放射線不透過性薬剤マーカー及びそれらの組合せが含まれる。
【００８７】
水和阻害剤として有用な具体的な有益薬剤の非限定的例には、パクリタキセル、ラパマイシン、ラパマイシン誘導体、ピメクロリムス、エベロリムス、フェノフィブラート、カルベジロール、タキソテール、タクロリムス、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、ビタミンＥ、ダナゾール、プロブコール、トコフェロール、トコトリエノール、ゾタロリムス、ＡＢＴ−６２７及びそれらの類似体、誘導体、又は組合せが含まれる。以下は、ＡＢＴ−６２７の化学構造であり、
【化５】
2008534058.tif 000009
ゾタロリムスの化学構造は
【化６】
2008534058.tif 000010
である。
【００８８】
ＡＢＴ−６２７（アトラセンタン）の詳細な議論は、２００２年９月１０日に出願されたＰＣＴ／ＵＳ０２／２８７７６で、また、ゾタロリムスの詳細な議論は、米国特許第６，０１５，８１５号及び第６，３２９，３８６号で入手可能であり、各々の開示は、参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【００８９】
水和阻害剤は、混合物として有益薬剤に結合しているが、水和阻害剤が第二の有益薬剤である代替実施形態において、水和阻害剤は、第一の有益薬剤の少なくとも一部を被覆する上塗り又は封入層として結合することができる。
【００９０】
水和阻害剤として適したポリマー材料は通常、天然であろうと合成であろうと、ランダム、交互、ブロック、グラフト、分岐、架橋、ブレンド、ブレンドの組成物及びそれらの変形形態を含むホモポリマー、コポリマー、ターポリマーなどを含めた重合反応の生成物である。ポリマーは、有益薬剤中の真溶液であるか、飽和されているか、又は粒子として懸濁されているか、又は過飽和されていてよい。ポリマーは、生体適合性であり、生体分解性であってよい。
【００９１】
そのようなポリマー材料の例には、ホスホリルコリン、ポリカプロラクトン、ポリ−Ｄ，Ｌ−乳酸、ポリ−Ｌ−乳酸、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシブチレート−ｃｏ−バレレート）、ポリジオキサノン、ポリオルソエステル、ポリアンヒドリド、ポリ（グリコール酸）、ポリ（グリコール酸−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）、ポリホスホエステル、ポリホスホエステルウレタン、ポリ（アミノ酸）、シアノアクリレート、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（イミノカーボネート）、ポリアルキレンオキサレート、ポリホスファゼン、ポリイミノカーボネート、及び脂肪族ポリカーボネート、フィブリン、フィブリノーゲン、セルロース、デンプン、コラーゲン、Ｐａｒｙｌｅｎｅ（登録商標）、Ｐａｒｙｌａｓｔ（登録商標）、ポリウレタン、ポリカーボネートウレタン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、エチレン酢酸ビニル、エチレンビニルアルコール、シリコーンポリシロキサン、置換ポリシロキサン、ポリエチレンオキシド、ポリブチレンテレフタレート−ｃｏ−ＰＥＧ、ＰＣＬ−ｃｏ−ＰＥＧ、ＰＬＡ−ｃｏ−ＰＥＧ、ポリアクリレート、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、熱可塑性エラストマー、ポリオレフィンエラストマー、ＥＰＤＭゴム、ポリアミドエラストマー、生物学的に安定なプラスチック、アクリルポリマー、ナイロン、ポリエステル、エポキシ樹脂及びそれらの誘導体又は組合せが含まれる。
【００９２】
ある実施形態において、ポリマー材料は、双性イオン性ペンダント基を有する。実施形態の一部において、ポリマーは、Ｂｏｗｅｒｓらへの米国特許第５，７０５，５８３号及び第６，０９０，９０１号並びにＴａｙｌｏｒらへの米国特許第６，０８３，２５７号に開示されているホスホリルコリンであり、各々の開示は、参照により全体として本明細書に組み込まれるものとする。
【００９３】
上述のように、有益薬剤には、有益薬剤とポリマーの混合物が含まれていてよい。本発明の方法によれば、第一の有益薬剤は、有益薬剤混合物において特定の有益薬剤の送達速度に影響するポリマーの濃度を有する有益薬剤−ポリマー混合物に相当することがある。例えば、より高濃度のポリマーを有する有益薬剤−ポリマー混合物は、管腔内の有益薬剤のより遅い送達速度を有するであろう。対照的に、より低濃度のポリマーを有する有益薬剤−ポリマー混合物は、有益薬剤のより速い送達速度を引き起こすであろう。送達速度は、水和阻害剤のＬｏｇＰ値と有益薬剤のＬｏｇＰ値の間の差によっても影響される。例えば、一般的に、ＬｏｇＰ値間の差が大きいほど、水和阻害剤のない有益薬剤に比べて有益薬剤の送達速度の遅延は大きくなる。
【００９４】
水和阻害剤として適した添加物の例には、可塑剤、小分子及び油が含まれる。添加物は、化合物、ポリマー、及び混合物から制限なく選択される。ポリマーコーティングを有する介入装置と一緒に使用する場合、添加物はしばしば、ポリマーコーティングを介して分散し、対照ポリマーコーティングと対比して、水溶液と接触しての膨潤時間の増加として経験的に定義されるように、効率的に水和困難にすることができる。
【００９５】
添加物の具体的な非限定的例には、ニトロフェニルオクチルエーテル、セバシン酸ビスエチルヘキシル、フタル酸ジイソドデシル、Ｎ−メチルピロリドン、リノレン酸、リノール酸、ステアリン酸、オレイン酸、及びそれらの組合せが含まれる。
【００９６】
水和阻害剤は、様々な従来型技法のいずれかで有益薬剤に結合させることができる。本明細書で具体化されているように、また上述のように、化合物の混合物として水和阻害剤を有益薬剤に結合することである。混合物は、溶液、懸濁液、固体散在、気相堆積又は任意の物理的組合せを含む様々な形態の物理的組合せによって達成することができる。
【００９７】
本発明の追加の態様には、介入コンポーネント上への有益薬剤の担持を容易にするためのポリマー材料の基層の使用が含まれる。本発明のこの態様は、有益薬剤を、単独で、又は適当な結合剤などとの組合せで担持させるのが困難又は不適当である場合に特に重要である。
【００９８】
コーティングが本発明において使用される場合、コーティングには、治療剤、すなわち薬物が、実質的に可溶である任意のポリマー材料が含まれてよい。コーティングの目的は、治療剤のための制御放出ビヒクルとして又は病変部位に送達すべき治療剤のための貯留層としての役割を果たすことである。コーティングは、ポリマーであってよく、さらに、親水性、疎水性、生体分解性、又は非生体分解性であってよい。ポリマーコーティングのための材料は、ポリカルボン酸、セルロース系ポリマー、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、無水マレイン酸ポリマー、ポリアミド、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド、グリコサミノグリカン、多糖、ポリエステル、ポリウレタン、シリコーン、ポリオルソエステル、ポリアンヒドリド、ポリカーボネート、ポリプロピレン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシブチレートバレレート、ポリアクリルアミド、ポリエーテル、並びに上記の混合物及びコポリマーからなる群から選択することができる。ポリウレタン分散液（ＢＡＹＨＹＤＲＯＬなど）及びアクリル酸ラテックス分散液を含むポリマー分散液から調製されるコーティングも、本発明の実施形態の治療剤と一緒に使用することができる。
【００９９】
