(57)【要約】  抗菌組成物、特に粘膜組織（すなわち、粘膜）に対して、局所的に適用するのに有用な抗菌組成物であって、具体的には、ヒドロキシカルボン酸の脂肪族アルコールエステル、それらの乳酸アルコキシル化誘導体など、またはそれらの組合せを含んでいる。それらの組成物には、エンハンサー成分、界面活性剤成分、疎水性成分、および／または親水性成分をさらに含むことができる。そのような組成物は、効果的な局所抗菌活性を与え、従って、微生物（ウイルスを含む）によって引き起こされるかまたは悪化させられる症状の治療および／または予防に有用である。
2008537732.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗菌組成物であって、
（Ｃ２〜Ｃ８）ヒドロキシカルボン酸の（Ｃ７〜Ｃ１４）飽和脂肪族アルコールエステル、（Ｃ２〜Ｃ８）ヒドロキシカルボン酸の（Ｃ８〜Ｃ２２）モノ−もしくはポリ−不飽和脂肪族アルコールエステル、上記のもののいずれかの１モルのヒドロキシカルボン酸あたり５モル未満のアルコキシドを有するアルコキシル化誘導体、またはそれらの組合せを含む有効量の抗菌成分を含み、
前記組成物が無水であるか、および／または前記抗菌成分中の前記脂肪族アルコールエステルが少なくとも６０％純度である、抗菌組成物。
【請求項２】
α−ヒドロキシ酸、β−ヒドロキシ酸、キレート化剤、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルボン酸、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールカルボン酸、（Ｃ６〜Ｃ１２）アラルキルカルボン酸、（Ｃ６〜Ｃ１２）アルカリールカルボン酸、フェノール系エンハンサー化合物、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアルコール、エーテルグリコール、またはそれらの組合せを含むエンハンサー成分の有効量をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
抗菌組成物であって、
（Ｃ２〜Ｃ８）ヒドロキシカルボン酸の（Ｃ７〜Ｃ１４）飽和脂肪族アルコールエステル、（Ｃ２〜Ｃ８）ヒドロキシカルボン酸の（Ｃ８〜Ｃ２２）モノ−もしくはポリ−不飽和脂肪族アルコールエステル、上記のもののいずれかの１モルのヒドロキシカルボン酸あたり５モル未満のアルコキシドを有するアルコキシル化誘導体、またはそれらの組合せを含む有効量の抗菌成分を含み、そして
前記組成物が、α−ヒドロキシ酸、β−ヒドロキシ酸、キレート化剤、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルボン酸、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールカルボン酸、（Ｃ６〜Ｃ１２）アラルキルカルボン酸、（Ｃ６〜Ｃ１２）アルカリールカルボン酸、フェノール系エンハンサー化合物、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアルコール、エーテルグリコール、またはそれらの組合せを含むエンハンサー成分の有効量をさらに含むが、
ただし、前記組成物がパラベンまたはフェノキシエタノールを含まない、抗菌組成物。
【請求項４】
水が１０重量％未満の量で存在する、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記エンハンサー成分がカルボン酸を含む、請求項２または請求項３に記載の組成物。
【請求項６】
前記エンハンサー成分がα−ヒドロキシ酸を含む、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記エンハンサー成分の合計濃度の、抗菌成分の合計濃度に対する比率が、重量基準で、（１０：１）から（１：３００）までの範囲である、請求項２〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
前記抗菌成分が、少なくとも０．１重量％の量で存在する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
前記抗菌成分が、グリコール酸、乳酸、３−ヒドロキシブタン酸、またはそれらの組合せの（Ｃ８〜Ｃ１２）脂肪族アルコールエステルを含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
界面活性剤成分をさらに含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記界面活性剤の合計濃度の、抗菌成分の合計濃度に対する比率が、重量基準で、（５：１）から（１：１００）までの範囲である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記界面活性剤成分が、スルホン酸塩界面活性剤、硫酸塩界面活性剤、ホスホン酸塩界面活性剤、リン酸塩界面活性剤、ポロキサマー界面活性剤、カチオン性界面活性剤、またはそれらの混合物を含む、請求項１０または請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記界面活性剤が、スルホン酸塩界面活性剤、硫酸塩界面活性剤、リン酸塩界面活性剤、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
親水性成分をさらに含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記親水性成分が、１重量％〜４０重量％の量で存在する、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記親水性成分が、グリコール、低級アルコールエーテル、短鎖エステル、またはそれらの組合せを含み、前記親水性成分が、２３℃で少なくとも２０重量％の量で水に溶解する、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
疎水性成分をさらに含む、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記疎水性成分が、５０重量％〜９９重量％の量で存在する、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記疎水性成分が、２３℃で液状、ゼラチン状、半固形状、または固形状であり、そして２３℃で水に５重量％未満の溶解度を有する有機化合物である、請求項１７または請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
抗菌死滅速度試験で評価したときに、１０分間で試験細菌において少なくとも３の対数減少を有する、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２１】
哺乳類の粘膜組織上の微生物を死滅させるかまたは不活化させる方法であって、
前記方法が、前記哺乳類の組織を、（Ｃ２〜Ｃ８）ヒドロキシカルボン酸の（Ｃ７〜Ｃ１４）飽和脂肪族アルコールエステル、（Ｃ２〜Ｃ８）ヒドロキシカルボン酸の（Ｃ８〜Ｃ２２）モノ−もしくはポリ−不飽和脂肪族アルコールエステル、上記のもののいずれかの１モルのヒドロキシカルボン酸あたり５モル未満のアルコキシドを有するアルコキシル化誘導体、またはそれらの組合せの有効量を含む抗菌組成物と接触させることを含む、方法。
【請求項２２】
前記粘膜組織が、前鼻孔、鼻洞、食道、口腔、および耳組織から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
感染された創傷または病変を治療する方法であって、
患部組織を、（Ｃ２〜Ｃ８）ヒドロキシカルボン酸の（Ｃ７〜Ｃ１４）飽和脂肪族アルコールエステル、（Ｃ２〜Ｃ８）ヒドロキシカルボン酸の（Ｃ８〜Ｃ２２）モノ−もしくはポリ−不飽和脂肪族アルコールエステル、前述のもののいずれかのアルコキシル化誘導体、またはそれらの組合せの有効量を含む抗菌組成物と接触させることを含むが、ここで前記アルコキシル化誘導体が、１モルのヒドロキシカルボン酸あたり、５モル未満のアルコキシドを含む、方法。
【請求項２４】
哺乳動物の組織の上で、微生物によって引き起こされるかまたは悪化させられる疾患を予防および／または治療する方法であって、前記方法が、前記哺乳動物の組織を、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の抗菌組成物と接触させることを含む、方法。
【請求項２５】
被験者の鼻腔、前鼻孔、および／または鼻咽頭の少なくとも一部から、微生物をデコロナイズする方法であって、前記方法が、前記鼻腔、前鼻孔、および／または鼻咽頭を、１種または複数の微生物を死滅させるのに有効な量の請求項１〜２０のいずれか１項に記載の抗菌組成物と接触させることを含む、方法。
【請求項２６】
微生物を死滅させるか不活化させる方法であって、前記方法が、前記微生物を、１種または複数の微生物を死滅させるか不活化させるのに有効な量の請求項１〜２０のいずれか１項に記載の抗菌組成物と接触させることを含む、方法。
【請求項２７】
前記微生物が細菌を含み、前記抗菌組成物が１種または複数の細菌を死滅させるのに有効な量で使用される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
前記細菌が、スタフィロコッカス属、ストレプトコッカス属、エシェリキア属、エンテロコッカス属、シューダモナス属、またはそれらの組合せを含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２９】
前記細菌が、スタフィロコッカス・アウレウス、スタフィロコッカス・エピデルミジス、エシェリキア・コリ、シュードモナス・エルジノーサ、ストレプトコッカス・ピオゲネス、またはそれらの組合せを含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項３０】
前記微生物が、１種または複数のウイルスを含み、前記抗菌組成物が、１種または複数のウイルスを不活化させるのに有効な量で使用される、請求項２３に記載の方法。
【請求項３１】
前記微生物が、１種または複数の真菌を含み、前記抗菌組成物が、１種または複数の真菌を死滅させるのに有効な量で使用される、請求項２３に記載の方法。
【請求項３２】
表面の上に残留抗菌効果を与える方法であって、前記方法が、前記表面を、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の組成物と接触させることを含む、方法。
【請求項３３】
微生物感染により引き起こされる感冒および／または呼吸器疾患に関して被験者を予防および／または治療する方法であって、前記方法が、前記被験者を、前記被験者の呼吸器系の少なくとも一部において、感冒および／または呼吸器疾患を引き起こす１種または複数の微生物を死滅させるかまたは不活化させるのに有効な量の請求項１〜２０のいずれか１項に記載の組成物と接触させることを含む、方法。
【請求項３４】
被験者の鼻腔、前鼻孔、および／または鼻咽頭の少なくとも一部から、微生物をデコロナイズする方法であって、前記方法が、前記鼻腔、前鼻孔、および／または鼻咽頭を、１種または複数の微生物を死滅させるのに有効な量の請求項１〜２０のいずれか１項に記載の抗菌組成物と接触させることを含む、方法。
【請求項３５】
被験者における中耳炎を治療する方法であって、前記方法が、中耳、鼓膜、および／またはエウスタキー管を、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の抗菌組成物と接触させることを含む、方法。
【請求項３６】
被験者における慢性副鼻腔炎を治療する方法であって、前記方法が、前記呼吸器系の少なくとも一部を、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の抗菌組成物と接触させることを含む、方法。
【請求項３７】
被験者の皮膚の上の膿痂疹を治療する方法であって、前記方法が、前記患部領域を、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の抗菌組成物と接触させることを含む、方法。
【請求項３８】
被験者の哺乳動物組織における感染を治療および／または予防する方法であって、前記方法が、前記の哺乳類組織を、１種または複数の微生物を死滅させるか不活化させるのに有効な量の請求項１〜２０のいずれか１項に記載の抗菌組成物と接触させることを含む、方法。
【請求項３９】
火傷を治療する方法であって、前記方法が、被験者の前記火傷領域を、１種または複数の微生物を死滅させるか不活化させるのに有効な量の請求項１〜２０のいずれか１項に記載の抗菌組成物と接触させることを含む、方法。
【請求項４０】
創傷または病変を治療する方法であって、前記方法が、被験者の前記創傷または病変を、１種または複数の微生物を死滅させるか不活化させるのに有効な量の請求項１〜２０のいずれか１項に記載の抗菌組成物と接触させることを含む、方法。
【請求項４１】
被験者の咽頭／食道の少なくとも一部から微生物をデコロナイズする方法であって、前記方法が、前記食道腔を、咽頭における組織の中または上の１種または複数の微生物を死滅させるのに有効な量の請求項１〜２０のいずれか１項に記載の組成物と接触させることを含む、方法。
【請求項４２】
被験者の咽頭／食道の少なくとも一部から微生物をデコロナイズする方法であって、前記方法が、口腔、鼻腔、またはその両方を、前記組成物の充分な量が咽頭を通過して、咽頭における組織の中または上のバクテリアコロナイゼーションを減少させるかまたは消滅させることを可能とするのに有効な量の請求項１〜２０のいずれか１項に記載の組成物と接触させることを含む、方法。
【請求項４３】
被験者の口腔の少なくとも一部から微生物をデコロナイズする方法であって、前記方法が、前記口腔を、口腔における軟組織の中または上の１種または複数の微生物を死滅させるのに有効な量の請求項１〜２０のいずれか１項に記載の組成物と接触させることを含む、方法。
【請求項４４】
創傷または病変を治療する方法であって、前記方法が、被験者の創傷または病変を、１種または複数の微生物を死滅または不活化させるのに有効な量の抗菌組成物と接触させることを含み、ここで、前記抗菌組成物が、
（Ｃ２〜Ｃ８）ヒドロキシカルボン酸の（Ｃ７〜Ｃ１４）飽和脂肪族アルコールエステル、（Ｃ２〜Ｃ８）ヒドロキシカルボン酸の（Ｃ８〜Ｃ２２）モノ−もしくはポリ−不飽和脂肪族アルコールエステル、上記のもののいずれかの１モルのヒドロキシカルボン酸あたり５モル未満のアルコキシドを有するアルコキシル化誘導体、またはそれらの組合せを含む有効量の抗菌成分を含む、方法。
【請求項４５】
基質を除染する方法であって、前記方法が、基質に対して請求項１〜２０のいずれか１項に記載の組成物を適用する工程を含む、方法。
【請求項４６】
前記基質が、食肉、肉製品、植物、植物の部分からなる群より選択される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記基質が、織物、ガラス、ポリマー表面、金属、木材、およびゴムからなる群より選択される、請求項４５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本出願は、米国仮特許出願第６０／６６０，５９４号（出願日：２００５年３月１０日）の優先権を主張するものであり、その出願を参照することにより、本明細書に取り入れたものとする。
【背景技術】
【０００２】
抗菌剤の使用は、最近の薬物療法においては重要な役割を果たしている。このことは、皮膚科の分野、さらには皮膚および創傷消毒の分野においては特にあてはまり、その場合、細菌性、真菌性、もしくはウイルス性感染または損傷により罹患した皮膚もしくは粘膜（たとえば、鼻腔内、特に前鼻孔内、膣組織、口腔組織、尿道など）のための最も効果的な治療過程に、多くの場合局所抗菌剤の使用が含まれる。永年にわたって、医学界は、全身性感染さらには局所性感染との取り組みにおいて、主として抗生物質に頼ってきた。たとえば、バシトラシン、硫酸ネオマイシン、硫酸ポリミキシンＢ、ゲンタマイシン、フラマイセチン−グラミシジン、リソスタフィン、メチシリン、リファンピン、トブラマイシン、ナイスタチン、ムピロシン、およびそれらの組合せ、さらにはその他多くのものが使用されて、種々の効果が得られていた。
【０００３】
抗生物質は一般に、極めて低いレベルで有効であり、たとえあったにしても極めて低い副作用しかなく、多くの場合に安全である。抗生物質は多くの場合、哺乳動物の細胞に対する毒性はほとんどもしくはまったく無い。したがって、抗生物質が創傷の治癒を阻害する可能性はなく、むしろ促進させることができる。抗生物質の抗菌活性スペクトルは、一般に狭い。さらに、抗生物質はたいていの場合、細胞膜の極めて特異的な部位、または極めて特異的な代謝経路に作用する。このことが原因で、細菌がその抗生物質に対する耐性を発達させる（すなわち、より高い濃度の抗生物質に耐えうる能力を遺伝的に獲得する）ことが比較的容易となる傾向があるが、それは、自然淘汰によるか、プラスミドコーディング耐性の伝達によるか、突然変異によるか、あるいはその他の手段による。
【０００４】
たとえば、膿痂疹のための治療、さらには鼻のデコロナイジング剤として使用した場合のムピロシンの耐性については多くの報告がある。耐性率が、２５％もの高率、さらには５０％もの効率に達するとの報告もある（たとえば、非特許文献１および非特許文献２を参照されたい）。ムピロシンを用いて前鼻孔を術前デコロナイゼーションすることにより、手術部位の感染のリスクが１／２から１／１０にまで低下することが示されているが（非特許文献３）、この抗生物質に対しては高い耐性率となっているため、ルーチン的に使用するには不適切となっている。耐性は、疾患を治療するための薬物療法の可能性をなくすだけではなく、特にその抗生物質が、全身的に日常的に使用しているものであるような場合には、患者にさらなるリスクを負わせる可能性がある。
【０００５】
その一方で、消毒剤はよりブロードな抗菌活性スペクトルを有する傾向があり、多くの場合、細胞膜の破壊、細胞成分の酸化、タンパク質の変性などの非特異的手段によって作用する。このように活性が非特異的であるために、消毒剤に対する耐性が現れるのが困難となる。たとえば、ヨウ素、低級アルコール（エタノール、プロパノール、など）、クロルヘキシジン、四級アミン界面活性剤、塩素化フェノールなどの消毒剤に対する、真の耐性についての報告はほとんど無い。しかしながら、それらの化合物は、特に繰り返して使用すると刺激や組織の損傷をもたらすことが多い濃度で、使用する必要がある。さらに、抗生物質の場合とは異なって、多くの消毒剤は、高いレベルの有機化合物の存在下では活性が無い。たとえば、ヨウ素または四級アンモニウム化合物を含む配合物では、鼻中、創傷または膣中の分泌液や、おそらくは皮膚の上に存在するような有機物質が存在することで、不活化されたという報告もある。
【０００６】
多くの消毒剤化合物は、刺激性物質とみなされる。たとえば、ヨウ素および／またはクロルヘキシジンを含む組成物が、皮膚に刺激をもたらしたという報告がある。それ以外では健常なある種の個体、さらには慢性副鼻腔炎のような感染症を有する個体における、高いレベルの微生物コロナイゼーションを有する可能性がある、粘膜組織たとえば前鼻孔、鼻、膣、口、耳、および食道の腔では、特に刺激に対して敏感である可能性がある。さらに、刺激性があるために、それらの化合物の多くのものは、たとえば膿痂疹や帯状疱疹が原因の病変部のような皮膚の病状を治療するために、刺激を受けたり、あるいは感染されたりした皮膚組織に適用するには、不適切となることもあり得る。
【０００７】
さらに、ある種の用途、特に鼻および口に適用するような場合には、その組成物が、無色であるかまたはほとんど無色であり、無臭であるかほとんど無臭であり、容認できる味であることが特に望ましい。多くの外用用途においては、無色であるということも重要である。このことは、多くの消毒剤たとえば、オレンジ色ないしは褐色で、明らかに臭気を有するヨウ素やヨードフォアの場合にはあてはまらない。
【０００８】
従来からのいくつかの抗菌組成物は、真菌、細菌、かびなどを抑制するために、各種のカルボン酸または脂肪酸を使用していた。それらの組成物は、有効性、安定性、および持続レベルの点でばらつきが大きい。さらに、それらは副作用の面ではさらにばらつきが大きい。たとえば、それらの物質の多く、特にＣ８〜Ｃ１２脂肪酸は、刺激性物質とみなされている。このことは、それ以外では健常なある種の個体、さらには慢性副鼻腔炎のような感染症を有する個体における、一般的に高いレベルの微生物コロナイゼーションを有する可能性のある、前鼻孔および鼻腔のような敏感な粘膜組織の場合には、特にあてはまる。さらに、その刺激特性のために、それらの薬剤の多くは、膿痂疹および帯状疱疹からの病変のような炎症を起こすか感染を受けた皮膚の組織や、鼻腔特に前鼻孔のような敏感な組織に適用するには不適切である。
【０００９】
さらに、慣用される多くの抗菌組成物は、粘度が低すぎたりおよび／または本来的に親水性であったりするために、湿った組織、たとえば前鼻孔や、開放されたり、滲出があったり、あるいは感染を受けた病変部などにおいて充分な抗菌活性を与えるための、充分な実体性（ｓｕｂｓｔａｎｔｉｖｉｔｙ）および残留性が保持できない。
【非特許文献１】Ｅ．ペレス＝ロス（Ｅ．Ｐｅｒｅｚ−Ｒｏｔｈ）ら、ディアグノスティック・マイクロバイオロジー・アンド・インフェクシャス・ディジーズ（Ｄｉａｇ．Ｍｉｃｒｏ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．）、４３：１２３〜１２８（２００２）
【非特許文献２】Ｈ．ワタナベ（Ｈ．Ｗａｔａｎａｂｅ）ら、ジャーナル・オブ・クリニカル・マイクロバイオロジー（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｍｉｃｒｏ．）、３９（１０）：３７７５〜３７７７（２００１）
【非特許文献３】Ｔ．パール（Ｔ．Ｐｅｒｌ）ら、ザ・アナルス・オブ・ファーマコセラピー（Ａｎｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．）、３２：Ｓ７〜Ｓ１６（１９９８）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
したがって、さらなる抗菌組成物が依然として必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、抗菌組成物、ならびにその組成物を製造する方法および使用する方法を提供する。
【００１２】
そのような組成物は典型的には、局所的に、特に皮膚および粘膜組織（すなわち、粘膜）に適用するのに有用であるが、広く各種の表面を処理することも可能である。それらの組成物はさらに、抗菌食品処理、たとえば食肉（牛肉、鶏肉、豚肉、羊肉など）さらには果実、野菜、種子、植物、植物の部分、および／またはその他各種の食品の処理には特に有用となる可能性がある。それらはさらに、化粧品、医薬品および食品のための保存剤として有用であろう。それらの組成物はさらに、抗菌性物品の製造、さらには商業ビルや住居における硬表面の抗菌処理を含む、抗菌表面の作成においても有用性が見出されるであろう。それらの組成物を用いて処理することが可能な表面としては、織物、ガラス、ポリマー表面、金属、木材、ゴムなどが挙げられる。それらの組成物はさらに歯科用途、たとえば口腔の抗菌処置（たとえば、抗菌歯磨き剤、フロスなど）さらには、歯修復材や印象材料のような硬化性組成物においても用途が見出されるであろう。それらによって、微生物、具体的には細菌、真菌、およびウイルスを効果的に、減少、予防、排除することができる。それらの微生物が比較的広い範囲にわたり、本発明の組成物がブロードな抗菌スペクトルを有しているのが好ましい。
【００１３】
本発明の組成物は、局所的に効果的な抗菌活性を与え、そのために、哺乳類の各種硬組織および軟組織、特に歯、皮膚、創傷、および／または粘膜において微生物（ウイルス、細菌、真菌、マイコプラズマ、および原虫を含む）によって起こされたり、悪化された症状を、局所的に処置および／または予防したりするのに有用である。
【００１４】
ここで重要なことは、本発明のある種の実施態様では、微生物の耐性を引き起こす可能性が極めて低いことである。したがって、そのような組成物は、局所的な感染を処置したり、望ましくない細菌（たとえば、鼻でのスタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）のコロナイゼーション）を根絶したりするために、１日から数日にわたって、多数回適用することが可能である。さらに、本発明の組成物は、抗菌剤の耐性を引き起こすことを心配することなく、同一の患者に多数回の処置を行う治療法で使用することができる。このことは、血液透析の前に前鼻孔のデコロナイゼーションを必要としたり、たとえば、糖尿病による脚部潰瘍のような慢性の創傷を消毒処置したりする慢性疾患の患者には、特に重要なこととなる。
【００１５】
さらに、本発明の好ましい組成物は一般に、皮膚、皮膚病変、および（前鼻孔、鼻腔、および鼻咽頭腔を含む）粘膜での刺激レベルが低い。さらに、本発明のある種の好適な組成物は、比較的長期間にわたって充分な有効性を維持するので、実用的である。
【００１６】
本発明の組成物には抗菌成分が含まれ、そのようなものとしては、ヒドロキシ酸の脂肪族アルコールエステル、それらのアルコキシル化誘導体またはそれらの組合せなどが挙げられる。好適な組成物としては、（Ｃ２〜Ｃ８）ヒドロキシカルボン酸の（Ｃ７〜Ｃ１４）飽和脂肪族アルコールエステル（好ましくはモノエステル）、（Ｃ２〜Ｃ８）ヒドロキシカルボン酸の（Ｃ８〜Ｃ２２）モノ−もしくはポリ−不飽和脂肪族アルコールエステル（好ましくはモノエステル）、上記のもののいずれかの１モルのヒドロキシカルボン酸あたり５モル未満のアルコキシドを有するアルコキシル化誘導体、またはそれらの組合せを含む有効量の抗菌成分（典型的には、抗菌性脂質成分）が挙げられる。
【００１７】
場合によっては、ある種の組成物には、エンハンサー成分をさらに含む。その組成物が、α−ヒドロキシ酸、β−ヒドロキシ酸、キレート化剤、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルボン酸、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールカルボン酸、（Ｃ６〜Ｃ１２）アラルキルカルボン酸、（Ｃ６〜Ｃ１２）アルカリールカルボン酸、フェノール系化合物、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアルコール、エーテルグリコール、またはそれらの組合せを含むエンハンサー成分の有効量を含んでいるのが好ましい。ある種の実施態様においては、その組成物にはパラベンまたはフェノキシエタノールを含まない。
【００１８】
同様にして、場合によっては添加することが可能な他の成分としては、界面活性剤、親水性成分、および疎水性成分が挙げられる。疎水性成分を有する組成物は、典型的には、哺乳動物の組織（特に、皮膚、粘膜組織、創傷）ならびにそのような表面と接触する医療用具の上で使用されるが、それに対して親水性成分を有する組成物は、典型的には、それらの表面、さらには他の硬表面（たとえば、床タイル）にも使用される。  
【００１９】
ある種の組成物においては、１０重量パーセント（重量％）未満の量で水を存在させるのが好ましい。ある種の組成物では無水であるのが好ましい。
【００２０】
ここで重要なことは、本発明の組成物が、哺乳動物の組織の上または中の微生物を破壊することが可能であるということである。したがって、ほとんどの抗菌用途において使用する際には、その使用濃度は、ある種の局所的に適用された組成を単に保持するため、すなわち、消毒以外の目的で局所的な組成における微生物の成長を防止するために従来使用されてきたものに比較して、一般に高い。用途に依存するが、これらの化合物の多くのものは、そのような濃度では、単純な水性またはある種の親水性ビヒクル配合物で投与すると、刺激性である可能性がある。本発明の組成物の多くは、実質量の親油性相または疎水性相を組み入れている。親油性相は、１種または複数の水不溶性成分からなる。親油性相の中に入れて投与すると、その刺激性を顕著に低下させることができる。親油性相を組み入れることによって、本発明の組成物が刺激性である可能性を顕著に低下させることができる。好適な親油性相成分は、水への溶解度が０．５重量％未満、多くの場合０．１重量％未満である。さらに、迅速な死滅化が望まれるような場合には、その親油性相の溶解限度に近いか、好ましくはそれを超える濃度で消毒剤を存在させるのが好ましい。
【００２１】
それらの組成物がさらに充分な粘度を有していて、たとえば、鼻のデコロナイゼーションのため、または他の微生物が原因であるかもしくは悪化した病状たとえば副鼻腔炎の治療に適用するために鼻に用いたときに、肺の中に吸入されるのを防止できるということが重要である。さらに、本発明の好適な組成物が比較的に高い粘度であることから、他の組成物に伴う可能性のある移行が抑制され、それによって刺激および混乱が減る。疎水性相が存在しているにもかかわらず、本発明の組成物は、極めて効力が高く、迅速な抗菌活性を示す。
【００２２】
さらに、それ自体では抗菌活性が全くまたはほとんどないポリオール（たとえば、グリセリンおよびポリエチレングリコール）のような親水性成分を含む抗菌組成物は、その組成物の抗菌活性をかなりの程度で向上させることができる。
【００２３】
抗菌成分が、少なくとも０．１重量％の量で存在するのが好ましい。特に断らない限り、重量パーセントはすべて、そのまま使用可能な（「ｒｅａｄｙ  ｔｏ  ｕｓｅ」または「ａｓ  ｕｓｅｄ」）組成物の全重量を基準にする。
【００２４】
好ましくは、その抗菌成分としては以下のものが挙げられる：乳酸ラウリル、乳酸ラクチルラウリル、乳酸２エチルヘキシル、乳酸ラクチル２エチルヘキシル、乳酸カプリル、グリコール酸カプリル、乳酸カプリリル、グリコール酸カプリリル、安息香酸２ヒドロキシのカプリルアルコールエステル、サリチル酸ラウリル、サリチル酸カプリル、および／またはそれらの組合せ。
【００２５】
界面活性剤が、スルホン酸塩界面活性剤、硫酸塩界面活性剤、ホスホン酸塩界面活性剤、リン酸塩界面活性剤、ポロキサマー界面活性剤、カチオン性界面活性剤、またはそれらの混合物を含んでいるのが好ましい。
【００２６】
そのような親水性成分としては、好ましくは、グリコール、低級アルコールエーテル、短鎖エステル、およびそれらの組合せなどを挙げることができるが、ここでその親水性成分は、２３℃で少なくとも２０重量％の量で水に溶解する。
【００２７】
本発明は、各種の使用方法を提供する。たとえば本発明は、哺乳動物の組織の上の微生物が原因かもしくはそれによって悪化された疾患を予防および／または治療する方法を提供する。別な例としては、被験者の鼻腔、前鼻孔、および／または鼻咽頭の少なくとも一部から、微生物をデコロナイズする方法が挙げられる。その他の例としては、創傷または病変を治療する方法が挙げられる。
【００２８】
他の実施態様においては、本発明は、微生物を死滅させるか、あるいは不活化させるための方法を提供する。本明細書において、「死滅させるか、あるいは不活化させる（ｋｉｌｌ  ｏｒ  ｉｎａｃｔｉｖａｔｅ）」という用語は、微生物（たとえば、細菌および真菌）を死滅させるか、あるいは他の方法として、微生物（たとえば、細菌およびウイルス）を不活化させることにより、その微生物を無効とさせることを意味している。本発明は、多くの場合被験者の皮膚または粘膜組織の上または中に存在している、たとえば以下に記載の細菌を死滅させるための方法を提供する：スタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）属、ストレプトコッカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）属、エシェリキア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）属、エンテロコッカス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）属、シューダモナス（Ｐｓｅｕｄａｍｏｎａｓ）属、ガードネレラ（Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ）属、ヘモフィルス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）属、コリネバクテリウム（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ）属細菌、カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）属真菌、およびそれらの組合せ、さらに詳しくは、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）（抗生物質耐性の菌種たとえばメシチリン耐性スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）を含む）、スタフィロコッカス・エピデルミジス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、エシェリキア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）（Ｅ・コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ））、シュードモナス・エルジノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）（シュードモナス・ａｅ．（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅ．））、ストレプトコッカス・ピオゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）、およびそれらの組合せ。その方法には、１種または複数の微生物（たとえば、細菌および真菌）を死滅させるか、または１種または複数の微生物（たとえば、ウイルス、特にヘルペスウイルス）を不活化させるのに有効な量で、本発明の抗菌組成物をその微生物に接触させることが含まれる。
