(57)【要約】  式（Ｉ）で示され、その式中、Ｒ１、Ｒ１１及びＡが明細書中に示される意味を有する化合物は、新規の効果的なｉＮＯＳインヒビターである。
2008534555.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2008534555.tif 000010
［式中、
Ａは、Ｃ1〜Ｃ4−アルキレン又はＣ3〜Ｃ7−シクロアルキレンであり、
Ｒ１は、フェニル、Ｒ２及び／又はＲ３で置換されたフェニル、Ｈａｒ１又は、Ｒ４及び／又はＲ５で置換されたＨａｒ１であり、
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、その際、
Ｒ２は、シアノ、ハロゲン、カルボキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ又は−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２であり、その際、
Ｒ２１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｈａｒ２−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル、フェニル、ピリジル又はＲ２１１及び／又はＲ２１２で置換されたフェニルであり、その際、
Ｈａｒ２は、ピリジル、チエニル、フリル又はテトラヒドロフリルであり、
Ｒ２１１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ又はモノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノであり、
Ｒ２１２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はハロゲンであり、
Ｒ２２は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ２１及びＲ２２は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、第一の構成成分と、場合により該第一の構成成分に縮合された第二の構成成分とから構成される、完全飽和もしくは部分不飽和の単環式もしくは縮合二環式の環もしくは環系であり、前記の第一の構成成分は、３員ないし７員の単環式の完全飽和の非芳香族の複素環式の環Ｂであり、該複素環式の環Ｂは、窒素、酸素及び硫黄から無関係に選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、かつ該複素環式の環Ｂは、１もしくは２個のオキソ基によって置換されていてよく、かつ前記の第二の構成成分は、ベンゼン環であり、かつ前記の環Ｈｅｔ１は、Ｒ２３によって環炭素原子上で置換されていてよい及び／又は前記の環Ｈｅｔ１は、Ｒ２４によって更なる環炭素原子上で置換されていてよい及び／又は前記の環Ｈｅｔ１は、エチレンジオキシ基によって環炭素原子上で置換されていてよい及び／又は前記の環Ｈｅｔ１は、Ｒ２５によって環窒素原子上で置換されていてよく、その際、
Ｒ２３は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ又はフェニルカルボニルであり、
Ｒ２４は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ２５は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル、フェニル、ピリミジル、ピリジル、ホルミル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルメチル又はＲ２５１及び／又はＲ２５２で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ２５１は、ハロゲン、シアノ又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２５２は、ハロゲン又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ又は完全にもしくは大部分がフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｈａｒ１は、親分子基に環炭素原子を介して結合されており、かつ窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、単環式のもしくは縮合二環式の５員ないし１０員の不飽和もしくは部分飽和のヘテロアリール基であり、
Ｒ４は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、フェニル、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、ホルミル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル、カルボキシル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ５は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はハロゲンである］で示される化合物、それらのエナンチオマー並びにこれらの化合物及びエナンチオマーの塩。
【請求項２】
式Ｉで示され、その式中、
Ａは、Ｃ1〜Ｃ4−アルキレン又はＣ3〜Ｃ7−シクロアルキレンであり、
Ｒ１は、フェニル、Ｒ２及び／又はＲ３で置換されたフェニル、Ｈａｒ１又は、Ｒ４及び／又はＲ５で置換されたＨａｒ１であり、
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、その際、
Ｒ２は、シアノ、ハロゲン、カルボキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ又は−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２であり、その際、
Ｒ２１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｈａｒ２−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル、フェニル、ピリジル又はＲ２１１及び／又はＲ２１２で置換されたフェニルであり、その際、
Ｈａｒ２は、ピリジル、チエニル又はフリルであり、
Ｒ２１１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ又はモノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノであり、
Ｒ２１２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はハロゲンであり、
Ｒ２２は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ２１及びＲ２２は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、第一の構成成分と、場合により該第一の構成成分に縮合された第二の構成成分とから構成される、完全飽和もしくは部分不飽和の単環式もしくは縮合二環式の環もしくは環系であり、前記の第一の構成成分は、３員ないし７員の単環式の完全飽和の非芳香族の複素環式の環Ｂであり、該複素環式の環Ｂは、窒素、酸素及び硫黄から無関係に選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、かつ該複素環式の環Ｂは、１もしくは２個のオキソ基によって置換されていてよく、かつ前記の第二の構成成分は、ベンゼン環であり、かつ前記の環Ｈｅｔ１は、Ｒ２３によって環炭素原子上で置換されていてよい及び／又は前記の環Ｈｅｔ１は、Ｒ２４によって更なる環炭素原子上で置換されていてよい及び／又は前記の環Ｈｅｔ１は、エチレンジオキシ基によって環炭素原子上で置換されていてよい及び／又は前記の環Ｈｅｔ１は、Ｒ２５によって環窒素原子上で置換されていてよく、その際、
Ｒ２３は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ又はフェニルカルボニルであり、
Ｒ２４は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ２５は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル、フェニル、ピリミジル、ピリジル、ホルミル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルメチル又はＲ２５１及び／又はＲ２５２で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ２５１は、ハロゲン、シアノ又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２５２は、ハロゲン又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ又は完全にもしくは大部分がフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｈａｒ１は、親分子基に環炭素原子を介して結合されており、かつ窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、単環式のもしくは縮合二環式の５員ないし１０員の不飽和もしくは部分飽和のヘテロアリール基であり、
Ｒ４は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、フェニル、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、ホルミル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル、カルボキシル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ５は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はハロゲンである、請求項１記載の化合物、それらのエナンチオマー並びにこれらの化合物及びエナンチオマーの塩。
【請求項３】
式Ｉで示され、その式中、
Ａは、エチレン又はシクロプロピレンであり、
Ｒ１は、イミダゾピリジン骨格の６位に結合されており、かつフェニル、Ｒ２及び／又はＲ３で置換されたフェニル又はＨａｒ１であり、
Ｒ１１は、水素であり、その際、
Ｒ２は、シアノ、ハロゲン、カルボキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ又は−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２であり、その際、
Ｒ２１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｈａｒ２−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル、フェニル、ピリジル又はＲ２１１及び／又はＲ２１２で置換されたフェニルであり、その際、
Ｈａｒ２は、ピリジル、チエニル又はフリルであり、
Ｒ２１１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ又はモノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノであり、
Ｒ２１２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はハロゲンであり、
Ｒ２２は、水素、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ２１及びＲ２２は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、Ｓ−オキソ−チオモルホリニル又はＳ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリニル、又はインドリニル、イソインドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル又は１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、又はピペラジニル又はホモピペラジニル、又は４Ｎ−（Ｒ２５）−ピペラジニル又は４Ｎ−（Ｒ２５）−ホモピペラジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−オキソピペリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２，５−ジオキソイミダゾリジニル、２，６−ジオキソピペリジニル、２−オキソピペラジニル、２，６−ジオキソピペラジニル又は５−オキソ−１，４−ジアゼパニル、３−（Ｒ２５）−イミダゾリジン−２−オン−イル、３−（Ｒ２５）−イミダゾリジン−２，５−ジオン−イル、４−（Ｒ２５）−ピペラジン−２−オン−イル、４−（Ｒ２５）−ピペラジン−２，６−ジオン−イル又は４−（Ｒ２５）−１，４−ジアゼパン−５−オン−イルであり、その際、
Ｒ２５は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル、フェニル、ピリミジル、ピリジル、ホルミル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルメチル又はＲ２５１及び／又はＲ２５２で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ２５１は、ハロゲン、シアノ又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２５２は、ハロゲン又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ又は完全にもしくは大部分がフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｈａｒ１は、親分子基に環炭素原子を介して結合されており、かつピリジル、チエニル、フラニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル又はイソキノリルである、請求項１又は２記載の化合物、それらのエナンチオマー並びにこれらの化合物及びエナンチオマーの塩。
【請求項４】
式Ｉで示され、その式中、
Ａは、エチレンであり、
