(57)【要約】  本発明は、純粋なパリペリドンならびにその精製法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
約０．２％未満の不純物ＰＬＰ−ＮＯを含有するパリペリドン。
【請求項２】
約０．０２％未満の不純物ＰＬＰ−ＮＯを含有する請求項１に記載のパリペリドン。
【請求項３】
約０．２％未満のＰＬＰ−ＮＯを含有する請求項１に記載のパリペリドン。
【請求項４】
約０．１％未満のＰＬＰ−ＮＯを含有する請求項３に記載のパリペリドン。
【請求項５】
約０．０５％未満のＰＬＰ−ＮＯを含有する請求項４に記載のパリペリドン。
【請求項６】
約０．０２％未満のＰＬＰ−ＮＯを含有する請求項５に記載のパリペリドン。
【請求項７】
約０．２％未満のＰＬＰ−ｃａｒをさらに含有する請求項３〜６のいずれかに記載のパリペリドン。
【請求項８】
約０．１％未満のＰＬＰ−ｃａｒをさらに含有する請求項３〜６のいずれかに記載のパリペリドン。
【請求項９】
約０．０５％未満のＰＬＰ−ｃａｒをさらに含有する請求項３〜６のいずれかに記載のパリペリドン。
【請求項１０】
約０．０２％未満のＰＬＰ−ｃａｒをさらに含有する請求項３〜６のいずれかに記載のパリペリドン。
【請求項１１】
少なくとも約９８％の総純度を有するパリペリドン。
【請求項１２】
少なくとも約９９％の総純度を有する請求項１１に記載のパリペリドン。
【請求項１３】
少なくとも約９９．９％の総純度を有する請求項１２に記載のパリペリドン。
【請求項１４】
約９８％〜約９９．９％の総純度を有する請求項１１に記載のパリペリドン。
【請求項１５】
約９９％〜約９９．９％の総純度を有する請求項１４に記載のパリペリドン。
【請求項１６】
約９８％〜約９９．９９％の総純度を有する請求項１１に記載のパリペリドン。
【請求項１７】
約９９％〜約９９．９％の総純度を有する請求項１６に記載のパリペリドン。
【請求項１８】
約０．２％未満のＰＬＰ−ＮＯを含有する請求項１１〜１７のいずれに記載のパリペリドン。
【請求項１９】
約０．１％未満のＰＬＰ−ＮＯを含有する請求項１１〜１７のいずれに記載のパリペリドン。
【請求項２０】
約０．０２％未満のＰＬＰ−ＮＯを含有する請求項１１〜１７のいずれに記載のパリペリドン。
【請求項２１】
約０．２％未満のＰＬＰ−ｃａｒをさらに含有する請求項１８に記載のパリペリドン。
【請求項２２】
約０．０２％未満のＰＬＰ−ｃａｒをさらに含有する請求項２０に記載のパリペリドン。
【請求項２３】
パリペリドンの精製法であって、
Ｃ3-6ケトン、Ｃ3-6ケトンと水との混合物、Ｎ−メチルピロリドン、Ｃ3-6アミド、ハロ置換Ｃ6-12芳香族炭化水素、プロピレングリコール、ジメチルスルホキシド、炭酸ジメチル、Ｃ1-4アルキルアルコール、Ｃ1-8アルキルアルコールと水との混合物、アセトニトリルまたはその水との混合物、Ｃ2-6アルキル酢酸塩、Ｃ2-6アルキル酢酸塩と水との混合物、セロソルブ、炭酸ジメチル、ポリエチレングリコールメチルエーテル、およびＣ2-8エーテルよりなる群から選択される少なくとも１つの溶媒からパリペリドンを結晶化することを含んでなり、ここで精製パリペリドンの総純度は出発パリペリドンの総純度より高いことを特徴とする方法。
【請求項２４】
請求項２３に記載の方法であって、Ｃ3-6ケトンはアセトン、メチルエチルケトン、およびメチルイソブチルケトンよりなる群から選択され；Ｃ3-6アミドはジメチルアセトアミドとジメチルホルムよりなる群から選択され；ハロ置換Ｃ6-12芳香族炭化水素はクロロベンゼンとジクロロベンゼンよりなる群から選択され；Ｃ1-4アルキルアルコールは、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、および２−ブタノールよりなる群から選択され；Ｃ2-6アルキル酢酸塩は、酢酸エチルと酢酸イソブチルよりなる群から選択され；そして、Ｃ2-8エーテルは、ジブチルエーテルとポリエチレングリコールよりなる群から選択されことを特徴とする方法。
【請求項２５】
少なくとも１つの溶媒はアセトンと水との混合物であることを特徴とする、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
少なくとも１つの溶媒は、容量比が約１：１〜約３：１である溶媒の混合物であることを特徴とする、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
少なくとも１つの溶媒は、アセトンと水、またはエタノールと水の混合物であることを特徴とする、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
少なくとも１つの溶媒は、アセトンと水の混合物であることを特徴とする、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
