(57)【要約】式(I)の三環式ヌクレオシド化合物、ならびにフラビウイルス科のウイルスにより少なくとも一部媒介されるウイルス感染症の治療のためのその方法が開示されている。2008531704.tif 000114
2008531704.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iで表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩：
2008531704.tif 000107
式中：
Rは、水素およびC1-C3アルキルからなる群より選択され；
Xは、水素、ハロ、およびOW2からなる群より選択され；
Yは、結合、O、およびCH2からなる群より選択され；
Qは、存在しないか、または、O、S、およびNHからなる群より選択され、但しQが存在しない場合、VおよびNHは両方とも、CH2基に結合され；
Vは、NおよびC-Gからなる群より選択され；
Zは、NおよびC-G'からなる群より選択され；
GおよびG'は、水素、アミノ、アミノカルボニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アシルアミノ、アルコキシアミノ、-SO3H、-SO2NH2、アミノカルボニルアミノ、オキシカルボニルアミノ、HR'NCHR"C(O)NH-、アジド、シアノ、ハロ、ヒドロキシアミノ、およびヒドラジノからなる群より独立して選択され、ここでR'は水素であり、およびR"はアミノ酸の側鎖であるか、またはここでR'およびR"は各基に各々結合した窒素および炭素と一緒に、ピロリジニル基を形成し；
但しVおよびZは、同一ではなく；
但しVがC-Hである場合、ZはNであり；
T1およびT2は、水素、ヒドロキシル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-チオアルコキシ、アミノ、置換アミノ、およびハロからなる群より独立して選択され；ならびに
W、W1およびW2の各々は、水素、C1-C4アルキル、およびプロドラッグ基からなる群より独立して選択される。
【請求項２】
式Iaにより表される、請求項1記載の化合物：
2008531704.tif 000108
式中：
Q、G、T1、T2、Y、W、W1、XおよびRは、請求項1に記載されている。
【請求項３】
式Ibにより表される、請求項1記載の化合物：
2008531704.tif 000109
式中：
Gは、アミノ、アミノカルボニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アシルアミノ、アルコキシアミノ、-SO3H、-SO2NH2、アミノカルボニルアミノ、オキシカルボニルアミノ、HR'NCHR"C(O)NH-、アジド、シアノ、ハロ、ヒドロキシアミノ、およびヒドラジノからなる群より選択され、ここでR'は水素であり、およびR"はアミノ酸の側鎖であるか、またはここでR'およびR"は各基に各々結合した窒素および炭素と一緒に、ピロリジニル基を形成し；ならびに
Q、T1、T2、Y、W、W1、XおよびRは、請求項1に記載されている。
【請求項４】
式Icにより表される、請求項1記載の化合物：
2008531704.tif 000110
式中：
Q、G'、T1、T2、Y、W、W1、XおよびRは、請求項1に記載されている。
【請求項５】
G'が、アジド、アミノ、アミノカルボニル、アシルアミノ、アルコキシアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシアミノ、およびヒドラジノからなる群より選択される、請求項4記載の化合物。
【請求項６】
G'が、アジド、アミノ、アシルアミノ、シアノ、およびハロからなる群より選択される、請求項5記載の化合物。
【請求項７】
Rがメチルである、請求項6記載の化合物。
【請求項８】
QがOである、請求項7記載の化合物。
【請求項９】
式IIにより表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩：
2008531704.tif 000111
式中：
Rは、C1-C3アルキルであり；
Xは、水素、ハロ、およびOW2からなる群より選択され；
Q'は、NH、O、およびSからなる群より選択され；
G'は、アミノ、アミノカルボニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アシルアミノ、-SO3H、-SO2NH2、アルコキシアミノ、アミノカルボニルアミノ、オキシカルボニルアミノ、HR'NCHR"C(O)NH-、アジド、シアノ、ハロ、ヒドロキシアミノ、およびヒドラジノからなる群より選択され、ここでR'は水素であり、およびR"はアミノ酸の側鎖であるか、またはここでR'およびR"は各基に各々結合した窒素および炭素と一緒に、ピロリジニル基を形成し；
Yが、結合、O、およびCH2からなる群より選択され；ならびに
W、W1、およびW2の各々は、水素、C1-C4アルキル、およびプロドラッグ基からなる群より独立して選択される。
【請求項１０】
G'が、アジド、アミノ、アミノカルボニル、アシルアミノ、アルコキシアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシアミノ、およびヒドラジノからなる群より選択される、請求項9記載の化合物。
【請求項１１】
G'が、アジド、アミノ、アシルアミノ、シアノ、およびハロからなる群より選択される、請求項10記載の化合物。
【請求項１２】
Q'が、Oである、請求項11記載の化合物。
【請求項１３】
Rが、メチルである、請求項12記載の化合物。
【請求項１４】
Yが、Oである、請求項13記載の化合物。
【請求項１５】
式IIaにより表される、請求項9記載の化合物：
2008531704.tif 000112
式中：
Q'、G'、W、W1、およびW2は、請求項9記載の通りである。
【請求項１６】
G'が、アジド、アミノ、アミノカルボニル、アシルアミノ、アルコキシアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシアミノ、およびヒドラジノからなる群より選択される、請求項15記載の化合物。
【請求項１７】
G'が、アジド、アミノ、アシルアミノ、シアノ、およびハロからなる群より選択される、請求項16記載の化合物。
【請求項１８】
Q'が、Oである、請求項17記載の化合物。
【請求項１９】
W、W1およびW2が、水素である、請求項18記載の化合物。
【請求項２０】
式IIIにより表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩：
2008531704.tif 000113
式中：
AおよびBが、C=Q、NH、および1〜2個のハロ基により任意に置換されたメチレンからなる群より独立して選択され、但し、AおよびBは両方ともNHでなく；
Dは、NHであるか、または-D-A-B-が一緒に、-N=CH-NH-、-(C=Q)-CH2-(C=Q)-、-(C=Q)-NH-(C=Q)-、-(CX')=(CX')-(C=Q)-、または-CH=CH-NH-基を形成し、ここでX'は、ハロであり；
各Qは、O、S、およびNHからなる群より独立して選択され；
Rは、水素およびC1-C3アルキルからなる群より選択され；
Xは、水素、ハロ、およびOW2からなる群より選択され；
T1およびT2は、水素、ヒドロキシル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-チオアルコキシ、アミノ、置換アミノ、およびハロからなる群より独立して選択され；
Yは、結合、O、およびCH2からなる群より選択され；ならびに
W、W1、およびW2の各々は、水素、C1-C4アルキル、およびプロドラッグ基からなる群より独立して選択される。
【請求項２１】
Aが、C=Oである、請求項20記載の化合物。
【請求項２２】
Bが、メチレンである、請求項21記載の化合物。
【請求項２３】
Rが、メチルである、請求項22記載の化合物。
【請求項２４】
9-アミノ-2-(β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン；
2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-9-メチルアミノ-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン； 
2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6,7,9-テトラヒドロ-2,3,5,6,9-ペンタアザ-ベンゾ[cd]アズレン-8-オン；
9-アセトアミド-2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン；
9-ヒドラジノ-2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン；
9-フルオロ-2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン；
9-ホルムアミド-2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン；
9-メトキシアミノ-2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン；
9-アミノ-2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン；
9-ヒドロキシアミノ-2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン；
8-フルオロ-2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン；
9-アミノ-2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6,8-ペンタアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン；
9-クロロ-2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン；
9-ヨード-2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン；
9-アミノ-2-(2'-O-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン；
2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6,8-ペンタアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン；
2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6,7,9-テトラヒドロ-2,3,5,6,7,9-ヘキサアザ-ベンゾ[cd]アズレン-8-オン；
2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,9-ジヒドロ-6H-2,3,5,6,9-ペンタアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7,8-ジオン； 
9-シアノ-2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン；
9-アミノ-8-フルオロ-2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン；
9-フルオロ-2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-6,7-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン ；
9-アミノ-2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-チオン；
8-アミノ-2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン；
9-カルバモイル-2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン；
8-シアノ-2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン；
8-カルバモイル-2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン；
2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-6,7-ジヒドロ-2,3,5,6,7-ペンタアザ-ベンゾ[cd]アズレン ；
2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-6,7-ジヒドロ-2,3,5,6,7,9-ヘキサアザ-ベンゾ[cd]アズレン；
8-フルオロ-2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6,-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7,9-ジオン；
2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6,-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7,9-ジオン；
8,9-ジフルオロ-2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン；
2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6,8-ペンタアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7,9-ジオン；
9-フルオロ-2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6,8-ペンタアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン；
9-フルオロ-2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-6,7-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン； 
9-アミノ-2-(5'-トリホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン；
2-(2'-メチル-5'-トリホスホ-β-D-リボフラノシル)-9-メチルアミノ-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン；
2-(2'-メチル-5'-トリホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6,7,9-テトラヒドロ-2,3,5,6,9-ペンタアザ-ベンゾ[cd]アズレン-8-オン；
9-アセトアミド-2-(2'-メチル-5'-トリホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン；
9-ヒドラジノ-2-(2'-メチル-5'-トリホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン；
9-フルオロ-2-(2'-メチル-5'-トリホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン；
9-ホルムアミド-2-(2'-メチル-5'-トリホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン；
9-メトキシアミノ-2-(2'-メチル-5'-トリホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン；
9-アミノ-2-(2'-メチル-5'-トリホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン；
9-ヒドロキシアミノ-2-(2'-メチル-5'-トリホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン；
8-フルオロ-2-(2'-メチル-5'-トリホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン；
9-アミノ-2-(2'-メチル-5'-トリホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6,8-ペンタアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン；
9-クロロ-2-(2'-メチル-5'-トリホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン；
9-ヨード-2-(2'-メチル-5'-トリホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン；
9-アミノ-2-(2'-O-メチル-5'-トリホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン；および
2-(2'-メチル-5'-トリホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6,-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7,9-ジオンからなる群より選択される化合物、
または、その薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
薬学的に許容される担体、および治療的有効量の請求項1、9、もしくは20のいずれか1項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、またはそのような化合物の2種もしくはそれ以上の混合物を含む、薬学的組成物。
【請求項２６】
請求項25記載の組成物を哺乳動物へ投与する段階を含む、フラビウイルス(Flaviviridae)科ウイルスに属するウイルスにより少なくとも一部媒介される哺乳動物におけるウイルス感染症を治療または予防する方法。
【請求項２７】
C型肝炎ウイルスに対して活性がある1種または複数の作用物質の治療的有効量と組みあわせられる、請求項26記載の方法。
【請求項２８】
C型肝炎ウイルスに対し活性のある作用物質が、HCVプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク質、HCV侵入、HCV組立て、HCV放出、HCV NS5Aタンパク質、またはイノシン5'-一リン酸脱水素酵素のインヒビターである、請求項27記載の方法。
【請求項２９】
HCVに対し活性のある作用物質が、リバビリン、レボビリン(levovirin)、ビラミジン(viramidine)、チモシンα-1、NS3セリンプロテアーゼのインヒビター、またはイノシン一リン酸脱水素酵素のインヒビター、インターフェロン-α、またはペグ化されたインターフェロン-αである、請求項27記載の方法。
【請求項３０】
哺乳動物が、ヒトである、請求項26記載の方法。
【請求項３１】
少なくともフラビウイルス科ウイルスに属するウイルスにより媒介される哺乳動物におけるウイルス感染症の治療のための医用薬剤の製造における、請求項1〜24のいずれか1項記載の化合物の使用。
【請求項３２】
ウイルスが、C型肝炎ウイルスである、請求項31記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の技術分野
本発明は、フラビウイルス(Flaviviridae)科ウイルスに属するウイルスにより少なくとも一部媒介される、哺乳動物におけるウイルス感染症を治療するための、薬化学の技術分野、特に化合物、組成物、および方法に関する。
【０００２】
関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法(35 U.S.C.) 119(e)下で、2005年2月28日に出願された、同時継続仮出願である米国特許出願第60/657,463号の恩典を請求するものであり、この出願はその全体が本明細書に参照として組入れられている。
【背景技術】
【０００３】
参考文献
以下の刊行物、特許、および特許出願は、上付き番号として本出願に引用されている：
1. Szaboら、Pathol. Oncol. Res. 2003, 9:215-221(非特許文献1)
2. Hoofnagle JH、Hepatology 1997, 26: 15S-20S(非特許文献2)
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6. Ni, Z. J.およびWagman, A. S.、Curr. Opin. Drug Discov. Devel. 2004, 7, 446-459(非特許文献6)
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12. Loveら、J. Virol. 2003, 77:7575-81(非特許文献11)
13. Harperら、J Med Chem. 2005, 48:4547-57(非特許文献12)
14. Hiromasaら、米国特許第6,770,666号,  2004年8月3日公開(特許文献2)
15. Watashiら、Molecular Cell, 19, 111-122, 2005(非特許文献13)
16. Horsmansら、Hepatology, 42, 724-731, 2005(非特許文献14)
17. Carroll, S. S.ら、国際公開公報第02/057287号、2002年7月25日公開(特許文献3)
18. Carroll, S. S.ら、国際公開公報第02/057425号、2002年7月25日公開(特許文献4)。
【０００４】
前記刊行物、特許、および特許出願は全て、各個別の刊行物または出願が具体的かつ個別にその全体が参照として組入れられているのと同程度に、それらの全体が本明細書に参照として組入れられている。
【０００５】
技術水準
HCVによる慢性感染症は、肝硬変、肝細胞癌および肝不全に関連した重大な健康上の問題である。世界で推定1億7千万人の慢性キャリアに、肝疾患発症のリスクがある１，２。米国だけで、2700万人がHCVに慢性的に感染しており、2000年のHCV-関連死亡数は、8,000〜10,000と推定され、この数は、今後数年にわたり著しく増加すると予想される。HCVによる感染は、長年臨床症状を経験していない慢性的に感染した(および易感染性の)キャリアの高い割合において潜在している。肝硬変は、最終的には肝不全につながり得る。現在慢性HCV感染に起因する肝不全は、肝臓移植の主要な理由として認められる。
【０００６】
HCVは、動物およびヒトに影響を及ぼすRNAウイルスのフラビウイルス科の一員である。そのゲノムは、〜9.6-キロベースの1本鎖RNAであり、〜3000個のアミノ酸のポリプロテインをコードしている1個のオープンリーディングフレーム、5'および3'両末端でそれに隣接した非翻訳領域(5'-および3'-UTR)からなる。このポリプロテインは、子孫ウイルス粒子の複製および集成に重要な少なくとも10種の個別のウイルスタンパク質の前駆体として役立つ。HCVポリプロテインにおける構造タンパク質および非構造タンパク質の構成は、以下である：C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4a-NS4b-NS5a-NS5b。HCVの複製サイクルはいずれのDNA中間体にも関与せず、このウイルスは宿主ゲノムに組込まれないので、HCV感染は、理論的に治癒できる。HCV感染の病理は、主に肝臓に影響を及ぼすが、このウイルスは、末梢血リンパ球を含む体内の他の細胞型において認められる3,4。
【０００７】
現在の慢性HCVの標準療法は、インターフェロンα(IFN-α)のリバビリンとの併用であり、これは少なくとも6ヶ月間の治療を必要とする。IFN-αは、動物のほとんどの有核細胞により、いくつかの疾患、特にウイルス感染症に反応して産生されおよび分泌される、抗ウイルス活性、免疫調節活性および抗腫瘍活性のような特徴的生物学的作用を伴う、天然の小型タンパク質ファミリーに属する。IFN-αは、細胞間情報伝達および免疫学的制御に影響を及ぼす増殖および分化の重要なレギュレーターである。HCVのインターフェロンによる治療は、疲労、発熱、悪寒、頭痛、筋肉痛、関節痛、軽度の脱毛症、精神作用および関連障害、自己免疫現象および関連障害、ならびに甲状腺機能障害などの有害副作用に関連することが多い。イノシン5'-一リン酸脱水素酵素(IMPDH)のインヒビターであるリバビリンは、HCVの治療においてIFN-αの効能を増強する。リバビリンの導入にもかかわらず、50％を超える患者は、現在のインターフェロン-α(IFN)およびリバビリン標準療法では、ウイルス除去できない。現時点では、慢性C型肝炎の標準療法は、ペグ化されたIFN-α＋リバビリンの併用に変更されている。しかし多くの患者が依然、主にリバビリンに関連した重大な副作用を有している。リバビリンは、現在の推奨量で治療される患者の10〜20％において、深刻な溶血を生じ、この薬物は、催奇形成性および胎児毒性の両面がある。最近の改善にもかかわらず、患者のかなりの部分が、ウイルス負荷の持続的低下に反応せず5、HCV感染のより効果的抗ウイルス療法が明確に必要とされている。
【０００８】
このウイルスを根絶するために、多くの方法が追求されている。これらは、例えば、HCV複製を阻害するための、アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはリボザイムの適用を含む。更にHCVタンパク質を直接阻害しかつウイルス複製を妨害する低-分子量化合物は、HCV感染を制御する魅力的戦略と考えられる。ウイルス標的の中で、NS3/4Aプロテアーゼ/ヘリカーゼおよびNS5b RNA-依存型RNAポリメラーゼは、新規薬物の最も有望なウイルス標的であると考えられる6-8。
【０００９】
NS5b RNA-依存型RNAポリメラーゼは特に、小型-分子阻害に敏感に反応することが示されている。いくつかのヌクレオシドインヒビターに加え9,10、少なくとも3種のアロステリック部位7が、複数のインヒビタースカフォールド11-14と共に説明されている。
【００１０】
ウイルス遺伝子ならびにそれらの転写産物および翻訳産物の標的化に加え、抗ウイルス活性は、ウイルス複製に必要である宿主細胞タンパク質の標的化により実現することもできる。例えばWatashiら  15は、宿主細胞シクロフィリンの阻害により、いかにして抗ウイルス活性を実現することができるかを示している。あるいは強力なTLR7アゴニストは、ヒトにおいてHCV血漿レベルを低下することが示されている16。
【００１１】
しかし先に説明された化合物はいずれも、臨床試験を超えて進んでいない6,8。
【００１２】