【００２９】
定義
以下の用語は、以下に示す定義に従って本明細書では使用されている。
【００３０】
「有効量（ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ａｍｏｕｎｔ）」という用語は、組成物中において、全体として、（たとえば、抗ウイルス性、抗細菌性、もしくは抗真菌性を含めた）抗菌活性を提供し、１種または複数の微生物種の減少、予防もしくは除去が行われて、その結果微生物が許容レベルとなるようにするような、抗菌成分および／またはエンハンサー成分の量を意味する。典型的には、このレベルは、臨床症状の原因とはならない程度の低い、望ましくは（微生物に関して）検出不能レベルの微生物レベルである。ここで理解しておくべきことは、本発明の組成物においては、その成分の濃度または量は、それらを個別に考えたときには、許容レベルにまで死滅させなくてもよい、あるいは、望ましくない微生物の広いスペクトルで死滅させなくてもよい、あるいは、それほど迅速に死滅させなくてもよいが、それらを合わせて使用した場合には、そのような成分が（同一の条件下で、同一の成分を単独で使用した場合に比較して）より高い（好ましくは相乗的）抗菌活性を与える、ということである。
【００３１】
（特に断らない限り）それらすべての成分の濃度を列記したものは、「そのまま使用可能な」（「ｒｅａｄｙ  ｔｏ  ｕｓｅ」または「ａｓ  ｕｓｅｄ」）組成物であることも理解しておかれたい。それらの組成物は、濃縮された形態とすることも可能である。すなわち、組成物のある種の実施態様は、使用者によって適切なビヒクルを用いて希釈されるような、濃縮物の形態とすることが可能である。
【００３２】
「親水性（ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ）」という用語は、親水性物質および水の全重量を基準にして、２３℃の温度で、少なくとも７重量％、好ましくは少なくとも１０重量％、より好ましくは少なくとも２０重量％、さらにより好ましくは少なくとも２５重量％、さらにより好ましくは少なくとも３０重量％、最も好ましくは少なくとも４０重量％の量で、水（またはその他の所定の水溶液）中に溶解または分散するであろう物質のことを指す。化合物を水と共に６０℃で少なくとも４時間完全に混合させ、そのものを放冷して２３〜２５℃に２４時間に置き、次いでその組成物をもう一度完全に混合したときに、経路４ｃｍを有する容器の中で、目に見えるような曇りや、相分離や、沈殿物が存在しない均一で透明な溶液となっていれば、その成分は可溶性（すなわち、溶解された）とみなす。典型的には、１×１ｃｍのセルの中に入れたときに、親水性物質を含むサンプルが、適切な分光光度計を用いて波長６５５ｎｍで測定して７０％以上の透過率を示す。この溶解試験は、対象とされる濃度たとえば７〜４０重量％で実施される。水分散性親水性物質は水の中に分散されて、その成分の融点より上で水の中親水性成分５重量％の混合物を激しく撹拌してから４時間かけて室温にまで冷却した後で均質で濁った分散体が形成されるか、あるいは好ましくは、半目盛り（ｈａｌｆ  ｆｕｌｌ）のワーニング・ブレンダー（Ｗａｒｎｉｎｇ  Ｂｌｅｎｄｅｒ）中に３分間置き、すべての泡が治まるようにして、６０分間静置した後に、目に見えるような相分離（クリーム化または沈降）がない均質な分散体が形成される。好適な親水性成分は水溶性のものである。その親水性成分は、水であってもよい。
【００３３】
「疎水性（ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ）」または「水不溶性（ｗａｔｅｒ−ｉｎｓｏｌｕｂｌｅ）」という用語は、２３℃で水に顕著には溶解しない物質をさす。このことは、疎水性物質および水の全重量を基準にして、５重量％未満、好ましくは１重量％未満、より好ましくは０．５重量％未満、さらにより好ましくは０．１重量％未満が溶解するであろうということを意味している。溶解度は、化合物と水とを適切な濃度で２３℃で（または、その化合物を溶解させるのに必要であれば、昇温させて）少なくとも２４時間完全に混合させてから、それを２３〜２５℃で２４時間静置して、そのサンプルを観察することにより求めることができる。経路が４ｃｍであるガラス容器の中で、そのサンプルが、液体であっても固体であってもよく、また上部または底部に分離していたり、サンプル全体に分散されていてもよいが、第２相をはっきり示しているべきである。結晶性の化合物の場合には、過飽和溶液が形成されないよう、注意するべきである。その組成物をかき混ぜてから、観察するべきである。曇りや、目に見える沈殿物や、分離した相が存在した場合には、その溶解限度を超えていることが示唆される。典型的には、１×１ｃｍのセルに入れて、適切な分光光度計を用いて波長６５５ｎｍで測定したときに、水中にその疎水性化合物を含む組成物が７０％未満の透過率を有している。肉眼で観察可能であるよりも低い溶解度を測定するには、放射性同位元素でラベルした化合物を用いてその溶解度を求めるが、これについては下記の文献に記載がある：ヘンリック・ボラム（Ｈｅｎｒｉｋ  Ｖｏｒｕｍ）らの、「コンベンショナル・ソリュビリティ・エスティメーションズ・イン・ソリュビリティー・オブ・ロングチェーン・ファッティ・アシッズ・イン・ホスフェート・バッファー・アト・ｐＨ７．４（Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ  Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  Ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｏｎｇ−Ｃｈａｉｎ  Ｆａｔｔｙ  Ａｃｉｄｓ  ｉｎ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  Ｂｕｆｆｅｒ  ａｔ  ｐＨ７．４）」（バイオキミカ・エト・バイオフィジカ・アクタ（Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ．Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ．）、１１２６、ｐ．１３５〜１４２（１９９２）。
【００３４】
「安定な（Ｓｔａｂｌｅ）」という用語は、物理的に安定であることまたは化学的に安定であることを意味するが、これらのいずれについても、以下でさらに詳しく説明する。
【００３５】
「エンハンサー（ｅｎｈａｎｃｅｒ）」という用語は、抗菌成分の効果を向上させる成分を意味していて、抗菌成分を含まない組成物やエンハンサー成分を含まない組成物を個別に使用すると、それらは、全体としてその組成物と同等のレベルの抗菌活性を与えることがない。たとえば、抗菌成分の存在しない場合のエンハンサー成分は、評価できるほどの抗菌活性は示さない。エンハンス効果は、死滅させる微生物の死滅レベル、死滅速度、および／またはスペクトルに関連し、すべての微生物において認められるというものではない。事実、死滅のエンハンスレベルは、エシェリキア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）のようなグラム陰性菌に観察されることが最も多い。エンハンサーは、組成物の他の成分と組み合わせたときに、その組成物が全体として、エンハンサー成分を含まない組成物および抗菌成分を含まない組成物の活性を合計したものよりも高い活性を示す、協力剤（ｓｙｎｅｒｇｉｓｔ）であるのがよい。
【００３６】
「微生物（ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍまたはｍｉｃｒｏｂｅまたはｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍ）」という用語は、細菌、酵母、かび、真菌、原虫、マイコプラズマ、さらにはウイルス（脂質でエンベロープされたＲＮＡおよびＤＮＡウイルスを含む）を指す。
【００３７】
「抗生物質（ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ）」という用語は、希薄な濃度でも微生物を破壊したり阻害することが可能で、感染症の治療に使用される、微生物によって産生された有機化学物質を意味している。さらにこの用語には、微生物によって産生された化合物の化学的な誘導体である半合成化合物や、細胞の生存にとって必要な極めて特異的な生化学的経路に作用する合成化合物もまた包含される。
【００３８】
「消毒剤（ａｎｔｉｓｅｐｔｉｃ）」という用語は、病原性および非病原性の微生物を死滅させる化学薬剤を意味する。好適な消毒剤は、Ｐ．エルジノーサ（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）およびＳ．アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）のいずれにおいても、適切な中和剤を使用した死滅速度アッセイにおいて、ミュラー・ヒントン（Ｍｕｅｌｌｅｒ  Ｈｉｎｔｏｎ）ブロス中３５℃で０．２５重量％の濃度で試験した場合に、初期の１〜３×１０７ＣＦＵ／ｍＬの接種から６０分間の内に少なくとも２対数減少を示すが、これについては下記の文献に記載がある：Ｇ．ニコレッティ（Ｇ．Ｎｉｃｏｌｅｔｔｉ）ら、「ザ・アンチマイクロバイアル・アクティビティ・イン・ビトロ・オブ・クロルヘキシジン、ア・ミクスヂャー・オブ・イソチアゾリノンズ（ケイソン・ＣＧ）・アンド・セチルトリメチルアンモニウムブロミド（ＣＴＡＢ）（Ｔｈｅ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｏｆ  ｃｈｌｏｒｈｅｘｉｄｉｎｅ，ａ  ｍｉｘｔｕｒｅ  ｏｆ  ｉｓｏｔｈｉａｚｏｌｉｎｏｎｅｓ（Ｋａｔｈｏｎ  ＣＧ）  ａｎｄ  ｃｅｔｙｌ  ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ  ａｍｍｏｎｉｕｍ  ｂｒｏｍｉｄｅ（ＣＴＡＢ））」（ジャーナル・オブ・ホスピタル・インフェクション（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ））、第２３卷、ｐ．８７〜１１１（１９９３）。消毒剤は一般に、細胞代謝および／または細胞エンベロープを、より広範囲に妨害する。消毒剤（ａｎｔｉｓｅｐｔｉｃ）は場合によっては、特に硬表面の治療に用いられる場合には殺菌剤（ｄｉｓｉｎｆｅｃｔａｎｔ）と呼ばれることもある。
【００３９】
「粘膜（ｍｕｃｏｕｓ  ｍｅｍｂｒａｎｅまたはｍｕｃｏｓａｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅ）」および「粘膜組織（ｍｕｃｏｓａｌ  ｔｉｓｓｕｅ）」という用語は相互に言い換え可能に使用され、鼻（前鼻孔、鼻咽頭腔など）、口腔（たとえば、口）、外耳、中耳、膣腔およびその他類似組織の表面を指す。例としては、口腔、歯肉、鼻、眼球、気管、気管支、消化管、直腸、尿道、尿管、膣（道および尿道を含む）、子宮頚部、および子宮の粘膜のような粘膜が挙げられる。
【００４０】
「抗菌性脂質（ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｌｉｐｉｄ）」という用語は、少なくとも６個の炭素原子、より好ましくは少なくとも７個の炭素原子、さらにより好ましくは少なくとも８個の炭素原子を有する少なくとも１個のアルキルまたはアルキレンを含み、好ましくは１００グラムの脱イオン水あたり１．０グラム（１．０ｇ／１００ｇ）より大きい水への溶解度を有する抗菌化合物を意味する。水への溶解度が、０．５ｇ／１００ｇ−脱イオン水以下、より好ましくは０．２５ｇ／１００ｇ−脱イオン水以下、さらにより好ましくは０．１０ｇ／１００ｇ−脱イオン水以下の抗菌性脂質が好ましい。溶解度は放射標識した化合物を用いて測定するが、これについては、以下の文献に記載がある：ヘンリク・フォルム（Ｈｅｎｒｉｋ  Ｖｏｒｕｍ）ら、「コンベンショナル・ソリュビリティ・エスティメーションズ・イン・ソリュビリティー・オブ・ロング−チェイン・ファッティ・アシッズ・イン・ホスフェート・バッファー・アト・ｐＨ７．４（Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ  Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  Ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｏｎｇ−Ｃｈａｉｎ  Ｆａｔｔｙ  Ａｃｉｄｓ  ｉｎ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  Ｂｕｆｆｅｒ  ａｔ  ｐＨ７．４）」（バイオキミカ・エト・バイオフィジカ・アクタ（Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ．Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ））、第１１２６卷、ｐ．１３５〜１４２（１９９２）。好適な抗菌性脂質は、少なくとも１００マイクログラム（μｇ）／１００グラム−脱イオン水、より好ましくは少なくとも５００μｇ／１００ｇ−脱イオン水、さらにより好ましくは少なくとも１０００μｇ／１００ｇ−脱イオン水の、脱イオン水中の溶解度を有する。抗菌性脂質が、多くとも６．２、より好ましくは多くとも５．８、さらにより好ましくは多くとも５．５の親水−親油平衡（ＨＬＢ）を有しているのが好ましい。抗菌性脂質が、少なくとも３、好ましくは少なくとも３．２、さらにより好ましくは少なくとも３．４のＨＬＢを有しているのが好ましい。
【００４１】
「脂肪族（ｆａｔｔｙ）」という用語は、本明細書で使用するとき、特に断らない限り、少なくとも６個（奇数でも偶数でも可）の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキルまたはアルキレン残基を指す。
【００４２】
「疾患（ａｆｆｌｉｃｔｉｏｎ）」という用語は、病気（ｓｉｃｋｎｅｓｓ）、疾病（ｄｉｓｅａｓｅ）、傷害（ｉｎｊｕｒｙ）、細菌のコロナイゼーションなどが原因の、身体に対する状況を意味する。
【００４３】
「治療（ｔｒｅａｔまたはｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、疾患、典型的には状態の臨床症状に関連する被験者の状態を改良することを意味する。
【００４４】
「デコロナイゼーション（ｄｅｃｏｌｏｎｉｚａｔｉｏｎ）」という用語は、必ずしも、すぐに臨床症状を引き起こすとは限らないが、組織の中または上に存在する微生物（たとえば、細菌、ウイルス、および真菌）の数が減少することを指す。デコロナイゼーションの例としては、鼻腔および創傷のデコロナイゼーションなどが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。通常は、感染された組織（ｉｎｆｅｃｔｅｄ  ｔｉｓｓｕｅ）の中よりも、コロナイズされた組織（ｃｏｌｏｎｉｚｅｄ  ｔｉｓｓｕｅ）の中における方が、存在する微生物は少ない。その組織が完全にデコロナイズされた場合には、微生物が「根絶（ｅｒａｄｉｃａｔｅｄ）されている」。
【００４５】
「被験者（ｓｕｂｊｅｃｔ）」および「患者（ｐａｔｉｅｎｔ）」には、ヒト、ヒツジ、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、ラット、マウス、またはその他の哺乳類などが含まれる。
【００４６】
「創傷（ｗｏｕｎｄ）」という用語は、被験者が受ける傷害を指していて、それには、その下にある組織が暴露される、通常の皮膚バリアーの破壊が含まれ、その原因としてはたとえば、裂傷、手術、火傷、たとえば褥瘡、血行不良などによる下部の組織の損傷などが挙げられる。創傷には、急性および慢性の創傷の両方が含まれると理解されたい。
【００４７】
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という用語およびその変化体は、それらの言葉が明細書および特許請求項に現れた場合、限定的な意味合いを持たない。
【００４８】
本明細書で使用するとき、「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、「少なくとも１種（ａｔ  ｌｅａｓｔ  ｏｎｅ）」、および「１種または複数（ｏｎｅ  ｏｒ  ｍｏｒｅ）」は、相互に言い換え可能に使用される。「および／または（ａｎｄ／ｏｒ）」という用語は、列記された要素の一つまたはすべてを意味する（たとえば、疾患を予防および／または治療するということは、さらなる疾患を予防すること、治療すること、または治療と予防の両方をすることを意味している）。
【００４９】
本明細書においてはさらに、終端により数値範囲を引用した場合、それには、その範囲の中に包含されるすべての数字（たとえば、１〜５には、１、１．５、２、２．７５、３、３．８０、４、５など）が含まれている。
【００５０】
上述の本発明についてのまとめは、本発明の開示された実施態様のそれぞれや、すべての実施を記述しようとしたものではない。以下の記述によって、説明としての実施態様について、より詳しく例示する。本出願の全体を通して数カ所で、例のリストを挙げて指針を示しているが、それらの例は、種々組み合わせて使用することが可能である。それぞれの場合において、引用されたリストは、代表的な群としてのみ役立つものであって、排他的なリストであると受け取ってはならない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５１】
本発明は、抗菌剤（たとえば、抗ウイルス性、抗細菌性、および抗真菌性を含む）組成物を提供する。それらの組成物としては、ヒドロキシ酸の脂肪族アルコールエステル、それらのアルコキシル化誘導体、またはそれらの組合せの群から選択される１種または複数の抗菌化合物が挙げられる。ある種の実施態様においては、その組成物にはさらに、１種または複数のエンハンサーが含まれる。ある種の組成物にはさらに、１種または複数の界面活性剤、１種または複数の親水性化合物、および／または１種または複数の疎水性化合物なども含まれる。ある種の実施態様においては、その組成物には、界面活性剤として機能することが可能な抗菌成分に加えての、界面活性剤は一切含まれない。
【００５２】
そのような組成物は、身体組織（すなわち、哺乳動物の組織たとえば皮膚、粘膜組織、および創傷）によく付着し、そのため局所的には極めて効果的である。したがって、本発明は、それらの組成物の広汎な各種使用を提供する。特に好ましい方法としては、特に粘膜組織（すなわち、前鼻孔およびその他の上気道の組織を含む粘膜）、耳さらには皮膚（たとえば、皮膚病変）および創傷への局所投与が挙げられる。本明細書においては、そのような組織の好例は哺乳動物の組織である。それらの組成物は、各種の哺乳動物種における各種の獣医的病状を治療するのにも有用でありうる。
【００５３】
限定された抗菌活性が望ましいようなある種の用途においては、抗菌成分を含む組成物を使用することができるし、それに対してよりブロードな抗菌活性が望ましい別な用途においては、抗菌成分とエンハンサー成分の両方を含む組成物が使用される。たとえば、ある種の状況下では、存在しているすべての微生物に対して、ただ１種のタイプまたは分類の微生物（たとえば、グラム陽性）のみを死滅させたり、不活化させたりすることが望ましいこともある。そのような状況下では、エンハンサー成分を除外した抗菌成分を含む本発明の組成物が好適である。
【００５４】
本発明の組成物を使用して、効果的な局所抗菌活性を与えることができる。たとえば、それらは、手の消毒、特に手術前の手洗いに使用することができる。それらは、各種の身体部分の消毒、特に患者の術前皮膚消毒剤に使用することができる。
【００５５】
本発明の組成物を使用することにより、効果的な局所の抗菌活性を与え、それにより広く各種の疾患の治療および／または予防をすることが可能となる。たとえば、それらは、皮膚および／または粘膜、たとえば、鼻（前鼻孔、鼻咽頭腔、鼻腔、など）、外耳、および中耳、口腔、直腸、膣、またはその他類似の組織の上で、微生物（たとえば、グラム陽性細菌、グラム陰性細菌、真菌、原虫、マイコプラズマ、酵母、ウイルス、およびさらには脂質エンベロープされたウイルス）によって引き起こされるか、または悪化させられる疾患の治療および／または予防において使用することができる。そのような疾患を引き起こしたり悪化させたりするような、特に関連する微生物としては、スタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）属、ストレプトコッカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）属、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属、エンテロコッカス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）属、およびエシェリキア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）属、細菌、さらにはヘルペスウイルス、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）属、フザリウム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ）属、およびカンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）属などが挙げられる。特に関連する微生物としては以下のものが挙げられる：スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）（耐性菌株たとえばメシチリン耐性スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）（ＭＲＳＡ）を含む）、スタフィロコッカス・エピデルミジス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、ストレプトコッカス・ニューモニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、エンテロコッカス・フェカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ）、バンコマイシン耐性エンテロコッカス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）（ＶＲＥ）、シュードモナス・エルジノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｕｅｒｇｉｎｏｓａ）、エシェリキア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、アスペルギルス・ニガー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒ）、アスペルギルス・フミガーツフ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、アスペルギルス・クラバツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｃｌａｖａｔｕｓ）、フザリウム・ソラニ（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｓｏｌａｎｉ）、フザリウム・オキシスポラム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｏｘｙｓｐｏｒｕｍ）、フザリウム・クラミドスポルム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｃｈｌａｍｙｄｏｓｐｏｒｕｍ）、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）、ストレプトコッカス・ニューモニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ヘモフィルス・インフルエンザ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｉｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）、モラキセラ・カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｈａｌｉｓ）、カンジダ・グラブラータ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｌａｂｒａｔａ）、およびカンジダ・クルセイ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｋｒｕｓｅｉ）。
【００５６】
本発明の組成物は、微生物が原因の１種または複数の感染またはその他の疾患を予防および／または治療するために使用することができる。特に、本発明の組成物は以下の疾患の１種または複数を予防および／または治療するために使用することができる：皮膚病変、膿痂疹、湿疹、幼児さらには失禁症の成人のおむつかぶれ、オストミー用具周辺の炎症、帯状疱疹、および開放創（たとえば、切創、掻傷、火傷、裂傷、慢性の創傷）における細菌感染のような皮膚の病状；壊死性筋膜炎；外耳の感染症；細菌性、ウイルス性、もしくは真菌性汚染が原因の急性もしくは慢性中耳炎（中耳感染）；膣もしくは直腸の真菌および細菌感染；膣の酵母感染；細菌性鼻炎；眼感染症；単純疱疹；性器ヘルペス；前鼻孔における（たとえば、手術もしくは血液透析前の）スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）によるコロナイゼーション；粘膜炎（すなわち、粘膜の感染症に対するものとしての、典型的には非侵襲性真菌により誘発される炎症）；慢性副鼻腔炎（たとえば細菌もしくはウイルス汚染が原因のもの）；非侵襲性真菌誘発鼻副鼻腔炎；慢性の大腸炎；クローン病；火傷；その他急性および慢性の創傷感染および／またはコロナイゼーション；おむつかぶれ；足部白癬（すなわち、アスリートフット）；股部白癬（すなわち、いんきんたむし）；体部白癬（すなわち、白癬）；カンジダ症；連鎖球菌性咽喉炎、連鎖球菌性咽頭炎、およびその他のＡ型連鎖球菌感染；酒さ（成人挫瘡とも呼ばれる）；感冒；ならびに呼吸器疾患（たとえば、喘息）。まとめれば、本発明の組成物は、微生物の感染（たとえば、酵母感染、ウイルス性感染、細菌性感染）によって引き起こされる広く各種の局所疾患を予防および／または治療するために使用することができる。
【００５７】
本発明の組成物は、広く各種の表面において使用することができる。たとえば、それらは、哺乳動物の組織（特に皮膚、粘膜組織、慢性創傷、急性創傷、火傷など）の上、および硬表面たとえば医用（たとえば手術用）用具、床タイル、カウンタートップ、バスタブ、皿、さらには手袋（たとえば、手術用手袋）の上で使用することができる。それらはさらに、たとえば、スワブ、布、スポンジ、フォーム、不織布、および紙製品（たとえば、紙タオルおよび紙雑巾）などに含浸させることもできる。典型的には、疎水性成分を有する組成物は、哺乳動物の組織（特に、皮膚、粘膜組織、創傷）ならびにそのような表面と接触する医療用具の上で使用されるが、それに対して親水性成分を有する組成物は、それらの表面、さらには他の硬表面（たとえば、床タイル）にも使用される。
【００５８】
それらの組成物（または抗菌成分のみ）を、各種の基材の内部または上に組み込んでもよい。たとえば、熱可塑性ポリマーおよび感圧粘着剤の中にそれらの組成物を組み込むこともできる。好適な感圧粘着剤としては、天然ゴム、合成ゴム、スチレンブロックコポリマーたとえば（これらに限定される訳ではない）、スチレン−イソプレン−スチレン（ＳＩＳ）、スチレン−ブタジエン、スチレン−イソプレンおよびそれらの誘導体たとえばクレイトン・ポリマーズ（ＫＲＡＴＯＮ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ）から商品名クレイトン（ＫＲＡＴＯＮ）として入手可能なもの、ポリビニルエーテル、ポリ（メタ）アクリレート（アクリレートとメタクリレートの両方を含む）、ポリオレフィンたとえばポリα−オレフィン、シリコーン、それらのブレンド物および混合物などが挙げられる。特に好適な粘着剤組成物は、ポリ（メタ）アクリレート（アクリレートとメタクリレートの両方を含む）をベースとするものである。ポリアクリレートにはさらに、その他のビニル系非アクリレートモノマー、たとえば（これらに限定される訳ではない）Ｎ−ビニルラクタム、（メタ）アクリルアミド、スチレン、メチルビニルエーテル、ポリスチレンマクロマー、酢酸ビニルなどが含まれていてもよい。それに加えて、本発明のある種の実施態様においては、組成物中に存在する不飽和官能基のいずれかにヨウ素が付加するのを防止するために、完全に水素化された粘着剤が好ましいこともありうる。それらの感圧粘着剤は、ホットメルト系、溶媒系、または水系コーティングなどであってよい。好適な熱可塑性ポリマーとしては、ポリオレフィンたとえばポリプロピレンおよびポリエチレン、ポリウレタン、ポリエステル、ポリアクリレート、ポリカーボネートなどが挙げられる。たとえばそれらは、国際公開第００／７１７８９号パンフレットに開示されている脂肪酸エステルと同様にして使用することができる。それらの組成物はさらに、各種の物品の上にコーティングすることにより、抗菌表面を得てもよい。好適な表面およびコーティング方法は、国際公開第００／７１１８３号パンフレットに開示されている。
【００５９】
したがって、本発明はさらに、本発明の組成物の各種の使用方法も提供する。本発明の各種の実施態様には、以下のものが含まれる：哺乳動物の組織（特に、皮膚および／または粘膜）の上で、微生物によって引き起こされるかまたは悪化させられる疾患を予防する方法；被験者の鼻腔、前鼻孔、および／または鼻咽頭の少なくとも一部から、微生物をデコロナイズする方法；被験者における中耳炎を治療する方法（中耳に直接送達させるか、またはエウスタキー管および／または鼓膜を介して間接的に送達させることによる）；被験者における慢性副鼻腔炎を治療する方法（呼吸器系の少なくとも一部、特に鼻腔、前鼻孔、および／または鼻咽頭を含めて上気道系を処置することによる）；被験者の皮膚上の膿痂疹を治療する方法；被験者の哺乳動物の組織（特に皮膚、粘膜組織、および／または創傷）の上の完成症を治療および／または予防する方法；経表皮用具たとえばカテーテル、整形外科用ピン、摂食チューブ、透析チューブなどの周りの皮膚を除染する方法；火傷を治療する方法；微生物を死滅させるか不活化させる（たとえば、細菌および／または真菌を死滅させるか、またはウイルスを不活化させる）方法；表面（たとえば、皮膚、粘膜組織、創傷、および／またはそのような表面に接触する医療用具）上に、残分を残すかまたは条件を付与して、効果を維持し顕著な抗菌活性を与えることによって残留抗菌効果（たとえば、抗細菌、抗真菌、および／または抗ウイルス有効性）を与える方法；被験者において、微生物感染により引き起こされる感冒および／または呼吸器疾患を予防および／または治療する方法；被験者の咽頭／食道の少なくとも一部を微生物からデコロナイズする方法；ならびに、被験者の口腔の少なくとも一部を微生物からデコロナイズする方法。
【００６０】
本発明の各種の実施態様にはさらに、以下の方法も含まれる：食肉を除染する方法；果実および／または種子を除染する方法；食品の損傷を低減させる方法；化粧品および医薬品を保存する方法；無生物（ｉｎａｎｔｉｍａｔｅ  ｏｂｊｅｃｔｓ）および表面を除染する方法；さらには無生物上における微生物の生存および／または成長を防止する方法。
