(57)【要約】  本発明は式IVの化合物およびその使用方法。2008546679.tif 000068
2008546679.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本発明は、一般式IV
【化１】
2008546679.tif 000066
で表される遊離塩基またはその塩としての化合物であって、
式中、R1〜R2が水素、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）またはC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）から独立して選択されるか；またはR1およびR2が窒素と一緒に、0または1個の二重結合を含む4〜7員環であって、場合により前記窒素の他に1個以上のヘテロ原子（酸素および硫黄から選択される）を含む前記4〜7員環を形成し；
R3〜R6およびR8〜R12が水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アミノ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）アミノ、ジ-(C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）)アミノ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）カルボニル、アミノカルボニル、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）アミノカルボニル、ジ-(C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）)アミノカルボニル、ヒドロキシ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）スルファニル、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）スルホニル、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）スルファニルまたはC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）スルホニルから独立して選択され；
R7が水素、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）またはC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）から選択され；
XがCH2、CHR13およびCR14R15からなる群から選択され；
YがCH2、CHR16およびCR17R18からなる群から選択され；
ZがCH2、CHR19およびCR20R21からなる群から選択され； 
QがCH2、CHR22およびCR23R24からなる群から選択され；そして
m、n、oおよびpが独立して0または1であって、ただし、m+ n + o + pが1である場合には、X、Y、ZおよびQがいずれもCH2でないことを条件とし； 
R13〜R24がC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）およびC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）からなる群から独立して選択される、
前記の化合物に関する。
【請求項２】
R1およびR2が水素またはC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）から独立して選択されるか；またはR1およびR2が窒素と一緒に、0または1個の二重結合を含む4〜7員環であって、場合により前記窒素の他に1個以上のヘテロ原子（酸素および硫黄から選択される）を含む前記4〜7員環を形成する、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
R3〜R6およびR8〜R12が水素、ハロゲン、ニトロ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ジ-(C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）)アミノ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシまたはC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）スルホニルから独立して選択される、請求項1または2のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項４】
R3〜R6が水素、ハロゲンまたはC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシから独立して選択される、請求項3記載の化合物。
【請求項５】
R8〜R12が水素、ハロゲン、ニトロ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ジ-(C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）)アミノ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシまたはC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）スルホニルから独立して選択される、請求項3記載の化合物。
【請求項６】
R7が水素またはC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）から選択される、請求項1〜5のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項７】
X、Y、ZおよびQがCH2である、請求項1〜6のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項８】
以下の遊離塩基またはその塩としての化合物リスト：
【表１】
2008546679.tif 000067
から選択される、請求項1〜7のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項９】
請求項1〜8のいずれか1つに記載の化合物および少なくとも1種の薬学的に許容されるキャリアーまたは希釈剤を含む医薬調合物。
【請求項１０】
セロトニントランスポーターを阻害するために請求項9記載の医薬調合物を使用する方法。
【請求項１１】
セロトニン再取り込み阻害剤が有効である疾患または障害の治療のための、請求項10記載の使用方法。
【請求項１２】
セロトニンおよびノルアドレナリントランスポーターを阻害するために請求項9記載の医薬調合物を使用する方法。
【請求項１３】
セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤の組み合わせが有効である疾患または障害の治療のための、請求項12記載の使用方法。
【請求項１４】
セロトニンおよびドーパミントランスポーターを阻害するために請求項9記載の医薬調合物を使用する方法。
【請求項１５】
セロトニンおよびドーパミン再取り込み阻害剤の組み合わせが有効である疾患または障害の治療のための、請求項14記載の使用方法。
【請求項１６】
セロトニン、ノルアドレナリンおよびドーパミントランスポーターを阻害するために請求項9記載の医薬調合物を使用する方法。
【請求項１７】
セロトニン、ノルエピネフリンおよびドーパミン再取り込み阻害剤の組み合わせが有効である疾患または障害の治療のための、請求項16記載の使用方法。
【請求項１８】
前記疾患または障害が情動障害である、請求項11、13、15または17のいずれか1つに記載の使用方法。
【請求項１９】
情動障害が抑うつ障害、例えば大うつ病性障害、産後うつ病、気分変調または双極性障害、アルツハイマー病、精神病もしくはパーキンソン病に伴ううつ病である、請求項18記載の使用方法。
【請求項２０】
情動障害が不安障害、例えば全般性不安障害、社会不安障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、パニック障害、パニック発作、特定恐怖症、対人恐怖症または広場恐怖症である、請求項18記載の使用方法。
【請求項２１】
前記疾患または障害が疼痛性障害、例えば線維筋痛症候群、全身疼痛、背痛、肩痛、頭痛、ならびに覚醒中および生活活動中の疼痛である、請求項13または17のいずれか1つに記載の使用方法。
【請求項２２】
前記疾患または障害が注意欠陥多動性障害である、請求項13または17のいずれか1つに記載の使用方法。
【請求項２３】
前記疾患または障害が腹圧性尿失禁である、請求項13または17のいずれか1つに記載の使用方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式IVの化合物、ならびに、その例えば情動障害、疼痛性障害、注意欠陥多動性障害 (ADHD)および腹圧性尿失禁の治療における医学的使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在利用可能である主要な抗うつ薬は、3つのクラスに分類することができる：
1）モノアミンオキシダーゼ阻害剤（MAOIs）、
2）生体アミン神経伝達物質[セロトニン（5-HT）、ノルエピネフリン（NE）およびドーパミン（DA）]トランスポーター再取り込み遮断薬、および
3）モジュレーター、特に5-HTおよび／またはNE受容体のうちの1つまたはそれ以上の遮断薬。
【０００３】
うつ病は生体アミンの相対的な不足に関連するので、5-HTおよび／またはNE受容体遮断薬（すなわち5-HTおよび／またはNEアンタゴニスト）の使用によっては、うつ病および不安の治療において大きな成功は示されておらず、好ましく、そして現在最も有効な治療は、シナプス間隙からの再取り込みの遮断による、5-HTおよび／またはNE神経伝達の増強に基づいている（非特許文献1；非特許文献2）。
選択的セロトニン再取り込み阻害剤（以下SSRIと呼ぶ）は、うつ病、特定の形態の不安および対人恐怖症の治療における第一選択の治療になっており、なぜならこれらは該して効果的で、良く許容され、そして古典的な三環系抗うつ剤と比較して良好かつ安全なプロファイルを有するからである。SSRIとされる薬物は、例えばフルオキセチン、セルトラリンおよびパロキセチンである。
【０００４】
しかし、うつ病の臨床研究においては、公知のSSRIに対する非応答が30%に至るほどの相当な数であることが示されている。うつ病の治療においてしばしば軽視されてしまうもう1つの要素は、SSRIの治療効果の発現における遅延である。時折、治療の第一週の間でも症状が悪化することさえある。さらに、性機能障害が概してSSRIに共通の副作用である。従って、うつ病およびセロトニンの機能不全が関連する他の疾患の治療を改善することができる化合物の開発が切望されている。  
【０００５】
うつ病における、5-HT再取り込み阻害およびNE（ノルエピネフリンはノルアドレナリン、NAとも呼ばれる）再取り込み阻害の組み合わせ効果が得られる二重の（dual）再取り込み阻害剤が、デュロキセチン（非特許文献3）およびベンラファクシン（非特許文献4）のような化合物の臨床試験において探究されている。このような二重の効果を有する化合物はSNRI「セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤」またはNSRI「ノルアドレナリンおよびセロトニン再取り込み阻害剤」とも呼ばれる。
【０００６】
選択的NE再取り込み阻害剤レボキセチンを用いる治療は、5-HTニューロンを刺激し、脳における5-HTの遊離を調節することが示されているので（非特許文献5）、うつ病または不安の治療においてSNRIを用いることは相乗的な利点を有し得る。
【０００７】
SNRIの使用は、疼痛（例えば線維筋肉痛症候群、全身疼痛（overall pain）、背痛、肩痛、頭痛、覚醒中および生活活動中の疼痛（pain while awake and during daily activities））および特にうつ病に伴う疼痛において有益な効果を有することが臨床試験において示されている（非特許文献6；非特許文献7）。
【０００８】
SNRIはまた、注意欠陥多動性障害 (ADHD)において有益な効果を有することが臨床試験において示されている（非特許文献8）。
【０００９】
さらに、SNRIは腹圧性尿失禁の治療に有効であることが示されている（非特許文献9）。
【００１０】
非特許文献10には、中間皮質辺縁系（mesocorticolimbic system）における細胞外ドーパミンの欠失とうつ病の主な症状の1つである無性感症との間の関連性に関する臨床および前臨床の知見が開示されている。  
インビトロおよびインビボでDA再取り込み活性を有するウェルブトリン（ブプロピオン）は、抗うつ薬効果を示す。その他の組み合わせの研究により、DA取り込み部位でのいくらかの親和性の追加がいくらかの臨床的利点を有することが示されている（非特許文献11、非特許文献12、非特許文献13）。
【００１１】
Axford L等（非特許文献14）はうつ病の治療のための、3重の5-HT、NEおよびDA再取り込み阻害剤の開発について記載している。SSRI、およびノルエピネフリンおよびドーパミン再取り込み阻害剤の組み合わせは、SSRI非応答者において良好な効果を有することが示されている（非特許文献15）。
【００１２】
SSRI、およびノルエピネフリンおよびドーパミン再取り込み阻害剤の組み合わせが、SSRI単独での治療よりも性機能障害をほとんど誘導しないことを示す臨床上の証拠も存在する（非特許文献16）。
【００１３】
式Iのジフェニルスルフィドおよびそのバリエーションが、セロトニン再取り込み阻害剤として開示されており、そしてうつ病の治療における使用が提唱されている（例えば、特許文献1参照）。
【００１４】
【化１】
2008546679.tif 000003
【００１５】
式IIのジフェニルスルフィドおよびそのバリエーションが、セロトニン再取り込み阻害剤として開示されており、そしてうつ病の治療における使用が提唱されている（例えば、特許文献2、特許文献3、特許文献4および特許文献5参照）。特許文献6には、うつ病の治療のための選択的セロトニン阻害剤であるとして特許請求されている、ハロゲンで置換されたジフェニルスルフィドが記載されている。同様に、特許文献7には、選択的セロトニントランスポート阻害剤であるとして特許請求されている、N,N-ジメチル-2-(アリールチオ)ベンジルアミンの誘導体が開示されており、それらの抗うつ薬としての使用が提唱されている。非特許文献17にはまた、抗うつ薬としてのジフェニルスルフィド「フェニル-チオ-ベンジルアミン」の種々の誘導体が開示されている。さらに、ジフェニルスルフィドはまた特許文献8に開示されており、抗うつ薬として有用であるとして特許請求されている。
【００１６】
【化２】
2008546679.tif 000004
【００１７】
非特許文献18は、抗うつ薬として使用するための、式式 IIIの化合物を、それぞれ5-HT再取り込み阻害剤およびNA再取り込み阻害剤としての選択性に関する試験とともに開示している。
【００１８】
【化３】
2008546679.tif 000005
【００１９】
上述の参照文献では、本発明のインドリル-スルファニルアリールアミンのようなインドール基含有化合物は開示されていない。
【特許文献１】国際公開第03029232号パンフレット
【特許文献２】米国特許出願第5095039号明細書
【特許文献３】米国特許出願第4056632号明細書
【特許文献４】欧州特許出願第396827号明細書
【特許文献５】国際出願第9312080号パンフレット
【特許文献６】欧州特許出願第402097号明細書
【特許文献７】国際出願第9717325号パンフレット
【特許文献８】米国特許出願第3803143号明細書
【非特許文献１】Slattery, D.A. et al., "The evolution of antidepressant mechanisms", fundamental and Clinical pharmacology, 2004, 18, 1-21
【非特許文献２】Schloss, P. et al, "new insights into the mechanism of antidepressant therapy", Pharmacology and therapeutics, 2004, 102, 47-60
【非特許文献３】Wong, "Duloxetine (LY-248686): an inhibitor of serotonin and noradrenaline uptake and an antidepressant drug candidate", Expert Opinion on Investigational Drugs, 1998, 7, 10, 1691-1699
【非特許文献４】Khan-A et al, 30 "Venlafaxine in depressed outpatients", Psychopharmacology Bulletin, 1991, 27, 141-144
【非特許文献５】Svensson,T. et al, J. Neural. Transmission, 2004, 111, 127
【非特許文献６】Berk, M. Expert Rev. Neurotherapeutics 2003, 3, 47-451
【非特許文献７】Fishbain, D.A., et al. "Evidence-based data from animal and human experimental studies on pain relief with antidepressants: A structured review" Pain Medicine 2000 1:310-316
【非特許文献８】N. M. Mukaddes; Venlafaxine in attention deficit hyperactivity disorder, European Neuropsychopharmacology, Volume 12, Supplement 3, October 2002, Page 421
【非特許文献９】Dmochowski R.R. et al. "Duloxetine versus placebo for the treatment of North American women with stress uridary incontinence", Journal of Urology  2003, 170:4, 1259-1263.
