(57)【要約】【課題】１１  β−ｈｓｄ−１阻害剤であり、糖尿病、肥満、緑内障、骨粗鬆症、認知障害、免疫障害、うつ病、高血圧、および代謝性疾患の治療に有用な化合物の提供。【解決手段】  本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるそれらの塩を提供する。また、本発明は、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物および１１−β−ｈｓｄ−１の変調によって仲介される状態を治療する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物を哺乳類に投与することを含む方法を提供する。【選択図】【化１】2008518903.tif 000135
2008518903.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物
【化１】
2008518903.tif 000117
［式中、
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択され、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ６からなる群から選択され、
各Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（ＣＲ７Ｒ８）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（ＣＲ７Ｒ８）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（ＣＲ７Ｒ８）ｔ（４〜１１）員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択されるか、
あるいは、Ｙが、ＮＲ６である場合、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、（４〜１１）員ヘテロシクリルを形成していてもよく、（４〜１１）員ヘテロシクリルは、１〜５個のＲ９基により置換されていてもよく、
各Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、および（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルからなる群から独立して選択され、
Ａは、アダマンチルであり、
ｎおよびｍは、０、１、２、および３からなる群から独立して選択され、
ｋは、１または２であり、
ｊは、０、１、および２からなる群から選択され、
ｔ、ｕ、ｐ、ｑおよびｖは、各々、０、１、２、３、４および５からなる群から独立して選択され、
Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８の任意の炭素原子は、１〜５個のＲ９基により置換されていてもよく、
Ｒ５またはＲ６が（４〜１１）員ヘテロシクリルであるＲ５またはＲ６の任意の窒素原子は、各々、１〜５個のＲ９基により置換されていてもよく、
各Ｒ９基は、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、トリフルオロメトキシ、アジド、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｏ−Ｒ１２、（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１２、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１２、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１２、−Ｏ−（Ｒ１２）−Ｏ−（Ｒ１３）、−ＮＲ１２（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１３、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２ＯＲ１３、−Ｓ（Ｏ）ｋＮＲ１２Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ１４、−ＮＲ１４−Ｓ（Ｏ）ｋ−Ｒ１５、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｖ（４〜１１）員ヘテロシクリル、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｖ（４〜１１）員ヘテロシクリル、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｖＯ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｖＯ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑ（４〜１１）員ヘテロシクリル、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｖ（４〜１１）員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、
上記Ｒ９基の任意の（４〜１１）員ヘテロシクリルの任意の１または２個の炭素原子は、オキソ（＝Ｏ）で置換されていてもよく、
上記Ｒ９基の任意の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、任意の（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび任意の（４〜１１）員ヘテロシクリルの任意の炭素原子は、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＦ３、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｈ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ１６、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１６、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１６、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１６、−ＮＲ１６（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１７、（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１６ＯＲ１７、−Ｓ（Ｏ）ｋＮＲ１２Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ１４、−ＮＲ１４−Ｓ（Ｏ）ｋ−Ｒ１５、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（ＣＲ１７Ｒ１８）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および（ＣＲ１７Ｒ１８）ｕ（４〜１１）員ヘテロシクリルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８基は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｐ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｐ（４〜１１）員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、
前記各Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８基の（４〜１１）員ヘテロシクリルの任意の１または２個の炭素原子は、オキソ（＝Ｏ）で置換されていてもよく、
上記Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８基の任意の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、任意の（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび任意の（４〜１１）員ヘテロシクリルの任意の炭素原子は、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２基は、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択され、
ハロ、−ＳＯもしくは−ＳＯ２基またはＮ、ＯもしくはＳ原子と結合していない−ＣＨ３（メチル）、−ＣＨ２（メチレン）、または−ＣＨ（メチン）基を含む上記置換基のいずれも、ヒドロキシ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）（アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）（アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択される置換基を前記基上に有していてよい］。
【請求項２】
Ｙが、Ｏである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙが、ＮＲ６である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している窒素と一緒になって、（４〜１１）員ヘテロシクリルを形成している請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
（４〜１１）員ヘテロシクリルが、ピロリジニル、インドリル、イソキノリニル、ピペラジニル、およびピペリジニルからなる群から選択される請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
下式からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩。
【化２−１】
2008518903.tif 000118
【化２−２】
2008518903.tif 000119
【化２−３】
2008518903.tif 000120
【請求項７】
下式からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩。
【化３−１】
2008518903.tif 000121
【化３−２】
2008518903.tif 000122
【請求項８】
有効量の請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項９】
１１−β−ｈｓｄ−１酵素の変調によって仲介される状態を治療する方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項１０】
糖尿病、メタボリック症候群、インスリン抵抗症候群、肥満、緑内障、高脂血症、高血糖症、高インスリン血症、骨粗鬆症、結核、アテローム性動脈硬化症、認知症、うつ病、ウイルス疾患、炎症性障害、または肝臓が標的器官である疾患を治療する方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項１１】
１１−β−ｈｓｄ−１酵素の変調によって仲介される状態を治療する方法であって、緑内障を治療するための治療剤と組み合わせて、有効量の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項１２】
請求項１１に記載の状態を治療する方法であって、緑内障を治療するためのプロスタノイド受容体作用薬（前記作用薬は、ラタノプロストである）と組み合わせて、有効量の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項１３】
請求項１１に記載の状態を治療する方法であって、緑内障を治療するための知られている治療剤（前記薬剤は、炭酸脱水酵素阻害剤である）と組み合わせて、有効量の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項１４】
請求項１１に記載の状態を治療する方法であって、知られている治療剤（前記治療剤は、糖尿病を治療するためのＰＰＡＲ作用薬である）と組み合わせて、有効量の請求項１に記載の化合物を哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項１５】
式（ＩＩＩ）の化合物を調製する方法であって
【化４】
2008518903.tif 000123
［式中、
Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ（４〜１１）員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択されるか、あるいは
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素と一緒になって、縮合または非縮合であってもよい（４〜１１）員複素環を形成していてもよく、
ｔは、０、１、２、３、４、および５からなる群から選択され、
各Ｒ９およびＲ１０は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、および（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルからなる群から独立して選択され、
Ａは、非置換であるか、あるいはハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ（４〜１１）員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されているアダマンチルである］、
式（ＩＩ）の化合物を
【化５】
2008518903.tif 000124
［式中、
Ｘは、脱離基であり、
Ａは、上記のように定義されている］、
塩基の存在下、溶媒中で、アミンで処理して、式（ＩＩＩ）の化合物を製造するステップ（ａ）と、式（Ｉａ）の化合物を
【化６】
2008518903.tif 000125
［式中、
Ａは、上記のように定義されている］、
塩基の存在下、溶媒中で、ハロゲン化アシルで処理して、式（ＩＩ）の化合物を製造するステップ（ｂ）とを含む方法。
【請求項１６】
ステップ（ａ）におけるＸが、Ｃｌ、Ｂｒ、およびメタンスルホネートからなる群から選択される請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
ステップ（ａ）におけるアミンが、Ｒ７Ｒ８ＮＨである請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
ステップ（ａ）における塩基が、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、および（Ｃ２Ｈ５）３Ｎからなる群から選択される請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
ステップ（ａ）が、約２０℃から溶媒の沸点の温度範囲で進行する請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
ステップ（ｂ）における溶媒が、ＣＨ２Ｃｌ２またはアセトニトリルである請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
ステップ（ｂ）における塩基が、（Ｃ２Ｈ５）３ＮまたはＮａＨＣＯ３である請求項１５に記載の方法。
【請求項２２】
ステップ（ｂ）が、約−１５℃から約５０℃の温度範囲で進行する請求項１５に記載の方法。
【請求項２３】
式（ＩＩａ）の化合物を調製する方法であって
【化７】
2008518903.tif 000126
［式中、
Ａは、非置換であるか、あるいはハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ（４〜１１）員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されているアダマンチルであり、
各Ｒ９およびＲ１０は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、および（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルからなる群から独立して選択され、
ｔは、０、１、２、３、４、および５からなる群から選択される］、
式（Ｖ）の化合物を
【化８】
2008518903.tif 000127
［式中、
Ａは、上記のように定義されている］、
ニートのＳＯＣｌ２または溶媒中のＳＯＣｌ２で処理して、式（ＩＩａ）の化合物を生成するステップ（ｃ）と、
式（ＩＶ）の化合物を
【化９】
2008518903.tif 000128
［式中、
Ａは、上記のように定義されており、
ＰＧは、保護基である］、
溶媒中、保護基除去剤で処理して、式（Ｖ）の化合物を生成するステップ（ｄ）と、
式（Ｉａ）の化合物を
【化１０】
2008518903.tif 000129
【化１１】
2008518903.tif 000130
［式中、
Ａは、上記のように定義されている］、
酸とカップリングさせて、式（ＩＶ）の化合物を生成するステップ（ｅ）とを含む方法。
【請求項２４】
ステップ（ｃ）における溶媒が、ＣＣｌ４である請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
ステップ（ｃ）が、２０℃〜１００℃の温度にて行われる請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
ステップ（ｄ）におけるＰＧが、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールである請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
アリールが、フェニルである請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
ステップ（ｄ）における保護基除去剤が、（ＣＨ３）３Ｓｉｌである請求項２３に記載の方法。
【請求項２９】
ステップ（ｄ）における溶媒が、ＣＨＣｌ３である請求項２３に記載の方法。
【請求項３０】
ステップ（ｄ）が、２０℃から溶媒の沸点の温度にて行われる請求項２３に記載の方法。
【請求項３１】
ステップ（ｅ）における酸が、ベンジルオキシ酢酸である請求項２３に記載の方法。
【請求項３２】
式（ＩＩＩ）の化合物を調製する方法であって
【化１２】
2008518903.tif 000131
［式中、
Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ（４〜１１）員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択されるか、あるいは
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素と一緒になって、縮合または非縮合であってもよい（４〜１１）員複素環を形成していてもよく、
各Ｒ９およびＲ１０は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、および（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルからなる群から独立して選択され、
Ａは、非置換であるか、あるいはハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ（４〜１１）員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されているアダマンチルであり、
ｔは、０、１、２、３、４、および５からなる群から選択される］、
式（Ｉａ）の化合物を、
【化１３】
2008518903.tif 000132
式（ＶＩ）の化合物で
【化１４】
2008518903.tif 000133
［式中、
Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ７およびＲ８は、上記で定義されている］、
適当な溶媒中、試薬の存在下で処理して、式（ＩＩＩ）の化合物を生成するステップ（ｆ）と、
式（ＶＩＩ）の化合物を
【化１５】
2008518903.tif 000134
［式中、
Ｒ３は、上記で定義されており、
Ｘが、脱離基である］、
塩基の存在下で適当な溶媒中、アミンで処理して、式（ＶＩ）の化合物を生成するステップ（ｇ）とを含む方法。
【請求項３３】
ステップ（ｆ）Ｒ３が、メチルまたはエチルである請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
ステップ（ｆ）におけるＸが、Ｃｌ、Ｂｒおよびメタンスルホネートからなる群から選択される請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
ステップ（ｆ）が、試薬Ａｌ（ＣＨ３）２Ｃｌを用いて行われる請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
ステップ（ｆ）が、溶媒ＣＨ２Ｃｌ２を用いて行われる請求項３２に記載の方法。
【請求項３７】
ステップ（ｆ）が、０℃から約２０℃の温度にて行われる請求項３２に記載の方法。
【請求項３８】
ステップ（ｇ）におけるアミンが、Ｒ７Ｒ８ＮＨである請求項３２に記載の方法。
【請求項３９】
ステップ（ｇ）における溶媒が、ＣＨ２Ｃｌ２またはＤＭＦである請求項３２に記載の方法。
【請求項４０】
