(57)【要約】  本発明は、式ＩａまたはＩｂの化合物、およびその薬学的に許容される付加塩の製造方法に関し、式中Ｒは低級アルキルである。式ＩａまたはＩｂの化合物は、アデノシンＡ２ａ受容体の拮抗剤または代謝型グルタミン酸受容体２の拮抗剤としての薬学的に活性な化合物を製造するための有用な中間体生成物である。これらは、細胞代謝の様々な局面での制御および種々の中枢神経系作用の調節において重要である。
2008518991.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩａまたはＩｂ
【化１】
2008518991.tif 000019
（式中、Ｒは低級アルキルである）
の化合物、およびその薬学的に許容される付加塩の製造方法であって、
ａ）式II
【化２】
2008518991.tif 000020
の化合物を、リチウム化剤でリチウム化し、
式III
【化３】
2008518991.tif 000021
のリチウム化化合物にする工程、
ｂ）式IIIの化合物をＤＭＦと反応させ、
式IV
【化４】
2008518991.tif 000022
の化合物を生成する工程、
ｃ）式IVの化合物をＯ３およびＨ２Ｏ２で酸化し、
式Ｉａ
【化５】
2008518991.tif 000023
の化合物を生成する工程、
ｄ）必要であれば、式Ｉａの化合物を式ＲＯＨのアルコールでエステル化し、
式Ｉｂ
【化６】
2008518991.tif 000024
（式中、Ｒは上記で定義されたとおりである）
の化合物を生成する工程、
を含む方法。
【請求項２】
Ｒがメチルであることを特徴とする、請求項１の方法。
【請求項３】
リチウム化剤がリチウムジエチルアミドであることを特徴とする、請求項１の方法。
【請求項４】
工程ａ）を有機溶媒中で−７０℃〜０℃の温度で実施することを特徴とする、請求項１の方法。
【請求項５】
有機溶媒がＴＨＦであり、温度が−７０℃〜−５０℃であることを特徴とする、請求項３の方法。
【請求項６】
工程ｂ）が、式IIの化合物をＤＭＦと−７０℃〜０℃の温度で反応させることを含むことを特徴とする、請求項１の方法。
【請求項７】
温度が−６０℃〜−４０℃であることを特徴とする、請求項５の方法。
【請求項８】
工程ｃ）において、オゾン分解を水１〜１０％を含む有機溶媒中で０℃〜５０℃の温度で実施することを特徴とする、請求項１の方法。
【請求項９】
有機溶媒が酢酸であり、水含有量が５％であり、温度が１５℃〜２０℃であることを特徴とする、請求項７の方法。
【請求項１０】
工程ｃ）において、Ｈ２Ｏ２を用いる酸化を追加の酸の非存在下で３０℃〜１００℃の温度で実施することを特徴とする、請求項１の方法。
【請求項１１】
温度が４０℃〜６０℃であることを特徴とする、請求項９の方法。
【請求項１２】
工程ｃ）において、Ｈ２Ｏ２を用いる酸化を追加の酸の存在下で周囲温度で実施することを特徴とする、請求項１の方法。
【請求項１３】
追加の酸が、塩酸、硫酸またはギ酸であることを特徴とする、請求項１１の方法。
【請求項１４】
工程ｄ）を、アルコール中で鉱酸または鉱酸を発生する物質の存在下、６０℃〜１５０℃の温度で実施することを特徴とする、請求項１の方法。
【請求項１５】
アルコールがメタノールであり、鉱酸を発生させる物質がＳＯＣｌ２であり、温度が６０℃〜７０℃であることを特徴とする、請求項１３の方法。
【請求項１６】
本明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式ＩａまたはＩｂ
【化７】
2008518991.tif 000003
【０００２】
（式中、Ｒは低級アルキルである）
の化合物、およびその薬学的に許容される付加塩の製造方法に関する。
【０００３】
式ＩａまたはＩｂの化合物は、アデノシンＡ２ａ受容体の拮抗剤または代謝型グルタミン酸受容体２の拮抗剤としての薬学的に活性な化合物を製造するための有用な中間体生成物である。これらは、細胞代謝の様々な局面での制御および種々の中枢神経系作用の調節において重要である（WO 01/97786、WO 03/043636、およびWO 02/083665）。