本発明において使用することができる生体分解性ポリマーには、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリ（ＤＬ−乳酸）、ポリカプロラクトン、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリグリコリド、ポリ（ジアキサノン（ｄｉａｘａｎｏｎｅ））、ポリ（ヒドロキシバレレート）、ポリオルソエステルを含むポリマー；ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリヒドロキシ（ブチレート−ｃｏ−バレレート）、ポリグリコリド−ｃｏ−トリメチレンカーボネートを含むコポリマー；ポリアンヒドリド；ポリホスホエステル；ポリホスホエステル−ウレタン；ポリアミノ酸；ポリシアノアクリレート；フィブリン、フィブリノーゲン、セルロース、デンプン、コラーゲン及びヒアルロン酸を含む生体分子；並びに上記の混合物が含まれる。本発明における使用に適した生物学的に安定な材料には、ポリウレタン、シリコーン、ポリエステル、ポリオレフィン、ポリアミド、ポリカプロラクタム、ポリイミド、ポリ塩化ビニル、ポリビニルメチルエーテル、ポリビニルアルコール、アクリルポリマー及びコポリマー、ポリアクリロニトリル、ビニル単量体とオレフィンとのポリスチレンコポリマー（スチレンアクリロニトリルコポリマー、エチレンメタクリル酸メチルコポリマー、エチレン酢酸ビニルを含む）、ポリエーテル、レーヨン、セルロース誘導体（酢酸セルロース、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロースなどを含む）、パリレン及びその誘導体；並びに上記の混合物及びコポリマーを含むポリマーが含まれる。
【０１００】
本発明に従ってコーティングが塗布される医療装置を前処理し、コーティングを塗布するための表面を調製することができる。例えば、ステンレス鋼ステントを、コーティング（例えば、下塗り）塗布に先立って電解研磨することができる。有用な医療装置は、ＮＩＴＩＮＯＬ合金、ＴＲＩＰＬＥＸ（ステンレス鋼／タンタル／ステンレス鋼層）又はコバルトクロム合金から作成することができる。コーティングには、ポリマー材料、例えば、ホスホリルコリン、ポリカプロラクトン、ポリ−Ｄ，Ｌ−乳酸、ポリ−Ｌ−乳酸、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシブチレート−ｃｏ−バレレート）、ポリジオキサノン、ポリオルソエステル、ポリアンヒドリド、ポリ（グリコール酸）、ポリ（グリコール酸−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）、ポリホスホエステル、ポリホスホエステルウレタン、ポリ（アミノ酸）、シアノアクリレート、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（イミノカーボネート）、ポリアルキレンオキサレート、ポリホスファゼン、ポリイミノカーボネート、及び脂肪族ポリカーボネート、フィブリン、フィブリノーゲン、セルロース、デンプン、コラーゲン、Ｐａｒｙｌｅｎｅ（登録商標）ブランドのポリ−パラ−キシレン（ＳＣＳＣｏｏｋｓｏｎ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、Ｉｎｄｉａｎａから入手可能）、Ｐａｒｙｌ  ＡＳＴ（商標）ブランドの生体適合性誘電ポリマー（米国特許第５，３５５，８３２号及び第５，４４７，７９９号、ＡＳＴ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｏｆ  Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、ＭＡから入手可能）；ポリウレタン、ポリカーボネートウレタン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、エチレン酢酸ビニル、エチレンビニルアルコール、シリコーンポリシロキサン、置換ポリシロキサン、ポリエチレンオキシド、ポリブチレンテレフタレート−ｃｏ−ＰＥＧ、ＰＣＬ−ｃｏ−ＰＥＧ（すなわち、ポリカプロラクトンコ−ポリエチレングリコール）、ＰＬＡ−ｃｏ−ＰＥＧ（すなわち、ポリ乳酸−ｃｏ−ポリエチレングリコール）、ポリアクリレート、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、熱可塑性エラストマー、ポリオレフィンエラストマー、ＥＰＤＭゴム、ポリアミドエラストマー、生物学的に安定なプラスチック、アクリルポリマー、ナイロン、ポリエステル、エポキシ樹脂及びそれらの誘導体又はブレンド（例えば、ＰＬＬＡ−ホスホリルコリン）が含まれていてもよい。
【０１０１】
本明細書に開示されている実施形態のいずれかにおいて、生体適合性材料で製造された多孔性又は生体分解性の膜又は層を、望ましい場合に、有益薬剤の上にその持続放出のためにコーティングすることができる。あるいは、その中に有益薬剤を保持することができる適当なベースコーティングを、補綴の表面の上に均一に塗布することができ、次いで、ベースコーティングの選択された部分に、本発明の実施形態による有益薬剤を坦持することができる。より大きな局所面密度を有することを目的とした単位表面積の上に、より大量の有益薬剤を坦持することができ、より小さな局所面密度を有することを目的とした単位表面積の上に、より少量の有益薬剤を坦持することができる。
【０１０２】
本発明のさらに別の実施形態において、有益薬剤は、補綴の表面に直接塗布することができる。一般的に、結合剤又は類似の成分を使用し、十分な接着を保証することができる。例えば、このコーティング技法には、有益薬剤を適当な結合剤又はポリマーと混合してコーティング混合物を形成することが含まれてよく、次いで、補綴の表面上にコーティングする。コーティング混合物は、要望通りに有益薬剤のより高い又はより低い濃度で調製され、次いで、補綴の選択された部分に適切に塗布されるであろう。
【０１０３】
上述のように、有益薬剤は、薬物／ポリマー混合物を含むポリマー中の介入コンポーネントに塗布することができる。混合物中のポリマーの量は、薬物の量に比べて小さい。例えば、ポリマーは、薬物の量の約１０％であってよい。これらの実施形態において、ポリマーは、加工若しくは担持を容易にし、又は介入装置上の薬物の保持を増強するが、薬物の水和を実質的に阻害するには有効でない量である。上記に記載されているような適当なＬｏｇＰの水和阻害剤の存在は、この環境における薬物の送達に対してより大きな影響を有する。
【０１０４】
本発明の一部の実施形態によれば、第一及び第二の有益薬剤は、各有益薬剤における特定の薬物の異なる放出速度に影響する異なる濃度のポリマーを有する薬物−ポリマー混合物に対応することがある。例えば、より高濃度のポリマーを有する薬物−ポリマー混合物は、管腔内の薬物のより遅い放出を有するであろう。対照的に、より低濃度のポリマーを有する薬物−ポリマー混合物は、薬物のより速い放出を引き起こすであろう。あるいは、異なる放出速度を提供するために異なるポリマー濃度を有する薬物−ポリマー混合物を提供することよりはむしろ、異なるポリマー又は他の結合剤内に有益薬剤を分注することも可能であり、特定のポリマー又は結合剤は、異なる速度の有益薬剤の送達を保証する異なる拡散性又は親和性を有する。したがって、本発明によれば、複数の有益薬剤を、それらの活性に適した速度で放出することができ、本発明の補綴は、所望の速度で補綴から溶出する複数の有益薬剤を有する。
【０１０５】
例えば、陰イオン性治療剤に対してより高い親和性を有する陽イオン性ホスホリルコリンを、第一の有益薬剤として混合及び分散することができ、親油性ホスホリルコリンを第二の有益薬剤としての親油性薬剤と混合し、それぞれ異なる放出速度を得ることができる。