少なくとも１つの溶媒は、約３：１の容量比のアセトン／水であることを特徴とする、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
請求項２３に記載の方法であって、結晶化工程は、少なくとも１つの溶媒とパリペリドンとを加熱して完全に溶解させることにより溶液を生成させ、次に溶液中のパリペリドンを沈殿させて精製されたパリペリドンを得ることを特徴とする方法。
【請求項３１】
沈殿工程は、溶液を約０℃〜約３０℃の範囲の温度に冷却することにより行われることを特徴とする、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
冷却は約２５℃の温度までであることを特徴とする、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
沈殿工程は、溶液から溶媒を留去することにより行われることを特徴とする、請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
溶媒からパリペリドンを結晶化することを含むパリペリドンの精製法であって、ここで結晶化工程は、
パリペリドンを溶媒に溶解させて溶液を得て；
溶液を貧溶媒と混合して混合物を生成させて精製パリペリドンとしてパリペリドンの結晶化を誘導し、ここで精製パリペリドンの総純度は出発パリペリドンの総純度より高いことを特徴とする方法。
【請求項３５】
溶解工程は還流により行われ、次に溶液は冷却されることを特徴とする、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
溶液は約０℃〜約３０℃の温度に冷却されることを特徴とする、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
溶液は約２０℃〜約３０℃の温度に冷却されることを特徴とする、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
溶液は約２０℃の温度に冷却されることを特徴とする、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
混合物は少なくとも約５分間維持されることを特徴とする、請求項３４に記載の方法。
【請求項４０】
混合物は攪拌されることを特徴とする、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
溶媒は、ジクロロメタン、ジオキサン、およびＣ1-4アルキルアルコールよりなる群から選択されることを特徴とする、請求項３４に記載の方法。
【請求項４２】
溶媒は、ジクロロメタン、ジオキサン、ｎ−プロパノール、およびブタノールよりなる群から選択されることを特徴とする、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
貧溶媒は、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ＭＥＫ、アセトン、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、アセトニトリル、シクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、および水よりなる群から選択されることを特徴とする、請求項３４に記載の方法。
【請求項４４】
貧溶媒は、ＭＴＢＥ、ＭＥＫ、アセトニトリル、シクロヘキサン、ヘプタン、トルエン、および水よりなる群から選択されることを特徴とする、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
貧溶媒は、ＭＴＢＥ、ＭＥＫ、アセトニトリル、およびトルエンよりなる群から選択されることを特徴とする、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
有機溶媒中のパリペリドンをスラリー化して精製パリペリドンを得ることを含んでなるパリペリドンの精製法であって、精製パリペリドンの総純度は出発パリペリドンの総純度より高いことを特徴とする方法。
【請求項４７】
有機溶媒は、Ｃ1-4アルキルアルコール、Ｃ3-5ケトン、および水よりなる群から選択されることを特徴とする、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
有機溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、および水よりなる群から選択されることを特徴とする、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
