(57)【要約】  中性エンドペプチダーゼ少なくとも１種、内因性エンドセリン産生系阻害剤少なくとも１種およびＡＴ1受容体アンタゴニスト少なくとも１種の相乗的な組み合わせを投与することに関する、心臓血管疾患、特に本態性高血圧、肺高血圧および／またはうっ血性心不全のための新規の組み合わせ治療を記載する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）ＮＥＰ阻害剤少なくとも１種、
ｂ）内因性エンドセリン産生系阻害剤少なくとも１種および
ｃ）ＡＴ1受容体アンタゴニスト少なくとも１種
のそれぞれの薬理的な有効量を含有する医薬組成物。
【請求項２】
さらに製薬的に認容される添加剤またはキャリアーを少なくとも１種含有する、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
さらにアセチルサリチル酸を含有する、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記組成物が、錠剤、コーティング錠、カプセル、シロップ剤、エリキシル剤または懸濁剤からなる群から選択される経口投与可能な剤形を含む、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項５】
少なくとも１種のＡＴ1受容体アンタゴニストが、ＮＥＰ阻害剤および内因性エンドセリン産生系阻害剤から物理的に分離されている単位１回服用量の形で存在している、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項６】
内因性エンドセリン産生系阻害剤が、エンドセリン変換酵素、ヒト可溶性エンドペプチダーゼ阻害剤およびエンドセリン変換酵素とヒト可溶性エンドペプチダーゼとの両方を阻害することができる二重に作用する化合物からなる群から選択される、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項７】
（ａ）中性エンドペプチダーゼ阻害剤少なくとも１種、および（ｂ）内因性エンドセリン産生系阻害剤少なくとも１種のサブコンビネーションとして、中性エンドペプチダーゼと内因性エンドセリン産生系とを阻害することができる二重に作用する化合物を含有する、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項８】
（ａ）中性エンドペプチダーゼ阻害剤少なくとも１種、および（ｂ）内因性エンドセリン産生系阻害剤少なくとも１種のサブコンビネーションとして、中性エンドペプチダーゼとヒト可溶性エンドペプチダーゼとを阻害することができる二重に作用する化合物を含有する、請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】
中性エンドペプチダーゼと内因性エンドセリン産生系とを阻害することができる前記の二重に作用する化合物が、一般式Ｉ
【化１】
2008503546.tif 000016
［式中、
Ｒ1は、水素であるか、または生体不安定性のカルボン酸エステルを形成する基であり、
Ａは、サブグループ（ａ）
【化２】
2008503546.tif 000017
（式中、
Ｒ2は、水素であるか、または生体不安定性のカルボン酸エステルを形成する基であり、かつ
Ｒ3は、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基であり、該基はフェニル環においてＣ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシまたはハロゲンにより置換されていてもよく、またはナフチル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基である）または（ｂ）
【化３】
2008503546.tif 000018
（式中、
Ｒ4は、水素であるか、または生体不安定性のホスホン酸エステルを形成する基であり、かつ
Ｒ5は、水素であるか、または生体不安定性のホスホン酸エステルを形成する基である）または（ｃ）
【化４】
2008503546.tif 000019
（式中、
Ｒ6は、水素であるか、または生体不安定性のカルボン酸エステルを形成する基であり、
Ｒ7は、水素であるか、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであるか、またはＣ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルキルであり、このヒドロキシル基はＣ2〜Ｃ4−アルカノイルまたはアミノ酸残基によりエステル化されていてもよく、かつ
Ｒ8は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであるか、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであるか、Ｃ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルキル（これは第二のヒドロキシル基およびそれぞれＣ2〜Ｃ4−アルカノイルまたはアミノ酸残基によりエステル化されていてもよい複数のヒドロキシル基により置換されていてもよい）であるか、（Ｃ0〜Ｃ4−アルキル）2アミノ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルであるか、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルであるか、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであるか、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル（このフェニル基はＣ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシおよび／またはハロゲンにより１置換または２置換されていてもよい）であるか、ナフチル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであるか、Ｃ3〜Ｃ6−オキソアルキルであるか、フェニルカルボニルメチル（このフェニル基はＣ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシおよび／またはハロゲンにより１置換または２置換されていてもよい）であるか、または２−オキソアゼパニルであるか、あるいは
Ｒ7およびＲ8は一緒になって、Ｃ4〜Ｃ7−アルキレンであり、このメチレン基はカルボニル、窒素、酸素および／または硫黄により１〜２回置換されていてもよく、かつＣ2〜Ｃ4−アルカノイルまたはアミノ酸残基によりエステル化されていてもよいヒドロキシにより１回置換されていてもよく、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであるか、Ｃ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルキルであり、このヒドロキシル基はＣ2〜Ｃ4−アルカノイルまたはアミノ酸残基によりエステル化されていてもよく、フェニルまたはベンジルである）から選択される基を表す］の化合物であるか、または該化合物の生理学的に適合性の塩である、請求項７または８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
中性エンドペプチダーゼと内因性エンドセリン産生系とを阻害することができる二重に作用する化合物が、一般式Ｉａ
【化５】
2008503546.tif 000020
［式中、
Ｒ1は、水素であるか、または生体不安定性のカルボン酸エステルを形成する基であり、
Ｒ2は、水素であるか、または生体不安定性のカルボン酸エステルを形成する基であり、かつ
Ｒ3は、フェニル環においてＣ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシまたはハロゲンにより置換されていてもよいフェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基であるか、またはナフチル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基である］
の化合物であるか、または該化合物の生理学的に適合性の塩である、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
中性エンドペプチダーゼと、内因性エンドセリン産生系とを阻害することができる二重に作用する化合物が、
２−［１−（１−カルボキシメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−シクロペンチルメチル］−４−フェニル−酪酸エチルエステル、
２−［１−（１−カルボキシメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−シクロペンチルメチル］−４−ナフタレン−１−イル−酪酸エチルエステル、
２−［１−（１−カルボキシメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−シクロペンチルメチル］−４−フェニル−酪酸、
２−［１−（１−カルボキシメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−シクロペンチルメチル］−４−ナフタレン−１−イル−酪酸
およびこれらの生理学的に適合性の塩からなる群から選択されている、請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１２】
中性エンドペプチダーゼと、内因性エンドセリン産生系とを阻害することができる前記の二重に作用する化合物が、一般式Ｉｃ
【化６】
2008503546.tif 000021
［式中、
Ｒ6は、水素であるか、または生体不安定性のエステルを形成する基であり、
Ｒ7は、水素であるか、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであるか、またはＣ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルキルであり、このヒドロキシル基は、Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルまたはアミノ酸残基によりエステル化されていてもよく、かつ
Ｒ8は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであるか、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであるか、Ｃ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルキル（これは第二のヒドロキシル基およびそれぞれＣ2〜Ｃ4−アルカノイルまたはアミノ酸残基によりエステル化されていてもよい複数のヒドロキシル基により置換されていてもよい）であるか、（Ｃ0〜Ｃ4−アルキル）2アミノ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルであるか、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルであるか、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであるか、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、このフェニル基はＣ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシおよび／またはハロゲンにより１置換または２置換されていてもよく、ナフチル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであるか、Ｃ3〜Ｃ6−オキソアルキルであるか、フェニルカルボニルメチルであり、このフェニル基はＣ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシおよび／またはハロゲンにより１置換または２置換されていてもよく、または２−オキソアゼパニルであるか、あるいは