【０１０６】
以下でより詳細に議論するように、１つ又は複数の有益薬剤及び水和阻害剤は、１つ又は複数のコーティング層で医療装置に塗布することができる。例えば、交互層を使用し、複数の有益薬剤の送達を制御することができる。有益薬剤は、単独で、又は適当な水和阻害剤との組合せで医療装置に塗布することができる。本発明における使用に適したコーティングには、適当な機械的特性を有する任意の生体適合性ポリマー材料が含まれるが、これに限定されるものではなく、１つ又は複数の有益薬剤は、実質的に可溶である。
【０１０７】
また、噴霧、浸漬又はスパッタリングなどの従来のコーティング技法を利用し、補綴の表面上に有益薬剤をコーティングすることができ、適切に行われた場合には、依然として所望の効果を提供する。そのような技法と共に、有益薬剤が担持される位置及び量を制御するための知られているマスキング又は抽出技法を使用することが望ましいか必要なことがある。
【０１０８】
本発明の一部の実施形態によれば、有益薬剤は、コンポーネント上に直接担持させることができ（例えば、ピペット操作により）、あるいは、有益薬剤は、コンポーネントの表面に塗布される基材層上に担持される（例えば、浸漬担持）。例えば、限定ではなく、結合剤又は適当なポリマーなどのベースコーティングは、介入コンポーネントの選択された表面に塗布される。望ましい場合、あるパターンをコンポーネント表面上に形成することができる。次いで、有益薬剤は、基材のパターンに直接塗布される。したがって、本発明によれば、有益薬剤は、目的とした使用又は応用に適した速度で送達することができる。
【０１０９】
説明及び例示の目的で、限定ではなく、本発明による介入装置の例示的実施形態を図１−７に示す。本発明の１態様によれば、図１に示すように、介入装置は、ステントストラット１０を有するステント５である。ある実施形態において、ステント５の形態である介入装置は、有益薬剤が担持されているベースホスホリルコリンコーティングを有する。図３Ａは、ＰＣポリマーのみでコーティングされているステント５が留置された血管セグメントの断面図を示しており、図３Ｂは、ポリマー＋薬物でコーティングされているステント５が留置された血管セグメントの断面図を示している。本発明の異なる実施形態をさらに例示するために、図１のステント５のステントストラット１０の断面図を図４−７に示す。図４に見られる本発明の１実施形態において、ステントストラット１０には、混合物として水和阻害剤１２に結合している有益薬剤１１の層が担持される。本明細書で具体化されているように、混合物は、望ましい場合、用量増加のために片側により厚くステントストラット１０上に担持される。しかしながら、図示されていない他の実施形態において、有益薬剤１１及び水和阻害剤１２は、介入コンポーネントの表面全体へ均等に、又は表面上の所望の位置へ選択的に担持させることができる。図５に示すような本発明の異なる実施形態において、ステントストラット１０には、有益薬剤の層１１が担持され、水和阻害剤として作用する第二の有益薬剤の層２２によって覆われる。図６に示す本発明のさらに別の実施形態において、ステントストラット１０は、ポリマー材料の基層３１、好ましくはホスホリルコリンを有し、ポリマー材料には、混合物としての水和阻害剤１２に結合した有益薬剤３２が担持される。図７は、ステントストラット１０が、有益薬剤３２が担持されているポリマー材料の基層３１を有し、第二の有益薬剤のコーティングが、第一の有益薬剤の送達を制御する水和阻害剤２２として作用する本発明のさらに別の実施形態を描いている。
【０１１０】
さらに、図８の断面図に見られるような本発明の異なる実施形態において、ステントストラット１０は、第二の有益薬剤／水和阻害剤の層１２Ａ及び１２Ｂと交互になっている第一の有益薬剤の層１１Ａ、１１Ｂ及び１１Ｃを有する。この実施形態によれば、第一の有益薬剤、例えば、エストラジオールは、層１１Ｃから初期バーストで溶出する。層１２Ｂ中の第二の有益薬剤／水和阻害剤、例えばゾタロリムスは、層１１Ｂからの第一の有益薬剤の溶出を制御する。したがって、第二の有益薬剤／水和阻害剤のＬｏｇＰ値は、本発明の原則に従い、第一の有益薬剤のＬｏｇＰ値よりも大きい。同様に、層１２Ａ中の第二の有益薬剤／水和阻害剤は、層１１Ａ中の第一の有益薬剤の溶出を制御する。層１２Ａ及び１２Ｂは、第二の有益薬剤／水和阻害剤と一緒に、第一の有益薬剤の中期及び後期送達を可能にする。選択された有益薬剤に応じて、層１１Ａ、１１Ｂ、１１Ｃ、１２Ａ及び１２Ｂは、介入装置上の有益薬剤の加工又は保持を容易にするためのポリマー担体若しくは結合剤又は他の添加物を含有していてもよい。
【０１１１】
当業者が認識しているように、治療されている１つ又は複数の医学的状態、選択される有益薬剤の数及び特性、所望の送達の順序及び他の要因に応じて、本実施形態の多くの変形形態が可能である。例えば、層１１Ａ、１１Ｂ及び１１Ｃには、同一の有益薬剤が含まれる必要はない。各々には、異なる有益薬剤が含まれてよく、又は２つには、同じ有益薬剤が含まれ、３番目には、別の有益薬剤が含まれてよい。同様に、層１２Ａ及び１２Ｂは、同一の有益薬剤を含有する必要はない。ここには示さないが、本明細書に開示されている原則を用い、当業者は、より複雑な変形形態さえも実現することができる。例えば、表面の単球を治療するためのエストラジオールの相対的に早期の送達及び組織の単球及びマクロファージを治療するためのデキサメタゾンの遅延送達を実現することが望ましいことがある。
【０１１２】
本発明のある実施形態において、水和阻害剤は、４．５単位を超えるＬｏｇＰ値を有し、有益薬剤は、３単位未満のＬｏｇＰ値を有する。このように、水和阻害剤は、疎水性の低い有益薬剤のための水バリアとして作用し、それによって有益薬剤の放出速度を低下させる。例えば、限定ではなく、疎水性の低い有益薬剤は、ＡＢＴ６２０｛１−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−５−スルホンアミド｝、ＡＢＴ６２７、ＡＢＴ５１８｛［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−Ｎ−［１−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソール−４−イル）−２−［［４−［４−（トリフルオロ−メトキシ）−フェノキシ］フェニル］スルホニル］エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド｝、デキサメタゾンなどであってよく、水和阻害剤は、フェノフィブラート、Ｔｒｉｃｏｒ（商標）又は３Ｓ、６Ｒ、７Ｅ、９Ｒ、１０Ｒ、１２Ｒ、１４Ｓ、１５Ｅ、１７Ｅ、１９Ｅ、２１Ｓ、２３Ｓ、２６Ｒ、２７Ｒ、３４ａＳ）−９，１０，１２，１３，１４，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，３２，３３，３４，３４ａ−ヘキサデカヒドロ−９，２７−ジヒドロキシ−３−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシ−４−テトラゾール−１−イル）シクロヘキシル］−１−メチルエチル］−１０，２１−ジメトキシ−６，８，１２，１４，２０，２６−ヘキサメチル−２３，２７−エポキシ−３Ｈ−ピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサアザシクロヘントリアコンチン−１，５，１１，２８，２９（４Ｈ，６Ｈ，３１Ｈ）−ペントン；２３，２７−エポキシ−３Ｈ−ピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサアザシクロヘントリアコンチン−１，５，１１，２８，２９（４Ｈ，６Ｈ，３１Ｈ）−ペントンであってよい。