スラリー化は約２０℃〜約７０℃の温度で行われることを特徴とする、請求項４６に記載の方法。
【請求項５０】
スラリー化は約３０分〜約２４時間行われることを特徴とする、請求項４６に記載の方法。
【請求項５１】
スラリー化は約３５分〜約１時間行われることを特徴とする、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
パリペリドンの精製法であって、
（ａ）約０．１％を超えるＰＬＰ−ＮＯを含有するパリペリドン溶液を提供し；
（ｂ）溶液に微粉化炭素を混合し；そして
（ｃ）工程（ｂ）からの混合物をろ過して純粋なパリペリドンを得ることを含む方法であって、精製パリペリドンの総純度は出発パリペリドンの総純度より高いことを特徴とする方法。
【請求項５３】
工程（ａ）のパリペリドン溶液は、少なくとも１つの有機溶媒にパリペリドンを溶解させることにより得られることを特徴とする、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
少なくとも１つの溶媒はアセトンと水との混合物である特徴とする、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
微粉化炭素は活性炭であることを特徴とする、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
活性炭は、ＨＢウルトラ、ＣＧＰスーパー、ＧＢＧ、ＳＸプラス、ＲＯＸ  ０．８、およびＡスーパーユーよりなる群から選択されることを特徴とする、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
ろ過はハイフローを介して行われることを特徴とする、請求項５２に記載の方法。
【請求項５８】
精製パリペリドンの総純度は少なくとも約９８％であることを特徴とする、請求項２３、３４、４６、および５２に記載の方法。
【請求項５９】
精製パリペリドンの総純度は少なくとも約９９％であることを特徴とする、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
精製パリペリドンの総純度は少なくとも約９９．９％であることを特徴とする、請求項５９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、標題「純粋なパリペリドンとその製造法」の米国仮特許出願第ＸＸ／ＸＸＸＸＸＸ号（代理人整理番号１６６２／Ａ４５４Ｐ１）（２００７年８月７日出願）、第６０／８３７，８０４号（２００６年８月１４日出願）、第６０／９２８，７４５号（２００７年５月１０日出願）、第６０／９３５，０９３号（２００７年７月２６日出願）、第６０／９２８，７４７号（２００７年５月１０日出願）、第６０／９３０，３９２号（２００７年５月１５日出願）、第６０／９２９，１２６号（２００７年６月１４日出願）、第６０／９５８，５７１号（２００７年７月５日出願）、第６０／９２９，７０３号（２００７年７月１０日出願）、および第６０／９３５，０９４号（２００７年７月２６日出願）（これらは参照することにより本明細書に組み込まれる）の利益を請求する。
【０００２】
本発明は、その不純物からパリペリドン（Ｐａｌｉｐｅｒｉｄｏｎｅ）を精製する方法に関する。また本発明は純粋なパリペリドンに関する。
【背景技術】
【０００３】
パリペリドン（３−［２−［４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジル］エチル］−７−ヒドロキシ−４−メチル−１，５−ジアザビシクロ［４．４．０］デカ−３，５−ジエン−２−オン）は、ベンズイソキサゾール誘導体の化学クラスに属する５−ＨＴアンタゴニストであり、以下の構造式を有するラセミ混合物である：
【化１】
2008546851.tif 000002
【０００４】
パリペリドンはリスペリドン（Ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎ）の代謝物である。インベガ（Ｉｎｖｅｇａ）（登録商標）という名前で販売されているパリペリドンは、精神分裂症の治療のためにアメリカ合衆国で認可されている向精神薬である。
【０００５】
パリペリドンの合成法は、米国特許第５，１５８，９５２号に記載されている。パリペリドンの前駆体である（３−（２−クロロエチル）−２−メチル−９−ベンジルオキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−ピリミジン−４−オン）の別の合成法は、上記刊行物に記載されている。
【０００６】
任意の合成化合物と同様にパリペリドンは、多くの供給源から得られる異種化合物または不純物を含むことがある。これらは、未反応の出発物質、反応の副産物、副反応の生成物、または分解産物のこともある。パリペリドンまたは活性薬剤成分（ＡＰＩ）中の不純物は好ましくなく、極端な場合には、ＡＰＩを含有する投与型で治療される患者に対して有害なこともある。
