(57)【要約】  空気流中に物質を同伴する装置および方法が開示される。凝縮エアロゾル供給装置および高純度、高収率を有する薬剤などの物質を連続的に複数回投与する方法は、肺送達に適する粒子サイズ分布によって特徴付けされ、さらに、使用者への１回の投与量で投与できることが開示される。【選択図】  図３
2008501406.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
空気流に物質を同伴させる装置であって、
入口と出口を備える空気路と、
前記空気路内に配置された少なくとも１つの支持体と、
前記少なくとも１つの支持体のそれぞれに配置された前記物質と、
前記少なくとも１つの支持体のそれぞれから前記物質を解放するように構成された機構と、
を備え、
前記入口から前記出口に通過する空気流を、前記少なくとも１つの支持体のそれぞれの方向に誘導することにより、前記物質が前記支持体から解放されると、その物質が空気流に同伴されるようにしている、装置。
【請求項２】
空気流内に凝縮エアロゾルを生成する装置であって、
入口と出口を備える空気路と、
前記空気路内に配置された少なくとも１つの支持体と、
前記少なくとも１つの支持体上に配置された前記物質と、
前記少なくとも１つの支持体のそれぞれから前記物質を気化するように構成された機構と、
を備え、
前記入口から前記出口に通過する空気流を、前記少なくとも１つの支持体のそれぞれの方向に誘導することにより、前記物質が気化されると、その物質が空気流に同伴される凝縮エアロゾルを形成するようにしている、装置。
【請求項３】
前記少なくとも１つの支持体が複数の支持体を備える、請求項２に記載の装置。
【請求項４】
空気流内に凝縮エアロゾルを生成する装置であって、
入口と出口を備える空気路と、
前記空気路内に配置された複数の支持体と、
前記複数の支持体の少なくとも１つの支持体上に配置された前記物質と、
前記物質が配置されている、前記複数の支持体の各支持体から前記物質を気化するように構成された機構と、
を備え、
前記入口から前記出口に通過する空気流を、前記物質が配置されている前記支持体の方向に誘導することにより、前記物質が気化されると、その物質が空気流に同伴される凝縮エアロゾルを形成するようにしている、装置。
【請求項５】
前記複数の支持体の各支持体か電気抵抗加熱要素を備える、請求項４に記載の装置。
【請求項６】
前記空気流の一部が複数の孔を通過して、前記物質が配置されている前記支持体の方向に誘導されている、請求項４に記載の装置。
【請求項７】
各支持体が金属箔を備える、請求項５に記載の装置。
【請求項８】
金属箔を備えた電気抵抗加熱要素であって、
前記金属箔上に配置された物質を気化して、前記物質を含む凝縮エアロゾルを生成する、電気抵抗加熱要素。
【請求項９】
前記金属箔がステンレス鋼である、請求項８に記載の加熱要素。
【請求項１０】
前記金属箔の厚みが０．０１インチ未満である、請求項８に記載の加熱要素。
【請求項１１】
前記金属箔の厚みが０．００１インチ未満である、請求項８に記載の加熱要素。
【請求項１２】
前記金属箔の厚みが０．０００５インチ未満である、請求項８に記載の加熱要素。
【請求項１３】
前記金属箔の表面積が０．０１ｃｍ２〜５０ｃｍ２の範囲にある、請求項８に記載の加熱要素。
【請求項１４】
前記金属箔がその金属箔上にメッキされた金属層を備える、請求項８に記載の加熱要素。
【請求項１５】
前記金属層が金、銀、ニッケル、および銅から選択されている、請求項１４に記載の加熱要素。
【請求項１６】
前記金属層が金である、請求項１４に記載の加熱要素。
【請求項１７】
前記金属層の厚みが０．００１μｍ〜３μｍの範囲にある、請求項１４に記載の加熱要素。
【請求項１８】
前記金属箔がアーチ形状である、請求項８に記載の加熱要素。
【請求項１９】
前記アーチ形状の高さが０．５ｍｍ〜２ｍｍである、請求項１８に記載の加熱要素。
【請求項２０】
前記加熱要素のインピーダンスが、この加熱要素を加熱する電源のインピーダンスに厳密の一致している、請求項８に記載の加熱要素。
【請求項２１】
前記抵抗加熱要素の前記インピーダンスと前記電源の前記インピーダンスとの差が、前記電源の前記インピーダンスの５０％未満である、請求項２０に記載の加熱要素。
【請求項２２】
前記抵抗加熱要素の前記インピーダンスと前記電源の前記インピーダンスとの差が、前記電源の前記インピーダンスの１０％未満である、請求項２０に記載の加熱要素。
【請求項２３】
前記抵抗加熱要素の前記インピーダンスと前記電源の前記インピーダンスとの差が、前記電源の前記インピーダンスの２％未満である、請求項２０に記載の加熱要素。
【請求項２４】
前記抵抗加熱要素の熱質量に対する前記加熱要素の表面積の割合が１０ｃｍ２／Ｊ／℃よりも大きい、請求項８に記載の加熱要素。
【請求項２５】
前記抵抗加熱要素の熱質量に対する前記加熱要素の表面積の割合が１００ｃｍ２／Ｊ／℃よりも大きい、請求項８に記載の加熱要素。
【請求項２６】
前記抵抗加熱要素の熱質量に対する前記加熱要素の表面積の割合が５００ｃｍ２／Ｊ／℃よりも大きい、請求項８に記載の加熱要素。
【請求項２７】
前記加熱要素が５００ミリ秒未満で少なくとも２５０℃の温度に達することができる、請求項８に記載の加熱要素。
【請求項２８】
前記加熱要素が２５０ミリ秒未満で少なくとも２５０℃の温度に達することができる、請求項８に記載の加熱要素。
【請求項２９】
前記加熱要素が１００ミリ秒未満で少なくとも２５０℃の温度に達することができる、請求項８に記載の加熱要素。
【請求項３０】
前記加熱要素上に配置された１ｍｇの物質を気化するエネルギー量が２５０ジュール未満である、請求項８に記載の加熱要素。
【請求項３１】
前記加熱要素上に配置された１ｍｇの物質を気化するエネルギー量が５０ジュール未満である、請求項８に記載の加熱要素。
【請求項３２】
前記加熱要素上に配置された１ｍｇの物質を気化するエネルギー量が１０ジュール未満である、請求項８に記載の加熱要素。
【請求項３３】
ある物質を含む凝縮エアロゾルを患者に供給する装置であって、
ハウジングと、
入口および出口を備える前記ハウジング内に含まれる空気路と、
前記出口に結合されたマウスピースと、
前記空気路内に配置された少なくとも１つの支持体と、
前記少なくとも１つの支持体上に配置された前記物質と、
前記物質を気化するように構成された機構と、
前記物質を気化するように構成された前記機構に電力を供給する電源と、
前記電源から前記物質を気化するように構成された前記機構にエネルギーを伝達するように構成された作動機構と、
を備え、
前記空気路の前記入口から前記出口への空気流によって前記物質を気化して、前記空気流内で凝縮して凝縮エアロゾルを形成する、装置。
【請求項３４】
前記出口に結合された空気バイパス孔をさらに備える、請求項３３に記載の装置。
【請求項３５】
ある物質を含む凝縮エアロゾルを患者に供給する装置であって、
分注ユニットを備え、この分注ユニットが、
分離可能なカートリッジ用の受口を有する第1ハウジングと
前記物質の気化を制御するコントローラと、
電源と、
を備え、
さらに、
分離可能なカートリッジを備え、このカートリッジが、
第２ハウジングと、
前記ハウジング内に収納され、入口および出口を有する空気路と、
前記出口に結合されたマウスピースと、
前記空気路内に配置された少なくとも１つの電気抵抗加熱要素と、
前記少なくとも１つの加熱要素上に配置された前記物質と、
前記電源から前記少なくとも１つの加熱要素にエネルギーを伝達するように構成された作動機構と、
を備え、
前記空気路の前記入口から前記出口への空気流によって前記物質を気化して、前記空気流内で凝縮して凝縮エアロゾルを形成する凝縮して凝縮エアロゾルを形成する、装置。
【請求項３６】
前記第２ハウジングの前記出口に結合された空気バイパス孔をさらに備える、請求項３５に記載の装置。
【請求項３７】
ある物質を含む凝縮エアロゾルを患者に供給する装置であって、
分注ユニットを備え、この分注ユニットが、
分離可能なカートリッジ用の受口を備える第1ハウジングと
前記物質の気化を制御するコントローラと、
電源と、
を備え、
さらに、
分離可能なカートリッジを備え、このカートリッジが、
第２ハウジングと、
前記ハウジング内に収納され、入口および出口を有する空気路と、
前記出口に結合されたマウスピースと、
前記空気路内に配置された複数の電気抵抗加熱要素と、
前記複数の電気抵抗加熱要素の少なくとも１つの加熱要素上に配置された前記物質と、
前記電源から、物質が配置される前記複数の電気抵抗加熱要素の前記電気抵抗加熱要素のそれぞれにエネルギーを伝達するように構成された作動機構と、
を備え、
前記空気路の前記入口から前記出口への空気流によって前記物質を気化して、前記空気流内で凝縮して凝縮エアロゾルを形成する凝縮して凝縮エアロゾルを形成する、装置。
【請求項３８】
前記第２ハウジングの前記出口に結合された空気バイパス孔をさらに備える、請求項３７に記載の装置。
【請求項３９】
前記物質が少なくとも１つの生理活性化合物を含む、請求項３７に記載の装置。
【請求項４０】
前記物質が、少なくとも1つの医薬的に許容される賦形剤と、治療上で有効な量の少なくとも１つの生理活性化合物とを含む医薬組成物を含む、請求項３７に記載の装置。
【請求項４１】
前記少なくとも１つの電気抵抗加熱要素上に配置された前記物質の量が、治療上で有効な量の少なくとも１つの生理活性化合物を含む、請求項３７に記載の装置。
【請求項４２】
前記化合物がアルプラゾラム、ブプレノルフィン、クロニジン、フェンタニール、ミダゾラム、プラミペキソール、ロピニロール、およびトリゾラムから選択される、請求項３９に記載の装置。
【請求項４３】
前記化合物が疼痛治療のための化合物である、請求項３９に記載の装置。
【請求項４４】
疼痛治療のための前記化合物がフェンタニールである、請求項４３に記載の装置。
【請求項４５】
各電気抵抗加熱要素が金属箔である、請求項３７に記載の装置。
【請求項４６】
前記金属箔がアーチ形状である、請求項４５に記載の装置。
【請求項４７】
前記複数の電気抵抗加熱要素が２〜２００の電気抵抗加熱要素を備える、請求項４３に記載の装置。
【請求項４８】
前記物質が前記電気抵抗加熱要素の上に層として配置されている、請求項３７に記載の装置。
【請求項４９】
前記層の厚みが０．０１μｍ〜２０μｍの範囲にある、請求項４８に記載の装置。
【請求項５０】
前記層の厚みが０．０１μｍ〜１０μｍの範囲にある、請求項４８に記載の装置。
【請求項５１】
前記物質が各電気抵抗加熱要素上に配置されている、請求項３７に記載の装置。
【請求項５２】
前記量の物質が各電気抵抗加熱要素上に配置されている、請求項３７に記載の装置。
【請求項５３】
異なる物質が前記電気抵抗加熱要素の少なくとも２つに配置されている、請求項３７に記載の装置。
【請求項５４】
異なる量の物質が前記電気抵抗加熱要素の少なくとも２つに配置されている、請求項３７に記載の装置。
【請求項５５】
前記物質が前記電気抵抗加熱要素の両側上に層としてコーティングされている、請求項３７に記載の装置。
【請求項５６】
前記物質が前記電気抵抗加熱要素の片側上に層としてコーティングされている、請求項３７に記載の装置。
【請求項５７】
前記少なくとも１つの電気抵抗加熱要素上に配置された前記物質の量が、１００μｇ未満である、請求項３７に記載の装置。
【請求項５８】
前記少なくとも１つの電気抵抗加熱要素上に配置された前記物質の量が、２５０μｇ未満である、請求項３７に記載の装置。
【請求項５９】