HCVおよびその他のフラビウイルス科ウイルスのメンバーの世界的流行レベルの観点において、ならびに更に限定された治療の選択肢の観点において、これらのウイルスにより引き起こされる感染の治療のための新規の有効な薬剤が強く必要とされている。
【００１３】
【特許文献１】Sommadossiら、国際公開公報第01/90121号, 2001年5月23日公開
【特許文献２】Hiromasaら、米国特許第6,770,666号,  2004年8月3日公開
【特許文献３】Carroll, S. S.ら、国際公開公報第02/057287号、2002年7月25日公開
【特許文献４】Carroll, S. S.ら、国際公開公報第02/057425号、2002年7月25日公開
【非特許文献１】Szaboら、Pathol. Oncol. Res. 2003, 9:215-221
【非特許文献２】Hoofnagle JH、Hepatology 1997, 26: 15S-20S
【非特許文献３】Thomson BJおよびFinch RG、Clin Microbial Infect. 2005, 11 : 86-94
【非特許文献４】Moriishi KおよびMatsuura Y、Antivir. Chem. Chemother. 2003, 14:285-297
【非特許文献５】Friedら、N. Engl. J. Med 2002, 347:975-982
【非特許文献６】Ni, Z. J.およびWagman, A. S.、Curr. Opin. Drug Discov. Devel. 2004, 7, 446-459
【非特許文献７】Beaulieu, P. L.およびTsantrizos, Y. S.、Curr. Opin. Investig. Drugs 2004, 5, 838-850
【非特許文献８】Griffithら、Ann. Rep. Med. Chem. 39, 223-237, 2004
【非特許文献９】Olsonら、Antimicrob. Agents Chemother. 2004, 48:3944-53
【非特許文献１０】Sarisky R.T.、J Antimicrob Chemother. 2004, 54: 14-6
【非特許文献１１】Loveら、J. Virol. 2003, 77:7575-81
【非特許文献１２】Harperら、J Med Chem. 2005, 48:4547-57
【非特許文献１３】Watashiら、Molecular Cell, 19, 111-122, 2005
【非特許文献１４】Horsmansら、Hepatology, 42, 724-731, 2005
【発明の開示】
【００１４】
発明の概要
本発明は、フラビウイルス科ウイルスに属するウイルスにより少なくとも一部媒介される哺乳動物におけるウイルス感染症において有用である、新規化合物に向けられている。その組成物のひとつの局面において、本発明は、式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩を包含している：
2008531704.tif 000003
式中：
Rは、水素およびC1-C3アルキルからなる群より選択され；
Xは、水素、ハロ、およびOW2からなる群より選択され；
Yは、結合、O、およびCH2からなる群より選択され；
Qは、存在しないか、または、O、S、およびNHからなる群より選択され、但しQが存在しない場合、VおよびNHは両方とも、CH2基に結合され；
Vは、NおよびC-Gからなる群より選択され；
Zは、NおよびC-G'からなる群より選択され；
GおよびG'は、水素、アミノ、アミノカルボニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アシルアミノ、アルコキシアミノ、-SO3H、-SO2NH2、アミノカルボニルアミノ、オキシカルボニルアミノ、HR'NCHR"C(O)NH-、アジド、シアノ、ハロ、ヒドロキシアミノ、およびヒドラジノからなる群より独立して選択され、ここでR'は水素であり、およびR"はアミノ酸の側鎖であるか、またはここでR'およびR"は各基に各々結合した窒素および炭素と一緒に、ピロリジニル基を形成し；
但しVおよびZは、同一ではなく；
但しVがC-Hである場合、ZはNであり；
T1およびT2は、水素、ヒドロキシル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-チオアルコキシ、アミノ、置換アミノ、およびハロからなる群より独立して選択され；ならびに、
W、W1およびW2の各々は、水素、C1-C4アルキル、およびプロドラッグ基からなる群より独立して選択される。
【００１５】
ひとつの局面において、本発明は、式Ia、Ib、およびIcにより表される式Iの化合物を包含している：
2008531704.tif 000004
式中、Q、G、G'、T1、T2、W、W1、X、YおよびRは、式Iについて先に定義されており、ならびに式IbのGは、アミノ、アミノカルボニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アシルアミノ、アルコキシアミノ、-SO3H、-SO2NH2、アミノカルボニルアミノ、オキシカルボニルアミノ、HR'NCHR"C(O)NH-、アジド、シアノ、ハロ、ヒドロキシアミノ、およびヒドラジノからなる群より選択され、ここでR'は水素であり、およびR"はアミノ酸の側鎖であるか、またはここでR'およびR"は各基に各々結合した窒素および炭素と一緒に、ピロリジニル基を形成する。
【００１６】
その組成物の別の局面において、本発明は、式IIの化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩を包含する：
2008531704.tif 000005
式中：
Rは、C1-C3アルキルであり；
Xは、水素、ハロ、およびOW2からなる群より選択され；
Q'は、NH、O、およびSからなる群より選択され；
G'は、アミノ、アミノカルボニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アシルアミノ、-SO3H、-SO2NH2、アルコキシアミノ、アミノカルボニルアミノ、オキシカルボニルアミノ、HR'NCHR"C(O)NH-、アジド、シアノ、ハロ、ヒドロキシアミノ、およびヒドラジノからなる群より選択され、ここでR'は水素であり、およびR"はアミノ酸の側鎖であるか、またはここでR'およびR"は各基に各々結合した窒素および炭素一緒に、ピロリジニル基を形成し；
Yは、結合、O、およびCH2からなる群より選択され；ならびに
W、W1、およびW2の各々は、水素、C1-C4アルキル、およびプロドラッグ基からなる群より独立して選択される。
【００１７】
ひとつの局面において、本発明は、式IIaにより表される式IIの化合物を包含している：
2008531704.tif 000006
式中：
Q'、G'、W、W1、およびW2は、式IIについて先に説明されている。
【００１８】
その組成物の別の局面において、本発明は、式IIIの化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩を包含している：
2008531704.tif 000007
式中：
AおよびBが、C=Q、NH、および1〜2個のハロ基により任意に置換されたメチレンからなる群より独立して選択され、但し、AおよびBは両方ともNHでなく；
Dは、NHであるか、または-D-A-B-が一緒に、-N=CH-NH-、-(C=Q)-CH2-(C=Q)-、-(C=Q)-NH-(C=Q)-、-(CX')=(CX')-(C=Q)-、または-CH=CH-NH-基を形成し、ここでX'は、ハロであり；
各Qは、O、S、およびNHからなる群より独立して選択され；
Rは、水素およびC1-C3アルキルからなる群より選択され；
Xは、水素、ハロ、およびOW2からなる群より選択され；
T1およびT2は、水素、ヒドロキシル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-チオアルコキシ、アミノ、置換アミノ、およびハロからなる群より独立して選択され；
Yは、結合、O、およびCH2からなる群より選択され；ならびに
W、W1、およびW2の各々は、水素、C1-C4アルキル、およびプロドラッグ基からなる群より独立して選択される。
【００１９】
本発明は、式I、Ia、Ib、Ic、II、IIa、およびIIIの化合物を含む薬学的組成物、ならびにフラビウイルス科ウイルスに属するウイルスにより少なくとも一部媒介されるウイルス疾患を治療するこれらの化合物を使用する方法も包含している。
【００２０】
発明の詳細な説明
本出願を通じ、本文は、本化合物、組成物および方法の様々な態様に言及している。説明された様々な態様は、様々な例証的例を提供することを意味し、代替の種類の説明として解釈されるべきではない。むしろ本明細書に提供された様々な態様の説明は、重複する範囲であることは留意されるべきである。本明細書において考察された態様は、本発明の範囲を単に例証するものであり、限定する意味はない。
【００２１】
定義
本明細書において使用されるように、特に記されない限り下記の定義が適用されることとする。
【００２２】
「アルキル」は、1〜6個の炭素原子、好ましくは1〜2個の炭素原子を有する、一価の飽和されたヒドロカルビル基を意味する。この用語は、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、t-ブチル、n-ペンチルなどの基により例示される。
【００２３】
「置換アルキル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、オキシアシル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、カルボキシエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より選択される、1〜3個、好ましくは1〜2個の置換基を有するアルキル基を意味する。
【００２４】
「アルコキシ」は、基「アルキル-O-」を意味し、これは例として、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、iso-プロポキシ、n-ブトキシ、t-ブトキシ、sec-ブトキシ、n-ペントキシなどを含む。
【００２５】
「アルコキシアミノ」は、基「アルキル-O-NH-」を意味する。アルコキシアミノの例は、メトキシアミノおよびエトキシアミノを含む。
【００２６】
「置換アルコキシ」は、基「置換アルキル-O-」を意味する。
【００２７】
「アシル」は、基アルキル-C(O)-、置換アルキル-C(O)-、アルケニル-C(O)-、置換アルケニル-C(O)-、アルキニル-C(O)-、置換アルキニル-C(O)-、シクロアルキル-C(O)-、置換シクロアルキル-C(O)-、アリール-C(O)-、置換アリール-C(O)-、ヘテロアリール-C(O)-、置換ヘテロアリール-C(O)-、複素環式-C(O)-、および置換複素環式-C(O)-を意味する。
【００２８】
「アミノアシル」は、基-C(O)NR4R4を意味し、ここで各R4は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群より独立して選択され、およびここで各R4は連結され、窒素原子と一緒に、複素環または置換複素環を形成する。
【００２９】
「アミノカルボニル」は、基-C(O)NH2を意味し、アミノアシル基の具体例である。
【００３０】
「アシルオキシ」は、基アルキル-C(O)O-、置換アルキル-C(O)O-、アルケニル-C(O)O-、置換アルケニル-C(O)O-、アルキニル-C(O)O-、置換アルキニル-C(O)O-、アリール-C(O)O-、置換アリール-C(O)O-、シクロアルキル-C(O)O-、置換シクロアルキル-C(O)O-、ヘテロアリール-C(O)O-、置換ヘテロアリール-C(O)O-、複素環式-C(O)O-、および置換複素環式-C(O)O-を意味する。
【００３１】
「オキシアシル」は、基アルキル-OC(O)-、置換アルキル-OC(O)-、アルケニル-OC(O)-、置換アルケニル-OC(O)-、アルキニル-OC(O)-、置換アルキニル-OC(O)-、アリール-OC(O)-、置換アリール-OC(O)-、シクロアルキル-OC(O)-、置換シクロアルキル-OC(O)-、ヘテロアリール-OC(O)-、置換ヘテロアリール-OC(O)-、複素環式-OC(O)-、および置換複素環式-OC(O)-を意味する。
【００３２】
「アルケニル」は、2〜6個の炭素原子、好ましくは2〜4個の炭素原子を有し、ならびに少なくとも1部位および好ましくは1〜2部位のビニル(＞C＝C＜)不飽和を有する、一価のヒドロカルビル基を意味する。このような基は、ビニル(エテン-1-イル)、アリル、ブテ-3-エン-1-イルなどにより例示される。この用語に含まれるのは、cisおよびtrans異性体またはこれらの異性体の混合物である。
【００３３】
「置換アルケニル」は、いずれのヒドロキシル置換もビニル(不飽和)炭素原子へ結合されないという条件で、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、カルボキシエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より選択される、1〜3個の置換基、好ましくは1〜2個の置換基を有する、アルケニル基を意味する。好ましい置換アルケニル基は、2,2-ジフルオロエテン-1-イル、2-メトキシエテン-1-イルなどから選択されるが、これらに限定されるものではない。
【００３４】
用語「置換アルケニル」は、必要に応じてE(cis)およびZ(trans)の両異性体を含むことが理解される。これらの異性体は、純粋な異性化合物、またはEおよびZ成分の混合物である。
【００３５】
「アルキニル」は、少なくとも1部位にアセチレン系(-C≡C-)不飽和を有し、および2〜6個の炭素原子、より好ましくは2〜4個の炭素原子を有する、分枝したまたは分枝していない一価のヒドロカルビル基を意味する。好ましいアルキニル基は、エチン-1-イル、プロピン-1-イル、プロピン-2-イル、1-メチルプロピ-2-イン-1-イル、ブチン-1-イル、ブチン-2-イル、ブチン-3-イルなどから選択されるが、これらに限定されるものではない。
【００３６】
「置換アルキニル」は、いずれのヒドロキシル置換もアセチレン系炭素原子へ結合されないという条件で、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より選択される、1〜3個の置換基、好ましくは1〜2個の置換基を有する、アルキニル基を意味する。好ましい置換アルキニル基は、2-フルオロエチン-1-イル、3,3,3-トリフルオロプロピン-1-イル、3-アミノプロピン-1-イル、3-ヒドロキシプロピン-1-イルなどから選択されるが、これらに限定されるものではない。
【００３７】
「アミノ」は、基-NH2を意味する。
【００３８】
「置換アミノ」は、基-NR'R"を意味し、ここでR'およびR"は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群より独立して選択され、ならびにここでR'およびR"が両方とも水素でないならば、R'およびR"は連結され、それらに結合した窒素と一緒に複素環式または置換複素環式基を形成する。R'が水素でありおよびR"がアルキルである場合、置換アミノ基は時には本明細書ではアルキルアミノと称される。R'およびR"がアルキルである場合、置換アミノ基は時には本明細書ではジアルキルアミノと称される。置換アミノ基は、メチルアミノ(-NHCH3)およびジメチルアミノ(-N(CH3)2)を含む。
【００３９】
「アシルアミノ」は、基-NR5C(O)アルキル、-NR5C(O)置換アルキル、-NR5C(O)シクロアルキル、-NR5C(O)置換シクロアルキル、-NR5C(O)アルケニル、-NR5C(O)置換アルケニル、-NR5C(O)アルキニル、-NR5C(O)置換アルキニル、-NR5C(O)アリール、-NR5C(O)置換アリール、-NR5C(O)ヘテロアリール、-NR5C(O)置換ヘテロアリール、-NR5C(O)複素環、および-NR5C(O)置換複素環を意味し、ここでR5は、水素またはアルキルである。
【００４０】
「アミノカルボニルアミノ」は、基-NRa(C=O)NRbRcであり、ここでRa、Rb、およびRcは、水素およびC1-C6アルキルからなる群より独立して選択される。
【００４１】
「アリール」または「Ar」は、単環(例えばフェニル)、または結合点が芳香族炭素原子に対するならば、縮合環は芳香環であってもなくてもよい(例えば、2-ベンゾオキサゾリノン、2H-1,4-ベンゾキサジン-3(4H)-オン-7-イルなど)、縮合された多環(例えばナフチルまたはアントリル)を有する、6〜14個の炭素原子の一価の芳香族炭素環式基を意味する。好ましいアリールは、フェニルおよびナフチルを含む。
【００４２】
「置換フェニル」を含む、「置換アリール」は、ヒドロキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、カルボキシ、カルボキシエステル、シアノ、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオ複素環、置換チオ複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環式オキシ、および置換複素環式オキシからなる群より選択される、1〜3個の置換基、好ましくは1〜2個の置換基で置換されたアリール基またはフェニル基を意味する。
【００４３】
「アリールオキシ」は、例えばフェノキシ、ナフトキシなどを含む、基アリール-O-を意味する。
【００４４】
「置換アリールオキシ」は、置換されたアリール-O-基を意味する。
【００４５】
「アジド」は、基-N3を意味する。
【００４６】
「カルボキシル」または「カルボキシ」は、-COOHまたはそれらの塩を意味する。
【００４７】
「カルボキシルエステル」または「カルボキシエステル」は、基-C(O)O-アルキル、-C(O)O-置換アルキル、-C(O)O-アリール、および-C(O)O-置換アリールを意味し、ここでアルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールは、本明細書において定義されたものである。
【００４８】
「シアノ」は、基-CNを意味する。
【００４９】
「シクロアルキル」は、単独または複数の環式環を有する、3〜10個の炭素原子の環状アルキル基を意味し、例として、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどである。
【００５０】
「置換シクロアルキル」は、オキソ(=O)、チオキソ(=S)、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より選択される、1〜5個の置換基を有する、シクロアルキルを意味する。
【００５１】
「シクロアルコキシ」は、-O-シクロアルキル基を意味する。
【００５２】
「置換シクロアルコキシ」は、-O-置換シクロアルキル基を意味する。
【００５３】
「ホルミル」は、-C(O)H基を意味する。
【００５４】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味し、好ましくはフルオロまたはクロロである。
【００５５】
「ヘテロアリール」は、環内に、1〜10個の炭素原子、および酸素、窒素イオウからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子の芳香族基を意味する。イオウおよび窒素ヘテロ原子は、N(O)、S(O)およびS(O)2のような、それらの酸化された形で存在してもよい。そのようなヘテロアリール基は、単環(例えばピリジルまたはフリル)、または縮合された多環(例えばインドリジニルまたはベンゾチエニル)を有することができ、ここで縮合環は、芳香族であってもなくてもよく、および/または結合点が、芳香族ヘテロアリール基の原子を介するならば、ヘテロ原子を含んでもよい。好ましいヘテロアリールは、ピリジル、ピロリル、チエニル、インドリル、チオフェニル、およびフリルを含む。
【００５６】
「置換ヘテロアリール」は、置換アリールについて定義された置換基と同じ群より選択される1〜3個の置換基で置換されたヘテロアリール基を意味する。
【００５７】
「ヘテロアリールオキシ」は、基-O-ヘテロアリールを意味し、「置換ヘテロアリールオキシ」は、基-O-置換ヘテロアリールを意味する。
【００５８】
「複素環」または「複素環式」または「ヘテロシクロアルキル」は、環内に、1〜10個の炭素原子ならびに窒素、酸素、イオウ、S(O)およびS(O)2からなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子の、単環または縮合された多環を有する、飽和または不飽和の基(しかしヘテロアリールではない)を意味し、ここで縮合環系である場合、1個または複数の環は、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであることができ、但し結合点は、複素環を介していることを条件とする。
【００５９】
「置換複素環式」または「置換ヘテロシクロアルキル」は、置換シクロアルキルについて定義されたものと同じ置換基の1〜3個により置換された複素環基を意味する。
【００６０】
複素環およびヘテロアリールの例は、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ[b]チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル(チアモルホリニルとも称される)、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【００６１】
「複素環式オキシ」は、基-O-複素環を意味し、「置換複素環式オキシ」は、基-O-置換複素環を意味する。
【００６２】
「ヒドロキシアミノ」は、基-NHOHを意味する。
【００６３】
「ヒドラジノ」は、基-NHNH2を意味する。
【００６４】
「オキシカルボニルアミノ」は、-NRa(C=O)-O-Rdを意味し、ここでRaおよびRdは、水素およびC1-C6アルキルからなる群より独立して選択される。
【００６５】
「ピロリジニル」は、1個の環窒素原子を有する飽和された5員環を意味する。アミノ酸プロリンの複素環は、ピロリジニル基の例である。
【００６６】
「プロドラッグ(prodrug)」、「プロドラッグ(prodrugs)」および「薬学的に許容されるプロドラッグ」は、体内のような、使用条件下で変換され、それらの活性薬物または活性代謝産物を放出する、活性化合物(薬物)の誘導体を意味する。プロドラッグは、必ずしもではないが、頻繁にそれらの活性薬物または活性代謝産物へ転換されるまで、薬学的に不活性である。プロドラッグは、典型的には、官能基、従って活性薬物を放出するための特定の使用条件下で、切断などの転換を受け、プロドラッグ部分を形成するために、プロドラッグ基(以下に定義される)との活性に一部必要であると考えられる、薬物の1個または複数の官能基の遮蔽により得られる。プロドラッグ部分の切断は、加水分解反応によるように、自発的に進行することができるか、またはこれは、酵素、光、酸によるか、または温度もしくはpHの変化のような、物理的もしくは環境パラメータの変化もしくは曝露によるなど、別の作用物質により触媒もしくは誘導され得る。この作用物質は、プロドラッグが投与される細胞内に存在する酵素のような使用条件、または胃の酸性条件に対し内在性であるか、または外来性に供給されてもよい。
【００６７】
プロドラッグを得るための、活性化合物中の官能基を遮蔽するのに適している多種多様なプロドラッグ基および結果として生じたプロドラッグ部分が、当技術分野において周知である。例えば、ヒドロキシル官能基は、スルホン酸基、エステルまたは炭酸基のプロドラッグ部分として遮蔽されてもよく、これはインビトロにおいて加水分解され、ヒドロキシル基を提供することができる。アミノ官能基は、アミド、イミン、ホスフィニル、ホスホニル、ホスホリルまたはスルフェニルプロドラッグプロモエティー(promoiety)として遮蔽することができ、これはインビボにおいて加水分解され、アミノ基を提供する。カルボキシル基は、エステル(シリルエステルおよびチオエステルを含む)、アミドまたはヒドラジドプロドラッグ部分として遮蔽され、これはインビボにおいて加水分解され、カルボキシル基を提供する。適当なプロドラッグ基およびそれらの各プロドラッグ部分の他の具体例は、当業者には明らかであろう。
【００６８】
「プロドラッグ基」は、プロドラッグ部分を形成するために活性薬物内の官能基を遮蔽するために使用される場合に、薬物をプロドラッグへ転換する種の保護基を意味する。プロドラッグ基は、典型的には、特定の使用条件下で切断可能である結合を介して、薬物の官能基へ結合される。従ってプロドラッグ基は、特定の使用条件下で官能基を放出するように切断する、プロドラッグ部分の一部である。具体例として、式-NH-C(O)CH3のアミドプロドラッグ部分は、プロドラッグ基-C(O)CH3を含む。
【００６９】
「リン酸基」は、基-OP(O)(OH)2(一リン酸またはホスホ)、-OP(O)(OH)OP(O)(OH)2(ニリン酸またはジホスホ)および-OP(O)(OH)OP(O)(OH)OP(O)(OH)2(三リン酸またはトリホスホ)またはそれらの部分塩を含むそれらの塩を意味する。当然、一-、ニ-および三リン酸(ホスホ、ジホスホおよびトリホスホ)の最初の酸素は、例えば、リボース糖の5-位の、酸素原子を含むことが理解される。
【００７０】
「リン酸エステル」は、1個または複数のヒドロキシル基が、アルコキシ基により交換されている、先に説明された一-、二-および三-リン酸基を意味する。
【００７１】
「ホスホン酸基」は、基-0P(0)(R6)(0H)または-OP(O)(R6)(OR6')またはそれらの部分塩を含むそれらの塩を意味し、ここでR6は、水素、アルキル、および置換アルキルからなる群より独立して選択され、ならびにR6'は、水素、アルキル、置換アルキル、カルボン酸、およびカルボキシルエステルからなる群より独立して選択される。当然ホスホン酸基の最初の酸素は、例えば、リボース糖の5-位の酸素原子を含むことが理解される。
【００７２】
「ホスホロジアミダート」は、以下の基を意味する：
2008531704.tif 000008
式中、各R7は、同じかまたは異なり、および各々は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである。特に好ましいホスホロジアミダートは、下記基である：
2008531704.tif 000009
【００７３】
「ホスホルアミダートモノエステル」は、下記基を意味する：
2008531704.tif 000010
式中、R3は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環ならびにアミノ酸の側鎖からなる群より選択され；ならびに、R8は、水素またはアルキルである。好ましい態様において、R3は、L-アミノ酸に由来する。
【００７４】
「ホスホルアミダートジエステル」は、下記基を意味する：