【００６１】
本発明の組成物は、疾患の臨床的な徴候が認められないような状況においても使用することが可能である、ということは理解しておかれたい。たとえば、本発明の組成物は、被験者の鼻腔（すなわち、鼻の前庭より後の空間）、前鼻孔（すなわち、鼻腔につながる鼻の開口部、外鼻腔とも呼ばれる）、および／または鼻咽頭（すなわち、咽頭すなわち「のど」の一部であって咽頭の中に食物が入るより上に位置している）の少なくとも一部から、微生物をデコロナイズする方法において使用することができる。前鼻孔をデコロナイズする組成物の有効性を試験するための適切なモデルが立証され、Ｋ．カイサー（Ｋ．Ｋｉｓｅｒ）ら、インフェクト・アンド・インミュニティ（Ｉｎｆｅｃｔ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ）、６７（１０）、５００１〜５００６（１９９９）に記載されている。本発明の組成物もまた、創傷から微生物をデコロナイズするのに使用することができる。
【００６２】
本発明の組成物を用いたデコロナイゼーション法は、免疫不全状態の患者（腫瘍患者、糖尿病、ＨＩＶ患者、移植患者など）における、特にアスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）属およびフザリウム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ）属のような真菌に特に有用である。
【００６３】
さらに詳しくは、本発明の組成物は、慢性創傷においてメチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）を排除するのに使用することができ、これは、炎症、膿、滲出物などの感染の臨床的徴候の有無にかかわらない。さらに、ある種の本発明の組成物は、脂質エンベロープされたウイルスを死滅させることもできるが、それらは死滅させることが極めて困難で、帯状疱疹（ヘルペス）、慢性副鼻腔炎、中耳炎、およびその他の局所的疾患を引き起こす可能性を有しているということを認識しておくことが重要である。
【００６４】
当業者には周知のアッセイおよび細菌スクリーニング方法を用いれば、本発明の組成物が抗菌活性を与えたことは、当業者ならば容易に知ることができるであろう。一つの容易に実施されるアッセイとしては、たとえばエンテロコッカス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）属、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）属、エシェリキア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）属、スタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）属、ストレプトコッカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）属、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属、またはサルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）属などの、選択された公知または容易に入手可能な生の微生物菌株を、適切な温度の培地に、所定の細菌負荷レベルとして、試験組成物に暴露させる方法が挙げられる。好適な本発明の組成物については、実施例のセクションに記載する抗菌死滅速度試験によって、最も簡便にこれは実施される。簡潔に言えば、抗菌死滅速度試験において記載されているように、充分な接触時間の後に、その暴露された細菌を含むサンプルのアリコートを集め、希釈し、寒天の上でプレート培養する。細菌をプレート培養したサンプルを、２４時間〜４８時間インキュベートし、プレートの上で成長した生存細菌コロニーの数をカウントする。コロニーをカウントさえすれば、試験組成物が原因となった細菌の数の減少を容易に求めることができる。細菌の減少は一般に、ｌｏｇ１０減少として報告されるが、これは、初期接種物カウントのｌｏｇ１０と、暴露させた後の接種物のカウントのｌｏｇ１０との差から求めることができる。本発明の好適な組成物は、試験細菌（たとえば、Ｓ．アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）（ＡＴＣＣ３３５９３））中１０分間で、平均して少なくとも２対数減少、好ましくは少なくとも３対数減少、最も好ましくは少なくとも４対数減少を有する。
【００６５】
好適な組成物のいくつかのものについて、実施例のセクションの記載に従って、Ｓ・アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）（グラム陽性、ＡＴＣＣ番号３３５９３）およびＥ・コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）（グラム陰性、ＡＴＣＣ番号１１２２９）に対する抗菌活性として試験した。一般的に、ＭＲＳＡよりもＥ・コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）の方が、死滅させるのは困難である。本発明の好適な組成物は、極めて迅速な抗菌活性も示す。実施例のセクションに見られるように、好適な配合物では、１０分間の暴露後、好ましくは５分間の暴露後に、それら２種の微生物に対して、少なくとも１対数の平均対数減少を達成することができる。より好適な組成物では、１０分間の曝露後、好ましくは２．５分間の暴露後に、それら３種の微生物の内の少なくとも１種に対して、少なくとも２対数、さらにより好ましくは少なくとも３対数の平均対数減少を達成することが可能である。
【００６６】
残留抗菌効果に関しては、本発明の組成物は、罹患部位に適用した後あるいは被験者の前腕においてその組成物を試験した後、少なくとも０．５時間、より好ましくは少なくとも１時間、さらにより好ましくは少なくとも３時間で、少なくとも１対数、より好ましくは少なくとも１．５対数、さらにより好ましくは少なくとも２対数の平均対数減少を維持するのが好ましい。これを試験するためには、健常な被験者の前腕に約４ミリグラム／平方センチメートル（ｍｇ／ｃｍ２）の量で、組成物を均一な液相コーティングとして被験者の前腕に適用し、約５×５ｃｍの面積の上で（典型的には最低１０分間）完全に乾燥させた。その乾燥させた組成物を、２３℃の通常の生理食塩液（０．９重量％塩化ナトリウム）を用いて穏やかに洗い流した。生理食塩液で洗い流した部位を、接種物中公知の量の細菌、約１０６個細菌／ｍＬ（典型的にはスタフィロコッカス・エピデルミジス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）またはＥ・コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ））に３０分間暴露させた。細菌を回収し、有効な中和剤を用いて処理し、インキュベートして残留細菌を定量した。特に好適な組成物は、その部位の上に５００ｍＬの生理食塩液を注いで穏やかに洗浄した後で、細菌の少なくとも１の対数減少、好ましくは少なくとも２の対数減少を維持するが、その洗浄では、生理食塩液の容器を可能な限りその部位の近くに置いて、生理食塩液がその部位から流れ落ちないようにする。
【００６７】
ここで重要なことは、本発明のある種の実施態様では、微生物の耐性を引き起こす可能性が極めて低いことである。たとえば、本発明の好適な組成物では、ＭＩＣレベル（すなわち、最小発育阻止濃度）の最後と最初の比率の増加が、１６未満、より好ましくは８未満、さらにより好ましくは４未満である。そのような耐性出現に関するアッセイは、微生物をまずサブＭＩＣレベル（たとえば、ＭＩＣの１／２）の消毒剤に暴露させ、２４時間後にその微生物を２倍の濃度の消毒剤を含むブロスに通すことにより、実施するべきである。これを８日間繰り返し、毎日微生物を取り出して、新しいＭＩＣを測定する。したがって、そのような組成物は、局所的な感染を処置したり、望ましくない細菌（たとえば、鼻でのスタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）のコロナイゼーション）を根絶したりするために、１日から数日にわたって、多数回適用することが可能である。
【００６８】
本発明の好適な組成物には、皮膚、皮膚病変、および粘膜の上の微生物を迅速に死滅させたり、不活化させたりする抗菌成分の有効量を含む。ある種の実施態様においては、１種または複数の投与量を用いれば、５日以内、好ましくは３日以内、より好ましくは２日以内、最も好ましくは２４時間以内に、実質的にすべての微生物を根絶するかまたは不活化する。
【００６９】
本発明の好適な組成物は一般に、皮膚、皮膚病変、および粘膜（前鼻孔、鼻腔、鼻咽頭腔、および上気道の他の部分を含む）に対して低い刺激レベルを有している。本発明の組成物の多くのものは、軟化性を付与することにより、それらの組織に対して有効となりうる。事実、本発明の抗菌性脂質は、皮膚上ですぐれた軟化性を有する。たとえば、本発明のある種の好適な組成物は、グラクソ・スミス・クライン（Ｇｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ）から入手可能なバクトロバン（Ｂａｃｔｒｏｂａｎ）軟膏剤（皮膚用）またはバクトロバン・ナザル（Ｂａｃｔｒｏｂａｎ  Ｎａｓａｌ）（前鼻孔用）製剤よりも、刺激性が高くない。
【００７０】
本発明の好適な組成物は、比較的長期間にわたって充分な有効性を維持するので、実用的である。たとえば、本発明のある種の組成物は、適用した部位で、少なくとも４時間、より好ましくは少なくとも８時間にわたって、抗菌活性を維持する。
【００７１】
本発明の好適な組成物は物理的に安定である。本明細書における定義としては、「物理的に安定な（ｐｈｙｓｉｃａｌｌｙ  ｓｔａｂｌｅ）」組成物とは、２３℃で少なくとも３ヶ月、好ましくは少なくとも６ヶ月保存している間に、実質的な沈殿、結晶化、相分離などによって、最初の状態から顕著な変化をしないようなものである。特に好適な組成物は、１０ミリリットル（１０ｍＬ）の組成物のサンプルを１５ｍＬの円錐状の目盛り付きプラスチック製遠心管（コーニング（Ｃｏｒｎｉｎｇ）製）に入れ、たとえば、西独国オステローデ（Ｏｓｔｅｒｏｄｅ，Ｗｅｓｔ  Ｇｅｒｍａｎｙ）のヘラエウス・セパテック・ゲーエムベーハー（Ｈｅｒａｅｕｓ  Ｓｅｐａｔｅｃｈ  ＧｍｂＨ）製、ラボヒュージ（Ｌａｂｏｆｕｇｅ）Ｂモデル２６５０を使用して３，０００回転／分（ｒｐｍ）（または２２７５×ｇでの同様の遠心処理）で１０分間遠心処理したときに、遠心管の底部または上部に目に見える相分離が存在しないならば、完全に物理的に安定である。
【００７２】
本発明の好適な組成物は、良好な化学的安定性を示す。このことは、たとえばエステル交換反応を受けやすい、抗菌性脂肪酸エステルの場合には、特に問題となる。好適な組成物では、２３℃での初期の５日間の平衡期間をおいてから４０℃で４週間（３種のサンプルの平均）のエージングをさせた後で、少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、さらにより好ましくは少なくとも９２％、さらにより好ましくは少なくとも９５％の抗菌成分が保持される。最も好ましい組成物では、２３℃での初期の５日間平衡期間をおいてから密閉容器内４０℃で４週間エージングさせた後に、平均して少なくとも９７％の抗菌成分が保持される。保持率（ｐｅｒｃｅｎｔ  ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ）とは、保持された抗菌成分の重量パーセントを意味すると理解されたい。これは、分解を起こさせない密閉容器の中でエージングさせたサンプル（すなわち、最初の５日間の平衡期間を超えてエージングさせたもの）の中に残存している量を、（好ましくは同一のバッチから）まったく同様にして調製し、２３℃で５日間静置させておいたサンプルの実測されたレベルと比較することにより求めることができる。抗菌成分のレベルは、実施例のセクションに含まれる「エージング・スタディ・ユージング・ガス・クロマトグラフィー（Ａｇｉｎｇ  Ｓｔｕｄｙ  Ｕｓｉｎｇ  Ｇａｓ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）試験方法に記載されているように、ガスクロマトグラフィーを使用して求めるのが好ましい。
【００７３】
一般的に、本発明の組成物は以下の形態の内の一つであってよい。
【００７４】
疎水性軟膏剤：
組成物を、疎水性の基剤（たとえば、ワセリン、増粘またはゲル化水不溶性油など）と配合し、場合によっては微量の水溶性相を含む。
【００７５】
水中油型エマルション：
組成物は、抗菌成分を乳化させて、疎水性成分の分散相ならびに、水と場合によっては１種または複数の極性親水性キャリア、さらには塩、界面活性剤、乳化剤、およびその他の成分とを含む連続水相を含むエマルションとした配合物であってもよい。それらのエマルションは、水溶性または水膨潤性のポリマー、さらにはエマルションの安定化に寄与する１種または複数の乳化剤が含まれていてもよい。それらのエマルションは一般により高い導電性値を有するが、これについては国際公開第２００３／０２８７６７号パンフレットに記載がある。
【００７６】
油中水型エマルション：
組成物は、疎水性成分の連続相ならびに、水と場合によっては１種または複数の極性親水性キャリア、さらには塩またはその他の成分とを含む水相を含むエマルションに抗菌成分を組み入れた配合物であってもよい。それらのエマルションは、油溶性または油膨潤性のポリマー、さらにはエマルションの安定化に寄与する１種または複数の乳化剤が含まれていてもよい。
【００７７】
増粘水性ゲル：
それらの系には水相が含まれるが、それは増粘されていても、増粘されていなくてもよい。ほとんどの局所的な適用では、その組成物が増粘されていて、好ましくは少なくとも５００センチポワズ（ｃｐｓ）、より好ましくは少なくとも１，０００ｃｐｓ、さらにより好ましくは少なくとも１０，０００ｃｐｓ、さらにより好ましくは少なくとも２０，０００ｃｐｓ、さらにより好ましくは少なくとも５０，０００ｃｐｓ、さらにより好ましくは少なくとも７５，０００ｃｐｓ、さらにより好ましくは少なくとも１００，０００ｃｐｓ、さらにより好ましくは少なくとも２５０，０００ｃｐｓ（さらには、５００，０００ｃｐｓ、１，０００，０００ｃｐｓ、あるいはそれ以上）の粘度とする。粘度は、本明細書に記載する粘度試験法を用いて求める。これらの系は、以下に記載するような、適切な天然、変性天然、または合成ポリマーによって増粘させることができる。別な方法として、その増粘させた水性ゲルは、その組成物を効果的に増粘させる適切なポリエトキシル化アルキル鎖界面活性剤、さらにはその他のノニオン性、カチオン性、もしくはアニオン性乳化剤系を使用して増粘させることができる。カチオン性またはアニオン性乳化剤系を選択するのが好ましいが、その理由は、いくつかのポリエトキシル化乳化剤は、特に高濃度の場合に抗菌性脂質を不活化させる可能性があるからである。ある種の実施態様においては、アニオン性乳化剤系が使用される。例としては、クローダ・インコーポレーテッド（Ｃｒｏｄａ  Ｉｎｃ．）製の、ノニオン系のたとえばポラワックス（ＰＯＬＡＷＡＸ）、コスモワックス（ＣＯＳＭＯＷＡＸ）、およびクロシックス（ＣＲＯＴＨＩＸ）系、さらにはカチオン性（ベヘニル（ＢＥＨＥＮＹＬ）ＴＭＳ）ならびにアニオン性（クローダフォス（ＣＲＯＤＡＰＨＯＳ）ＣＥＳ）系などが挙げられる。
【００７８】
親水性ゲル：
これらは、その連続相が、水以外の、少なくとも１種の水溶性親水性成分を含む系である。その配合物は、場合によっては、２０重量％までの水をさらに含んでいてもよい。いくつかの組成物においては、より高いレベルが適していることもある。好適な親水性成分としては、１種または複数のグリコールたとえば、グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコールなど、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、エチレンオキシド、プロピレンオキシド、および／またはブチレンオキシドのランダムまたはブロックコポリマー、１分子あたりに１個または複数の疎水性残基を有するポリアルコキシル化界面活性剤、シリコーンコポリオール、さらにはそれらの組合せなどが挙げられる。当業者ならば、そのエトキシル化のレベルは、親水性成分を２３℃で水溶性または水分散性とするに充分なものでなければならないということは認識するべきである。ほとんどの実施態様においては、その水分含量は、組成物の２０％未満、好ましくは１０％未満、より好ましくは５重量％未満である。
【００７９】
抗菌成分
抗菌成分とは、抗菌活性の少なくとも一部を与える、組成物の成分である。すなわち、抗菌成分は、少なくとも１種の微生物に対する少なくとも幾分かの抗菌活性を有している。それは一般的に言って、本発明の組成物の主薬であると考えられる。抗菌成分としては、１種または複数の、ヒドロキシカルボン酸の脂肪族アルコールエステル、それらのアルコキシル化誘導体、またはそれらの組合せなどが挙げられる。
【００８０】
より具体的かつ好ましくは、その抗菌成分としては、（Ｃ２〜Ｃ８）ヒドロキシカルボン酸の（Ｃ７〜Ｃ１４）飽和脂肪族アルコールエステル（好ましくはモノエステル）（好ましくは、（Ｃ２〜Ｃ８）ヒドロキシカルボン酸の（Ｃ７〜Ｃ１２）飽和脂肪族アルコールエステル（好ましくはモノエステル）、より好ましくは、（Ｃ２〜Ｃ８）ヒドロキシカルボン酸の（Ｃ８〜Ｃ１２）飽和脂肪族アルコールエステル（好ましくはモノエステル））、（Ｃ２〜Ｃ８）ヒドロキシカルボン酸の（Ｃ８〜Ｃ２２）モノ−もしくはポリ−不飽和脂肪族アルコールエステル（好ましくはモノエステル）、前述のもののいずれかのアルコキシル化誘導体、またはそれらの組合せなどが挙げられる。本明細書においては「モノエステル」とは、１個だけのアルキルまたはアラルキル基と、そのために１個の遊離のヒドロキシル基が存在するものである。ヒドロキシカルボン酸残基には、脂肪族および／または芳香族基が含まれる。たとえば、サリチル酸の脂肪族アルコールエステルであってもよい。
【００８１】
ヒドロキシル官能性カルボン酸の脂肪族アルコールエステルは、好ましくは次式を有している：
Ｒ１−Ｏ−（−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２−Ｏ）ｎＨ
ここで、Ｒ１は、（Ｃ７〜Ｃ１４）飽和アルキルアルコール（好ましくは、（Ｃ７〜Ｃ１２）飽和アルキルアルコール、より好ましくは、（Ｃ８〜Ｃ１２）飽和アルキルアルコール）、または（Ｃ８〜Ｃ２２）不飽和アルコール（ポリ不飽和アルコールを含む）の残基であり、Ｒ２は、ヒドロキシカルボン酸の残基であるが、ここでそのヒドロキシカルボン酸は次式を有しており：
Ｒ３（ＣＲ４ＯＨ）ｐ（ＣＨ２）ｑＣＯＯＨ
ここで、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、または（Ｃ１〜Ｃ８）飽和直鎖状、分岐状、もしくは環状のアルキル基、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール基、または（Ｃ６〜Ｃ１２）アラルキルもしくは（Ｃ６〜Ｃ１２）アルカリール基（ここで、アラルキル基およびアルカリール基のアルキル基は飽和の直鎖状、分岐状、または環状である）であるが、ここでＲ３およびＲ４は場合によっては１個または複数のカルボン酸基で置換されていてもよく、ｐ＝１または２、ｑ＝０〜３であり、そしてｎ＝１、２、または３である。Ｒ３基には１個または複数の遊離ヒドロキシル基が含まれていてもよいが、ヒドロキシル基を含まないのが好ましい。好適なヒドロキシカルボン酸の脂肪族アルコールエステルは、分岐鎖または直鎖のＣ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、およびＣ１２アルキルアルコールから誘導されたエステルである。ヒドロキシ酸は典型的には、１個のヒドロキシル基と１個のカルボン酸基を有している。
【００８２】
ヒドロキシカルボン酸の脂肪族アルコールエステルの例としては以下のものが挙げられるが、これらに限定される訳ではない：乳酸の（Ｃ７〜Ｃ１４）、好ましくは（Ｃ８〜Ｃ１２）脂肪族アルコールエステル、たとえば乳酸オクチル、乳酸２−エチルヘキシル（プラソルブ（ＰＵＲＡＳＯＬＶ）ＥＨＬ、イリノイ州リンカーンシャー（Ｌｉｎｃｏｌｎｓｈｉｒｅ，ＩＬ）のプラック（Ｐｕｒａｃ）製）、乳酸ラウリル（クリスタフィル（ＣＨＲＹＳＴＡＰＨＹＬ）９８、マサチューセッツ州カントン（Ｃａｎｔｏｎ，ＭＡ）のケミック・ラボラトリーズ（Ｃｈｅｍｉｃ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）製）、乳酸ラクチルラウリル、乳酸ラクチル２−エチルヘキシル；グリコール酸、乳酸、３−ヒドロキシブタン酸、マンデル酸、グルコン酸、酒石酸、およびサリチル酸の（Ｃ７〜Ｃ１４）、好ましくは（Ｃ８〜Ｃ１２）脂肪族アルコールエステル。
【００８３】
上述の化合物のアルコキシル化誘導体（たとえば残存しているアルコール基をエトキシル化および／またはプロポキシル化したもの）もまた、アルコキシレートの全量が比較的低く保たれてさえいれば、抗菌活性を有している。好適なアルコキシル化レベルは、１モルのヒドロキシカルボン酸あたり５未満、より好ましくは２未満である。
【００８４】
それらは、慣用される方法により、アルコキシル化、好ましくはエトキシル化および／またはプロポキシル化される。アルコキシル化化合物は、エチレンオキシド、プロピレンオキシド、およびそれらの混合物、ならびに類似のオキシラン化合物からなる群より選択されるのが好ましい。
【００８５】
本発明の組成物には、１種または複数の、ヒドロキシ酸の脂肪族アルコールエステル、またはそれらのアルコキシル化誘導体が、所望の結果を得るために適したレベルで含まれる。そのような組成物には、そのまま使用可能な（「ｒｅａｄｙ  ｔｏ  ｕｓｅ」または「ａｓ  ｕｓｅｄ」）組成物を基準にして、そのような物質の全量で、好ましくは少なくとも０．０１重量パーセント（重量％）、より好ましくは少なくとも０．１重量％、さらにより好ましくは少なくとも０．２５重量％、さらにより好ましくは少なくとも０．５重量％、さらにより好ましくは少なくとも０．６重量％、さらにより好ましくは少なくとも０．７重量％、さらにより好ましくは少なくとも０．８重量％、さらにより好ましくは少なくとも０．９重量％、さらにより好ましくは少なくとも１重量％、含まれる。好ましい実施態様においては、それらは全量で９９％以上もの量で存在させる。高い濃度の場合には、その抗菌成分がビヒクルになっていてもよい。これが可能となるのは、それらの化合物が極めて良好な皮膚適合性を有しており、また界面活性剤、エンハンサー、および組み入れてもよいその他の成分の多くのものに対して良溶媒であるからである。一般的に、それらの組成物は、そのまま使用可能な（「ｒｅａｄｙ  ｔｏ  ｕｓｅ」または「ａｓ  ｕｓｅｄ」）組成物を基準にして、５０重量％以下、より好ましくは２５重量％以下、さらにより好ましくは１５重量％以下、さらにより好ましくは１０重量％以下を含む。ある種の組成物では、使用前に希釈することを前提とした濃縮物として使用できるように、より高い濃度が含まれる。
【００８６】
本発明の抗菌性エステルは、比較的純粋な形態で使用するのが好ましい。たとえば、６０％を超える、７０％を超える、８０％を超える、あるいは９０％を超えるヒドロキシ酸の脂肪族アルコールモノエステルである、抗菌成分の中の脂肪族アルコールエステルは、それらのエステルの比較的純度の低い調製物よりも顕著に高い活性を有している。ＧＣで測定して約５０重量％の乳酸ラウリルを含む、比較的純度の低い組成物、たとえばセラフィル（ＣＥＲＡＰＨＹＬ）３１（アイ・エス・ピー・コーポレーション（ＩＳＰ  Ｃｏｒｐ．）製）は、活性がほとんどないか、全くないか、または活性の発現が遅い。それら比較的純度の低いエステルは、残存している残留脂肪族アルコールの濃度がかなり高い。理論に拘束される訳ではないが、脂肪族アルコールのような不純物が、微生物を死滅させたり不活化させたりするための活性抗菌性エステルの利用性を低下させている可能性がある。
【００８７】
迅速な抗菌活性を得るためには、配合物には、疎水性相における溶解限度に近いか好ましくは超える組成で、１種または複数の抗菌成分を組み入れるのがよい。理論に拘束されることを望むものではないが、疎水性の成分の中に分配されやすい抗菌性脂質は、組織の中または上で、水相の中に存在しているかまたは水相と関わっている微生物を死滅させるのには、容易には利用できないと考えられる。ほとんどの組成物において、消毒剤は好ましくは、２３℃における疎水性成分の溶解限度の、少なくとも６０％、好ましくは少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも１００％、最も好ましくは少なくとも１２０％の割合で組み入れられる。これは、以下の方法により簡便に求めることができる：抗菌剤なしの配合物を作り、（たとえば、遠心分離またはその他の適当な分離方法を用いて）相分離をさせ、抗菌性脂質を少しずつ量を増やしながら、沈殿が起きるまで加えていくことにより溶解限度を求める。当業者のよく知るところであるが、正確な測定をするためには、過飽和溶液ができないようにしなければならない。
【００８８】
エンハンサー成分
本発明の組成物は、好ましくはエンハンサー成分（好ましくは協力剤）を含んでいて、特にグラム陰性菌たとえば、Ｅ・コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）属およびシュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属に対する抗菌活性を向上させている。選択されたエンハンサーが、細菌の細胞エンベロープに影響を与えるのが好ましい。理論に拘束される訳ではないが、エンハンサーが作用して、消毒剤がより容易に細胞質の中に入れるようになるか、および／または細胞エンベロープの破壊が容易になるか、が起きていると現段階では考えている。エンハンサー成分としては、α−ヒドロキシ酸、β−ヒドロキシ酸、その他のカルボン酸、フェノール性化合物（たとえば、ある種の抗酸化剤およびパラベン）、モノヒドロキシアルコール、キレート化剤、グリコールエーテル（すなわち、エーテルグリコール）、または糖および／または糖アルコールなどが挙げられる。所望により、エンハンサーを各種組み合わせて、使用することができる。
【００８９】
α−ヒドロキシ酸、β−ヒドロキシ酸、およびその他のカルボン酸エンハンサーは、それらのプロトン化された、遊離の酸の形態で存在させるのが好ましい。しかしながら、それらの酸エンハンサーのすべてが遊離の酸の形態で存在しなければならないという訳ではなく、以下に述べる好適な濃度が、遊離の酸の形態で存在する量にあたる。さらに、カルボン酸基を含むキレート剤エンハンサーは、それらの酸の形態においては、少なくとも１個、より好ましくは少なくとも２個のカルボン酸基を有して存在しているのが好ましい。以下において示す濃度は、この状況を仮定したものである。
【００９０】
本発明の組成物において、１種または複数のエンハンサーを適切なレベルで使用することにより、所望の結果を得ることができる。好ましい実施態様においては、それらは、そのまま使用可能な組成物の全重量を基準にして、少なくとも０．０１重量％の全量で存在させる。好ましい実施態様においては、それらは、そのまま使用可能な組成物の全重量を基準にして、合計して２０重量％以下の全量で存在させる。そのような濃度は、典型的には、α−ヒドロキシ酸、β−ヒドロキシ酸、その他のカルボン酸、キレート化剤、フェノール系化合物、エーテルグリコール、および（Ｃ５〜Ｃ１０）モノヒドロキシアルコールなどに適用される。一般的に言って、（Ｃ１〜Ｃ４）モノヒドロキシアルコールの場合にはより高い濃度が必要となるが、これについては以下においてさらに詳しく説明する。
【００９１】
エンハンサー成分の合計の濃度の抗菌性成分の全濃度に対する比率は、重量基準で、好ましくは（１０：１）から（１：３００）までの範囲、より好ましくは（５：１）から（１：１０）までの範囲である。
【００９２】
エンハンサーを使用する際に、さらに考えておかねばならぬことは、組成物における溶解度と物理的安定性である。本明細書で述べるエンハンサーの多くのものは、ワセリンのような好適な疎水性成分には不溶性である。少量（典型的には３０重量％未満、好ましくは２０重量％未満、より好ましくは１２重量％未満）の親水性成分を添加することによって、組成物の溶解性と物理的安定性が向上するだけでなく、抗菌活性もまた改良されることが見出された。それらの親水性成分については、以下で説明する。
【００９３】
それとは別に、組成物が物理的に安定であるならば、溶解限度を超えてエンハンサー成分を存在させてもよい。このことは、消毒剤の層形成（たとえば、沈降またはクリーミング）が顕著に起きないような、充分に粘度の高い組成物を用いることによって、達成することができる。
【００９４】
α−ヒドロキシ酸
α−ヒドロキシ酸は、典型的には、次式で表される化合物である：
Ｒ５（ＣＲ６ＯＨ）ｎＣＯＯＨ
ここで：Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基（直鎖状、分岐状、または環状基）、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール基、（Ｃ６〜Ｃ１２）アラルキル基、または（Ｃ６〜Ｃ１２）アルカリール基（ここで、アラルキルまたはアルカリールのアルキル基は直鎖状、分岐状、または環状である）であるが、ここでＲ５およびＲ６は、場合によっては、１個または複数のカルボン酸基で置換されていてもよく、そして、ｎ＝１〜３、好ましくは、ｎ＝１〜２である。
【００９５】
α−ヒドロキシ酸の例としては以下のものが挙げられるが、これらに限定される訳ではない：乳酸、リンゴ酸、クエン酸、２−ヒドロキシブタン酸、マンデル酸、グルコン酸、グリコール酸（すなわち、α−ヒドロキシエタン酸）、酒石酸、α−ヒドロキシオクタン酸、およびα−ヒドロキシカプリル酸、さらにはそれらの誘導体（たとえば、ヒドロキシル、フェニル基、ヒドロキシフェニル基、アルキル基、ハロゲン、さらにはそれらの組合せで置換された化合物）。好適なα−ヒドロキシ酸としては、乳酸、リンゴ酸、およびマンデル酸などが挙げられる。これらの酸は、Ｄ形、Ｌ形、またはＤＬ形であってよく、遊離の酸、ラクトン、またはそれらの部分塩として存在していてよい。それらの形態はすべて「酸」という用語に包含されている。酸が、遊離の酸の形態で存在しているのが好ましい。ある種の好ましい実施態様においては、本発明の組成物において有用なα−ヒドロキシ酸は、乳酸、マンデル酸、およびリンゴ酸、ならびにそれらの混合物からなる群より選択される。その他の好適なα−ヒドロキシ酸は、米国特許第５，６６５，７７６号明細書（ユ（Ｙｕ））に記載されている。
【００９６】
本発明の組成物において、１種または複数のα−ヒドロキシ酸を適切なレベルで使用することにより、所望の結果を得ることができる。好ましい実施態様においては、それらは、そのまま使用可能な組成物の全重量を基準にして、合計して少なくとも０．２５重量％、より好ましくは少なくとも０．５重量％、さらにより好ましくは少なくとも１重量％の量で存在させる。好ましい実施態様においては、それらは、そのまま使用可能な組成物の全重量を基準にして、合計して１０重量％以下、より好ましくは５重量％以下、さらにより好ましくは３重量％以下の量で存在させる。濃度が高い程、刺激性が強くなる。
【００９７】
α−ヒドロキシ酸エンハンサーの全体の抗菌成分に対する比率は、好ましくは多くとも１０：１、より好ましくは多くとも５：１、さらにより好ましくは多くとも１：１である。α−ヒドロキシ酸エンハンサーの全体の抗菌成分に対する比率は、好ましくは少なくとも１：２０、より好ましくは少なくとも１：１２、さらにより好ましくは少なくとも１：５である。α−ヒドロキシ酸エンハンサーの全体の抗菌成分に対する好ましい比率は、（１：１２）から（１：１）までの範囲内である。
【００９８】
β−ヒドロキシ酸
β−ヒドロキシ酸は、典型的には、次式で表される化合物である：
Ｒ７（ＣＲ８ＯＨ）ｎ（ＣＨＲ９）ｍＣＯＯＨ    または
【化１】
2008537732.tif 000003
ここで、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９はそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基（飽和の直鎖状、分岐状、または環状基）、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール基、（Ｃ６〜Ｃ１２）アラルキル基、または（Ｃ６〜Ｃ１２）アルカリール基（ここで、アルカリールまたはアラルキルのアルキル基は直鎖状、分岐状、または環状である）、ここでＲ７およびＲ８は、場合によっては、１個または複数のカルボン酸基で置換されていてもよく、ｍ＝０または１であり、ｎ＝１〜３（好ましくは、ｎ＝１〜２）であり、そしてＲ２１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはハロゲンである。
