(57)【要約】  本発明は、下記式(I)の化合物：【化１】2008506720.tif 000084（式中、R1、R2、R3、R4、R5、Y、n及びmは、本出願で定義するとおり）に関する。本化合物は、HCV NS3プロテアーゼを阻害することによって、哺乳類のＣ型肝炎ウイルス感染症を治療及び予防するために有用である。さらに、本発明は、アミドアニオンと反応させて式(I)の化合物を生成しうる下記式(III)のアザラクトン化合物に関する。【化２】2008506720.tif 000085【選択図】なし
2008506720.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式(I)の化合物、又はその塩。
【化１】
2008506720.tif 000077
（式中、
nは1又は2であり；
mは1又は2であり；
R1はH、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、又は(C2-6)アルキニルであり（前記各(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、及び(C2-6)アルキニルは、任意に1〜3個のハロゲン置換基で置換されていてもよい）；
R2は、-NH-R20、-O-R20、-S-R20、-SO-R20、-SO2-R20、-OCH2-R20、及び-CH2O-R20から選択され（ここで、
R20はアリール又はHetであり、前記アリール及びHetは、それぞれ任意にR200で置換されていてもよく；このとき、
R200は、H、ハロゲン、シアノ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、アリール-(C1-6)アルキル-、アリール、Het、オキソ、チオキソ、-OR201、-SR201、-SOR201、-SO2R201、-N(R202)R201、及び-CON(R202)R201からそれぞれ独立に選択される1〜4個の置換基であり（前記各アルキル、シクロアルキル、アリール及びHetは、任意にR2000でさらに置換されていてもよい）；
それぞれR201は、H、(C1-6)アルキル、アリール、(C2-4)アルケニル、(C2-4)アルキニル、-CO-(C1-6)アルキル及び-CO-O-(C1-6)アルキルから独立に選択され（前記各アルキル及びアリールは任意にR2000でさらに置換されていてもよい）；
R202はH又は(C1-6)アルキルであり；
R2000は、ハロゲン、R2003、アリール、Het、-OR2001、-SR2001、-SOR2001、-SO2R2001、シアノ及び-N(R2002)(R2001)からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基であり（前記各アリール及びHetは、任意に、(C1-6)アルキル及び-O-(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい）；
それぞれR2001は、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、-C(O)-R2003、-C(O)O-R2003、-CON(R2002)(R2004)及びR2004から独立に選択され；
それぞれR2002は、H及び(C1-6)アルキルから独立に選択され；
それぞれR2003は、(C1-8)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-から独立に選択され（前記各(C3-7)シクロアルキル及び(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-は、任意に1〜3個の(C1-3)アルキル置換基で置換されていてもよい）；かつ
それぞれR2004は、H又はR2003から独立に選択される）；
R3は、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C3-7)シクロアルキル-(C1-3)アルキル-であり（前記各シクロアルキル基は、任意に、ハロゲン、-OH、(C1-4)アルキル、O-(C1-4)アルキル、S-(C1-4)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-COOH及び-CONH2からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい）；
R4は、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、Het、アリール-(C1-4)アルキル-、又はHet-(C1-4)アルキル-であり（ここで、
a) 前記各(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、アリール、Het、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール-(C1-4)アルキル-及びHet-(C1-4)アルキル-は、任意にニトロで置換されていてもよく、かつ任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、(C1-6)アルキル、O-(C1-6)アルキル、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-4)アルキル及び-N((C1-4)アルキル)2（前記(C1-6)アルキル及びO-(C1-6)アルキルは、任意に1〜3個のハロゲン置換基で置換されていてもよい）からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；かつ
b) 前記(C3-7)シクロアルキルは、任意に、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、-O-(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、-OCF3、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、トリ(C1-6)アルキルシリル、R41、-C(=O)-R41、-C(=O)OR41、-C(=O)N(R42)R41、-SO2R41、及び-OC(=O)-R41からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく；
このとき、R41はそれぞれ以下の基：
i) H、(C3-7)シクロアルキル、(C4-7)シクロアルケニル、Het、又はアリール-(C1-4)アルキル-O-；
ii) アリール又はアリールオキシ（それぞれ任意に(C1-6)アルキルで置換されていてもよい）；及び
iii) (C1-8)アルキル（任意に、-O-(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、(C2-10)アルケニル、(C2-10)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、(C4-7)シクロアルケニル、アリール、Het、アリールオキシ、及びアリール-(C1-4)アルキル-O-（前記各アリール及びアリールオキシは、任意に(C1-6)アルキルで置換されていてもよい）からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）
から独立に選択され；かつ
R42は、H及び(C1-6)アルキルから選択される）；或いは
R4は、-N(RN2)(RN1)であり（ここで、RN1及びRN2は、H、(C1-6)アルキル、-O-(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール及びアリール-(C1-6)アルキル-からそれぞれ独立に選択され；前記(C1-6)アルキル、-O-(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール及びアリール-(C1-6)アルキル-は、それぞれ任意に、ハロゲン、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、O-(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-COOH、及び-COO(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく；或いは
RN2とRN1が、それらが結合している窒素と一緒に結合して3-員〜7-員単環式飽和若しくは不飽和ヘテロ環（任意に、少なくとも1個の他の環に縮合してヘテロ多環を形成していてよく、前記ヘテロ環及びヘテロ多環は、それぞれ任意に、N、S及びOからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでよく、かつ任意に、ハロゲン、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、O-(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-COOH、及び-COO(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）を形成している）；
R5は、(C2-10)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-、フェニル、フェニル-(C1-3)アルキル-、Het又はHet-(C1-3)アルキル-であり（ここで、前記各(C2-10)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-、フェニル、フェニル-(C1-3)アルキル-、Het及びHet-(C1-3)アルキル-は、任意に、ハロゲン、-OH、(C1-4)アルキル、-O-(C1-4)アルキル、-S-(C1-4)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-NHC(=O)(C1-4)アルキル、-NHC(=O)O(C1-4)アルキル、-NH(C=O)NH(C1-4)アルキル、-NH(C=O)N((C1-4)アルキル)2、-CONH2、-CONH-(C1-4)アルキル、-CON((C1-4)アルキル)2、-COOH、-COO(C1-6)アルキル、-CO-(C1-6)アルキル、-SO2(C1-4)アルキル及び-SO2NH(C1-4)アルキルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい）；かつ
Yは、H又は(C1-6)アルキルであり；
但し、
mが2であり、
nが1であり、かつ
R4が、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、フェニル、ナフチル、ピリジニル、フェニル-(C1-4)アルキル-、ナフチル-(C1-4)アルキル-及びピリジニル-(C1-4)アルキル-（それぞれ任意にニトロで置換されていてもよく、かつそれぞれ任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、(C1-4)アルキル、O-(C1-6)アルキル、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-4)アルキル及び-N((C1-4)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；前記(C1-4)アルキル及びO-(C1-6)アルキルは、それぞれ任意に1〜3個のハロゲン置換基で置換されていてもよい）から選択され；或いは
R4が(C3-7)シクロアルキル（前記(C3-7)シクロアルキルは、任意にニトロで置換されていてもよく、かつ任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、(C1-4)アルキル、O-(C1-6)アルキル、-OCF3、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-4)アルキル及び-N((C1-4)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく；前記(C1-4)アルキルは、任意に1個以上のハロゲン置換基で置換されていてもよい）である場合；
R2は、下記基：
【化２】
2008506720.tif 000078
（式中、
R200は-O-(C1-4)アルキル、-NH(C1-4)アルキル、又は-N((C1-4)アルキル)2であり；かつ
R2000はR2003又は-N(R2002)(R2001)であり；このとき、
R2001は、-C(O)-R2003、-C(O)O-R2003、-CON(R2002)(R2004)及びR2004から選択され；
R2002は、それぞれH及びメチルから独立に選択され；
R2003は(C1-8)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-であり（前記(C3-7)シクロアルキル及び(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-は、任意に1〜3個の(C1-3)アルキル置換基で置換されていてもよい）；かつ
R2004はH又はR2003である）
ではありえず；
このときHetは、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3-員〜7-員ヘテロ環として定義され、このHetは、飽和、不飽和又は芳香族でよく、かつ任意に、少なくとも1個の他の環に縮合して4-員〜14-員ヘテロ多環（可能な場合どこでも、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を有しうる）を形成していてもよく、前記ヘテロ多環は、飽和、不飽和又は芳香族でよい。）
【請求項２】
式中、nが1である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式中、mが2である、請求項１又は２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４】
式中、R1が(C2-6)アルケニル又は(C2-6)アルキルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
式中、R2が-O-R20で、R20はHetであり、前記Hetは任意にR200（R200は請求項１の定義どおり）で置換されていてもよく；このときHetは、少なくとも1個の窒素ヘテロ原子を含有するヘテロ環である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Hetが、下記基から選択される基である、請求項５記載の化合物。
【化３】
2008506720.tif 000079
（式中、
R200dはH又は-OR201であり、R201は(C1-6)アルキル（任意に、R2000でさらに置換されていてもよく、R2000は、ハロゲン、(C3-7)シクロアルキル、-O-(C1-6)アルキル、Het、-O-(C3-7)シクロアルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル及び-N((C1-4)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基である）であり；
R200eはH又は-OR201であり、R201は(C1-6)アルキルであり；かつ
R200fはH、(C1-6)アルキル、ハロゲン、-SR201、-SOR201、-SO2R201又は-OR201であり；R201は(C1-6)アルキルである。）
【請求項７】
式中、R3が(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C3-7)シクロアルキル-(C1-3)アルキル-であり、前記各シクロアルキル基は、任意に1〜3個の(C1-4)アルキル置換基で置換されていてもよい、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
式中、R4が、メチル、エチル、1-メチルエチル、プロピル、エテニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、フェニル及び-N(CH3)2から選択され；前記シクロプロピルは、任意にその1-位でメチル、エチル、プロピル又はブチルにて置換されていてもよく、前記各メチル、エチル、プロピル及びブチルは、任意にフェニル、(C3-6)シクロアルキル、(C2-6)アルケニル又は(C1-4)アルコキシでさらに置換されていてもよい、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
式中、R5が(C2-10)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、又はフェニルであり、それぞれ任意に、ハロゲン、-OH、(C1-4)アルキル及び-O-(C1-4)アルキルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
式中、YがH又はメチルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
式中、
nが1又は2であり；
mが1又は2であり；
R1が、H、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、又は(C2-6)アルキニルであり（前記各(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、及び(C2-6)アルキニルは、任意に1〜3個のハロゲン置換基で置換されていてもよい）；
R2が、-NH-R20、-O-R20、-S-R20、-SO-R20、-SO2-R20、-OCH2-R20、及び-CH2O-R20から選択され（ここで、
R20はアリール又はHetであり、前記アリール及びHetは、それぞれ任意にR200で置換されていてもよく、
R200は、H、ハロゲン、シアノ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、アリール-(C1-6)アルキル-、アリール、Het、オキソ、チオキソ、-OR201、-SR201、-SOR201、-SO2R201、-N(R202)R201、及び-CON(R202)R201からそれぞれ独立に選択される1〜4個の置換基であり（前記各アルキル、シクロアルキル、アリール及びHetは、任意にR2000でさらに置換されていてもよい）；
R201は、それぞれ独立にH、(C1-6)アルキル、アリール、(C2-4)アルケニル、(C2-4)アルキニル、-CO-(C1-6)アルキル及び-CO-O-(C1-6)アルキルから選択され（前記各アルキル及びアリールは、任意にR2000でさらに置換されていてもよい）； 
R202はH又は(C1-6)アルキルであり；
R2000は、ハロゲン、R2003、アリール、Het、-OR2001、-SR2001、-SOR2001、-SO2R2001、シアノ及び-N(R2002)(R2001)（前記各アリール及びHetは、任意に、(C1-6)アルキル及び-O-(C1-6)アルキルから選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい）からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基であり；
R2001は、それぞれ独立にアリール、アリール-(C1-6)アルキル-、-C(O)-R2003、-C(O)O-R2003、-CON(R2002)(R2004)及びR2004から選択され；
R2002は、それぞれ独立にH及び(C1-6)アルキルから選択され；
R2003は、それぞれ独立に(C1-8)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-から選択され（前記各(C3-7)シクロアルキル及び(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-は、任意に1〜3個の(C1-3)アルキル置換基で置換基で置換されていてもよい）；かつ
R2004は、それぞれ独立にH又はR2003から選択される）；
R3が、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C3-7)シクロアルキル-(C1-3)アルキル-であり（前記各シクロアルキル基は、任意に、ハロゲン、-OH、(C1-4)アルキル、O-(C1-4)アルキル、S-(C1-4)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-COOH及び-CONH2からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい）；
R4が、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、Het、アリール-(C1-4)アルキル-、又はHet-(C1-4)アルキル-であり（ここで、
a) 前記各(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、アリール、Het、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール-(C1-4)アルキル-及びHet-(C1-4)アルキル-は、任意にニトロで置換されていてもよく、かつ任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、(C1-6)アルキル、O-(C1-6)アルキル、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-4)アルキル及び-N((C1-4)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく（前記(C1-6)アルキル及びO-(C1-6)アルキルは、任意に1〜3個のハロゲン置換基で置換されていてもよい）；かつ
b) 前記(C3-7)シクロアルキルは、任意に、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、-O-(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、-OCF3、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、トリ(C1-6)アルキルシリル、R41、-C(=O)-R41、-C(=O)OR41、-C(=O)N(R42)R41、-SO2R41、及び-OC(=O)-R41からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく；
このとき、R41はそれぞれ独立に以下の基：
i) H、(C3-7)シクロアルキル、(C4-7)シクロアルケニル、Het、又はアリール-(C1-4)アルキル-O-；
ii) アリール又はアリールオキシ（それぞれ任意に(C1-6)アルキルで置換されていてもよい）；及び
iii) (C1-8)アルキル（任意に、-O-(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、(C2-10)アルケニル、(C2-10)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、(C4-7)シクロアルケニル、アリール、Het、アリールオキシ、及びアリール-(C1-4)アルキル-O-からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、前記各アリール及びアリールオキシは、任意に(C1-6)アルキルで置換されていてもよい）から選択され；かつ
R42はH及び(C1-6)アルキルから選択される）；或いは
R4が-N(RN2)(RN1)で、RN1及びRN2がそれぞれ独立にH、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール及びアリール-(C1-6)アルキル-から選択され（前記(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール及びアリール-(C1-6)アルキル-は、それぞれ任意に、ハロゲン、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、O-(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-COOH、及び-COO(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）；或いは
RN2とRN1が、それらが結合している窒素と一緒に結合して3-員〜7-員単環式飽和若しくは不飽和ヘテロ環（任意に、少なくとも1個の他の環に縮合してヘテロ多環を形成していてもよく、前記ヘテロ環及びヘテロ多環は、それぞれ任意に、N、S及びOからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでよく、かつ任意に、ハロゲン、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、O-(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-COOH、及び-COO(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）を形成しており；
R5が、(C2-10)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-であり（このとき、
a) 前記各シクロアルキル及びシクロアルキル-アルキル-は、任意に1〜3個の(C1-3)アルキル置換基で置換されていてもよく；かつ
b) 前記各アルキル、シクロアルキル及びシクロアルキル-アルキル-は、任意に、ヒドロキシ及びO-(C1-4)アルキルからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく；かつ
c) 前記各アルキル基は、任意に1〜3個のハロゲン置換基で置換されていてもよく；かつ
d) 5-、6-又は7-員の前記各シクロアルキル基では、1個又は相互に直接結合していない2個の-CH2-基が任意に-O-と置き換わっていてもよい（該O-原子が、R5が結合しているN原子に少なくとも2個のC-原子を介して連結するように））；或いは
R5が、フェニル、フェニル-(C1-3)アルキル-、ヘテロアリール又はヘテロアリール-(C1-3)アルキル-であり（前記ヘテロアリール基は、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5-又は6-員であり；前記フェニル及びヘテロアリール基は、それぞれ任意に、ハロゲン、-OH、(C1-4)アルキル、-O-(C1-4)アルキル、S-(C1-4)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-CONH2、-CONH-(C1-4)アルキル、-COOH、-COO(C1-6)アルキル、及び-CO-(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい）；かつ
YがH又は(C1-6)アルキルであり；
但し、
mが2であり、
nが1であり、かつ
R4が(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、フェニル、ナフチル、ピリジニル、フェニル-(C1-4)アルキル-、ナフチル-(C1-4)アルキル-及びピリジニル-(C1-4)アルキル-（それぞれ任意にニトロで置換されていてもよく、かつそれぞれ任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、(C1-4)アルキル、O-(C1-6)アルキル、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-4)アルキル及び-N((C1-4)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；前記(C1-4)アルキル及びO-(C1-6)アルキルは、それぞれ任意に1〜3個のハロゲン置換基で置換されていてもよい）であり；
或いはR4が(C3-7)シクロアルキル（前記(C3-7)シクロアルキルは、任意にニトロで置換されていてもよく、かつ任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、(C1-4)アルキル、O-(C1-6)アルキル、-OCF3、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-4)アルキル及び-N((C1-4)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、前記(C1-4)アルキルは、任意に1個以上のハロゲン置換基で置換されていてもよい）のとき、
R2は下記基：
【化４】
2008506720.tif 000080
（式中、
R200は-O-(C1-4)アルキル、-NH(C1-4)アルキル、又は-N((C1-4)アルキル)2であり；かつ
R2000はR2003又は-N(R2002)(R2001)であり；ここで、
R2001は-C(O)-R2003、-C(O)O-R2003、-CON(R2002)(R2004)及びR2004から選択され；
R2002はそれぞれ独立にH及びメチルから選択され；
R2003は(C1-8)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-（前記(C3-7)シクロアルキル及び(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-は、任意に1〜3個の(C1-3)アルキル置換基で置換されていてもよい）であり；かつ
R2004はH又はR2003である）
ではありえず；
このときHetは、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3-員〜7-員ヘテロ環として定義され、このHetは飽和、不飽和又は芳香族でよく、かつ任意に、少なくとも1個の他の環に縮合して4-員〜14-員ヘテロ多環（可能な場合どこでも、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を有しうる）を形成していてもよく、前記ヘテロ多環は、飽和、不飽和又は芳香族でよい、請求項１記載の化合物、又はその塩。
【請求項１２】
抗-Ｃ型肝炎ウイルスとして有効な量の請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩と、医薬的に許容しうる分散媒又は補助薬とを含んでなる医薬組成物。
【請求項１３】
治療的に有効な量の少なくとも１種の他の抗ウイルス薬をさらに含む、請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１４】
哺乳類のＣ型肝炎ウイルス感染症の治療方法であって、前記哺乳類に、抗-Ｃ型肝炎ウイルスとして有効な量の請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、その医薬的に許容しうる塩、又はその組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項１５】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩の、哺乳類のＣ型肝炎ウイルス感染症の治療のための使用。