【０００４】
本発明の目的は、式ＩａまたはＩｂのイソニコチン酸誘導体を安価な出発化合物から製造する新規な方法を提供することである。
【０００５】
驚くべきことに、本目的は、スキーム１に示す方法により達成される：
【０００６】
【化８】
2008518991.tif 000004
【０００７】
新規な方法は、当該技術において既知の方法(R. Johnson, T. Lovet and T. Stevens, Journal of the Chemical Society 796, 1970; J. Bardhan, Journal of the Chemical Society 2223, 1929; J. LoCicero and R. Johnson, Journal of the American Chemical Society, 74, 2094-7; 1952)と比較し、容易で、安価でかつ効率が良いという利点を有する。
【０００８】
新規な方法は、
ａ）式II
【０００９】
【化９】
2008518991.tif 000005
【００１０】
の化合物を、リチウムジエチルアミドでリチウム化し、式III
【００１１】
【化１０】
2008518991.tif 000006
【００１２】
のリチウム化化合物にする工程、
ｂ）式IIIの化合物をＤＭＦと反応させ、式IV
【００１３】
【化１１】
2008518991.tif 000007
【００１４】
の化合物を生成する工程、
ｃ）式IVの化合物をＯ３およびＨ２Ｏ２で酸化し、式Ｉａ
【００１５】
【化１２】
2008518991.tif 000008
【００１６】
の化合物を生成する工程、
ｄ）必要であれば、式Ｉａの化合物を式ＲＯＨのアルコールでエステル化し、式Ｉｂ
【００１７】
【化１３】
2008518991.tif 000009
【００１８】
（式中、Ｒは上記に定義されたとおりである）
の化合物を生成する工程、
を含む。
【００１９】
用語「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐鎖状飽和アルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル等である。好ましい低級アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。より好ましい低級アルキル基は、メチルである。
【００２０】
用語「薬学的に許容される酸付加塩」は、無機および有機酸、例えば塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタン−スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩を包含する。
【００２１】
工程ａ）
工程ａ）は、式IIの２，４−ジメチル−ピリジンを、リチウム化剤、例えばリチウムジエチルアミドでリチウム化して、式IIIのリチウム化化合物にすることを含む。
【００２２】
通常、反応を、有機溶媒中、例えばエーテル、炭化水素またはＴＨＦ中で、好ましくはＴＨＦ中で実施する。
【００２３】
反応温度は、通常−７０℃〜０℃、好ましくは−７０℃〜−５０℃の範囲内である。
【００２４】
反応時間は、一般には０．５〜３時間、好ましくは１時間である。
【００２５】
工程ｂ）
工程ｂ）は、式IIIの化合物をＤＭＦと反応させ、式IVの化合物を生成することを含む。
【００２６】
通常、反応を式IIIの化合物の有機溶液中で実施し、ＤＭＦを加える。
【００２７】
反応温度は、通常−７０〜０℃、好ましくは−６０℃〜−４０℃の範囲内である。
【００２８】
反応は、一般には０．５〜３時間後、好ましくは１時間後に終了する。
【００２９】
反応工程ａ）およびｂ）の一般原則は、J. Ragan, B. Jones, C. Meltz and J. Teixeira, Synthesis, 483 (4) 2002に記載されている。
【００３０】
工程ｃ）
工程ｃ）は、式IVの化合物をＯ３およびＨ２Ｏ２で酸化し、式Ｉａの化合物を生成することを含む。
