(57)【要約】  本発明の一実施態様によれば、１以上の部分的に生分解可能な前駆体ポリマーを含み、その下又は中に位置する１以上の治療薬の放出を制御する、ポリマー放出領域が提供される。放出領域内の前駆体ポリマーは、１以上の生分解可能な結合によって結合した、複数の生物学的に安定なポリマー部分（同一であっても、相互に異なっていてもよい）からなる。身体内に埋め込み又は挿入することにより結合が分解し、前駆体ポリマーが、低分子量（前記前駆体ポリマーの分子量と比較して）の２種以上の生物学的に安定なポリマーに切断される。この分子量の減少の結果として、時間とともに放出領域の放出特性が変化する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）ポリマー放出領域、及び（ｂ）前記ポリマー放出領域の下又は中に配置された治療薬を含み、
前記ポリマー放出領域が、１以上の生分解可能な結合によって、他の部分と共有結合的に結合している、複数の生物学的に安定なポリマー部分を含む前駆体ポリマーを含む治療用物品。
【請求項２】
１以上の生分解可能な結合が、グリコリド結合、ラクチド結合、トリメチレンカーボネート結合、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１記載の治療用物品。
【請求項３】
前記複数の生物学的に安定なポリマー部分のそれぞれが同一である、請求項１記載の治療用物品。
【請求項４】
前記複数の生物学的に安定なポリマー部分が線状である、請求項３記載の治療用物品。
【請求項５】
前記前駆体ポリマーが、２種以上の生物学的に安定なポリマー部分を含む、請求項３記載の治療用物品。
【請求項６】
前記複数の生物学的に安定なポリマー部分が、体温より低いガラス転移温度を有するホモポリマー又はコポリマー部分である、請求項３記載の治療用物品。
【請求項７】
前記複数の生物学的に安定なポリマー部分が、アクリルモノマー、メタクリルモノマー、ビニルエーテルモノマー、環状エーテルモノマー、エステルモノマー、アルケンモノマー、ハロゲン化アルケンモノマー、シロキサンモノマー及びそれらの組み合わせから選択されるモノマーを含む、請求項６記載の治療用物品。
【請求項８】
前記複数の生物学的に安定なポリマー部分が、体温より高いガラス転移温度を有するホモポリマー又はコポリマー部分である、請求項３記載の治療用物品。
【請求項９】
前記複数の生物学的に安定なポリマー部分が、ビニルモノマー、芳香族モノマー、ビニル芳香族モノマー、アクリルモノマー、メタクリルモノマー、及びそれらの組み合わせから選択されるモノマーを含む、請求項８記載の治療用物品。
【請求項１０】
少なくとも２種の前記複数の生物学的に安定なポリマー部分が、相互に異なる、請求項１記載の治療用物品。
【請求項１１】
前記前駆体ポリマーが、２種以上の生物学的に安定なポリマー部分を含む、請求項１０記載の治療用物品。
【請求項１２】
前記複数の生物学的に安定なポリマー部分が線状である、請求項１０記載の治療用物品。
【請求項１３】
前記前駆体ポリマーが、体温より低いガラス転移温度を有する、生物学的に安定なホモポリマー又はコポリマー部分、及び体温より高いガラス転移温度を有する、生物学的に安定なホモポリマー又はコポリマー部分を含む、請求項１０記載の治療用物品。
【請求項１４】
前記体温より低いガラス転移温度を有するホモポリマー又はコポリマー部分が、アクリルモノマー、メタクリルモノマー、ビニルエーテルモノマー、環状エーテルモノマー、エステルモノマー、アルケンモノマー、ハロゲン化アルケンモノマー、シロキサンモノマー及びそれらの組み合わせから選択されるモノマーを含み、前記体温より高いガラス転移温度を有するホモポリマー又はコポリマー部分が、ビニルモノマー、芳香族モノマー、ビニル芳香族モノマー、アクリルモノマー、メタクリルモノマー、及びそれらの組み合わせから選択されるモノマーを含む、請求項１３記載の治療用物品。
【請求項１５】
前記前駆体ポリマーが、線状、又は２以上の腕、及び前記腕に前記生分解可能な結合により結合している、追加の生物学的に安定なポリマー部分を有する星型ポリマー部分である、請求項１０記載の治療用物品。
【請求項１６】
前記前駆体ポリマーが、分岐状の生物学的に安定なポリマー部分、及び前記分岐状ポリマー部分に生分解可能な結合により結合している、追加の生物学的に安定なポリマー部分を含む、請求項１０記載の治療用物品。
【請求項１７】
前記前駆体ポリマーが、１種の線状の生物学的に安定なポリマー部分、及び前記線状の生物学的に安定なポリマー部分の骨格に沿って、生分解可能な結合により結合している、追加の生物学的に安定なポリマー部分を含む、請求項１０記載の治療用物品。
【請求項１８】
前記前駆体ポリマーが、相互に異なり、生分解可能な結合によって結合している交互ポリマー部分を含む、請求項１０記載の治療用物品。
【請求項１９】
前記治療用物品が、経口、経鼻、経直腸、経膣、静脈注射、動脈注射、筋肉内注射、皮下注射又は腹膜注射に適応される、請求項１記載の治療用物品。
【請求項２０】
前記治療用物品が、医療装置であり、少なくとも一部が患者内で埋め込み又は挿入可能に構成されている、請求項１記載の治療用物品。
【請求項２１】
前記治療薬が前記ポリマー放出領域内に配置されている、請求項２０記載の治療用物品。
【請求項２２】
前記ポリマー放出領域が前記治療薬の上に配置されている、請求項２０記載の治療用物品。
【請求項２３】
前記ポリマー放出領域が医療装置の全体を構成する、請求項２０記載の治療用物品。
【請求項２４】
前記ポリマー放出領域が医療装置の一部を構成する、請求項２０記載の治療用物品。
【請求項２５】
前記ポリマー放出領域が医療装置基材上に配置される、請求項２０記載の治療用物品。
【請求項２６】
前記ポリマー放出領域がポリマー放出層である、請求項２５記載の治療用物品。
【請求項２７】
前記１以上の生分解可能な結合が、ポリエステル結合、ポリカーボネート結合、ポリオルトエステル結合、ポリ無水物結合、ポリアミド結合、ポリサッカライド結合、及びそれらの組み合わせから選択される結合を含む、請求項１記載の治療用物品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療薬の放出のためのポリマー領域を含む、埋め込み又は挿入可能な医療装置を含む医療用物品に関する。
【背景技術】
【０００２】
患者の身体内への生物学的活性物質の生体内送達は、近代医学において実施されている。生物学的活性物質の生体内送達は、しばしば、身体内の標的部位に一時的又は持続的に設置される医療装置を用いて実施される。
【０００３】
例えば、身体へ治療薬を送達するために、多くのポリマーをベースとする医療装置が開発されている。具体例には、Ｂｏｓｔｏｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏｒｐ．（ＴＡＸＵＳ）、Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ（ＣＹＰＨＥＲ）等から市販されている薬剤溶出冠状動脈ステントが含まれる。
【０００４】
