(57)【要約】  水分と接触すると崩壊する、炭酸マグネシウムヘビーを含有する速崩壊型の製剤が開示されている。これらの製剤は、分散性錠剤であっても、あるいは口腔分散性錠剤であってもよく、多種多様な活性成分を組み込むことができる。炭酸マグネシウムヘビーが、塩基性条件下および中性条件下において優れた分散剤であることが明らかになり、錠剤に滑らかな口内感触をもたらす。【特許請求の範囲】
【請求項１】
分散剤としての炭酸マグネシウムヘビーと活性医薬物質とを含んでいて、水と接触すると崩壊する、薬物を投与するための分散性製剤。
【請求項２】
炭酸マグネシウムヘビーを1重量%〜85重量%の範囲にて含む、請求項1に記載の分散性製剤。
【請求項３】
炭酸マグネシウムヘビーを4重量%〜65重量%の範囲にて含む、請求項1に記載の分散性製剤。
【請求項４】
投与の前に水中に分散するよう意図された分散性錠剤である、請求項1に記載の分散性製剤。
【請求項５】
製剤が水中15℃にて3分未満で崩壊する、請求項4に記載の分散性製剤。
【請求項６】
製剤が水中15℃にて2分未満で崩壊する、請求項5に記載の分散性製剤。
【請求項７】
製剤が水中15℃にて1分未満で崩壊する、請求項6に記載の分散性製剤。
【請求項８】
口腔分散性錠剤である、請求項1に記載の分散性製剤。
【請求項９】
水中37℃にて1分未満で崩壊する、請求項8に記載の分散性製剤。
【請求項１０】
水中37℃にて30秒未満で崩壊する、請求項8に記載の分散性製剤。
【請求項１１】
ミルトラゼピンまたは医薬的に許容しうるミルトラゼピンの塩を活性物質として含む、請求項1〜10のいずれかに記載の分散性製剤。
【請求項１２】
オランザピンまたは医薬的に許容しうるオランザピンの塩を活性物質として含む、請求項1〜11のいずれかに記載の分散性製剤。
【請求項１３】
リスペリドンまたは医薬的に許容しうるリスペリドンの塩を活性物質として含む、請求項1〜12のいずれかに記載の分散性製剤。
【請求項１４】
ラモトリジンまたは医薬的に許容しうるラモトリジンの塩を活性物質として含む、請求項1〜13のいずれかに記載の分散性製剤。
【請求項１５】
製剤が錠剤に圧縮される、請求項1〜14のいずれかに記載の分散性製剤。
【請求項１６】
前記錠剤が直接圧縮錠剤である、請求項15に記載の分散性錠剤。
【請求項１７】
前記錠剤の配合が湿式造粒法を使用して行われる、請求項15に記載の分散性製剤。
【請求項１８】
15N〜170Nの範囲の硬度を有する錠剤に圧縮される、請求項15〜17のいずれかに記載の分散性製剤。
【請求項１９】
製剤が分散性および/または口腔分散性の錠剤であって、錠剤のフライアビリティが1%未満である、請求項1〜18のいずれかに記載の分散性製剤。
【請求項２０】
微晶質セルロースとグアーガムを含む、請求項1〜19のいずれかに記載の分散性製剤。
【請求項２１】
アビセルCE-15タイプの微晶質セルロースとグアーガムとを含む、請求項20に記載の分散性製剤。
【請求項２２】
ラモトリジンを活性成分として含み、そしてさらに、
炭酸マグネシウムヘビーを約50〜65重量%の範囲にて;
微粒子の微晶質セルロースを約10〜30重量%の範囲にて;
低置換ヒドロキシプロピルセルロースを約3〜10重量%の範囲にて;
クロスポビドンを約5〜15重量%の範囲にて;および
微晶質セルロースとグアーガムとのアビセルCE-15混合物を約4〜20重量%の範囲にて;
含む分散性医薬製剤。
【請求項２３】
ラモトリジンを約2.5重量%;
炭酸マグネシウムヘビーを約61重量%;
微粒子の微晶質セルロースを約15重量%;
低置換ヒドロキシプロピルセルロースを約4重量%;
クロスポビドンを約8重量%;および
微晶質セルロースとグアーガムとのアビセルCE-15混合物を約5重量%;
含む、請求項22に記載の分散性医薬製剤。
【請求項２４】
ミルトラゼピンを活性成分として含み、そしてさらに、
炭酸マグネシウムヘビーを約30〜65重量%の範囲にて;
微粒子の微晶質セルロースを約10〜30重量%の範囲にて;
低置換ヒドロキシプロピルセルロースを約3〜10重量%の範囲にて;
クロスポビドンを約5〜15重量%の範囲にて;および
微晶質セルロースとグアーガムとのアビセルCE-15混合物を約4〜20重量%の範囲にて;
含む分散性医薬製剤。
【請求項２５】
ミルトラゼピンを約10重量%;
炭酸マグネシウムヘビーを約5重量%;
微粒子の微晶質セルロースを約20重量%;
低置換ヒドロキシプロピルセルロースを約4重量%;
クロスポビドンを約8重量%;および
微晶質セルロースとグアーガムとのアビセルCE-15混合物を約5重量%;
含む、請求項24に記載の分散性医薬製剤。
【請求項２６】
ミルトラゼピンを約10重量%;
炭酸マグネシウムヘビーを約42重量%;
微粒子の微晶質セルロースを約15重量%;
低置換ヒドロキシプロピルセルロースを約4重量%;
クロスポビドンを約8重量%;および
微晶質セルロースとグアーガムとのアビセルCE-15混合物を約5重量%;
含む、請求項24に記載の分散性医薬製剤。
【請求項２７】
オランザピンを活性成分として含み、そしてさらに、
炭酸マグネシウムヘビーを約20〜60重量%の範囲にて;
微粒子の微晶質セルロースを約15〜35重量%の範囲にて;
低置換ヒドロキシプロピルセルロースを約3〜10重量%の範囲にて;
クロスポビドンを約45〜15重量%の範囲にて;および
微晶質セルロースとグアーガムとのアビセルCE-15混合物を約45〜20重量%の範囲にて;
含む分散性医薬製剤。