前記少なくとも１つの電気抵抗加熱要素上に配置された前記物質の量が、５００μｇ未満である、請求項３７に記載の装置。
【請求項６０】
前記少なくとも１つの電気抵抗加熱要素上に配置された前記物質の量が、１０００μｇ未満である、請求項３７に記載の装置。
【請求項６１】
前記出口を通過する前記空気流が１０リットル／分〜１００リットル／分の範囲にある、請求項３７に記載の装置。
【請求項６２】
前記出口を通過する前記空気流が２０リットル／分〜９０リットル／分の範囲にある、請求項３７に記載の装置。
【請求項６３】
前記入口を通過する前記空気流流量が５０リットル／分未満である、請求項３７に記載の装置。
【請求項６４】
前記入口を通過する前記空気流流量が２５リットル／分未満である、請求項３７に記載の装置。
【請求項６５】
前記入口を通過する前記空気流流量が１０リットル／分未満である、請求項３７に記載の装置。
【請求項６６】
前記空気路が０．５ｃｍ２〜３ｃｍ２の範囲の断面積を有する、請求項３７に記載の装置。
【請求項６７】
前記電源が電力源である、請求項３７に記載の装置。
【請求項６８】
前記電源がバッテリーである、請求項３７に記載の装置。
【請求項６９】
呼吸作動機構をさらに備える、請求項３７に記載の装置。
【請求項７０】
起動機能をさらに備える、請求項３７に記載の装置。
【請求項７１】
ロックアウト機構をさらに備える、請求項３７に記載の装置。
【請求項７２】
前記空気路を通過する空気流流量を制御する流れ制御バルブをさらに備える、請求項３７に記載の装置。
【請求項７３】
前記流れ制御バルブが４リットル／分〜８リットル／分の範囲内の空気流流量を制御する、請求項７２に記載の装置。
【請求項７４】
前記コントローラがメモリ内に、特定のカートリッジならびに患者と分注ユニットとの間の相互作用に関する情報を記録および格納している、請求項３７に記載の装置。
【請求項７５】
特定のカートリッジに関する前記情報が、前記カートリッジ内に残っている投与量の数、カートリッジの識別、および有効期限のうちの少なくとも１つから選択されている、請求項７４に記載の装置。
【請求項７６】
患者と分注ユニットとの間の前記相互作用に関する前記情報が、前記患者が前記装置を正常に起動した回数、使用の間隔、および前記患者が前記装置の起動を試みたが失敗した回数のうちの少なくとも１つから選択されている、請求項７４に記載の装置。
【請求項７７】
空気流に物質を同伴させる方法であって、
入口と出口を備える空気路内に空気流を提供するステップと、
前記空気路内に配置される複数の支持体を設けるステップであり、前記物質が前記複数の支持体のうちの少なくとも１つの支持体上に配置される、ステップと、
前記支持体から前記空気流内に前記物質を解放するステップと、
を備え、
前記入口から前記出口に通過する空気流を、その上に前記物質が配置される前記支持体の方向に誘導することにより、前記物質が前記支持体から解放されると、その物質が空気流に同伴されるようにする、方法。
【請求項７８】
前記空気流の少なくとも一部が複数の孔を通過して、その上に前記物質が配置される前記支持体の方向に誘導される、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
空気流内に凝縮エアロゾルを生成する方法であって、
入口と出口を備える空気路内に空気流を提供するステップと、
前記空気路内に配置される複数の支持体を設けるステップであり、前記物質が前記複数の支持体のうちの少なくとも１つの支持体上に配置される、ステップと、
前記支持体から前記空気流内に前記物質を気化するステップと、
を備え、
前記入口から前記出口に通過する空気流を、その上に前記物質が配置される前記支持体の方向に誘導することにより、前記物質が気化されると、その物質が凝縮エアロゾルを形成する、方法。
【請求項８０】
患者に物質を投与する方法であって、
請求項３７による装置を設けるステップと、
前記空気路内に空気流を提供するステップと、
前記物質を気化して、前記空気流内に前記物質を含む凝縮エアロゾルを生成するステップと、
前記物質を前記凝縮エアロゾルに接触させるステップと、
を備える方法。
【請求項８１】
吸入によって前記物質が前記凝縮エアロゾルに接触する、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
前記空気流が、患者がマウスピースを吸入することによって生成される、請求項８０に記載の方法。
【請求項８３】
前記凝縮エアロゾルが患者の気道に投与される、請求項８０に記載の方法。
【請求項８４】
前記凝縮エアロゾルが患者の肺に投与される、請求項８０に記載の方法。
【請求項８５】
各電気抵抗加熱要素上に配置された前記物質の少なくとも８０％が、前記装置の前記出口を通過する、請求項８０に記載の方法。
【請求項８６】
各電気抵抗加熱要素上に配置された前記物質の少なくとも９０％が、前記装置の前記出口を通過する、請求項８０に記載の方法。
【請求項８７】
各電気抵抗加熱要素上に配置された前記物質の少なくとも９８％が、前記装置の前記出口を通過する、請求項８０に記載の方法。
【請求項８８】
前記凝縮エアロゾルが少なくとも９５％の純度を有する、請求項８０に記載の方法。
【請求項８９】
前記凝縮エアロゾルが少なくとも９８％の純度を有する、請求項８０に記載の方法。
【請求項９０】
１回の吸入の間に生成される前記凝縮エアロゾルの量が、生理活性化合物の治療上有効な量を含む、請求項８０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[0001]本開示は、物質を空気流に同伴させる装置、このような装置を使用する物品および方法に関し、より詳細には、高純度、高収率を有する薬剤の凝縮エアロゾルの複数回投与量を実行する物品および方法に関し、一回吸入の間において使用者に投与できる、吸入供給に適した粒子サイズ分布によって特徴付けられる。
【背景技術】
【０００２】
[0002]病気および疾患の治療のために生理活性化合物を患者に投与する効果的な方法として、肺送達が知られている。肺送達用に開発された装置は、患者が吸入する生理活性化合物のエアロゾルを生成するものであり、この場合、化合物は、患者の呼吸器官内の症状を治療し、および／または患者の全身循環系に注入するために用いられる。生理活性化合物のエアロゾルを生成する装置には、ネブライザ、加圧式定量投与吸入器およびドライパウダー吸入器が含まれる。ネブライザは、液体薬剤溶液の噴霧を基本とし、一方、加圧式定量投与吸入器およびドライパウダー吸入器は、空気流および／または噴射剤中のドライパウダーの懸濁および分散を基本にしている。
【０００３】
[0003]生理活性化合物の吸入用エアロゾルは、物質を気化させることによっても形成され、空気流内に活性化合物を含む凝縮エアロゾルを生成できる。凝縮エアロゾルは、気化から形成された気相物質が凝縮または反応することにより空気またはガス中に微粒子（本明細書では粒子とも称される）を形成すると、形成される。気化方法を利用して凝縮エアロゾルを生成する装置および方法の例は、米国特許第６，６８２，７１６号、第６，７３７，０４２号、第６，７１６，４１５号、第６，７１６，４１６号、６，７４０，３０７号、６，７４０，３０８号、６，７３７，０４３号、第６，７４０，３０９号、第６，７１６，４１７号に開示されており、上記特許のそれぞれは参照として本明細書に組み入れられる。
【０００４】
[0004]吸入装置が生理活性化合物の複数回投与量を投与でき、活性化合物を含む各投与量が一回吸入の間に患者に投与されることが望ましい。１回分の投与量とは、吸入装置の１回の起動中に放出される物質の量を指す。１回分の投与量は、例えば、生理活性化合物の治療効果のある量を含むことができる。さらに、治療計画では、患者に投与される複数回投与量のそれぞれが、生理活性化合物の制御された量を含むこと、および投与された活性化合物が高純度を呈し、例えば賦活剤などの副産物とは無関係であることを要求できる。また、患者の呼吸器官治療、特に患者の肺への投与量の最適投与は、空気動力学的中央粒子径が約４μｍ未満のエアロゾルによって容易に実行できる。さらに、実用面を考慮すると、装置に含まれる各投与の相当量がエアロゾルを形成し、装置から噴射され、患者によって吸入されることが望ましい。
【０００５】
[0005]凝縮エアロゾルが空気流内に形成されると、エアロゾルの特定部分は、空気流、装置の吸入口または他の組織を形成する空気路の側壁等の物理的形体物を下流に置くことができ、それによって装置により噴射され、投与に利用される活性化合物の量を低減できる。複数回投与装置においては、共通の空気路に多数の投与量を収容することは、低コストで小型の製品を製造するのに有利になる。しかし、複数回投与装置においては、多数の投与量を空気流路内の表面に配置する場合、上流の投与量を気化することによって形成される特定の量のエアロゾル粒子が、気化されていない化合物を含む下流の表面上に堆積することがある。気化していない投与量上に堆積すると、装置から噴射した活性化合物の量を低減できるだけでなく、堆積によって、後続の投与量を形成する活性化合物の量を変化させることができる。したがって、特に、装置が多数の複数回投与量を含んでいる場合、後続の投与量は可変で制御されない量の活性化合物を含むことができる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
[0006]多くの治療計画に対して、正確で、均一な、再現可能な量の生理活性化合物を含む投与量を投与できることは、治療計画の治療効力に影響を与えることができ、場合によっては、このような特性能力によって新しい治療を可能にすることができる。したがって、正確な、再生可能な、および／または制御された量の生理活性物質を繰り返し投与できる吸入装置と、凝縮エアロゾルを生成する方法とが必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
[0007]特定の実施形態には、入口および出口を具備する空気路と、空気路内に配置された少なくとも１つの支持体と、少なくとも１つの支持体上に配置された物質と、少なくとも１つの支持体から物質を解放するよう構成された機構とを備える、空気流に物質を同伴させる装置であって、入口から出口に通過する空気流を少なくとも１つの支持体の方向に誘導することにより、物質が支持体から解放されると、物質が空気流に同伴されるようにしている、装置を含む。
【０００８】
[0008]特定の実施形態には、物質を含む凝縮エアロゾルを形成するために、金属箔の上に配置された物質を気化させるための金属箔を備えた電気抵抗加熱要素を含む。
【０００９】
[0009]特定の実施形態は、分注ユニットと分離可能なカートリッジとを備えた患者に凝縮エアロゾルを投与する装置を含む。特定の実施形態においては、分注ユニットは、分離可能なカートリッジ用の受口と、物質の気化を制御するコントローラと、電源とを備える第１ハウジングを備える。特定の実施形態においては、分離可能なカートリッジは、第２ハウジングと、入口および出口を有するハウジング内に含まれる空気路と、出口に結合されたマウスピースと、出口に結合された空気バイパス孔と、空気路内に配置された少なくとも１つの電気抵抗加熱要素と、少なくとも１つの加熱要素の上に配置された物質と、電源から少なくとも１つの加熱要素にエネルギーを伝達するように構成された作動機構とを備え、空気路の入口から出口への空気流によって物質が気化され、空気流内で凝縮して凝縮エアロゾルを形成する。
【００１０】