【０００７】
また、ＡＰＩ中の不純物は、純粋なＡＰＩの保存と製造法（化学合成を含む）中の安定性に関連するＡＰＩ自体の分解により起きることがあることが当該分野で公知である。方法の不純物には、未反応の出発物質、出発物質中に含有される不純物の化学誘導体、合成の副産物、および分解産物がある。
【０００８】
安定性（これはＡＰＩの保存期間の要因である）以外に、工業的製造法で製造されるＡＰＩの純度は、商品化のために明らかに必要な条件である。工業的製造法中に導入される不純物はごく少量に限定する必要があり、好ましくは実質的にゼロでなければならない。例えばＡＰＩ製造業者のための「ヒトでの使用の登録ための技術的要件の統一のための国際会議」（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｈｕｍａｎ  Ｕｓｅ）（「ＩＣＨ」）Ｑ７Ａ指針は、製造法において原料の品質を特定し、方法のパラメータ（例えば、温度、圧力、時間、および化学量論比）を制御し、精製工程（例えば結晶化、蒸留、および液−液抽出物）を含めることにより、方法の不純物をある設定限界以下に維持することを要求している。
【０００９】
化学反応産物の混合物は、薬剤基準を満足するのに充分な純度を有する単一の化合物であることはまれである。反応の副生成物、副産物、および反応に使用される補助試薬は、多くの場合、生成物の混合物中に存在する。ＡＰＩであるパリペリドンの処理中のある段階で、純度を典型的にはＨＰＬＣ、ＴＬＣまたはＧＣ分析して、製造法の継続、および最終的には薬剤製品としての使用に適しているかどうかを決定する必要がある。絶対的純粋は典型的には達成できないような理論的理想物質であるため、ＡＰＩは絶対的純粋である必要は無い。むしろ、純度基準は、ＡＰＩができるだけ不純物が無いように、従って臨床的使用にできるだけ安全であることを確保するために設定される。上記したようにアメリカ合衆国では、いくつかの不純物の量は０．１パーセント未満に限定されることを食品医薬品局のガイドラインが推奨している。
【００１０】
一般に、副生成物、副産物、および補助試薬（まとめて「不純物」）は、分光学的におよび／または別の物理的方法により同定され、次に、例えばクロマトグラム中位置のまたはＴＬＣプレート上のスポットにより関連付けられる（Ｓｔｒｏｂｅｌ、９５３頁、Ｓｔｒｏｂｅｌ，Ｈ．Ａ．：Ｈｅｉｎｅｍａｎ，Ｗ．Ｒ．、「化学装置：合成的アプローチ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ：Ａ  Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  Ａｐｐｒｏａｃｈ）」、第３版（ワイリーアンドサンズ（Ｗｉｌｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ）：ニューヨーク、１９８９））。次に、例えばクロマトグラム中の相対的位置により不純物を同定することができる。クロマトグラム中の位置は、通常カラムへの試料の注入と特定の成分の検出器からの溶出までの時間で測定される。クロマトグラム中の相対的位置は「保持時間」として知られている。
【００１１】
保持時間は、装置の条件ならびに他の多くの要因により平均値の周りで変動する。このような変動が不純物の正確な同定に及ぼす影響を小さくするために、技術者達は「相対保持時間」（「ＲＲＴ」）を使用して不純物を同定する（Ｓｔｒｏｂｅｌ、９２２頁）。不純物のＲＲＴは、不純物の保持時間を参照マーカーの保持時間で割ったものある。検出可能な充分多い量でありカラムを飽和させない充分少ない量で混合物に添加されるかまたは存在するＡＰＩ以外の化合物を選択し、この化合物をＲＲＴ測定のための参照マーカーとして使用することが好ましい。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
パリペリドンに２つの不純物がある：３−［２−［４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）−１−オキシピペリジン−１−イル］エチル］−７−ヒドロキシ−４−メチル−１，５−ジアザビシクロ［４．４．０］デカ−３，５−ジエン−２−オン（ＰＬＰ−ＮＯ）と２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸］−７−ヒドロキシ−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン−３−イル−エチルエステル（ＰＬＰ−ｃａｒ）：
【化２】
2008546851.tif 000003