【００３１】
工程ｃ）の反応を、通常、１〜１０％程度の少量の水を含む、有機溶媒中、例えば有機酸、アルコール、塩素化炭化水素またはエステル中で、好ましくは５％の水を含む酢酸中で実施する。水を含有することで、特にプロトン性溶媒の存在下で、反応混合物中の危険な過酸化物の蓄積を防ぐ。オゾン分解を、０℃〜５０℃、好ましくは１５℃〜２０℃の温度範囲で、通常０．５〜３時間、好ましくは１時間実施する。
【００３２】
反応混合物を更にＨ２Ｏ２で、通常０．５〜３時間の時間範囲で酸化させる。
【００３３】
付加的な酸の非存在下において、Ｈ２Ｏ２を用いる酸化は３０〜１００℃の温度範囲で、好ましくは５０℃の加熱を必要とする。
【００３４】
追加の酸、例えば塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、好ましくは塩酸、硫酸またはギ酸の存在下において、続くＨ２Ｏ２を用いる酸化を周囲温度で行ってもよい。Ｈ２Ｏ２を最初から、または、オゾン分解反応の後で加えてもよい。これにより、加えた水がＨ２Ｏ２水溶液（好ましくは〜５％の水含有量を同様に構成する約１当量）により置き換えられ、最初から水の存在および第２段階の追加の酸化剤の両方を提供する。
【００３５】
工程ｄ）
工程ｄ）は、式Ｉａの化合物を式ＲＯＨのアルコールでエステル化し、式Ｉｂの化合物を生成することを含む。
【００３６】
式ＲＯＨのアルコールでエステル化し、式Ｉｂの化合物を生成するのは、通常、鉱酸または鉱酸をその場で発生させる物質、例えばＳＯＣｌ２の存在下で、アルコール中で、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｉ−ブタノール、２−ブタノールまたはｔ−ブタノール中で、好ましくはメタノール中で実施される。
【００３７】
反応温度は主に、使用するアルコールの沸点に依存して、一般には６０℃〜１５０℃の範囲内である。
【００３８】
反応時間は、一般には１〜２４時間後、好ましくは１時間後に終了する。
【００３９】
下記の実施例は、本発明を限定することなくより詳細に説明するものである。
【００４０】
実施例１
ジメチル−［２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−ビニル］−アミンの製造
【００４１】
【化１４】
2008518991.tif 000010
【００４２】
２，４−ルチジン１１．０５ｇ（０．１mol）を、ＴＨＦ  ５０ml中に溶解した。溶液を冷却し、温度を−７０〜−５０℃に維持しながら撹拌した。ｎＢｕＬｉ  ８１．２５ml（０．１３mol）を０．２５時間かけて加えた。暗赤色の溶液を更に０．５時間撹拌し、次にジエチルアミン１５．１４ml（０．１４５mol）を一度に加えて橙色の懸濁液を生成した。０．５時間後、ＤＭＦ  １５．５ml（０．２mol）を加えた。赤褐色の溶液を１時間撹拌し、次に５０％飽和塩化アンモニウム水溶液５０mlで急冷した。周囲温度まで加温し、反応混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）（３×１００ml）で抽出し、合わせた有機相をＨ２Ｏ  ５０mlで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下（４５℃／４５０〜２０mbar）で濃縮して、赤橙色の油状物（１４．８ｇ、９１％）を得たが、これは次の工程で直接使用するには十分に純粋（気液クロマトグラフィー（ＧＬＣ）９８面積％）であった。
【００４３】
実施例２
ｉ）２−メチル−イソニコチン酸の製造（酸添加無し、５０℃）
【００４４】
【化１５】
2008518991.tif 000011
【００４５】