[0010]特定の実施形態においては、気化物質またはエアロゾル粒子を空気流に同伴する方法と、凝縮エアロゾルを生成する方法と、本明細書で開示された装置を用いて物質を患者に投与する方法とが含まれている。本明細書における目的のため、「同伴する」または「同伴している」とは、気化物質またはエアロゾル粒子を空気流内に誘導する、送り込む、吸い込むまたは引き寄せる、注入する、輸送する、運ぶまたは懸濁することを意味する。
【００１１】
[0011]他の実施形態は、当業者にとっては、本明細書で開示される本発明を考察および実現することによって明らかとなる。説明の明細および実施例は、単に例示と見なされるものとする。
【００１２】
[0012]なお、これまでの概要説明および以下の詳細な説明の両方は、単に例示および説明であって、特許請求の範囲に記載されているとおり、特定の実施形態に限定するものではない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
[0034]特に指定しない限り、本明細書および特許請求の範囲で用いられる量および条件などを表す全ての数字は、全ての例において、用語「約」によって修飾されていると理解されるべきである。
【００１４】
[0035]本出願においては、特に記載しない限り、単数形を用いる場合は複数形を包含する。本出願では、特に記載しない限り、「または」を用いる場合は「および／または」を意味している。さらに、用語「含んでいる」、ならびに他の形体、例えば「含む」や「含まれた」などの使用は限定ではない。
【００１５】
[0036]凝縮エアロゾルは、気体物質が凝縮または反応して空気または気体中で粒子を形成する場合に、形成される。気体物質は、固体または液体物質が熱的に昇華または気化されると、生成される。気化とは、物質が固体または液体状態から気体状態へと変化する相転移を指す。昇華とは、物質が固体状態から気体状態に直接移る相転移を指す。
【００１６】
[0037]空気流に入ると、気体物質は冷却され、少なくとも一部は空気流の温度によって凝縮して、エアロゾル粒子を形成する。空気流に十分に同伴されなかった凝縮エアロゾル粒子は、空気流から逸脱して、下流面で堆積する可能性がより高くなる。
【００１７】
[0038]粒子が空気流に不十分に同伴され、その結果、下流面上に粒子が堆積する様子が図１Ａに示されている。図１Ａは、入口１１と出口１２とを有する空気路１０を示している。複数の支持体１３が空気路１０の片側に位置している。複数の支持体１３は、支持体１４と下流支持体１７とを含む。物質は、例えば支持体１４上に配置でき、および空気流１５は、支持体１４を含む複数の支持体１３が空気流１５内に配置されるように空気路１０内に確立できる。支持体１４上に配置された物質が、例えば、気化によって支持体１４から解放されると、物質は空気流１５内に凝縮エアロゾル粒子１６を形成することができる。図示するように、エアロゾル粒子が空気流１５に十分に同伴されないと、このように形成された凝縮エアロゾル粒子１６が、下流の支持体１７上に堆積する。
【００１８】
[0039]微粒子、より詳細にはエアロゾルを形成する気相物質を空気流に同伴させる装置の概略図が図１Ｂに示されている。図１Ｂは、構造体２２によって分離された第１空気路２０と第２空気路２１とを示している。構造体２２は、第１空気路２０と第２空気路２１とを流体接続する複数の孔を備える。上流の支持体２４と下流の支持体２７とを含む複数の支持体２８が、第１空気路２０内の構造体２２の表面に配置されている。図１Ａにおけるように、物質は、例えば、上流の支持体２４上に配置することができる。第１空気流２５が第１空気路２０内で確立され、第２空気流２６が第２空気路２１内で確立され、それによって第２空気流２６が、上向きの矢印２３によって示されるように、第２空気路２１から第１空気路２０に複数の孔を通って通過する。複数の孔を通過すると、第２空気流２６によって、上流の支持体２４を含む複数の支持体２８の方向および空気流２５の方向に向く空気の流れができる。空気流２５の方向に向けられた空気の流れ２３は、上流の支持体２４から気化した物質を押し上げるように作用して、その物質を含む凝縮エアロゾル粒子１９を形成し、その凝縮粒子を第１空気流２５に同伴させる。第１空気流２５に凝縮粒子１９を同伴させることにより、凝縮粒子１９が上流面２７で堆積する可能性を低減する。図１Ｂに示されるように、第１空気流２５の中心近くで凝縮粒子を同伴させることによって、より多くの凝縮粒子をエアロゾルとして装置の出口２９から放出でき、例えば、吸入による患者への投与などに利用できる。
【００１９】
[0040]凝縮エアロゾルを形成するために、物質、より詳細には、気相物質を空気流に同伴させる装置の別の実施形態が図２Ａに概略的に示されている。図２Ａは、複数の孔を通り、構造体の表面を横切るように空気流を誘導する別の方式を示している。図２Ａは、第１空気路３０と、第２空気路３１と、第１空気路３０と第２空気路３１とを分離する構造体３２とを有する装置を示している。構造体３２は、例えば、太線および細線によって示されているように、２つの部分を備えるものとして示されているが、構造体３２は１つの部品または複数の部品を備えることもできる。構造体３２は、第１空気路３０と第２空気路３１とを流体接続する複数の孔３９を含む。第１空気路３０と第２空気路３１とはさらに、ハウジング３４によって形成されている。ハウジング３４は、空気流３６を第２空気路３１に流入させる吸気口３５と、空気流３６を装置から流出させる排気口３７とを含む。図２Ａに示されるとおり、第１空気路３０と第２空気路３１とはさらに、孔および／またはスロットを通して流体接続されており、これらの孔および／またはスロットの寸法は、複数の孔３９を通過する空気流の部分と比較して、空気流３６よりも大きい、小さい、または等しい部分３８が第１空気路３０内に入ることを可能にする寸法とされている。各空気路への空気流の相対量を変更して、所望の目的に合わせることができる。図１Ｂついて説明したのと同じ方法で、小さな矢印３３で示されている複数の孔３９を通る空気流が、気化物質と、構造体３２上に配置された複数の支持体４０から解放された気化物質の凝縮によって形成される凝縮粒子４１とを空気流３６に同伴させる。凝縮粒子４１を空気流３６に同伴することによって、凝縮粒子４１が下流面に堆積するのを低減する。
【００２０】
[0041]物質または凝縮粒子を空気流に同伴させる装置の別の実施形態が図２Ｂに示されている。図２Ｂは、図２Ａの装置と同様の装置を示しており、空気流３６の一部である第２空気流４２が第３空気路４３に入る。その後、第２の空気流４２は複数の孔３９を通過して、複数の支持体４０と第１空気路３０の方向に向けられた空気流を形成する。支持体上に堆積した物質を気化させることで形成される凝縮粒子４１が、空気流３８、４２を含む空気流３６に同伴される。
【００２１】
[0042]別の実施形態においては、図２Ｃに示されるとおり、第１空気流３６の一部が多孔質要素４４を通して導かれる。多孔質要素４４を通過すると、空気流のこの部分は支持体４０の間を通り、その空気流を第１空気路３０の方向に導く。多孔質要素４４は、任意の材料で製造されてもよく、多孔質要素４４を形成する複数の孔を通って装置に入る空気の適切な部分を配分できる任意の孔サイズを有してもよい。例えば、特定の実施形態においては、多孔質要素４４は、開放気泡発泡体、メッシュ、繊維材料、ガラスフリット、セラミックフィルタ、微孔質要素などであってもよい。
【００２２】
[0043]物質が空気流にどのように効率的に同伴されるかは、少なくともその一部は、複数の開口を通る空気流の速度Ｒ２に対する支持体の表面を横切る空気流の速度Ｒ１の割合に依存する。物質を空気流に効率よく同伴させるための適切な割合Ｒ１：Ｒ２は、空気流の速度や、空気流の中心からの支持体の距離など多数の要因に依存する。特定の実施形態においては、Ｒ１：Ｒ２は８０：２０〜２０：８０の範囲であり、別の実施形態においては、６０：４０〜４０：６０の範囲である。Ｒ１：Ｒ２の割合は、第１および第２空気流が通過する孔の相対面積によって決定できる。例えば、図２Ａを参照すると、６０：４０の割合は、空気流３８が通過する孔／スロットの相対面積が６０で、複数の孔３９の相対面積が４０であることを意味している。
【００２３】
[0044]空気流に物質を同伴させる装置の別の実施形態が図２Ｄに示されている。図２Ｄは、装置に入る空気流３６を示している。空気流３６の一部が複数の孔３９を通過し、複数の支持体４０を横切って通過する。空気流３６の第２部分が、複数の孔の付近からそれる（図２Ｄで３８として示されている）。複数の孔３９を通過する空気流の部分と第２空気流部分３８とが第１空気路３０で再結合し、マウスピース４５を通過して装置を出る。
【００２４】
[0045]図１Ｂおよび図２Ａ〜図２Ｄに示される実施形態においては、支持体の下から空気を導入することによって、気化物質またはエアロゾル凝縮粒子の再堆積が最小限となる。
【００２５】
[0046]装置を通る空気流に対する支持体の異なった配置が図２Ｅおよび図２Ｆに示されている。図２Ｅにおいては、空気流３６は第１空気路３０に入る。空気流３６は、複数の支持体４０の上方の経路を取り、再結合して、マウスピース４５を通過して装置を出る。図２Ｆにおいては、第１空気路３０に入る空気流３６は、複数の支持体４０の上方を通って、マウスピース４５を通過して装置を出る。
【００２６】
[0047]図１Ｂおよび図２Ａ〜図２Ｆに示された例示的な装置の基礎をなす概念は、凝縮エアロゾルを患者に投与する装置に適用できる。患者は哺乳動物およびヒトを含む。図３には、凝縮エアロゾルの複数回投与量を患者に投与するためのカートリッジが示されており、このカートリッジは、複数の孔を通過する空気流を利用して支持体から解放された物質を空気流に容易に同伴させる。このようなカートリッジの分解組立図が、図３で部品５０として示されている。また、組立後のカートリッジの断面図が図５に示されている。
【００２７】
[0048]図３は、肺に投与する物質の複数回投与量を生成することができるカートリッジの等角組立図を示している。図３に示されたカートリッジ５０は、結合してハウジングを形成する、第１シェル５２と第２シェル５４とを備える。組み立てられると、第１シェル５２と第２シェル５４のうちの一端が、患者の口に挿入するためのマウスピース５６を形成する。空気バイパス孔５８が第２シェル５４のマウスピース５６に隣接して位置し、吸入によって生成された空気流の速度が、カートリッジを入る吸気バルブ６２によって制御された空気流の速度を上回ると、空気をマウスピース５６に入れることができる。吸気バルブ６２は、使用者ごとの空気流の変化を最小限にするのに役立つ。ハウジング内の空気流の速度は粒子サイズに影響を与え、したがって、空気流の変動を制御することによって生成された粒子サイズ全体を精度よく制御できる。空気バイパス孔５８は融通性を有していてもよく、ハウジングを通り支持体の表面を横切って移動する空気流の量を乱さずに、快適な速度で使用者が呼吸可能となるようにすることができる。例えば、使用者は、通常、３０Ｌ／分〜１００Ｌ／分の範囲の流量で吸入する。ただし、装置は６Ｌ／分の流量は（装置に入る時間毎の空気量を指し、支持体の表面を横切って導かれ、装置から放出される流量である）を有することができ、使用者からの余分な空気流がバイパス孔５８に入る。第２シェル５４は（一部隠された）空気取入口６０をさらに備える。空気取入口６０は、第２シェル５４の受口６４に嵌合する吸気バルブ６２を含んでいる。上述のように、吸気バルブ６２は、カートリッジの空気流量を制御し、使用者による一回吸入の間に装置に入る空気量を制御可能なバルブであればどのようなバルブであってもよい。適切なバルブの例として、フラッパ弁（圧力差に応じて湾曲するフレキシブル弁）、傘型弁、リード弁、または圧力差に応じて湾曲するフラップ弁などが挙げられる。吸気バルブ６２の目的は、吸入中およびその間の全空気流量に関係なく、カートリッジに入る空気量を制御することである。全空気流量には、空気取入口６０と吸気バルブ６２を通る空気流量と、空気バイパス孔５８を通る空気流量とが含まれている。