【請求項１６】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩の、哺乳類のＣ型肝炎ウイルス感染症の治療用薬物製造のための使用。
【請求項１７】
Ｃ型肝炎ウイルスを、Ｃ型肝炎ウイルスのNS3プロテアーゼ阻害量の請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩にさらすことによって、Ｃ型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法。
【請求項１８】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩の、Ｃ型肝炎ウイルスの複製を阻害するための使用。
【請求項１９】
HCV感染症を治療するため又はHCVのNS3プロテアーゼを阻害するために有効な組成物と、この組成物を用いて、Ｃ型肝炎ウイルスによる感染症を治療できることを示す標識を含むパッケージング材料とを含む製品であって、前記組成物が、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容しうる塩を含む、前記製品。
【請求項２０】
以下の工程：
a) 下記式(II)：
【化５】
2008506720.tif 000081
（式中、R4及びmは、請求項１の定義どおり）の化合物を強塩基と反応させて対応するアミドアニオンを形成する工程；及び
b) 下記式(III)：
【化６】
2008506720.tif 000082
（式中、R1、R2、R3、R5、Y及びnは、請求項１の定義どおり）のアザラクトンを、工程a)で形成されたアミドアニオンと反応させる工程
を含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の製造方法。
【請求項２１】
下記式(III)のアザラクトン中間体化合物。
【化７】
2008506720.tif 000083
（式中、R1、R2、R3、R5、Y及びnは、請求項１の定義どおりである。）
【請求項２２】
請求項２１記載のアザラクトン中間体化合物の、HCV NS3プロテアーゼインヒビターペプチド類似体の製造での使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
〔発明の分野〕
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（HCV）感染症の治療のための化合物、その合成方法、組成物及び方法に関する。特に、本発明は、新規なペプチド類似体、該類似体を含有する医薬組成物及び前記類似体をHCV感染症の治療で使用する方法を提供する。
【０００２】
〔発明の背景〕
Ｃ型肝炎ウイルス（HCV）は、世界中の輸血後及び市中感染非Ａ型非Ｂ型肝炎の主要な病原学的因子である。２億を超える世界中の人々がこのウイルスに感染していると推定される。高い割合の保因者が慢性感染になり、その多くが慢性肝臓疾患、いわゆる慢性Ｃ型肝炎に進行する。この群は、順次、重篤な肝臓疾患、例えば肝硬変、肝臓細胞癌及び死に至る末期的な肝臓疾患になるリスクが高い。
HCVがウイルスの持続性を確立して高率で慢性肝臓疾患を引き起こす機構は、完全には解明されていない。HCVがどうやって宿主の免疫系と相互作用し、該免疫系を逃れるか分からない。さらに、HCV感染及び疾患に対する防御における細胞及び体液の免疫反応の役割も確立しなければならない。輸血に伴うウイルス性肝炎の予防のため、免疫グロブリンが報告されているが、疾病管理センターは、現在、この目的では免疫グロブリン治療を推奨していない。有効な防御的免疫反応の欠如がワクチン又は十分な曝露後予防手段の開発を妨げているので、最近では、断固として抗ウイルス処置に望みが託されている。
【０００３】
慢性Ｃ型肝炎に苦しむ患者のHCV感染を効率的に治療できる医薬を同定するという目標で種々の臨床研究が行われている。これら研究は、インターフェロン-αのみの使用及び他の抗ウイルス薬との併用を含んでいる。このような研究は、相当数の関係者がこれら治療に応答しないことを示し、好ましく応答した関係者の大多数が治療後に再発することが分かった。
インターフェロンとリバビリンの併用が慢性Ｃ型肝炎の患者の治療のために承認されている。しかし、INFによって引き起こされる副作用（例えば、網膜症、甲状腺炎、急性膵炎、うつ病）は、この併用療法で軽減されない。インターフェロンのペグ化型、例えば、PEG-Intron(登録商標)及びPegasys(登録商標)は、明らかにこれら有害な副作用を部分的に処理できるが、抗ウイルス薬は、HCVの経口治療の選択という成功への道を未だ残している。
従って、現存の医薬療法の限界を克服するHCV感染症の治療に有効な抗ウイルス薬の開発が要望されている。
【０００４】
HCVは、フラビウイルスファミリーのエンベロープ型の正鎖RNAウイルスである。その単鎖HCV RNAゲノムは、約9500のヌクレオチドの長さで、約3000のアミノ酸の単一の大きいポリタンパク質をコードする単一のオープンリーディングフレーム（ORF）を有する。感染細胞では、このポリタンパク質が複数部位で細胞プロテアーゼ及びウイルスプロテアーゼによって切断されて構造タンパク質及び非構造（NS）タンパク質を生成する。HCVの場合、成熟非構造タンパク質（NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、及びNS5B）の生成は２つのウイルスプロテアーゼによって達成される。第１のプロテアーゼ（通常NS2/3プロテアーゼと呼ばれる）はNS2-NS3接合部で切断し；第２のプロテアーゼ（NS3プロテアーゼ）は、NS3のN-末端領域内に含まれるセリンプロテアーゼであり、NS3-NS4A切断部位ではシスで、かつ残りのNS4A-NS4B、NS4B-NS5A及びNS5A-NS5B部位ではトランスで、NS3の下流におけるすべてのその後の切断を媒介する。NS4Aタンパク質は複数機能に役立つと考えられ、NS3プロテアーゼの補助因子として作用し、おそらくNS3及び他のウイルスレプリカーゼ成分の膜局在化を補助する。NS3プロテアーゼとNS4Aの複合体形成は、すべての部位でタンパク質分解効率を高めるプロセシング事象に必要であると考えられる。NS3タンパク質は、ヌクレオシドトリホスファターゼ及びRNAヘリカーゼ活性をも示す。NS5Bは、HCVの複製に関与するRNA依存性RNAポリメラーゼである。
【０００５】
抗ウイルス薬の開発の一般的戦略は、該ウイルスの複製に必須のコード化酵素をウイルス的に不活性化することである。二日臨床試験において、HCV NS3プロテアーゼインヒビターBILN 2061が、Ｃ型肝炎ウイルスに感染している患者のウイルス負荷を急速に減らすのに有効であることが分かり(Gastroenterology (2004) 127(5): 1347-1355)、HCV NS3プロテアーゼインヒビターの臨床的抗ウイルス活性の原理の証拠を与えた。
感染細胞におけるIFN媒介細胞の抗ウイルス活性を遮断することによって、NS3プロテアーゼがさらに影響を受ける可能性があることが分かった(Foy et al., Science, 17 April 2003)。このことは、NS3/NS4Aプロテアーゼが二重の治療標的を意味しうる、すなわちその阻害はウイルスの複製を遮断し、かつHCV感染細胞のインターフェロン反応を回復させうるという仮説を信用させる。
HCV NS3プロテアーゼのインヒビターはWO 00/09543 (Boehringer Ingelheim)、WO 03/064456 (Boehringer Ingelheim)、WO 03/064416 (Boehringer Ingelheim)、WO 02/060926 (Bristol-Myers Squibb)、WO 03/053349 (Bristol-Myers Squibb)、WO 03/099316 (Bristol-Myers Squibb)、WO 03/099274 (Bristol-Myers Squibb)、WO 2004/032827 (Bristol-Myers Squibb)、及びWO 2004/043339 (Bristol-Myers Squibb)に記載されている。
【０００６】
〔発明の概要〕
本発明は、NS3プロテアーゼに対して阻害性である新規な化合物を提供する。さらに、細胞培養で活性な化合物を提供する。
本発明の１局面の利点は、この発明の化合物はNS3プロテアーゼを特異的に阻害し、他のセリンプロテアーゼ、例えば、ヒト白血球エラスターゼ(HLE)、又はシステインプロテアーゼ、例えばヒト肝臓カテプシンB(Cat B)に対して有意な阻害活性を示さないという事実にある。
下記式(I)の化合物、又はその塩が本発明の範囲に含まれる。
【０００７】
【化１】
2008506720.tif 000003
【０００８】
（式中、
nは1又は2であり；
mは1又は2であり；
R1はH、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、又は(C2-6)アルキニルであり（前記各(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、及び(C2-6)アルキニルは、任意に1〜3個のハロゲン置換基で置換されていてもよい）；
R2は、-NH-R20、-O-R20、-S-R20、-SO-R20、-SO2-R20、-OCH2-R20、及び-CH2O-R20から選択され（ここで、
R20はアリール又はHetであり、前記アリール及びHetは、それぞれ任意にR200で置換されていてもよく；このとき、
R200は、H、ハロゲン、シアノ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、アリール-(C1-6)アルキル-、アリール、Het、オキソ、チオキソ、-OR201、-SR201、-SOR201、-SO2R201、-N(R202)R201、及び-CON(R202)R201からそれぞれ独立に選択される1〜4個の置換基であり（前記各アルキル、シクロアルキル、アリール及びHetは、任意にR2000でさらに置換されていてもよい）；
それぞれR201は、H、(C1-6)アルキル、アリール、(C2-4)アルケニル、(C2-4)アルキニル、-CO-(C1-6)アルキル及び-CO-O-(C1-6)アルキルから独立に選択され（前記各アルキル及びアリールは任意にR2000でさらに置換されていてもよい）；
R202はH又は(C1-6)アルキルであり；
R2000は、ハロゲン、R2003、アリール、Het、-OR2001、-SR2001、-SOR2001、-SO2R2001、シアノ及び-N(R2002)(R2001)からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基であり（前記各アリール及びHetは、任意に、(C1-6)アルキル及び-O-(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい）；
それぞれR2001は、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、-C(O)-R2003、-C(O)O-R2003、-CON(R2002)(R2004)及びR2004から独立に選択され；
それぞれR2002は、H及び(C1-6)アルキルから独立に選択され；
それぞれR2003は、(C1-8)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-から独立に選択され（前記各(C3-7)シクロアルキル及び(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-は、任意に1〜3個の(C1-3)アルキル置換基で置換されていてもよい）；かつ
それぞれR2004は、H又はR2003から独立に選択される）；
R3は、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C3-7)シクロアルキル-(C1-3)アルキル-であり（前記各シクロアルキル基は、任意に、ハロゲン、-OH、(C1-4)アルキル、O-(C1-4)アルキル、S-(C1-4)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-COOH及び-CONH2からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい）；
R4は、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、Het、アリール-(C1-4)アルキル-、又はHet-(C1-4)アルキル-であり（ここで、
a) 前記各(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、アリール、Het、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール-(C1-4)アルキル-及びHet-(C1-4)アルキル-は、任意にニトロで置換されていてもよく、かつ任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、(C1-6)アルキル、O-(C1-6)アルキル、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-4)アルキル及び-N((C1-4)アルキル)2（前記(C1-6)アルキル及びO-(C1-6)アルキルは、任意に1〜3個のハロゲン置換基で置換されていてもよい）からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；かつ
b) 前記(C3-7)シクロアルキルは、任意に、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、-O-(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、-OCF3、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、トリ(C1-6)アルキルシリル、R41、-C(=O)-R41、-C(=O)OR41、-C(=O)N(R42)R41、-SO2R41、及び-OC(=O)-R41からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく；
このとき、R41はそれぞれ以下の基：
i) H、(C3-7)シクロアルキル、(C4-7)シクロアルケニル、Het、又はアリール-(C1-4)アルキル-O-；
ii) アリール又はアリールオキシ（それぞれ任意に(C1-6)アルキルで置換されていてもよい）；及び
iii) (C1-8)アルキル（任意に、-O-(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、(C2-10)アルケニル、(C2-10)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、(C4-7)シクロアルケニル、アリール、Het、アリールオキシ、及びアリール-(C1-4)アルキル-O-（前記各アリール及びアリールオキシは、任意に(C1-6)アルキルで置換されていてもよい）からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）
から独立に選択され；かつ
R42は、H及び(C1-6)アルキルから選択される）；或いは
R4は、-N(RN2)(RN1)であり（ここで、RN1及びRN2は、H、(C1-6)アルキル、-O-(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール及びアリール-(C1-6)アルキル-からそれぞれ独立に選択され；前記(C1-6)アルキル、-O-(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール及びアリール-(C1-6)アルキル-は、それぞれ任意に、ハロゲン、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、O-(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-COOH、及び-COO(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく；或いは
RN2とRN1が、それらが結合している窒素と一緒に結合して3-員〜7-員単環式飽和若しくは不飽和ヘテロ環（任意に、少なくとも1個の他の環に縮合してヘテロ多環を形成していてよく、前記ヘテロ環及びヘテロ多環は、それぞれ任意に、N、S及びOからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでよく、かつ任意に、ハロゲン、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、O-(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-COOH、及び-COO(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）を形成している）；
R5は、(C2-10)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-、フェニル、フェニル-(C1-3)アルキル-、Het又はHet-(C1-3)アルキル-であり（ここで、前記各(C2-10)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-、フェニル、フェニル-(C1-3)アルキル-、Het及びHet-(C1-3)アルキル-は、任意に、ハロゲン、-OH、(C1-4)アルキル、-O-(C1-4)アルキル、-S-(C1-4)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-NHC(=O)(C1-4)アルキル、-NHC(=O)O(C1-4)アルキル、-NH(C=O)NH(C1-4)アルキル、-NH(C=O)N((C1-4)アルキル)2、-CONH2、-CONH-(C1-4)アルキル、-CON((C1-4)アルキル)2、-COOH、-COO(C1-6)アルキル、-CO-(C1-6)アルキル、-SO2(C1-4)アルキル及び-SO2NH(C1-4)アルキルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい）；かつ
Yは、H又は(C1-6)アルキルであり；
但し、
mが2であり、
nが1であり、かつ
R4が、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、フェニル、ナフチル、ピリジニル、フェニル-(C1-4)アルキル-、ナフチル-(C1-4)アルキル-及びピリジニル-(C1-4)アルキル-（それぞれ任意にニトロで置換されていてもよく、かつそれぞれ任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、(C1-4)アルキル、O-(C1-6)アルキル、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-4)アルキル及び-N((C1-4)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；前記(C1-4)アルキル及びO-(C1-6)アルキルは、それぞれ任意に1〜3個のハロゲン置換基で置換されていてもよい）から選択され；或いは
R4が(C3-7)シクロアルキル（前記(C3-7)シクロアルキルは、任意にニトロで置換されていてもよく、かつ任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、(C1-4)アルキル、O-(C1-6)アルキル、-OCF3、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-4)アルキル及び-N((C1-4)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく；前記(C1-4)アルキルは、任意に1個以上のハロゲン置換基で置換されていてもよい）である場合；
R2は、下記基：
【０００９】
【化２】
2008506720.tif 000004
【００１０】
（式中、
R200は-O-(C1-4)アルキル、-NH(C1-4)アルキル、又は-N((C1-4)アルキル)2であり；かつ
R2000はR2003又は-N(R2002)(R2001)であり；このとき、
R2001は、-C(O)-R2003、-C(O)O-R2003、-CON(R2002)(R2004)及びR2004から選択され；
R2002は、それぞれH及びメチルから独立に選択され；
R2003は(C1-8)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-であり（前記(C3-7)シクロアルキル及び(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-は、任意に1〜3個の(C1-3)アルキル置換基で置換されていてもよい）；かつ
R2004はH又はR2003である）
ではありえず；
ここで、本明細書では、Hetは、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3-員〜7-員ヘテロ環として定義され、このHetは、飽和、不飽和又は芳香族でよく、かつ任意に、少なくとも1個の他の環に縮合して4-員〜14-員ヘテロ多環（可能な場合どこでも、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を有しうる）を形成していてもよく、前記ヘテロ多環は、飽和、不飽和又は芳香族でよい。）
【００１１】
本発明の一局面は、抗Ｃ型肝炎ウイルスとして有効な量の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩と、医薬的に許容しうる分散媒又は補助薬とを含んでなる医薬組成物を提供する。
この局面の実施態様によれば、この発明の医薬組成物は、治療的に有効な量の少なくとも１種の他の抗ウイルス薬をさらに含む。
本発明の別の重要な局面は、哺乳類に、抗Ｃ型肝炎ウイルスとして有効な量の式(I)の化合物、その医薬的に許容しうる塩、又は上述した組成物を、単独で、又は一緒若しくは別個に投与される少なくとも１種の他の抗ウイルス薬と併用して投与することによって、哺乳類のＣ型肝炎ウイルス感染症を治療又は予防する方法を含む。
この発明の範囲には、上述したとおりの式(I)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩の、哺乳類のＣ型肝炎ウイルス感染症の治療のための使用も包含される。
さらに、この発明の範囲には、上述したとおりの式(I)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩の、哺乳類のＣ型肝炎ウイルス感染症の治療用薬物製造のための使用が包含される。
本発明のさらなる局面は、上述したとおりの式(I)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩若しくはエステルの、Ｃ型肝炎ウイルス感染症の治療用薬物製造のため、少なくとも１種の他の抗ウイルス薬と組合せた使用を提供する。
この発明のさらに別の局面は、Ｃ型肝炎ウイルスを、Ｃ型肝炎ウイルスNS3プロテアーゼ阻害量のこの発明の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩にさらすことによって、Ｃ型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法に関する。
さらに、本発明の範囲には、この発明の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩の、Ｃ型肝炎ウイルスの複製を阻害するための使用が含まれる。
この発明のさらなる局面は、HCV感染症の治療又はHCVのNS3プロテアーゼの阻害に有効な組成物と、該組成物を用いて、Ｃ型肝炎ウイルスによる感染症を治療できることを示す標識を含むパッケージング材料とを含む製品に関し、前記組成物は、この発明の式(I)の化合物又はその医薬的に許容しうる塩を含む。
この発明のなおさらなる局面では、式(I)の化合物の製造方法であって、以下の工程：
a) 下記式(II)：
【００１２】
【化３】
2008506720.tif 000005
【００１３】
（式中、R4及びmは本明細書の定義どおり）の化合物を強塩基と反応させて、対応するアミドアニオンを形成する工程；及び
b) 下記式(III)：
【００１４】
【化４】
2008506720.tif 000006
【００１５】
（式中、R1、R2、R3、R5、Y、及びnは本明細書の定義どおり）のアザラクトンを、工程a)のアミドアニオンと反応させる工程；
を含む方法が提供される。
本発明のなおさらなる局面では、下記式(III)のアザラクトン中間体が提供される。
【００１６】
【化５】
2008506720.tif 000007
【００１７】
（式中、R1、R2、R3、R5、Y、及びnは本明細書の定義どおりである。）
この発明のさらなる局面は、上述したとおりの式(III)の中間体アザラクトンをHCV NS3プロテアーゼインヒビターペプチド類似体の製造で使用することである。
この発明のさらなる局面は、上述したとおりの式(III)の中間体アザラクトンを本明細書で述べる式(I)の化合物の製造で使用することである。
【００１８】
〔好ましい態様の詳細な説明〕
〔定義〕
本明細書では、特に言及しない限り、以下の定義を適用する。
(R)又は(S)を用いて式Iの化合物の置換基又は不斉中心の絶対配置を命名する場合については、その命名は、化合物全体の状況で行われ、置換基又は不斉中心のみの状況では行われない。
本明細書では、命名“P3、P2、P1及びP1’”は、ペプチド類似体のN-末端から出発して切断部位（すなわち、一般的にプロテアーゼ酵素の触媒作用によって切断される、プロテアーゼ酵素の基質中の結合）に向かい、かつ該切断部位を越えて伸長するアミノ酸残基の位置を指す。従って、P3は切断部位のC-末端側からの位置3を指し、P2は切断部位のC-末端側からの位置2を指す等である。P1残基とP1’残基との間の結合が切断部位に相当する。従って、P1’位は、切断部位のN-末端側上の第１位に相当する（Berger A. & Schechter I., Transactions of the Royal Society London series B257, 249-264 (1970)参照）。本明細書で述べる式(I)の化合物の状況では、これら位置は下記式で示すとおりである。
【００１９】
【化６】
2008506720.tif 000008
【００２０】
本明細書で単独又は別の置換基と組み合わせて使用される用語“(C1-n)アルキル”（nは整数）は、1〜n個の炭素原子を含有する非環式の直鎖若しくは分岐鎖アルキル置換基を意味する。限定するものではないが、“(C1-6)アルキル”として、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、1-メチルエチル(イソ-プロピル)、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル(tert-ブチル)、ペンチル及びヘキシルが挙げられる。略語Meはメチル基を意味し、Etはエチル基を意味する。
本明細書で単独又は別の置換基と組み合わせて使用される用語“(C2-n)アルケニル”（nは整数）は、2〜n個の炭素原子（その少なくとも2個は相互に二重結合で結合している）を含有する不飽和で非環式の直鎖若しくは分岐鎖基を意味するものとする。このような基の例として、限定するものではないが、エテニル(ビニル)、1-プロペニル、2-プロペニル、及び1-ブテニルが挙げられる。特に断らない限り、用語“(C2-n)アルケニル”は、可能な場合、限定するものではないが(E)及び(S)異性体といった個々の立体異性体、並びにその混合物を包含するものと解釈される。(C2-n)アルケニル基が置換されている場合、特に断らない限り、そうでなければ水素原子を持つであろういずれの炭素原子のところでも置換されうるものと解釈する。
本明細書で単独又は別の置換基と組み合わせて使用される用語“(C2-n)アルキニル”（nは整数）は、2〜n個の炭素原子（その少なくとも2個は相互に三重結合で結合している）を含有する不飽和で非環式の直鎖若しくは分岐鎖基を意味するものとする。該基の例として、限定するものではないが、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、及び1-ブチニルが挙げられる。(C2-n)アルキニル基が置換されている場合、特に断らない限り、そうでなければ水素原子を持つであろういずれの炭素原子のところでも置換されうるものと解釈する。
本明細書で単独又は別の置換基と組み合わせて使用される用語“(C3-m)シクロアルキル”（mは整数）は、3〜m個の炭素原子を含有するシクロアルキル置換基を意味し、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが挙げられる。
本明細書で使用される用語“(C3-m)シクロアルキル-(C1-n)アルキル-”（nとmは両方とも整数）は、3〜m個の炭素原子を含有するシクロアルキル成分が直接結合している、1〜n個の炭素原子を含有するアルキル基を意味し、限定するものではないが、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、1-シクロペンチルエチル、2-シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、1-シクロヘキシルエチル及び2-シクロヘキシルエチルが挙げられる。特に断らない限り、(C3-m)シクロアルキル-(C1-n)アルキル-基は、そのシクロアルキル部分若しくはアルキル部分のどちらか、又は両方で置換されうる。
【００２１】
本明細書で単独又は別の基と組み合わせて使用される用語“アリール”は、6個の炭素原子を含有する炭素環式芳香族単環式基（さらに、芳香族、飽和若しくは不飽和でよい第２の5-員又は6-員炭素環式基に縮合していてもよい）を意味する。アリールとして、限定するものではないが、フェニル、インダニル、1-ナフチル及び2-ナフチルが挙げられる。
本明細書では、用語“アリール-(C1-n)アルキル-”は、アリール成分が結合している、1〜n個（nは整数）の炭素原子を含有するアルキル基を意味する。アリール-(C1-3)アルキル-の例として、限定するものではないが、ベンジル(フェニルメチル)、1-フェニルエチル、2-フェニルエチル及びフェニルプロピルが挙げられる。特に断らない限り、アリール-(C1-n)アルキル-基は、アリール若しくはアルキル部分のどちらか、又は両方で置換されうる。
本明細書では、用語“Het”は、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3-員〜7-員ヘテロ環を定義し、飽和、不飽和又は芳香族でよく、かつ任意に、少なくとも1個の他の環に縮合して4-員〜14-員ヘテロ多環（O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を可能などこでも有しうる）を形成していてよく、特に言及しない限り、前記ヘテロ多環は飽和、不飽和又は芳香族でよい。