Ｒ１は、イミダゾピリジン骨格の６位に結合されており、かつフェニル又はＲ２及び／又はＲ３で置換されたフェニルであり、
Ｒ１１は、水素であり、その際、
Ｒ２は、シアノ、ハロゲン、カルボキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ又はフェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ又は完全にもしくは大部分がフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシである、請求項１から３までのいずれか１項記載の化合物、それらのエナンチオマー並びにこれらの化合物及びエナンチオマーの塩。
【請求項５】
式Ｉで示され、その式中、
Ａは、エチレンであり、
Ｒ１は、イミダゾピリジン骨格の６位に結合されており、かつＲ２及び／又はＲ３で置換されたフェニル又はＨａｒ１であり、
Ｒ１１は、水素であり、その際、
Ｒ２は、−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２であり、その際、
Ｒ２１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｈａｒ２−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル、フェニル、ピリジル又はＲ２１１及び／又はＲ２１２で置換されたフェニルであり、その際、
Ｈａｒ２は、ピリジル、チエニル又はフリルであり、
Ｒ２１１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ又はモノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノであり、
Ｒ２１２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はハロゲンであり、
Ｒ２２は、水素、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ２１及びＲ２２は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、Ｓ−オキソ−チオモルホリニル又はＳ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリニル、又はインドリニル、イソインドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル又は１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、又はピペラジニル又はホモピペラジニル、又は４Ｎ−（Ｒ２５）−ピペラジニル又は４Ｎ−（Ｒ２５）−ホモピペラジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−オキソピペリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２，５−ジオキソイミダゾリジニル、２，６−ジオキソピペリジニル、２−オキソピペラジニル、２，６−ジオキソピペラジニル又は５−オキソ−１，４−ジアゼパニル、３−（Ｒ２５）−イミダゾリジン−２−オン−イル、３−（Ｒ２５）−イミダゾリジン−２，５−ジオン−イル、４−（Ｒ２５）−ピペラジン−２−オン−イル、４−（Ｒ２５）−ピペラジン−２，６−ジオン−イル又は４−（Ｒ２５）−１，４−ジアゼパン−５−オン−イルであり、その際、
Ｒ２５は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル、フェニル、ピリミジル、ピリジル、ホルミル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルメチル又はＲ２５１及び／又はＲ２５２で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ２５１は、ハロゲン、シアノ又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２５２は、ハロゲン又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ又は完全にもしくは大部分がフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシである、請求項１から３までのいずれか１項記載の化合物、それらのエナンチオマー並びにこれらの化合物及びエナンチオマーの塩。
【請求項６】
式Ｉで示され、その式中、
Ａは、Ｃ1〜Ｃ4−アルキレンであり、
Ｒ１は、フェニル、Ｒ２で置換されたフェニル又はＨａｒ１であり、
Ｒ１１は、水素であり、その際、
Ｒ２は、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ又は−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２であり、その際、
Ｒ２１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｈａｒ２−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フェニル又はＲ２１１及び／又はＲ２１２で置換されたフェニルであり、その際、
Ｈａｒ２は、フリル又はテトラヒドロフラニルであり、
Ｒ２１１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はハロゲンであり、
Ｒ２１２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はハロゲンであり、
Ｒ２２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ２１及びＲ２２は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、窒素、酸素及び硫黄から無関係に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、３員ないし７員の単環式の完全飽和の非芳香族の複素環式の環Ｂであり、かつ前記の環Ｈｅｔ１は、Ｒ２３によって環炭素原子上で置換されていてよい及び／又は前記の環Ｈｅｔ１は、Ｒ２５によって環窒素原子上で置換されていてよく、その際、
Ｒ２３は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２５は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｈａｒ１は、親分子基に環炭素原子を介して結合されており、かつ窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、単環式のもしくは縮合二環式の５員ないし１０員の不飽和のヘテロアリール基である、請求項１記載の化合物、それらのエナンチオマー並びにこれらの化合物及びエナンチオマーの塩。
【請求項７】
式Ｉで示され、その式中、
Ａは、エチレンであり、
Ｒ１は、フェニル、Ｒ２で置換されたフェニル又はＨａｒ１であり、
Ｒ１１は、水素であり、その際、
Ｒ２は、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ又は−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２であり、その際、
Ｒ２１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｈａｒ２−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＲ２１１及び／又はＲ２１２で置換されたフェニルであり、その際、
Ｈａｒ２は、テトラヒドロフラニルであり、
Ｒ２１１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はハロゲンであり、
Ｒ２１２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ２１及びＲ２２は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、１〜３個の窒素原子を有する、４員ないし６員の単環式の完全飽和の非芳香族の複素環式の環Ｂであり、かつ前記の環Ｈｅｔ１は、Ｒ２５によって環窒素原子上で置換されていてよく、その際、
Ｒ２５は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｈａｒ１は、親分子基に環炭素原子を介して結合されており、かつ１個の酸素原子を有する、縮合二環式の９員の不飽和のヘテロアリール基である、請求項１又は６記載の化合物、それらのエナンチオマー並びにこれらの化合物及びエナンチオマーの塩。
【請求項８】
式Ｉで示され、その式中、
Ａは、エチレンであり、
Ｒ１は、フェニル、Ｒ２で置換されたフェニル又はＨａｒ１であり、
Ｒ１１は、水素であり、その際、
Ｒ２は、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ又は−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２であり、その際、
Ｒ２１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｈａｒ２−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＲ２１１及び／又はＲ２１２で置換されたフェニルであり、その際、
Ｈａｒ２は、テトラヒドロフラニルであり、
Ｒ２１１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はハロゲンであり、
Ｒ２１２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ２１及びＲ２２は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、アゼチジニル環又はピペラジニル環であり、前記の環Ｈｅｔ１は、Ｒ２５によって環窒素原子上で置換されていてよく、その際、
Ｒ２５は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｈａｒ１は、親分子基に環炭素原子を介して結合されており、かつベンゾフラニル環である、請求項１、６又は７のいずれか１項記載の化合物、それらのエナンチオマー並びにこれらの化合物及びエナンチオマーの塩。
【請求項９】
請求項８記載の化合物であって、７−［２−（６−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−アゼピン−２−イルアミン、７−［２−（６−｛４−シアノ−フェン−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−アゼピン−２−イルアミン、７−｛２−［６−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−エチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−アゼピン−２−イルアミン、７−［２−（６−ベンゾフラン−２−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−アゼピン−２−イルアミン、４−｛２−［２−（７−アミノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン−２−イル）−エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド、７−（２−｛６−［４−（アゼチジン−１−スルホニル）−フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−アゼピン−２−イルアミン、７−（２−｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−アゼピン−２−イルアミン、４−｛２−［２−（７−アミノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン−２−イル）−エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝−Ｎ−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド、４−｛２−［２−（７−アミノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン−２−イル）−エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝−Ｎ−ｏ−トリル−ベンゼンスルホンアミド、及び４−｛２−［２−（７−アミノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン−２−イル）−エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミドからなる群から選択される化合物。
【請求項１０】
疾病の治療のための請求項１から９までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
請求項１から９までのいずれか１項記載の１種以上の化合物と一緒に通常の医薬品助剤及び／又は賦形剤を含有する医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１から９までのいずれか１項記載の化合物を、急性炎症性疾患の治療のための医薬組成物の製造のために用いる使用。
【請求項１３】
請求項１から９までのいずれか１項記載の化合物を、末梢器官及びＣＮＳの慢性炎症性疾患の治療のための医薬組成物の製造のために用いる使用。
【請求項１４】
患者における急性炎症性疾患の治療方法において、前記患者に治療学的有効量の請求項１から９までのいずれか１項記載の化合物を投与すること含む方法。
【請求項１５】
患者における末梢器官及びＣＮＳの慢性炎症性疾患の治療方法において、前記患者に治療学的有効量の請求項１から９までのいずれか１項記載の化合物を投与すること含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬組成物の製造のための医薬品工業で使用される新規のイミダゾピリジン誘導体に関する。
【０００２】
公知の背景技術