2008531704.tif 000011
式中、R10は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択され、ならびに、R3およびR8は、先に定義されたものである。好ましい態様において、R3は、L-アミノ酸に由来する。
【００７５】
「環状ホスホルアミダート」は、下記基を意味する：
2008531704.tif 000012
式中、nは、1〜3であり、より好ましくはnは、1〜2である。
【００７６】
「環状ホスホロジアミダート」は、下記基を意味する：
2008531704.tif 000013
式中、nは、1〜3であり、より好ましくはnは、1〜2である。
【００７７】
「ホスホンアミダート」は、下記式を意味する：
2008531704.tif 000014
式中、R11は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである。
【００７８】
「チオール」は、基-SHを意味する。
【００７９】
「チオアルキル」または「アルキルチオエーテル」または「チオアルコキシ」は、基-S-アルキルを意味する。
【００８０】
「置換チオアルキル」または「置換アルキルチオエーテル」または「置換チオアルコキシ」は、基-S-置換されたアルキルを意味する。
【００８１】
「チオシクロアルキル」は、基-S-シクロアルキルを意味し、および「置換チオシクロアルキル」は、基-S-置換されたシクロアルキルを意味する。
【００８２】
「チオアリール」は、基-S-アリールを意味し、および「置換チオアリール」は、基-S-置換されたアリールを意味する。
【００８３】
「チオヘテロアリール」は、基-S-ヘテロアリールを意味し、および「置換チオヘテロアリール」は、基-S-置換されたヘテロアリールを意味する。
【００８４】
「チオ複素環」は、基-S-複素環を意味し、および「置換チオ複素環」は、基-S-置換された複素環を意味する。
【００８５】
用語「アミノ酸側鎖」は、式R13NHCH(R3)COOH(式中、R3は、水素、アルキル、置換アルキルおよびアリールからなる群より選択され、ならびに、R13は、水素であるかまたはR3およびそれらに結合した窒素および炭素原子と一緒に各々、複素環を形成する)のα-アミノ酸のR3置換基を意味する。好ましくは、α-アミノ酸側鎖は、20種の天然Lアミノ酸のひとつの側鎖である。そのような側鎖は、水素(グリシン)、メチル(アラニン)、iso-プロピル(バリン)、sec-ブチル(ロイシン)、1-メチルプロピ-1-イル(イソロイシン)、ベンジル(フェニルアラニン)、4-ヒドロキシベンジル(チロシン)、インドール-3-イルメチレン(トリプトファン)、2-(メチルチオ)エチ-1-イル(メチオニン)、ヒドロキシメチル(セリン)、1-ヒドロキシエチ-1-イル(トレオニン)、チオメチル(システイン)、H2NC(O)CH2-(アスパラギン)、H2NC(O)CH2CH2-(グルタミン)、HOOCCH2-(アスパラギン酸)、HOOCCH2CH2-(グルタミン酸)、4-アミノ-n-ブチ-1-イル(リシン)、3-グアナジノプロピ-1-イル(アルギニン)、イミダゾール-4-イルメチル(ヒスチジン)を含み、ここでR13およびR3は、ピロリジニル環(プロリン)を形成する。
【００８６】
用語「薬学的に許容される塩」は、化合物の薬学的に許容される塩を意味し、その塩は、当技術分野において周知である様々な有機または無機の対イオンに由来し、単に例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどを含み；ならびに、分子が塩基官能性を有する場合、有機酸または無機酸の塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などを含む。
【００８７】
用語「薬学的に許容される部分塩」は、塩を形成する1個よりも多い基を有することが可能な置換基を有する化合物を意味するが、実際にはそのような基の最大量未満が塩を形成している。例えば、ジホスホ基は、複数の塩を形成することができ、および単に部分的にイオン化された場合は、得られる基は、往々にして、本明細書において、部分塩と称される。
【００８８】
「互変異性体」は、エノール-ケトおよびイミン-エナミン互変異性体、またはピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾールおよびテトラゾールなどの、環-NH-部分および環=N-部分の両方に結合した環原子を含むヘテロアリール基の互変異性体形のような、プロトンの位置が異なる化合物の別の形を意味する。
【００８９】
互変異性体間の平衡は、通常の条件下で迅速であり、これらの異性体のひとつが強力に有利であることが多い(例えば、アセトンは、99.999％ケト互変異性体である)。例えそのような一方的な平衡であっても、少量の互変異性体の存在の証拠は、それらの化合物の化学挙動からもたらされる。互変異性体平衡は、ほとんどの化学試料中に通常存在する微量の酸または塩基により触媒される。本発明の互変異性体の一部の例は、以下に示される：
2008531704.tif 000015
【００９０】
先に定義された全ての置換された基において、それら自身への更なる置換基を伴う置換基を規定することにより達成されるポリマー(例えば、置換アリール基によりそれ自身置換されている置換基として置換アリール基を有する置換アリール、これは更に置換アリール基などにより置換される)は、本明細書に含まれることは意図されないことは理解される。そのような場合、そのような置換の最大数は3である。例えば、2個の他の置換されたアリール基により置換されたアリール基の一連の置換は、-置換アリール-(置換アリール)- 置換アリールに限定される。
【００９１】
同様に、先の定義は、許されない置換パターン(例えば、5個のフルオロ基で置換されたメチル)を含むことは意図されないことは理解される。このような許されない置換パターンは、当業者に周知である。
【００９２】
従って、本発明は、式Iにより表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩を包含している：
2008531704.tif 000016
式中：
Rは、水素およびC1-C3アルキルからなる群より選択され；
Xは、水素、ハロ、およびOW2からなる群より選択され；
Yは、結合、O、およびCH2からなる群より選択され；
Qは、存在しないか、または、O、S、およびNHからなる群より選択され、但しQが存在しない場合、VおよびNHは両方とも、CH2基に結合され；
Vは、NおよびC-Gからなる群より選択され；
Zは、NおよびC-G'からなる群より選択され；
GおよびG'は、水素、アミノ、アミノカルボニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アシルアミノ、アルコキシアミノ、-SO3H、-SO2NH2、アミノカルボニルアミノ、オキシカルボニルアミノ、HR'NCHR"C(O)NH-、アジド、シアノ、ハロ、ヒドロキシアミノ、およびヒドラジノからなる群より独立して選択され、ここでR'は水素であり、およびR"はアミノ酸の側鎖であるか、またはここでR'およびR"は各基に各々結合した窒素および炭素と一緒に、ピロリジニル基を形成し；
但しVおよびZは、同一ではなく；
但しVがC-Hである場合、ZはNであり；
T1およびT2は、水素、ヒドロキシル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-チオアルコキシ、アミノ、置換アミノ、およびハロからなる群より独立して選択され；ならびに、
W、W1およびW2の各々は、水素、C1-C4アルキル、およびプロドラッグ基からなる群より独立して選択される。
【００９３】
式Iの化合物の一部の態様において、Rはメチルである。一部の局面において、YはOである。別の局面において、Xは、OW2であり、ならびにW1、W2、およびW3は、水素である。更に別の局面において、T1およびT2は、水素である。一部の局面において、Qは、Oである。
【００９４】
式Iの化合物の一部の態様において、Xは、フルオロである。
【００９５】
ひとつの態様において、式Iの化合物は、式Iaにより表される：
2008531704.tif 000017
式中：
Q、G、T1、T2、Y、W、W1、XおよびRは、式Iに記載された通りである。
【００９６】
式Iaの化合物の一部の態様または式Iaのいずれかの態様との組合せにおいて、Gは、アジド、アミノ、アシルアミノ、シアノ、水素およびハロである。一部の局面において、Gは、水素である。別の局面において、Gは、ハロである。一部の局面において、Gはフルオロである。
【００９７】
式Iaの化合物の一部の態様または式Iaのいずれかの態様との組合せにおいて、QはOである。
【００９８】
式Iaの化合物の一部の態様または式Iaのいずれかの態様との組合せにおいて、Qは存在しない。
【００９９】
式Iaの化合物の一部の態様または式Iaのいずれかの態様との組合せにおいて、Rは、メチルである。一部の局面において、YはOである。別の局面において、Xは、OW2であり、ならびにW1、W2、およびW3は、水素である。更に別の局面において、T1およびT2は、水素である。
【０１００】
式Iaの化合物の一部の態様または式Iaのいずれかの態様との組合せにおいて、Xはフルオロである。
【０１０１】
式Iaの化合物の一部の態様または式Iaのいずれかの態様との組合せにおいて、W1またはW2のひとつは、プロドラッグ基である。
【０１０２】
別の態様において、式Iの化合物は、式Ibにより表される：
2008531704.tif 000018
式中：
Gは、アミノ、アミノカルボニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アシルアミノ、アルコキシアミノ、-SO3H、-SO2NH2、アミノカルボニルアミノ、オキシカルボニルアミノ、HR'NCHR"C(O)NH-、アジド、シアノ、ハロ、ヒドロキシアミノ、およびヒドラジノからなる群より選択され、ここでR'は水素であり、およびR"はアミノ酸の側鎖であるか、またはここでR'およびR"は各基に各々結合した窒素および炭素と一緒に、ピロリジニル基を形成し；ならびに
Q、T1、T2、Y、W、W1、XおよびRは、式Iに記載された通りである。
【０１０３】
式Ibの化合物の一部の態様または式Ibのいずれかの態様との組合せにおいて、Gは、アジド、アミノ、アシルアミノ、シアノ、およびハロである。一部の局面において、Gはハロである。一部の局面において、Gはフルオロである。別の局面において、Gはアミノである。
【０１０４】
式Ibの化合物の一部の態様または式Ibのいずれかの態様との組合せにおいて、QはOである。
【０１０５】
式Ibの化合物の一部の態様または式Ibのいずれかの態様との組合せにおいて、Qは存在しない。
【０１０６】
式Ibの化合物の一部の態様または式Ibのいずれかの態様との組合せにおいて、Rは、メチルである。一部の局面において、Yは、Oである。別の局面において、Xは、OW2であり、ならびにW1、W2、およびW3は、水素である。更に別の局面において、T1およびT2は、水素である。
【０１０７】
式Ibの化合物の一部の態様または式Ibのいずれかの態様との組合せにおいて、Xは、フルオロである。
【０１０８】
式Ibの化合物の一部の態様または式Ibのいずれかの態様との組合せにおいて、W1またはW2のひとつは、プロドラッグ基である。
【０１０９】
別の態様において、式Iの化合物は、式Icにより表される：
2008531704.tif 000019
式中：
Q、G'、T1、T2、Y、W、W1、XおよびRは、式Iについて説明された通りである。
【０１１０】
式Icの化合物の一部の態様または式Icのいずれかの態様との組合せにおいて、Qは、Oである。
【０１１１】
式Icの化合物の一部の態様または式Icのいずれかの態様との組合せにおいて、Qは、存在しない。
【０１１２】
式Icの化合物の一部の態様または式Icのいずれかの態様との組合せにおいて、G'は、アジド、アミノ、アミノカルボニル、アシルアミノ、アルコキシアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシアミノ、水素、およびヒドラジンからなる群より選択される。
【０１１３】
式Icの化合物の一部の態様または式Icのいずれかの態様との組合せにおいて、G'は、アジド、アミノ、アシルアミノ、シアノ、およびハロからなる群より選択される。
【０１１４】
式Icの化合物の一部の態様または式Icのいずれかの態様との組合せにおいて、G'は、フルオロ、クロロ、ヨード、メトキシアミノ、ヒドロキシアミノ、-NH(CO)H、-NH(CO)CH3、ヒドラジノ、アミノ、アミノカルボニル、およびシアノからなる群より選択される。一部の局面において、G'は、フルオロ、クロロ、ヨード、-NH(CO)H、-NH(CO)CH3、アミノ、およびシアノからなる群より選択される。
【０１１５】
式Icの化合物の一部の態様または式Icのいずれかの態様との組合せにおいて、Rは、メチルである。一部の局面において、Yは、Oである。別の局面において、Xは、OW2であり、ならびにW1、W2、およびW3は、水素である。更に別の局面において、T1およびT2は、水素である。
【０１１６】
式Icの化合物の一部の態様または式Icのいずれかの態様との組合せにおいて、Xは、フルオロである。
【０１１７】
式Icの化合物の一部の態様または式Icのいずれかの態様との組合せにおいて、W1またはW2のひとつは、プロドラッグ基である。
【０１１８】
本発明は、式IIの化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩も包含している：
2008531704.tif 000020
式中：
Rは、C1-C3アルキルであり；
Xは、水素、ハロ、およびOW2からなる群より選択され；
Q'は、NH、O、およびSからなる群より選択され；
G'は、アミノ、アミノカルボニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アシルアミノ、-SO3H、-SO2NH2、アルコキシアミノ、アミノカルボニルアミノ、オキシカルボニルアミノ、HR'NCHR"C(O)NH-、アジド、シアノ、ハロ、ヒドロキシアミノ、およびヒドラジノからなる群より選択され、ここでR'は水素であり、およびR"はアミノ酸の側鎖であるか、またはここでR'およびR"は各基に各々結合した窒素および炭素と一緒に、ピロリジニル基を形成し；
Yは、結合、O、およびCH2からなる群より選択され；ならびに
W、W1、およびW2の各々は、水素、C1-C4アルキル、およびプロドラッグ基からなる群より独立して選択される。
【０１１９】
式IIの化合物の一部の態様または式IIのいずれかの態様との組合せにおいて、Q'は、Oである。
【０１２０】
式IIの化合物の一部の態様または式IIのいずれかの態様との組合せにおいて、G'は、アジド、アミノ、アミノカルボニル、アシルアミノ、アルコキシアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシアミノ、およびヒドラジノからなる群より選択される。
【０１２１】
式IIの化合物の一部の態様または式IIのいずれかの態様との組合せにおいて、G'は、アジド、アミノ、アシルアミノ、シアノ、およびハロからなる群より選択される。
【０１２２】
式IIの化合物の一部の態様または式IIのいずれかの態様との組合せにおいて、G'は、フルオロ、クロロ、ヨード、メトキシアミノ、ヒドロキシアミノ、-NH(CO)H、-NH(CO)CH3、ヒドラジノ、アミノ、およびシアノからなる群より選択される。一部の局面において、G'は、フルオロ、クロロ、ヨード、-NH(CO)H、-NH(CO)CH3、アミノ、およびシアノからなる群より選択される。
【０１２３】
式IIの化合物の一部の態様または式IIのいずれかの態様との組合せにおいて、Rは、メチルである。一部の局面において、YはOである。他の局面において、Xは、OW2であり、ならびにW1、W2、およびW3は、水素である。更に別の局面において、T1およびT2は、水素である。
【０１２４】
式IIの化合物の一部の態様または式IIのいずれかの態様との組合せにおいて、X は、フルオロである。
【０１２５】
式IIの化合物の一部の態様または式IIのいずれかの態様との組合せにおいて、W1またはW2のひとつは、プロドラッグ基である。
【０１２６】
別の態様において、式IIの化合物は、式IIaにより表される：
2008531704.tif 000021
式中：
Q'、G'、W、W1、およびW2は、式IIに記載された通りである。
【０１２７】
式IIaの化合物の一部の態様または式IIaのいずれかの態様との組合せにおいて、Q'は、Oである。
【０１２８】
式IIaの化合物の一部の態様または式IIaのいずれかの態様との組合せにおいて、G'は、アジド、アミノ、アミノカルボニル、アシルアミノ、アルコキシアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシアミノ、およびヒドラジノからなる群より選択される。
【０１２９】
式IIaの化合物の一部の態様または式IIaのいずれかの態様との組合せにおいて、G'は、アジド、アミノ、アシルアミノ、シアノおよびハロからなる群より選択される。
【０１３０】
式IIaの化合物の一部の態様または式IIaのいずれかの態様との組合せにおいて、G'は、フルオロ、クロロ、ヨード、メトキシアミノ、ヒドロキシアミノ、-NH(CO)H、-NH(CO)CH3、ヒドラジノ、アミノ、アミノカルボニル、およびシアノからなる群より選択される。一部の局面において、G'は、フルオロ、クロロ、ヨード、-NH(CO)H、-NH(CO)CH3、アミノおよびシアノからなる群より選択される。
【０１３１】
式IIaの化合物の一部の態様または式IIaのいずれかの態様との組合せにおいて、YはOである。
【０１３２】
式IIaの化合物の一部の態様または式IIaのいずれかの態様との組合せにおいて、W、W1およびW2は、水素である。
【０１３３】
式IIaの化合物の一部の態様または式IIaのいずれかの態様との組合せにおいて、W1またはW2のひとつは、プロドラッグ基である。
【０１３４】
本発明は、式IIIの化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩も包含している：
2008531704.tif 000022
式中：
AおよびBは、C=Q、NH、および1〜2個のハロ基により任意に置換されたメチレンからなる群より独立して選択され、但し、AおよびBは両方ともNHでなく；
Dは、NHであるか、または-D-A-B-が一緒に、-N=CH-NH-、-(C=Q)-CH2-(C=Q)-、-(C=Q)-NH-(C=Q)-、-(CX')=(CX')-(C=Q)-、または-CH=CH-NH-基を形成し、ここでX'は、ハロであり；
各Qは、O、S、およびNHからなる群より独立して選択され；
Rは、水素およびC1-C3アルキルからなる群より選択され；
Xは、水素、ハロ、およびOW2からなる群より選択され；
T1およびT2は、水素、ヒドロキシル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-チオアルコキシ、アミノ、置換アミノ、およびハロからなる群より独立して選択され；
Yは、O、およびCH2からなる群より選択され；ならびに
W、W1、およびW2の各々は、水素、C1-C4アルキル、およびプロドラッグ基からなる群より独立して選択される。
【０１３５】
式IIIの化合物の一部の態様または式IIIのいずれかの態様との組合せにおいて、Aは、C=Oである。
【０１３６】
式IIIの化合物の一部の態様または式IIIのいずれかの態様との組合せにおいて、Bは、メチレンである。
【０１３７】
式IIIの化合物の一部の態様または式IIIのいずれかの態様との組合せにおいて、Yは、Oである。
【０１３８】
式IIIの化合物の一部の態様または式IIIのいずれかの態様との組合せにおいて、Rは、メチルである。
【０１３９】
式IIIの化合物の一部の態様または式IIIのいずれかの態様との組合せにおいて、T1およびT2は、水素である。
【０１４０】
式IIIの化合物の一部の態様または式IIIのいずれかの態様との組合せにおいて、-D-A-B-は一緒に、-N=CH-NH-、-(C=O)-CH2-(C=O)-、-(C=O)-NH-(C=O)-、-(CF)=(CF)-(C=O)-、または-CH=CH-NH-基を形成する。
【０１４１】
式IIIの化合物の一部の態様または式IIIのいずれかの態様との組合せにおいて、-D-A-B-は一緒に、-N=CH-NH-、-(CX')=(CX')-(C=Q)-、または-CH=CH-NH-基を形成する。
【０１４２】
式IIIの化合物の一部の態様または式IIIのいずれかの態様との組合せにおいて、Xは、フルオロである。
【０１４３】
式IIIの化合物の一部の態様または式IIIのいずれかの態様との組合せにおいて、W、W1およびW2は、水素である。
【０１４４】
式IIIの化合物の一部の態様または式IIIのいずれかの態様との組合せにおいて、W1またはW2のひとつは、プロドラッグ基である。
【０１４５】
式I、Ia、Ib、Ic、II、IIa、およびIIIの化合物のひとつの態様において、Xは、0-W2であり、ならびにW、W1およびW2は、独立して水素、またはアシル、オキシアシル、ホスホン酸、リン酸エステル、リン酸、ホスホンアミダート、ホスホロジアミダート、ホスホルアミダートモノエステル、環式ホスホルアミダート、環式ホスホロジアミダート、ホスホルアミダートジエステル、および-C(O)CHR3NHR13からなる群より選択される薬学的に許容されるプロドラッグ基であり、ここでR13は、水素であり、およびR3は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環、ならびにアミノ酸の側鎖からなる群より選択されるか；または、R3およびR13は、各々それらが結合した炭素および窒素原子と一緒に、複素環を形成する。好ましくは、Wは、水素、ホスホ、ジホスホ、またはトリホスホである。
【０１４６】
式I、Ia、Ib、Ic、II、IIa、およびIIIの化合物の別の態様において、Xは、0-W2であり、W、W1およびW2のひとつは、水素である。別の態様において、WおよびW1はHであるか、またはWおよびW2はHであるか、またはW2およびW1はHである。更に別の態様において、W、W1およびW2の各々は、水素である。
【０１４７】
式I、Ia、Ib、Ic、II、IIa、およびIIIの化合物の別の態様において、Xは、0-W2であり、Wは下記式により表される：
2008531704.tif 000023
式中、R3は、アミノ酸の側鎖であり；R8は、水素またはアルキルであり；ならびに、R10は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択される。好ましくは、W1およびW2のひとつは、水素である。より好ましくは、W1およびW2は、水素である。
【０１４８】
式I、Ia、Ib、Ic、II、IIaおよびIIIの化合物の別の態様において、Xは、O-W2であり、およびW1は、下記式により表される：
2008531704.tif 000024
ここで、R3は、アミノ酸の側鎖である。好ましくは、WおよびW2のひとつは、水素である。より好ましくは、WおよびW2は、水素である。
【０１４９】
ひとつの態様における、式I、Ia、Ib、Ic、II、およびIIIの化合物の別の態様において、Xは、ハロであり、好ましくはフルオロであり、ならびにWおよびW1の各々は、独立して、水素、またはアシル、オキシアシル、ホスホン酸、リン酸エステル、リン酸、ホスホンアミド、ホスホロジアミダート、ホスホルアミダート、モノエステル、環式ホスホルアミダート、環式ホスホロジアミダート、ホスホルアミダートジエステル、および-C(O)CHR3NHR13からなる群より選択される薬学的に許容されるプロドラッグ基であり、ここでR13は、水素であり、およびR3は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環、ならびにアミノ酸の側鎖からなる群より選択されるか；または、R3およびR13は、各々それらが結合した炭素および窒素原子と一緒に、複素環を形成する。好ましくは、Wは、水素、ホスホ、ジホスホ、またはトリホスホである。
【０１５０】
ひとつの態様における、式I、Ia、Ib、Ic、II、およびIIIの化合物の別の態様において、Xは、ハロであり、好ましくはフルオロであり、およびWは、下記式により表される：
2008531704.tif 000025
式中、R3は、アミノ酸の側鎖であり；R8は、水素またはアルキルであり；およびR10は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択される。好ましくは、W1は、水素である。
【０１５１】
ひとつの態様における、式I、Ia、Ib、Ic、II、およびIIIの化合物の別の態様において、Xは、ハロであり、好ましくはフルオロであり、および、W1は、下記式により表される：
2008531704.tif 000026
ここで、R3は、アミノ酸の側鎖である。好ましくは、Wは水素である。
【０１５２】
ひとつの態様における、式I、Ia、Ib、Ic、II、IIaおよびIIIの化合物の別の態様において、Xは、O-W2であり、W2は、C1-4アルキル、好ましくはメチルであり、ならびにWおよびW1の各々は、独立して、水素、またはアシル、オキシアシル、ホスホン酸、リン酸エステル、リン酸、ホスホンアミダート、ホスホロジアミダート、ホスホルアミダートモノエステル、環式ホスホルアミダート、環式ホスホロジアミダート、ホスホルアミダートジエステル、および-C(O)CHR3NHR13からなる群より選択される薬学的に許容されるプロドラッグ基であり、ここでR13は、水素であり、およびR3は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環、ならびにアミノ酸の側鎖からなる群より選択されるか；または、R3およびR13は、各々それらが結合した炭素および窒素原子と一緒に、複素環を形成する。好ましくは、Wは、水素、ホスホ、ジホスホ、またはトリホスホである。より好ましくは、WおよびW1のひとつは、水素である。更により好ましくは、WおよびW1は、水素である。
【０１５３】
ひとつの態様における、式I、Ia、Ib、Ic、II、IIaおよびIIIの化合物の別の態様において、Xは、O-W2であり、W1は、C1-4アルキル、好ましくはメチルであり、ならびにWおよびW2の各々は、独立して、水素、またはアシル、オキシアシル、ホスホン酸、リン酸エステル、リン酸、ホスホンアミダート、ホスホロジアミダート、ホスホルアミダートモノエステル、環式ホスホルアミダート、環式ホスホロジアミダート、ホスホルアミダートジエステル、および-C(O)CHR3NHR13からなる群より選択される薬学的に許容されるプロドラッグ基であり、ここでR13は、水素であり、およびR3は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環、ならびにアミノ酸の側鎖からなる群より選択されるか；または、R3およびR13は、各々それらが結合した炭素および窒素原子と一緒に、複素環を形成する。好ましくは、Wは、水素、ホスホ、ジホスホ、またはトリホスホである。より好ましくは、WおよびW2のひとつは、水素である。更により好ましくは、WおよびW2は、水素である。