ステップ（ｇ）における塩基が、ＮａＨＣＯ３またはトリエチルアミンである請求項３２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、その化合物を含む医薬組成物、ならびに医学におけるおよびヒト１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型酵素（１１−β−ｈｓｄ−１）に作用する医薬品を調製するためのその化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルココルチコイドが糖尿病において中心的役割を果たすことは、半世紀以上にわたって知られてきた。例えば、糖尿病動物からの下垂体または副腎腺を摘出すると、糖尿病の最も重篤な症状を緩和し、血液中のグルコースの濃度を低下させる（Ｌｏｎｇ，Ｃ．Ｄ．およびＦ．Ｄ．Ｗ．Ｌｅｕｋｉｎｓ（１９３６）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．６３：４６５〜４９０；Ｈｏｕｓｓａｙ，Ｂ．Ａ．（１９４２）Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ３０：８８４〜８９２）。さらに、グルココルチコイドが、肝臓に対するグルカゴンの作用を可能にすることもよく知られている。  
【０００３】
局所的なグルココルチコイド作用および肝臓でのグルコース産生の重要なレギュレーターとしての１１−β−ｈｓｄ−１の役割は、十分に立証されている（例えば、Ｊａｍｉｅｓｏｎ他（２０００）Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１６５：ｐ．６８５〜６９２）。非特異的１１−β−ｈｓｄ−１阻害剤カルベノキソロンを投与した健常人志願者において肝臓のインスリン感受性が改善された（Ｗａｌｋｅｒ，Ｂ．Ｒ．、他（１９９５）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．８０：３１５５〜３１５９）。さらに、予想機序は、マウスおよびラットによる様々な実験により確立されている。これらの研究は、肝臓でのグルコース産生における２つの重要な酵素、すなわちグルコース新生における律速酵素であるホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）、ならびにグルコース新生およびグリコーゲン分解の最終共通ステップを触媒するグルコース−６−ホスファターゼ（Ｇ６Ｐａｓｅ）のｍＲＮＡレベルおよび活性が低下することを示した。最後に、血糖値および肝臓でのグルコース産生は、１１−β−ｈｓｄ−１遺伝子がノックアウトされたマウスにおいて低下した。また、このモデルからのデータは、ＰＥＰＣＫおよびＧ６Ｐａｓｅの基礎レベルがグルココルチコイドと関係なく調節されるため、１１−β−ｈｓｄ−１の阻害が、予測されたように、低血糖を引き起こさないことを裏付けている（Ｋｏｔｅｌｅｖｔｓｅｖ，Ｙ．、他、（１９９７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９４：１４９２４〜１４９２９）。  
【０００４】
腹部肥満は、グルコース不耐性、高インスリン血症、高トリグリセリド血症、およびいわゆるメタボリック症候群の他の要素（例えば、血圧の上昇、ＨＤＬレベルの減少およびＶＬＤＬレベルの増加）と密接に関係している（ＭｏｎｔａｇｕｅおよびＯ′Ｒａｈｉｌｌｙ、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ４９：８８３〜８８８、２０００）。肥満は、メタボリック症候群ならびに２型糖尿病の大部分（＞８０％）における重要な要素であり、大網脂肪は、中心的な重要性をもっているように見える。前脂肪細胞（間質細胞）における酵素の阻害は、脂肪細胞への分化速度を減少させることが分かっている。このことは、大網脂肪蓄積拡大の減少（おそらく低下）、すなわち、中心性肥満の減少をもたらすと予想される（Ｂｕｊａｌｓｋａ，Ｉ．Ｊ．、Ｋｕｍａｒ，Ｓ．、およびＳｔｅｗａｒｔ，Ｐ．Ｍ．（１９９７）Ｌａｎｃｅｔ  ３４９：１２１０〜１２１３）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の化合物は、１１  β−ｈｓｄ−１阻害剤であり、したがって、糖尿病、肥満、緑内障、骨粗鬆症、認知障害、免疫障害、うつ病、高血圧、および代謝性疾患の治療に有用であると考えられる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物に関し、
【０００７】
【化１】
2008518903.tif 000003
式中、
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択され、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ６からなる群から選択され、
各Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（ＣＲ７Ｒ８）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（ＣＲ７Ｒ８）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（ＣＲ７Ｒ８）ｔ（４〜１１）員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択されるか、
あるいは、Ｙが、ＮＲ６である場合、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、（４〜１１）員ヘテロシクリルを形成していてもよく、（４〜１１）員ヘテロシクリルは、１〜５個のＲ９基により置換されていてもよく、
各Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、および（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルからなる群から独立して選択され、
Ａは、アダマンチルであり、
ｎおよびｍは、０、１、２、および３からなる群から独立して選択され、
ｋは、１または２であり、
ｊは、０、１、および２からなる群から選択され、
ｔ、ｕ、ｐ、ｑおよびｖは、各々、０、１、２、３、４、および５からなる群から独立して選択され、
Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８の任意の炭素原子は、１〜５個のＲ９基により置換されていてもよく、
Ｒ５またはＲ６が（４〜１１）員ヘテロシクリルであるＲ５またはＲ６の任意の窒素原子は、各々、１〜５個のＲ９基により置換されていてもよく、
各Ｒ９基は、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、トリフルオロメトキシ、アジド、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｏ−Ｒ１２、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１２、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１２、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１２、−Ｏ−（Ｒ１２）−Ｏ−（Ｒ１３）、−ＮＲ１２（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１３、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２ＯＲ１３、−Ｓ（Ｏ）ｋＮＲ１２Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ１４、−ＮＲ１４−Ｓ（Ｏ）ｋ−Ｒ１５、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｖ（４〜１１）員ヘテロシクリル、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｖ（４〜１１）員ヘテロシクリル、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｖＯ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｖＯ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑ（４〜１１）員ヘテロシクリル、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｖ（４〜１１）員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、
上記Ｒ９基の任意の（４〜１１）員ヘテロシクリルの任意の１または２個の炭素原子は、オキソ（＝Ｏ）で置換されていてもよく、
上記Ｒ９基の任意の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、任意の（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび任意の（４〜１１）員ヘテロシクリルの任意の炭素原子は、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＦ３、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｈ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ１６、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１６、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１６、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１６、−ＮＲ１６（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１７、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１６ＯＲ１７、−Ｓ（Ｏ）ｋＮＲ１２Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ１４、−ＮＲ１４−Ｓ（Ｏ）ｋ−Ｒ１５、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（ＣＲ１７Ｒ１８）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（ＣＲ１７Ｒ１８）ｕ（４〜１１）員ヘテロシクリルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８基は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｐ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｐ（４〜１１）員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、
前記各Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８基の（４〜１１）員ヘテロシクリルの任意の１または２個の炭素原子は、オキソ（＝Ｏ）で置換されていてもよく、
上記Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８基の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、任意の（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび任意の（４〜１１）員ヘテロシクリルの任意の炭素原子は、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２基は、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択され、
ハロ、−ＳＯもしくは−ＳＯ２基またはＮ、ＯもしくはＳ原子と結合していない−ＣＨ３（メチル）、−ＣＨ２（メチレン）、または−ＣＨ（メチン）基を含む上記置換基のいずれも、ヒドロキシ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）（アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）（アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択される置換基を前記基上に有していてよい。
【０００８】
Ｙが、Ｏである化合物式（Ｉ）による本発明のある実施形態。
【０００９】
Ｙが、ＮＲ６である化合物式（Ｉ）による本発明の別の実施形態。
【００１０】
Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している窒素と一緒になって、（４〜１１）員ヘテロシクリルを形成している化合物式（Ｉ）による本発明のさらに別の実施形態。
【００１１】
Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している窒素と一緒になって、（４〜１１）員ヘテロシクリルを形成しているこの実施形態の特定の態様において、（４〜１１）員ヘテロシクリルは、下式からなる群から選択される。
【００１２】
【化２】
2008518903.tif 000004
【００１３】
Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している窒素と一緒になって、（４〜１１）員ヘテロシクリルを形成している式（Ｉ）による化合物のさらに別の実施形態において、（４〜１１）員ヘテロシクリルは、ピロリジニル、インドリル、イソキノリニル、ピペラジニル、およびピペリジニルからなる群から選択される。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物による本発明のある実施形態は、下式、または薬学的に許容できるそれらの塩からなる群から選択される。
【００１５】
【化３−１】
2008518903.tif 000005
【００１６】
【化３−２】
2008518903.tif 000006
【００１７】
【化３−３】
2008518903.tif 000007
【００１８】
式（Ｉ）の化合物による本発明のある実施形態は、下式、または薬学的に許容できるそれらの塩からなる群から選択される。
【００１９】
【化４】
2008518903.tif 000008
【００２０】
本発明のある実施形態において、有効量の式（Ｉ）による化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【００２１】
本発明のさらに別の実施形態において、１１−β−ｈｓｄ−１酵素の変調によって仲介される状態を治療する方法であって、有効量の式（Ｉ）による化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を哺乳類に投与することを含む方法。
【００２２】
本発明のさらに別の実施形態において、糖尿病、メタボリック症候群、インスリン抵抗症候群、肥満、緑内障、高脂血症、高血糖症、高インスリン血症、骨粗鬆症、結核、アテローム性動脈硬化症、認知症、うつ病、ウイルス疾患、炎症性障害、または肝臓が標的器官である疾患を治療する方法であって、有効量の式（Ｉ）による化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を哺乳類に投与することを含む方法。
【００２３】
本発明の別の実施形態において、１１−β−ｈｓｄ−１酵素の変調によって仲介される状態を治療する方法であって、緑内障を治療するための治療剤と組み合わせて、有効量の式（Ｉ）による化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を哺乳類に投与することを含む方法。
【００２４】
さらに別の実施形態において、状態を治療する方法であって、緑内障を治療するためのプロスタノイド受容体作用薬（前記作用薬は、ラタノプロストである）と組み合わせて、有効量の式（Ｉ）による化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を哺乳類に投与することを含む方法。
【００２５】
本発明のさらに別の実施形態において、状態を治療する方法であって、緑内障を治療するための知られている治療剤（前記薬剤は、炭酸脱水酵素阻害剤である）と組み合わせて、有効量の式（Ｉ）による化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を哺乳類に投与することを含む方法。
【００２６】
本発明のある実施形態において、状態を治療する方法であって、知られている治療剤（前記治療剤は、ＰＰＡＲ作用薬である）と組み合わせて、有効量の式（Ｉ）による化合物を哺乳類に投与することを含む方法。
【００２７】
本発明のある実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物を調製する方法であって
【００２８】
【化５】
2008518903.tif 000009
［式中、
Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ（４〜１１）員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択されるか、あるいは
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素と一緒になって、縮合または非縮合であってもよい（４〜１１）員複素環を形成していてもよく、
ｔは、０、１、２、３、４、および５からなる群から選択され、
各Ｒ９およびＲ１０は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、および（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルからなる群から独立して選択され、
Ａは、非置換であるか、あるいはハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ（４〜１１）員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されているアダマンチルである］、
式（ＩＩ）の化合物を
【００２９】
【化６】
2008518903.tif 000010
［式中、
Ｘは、脱離基であり、
Ａは、上記のように定義されている］、
塩基の存在下、溶媒中で、アミンで処理して、式（ＩＩＩ）の化合物を製造するステップ（ａ）と、式（Ｉａ）の化合物を
【００３０】
【化７】
2008518903.tif 000011
［式中、
Ａは、上記のように定義されている］、
塩基の存在下、溶媒中で、ハロゲン化アシルで処理して、式（ＩＩ）の化合物を製造するステップ（ｂ）とを含む方法。
【００３１】
さらに別の実施形態において、ステップ（ａ）におけるＸが、Ｃｌ、Ｂｒ、およびメタンスルホネートからなる群から選択される方法。
【００３２】
さらに別の実施形態において、ステップ（ａ）におけるアミンが、Ｒ７Ｒ８ＮＨである方法。
【００３３】
別の実施形態において、ステップ（ａ）における塩基が、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、および（Ｃ２Ｈ５）３Ｎからなる群から選択される方法。
【００３４】
さらに別の実施形態において、ステップ（ａ）が、約２０℃から溶媒の沸点の温度範囲で進行する方法。
【００３５】
さらに別の実施形態において、ステップ（ｂ）における溶媒が、ＣＨ２Ｃｌ２またはアセトニトリルである方法。
【００３６】
さらに別の実施形態において、ステップ（ｂ）における塩基が、（Ｃ２Ｈ５）３ＮまたはＮａＨＣＯ３である方法。
【００３７】
さらに別の実施形態において、ステップ（ｂ）が、約−１５℃から約５０℃の温度範囲で進行する方法。
【００３８】
本発明のある実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物を調製する方法であって
【００３９】
【化８】
2008518903.tif 000012
［式中、
Ａは、非置換であるか、あるいはハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ（４〜１１）員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されているアダマンチルであり、
各Ｒ９およびＲ１０は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、および（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルからなる群から独立して選択され、
ｔは、０、１、２、３、４、および５からなる群から選択される］、
式（Ｖ）の化合物を
【００４０】
【化９】
2008518903.tif 000013
［式中、
Ａは、上記のように定義されている］、
ニートのＳＯＣｌ２または溶媒中のＳＯＣｌ２で処理して、式（ＩＩａ）の化合物を生成するステップ（ｃ）と、
式（ＩＶ）の化合物を
【００４１】
【化１０】
2008518903.tif 000014
［式中、
Ａは、上記のように定義されており、
ＰＧは、保護基である］、
溶媒中、保護基除去剤で処理して、式（Ｖ）の化合物を生成するステップ（ｄ）と、
式（Ｉａ）の化合物を