典型的な送達戦略によれば、治療薬は、生物学的に安定な、又は生分解可能な医療装置と関連するポリマー層の中、又は下に供給される。医療装置が、患者の所望の位置又は患者の中にいったん配置されると、治療薬は、例えば、治療薬の装填、及びポリマー層の性質に依存するプロフィールを有する医療装置から放出される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
治療薬の放出速度及び全体的な濃度の制御は、多くのケースにおいて適切な治療のための主要パラメータである。ポリマー層の選択は、これらのパラメータにとって大きな影響力を有する。それ故、層中のポリマー成分を調整する能力には大いに興味がある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の一実施態様によれば、１以上の、部分的に生分解可能な前駆体ポリマーを含み、ポリマー放出領域の下又は中に配置された１以上の治療薬の放出を制御するポリマー放出領域が提供される。放出領域内の前駆体ポリマーは、１以上の生分解可能な結合によって結合した、複数の生物学的に安定なポリマー部分（同一であっても、相互に異なっていてもよい）からなる。身体内への埋め込み又は挿入により、結合が分解し、前駆体ポリマーを、２以上の生物学的に安定な低分子量（前駆体ポリマーの分子量と比較して）のポリマーに切断する。分子量におけるこの減少の結果として、時間とともに、放出領域の特性が変化する。
【０００７】
本発明の利点は、ポリマー放出領域が、治療薬の放出のための少なくとも２種の環境−一方は、生分解可能な結合の切断前、他方は、生分解可能な結合の切断後−を提供するように形成されることである。
【０００８】
本発明の他の利点は、ポリマー放出領域が、生分解可能な結合の切断の後に放出領域中で生ずる変化により、実質的に異なる時間に２種以上の治療薬（例えば、低分子量の治療薬及び高分子量の治療薬）を放出することができるように形成されることである。
【０００９】
本発明の、これらの及び他の実施態様及び利点は、詳細な説明の概説、及び以下の請求の範囲により、当業者には直ちに明らかになるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明の更に詳しい理解は、以下の本発明の複数の態様及び実施態様の詳細な記述を参照することによって得られる。以下の本発明の詳細な記述は説明することを意図しており、本発明を限定するものではない。本発明の範囲は請求の範囲によって定義される。
【００１１】
一態様においては、本発明は、ポリマー放出領域の下又は中に配置される治療薬の放出を制御するポリマー放出領域を提供する。これらの放出領域は、本明細書において「前駆体ポリマー」として言及される、１以上の生分解可能な結合によって結合している複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又はそれ以上）の生物学的に安定なポリマー部分を含む、１以上のポリマーを含む。身体内への埋め込み又は挿入により、生分解可能な結合は分解し、前駆体ポリマーを、２以上の生物学的に安定な低分子量（前記前駆体ポリマーの分子量と比較して）のポリマーに切断する。分子量におけるこの減少の結果として、時間とともに、放出領域の特性が進化する。
【００１２】
背景の目的で、所定のポリマーに関連する薬物放出プロフィールが分子量に伴って変化することが知られている。例えば、図１は、２５重量％のパクリタクセル、及び７５％の、２種の分子量のポリスチレン−ポリイソブチレン−ポリスチレン（ＳＩＢＳ）トリブロックコポリマーを含むステントコーティングからの動的な薬物放出を示す。この図から明らかなように、ＳＩＢＳコポリマーの分子量が減少するにつれ、パクリタクセルの速度及び累積的な放出の両方が上昇する。
【００１３】
同様の原理に基づき、埋め込み又は挿入によって本発明の放出領域内のポリマーの分子量は減少するので、所定の治療薬を放出するための放出領域の傾向は時とともに上昇するかもしれない。その結果として、ポリマー放出領域は、治療薬の放出のための少なくとも２種の環境−一方は、生分解可能な結合の切断前、他方は、生分解可能な結合の切断後−を提供することができる。
【００１４】
更に、生分解可能な結合の切断の前後における放出領域中の治療薬の相対的な移動性のため、実質的に異なる時間に複数の治療薬を放出するポリマー放出領域が、本発明によって提供される。例えば、分解前には、低分子量の治療薬が自由になれ、ポリマー放出領域から放出されるが、高分子量の治療薬は非常に遅く放出するか、放出領域内にまさに捕捉されている。しかし、結合が破壊した後は、高分子量の治療薬の放出速度が増加する。
【００１５】
１種類又は複数種類の治療薬が存在するかどうかとは関係なく、放出領域中に、１種以上のタイプの生分解可能な結合を含ませることにより放出速度を調整することができる。更に、２種以上のタイプの生分解可能な結合が放出領域中に提供され、それぞれが異なる分解動力学を有してもよい。これらの生分解可能な結合は、それ自身のユニークな生分解可能な結合等を有する、単一の前駆体ポリマー中に存在していてもよく、又は複数の前駆体ポリマーが存在してもよい。
【００１６】
本明細書で用いられるように、「ポリマー放出領域」は、ポリマーを含み、通常、少なくとも５０重量％、７５重量％まで、９０重量％まで、９５重量％まで、またそれ以上のポリマーを含む、１以上の治療薬の放出を制御する領域である。
【００１７】
本発明のポリマー放出領域には、医薬組成物及び医療装置を含む、種々の治療用物品が含まれる。
【００１８】
医薬組成物の具体例には、経口、経鼻、経直腸、経膣、静脈注射、動脈注射、筋肉内注射、皮下注射又は腹膜注射が含まれ、錠剤、丸剤、カプセル、座薬、粉末、スプレー、エアゾール、溶液、懸濁液、エマルジョン等が含まれる。
【００１９】
医療装置の具体例には、身体に埋め込まれるか、又は挿入され、治療薬が放出される、埋め込み又は挿入可能な医療装置、例えば、カテーテル（例えば、バルーンカテーテル等の腎臓又は血管カテーテル）、ガイドワイヤー、バルーン、フィルター（例えば、大静脈フィルター）、ステント（冠状動脈血管ステント、末梢血管ステント、脳性、尿道、尿管、胆管、気管、胃腸管、及び食道ステントを含む）、ステントグラフト、代用血管、血管アクセスポート、塞栓装置、脳動脈瘤フィラーコイル（Ｇｕｇｌｉｌｍｉの取り外し可能なコイル及び金属コイルを含む）、心筋の栓、パッチ、ペースメーカー及びペースメーカーリード、左心室補助心臓及びポンプ、完全人工心臓、心臓弁、血管弁、バイオプシー装置、及び任意のコーティングされた基材（例えば、ガラス、金属、ポリマー、セラミック及びそれらの組み合わせが含まれる）が含まれる。医療装置の具体例には、更に、無傷の皮膚及び損傷した皮膚（創傷を含む）に対する治療薬の送達のためのパッチ；手術部位における縫合線、縫合線アンカー、吻合クリップ及びリング、組織ステープル及び結紮クリップ；カニューレ、金属線結紮糸、骨移植片、骨プレート、関節人工器官等の整形外科用人工器官、足関節、膝、及び頭部領域における干渉ネジ等の整形外科用固定装置、靱帯付着部及び半月板の修復のためのタック、骨折固定のためのロッド及びピン、頭蓋顎顔面骨折修復のためのネジ及びプレート；抜糸後の空間充填材、及び歯周部の手術後の組織再生誘導等の歯科用装置；組織充填装置、及び軟骨、骨、皮膚及び他の生体内組織再生のための組織工学足場等が含まれる。