【００２２】
本明細書では、用語“ヘテロ原子”は、O、S又はNを意味する。
本明細書では、単独又は別の基と組み合わせた用語“ヘテロ環”は、窒素、酸素及びイオウからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する3-員〜7-員の飽和又は不飽和（芳香族を含む）ヘテロ環から水素を除去して得られる一価基を意味する。該ヘテロ環の例として、限定するものではないが、アゼチジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、チアゾリジン、ピロール、チオフェン、フラン、ヒダントイン、ジアゼピン、1H-イミダゾール、イソキサゾール、チアゾール、テトラゾール、ピペリジン、ピペラジン、ホモピペリジン、ホモピペラジン、1,4-ジオキサン、4-モルフォリン、4-チオモルフォリン、ピリジン、ピリジン-N-オキシド若しくはピリミジン、又は以下のヘテロ環が挙げられる。
【００２３】
【化７】
2008506720.tif 000009
【００２４】
本明細書では、単独又は別の基と組み合わせた用語“ヘテロ多環”は、ヘテロ環でも他の任意の環でもよい1個以上の他の環に縮合した上記定義どおりのヘテロ環を意味する。該ヘテロ多環の例として、限定するものではないが、インドール、ベンズイミダゾール、チアゾロ[4,5-b]-ピリジン、キノリン、イソキノリン、若しくはクマリン、又は以下の多環が挙げられる。
【００２５】
【化８】
2008506720.tif 000010
【００２６】
一般的に用語“Het”に包含されるが、本明細書では、用語“ヘテロアリール”は、二重結合が芳香族系を形成する、不飽和ヘテロ環を正確に定義する。“ヘテロアリール”の好適な例として、限定するものではないが、以下の基：ピリジン、チオフェン、フラン、並びに下記基から水素原子を除去して得られる基が挙げられる。
【００２７】
【化９】
2008506720.tif 000011
【００２８】
本明細書では、用語“Het-(C1-n)アルキル-”は、Het成分が結合している、1〜n個（nは整数）の炭素原子を含有するアルキル基を意味する。Het-(C1-4)アルキル-の例として、限定するものではないが、チエニルメチル、フリルメチル、ピペリジニルエチル、2-ピリジニルメチル、3-ピリジニルメチル、4-ピリジニルメチル、キノリニルプロピル等が挙げられる。特に断らない限り、Het-(C1-n)アルキル-基は、そのHet若しくはアルキル部分又はその両方で置換されうる。
本明細書では、用語“ヘテロアリール-(C1-n)アルキル-”は、ヘテロアリール成分が結合している、1〜n個（nは整数）の炭素原子を含有するアルキル基を意味する。ヘテロアリール-(C1-3)アルキル-の例として、限定するものではないが、2-チエニルメチル、3-チエニルメチル、2-ピリジニルメチル、3-ピリジニルメチル及び4-ピリジニルメチルが挙げられる。
【００２９】
本明細書で単独又は別の基と組み合わせて相互交換可能に使用される用語“O-(C1-n)アルキル”又は“(C1-n)アルコキシ”は、酸素原子が1〜n個の炭素原子を含有する上記定義どおりのアルキル基にさらに結合していることを意味し、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、1-メチルエトキシ、ブトキシ及び1,1-ジメチルエトキシが挙げられる。最後の基は、一般的にtert-ブトキシとして知られる。-O-(C1-n)アルキル基が置換されている場合、その(C1-n)アルキル部分で置換されているものと解釈する。
本明細書で単独又は別の基と組み合わせて相互交換可能に使用される用語“S-(C1-n)アルキル”又は“(C1-n)アルキルチオ”は、イオウ原子が1〜n個の炭素原子を含有する上記定義どおりのアルキル基にさらに結合していることを意味する。(C1-6)アルキルチオの例として、限定するものではないが、メチルチオ(CH3S-)、エチルチオ(CH3CH2S-)、プロピルチオ(CH3CH2CH2S-)、1-メチルエチルチオ((CH3)2CHS-)、1,1-ジメチルエチルチオ((CH3)3CS-)等が挙げられる。-S-(C1-n)アルキル基が置換されている場合、その(C1-n)アルキル部分で置換されているものと解釈する。同様に、SO-(C1-n)アルキル又は-SO2-(C1-n)アルキル基が置換されている場合、その(C1-n)アルキル部分で置換されているものと解釈する。
本明細書で相互交換可能に使用される用語“ハロ”又は“ハロゲン”は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードから選択されるハロゲン置換基を意味する。
本明細書では、用語“オキソ”は、二重結合（=O）で置換基として結合している酸素原子を意味する。
本明細書では、用語“チオキソ”は、二重結合（=S）で置換基として結合しているイオウ原子を意味する。
【００３０】
用語“その塩”は、本発明の化合物のいずれの酸付加塩及び／又は塩基付加塩をも意味し；好ましくはその医薬的に許容しうる塩を意味する。
用語“医薬的に許容しうる塩”は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、合理的な利益／危険比で釣り合っている、一般的に水溶性若しくは油溶性又は分散性で、その意図した用途で有効な、ゾンデ医療判断の範囲内でヒト及び下等動物の組織と接触して使用するのに適している、式(I)の化合物の塩を意味する。この用語には、医薬的に許容しうる酸付加塩及び医薬的に許容しうる塩基付加塩が含まれる。適切なリストは、例えば、S.M. Birge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, pp. 1-19で見られる。
用語“医薬的に許容しうる酸付加塩”は、その遊離塩基の生物学的有効性及び特性を保持し、かつ生物学的又は他の意味で望ましくなくない、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸等、及び有機酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、酪酸、樟脳酸、樟脳スルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、ジグルコン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリセロリン酸、ヘミスルフィン酸、ヘキサン酸、ギ酸、フマル酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸(イセチオン酸)、乳酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メシチレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、2-ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パモン酸、ペクチン酸、フェニル酢酸、3-フェニルプロピオン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸、ウンデカン酸などと形成される当該塩を意味する。
【００３１】
用語“医薬的に許容しうる塩基付加塩”は、その遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持し、かつ生物学的又は他の意味で望ましくなくない、無機塩基、例えばアンモニア又はアンモニウム若しくは金属カチオン（例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム等）の水酸化物、炭酸塩、又は炭酸水素塩と形成される当該塩を意味する。特に好ましくは、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、及びマグネシウム塩である。医薬的に許容しうる無毒の有機塩基から誘導される塩として、一級、二級、及び三級アミン、四級アミン化合物、置換アミン（天然に存在する置換アミンを含む）、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、イソプロピルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、2-ジメチルアミノエタノール、2-ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルコサミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N-エチルピペリジン、テトラメチルアンモニウム化合物、テトラエチルアンモニウム化合物、ピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N-メチルピペリジン、N-メチルモルフォリン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、N,N-ジベンジルフェネチルアミン、1-エフェナミン(ephenamine)、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられる。特に好ましい無毒の有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、及びカフェインである。
【００３２】
用語“哺乳類”は、本明細書で使用する場合、ヒトのみならず、Ｃ型肝炎ウイルスによる感染に感受性の非ヒト哺乳類を含む意であり、ウシ、ブタ、ウマ、イヌ及びネコのような家畜、及び非家畜が含まれる。
本明細書では、用語“抗ウイルス薬”は、哺乳類におけるウイルスの形成及び／又は複製を阻害するために有効な薬剤（化合物又は生物学的製剤）を意味する。これには、哺乳類におけるウイルスの形成及び／又は複製に必要な宿主又はウイルス機構を妨害する薬剤が含まれる。このような薬剤は、他の抗-HCV薬、HIVインヒビター、HAVインヒビター及びHBVインヒビターから選択することができる。抗ウイルス薬として、例えばリバビリン、アマンタジン、VX-497(メリメポジブ(merimepodib)、Vertex Pharmaceuticals)、Levovirin、Viramidine、XTL-001及びXTL-002(XTL Biopharmaceuticals)が挙げられる。
本明細書では、用語“他の抗-HCV薬”は、疾患のＣ型肝炎関連症状の進行を軽減又は予防するために有効な当該薬剤を意味する。このような薬剤は、以下から選択することができる：免疫調節薬、HCV NS3プロテアーゼのインヒビター、HCVポリメラーゼのインヒビター又はHCVライフサイクルの別の標的のインヒビター。
本明細書では、用語“免疫調節薬”は、哺乳類における免疫系反応を向上又は増強させるために有効な当該薬剤（化合物又は生物学的製剤）を意味する。免疫調節薬として、例えば、クラスＩインターフェロン（例えば、α-、β-、δ-、ω-インターフェロン、τ-インターフェロン、コンセンサスインターフェロン及びアシアロ-インターフェロン）、クラスIIインターフェロン（例えばγ-インターフェロン）、ペグ化インターフェロン及び複合インターフェロン（限定するものではないが、ヒトアルブミンといった他のタンパク質と複合したインターフェロンが挙げられる）が挙げられる。
【００３３】
本明細書では、用語“HCV NS3プロテアーゼのインヒビター”は、哺乳類におけるHCV NS3プロテアーゼの機能を阻害するために有効な薬剤(化合物又は生物学的製剤)を意味する。HCV NS3プロテアーゼのインヒビターとして、例えば、参照によってその全体が本明細書に取り込まれるWO 99/07733、WO 99/07734、WO 00/09558、WO 00/09543、WO 00/59929、WO 03/064416、WO 03/064455、WO 03/064456、WO 2004/037855、WO 2004/039833、WO 2004/101602、WO 2004/101605、WO 2004/103996、WO 2005/028501及び同時係属特許出願11/039,698、11/142,792、11/142,794、60/583,543、及び60/589,435(すべてBoehringer Ingelheim)、WO 02/060926、WO 03/053349、WO 03/099274、WO 03/099316、WO 2004/032827、WO 2004/043339、WO 2004/094452、WO 2005/046712(すべてBMS)、WO 2004/072243、WO 2004/093798、WO 2004/113365、WO 2005/010029(すべてEnanta)、WO 2005/037214(Intermune)及びWO 2005/051980(Schering)、並びにVX-950として同定されたVertex臨床候補が挙げられる。
本明細書では、用語“HCVポリメラーゼのインヒビター”は、哺乳類におけるHCVポリメラーゼの機能を阻害するために有効な薬剤(化合物又は生物学的製剤)を意味する。これには、限定するものではないが、HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシドインヒビター及びヌクレオシドインヒビターが含まれる。
HCVポリメラーゼのインヒビターの例として、限定するものではないが、以下の文献に記載されている当該化合物：WO 02/04425 (Boehringer Ingelheim)、WO 03/007945 (Boehringer Ingelheim)、WO 03/010140 (Boehringer Ingelheim)、WO 03/010141 (Boehringer Ingelheim)、WO 2004/064925 (Boehringer Ingelheim)、WO 2004/065367 (Boehringer Ingelheim)、WO 2005/012288 (Genelabs)、WO 2004/087714 (IRBM)、WO 03/101993 (Neogenesis)、WO 03/026587 (BMS)、WO 03/000254 (Japan Tobacco)、及びWO 01/47883 (Japan Tobacco)、並びに臨床候補JTK-003 (Japan Tobacco)、HCV 796 (ViroPharma/Wyeth)、R-1626 (Roche)及びNM 283 (Idenix/Novartis)が挙げられる。
【００３４】
本明細書では、用語“HCVライフサイクルの別の標的のインヒビター”は、HCV NS3プロテアーゼの機能を阻害することによって以外に哺乳類におけるHCVの形成及び／又は複製を阻害するために有効な薬剤(化合物又は生物学的製剤)を意味する。これには、哺乳類におけるHCVの形成及び／又は複製に必要な宿主又はHCVウイルス機構を妨害する薬剤が含まれる。HCVライフサイクルの別の標的のインヒビターとして、例えば、ヘリカーゼ、NS2/3プロテアーゼ及び内部リボゾーム侵入部位(internal ribosome entry site)(IRES)から選択される標的を阻害する薬剤、並びに他のウイルス標的（限定するものではないが、NS5Aタンパク質が挙げられる）の機能を妨害する薬剤が挙げられる。
本明細書では、用語“HIVインヒビター”は、哺乳類におけるHIVの形成及び／又は複製を阻害するために有効な薬剤(化合物又は生物学的製剤)を意味する。これには、哺乳類におけるHIVの形成及び／又は複製に必要な宿主又はウイルス機構を妨害する薬剤が含まれる。HIVインヒビターとして、例えば、ヌクレオシドインヒビター、非ヌクレオシドインヒビター、プロテアーゼインヒビター、融合インヒビター及びインテグラーゼインヒビターが挙げられる。
本明細書では、用語“HAVインヒビター”は、哺乳類におけるHAVの形成及び／又は複製を阻害するために有効は薬剤(化合物又は生物学的製剤)を意味する。これには、哺乳類におけるHAVの形成及び／又は複製に必要な宿主又はウイルス機構を妨害する薬剤が含まれる。HAVインヒビターとして、Ａ型肝炎ワクチン、例えばHavrix(登録商標)(GlaxoSmithKline)、VAQTA(登録商標)(Merck)及びAvaxim(登録商標)(Aventis Pasteur)が挙げられる。
【００３５】
本明細書では、用語“HBVインヒビター”は、哺乳類におけるHBVの形成及び／又は複製を阻害するために有効は薬剤(化合物又は生物学的製剤)を意味する。これには、哺乳類におけるHBVの形成及び／又は複製に必要な宿主又はウイルス機構を妨害する薬剤が含まれる。HBVインヒビターとして、例えば、HBVウイルスDNAポリメラーゼを阻害する薬剤又はHBVワクチンが挙げられる。HBVインヒビターの具体例として、Lamivudine(Epivir-HBV(登録商標))、Adefovir Dipivoxil, Entecavir, FTC (Coviracil(登録商標))、DAPD (DXG)、L-FMAU (Clevudine(登録商標))、AM365 (Amrad)、Ldt (Telbivudine)、monoval-LdC (Valtorcitabine)、ACH-126,443 (L-Fd4C)(Achillion)、MCC478 (Eli Lilly)、Racivir (RCV)、Fluoro-L及びDヌクレオシド, Robustaflavone, ICN 2001-3 (ICN)、Bam 205 (Novelos)、XTL-001 (XTL)、Imino-Sugars (Nonyl-DNJ) (Synergy)、HepBzyme；及び以下のような免疫調節薬品：インターフェロンα2b、HE2000 (Hollis-Eden)、Theradigm (Epimmune)、EHT899 (Enzo Biochem)、Thymosin α-1 (Zadaxin(登録商標))、HBV DNAワクチン(PowderJect)、HBV DNAワクチン(Jefferon Center)、HBV抗原(OraGen)、BayHep B(登録商標)(Bayer)、Nabi-HB(登録商標)(Nabi)及び抗Ｂ型肝炎(Cangene)；及び以下のようなHBVワクチン製品：Engerix B、Recombivax HB、GenHevac B、Hepacare、Bio-Hep B、TwinRix、Comvax、Hexavacが挙げられる。
【００３６】
本明細書では、用語“クラスＩインターフェロン”は、すべてＩ型受容体に結合するインターフェロンの群から選択されるインターフェロンを意味する。これには、天然及び合成的に生成される両方のクラスＩインターフェロンが含まれる。クラスＩインターフェロンの例として、α-、β-、δ-、ω-インターフェロン、τ-インターフェロン、コンセンサスインターフェロン、アシアロ-インターフェロン及びそれらのペグ化形態が挙げられる。
本明細書では、用語“クラスIIインターフェロン”は、すべてII型受容体に結合するインターフェロンの群から選択されるインターフェロンを意味する。クラスIIインターフェロンの例としてγ-インターフェロンが挙げられる。
【００３７】
これら薬剤のいくつかの特有の好ましい例を以下に列挙する。
・抗ウイルス薬：リバビリン及びアマンタジン；
・免疫調節薬：クラスＩインターフェロン、クラスIIインターフェロン、ペグ化インターフェロン及び複合インターフェロン；
・HCVポリメラーゼインヒビター：ヌクレオシド類似体及び非ヌクレオシド；
・以下の標的から選択される標的を阻害する、HCVライフサイクルの別の標的のインヒビター：ヘリカーゼ、NS2/3プロテアーゼ及び内部リボゾーム侵入部位(IRES)並びに他のウイルス標的（限定するものではないが、NS5Aタンパク質が挙げられる）の機能を妨害する薬剤；
・HIVインヒビター：ヌクレオシドインヒビター、非ヌクレオシドインヒビター、プロテアーゼインヒビター、融合インヒビター及びインテグラーゼインヒビター；又は
・HBVインヒビター：ウイルスDNAポリメラーゼを阻害する薬剤、又はHBVワクチンである薬剤。
【００３８】
上述したように、式(I)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩を、抗ウイルス薬、免疫調節薬、HCV NS3プロテアーゼの別のインヒビター、HCVポリメラーゼのインヒビター、HCVライフサイクルの別の標的のインヒビター、HIVインヒビター、HAVインヒビター及びHBVインヒビターから選択される少なくとも１種の追加薬剤と共に投与する併用療法が考慮される。このような薬剤の例は、上記定義セクションで与えられている。これら追加薬剤をこの発明の化合物と併用して単一の医薬剤形を作製することができる。或いは、複数剤形の一部として、例えばキットを用いてこれら追加薬剤を別個に患者に投与することができる。式(I)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩の投与の前、投与と同時、又は投与後に、該追加薬剤を患者に投与することができる。
本明細書では、用語“治療”は、Ｃ型肝炎の症状を軽減若しくは排除し、及び／又は患者のウイルス負荷を低減するために本発明の化合物又は組成物を患者に投与することを意味する。用語“治療”は、個体の該ウイルスへの曝露後であるが該疾患の症状の出現前、及び／又は血中での該ウイルスの検出前に本発明の化合物又は組成物を投与して、該疾患の症状の出現を妨げること及び／又は該ウイルスが血中で検出可能レベルに達するのを妨げることをも意味する。
【００３９】
本明細書では、置換基Rへの結合が例えば下記式のように環の中心から発するとして描かれる場合、特に断らない限り、該置換基Rが、そうでなければ水素原子で置換されるであろう、その環のいずれのフリーな位置にも結合しうることを意味する。
【００４０】
【化１０】
2008506720.tif 000012
【００４１】
サブ式において下記記号を用いて、定義している分子の残部に連結される結合を表す。
【００４２】
【化１１】
2008506720.tif 000013
【００４３】
〔好ましい態様〕
以下の好ましい態様では、この発明の式(I)の化合物の基及び置換基について詳細に説明する。基、置換基及び指数は、特に断らない限り前記定義どおりである。
n：好ましくは、nは1である。
本明細書で示されるnのいずれのそれぞれ個々の定義も、本明細書で示されるR1、R2、R3、R4、R5、Y及びmのいずれのそれぞれ個々の定義と組み合わせてよい。
R1:
好ましくは、R1は(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、及び(C2-6)アルキニルから選択され；それぞれ任意に1〜3個のハロゲン置換基で置換されていてもよい。
さらに好ましくは、R1は(C2-6)アルケニル又は(C2-6)アルキルである。
なおさらに好ましくは、R1はエチル又はエテニルである。
R1は、最も好ましくはエテニルである。
成分P1において、置換基R1とカルボニルはシン(syn)配向を取る。従って、R1がエチルで、かつnが1の場合、シクロプロピル基中の不斉炭素原子は下記サブ式のR,R配置を取る。
【００４４】
【化１２】
2008506720.tif 000014
【００４５】
R1がエテニルで、かつnが1の場合、シクロプロピル基中の不斉炭素原子は下記サブ式のR,S配置を取る。
【００４６】
【化１３】
2008506720.tif 000015
【００４７】
従って、好ましい実施態様では、本発明の化合物は下記式(Ia)を有する。
【００４８】
【化１４】
2008506720.tif 000016
【００４９】
本明細書で示されるR1のいずれのそれぞれ個々の定義も、本明細書で示されるR2、R3、R4、R5、Y、n、及びmのいずれのそれぞれ個々の定義と組み合わせてよい。
m：
好ましくは、mは2である。或いは、好ましくはmが1である。
本発明の別の好ましい実施態様では、式(I)の好ましい化合物は、mが2、nが1、かつR1がエチル又はエテニルである当該化合物である。
本明細書で示されるmのいずれのそれぞれ個々の定義も、本明細書で示されるR1、R2、R3、R4、R5、Y及びnのいずれのそれぞれ個々の定義と組み合わせてよい。
【００５０】
R2：
好ましくは、R2は-O-R20及び-S-R20（R20は本明細書の定義どおり）から選択され、但し、
式(I)のmが2であり、
式(I)のnが1であり、かつ
R4が(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、フェニル、ナフチル、ピリジニル、フェニル-(C1-4)アルキル-、ナフチル-(C1-4)アルキル-及びピリジニル-(C1-4)アルキル-から選択され（それぞれ任意にニトロで置換されていてもよく、かつそれぞれ任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、(C1-4)アルキル、O-(C1-6)アルキル、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-4)アルキル及び-N((C1-4)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；前記(C1-4)アルキル及びO-(C1-6)アルキルは、それぞれ任意に1〜3個のハロゲン置換基で置換されていてもよい）；
或いはR4が(C3-7)シクロアルキル（前記(C3-7)シクロアルキルは、任意にニトロで置換されていてもよく、かつ任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、(C1-4)アルキル、O-(C1-6)アルキル、-OCF3、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-4)アルキル及び-N((C1-4)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく：前記(C1-4)アルキルは、任意に1個以上のハロゲン置換基で置換されていてもよい）である場合；
R2は、下記基：
【００５１】
【化１５】
2008506720.tif 000017
【００５２】
（式中、
R200は-O-(C1-4)アルキル、-NH(C1-4)アルキル、又は-N((C1-4)アルキル)2であり；かつ
R2000はR2003又は-N(R2002)(R2001)であり；このとき、
R2001は、-C(O)-R2003、-C(O)O-R2003、-CON(R2002)(R2004)及びR2004から選択され；
R2003は(C1-8)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-であり（前記(C3-7)シクロアルキル及び(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-は、任意に1〜3個の(C1-3)アルキル置換基で置換されていてもよい）；かつ
R2004はH又はR2003である）
ではありえない。
【００５３】
さらに好ましくは、R2は-O-R20であり（R20は本明細書の定義どおり）；
但し、
式(I)のmが2であり、
式(I)のnが1であり、かつ
R4が(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、フェニル、ナフチル、ピリジニル、フェニル-(C1-4)アルキル-、ナフチル-(C1-4)アルキル-及びピリジニル-(C1-4)アルキル-から選択され（それぞれ任意にニトで置換されていてもよく、かつそれぞれ任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、(C1-4)アルキル、O-(C1-6)アルキル、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-4)アルキル及び-N((C1-4)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；前記(C1-4)アルキル及びO-(C1-6)アルキルは、それぞれ任意に1〜3個のハロゲン置換基で置換されていてもよい）；
或いはR4が(C3-7)シクロアルキル（前記(C3-7)シクロアルキルは、任意にニトロで置換されていてもよく、かつ任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、(C1-4)アルキル、O-(C1-6)アルキル、-OCF3、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-4)アルキル及び-N((C1-4)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、前記(C1-4)アルキルは、任意に1個以上のハロゲン置換基で置換されていてもよい）の場合；
R2は、下記基：
【００５４】
【化１６】
2008506720.tif 000018
【００５５】
（式中、
R200は-O-(C1-4)アルキル、-NH(C1-4)アルキル、又は-N((C1-4)アルキル)2であり；かつ
R2000はR2003又は-N(R2002)(R2001)であり；このとき、
R2001は、-C(O)-R2003、-C(O)O-R2003、-CON(R2002)(R2004)及びR2004から選択され；
R2002はそれぞれ独立にH及びメチルから選択され；
R2003は(C1-8)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-であり（前記(C3-7)シクロアルキル及び(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-は、任意に1〜3個の(C1-3)アルキル置換基で置換されていてもよい）；かつ
R2004はH又はR2003である）
ではありえない。
【００５６】
なおさらに好ましくは、R2は-O-R20であり、R20はHet（前記Hetは、任意にR200で置換されていてもよく、R200は本明細書の定義どおり）であり；
但し、
式(I)のmが2であり、
式(I)のnが1であり、かつ
R4が(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、フェニル、ナフチル、ピリジニル、フェニル-(C1-4)アルキル-、ナフチル-(C1-4)アルキル-及びピリジニル-(C1-4)アルキル-から選択され（それぞれ任意にニトロで置換されていてもよく、かつそれぞれ任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、(C1-4)アルキル、O-(C1-6)アルキル、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-4)アルキル及び-N((C1-4)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；前記(C1-4)アルキル及びO-(C1-6)アルキルは、それぞれ任意に1〜3個のハロゲン置換基で置換されていてもよい）；