【００４２】
【化１１】
2008518903.tif 000015
【００４３】
【化１２】
2008518903.tif 000016
［式中、
Ａは、上記のように定義されている］、
酸とカップリングさせて、式（ＩＶ）の化合物を生成するステップ（ｅ）とを含む方法。
【００４４】
さらに別の実施形態において、ステップ（ｃ）における溶媒が、ＣＣｌ４である方法。
【００４５】
さらに別の実施形態において、ステップ（ｃ）が、２０℃〜１００℃の温度にて行われる方法。
【００４６】
別の実施形態において、ステップ（ｄ）におけるＰＧが、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールである方法。
【００４７】
さらに別の実施形態において、ＰＧが、フェニルである方法。
【００４８】
さらに別の実施形態において、ステップ（ｄ）における保護基除去剤が、（ＣＨ３）３Ｓｉｌである方法。
【００４９】
さらに別の実施形態において、ステップ（ｄ）における溶媒が、ＣＨＣｌ３である方法。
【００５０】
さらに別の実施形態において、ステップ（ｄ）が、２０℃から溶媒の沸点の温度にて行われる方法。
【００５１】
さらに別の実施形態において、ステップ（ｅ）における酸が、ベンジルオキシ酢酸である方法。
【００５２】
本発明のある実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物を調製する方法であって
【００５３】
【化１３】
2008518903.tif 000017
［式中、
Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ（４〜１１）員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択されるか、あるいは
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素と一緒になって、縮合または非縮合であってもよい（４〜１１）員複素環を形成していてもよく、
各Ｒ９およびＲ１０は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、および（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルからなる群から独立して選択され、
Ａは、非置換であるか、あるいはハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ（４〜１１）員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されているアダマンチルであり、
ｔは、０、１、２、３、４、および５からなる群から選択される］、
式（Ｉａ）の化合物を、
【００５４】
【化１４】
2008518903.tif 000018
式（ＶＩ）の化合物で
【００５５】
【化１５】
2008518903.tif 000019
［式中、
Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ７およびＲ８は、上記で定義されている］、
適当な溶媒中、試薬の存在下で処理して、式（ＩＩＩ）の化合物を生成するステップ（ｆ）と、
式（ＶＩＩ）の化合物を
【００５６】
【化１６】
2008518903.tif 000020
［式中、
Ｒ３は、上記で定義されており、
Ｘは、脱離基である］、
塩基の存在下で適当な溶媒中、アミンで処理して、式（ＶＩ）の化合物を生成するステップ（ｇ）とを含む方法。
【００５７】
さらに別の実施形態において、ステップ（ｆ）においてＲ３が、メチルまたはエチルである方法。
【００５８】
さらに別の実施形態において、ステップ（ｆ）におけるＸが、Ｃｌ、Ｂｒおよびメタンスルホネートからなる群から選択される方法。
【００５９】
さらに別の実施形態において、ステップ（ｆ）が、試薬Ａｌ（ＣＨ３）２Ｃｌを用いて行われる方法。
【００６０】
さらに別の実施形態において、ステップ（ｆ）が、溶媒ＣＨ２Ｃｌ２を用いて行われる方法。
【００６１】
さらに別の実施形態において、ステップ（ｆ）が、０℃から約２０℃の温度にて行われる方法。
【００６２】
さらに別の実施形態において、ステップ（ｇ）におけるアミンが、Ｒ７Ｒ８ＮＨである方法。
【００６３】
さらに別の実施形態において、ステップ（ｇ）における溶媒が、ＣＨ２Ｃｌ２またはＤＭＦである方法。
【００６４】
さらに別の実施形態において、ステップ（ｇ）における塩基が、ＮａＨＣＯ３またはトリエチルアミンである方法。
【００６５】
定義
本発明のために、本明細書において記載され特許請求の範囲に記載されているように、以下の用語は、以下の通り定義される。
【００６６】
本明細書で使用する用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、それらのオープンな非限定的意味で使用される。
【００６７】
本明細書で使用する用語「アルキル」には、他に指示がない限り、直鎖または分岐鎖部分を有する飽和一価炭化水素基が含まれる。
【００６８】
本明細書で使用する用語「アルケニル」には、他に指示がない限り、アルキルが、上記で定義した通りである少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有するアルキル部分が含まれ、前記アルケニル部分のＥおよびＺ異性体が含まれる。
【００６９】
本明細書で使用する用語「アルキニル」には、他に指示がない限り、アルキルが、上記で定義した通りである少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有するアルキル部分が含まれる。
【００７０】
本明細書で使用する用語「アルコキシ」には、他に指示がない限り、アルキルが、上記で定義した通りであるＯ−アルキル基が含まれる。
【００７１】
本明細書で使用する用語「ＯＭｓ」は、他に指示がない限り、メタンスルホネートを意味するよう意図されている。
【００７２】
本明細書で使用する用語「Ｍｅ」は、他に指示がない限り、メチルを意味するよう意図されている。
【００７３】
本明細書で使用する用語「Ｅｔ」は、他に指示がない限り、エチルを意味するよう意図されている。
【００７４】
本明細書で使用する用語「Ｅｔ３Ｎ」は、他に指示がない限り、トリエチルアミンを意味するよう意図されている。
【００７５】
本明細書で使用する用語「ＥｔＯＡｃ」は、他に指示がない限り、酢酸エチルである。
【００７６】
本明細書で使用する用語「ＡｌＭｅ２Ｃｌ」は、他に指示がない限り、塩化ジメチルアルミニウムを意味するよう意図されている。
【００７７】
本明細書で使用する用語「Ａｃ」は、他に指示がない限り、アセチルを意味するよう意図されている。
【００７８】
本明細書で使用する用語「ＮＴ」は、他に指示がない限り、未試験を意味するよう意図されている。
【００７９】
本明細書で使用する用語「ＴＦＡ」は、他に指示がない限り、トリフルオロ酢酸を意味するよう意図されている。
【００８０】
本明細書で使用する用語ＴＥＡは、他に指示がない限り、トリエタノールアミンを意味するよう意図されている。
【００８１】
本明細書で使用する用語Ｇ６Ｐは、他に指示がない限り、グルコース−６−リン酸を意味するよう意図されている。
【００８２】
本明細書で使用する用語ＮＡＤＰＨは、他に指示がない限り、還元型のニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸を意味するよう意図されている。
【００８３】
慣習により、本明細書における一部の構造式において、炭素原子およびそれらの結合水素原子は明示されず、例えば、
【００８４】
【化１７】
2008518903.tif 000021
は、メチル基を表し、
【００８５】
【化１８】
2008518903.tif 000022
は、エチル基を表し、
【００８６】
【化１９】
2008518903.tif 000023
は、シクロペンチル基を表すなどである。
【００８７】
本明細書で使用する用語「アミノ」には、−ＮＨ２基、およびＮ原子上の任意の置換体が含まれるよう意図されている。
【００８８】
本明細書で使用する用語「ハロゲン」および「ハロ」は、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素を表す。
【００８９】
本明細書で使用する用語「トリフルオロメチル」は、−ＣＦ３基を表すことを意図している。
【００９０】
本明細書で使用する用語「トリフルオロメトキシ」は、−ＯＣＦ３基を表すことを意図している。
【００９１】
本明細書で使用する用語「シアノ」は、−ＣＮ基を表すことを意図している。
【００９２】
用語「置換されている」は、指定した基または部分が、１つまたは複数の置換基を有することを意味する。用語「置換されていない」は、指定した基が、置換基を有していないことを意味する。用語「置換されていてもよい」は、指定した基が、置換されていないか、あるいは１つまたは複数の置換基で置換されていることを意味する。
【００９３】
本明細書で使用する用語「ニートの」は、溶媒が存在しないことを表すことを意図している。
【００９４】
−（ＣＲ７Ｒ８）ｔまたは−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｖなどの用語は、例えば、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１４およびＲ１５が、１を超えるｔまたはｖの各反復によって変化することがある場合に使用される。例えば、ｔまたはｖが２である場合、用語−（ＣＲ７Ｒ８）ｖまたは−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔは、−ＣＨ２ＣＨ２−、または−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−、またはＲ７、Ｒ８、Ｒ１４およびＲ１５の定義の範囲内にある任意の数の類似部分に等しいことがある。
【００９５】
本明細書で使用する用語Ｋｉは、酵素阻害定数の値を意味するよう意図されている。
【００９６】
本明細書で使用する用語ＩＣ５０は、５０％酵素阻害に必要とされる濃度を意味するよう意図されている。
【００９７】
本明細書で使用する用語「ｍｉｎ」は、他に指示がない限り、分を意味するよう意図されている。
【００９８】
本明細書で使用する用語「ｍ／ｚ」は、他に指示がない限り、質量／電荷比を意味するよう意図されている。
【００９９】
本明細書で使用する用語「ＤＭＦ」は、他に指示がない限り、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味するよう意図されている。
【０１００】
本明細書で使用する用語「ＤＭＳＯ」は、他に指示がない限り、ジメチルスルホキシドを意味するよう意図されている。
【０１０１】
本明細書で使用する語句「１つまたは複数の薬学的に許容できる塩」には、他に指示がない限り、式（１）の化合物中に存在する酸性基または塩基性基の塩が含まれる。塩基性の性質である式（Ｉ）の化合物は、様々な無機酸および有機酸と多種多様な塩を形成することができる。そのような式（１）の塩基性化合物の薬学的に許容できる酸付加塩を調製するのに使用することができる酸は、無毒性の酸付加塩、すなわち酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウムエデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、エチルコハク酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシネート（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化物、イソチオネート（ｉｓｏｔｈｉｏｎａｔｅ）、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオドード（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｏｄｅ）、および吉草酸塩などの薬理学的に許容できる陰イオンを含む塩を形成する酸である。
【０１０２】
本明細書で使用する用語「肝臓が標的器官である疾患」は、他に指示がない限り、糖尿病、肝炎、肝癌、肝線維症、およびマラリアを意味する。
【０１０３】
本明細書で使用する用語「メタボリック症候群」は、他に指示がない限り、乾癬、糖尿病、創傷治癒、炎症、神経変性疾患、ガラクトース血症、メープルシロップ尿症、フェニルケトン尿症、高サルコシン血症、チミンウラシル尿症、スルフィヌリア（ｓｕｌｆｉｎｕｒｉａ）、イソ吉草酸血症、サッカロピン尿症、４−ヒドロキシ酪酸尿症、グルコース−６−リン酸脱水素酵素欠損症、およびピルビン酸脱水素酵素欠損症を意味する。
【０１０４】
本明細書で使用する用語「治療すること」は、他に指示がない限り、そのような用語があてはまる障害もしくは状態、またはそのような障害もしくは状態の１つまたは複数の症状の進行を逆転、緩和、阻害すること、またはそれらを予防することを意味する。本明細書で使用する用語「治療」は、他に指示がない限り、「治療すること」が直ぐ前で定義されているように、治療する行為を指す。
【０１０５】
本明細書で使用する用語「変調する」または「変調すること」は、ステロイド／甲状腺スーパーファミリーのあるメンバーのモジュレーターが、直接的に（リガンドとして受容体と結合することにより）または間接的に（リガンドの前駆体または前駆体からのリガンドの産生を促進するインデューサーとして）ホルモン発現コントロール下で維持される１つまたは複数の遺伝子の発現を誘発する、またはそのようなコントロール下で維持される１つまたは複数の遺伝子の発現を抑制する能力を指す。
【０１０６】
本明細書で使用する用語「肥満」または「肥満の」は、一般的に、彼または彼女の年齢、性別および身長に対する平均体重を少なくとも約２０〜３０％上回っている個人を指す。技術的に、「肥満の」は、男性の場合、ボディーマス指数が２７．８ｋｇ／ｍ２を超えている個人と、女性の場合、ボディーマス指数が２７．３ｋｇ／ｍ２を超えている個人と定義されている。当業者には当然のことながら、本発明は、上記の基準に含まれる個人に限定されるものではない。実際、本発明の方法は、これらの伝統的基準から外れている個人、例えば、肥満になる傾向のある個人によっても有利に実施することができる。
【０１０７】
本明細書で使用する用語「炎症性障害」は、関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、乾癬、軟骨石灰化、痛風、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、線維筋痛、および悪液質などの障害を指す。
【０１０８】
本明細書で使用する語句「有効量」は、研究者、獣医師、医師または他の人により求められている組織、システム、動物、またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発するはずの薬物または薬剤の量を指す。
【０１０９】
本明細書で使用する「血糖値を低下させるのに有効な量」は、望ましい効果を得るのに十分な高い循環濃度を提供するのに十分な化合物のレベルを指す。そのような濃度は、通常、約１０ｎＭから２μＭまでの範囲に入り、約１００ｎＭから５００ｎＭまでの範囲の濃度が好ましい。前述のように、上記に記載したような式（Ｉ）の定義に含まれる様々な化合物の活性は、かなり変化することがあり、個々の対象は、症状の重症度に幅広い変化を示すことがあるため、治療に対する対象の応答を判断し、それによって用量を変えることは、開業医に委ねられている。
【０１１０】
本明細書で使用する用語「インスリン抵抗性」は、全身または骨格筋組織、心筋組織、脂肪組織または肝組織などの個々の組織におけるインスリンの作用に対する感受性の低下を指す。インスリン抵抗性は、糖尿病の有無にかかわらず多くの個人で生じる。
【０１１１】
本明細書で使用する語句「インスリン抵抗症候群」は、インスリン抵抗性、高インスリン血症、インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、動脈性高血圧、中心性（内臓型）肥満、および異常脂質血症が含まれる徴候の群を指す。
【０１１２】
本明細書で使用する用語「シクロアルキル」は、他に指示がない限り、合計３〜１０個の炭素原子、好ましくは５〜８個の環炭素原子を含む本明細書で参照される非芳香族、飽和または部分飽和、単環式または縮合、スピロもしくは非縮合二環式もしくは三環式炭化水素を指す。例示的シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどの３〜１０個の炭素原子を有する単環式環、およびアダマンチルが含まれる。シクロアルキルの説明に役立つ例は、以下から誘導されるが、これらに限定されるものではない。
【０１１３】
【化２０】
2008518903.tif 000024
【０１１４】
本明細書で使用する用語「アリール」には、他に指示がない限り、フェニルまたはナフチルなどの、１個の水素の除去により芳香族炭化水素から誘導される有機基が含まれる。
【０１１５】
本明細書で使用する用語「（３〜７）員ヘテロシクリル」、「（６〜１０）員ヘテロシクリル」、または「（４〜１１）員ヘテロシクリル」には、他に指示がない限り、Ｏ、ＳおよびＮから各々選択される１〜４個のヘテロ原子を含む芳香族および非芳香族複素環基が含まれ、各複素環基は、その環系内にそれぞれ３〜７個、６〜１０個、または４〜１１個の原子を有するが、ただし、前記基の環は、２つの隣接するＯまたはＳ原子を含むことはない。非芳香族複素環基には、それらの環系内に３個のみの原子を有する基が含まれるが、芳香族複素環基は、それらの環系内に少なくとも５個の原子を有していなければならない。複素環基には、ベンゾ縮合環系が含まれる。３員複素環基の一例は、アジリジンであり、４員複素環基の一例は、アゼチジニル（アゼチジンから誘導される）である。５員複素環基の一例は、チアゾリルであり、７員環の一例は、アゼピニルであり、１０員複素環基の一例は、キノリニルである。非芳香族複素環基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリルおよびキノリジニルである。芳香族複素環基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルである。上記に列挙された基から誘導されるように、上記の基は、可能な場合には、Ｃ結合またはＮ結合であってもよい。例えば、ピロールから誘導される基は、ピロール−１−イル（Ｎ結合）またはピロール−３−イル（Ｃ結合）であってもよい。さらに、イミダゾールから誘導される基は、イミダゾール−１−イル（Ｎ結合）またはイミダゾール−３−イル（Ｃ結合）であってもよい。４〜７員複素環は、１個の環につき１つまたは２つのオキソにより任意の１つまたは複数の環炭素、イオウ、または窒素原子上で置換されていてもよい。２個の環炭素原子がオキソ部分で置換されている複素環基の一例は、１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。他の４〜７員複素環の説明に役立つ例は、以下から誘導されるが、これらに限定されるものではない。
【０１１６】
【化２１】
2008518903.tif 000025
【０１１７】
他に指示がない限り、用語「オキソ」は、＝Ｏを指す。
【０１１８】
「溶媒和物」は、そのような化合物の生物学的有効性を保持している指定した化合物の薬学的に許容できる溶媒和形態を意味するよう意図されている。溶媒和物の例には、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）酢酸エチル、酢酸、またはエタノールアミンと組み合わせた本発明の化合物が含まれる。
【０１１９】
本発明の化合物は、不斉炭素原子を有することがある。本発明の化合物の炭素−炭素結合は、本明細書において、以下の実線
【０１２０】
【化２２】
2008518903.tif 000026
以下の実線のくさび形、
【０１２１】
【化２３】
2008518903.tif 000027
または以下の破線のくさび形を用いて描かれることがある。
【０１２２】
【化２４】
2008518903.tif 000028
不斉炭素原子との結合を描くための実線の使用は、その炭素原子におけるすべての可能な立体異性体が含まれることを示すことを意図している。不斉炭素原子との結合を描くための実線のくさび形かまたは破線のくさび形の使用は、示されている立体異性体のみが含まれることを意図していることを示すことを意図している。本発明の化合物は、２つ以上の不斉炭素原子を含む可能性がある。それらの化合物では、不斉炭素原子との結合を描くための実線の使用は、すべての可能な立体異性体が含まれることを意図していることを示すことを意図している。本発明の化合物における１つまたは複数の不斉炭素原子との結合を描くための実線の使用、および同じ化合物における他の不斉炭素原子との結合を描くための実線のくさび形かまたは破線のくさび形の使用は、ジアステレオマーの混合物が存在することを示すことを意図している。
【０１２３】
本発明の個々の立体異性化合物の溶液は、平面偏光を回転させることがある。本発明の化合物の名前における「（＋）」かまたは「（−）」記号の使用は、当業者に知られている技法を用いて測定すると、特定の立体異性体の溶液が、平面偏光を（＋）または（−）方向に回転させることを示している。
【０１２４】
ジアステレオ異性体混合物は、当業者に知られている方法により、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶により、それらの物理的化学的相違に基づいてそれらの個々のジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性体は、適切な光学活性な化合物（例えば、アルコール）との反応により鏡像異性体混合物をジアステレオ異性体混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に変換する（例えば、加水分解する）ことにより分離することができる。ジアステレオ異性体混合物および純粋な鏡像異性体を含むそのようなすべての異性体は、本発明の一部と見なされる。