【０１５４】
ひとつの態様における、式I、Ia、Ib、Ic、II、IIaおよびIIIの化合物の別の態様において、Xは、O-W2であり、Wは、C1-4アルキル、好ましくはメチルであり、ならびにW1およびW2の各々は、独立して、水素、またはアシル、オキシアシル、ホスホン酸、リン酸エステル、リン酸、ホスホンアミダート、ホスホロジアミダート、ホスホルアミダートモノエステル、環式ホスホルアミダート、環式ホスホロジアミダート、ホスホルアミダートジエステル、および-C(O)CHR3NHR13からなる群より選択される薬学的に許容されるプロドラッグ基であり、ここでR13は、水素であり、およびR3は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環、ならびにアミノ酸の側鎖からなる群より選択されるか；または、R3およびR13は、各々それらが結合した炭素および窒素原子と一緒に、複素環を形成する。より好ましくは、W1およびW2のひとつは、水素である。更により好ましくは、W1およびW2は、水素である。
【０１５５】
別の態様における、式I、Ia、Ib、Ic、II、IIaおよびIIIの化合物の別の態様において、Xは、O-W2であり、Wは、下記式で表される：
2008531704.tif 000027
式中、R3は、アミノ酸の側鎖であり；R8は、水素またはアルキルであり；ならびに、R10は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択される。別の態様において、W1は水素であり、およびW2は、C1-4アルキル、好ましくはメチルである。更に別の態様において、W2は水素であり、およびW1は、C1-4アルキル、好ましくはメチルである。
【０１５６】
式I、Ia、Ib、Ic、II、IIa、およびIIIの化合物の別の態様において、Xは、O-W2であり、W1は、下記式で表される：
2008531704.tif 000028
ここで、R3は、アミノ酸の側鎖である。別の態様において、Wは水素であり、およびW2はメチルである。更に別の態様において、W2は水素であり、およびWはメチルである。
【０１５７】
別の態様において、本発明は、表1から選択される、化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩を包含している。
【０１５８】
【表１】
2008531704.tif 000029
2008531704.tif 000030
2008531704.tif 000031
2008531704.tif 000032
2008531704.tif 000033
2008531704.tif 000034
2008531704.tif 000035
【０１５９】
別の態様において、本発明は、表1の化合物の5'モノ-、ジ-、およびトリホスファートを包含している。
【０１６０】
ひとつの態様において、5'モノホスファートは、以下からなる群より選択される：
9-アミノ-2-(5'-ホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン；
2-(2'-メチル-5'-ホスホ-β-D-リボフラノシル)-9-メチルアミノ-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン；
2-(2'-メチル-5'-ホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6,7,9-テトラヒドロ-2,3,5,6,9-ペンタアザ-ベンゾ[cd]アズレン-8-オン；
9-アセトアミド-2-(2'-メチル-5'-ホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン；
9-ヒドラジノ-2-(2'-メチル-5'-ホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン；
9-フルオロ-2-(2'-メチル-5’-ホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン；
9-ホルムアミド-2-(2'-メチル-5'-ホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン；
9-メトキシアミノ-2-(2'-メチル-5'-ホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン；
9-アミノ-2-(2'-メチル-5'-ホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン；
9-ヒドロキシアミノ-2-(2'-メチル-5'-ホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン；
8-フルオロ-2-(2'-メチル-5'-ホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン；
9-アミノ-2-(2'-メチル-5'-ホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6,8-ペンタアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン；
9-クロロ-2-(2'-メチル-5'-ホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン；
9-ヨード-2-(2'-メチル-5'-ホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン；
9-アミノ-2-(2'-O-メチル-5'-ホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン；および
2-(2'-メチル-5'-ホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7,9-ジオン。
【０１６１】
ひとつの態様において、5'ジホスファートは、以下からなる群より選択される：
9-アミノ-2-(5'-ジホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン；
2-(2'-メチル-5'-ジホスホ-β-D-リボフラノシル)-9-メチルアミノ-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン；
2-(2'-メチル-5'-ジホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6,7,9-テトラヒドロ-2,3,5,6,9-ペンタアザ-ベンゾ[cd]アズレン-8-オン；
9-アセトアミド-2-(2'-メチル-5'-ジホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン；
9-ヒドラジノ-2-(2'-メチル-5'-ジホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン；
9-フルオロ-2-(2'-メチル-5'-ジホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン；
9-ホルムアミド-2-(2'-メチル-5'-ジホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン；
9-メトキシアミノ-2-(2'-メチル-5'-ジホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン；
9-アミノ-2-(2'-メチル-5'-ジホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン；
9-ヒドロキシアミノ-2-(2'-メチル-5'-ジホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン；
8-フルオロ-2-(2'-メチル-5'-ジホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン；
9-アミノ-2-(2'-メチル-5'-ジホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6,8-ペンタアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン；
9-クロロ-2-(2'-メチル-5'-ジホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン；
9-ヨード-2-(2'-メチル-5'-ジホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン；
9-アミノ-2-(2'-O-メチル-5'-ジホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン；および
2-(2'-メチル-5'-ジホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6,-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7,9-ジオン。
【０１６２】
ひとつの態様において、5'トリホスファートは、以下からなる群より選択される：
9-アミノ-2-(5'-トリホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン；
2-(2'-メチル-5'-トリホスホ-β-D-リボフラノシル)-9-メチルアミノ-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン；
2-(2'-メチル-5'-トリホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6,7,9-テトラヒドロ-2,3,5,6,9-ペンタアザ-ベンゾ[cd]アズレン-8-オン；
9-アセトアミド-2-(2'-メチル-5'-トリホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン；
9-ヒドラジノ-2-(2'-メチル-5'-トリホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン；
9-フルオロ-2-(2'-メチル-5'-トリホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン；
9-ホルムアミド-2-(2'-メチル-5'-トリホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン；
9-メトキシアミノ-2-(2'-メチル-5'-トリホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン；
9-アミノ-2-(2'-メチル-5'-トリホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン； 
9-ヒドロキシアミノ-2-(2'-メチル-5'-トリホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン；
8-フルオロ-2-(2'-メチル-5'-トリホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン；
9-アミノ-2-(2'-メチル-5'-トリホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6,8-ペンタアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン；
9-クロロ-2-(2'-メチル-5'-トリホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン；
9-ヨード-2-(2'-メチル-5'-トリホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン；
9-アミノ-2-(2'-O-メチル-5'-トリホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン；および
2-(2'-メチル-5'-トリホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6,-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7,9-ジオン。
【０１６３】
別の態様において、本発明は、薬学的に許容される担体、および治療的有効量の式I、Ia、Ib、Ic、II、IIa、もしくはIIIで表された化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、またはそのような化合物の2種もしくはそれよりも多い混合物を含む薬学的組成物を包含している。
【０１６４】
別の態様において、本発明は、哺乳動物へ、薬学的に許容される担体、および治療的有効量の式I、Ia、Ib、Ic、II、IIa、もしくはIIIで表された化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、またはそのような化合物の2種もしくはそれよりも多い混合物を含む薬学的組成物の包含を投与する段階を含む、フラビウイルス科ウイルスに属するウイルスにより少なくとも一部媒介される哺乳動物におけるウイルス感染を治療または予防する方法を包含している。
【０１６５】
別の態様において、本発明は、フラビウイルス科ウイルスに属するウイルスにより少なくとも一部媒介される哺乳動物におけるウイルス感染を治療または予防する医用薬剤の調製における、式I、Ia、Ib、Ic、II、IIa、もしくはIIIで表された化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩の使用を包含している。
【０１６６】
一部の局面において、哺乳動物は、ヒトである。
【０１６７】
一部の局面において、ウイルス感染症は、C型肝炎媒介ウイルス感染症である。
【０１６８】
別の局面において、本発明の化合物の治療的有効量の投与は、C型肝炎ウイルスに対し活性のある1種または複数の作用物質と組合せて使用される。
【０１６９】
一部の態様において、C型肝炎ウイルスに対し活性のある作用物質は、HCVプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク質、HCV侵入、HCV組立て、HCV放出、HCV NS5Aタンパク質、またはイノシン5'-一リン酸脱水素酵素のインヒビターである。
【０１７０】
別の態様において、HCVに対し活性のある作用物質は、リバビリン、レボビリン(levovirin)、ビラミジン(viramidine)、チモシンα-1、NS3セリンプロテアーゼインヒビター、イノシン一リン酸脱水素酵素インヒビター、インターフェロン-α、またはペグ化されたインターフェロン-αである。
【０１７１】
投与および薬学的組成物
概して、本発明の化合物は、同様の有用性に役立つ作用物質の任意の許容される投与様式により、治療的有効量で投与されると考えられる。本発明の化合物の実際量、すなわち活性成分の量は、治療される疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康状態、使用される化合物の効能、投与経路および形状、ならびに他の要因などの、多くの要因により左右されると考えられる。薬物は、1日1回よりも多く、好ましくは1日1または2回投与することができる。
【０１７２】
本発明の化合物の治療的有効量は、1日にレシピエントの体重1kg当たり約0.01〜50mgの範囲であり；好ましくは、約0.01〜25mg/kg/日、より好ましくは約0.01〜10mg/kg/日、更により好ましくは、約0.01〜5mg/kg/日である。従って、70kgのヒトへの投与は、用量範囲約0.7〜350mg/日が最も好ましいと考えられる。
【０１７３】
概して、本発明の化合物は、以下の経路のいずれかひとつにより、薬学的組成物として投与されるであろう：経口、全身(例えば、経皮、鼻腔内、もしくは坐薬により)、非経口(例えば、筋肉内、静脈内もしくは皮下)、または髄腔内投与。好ましい投与様式は、苦痛の程度に応じて調製することができる簡便な一日量用法を使用する経口である。組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、半固形物、散剤、徐放製剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアロゾルまたは他の適当な組成物の形をとることができる。本発明の化合物の別の好ましい投与様式は、吸入である。
【０１７４】
製剤の選択肢は、薬物の投与様式および薬物物質の生体利用性などの様々な要因に応じて決まる。吸入による送達のために、この化合物は、液体溶液、懸濁液、エアロゾル噴射剤または乾燥散剤として製剤化し、ならびに適当な投与用ディスペンサーに装填することができる。いくつかの種類の薬学的吸入装置が存在する−ネブライザー吸入器、定量噴霧式吸入器(MDI)およびドライパウダー吸入器(DPI)。ネブライザー装置は、治療的物質(液体の形状で製剤化されている)を、患者の気道に運搬される霧として噴霧することを生じる高速の空気の流れを作り出す。MDIは典型的には、圧縮ガスと共に包装された製剤である。作動時に、この装置は、圧縮ガスにより、一定量の治療的物質を放出し、その結果この物質の設定量の信頼できる投与法をもたらす。DPIは、治療的物質を、装置により呼吸時に患者の吸気流中に分散され得る自在に流動する散剤の形で投薬する。自在に流動する散剤を実現するために、この治療的物質は、乳糖などの賦形剤と共に製剤化される。一定量の治療的物質が、カプセルの形で貯蔵され、各作動時に投薬される。
【０１７５】
最近、表面積を増加する、すなわち粒径を減少することにより、生体利用性は増加されるという原理に基づき、特に低い生体利用性を示す薬物に関する、薬学的製剤が開発された。例えば、米国特許第4,107,288号は、活性材料が架橋された高分子マトリックス上に支持されている、粒径範囲10〜1,000nmの粒子を有する薬学的製剤を開示している。米国特許第5,145,684号は、薬物物質が、表面修飾剤の存在下でナノ粒子(平均粒度400nm)に粉砕され、その後液体媒体中に分散され、驚くほど高い生体利用性を示す薬学的製剤を生じる、薬学的製剤の製造を記載している。
【０１７６】
これらの組成物は、少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤と組合せた本発明の化合物を含み得る。許容される賦形剤は、無毒の投与助剤であり、本発明の化合物の治療的恩恵に有害に作用しない。このような賦形剤は、一般に当業者に利用可能である、固形、液体、半固形の賦形剤であるか、またはエアロゾル組成物の場合は気体賦形剤であってよい。
【０１７７】
固形の薬学的賦形剤は、デンプン、セルロース、タルク、ブドウ糖、乳糖、ショ糖、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、塩化ナトリウム、ドライスキムミルクなどを含む。液体および半固形の賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール、および石油、動物、植物または合成を起源とするものを含む様々な油、例えばピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などから選択されて良い。注射用液剤に好ましい液体担体は、水、生理食塩水、水性デキストロース、およびグリコールを含む。
【０１７８】
エアロゾル形での本発明の化合物の分散のために、圧縮ガスを使用することができる。この目的に適した不活性ガスは、窒素、二酸化炭素などである。その他の適当な薬学的賦形剤およびそれらの製剤は、「Remington's Pharmaceutical Sciences」、E. W. Martin編集(Mack Publishing Company, 第18版、1990年)に説明されている。
【０１７９】
製剤中の化合物の量は、当業者により使用される全範囲内を変動することができる。典型的にはこの製剤は、質量％(wt％)ベースで、全製剤を基に本発明の化合物約0.01〜99.99wt％を、1種または複数の適当な薬学的賦形剤とバランスをとりながら、含有するであろう。好ましくはこの化合物は、約1〜80wt％のレベルで存在する。
【０１８０】
加えて本発明は、RNA-依存型RNAウイルスに対する、特にHCVに対する別の活性物質の治療的有効量と組合せた、治療的有効量の本発明の化合物を含む薬学的組成物に向けられている。HCVに対し活性のある作用物質は、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、チモシンα-1、HCV NS3セリンプロテアーゼのインヒビター、またはイノシン一リン酸脱水素酵素のインヒビター、インターフェロン-α、ペグ化されたインターフェロン-α(ペグインターフェロン-α)、インターフェロン-αとリバビリンの組合せ、ペグインターフェロン-αとリバビリンの組合せ、インターフェロン-αとレボビリンの組合せ、およびペグインターフェロン-αとレボビリンの組合せを含むが、これらに限定されるものではない。インターフェロン-αは、組換えインターフェロン-α2a(例えば、Hoffman-LaRoche, Nutley, NJから入手可能な、ROFERONインターフェロン)、インターフェロン-α2b(Schering Corp., Kenilworth, New Jersey, USAから入手可能な、Intron-Aインターフェロン)、コンセンサスインターフェロン、および精製されたインターフェロン-α製品を含むが、これらに限定されるものではない。リバビリンおよびそのHCVに対する活性の考察については、J.O. SaundersおよびS.A. Raybuck「Inosine Monophosphate Dehydrogenase: Consideration of Structure, Kinetics and Therapeutic Potential」、Ann. Rep. Med. Chem., 35:201-210 (2000)を参照のこと。
【０１８１】
C型肝炎ウイルス対し活性のある作用物質は、HCVプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク質、HCV侵入、HCV組立て、HCV放出、HCV NS5Aタンパク質、およびイノシン5'-一リン酸脱水素酵素を阻害する作用物質も含む。他の作用物質は、HCV感染を治療するためのヌクレオシドアナログである。更に他の化合物は、国際公開公報第2004/014313号および第2004/014852号、ならびにそこに列記された参考文献を含む。国際公開公報第2004/014313号および第2004/014852号の特許出願はそれらの全体が本明細書に参照として組入れられている。
【０１８２】
特定の抗ウイルス薬は、Omega IFN (BioMedicines Inc.)、BILN-2061 (Boehringer Ingelheim)、Summetrel (Endo Pharmaceuticals Holdings Inc.)、Roferon A (F. Hoffman-La Roche)、Pegasys (F. Hoffman-La Roche)、Pegasys/Ribaravin (F. Hoffman-La Roche)、CellCept (F. Hoffman-La Roche)、Wellferon (GlaxoSmithKline)、Albuferon-α (Human Genome Sciences Inc.)、レボビリン(ICN Pharmaceuticals)、IDN-6556 (Idun Pharmaceuticals)、IP-501 (Indevus Pharmaceuticals)、Actimmune (InterMune Inc.)、Infergen A (InterMune Inc.)、ISIS 14803 (ISIS Pharamceuticals Inc.)、JTK-003 (Japan Tobacco Inc.)、Pegasys/Ceplene (Maxim Pharmaceuticals)、Ceplene (Maxim Pharmaceuticals)、Civacir (Nabi Biopharmaceuticals Inc.)、イントロンA/Zadaxin (RegeneRx)、レボビリン(Ribapharm Inc.)、ビラミジン(Ribapharm Inc.)、Heptazyme (Ribozyme Pharmaceuticals)、イントロンA(Schering-Plough)、PEG-イントロン(Schering-Plough)、レベトロン(Schering-Plough)、リバビリン(Schering-Plough)、PEG-イントロン/リバビリン(Schering-Plough)、Zadazim (SciClone)、Rebif (Serono)、IFN-β/EMZ701 (Transition Therapeutics)、T67 (Tularik Inc.)、VX-497 (Vertex Pharmaceuticals Inc.)、VX-950/LY-570310 (Vertex Pharmaceuticals Inc.)、Omniferon (Viragen Inc.)、XTL-002 (XTL Biopharmaceuticals)、SCH 503034 (Schering-Plough)、イサトリビンおよびそのプロドラッグANA971およびANA975 (Anadys)、R1479 (Roche Biosciences)、Valopicitabine (Idenix)、NIM811 (Novartis)、ならびにアクチロン(Coley Pharmaceuticals)を含む。
【０１８３】
一部の態様において、C型肝炎ウィルスに対する活性物質はインターフェロンである。一部の局面において、インターフェロンは、インターフェロンα2B、ペグ化されたインターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα2A、およびリンパ芽球インターフェロンτから選択される。
【０１８４】
他の態様において、C型肝炎に対する活性物質は、抗-HCV活性を有する化合物であり、インターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、1型ヘルパーT細胞反応の発生を増強する化合物、干渉RNA、アンチセンスRNA、イミキモド、リバビリン、イノシン5'一リン酸脱水素酵素インヒビター、アマンタジンおよびリマンタジンからなる群より選択される。
【０１８５】
一般的合成法