【００１３】
これらの不純物は最終生成物中に留まる。
さらに市販の錠剤であるインベガ（Ｉｎｖｅｇａ）（登録商標）は０．１０％のＰＬＰ−ＮＯを含有するようである。
当該分野には、より高純度のパリペリドン、ならびにこれを得るための精製法に対するニーズがある。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
ある実施態様において本発明は、約０．２％未満の不純物ＰＬＰ−ＮＯを含有するパリペリドンを提供する。好ましくは本発明のパリペリドンは、約０．１％未満、さらに好ましくは０．０５％未満、最も好ましくは０．０２％未満の不純物ＰＬＰ−ＮＯを含有する。
別の実施態様において本発明は、少なくとも約９８％の総純度を有するパリペリドンを提供する。好ましくは総純度は少なくとも約９９％、最も好ましくは少なくとも約９９．９％である。
別の実施態様において本発明は、パリペリドンの精製法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本明細書において用語「ＣＭＨＴＰ」は、以下の構造の３−（２−クロロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−ピリミジン−４−オンを意味する：
【化３】
2008546851.tif 000004
【００１６】
本明細書において用語「ＦＢＩＰ」は、以下の構造の６−フルオロ−３−ピペリジノ−１，２−ベニソキサゾールを意味する：
【化４】
2008546851.tif 000005
【００１７】
本明細書において用語「ＰＬＰ−ＮＯ」は、以下の構造の３−［２−［４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）−１−オキシピペリジン−１−イル］エチル］−７−ヒドロキシ−４−メチル−１，５−ジアザビシクロ［４．４．０］デカ−３，５−ジエン−２−オンを意味する：
【化５】
2008546851.tif 000006
【００１８】
本明細書において用語「ＰＬＰ−ｃａｒ」は、以下の構造の２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸］−７−ヒドロキシ−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン−３−イル−エチルエステルを意味する：
【化６】
2008546851.tif 000007
【００１９】
本明細書において用語「減圧」は、１００ｍｍＨｇ未満の圧力を意味する。
【００２０】
本発明は、純粋なパリペリドンならびにその製造法を提供する。本明細書において「純粋なパリペリドン」は、約０．２％未満の不純物ＰＬＰ−ＮＯを含有するパリペリドンを意味する。好ましくは本発明のパリペリドンは、約０．１％未満、さらに好ましくは０．０５％未満、最も好ましくは０．０２％未満の不純物ＰＬＰ−ＮＯを含有する。例えば本発明の純粋なパリペリドンは、約０．２％未満、好ましくは約０．１％未満、さらに好ましくは０．０５％未満、最も好ましくは０．０２％未満のＰＬＰ−ＮＯを含有する。純度は好ましくはＨＰＬＣにより測定され、ＨＰＬＣクロマトグラムの％面積として示される。
【００２１】
本発明の純粋なパリペリドンは、少なくとも約９８％の総純度を有する。好ましくは総純度は少なくとも約９９％、最も好ましくは少なくとも約９９．９％である。例えば本発明の純粋なパリペリドンの総純度は、約９８％〜約９９．９５％、約９８％〜約９９．９９％、約９９％〜約９９．９５％、または約９９％〜約９９．９９％でもよい。純度は好ましくは上記したように測定される。
【００２２】
本発明はさらに、パリペリドンの精製法を提供する。この方法は、Ｃ3-6ケトンまたはその水との混合物、Ｎ−メチルピロリドン、Ｃ3-6アミド、ハロ置換Ｃ6-12芳香族炭化水素、プロピレングリコール、ジメチルスルホキシド、炭酸ジメチル、Ｃ1-4アルキルアルコール、Ｃ1-8アルキルアルコールと水との混合物、アセトニトリルまたはその水との混合物、Ｃ2-6アルキル酢酸塩またはその水との混合物、セロソルブ、炭酸ジメチル、ポリエチレングリコールメチルエーテル、およびＣ2-8エーテルよりなる群から選択される溶媒から、パリペリドンを結晶化することを含んでなる。結晶化は好ましくは、上記溶媒中にパリペリドンを溶解することにより行われ、好ましくは反応混合物を加熱して完全に溶解させ、得られた溶液を冷却してパリペリドンを結晶化させる。好適なＣ3-6ケトンはアセトン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）およびメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）である。好適なＣ3-6アミドはジメチルアセトアミドとジメチルホルムアミドである。