(57)【要約】本発明は、サンプルを観察するための光学部品に関する。光学部品は、基板及び少なくとも１つの所定厚さの複屈折率層を含み、偏波消光条件下において、垂直入射角周辺に収束するインコヒーレント光反射によってそれが観察される際、光路変動、緩和、ナノメートルの厚さ及び直径に対して高い輝度又は色コントラストを示すように構成される。本発明は、上部屈折率層が特定の表面特性を有し、それにサンプルの少なくとも１つの特性に関係する選択的な親和性を提供することを特徴とする。本発明は、また、そのような構成要素が含まれる解析システム、前記構成要素を用いる解析方法、及び前記方法の用途に関する。
2008506098.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
サンプルを観察するための光学部品において、基板及び少なくとも１つの所定厚さの複屈折率層を含み、偏波消光条件下において、垂直入射角周辺に収束するインコヒーレント光反射によってそれが観察される際、光路変動、緩和、ナノメートルの厚さ及び直径に対して高い輝度又は色コントラストを示すように構成された光学部品であって、
上部屈折率層が特定の表面特性を有し、それにサンプルの少なくとも１つの特性に関係する選択的な親和性を提供することを特徴とする光学部品。
【請求項２】
請求項１に記載のサンプルを観察するための光学部品であって、サンプルは、有効な光の経路に沿って光学部品のいずれかの側に置かれた交差した偏光子と検光子との間において観察されることを特徴とする光学部品。
【請求項３】
請求項１に記載のサンプルを観察するための光学部品であって、サンプルは、微分干渉コントラスト下で観察されることを特徴とする光学部品。
【請求項４】
請求項１に記載のサンプルを観察するための光学部品であって、前記表面特性は、構成要素の表面上における座標に従って変動する親和特性を有することを特徴とする光学部品。
【請求項５】
上記請求項のいずれか１つに記載のサンプルを観察するための光学部品であって、構成要素の光学特性が、構成要素の表面上における対象領域の座標に従って変動することを特徴とする光学部品。
【請求項６】
請求項４又は５に記載のサンプルを観察するための光学部品であって、構成要素の光学特性の変動と表面特性の変動が、互いに関係付けられることを特徴とする光学部品。
【請求項７】
請求項４乃至６の少なくとも１つに記載のサンプルを観察するための光学部品であって、前記変動が、光学部品の少なくとも１つの方向に従う勾配を形成することを特徴とする光学部品。
【請求項８】
請求項４乃至６の少なくとも１つに記載のサンプルを観察するための光学部品であって、前記変動が急峻であり、これによって、表面上の明らかに別個の領域の境界を定めることを特徴とする光学部品。
【請求項９】
請求項４乃至８の少なくとも１つに記載のサンプルを観察するための光学部品であって、前記変動が、表面の均一な平坦化を生じることを特徴とする光学部品。
【請求項１０】
請求項４乃至９の少なくとも１つに記載のサンプルを観察するための光学部品であって、前記変動が、行列網を生じることを特徴とする光学部品。
【請求項１１】
上記請求項のいずれか１つに記載のサンプルを観察するための光学部品であって、構成要素は、特定領域の識別及び位置特定を可能にする可視のマーカも有することを特徴とする光学部品。
【請求項１２】
上記請求項のいずれか１つに記載のサンプルを観察するための光学部品であって、表面特性は、上部屈折率層の自然な特性であることを特徴とする光学部品。
【請求項１３】
上記請求項のいずれか１つに記載のサンプルを観察するための光学部品であって、共有結合の化学的枝状結合による又は高分子電解質、電解質、タンパク質、デンドリマ等の全ての帯電した分子もしくは巨大分子物体の静電気的枝状結合による屈折率層表面との構成要
素の化学反応によって、１つ又は複数のステップで表面特性が得られることを特徴とする光学部品。
【請求項１４】
上記請求項のいずれか１つに記載のサンプルを観察するための光学部品であって、粒子ビーム又は電磁ビームの印加、機械的、音響的、熱的、電気的又は磁気的作用、腐食、選択的析出、プラズマ処理、メタライゼーション、圧力変動、液体噴流の印加、液体形態でのインク、ガス、粉体、層の堆積、固体接触等の屈折率層の物理的な改質によって、表面特性が得られることを特徴とする光学部品。
【請求項１５】
上記請求項のいずれか１つに記載のサンプルを観察するための光学部品であって、膨張、収縮、分解、重合、吸着、浸潤、毛管現象、縮合、静電気効果、気化、結晶化、析出、電着、電気化学、電気重合、偏析、自己集合、浸漬コーティング、スピンコーティング、マイクロコンタクト印刷、ラングミュア・ブロジェット転写等の、気相、液相又は固相における屈折率層の物理化学的改質によって、これらの改質を組み合わせて１つ又は複数のステップにおいて、表面特性が得られることを特徴とする光学部品。
【請求項１６】
上記請求項のいずれか１つに記載のサンプルを観察するための光学部品であって、表面特性は、温度の変動を含む又はサンプルに賦課された温度の変動に起因することを特徴とする光学部品。
【請求項１７】
上記請求項のいずれか１つに記載のサンプルを観察するための光学部品であって、表面特性は、隣接光ビームによる照射を含む又はそれに起因することを特徴とする光学部品。
【請求項１８】
上記請求項のいずれか１つに記載のサンプルを観察するための光学部品であって、表面特性は、圧力の変動を含む又は圧力の変動に起因することを特徴とする光学部品。
【請求項１９】
上記請求項のいずれか１つに記載のサンプルを観察するための光学部品であって、表面特性は、表面の化学的性質の、表面組成の、表面粗さの、表面高さの、反射係数の、電磁気、静電気、ゼータ電位、電荷密度、可変静電荷原子価等の表面電位の、静水圧の、浸透圧の、（分極率、光吸収係数、磁化率、透磁率、誘電率、ラマン感受性、旋光能、熱伝導、電気伝導、屈折率等の）線形もしくは非線形感受性の、（電気、熱、イオン、流体等の）流れ密度の、変動を含む又はこれらの特性のいずれか１つの異方性を含むことを特徴とする光学部品。
【請求項２０】
上記請求項のいずれか１つに記載のサンプルを観察するための光学部品であって、熱、光、電気、磁気、電磁、流体及び空気場を含む外部場を観察の全て又は一部のためにサンプルに印加することによって、また、ビーム又は特定の環境への曝露によって、表面特性が得られることを特徴とする光学部品。
【請求項２１】
上記請求項のいずれか１つに記載のサンプルを観察するための光学部品であって、小胞もしくはリポソーム又は細胞膜の抽出物の破壊による、吸着や、単層、二層もしくは多層形態での純粋な又は膜物体が充填された膜構造の枝状結合もしくは成膜を用いた固着によって、生物学的巨大分子の固着によって、タンパク質の直接固着によってもしくは膜・アンフィポル（ａｍｐｈｉｐｏｌ）タンパク質複合体の枝状結合によって、配位子の固着によって、抗体又は抗原の固着によって、細胞の固着によって、溶解によって又は細胞接着によって、細胞分解に起因する細胞構成要素の固着によって、クロマチン及び染色体のそれら全てが詰まっている状態での固着によって、染色体の直接固着によって、ＤＮＡもしくはＲＮＡの固着によって、分子コーミングによって又は枝状結合によって又は定温放置によって、ウイルス又はバクテリアの固着によって、抗ウイルス又は抗菌剤の固着によって、予め固着された二分子層上での膜受容体の固着によって、多糖類の固着によって、細胞
骨格又は細胞骨格要素の固着によって、微小管、チュービュリン又はミオシンの固着によって、植物細胞繊維の固着によって、キチンの固着によって、キトサン繊維、セルロース繊維の固着によって、及びこれら様々な固着の任意の組合せによって、生物学的に活性状態の層を添加することによって、又は屈折率層のもしくは屈折率層上における生物学的もしくは生化学的改質によって、表面特性が得られることを特徴とする光学部品。
【請求項２２】
上記請求項のいずれか１つに記載のサンプルを観察するための光学部品であって、ポリオサイド、ポリリシン、ポリピロール、ポリ・ジメチルシロキサン、ポリエチレングリコール等の生物学的に活性状態のポリマ層を成膜することによって表面特性が得られることを特徴とする光学部品。
【請求項２３】
上記請求項のいずれか１つに記載のサンプルを観察するための光学部品であって、様々な物理的、化学的、物理化学的、生化学的、生物学的操作の任意のあらゆる組合せによって表面特性が得られることを特徴とする光学部品。
【請求項２４】
上記請求項のいずれか１つに記載のサンプルを観察するための光学部品であって、表面特性は、分子間相互作用の選択的な特性を与えることを特徴とする光学部品。
【請求項２５】
請求項２３に記載のサンプルを観察するための光学部品であって、選択的な特性は、タンパク質、ペプチド、アミノ酸、抗体、抗原、薬剤、多糖類、脂質、リポソーム、小胞、毒素、代謝生成物、合成分子、芳香族分子、繊維、単繊維、ＤＮＡ分子、ＲＮＡ分子、染色体、細胞、細胞抽出物、バクテリア、ウイルス、植込みバイオチップ、この環境の真及び偽の混成物、ミセル構造、顕微操作構成要素、ミクロ流体構成要素、有機複合体、無機複合体、有機・無機複合体、アメーバ、蛍光マーカ、立体マーカ、凝集体、クラスタ、縮合物、縮合液滴、コロイド、コロイド状粒子、金属性複合体、汚染剤、粉体、ガス、気体、アスベスト繊維、ナノチューブ、ナノワイヤ、ナノ粒子、デンドリマ、量子ドット、粘土、葉、有機蒸気、ゼオライト、塩、帯電粒子、対イオン、溶液、界面活性剤、触媒、化学反応からの残渣、沈澱物、結晶、特に二次元結晶、タンパク質結晶及び二次元タンパク質結晶、脂質結晶、鉱質結晶、脂肪結晶、糖結晶、ポリマ結晶、塩結晶、又はこれら様々な物体の任意の組合せ等の、対象物体のもしくは所定の物体の選択的な及び／又は優先の固着及び／又は認識を可能にすることを特徴とする光学部品。
【請求項２６】
上記請求項のいずれか１つに記載のサンプルを観察するための光学部品であって、観察されたサンプルとの前記構成要素の関連付けは、放射性標識付け、分光学、ラマン分光学、赤外線、紫外線又は可視分光学、螢光、酵素標識付け、質量分光学、圧電検出器、電流滴定検出器、表面音波検出器、表面プラズモン共振、プロフィルメトリ、走査型プローブ顕微鏡法、原子力顕微鏡法、楕円偏光法等の手法を用いてサンプルの追跡に結び付けるための他の選択肢又は要素を構成することを特徴とする光学部品。
【請求項２７】
上記請求項のいずれか１つに記載のサンプルを観察するための光学部品であって、それがペトリ皿の底部に固定されることを特徴とする光学部品。
【請求項２８】
上記請求項のいずれか１つに記載のサンプルを観察するための光学部品であって、基板は、ペトリ皿の底部を構成することを特徴とする光学部品。
【請求項２９】
上記請求項の少なくとも１つに記載の光学部品を用いるサンプル解析方法であって、それには、調査対象のサンプルを前記構成要素の選択的な親和性表面に接触して置く少なくとも１つのステップと、垂直入射角を中心にして収束するインコヒーレント光源が含まれる設備並びに偏光及び消光条件下でのサンプルの観察を可能にするシステムでこのように準備された構成要素をリアルタイムで直接観察する少なくとも１つのステップと、更に、オ
プションとして、このように観察された画像を記憶するステップが含まれることを特徴とするサンプル解析方法。
【請求項３０】
請求項２９に記載のサンプル解析方法であって、それには、有効な光の経路に沿って光学部品のいずれかの側に置かれた交差した偏光子及び検光子で構成されるシステムが含まれることを特徴とするサンプル解析方法。
【請求項３１】
請求項２９に記載のサンプル解析方法であって、設備には、ウォラストン複プリズム又はノマルスキ装置等の偏光分離装置が含まれ、また、サンプルは、微分干渉コントラストで観察されることを特徴とするサンプル解析方法。
【請求項３２】
請求項２９に記載のサンプル解析方法であって、設備には、多色の光源が含まれることを特徴とするサンプル解析方法。
【請求項３３】
請求項２９に記載のサンプル解析方法であって、設備には、単色の光源が含まれることを特徴とするサンプル解析方法。
【請求項３４】
請求項２９に記載のサンプル解析方法であって、設備には、可視の光源が含まれることを特徴とするサンプル解析方法。
【請求項３５】
請求項２９に記載のサンプル解析方法であって、設備には、部分的に可視の光源が含まれることを特徴とするサンプル解析方法。
【請求項３６】
請求項２９に記載のサンプル解析方法であって、設備には、非可視の光源が含まれることを特徴とするサンプル解析方法。
【請求項３７】
請求項２９に記載のサンプル解析方法であって、それには、構成要素上で可視マーカを用いて、画像の特定の領域を識別するステップが含まれることを特徴とするサンプル解析方法。
【請求項３８】
請求項２９に記載のサンプル解析方法であって、それには、画像の色及び／又は輝度を分析するステップであって、時間及び／又は表面に沿う位置並びにこれらの値と所定の値との比較に従って分析するステップが含まれることを特徴とするサンプル解析方法。
【請求項３９】
請求項２９に記載のサンプル解析方法であって、それには、画像の特性を分析し、輝度のしきい値に従って及び／又は表面に沿う位置に基づく前記輝度のしきい値を超過する要素の位置及び輝度の測定値に従って、画像をフィルタ処理するステップが含まれることを特徴とするサンプル解析方法。
【請求項４０】
請求項３９に記載のサンプル解析方法であって、それには、光スペクトルに存在する全ての波長に対する画像の各点又は一部の波長に従って、輝度曲線を分析する段階が含まれることを特徴とするサンプル解析方法。
【請求項４１】
請求項３９に記載のサンプル解析方法であって、それには、単色画像の輝度又はカラー画像のフィルタ処理もしくは単色投影が含まれることを特徴とするサンプル解析方法。
【請求項４２】
請求項３９に記載のサンプル解析方法であって、それには、同じ観察条件下で、時間及び／又は表面に沿う位置による画像の色及び／又は輝度を、特性が既知である基準サンプルのそれらと比較するステップが含まれることを特徴とするサンプル解析方法。
【請求項４３】
請求項２９乃至４２のいずれか１つに記載のサンプル解析方法であって、接触の確立の全て又は一部は、サンプルの気化によって行われることを特徴とするサンプル解析方法。
【請求項４４】
請求項２９乃至４２のいずれか１つに記載のサンプル解析方法であって、接触の確立の全て又は一部は、液相への浸漬によって行われることを特徴とするサンプル解析方法。
【請求項４５】
請求項４４に記載のサンプル解析方法であって、接触の確立の全て又は一部は、剥離によって行われることを特徴とするサンプル解析方法。
【請求項４６】
請求項４４に記載のサンプル解析方法であって、接触の確立には、少なくとも１つの水洗のステップが含まれることを特徴とするサンプル解析方法。
【請求項４７】
請求項４４に記載のサンプル解析方法であって、接触の確立には、少なくとも１つの定温放置のステップが含まれることを特徴とするサンプル解析方法。
【請求項４８】
請求項２９乃至４２のいずれか１つに記載のサンプル解析方法であって、接触の確立には、更に、乾燥のステップを含むことを特徴とするサンプル解析方法。