【非特許文献１０】Naranjo, C. et al. "The role of the brain reward system in depression" Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiatry 2001, 25, 781- 823
【非特許文献１１】Nelson, J. C. J. Clin. Psychiatry 1998, 59, 65
【非特許文献１２】Masand, P. S. et al. Depression Anxiety 1998, 7, 89
【非特許文献１３】Bodkin, J. A et al. J. Clin. Psychiatry 1997, 58, 137
【非特許文献１４】2003, Bioorganic & Medical Chemistry Letters, 13, 3277-3280: "Bicyclo[2.2.1.]heptanes as novel triple re-uptake inhibitors for the treatment of depression"
【非特許文献１５】Lam R. W. et al. "Citalopram and Bupropion-SR: Combining Versus Switching in Patients With Treatment-Resistant Depression." J. Clin. Psychiatry  2004, 65, 337-340
【非特許文献１６】Kennedy S. H. et al. "Combining Bupropion SR With Venlafaxine, Paroxetine, or Duloxetine: A Preliminary Report on Pharmacokinetic, Therapeutic, and Sexual Dysfunction Effects" J. Clin. Psychiatry 2002, 63, 181-186
【非特許文献１７】J. Jilek et al., 1989, Collect. Czeck Chem. Commun., 54, 3294-3338
【非特許文献１８】K. Sindelar et al.,「Collection of Czechoslovak Chemical Communications, (1991), 56(2), 449-58, by K. Sindelar et al」
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
本発明は、セロトニン再取り込み阻害剤である式 IVの2-(1H-インドリルスルファニル)-アリールアミン誘導体を提供する。本発明の特定の態様は、セロトニン再取り込み阻害およびノルエピネフリン再取り込み阻害の組み合わせ効果を有する化合物を提供する。本発明のもう1つの特定の態様は、セロトニン再取り込み阻害およびドーパミン再取り込み阻害の組み合わせ効果を有する化合物を提供する。さらに、一部の化合物はまた、3重の5-HT、NEおよびDA再取り込み阻害剤である。
【００２１】
【化４】
2008546679.tif 000006
【００２２】
本発明の目的の1つは、セロトニン再取り込み阻害剤である化合物を提供することにある。本発明のもう1つの目的は、セロトニン再取り込み阻害剤およびノルアドレナリン再取り込み阻害剤の両方である化合物を提供することにある。本発明のさらにもう1つの目的は、セロトニン再取り込み阻害剤およびドーパミン再取り込み阻害剤の両方である化合物を提供することにある。本発明のさらにもう1つの目的は、セロトニン再取り込み阻害剤、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤およびドーパミン再取り込み阻害剤である化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
本発明の化合物は、遊離塩基またはその塩としての一般式式 IVの置換されたインドール誘導体である。
【００２４】
本発明は、薬剤として使用するための上述の化合物を提供する。
【００２５】
本発明は、上述の化合物、および少なくとも1種の薬学的に許容されるキャリアーまたは希釈剤を含む医薬調合物を提供する。
【００２６】
本発明は、情動障害、疼痛性障害、ADHDおよび腹圧性尿失禁の治療のための医薬調合物の製造に、上述の化合物を使用する方法を提供する。
【００２７】
本発明はさらに、情動障害、疼痛性障害、ADHDおよび腹圧性尿失禁の治療方法において、上述の化合物を使用する方法に関する。
【００２８】
＜置換基の定義＞
ヘテロ原子という語句は、窒素、酸素または硫黄原子を表す。
ハロはハロゲンを意味する。ハロゲンという語句は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００２９】
「C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）」という表現は、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニルまたはC2-6-アルキニル基を意味する。「C1-6-アルキル」という語句は、1〜6個の炭素原子を含む分岐または非分岐のアルキル基を表し、メチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、1-ブチル、2-ブチル、2-メチル-2-プロピルおよび2-メチル-1-プロピルを含むがそれらに限定はされない。「C2-6-アルケニル」という語句は、2〜6個の炭素原子を有し、1つの二重結合を含む分岐または非分岐のアルケニル基を表し、エテニル、プロペニルおよびブテニルを含むがこれらに限定はされない。「C2-6-アルキニル」という語句は、2〜6個の炭素原子を有し、1つの三重結合を含む分岐または非分岐のアルキニル基を表し、エチニル、プロピニルおよびブチニルを含むがこれらに限定はされない。
【００３０】
「C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）」という表現はC3-8-シクロアルキルまたはC3-8-シクロアルケニル基を意味する。「C3-8-シクロアルキル」という語句は、3〜8個のC原子を有し、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含むがそれらに限定されない、単環式または二環式の炭素環を表す。「C3-8-シクロアルケニル」という語句は、3〜8個のC原子および1つの二重結合を有し、シクロプロペニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルを含むがそれらに限定されない、単環式または二環式の炭素環を表す。
【００３１】
「C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）」、「C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）アミノ」、「ジ-(C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）)アミノ」、「C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）カルボニル」、「C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）アミノカルボニル」、「ジ-(C1-6-アルキル（アルケニル）)アミノカルボニル」、「C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ」、「C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）スルファニル」、「ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）」、「ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）スルホニル」、「ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）スルファニル」、および「C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）スルホニル」という表現における、「アミノ」、「C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）」、「C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）」、「C1-6-アルキル（アルケニル）」および「ハロ」という語句は前記の定義のとおりである。
【００３２】
「アミノカルボニル」という語句は、分子の残りの部分に炭素原子を介して連結するNH2-C=Oを表す。
【００３３】
「R1およびR2が窒素と一緒に、0または1個の二重結合を含む4〜7員環であって、場合により前記窒素の他に1個以上のヘテロ原子（酸素および硫黄から選択される）を含む前記4〜7員環を形成する」という語句は、R1およびR2が連結する窒素、および3〜6個の原子（2〜6個の炭素原子および0〜1個のヘテロ原子（硫黄および酸素から選択される）から選択される）により環が形成され、環が0または1個の二重結合を含む環系を表す。R1、R2およびこれらが連結する窒素によって形成される環の例としては、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンおよびチオモルホリンが挙げられる。
【００３４】
＜本発明の説明＞
本発明は、一般式IV
【００３５】
【化５】
2008546679.tif 000007
【００３６】
で表される遊離塩基またはその塩としての化合物であって、
式中、R1〜R2が水素、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）またはC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）から独立して選択されるか； またはR1およびR2が窒素と一緒に、0または1個の二重結合を含む4〜7員環であって、場合により前記窒素の他に1個以上のヘテロ原子（酸素および硫黄から選択される）を含む前記4〜7員環を形成し；
R3〜R6およびR8〜R12が水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アミノ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）アミノ、ジ-(C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）)アミノ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）カルボニル、アミノカルボニル、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）アミノカルボニル、ジ-(C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）)アミノカルボニル、ヒドロキシ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）スルファニル、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）スルホニル、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）スルファニルまたはC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）スルホニルから独立して選択され；
R7が水素、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）, C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）またはC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）から選択され；
XがCH2、CHR13およびCR14R15からなる群から選択され；
YがCH2、CHR16およびCR17R18からなる群から選択され；
ZがCH2、CHR19およびCR20R21からなる群から選択され；そして
QがCH2、CHR22およびCR23R24からなる群から選択され；
m、n、oおよびpが独立して0または1であって、ただし、m+ n + o + pが1である場合には、X、Y、ZおよびQがいずれもCH2でないことを条件とし； 
R13〜R24がC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）およびC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）からなる群から独立して選択される、
前記の化合物に関する。
【００３７】
式IVの化合物の1つの実施態様において、R1およびR2はC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）およびC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）からなる群から独立して選択される。
【００３８】
式IVの化合物の別の実施態様において、R1およびR2は水素およびC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）からなる群から独立して選択されるか；またはR1およびR2は窒素と一緒に、0または1個の二重結合を含む4〜7員環であって、場合により前記窒素の他に1個以上のヘテロ原子（酸素および硫黄から選択される）を含む前記4〜7員環を形成する。
【００３９】
本発明を限定することなくさらに例証すると、R1の1つの実施態様は水素であり；R1の別の実施態様はC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、例えばメチルである。
【００４０】
本発明を限定することなくさらに例証すると、R2の1つの実施態様は水素であり；R2の別の実施態様はC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、例えばメチルである。
【００４１】
本発明を限定することなくさらに例証すると、式IVの化合物の1つの実施態様は、R1およびR2が窒素と一緒に、0または1個の二重結合を含む4〜7員環であって、場合により前記窒素の他に1個以上のヘテロ原子（酸素および硫黄から選択される）を含む前記4〜7員環を形成する化合物に関する。1つの実施態様において、前記の4〜7員環は二重結合を含まない；別の実施態様において、前記の4〜7員環は1個の二重結合を含む。1つの実施態様において、前記の4〜7員環に含まれる唯一のヘテロ原子がR1およびR2が連結する窒素である。別の実施態様において、前記の4〜7員環は、R1およびR2が連結する窒素の他に1個のヘテロ原子を含む；別の実施態様において、前記のヘテロ原子は硫黄である；別の実施態様において、前記のヘテロ原子は酸素である。通常、前記の4〜7員環は、モルホリンおよびチオモルホリンからなる群から選択される。
【００４２】
式IVの化合物の別の実施態様において、R3〜R6およびR8〜R12はC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）カルボニル、アミノカルボニル、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）アミノカルボニル、ジ-(C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）)アミノカルボニルおよびヒドロキシからなる群から独立して選択される。