好適なハロ置換Ｃ6-12芳香族炭化水素はクロロベンゼンとジクロロベンゼンである。好適なＣ1-4アルキルアルコールは、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、および２−ブタノールである。好適なＣ2-6アルキル酢酸塩は、酢酸エチルと酢酸イソブチルである。好適なＣ2-8エーテルは、ジブチルエーテルとポリエチレングリコール（ＰＧＭＥ）である。最も好ましくは溶媒はアセトンと水の混合物である。混合物が使用される（例えばアセトン：水、エタノール：水など）時、溶媒の比率は約１：１〜約３：１容量である。アセトン対水の比は、好ましくは約３：１容量である。結晶化後、得られた生成物は好ましくはろ過、得られた結晶の洗浄、および乾燥（好ましくは減圧下で一晩）することにより回収される。
【００２３】
上記方法により得られたパリペリドンは、好ましくはＰＬＰ−ＮＯとＰＬＰ−ｃａｒとを、それぞれ約０．２％未満の量で含有する。得られたパリペリドンをさらに精製するために上記結晶化法はさらに繰り返され、こうしてＰＬＰ−ＮＯとＰＬＰ−ｃａｒレベルは約０．０２％未満まで低下される。
【００２４】
上記方法により得られるパリペリドンの総純度は、少なくとも約９８％、さらに好ましくは少なくとも約９９％、最も好ましくは少なくとも約９９．９％である。好ましくは純度は上記したように測定される。
【００２５】
本発明は、第１の溶媒中のパリペリドンの溶液に貧溶媒（ａｎｔｉ−ｓｏｌｖｅｎｔ）と組合せることにより、パリペリドンを結晶化させることを含んでなるパリペリドンの精製法を提供する。好ましくは溶液は、パリペリドンを好ましくは還流温度でジクロロメタンに溶解することにより得られる。次に、得られた溶液は好ましくは約０℃〜約３０℃、好ましくは約２０℃〜約３０℃、最も好ましくは約２５℃の温度に冷却され、次に上記した貧溶媒と混合される。混合は任意の順序で行われ、例えば貧溶媒を溶液に加えるか、または溶液を貧溶媒に加えてもよい。熱溶液を貧溶媒に加える場合、温度差が急速な結晶化を引き起こす。添加は滴下するかまたは一回で行われる。好ましくは第１の溶媒は、ジクロロメタン、ジオキサン、およびＣ1-4アルキルアルコールよりなる群から選択される。最も好ましくは第１の溶媒は、ジクロロメタン、ジオキサン、ブタノール、およびｎ−プロパノールよりなる群から選択される。好ましくは貧溶媒は、Ｃ3-6ケトン、Ｃ3-6エーテル、アセトニトリル、Ｃ3-7直鎖および環状炭水化物、Ｃ6-12芳香族炭水化物、および水よりなる群から選択される。さらに好ましくは貧溶媒は、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ＭＥＫ、アセトン、ＭＩＢＫ、アセトニトリル、シクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、および水よりなる群から選択される。さらに好ましくは貧溶媒は、ＭＴＢＥ、ＭＥＫ、アセトニトリル、シクロヘキサン、ヘプタン、トルエン、および水よりなる群から選択される。最も好ましくは貧溶媒は、アセトニトリル、ＭＥＫ、トルエン、およびＭＴＢＥよりなる群から選択される。得られた混合物は次に、好ましくは少なくとも約５分間または結晶化が起きるまで維持されるか、さらに好ましくは、約５分〜約６時間、最も好ましくは約１．５時間、および好ましくは攪拌下で維持される。得られた生成物は、好ましくはろ過して回収される。
【００２６】
上記方法により得られたパリペリドンは、好ましくは約０．２％未満のＰＬＰ−ＮＯと約０．０４％未満のＰＬＰ−ｃａｒとを含有する。得られたパリペリドンをさらに精製するために上記結晶化法はさらに繰り返され、こうしてＰＬＰ−ＮＯとＰＬＰ−ｃａｒレベルは約０．０２％未満まで低下される。
【００２７】
上記方法により得られるパリペリドンの総純度は、少なくとも約９８％、さらに好ましくは少なくとも約９９％、最も好ましくは少なくとも約９９．９％である。好ましくは純度は上記したように測定される。
【００２８】
本発明は、有機溶媒中のパリペリドンをスラリー化することを含むパリペリドン精製法を提供する。好ましくはスラリー化は、約２０℃〜７０℃の温度、さらに好ましくは約２５℃〜約６５℃の温度で行われる。好ましくはスラリー化は、パリペリドンを精製するのに充分な時間、さらに好ましくは約３０分〜約２４時間行われる。好ましくは有機溶媒は、Ｃ1-4アルキルアルコール、Ｃ3-5ケトン、および水から選択される。好ましくは有機溶媒は、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトン、および水から選択される。得られる生成物は好ましくはろ過して回収される。
【００２９】