【請求項４９】
請求項２９乃至４２のいずれか１つに記載のサンプル解析方法であって、接触の確立の全て又は一部は、固体接触によって行われることを特徴とするサンプル解析方法。
【請求項５０】
請求項４９に記載のサンプル解析方法であって、接触の確立の全て又は一部は、接触印刷によって行われることを特徴とするサンプル解析方法。
【請求項５１】
請求項２９乃至４２のいずれか１つに記載のサンプル解析方法であって、それには、更に、サンプルを準備する１つ又は複数のステップ、及び／又は定温放置のステップ、及び／又は浸漬のステップ、及び／又は水洗のステップ、及び／又は乾燥のステップ、そして、それに続く、乾式観察のステップが含まれることを特徴とするサンプル解析方法。
【請求項５２】
請求項２９乃至４２のいずれか１つに記載のサンプル解析方法であって、それには、蛍光マーカの代わりに立体マーカを用いることによる検出及び／又は認識及び／又は解析のステップが含まれ、前記マーカは、更に、認識の機能を提供することが可能な物体に取り付けられることを特徴とするサンプル解析方法。
【請求項５３】
請求項５２に記載のサンプル解析方法であって、これらの立体マーカの直径は、１００ナノメートル未満であり、好適には、５０ナノメートル未満であることを特徴とするサンプル解析方法。
【請求項５４】
請求項２９乃至４２のいずれか１つに記載のサンプル解析方法であって、観察されたサンプルとの構成要素の関連付けは、放射性標識付け、分光学、ラマン分光学、赤外線、紫外線又は可視分光学、螢光、酵素標識付け、質量分光学、圧電検出器、電流滴定検出器、表面音波検出器、表面プラズモン共振、プロフィルメトリ、走査型プローブ顕微鏡法、原子力顕微鏡法、楕円偏光法等の手法を用いてサンプルの追跡に結び付けるための他の選択肢又は要素を構成することを特徴とするサンプル解析方法。
【請求項５５】
請求項２９乃至４２のいずれか１つに記載のサンプル解析方法であって、観察されたサンプルとの構成要素の関連付けは、より大きな立体マーカ又は賦課された性質のそれらを用いたサンプルの追跡に対する他の選択肢を構成することを特徴とするサンプル解析方法。
【請求項５６】
請求項２９乃至４２のいずれか１つに記載のサンプル解析方法であって、立体マーカを含
むターゲットと観察されるサンプルの相互作用は、より大きな立体マーカを用いたサンプルの追跡に対する他の選択肢を構成することを特徴とするサンプル解析方法。
【請求項５７】
請求項２９乃至４２の少なくとも１つに記載のサンプル解析方法であって、それには、タンパク質、ペプチド、アミノ酸、抗体、抗原、薬剤、多糖類、脂質、リポソーム、小胞、毒素、代謝生成物、合成分子、芳香族分子、繊維、単繊維、ＤＮＡ分子、ＲＮＡ分子、染色体、細胞、細胞抽出物、バクテリア、ウイルス、植込みバイオチップ、この環境の真及び偽の混成物、ミセル構造、顕微操作構成要素、ミクロ流体構成要素、有機複合体、無機複合体、有機・無機複合体、アメーバ、蛍光マーカ、立体マーカ、凝集体、クラスタ、縮合物、縮合液滴、コロイド、コロイド状粒子、金属性複合体、汚染剤、粉体、ガス、気体、アスベスト繊維、ナノチューブ、ナノワイヤ、ナノ粒子、デンドリマ、量子ドット、粘土、葉、有機蒸気、ゼオライト、塩、帯電粒子、対イオン、溶液、界面活性剤、触媒、化学反応からの残渣、沈澱物、結晶、特に二次元結晶、タンパク質結晶及び二次元タンパク質結晶、脂質結晶、鉱質結晶、脂肪結晶、糖結晶、ポリマ結晶、塩結晶又はこれら様々な物体の任意の組合せ等の対象物体又は所定の物体の選択的な及び／又は優先の固着及び／又は認識のステップが含まれることを特徴とするサンプル解析方法。
【請求項５８】
請求項２９乃至４２の少なくとも１つに記載のサンプル解析方法であって、それには、表面上又はその付近に置かれた単一又は二重鎖ＤＮＡ分子に結合された任意の種類の物体の光学的検出のステップが含まれることを特徴とするサンプル解析方法。
【請求項５９】
請求項２９乃至４２の少なくとも１つに記載のサンプル解析方法であって、それには、物理的、化学的、物理化学的又は生物学的物体に属するサイト上におけるナノメートル又はマイクロメートルのクラスタ形成のステップと、これに続く、これら構造体の検出及び／又は観察のステップと、が含まれることを特徴とするサンプル解析方法。
【請求項６０】
請求項５９に記載のサンプル解析方法であって、それは、定温放置、剥離、水洗及び／又は乾燥のプロセスに応じて形成される塩クラスタに関することを特徴とするサンプル解析方法。
【請求項６１】
請求項５９に記載のサンプル解析方法であって、それは、タンパク質もしくは他の巨大分子等の不純物の又は生物学的作用物質のクラスタ、凝集体等の物理的作用物質のクラスタ、又は試薬もしくは反応生成物等の化学的作用物質のクラスタ、又は好適には吸収される沈澱物もしくは混合物の構成要素等の不純物の又は物理化学的作用物質のクラスタ、又は金属もしくはプラスチック、単一もしくは二重鎖ＤＮＡ分子又は抗体又は抗原又はタンパク質又は共重合体等の配位子に付着されたラテックス、金もしくはシリコン製の球、等の相補的な立体的物体からなるターゲットのクラスタ、に関することを特徴とするサンプル解析方法。
【請求項６２】
請求項５９に記載のサンプル解析方法であって、物理化学的クラスタを形成するステップは、液滴を、それらの蒸気に接触して自然発生的に形成するステップであることを特徴とするサンプル解析方法。
【請求項６３】
請求項５９に記載のサンプル解析方法であって、物理化学的クラスタを形成する段階は、カーボンナノチューブ、ＤＮＡ分子、生物有機体、染色体又はタンパク質等のサンプル又はサンプルの一部における親水性サイト上に水滴を形成するステップであることを特徴とするサンプル解析方法。
【請求項６４】
請求項２９乃至６３のいずれか１つに記載のサンプル解析方法であって、サンプルを含む光学部品は、偏光子が含まれる第１光学系と、構成要素によって反射されたビームの消光
位置に置かれた検光子が含まれる第２光学系と、の間の光路に沿って置かれることを特徴とするサンプル解析方法。
【請求項６５】
請求項２９乃至６３のいずれか１つに記載のサンプル解析方法であって、サンプルを含む光学部品は、偏光子及び四分の一波長板が含まれる第１光学系と、同じ四分の一波長板及び検光子が含まれる第２光学系と、の間の光路に沿って置かれることを特徴とするサンプル解析方法。
【請求項６６】
請求項２９乃至６３のいずれか１つに記載のサンプル解析方法であって、サンプルを含む光学部品は、ウォラストン複プリズム等の偏光子及び偏光分離要素が含まれる第１光学系と、同じ偏光分離要素及び検光子が含まれる第２光学系と、の間の光路に沿って置かれることを特徴とするサンプル解析方法。
【請求項６７】
請求項２９乃至６３のいずれか１つに記載のサンプル解析方法であって、サンプルを含む光学部品は、偏光子、複プリズム及び補償器が含まれる第１光学系と、補償器、複プリズム及び検光子が含まれる第２光学系と、の間の光路に沿って置かれることを特徴とするサンプル解析方法。
【請求項６８】
請求項６６又は６７のいずれか１つに記載のサンプル解析方法であって、光学系の内の少なくとも１つには、更に、四分の一波長板を含むことを特徴とするサンプル解析方法。
【請求項６９】
請求項２９乃至６８のいずれか１つに記載のサンプル解析方法であって、第２光学系の検光子及び第１システムの偏光子は、１つの単一の構成要素を構成することを特徴とするサンプル解析方法。
【請求項７０】
請求項２９乃至６８のいずれか１つに記載のサンプル解析方法であって、光路に沿った２つの光学系間の離隔距離は、半反射装置によって得られることを特徴とするサンプル解析方法。
【請求項７１】
請求項７０に記載のサンプル解析方法であって、この離隔距離は、光路に沿って第１システムの偏光子の後に配置されることを特徴とするサンプル解析方法。
【請求項７２】
請求項７０に記載のサンプル解析方法であって、この離隔距離は、光路に沿って第１システムの偏光子の前に配置され、そして、検光子及び偏光子は、１つだけの単一の要素を形成することを特徴とするサンプル解析方法。
【請求項７３】
請求項２９に記載のサンプル解析方法であって、サンプルを観察するための設備には、レンズが含まれることを特徴とするサンプル解析方法。
【請求項７４】
請求項２９乃至６８のいずれか１つに記載のサンプル解析方法であって、サンプルを含む光学部品は、上面での反射によって観察される（正立顕微鏡）ことを特徴とするサンプル解析方法。
【請求項７５】
請求項２９乃至６８のいずれか１つに記載のサンプル解析方法であって、サンプルを含む光学部品は、下面での反射によって観察される（倒立顕微鏡）ことを特徴とするサンプル解析方法。
【請求項７６】
観察装置及び解析対象のサンプルを含む光学部品が含まれるサンプル解析方法であって、前記光学部品は、基板及び少なくとも１つの所定厚さの複屈折率層で構成され、偏波消光条件下において垂直入射角周辺に収束するインコヒーレント照射反射によってそれが観察
される際、ナノメートルの厚さに対して高い輝度又は色コントラストを示すように構成され、上部屈折率層が特定の表面特性を有し、それにサンプルの少なくとも１つの特性に関係する選択的な親和性を提供することを特徴とするサンプル解析方法。
【請求項７７】
請求項７６に記載のサンプル解析方法であって、それには、微分干渉コントラスト装置が含まれることを特徴とするサンプル解析方法。
【請求項７８】
請求項７６に記載のサンプル解析方法であって、観察装置には、多色又は単色光源が含まれることを特徴とするサンプル解析方法。
【請求項７９】
請求項７６に記載のサンプル解析方法であって、観察装置には、更に、時間及び／又は表面に沿う位置に従って、画像の色及び／又は輝度を分析し、これらの値を所定の値と比較する手段が含まれることを特徴とするサンプル解析方法。
【請求項８０】
請求項７６に記載のサンプル解析方法であって、観察装置には、更に、画像の特性を分析し、輝度のしきい値に従って及び／又は表面に沿う位置に基づく前記輝度のしきい値を超過する要素の位置及び輝度の測定値に従って画像をフィルタ処理する手段が含まれることを特徴とするサンプル解析方法。
【請求項８１】
請求項７６に記載のサンプル解析方法であって、観察装置には、更に、光スペクトルに存在する全ての波長に対する画像の各点又は一部の波長に従って、輝度曲線を分析する手段が含まれることを特徴とするサンプル解析方法。
【請求項８２】
請求項７６に記載のサンプル解析方法であって、観察装置には、更に、単色画像の輝度を分析する手段又はカラー画像のフィルタ処理もしくは単色投影の手段が含まれることを特徴とするサンプル解析方法。
【請求項８３】
請求項７６に記載のサンプル解析方法であって、観察装置には、更に、同じ観察条件下で、時間及び／又は表面に沿う位置による画像の色及び／又は輝度を、特性が既知である基準サンプルのそれらと比較する手段が含まれることを特徴とするサンプル解析方法。
【請求項８４】
請求項７６に記載のサンプル解析方法であって、それには、更に、少なくとも１つの試薬が含まれ、試薬は、選択的な親和性表面に接触してそれを置くことを意図して、サンプルを準備するように設計されていることを特徴とするサンプル解析方法。
【請求項８５】
請求項７６に記載のサンプル解析方法であって、それには、前記偏光子を含む第１光学系と、前記検光子を含む第２光学系と、が含まれることを特徴とするサンプル解析方法。
【請求項８６】
請求項７６に記載のサンプル解析方法であって、それには、前記偏光子を含む第１光学系と、前記検光子を含む第２光学系と、が含まれ、前記各光学系には、複プリズムも含まれることを特徴とするサンプル解析方法。
【請求項８７】
請求項７６に記載のサンプル解析方法であって、それには、前記偏光子を含む第１光学系と、前記検光子を含む第２光学系と、が含まれ、前記光学系の少なくとも１つには、補償器も含まれることを特徴とするサンプル解析方法。
【請求項８８】
請求項７６に記載のサンプル解析方法であって、それには、前記偏光子を含む第１光学系と、前記検光子を含む第２光学系と、が含まれ、前記光学系の少なくとも１つには、λ／４板も含まれることを特徴とするサンプル解析方法。
【請求項８９】
請求項２９に記載の方法の用途であって、タンパク質、ペプチド、脂質、及び結晶を形成可能な他のあらゆる分子、の結晶の検出及び選別に適用される用途。
【請求項９０】
請求項２９に記載の方法の用途であって、通常のこととして、三次元の結晶だけの代わりに二次元結晶の検出及び選別に適用される用途。
【請求項９１】
請求項２９に記載の方法の用途であって、分子間相互作用の調査に適用される用途。
【請求項９２】
請求項２９に記載の方法の用途であって、観察対象物体の顕微操作用の手法に適用される用途。
【請求項９３】
請求項２９に記載の方法の用途であって、ＤＮＡ、ＲＮＡ、染色体、タンパク質、抗原、抗体、細胞、バクテリア、ウイルス、を有するバイオチップの読み取り及び解析に適用される用途。
【請求項９４】
請求項２９に記載の方法の用途であって、ペプチド解析に適用される用途。
【請求項９５】
請求項２９に記載の方法の用途であって、膜受容体多量体化の調査に適用される用途。
【請求項９６】
請求項２９に記載の方法の用途であって、軸索輸送及び神経伝達物質の放出の調査に適用される用途。
【請求項９７】
請求項２９に記載の方法の用途であって、染色体上において直接見える帯域の色又は輝度を用いて調査又は診察を行う目的のための染色体の検出及び解析に適用される用途。
【請求項９８】
請求項２９に記載の方法の用途であって、単一のＤＮＡ分子の解析に適用される用途。
【請求項９９】
請求項２９に記載の方法の用途であって、リポソームの非破壊試験に適用される用途。
【請求項１００】
請求項２９に記載の方法の用途であって、乳濁液及び／又は懸濁液の非破壊試験に適用される用途。
【請求項１０１】
請求項２９に記載の方法の用途であって、ナノチューブの非破壊試験に適用される用途。
【請求項１０２】
請求項２９に記載の方法の用途であって、気体の試験に適用される用途。
【請求項１０３】
請求項２９に記載の方法の用途であって、アスベスト繊維の試験に適用される用途。
【請求項１０４】
請求項２９に記載の方法の用途であって、痕跡の検出に適用される用途。
【請求項１０５】
請求項２９に記載の方法の用途であって、腐食の制御に適用される用途。
【請求項１０６】
請求項２９に記載の方法の用途であって、陸地、空気及び水汚染の制御に適用される用途。
【請求項１０７】
請求項２９に記載の方法の用途であって、水質試験に適用される用途。
【請求項１０８】
請求項２９に記載の方法の用途であって、気体、液体、粒子のセンサの製造に適用される用途。
【請求項１０９】
請求項２９に記載の方法の用途であって、固体における化学的枝状結合、層、ナノメートル厚の成膜の様々な段階、ラングミュア・ブロジェット層、の品質管理に適用される用途。
【請求項１１０】
請求項２９に記載の方法の用途であって、マイクロエレクトロニクス部品、マスク、微小電子機械システム（ＭＥＭＳ）、マイクロエレクトロニクス及びＭＥＭＳ構造用の支持体、記録媒体（ＣＤ及びＤＶＤ）、薄型画面の品質管理及び製造に適用される用途。