【００２８】
[0049]図４は、簡単なフラップ弁を使用して、カートリッジを通る空気流量を、２０Ｌ／分〜９０Ｌ／分の範囲にある全体の吸入に対して約６Ｌ／分に制御できることを示している。図４に示される結果を得るために、カートリッジはフラップ弁に結合され、様々な全空気流量に対するカートリッジを通過する空気流量が測定された。したがって、吸気バルブ６２を用いることによって、カートリッジを通過する空気流量は、吸入によって生成される空気流量には比較的に無関係になる。本明細書で開示しているように、流れを制御することにより、装置から放出される凝縮エアロゾルの粒子サイズおよび粒子サイズ分布を制御できる。しかし、粒子サイズおよび粒子サイズ分布は、多数の別の要因、例えば、物質、物質の気化温度、空気流の温度、空気路の横断空気などの要因によって影響を受ける可能性がある。したがって、空気流量は、所望の平均粒子サイズおよび粒子サイズ分布を形成するために調節される幾つかのパラメータのうちの１つである。特定の実施形態においては、空気制御バルブ６２は、カートリッジを通る空気流を４Ｌ／分と８Ｌ／分との間に制御するように設計できる。特定の実施形態においては、空気流制御バルブは、空気路内に位置する変換器によって供給される信号がバルブの位置を制御するように電子的に、または、例えば、空気路と装置の外側との圧力差によってなど受動的に、起動される。さらに、空気路の断面積を調節して、所望の平均粒子サイズおよび粒子サイズ分布を形成することができる。特定の実施形態においては、空気路の断面積は０．５ｃｍ２〜３ｃｍ２の範囲にある。
【００２９】
[0050]図３に示されるとおり、第２シェル５４は、呼吸作動機構６７をさらに含んでいる。呼吸作動機構６７は、遠隔配置のコントローラ（図示せず）に電気的に接続されており、特定の予め決められた空気流れ速度が検知されると、コントローラに信号を送り、コントローラはデータを解釈して、凝縮エアロゾルの生成を活性化することができる。呼吸作動機構６７は、例えば、空気流に応じて温度を感知するサーミスタであってもよい。第１シェル５２および第２シェル５４は、電気コネクタ７０を保持するための受口６８も含んでいる。さらに、カウンタ６６があってもよく、カウンタ６６は、作動していない支持体（それに含まれている物質を気化するようにまだ加熱されていない支持体）の数を識別する。
【００３０】
[0051]カートリッジ５０が組み立てられると、構造体７２は第１空気路と第２空気路とを分離する。第１空気路７４および第２空気路７６は、図５で示された組立後のカートリッジの断面図で示されているように、構造体７２と、第１および第２シェル５２、５４の対向する内壁とによってそれぞれ形成される。図３に示されているとおり、構造体７２は、コネクタ７０と複数の電気抵抗加熱要素７８との間の電気接続を可能にするプリント回路板である。加熱要素７８はスペーサ８０に取り付けられ、構造体７２上に配置された相互接続ランド部８２に半田付けされている。スペーサ８０は、例えば、プリント回路板材料など熱絶縁性の材料であってもよい。
【００３１】
[0052]図３に示されているとおり、構造体７２は、構造体７２の表面の大部分にわたり延びる複数の孔８４を含んでいる。各孔８４は構造体７２の厚みを貫通して延びている。構造体７２はまた、コネクタ７０が取り付けられている構造体７２の端部近くに一連のスロット８６を含んでいる。複数の孔８４および一連のスロット８６の数および寸法が、患者がマウスピース５６から吸い込むときに、複数の孔８４と一連のスロット８６とを通って流れる空気の相対的割合を決定する。図５に示されているとおり、患者がカートリッジ５０のマウスピース５６を吸入すると、空気流８８が生成され、これによって空気が空気取入口６０に入り、装置に入る空気の流れが吸気バルブ６２によって制御されて、第２空気路７６に入る。空気流の第１部分は、第２空気路７６から一連のスロット８６を通って第１空気路７４に入り、患者によって吸入される。同時に、空気流の第２部分は、複数の孔８４を通過して、第１空気路７４に入り、患者に吸入される。複数の孔８４と一連のスロット８６を通過する空気流は結合して、マウスピース５６を通過して装置から出る。
【００３２】
[0053]複数の支持体７８に対する複数の孔８４と一連のスロット８６の位置を示した上面図が図６Ａおよび図６Ｂに示されている。図６Ａは、コネクタ７０と一連のスロット８６と複数の孔８４とを備える構造体７２を示している。一連のスロット８６は、矩形状のスロットとして示されている。ただし、一連のスロット８６は、吸入投与するために適正な特性を示す凝縮エアロゾルを形成するために、気化物質を空気流に取り込めさせるよう、必要に応じて、如何なる数の開口、形状および／または寸法を有してもよい。複数の孔８４は、一定のアレイの丸い開口を備えて示されている。しかし、複数の孔８４は、吸入投与するために適切な性質を示す凝縮エアロゾルを形成するために、気化物質および凝縮エアロゾル粒子を空気流に同伴させるのに適するように、任意の数の開口、形状および／または寸法を有してもよい。例えば、孔８８の各列は狭いスロットに置き替えてもよい。複数の孔８４はまた、構造体７２の表面全体にわたり異なった配置で置かれてもよい。
【００３３】
[0054]図６Ｂに示されるとおり、特定の実施形態においては、孔８４は、隣接する加熱要素７８の間の空隙９０の下に配置できる。孔８４から空隙９０を通って流れる空気は、支持体７８から解放された物質を空気流内に誘導できる。特定の実施形態においては、複数の孔８４のうち少なくともいくつかが、支持体７８の少なくともいくつかの下に位置することができる。
【００３４】
[0055]図２〜図６に示されたカートリッジは、生理活性物質を患者に投与するための凝縮エアロゾル供給装置において使用できる。本開示による、例示的な凝縮エアロゾル供給装置１００の立体図が図７に示されている。装置の上面およびカートリッジを通り外した等角図が図８に示され、凝縮エアロゾル供給装置１００の分解組立等角図が図９に示されている。図９を参照すると、凝縮エアロゾル供給装置１００は、カートリッジ５０と分注ユニット１０２とを含んでいる。図９に示されるように、カートリッジ５０は分離可能なユニットであってもよい。特定の実施形態においては、カートリッジ５０は、分注ユニット１０２の一体構成部品であってもよい。分注ユニット１０２は、分注ユニット１０２のハウジングを形成するよう組み立てられる第１シェル１０４と第２シェル１０６とを含んでいる。図９に示されるように、分注ユニット１０２は、バッテリー電源１０８と、マイクロプロセッサコントローラ１１２を組み込んでいるプリント回路板１１０と、表示器１１４と、分注ユニットをカートリッジと接続し、またコントローラ１１２と３つの単４電池を備えた電源１０８とをカートリッジ５０に接続するコネクタ１１６と、をさらに含んでいる。
【００３５】
[0056]凝縮エアロゾルを患者に供給するために、患者は凝縮エアロゾル供給装置１００のマウスピース５６を患者の口内に置く。その後、患者はマウスピース５６を吸入して、本明細書で記載したように空気流を生成する。ある一定の最小空気流または空気流内の変化速度が検知されると、装置が作動する。空気流センサからの信号がコントローラに送られると、バッテリー電源が少なくとも１つの支持体に接続されるようになる。本明細書に記載されるとおり、支持体は、例えば電気抵抗加熱要素であってもよい。電気抵抗加熱要素によって生成された熱は、その上に置かれた物質を熱で気化する。気化物質は、空気流内で凝縮して凝縮粒子、したがって凝縮エアロゾルを形成する。本明細書に記載されているとおり、加熱要素の下を通って流れる空気流によって、加熱要素から気化した物質または凝縮エアロゾル粒子が、カートリッジを通過する前に他の支持体に堆積するのではなく、空気流に同伴されるようになる。カートリッジを通過したエアロゾルは、続いて、患者に吸入される。一回の呼吸で、凝縮エアロゾル供給装置が作動し、凝縮エアロゾルを形成し、凝縮エアロゾルを吸入することができる。吸入された凝縮エアロゾルは、その後、患者の空気路に入り、そこでは、活性物質を含む凝縮エアロゾルが患者の空気路内、特に肺胞内に堆積する。
【００３６】
[0057]凝縮エアロゾルを生成する装置は、少なくとも１つの支持体を含み、特定の実施形態、例えば図２〜図５および図８においては、複数の支持体を含むことができる。支持体は、空気流内に解放された物質が堆積する表面および／または構造を提供できる。特定の実施形態においては、支持体は、例えば構造体の表面上の空気路の側面に位置するか、または空気路の中心に向かって、中心近く、または中心に位置する。支持体の形状および寸法、並びに支持体を形成する材料または複数材料を選択することにより、エネルギーが加えられると支持体に堆積した物質を容易に解放して、解放中における物質の劣化を最小限にし、その上に堆積した物質を急速加熱させ、および／または物質を解放するのに使用されるエネルギー量を最小限にすることができる。
【００３７】
[0058]支持体を形成する適切な材料の選択は、少なくともその一部としては、支持体から物質を解放するのに使用されるエネルギー源によって決定される。例えば、物質を解放するのに使用されるエネルギー源は、機械的、音響的、マイクロ波等の放射線、周波数または光学的および／または熱的であってもよい。加えられたエネルギーが物質によって直接吸収されると、支持体は非熱伝導性になる。例えば、支持体上に配置され物質を除去および／または気化するのに光源を用いることができる。あるいは、特定の実施形態においては、熱エネルギーを支持体上に配置した物質に伝達して物質を支持体から解放する、熱伝導性の支持体を加熱することがより効率的または実用的になる。このような実施形態においては、支持体は、金属、金属合金、２つ以上の層および／または組成物を有する金属複合材、黒鉛などの熱伝導性材料であってもよい。例えば、特定の実施形態においては、金属は、ステンレス鋼、銅、ニッケル、アルミニウム、金または銀であってもよく、１つまたは複数の上記材料または他の金属と共にメッキされてもよい。いくつかの実施形態においては、金属の上に金属層をメッキする厚みは、０．００１μｍ〜３μｍの間の範囲内にできる。いくつかの実施形態においては、支持体は半導体材料である。
【００３８】
[0059]例えば、凝縮エアロゾル供給装置がバッテリー電源を有する携帯用途に設計されている特定の実施形態においては、効率的にエネルギーを使用することが望まれる。支持体から物質を解放するのに使用されるエネルギーの最小化は、少なくともその一部としては、支持体の形状および寸法、支持体を形成する材料および空気路内への支持体の配置による。特定の実施形態においては、支持体は、金属箔などの電気抵抗材料を含むことができる。特定の実施形態においては、金属箔は、ステンレス鋼の金属箔であってもよく、例えば、電気的接続の形成、および／または金属箔の部分の抵抗などの電気特性の変更を容易にする金層などの１つまたは複数の材料でできた層を含むことができる。金属箔の適切な寸法は、所望の抵抗、支持体上に置かれた物質の量、支持体上に置かれた物質を気化するのに必要なエネルギー量および／または機械的な安定性を考慮することに、少なくとも部分的に依存している。