上記方法により得られるパリペリドンは、好ましくは約０．３％未満のＰＬＰ−ＮＯと約０．０４％未満のＰＬＰ−ｃａｒとを含有する。得られたパリペリドンをさらに精製するために上記スラリー化法はさらに繰り返され、こうしてＰＬＰ−ＮＯとＰＬＰ−ｃａｒレベルは約０．０２％未満まで低下される。
【００３０】
上記方法により得られるパリペリドンの総純度は、少なくとも約９８％、さらに好ましくは少なくとも約９９％、最も好ましくは少なくとも約９９．９％である。好ましくは純度は上記したように測定される。
【００３１】
本発明はさらに、約０．１％を超えるＰＬＰ−ＮＯまたは約２％を超える任意の他の不純物を含有するパリペリドン溶液を提供し；溶液に微粉化炭素を混合し；混合物をろ過して純粋なパリペリドンを得ることを含む、パリペリドンの精製法を提供する。ろ過工程は、微粉化炭素を除去するために行われる。好ましくは溶液は、有機溶媒中にパリペリドンを溶解することにより得られる。有機溶媒は好ましくはアセトンと水との混合物である。好ましくは微粉化炭素は活性炭素である。活性炭素は好ましくは、ＨＢウルトラ（ＨＢ  ｕｌｔｒａ）、ＣＧＰスーパー（ＣＧＰ  ｓｕｐｅｒ）、ＧＢＧ、ＳＸプラス（ＳＸ  ｐｌｕｓ）、ＲＯＸ  ０．８（ＲＯＸ  ０．８）、およびＡスーパーユー（Ａ  ｓｕｐｅｒ  ｅｕｒ）よりなる群から選択される。ろ過は好ましくはハイフローを介して行われる。
【００３２】
上記方法により得られるパリペリドンは、好ましくは約０．１２％未満のＰＬＰ−ＮＯと約０．０５％未満のＰＬＰ−ｃａｒとを含有する。得られたパリペリドンをさらに精製するために上記結晶化法はさらに繰り返され、こうしてＰＬＰ−ＮＯとＰＬＰ−ｃａｒレベルは約０．０２％未満まで低下される。
【００３３】
上記方法により得られるパリペリドンの総純度は、少なくとも約９８％、さらに好ましくは少なくとも約９９％、最も好ましくは少なくとも約９９．９％である。好ましくは純度は上記したように測定される。
【００３４】
いくつかの好適な実施態様を参照して本発明を説明したが、当業者には本明細書から他の実施態様も明らかであろう。パリペリドンの精製を詳細に説明する以下の例を参照して、本発明をさらに定義する。本発明の範囲を逸脱することなく、材料と方法への多くの変更が可能であることは当業者に明らかであろう。
【実施例】
【００３５】
ＨＰＬＣ法：
カラムと充填剤：Ｚｏｒｂａｘ  Ｓｂ−Ｐｈｅｎｙｌ  ２５０×４．６ｍｍ、５μ、部品番号：８８０９７５−９１２
緩衝液：０．０４Ｍ  ＫＨ2ＰＯ4、リン酸でｐＨ２．０に調整
溶離液Ａ：８５％緩衝液：１５％アセトニトリル
溶離液Ｂ：６５％緩衝液：３５％アセトニトリル
勾配：        時間        ％溶離液Ａ      ％溶離液Ｂ
０          １００              ０
２０          １００              ０
２１          １００              ０
４０              ０          １００
６０              ０          １００
流速：１ｍｌ／分
実行時間：６０分
平衡時間：１０分
試料容量：２０μｌ
検出器：２３８ｎｍ
カラム温度：２５℃
希釈液：溶離液Ａ
【００３６】
試料溶液調製
約１０ｍｇのパリペリドン試料を１０ｍｌ容フラスコに正確に秤量し、１ｍｌのアセトニトリルを加え、塊が見えなくなるまで（数分間）超音波処理し、希釈液で所定容量まで希釈する。
【００３７】
計算
未知の不純物の量は以下のように計算される：
％不純物ｉ＝試料中の不純物ｉの面積×１００／Σ（すべてのピークの面積）
【００３８】
実施例１：結晶化によるＰＬＰ−ＮＯからのパリペリドンの精製
記載の溶媒の記載の容量中のＰＬＰ−ＮＯが混入したパリペリドンのスラリーを、完全に溶解するまで記載の温度に加熱し、ここで以下の表に示す比率は、その比率の直前の２つの溶媒の容量比を示す。化合物を溶解後、油浴を除去し、溶液を室温に冷却する（特に記載した場合を除く）。固体をろ過し、以下の表に示すように分析する。
【表１】
2008546851.tif 000008
【００３９】
実施例２：ＰＬＰ−ＮＯを含まないパリペリドンの調製
１１２０ｍｌのアセトン／水（３：１）の混合物中の２８ｇのパリペリドン（０．２６％のＰＬＰ−ＮＯを含有する）のスラリーを、完全に溶解するまで加熱還流した。１時間後、溶液を０〜４℃に冷却し、ろ過し、６０ｍｌのアセトンで洗浄した。この操作を３回繰り返し、最後に物質を５０℃の真空オーブンで減圧下で一晩乾燥させて、ＰＬＰ−ＮＯ含量が０．０２％未満である１５．２ｇのパリペリドンを得た。
【００４０】
実施例３：異なる溶媒の添加によるＰＬＰ−ＮＯからのパリペリドンの精製
２０容量（ｍｌ／ｇ）のジクロロメタン中の２８ｇのパリペリドン（０．４１％のＰＬＰ−ＮＯを含有する）のスラリーを、完全に溶解するまで加熱還流した。溶液を室温まで冷却し、記載の貧溶媒を沈殿するまで徐々に加えた。混合物を室温で１．５時間攪拌し、固体を真空ろ過して集め、以下の表に示すように分析した。