【００４３】
式IVの化合物の別の実施態様において、R3〜R6およびR8〜R12は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アミノ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）アミノ、アミノ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）スルファニル、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）スルホニル、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）スルファニルおよびC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）スルホニルからなる群から独立して選択される。
【００４４】
式IVの化合物の別の実施態様において、R3〜R6およびR8〜R12は水素、ハロゲン、ニトロ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ジ-(C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）)アミノ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシおよびC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）スルホニルからなる群から独立して選択される。
【００４５】
式IVの化合物の別の実施態様において、R3〜R6およびR8〜R12は水素、ハロゲン、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシからなる群から独立して選択される。
【００４６】
式IVの化合物の1つの実施態様において、R3〜R6はニトロ、アミノ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）アミノ、ジ-(C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）)アミノ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）カルボニル、アミノカルボニル、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）アミノカルボニル、ジ-(C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）)アミノカルボニル、ヒドロキシ、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）スルホニルおよびC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）スルホニルからなる群から独立して選択される。
【００４７】
式IVの化合物の別の実施態様において、R3〜R6は水素、ハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）スルファニルおよびハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）スルファニルからなる群から独立して選択される。
【００４８】
通常、R3〜R6は水素、ハロゲンおよびC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシからなる群から独立して選択される。
【００４９】
本発明を限定することなくさらに例証すると、R3の実施態様の1つは水素である。
【００５０】
通常、R4は水素、ハロゲンおよびC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシからなる群から選択される。本発明を限定することなくさらに例証すると、R4の1つの実施態様は水素である；R4の別の実施態様はハロゲン、例えばクロロもしくはフルオロである；R4の別の実施態様はC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、例えばメトキシである。
【００５１】
通常、R5は水素およびC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシからなる群から選択される。本発明を限定することなくさらに例証すると、R5の1つの実施態様は水素である；R5の別の実施態様はC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、例えばメトキシである。
【００５２】
本発明を限定することなくさらに例証すると、R6の1つの実施態様は水素である。
【００５３】
式IVの化合物の別の実施態様において、R8〜R12はC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）カルボニル、アミノカルボニル、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）アミノカルボニル、ジ-(C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）)アミノカルボニルおよびヒドロキシからなる群から独立して選択される。 
【００５４】
式IVの化合物の別の実施態様において、R8〜R12は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アミノ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）アミノ、ジ-(C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）)アミノ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）スルファニル、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）スルホニル、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）スルファニルおよびC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）スルホニルからなる群から独立して選択される；
通常、R8〜R12は水素、ハロゲン、ニトロ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ジ-(C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）)アミノ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシおよびC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）スルホニルからなる群から独立して選択される。
【００５５】
式IVの化合物の別の実施態様において、R8〜R12は水素、ハロゲン、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル） およびC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシからなる群から独立して選択される。
【００５６】
通常、R8は水素、ハロゲンおよびC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシからなる群から独立して選択される。 本発明を限定することなくさらに例証すると、R8の1つの実施態様は水素であり；R8の別の実施態様はハロゲン、例えばクロロまたはフルオロであり；R8の別の実施態様はC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、例えばメトキシである。
【００５７】
通常、R9は水素、ハロゲン、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびジ-(C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）)アミノからなる群から選択される。本発明を限定することなくさらに例証すると、R9の1つの実施態様は水素であり；R9の別の実施態様はハロゲン、例えばクロロまたはフルオロであり；R9の別の実施態様はC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、例えばメチルであり；R9の別の実施態様はジ-(C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）)アミノ、例えば、ジメチルアミノである。
【００５８】
通常、R10は水素、ハロゲンおよびC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）スルホニルからなる群から選択される。本発明を限定することなくさらに例証すると、R10の1つの実施態様は水素であり；R10の別の実施態様はハロゲン、例えばフルオロであり；R10の別の実施態様はC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）スルホニルであり、例えばメチルスルホニルである。
【００５９】
通常、R11は水素、ハロゲン、ニトロおよびC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシからなる群から選択される。本発明を限定することなくさらに例証すると、R11の1つの実施態様は水素であり；R11の別の実施態様はハロゲン、例えばクロロまたはフルオロであり；R11の別の実施態様はニトロであり；R11の別の実施態様はC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、例えばメトキシである。
【００６０】
通常、R12は水素およびC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）からなる群から選択される。本発明を限定することなくさらに例証すると、R12の1つの実施態様は水素であり；R12の別の実施態様はC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、例えばメチルである。
【００６１】
式IVの化合物の別の実施態様において、R7 はC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）およびC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）からなる群から選択される。
【００６２】
通常、R7は水素およびC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）からなる群から選択される。本発明を限定することなくさらに例証すると、R7の1つの実施態様は水素であり；R7の別の実施態様はC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、例えばメチルである。
【００６３】
式IVの化合物の別の実施態様において、XはCHR13およびCR14R15からなる群から選択され、YはCHR16およびCR17R18からなる群から選択され、ZはCHR19およびCR20R21からなる群から選択され、そしてQはCHR22およびCR23R24からなる群から選択される。
【００６４】
式IVの化合物の別の実施態様において、X、Y、ZおよびQはCH2である。
【００６５】
式IVの化合物の別の実施態様において、m + n + o + pは1、2、3または4であり；式IVの化合物の別の実施態様において、m + n + o + pは1であり；式IVの化合物の別の実施態様において、m + n + o + pは2であり；式IVの化合物の別の実施態様において、m + n + o+ pは3であり；式IVの化合物の別の実施態様において、m + n + o + pは4である。
【００６６】
式IVの化合物のさらなる実施態様において、前記化合物は、遊離塩基またはその塩としての化合物の以下のリストから選択される。
【００６７】
【表１】
2008546679.tif 000008
【００６８】
これらの化合物はそれぞれ特定の実施態様であり、個々に特許請求の範囲に含まれ得る。
【００６９】
本発明は、本発明化合物の遊離塩基および塩、典型的には薬学的に許容される塩を含む。本発明の塩には、酸付加塩、金属塩、アンモニウムおよびアルキルアンモニウム塩が含まれる。
【００７０】
本発明の塩は、好ましくは酸付加塩である。本発明の酸付加塩は、好ましくは非毒性の酸で形成する本発明化合物の薬学的に許容される塩である。酸付加塩には無機酸ならびに有機酸の塩が含まれる。適当な無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸等が含まれる。適当な有機酸の例には、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、イタコン酸、乳酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモン酸（pamoic）、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、EDTA、グリコール酸、p-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、テオフィリン酢酸（theophylline acetic acids）ならびに8-ハロテオフィリン、例えば8-ブロモテオフィリン等が含まれる。薬学的に許容される無機または有機酸付加塩のさらなる例には、参照することにより本明細書に組み込まれる「J. Pharm. Sci. 1977,66,2」に記載される薬学的に許容される塩が含まれる。
【００７１】
酸付加塩としては、本発明化合物が形成することができる水和物もまた考えられる。
【００７２】
金属塩の例としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム塩等が含まれる。
【００７３】
アンモニウムおよびアルキルアンモニウム塩の例には、アンモニウム、メチル-、ジメチル-、トリメチル-、エチル-、ヒドロキシエチル-、ジエチル-、n-ブチル-、sec-ブチル-、tert-ブチル-、テトラメチルアンモニウム塩等が含まれる。
【００７４】
さらに、本発明の化合物は、例えば水、エタノールなどの薬学的に許容される溶剤に溶媒和された状態ならびに非溶媒和の状態で存在し得る。該して、本発明の目的においては溶媒和型は非溶媒型と同等であると考えられる。
【００７５】
本発明の化合物は1つまたはそれ以上の不斉中心を有していてもよく、分離された、純粋な、または一部精製された光学異性体のような光学異性体（すなわち、エナンチオマーまたはジアステレオマー）およびラセミ混合物、すなわち立体異性体の混合物を含むそれらの混合物はいずれも本発明の範囲内に含まれる。
【００７６】