【００３９】
[0060]支持体によって生成された熱エネルギーを支持体上に置かれた物質に最大限伝達するためには、熱伝導性の支持体が熱的に絶縁されていることが望ましい。支持体とコネクタとの間の接触面積を最小限にすることによって、支持体を熱分離させるのを助ける。例えば図３に示されるとおり、スペーサによって構造体の表面の上方にある空気流内の支持体を懸架することによって、熱分離を達成でき、それによって金属箔の両端部を電源に電気的に接続できる。図３、図８および図１０に示されているとおり、特定の実施形態においては、金属箔はアーチ状である。加熱中、薄い金属箔は変形する傾向がある。この現象が図１１に概略的に示され、図１１では、金属箔は２つの導電体の間に懸架されて示されている。図１１（ａ）は、２つの導電体にまたがるフラットな金属箔を示している。図１１（ｂ）に概略的に示されているように、フラットな金属箔は加熱中に湾曲する。いくつかの金属箔支持体を備えた複数回投与凝縮エアロゾル供給装置において、このような金属箔の機械的変形によって空気流と相互作用して、凝縮エアロゾル粒子の下流面への堆積を増加させる。各支持体または加熱要素の加熱で解放され、受容体に移送される物質の量を正確に再現しやすくするために、装置の空気流特性は装置の作動毎に一定であることが望ましい。より厚い金属箔を用いることによって金属箔の歪みが最小限になるが、金属箔を最小限の電力消費で効率よく加熱するには、薄い金属箔を使用する必要がある。金属箔の機械的安定性が金属箔をわずかにアーチ状に製造することで向上することが見出された。アーチ状の金属箔の例が図１１（ｃ）に示されている。加熱中、図１１（ｃ）に示されたアーチ状の金属箔は、図１１（ｄ）に示されているとおり、わずかに上向きの移動を示し、続いて加熱することによって、先の加熱とほぼ同じアーチ状に戻る。アーチは、多数の方法で形成できる。例えば、これに限定されないが、金属箔または複数の金属箔をアーチ状のマンドレルの上方に置き、その両端部をプラットフォームに接合することによる組立などである。金属箔を極端に薄くして、永久ひずみは生じないが、わずかに圧縮してアーチ状を維持することができる。アーチ状の金属箔が取り付けられるプラットフォームは、例えば、図３で示されているとおりに、スペーサ８０などのスペーサであってもよく、または、スペーサが採用されない実施形態においては第１および第２の空気路を分離する構造体７２であってもよい。本発明のいくつかの実施形態においては、アーチの高さは０．５ｍｍ〜２ｍｍの範囲である。
【００４０】
[0061]特に、携帯型のバッテリー駆動の凝縮エアロゾル供給装置に関しては、物質を気化するのに用いられる電力を最小限にすることが有益である。金属箔のいくつかの特性を選択して、金属箔から物質を効率よく熱気化させることができる。上記の特性には、これに限定されないが、金属箔の厚み、金属箔のインピーダンス、および金属箔の熱質量に対する表面積の割合が含まれる。特定の実施形態においては、金属箔の厚みは、０．０１インチ未満であり、特定の実施形態においては、０．００１インチ未満であり、特定の実施形態においては０．０００５インチ未満である。電気回路の電力消費を最小にするため、およびそれによって加熱要素に供給する電力を最大にするために、金属箔のインピーダンスが電源のインピーダンスと厳密に一致していることが望ましい。例えば、特定の実施形態においては、抵抗加熱要素のインピーダンスと電源のインピーダンスとの差は、電源のインピーダンスの５０％未満であり、特定の実施形態においては、電源のインピーダンスの１０％未満であり、特定の実施形態においては、電源のインピーダンスの２％未満である。抵抗加熱要素によって生成される熱エネルギーを抵抗加熱要素上に置かれた物質に効率よく伝導しやすくするために、抵抗加熱要素の熱質量に対する抵抗加熱要素の表面積の割合を最大にすることが有益である。したがって、特定の実施形態においては、抵抗加熱要素の熱質量に対する加熱要素の表面積の割合は１０ｃｍ２／Ｊ／℃よりも大きく、特定の実施形態においては、１００ｃｍ２／Ｊ／℃よりも大きく、特定の実施形態においては５００ｃｍ２／Ｊ／℃よりも大きい。
【００４１】
[0062]抵抗加熱要素の熱質量に対する加熱要素の表面積の割合が低いことによって、基板に熱を伝達しやすくなり、物質の熱気化を急速にする。物質を急速に熱気化することによって、気化中の物質の熱分解を最小にし、それによって形成される凝縮エアロゾルの純度を最大にすることができる。例えば、特定の実施形態においては、支持体、特に金属箔は、５００ミリ秒未満で少なくとも２５０℃の温度まで、特定の実施形態においては２５０ミリ秒未満で少なくとも２５０℃の温度まで、特定の実施形態においては１００ミリ秒未満で少なくとも２５０℃の温度まで加熱することができる。
【００４２】
[0063]物質を表面上に薄膜として堆積することによって、抵抗加熱要素によって生成された熱エネルギーを抵抗加熱要素上に配置された物質にさらに効率よく伝達しやすくすることができる。例えば、特定の実施形態においては、物質の層の厚みは０．０１μｍ〜５０μｍの範囲であり、特定の実施形態においては、０．０１μｍ〜２０μｍの範囲であり、特定の実施形態においては、０．０１μｍ〜１０μｍの範囲である。
【００４３】
[0064]例えば、薄い金属箔を含む電気抵抗加熱要素を用いて、電気抵抗加熱要素のインピーダンスを電源のインピーダンスと厳密に一致させ、抵抗加熱要素の熱質量に対する抵抗加熱要素の表面積の割合を最大にし、および加熱要素上に配置された物質の薄膜を用いることによって、物質を熱気化させるエネルギー量を最小にすることができる。少なくとも上記パラメータを適切に設計および選択することによって、特定の実施形態においては、支持体から物質が気化するエネルギー量は２５０ジュール未満であり、特定の実施形態においては５０ジュール未満であり、特定の実施形態においては１０ジュール未満である。さらに具体的な実施形態においては、支持体から物質が１ｍｇ気化することに対するエネルギー量が２５０ジュール未満であり、特定の実施形態においては５０ジュール未満であり、特定の実施形態においては１０ジュール未満である。
【００４４】
[0065]凝縮エアロゾル供給装置および／またはカートリッジを形成する支持体の数は特に限定されておらず、例えば、特定の実施形態においては、カートリッジまたは薬剤供給装置は、１〜２００の支持体を含み、特定の実施形態においては１〜５０支持体、特定の実施形態においては１〜２５支持体、特定の実施形態においては１〜１０支持体を含む。
【００４５】
[0066]カートリッジは凝縮エアロゾル供給装置から分離することができる。このような実施形態においては、患者は供給装置を使って、例えば、２つ以上の生理活性物質、または１つのカートリッジを別のカートリッジと交換することによって同じ生理活性物質を２回以上の投与量で投与することができる。また、特定のカートリッジにおける投与量が全部使い果たされると、使用者は新しいカートリッジを得て、供給装置に挿入することができる。
【００４６】
[0067]本開示の特定の実施形態では単一の支持体を備えるが、複数の支持体を備える実施形態が、例えば、生理活性化合物または薬剤をある期間にわたり複数回投与で供給する好都合な方法を提供する際に、特に有用であることが予測される。用語の生理活性化合物および薬剤は、本明細書では区別せずに使用されている。本明細書で使用されているとおり、薬剤とは、公定薬局方または処方集で認められた物質、および／または診断、治療、緩和、病気の治療または予防で使用されるよう意図された物質を指す。病気とは、あらゆる病気、疾患、異常、兆候または徴候を指す。このような実施形態においては、少なくとも１つの支持体上に配置した物質は、治療効果のある薬品の量を含んでいる。例えば、治療効果のある薬品の量または投与量は、単一の支持体、多数の支持体のそれぞれ、または２つ以上の支持体上に置くことができる。凝縮エアロゾル供給装置の特定の実施形態においては、同量の生理活性化合物が各支持体上に置かれる。特定の実施形態においては、種々の量の生理活性化合物が複数の支持体のそれぞれの上に置かれるか、またはある量の活性化合物がいくつかの支持体上に置かれ、異なる量の活性化合物をいくつかの別の支持体上に置いてもよい。異なった支持体上に種々の量の薬剤を有することは、治療計画を達成するのに有用であり、この場合には、ある期間、種々の量の薬品を投与することが有益である。
【００４７】
[0068]特定の実施形態においては、いくつかの支持体上に置かれた活性化合物が不正使用物質である場合、作用薬を含む第２化合物を１つまたは複数の他の支持体上に置くこともできる。「不正使用物質」とは、例えば、処方または意図された服用量を超えて投与するまたは投与経路を意図された経路から変更することによって、不適切に使用される物質のことを指す。例えば、オピオイド鎮痛薬は、オピオイド鎮痛薬を、痛みの治療のための治療に用いるのではなく、陶酔効果を引き出すために用いることによって悪用される可能性がある。不正使用物質には、例えば、米国司法省麻薬取締局（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｄｒｕｇ  Ｅｎｆｏｒｃｅｍｅｎｔ  Ａｇｅｎｃｙ  （ＤＥＡ））など薬物乱用を阻止することに重点を置いた管理機関によって規制された物質が含まれている。特定の実施形態においては、不正使用物質とは、ＤＥＡによるスケジュールII、III、IVまたはVに挙げられた物質である。第２の化合物は、別の化学物質の生理活性および／または薬理効果を低減または無効にするよう作用する化合物である。不正使用物質と、その不正使用物質の効果を同じ装置内で無効にすることができる第２化合物との両方を有すると、乱用者の能力を混乱させて、不正使用物質を加熱要素から選択的に除去することになる。装置を適切に使用することで、不正使用物質を規定の投与量で効果を有するだけにすることができる。
【００４８】
[0069]放出される物質は、支持体の少なくとも一表面上に置かれてもよい。例えば、物質は、第１空気路の中心に対面する面上に、および／または速度が最も速い空気流の一部の方向に向けて置かれてもよい。物質は、任意の適切な方法によって支持体の表面に付着させることができ、物質の物理的性質と、付着される層の最終的な厚さとに、少なくとも部分的に依存する。特定の実施形態においては、支持体に物質を付着する方法として、これに限定されないが、ブラッシング、浸漬被膜、吹付けコーティング、スクリーン印刷、ローラーコーティング、インクジェット印刷、気相堆積、スピンコーティングなどを含む。特定の実施形態においては、物質は、少なくとも１つの溶媒を含む、支持体に塗布される溶液として調製されてもよい。特定の実施形態においては、溶媒は、アセトンまたはイソプロパノールなど揮発性溶媒を含んでもよい。特定の実施形態においては、物質は融解物として支持体に塗布されてもよい。特定の実施形態においては、物質は剥離剤を有する膜に塗布して、支持体に移すこともできる。常温では液体である物質については、増粘剤をその物質に混合して、本明細書で記載した方法を含む任意の適切な方法によっても支持体に付着させることができる物質を含んだ粘着性の混合物を生成できる。特定の実施形態においては、物質の層を１回の塗布中に形成するか、または繰り返し塗布している間に形成して、層の最終的な厚みを増やすことができる。別の実施形態においては、物質は支持体の２つ以上の表面に付着させることができる。
【００４９】