【００９９】
β−ヒドロキシ酸の例としては、サリチル酸、β−ヒドロキシブタン酸、トロパ酸、４−アミノサリクリック酸、およびトレトカン酸などが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。ある種の好ましい実施態様においては、本発明の組成物において有用なβ−ヒドロキシ酸はサリチル酸、β−ヒドロキシブタン酸およびそれらの混合物からなる群より選択される。その他の好適なβ−ヒドロキシ酸は、米国特許第５，６６５，７７６号明細書（ユ（Ｙｕ））に記載されている。
【０１００】
本発明の組成物において、１種または複数のβ−ヒドロキシ酸を適切なレベルで使用することにより、所望の結果を得ることができる。好ましい実施態様においては、それらは、そのまま使用可能な組成物の全重量を基準にして、合計して少なくとも０．１重量％、より好ましくは少なくとも０．２５重量％、さらにより好ましくは少なくとも０．５重量％の量で存在させる。好ましい実施態様においては、それらは、そのまま使用可能な組成物の全重量を基準にして、合計して１０重量％以下、より好ましくは５重量％以下、さらにより好ましくは３重量％以下の量で存在させる。濃度が高い程、刺激性が強くなる。
【０１０１】
β−ヒドロキシ酸エンハンサーの全体の抗菌成分に対する比率は、好ましくは多くとも１０：１、より好ましくは多くとも５：１、さらにより好ましくは多くとも１：１である。β−ヒドロキシ酸エンハンサーの全体の抗菌成分に対する比率は、好ましくは少なくとも１：２０、より好ましくは少なくとも１：１５、さらにより好ましくは少なくとも１：１０である。β−ヒドロキシ酸エンハンサーの全体の抗菌成分に対する好ましい比率は、（１：１５）から（１：１）までの範囲内である。
【０１０２】
水分含量が低いか、または実質的に水を含まない系においては、エステル交換反応が脂肪酸モノエステルおよびそれらの有効成分のアルコキシル化誘導体をロスする主要経路となり、エステル化のためにカルボン酸含有エンハンサーのロスが起こりうる。したがって、ある種のα−ヒドロキシ酸（ＡＨＡ）およびβ−ヒドロキシ酸（ＢＨＡ）が特に好ましいが、その理由は、ＡＨＡまたはＢＨＡのヒドロキシル基が反応することによって、エステル抗菌剤またはその他のエステルをエステル交換反応させることが少ないであろうと考えられるからである。たとえば、ある種の配合においては、サリチル酸が特に好適となりうるが、その理由は、フェノール性のヒドロキシル基は、脂肪族のヒドロキシル基よりもはるかに酸性が強く、そのため反応性がはるかに低いからである。無水または低水分含量の配合物において特に好適なその他の化合物としては、乳酸、マンデル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、およびグリコール酸などが挙げられる。安息香酸および、ヒドロキシル基を含まない置換安息香酸は、ヒドロキシ酸ではないものの、エステル基を形成する傾向が低いので、やはり好ましい。
【０１０３】
その他のカルボン酸
α−およびβ−カルボン酸以外のカルボン酸も、エンハンサー成分の中で使用するのに適している。そのようなものとしては、典型的には１６個以下、多くの場合１２個以下の炭素原子を有するアルキル、アリール、アラルキル、またはアルカリールカルボン酸などが挙げられる。それらの内の好適な部類は、次式で表すことができる：
Ｒ１０（ＣＲ１１２）ｎＣＯＯＨ
ここで、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して、Ｈもしくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基（これは、直鎖状、分岐状、または環状基であってよい）、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール基、アリール基とアルキル基の両方を含む（Ｃ６〜Ｃ１６）基（これは、直鎖状、分岐状、または環状基であってよい）であり、ここでＲ１０およびＲ１１は、場合によっては１個または複数のカルボン酸基で置換されていてもよく、そしてｎ＝０〜３、好ましくは、ｎ＝０〜２である。そのカルボン酸が、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルボン酸、（Ｃ６〜Ｃ１２）アラルキルカルボン酸、または（Ｃ６〜Ｃ１２）アルカリールカルボン酸であるのが好ましい。
【０１０４】
酸の例としては、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ベンジル酸（ｂｅｎｚｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）、ノニル安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、レチノイン酸などが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。特に好適なのは安息香酸である。
【０１０５】
本発明の組成物において、（α−またはβ−ヒドロキシ酸以外の）１種または複数のカルボン酸を適切なレベルで使用することにより、所望の結果を得ることができる。好ましい実施態様においては、それらを、そのまま使用可能な濃縮組成物を基準にして、合計して少なくとも０．１重量％、より好ましくは少なくとも０．２５重量％、さらにより好ましくは少なくとも０．５重量％、最も好ましくは少なくとも１重量％の量で存在させる。好ましい実施態様においては、それらは、そのまま使用可能な組成物を基準にして、合計して１０重量％以下、より好ましくは５重量％以下、さらにより好ましくは３重量％以下の量で存在させる。
【０１０６】
（α−またはβ−ヒドロキシ酸以外の）カルボン酸の合計濃度の、抗菌成分の全濃度に対する比率は、重量基準で、好ましくは（１０：１）から（１：１００）までの範囲内、より好ましくは（２：１）から（１：１０）までの範囲内である。
【０１０７】
キレート剤
キレート化剤（ｃｈｅｌａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）（すなわち、キレート剤（ｃｈｅｌａｔｏｒ））は、典型的には、溶液中で、金属イオンと多重配位部位を有することが可能な有機化合物である。典型的には、それらのキレート化剤は、ポリアニオン性化合物であって、多価金属イオンとベストな配位をする。キレート化剤の例としては、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、およびそれらの塩（たとえば、ＥＤＴＡ（Ｎａ）２、ＥＤＴＡ（Ｎａ）４、ＥＤＴＡ（Ｃａ）、ＥＤＴＡ（Ｋ）２）、酸性ピロリン酸ナトリウム、酸性ヘキサメタリン酸ナトリウム、アジピン酸、コハク酸、ポリリン酸、酸性ピロリン酸ナトリウム、ヘキサメタリン酸ナトリウム、酸性化ヘキサメタリン酸ナトリウム、ニトリロトリス（メチレンホスホン酸）、ジエチレントリアミン五酢酸、エチレンビス（オキシエチレンニトリロ）四酢酸、グリコールエーテルジアミン四酢酸、エチレングリコール−Ｏ，Ｏ’ビス（２−アミノエチル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−三酢酸三ナトリウム塩（ＨＥＴＡ）、ポリエチレングリコールジアミン四酢酸、１−ヒドロキシエチレン−１，１−ジホスホン酸（ＨＥＤＰ）、およびジエチレントリアミンペンタ−（メチレンホスホン酸）などが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。これらのキレート化剤はいずれも、それらの部分的または全面的な塩の形で使用してもよい。ある種のカルボン酸、特にα−ヒドロキシ酸およびβ−ヒドロキシ酸、たとえば、リンゴ酸、クエン酸および酒石酸は、キレート剤としても機能する。
【０１０８】
キレート剤としては、第一鉄および／または第二鉄イオンを高度に特異的に結合する化合物、たとえばシデロホアや鉄結合タンパク質などもまた挙げられる。鉄結合タンパク質を挙げれば、たとえば、ラクトフェリンおよびトランスフェリンがある。シデロホアとしては、たとえば、エンテロケリン、エンテロバクチン、ビブリオバクチン、アングイバクチン、パイオケリン、パイオベルディン、およびアエロバクチンなどが挙げられる。
【０１０９】
ある種の好ましい実施態様においては、本発明の組成物において有用なキレート化剤としては、エチレンジアミン四酢酸およびその塩、コハク酸、およびそれらの混合物からなる群より選択されるものなどが挙げられる。ＥＤＴＡの遊離の酸またはモノ−もしくはジ−塩の形態のいずれかを使用するのが好ましい。
【０１１０】
本発明の組成物において、１種または複数のキレート化剤を適切なレベルで使用することにより、所望の結果を得ることができる。好ましい実施態様においては、それらは、そのまま使用可能な組成物の重量を基準にして、合計して少なくとも０．０１重量％、より好ましくは少なくとも０．０５重量％、さらにより好ましくは少なくとも０．１重量％、さらにより好ましくは少なくとも１重量％の量で存在させる。好ましい実施態様においては、それらは、そのまま使用可能な組成物の重量を基準にして、合計して１０重量％以下、より好ましくは５重量％以下、さらにより好ましくは１重量％以下の量で存在させる。
【０１１１】
（α−またはβ−ヒドロキシ酸以外の）キレート化剤の合計濃度の、抗菌成分の全濃度に対する比率は、重量基準で、好ましくは（１０：１）から（１：１００）までの範囲内、より好ましくは（１：１）から（１：１０）までの範囲内である。
【０１１２】
フェノール系エンハンサー化合物
フェノール系化合物エンハンサーは典型的には、以下の一般式を有する化合物である：
【化２】
2008537732.tif 000004
ここで、ｍは０〜３（特には、１〜３）であり、ｎは１〜３（特には、１〜２）であり、それぞれのＲ１２は独立して、場合によっては鎖の中または上においてＯで置換（たとえば、カルボニル基として）されるかまたは鎖の上においてＯＨで置換されている、１２個までの炭素原子（特には、８個までの炭素原子）のアルキルまたはアルケニルであり、それぞれのＲ１３は独立して、Ｈまたは、場合によっては鎖の中または上においてＯで置換（たとえば、カルボニル基として）されるかまたは鎖の上においてＯＨで置換されている、８個までの炭素原子（特には、６個までの炭素原子）のアルキルまたはアルケニルであるが、Ｒ１３がＨの場合には、ｎは、好ましくは１または２である。
【０１１３】
フェノール系エンハンサーの例としては以下のものが挙げられるが、これらに限定される訳ではない：ブチル化ヒドロキシアニソール、たとえば、３（２）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェノール（ＢＨＡ）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（ＢＨＴ）、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジルフェノール、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−４−ヘキシルフェノール、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−４−オクチルフェノール、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−４−デシルフェノール、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチルフェノール、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−４−ブチルフェノール、２，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール、４，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−レソルシノール、メチルパラベン（４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル）、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、さらには、それらの組合せ。フェノール系化合物の好ましい群は、上述の一般構造を有するフェノール種であって、Ｒ１３＝Ｈであり、Ｒ１２が８個までの炭素原子のアルキルまたはアルケニルであり、ｎが１、２、または３であるもの、特には、少なくとも１個のＲ１２がブチル、特にｔｅｒｔ−ブチルであり、そして特にそれらの内の非毒性のものである。好適なフェノール系協力剤のいくつかを挙げれば、ＢＨＡ、ＢＨＴ、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、およびブチルパラベン、さらにはそれらの組合せなどである。
【０１１４】
本発明の組成物において、１種または複数のフェノール系化合物を適切なレベルで使用することにより、所望の結果を得ることができる。医薬品グレードにおけるフェノール系化合物の濃度は、広く変化させることができるが、上述のエステルが上述の範囲で存在していれば、組成物の全重量を基準にして０．００１重量％の微量でも効果がある。好ましい実施態様においては、それらは、そのまま使用可能な組成物の重量を基準にして、合計して少なくとも０．０１重量％、より好ましくは少なくとも０．１０重量％、さらにより好ましくは少なくとも０．２５重量％の量で存在させる。好ましい実施態様においては、それらは、そのまま使用可能な組成物を基準にして、合計して８重量％以下、より好ましくは４重量％以下、さらにより好ましくは２重量％以下の量で存在させる。
【０１１５】
合計したフェノール系化合物の濃度の、抗菌成分の合計した濃度に対する比率は、重量基準で、好ましくは（１０：１）から（１：３００）までの範囲、より好ましくは（１：１）から（１：１０）までの範囲である。
【０１１６】
フェノール系化合物の上述の濃度は、濃縮した配合物を後に希釈することを目的としていない限り、通常に用いられるものである。その一方で、抗菌効果を得るための、フェノール系化合物および抗菌成分の最低濃度は、具体的な用途によって変化する。
【０１１７】
モノヒドロキシアルコール
さらなるエンハンサーの部類としては、１〜１０個の炭素原子を有するモノヒドロキシアルコールが挙げられる。これには、低級（すなわち、Ｃ１〜Ｃ４）モノヒドロキシアルコール（たとえば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、およびブタノール）、さらにはより長鎖の（すなわち、Ｃ５〜Ｃ１０）モノヒドロキシアルコール（たとえば、イソブタノール、t−ブタノール、オクタノール、およびデカノール）が含まれる。その他の有用なアルコールとしては、ベンジルアルコールおよびメントールが挙げられる。ある種の好ましい実施態様においては、本発明の組成物において有用なアルコールは、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、およびそれらの混合物からなる群より選択される。
【０１１８】
本発明の組成物において、１種または複数のアルコールを適切なレベルで使用することにより、所望の結果を得ることができる。好ましい実施態様においては、短鎖（すなわち、Ｃ１〜Ｃ４）アルコールを、そのまま使用可能な組成物の全重量を基準にして、合計して少なくとも１０重量％、さらにより好ましくは少なくとも１５重量％、さらにより好ましくは少なくとも２０重量％、されにより好ましくは少なくとも２５重量％の量で存在させる。
【０１１９】
好ましい実施態様においては、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコールを、そのまま使用可能な組成物の全重量を基準にして、合計して９０重量％以下、より好ましくは７０重量％以下、さらにより好ましくは６０重量％以下、さらにより好ましくは５０重量％以下の量で存在させる。
【０１２０】
ある種の用途においては、低級アルコールは臭気が強く、ひりひりしたり、刺激がある可能性があるために、好ましくないこともありうる。濃度が高いときには特にこのことが起きやすい。刺激感や灼熱感が問題となるような用途では、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコールの濃度を、好ましくは２０重量％未満、より好ましくは１５重量％未満とする。
【０１２１】
また別な好ましい実施態様においては、長鎖（すなわち、Ｃ５〜Ｃ１０）アルコールを、そのまま使用可能な濃縮組成物を基準にして、合計して少なくとも０．１重量％、より好ましくは少なくとも０．２５重量％、さらにより好ましくは少なくとも０．５重量％、最も好ましくは少なくとも１．０重量％の量で存在させる。好ましい実施態様においては、（Ｃ５〜Ｃ１０）アルコールは、そのまま使用可能な組成物の全重量を基準にして、合計して１０重量％以下、より好ましくは５重量％以下、さらにより好ましくは２重量％以下の量で存在させる。
【０１２２】
エーテルグリコール
追加のエンハンサーのタイプとしては、エーテルグリコール（グリコールエーテルとも呼ばれる）が挙げられる。エーテルグリコールの例としては、次式のものを挙げることができる：
Ｒ’−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨＲ”Ｏ）ｎ（ＣＨ２ＣＨＲ”Ｏ）Ｈ
ここで、Ｒ’＝Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ６）アリール基、（Ｃ６〜Ｃ１２）アラルキル基、または（Ｃ６〜Ｃ１２）アルカリール基であり、そしてそれぞれのＲ”は独立して、Ｈ、メチル、またはエチルであり、そしてｎ＝０〜５、好ましくは１〜３である。例を挙げれば、次のようなものがある：２−フェノキシエタノール、ジプロピレングリコール、トリエチレングリコール、商品名ダウアノール（ＤＯＷＡＮＯＬ）ＤＢ（ジ（エチレングリコール）ブチルエーテル）、ダウアノール（ＤＯＷＡＮＯＬ）ＤＰＭ（ジ（プロピレングリコール）モノメチルエーテル）、およびダウアノール（ＤＯＷＡＮＯＬ）ＴＰｎＢ（トリ（プロピレングリコール）モノブチルエーテル）として入手可能な製品群、さらにはミシガン州ミッドランド（Ｍｉｄｌａｎｄ，ＭＩ）のダウ・ケミカル（Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）から入手可能な多くの製品。
【０１２３】
本発明の組成物において、１種または複数のエーテルグリコールを適切なレベルで使用することにより、所望の結果を得ることができる。好ましい実施態様においては、それらは、そのまま使用可能な組成物の全重量を基準にして、合計して少なくとも０．０１重量％の全量で存在させる。好ましい実施態様においては、それらは、そのまま使用可能な組成物の全重量を基準にして、合計して２０重量％以下の全量で存在させる。
【０１２４】
糖類および糖アルコール
好適な糖類としては、単糖類と二糖類とを挙げることができる。好適な単糖類としては、マンノース、キシロース、マルトース、ソルボース、およびそれらの対応する糖アルコール、マンニトール、キシリトール、マルチトール、およびソルビトールなどが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。ある種の好ましい実施態様においては、糖は、マンノース、キシロース、マンニトール、キシリトール、およびそれらの組合せからなる群より選択される。ある種の実施態様においては、その糖は、キシリトールおよびグルコースの二糖類である。二糖類の場合、それらの糖の少なくとも一つは、以下に記載の適切な単糖類の好ましい一つである。第二の糖単位は、食料品製品において一般的に使用されている各種適切な糖から選択されるが、そのような糖としてはたとえば、グルコース、フルクトース、マンノース、キシロース、ガラコース、ソルボース、およびソルビトールなどが挙げられるがこれらに限定される訳ではない。
【０１２５】
本明細書に記載の組成物において、１種または複数の糖類および糖アルコールを適切なレベルで使用することにより、所望の結果を得ることができる。好ましい実施態様においては、それらは、そのまま使用可能な組成物の全重量を基準にして、合計して少なくとも０．５重量％、好ましくは少なくとも１．０％の全量で存在させる。好ましい実施態様においては、それらは、そのまま使用可能な組成物の全重量を基準にして、合計して２０重量％以下の全量で存在させる。
【０１２６】
界面活性剤成分
本発明の組成物には、組成物を乳化させ、表面を濡らしたり、および／または微生物と接触させたりするのに役立つように、１種または複数の界面活性剤が含まれていてもよい。本明細書で使用するとき、「界面活性剤（ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ）」という用語は、水の表面張力および／または水と非混和性液体との間の界面張力を減少させることが可能な、両親媒性物質（共有結合的に結合された極性領域と非極性領域の両方を有する分子）を意味する。その用語が意味するものには、石けん、洗剤、乳化剤、表面活性剤などが含まれる。界面活性剤は、カチオン性、アニオン性、ノニオン性、または両性であってよい。これには、広く各種の慣用される界面活性剤が含まれる。所望により、各種の界面活性剤を組合せて使用することができる。
【０１２７】
ある種のエトキシル化界面活性剤は、抗菌成分の抗菌活性を低下させたり、無くしたりする可能性がある。その正確なメカニズムは判っていないが、エトキシル化界面活性剤がすべてこのようなマイナスの効果を示す訳ではない。たとえば、ポロキサマー（ポリエチレンオキシド／ポリプロピレンオキシド）界面活性剤は抗菌成分と配合適性があることが判っているが、たとえばツイーン（ＴＷＥＥＮ）の商品名でアイ・シー・アイ（ＩＣＩ）から販売されているような、エトキシル化ソルビタン脂肪酸エステルは、配合適性がなかった。ここで注意すべきは、これらは広い一般化であって、活性は、配合に依存するということである。当業者ならば、配合物を製造し、実施例のセクションにおいて記載するような抗菌活性の試験をすれば、界面活性剤の配合可能性を容易に求めることが可能である。
【０１２８】
ある種の抗菌性脂質は、両親媒性物質であって、表面活性を有しているということに注目されたい。たとえば、本明細書に記載のある種の抗菌性アルキルモノグリセリドは表面活性を有している。本発明の目的においては、抗菌成分は「界面活性剤」成分とは別なものと考えられている。
【０１２９】
好適な界面活性剤は、少なくとも４、より好ましくは少なくとも８のＨＬＢ（すなわち、親水性−親油性バランス）を有するものである。さらにより好ましい界面活性剤は、少なくとも１２のＨＬＢを有する。最も好ましい界面活性剤は、少なくとも１５のＨＬＢを有するが、より低いＨＬＢの界面活性剤でも本明細書に記載の組成物において有用である。
【０１３０】
好適な界面活性剤はさらに、１×１０−５モル／リットルより大、好ましくは１×１０−４モル／リットルより大、最も好ましくは１×１０−３モル／リットルより大の臨界ミセル濃度を有している。その他の好適な界面活性剤は、たとえばポロキサマー界面活性剤のように、ミセルを形成しない。
【０１３１】
界面活性剤の各種の部類の例を以下に説明する。ある種の好ましい実施態様においては、本発明の組成物において有用な界面活性剤は、以下のものからなる群より選択される：スルホン酸塩界面活性剤、硫酸塩界面活性剤、ホスホン酸塩界面活性剤、リン酸塩界面活性剤、ポロキサマー界面活性剤（ポリエチレンオキシド／ポリプロピレンオキシドブロックコポリマー）、カチオン性界面活性剤、およびそれらの混合物。ある種のより好ましい実施態様においては、本発明の組成物において有用な界面活性剤は、スルホン酸塩界面活性剤、硫酸塩界面活性剤、リン酸塩界面活性剤、およびそれらの混合物からなる群より選択される。
【０１３２】
本発明の組成物において１種または複数の界面活性剤を適切なレベルで使用することにより、所望の結果を得ることができる。好ましい実施態様においては、それらは、そのまま使用可能な組成物の全重量を基準にして、合計して少なくとも０．１重量％、より好ましくは少なくとも０．５重量％、さらにより好ましくは少なくとも１．０重量％の量で存在させる。本発明の組成物の多くでは、鼻の組織をデコロナイズしたり、膿痂疹を治療したりする所望の適用のために、組織の上に残すことを意図している。したがって、好ましい実施態様において、刺激を避けるために、それらは、そのまま使用可能な組成物の全重量を基準にして、合計して１０重量％以下、より好ましくは５重量％以下、さらにより好ましくは３重量％以下、さらにより好ましくは２重量％以下の量で存在させる。界面活性剤の合計した濃度の、抗菌成分の合計した濃度に対する比率は、重量基準で、好ましくは（５：１）から（１：１００）までの範囲、より好ましくは（３：１）から（１：１０）までの範囲、最も好ましくは（２：１）から（１：３）までの範囲である。
【０１３３】
カチオン性界面活性剤
カチオン性界面活性剤の例としては以下のものが挙げられるが、これらに限定される訳ではない：ポリオキシアルキレン化一級、二級、または三級脂肪族アミンの塩；四級アンモニウム塩たとえば、テトラアルキルアンモニウム、アルキルアミドアルキルトリアルキルアンモニウム、トリアルキルベンジルアンモニウム、トリアルキルヒドロキシアルキルアンモニウム、またはアルキルピリジニウムハライド（好ましくはクロリドまたはブロミド）さらにはその他のアニオン性対イオン、たとえば（これらに限定される訳ではない）アルキル硫酸塩、たとえば（これらに限定される訳ではない）メト硫酸塩およびエト硫酸塩；イミダゾリン誘導体；カチオン特性（たとえば、酸性ｐＨでの）アミンオキシド。
【０１３４】
ある種の好ましい実施態様においては、本発明の組成物において有用なカチオン性界面活性剤は以下のものからなる群より選択される：テトラアルキルアンモニウム、トリアルキルベンジルアンモニウム、およびアルキルピリジニウムハライド、さらにはその他のアニオン性対イオンたとえば（これらに限定される訳ではない）アルキル硫酸塩、たとえば（これらに限定される訳ではない）メト硫酸塩およびエト硫酸塩、およびそれらの混合物。
【０１３５】
アミンオキシド
特に好ましいものとしてはさらに、アミンオキシド界面活性剤があるが、それらは、ｐＨに依存してカチオン性にもノニオン性にもなりうる（たとえば、低いｐＨではカチオン性、高いｐＨではノニオン性）。アミンオキシド界面活性剤には、次式のアルキルおよびアルキルアミドアルキルジアルキルアミンオキシドが含まれる：
（Ｒ１４）３−Ｎ→Ｏ
ここで、Ｒ１４は、（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキル基（好ましくは（Ｃ１〜Ｃ１４）アルキル基）または（Ｃ６〜Ｃ１８）アラルクリルまたはアルカリール基であるが、ここでそれらの基は、場合によっては、その鎖の中または上で、Ｎ−、Ｏ−、またはＳ−含有基たとえばアミド、エステル、ヒドロキシルなどによって置換されていてもよい。それぞれのＲ１４は、同一であっても異なっていてもよいが、ただし、少なくとも一つのＲ１４基には、少なくとも８個の炭素が含まれる。場合によっては、複数のＲ１４基が窒素と合体して、複素環式環を形成して、たとえばアルキルモルホリン、アルキルピペラジンなどのアミンオキシドのような界面活性剤を形成してもよい。２個のＲ１４基がメチルであり、１個のＲ１４基が（Ｃ１２〜Ｃ１６）アルキルまたはアルキルアミドプロピル基であるのが好ましい。アミンオキシド界面活性剤の例としては、ラウリルジメチルアミンオキシド、ラウリルアミドプロピルジメチルアミンオキシド、およびセチルアミンオキシドである、アンモニックス（ＡＭＭＯＮＹＸ）ＬＯ、ＬＭＤＯ、およびＣＯの商品名で市販されているもの（すべて、ステパン・カンパニー（Ｓｔｅｐａｎ  Ｃｏｍｐａｎｙ）製）などが挙げられる。
【０１３６】
アニオン性界面活性剤
アニオン性界面活性剤の例としては以下のものが挙げられるが、これらに限定される訳ではない：サルコシン塩、グルタミン酸塩、硫酸アルキル、アルキレス硫酸ナトリウムもしくはカリウム、アルキレス硫酸アンモニウム、ラウレス−ｎ−硫酸アンモニウム、イセチオン酸塩、グリセリルエーテルスルホン酸塩、スルホコハク酸塩、アルキルグリセリルエーテルスルホン酸塩、アルキルリン酸塩、アラルキルリン酸塩、アルキルホスホン酸塩、およびアラルキルホスホン酸塩。これらのアニオン性界面活性剤は、金属または有機アンモニウム対イオンを有していてもよい。ある種の好ましい実施態様においては、本発明の組成物において有用なアニオン性界面活性剤は以下のものからなる群より選択される：
【０１３７】
１．スルホン酸塩および硫酸塩
好適なアニオン性界面活性剤としては、以下のものが挙げられる：スルホン酸塩および硫酸塩、たとえば、アルキル硫酸塩、アルキルエーテル硫酸塩、アルキルスルホン酸塩、アルキルエーテルスルホン酸塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、アルキルベンゼンエーテル硫酸塩、アルキルスルホ酢酸塩、二級アルカンスルホン酸塩、二級アルキル硫酸塩、など。それらの多くのものは、次式で表すことができる：
Ｒ１４−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ（ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２）ｐ−（Ｐｈ）ａ−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ−（Ｏ）ｂ−ＳＯ３−Ｍ＋
および
Ｒ１４−ＣＨ［ＳＯ３−Ｍ＋］−Ｒ１５
ここで、ａおよびｂは、０または１であり、ｎ、ｐ、およびｍは、０〜１００（好ましくは０〜２０、より好ましくは０〜１０）であり、Ｒ１４は、先に定義したものであるが、ただし、Ｒ１４またはＲ１５の内の少なくとも一つは少なくともＣ８であり、Ｒ１５は、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル基（飽和の直鎖状、分岐状、または環状基）であるが、場合によってはＮ、Ｏ、もしくはＳ原子、またはヒドロキシル、カルボキシル、アミド、もしくはアミン基によって置換されていてもよく、Ｐｈはフェニルであり、そして、Ｍは、Ｈ、Ｎａ、Ｋ、Ｌｉ、アンモニウムのようなカチオン性の対イオンであるか、またはトリエタノールアミンもしくは四級アンモニウム基のようなプロトン化三級アミンである。
【０１３８】
上述の式において、エチレンオキシド基（すなわち、「ｎ」および「ｍ」の基）およびプロピレンオキシド基（すなわち、「ｐ」の基）は、順序が逆になっていてもよいし、さらには、ランダム、逐次、もしくはブロックの配列をとっていてもよい。この部類においては、Ｒ１４が、アルキルアミド基たとえばＲ１６−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、さらにはエステル基たとえば−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ２−を含んでいるのが好ましいが、ここでＲ１６は、（Ｃ８〜Ｃ２２）アルキル基（分岐状、直鎖状、または環状）である。それらの例としては以下のものを挙げられるが、これらに限定される訳ではない：アルキルエーテルスルホン酸塩たとえばラウリルエーテル硫酸塩、たとえばイリノイ州ノースフィールド（Ｎｏｒｔｈｆｉｅｌｄ，ＩＬ）のステパン・カンパニー（Ｓｔｅｐａｎ  Ｃｏｍｐａｎｙ）から入手可能な、ポリステップ（ＰＯＬＹＳＴＥＰ）Ｂ１２（ｎ＝３〜４、Ｍ＝ナトリウム）およびＢ２２（ｎ＝１２、Ｍ＝アンモニウム）、およびメチルタウリンナトリウム（日本国東京（Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）の日光ケミカルズ（Ｎｉｋｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏ．）から商品名ニッコール（ＮＩＫＫＯＬ）ＣＭＴ３０として入手可能）；二級アルカンスルホン酸塩たとえば、ホスタプル（Ｈｏｓｔａｐｕｒ）ＳＡＳ（これは、（Ｃ１４〜Ｃ１７）二級アルカンスルホン酸ナトリウム（α−オレフィンスルホン酸塩）である）（ノースカロライナ州シャーロット（Ｃｈａｒｌｏｔｔｅ，ＮＣ）のクラリアント・コーポレーション（Ｃｌａｒｉａｎｔ  Ｃｏｒｐ．）から入手可能）；メチル−２−スルホアルキルエステルたとえば、メチル−２−スルホ（Ｃ１２〜１６）エステルナトリウムおよび２−スルホ（Ｃ１２〜Ｃ１６）脂肪酸二ナトリウム（ステパン・カンパニー（Ｓｔｅｐａｎ  Ｃｏｍｐａｎｙ）から、商品名アルファステップ（ＡＬＰＨＡＳＴＥＰ）ＰＣ−４８として入手可能）；アルキルスルホ酢酸塩およびアルキルスルホコハク酸塩（ラウリルスルホ酢酸ナトリウム（商品名ランタノール（ＬＡＮＴＨＡＮＯＬ）ＬＡＬ）およびラウレススルホコハク酸二ナトリウム（ステパンマイルド（ＳＴＥＰＡＮＭＩＬＤ）ＳＬ３）としていずれもステパン・カンパニー（Ｓｔｅｐａｎ  Ｃｏｍｐａｎｙ）から入手可能）；アルキル硫酸塩たとえばラウリル硫酸アンモニウム（ステパン・カンパニー（Ｓｔｅｐａｎ  Ｃｏｍｐａｎｙ）から商品名ステパノール（ＳＴＥＰＡＮＯＬ）ＡＭとして市販）；ジアルキルスルホコハク酸塩たとえばジオクチルナトリウムスルホコハク酸塩（サイテック・インダストリーズ（Ｃｙｔｅｃ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）からエアロゾル（Ａｅｒｏｓｏｌ）ＯＴとして入手可能）。ヒドロトロープたとえばダウファックス（ＤＯＷＦＡＸ）ヒドロトロープ（ダウ・ケミカル（Ｄｏｗ  ｃｈｅｍｉｃａｌ）製）、またはその他のジフェニルオキシド界面活性剤も使用することができる。