国際出願ＷＯ０３／８０６０７号は、誘導性の窒素酸化物シンターゼ（ｉＮＯＳ）阻害活性を有するアルコキシピリジン誘導体を記載している。国際出願ＷＯ９６／３３１７５号は、窒素酸化物シンターゼ（ＮＯＳ）インヒビターとして有用な環状アミジノ剤を含む。ＷＯ２００４／０７６４５１号は、イミダゾ［４，５−ｂ］キノリン誘導体並びにＮＯＳインヒビターとしてのそれらの使用に関する。ＷＯ０２／１０１３９号は、ｉＮＯＳインヒビターとしてのヘキサヒドロ−７−１Ｈ−アゼピン−２−イル−ヘキサン酸誘導体を記載している。
【０００３】
発明の開示
目下、以下に非常に詳細に説明する新規の７−アミノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン−２−イル置換されたイミダゾピリジン誘導体が意想外かつ特に有利な特性を有することが判明した。
【０００４】
従って、本発明は、式Ｉ
【化１】
2008534555.tif 000003
［式中、
Ａは、Ｃ1〜Ｃ4−アルキレン又はＣ3〜Ｃ7−シクロアルキレンであり、
Ｒ１は、フェニル、Ｒ２及び／又はＲ３で置換されたフェニル、Ｈａｒ１又は、Ｒ４及び／又はＲ５で置換されたＨａｒ１であり、
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、その際、
Ｒ２は、シアノ、ハロゲン、カルボキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ又は−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２であり、その際、
Ｒ２１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｈａｒ２−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル、フェニル、ピリジル又はＲ２１１及び／又はＲ２１２で置換されたフェニルであり、その際、
Ｈａｒ２は、ピリジル、チエニル、フリル又はテトラヒドロフリルであり、
Ｒ２１１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ又はモノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノであり、
Ｒ２１２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はハロゲンであり、
Ｒ２２は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ２１及びＲ２２は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、第一の構成成分と、場合により該第一の構成成分に縮合された第二の構成成分とから構成される、完全飽和もしくは部分不飽和の単環式もしくは縮合二環式の環もしくは環系であり、前記の第一の構成成分は、３員ないし７員の単環式の完全飽和の非芳香族の複素環式の環Ｂであり、該複素環式の環Ｂは、窒素、酸素及び硫黄から無関係に選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、かつ該複素環式の環Ｂは、１もしくは２個のオキソ基によって置換されていてよく、かつ前記の第二の構成成分は、ベンゼン環であり、かつ前記の環Ｈｅｔ１は、Ｒ２３によって環炭素原子上で置換されていてよい及び／又は前記の環Ｈｅｔ１は、Ｒ２４によって更なる環炭素原子上で置換されていてよい及び／又は前記の環Ｈｅｔ１は、エチレンジオキシ基によって環炭素原子上で置換されていてよい及び／又は前記の環Ｈｅｔ１は、Ｒ２５によって環窒素原子上で置換されていてよく、その際、
Ｒ２３は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ又はフェニルカルボニルであり、
Ｒ２４は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ２５は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル、フェニル、ピリミジル、ピリジル、ホルミル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルメチル又はＲ２５１及び／又はＲ２５２で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ２５１は、ハロゲン、シアノ又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２５２は、ハロゲン又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ又は完全にもしくは大部分がフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｈａｒ１は、親分子基に環炭素原子を介して結合されており、かつ窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、単環式のもしくは縮合二環式の５員ないし１０員の不飽和もしくは部分飽和のヘテロアリール基であり、
Ｒ４は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、フェニル、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、ホルミル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル、カルボキシル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ５は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はハロゲンである］で示される化合物、それらのエナンチオマー並びにこれらの化合物及びエナンチオマーの塩に関する。
【０００５】
有利には、本発明は、式Ｉで示され、その式中、
Ａは、Ｃ1〜Ｃ4−アルキレン又はＣ3〜Ｃ7−シクロアルキレンであり、
Ｒ１は、フェニル、Ｒ２及び／又はＲ３で置換されたフェニル、Ｈａｒ１又は、Ｒ４及び／又はＲ５で置換されたＨａｒ１であり、
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、その際、
Ｒ２は、シアノ、ハロゲン、カルボキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ又は−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２であり、その際、
Ｒ２１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｈａｒ２−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル、フェニル、ピリジル又はＲ２１１及び／又はＲ２１２で置換されたフェニルであり、その際、
Ｈａｒ２は、ピリジル、チエニル又はフリルであり、
Ｒ２１１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ又はモノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノであり、
Ｒ２１２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はハロゲンであり、
Ｒ２２は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ２１及びＲ２２は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、第一の構成成分と、場合により該第一の構成成分に縮合された第二の構成成分とから構成される、完全飽和もしくは部分不飽和の単環式もしくは縮合二環式の環もしくは環系であり、前記の第一の構成成分は、３員ないし７員の単環式の完全飽和の非芳香族の複素環式の環Ｂであり、該複素環式の環Ｂは、窒素、酸素及び硫黄から無関係に選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、かつ該複素環式の環Ｂは、１もしくは２個のオキソ基によって置換されていてよく、かつ前記の第二の構成成分は、ベンゼン環であり、かつ前記の環Ｈｅｔ１は、Ｒ２３によって環炭素原子上で置換されていてよい及び／又は前記の環Ｈｅｔ１は、Ｒ２４によって更なる環炭素原子上で置換されていてよい及び／又は前記の環Ｈｅｔ１は、エチレンジオキシ基によって環炭素原子上で置換されていてよい及び／又は前記の環Ｈｅｔ１は、Ｒ２５によって環窒素原子上で置換されていてよく、その際、
Ｒ２３は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ又はフェニルカルボニルであり、
Ｒ２４は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ２５は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル、フェニル、ピリミジル、ピリジル、ホルミル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルメチル又はＲ２５１及び／又はＲ２５２で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ２５１は、ハロゲン、シアノ又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２５２は、ハロゲン又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ又は完全にもしくは大部分がフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｈａｒ１は、親分子基に環炭素原子を介して結合されており、かつ窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、単環式のもしくは縮合二環式の５員ないし１０員の不飽和もしくは部分飽和のヘテロアリール基であり、
Ｒ４は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、フェニル、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、ホルミル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル、カルボキシル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ５は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はハロゲンである、化合物、それらのエナンチオマー並びにこれらの化合物及びエナンチオマーの塩に関する。
【０００６】
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、直鎖状又は分枝鎖状の１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である。例は、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、プロピル基、イソプロピル基、特にエチル基及びメチル基である。
【０００７】
Ｃ2〜Ｃ4−アルキルは、直鎖状又は分枝鎖状の２〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表す。例は、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、プロピル基、イソプロピル基、特にエチル基である。
【０００８】
Ｃ1〜Ｃ4−アルキレンは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状のアルキレン基である。これに関して挙げられる例は、メチレン（−ＣＨ2−）基、エチレン（−ＣＨ2−ＣＨ2−）基、トリメチレン（−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−）基及びテトラメチレン（−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−）基である。
【０００９】
Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキレンは、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキレン基を表す。その中でも、１，２−シクロプロピレン基が好ましい。
【００１０】
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシは、酸素原子の他に直鎖状又は分枝鎖状の１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を有する基である。本文中で挙げられる１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基は、例えばブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、特にエトキシ基及びメトキシ基である。
【００１１】
Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを表し、そのうちシクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルが有利である。
【００１２】
Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルメチルは、前記のＣ3〜Ｃ7−シクロアルキル基の１つにより置換されているメチル基を表す。挙げられる例は、シクロプロピルメチル基及びシクロヘキシルメチル基である。
【００１３】
本発明の意味上の範囲内ではハロゲンは、ヨウ素、臭素又は、特に塩素又はフッ素である。
【００１４】
完全にもしくは大部分がフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシは、例えば２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ基、ペルフルオロエトキシ基、１，２，２−トロフルオロエトキシ基、特に１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、トリフルオロメトキシ基及びジフルオロメトキシ基であり、そのうちジフルオロメトキシ基が好ましい。この関連での"大部分が"とは、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ基中の水素原子の半分より多くがフッ素原子により置換されていることを意味する。