【請求項１１１】
請求項２９に記載の方法の用途であって、触媒を用いたＣＶＤによるナノチューブ層及びナノ物体の成長の追査に適用される用途。
【請求項１１２】
請求項２９に記載の方法の用途であって、生体適合性表面のチェック及び仕上げに適用される用途。
【請求項１１３】
請求項２９に記載の方法の用途であって、膜、組織、細胞抽出物の診断に適用される用途。
【請求項１１４】
請求項２９に記載の方法の用途であって、ポリマ・膜間相互作用の調査及び認識に適用される用途。
【請求項１１５】
請求項２９に記載の方法の用途であって、複屈折、相分離、優先吸着の検出に適用される用途。
【請求項１１６】
請求項２９に記載の方法の用途であって、分子構成要素の構築に適用される用途。
【請求項１１７】
請求項２９に記載の方法の用途であって、バクテリアの成長、細胞の成長の検出及び追査に適用される用途。
【請求項１１８】
請求項２９に記載の方法の用途であって、酵素プロセスの様々なステップの制御に適用される用途。
【請求項１１９】
請求項２９に記載の方法の用途であって、結晶構造のナノメートル成長の制御に適用される用途。
【請求項１２０】
請求項２９に記載の方法の用途であって、感受性の高い相の製造段階時、及び／又はセンサを実現するためのプロセスの開発段階時、センサ用の感受性の高い層の品質管理に適用される用途。
【請求項１２１】
請求項１２０に記載の方法の用途であって、前記センサは、ＤＮＡ、ＲＮＡ、染色体、タンパク質、抗原、抗体、細胞、バクテリア、ウイルス、を有するバイオチップであることを特徴とする用途。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光学部品及び偏光観察システムを用いたナノメートル特性の観察及び解析の分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
最先端技術において、例えば、特許ＦＲ２８１８３７６及びＦＲ２８４１３３９において提供された特定の条件を満たす屈折率層を有するサンプル支持板を作製する段階が含まれる技術が知られている。
【０００３】
また、最先端技術において、薄膜層の屈折を解析することによって、ナノメートルの厚さの差異を観察するための設備について述べられている特許ＵＳ５６３１１７１が知られている。
【０００４】
これらの様々な手法は、観察される各種サンプル用の特定の板の設計及び製造を必要とし、また、確定されていない又は可変な特性のサンプルを調査することができない。
【特許文献１】フランス特許ＦＲ２８１８３７６
【特許文献２】フランス特許ＦＲ２８４１３３９
【特許文献３】米国特許ＵＳ５６３１１７１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、これらの不利な点を解決することを目的として、或る特性が既知でないサンプルの光学的及び物理的特性を観察することによって、それらサンプルを調査するための広範な用途の開発を可能にする解決策を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、その最も一般的な意味によれば、サンプルを観察するための光学部品に関する。本光学部品は、基板及び少なくとも１つの所定厚さの複屈折率層を含み、偏波消光条件下において、垂直入射角周辺に収束するインコヒーレント光反射によってそれが観察される際、光路変動、緩和、ナノメートルの厚さ及び直径に対して高い輝度又は色コントラストを示すように構成される。本光学部品において、上部屈折率層が特定の表面特性を有し、それにサンプルの少なくとも１つの特性に関係する選択的な親和性を提供することを特徴とする。
【０００７】
前記光学特性は、上部屈折率層の自然な特性であるか又は屈折率層の物理的、化学的、物理化学的、生化学的及び生物学的改質によって得られる。
従って、既存の上部屈折率層と、ほとんどの場合、追加の層を生じる後続の機能的な改質とを考慮しなければならない。初期の積層は、表面の機能的な改質後、光学的に有効になるように、及び／又は所望の光学的状態が、既存の積層と機能層の連携からもたらされるように構成される。
【０００８】
本特許の意味では、“サンプル”は、或る特性が既知ではなく、また、極めてわずかな（ナノメートルの）光路変動であって、その横方向の伸張もまた極めてわずか（ナノメートル）であり得る光路変動の直接観察によって発見される物体を指すものであり、形容詞“ナノメートルの”は、これらの長さがナノメートル単位で適度に測定し得ることを意味するものと理解されたい。本特許の意味では、“光学部品”は、基板と、親和性が変動す
る少なくとも１つの所定厚さの複屈折率層との結び付きを指すものと理解されたい。
【０００９】
“親和性”は、確定された既知の物理的、化学的又は生物学的特性を有する外部物質と結合する部品表面の能力を指すものと理解されたい。
本特許の意味では、“親和性変動”は、表面が、一定でない物理的、化学的又は生物学的特性に対応する擬似領域を有することを指すものと理解されたい。
【００１０】
本特許の意味では、“擬似領域”は、周辺領域の親和性と異なる特定の親和性を有する表面領域を指すものと理解されたい。
本発明による構成要素は、サンプルを含む光学部品表面の全て又は一部との親和性に対応する特性を光学的観察から演繹することを可能にする。
【００１１】
優位点として以下の点が挙げられる。
前記サンプルは、微分干渉コントラスト下で観察される。
前記表面特性は、部品の表面上における座標に従って変動する親和特性を有する。
【００１２】
構成要素の光学特性は、部品の表面上における対象領域の座標に従って変動する。
部品の光学特性変動及び表面特性変動は、互いに関係づけられる。
前記変動は、光学部品の少なくとも１つの方向に従う勾配を形成する。
【００１３】
前記変動は、急峻であり、これによって、例えば、バイオチップの場合、人工鼻、親水性／疎水性境界、一般的に、表面パターン等、表面上の明らかに別個の領域の境界を定める。
【００１４】
前記変動は、表面の均一な平坦化を生じる。
前記変動は、行列網を生じる。
部品は、特定領域の識別及び位置特定を可能にする可視のマーカを有する。
【００１５】
本発明によれば、光学部品の表面は、一定でない物理的、化学的又は生物学的特性に対応する親和特性を有する。これらの親和特性は、界面エネルギ、表面電荷、表面分極率、選択的多孔度、物理的親和性、物理化学的親和性、捕捉及び／又は認識サイト、液体膜、溶液の存在、磁気的作用物質、界面活性剤、組織、化学反応細胞、選択的分子トラップ、親水性／疎水性パターン、ミリメートルの、マイクロメータの、ナノメートルのパターンを含み得る。
【００１６】
本発明の特定の実施形態によれば、表面特性は、
●上部屈折率層の自然な特性である。
●共有結合の化学的枝状結合による又は高分子電解質、電解質、タンパク質、デンドリマ等の全ての帯電した分子もしくは巨大分子物体の静電気的枝状結合による屈折率層表面との構成要素の化学反応によって、１つ又は複数のステップで得られる。
●粒子ビーム又は電磁ビームの印加、機械的、音響的、熱的、電気的又は磁気的作用、腐食、選択的析出、プラズマ処理、メタライゼーション、圧力変動、液体噴流の印加、液体形態でのインク、ガス、粉体、層の堆積、固体接触等の屈折率層の物理的な改質によって、得られる。
●膨張、収縮、分解、重合、吸着、浸潤、毛管現象、縮合、静電気効果、気化、結晶化、析出、電着、電気化学、電気重合、偏析、自己集合、浸漬コーティング、スピンコーティング、マイクロコンタクト印刷、ラングミュア・ブロジェット転写等の、気相、液相又は固相における屈折率層の物理化学的改質によって、これらの改質を組み合わせて１つ又は複数のステップにおいて、得られる。
●温度の変動を含む、又はサンプルに賦課された温度の変動に起因する。
●隣接光ビームによる照射を含む、又はそれに起因する。
●圧力の変動を含む、又は圧力の変動に起因する。
●表面の化学的性質の、表面組成の、表面粗さの、表面高さの、反射係数の、電磁気、静電気、ゼータ電位、電荷密度、可変静電荷原子価等の表面電位の、静水圧の、浸透圧の、（分極率、光吸収係数、磁化率、透磁率、誘電率、ラマン感受性、旋光能、熱伝導、電気伝導、屈折率等の）線形もしくは非線形感受性の、（電気、熱、イオン、流体等の）流れ密度の、変動を含む又はこれらの特性のいずれか１つの異方性を含む。
●熱、光、電気、磁気、電磁、流体及び空気場を含む外部場を観察の全て又は一部のためにサンプルに印加することによって、また、ビーム又は特定の環境への曝露によって、得られる。
●小胞もしくはリポソーム又は細胞膜の抽出物の破壊による、吸着や、単層、二層もしくは多層形態での純粋な又は膜物体が充填された膜構造の枝状結合もしくは成膜を用いた固着によって、生物学的巨大分子の固着によって、タンパク質（例えば、ウシ血清アルブミン）の直接固着によってもしくは膜・アンフィポル・タンパク質複合体の枝状結合によって、（例えば、アビジン・ビオチン結合による）配位子の固着によって、抗体又は抗原の固着によって、細胞の固着によって、溶解によって又は細胞接着によって、細胞分解に起因する細胞構成要素の固着によって、クロマチン及び染色体のそれら全てが詰まっている状態での固着によって、染色体の直接固着によって、ＤＮＡもしくはＲＮＡの固着によって、分子コーミングによって又は枝状結合によって又は定温放置によって、ウイルス又はバクテリアの固着によって、抗ウイルス又は抗菌剤の固着によって、予め固着された二分子層上での膜受容体の固着によって、多糖類の固着によって、細胞骨格又は細胞骨格要素の固着によって、微小管、チュービュリン又はミオシンの固着によって、植物細胞繊維の固着によって、キチンの固着によって、キトサン繊維、セルロース繊維の固着によって、及びこれら様々な固着の任意の組合せによって、生物学的に活性状態の層を添加することによって、又は屈折率層のもしくは屈折率層上における生物学的もしくは生化学的改質によって、得られる。
●ポリオサイド、ポリリシン、ポリピロール、ポリ・ジメチルシロキサン、ポリエチレングリコール等の生物学的に活性状態のポリマ層を成膜することによって得られる。
●様々な物理的、化学的、物理化学的、生化学的、生物学的操作の任意のあらゆる組合せによって得られる。
●分子間相互作用の選択的な特性を与え、選択的な特性は、タンパク質、ペプチド、アミノ酸、抗体、抗原、薬剤、多糖類、脂質、リポソーム、小胞、毒素、代謝生成物、合成分子、芳香族分子、繊維、単繊維、ＤＮＡ分子、ＲＮＡ分子、染色体、細胞、細胞抽出物、バクテリア、ウイルス、植込みバイオチップ、この環境の真及び偽の混成物、ミセル構造、顕微操作構成要素、ミクロ流体構成要素、有機複合体、無機複合体、有機・無機複合体、アメーバ、蛍光マーカ、立体マーカ、凝集体、クラスタ、縮合物、縮合液滴、コロイド、コロイド状粒子、金属性複合体、汚染剤、粉体、ガス、気体、アスベスト繊維、ナノチューブ、ナノワイヤ、ナノ粒子、デンドリマ、量子ドット、粘土、葉、有機蒸気、ゼオライト、塩、帯電粒子、対イオン、溶液、界面活性剤、触媒、化学反応からの残渣、沈澱物、結晶、特に二次元結晶、タンパク質結晶及び二次元タンパク質結晶、脂質結晶、鉱質結晶、脂肪結晶、糖結晶、ポリマ結晶、塩結晶、又はこれら様々な物体の任意の組合せ等の対象物体のもしくは所定の物体の選択的な及び／又は優先の固着及び／又は認識を可能にする。
【００１７】
本発明の他の実施形態によれば、観察されたサンプルとの前記構成要素の関連付けは、放射性標識付け、分光学、ラマン分光学、赤外線、紫外線又は可視分光学、螢光、酵素標識付け、質量分光学、圧電検出器、電流滴定検出器、表面音波検出器、表面プラズモン共振、プロフィルメトリ、走査型プローブ顕微鏡法、原子力顕微鏡法、楕円偏光法等の手法を用いてサンプルの追跡に結び付けるための他の選択肢又は要素を構成する。
【００１８】
本発明の他の実施形態によれば、
●光学部品は、ペトリ皿の底部に固定される。
●基板は、ペトリ皿の底部を構成する。
【００１９】
本発明は、また、上記請求項の少なくとも１つに記載の光学部品を用いるサンプル解析方法に関し、それには、調査対象のサンプルを前記構成要素の選択的な親和性表面に接触して置く少なくとも１つのステップと、垂直入射角を中心にして収束するインコヒーレント光源が含まれる設備並びに偏光及び消光条件下でのサンプルの観察を可能にするシステムでこのように準備された構成要素をリアルタイムで直接観察する少なくとも１つのステップと、更に、オプションとして、このように観察された画像を記憶するステップが含まれることを特徴とする。
【００２０】
好適な実施形態によれば、
●本方法には、有効な光の経路に沿って光学部品のいずれかの側に置かれた交差した偏光子及び検光子で構成されるシステムが含まれる。
●本設備には、ウォラストン複プリズム又はノマルスキ装置等の偏光分離装置が含まれ、また、サンプルは、微分干渉コントラストで観察される。
●本装置には、多色、単色、可視、部分的に可視、又は非可視の光源が含まれる。
【００２１】
本発明による方法の特定の実施形態には、以下のステップが含まれる。
●構成要素上で可視マーカを用いて、画像の特定の領域を識別するステップ。
●画像の色及び／又は輝度を分析するステップであって、時間及び／又は表面に沿う位置並びにこれらの値と所定の値との比較に従って分析するステップ
●画像の特性を分析し、輝度のしきい値に従って及び／又は表面に沿う位置に基づく前記輝度のしきい値を超過する要素の位置及び輝度の測定値に従って、画像をフィルタ処理するステップが含まれる。
【００２２】
他の形態によれば、
●それには、光スペクトルに存在する全ての波長に対する画像の各点又は一部の波長に従って、輝度曲線を分析する段階が含まれ、従って、用いられる設備には、分光計を含まねばならない。
●それには、単色画像の輝度又はカラー画像のフィルタ処理もしくは単色投影が含まれる。
●本方法には、同じ観察条件下で、時間及び／又は表面に沿う位置による画像の色及び／又は輝度を、特性が既知である基準サンプルのそれらと比較するステップが含まれる。
●接触の確立の全て又は一部は、サンプルの気化によって行われる。
●接触の確立の全て又は一部は、液相への浸漬によって及び剥離によって行われる。
●接触の確立には、少なくとも１つの水洗、定温放置、又は乾燥のステップが含まれる。●接触の確立の全て又は一部は、固体接触によって、例えば、接触印刷によって行われる。
●本方法には、更に、サンプルを準備する１つ又は複数のステップ、及び／又は定温放置のステップ、及び／又は浸漬のステップ、及び／又は水洗のステップ、及び／又は乾燥のステップ、そして、それに続く、乾式観察のステップが含まれる。
●観察は、浸漬で行われ、解析は、各時点で輝度又は信号変動を抽出する段階を含む。
●接触の確立及び観察は、同時である。
●接触の確立は、構成要素との溶液の混成化又は吸着又は化学反応であり、このメカニズムは、ブラウン拡散によって又は対流によって支配可能であり、これは、所謂、流体力学的流れ又は、電気的、磁気的、熱的、光学的等であり得る外部場に起因する表面への又はそれに沿う溶液の所定の運動である。
【００２３】