【請求項２８】
オランザピンを約7重量%;
炭酸マグネシウムヘビーを約31重量%;
微粒子の微晶質セルロースを約30重量%;
低置換ヒドロキシプロピルセルロースを約5重量%;
クロスポビドンを約10重量%;および
微晶質セルロースとグアーガムとのアビセルCE-15混合物を約5重量%;
含む、請求項27に記載の分散性医薬製剤。
【請求項２９】
リスペリドンを活性成分として含み、そしてさらに、
炭酸マグネシウムヘビーを約20〜60重量%の範囲にて;
微粒子の微晶質セルロースを約15〜35重量%の範囲にて;
低置換ヒドロキシプロピルセルロースを約3〜10重量%の範囲にて;
クロスポビドンを約5〜15重量%の範囲にて;および
微晶質セルロースとグアーガムとのアビセルCE-15混合物を約4〜20重量%の範囲にて;
含む分散性医薬製剤。
【請求項３０】
オランザピンを約1.4重量%;
炭酸マグネシウムヘビーを約25重量%;
微粒子の微晶質セルロースを約20重量%;
低置換ヒドロキシプロピルセルロースを約4重量%;
クロスポビドンを約8重量%;および
微晶質セルロースとグアーガムとのアビセルCE-15混合物を約5重量%;
含む、請求項29に記載の分散性医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、水分と接触すると速やかに分散する、固体医薬製剤のための組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
嚥下する前に速やかに崩壊する製剤は、医薬を必要とする患者〔たとえば、嚥下するのが困難である患者、そしてさらに、所望の治療効果を得るために活性化合物を大用量で投与する必要がある(特に、好都合な大きさの容易に嚥下可能な錠剤を製造するのが困難となっている場合)の患者〕に医薬を投与するための具合の良い手段をもたらす。
【０００３】
2種の製剤、すなわち分散性錠剤と口腔分散性錠剤により、上記の問題に対する取り組みがなされている。分散性錠剤は、投与の前に水中において崩壊するが、口腔分散性錠剤は、口腔粘膜中の水分と接触すると崩壊する。これら2種の製剤のどちらも、嚥下する必要がある従来の錠剤を凌ぐ明確な利点を有する。錠剤を先ず水中に溶解することによって、多量の薬物を錠剤形態にて嚥下するのが困難である患者に、これと同じ量の薬物を患者に投与することができる。分散性錠剤が、嚥下の前に水媒体中に速やかに崩壊すれば明らかに有利である。同様に、水が利用できない状態で投与を行わなければならない場合や、医薬の放出が速やかに必要とされる場合には、口腔分散性錠剤の利点が明らかである。さらに、年端も行かぬ子供やかなりの高齢者、いうことを聞かない人、および身体上の欠陥を有する人のような患者はいずれも、医薬を投与するときには(グラスにいっぱいの液体を投与するのが不適切の場合は)口腔分散性錠剤を必要とすると考えられる。口腔分散性錠剤〔スメルト錠剤(smelt tablets)または速口腔放出錠剤(rapid oral release tablets)としても知られている〕は速やかに崩壊する必要があり(たとえば、少なくとも3分未満)、口腔粘膜と接触してから数秒以内に崩壊するのが好ましい。
【０００４】
こうした2種の錠剤形態がもつ特性がユニークであることから(一般にはノンチュアブルであって、いったん水分と接触すると速やかに崩壊するということが意味されている)本質的に製造時に避けなければならない幾つかの難題がもたらされる。これらの錠剤は、多孔質が確実に得られるよう(これにより、いったん水分と接触すると速やかな溶解を促す)、好ましくは低圧で圧縮しなければならない。これと同時に、これらの錠剤は、フライアビリティが低く、且つ医薬業界において最も一般的に使用されている製造法に適合しうるものでなければならない。造粒または直接圧縮を使用するプロセスによって配合することができるよう、組成物は、好ましくは十分に融通性のあるものでなければならない。組成物は、好ましくは、不溶性成分で構成されていなければならない。なぜなら、成分が水溶性であると、水を吸収しやすく、したがって錠剤が高度に水和状態になり、錠剤が速やかに分散するのではなく、錠剤が徐々に溶解するようになるからである。これらの錠剤は、従来の放出(すなわち、胃または腸における放出)がなされるよう製造された同一用量の錠剤と生物学的に同等でなければならない。
【０００５】
当業者には周知のことであるが、分散性錠剤または口腔分散性錠剤を製造するための配合法は幾つかある。口腔分散性錠剤を配合するためには、これまでに幾つかのアプローチが使用されている。たとえば米国特許第6,083,531号は、速口腔分散錠剤(rapid oral dispersing tablets)の作製を開示しており、該特許によれば、成分を一緒に混合し、最終的な包装材料上に分配してから、乾燥および造形処理を行う。この方法は、包装材料上にいったん配置された分配成分の凍結乾燥を使用するという、公知のZydis(登録商標)システムに類似している。これらの錠剤は、水分が存在しないこと、および錠剤がもつ多孔質特性(水の速やかな進入を促進する)によって極めて速やかに崩壊する。しかしながら、どちらの方法も、錠剤を製造する上で特殊な処理装置(工業的にコスト高になることに加えて、製薬会社において一般的には利用されていない)が必要とされる、という事実によって制約を受ける。
【０００６】