ジメチル−［２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−ビニル］−アミン１．６３ｇ（１０mmol）をＨ２Ｏ  １mlを含む酢酸１９mlに溶解した。約１５〜２０℃に維持して撹拌した赤色の溶液に、Ｏ３（〜８５mmol／時）を１時間通した。反応物は穏やかに発熱し、外見は橙色（１０分）から黄色の溶液（１５分）へ、次に黄色（２０分）から白色の懸濁液（３０分）へと変化した。過酸化物試験が実質的に陰性になるまで過剰量のオゾンをアルゴンでパージした。３０％Ｈ２Ｏ２水溶液１．０２ml（１０mmol）を一度に加え、得られた黄色の懸濁液を５０℃で２時間撹拌し、その間に白色の懸濁液を形成した。トルエンの助けを借りて、水性酢酸溶媒を減圧下（４５℃／１００〜５０mbar）で除去した。白色の残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）２５ml中に４０℃でしばらくの間、次に周囲温度で３０分間温浸した。生成物を濾過し、ＴＢＭＥで洗浄し、４５℃／２５mbarで２時間乾燥した：ベージュ色の結晶１．１７ｇ（８５％）（ＧＬＣ９８面積％、トリメチルシリルエステルとして）。
【００４６】
【表１】
2008518991.tif 000012
【００４７】
ii）２−メチル−イソニコチン酸の製造（酸添加有り、周囲温度）
【００４８】
【化１６】
2008518991.tif 000013
【００４９】
反応手順をｉ）に従って実施した。アルゴンでパージした後、９８％ギ酸水溶液１．１６ml（３０mmol）及び３０％Ｈ２Ｏ２水溶液１．０２ml（１０mmol）を一度に加え、懸濁液を周囲温度で３時間撹拌した。溶媒をトルエンの助けを借りて減圧下（４５℃／８０〜２０mbar）で除去した。残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）２５ml中で４０℃でしばらくの間、次に周囲温度で３０分間温浸した。生成物を濾過し、ＴＢＭＥで洗浄し、４５℃／２５mbarで２時間乾燥した：淡橙色の結晶１．１７ｇ（ＧＬＣ９９面積％、トリメチルシリルエステルとして）。
【００５０】
iii）２−メチル−イソニコチン酸硫酸塩の製造
【００５１】
【化１７】
2008518991.tif 000014
【００５２】
オゾン分解手順を２mmol規模で３０％Ｈ２Ｏ２水溶液１当量の存在下、ｉ）に従って実施した。アルゴンでパージした後、濃硫酸０．１２ml（２．１mmol）を一度に加え、黄色の懸濁液を周囲温度で１時間撹拌した。溶媒をトルエンの助けを借りて減圧下（４５℃／８０〜２０mbar）で除去した。残渣をＴＨＦ  ５ml中で５０℃でしばらくの間、次に周囲温度で３０分間温浸した。生成物を濾過し、ＴＨＦで洗浄し、４５℃／２０mbarで１時間乾燥した：淡黄色の結晶０．４３ｇ（９２％）（ＨＰＬＣ８２面積％）。
【００５３】
iv）２−メチル−イソニコチン酸塩酸塩の製造
【００５４】
【化１８】
2008518991.tif 000015
【００５５】
反応手順を２mmol規模でiii）に従って実施した。アルゴンでパージした後、３７％塩酸水溶液１．１ml（２当量）を一度に加え、懸濁液を周囲温度で１時間撹拌した。溶媒をトルエンの助けを借りて減圧下（４５℃／８０〜２０mbar）で除去した。残渣をＴＨＦ  ５ml中で５０℃でしばらくの間、次に周囲温度で３０分間温浸した。生成物を濾過し、ＴＨＦで洗浄し、４５℃／２０mbarで１時間乾燥した：ピンク色の結晶０．３３ｇ（９４％）（ＨＰＬＣ８８面積％、ＧＬＣ９８面積％、トリメチルシリルエステルとして）。
【００５６】
【表２】
2008518991.tif 000016
【００５７】
実施例３
２−メチル−イソニコチン酸メチルの製造
【００５８】
【化１９】
2008518991.tif 000017
【００５９】