ラセミ体は公知の方法、例えば、光学活性な酸でそのジアステレオマー塩を分離し、塩基処理で光学活性なアミン化合物を遊離させることにより光学対掌体に分割できる。ラセミ体を光学対掌体に分割するもう一つの方法は光学活性基質でのクロマトグラフィーに基づくものである。本発明のラセミ化合物は、例えば分別結晶（fractional crystallization）によってもその光学対掌体に分割することができる。本発明の化合物は、ジアステレオマー誘導体の形成によっても分割することができる。当業者に公知である光学異性体を分割する方法をさらに使用することができる。前記方法には「"Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981)」でJ. Jaques、A. ColletおよびS. Wilenにより論じられたものが含まれる。光学活性化合物は、光学活性な開始物質から、または立体選択的合成により製造することもできる。
【００７７】
さらに、二重結合または、完全にまたは部分的に飽和した環系が分子内に存在する場合には、幾何異性体が形成され得る。分離された、純粋な、または一部精製された幾何異性体またはそれらの混合物のいずれも本発明の範囲内に含まれる。同様に、回転の制限された結合を有する分子は幾何異性体を形成し得る。これらも本発明の範囲内である。
【００７８】
さらに、本発明の一部の化合物は異なる互変異性型で存在していてもよく、前記化合物が形成できるいずれの互変異性型も本発明の範囲内に含まれる。
【００７９】
本発明はまた、投与において薬理的に活性な物質になる前に代謝過程による化学的変換を受ける、本発明化合物のプロドラッグも包含する。概して、前記プロドラッグは、式IVの所望の化合物にインビボで容易に変換できる一般式IVの化合物の機能的誘導体である。適当なプロドラッグ誘導体を選択し、製造するための慣用の方法は、例えば、「"Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985」に記載されている。
【００８０】
本発明は本発明化合物の活性代謝産物も包含する。
【００８１】
本発明の一部の化合物は、セロトニントランスポーターを阻害し、従ってセロトニン再取り込み阻害剤である。典型的には、前記化合物は、好ましくは実施例13 −「ラット皮質シナプトソームへの[3H]-5-HT取り込み」の測定に記載される方法により測定された場合に、5μM以下、典型的には１μM以下、好ましくは500 nM未満、または100 nM未満または50 nM未満のインビトロ取り込み阻害（IC50）を有する。
【００８２】
本発明の一部の化合物は、ノルエピネフリントランスポーターを阻害し、従ってノルエピネフリン再取り込み阻害剤である。典型的には、前記化合物は、好ましくは実施例13 −「ラット皮質シナプトソームへの[3H]ノルアドレナリン取り込み」の測定に記載される方法により測定された場合に、5μM以下、典型的には１μM以下、好ましくは500 nM未満、または100 nM未満または50 nM未満のインビトロ取り込み阻害（IC50）を有する。
【００８３】
本発明の一部の化合物は、ドーパミントランスポーターを阻害し、従ってドーパミン再取り込み阻害剤である。典型的には、前記化合物は、好ましくは実施例13 −「ラット皮質シナプトソームへの[3H]ドーパミン取り込みの測定」に記載される方法により測定された場合に、5μM以下、典型的には１μM以下、好ましくは500 nM未満、または100 nM未満または50 nM未満のインビトロ取り込み阻害（IC50）を有する。
【００８４】
上述のように、本発明化合物はセロトニン再取り込み阻害剤であり、従って、1種またはそれ以上の以下の疾患/障害：情動障害、疼痛性障害、ADHDおよび腹圧性尿失禁の治療に適当できると考えれらる。
【００８５】
1つの実施態様は、同時にセロトニン再取り込み阻害剤およびノルエピネフリン再取り込み阻害剤であり、二重（dual）の作用を有する本発明化合物に関する。典型的には、このような化合物は、実施例13 −「ラット皮質シナプトソームへの[3H]-5-HT取り込みの測定」および「ラット皮質シナプトソームへの[3H]ノルエピネフリン取り込みの測定」に記載される方法により測定された場合に、ノルエピネフリントランスポーターのインビトロ取り込み阻害よりも、少なくとも1、好ましくは少なくとも5またはより好ましくは少なくとも10、20もしくは30倍高いセロトニントランスポーターのインビトロ取り込み阻害を有する。
【００８６】
1つの実施態様は、同時にセロトニン再取り込み阻害剤およびドーパミン再取り込み阻害剤であり、二重の作用を有する本発明化合物に関する。典型的には、このような化合物は、実施例13 −「ラット皮質シナプトソームへの[3H]-5-HT取り込みの測定」および「ラット皮質シナプトソームへの[3H]ドーパミン取り込みの測定」に記載される方法により測定された場合に、ドーパミントランスポーターのインビトロ取り込み阻害よりも、少なくとも1、好ましくは少なくとも5またはより好ましくは少なくとも10、20もしくは30倍高いセロトニントランスポーターのインビトロ取り込み阻害を有する。
【００８７】
さらなる実施態様は、三重の作用を有し、従って、セロトニン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤およびドーパミン再取り込み阻害剤である本発明化合物に関する。
【００８８】
さらなる態様において、本発明は、薬剤として使用するための、遊離塩基またはそれらの塩としての式IVの化合物、を提供する。
【００８９】
本発明の1つの実施態様は、遊離塩基またはそれらの塩としての式IVの化合物、および少なくとも1種の薬学的に許容されるキャリアーまたは希釈剤を含む医薬調合物を提供する。該調合物は、上述のような式IVの実施態様のいずれか1つを含むことができる。
【００９０】
本発明のさらなる実施態様は、セロトニン再取り込み阻害剤が有益である疾患または障害の治療用医薬調合物の製造に、遊離塩基またはその塩としての式IVの化合物を使用する方法に関する。このような医薬調合物は、上述の式IVの実施態様のいずれか1つを含むことができる。
【００９１】
本発明のさらなる実施態様は、セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤の組み合わせが有益である疾患または障害の治療用医薬調合物の製造に、遊離塩基またはその塩としての式IVの化合物を使用する方法に関する。このような医薬調合物は、上述の式IVの実施態様のいずれか1つを含むことができる。
【００９２】
本発明のさらなる実施態様は、セロトニンおよびドーパミン再取り込み阻害剤の組み合わせが有益である疾患または障害の治療用医薬調合物の製造に、遊離塩基またはその塩としての式IVの化合物を使用する方法に関する。このような医薬調合物は、上述の式IVの実施態様のいずれか1つを含むことができる。
【００９３】
本発明のさらなる実施態様は、セロトニン、ノルエピネフリンおよびドーパミン再取り込み阻害剤の組み合わせが有益である疾患または障害の治療用医薬調合物の製造に、遊離塩基またはその塩としての式IVの化合物を使用する方法に関する。このような医薬調合物は、上述の式IVの実施態様のいずれか1つを含むことができる。
【００９４】
本発明のさらなる実施態様は、情動障害、疼痛性障害、ADHDおよび腹圧性尿失禁の治療用医薬調合物の製造に、遊離塩基またはその塩としての式IVの化合物を使用する方法に関する。
【００９５】
さらなる実施態様において、本発明は、情動障害の治療用医薬調合物の製造に、遊離塩基またはその塩としての式IVの化合物を使用する方法に関する。本発明を限定することなくさらに例証すると、治療される情動障害は抑うつ障害および不安障害からなる群から選択される。
【００９６】
さらなる実施態様は、抑うつ障害の治療用医薬調合物の製造に、遊離塩基またはその塩としての式IVの化合物を使用する方法に関する。典型的には、治療される抑うつ障害は、大うつ病性障害、産後うつ病、気分変調、および双極性障害、アルツハイマー病、精神病またはパーキンソン病に伴ううつ病からなる群から選択される。
【００９７】
さらなる実施態様はまた、不安障害の治療用医薬調合物の製造に、遊離塩基またはその塩としての式IVの化合物を使用する方法に関する。典型的には、治療される不安障害は全般性不安障害、社会不安障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、パニック障害、パニック発作、特定恐怖症、対人恐怖症または広場恐怖症からなる群から選択される。
【００９８】
さらなる実施態様において、本発明は、疼痛性障害の治療用医薬調合物の製造に、遊離塩基またはその塩としての式IVの化合物を使用する方法に関する。本発明を限定することなくさらに例証すると、治療される疼痛性障害は、線維筋痛症候群(FMS)、全身疼痛、背痛、肩痛、頭痛、ならびに覚醒中および生活活動中の疼痛からなる群から選択される。
【００９９】
さらなる実施態様において、本発明は、注意欠陥多動性障害の治療用医薬調合物の製造に、遊離塩基またはその塩としての式IVの化合物を使用する方法に関する。
【０１００】
さらなる実施態様において、本発明は、腹圧性尿失禁の治療用医薬調合物の製造に、遊離塩基またはその塩としての式IVの化合物を使用する方法に関する。
【０１０１】
さらなる態様において、本発明は、適当に置換されたインドールおよび適当に置換されたベンゼンスルフェニルクロリドの求核置換反応を含む、式IVの化合物を製造する方法に関する。
【０１０２】
本明細書において疾患または障害と関連させて使用される場合に、「治療」という語句には、場合により予防もまた含まれる。
【０１０３】
＜医薬調合物＞
本発明はまた、医薬調合物にも関する。本発明化合物は、単回または複数回の投与において、単独でまたは薬学的に許容されるキャリアーまたは希釈剤と組み合わせて投与することができる。本発明の医薬調合物は、薬学的に許容されるキャリアーまたは希釈剤、およびその他の公知の佐剤および賦形剤とともに、「Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19 Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995」に開示されているような慣用の技術に従って製剤化することができる。
【０１０４】
前記医薬調合物は具体的には、経口、直腸、経鼻、肺、局所（口腔内および舌下腺（sublingual）を含む）、経皮、嚢内（intracisternal）、腹腔内、膣および非経口（皮下、筋肉内、髄腔内、静脈および皮内を含む）経路、好ましくは経口経路のような適当な経路による投与用に製剤化することができる。好ましい経路が、治療される対象の一般的な状態および年齢、治療される状態の性質および選択される有効成分に依存することは認識されるだろう。
【０１０５】
そして、本発明化合物および薬学的に許容されるキャリアーの組み合わせにより形成される医薬調合物は、開示される投与経路に適した種々の剤形で容易に投与される。調合物は、都合よくは、当業者に公知の方法により単位剤形（unit dosage form）で存在する。
【０１０６】
本発明化合物は、概して、遊離物質としてまたはその薬学的に許容される塩として利用される。1つの例は、遊離塩基が有用性を有する化合物の酸付加塩である。本発明化合物が遊離塩基を含む場合には、前記塩は、遊離塩基の溶液または懸濁液を、化学的に当量の薬学的に許容される酸で処理することにより、慣用の方法で製造される。代表的な例については上述したとおりである。
【０１０７】
経口投与用の医薬調合物は、固体または液体でよい。経口投与用の固体剤形には、例えばカプセル剤、錠剤、糖衣剤（dragees）、丸剤（pills）、ロゼンジ（lozenges）、散剤、顆粒剤、および例えば散剤またはペレット（pellet）の形態で硬ゼラチンカプセルに収納される錠剤、またはトローチ剤もしくはロゼンジの形態である錠剤が含まれる。適当な場合には、当業者に公知の方法により、経口投与用の医薬調合物は腸溶コーティング（enteric coatings）のようなコーティングを施して製造することができ、またはそれらは有効成分を徐放もしくは持続放出のような制御放出（controlled release）をするように製剤化することもできる。経口投与のための液体の剤形には、例えば液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。
【０１０８】
経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれが所定の量の活性成分を含み、適当な賦形剤を含む、個別の単位、例えばカプセル剤または錠剤として存在することができる。さらに、経口に利用できる製剤は、散剤または顆粒剤、水系または非水系液体における液剤または懸濁剤、または水中油もしくは油中水型の液体乳剤の形態でよい。
【０１０９】
適当な薬学的なキャリアーには、不活性な固体の希釈剤または増量剤（fillers）、滅菌水溶液および種々の有機溶剤が含まれる。固体キャリアーの例としては、乳糖、石膏、ショ糖、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア（acacia）、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、セルロースの低級アルキルエーテル、コーンスターチ、ポテトスターチ、増粘剤（gums）等が挙げられる。液体のキャリアーの例としては、シロップ剤、ピーナッツ油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレンおよび水が挙げられる。
【０１１０】
前記キャリアーまたは希釈剤には、単独のまたはワックスと混合したモノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンのような当業者に公知の除放性の物質が含まれる。
【０１１１】
前記目的のために通常使用される、着色剤（colourings）、フレーバー（flavourings）、防腐剤等のような佐剤または添加剤はいずれも、活性成分と適合することを条件として使用することができる。
【０１１２】
固体のキャリアーの量は、通常約25 mgから約1 gまで広く変化する。液体のキャリアーが使用される場合には、前記調合物は、シロップ剤、乳剤、軟ゼラチンカプセルまたは水系もしくは非水系液体の懸濁剤もしくは液剤のような滅菌された注射用液剤の形態でよい。
【０１１３】
錠剤は、活性成分を通常の佐剤および／または希釈剤と混合して、引き続き慣用の打錠機において該混合物を圧縮することにより製造することができる。
【０１１４】
非経口投与のための医薬調合物としては、使用する前に滅菌注射用溶液または分散剤で再構成される滅菌散剤と同様に、水系および非水系の滅菌された注射用溶液、分散剤、懸濁剤または乳剤が含まれる。デポー注射（Depot injectable）製剤もまた本発明の範囲に含まれる。
【０１１５】
非経口投与においては、滅菌水溶液、プロピレングリコール水溶液、ビタミンE水溶液またはゴマもしくはピーナッツ油における本発明化合物の溶液を用いることができる。前記水溶液は必要な場合には適当に緩衝され、そして十分な生理食塩水またはグルコースを用いて液体の希釈剤により、まず等張化される。前記水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与のために特に適している。利用される滅菌水系媒体は、当業者に公知の標準的な技術により、すべて容易に利用することができる。
【０１１６】
注射用溶液は、活性成分および可能な添加剤を、注射用溶剤、好ましくは滅菌水の一部に溶解し、該溶液を所望の容積に調節し、該溶液を滅菌し、そして適当なアンプルまたはバイアルに充填することにより製造することができる。等張化剤、防腐剤、酸化防止剤等のような、本技術分野において通常使用されるいずれの適当な添加剤も添加することができる。