【０１２５】
あるいは、本発明の個々の立体異性化合物は、不斉合成により、鏡像異性的に濃縮された形態で調製することができる。不斉合成は、市販されているか当業者に知られている方法を用いて容易に調製される不斉出発材料の使用、合成の完了時に除去することができる不斉助剤の使用、または酵素的方法を用いる中間化合物の分割などの当業者に知られている技法を用いて行うことができる。そのような方法の選択は、出発材料の入手可能性、方法の相対的効率、およびそのような方法が特定の官能基を含む本発明の化合物に有用であるか否かが含まれるがこれらに限定されない要素によって異なるはずである。そのような選択は、当業者の知識の範囲内にある。
【０１２６】
本発明の化合物が不斉炭素原子を含む場合、派生する塩、プロドラッグおよび溶媒和物は、単一立体異性体、ラセミ化合物、および／または鏡像異性体および／またはジアステレオマーの混合物として存在することがある。そのようなすべての単一立体異性体、ラセミ化合物、およびそれらの混合物は、本発明の範囲内にあるよう意図されている。
【０１２７】
当業者には当然のことながら、光学的に純粋な化合物は、鏡像異性的に純粋である化合物である。本明細書で使用する用語「光学的に純粋な」は、少なくとも十分な活性を備える化合物を意味するよう意図されている。本発明の望ましい薬理学的に純粋な化合物を有する化合物を得るための光学的に純粋な量の単一鏡像異性体は、単一異性体を少なくとも９０％含む（８０％鏡像異性体過剰率）ことが好ましく、少なくとも９５％である（９０％ｅ．ｅ．）ことがより好ましく、少なくとも９７．５％である（９５％ｅ．ｅ．）ことがより好ましく、少なくとも９９％である（９８％ｅ．ｅ．）ことが最も好ましい。
【０１２８】
本発明の方法で使用される誘導体が塩基である場合、望ましい塩は、塩化水素酸；臭化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸などの無機酸による、または酢酸；マレイン酸；コハク酸；マンデル酸；フマル酸；マロン酸；ピルビン酸；シュウ酸；グリコール酸；サリチル酸などの有機酸；グルクロン酸もしくはガラクツロン酸などのピラノシジル（ｐｙｒａｎｏｓｉｄｙｌ）酸；クエン酸もしくは酒石酸などのα−ヒドロキシ酸；アスパラギン酸もしくはグルタミン酸などのアミノ酸；安息香酸もしくは桂皮酸などの芳香族酸；ｐ−トルエンスルホン酸もしくはエタンスルホン酸などのスルホン酸などによる遊離塩基の処理を含む当技術分野で知られている任意の適当な方法により調製することができる。
【０１２９】
本発明の方法において使用される誘導体が酸である場合、望ましい塩は、アミン（一級、二級、または三級）；アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物などによる遊離酸の処理を含む当技術分野で知られている任意の適当な方法により調製することができる。適当な塩の説明に役立つ例には、グリシンおよびアルギニンなどのアミノ酸；アンモニア；一級、二級、および三級アミン；ならびにピペリジン、モルホリン、およびピペラジンなどの環状アミンから誘導される有機塩；ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、およびリチウムから誘導される無機塩が含まれる。
【０１３０】
固体である誘導体、プロドラッグ、塩、または溶媒和物の場合、当業者には当然のことながら、本発明の方法において使用される誘導体、プロドラッグ、塩、および溶媒和物は、様々な多形体または結晶形で存在することがあり、それらのすべては、本発明および指定した式の範囲内に含まれるよう意図されている。さらに、本発明の方法において使用される誘導体、塩、プロドラッグおよび溶媒和物は、互変異性体として存在することがあり、それらのすべては、本発明の広範にわたる範囲に含まれるよう意図されている。
【０１３１】
塩基性の性質である本発明の化合物は、様々な無機酸および有機酸と多種多様な異なる塩を形成することができる。そのような塩は、動物への投与について薬学的に許容できなければならないが、実際には、初めに本発明の化合物を反応混合物から薬学的に許容できない塩として単離し、次いで、アルカリ試薬による処理によって後者をもとの遊離塩基化合物へ単に変換し、続いて後者の遊離塩基を薬学的に許容できる酸付加塩に変換することが望ましいことが多い。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、水性溶媒媒質またはメタノールもしくはエタノールなどの適当な有機溶媒中で実質的に当量の選択された鉱酸または有機酸で塩基化合物を処理することによって容易に調製される。溶媒の注意深い蒸発により、望ましい固体の塩が容易に得られる。また、望ましい酸塩は、溶液に適切な鉱酸または有機酸を加えることにより、有機溶媒中の遊離塩基の溶液から析出させることができる。
【０１３２】
酸性の性質である本発明のこれらの化合物は、様々な薬理学的に許容できる陽イオンと塩基塩を形成することができる。そのような塩の例には、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、特に、ナトリウム塩およびカリウム塩が含まれる。これらの塩はすべて、従来の技法によって調製される。本発明の薬学的に許容できる塩基塩を調製するための試薬として使用される化学塩基は、本発明の酸性化合物と無毒性塩基塩を形成する化学塩基である。そのような無毒性塩基塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどの薬理学的に許容できる陽イオンから誘導される塩基塩が含まれる。これらの塩は、望ましい薬理学的に許容できる陽イオンを含有する水溶液で対応する酸性化合物を処理し、次いで、好ましくは減圧下で、得られる溶液を蒸発乾固することによって容易に調製することができる。あるいは、酸性化合物の低級アルカノール溶液と望ましいアルカリ金属アルコキシドを混ぜ合わせ、次いで、前と同様に得られる溶液を蒸発乾固することによっても調製することができる。どちらの場合にも、反応の完全性および望ましい最終生成物の最高収率を保証するために、化学量論的量の試薬が用いられることが好ましい。
【０１３３】
式（Ｉ）の特定の化合物は、不斉中心を有するため、様々な鏡像異性体で存在することがある。式（Ｉ）の化合物のすべての光学異性体および立体異性体、ならびにそれらの混合物は、本発明の範囲内にあると見なされる。式（Ｉ）の化合物に関して、本発明には、ラセミ化合物、１つまたは複数の鏡像異性体、１つまたは複数のジアステレオマー体、またはそれらの混合物の使用が含まれる。式（Ｉ）の化合物は、互変異性体として存在することもある。本発明は、そのような互変異性体すべておよびそれらの混合物の使用に関する。
【０１３４】
本発明の化合物内に含まれる特定の官能基は、生物学的等価性の基、すなわち、親基に対して類似した空間的および電子的要件を有するが、異なるか改善された物理化学的または他の特性を示す基と置き換えることができる。適当な例は、当業者によく知られており、Ｐａｔｉｎｉ他、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ、１９９６、９６、３１４７〜３１７６およびそこで引用されている参考文献に記載されている部分が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１３５】
本発明には、天然に通常見いだされる原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子によって１つまたは複数の原子が置き換えられているという事実を別にすれば式（Ｉ）に列挙された化合物と同一である同位体標識化合物も含まれる。本発明の化合物に組み入れることができる同位体の例には、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が含まれる。上述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物および薬学的に許容できる前記化合物の塩または溶媒和物は、本発明の範囲内にある。本発明の特定の同位体標識化合物、例えば３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み入れられている化合物は、薬物および／または基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム化、すなわち３Ｈおよび炭素１４、すなわち１４Ｃ、同位体は、それらを調製する容易さおよび検出性から特に好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性、例えばｉｎ  ｖｉｖｏにおける半減期の増加または必要用量の減少による特定の治療上の利点を与えることができ、ある環境では好ましいことがある。本発明の式（Ｉ）の同位体標識化合物は、一般的に、以下のスキームおよび／または実施例において開示されている手順を行い、非同位体標識試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を置換することによって調製することができる。
【０１３６】
本発明の他の態様、利点、および特徴は、以下の詳細な説明から明らかになるはずである。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１３７】
以下の反応スキームは、本発明の化合物の調製を説明している。他に指示がない限り、反応スキームおよび続く考察におけるＲ１〜Ｒ２２は、上記で定義した通りである。
【０１３８】
【化２５】
2008518903.tif 000029
【０１３９】
上記のスキーム１を参照すると、式ＩＩＩの化合物は、ほぼ室温から溶媒の沸点、典型的には約２０℃から約１００℃の適当な温度にて、塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、トリエチルアミン）の存在下、適当な溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはＤＭＦ）中で、基Ｘが、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＭｓなどの脱離基である式ＩＩの化合物を、Ｒ７およびＲ８が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（ＣＲ７Ｒ８）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ（４〜１１）員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択されるか、Ｒ７およびＲ８が、縮合または非縮合であってもよい（４〜１１）員複素環を形成することができ、各Ｒ９およびＲ１０が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、および（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルからなる群から独立して選択されるアミン、Ｒ７Ｒ８ＮＨと反応させることにより調製することができる。式ＩＩの化合物は、−１５℃〜５０℃の適当な温度にてＮａＨＣＯ３またはトリエチルアミンなどの塩基の存在下、ＣＨ２Ｃｌ２およびアセトニトリルなどの適当な溶媒中で、式Ｉａの化合物を、ＸがＣｌまたはＢｒであるＸＣＨ２ＣＯＣｌと反応させることにより調製することができる。当業者に対して市販されている式Ｉａの化合物は、Ａが、非置換であるか、あるいはハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮおよびフェニルなどからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されているアダマンチルであるアミンである。
【０１４０】
【化２６】
2008518903.tif 000030
【０１４１】
スキーム２を参照すると、式ＩＩａの化合物は、室温から１００℃の適当な温度にて、式Ｖの化合物をニートのＳＯＣｌ２またはＣＣｌ４などの適当な溶媒中のＳＯＣｌ２と反応させることにより、スキーム２に図示されているように調製することもできる。式Ｖの化合物は、室温から溶媒の沸点、典型的には約２０℃から約１００℃の適当な温度にて、ＰＧがフェニルなどの適当な保護基である式ＩＶの化合物を、ＣＨＣｌ３などの適当な溶媒中の（ＣＨ）３Ｓｉｌと反応させることにより調製することができる。式ＩＶの化合物は、当業者に知られている方法により、当業者に対して市販されており、Ａが、非置換であるか、あるいはハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮおよびフェニルなどからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されているアダマンチルであるアミンである式Ｉａの化合物を、ベンジルオキシ酢酸などの適当な酸とカップリングさせることにより調製することができる。
【０１４２】
【化２７】
2008518903.tif 000031
【０１４３】
スキーム３を参照すると、式ＩＩＩの化合物は、０℃から室温の適当な温度にて、ＣＨ２Ｃｌ２などの適当な溶媒中、Ａｌ（ＣＨ３）２Ｃｌなどの試薬の存在下で式ＶＩの化合物を式Ｉａの化合物と反応させることにより調製することもできる。式ＶＩの化合物は、０℃〜１００℃の適当な温度にて、ＮａＨＣＯ３またはトリエチルアミンなどの塩基の存在下、ＣＨ２Ｃｌ２またはＤＭＦなどの適当な溶媒中、基Ｘが、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＭｓなどの脱離基である式ＶＩＩの化合物を、Ｒ７およびＲ８が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（ＣＲ７Ｒ８）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ（４〜１１）員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択されるか、Ｒ７およびＲ８が、縮合または非縮合であってもよい（４〜１１）員複素環を形成することができ、各Ｒ９およびＲ１０が、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択される式Ｒ７Ｒ８ＮＨのアミンと反応させることにより調製することができる。Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、メチルまたはエチルであることが適当である。
【０１４４】
すべての出発材料、試薬、および溶媒は、市販されており、特に指定のない限り、当業者に知られている。これらの化学的操作は、当業者に知られており、（ａ）Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１に概説されている方法による保護基の除去；（ｂ）一級もしくは二級アミン、チオールまたはアルコールによる、それぞれ二級もしくは三級アミン、チオエーテルまたはエーテルを生成するための脱離基（ハロゲン化物、メシレート、トシレートなど）の置換；（ｃ）対応する尿素、アミド、カルバメートまたはスルホンアミドを提供するためのイソシアネート、酸塩化物（または、他の活性化カルボン酸誘導体）、クロロギ酸アルキル／アリールまたは塩化スルホニルによる一級および二級アミンの処理；（ｄ）アルデヒドを用いる一級または二級アミンの還元アミノ化が含まれる。
【０１４５】
本発明の化合物は、不斉炭素原子を有することがある。ジアステレオ異性体混合物は、当業者に知られている方法により、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶により、それらの物理的化学的相違に基づいてそれらの個々のジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性体は、適切な光学活性な化合物（例えば、アルコール）との反応により鏡像異性体混合物をジアステレオ異性体混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に変換する（例えば、加水分解する）ことにより分離することができる。ジアステレオ異性体混合物および純粋な鏡像異性体を含むそのようなすべての異性体は、本発明の一部と見なされる。
【０１４６】
塩基性の性質である式（Ｉ）の化合物は、様々な無機酸および有機酸と多種多様な異なる塩を形成することができる。そのような塩は、動物への投与について薬学的に許容できなければならないが、実際には、初めに式（Ｉ）の化合物を反応混合物から薬学的に許容できない塩として単離し、次いで、後者をアルカリ試薬による処理によってもとの遊離塩基化合物へ単に変換し、続いて後者の遊離塩基を薬学的に許容できる酸付加塩に変換することが望ましいことが多い。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、水性溶媒媒質またはメタノールもしくはエタノールなどの適当な有機溶媒中で実質的に当量の選択された鉱酸または有機酸で塩基化合物を処理することによって容易に調製される。溶媒の注意深い蒸発により、望ましい固体の塩が容易に得られる。また、望ましい酸塩は、溶液に適切な鉱酸または有機酸を加えることにより、有機溶媒中の遊離塩基の溶液から析出させることができる。
【０１４７】
酸性の性質である式（Ｉ）のそれら化合物は、様々な薬理学的に許容できる陽イオンと塩基塩を形成することができる。そのような塩の例には、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、特に、ナトリウム塩およびカリウム塩が含まれる。これらの塩はすべて、従来の技法によって調製される。本発明の薬学的に許容できる塩基塩を調製するための試薬として使用される化学塩基は、式（Ｉ）の酸性化合物と無毒性塩基塩を形成する化学塩基である。そのような無毒性塩基塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどの薬理学的に許容できる陽イオンから誘導される塩基塩が含まれる。これらの塩は、望ましい薬理学的に許容できる陽イオンを含有する水溶液で対応する酸性化合物を処理し、次いで、好ましくは減圧下で、得られる溶液を蒸発乾固することによって容易に調製することができる。あるいは、酸性化合物の低級アルカノール溶液と望ましいアルカリ金属アルコキシドを混ぜ合わせ、次いで、前と同じように、得られる溶液を蒸発乾固することによっても調製することができる。どちらの場合にも、反応の完全性および望ましい最終生成物の最高収率を保証するために、化学量論的量の試薬が用いられることが好ましい。
【０１４８】
本発明の化合物は、１１−β−ｈｓｄ−１のモジュレーターであってもよい。本発明の化合物は、１１−β−ｈｓｄ−１によって仲介されるプロセスを変調することができ、そのようなプロセスは、本明細書に記載されている１１−β−ｈｓｄ−１阻害剤に応答する受容体または受容体の組合せによって仲介される生物学的、生理学的、内分泌学的、および他の身体プロセス（例えば、糖尿病、高脂血症、肥満、耐糖能異常、高血圧、脂肪肝、糖尿病合併症（例えば、網膜症、腎症、神経症、白内障および冠動脈疾患など）、動脈硬化症、妊娠糖尿病、多嚢胞性卵巣症候群、心血管疾患（例えば、虚血性心不全など）、アテローム性動脈硬化症または虚血性心不全により引き起こされる細胞損傷（例えば、脳卒中などにより引き起こされる脳損傷）、痛風、炎症性疾患（例えば、関節骨炎、疼痛、発熱、関節リウマチ、炎症性腸炎、座瘡、日焼け、乾癬、湿疹、アレルギー疾患、喘息、胃腸潰瘍、悪液質、自己免疫疾患、膵炎など）、癌、骨粗鬆症および白内障）を指す。そのようなプロセスの変調は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで達成することができる。ｉｎ  ｖｉｖｏ変調は、例えば、ヒト、げっ歯類、ヒツジ、ブタ、ウシなどの広範囲な対象において行うことができる。
【０１４９】
本発明による化合物は、１１−β−ｈｓｄ−１酵素の変調を必要とするいくつかの適応症において使用することができる。したがって、本発明による化合物は、認知症（ＷＯ９７／０７７８９を参照）、骨粗鬆症（Ｃａｎａｌｉｓ  Ｅ、Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ  ａｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｂｏｎｅ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｔｏ  ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、１９９６、８１、３４４１〜３４４７を参照）に対して使用することができ、免疫系の障害に関して（Ｆｒａｎｃｈｉｍｏｎｔ、他「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｈ１  ｉｍｍｕｎｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｂｙ  ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｓ：ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ＩＬ−１２−ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｓｔａｔ  ４  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｔ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ」、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２０００、Ｆｅｂ  １５、ｖｏｌ．１６４（４）、１７６８〜７４ページを参照）、および上記に列挙した適応症にも使用することができる。