【００１５】
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルは、前記のＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基の１つによって置換されている前記のＣ2〜Ｃ4−アルキル基の１つを表す。挙げることができる例は、２−（メトキシエチル）（−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3）基、３−（メトキシ）プロピル（−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3）基、２−（エトキシ）エチル（−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ3）基及び２−（イソプロポキシ）エチル（−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ−（ＣＨ3）2）基である。
【００１６】
ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルは、ヒドロキシ基により置換された前記のＣ2〜Ｃ4−アルキル基の１つを表す。挙げられる例は、２−ヒドロキシエチル基及び３−ヒドロキシプロピル基である。
【００１７】
モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ基は、窒素原子の他に、前記のＣ1〜Ｃ4−アルキル基の１つ又は２つを含有する。ジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ基、特にジメチルアミノ、ジエチルアミノ及びジイソプロピルアミノ基が特に挙げるに値する。
【００１８】
モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノカルボニル基はカルボニル基の他に、前記のモノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ基の１つを含有する。挙げられる例は、Ｎ−メチルアミノカルボニル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル基、Ｎ−エチルアミノカルボニル基、Ｎ−プロピルアミノカルボニル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル基及びＮ−イソプロピルアミノカルボニル基である。
【００１９】
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノは、例えばプロピオニルアミノ［Ｃ3Ｈ7Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］及びアセチルアミノ基［ＣＨ3Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］である。
【００２０】
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルは、前記Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ基の１つが結合されているカルボニル基である。例は、メトキシカルボニル［ＣＨ3Ｏ−Ｃ（Ｏ）−］及びエトキシカルボニル［ＣＨ3ＣＨ2Ｏ−Ｃ（Ｏ）−］基である。
【００２１】
フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシは、フェニル基によって置換されている前記のＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基の１つを表す。挙げられる例は、ベンジルオキシ基及びフェネトキシ基である。
【００２２】
モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルは、前記のモノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ基の１つによって置換されている前記のＣ2〜Ｃ4−アルキル基の１つを表す。挙げられる例は、２−（ジメチルアミノ）エチル基である。
【００２３】
フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、フェニル基によって置換されている前記のＣ1〜Ｃ4−アルキル基の１つを表す。挙げられる例は、フェネチル基及びベンジル基である。
【００２４】
Ｈａｒ２−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、Ｈａｒ２基によって置換されている前記のＣ1〜Ｃ4−アルキル基の１つを表す。挙げられる例は、２−（Ｈａｒ２）−エチル基及び（Ｈａｒ２）−メチル基である。
【００２５】
Ｈａｒ２は、ピリジル、チエニル、フリル又はテトラヒドロフリルを表す。
【００２６】
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルは、カルボニル基であって、そこに前記のＣ1〜Ｃ4−アルキル基の１つが結合されている基である。一例は、アセチル［ＣＨ3Ｃ（Ｏ）−］基である。
【００２７】
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルスルホニルは、スルホニル基であって、そこに前記のＣ1〜Ｃ4−アルキル基の１つが結合されている基である。一例は、メタンスルホニル基（ＣＨ3ＳＯ2−）又はエタンスルホニル基（ＣＨ3ＣＨ2ＳＯ2−）である。
【００２８】
Ｈｅｔ１は、第一の構成成分と、場合により該第一の構成成分に縮合された第二の構成成分とから構成される、完全飽和もしくは部分不飽和の単環式もしくは縮合二環式の環もしくは環系を指し、前記の第一の構成成分は、３員ないし７員の単環式の完全飽和の非芳香族の複素環式の環Ｂであり、該複素環式の環Ｂは、窒素、酸素及び硫黄から無関係に選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、かつ該複素環式の環Ｂは、１もしくは２個のオキソ基によって置換されていてよく、かつ前記の第二の構成成分は、ベンゼン環であり、かつ前記の環Ｈｅｔ１は、Ｒ２３によって環炭素原子上で置換されていてよい及び／又は前記の環Ｈｅｔ１は、Ｒ２４によって更なる環炭素原子上で置換されていてよい及び／又は前記の環Ｈｅｔ１は、エチレンジオキシ基によって環炭素原子上で置換されていてよい及び／又は前記の環Ｈｅｔ１は、Ｒ２５によって環窒素原子上で置換されていてよい。
【００２９】
Ｈｅｔ１のための例は、これらに制限されないが、例えばアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル又はチオモルホリニル、及び前記の例のオキソ置換された誘導体、例えば２−オキソピロリジニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−オキソピペリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２，５−ジオキソイミダゾリジニル、２，６−ジオキソピペリジニル、２−オキソピペラジニル、２，６−ジオキソピペラジニル又は５−オキソ−１，４−ジアゼパニル、並びにチオモルホリンＳ−オキシド又はチオモルホリンＳ，Ｓ−ジオキシド、及び前記の例のベンゼン縮合された誘導体、例えばインドリニル、イソインドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル又は１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルであってよい。
【００３０】
本願で使用される場合には、用語"オキソ"は、炭素原子に結合する場合にはカルボニル部を形成し、硫黄原子に結合する場合にはスルホキシド部を形成し、かつこれらの２つが硫黄原子に結合する場合にはスルホニル部を形成する。
【００３１】
一詳細においては、Ｈｅｔ１は、ピペリジニル、ピロリジニル又はアゼチジニル又はモルホリニル、チオモルホリニル、Ｓ−オキソ−チオモルホリニル又はＳ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリニルである。
【００３２】
もう一つの詳細においては、Ｈｅｔ１は、インドリニル、イソインドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル又は１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルである。
【００３３】
もう一つの詳細においては、Ｈｅｔ１は、Ｒ２３及び／又はＲ２４によってベンゼン部で置換されており、かつインドリニル、イソインドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル又は１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルである。
【００３４】
もう一つの詳細においては、Ｈｅｔ１は、ピペラジニル又はホモピペラジニルである。もう一つの詳細においては、Ｈｅｔ１は、４Ｎ−（Ｒ２５）−ピペラジニル又は４Ｎ−（Ｒ２５）−ホモピペラジニルである。
【００３５】
もう一つの詳細においては、Ｈｅｔ１は、２−オキソピロリジニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−オキソピペリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２，５−ジオキソイミダゾリジニル、２，６−ジオキソピペリジニル、２−オキソピペラジニル、２，６−ジオキソピペラジニル又は５−オキソ−１，４−ジアゼパニルである。
【００３６】
もう一つの詳細においては、Ｈｅｔ１は、３−（Ｒ２５）−イミダゾリジン−２−オン−イル、３−（Ｒ２５）−イミダゾリジン−２，５−ジオン−イル、４−（Ｒ２５）−ピペラジン−２−オン−イル、４−（Ｒ２５）−ピペラジン−２，６−ジオン−イル又は４−（Ｒ２５）−１，４−ジアゼパン−５−オン−イルである。
【００３７】
もう一つの詳細においては、Ｈｅｔ１は、Ｒ２３によって又はエチレンジオキシによって１つの環炭素原子上で置換されており、かつピペリジニルである。
【００３８】
もう一つの詳細においては、Ｈｅｔ１は、アゼチジン−１−イル又は４Ｎ−（Ｒ２５）−ピペラジン−１−イルである。
【００３９】
Ｈａｒ１は、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、単環式のもしくは縮合二環式の５員ないし１０員の不飽和もしくは部分飽和のヘテロアリール基を指す。特に、Ｈａｒ１は、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、単環式のもしくは縮合二環式の５員ないし１０員の不飽和のヘテロアリール（複素芳香族）基を指す。殊に、Ｈａｒ１は、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、単環式の５員ないし６員のもしくは縮合二環式の９員ないし１０員の不飽和のヘテロアリール（複素芳香族）基を指す。
【００４０】
Ｈａｒ１基の例は、これらに制限されないが、５員の誘導体であるフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル（厳密に：１，２，４−トリアゾリル又は１，２，３−トリアゾリル）、チアジアゾリル（厳密に：１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル又は１，２，４−チアジアゾリル）又はオキサジアゾリル（厳密に：１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル又は１，２，４−オキサジアゾリル）又は６員の誘導体であるピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニル又はそれらのベンゾ縮合された誘導体、例えば９員の誘導体であるベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソインドリル、イソフラニル又はイソベンゾチエニル又は１０員の誘導体であるキノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル又はシンノリニル又はインドリジニル又はナフチリジニルを含んでよい。
【００４１】
Ｈａｒ１基は、イミダゾピリジン骨格のピリジン環に環炭素原子を介して結合されることを留意すべきである。
【００４２】