【０１１３】
介入コンポーネントには、その中に少なくとも１つの貯留層又は空洞が含まれてよい。本発明の別の態様によれば、貯留層又は空洞のうちの１つ又は複数には、親水性の高い第一の有益薬剤が担持され、次いで、第二の疎水性の高い有益薬剤を、上記に記載されているような方法で空洞又は貯留層内の第一の有益薬剤上に担持させることができる。
【０１１４】
本発明の別の実施形態において、介入装置には、第三の有益薬剤が含まれてよい。第三の有益薬剤は、上記に開示されている有益薬剤のいずれであってもよい。ある実施形態において、第三の有益薬剤は、第二の有益薬剤を覆い、第三の有益薬剤は、第三の有益薬剤の速い溶出のために第二のＬｏｇＰ未満のＬｏｇＰを有する。この実施形態において、第三の有益薬剤は、第一と同じであってもよく、したがって、有益薬剤は、埋め込み時点で速やかに放出され、その後に有益薬剤の制御放出が続く。
【０１１５】
本発明は、有益薬剤の制御された送達のための医療装置を製造するための方法も提供する。この方法は、患者に配置するべき介入コンポーネントを提供するステップと；それからの送達のために介入コンポーネント上に有益薬剤を坦持するステップであり、有益薬剤は、第一のＬｏｇＰ値を有するステップと；介入コンポーネントからの有益薬剤の送達を制御するために有効量の水和阻害剤を有益薬剤に結合させるステップであり、水和阻害剤は、第二のＬｏｇＰ値を有し、第二のＬｏｇＰ値は、第一のＬｏｇＰ値より大きいステップとを含む。
【０１１６】
多くの方法を使用し、介入コンポーネントの表面上に有益薬剤を担持させ、有益薬剤の制御された局所面密度を提供することができる。例えば、介入コンポーネントを、単独で、又は水和阻害剤との組合せで、有益薬剤が含浸又は充填されている細孔又は貯留層が含まれるように構築することができる。細孔を、サイズ変更又は隔置し、介入装置の長さに沿った所望の局所面密度パターンに従ってその中に含有されている有益薬剤の量に対応するか、又は有益薬剤の量を制限することができ、より大きな細孔又はより高密度な間隔は、より大きな局所面密度を有する目的で、そのような部分に提供されるであろう。
【０１１７】
本発明の様々な実施形態によれば、有益薬剤は、介入コンポーネント上に直接担持させることができ、あるいは、有益薬剤は、介入コンポーネントの少なくとも一部に塗布される基材層上に担持される。例えば、限定ではなく、結合剤又は適当なポリマーを含むベースコーティングは、所望のパターンが介入コンポーネント表面上に形成されるように介入コンポーネントの選択された表面に塗布される。次いで、有益薬剤及び水和阻害剤は、基材のパターンに直接塗布される。一般的に、“制御された面密度”は、介入コンポーネントの単位表面積の上の、重量か、又は容積による、既知又は所定量の有益薬剤又は有益薬剤と水和阻害剤の混合物を意味すると理解される。本発明の一態様において、所望のパターンは、所望の制御された局所面密度に対応する。例えば、有益薬剤のより大きな局所面密度を有することを目的とした介入装置の部分には、より大量の基材層が塗布され、有益薬剤のより小さな局所面密度を有することを目的とした介入装置の部分には、より少量の基材が塗布される。本発明のさらに別の実施形態において、有益薬剤は、介入コンポーネントの表面に直接塗布することができる。
【０１１８】
また、噴霧、浸漬又はスパッタリングなどの従来のコーティング技法を利用し、介入コンポーネントの表面上に有益薬剤をコーティングすることができ、適切に行われた場合には、依然として所望の効果を提供する。そのような技法と共に、有益薬剤が担持される位置及び量を制御するための知られているマスキング又は抽出技法を使用することが望ましいか必要なことがある。２００１年９月１０日に出願された米国特許出願第０９／９５０，３０７号明細書；米国特許第６，３２９，３８６号及び第６，０１５，８１５号；並びに２００３年３月１０日に出願された“Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｅｖｉｃｅ  Ｈａｖｉｎｇ  ａ  Ｈｙｄｒａｔｉｏｎ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ”という表題の米国特許仮出願を参照されたい。それらの各々は、参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【０１１９】
本発明のさらに別の態様において、本明細書に記載されている１つ又は複数の有益薬剤は、ポリマー化合物でコーティングされている介入コンポーネントに塗布することができる。介入コンポーネントのポリマーコーティング中への化合物又は薬物の組み入れは、化合物又は薬物を含有する溶液中に、ポリマーでコーティングされた介入コンポーネントを十分な時間（例えば、５分など）浸漬すること、次いで、好ましくは空気乾燥により、十分な時間（例えば、３０分など）、コーティングされた介入コンポーネントを乾燥することにより行うことができる。次いで、化合物又は薬物を含有するポリマーでコーティングされた介入コンポーネントを、例えば、バルーンカテーテルからの配置により冠血管に送達することができる。
【０１２０】
別の実施形態において、有益薬剤及び水和阻害剤は、個別の液滴に有益薬剤を分注することができ、各液滴は、制御された軌跡を有する分注エレメント、を有する液体ディスペンサーにより、介入コンポーネントの表面上に“プリント”される。特に、有益薬剤又は混合物は、分注経路に沿ったラスターフォーマットで、介入コンポーネントの所定の部分に、分注エレメントから選択的に分注される。有利には、液体ジェッティグ技術を使用し、制御された位置で基材上に制御された容積で、有益薬剤及び水和阻害剤などの材料を堆積させることができる。すべてが２００２年１１月７日に出願された米国特許仮出願第６０／４２４，５７５号；第６０／４２４，５７７号；第６０／４２４，６０７号；第６０／４２４，５７４号；及び第６０／４２４，５７６号を参照されたい。各々は、参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【０１２１】
さらに、本発明によれば、介入コンポーネント上に担持された第一の有益薬剤は、第一の局所面密度を有し、介入コンポーネント上に担持された第二の有益薬剤は、第二の局所面密度を有する。本明細書で使用する“面密度”は、介入コンポーネントの選択された部分の単位表面積当たりの有益薬剤の量を指す。“局所面密度”は、介入コンポーネントの局所表面積当たりの有益薬剤の用量を指す。第一の有益薬剤の局所面密度及び第二の有益薬剤の局所面密度は、局所面密度の段階的変化を規定するそれぞれの部分にわたって均一であってよく、又は局所面密度の勾配を規定する介入コンポーネントの選択された部分によって異なってもよい。したがって、介入コンポーネントの本体の選択された部分に沿って異なる局所面密度を有する有益薬剤が少なくとも部分的に担持されている介入コンポーネントを有する医療装置が提供される。
【０１２２】
本発明によれば、局所面密度は、有益薬剤が介入コンポーネントに沿った選択された位置に担持される相対速度を変えることによって変えることができる。この目的で、有益薬剤の液滴が、介入コンポーネントの分注経路の単位長に沿って塗布される頻度を変える。あるいは、有益薬剤を坦持する相対速度を、分注エレメントと介入コンポーネントの間の相対運動を変えることによって変えることができる。有益薬剤を坦持する相対速度を変えるための別の代替策は、分注エレメントから分注される液滴当たりの有益薬剤の量を変えることである。介入コンポーネント上に担持される有益薬剤の局所面密度を変えるための他の代替策には、有益薬剤を結合剤と混合すること及び結合剤に対する有益薬剤の比を変えることが含まれる。あるいは、介入コンポーネントに塗布される有益薬剤と結合剤の混合物の量を変化させ、有益薬剤の様々な局所面密度を実現することができる。しかしながら、当技術分野において知られている有益薬剤の局所面密度を変える他の方法を使用することができる。