或いはR4が(C3-7)シクロアルキル（前記(C3-7)シクロアルキルは任意にニトロで置換されていてもよく、かつ任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、(C1-4)アルキル、O-(C1-6)アルキル、-OCF3、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-4)アルキル及び-N((C1-4)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、前記(C1-4)アルキルは、任意に1個以上のハロゲン置換基で置換されていてもよい）の場合；
R2は、下記基：
【００５７】
【化１７】
2008506720.tif 000019
【００５８】
（式中、
R200は-O-(C1-4)アルキル、-NH(C1-4)アルキル、又は-N((C1-4)アルキル)2であり；かつ
R2000はR2003又は-N(R2002)(R2001)であり；このとき、
R2001は、-C(O)-R2003、-C(O)O-R2003、-CON(R2002)(R2004)及びR2004から選択され；
R2002はそれぞれ独立にH及びメチルから選択され；
R2003は(C1-8)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-であり（前記(C3-7)シクロアルキル及び(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-は、任意に1〜3個の(C1-3)アルキル置換基で置換されていてもよい）；かつ
R2004はH又はR2003である）
ではありえない。
【００５９】
さらになお好ましくは、R2が-O-R20であり、かつR20がHetの場合、Hetは少なくとも1個の窒素ヘテロ原子を含有するヘテロ環を含み、かつHetは無置換又はR200（R200は本明細書の定義どおり）で置換されており；
但し、
式(I)のmが2であり、
式(I)のnが1であり、かつ
R4が(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、フェニル、ナフチル、ピリジニル、フェニル-(C1-4)アルキル-、ナフチル-(C1-4)アルキル-及びピリジニル-(C1-4)アルキル-（それぞれ任意にニトロで置換されていてもよく、かつそれぞれ任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、(C1-4)アルキル、O-(C1-6)アルキル、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-4)アルキル及び-N((C1-4)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；前記(C1-4)アルキル及びO-(C1-6)アルキルは、それぞれ任意に1〜3個のハロゲン置換基で置換されていてもよい）；
或いはR4が(C3-7)シクロアルキル（前記(C3-7)シクロアルキルは、任意にニトロで置換されていてもよく、かつ任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、(C1-4)アルキル、O-(C1-6)アルキル、-OCF3、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-4)アルキル及び-N((C1-4)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、前記(C1-4)アルキルは任意に1個以上のハロゲン置換基で置換されていてもよい）の場合；
R2は、下記基：
【００６０】
【化１８】
2008506720.tif 000020
【００６１】
（式中、
R200は-O-(C1-4)アルキル、-NH(C1-4)アルキル、又は-N((C1-4)アルキル)2であり；かつ
R2000はR2003又は-N(R2002)(R2001)であり；このとき、
R2001は、-C(O)-R2003、-C(O)O-R2003、-CON(R2002)(R2004)及びR2004から選択され；
R2002はそれぞれ独立にH及びメチルから選択され；
R2003は(C1-8)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-であり（前記(C3-7)シクロアルキル及び(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-は、任意に1〜3個の(C1-3)アルキル置換基で置換されていてもよい）；かつ
R2004はH又はR2003である）
ではありえない。
【００６２】
なおさらに好ましくは、R2が-O-R20であり、かつR20がHetの場合、Hetは無置換又はR200（R200は本明細書の定義どおり）で置換され、かつHetは下記基：
【００６３】
【化１９】
2008506720.tif 000021
【００６４】
から選択される基であり；
但し、
式(I)のmが2であり、
式(I)のnが1であり、かつ
R4が(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、フェニル、ナフチル、ピリジニル、フェニル-(C1-4)アルキル-、ナフチル-(C1-4)アルキル-及びピリジニル-(C1-4)アルキル-から選択され（それぞれ任意にニトロで置換されていてもよく、かつそれぞれ任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、(C1-4)アルキル、O-(C1-6)アルキル、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-4)アルキル及び-N((C1-4)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基の置換されていてもよく；前記(C1-4)アルキル及びO-(C1-6)アルキルは、それぞれ任意に1個以上のハロゲン置換基で置換されていてもよい）；
或いはR4が(C3-7)シクロアルキル（前記(C3-7)シクロアルキルは、任意にニトロで置換されていてもよく、かつ任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、(C1-4)アルキル、O-(C1-6)アルキル、-OCF3、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-4)アルキル及び-N((C1-4)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、前記(C1-4)アルキルは任意に1個以上のハロゲン置換基で置換されていてもよい）の場合；
R2は、下記基：
【００６５】
【化２０】
2008506720.tif 000022
【００６６】
（式中、
R200は-O-(C1-4)アルキル、-NH(C1-4)アルキル、又は-N((C1-4)アルキル)2であり；かつ
R2000はR2003又は-N(R2002)(R2001)であり；このとき、
R2001は、-C(O)-R2003、-C(O)O-R2003、-CON(R2002)(R2004)及びR2004から選択され；
R2002はそれぞれ独立にH及びメチルから選択され；
R2003は(C1-8)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-であり（前記(C3-7)シクロアルキル及び(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-は、任意に1〜3個の(C1-3)アルキル置換基で置換されていてもよい）；かつ
R2004はH又はR2003である）
ではありえない。
【００６７】
なおさらに好ましくは、R2が-O-R20であり、R20がHetで、Hetは下記基から選択される基である。
【００６８】
【化２１】
2008506720.tif 000023
【００６９】
（式中、
R200dはH又は-OR201であり、R201は(C1-6)アルキル（任意に、R2000でさらに置換されていてもよく、R2000は、ハロゲン、(C3-7)シクロアルキル、-O-(C1-6)アルキル、Het、-O-(C3-7)シクロアルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル及び-N((C1-4)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基である）であり；
R200eはH又は-OR201であり、R201は(C1-6)アルキルであり；かつ
R200fはH、(C1-6)アルキル、ハロゲン、-SR201、-SOR201、-SO2R201又は-OR201（R201は(C1-6)アルキル）である。）
【００７０】
最も好ましくはR2が-O-R20であり、R20がHetで、Hetは下記基から選択される基である。
【００７１】
【化２２】
2008506720.tif 000024
【００７２】
（式中、
R200dはH又は-OR201であり、R201は(C1-6)アルキルであり；
R200eはH又は-OR201であり、R201は(C1-6)アルキルであり；かつ
R200fはH、(C1-6)アルキル、ハロゲン、-OR201、-SR201又は-SOR201（R201は(C1-6)アルキル）である。）
【００７３】
従って、好ましくは、R2は以下の基から選択される。
【００７４】
【化２３】
2008506720.tif 000025
【００７５】
本明細書で示されるR2のいずれのそれぞれ個々の定義も、本明細書で示されるR1、R3、R4、R5、Y、n、及びmのいずれのそれぞれ個々の定義と組み合わせてよい。
【００７６】
R3：
R3は、好ましくは(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C3-7)シクロアルキル-(C1-3)アルキル-であり、前記各シクロアルキル基は、任意に1〜3個の(C1-4)アルキル置換基で置換されていてもよい。
さらに好ましくは、R3はエチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル及びシクロヘキシルメチルから選択され；前記エチル、プロピル及びブチルは、任意に1又は2個のメチル置換基で置換されていてもよく、かつ前記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル及びシクロヘキシルメチルは、任意に、メチル、エチル及びプロピルからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい。
なおさらに好ましくは、R3は1-メチルエチル、1,1-ジメチルエチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、1-メチルシクロペンチル、1-メチルシクロヘキシル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、(1-メチルシクロペンチル)メチル及び(1-メチルシクロヘキシル)メチルから選択される。
R3は、なおさらに好ましくは1,1-ジメチルエチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及び1-メチルシクロヘキシルから選択される。
R3は、最も好ましくは1,1-ジメチルエチルである。
本明細書で示されるR3のいずれのそれぞれ個々の定義も、本明細書で示されるR1、R2、R4、R5、Y、n、及びmのいずれのそれぞれ個々の定義と組み合わせてよい。
【００７７】
R4：
好ましくは、R4はメチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フェニル、ナフチル、Het、フェニルメチル、ナフチルメチル及びHet-メチルから選択され；
a) それぞれ任意に、フルオロ及びメチルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；かつ
b) それぞれ任意に、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メトキシ、フェノキシ及びトリフルオロメトキシからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく；かつ
c) それぞれ任意に、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、-CO-NH2、-CO-NHCH3、-CO-N(CH3)2、-NH2、-NH(CH3)及び-N(CH3)2から選択される置換基で置換されていてもよく；
このときHetは、チエニル、フリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H-インドリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリル、イソキサゾリル、ベンゾチエニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、トリアゾリル、及びテトラゾリルから選択される。
【００７８】
これとは別の好ましい実施態様では、R4はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルから選択され；
a) それぞれ任意に、1、2又は3個のフルオロ置換基で置換されていてもよく；かつ
b) それぞれ任意に、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メトキシ及びトリフルオロメトキシからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく；かつ
c) それぞれ任意に、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、-CO-NH2、-CO-NHCH3、-CO-N(CH3)2、-NH2、-NH(CH3)及び-N(CH3)2から選択される置換基で置換されていてもよく；かつ
d) それぞれ任意に、(C1-8)アルキル（前記(C1-8)アルキルは、任意に、-O-(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、(C2-10)アルケニル、(C2-10)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、(C4-7)シクロアルケニル、アリール、アリールオキシ、及びアリール-(C1-4)アルキル-O-からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、前記アリール及びアリールオキシは、それぞれ任意に(C1-6)アルキルで置換されていてもよい）で置換されていてもよい。
さらに好ましくは、基R4は、メチル、エチル、1-メチルエチル、プロピル、エテニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びフェニルから選択され；前記シクロプロピルは、任意にその1-位でメチル、エチル、プロピル又はブチルにて置換されていてもよく、前記メチル、エチル、プロピル又はブチルは、それぞれ任意に、さらにフェニル、(C3-6)シクロアルキル、(C2-6)アルケニル又は(C1-4)アルコキシで置換されていてもよい。
最も好ましくは、R4はシクロプロピル又は1-メチルシクロプロピルである。
【００７９】
これとは別の好ましい実施態様では、R4が-N(RN2)(RN1)であり、RN1及びRN2がそれぞれ独立にH、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、1-メチルエトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル及びフェニルメチルから選択され（このとき前記メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、1-メチルエトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル及びフェニルメチルは、それぞれ任意に、ハロゲン、(C1-4)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、O-(C1-4)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-COOH、及び-COO(C1-4)アルキルからそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）；或いは
RN2とRN1が、それらが結合している窒素と一緒に結合して3-、4-、5-又は6-員単環式飽和若しくは不飽和ヘテロ環（任意に、N、S及びOからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでよく、かつ任意に、ハロゲン、(C1-4)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、O-(C1-4)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-COOH、及び-COO(C1-4)アルキルからそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい）を形成している。
【００８０】
さらに別の二者択一的な好ましい実施態様では、R4が-N(RN2)(RN1)であり、RN1及びRN2がメチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、1-メチルエトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル及びフェニルメチルからそれぞれ独立に選択され（このとき前記メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、1-メチルエトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル及び及びフェニルメチルは、それぞれ任意に、ハロゲン、(C1-4)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、O-(C1-4)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-COOH、及び-COO(C1-4)アルキルからそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）；或いは
RN2とRN1が、それらが結合している窒素と一緒に結合して3-、4-、5-又は6-員単環式飽和若しくは不飽和ヘテロ環（任意に、N、S及びOからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでよく、かつ任意に、ハロゲン、(C1-4)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、O-(C1-4)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-COOH、及び-COO(C1-4)アルキルからそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい）を形成している。
最も好ましくは、R4は-N(CH3)2である。
【００８１】
従って、好ましくは、R4は、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フェニル、ナフチル、Het、フェニルメチル、ナフチルメチル及びHet-メチルから選択され；
a) それぞれ任意に、フルオロ及びメチルからそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基で置換基で置換されていてもよく；かつ
b) それぞれ任意に、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メトキシ、フェノキシ及びトリフルオロメトキシからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく；かつ
c) それぞれ任意に、クロロ、ブロモ、CF3、シアノ、ニトロ、-CO-NH2、-CO-NHCH3、-CO-N(CH3)2、-NH2、-NH(CH3)及び-N(CH3)2から選択される置換基で置換されていてもよく；
このときHetは、チエニル、フリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H-インドリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフリル、チアジアゾリル、イソキサゾリル、ベンゾチエニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、トリアゾリル及びテトラゾリルから選択され；
或いは、R4は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルから選択され；
a) それぞれ任意に、1、2又は3個のフルオロ置換基で置換されていてもよく；かつ
b) それぞれ任意に、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メトキシ及びトリフルオロメトキシからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく；かつ
c) それぞれ任意に、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、-CO-NH2、-CO-NHCH3、-CO-N(CH3)2、-NH2、-NH(CH3)及び-N(CH3)2から選択される置換基で置換されていてもよく；かつ
d) それぞれ任意に、(C1-8)アルキル（前記(C1-8)アルキルは、任意に、-O-(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、(C2-10)アルケニル、(C2-10)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、(C4-7)シクロアルケニル、アリール、アリールオキシ、及びアリール-(C1-4)アルキル-O-からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、前記アリール及びアリールオキシは、それぞれ任意に(C1-6)アルキルで置換されていてもよい）で置換されていてもよく；
或いはR4が-N(RN2)(RN1)で、RN1及びRN2がそれぞれ独立にH、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、1-メチルエトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル及びフェニルメチルから選択され（前記メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、メトシ、エトキシ、プロポキシ、1-メチルエトキシ、 シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル及びフェニルメチルは、それぞれ任意に、ハロゲン、(C1-4)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、O-(C1-4)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-COOH、及び-COO(C1-4)アルキルからそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）；或いは
RN2とRN1が、それらが結合している窒素と一緒に結合して3-、4-、5-又は6-員単環式飽和若しくは不飽和ヘテロ環（任意に、N、S及びOからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでよく、かつ任意に、ハロゲン、(C1-4)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、O-(C1-4)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-COOH、及び-COO(C1-4)アルキルからそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい）を形成している。
さらに好ましくは、R4がメチル、エチル、1-メチルエチル、プロピル、エテニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、フェニル及び-N(CH3)2から選択され；前記シクロプロピルは、任意に、その1-位でメチル、エチル、プロピル又はブチルにて置換されていてもよく、前記メチル、エチル、プロピル及びブチルは、それぞれ任意に、フェニル、(C3-6)シクロアルキル、(C2-6)アルケニル又は(C1-4)アルコキシでさらに置換されていてもよい。
最も好ましくは、R4がシクロプロピル、1-メチルシクロプロピル又は-N(CH3)2である。
本明細書で示されるR4のいずれのそれぞれ個々の定義も、本明細書で示されるR1、R2、R3、R5、Y、n、及びmのいずれのそれぞれ個々の定義と組み合わせてよい。
【００８２】
R5：
好ましくは、R5は(C2-10)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-3)アルキル-、フェニル又はHetであり、このとき前記Hetは、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5-又は6-員単環式芳香族ヘテロ環であり、かつ前記(C2-10)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-、フェニル及びHetは、それぞれ任意に、ハロゲン、-OH、(C1-4)アルキル、-O-(C1-4)アルキル、-S-(C1-4)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-NHC(=O)(C1-4)アルキル、-NHC(=O)O(C1-4)アルキル、-NH(C=O)NH(C1-4)アルキル、-NH(C=O)N((C1-4)アルキル)2、-CONH2、-CONH-(C1-4)アルキル、-CON((C1-4)アルキル)2、-COOH、-COO(C1-6)アルキル、-CO-(C1-6)アルキル、-SO2(C1-4)アルキル及び-SO2NH(C1-4)アルキルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい。
さらに好ましくは、R5は(C2-10)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、又はフェニルであり、それぞれ任意に、ハロゲン、-OH、(C1-4)アルキル及び-O-(C1-4)アルキルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい。
なおさらに好ましくは、R5は(C2-8)アルキル、(C3-6)シクロアルキル又はフェニルであり、それぞれ任意に、1又は2個のメチル置換基で置換されていてもよい。
なおさらに好ましくは、R5は、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びフェニルから選択され；それぞれ任意に、1又は2個メチル置換基で置換されていてもよい。
なおさらに好ましくは、R5は、1,1-ジメチルエチル、1,1-ジメチルプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、1-メチルシクロペンチル、1-メチルシクロヘキシル及びフェニルから選択される。
最も好ましくは、R5は1,1-ジメチルエチル、シクロペンチル及びフェニルから選択される。
本明細書で示されるR5のいずれのそれぞれ個々の定義も、本明細書で示されるR1、R2、R3、R4、Y、n、及びmのいずれのそれぞれ個々の定義と組み合わせてよい。
【００８３】
Y：
好ましくは、YはH又はメチルである。さらに好ましくは、YはHである。
本明細書で示されるYのいずれのそれぞれ個々の定義も、本明細書で示されるR1、R2、R3、R4、R5、n、及びmのいずれのそれぞれ個々の定義と組み合わせてよい。
従って、本発明の一実施態様は下記式(I)の化合物、又はその塩を提供する。
【００８４】
【化２４】
2008506720.tif 000026
【００８５】
（式中、
nは1又は2であり；
mは1又は2であり；
R1は、H、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、又は(C2-6)アルキニルであり（前記各(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、及び(C2-6)アルキニルは、任意に1〜3個のハロゲン置換基で置換されていてもよい）；
R2は、-NH-R20、-O-R20、-S-R20、-SO-R20、-SO2-R20、-OCH2-R20、及び-CH2O-R20から選択され（ここで、
R20はアリール又はHetであり、前記アリール及びHetは、それぞれ任意にR200で置換されていてもよく、
R200は、H、ハロゲン、シアノ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、アリール-(C1-6)アルキル-、アリール、Het、オキソ、チオキソ、-OR201、-SR201、-SOR201、-SO2R201、-N(R202)R201、及び-CON(R202)R201からそれぞれ独立に選択される1〜4個の置換基であり（前記各アルキル、シクロアルキル、アリール及びHetは、任意にR2000でさらに置換されていてもよい）；
R201は、それぞれ独立にH、(C1-6)アルキル、アリール、(C2-4)アルケニル、(C2-4)アルキニル、-CO-(C1-6)アルキル及び-CO-O-(C1-6)アルキルから選択され（前記各アルキル及びアリールは、任意にR2000でさらに置換されていてもよい）；
R202はH又は(C1-6)アルキルであり；
R2000は、ハロゲン、R2003、アリール、Het、-OR2001、-SR2001、-SOR2001、-SO2R2001、シアノ及び-N(R2002)(R2001)（前記各アリール及びHetは、任意に、(C1-6)アルキル及び-O-(C1-6)アルキルから選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい）からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基であり；
R2001は、それぞれ独立にアリール、アリール-(C1-6)アルキル-、-C(O)-R2003、-C(O)O-R2003、-CON(R2002)(R2004)及びR2004から選択され；
R2002は、それぞれ独立にH及び(C1-6)アルキルから選択され；
R2003は、それぞれ独立に(C1-8)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-から選択され（前記各(C3-7)シクロアルキル及び(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-は、任意に1〜3個の(C1-3)アルキル置換基で置換基で置換されていてもよい）；かつ
R2004は、それぞれ独立にH又はR2003から選択される）；