Ｒ7およびＲ8は一緒になって、Ｃ4〜Ｃ7−アルキレンであり、このメチレン基はカルボニル、窒素、酸素および／または硫黄により１〜２回置換されていてもよく、かつＣ2〜Ｃ4−アルカノイルまたはアミノ酸残基によりエステル化されていてもよいヒドロキシにより１回置換されていてもく、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであるか、Ｃ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルキルであり、このヒドロキシル基はＣ2〜Ｃ4−アルカノイルまたはアミノ酸残基によりエステル化されていてもよく、フェニルまたはベンジルである］の化合物であるか、またはこれらの生理学的に適合性の塩である、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１３】
式Ｉｃの化合物中で、Ｒ7は水素、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチルまたは３−ヒドロキシプロピルであり、その際、ヒドロキシル基はそれぞれＣ2〜Ｃ4−アルカノイルまたはアミノ酸残基によりエステル化されていてもよい、請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１４】
式Ｉｃの化合物中で、Ｒ8は、イソプロピル、メトキシエチル、２−ヒドロキシエチルまたは３−ヒドロキシプロピル（それぞれのヒドロキシル基はＣ2〜Ｃ4−アルカノイルまたはアミノ酸残基によりエステル化されていてもよい）、３−アセチルオキシ−ｎ−プロピル、シクロプロピルメチル、２−メトキシベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニルエチル、２，４−ジメトキシベンジル、１−ナフチルメチル、３−オキソ−１，１−ジメチルブチル、フェニル−２−オキソエチル、２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル、３−（２−オキソアゼパニル）、（Ｃ0〜Ｃ4−アルキル）2アミノ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、特にジメチルアミノ−ｎ−プロピル、（メチル）アミノエチル、アミノ−ｎ−プロピル、アミノ−ｎ−ブチルまたはアミノ−ｎ−ペンチルである、請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１５】
ＡＴ1受容体アンタゴニストが、アビテサルタン、ベンジルロサルタン、カンデサルタン、エリサルタン、エンブサルタン、エノルタソサルタン、エプロサルタン、フォンサルタン、フォラサルタン、グリシルロサルタン、イルベサルタン、イソテオリン、ロサルタン、ミルファサルタン、オルメサルタン、オポミサルタン、プラトサルタン、リピサルタン、サプリサルタン、サララシン、サルメシン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、ゾラサルタン；キッセイＫＲＨ−９４、ルソファルマコＬＲ−Ｂ／０５７、ルソファルマコＬＲ−Ｂ／０８１、ルソファルマコＬＲ−Ｂ／０８７、サールＳＣ−５２４５８、サンキョーＣＳ−８６６、タケダＴＡＫ−５３６、ウリアックＵＲ−７２４７、Ａ−８１２８２、Ａ−８１９８８、ＢＩＢＲ−３６３、ＢＩＢＳ−３９、ＢＩＳＢ−２２２、ＢＭＳ−１８０５６０、ＢＭＳ−１８４６９８、ＣＧＰ−３８５６０Ａ、ＣＧＰ−４８３６９、ＣＧＰ−４９８７０、ＣＧＰ−６３１７０、ＣＩ−９９６、ＣＶ−１１１９４、ＤＡ−２０７９、ＤＥ−３４８９、ＤＭＰ−８１１、ＤｕＰ−１６７、ＤｕＰ−５３２、ＧＡ−００５６、Ｅ−４１７７、ＥＭＤ−６６３９７、ＥＭＤ−７３４９５、ＥＸＰ−０６３、ＥＸＰ−９２９、ＥＸＰ−３１７４、ＥＸＰ−６１５５、ＥＸＰ−６８０３、ＥＸＰ−７７１１、ＥＸＰ−９２７０、ＦＫ−７３９、ＨＮ−６５０２１、ＨＲ−７２０、ＩＣＩ−Ｄ６８８８、ＩＣＩ−Ｄ７１５５、ＩＣＩ−Ｄ８７３１、ＫＲＩ−１１７７、ＫＴ３−６７１、ＫＷ−３４３３、Ｌ−１５８８０９、Ｌ−１５８９７８、Ｌ−１５９２８２、Ｌ−１５９６８９、Ｌ−１５９８７４、Ｌ−１６１１７７、Ｌ−１６２１５４、Ｌ−１６２２３４、Ｌ−１６２４４１、Ｌ−１６３００７、Ｌ−１６３０１７、ＬＹ−２３５６５６、ＬＹ−２８５４３４、ＬＹ−３０１８７５、ＬＹ−３０２２８９、ＬＹ−３１５９９５、ＭＥ−３２２１、ＰＤ−１２３１７７、ＰＤ−１２３３１９、ＰＤ−１５０３０４、ＲＧ−１３６４７、ＲＷＪ−３８９７０、ＲＷＪ−４６４５８、Ｓ−８３０７、Ｓ−８３０８、ＳＬ−９１．０１０２、Ｕ−９６８４９、Ｕ−９７０１８、ＵＰ−２６９−６、ＵＰ−２７５−２２、ＷＡＹ−１２６２２７、ＷＫ−１４９２．２Ｋ、ＷＫ−１３６０、Ｘ−６８０３、ＸＨ−１４８、ＸＲ−５１０、ＹＭ−３５８、ＹＭ−３１４７２、ＺＤ−６８８８、ＺＤ−７１５５およびＺＤ−８７３１からなる群から選択されている、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１６】
ＡＴ1受容体アンタゴニストが、アビエサルタン、ベンジルロサルタン、カンデサルタン、エリサルタン、エンブサルタン、エノルタソサルタン、エプロサルタン、フォンサルタン、フォラサルタン、グリシルロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、ミルファサルタン、オルメサルタン、オポミサルタン、プラトサルタン、リピサルタン、サプリサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、ゾラサルタン；キッセイＫＲＨ−９４、ルソファルマコＬＲ−Ｂ／０８１、サールＳＣ−５２４５８、サンキョーＣＳ−８６６、タケダＴＡＫ−５３６、ウリアックＵＲ−７２４７またはこれらの生理学的に適合性の塩、溶媒和物、プロドラッグまたはエステルからなる群から選択されている、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１７】
ＡＴ1受容体アンタゴニストが、カンデサルタン、エプロサルタンまたはロサルタンである、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１８】
哺乳動物およびヒトにおいて心臓血管疾患を予防または治療する医薬品を製造するための、少なくとも１種の内因性エンドセリン産生系阻害剤および少なくとも１種のＡＴ1受容体アンタゴニストとが組み合わされた、少なくとも１種の中性エンドペプチダーゼ阻害剤の使用。
【請求項１９】
心臓血管疾患が、本態性高血圧、肺高血圧および鬱血性心不全からなる群から選択される、請求項１８記載の使用。
【請求項２０】
ｉ１）１つの独立した容器中に、少なくとも１種の中性エンドペプチダーゼ阻害剤を含有する製剤を含有し、かつ第二の独立した容器中に、少なくとも１種の内因性エンドセリン産生系阻害剤を含有する製剤を含有するか、または
ｉ２）１つの独立した容器中に、中性エンドペプチダーゼと内因性エンドセリン産生系とを阻害することができる二重に作用する化合物を含有する製剤を含有し、かつ
ｉｉ）別の独立した容器中に、少なくとも１種のＡＴ1受容体アンタゴニストを含有する製剤を含有する
組み合わせて使用するための製剤を、単一の包装中の独立した複数の容器中に含有するキット。
【請求項２１】
ｉ）１つの独立した容器中に、中性エンドペプチダーゼと内因性エンドセリン産生系とを阻害することができる二重に作用する化合物を含有する製剤を含有し、かつ
ｉｉ）別の独立した容器中に、少なくとも１種のＡＴ1受容体アンタゴニストを含有する製剤を含有する
組み合わせて使用するための製剤を、単一の包装中の独立した複数の容器中に含有する、請求項２０記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくとも１種の中性エンドペプチダーゼ（＝ＮＥＰ）阻害剤、少なくとも１種の内因性エンドセリン産生系阻害剤および少なくとも１種のＡＴ1受容体アンタゴニストの相乗的な組み合わせによる、心臓血管疾患、特に本態性高血圧、肺高血圧および／または鬱血性心疾患のための新規の組み合わせ治療に関する。従って本発明は、ＮＥＰ阻害剤、内因性エンドセリン産生系およびＡＴ1受容体アンタゴニストを含有する新規の医薬組成物、ならびに哺乳動物およびヒトにおける心臓血管疾患の治療または予防における該医薬組成物の使用に関する。
【０００２】
心臓血管、特に高血圧性心臓血管疾患の性質は多元的である。組み合わせ治療は、血液量、血管収縮、および交感神経系およびレニン−アンギオテンシン−アルドステロン系（＝ＲＡＡＳ）活性の衝突を含む、血圧の上昇において重要な役割を果たす多様な病態生理学的な要因に対処することが示されており（たとえばＭ．Ｒ．Ｗｅｉｒ、Ａｍｅｒｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  １１（１９９８）、第１６３〜１６９頁を参照のこと）、これは潜在的に血圧の顕著な低下および標的器官の損傷に関するリスクの低下の両方をもたらす。固定された低用量の組み合わせ薬剤を使用することにより、それぞれの成分に関して単独治療によって必要とされる用量よりも低い用量もまた提供され、このことによって用量に依存する副作用の危険および関連したコンプライアンスの問題が低減される。
【０００３】
刊行物ＥＰ０２５４０３２Ａ２から、ＮＥＰ阻害剤は、単独治療としてのアンギオテンシン変換酵素（＝ＡＣＥ）阻害剤が比較的効果が低い条件下で血圧を低下することができることが公知である。さらに該刊行物は、ＮＥＰ阻害剤が高血圧の治療において使用されるその他の薬剤、たとえばＡＣＥ阻害剤と組み合わせると、これらの薬剤の効果を増強することができることを開示している。従ってＮＥＰ阻害剤とＡＣＥ阻害剤との両方を含有する医薬組成物が記載されている。
【０００４】
刊行物ＷＯ０３／０５９３４５Ａ１は、特に心臓血管疾患の治療または予防のために、特定のＡＴ1受容体アンタゴニスト、バルサルタンおよびＮＥＰ阻害剤を含有する医薬組成物を提供している。
【０００５】
心臓血管疾患、特に本態性高血圧、肺高血圧および／または鬱血性心疾患の治療または予防におけるＮＥＰ阻害化合物の薬効は今日では広く認識されているものの、その作用プロファイルはなお、一定の固有の欠点を有している。心拍出量の減少および末梢抵抗の増大の結果である鬱血性心疾患では、肺循環および心臓自体中で血液の逆圧現象が生じる。結果として、心耳および心室の領域で心筋の壁張力の増加が生じる。そのような状況で、心臓は内分泌器として機能し、かつ分泌物は特に血流への心房性ナトリウムペプチド（＝ＡＮＰ）として機能する。その顕著な血管拡張作用およびナトリウム排泄増加作用／利尿作用に基づいて、ＡＮＰは、末梢抵抗の低下および循環血液量の減少の両方をもたらす。その結果、前負荷および後負荷が著しく減少する。このことは、内因性の血管保護メカニズムを構成する。この肯定的な内因性のメカニズムは、ＡＮＰが血漿中で極めて短い半減期を有するにすぎない点で限定されている。この理由は、ホルモンがＮＥＰにより極めて迅速に分解されるからである。従って、薬理学的なＮＥＰ阻害は、ＡＮＰレベルを上昇させ、かつこれによりこの心臓血管保護メカニズムを促進する。