これとは逆に、口腔分散性錠剤を作製するための技術は、錠剤の多孔質特性によって崩壊するような剤形〔一般には、炭酸ナトリウムや弱酸(通常はクエン酸)等の発泡剤(口腔における錠剤の崩壊をさらに促進する)のほかに、可溶性の賦形剤(たとえば、マンニトールやソルビトール)を含む〕に基づくことが多い。たとえば米国特許第6,328,994号は、顆粒をランソプラゾールで被覆することによって作製される口腔崩壊性錠剤(orally disintegrating tablets)を開示している。顆粒をさらに腸溶性のコーティング層で被覆し、引き続き顆粒と崩壊剤とを混合し、そして圧縮して錠剤を作製する。顆粒は、活性成分を安定化させるために塩基性の無機塩(たとえば炭酸マグネシウム)(その後に緩衝剤として作用する)を含有してよい。特許EP636,364においては口腔崩壊性錠剤が説明されており、該特許によれば、水により崩壊可能で圧縮可能な炭水化物とバインダーによって崩壊が引き起こされる。
【０００７】
米国特許第5,178,878号は、いったん口腔内に入ると錠剤の崩壊を促進する発泡剤を含んだ組成物を開示している。
米国特許第5,464,632号においては、賦形剤の混合物により、口中において60秒未満の多粒子状剤の崩壊が可能となる。
【０００８】
発泡性成分はさらに、引き続き飲み込まれることになっている水の中に分散性錠剤を溶解させるべく、薬物を投与するための手段として広く使用されている。しかしながら発泡性錠剤は、口腔分散性錠剤としての投与に対しては一般には適していない。なぜなら、口中での発泡性錠剤による発泡効果(二酸化炭素の発生)は不快であると見なされる場合が多いからである。
【０００９】
残念なことに、上記発明のいずれにも、融通性のある方法、すなわち、湿式造粒法と直接圧縮法を利用して錠剤を配合するのに使用できる方法、および口腔分散性錠剤または分散性錠剤に対して使用することができる組成物は提供されていない。
【発明の開示】
【００１０】
本発明の根底にある技術的課題は、口腔分散性錠剤と分散性錠剤の全ての基本的な特徴を同時に有していて、薬物を含有する固体製剤に関して現在要求されている全ての基準(たとえば、硬さやフライアビリティ)に適合することに加えて、異なった錠剤化技術に対して調整が可能であるような適切な製剤を得るための方法を見出すことにある。上記の技術的課題に対する解決策は、特許請求の範囲において特徴づけされていて、本明細書の詳細な説明において記載の本発明の実施態様を提供することによって達成される。
【００１１】
驚くべきことに、そして直感に反した洞察によって(by counterintuitive insight)、炭酸マグネシウムヘビー(magnesium carbonate heavy)が、上記の技術的困難を解決するための、そして前記の必要な特性を有する速崩壊型製剤(a rapid disintegrating dosage form)の配合を可能にするための重要な成分である、ということが見出された。炭酸マグネシウムは、2種の異なった形態〔一般には、‘ヘビー(heavy)’および‘ライト(light)’と呼ばれている〕にて説明されている。一般には、炭酸マグネシウムヘビーは、式[(MgCO3)3・Mg(OH)2・4H2O]を有する四水和物と見なすことができ、炭酸マグネシウムライトは、式[(MgCO3)3・Mg(OH)2・3H2O]を有する三水和物と見なすことができる。炭酸マグネシウムは、水、95%エタノール、および他の溶媒に対して不溶性である。しかしながら炭酸マグネシウムは、希酸溶液中に溶解して気泡を発生し、そしてさらに、二酸化炭素を含有する水に対して可溶性である。炭酸マグネシウムは、胃の中の胃酸といったん接触すると良好な分散特性を示し、速やかに溶解し、これにより塩化マグネシウムと二酸化炭素が形成される。しかしながら本発明においては、驚くべきことに、不溶性形態をとっている場合でも、炭酸マグネシウムヘビーは、中性の水と接触すると、あるいは塩基性環境(たとえば、口中においてもたらされる)において、圧縮製剤の速やかな分散を容易にする、ということが見出された。
【００１２】
本発明はさらに、口腔において速やかに崩壊し、好ましい口内感触を有する口腔分散性錠剤を配合するための融通性のある方法を提供する。本発明の配合物はさらに、胃または腸において崩壊する、同等濃度(equal strength)の製剤と突き合わせて試験したときに、生物学的に同等であることがわかった。本発明(current teaching)はさらに、薬物投与の前に水中に速やかに分散し、そしてバイオアベイラブルである分散性製剤を配合するための方法を開示している。本発明の錠剤は、一般には約65mg〜約520mgの範囲の重量(これに限定されない)を有し、活性の医薬成分を未被覆粒子もしくは被覆粒子の形で組み込むことができる。錠剤組成物は、水溶性の賦形剤を含んでも、含まなくてもよい。炭酸マグネシウムヘビーを使用することによって、驚くべきことに、感覚刺激的に心地よい製剤を得ることができる(したがって分散性もしくは口腔分散性の製剤が得られ、こうした製剤は好ましい口内感触を有する)、ということが見出された。
【００１３】
本発明の組成物はさらに、種々の活性成分だけでなく、さまざまな賦形剤(たとえば、希釈剤、バインダー、滑剤、流動促進剤、味マスキング剤、およびコーティング剤)を組み込むことができる。
【００１４】