R3は、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C3-7)シクロアルキル-(C1-3)アルキル-であり（前記各シクロアルキル基は、任意に、ハロゲン、-OH、(C1-4)アルキル、O-(C1-4)アルキル、S-(C1-4)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-COOH及び-CONH2からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい）；
R4は、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、Het、アリール-(C1-4)アルキル-、又はHet-(C1-4)アルキル-であり（ここで、
a) 前記各(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、アリール、Het、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール-(C1-4)アルキル-及びHet-(C1-4)アルキル-は、任意にニトロで置換されていてもよく、かつ任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、(C1-6)アルキル、O-(C1-6)アルキル、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-4)アルキル及び-N((C1-4)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく（前記(C1-6)アルキル及びO-(C1-6)アルキルは、任意に1〜3個のハロゲン置換基で置換されていてもよい）；かつ
b) 前記(C3-7)シクロアルキルは、任意に、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、-O-(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、-OCF3、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、トリ(C1-6)アルキルシリル、R41、-C(=O)-R41、-C(=O)OR41、-C(=O)N(R42)R41、-SO2R41、及び-OC(=O)-R41からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく；
このとき、R41はそれぞれ独立に以下の基：
i) H、(C3-7)シクロアルキル、(C4-7)シクロアルケニル、Het、又はアリール-(C1-4)アルキル-O-；
ii) アリール又はアリールオキシ（それぞれ任意に(C1-6)アルキルで置換されていてもよい）；及び
iii) (C1-8)アルキル（任意に、-O-(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、(C2-10)アルケニル、(C2-10)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、(C4-7)シクロアルケニル、アリール、Het、アリールオキシ、及びアリール-(C1-4)アルキル-O-からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、前記各アリール及びアリールオキシは、任意に(C1-6)アルキルで置換されていてもよい）から選択され；かつ
R42はH及び(C1-6)アルキルから選択される）；或いは
R4が-N(RN2)(RN1)で、RN1及びRN2がそれぞれ独立にH、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール及びアリール-(C1-6)アルキル-から選択され（前記(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール及びアリール-(C1-6)アルキル-は、それぞれ任意に、ハロゲン、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、O-(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-COOH、及び-COO(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）；或いは
RN2とRN1が、それらが結合している窒素と一緒に結合して3-員〜7-員単環式飽和若しくは不飽和ヘテロ環（任意に、少なくとも1個の他の環に縮合してヘテロ多環を形成していてもよく、前記ヘテロ環及びヘテロ多環は、それぞれ任意に、N、S及びOからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでよく、かつ任意に、ハロゲン、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、O-(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-COOH、及び-COO(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）を形成しており；
R5は、(C2-10)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-であり（このとき、
a) 前記各シクロアルキル及びシクロアルキル-アルキル-は、任意に1〜3個の(C1-3)アルキル置換基で置換されていてもよく；かつ
b) 前記各アルキル、シクロアルキル及びシクロアルキル-アルキル-は、任意に、ヒドロキシ及びO-(C1-4)アルキルからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく；かつ
c) 前記各アルキル基は、任意に1〜3個のハロゲン置換基で置換されていてもよく；かつ
d) 5-、6-又は7-員の前記各シクロアルキル基では、1個又は相互に直接結合していない2個の-CH2-基が任意に-O-と置き換わっていてもよい（該O-原子が、R5が結合しているN原子に少なくとも2個のC-原子を介して連結するように））；或いは
R5は、フェニル、フェニル-(C1-3)アルキル-、ヘテロアリール又はヘテロアリール-(C1-3)アルキル-であり（前記ヘテロアリール基は、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5-又は6-員であり；前記フェニル及びヘテロアリール基は、それぞれ任意に、ハロゲン、-OH、(C1-4)アルキル、-O-(C1-4)アルキル、S-(C1-4)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-CONH2、-CONH-(C1-4)アルキル、-COOH、-COO(C1-6)アルキル、及び-CO-(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい）；かつ
YはH又は(C1-6)アルキルであり；
但し、
mが2であり、
nが1であり、かつ
R4が(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、フェニル、ナフチル、ピリジニル、フェニル-(C1-4)アルキル-、ナフチル-(C1-4)アルキル-及びピリジニル-(C1-4)アルキル-（それぞれ任意にニトロで置換されていてもよく、かつそれぞれ任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、(C1-4)アルキル、O-(C1-6)アルキル、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-4)アルキル及び-N((C1-4)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；前記(C1-4)アルキル及びO-(C1-6)アルキルは、それぞれ任意に1〜3個のハロゲン置換基で置換されていてもよい）であり；
或いはR4が(C3-7)シクロアルキル（前記(C3-7)シクロアルキルは、任意にニトロで置換されていてもよく、かつ任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、(C1-4)アルキル、O-(C1-6)アルキル、-OCF3、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-4)アルキル及び-N((C1-4)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、前記(C1-4)アルキルは、任意に1個以上のハロゲン置換基で置換されていてもよい）のとき、
R2は下記基：
【００８６】
【化２５】
2008506720.tif 000027
【００８７】
（式中、
R200は-O-(C1-4)アルキル、-NH(C1-4)アルキル、又は-N((C1-4)アルキル)2であり；かつ
R2000はR2003又は-N(R2002)(R2001)であり；ここで、
R2001は-C(O)-R2003、-C(O)O-R2003、-CON(R2002)(R2004)及びR2004から選択され；
R2002はそれぞれ独立にH及びメチルから選択され；
R2003は(C1-8)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-（前記(C3-7)シクロアルキル及び(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-は、任意に1〜3個の(C1-3)アルキル置換基で置換されていてもよい）であり；かつ
R2004はH又はR2003である）
ではありえず；
ここで使用されるHetは、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3-員〜7-員ヘテロ環として定義され、このHetは飽和、不飽和又は芳香族でよく、かつ任意に、少なくとも1個の他の環に縮合して、4-員〜14-員ヘテロ多環（可能な場合どこでも、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を有しうる）を形成していてもよく、前記ヘテロ多環は、飽和、不飽和又は芳香族でよい。）
【００８８】
好ましい実施態様によれば、式中、
nが1であり；
mが2であり；
R1が(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、又は(C2-6)アルキニルから選択され（それぞれ任意に、1〜3個のハロゲン置換基で置換されていてもよい）；
R2が-O-R20又は-S-R20から選択され（R20は本明細書の定義どおり）；
R3が(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C3-7)シクロアルキル-(C1-3)アルキル-であり（前記各シクロアルキル基は、任意に1〜3個の(C1-4)アルキル置換基で置換されていてもよい）；
R4が(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、Het、アリール-(C1-4)アルキル-、又はHet-(C1-4)アルキル-であり；
a) 前記各(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、アリール、Het、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール-(C1-4)アルキル-及びHet-(C1-4)アルキル-は、任意にニトロで置換されていてもよく、かつ任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、(C1-6)アルキル、O-(C1-6)アルキル、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-4)アルキル及び-N((C1-4)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、前記(C1-6)アルキル及びO-(C1-6)アルキルは、任意に1〜3個のハロゲン置換基で置換されていてもよく；かつ
b) 前記(C3-7)シクロアルキルは、任意に、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、-O-(C1-6)アルキル、(C2-4)アルケニル、-OCF3、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、トリ(C1-6)アルキルシリル、R41、-C(=O)-R41、-C(=O)OR41、-C(=O)N(R42)R41、-SO2R41、及び-OC(=O)-R41からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく
（このとき、R41はそれぞれ独立に以下の基：
i) H、(C3-7)シクロアルキル、(C4-7)シクロアルケニル、Het、又はアリール-(C1-4)アルキル-O-；
ii) アリール又はアリールオキシ（それぞれ任意に(C1-6)アルキルで置換されていてもよい）；及び
iii) (C1-8)アルキル（任意に、-O-(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、(C2-10)アルケニル、(C2-10)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、(C4-7)シクロアルケニル、アリール、Het、アリールオキシ、及びアリール-(C1-4)アルキル-O-からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、前記各アリール及びアリールオキシは、任意に(C1-6)アルキルで置換されていてもよい）
から選択され；かつ
R42はH及び(C1-6)アルキルから選択される）；或いは
R4が-N(RN2)(RN1)で、RN1及びRN2がそれぞれ独立にH、(C1-6)アルキル、-O-(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール及びアリール-(C1-6)アルキル-から選択され（前記(C1-6)アルキル、-O-(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール及びアリール-(C1-6)アルキル-は、それぞれ任意に、ハロゲン、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、O-(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-COOH、及び-COO(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）；或いは
RN2とRN1が、それらが結合している窒素と一緒に結合してa3-員〜7-員単環式飽和若しくは不飽和ヘテロ環（任意に、少なくとも1個の他の環に縮合してヘテロ多環を形成していてよもよく、前記ヘテロ環及びヘテロ多環は、それぞれ任意に、N、S及びOからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでよく、かつ任意に、ハロゲン、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、O-(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-COOH、及び-COO(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）を形成しており；
R5が(C2-10)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、又はフェニル（それぞれ任意に、ハロゲン、-OH、(C1-4)アルキル及び-O-(C1-4)アルキルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい）であり；かつ
YがHであり；
但し、
R4が(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、フェニル、ナフチル、ピリジニル、フェニル-(C1-4)アルキル-、ナフチル-(C1-4)アルキル-及びピリジニル-(C1-4)アルキル-から選択され（それぞれ任意にニトロで置換されていてもよく、かつそれぞれ任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、(C1-4)アルキル、O-(C1-6)アルキル、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-4)アルキル及び-N((C1-4)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；前記(C1-4)アルキル及びO-(C1-6)アルキルは、それぞれ任意に1〜3個のハロゲン置換基で置換されていてもよい）；
或いはR4が(C3-7)シクロアルキル（前記(C3-7)シクロアルキルは、任意にニトロで置換されていてもよく、かつ任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、(C1-4)アルキル、O-(C1-6)アルキル、-OCF3、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-4)アルキル及び-N((C1-4)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、前記(C1-4)アルキルは、任意に1個以上のハロゲン置換基で置換されていてもよい）のとき；
R2は下記基：
【００８９】
【化２６】
2008506720.tif 000028
【００９０】
（式中、
R200は-O-(C1-4)アルキル、-NH(C1-4)アルキル、又は-N((C1-4)アルキル)2であり；かつ
R2000はR2003又は-N(R2002)(R2001)であり；ここで、
R2001は-C(O)-R2003、-C(O)O-R2003、-CON(R2002)(R2004)及びR2004から選択され；
R2002はそれぞれ独立にH及びメチルから選択され；
R2003は(C1-8)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-であり（前記(C3-7)シクロアルキル及び(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-は、任意に1〜3個の(C1-3)アルキル置換基で置換されていてもよい）；かつ
R2004はH又はR2003である）
ではありえず；
ここで使用されるHetは、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3-員〜7-員ヘテロ環として定義され、このHetは飽和、不飽和又は芳香族でよく、かつ任意に、少なくとも1個の他の環に縮合して、4-員〜14-員ヘテロ多環（可能な場合どこでも、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を有しうる）を形成していてもよく、前記ヘテロ多環は、飽和、不飽和又は芳香族でよい、
式(I)の化合物、又はその塩が好ましい。
【００９１】
式中、
nが1であり；
mが2であり；
R1がエチル又はエテニルであり；
R2が-O-R20（R20はHetで、前記Hetは少なくとも1個の窒素ヘテロ原子を含有するヘテロ環を含み、かつ任意にR200で置換されていてもよく、R200は本明細書の定義どおり）であり；
R3が1-メチルエチル、1,1-ジメチルエチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、1-メチルシクロペンチル、1-メチルシクロヘキシル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、(1-メチルシクロペンチル)メチル及び(1-メチルシクロヘキシル)メチルから選択され；
R4がメチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フェニル、ナフチル、Het、フェニルメチル、ナフチルメチル及びHet-メチルから選択され；
a) それぞれ任意に、フルオロ及びメチルからそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよく；かつ
b) それぞれ任意に、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メトキシ、フェノキシ及びトリフルオロメトキシからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく；かつ
c) それぞれ任意に、クロロ、ブロモ、CF3、シアノ、ニトロ、-CO-NH2、-CO-NHCH3、-CO-N(CH3)2、-NH2、-NH(CH3)及び-N(CH3)2から選択される置換基で置換されていてもよく；
このときHetは、チエニル、フリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H-インドリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフリル、チアジアゾリル、イソキサゾリル、ベンゾチエニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、トリアゾリル及びテトラゾリルから選択され；
或いはR4がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルから選択され；
a) それぞれ任意に1、2又は3個のフルオロ置換基で置換されていてもよく；かつ
b) それぞれ任意に、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メトキシ及びトリフルオロメトキシからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく；かつ
c) それぞれ任意に、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、-CO-NH2、-CO-NHCH3、-CO-N(CH3)2、-NH2、-NH(CH3)及び-N(CH3)2から選択される置換基で置換されていてもよく；かつ
d) それぞれ任意に(C1-8)アルキルで置換されていてもよく（前記(C1-8)アルキルは、任意に、-O-(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、(C2-10)アルケニル、(C2-10)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、(C4-7)シクロアルケニル、アリール、アリールオキシ、及びアリール-(C1-4)アルキル-O-からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、前記各アリール及びアリールオキシは、任意に(C1-6)アルキルで置換されていてもよい）;
或いはR4が-N(RN2)(RN1)で、RN1及びRN2がそれぞれ独立にH、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、1-メチルエトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル及びフェニルメチルから選択され（前記メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、1-メチルエトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル及びフェニルメチルは、それぞれ任意に、ハロゲン、(C1-4)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、O-(C1-4)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-COOH、及び-COO(C1-4)アルキルからそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）；或いは
RN2とRN1が、それらが結合している窒素と一緒に結合して3-、4-、5-又は6-員単環式飽和若しくは不飽和ヘテロ環（任意に、N、S及びOからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでよく、かつ任意に、ハロゲン、(C1-4)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、O-(C1-4)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-COOH、及び-COO(C1-4)アルキルからそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい）を形成しており；
R5が(C2-8)アルキル、(C3-6)シクロアルキル又はフェニルであり（それぞれ任意に、1又は2個のメチル置換基で置換されていてもよい）；かつ
YがHであり；
但し、
R4がメチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フェニル、ナフチル、ピリジニル、フェニルメチル、ナフチルメチル及びピリジニルメチルから選択され；
a) それぞれ任意に、フルオロ及びメチルからそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよく；かつ
b) それぞれ任意に、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メトキシ、及びトリフルオロメトキシからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく；かつ
c) それぞれ任意に、クロロ、ブロモ、CF3、シアノ、ニトロ、-CO-NH2、-CO-NHCH3、-CO-N(CH3)2、-NH2、-NH(CH3)及び-N(CH3)2から選択される置換基で置換されていてもよく；或いは
R4がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルから選択され；
a) それぞれ任意に1個以上のフルオロ置換基で置換されていてもよく；かつ
b) それぞれ任意に、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メトキシ及びトリフルオロメトキシからそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく；かつ
c) それぞれ任意に、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、-CO-NH2、-CO-NHCH3、-CO-N(CH3)2、-NH2、-NH(CH3)及び-N(CH3)2から選択される置換基で一置換されていてもよく；かつ
d) それぞれ任意に(C1-4)アルキル（前記(C1-4)アルキルは、任意にハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよいとき；
R2は下記基：
【００９２】
【化２７】
2008506720.tif 000029
【００９３】
（式中、
R200は-O-(C1-4)アルキル、-NH(C1-4)アルキル、又は-N((C1-4)アルキル)2であり；かつ
R2000はR2003又は-N(R2002)(R2001)であり；ここで、
R2001は-C(O)-R2003、-C(O)O-R2003、-CON(R2002)(R2004)及びR2004から選択され；
R2002はそれぞれ独立にH及びメチルから選択され；
R2003は(C1-8)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-であり（前記(C3-7)シクロアルキル及び(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-は、任意に1〜3個の(C1-3)アルキル置換基で置換されていてもよい）；かつ
R2004はH又はR2003である）
ではありえず；
ここで使用されるHetは、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3-員〜7-員ヘテロ環として定義され、このHetは飽和、不飽和又は芳香族でよく、かつ任意に、少なくとも1個の他の環に縮合して、4-員〜14-員ヘテロ多環（可能な場合どこでも、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を有しうる）を形成していてもよく、前記ヘテロ多環は、飽和、不飽和又は芳香族でよい、
式(I)の化合物、又はその塩がさらに好ましい。
【００９４】
式中：
nが1であり；
mが2であり；
R1がエテニルであり；
R2が-O-R20であり（R20はHetで、Hetは以下の基：
【００９５】
【化２８】
2008506720.tif 000030
【００９６】
（式中、
R200dはH又は-OR201で、R201は(C1-6)アルキルであり；
R200eはH又は-OR201で、R201は(C1-6)アルキルであり；かつ
R200fはH、(C1-6)アルキル、ハロゲン、-OR201、-SR201又は-SOR201で、R201は(C1-6)アルキルである）
から選択される基である）；
R3が1,1-ジメチルエチルであり；
R4がシクロプロピル、1-メチルシクロプロピル又は-N(CH3)2であり；
R5が1,1-ジメチルエチル、シクロペンチル及びフェニルから選択され；かつ
YがHである、
式Iの化合物又はその塩が最も好ましい。
【００９７】
この発明の好ましい化合物の例は、表1に含まれる各単化合物である。
上述したように、抗Ｃ型肝炎ウイルスとして有効な量の式Iの化合物、又はその医薬的に許容しうる塩若しくはエステルと、少なくとも１種の医薬的に許容しうる分散媒又は補助薬とを含んでなる医薬組成物がこの発明の範囲に包含される。
この態様のさらなる局面によれば、この発明の医薬組成物は、治療的に有効な量の少なくとも１種の他の抗ウイルス薬をさらに含む。
代替態様により、この発明の医薬組成物は、少なくとも１種の他の抗-HCV薬をさらに含みうる。抗-HCV薬の例として、限定するものではないが、α-(アルファ)、β-(ベータ)、δ-(デルタ)、γ-(ガンマ)、ω-(オメガ)及びτ-(タウ)インターフェロン、ペグ化α-インターフェロン、リバビリン及びアマンタジンが挙げられる。
別の代替態様により、この発明の医薬組成物は、HCV NS3プロテアーゼの少なくとも１種の他のインヒビターをさらに含みうる。
別の代替態様により、この発明の医薬組成物は、HCVポリメラーゼの少なくとも１種のインヒビターをさらに含みうる。
さらに別の代替態様により、この発明の医薬組成物は、少なくとも１種のHCVライフサイクルの別の標的のインヒビターをさらに含みうる。HCVライフサイクルの別の標的のインヒビターとして、限定するものではないが、ヘリカーゼ、NS2/3プロテアーゼ及び内部リボゾーム侵入部位(IRES)から選択される標的を阻害する薬剤並びにNS5Aタンパク質の機能を阻害する薬剤が挙げられる。