【０００６】
鬱血性心疾患では、疾患と関連して心拍出量が低減することに基づいて、末梢血管抵抗における反射増加が生じる。その結果、心筋は増大した後負荷に対してポンプ輸送を開始しなくてはならない。このことは、心臓に対する負担をさらに増大する悪循環となり、かつ状況をさらに悪化させることになる。末梢抵抗の増大は、特に血管作動性ペプチドのエンドセリンにより媒介される。エンドセリン（＝ＥＴ）は、目下知られているもっとも強力な内因性血管収縮物質であり、かつエンドセリン変換酵素（＝ＥＣＥ）が関与して前駆体の大エンドセリン（＝ｂｉｇＥＴ）から形成される。ＮＥＰは、ＡＮＰの分解のみではなく、エンドセリンの分解にも関与する。
【０００７】
これらの理由により、内因性エンドセリン産生系を阻害することができる化合物と、またはＮＥＰと内因性エンドセリン産生系とを二重に阻害する活性を有する化合物と、ＮＥＰ−阻害活性を有する化合物との組み合わせは、本態性高血圧、肺高血圧および／または鬱血性心疾患のような心臓血管疾患の治療において、付加価値を提供するように思える。内因性エンドセリン産生系が阻害される結果として、エンドセリンの形成が阻止され、ひいては末梢抵抗における増大が抑制され、その結果、心筋に対する負担が軽減される。ＡＮＰ分解酵素であるＮＥＰが阻害される結果として、より高いＡＮＰレベルおよびＡＮＰ作用の持続時間を延長することができる。このことは、ＡＮＰ媒介される作用の内因性心臓保護メカニズム作用の強化につながる。しかしながら、ＮＥＰはＥＴの分解に関与しうるので、純粋なＮＥＰ阻害は、ＡＮＰレベルにおける所望の増加に加えて、ＥＴレベルにおける不所望の増加にもつながる。この理由により、ＮＥＰおよび内因性エンドセリン産生系の二重に作用する阻害による混合されたプロフィールは特に有利であると見なされる。というのも、これによりナトリウム排出増加作用／利尿作用を有するＡＮＰ（ＮＥＰ遮断による）の分解がいずれも防止され、かつ同時に、ＥＴの形成が阻害されるからである。結果として、純粋なＮＥＰ阻害剤の付随的な副作用（エンドセリンレベルの増加）はもはや生じない。
【０００８】
ＮＥＰおよび内因性エンドセリン産生系に対して二重に作用する組み合わされた阻害効果を有する化合物、つまりベンズアゼピン−、ベンゾオキサアゼピン−およびベンゾチアゼピン−Ｎ−酢酸誘導体が、刊行物ＥＰ０７３３６４２Ａ１から公知である。ＥＰ０７３３６４２Ａ１の構造的な範囲に該当する化合物のさらに有利な薬理学的特性は、刊行物ＥＰ０８３０８６３Ａ１、ＷＯ００／４８６０１Ａ１およびＷＯ０１／０３６９９Ａ１から公知である。
【０００９】
ＮＥＰおよび内因性エンドセリン産生系に対して組み合わされた阻害効果を有するホスホン酸置換されたベンズアゼピノン−Ｎ−酢酸誘導体は、刊行物ＥＰ０９１６６７９Ａ１に開示されている。
【００１０】
たとえば心臓血管状態または疾患の予防および／または治療のために有用な、アミドメチル−置換された１−（カルボキシアルキル）−シクロペンチルカルボニルアミノ−ベンズアゼピン−Ｎ−酢酸誘導体は、刊行物ＷＯ２００５／０３０７９５Ａ１に開示されている。
【００１１】
刊行物ＷＯ０２／０９４１７６Ａ２から、刊行物ＥＰ０７３３６４２Ａ１および刊行物ＥＰ０９１６６７９Ａ１に開示されている化合物を含む特定の化合物が、メタロプロテアーゼＩＧＳ５の阻害により内因性エンドセリン産生系を阻害することが公知である。メタロプロテアーゼＩＧＳ５は、ヒト可溶性エンドペプチダーゼ（＝ｈＳＥＰ）としても公知であり、かつたとえば刊行物ＷＯ０２／０９４１１７６Ａ２に記載されている。さらに、ＷＯ０２／０９４１７６Ａ２は、特に心臓血管疾患を予防または治療するための、組み合わされたＮＥＰ／ｈＳＥＰ阻害活性化合物の使用を開示している。
【００１２】
本発明の課題は、心臓血管疾患、特に本態性高血圧、肺高血圧および／または鬱血性心臓疾患のための、効率が強化され、かつ有利な安全性プロフィールを有する新規の組み合わせ治療を提供することである。
【００１３】
意外なことに、少なくとも１種のＮＥＰ阻害剤、少なくとも１種の内因性エンドセリン産生系阻害剤および付加的に少なくとも１種のＡＴ1受容体アンタゴニストの組み合わせは、本態性高血圧、肺高血圧および／または鬱血性心臓疾患のような心臓血管疾患において、さらに強化された効率、および有利な安全プロフィールを提供することが判明した。
【００１４】
従って本発明は、第一の態様では、それぞれ
ａ）第一の活性薬剤としての少なくとも１種のＮＥＰ阻害剤、
ｂ）第二の活性薬剤としての少なくとも１種の内因性エンドセリン産生系阻害剤および
ｃ）第三の活性薬剤としての少なくとも１種のＡＴ1受容体アンタゴニスト
を薬理学的な有効量で含有している医薬組成物に関する。
【００１５】
本発明による医薬組成物はさらに、および有利には通常の製薬学的に認容される添加剤および／またはキャリアを含有していてよい。本発明による医薬組成物はさらに、アセチルサリチル酸を含有していてよい。
【００１６】
内因性エンドセリン産生系の阻害剤は、ＥＣＥ阻害剤、ｈＳＥＰ阻害剤およびＥＣＥとｈＳＥＰとを阻害することができる二重に作用する化合物からなる群から選択することができる。ＥＣＥおよびｈＳＥＰを阻害することができる二重に作用する化合物が有利である。
【００１７】
本発明による医薬組成物中で、少なくとも１種のＮＥＰ阻害剤（ａ）と、少なくとも１種の内因性エンドセリン産生系阻害剤（ｂ）とのサブコンビネーションは、有利にはＮＥＰと、内因性エンドセリン産生系とを阻害することができる二重に作用する化合物により実現することができる。ＮＥＰおよびｈＳＥＰを阻害することができる二重に作用する化合物は有利である。特に有利であるのは、一般式Ｉ
【化１】
2008503546.tif 000002
［式中、
Ｒ1は、水素であるか、または生体不安定性のカルボン酸エステルを形成する基であり、
Ａは、サブグループａ
【化２】
2008503546.tif 000003
（式中、
Ｒ2は、水素であるか、または生体不安定性のカルボン酸エステルを形成する基であり、かつ
Ｒ3は、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基であり、該基はフェニル環においてＣ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシまたはハロゲンにより置換されていてもよく、またはナフチル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基である）またはｂ
【化３】
2008503546.tif 000004
（式中、
Ｒ4は、水素であるか、または生体不安定性のホスホン酸エステルを形成する基であり、かつ
Ｒ5は、水素であるか、または生体不安定性のホスホン酸エステルを形成する基である）またはｃ
【化４】
2008503546.tif 000005
（式中、
Ｒ6は、水素であるか、または生体不安定性のカルボン酸エステルを形成する基であり、
Ｒ7は、水素であるか、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであるか、またはＣ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルキルであり、このヒドロキシル基はＣ2〜Ｃ4−アルカノイルまたはアミノ酸残基によりエステル化されていてもよく、かつ
Ｒ8は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであるか、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであるか、Ｃ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルキル（これは第二のヒドロキシル基およびそれぞれＣ2〜Ｃ4−アルカノイルまたはアミノ酸残基によりエステル化されていてもよい複数のヒドロキシル基により置換されていてもよい）であるか、（Ｃ0〜Ｃ4−アルキル）2アミノ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルであるか、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルであるか、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであるか、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、このフェニル基はＣ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシおよび／またはハロゲンにより１置換または２置換されていてもよく、ナフチル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであるか、Ｃ3〜Ｃ6−オキソアルキルであるか、フェニルカルボニルメチルであり、このフェニル基はＣ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシおよび／またはハロゲンにより１置換または２置換されていてもよく、または２−オキソアゼパニルであるか、または
Ｒ7およびＲ8は一緒になってＣ4〜Ｃ7−アルキレンであり、このメチレン基はカルボニル、窒素、酸素および／または硫黄により１〜２回置換されていてもよく、かつＣ2〜Ｃ4−アルカノイルまたはアミノ酸残基によりエステル化されていてもよいヒドロキシにより１回置換されていてもよいか、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであるか、Ｃ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルキル（その際、ヒドロキシル基はＣ2〜Ｃ4−アルカノイルまたはアミノ酸残基によりエステル化されていてもよい）であるか、フェニルまたはベンジルである）から選択される基を表す］の二重に作用することができる化合物および／または式Ｉの酸の生理学的に認容される塩および／または式Ｉｃの化合物の生理学的に認容される酸付加塩である。
【００１８】
式Ｉの化合物中の置換基がＣ1〜Ｃ4−アルキル基であるか、またはＣ1〜Ｃ4−アルキル基を有している場合、該アルキル基は直鎖状であっても、分枝鎖状であってもよい。式Ｉの化合物中で生体不安定性のエステルを形成する基が、低級アルキル基であるか、または低級アルキル基を有している場合、該アルキル基は直鎖状であっても、分枝鎖状であってもよく、かつ通常は１〜４個の炭素原子を有する。置換基が、ハロゲン、フッ素、塩素または臭素を有している場合、有利にフッ素または塩素を有している場合が特に有利である。置換基がＣ2〜Ｃ4−アルカノイルを有している場合、これは直鎖状であるか、または分枝鎖状であってよい。アセチルはＣ2〜Ｃ4−アルカノイルとして有利である。
【００１９】