【０１３９】
２．リン酸塩およびホスホン酸塩
好適なアニオン性界面活性剤としては、リン酸塩たとえば、アルキルリン酸塩、アルキルエーテルリン酸塩、アラルキルリン酸塩、およびアラルキルエーテルリン酸塩なども挙げられる。多くのものは次式で表される：
［Ｒ１４−（Ｐｈ）ａ−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）ｐ］ｑ−Ｐ（Ｏ）［Ｏ−Ｍ＋］ｒ
ここで、Ｐｈ、Ｒ１４、ａ、ｎ、ｐ、およびＭは先に定義されたものであり、ｒは０〜２であり、ｑ＝１〜３であるが、ただし、ｑ＝１ならばｒ＝２、ｑ＝２ならばｒ＝１、ｑ＝３ならばｒ＝０である。上述の式において、エチレンオキシド基（すなわち、「ｎ」の基）およびプロピレンオキシド基（すなわち、「ｐ」の基）は、順序が逆になっていてもよいし、さらには、ランダム、逐次、もしくはブロックの配列をとっていてもよい。例を挙げれば、モノ−、ジ−およびトリ−（アルキルテトラグリコールエーテル）−ｏ−リン酸エステル（一般に、トリラウレス−４−ホスフェートと呼ばれ、クラリアント・コーポレーション（Ｃｌａｒｉａｎｔ  Ｃｏｒｐ．）から商品名ホスタファット（ＨＯＳＴＡＰＨＡＴ）３４０ＫＬとして市販されている）、ＰＰＧ−５セテス１０ホスフェート（ニュージャージー州パーシパニー（Ｐａｒｓｉｐａｎｎｙ，ＮＪ）のクローダ・インコーポレーテッド（Ｃｒｏｄａ  Ｉｎｃ．）から商品名クローダフォス（ＣＲＯＤＡＰＨＯＳ）ＳＧとして入手可能）、およびそれらの混合物などがある。
【０１４０】
両性界面活性剤
両性タイプの界面活性剤としては、プロトン化されていてもよい三級アミン基を含む界面活性剤や、さらには四級アミン含有双生イオン性界面活性剤などが挙げられる。特に有用なものとしては以下のものを挙げることができる：
【０１４１】
１．アンモニウムカルボキシレート両性界面活性剤
この部類の界面活性剤は次式で表すことができる：
Ｒ１７−（Ｃ（Ｏ）−ＮＨ）ａ−Ｒ１８−Ｎ＋（Ｒ１９）２−Ｒ２０−ＣＯＯ−
ここで、ａは、０または１であり；Ｒ１７は、（Ｃ７〜Ｃ２１）アルキル基（飽和の直鎖状、分岐状、または環状基）、（Ｃ６〜Ｃ２２）アリール基、または（Ｃ６〜Ｃ２２）アラルキルもしくはアルカリール基（飽和の直鎖状、分岐状、または環状アルキル基）であるが、ここでＲ１７は場合によっては、１種または複数のＮ、Ｏ、もしくはＳ原子、または１種または複数のヒドロキシル、カルボキシル、アミド、もしくはアミン基で置換されていてもよく；Ｒ１９はＨまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基（飽和の直鎖状、分岐状、または環状基）であるが、ここでＲ１９は場合によっては、１種または複数のＮ、Ｏ、もしくはＳ原子、または１種または複数のヒドロキシル、カルボキシル、アミン基、（Ｃ６〜Ｃ９）アリール基、もしくは（Ｃ６〜Ｃ９）アラルキルもしくはアルカリール基で置換されていてもよく；そしてＲ１８およびＲ２０は互いに独立して、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキレン基であるが、それらは同一であっても異なっていてもよく、また場合によっては、１種または複数のＮ、Ｏ、もしくはＳ原子、または１種または複数のヒドロキシルもしくはアミン基で置換されていてもよい。
【０１４２】
上述の式においてより好ましくは、Ｒ１７が（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル基であり、Ｒ１９が好ましくはメチルもしくはベンジル基により置換された、最も好ましくはメチル基で置換された（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基である。Ｒ１９がＨの場合は、ｐＨが高いところでは、カチオン性の対イオンたとえばＮａ、Ｋ、Ｌｉ、または四級アミン基を有する三級アミンとしてその界面活性剤が存在しうるということは理解されたい。
【０１４３】
そのような両性界面活性剤の例としては以下のものが挙げられるが、これらに限定される訳ではない：ある種のベタインたとえば、ココベタインおよびコカミドプロピルベタイン（イリノイ州ユニバーシティ・パーク（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐａｒｋ，ＩＬ）のマッキンタイヤ・グループ・リミテッド（ＭｃＩｎｔｙｒｅ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｔｄ．）から商品名マッカム（ＭＡＣＫＡＭ）ＣＢ−３５およびマッカム（ＭＡＣＫＡＭ）Ｌとして市販）；モノ酢酸塩たとえば、ラウロアンホ酢酸ナトリウム；二酢酸塩たとえばラウロアンホ酢酸二ナトリウム；アミノ−およびアルキルアミノ−プロピオン酸塩、たとえばラウラミノプロピオン酸（マッキンタイヤ・グループ・リミテッド（ＭｃＩｎｔｙｒｅ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｔｄ．）からそれぞれ商品名マッカム（ＭＡＣＫＡＭ）１Ｌ、マッカム（ＭＡＣＫＡＭ）２Ｌ、およびマッカム（ＭＡＣＫＡＭ）１５１Ｌとして市販）。
【０１４４】
２．アンモニウムスルホン酸塩両性化合物
この部類の両性界面活性剤は、「スルテイン」または「スルホベタイン」と呼ばれることも多く、次式で表すことができる：
Ｒ１７−（Ｃ（Ｏ）−ＮＨ）ａ−Ｒ１８−Ｎ＋（Ｒ１９）２−Ｒ２０−ＳＯ３−
ここでＲ１７〜Ｒ２０および「ａ」は先に定義されたものである。例としては、コカミドプロピルヒドロキシスルテイン（マッキンタイヤ・グループ・リミテッド（ＭｃＩｎｔｙｒｅ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｔｄ．）からマッカム（ＭＡＣＫＡＭ）５０−ＳＢとして市販）を挙げることができる。スルホ両性化合物の方が、カルボン酸塩の両性化合物よりも好ましい場合もあるが、その理由は、スルホン酸塩の基が、より低いｐＨ値でもイオン化された状態にとどまるからである。
【０１４５】
ノニオン性界面活性剤
ノニオン性界面活性剤の例としては以下のものが挙げられるが、これらに限定される訳ではない：アルキルグルコシド、アルキルポリグルコシド、ポリヒドロキシ脂肪酸アミド、スクロースエステル、脂肪酸と多価アルコールのエステル、脂肪酸アルカノールアミド、エトキシル化脂肪酸、エトキシル化脂肪酸、エトキシル化脂肪族アルコール（たとえば、商品名トリトン（ＴＲＩＴＯＮ）Ｘ−１００として入手可能なオクチルフェノキシポリエトキシエタノール、および商品名ノニデット（ＮＯＮＩＤＥＴ）Ｐ−４０として入手可能なノニルフェノキシポリ（エチレンオキシ）エタノール、いずれもミズーリ州セントルイス（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）のシグマ（Ｓｉｇｍａ）製）、エトキシル化および／またはプロポキシル化脂肪族アルコール（たとえば、シグマ（Ｓｉｇｍａ）から商品名プルロニック（ＰＬＵＲＯＮＩＣ）Ｆ１２７として入手可能なもの）、エトキシル化グリセリド、エトキシル化ブロックコポリマープラスエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、エトキシル化環状エーテルアダクト、エトキシル化アミドおよびイミダゾリンアダクト、エトキシル化アミンアダクト、エトキシル化メルカプタンアダクト、アルキルフェノールとのエトキシル化縮合物、エトキシル化窒素系疎水性物質、エトキシル化ポリオキシプロピレン、高分子量シリコーン、フッ素化界面活性剤（たとえば、ミネソタ州セントポール（Ｓｔ．Ｐａｕｌ，ＭＮ）のスリー・エム・カンパニー（３Ｍ  Ｃｏ．）からの商品名フルオラッド・エフ・エス（ＦＬＵＯＲＡＤ−ＦＳ）３００、および、デラウェア州ウィルミントン（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ）のデュポン・ドゥ・ヌムール・カンパニー（Ｄｕｐｏｎｔ  ｄｅ  Ｎｅｍｏｕｒｓ  Ｃｏ．）からのゾニル（ＺＯＮＹＬ）として入手可能なもの）、および重合性（反応性）界面活性剤（たとえば、ＳＡＭ２１１（アルキレンポリアルコキシ硫酸塩）界面活性剤、ペンシルバニア州ピッツバーグ（Ｐｉｔｔｓｂｕｇｈ，ＰＡ）のピー・ピー・ジー・インダストリーズ・インコーポレーテッド（ＰＰＧ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）から商品名マゾン（ＭＡＺＯＮ）として市販されているもの）。ある種の好ましい実施態様においては、本発明の組成物において有用なノニオン性界面活性剤は、ポロキサマーたとえばビー・エー・エス・エフ（ＢＡＳＦ）からのプルロニック（ＰＬＵＲＯＮＩＣ）、ソルビタン脂肪酸エステル、およびそれらの混合物からなる群より選択される。
【０１４６】
親水性成分
本発明の組成物には、組成物中のエンハンサー成分を可溶化および／または物理的に安定化させたり、および／または、抗菌活性および／または抗菌活性の速度を向上させたりするための、親水性または水溶性成分が含まれていてもよい。疎水性軟膏剤の中に充分な量の親水性成分を組み入れることによって、殺菌速度の面、および殺菌性の程度の両方で抗菌活性を向上させることができる。理論に束縛されることを望むものではないが、親水性成分を組み入れることによって、使用時に表面においてより多くの抗菌成分が利用され、また、軟膏剤の表面により迅速に拡散することができるのであろう。
【０１４７】
一般的に、全親水性成分の全疎水性成分（水不溶性成分）に対する比率は、少なくとも５：９５の重量比（重量／重量）、好ましくは少なくとも１０：９０（重量／重量）、より好ましくは少なくとも１５：８５（重量／重量）、さらにより好ましくは少なくとも２０：８０（重量／重量）である。全親水性成分の全疎水性成分（水不溶性成分）に対する比率が、３０：７０、４０：６０、および５０：５０（重量／重量）またはそれ以上のような高いレベルにあるものでも、ある種の組成物においては適していることもある。
【０１４８】
ある種の組成物は、溶液、エマルション（一つの液体／ゲル／ペーストが他の液体／ゲル／ペーストの中に分散されたもの）、または分散体（液体／ペースト／ゲルの中の固形物）、またはそれらの組合せであってよい。
【０１４９】
親水性物質は典型的には、２３℃における水への溶解度が、少なくとも７重量％、好ましくは少なくとも１０重量％、より好ましくは少なくとも２０重量％、さらにより好ましくは少なくとも２５重量％、さらにより好ましくは少なくとも４０重量％である化合物である。親水性成分が２３℃で水と無限に混和すれば、最も好ましい。
【０１５０】
親水性成分の例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定される訳ではない：水、多価アルコール、低級アルキルエーテル（すなわち、上述の溶解限度に適合するために、炭素原子の数が充分に小さいもの）、Ｎ−メチルピロリドン、アルキルエステル（すなわち、上述の溶解限度に適合するために、炭素原子の数が充分に小さいもの）、およびエンハンサーのところで説明した低級モノヒドロキシアルコール、さらにはそれらの組合せ。したがって、低級モノヒドロキシアルコールは、親水性化合物とエンハンサーの両方の機能を果たすことができる。親水性成分が、多価アルコール、低級アルキルエーテル、および水溶性または水分散性エステルを含んでいれば好ましい。水溶性または水分散性エステルは典型的には（必ずという訳ではない）、単官能および多価アルコールの短鎖（すなわち、Ｃ２〜Ｃ６）アルキルエステルである。親水性成分に多価アルコールが含まれていればより好ましい。
【０１５１】
好適な多価アルコール（すなわち、２個以上のヒドロキシル基を有する有機化合物）は、５００未満、好ましくは４００未満、より好ましくは２００未満の分子量を有する。多価アルコールの例としては以下のものが挙げられるが、これらに限定される訳ではない：グリセロール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、トリプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ジエチレングリコール、ペンタエリスリトール、トリメチロールプロパン、トリメチロールエタン、トリメチロールブタン、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、パントテノール、多価アルコールのエチレングリコールアダクト、多価アルコールのプロピレンオキシドアダクト、１，３−ブタンジオール、ジプロピレングリコール、ジグリセリン、ポリグリセリン、エリスリトール、ソルビタン、糖類（たとえば、スクロース、グルコース、フルクトース、マンノース、キシロース、サッカロース、トレハロース）、糖アルコールなど。ある種の好適な多価アルコールとしては、グリコール（すなわち、２個のヒドロキシル基を含むもの）、グリセリンおよびプロピレングリコールが挙げられる。ある種のその他の好適な多価アルコールとしては、スクロース、キシリトール、マンニトール、およびソルビトールが挙げられる。  
【０１５２】
エーテルとしては、たとえばジメチルイソソルビド、ポリエチレングリコールおよびメトキシポリエチレングリコール、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロックおよびランダムコポリマー、およびラウレス−４のような物質が挙げられる。アルキルエステルとしては、トリアセチン、酢酸メチル、乳酸メチル、乳酸エチルエステル、ポリエトキシル化グリコールのエステル、およびそれらの組合せなどが挙げられる。
【０１５３】
ある種の好ましい実施態様においては、本発明の組成物において有用な親水性成分としては、多価アルコール、特にグリセリンおよびプロピレングリコール、ならびにそれらの混合物からなる群より選択されるものが挙げられる。最も好ましくは、その親水性成分を、存在する抗菌剤の各種多価アルコールの脂肪酸モノエステルの多価アルコール部分にマッチするように選択する。たとえば、その抗菌剤がグリセロールモノラウレート（モノラウリン）であった場合には、最も好ましい親水性成分はグリセリンである。この方式にすると、キャリア溶媒との間で起こりうる各種のエステル交換反応が、望ましくない副生成物を発生させない。ヒドロキシル官能性親水性成分とエステル化する可能性がある組成物中にその他の成分が含まれている場合には、エステル化が起きるのを最小限とするような条件を選択する。たとえば、それらの成分を長時間一緒に加熱しない、および／または可能であればｐＨを中性に近くする、などの条件を選択する。
【０１５４】
本発明の組成物において、１種または複数の親水性物質を適切なレベルで使用することにより、所望の結果を得ることができる。主たる成分（すなわち、使用量が最大の成分、「ビヒクル」とも呼ばれる）として疎水性成分も含む、ある種の好ましい実施態様においては、親水性成分を、そのまま使用可能な組成物の重量を基準にして、合計して少なくとも０．１％、好ましくは少なくとも１重量％、より好ましくは少なくとも４重量％、さらにより好ましくは少なくとも８重量％の量で存在させる。たとえば死滅速度を上げたいような、ある種の実施態様においては、より高いレベルの親水性成分を用いてもよい。それらの場合においては、その親水性成分は、合計して、少なくとも１０重量％、より好ましくは少なくとも２０重量％、さらにより好ましくは少なくとも２５重量％の量で存在させる。
【０１５５】
好ましい実施態様においては、その親水性成分は、そのまま使用可能な濃縮組成物を基準にして、合計して７０重量％以下、好ましくは６０重量％以下、より好ましくは４０重量％以下、およびさらにより好ましくは３０重量％以下の量で存在させる。親水性成分が最大量で存在しているような場合には、それを「ビヒクル」と呼ぶ。
【０１５６】
ある種の用途においては、増粘剤を用いて増粘された親水性成分ビヒクルを含む組成物の中に、抗菌成分を配合するのが望ましいが、そのような増粘剤としては、可溶性、膨潤性、または不溶性の有機高分子量増粘剤、または無機増粘剤たとえば、シリカ、ヒュームドシリカ、沈降シリカ、シリカエアロゲルおよびカーボンブラックなど；その他の粒子充填剤たとえば、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、カオリン、タルク、二酸化チタン、ケイ酸アルミニウム、珪藻土、酸化第二鉄および酸化亜鉛、クレーなど；セラミックミクロスフェアまたはガラスミクロバブル；セラミックミクロスフェアたとえば、ミネソタ州セントポール（Ｓｔ．Ｐａｕｌ，ＭＮ）のスリー・エム・カンパニー（３Ｍ  Ｃｏｍｐａｎｙ）から商品名「ゼオスフェアズ（ＺＥＯＳＰＨＥＲＥＳ）」または「ゼット・ライト（Ｚ−ＬＩＧＨＴ）」として入手可能なものが挙げられる。上述の充填剤は、単独で使用しても、組み合わせて使用してもよい。
【０１５７】
ある種の実施態様において水を使用する場合には、水を、そのまま使用可能な組成物を基準にして、２０％未満、好ましくは１０重量％未満、より好ましくは５重量％未満、さらにより好ましくは２重量％未満の量で存在させるのが好ましい。それによって、組成物が化学的に安定となり、また刺激を弱めることができる。ある種の他の実施態様においては、水をもっと多量に使用することも可能であり、その組成物が高度に粘稠である限りにおいては、主成分とすることさえ可能である。そのような高粘度の組成物は、好ましくは少なくとも５００センチポワズ（ｃｐｓ）、より好ましくは少なくとも１，０００ｃｐｓ、さらにより好ましくは少なくとも１０，０００ｃｐｓ、さらにより好ましくは少なくとも２０，０００ｃｐｓ、さらにより好ましくは少なくとも５０，０００ｃｐｓ、さらにより好ましくは少なくとも７５，０００ｃｐｓ、さらにより好ましくは少なくとも１００，０００ｃｐｓ、さらにより好ましくは少なくとも２５０，０００ｃｐｓ（さらには、５００，０００ｃｐｓ、１，０００，０００ｃｐｓ、あるいはそれ以上）の粘度を有する。その粘度は、後述の「粘度試験」に記載するようにして測定することができる。最も好適な組成物は、３２℃、さらには３５℃、または３７℃もの高温に加熱した後でも、これらの粘度の値に適合していて、哺乳動物の組織に接触させても、それらの組成物が実在的にとどまるようにする。
【０１５８】
本発明のいくつかの実施態様においては、その組成物が、本明細書に記載の粘度試験法によって測定して、少なくとも２０ｃｐｓ、好ましくは少なくとも１００ｃｐｓの粘度を有する。長期間の抗菌活性を確保することを目的として、移行を抑制し、さらには実体性（流体によって除去されることに対する抵抗性）を付与するためには、粘度が高い方が好ましい。
【０１５９】
疎水性成分
本発明のある種の好適な組成物にはさらに、１種または複数の疎水性物質が含まれる。ある種の実施態様においては、その疎水性成分が抗菌成分、たとえば抗菌脂質成分と同一であってもよい。疎水性物質は典型的には、２３℃において、液状、ゼラチン状、半固形状または固形状であって、水への溶解度が５重量％未満、好ましくは１重量％未満、より好ましくは０．５重量％未満、さらにより好ましくは０．１重量％未満である有機化合物である。そのような物質には、化粧品業界において典型的には皮膚軟化剤と考えられている化合物が含まれる。
【０１６０】
一般的な皮膚軟化剤の例としては以下のものなどが挙げられるが、これらに限定されるわけではない：長鎖（すなわち、Ｃ８〜Ｃ３６）の直鎖もしくは分岐鎖のアルキルまたはアルケニルアルコールまたは酸の短鎖（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールエステル、およびそれらのアルコールのポリエトキシル化誘導体；場合によっては可能な位置において−ＯＨによって置換された、（Ｃ４〜Ｃ１２）二酸または（Ｃ４〜Ｃ１２）ジオールの短鎖（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールエステル；グリセロール、ペンタエリスリトール、エチレングリコール、プロピレングリコール、さらにはそれらのポリエトキシル化誘導体の（Ｃ２〜Ｃ１８）アルキルまたは（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールエステル；ポリプロピレングリコールの（Ｃ１２〜Ｃ２２）アルキルエステルまたは（Ｃ１２〜Ｃ２２）エーテル；ポリプロピレングリコール／ポリエチレングリコールコポリマーの（Ｃ１２〜Ｃ２２）アルキルエステルまたは（Ｃ１２〜Ｃ２２）エーテル；および、ポリエーテルポリシロキサンコポリマー。
【０１６１】
疎水性成分のさらなる例としては以下のものが挙げられる：Ｄ３およびＤ４のような揮発性環状シリコーンを含む環状ジメチコーン、ポリジアルキルシロキサン、ポリアリール／アルキルシロキサン、シリコーンコポリオール、長鎖（すなわち、Ｃ８〜Ｃ１８）直鎖または分岐鎖アルキルまたはアルケニルアルコールまたは酸の長鎖（すなわち、Ｃ８〜Ｃ３６）アルキルおよびアルケニルエステル、長い直鎖または分岐鎖（すなわち、Ｃ８〜Ｃ３６）アルキルまたはアルケニルアミンまたは酸の長鎖（すなわち、Ｃ８〜Ｃ３６）アルキルおよびアルケニルアミド；直鎖および分岐鎖のアルカンおよびアルケンたとえばイソパラフィン（たとえば、イソオクタン、イソドデカン、イソオクタデカンなど）、スクアレン、および鉱油も含めた炭化水素、ポリシロキサンポリアルキレンコポリマー、ジアルコキシジメチルポリシロキサン；（Ｃ１２〜Ｃ２２）アルキルおよび（Ｃ１２〜Ｃ２２）アルケニルアルコール、ならびに石油由来のアルカンたとえばイソパラフィン、ワセリン、米国薬局方ワセリン、さらには精製天然油（特にＮＦまたは米国薬局方グレード）たとえば、オリーブ油ＮＦ、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、ヒマシ油、ゴマ油、サフラワー油、ダイズ油、など、およびそれらのブレンド物。ある種の好ましい実施態様においては、本発明の組成物において有用な疎水性成分としては以下のものからなる群より選択されるものが挙げられる：米国薬局方ワセリンおよび長鎖（すなわち、Ｃ８〜Ｃ３６）直鎖または分岐鎖アルキルもしくはアルケニルアルコールもしくは酸およびアルコールのポリエトキシル化誘導体の短鎖（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくは（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールエステル；場合によっては適切な位置で−ＯＨにより置換された（Ｃ４〜Ｃ１２）二酸もしくは（Ｃ４〜Ｃ１２）ジオールの短鎖（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくは（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールエステル（たとえば、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジイソプロピル）；グリセロール、ペンタエリスリトール、エチレングリコール、プロピレングリコールの（Ｃ１〜Ｃ９）アルキルもしくは（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールエステル（たとえば、グリセリルトリカプリレート／カプレート）；およびそれらの混合物。その他の有用な皮膚軟化剤としては、安息香酸の（Ｃ１２〜Ｃ１５）アルキルエステル、脂肪族アルコールたとえばステアリルまたはセチルアルコール、および米国薬局方ラノリンまたはラノリン誘導体が挙げられる。ある種の特に好ましい実施態様においては、その疎水性成分がワセリンである。
【０１６２】
本発明の組成物において、１種または複数の疎水性物質を適切なレベルで使用することにより、所望の結果を得ることができる。（組成物が水をほとんどまたはまったく含まない）好ましい実施態様においては、疎水性成分を、そのまま使用可能な組成物を基準にして、少なくとも５０重量％、より好ましくは少なくとも７０重量％、さらにより好ましくは少なくとも８０重量％の量で存在させる。好ましい実施態様においては、疎水性成分は、そのまま使用可能な組成物を基準にして、合計して９９重量％以下、より好ましくは９５重量％以下、さらにより好ましくは９２重量％以下の量で存在させる。疎水性成分が最大量で存在しているような場合には、それを「ビヒクル」と呼ぶ。疎水性成分および親水性成分が、同じ濃度で存在しているような配合物の場合には、その連続相を「ビヒクル」とみなす。
【０１６３】
浸透剤
微生物を死滅させるか不活化させて患部組織における炎症を抑制するために、さらに浸透剤を使用して、組織の中に組成物を全体的または部分的に拡散させる、好ましくは少なくともその抗菌成分（および場合によっては、（存在すれば）各種のエンハンサー、二次的活性成分、または界面活性剤）を拡散させることを容易としてもよい。浸透剤とは、抗菌成分および（存在すれば）薬理学的活性薬剤に対する組織の膜透過性を増大させて、抗菌剤および／または二次的活性成分が患部またはその近傍の組織の中に拡散する速度を上昇させるのに使用される薬剤である。
【０１６４】
抗菌成分は、治療すべき症状に関わる体液の中に拡散し、微生物を死滅させるかまたは不活化させることが可能であるのが好ましい。さらに、好ましくは、その抗菌成分および／または界面活性剤成分が、体液の表面張力を低下させて、死滅と罹患部位からの体液の排除を容易とする、たとえば、拡散して尿道壁とカテーテルとの間の微生物を死滅させて、管腔外に蓄積する各種の体液の排出を容易とすることが可能であるのが好ましい。浸透剤は、処置した組織の生理化学的特性を可逆的に損傷させるかあるいは変化させることによって、その膜透過性を上昇させて、その拡散抵抗性を低下させてもよい。
【０１６５】
好適な浸透剤は、非毒性で、非刺激性で、感作作用がなく、面皰形成性がなく、水、良溶媒の中で容易に乳化されて抗菌剤、エンハンサー、および界面活性剤成分（存在すれば）のような配合成分を安定化させ、高い正の拡張係数を有し、乾燥および湿潤組織に対する良好な湿潤剤であり、ｐＨ範囲約３〜８内では加水分解安定性を有するものである。好適な浸透剤は水不溶性である。浸透促進成分は、０〜９９％の濃度で使用してよい。いくつかの好ましい実施態様においては、その浸透剤がビヒクルでもある。
【０１６６】
浸透剤の例としては以下のものが挙げられるが、これらに限定される訳ではない：アルコールたとえばエタノールおよびイソプロパノール；ポリオールたとえばｎ−アルカノール、リモネン、テルペン、ジオキソラン；グリコールたとえばプロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ブチレングリコール、およびグリセロール；スルホキシドたとえばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）およびメチルドデシルスルホキシド；アミドたとえばジメチルホルムアミドおよびジメチルアセトアミド；ケトン；オレエートたとえばトリオレインおよびポリエチレングリコールオレエートたとえばＰＥＧ−５オレエート；各種のアルカン酸たとえばカプリル酸；ラクタム化合物たとえばアゾンおよびＮ−メチルピロリドン；アルカノールたとえばオレイルアルコールおよびポリエトキシル化オレイルアルコール；ジアルキルアミノアセテート、ならびにそれらの混合物。そのような浸透剤の使用については、たとえば、米国特許第６，０９３，４１７号明細書に開示がある。好適な送達促進成分としては、以下のものが挙げられる：ラウリルアルコール、ラウルアミドＤＥＡ、ラウリルピロリドン−５−カルボキシレート（たとえばラウリドン（Ｌａｕｒｙｄｏｎｅ）；パルミチン酸アスコルビル；グリセロール；テトラグリコール（α−［（テトラヒドロ−２−フラニル）メチル］−オメガ−ヒドロキシ−ポリ（オキシ−１，２−エタンジイル））、ラウリルグリコール（すなわち、１，２−ドデカンジオール）、およびそれらの混合物。
【０１６７】
特に好適な浸透剤は以下のものである：アルキルエステル、アラルキルエステルおよびアルカリールエステルたとえば、長鎖の直鎖または分岐鎖のアルキルもしくはアルケニルアルコールまたは酸（Ｃ８〜Ｃ３６）の短鎖アルキルもしくはアリールエステル（Ｃ１〜Ｃ６）、およびそれらのポリエトキシル化誘導体（特に好適なサブクラスは、アルキルアルコールの安息香酸エステル、たとえば安息香酸（Ｃ１２〜Ｃ１５）アルキルであって、このものは、ニュージャージー州エルムウッド・パーク（Ｅｌｍｗｏｏｄ  Ｐａｒｋ，ＮＪ）のファインテックス・インコーポレーテッド（Ｆｉｎｅｔｅｘ  Ｉｎｃ．）からフィンソルブ（ＦＩＮＳＯＬＶ）として市販されている）；場合によっては−ＯＨにより適切な位置で置換された（Ｃ４〜Ｃ１２）二酸もしくはジオールの短鎖アルキルもしくはアリールエステル（Ｃ１〜Ｃ６）；グリセロール、ペンタエリスリトール、エチレングリコール、プロピレングリコール、さらにはそれらのポリエトキシル化誘導体およびポリエチレングリコールのアルキルもしくはアリール（Ｃ１〜Ｃ９）エステル；ポリプロピレングリコールの（Ｃ１２〜Ｃ２２）アルキルエステルもしくはエーテル；ポリプロピレングリコール／ポリエチレングリコールコポリマーの（Ｃ１２〜Ｃ２２）アルキルエステルもしくはエーテル；ならびにポリエーテルポリシロキサンコポリマー。
【０１６８】
界面活性剤の多くのものは、抗菌組成物またはその成分の浸透性を顕著に改良するということに注目されたい。たとえば、スルホン化界面活性剤の多くのものが、角質層を破壊して、有効成分が皮膚の内部または皮膚を通して浸透することを促進するということはよく知られている。本発明の目的においては、それらの成分はやはり界面活性剤とみなしている。界面活性剤を含む組成物では、追加の浸透剤を必要としないこともあり得る。同様にして、本明細書において開示される疎水性および／または親水性成分のいくつかは、抗菌組成物またはその成分の浸透を顕著に改良することもできる。
【０１６９】
さらに、抗菌性脂質の多くのものは、それ自体が両親媒性であって、処理された組織の中への浸透を改良することができるということにも注目されたい。したがって、抗菌性脂質の量が多い組成物は、さらなる浸透剤を必要としなくてよい。
【０１７０】
さらに、抗菌成分が用具のポリマー表面の中に浸透するのに浸透剤が役立つこともある。
【０１７１】
任意成分の添加剤
本発明の組成物には、医薬品業界で確立されたやり方および医薬品業界で確立されたレベルで、医薬品組成物の中に通常見出される補助的な成分をさらに使用してもよい。したがって、たとえば、組成物には、併用療法のための、配合適性のある薬剤的に活性な物質（たとえば、補助的な抗菌剤、駆虫薬、鎮痒薬、収斂薬、局所麻酔薬、ステロイド剤、非ステロイド性炎症剤、またはその他の抗炎症剤）をさらに含んでいてもよいし、あるいは、本発明を各種剤型に物理的な配合するのに有用な物質、たとえば賦形剤、色素、香料、芳香剤、味覚マスキング剤、滑沢剤、増粘剤、安定剤、保存剤、または抗酸化剤を含んでいてもよい。
【０１７２】
当業者には認識されていることであると思われるが、本明細書に記載の必須または任意成分のために選択されるレベルまたは範囲は、直接使用するための組成物を配合するか、あるいは使用前に希釈するための濃縮物を配合するか、さらには選択される特定の成分、その組成物の最終的な用途、その他当業者には周知の因子に依存する。
【０１７３】
追加の消毒剤（すなわち、殺菌剤）、または抗生物質が含まれていてもよいこともまた認識され、考慮に入れられる。そのようなものとしてはたとえば以下のものが挙げられる：たとえば銀、銅、亜鉛のような金属の添加；ヨウ素およびヨードフォア；クロルヘキシジンおよびその各種の塩たとえばクロルヘキシジンジグルコネート；ポリヘキサメチレンビグアニド、パラクロロメタキシレノール、トリクロサン、抗菌性四級アミンたとえば高分子量四級アミン、「アゾール（ａｚｏｌｅ）」抗真菌剤たとえばクロロトリマゾール、ミコナゾール、エコナゾール、ケトコナゾール、およびそれらの塩など。抗生物質たとえば、硫酸ネオマイシン、バシトラシン、ムピロシン、ポリミキシン、リファンピン、テトラサイクリンなどが含まれていてもよい。しかしながら、耐性が形成される恐れがあるので、好適な組成物には抗生物質を含まない。
【０１７４】
製剤の配合と方法