【００２０】
本発明の医療装置には、全身療法のための診断のために用いられ、及びいずれかのほ乳類組織又は気管の局部性の治療のために用いられる埋め込み及び挿入可能な医療装置が含まれる。限定されない具体例は、腫瘍、心臓、冠状動脈及び末梢血管径（全体として「血管系」と称する）、腎臓、膀胱、尿道、尿管、前立腺、膣、子宮及び卵巣を含む泌尿生殖系；眼、肺、気管、食道、腸、胃、脳、肝臓及び脾臓、骨格筋、平滑筋、胸部、腸、胃、脳、肝臓及び膵臓、骨格筋、平滑筋、胸部、被包組織、軟骨、歯及び骨である。
【００２１】
本明細書で用いられる「治療」は、疾患又は健康状態の予防、疾患又は健康状態に関連する症状の減少又は除去、又は疾患又は健康状態の実質的な又は完全な除去を意味する。好ましい被験者（また、「患者」としても言及される）は、脊椎動物である被験者であり、更に好ましくはほ乳類被験者であり、最も好ましくはヒトの被験者である。
【００２２】
本発明と併用して用いられる医療装置の特定の具体例には、治療薬を再狭窄の治療のための血管系に送達する、冠状動脈ステント及び脳ステント等の血管ステントが含まれる。
【００２３】
一実施態様においては、本発明のポリマー放出領域は、完全な医療用物品に相当する。他の実施態様においては、ポリマー放出領域は、医療用物品の１以上の一部分に相当する。例えば、ポリマー放出領域は、医療用物品内に取り込まれる１以上の繊維の形態、全体又は基礎となる医療用物品基材の部分のみにわたって形成される１以上のポリマー層の形態であることができる。層は、種々の位置で、種々の形態で基礎となる基材の上に供給することができ、種々のポリマー材料から形成することができる。基礎となる医療用物品基材として用いられる材料には、セラミック、金属及びポリマー基材が含まれる。基材材料は、また、炭素又はシリコンをベースとする材料であってもよい。本明細書で用いられるように、所定の材料の層は、その厚みが、その長さ及び幅に比べて小さい材料の領域である。本明細書で用いられるように、層は平面でなくてもよく、例えば、基礎となる基材の輪郭を呈していてもよい。層は不連続（例えば、模様）であってもよい。「フィルム」、「層」及び「コーティング」等の用語は、本明細書において同じ意味で用いられる。
【００２４】
本発明の放出領域には、キャリア領域及びバリア領域が含まれる。「キャリア領域」は、更に治療薬を含み、該治療薬が放出される放出領域を意味する。例えば、ある実施態様においては、キャリア領域は、医療物品の全体を構成する（例えば、ステントボディの形態で供給される）。他の実施態様においては、キャリア領域は物品の一部分にのみ相当する
（例えば、ステントボディ等の医療物品基材を覆うコーティング）。「バリア領域」は、治療薬源及び意図する放出部位の間に配置され、治療薬が放出される割合を調節する。例えば、ある実施態様においては、医療用物品は、治療薬源を囲むバリア領域を含む。ある実施態様においては、バリア領域は、医療用物品基材の全体にわたって又は一部の上に順々に位置する治療薬源の上に位置する。
【００２５】
以前に示したように、本発明のポリマー放出領域は、生物学的に安定なポリマーの１以上の生分解可能な結合を通じて結合する、種々の生物学的に安定なポリマーを順々に含む前駆体ポリマーを含む。
【００２６】
本明細書で用いられるように、「ポリマー」及び「ポリマー部分」は、それぞれ、通常、モノマーを意味する、それぞれが、同一か又は異なる構成単位の複数のコピーを含む、１以上の鎖を含む完全な分子及び分子の一部である。通常のポリマー鎖の具体例は、ポリスチレン
【００２７】
【化１】
2008534172.tif 000003
であり、ここで、ｎは２以上の整数、通常１０以上の整数、更には１０、１００、１０００又はそれ以上のオーダーであり、鎖はスチレンモノマー
【００２８】
【化２】
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を含む（すなわち、鎖は、スチレンモノマーの重合から開始するか、開始点の発生点を有し、この場合、スチレンモノマーの付加重合）
【００２９】
「鎖」は分岐しないモノマー群である。しかし、ポリマー及びポリマー部分は、線状、分岐及び環状構造を含む、種々の構造を有していてもよい。分岐構造には、星型構造（例えば、１分岐点から３鎖以上が出る構造）、くし型構造（例えば、主鎖及び複数の側鎖を有する構造）、及び樹木型構造（例えば、樹木状及び多価分岐ポリマー）等が含まれる。
【００３０】
前駆体ポリマーを構成する複数のポリマーは、全てのモノマーが同じであるホモポリマーであっても、２種以上の異なるモノマーが、例えば、ランダムな、統計的な、勾配周期的な（gradient periodic）、及びブロック分布を含む、任意の分布で存在するコポリマーであってもよい。
【００３１】
前駆体ポリマーを構成するポリマー部分は同一であっても、異なっていてもよい。ポリマー部分が「異なる」というのは、以下の１以上のことを意味する。（ａ）１種のポリマー部分が他のポリマー部分に見出されないモノマー成分を含み、（ｂ）２種のポリマー部分が異なる構造（例えば、線状及び分岐）を有し、（ｃ）コポリマー部分について、１種のコポリマー部分が、他とは異なるコモノマー部分を有する（例えば、１つの部分がランダムであり、他が他のものである等）。分子量のみが変化しているポリマー部分は、本発明の目的について同一であると判断される。
【００３２】
「生物学的に安定なポリマー部分」は、医療用物品が身体内に存在するように設計されている時間の間（時間、日、週、月又は年のオーダーでさえあり得る）、実質的に分解（すなわち、結合切断）を受けないが、むしろこの時間、医療用物品と実質的に関連したままであるポリマー部分を意味する。
【００３３】
逆に、「生分解可能な結合」は、医療用物品が身体内に存在するように設計されている時間の間に、結合切断を受ける結合を意味する。
【００３４】
本発明の前駆体ポリマー中で用いることのできる生分解可能な結合には、前駆体ポリマーが、低分子量の２種以上のポリマー（前駆体ポリマーを構成するポリマー部分に相当する）に切断されるように、医療用物品が身体内に存在するように設計されている時間の間に、生体内環境において切断される、任意の公知の結合が含まれる。
【００３５】
例えば、生分解可能な結合には、以下の生分解可能な結合、すなわち、カルボン酸エステル結合、リン酸エステル結合、イミン結合、ヒドラゾン結合、アセタール結合、オルトエステル結合、カルバメート結合、カーボネート結合、アミド結合、チオエステル結合等のチオールをベースとする結合、ジスルフィド結合、無水物結合、尿素結合、オリゴヌクレオチド結合、ペプチド結合、シッフ塩基架橋による結合、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート結合、カルボニルジイミダゾール結合、Ｎ，Ｎ’−ジスクシニミジルカーボネート結合等の中から選択することができる。結合の特定の具体例には、例えば、ラクチド単位、グリコリド単位、トリメチレンカーボネート単位等を含む、公知の生分解可能なポリマーに相当する１以上の構成単位が含まれる。
【００３６】