置換基が生体不安定性のエステルを形成する基である場合、これらは通常、活性薬剤の原理のプロドラッグである。プロドラッグは、それ自体不活性であるが、１もしくは複数の活性な代謝物質へと変換される治療剤である。プロドラッグは、親薬剤分子の有用性に対する若干の障壁を克服するために使用される薬剤分子の生体可逆性の誘導体である。これらの障壁は、可溶性、透過性、安定性、前全身性代謝および標的の限定を含むが、これらに限定されるものではない（たとえば、Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ、１９９４年、ＩＳＢＮ０−８５１８６−４９４−５、Ｆ．Ｄ．Ｋｉｎｇ編、第２１５頁；Ｊ．Ｓｔｅｌｌａ、"Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ"、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ、１４（３）、第２７７〜第２８０頁、２００４年；Ｐ．Ｅｔｔｍａｙｅｒ等、"Ｌｅｓｓｏｎｓ  ｌｅａｒｎｅｄ  ｆｒｏｍ  ｍａｒｋｅｔｅｄ  ａｎｄ  ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ"、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４７、第２３９３〜２４０４頁、２００４年）。
【００２０】
式Ｉの遊離酸または部分エステルの適切な生理学的に適合性の塩は、そのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩またはアンモニウム塩、たとえばナトリウム塩もしくはカルシウム塩または生理学的に適合性の、薬理学的に中性の有機アミン、たとえばジエチルアミンまたはｔ−ブチルアミンを含む。
【００２１】
一般式Ｉａ
【化５】
2008503546.tif 000006
［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記のものを表す］の化合物および式Ｉａの酸の生理学的に適合性の塩は有利である。式Ｉａの化合物の有利な塩はたとえば刊行物ＷＯ０３／０５９９３９Ａ１に開示されており、これをここで引用することによって取り入れることとする。式Ｉａの化合物は２つのキラルな炭素原子、つまり、環構造（＝３位）の３位に存在し、アミド側鎖を有する炭素原子と、基Ｒ3（＝２′位）を有するアミド側鎖の炭素原子を有する。従って該化合物は複数の光学活性な立体異性体として、またはラセミ体として存在していてよい。本発明によれば、式Ｉａのラセミ体混合物および異性体純粋な化合物を使用することができる。
【００２２】
式Ｉａの化合物は場合によりエステル化されたジカルボン酸誘導体である。投与形に依存して、生体不安定性のモノエステル、特に式中でＲ2が生体不安定性のエステルを形成する基であり、かつＲ1が水素である化合物、またはジカルボン酸が有利であり、ジカルボン酸は特に静脈内投与のために適切である。インビボで生理学的な条件下に分解し、式Ｉａの化合物の生物学的に利用可能な誘導体を放出することができる基は、生体不安定性のカルボン酸エステルＲ1およびＲ2を形成する基として適切である。この適切な例は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基、特にメチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピル；Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基、特にメトキシエトキシメチル；Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル基、特にシクロヘキシル；Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基、特にシクロプロピルメチル；Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ0〜Ｃ4−アルキル）アミノ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル基；フェニルまたはフェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基（場合によりフェニル環においてハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルまたはＣ1〜Ｃ4−アルコキシにより、または２つの隣接する炭素原子に結合したＣ1〜Ｃ4−アルキレン鎖により置換されている）；ジオキソラニルメチル基（場合によりＣ1〜Ｃ4−アルキルによりジオキソラン環において置換されている）；Ｃ2〜Ｃ6−アルカノイルオキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基（場合によりオキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基においてＣ1〜Ｃ4−アルキルにより置換されている）；複エステル、たとえば１−［［（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）カルボニル］オキシ］Ｃ1〜Ｃ4−アルキルエステル、たとえば（ＲＳ）−１−［［（イソプロピル）カルボニル］オキシ］エチルまたは（ＲＳ）−１−［［（エチル）カルボニル］オキシ］−２−メチルプロピル（製造に関してはたとえばＦ．Ｗ．Ｓｕｍ等、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．９（１９９９）、第１９２１〜１９２６頁またはＹ．Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ等、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  ３９／９（１９８６）第１３２９〜１３４２頁）；カルボン酸エステル、たとえば１−［［（Ｃ4〜Ｃ7−シクロアルキルオキシ）カルボニル］オキシ］Ｃ1〜Ｃ4−アルキルエステル、有利には（ＲＳ）−１−［［（シクロヘキシルオキシ）−カルボニルオキシ］オキシ］エチル（＝シレキセチル（ｃｉｌｅｘｅｔｉｌ）；その製造に関してはたとえばＫ．Ｋｕｂｏ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６、（１９９３）第２３４３〜２３４９頁、以下では「Ｋｕｂｏ等」として引用する））または２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルエステル（場合によりジオキソラン環中に二重結合を有する、有利には５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル−メチル（＝メドキソミル（ｍｅｄｏｘｏｍｉｌ）、その製造に関してはたとえば「Ｋｕｂｏ等」を参照のこと）または２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル−メチル（＝（メチル）エチレンカーボネート）。生体不安定性のエステルを形成する基が場合により置換されたフェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基である場合、該基は１〜３個、有利には１個の炭素原子を有するアルキレン鎖を有していてよく、かつ有利には場合により置換されたベンジル、特に２−クロロベンジルまたは４−クロロベンジルを表す。生体不安定性のエステルを形成する基が、場合により置換されたフェニル基である場合、該基のフェニル環は低級アルキレン鎖により置換されており、これは３〜４個、有利には３個の炭素原子を有しており、かつ特にインダニルである。生体不安定性のエステルを形成する基が場合により置換されたＣ2〜Ｃ6−アルカノイルオキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基である場合、Ｃ2〜Ｃ6−アルカノイル基は直鎖状であっても、分枝鎖状であってもよい。
【００２３】
Ｒ1は、有利には水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ｐ−メトキシベンジル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ0〜Ｃ4−アルキル）アミノ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、（ＲＳ）−１−［［（イソプロピル）カルボニル］オキシ］エチル、（ＲＳ）−１−［［（エチル）カルボニル］−オキシ］−２−メチルプロピル、（ＲＳ）−１−［［（シクロヘキシルオキシ）カルボニル］オキシ］エチル、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル−メチル、２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル−メチルまたは（ＲＳ）−１−［［（エトキシ）カルボニル］オキシ］−エチルを表す。
【００２４】
Ｒ2は、有利には水素、エチル、メトキシエトキシメチル、（ＲＳ）−１−［［（イソプロピル）カルボニル］オキシ］エチル、（ＲＳ）−１−［［（エチル）カルボニル］オキシ］−２−メチルプロピル、（ＲＳ）−１−［［（シクロヘキシルオキシ）カルボニル］オキシ］エチル、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル−メチル、２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル−メチルまたは（ＲＳ）−１−［［（エトキシ）カルボニル］オキソ］エチルを表す。
【００２５】
さらに有利であるのは、式ＩＩ
【化６】
2008503546.tif 000007
の２−［１−（１−カルボキシメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−シクロペンチルメチル］−４−フェニル−酪酸エチルエステル（あるいは３−［１−｛２′−（エトキシカルボニル）｝−４′−フェニルブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズアゼピン−１−酢酸とも称する）、式ＩＩＩ
【化７】
2008503546.tif 000008
の２−［１−（１−カルボキシメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−シクロペンチルメチル］−４−ナフタレン−１−イル−酪酸エチルエステル（あるいは３−［１−｛２−（エトキシカルボニル）−４−（１−ナフチル）ブチル］シクロペンチル｝カルボニル｝アミノ］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン−１−イル｝酢酸とも称する）、式ＩＶ
【化８】
2008503546.tif 000009
の２−［１−（１−カルボキシメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−シクロペンチルメチル］−４−フェニル−酪酸、式Ｖ
【化９】
2008503546.tif 000010
の２−［１−（１−カルボキシメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−シクロペンチルメチル］−４−ナフタレン−１−イル−酪酸、および式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよび／またはＶの酸の生理学的に適合性の塩からなる群から選択される化合物である。式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶの化合物は特に、その３Ｓ，２′Ｒ形において適切である。最も有利であるのは、その３Ｓ，２′Ｒ形での、「ダグルトリル（ｄａｇｌｕｔｒｉｌ）」または「ＳＬＶ３０６」としても公知の式ＩＩの化合物である。式Ｉａの化合物は、たとえば刊行物ＥＰ０７３３６４２Ａ１から公知であり、該刊行物をここで引用することにより取り入れるものとする。該化合物は、該刊行物に開示されているか、言及されている製造方法により、または前記の製造方法と同様に製造することができる。