【０１１７】
その他の適当な投与形態には、坐剤、スプレー剤、軟膏、クリーム剤、ゲル剤、吸入剤、皮膚パッチ（dermal patches）、インプラント等が含まれる。
【０１１８】
典型的な経口用量は、1日につき体重1 kgあたり約0.001〜約100 mgの範囲内、好ましくは1日につき体重1 kgあたり約0.01〜約50 mgの範囲内で、1回またはそれ以上の投薬、例えば1、2または3回の投薬によって投与される。正確な用量は、投与の頻度や形態、治療される対象の性別、年齢、体重および一般的な状態、治療される状態の性質および重篤度および治療されるべき付随した疾患および当業者にとって明らかなその他の因子に依存する。
【０１１９】
製剤は、都合よくは、当業者に公知の方法により単位剤形で存在する。1日あたり1、2または3回といったような1日あたり1回またはそれ以上の経口投与のための典型的な単位剤形には、0.01〜約1000 mg、例えば約0.01〜100 mg、好ましくは約0.05〜約500 mg、そしてさらに好ましくは、約0.5 mg〜約200 mgが含まれる。
【０１２０】
静脈内、髄腔内、筋肉内および類似の投与のような非経口経路のための用量は典型的には、経口投与で必要とされる用量のほぼ約半分である。
【０１２１】
本発明の製剤のための処方の典型的な例は以下のとおりである：
1)  遊離塩基として計算した場合に5.0mgの本発明化合物を含む錠剤：
本発明化合物  5.0 mg
乳糖  60 mg
メイズスターチ  30 mg
ヒドロキシプロピルセルロース  2.4 mg
微晶性セルロース  19.2 mg
クロスカルメロースナトリウムタイプA    2.4 mg
ステアリン酸マグネシウム  0.84 mg
2)  遊離塩基として計算した場合に0.5mgの本発明化合物を含む錠剤：
本発明化合物  0.5 mg
乳糖  46.9 mg
メイズスターチ  23.5 mg
ポビドン  1.8 mg
微晶性セルロース  14.4 mg
クロスカルメロースナトリウムタイプA    1.8 mg
ステアリン酸マグネシウム  0.63 mg
3)  1ミリリットルあたりに以下を含むシロップ剤：
本発明化合物  25 mg
ソルビトール  500 mg
ヒドロキシプロピルセルロース  15 mg
グリセロール  50 mg
メチル-パラベン  1 mg
プロピル-パラベン  0.1 mg
エタノール  0.005 mL
フレイバー  0.05 mg
サッカリンナトリウム  0.5 mg
水で 1 mLに
4)  1ミリリットルあたりに以下を含む注射溶液：
本発明化合物  0.5 mg
ソルビトール  5.1 mg
酢酸  0.05 mg
サッカリンナトリウム  0.5 mg
水で1 mLに
本発明の化合物は、本明細書において記載されるような式IVの実施態様のうちのいずれか1つを意味する。
【０１２２】
さらなる態様において、本発明は、以下に記載されるような本発明化合物の製造方法に関する。
【０１２３】
＜本発明化合物の製造方法＞
＜方法の概要＞
式IVの化合物は以下の方法に記載されるような一般的な合成技術によって製造することができる。
【０１２４】
＜方法1＞
式IV（R1、R2≠H）の化合物の製造に関して。公知の方法（Hamel P. et al. J. Heterocyclic Chem., 1999, 36, 643）を用いて、適当な式Vのインドールを適当な式VI（R1、R2≠H）のスルフェニルクロリドと結合させ、所望の式IVの生成物を生成させる。式IVの生成物を遊離塩基またはその塩として単離する。
【０１２５】
【化６】
2008546679.tif 000009
【０１２６】
式中、R1〜R12、X、Y、Z、Q、m、n、o、p は本明細書において定義されるとおりである。
【０１２７】
式Vのインドールは市販のものを使用するか、または標準的な研究（例えば、Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc. New York）において記載される方法によって、すなわち、例えば前記のような反応に好適なものとして公知な条件の反応条件下で製造することができる。
【０１２８】
＜方法2＞
R1 = Hである式IVの化合物の製造に関して。式VIIの化合物は、「Protective Groups in Organic Synthesis Greene and Wuts, Wiley Interscience, (1999), ISBN 0471160199」に詳細が記載される標準的な方法によって脱保護することができる。式IVの生成物が遊離塩基またはその塩として単離される。
【０１２９】
【化７】
2008546679.tif 000010
【０１３０】
式中、R2〜R12、X、Y、Z、Q、m、n、o、p は本明細書において定義されるとおりであり、PGは窒素保護基である。
【０１３１】
＜方法3＞
式IV（R1、R2≠H）の化合物の製造に関して。式VIIIの化合物を還元剤、例えばLiAlH4またはAlH3で処理する。式IVの生成物が遊離塩基またはその塩として単離される。
【０１３２】
【化８】
2008546679.tif 000011
【０１３３】
式中、R1〜R12、X、Y、Z、m、n、o は本明細書において定義されるとおりである。
【０１３４】
＜本発明化合物の合成用中間体の製造方法＞
本発明化合物の合成用中間体は、以下の方法に記載されるような一般的な合成技術によって製造することができる。
【０１３５】
＜方法4＞
式VIIの化合物の製造に関して：公知の方法（Hamel P. et al. J. Heterocyclic Chem., 1999, 36, 643）を用いて式Vの適当なインドールを式IXの適当なスルフェニルクロリドと結合させる。
【０１３６】
【化９】
2008546679.tif 000012
【０１３７】
式中、R2〜R12、X、Y、Z、Q、m、n、o、p は本明細書において定義されるとおりであり、PGは窒素保護基である。
【０１３８】
＜方法5＞
式VI（R1、R2≠H）の化合物の製造および式IXの化合物の製造に関して：式X（R1、R2≠H）のチオフェノールまたは式XIのチオフェノールを塩素化剤、例えばN-クロロスクシンイミドと反応させる。
【０１３９】
【化１０】
2008546679.tif 000013
【０１４０】
式中、R1〜R6、X、Y、Z、Q、m、n、o、p は本明細書において定義されるとおりであり、PGは窒素保護基である。
【０１４１】
＜方法6＞
式X（R1、R2≠H）の化合物の製造および式XIの化合物の製造に関して：式XII（R1、R2≠H）の保護されたチオールまたは式XIIIの保護されたチオールのチオール部分を、例えばフロリド供与体、例えばトリエチルアミントリス(フッ化水素)を用いることによって脱保護する。
【０１４２】
【化１１】
2008546679.tif 000014
【０１４３】
式中、R1〜R12、X、Y、Z、Q、m、n、o、p は本明細書において定義されるとおりであり、PGは窒素保護基であり、SPGはチオール保護基、例えばトリ-イソプロピルシリル基である。
【０１４４】
＜方法7＞
式XII（R1、R2≠H）の化合物および式XIIIの化合物の製造に関して：「Arnould, J. C. et al. Tetrahedron Letters, 1996, 37, 4523」および「Winn M. et al. J. Med. Chem., 2001, 44, 4393」に従って、式XIV（R1、R2≠H）の化合物または式XVの化合物を、パラジウム触媒および適当な塩基の存在下で、式XVIの保護されたチオールと反応させる。
【０１４５】
【化１２】
2008546679.tif 000015
【０１４６】
式中、R1〜R12、X、Y、Z、Q、m、n、o、p は本明細書において定義されるとおりであり、PGは窒素保護基であり、SPGがチオール保護基、例えばトリイソプロピルシリル基であり、R25はハロゲン、例えばヨウ素もしくは臭素であるか、またはR25は偽ハロゲン、例えばトリフルオロメチルスルホニル基もしくはノナフルオロブチルスルホニル基である。
【０１４７】
＜方法8＞
式XIV（R1、R2≠H；Q = CH2）の化合物の製造および式XV（Q = CH2）の化合物の製造に関して：式XVII（R1, R2≠H）のアミドを還元するか、または式XVIIIのアミドを還元し、それに続いて、窒素部分を窒素保護基で保護する。
【０１４８】
【化１３】
2008546679.tif 000016
【０１４９】
式中、R1〜R6、X、Y、Z、m、n、o は本明細書において定義されるとおりであり、R25はハロゲン、例えばヨウ素もしくは臭素であるか、またはR25は偽ハロゲン、例えばトリフルオロメチルスルホニル基もしくはノナフルオロブチルスルホニル基である。
【０１５０】
＜方法9＞
式XVIIの化合物の製造および式XVIIIの化合物の製造に関して：式XIXのカルボン酸を活性化剤、例えば塩化チオニル、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはカルボニルジイミダゾールで活性化させ、引き続き式XXのアミンと反応させる。
【０１５１】
【化１４】
2008546679.tif 000017
【０１５２】
式中、R1〜R6、X、Y、Z、m、n、o は本明細書において定義されるとおりであり、R25はハロゲン、例えばヨウ素もしくは臭素であるか、またはR25は偽ハロゲン、例えばトリフルオロメチルスルホニル基もしくはノナフルオロブチルスルホニル基である。式XXのアミンは市販のものを利用するか、または標準的な研究（例えば、Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc. New York）において記載される方法によって、すなわち、例えば前記のような反応に好適なものとして公知な条件の反応条件下で製造することができる。
【０１５３】
＜方法10＞
式XIV（R1、R2≠H；Q = CH2またはCHR22）の化合物の製造および式XV（Q = CH2またはCHR22）の化合物の製造に関して：還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いる式XXIのアルデヒドまたは式XXIIのケトンの式XXのアミンでの還元アミノ化。R1 = Hの場合には、還元アミノ化に続いて窒素保護基での窒素部分の保護を行う。
【０１５４】
【化１５】
2008546679.tif 000018
【０１５５】
式中、R1〜R6、R22、X、Y、Z、m、n、o は本明細書において定義されるとおりであり、R25はハロゲン、例えばヨウ素もしくは臭素であるか、またはR25は偽ハロゲン、例えばトリフルオロメチルスルホニル基もしくはノナフルオロブチルスルホニル基である。
【０１５６】
＜方法11＞
式XXI（n = 1、X = CH2、Y = CH2、CHR16）の化合物の製造および式XXII（n = 1、X = CH2、Y = CH2、CHR16）の化合物の製造に関して：「Gibson et al. Synlett 1999, 954」および「Qadir et al. Tetrahedron Letters, 44, 2003, 3675」に従う、式XXIIIの1-ブロモ-2-ヨードベンゼン化合物および式XXIVもしくは式XXVのオレフィンのタンデム型Heck異性化反応。
【０１５７】
【化１６】
2008546679.tif 000019
【０１５８】
式中、R1〜R6、R22、Y、Z、o は本明細書において定義されるとおりである。式XXIIIの1-ブロモ-2-ヨードベンゼン化合物、式XXIVもしくは式XXVのオレフィンは市販のものを利用するか、または標準的な研究（例えば、Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc. New York）において記載される方法によって、すなわち、例えば前記のような反応に好適なものとして公知な条件の反応条件下で製造することができる。
【０１５９】
＜方法12＞
式VIIIの化合物の製造に関して：式XXVIのカルボン酸の活性化剤、例えばカルボニルジイミダゾールでの活性化、それに続く式XXのアミンとの反応。
【０１６０】
【化１７】
2008546679.tif 000020
【０１６１】
式中、R1〜R12、X、Y、Z、m、n、o は本明細書において定義されるとおりである。
【０１６２】
＜方法13＞
式XXVIの化合物の製造に関して：式XXVIIのカルボン酸エステルの加水分解。
【０１６３】
【化１８】
2008546679.tif 000021
【０１６４】
式中、R3〜R12、X、Y、Z、m、n、o は本明細書において定義されるとおりである。
【０１６５】
＜方法14＞
式XXVIIの化合物の製造に関して：公知の方法（Hamel P. et al. J. Heterocyclic Chem., 1999, 36, 643）を用いて、式Vの適当なインドールを式XXVIIIの適当なスルフェニルクロリドと結合させることにより、式XXVIIの所望の生成物を生成させる。
【０１６６】
【化１９】
2008546679.tif 000022
【０１６７】
式中、R3〜R12、X、Y、Z、m、n、o は本明細書において定義されるとおりである。
【０１６８】
＜方法15＞
式XXVIIIの化合物の製造に関して：式XXIXのチオフェノールの塩素化剤、例えばN-クロロスクシンイミドとの反応。
【０１６９】
【化２０】
2008546679.tif 000023
【０１７０】
式中、R3〜R6、X、Y、Z、m、n、o は本明細書において定義されるとおりである。
【０１７１】
＜方法16＞
式XXIXの化合物の製造に関して：式XXXの保護されたチオールのチオール部分の脱保護。
【０１７２】
【化２１】
2008546679.tif 000024
【０１７３】
式中、R3〜R6、X、Y、Z、m、n、oは本明細書において定義されるとおりであり、SPGはチオール保護基、例えばトリイソプロピルシリル基またはメトキシカルボニルエチル基である。
【０１７４】
＜方法17＞
式XXXの化合物の製造に関して：「Arnould, J. C. et al. Tetrahedron Letters, 1996, 37, 4523 and Winn M. et al. J. Med. Chem., 2001, 44, 4393」に従って、パラジウム触媒および適当な塩基の存在下で、式XXXIの化合物を式XVIの保護されたチオールと反応させる。
【０１７５】
【化２２】
2008546679.tif 000025
【０１７６】
式中、R3〜R6、X、Y、Z、m、n、o は本明細書において定義されるとおりであり、SPGはチオール保護基、例えばトリイソプロピルシリル基もしくはメトキシカルボニルエチル基であり、 R25はハロゲン、例えばヨウ素もしくは臭素であるか、またはR25は偽ハロゲン、例えばトリフルオロメチルスルホニル基もしくはノナフルオロブチルスルホニル基である。
【０１７７】
＜方法18＞
式XXXIの化合物の製造に関して：式XXXIIのカルボン酸のFischerエステル化：
【０１７８】
【化２３】
2008546679.tif 000026
【０１７９】
式中、R3〜R6、X、Y、Z、m、n、o は本明細書において定義されるとおりであり、R25はハロゲン、例えばヨウ素もしくは臭素である。式XXXIIのカルボン酸は、市販のものを利用するか、または標準的な研究（例えば、Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc. New York）において記載される方法によって、すなわち、例えば前記のような反応に好適なものとして公知な条件の反応条件下で製造することができる。
【実施例】
【０１８０】