優位点として、本方法には、蛍光マーカの代わりに立体マーカを用いることによる検出及び／又は認識及び／又は解析のステップが含まれ、前記マーカは、更に、認識の機能を提供することが可能な物体に取り付けられる。従って、これによって、２つの選択的な要素が生じる。即ち、何かを捕捉可能にする構成要素の表面と、マーカに付着された要素とが生じ、これによって、何が捕捉されたかを明らかに又は認識できる。これらの立体マーカの直径は、１００ナノメートル未満であり、好適には、５０ナノメートル未満であり、好適には、１０ナノメートル未満であり、好適には、５ナノメートル未満である。本発明による方法によれば、他の手法より小さい立体マーカで機能し得る。これら立体マーカの性質は、任意である。これらの立体マーカは、更に、認識サイトが備えられ、未知のサンプルの表面に関して直接又は間接に分析するために用い得る。
【００２４】
本発明の他の実施形態によれば、観察されたサンプルとの構成要素の関連付けは、放射性標識付け、分光学、ラマン分光学、赤外線、紫外線又は可視分光学、螢光、酵素標識付け、質量分光学、圧電検出器、電流滴定検出器、表面音波検出器、表面プラズモン共振、プロフィルメトリ、走査型プローブ顕微鏡法、原子力顕微鏡法、楕円偏光法等の手法を用いてサンプルの追跡に結び付けるための他の選択肢又は要素を構成する
第２の態様によれば、観察されたサンプルとの構成要素の関連付けは、より大きな立体マーカ又は賦課された性質のそれらを用いたサンプルの追跡に対する他の選択肢を構成する。
【００２５】
他の態様によれば、立体マーカを含むターゲットと観察されるサンプルの相互作用は、より大きな立体マーカを用いたサンプルの追跡に対する他の選択肢を構成する。
本発明の特定の実施形態によれば、本方法には、
●タンパク質、ペプチド、アミノ酸、抗体、抗原、薬剤、多糖類、脂質、リポソーム、小胞、毒素、代謝生成物、合成分子、芳香族分子、繊維、単繊維、ＤＮＡ分子、ＲＮＡ分子、染色体、細胞、細胞抽出物、バクテリア、ウイルス、植込みバイオチップ、この環境の真及び偽の混成物、ミセル構造、顕微操作構成要素、ミクロ流体構成要素、有機複合体、無機複合体、有機・無機複合体、アメーバ、蛍光マーカ、立体マーカ、凝集体、クラスタ、縮合物、縮合液滴、コロイド、コロイド状粒子、金属性複合体、汚染剤、粉体、ガス、気体、アスベスト繊維、ナノチューブ、ナノワイヤ、ナノ粒子、デンドリマ、量子ドット、粘土、葉、有機蒸気、ゼオライト、塩、帯電粒子、対イオン、溶液、界面活性剤、触媒、化学反応からの残渣、沈澱物、結晶、特に二次元結晶、タンパク質結晶及び二次元タンパク質結晶、脂質結晶、鉱質結晶、脂肪結晶、糖結晶、ポリマ結晶、塩結晶又はこれら様々な物体の任意の組合せ等の対象物体又は所定の物体の選択的な及び／又は優先の固着及び／又は認識のステップが含まれる。
●表面上に又はその付近に置かれた単一又は二重鎖ＤＮＡ分子に結合された任意の種類の物体の光学的検出のステップが含まれる。
●物理的、化学的、物理化学的又は生物学的物体に属するサイト上におけるナノメートル又はマイクロメートルのクラスタ形成のステップと、これに続く、これら構造体の検出及び／又は観察のステップと、が含まれる。
【００２６】
この場合、それは、定温放置、剥離、水洗及び／又は乾燥のプロセスに応じて形成される塩クラスタに関し、又は、タンパク質もしくは他の巨大分子等の不純物の又は生物学的作用物質のクラスタ、凝集体等の物理的作用物質のクラスタ、又は試薬もしくは反応生成物等の化学的作用物質のクラスタ、又は好適には吸収される沈澱物もしくは混合物の構成要素等の不純物の又は物理化学的作用物質のクラスタ、又は金属もしくはプラスチック、単一もしくは二重鎖ＤＮＡ分子又は抗体又は抗原又はタンパク質又は共重合体等の配位子に付着されたラテックス、金もしくはシリコン製の球、等の相補的な立体的物体からなるターゲットのクラスタ、に関する。
【００２７】
物理化学的クラスタを形成するステップは、液滴を、それらの蒸気に接触して自然発生的に形成するステップである。物理化学的クラスタを形成する段階は、例えば、カーボンナノチューブ、ＤＮＡ分子、生物有機体、染色体又はタンパク質等のサンプル又はサンプルの一部における親水性サイト上に水滴を形成するステップである。
【００２８】
本発明による方法を実現するための光学構成は幾つか存在する。即ち、
●サンプルを含む光学部品は、偏光子が含まれる第１光学系と、構成要素によって反射されたビームの消光位置に置かれた検光子が含まれる第２光学系と、の間の光路に沿って置かれる。
●サンプルを含む光学部品は、偏光子及び四分の一波長板が含まれる第１光学系と、同じ四分の一波長板及び検光子が含まれる第２光学系と、の間の光路に沿って置かれる。
●サンプルを含む光学部品は、ウォラストン複プリズム等の偏光子及び偏光分離要素が含まれる第１光学系と、同じ偏光分離要素及び検光子が含まれる第２光学系と、の間の光路に沿って置かれる。
●サンプルを含む光学部品は、偏光子、複プリズム及び補償器が含まれる第１光学系と、補償器、複プリズム及び検光子が含まれる第２光学系と、の間の光路に沿って置かれる。●光学系の内の少なくとも１つには、更に、四分の一波長板を含む。
●第２光学系の検光子及び第１システムの偏光子は、１つの単一の構成要素を構成する。●半反射装置によって光路に沿った２つの光学系間で得られる離隔距離は、光路に沿って第１システムの偏光子の後に、又は、光路に沿って第１システムの偏光子の前に配置され、そして、検光子及び偏光子は、１つだけの単一の要素を形成する。
●サンプルを観察するための設備には、レンズが含まれる。
●サンプルを含む光学部品は、上面での反射によって観察される（正立顕微鏡）。
●サンプルを含む光学部品は、下面での反射によって観察される（倒立顕微鏡）。
【００２９】
最後に、本発明は、観察装置及び解析対象のサンプルを含む光学部品が含まれるサンプル解析システムに関する。前記光学部品は、基板及び少なくとも１つの所定厚さの複屈折率層で構成され、偏波消光条件下において、垂直入射角周辺に収束するインコヒーレント光反射によってそれが観察される際、ナノメートルの厚さに対して高い輝度又は色コントラストを示すように構成され、上部屈折率層が特定の表面特性を有し、それにサンプルの少なくとも１つの特性に関係する選択的な親和性を提供することを特徴とする。
【００３０】
本発明の好適な実施形態によれば、この解析システムには、微分干渉コントラスト装置が含まれる。
観察装置には、優位点として、以下のものが含まれる。即ち、
●多色又は単色光源。
●時間及び／又は表面に沿う位置に従って、画像の色及び／又は輝度を分析し、これらの値を所定の値と比較する手段。
●画像の特性を分析し、輝度のしきい値に従って及び／又は表面に沿う位置に基づく前記輝度のしきい値を超過する要素の位置及び輝度の測定値に従って、画像をフィルタ処理する手段。
●光スペクトルに存在する全ての波長に対する画像の各点又は一部の波長に従って、輝度曲線を分析する手段。
●単色画像の輝度を分析する手段又はカラー画像のフィルタ処理もしくは単色投影手段。●同じ観察条件下で、時間及び／又は表面に沿う位置による画像の色及び／又は輝度を、特性が既知である基準サンプルのそれらと比較する手段。
●試薬であって、選択的な親和性表面に接触してそれを置くことを意図して、サンプルを準備するように設計されている試薬。
●前記偏光子を含む第１光学系と、前記検光子を含む第２光学系。
●前記偏光子を含む第１光学系と、前記検光子を含む第２光学系と、であって、前記各光
学系には、複プリズムも含まれる。
●前記偏光子を含む第１光学系と、前記検光子を含む第２光学系と、であって、前記光学系の少なくとも１つには、補償器も含まれる。
●前記偏光子を含む第１光学系と、前記検光子を含む第２光学系と、であって、前記光学系の少なくとも１つには、λ／４板も含まれる。
【００３１】
本発明は、更に、上記方法以下の用途に関する。即ち、
●タンパク質、ペプチド、脂質、及び結晶を形成可能な他のあらゆる分子、の結晶の選別。
●通常のこととして、三次元の結晶だけの代わりに二次元結晶の選別。
●分子間相互作用の調査。
●観察対象物体の顕微操作用の手法。
●ＤＮＡ、ＲＮＡ、染色体、タンパク質、抗原、抗体、細胞、バクテリア、ウイルス、を有するバイオチップ又は他のあらゆる種類のチップの読み取り及び解析。
●ペプチド解析。
●膜受容体多量体化の調査。
●軸索輸送及び神経伝達物質の放出の調査。
●染色体上で直接見える帯域の色又は輝度を用いて調査又は診察を行う目的のための染色体の検出及び解析。
●単一のＤＮＡ分子の解析。
●リポソームの非破壊試験。
●乳濁液及び／又は懸濁液の非破壊試験。
●ナノチューブの非破壊試験。
●気体の試験。
●アスベスト繊維の試験。
●痕跡の検出。
●腐食の制御。
●陸地、空気及び水汚染の制御。
●水質試験。
●気体、液体、粒子のセンサ、“人工鼻”の製造。
●固体における化学的枝状結合、層、ナノメートル厚の成膜の様々な段階、ラングミュア・ブロジェット層、の品質管理。
●マイクロエレクトロニクス部品、マスク、微小電子機械システム（ＭＥＭＳ）、マイクロエレクトロニクス及びＭＥＭＳ構造用の支持体、記録媒体（ＣＤ及びＤＶＤ）、薄型画面の品質管理及び製造。
●触媒を用いたＣＶＤによるナノチューブ層及びナノ物体の成長の追査。
●生体適合性表面のチェック及び仕上げ。
●膜、組織、細胞抽出物の診断。
●ポリマ・膜間相互作用の調査及び認識。
●複屈折、相分離、優先吸着の検出。
●分子構成要素の構築。
●バクテリアの成長、細胞の成長の検出及び追査。
●酵素プロセスの様々なステップの制御。
●結晶構造のナノメートル成長の制御。
●感受性の高い層の製造段階時、及び／又はセンサを実現するためのプロセスの開発段階時、センサ用の感受性の高い層の品質管理であって、前記センサが、ＤＮＡ、ＲＮＡ、染色体、タンパク質、抗原、抗体、細胞、バクテリア、ウイルス、を有するバイオチップである前記品質管理。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
本発明は、添付図面を参照して、以下に提供されたその実施形態の非限定的な例の説明を読むことによってより良く理解されるであろう。
「例１」反射による解析のためのシステムの概要
図１に示した解析システムには、主に以下のものが含まれる。
●偏光子（１）を含む第１光学系（１０）
●検光子（２）を含む第２光学系（２０）
●光学部品（３０）
●光源（４０）
●部分反射構成要素（８０）
●好適には、画像用レンズ（６０）
●好適には、観察用接眼レンズ（５０）
●好適には、画像記録装置（７０）
それは、反射による解析のために設計された本発明の第１実施形態に対応する。
【００３３】
２つの光学系（１０、２０）は、光路中において光学部品（３０）のいずれかの側に配置される。それらは、共有部（１５）を有し得る。
光源は、本例において、多色光源である。しかしながら、この特性は、限定的なものではない。本光源は、例えば、ハロゲンランプ、キセノンランプ、水銀ランプ、ナトリウム蒸気ランプ、ダイオードアレイ、白熱灯、自然光源、放電ランプ又はいずれか他の全体的に又は部分的にインコヒーレントな光源であってよい。
【００３４】
システム（４０）には、集光及び／又は合焦光学部品、光ファイバ、絞り、又はケーラー照明法の場合のような幾つかの要素を含み得る。光源の像は、好適には、レンズ（６０）の後部焦点面上に合焦される。
【００３５】
照射は、好適には、強い。
光ビーム（４）は、偏光子（１）により第１方向に従って偏光される。選択された組立体の本例において、この偏光の方向は、好適には、図の面に対して垂直である。半透明鏡（８０）は、偏光をサンプルに送る。
【００３６】
光源の各点は、異なる方向を有する平行光ビームでサンプルを照射する。光源の幅は、光ビームが収束するのと同じ幅である。光ビームは、サンプルで反射した後、それ自体で戻り、そして、再度レンズを通る。
【００３７】
そして、このビームの一部は、半透明鏡（８０）を通過して、光学系（２０）を通過し、本例では、図の面に平行に置かれた検光子（２）に集まる。
サンプルの実像は、最終的に、レンズが有限の距離で機能する場合、直接得られ、レンズが無限距離に対して機能する場合、合焦レンズを介して得られる。この像は、最終的に、接眼レンズ（図示せず）によって受け取られ直接観察されるか、又は記憶されることを意図して、カメラ（図示せず）によって捕捉される。
【００３８】
「例２」本発明による光学部品の概要
図２Ａは、本発明によって用いられる光学部品を示す。
光学部品（３０）には、基板（３１）が含まれ、以下の３つの主な層を有する。即ち、●その表面全体において一定の屈折率及び厚さ特性を有する第１屈折率層（３２）
●関連する用途及び親和特性に従って構成される屈折率及び厚さ特性を有する第２屈折率層（３３）
●１つ又は複数の選択的な親和性層（３４）
２つの層（３３、３４）は、ほとんどの用途の場合、光学部品の表面全体において一定でない特性を有する。
【００３９】
層（３３）の屈折率特性及び層（３４）の親和特性の変動は、構成要素上において、確定された対の屈折率及び親和特性を有する複数の部分的な領域を形成するように互いに関係づけられる。
【００４０】
これらの部分的な領域が、例えば、円形状を有する要素で構成された行列を形成し、各要素は、隣接する要素のものとは異なる特定の屈折率特性及び関連する親和特性に対応する。
【００４１】
この構成要素上のサンプルの光学的振る舞い、及び、特に、領域間の変動の光学的観察によって、観察されるサンプルの物理化学的又は生物学的情報を演繹することが可能になる。
【００４２】
図２Ｂは、本発明による光学部品の様々なひな形を示す。
「例３」本発明による光学部品を用いて得られるＤＮＡ鎖の画像
これらの画像は、気相のＨＤＭＳ（ＨｅｘａＤｉＭｅｔｈｙｌＳｉｌｉｚａｎｅ）による化学的処理によって改質された厚さ１０４ｎｍのシリコン層（屈折率層）で覆われたシリコン支持体から構成される構成要素上におけるコーミング（ｐＨを調整した溶液を用いた極めて緩慢な構成要素表面の摩擦）によって得られる二重鎖λファージＤＮＡ分子を示す。“ａ”部は、偏光子及び検光子、アポプラン（Ａｐｏｐｌａｎ）Ｘ１００レンズからなるエピスコープ照明設備を備え、干渉コントラストで機能する光学顕微鏡（ライカ（Ｌｅｉｃａ）ＤＭＲＨＣ）で得られ記録された画像を示す。この画像は、未公開の遠視野光学手法を用いて得られたＤＮＡ分子の第１の無標示画像である。“ｃ”部は、基準手法として用いられる原子力顕微鏡（ＡＦＭ）での走査から再構築された同じ分子の像を示す。
【００４３】
装置によって与えられた分子の厚さは、１．７ｎｍであり、これは、２ｎｍである分子の理論的な直径にぴったり合致する。“ｂ”部は、ＡＦＭでの調査後、同じ顕微鏡を用いて得られた同じ分子の新しい画像を示す。ＡＦＭ走査によってもたらされたナノメートルの欠陥が、はっきりと見える正方形を描いている。以前の光学的マーキングがない場合、適度な大きさのサンプル上において、この分子と同程度に小さい（１平方ミリメートルより大きい）所定の物体の位置を特定することは、不可能である。
【００４４】
「例４」膜タンパク質を有するバイオチップを生成するための膜タンパク質センサの概要