【０１５０】
成熟脂肪細胞における１１−β−ｈｓｄ−１の阻害は、独立した心血管系危険因子であるプラスミノーゲン活性化因子阻害剤１（ＰＡＩ−１）の分泌を軽減すると予想される（Ｈａｌｌｅｕｘ，Ｃ．Ｍ．、他（１９９９）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．８４：４０９７〜４１０５）。さらに、グルココルチコイド「活性」と心血管系危険因子の間には明確な相関があり、グルココルチコイド作用の低下が有益であることを示唆している（Ｗａｌｋｅｒ，Ｂ．Ｒ．、他（１９９８）Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ３１：８９１〜８９５：Ｆｒａｓｅｒ，Ｒ．、他（１９９９）Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ３３：１３６４〜１３６８）。
【０１５１】
副腎摘出は、絶食の効果を弱め、食物摂取と視床下部神経ペプチドＹ発現の双方を増加させる。このことは、食物摂取を促進する際のグルココルチコイドの役割を裏付けており、脳における１１−β−ｈｓｄ−１の阻害が満腹感を高め、その結果、食物摂取を低下させることを示唆している（Ｗｏｏｄｓ，Ｓ．Ｃ．他（１９９８）Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８０：１３７８〜１３８３）。
【０１５２】
摘出マウス膵臓β細胞における１１−β−ｈｓｄ−１の阻害は、グルコース刺激性インスリン分泌を改善する（Ｄａｖａｎｉ，Ｂ．他（２０００）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｎｏｖ．１０、２０００；２７５（４５）：３４８４１〜４）。グルココルチコイドは、ｉｎ  ｖｉｖｏで膵臓インスリン放出を減少させることがすでに知られていた（Ｂｉｌｌａｕｄｅｌ，Ｂ．およびＢ．Ｃ．Ｊ．Ｓｕｔｔｅｒ（１９７９）Ｈｏｒｍ．Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．１１：５５５〜５６０）。したがって、１１−β−ｈｓｄ−１の阻害は、肝臓および脂肪に対する効果に加えて、糖尿病治療にとっての他の有益な効果をもたらすと予想される。
【０１５３】
ストレスおよびグルココルチコイドは、認知機能に影響を与える（ｄｅ  Ｑｕｅｒｖａｉｎ，Ｄ．Ｊ．−Ｆ．、Ｂ．Ｒｏｏｚｅｎｄａａｌ、およびＪ．Ｌ．ＭｃＧａｕｇｈ（１９９８）Ｎａｔｕｒｅ  ３９４：７８７〜７９０）。酵素１１−β−ｈｓｄ−１は、脳におけるグルココルチコイド作用のレベルを制御するため、神経毒性の一因となる（Ｒａｊａｎ，Ｖ．、Ｃ．Ｒ．Ｗ．Ｅｄｗａｒｄｓ、およびＪ．Ｒ．Ｓｅｃｋｉ，Ｊ．（１９９６）Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １６：６５〜７０；Ｓｅｃｋｉ，Ｊ．Ｒ．、Ｆｒｏｎｔ．（２０００）Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１８：４９〜９９）。未発表の結果は、非特異的１１−β−ｈｓｄ−１阻害剤で治療したラットにおける有意な記憶改善を示している。脳におけるグルココルチコイドの上記および知られている効果に基づき、脳において１１−β−ｈｓｄ−１を阻害することが、不安の軽減をもたらすことも示唆されている（Ｔｒｏｎｃｈｅ，Ｆ．他（１９９９）Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ２３：９９〜１０３）。したがって、まとめると、ヒト脳における１１−β−ｈｓｄ−１の阻害は、コルチゾンのコルチゾールへの再活性化を妨げ、認知障害、うつ病、および食欲増加を含むニューロン生存およびニューロン機能の他の態様に対する有害なグルココルチコイド仲介性効果を防ぐであろうという仮説がある。
【０１５４】
グルココルチコイドは、免疫系を抑制するという一般的な認識がある。しかし、実際に、免疫系とＨＰＡ（視床下部−下垂体−副腎）軸との間には動的相互作用がある（Ｒｏｏｋ，Ｇ．Ａ．Ｗ．（１９９９）Ｂａｉｌｌｉｅｒ’ｓ  Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．１３：５７６〜５８１）。細胞性応答と体液性応答のバランスは、グルココルチコイドにより変調される。ストレスの状態におけるなどの高いグルココルチコイド活性は、体液性応答と関係している。したがって、酵素１１−β−ｈｓｄ−１の阻害は、細胞をベースにした反応へと応答を移行する手段として示唆されてきた。
【０１５５】
最近のデータは、グルココルチコイド標的受容体および１１−β−ｈｓｄ−１酵素のレベルが、緑内障に対する感受性を決定していることを示唆している（Ｓｔｏｋｅｓ，Ｊ．他（２０００）Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．４１：１６２９〜１６３８）。さらに、最近、１１−β−ｈｓｄ−１の阻害が、眼内圧を下げるための新規なアプローチとして提示された（Ｗａｌｋｅｒ  Ｅ．Ａ．他、ｔｈｅ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ｓｏｃｉｅｔｙ  ｍｅｅｔｉｎｇ  Ｊｕｎ．１２〜１５、１９９９、Ｓａｎ  ＤｉｅｇｏにおけるポスターＰ３−６９８）。１１−β−ｈｓｄ−１の非特異的阻害剤であるカルベノキソロンの摂取は、正常な対象において眼内圧を２０％低下させることが分かった。眼において、１１−β−ｈｓｄ−１の発現は、角膜上皮の基底細胞および角膜の非色素上皮（房水産生の部位）、毛様体筋ならびに虹彩の括約筋および散大筋に限定される。対照的に、別個のアイソザイム１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ２型は、非色素毛様体上皮および角膜内皮において高度に発現される。どの酵素も、排出部位である小柱網には見いだされない。したがって、１１−β−ｈｓｄ−１は、排出よりむしろ房水産生での役割を有することが示唆されるが、グルココルチコイドもしくは鉱質コルチコイド受容体、または両方の活性化を妨害することによるのかどうかは今のところ不明である。
【０１５６】
グルココルチコイドは、骨格の発育および機能において不可欠な役割を有するが、過剰では有害である（Ｋｉｍ，Ｃ．Ｈ．、Ｓ．Ｌ．Ｃｈｅｎｇ、およびＧ．Ｓ．Ｋｉｍ（１９９９）Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１６２：３７１〜３７９）。骨結節形成に対する負の作用は、非特異的阻害剤カルベノキソロンによってブロックされ、グルココルチコイド作用における１１−β−ｈｓｄ−１の重要な役割が示唆された（Ｂｅｌｌｏｗｓ，Ｃ．Ｇ．、Ａ．Ｃｉａｃｃｉａ、およびＪ．Ｎ．Ｍ．Ｈｅｅｒｓｃｈｅ、（１９９８）Ｂｏｎｅ  ２３：１１９〜１２５）。他のデータは、破骨細胞において十分に高いレベルの活性グルココルチコイドを提供し、骨吸収を増加させる際の１１−β−ｈｓｄ−１の役割を示唆している（Ｃｏｏｐｅｒ，Ｍ．Ｓ．他（２０００）Ｂｏｎｅ  ２７：３７５〜３８１）。まとめると、これらの様々なデータは、１１−β−ｈｓｄ−１の阻害が、並行して働く２つ以上の機構により骨粗鬆症に対して有益な効果を有することを示唆している。
【０１５７】
胆汁酸は、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ２型を阻害する。このことは、尿代謝産物の比を研究することによって示されるように、コルチゾンよりもコルチゾールに偏った全体的身体バランスのシフトをもたらす（Ｑｕａｔｔｒｏｐａｎｉ  Ｃ、Ｖｏｇｔ  Ｂ、Ｏｄｅｍａｔｔ  Ａ、Ｄｉｃｋ  Ｂ、Ｆｒｅｙ  Ｂ  Ｍ、Ｆｒｅｙ  Ｆ  Ｊ．２００１、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．Ｎｏｖ；１０８（９）：１２９９〜３０５。「Ｒｅｄｕｃｅｄ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  １１ｂｅｔａ−ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅｒｏｉｄ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ」）。選択的阻害剤により肝臓における１１−β−ｈｓｄ−１の活性を低下させることは、この不均衡を逆転させ、胆管閉塞を除去する外科治療を待ちながら、高血圧などの症状に強く対抗すると予想される。
【０１５８】
本発明の化合物は、糖尿病性血管症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、ならびに網膜症、白内障形成および緑内障などの糖尿病性の眼の合併症などのＮＩＤＤＭの主要な後期合併症、ならびに異常脂肪血症、グルココルチコイド誘発性インスリン抵抗性、異常脂肪血症、多嚢胞性卵巣症候群、肥満、高血糖症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高インスリン血症、および高血圧を含むＮＩＤＤＭと関係がある多くの他の状態を含むグルコース利用の障害およびインスリン抵抗性に伴う他の代謝性障害の治療にも有用である。これらの状態の簡単な定義は、任意の医学辞典、例えば、Ｓｔｅｄｍａｎ’ｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ（第１０版）で入手可能である。
【０１５９】
アッセイ
すべてのアッセイは、ＩＮ／ＵＳシステム社製β−Ｒａｍモデル３ラジオＨＰＬＣ検出器付きの９６ウェルプレートオートサンプラーと一緒にＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフ）を用いて行った。１１β−ｈｓｄ−１アッセイは、３００マイクロリットルの総容積でＣｏｒｎｉｇ（登録商標）９６ウェルプレート上で行った。このアッセイにおいて使用される緩衝条件は、以下の通りである。１００ミリモルＴＥＡ、２００ミリモルＮａＣｌ、０．０２％ｎ−ドデシルβ−Ｄ−マルトシド（ＮＤＭ）、５％グリセロール、５ミリモルβ−ＭＥ、ｐＨ８．０。アッセイのための反応混合物には、５００ミリモルＮＡＤＰＨ、約６ナノモル１１β−ｈｓｄ−１（強力な可逆的阻害剤による活性部位滴定に基づく）、１％ＤＭＳＯ（阻害剤）、２ミリモルＧ６Ｐ、１Ｕ／ミリリットルＧ６Ｐデヒドロゲナーゼ、および６ミリモルＭｇＣｌ２が含まれる。Ｇ６Ｐ、Ｇ６ＰデヒドロゲナーゼおよびＭｇＣｌ２は、１１β−ｈｓｄ−１活性を増幅するための再生システムとしての役割を果たす。ＮＡＤＰＨおよび１１β−ｈｓｄ−１を、再生システムの添加および３Ｈ−コルチゾンによる開始に先立って、２５℃にて阻害剤の存在下で３０分間、緩衝液中でインキュベートした。
【０１６０】
初期反応速度は、試料６０マイクロリットルをＤＭＳＯ６０マイクロリットルと混ぜることによって０〜６０分の様々な時点で反応を停止することにより測定した。次いで、これらの試料を、１．２５ミリリットル／分にてメタノール対水３４：６６の定組成法を実行しながら、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ｏｆ  Ｔｏｒｒａｎｃｅ、ＣＡから市販されているＪｕｐｉｔｅｒ  Ｃ１８、１５０×４．６ミリメートル、５ミクロン、３００Ａｎｇｓｔｒｏｍ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）カラムに試料１５マイクロリットルを注入することにより逆相液体クロマトグラフィーにより分析した。β−Ｒａｍモデル３は、３：１の液体シンチレーションカクテル対溶出液比でポンプ注送し、続いて、３Ｈシグナルを、観察されるピークの面積により測定する。３Ｈ−コルチゾンは、約７分で出るが、１１β−ｈｓｄ−１反応の３Ｈ−コルチゾール生成物は、約９分で出る。次いで、３Ｈ−コルチゾールの面積を時間に対してプロットし、線速度を決定し、次いで、この速度を、阻害濃度に対してプロットし、ＫｉおよびＩＣ５０を決定することができる。
【０１６１】
［１，２−３Ｈ］−コルチゾンは、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭｉｓｓｏｕｒｉのＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．から市販されている。ＮＡＤＰＨ、（Ｇ６Ｐ）、およびグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼは、Ｓｉｇｍａ、Ｒｏｎｋｏｎｋｏｍａ、ＮＹ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓから市販されている。
【０１６２】
１１−β−ｈｓｄ−１酵素に対する本発明の化合物のＫｉ値は、通常、約１０ナノモルと約１０マイクロモルの間にある。試験された本発明の化合物はすべて、上記のＳＰＡアッセイの少なくとも１つにおいて１マイクロモル未満、好ましくは１００ナノモル未満のＫｉを有している。化合物の特定の好ましい群は、様々な１１−β−ｈｓｄに対して差次的選択性を有する。好ましい化合物の１つの群は、１１β−ｈｓｄ−２よりも１１β−ｈｓｄ−１に対して選択的活性を有する。化合物の別の好ましい群は、１１β−ｈｓｄ−１よりも１１β  ｈｓｄ−２に対して選択的活性を有する。
【０１６３】
医薬組成物／製剤、用量および投与方法
特定の量の活性化合物で様々な医薬組成物を調製する方法は、当業者に知られているか、明らかなはずである。さらに、当業者は、製剤および投与技法に精通している。そのようなトピックスは、例えば、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、最新版、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ；およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、最新版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｃｏ．、Ｅａｔｏｎ、Ｐａにおいて考察されるであろう。これらの技法は、本明細書に記載されている方法および組成物の適切な態様および実施形態において用いることができる。以下の例は、例示的目的のためのみに提供され、本発明の制限としての役割を果たすことにはなっていない。
【０１６４】
式（Ｉ）の化合物は、１１−β−ｈｓｄ−１仲介性疾患の治療における使用に適している局所、経口および非経口医薬製剤として提供することができる。
【０１６５】
本発明の化合物は、錠剤またはカプセル剤として、油性または水性懸濁剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、散剤、顆粒剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤として経口的に投与することができる。
【０１６６】
経口使用のための組成物には、薬学的に洗練されかつ味の良い調製物を製造するために風味付けし、甘くし、着色し、保存するための１つまたは複数の試剤が含まれていてよい。錠剤は、そのような錠剤の製造を助けるものとして薬学的に許容できる賦形剤を含有することができる。当技術分野において慣習的であるように、これらの錠剤を、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの薬学的に許容できる腸溶コーティングでコーティングし、胃腸管における分解および吸収を遅らせ、より長時間にわたって持続的作用を提供することができる。
【０１６７】
経口使用のための製剤は、活性成分が、不活性な固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセル剤の形態であってもよい。それらは、活性成分が、水またはピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油などの油性媒質と混合されている軟質ゼラチンカプセル剤の形態であってもよい。
【０１６８】
水性懸濁剤は、通常、水性懸濁液の製造に適している賦形剤との混合物として活性成分を含有する。そのような賦形剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムなどの懸濁化剤；レシチンなどの天然に存在するホスファチド、エチレンオキシドと長鎖脂肪酸の縮合生成物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、ヘプタデカエチレンオキシセタノールなどのエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールなどのエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルの縮合生成物またはモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどの脂肪酸ヘキシトール無水物であってもよい分散剤または湿潤剤であってもよい。
【０１６９】
医薬組成物は、無菌の注射用水性または油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、上記で記載された適当な分散または湿潤剤および懸濁化剤を用い、知られている方法に従って製剤化することができる。無菌の注射用調製物は、無毒性の非経口的に許容できる希釈剤または溶媒中の懸濁液として、例えば、１，３−ブタンジオール溶液として製剤化することもできる。用いることができる許容できるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。このために、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の刺激のない固定油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製に使用される。
【０１７０】
式（Ｉ）の化合物は、薬物の直腸投与のための坐剤の形態でも投与することができる。これらの組成物は、薬物を、約２５℃では固体であるが直腸温度では液体であるため、直腸内で融解して薬物を放出する適当な刺激性のない賦形剤と混合することにより調製することができる。そのような材料には、カカオ脂および他のグリセリドが含まれる。
【０１７１】
局所使用の場合、本発明の化合物を含有する調製物、例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゼリー液剤、または懸濁剤が用いられる。
【０１７２】
式（Ｉ）の化合物は、小さな単層ベシクル、大きな単層ベシクルおよび多層ベシクルなどのリポソーム送達システムの形態でも投与することができる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から作成することができる。
【０１７３】
本発明の化合物の用量レベルは、ほぼ約０．５ｍｇ／ｋｇ体重から約１００ｍｇ／ｋｇ体重程度である。好ましい用量は、約３０ｍｇ／ｋｇ体重から約１００ｍｇ／ｋｇ体重である。しかし、当然のことながら、任意の特定の患者についての具体的な投与量レベルは、投与されている特定の化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄速度、薬物組合せおよび治療を受けている特定の疾患の重症度を含む多くの要素によって異なるはずである。本発明化合物の治療活性を増強するため、スルホニル尿素、例えば、トルブタミドなどの他の経口的に活性な抗糖尿病化合物と同時に投与することができる。
【実施例】
【０１７４】
以下に提供される実施例、一般手順、および調製は、本発明の化合物およびそのような化合物を調製する方法をさらに説明し例示するものである。当然のことながら、本発明の範囲は、以下の実施例および調製の範囲によって決して制限されるものではない。以下の実施例において、単一のキラル中心のある分子は、他に指示のない限り、ラセミ混合物として存在する。２つ以上のキラル中心のある分子は、他に指示のない限り、ジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。単一の鏡像異性体／ジアステレオマーは、当業者に知られている方法により得ることができる。
【０１７５】
本発明による様々な化合物の具体的実施例は、以下の実施例に示されているように有利に調製することができる。以下の実施例の構造は、以下の、プロトン磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）、赤外分光法（ＩＲ）、微量元素分析、大気圧化学イオン化質量分析法（ＡＰＣＩ−ＭＳ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、融点（ＭＰ）、沸点（ＢＰ）、および高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）のうちの１つまたは複数によって確認した。
【０１７６】