【００９８】
経口的、非経口的又は移植レザバーを介して、この発明の医薬組成物を投与することができる。経口投与又は注射による投与が好ましい。この発明の医薬組成物は、いずれの通常の無毒の医薬的に許容しうる担体、アジュバント又はビヒクルをも含みうる。場合によっては、製剤のpHを医薬的に許容しうる酸、塩基又は緩衝液で調整して製剤化化合物又はその送達形態の安定性を高めうる。非経口という用語は、本明細書では皮下、皮内、静脈内、筋肉内、動脈内、鼻腔内、層内、くも膜下腔内、及び病巣内注射又は注入法を包含する。
医薬組成物は、無菌注射用製剤の形態、例えば、無菌注射用の水性又は油脂性懸濁液としてでよい。この懸濁液は、適切な分散剤又は湿潤剤（例えば、Tween 80のような）及び懸濁剤を用いて技術的に公知の方法で調製することができる。
経口投与に適したいずれの剤形によっても、この発明の医薬組成物を経口投与することができる。このような剤形として、限定するものではないが、カプセル剤、錠剤、及び水性懸濁液及び溶液が挙げられる。経口用の錠剤の場合、常用の担体としてラクトース及びコーンスターチが挙げられる。通常、ステアリン酸マグネシウムのような潤沢剤も添加する。カプセル形態での経口投与では、有用な希釈剤としてラクトース及び乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液を経口投与する場合、活性成分を乳化剤及び懸濁剤と混ぜ合わせる。所望により、特定の甘味料及び／又は香料及び／又は着色剤を添加しうる。
上述した製剤及び組成物用の他の適切なビヒクル又は担体は、標準的な医薬品テキスト、例えば、“Ｒemington’s Pharmaceutical Ｓciences”, The Ｓcience and Practice of Pharmacy, 19th Ed. Mack Publishing Ｃompany, Easton, Penn., (1995)で見つけられる。
【００９９】
HCV媒介疾患の治療のための単剤療法では、１日当たり約0.001〜約100mg/kg(体重)、好ましくは１日当たり約0.01〜約50mg/kg(体重)の本明細書に記載のプロテアーゼインヒビター化合物という用量レベルが有用である。典型的には、この発明の医薬組成物は、１日に約１〜５回投与し、或いは連続的注入として投与する。慢性又は急性療法としてこのような投与を使用しうる。単一剤形を生成するために担体材料と併用しうる活性成分の量は、治療する宿主及び投与の個々の態様によって変わる。典型的な製剤は、約5％〜約95％の活性化合物（w/w）を含む。好ましくは、該製剤は、約20％〜約80％の活性化合物を含む。
当業者には明かなように、上記用量より少ないか又は多い用量が必要なこともある。任意の特定患者に特有の用量及び治療方法は種々の因子によって決まる。このような因子として、利用する特定化合物の活性、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事制限、投与時間、排出速度、併用薬物、感染の重症度と過程、感染に対する患者の素因及び治療医の判断が挙げられる。通常、該ペプチドの最適用量より実質的に少ない投与量で治療を開始する。その後、その状況下で最適の効果が達成されるまで投与量を少しずつ増やす。一般に、いかなる有害又は有毒な副作用を引き起こすことなく、通常、抗ウイルス的に有効な効果を与える濃度レベルで化合物を投与することが最も望ましい。
この発明の組成物が、式Iの化合物（医薬的に許容しうる塩を含む）と１種以上の追加の治療薬又は予防薬を組み合わせて含む場合、化合物と追加薬は、両方とも単剤療法で普通に投与する用量の約10〜100％、さらに好ましくは約10〜80％の用量レベルで存在すべきである。
これら化合物又はその医薬的に許容しうる塩を医薬的に許容しうる担体と一緒に製剤化すると、結果組成物をヒトのような哺乳類にin vivo投与してHCV NS3プロテアーゼを阻害し、又はHCVウイルス感染症を治療することができる。この発明の化合物を他の抗ウイルス薬と併用してこのような治療を達成することもできる。好ましい他の抗ウイルス薬は定義セクション及びこの発明の好ましい医薬組成物のセクションに記載されている。抗ウイルス薬として、限定するものではないが、α-、β-、δ-、ω-、γ-及びτ-インターフェロン、リバビリン、アマンタジン；HCV NS3プロテアーゼの他のインヒビター；HCVポリメラーゼのインヒビター；HCVライフサイクルの別の標的のインヒビター（限定するものではないが、ヘリカーゼ、NS2/3プロテアーゼ及び内部リボゾーム侵入部位(IRES)から選択される標的を阻害する薬剤、並びにNS5Aタンパク質の機能を妨害する薬剤が挙げられる）；又はこれらの組合せが挙げられる。これら追加薬をこの発明の化合物と併用して単一剤形を作製することができる。或いは、複数剤形の一部として哺乳類に別個にこれら追加薬を投与してもよい。
【０１００】
従って、この発明の別の実施態様は、式(I)の化合物（その医薬的に許容しうる塩を含む）を投与することによって、哺乳類におけるHCV NS3プロテアーゼ活性を阻害する方法を提供する。
好ましい実施態様では、この方法は、哺乳類を感染させるＣ型肝炎ウイルスのNS3プロテアーゼ活性を低減するのに有用である。
上述したように、式(I)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩を少なくとも１種の追加の抗ウイルス薬と共に投与する併用療法を考慮する。好ましい抗ウイルス薬については前述した。また該薬剤の例を定義セクションで提供した。これら追加薬剤をこの発明の化合物と併用して単一の医薬剤形を作製することができる。或いは、これら追加薬剤を複数剤形の一部として、例えばキットを用いて患者に別個に投与することができる。式(I)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩の投与前、投与と同時、又は投与後に該追加薬を患者に投与することができる。
本明細書で述べる式(I)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩を検査試薬として使用することもできる。さらに、この発明の化合物（その医薬的に許容しうる塩を含む）を用いて物質のウイルス汚染を治療しうるので、該物質（例えば、血液、組織、手術用器具及び衣服、検査用器具及び衣服、並びに採血用装置及び材料）と接触する検査者若しくは医者又は患者のウイルス感染の危険を減らすことができる。
本明細書で述べる式(I)の化合物（その医薬的に許容しうる塩を含む）を研究用試薬として使用することもできる。式(I)の化合物（その医薬的に許容しうる塩を含む）を正対照として用いて代理細胞ベースアッセイ又はin vitro若しくはin vivoウイルス複製アッセイを確証することもできる。
【０１０１】
この発明のさらなる局面では、式(I)の化合物の調製方法が提供され、この方法は以下の工程を含む。
a) 下記式(II)：
【０１０２】
【化２９】
2008506720.tif 000031
【０１０３】
（式中、R4及びmは本明細書の定義どおり）の化合物を強塩基と反応させて下記式(IIa)：
【０１０４】
【化３０】
2008506720.tif 000032
【０１０５】
の対応アミドアニオンを形成する工程；
及び
b) 下記式(III)：
【０１０６】
【化３１】
2008506720.tif 000033
【０１０７】
（式中、Y、R1、R2、R3、R5及びnは、本明細書の定義どおり）のアザラクトンを式IIaのアミドアニオンと反応させる工程。工程a)で言及した強塩基は当業者には周知であり、限定するものではないが、アルキルリチウム試薬(限定するものではないが、ブチルリチウム、tert-ブチルリチウム等が挙げられる)及び二級アミンのアルカリ金属塩又はそのシリル類似体(限定するものではないが、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムN-イソプロピルシクロヘキシルアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、カリウムジイソプロピルアミド等が挙げられる)が挙げられる。
この発明のなおさらなる局面では、下記式(III)の中間体アザラクトンが提供される。
【０１０８】
【化３２】
2008506720.tif 000034
【０１０９】
（式中、Y、R1、R2、R3、R5及びnは、本明細書の定義どおりである。）
この発明のさらなる局面は、前述した式IIIの中間体アザラクトンの、HCV NS3プロテアーゼインヒビターペプチド類似体の調製での使用である。
この発明のさらに別の局面は、前記式(III)の中間体アザラクトンの、本明細書で述べる式(I)の化合物の調製での使用である。
【０１１０】
〔方法論〕
本発明の化合物は、P3コハク酸、P2、P1、及びP1’フラグメントを周知のペプチドカップリング法で連結しうる一般的方法に従って合成される。最終化合物が式(I)（式中、Y、R1、R2、R3、R5、m、n及びR4は、本明細書の定義どおり）の化合物に相当する限り、いずれの順序で、P3コハク酸、P2、P1、及びP1’フラグメントを連結してもよい。この方法をスキームＩに示す（式中、CPGはカルボキシル保護基であり、かつAPGはアミノ保護基である）。
スキームＩ
【０１１１】
【化３３】
2008506720.tif 000035
【０１１２】
P2フラグメントは、通常、実施例で後述する方法論を用いて、R2成分をプロリンフラグメントに結合させることによって形成される。この結合は、この合成スキームのいずれの段階でも、すなわち、P2が単離フラグメントであるとき、又はP2がP1若しくはP1-P1’に既にカップリングしたときに起こりうる。P1及び／又はP1-P1’フラグメントへのカップリング後の中間段階でR2成分が添加される場合、上記P2フラグメントは、このスキームの目的に適した前駆体フラグメントと置き換えられる。
通常、周知の方法で、N-末端残基のα-アミノ基を脱保護し、かつペプチド結合を介して次の適切にN-保護されたアミノ酸の未保護カルボキシル基をカップリングすることによってペプチドを伸長する。この脱保護及びカップリング手順を、所望配列が得られるまで繰り返す。このカップリングは、段階的な様式によって構成アミノ酸フラグメントで達成され、或いは元来Merrifield, J. Am. Chem. Soc., (1963), 85, 2149-2154に記載の方法に従う固相ペプチド合成によって達成される。
2個のアミノ酸間のカップリング、アミノ酸とペプチドのカップリング、又は2個のペプチドフラグメント間のカップリングは、標準的なカップリング手順、例えばアジド法、混合炭酸-無水カルボン酸(クロロギ酸イソブチル)法 、カルボジイミド(ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、又は水溶性カルボジイミド)法、活性エステル(p-ニトロフェニルエステル、N-ヒドロキシコハク酸イミドエステル)法、ウッドワード(Woodward)試薬K-法、カルボニルジイミダゾール法、リン試薬又は酸化-還元法で行うことができる。これら方法のいくつか(特にカルボジイミド法)は、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールを添加することで向上しうる。これらカップリング反応は溶液(液相)又は固相で達成しうる。
【０１１３】
さらに明瞭には、カップリング工程は、カップリング剤の存在下で一方の反応物のフリーなカルボキシルと他方の反応物のフリーなアミノ基が脱水カップリングして連鎖アミド結合を形成する工程を含む。このようなカップリング剤の記述は、ペプチド化学に関する一般テキスト、例えば、M. Bodanszky, “Peptide Chemistry”, 2nd rev ed., Springer-Verlag, Berlin, Germany, (1993)に示されている。好適なカップリング剤の例は、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下の1-ヒドロキシベンゾトリアゾール又はN-エチル-N’-[(3-ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミドである。実用的かつ有用なカップリング剤は、市販の(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリス-(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（単独又は1-ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で）である。別の実用的かつ有用なカップリング剤は、市販の2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートである。さらに別の実用的かつ有用なカップリング剤は、市販のO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートである。
【０１１４】
カップリング反応は、不活性溶媒、例えばジクロロメタン、アセトニトリル又はジメチルホルムアミド中で行われる。過剰の三級アミン、例えばジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルフォリン又はN-メチルピロリジンを添加して反応混合物を約8のpHで維持する。反応温度は、通常0℃〜50℃の範囲であり、反応時間は、通常15分〜24時間の範囲である。
固相合成アプローチを採用する場合、C-末端カルボン酸を不溶性担体(通常ポリスチレン)に結合させる。この不溶性担体は、カルボキシル基と反応して、伸長条件に対して安定であるが、後に容易に分解される結合を形成する基を含む。担体の例は、クロロ-又はブロモメチル樹脂、ヒドロキシメチル樹脂、トリチル樹脂及び2-メトキシ-4-アルコキシ-ベンジルアルコール樹脂である。
これら樹脂の多くは、既に所望のC-末端アミノ酸が組み込まれて市販されている。或いは、既知の方法で固体支持体上にアミノ酸を組み込むことができる（Wang, S.-S., J. Am. Chem. Soc., (1973), 95, 1328; Atherton, E.; Shepard, R.C. “Solid-phase peptide synthesis; a practical approach” IRL Press: Oxford, (1989); 131-148）。前述したものに加え、ペプチド合成の他の方法は、文献Stewart and Young, “Solid Phase Peptide Synthesis”, 2nd ed., Pierce Chemical Co., Rockford, IL (1984); Gross, Meienhofer, Udenfriend, Eds., “The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology”, Vol. 1, 2, 3, 5, and 9, Academic Press, New-York, (1980-1987); Bodansky et al., “The Practice of Peptide Synthesis” Springer-Verlag, New-York (1984)に記載されている。
【０１１５】
〔実施例〕
以下の非限定例で本発明をさらに詳細に説明する。
温度は摂氏温度で与える。特に断らない限り、溶液のパーセンテージは重量-対-体積の関係を示し、溶液比は体積-対-体積の関係を表す。核磁気共鳴(NMR)スペクトルはBruker 400 MHz 分光計で記録し；化学シフト(δ)を百万分率で記録する。Stillのフラッシュクロマトグラフィー法に従ってフラッシュクロマトグラフィーをシリカゲル(SiO2)上で行った(W.C. Still et al., J. Org. Chem., (1978), 43, 2923)。標準条件下、Combiscreen ODS-AQ C18 逆相 カラム, YMC, 50×4.6mm 内径, 5μM, 120Å(220nMで)、下表に示されるような線形勾配による溶出を用いて分析HPLCを行った（溶媒Aは、H2O中0.06%のTFA；溶媒Bは、CH3CN中0.06%のTFA）。
【０１１６】
2008506720.tif 000036
【０１１７】
実施例で用いる略語として以下のものが挙げられる。
AcOH：酢酸；
Bn：ベンジル；
Boc：tert-ブチルオキシカルボニル{Me3C-O-C(O)}；
brosyl：p-ブロモベンゼンスルホニル；
CDI：N,N'-カルボニルジイミダゾール；
DBU：1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン；
DCC：1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド；
DCM：ジクロロメタン；
DIPEA：ジイソプロピルエチル アミン；
DMAP：4-ジメチルアミノピリジン；
DME：1,2-ジメトキシエタン；
DMF：ジメチルホルムアミド；
DMSO：ジメチルスルホキシド；
EDTA：エチレンジアミン四酢酸；
Et：エチル；
EtOH：エタノール；
EtOAc：酢酸エチル；
Et2O：ジエチルエーテル；
HATU：[O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート]；
HPLC：高速液体クロマトグラフィー；
IBCF：クロロギ酸イソ-ブチル；
LAH：水素化アルミニウムリチウム；
LHMDS：リチウムヘキサメチルジシラジド；
Me：メチル；
MeOH：メタノール；
MS：質量分析；
NaHMDS：ナトリウムヘキサメチルジシラジド；
NMO：N-メチルモルフォリン-N-オキシド；
NMP：N-メチルピロリドン；
Pr：プロピル；
tR：保持時間；
TBAF：テトラ-n-ブチルアンモニウムフルオライド；
TBDMSCl：tert-ブチルジメチルシリルクロライド；
TBTU：2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート；
TEA：トリエチルアミン；
TFA：トリフルオロ酢酸；
THF：テトラヒドロフラン；
TPAP：テトラ-n-プロピルアンモニウムペルルテナート；
Tris/HCl：トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンハイドロクロライド；
Ts：トシル(p-メチルベンゼンスルホニル)
RT：室温。
【０１１８】
〔P1フラグメントの合成〕
2000年10月12日公開のWO 00/59929、及び2000年2月24日公開のWO 00/09543に概要が述べられている手順を用いて式(I)の化合物のP1フラグメントの立体異性体の調製、分離及び同定を行った。特に、1-アミノシクロプロピルカルボン酸P1成分の調製のためWO00/59929の実施例1(33〜35ページ)及びWO 00/09543の実施例9〜20(56〜69ページ)を参照する。
〔P2フラグメントの合成〕
一般的に、WO 00/59929、WO 00/09543、WO 03/064456及び WO 03/064416に概要が述べられている手順を用いて式(I)の化合物のP2成分を調製することができる。
式１の化合物のR2成分は市販されており、或いは文献に既に記載されており、或いは以下の実施例で与えられる方法により合成される。これらフラグメントのいくつかの合成の一般的方法法は、WO 00/59929、WO 00/09543、WO 03/064456及びWO 03/064416に記載されており、かつさらに特有かつ関係のある実施例については後述する。
必要な4-置換プロリン（R20が該プロリン環に酸素(-O-)又はイオウ(-S-)を介して結合している）を生成するため、プロリン上にR2置換基を導入する一般的方法は、WO 00/59929、WO 00/09543、WO 03/064456及びWO 03/064416の記載どおりに行うことができる。この方法論を用いて他の類似体も合成できる。
〔P2アニリン成分の調製〕
P2フラグメント中の対応するアニリンは市販されており、或いは何らかの周知の化学変換を必要とすることもある。例えば、ニトロは商業的に入手可能であり、それを還元剤で対応するアミンに変換することができる。また、カルボン酸が市販されている場合、クルチウス転位によって対応するアミンに変換することができる。
実施例1A−P2構成要素2-メチル-3-メトキシアニリン(1a2)の合成
【０１１９】
【化３４】
2008506720.tif 000037
【０１２０】
無水エタノール(85mL)中の市販の2-メチル-3-ニトロアニソール(1a1)(5.1g;30.33mmol;溶かすために約30分必要)の溶液に10% Pd/C触媒(500mg)を加えた。この溶液を水素充填バルーン下、大気圧及び室温で19時間水素化した。反応混合物をCeliteパッドでろ過し、すすぎ、蒸発乾固させて化合物1a2を深藤色油として得た(4.1g;29.81mmol;収率98%)。MS 137 (MH)+。逆相 HPLC 均質性 @ 220nm (0.06 % TFA;CH3CN;H2O): 99%。
実施例1B−P2成分2-ブロモ-3-メトキシアニリン(1b4)の合成
【０１２１】
【化３５】
2008506720.tif 000038
【０１２２】
工程A：2-アミノ-3-ニトロフェノール1b1(5g;32.4mmol)をH2O(29.5mL)と1,4-ジオキサン(14.7mL)に溶かした。混合物を加熱還流させ、20分間にわたって臭化水素酸(48%;16.7mL;147mmol)を滴加した。添加が完了したら、さらに15分還流を維持した。反応を0℃に冷却し(氷浴)、H2O(20mL)中の亜硝酸ナトリウム(2.23g;32.3mmol)を30間にわたって加えた。0℃で15分間撹拌を続け、混合物をジャケット付滴下ロート(0℃)に移し、0℃でH2O(29.5mL)とHBr(48%;16.7mL;147mmol)中Cu(I)Br(5.34g;37.2mmol)の撹拌混合物に滴加した。反応を0℃で15分撹拌し、60℃に温め、さらに15分撹拌し、室温に冷まして一晩撹拌を続けた。反応混合物を分別ロートに移してエーテル(3×150mL)で抽出した。有機層を混ぜ合わせ、食塩水(1×)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過かつ濃縮して粗生成物(7.99g)を赤褐色油として得た。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して(1:25 超純粋シリカゲル,230-400メッシュ,40-60mm,60Å;溶媒としてCH2Cl2)純粋な2-ブロモ-3-ニトロフェノール1b2(45%;3.16g)を橙褐色固体として得た。MS 217.8(MH)-。HPLC(TFA)による均質性 @ 220 nm: 97%。
工程B：ニトロフェノール出発原料1b2(3.1g;14.2mmol)をDMF(20mL)に溶かし、この溶液に粉砕した炭酸セシウム(5.58g;17.1mmol)を添加後、MeI(2.6mL;42.5mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。DMFを蒸発させ、残留物をエーテル(1×200mL)に取り、水(1 ×200mL)、食塩水(4×100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過かつエバポレートして粗製2-ブロモ-3-ニトロアニソール1b3(94%;3.1g)を橙色固体として得た。MS 234(M+2H)+;HPLC(TFA)による均質性 @ 220nm: 98%
工程C：2-ブロモ-3-ニトロアニソール1b3(1.00g;4.31mmol)を氷酢酸(11.0mL)/エタノール(11.0mL)に溶かし、この溶液に鉄粉(0.98g;17.5mmol)を加えた。混合物を3.5時間加熱還流させて仕上げた。反応混合物を水(35mL)で希釈し、固形Na2CO3で中和し、生成物をCH2Cl2(3×50mL)で抽出した。抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、真空中で濃縮して粗生成物、2-ブロモ-3-メトキシアニリン1b4(91%;0.79g)を淡黄色油として得た。MS 201.8(MH)+;HPLC(TFA)による均質性 @ 220nm: 95%
実施例1C−P2成分2-クロロ-3-メトキシアニリン(1c3)の合成：
【０１２３】
【化３６】
2008506720.tif 000039
【０１２４】
工程A：2-アミノ-3-ニトロフェノール1b1(5g;32.4mmol)を濃HCl(75mL)と1,4-ジオキサン(14.7mL)に溶かした。大部分の固体が溶液になるまで混合物を70℃に加熱した。反応混合物を0℃に冷却し(氷浴)、この褐色溶液に3時間にわたってH2O(5.4mL)中の亜硝酸ナトリウム(2.23g;32.3mmol)を加えた。添加中、温度を10℃未満で維持し、0℃でさらに15分撹拌を続けた。このジアゾニウム中間体を、0℃のH2O(18.5mL)と濃HCl(18.5mL)中のCu(I)Cl(3.8g;38.9mmol)の溶液に注いだ。反応を0℃で15分撹拌し、60℃に温め、さらに15分撹拌した。反応混合物を室温に戻して一晩撹拌を続けた。反応混合物を分別ロートに移してエーテル(3×150mL)で抽出した。有機層を混ぜ合わせ、食塩水(1×)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過かつ濃縮して粗生成物(5.83g)を赤褐色油として得た。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(1:25 超純粋シリカゲル,230-400メッシュ,40-60mm,60Å;溶媒として3:1 ヘキサン/EtOAc)で精製して純粋な2-クロロ-3-ニトロフェノール1c1(48%;2.7g)を橙色固体として得た。MS 171.8(MH)-: HPLC(TFA)による均質性 @ 220 nm: 96%。
サンドマイヤー反応の参考文献：J. Med. Chem, 1982, 25(4), 446-451。
工程B：ニトロフェノール出発原料1c1(1.3g;7.49mmol)をDMF(10mL)に溶かし、この溶液に粉砕した炭酸セシウム(2.92g;8.96mmol)を添加後、MeI(1.4mL;22.5mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。DMFを真空中で蒸発させ、残留物をエーテル(150mL)に取り、水(150mL)、食塩水(4×100mL)で洗浄してから乾燥させた(MgSO4)。有機相をろ過し、エバポレートして粗製2-クロロ-3-ニトロアニソール1c2(98%;1.38g)を橙色固体として得た。
HPLC(TFA)による均質性 @ 220nm: 93%。
工程C：2-クロロ-3-ニトロアニソール1c2(1.38g;7.36mmol)を氷酢酸(19mL)/エタノール(19mL)の混合物に溶かした。この溶液に鉄粉(1.64g;29.4mmol)を加えた。混合物を3.5時間加熱還流させて仕上げた。反応混合物を水(70mL)で希釈し、固形Na2CO3で中和し、生成物をCH2Cl2(3×150mL)で抽出した。抽出物を混ぜ合わせて飽和食塩水で洗浄してから乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、真空中で濃縮して粗生成物、2-クロロ-3-メトキシアニリン1c3(100%;1.2g)を黄色油として得た。この物質をそのまま次工程で使用した。MS 157.9(MH)+;HPLC(TFA)による均質性 @ 220nm: 86%。
【０１２５】
〔P2キノリン成分の調製〕
実施例1D−2-アルコキシ置換4-ヒドロキシキノリン(1d)の調製の一般手順：
下記スキームに従い、アルコキシ基(OR201)を2-位に有する下記P2ヒドロキシキノリン成分（式中、R200a及びR200bはそれぞれ独立にR200から選択され、R200は、本明細書の定義どおりである）を調製することができる。
【０１２６】
【化３７】
2008506720.tif 000040
【０１２７】
要するに、既知のPinner合成に従い、適宜官能化したシアノエステルを、完全飽和HCl/Et2O溶液を用いて対応アルコールと縮合させる[Neilson, in Patai, “The Chemistry of Amidines and Imidates.” pp. 385-489, Wiley, NY, 1975.]。結果のイミダート塩を引き続き、適切に置換したアニリンと縮合させてアニリン誘導イミダートを形成する。熱環化により、対応する2-アルコキシ置換4-ヒドロキシキノリン1dを得る。
例えば、上記スキームでR201がEtの場合、試薬としてシアノ酢酸エチルとエタノールを用いる。上記スキームでR201がMeの場合、試薬としてシアノ酢酸メチルとメタノールを用いる。
【０１２８】
実施例1E−2-アルキル置換4-ヒドロキシキノリン(1e)の調製の一般手順：
下記スキームに従い、下記P2ヒドロキシキノリン成分（β-ケトエステル成分のR200cがアルキル基であり、かつR200a及びR200bがそれぞれ独立にR200から選択され、R200は、本明細書の定義どおりである）を調製することができる。
【０１２９】
【化３８】
2008506720.tif 000041
【０１３０】
要するに、適切に置換したβ-ケトエステルを置換アニリンと縮合させ、引き続き熱環化させて対応2-アルキル置換ヒドロキシキノリン1eを得る。例えば、最初のアニリンとの縮合反応(工程A)を対応メチルケトンで行う場合、結果として生じるヒドロキシキノリンの2位にメチル基を組み入れる。
【０１３１】
実施例1F−2-アルキルチオ置換4-ヒドロキシキノリン(1f)の調製の一般手順：
一般に、下記スキームに示されるように、2-位に2-アルキルチオ基(SR201、ここで、R201は(C1-6)アルキル)を有する種々のP2ヒドロキシキノリン（R200a及びR200bは、それぞれ独立にR200から選択され、R200は、本明細書の定義どおりである）を調製した。
【０１３２】
【化３９】
2008506720.tif 000042
【０１３３】
要するに、マロン酸ジエチルと適宜官能化したイソチオシアネートとの塩基性条件下における縮合が塩としてマロン酸付加物を生成する。この塩とアルキル化試薬(例えばEtI)の処理がS-及びN-アルキル化生成物の混合物を生成する。この混合物の熱環化がカルボン酸3-エチルを与え、これを鹸化かつ脱カルボキシル化して所望の2-アルキルチオ置換ヒドロキシキノリン1fを得る。例えば、アルキル化工程でEtIを使用すると、2-エチルチオ類似体の形成となる。
【０１３４】
実施例1G−P2成分2-エトキシ-4-ヒドロキシ-8-クロロキノリン(1g5)の合成
【０１３５】
【化４０】
2008506720.tif 000043
【０１３６】
工程A：ジエチルエーテル(20mL)中の無水エタノール(10g,12.7mL,0.22mol)をシアノ酢酸エチル1g1(23g,0.203mol)に加えた。この溶液を氷浴で0℃に冷却後、HClガスで処理した(溶液にHClガスを通して12分間泡立てると重量が12g(約0.33mol)増えた)。この溶液を0℃で6時間撹拌してから室温に戻して16時間撹拌した。生じた固体を砕き、エーテルで数回洗浄してから数時間真空中に置いた。イミダート塩1g2を白色固体(36.4g,92%)として得、窒素雰囲気下で貯蔵した。1H NMRは所望生成物と一致した。