多様なポリマー部分は市販されており、又は本発明の前駆体ポリマーの形成において用いるために合成することができる。例えば、適切なポリマー部分は、以下、すなわち（ａ）アクリル酸及びその塩形態（例えば、アクリル酸カリウム及びアクリル酸ナトリウム）；アクリル酸無水物；アクリル酸アルキル（例えば、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、アクリル酸プロピル、アクリル酸イソプロピル、アクリル酸ブチル、アクリル酸ｓｅｃ−ブチル、アクリル酸イソブチル、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル、アクリル酸ヘキシル、アクリル酸シクロヘキシル、アクリル酸イソボルニル、アクリル酸２−エチルヘキシル、アクリル酸ドデシル及びアクリル酸ヘキサデシル）、アクリル酸アリールアルキル（例えば、アクリル酸ベンジル）、アクリル酸アルコキシアルキル（例えば、アクリル酸２−エトキシエチル及び２−メトキシエチル）、アクリル酸ハロ−アルキル（例えば、アクリル酸２，２，２−トリフルオロエチル）、及びアクリル酸シアノ−アルキル（例えば、アクリル酸２−シアノエチル）を含むアクリル酸エステル；アクリル酸アミド（例えば、アクリルアミド、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド及びＮ，Ｎジメチルアクリルアミド）を含むアクリル酸エステル；及び他のアクリル酸誘導体（例えば、アクリロニトリル）等の、１以上のアクリル酸モノマーからなる、又はそれらを含むホモポリマー及びコポリマー部分；（ｂ）メタクリル酸及びその塩（例えば、メタクリル酸ナトリウム）；メタクリル酸無水物；メタクリル酸アルキル（例えば、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、メタクリル酸イソプロピル、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸イソブチル、メタクリル酸ｔ−ブチル、メタクリル酸ヘキシル、メタクリル酸シクロヘキシル、メタクリル酸２−エチルヘキシル、メタクリル酸オクチル、メタクリル酸ドデシル、メタクリル酸ヘキサデシル、メタクリル酸オクタデシル）、芳香族アクリレート（メタクリル酸フェニル及びメタクリル酸ベンジル）、メタクリル酸ヒドロキシアルキル（例えば、メタクリル酸２−ヒドロキシエチル及びメタクリル酸２−ヒドロキシプロピル）、メタクリル酸アミノアルキル（例えば、メタクリル酸ジエチルアミノエチル及びメタクリル酸２−ｔｅｒｔ−ブチル−アミノエチル）、追加のメタクリレート（例えば、メタクリル酸イソボルニル及びメタクリル酸トリメチルシリル）を含むアクリル酸エステル（メタクリレート）；及び他のメタクリル酸誘導体（例えば、メタクリロニトリル）等の、１以上のメタクリル酸をベースとするモノマーからなる、又はそれらを含むホモポリマー及びコポリマー部分；（ｃ）置換されていないビニル芳香族化合物（例えば、スチレン及び２−ビニルナフタレン）；ビニル置換芳香族化合物（例えば、α−メチルスチレン）：環−アルキル化芳香族化合物（例えば、３−メチルスチレン、４−メチルスチレン、２，４−ジメチルスチレン、２，５−ジメチルスチレン、３，５−ジメチルスチレン、２，４，６−トリメチルスチレン、及び４−ｔｅｒｔ−ブチルスチレン）、環−アルコキシル化ビニル芳香族化合物（例えば、４−メトキシスチレン及び４−エトキシスチレン）、環−ハロゲン化ビニル芳香族化合物（例えば、２���クロロスチレン、３−クロロスチレン、４−クロロスチレン、２，６−ジクロロスチレン、４−ブロモスチレン及び４−フルオロスチレン）及び環−エステル−置換ビニル芳香族化合物（例えば、４−アセトキシスチレン）等の、１以上のビニル芳香族モノマー（すなわち、芳香族及びビニル部分を有するもの）からなる、又はそれらを含むホモポリマー及びコポリマー部分；（ｄ）ビニルアルコール、ビニルエステル（例えば、安息香酸ビニル、安息香酸ビニル４−ｔｅｒｔ−ブチル、シクロヘキサン酸ビニル、ピバル酸ビニル、トリフルオロ酢酸ビニル及びビニルブチラール）、ビニルアミン（例えば、２−ビニルピリジン、４−ビニルピリジン、及びビニルカルバゾール）；ビニルハライド（例えば、塩化ビニル及びフッ化ビニル）；アルキルビニルエーテル（例えば、メチルビニルエーテル、エチルビニルエーテル、プロピルビニルエーテル、ブチルビニルエーテル、イソブチルビニルエーテル、２−エチルヘキシルビニルエーテル、ドデシルビニルエーテル、ｔｅｒｔ−ビニルエーテル及びシクロヘキシルビニルエーテル）；及び他のビニル化合物（例えば、１−ビニル−２−ピロリドン及びビニルフェロセン）等の、１以上のビニルモノマー（上述のビニル芳香族モノマー以外）からなる、又はそれらを含むホモポリマー及びコポリマー部分；（ｅ）アセナフタレン及びインデン等の、１以上の芳香族モノマー（上記ビニル芳香族モノマー以外）からなる、又はそれらを含むホモポリマー及びコポリマー部分；（ｆ）テトラヒドロフラン、トリメチレンオキシド、メチルグリシジルエーテル、ブチルグリシジルエーテル、アリルグリシジルエーテル、エピブロモヒドリン、エピクロロヒドリン、１，２−エポキシブタン、１，２−エポキシオクタン、及び１，２−エポキシデカン等の、１以上の環状エーテルモノマーからなる、又はそれらを含むホモポリマー及びコポリマー部分；（ｇ）エチレンマロネート、酢酸ビニル及びプロピオン酸ビニル等の、１以上のエステルモノマー（上記に記載したエステルモノマー以外）からなる、又はそれらを含むホモポリマー及びコポリマー部分；（ｈ）置換されていないアルケンモノマー（例えば、エチレン、プロピレン、イソブチレン、１−ブテン、トランス−ブタジエン、４−メチルペンテン、１−オクテン、１−オクタデセン、及び他のα−オレフィン、及びシス−イソプレン及びトランス−イソプレン）、及びハロゲン化アルケンモノマー（例えば、塩化ビニリデン、フッ化ビニリデン、シス−クロロブタジエン、トランス−クロロブタジエン、及びテトラフルオロエチレン）等の、１以上のアルケンモノマーからなる、又はそれらを含むホモポリマー及びコポリマー部分；（ｉ）ジメチルシロキサン、ジエチルシロキサン、メチルエチルシロキサン、メチルフェニルシロキサン及びジフェニルシロキサン等の、１以上のオルガノシロキサンモノマーからなる、又はそれらを含むホモポリマー及びコポリマー部分から選択することができる。
【００３７】