[0070]特定の実施形態においては、２つ以上の活性化合物は複数の支持体のうちの１つの上、または複数の支持体上に置くこともできる。例えば、第１活性化合物を特定の複数の支持体上に置き、第２活性化合物を別の複数の支持体上に置いてもよく、特定の実施形態においては、第１活性化合物と第２活性化合物とを含んだ混合物を１つまたは複数の支持体上に置くこともできる。
【００５０】
[0071]１回の投与量は、単一の支持体から解放される活性化合物の量、または２つ以上の支持体から解放される活性化合物の量に対応する。本明細書で用いられる投与量または適用量とは、凝縮エアロゾル供給装置の１回の起動中に放出される物質の量を指す。投与量は、生理活性化合物の治療量を含み、それによってその投与量が、患者の異常および／または病気を効果的に処置することを意味する。生理活性化合物の治療効果のある量は化合物ごとに、患者ごとに変化し、患者の状態などの要因に依存する。
【００５１】
[0072]特定の実施形態においては、少なくとも１つの支持体上に置かれた物質は、少なくとも１つの生理活性化合物または薬剤の治療上の有効量を含むことができる。治療上の有効量とは、処置を必要としている患者または使用者に投与されるとき、治療に効果を発揮するのに十分な量のことを指す。あらゆる病気、異常もしくは障害の治療または処置とは、病気、異常または障害を阻止し、または回復し、病気、異常または障害疾患を受ける危険性を低減し、病気、異常もしくは障害、または病気、異常もしくは障害の臨床症状のうちの少なくとも１つの発症を低減し、または、病気、異常もしくは障害、または病気、異常もしくは障害の臨床症状のうちの少なくとも１つの発症の危険性を低減することを指す。治療または処置とは、識別可能な徴候の安定性など物理的に、あるいは物理パラメータの安定性など生理学的に、またはその両方で、病気、異常または障害を阻止すること、および患者には識別可能でない可能性がある少なくとも１つの物理パラメータを阻止することも指す。さらに、治療または処置とは、たとえ患者が病気、異常または障害の徴候をまだ認識していないかまたは表に出していないとしても、病気、異常または障害にさらされるかまたはこれらにかかりやすくなる可能性のある患者に対して、病気、異常もしくは障害またはそれらの少なくとも１つの徴候の発症を遅らせることを指す。特定の実施形態においては、支持体上に置かれる物質の量は１００マイクログラム未満であり、特定の実施形態においては２５０マイクログラム未満であり、特定の実施形態においては５００マイクログラム未満であり、特定の実施形態においては１，０００マイクログラム未満である。
【００５２】
[0073]医薬化合物を患者に供給する場合、表面から気化する物質の量が重要である。化合物の供給に均一性も重大である。特定の実施形態においては、各支持体上に配置された物質の量の少なくとも８０％が、装置の出口を通過して患者に供給され、別の実施形態においては、少なくとも９０％がその出口を通過し、さらに別の実施形態においては、少なくとも９８％がその出口を通過する。
【００５３】
[0074]特定の実施形態においては、物質は医薬化合物を含むことができる。特定の実施形態においては、物質は治療剤または非治療剤を含むこともできる。非治療化合物とは気分転換、試験的、または前臨床医学目的に使用される化合物を指す。使用できる薬剤の種類には、これらに限定されないが、麻酔薬、鎮痙薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、解毒薬、鎮吐薬、抗ヒスタミン薬、抗感染薬、抗新生物薬、抗パーキンソン症薬、抗リウマチ薬、抗精神病薬、不安緩和剤、食欲刺激薬および抑制薬、血液調整剤、心臓血管剤、中枢神経刺激薬、アルツハイーマー病管理薬剤、嚢胞性繊維症の管理および診断用の薬剤、栄養補助食品、勃起不全症用の薬剤、胃腸薬、ホルモン、アルコール中毒の治療薬、麻薬常用癖の治療薬、免疫抑制薬、マスト細胞安定剤、偏頭痛製剤、乗物酔い薬、多発性硬化症、禁弛緩薬、非ステロイド性抗炎症薬、オピオイド、他の鎮痛薬および刺激薬、眼病用製剤、骨粗鬆症製剤、プロスタグランジン薬、呼吸器系薬、鎮静剤および催眠剤、皮膚および粘膜薬、禁煙補助薬、トゥーレット病薬、尿管薬、およびめまい薬が挙げられる。
【００５４】
[0075]医薬化合物の例には、プロピオン酸フルチカゾン、クロニジン、トリアゾラム、アルブテロール、シクレソニド、フェンタニール、テルブタリン、フルマゼニル、トリアムシノロンアセトニド、フルニソリド、ロピニロール、アルプラゾラム、ブプレノルフィン、ヒオスシアミン、アトロピン、プラミペキソール、ブメタニド、フルニトラゼパム、オキシモルホン、コルヒシン、アポモルフィンＨＣｌ、グラニセトロン、ペルゴリド、ニコチン、ロペラミド、アザタジン、ナラトリプタン、クレマスチン、ベンズトロピン、イブチリド、ブトルファノール、フルフェナジン、エストラジノル−１７−へプタン酸、ゾルミトリプタン、メタプロテレノール、スコポラミン、ジアゼパム、トルトロダイン、エスタゾラム、ハロペリドール、カルビノキサミン、エストロジオール、ヒドロモルフォン、ブロマゼパム、パーフェナジン、ミダゾラム、メタドン、フロバトリプタン、エレトリプタン、テストステロン、メラトニン、ガランサミン、シプロヘプタジン、ブロフェニラミン、およびクロルフェニラミンが挙げられる。特定の実施形態においては、医薬化合物は、アルプラゾラム、ブプレノルフィン、クロニンジン、フェンタニール、ミダゾラム、プタミペキソール、ロピニロール、およびトリゾラムから選択される。特定の実施形態においては、医薬化合物は、疼痛治療用の化合物から選択される。特定の実施形態においては、疼痛治療用の化合物はフェンタニールである。
【００５５】
[0076]特定の実施形態においては、薬剤はさらに、放出エアロゾル形成、肺内送達、治療効果、治療薬効、安定性等を向上、変更および／または制御する物質を含むことができる。例えば、治療効果を向上するために、薬剤を１つまたは複数の活性剤と一緒に投与して、肺胞を通る第1薬剤の吸収および／または拡散を向上するか、または全身循環系内の薬剤の劣化を抑制することができる。特定の実施形態においては、薬剤を、薬剤の治療効果を向上する薬理効果を有する活性剤と一緒に投与することができる。特定の実施形態においては、薬剤は１つまたは複数の病気、異常、または障害の治療に使用できる化合物を含むことができる。特定の実施形態においては、薬剤は１つの病気、異常、または障害を治療する化合物、または複数の病気、異常、または障害を治療する化合物を２つ以上含むことができる。
【００５６】
[0077]特定の実施形態においては、物質は１つまたは複数の医薬的に許容されるキャリア、添加物、および／または賦形剤を含むことができる。医薬的に許容されるとは、動物およびより詳細にはヒトに使用するために、米連邦、あるいは州政府、あるいは米薬局法または他の広く認定された薬局法にリストアップされた管理機関によって、許可されたあるいは許可可能であることを指す。
【００５７】
[0078]一般的に、開示の実施形態において有用な物質は、約１５０ｋジュール／モル未満の気化熱を呈し得る。
【００５８】
[0079]一回の投与量を生成する化合物の量は、装置および装置内の他の支持体上のエアロゾル粒子の堆積によって影響されるだけでなく、支持体から解放される間の活性剤の劣化によって低減する。熱的劣化の範囲および動力学は、少なくともその一部は、特定の化合物に依存することが認知されているが、熱的劣化は、物質を、活性物質を気化および／または昇華するのに十分な温度に急速に加熱することによって最小にできる。特定の実施形態においては、支持体または加熱要素は５００ミリ秒以内に少なくとも２５０℃の温度に加熱でき、特定の実施形態においては２５０ミリ秒以内に少なくとも２５０℃の温度に、特定の実施形態においては１００ミリ秒以内に少なくとも２５０℃の温度に加熱できる。
【００５９】
[0080]特定の実施形態においては、物質の層を急速に気化させることにより、物質の最小熱分解を発生して、高純度の物質を呈する凝縮エアロゾルを形成することができる。例えば、特定の実施形態においては、熱気化の間に物質の１０％未満が分解され、少なくとも９０％純度の凝縮エアロゾルが得られ、特定の実施形態においては、熱気化の間に物質の５％未満が分解され、少なくとも９５％純度の凝縮エアロゾルが得られ、さらに、別に実施形態においては、熱気化の間に物質の２％未満が分解され、少なくとも９８％純度の凝縮エアロゾルが得られる。
【００６０】
[0081]化合物の投与については、エアロゾルを構成する化合物の粒子サイズは、肺内送達に適する範囲以内にできる。理論的には限定されることなく、１μｍ〜３μｍの範囲および０．０１μｍ〜０．１０μｍの範囲の空気動力学的中央粒子径（「ＭＭＡＤ」）を有するエアロゾルが、医薬化合物の肺体送達に最適であることが認識されている。１μｍ〜３μｍの範囲のＭＭＡＤにより特徴付けられるエアロゾルは、重力沈降によって肺胞壁に堆積し、全身循環系内に吸収される。一方、０．０１μｍ〜０．１０μｍの範囲のＭＭＡＤにより特徴付けられるエアロゾルは、拡散によって肺胞壁に堆積する。０．１５μｍ〜１μｍの範囲のＭＭＡＤにより特徴付けられるエアロゾルは、一般に放出される。したがって、特定の実施形態においては、エアロゾルを形成する装置および方法を使用して生成されたエアロゾルは０．０１μｍ〜５μｍの範囲のＭＭＡＤを有し、特定の実施形態においては０．０５μｍ〜３μｍの範囲のＭＭＡＤ、特定の実施形態においては１μｍ〜３μｍの範囲のＭＭＡＤ、さらに特定の実施形態においては０．０１μｍ〜１．１μｍの範囲のＭＭＡＤを有することができる。特定の実施形態においては、医薬化合物の肺内送達に適するエアロゾルはさらに、対数正規分布の粒子サイズの幾何標準偏差によって特徴付けできる。特定の実施形態においては、エアロゾルを生成する装置および方法を使用して生成されたエアロゾルは、３未満の対数正規分布の粒子サイズの幾何標準偏差を有し、特定の実施形態においては２．５未満、さらに特定の実施形態においては２未満の幾何標準偏差を有する。
【００６１】
[0082]特定の実施形態においては、カートリッジはマウスピース内に置かれる部分を含み、この部分により装置を出る空気流を制御できる。図５のカートリッジ断面の部分断面図は図１２に示されている。図１２はカートリッジ５０の前部分を示し、さらに、マウスピース５６内に配置された空気経路部分２００を含む。空気取入口６０および空気吸気バルブ６２から入る空気流８８は、内部空気路を通過して凝縮エアロゾル粒子を同伴し、空気経路部分２００により形成される開口部を通過し、装置から放出される。バイパス空気流２０２がバイパス開口から入り、空気経路部分２００の外側近くからそらされる。空気経路部分２００の前部２０４はマウスピース５６の先端２０６近くに突き出る。空気経路部分２００の使用は、装置を通過するスムースな空気流を維持し、および凝縮エアロゾル粒子サイズの制御に有効である。
【００６２】
[0083]凝縮エアロゾル供給装置の一実施形態は、本明細書で説明される携帯型電気式複数回投与薬剤供給システムであって、図７〜９に示されている。電気式複数回投与薬剤供給装置は、治療用凝縮エアロゾルを生成して、患者の気道内、特に肺経路に送り出すように設計されている。本明細書で説明されるとおり、凝縮エアロゾル供給装置は２つのサブシステム、すなわちカートリッジおよび分注ユニットと称されるサブシステムを含む。カートリッジおよび分注ユニットの両方はいくつかの電子機能を組み込んでおり、この機能により、エアロゾル供給装置の携帯性、安全性、融通性、および便利性を実現している。本明細書で開示されるとおり、カートリッジは個々の投与量の治療薬剤と、患者の吸入により生成される空気流を検出する電子回路とを含む。分注ユニットは、バッテリー電源と薬剤気化プロセスを制御するマイクロコントローラとを含み、さらに多数の通信機能を含むことができる。このような通信機能には、これらに限定されないが、カートリッジ識別、投与量識別、誤用防止機能、使用監視、および投与制御を含む。