本発明は速崩壊型の固体製剤に関する。これらの製剤は、水中にて速やかに崩壊し、投与する前に水中に適切に分散させることができる。投与の前に水中に分散させることを意図されている製剤は、一般に分散性錠剤と呼ばれている。好ましい実施態様においては、これらの製剤は、先に水中に分散することなく、口中において心地よく崩壊しうるように製剤される。このような投与に適していて、このような投与を行うよう意図されているこうした錠剤は、口腔分散性錠剤と呼ばれている。口腔分散性製剤は、一般には‘分散性’でもある(すなわち、たとえば患者がこうした投与方式を好む場合には、一般に投与の前に水中に分散させることもできる)ということになる。しかしながら分散性製剤は、たとえば、ネガティブな感覚刺激特性や不快な口内感触などのために、必ずしも全てが口腔分散性である必要はなく、あるいは少なくとも必ずしもそのようなものとして適している必要はない。
【００１５】
分散性製剤の錠剤は、ヨーロッパ薬局方から提供されているアウトラインにしたがって試験した場合に1%未満のフライアビリティを同時に有するのが好ましい。これらの錠剤はフライアビリティが低くて速やかに崩壊するという事実にもかかわらず、錠剤の硬度は15N〜170Nの範囲(たとえば、最も大きな製剤に対しては15N〜100Nの範囲)の場合がある。
【００１６】
種々の医薬成分を組み込むためには、配合法を1つだけの方法に依存してはならない。本明細書に開示の製剤と組成物は、口腔分散性錠剤または分散性錠剤を作製すべく、直接圧縮法や湿式造粒法を使用して錠剤を配合するのに有用である。
【００１７】
本明細書に開示の本発明の組成物は、錠剤が、いったん水分と接触すると速やかに崩壊するのを可能とするだけでなく、心地よい口内感触とポジティブな感覚刺激を有する錠剤が得られるのが好ましい。
【００１８】
コーティングが製剤の崩壊を妨げてはならないという条件にて、コーティングする必要のある(たとえば、味が不快であることや、成分が不安定であることから、あるいは他の何らかの理由から)成分を組み込むことも本発明の範囲内である。
【００１９】
本発明は、製剤がいったん水分と接触したら製剤を速やかに分散させるために、炭酸マグネシウムヘビーを使用する。錠剤は、速口腔分散性製剤を得るために、1〜85重量%の範囲の炭酸マグネシウムヘビー(さらに好ましくは4〜75重量%の範囲の、たとえば4〜65重量%の範囲の炭酸マグネシウムヘビー)を含有してよく、あるいは分散性製剤を得るために、たとえば20〜75重量%の範囲の炭酸マグネシウムヘビー〔たとえば20〜65重量%の範囲の、たとえば約30〜65重量%の範囲の、または約20〜50重量%の範囲(約25〜45重量%の範囲を含む)の炭酸マグネシウムヘビー〕を含有してよい。幾つかの実施態様においては、少量の炭酸マグネシウムヘビー〔たとえば4〜12重量%の範囲(4〜8重量%の範囲を含む、たとえば約5重量%、約6重量%、約7重量%、または約8重量%)の炭酸マグネシウムヘビー〕で十分であることがわかっている。
【００２０】
本発明で開示されているように、分散性製剤中に炭酸マグネシウムヘビーを組み込むことにより水中での錠剤の崩壊が容易になる(すなわち3分以内で、好ましくは2分以内で、さらに好ましくは1分以内で、あるいはさらに速い場合は、たとえば30秒以内で崩壊する)。
【００２１】
口腔分散性製剤は、一般には分散性製剤よりはるかに速やかに分散する必要があり、本発明の口腔分散性製剤は、本明細書に開示のように、口腔において2分以内で、好ましくは1分以内で、さらに好ましくは30秒未満で(たとえば、20秒以内で、好ましくは15秒以内で、さらに好ましくは10秒以内で)崩壊する。本明細書に記載のように、このような速やかな分散は、炭酸マグネシウムヘビーを錠剤中に組み込むことによって達成される。
【００２２】
驚くべきことに、炭酸マグネシウムヘビーを使用すると、心地よい口内感触が得られること、そして塩基性と中性の条件下において全く発泡効果を生じることなく効率的な分散剤として機能することがわかった。本発明にしたがって使用することができる他の賦形剤は、たとえば、一般的に使用されている希釈剤、バインダー、滑剤、味マスキング剤、およびコーティング剤などから選択することができるが、これらに限定されない。希釈剤としては、たとえば、ラクトース、噴霧乾燥ラクトース、キシリトール、ソルビトール、硫酸カルシウム二水和物、イノシトール、デンプン、デキストロース、第二リン酸カルシウム二水和物、マンニトール、および微晶質セルロースなどがあるが、これらに限定されない。とりわけ粒状噴霧乾燥マンニトール〔たとえばパーリトールSD200(Pearlitol SD200)(登録商標)〕は、特に、本発明にしたがって錠剤製剤の直接圧縮が意図されている製剤に対して有用であることがわかっている。有用なバインダーとしては、たとえば、スクロース、グルコース、セルロース誘導体、ポリビニルピロリドン(PVP)、ヒドロキシメチルセルロース、エチルセルロース、トラガカント、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリメタクリレート、予備ゼラチン化デンプン、およびヒドロキシプロピルセルロースなどがあるが、これらに限定されない。有用な滑剤としては、たとえば、ステアリン酸ナトリウム、ワックス、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、水素化植物油、ホウ酸、塩素酸ナトリウム、カーボワックス4000と6000、オレイン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、DL-ロイシン、およびラウリル硫酸ナトリウムなどがあるが、これらに限定されない。幾つかの実施態様においては、低置換ヒドロキシプロピルセルロースが特に有用であり、約2〜10重量%の範囲〔たとえば約3〜6重量%の範囲(たとえば、約3重量%、約4重量%、約5重量%、または約6重量%)〕の量であってよい。