当業者に理解されるように、アゾビス（イソブチロニトリル）−、又はペルオキシド−開始重合等の、アニオン、カチオン及びラジカル重合法、及び金属触媒原子移動ラジカル重合（ＡＴＲＰ）、安定なフリーラジカル重合（ＳＦＲＰ）、ニトロキシドを介する方法（ＮＭＰ）、及び変性移動法（例えば、可逆的付加−断片化鎖移動（ＲＡＦＴ））等の、制御／「リビング」ラジカル重合を含む、多くの公知の重合法によって、前記モノマー及び他のモノマーから、広範囲のポリマー部分を合成することができる。前記方法は文献に詳述されており、例えば、Ｐｙｕｎ及びＭａｔｙｊａｓｚｅｗｓｋｉ，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｎａｎｏｃｏｍｐｏｓｉｔｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ／Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ  Ｈｙｂｒｉｄ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｕｓｉｎｇ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ／”Ｌｉｖｉｎｇ“Ｒａｄｉｃａｌ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ，”Ｃｈｅｍ．Ｍａｔｅｒ．，１３：３４３６−３４４８（２００１）に開示されており、その内容は、本明細書に完全に組み入れられる。
【００３８】
更なる具体例として、前記具体例を必ずしも排除するものではない、本発明の前駆体ポリマー中に用いられる適切なポリマー部分は、ポリエチレン、ポリプロピレン、及びポリブチレン等のポリオレフィン部分；ポリオレフィンコポリマー部分、例えば、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）コポリマー部分等のエチレン性コポリマー部分；例えば、亜鉛又はナトリウムイオンによっていくつかの酸基が中和されている（通常、アイオノマーとして知られる）、エチレンメタクリル酸コポリマー部分及びエチレン−アクリル酸コポリマー；ビニル芳香族ポリマー、及びスチレン−エチレン−ブチレンコポリマー部分等のコポリマー部分（例えば、Ｋｒａｔｏｎ（登録商標）Ｇシリーズのポリマーとして入手可能なポリスチレン−ポリエチレン／ブチレン−ポリスチレン（ＳＥＢＳ）コポリマー部分；スチレン−イソブチレンコポリマー部分（例えば、Ｐｉｎｃｈｕｋに対する米国特許第６，５４５，０９７号明細書に開示されているようなポリエチレン−ポリイソブチレン−ポリスチレン（ＳＩＢＳ）コポリマー部分）；ブタジエン−スチレンコポリマー部分、及びスチレン−マレイン酸（ＳＭＡ）コポリマー部分（例えば、ノヴァ・ケミカル（Ｎｏｖａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）から入手可能な、スチレン及びマレイン酸無水物のランダムコポリマー部分、及びサイエンティフィック・ポリマー・プロダクツ・インコーポレイテッド（Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ）から入手可能な、スチレン及びマレイン酸無水物の変換されたコポリマー部分）；ポリアセタール部分；塩化ポリビニル（ＰＶＣ）等のクロロポリマー部分；ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）等のフルオロポリマー部分；ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）部分のようなポリエチレン部分；ポリエステル−エーテル部分：ナイロン６及びナイロン６，６部分等のポリアミド部分；ポリエーテル部分；ポリエーテル−ポリアミド部分を含む、ポリアミドエーテル部分；シリコーン部分；ポリカーボネート部分、熱可塑性ポリウレタン部分（ＴＰＵ）；及びエラストマー性ポリウレタン部分（ポリエーテルをベースとする、ポリエステルをベースとする、ポリカーボネートをベースとする、脂肪族をベースとする、芳香族をベースとする、またはそれらの混合物をベースとし、市販されているポリウレタンコポリマー部分の具体例には、Ｃａｒｂｏｔｈａｎｅ（登録商標）、Ｔｅｃｏｆｌｅｘ（登録商標）、Ｔｅｃｏｔｈａｎｅ（登録商標）、Ｔｅｃｏｐｈｉｌｉｃ（登録商標）、Ｔｅｃｏｐｌａｓｔ（登録商標）、Ｐｅｌｌｅｔｈａｎｅ（登録商標）、Ｃｈｒｏｎｏｔｈａｎｅ（登録商標）及びＣｈｒｏｎｏｆｌｅｘ（登録商標）がある）から選択することができる。
【００３９】
特定の実施態様においては、本発明において用いられうポリマー部分は、少なくとも一部は、それの関連するＴｇ（ガラス転移温度）に基づいて選択される。「低Ｔｇポリマー部分」は、周囲温度より低い、更に典型的には約２５℃より低い、約０℃より低い、約−２５℃より低い、更に−５０℃より低い少なくとも１つのガラス転移温度を示すポリマー部分である。Ｔｇは、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、動的機械分析（ＤＭＡ）、又は誘電解析（ＤＥＡ）を含む、多くの技術のいずれかによって測定することができる。「周囲温度」は、通常、２５℃〜４５℃であり、更には体温（例えば、３５℃〜４０℃）である。上昇した、又は「高Ｔｇポリマー部分」は、周囲温度より高い、更に典型的には約５０℃、約６０℃、約７０℃、約８０℃、約９０、更には約１００℃より高い少なくとも１つのガラス転移温度を示すポリマー部分である。一般的なルールとして、低Ｔｇを示すポリマー部分は、周囲温度で柔軟で弾性であるが、高Ｔｇを示すポリマー部分は、周囲温度で柔軟性がない。
【００４０】
高及び低Ｔｇを示すポリマーは、多くの興味のある物性を有することが知られている。ポリイソブチレン−ポリスチレンポリマーの特定の具体例として、例えば、全体として参考文献として本明細書に組み入れられるＰｉｎｃｈｕｋらに対する、米国特許第６，５４５，０９７号明細書に開示されたポリスチレン−ポリイソブチレン−ポリスチレン（ＳＩＢＳ）は、埋め込み又は挿入可能な薬物放出医療用装置中で放出ポリマーとして価値があることが立証された。これらのポリマーは、特に血管系内における、それらの優れた強度、及び優れた生物学的安定性及び生体適合性のために、医療装置用途に特に有用である。例えば、それらのポリマーは、しばしば、２，０００〜４，０００ｐｓｉ又はそれ以上の範囲である、高い引張強度、及び亀裂、及び通常の生体内条件下の分解に対する抵抗性を示す。これらの材料の、血管適合性を含む生体適合性は、最小の有害な組織反応を引き起こす傾向によって証明された（例えば、減少したマクロファージ活性によって測定される）。更に、これらのポリマーは、冠状動脈ステント上のコーティングとして適用した場合に、小血管の血栓性閉塞を最小化する能力によって証明されるように、血液適合性である。
【００４１】
本発明と併せて用いられるポリマーの少数の特異的な実施態様を以下に示す。これらの実施態様のそれぞれに共通の一要因は、生分解可能な結合の切断が、分子量の減少したポリマーをもたらすことである。
【００４２】
例えば、ある実施態様においては、前駆体ポリマーは、生分解可能な結合が、同じモノマー成分を有する、隣接するホモポリマーの位置の間に置かれるようにもたらされる。分解により、得られたホモポリマーは、分子量が減少するのみで、基本的に、前駆体ポリマーとして同じ組成を有する（従って、それらは、本発明の目的について「同一」と判断される。）。このようなポリマーの具体例には、２種の小さいポリマー（例えば、ポリＡ−ｄ−ポリＡ、ここで「ｄ」は生分解可能な結合を表わす）、３種の小さいポリマー（例えば、ポリＡ−ｄ−ポリＡ−ｄ−ポリＡ）、又はそれ以上の小さいポリマー（例えば、ポリＡ−ｄ−ポリＡ−ｄ−ポリＡ−ｄ−ポリＡ、ポリＡ−ｄ−ポリＡ−ｄ−ポリＡ−ｄ−ポリＡ−ｄ−ポリＡ等）に分解するホモポリマーが含まれる（Ａは、例えば、前記で記載されたもの（例えば、アクリル酸、メタクリル酸、芳香族ビニル、ビニルアルコール、ビニルエステル、ビニルアミン、ハロゲン化ビニル、ビニルエーテル、アルケン、又はジアルキルシロキサンモノマー）から選択することができるモノマーである。