【００２６】
さらに、一般式Ｉｂ
【化１０】
2008503546.tif 000011
［式中、Ｒ1、Ｒ4およびＲ5は、上記のものを表す］の化合物または式Ｉｂの酸の生理学的に適合性の塩を、ＮＥＰと、内因性エンドセリン産生系とを抑制することができる、二重に作用する化合物として使用することができる。式Ｉｂの化合物は、たとえば刊行物ＥＰ０９１６６７９Ａ１から公知であり、これをここで引用することにより取り入れるものとする。該化合物は、該刊行物に開示されているか、または言及されている製造方法により、または前記の製造方法と同様に製造することができる。
【００２７】
式Ｉｂの化合物中の生体不安定性のカルボン酸エステルを形成する適切な基Ｒ1は、上記の式Ｉａの化合物に関して特定されているものである。
【００２８】
生体不安定性のホスホン酸エステルを形成する基として適切な基Ｒ4およびＲ5は、インビボで生理学的な条件下に除去されてそれぞれのホスホン酸官能基を放出することができる基である。たとえばこの目的のために適切な基は、低級アルキル基、Ｃ2〜Ｃ6−アルカノイルオキシメチル基（場合によりオキシメチル基において、低級アルキルにより置換されている）、またはフェニルまたはそのフェニル環が場合により低級アルキル、低級アルコキシにより、または２つの隣接する炭素原子に結合している低級アルキレン鎖によりモノ置換もしくはポリ置換されているフェニル−低級アルキル基である。生体不安定性のエステルを形成する基Ｒ4および／またはＲ5が低級アルキルであるか、または低級アルキルを有する場合、該アルキルは分枝鎖状であっても、非分枝鎖状であってもよく、かつ１〜４個の炭素原子を有していてよい。Ｒ4および／またはＲ5が場合により置換されたアルカノイルオキシメチル基である場合、これは有利には２〜６個、好ましくは３〜５個の炭素原子を有する分枝鎖状のアルカノイルオキシ基を有していてよく、かつたとえばピバロイルオキシメチル基（＝ｔ−ブチルカルボニルオキシメチル基）であってよい。Ｒ4および／またはＲ5が場合により置換されたフェニル低級アルキル基である場合、該アルキル基は１〜３個、有利には１個の炭素原子を有するアルキレン鎖を有していてよい。フェニル環が低級アルキレン鎖により置換されている場合、該アルキレン鎖は、３〜４個、特に３個の炭素原子を有していてよく、かつ置換されているフェニル環は特にインダニルである。
【００２９】
式Ｉｂの化合物は、キラルな炭素原子、つまりベンゾアゼピン構造の３位にアミド側鎖を有する炭素原子を有している。従って該化合物は２つの光学活性立体異性体の形で、またはラセミ体として存在していてよい。本発明は、式Ｉの化合物のラセミ体混合物および異性体純粋な化合物の両方を含む。式Ｉｂの化合物中のＲ4およびＲ5が、水素ではなく、かつそれぞれが異なった意味を有している場合、ホスホン酸基のリン原子はキラルであってもよい。本発明はまたキラルなリン原子の結果として形成される、式Ｉｂの異性体混合物および異性体純粋な化合物にも関する。
【００３０】
本発明により式Ｉｂの化合物を使用する場合、（３−｛［１−（ベンジルオキシ−エトキシ−ホスホリルメチル）−シクロペンタンカルボニル］−アミノ｝−２−オキソ−２，３，４，５−テトラ−ヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）酢酸ｔ−ブチルエステルおよびイソ酪酸１−［［１−（１−カルボキシメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−シクロペンチル−メチル］−（１−イソブチリルオキシ−エトキシ）−ホスフィノイルオキシ］−エチルエステルが有利である。前記の化合物はいずれも、キラルな炭素原子における立体化学（上記を参照のこと）が「Ｓ」である、つまり「（３Ｓ）」立体配置である場合に特に有利である。式Ｉｂの化合物は、たとえば刊行物ＥＰ０９１６６７９Ａ１から公知であり、かつ該刊行物に開示されているか、または言及されている製造方法により、または前記の製造方法と同様に製造することができる。
【００３１】
一般式Ｉｃ
【化１１】
2008503546.tif 000012
［式中、Ｒ1、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、上記のものを表す］の化合物および式Ｉｃの酸の生理学的に適合性の塩および／または式Ｉｃの化合物の生理学的に適合性の酸付加塩もまた、本発明による薬理組成物中でＮＥＰおよび内因性エンドテリン産生系を阻害することができる、二重に作用する化合物として使用するために有利である。式Ｉｃの化合物は、たとえば刊行物ＷＯ２００５／０３０７９５Ａ１から公知であり、該刊行物をここで引用することにより取り入れるものとする。該化合物は該刊行物に開示されているか、または言及されている製造方法により、または前記の製造方法と同様に製造することができる。
【００３２】
式Ｉｃの化合物中で、置換基Ｒ7および／またはＲ8が塩基性の基、特に窒素を有している場合、式Ｉｃの化合物は、酸付加塩の形で存在していてもよい。式Ｉｃの化合物の生理学的に適合性の酸付加塩は、無機酸、たとえば硫酸、リン酸、ハロゲン化水素酸、有利には塩酸との、または有機酸、たとえば低級脂肪族モノカルボン酸、ジカルボン酸またはトリカルボン酸、たとえばマレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、またはスルホン酸、たとえば低級アルカンスルホン酸、たとえばメタンスルホン酸との通常の塩である。
【００３３】
式Ｉｃの化合物中で生体不安定性のカルボン酸エステルを形成する適切な基Ｒ1は、上記の式Ｉａの化合物に関して特定された基である。式Ｉｃの化合物中で生体不安定性のカルボン酸エステルを形成する適切な基Ｒ6は、上記の式Ｉａの化合物中の基Ｒ2に関して特定された基である。
【００３４】
Ｒ7は有利には、水素、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチルまたは３−ヒドロキシプロピルを表し、ヒドロキシル基はそれぞれ場合によりＣ2〜Ｃ4−アルカノイルまたはアミノ酸残基によりエステル化されていてもよい。
【００３５】
Ｒ8が（Ｃ0〜Ｃ4−アルキル）2アミノ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルを表す場合、１もしくは２のＣ0〜Ｃ4−アルキル基は相互に無関係に存在していてよい。より具体的には、「（Ｃ0〜Ｃ4−アルキル）2アミノ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」は、明確に「（Ｃ0）2−アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、「（Ｃ0）（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」および「（Ｃ1〜Ｃ4）2−アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」を表す。「（Ｃ0）2−アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」は、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルまたはＣ1〜Ｃ6−アルキレンに結合している非置換の第一級（＝−ＮＨ2）アミノ基を表し、「（Ｃ0）（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」は、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルによりモノ置換されており、かつＣ1〜Ｃ6−アルキルまたはＣ1〜Ｃ6−アルキレンに結合している第二級アミノ基を表し、「（Ｃ1〜Ｃ4）2−アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」は、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルによりジ置換されており、かつＣ1〜Ｃ6−アルキルまたはＣ1〜Ｃ6−アルキレンに結合した第三級アミノ基を表す。Ｒ8は有利にはイソプロピル、メトキシエチル、２−ヒドロキシエチルまたは３−ヒドロキシプロピル（ヒドロキシル基はそれぞれ場合によりＣ2〜Ｃ4−アルカノイルまたはアミノ酸残基によりエステル化されていてもよい）、３−アセチルオキシ−ｎ−プロピル、シクロプロピルメチル、２−メトキシベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニルエチル、２，４−ジメトキシベンジル、１−ナフチルメチル、３−オキソ−１，１−ジメチルブチル、フェニル−２−オキソエチル、２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル、３−（２−オキソアゼパニル）、（Ｃ0〜Ｃ4−アルキル）2アミノ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、特にジメチルアミノ−ｎ−プロピル、（メチル）アミノエチル、アミノ−ｎ−プロピル、アミノ−ｎ−ブチルまたはアミノ−ｎ−ペンチルである。
【００３６】
Ｒ7およびＲ8が一緒になって、そのメチレン基が場合により置き換えられているか、または置換されているＣ4〜Ｃ7−アルキレンである場合、そのつど、モルホリン、ピペリジン、４−ケトピペリジン、４−ヒドロキシピペリジン、場合によりヒドロキシル基に存在するＣ2〜Ｃ4−アルカノイルまたはアミノ酸残基であり、ピペラジンまたはピロリジンが有利である。
【００３７】
式Ｉｃの化合物中で、ヒドロキシル基がアミノ酸残基によりエステル化されている場合、これらのアミノ酸残基は天然もしくは合成の、α−アミノ酸またはβ−アミノ酸から誘導されていてもよい。使用することができる適切なアミノ酸は、たとえばアラニン、２−アミノヘキサノン酸（＝ノルロイシン）、２−アミノペンタノン酸（＝ノルバリン）、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン（＝ドーパ）、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、オルニチン（＝２，５−ジアミノ吉草酸）、５−オキソ−２−ピロリジンカルボン酸（＝ピログルタミン酸）、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、チロニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンからなる群から選択される。アラニン、アスパラギン、グルタミン、グリシン、イソロイシン、ロイシン、リジン、オルニチン、フェニルアラニン、プロリンおよびバリンから誘導されるアミノ酸残基が有利である。
【００３８】
式Ｉｃの化合物は、２つのキラルな炭素原子、つまりベンズアゼピン構造の３位にアミド側鎖を有する炭素原子（＝Ｃb*）と、基「−ＣＯＯＲ6」を有する炭素原子（＝Ｃa*）とを有する。従って該化合物は全部で４つの立体異性体で存在しうる。本発明は、立体異性体の混合物およびエナンチオマーの両方を含み、かつ式Ｉｃの異性体純粋な化合物も含む。式Ｉｃの異性体純粋な化合物が有利である。特に有利であるのは、ベンズアゼピン構造の３位にアミド側鎖を有する炭素原子が、Ｓ−立体配置である式Ｉｃの化合物である。基「−ＣＯＯＲ6」を有するキラルな炭素原子「*Ｃa」に関して、本発明の文脈における本発明により有利な式Ｉの化合物の立体配置は、前記の立体配置の呼称「ｒｅｌ１」である。これはキラル中心である「*Ｃa」における有利な立体配置「ｒｅｌ１」がおそらく「Ｓ」立体配置と同様であるという公知の立体配置の適切な化合物の同様の観察から得ることができる。