以下の調製および実施例においてＨＰＬＣクロマトグラフィーに言及する場合、使用される一般条件は、他に指示のない限り、以下の通りである。使用されるカラムは、Ａｌｌｔｅｃｈ  Ｐｌａｔｉｎｕｍ  ＥＰＳ  １００  Ａｎｇｓｔｒｏｍ  １．５ミクロンＣ１８カラム；３３ミリメートル×７ミリメートルである。試料は、Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ−１１００システム上で分析する。５．５分にわたり水（０．１％トリフルオロ酢酸）中の５％アセトニトリル〜水（０．１％トリフルオロ酢酸）中の９５％アセトニトリルを流すグラジエント溶媒法を使用する。次いで、システムは、１．５分間の水（０．１％トリフルオロ酢酸）中の９５％アセトニトリルによる洗浄サイクルに進む。この時間の流速は、一定の１．５ミリリットル／分である。
【０１７７】
化合物の構造は、元素分析かＮＭＲのどちらかによって確認し、表題化合物中の特徴的なプロトンに割り当てられたピークを必要に応じて示す。１Ｈ  ＮＭＲシフト（δＨ）は、内部参照標準から低磁場に百万分率（ｐｐｍ）で示す。
【０１７８】
次に、以下の実施例を参照して本発明について記載する。これらの実施例は、本発明の範囲を限定していると見なされるべきではなく、例示的に役目を果たすに過ぎないものとする。
【０１７９】
方法Ａ
（実施例１）
Ｎ−１−アダマンチル−２−［４−（２−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］アセトアミド
【０１８０】
【化２８】
2008518903.tif 000032
オーブン乾燥してＮ２冷却した二口丸底フラスコに、１−アダマンタミン（４３７ミリグラム）および無水ＣＨ２Ｃｌ２（１２ミリリットル）を加えた。この溶液に、窒素下で０℃にて、ヘキサン中のＡｌ（ＣＨ３）２Ｃｌの１モル溶液（２．９ミリリットル）を少量ずつ加えた。濁った反応混合物を０℃にて３０分間および室温にて１．７時間攪拌した後、無水ＣＨ２Ｃｌ２中の［４−（２−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］酢酸エチル（１７０ミリグラム）の溶液をゆっくりと加えた。室温にて４３時間攪拌した後、反応混合物を０℃まで冷却し、水（１０ミリリットル）を滴下してクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（９ミリリットル）で希釈した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（４×１０ミリリットル）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空中で除去し、残渣を、逆相Ｋｒｏｍａｓｉｌ（登録商標）Ｃ１８、水中の０．０５％ＴＦＡおよびアセトニトリルを用いて精製すると、保持時間が１４．８分のＴＦＡ塩として表題生成物（６．９ミリグラム）が得られた。ＡＰＣＩＭＳ：ｍ／ｚ３９９．３（Ｍ＋１）。
【０１８１】
（実施例２）
２−（４−アセチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−１−アダマンチルアセトアミド
【０１８２】
【化２９】
2008518903.tif 000033
表題化合物は、代わりに１−アダマンタミン（７９２ミリグラム）および（４−アセチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）酢酸エチル（４１０ミリグラム）を用いて実施例１と同じように調製すると、保持時間が１０．８分のＴＦＡ塩として表題生成物（１４．７ミリグラム）が得られた。ＡＰＣＩＭＳ：ｍ／ｚ３３４．３（Ｍ＋１）。
【０１８３】
（実施例３）
Ｎ−（１−アダマンチルメチル）−２−［４−（２−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］アセトアミド
【０１８４】
【化３０】
2008518903.tif 000034
表題化合物は、代わりに１−アダマンタンメチルアミン（４９８ミリグラム）および［４−（２−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］酢酸エチル（１７７ミリグラム）を用いて実施例１と同じように調製すると、保持時間が１５．５分のＴＦＡ塩として表題生成物（５７ミリグラム）が得られた。ＡＰＣＩＭＳ：ｍ／ｚ４１３．３（Ｍ＋１）。
【０１８５】
（実施例４）
Ｎ１−１−アダマンチル−Ｎ２−シクロヘキシル−Ｎ２−エチルグリシンアミド
【０１８６】
【化３１】
2008518903.tif 000035
表題化合物は、代わりに１−アダマンタンアミン（７１１ミリグラム）およびＮ−シクロヘキシル−Ｎ−エチルグリシン酸エチル（５００ミリグラム）を用いて実施例１と同じように調製すると、保持時間が１４．６分のＴＦＡ塩として表題生成物（４３ミリグラム）が得られた。ＡＰＣＩＭＳ：ｍ／ｚ３１９．３（Ｍ＋１）。
【０１８７】
調製４ａ  Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチルグリシン酸エチル
【０１８８】
【化３２】
2008518903.tif 000036
ブロモ酢酸エチル（６０８ミリグラム）、Ｎ−エチルシクロヘキシルアミン（５０７ミリグラム）、Ｋ２ＣＯ３（２．５７ｇ）、水（１０ミリリットル）を室温にて混ぜ合わせた。６０℃にて２０時間攪拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、水（１０．０ミリリットル）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（４×  １００ミリリットルの総容積まで）で抽出した。合わせた有機層をＫ２ＣＯ３で乾燥した。溶媒を真空中で除去すると、表題生成物（７２０ミリグラム）が得られた。ＡＰＣＩＭＳ：ｍ／ｚ２１４．４（Ｍ＋１）。
【０１８９】
（実施例５）
Ｎ１−（１−アダマンチルメチル）−Ｎ２−（３，３，５−トリメチルシクロヘキシル）グリシンアミド
【０１９０】
【化３３】
2008518903.tif 000037
表題化合物は、代わりに１−アダマンタンメチルアミン（２６０ミリグラム）およびＮ−（３，３，５−トリメチルシクロヘキシル）グリシン酸エチル（１７８ミリグラム）を用いて実施例１と同じように調製すると、保持時間が１６．９分のＴＦＡ塩として表題生成物（１６０ミリグラム）が得られた。ＡＰＣＩＭＳ：ｍ／ｚ３４７．３（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．５３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．９６Ｈｚ）０．７２〜０．７９（１Ｈ，ｍ）０．８４〜０．８９（６Ｈ，ｍ）０．９０〜０．９４（３Ｈ，ｍ）１．２７〜１．３７（３Ｈ，ｍ）１．４３〜１．５１（６Ｈ，ｍ）１．５３〜１．６４（５Ｈ，ｍ）１．６５〜１．７５（３Ｈ，ｍ）１．８５〜１．９４（１Ｈ，ｍ）１．９４〜２．０２（３Ｈ，ｍ）２．５４（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１１．６２，３．７９Ｈｚ）２．９４（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１３．３１，６．５７Ｈｚ）３．２５〜３．３０（２Ｈ，ｍ）７．５３（１Ｈ，ｓ）。
【０１９１】
（実施例６）
Ｎ１−１−アダマンチル−Ｎ２−（３，３，５−トリメチルシクロヘキシル）グリシンアミド
【０１９２】
【化３４】
2008518903.tif 000038
表題化合物は、代わりに１−アダマンタンアミン（６２０ミリグラム）およびＮ−（３，３，５−トリメチルシクロヘキシル）グリシン酸エチル（３０７ミリグラム）を用いて実施例１と同じように調製すると、保持時間が１６分のＴＦＡ塩として表題生成物（４５ミリグラム）が得られた。ＡＰＣＩＭＳ：ｍ／ｚ３３３．３（Ｍ＋１）。
【０１９３】
（実施例７）
Ｎ１−２−アダマンチル−Ｎ２−（３，３，５−トリメチルシクロヘキシル）グリシンアミド
【０１９４】
【化３５】
2008518903.tif 000039
表題化合物は、代わりに２−アダマンタンアミンＨＣｌ（４１４ミリグラム）およびＮ−（３，３，５−トリメチルシクロヘキシル）グリシン酸エチル（１００ミリグラム）を用いて実施例１と同じように調製すると、保持時間が１６分のＴＦＡ塩として表題生成物（３７ミリグラム）が得られた。ＡＰＣＩＭＳ：ｍ／ｚ３３３．３（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ０．８４〜０．９０（２Ｈ，ｍ）０．９５〜１．０５（１１Ｈ，ｍ）１．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．３８Ｈｚ）１．４４（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．３９，１．７７Ｈｚ）１．６５〜２．０７（１５Ｈ，ｍ）３．８０〜３．８９（２Ｈ，ｍ）４．０３（１Ｈ，ｓ）。
【０１９５】
（実施例８）
Ｎ−２−アダマンチル−２−［４−（２−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］アセトアミド
【０１９６】
【化３６】
2008518903.tif 000040
表題化合物は、代わりに２−アダマンチルアミンＨＣｌ（４００ミリグラム）、およびＮ−１−アダマンチル−２−［４−（２−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］アセトアミドを用いて実施例１と同じように調製すると、保持時間が１４．７分のＴＦＡ塩として表題生成物（６８．５ミリグラム）が得られた。ＡＰＣＩＭＳ：ｍ／ｚ３９９．３（Ｍ＋１）および遊離塩基として（１３．８ミリグラム）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３８Ｈｚ）１．７５〜１．８７（１４Ｈ，ｍ）１．９１〜２．００（２Ｈ，ｍ）２．３４〜２．４４（２Ｈ，ｍ）２．７４〜２．８４（２Ｈ，ｍ）３．００（２Ｈ，ｓ）３．２６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．２８，１．６４Ｈｚ）３．７７（３Ｈ，ｓ）３．９６（１Ｈ，ｓ）４．２２〜４．３１（１Ｈ，ｍ）６．８２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．３３，２．０２Ｈｚ）６．８７〜６．９４（３Ｈ，ｍ）。
【０１９７】
（実施例９）
Ｎ１−２−アダマンチル−Ｎ２−シクロヘキシル−Ｎ２−メチルグリシンアミド
【０１９８】
【化３７】
2008518903.tif 000041
表題化合物は、代わりにＮ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルグリシン酸エチル（３００ミリグラム）および２−アダマンタミンＨＣｌ（８６０ミリグラム）用いて実施例１と同じように調製すると、保持時間が１３．２分のＴＦＡ塩として表題生成物（３６０．７ミリグラム）が得られた。ＡＰＣＩＭＳ：ｍ／ｚ３０５．５（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．１６〜１．２７（１Ｈ，ｍ）１．３５〜１．５２（３Ｈ，ｍ）１．６３〜１．７４（３Ｈ，ｍ）１．８０（２Ｈ，ｓ）１．８３〜１．９９（１４Ｈ，ｍ）２．０７〜２．１３（１Ｈ，ｍ）２．８４（３Ｈ，ｓ）３．２３（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１１．９１，３．３８Ｈｚ）３．７７〜３．８７（１Ｈ，ｍ）４．０２〜４．１２（２Ｈ，ｍ）８．２４（１Ｈ，ｓ）。
【０１９９】
調製９ａ  Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルグリシン酸エチル
【０２００】
【化３８】
2008518903.tif 000042
表題化合物は、代わりにブロモ酢酸エチル（５０３ミリグラム）、Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン（３８６ミリグラム）、Ｋ２ＣＯ３（２．０６ｇ）、水（８ミリリットル）を用いて実施例４ａと同じように油（４８８ミリグラム）として調製した。ＡＰＣＩＭＳ：ｍ／ｚ２１４．４（Ｍ＋１）。
【０２０１】
（実施例１０）
Ｎ１−２−アダマンチル−Ｎ２−シクロヘキシル−Ｎ２−エチルグリシンアミド
【０２０２】
【化３９】
2008518903.tif 000043
表題化合物は、代わりにＮ−シクロヘキシル−Ｎ−エチルグリシン酸エチル（３０３ミリグラム）、および２−アダマンタミンＨＣｌ（７９９ミリグラム）を用いて実施例１と同じように調製すると、保持時間が１３．９分のＴＦＡ塩として表題生成物（３１０．１ミリグラム）が得られた。ＡＰＣＩＭＳ：ｍ／ｚ３１９．５（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．２６〜１．３４（３Ｈ，ｍ）１．３６〜１．４７（４Ｈ，ｍ）１．６３〜１．７４（３Ｈ，ｍ）１．８０〜１．９９（１６Ｈ，ｍ）２．０４〜２．１３（１Ｈ，ｍ）３．２４〜３．２９（３Ｈ，ｍ）３．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１７Ｈｚ）４．０１〜４．１２（２Ｈ，ｍ）８．２５（１Ｈ，ｓ）。
【０２０３】
（実施例１１）
Ｎ−２−アダマンチル−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）アセトアミド
【０２０４】
【化４０】
2008518903.tif 000044
表題化合物は、代わりに１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル酢酸エチル（３５２ミリグラム）および２−アダマンタミンＨＣｌ（９８２ミリグラム）を用いて実施例１と同じように調製すると、保持時間が１３．２３分のＴＦＡ塩として表題生成物（３０３．２ミリグラム）が得られた。ＡＰＣＩＭＳ：ｍ／ｚ３１１．５（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６３Ｈｚ）１．５８〜１．７７（１４Ｈ，ｍ）３．１０〜３．２０（１Ｈ，ｍ）３．８３〜３．９１（５Ｈ，ｍ）６．９９〜７．０８（４Ｈ，ｍ）。
【０２０５】
調製１１ａ  １，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル酢酸エチル
【０２０６】
【化４１】
2008518903.tif 000045
【０２０７】
方法Ｂ
（実施例１２）
Ｎ−１−アダマンチル−２−（ベンジルオキシ）アセトアミド
【０２０８】
【化４２】
2008518903.tif 000046
塩化（ベンジルオキシ）アセチル（４０６ミリグラム）が入ったバイアルに、１−アダマンタンアミン（９８３ミリグラム）と、続いて無水ＤＭＦ（２ミリリットル）を加えた。マイクロ波中、８０℃にて５０分間加熱した後、反応混合物を水（１０ミリリットル）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（４×１０ミリリットル）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空中で除去し、残渣を、逆相Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ１８、水中の０．０５％ＴＦＡおよびアセトニトリルを用いて精製すると、保持時間が２０．５分のＴＦＡ塩として表題生成物（２２ミリグラム）が得られた。ＡＰＣＩＭＳ：ｍ／ｚ３００．１（Ｍ＋１）  Ｋｉ：ＮＴ。
【０２０９】
方法Ｃ
（実施例１３）
Ｎ−（１−アダマンチルメチル）−２−（４，５，７，８−テトラヒドロ−６Ｈ−イソオキサゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−６−イル）アセトアミド
【０２１０】
【化４３】
2008518903.tif 000047
Ｎ−（１−アダマンチルメチル）−２−クロロアセトアミド（５８．６ミリグラム）、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−イソオキサゾロ［３，４−ｄ］アゼピン（２５．３ミリグラム）、Ｋ２ＣＯ３（７５．１ミリグラム）およびＣＨ２Ｃｌ２（３）を室温にて混ぜ合わせた。反応フラスコを黄色の栓で蓋をして４０℃にて１９時間攪拌した後、反応混合物を停止させ、室温まで冷却し、水（４ミリリットル）でクエンチした。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５ミリリットル）で抽出した。合わせた有機層をＫ２ＣＯ３で乾燥した。溶媒を真空中で除去し、残渣を、逆相Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ１８、水中の０．０５％ＴＦＡおよびアセトニトリルを用いて精製すると、保持時間が１２．９のＴＦＡ塩として表題生成物（１６．２ミリグラム）が得られた。ＡＰＣＩＭＳ：ｍ／ｚ３４４．３（Ｍ＋１）  Ｋｉ：ＮＴ。
【０２１１】
（実施例１４）
４−｛［２−（１−アダマンチルアミノ）−２−オキソエチル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸エチル
【０２１２】
【化４４】
2008518903.tif 000048
表題化合物は、代わりにＮ−１−アダマンチル−２−クロロアセトアミド（２５０ミリグラム）、４−アミノ−１−ピペリジンカルボン酸エチル（１９１ミリグラム）、Ｋ２ＣＯ３（４５０ミリグラム）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ミリリットル）を用いて実施例１２と同じように、保持時間が１２．５のＴＦＡ塩（１７０ミリグラム）として調製した。ＡＰＣＩＭＳ：ｍ／ｚ３６４．３（Ｍ＋１）。
【０２１３】
調製１４ａ  Ｎ−１−アダマンチル−２−クロロアセトアミド
【０２１４】
【化４５】
2008518903.tif 000049
表題化合物は、代わりに塩化メチレン（１５０ミリリットル）中の１−アダマンタンアミン（８．８ｇ）を用い、続く窒素下で０℃におけるＫ２ＣＯ３（２１．９８ｇ）により実施例１と同じように調製した。０℃にて２０分間および室温にて１７．５時間攪拌した後、塩化メチレン（５０ミリリットル）を加えた。室温にて５時間攪拌した後、反応混合物を水（１５０ミリリットル）で希釈し、塩化メチレン（２×７０ミリリットル）で抽出した。水層を水（５０ミリリットル）で希釈し、塩化メチレン（３×７０ミリリットル）で抽出した。合わせた有機層をＫ２ＣＯ３で乾燥した。溶媒を真空中で除去すると、白色の固体として望ましい生成物（１１ｇ）が得られた。
【０２１５】
（実施例１５）
Ｎ−１−アダマンチル−２−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）ピペラジン−１−イル］アセトアミド
【０２１６】
【化４６】
2008518903.tif 000050
表題化合物は、代わりにＮ−１−アダマンチル−２−クロロアセトアミド（２０２ミリグラム）、１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）ピペラジン（２３２ミリグラム）、Ｋ２ＣＯ３（３７３ミリグラム）およびＣＨ２Ｃｌ２（３ミリリットル）を用いて実施例１２と同じように、保持時間が１２．７のＴＦＡ塩（１９２．４ミリグラム）として調製した。ＡＰＣＩＭＳ：ｍ／ｚ４１２．３（Ｍ＋１）。
【０２１７】
（実施例１６）
４−（｛２−［（１−アダマンチルメチル）アミノ］−２−オキソエチル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸エチル
【０２１８】
【化４７】
2008518903.tif 000051
表題化合物は、代わりにＮ−（１−アダマンチルメチル）−２−クロロアセトアミド（１００ミリグラム）、１−ピペラジンカルボン酸エチル（７５ミリグラム）、Ｋ２ＣＯ３（１７２ミリグラム）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ミリリットル）を用いて実施例１２と同じように、保持時間が１３．５のＴＦＡ塩（１８．７ミリグラム）として調製した。ＡＰＣＩＭＳ：ｍ／ｚ３７８．３（Ｍ＋１）。
【０２１９】
調製１６ａ  Ｎ−（１−アダマンチルメチル）−２−クロロアセトアミド
【０２２０】
【化４８】
2008518903.tif 000052
無水塩化メチレン（６ミリリットル）中の塩化クロロアセチル（３５０ミリグラム）が入ったフラスコに、窒素下で０℃にて塩化メチレン中の１−アダマタンメチルアミン（５００ミリグラム）の溶液と、続いてＫ２ＣＯ３を加えた。０℃にて２０分間および室温にて１６時間攪拌した後、反応混合物を水（５ミリリットル）で希釈し、塩化メチレン（１０ミリリットル×４）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空中で除去すると、液体として望ましい生成物（痕跡の１−アダマタンメチルアミンが混入した８００ミリグラム）が得られた。
【０２２１】
（実施例１７）
Ｎ−（１−アダマンチルメチル）−２−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）ピペラジン−１−イル］アセトアミド
【０２２２】
【化４９】
2008518903.tif 000053
表題化合物は、代わりにＮ−（１−アダマンチルメチル）−２−クロロアセトアミド（１００ミリグラム）、１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）ピペラジン（１０１ミリグラム）、Ｋ２ＣＯ３（１７０ミリグラム）およびＣＨ２Ｃｌ２（３ミリリットル）を用いて実施例１２と同じように、保持時間が１３．８のＴＦＡ塩（２８ミリグラム）として調製した。ＡＰＣＩＭＳ：ｍ／ｚ４２６．３（Ｍ＋１）。
【０２２３】
（実施例１８）
２−（４−アセチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−（１−アダマンチルメチル）アセトアミド