図４は、混合物を分析する目的のために空気中での観察用に設計された膜タンパク質を有するバイオチップの製造の用途例を示す。
【００４５】
構成要素（３０）は、シリコン基板（３１）及び屈折率１．３４の層、並びに厚さ５ｎｍで不規則な外形のスタッドからなる選択的な親和性層（３４）を有する。
屈折率層は、シリカエーロゲルであり、厚さ１０２．５ｎｍ及び実屈折率１．３４である。
【００４６】
観察は、３０度の平均Ｆ数を有するレンズで行われる。
表面を覆う親和性層（３４）は、高疎水性の自己集合単分子層（図４Ｂ）、親水性膜（図４Ｃ）、ポリマの緩衝剤（図４Ｄ）、又は表面に枝状結合されたハイブリッド分子（図４Ｅ）から形成し得る屈折率層（３３）上に置かれる。スタッドは、数十ミクロンの直径を有する。これらは、各スタッド用の異なる受容体（３５）を支持する厚さ５ｎｍの膜二分子層で構成された円盤であり、受容体は、分析される環境に存在する配位子（３６）を選択的に抑制し得る。
【００４７】
本例において、生物材料は、配位子（３６）を検知するように構成された膜受容体（３５）を有する脂質二分子層で構成される。環境と接触して、スタッドは、各々、それらが支持する相補的な種類の受容体を捕捉する。
【００４８】
各スタッドは、少数の又は極めて少数の物体を捕捉するが、これらは、抗体又はホルモン等のタンパク質又はペプチドパートナであってよい。読み取りは、水洗後、干渉コントラストによって行われる。捕捉された（ナノメートルの）各物体は、わずかに明るい背景に輝点として表示される。物体は、簡単に計数し得る。
【００４９】
本例において、本発明による解析方法は、現在の螢光又は楕円偏光法と比較して、特に有利であるが、この理由は、１００平方ミクロンよりかなり大きな光のスポットによって生成される信号を用いる螢光又は楕円偏光法と異なり、それが画像の１点に用いる信号が、通常、観察可能な最も小さい表面に対応する観察システムの横方向解像度の平方である捕捉物体周辺の極めて小さい表面によって、又は、明らかに１平方ミクロン未満の表面によって、生成されるためである。
【００５０】
有用な信号は、いずれの場合も物体から生じ、ノイズ又は干渉信号は、いずれの場合も、観察可能な最も小さい領域から生じるため、本発明による解析方法を実現する場合、信号対雑音比は、かなり改善される。
【００５１】
従って、本発明は、捕捉された個々の物体の認識を可能にするが、上述した他の手法は、それらを検出するために、多数の同じ物体の存在を必要とする。このことは、或る環境で捜し求める物体は非常に希少なことから、極めて大きな優位点を構成する。従って、我々の手法は、捕捉される物体が、ナノメートル寸法である又はナノメートル寸法の物体に付着しているあらゆる状況において好ましい。
【００５２】
図４Ｆは、空気中で観察された支持二分子層を示す。
「例５」浸漬して観察された支持二分子層の画像
画像５は、水中で観察された支持二分子層を示すが、支持体１５番（図２Ｂ）の干渉コントラストで浸漬によって得られた。
【００５３】
構成要素（３０）は、シリコン基板（３１）及び屈折率１．７４の層並びに厚さ５ｎｍで不規則な外形のスタッドからなる選択的な親和性層（３４）を有する。
「例６」ＤＮＡチップ：制御及び読み取り
図６は、ＤＮＡチップ用の本発明による解析システムを用いて得られる画像を示す。
【００５４】
構成要素の表面は、行列状の異なる種類の親和性領域を有する。各領域は、異なる親和性層に対応し、特定の生物材料が含まれる。そのような構成要素は、分析される生物学的サンプルに接触して置かれる。
【００５５】
生化学的反応は、このサンプルと構成要素の様々な親和性領域に固定された生物材料との間で起こる。生体分子相互作用を起こした領域は、ナノメートルオーダの過剰な厚さ及び特定の光学特性を有し、この場合、本発明によるシステムを用いた観察は、サンプルの生物学的性質の演繹を可能にする直接視覚化に至る。
【００５６】
図６Ａは、本発明による光学部品に対して行われた実験を総括している。堆積されたＤＮＡ分子は、長さが１０００塩基対のＰＣＲの生成物である。そのバイオチップが、作製され、ジーンリーガ（Ｊｅａｎ＿Ｌｅｇｅｒ）が主管するＩｎｓｅｒｍ＿Ｕ５３３部により完成された極秘の方法によって明らかにされる。
【００５７】
位置決定プロセスの最後に、支持体（ＳＰ）の観察によって、スポットが実際に存在することが分かる。この最初の観察によって、スポッタの機能が正しく実施されたことが検証される。画像６Ｂは、スポッタが１つの析出物を見逃したことを示す（第２行、第４列）。
【００５８】
混成化前の観察によって、我々は、ＰＣＲ生成物の析出物の品質を認識し得る。画像６Ｃは、この段階において、緩衝剤析出物からＰＣＲ生成物の溶液の析出物を見分けられることを示す。スポットの迅速なチェックによって、それらが全て同じ外観、同じ大きさを有すること、また、それらが均質であることを保証し得る。水洗プロセスが不十分であると、我々の手法が検出し認定し得る残渣が残る（製造プロセス制御）。
【００５９】
また、これらの観察は、混成化を準備するための様々な処理の影響を認識することを可能にする。また、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）の飽和の有用性が、我々の手法によって調査されたオリゴヌクレオチド析出物の観察において問われる。表面に堆積することによって、ＢＳＡは、析出物と底部との間の高さの差を低減する厚さ２乃至３ｎｍの層を形成する。
【００６０】
混成化後、同じ析出物は、常に、様々な支持体上において同じグループ内で観察される。従って、観察された信号は、混成化段階から生じる。輝度及び色（コントラスト）は、しきい値制御され、ＤＮＡ鎖を捕捉するスタッド即ち正のスタッドは、輝点で覆われて見えるが、何も捕捉しないスタッド即ち負のスタッドは、もはや見えない（図６Ｄ）。
【００６１】
析出物の編成の後、緩衝剤析出物は、いずれも信号を生成しなかった。従って、観察された信号は、ＤＮＡの存在を指定する。
我々の手法によって観察された析出物（図６Ｅ）は、顕微鏡測定における及びスキャナ下の蛍光析出物に対応する（画像６Ｆ）。更に、この螢光は、混成化の結果である。従って、我々の手法により観察されたものも混成化の結果である。
【００６２】
混成化された物質の量を求めるために、スキャナ下での読み取り後の螢光信号が、定量化される。Ｃｙ３及びＣｙ５用の信号が、加算される。
析出物群の結果は、表６Ｇに記録されている。図がヒストグラムの形態で提供され（図６Ｈ）、各棒の位置は、析出物のそれに対応し、棒の高さは、螢光信号レベルに依存し、それらの色は、我々の手法による検出に依存する。
【００６３】
この析出物群には、合計７２個の析出物があり、その内の４５個が、ＤＮＡを含み、２７個だけが緩衝剤である。これら２７個の緩衝剤析出物は、このコントラスト設定値が、この場合、７番（図２Ｂ）である構成要素の選択によって提供された状態では、我々の手法によって検出されない。このことは、予想されていた。より高いコントラストは、構成要素４番（図２Ｂ）を用いることによって得ることができる。
【００６４】
ＤＮＡ溶液の残りの３６スポットの内、我々の手法により、２７個をこの構成で見ることができる。見ることができない９個は、３個の異なるＤＮＡ溶液、即ち、Ｒ０５６Ｘ０１Ａ０１、Ｒ０５６Ｘ０１Ｅ０５及びＲ０５６Ｘ０１Ｍ０５の３個の複製に対応する。
【００６５】
析出した断片は、標準の大きさ１０００ｐｂを有するが、これらの３つの溶液は、より小さい断片を含む。即ち、Ｒ０５６Ｘ０１Ａ０１は、５００ｐｂ、Ｒ０５６Ｘ０１Ｅ０５は、３００ｐｂ、Ｒ０５６Ｘ０１Ｍ０５は、５００ｐｂである。
【００６６】
つまり、この構成要素及びこのコントラスト設定値を用いて、サルファス（Ｓａｒｆｕｓ）は、６００ｐｂより大きいプローブで混成化を見ることを可能にするが、より小さい
プローブでは、混成化を見ることはできない。
【００６７】
混成化前後におけるスタッド像の比較（画像６Ｉ及び６Ｊ）は、ＤＮＡの捕捉によるそれらの外観の変化を示す。
画像６Ｉは、スタッドとその環境との間の差が、極めて大きいこと、スタッド及び環境の欠陥が明らかに見えることを示す。従って、この手法は、製造及び定温放置プロセスをチェックするのに極めて効果的である。
【００６８】
充分な画像のダイナミズムを保証するようにそのコントラストが低減された画像６Ｊは、混成化されたスタッドの外観が、混成化されていないスタッドのそれと明らかに異なり、抑制されたＤＮＡが、過剰な厚さになり、粗さが加わることを示す。
【００６９】
同時に、このことは、混成化、剥離、水洗、乾燥、及び望ましくない吸着の最小化、のプロセスを最適化する可能性、並びに負及び正のスタッドの差による読み取りの可能性を示す。更に、輝度及び／又は色をしきい値制御又は分析するための手法と提携して、本手法は、定量的であり、各スタッドに捕捉されたＤＮＡ量の評価を可能にする。
【００７０】
マーキング無しでチップを読み取るこの手法は、照射時間と共に変化する螢光信号とは異なり、用いられる信号が元来屈折によるものであり、従って、照射下において時間的に安定であるという点において、螢光手法に対してかなりの優位点を有する。
【００７１】
また、本手法は、極めて高密度のチップに適合しており、スタッドの最小面が１平方ミクロン程度又はそれ未満であるという優位点を有する。
「例７」二次元及び三次元結晶を検出し選別するための本発明による光学部品の用途
図７Ａは、二次元タンパク質結晶を示す。観察される領域は、長さ１００ミクロンを有する。
【００７２】
この図は、本発明による光学部品を用いてタンパク質結晶を極めて早期の状態（二次元）で検出する可能性を示し、これによって、それらの検出が加速され、選別にとってかなりの優位点であるが、更に、二次元結晶を形成するタンパク質の調査に拡張されるが三次元の結晶には拡張されない。タンパク質選別は、幾つかの候補の中から、どれが結晶化し、どれがＸ線回折によってそれらの構造の調査を可能にするか、を識別する段階を含んでいることを忘れるべきでなく、Ｘ線拡散手法が、二次元物体に適用される（例えば、ＧＩＳＡＸ手法）ということを強調したい。
【００７３】
図７Ｂは、後で得られる同じタンパク質の薄い三次元の結晶を示す。この画像は、２００ミクロン長である。構成要素の表面は、改質されて親水性になり、溶液に存在するウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）は、溶媒が気化する時、析出結晶化し得る。
【００７４】
図７Ｃは、２Ｄポリマ結晶（ポリエチレングリコール４０００）を示す。観察される領域は、それぞれ、１００ミクロン及び２００ミクロン長である。樹状突起は、厚さ約４ｎｍを有する。
【００７５】
図７Ｄは、室温における同ポリマの結晶化を示す三次元の図である。画像は、１００ミクロン長である。表面におけるこれら樹状突起の形成は、速い（毎分約１ミクロン）。この一連の画像は、室温における結晶化の動力学を観察する可能性を示すが、これは、他の手法を用いては、実現不可能である。
【００７６】
ここで、如何にしてポリマがアモルファスポリマ膜から結晶化するか理解し得る。他の手法では、この情報を得ることはできない。
「例８」タンパク質ゲル結晶化の検査、制御、及び追査
図８の６つの画像の大きい側は、２００ミクロンである。最初の５つは、構成要素７番（図２Ｂによる）を用いて、交差した偏光子と検光子との間において乾燥した状態で得られる。
【００７７】
第６画像（右下）に用いられた構成要素は、水中において厚さ約１００ｎｍの溶液膜で覆われた単純なシリコン支持体であり、これは、モールドバ（Ｍｏｌｄｏｖｅｒ）及びカーン（Ｃａｈｎ）（物理論評書簡１９８６年）によって提供されるような隔離圧をチェックするための装置でチェックし得る。第６画像の場合、観察は、微分干渉コントラストを用いて行われる。
【００７８】
サンプルは、そのまま用いられるベータ・ラクトグロブリン（乳タンパク質）の溶液から水中で得られ（第６画像）、又は、酸素下でＵＶ照射によって活性化された表面に析出される（他の５つの画像）。この溶液は、実験中にチェックされる溶液のｐＨによって成長が支配されるゲルを形成する。
【００７９】
この例は、ゲル化のプロセスの追査、検査、及び制御の可能性を示し、もっと一般的には、タンパク質又は他の生成物の凝集及び結晶化の可能性を示すが、これは、特に、農産物食品分野において有利であり、特に、プロセスの改善、及び加工のチェック（アイスクリーム、チーズ、クリーム、ヨーグルト等の質感）に有利である。また、それは、質感の管理が同様に重要な美容分野において有用である。
【００８０】
この場合の観察方法は、共焦点顕微鏡法の代替である。画像は、溶液中（図８の画像６）又は溶液の気化後（図８の他の画像）のベータ・ラクトグロブリンによって異なる時点に形成された構造を示す。
【００８１】
「例９」ナノチューブの調査及び検査への本発明による光学部品の適用
図９Ａは、ナノチューブを調査し検査するための解析システムの例で得られた画像を示す。この画像は、ＣＶＤ合成後得られたものであり、片端に触媒ナノ粒子を備えた分離多壁ナノチューブを示す。
【００８２】
ナノチューブを合成する様々な方法がある。選択された方法及び条件によって、異なる結果が得られ、正確に配向され互いに結合された多壁ナノチューブから、絡まった又は個々の単壁ナノチューブの範囲に及ぶ。触媒反応からの残渣が、これらの混合物に添加される。
【００８３】
本発明による解析方法は、これら全ての異なる種類のナノチューブを分類することを可能にする。これらの方法の中には、ＣＶＤ（化学蒸着法）があり、これによって、触媒ナノ粒子又はナノメートルの欠陥から表面上で成長による合成が可能になる。
【００８４】
この生成を最適化し制御するために、プロセスの各段階において、ナノチューブの成長及びナノチューブと触媒の相対的な位置を直接追査することは重要である。本手法は、これを可能にする。そして、ＣＶＤ装置の真空容器において機能することが必要であるが、これは、我々の手法の扱いやすさを考慮すると可能である。小型の干渉顕微鏡を容器内に据え付け得る。
【００８５】
ナノチューブを製造する他の方法は、レーザーアブレーションである。我々の手法は、このアブレーションの結果をその場で見ることを可能にする。
他の製造方法は、電気アーク法である。この方法は、製造されたナノチューブの大きな分散度によって特徴付けられる。我々の手法は、ＡＦＭを用いて、或るナノチューブを見
ること、また、同時に、それらを並び替えることを可能にする。
【００８６】
この目的のために、上部表面は、顕微操作のために自由でなければならない。従って、我々は、倒立顕微鏡上の“背面”構成要素で操作を行うことにする。この構成要素は、以下の特性を有する。即ち、それは、厚さ１ミリメートルの浮遊ガラス基板を含み、１つの側だけが厚さ５．３ナノメートルのクロム層及び厚さ６ナノメートルの二酸化クロム（ＣｒＯ２）層で覆われる。
【００８７】
基板は、覆われた表面上で反射に用いられ、他方の面によって光が照射される。従って、有効な表面は、ガラスを通して観察される。
ガラス面上の反射から生じる望ましくない光を排除するために、オイル中に浸した状態でこの観察を実施することは、有利である。