【００４３】
他の実施態様においては、前駆体ポリマーは、生分解可能な結合が、実質的に同じモノマー成分及び分布を有する、隣接するコポリマー部分の間に生分解可能な結合が位置するように供給される。分解により、得られたコポリマーは、分子量が減少するのみで、基本的に、前駆体ポリマーとして同じ組成を有する。このようなポリマーの具体例には、ポリ（Ｂ−ｒ−Ｃ）−ｄ−ポリ（Ｂ−ｒ−Ｃ）、ポリ（Ｂ−ｒ−Ｃ）−ｄ−ポリ（Ｂ−ｒ−Ｃ）−ｄ−ポリ（Ｂ−ｒ−Ｃ）、ポリ（Ｂ−ａｌｔ−Ｃ）−ポリ（Ｂ−ａｌｔ−Ｃ）、ポリ（Ｂ−ａｌｔ−Ｃ）−ｄ−ポリ（Ｂ−ａｌｔ−Ｃ）−ｄ−ポリ（Ｂ−ａｌｔ−Ｃ）、ポリＢ−ポリＣ−ｄ−ポリＢ−ポリＣ、ポリＢ−ポリＣ−ｄ−ポリＢ−ポリＣ−ｄ−ポリｂ−ポリＣ等が含まれ、ａｌｔ及びｒは、交互の、及びランダムなモノマー配列を表わし、Ｂ及びＣは異なるモノマーであり、例えば、前述したモノマー（例えば、アクリル酸、メタクリル酸、芳香族ビニル、ビニルアルコール、ビニルエステル、ビニルアミン、ハロゲン化ビニル、ビニルエーテル、アルケン、及びジアルキルシロキサンモノマー）から選択される。
【００４４】
他の実施態様においては、前駆体ポリマーは、異なるモノマー成分、構造及び／又は（コポリマーについて）モノマー分布を有する、隣接するホモポリマー及びコポリマーの間に生分解可能な結合が位置するように供給される。特定の具体例には、ポリＢ−ｄ−ポリＣ及びポリＢ−ｄ−ポリＣ−ｄ−ポリＢ前駆体コポリマー（ポリＢ及びポリＣホモポリマーに分解する）、ポリ（Ｂ−ｒ−Ｃ）−ｄ−ポリ（Ｂ）（ポリＢホモポリマー及びポリ（Ｂ−ｒ−Ｃ）コポリマーに分解する）、ポリ（Ｂ−ｒ−Ｃ）−ｄ−ポリ（Ｂ−ａｌｔ−Ｃ）（ポリ（Ｂ−ｒ−Ｃ）及びポリ（Ｂ−ａｌｔ−Ｃ）コポリマーに分解する）、ポリＢ−ｄ−ポリＢ−ポリＣ−ポリＢ−ｄ−ポリＢ前駆体コポリマー（ポリＢホモポリマー及びポリＢ−ポリＣ−ポリＢトリブロックコポリマーに分解する）等が含まれる。
【００４５】
前記実施例のほとんどは、線状前駆体ポリマーに関連する。しかし、他の実施態様においては、環状及び分岐前駆体ポリマーが用いられる。特定の具体例として、ある実施態様においては、くし型前駆体ポリマーが、第一のタイプの複数のポリマー部分が、その長さに沿って、同一又は異なるタイプの他のポリマー部分と生分解可能な結合によって結合するように供給される。例えば、複数のポリＢ部分はポリＣ部分の長さに沿ってもたらされる。他の具体例として、放射状アームの前駆体ポリマーが、複数のポリマー部分が生分解可能な結合によって多数の腕を有するセントラルブロックに結合するように供給される。具体例には、Ｘ（ポリＢ−ｄ−ポリＣ）ｎ（Ｘはハブ種（hub species）であり、ｎは３以上の整数である）が含まれる。
【００４６】
前記及び同様の原理を用い、多種多様のポリマー部分が結合し、多種多様のポリマー部分が結合し、ありとあらゆる前駆体ポリマーを形成し得ることがが容易に明らかとなろう。
【００４７】
前記で示したように、種々の治療薬が、本発明のポリマー放出領域の上又は中に配置され得る。
【００４８】
「薬剤」、「治療薬」、「薬学的に活性な物質」、「薬学的に活性な材料」及び他の関連する用語は、交換可能に用いられる。これらの用語には、遺伝子治療薬、非遺伝子治療薬及び細胞が含まれる。
【００４９】
本発明と関連して用いられる、具体的な非遺伝子治療薬には、（a）ヘパリン、ヘパリン誘導体、ウロキナーゼ、及びＰＰａｃｋ（デキストロフェニルアラニンプロリンアルギニンクロロメチルケトン）等の抗血栓薬；（ｂ）デキサメタゾン、プレドニゾロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、スルファサラジン及びメサラミン等の抗炎症剤；（ｃ）パクリタクセル、５−フルオロウラシル、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポチロン、エンドスタチン、アンギオスタチン、アンギオペプチン、平滑筋細胞増殖を分配し得るモノクローナル抗体、及びチミジンキナーゼ阻害剤等の抗腫瘍薬／抗増殖薬／抗縮瞳薬；（ｄ）リドカイン、ブピバカイン及びロピバカイン等の麻酔薬；（ｅ）Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇクロロメチルケトン、ＲＧＤペプチド含有化合物、ヘパリン、ヒルジン、抗トロンビン化合物、血小板受容体アンタゴニスト、抗トロンビン抗体、抗血小板受容体抗体、アスピリン、プロスタグランジン阻害剤、血小板阻害剤及びダニ抗血小板ペプチド等の抗凝固剤；（ｆ）成長因子、転写活性化因子、及び翻訳促進剤等の血管細胞成長促進剤；（ｇ）成長因子阻害剤、成長因子受容体アンタゴニスト、転写抑制剤、翻訳抑制剤、複製阻害剤、阻害性抗体、成長因子に対する抗体、成長因子及び細胞毒素からなる二官能性分子、抗体及び細胞毒素からなる二官能性分子等の血管成長阻害剤；（ｈ）プロテインキナーゼ及びチロシンキナーゼ阻害剤（例えば、トリホスチン、ゲニステイン、キノキサリン）；（ｉ）プロスタサイクリン類似体；（ｊ）コレステロール低下剤；（ｋ）アンギオポイエチン；（ｌ）トリクロサン、セファロスポリン、アミノグリコシド及びニトロフラントイン等の抗菌剤；（ｍ）細胞毒性薬、細胞増殖抑制剤、及び細胞増殖影響因子；（ｎ）血管拡張剤；（ｏ）内因性血管作用メカニズムを妨害する薬剤；（ｐ）モノクローナル抗体等の白血球動員の阻害剤；（ｑ）サイトカイン；（ｒ）ホルモン；（ｓ）ゲルダナマイシンを含む、ＨＳＰ９０タンパク質（すなわち、分子シャペロン又はハウスキーピングタンパク質であり、細胞の増殖及び生存に関与する、他のクライアントタンパク質／シグナル伝達の安定性及び機能に必要である、熱ショックタンパク質）の阻害剤、（ｔ）β−ポーショナー（portioner）、（ｕ）ｂＡＲＫｃｔ阻害剤、（ｖ）ホスホランバン阻害剤、及び（ｗ）Ｓｅｒｃａ２遺伝子／タンパク質が含まれる。
【００５０】
好ましい非遺伝子治療薬には、パクリタクセル、シロリムス、エベロリムス、タクロリムス、ＥｐｏＤ、デキサメタゾン、エストラジオール、ハロフギノン、シロスタゾール、ゲルダナマイシン、ＡＢＴ−５７８（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、トラピジル、リプロスチン、アクチノマイシンＤ、Ｒｅｓｔｅｎ−ＮＧ、ＡＰ−１７、アブシキマブ、クロピドグレル、リドグレル、β−ポーショナー、ｂＡＲＫｃｔ阻害剤、ホスホランバン阻害剤、及びＳｅｒｃａ２遺伝子／タンパク質等が含まれる。
【００５１】