反応手順を１０mmol規模で実施例２のiv）に従って実施したが、最初のオゾン分解工程の後に３７％塩酸水溶液（２当量）および３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（１当量）を加えた。粗生成物をＭｅＯＨ  １０mlに懸濁させ、懸濁液を約５℃まで冷却し、塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）１．６２ml（２２mmol）を注意深く加えた。反応混合物を６５℃で１時間加熱し、その間に黄色の懸濁液が橙色の溶液に変換された。溶媒を減圧下（４５℃／２００〜２０mbar）で除去し、残渣を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）２０mlと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液２０mlに分配した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ml）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液２０mlで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下（４５℃／１５０〜２０mbar）で濃縮して、赤橙色の油状物（１．１９ｇ、７９％、ＧＬＣ１００面積％）を得た。
【００６０】
【表３】
2008518991.tif 000018
【手続補正書】
【提出日】平成19年6月26日(2007.6.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩａまたはＩｂ
【化１】
2008518991.tif 000025
（式中、Ｒは低級アルキルである）
の化合物、およびその薬学的に許容される付加塩の製造方法であって、
ａ）式II
【化２】
2008518991.tif 000026
の化合物を、リチウム化剤でリチウム化し、
式III
【化３】
2008518991.tif 000027
のリチウム化化合物にする工程、
ｂ）式IIIの化合物をＤＭＦと反応させ、
式IV
【化４】
2008518991.tif 000028
の化合物を生成する工程、
ｃ）式IVの化合物をＯ３およびＨ２Ｏ２で酸化し、
式Ｉａ
【化５】
2008518991.tif 000029
の化合物を生成する工程、
ｄ）必要であれば、式Ｉａの化合物を式ＲＯＨのアルコールでエステル化し、
式Ｉｂ
【化６】
2008518991.tif 000030
（式中、Ｒは上記で定義されたとおりである）
の化合物を生成する工程、
を含む方法。
【請求項２】
Ｒがメチルであることを特徴とする、請求項１の方法。
【請求項３】
リチウム化剤がリチウムジエチルアミドであることを特徴とする、請求項１の方法。
【請求項４】
工程ａ）を有機溶媒中で−７０℃〜０℃の温度で実施することを特徴とする、請求項１の方法。
【請求項５】
有機溶媒がＴＨＦであり、温度が−７０℃〜−５０℃であることを特徴とする、請求項４の方法。
【請求項６】
工程ｂ）が、式IIの化合物をＤＭＦと−７０℃〜０℃の温度で反応させることを含むことを特徴とする、請求項１の方法。
【請求項７】
温度が−６０℃〜−４０℃であることを特徴とする、請求項６の方法。
【請求項８】
工程ｃ）において、オゾン分解を水１〜１０％を含む有機溶媒中で０℃〜５０℃の温度で実施することを特徴とする、請求項１の方法。
【請求項９】
有機溶媒が酢酸であり、水含有量が５％であり、温度が１５℃〜２０℃であることを特徴とする、請求項８の方法。
【請求項１０】
工程ｃ）において、Ｈ２Ｏ２を用いる酸化を追加の酸の非存在下で３０℃〜１００℃の温度で実施することを特徴とする、請求項１の方法。
【請求項１１】
温度が４０℃〜６０℃であることを特徴とする、請求項１０の方法。
【請求項１２】
工程ｃ）において、Ｈ２Ｏ２を用いる酸化を追加の酸の存在下で周囲温度で実施することを特徴とする、請求項１の方法。
【請求項１３】
追加の酸が、塩酸、硫酸またはギ酸であることを特徴とする、請求項１２の方法。
【請求項１４】
工程ｄ）を、アルコール中で鉱酸または鉱酸を発生する物質の存在下、６０℃〜１５０℃の温度で実施することを特徴とする、請求項１の方法。
【請求項１５】
アルコールがメタノールであり、鉱酸を発生させる物質がＳＯＣｌ２であり、温度が６０℃〜７０℃であることを特徴とする、請求項１４の方法。
【国際調査報告】
2008518991.tif 000031
2008518991.tif 000032