【００３９】
式Ｉｃの特に有利な化合物は、
２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝−カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−｛イソプロピル（メチル）アミノ］−４−オキソブタノン酸、
２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝−カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタノン酸、
２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−（ジエチルアミノ）−４−オキソブタノン酸、
２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］−４−オキソブタノン酸、
２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−［（３−ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ］−４−オキソブタノン酸、
２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝−カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−オキソブタノン酸、
２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝−カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−オキソ−４−［４−（Ｌ−バリルオキシ）ピペリジン−１−イル］ブタノン酸、
２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝−カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−モルホリン−４−イル−４−オキソブタノン酸、
２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝−カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−オキソ−４−（４−オキソピペリジン−１−イル）ブタノン酸、
４−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−オキソブタノン酸、
２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−｛エチル［３−（エチルアミノ）プロピル］アミノ｝−４−オキソブタノン酸、
２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝−カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］−４−オキソブタノン酸、
４−［（３−アミノプロピル）（エチル）アミノ］−２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−オキソブタノン酸、
２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝−カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−｛メチル［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−４−オキソブタノン酸、
４−［（４−アミノブチル）（メチル）アミノ］−２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−オキソブタノン酸、
４−［（４−アミノブチル）（エチル）アミノ］−２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−オキソブタノン酸、
２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝−カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−｛メチル［３−（メチルアミノ）プロピル］アミノ｝−４−オキソブタノン酸および
４−［（５−アミノペンチル）（メチル）アミノ］−２−｛［１−（｛［１−（カルボキシメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−オキソブタノン酸およびこれらの生体不安定性のエステルおよび式Ｉｃのこれらの化合物の酸の生理学的に適合性の塩および／または式Ｉｃのこれらの化合物の生理学的に適合性の酸付加塩からなる群から選択される。
【００４０】
ＡＴ1受容体アンタゴニストは、哺乳動物およびヒトにおいてアンギオテンシンＩＩ受容体のＡＴ1サブタイプを選択的にブロックすることができる薬理学的に活性な薬剤化合物であり、たとえば抗高血圧特性を有することが公知である。本発明により使用することができるＡＴ1受容体アンタゴニストは、アビテサルタン、ベンジルロサルタン、カンデサルタン、エリサルタン、エンブサルタン、エノルタソサルタン、エプロサルタン、フォンサルタン、フォラサルタン、グリシルロサルタン、イルベサルタン、イソテオリン、ロサルタン、ミルファサルタン、オルメサルタン、オポミサルタン、プラトサルタン、リピサルタン、サプリサルタン、サララシン、サルメシン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、ゾラサルタン；キッセイＫＲＨ−９４、ルソファルマコＬＲ−Ｂ／０５７、ルソファルマコＬＲ−Ｂ／０８１、ルソファルマコＬＲ−Ｂ／０８７、サールＳＣ−５２４５８、サンキョーＣＳ−８６６、タケダＴＡＫ−５３６、ウリアックＵＲ−７２４７、Ａ−８１２８２、Ａ−８１９８８、ＢＩＢＲ−３６３、ＢＩＢＳ−３９、ＢＩＳＢ−２２２、ＢＭＳ−１８０５６０、ＢＭＳ−１８４６９８、ＣＧＰ−３８５６０Ａ、ＣＧＰ−４８３６９、ＣＧＰ−４９８７０、ＣＧＰ−６３１７０、ＣＩ−９９６、ＣＶ−１１１９４、ＤＡ−２０７９、ＤＥ−３４８９、ＤＭＰ−８１１、ＤｕＰ−１６７、ＤｕＰ−５３２、ＧＡ−００５６、Ｅ−４１７７、ＥＭＤ−６６３９７、ＥＭＤ−７３４９５、ＥＸＰ−０６３、ＥＸＰ−９２９、ＥＸＰ−３１７４、ＥＸＰ−６１５５、ＥＸＰ−６８０３、ＥＸＰ−７７１１、ＥＸＰ−９２７０、ＦＫ−７３９、ＨＮ−６５０２１、ＨＲ−７２０、ＩＣＩ−Ｄ６８８８、ＩＣＩ−Ｄ７１５５、ＩＣＩ−Ｄ８７３１、ＫＲＩ−１１７７、ＫＴ３−６７１、ＫＷ−３４３３、Ｌ−１５８８０９、Ｌ−１５８９７８、Ｌ−１５９２８２、Ｌ−１５９６８９、Ｌ−１５９８７４、Ｌ−１６１１７７、Ｌ−１６２１５４、Ｌ−１６２２３４、Ｌ−１６２４４１、Ｌ−１６３００７、Ｌ−１６３０１７、ＬＹ−２３５６５６、ＬＹ−２８５４３４、ＬＹ−３０１８７５、ＬＹ−３０２２８９、ＬＹ−３１５９９５、ＭＥ−３２２１、ＰＤ−１２３１７７、ＰＤ−１２３３１９、ＰＤ−１５０３０４、ＲＧ−１３６４７、ＲＷＬ−３８９７０、ＲＷＪ−４６４５８、Ｓ−８３０７、Ｓ−８３０８、ＳＬ−９１．０１０２、Ｕ−９６８４９、Ｕ−９７０１８、ＵＰ−２６９−６、ＵＰ−２７５−２２、ＷＡＹ−１２６２２７、ＷＫ−１４９２．２Ｋ、ＷＫ−１３６０、Ｘ−６８０３、ＸＨ−１４８、ＸＲ−５１０、ＹＭ−３５８、ＹＭ−３１４７２、ＺＤ−６８８８、ＺＤ−７１５５およびＺＤ−８７３１またはこれらの生理学的に適合性の塩、溶媒和物、プロドラッグまたはエステルからなる群から選択されていてよく、これらは自体公知である。
【００４１】
有利なＡＴ1受容体アンタゴニストは、アビエサルタン、ベンジルロサルタン、カンデサルタン、エリサルタン、エンブサルタン、エノルタソサルタン、エプロサルタン、フォンサルタン、フォラサルタン、グリシルロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、ミルファサルタン、オルメサルタン、オポミサルタン、プラトサルタン、リピサルタン、サプリサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、ゾラサルタン；キッセイＫＲＨ−９４、ルソファルマコＬＲ−Ｂ／０８１、サールＳＣ−５２４５８、サンキョーＣＳ−８６６、タケダＴＡＫ−５３６、ウリアックＵＲ−７２４７またはこれらの生理学的に適合性の塩、溶媒和物、プロドラッグまたはエステルからなる群から選択されている。カンデサルタン、エプロサルタンおよびロサルタンはさらに有利なＡＴ1受容体アンタゴニストである。エプロサルタンは通常、そのメシレートの形で使用される。ロサルタンは通常、ロサルタンカリウムの形で使用される。カンデサルタンは通常、カンデサルタンシレキセチルの形で使用される。
【００４２】
心臓血管の状態または疾患の治療および／または予防において有利に使用することができるその他の医薬組成物は、
ａ）第一の活性薬剤として、少なくとも１種のＮＥＰ阻害剤、
ｂ）第二の活性薬剤として、少なくとも１種の内因性エンドセリン産生系阻害剤および
ｄ）第三の別の活性薬剤として、少なくとも１種の古典的心臓血管薬
をそれぞれ、薬理学的に有効な量で含有している。
【００４３】
適切な古典的心臓血管薬は、非選択的なα−アドレナリン受容体アンタゴニスト、たとえばトラゾリンまたはフェノキシベンズアミン、選択的なα−アドレナリン受容愛アンタゴニスト、たとえばドキサゾシン、プラゾシン、テトラゾシンまたはウラピジル、β−アドレナリン受容体アンタゴニスト、たとえばアセブトロール、アルプレノロール、アテノロール、ブタキソロール、ビソプロロール、ブプラノロール、カラゾロール、カルテオロール、セリプロロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール、ナドロール、オキシプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、ソタロールまたはチモロール、α−およびβ−アドレナリン受容体の混合されたアンタゴニスト、たとえばカルベジロールまたはラベトロール、ガングリオンブロッカー、たとえばレセルピンまたはグアネチジン、α−２−アドレナリン受容体アゴニスト（中心に作用するα−２−アドレナリン受容体アゴニストを含む）、たとえばクロニジン、グアンファシン、グアナベンズメチルドーパおよびモキソニジン、レニン−阻害剤、たとえばアルスキレン、ＡＣＥ−阻害剤、たとえばベナゼプリル、カプトプリル、キラザプリル、エナラプリル、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、キナプリル、ペリドプリル、ラミプリル、スピラプリルまたはトランドラプリル、混合された、または選択的なエンドセリン受容体アンタゴニスト、たとえばアトラセンタン、ボセンタン、クラゾセンタン、ダルセンタン、シタキセンタン、テゾセンタン、ＢＭＳ−１９３８８４またはＪ−１０４１３２、直接的な血管拡張剤、たとえばジアゾキシド、ジヒドララジン、ヒドララジンまたはミノキシジル、混合されたＡＣＥ／ＮＥＰ−阻害剤、たとえばオマパトリレート、ＥＣＥ−阻害剤、たとえばＦＲ−９０１５３３、ＰＤ−０６９１８５、ＣＧＳ−２６３０３、ＣＧＳ−３４０４３、ＣＧＳ−３５０６６、ＣＧＳ−３００８４、ＣＧＳ−３５０６６、ＳＭ−１９７１２、Ｒｏ０６７７４４７、選択的なＮＥＰ−阻害剤、バソプレシンアンタゴニスト、アルドステロン受容体アンタゴニスト、たとえばエプレレノン、アンギオテンシンワクチン、およびウロテンシンＩＩ受容体アンタゴニストからなる群から選択することができる。有利には、古典的な心臓血管薬は、２−［１−（１−カルボキシメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−シクロペンチルメチル］−４−フェニル−酪酸エチルエステル、２−［１−（１−カルボキシメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−シクロペンチルメチル］−４−ナフタレン−１−イル−酪酸エチルエステル、２−［１−（１−カルボキシメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−シクロペンチルメチル］−４−フェニル−酪酸、２−［１−（１−カルボキシメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバモイル）−シクロペンチルメチル］−４−ナフタレン−１−イル−酪酸、およびこれらの生理学的に���合性の塩からなる群から選択された薬剤と一緒に投与してもよい。さらに有利には古典的心臓血管薬はダグルトリルと一緒に投与してもよい。