一詳細においては、非置換又はＲ４及び／又はＲ５で置換されたＨａｒ１基の例としては、例えばこれらに制限されないが、チエン−２−イル、チエン−３−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、３−メチル−チエン−２−イル、４−メチル−チエン−２−イル、５−メチル−チエン−２−イル、５−エチル−チエン−２−イル、４−メチル−フラン−２−イル、５−メチル−フラン−２−イル、５−フェニル−チエン−２−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾチエン−２−イル、ベンゾチエン−３−イル、ベンゾキサゾール−５−イル、ベンゾチアゾール−５−イル、１−メチル−インドール−５−イル、１Ｈ−インドール−２−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、１Ｈ−インドール−４−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−インドール−６−イル、６−トリフルオロメチル−インドール−２−イル、７−トリフルオロメチル−インドール−２−イル、５−メトキシ−インドール−２−イル、１Ｈ−ピロール−２−イル、ピラゾール−４−イル、イミダゾール−４−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、４−メチル−ピリジン−２−イル、５−メチル−ピリジン−２−イル、６−メチル−ピリジン−２−イル、５−メチル−ピリジン−３−イル、２−メチル−ピリジン−４−イル、３−メチル−ピリジン−４−イル、６−メトキシ−ピリジン−２−イル、２−メトキシ−ピリジン−３−イル、４−メトキシ−ピリジン−３−イル、５−メトキシ−ピリジン−３−イル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、ピリミジン−５−イル、２−メトキシ−ピリミジン−５−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４−イル、キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、キノリン−８−イル、イソキノリン−４−イル、イソキノリン−５−イル、５−シアノ−チエン−２−イル、５−カルボキシ−チエン−２−イル、３−カルボキシ−チエン−２−イル、５−ジメチルアミノ−チエン−２−イル、２−アセチル−チエン−３−イル、５−アセチル−チエン−２−イル、３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル、４−クロロ−チエン−２−イル、５−クロロ−チエン−２−イル、３−フルオロ−ピリジン−４−イル、３−クロロ−ピリジン−４−イル、６−フルオロ−ピリジン−３−イル、６−クロロ−ピリジン−３−イル、２−フルオロ−ピリジン−３−イル、２−クロロ−ピリジン−３−イル、２−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−４−イル、２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−イル、２，３−ジクロロ−ピリジン−４−イル、３，５−ジフルオロ−ピリジン−４−イル、２，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル、２−フルオロ−６−メチル−ピリジン−３−イル、６−フルオロ−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−フルオロ−５−メチル−ピリジン−３−イル、６−クロロ−５−メチル−ピリジン−３−イル、２−クロロ−６−メチル−ピリジン−３−イル、５，６−ジフルオロ−インドール−２−イル又は５−クロロ−インドール−２−イル並びにベンゾイミダゾール−２−イル又は５−メチル−ベンゾイミダゾール−２−イルを挙げることができる。
【００４３】
一般に、特に挙げられない限りは、本願に挙げられる複素環基は、その全ての可能な異性体形を指す。
【００４４】
本願で挙げられる複素環基は、特に示されない限りは、特にその全ての可能な位置異性体を指す。
【００４５】
このように、例えば用語、ピリジル又はピリジニルは、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル及びピリジン−４−イルを含む。
【００４６】
本願に記載のように置換されていてよい成分は、特に記載がない限り任意の可能な位置で置換されていてよい。
【００４７】
本願に挙げられる炭素環基は、単独で又は他の基の一部として、それらの所定の置換基によって、特に記載がない限り、任意の置換可能な環炭素原子で置換されていてよい。
【００４８】
本願に挙げられる複素環基は、単独で又は他の基の部分として、所定の置換基によって、特に示されない限りは、任意の可能な位置で、例えば任意の置換可能な環炭素原子又は環窒素原子で置換されていてよい。
【００４９】
特に挙げられない限りは、第４級化可能なイミノ型の環窒素原子（−Ｎ＝）を有する環は、有利には、これらのイミノ型の環窒素原子上で前記の置換基によって第４級化されていなくてよい。
【００５０】
特に示されない限りは、本願に挙げられる原子価が満たされていない複素環の任意のヘテロ原子は、水素原子を有することで原子価が満たされると見なす。
【００５１】
任意の置換基が任意の成分中に１回以上存在する場合には、各定義は無関係である。
【００５２】
式Ｉの化合物についての適当な塩（置換基に依存して）は全ての酸付加塩又は塩基との全ての塩である。薬学で慣用に使用される薬理学的に認容性の無機及び有機の酸及び塩基のそれが特に挙げられる。これらの好適なものは、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又は３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸のような酸との、一方では、水不溶性の酸付加塩、特に水溶性の酸付加塩であり、その際、前記の酸は塩調製において（一塩基酸又は多塩基酸のどちらが考慮されるかに依存して、そしてどの塩が望ましいかに依存して）等モル量比又はそれとは異なる比で使用される。
【００５３】
他方で、置換によっては塩基との塩も適当である。塩基との塩の例としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、マグネシウム、チタン、アンモニウム、メグルミン又はグアニジニウムの塩であり、その際、この場合にも塩基は塩調製において等モル量比又はそれとは異なる比で使用される。
【００５４】
本発明による化合物の工業的規模での製造の間に、例えばプロセス生成物として得ることができる薬理学的に非認容性の塩は当業者に公知の方法によって薬理学的に認容性の塩に変換される。
【００５５】
専門知識によれば、本発明の化合物並びにそれらの塩は、例えば結晶形で単離された場合に、種々の量の溶剤を含有してよい。従って本発明の範囲内では、式Ｉの化合物の全ての溶媒和物及び、特に全ての水和物、及びまた式Ｉの化合物の塩の全ての溶媒和物及び、特に全ての水和物が包含される。
【００５６】
当業者は、その専門知識に基づいて、本発明による化合物が、縮合イミダゾ環に関して、種々の互変異性形で、例えば１−Ｈ形で、又は有利には式Ｉに示される３−Ｈ形で存在しうることを認識している。従って本発明は純粋形並びに任意の混合比での全ての考えられる互変異性体を含む。特に、本発明は、純粋な１−Ｈ形、有利には３−Ｈ形並びにそれらの混合物を含む。
【００５７】
更に、当業者は、その専門知識に基づいて、本発明による化合物が、アミノ−アゼピン環中の環状アミジン構造に関して、種々の互変異性形で、例えば環外のイミン形で、又は有利には式Ｉに示される環外のアミン形で存在しうることを認識している。従って本発明は純粋形並びに任意の混合比での全ての考えられる互変異性体を含む。特に、本発明は、純粋な環外のイミン−互変異性体及び、有利にはアミン−互変異性体並びにそれらの混合物を含む。
【００５８】
本発明による好ましい化合物は、式Ｉで示され、その式中、
Ａは、エチレン又はシクロプロピレンであり、
Ｒ１は、イミダゾピリジン骨格の６位に結合されており、かつフェニル、Ｒ２及び／又はＲ３で置換されたフェニル又はＨａｒ１であり、
Ｒ１１は、水素であり、その際、
Ｒ２は、シアノ、ハロゲン、カルボキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ又は−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２であり、その際、
Ｒ２１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｈａｒ２−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル、フェニル、ピリジル又はＲ２１１及び／又はＲ２１２で置換されたフェニルであり、その際、
Ｈａｒ２は、ピリジル、チエニル、フリル又はテトラヒドロフリルであり、
Ｒ２１１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ又はモノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノであり、
Ｒ２１２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はハロゲンであり、
Ｒ２２は、水素、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ２１及びＲ２２は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、Ｓ−オキソ−チオモルホリニル又はＳ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリニル、又はインドリニル、イソインドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル又は１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、又はピペラジニル又はホモピペラジニル、又は４Ｎ−（Ｒ２５）−ピペラジニル又は４Ｎ−（Ｒ２５）−ホモピペラジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−オキソピペリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２，５−ジオキソイミダゾリジニル、２，６−ジオキソピペリジニル、２−オキソピペラジニル、２，６−ジオキソピペラジニル又は５−オキソ−１，４−ジアゼパニル、３−（Ｒ２５）−イミダゾリジン−２−オン−イル、３−（Ｒ２５）−イミダゾリジン−２，５−ジオン−イル、４−（Ｒ２５）−ピペラジン−２−オン−イル、４−（Ｒ２５）−ピペラジン−２，６−ジオン−イル又は４−（Ｒ２５）−１，４−ジアゼパン−５−オン−イルであり、その際、
Ｒ２５は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル、フェニル、ピリミジル、ピリジル、ホルミル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルメチル又はＲ２５１及び／又はＲ２５２で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ２５１は、ハロゲン、シアノ又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２５２は、ハロゲン又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ又は完全にもしくは大部分がフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｈａｒ１は、親分子基に環炭素原子を介して結合されており、かつピリジル、チエニル、フラニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル又はイソキノリルである、化合物、それらのエナンチオマー並びにこれらの化合物及びエナンチオマーの塩である。
【００５９】
本発明による更に好ましい化合物は、式Ｉで示され、その式中、
Ａは、エチレン又はシクロプロピレンであり、
Ｒ１は、イミダゾピリジン骨格の６位に結合されており、かつフェニル、Ｒ２及び／又はＲ３で置換されたフェニル又はＨａｒ１であり、
Ｒ１１は、水素であり、その際、
Ｒ２は、シアノ、ハロゲン、カルボキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ又は−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２であり、その際、
Ｒ２１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｈａｒ２−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル、フェニル、ピリジル又はＲ２１１及び／又はＲ２１２で置換されたフェニルであり、その際、
Ｈａｒ２は、ピリジル、チエニル又はフリルであり、
Ｒ２１１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ又はモノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノであり、
Ｒ２１２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はハロゲンであり、
Ｒ２２は、水素、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ２１及びＲ２２は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、Ｓ−オキソ−チオモルホリニル又はＳ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリニル、又はインドリニル、イソインドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル又は１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、又はピペラジニル又はホモピペラジニル、又は４Ｎ−（Ｒ２５）−ピペラジニル又は４Ｎ−（Ｒ２５）−ホモピペラジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−オキソピペリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２，５−ジオキソイミダゾリジニル、２，６−ジオキソピペリジニル、２−オキソピペラジニル、２，６−ジオキソピペラジニル又は５−オキソ−１，４−ジアゼパニル、３−（Ｒ２５）−イミダゾリジン−２−オン−イル、３−（Ｒ２５）−イミダゾリジン−２，５−ジオン−イル、４−（Ｒ２５）−ピペラジン−２−オン−イル、４−（Ｒ２５）−ピペラジン−２，６−ジオン−イル又は４−（Ｒ２５）−１，４−ジアゼパン−５−オン−イルであり、その際、
Ｒ２５は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル、フェニル、ピリミジル、ピリジル、ホルミル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルメチル又はＲ２５１及び／又はＲ２５２で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ２５１は、ハロゲン、シアノ又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２５２は、ハロゲン又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ又は完全にもしくは大部分がフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｈａｒ１は、親分子基に環炭素原子を介して結合されており、かつピリジル、チエニル、フラニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル又はイソキノリルである、化合物、それらのエナンチオマー並びにこれらの化合物及びエナンチオマーの塩である。
【００６０】
本発明による更に好ましい化合物は、式Ｉで示され、その式中、