分析LC-MSデータ（方法A）は、大気圧光イオン化を装備したPE Sciex API 150EX 装置およびShimadzu LC-8A/SLC-10A LCシステムにより得た。カラム：粒子径3.5μmを有する30 X 4.6 mm Waters Symmetry C18カラム；溶剤系：A = 水／トリフルオロ酢酸（100:0.05）およびB = 水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（5:95:0.03）；方法：4分間で90% A/10% Bから100% Bへ、2 mL／分の流速での直線勾配溶出。純度は、UV (254 nm) およびELSDトレース（trace）の積分（integration）により決定した。保持時間（tR）は分で表す。
分取LC-MS-精製（Preparative LC-MS-purification）は、大気圧光イオン化を有する同一の装置で行った。カラム：5μmの粒子径を有する50 X 20 mm YMC ODS-A；方法：7分間で80% Aから100% Bへ、22.7 mL／分の流速での直線勾配溶出。留分の回収は、スプリットフロー型MS 検出（split-flow MS detection）により行った。
【０１８１】
分析LC-MS-TOF（TOF＝飛行時間）データ（方法B）は、Waters社製2488／Sedex 754検出システムを装備したMicromass社製LCT 4-ways MUX 装置で得た。カラム：3.5μmの粒子径を有する30 X 4.6 mm Waters Symmetry C18カラム；溶剤系：A = 水／トリフルオロ酢酸（100:0.05）およびB = 水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（5:95:0.03）； 方法：4分間で90% A/10% Bから100% Bへ、2 mL／分の流速での直線勾配溶出。純度はUV（254 nm）およびELSDトレースの積分により決定した。保持時間（tR）は分で表す。
【０１８２】
本発明を以下の実施例によりさらに説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【０１８３】
＜本発明化合物の製造＞
＜実施例1＞
1. {2-[5-フルオロ-2-(1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-エチル}-メチル-アミンの合成（方法2）
【０１８４】
【化２４】
2008546679.tif 000027
【０１８５】
{2-[5-フルオロ-2-(1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-エチル}-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル（99 mg, 0.24 mmol）をメタノール（1.5 mL）に溶解し、塩酸で飽和したジエチルエーテル（0.5 mL）を添加する。混合物を常温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮する。水（5 mL）を残渣に添加し、混合物をアンモニア水（25%）の添加により塩基性化する。水性留分を酢酸エチルで抽出する（3 x 10mL）。合わせた有機留分を乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮する。生成物を分取HPLC、または酢酸エチル-エタノール-トリエチルアミン（100:5:5）を用いて溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することにより、62 mg（83%）の表題化合物を得る。
【０１８６】
以下の化合物を同様に製造した：
2. {2-[2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-エチル}-メチル-アミン
【０１８７】
【化２５】
2008546679.tif 000028
【０１８８】
3. {2-[2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-エチル}-メチル-アミン
【０１８９】
【化２６】
2008546679.tif 000029
【０１９０】
4. {2-[2-(4-フルオロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-エチル}-メチル-アミン
【０１９１】
【化２７】
2008546679.tif 000030
【０１９２】
5. {2-[2-(7-フルオロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-エチル}-メチル-アミン
【０１９３】
【化２８】
2008546679.tif 000031
【０１９４】
6. {2-[2-(7-メトキシ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-エチル}-メチル-アミン
【０１９５】
【化２９】
2008546679.tif 000032
【０１９６】
7. {2-[2-(5-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-エチル}-メチル-アミン
【０１９７】
【化３０】
2008546679.tif 000033
【０１９８】
8. {2-[2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-エチル}-メチル-アミン
【０１９９】
【化３１】
2008546679.tif 000034
【０２００】
9. {2-[2-(4-クロロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-エチル}-メチル-アミン
【０２０１】
【化３２】
2008546679.tif 000035
【０２０２】
10. {2-[2-(7-クロロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-エチル}-メチル-アミン
【０２０３】
【化３３】
2008546679.tif 000036
【０２０４】
11. {2-[2-(1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-エチル}-メチル-アミン
【０２０５】
【化３４】
2008546679.tif 000037
【０２０６】
12. {2-[2-(1-メチル-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-エチル}-メチル-アミン
【０２０７】
【化３５】
2008546679.tif 000038
【０２０８】
13. {2-[5-クロロ-2-(1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-エチル}-メチル-アミン
【０２０９】
【化３６】
2008546679.tif 000039
【０２１０】
14. {2-[5-クロロ-2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-エチル}-メチル-アミン
【０２１１】
【化３７】
2008546679.tif 000040
【０２１２】
15. {2-[5-クロロ-2-(4-クロロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-エチル}-メチル-アミン
【０２１３】
【化３８】
2008546679.tif 000041
【０２１４】
16. {2-[5-フルオロ-2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-エチル}-メチル-アミン
【０２１５】
【化３９】
2008546679.tif 000042
【０２１６】
17. (2-(2-(4-クロロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル)-エチル)-メチル-アミン
【０２１７】
【化４０】
2008546679.tif 000043
【０２１８】
18. {2-[2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-4,5-ジメトキシ-フェニル]-エチル}-メチル-アミン
【０２１９】
【化４１】
2008546679.tif 000044
【０２２０】
19. {2-[2-(4-クロロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-4,5-ジメトキシ-フェニル]-エチル}-メチル-アミン
【０２２１】
【化４２】
2008546679.tif 000045
【０２２２】
20. {2-[2-(1H-インドール-3-イルスルファニル)-4,5-ジメトキシ-フェニル]-エチル}-メチル-アミン
【０２２３】
【化４３】
2008546679.tif 000046
【０２２４】
21. {4-[2-(1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-ブチル}-メチル-アミン
【０２２５】
【化４４】
2008546679.tif 000047
【０２２６】
22. {4-[2-(4-メトキシ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-ブチル}-メチル-アミン
【０２２７】
【化４５】
2008546679.tif 000048
【０２２８】
23. {4-[2-(4-クロロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-ブチル}-メチル-アミン
【０２２９】
【化４６】
2008546679.tif 000049
【０２３０】
24. メチル-{4-[2-(1-メチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-ブチル}-アミン
【０２３１】
【化４７】
2008546679.tif 000050
【０２３２】
以下の化合物を同様に製造した：
25. {3-[2-(4-クロロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-プロピル}-メチル-アミン
【０２３３】
【化４８】
2008546679.tif 000051
【０２３４】
26. {3-[2-(4-メトキシ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-プロピル}-メチル-アミン
【０２３５】
【化４９】
2008546679.tif 000052
【０２３６】
以下の化合物を同様に製造した：
27. ジメチル-{3-[2-(3-メチルアミノ-プロピル)-フェニルスルファニル]-1H-インドール-5-イル}-アミン
【０２３７】
【化５０】
2008546679.tif 000053
【０２３８】
28. メチル-{3-[2-(7-ニトロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-プロピル}-アミン
【０２３９】
【化５１】
2008546679.tif 000054
【０２４０】
以下の化合物を同様に製造した：
29. {3-[2-(6-メタンスルホニル-1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-プロピル}-メチル-アミン
【０２４１】
【化５２】
2008546679.tif 000055
【０２４２】
30. {3-[2-(1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-プロピル}-メチル-アミン
【０２４３】
【化５３】
2008546679.tif 000056
【０２４４】
31. {3-[2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-プロピル}-メチル-アミン
【０２４５】
【化５４】
2008546679.tif 000057
【０２４６】
以下の化合物を同様に製造した：
32. メチル-{3-[2-(1-メチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-プロピル}-アミン
【０２４７】
【化５５】
2008546679.tif 000058
【０２４８】
以下の化合物を同様に製造した：
33. メチル-{3-[2-(5-メチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-プロピル}-アミン
【０２４９】
【化５６】
2008546679.tif 000059
【０２５０】
化合物1〜24の解析データは表2に示す。
【０２５１】
＜実施例2＞
35. {2-[2-(1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-エチル}-ジメチル-アミンの合成（方法3）
【０２５２】
【化５７】
2008546679.tif 000060
【０２５３】
6 mLのTHFにおける2-[2-(1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-N,N-ジメチル-アセトアミド（116 mg, 0.37 mmol）を、4 mLのTHFにおけるLiAlH4 （43 mg, 1.12 mmol）に添加する。反応混合物を50℃で16時間撹拌した。反応を水および2N NaOHでクエンチする。反応混合物を1時間撹拌し、その後、2.5 mLの水を添加し、撹拌をもう1時間継続した。混合物をろ過し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーまたは分取HPLCによる精製によって表題化合物を得る。
【０２５４】
以下の化合物を同様に製造した：
36. 3-[2-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-フェニルスルファニル]-1H-インドール
【０２５５】
【化５８】
2008546679.tif 000061
【０２５６】
37. 3-[2-(2-チオモルホリン-4-イル-エチル)-フェニルスルファニル]-1H-インドール
【０２５７】
【化５９】
2008546679.tif 000062
【０２５８】
以下の化合物を同様に製造した：
34. 2-[2-(1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-エチルアミン
【０２５９】
【化６０】
2008546679.tif 000063
【０２６０】
＜中間体の製造＞
＜実施例3＞
{2-[5-フルオロ-2-(1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-エチル}-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルの合成（方法4、方法5、方法14、方法15）