本発明の化合物は、以下の一般的方法および手順を使用し、容易に入手可能な出発材料から調製することができる。典型的または好ましい処理条件(すなわち、反応温度、時間、反応体のモル比、溶媒、圧力など)が与えられる場合、特に指定しない限りは、他の処理条件も使用することができることは、理解されるであろう。最適反応条件は、使用される特定の反応体または溶媒により変動し得るが、そのような条件は、当業者による慣習的最適化手順により決定することができる。
【０１８６】
加えて、当業者には明らかであるように、ある種の官能基が望ましくない反応を受けることから保護するためには、通常の保護基が必要であることがある。様々な官能基のための適当な保護基に加え、特定の官能基を保護および脱保護するのに適した条件は、当技術分野において周知である。例えば、多くの保護基が、T. W. GreeneおよびG. M. Wuts「Protecting Groups in Organic Synthesis」、第3版、Wiley, New York, 1999、およびそこに引用された参考文献に説明されている。
【０１８７】
更に本発明の化合物が、1個または複数のキラル中心を含む場合、そのような化合物は、純粋な立体異性体として、すなわち個別のエナンチオマーもしくはジアステレオマーとして、または立体異性体に富んだ混合物として、調製または分離することができる。別に指定しない限りは、このような立体異性体(および豊富な混合物)の全てが、本発明の範囲に含まれる。純粋な立体異性体(または豊富な混合物)は、例えば、光学活性のある出発材料または当技術分野において周知の立体選択性試薬を使用することにより、調製することができる。あるいは、このような化合物のラセミ混合物は、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分割剤などを用い、分離することができる。
【０１８８】
以下の反応のための出発材料は、一般に公知の化合物であるか、または公知の手順もしくはそれらの明らかな変更により調製することができる。例えば、多くの出発材料が、例えばAldrich Chemical Co.(Milwaukee, Wisconsin, USA)、Bachem(Torrance, California, USA)、Emka-ChemceまたはSigma(St. Louis, Missouri, USA)などの商業的供給業者から入手可能である。その他のものは、「Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis」1-15巻(John Wiley and Sons, 1991)、「Rodd's Chemistry of Carbon Compounds」1-5巻および補遺(Elsevier Science Publishers, 1989)、「Organic Reactions」1-40巻(John Wiley and Sons, 1991)、「March's Advanced Organic Chemistry」(John Wiley and Sons, 第4版)、および「Larock's Comprehensive Organic Transformations」(VCH Publishers Inc., 1989)などの標準の参考書に説明された、手順、またはそれらの明らかな変更により調製されてもよい。特に、本発明の化合物は、一般に有機化学の分野、ならびに特にヌクレオシドおよびヌクレオチドアナログ合成において公知の様々な方法により調製されてよい。ヌクレオシドおよびヌクレオチドアナログ調製の全般的考察は、1)Michelson A.M.、「The Chemistry of Nucleosides and Nucleotides」、Academic Press, New York, 1963；2)Goodman L.、「Basic Principles in Nucleic Acid Chemistry」、Academic Press, New York, 1974, vol. 1, Ch. 2；および、3)「Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry」、Zorbach W.&Tipson R.編集, Wiley, New York, 1973. 1&2巻を含む。
【０１８９】
ひとつの態様において、本発明のある特定の化合物の合成は、7-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-4-アミノ-5-ヨードピロロ[2,3-d]ピリミジンの化合物1を介して進行し、この合成は下記スキーム1(ここでDCBはジクロロベンジルである)に説明され、および2004年6月4日に出願された米国特許出願第10/861,090号に開示されており、この出願はその全体が本明細書に参照として組入れられている。
2008531704.tif 000036
【０１９０】
具体的には、スキーム1において、公知の4-クロロ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(実施例62, 工程D、Carrollら18)の化合物1aは、N-ヨードスクシンイミドによるヨード化により、対応する4-クロロ-5-ヨード-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの化合物1bに転換される。具体的にはこの反応は、典型的には、わずかに化学量論的に過剰な(約1.05〜1.10当量)のN-ヨードスクシンイミドを、4-クロロ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの化合物1aと一緒にすることにより実行される。この反応は、好ましくは、光の非存在下、N,N-ジメチルホルムアミドなどの適当な溶媒中において、周囲条件下で実行される。この反応は、実質的に完了するまで継続され、これは約2〜24時間で生じ、4-クロロ-5-ヨード-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの化合物1bが生成される。反応の完了時に、化合物1bは、中和、蒸発、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などを含む、通常の方法により回収されるか、あるいは、精製および/または単離せずに次反応で使用される。
【０１９１】
4-クロロ-5-ヨード-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの化合物1bは、次に、当技術分野において周知の条件を用い、その合成が例えばCarrollら17,18により説明されている、保護された2-メチル置換された糖に連結され、3,5-ジ-O-保護された7-デアザプリン化合物を提供する。例えば、公知の1-O-メチル-3,5-ジ-(O-2,4-ジクロロベンジル)-2-C-メチル-D-リボフラノシドの化合物1cは、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などの無水不活性溶媒に溶解され、その後この溶液は、約0℃へ冷却される。その後、酢酸中の過剰なHBrまたは他の適当な試薬が滴下される。この反応は、典型的には温度約0〜約25℃で、約1〜約4時間か、またはTLCなどの通常の技術により決定される場合実質的に完了するまで、実施される。得られる臭素化された糖混合物(示さず)は、クロマトグラフィー、沈殿、結晶化、濾過などのような標準技術を用い単離および精製される。または、この中間体は、単離され、更に精製されることなく、次工程で使用される。得られる臭素化された糖混合物は、好ましくは無水トルエンと共に同時蒸発され、無水アセトニトリルなどの適当な不活性希釈剤中に溶解され、4-クロロ-5-ヨード-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンのナトリウム塩(示さず)と共に室温で一晩攪拌される。得られる化合物1dである7-(2'-メチル-3',5'-ジ-(O-2,4-ジクロロベンジル)-β-D-リボフラノシル)-4-クロロ-5-ヨードピロロ[2,3-d]ピリミジンは、クロマトグラフィー、沈殿、結晶化、濾過などのような標準の技術を用い単離精製される。または、この中間体は、単離され、および更に精製されずに次工程で使用される。
【０１９２】
4-クロロ-5-ヨード-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンのナトリウム塩は、化合物1bを、油に分散されたNaHと共に、アセトニトリルなどの無水不活性溶媒中に懸濁することにより、不活性大気中で調製される。この反応は、温度約0〜約40℃で、約2〜約24時間実施される。
【０１９３】
化合物1dの3,5-位の2,4-ジクロロベンジル保護基は、ジクロロメタン、クロロホルムなどの、適当な溶媒中で、過剰な三塩化ホウ素との接触などの、通常の条件下で除去され、7-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-4-クロロ-5-ヨードピロロ[2,3-d]ピリミジンの化合物1eを提供する。特にこの反応は好ましくは、温度約0〜約-80℃で、反応が実質的に完了するまで実行され、これは約0.2〜2時間で生じ、化合物1eを生成する。反応の完了時に、化合物1eは、中和、蒸発、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などを含む通常の方法により回収されるか、あるいは、精製および/または単離することなく、次反応で使用される。
【０１９４】
化合物1eの7-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-4-アミノ-5-ヨードピロロ[2,3-d]ピリミジン化合物1への転換は、 例えば、化合物1eを、過剰な液体アンモニアと接触することにより実行される。ひとつの態様において、この反応は、反応が実質的に完了するまで、高圧で約85℃で実行され、これは典型的には約12〜約48時間で生じる。その後化合物1は、クロマトグラフィー、沈殿、結晶化、濾過などの標準技術を使用し、単離・精製される。
【０１９５】
その後化合物1は、本発明の化合物の合成における重要な中間体として使用することができる。
【０１９６】
2008531704.tif 000037
スキーム2において、先に説明された化合物1を、DMFなどの適当な溶媒中、CuI、Pd(O)触媒、および第3級アミン塩基の存在下で、プロピオン酸エチルと接触することにより、最初に化合物1は7-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-4-アミノ-5-[(2-エトキシカルボニル)エチン-1-イル]-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの化合物2へ転換される。ひとつの態様において、化合物2は、酢酸中の塩化リチウムと80℃で接触することにより、9-クロロ-2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オンの化合物4へ直接転換される。あるいは、適当なG'基の化合物2への付加は、中間体化合物3を生じ、ならびに化合物4への結晶化には、数当量のアルコキシド塩基を含有するエタノール溶液中での加熱を必要とする。
【０１９７】
または、G'がハロゲン基である場合、化合物4は、中間体として使用することができる。このハロゲンは、付加-脱離反応を介し、適当な求核試薬と接触することにより、交換することができる。例えば、G'がアルコキシである化合物は、この様式で作製することができる。
【０１９８】
別の態様において、化合物2は、水性アルコール溶媒中で硫酸水銀との高温での反応により、化合物7へ誘導体化される。次に化合物7は、化合物3を化合物4へ転換するために、先に説明された様式で環化され、化合物8を生成する。化合物8は、互変異性体形を有し、その互変異性体形のひとつのセットは、下記構造を有し、これらの全ては、本発明により対象とされる：
2008531704.tif 000038
【０１９９】
加えて、化合物4のある種のG'基は、実施例の項に例示されているように、適当な試薬により、化合物8から作製することができる。
【０２００】
更なる式Iの化合物は、下記スキーム3に示されたように調製することができる。化合物9は、先のスキーム1および2に説明された様式で調製され、ここで4-クロロ-2-メチルチオ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンは、化合物1aの代わりに使用される。
2008531704.tif 000039
【０２０１】
具体的にはスキーム3において、4-メチルチオ誘導体の化合物9の対応する4-水素誘導体の化合物10への転換は、沸騰しているアルコール溶媒中でのラネーニッケルとの接触により進行する。あるいは、4-メチルチオ誘導体の化合物9は、対応する化合物11へ、適当な溶媒中での適当な有機ペルオキシ酸との接触、それに続くNaSHによる処理により転換することができる。あるいは、4-メチルチオ誘導体の化合物9は、対応するオキソ化合物12へ、適当な溶媒中での適当な有機ペルオキシ酸との接触、それに続く水酸化物水溶液中での加熱によりにより転換することができる。メタノール中のナトリウムメトキシドのような、アルコール溶媒中のアルコキシ溶液が、水性水酸化物の代わりに使用される場合、化合物13が生じる。
【０２０２】
化合物11および12は、互変異性体形を有し、その互変異性体形のひとつのセットは、下記構造を有し、これらの全ては、本発明により対象とされる：
2008531704.tif 000040
【０２０３】
下記スキーム4は、ラクタム環上にチオカルボニル基を形成する合成法を例示している。
2008531704.tif 000041
【０２０４】
化合物14は、4-クロロ-2-メチルチオ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンが、スキーム1の化合物1aの代わりに使用される以外は、スキーム1および2において先に化合物2について説明された様式で調製される。この糖のアルコール部分の適当な基による保護、その後のヌクレオシドの適当な溶媒中高温でのラウェソン試薬との接触は、化合物15を生じる。化合物15は次に、スキーム2において化合物2について説明されたように処理され、化合物4のチオカルボニル誘導体である化合物17を生じる。
【０２０５】
または、スキーム3の化合物9から、糖アルコール部分および場合によっては更にG'が、1個または複数の適当な基により保護され、得られる化合物は、P2S5中で沸騰される。保護基の除去は、化合物17を提供する。
【０２０６】
下記スキーム5は、ジアゼピン化合物の合成を図示している。
2008531704.tif 000042
【０２０７】
具体的には、スキーム5において、化合物23は、酢酸中のアセチルクロライドとの接触により、対応する2,3,5-トリ-O-保護された糖である化合物24へ転換される。次に化合物24は、DCMのような適当な溶媒中の硝酸および硫酸の混合物との接触により、5-ニトロ誘導体である化合物25へ転換される。化合物25の化合物26への転換は、EtOH、DMFなどの適当な溶媒中、高温でのグリシンメチルエステルとの接触により達成される。化合物27への転換は、EtOH、DMFなどの適当な溶媒中、第3級アミンの存在下、高温でのパラジウム触媒された水素化により達成される。ひとつの態様において、化合物27は、求核性塩基により、適当な溶媒中で脱保護され、化合物28を生じる。別の態様において、化合物27は酸化され、化合物29を生じ、これは次に求核性塩基により処理され、化合物30を遊離する。
【０２０８】
または、2-メチルチオ化合物23は、その2-水素アナログと交換することができる。スキーム5に説明されたものと同様の反応条件下で、2-メチルチオ置換基を伴わない対応するジアゼピン化合物を得ることができる。
【０２０９】
下記スキーム6は、スキーム4において調製された化合物の更なる修飾を図示している。
2008531704.tif 000043
【０２１０】
スキーム6は、先のスキーム3において説明された合成法の手順に従い、化合物32、33および34を提供する。
【０２１１】
下記スキーム7は、追加のジアゼピン化合物の合成を図示している。
2008531704.tif 000044
【０２１２】
スキーム7において、化合物35は、酢酸中でのアセチルクロライドとの接触により、対応する2,3,5-トリ-O-保護された糖である化合物36に転換される。次に化合物36は、DCMのような適当な溶媒中の硝酸および硫酸の混合物との接触により、5-ニトロ誘導体である化合物37へ転換される。EtOH、DMFなどの適当な溶媒中、ジ-t-ブチルジカーボネートの存在下での高温での水素化は、化合物38を生じる。この化合物のDMF、ピリジン中などのDMAPの存在下でのクロロアセチルクロライドとの接触は、化合物39を生じる。化合物39の塩基により促進された環化は、その塩基が十分に求核性である場合には、化合物40を生じる。boc保護基の酸による切断は、化合物41を生じる。
【０２１３】
スキーム8は、先に説明されおよびスキーム3の手順に従う化合物の一部の2-メチルチオ基の修飾を図示している。
2008531704.tif 000045
【０２１４】
前述の手順により生成され得る化合物の例は、以下を含む：
2008531704.tif 000046
【０２１５】
下記スキームは、先に説明された方法において使用される糖の調製法を図示している。
2008531704.tif 000047
【０２１６】
PhがフェニルでありおよびXがハロなどの適当な脱離基である先のスキーム9の糖aの形成は、Mandal, S.B.ら、Synth. Commun., 1993, 9, 1239頁に説明されたように達成され、これは市販のD-リボースから出発する。糖bを形成するヒドロキシル基の保護は、Witty, D.R.ら、Tet. Lett, 1990, 31, 4787頁に説明されている。糖cおよびdは、Ning, J.ら、Carbohydr, Res., 2001, 330, 165頁の方法および本明細書に説明された方法を用いて調製される。糖eは、CH3MgBrまたは本明細書に説明されたような他の適当な有機金属によるグリニャール反応の変法(必要なチタン/セリウムは伴わない)を用い、調製される。最後に、引き続きのカップリング反応において使用されるハロゲン化された糖(X=ハロ)が、先に糖bの作製において使用されたものと同じ保護法を使用し調製される。このハロゲン化は、Seela13に説明されている。
【０２１７】
その後、任意の説明されたヌクレオシドは、Greeneら、Protective Groups in Organic Synthesis, Jon Wiley and Sons, 第2版, 1991に教示されているような、当業者に周知の方法により脱保護することができる。
【０２１８】
複素環式塩基へのカップリングに有用な保護された糖を作製する別法は、下記スキーム10に詳述されている。
2008531704.tif 000048
【０２１９】
スキーム10において、化合物gのヒドロキシル基のメチル化は、通常の方法により進行し、化合物hを提供する。化合物hの2、3および5位のヒドロキシル基は、各々2,4-ジクロロベンジル基により保護され、化合物iを提供する。化合物iの2-(2',4'-ジクロロベンジル)基の選択的脱保護は、塩化メチレン、クロロホルムなどの適当な溶媒中の塩化スズとの低温、例えば〜0〜5℃での、反応が完了するまで、例えば24〜72時間の接触を介して進行し、化合物jを提供する。化合物jの2-ヒドロキシル基の酸化は、本明細書に説明されたように進行し、化合物kを提供する。メチル化も、本明細書に説明されたように進行し、化合物1cを提供する。
【０２２０】
別の方法において、2'-OHおよび2'-Hで適宜置換されたヌクレオシドを、出発材料として使用することができる。このヌクレオシドは、購入するか、または標準のカップリング技術を含む任意の公知の手段により調製することができる。このヌクレオシドは、Greeneら、Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 第2版, 1991に教示されているような、当業者に周知の方法により、適当な保護基、好ましくはアシル、置換アルキルまたはシリル基により任意に保護されることができる。
【０２２１】
別の様式で適宜保護されたヌクレオシドの糖の2'位のヒドロキシル基は、次に、相溶性溶媒中で、適当な温度で、適当な酸化剤により酸化され、2'-修飾された(オキソ)糖を生成することができる。可能性のある酸化剤は、例えば、デスマーチンペルヨージナン試薬、DMSO中のAc2O+ DCC、スワーン酸化(DMSO、塩化オキサリル、トリエチルアミン)、ジョーンズ試薬(クロム酸および硫酸の混合物)、コリンズ試薬(ジピリジンCr(VI)酸化物)、コーリー試薬(クロロクロム酸ピリジニウム)、二クロム酸ピリジニウム、二クロム酸(acid dichromate)、過マンガン酸カリウム、MnO2、四酸化ルテニウム、ポリマー上に担持されたクロム酸または過マンガン酸塩などの相間移動触媒、Cl2-ピリジン、H2O2-モリブデン酸アンモニウム、NaBrO2-CAN、HOAc中のNaOCl、亜クロム酸銅、酸化銅、ラネーニッケル、酢酸パラジウム、メールワイン-ポンドルフ-ヴァーレイ試薬(別のケトンとのアルミニウムt-ブトキシド)およびN-ブロモスクシンイミドである。
【０２２２】
グリニャール試薬、有機リチウム、ジアルキル銅リチウムまたはTBAF中のCH3SiMe3などの、有機金属炭素求核試薬の、ケトンとの、非プロトン性溶媒による適温でのカップリングは、アルキル置換されたヌクレオシドを生じる。必要ならば、適当な異性体の単離が行われる。
【０２２３】
引き続き、このヌクレオシドは、Greeneら、Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 第2版, 1991に教示されているような、当業者に周知の方法により脱保護される。
【０２２４】
本発明は、Xが、ハロ、好ましくはフルオロである化合物にも向けられている。これらの化合物の調製は、その後所望の塩基にカップリングされる、所望の2'-フルオロ-2'メチルリボフラノシル誘導体を形成することにより達成される。2'-フルオロ-2'メチルリボフラノシル誘導体調製の詳細は、国際公開公報第2005/003147号に、少なくとも73頁、および76〜79頁に記されている。
【０２２５】
本発明のひとつの態様において、D-エナンチオマーが利用される。しかしL-エナンチオマーも、本明細書において有用であることが企図されている。本発明の化合物に対応するL-エナンチオマーは、出発材料としての対応するL-糖またはヌクレオシドから始まる、前述の同じ一般的方法に従い調製することができる。特定の態様において、2'-C-分枝したリボヌクレオシドが望ましい。
【０２２６】
W、W1またはW2が水素以外である化合物の調製は、プロドラッグ調製の以下の総説において説明された方法を使用し、出発材料として先に調製された化合物を使用し、達成することができる：
1)Cooperwood, J. S.ら、「Nucleoside and Nucleotide Prodrugs」、編集Chu, C. K. Recent Advances in Nucleosides (2002), 92-147
2)Zemlicka, J.ら、Biochimica et Biophysica Acta, (2002), 158(2-3), 276-286
3)Wagner, C.ら、Medicinal Research Reviews, (2002), 20(6), 417-451
4)Meier, C.ら、Synlett, (1998), (3), 233-242。
【０２２７】
例えば、5'-ヒドロキシル基の転換は、D.W. Hutchinson(Ed. Leroy B. Townsend)「The Synthesis, reaction and Properties of Nucleoside Mono-, Di-, and Triphosphates, and Nucleosides with Changes in the Phosphoryl Residue」, Chemistry of Nucleosides and Nucleotides, Plenum Press, (1991) 2に説明された方法を用い調製することができる。
【０２２８】
以下の代表的実施例と組合せ、前述のことは、本発明の様々な局面を更に例示する。
【０２２９】
実施例
本出願を通じ、更に下記実施例において、以下の略号は、下記の意味を有する。略号が定義されていない場合は、用語はそれらの一般に許容される意味を有する。
Ac2O＝無水酢酸
ACN＝アセトニトリル
atm＝大気
bs＝広幅一重線
CAN＝硝酸セリウムアンモニウム
cm＝センチメーター
d＝二重線
dd＝二重の二重線
DCC＝ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM＝ジクロロメタン
DMEM＝ダルベッコ最小イーグル培地
DMAP＝ジメチルアミノピリジン
DMF＝ジメチルホルムアミド
DMSO＝ジメチルスルホキシド
DTT＝ジチオトレイトール
EDTA＝エチレンジアミン四酢酸
g＝グラム
HCV＝C型肝炎ウイルス
Hz＝ヘルツ
IPTG＝イソプロピル-β-D-1-チオガラクトピラノシド
IU＝国際単位
m＝多重線
MCPBA＝メタ-クロロ過安息香酸
min＝分
M＝モル
mg＝ミリグラム
mL＝ミリリットル
mM＝ミリモル濃度
mmol＝ミリモル
MS＝質量スペクトル
m/z＝質量電荷比
ng＝ナノグラム
nm＝ナノメータ
nM＝ナノモル濃度
N＝正常(Normal)
NMR＝核磁気共鳴
NTP＝ヌクレオシド三リン酸
HATU＝O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸
RP-HPLC＝逆相高速液体クロマトグラフィー
HPLC＝高速液体クロマトグラフィー
ラウェソン試薬＝2,4-ビス-(4-メトキシフェニル)-1,3-ジチア-2,4-ジホスフェタン2,4-ジスルフィド
LC/MS＝液体クロマトグラフィー/質量分析
s＝一重線
t＝三重線
TBAF＝フッ化テトラブチルアンモニウム
TEA＝トリエチルアミン
TFA＝トリフルオロ酢酸
THF＝テトラヒドロフラン
TLC＝薄層クロマトグラフィー
Tm＝融点
TMS＝トリメチルシリル
UTP＝ウリジン三リン酸
μL＝マイクロリットル
μg＝マイクログラム
μM＝マイクロモル濃度
v/v＝容量/容量
wt%＝質量％
【０２３０】
加えて、全ての反応温度は、特に記されない限りは摂氏で報告されている。
【０２３１】
本出願を通じて以下または他所の実施例において、請求された化合物は、以下の番号付けシステムを使用する：
2008531704.tif 000049
【０２３２】
本出願を通じ、糖の立体化学は、相当するハース投射法で表すことができる。例えば、前記左側の化合物は、右側ではハース投射法で記されている。
【０２３３】
実施例1
2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン(化合物 301)の調製
工程1：