工程B：N2雰囲気下、エタノール(15mL)中でイミダート塩1g2(1.47g,7.5mmol,1当量)を2-クロロアニリン1g3(0.96g,7.50mmol,1当量)と混ぜ合わせた。反応混合物を室温で撹拌し(16時間)、HPLCでモニターした。反応混合物を濃縮してから直接シリカゲル上で精製して(溶出液：10% EtOAc/ヘキサン)濃縮生成物1g4を清澄油(1.73g,86%)として得た。MSエレクトロスプレー:(MH)+;270及び(M - H)-;268。TLC(UV) Rf = 0.50(10% EtOAc/ヘキサン)。
工程C：濃縮生成物1g4(1.73g,6.41mmol)をジフェニルエーテル(10mL)に溶かして砂浴内に置いた(300℃)。内部温度をモニターし、8分間240〜250℃で維持した。混合物を冷ましてから直接シリカゲルカラム上に装填し、まずヘキサンで溶出してから30% EtOAc/ヘキサン、最後に50% EtOAc/ヘキサンで溶出した。生成物を濃縮し、真空中で乾燥させて対応する4-ヒドロキシキノリン誘導体1g5をベージュ色の結晶性固体として得た(0.76g,53%)。MSエレクトロスプレー:(M + H)+;224及び(M - H)-;222。
【０１３７】
実施例1H−P2成分4-ヒドロキシ-8-クロロキノリン1h3の合成
【０１３８】
【化４１】
2008506720.tif 000044
【０１３９】
工程A：室温で無水アセトニトリル(50mL)に溶かした2-クロロアニリン1g3(1.6mL,15.2mmol,1当量)にMeldrumの酸1h1(2.41g,16.73mmol,1.1当量)を添加後、オルトギ酸トリメチル(2.0mL,18.25mmol,1.2当量)を加えた。結果の混合物を2時間加熱還流させ(95℃)、完了まで分析HPLCでモニターした。結果溶液を室温に冷まし、蒸発乾固させてベージュ色固体を得、沸騰MeOHから再結晶させた。真空中で乾燥させた後、付加物1h2を明黄色固体(2.29g,53%)として得た。
工程B：予熱した砂浴(300〜350℃)内で内部温度が220℃に達するまでジフェニルエーテル(6mL)を加熱した。この加熱溶媒に付加物1h2(981mg,3.48mmol)を約4分間にわたって少しずつ加えた(気体発生)。温度(220℃)をさらに5分維持した後、溶液を冷ました。冷めたら、溶液から生成物を絞り出してろ過し、ジエチルエーテルで洗浄した。真空乾燥後(16時間)、生成物1h3をベージュ色固体(417mg,67%)として得た。MS:(M + H)+;180。
【０１４０】
実施例1I−P2成分8-クロロ-4-ヒドロキシ-2-メチルキノリン2i3の合成
【０１４１】
【化４２】
2008506720.tif 000045
【０１４２】
工程A：ベンゼン(20mL)中のアセト酢酸エチル1i1(1.21mL,9.51mmol;1当量)の溶液に2-クロロアニリン1g3(1.0mL;9.51mmol;1当量)を添加後、触媒PTSA(13mg)を加えた。反応フラスコにDean-Stark装置を備え付けて2時間加熱還流させた。溶媒を除去し、シリカゲル(溶出液：10% EtOAc/ヘキサン;Rf =0.48)を用いて残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物1i2(1.46g,64%)を清澄油として得た。MS:(M + H)+;240, HPLC均質性=99.5%。
工程B：予熱した砂浴(300〜350℃)内で内部温度が220℃に達するまでジフェニルエーテル(8mL)中の化合物1i2(730mg,3.0mmol)を加熱し、該温度を7分維持後、溶液を冷ました。冷めたら、ベージュ色固体を絞り出してろ過し、ジエチルエーテルで洗浄した。乾燥後、所望キノリン1i3をベージュ色固体(452mg,77%)として得た。MS:(M + H)+;194, HPLC均質性 = 99%。
【０１４３】
実施例1J−P2成分2-エチルチオ-8-クロロ-4-ヒドロキシキノリン(1j7)の合成：
【０１４４】
【化４３】
2008506720.tif 000046
【０１４５】
工程A：THF(30mL)に水素化ナトリウム(油中60%,920mg,23mmol,1.2当量)を添加後0℃に冷却した。マロン酸ジエチル(2.91mL,19.15mmol,1.0当量)を滴加し(気体発生)、この溶液を室温に戻して1時間撹拌した。この混合物を0℃に冷却後、2-クロロフェニルイソチオシアネート1j1(2.5mL,19.15mmol,1.0当量)を添加した。出発原料が消費されるまで結果混合物を再び室温に3時間温めた。橙色溶液を濃縮し、真空中で乾燥させてナトリウム塩付加物1j2(6.73g,100%)を橙色の結晶性固体として得た。この物質を次工程でそのまま使用した。
工程B：DMF(50mL)中の付加物1j2(6.0g,17.06mmol,1当量)の溶液を-45℃に冷却した。ヨウ化エチル(1.64mL,20.5mmol,1.2当量)をゆっくり加えて溶液を-45℃で2時間撹拌してから室温で撹拌した(16時間)。水を加えて混合物をエーテル/ヘキサン(1:1,3×150mL)の混合物で2回抽出した。混ぜ合わせた有機フラクションを水で洗浄し(2×)、MgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮して1j3と1j4のほぼ1:1の混合物(S対Nアルキ化)(6.1g,100%)を黄色油として得た。S-アルキル化類似体だけが環化するので、この混合物を次工程で使用できる。
工程C：予熱した砂浴(350℃)内で、ジフェニルエーテル(60mL)中の化合物1j3と1j4(6.1g,17.05mmol,1当量)の溶液を内部温度が220℃に達するまで加熱して7分間維持した。この溶液を室温に冷まして混合物を直接シリカゲルカラム上に装填し、まずヘキサン(1L)で溶出してジフェニルエーテルを除去してから3% EtOAc/ヘキサンで溶出して所望のキノリン1j5(2.76g,52%)を淡黄色固体として得た。
工程D：室温でTHF(10mL)とメタノール(10mL)中のキノリン1j5(2.76g粗製;8.85mmol;1当量)の溶液に1N NaOH(45mL;45mmol;5.1当量)を加えた。反応を24時間加熱還流させたた(85℃)(HPLCでモニターした)。混合物を4N HClで酸性にして塩化メチレンで抽出した(3×)。有機フラクションをMgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮してキノリン酸1j6(2.43g,97%)を淡黄色固体として得た。MS:(M + H)+;284。この物質をそのまま次反応で使用した。
工程E：化合物1j6(2.43g,8.56mmol)をジフェニルエーテル(20mL)に加え、この不均一な混合物を250℃に12分間加熱後、冷ました。混合物を直接シリカゲルカラムに移し、まずヘキサンで溶出(ジフェニルエーテルを除去するため)してから30%及び50%のEtOAc/ヘキサン(Rf=0.48 EtOAC/ヘキサン(1:1)中)で溶出した。溶媒を蒸発させて所望の2-エチルチオ-8-クロロ-4-ヒドロキシキノリン1j7(1.25g,61%)を淡黄色固体として得た。MS:(M + H)+;240, HPLC 均質性 = 99%。
【０１４６】
実施例1K−P2成分8-クロロ-2-エトキシ-4-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン(1k3)の合成
【０１４７】
【化４４】
2008506720.tif 000047
【０１４８】
工程A：3-アミノ-2-クロロ-ピリジン1k1(964mg,7.5mmol,1当量)にN2雰囲気下でエタノール(15mL)中のイミダート1g2(1.47g,7.5mmol,1当量)を加えた。混合物を室温で24時間撹拌し、この時点で反応を濃縮して直接シリカゲルカラム上で精製して(溶出液：EtOAc/ヘキサン(1:9))付加物1k2(1.54g,76%)を清澄油として得た。
工程B：付加物1k2(200mg,0.74mmol)をジフェニルエーテル(5mL)に溶かし、予熱した砂浴(300℃)内に置いた。内部温度をモニターし、210℃〜225℃で7分間維持した。混合物を直接シリカゲルカラム上に装填し、ヘキサンで溶出してジフェニルエーテルを除去した後、30%から50%のEtOAc/ヘキサンの勾配:(Rf =0.48 1:1 EtOAc/ヘキサン中)で溶出した。濃縮及び真空乾燥が所望のナフチリジン1k3(32mg,19%)を白色固体として与えた。MS: 225(M + H)+。
【０１４９】
実施例1L−P2成分2-エトキシ-8-メチルチオ-4-ヒドロキシキノリン(1l3)の合成
【０１５０】
【化４５】
2008506720.tif 000048
【０１５１】
工程A：イミダート塩1g2(1.4g,7.2mmol,1当量)をN2雰囲気下でエタノール(15mL)中の2-(メチルチオ)アニリン1l1(0.96g,7.50mmol,1当量)と混ぜ合わせた。反応混合物を室温で撹拌し(1時間)、HPLCでモニターした。反応混合物を濃縮してからエーテルを加えて混合物をろ過した。固体をエーテルで洗浄し、混ぜ合わせたエーテル洗浄液を真空中で濃縮した。その結果、付加物1l2を黄色油(1.66g,82%)として得、次工程でそのまま使用した。MSエレクトロスプレー:(M + H)+;282及び(M - H)-;280。
工程B：縮合生成物1l2(1.66g,5.90mmol)をジフェニルエーテル(10mL)に溶かして砂浴内に置いた(300℃)。内部温度をモニターし、240〜250℃で10分間維持した。混合物を冷ましてから直接シリカゲルカラム上に装填し、まずヘキサンで溶出してから30% EtOAc/ヘキサン、最後に50% EtOAc/ヘキサンで溶出した。生成物を濃縮し、真空中で乾燥させて対応する4-ヒドロキシキノリン誘導体1l3を黄色固体(0.735g,53%)として得た。MSエレクトロスプレー:(M + H)+;236及び(M - H)-;234。
【０１５２】
実施例1M−P2成分2-エトキシ-7-メトキシ-8-メチル-4-ヒドロキシキノリン(1m3)の合成
【０１５３】
【化４６】
2008506720.tif 000049
【０１５４】
工程A：イミダート塩1g2(1.5g,7.65mmol)をN2雰囲気下でエタノール(15mL)中の2-メチル-3-アミノアニソール1m1(1.05g,7.65mmol,1当量)と混ぜ合わせた。反応混合物を室温で撹拌し(24時間)、HPLCでモニターした。反応混合物を濃縮してからエーテルを加えて混合物をろ過した。固体をエーテルで洗浄し、混ぜ合わせたエーテル洗浄液を真空中で濃縮した。結果の付加物1m2をクロマトグラフィーで精製して(SiO2,15% EtOAc/ヘキサン)黄色油として得た(2.11g,99%)。MSエレクトロスプレー:(M + H)+;280及び(M - H)-;278。
工程B：縮合生成物1m2(2.1g,7.52mmol)をジフェニルエーテル(10mL)に溶かして砂浴内に置いた(300℃)。内部温度をモニターし、240〜250℃で10分間維持した。混合物を冷ましてから直接シリカゲルカラム上に装填し、まずヘキサンで溶出してから30% EtOAc/ヘキサン、最後に50% EtOAc/ヘキサンで溶出した。生成物を濃縮し、真空中で乾燥させて対応する4-ヒドロキシキノリン誘導体1m3を黄色油として得、放置して凝固させて黄色固体を得た(1.09g,62%)。MSエレクトロスプレー:(M + H)+;233.4及び(M - H)-;231.9。
実施例1N−P2構成要素2-エトキシ-8-メトキシ-4-ヒドロキシキノリン(1n3)の合成
【０１５５】
【化４７】
2008506720.tif 000050
【０１５６】
工程A及びB：オルト-アニシジン1n1で開始し、かつ前記実施例で概要を述べた同じ手順に従って総収率38%で淡黄色固体として所望の8-メトキシキノリン誘導体1n3を得た。MS: 220(M +H)+。
【０１５７】
実施例1O−P2構成要素8-ブロモ-2-エトキシ-4-ヒドロキシ 7-メトキシ-キノリン(1o2)の合成
【０１５８】
【化４８】
2008506720.tif 000051
【０１５９】
工程A：2-ブロモ-3-アミノアニソール1b4(750mg,3.7mmol,1当量)にN2雰囲気下でエタノール(7mL)中のイミダート1g2(0.73g,3.7mmol,1当量)を加えた。混合物を室温で24時間撹拌し、この時点で反応を濃縮し、直接シリカゲルカラム上で精製して(溶出液：EtOAc/ヘキサン(1:9))付加物1o1(1.12g,88%)を淡黄色油として得た。MS: 344(M + H)+及び346(MH + 2)+。
工程B：付加物1o1(1.12g,3.25mmol)をジフェニルエーテル(10mL)に溶かし、予熱した砂浴(300℃)内に置いた。内部温度をモニターし、240℃〜250℃で8分間維持した。混合物を直接シリカゲルカラム上に装填し、ヘキサンで溶出してジフェニルエーテルを除去した後、30%から50%のEtOAc/ヘキサンの勾配:(Rf =0.25 1:1 EtOAc/ヘキサン中)で溶出した。濃縮及び真空乾燥が所望のキノリン1o2(734mg,76%)を白色固体として与えた。MS: 298(M + H)+及び300(MH + 2)+。
【０１６０】
実施例1P−P2成分5-エトキシ-チエノ[3.2-b]ピリジン-7-オール(1p3)の合成
【０１６１】
【化４９】
2008506720.tif 000052
【０１６２】
工程A：入手可能なチオフェン-3-イルアミン1p1(0.50g,5.04mmol)にN2雰囲気下でエタノール(10mL)中のイミダート1g2(1.08g,5.5mmol)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌し、この時点で反応を濃縮した。残留物にエーテルを加え、懸濁液をろ過し、エーテルで洗浄して付加物1p2(1.0g,82%)を得た。この物質は次工程で使用するのに十分清潔だった。MS: 242.1(MH)+。
工程B：付加物1p2(1.0g,4.14mmol)をジフェニルエーテル(5mL)に溶かし、予熱した砂浴(300℃)内に置いた。内部温度をモニターし、210℃〜225℃で7分間維持した。混合物を直接シリカゲルカラム上に装填し、ヘキサンで溶出してジフェニルエーテルを除去した後、30% EtOAc/ヘキサン→純粋EtOAcの勾配で溶出した。濃縮及び真空乾燥が所望のチエノ[3.2-b]ピリジノール1p3(200mg,25%)を褐色固体として与えた。MS: 196(MH)+。
【０１６３】
実施例1Q−P2成分6-置換-2H-イソキノリン-1-オン(1q3)の一般合成：
【０１６４】
【化５０】
2008506720.tif 000053
【０１６５】
要するに、3-置換ケイ皮酸誘導体から、まず塩基中クロロホルメートで活性化後、アジド源で処理して6-置換イソキノロン（式中、R200aは本明細書の定義どおりのR200である）を調製できる。結果のアシルアジドは、クルチウス転位を受けた後、熱環化を受けて適宜置換されたイソキノロンを与えうる。ここに示されるように、ケイ皮酸を差別的に置換することができる。
【０１６６】
実施例1R−6-メトキシ-2H-イソキノリン-1-オン(1r3)の合成：
【０１６７】
【化５１】
2008506720.tif 000054
【０１６８】
一般的に、下記文献に従ってイソキノリンを調製した；Tetrahedron, 2002, 58, 5761-5766。
工程A：3-メトキシケイ皮酸1r1(2.5g,14.03mmol)をアセトン(40mL)に溶かしてトリエチルアミン(3.94mL,28.06mmol)で処理した。溶液を0℃に冷却してから一滴ずつクロロギ酸エチル(2.0mL,21mmol)で処理した。各液滴を添加すると即座に白色沈殿が生じた。この溶液を1時間(懸濁液と共に)撹拌後、10mLのH2O中のナトリウムアジド(0.91g,14.03mmol)で一滴ずつ30分にわたって処理した。混合物を室温で16時間撹拌後、水(20mL)で希釈し、真空中で揮発分を除去した。水相をトルエンで抽出し(2×60mL)、MgSO4上で乾燥させてからろ過かつ濃縮して黄色油(2.23g)を得、放置すると黄色固体1r2が凝固した。
工程B：ジフェニルエーテル(10mL)とトリブチルアミン(7mL)を砂浴内で190℃に加熱後、数分にわたってトルエン(5mL)中のアシルアジド1r2を滴加した(爆発保護物の背後で)。トルエンを蒸留し、温度を210℃に2時間上昇させた。冷却後、沈殿生成物をろ過で集め、ヘキサンで洗浄して所望のイソキノリン1r3(0.47g,19%)を得た。MS(エレクトロスプレー);(M+H)+;176及び(M-H)-;174。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.05(bs, 1H), 8.07(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.16-7.09(m, 2H), 7.04(dd, J = 9, 2.4 Hz, 1H), 6.47(d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.86(s, 3H)。
【０１６９】
実施例1S−P2成分4-ヒドロキシ-7-メトキシ-8-メチル-キノリン(1s2)の合成：
【０１７０】
【化５２】
2008506720.tif 000055
【０１７１】
工程1：無水アセトニトリル(5.0mL)に溶かしたアニリン1a2(実施例1A)(504mg;3.67mmol)にMeldrumの酸1h1(582.4mg;4.04mmol)を添加後、オルトギ酸トリメチル(482.3μL;4.41mmol)を加えた。結果の褐色溶液を2時間還流させ、HPLCとTLC(ヘキサン:EtOAc;6:4)で反応の完了を判定した。注意：加熱を開始すると灰色の沈殿が生じ、撹拌が困難だった。そこで、5mLのアセトニトリルを加え、最初の1時間以内で最終的に清澄な黄色溶液を得た。反応混合物を室温に冷まして蒸発乾固させた。粗製黄色固体を最少量の沸騰MeOHに溶かし、ちょうど曇って生成物が沈殿するまでゆっくり水を添加し、この沈殿をろ過し、水ですすいで乾燥させて明黄褐色の結晶性固体1s1(845.5mg;収率79%)を得た。NMR(CDCl3, 400 MHz)とMS 290.1で生成物を確認した。HPLC(TFA)による均質性 @ 220 nm:99%。
工程2：ジフェニルエーテル(1.9mL;11.75mmol)を含有する三つ口フラスコを、予熱した砂浴内に置いて約300℃に加熱し、内部温度を245〜250℃で維持するように、砂浴をさらに約330℃にゆっくり加熱した。内部温度を240〜245℃で維持するような速度で(5〜10分の追加時間)、アニリン誘導体1s1を滴加した(即座に気体の発生が見られる)。添加が完了したら、黄色溶液を245〜250℃で20分間維持した。TLC(ヘキサン:EtOAc 6:4)は出発原料の消費を示したが、反応混合物をさらに20分放置して確実に中間体を完全に脱カルボキシル化した。茶色がかった溶液を室温に冷ますことによって混合物を仕上げると、この時点で固体が沈殿した。この物質をエーテルと摩砕し、ろ過し、すすぎ、乾燥させてキノリン生成物1s2を黄褐色固体として得た(216.7mg;83%)。NMR(DMSO, 400 MHz)は、生成物が主にケト互変異性型であることを示した。MS 187.9, 190.0で生成物を確認した。HPLC(TFA)による均質性 @ 220nm:97%。
【０１７２】
〔P1’フラグメントの合成〕
実施例2A−P1’フラグメントスルファミド2a3の合成：
【０１７３】
【化５３】
2008506720.tif 000056
【０１７４】
工程1：試薬2a1(0.3g,0.99mmol)[Winum, J-Y;Toupet, L;Barragan, V;Dewynter,g;Montero, J-L., Org. Lett., 14(3), 2241-2243(2001)に従って調製]をCH2Cl2に懸濁させた後、モルフォリン(0.086mL,0.99mmol)を加えて5時間撹拌した。TLCで反応を追った。完了したら、反応混合物を直接シリカゲル上に吸着させ、CHCl3中の6% MeOHで生成物を溶出して0.258g(98%)の化合物2a2を白色固体として得た。
工程2：化合物2a2(0.150g,0.56mmol)をCH2Cl2(5mL)に溶かしてTFA(1mL)で処理した。反応を4時間撹拌し、TLCでモニターした。完了したら、溶媒を蒸発させ、残留物を直接シリカゲル上に吸着させ、CHCl3中の5% MeOHで溶出して0.075g(80.2%)の化合物2a3を白色固体として得た。
【０１７５】
実施例2B−P1’フラグメントスルファミド(2b2)の合成：
【０１７６】
【化５４】
2008506720.tif 000057
【０１７７】
工程A：試薬2a1(1.5g,4.98mmol)を12mLのCH2Cl2に懸濁させた後、ピロリン(0.40mL,5.22mmol,1.05当量)を加えて一晩撹拌した。完了したら、反応混合物を直接シリカゲル上に吸着させ、生成物をCH2Cl2中の1% AcOEtで溶出して0.919g(74%)の化合物2b1を白色固体として得た。
工程B：化合物2b1(0.919g,3.70mmol)を10mLのCH2Cl2に溶かしてTFA(2mL)で処理した。反応を室温で4時間撹拌した。真空中で溶媒を蒸発させ、残留物を真空下で乾燥させて0.565g(定量的)の化合物2b2をベージュ色固体として得た。
【０１７８】
実施例2C−P1’フラグメントスルファミド(2c2)の合成：
【０１７９】
【化５５】
2008506720.tif 000058
【０１８０】
工程A：注意：反応は固相合成機で(Advanced Chemtech ACT 396)、96-ウェルブロックを用いて行った。出発原料2a1(45.2mg,0.15mmol)を96本のエッペンドルフバイアル内で秤量し、96の異なるアミン(0.18mmol,1.2当量)を秤量して別個のエッペンドルフバイアルに入れた。反応ブロックの各ウェルを1.2mLの1,2-ジクロロエタンと出発原料2a1で充填して種々のアミンを加えた。脂肪族アミンの場合は12時間、アニリン誘導体の場合は36時間、反応混合物を振とうさせた。必要な撹拌時間後、各ウェルにPS-トリスアミン樹脂を加えた(Argonaut Technologies, 3.42mmol/g装填,0.63mmol,0.184g,4.2当量)。3時間振とう後、溶媒を排出し、樹脂をCH2Cl2(3×1mL)、MeOH(3×1mL)及びCH2Cl2(3×1mL)で連続して洗浄した。各ウェルにCH2Cl2(1.2mL)とAcOH(100μl)を加えて30分間振とうを維持した。予めタールを塗った2ドラムバイアルに溶液を排出してろ液を回収し、各樹脂をCH2Cl2(1.2mL)及びMeOH(1.2mL)で1回洗浄した。前のように、ろ液を同じ2-ドラムバイアルに回収した。最後に、バイアルを真空遠心管上に置いて溶媒を除去して41〜54%の収率(18〜27mgの生成物)で所望生成物2c1を得た。当該化合物を次工程でそのまま使用した。
工程B：2-ドラムバイアル中で生成物2c1を1,2-ジクロロエタン(0.5mL)とTFA(0.5mL)に溶かし、オービタルシェーカー上でバイアルを1.5時間振とうさせた。真空遠心管上で揮発分を除去し、71%〜定量的の範囲の収率で所望生成物2c2を得た(12〜20mgの生成物)。当該化合物を式(I)の化合物の合成の次工程でそのまま使用した。
【０１８１】
実施例2D−P1’フラグメント1-メチルシクロプロピルスルホンアミド(2d7)の合成：
【０１８２】
【化５６】
2008506720.tif 000059
【０１８３】
J. Kingらの文献、J. Org. Chem., 1993, 58, 1128-1135を参照し、或いは以下に述べるように、シクロプロパンスルホニルクロリドのアミノ化によってシクロプロパンスルホンアミドを調製できる。
工程1：磁気撹拌棒、添加ロート及びアルゴン入口を備えた3Lの乾燥三つ口フラスコにアルゴンを流しから3-クロロプロパンスルホニルクロリド2d1(100.48g,0.57mol,1.0当量)を装填した。このフラスコに無水ジクロロメタン(900mL)をカニューレで移し、混合物を氷/水浴内で冷却し、tert-ブチルアミン(72mL,0.68mol,1.2当量)を加えた。混合物を15分撹拌してから無水ジクロロメタン(100mL)中のトリエチルアミン(158mL,1.13mol,2.0当量)の溶液を45分にわたって滴加し、撹拌を1時間続けた。混合物をジクロロメタン(500mL)で希釈し、1N HCl(3×400mL)と食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させて化合物2d2を橙色-ベージュ色固体として得た(107.04g,収率88%)。1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 4.46(s, 1H), 3.71(tr, 2H), 3.25(tr, 2H), 2.31(m, 2H), 1.41(s, 9H)。
工程2：磁気撹拌棒、アルゴン入口及び2つの添加ロートを備えた5Lの乾燥三つ口フラスコにアルゴンを流し、このフラスコにカニューレで無水THF(1.5L)を移して-78℃に冷却した。化合物2d2(96.73g,0.453mol,1.0当量)を無水THF(390mL)に溶かし、この溶液を一方の添加ロートに移した。n-ブチルリチウム溶液(ヘキサン中2.5M,390mL,0.975mol,2.15当量)を他方の添加ロートに移し、添加ロート内の溶液を同時に4時間にわたってフラスコに添加した。添加が完了したら、混合物を室温に戻した。内部温度が約0℃に達したら、NH4Cl飽和溶液(200mL)を滴加して反応をクエンチした。真空下でTHFを除去し、残留物をCH2Cl2(2L)と水(1L)で希釈した。層を分けて有機層を水(2×1L)と食塩水(800mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。化合物2d3を橙色-ベージュ色固体として得た(77.32g,収率96%)。1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 4.25(s, 1H), 2.48(m, 1H), 1.42(s, 9H), 1.19(m), 1.01(m)。
工程3：磁気撹拌棒と冷却管を備えた2Lのフラスコを化合物2d3(82.53g,0.466mol,1.0当量)、ジクロロメタン(400mL)及びトリフルオロ酢酸(460mL,5.97mol,13当量)で充填した。混合物を2時間加熱還流させ、冷まし、エバポレートし、CH2Cl2と共に数回エバポレートして大部分のTFAを除去した。粗生成物を95:5 CH2Cl2:MeOHとNH4OHに溶かし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した(94:5:1 CH2Cl2:MeOH:NH4OH)。化合物2d4をベージュ色固体として得た(46.38g,収率78%)。1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 6.79(s, 2H), 2.54(1H, DMSOピーク下), 0.92(4H)。
工程4：固体シクロプロパンスルホンアミド2d4(1.51g;12.46mmol)に以下のものを順次加えた：無水ジクロロメタン(15mL)に溶かした二炭酸-ジ-t-ブチル(3.26g;14.95mmol)、トリエチルアミン(2.6mL;18.65mmol)及びジメチルアミノピリジン(76mg;0.622mmol)。結果の溶液を室温で一晩撹拌し、引き続き、エバポレートして、ほぼ乾固させた。残留物をEtOAcで希釈し、1N HCl水溶液(3×)と食塩水(1×)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、蒸発乾固させてBoc-シクロプロピルスルホンアミド生成物2d5を白色固体として得た(2.6g;94%)。
工程5:無水THF(15mL)中Boc-シクロプロパンスルホンアミド2d5(500mg;2.26mmol)の冷却溶液(-78℃)にn-BuLi(2.1mL;5.20mmol)を滴加し、混合物を-78℃で1時間撹拌した。ヨウ化メチルを2回に分けて1時間間隔で加え(それぞれ280μL;4.52mmol)、反応混合物をゆっくり室温に戻して室温で一晩撹拌した。1N HCl水溶液で反応混合物をpH 3に調整して生成物をEtOAc(3×)で抽出した。混ぜ合わせたEtOAc抽出液を食塩水(1×)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、蒸発乾固させて粗製アルキル化生成物2d6を明黄色油として得た。粗製物質をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーで溶媒としてヘキサン:EtOAc(9:1)を用いて精製して純粋生成物を黄色油として得た(151.8mg;29%)。
工程6：Boc-1-メチルシクロプロパンスルホンアミド2d6(151.8mg:0.65mmol)のジクロロメタン(6mL)中の溶液にトリフルオロ酢酸(6mL)を加えて混合物を室温で3.5時間撹拌した。高真空下で蒸発乾固させて脱保護物質2d7をオフホワイトの蝋様固体として得た(79.1mg,91%)。1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 4.56(s, 2H), 1.58(s, 3H), 1.43-1.38(m, 2H), 0.85-0.80(2H)。
【０１８４】
〔P1-P1’フラグメントの合成〕
実施例3A−P1-P1’フラグメント(3a3)の例：
【０１８５】
【化５７】
2008506720.tif 000060
【０１８６】
工程1：
THF(50mL)と1N NaOH水溶液(85mL,85.00mmol)の混合物中の化合物3a1(12g,38.29mmol)の溶液にBoc無水物(10g,45.95mmol)を添加した。反応混合物を室温で4日間撹拌した。さらにNaOHを添加することによって周期的にpHを9に調整した。真空中でTHFを除去し、水層をエーテル(3×150mL)で洗浄してから0℃に冷まし、3〜4のpHが得られるまで1NのHCl水溶液をゆっくり添加した。水層をEtOAc(3×150mL)で抽出し、混ぜ合わせた有機抽出液を連続的に水(3×100mL)と食塩水で洗浄した。MgSO4上で乾燥させた後、ろ過かつ濃縮して5.16gの所望Boc-保護中間体3a2を単離した。
工程2：
THF(20mL)中の酸3a2(567mg,2.49mmol)の溶液にCDI(515mg,3.17mmol)を加えた。結果溶液を30分撹拌し、30分還流させ室温に冷ました。シクロプロピルスルホンアミド2d4(455mg,3.76mmol)を添加後、DBU(0.75mL,5.02mmol)を加えて反応を12時間撹拌した。真空中THFを除去し、残留物をEtOAcで希釈し、1M HCl(2×100mL)と食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、フラッシュクロマトグラフィーで精製して(溶出条件：70:30 ヘキサン/EtOAc)682mg(82%)の化合物3a3を白色固体として得た。
【０１８７】
〔コハク酸成分の合成〕
要するに、塩基性条件下、対応するアミンによる位置選択的な無水物の開環によってスクシネートフラグメントを調製できる。
実施例4A−コハク酸フラグメント4a2の調製の一般手順：
【０１８８】