【０１２３】
本発明の別の実施形態によれば、介入コンポーネントの第一の表面は、複数の相互接続する構造部材によって規定される。したがって、第一の表面には、第一の選択された構造部材のセット、例えばコネクター部材が含まれてよく、第二の表面には、第二の選択された構造部材のセット、例えば、介入コンポーネントの外周の周囲に広がるリング状のエレメントが含まれてよい。
【０１２４】
本発明の別の特徴には、上記に記載されている介入コンポーネントの選択された部分上に基材の層を塗布することが含まれる。有益薬剤又は水和阻害剤との混合物は、上記に記載されている方法に従って基材上に担持される。基材層は、介入コンポーネント上に有益薬剤を坦持するためのパターンを規定することができる。
【０１２５】
本発明は、限定ではなく例示の目的のために提供される以下に記載の実施例によってさらに理解されるであろう。
【実施例】
【０１２６】
実施例１．有益薬剤の溶出実験
Ｉ．ＰＣ１０３６によるクーポンのコーティング
すべての実験に先立って、コーティングされたステンレス鋼クーポンを調製した。これらのクーポンは、３１６Ｌの電解研磨したステンレス鋼ディスク（直径１０ｍｍ）とした。このサイズを選択したのは、クーポンの片側の表面積が、１５ｍｍのオープンセルＢｉｏｄｉｖＹｓｉｏステントの表面積に類似しているためである。クーポンは、コーティングしないクーポンの側面を示すため、クーポンの片側に印をつけることにより調製し、次いで洗浄した。洗浄は、クーポンを、ジクロロメチレン中で３分間及びエタノール中で３分間超音波処理する２段階プロセスとした。クーポンを室温にて乾燥させた。クーポンの片側を、エタノール中のホスホリルコリンポリマーＰＣ１０３６（Ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｌｅｓ  Ｌｔｄ．、Ｆａｒｎｈａｍ、Ｓｕｒｒｅｙ、ＵＫの製品）の濾過した２０ｍｇ／ｍＬ溶液を用いてコーティングした。２０μＬのＰＣ溶液を、気密ガラスシリンジを用いてクーポン上に置き、全表面がコーティングされたが、クーポンの側面に溢れなかったことを確認した。クーポンを、初めに空気乾燥し、次いで、７０℃にて１６時間硬化させた。次いで、それらを、＜２５ＫＧｙのγ線照射のために送った。得られたＰＣコーティング厚は、ステントの厚さに近く、図９Ａ−Ｂに図示されるように、所望の担持薬物量を調節するのに十分厚かった。図９Ａ−Ｂは、電解研磨されたステンレス鋼ディスク上にＰＣコーティング２０を有するコーティングされたステンレス鋼クーポン３０の上面図及び側面図である。
【０１２７】
ＩＩ．関心のある薬物によるクーポンの担持
これらの実験では、有益薬剤をクーポン上に担持し、溶出プロファイルを調べた。一般に、手順は、以下の通りである。１２個のＰＣでコーティングされたクーポンに各薬物を担持した。薬物の溶液は通常、１００％エタノール中の５．０ｍｇ／ｍＬとし、使用に先立って０．４５μｍフィルターで濾過した。
【０１２８】
クーポンを、薬物溶液を坦持する前に秤量した。薬物１００μｇを坦持するため、溶液２０μＬを、クーポンのＰＣでコーティングされた側の中心に置いた（例えば、ピペットで取った）。クーポンをバイアルに入れて蓋を閉じ３０分間放置し、薬物をコーティングに透過させた。蓋を外し、クーポンをさらに９０分間乾燥させた。クーポンが完全に乾燥したことを保証するため、クーポンを秤量し、１５分後に、クーポンの３回目の秤量をした。クーポンの２回の秤量が同じ場合に、クーポンが乾燥していると見なした。担持された乾燥クーポンは、光から守られた冷蔵庫中に保存した。
【０１２９】
ＩＩＩ．クーポンからの薬物の抽出
各薬物について、６個のクーポンを使用し、上記手順によって担持された薬物の総量を評価した。クーポンを、５０％エタノール、５０％水の溶液５ｍＬに浸し、１時間超音波処理した。抽出溶液中の薬物の濃度は、ＨＰＬＣにより分析した。
【０１３０】
以下で論議される溶出実験が終わったら、クーポンを溶出媒質から取り出し、５０％エタノール、５０％水の溶液５ｍＬに浸し、１時間超音波処理した。これらのバイアル中の薬物の濃度は、溶出実験の終了時にクーポン内に残っている薬物の量を示した。
【０１３１】
ＩＶ．溶出プロセス
各薬物の６個のコーティングされたクーポンを溶出実験に使用した。クーポンを、クーポンを保持するための小さな金属カップに、コーティング側を上にして別々に入れ、各時点で新しいバイアルに動かした。通常、クーポンを、ｐＨ７．４のリン酸塩緩衝生理食塩水１０ｍＬの入ったバイアルに入れた。バイアルを、クーポンの挿入前の少なくとも３０分間、３７℃にて、１００ｒｐｍの水平振盪しながらオービタルシェーカー中に保存し、溶液を、所望の温度で平衡化させた。表２に示すように、少なくとも９個の異なる時点を観察した。所望の時間が経過した後、クーポンホルダーを持ち上げ、排液させた。次いで、次の時点に対応する予熱したバイアルに入れた。この手順を、所定の時間が経過するまで続けた。その時点で、クーポンに、前に概説されているような薬物抽出ステップを行った。溶出サンプル中の薬物の量を、ＨＰＬＣにより決定した。
【０１３２】
相対的により親水性の有益薬剤（すなわち、複合薬）に対する相対的に低親水性の有益薬剤／水和阻害剤の効果を例示するため、いくつかの異なる担持手順を検討した。特に、ゾタロリムスとデキサメタゾンの組合せについて、以下を検討した。
【０１３３】
【表２】
2008534058.tif 000011
【０１３４】
図１０、１１、１２、１３及び１４は、相対的により親水性の有益薬剤の溶出に対する本発明による水和阻害剤の効果を例示している。図１０−１３では、薬物をクーポンに塗布し、図１４では、ステントをコーティングした。
【０１３５】
図１０において、示した６時間溶出プロファイルは、有益薬剤がフェノフィブラートであり、水和阻害剤がゾタロリムスである場合である。溶出は、上記に記載されているように行った。曲線Ａは、ゾタロリムス単独の溶出プロファイルである。曲線Ｂ及びＣは、それぞれ、ゾタロリムスとの組合せでの、及び単独でのフェノフィブラートについてのプロファイルである。曲線Ｂは、６時間後に、フェノフィブラートの約７％のみがクーポンから放出されたことを示している。曲線ＢとＣを比較することによって分かるように、フェノフィブラートの放出は、ゾタロリムスの存在によって有意に減少した。
【０１３６】
図１１は、水和阻害剤ゾタロリムスの存在下での有益薬剤ＡＢＴ−６２７（アトラセンタン）の６時間溶出プロファイルを例示している。曲線Ａ及びＣは、それぞれ、ゾタロリムスの存在下での、及び単独でのＡＢＴ−６２７の溶出プロファイルである。曲線Ｂは、同一条件下のゾタロリムスの溶出を示している。曲線ＡとＣを比較すると、相対的により親水性のＡＢＴ−６２７の溶出速度が、相対的に低親水性のゾタロリムスの存在下で低下していることが分かる。６時間後、ゾタロリムスの存在下では１０％よりかなり少ないＡＢＴ−６２７が放出され（曲線Ｃ）、それに比べて、ゾタロリムスが存在しないと５０％が放出された（曲線Ａ）。
【０１３７】
図１２は、水和阻害剤ゾタロリムスの存在下での有益薬剤ジピリダモールの６時間溶出プロファイルを例示している。曲線Ａ及びＢは、それぞれ、ゾタロリムスの存在下での、及び単独でのジピリダモールの溶出プロファイルである。曲線Ｃは、同一条件下のＡＢＴ５７８の溶出プロファイルを示している。曲線ＡとＢを比較することによって分かるように、ゾタロリムス及びジピリダモールでコーティングされたクーポンから放出されるジピリダモールの量は、６時間後に約５２％に過ぎず、それに比べて、ゾタロリムスが存在しないとほぼ９０％である。
【０１３８】