【００４４】
本発明による医薬組成物は、自体公知の方法により製造することができ、従って、薬用量の薬理活性薬剤を、単独で、または１種類以上の製薬学的に認容性の添加剤および／またはキャリアーと組み合わせて含有する、哺乳動物またはヒトに腸内投与、たとえば経口または直腸投与、または非経口投与するために適切な製剤として、特に腸内または非経口投与のために適切な製剤として得ることができる。腸内または非経口投与のための医薬組成物は、たとえば単位服用量の形で、たとえばコーティング錠、錠剤、カプセルまたは坐剤およびまたアンプルの形である。これらは自体公知の方法により、たとえば通例の混合、造粒、被覆、可溶化または凍結乾燥法を使用して製造される。典型的な経口製剤は、コーティング錠、錠剤、カプセル、シロップ剤、エリキシル剤および懸濁剤を含む。カプセルは活性薬剤をたとえば粉末、顆粒、ペレット、小球またはマイクロタブレットの形で含有していてよい。たとえば本発明による医薬組成物は、約０．１％〜９０％、有利には約１％〜約８０％の活性薬剤を含有し、残分は製薬学的に認容性の添加剤および／またはキャリアーであってよい。従って経口投与のための医薬組成物は、活性化合物と固体の付形剤とを合し、所望の場合には得られた混合物を造粒し、かつ所望の場合には、もしくは必要であれば、該混合物または顆粒を、適切な添加剤を添加した後に錠剤またはコーティング錠コアへと加工することにより得られる。一般的な注射用製剤は液剤および懸濁剤を含む。
【００４５】
本発明による医薬組成物の１実施態様では、活性薬剤（ａ）、（ｂ）および（ｃ）は、１つの合された単位服用量の形で、たとえば１つの錠剤またはカプセルとして、つまり物理的に組み合わせて得られ、かつ一緒に投与することができる。このような組み合わされた単位服用量の形では、異なった活性薬剤（ａ）、（ｂ）および（ｃ）を相互に分離して、たとえば前記の錠剤中で異なった層により、たとえば従来技術において公知の不活性な中間層により分離して、または前記カプセル中で異なったコンパートメントにより（すなわちコンパートメント化して）分離することができる。相応する活性薬剤またはその製薬学的に認容性の塩は、その水和物の形で使用してもよく、または結晶化のために使用される別の溶剤を含有していてもよい。単位服用量の形は、固定された組み合わせであってもよい。単位服用量の形、特に固定された活性薬剤（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の固定された組み合わせは、この実施態様の有利な代替法である。ダグルトリルとエプロサルタン、ダグルトリルとカンデサルタン、またはダグルトリルとロサルタンとを含有する固定された組み合わせは、本発明の有利な実施態様である。
【００４６】
別の実施態様では、活性薬剤（ａ）、（ｂ）および（ｃ）は、２つ以上の別々の単位服用量の形として、たとえば２つ以上の錠剤またはカプセルとして得られ、かつ投与されてもよく、その際、該錠剤またはカプセルは、相互に物理的に分離されている。２つ以上の別々の単位服用量の形は、同時に投与しても、段階的に（別々に）、たとえば１つ１つを任意の順序で連続して投与してもよい。従って活性薬剤は同時でも、または一日のうち異なった時間に分けても、任意の順序で投与することができ、その際、最適な投与規制は通常、医師の処方により決定される。ＮＥＰと内因性エンドセリン産生系とを阻害することができる二重に作用する化合物を使用して活性薬剤（ａ）および（ｂ）の組み合わせを実施する場合、医薬組成物中の活性薬剤［（ａ）＋（ｂ）］および（ｃ）は、有利には２つの別々の剤形として、通常は組み合わされた使用にとって相補的な、もしくはバランスがとれた形で、たとえば２つの異なった錠剤またはカプセルとして、通常はさらに製薬学的に認容性の添加剤および／またはキャリアーを含有するか、または単一のカプセルの異なったコンパートメント中に存在していてよい。従ってこの実施態様では、少なくとも１種のＡＴ1受容体アンタゴニストが単位１回服用量の形で物理的に相互の活性薬剤から分離して存在している。
【００４７】
上記の製剤において使用するために一般的な製薬学的に認容性の添加剤および／またはキャリアーは、たとえば次のものである：糖類、たとえばラクトース、スクロース、マンニトールおよびソルビトール；デンプン、たとえばトウモロコシデンプン、タピオカデンプンおよびジャガイモデンプン；セルロースおよびセルロース誘導体、たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロールおよびメチルセルロース；リン酸カルシウム、たとえばリン酸二カルシウムおよびリン酸三カルシウム；硫酸ナトリウム；硫酸カルシウム、ポリビニルピロリドン；ポリビニルアルコール；ステアリン酸；アルカリ土類金属ステアリン酸塩、たとえばステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、植物油、たとえば落花生油、綿実油、胡麻油、オリーブ油およびコーン油；非イオン性、カチオン性およびアニオン性の界面活性剤；エチレングリコールポリマー；β−シクロデキストリン、脂肪アルコール；および加水分解された穀類固形分、ならびにその他の非毒性の相容性充填材、結合剤、崩壊剤、たとえばタルクのような添加剤；緩衝剤、保存剤、酸化防止剤、滑剤、香料その他医薬組成物において通常使用される添加剤である。
【００４８】
前記の第一の実施態様の特別の実施態様では、本発明はまた、単一の包装中の複数の別々の容器中に
ｉ１）１つの独立した容器中に、少なくとも１種の中性エンドペプチダーゼ阻害剤を含有する製剤形を含有し、かつ第二の独立した容器中に、少なくとも１種の内因性エンドセリン産生系阻害剤を含有する製剤形を含有するか、または
ｉ２）１つの独立した容器中に、中性エンドペプチダーゼと内因エンドセリン産生系とを阻害することができる二重に作用する化合物を含有する製剤形を含有し、かつ
ｉｉ）別の独立した容器中に、少なくとも１種のＡＴ1受容体アンタゴニストを含有する製剤形を含有する
組み合わせて使用するための剤形を含有するキットに関する。
【００４９】
キットの形は特に有利であるが、しかし分離された成分が異なった剤形で投与されなくてはならないか、または異なった投与間隔で投与される場合には限定されない。剤形は有利には錠剤またはカプセルのような経口投与形であってよい。独立した容器はたとえばブリスターパック、特に経口製剤が錠剤またはコーティング錠である場合には、箱または医薬製剤を包装するために通常使用されるその他の容器であってよい。１つの独立した容器中に、中性エンドペプチダーゼと、内因性エンドセリン産生系とを阻害することができる二重に作用する化合物を含有する薬剤形と、別の独立した容器中に少なくとも１種のＡＴ1受容体アンタゴニストを含有する薬剤形とから成るキットの代替案が有利である。該キットはさらに、異なったキット構成要素をどのように使用すると、活性成分の提供された組み合わせによって最も良い治療結果が得られるかについてのリーフレットまたはその他の指示の記載を含んでいてよい。
【００５０】
第二の実施態様では、本発明はまた、哺乳動物およびヒトにおける心臓血管疾患、特に高血圧および／または心不全；本態性高血圧および／または肺高血圧を予防または治療するための医薬組成物または医薬品を製造するための、少なくとも１種のＮＥＰ阻害剤を、少なくとも１種の内因性エンドセリン産生系阻害剤および少なくとも１種のＡＴ1受容体アンタゴニストと組み合わせた使用に関する。
【００５１】
第三の実施態様では本発明は、治療もしくは予防を必要としている被験者に有効量で少なくとも１種のＮＥＰ阻害剤、少なくとも１種の内因性エンドセリン産生系阻害剤および少なくとも１種のＡＴ1受容体アンタゴニストを組み合わせて投与することからなる、哺乳動物およびヒトにおける心臓血管疾患を治療または予防する方法に関する。このような治療を必要としている被験者は、特に、心臓血管疾患、特に高血圧および／または心不全、本態性高血圧および／または肺高血圧に罹患しているか、または罹患しやすいヒトまたは哺乳動物である。さらに、本発明による組み合わせ治療は、内皮性機能障害および／または性機能障害、特に男性の機能障害、より具体的には勃起機能障害の治療および／または予防にとって適切であるか、または有利であるとも思われる。活性薬剤（ａ）、（ｂ）および（ｃ）は、一緒に、相互に連続して、または別々に１つの組み合わされた単位服用量の形として、たとえば１つの錠剤またはカプセルとして得られ、かつ一緒に投与することができる。従って活性薬剤は任意の順序で同時に投与することも一日のうちで異なった時間に分けて投与することもでき、その際、最適な投与規制は通常、医師による処方により決定される。
【００５２】
第三の態様の特別な実施態様では、中性エンドペプチダーゼと内因性エンドセリン産生系とを阻害することができる二重に作用する化合物の固定された組み合わせと、ＡＴ1受容体アンタゴニストとを使用することができる。ダグルトリルとエプロサルタン、ダグルトリルとカンデサルタン、またはダグルトリルとロサルタンとの固定された組み合わせは、この特別な実施態様の有利な代替法である。
【００５３】
薬理試験法の記載
本発明による組み合わせ治療の有利な効果はたとえば臨床試験プロトコルおよびラットを用いた動物モデルにおいて示すことができる。
【００５４】
臨床試験プロトコル
鬱血性心不全（＝ＣＨＦ）に罹患したヒトにおいて１２時間にわたる右の心臓カテーテル法、無作為化されたプラセボコントロールの対照群、多施設、経口ダグルトリル（上記を参照のこと）の１回量試験を実施した。それぞれの被験者はダグルトリルまたはプラセボの１回量を投与された。試験は３回の訪問（またはｉｎ−ｓｕｂｊｅｃｔｓが含まれる場合には試験日）からなっていた。歩行可能な被験者は２晩と１日、病院に滞在した。
【００５５】
効果を評価するための基準は、全身血管抵抗（＝ＳＶＲ）、肺毛細管けつ入圧（＝ＰＣＷＰ）、心拍出量（＝ＣＯ）、心拍数（＝ＨＲ）、肺および全身の収縮期血圧、拡張期血圧および平均血圧、肺血管抵抗（＝ＰＶＲ）、一回拍出量（＝ＳＶＩ）、心係数（＝ＣＩ）、経肺勾配および神経ホルモンであった。
【００５６】