[2-(5-フルオロ-2-メルカプト-フェニル)-エチル]-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル（240 mg、0.84 mmol）を乾燥THF（3 mL）に溶解し、0℃で1,2-ジクロロエタン（3 mL）におけるN-クロロスクシンイミド（112 mg, 0.84 mmol）の溶液に滴加する。混合物を常温に加熱し、30分間撹拌する。得られたスルフェニルクロリド溶液を、0℃で乾燥THF（3 mL）における1H-インドール（147 mg, 1.26 mmol）の溶液に滴加する。飽和重炭酸ナトリウム溶液（15 mL）を添加する前に、混合物を0℃で15分間撹拌する。混合物を酢酸エチル（3 x 20 mL）で抽出し、合わせた有機留分をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮する。生成物を酢酸エチル-ヘプタン（最初に（1:10）、その後（1:4））で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。揮発性物質の蒸発により、99 mg（29%）の表題化合物を単離する。
【０２６１】
以下の中間体を同様に製造した：
{2-[5-フルオロ-2-(1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-エチル}-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
{2-[2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-エチル}-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
{2-[2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-エチル}-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
{2-[2-(4-フルオロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-エチル}-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
{2-[2-(7-フルオロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-エチル}-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
{2-[2-(7-メトキシ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-エチル}-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
{2-[2-(5-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-エチル}-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
{2-[2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-エチル}-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
{2-[2-(4-クロロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-エチル}-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
{2-[2-(7-クロロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-エチル}-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
{2-[2-(1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-エチル}-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
{2-[2-(1-メチル-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-エチル}-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
{2-[5-クロロ-2-(1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-エチル}-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
{2-[5-クロロ-2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-エチル}-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
{2-[5-クロロ-2-(4-クロロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-エチル}-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
{2-[5-フルオロ-2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-エチル}-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
(2-(2-(4-クロロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル)-エチル)-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
{2-[2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-4,5-ジメトキシ-フェニル]-エチル}-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
{2-[2-(4-クロロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-4,5-ジメトキシ-フェニル]-エチル}-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
{2-[2-(1H-インドール-3-イルスルファニル)-4,5-ジメトキシ-フェニル]-エチル}-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
{4-[2-(1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-ブチル}-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
4-[2-(4-メトキシ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-ブチルカルバミン酸tert-ブチルエステル
{4-[2-(4-クロロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-ブチル}-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
メチル-{4-[2-(1-メチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-ブチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル
[2-(1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-酢酸メチルエステル。
【０２６２】
以下の中間体を同様に製造した：
{3-[2-(4-クロロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-プロピル}-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
{3-[2-(4-メトキシ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-プロピル}-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
{3-[2-(5-ジメチルアミノ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-プロピル}-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
メチル-{3-[2-(7-ニトロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル
{3-[2-(6-メタンスルホニル-1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-プロピル}-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
{3-[2-(1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-プロピル}-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
{3-[2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-プロピル}-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
メチル-{3-[2-(1-メチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル
メチル-{3-[2-(5-メチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル。
【０２６３】
＜実施例4＞
[2-(5-フルオロ-2-メルカプト-フェニル)-エチル]-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル（方法6、方法16）の合成
[2-(5-フルオロ-2-トリイソプロピルシラニルスルファニル-フェニル)-エチル]-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル（1.60 g、3.62 mmol）を乾燥THF（12 mL）に溶解し、トリエチルアミントリヒドロフロリド（0.59 g、3.66 mmol）を添加する。得られた混合物を60℃で5分間加熱し、その後冷却して、減圧下で濃縮する。生成物を酢酸エチル-ヘプタン（1:4）を用いるシリカプラグを通して溶出させて精製することによって、0.72 g（72%）の表題化合物を油状物として得る。
【０２６４】
以下の中間体を同様に製造した：
[2-(2-メルカプト-フェニル)-エチル]-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
[2-(5-クロロ-2-メルカプト-フェニル)-エチル]-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
[2-(2-メルカプト-4,5-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
[4-(2-メルカプト-フェニル)-ブチル]-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
(2-メルカプト-フェニル)-酢酸メチルエステル
[3-(2-メルカプト-フェニル)-プロピル]-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル。
【０２６５】
＜実施例5＞
[2-(5-フルオロ-2-トリイソプロピルシラニルスルファニル-フェニル)-エチル]-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルの合成（方法7、方法17）
[2-(2-ブロモ-5-フルオロ-フェニル)-エチル]-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル（3.0 g、9.03 mmol）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（83 mg、0.09 mmol)、ビス(2-ジフェニルホスフィノフェニル)エーテル（97 mg、0.18 mmol）、ナトリウムtert-ブトキシド（1.10 g、11.7 mmol）、トリイソプロピルシランチオール（1.90g、9.93 mmol）および乾燥トルエン（15 mL）を全て、Emrys Optimizer EXPの 20 mLマイクロ波反応装置用チューブに入れる。反応容器を密封し、160℃で15分間マイクロ波による加熱に付す。冷却し、混合物をシリカプラグに加え、生成物を酢酸エチル-ヘプタン（1:10）で溶出する。これにより、1.6 g（40%）の表題化合物が油状物として得られ、これをさらなる精製なしに次の段階に使用する。
【０２６６】
以下の中間体を同様に製造した：
メチル-[2-(2-トリイソプロピルシラニルスルファニル-フェニル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル 
[2-(5-クロロ-2-トリイソプロピルシラニルスルファニル-フェニル)-エチル]-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
[2-(4,5-ジメトキシ-2-トリイソプロピルシラニルスルファニル-フェニル)-エチル]-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
メチル-[4-(2-トリイソプロピルシラニルスルファニル-フェニル)-ブチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
(2-トリイソプロピルシラニルスルファニル-フェニル)-酢酸メチルエステル
メチル-[3-(2-トリイソプロピルシラニルスルファニル-フェニル)-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル。
【０２６７】
＜実施例6＞
[2-(2-ブロモ-5-フルオロ-フェニル)-エチル]-メチル-アミンの合成（方法8）
リチウムアルミニウム水素化物（7.50 g、197 mmol）を乾燥ジエチルエーテル（75 mL）に懸濁し、0℃に冷却する。乾燥ジエチルエーテル（75 mL）に溶解したアルミニウム(III)クロリド（8.80g、65.8 mmol）を0〜5℃で滴加する。冷却浴を取り外し、混合物を常温で1時間撹拌する。得られたアルミニウム水素化物試薬溶液を0℃に冷却し、続いて、乾燥THF（150 mL）に溶解した2-(2-ブロモ-5-フルオロ-フェニル)-N-メチル-アセトアミド（16.2 g, 65.8 mmol）を滴加する。添加の完了後に、溶液を常温に加熱し、撹拌を16時間継続する。混合物を10℃に冷却し、引き続いて水（16 mL）を滴加し、引き続いて2M水酸化ナトリウム（16 mL）および水（80 mL）を添加することにより過剰な還元剤をクエンチする。混合物をろ過し、減圧下で濃縮する。残渣を酢酸エチル（200 mL）に再溶解し、乾燥し（MgSO4）、再度濃縮することにより、14.6 g（95%）の表題化合物を油状物として得る。
【０２６８】
以下の化合物を同様に製造した：
[2-(2-ヨード-フェニル)-エチル]-メチル-アミン
[2-(2-ブロモ-5-クロロ-フェニル)-エチル]-メチル-アミン
[2-(2-ブロモ-4,5-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-メチル-アミン