【００２３】
本発明の製剤はさらに、流動促進剤を組み込むこともでき、たとえばタルクやコーンスターチなどがあるが、これらに限定されない。
本発明の製剤に対する特に好ましい組成物は、炭酸マグネシウムヘビーのほかに、特殊な方法で製造された、微晶質セルロースを含む粒子成分であるアビセル(Avicel)(登録商標)CE-15(FMCバイオポリマー社、米国フィラデルフィア)、およびグアーガムもしくは化学的に同等の他のブランド成分を含む。アビセルCE-15は、特にチュアブル剤形用に使用することが意図されているものではなく、我々の知見にとっては、分散性製剤用に使用することを示唆してはいない。本発明の錠剤製剤は、好ましくは3〜15重量%の範囲のアビセルCE-15を含み、さらに好ましくは約3〜10重量%(たとえば約10重量%)の範囲の、あるいは約3〜8重量%(たとえば、約4重量%、約5重量%、約6重量%、約7重量%、または約8重量%)の範囲のアビセルCE-15を含む。
【００２４】
後述の実施例からわかるように、本発明の製剤を直接圧縮するのに、および湿式圧縮するのに、粒子サイズの微晶質セルロースを賦形剤として使用するのが有用である、ということが見出されている。たとえばアビセルPH-102(FMCバイオポリマー社、米国フィラデルフィア)を使用することができるが、さらに、同等の物質特性を有する他の類似のセルロースタイプ〔たとえば、シリカ化微晶質セルロース(たとえばプロソルブSMCC-90(JRSファーマ社、米国ニューヨーク州パターソン))や“ユニセル(UNICEL)”など〕も使用することができる。“ユニセル”は、水酸化ナトリウムで処理したセルロース粉末である〔Kumar,V.らによる“Int J Pharm.2002 Mar 20;235(1-2):129-40”を参照〕。このような微晶質セルロースは、本発明の錠剤において好ましくは約5〜40重量%の範囲を構成し、さらに好ましくは約8〜30重量%の範囲(たとえば約10〜20重量%の範囲、たとえば約8重量%、約10重量%、約15重量%、約20重量%、約25重量%、または約30重量%)を構成する。炭酸マグネシウムヘビーを使用することに加えて、本発明の組成物は、さらなる崩壊剤〔たとえば、デンプン、予備ゼラチン化デンプンや他の変性デンプン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、セルロース、ゴム質、および架橋ポリビニルピロリドン(クロスポビドン)〕を含んでよい。特に好ましいのは架橋ポリビニルピロリドン(クロスポビドン)である。こうした追加の崩壊剤は、有用であることが見出された場合は、約5〜20重量%の範囲の量にて組み込むのが好ましく、約5〜15重量%の範囲〔たとえば約8〜12重量%の範囲(たとえば、約8重量%、約10重量%、または約15重量%)〕の量にて組み込むのがさらに好ましい。
【００２５】
本発明の製剤は、製剤を改良するための他の従来成分(当業界に公知)を含んでよい。これらの成分としては、たとえば、マンニトール、ソルビトール、マルチトール、キシリトール、N-α-L-アスパルチル-L-フェニルアラニン1-メチルエステル(アスパルテーム)、6-メチル-3,4-ジヒドロ-1,2,3-オキサチアジン-4(3H)-オン-2,2-ジオキシド〔特にこのカリウム塩(アセスルファム・ケイ)〕、および酒石酸等の天然風味剤と合成風味剤があるが、これらに限定されない。医薬物質を配合する当業者には周知のことであるが、組成物中に存在する風味剤と甘味剤(使用する場合)の量は、マスキングしなければならない苦味の程度に比例する。
【００２６】
本発明は、種々の医薬的に活性な成分を組み込むことができる。本明細書の実施例に記載のように、本発明の製剤と方法が、化学的に異なった活性物質を含む分散性もしくは口腔分散性の製剤が得られるように説明されており、本発明が、異なった化学的特性(たとえば、安定性、疎水性、材料特性、または結晶形)を有する異なった化合物に一般的に適用しうることを示している。
【００２７】
口腔分散性製剤もしくは分散性製剤に製剤することができる(単独または組み合わせて)医薬的に活性な成分の例としては、抗ヒスタミン剤、乗り物酔い防止剤、鎮痛剤、抗炎症薬(たとえば、インドメタシン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトロラック、COX-1阻害剤、およびCOX-2阻害剤など)、抗生物質、コレステロール降下薬、抗不安薬、降圧剤、抗血管形成剤(たとえば、コンブレスタチン、コントルトロスタチン（contortrostatin）、および抗VEGFなど)、抗癌剤(たとえば、メクロレタミン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、チオグアニン、カルムスチン、ロムスチン、メルファラン、クロラムブシル、ストレプトゾシン、メトトレキサート、ビンクリスチン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ビンデシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、およびタモキシフェンなど)、睡眠薬、麻酔薬(たとえば、モルヒネ、メペリジン、およびコデインなど)、局所麻酔薬〔たとえば、アミドタイプやアニリドタイプの局所麻酔薬(たとえば、ブピバカイン、ジブカイン、メピバカイン、プロカイン、リドカイン、およびテトラカインなど)、抗潰瘍薬、冠動脈拡張薬、抗ウイルス薬、抗精神病薬、抗鬱薬、神経筋薬(neuromuscular agents)、下痢止め薬、血糖降下薬、甲状腺抑制剤、タンパク同化剤、鎮痙薬、片頭痛薬、利尿薬、興奮薬、充血除去剤、子宮弛緩薬、抗不整脈薬、スリデナフィルとタダラフィルを含めた男性勃起障害治療用化合物、脳卒中やアルツハイマー病を治療するためのMaxi-Kチャンネルオープナーまたは神経防護薬、および治療学的に適切な上記薬物の組み合わせ物、などがある。