【００８８】
観察の目的により、表面は、その自然な特性（例えば、分光学的調査のために、検査、計数又はマーキングを目的として、表面へのチューブの強力な定着による直接析出用の高エネルギ）で用い得る、又は、ポリ・ジメチルシロキサン等のアモルファスポリマの薄膜で覆い得る、又は、（顕微操作運用のための溶液を用いたコーミングによる成膜のために）気相で表面上での化学的操作によって枝状結合された層で覆い得る。
【００８９】
図９Ｂは、対象物体中におけるまれな形状のカーボンナノチューブの検出を示す。長さ２００ミクロンを有するこの画像は、（図２Ｂの）支持体１６番を用いて、浸漬によって、また、干渉コントラストにおいて得られた。そして、それは、表面のＵＶ＋Ｏ２活性化後、トルエン中のオクタデシルトリクロロシランを用いてシラン化によって改質される。
【００９０】
図９Ｂに示したナノチューブは、ＳＤＳ（ドデシル硫酸ナトリウム）界面活性剤で水溶液中において予め安定化されている。界面活性剤とシラン層との間の相互作用は、充分に分離されたナノチューブの分散析出の場合、好ましい。
【００９１】
「例１０」バクテリア個体群の成長の追査
図１０は、（図２Ｂの）支持体１６番による浸漬によって及び干渉コントラストによって得られ、その自然な表面特性で用いられる長さ１５９ミクロンの画像を示す。実際、それは、バクテリアに対するかなりの親和性を有する。
【００９２】
干渉コントラスト観察に関連する本構成要素は、表面に生じるバクテリア個体群の成長の追査を可能にする。
バクテリアによって表面に織り込まれた重合化網は、コントラスト設定値のために、構成要素の選択によって与えられたこの画像では見ることができないが、（図２Ｂの）構成要素１３番を用いて視覚化し得る。
【００９３】
バクテリアは、大腸菌である。本方法によって、バクテリアの成長を検出し得る。
バクテリアに対する特定の親和性を有する構成要素によって、特に、食品分野において、すばらしい環境制御が可能である。
【００９４】
「例１１」微分コントラスト装置
図１１Ａは、本発明による微分コントラスト装置を示す。干渉コントラストにおいて反射によりサンプル（Ｅ）を画像化するための装置には、光源（Ｓ）、レンズ（Ｏ）、レンズ（Ｌ）のひとみに隣接する光源の画像装置、少なくとも１つの偏光要素（Ｐ、Ａ）、偏光分離要素（Ｗ）、半透明鏡（Ｍ）が含まれる。
【００９５】
（Ｓ）と（ＯＣ）又は（Ｃ）との間の任意の点にカラーフィルタ（ＦＣ）を追加するこ
とも可能である。更に、鏡（Ｍ）は、二色性である。
それには、更に、以下のものを含み得る。即ち、補償器要素（Ｃ）、筒状レンズ（ＬＴ）、１つ又は複数の接眼レンズ（ＯＣ）、カメラ（ＣＡＭ）、λ／４波長板（Ｌ／４）、他の波長板（ＬＲ）、補償器（ＣＯＭＰ）を含み得る。要素Ｗは、Ｘ及びＹ軸に対してある方向に４５°で配置された２つの線形偏光間に横方向のシフトをもたらす。これは、例えば、ウォラストン複プリズムである。
【００９６】
カメラ又は接眼装置は、（Ｍ）の後に置かれる。可能な筒状レンズは、（Ｍ）と（Ｃ）又は（ＯＥ）との間に置かれる。
図１１Ｂは、微分コントラスト装置の異なる構成を示す。
【００９７】
「例１２」交差した偏光子間における観察及び測定用システム
干渉コントラスト無しで、交差した偏光子間においてサンプル（Ｅ）を観察するためのシステムは、上記例に記載されたシステムより制限が少ない。
●システムＬは、もはや本質的でない。
●システムＷは、存在しない。
【００９８】
上記説明の他の全てが有効なままである。
図１２は、交差した偏光子間における画像無し測定システムを示す。
このシステムは、単一センサである（機能表面は、均質であり、画像がない）。
【００９９】
それには、わずかに収束する光源（Ｓ＋Ｌ）、センサ（ＣＡＰ）が含まれる。
それは、小型化可能であるという優位点を有する（例、光源＝発光ダイオード、センサ＝光起電力ダイオード）。
【０１００】
「例１３」生物学的又は物理化学的物体とのＤＮＡ鎖の相互作用
図１３Ａは、長さ２００ミクロンの構成要素表面の矩形領域を示す。構成要素は、水酸化セシウムを用いて（図２Ｂの）構成要素７番の表面を改質することによって得られる。
【０１０１】
数週間の間よどむように放置された１滴の蒸留水が、そのように改質された表面に堆積される。（特定されていない）細胞が、見られ、そして、水の気化中、水滴の端に析出され、また、これによって、周辺の冠部が表面に残るが、これは、カルシウム等の正の及び好適には２価のイオンに帰する。
【０１０２】
このように形成されたサンプルは、−１５°Ｃ及び＋３０°Ｃで変化する一連の熱衝撃を受ける。細胞が破壊し、そのクロマチンが抽出される。
画像１３Ａは、左側に、細胞残渣を示す。サンプルは、湿った大気中に保持される。クロマチンの一部は、徐々に表面に（右側に）出て来るが、他の部分は、ぎっしり詰まったままであり、凝縮された染色体を形成するように見える（残渣の左側）。
【０１０３】
拡がった部分は、厚さ約３０ｎｍの開かれた染色体に対応する。染色体の２つの鎖は、はっきりと見ることができ、ブリッジ（画像の右側において、これら鎖によって共有された白いしみ）によって結合されており、これは、はっきりと動原体を連想させる。
【０１０４】
生物学的物体、可能性として、ヒストン又は他の大規模タンパク質との鎖の結合、並びに、それらの分離点周辺の塩水又はタンパク質であり得る極めて薄い膜に対するそれらの親和性をはっきりと見ることができる。
【０１０５】
鎖が分離されている領域では、２つの鎖に沿うパターンの対称性は、顕著である。これらのパターンは、他の極端に小さい物体との結合をはっきりと表す。この対称性は、これ
らの結合によって関連付けられた領域の特殊性を示し、また、診断目的のために本方法を用いる可能性を示す。
【０１０６】
薄膜とのそれらの結合の対称性は、鎖内空間（吸着）にも及び、物理化学的作用物質によってＤＮＡ分子を試験又は診断する可能性を示す。
図１３Ｂは、より大きい倍率で同じシステム上において撮られた上記画像の１００ミクロン長の側を示す。この画像は、まだぎっしり詰まった染色体を更にはっきりと示す。上部にある輝く物体は、基本的には、その識別を可能にする低コントラスト色の帯を有する。
【０１０７】
図１３Ｃは、長さ１００ミクロンを有し上記と同じ条件で得られた２つの画像を示す。それらは、部分的に詰まっていないＤＮＡ分子（明るさにより直径１０乃至３０ｎｍ）と様々な生物学的物体（ここでは、特定しない）との間の相互作用を調べる可能性を示す。
【０１０８】
図１３Ｄの２つの画像は、人間の唾液の極めて薄い溶液を用いて、同じ方法によって得られた２つの詰まっていないＤＮＡ分子を示す。
単一の細胞から取られたこのＤＮＡと様々な生物学的物体との間の相互作用をはっきりと見ることができる。
【０１０９】
本方法によって、診断又は解析の目的のために、例えば、配列決定ために、遺伝子診断を行うことができる。それは、ＰＣＲ増幅を節約し、蛍光マーカに関する節約を可能にし、使用が極めて簡単であり、更に極めて正確な情報を提供するという極めて大きな優位点を有し、これによって、どのような結合が起こるか見つけられるばかりでなく、鎖に沿ってどこでそれが起こっているか見つけられる。これらの理由により、本手法は、（例えば、パスツール研究所においてアーロン・ベンシラオン（Ａａｒｏｎ＿Ｂｅｎｓｉｒａｏｎ）によって開発された）ＦＩＳＨ溶液に対する有利な選択肢である。
【０１１０】
「例１４」受容体及びその膜に存在する膜タンパク質の識別を可能にする細胞診断方法
この例は、図１４Ａ、１４Ｂ及び１４Ｃによって示される。画像１４Ａは、長さ２００ミクロンを有する。観察は、干渉コントラストで行われる。構成要素は、（図２Ｂの）構成要素７番である。その表面は、２４０ナノメートルの波長の強い  人間の唾成分の放電ランプから生じるＵＶ光への曝露によって超親水性になっている。
【０１１１】
人間の唾液極めて薄い溶液は、（約１対１０，０００の比率で）コップ一杯の水の中で希釈され、この溶液の１滴を構成要素の表面上に付着させる。溶液に含まれる真核生物細胞がこの表面に強く付着するようになり、外側部分が親水性である二分子層の細胞膜は、核（カラー表示された塊）周辺の表面（はっきりした円盤）に押し付けられる。
【０１１２】
そして、水が気化して細胞内流体のイオンの力が増し、核膜の壁が開く。そして、クロマチン（カラー表示された塊）が、２つの二分子層間の空間をふさぐ核から抽出され、その右下側の円盤の増光によって分かるように、引き続き流体で埋められている。
【０１１３】
数多くの細胞内又は膜物体を、円盤の他の部分において見ることができ、また、全ての膜及び膜を貫く受容体が、診断の目的のために利用可能である。
従って、本例において説明した方法は、これらの利用可能な物体の配位子を伴う全ての操作を可能にする。これらの配位子は、立体又は蛍光マーカを直接検出したり、それら自体、立体又は蛍光マーカを備えたりできる。本方法によって、対象の受容体の識別及び位置特定を行い得る。
【０１１４】
図１４Ｂの２つの画像は、プロセスの前の段階において（左の画像）及び後の段階にお
いて（右の画像）同じ条件で得られた類似の細胞を示す。
右側の画像に対応するサンプルは、湿った大気中において、−２０°Ｃ及び＋２０°Ｃでの連続的な熱衝撃にかけられ、これによってクロマチンが表面上で解体された。
【０１１５】
上記画像と同じ設定値、同じ手順、及び同じ構成要素で得られた画像１４Ｃは、細胞機構、この場合、有糸分裂の後期段階における細胞を調査するためのこれら観察の有用性を示す。
【０１１６】
２つの核は、はっきりと見ることができ（円盤の左右にある大きな物体）、また、（赤道面端部において広がっている）染色体の塊をはっきりと見ることができる。中央には、袖の痕跡がある。本方法によって、細胞機構の調査及び機能的な又は構造的な異常の検出が可能になる。
【０１１７】
「例１５」浸漬されたＤＮＡ溶液の観察
本例は、解析及び診断の目的のために浸漬されたＤＮＡ溶液の観察を意図したものである。合計長さ１５９ミクロンの観察窓に対応する画像１５Ａは、干渉コントラストによって及び浸漬によって得られる。本溶液は、ネズミの脳のＤＮＡ溶液であり、構成要素は、１５番（図２Ｂ）である。
【０１１８】
ＣＶＤ（化学蒸着法）による成膜に起因する酸化イットリウム上へのＤＮＡの吸着は、自然発生的である。このＤＮＡは、溶液中において、数ナノメートルから数ミクロンの範囲に及ぶ寸法の数多くの生物学的物体と結合する。これらの結合は、表面へのＤＮＡ分子の吸着によって明らかにされ、これらは、物体に結合した単繊維のように見え、この場合、数ナノメートルの直径を有する最も小さいものは、球状に見える。
【０１１９】
溶液中における結合及び吸着性の溶液による視覚化は、本構成要素を用いて実現し得る診断方法の例である。
同システムの画像１５Ｂは、数時間の定温放置後得られ、或る領域の吸着された分子と、初期の溶液に含まれる界面活性剤との結合を示す。ブラウン拡散メカニズムは、これら結合の動力学を支配し、これは、機械的な攪拌又は流体力学的流れによって加速し得る。
【０１２０】
この例は、構成要素と溶液又は複数の溶液との間の界面における物理化学的結合に基づき、試験を実施する可能性を示す。
「例１６」染色体の試験及び認識、染色体の直接診断
本例は、染色体の解析への本発明による方法の応用を示す。図１６の画像は、長さ１００ミクロンを有する。左の画像は、交差した偏光子と検光子との間のサンプルの観察によって得られ、左の画像は、ノマルスキの微分干渉コントラストによって得られた。
【０１２１】
図１６において見ることができる２つの主な物体は、広げられた染色体であり、恐らく有糸分裂の前中期段階における細胞から取られたものである。
本発明による解析方法の１つの優位点は、様々な細胞から抽出された物体がすぐに認識されるため、特定の有糸分裂相を阻止する必要がないことである。
【０１２２】
例えば、診断目的のための直接解析が、マーキング無しで、従って、物体を破壊することなく見えるカラー表示された帯の観察によって可能になる。他の優位点は、観察を実現するには少数の細胞で充分なことである。
【０１２３】
他の優位点は、濾過、阻止、又は複製処理が不要なことである。カラー表示帯と標準のマーキング処理によって得られた帯との間の正しい対応関係が、検証された。染色体は、人間の染色体である。照射ランプは、キセノンランプである。左の画像（図１６）は、カ
ラー表示帯をはっきりと示し、右側の画像は、物体の形状における破断レベルでの染色体及び動原体の２つの鎖を示す。
【０１２４】
「例１７」立体マーカの視覚化
微分干渉コントラストによって得られた図１７の画像は、長さ１５ミクロンを有し、コロイド状金球の個体群を示し、そのほとんどが、直径２０ナノメートルを有し、溶液からの構成要素７番（図２Ｂ）上に析出される。
【０１２５】
構成要素は、気相でＨＤＭＳを堆積することによって疎水性になっており、これにより、我々が行うコーミングと同様な手法であるパスツールピペットの助けを借りて、表面における液滴の動きによる堆積懸濁液の良好な分散が可能になる。
【０１２６】
この方法において、支持体に平行な液滴の速さは、１秒間当たり１ミリメートルのオーダである。この実験は、極めて小さい寸法の立体マーカを視覚化する解析方法の能力を示す。同じ構成要素を用いて、同じやり方で、１０分の一小さいマーカでさえ見ることができる。
【０１２７】
「例１８」表面の親和特性の重要性
長さ２００ミクロン（左）及び１００ミクロン（右）をそれぞれ有する図１８Ａの２つの画像は、構成要素７番（図２Ｂによる）（左）及びシラン化によって改質された７番（右側）において、陽イオンの表面活性単分子層（０．１％のＳＤＳ）の構造に対する表面の親和性の影響を示す。
【０１２８】
界面活性剤は、蒸留水中でかなり希釈された溶液から蒸着によって析出される。表面が疎水性である場合（左）、層は、規則的であるが、それら（左上の単分子層）の中に孔があったり又はなかったり（右下の三分子層）し、液体状態でのように分子の無秩序の位置付けを示唆する。
【０１２９】
表面が親水性である場合（右側）、層は、結晶の配列状態を表すへき開領域を形成する。同様な振る舞いは、ＨＡＣ（５％の塩化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム）等の陰イオンの界面活性剤で観察し得る。
【０１３０】
一例として、同じ条件で撮られた左の画像１８Ｂは、親水性構成要素上において得られた結晶構造を示す。
しかしながら、我々は、ここでは、中間の場合におり、この場合、層内における分子の配列状態は、同じ条件で撮られた１８Ｂの右側の図に示すように、幾つかのレベルにおいて二分子層の完全な規則的構造に適合する。
【０１３１】
「例１９」ホスホリピド二分子層
長さ１５３ミクロンを有する画像１９は、酸素下でのＵＶ照射後の構成要素１６番（図２Ｂ）上におけるホスホリピドの二分子層を示す。
【０１３２】
二分子層は、ＤＰＣＣリポソーム、基準ホスホリピドの極めて小量の溶液を堆積することによって得られた。堆積は、溶液中に浸漬された直径１００ミクロンの手動スポッタと構成要素との間において直接接触（固体及び液体双方）によって行われる。