【表２】
2008546851.tif 000009
【００４１】
実施例４：異なる溶媒中のスラリーによるＰＬＰ−ＮＯからのパリペリドンの精製
記載の溶媒の記載の容量中のパリペリドン（０．４１％のＰＬＰ−ＮＯを含有する）のスラリーを、記載の温度で記載の回数だけ攪拌した。固体を真空ろ過して集め分析した。結果を以下の表に示す。
【表３】
2008546851.tif 000010
【００４２】
実施例５：異なる温度の異なる溶媒の添加によるＰＬＰ−ＮＯからのパリペリドンの精製
７容量（ｍｌ／ｇ）の記載の溶媒中のパリペリドン（０．４１％のＰＬＰ−ＮＯを含有する）のスラリーを、完全に溶解するまで加熱還流した。冷却した貧溶媒を１回で加えた。得られた固体を真空ろ過して集め、以下の表に示すように分析した。
【表４】
2008546851.tif 000011
【００４３】
実施例６：異なる熱溶媒の添加によるＰＬＰ−ＮＯからのパリペリドンの精製
記載の溶媒中のパリペリドン（０．４１％のＰＬＰ−ＮＯを含有する）のスラリーを、完全に溶解するまで加熱還流した。あらかじめ氷浴で冷却した貧溶媒に熱溶液を滴下して加えた。得られた固体を真空ろ過して集め、以下の表に示すように分析した。
【表５】
2008546851.tif 000012
【００４４】
実施例７：活性炭を介するろ過によるＰＬＰ−ＮＯからのパリペリドンの精製
４０容量（すなわち、ｇ／４０ｍｌ）のアセトン／水（３：１、容量比）中のパリペリドン（０．６７％のＰＬＰ−ＮＯを含有する）のスラリーを、完全に溶解するまで加熱還流した。化合物が溶解後、熱溶液をハイフロー（ｈｉｇｈ−ｆｌｏｗ）でろ過し、氷浴で冷却した。固体をろ過し、以下の表に示すように分析した。
【表６】
2008546851.tif 000013
【００４５】
実施例８：結晶化によるＰＬＰ−ｃａｒからのパリペリドンの精製
記載の溶媒の記載の容量中のＰＬＰ−ｃａｒが混入したパリペリドンのスラリーを完全に溶解するまで記載の温度で加熱還流し、ここで以下の表中に示す比率は、その比率の直前の２つの溶媒の容量比を示す。化合物を溶解後、油浴を除去し、溶液を室温に冷却した（記載の場合を除く）。固体をろ過し、以下の表に示すように分析した。
【表７】
2008546851.tif 000014
【００４６】
実施例９：異なる溶媒の添加によるＰＬＰ−ｃａｒからのパリペリドンの精製
２０容量（ｍｌ／ｇ）のジクロロメタン中のパリペリドン（１．３１％のＰＬＰ−ｃａｒを含有する）のスラリーを、完全に溶解するまで加熱還流した。得られた溶液を室温まで冷却し、記載の貧溶媒を沈殿するまで徐々に加えた。混合物を室温で１．５時間攪拌し、固体を真空ろ過して集め、以下の表に示すように分析した。
【表８】
2008546851.tif 000015
【００４７】
実施例１０：異なる溶媒中のスラリー化によるＰＬＰ−ｃａｒからのパリペリドンの精製
記載の溶媒の記載の容量中のパリペリドンのスラリーを、記載の温度で記載の回数だけ攪拌した。固体を真空ろ過して集め分析した。結果を以下の表に示す。
【表９】
2008546851.tif 000016
【００４８】
実施例１１：異なる温度の異なる溶媒の添加によるＰＬＰ−ｃａｒからのパリペリドンの精製
７容量（ｍｌ／ｇ）の記載の溶媒中のパリペリドン（１．３１％のＰＬＰ−ｃａｒを含有する）のスラリーを、完全に溶解するまで加熱還流した。冷却した貧溶媒（氷浴で冷却）を１回で加えた。得られた固体を真空ろ過して集め、以下の表に示すように分析した。
【表１０】
2008546851.tif 000017
【００４９】
実施例１２：異なる熱溶媒の添加によるＰＬＰ−ｃａｒからのパリペリドンの精製
記載の溶媒中のパリペリドン（１．３１％のＰＬＰ−ｃａｒを含有する）のスラリーを、完全に溶解するまで加熱還流した。あらかじめ氷浴で冷却した貧溶媒に熱溶液を滴下して加えた。得られた固体を真空ろ過して集め、以下の表に示すように分析した。
【表１１】
2008546851.tif 000018
【００５０】
実施例１３：活性炭を介するろ過によるＰＬＰ−ｃａｒからのパリペリドンの精製
４０容量（ｇ／４０ｍｌ）のアセトン／水（３：１）中のパリペリドン（０．５７％のＰＬＰ−ｃａｒを含有する）のスラリーを、完全に溶解するまで加熱還流した。化合物が溶解後、熱溶液をハイフロー（ｈｉｇｈ−ｆｌｏｗ）でろ過し、氷浴で冷却した。固体をろ過し、以下の表に示すように分析した。
【表１２】
2008546851.tif 000019
本出願において、Ｎ／Ｄは検出されないことを意味する。
【国際調査報告】
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