本発明の組成物の多くのものは、例外的にブロードな抗菌活性スペクトルを有していて、そのため、一般的には最終滅菌はしないが、必要があれば、各種の業界標準の方法により滅菌してもよい。たとえば、電子ビームを用いて、最終的な包装形態の中の組成物を滅菌するのも好ましい。ガンマ線照射または加熱によってサンプルを滅菌することもまた可能である。その他の形態の滅菌も容認される。配合物の中に保存剤を加えて、ある種の微生物の生育を抑制することもまた好適である。好適な保存剤としては、下記のような業界標準の化合物が挙げられる：パラベン（メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、など）、２ブロモ−２ニトロ−１，３ジオール；５ブロモ−５−ニトロ−１，３ジオキサン、クロルブタノール、ジアゾリジニル尿素；ブチルカルバミン酸ヨードプロピルニルブチル、フェノキシエタノール、ハロゲン化クレゾール、メチルクロロイソチアゾリノンなど、さらにはそれらの化合物の組合せ。
【０１７５】
発汗、液垂れ（たとえば、粘液分泌）、または軽度の洗浄などの存在下であっても、長時間にわたって所望の部位に抗菌剤を送達させるためには、本発明の組成物が、哺乳動物の組織（特に、皮膚、粘膜組織、および創傷）によく付着するのが好ましい。組成物は典型的には、非水性であるが、高粘度組成物では、大量の水を加えることも可能である。本発明の配合における最大量の成分（すなわち、ビヒクル）は、ヒトまたは動物の皮膚の局所治療をする際に一般的に用いられる、各種慣用されるビヒクルであってよい。典型的にはそれらの配合物は、以下の３種のタイプの一つから選択される：（１）疎水性ビヒクルを有する無水またはほとんど無水の配合物（すなわち、１種または複数の疎水性化合物を含んでいてもよい疎水性成分が最大量で存在している）；（２）親水性ビヒクルを有する無水またはほとんど無水の配合物（すなわち、１種または複数の親水性化合物を含んでいてもよい親水性成分が最大量で存在している）；ならびに（３）粘度の高い水系配合物。これらについては、以下において説明する。
【０１７６】
（１）疎水性ビヒクルを有する無水またはほとんど無水の配合物本発明のある種の好ましい実施態様においては、その組成物には、（界面活性剤、エンハンサー成分、および少量の親水性成分と組み合わせた、疎水性ビヒクル中の抗菌成分が含まれる。多くの場合、それらのエンハンサーは室温ではその疎水性成分には溶解しないが、昇温下では溶解する可能性がある。親水性成分は一般に、組成物中の（エンハンサーを安定化（好ましくは可溶化）させるのに充分な量で存在させる。たとえば、ワセリン中で有機酸エンハンサーまたはある種の固形の界面活性剤と共に配合する場合には、多くのエンハンサーおよび界面活性剤は、８５℃を超える温度ではワセリンの中に溶解するが、冷却すると、それらのエンハンサーおよび／または界面活性剤が溶液から結晶または沈殿物として析出するために、均一な配合物を製造するのが困難となる。少なくとも０．１重量％、好ましくは少なくとも１．０重量％、より好ましくは少なくとも５重量％、最も好ましくは少なくとも１０重量％の親水性化合物（たとえばグリコール）を加えることによって、安定な配合物を得ることができる。それらの配合物が、エンハンサーおよび／または界面活性剤が親水性成分の中に溶解、乳化、または分散されて、それが疎水性成分の中に乳化されているようなエマルションを形成しているものと考えられる。それらの組成物は、冷却や遠心処理をしても安定である。
【０１７７】
親水性成分はまた、好適な配合物において使用される多くの界面活性剤を安定化させるのにも役立つ。たとえば、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム塩（ＤＯＳＳ）は、昇温下にグリセリンに溶解し、組成物中でＤＯＳＳを物理的に安定に維持するのに役立つ。さらに、配合物中に親水性成分を組み入れることにより、その抗菌活性が改良されると考えられる。このメカニズムは不明であるが、エンハンサー成分および／または抗菌成分の放出の速度を、それが上げている可能性がある。
【０１７８】
それらの配合物の水分含量は、好ましくは２０％未満、好ましくは１０重量％未満、より好ましくは５重量％未満、さらにより好ましくは２重量％未満として、存在している各種エステルベースの抗菌剤の加水分解を最小限とする。
【０１７９】
さらに、その抗菌成分がエステルを含んでいて、その抗菌成分がベースとしているそのヒドロキシ酸をエンハンサーおよび／または親水性成分として使用する、たとえば、乳酸２−エチルヘキシルを含む組成物が、乳酸をエンハンサーおよび／または親水性成分として利用することができるのが、特に望ましいことが見出された。このようにすると、抗菌性エステルがヒドロキシ酸とエステル交換反応をしても、さらなる化学種が存在するようなことにはならない。
【０１８０】
それらの配合物は比較的容易に生産することが可能で、まず疎水性成分を加熱して８５℃とし、界面活性剤、親水性成分、およびエンハンサー成分を添加し、冷却して６５℃とし、その溶融点より高い抗菌成分を添加する。別な方法として、エンハンサー成分を親水性成分の中に（場合によっては界面活性剤と共に）溶解させ、疎水性成分に添加するが、それは抗菌成分の添加前であっても、後であってもよい。抗菌成分と疎水性成分のいずれかが室温では固形物である場合には、全部の成分を溶融させるのに必要な最低温度でこれを実施する。エステル交換反応を防止するためには、エステル含有抗菌剤を、酸またはエーテル基のいずれかを含むエンハンサーおよび／または親水性成分に高温で長時間暴露させることは避けるべきである。
【０１８１】
したがって、本発明は生産のための方法を提供する。一つの好ましい方法では、以下の工程が含まれる：親水性成分の中にエンハンサー成分を溶解させる工程；疎水性ビヒクルおよび親水性成分を、その中に溶解されたエンハンサー成分と混合することにより組み合わせて混合物を形成させる工程；場合によっては、その疎水性ビヒクルを、それを親水性成分およびエンハンサー成分と組み合わせる前または後に、注入可能な液状物を形成するに充分な温度（多くの疎水性ビヒクルでは、これはその融点よりも上である）に加熱する工程；その混合物に抗菌成分を添加する工程；そして、抗菌成分を添加する前または後にその混合物を冷却する工程。
【０１８２】
親水性成分は、疎水性ビヒクルを含む配合物の中に存在していてもよいし、存在していなくてもよい。したがって、生産のためのまた別な好適な方法には以下の工程を含む：エンハンサー成分と疎水性ビヒクルとを撹拌により組み合わせて混合物を形成させる工程；場合によっては、その疎水性ビヒクルを、それをエンハンサー成分と組み合わせる前または後に、注入可能な液状物を形成するに充分な温度（多くの疎水性ビヒクルでは、これはその融点よりも上である）に加熱する工程；その混合物に撹拌しながら抗菌成分を添加する工程；そして、抗菌成分を添加する前または後にその混合物を冷却する工程。
【０１８３】
驚くべきことには、これらの組成物は、完全に親水性の成分を使用した配合物よりも、顕著に刺激性が低いことが見出された。ヒトの盲験試験において、ＡＨＡエンハンサー、界面活性剤、および１０％の親水性成分（たとえば、グリセリン）を含む、疎水性成分（たとえば、ワセリン）をベースとした軟膏剤０．５グラム（ｇ）と、さらには、同一のエンハンサーおよび界面活性剤を用いた親水性成分（たとえば、ＰＥＧ４００／ＰＥＧ１４５０）をベースとした軟膏剤とを、滴下注入（ｉｎｓｔｉｌｌ）してもらった。驚くべきことには、その疎水性成分をベースとする軟膏剤の方が、参加者全員に好評であった。
【０１８４】
皮膚の上または前鼻孔の中で使用することを目的としたそれらの配合物の粘度は、治療部位において、過度の液垂れが起きないように、比較的高粘度であるのが好ましい。この観点から、その粘度は、好ましくは少なくとも５００センチポワズ（ｃｐｓ）、より好ましくは少なくとも１，０００ｃｐｓ、さらにより好ましくは少なくとも１０，０００ｃｐｓ、さらにより好ましくは少なくとも２０，０００ｃｐｓ、さらにより好ましくは少なくとも５０，０００ｃｐｓ、さらにより好ましくは少なくとも７５，０００ｃｐｓ、さらにより好ましくは少なくとも１００，０００ｃｐｓ、さらにより好ましくは少なくとも２５０，０００ｃｐｓ（さらには、５００，０００ｃｐｓ、１，０００，０００ｃｐｓ、あるいはそれ以上）である。その粘度は、後述の「粘度試験」に記載するようにして測定することができる。
【０１８５】
皮膚、前鼻孔、または液垂れが問題となるような箇所で使用することを目的とした配合物は、室温では実質的にゼラチン状であって、３５℃未満の温度では容易に流れないような、充分な降伏点を有しているのが、最も好ましい。粘度は、本明細書に記載する粘度試験法を用いて測定する。ある種のゼラチン状ビヒクルは、それらが「溶融（ｍｅｌｔ）」したり、劇的に粘度が低下したりするような特徴的な温度を有していてもよい。この温度が、体温よりも高くて、治療部位の組成物が過度の液垂れを起こさない様にできれば好ましい。したがって、この組成物の融点は、好ましくは３２℃より高く、より好ましくは３５℃より高く、さらにより好ましくは３７℃より高い。その融点としては、粘度が劇的に失われ始めるか、または１００，０００ｃｐｓ以下となる最低温度をとるものとする。
【０１８６】
同様にして、粘度および／または溶融温度は、結晶質または半晶質の疎水性キャリアたとえば高融点ワセリンを組み入れるか、または不溶性の充填剤／チキソトロープ剤を添加するか、または高分子量増粘剤（たとえば、ワセリンビヒクル中のポリエチレンワックス）を添加するかの、いずれかの方法によって、高くすることができる。高分子量増粘剤は、直鎖状であっても、分岐状であっても、あるいは少し架橋されていてもよい。その配合物が比較的柔らかであることと、特に創傷、発疹、もしくは感染領域の上、または前鼻孔の中に容易に適用することが可能となるように、容易に広げることができるのが、快適性のためには重要である。皮膚の上、前鼻孔の中、またはその他の高い粘度が望ましい領域で使用するのに特に好適なビヒクルは、４０℃より高い融点を有する米国薬局方白色ワセリンである。
【０１８７】
（２）油中水型エマルション
本発明の抗菌成分は、エンハンサーおよび界面活性剤と組み合わせて、油中水型エマルションに配合することができる。特に好適な組成物には、重量で少なくとも３５％、好ましくは少なくとも４０％、より好ましくは少なくとも４５％、最も好ましくは少なくとも５０％の油相を含む。本明細書で使用するとき、「油相（ｏｉｌ  ｐｈａｓｅ）」には、２３℃で水に不溶性であるか、または好ましくは存在する油の中に可溶性である、すべての成分が含まれる。そのようなエマルションを調製するための一つの方法が、国際公開第２００３／０２８７６７号パンフレットに記載されている。一般的に言えば、疎水性成分（油）を、場合によっては高分子量乳化剤を含む乳化剤と共に容器Ａの中で混合し、均質な組成物、次いで安定なエマルションが得られるに充分な温度に加熱する。典型的には、温度を少なくとも６０℃まで、好ましくは少なくとも８０℃まで、より好ましくは１００℃またはそれ以上まで上げる。別な容器Ｂの中で、親水性成分を混合するが、それに含まれるのは、下記のものの１種または複数である：水、親水性成分、エンハンサー、界面活性剤、および最終的な組成物のｐＨを調節するための酸／塩基。容器Ｂの内容物を、いずれの成分にも顕著な劣化を起こさせることなく安定した最終のエマルション組成物が得られるに充分な温度、典型的には４０℃より高い、好ましくは５０℃より高い、より好ましくは６０℃より高い温度に加熱する。熱いうちに容器Ｂの内容物を容器Ａの内容物に、高剪断ミキサーを用いながら添加する。その組成物を、冷却（たとえば、４０℃未満の温度になる）するまで連続的に混合するか、あるいは内容物が均質に混合されている限りにおいては放冷してもよい。抗菌剤が熱の影響を受けやすい場合には、冷却している時に混合しながら添加する。熱の影響を受けにくいものの場合には、それは容器Ａ、容器Ｂのいずれかに加えてもよい。それらの組成物の粘度は、乳化剤のレベルを変化させるか；水の油相に対する比率を変化させるか；油相を選択（たとえば、より粘度の高い、またはより粘度の低い油（疎水性成分）から選択）するか；高分子量または微粒子増粘剤を添加するか、などによって、調節してもよい。
【０１８８】
（３）親水性ビヒクル
本発明の抗菌成分は、（先に述べた）親水性化合物をベースとするような親水性成分の中に、場合によってはエンハンサーおよび界面活性剤と組み合わせて、配合することができる。特に好適なものは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）であるが、それには、場合によっては１種または複数のグリコールを含む、異なった分子量のＰＥＧのブレンド物も含まれる。親水性成分をビヒクル（すなわち、最大量で使用されている成分であって、それには１種または複数の親水性化合物を含んでいてもよい）として使用する際には、好ましくは、疎水性ビヒクルを用いた無水またはほとんど無水の配合物について先に述べたのと同様な粘度および溶融温度特性を維持するように、それを選択すべきである。
【０１８９】
同様にして、結晶質または半晶質の親水性化合物たとえば充分に高い分子量のＰＥＧを組み入れたり、不溶性の充填剤／チキソトロープ剤を添加したり、あるいは高分子量増粘剤を添加したりのいずれかを実施することによって、粘度を上げることもできる。高分子量増粘剤は、直鎖状であっても、分岐状であっても、あるいは少し架橋されていてもよい。その配合物が比較的柔らかで、特に前鼻孔中、あるいは創傷、皮疹もしくは感染された領域上に容易に塗り広げて適用することが可能であるのが、快適さのためには望ましい。この理由のために、特に好適なビヒクルは、液状または半固形状のＰＥＧ（ＰＥＧ４００〜１０００）と、より結晶性のＰＥＧ（ＰＥＧ１０００〜２０００）とのブレンド物をベースとしたものである。特に好適なものは、ＰＥＧ４００とＰＥＧ１４５０との４：１の比率のブレンド物である。
【０１９０】
本発明のある種の好ましい実施態様においては、その組成物はローション剤、軟膏剤またはクリーム剤の形態をとっている。すなわち、組成物が比較的粘稠な形態であって、鼻の通路に塗布するのに適するようになっている。そのような組成物は、好ましくは少なくとも５００センチポワズ（ｃｐｓ）、より好ましくは少なくとも１，０００ｃｐｓ、さらにより好ましくは少なくとも１０，０００ｃｐｓ、さらにより好ましくは少なくとも２０，０００ｃｐｓ、さらにより好ましくは少なくとも５０，０００ｃｐｓ、さらにより好ましくは少なくとも７５，０００ｃｐｓ、さらにより好ましくは少なくとも１００，０００ｃｐｓ、さらにより好ましくは少なくとも２５０，０００ｃｐｓ（さらには、５００，０００ｃｐｓ、１，０００，０００ｃｐｓ、あるいはそれ以上）の粘度を有する。その粘度は、後述の「粘度試験」に記載するようにして測定することができる。３２〜３７℃である哺乳動物の組織に適用した後でさえも、高い粘度を有している配合物が好ましい。
【０１９１】
（４）水ベースの配合物。本発明の水性組成物は、水が最大量で存在していて、そのため「ビヒクル」となっている。そのような系においては、抗菌組成物が疾患領域から急速に分散して無くなってしまうことが無いように、組成物に比較的高い粘度を与えておくことが特に重要である。それらの配合物はさらに、組織によく付着するので、それにより発汗、液垂れ（たとえば、粘膜分泌液）、または軽度の洗浄などがあったとしても、長時間にわたって目的の部位に抗菌剤を送達することが可能となる。そのような高粘度は、増粘剤系によって与えることが可能である。本発明の増粘剤系は、上述の抗菌組成物と配合適性があり、そのため、適切な抗菌活性、化学的および物理的安定性、容認できる化粧品的性質、および患部領域に保持される適切な粘度与えることができる。
【０１９２】
本発明の組成物は、好ましくは少なくとも５００センチポワズ（ｃｐｓ）、より好ましくは少なくとも１，０００ｃｐｓ、さらにより好ましくは少なくとも１０，０００ｃｐｓ、さらにより好ましくは少なくとも２０，０００ｃｐｓ、さらにより好ましくは少なくとも５０，０００ｃｐｓ、さらにより好ましくは少なくとも７５，０００ｃｐｓ、さらにより好ましくは少なくとも１００，０００ｃｐｓ、さらにより好ましくは少なくとも２５０，０００ｃｐｓ（さらには、５００，０００ｃｐｓ、１，０００，０００ｃｐｓ、あるいはそれ以上）の粘度を有する。その粘度は、後述の「粘度試験」に記載するようにして測定することができる。３２〜３７℃である哺乳動物の組織に適用した後でさえも、高い粘度を有している配合物が好ましい。ある種の任意成分、たとえばエンハンサー、親水性化合物、疎水性化合物などが、粘度に対して（プラス側、またはマイナス側に）影響を与える可能性があるので、測定する粘度は最終的な組成物の粘度である。
【０１９３】
本発明の組成物において使用するのに好適な増粘剤系は、極めて安定な粘弾性組成物を作ることができる。増粘剤のタイプと量とを変化させることによって、弾性の程度を、ほとんど純粋な粘稠組成物から、高度に弾性を有しさらにはゲル状の組成物まで、変えることができる。皮膚軟化剤を加える場合には、系の弾性および／または降伏応力を上げることによって、さらなる安定性が与えられ、非混和性の皮膚軟化剤が分離することを防止できる。しかしながら、過度に弾性のある組成物は化粧品として魅力的な製品を通常与えないので、弾性が高すぎるのは好ましくない。
【０１９４】
本発明において使用される増粘剤系は、全体の濃度が比較的低くても、顕著に、高い粘度を与えることができる。その増粘剤系の全濃度は、そのまま使用可能な組成物の全重量を基準にして、好ましくは８重量％未満、より好ましくは５重量％未満、最も好ましくは３重量％未満である。増粘剤系の全濃度は、組成物の全重量を基準にして、０．５重量％程度に低いのが好ましい。しかしながら、ある種の実施態様においては、増粘剤系の全濃度は、そのまま使用可能な組成物の全重量を基準にして、１重量％よりも高い。
【０１９５】
増粘剤系としては、有機ポリマーまたは無機チキソトロープ剤たとえばシリカゲル、クレー（たとえば、ベトナイト、ラポナイト、ヘクトライト、モンモリロナイトなど）、さらには有機変性無機微粒子物質などが挙げられる。本明細書で使用するとき、有機ポリマーは、組成物中にそれを存在させることによってその組成物の粘度が上昇するのであれば、増粘剤系の一部とみなす。そのような特性を有さないある種のポリマーもまた組成物中に存在させることはできるが、それらは組成物の粘度に顕著に影響することはない。本発明の目的においては、それらは増粘剤系の一部であるとはみなさない。たとえば、ある種のノニオン性ポリマーたとえば低分子量のポリエチレングリコール（たとえば分子量２０，０００未満のもの）は組成物の粘度を顕著に上げることはない。それらは、増粘剤系の一部というよりは、たとえば親水性成分の一部であるとみなす。
【０１９６】
増粘剤系は、１種または複数のノニオン性、カチオン性、アニオン性、双生イオン性、または会合性のポリマーから調製することができるが、ただしそれらは組成物の抗菌性およびエンハンサー成分に配合適性がなければならない。たとえば、たとえばカルボン酸基を含んでいるような、ある種の酸性エンハンサーが、それらのプロトン化された形態にあると、最も効果が高い。そのためには、その組成物が酸性のｐＨを有していることが必要である。この理由から、中和されたカルボン酸基をベースにした多くのアニオン性増粘剤は適していない。たとえば、ポリアクリル酸塩をベースとしたカルボポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）タイプの増粘剤は典型的には、５未満のｐＨではうまく増粘しないし、４．５のｐＨでは確実に増粘しない。したがって、より低いｐＨ値（すなわち、酸性のエンハンサーが存在している場合）では、水性組成物がアニオン性ポリマーを用いて増粘されるならば、そのポリマーは、スルホン酸、硫酸塩、ホスホン酸、またはリン酸塩基をベースにしているのが好ましい。それらのポリマーは、それらの酸基のｐＫａが低いために、より低いｐＨで増粘することが可能である。この部類の好適なポリマーとしては下記のものが挙げられる：クラリアント・コーポレーション（Ｃｌａｒｉａｎｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）製のアリストフレックス（ＡＲＩＳＴＯＦＬＥＸ）ＨＭＢ（アンモニウムアクリロイルジメチル−タウレート／ベヘネス−２５メタクリレートクロスポリマー）およびアリストフレックス（ＡＲＩＳＴＯＦＬＥＸ）ＡＳＶ（アンモニウムアクリロイルジメチルタウレート／ＮＶＰコポリマー）。他の好適なスルホン酸ポリマーは、米国特許第５，３１８，９５５号明細書に記載されているものである。
【０１９７】
酸性のエンハンサー成分を含む組成物は、カチオン性またはノニオン性増粘剤を使用して増粘させるのが好ましいが、その理由は、それらが低いｐＨでよく機能を発揮するからである。さらに、ノニオン性およびカチオン性ポリマーの多くのものは、塩および他の添加剤のより高いレベルに耐えることができ、それでもなお高い粘度を維持できる。
【０１９８】
ノニオン性高分子量増粘剤の好適な群としては、以下のものが挙げられる：変性セルロース、グアー、キサンタンゴム、および他の天然ポリマー、たとえば多糖類およびタンパク質、ノニオン性のエチレン性不飽和モノマーをベースとし、少なくとも一つのコモノマーが少なくとも１６個の炭素原子を有している会合性ポリマー、ならびにアクリレート、アクリルアミド、ビニルラクタム、酢酸ビニルおよびその加水分解誘導体、メチルビニルエーテル、スチレン、およびアクリロニトリルからなる群より選択されるエチレン性不飽和モノマーをベースとしたポリマー。
【０１９９】
カチオン性高分子量増粘剤の好適な群としては、以下のものが挙げられる：カチオン変性セルロース、四級化天然アミノ官能性ポリマー、ならびにアクリレート、アクリルアミド、ビニルラクタム、酢酸ビニル、メチルビニルエーテル、スチレン、およびアクリロニトリルからなる群より選択されるエチレン性不飽和モノマーをベースとしたポリマー。
【０２００】
本発明の組成物において使用するためのカチオン性ポリマーは、恒久的に荷電している（ｐｅｒｍａｎｅｎｔｌｙ  ｃｈａｒｇｅｄ）四級ポリマー（四級アミンを含むポリマー、たとえばポリクオテルニウム（Ｐｏｌｙｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ）４、１０、２４、３２、および３７、これらについては以下に記載）、さらには、適切なプロトン酸を用いてプロトン化されている、プロトン化一級、二級、および三級アミン官能性ポリマー、のいずれからも選択することができる。好適なプロトン化されたカチオン性ポリマーは、三級アミンをベースとしたものである。そのプロトン化カチオン性ポリマーは、過度の皮膚刺激性を生じないような適切な酸を用いてプロトン化されているのが好ましい。そのようなものとしては、たとえば以下のものが挙げられる：場合によっては酸素によって置換された（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルカルボン酸（たとえば、酢酸、α−ヒドロキシ酸たとえば乳酸、グルコン酸、安息香酸、マンデル酸など）、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルスルホン酸（たとえば、メチルスルホン酸およびエチルスルホン酸）、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル水素硫酸塩（たとえば、メチル水素硫酸塩）および鉱酸（たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸など）。
【０２０１】
プロトン化カチオン性ポリマーの上の電荷は、ｐＨに依存する。この理由から、ポリマーが充分にプロトン化されるようにするために、ｐＨを適切に調節して、好ましくは２〜９．５、より好ましくは２〜８、最も好ましくは２．５〜７．５の範囲とするべきである。酸性エンハンサーを含む好適な組成物のｐＨは低く、典型的には２〜５、好ましくは２〜４とするべきである。特定のポリマーの上のアミンをすべてプロトン化する必要はない、ということに注目されたい。プロトン化のレベルは、ある程度、ｐＨに依存するであろう。ある種のポリマーにおいては、皮膚刺激性を低く保って最適な増粘性を得るためには、存在しているアミン基のほんの少しのパーセントだけをプロトン化するのが好都合なこともあろうが、それに対して、他のポリマーの場合には、アミン基の実質全部をプロトン化するのが好都合なこともあろう。このことは、当業者ならば容易に決められるであろう。
【０２０２】
これらの四級、三級、二級、および一級アミン官能性ポリマーは、天然ポリマー、変性天然ポリマー、さらには合成ポリマーから選択することができる。これらのポリマーは、水性溶媒に可溶性であっても、膨潤性であってもよい。さらに、これらのポリマーは、疎水性側鎖を有していて、会合性のポリマーであってもよい。
【０２０３】
ポリマーは、水性組成物の中に、可溶性であるか、膨潤性であるか、または会合性であるか、に分類することができる。いくつかのポリマーは、それらの部類の内の一つまたは複数に分類されてもよい。たとえば、ある種の会合性ポリマーは、水系には可溶性である可能性がある。水系において、それらが可溶性と考えられるか、膨潤性と考えられるか、または会合性と考えられるかにかかわらず、本発明の組成物において使用するのに適したポリマーは、成膜性があっても無くてもよい。成膜性ポリマーは、活性な抗菌成分を患部に長時間保持することができる。このことは、ある種の用途においては望ましいものとなりうる。たとえば、いくつかの成膜性ポリマーは、塗布して乾燥させた後では、水で洗浄しても容易には落とすことができない組成物を作り上げることができる。
【０２０４】
本明細書で使用するとき、可溶性ポリマーとは、希薄溶液（すなわち、水と各種のその他の親水性化合物を含むと定義された所望の水性溶媒系の中に０．０１〜０．１重量％）中で、充分な時間加熱して、溶解する可能性のある成分はすべて可溶化させた後では、たとえば、マサチューセッツ州ボストン（Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）のマルベルン・カンパニー（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｃｏ．）から入手可能なマルベルン・マステリサイザー・Ｅ・レーザー・パティクル・サイズ・アナライザー（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｉｓｉｚｅｒ  Ｅ  Ｌａｓｅｒ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｓｉｚｅ  Ａｎａｌｙｚｅｒ）を使用した、光散乱測定法を用いて測定したときに、粒径が１ミクロンを超える、顕著に観察可能な粒子を含まないものである。
【０２０５】
本明細書で使用するとき、膨潤性ポリマーとは、希薄溶液（すなわち、所望の水性溶媒系中に０．０１〜０．１重量％）の中で、充分な時間加熱して、溶解する可能性のある成分はすべて可溶化させた後では、たとえば、マルベルン・マステリサイザー・Ｅ・レーザー・パティクル・サイズ・アナライザー（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｉｓｉｚｅｒ  Ｅ  Ｌａｓｅｒ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｓｉｚｅ  Ａｎａｌｙｚｅｒ）を使用した、光散乱測定法を用いて測定したときに、粒径が１ミクロンを超える観察可能な粒子を、顕著な（すなわち、検出可能な）数で含んでいるものである。
【０２０６】
本明細書で使用するとき、会合性ポリマーとは、１６個を超える炭素原子のポリマー１分子あたりに、３個以上の疎水性鎖を有しているものである。そのようなポリマーについては以下に述べる。
【０２０７】
可溶性ポリマー：カチオン性天然ポリマー誘導体
カチオン変性セルロース系ポリマーは、水に可溶性であるとの記載が文献にある。そのようなポリマーは、本発明においては有用であることが見出された。最も好ましい変性セルロース製品は、商品名セルクアット（ＣＥＬＱＵＡＴ）（ニュージャージー州ブリッジウォーター（Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ，ＮＪ）のナショナル・スターチ・アンド・ケミカルズ・コーポレーション（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｔａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏｒｐ．）製）およびユーケア（ＵＣＡＲＥ）（ニュージャージー州エジソン（Ｅｄｉｓｏｎ，ＮＪ）のアメルコール・コーポレーション（Ａｍｅｒｃｈｏｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）製）として販売されている。セルクアット（ＣＥＬＱＵＡＴ）は、ポリエトキシル化セルロースと塩化ジメチルジアリルアンモニウムとのコポリマーであって、コスメティック・トイレタリー・アンド・フラグランス・アソシエーション（Ｃｏｓｍｅｔｉｃ，Ｔｏｉｌｅｔｒｙ  ａｎｄ  Ｆｒａｇｒａｎｃｅ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、ＣＴＦＡ）名称では、ポリクオテルニウム（Ｐｏｌｙｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ）−４である。
【０２０８】
ヒドロキシエチルセルロースのアルキル変性四級アンモニウム塩、および塩化トリメチルアンモニウム置換エポキシドもまた使用可能である。そのポリマーは、ＣＴＦＡ名称ではポリクオテルニウム（Ｐｏｌｙｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ）２４であり、ニュージャージー州エジソン（Ｅｄｉｓｏｎ，ＮＪ）のアメルコール・コーポレーション（Ａｍｅｒｃｈｏｌ  Ｃｏｒｐ．）から、クアトリソフト（ＱＵＡＴＲＩＳＯＦＴ）ＬＭ−２００として市販されている。
【０２０９】
使用可能で、特に適したタイプのカチオン性多糖類ポリマーは、カチオン性グアーゴム誘導体、たとえばグアーヒドロキシプロピルトリモニウムクロリド（ローヌ−プーラン（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ）から商品名ジャガー（ＪＡＧＵＡＲ）として市販）である。
【０２１０】
可溶性ポリマー：カチオン性合成ポリマー
本発明において有用な合成カチオン性直鎖状ポリマーは、カチオン電荷密度が極めて高いのが好ましく、一般に、１０重量％を超える、好ましくは２５重量％を超える、より好ましくは５０重量％を超えるカチオン性モノマーを含んでいる。このことによって、化粧品としての良好な感触が得られ、水溶解度も実際に改良することができる。一般的に言って、本発明において有用なポリマーは、一般的に５重量％未満のポリマーで増粘効果が得られるに充分であるが、ローション剤／クリーム剤／軟膏剤がぬるぬるしたり、糸を引いたりする感触を与えるほどに高くないはない分子量を有する。充分な増粘が起きる分子量にはポリマーの組成が劇的に影響するが、ポリマーは、好ましくは少なくとも２５０，０００ダルトン、より好ましくは少なくとも５００，０００ダルトンの分子量を有する。そのポリマーは、好ましくは３，０００，０００ダルトン以下、より好ましくは１，０００，０００ダルトン以下の分子量を有する。ホモポリマーは、メタクリロイルオキシアルキルトリアルキルアンモニウム塩、アクリロイルオキシアルキルトリアルキルアンモニウム塩、および／または四級化ジアルキルアミノアルキルアクリルアミジン塩から調製するのが好ましい。ポリマーが、以下のものからなる群より選択される少なくとも２種のモノマーからのコポリマーであるのが好ましい：アクリル酸トリアルキルアミノアルキルおよびメタクリル酸トリアルキルアミノアルキル、ジアルキルジアリルアンモニウム塩、アクリルアミドアルキルトリアルキル塩、メタクリルアミドアルキルトリアルキル塩、およびアルキルイミダゾリニウム塩、Ｎ−ビニルピロリジノン、Ｎ−ビニルカプロラクタム、メチルビニルエーテル、アクリレート、メタクリレート、スチレン、アクリロニトリル、およびそれらの組合せ。典型的には、塩の場合には、その対イオンは好ましくはＦ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、およびＣＨ３（ＣＨ２）ｎＳＯ４−（ここで、ｎ＝０〜４）である。
【０２１１】
四級化の程度を変化させた各種の四級コポリマーを、メチル、エチル、またはプロピル側鎖を有するアミノアクリレートのホモポリマーまたはコポリマーをベースとして、合成することができる。それらのモノマーは、他のノニオン性モノマーと共重合させることも可能であり、それに含まれるのは、塩化２−メタクリルオキシエチルトリメチルアンモニウムおよび臭化２−メタクリルオキシエチルメチルジエチルアンモニウムのホモポリマーのような四級アクリルホモポリマー；および水溶性モノマーを含めた四級アクリレートモノマーのコポリマー、たとえば、ペトロライト・プロダクト（Ｐｅｔｒｏｌｉｔｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔ）Ｎｏ．Ｑ−００４３であって、これは直鎖状四級アクリレートとアクリルアミドとの特許権の存在するコポリマー（４〜５００万の高分子量）である。