【００２８】
特定の治療薬の例としては、エスシタロプラム、シタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、およびベンラファキシン等のセロトニン5-HT再摂取阻害剤、異なったヘテロ環式化合物、共に無極性、やや極性、オランザピンやクロザピン等のチオベンゾジアゼピンを含む;ベンゾイミダゾール誘導体(たとえば、ランソプラゾール、チモプラゾール、エソメプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール、レミノプラゾール、およびパリプラゾール等);さらにブプロピオン、ネファゾドン;ラモトリジンを含めたフェニルトリアジン誘導体;ジヒドロピリジンカルシウムチャンネル遮断薬(たとえば、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、およびアムロジピン等);スタチン類(たとえば、アトルバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、およびロバスタチン等);抗痙攣薬(たとえば、フェニトインやカルバメゼピン等);鎮痛剤、ステロイド類(たとえば、プレドニゾン、プレドニゾロン、およびヒドロコルチゾン等);フィブラート類(たとえば、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、およびクロフィブラート等);ミルタザピン;およびベンゾイソオキサゾール誘導体(たとえばリスペリドン);などがある。
【００２９】
本発明は、湿式造粒プロセスまたは直接圧縮プロセスを使用することによって錠剤を作製するのに適している。湿式造粒プロセスにおいては、成分を造粒用液体とブレンドして湿らし、凝集体を生成させる。所望の均質性が達成されるまで湿潤プロセスを続け、引き続き湿潤状態の塊体を乾燥する。次いで混合物をふるいにかけ、必要に応じて追加の成分と混合し、錠剤に圧縮する。これとは異なり、直接圧縮の場合は、種々の成分を均質性が達成されるまで混合し、ふるいにかけ、引き続き製剤に圧縮する。一般には、直接圧縮法のほうがより経済的であるので、他のほとんどの錠剤化法と比較して優れている。活性成分および/または錠剤自体がコーティングされていても、そうでなくてもよい。
【００３０】
本発明の分散性錠剤は、投与の前に水中に分散させるように意図されており、均一な分散液が得られる。しかしながら一般には、分散性錠剤は、かむこともできるし、および/または、飲み込むこともできる。
【００３１】
口腔分散性製剤は、本発明の文脈においては、飲み込む前に口腔の内膜の水分と接触すると崩壊し始める錠剤を意味している。しかしながら、口腔分散性錠剤は、投与の前に水中に分散させ、次いでこれを飲むこともできるし、あるいはかんだり、および/または、飲み込んだりすることもできる。
【００３２】
活性成分の送達を増大させるべく、摂取の前に、あるいは消化器系内にて、あるいは皮下に、あるいは身体の表面上に、あるいは他のあらゆる手段もしくは形態にて、中性または塩基性の条件下で薬物を分散させるために炭酸マグネシウムヘビーを使用することも、本発明に含まれるものと理解すべきである。
【００３３】
崩壊試験は、錠剤を液体媒体中に置いたときに、錠剤が所定の時間内で崩壊するかどうかを調べる。崩壊は、a)ふるい上に残渣が残らない場合に、あるいはb)残渣が残ったとしても、この残渣が、明らかに堅くて湿っていないコアをもたない軟らかな物質からなる場合に、あるいはc)コーティングのフラグメントだけがふるい上に残る場合に達成されたものと考えられる。
【００３４】
錠剤の表面が損傷を受けているかどうかを調べるために、および/または、機械的な衝撃もしくは摩滅にさらされたときの薄層化や破損の何らかの証拠を示すために、フライアビリティの試験を行う(基本的なことがヨーロッパ薬局方によって説明されている)。
【００３５】
理解しておかなければならないことは、本発明の他の種々の実施態様と変更態様は、本発明の要旨を逸脱することなく当業者には明らかである、という点である。したがって、本明細書に添付の特許請求の範囲と下記の実施例は、記載されている正確な説明にしたがって解釈されることを意図しているのではなく、むしろ特許請求の範囲は、本発明に属する特許可能な新規性の特徴を全て包含する(本発明が関係する当業者によって同等であるとして処理される全ての特徴と実施態様を含む)ものとして解釈すべきである、ということを意図している。下記に実験による検討結果を挙げて、本発明をさらに詳細に説明する。
【実施例】
【００３６】
(実施例1)
炭酸マグネシウムヘビーまたはマンニトールと配合して湿式造粒法を使用して作製したときの、ラモトリジンを含有する分散性錠剤を崩壊させるための時間の比較