第一の効率パラメータは、ＳＶＲに関する６時間にわたるベースラインからの最大の減少であり、かつ共分散の分析を使用した治療群の間で比較し、その際、ベースライン値を共分散として、および中心とＮＹＨＡ分類を因子として使用した。試験はα＝０．０５の全体的に顕著なレベルで片側に実施した。多重比較人為要素に関する調整は、ダンネット法(Dunnett's procedure)により調整した。さらに、ダグルトリルに関する用量−反応関係の存在を、一次、二次および三次対比を調査することにより評価した。第二の効率パラメータは、ＰＣＷＰに関するベースラインからの最大の変化であり、かつ第一の変数と同様に分析した。１２時間にわたるベースラインからの最大の減少、個々の時点および曲線の下の調整された領域（＝ＡＵＣ）に関して６時間および１２時間にわたる変化を、ＳＶＲおよびＰＣＷＰに関して、問題となっている主要なパラメータと同様の統計学的な方法を使用して分析した。全てのその他の第三の効率パラメータは、第一の効率パラメータに関してと同様の統計学的な方法を使用して分析した。
【００５７】
安全性を評価するための基準は、実験室での変数、心電図（＝ＥＣＧ）、理学的検査、生命徴候および副作用（＝ＡＥｓ）である。
【００５８】
混在に関する基準は、男性または女性の（妊娠可能性のない）被験者、年齢１８歳以上８５歳以下からなり、少なくとも３ヶ月の慢性、症候性の、軽度ないし重度の（ＮＹＨＡ分類ＩＩ−ＩＶ）ＣＨＦの履歴を有する、記録された収縮期機能障害（超音波心臓検査法により３５％以下の左心室駆出分画（＝ＬＶＥＦ））を有し、試験登録の少なくとも１週間前に個別的に最適化された投薬規制の安定した用量を投与されていた被験者である。
【００５９】
（９６）の被験者をスクリーニングし、かつ（７５）を無作為化し、かつ分析し、（１８）の被験者が２００ｍｇのダグルトリル群であり、（２０）の被験者が４００ｍｇのダグルトリル群であり、（１９）の被験者が８００ｍｇのダグルトリル群であり、かつ（１８）の被験者がプラセボ群であった。サブグループの分析において、試験において７５の無作為化された被験者をサブグループ、つまり診断基準が存在するか、または存在しないプラセボ群とダグルトリル群とに分割した。診断基準は、ロサルタンカリウムの随伴的な投薬がランダム割付の前に行われ、かつその後に継続されるかどうかに基づいていた。プラセボ群において、１人の患者はロサルタンカリウムを投与され、これに対して１５人の患者はロサルタンカリウムを投与されなかった。ダグルトリル群では、５人の患者がロサルタンカリウムを投与され、これに対して４９人の患者はロサルタンカリウムを投与されなかった。
【００６０】
最初の６時間（０．５、６時間、データが存在しない時点がない場合にのみ計算した）にわたる平均値（平均、標準偏差（＝ＳＤ）ｎ）の合計統計値を記載する。診断基準が存在するおよび存在しないサブグループの両方に関して、プラセボ修正した平均値および合計統計値（平均的な変化、変化の標準誤差（＝ＳＥ）および標準化した平均変化（＝平均／ＳＥ）が示されている。
【００６１】
この試験モデルでは、それぞれ無作為化の前および無作為化の後でＡＴ1受容体アンタゴニスト（ロサルタン）の随伴的な投薬に加えてダグルトリルを投与することによって、以下の第１表に記載されているような平均肺動脈圧（＝ＭＰＡＰ、０．５〜６時間）のプラセボ修正された平均的な変化が示された。
【００６２】
【表１】
2008503546.tif 000013
【００６３】
試験結果は、ＮＥＰと内因性エンドセリン産生系とを阻害することができる二重に作用する化合物、つまりダグルトリルをＡＴ1受容体アンタゴニストに加えて投与することが、ＮＥＰと内因性エンドセリン産生系とを阻害することができる二重に作用する化合物、つまりダグルトリルを単独で投与することから生じる影響よりも顕著に肺血圧へ有利な影響を及ぼすことを示している。
【００６４】
動物試験モデル
オスの自然発症高血圧ラット（＝ＳＨＲ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒからのインスリン抵抗性系統、生後６ヶ月）に、血圧および心拍数を連続的にモニタリングするための遠隔操作発信器を取り付けた（以下に記載）。ベースライン（未処理の）条件下で３日間モニタリングした後で、動物をＡＴ1受容体アンタゴニスト（エプロサルタンメシレート、以下では実験Ｉとよぶ、またはカンデサルタンシレキセチル、以下では実験ＩＩとよぶ）またはＡＹ1受容体アンタゴニストおよびダグルトリルを組み合わせて投与される２つのグループに分割した。実験ＩＩには、ダグルトリルのみを投与されるラットの第三のグループが含まれる。化合物を飲料水により投与し、かつ週に２回、水のボトルを秤量することにより一日の薬剤摂取量を測定した。実験Ｉにおいて意図される一日量は、エプロサルタンメシレート６０ｍｇ／ｋｇ／日および、組み合わせ群では、さらにダグルトリル１００ｍｇ／ｋｇ／日であった。実験ＩＩでは、意図される一日量は、カンデサルタンシレキセチル１ｍｇ／ｋｇ、およびダグルトリルのみ、および組み合わせ群においてダグルトリル１００ｍｇ／ｋｇであった。血圧、心拍数および歩行活動を連続的にモニタリングするための遠隔操作発信器（ＴＡ１１ＰＡ−Ｃ４０、Ｄａｔａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＵＳＡ）は、吸入によるハロタン麻酔下で腹腔内に移植した。正中線腹部切開を行い、かつ腹膜後脂肪および結合組織を除去することにより腹部大動脈を視覚化した。腎動脈の尾側に結紮を行い、大動脈を２２Ｇの針で穿刺し、かつカテーテルを大動脈に前進させた。入口点を組織接着剤（Ｖｅｔｂｏｎｄ(R)、３Ｍ、ＵＳＡ）で接着し、結紮糸を除去し、かつ腹部切開を閉じた。大動脈圧の測定を５分（＝ｍｉｎ）ごとに４秒間（＝ｓ）、そのつど５００Ｈｚのサンプリング速度で行い、かつ相応する雰囲気圧に関して修正した（雰囲気圧モニター、Ｃ１１ＰＲ、Ｄａｔａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＵＳＡ）。
【００６５】
飲料水中のＡＴ1受容体アンタゴニストおよびダグルトリルの濃度は、意図される一日摂取量を確保するために、１週間に１回調整した。実験Ｉでは、３３日の処置期間を通じた平均的な一日の水摂取量は、エプロサルタン群およびエプロサルタンおよびダグルトリル群においてそれぞれ５１ｍｌ／ｋｇおよび５６ｍｌ／ｋｇであり、結果として両方の群においてエプロサルタン６２ｍｇ／ｋｇ／日、および組み合わせ群においてダグルトリル１０４ｍｇ／ｋｇ／日の摂取量となった。実験ＩＩでは、２５日の処置期間を通じた平均的な一日の水摂取量は、６４ｍｌ／ｋｇ（カンデサルタン単独）、６２ｍｌ／ｋｇ（ダグルトリル単独）および６２ｍｌ／ｋｇ（カンデサルタンおよびダグルトリル）であり、結果として、カンデサルタン群および組み合わせ群の両方で、カンデサルタン０．９ｍｇ／ｋｇの一日量、ならびにダグルトリル群および組み合わせ群ではそれぞれダグルトリル１０１ｍｇ／ｋｇおよび９８ｍｇ／ｋｇであった。
【００６６】
データクエストシステムにより５分間隔でサンプリングした血圧、心拍数および活性値を、個別的な２４時間（＝ｈ）平均値の計算のために使用した。これらの２４時間平均値をエクセルにエクスポートし、かつ心収縮期の血圧（＝ＳＢＰ）、拡張期の血圧（＝ＤＢＰ）、心拍数（＝ＨＲ）および歩行活動（＝ＡＣＴ）の群平均値を、異なった処置群に関して計算した。統計学的な分析のために、ベースライン値（前）を化合物を適用する３日前から計算し、かつＡＴ1受容体アンタゴニスト、ダグルトリルおよびこれらの組み合わせの効果を、このベースライン値（治療期間の平均値からベースライン値を減じた値）に対して計算した。分散分析を使用することにより統計学的な比較を行い、次いでＡＴ1受容体アンタゴニスト群と組み合わせ群との比較のために、スチューデントの両側ｔ検定を、いずれもＰ＜０．０５の誤差レベルで行った。
【００６７】
この検定モデルでは、ダグルトリル単独およびＡＴ1受容体アンタゴニスト（エプロサルタンメシレートまたはカンデサルタンシレキセチル）と組み合わせた投与、およびＡＴ1受容体アンタゴニスト単独投与との比較は、以下の第２表および第３表に記載されているような結果を示した：
【表２】
2008503546.tif 000014
【００６８】
表には治療を開始する前に測定された変化と対応ベースライン値との対比が示されている。群あたり、ｎ＝５匹の動物である。ＳＥＭ＝測定の標準誤差、両側ＡＮＯＶＡ、ｎ．ｓ．＝顕著ではない、*Ｐ＜０．０５は両側ｔ検定のエプロサルタン対エプロサルタン＋ダグルトリル、（１）は実験ＩＩからのデータである。
【００６９】
【表３】
2008503546.tif 000015
【００７０】
表には治療を開始する前に測定された変化と対応ベースライン値との対比が示されている。群あたり、ｎ＝５匹の動物である。両側ＡＮＯＶＡ、ｎ．ｓ．＝顕著でない、*Ｐ＜０．０１は両側ｔ検定のカンデサルタン対カンデサルタン＋ダグルトリルである。
【００７１】
両方の実験において、収縮期血圧における低下は、組み合わせ群（ｔ検定、Ｐ＜０．０５）において、それぞれのＡＴ1受容体アンタゴニスト単独で投与された群におけるよりも顕著に大きかった。さらに、ダグルトリルは、単独で投与される場合、このモデルでは血圧の低下につながらなかった。
【００７２】
活性薬剤の用量は種々の要因、たとえば投与法、種、年齢および／または個体の条件に依存しうる。本発明による薬学的な組み合わせの活性薬剤のために適切な用量は、薬用量、たとえば市販されているような用量である。通常、経口投与の場合、約４ｍｇ〜約６００ｍｇのおよその一日量が、たとえば体重約７５ｋｇの患者のために活性薬剤のそれぞれに関して推定される。たとえば本発明による医薬組成物は有利には、ＥＣＥとｈＳＥＰとを阻害することができる二重に作用する化合物として、ダグルトリル５〜６００ｍｇの範囲で含有していてよい。本発明による医薬組成物中に存在するＡＴ1受容体アンタゴニストの用量範囲は、特に使用される物質に依存して変化してもよく、かつ（そのつど、化合物の塩または溶媒和物ではなく、純粋な活性物質に関して計算して）たとえばカンデサルタンについては４〜３２ｍｇ、エプロサルタンに関しては３００〜６００ｍｇ、イルベサルタンに関しては７５〜３００ｍｇ、ロサルタンに関しては２５〜１００ｍｇ、テルミサルタンに関しては２０〜８０ｍｇまたはバルサルタンに関しては４０〜３２０ｍｇであってよい。医薬組成物の投与は、一日三回までであってよい。一日一回の投与形が有利である。
【００７３】
例Ｉ：
ダグルトリルおよびロサルタンを含有するカプセル：
カプセルあたり以下の組成を有するカプセルを製造した：
ダグルトリルリン酸三カルシウム塩          ２００ｍｇ
ロサルタンカリウム                          ５０ｍｇ
トウモロコシデンプン                        ５０ｍｇ
ラクトース                                  ８０ｍｇ
酢酸エチル                                    適量
酢酸エチルを使用して、活性薬剤、トウモロコシデンプンおよびラクトースを均一なペースト状の混合物へと加工した。該ペーストを粉砕し、かつ得られる顆粒を適切なトレー上に置き、かつ４５℃で乾燥させて溶剤を除去した。乾燥した顆粒を粉砕装置に通過させ、かつ以下の添加剤と共にミキサー中で混合し：
タルク                                        ５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                      ５ｍｇ
トウモロコシデンプン                          ９ｍｇ
かつ、次いで４００ｍｇのカプセル（＝カプセルサイズ０）に充填した。
【国際調査報告】
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