【００６３】
[0084]図１３には、電気式複数回投与薬剤供給装置１００の例示的な実施形態についての電子回路の機能ブロック図が示されている。図１３は、ＥＥＰＲＯＭ１３２、呼吸センサ１３４、および２５の薬剤でコーティングされた金属箔１３６を含むカートリッジ１３０を示す。ＥＥＰＲＯＭ１３２は、例えば、カートリッジの識別シリアル番号、製造日、および／または追加の識別および管理情報を含むことができ、カートリッジ内に残っている投与量の数を監視する。ＥＥＰＲＯＭ１３２は分注ユニット１５０内に収納されたマイクロコントローラ１５２に電気的に接続されている。マイクロコントローラ１５２はＥＥＰＲＯＭ１３２を読み書きして、そこに格納されたデータを更新および記録できる。ＥＥＰＲＯＭ１３２はデータを維持するのに電力を必要としない。呼吸作動センサ１３４は空気流を検出する回路を含み、マイクロコントローラ１５２に電気的に接続されている。回路は、例えばサーミスタなどのような２つの温度検出デバイスを備え、このデバイスの一方が加熱される。加熱されたセンサ１３４を横切る空気流れは電圧変化に変換され、この電圧がマイクロコントローラ１５２により監視される。空理流１３８のある特定の最小速度が検出されると、マイクロコントローラ１５２が電源１５４を抵抗金属箔１３６の少なくとも１つに接続して、金属箔上の薬剤を気化させる。薬剤でコーティングされた複数の金属箔１３６は、マイクロコントローラ１５２によって制御されるスイッチマトリクス１５６に電気的に接続される。本明細書に開示されるとおり、薬剤でコーティングされた複数の金属箔１３６は、金属箔に電流を流すことによって選択的に加熱し、薬剤コーティングを気化させて空気流１３８内に凝縮エアロゾルを形成できる。
【００６４】
[0085]図１３に示されるとおり、分注ユニット１５０はマイクロコントローラ１５２、電源１５４、スイッチマトリクス１５６、ハードウェア安全保護機構１５８、ユーザ作動スイッチ１６０、および液晶表示ユーザインタフェース１６２を含む。マイクロコントローラ１５２は埋込みソフトウェアを組み込んでおり、凝縮エアロゾル供給装置の作動を制御する。作動していないとき、マイクロコントローラ１５２はスリープモードに維持され、電力消費を節減する。ユーザ作動スイッチ１６０が一時的に押されると、マイクロコントローラ１５２は作動を開始する。特定の実施形態においては、マイクロコントローラ１５２もまた、カートリッジを供給装置に挿入することによって起動することができる。次に、マイクロコントローラ１５２はカートリッジ１３０の存在をチェックし、カートリッジが存在すると、マイクロコントローラ１５２はＥＥＰＲＯＭ１３２を読み込み、カートリッジ１３０のシリアル番号がコントローラに記憶されているシリアル番号に一致するかどうかを判定し、カートリッジ１３０内に残っている薬剤でコーティングされた金属箔１３６上に含まれている未使用の投与量の数を計算する。カートリッジと分注ユニット１５０のシリアル番号の一致の目的は、個々のカートリッジ１３０および分注ユニット１５０を個々の患者の個人専用にすることである。個人化は、埋込まれたソフトウェアを利用して医療提供者によってプログラムされ、患者治療計画を容易にして個人化することができ、また特定のカートリッジが異なるシリアル番号を有する分注ユニット内で用いられるのを防止することによって誤用の可能性を低減できる。パラメータを確認すると、マイクロコントローラ１５２は、例えば、カートリッジ１３０内に残っている投与量の数で表示１６２を更新し、呼吸センサ１３４からの起動信号を待機する。カートリッジのマウスピースを吸入することによって、患者がカートリッジ１３０内に十分か空気流れを確立すると、マイクロコントローラ１５２は、スイッチマトリクス１５６を通して電源１５４を１つまたは複数の薬剤でコーティングされた金属箔１３６に接続し、薬剤を解放して患者によって吸入されるカートリッジ１３０の空気流１３８内に薬剤を含む凝縮エアロゾルを形成する。マイクロコントローラ１５２は、スイッチマトリクス１５６に電気的に接続されており、１つまたは複数の薬剤でコーティングされた金属箔１３６を所定の時間に電源１５４に接続することができる。特定の実施形態においては、マイクロコントローラ１５２は、１つまたは複数の薬剤でコーティングされた金属箔１３６を連続的、ランダム、または所定の順で電源１５４に接続することができる。患者に投与量を供給する作動の後に、マイクロコントローラ１５２はロックアウト期間に入り、ロクアウト期間が終了するまで、後続の投与量を放出できないようにすることができる。ユーザ起動スイッチ１６０を押し、カートリッジを装置に挿入および／または取り外すことによって手動で起動されるまで、マイクロコントローラ１５２はスリープモードに入り、電力消費を節減することができる。
【００６５】
[0086]表示１６２は電子表示であって、装置の現在の状態、すなわち装置がスリープモードまたは起動モードにあるかどうか、およびカートリッジ内に残っている未使用の投与量の数をユーザに知らせることができる。ユーザ起動スイッチ１６０はモメンタリ押しボタンスイッチであって、押されると、システムをスリープモードから起動する。電源１５４は３つのアルカリ一次電池を含み、この電池を使用してシステムに電力を供給し、金属箔１３６上に置かれた薬剤を気化するのに必要な電力を提供する。スイッチマトリクス１５６は、電源１５４からの電力を薬剤でコーティングされた該当する金属箔１３６に結合するマイクロコントローラで制御されるＭＯＳＦＥＴスイッチのアレイであってもよい。ハードウェア安全ロックアウト１５８は重複する、ソフトウェアから独立のシステムであって、一度に２つ以上の投与量が供給されるのを防止でき、および／または、ロックアウト期間の終了前に第２の投与量が供給されるのを防止できる。ハードウェア安全ロックアウト１５８は、ソフトウェアの不具合が発生した際の重複する安全機構を提供する。
【００６６】
[0087]特定の実施形態においては、装置は１０リットル／分〜１００リットル／分の範囲の全空気流が出口を通過するように構成される。別の実施形態においては、出口を通過する全空気流は２０リットル／分〜９０リットル／分の範囲である。
【００６７】
[0088]本装置の特定の実施形態においては、入口を通過する空気流の流量は１００Ｌ／分未満である。別の実施形態においては、入口を通過する空気流の流量は５０Ｌ／分未満である。さらに別の実施形態においては、入口を通過する空気流の流量は２５Ｌ／分未満であり、さらに別の実施形態においては、入口を通過する空気流の流量は１０Ｌ／分未満である。
【００６８】
[0089]なお、本明細書で開示される様々な実施形態から明らかであるが、多くのパラメータを選択および／または調整することにより、凝縮エアロゾル供給装置、詳細には、生理活性物質の複数回投与を、一回吸入の間に供給される各投与量で患者に供給できる電気式凝縮エアロゾルを実現できる。パラメータの少なくともいくつかは相互に影響し、複数のパラメータは最適化手順を設定することによって、特定の生理活性物質の１回の投与量を含む凝縮エアロゾルを生成できることは認識されている。本明細書で説明されるとおり、このようなパラメータには、これらに限定されないが、特定の物質の特性、例えば気化熱、1回の投与量を含む物質の量、支持体上に堆積する層の厚み、加熱要素の厚み、加熱要素の表面積と抵抗加熱要素の熱質量と比率、および空気流を含む。
【実施例】
【００６９】
[0090]本発明の開示の実施形態はさらに、本発明の開示の詳細な特定の実施形態において記載される以下の例を参照して定義できる。当業者には明らかであるが、材料および方法の両方の多くの修正形態が、本発明の開示範囲から逸脱することなく実現可能である。
【００７０】
［実施例１］
（電気式複数回投与凝縮エアロゾル供給装置）
[0091]図２〜5に示されるとおり、電気式複数回投与凝縮エアロゾル供給装置を作製した。カートリッジのハウジングを形成する２つの半分部分は、アクリルニトリル−ブタジエン−スチレンまたはポリカードネートのいずれかから成形した。第１および第２空気路を分離する構造体は０．０３２インチ厚のＦＲ４プリント回路基板材料から作製した。組立の際、回路基板およびカートリッジの壁面は、１．５ｃｍ２の断面積を有する３．５インチ長さの第１空気路と、１．５ｃｍ２の断面積を有する３．０インチ長さの第２空気路とを形成するようにした。カートリッジを通過する全抵抗は、２０Ｌ／分の全空気流流量において０．０７平方根（ｃｍ−Ｈ２Ｏ）／Ｌ／分および９０Ｌ／分において０．０９平方根（ｃｍ−Ｈ２Ｏ）／Ｌ／分であった。空気流バルブは、２０Ｌ／分〜９０Ｌ／分の全空気流流量に対して４Ｌ／分〜８Ｌ／分の空気量に制御するように設計した（図４参照）。第１および第２空気路を分離するのに用いた回路基板は、様々な配置および寸法の孔を設けて作製した。特定の例示的実施形態においては、金属箔の下の複数の孔は隣接する金極箔間の間隙の下に設けた１００個の丸孔のアレイを備えるようにした。空気制御バルブから入る空気流の６０％が、一連のスロットを通り、第１空気路内の加熱要素を横切って通過する。空気流の４０％が回路基板の複数の孔を通過し、加熱要素および第１空気路の中心の方向に誘導された。
【００７１】
[0092]装置には２５の支持体を組み込んだ。支持体は、０．２ｃｍ２の表面積を有する０．０００５インチ厚のステンレス鋼の箔で作製し、加熱中の変形を最小にするために、アーチ状形状で取り付けた。イソプロピルアルコール、アセトン、またはアセトニトルのいずれかを含む溶液からスプレーコーティングすることによって、５０μｇのフェンタニールが各箔の表面上に堆積した。５０μｇのフェンタニールの層は３μｍの厚みであった。その上にフェンタニールの層を堆積した金属箔の抵抗は０．４Ｄであった。金属箔の表面積と加熱金属箔の熱質量との比は、４７ｃｍ２／Ｊ／Ｃであった。実施した実験に応じて、ＡＡＡ電池またはＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋｅｒｄの６００２Ａ  ＤＣ電源を使用し、１．７ジュールのエネルギーを加熱要素に供給して、５０μｇのフェンタニールを気化した。
【００７２】
［実施例２］
（エアロゾル粒子サイズの測定）
[0093]エアロゾルの粒子サイズは吸入により投与される薬剤の治療効果に影響を与える。例えば、肺送達には、０．０１μｍ〜３μｍの範囲の粒子サイズを有するエアロゾルが最適であると考えられている。吸入の間におけるエアロゾルの動力学に加えて、凝縮エアロゾル供給装置が均一な、再現性のある粒子サイズ分布を生成することが重要である。エアロゾル粒子サイズは、エアロゾルの空気動力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）によって特徴付けできる。ＭＭＡＤはエアロゾルを形成する粒子サイズ分布の中央値を指す。
【００７３】