ラモトリジンに対する粒径は、99.2%が120μm未満であり、5%が10μm未満である。
【００３７】
【表１】
2008531681.tif 000002
【００３８】
5mgの錠剤に対する結果は以下のとおりであった。
硬度: 39.2N(35〜49N)
崩壊: 20秒(水中15℃)
フライアビリティ: 0.06%
【００３９】
【表２】
2008531681.tif 000003
【００４０】
結果は以下のとおりであった。
硬度:43.5N(40〜49N)
崩壊:40秒(水中15℃)
フライアビリティ: 0.16%
成分1〜7(アビセルPH-102、ポビドン、ポリプラスドンXL-10、ラモトリジン、L-HPC、サッカリンナトリウム、および炭酸マグネシウムヘビーもしくはマンニトール)をこの順番でボウルに加え、ふるいにかけ、再び混合する。このブレンド物を成分8(精製水)で湿潤し、さらに混合し、次いでふるいにかける。顆粒を乾燥し、ふるいにかける。成分9〜11(クロフサスグリ風味剤、ポリプラスドンXL-10、およびアビセルCE-15)をブレンド物にこの順番で加え、混合する。最後に成分12(ステアリン酸マグネシウム)をブレンド物に加え、混合する。次いでこのブレンド物を錠剤に圧縮する。
【００４１】
炭酸マグネシウムヘビーもしくはマンニトールと配合(他の組成は同一)して得られる錠剤の崩壊に対する時間の上記比較から、炭酸マグネシウムヘビーを使用すると、実質的により短い崩壊時間が得られる、ということがはっきりわかる。これは、錠剤内に多孔質構造またはマトリックスを形成していると考えられる炭酸マグネシウムヘビーが水によって崩壊される、という事実によるものである。炭酸マグネシウムヘビーがもつ重要な要素は、塩基性条件下および中性条件下においては不溶性である、という事実である。これとは対照的に、マンニトールは、利用可能な水分を吸収することによって(これにより錠剤の崩壊を促進するアクセス可能な水が制限される)可溶化する。
【００４２】
(実施例2)
ラモトリジン分散性錠剤のバイオ試験
バイオ試験(bio-study)は、空腹状態下での24人の健康な被験者に対する、(A)アクタビス社のラモトリジン5mg分散性錠剤(実施例1aによる)、および(B)ラミクタール(登録商標)(グラクソ・スミスクライン社)の5mg分散性錠剤の、ランダム化された単回投与の2方向クロスオーバー・バイオアベイラビリティの比較試験であった。得られた結果は以下のとおりであった。
【００４３】
【表３】
2008531681.tif 000004
【００４４】
バイオ試験に基づいて、2つの錠剤タイプは、空腹状態下では生物学的に同等であると結論づけられる。
実施例3〜9は、ミルタザピンを含有する製剤を得るための異なった配合法、およびバイオアベイラビリティ試験について説明している。ミルタザピンに対する粒径は、90%が60μm未満であり、50%が30μm未満である。
【００４５】
(実施例3)
湿式造粒法を使用する、ミルタザピンを含有する口腔分散性錠剤の配合
【００４６】
【表４】
2008531681.tif 000005
【００４７】
成分1〜7(ミルタザピン、炭酸マグネシウムヘビー、サッカリンナトリウム、プロソルブSMCC-90、マンニトール、ポビドン、およびポリプラスドンXL-10)を混合し、精製水で湿潤し、粒状化し、ふるいにかけ、そして乾燥する。次いでこのブレンド物に成分9〜12(プロソルブSMCC-90、クロフサスグリ風味剤シラロム、ポリプラスドンXL-10、およびステアリン酸マグネシウム)を加えて配合し、混合する。こうして得られるブレンド物はいつでも圧縮できる状態にある。
【００４８】
結果は以下のとおりであった。
崩壊:20秒(水中37℃)
硬度:30〜42N
(実施例4)
湿式造粒法を使用する、ミルタザピンを含有する口腔分散性錠剤の配合
【００４９】
【表５】
2008531681.tif 000006
【００５０】
成分1〜6(ミルタザピン、炭酸マグネシウムヘビー、アスパルテーム、アビセルPH102、L-HPC、およびポリプラスドンXL-10)を混合し、精製水で湿潤し、粒状化し、ふるいにかけ、そして乾燥する。次いでこのブレンド物に成分8〜11(アビセルCE-15、オレンジ風味剤シレシア、ポリプラスドンXL-10、およびステアリン酸マグネシウム)を加えて配合し、混合する。こうして得られるブレンド物はいつでも圧縮できる状態にある。
【００５１】
結果は以下のとおりであった。
崩壊:15秒(水中37℃)
硬度:15〜23N
フライアビリティ:0.67%
(実施例5)
直接圧縮法を使用する、ミルタザピンを含有する口腔分散性錠剤の配合
【００５２】
【表６】
2008531681.tif 000007
【００５３】
成分1〜9(ミルタザピン、パーリトール、炭酸マグネシウムヘビー、アビセルPH102、L-HPC、クロスポビドン、アビセルCE-15、アスパルテーム、およびオレンジ風味剤)を混合し、ふるいにかけ、そして再び混合する。次いでこのブレンド物に成分10(ステアリン酸マグネシウム)を加えて配合し、混合する。こうして得られるブレンド物はいつでも圧縮できる状態にある。直接圧縮法を使用して錠剤を圧縮する。
【００５４】
結果は以下のとおりであった。
崩壊:18秒(水中37℃)
硬度:18〜26N
フライアビリティ:0.32%
(実施例6)
直接圧縮法を使用する、ミルタザピンを含有する口腔分散性錠剤の配合