4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン10.75g(70mmol)およびN-ヨードスクシンイミド(16.8g, 75mmol)を、無水DMF 400mLに溶解し、暗所に周囲温度で一晩放置した。溶媒は、蒸発させた。黄色残渣を、温10％Na2SO3溶液中に懸濁し、濾過し、温水で2回洗浄し、エタノールから結晶化し、標題化合物を帯黄白色結晶として14.6g(74.6％)得た。母液を、1/3の容量に蒸発させ、再度エタノールから結晶化し、目標化合物2.47g(12.3％)を得た。総収率は、100％に近い。
2008531704.tif 000050
【０２３４】
工程2：
先に説明されたように得られた塩基(11.2g, 40mmol)を、CH3CN 500mLに懸濁し、NaH(1.6g, 40mmol, 油分中60％)を添加し、この反応混合物を、NaHが溶解するまで(約2時間)、室温で攪拌した。1-O-メチル-2-メチル-3,5-ビス-O-(2,4-ジクロロベンジル)-β-D-リボフラノース(10g, 20mmol)を、DCM 500mLに溶解し、氷/水浴中で4℃に冷却した。この溶液を通し、HBr(気体)を約30分間泡立てた。反応は、TLCによりモニタリングし、出発糖(エーテル/ヘキサン1:9v/v)が消失するまで実施した。反応完了時に、溶媒を20℃を超えない温度で蒸発させ、超真空(deep vacuum)中に20分間維持し、微量のHBrを除去した。この塩基のNa-塩の溶液を迅速に濾過し、濾液を糖成分に添加した。この反応液を周囲温度で一晩維持し、0.1N H2SO4で中和し、蒸発させた。残渣を、酢酸エチル700mLおよび水700mLの間で分配した。有機画分を、水(150mL)、ブライン(150mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、蒸発させ、半結晶性混合物を得た。トルエン(500mL)を添加し、未反応の複素環式塩基2.5g(25％)の明黄褐色沈殿を形成した。濾液を、容積50mLまで濃縮し、シリカゲルを伴うガラスフィルター(10×10cm)上に負荷した。フィルターを、トルエン中の10％酢酸エチルで洗浄し、500mL画分を収集した。画分2-4は、目標化合物を含有し；画分6-7は、複素環式塩基を含有した。
【０２３５】
画分2-4を蒸発させ、エーテルを無色の油状物へ添加し、この混合物を5分間音波処理した。帯黄白色沈殿が形成され、7.4g(50％)得、母液は蒸発させ、説明された手順を反復し、目標ヌクレオシド0.7g以上を得た。総収量は、8.1g(54.4％)であった。
2008531704.tif 000051
回収された塩基(総量)：帯黄白色結晶として4g；
Tm 228-230℃
【０２３６】
工程3：
DCM(200mL)中の前工程から得た化合物(8g, 10.7mmol)の溶液へ、-78℃で、三塩化ホウ素(DCM中1M, 88mL, 88mmol)を滴下した。この混合物を、-78℃で2.5時間、更に-20℃で一晩攪拌した。この反応を、MeOH/DCM(90mL, 1:1)の添加により停止し、得られる混合物を-20℃で30分間攪拌し、その後同じ温度のアンモニア水溶液により中和した。固形物を濾過し、メタノール/DCM(250mL, 1:1)で洗浄した。濾液を、シリカゲル50mLと一緒にし、蒸発乾固した。乾燥シリカを、シリカゲルを伴うガラスフィルター(10×10cm)に負荷した。このフィルターを、酢酸エチルで洗浄し、500mL画分を収集した。画分2-4は、目標化合物を含んだ。溶媒を蒸発させ、残渣を、アセトン/ヘキサンで結晶化し、目標ヌクレオシド3.3g(72％)を得た。
2008531704.tif 000052
【０２３７】
工程4：
先のように調製したヌクレオシド(1.5g, 3.5mmol)を、金属製の加圧容器内で、液体アンモニアで85℃で24時間処理した。アンモニアの蒸発後、残渣を、メタノールに溶解し、シリカゲル(約20mL)と同時蒸発した。生成物を保有するシリカゲルを、アセトン中のシリカゲルを伴うカラム(5×10cm)上に置き、50mL画分を収集した。画分2-8は、所望の化合物を含有した。アセトンは蒸発させ、残渣は、メタノール/アセトニトリルから結晶化し、目標ヌクレオシド1.2g(84％)を得た。
Tm 220〜222℃(分解)；
2008531704.tif 000053
【０２３８】
工程5：
実施例1工程4から得た生成物(500mg, 1.232mmol)の溶液へ、CuI(46.8mg, 0.246mmol)、TEA(0.343mL, 2.464mmol)およびDMF 35mLを添加した。この混合物を、アルゴンにより音波処理しながら2〜3分間脱気し、Pd(PPh3)4(142mg, 0.123mmol)を添加し、反応混合物を55℃で20分間加熱した。20分後、反応混合物へエチルプロピオラート(0.5mL, 4.9mL)を20分毎に、全ての出発材料が消費されるまで添加し、これはLC/MSによりモニタリングした。粗反応混合物を濃縮し、シリカゲル上で、溶離液としてメタノール/塩化メチレン(1:20)で精製し、目標化合物600mgを得た。
2008531704.tif 000054
【０２３９】
工程6：
エタノール20mL中の実施例1工程5の生成物(35mg, 0.093mmol)の溶液へ、炭素上に担持された10％パラジウム(20mg)を添加した。反応容器を、H2ガスでフラッシュし、バルーンにより1atmのH2を、全ての出発材料が消費されるまで維持し、これはTLC(24時間)により決定した。パラジウム触媒を濾過し、濾液を濃縮し、実施例1工程7において直接使用した。
【０２４０】
工程7：
実施例1工程6からの粗材料(35mg, 0.093mmol)に、0.1M NaOEt(20mL)を添加し、この反応液を、1時間還流加熱した。反応液を酢酸で中和し、真空で濃縮し、Phenomenex-C18逆相HPLC上で、0〜60％B勾配により20分かけて10mL/分で精製した(緩衝液A＝H2O, 緩衝液B＝アセトニトリル)。
2008531704.tif 000055
【０２４１】
実施例2
2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6,8,9-テトラヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン(化合物302)の調製
エタノール(20mL)中の実施例1の標題生成物(10mg, 0.030mmol)の溶液へ、PtO2 1〜2mgを添加した。反応容器に、H2ガスをフラッシュし、バルーンにより1atmのH2を24時間維持した。白金触媒を濾過し、濾液を濃縮し、粗生成物を、シリカゲル上溶離液としてメタノール/塩化メチレン(1:20)で精製し、標題化合物4.0mgを得た。
2008531704.tif 000056
【０２４２】
実施例3
2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-6,7-ジヒドロ-2H-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン(化合物303)の調製
工程1：
実施例1工程4から得た生成物(200mg, 0.492mmol)の溶液へ、CuI(36.5mg, 0.192mmol)、TEA(0.064mL, 0.46mmol)、DMF 3.2mLおよびTHF 9.6mLを添加した。この混合物を、アルゴン下で2〜3分間の音波処理により脱気し、Pd(PPh3)4(56mg, 0.048mmol)およびプロピンジエチルアセタール0.4mL(2.83mmol)を反応混合物へ添加し、これを室温で一晩攪拌した。翌朝、更にプロピンジエチルアセタール0.4mLを添加し、反応液を室温で更に24時間攪拌した。粗反応混合物を濃縮し、シリカゲル上溶離液としてメタノール/塩化メチレン(1:4)で精製し、目標化合物200mgを得た。
2008531704.tif 000057
【０２４３】
工程2：
ACN/H2O(1:1)20mL中の実施例3工程1から得た生成物(50mg, 0.123mmol)の溶液へ、リンドラー触媒(2〜3mg)を添加した。容器に、H2ガスをフラッシュし、バルーンにより1atmのH2で維持した。反応液は、出発材料が全て消費されるまで室温で撹拌し、これはTLCにより決定した。この触媒を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、酢酸(1mL)に溶解し、室温で15分間攪拌し、アルデヒドを遊離した。この材料をその後真空で濃縮し、MgSO4(160mg, 1.33mmol)、THF中1M NaCNBH3 (0.025mL, 0.025mmol)を添加し、この混合物を55℃で15分間加熱した。MgSO4を濾過し、濾液を濃縮し、Phenomenex-C18逆相HPLC上で、0〜40％B勾配により30分間かけて10mL/分で精製し(緩衝液A＝H2O、緩衝液B＝アセトニトリル)、標題化合物を得た。
2008531704.tif 000058
【０２４４】
実施例4
2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-6,9-ジヒドロ-2H-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン(化合物304)の調製
エタノール(10mL)中の実施例3工程1から得た生成物(50mg, 0.123mmol)の溶液へ、PtO2(2〜3mg)を添加した。この容器に、H2ガスをフラッシュし、バルーンにより1atmのH2で2時間維持した。この触媒を濾過し、濾液を濃縮し、生成物を、Phenomenex-C18逆相HPLC上で、0〜80％B勾配により30分間かけて10mL/分で精製した(緩衝液A＝H2O、緩衝液B＝アセトニトリル)。適当な画分を濃縮し、70％TFA-水混合液2mL中に溶解し、0℃で20分間攪拌し、アルデヒドを遊離した。粗生成物を濃縮し、アセトニトリル(30mL)に溶解し、55℃で2時間加熱した。反応混合物を濃縮し、Phenomenex-C18逆相HPLC上で、0〜60％B勾配により30分間かけて10mL/分で精製し(緩衝液A＝H2O、緩衝液B＝アセトニトリル)、標題化合物を得た。
2008531704.tif 000059
【０２４５】
実施例5
2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-2H-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン(化合物305)の調製
工程1：
N-トリフルオロアセチルプロパルギルアミンを、Tetrahedron Lett. 1988, Vol. 29, No.41 pp. 5221-5224に説明されたように合成した。
【０２４６】
工程2：
DMF(1.7mL)およびTHF(5mL)中の実施例1工程3から得た生成物(125mg, 0.294mmol)の溶液へ、CuI(4.4mg, 0.0231mmol)およびTEA(0.25mL, 1.46mmol)を添加した。この混合物を、アルゴン下2〜3分間の音波処理により脱気し、引き続きPd(PPh3)2Cl2(4.4mg, 0.00627mmol)およびn-トリフルオロアセチルプロパギルアミン0.6mL(6.86mmol)を添加した。この反応液を、室温で一晩攪拌した。翌日、反応混合物を濃縮し、Phenomenex-C18逆相HPLC上で、0〜80％B勾配により30分間かけて10mL/分で精製し(緩衝液A＝H2O、緩衝液B＝アセトニトリル)、目標化合物100mgを得た。
MS (M+1): 449.09。
【０２４７】
工程3：
THF(10mL)中の実施例5工程2から得た生成物(30mg, 0.0668)の溶液へ、1〜2mg PtO2を添加した。この容器を、H2ガスでフラッシュし、バルーンにより1atmのH2で室温で1時間維持した。触媒を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、濃アンモニア(3mL)中に溶解し、室温で1時間攪拌し、濃縮した。残渣をピリジン(5mL)で3回、引き続きトルエン(5mL)で2回同時蒸発させ、分子篩の存在下でアセトニトリル中に溶解した。TEA(30μl)を添加し、この反応液を75℃で3時間加熱した。分子篩を濾過し、濾液を濃縮し、Phenomenex-C18逆相HPLC上で、0〜40％B勾配により30分間かけて10mL/分で精製し(緩衝液A＝H2O、緩衝液B＝アセトニトリル)、標題化合物8mgを得た。
2008531704.tif 000060
【０２４８】
実施例6
9-アミノ-2-(β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-7H-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン(化合物306)の調製
工程1. 2,3-O-イソプロピリデン-D-リボフラノース
アセトン(1500mL)中のD-リボース(50g, 0.33mol)の懸濁液へ、硫酸(1mL)を滴下した。反応混合物を、室温で一晩攪拌し、その後飽和NaHCO3水溶液で中和した。溶液をデカントし、濃縮した。油状残渣を、EtOAc(1000mL)に溶解し、水(300mL)で洗浄した。水層を、EtOAc(2×500mL)で再抽出した。一緒にした抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮し、目標化合物(42.3g, 67.3％)を油状物として得、これはそのまま次工程で使用した。
【０２４９】
工程2. 5-O-tert-ブチルジメチルシリ-2,3-O-イソプロピリデン-D-リボフラノース
先に説明されたように得られた2,3-O-イソプロピリデン-D-リボフラノース(21.7g, 0.114mol)を、無水CH2Cl2(600mL)中に溶解し、イミダゾール(15.53g, 0.228mol)およびTBDMSCl(18.90g, 0.125mol)をアルゴン下で添加した。3時間室温で撹拌後、反応混合物を、1N HCl水溶液で中和した。2層を分離した。有機層を、水および飽和ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、蒸発させた。残渣を、シリカゲルカラム上、溶離液としてヘキサン/EtOAc(11/1, 1800mL；10/1, 1540mL；8/1, 1800mL)で精製し、粘稠な油状物として目標化合物23.89g(69％)を得た(α/β異性体の88/12混合物として)(これは冷凍庫中でゆっくり結晶化した)。
2008531704.tif 000061
【０２５０】
工程3. 7-(5'-O-tert-ブチルジメチルシリ-2',3'-O-イソプロピリデン-D-リボフラノシル)-4-クロロ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
実施例1工程1において説明されたように得られた4-クロロ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(14.80g, 53mmol)を、無水CH3CN(500mL)中に懸濁した。その後NaH(2.12g, 53mmol 油中60％)を添加し、この反応混合物を室温で2時間攪拌した。工程2において説明されたように得られた5-O-tert-ブチルジメチルシリ-2,3-O-イソプロピリデン-D-リボフラノース(15.22g, 50mmol)を、無水THF(100mL)に溶解し、CCl4(6.27mL, 65mmol)を添加し、得られる混合物を-78℃に冷却した。この時点で、HMPT(9.54mL, 62.5mmol)を滴下した。反応混合物を、-30℃へゆっくり温め(0.5時間で)、-30℃〜-20℃で1時間撹拌し、その後カニューレを使って、塩基のNa-塩の溶液へ移した。一緒にした混合物を、室温で一晩攪拌し、その後濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を、シリカゲル上で、溶離液としてヘキサン/EtOAc(15/1)で精製し、目標化合物を帯黄白色の堅い泡(crisp foam)(8.49g, 30％)として得た。
2008531704.tif 000062
【０２５１】
工程4. 4-クロロ-5-ヨード-7-(β-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
メタノール(250mL)中の先の工程から得た化合物(5.5g, 9.7mmol)の混合物へ、Dowex H+(〜20mL；MeOHで予め洗浄)を添加した。この混合物を、室温で3時間攪拌した。樹脂を濾過し、メタノール(500mL)で洗浄した。一緒にした濾液を蒸発させ、固形残渣をMeOH(100mL)で処理し、濾過後、目標化合物2.88g(72％)を得た。
2008531704.tif 000063
【０２５２】
工程 5. 4-アミノ-5-ヨード-7-(β-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
先に説明したように調製したヌクレオシド(155mg, 0.38mmol)を、液体アンモニアにより120℃で20時間、金属製の高圧反応器において処理した。アンモニアの蒸発後、残渣を、シリカゲル上、溶離液としてCH2Cl2/MeOH(30/1、20/1、15/1)を使用し、目標化合物を白色粉末(115mg, 79％)として得た。
2008531704.tif 000064
【０２５３】
工程6. [4-アミノ-7-(β-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]-プロピン酸エチルエステル
DMF(2mL)中の工程5から得た生成物(61mg, 0.156mmol)の溶液へ、CuI(6mg, 0.032mmol)およびTEA(45μL, 0.323mmol)を添加した。この混合物を、アルゴン下2〜3分間の音波処理により脱気し、Pd(PPh3)4(18mg, 0.016mmol)を添加し、得られる混合物を55℃で15分間加熱した。エチルプロピオラート(4×5μL, 0.197mmol)を、反応混合物へ55℃で30分間隔で添加した。粗混合物を濃縮し、シリカゲル上で、溶離液としてCH2Cl2/MeOH(100/1、50/1、25/1)で精製し、目標化合物36mg(64％)を得た。
2008531704.tif 000065
【０２５４】
工程7. [4-アミノ-7-(β-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]-アクリル酸エチルエステル
先に説明されたように調製されたヌクレオシド(36mg, 0.1mmol)を、液体アンモニアで、金属製の高圧反応器中で、75℃で1.5時間処理した。アンモニアの蒸発後、残渣を、シリカゲルカラム上、溶離液としてCH2Cl2/MeOH(40/1、20/1、10/1)で精製し、目標化合物15mg(40％)を得た。
2008531704.tif 000066
【０２５５】
工程8. 9-アミノ-2-(β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-7H-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]-アズレン-7-オン(化合物306)
0.1M NaOMe(3mL)中の工程7から得た化合物(10mg, 0.026mmol)の溶液を、還流温度で2時間加熱し、その後真空で濃縮し、Phenomenex-C18逆相HPLC上で、0〜40％B勾配により30分間かけて10mL/分で精製した(緩衝液A＝H2O、緩衝液B＝MeCN)。標題化合物を、白色固形物として単離し、4mg(46％)を得た。
2008531704.tif 000067
【０２５６】
実施例7
2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-9-メチルアミノ-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン(化合物307)の調製
メチルアミン(9mL, THF中1M)中の実施例1工程5で得た生成物(225mg, 0.598mmol)を、オートクレーブボンベ(autoclave bomb)中に密封し、80℃で1時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を0.5M NaOEt 11.6mL中に溶解し、80℃で1時間加熱した。反応混合物を濃縮し、Phenomenex-C18逆相HPLC上で、0〜40％B勾配により20分間かけて10mL/分で精製し(緩衝液A＝H2O、緩衝液B＝アセトニトリル)、標題化合物110mgを得た。
2008531704.tif 000068
【０２５７】
実施例8
2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6,7,9-テトラヒドロ-2,3,5,6,9-ペンタアザ-ベンゾ[cd]アズレン-8-オン(化合物308)の調製
工程1. 4-クロロ-7-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
目標化合物を、米国特許第6,777,395号に従い合成した。
【０２５８】
工程2. 4-クロロ-7-(2'-メチル-2',3',5'-トリス-O-アセチル-β-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
氷酢酸(14mL)中の工程1から得た生成物(1.0g, 3.34mmol)の溶液へ、アセチルクロライド(4mL)を添加し、この混合物を室温で一晩攪拌した。反応液をその後真空で濃縮し、トルエンと同時蒸発し、40gシリカゲルカラムおよびDCM中0〜35％MeOH勾配によるIsco CombiFlash精製システムにより30分間かけて精製し、1.4g(99％)を得た。                                             
MS (M+1): 471.0。
【０２５９】
工程3. 4-クロロ-7-(2'-メチル-2',3',5'-トリス-O-アセチル-β-D-リボフラノシル)-5-ニトロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
DCM中の工程2から得た生成物(700mg, 1.64mmol)の溶液を、氷/水浴において0℃に冷却した。その間に、発煙HNO3(1mL)およびH2SO4(1mL)を予備混合し、保護されたヌクレオシドおよびこの混合物を含有する激しく攪拌しているDCM溶液へ滴下した。この溶液を、0℃で1.5時間攪拌し、その後氷冷した飽和Na2CO3溶液(125mL)へ注ぐことにより反応停止にした。生成物を、DCMで抽出し、有機層をNa2SO4上で乾燥し、真空で濃縮した。粗生成物(crude)を、40gシリカゲルカラムおよびDCM中0〜35％MeOH勾配によるIsco CombiFlash精製システムにより30分間かけて精製し、440mg(52％)を得た。
2008531704.tif 000069
【０２６０】
工程4. 4-(2-メトキシ-2-オキソエチルアミノ)-7-(2'-メチル-2',3',5'-トリス-O-アセチル-β-D-リボフラノシル)-5-ニトロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
工程3から得た化合物(150mg, 0.319mmol)を、無水MeOH(3mL)に溶解した。その間に、グリシンメチルエステル一塩酸塩(48mg, 0.383mmol)を、0.5M NaOMe溶液(766μl, 0.383mmol)により中和し、この混合物をヌクレオシドを含有するメタノール性溶液へ添加し、この混合物を75℃で1.5時間加熱した。反応液を真空で濃縮し、DCM中0〜5.0％MeOH勾配によりフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー上で精製し、100mg(60％)を得た。
2008531704.tif 000070
【０２６１】
工程5. 2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6,7,9-テトラヒドロ-2,3,5,6,9-ペンタアザ-ベンゾ[cd]アズレン-8-オン(化合物308)
工程4から得た化合物(20mg, 0.038mmol)を、MeOH(5mL)、Pd(炭素上10％)、およびTEA(0.5mL)へ添加し、この混合物を、H2ガスで5分間掃流し、バルーンにより1atmのH2下で50℃で一晩加熱した。その後触媒を濾過し、この混合物を真空で濃縮した。粗生成物を、Phenomenex-C18逆相HPLC上で、0〜50％B勾配により20分間かけて10mL/分(緩衝液A＝H2O、緩衝液B＝アセトニトリル)で精製し、標題化合物8.5mg(66％)を得た。
2008531704.tif 000071
【０２６２】
実施例9
9-アセトアミド-2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン(化合物309)の調製
工程1. 9-アミノ-2-[2'-メチル-3',5'-O-(1",1",3",3 "-テトライソプロピル-ジシロキサン-1",3"-ジイル)-β-D-リボフラノシル]-2,6-ジヒドロ-7H-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン
DMF(6.4mL)中の実施例14から得た生成物(250mg, 0.720mmol)へ、イミダゾール(293mg, 4.30mmol)を添加し、引き続き1,3-ジクロロ-1,1,3,3-テトライソプロピル-ジシロキサン(285μl, 0.894mmol)を、迅速に撹拌しながら添加した。この混合物を、アルゴン下で4時間攪拌し、その後メタノール(1ml)で反応停止し、真空で濃縮した。粗材料を、DCM中0.1〜5.0％MeOH勾配によるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、目標化合物290mg(68％)を得た。
2008531704.tif 000072
【０２６３】
工程2. 9-アセトアミド-2-[2'-メチル-3',5'-O-(1",1",3",3"-テトライソプロピル-ジシロキサン-1",3"-ジイル)-β-D-リボフラノシル]-2,6-ジヒドロ-7H-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン
ピリジン(1mL)中の工程1の生成物(50mg, 0.085mmol)に、DMAP(20.7mg, 0.170mmol)、10分子篩、および無水酢酸(40μl, 0.424mmol)を添加した。この混合物を、周囲温度で一晩攪拌させ、その後真空で濃縮した。粗材料を、4gシリカゲルカラムおよびDCM中0.1〜5.0％MeOH勾配によるIsco CombiFlash精製システムにより30分間かけて精製し、目標化合物25mg(47％)を得た。
2008531704.tif 000073
【０２６４】
工程3. 9-アセトアミド-2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン(化合物309)