【化５８】
2008506720.tif 000061
【０１８９】
以下の文献の方法に従って無水(S)-2-tert-ブチルコハク酸を調製した[P. Beaulieu et.al., J. Med. Chem. 1997, 40 (14), 2164-2176 and S. Widequist, Ark. Kemi. 1950, 2, 321; Chem.Abstr. 1951, 45, 2870a and T. Polonski, J. Chem. Soc. Perkin Trans.1, 1988, 629-637.]。
無水(S)-2-tert-ブチルコハク酸4a1(1当量)をピリジンに溶かし、この溶液を-40℃に冷却した(ドライアイス/アセトン)。ピリジン中のアミンR5-NH2（式中、R5は本明細書の定義どおり）(1.2当量)を滴加して混合物を10分撹拌した。冷却浴を除去して溶液を室温で一晩撹拌した。真空下でピリジンと過剰のアミンを蒸発させ、油状残留物をEtOAcに溶かした。溶液を連続的に20%のクエン酸水溶液(4×)及び食塩水(2×)で洗浄してからMgSO4上で乾燥させた。減圧下で揮発分を除去し、再結晶又はフラッシュクロマトグラフィーで精製して所望のアミド4a2を通常は白色固体として得た。
【０１９０】
実施例4B−(S)-2-tert-ブチルコハク酸N4-アニリンアミド4b1の調製：
【０１９１】
【化５９】
2008506720.tif 000062
【０１９２】
工程A：無水(S)-tert-ブチルコハク酸4a1(0.5g,3.2mmol)をピリジン(12mL)に溶かして-40℃に冷却後、約2分かけて注射器からアニリン(0.44mL.4.8mmol)を滴加した。溶液を-40℃で10分撹拌してからゆっくり室温に戻した。反応を16時間撹拌後、真空中でピリジンを除去した。黄色がかった油をEtOAcに取り、連続的に10%のクエン酸と飽和食塩水で洗浄してからMgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮して粗生成物4b1を油として得た。この物質をEtOAc/Et2O(それぞれ5mL)に溶かしてから濁るまでヘキサンを滴加した。溶液を加熱して均一溶液を形成してから冷ました。結晶性物質を集め、冷ヘキサンで洗浄して所望のコハク酸4b1を得た(0.35g,44%)。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 8 Hz, 2H), 6.82 (t, J = 7 Hz, 1H), 2.75-2.5 (m, 3H), 0.96 (s, 9H)。分析HPLCによる均質性=99.8%。MS: (M+H)+; 250.1及び(M+Na)+; 272.1。
【０１９３】
実施例4C−(S)-2-tert-ブチルコハク酸N4-シクロペンチルアミド4c1の調製：
【０１９４】
【化６０】
2008506720.tif 000063
【０１９５】
工程A：上記実施例4Bと同じアプローチを用いるが、アニリンをシクロペンチル-アミンに代えて対応するコハク酸誘導体4c1を34%の収率で得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 11.01 (bs, 1H), 2.83-2.69 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.20-2.08 (m, 1H),1.85-1.70 (m, 3H), 1.70-1.55 (m, 2H), 1.55-1.40 (m, 2H), 1.40-1.25 (m, 2H), 1.0 (s, 9H). MS: (M+H)+; 242.1, (M+Na)+; 264.1。
【０１９６】
〔インヒビターの合成〕
実施例5A−インヒビターの調製の一般的方法：
【０１９７】
【化６１】
2008506720.tif 000064
【０１９８】
要するに、ブロシレートジペプチドは、加熱によりキノリン、イソキノリン又は他のヒドロキシル芳香族群のセシウム塩で置換反応を受けてプロリン環上のアリール基のコンフィギュレーションの反転を取り込みうる。tert-ブチルカルバメートの除去後、コハク酸成分のカップリングがコハク酸アミド成分を適所に配置する。次いでアザラクトンの形成前にP1エステルが加水分解される。スルホンアミド又はスルホニルジアミドのリチウム塩によるアザラクトンの開環が最終生成物を与える。
【０１９９】
実施例5B−インヒビターの調製の代替一般的方法：
【０２００】
【化６２】
2008506720.tif 000065
【０２０１】
(S)-2-tert-ブチルコハク酸成分の調製の代替アプローチとしてD. Evans et. al., J. Org. Chem. 1999, 64(17), 6411-6417（この内容は参照によって本明細書に取り込まれる）に鏡像異性的に純粋なα-置換コハク酸誘導体の合成の一般的方法が記載されている。
【０２０２】
【化６３】
2008506720.tif 000066
【０２０３】
このアプローチにより、低温にて強塩基と共にブロモ酢酸tert-ブチルでtert-ブチル酢酸のオキサゾリジノン類似体を立体選択的にアルキル化して鏡像異性的に純粋なコハク酸誘導体を得る。キラル助剤の除去が所望のコハク酸類似体をもたらす。このコハク酸エステルを、以下の反応スキームに示されるように、前述し、また後述するカップリング手順を用いてジペプチド(既にR20置換基が導入されている)にカップリングさせて、tert-ブチルエステル保護されたカップリングスクシネートが得られる。
要するに、tert-ブチルエステルをHCl/ジオキサンで切断して末端酸を遊離させ、次いでこれを容易に種々の一級アミンR5-NH2とカップリングすることができる。P1メチルエステル基の加水分解、続くアザラクトン形成後、スルホンアミド又はスルホニルジアミドのリチウム塩でアザラクトンを開環して最終生成物を得る。
【０２０４】
実施例5C−ジペプチド中間体の調製：
【０２０５】
【化６４】
2008506720.tif 000067
【０２０６】
工程A：機械式撹拌機を備えた5Lの三つ口RBフラスコに、1N NaOH水溶液(1.68L,1.68mol,1.1当量)を添加後、トランス-L-4-ヒドロキシプロリン5c1(200g,1.525mol,1.0当量)及びtert-ブタノール(1000mL)を加えた。内部温度を35℃未満に維持しながら約60分にわたってBoc2O(400g,1.83mol,1.2当量)を少しずつ加えた。添加が完了したら、室温で反応を18時間撹拌した。混合物をペンタンで抽出し(2×300mL)、水相をKHSO4水溶液[315gのKHSO4を2LのH2Oに溶かして調製した]で酸性にしてpHを1.0〜1.5とした。混濁した水性混合物をEtOAcで抽出し(4×500mL)、飽和食塩水で洗浄し(1×1L)、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物を塩化メチレン/ヘキサンと共にエバポレートして333.3g(収率95%)の白色固体5c2を得た。MS(エレクトロスプレー)：132：(MH - Boc)+, 及び230 (M - H)-。1H NMR (DMSO-d6), δ 12.47 (bs, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.11 (t, 1H), 3.44-3.20 (m, 1H), 3.24 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.16-2.04 (m, 1H), 1.94-1.83 (m, 1H), 1.39及び1.34 回転異性体(2 x s, 9H)。
【０２０７】
工程B：機械式撹拌機、滴下ロート及び温度計を備えた三つ口RBフラスコに、トシラート塩として1-アミノ-2-エテニルシクロプロピルカルボン酸(100g,319mmol,1.1当量)、Boc-ヒドロキシプロリン5c2(67g,290mmol,1当量)及びTBTU(2-1H-ベンゾチラゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロボレート)(102.4g,319mmol,1.1当量)の混合物を加えた。これら試薬を20℃でDMF(1L)に完全に溶かしてから水/氷浴で約15℃に冷却した。次に、内部温度を20℃以下に維持するような速度で(発熱反応)、滴下ロートからジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(160mL,918mmol,3.17当量)を滴加した。塩基の添加が完了したら、反応混合物を室温で4時間撹拌した(HPLCで定期的に点検した)。回転式エバポレーターにて高真空下で水浴温度を45℃未満に維持しながら反応混合物を濃縮して橙赤色の油状残留物を得た。残留物を1000mLのEtOAcで希釈し、溶液を飽和NaHCO3水溶液(4×300mL)で洗浄した。すべての洗浄液を混ぜ合わせ、4×300mLのEtOAcで逆抽出した。すべての有機溶液を混ぜ合わせ、食塩水で洗浄し(1×300mL)、NaCl+MgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して黄色泡を得、高真空中で乾燥させて黄色固体5c3を得た。この固体を乳鉢と乳棒で砕いてから1Lのヘキサンと摩砕し、ろ過し、真空中で乾燥させて96.06gの化合物4を得た(収率93.6%)。この物質をそのまま次のMitsunobu工程で使用できる。
【０２０８】
工程C：機械式撹拌機、250mLの滴下ロート及び温度計を備えた5000mLの三つ口RBフラスコに2000mLの乾燥(“シュアシール”)THF中ジペプチド5c3(206.37g,542mmol)、191g(728mmol,1.3当量)のトリフェニルホスフィン、及び121g(724mmol,1.3当量)のp-ニトロ安息香酸を入れた。アルゴンの雰囲気下、すべての固体が溶解するまで混合物を撹拌した。反応混合物を氷浴内で0℃(内部温度)に冷却し、172mLのDIAD(873mmol,1.6当量)と100mLの乾燥THFの混合物を1.5時間にわたって温度を5℃未満に維持するような速度で滴下ロートから滴加した。添加が完了したら、反応混合物を撹拌して一晩でゆっくり3℃から室温に戻した。16時間後、分析用HPLC及びTLC(純粋EtOAc,モリブデン染色で可視化)で反応の進行を検証すると、出発原料の完全な消失を示した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を2000mLのEtOAcに溶かしてから5×500mLのNaHCO3飽和水溶液と2×500mLの飽和食塩水で洗浄した。有機相をHPLCで検査すると、ニトロ安息香酸の不在を示した。有機相をNaCl+MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して化合物5c4(600g)を黄色-橙色固体として得た。
【０２０９】
実施例5D−主要なブロシレートジペプチド中間体の調製：
【０２１０】
【化６５】
2008506720.tif 000068
【０２１１】
工程A：精製化合物5c4(2.15g,4.27mmol)をTHF(57mL)と水(9mL)に溶かして0℃に冷却した(氷浴)。固体LiOH(一水和物)(224mg,5.34mmol,1.3当量)を水(9mL)に溶かし、迅速に撹拌しながら前記冷却溶液に10分にわたって添加した。HPLC分析で出発原料が完全に消費されるまで反応を2時間(0℃)撹拌した。過剰な塩基を0.5N HClで中和して最終pHを約6とした。THFを蒸発させ、残留物をEtOAcに溶かしてNaHCO3飽和水溶液で3回、次いで飽和食塩水(1×)で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮乾固させて白色の泡状固体を得た(1.35g)。フラッシュクロマトグラフィー(カラム径:50mm)で普通のメッシュシリカゲル(150mL)で約13cmの高さに精製した。最初の溶出液はヘキサン/EtOAc(2:8)で、次に純粋なEtOAcで溶出して所望生成物5d1を白色の泡状固体として得た(1.25g,収率83%)。HPLC 均質性は97%だった。
MS：353.1 (M - H)-及び377.1 (M + Na)+。
【０２１２】
工程B：精製ジペプチド5d1(1.25g,3.53mmol)及び4-ブロモベンゼンスルホニルクロリド(1.89g,7.41mmol,2.1当量)を塩化メチレン(48mL)に溶かした。この溶液にトリエチルアミン(1.74mL,12.5mmol,3.5当量)、及び触媒量のDMAP(43mg,0.35mmol,0.1当量)を加えた。反応を40℃で16時間撹拌後、EtOAcで希釈してからNaHCO3飽和水溶液(2×)、水(2×)、及び飽和食塩水(1×)で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮してベージュ色-橙色泡を得た(2.3gの粗重量)。この物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、1:1 ヘキサン/EtOAcで溶出して1.68gのオフホワイトの泡状固体5d2を得た(83%)。HPLC分析は99%を超える均質性を示した。MS：571.1及び573(es-モード)及び573.1及び575 (es+モードで)。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 5.83-5.71 (m, 1H), 5.28 (d, 1H), 5.15 (d, 1H), 5.07 (bs, 1H), 4.31 (bd, 1H), 3.77-3.63 (m, 2H), (3.69 (s, 3H), 2.49 (bs, 1H), 2.11-2.02 (m, 1H), 1.87-1.80 (m, 1H), 1.49 (d, 2H), 1.45 (s, 9H)。
【０２１３】
実施例5E−中間体5e2の調製：
【０２１４】
【化６６】
2008506720.tif 000069
【０２１５】
工程A：Boc-ジペプチド5d2(300mg,0.52mmol)をNMP(5mL)にイソキノリン(76mg,0.52mmol)及び炭酸セシウム(284mg,0.89mmol)と溶かし、72℃で3時間撹拌した。混合物をEtOAc(60mL)で希釈して飽和食塩水で数回洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して粗製物質を2種の生成物5e1及び5e2として得た。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2,80% EtOAc/ヘキサン)で精製して所望O-アルキル化生成物5e1(0.13g,48%)を得た。MS：(M+H)+; 512.2。
【０２１６】
実施例5F−化合物1003(表1)の調製：
【０２１７】
【化６７】
2008506720.tif 000070
【０２１８】
工程B及びC：精製Boc-ジペプチド5e1(139mg,0.27mmol)を室温で30分にわたって4N HCl/ジオキサン(4mL)で脱保護した。真空中で濃縮後、定量的収率でHCl塩を得た。該HCl塩5f1(80.6mg,0.18mmol)にDMF(2mL)中のコハク酸誘導体5f2(実施例4Aの方法で調製,R5は1,1-ジメチルエチル)(45mg,0.20mmol)とHATU(82mg,0.22mmol)を添加した。この溶液をDIPEA(110μL,0.63mmol)で処理して反応を室温で撹拌した(16時間)。混合物を真空中で濃縮してからEtOAc中に抽出し、NaHCO3飽和水溶液、10% HCl水溶液及び最後に飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過かつ濃縮してカップリング生成物5f3(112mg)を得た。
工程D：化合物5f3をMeOH/THF(それぞれ1mL)に溶かして1N NaOH(1.48mL,1.48mmol)で処理した。混合物を5時間撹拌後、濃縮乾固させた。この酸をEtOAcと5% HCl水溶液に分配してからMgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮して白色固体を得た(105mg,93%)。乾燥酸(0.17mmol)を塩化メチレン(4mL)に溶かして0℃に冷却後、クロロギ酸イソブチル(27μL,0.21mmol)とトリエチルアミン(72μL,0.52mmol)を加えた。溶液を室温に戻して4時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、SiO2の短栓に通した(塩化メチレンで溶出した)。濃縮して所望のアザラクトン5f4を得た(100mg,98%)。MS: (M+H)+; 591.2。
工程E：スルホンアミドのリチウム塩の最初の調製でアザラクトン5f4を開環した。THF(3mL)中のスルホンアミド2d4(17.8mg,0.15mmol)にLHMDS(129μl,0.13mmol,THF中1M)を加えた。混合物を1時間撹拌後、0℃のTHF(2mL)中のアザラクトン5f4(51mg,0.086mmol)に添加した。30分後に冷却浴を除去して反応を16時間撹拌した。反応を濃縮し、DMSOに溶かして分取HPLCで精製し、凍結乾燥後、15.4mg(25%)の最終生成物である化合物1003を得た。MS：(M+H)+; 712.3, (M-H)-; 710.3。分析HPLC(TFA)による均質性=96.3%)。1H NMR (DMSO-d6) δ 10.45 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.29 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.295 (d, J = 6 Hz, 3H), 7.075 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 5.76-5.71 (m, 1H), 5.70-5.57 (m, 1H), 5.21 (dd, J = 17, 1 Hz, 2H), 5.08 (dd, J = 10, 2 Hz, 1H), 4.375 (bd, J = 11 Hz, 1H), 4.34-4.27 (m, 1H), 3.93 (dd, J = 11, 4 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.96-2.86 (m, 1H), 2.72-2.61 (m, 1H), 2.46-2.37 (m, 1H), 2.23-2.09 (m, 4H), 1.72-1.66 (m, 1H), 1.27-1.22 (m, 1H), 1.08 (s, 9H), 1.06-1.0 (m, 4H), 0.95 (s, 9H)。
【０２１９】
実施例5G−化合物1007(表1)の合成：
【０２２０】
【化６８】
2008506720.tif 000071
【０２２１】
工程A：ブロシレート5d2(0.227g,0.4mmol)をキノリン1o2(0.118g,0.4mmol)及び炭酸セシウム(0.28g,0.87mmol)とNMP(5mL)中で混合後、72℃に3時間加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和食塩水で数回洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮した。この物質をクロマトグラフィー(SiO2, 50% EtOAc/ヘキサン)で精製して0.215g(86%)の所望生成物5g1を得た。MS: (M+H)+; 634.2及び(MH+2)+; 636。分析HPLCによる均質性(98%, tR = 7.2分)。
工程B：ジペプチド5g1(0.043g,0.068mmol)を4N HCl/ジオキサン(1mL)で1時間脱保護後、濃縮してHCl塩を得た。これをDMF(3.5mL)中でコハク酸残留物5f2(実施例5F)(0.019g,0.082mmol)、HATU(0.033g,0.088mmol)、及び最後にDIPEA(0.059mL,0.34mmol)と混ぜ合わせた。反応を室温で16時間撹拌後、濃縮乾固させた。残留物をEtOAc中に抽出し、5%のHCl、飽和NaHCO3水溶液及び食塩水で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮して化合物5g2を白色固体として得た(0.051g)。MS: (MH+2)+; 747.2。この物質をそのまま次工程で使用した。
工程C：トリペプチド5g2(0.051g,0.068mmol)をMeOH/THF(2mL及び1mL)に溶かした後、1N NaOH水溶液(0.54mL,0.54mmol)で室温にて処理した。反応を16時間撹拌後、濃縮乾固させた。残留物をEtOAc中に溶出し、10% HCl及び食塩水で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、ろ過かつ濃縮して16時間高真空下に置いて酸5g3を白色固体として得た(49mg,98%)。分析HPLC, tR = 6.87分。この乾燥物質をアザラクトン形成工程で用いた。
工程D：塩化メチレン(5mL)中の酸5g3(49mg,0.067mmol)にIBCF(11.5μL,0.089mmol)とトリエチルアミン(41.4μL,0.295mmol)を加えた。混合物を室温で(HPLCでモニターしながら)、HPLCで完了するまで4時間撹拌した(tR=7.35分,アザラクトン)。反応混合物を濃縮乾固させてシリカゲルの栓に通し(塩化メチレンで溶出)、残留物5g4をさらに精製せずに次工程で使用した。
工程E：別のフラスコでスルホンアミド2d4(17.1mg,0.14mmol)をTHF(3mL)に溶かして0℃でLHMDS(THF中1M,127μL,0.127mmol)と処理した。この混合物を室温で30分撹拌後、0℃に冷却した。上記アザラクトン5g4(48mg,0.067mmol)をTHF(2mL)中の前記リチウム塩に加え、0℃で撹拌してから(30分)室温で撹拌した(16時間)。混合物を濃縮し、DMSOに溶かし、分取HPLCで精製して所望のアシルスルホンアミド、化合物1007を3.05mgの白色固体として得た(6%)。MS：(M+H)+; 834.1及び(MH+2)+; 836.1。分析HPLC(TFA)による均質性=100%(tR=7.55分)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.19 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.12 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.65 (dt, J = 18, 10 Hz, 1H), 5.41-5.35 (m, 1H), 5.22 (d, J = 18 Hz, 1H), 5.085 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.50 (q, J = 7 Hz, 1H), 4.42 (bd, J = 12 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 11, 6.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.90 (dd, J = 11. 4 Hz, 1H), 3.0-2.9 (m, 1H), 2.51 (d, J = 9 Hz, 1H), 2.23-2.07 (m, 4H), 1.39 (t, 3H), 1.38-1.33 (m, 1H), 1.12-1.05 (m, 4H), 1.03 (s, 9H), 0.94 (s, 9H)。
【０２２２】
実施例5H−ジペプチド中間体5h1の調製：
【０２２３】
【化６９】
2008506720.tif 000072
【０２２４】
工程A：Boc-ジペプチド5d2(1.0g,1.74mmol)をNMP(10mL)に8-クロロ-2-エトキシ-4-ヒドロキシキノリン1g5(0.41g,1.83mmol)及び炭酸セシウム(0.85g,2.62mmol)と溶かして72℃で4時間撹拌した。混合物をEtOAc(60mL)で希釈し、飽和食塩水で数回洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して粗製物質5h1を得た。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2, 35% EtOAc/ヘキサン)で精製して所望生成物5h1を得た(0.91g,96%)。MS：(M+H)+; 560.2及び(M-H)-; 558.2。
【０２２５】
実施例5I−化合物1016(表1)の調製：
【０２２６】
【化７０】
2008506720.tif 000073
【０２２７】
工程B及びC：エステル5h1をMeOHとTHF(それぞれ6mL)に溶かし、1N NaOH水溶液(13.9mL,13.9mmol)で処理した。清澄な反応混合物を室温で撹拌し、2時間後に完了した。反応を濃縮乾固させ、EtOAcと水に分配した。水相を分離し、酸性にしてpHを5にしてからEtOAc中に溶出した。この相を乾燥させ(MgSO4)、ろ過かつ濃縮して対応する酸を得た。MS: (M-H)-; 544.2。この物質を高真空下で乾燥後、次工程で用いた。
乾燥した酸(0.912g,1.67mmol)を塩化メチレン(15mL)に溶かし、0℃に冷却後、クロロギ酸イソブチル(0.32mL,2.5mmol)とトリエチルアミン(0.77mL,5.51mmol)を加えた。1時間後、溶液を室温に戻して16時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、カラムクロマトグラフィー(SiO2, 20% EtOAc/ヘキサン)で精製した。純粋フラクションを濃縮して所望のアザラクトン5i1を得た(0.64g,73%)。
工程D：スルホンアミドのリチウム塩の最初の調製でアザラクトン5i1を開環した。0℃のTHF(4mL)中のスルホンアミド2d7(16.8mg,0.124mmol)に、LHMDS(114μl,0.114mmol,THF中1M)を加えた。この混合物を0℃で20分撹拌後、室温で20分撹拌した。混合物を0℃に再冷却後、THF(4mL)中のアザラクトン5i1(50mg,0.095mmol)を加えた。10分後、冷却浴を除去し、45分後に反応が完了した。2滴のAcOHで混合物を中和後、濃縮した。粗製反応混合物をEtOAc中に溶出し、わずかに塩基性の飽和食塩水で数回洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、ろ過かつ濃縮して白色固体としてアシルスルホンアミド5i2(63mg,100%)を得た。
MS：(M+H)+; 663.1及び(M-H)-；661.1。
工程E：4N HCl/ジオキサン(2mL)でアシルスルホンアミド5i2(31.5mg,0.048mmol)を35分かけてBoc-脱保護した。混合物を濃縮乾固させ、ポンプ上で一晩乾燥させた。このアミン塩5i3にDMF中のコハク酸アミド成分5g2(11mg,0.048mmol)とHATU(22mg,0.058mmol)を添加後、DIPEA(20mg,0.12mmol)を加えた。反応を室温で撹拌し、1時間後に完了した。混合物を濃縮乾固させ、分取HPLCで精製し、凍結乾燥後、化合物1016(18.5mg,50%)を白色固体として得た。MS：(M+H)+; 774.2及び(M-H)-; 772.1。分析HPLC(TFA)による均質性 = 99%。1H NMR (DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 8, 8 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.63-5.5 (m, 1H), 5.40 (bs, 1H), 5.20 (dd, J = 17, 1 Hz,1H), 5.08 (dd, J = 10, 2 Hz, 1H), 4.50 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 11, 6.5 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 11, 4 Hz, 1H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.30-2.10 (m, 3H), 1.67 (dd, J = 11, 7.8 Hz, 1H), 1.39 (t, J = 4 Hz, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.37-1.29 (m, 2H), 1.03 (s, 9H), 0.95 (s, 9H), 0.94-0.84 (m, 4H)。
【０２２８】
実施例6−NS3-NS4Aプロテアーゼアッセイ：
本化合物を評価するために用いた酵素アッセイは、WO 00/09543及びWO 00/59929に記載されている。
実施例7−細胞ベースルシフェラーゼレポーターHCV RNA複製アッセイ：
安定なサブゲノムHCVレプリコンを発現する細胞内での本化合物の活性を評価するために用いたアッセイは、WO 2005/028501に記載されている。
前記酵素アッセイ及び細胞ベースアッセイで評価した場合、この発明の代表化合物は活性であることが分かった。
実施例8−特異性アッセイ：
この発明の化合物の選択性を評価するために用いた特異性アッセイは、エラスターゼアッセイ用のアッセイ緩衝液が50mM トリス-HCl pH 8, 0.25M NaCitrate, 0.01% n-ドデシルβ-d-マルトシド(maltoside)、及び5.25% DMSOから成ること以外、WO 00/09543に記載されているとおりに行った。
この発明の代表化合物は、ヒト白血球エラスターゼアッセイ又はヒト肝臓カテプシンBアッセイで有意な阻害を示さない(30μMまでの濃度で測定可能な活性がない)という点で選択的であることが分かった。
【０２２９】
〔化合物の表〕
以下の表は、本発明の代表的化合物を列挙する。表に列挙した多くの化合物が実施例6のNS3-NS4Aプロテアーゼアッセイで0.1μM未満のIC50値を有することが分かった。さらに、表に列挙した多くの化合物は、実施例7の細胞ベースルシフェラーゼレポーターHCV RNA複製アッセイで1μM未満のEC50値を有する。実施例で述べた標準的な分析HPLC条件を用いて各化合物の保持時間(tR)を測定した。本技術の当業者には周知なように、保持時間の値は特有の測定条件に敏感である。従って、同一条件の溶媒、流速、線形勾配などを用いた場合でさえ、例えば、異なるHPLC装置で測定した場合、保持時間の値は変化しうる。同じ装置で測定した場合でさえ、例えば、異なる個々のHPLCカラムを用いて測定したとき、或いは同じ装置及び同じ個々のカラムで測定した場合、例えば、異なる機会に受けた個々の測定間で、値が変化することがある。
【０２３０】
【化７１】
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【０２３１】
【化７２】
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【０２３２】
【化７３】
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【国際調査報告】
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