【０２１２】
その他の有用な可溶性カチオンポリマーは、ポリアクリロニトリルのブロックに結合されたＮ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル−Ｎ−アクリルアミジン（ジエチル硫酸塩を用いて四級化されている）である。このブロックコポリマーは、ニュージャージー州パターソン（Ｐａｔｅｒｓｏｎ，ＮＪ）のリポ・ケミカルズ・インコーポレーテッド（Ｌｉｐｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．）から、商品名ハイパン（Ｈｙｐａｎ）ＱＴ−１００として入手可能である。そのものは水性の系を増粘させる効果が極めて高く、また良好な化粧品的感触を有している。しかしながら、このポリマーは、入手したままでは、不快なアミン臭を有している。その臭気は、適切な香料を用いてマスキングすることが可能であるが、配合する前に（たとえば、溶媒洗浄プロセスを用いて）除去して、それにより、その配合物を香料なしで供給できるようにするのが好ましい。好適な組成物には、香料も着色剤も含まない。
【０２１３】
好適なカチオン性ポリマーとしては、たとえば、１−ビニル−２−ピロリジンと１−ビニル−３−メチル−イミダゾリウム塩（たとえば、クロリド塩）とのコポリマーであって、業界では、コスメティック・トイレタリー・アンド・フラグランス・アソシエーション（Ｃｏｓｍｅｔｉｃ，Ｔｏｉｌｅｔｒｙ  ａｎｄ  Ｆｒａｇｒａｎｃｅ  Ａｓｓｏｃａｔｉｏｎ，ＣＴＦＡ）によってポリクオテルニウム（Ｐｏｌｙｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ）−１６と呼ばれているものが挙げられる。この物質は、ビー・エー・エス・エフ・ワイワンドット・コーポレーション（ＢＡＳＦ  Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ  Ｃｏｒｐ．）（米国ニュージャージー州パーシッパニー（Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，ＮＪ，ＵＳＡ））から、商品名ルビクアット（ＬＵＶＩＱＵＡＴ）（たとえば、ルビクアット（ＬＵＶＩＱＵＡＴ）ＦＣ３７０）として市販されている；１−ビニル−２−ピロリジンとメタクリル酸ジメチルアミノエチルのコポリマー、業界（ＣＴＦＡ）においてはポリクオテルニウム（Ｐｏｌｙｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ）−１１と呼ばれている。この物質は、ニュージャージー州ウェイン（Ｗａｙｎｅ，ＮＪ）のアイ・シー・アイ・コーポレーション（ＩＣＩ  Ｃｏｒｐ．）から、商品名ガフクアット（ＧＡＦＱＵＡＴ）として市販されている；カチオン性ジアリル四級アンモニウム含有ポリマーで、たとえば、塩化ジメチルジアリルアンモニウムホモポリマー、およびアクリルアミドと塩化ジメチルジアリルアンモニウムとのコポリマーであって、業界（ＣＴＦＡ）においてはそれぞれ、ポリクオテルニウム（Ｐｏｌｙｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ）６およびポリクオテルニウム（Ｐｏｌｙｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ）７と呼ばれている。
【０２１４】
可溶性ポリマー：ノニオン性
文献においては、各種のセルロースエーテルが水に可溶性であると報告されている。ノニオン性であり、有用であることが判っているこの部類の物質としては以下のものが挙げられる：メチルヒドロキシプロピルセルロース（デラウェア州ウィルミントン（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ）のアクアロン（Ａｑｕａｌｏｎ）からベネセル（ＢＥＮＥＣＥＬ）ＭＰ９４３として入手可能）；ヒドロキシプロピルセルロース（アクアロン（Ａｑｕａｌｏｎ）からクルーセル（ＫＬＵＣＥＬ）（ＬＦ、ＧＦ、ＭＦ、ＨＦ）として入手可能）；ヒドロキシブチルメチルセルロース（３．５％ヒドロキシブチルおよび３０％メトキシル）（ニューヨーク州オンタリオ（Ｏｎｔａｒｉｏ，ＮＹ）のサイエンティフィック・ポリマー・プロダクツ（Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）から）；およびヒドロキシエチルセルロース（アクアロン（Ａｑｕａｌｏｎ）から商品名ナトロゾル（ＮＡＴＲＯＳＯＬ）として入手可能）。キサンタンゴム、グアー、イナゴマメゴム、およびその他の多糖類もまた好適となるであろう。これらのポリマーは、植物源から生産されてもよいし、あるいは、微生物の細胞培養から産生することもできる。ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）もまた適している可能性がある。たとえば、ポリ酢酸ビニルから８７％の加水分解率で製造されたＰＶＡは、室温で高い水溶性を有している。加水分解率がより高いものは徐々に、より結晶性となり、溶液にするには加熱する必要があるかもしれない。ゼラチンやペクチンのようなタンパク質増粘剤もまた、有用となりうる。
【０２１５】
たとえば米国特許第６，１２３，９３３号明細書（ハヤマ（Ｈａｙａｍａ））に記載があり、クラリアント・コーポレーション（Ｃｌａｒｉａｎｔ  Ｃｏｒｐ．）から商品名ダイアフォーマー（ＤＩＡＦＯＲＭＥＲ）Ｚ−７１１、Ｚ−７１２、Ｚ−７３１、およびＺ−７５１として市販されている、アミンオキシドポリマーも有用である。さらに、双生イオン性ポリマーたとえば、クラリアント・コーポレーション（Ｃｌａｒｉａｎｔ  Ｃｏｒｐ．）から商品名ダイアフォーマー（ＤＩＡＦＯＲＭＥＲ）Ｚ−４００として市販されているメタクリロイルエチルベタイン／アクリレートコポリマーもまた使用することができる。米国特許第６，５９０，０５１号明細書に記載のある双生イオン性ポリマーもまた有用となりうる。
【０２１６】
天然由来のカルボン酸官能性ポリマーたとえばヒアルロン酸および天然ポリマーの誘導体たとえばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸およびその他のアルギネートポリマー、フコゲル（Ｆｕｃｏｇｅｌ、３種のモノ−サッカライド、フコース、ガラクトース、およびガラクツロン酸からなる多糖類）、ヒアルロン酸、などのカルボン酸官能性ポリマーもまた有用となりうる。たとえば、カルボン酸、ホスホン酸、またはスルホン酸官能性モノマーをベースとした合成ポリマーもまた有用となりうるが、それには以下のものが挙げられる（これらに限定される訳ではない）：アクリル酸、メタクリル酸、無水マレイン酸、無水イタコン酸、ナトリウムＡＭＰＳ（２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸のナトリウム塩）、スルホプロピルアクリレートまたはメタクリレート、スルホメチル化アクリルアミド、アリルスルホネート、ビニルスルホン酸ナトリウム、それらの組合せ、または、これらまたはその他の重合性カルボン酸またはスルホン酸の他の水溶性形態から誘導されるポリマー。
【０２１７】
膨潤性ポリマー
わずかに架橋された、多くの膨潤性ポリマーが、水性溶媒系において増粘剤として機能する。一般的に、それらの膨潤性ポリマーが好ましいが、その理由は、処置の後に手に汗をかいたり、水に暴露させたりしたときに「ぬるぬるする（ｓｌｉｍｙ）」傾向が低いからである。過度に架橋させると、組成物の粘度を向上させるに充分な膨潤ができないポリマーとなってしまうであろう。化学的な架橋剤を使用する場合に、充分な膨潤をさせるためには、架橋剤の濃度は極めて低く、乾燥ポリマーの重量を基準にして、たとえば１０００ｐｐｍ未満、好ましくは５００ｐｐｍ未満とする。
【０２１８】
本発明の組成物において使用するのに適した架橋ポリマーの部類としては以下のものが挙げられる：アクリルアミド、ならびに、トリアルキルアミノアルキルアクリレートおよびメタクリレート塩、ジアルキルジアリルアンモニウム塩、アクリルアミドアルキルトリアルキルアンモニウム塩、メタクリルアミドアルキルトリアルキルアンモニウム塩、およびイミダゾリニウム塩を含むモノマーからなる群より選択される少なくとも１種のその他の四級モノマー。その対イオンは、好ましくはＦ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、およびＣＨ３（ＣＨ２）ｎＳＯ４−（ここで、ｎ＝０〜４）である。他のコモノマーを加えてもよいが、そのようなものとしては以下のものが挙げられる：Ｎ−ビニルピロリドン、Ｎ−ビニルカプロラクタム、メチルビニルエーテル、アクリレート、メタクリレート、スチレンなど。特に好適なポリマーは、ポリ（２−メタクリルオキシエチルトリメチルアンモニウムクロリド）ポリジメチルアミノエチルメタクリレートであって、このものはＣＴＦＡ命名では、ポリクオテルニウム（Ｐｏｌｙｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ）３７である。その他の好適なポリマーには、アクリルアミドおよびメタクリロイルオキシエチルトリメチルアンモニウムクロリドを含み、このものは、ＣＴＦＡ命名でポリクオテルニウム（Ｐｏｌｙｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ）３２に該当する。これらは、バージニア州サフォーク（Ｓｕｆｆｏｌｋ，ＶＡ）のアライド・コロイズ・インコーポレーテッド（Ａｌｌｉｅｄ  Ｃｏｌｌｏｉｄｓ  Ｉｎｃ．）から、サルケア（ＳＡＬＣＡＲＥ）ＳＣ９５、ＳＣ９６、およびＳＣ９２として市販されている。
【０２１９】
その他の膨潤性ポリマー（すなわち、わずかに架橋されたポリマー）は、電離放射線を照射して架橋させることにより調製することができる。たとえば、Ｎ−ビニルラクタム、たとえばＮ−ビニルピロリドンのポリマーは、ガンマ線照射に暴露すると、分子量が増加して、実際に架橋する可能性がある。このように架橋させることによって、より効率的な増粘が可能となり（あるレベルの粘度を達成するのに必要なポリマーが少なくてすむ）、改良された化粧品感触が得られる。ガンマ線照射に暴露すると架橋が生じる他のポリマーとしては以下のようなものが挙げられる：ルビクアット（ＬＵＶＩＱＵＡＴ）ＨＭ５５２（ビニルイミダゾリウムメトクロリドとビニルピロリドンとのコポリマー、ＣＴＦＡ命名のポリクオテルニウム（Ｐｏｌｙｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ）−１６に該当）、およびガフクアット（ＧＡＦＱＵＡＴ）ＨＳ−１００（ビニルピロリドン／メタクリルアミドプロピルトリメチルアンモニウムクロリドコポリマー、ＣＴＦＡ命名のポリクオテルニウム（Ｐｏｌｙｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ）−２８に該当）のようなポリマー。
【０２２０】
ポリ不飽和モノマーたとえばマレイン酸ジアリルを使用した化学的な架橋もまた有用となりうる。その他の好適な架橋剤は、複数のエチレン性不飽和を有する化合物であって、そのエチレン性の基は、ビニル基（置換ビニル基たとえば、イソプロペニル基を含む）、アリル基、および／またはメタアリル基であり、それらの基は窒素原子または酸素原子に結合されている。本明細書で使用するとき、ビニル、アリル、およびメタアリル基には置換誘導体も含まれる。化合物の例としては、ジビニル、ジアリルもしくはジメタアリルエステル、エーテル、アミド、または尿素などが挙げられる。具体例は、米国特許第５，２２５，４７３号明細書（デュアン（Ｄｕａｎ））および米国特許第４，９３１，２８２号明細書（アスムス（Ａｓｍｕｓ）ら）に開示されている。
【０２２１】
一連の架橋ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）物質は、マレイン酸ジアリルを用いた共有結合的な架橋によるか、あるいは、直鎖状のＰＶＰ粉末を放射線架橋させることによって調製されてきた。それらの方法によって調製された架橋ＰＶＰは、コロイド粒子を作ることができ、それらは水溶液中において高度に膨潤性があって、そのため粘稠な溶液が得られる。それらのポリマーがノニオン性でもあって、カチオン性賦形剤とは優れた配合可能性を有している。
【０２２２】
アニオン性の膨潤性高分子量増粘剤もまた有用となりうる。先に述べたように、カルボン酸官能性エンハンサーを含む（そして、その結果として低ｐＨで配合される）抗菌組成物と共に使用するのに好適なアニオン性ポリマーは、スルホン酸、スルホン酸塩、ホスホン酸、またはリン酸塩基を有するポリマーである。
【０２２３】
会合性ポリマー
同様に、会合性ポリマーを使用して本発明の組成物を増粘させることも可能である。そのようなポリマーは、疎水性、または疎水性側鎖のファン・デ・ワールス（Ｖａｎ  ｄｅ  Ｗａａｌｓ）会合の結果として増粘する。そのような会合性ポリマーは、それら自体は比較的低分子量であるにもかかわらず、粘稠ないしはゲル化された水溶液を形成することができる。アルコール可溶性のポリマーは、長鎖疎水性基を付加させることによって変性させることが可能である。そのような会合性ポリマーの好適なタイプは、ノニオン性のエチレン性不飽和モノマーをベースとするものであって、そこでは、少なくとも１種のコモノマーは、少なくとも１６個の炭素原子を有している。
【０２２４】
一例を挙げれば、セチルヒドロキシエチルセルロースであって、このものはアクアロン（Ａｑｕａｌｏｎ）からナトロゾル・プラス（ＮＡＴＲＯＳＯＬ  ＰＬＵＳ）として入手可能であり、それが作り出す粘度を上げるために、会合メカニズムを利用している。セチルアルキル基のグラフトされた側鎖が、近隣のアルキル疎水性化合物と会合することができる。これらのポリマー間の会合は、ポリマーの増粘効率を劇的に向上させることができる。長鎖のアルクリル、アルケニル、およびアラルキル基もまた好適となりうる。たとえば、また別な好適な会合性ポリマーはアルシトフレックス（Ａｒｓｉｔｏｆｌｅｘ）ＨＭＢであって、このものは、アンモニウムアクリロイルジメチルタウレート／ベヘネス−２５メタクリレートのクロスポリマーであって、クラリアント・コーポレーション（Ｃｌａｒｉａｎｔ  Ｃｏｒｐ．）から入手可能である。
【０２２５】
（５）無希釈組成物
本発明の組成物はさらに、治療部位に対して、無希釈の形態で、あるいは迅速に蒸発してその後に無希釈組成物を残すような揮発性溶媒中の形態で投与してもよい。そのような組成物は、固形状、半固形状または液状であってよい。その組成物が固形状であるような場合には、抗菌剤および／またはエンハンサーおよび／または界面活性剤は、場合によってはマイクロカプセル化して、持続的に送達させたり、投与が容易な粉末の生産を容易にしたりすることも可能である。別な方法として、組成物を、他の成分を加えることなくミクロン化して微粉末とすることもできるし、あるいは、場合によっては、粉末の生産を容易とする充填剤およびその他の成分が含まれていてもよい。好適な粉末には以下のものを含むが、これらに限定される訳ではない：炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、各種糖類、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコールなどのポリマー。
【０２２６】
疎水性抗菌性脂質を使用する場合、疎水性薬剤をミクロン化するための方法を使用することができるが、そこでは、ポリマーを含まない第一の溶媒の有効量の中に疎水性薬剤を溶解させる（たとえば、米国特許第６，７４６，６３５号明細書に記載の方法）。その疎水性薬剤とその溶媒は、連続相を有する混合物を形成する。その混合物の中に、第二の溶媒、次いで水溶液を導入する。水溶液を導入することにより、疎水性薬剤の沈殿が起こり、平均粒径１ミクロン以下のミクロン化された疎水性薬剤の組成物が得られる。鼻またはその他の組織に送達させるために使用される粒径は、適切な部位に直接送達させるために、顕著に大きなものであってもよい。たとえば、肺を経由させることなく、鼻、鼻腔、および／または咽頭に抗菌剤粉体を投与するためには、より大きな粒子が要求されることもあり得る。
【０２２７】
場合によっては、生体接着性ポリマーを、無希釈組成物さらにはその他の物理的形状に加えることもできる。多くの好適な生体接着性ポリマーが、国際公開第９３／２１９０６号パンフレットに記載されている。特に重要な、代表的な生体接着性ポリマーとしては、Ｈ．Ｓ．ソウニー（Ｈ．Ｓ．Ｓａｗｈｎｅｙ）ら、マクロモレキュールズ（Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ）、２６、５８１〜５８７（１９９３）に記載されているような、生体崩壊性（ｂｉｏｅｒｏｄｉｂｌｅ）ヒドロゲルたとえば、以下のようなものが挙げられる：ポリヒアルロン酸、カゼイン、ゼラチン、グルチン、ポリ酸無水物、ポリアクリル酸、アルギネート、キトサン、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸エチル）、ポリ（メタクリル酸ブチル）、ポリ（メタクリル酸イソブチル）、ポリ（メタクリル酸ヘキシル）、ポリ（メタクリル酸イソデシル）、ポリ（メタクリル酸ラウリル）、ポリ（メタクリル酸フェニル）、ポリ（アクリル酸メチル）、ポリ（アクリル酸イソプロピル）、ポリ（アクリル酸イソブチル）、およびポリ（アクリル酸オクタデシル）。好適なポリマーは、ポリアクリル酸（たとえば、カルボマー（ＣＡＲＢＯＭＥＲ）ポリマー）およびポリ（フマル酸−コ−セバシン酸）である。その他の生体接着性および生体崩壊性ポリマーについては、米国特許第６，７４６，６３５号明細書に記載がある。特に好適なものは、わずかに架橋されたポリアクリル酸であって、たとえば、ビー・エフ・グッドリッチ（ＢＦ  Ｇｏｏｄｒｉｃｈ）によりカルボポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）のブランドで販売されているものである。
【０２２８】
抗菌組成物には、適切な固体相またはゲル相のキャリアまたは賦形剤がさらに含まれていてもよい。そのようなキャリアまたは賦形剤の例としては以下のものが挙げられるが、これらに限定される訳ではない：炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、各種糖類、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコールなどのポリマー。
【０２２９】
本発明による無希釈組成物は、加圧容器またはネブライザーからのエアロゾルスプレーの剤形で簡便に投与することも可能であり、その際には適切な噴射剤、たとえばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素またはその他適切なガスを使用する。加圧エアロゾル剤の場合、計量された量を投与できるようにしたバルブを備えることによって、その投与単位を決めることができる。吸入器または注入器で使用するためのたとえば、ゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、化合物と、たとえばラクトースまたはデンプンのような適切な散剤ベースとの粉体混合物を含むように配合してもよい。当業者ならば、余分な実験をしなくても、エアロゾル剤を製造するための各種パラメーターや条件を容易に決めることが可能である。いくつかの実施態様においては、肺に直接送達させるために、吸入式の投薬が好ましい。いくつかのタイプの定量吸入器を、吸入による投与のために通常使用する。それらのタイプの用具としては、定量吸入器（ＭＤＩ）、呼吸作動型ＭＤＩ、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）、ＭＤＩと組み合わせたスペーサー／ホールディング・チャンバー、およびネブライザーなどが挙げられる。エアロゾル剤送達システムの調製方法は、当業者には周知である。一般的に言って、そのようなシステムには、その薬剤の生物学的性質を顕著に損なうことがない、成分を使用するべきである（たとえば、シアラ（Ｓｃｉａｒｒａ）およびキューティ（Ｃｕｔｉｅ）『エアロゾルズ（Ａｅｒｏｓｏｌｓ）』、レミントンズ・ファーマシューティカル・サイエンシズ（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）第１８版、ｐ．１６９４〜１７１２（１９９０）を参照されたい）。
【０２３０】
それらの化合物は、たとえば慣用される坐剤ベースたとえばカカオ脂または他のグリセリドを含む、たとえば坐剤または滞留浣腸（ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  ｅｎｅｍａ）のような、直腸用または膣用の組成物として配合することも可能である。
【０２３１】
粘度
本発明の組成物の粘度はその最終用途に依存する。組成物をたとえば点耳剤のように、洞の中に迅速に浸透させたいような用途では、その粘度が極めて低いのが好ましい。このことは、食品、たとえば食肉、果実、野菜、卵、その他各種の食品の表面を処理することを目的として組成物にもあてはまる。同様にして、硬い無生物たとえば、医療器具、床、カウンタートップ、などの消毒を目的とする組成物では、厚い膜の下に組成物が残ることを防止するために、その粘度が比較的低いのが好ましい。そのような用途では、粘度は５００ｃｐｓ未満、おそらくは１００ｃｐｓ未満、たとえば２０ｃｐｓ未満とするのがよい。
【０２３２】
しかしながら、多くの局所投与においては、その粘度がもっと高い方が好ましい。本発明のある種の好適な組成物は、局所に適用するのが容易なように、少なくとも５００センチポワズ（ｃｐｓ）の粘度を有している。本発明の組成物は、より好ましくは少なくとも１，０００ｃｐｓ、さらにより好ましくは少なくとも１０，０００ｃｐｓ、さらにより好ましくは少なくとも２０，０００ｃｐｓ、さらにより好ましくは少なくとも５０，０００ｃｐｓ、さらにより好ましくは少なくとも７５，０００ｃｐｓ、さらにより好ましくは少なくとも１００，０００ｃｐｓ、さらにより好ましくは少なくとも２５０，０００ｃｐｓの（そしてさらには、５００，０００ｃｐｓ、１，０００，０００ｃｐｓ、またはそれ以上の高い）粘度を有する。しかしながら、ある種の用途、たとえば中耳感染や慢性副鼻腔炎の治療の場合には、より低い粘度の組成物を使用することも可能である。たとえば、中耳の疾患（たとえば、中耳炎または中耳の感染症）は、１０００ｃｐｓより低粘度の本発明の組成物を用いて、鼻を通して、そしてエウスタキー管の中により容易に投薬することにより処置してもよい。粘度は、本明細書に記載する粘度試験法により測定する。好適な組成物は、３２℃に温めたときでも、上述の粘度限界に適合する。３５℃さらには３７℃もの温度に温めたときでも、上述の粘度の範囲に適合していれば、最も好適な組成物である。
【０２３３】
本発明のいくつかの実施態様においては、その組成物が、本明細書に記載の粘度試験法によって測定して、少なくとも２０ｃｐｓ、好ましくは少なくとも１００ｃｐｓの粘度を有する。長期間の抗菌活性を確保することを目的として、移行を抑制し、さらには実体性（流体によって除去されることに対する抵抗性）を付与するためには、粘度が高い方が好ましい。
【０２３４】
送達方法および用具
本発明の抗菌組成物は、単一の複合配合物として、または複数の成分として、医療専門家に提供することができる。たとえば、組成物を、一つの構成成分には抗菌成分を含み、一つの構成成分にはエンハンサーを含む、（たとえば、二つの別々な容器に入れるか、または同一の容器の中の二つの区画に入れた）二成分型として提供することができる。組成物のその他の成分は、その二成分型のいずれか一方に組み入れることができる。別な方法として、他の構成成分を第三の成分に加えることもできる。
【０２３５】
他の実施態様においては、二成分型で組成物を提供することが可能で、抗菌成分をインサイチューで得ることもできる。たとえば、脂肪族アルコールをヒドロキシ酸と組み合わせて、エステルに転換させることができる。場合によっては、このエステル化反応に酵素を使用することを加えてもよい。これは、組織の上で起こすこともできるし、あるいは組織へ適用する前に起こすこともできる。
【０２３６】
本発明を実施する際の、局所的処置療法には、本明細書に記載の組成物の安全で有効な量を、感染を受けたかまたは危険にさらされている皮膚、創傷、または粘膜、特に、微生物の汚染を特に受けやすい鼻腔および通路、さらには急性もしくは慢性の創傷に直接適用することが含まれる。
【０２３７】
本発明の組成物は、各種の方法を用いて投与することができる。典型的には、組成物を、皮膚および／または粘膜組織の中に浸透できるような方法で、皮膚および／または粘膜組織に投与するが、これは、組織を通して血流の中へ送達するのとは対照的である。このことによって、治療を必要とする部位においてその組成物が局所的に高濃度となる。この送達は、スプレー法、浸漬法、ぬぐい法、滴下法、注入法、タオル法、吸入法などにより、治療すべき領域で実施することができる。
【０２３８】
本発明の方法においては、その組成物は、哺乳動物の組織（たとえば、皮膚および／または粘膜の表面）に送達するのに適した配合物として得ることができる。好適な配合物としては、下記のものが挙げられるが、これらに限定される訳ではない：クリーム剤、ゲル剤、フォーム剤、軟膏剤、ローション剤、バーム剤、ワックス剤、軟膏剤、溶液、懸濁液、分散液、油中水型または水中油型エマルション、マイクロエマルション、パスタ剤、散剤、油剤、口中錠、大型丸剤、およびスプレーなど。
【０２３９】
それらの組成物は、加圧容器からスプレーすることも可能である。たとえば容器を圧迫するような外部手段によるか、機械的なポンプを使用するか、あるいは噴射剤を使用することにより、圧力を与えることができる。好適な噴射剤としては、以下のものが挙げられる：クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、ヒドロクロロフルオロカーボン（ＨＣＦＣ）、ヒドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）、ヒドロフルオロエーテル（ＨＦＥ）、ペルフルオロ化アルカン、および（Ｃ１〜Ｃ５）アルカンたとえばプロパンのよびブタン、さらには亜酸化窒素およびジメチルエーテル。好適な噴射剤は、低級アルカンたとえばプロパン、ブタン、イソブテン、さらにはＨＣＦＣである。
【０２４０】
フォーム剤として投与する場合には、たとえば、フロリダ州ポンパノビーチ（Ｐｏｍｐａｎｏ  Ｂｅａｃｈ，ＦＬ）のエア・スプレー・インターナショナル（Ａｉｒ  Ｓｐｒａｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）からのＦ２・フィンガー・ポンプ・フォーマー（Ｆ２  Ｆｉｎｇｅｒ  Ｐｕｍｐ  Ｆｏａｍｅｒ）のような通気ディスペンサー（ａｅｒａｔｉｎｇ  ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ）から組成物を分配することができる。別な方法として、先に記載したような適切な噴射剤を用いて、フォームを発生させることも可能である。
【０２４１】
いくつかの実施態様においては、各種の消費者向け製品、たとえば消臭剤、シャンプー、シャワーゲル、洗剤、家庭用クリーニング製品などの中に本発明の組成物を組み入れることができる。
【０２４２】
極めて高い粘度の配合物の場合には、その組成物を実質的に固形の剤型にし、その組成物を治療すべき組織の中または上に置くことにより投与してもよい。たとえば、スタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）属を根絶させるために小型の坐剤タイプの送達物を前鼻孔の中に配置してもよい。
【０２４３】
本発明の抗菌組成物を接触させる所望の位置に応じて、当業者周知のその他各種の投与モードを用いることができる。たとえば、中耳の疾患（たとえば、中耳炎または中耳の感染症）は、本発明の組成物を鼻を通してエウスタキー管の中に投与することにより処置することができるし、あるいは、鼓膜を通して中耳の中に直接注入することも可能である。配合物を、注射筒を用いて鼓膜を横切らせてもよいし、あるいは、拡散によってそのようにしてもよい。浸透剤を使用して、先に説明したようにたとえば鼓膜を通過しての拡散を促進させてもよい。組織および他の膜たとえば鼓膜を通過させてその組成物を浸透させることを、抗菌性エステルそのものが促進させることが可能である、ということに注目されたい。
【０２４４】
皮膚または粘膜組織に適用するために、たとえば組成物を、押出し容器たとえばフレキシブルチューブ、ブロー／フィル／シール容器、パウチ、カプセルなどから、組織に直接適用してもよい。この実施態様においては、メインの容器そのものを用いて組成物を直接組織の上に送ってもよいし、あるいは、別のアプリケーターに組成物を送るのに使用してもよい。たとえば、鼻または局所的な組織に送達するために、チューブから組成物を直接分配し、各種の手段を用いて広げることもできるが、それには、鼻の外側を繰り返しつまんでもよいし、あるいは、チューブの先端を用いるか、別な用具たとえばスパチュラ、綿、レーヨンもしくは他の天然または合成系の繊維スワブを用いてぬぐってもよい。
【０２４５】
フォームチップを用いたアプリケーター、ブラシなどを用いたアプリケーターを含め、他のアプリケーション用具を使用してもよい。ここで重要なことは、そのアプリケーターが、組織に対して必要とされる量の組成物を送達することができなければならないということである。したがって、ほとんどの場合においては、アプリケーター用具たとえばウェブやスワブは、乾燥ウェブの５０重量％を超えて、好ましくは乾燥ウェブの１００重量％を超えてアプリケーターウェブの上にコーティングする。（スワブについては、これにはウェブだけの重量が含まれていて、アプリケーターのスティックの重量は含まれない。）
【０２４６】
押出し容器は、各種の単一層、積層、あるいは共押出し構造で製造することができる。構成材料としては、以下のものが挙げられる：ポリオレフィンたとえば、低密度、中密度または高密度ポリエチレン（低密度および線状低密度ポリエチレンを含む）、ポリプロピレン、さらにはエチレンおよび／またはプロピレンと、他の極性または非極性のコモノマーとのコポリマー；ポリアミドたとえばナイロン；ポリエステルたとえばポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート；ポリウレタン；ポリアクリレート；など。いくつかの構成物質においては、配合物の１種または複数の成分が蒸発するのと防止するために、バリアー材料を含んでいるのが好ましいこともある。好適なバリアー材料としては、以下のものが挙げられる：ポリエステル（たとえば、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、ポリブチレンテレフタレートなど）、フッ素化物層たとえばポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ、たとえば、テフロン（ＴＥＦＬＯＮ））、ポリアミド（たとえば、ナイロン）、クロロトリフルオロエチレン（アクラー（ＡＣＬＡＲ））、ポリフッ化ビニリデン、さらにはペルフルオロ化モノマーと部分フルオロ化モノマーとのコポリマーたとえば、テトラフルオロエチレン／ヘキサフルオロプロピレン／フッ化ビニリデンのコポリマー（ダイネオン・カンパニー（Ｄｙｎｅｏｎ  Ｃｏｍｐａｎｙ）からのＴＨＶ・フルオロサーモプラスチック（ＴＨＶ  Ｆｌｕｏｒｏｔｈｅｒｍｏｐｌａｓｔｉｃ））、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン（ＰＶＤＣ、たとえば、サラン（ＳＡＲＡＮ）ＨＢ）、エチレンビニルアルコール（ＥＶＯＨ）、ポリオレフィン（たとえば、ポリエチレン、高密度ポリエチレン、ポリプロピレン、およびそれらの組合せ）。配向させたり、２軸配向させたりしたポリマーは特に好適である。
【０２４７】
特に好適なバリアー構成材料としては以下のものが挙げられる：金属フォイルバリアーたとえば、アルミニウムフォイル積層物、ＨＤＰＥ、ＰＥＴ、ＰＥＴＧ、ポリエステルおよびポリオレフィン（特にＰＥＴ／ＨＤＰＥまたはＨＤＰＥ／ＰＥＴ／ＨＤＰＥ）のＰＥＮ積層物、ＰＥＴおよびＥＶＯＨの積層物、２軸配向ナイロン、ＰＶＤＣ、ナイロン／ＥＶＯＨ／ナイロン（オキシシールド（ＯＸＹＳＨＩＥＬＤ）ＤＵＢ−Ｒ）、クロロトリフルオロエチレンおよびその積層物、酸化ケイ素（ＳｉＯｘ、ここでｘ＝０．５〜２、好ましくは１〜２）でコーティングした熱可塑性プラスチックを含むセラミック層、およびセラミックコーティングしたＰＥＴ（ニュージャージー州オークリッジ（Ｏａｋ  Ｒｉｄｇｅ，ＮＪ）のＣＣＬ・コンテイナー／チューブ・ディビジョン（ＣＣＬ  Ｃｏｎｔａｉｎｅｒ／Ｔｕｂｅ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ）から入手可能なセラミス（ＣＥＲＡＭＩＳ））。
【０２４８】