無水THF(0.6mL)中の工程2から得た生成物(25mg, 0.040mmol)を、氷/水浴中で、0℃に冷却し、THF中TBAFの1M溶液(158μl, 0.158mmol)を、迅速に攪拌している溶液に滴下した。この混合物を、0℃で15分間攪拌し、その後室温へ更に30分間加熱した。粗反応液を、真空で濃縮し、Phenomenex-C18逆相HPLC上で、0〜40％B勾配により30分間かけて10mL/分(緩衝液A＝H2O、緩衝液B＝アセトニトリル)で精製し、標題化合物5.0mg(32％)を得た。
2008531704.tif 000074
【０２６５】
実施例10
9-ヒドラジノ-2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン(化合物310)の調製
実施例35から得た生成物(17mg, 0.0488mmol)の溶液を、無希釈のヒドラジン1mLにより、室温で一晩処理し、LC-MSによりチェックした。その後反応液を濃縮した。粗生成物を、HPLCにより精製し、標題化合物を互変異性体の混合物として10mg得た。
2008531704.tif 000075
【０２６６】
実施例11
9-フルオロ-2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン(化合物311)の調製
実施例1工程5の生成物(37mg, 0.106mmol)の溶液へ、二水素三フッ化テトラブチルアンモニウム2.5g(ジクロロエタン中50％溶液)を添加した。反応液を、100℃で4日間加熱し、HPLCによりモニタリングした。その後反応混合物を、水酸化アンモニウムによりpH＝6に中和した。生成物を、逆相HPLC分離により単離した。
2008531704.tif 000076
【０２６７】
実施例12
9-ホルムアミド-2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン(化合物312)の調製
工程1. 9-ホルムアミド-2-[2'-メチル-3',5'-O-(1",1",3",3"-テトライソプロピル-ジシロキサン-1",3"-ジイル)-β-D-リボフラノシル]-2,6-ジヒドロ-7H-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン
実施例9工程1から得た化合物(100mg, 0.170mmol)へ、DMAP(41.5mg, 0.340mmol)、ならびにギ酸および無水酢酸の1:1(v/v)混合物(1.6mL)を添加した。この混合物を、周囲温度で15分間攪拌し、その後氷/水浴中で0℃に冷却し、TEA(1.5mL)で反応停止した。その後混合物を、氷水に注ぎ、粗生成物を、DCM(50mL, 2×)で抽出した。有機層を一緒にし、Na2SO4上で乾燥し、真空で濃縮した。粗材料を、4gシリカゲルカラムおよびDCM中0.1〜5.0％MeOH勾配によるIsco CombiFlash精製システムにより30分間かけて精製し、目標化合物47mg(45％)を得た。
2008531704.tif 000077
【０２６８】
工程2. 9-ホルムアミド-2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン(化合物312)
無水THF(1.2mL)中の工程1から得た生成物(47mg, 0.076mmol)を、氷/水浴で0℃に冷却し、THF中のTBAFの1M溶液(190μl, 0.190mmol)を、迅速に攪拌している溶液へ添加した。この混合物は、0℃で30分間攪拌した。粗反応液を真空で濃縮し、Phenomenex-C18逆相HPLC上で、0〜40％B勾配により30分間かけて10mL/分(緩衝液A＝H2O、緩衝液B＝アセトニトリル)で精製し、標題化合物26.5mg(93％)を得た。
2008531704.tif 000078
【０２６９】
実施例13
9-メトキシアミノ-2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン(化合物313)の調製
ピリジン(3mL)中の実施例35から得た生成物(20mg, 0.0575mmol)の溶液へ、メトキシルアミン塩酸塩60mgを添加した。この反応液を、RTで一晩攪拌し、LC-MSによりチェックした。その後反応液を濃縮した。粗生成物を、HPLCにより精製し、互変異性体の混合物として標題化合物12mgを得た。
2008531704.tif 000079
【０２７０】
実施例14
9-アミノ-2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン(化合物314)の調製
実施例1工程5から得た生成物(100mg, 0.266mmol)へ、液体アンモニア(3mL)を添加し、これをオートクレーブボンベ中で密封し、85℃で1時間加熱した。アンモニアを蒸発させ、残渣を0.5M NaOEt(8.4mL)に溶解し、85℃で一晩加熱した。反応混合物を濃縮し、Phenomenex-C18逆相HPLC上で、0〜35％B勾配により30分間かけて10mL/分(緩衝液A＝H2O、緩衝液B＝アセトニトリル)で精製し、標題化合物22mgを得た。
2008531704.tif 000080
【０２７１】
実施例15
9-ヒドロキシアミノ-2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン(化合物315)の調製
ピリジン(3mL)中の実施例35から得た生成物(20mg, 0.0575mmol)の溶液へ、ヒドロキシルアミン塩酸塩20mgを添加した。この反応液を、RTで一晩攪拌し、LC-MSによりチェックした。その後反応液を濃縮した。粗生成物を、HPLCにより精製し、互変異性体の混合物として標題化合物11mgを得た。
2008531704.tif 000081
【０２７２】
実施例16
8-フルオロ-2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン(化合物316)の調製
工程1. 4-アミノ-5-ホルミル-7-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
実施例1工程4から得た標題生成物(150mg, 0.37mmol)を、無水DMF(10mL)に溶解した。この溶液を、アルゴンにより脱気し、一酸化炭素ガスを室温で20分間泡立てた。Pd(PPh3)4(55mg, 0.048mmol)を添加し、この溶液はワイン色に変化した。この混合物を50℃で加熱しながら、より多くのCOガスを、反応液を通して泡立てた。50℃で20分経過後、THF 0.5mL中の水素化トリブチルスズ0.1mLを添加し、反応液はワイン色から黄色へ変化した。水素化トリブチルスズの添加は、15分毎に4回繰り返した。その後反応を、出発材料が消失するまで、HPLCによりチェックした。その後この混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、7-ホルミル中間体70mgを得た。
2008531704.tif 000082
【０２７３】
工程2. 8-フルオロ-2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン(化合物316)
NaH(0.6mg)を、DMSO 10mLに添加し、この溶液を、室温で15分間、その後75℃で40分間攪拌した。これは、メチルスルホニルカルバニオンストック液を形成した。この溶液を室温に冷却した。この溶液(0.43mL)を、トリエチル2-フルオロ-2-ホスホノアセテート(0.143mL, 0.84mmol)へ、5℃(氷浴)で添加し、この溶液をRTで更に15分間攪拌した。DMSO 1mL中の工程1から得た生成物を、この溶液に5℃で滴下し、RTで1.5時間攪拌した。この反応を、混合した水およびDCM(1:1)10mLにより停止し、有機層を、水で2回抽出した。一緒にした水層を濃縮し、HPLCにより分離し、純粋な生成物8mgを得た。
2008531704.tif 000083
【０２７４】
実施例17
9-アミノ-2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6,8-ペンタアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン(化合物317)の調製
工程1. 4-アミノ-6-ブロモ-5-シアノ-7-[2'-メチル-2',3',5'-トリス-O-(4"-メチルベンゾイル)-β-D-リボフラノシル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
目標化合物を、文献Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2005, 15, 725-727の手順に説明されている通りに合成した。
【０２７５】
工程2. 4-アミノ-5-シアノ-7-[2'-メチル-2',3',5'-トリス-O-(4"-メチルベンゾイル)-β-D-リボフラノシル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
ジオキサン(200mL)中の工程1から得た生成物(1.5g, 2.03mmol)へ、TEA(282μl, 2.03mmol)およびPd/C(150mg, 炭素上に担持された10％)を添加し、得られる溶液を、55psiで8時間水素化した。その後この溶液を濾過し、濾液を真空で濃縮し、40gシリカゲルカラムおよびDCM中0.1〜15％MeOH勾配によるIsco CombiFlash精製システムにより30分間かけて精製し、目標化合物750mg(56％)を得た。
MS (M+1): 660.2。
【０２７６】
工程3. 4-アミノ-7-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボキシミド酸メチルエステル
工程2から得た生成物(1.5g, 2.28mmol)に、0.5Mナトリウムメトキシド溶液(22.8mL, 11.4mmol)を添加し、周囲温度で4時間攪拌した。その後シリカゲルを、反応混合物へ直接添加し、真空で濃縮した。この生成物を、80gシリカゲルカラムおよびDCM中0.1〜40％MeOH勾配によるIsco CombiFlash精製システムにより30分間かけて精製し、目標化合物450mg(61％)を得た。
MS (M+1): 338.1。
【０２７７】
工程4. 4-アミノ-7-[2'-メチル-3',5'-O-(1",1",3",3"-テトライソプロピル-ジシロキサン-1",3"-ジイル)-β-D-リボフラノシル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボキシミド酸メチルエステル
無水DMF中の工程3から得た生成物(468, 1.39mmol)に、イミダゾール(566mg, 8.33mmol)を添加し、引き続き1,3-ジクロロ-1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサン(572μl, 1.77mmol)を迅速に撹拌しながら滴下した。この混合物を、アルゴン下で30分間攪拌し、その後真空で濃縮した。粗生成物を、DCMに溶解し、シリカゲルを添加し、その後再濃縮した。生成物を、40gシリカゲルカラムおよびDCM中0.1〜5.0％MeOH勾配によるIsco CombiFlash精製システムにより30分間かけて精製し、目標化合物570mg(71％)を得た。
2008531704.tif 000084
【０２７８】
工程5. 9-メトキシ-2-[2'-メチル-3',5'-O-(1",1",3",3"-テトライソプロピルジシロキサン-1",3"-ジイル)-β-D-リボフラノシル]-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6,8-ペンタアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン
無水トルエン(175mL)中の工程4から得た生成物(200mg, 0.345mmol)を、DMAP(210mg, 1.72mmol)、TEA(1.20ml, 8.63mmol)、50分子篩に添加し、この溶液を0℃に冷却した。この混合物へ、無水トルエン(37mL)中のトリホスゲンの溶液(154mg, 0.518mmol)を激しく攪拌しながら滴下した。混合物を更に5分間0℃で攪拌し、その後メタノールで反応停止し、真空で濃縮した。生成物を、40gシリカゲルカラムおよびDCM中0.1〜5.0％MeOH勾配によるIsco CombiFlash精製システムにより30分間かけて精製し、目標化合物83mg(40％)を得た。
2008531704.tif 000085
【０２７９】
工程6. 9-メトキシ-2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3.5,6,8-ペンタアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン
THF(588μL)中の工程5から得た生成物(20mg, 0.033mmol)を、0℃に冷却し、TBAFの1M溶液を、激しく攪拌しながら滴下した。混合物を、0℃で15分間攪拌し、その後シリカゲルを添加し、混合物を濃縮し、真空で乾燥した。生成物を、4gシリカゲルカラムおよびDCM中0.1〜30％MeOH勾配によるIsco CombiFlash精製システムにより30分間かけて精製し、目標化合物7mg(58％)を得た。
2008531704.tif 000086
【０２８０】
工程7. 9-アミノ-2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6,8-ペンタアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン(化合物317)
工程6から得た生成物(20mg, 0.0551mmol)を、液体アンモニア(3mL)に-78℃で溶解し、その後加圧容器内で周囲温度に温め、30分間攪拌した。その後反応液を-78℃に冷却し、開封し、アンモニアを蒸発させた。残渣を、Phenomenex-C18逆相HPLC上で、0〜50％B勾配により30分間かけて10mL/分(緩衝液A＝H2O、緩衝液B＝アセトニトリル)で精製し、標題化合物11mg(57％)を得た。
2008531704.tif 000087
【０２８１】
実施例18
9-クロロ-2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン(化合物318)の調製
酢酸(3mL)中の実施例1工程5から得た生成物(25mg, 0.066mmol)の溶液へ、LiCl 70mgを添加した。この反応液を80℃で8時間加熱し、HPLCによりモニタリングした。中間体α,β-不飽和クロロ-エステルを濃縮し、粗生成物を、HPLCにより精製した。このエステルを、二水素三フッ化テトラブチルアンモニウム(ジクロロエタン中50％溶液)75mgおよびフッ化テトラブチルアンモニウム(TBAF)16mgで、LiCl 50mgの存在下、105℃で12時間処理した。追加のTBAF(16mg)を、5時間毎に更に3回添加した。この混合物をHPLCにより精製し、標題化合物5mgを得た。
2008531704.tif 000088
【０２８２】
実施例19
9-ヨード-2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン(化合物319)の調製
酢酸(3mL)中の実施例6工程5から得た標題生成物(30mg, 0.08mmol)の溶液へ、ヨウ化ナトリウム100mgおよびヨウ化亜鉛50mgを添加した。この反応液を95℃で48時間加熱し、HPLCによりモニタリングした。粗生成物を濃縮し、HPLCにより精製し、標題化合物5mgを得た。
2008531704.tif 000089
【０２８３】
実施例20
9-アミノ-2-(2-O-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-7H-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン(化合物320)の調製
工程1. 4-クロロ-5-ヨード-7-[3',5'-O-(1",1",3",3"-テトライソプロピル-ジシロキサン-1",3"-ジイル)-β-D-リボフラノシル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
ピリジン(20mL)中の実施例6工程4から得た生成物(0.90g, 2.2mmol)の氷冷した溶液へ、TIPDSCl2(0.7mL, 2.2.mmol)を添加し、得られる混合物を一晩室温で攪拌した。この混合物を真空で濃縮した。残渣を、トルエン(2×10mL)と同時蒸発させ、EtOAc(120mL)および飽和NaHCO3水溶液(20mL)の間で分配した。有機層を、水、飽和ブラインで洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。粗生成物を、シリカカラム上で、溶離液としてヘキサン/EtOAc(9/1)により精製し、目標化合物(1.13g, 79％)を帯黄白色の堅い泡として得た。
2008531704.tif 000090
【０２８４】
工程2. 4-クロロ-5-ヨード-7-[2'-O-メチル-3',5'-O-(1",1",3",3"-テトライソプロピル-ジシロキサン-1",3"-ジイル)-β-D-リボフラノシル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
無水DMF(20mL)およびMeI(308μL, 4.94mmol)中の工程1から得た生成物(1.08g, 1.64mmol)の氷冷した溶液へ、アルゴン下で、NaH(80mg, 2.0mmol；鉱油中60％)を添加した。反応混合物を、0℃で30分間攪拌し、その後反応を、1N NH4Cl(10mL)で停止した。混合物を、CH2Cl2(100mL)で抽出し、有機層を、水、飽和ブラインで洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。シリカゲルカラム上で溶離液としてヘキサン/EtOAc(13/1)による精製は、目標化合物0.76g(70％)を生じた。
2008531704.tif 000091
【０２８５】
工程3. 7-(2'-O-メチル-β-D-リボフラノシル)-4-クロロ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
THF(10mL)中の工程2から得た化合物(0.64g, 0.96mmol)の氷冷した溶液へ、TBAF(1.9mL, 1.9mmol；THF中1M)を添加し、得られた混合物を、0℃で1時間攪拌した。混合物を、MeOH(5mL)で希釈し、真空で濃縮した。蒸発させた残渣を、シリカゲルカラム上溶離液としてCH2Cl2/MeOH(50/1)を使用し精製し、目標化合物410mg(100％)を得た。
2008531704.tif 000092
【０２８６】
工程4. 7-(2'-O-メチル-β-D-リボフラノシル)-4-アミノ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
先に説明したように調製したヌクレオシド(410mg, 0.96mmol)およびジオキサン1mLを、液体アンモニアにより、金属製高圧反応器中で、100℃で22時間処理した。アンモニアの蒸発後、残渣を、シリカゲル上、溶離液としてCH2Cl2/MeOH(30/1)により精製し、目標化合物を白色固形物(310mg, 80％)として得た。
2008531704.tif 000093
【０２８７】
工程5. [7-(2'-O-メチル-β-D-リボフラノシル)-4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]-プロピオン酸エチルエステル
DMF(5mL)中の工程4から得た生成物(177mg, 0.44mmol)の溶液へ、CuI(17mg, 0.09mmol)およびTEA(121μL, 0.88mmol)を添加した。この混合物を、アルゴン下2〜3分間の音波処理により脱気した。その後Pd(PPh3)4(50mg, 0.044mmol)を添加し、反応混合物を55℃で15分間加熱した。プロピオン酸エチル(5×11μL, 0.54mmol)を、この反応混合物へ、55℃で30分間隔で添加した。室温へ冷却後、粗混合物を濃縮し、シリカゲル上、溶離液としてCH2Cl2/Me0H(100/1、75/1、50/1)により精製し、目標化合物88mg(53％)を得た。
2008531704.tif 000094
【０２８８】
工程6. [7-(2'-O-メチル-β-D-リボフラノシル)-4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]-アクリル酸エチルエステル
先に説明したように調製したヌクレオシド(88mg, 0.23mmol)を、液体アンモニアにより、金属製高圧反応器中で、75℃で1.5時間処理した。アンモニアの蒸発後、残渣を、シリカゲルカラム上、溶離液としてCH2Cl2/MeOH(40/1、30/1、20/1)により精製し、目標化合物(68mg, 74％)を帯黄白色泡状物として得た。
2008531704.tif 000095
【０２８９】
工程7. 9-アミノ-2-(2-O-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-7H-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン(化合物320)
0.1M NaOMe(17mL)中の工程6から得た生成物(67mg, 0.17mmol)の溶液を、還流温度で2時間加熱し、その後真空で濃縮し、Phenomenex-C18逆相HPLC上で、0〜40％B勾配により30分間かけて10mL/分(緩衝液A＝H2O、緩衝液B＝MeCN)で精製した。目標化合物を、収量24mg(41％)の白色固形物として単離した。
2008531704.tif 000096
【０２９０】
実施例22
2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6,7,9-テトラヒドロ-2,3,5,6,7,9-ヘキサアザ-ベンゾ[cd]アズレン-8-オン(化合物322)の調製
工程1. 5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-クロロ-7-(2'-メチル-2',3',5'-トリス-O-アセチル-β-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
丸底フラスコ内でDMF中の4-クロロ-7-(2'-メチル-2',3,5'-トリス-O-アセチル-β-D-リボフラノシル)-5-ニトロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンへ、ジ-tert-ブチルジカーボネート1.2当量およびPd/C(10％)0.1当量を添加した。バルーン中の水素を、フラスコに接続し、TLCが反応の完了を示すまで、1を水素化した。この反応混合物を濾過し、触媒を除去し、濾液を蒸発させた。粗生成物のカラムクロマトグラフィーを得た。
【０２９１】
工程2. 5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-ヒドラジノ-7-(2'-メチル-2',3',5'-トリス-O-アセチル-β-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
THF中の工程2から得た生成物へ、ヒドラジン5当量を添加した。この反応液を、50℃に温め、TLCが反応の完了を示すまで、攪拌した。反応混合物を蒸発させ、引き続きカラムクロマトグラフィーにより精製し、脱アセチル化された生成物の混合物を得た。室温で0.1Mでの10当量のアセチルクロライドによるヒドロキシル基の再アセチル化、それに続く蒸発およびカラムクロマトグラフィーは、目標化合物を生じた。
【０２９２】
工程3. 5-tert-ブトキシカルボニル-2-(2'-メチル-2',3',5'-トリス-O-アセチル-β-D-リボフラノシル)-2,6,7,9-テトラヒドロ-2,3,5,6,7,9-ヘキサアザ-ベンゾ[cd]アズレン-8-オン
工程3から得た生成物を、トルエン中の0.1M溶液としてのDMAP 0.2当量、トリエチルアミン2当量と共に攪拌した。トリホスゲンを、TLCまたはLC-MSが出発材料の消費を示すまで、徐々に添加した。この時点で、反応混合物を、水と酢酸エチルの間で分離し、水層を2回以上酢酸エチルで抽出した。有機画分を一緒にし、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィーによる引き続きの精製は、目標化合物を生じた。
【０２９３】
工程4. 2-(2’-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6,7,9-テトラヒドロ-2,3,5,6,7,9-ヘキサアザ-ベンゾ[cd]アズレン-8-オン(化合物322)
工程4から得た生成物を、2％アニソールを含有する50％TFA/塩化メチレンへ溶解し、0.1M溶液を得た。反応混合物の蒸発、それに続くカラムクロマトグラフィーは、部分的に脱保護された生成物を生じ、これは次にメタノール/濃アンモニア水の1:1混合物に曝し、完全なTLCが脱アセチル化の完了を示す迄攪拌した。反応混合物の蒸発およびカラムクロマトグラフィーは、標題化合物を生じた。
【０２９４】
実施例23
2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,9-ジヒドロ-6H-2,3,5,6,9-ペンタアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7,8-ジオン(化合物323)調製
工程1. 4-クロロ-7-(2'-メチル-3',5'-ビス-O-2,4-ジクロロベンジル-β-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(10.0g, 65.11mmol)(Toronto Research)を、無水アセトニトリル1.3L中に懸濁し、NaH(2.6g, 65.11mmol, 油中60％分散体)を添加し、この混合物を、アルゴン下、周囲温度で、4時間攪拌した。一方で、1-O-メチル-3,5-ビス-O-(2,4-ジクロロベンジル)-2'-メチル-D-リボフラノシド(12.8g, 25.79mmol)を、無水ジクロロメタン284mLに溶解し、0℃に冷却し、HBr(28mL, AcOH中30％w/w)を30分間かけて滴下した。この反応液を、1時間0℃に維持し、3.0時間周囲温度以上に維持し、その後蒸発させた。混合物を、無水トルエンで3回同時蒸発させ、無水アセトニトリル(200mL)に溶解し、塩基のナトリウム塩に添加した。反応混合物を、一晩室温に維持し、蒸発乾固させた。残渣を酢酸エチル(500mL)に溶解し、水(3×100mL)で洗浄した。有機画分を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、粗材料を、シリカゲル(酢酸エチル/ジクロロメタン 5:100v/v)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、保護されたヌクレオシド10.0g(63％)を得た。