【０１３３】
次に、観察が、干渉コントラストによって水中で行われる。観察は、（左上を除き）水中で極めて安定な極めて規則的な二分子層の存在を示す。そのような二分子層は、タンパク質バイオチップのスポットを構成し得る。
【０１３４】
また、本堆積手法は、自動スポッタの用途と互換性があり、二分子層は、ＤＰＰＣ溶液中における混合によって以前導入された全ての種類の受容体を収容し、そして、受容体は、リポソーム二分子層において一体化し得る。異なる溶液は、バイオチップを用いた後で確定された受容体を含む各スポットに用い得る。
【０１３５】
「例２０」リポソーム懸濁液の特性付け及び検査
リポソームは、小胞（ｓａｃｓ）であり、この場合、膜は、ホスホリピドの二分子層である。これらは、美容及び薬剤分野における対象の活性生成物に用いられ、ｓａｃｓは、対象物に接触すると開く。
【０１３６】
その表面特性によって特徴付けられる対象物に接触した時のそれらの振る舞いを調査及び検査することは、重要であり、リポソームと対象物との間の接触は、それらの表面において生じる。
【０１３７】
本発明によって、この調査及びこの検査が可能になる。そして、構成要素の表面特性は、対象物のそれらを再現しなければならない。
時間と共に及び記憶条件で変化し得ることから、リポソームの大きさの分布を特徴付けることも重要である。
【０１３８】
この目的のために、その表面特性を調整することによって、リポソームと構成要素の表面との間の相互作用を調整することが可能である。
好ましい相互作用により以下のいずれかがもたらされる。即ち、
●リポソームが、表面で破断し、各リポソームは、二分子層又は単分子層であり得る液体のたまりになる。このことは、特に、液体のたまり（円盤）の直径がリポソーム（球）の２倍であることから、リポソームの直径ｄが観察システムの解像度ｒよりわずかに小さい場合、有用である。
【０１３９】
ｄ＞ｒ／２の場合、液体のたまりは、消散する。
●又は、表面上に半リポソームが形成される。各リポソームは、干渉コントラストにおいて点として見え、この場合、光輝度及び／又は色は、その直径に依存する。同じ提案内容が、ｒ／２より小さい直径の“液体のたまり”に当てはまる。
【０１４０】
そして、較正済みシステムとの比較によって、分布を簡単に特徴付け得る。本願において、表面特性は、全く同じ表面とのリポソームの相互作用のために、極めて均質でなければならない。
【０１４１】
画像２０Ａは、長さ１５９ミクロンを有する。観察は、浸漬で干渉コントラストによって行われる。未知の性質のリポソームは、美容業界からの物体である。リポソームは、構成要素に自然に吸着され、この場合、表面は、半リポソームの形態で、即ち、表面に着座する半球の形態で極めて均質である。表面における物体の接触角は、一定であり、９０°に極めて近い。輝点は、直径５０ナノメートルの物体に対応する。
【０１４２】
画像２ＯＢを約１０倍拡大すると、リポソームの大きさが如何にそれらの外観に影響を及ぼすかが分かる。辛うじて直径１００ナノメートルに届きそうな球は、用いた顕微鏡の解像度に匹敵する見かけの直径、例えば、約３００ナノメートルの極めて明るいしみに見える。更にもっと小さい直径が約１０ナノメートルである物体の他の個体群は、上記しみの直径に匹敵する直径を備えたしみの外観を呈するが、輝度がかなり低下する。従って、懸濁液は、本質的に倍分散質である。
【０１４３】
構成要素によって、物体の大きさとそれらの外観との間に機能的な結合を確立し（較正
）、そして、例えば、保管条件及び期間に伴う溶液における物体分布の変化を追査し得る。本願は、実現が簡単な個別に観察された物体の直接的な特徴付けを可能にしつつ、光の分布に基づき利用可能な手法（分散測定）が、全分布の平均量の利用を提供することから、極めて有利である
この調査、特徴付け、及び検査の方法は、発泡樹脂製品にも当てはまる。同方法が、乳濁液、マイクロ乳濁液、ミセル、細管、微小管、及び、例えば、ジブロック共重合体等の界面活性剤の任意の自己集合構造に当てはまる。
【０１４４】
「例２１」液体表面上にもしくはその付近、又は２つの液体間の界面に置かれた物体を分析する方法であって、１つ又は複数の屈折率層が前記液体（１つ又は複数）で構成された方法
液体表面上もしくはその付近に置かれた層もしくは物体（ラングミュア層、液体／空気間界面に吸着された構成要素）の観察及び図２１に示した組立体に用いられる本発明の光学部品による外部物質とのこれらの層又はこれらの物体の相互作用の追査。
【０１４５】
厚さｅは、以下の装置によって調整し得る。機械的なもしくは圧電素子又はラングミュア層のレベルの変更によって、１ナノメートルオーダの精度で光学部品を位置ｈに置くことができる。
【０１４６】
膜厚ｅは、隔離圧と重力との間の平衡による。ｈの調整によって、数ナノメートルオーダの精度でｅを調整し、最大コントラスト等を得ることができる。
同様な原理によれば、水の表面上の油膜を用いること、及び前記膜厚を調整することが可能であり、最大コントラスト等を得ることができる。非混和性液体のいずれか他の対も用い得る。
【図面の簡単な説明】
【０１４７】
【図１】反射による解析のためのシステム。
【図２Ａ】本発明に用いられる光学部品。
【図２Ｂ】本発明に用いられる様々な光学部品
【図３】本発明による光学部品を使用して得られたＤＮＡストランドの画像。
【図４】膜蛋白質を有するバイオチップを作製するための膜蛋白質センサ。
【図５】浸漬して観察された支持二分子層の画像。
【図６Ａ】本発明による光学部品に対して行なわれた実験フロー図。
【図６Ｂ】スポッタが１つの析出物を見逃したことを示す画像。
【図６Ｃ】緩衝剤析出物からＰＣＲ生成物の溶液の析出物を見分ける画像。
【図６Ｄ】ＤＮＡを捕捉する正のスタッドが輝点で覆われている画像。
【図６Ｅ】本発明によって観察された析出物の画像。
【図６Ｆ】図６Ｅの析出物に対応する、顕微鏡測定における蛍光析出物の画像。
【図６Ｇ】析出物群の結果。
【図６Ｈ】図６Ｇの結果をヒストグラムで表した図。
【図６Ｉ】混成化前後におけるスタッド像の比較像。
【図６Ｊ】混成化前後におけるスタッド像の比較像。
【図７Ａ】二次元蛋白結晶の画像
【図７Ｂ】三次元の薄い蛋白結晶の画像
【図７Ｃ】二次元ポリマ結晶（ポリエチレングリコール）の画像
【図７Ｄ】室温におけるポリマ（ポリエチレングリコール）の結晶化の画像。
【図８】蛋白質ゲルの結晶化の検査、制御および追跡の画像。
【図９Ａ】ナノチューブの調査及び検査への本発明による光学部品の適用。
【図９Ｂ】希少な形状を有するカーボンナノチューブの検出。
【図１０】バクテリアの繁殖の追跡。
【図１１Ａ】差分対比装置。
【図１１Ｂ】差分対比装置の異なる構成。
【図１２】交差偏光子間の画像無し測定のシステム。
【図１３Ａ】生物学的物体または物理化学的物体とのＤＮＡ鎖の相互作用を示す、長さ２００ミクロンの構成要素表面の矩形領域像。
【図１３Ｂ】より大きい倍率で撮影した、図１３Ａの１００ミクロン長の像。
【図１３Ｃ】図１３Ｂと同一条件で得られた画像。
【図１３Ｄ】図１３Ｂと同一条件で得られた画像。
【図１４Ａ】受容体およびその膜に存在する膜蛋白質を識別した画像。
【図１４Ｂ】受容体およびその膜に存在する膜蛋白質を識別した画像。
【図１４Ｃ】受容体およびその膜に存在する膜蛋白質を識別した画像。
【図１５Ａ】浸漬されたＤＮＡ溶液の観察像。
【図１５Ｂ】浸漬されたＤＮＡ溶液の観察像。
【図１６】染色体の試験および認識のための染色体の直接診断図。
【図１７】立体マーかの像。
【図１８Ａ】表面親和特性を示す画像。
【図１８Ｂ】表面親和特性を示す画像。
【図１９】ホスホリピド二分子層の像。
【図２０Ａ】リポソープ懸濁液の画像。
【図２０Ｂ】図２０Ａの１０倍拡大図。
【図２１】液体表面上もしくはその付近、または２つの液体間の界面に置かれた物体を分析する方法。
【図１】
2008506098.tif 000003
【図２Ａ】
2008506098.tif 000004
【図２Ｂ】
2008506098.tif 000005
【図３】
2008506098.tif 000006
【図４】
2008506098.tif 000007
【図５】
2008506098.tif 000008
【図６Ａ】
2008506098.tif 000009
【図６Ｂ】
2008506098.tif 000010
【図６Ｃ】
2008506098.tif 000011
【図６Ｄ】
2008506098.tif 000012
【図６Ｅ】
2008506098.tif 000013
【図６Ｆ】
2008506098.tif 000014
【図６Ｇ】
2008506098.tif 000015
【図６Ｈ】
2008506098.tif 000016
【図６Ｉ】
2008506098.tif 000017
【図６Ｊ】
2008506098.tif 000018
【図７Ａ】
2008506098.tif 000019
【図７Ｂ】
2008506098.tif 000020
【図７Ｃ】
2008506098.tif 000021
【図７Ｄ】
2008506098.tif 000022
【図８】
2008506098.tif 000023
【図９Ａ】
2008506098.tif 000024
【図９Ｂ】
2008506098.tif 000025
【図１０】
2008506098.tif 000026
【図１１Ａ】
2008506098.tif 000027
【図１１Ｂ】
2008506098.tif 000028
【図１２】
2008506098.tif 000029
【図１３Ａ】
2008506098.tif 000030
【図１３Ｂ】
2008506098.tif 000031
【図１３Ｃ】
2008506098.tif 000032
【図１３Ｄ】
2008506098.tif 000033
【図１４Ａ】
2008506098.tif 000034
【図１４Ｂ】
2008506098.tif 000035
【図１４Ｃ】
2008506098.tif 000036
【図１５Ａ】
2008506098.tif 000037
【図１５Ｂ】
2008506098.tif 000038
【図１６】
2008506098.tif 000039
【図１７】
2008506098.tif 000040
【図１８Ａ】
2008506098.tif 000041
【図１８Ｂ】
2008506098.tif 000042
【図１９】
2008506098.tif 000043
【図２０Ａ】
2008506098.tif 000044
【図２０Ｂ】
2008506098.tif 000045
【図２１】
2008506098.tif 000046
【手続補正書】
【提出日】平成19年4月9日(2007.4.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
サンプルを観察するための光学部品において、基板（３１）及び少なくとも１つの所定厚さの複素屈折率層（３２，３３）を含み、偏波消光条件下において、垂直入射角周辺に収束するインコヒーレント光反射によってそれが観察される際、光路変動、緩和、ナノメートルの厚さ及び直径に対して高い輝度又は色コントラストを示すように構成された光学部品であって、
上部屈折率層（３３）が特定の表面特性（３４）を有し、それにサンプルの少なくとも１つの特性に関係する選択的な親和性を提供することを特徴とする光学部品（３０）。
【請求項２】
請求項１に記載の光学部品であって、前記表面特性は、部品の表面上における座標に従って変動する親和特性を有することを特徴とする光学部品。
【請求項３】
請求項１に記載のサンプルを観察するための光学部品であって、部品の光学特性の変動と表面特性の変動が互いに関係付けられることを特徴とする、表面上における座標に従って変動する光学部品。
【請求項４】
請求項１乃至３の１つに記載のサンプルを観察するための光学部品であって、前記変動が急峻であり、これによって、表面上の明らかに別個の領域の境界を定めることを特徴とする光学部品。
【請求項５】
請求項１乃至４のいずれか１つに記載のサンプルを観察するための光学部品であって、前記変動が、光学部品の少なくとも１つの方向に従う勾配を形成することを特徴とする光学部品。
【請求項６】
請求項１乃至５の少なくとも１つに記載のサンプルを観察するための光学部品であって、前記変動が、表面の均一な平坦部分を構成することを特徴とする光学部品。
【請求項７】
請求項１乃至６の少なくとも１つに記載のサンプルを観察するための光学部品であって、前記変動がマトリクスを構成することを特徴とする光学部品。
【請求項８】
請求項１乃至７のいずれか１つに記載のサンプルを観察するための光学部品であって、それがペトリ皿の底部に固定されることを特徴とする光学部品。
【請求項９】
請求項１乃至８のいずれか１つに記載のサンプルを観察するための光学部品であって、基板がペトリ皿の底部を構成することを特徴とする光学部品。
【請求項１０】
請求項１乃至９のいずれか１つに記載のサンプルを観察するための光学部品であって、部品は、特定領域の識別及び位置特定を可能にする可視のマーカも有することを特徴とする光学部品。
【請求項１１】
請求項１乃至１０のいずれか１つに記載のサンプルを観察するための光学部品であって、共有結合の化学的枝状結合による又は高分子電解質、電解質、タンパク質、デンドリマ等の全ての帯電した分子もしくは巨大分子物体の静電気的枝状結合による屈折率層表面と、部品と、の化学反応によって、１つ又は複数のステップで表面特性が得られることを特徴とする光学部品。
【請求項１２】
請求項１乃至１０のいずれか１つに記載のサンプルを観察するための光学部品であって、粒子ビーム又は電磁ビームの印加、機械的、音響的、熱的、電気的又は磁気的作用、腐食、選択的析出、プラズマ処理、メタライゼーション、圧力変動、液体噴流の印加、液体形態でのインク、ガス、粉体、層の堆積、固体接触等の屈折率層の物理的な改質によって、表面特性が得られることを特徴とする光学部品。
【請求項１３】
請求項１乃至１０のいずれか１つに記載のサンプルを観察するための光学部品であって、膨張、収縮、分解、重合、吸着、浸潤、毛管現象、縮合、静電気効果、気化、結晶化、析出、電着、電気化学、電気重合、偏析、自己集合、浸漬コーティング、スピンコーティング、マイクロコンタクト印刷、ラングミュア・ブロジェット転写等の、気相、液相又は固相における屈折率層の物理化学的改質によって、これらの改質を組み合わせて１つ又は複数のステップにおいて、表面特性が得られることを特徴とする光学部品。
【請求項１４】
請求項１乃至１３のいずれか１つに記載のサンプルを観察するための光学部品であって、サンプルに賦課された温度の変動、光束の照射、圧の変動による表面特性を特徴とする光学部品。
【請求項１５】
請求項１乃至１４のいずれか１つに記載のサンプルを観察するための光学部品であって、熱、光、電気、磁気、電磁、流体及び空気場を含む外部場を観察の全て又は一部のためにサンプルに印加することによって、また、ビーム又は特定の環境への曝露によって、表面特性が得られることを特徴とする光学部品。
【請求項１６】