【０２２４】
【化５０】
2008518903.tif 000054
表題化合物は、代わりにＮ−（１−アダマンチルメチル）−２−クロロアセトアミド（１７２ミリグラム）、Ｎ−アセチルホモピペラジン（１５６ミリグラム）、Ｋ２ＣＯ３（３５２ミリグラム）およびＣＨ２Ｃｌ２（６ミリリットル）を用いて実施例１２と同じように、保持時間が１１．８のＴＦＡ塩（６４ミリグラム）として調製した。ＡＰＣＩＭＳ：ｍ／ｚ３４８．３（Ｍ＋１）。
【０２２５】
方法Ｄ
（実施例１９）
Ｎ−（１−アダマンチル）−２−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］アセトアミド
【０２２６】
【化５１】
2008518903.tif 000055
Ｎ−（１−アダマンチル）−２−クロロアセトアミド（１９０ミリグラム）、４−ピペリジンメタノール（９２ミリグラム）、Ｋ２ＣＯ３（２１９ミリグラム）およびＤＭＳＯ（２ミリリットル）を室温にて混ぜ合わせた。４０℃にて１５時間攪拌した後、反応混合物を停止させ、室温まで冷却し、濾過し、残渣を、逆相Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ１８、水中の０．０５％ＴＦＡおよびアセトニトリルを用いて精製すると、保持時間が１０．８分のＴＦＡ塩として表題生成物（１８２．３ミリグラム）が得られた。ＡＰＣＩＭＳ：ｍ／ｚ３０７．３（Ｍ＋１）。Ｋｉ：ＮＴ。
【０２２７】
（実施例２０）
Ｎ１−１−アダマンチル−Ｎ２−（ピリジン−２−イルメチル）グリシンアミド
【０２２８】
【化５２】
2008518903.tif 000056
表題化合物は、代わりにＮ−１−アダマンチル−２−クロロアセトアミド（１３６ミリグラム）および２−（アミノメチル）ピリジン（８１ミリグラム）を用いて実施例１９と同じように調製すると、保持時間が１２分のＴＦＡ塩として表題化合物（９２．４ミリグラム）が得られた。ＡＰＣＩＭＳ：ｍ／ｚ３００．２（Ｍ＋１）。
【０２２９】
（実施例２１）
Ｎ−１−アダマンチル−２−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）アセトアミド
【０２３０】
【化５３】
2008518903.tif 000057
表題化合物は、代わりにＮ−１−アダマンチル−２−クロロアセトアミド（１３６ミリグラム）および１−（２−ピリジル）ピペラジン（１２３ミリグラム）を用いて実施例１９と同じように調製すると、保持時間が１０．１分のＴＦＡ塩として表題化合物（１１６．４ミリグラム）が得られた。ＡＰＣＩＭＳ：ｍ／ｚ３５５．３（Ｍ＋１）。
【０２３１】
（実施例２２）
Ｎ−２−アダマンチル−２−［３−（２−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］アセトアミド
【０２３２】
【化５４】
2008518903.tif 000058
表題化合物は、代わりにＮ−２−アダマンチル−２−クロロアセトアミド（１５２ミリグラム）、４−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）ピペリジンＨＣｌ（１４２ミリグラム）を用いて実施例１９と同じように調製すると、保持時間が１５．９分のＴＦＡ塩として表題化合物（１０７．６ミリグラム）が得られた。ＡＰＣＩＭＳ：ｍ／ｚ４０３．２（Ｍ＋１）。
【０２３３】
調製２２ａ  Ｎ−２−アダマンチル−２−クロロアセトアミド
【０２３４】
【化５５】
2008518903.tif 000059
表題化合物は、代わりに塩化クロロアセチル（１．４ｇ）、無水塩化メチレン（６０ミリリットル）、２−アダマンチルアミン（１．８６５ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（５．０９ｇ）を用いて調製１４ａと同じように調製し、白色の固体（２．３３ｇ）を製造した。
【０２３５】
（実施例２３）
Ｎ−２−アダマンチル−２−（４−シアノ−４−フェニルピペリジン−１−イル）アセトアミド
【０２３６】
【化５６】
2008518903.tif 000060
表題化合物は、代わりにＮ−２−アダマンチル−２−クロロアセトアミド（９８．６ミリグラム）および４−シアノ−４−フェニルピペリジンＨＣｌ（１０４ミリグラム）を用いて実施例１９と同じように調製すると、保持時間が１４．５分のＴＦＡ塩として表題化合物（５９．８ミリグラム）が得られた。ＡＰＣＩＭＳ：ｍ／ｚ３７８．５（Ｍ＋１）。
【０２３７】
（実施例２４）
Ｎ−２−アダマンチル−２−ピペリジン−１−イルアセトアミド
【０２３８】
【化５７】
2008518903.tif 000061
表題化合物は、代わりにＮ−２−アダマンチル−２−クロロアセトアミド（１０１．６ミリグラム）およびピペリジン（５２ミリグラム）を用いて実施例１９と同じように調製すると、保持時間が１１．６分のＴＦＡ塩として表題化合物（８３．３ミリグラム）が得られた。ＡＰＣＩＭＳ：ｍ／ｚ２７７．４（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．４９〜１．５８（１Ｈ，ｍ）１．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８８Ｈｚ）１．７８〜２．００（１７Ｈ，ｍ）３．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．４９Ｈｚ）３．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６２Ｈｚ）３．９３（２Ｈ，ｓ）４．０３（１Ｈ，ｓ）８．１６（１Ｈ，ｓ）。
【０２３９】
（実施例２５）
Ｎ−２−アダマンチル−２−［４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル］アセトアミド
【０２４０】
【化５８】
2008518903.tif 000062
表題化合物は、代わりにＮ−２−アダマンチル−２−クロロアセトアミド（１５２ミリグラム）および２−ピペリジン−４−イルメチルピリジン２ＨＣｌ（１８２ミリグラム）を用いて実施例１９と同じように調製すると、保持時間が９．８分のＴＦＡ塩として表題化合物（１５１．２ミリグラム）が得られた。ＡＰＣＩＭＳ：ｍ／ｚ３６８．５（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．６０〜１．９２（１９Ｈ，ｍ）２．１７（１Ｈ，ｓ）３．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ）３．５９（２Ｈ，ｓ）３．９４〜４．０７（３Ｈ，ｍ）７．８４〜７．９４（２Ｈ，ｍ）８．４７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８９，１．６４Ｈｚ）８．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ）。
【０２４１】
（実施例２６）
１−［２−（２−アダマンチルアミノ）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−カルボン酸メチル
【０２４２】
【化５９】
2008518903.tif 000063
表題化合物は、代わりにＮ−２−アダマンチル−２−クロロアセトアミド（１０８ミリグラム）およびイソニペコチン酸メチル（１０２ミリグラム）を用いて実施例１９と同じように調製すると、保持時間が１２．１分のＴＦＡ塩として表題化合物（９２．６ミリグラム）が得られた。ＡＰＣＩＭＳ：ｍ／ｚ３３５．３（Ｍ＋１）。
【０２４３】
（実施例２７）
Ｎ−２−アダマンチル−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）アセトアミド
【０２４４】
【化６０】
2008518903.tif 000064
表題化合物は、代わりにＮ−２−アダマンチル−２−クロロアセトアミド（１１０ミリグラム）および４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン（１０３．４ミリグラム）を用いて実施例１９と同じように調製すると、保持時間が１３．４分のＴＦＡ塩として表題化合物（１０５．８ミリグラム）が得られた。ＡＰＣＩＭＳ：ｍ／ｚ３６９．５（Ｍ＋１）。
【０２４５】
（実施例２８）
Ｎ−２−アダマンチル−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］アセトアミド
【０２４６】
【化６１】
2008518903.tif 000065
表題化合物は、代わりにＮ−２−アダマンチル−２−クロロアセトアミド（９９ミリグラム）および４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン（７３ミリグラム）を用いて実施例１９と同じように調製すると、保持時間が１１．３分のＴＦＡ塩として表題化合物（７７．３ミリグラム）が得られた。ＡＰＣＩＭＳ：ｍ／ｚ３４３．３（Ｍ＋１）。
【０２４７】
（実施例２９）
Ｎ−［（５Ｒ，７Ｓ）−３−フェニル−１−アダマンチル］−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル］アセトアミド
【０２４８】
【化６２】
2008518903.tif 000066
表題化合物は、代わりに２−クロロ−Ｎ−（３−フェニル−１−アダマンチル）アセトアミド（１７０ミリグラム）および４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン（８４ミリグラム）を用いて実施例１９と同じように調製すると、保持時間が１４．３分のＴＦＡ塩として表題化合物（２０．３ミリグラム）が得られた。ＡＰＣＩＭＳ：ｍ／ｚ４１９．６（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．７５（２Ｈ，ｓ）１．８９（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ）２．０１〜２．１２（６Ｈ，ｍ）２．１６〜２．２２（４Ｈ，ｍ）２．２７（３Ｈ，ｓ）２．９４〜３．０４（１Ｈ，ｍ）３．１１〜３．２１（２Ｈ，ｍ）３．６０〜３．６９（２Ｈ，ｍ）３．８３（２Ｈ，ｓ）６．２１（１Ｈ，ｓ）７．１０〜７．１７（１Ｈ，ｍ）７．２５〜７．３６（４Ｈ，ｍ）７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ）７．９５（１Ｈ，ｓ）。
【０２４９】
調製２９ａ  （３−フェニル−１−アダマンチル）カルバミン酸ベンジル
【０２５０】
【化６３】
2008518903.tif 000067
３−フェニルアダマンタン−１−カルボン酸（６４９ミリグラム）の入ったフラスコに、室温にてアジ化ジフェニルホスホリル（７７２ミリグラム）、トルエン（６ミリリットル）、Ｅｔ３Ｎ（０．４ミリリットル）を加えた。７０℃にて約１．２時間攪拌した後、ベンジルアルコール（０．２８ミリリットル）を反応混合物に加えた。７０℃にて１９．４時間攪拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ（１０ミリリットル）および水（５ミリリットル）で希釈した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ミリリットル）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮すると、望ましい生成物（７００ミリグラム）が得られた。
【０２５１】
調製２９ｂ  （３−フェニル−１−アダマンチル）アミン
【０２５２】
【化６４】
2008518903.tif 000068
ＥｔＯＡｃ（３ミリリットル）中の（３−フェニル−１−アダマンチル）カルバミン酸ベンジル（３２０ミリグラム）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３３０ミリグラム）および酢酸を加えた。室温にて一夜水素化した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。溶媒を減圧下で除去すると、室温にて固化する油が得られ、望ましい生成物（１７７ミリグラム）が得られた。ＡＰＣＩＭＳ：ｍ／ｚ２２７．２（Ｍ＋１）。
【０２５３】
調製２９ｃ  ２−クロロ−Ｎ−（３−フェニル−１−アダマンチル）アセトアミド
【０２５４】
【化６５】
2008518903.tif 000069
表題化合物は、代わりに塩化クロロアセチル（９７．４ミリグラム）、無水塩化メチレン（３．５ミリリットル）、（３−フェニル−１−アダマンチル）アミン（１７７ミリグラム）、Ｋ２ＣＯ３（３２４ミリグラム）を用いて調製１４ａと同じように調製し、重量は１６０ミリグラムであった。
【０２５５】
（実施例３０）
Ｎ−［（５Ｒ，７Ｓ）−３−フェニル−１−アダマンチル］−２−［４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル］アセトアミド
【０２５６】
【化６６】
2008518903.tif 000070
表題化合物は、代わりに２−クロロ−Ｎ−（３−フェニル−１−アダマンチル）アセトアミド（１４７．９ミリグラム）および２−ピペリジン−４−イルメチルピリジン２ＨＣｌ（１３８．２ミリグラム）を用いて実施例１９と同じように調製すると、保持時間が１２．５分のＴＦＡ塩として表題化合物（２６．８ミリグラム）が得られた。ＡＰＣＩＭＳ：ｍ／ｚ４４４．３（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．６４〜１．７５（４Ｈ，ｍ）１．８４〜１．９４（７Ｈ，ｍ）２．０１〜２．２８（８Ｈ，ｍ）３．０１（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ）３．５５（２Ｈ，ｓ）３．７９（２Ｈ，ｓ）７．１２〜７．３５（５Ｈ，ｍ）７．７７〜７．８５（２Ｈ，ｍ）７．９５（１Ｈ，ｍ）８．３７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８９，１．６４Ｈｚ）８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ）。
【０２５７】
（実施例３１）
２−（４−シアノ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−［（５Ｒ，７Ｓ）−３−フェニル−１−アダマンチル］アセトアミド
【０２５８】
【化６７】
2008518903.tif 000071
表題化合物は、代わりに２−クロロ−Ｎ−（３−フェニル−１−アダマンチル）アセトアミド（１５０ミリグラム）、４−シアノ−４−フェニルピペリジンＨＣｌ（１２２ミリグラム）を用いて実施例１９と同じように調製すると、保持時間が１７．２分のＴＦＡ塩として表題化合物（２４．５ミリグラム）が得られた。ＡＰＣＩＭＳ：ｍ／ｚ４５４．６（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．７６（２Ｈ，ｓ）１．８６〜１．９５（４Ｈ，ｍ）２．０３〜２．１５（５Ｈ，ｍ）２．２０（２Ｈ，ｓ）２．２８（２Ｈ，ｓ）２．４８（２Ｈ，ｓ）２．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ）３．４２〜３．５３（２Ｈ，ｍ）３．７２〜３．８４（２Ｈ，ｍ）３．９９（２Ｈ，ｓ）７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ）７．２５〜７．３２（２Ｈ，ｍ）７．３３〜７．３８（２Ｈ，ｍ）７．３９〜７．４５（１Ｈ，ｍ）７．４５〜７．５１（２Ｈ，ｍ）７．５４〜７．５９（２Ｈ，ｍ）。
【０２５９】
（実施例３２）
１−（２−オキソ−２−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−３−フェニル−１−アダマンチル］アミノ｝エチル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル
【０２６０】
【化６８】
2008518903.tif 000072
表題化合物は、代わりに２−クロロ−Ｎ−（３−フェニル−１−アダマンチル）アセトアミド（１５０ミリグラム）およびイソニペコチン酸メチル（７８ミリグラム）を用いて実施例１９と同じように調製すると、ＴＦＡ塩をＭＰ−ＣＯ３で処理した後に遊離塩基として表題化合物が得られ、保持時間は１５．２分で重量は１１．３ミリグラムであった。ＡＰＣＩＭＳ：ｍ／ｚ４１１．６（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．６３〜１．７４（４Ｈ，ｍ）１．８１〜１．９０（６Ｈ，ｍ）１．９６〜２．０６（４Ｈ，ｍ）２．１１（２Ｈ，ｓ）２．１３〜２．２４（５Ｈ，ｍ）２．２６〜２．３５（１Ｈ，ｍ）２．７５〜２．８２（２Ｈ，ｍ）２．８５（２Ｈ，ｓ）３．５７〜３．６４（３Ｈ，ｍ）７．０７〜７．１３（１Ｈ，ｍ）７．２１〜７．２７（２Ｈ，ｍ）７．２９〜７．３４（２Ｈ，ｍ）。
【０２６１】
（実施例３３）
２−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−［（５Ｒ，７Ｓ）−３−フェニル−１−アダマンチル］アセトアミド
【０２６２】
【化６９】
2008518903.tif 000073
表題化合物は、代わりに２−クロロ−Ｎ−（３−フェニル−１−アダマンチル）アセトアミド（１５６ミリグラム）およびオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（６９ミリグラム）を用いて実施例１９と同じように調製すると、保持時間が１３．６分のＴＦＡ塩として表題化合物（２２ミリグラム）が得られた。ＡＰＣＩＭＳ：ｍ／ｚ４１９．６（Ｍ＋１）。
【０２６３】
（実施例３４）
２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−［（５Ｒ，７Ｓ）−３−フェニル−１−アダマンチル］アセトアミド
【０２６４】
【化７０】
2008518903.tif 000074
表題化合物は、代わりに２−クロロ−Ｎ−（３−フェニル−１−アダマンチル）アセトアミド（１５６ミリグラム）および１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２７０ミリグラム）を用いて実施例１９と同じように調製すると、保持時間が１６．６分のＴＦＡ塩として表題化合物（２０．９ミリグラム）が得られた。ＡＰＣＩＭＳ：ｍ／ｚ４０１．６（Ｍ＋１）。
【０２６５】
（実施例３５）
２−［（３Ｓ，８ａＳ）−３−メチルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−Ｎ−［（５Ｒ，７Ｓ）−３−フェニル−１−アダマンチル］アセトアミド
【０２６６】
【化７１】
2008518903.tif 000075
表題化合物は、代わりに２−クロロ−Ｎ−（３−フェニル−１−アダマンチル）アセトアミド（１５５ミリグラム）および３−メチルオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（８８ミリグラム）を用いて実施例１９と同じように調製すると、保持時間が１４．７分のＴＦＡ塩として表題化合物（１５．５ミリグラム）が得られた。ＡＰＣＩＭＳ：ｍ／ｚ４０８．６（Ｍ＋１）。
【０２６７】
（実施例３６）
Ｎ−２−アダマンチル−２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アセトアミド
【０２６８】
【化７２】
2008518903.tif 000076
表題化合物は、代わりにＮ−２−アダマンチル−２−クロロアセトアミド（１５０ミリグラム）および１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１７５．６ミリグラム）を用いて実施例１９と同じように調製すると、保持時間が１３．６分のＴＦＡ塩として表題化合物（１３１．２ミリグラム）が得られた。ＡＰＣＩＭＳ：ｍ／ｚ３２５．５（Ｍ＋１）。
【０２６９】
（実施例３７）
２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−Ｎ−［（５Ｒ，７Ｓ）−３−フェニル−１−アダマンチル］アセトアミド
【０２７０】
【化７３】
2008518903.tif 000077
表題化合物は、代わりに２−クロロ−Ｎ−（３−フェニル−１−アダマンチル）アセトアミド（１５７ミリグラム）および４−ヒドロキシピペリジン（５０．３ミリグラム）を用いて実施例１９と同じように調製すると、保持時間が１３．６分のＴＦＡ塩として表題化合物（１０．６ミリグラム）が得られた。ＡＰＣＩＭＳ：ｍ／ｚ３６７．５（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．４６〜１．５７（２Ｈ，ｍ）１．７１（２Ｈ，ｍ）１．７８〜１．８９（６Ｈ，ｍ）１．９６〜２．０６（４Ｈ，ｍ）２．１１（２Ｈ，ｓ）２．１８〜２．２７（４Ｈ，ｍ）２．６７〜２．７７（２Ｈ，ｍ）２．８５（２Ｈ，ｓ）３．２６（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．２８，１．６４Ｈｚ）３．５１〜３．６１（１Ｈ，ｍ，Ｊ＝８．９１，８．９１，４．４２，４．０４Ｈｚ）７．０６〜７．１３（１Ｈ，ｍ）７．２１〜７．２７（２Ｈ，ｍ）７．２８〜７．３４（２Ｈ，ｍ）。
【０２７１】
（実施例３８）
Ｎ１−２−アダマンチル−Ｎ２−ベンジル−Ｎ２−メチルグリシンアミド
【０２７２】
【化７４】
2008518903.tif 000078
表題化合物は、代わりにＮ−２−アダマンチル−２−クロロアセトアミド（１０２．８ミリグラム）およびＮ−ベンジルメチルアミン（８８ミリグラム）を用いて実施例１９と同じように調製すると、保持時間が１３．７分のＴＦＡ塩として表題化合物（４２．２ミリグラム）が得られた。ＡＰＣＩＭＳ：ｍ／ｚ３１３．５（Ｍ＋１）。