MS: 617.75 (M+1)；
2008531704.tif 000097
【０２９５】
工程2. 4-クロロ-7-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
ジクロロメタン(440mL)中の工程1から得た生成物(10.0g, 16.19mmol)の溶液へ、-78℃で、三塩化ホウ素(ジクロロメタン中1M)(157mL, 157.0mmol)を30分間かけて滴下した。混合物を-78℃で2時間、その後-20℃で一晩攪拌した。反応を、ジクロロメタン/メタノールの1:1(420mL)で停止し、0℃でアンモニア水により中和した。固形物を濾過し、ジクロロメタン/メタノール1:1で洗浄し、一緒にした抽出物を、真空で蒸発させた。残渣を、溶離液としてジクロロメタン/メタノール(10:1v/v)によりシリカゲルカラム上で精製した。生成物を含有する画分を一緒にし、濃縮し、脱保護されたヌクレオシド4.1g(84％)を得た。
MS: 300.08 (M+1)；
2008531704.tif 000098
【０２９６】
工程3. 4-アミノ-7-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
工程2から得た生成物(1.1g, 3.68mmol)を、オートクレーブ加圧ボンベ中に配置し、アンモニア水を-78℃で添加した(10mL)。容器を密封し、85℃で24時間加熱した。容器を元の-78℃に冷却し、開封し、アンモニアを蒸発させた。残渣を、少量のメタノールに溶解し、シリカゲルの小さいパッドを含むガラスフィルターカラム上に置いた。メタノールを真空下で蒸発させ、生成物を、ジクロロメタン中の20％メタノールまでの勾配により溶離し、明黄色粉末1.0g(97％)を得た。
2008531704.tif 000099
【０２９７】
工程4. 4-アミノ-7-(2'-メチル-2',3',5'-トリス-O-アセチル-β-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
氷酢酸(8mL)中の工程3から得た生成物(1.1Og, 3.92mmol)の溶液へ、アセチルクロライド(3mL)を添加し、この混合物を室温で一晩攪拌した。反応液を真空で濃縮し、残渣をシリカゲルカラム上、ジクロロメタンと共に配置し、ジクロロメタン中5％メタノールまでの勾配により溶離し、1.5g(94％)を得た。
MS 407.18 (M+1)。
【０２９８】
工程5. 4-アミノ-7-(2'-メチル-2',3',5'-トリス-O-アセチル-β-D-リボフラノシル)-5-ニトロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
ジクロロメタン(25mL)中の工程4から得た生成物(1.5g, 3.69mmol)の溶液を、0℃に冷却し、発煙硝酸および硫酸の1:1混合物(4mL)を滴下し、反応液を0℃で20分間激しく攪拌した。反応を、氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム溶液により停止した。停止した反応液を、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空で濃縮した。残渣を、シリカゲル上にジクロロメタンと共に配置することにより精製し、ジクロロメタン中5％メタノールまでの勾配により溶離し、600mg(36％)を得た。
MS: 452.16 (M+1)。
【０２９９】
工程6. 4-アミノ-5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-7-(2'-メチル-2',3',5'-トリス-O-アセチル-β-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
DMF中の工程5から得た化合物(200mg, 0.443mmol)の溶液へ、10％Pd/C(100mg)およびジ-tert-ブチルジカーボネート(384mg, 1.761mmol)を添加した。この溶液を、H2ガスにより5分間掃流し、その後バルーンにより1atmのH2下で85℃で4時間加熱した。その後触媒を濾過し、混合物を真空で濃縮した。粗混合物を、4gシリカゲルカラムおよびDCM中0.1〜5.0％MeOH勾配によるIsco CombiFlash精製システムにより30分間かけて精製し、150mg(65％)を得た。
【０３００】
工程7. 9-tert-ブトキシカルボニル-2-(2'-メチル-2',3',5'-トリス-O-アセチル-β-D-リボフラノシル)-2,9-ジヒドロ-6H-2,3,5,6,9-ペンタアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7,8-ジオン
無水トルエン中の工程6からの生成物(0.002M)に、DMAP(5当量)、TEA(20当量)、分子篩を添加し、この溶液を0℃に冷却した。激しく攪拌しているこの混合物へ、無水トルエン(0.015M)中のオキサリルクロリド(1.5当量)の溶液を滴下した。この混合物を、十分に完了したことがTLCにより決定されるまで攪拌し、その後反応を、メタノールにより停止し、真空で濃縮した。生成物を、Isco CombiFlash精製システムにより精製し、目標化合物を得た。
【０３０１】
工程8. 2-(2'-メチル-2',3',5'-トリス-O-アセチル-β-D-リボフラノシル)-2,9-ジヒドロ-6H-2,3,5,6,9-ペンタアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7,8-ジオン
DCM中の工程7から得た生成物を、0℃に冷却し、TFAを激しく攪拌している混合物へ添加した。この混合物を、TLCにより生成物が十分にdebocされたことが決定されるまで、攪拌した。粗材料を真空で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、目標化合物を得た。
【０３０２】
工程9. 2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,9-ジヒドロ-6H-2,3,5,6,9-ペンタアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7,8-ジオン(化合物323)
工程8から得た生成物に、MeOH中の7N NH3を添加し、この混合物を、周囲温度で、TLCにより脱アセチル化が十分に完了したことが決定されるまで、攪拌した。この混合物は真空で濃縮し、粗材料を溶解し、Phenomenex-C18逆相HPLC(緩衝液A＝H2O、緩衝液B＝アセトニトリル)により精製し、標題化合物を得た。
【０３０３】
実施例24
9-シアノ-2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン(化合物324)の調製
DMF中の実施例19から得た標題生成物の溶液へ、CuCN/Bu4NCNを添加し、この混合物を65℃で一晩攪拌し、標題化合物を形成する。
【０３０４】
実施例25
9-アミノ-8-フルオロ-2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン(化合物325)の調製
実施例34からの生成物を、Parr Bomb中で、液体アンモニアと-78℃で混合した。密封したボンベを、85℃で一晩加熱した。反応液を冷却し、アンモニアを蒸発させた。粗生成物を、HPLCにより精製し、標題化合物を得た。
【０３０５】
実施例27
9-アミノ-2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-チオン(化合物327)の調製
工程1. 9-アミノ-2-(2'-メチル-2',3',5'-トリス-O-アセチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン
アセチルクロライド/氷酢酸(3mL, 1:2, v/v)中の実施例14から得た生成物(100mg, 0.28mmol)の混合物を、TLCにより判定して、出発ヌクレオシドが消失するまで、室温で攪拌した。この混合物を真空で蒸発乾固し、シリカゲルカラム上で精製した。
【０３０６】
工程2. 9-アミノ-2-(2'-メチル-2',3',5'-トリス-O-アセチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-チオン
ジオキサン(2mL)中の工程1から得た化合物(75mg, 0.16mmol)の溶液へ、ピリジン(2.5mL)を添加し、五硫化リン(2当量)を添加した。この反応混合物を、還流温度で24時間加熱した。その後溶媒を蒸発させ、残渣をピリジンで洗浄した。一緒にした洗浄液を蒸発させ、残渣をCHCl3に溶解し、10％NaHCO3水溶液および水で洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。蒸発させた残渣を、そのまま次工程で使用した。
【０３０７】
工程3. 9-アミノ-2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-チオン(化合物327) 
EtOH(2mL)中の工程2から得た化合物(50mg, 0.1mmol)の懸濁液へ、1N NaOH水溶液(0.1mL)を添加した。反応混合物を、室温で1時間攪拌した。この時点で、酢酸によりpHを7とし、溶媒を真空で蒸発させた。残渣を、RP HPLCにより精製し、標題生成物を得た。
【０３０８】
実施例29
9-カルバモイル-2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン(化合物329)の調製
実施例24から得た化合物へ、アルコール性溶液中のNH4OHおよびH2O2を添加し、標題化合物を得た。
【０３０９】
実施例32
2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-6,7-ジヒドロ-2,3,5,6,7-ペンタアザ-ベンゾ[cd]アズレン(化合物332)の調製
工程1. 4-ヒドラジノ-5-ヨード-7-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
実施例1工程3の化合物を、メタノールに溶解し、0.1M溶液を形成した。この溶液を、50℃に加熱した。ヒドラジン(5当量)を添加した。反応を、TLCによりモニタリングした。完了時に、反応混合物を蒸発させ、カラムクロマトグラフィーにより分離し、目標化合物を得た。
【０３１０】
工程2. 5-ホルミル-4-ヒドラジノ-7-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
工程1から得た化合物を、THF中の0.1M溶液に溶解し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)0.2当量を添加した。この溶液へ一酸化炭素ガスを泡立てながら、水素化トリブチルスズ1当量を、6時間かけて添加した。その後反応液を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィーを施し、目標化合物を得た。
【０３１１】
工程3. 4-ヒドラジノ-5-メトキシビニル-7-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
0℃のTHF、ジイソプロピルエチルアミン(10当量)、およびn-ブチルリチウム(10当量)の溶液へ、(Ph3P)ClCH2OCH3(10当量)を(添加)した。この混合物を室温で1.5時間攪拌後、-78℃に冷却し、工程2からの化合物を添加した。-78Cで一晩攪拌後、室温に温め、反応混合物を水およびクロロホルムで分離し、水層をクロロホルムにより2回以上抽出し、有機層を一緒にした。これらは、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、カラムクロマトグラフィーにより精製し、目標化合物を得た。
【０３１２】
工程4. [4-ヒドラジノ-7-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]-アセトアルデヒド
工程3から得た化合物を、80％TFA/塩化メチレン溶液中で、TLCが加水分解の完了を示すまで、攪拌した。トルエンを添加し、溶液を蒸発させた。カラムクロマトグラフィーは、目標化合物を生じた。
【０３１３】
工程5. 2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-6,7-ジヒドロ-2,3,5,6,7-ペンタアザ-ベンゾ[cd]アズレン(化合物332)
ジーンスタークトラップおよび還流冷却器を装着した丸底フラスコに、工程4から得た化合物およびトルエンを充填した。触媒量のトルエンスルホン酸を添加した。その後この混合物を一晩還流した。冷却時に、反応混合物を蒸発させ、カラムクロマトグラフィーにより分離し、異性化が標題化合物を生じるまで加熱した。
【０３１４】
実施例33
2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-6,7-ジヒドロ-2,3,5,6,7,9-ヘキサアザ-ベンゾ[cd]アズレン(化合物333)の調製
工程1. 5-tert-ブトキシカルボニル-2-(2'-メチル-2',3',5'-トリス-O-アセチル-β-D-リボフラノシル)-6,7-ジヒドロ-2,3,5,6,7,9-ヘキサアザ-ベンゾ[cd]アズレン
実施例22工程3から得た生成物へ、DMAP 0.2当量、トリエチルアミン2当量を、トルエン中の0.1M溶液として添加した。オルトギ酸トリメチルを、TLCまたはLC-MSが出発材料の消費を示すまで、徐々に添加した。この時点で、反応混合物を、水および酢酸エチルの間で分離し、水層を酢酸エチルで更に2回抽出した。有機画分を一緒にし、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィーによる引き続きの精製は、目標化合物を生じた。
【０３１５】
工程2. 2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-6,7-ジヒドロ-2,3,5,6,7,9-ヘキサアザ-ベンゾ[cd]アズレン(化合物333)
工程1の溶液を、2％アニソールを含有する50％TFA/塩化メチレン中に溶解し、0.1M溶液を得た。反応混合物の蒸発、それに続くカラムクロマトグラフィーは、部分的に脱保護された生成物を生じ、これは引き続きメタノール/濃アンモニア水の1:1 混合物に曝され、TLCが脱アセチル化の完了を示すまで、攪拌した。反応混合物の蒸発およびカラムクロマトグラフィーは、標題化合物を生じた。
【０３１６】
実施例34
8-フルオロ-2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6,-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7,9-ジオン(化合物334)の調製
アセトニトリル(3mL)中の実施例35の標題化合物へ、Selectfluor(ビス-テトラフルオロホウ酸-1-クロロメチル-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン)1.5当量を添加した。この反応液を、RTで一晩攪拌し、LC-MSにより、十分に完了するまでモニタリングした。その後反応液を濃縮し、粗生成物を、HPLCにより精製し、標題化合物を得た。
【０３１７】
実施例35
2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6,-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7,9-ジオン(化合物335)の調製
工程1. 3-[4-アミノ-7-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]-3-オキソ-プロピオン酸エチルエステル
70％MeOH水溶液(15mL)中の実施例1工程5から得た生成物(150mg, 0.399mmol)へ、H2SO4(51.9μl)およびHgSO4(29.5mg, 0.100mmol)を添加し、この混合物を55℃で4時間加熱した。その後混合物を濃縮し、Phenomenex-C18逆相HPLC上で、0〜60％B勾配により20分間かけて10mL/分(緩衝液A＝H2O、緩衝液B＝アセトニトリル)で精製し、標題化合物50mg(32％)を得た。
2008531704.tif 000100
【０３１８】
工程2. 2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7,9-ジオン(化合物335)
EtOH(12.5mL)中の工程1から得た生成物(25mg, 0.0635mmol)へ、エタノール(440μl, 1.18mmol)中のNaOEt(21質量％)溶液を添加し、この混合物を85℃で4時間加熱した。この混合物を、氷酢酸で中和し、真空で濃縮し、Phenomenex-C18逆相HPLC上で、0〜40％B勾配により30分間かけて10mL/分(緩衝液A＝H2O、緩衝液B＝アセトニトリル)で精製し、標題化合物10mg(45％)を得た。
2008531704.tif 000101
【０３１９】
実施例40
トリリン酸塩を調製する一般的手順
アルゴン下のトリメチルリン酸(0.5mL)中のヌクレオシド(0.05mmol)の溶液へ、4Åの分子篩を添加した。この混合物を一晩室温で攪拌し、その後0℃へ冷却した。オキシ塩化リン(0.1mmol)を添加し、得られる混合物を0℃で1時間攪拌した。その後トリブチルアミン(0.15mmol)、アセトニトリル(0.1mL)、およびピロリン酸トリブチルアンモニウム(0.2mmol)を添加し、混合物を更に30分間0℃で攪拌した。TEAB(炭酸水素テトラエチルアンモニウム)緩衝液(1M, 1mL)の添加により反応を停止し、水(4mL)で希釈した。混合物を、イオン交換HPLCにより精製し、RP-HPLCにより脱塩した。質量および純度は、MSならびに1H-および31P-NMRにより確認した。
【０３２０】
生物学的実施例
実施例1. 抗-C型肝炎活性
化合物は、HCVポリメラーゼの阻害、複製サイクルに必要な他の酵素の阻害、または他の経路により、抗-C型肝炎活性を示すことができる。これらの活性を評価するために、多くのアッセイが公表されている。培養物中のHCVウイルスの正味の増加を評価する一般的方法は、Milesらの米国特許第5,738,985号に開示されている。インビトロアッセイは、Ferrariら、J. of Vir., 73:1649-1654, 1999；Ishiiら、Hepatology, 29:1227-1235, 1999；Lohmannら、J. Bio. Chem., 274:10807-10815, 1999；および、Yamashitaら、J. of Bio. Chem., 273:15479-15486, 1998において報告されている。
【０３２１】
1996年9月27日に、発明者C. HagedornおよびA. Reinoldusを挙げてEmory Universityにより出願された国際公開公報第97/12033号は、1995年9月に出願された米国特許仮出願第60/004,383号の優先権を請求するものであるが、これは、本明細書に説明された化合物の活性を評価するために使用することができるHCVポリメラーゼアッセイを開示している。別のHCVポリメラーゼアッセイは、Bartholomeuszらにより報告された、クローニングされたHCV非-構造タンパク質を使用する、C型肝炎ウイルス(HCV)RNAポリメラーゼアッセイ(Antiviral Therapy, 1996:l(Supp 4) 18-24)である。
【０３２２】
HCV薬物からのキナーゼ活性の低下を測定するスクリーニングは、Katzeらの米国特許第6,030,785号、Delvecchioの米国特許第6,228,576号、およびJubinらの米国特許第5,759,795号に開示されている。提唱されたHCV薬物のプロテアーゼ阻害活性を測定するスクリーニングは、Suらの米国特許第5,861,267号、De Francescoらの米国特許第5,739,002号、およびHoughtonらの米国特許第5,597,691号に開示されている。
【０３２３】
実施例2. レプリコンアッセイ
細胞株ET(Huh-lucubineo-ET)を、HCV RNA依存型RNAポリメラーゼを阻害する化合物のスクリーニングに使用した。ET細胞株は、I389luc-ubi-neo/NS3-3'/ETを保持するRNA転写産物により、安定して形質移入され；ホタルのルシフェラーゼ-ユビキチン-ネオマイシンリン酸基転移酵素融合タンパク質および脳心筋炎ウイルス-リボソーム内部侵入部位(EMCV-IRES)を伴うレプリコンは、細胞培養適応変異(E1202G；T1280I；K1846T)を含むNS3-5Bポリプロテインを駆動した(Kriegerら, 2001および未発表)。ET細胞は、10％ウシ胎仔血清、2mMグルタミン、ペニシリン(100IU/mL)/ストレプトマイシン(100μg/mL)、1×非必須アミノ酸、および250μg/mL G418(「Geneticin」)を補充したDMEMにおいて増殖した。これらは全て、Life Technologies(Bethesda, MD)から入手可能であった。これらの細胞を、96ウェルプレートに0.5〜1.0×104個細胞/ウェルで播種し、24時間インキュベーションし、その後被験化合物を添加した。これらの化合物を、細胞へ添加し、最終濃度0.1nM〜50μm、および最終DMSO濃度0.5％を実現した。ルシフェラーゼ活性を、溶解緩衝液および基質(カタログ番号Glo-溶解緩衝液E2661およびBright-GloルシフェラーゼシステムE2620、Promega, Madison, WI)の添加後、48〜72時間測定した。細胞は、アッセイ時には過集密とならないようにしなければならない。複製データの阻害率を、化合物非含有対照に対してプロットした。同じ条件下で、これらの化合物の細胞毒性を、細胞増殖試薬WST-1(Roche, Germany)を用いて決定した。抗ウイルス活性を示すが、有意な細胞毒性を示さない化合物を選択し、IC50およびTC50を決定した。 これらの決定のためには、各化合物について10点の2倍連続希釈を使用し、これは1000倍の濃度範囲に及んだ。IC50およびTC50値を、下記式への各濃度での阻害率(％)の合致により計算した。
阻害率(％)＝100％/[(IC50/[I])b + 1 ]  
ここで、bはヒル係数である。
【０３２４】
特定の濃度での阻害率(％)は、下記式を用いて決定した。
阻害率(％)＝100-[100*(インヒビターによるLum-bg)/(インヒビターを含まないLum-bg)]  
ここで、bgは、レプリコン細胞を含まないバックグラウンドであり、Lumは、レポータールシフェラーゼ遺伝子のルミネセンス強度である。
【０３２５】
このアッセイにおいて、0.1〜50μMの範囲で異なる濃度が試験される場合、化合物306、307、308、310、311、313、314、316、317、318、および320は、8％〜97％の範囲の阻害率を示す。
【０３２６】
実施例3. 組換えHCV-NS5bのクローニングおよび発現
NS5bタンパク質のコード配列を、Lohmann, V.ら((1999) Science 285, 110-113)に説明されているように、国際公開公報第2005/012288号266頁に示されたプライマーを使用し、pFKI389luc/NS3-3'/ETからのPCRによりクローニングした。
【０３２７】
クローニング断片は、C末端の21個のアミノ酸残基を失っていた。クローニング断片を、タンパク質のカルボキシ末端に、エピトープタグ(His)6を提供する、IPTGで誘導可能な発現プラスミドに挿入した。
【０３２８】
この組換え酵素を、XL-1細胞において発現し、発現の誘導後、このタンパク質を、ニッケル-NTAカラム上でアフィニティークロマトグラフィーを用い、精製した。貯蔵条件は、10mM トリス-HCl(pH7.5)、50mM NaCl、0.1mM EDTA、1mM DTT、20％グリセロール中で-20℃である。
【０３２９】
実施例4. HCV-NS5b酵素アッセイ
ポリメラーゼ活性を、HCVゲノムの一部を含む、ビオチン化されたヘテロポリマー鋳型を使用し、RNA産物への放射標識したUTPの組込みを測定することにより、アッセイした。典型的には、このアッセイ混合物(34μL)は、10mM トリス-HCl(pH7.5)、5mM MgCl2、0.2mM EDTA、10mM KCl、1単位/μL RNAsin、1mM DTT、10μMの[3H]-UTPを含む各NTP、および10ng/μLビオチン化されたヘテロポリマー鋳型を含む。2μl中に20×の被験化合物を100％DMSO溶液として添加し、最終DMSO濃度5％を実現した。IC50決定のためには、10点の用量反応を使用した。これらの化合物を、2倍で連続希釈し、その結果1000倍の範囲を対象とした。典型的にはIC50に関して、化合物は、その効力に応じ、50uMまたは2μMから出発して試験した。反応は、4μl中の10×のNS5Bの添加により開始し、37℃で2時間インキュベーションした。100mM EDTAの8μLにより、反応を停止し、反応混合物(30μL)を、ストレプトアビジンでコートされたシンチレーション近接マイクロタイタープレート(FlashPlates)に移し、4℃で一晩インキュベーションした、放射活性の取込みは、シンチレーションカウンティング(cpm)により決定した。特定の濃度での阻害率(％)を、下記式を用いて決定した。
阻害率(％)＝100-[100*(インヒビター含有のcpm−bg)/(インヒビター非含有のcpm−bg)]  
ここで、bgは酵素を含まないバックグランドである。
【０３３０】
製剤実施例
以下は、本発明の化合物を含有する代表的な薬学的製剤である。
【０３３１】
実施例1：錠剤製剤
下記成分を、密に混合し、圧縮し、1個の分割錠とした。
2008531704.tif 000102
【０３３２】
実施例2：カプセル製剤
下記成分を、密に混合し、ハードシェルゼラチンカプセルに充填した。
2008531704.tif 000103
【０３３３】
実施例3：懸濁液製剤
下記成分を混合し、経口投与用懸濁剤を形成した(q.s.＝十分量)。
2008531704.tif 000104
【０３３４】
実施例4：注射用製剤
下記成分を混合し、注射用製剤を形成する。
2008531704.tif 000105
【０３３５】
実施例5：坐薬製剤
総質量2.5gの坐剤を、本発明の化合物を、Witepsol(登録商標)H-15(植物性飽和脂肪酸のトリグリセリド；Riches-Nelson, Inc., New York)と混合することにより調製し、これは下記の組成を有する。
2008531704.tif 000106
【国際調査報告】
2008531704.tif 000115
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2008531704.tif 000117
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