[0094]図１４は、例１に記載された凝縮エアロゾル供給装置を使用して形成される凝縮エアロゾルのエアロゾル粒子サイズ分布を示す。２５の箔のカートリッジの各箔は３μｍ厚の層で５０μｇのフェンタニールを含んでいた。一枚の箔は、６Ｌ／分の空気流内で３５０ミリ秒以内に４００℃のピーク温度に加熱した。装置から放出されるエアロゾルの粒子サイズ分布は、８段のＣａｓｃａｄｅ  Ｉｍｐａｃｔｏｒ  Ｓｅｒｉｅｓ  ２０−８００  Ｍａｒｋ  ＩＩ（Ａｎｄｅｒｓｏｎ，  Ｃｏｐｌｅｙ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，  Ｎｏｔｔｉｎｇｈａｍ    ＵＫ）を使用してＡｎｄｅｒｓｏｎ  Ｉｍｐａｃｔ法によって測定した。図１４には、前部箔（１−５）、中間部箔（１０−１５）、および後部箔（２０−２５）（マウスピースに最も近い）のそれぞれに対して２回繰返した粒子サイズ分布が示されている。各箔からのエアロゾルの粒子サイズ分布は均一であり、１．８μｍのＭＭＡＤおよび１．７μｍの幾何標準偏差（ＧＳＤ）を有する約５．８μｍ〜約０μｍの粒子サイズを示す。
【００７４】
［実施例３］
（空気流の粒子サイズに与える効果）
[0095]例１に記載された凝縮エアロゾル供給装置内の空気流を調整し、Ａｎｄｅｒｓｏｎ Ｉｍｐａｃｔ法を用いて、５回の放出投与における粒子サイズを測定した。空気流の容量は４Ｌ／分から８Ｌ／分に増加して、空気流速度を１ｍ／秒から２ｍ／秒に増加させた。テスト１、２、および４では、バイパス空気経路部分をカートリッジのマウスピース部分に挿入し（正確に機能するように、Ａｎｄｅｒｓｏｎ Ｉｍｐａｃｔｏｒに最大２８．３Ｌ／分の全空気流を供給するため）、これにより、バイパス空気と凝縮エアロゾルを含む空気流がインパクタに入る直前に混合するようにした。ただし、テスト３では、バイパス空気を誘導して、加熱要素上を通過した直後に、流出する空気流に混合した。表１はこれらの結果を示す。
[0096]
【表１】
2008501406.tif 000003
【００７５】
［実施例４］
【００７６】
（複数回投与装置におけるフェンタニールの安定性）
[0097]複数回投与凝縮エアロゾル供給装置におけるフェンタニールの安定性は、新しく製造したカートリッジ（斜線）、7日間室温で保管した未使用のカートリッジ（網目）、および１０回投与量を放出するのに使用した後に7日間室温で保管したカートリッジ（濃色）について、放出された投与量内のフェンタニールの量および純度を測定することによって決定した。図１５はこれらの結果を示す。
【００７７】
［実施例５］
（加熱要素の温度プロファイル）
[0098]３つのＡＡＡ電池によって、１．７ジュールのエネルギーを０．０００５インチ厚のステンレス鋼の箔に供給し、箔の上に５０μｇのフェンタニールを堆積した。空気流の速度は、４Ｌ／ｍの空気流流量に対応する１ｍ／秒であった。図１６に示されるとおり、箔の温度は５０ミリ秒以内に約２００℃の温度に、２８４ミリ秒以内に４００℃の最高温度に上昇し、最高温度に達した後、１．５秒以内に室温に戻った。
【００７８】
［実施例６］
（温度均一性の測定）
[0099]５０μｇのフェンタニールの薄層を有する箔の温度均一性は加熱の間に測定した。図１７Ａおよび１７Ｂはこれらの結果を示す。
【００７９】
［実施例８］
（第２空気流のエアロゾル粒子堆積に与える効果）
[00100]図１８および１９は、下流表面上へのエアロゾル粒子の堆積に与えるカートリッジ内の空気流の効果を示す。図１８に示すこれらの結果は、例１に記載されるカートリッジを使用して得た（ただし、第１および第２空気路を分離する回路基板は存在せず、空気流れは空気流バルブの代わりに流量計によって制御した）。加熱要素はその端部のみを支持し、第１と第２空気路との間の流れは制御せず、第1および第２空気路に入る空気量は各空気路の入口で流量計によって制御した。図１８の１ｍ／ｓおよび２ｍ／ｓの例に関しては、第１および第２空気路は１つのテープによって分離し、全空気流が加熱要素の上面を通過するときのエアロゾル粒子堆積をテストした。９０／１０  １ｍ／ｓの例では、これと異なり、テープを取外し、流量計は、入口空気流の９０％が第１空気路を通って入り、１０％が第２空気路を通って入るように設定した。これにより、２空気路を通って入る空気は、加熱要素間の間隙を通って流れ、空気経路出口に達するようになる。最後に、１ｍ／ｓ、１６〜２５下にテープに場合には、１つのテープを加熱要素１６〜２５の下に配置し、再度、流量計を、入口空気流の９０％が第１空気路を通って入り、１０％が第２空気路を通って入るように設定した。テープの目的は、加熱要素１〜１５を通過して流れる空気量を増加することである。各実験においては、加熱要素３、９、１６、および２２は、そこからフェンタノールが気化する５０μｇのフェンタニールの３μｍ厚の層を含んでおり、下流加熱要素を上流加熱要素の前に加熱することにより、堆積したいずれのエアロゾル粒子も再気化されないようにしている。図１８に示すとおり、これらの状態のそれぞれについて、最大約５０μｇのフェンタニールが各下流加熱要素上に堆積した。
【００８０】
[00101]図１９は、図１８での結果について上に記載したものと同一空気路を用いて実施した３つのテスト結果を示す。ただし、これらのテストにおいては、第１および第２空気路は、１つの薄い発泡体を加熱要素のすぐ下に置くことによって分離し、流量計は、入口空気流の５０％が第１空気路を通って入り、５０％が第２空気路を通って入るように設定した。発泡体は第１および第２空気路の間に圧力降下を発生し、最終的に、第２空気路からの流れを、各加熱要素を通過して、第１空気路の中心に流入するように分散する。これらの実験においては、５０μｇのフェンタニールが、下流加熱要素２５から上流加熱要素１に向かって、２５個の加熱要素のそれぞれから気化し（フェンタニールが４個の加熱要素だけから気化する、図１８の実験と異なる）、実際には、下流加熱要素上にはフェンタニールが堆積しなかった。」
【００８１】
［実施例９］
（放出投与量の純度および収率）
[00102]例１において記載した放出投与量の純度および収率は、各支持体の表面積が０．２５ｃｍ２であることを除いて、図２０Ａおよび２０Ｂで示されている。図２０Ａは、加熱要素のピーク温度が少なくとも３７５℃である場合、装置から放出される２．４μｍ厚の、投与量６０μｇのフェンタニールの純度が、９８％より高いことを示している。図２０Ｂに示すとおり、少なくとも３７５℃の温度に加熱されたとき、加熱要素上に堆積した２．４μｍ厚の、投与量６０μｇのフェンタニールの少なくとも９６％が装置から放出された。図２０Ａおよび２０Ｂについては、フェンタニールを含む凝縮エアロゾルは、２．０μｍのＭＭＡＤおよび１．８μｍのＧＳＤによって特徴付けされる。
【図面の簡単な説明】
【００８２】
【図１Ａ】下流表面への物質の堆積を示した概略図である。
【図１Ｂ】特定の実施形態による、複数の孔を通る空気流を利用して物質を空気流内に同伴し、それによって下流表面上への物質の堆積を最小限にすることを示した概略図である。
【図２Ａ】特定の実施形態による、凝縮エアロゾル粒子を空気流内に同伴させる装置における、空気流の経路の例を示した概略図である。
【図２Ｂ】特定の実施形態による、凝縮エアロゾル粒子を空気流内に同伴させる装置における、空気流の経路の例を示した概略図である。
【図２Ｃ】特定の実施形態による、凝縮エアロゾル粒子を空気流内に同伴させる装置における、空気流の経路の例を示した概略図である。
【図２Ｄ】特定の実施形態による、凝縮エアロゾル粒子を空気流内に同伴させる装置における、空気流の経路の例を示した概略図である。
【図２Ｅ】特定の実施形態による、凝縮エアロゾル粒子を空気流内に同伴させる装置における、空気流の経路の例を示した概略図である。
【図２Ｆ】特定の実施形態による、凝縮エアロゾル粒子を空気流内に同伴させる装置における、空気流の経路の例を示した概略図である。
【図３】電気複数回投与凝縮アエロゾル送出装置用の分離可能カートリッジの等角図である。
【図４】カートリッジに対する種々の全体空気流量における空気路の空気流量を示している。
【図５】特定の実施形態による、空気流の経路を示す電気複数回投与凝縮アエロゾル送出装置用の分離カートリッジの概略断面図である。
【図６Ａ】特定の実施形態による、第１空気路と第２の気路とを分離する構造の図を示している。
【図６Ｂ】特定の実施形態による、第１空気路と第２空気路とを分離する構造の図を示している。
【図７】電気複数回投与凝縮エアロゾル供給装置の等角図である。
【図８】電気複数回投与凝縮エアロゾル供給装置の一部の等角断面図である。
【図９】電気複数回投与凝縮エアロゾル供給装置の分注ユニットの等角図である。
【図１０】特定の実施形態による、アーチ状の金属箔の図を示す概略図である。
【図１１】抵抗加熱の前およびその間にフラットな金属箔とアーチ状の金属箔の変形の例を示している。
【図１２】特定の実施形態による、空気経路を含む分離可能カートリッジの部分断面図である。
【図１３】電気複数回投与凝縮エアロゾル供給装置用の電気機能の一実施形態のブロック図である。
【図１４】特定の実施形態による、電気複数回投与凝縮エアロゾル供給装置から放出された物質を含む凝縮エアロゾルの粒子サイズ分布を示している。
【図１５】特定の実施形態による、新規の、未使用の、および部分的に使用された電気複数回投与凝縮エアロゾル供給装置から放出されたフェンタニールの投与量の量および純度の再現性を示している。
【図１６】特定の実施形態による、空気流内の金属箔の温度分布を示している。
【図１７Ａ】特定の実施形態による、フェンタニールを物質として含む空気流内の金属箔の温度均一性を示している。
【図１７Ｂ】特定の実施形態による、フェンタニールを物質として含んだ空気流内の金属箔の温度均一性を示している。
【図１８】加熱要素の下から上方に向かう空気流がほとんどないかまたは全くない状態における、様々な空気流量についての、加熱要素からの気化物質から下流の加熱要素上に堆積した物質の量を示している。
【図１９】全空気流の一部が加熱要素の下から上方に向かう状態における、気化投与量から下流の加熱要素上に堆積した物質の量であって、空気流分布が第１空気路と第２空気路との間の発泡体の層によって制御された場合を示している。
【図２０Ａ】特定の実施形態による、金属箔の温度と、電気複数回投与凝縮エアロゾル供給装置から放出された投与量の純度および量との間の関係を示している。
【図２０Ｂ】特定の実施形態による、金属箔の温度と、電気複数回投与凝縮エアロゾル供給装置から放出された投与量の純度および量との間の関係を示している。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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【図２Ｅ】
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【図２Ｆ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１１Ｃ】
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【図１１Ｄ】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０Ａ】
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【図２０Ｂ】
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【国際調査報告】
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