Ａは、エチレンであり、
Ｒ１は、イミダゾピリジン骨格の６位に結合されており、かつフェニル又はＲ２及び／又はＲ３で置換されたフェニルであり、
Ｒ１１は、水素であり、その際、
Ｒ２は、シアノ、ハロゲン、カルボキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ又はフェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ又は完全にもしくは大部分がフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシである、化合物、それらのエナンチオマー並びにこれらの化合物及びエナンチオマーの塩である。
【００６１】
本発明による更に好ましい化合物は、式Ｉで示され、その式中、
Ａは、エチレンであり、
Ｒ１は、イミダゾピリジン骨格の６位に結合されており、かつＲ２及び／又はＲ３で置換されたフェニルであり、
Ｒ１１は、水素であり、その際、
Ｒ２は、−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２であり、その際、
Ｒ２１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｈａｒ２−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル、フェニル、ピリジル又はＲ２１１及び／又はＲ２１２で置換されたフェニルであり、その際、
Ｈａｒ２は、ピリジル、チエニル又はフリルであり、
Ｒ２１１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ又はモノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノであり、
Ｒ２１２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はハロゲンであり、
Ｒ２２は、水素、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ２１及びＲ２２は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、Ｓ−オキソ−チオモルホリニル又はＳ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリニル、又はインドリニル、イソインドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル又は１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、又はピペラジニル又はホモピペラジニル、又は４Ｎ−（Ｒ２５）−ピペラジニル又は４Ｎ−（Ｒ２５）−ホモピペラジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−オキソピペリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２，５−ジオキソイミダゾリジニル、２，６−ジオキソピペリジニル、２−オキソピペラジニル、２，６−ジオキソピペラジニル又は５−オキソ−１，４−ジアゼパニル、３−（Ｒ２５）−イミダゾリジン−２−オン−イル、３−（Ｒ２５）−イミダゾリジン−２，５−ジオン−イル、４−（Ｒ２５）−ピペラジン−２−オン−イル、４−（Ｒ２５）−ピペラジン−２，６−ジオン−イル又は４−（Ｒ２５）−１，４−ジアゼパン−５−オン−イルであり、その際、
Ｒ２５は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル、フェニル、ピリミジル、ピリジル、ホルミル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルメチル又はＲ２５１及び／又はＲ２５２で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ２５１は、ハロゲン、シアノ又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２５２は、ハロゲン又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ又は完全にもしくは大部分がフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシである、化合物、それらのエナンチオマー並びにこれらの化合物及びエナンチオマーの塩である。
【００６２】
本発明による更に好ましい化合物は、式Ｉで示され、その式中、
Ａは、エチレンであり、
Ｒ１は、イミダゾピリジン骨格の６位に結合されており、かつＨａｒ１であり、
Ｒ１１は、水素であり、その際、
Ｈａｒ１は、親分子基に環炭素原子を介して結合されており、かつピリジル、チエニル、フラニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル又はイソキノリルである、化合物、それらのエナンチオマー並びにこれらの化合物及びエナンチオマーの塩である。
【００６３】
本発明による更なる好ましい化合物は、式Ｉで示され、その式中、
Ａは、Ｃ1〜Ｃ4−アルキレンであり、
Ｒ１は、フェニル、Ｒ２で置換されたフェニル又はＨａｒ１であり、
Ｒ１１は、水素であり、その際、
Ｒ２は、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ又は−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２であり、その際、
Ｒ２１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｈａｒ２−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フェニル又はＲ２１１及び／又はＲ２１２で置換されたフェニルであり、その際、
Ｈａｒ２は、フリル又はテトラヒドロフリルであり、
Ｒ２１１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はハロゲンであり、
Ｒ２１２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はハロゲンであり、
Ｒ２２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ２１及びＲ２２は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、窒素、酸素及び硫黄から無関係に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、３員ないし７員の単環式の完全飽和の非芳香族の複素環式の環Ｂであり、かつ前記の環Ｈｅｔ１は、Ｒ２３によって環炭素原子上で置換されていてよい及び／又は前記の環Ｈｅｔ１は、Ｒ２５によって環窒素原子上で置換されていてよく、その際、
Ｒ２３は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２５は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｈａｒ１は、親分子基に環炭素原子を介して結合されており、かつ窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、単環式のもしくは縮合二環式の５員ないし１０員の不飽和のヘテロアリール基である、化合物、それらのエナンチオマー並びにこれらの化合物及びエナンチオマーの塩である。
【００６４】
本発明による更なる好ましい化合物は、式Ｉで示され、その式中、
Ａは、エチレンであり、
Ｒ１は、フェニル、Ｒ２で置換されたフェニル又はＨａｒ１であり、
Ｒ１１は、水素であり、その際、
Ｒ２は、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ又は−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２であり、その際、
Ｒ２１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｈａｒ２−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＲ２１１及び／又はＲ２１２で置換されたフェニルであり、その際、
Ｈａｒ２は、テトラヒドロフリルであり、
Ｒ２１１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はハロゲンであり、
Ｒ２１２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ２１及びＲ２２は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、１〜３個の窒素原子を有する、４員ないし６員の単環式の完全飽和の非芳香族の複素環式の環Ｂであり、かつ前記の環Ｈｅｔ１は、Ｒ２５によって環窒素原子上で置換されていてよく、その際、
Ｒ２５は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｈａｒ１は、親分子基に環炭素原子を介して結合されており、かつ１個の酸素原子を有する、縮合二環式の９員の不飽和のヘテロアリール基である、化合物、それらのエナンチオマー並びにこれらの化合物及びエナンチオマーの塩である。
【００６５】
本発明による更なる好ましい化合物は、式Ｉで示され、その式中、
Ａは、エチレンであり、
Ｒ１は、フェニル、Ｒ２で置換されたフェニル又はＨａｒ１であり、
Ｒ１１は、水素であり、その際、
Ｒ２は、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ又は−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２であり、その際、
Ｒ２１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｈａｒ２−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＲ２１１及び／又はＲ２１２で置換されたフェニルであり、その際、
Ｈａｒ２は、テトラヒドロフリルであり、
Ｒ２１１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はハロゲンであり、
Ｒ２１２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ２１及びＲ２２は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、アゼチジニル環又はピペラジニル環であり、前記の環Ｈｅｔ１は、Ｒ２５によって環窒素原子上で置換されていてよく、その際、
Ｒ２５は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｈａｒ１は、親分子基に環炭素原子を介して結合されており、かつベンゾフラニル環である、化合物、それらのエナンチオマー並びにこれらの化合物及びエナンチオマーの塩である。
【００６６】
本発明による化合物において特に関心が持たれるのは、本発明の範囲内で、以下の実施態様の１つ又は可能であれば、それより多くの組合せにより包含される本発明の化合物である：
本発明の化合物の一実施態様には、式Ｉで示され、その式中、Ａがエチレンである化合物が含まれる。
【００６７】
本発明の化合物の一実施態様には、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１１が水素である化合物が含まれる。
【００６８】
本発明の化合物のもう一つの実施態様には、式Ｉで示され、その式中、Ａがエチレンであり、かつＲ１１が水素である化合物が含まれる。
【００６９】
本発明の化合物のもう一つの実施態様には、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１がフェニルであり、かつＡがエチレンであり、かつＲ１１が水素である化合物が含まれる。
【００７０】
本発明の化合物のもう一つの実施態様には、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１がＲ２及び／又はＲ３で置換されたフェニルであり、かつＡがエチレンであり、かつＲ１１が水素である化合物が含まれる。
【００７１】
本発明の化合物のもう一つの実施態様には、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１がＲ２で置換されたフェニルであり、かつＡがエチレンであり、かつＲ１１が水素である化合物が含まれる。
【００７２】
本発明の化合物のもう一つの実施態様には、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１がＨａｒ１であり、かつＡがエチレンであり、かつＲ１１が水素である化合物が含まれる。
【００７３】
本発明の化合物のもう一つの実施態様には、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１がＲ４及び／又はＲ５で置換されたＨａｒ１であり、かつＡがエチレンであり、かつＲ１１が水素である化合物が含まれる。
【００７４】
本発明の化合物の特定のもう一つの実施態様には、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１が、イミダゾピリジン環系の６位に結合されている化合物が含まれる。
【００７５】
本発明による化合物の置換基Ｒ２及びＲ３は、フェニル環がイミダゾピリジン環系に結合されている結合位に関してオルト位、メタ位又はパラ位で結合されていてよく、それにより本発明の化合物の特定の一実施態様には、式Ｉで示され、その式中、Ｒ２がメタ位、又は特にパラ位で結合されている化合物が含まれる。
【００７６】
これに関して、本発明の化合物のもう一つの実施態様には、式Ｉで示され、その式中、フェニル環がイミダゾピリジン環系に結合されている結合位に関して、Ｒ３がオルト位又はメタ位で結合されており、かつＲ２がパラ位で結合されている化合物が含まれる。
【００７７】
式Ｉの化合物は、アミノ−アゼピニル環と部分Ａとの結合部位にキラル中心を有するキラル化合物である。
【００７８】
【化２】
2008534555.tif 000004
【００７９】
従って本発明は、純粋形並びに任意の混合比での全ての考えられる立体異性体、例えばラセミ体を含む。特に、キラル中心は、絶対配置Ｒ又は絶対配置Ｓを有してよい（カーン・インゴールド・プレログ則による）。"純粋な立体異性体"は、他の立体異性体を５質量％以下、有利には他の立体異性体を３質量％以下、より有利には他の立体異性体を１質量％以下しか有さないものと解されるべきである。