図１３は、水和阻害剤ゾタロリムスの存在下での有益薬剤デキサメタゾンの６時間溶出プロファイルを例示している。曲線Ａ及びＢは、それぞれ、単独での、及びゾタロリムスの存在下でのデキサメタゾンの溶出プロファイルである。曲線Ｃ及びＤ（重ね合わせ）は、同一条件下の、単独で、及びデキサメタゾンの存在下でのゾタロリムスについての溶出プロファイルである。曲線ＡとＢを比較することによって分かるように、デキサメタゾン及びゾタロリムスを含有するクーポン上に残っているデキサメタゾンの量は、ほぼ７０％であり、それに比べて、ゾタロリムスが存在しないクーポンでは２５％に過ぎない。
【０１３９】
図１４は、ＰＣでコーティングされたステント上の水和阻害剤ゾタロリムスの存在下での有益薬剤デキサメタゾンの６時間溶出プロファイルを例示している。担持は、浸漬担持によって行い、すなわち、ステントを、一方か、又は両方の薬物を含有する溶液中に浸漬し、次いで、乾燥させた。曲線Ａ及びＢは、それぞれ、ゾタロリムスの存在下での、及び単独でのデキサメタゾンの溶出プロファイルである。曲線Ｃ及びＤは、それぞれ、デキサメタゾンの存在下での、及び単独でのゾタロリムスについての溶出プロファイルである。曲線ＡとＢを比較することによって分かるように、２４時間後に、ゾタロリムス及びデキサメタゾンを含有するステントからはほとんどデキサメタゾンが放出されなかったが、コーティング中にゾタロリムスが存在しないステントからはデキサメタゾンの約４０％が放出された。
【０１４０】
実施例２．ステントからのデキサメタゾンの溶出実験
Ｉ．ＰＣ１０３６によるステントのコーティング
すべての実験に先立って、コーティングされたステントを調製した。これらは、３．０ｍｍ×１５ｍｍの３１６Ｌの電解研磨したステンレス鋼ステントとした。各ステントに、エタノール中のホスホリルコリンポリマーＰＣ１０３６（Ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｌｅｓ  Ｌｔｄ．、Ｆａｒｎｈａｍ、Ｓｕｒｒｅｙ、ＵＫの製品）の濾過した２０ｍｇ／ｍＬ溶液を用いて噴霧コーティングした。ステントを、初めに空気乾燥し、次いで、７０℃にて１６時間硬化させた。次いで、それらを、＜２５ＫＧｙのγ線照射のために送った。
【０１４１】
ＩＩ．関心のある薬物によるステントの担持
これらの実験では、有益薬剤をステント上に担持し、溶出プロファイルを調べた。一般に、手順は、以下の通りであった。複数のＰＣでコーティングされたステントに各薬物の組合せ溶液を担持した。薬物の溶液は通常、１００％エタノール中のゾタロリムス２−２０ｍｇ／ｍＬ及びデキサメタゾン１０．０ｍｇ／ｍＬとし、〜１０％のＰＣ１０３６を溶液に追加し、フィルム形成を促進した。
【０１４２】
ステントを、薬物溶液を坦持する前に秤量した。各薬物約１０μｇ／ｍＬを坦持するため、等量のゾタロリムス及びデキサメタゾンを含む溶液を、制御された方法でステント上に噴霧した。ステントを、ステントを再秤量する前に乾燥させ、合計の薬物担持を決定した。担持された乾燥ステントは、冷蔵庫中に保存し、光から保護した。
【０１４３】
ＩＩＩ．ステントからの薬物の抽出
各薬物について、３個のステントを使用し、上記手順によって担持された薬物の総量を評価した。ステントを、５０％エタノール、５０％水の溶液６ｍＬに浸し、２０分間超音波処理した。抽出溶液中の薬物の濃度は、ＨＰＬＣにより分析した。
【０１４４】
以下で論議される加速溶出実験が終わったら、ステントを溶解媒質から取り出し、５０％エタノール、５０％水の溶液５ｍＬに浸し、２０分間超音波処理した。これらのバイアル中の薬物の濃度は、加速溶出実験の終了時にステント上に残っている薬物の量を示した。このように、薬物抽出を測定した。
【０１４５】
ＩＶ．加速溶出プロセス
溶解媒質としてｐＨ４に緩衝されているポリエチレングリコール６６０の水溶液を用いる溶解研究においてホスホリルコリン（ＰＣ）でコーティングされた金属ステント（上記に記載されている）から溶出されるゾタロリムス及びデキサメタゾンの量を決定するためのＨＰＬＣ法を開発した。この方法を用い、選択された時点、通常は２４時間内に３７℃にて溶解媒質中のステントから溶出された薬物の量を決定した。この迅速なｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出試験は、製造プロセスに対する品質チェック及びステントからの薬物の溶出を制御する要因を理解するための迅速な信頼できる研究道具としての使用を目的としている。
【０１４６】
加速溶出実験には各薬物組合せ比の２つのコーティングされたステントを使用した。ステントを、３７℃にて、溶解媒質５００ｍＬの入った溶解浴機器の１リットルの容器中に別々に落とした。溶解浴の撹拌パドルは、５０ｒｐｍで作動した。オートサンプラーをプログラムし、複数の時点（表４）でサンプルを抜いた。この手順は、所定の時間が経過するまで続いた。その時点で、ステントに、前に概説されているような薬物抽出ステップを行った。溶出サンプル中の薬物の量は、ＨＰＬＣにより決定した。
【０１４７】
相対的により親水性の有益薬剤（すなわち、組合せ薬物）に対する相対的に低親水性の有益薬剤／水和阻害剤の効果を例示するため、いくつかの異なる担持比を検討した。特に、ゾタロリムス／デキサメタゾン（ゾタロリムス／ｄｅｘ）の組合せについて、以下で、表３に示す比及び担持溶液濃度を検討した。
【０１４８】
【表３】
2008534058.tif 000012
【０１４９】
【表４】
2008534058.tif 000013
【０１５０】
図１５は、例えば、ステントからの相対的により親水性の有益薬剤の溶出に対する本発明による水和阻害剤の効果を例示している。
【０１５１】
特に、図１５は、様々な比の水和阻害剤ゾタロリムスの存在下での有益薬剤デキサメタゾンの加速溶出プロファイル（例えば、上記に記載されている技法によって作成された）を例示している。曲線Ａ及びＢは、デキサメタゾンの加速溶出プロファイルである。プロット中の表から分かるように、デキサメタゾンの量は、ゾタロリムスよりも多い。曲線Ｃ及びＤは、デキサメタゾンについての加速溶出プロファイルを示している。これらの曲線において、ゾタロリムス対デキサメタゾンの比は、１：１及び２：１まで増加する。曲線ＡからＤを比較することによって分かるように、デキサメタゾン溶出は、ゾタロリムス濃度が増加するにつれてだんだんと遅くなる。したがって、ゾタロリムス／デキサメタゾンでコーティングされたステント上に残っているデキサメタゾンの量は、ゾタロリムス対デキサメタゾンの比が増加するにつれて増加する。
【０１５２】
したがって、ゾタロリムスは、より親水性のデキサメタゾンの溶出阻害剤として作用し、さらに、相対的に低親水性の有益薬剤が、相対的により親水性の薬剤の水和阻害剤として作用することができるという結論を支持している。
【０１５３】
実施例３．ゾタロリムスの存在による分解からのデキサメタゾンの保護
Ｉ．デキサメタゾン／ゾタロリムス／ＰＣでコーティングされたステント
これらの実験では、有益薬剤をステント上に担持し、２つの薬物の安定性を調べた。一般に、手順は、以下の通りである。複数のＰＣでコーティングされたステントに、溶液から各薬物の組合せを担持した。薬物の溶液は通常、１００％エタノール中のゾタロリムス２−２０ｍｇ／ｍＬ及びデキサメタゾン１０．０ｍｇ／ｍＬとし、〜１０％のＰＣ１０３６を溶液に追加し、フィルム形成を促進した。
【０１５４】
ステントを、薬物溶液を坦持する前に秤量した。各薬物約１０μｇ／ｍＬを坦持するため、等量のゾタロリムス及びデキサメタゾンを含む溶液を、制御された方法でステント上に噴霧した。ステントを、ステントを再秤量する前に乾燥させ、合計の薬物担持を決定した。担持された乾燥ステントは、冷蔵庫中に保存し、光から保護した。
【０１５５】
ＩＩ．ステントのＥＴＯ滅菌