[4-(2-ブロモ-フェニル)-ブチル]-メチル-アミン。
【０２６９】
[2-(2-ブロモ-5-フルオロ-フェニル)-エチル]-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルの合成（方法8）
[2-(2-ブロモ-5-フルオロ-フェニル)-エチル]-メチル-アミン（14.6 g、62.9 mmol）を乾燥THF（200 mL）に溶解し、ジ-tert-ブチルジカルボネート（15.1 g、69.2 mmol）を添加する。混合物を常温で16時間撹拌する。揮発性物質を蒸発により除去し、粗製混合物を酢酸エチル-ヘプタン（1:4）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することにより、19.4 g（93%）の表題化合物を油状物として得る。
【０２７０】
以下の中間体を同様に製造した：
[2-(2-ヨード-フェニル)-エチル]-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
[2-(2-ブロモ-5-クロロ-フェニル)-エチル]-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
[2-(2-ブロモ-4,5-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
[4-(2-ブロモ-フェニル)-ブチル]-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル。
【０２７１】
＜実施例7＞
2-(2-ブロモ-5-フルオロ-フェニル)-N-メチル-アセトアミドの合成（方法9）
塩化チオニル（9.4 mL、129 mmol）を乾燥トルエン（400mL）における(2-ブロモ-5-フルオロ-フェニル)-酢酸（20.0 g、85.8 mmol）の溶液に添加する。混合物を4時間還流加熱し、溶剤を減圧下で除去する。残渣を乾燥トルエン（400 mL）に再溶解し、0℃に冷却する。40%メチルアミン（水溶液）（17.7 mL、515 mmol）を0〜5℃で滴加する。その後、混合物を常温で16時間撹拌し、水（250 mL）に加え、酢酸エチルで抽出する（3 x 200 mL）。引き続いて、合わせた有機留分を飽和重炭酸ナトリウム溶液（150 mL）およびブライン（150 mL）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮する。これにより16.2 g（77%）の結晶質2-(2-ブロモ-5-フルオロ-フェニル)-N-メチル-アセトアミドを得る。
【０２７２】
以下の中間体を同様に製造した：
2-(2-ヨード-フェニル)-N-メチル-アセトアミド
2-(2-ブロモ-5-クロロ-フェニル)-N-メチル-アセトアミド
2-(2-ブロモ-4,5-ジメトキシ-フェニル)-N-メチル-アセトアミド
4-(2-ブロモ-フェニル)-N-メチル-ブチルアミド
＜実施例8＞
[3-(2-ブロモ-フェニル)-プロピル]-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルの合成（方法10）
メチルアミン（エタノール中8M、38 mL、304 mmol）を、メタノール中の3-(2-ブロモ-フェニル)-プロピオンアルデヒド（6.32 g、29.7 mmol）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（2.24 g、35.6 mmol）に添加する。反応混合物を0℃に冷却し、酢酸をpHが7未満になるまでゆっくりと添加する。反応混合物を0.5時間撹拌し、水酸化ナトリウムで中和する。メタノールを減圧下で除去し、酢酸エチルおよびブラインを添加する。水性相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣をTHF（150 mL）に溶解し、ジ-tert-ブチルジカルボネート（7.2 g、33 mmol）およびトリエチルアミン（5.2 mL、37.1 mmol）を添加する。反応混合物を2時間撹拌し、シリカゲルを通してろ過し、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン）によって精製することにより、3.23 g（33%）の表題化合物を得る。
【０２７３】
＜実施例9＞
2-[2-(1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-N,N-ジメチル-アセトアミドの合成（方法12）
N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド（875 mg、4.2 mmol）を3 mLの乾燥DMFおよび7 mLのアセトニトリル中の [2-(1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-酢酸（600 mg、2.1 mmol） に添加し、室温で10分間撹拌する。5.3 mLのジメチルアミン（2M THFにおける、10.6 mmol）を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌する。残渣を酢酸エチルで抽出する（3回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮する。シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）によって精製することにより、116 mg（18%）の表題化合物を得る。
【０２７４】
以下の中間体を同様に製造した：
2-[2-(1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-アセトアミド
2-[2-(1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-1-モルホリン-4-イル-エタノン
2-[2-(1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-1-チオモルホリン-4-イル-エタノン。
【０２７５】
＜実施例10＞
[2-(1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-酢酸の合成（方法13） 
LiOH（1.6 g、67.3 mmol）を27 mLのTHF／水（20:7）混合物中における[2-(1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-酢酸メチルエステル（2 g、6.73 mmol）に添加する。反応混合物をEmrys Optimizer EXPマイクロ波反応装置中、マイクロ波加熱下において150℃で10分間撹拌し、そして室温に冷却する。反応混合物を水に加え、濃HClで酸性化する。酢酸エチルを添加し、有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮することにより表題化合物を得、これをさらに精製することなく次の段階に使用する。
【０２７６】
＜実施例11＞
(2-ブロモ-フェニル)-酢酸メチルエステルの合成（方法18）
2 mLのH2SO4を150 mLメタノール中の(2-ブロモ-フェニル)-酢酸（15 g, 70 mmol）に添加する。反応混合物を16時間還流し、室温に冷却する。100 mLの飽和NaHCO3（水溶液）を添加する。メタノールを減圧下で除去する。得られた混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮することにより、表題化合物を得る。
【０２７７】
＜実施例12＞
4-(2-ブロモ-フェニル)-酪酸の合成
アルゴン雰囲気下、0℃において、100 mLの乾燥THFにおけるメタンスルホニルクロリド（7.7 mL、97 mmol）を、200 mLの乾燥THFにおける3-(2-ブロモ-フェニル)-プロパン-1-オール（17.4 g、80.9 mmol）およびトリエチルアミン（14.7 g、146 mmol）の溶液に添加する。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮することにより、23 g（97%）のメタンスルホン酸3-(2-ブロモ-フェニル)-プロピルエステルを油状物として得る。300 mLの乾燥THFにおけるメタンスルホン酸3-(2-ブロモ-フェニル)-プロピルエステル（23g、78 mmol）を、乾燥DMFにおけるシアン化カリウム（15.3 g、235 mmol）の懸濁液に添加する。反応混合物を60℃で16時間撹拌する。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出する（3回）。有機相をブラインで洗浄し（2回）、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルのプラグに入れ、酢酸エチル／ヘプタン（1:4）で溶出し、減圧下で濃縮することにより、16.0 gの4-(2-ブロモ-フェニル)-ブチロニトリル（91%）を油状物として得る。300 mLの濃縮HClを、150 mLの酢酸中における4-(2-ブロモ-フェニル)-ブチロニトリル（16.0 g、71 mmol）に添加する。反応混合物を60℃で16時間撹拌する。反応混合物を減圧下で部分的に濃縮し、水に加える。混合物を酢酸エチルで抽出する（3回）。有機相をブラインで洗浄し（2回）、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮することにより、表題化合物を結晶質物質として得る。
【０２７８】
表1  実施例1〜10の化合物の製造に使用する試薬
【０２７９】
【表２】
2008546679.tif 000064
【０２８０】
表2  測定分子量（M+H+）、測定HPLC保持時間（tR、分）ならびにUVおよびELSD純度（%）
【０２８１】
【表３】
2008546679.tif 000065
【０２８２】
＜実施例13＞
トランスポーター阻害アッセイ
（ラット皮質シナプトソームへの[3H]-5-HT取り込みの測定）
雄ウィスターラット（Wistar rats）（125〜225 g）由来の全脳を、小脳を除いて、ガラス/テフロン・ホモジナイザーを用いて、1mM のニアラミドを加えた0.40 Mショ糖中で均質化（homogenized）した。ホモジネート（homogenate）を4℃ において1000 x gで10分間遠心分離した。ペレット（pellet）を廃棄し、上清を40.000 x g で20分間遠心分離した。最終的に得られたペレットをアッセイ緩衝液中で均質化した（元の組織0.5 mg /ウェル）。試験化合物（または緩衝液）および10 nMの[3H]- 5-HTを96ウェルプレートに添加した。アッセイ緩衝液の組成：123 mM NaCl、4.82 mM KCl、0.973 mM CaCl2、1.12 mM MgSO4、12.66 mM Na2HPO4、2.97 mM NaH2PO4、0.162 mM EDTA、2g/lグルコースおよび0,2g/l アスコルビン酸。緩衝液は、10分間、95% 02/5% C02で処理することにより酸素を包含させた。組織を0.2 mLの最終アッセイ容量に添加することによりインキュベーションを開始した。放射性リガンドとともに37 oCで15分間インキュベーションした後に、サンプルを減圧下、ユニフィルターGF/Cガラスファイバーフィルター（0.1%のポリエチレンイミンで30分浸漬）で直接ろ過し、1 x 0,2 mlのアッセイ緩衝液で直ちに洗浄した。非特異的な取り込みは、シタロプラム（最終濃度10 μM）を用いて測定した。シタロプラムは、用量反応曲線のようなすべての実験において対照基準として含まれる。
【０２８３】
（ラット皮質シナプトソームへの[3H]ノルアドレナリンの取り込みの測定）
雄ウィスターラット（125〜225 g）由来の新鮮な後頭-、側頭-および頭頂葉皮質を、ガラス/テフロン・ホモジナイザーを用いて、0.4 Mショ糖中で均質化した。ホモジネートを4℃ において1000 x gで10分間遠心分離した。ペレットを廃棄し、上清を40.000 x g で20分間遠心分離した。最終的に得られたペレットを今回のアッセイ緩衝液中：123 mM NaCl、4.82 mM KCl、0.973 mM CaCl2、1.12 mM MgSO4、12.66 mM Na2HPO4、2.97 mM NaH2PO4、0.162 mM EDTA、2g/lグルコースおよび0,2g/l アスコルビン酸で均質化した（元の組織7,2mg/mL = 1 mg /140オl）。緩衝液は、10分間、95% 02/5% C02で処理することにより酸素を包含させた。ペレットを140倍容量のアッセイ緩衝液に懸濁した。組織を試験化合物と混合し、そして10分間のプレインキュベーションの後、10 nM [3H]-ノルアドレナリンを0.2 mLの最終容量まで添加して、混合物を37℃で15分間インキュベーションを行った。15分間インキュベーションした後に、サンプルを減圧下、ユニフィルターGF/Cガラスファイバーフィルター（0.1%のポリエチレンイミンで30分浸漬）で直接ろ過し、1 x 0,2 mLのアッセイ緩衝液で直ちに洗浄した。非特異的な取り込みは、タルスプラム（talsupram）（最終濃度10 μM）を用いて測定した。デュロキセチンが、用量反応曲線のようなすべての実験において対照基準として含まれる。
【０２８４】
（ラット皮質シナプトソームへの[3H]ドーパミンの取り込みの測定）
組織の調製：雄ウィスターラット（125〜250 g）を断頭により屠殺し、解剖により線条体を直ちに採取して、氷冷0.40 Mショ糖に入れた。該組織を徐々に均質化し（ガラステフロンホモジナイザー）、P2フラクションを遠心分離（1000 g、10分および40000 g、20分, 4℃）により得て、560容量部の改変Krebs-Ringerリン酸緩衝液（pH 7.4）に懸濁した。
【０２８５】
組織0.25 mg／ウェル（140μl）（初めの組織（original tissue））を、試験懸濁液と混合した。室温でプレインキュベーションの5分後に、12.5 nMの[3H]-ドーパミンを添加して、該混合物につき室温（RT）で5分間インキュベーションを行った。最終容量は0.2 mLである。
【０２８６】
該インキュベーションを、サンプルを減圧下において1 x 0,2mlの緩衝液洗浄液を用いてWhatman GF/Cフィルターを通してろ過することにより終了させた。該フィルターを乾燥し、適当なシンチレーション液（Optiphase Supermix）を添加した。暗所で2時間置いた後に、放射活性含量を液体シンチレーション計測により測定した。100μMのベンズトロピンの存在下で測定した非特異的結合および受動輸送を差し引くことにより取り込み量を求めた。取り込み阻害の測定には、6桁の範囲をカバーする10個の濃度の薬物を使用した。
【０２８７】
3H-DA ＝ New England Nuclear社製の3,4-(ring-2,5,6-3H)ドーパミン塩酸塩、比放射能30〜50 Ci/mmol。
Hyttel, Biochem. Pharmacol. 1978, 27, 1063-1068；
Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & bil. Psychiat. 1982, 6, 277-295； 
Hyttel & Larsen, Acta Pharmacol. Tox. 1985, 56, suppl. 1, 146-153。
【国際調査報告】
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