【００８０】
エナンチオマーは、自体公知のように（例えば好適なジアステレオ異性化合物の調製及び分割によって）分割することができる。エナンチオマー的に純粋な出発化合物又はエナンチオマー的に純粋な最終化合物は、不斉合成によって、又はラセミ化合物を光学活性の酸もしくは塩基と塩を形成させ、引き続きその塩を分割し、そして所望の化合物を塩から遊離させることによって製造できる。エナンチオマー的に純粋な出発化合物並びに式Ｉのエナンチオマー的に純粋な化合物は、ラセミ体からキラル分割カラム上でのクロマトグラフィー分割によって、キラル補助試薬による誘導体化、引き続きのジアステレオマー分割及びキラル補助基の除去によって、又は適当な溶剤からの（分別）結晶化によって得ることもできる。
【００８１】
式Ｉの化合物は、以下の反応式に概説されるように、以下に記載されるように、又は以下の実施例に例として特記されるように、又はそれらと同様にもしくは類似に得ることができる。
【００８２】
以下の反応式において、式Ｉで示され、その式中、Ａがエチレンである化合物の合成を例として記載する。
【００８３】
このように、以下の反応式１に示されるように、式ＩＶで示され、その式中、Ｒ１１が前記の意味を有し、かつＸが好適な離脱基、特にヨウ素又は殊に臭素である化合物を、式Ｙ−Ｒ１で示され、その式中、Ｒ１が前記の意味を有し、かつＹがホウ酸基又は特にホウ酸エステル基、好適には環式ホウ酸エステル基、例えばホウ酸ピナコールエステル基であるホウ酸又は、特にホウ酸エステル（例えばピナコールエステル）と、Ｓｕｚｕｋｉ反応に適した条件下で反応させることで、相応の式ＩＩＩの化合物が得られる。
【００８４】
Ｓｕｚｕｋｉ反応は、以下の実施例に記載されるように、又は当業者に公知のように、有機溶剤単独中で、例えばトルエン、ベンゼン、ジメチルホルムアミド又はエーテル溶剤（例えばジメトキシエタン又は、特にジオキサン）又はアルコール溶剤中で、又はそれらの混合物中で、又は有利には有機溶剤（特にジオキサン）と水とを含有する混合物中で、有機塩基（例えばトリエチルアミン）又は、有利には無機塩基（例えば水酸化カリウム、水酸化タリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウム、又は特に炭酸カリウム又は炭酸ナトリウム）を用いて、遷移金属触媒、例えばニッケル触媒又は、特にパラジウム触媒（例えばＰｄ（ＯＡｃ）2、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2又は、特にＰｄ（ＰＰｈ3）4、特にＰｄＣｌ2（ＰＣｙ3）2又はＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）、Ａｃ＝アセチル、Ｐｈ＝フェニル、Ｃｙ＝シクロヘキシル、ｄｐｐｆ＝１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）及び、場合により塩化リチウムの存在下に、好適には高められた温度で実施することができる。
【００８５】
式Ｒ１−Ｙで示され、その式中、Ｒ１及びＹが前記の意味を有するホウ酸又はホウ酸エステル（例えばピナコールエステル）は公知であるか、又は当業者に公知のように又は公知化合物と同様にもしくは類似に得ることができる。式Ｒ１−Ｙのホウ酸エステル（例えばピナコールエステル）は、例えば当該技術分野で公知であるか又は当該技術分野で公知の方法に従って得ることができる相応のトリフレート又は、特にハロゲン化物、有利には臭化物又はヨウ化物から出発して、例えばビス（ピナコラト）ジボロンを使用して、遷移金属の存在下で、有利にはパラジウム触媒の存在下で製造することができる。場合により、得られたホウ酸エステルを単離してよく、又は有利には該エステルをインサイチューで生成させて、引き続き単離をせずにＳｕｚｕｋｉ反応で使用する。
【００８６】
式ＩＩＩの化合物の環状アミド構造は、当業者に公知のように又は以下の実施例に記載されるようにして、例えばアンモニアでアミノ化して式Ｉの化合物が得られる式ＩＩの化合物（Ｌａｗｅｓｓｏｎの試薬を用いて好適な条件下で得ることができる）のチアミド構造を介して、式Ｉの化合物の環状アミジン構造に転化される。
【００８７】
反応式１：
【化３】
2008534555.tif 000005
【００８８】
反応式２：
【化４】
2008534555.tif 000006
【００８９】
式ＩＶで示され、その式中、Ｒ１１及びＸが前記の意味を有する化合物は、反応式２に示されるようにして得られる。
【００９０】
ウィッティヒ反応において、式ＶＩで示され、その式中、Ｘ及びＲ１１が前記の意味を有する化合物を、式ＶＩＩの化合物と反応させることで、相応の式Ｖの化合物が得られる。
【００９１】
ウィッティヒ反応によって得られる環外二重結合の立体配置に関しては、その結果は、Ｚ立体配置生成物又は特にＥ立体配置生成物、又は殊にそれらの混合物であってよい。
【００９２】
前記反応は、以下の実施例に記載されるようにして、又は当業者に公知のようにウィッティヒ反応に従って、好適な溶剤中で、例えばメタノール、テトラヒドロフラン、トルエン又はそれらの混合物中で、好適な塩基、例えば水素化ナトリウム又はナトリウムメタノレートを使用して、室温又は高められた温度で実施することができる。
【００９３】
前記の環外二重結合を脱保護反応の後に還元することにより、式ＩＶで示され、その式中、Ｘ及びＲ１１が前記の意味を有する所望の化合物が得られる。前記反応は、水素か反応として、当該技術分野の当業者に公知の手法に従って、又は以下の実施例に従って、好適な触媒、例えばパラジウム付活性炭又は二酸化白金の存在下に、好適な溶剤（例えば低級アルコール、例えばメタノール）中で実施することができる。必要に応じて、トリフルオロ酢酸又は酢酸のような酸を溶剤に添加することができる。
【００９４】
式ＶＩの化合物は、反応式３に示されるように得られる。反応式３の第一の反応工程において、式Ｘで示され、その式中、Ｘ及びＲ１１が前記の意味を有するジアミノ化合物を、文献から公知のように、又は文献から公知の方法を類似に又は同様に使用して３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン誘導体に変換させる。例えば、前記の式Ｘの化合物を、式Ｚ１−ＣＨ2−Ｚ２で示され、その式中、Ｚ１好適な離脱基、有利には塩素であり、かつＺ２がカルボキシル又は特にシアノ基であるカルボン酸又はカルボン酸誘導体と反応させて、式ＩＸで示され、その式中、Ｒ１、Ｘ及びＺ１が前記の意味を有する縮合反応化合物を得ることができる。前記の縮合反応は、当業者に公知のように、又は以下の実施例に例として記載されるように、例えば好適な縮合剤、例えば有利にはポリリン酸を使用することによって、好適な不活性溶剤中で、又は有利には更なる溶剤を使用せずに過剰の縮合剤を使用して、有利には高められた温度で実施できる。
【００９５】
反応式３：
【化５】
2008534555.tif 000007
【００９６】
反応式３に示されるように、式ＩＸの化合物を一定のホスファンで変換させて、相応のホスホニウム塩を得て、それを前記のウィッティヒ反応において使用することができる。有利には、式ＩＸの化合物をトリフェニルホスファン（Ｒ＝フェニル）又は特にトリブチルホスファン（Ｒ＝ブチル）と反応させて、相応の式ＶＩの化合物が得られる。前記反応は、自体慣習のように、又は以下の実施例に記載されるように、好適な溶剤、例えばアセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はそれらの混合物中で、高められた温度で、場合により助剤、例えばテトラブチルアンモニウムヨージドの存在下に実施することができる。
【００９７】
式Ｘの化合物は、公知であるか、又は公知の方法に従って得ることができる（例えばＳ．−Ｘ．Ｃａｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７，４０（２２），３６７９−３６８６を参照）。
【００９８】
式ＶＩＩの化合物は、反応式２又は４に示されるようにして、式ＸＩ又は式ＶＩＩＩのそれぞれの化合物の酸化によって得られる。場合により、得られた式ＶＩＩの化合物を単離してよく、又は有利には該化合物をインサイチューで生成させて、引き続き単離をせずにウィッティヒ反応で使用する。
【００９９】
式ＸＩの化合物は、反応式４に概説されるようにして公知の方法（例えばＬ．Ｂｅｎａｔｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６４（２１），７８３６−７８４１及びＬ．Ｂｅｎａｔｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６４（１４），５１３２−５１３８）に従って又は、以下の実施例に記載されるように、改良型のＳｃｈｍｉｄｔ転位を介して、引き続きエステル基を還元させることで得ることができる。
【０１００】
反応式４：
【化６】
2008534555.tif 000008
【０１０１】
場合により式Ｉの化合物をその塩に変換できるか、又は場合により式Ｉの化合物の塩を遊離の化合物に変換することができる。相応の方法は当業者に公知である。
【０１０２】
当業者には、多数の反応中心が出発化合物又は中間体化合物に存在する場合には、１つ以上の反応中心を反応が所望の反応中心だけで行われるように保護基で封鎖する必要があることもあることは知られている。実績のある多くの保護基の使用についての詳細な記載は、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ&Ｓｏｎｓ，１９９９，３ｒｄＥｄ又はＰ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，Ｔｈｉｅｍｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，２０００に見受けられる。
【０１０３】
本発明による物質は、自体公知の方法で、例えば真空中で溶剤を留去し、そして得られた残留物を適当な溶剤から再結晶させるか、又は慣用の精製法の１つ、例えば適当な担体材料上でのカラムクロマトグラフィーを実施することによって単離及び精製される。
【０１０４】
塩は、遊離の化合物を所望の酸を含有する適当な溶剤（例えばケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトン又はメチルイソブチルケトン、エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサン、塩素化炭化水素、塩化メチレン又はクロロホルム又は低分子量の脂肪族アルコール、例えばエタノール又はイソプロパノール）中に、又は所望の酸がその後に添加される溶剤中に溶解させることによって得られる。塩は、付加塩のための非溶剤を用いる濾過、再沈殿、沈殿又は溶剤の蒸発によって得られる。得られた塩を、塩基性化によって遊離の化合物に変換してよく、該化合物はまた塩に変換してもよい。前記のように、薬理学的に非認容性の塩を薬理学的に認容性の塩に変換できる。
【０１０５】
適宜、本発明に挙げられる転化は、当業者に自体公知の方法と類似にもしくは同様に、例えば以下の実施例で記載されるように実施できる。
【０１０６】
当業者はその知識に基づいて、本発明の明細書中に示され記載されたこれらの合成経路に基づいて、本発明による化合物に関して他の可能な合成経路をどのように見いだすかを知っている。全てのこれらの他の可能な合成経路もまた本発明を構成する部分である。
【０１０７】
本発明を詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらの記載される特性又は実施態様のみに制限されるものではない。当業者に明らかなように、記載される本発明に対する改変、類推、変更、誘導、対応及び適合はこの分野で知られる知識及び／又は、特に本発明の開示（例えば明示、暗示又は本来の開示）に基づき、付随する特許請求の範囲の範囲によって定義される本発明の主旨及び範囲から逸脱することなくなされてよい。
【０１０８】
以下の実施例は本発明をより詳細に説明するものであり、それを制限するものではない。同様に、製造が詳細に記載されていない本発明による更なる化合物も、類似の方法又は当業者に公知の方法で、慣用の製造方法及びプロセス技術を用いて製造することができる。
【０１０９】
実施例において最終化合物として示される任意の又はあらゆる化合物並びにそれらの塩は、本発明の好ましい対象である。
【０１１０】
実施例
実施例において、ｍ．ｐ．は、融点を表し、ｈは、時間を表し、ｄは、日を表し、ｍｉｎは、分を表し、ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーを表し、Ｒｆは、保持比、ＭＳは、質量スペクトルを表し、Ｍは、分子イオンを表し、ＥＳＩ−ＭＳは、エレクトロスプレーイオン化質量分光分析、ＬＣ−ＭＳは、液体クロマトグラフィーと質量分析とを組み合わせたもの、Ｌａｗｅｓｓｏｎの試薬は、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド、ｄｐｐｆ／ＤＰＰＦは、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン、ヒューニッヒ塩基は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを表す。他の略語は、当業者に自体慣用のそれらの意味を有する。ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ−ＮＨ2（登録商標）（２５〜４０μｍ）は、Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ（ドイツ・ダルムシュタット在）から入手できる。ＥＳＩ−ＭＳにおける分子イオンピークについて示されるパーセンテージは、ハロゲン（Ｂｒ、Ｃｌ）同位体比によるそれぞれのシグナルの強度を指す。
【０１１１】
最終生成物
１．  ７−［２−（６−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−アゼピン−２−イルアミン