薬物担持後、ステントを、カテーテルバルーン上に圧着し、ＥＴＯ（エチレンオキシド）滅菌用の医療品Ｔｙｖｅｋポーチ内に詰めた。ＥＴＯ滅菌プロセスは、製品の安全性を保証するために医療装置産業では標準的である。ＥＴＯプロセスは、微生物及び胞子の死滅を保証するために高湿度、高温環境で行った。
【０１５６】
ＩＩＩ．ステントからの薬物の抽出
各薬物について、複数のステントを使用し、上記手順によって担持された薬物の純度及び安定性を評価した。ステントを、５０％エタノール、５０％水の溶液６ｍＬに浸し、２０分間超音波処理した。抽出溶液中の薬物の濃度及び分解物関連不純物の存在は、ＨＰＬＣにより分析した。
【０１５７】
図１６は、デキサメタゾンのみが担持されたステントのクロマトグラムと１対１の比でデキサメタゾンとゾタロリムスの双方が担持されたステントのクロマトグラムのオーバーレイを示している。図から分かるように、デキサメタゾンのみのコーティング中のデキサメタゾンは、ＥＴＯ滅菌環境で分解し、８．３、１１．３、及び２１．８分の少なくとも３本の不純物ピークを生じた。対照的に、この同じ高湿度環境において、ゾタロリムスとの組合せで担持されたデキサメタゾンは、分解しなかった。デキサメタゾンのみでコーティングされたステントで見られる不純物ピークは存在せず、クロマトグラム中にいかなる不純物ピークも認められなかった。
【０１５８】
したがって、この図は、ゾタロリムスが、より親水性のデキサメタゾンの水和阻害剤として作用し、この阻害は、低親水性薬物ゾタロリムスの存在下でより親水性薬物デキサメタゾンを安定化する効果を有することを立証している。
【０１５９】
（本発明の化合物の調製）
本発明の化合物及び実施形態のプロセスは、本発明の化合物を調製することができる方法を例示する下記の合成スキームとの関連でより良く理解されるであろう。
【０１６０】
本発明の化合物は様々な合成経路によって調製することができる。代表的手順をスキーム１に示す。
【化７】
2008534058.tif 000014
【０１６１】
スキーム１に示すように、ラパマイシンのＣ−４２ヒドロキシルのトリフルオロメタンスルホネート又はフルオロスルホネート脱離基への変換によってＡが得られた。２，６−ルチジン又は、好ましくはジイソプロピルエチルアミンなどのヒンダード非求核性塩基の存在下でのテトラゾールによる脱離基の置換によってエピマーＢ及びＣが得られ、それらをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離及び精製した。
【０１６２】
合成方法
本発明の化合物を調製することができる方法を例示するものであって、添付の特許請求の範囲において定義される本発明の範囲を限定することを意図していない下記の実施例を参照することにより、上記をより良く理解することができる。
【０１６３】
実施例１
４２−Ｅｐｉ−（テトラゾリル）−ラパマイシン（低極性異性体）
実施例１Ａ
窒素雰囲気下で−７８℃にて、ジクロロメタン（０．６ｍＬ）中のラパマイシン（１００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、２，６−ルチジン（５３ｕＬ、０．４６ｍｍｏｌ、４．３当量）及び無水トリフルオロメタンスルホン酸（３７ｕＬ、０．２２ｍｍｏｌ）で順次処理し、その後１５分間撹拌し、室温まで温め、シリカゲル（６ｍＬ）のパッドに通してジエチルエーテルで溶出した。トリフレートを含有する分画をプールし、濃縮すると、琥珀色の泡として指定化合物が得られた。
【０１６４】
実施例１Ｂ
４２−Ｅｐｉ−（テトラゾリル）−ラパマイシン（低極性異性体）
酢酸イソプロピル（０．３ｍＬ）中の実施例１Ａの溶液をジイソプロピルエチルアミン（８７Ｌ、０．５ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−テトラゾール（３５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）で順次処理し、その後１８時間撹拌した。この混合物を、水（１０ｍＬ）とエーテル（１０ｍＬ）の間で分配した。有機物を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。有機物を濃縮すると、粘着性の黄色固体が得られ、それを、ヘキサン（１０ｍＬ）、ヘキサン：エーテル（４：１（１０ｍＬ）、３：１（１０ｍＬ）、２：１（１０ｍＬ）、１：１（１０ｍＬ））、エーテル（３０ｍＬ）、ヘキサン：アセトン（１：１（３０ｍＬ））で溶出するシリカゲル（３．５ｇ、７０〜２３０メッシュ）上のクロマトグラフィーにより精製した。異性体のうちの１つを、エーテル分画中で集めた。
【０１６５】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ９６６（Ｍ）−；
実施例２
４２−Ｅｐｉ−（テトラゾリル）−ラパマイシン（高極性異性体）
実施例２Ａ
４２−Ｅｐｉ−（テトラゾリル）−ラパマイシン（高極性異性体）
実施例１Ｂにおけるヘキサン：アセトン（１：１）移動相を用いるクロマトグラフィーカラムから、よりゆっくりと移動するバンドを集めると、指定化合物が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ９６６（Ｍ）−。
【０１６６】
生物学的活性のｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ
本発明の化合物の免疫抑制活性を、ラパマイシン及び２つのラパマイシン類似体：４０−ｅｐｉ−Ｎ−［２’−ピリドン］−ラパマイシン及び４０−ｅｐｉ−Ｎ−［４’−ピリドン］−ラパマイシンと比較した。活性は、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｎ  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ，ＸＩＸ（５）：３６〜３９、Ｓｕｐｐｌ．６（１９８７）でＫｉｎｏ，Ｔ．らによって記載されているヒト混合リンパ球反応（ＭＬＲ）アッセイを用いて測定した。アッセイの結果は、表１に示すように、本発明の化合物がナノモル濃度で有効な免疫調節薬であることを立証している。
【０１６７】
【表５】
2008534058.tif 000015
【０１６８】
実施例１及び実施例２の薬物動態学的挙動を、カニクイザル（ｎ＝１群当たり３匹）における２．５ｍｇ／ｋｇの単回静脈内投与によって特徴付けた。各化合物は、２０％エタノール：３０％プロピレングリコール：２％クレモホールＥＬ：４８％ブドウ糖が５％の水ビヒクル中の２．５ｍｇ／ｍＬ溶液として調製した。１ｍＬ／ｋｇの静脈内投与量を、スローボーラス（〜１−２分）としてサルの伏在静脈に投与した。投与に先立って、並びに投与から０．１（ＩＶのみ）、０．２５、０．５、１、１．５、２、４、６、９、１２、２４及び３０時間後に、各動物の大腿動脈又は静脈から血液サンプルを採取した。ＥＤＴＡ保存したサンプルを十分に混合し、その後の分析のために抽出した。
【０１６９】
血液のアリコート（１．０ｍＬ）を、内部標準を含有する水中の２０％メタノール（０．５ｍＬ）で溶血させた。溶血したサンプルを、酢酸エチルとヘキサンの混合物（１：１（ｖ／ｖ）、６．０ｍＬ）で抽出した。有機層を、室温にて窒素流で蒸発乾固させた。サンプルを、メタノール：水（１：１、１５０μＬ）中で再構成した。表題化合物（５０μＬ注入）を、紫外検出による逆相ＨＰＬＣを用いて混入物から分離した。サンプルは、実行の間中、冷却（４℃）を保った。各研究からのすべてのサンプルを、ＨＰＬＣで単一バッチとして分析した。
【０１７０】