【００５５】
【表７】
2008531681.tif 000008
【００５６】
成分1〜10(ミルタザピン、パーリトール、炭酸マグネシウムヘビー、アビセルPH102、L-HPC、L-メチオニン、クロスポビドン、アビセルCE-15、アスパルテーム、およびオレンジ風味剤)を混合し、ふるいにかけ、そして再び混合する。次いでこのブレンド物に成分11(ステアリン酸マグネシウム)を加えて混合する。こうして得られるブレンド物はいつでも圧縮できる状態にある。直接圧縮法を使用して錠剤を圧縮する。
【００５７】
結果は以下のとおりであった。
崩壊:19秒(水中37℃)
硬度:21〜29N
フライアビリティ:0.27%
(実施例7)
湿式造粒法を使用する、ミルタザピンを含有する口腔分散性錠剤の配合
【００５８】
【表８】
2008531681.tif 000009
【００５９】
成分1〜7(アビセルPH102、ミルタザピン、パーリトールSD200、アエロジル200、ポリプラスドンXL-10、L-HPC、および炭酸マグネシウムヘビー)を混合する。成分をふるいにかけ、再び混合する。成分8(L-メチオニン)を成分9(精製水)中に溶解し、この溶液でブレンド物を湿潤し、粒状化し、ふるいにかけ、乾燥し、そして再びふるいにかける。成分10〜15(オレンジ風味剤シレシア、アスパルテーム、アビセルCE-15、ポリプラスドンXL-10、L-HPC、およびパーリトールSD200)をこの順序でブレンド物に加えて混合する。最後に成分16(ステアリン酸マグネシウム)をブレンド物に加えて混合する。こうして得られるブレンド物はいつでも圧縮できる状態にある。
【００６０】
結果は以下のとおりであった。
崩壊:＜25秒(水中37℃)
硬度:35〜55N
フライアビリティ:＜1%
(実施例8)
ミルタザピン口腔分散性錠剤のバイオ試験
バイオ試験は、空腹状態下での健康な成人男子に対する、(A)アクタビス社の30mg口腔分散性ミルタザピン錠剤(実施例7にしたがって比例的にスケールアップされている)、(B)オルガノンラボラトリーズ社の30mgミルタザピン錠剤〔ジスピン(Zispin)(登録商標)〕、および(C)オルガノンラボラトリーズ社の30mg口腔分散性ミルタザピン錠剤〔レメルギル(Remergil)(登録商標)ソルタブ(Soltab)(商標)〕の、ランダム化された単回投与の3方向クロスオーバー・バイオアベイラビリティの比較試験であった。得られた結果は以下のとおりであった。
【００６１】
【表９】
2008531681.tif 000010
【００６２】
【表１０】
2008531681.tif 000011
【００６３】
上記の結果に基づき、アクタビス錠剤(A)は、オルガノン社からの従来の錠剤および口腔分散性錠剤(それぞれ、BとC)と生物学的に同等である、と結論づけられる。
(実施例9)
湿式造粒法を使用する、オランザピンを含有する口腔分散性錠剤の配合
オランザピンは、チオベンゾジアゼピンのクラスに属する向精神薬である。オランザピンは、光と水分に対して影響を受けやすく、中性のpHにおいて水に不溶であるが、酸性のpHにおいてはより溶解しやすくなる。光と水分に対して影響されやすいというオランザピンの不安定さのため、試験は、オランザピンをエキストラグラニュラリー（extragranulary）に加えた場合に行った。
【００６４】
オランザピンの粒径は100μm未満でなければならない。
【００６５】
【表１１】
2008531681.tif 000012
【００６６】
成分1〜5(アビセルPH102、L-HPC、アエロジル200、ポリプラスドンXL-10、および炭酸マグネシウムヘビー)をこの順序でボウルに加えて混合する。このブレンド物をふるいにかけて再び混合する。次いでこのブレンド物を成分6で湿潤し、粒状化し、ふるいにかけ、乾燥し、そして再びふるいにかける。成分7〜14(オランザピン、L-HPC、ポリプラスドンXL-10、アビセルPH102、アビセルCE-15、アエロジル200、天然ペパーミント風味剤、およびアスパルテーム)をボウルに加えて混合する。次いで成分7〜14を乾燥顆粒に加えて混合する。最後に成分15(ステアリン酸マグネシウム)をブレンド物に加えて混合する。こうして得られるブレンド物はいつでも圧縮できる状態にある。
【００６７】
結果は以下のとおりであった。
崩壊:9秒(水中37℃)
口腔崩壊時間:＜15秒
硬度:38〜60N
フライアビリティ:0.0%
(実施例10)
直接圧縮法を使用する、リスペリドンを含有する口腔分散性錠剤の配合
リスペリドンは、ベンゾイソオキサゾール誘導体に属する抗精神病薬である。
【００６８】
【表１２】
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【００６９】
成分1〜10(リスペリドン、パーリトールSD200、炭酸マグネシウムヘビー、アビセルPH102、L-HPC、ポリプラスドンXL-10、アビセルCE-15、アスパルテーム、ペパーミント風味剤、およびアエロジル200)をフタ付き容器に加え、混合し、ふるいにかけ、そして再び混合する。次いで成分11(ステアリン酸マグネシウム)をブレンド物に加えて混合する。こうして得られるブレンド物はいつでも圧縮できる状態にある。
【００７０】
結果は以下のとおりであった。
崩壊:8秒
硬度:10〜17N
フライアビリティ:0.24%
【国際調査報告】
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