本発明と関連して用いられる、具体的な遺伝子治療薬には、アンチセンスＤＮＡ及びＲＮＡ及び種々のタンパク質をコードするＤＮＡ（また、タンパク質自身）；（ａ）アンチセンスＲＮＡ、（ｂ）欠損、又は不完全な内因性分子と置換するためのｔＲＮＡ又はｒＲＮＡ、（ｃ）酸性及び塩基性繊維芽細胞成長因子、血管内皮成長因子、内皮分裂成長因子、上皮成長因子、形質転換成長因子α及びβ、血小板由来内皮成長因子、血小板由来成長因子、腫瘍壊死因子α、肝細胞成長因子及びインシュリン様成長因子等の成長因子を含む血管新生及び他の因子、（ｄ）ＣＤ阻害剤を含む、細胞周期阻害剤、（ｅ）チミジンキナーゼ（ＴＫ）、及び細胞増殖を妨害するのに有用な他の薬剤が含まれる。また、興味あるものは、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６（Ｖｇｒ−１）、ＢＭＰ−７（ＯＰ−１）、ＢＭＰ−８、ＢＭＰ−９、ＢＭＰ−１０、ＢＭＰ−１１、ＢＭＰ−１２、ＢＭＰ−１３、ＢＭＰ−１４、ＢＭＰ−１５及びＢＭＰ−１６を含む、骨形態形成蛋白質（ＢＭＰ）のファミリーをコードするＤＮＡである。現在、好ましいＢＭＰは、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６及びＢＭＰ−７のいずれかである。これらの二量体タンパク質は、ホモダイマー、ヘテロダイマー、又はそれらの混合物として、単独で、又は他の分子と組み合わされて提供される。また、更に、ＢＭＰの上流または下流効果を可能にする分子も提供される。このような分子には、ヘッジホッグタンパク質のいずれか、又はそれらをコードするＤＮＡが含まれる。
【００５２】
遺伝子治療薬を送達するためのベクターには、アデノウイルス、ｇｕｔｔｅｄアデノウイルス、アデノ関連ウイルス、レトロウイルス、アルファウイルス（Ｓｅｍｌｉｋｉ  Ｆｏｒｅｓｔ，Ｓｉｎｄｂｉｓ等）、レンチウイルス、単純ヘルペスウイルス、複製可能なウイルス（例えば、ＯＮＹＸ−０１５）及びハイブリッドベクター等のウイルスベクター；タンパク質伝達ドメイン（ＰＴＤ）等の標的配列を有するか、又は有しない、人工染色体及びミニ染色体、プラスミドＤＮＡベクター（例えば、ｐＣＯＲ）、カチオン性ポリマー（例えば、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ））、グラフトコポリマー（例えば、ポリエーテル−ＰＥＩ及びポリエチレンオキシド−ＰＥＩ）、中性ポリマーＰＶＰ、ＳＰ１０１７（ＳＵＰＲＡＴＥＫ）、カチオン性脂質等の脂質、リポソーム、リポプレックス、ナノ粒子又はマイクロ粒子等の非ウイルスベクターが含まれる。
【００５３】
本発明と関連して用いられる細胞には、全骨髄、骨髄由来単核細胞、前駆細胞（例えば、内皮前駆細胞）、幹細胞（例えば、間葉、造血、ニューロン）、多分化能性幹細胞、線維芽細胞、筋芽細胞、サテライト細胞、周皮細胞、心筋細胞、骨格筋芽細胞又はマクロファージヒトを起源とする細胞（自己移植又は同種異型）；又は所望であれば、興味のあるタンパク質を送達するために遺伝的に設計することができる、動物、細菌又は菌源（異種）由来の細胞が含まれる。
【００５４】
前述の治療薬を除く必要はないが、多数の治療薬が、例えば、再狭窄を治療する薬剤として、血管治療法の候補として確認される。このような薬剤は本発明を実施するために有用であり、（ａ）ジルチアゼム及びクレンチアゼム等のベンゾチアザピン、ニフェジピン、アムロジピン及びニカルダピン等のジヒドロピリジン、及びベラパミル等のフェニルアルキルアミンを含むＣａ−チャンネルポーショナー；（ｂ）ケタンセリン及びナフチドロフリル等の５−ＨＴアンタゴニスト、及びフルオキセチン等の５−ＨＴ取り込み阻害剤を含むセロトニン経路修飾物質、（ｃ）シロスタゾール及びジピリダモール等のホスホジエステラーゼ阻害剤、ホルスコリン等のアデニレート／グアニレートシクラーゼ刺激剤、及びアデノシン類似体を含む環状ヌクレオチド経路薬剤、（ｄ）プラゾシン及びブナゾシン等のα−アンタゴニスト、プロプラノロール等のβ−アンタゴニスト、及びラベタロール及びカルベジロール等のα／β−アンタゴニストを含むカテコールアミン修飾物質、（ｅ）エンドセリン受容体アンタゴニスト、（ｆ）ニトログリセリン、硝酸イソソルビド及び亜硝酸アミル等の有機硝酸塩／亜硝酸塩、ニトロプルシドナトリウム等の無機ニトロソ化合物、モルシドミン及びリンシドミン等のシドノニミン、ジアゼニウムジオレエート及びアルカンジアミンのＮＯ付加物等のノノエート、低分子量化合物（例えば、カプトプリル、グルタチオン及びＮ−アセチルペニシラミンのＳ−ニトロソ誘導体）及び高分子量化合物（例えば、タンパク質、ペプチド、オリゴ糖、多糖、合成ポリマー／オリゴマー及び天然ポリマー／オリゴマーのＳ−ニトロソ誘導体）を含むＳ−ニトロソ化合物、Ｃ−ニトロソ化合物、Ｏ−ニトロソ化合物、Ｎ−ニトロソ化合物、及びＬ−アルギニンを含む、酸化窒素供与体／放出分子、（ｇ）シラザプリル、フォシノプリル及びエナラプリル等のＡＣＥ阻害剤、（ｈ）サララシン及びロサルチン等のＡＴＩＩ受容体アンタゴニスト、（ｉ）アルブミン及びポリエチレンオキシド等の血小板接着阻害剤、（ｊ）シロスタゾール、アスピリン及びチエノピリジン（チクロピジン、クロピドグレル）、及びアブシキシマブ、エピチフィバチド及びチロフィバン等のＧＰ  ＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害剤を含む、血小板凝集阻害剤、（ｋ）ヘパリン、低分子量ヘパリン、硫酸デキストラン及びβ−シクロデキストリンテトラデカサルフェート等の等のヘパリン類似物質；ヒルジン、ヒルログ、ＰＰＡＣＫ（Ｄ−ｐｈｅ−Ｌ−ｐｒｏｐｙｌ−Ｌ−ａｒｇ−クロロメチルケトン）及びアルガトロバン；アンチスタチン及びＴＡＰ（ダニ抗血液凝固ペプチド）等のＦＸａ阻害剤；ワルファリン等のビタミンＫ阻害剤、及び活性化プロテインＣを含む、凝固経路修飾物質、（ｌ）アスピリン、イブプロフェン、フラルビプロフェン、インドメタシン及びスルフィンピラゾン等のシクロオキシゲナーゼ経路阻害剤、（ｍ）デキサメタゾン、プレドニゾロン、メタプレドニゾロン及びヒドロコルチゾン等の天然及び合成コルチコステロイド、（ｎ）ノルジヒドログアヤレチック酸及びコーヒー酸等のリポキシゲナーゼ経路阻害剤、（ｏ）ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、（ｐ）Ｅ−及びＰ−セレクチンのアンタゴニスト、（ｑ）ＶＣＡＭ−１及びＩＣＡＭ−１相互作用の阻害剤、（ｒ）ＰＧＥ１及びＰＧＩ２等のプロスタグランジン、及びシプロステン、エポプロステノール、カルバサイクリン、イロプロスト及びベラプロスト等のプロスタサイクリン類似体を含むプロスタグランジン及びその類似体、（ｓ）ビスホスホネートを含む、マクロファージ活性化妨害物質、（ｔ）ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、及びセリバスタチン等のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、（ｕ）魚油及びω−３−脂肪酸、（ｖ）プロブコール、ビタミンＣ及びＥ、エブセレン、トランス−レチノイン酸及びＳＯＤ模倣薬等のフリーラジカル捕捉剤、（ｗ）ｂＦＧＦ抗体及びキメラ融合タンパク質等のＦＧＦ経路剤；トラピジル等のＰＤＧＦ受容体アンタゴニスト；アンギオペプチン及びオクレオチド等のソマトスタチン類似体を含むＩＧＦ経路剤；ポリアニオン性薬剤（ヘパリン、フコイジン）、デコリン、及びＴＧＦ−β抗体等のＴＧＦ−β経路剤；ＥＧＦ抗体、受容体アンタゴニスト及びキメラ融合タンパク質等のＥＧＦ経路剤；