実施例１、実施例２及び内部標準の曲線下面積（ＡＵＣ）測定は、ＳｃｉｅｘＭａｃＱｕａｎ（商標）ソフトウエアを用いて決定した。較正曲線は、理論的濃度に対する比の最小二乗線形回帰を用い、添加した血液標準品のピーク面積比（親薬物／内部標準）から導いた。この方法は、標準曲線の範囲にわたって両化合物について線形であり（相関＞０．９９）、推定定量限界は０．１ｎｇ／ｍＬであった。最高血中濃度（ＣＭＡＸ）及び最高血中濃度に達するまでの時間（ＴＭＡＸ）は、観察された血液濃度−時間データから直接読み取った。血中濃度データを、ＣＳＴＲＩＰを使用する多指数曲線適合（ｍｕｌｔｉ−ｅｘｐｏｎｅｎｔｉａｌ  ｃｕｒｖｅ  ｆｉｔｔｉｎｇ）に供し、薬物動態学的パラメータの推定値を得た。推定パラメータを、ＮＯＮＬＩＮ８４を用いてさらに定義した。投与後０からｔ時間（最後の血中濃度測定可能な時点）までの血中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ０−ｔ）は、血液−時間プロファイルに関する線形台形則を用いて算出した。残余面積を無限まで外挿して、末期消失速度定数（β）で除した最終測定血中濃度（Ｃｔ）として決定し、ＡＵＣ０−ｔに加えて、曲線下総面積（ＡＵＣ０−ｔ）を出した。
【０１７１】
図１及び表２に示すように、実施例１と実施例２は共に、ラパマイシンと比較した場合、驚くほど実質的に短い末期消失半減期（ｔ１／２）を有していた。したがって、本発明の化合物のみが、十分な有効性（表１）とより短い末期半減期（表２）の両方を提供する。
【０１７２】
【表６】
2008534058.tif 000016
【０１７３】
本発明を、実施する上で考えられた特定の実施形態又は修正形態の様々な面から記述、開示、例示及び表示してきたが、本発明の範囲は、それらによって限定されることは意図されておらず、それらによって限定されると見なされるべきでもなく、本明細書の教示によって示唆され得るようなその他の修正形態又は実施形態は、特にそれらがここに添付されている特許請求の範囲の広さ及び範囲に含まれるため、特に留保されるものとする。
【図面の簡単な説明】
【０１７４】
【図１】図１は、本発明の実施形態による、例示的介入装置（ステント）の側面図である。
【図２】図２は、本発明の実施形態による、本発明における使用に適したＰＣでコーティングされた（ホスホリルコリンでコーティングされた）ステントを示す正面側面図である。
【図３】ＦＩＧ．３Ａは、本発明の実施形態による、ポリマーのみでコーティングされたステントが留置された血管セグメントの断面図である。ＦＩＧ．３Ｂは、本発明の実施形態による、ポリマー＋薬物でコーティングされたステントが留置された血管セグメントの断面図である。
【図４】図４は、本発明の実施形態による、混合物で有益薬剤及び水和阻害剤の層を有するステントストラットの断面図である。
【図５】図５は、本発明の実施形態による、有益薬剤の第一の層及び水和阻害剤として作用する第二の有益薬剤の第二の層を有するステントストラットの断面図である。
【図６】図６は、本発明の実施形態による、有益薬剤と水和阻害剤の混合物が担持されているポリマー材料の基層を有するステントストラットの断面図である。
【図７】図７は、本発明の実施形態による、有益薬剤が担持されているポリマー材料の基層及び水和阻害剤として作用する第二の有益薬剤の第二の層を有するステントストラットの断面図である。
【図８】図８は、本発明の実施形態による、第二の有益薬剤／水和阻害剤の層が交互にある第一の有益薬剤の層を有するステントストラットの断面図である。
【図９Ａ】図９Ａは、本発明の実施形態による、薬物を担持したクーポンの上面図である。
【図９Ｂ】図９Ｂは、本発明の実施形態による、薬物を担持したクーポンの側面図である。
【図１０】図１０は、本発明の実施形態による、有益薬剤フェノフィブラート及び水和阻害剤ゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８）の６時間溶出プロファイルを示すグラフである。
【図１１】図１１は、本発明の実施形態による、水和阻害剤ゾタロリムスの存在下での有益薬剤ＡＢＴ−６２７（アトラセンタン）の６時間溶出プロファイルを示すグラフである。
【図１２】図１２は、本発明の実施形態による、水和阻害剤ゾタロリムスの存在下での有益薬剤ジピリダモールの６時間溶出プロファイルを示すグラフである。
【図１３】図１３は、本発明の実施形態による、水和阻害剤ゾタロリムスの存在下での有益薬剤デキサメタゾンの６時間溶出プロファイルを示すグラフである。
【図１４】図１４は、本発明の実施形態による、ＰＣでコーティングされたステント上の水和阻害剤ゾタロリムスの存在下での有益薬剤デキサメタゾンの６時間溶出プロファイルを示すグラフである。
【図１５】図１５は、本発明の実施形態による、異なるゾタロリムス対デキサメタゾン比における水和阻害剤ゾタロリムスの存在下での有益薬剤デキサメタゾンの加速溶出プロファイルを示すグラフである。
【図１６】図１６は、本発明の実施形態による、デキサメタゾンのみが担持されたステントからのクロマトグラム及び１対１の比でデキサメタゾンとゾタロリムスの双方が担持されたステントからのクロマトグラムのオーバーレイを示す。
【図１７】図１７は、本発明の実施形態による、サルに投与されたテトラゾール含有ラパマイシン類似体の血中濃度±ＳＥＭ（ｎ＝３）を示す。
【図１８】図１８は、本発明の実施形態による、本発明における使用に適したステントを示す正面側面図である。
【図１９】ＦＩＧ．１９Ａは、本発明の実施形態による、ポリマーのみでコーティングされたステントが留置された血管セグメントの断面図である。ＦＩＧ．１９Ｂは、本発明の実施形態による、ポリマー＋薬物でコーティングされたステントが留置された血管セグメントの断面図である。
【図２０】図２０は、本発明の実施形態による、薬物溶出装置で利用される様々な薬物の分配係数及び溶解度を図示するグラフである。
【図２１】図２１は、本発明の実施形態による、薬物溶出装置で利用される様々な薬物の移動係数を図示するグラフである。
【図２２】図２２は、本発明の実施形態による、２８日にわたるウサギ組織における薬物濃度（ＺｏＭａｘｘ（商標）ステント対Ｃｙｐｅｒ（登録商標）ステント）の量を図示するグラフである。
【図２３】図２３は、本発明の実施形態による、２８日にわたるウサギ血液における薬物濃度（ＺｏＭａｘｘ（商標）ステント対Ｃｙｐｅｒ（登録商標）ステント）の量を図示するグラフである。
【図２４】図２４は、本発明の実施形態による、様々な薬物化合物のＬｏｇＰ値を図示するグラフである。
【図２５】図２５は、本発明の実施形態による、ゾタロリムスを利用するブタで行われた実験の結果を図示するグラフであり、グラフは、ゾタロリムスの血液、肝臓、腎臓、動脈及び心筋濃度を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
2008534058.tif 000029
【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０】
2008534058.tif 000032
【図１１】
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【図１２】
2008534058.tif 000034
【図１３】
2008534058.tif 000035
【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
2008534058.tif 000038
【図１７】
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【図１８】
2008534058.tif 000040
【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【国際調査報告】
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