請求項１乃至１５のいずれか１つに記載のサンプルを観察するための光学部品であって、小胞もしくはリポソーム又は細胞膜の抽出物の破壊による、吸着や、単層、二層もしくは多層形態での純粋な又は膜物体が充填された膜構造の枝状結合もしくは成膜を用いた固着によって、生物学的巨大分子の固着によって、タンパク質の直接固着によってもしくは膜・アンフィポル（ａｍｐｈｉｐｏｌ）タンパク質複合体の枝状結合によって、配位子の固着によって、抗体又は抗原の固着によって、細胞の固着によって、溶解によって又は細胞接着によって、細胞分解に起因する細胞部品の固着によって、クロマチン及び染色体のそれら全てが詰まっている状態での固着によって、染色体の直接固着によって、ＤＮＡもしくはＲＮＡの固着によって、分子コーミングによって又は枝状結合によって又は定温放置によって、ウイルス又はバクテリアの固着によって、抗ウイルス又は抗菌剤の固着によって、予め固着された二分子層上での膜受容体の固着によって、多糖類の固着によって、細胞骨格又は細胞骨格要素の固着によって、微小管、チュービュリン又はミオシンの固着によって、植物細胞繊維の固着によって、キチンの固着によって、キトサン繊維、セルロース繊維の固着によって、及びこれら様々な固着の任意の組合せによって、生物学的に活性状態の層を添加することによって、又は屈折率層のもしくは屈折率層上における生物学的もしくは生化学的改質によって、表面特性が得られることを特徴とする光学部品。
【請求項１７】
請求項１乃至１６のいずれか１つに記載のサンプルを観察するための光学部品であって、ポリオサイド、ポリリシン、ポリピロール、ポリ・ジメチルシロキサン、ポリエチレングリコール等の生物学的に活性状態のポリマ層を成膜することによって表面特性が得られることを特徴とする光学部品。
【請求項１８】
請求項１乃至１７の少なくとも１つに記載の光学部品を用いるサンプル解析方法であって、
調査対象のサンプルを前記部品の選択的な親和性表面に接触して置く１つのステップと、前記部品と接触して置かれたサンプルをリアルタイムで、差動干渉接触で、直接観察することによって解析する１つのステップであって、前記解析するステップは、
垂直入射角を中心にして収束するインコヒーレント光源（４０）およびウォラストン複プリズム又はノマルスキ装置等の偏光分離装置が含まれる設備と、
観察によるサンプルの解析のために、偏光及び消光条件下での画像を提供するシステムと、で行なわれる、サンプル解析方法。
【請求項１９】
請求項８に記載の部品（３０）を用いた、請求項１８に記載のサンプル解析方法であって、部品上で可視マーカを用いて、画像の特定の領域を識別するステップが含まれることを特徴とするサンプル解析方法。
【請求項２０】
請求項１８または１９に記載のサンプル解析方法であって、部品の表面に沿うマーカの時間及び／又は位置に従って前記システムによって提供された画像の色及び／又は輝度を分析して、これらの値を所定の値と比較するステップが含まれることを特徴とするサンプル解析方法。
【請求項２１】
請求項１８，１９または２０に記載のサンプル解析方法であって、画像の特性を分析し、輝度のしきい値に従って及び／又は部品の表面に沿うマーカの位置に基づく前記輝度のしきい値を超過する要素の位置及び輝度の測定値に従って、画像をフィルタ処理するステップが含まれることを特徴とするサンプル解析方法。
【請求項２２】
請求項２１に記載のサンプル解析方法であって、光スペクトル（４０）に存在する全ての波長に対する画像の各点又は一部の波長に従って、輝度曲線を分析する段階が含まれることを特徴とするサンプル解析方法。
【請求項２３】
請求項２１に記載のサンプル解析方法であって、単色画像の輝度又はカラー画像のフィルタ処理もしくは単色投影が含まれることを特徴とするサンプル解析方法。
【請求項２４】
請求項２１に記載のサンプル解析方法であって、同じ観察条件下で、時間及び／又は部品の表面に沿うマーカの位置による画像の色及び／又は輝度を、特性が既知である基準サンプルのそれらと比較するステップが含まれることを特徴とするサンプル解析方法。
【請求項２５】
請求項１８乃至２４のいずれか１つに記載のサンプル解析方法であって、接触を確立するステップは、サンプルの気化、液相への浸漬か剥離、固体接触か接触印刷、のステップを特徴とするサンプル解析方法。
【請求項２６】
請求項２５に記載のサンプル解析方法であって、接触を確立するには、少なくとも１つの水洗のステップが含まれることを特徴とするサンプル解析方法。
【請求項２７】
請求項２５に記載のサンプル解析方法であって、接触を確立するには、少なくとも１つの定温放置のステップが含まれることを特徴とするサンプル解析方法。
【請求項２８】
請求項１８乃至２７のいずれか１つに記載のサンプル解析方法であって、接触を確立するには、更に、乾燥のステップを含むことを特徴とするサンプル解析方法。
【請求項２９】
請求項１８乃至２８のいずれか１つに記載のサンプル解析方法であって、それには、蛍光マーカの代わりに立体マーカを用いることによる検出及び／又は認識及び／又は解析のステップが含まれ、前記マーカは、更に、認識の機能を提供することが可能な物体に取り付けられることを特徴とするサンプル解析方法。
【請求項３０】
請求項２９に記載のサンプル解析方法であって、これらの立体マーカの直径は、１００ナノメートル未満であり、好適には、５０ナノメートル未満であることを特徴とするサンプル解析方法。
【請求項３１】
請求項１８乃至３０の少なくとも１つに記載のサンプル解析方法であって、前記サンプルに属するサイト上においてナノメートル又はマイクロメートルのクラスタを形成するステップと、これに続く、これら構造体の検出及び／又は観察のステップと、であって、前記クラスタ形成のステップが、サンプル上のクラスタからの蒸気と接触して自然に液滴が形成されることによって行なわれる方法。
【請求項３２】
請求項１８乃至３１のいずれか１つに記載のサンプル解析方法であって、サンプルを含む光学部品（３０）は、偏光子（１）が含まれる第１光学系（１０）
と、部品（３０）によって反射されたビームの消光位置に置かれた検光子（２）が含まれる第２光学系（２０）と、の間の光路に沿って置かれることを特徴とするサンプル解析方法。
【請求項３３】
請求項３２に記載のサンプル解析方法であって、第１光学系（１０）と第２光学系（２０）とは４分の１波長板を含むことを特徴とするサンプル解析方法。
【請求項３４】
請求項３２に記載のサンプル解析方法であって、第１光学系（１０）と第２光学系（２０）とはウォラストン（Ｗｏｌｌａｓｔｏｎ）バイプリズムのような偏光分離部品を含むことを特徴とするサンプル解析方法。
【請求項３５】
請求項３２に記載のサンプル解析方法であって、第１光学系（１０）と第２光学系（２０）とはバイプリズムと補償板を含むことを特徴とするサンプル解析方法。
【請求項３６】
請求項３２乃至３５のいずれか１つに記載のサンプル解析方法であって、第２光学系（２０）の検光子及び第１光学系（１０）の偏光子が、１つの単一の部品を構成することを特徴とするサンプル解析方法。
【請求項３７】
請求項１８乃至３６のいずれか１つに記載のサンプル解析方法であって、サンプルを観察するための設備には、レンズ（６０）が含まれることを特徴とするサンプル解析方法。
【請求項３８】
請求項１８乃至３７のいずれか１つに記載のサンプル解析方法であって、サンプルを含む光学部品は、上面での反射によって観察されることを特徴とするサンプル解析方法。
【請求項３９】
請求項１８乃至３８のいずれか１つに記載のサンプル解析方法であって、サンプルを含む光学部品は、下面での反射によって観察されることを特徴とするサンプル解析方法。
【請求項４０】
請求項１乃至３９の少なくとも１つに記載のサンプル解析方法であって、タンパク質、ペプチド、アミノ酸、抗体、抗原、薬剤、多糖類、脂質、リポソーム、小胞、毒素、代謝生成物、合成分子、芳香族分子、繊維、単繊維、ＤＮＡ分子、ＲＮＡ分子、染色体、細胞、細胞抽出物、バクテリア、ウイルス、植込みバイオチップ、この環境の真及び偽の混成物、ミセル構造、顕微操作部品、ミクロ流体部品、有機複合体、無機複合体、有機・無機複合体、アメーバ、蛍光マーカ、立体マーカ、凝集体、クラスタ、縮合物、縮合液滴、コロイド、コロイド状粒子、金属性複合体、汚染剤、粉体、ガス、気体、アスベスト繊維、ナノチューブ、ナノワイヤ、ナノ粒子、デンドリマ、量子ドット、粘土、葉、有機蒸気、ゼオライト、塩、帯電粒子、対イオン、溶液、界面活性剤、触媒、化学反応からの残渣、沈澱物、結晶、特に二次元結晶、タンパク質結晶及び二次元タンパク質結晶、脂質結晶、鉱質結晶、脂肪結晶、糖結晶、ポリマ結晶、塩結晶又はこれら様々な物体の任意の組合せ等の対象物体又は所定の物体の選択的な及び／又は優先の固着及び／又は認識のステップが含まれることを特徴とするサンプル解析方法。
【請求項４１】
サンプル解析システムであって、
請求項１乃至１７のいずれか１つによる光学部品（３０）と、
観察装置と、
差動干渉対照装置と、
多色または単色の光源（４０）と、
観察装置には、更に、時間及び／又は光学部品（３０）の表面に沿うマーカの位置に従って、画像の色及び／又は輝度を分析し、これらの値を所定の値と比較する手段、が含まれることを特徴とするサンプル解析システム。
【請求項４２】
請求項４１に記載のサンプル解析システムであって、観察装置には、更に、画像の特性を分析し、輝度のしきい値に従って及び／又は、光学部品（３０）の表面に沿うマーカの位置に基づく前記輝度のしきい値を超過する要素の位置及び輝度の測定値に従って画像をフィルタ処理する手段が含まれることを特徴とするサンプル解析システム。
【請求項４３】
請求項４１または４２に記載のサンプル解析システムであって、観
察装置には、更に、光源（４０）のスペクトルに存在する全ての波長に対する画像の各点又は一部の波長に従って、輝度曲線を分析する手段が含まれることを特徴とするサンプル解析方法。
【請求項４４】
請求項４１乃至４３に記載のサンプル解析システムであって、観察装置には、更に、単色画像の輝度を分析する手段又はカラー画像のフィルタ処理もしくは単色投影の手段が含まれることを特徴とするサンプル解析システム。
【請求項４５】
請求項４１乃至４４のうちの１つに記載のサンプル解析システムであって、観察装置には、更に、同じ観察条件下で、時間及び／又は表面に沿う位置による画像の色及び／又は輝度を、特性が既知である基準サンプルのそれらと比較する手段が含まれることを特徴とするサンプル解析システム。
【請求項４６】
請求項４１乃至４５のうちの１つに記載のサンプル解析システムであって、それには、更に、少なくとも１つの試薬が含まれ、試薬は、光学部品（３０）の選択的な親和性表面に接触してそれを置くことを意図して、サンプルを準備するように設計されていることを特徴とするサンプル解析方法。
【請求項４７】
請求項４１乃至４６のうちの１つに記載のサンプル解析システムであって、前記偏光子（１）を含む第１光学系（１０）システムと前記検光子（２）を含む第２光学系と、が含まれるシステム。
【請求項４８】
請求項４７に記載のサンプル解析システムであって、前記偏光子（１）を含む第１光学系（１０）システムと前記検光子（２）を含む第２光学系（２０）と、がバイプリズムを含むシステム。
【請求項４９】
請求項４７に記載のサンプル解析システムであって、それには、前記偏光子を含む第１光学系と、前記検光子を含む第２光学系と、が含まれ、前記光学系の少なくとも１つには、補償器も含まれることを特徴とするサンプル解析システム。
【請求項５０】
請求項４７に記載のサンプル解析方法であって、それには、前記偏光子を含む第１光学系（１０）と、前記検光子を含む第２光学系（２０）との少なくとも１つには、λ／４板も含まれることを特徴とするサンプル解析システム。
【請求項５１】
請求項４１から５０のうちのいずれか１つに記載のシステムであって、２つの光学系の間が光路に沿って、半反射デバイスによって分離（８０）されているシステム。
【請求項５２】
請求項５１に記載のシステムであって、分離（８０）は、光路に沿って第１光学系（１０）の偏光子（１）の後方に位置するシステム。
【請求項５３】
請求項５１に記載のシステムであって、分離（８０）は、光路に沿って第１光学系（１０）の偏光子（１）の前方に位置し、検光子（２）と偏光子（１）とは単一の部品を形成するシステム。
【請求項５４】
請求項４１から５３のうちのいずれか１つに記載のシステムであって、観察されたサンプルと前記構成要素との関連付けは、放射性標識付け、分光学、ラマン分光学、赤外線、紫外線又は可視分光学、螢光、酵素標識付け、質量分光学、圧電検出器、電流滴定検出器、表面音波検出器、表面プラズモン共振、プロフィルメトリ、走査型プローブ顕微鏡法、原子力顕微鏡法、楕円偏光法、等の方法を使用して、サンプルの追跡に結び付けるための他の選択肢又は要素を構成することを特徴とする、システム。
【請求項５５】
請求項１８から４０のうちのいずれか１つに記載の解析法の応用であって、
タンパク質、ペプチド、脂質、及び結晶を形成可能な他のあらゆる分子、の結晶の検出及び選別、
二次元結晶の選別、
分子間相互作用の調査、
観察対象物体の顕微操作用の手法、
ＤＮＡ、ＲＮＡ、染色体、タンパク質、抗原、抗体、細胞、バクテリア、ウイルス、を有するバイオチップの読み取り及び解析、
ペプチド解析、
膜受容体多量体化の調査、
軸索輸送及び神経伝達物質の放出の調査、
染色体上において直接見える帯域の色又は輝度を用いて調査又は診察を行う目的のための染色体の検出及び解析、
単一のＤＮＡ分子の解析、
リポソームの非破壊試験、
乳濁液及び／又は懸濁液の非破壊試験、
ナノチューブの非破壊試験、
気体の試験、
アスベスト繊維の試験、
痕跡の検出、
腐食の制御、
陸地、空気及び水汚染の制御、
水質試験、
気体、液体、粒子のセンサの製造、
固体における化学的枝状結合、層、ナノメートル厚の成膜の様々な段階、ラングミュア・ブロジェット層、の品質管理、
マイクロエレクトロニクス部品、マスク、微小電子機械システム（ＭＥＭＳ）、マイクロエレクトロニクス及びＭＥＭＳ構造用の支持体、記録媒体（ＣＤ及びＤＶＤ）、薄型画面の品質管理及び製造、
触媒を用いたＣＶＤによるナノチューブ層及びナノ物体の成長の追査、
生体適合性表面のチェック及び仕上げ、
膜、組織、細胞抽出物の診断、
ポリマ・膜間相互作用の調査及び認識、
複屈折、相分離、優先吸着の検出、
分子部品の構築、
バクテリアの成長、細胞の成長の検出及び追査、
酵素プロセスの様々なステップの制御、
結晶構造のナノメートル成長の制御、
感受性の高い相の製造段階時、及び／又はセンサを実現するためのプロセスの開発段階時、センサ用の感受性の高い層の品質管理であって、前記センサは、ＤＮＡ、ＲＮＡ、染色体、タンパク質、抗原、抗体、細胞、バクテリア、ウイルス、を有するバイオチップであることを特徴とする用途、
のうちのいずれかへの応用。
【国際調査報告】
2008506098.tif 000047
2008506098.tif 000048
2008506098.tif 000049
2008506098.tif 000050
2008506098.tif 000051
2008506098.tif 000052