サリドマイド及びその類似体等のＴＮＦ−α経路剤；スロトロバン、バピプロスト、ダゾキシベン及びリドグレル等のトロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２）経路修飾物質；及びトリホスチン、ゲニステイン及びキノキサリン誘導体等のタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤などの多くの成長因子に影響を与える薬剤、（ｘ）マリマスタット、イロマスタット及びメタスタット等のＭＭＰ経路阻害剤、（ｙ）サイトカラシンＢ等の細胞運動阻害剤、（ｚ）プリン類似体（例えば、塩素化されたヌクレオシド類似体である６−メルカプトプリン又はクラドリビン）、ピリミジン類似体（例えば、シタラビン及び５−フルオロウラシル）及びメトトレキセート、ナイトロジェンマスタード、アルキルスルホネート、エチレンイミン、抗生物質（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン）、ニトロソウレア、シスプラチン、微小管動態に影響を与える薬剤（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、コルヒチン、ＥｐｏＤ、パクリタクセル及びエポチロン）、キャスパーゼ活性化剤、プロテアソーム阻害剤、血管新生阻害剤（例えば、エンドスタチン、アンギオスタチン及びスクアラミン）、レパマイシン、セリバスタチン、フラボピリドール及びスラミンを含む抗増殖／抗新生物薬、（ａａ）ハロフギノン、又は他のキナゾリノン誘導体及びトラニラスト等の基質沈着／組織化経路阻害剤、（ｂｂ）ＶＥＧＦ及びＲＧＤペプチド等の内皮化促進剤、及び（ｃｃ）ペントキシフィリン等の血液流動修飾物質の１以上が含まれる。
【００５５】
本発明を実施するために用いられる、多数の追加の治療薬は、ＮｅｏＲｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎに譲渡された、参考文献として本明細書に完全に組み入れられる米国特許第５，７３３，９２５号明細書にも開示されている。
【００５６】
広範囲な治療薬が、本発明のポリマー放出領域と共に用いることができ、治療的有効量は、例えば、最終的に、治療すべき病状、年齢、患者の性別及び状態、治療薬の性質、ポリマー放出領域の性質、医療用物品の性質等に依存して当業者によって容易に決定される。
【００５７】
本発明の医療用物品に関連する放出プロフィールは、医療用物品の放出領域内のポリマー成分（前駆体ポリマーを含む）を変えることによってのみならず、装置内のポリマー放出領域のサイズ、数又は位置を変えることによって、修飾することができる。例えば、本発明のポリマーキャリア及びバリア層の放出プロフィールは、キャリア層及びバリア層の厚み又は表面積を変えることによって修飾することができる。更に、本発明の複数のキャリア又はバリア層は、放出プロフィールを修飾するために用いることができる。例えば、同一又は異なる成分（例えば、異なるポリマー及び／または治療薬剤成分）を有する、いずれの本発明の複数のキャリア又はバリア層も、相互に積層することや、相互に相対的に側面に位置することなどができる。
【００５８】
本発明のポリマー放出領域を形成するために、多くの技術が使用可能である。
【００５９】
例えば、ポリマー放出領域は、熱可塑性特性を有する１以上のポリマーから形成され、放出領域（前駆体ポリマー中の結合を含む）を製造する材料は、熱可塑性加工条件下で安定であり、ポリマー放出領域を形成するために、圧縮成形、射出成形、吹込成形、紡績、真空成形、及びカレンダ加工、及びシート、繊維、ロッド、チューブ及び種々の長さの断面プロフィールを含む、種々の加工技術を用いることができる。これらの、及び他の熱可塑性加工技術を用い、本発明の完全な医療用物品を得ることができる。
【００６０】
他の具体例として、ポリマー放出領域を形成するポリマー（前駆体ポリマーを含む）は溶媒可溶性であり、放出領域を製造する材料（前駆体ポリマー中の結合を含む）は、溶媒処理条件下で安定であり、本発明のポリマー放出領域を形成するために、溶媒キャスティング技術、スピンコーティング技術、ウェブコーティング技術、溶媒噴霧技術、浸漬技術、空気抑制を含む機械的抑制によるコーティングを含む技術、インクジェット技術、正殿技術、及びこれらの工程の組み合わせを含む、溶媒をベースとする技術を用いることができる。
【００６１】
本発明のある実施態様においては、ポリマー溶解物（熱可塑性加工を用いる場合）、又はポリマー含有溶液（溶媒をベースとする加工が用いられる場合）が、基材にポリマー放出領域を形成するために用いられる。例えば、基材は、ポリマー放出領域が適用された、埋め込み又は挿入可能な全て又は部分に相当し得る。例えば、基材は、また、鋳型等のテンプレートであってもよく、凝固後にポリマー放出領域が除去される。例えば、他の実施態様においては、例えば、押出、共押出技術により、基材の補助なしで１以上のポリマー放出領域が形成される。
【００６２】
更なる特定の実施例においては、完全なステントボディは押出成形される。他の実施例においては、ポリマー放出層は、基礎となるステントボディと共に共押出される。他の実施例においては、ポリマー層は、コーティング層を、予め存在するボディ上に噴霧又は押出することによって、基礎となるステントボディ上に供給される。更なる他の特定の実施例においては、ステントは鋳型中で鋳造される。
【００６３】
ポリマー放出領域中の１以上の治療薬及び／又は任意の他の薬剤が供給されることが要求される場合、これらの薬剤が加工条件下で安定である限りは、それらをポリマー溶解物又はポリマー含有溶液内に供給し、ポリマーと一緒に加工することができる。
【００６４】
また、ポリマー放出領域の形成の後に、治療薬及び／又は他の任意の薬剤を導入してもよい。例えば、ある実施態様においては、治療薬及び／又は他の任意の薬剤を溶媒中に溶解又は分散し、得られた溶液を前もって形成したポリマー放出領域と接触させる（例えば、浸漬、噴霧等の、前述した１以上の応用技術を用いる）。
【００６５】
前述したように、本発明のある実施態様においては、治療薬含有領域の上にバリア層が形成される。これらの実施態様においては、例えば、前述した、溶媒をベースとする、又は熱可塑性技術を用いて、治療薬含有領域の上にポリマーバリア層を、形成することができる。また、前もって形成したポリマー放出領域を、治療薬含有領域の上に（例えば、接着により）塗布することができる。
【００６６】
本明細書において、種々の実施態様が具体的に説明及び開示されたが、本発明の修飾及び変更は、本発明の精神及び意図する範囲を逸脱することなく、前記教示の範囲にわたり、添付した請求の範囲の中であることが理解されよう。
【図面の簡単な説明】
【００６７】
【図１】２５重量％のパクリタクセル、および７５重量％の種々の分子量のポリスチレン−ポリイソブチレン−ポリスチレン（ＳＩＢＳ）トリブロックコポリマーを含むステントコーティングからの動的な薬物放出を示す。
【図１】
2008534172.tif 000005
【国際調査報告】
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