【０２７３】
（実施例３９）
Ｎ−２−アダマンチル−２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝アセトアミド
【０２７４】
【化７５】
2008518903.tif 000079
表題化合物は、代わりにＮ−２−アダマンチル−２−クロロアセトアミド（１０４ミリグラム）、４−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）ピペリジン．ＨＣｌ（１４２ミリグラム）、Ｋ２ＣＯ３（３１５ミリグラム）およびＤＭＳＯ（２ミリリットル）を用いて実施例１９と同じように、保持時間が１６．５分のＴＦＡ塩（１０７．６ミリグラム）として調製した。ＡＰＣＩＭＳ：ｍ／ｚ４３７．５（Ｍ＋１）。
【０２７５】
（実施例４０）
Ｎ−［（５Ｒ，７Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−１−アダマンチル］−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）アセトアミド
【０２７６】
【化７６】
2008518903.tif 000080
表題化合物は、代わりに２−クロロ−Ｎ−［３−（４−フルオロフェニル）−１−アダマンチル］アセトアミド（１００ミリグラム）および４−ヒドロキシピペリジン（９５ミリグラム）を用いて実施例１９と同じように調製すると、ＴＦＡ塩として表題化合物が得られ、保持時間は１３．９分で重量は４０ミリグラムであった。ＡＰＣＩＭＳ：ｍ／ｚ３８７．５（Ｍ＋１）。
【０２７７】
調製４０ａ  ［３−（４−フルオロフェニル）−１−アダマンチル］アミン
【０２７８】
【化７７】
2008518903.tif 000081
表題化合物は、代わりに用いて実施例３５ｃと同じように調製した。
【０２７９】
調製４０ｂ  ２−クロロ−Ｎ−［３−（４−フルオロフェニル）−１−アダマンチル］アセトアミド
【０２８０】
【化７８】
2008518903.tif 000082
表題化合物は、代わりに塩化クロロアセチル（０．２５ミリリットル）、無水塩化メチレン（２０ミリリットル）、［３−（４−フルオロフェニル）−１−アダマンチル］アミン（６８４ミリグラム）、Ｋ２ＣＯ３（１１５０ミリグラム）を用いて調製１４ａと同じように調製し、重量は６００ミリグラムであった。ＡＰＣＩＭＳ：ｍ／ｚ３２２．１（Ｍ＋１）。
【０２８１】
（実施例４１）
１−（２−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−１−アダマンチル］アミノ｝−２−オキソエチル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル
【０２８２】
【化７９】
2008518903.tif 000083
表題化合物は、代わりに２−クロロ−Ｎ−［３−（４−フルオロフェニル）−１−アダマンチル］アセトアミド（１００ミリグラム）およびイソニペコチン酸メチル（１３３．５ミリグラム）を用いて実施例１９と同じように調製すると、ＴＦＡ塩として表題化合物が得られ、保持時間は１５．２４分で重量は４．５ミリグラムであった。ＡＰＣＩＭＳ：ｍ／ｚ４２９．５（Ｍ＋１）。
【０２８３】
（実施例４２）
Ｎ−［（５Ｒ，７Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−１−アダマンチル］−２−ピペリジン−１−イルアセトアミド
【０２８４】
【化８０】
2008518903.tif 000084
表題化合物は、代わりに２−クロロ−Ｎ−［３−（４−フルオロフェニル）−１−アダマンチル］アセトアミド（１００ミリグラム）およびピペリジン（６６．８ミリグラム）を用いて実施例１９と同じように調製すると、ＴＦＡ塩として表題化合物が得られ、保持時間は１５．２分で重量は３４．５ミリグラムであった。ＡＰＣＩＭＳ：ｍ／ｚ３７１．５（Ｍ＋１）。
【０２８５】
（実施例４３）
Ｎ−［（５Ｒ，７Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−１−アダマンチル］−２−（３−メチル−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）アセトアミド
【０２８６】
【化８１】
2008518903.tif 000085
表題化合物は、代わりに２−クロロ−Ｎ−［３−（４−フルオロフェニル）−１−アダマンチル］アセトアミド（１００ミリグラム）および３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（９０ミリグラム）を用いて実施例１９と同じように調製すると、ＴＦＡ塩として表題化合物が得られ、保持時間は１４．５分で重量は８９．７ミリグラムであった。ＡＰＣＩＭＳ：ｍ／ｚ４２４．５（Ｍ＋１）。
【０２８７】
（実施例４４）
２−（３，４−テトラヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−［（５Ｒ，７Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−１−アダマンチル］アセトアミド
【０２８８】
【化８２】
2008518903.tif 000086
表題化合物は、代わりに２−クロロ−Ｎ−［３−（４−フルオロフェニル）−１−アダマンチル］アセトアミド（１００ミリグラム）および１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１３０ミリグラム）を用いて実施例１９と同じように調製すると、ＴＦＡ塩として表題化合物が得られ、保持時間は１６．８分で重量は１７．８ミリグラムであった。ＡＰＣＩＭＳ：ｍ／ｚ４１９．５（Ｍ＋１）。
【０２８９】
（実施例４５）
Ｎ−［（５Ｒ，７Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−１−アダマンチル］−２−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）アセトアミド
【０２９０】
【化８３】
2008518903.tif 000087
表題化合物は、代わりに２−クロロ−Ｎ−［３−（４−フルオロフェニル）−１−アダマンチル］アセトアミド（１００ミリグラム）および１−２ピリジル−ピペラジン（７５ミリグラム）を用いて実施例１９と同じように調製すると、ＴＦＡ塩として表題化合物が得られ、保持時間は１３．１分で重量は１７．５ミリグラムであった。ＡＰＣＩＭＳ：ｍ／ｚ４４９．２（Ｍ＋１）。
【０２９１】
（実施例４６）
Ｎ−２−アダマンチル−２−［４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］アセトアミド
【０２９２】
【化８４】
2008518903.tif 000088
Ｎ−２−アダマンチル−２−クロロアセトアミド（１５２ミリグラム）、２−ピリジルメチルピペラジン（１２８ミリグラム）、Ｋ２ＣＯ３（４５４ミリグラム）およびＤＭＳＯ（２ミリリットル）を混ぜ合わせた。４０℃にて２４時間攪拌した後、反応混合物を停止させ、室温まで冷却し、濾過すると、室温にて析出する残渣が得られ、白色固体として望ましい生成物（６８．９ミリグラム）が得られた。ＡＰＣＩＭＳ：ｍ／ｚ３５８．３（Ｍ＋１）。
【０２９３】
方法Ｅ
（実施例４７）
Ｎ−１−アダマンチル−２−［４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−イル］アセトアミド
【０２９４】
【化８５】
2008518903.tif 000089
Ｎ−１−アダマンチル−２−クロロアセトアミド（２５０ミリグラム）およびＮ−（２−アミノエチル）ピペラジン（１４７ミリグラム）、Ｋ２ＣＯ３（３００ミリグラム）およびＤＭＳＯ（３ミリリットル）を室温にて混ぜ合わせた。反応フラスコに黄色の栓で蓋をした。４０℃にて２０時間攪拌した後、反応混合物を停止させ、室温まで冷却し、メタノール（１ミリリットル）で希釈し、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、逆相Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ１８、水中の０．０５％ＴＦＡおよびアセトニトリルを用いて精製すると、保持時間が９．３分のＴＦＡ塩として表題生成物（１８２．３ミリグラム）が得られた。ＡＰＣＩＭＳ：ｍ／ｚ３２１．３（Ｍ＋１）。Ｋｉ：ＮＴ。
【０２９５】
（実施例４８）
４−［２−（１−アダマンチルアミノ）−２−オキソエチル］ピペラジン−１−カルボン酸エチル
【０２９６】
【化８６】
2008518903.tif 000090
表題化合物は、代わりにＮ−１−アダマンチル−２−クロロアセトアミド（２５０ミリグラム）および１−エトキシカルボニルピペラジン（１９０ミリグラム）を用いて実施例４７と同じように調製し、ＭＰ−ＣＯ３を用い、保持時間が１２．１分の遊離塩基として表題化合物（１４５ミリグラム）を得た。ＡＰＣＩＭＳ：ｍ／ｚ３５０．２（Ｍ＋１）。
【０２９７】
（実施例４９）
Ｎ−１−アダマンチル−２−ピペリジン−１−イルアセトアミド
【０２９８】
【化８７】
2008518903.tif 000091
表題化合物は、代わりにＮ−１−アダマンチル−２−クロロアセトアミド（２５０ミリグラム）およびピペリジン（９６ミリグラム）、Ｋ２ＣＯ３（３００ミリグラム）を用いて実施例４７と同じように調製すると、保持時間が１１．７分のＴＦＡ塩として表題化合物（７７．７ミリグラム）が得られた。ＡＰＣＩＭＳ：ｍ／ｚ２７７．２（Ｍ＋１）。
【０２９９】
（実施例５０）
Ｎ−１−アダマンチル−２−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペラジン−１−イル］アセトアミド
【０３００】
【化８８】
2008518903.tif 000092
表題化合物は、代わりにＮ−１−アダマンチル−２−クロロアセトアミド（２５０ミリグラム）およびＮ−（２−（１−ピペラジノ）アセチル−ピロリジン（２１７ミリグラム）を用いて実施例４７と同じように調製すると、保持時間が１１．１分のＴＦＡ塩として表題化合物（１７６ミリグラム）が得られた。ＡＰＣＩＭＳ：ｍ／ｚ３８９．３（Ｍ＋１）。
【０３０１】
（実施例５１）
Ｎ−１−アダマンチル−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）アセトアミド
【０３０２】
【化８９】
2008518903.tif 000093
表題化合物は、代わりにＮ−１−アダマンチル−２−クロロアセトアミド（２５０ミリグラム）およびイソインドリン（１３１ミリグラム）を用いて実施例４７と同じように調製すると、保持時間が１３．１分のＴＦＡ塩として表題化合物（２１０．７ミリグラム）が得られた。ＡＰＣＩＭＳ：ｍ／ｚ３１１．２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．１９〜１．３０（１Ｈ，ｍ）１．６８（６Ｈ，ｓ）２．００（８Ｈ，ｓ）３．２５〜３．２７（３Ｈ，ｍ）３．９７（４Ｈ，ｓ）７．１３〜７．１９（４Ｈ，ｍ）。
【０３０３】
（実施例５２）
Ｎ−１−アダマンチル−２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）アセトアミド
【０３０４】
【化９０】
2008518903.tif 000094
表題化合物は、代わりにＮ−１−アダマンチル−２−クロロアセトアミド（２５０ミリグラム）および１−ベンジルピペラジン（２０７ミリグラム）を用いて実施例４７と同じように調製すると、保持時間が１２．９分で重量が３２．８ミリグラムの表題化合物が得られた。ＡＰＣＩＭＳ：ｍ／ｚ３６８．３（Ｍ＋１）。
【０３０５】
（実施例５３）
Ｎ−１−アダマンチル−２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）アセトアミド
【０３０６】
【化９１】
2008518903.tif 000095
表題化合物は、代わりにＮ−１−アダマンチル−２−クロロアセトアミド（２５０ミリグラム）および２，６−ジメチルモルホリン（１３１ミリグラム）を用いて実施例４７と同じように調製すると、保持時間が１１．９分のＴＦＡ塩として表題化合物（１７２ミリグラム）が得られた。ＡＰＣＩＭＳ：ｍ／ｚ３０７．２（Ｍ＋１）。
【０３０７】
（実施例５４）
Ｎ−１−アダマンチル−２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アセトアミド
【０３０８】
【化９２】
2008518903.tif 000096
表題化合物は、代わりにＮ−１−アダマンチル−２−クロロアセトアミド（２５０ミリグラム）および１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１４７ミリグラム）、Ｋ２ＣＯ３（３００ミリグラム）およびＤＭＳＯ（２ミリリットル）を用いて実施例４７と同じように調製すると、ＭＰ−ＣＯ３による遊離塩基後の重量は１２１ミリグラムであった。ＴＦＡ塩は、１３．５分の保持時間を有していた。ＡＰＣＩＭＳ：ｍ／ｚ３２５．２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．６２〜１．７１（６Ｈ，ｍ）１．９５〜２．０４（１０Ｈ，ｍ）２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ）２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ）３．０３（２Ｈ，ｓ）３．６５（２Ｈ，ｓ）６．９５〜７．００（１Ｈ，ｍ）７．０３〜７．１０（３Ｈ，ｍ）。
【０３０９】
（実施例５５）
Ｎ−１−アダマンチル−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）アセトアミド
【０３１０】
【化９３】
2008518903.tif 000097
表題化合物は、代わりにＮ−１−アダマンチル−２−クロロアセトアミド（２５１ミリグラム）および４−ヒドロキシピペリジン（２１７ミリグラム）を用いて実施例４７と同じように調製すると、ＭＰ−ＣＯ３による遊離塩基後に白色の固体として表題化合物が得られた。ＴＦＡ塩は、１０．６分の保持時間を有していた。ＡＰＣＩＭＳ：ｍ／ｚ２９３．２（Ｍ＋１）。
【０３１１】
（実施例５６）
Ｎ１−１−アダマンチル−Ｎ２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］グリシンアミド
【０３１２】
【化９４】
2008518903.tif 000098
表題化合物は、代わりにＮ−１−アダマンチル−２−クロロアセトアミド（２６０ミリグラム）およびＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（９６ミリグラム）を用いて実施例４７と同じように調製すると、保持時間が９．１分のＴＦＡ塩として表題化合物（８５．４ミリグラム）が得られた。ＡＰＣＩＭＳ：ｍ／ｚ２８０．４（Ｍ＋１）。
【０３１３】
（実施例５７）
Ｎ１−１−アダマンチル−Ｎ２−シクロヘキシル−Ｎ２−メチルグリシンアミド
【０３１４】
【化９５】
2008518903.tif 000099
表題化合物は、代わりにＮ−１−アダマンチル−２−クロロアセトアミド（２５１．６ミリグラム）およびＮ−メチルシクロヘキシルアミン（１３６．３ミリグラム）、Ｋ２ＣＯ３（３０５．２ミリグラム）を用いて実施例４７と同じように調製すると、保持時間が１３．７分のＴＦＡ塩として表題生成物（２０９．５ミリグラム）が得られた。ＡＰＣＩＭＳ：ｍ／ｚ３０５．５（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．１５〜１．２６（１Ｈ，ｍ）１．３７〜１．４７（４Ｈ，ｍ）１．６８〜１．７６（７Ｈ，ｍ）１．８８〜１．９９（３Ｈ，ｓ）１．９９〜２．０９（１１Ｈ，ｍ）２．８１（３Ｈ，ｓ）３．２０（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１１．７５，３．４１Ｈｚ）３．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４１Ｈｚ）３．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６６Ｈｚ）。
【０３１５】
（実施例５８）
１−［２−（１−アダマンチルアミノ）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−カルボキサミド
【０３１６】
【化９６】
2008518903.tif 000100
表題化合物は、代わりにＮ−１−アダマンチル−２−クロロアセトアミド（１２５ミリグラム）およびイソニペコチンアミド（７１ミリグラム）、Ｋ２ＣＯ３（１５２ミリグラム）およびＤＭＳＯ（２ミリリットル）を用いて実施例４７と同じように調製すると、ＭＰ−ＣＯ３による遊離塩基後の重量は６１．１ミリグラムであった。ＴＦＡ塩は、１０．４分の保持時間を有していた。ＡＰＣＩＭＳ：ｍ／ｚ３２０．２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．７０〜１．８２（１２Ｈ，ｍ）１．９９〜２．０９（１０Ｈ，ｍ）２．１５〜２．２６（３Ｈ，ｍ）２．８４〜２．９３（４Ｈ，ｍ）。
【０３１７】
（実施例５９）
Ｎ−２−アダマンチル−２−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）アセトアミド
【０３１８】
【化９７】
2008518903.tif 000101
表題化合物は、代わりにＮ−２−アダマンチル−２−クロロアセトアミド（１０１ミリグラム）および１−（２−ピリジル）−ピペラジン（１００ミリグラム）を用いて実施例４７と同じように調製すると、保持時間が１０分のＴＦＡ塩として表題化合物（１２６．１ミリグラム）が得られた。ＡＰＣＩＭＳ：ｍ／ｚ３５５．３（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３８Ｈｚ）１．５７〜１．７７（１５Ｈ，ｍ）３．０７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．２８，１．６４Ｈｚ）３．７１〜３．８５（８Ｈ，ｍ）６．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ）７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ）７．７５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．９７，７．２０，１．７７Ｈｚ）７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８１，１．０１Ｈｚ）。
【０３１９】
方法Ｆ
（実施例６０）
１−（２−オキソ−２−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−３−フェニル−１−アダマンチル］アミノ｝エチル）ピペリジン−４−カルボキサミド
【０３２０】
【化９８】
2008518903.tif 000102
表題化合物は、代わりに２−クロロ−Ｎ−（３−フェニル−１−アダマンチル）アセトアミド（１３６ミリグラム）、４−ピペリジンカルボキサミド（５８ミリグラム）、Ｋ２ＣＯ３（１９１ミリグラム）およびＤＭＳＯ（３ミリリットル）を用いて調製１４ａと同じように、保持時間が１３．３分のＴＦＡ塩（２２．７ミリグラム）として調製した。ＡＰＣＩＭＳ：ｍ／ｚ３９６．５（Ｍ＋１）。
【０３２１】
（実施例６１）
［３−（４−フルオロフェニル）−１−アダマンチル］カルバミン酸ベンジル
【０３２２】
【化９９】
2008518903.tif 000103
表題化合物は、調製２９ａと同じように調製した。
【０３２３】
構造、物理的データ、生物学的データ、および関連方法を表１においてさらに後述する。
【０３２４】
本発明を具体的および好ましい実施形態を参照することにより説明してきたが、当業者には当然のことながら、本発明の常用の実験および実施を通して変形形態および修正形態を実施することができる。したがって、本発明は、上記の説明によって限定されることはなく、添付の特許請求の範囲およびそれらの等価物によって定義されるよう意図されている。
【０３２５】
【表１−１】
2008518903.tif 000104
【０３２６】
【表１−２】
2008518903.tif 000105
【０３２７】
【表１−３】
2008518903.tif 000106
【０３２８】
【表１−４】
2008518903.tif 000107
【０３２９】
【表１−５】
2008518903.tif 000108
【０３３０】
【表１−６】
2008518903.tif 000109
【０３３１】
【表１−７】
2008518903.tif 000110
【０３３２】
【表１−８】
2008518903.tif 000111
【０３３３】
【表１−９】
2008518903.tif 000112
【０３３４】
【表１−１０】
2008518903.tif 000113
【０３３５】
【表１−１１】
2008518903.tif 000114
【０３３６】
【表１−１２】
2008518903.tif 000115
【０３３７】
【表１−１３】
2008518903.tif 000116
【国際調査報告】
2008518903.tif 000136
2008518903.tif 000137
2008518903.tif 000138
2008518903.tif 000139
2008518903.tif 000140
2008518903.tif 000141
2008518903.tif 000142
2008518903.tif 000143