本発明の組成物は粘膜表面に、たとえば、頚部キャップ、ダイヤフラム、ならびに固形マトリックスたとえばタンポン、綿スポンジ、スワブ、フォームスポンジ、および坐剤などのような送達用具を使用して適用することができる。
【０２４９】
したがって、本発明の組成物は、たとえば布、スポンジ、紙製品（たとえば、紙タオル、小タオル、およびワイプ）、タンポン、アンダーキャスト・パディング（ｕｎｄｅｒｃａｓｔ  ｐａｄｄｉｎｇ）、およびデンタルフロスから送達させることもできる。
【０２５０】
いくつかの実施態様においては、アプリケーターを使用して、適切な位置、たとえば膣、鼻腔、直腸などの粘膜表面上に用具および／または抗菌組成物を配置してもよい。そのようなアプリケーターの例としては、たとえば、タンポンや坐剤の挿入に通常使用される、板紙製またはプラスチック製チューブアプリケーターが挙げられる。
【０２５１】
本発明の組成物は、組織へ送達させるための各種の基材から送達させることができる。たとえば、ワイプまたはパッドを用い、それらが組織に接触したときに、その組成物の少なくとも一部をその組織に与えることによって、それらから組成物を送達することができる。鼻腔に適用する場合には、不織布のスワブたとえば「Ｑチップ（Ｑ−ｔｉｐ）」ブランドの綿スワブによって、フォームチップアプリケーターなどに組成物を与えることができる。その基材を用いて、実質的に即座に組成物を送達することもできるし、あるいは、組織に接触させておくこともできる。たとえば、筒状の形態の基材を、適切なアプリケーターを用いて前鼻孔に送り、そして前鼻孔の中に残しておくこともできる。用具を環状に設計することによって、患者が自由に鼻で息をしながら、有効成分を送達させることができる。
【０２５２】
さらに、本発明の組成物を哺乳動物の組織（たとえば、皮膚、粘膜、創傷など）に接触する医療用具の上に塗布することも可能である。そのような用具の例としては、カテーテルたとえば、尿路カテーテルおよび血管アクセスカテーテルなどが挙げられる。
【０２５３】
本発明の抗菌組成物は、所望により、さらなる（先に説明した組成物によって与えられる以上の）放出制御性のための配合をすることも可能である。たとえば、抗菌成分は、配合適性のあるリポソーム、マイクロカプセル、マイクログロビュール、マイクロビーズ、および／またはマイクロスフェア、たとえば天然ポリマーから製造されるものたとえば（これらに限定される訳ではない）多糖類、寒天、デンプンおよびデンプン誘導体、セルロースおよびセルロース誘導体、ならびに合成ポリマーたとえば、ポリオレフィン（たとえば、ポリエチレンおよびポリプロピレン）、ポリスチレン、ポリアクリレートなど、さらには無機物質たとえばクレーおよびゼオライトなどの中に配合してもよい。抗菌成分はさらに、その油が有機油またはシリコーン系油である、多重エマルションたとえば油中水中油型エマルションまたは水中油中水型エマルションの中に配合してもよい。さらに、水溶性または水膨潤性ポリマーを、溶解または膨潤状態で抗菌剤と組合せ、乾燥させて、各種の組成物に添加して、放出をさらに持続させることもできる。抗菌剤の放出を延ばしたいのならば、その中に抗菌性脂質が可溶性である疎水性成分を組み入れることも有用となりうる。
【０２５４】
本発明を実施する際の、局所的抗菌剤治療の療法には、本明細書に記載の組成物の有効量を、感染を受けたかまたは危険にさらされている哺乳動物の組織（特に、皮膚または粘膜）、特に、微生物の汚染を特に受けやすい鼻腔および通路に直接適用することが含まれる。本発明の組成物は、各種の方法を用いて投与することができる。典型的には、組成物を、哺乳動物の組織（特に皮膚および／または粘膜組織）に、その組織の中にそれらが浸透できるような方法で投与するが、これは、組織を通して血流の中へ送達するのとは対照的である。このことによって、その組成物を必要とする部位において、その組成物が局所的に高濃度となる。このことは、スプレー法、浸漬法、ぬぐい法、滴下法、注入、タオル法などにより、治療すべき領域で実施することができる。
【０２５５】
本発明の組成物が、一般に６０モル％を超えるポリエチレンオキシドを含む、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのある種のポロキサマーブロックコポリマー（たとえば、ビー・エー・エス・エフ・コーポレーション（ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐ．）から商品名プルロニック（ＰＬＵＲＯＮＩＣ）Ｆ１２７およびＦ１０８として入手可能なもの）、さらにはある種の変性セルロースポリマーを含み、たとえば局所的に適用された場合、熱誘導ゲル化が起きる可能性がある。したがって、本発明の組成物において使用するための各種の成分を選択して、所望の適用効果を得ることができる。
【０２５６】
適用の用量と頻度は、治療すべき症状、抗菌剤およびエンハンサーの濃度、死滅させるべき微生物など、多くの因子に依存する。典型的には、適用のほとんどの場合には、組成物は、少なくとも１０ミリグラム／平方センチメートル（ｍｇ／ｃｍ２）−組織、好ましくは少なくとも２０ｍｇ／ｃｍ２−組織、より好ましくは少なくとも３０ｍｇ／ｃｍ２−組織、最も好ましくは少なくとも５０ｍｇ／ｃｍ２−組織の用量で投与される。投与は、１日またはそれ以上において、１日に１度だけ、または複数回（たとえば、２〜４回）とすることができる。典型的には、その組成物は、１〜７日にわたって１日１〜２回投与する。たとえば、前鼻孔をデコロナイズするには、１〜５日にわたって、１日に１〜３回、鼻腔あたり０．２５グラム（ｇ）の用量で投与する必要がある。膿痂疹の治療では、３〜１０日にわたって、１日１〜３回、０．５ｇ／１５ｃｍ２（３３ｍｇ／ｃｍ２−組織）投与する必要がある。
【０２５７】
さらなる抗菌成分および送達システム
本発明はさらに、抗菌成分（たとえば、抗菌性脂質さらにはその他の抗菌剤、特に消毒剤）のための送達システムも提供する。そのような送達システムには、疎水性成分および親水性成分が含まれるが、ここでその組成物は少なくとも５００ｃｐｓの粘度を有し、さらにここで、その疎水性成分が、重量では、その組成物の最大部分を形成している。別な方法として、そのような送達システムには、疎水性成分、親水性成分、および界面活性剤が含まれるが、ここでその疎水性成分が、重量では、その組成物の最大部分を形成している。
【０２５８】
抗菌成分を送達させる方法には、そのような送達システム（すなわち、組成物）を使用しても提供される。そのような方法には、疎水性成分および親水性成分を含む組成物を表面に適用することが含まれるが、ここでその組成物は少なくとも５００ｃｐｓの粘度を有し、さらにここで、その疎水性成分が、重量では、その組成物の最大部分を形成している。別な方法として、その方法には、疎水性成分、親水性成分、および界面活性剤が含まれるが、ここでその疎水性成分が、重量では、その組成物の最大部分を形成している。
【０２５９】
そのような送達システムにおいては、その抗菌成分には、たとえば本明細書に記載のもののような抗菌成分が含まれていてよい。別な方法として（あるいは追加の方法として）、その抗菌成分に他の抗菌剤、特に他の消毒剤が含まれていてもよい。好適な消毒剤の例としては、たとえば以下のものが挙げられる：ペルオキシド、（Ｃ６〜Ｃ１４）アルキルカルボン酸およびアルキルエステルカルボン酸、抗菌性天然オイル（本出願人の譲受人が同時係属出願中の米国特許出願第１０／９３６，１３３号明細書（出願日、２００４年９月７日）に記載されているようなもの）；ハロゲン化フェノール、ジフェニルエーテル、ビスフェノール（ｐ−クロロｍ−キシレノール（ＰＣＭＸ）およびトリクロサンを含むがこれらに限定される訳ではない）、ならびにハロゲン化カルバニリド（本出願人の譲受人が同時係属出願中の米国特許出願第１０／９３６，１７１号明細書（出願日、２００４年９月７日に記載）；ジグルコネート、ジアセテート、ジメトスルフェート、およびジラクテート塩；高分子量四級アンモニウム化合物たとえばポリヘキサメチレンビグアニド；銀および各種の銀錯体；低分子量四級アンモニウム化合物たとえば塩化ベンザルコニウムおよびアルキル置換誘導体；ジ−長鎖アルキル（Ｃ８〜Ｃ１８）四級アンモニウム化合物；セチルピリジニウムハライドおよびそれらの誘導体；塩化ベンゼトニウムおよびそのアルキル置換誘導体；ならびにオクテニジン（本出願人の譲受人が同時係属中の米国特許出願第１０／９３６，１３５号明細書（出願日、２００４年９月７日に記載）；ならびにそれらの配合適性のある組合せ。
【０２６０】
ある種の実施態様においては、本発明の消毒剤は場合によっては、有効量の抗菌性脂質消毒剤と組み合わされていてもよいが、そのようなものとしては以下のものが挙げられる：多価アルコールの（Ｃ７〜Ｃ１２）飽和脂肪酸エステル、多価アルコールの（Ｃ１２〜Ｃ２２）不飽和脂肪酸エステル、多価アルコールの（Ｃ７〜Ｃ１２）飽和脂肪族エーテル、多価アルコールの（Ｃ１２〜Ｃ２２）不飽和脂肪族エーテル、それらの１モルの多価アルコールあたり５モル未満のアルコキシドを有するアルコキシル化誘導体、またはそれらの組合せ；ただし、スクロース以外の多価アルコールの場合では、エステルにはモノエステルを含み、エーテルにはモノエーテルを含むが、スクロースの場合では、エステルにはモノエステル、ジエステル、またはそれらの組合せを含み、エーテルにはモノエーテル、ジエーテル、またはそれらの組合せを含む。このタイプの有用な消毒剤は、本願出願人の同時係属出願中の米国特許出願公開第２００５／００８９５３９−Ａ１号明細書（アンチマイクロバイアル・コンポジションズ・アンド・メソッズ・オブ・ユース（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｕｓｅ）にさらなる記述がある。
【０２６１】
本発明の抗菌性エステルはさらに、化粧品および医薬品組成物における保存剤として使用してもよい。それらの物質は、エステルの加水分解があまり問題にならない場合、すなわちその組成物が水をほとんどまたはまったく含まないか、あるいは５〜９、好ましくは６〜８のｐＨを有する水性組成物中に存在している場合に、配合物に適用するのに特に適している。抗菌性エステルは、食品組成、化粧品、医薬品などに対する保存剤として、その混合または生産の際に、安全で有効なレベルで添加される。化粧品および医薬品における保存剤の場合には、その有効なレベルは、米国薬局方のＵＳＰ６１の「マイクロバイアル・リミッツ・テスト（Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｌｉｍｉｔｓ  Ｔｅｓｔ）」（ＵＳＰ２６、２００３）の記載に従って定義される。好ましい実施態様においては、抗菌性エステルは、添加組成物中に、保存される組成物の、約０．０２５〜３％；より好ましくは約０．０２５〜約１％、さらにより好ましくは約０．０５〜約０．５重量％のレベルで存在させる。先に説明したような、エンハンサーの抗菌性エステルに対する比率で、エンハンサーもまた存在させることができる。
【０２６２】
ここで評価されるべきは、上に記載した好適なレベルは、添加組成物の調製法に関連するということである。最終的に保存される食品、化粧品、医薬品組成物（など）において採用されるそのような成分の、安全で有効なレベルは、食品のタイプ、化粧品の基剤、医薬品の処置モードなど、数多くの因子によって変化するが、最終的なレベルの決定、すなわち、最終的な製品に添加されるべき保存剤組成物の量は、当業者のよく知るところである。しかしながら一般的には、本発明の添加組成物は、本発明の保存食品組成物で約０．０１〜約１０％のレベルになるよう最終製品に添加する。
【０２６３】
本明細書において提供される説明的な実施態様の（特にエンハンサー、界面活性剤、その他の添加物、およびそのような組成物の製造方に関して）詳細な記述は、具体的には抗菌性エステル成分に関連させてきたが、そのような記述は他の消毒剤に対しても適用される。
【実施例】
【０２６４】
以下の実施例によって、本発明の目的および利点をさらに説明するが、それらの実施例に引用される具体的な物質およびそれらの量、さらにはその他の条件および詳細が、本発明を限定すると不当に受け取ってはならない。
【０２６５】
試験プロトコル
抗菌死滅速度試験（ＡＮＴＩＭＩＣＲＯＢＩＡＬ  ＫＩＬＬ  ＲＡＴＥ  ＴＥＳＴ）
抗菌組成物について、メシチリン耐性スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）（ＭＲＳＡ）ＡＴＣＣ＃３３５９３（メリーランド州ロックビル（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）のアメリカ培養細胞系統保存機関（Ａｍｅｒｉｏｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）から市販）、およびエシェリキア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）（Ｅ・コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ））、ＡＴＣＣ＃１１２２９の試験培養菌を用いてチャレンジテストした。
【０２６６】
細菌培養調製法：
細菌は、トリプティック・ソイ・ブロス（ＴＳＢ）（ミシガン州デトロイト（Ｄｅｔｒｏｉｔ，ＭＩ）のディフコ（Ｄｉｆｃｏ）から市販）中、３５℃で１８〜２４時間（ｈｒｓ）かけて増殖させた。０．３ミリリットル（ｍＬ）の培養懸濁液をトリプティック・ソイ・寒天プレートの上に広げ、それを３５℃で１８〜２４時間インキュベートさせた。３ｍＬのＴＳＢを加えることにより、細菌細胞をガラス製のＬ−ロッドを用いて寒天プレートから回収し、それをスナップキャップの５ｍＬのポリプロピレン培養チューブの中に移し替えた。得られた細胞懸濁液は、作業培養菌（ｗｏｒｋｉｎｇ  ｃｕｌｔｕｒｅ）と呼ばれた。
【０２６７】
液状物の試験手順：
マグネチックスターラーバーを含む２５ｍＬのエルレンマイヤー・フラスコに、２０．０ｍＬの液状抗菌組成物を充填した。そのフラスコを、撹拌性能を有する、温度調節した水浴に入れた。マグネチックスターラーを回転させ、組成物の温度を２３℃±２℃に調節した。
【０２６８】
組成物への細菌の暴露：
それぞれの暴露時間の開始時に、試験される細菌作用培養物の０．１ｍＬを抗菌組成物に添加した。その暴露時間は、１分、３分、５分、および１０分であった。それぞれの暴露時間の最後のところで、１ｍＬの懸濁液を、２３℃の９ｍＬのレシーン（Ｌｅｔｈｅｅｎ）ブロス（イリノイ州バタビア（Ｂａｔａｖｉａ，ＩＬ）のヴイ・ダブリュー・アール・サイエンティフィック（ＶＷＲ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）製）を含む試験管に移し替えた。ボルテックスさせた後で、中和した１０−１細胞懸濁液の１ｍＬを、９ｍＬのレシーン（Ｌｅｔｈｅｅｎ）ブロスの試験管に移して、１０−２にさらに希釈した。その２種の希釈液のそれぞれから、０．１ｍＬ容積をＴＳＡプレートの上でプレート培養するが、Ｌ−ロッドを用いて広げて、１０−２と１０−３希釈を作った。そのプレートを３５℃±２℃で４８時間（ｈｒｓ）インキュベートし、コロニー形成単位（ＣＦＵ）をカウントし、記録した。それぞれの組成物について、３個〜５個の反復サンプルを用いてこの手順を繰り返した。希釈した細菌懸濁液を重複してプレート培養した。
【０２６９】
データ解析：
微生物死滅速度は、ｌｏｇ１０減少として報告したが、これは、初期の接種物カウントのｌｏｇ１０と、組成物もしくは組成物の成分に、１分（Ｔ１）、３分（Ｔ３）、５分（Ｔ５）、および１０分（Ｔ１０）の間隔で暴露させた後の接種物カウントのｌｏｇ１０との間の差を計算することにより求めた。
【０２７０】
選択された希釈レベルでの二つの重複プレートの平均をとって、初期の接種物カウントは次式を用いて計算した：
初期接種物カウント＝Ｔ０＝繰り返しの平均ＣＦＵ×１／希釈レベル×０．００５
【０２７１】
ここで、サンプル接種物を希釈した（組成物１０ｍＬ中に０．１ｍＬ、初期接種物を０．１ｍＬ／１０ｍＬの割合で希釈し、これは０．０１０に相当する。）。
【０２７２】
それぞれの時間におけるそれぞれの微生物の試験プレートについて、１０−２および１０−３プレートすべての上のＣＦＵをカウントした。２５〜２５０の間のカウントが得られるような希釈レベルを求めた。選択された希釈レベルにおける２枚の重複プレートを平均化し、所定の時間におけるその試験プレートのカウントを次式を用いて計算した：
Ｔ１、Ｔ３、Ｔ５、およびＴ１０＝３個の重複のＣＦＵ×１／希釈レベル
ここで、３種の重複のプレートカウントは、それぞれ２分、５分、および１０分の間隔であった。
【０２７３】
それらの組成物について、Ｔ０、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ５、およびＴ１０の底が１０の対数を取り、次式を用いて対数減少を求めた：
対数減少（１分）＝ｌｏｇ１０Ｔ０−ｌｏｇ１０Ｔ１
対数減少（３分）＝ｌｏｇ１０Ｔ０−ｌｏｇ１０Ｔ３
対数減少（５分）＝ｌｏｇ１０Ｔ０−ｌｏｇ１０Ｔ５
対数減少（１０分）＝ｌｏｇ１０Ｔ０−ｌｏｇ１０Ｔ１０
重複の平均は、それぞれの時間における対数減少を平均化することにより計算した。
【０２７４】
標準希釈手順で、最も希釈したプレートであっても計数不能なほど多くのコロニーを有していることになった場合には、検出上限の推定は、最初の接種物と希釈をベースとした計算によった。その結果、この数値は限界未満、たとえば＜２．０４と報告したが、このことは、２．０４が可能な対数減少の上側レベルであるが数値は低ければ０ともなりうる、ということを表している。
【０２７５】
ガスクロマトグラフィーを使用した純度とエージング
この方法を使用して、抗菌性脂質の純度の試験や、エージング後の組成物における化学的安定性のチェックを行った。抗菌組成物を調製したが、よく混合している間は液状であった。
【０２７６】
組成物中の抗菌性脂質の試験濃度：
その組成物が室温で固形または軟膏状である場合には、それらを温かい内にそれぞれのバイアルに注入し、放冷して固化させた。エージング試験では、ゼロ時（Ｔ０）のバイアルは４℃で冷蔵保管したが、他のバイアルはラブ・ライン・オービタル・エンバイロメンタル・インキュベーター（ＬＡＢ  ＬＩＮＥ  Ｏｒｂｉｔａｌ  Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ  Ｉｎｃｕｂａｔｏｒ）中に入れ、２３℃または４０℃のいずれか、および６５℃、２００ＲＰＭでインキュベートした。６５℃でインキュベートされた組成物は液状であった。それらの組成物を振盪ありおよび振盪なしでインキュベートして、抗菌性脂質のロスに撹拌が影響するかどうかを見た。それぞれの組成物の一つを、７日間後および４週間後に取り出した。取り出した後で、それらを振盪させながら固化させ、アッセイにかけるまでは４℃で冷蔵保管した。
【０２７７】
すべての抽出において使用した内部標準は、シグマ−アルドリッチ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）からのクロロホルム中０．４ｍｇ／ｍＬのモノデシルグリセロール（ＧＭＣ１０）を含み、テフロン（ＴＥＦＬＯＮ）溝付きスクリューキャップで密栓された清浄なガラスビンの中で調製、保管した。アッセイのときには、クロロホルム２部対メタノール１部の比率でメタノールを予製標準に混合して予製内部標準を得たが、このものは、０．２６７ミリグラム／ミリリットル（ｍｇ／ｍＬ）のＧＭＣ１０であった。
【０２７８】
標準が使用できる場合には、以下の手順を用いた。標準が使用できない場合には、重量パーセントとして百分率を計算した。標準が使用できる場合には、１８ｍｇの標準を、風袋測定ずみの１０ｍＬのメスフラスコに加え、正確な重量を記録し、それに予製内部標準を標線まで充填し、よく混合することにより、予製標準（１．８ｍｇ／ｍＬ）を調製した。その溶液を清浄なガラスバイアルに移し替え、それをテフロン（ＴＥＦＬＯＮ）溝付きスクリューキャップで密栓した。
【０２７９】
その作業標準を、メスピペット、追加の予製内部標準、および清浄なガラスバイアルを使用して、以下のスキームに従って希釈した。
【０２８０】
2008537732.tif 000005
【０２８１】
それらの希釈物は、清浄なガラスバイアルの中に保存し、テフロン（ＴＥＦＬＯＮ）溝付きスクリューキャップで密栓した。
【０２８２】
アッセイの前には、すべての試験サンプルおよび基質は放置して室温に達するようにした。清浄なガラス棒を用いて撹拌することにより、それらをよく混合した。目盛り付きピペットおよび７〜８ｍＬを保持する清浄なガラスバイアルを用いて、以下のようにして抽出を実施した。エージングさせたそれぞれの組成物の５０ｍｇサンプルを３組、風袋秤量済みのバイアルに加え、正確な重量を記録した。（より大きな液滴サイズのエマルションであるサンプルについては、均質なサンプルを得るためにはより多量のサンプルが必要であった。そのような場合には、より多量のサンプルを使用し、比例配分した。）それらに５．０ｍＬの内部標準を加えた。それらのサンプルを混合して、溶解させるか均質に分散させてから、それぞれに１．７ｍＬの０．４重量パーセント塩化カリウム溶液を加えた。バイアルに栓をして、１分間ボルテックスしてから、臨床遠心機（ＩＥＣ）で明らかに二つの相が生成するまで（３〜５分間）その最高速度で遠心処理した。上側相を通過させて挿入しておいたパスツールピペットを使用して減圧により、下側相（有機相）を上側相（水相）から分離した。それを、少量（約２００ミリグラム（ｍｇ））の硫酸ナトリウムを含む第二のバイアルに移し替えて、サンプルを乾燥させた。次いで一部をＧＣ分析のためのオートサンプラーに移し替えた。
【０２８３】
４種の標準それぞれを同様にして１回抽出してサンプルとしたが、但し５０ｍｇの配合基質（抗菌性脂質抜きで配合したもの）、他の成分（通常は配合物中のビヒクル）と差をつけたもの）を、それぞれの抽出バイアルに添加し、それに続けて５．０ｍＬの作業標準のそれぞれを加えた。内部標準をまったく含まないサンプルマトリックスと同様に、内部標準ブランクもまた抽出した。
【０２８４】
分析をした順序は、内部標準ブランク、標準（最低から最高まで）、溶媒ブランク、サンプル（任意の順）、および１６回の注入ごとおよび最後での較正チェック（レベル２標準）であった。それぞれのサンプルおよび標準の注入は、１回であった。
【０２８５】
ガスクロマトグラフィー条件：
機器：ＨＰ５８９０または６８９０
カラム：１５メートルＺＢ−５、０．２５ミクロン（μｍ）膜厚、０．２５ｍｍ内径
キャリア：Ｈｅ、１．５２×１０５Ｎ／ｍ２（２２ポンド／平方インチ（ｐｓｉ））一定圧力（６８９０では、一定流速、１ミリリットル／分（ｍＬ／分））
注入：１．５マイクロリットル（μＬ）、スプリット比１：６０、注入温度３００℃
ライナー：レステック（Ｒｅｓｔｅｋ）シルテック（ＳＩＬＴＥＫ）不活性化ライナー（シルテック（ＳＩＬＴＥＫ）不活性化ガラスウール使用）（カタログ番号２２４０６−２１３．５）
プログラム：初期５０℃、７℃／分で２００℃まで、２０℃／分で３００℃まで、１０分間保持
検出器：ＦＩＤ、３００℃
【０２８６】
それぞれのタイムポイントで３組のサンプルを調製し、それぞれ１回ずつ分析した。標準曲線を用いて、抗菌性脂質／内部標準（ＧＭＣ１０）の面積比をｍｇ抗菌性脂質／サンプルに換算し、次いで、サンプル重量（１００ｍｇ）で割り、１００をかけるとサンプル中の抗菌性脂質の重量パーセントが得られた。次いで、３組のサンプルそれぞれからの重量パーセントを平均して、標準偏差を求めた。
【０２８７】
分析した範囲全体で、相関係数Ｒ＞０．９９の良好な直線性が得られた。
【０２８８】
純度を調べるためのサンプルは、クロロホルム中約２ｍｇ／ｍＬになるように希釈した。標準が入手できたものは、同様にしてそれのチェックを行った。内部標準が分析の妨害にならない場合には、それを加えた。好適な内部標準は、ＧＭＣ１０またはマサチューセッツ州カントン（Ｃａｎｔｏｎ，ＭＡ）ケミック・ラブズ（Ｃｈｅｍｉｃ  Ｌａｂｓ）から入手可能な、シスタフィル（ＣＨＹＳＴＡＰＨＹＬ）９８であった。
【０２８９】
成分のグロッサリー
2008537732.tif 000006
【０２９０】
実施例１〜６および比較例Ａ
表１に示した成分を使用して抗菌組成物を調製した。ＤＯＳＳおよびＥＤＴＡは、水に加え、混合して溶解させて、溶液を形成させた。次いで、ＩＰＡとプルロニック（ＰＬＵＲＯＮＩＣ）を加え、その混合物を撹拌して、プルロニック（ＰＬＵＲＯＮＩＣ）を溶解させた。最後にエステルを加えて試験配合物を形成させた。表１における配合物はすべて、列記された成分に加えて、１０％のプルロニック（ＰＬＵＲＯＮＩＣ）、１％のＤＯＳＳ、および１０％のイソプロピルアルコールを含み、配合物の残りの割合は水であった。
【０２９１】
2008537732.tif 000007
＊この化合物のＧＣ結果は、極めてブロードなピークであった。個々のピークを求めることは不可能であった。このサンプルは純品ではなかった。
【０２９２】
実施例１〜４および比較例Ａの組成物について抗菌死滅速度試験を用いた評価を行ったが、その結果を表２に示す。
【０２９３】
2008537732.tif 000008
＊＜２と記載した項目は、初期接種量が高く、試験した時間では抗菌活性がかけているために、最大の希釈プレートをもってしても、カウント不能な程コロニーカウントが高くなっていた結果である。このために、正確な対数減少を求めることができなかった。その対数減少は、０〜２対数の間であった。約２対数が、下側検出限界であった。
【０２９４】
実施例７〜１１および比較例Ｂ
表３に示した成分を使用して抗菌組成物を調製した。ＩＰＡを含む配合物では、以下の手順に従った。ＤＯＳＳ、プルロニック（ＰＬＵＲＯＮＩＣ）Ｐ６５および脂質エステルをＩＰＡに加え、混合して溶解させて溶液を形成させた。次いで、ＥＤＴＡを水に加え、その混合物を撹拌してＥＤＴＡを溶解させた。次いでそのエステル含有ＩＰＡ溶液を、その得られた水溶液に加え、試験配合物を形成させた。ＩＰＡを含まない配合物の場合には、その混合手順は実施例１に記載したのと同じであった。表３に記載の配合物はすべて、列記された成分に加えて１０％のプルロニック（ＰＬＵＲＯＮＩＣ）を含み、配合物の残りの部分を水とした。
【０２９５】
2008537732.tif 000009
ｎｄ：測定せずｎａ：使用せず
【０２９６】
実施例７〜１１の組成物について、抗菌死滅試験を用いた評価を行ったが、その結果を表４ａ〜ｃに示す。
【０２９７】
2008537732.tif 000010
【０２９８】
2008537732.tif 000011
【０２９９】
2008537732.tif 000012
【０３００】
2008537732.tif 000013
【０３０１】
実施例１２
試験プロトコルに定義した方法を使用して、商業的に得られたサンプルについて、ＧＣによる純度測定を行った。
【０３０２】
アルコールおよび乳酸は、公知の標準と比較した保持時間の一致、ならびにそれらのサンプルのＧＣ／ＭＳスペクトルにより同定した。エステルの同定は、それらのサンプルのＧＣ／ＭＳスペクトルにより行った。アルコールおよび乳酸の重量パーセントは、サンプルにおける成分ピークの面積応答を、既知の濃度の標準から得られた応答因子と比較することにより求めた。エステルの重量パーセントは、それぞれのエステル面積パーセントを、全エステル面積と比較して求め、それに、アルコールを除去した後に残る重量パーセントおよび酸の重量パーセントを掛け算することにより求めた。同定されなかった成分の面積を合計して、全面積に対するパーセントとして報告した。それらの結果を表５に、ＧＣクロマトグラムを図１（ａ〜ｃ）に示す。
【０３０３】
2008537732.tif 000014
【０３０４】
実施例１３〜１４および比較例Ｃ
硬表面上での抗菌活性
表６に示した成分を使用して抗菌組成物を調製した。
【０３０５】
それらの配合物を調製するための手順は、実施例７〜１１の記載と同じであった。それらの配合物を、硬い、無生物表面たとえばステンレス鋼またはガラスを消毒することについて評価した。配合物１３〜１４さらには比較例配合物Ｃを表６に示した。表６記載の配合物はすべて、列記された成分に加えて１０％のプルロニック（ＰＬＵＲＯＮＩＣ）を含み、配合物の残りの部分を水とした。それらの溶液を充分に振盪させて、ミルク状のエマルションを形成させた。エマルション組成物が形成されたら直ちに使用した。
【０３０６】
2008537732.tif 000015
【０３０７】
接種物および試験手順
ＡＯＡＣ・オフィシャル・メソッズ（ＡＯＡＣ  Ｏｆｆｉｃｉａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ）（ＡＯＡＣ・オフィシャル・メソッド（ＡＯＡＣ  Ｏｆｆｉｃｉａｌ  Ｍｅｔｈｏｄ）９９１．４９、６．２．０５）に従った手順を用いて.下の微生物に対する殺菌剤の試験を行った：スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）（ＭＲＳＡ）ＡＴＣＣ＃３３５９３）、およびＥ・コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）（ＡＴＣＣ＃１１２２９）。初期接種物：Ｓ．アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）（ＭＲＳＡ）７．８４対数（１０分間、１時間および２４時間暴露）、Ｓ．アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）（ＭＲＳＡ）８．６３対数（５分および３０分間暴露）、およびＥ・コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）７．４８対数（全暴露時間）。
【０３０８】
簡潔に説明すれば、この試験においては、中空のステンレス鋼またはガラスシリンダー（ペニシリンダー）を、初期接種物溶液からのチャレンジ細菌に１５分間暴露、コーティングさせた。次いでそのペニシリンダーを接種物から取り出し、４５分間かけて乾燥させた。乾燥された細菌接種物を含むペニシリンダーを、５分間〜２４時間の範囲の一連の時間抗菌配合物の中に浸漬させてから取り出し、中和剤溶液（レシーン（Ｌｅｔｈｅｅｎ）ブロス）の中に３０秒間入れ、次いでＴＳＢの中に２４時間漬けた。２４時間が終わったところで、ペニシリンダーを含む管について濁りをチェックして、成長有り（不合格）であるか成長無し（合格）であるかの評点をつけた。１０の接種されたガラスキャリアをそれぞれのタイムポイントで評価した。それらの結果を以下の表７（Ｅ・コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ））および表８（Ｓ．アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、ＭＲＳＡ）に、全数に対する成長の数と、それに伴う合格／不合格の評価と共に示した。
【０３０９】
2008537732.tif 000016
ＮＲ：サンプルポイント実施せず
【０３１０】
2008537732.tif 000017
ＮＲ：サンプルポイント実施せず
【０３１１】
１時間未満の時間で抗菌性脂質溶液を用いて処理した接種表面では、２種の異なった試験細菌（スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）（ＭＲＳＡ）３３５９３およびＥ・コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）（ＡＴＣＣ  Ｎｏ．１１２２９））のそれぞれで、１０試験片ではほとんどまたはまったく成長を示さなかった。脂質を含まない比較例組成物では、１時間でも効果を示さなかった。これらの結果から、抗菌性脂質配合物が、効果的な硬表面殺菌剤であることが判る。
【０３１２】
本明細書に引用した、特許類、特許文献類、および公刊物の開示のすべては、それぞれ個々に取り入れたかのごとく、それらのすべてを参照することにより、本明細書に取り入れたものとする。本発明の各種の修正および変更は、本発明の範囲および精神から外れることなく、当業者には明らかであろう。本明細書において言及された説明のための実施態様および実施例によって本発明が不当に限定されることは意図するものではなく、また、それらの実施例および実施態様は例示のためだけに提示されてものであって、本発明の範囲は、先に本明細書において言及された特許請求の範囲によってのみ限定されるものである、ということは理解しておかれたい。
【図面の簡単な説明】
【０３１３】
【図１ａ−ｃ】抗菌性脂質についてのＧＣ純度のクロマトグラムである。
【図１ａ】セラフィル（ＣＥＲＡＰＨＹＬ）３１のＧＣクロマトグラムである。
【図１ｂ】ダーモル（ＤＥＲＭＯＬ）ＭＬのＧＣクロマトグラムである。
【図１ｃ】ダーモル（ＤＥＲＭＯＬ）ＯＬのＧＣクロマトグラムである。
【図１ａ】
2008537732.tif 000018
【図１ｂ】
2008537732.tif 000019
【図１ｃ】
2008537732.tif 000020
【国際調査報告】
2008537732.tif 000021
2008537732.tif 000022
2008537732.tif 000023
2008537732.tif 000024