６５ｍｇの７−［２−（６−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−アゼパン−２−チオン（化合物Ａ１）を、アンモニア（濃度７．０Ｍ）を含有するメタノール４．３ｍｌ中に懸濁させ、そして５０℃で９０分間加熱する。引き続き、反応混合物を、蒸発乾涸させ、ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ−ＮＨ2（登録商標）上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤グラジエント：ジクロロメタン／０〜１００容量％のメタノール）によって精製し、そして２．０ｍｌの水、５．０ｍｌのジオキサンから凍結乾燥させることで、２９．５ｍｇの表題化合物が非晶質の無色の固体（融点１１７℃（分解））として得られる。ＥＳＩ−ＭＳ：３３４．３（ＭＨ+）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３５（ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ−ＮＨ2（登録商標）ＨＰＴＬＣ，メタノール／水  １０：１容量部）。
【０１１２】
２．  ７−［２−（６−｛４−シアノ−フェン−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−アゼピン−２−イルアミン
表題化合物を、７−［２−（６−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−アゼピン−２−イルアミン（化合物１）について記載したようにして、９０ｍｇの７−［２−（６−｛４−シアノ−フェン−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−アゼパン−２−チオン（化合物Ａ２）及び５．５ｍｌのアンモニア含有メタノール（濃度：７．０Ｍ）から５０℃で９０時間にわたって合成する。ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ−ＮＨ2（登録商標）上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤グラジエント：ジクロロメタン／０〜１００容量％のメタノール）による精製によって、４３．４ｍｇの表題化合物が、非晶質の固体（融点１７５℃（分解））として得られる。ＥＳＩ−ＭＳ：３５９．２（ＭＨ+）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３３（ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ−ＮＨ2（登録商標）ＨＰＴＬＣ，メタノール／水  １０：１容量部）。
【０１１３】
３．  ７−｛２−［６−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−エチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−アゼピン−２−イルアミン
表題化合物を、７−［２−（６−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−アゼピン−２−イルアミン（化合物１）について記載したようにして、９８ｍｇの７−｛２−［６−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−エチル｝−アゼパン−２−チオン（化合物Ａ３）及び６．０ｍｌのアンモニア含有メタノール（濃度：７．０Ｍ）から５０℃で５日間にわたって合成する。ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ−ＮＨ2（登録商標）上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：エタノール）による精製によって、２３ｍｇの表題化合物が非晶質の無色の固体（融点３０６℃）として得られる。ＥＳＩ−ＭＳ：３６４．２（ＭＨ+）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５０（ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ−ＮＨ2（登録商標）ＨＰＴＬＣ，メタノール／水  １０：１容量部）。
【０１１４】
４．  ７−［２−（６−ベンゾフラン−２−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−アゼピン−２−イルアミン
表題化合物を、７−［２−（６−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−アゼピン−２−イルアミン（化合物１）について記載したようにして、８５ｍｇの７−［２−（６−ベンゾフラン−２−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−アゼパン−２−チオン（化合物Ａ４）及び５．０ｍｌのアンモニア含有メタノール（濃度：７．０Ｍ）から５０℃で７０時間にわたって合成する。ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ−ＮＨ2（登録商標）上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤グラジエント：酢酸エチル／０〜１００容量％の２−プロパノール；次いでニートメタノール）によって、４０．４ｍｇの表題化合物が蝋様の固体として得られる。ＥＳＩ−ＭＳ：３７４．２（ＭＨ+）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２１（ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ−ＮＨ2（登録商標）ＨＰＴＬＣ、ニートメタノール）。
【０１１５】
５．  ４−｛２−［２−（７−アミノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン−２−イル）−エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
表題化合物を、７−［２−（６−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−アゼピン−２−イルアミン（化合物１）について記載したようにして、５０ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチル−４−｛２−［２−（７−チオキソ−アゼパン−２−イル）−エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝−ベンゼンスルホンアミド（化合物Ａ５）及び２．５３ｍｌのアンモニア含有メタノール（濃度：７．０Ｍ）から５０℃で６５時間にわたって合成する。ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ−ＮＨ2（登録商標）上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／０〜１００容量％のメタノール）による精製と、ジオキサン／水（１０：１容量部）からの凍結乾燥とによって、３２ｍｇの表題化合物が、非晶質の無色の固体（融点１９５℃（分解））として得られる。ＥＳＩ−ＭＳ：４４１．２（ＭＨ+）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４４（ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ−ＮＨ2（登録商標）ＨＰＴＬＣ，メタノール／水  １０：１容量部）。
【０１１６】
６．  ７−（２−｛６−［４−（アゼチジン−１−スルホニル）−フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−アゼピン−２−イルアミン
表題化合物を、７−［２−（６−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−アゼピン−２−イルアミン（化合物１）について記載したようにして、９２ｍｇの７−（２−｛６−［４−（アゼチジン−１−スルホニル）−フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝−エチル）−アゼパン−２−チオン（化合物Ａ６）及び４．５０ｍｌのアンモニア含有メタノール（濃度：７．０Ｍ）から５０℃で７０時間にわたって合成する。ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ−ＮＨ2（登録商標）上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤グラジエント：ジクロロメタン／０〜１００容量％のメタノール）による精製によって、５６ｍｇの表題化合物が、非晶質の固体（融点１５４℃（分解））として得られる。ＥＳＩ−ＭＳ：４５３．２（ＭＨ+）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２３（ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ−ＮＨ2（登録商標）ＨＰＴＬＣ、ニートメタノール）。
【０１１７】
７．  ７−（２−｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−アゼピン−２−イルアミン
表題化合物を、７−［２−（６−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−アゼピン−２−イルアミン（化合物１）について記載したようにして、１５７ｍｇの７−（２−｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝−エチル）−アゼパン−２−チオン（化合物Ａ７）及び６．９０ｍｌのアンモニア含有メタノール（濃度：７．０Ｍ）から５０℃で９０時間にわたって合成する。ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ−ＮＨ2（登録商標）上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤グラジエント：酢酸エチル／０〜１００容量％の２−プロパノール）による精製によって、２８ｍｇの表題化合物が、非晶質の固体（融点１９９℃）として得られる。ＥＳＩ−ＭＳ：５２８．２（ＮＭＨ4+），５１０．４（ＭＨ+）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３０（ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ−ＮＨ2（登録商標）ＨＰＴＬＣ、ニートメタノール）。
【０１１８】
８．  ４−｛２−［２−（７−アミノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン−２−イル）−エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝−Ｎ−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド
表題化合物を、７−［２−（６−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−アゼピン−２−イルアミン（化合物１）について記載したようにして、１００ｍｇのＮ−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−４−｛２−［２−（７−チオキソ−アゼパン−２−イル）−エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝−ベンゼンスルホンアミド（化合物Ａ８）及び４．３０ｍｌのアンモニア含有メタノール（濃度：７．０Ｍ）から５０℃で９０時間にわたって合成する。引き続き、該混合物を吸引濾過する。残留物を、２０ｍｌのメタノールで洗浄し、そして高真空下で乾燥させることで、６１ｍｇの純粋な表題化合物が、非晶質の無色の固体（融点２６５℃）として得られる。ＥＳＩ−ＭＳ：５２１．２（ＭＨ+）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２８（ＨＰＴＬＣ ＲＰ−Ｃ１８；アセトニトリル／水  ２：１容量部）。
【０１１９】
９．  ４−｛２−［２−（７−アミノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン−２−イル）−エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝−Ｎ−ｏ−トリル−ベンゼンスルホンアミド
表題化合物を、７−［２−（６−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−アゼピン−２−イルアミン（化合物１）について記載したようにして、７１ｍｇの４−｛２−［２−（７−チオキソ−アゼパン−２−イル）−エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝−Ｎ−ｏ−トリル−ベンゼンスルホンアミド（化合物Ａ９）及び３．２ｍｌのアンモニア含有メタノール（濃度：７．０Ｍ）から５０℃で６６時間にわたって合成する。引き続き、その溶液を真空中で濃縮させることで、６０ｍｇの純粋な表題化合物が非晶質の無色の固体（融点２１５℃）として得られる。ＥＳＩ−ＭＳ：５０３．４（ＭＨ+）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２５（ＨＰＴＬＣ ＲＰ−Ｃ１８；アセトニトリル／水  ２：１容量部）。
【０１２０】
１０．  ４−｛２−［２−（７−アミノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン−２−イル）−エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド
表題化合物を、７−［２−（６−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−アゼピン−２−イルアミン（化合物１）について記載したようにして、１１４ｍｇのＮ−メチル−Ｎ−Ｎ−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−４−｛２−［２−（７−チオキソ−アゼパン−２−イル）−エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝−ベンゼンスルホンアミド（化合物Ａ１０）及び５．０ｍｌのアンモニア含有メタノール（濃度：７．０Ｍ）から５０℃で６４時間にわたって合成する。ＲＰ−Ｃ８樹脂上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：アセトニトリル／水  ２：１容量部）による精製と、１．０ｍｌの水及び３．０ｍｌのジオキサンからの凍結乾燥によって、１４ｍｇの表題化合物が非晶質の無色の固体（融点２６０℃）として得られる。ＥＳＩ−ＭＳ：５１１．４（ＭＨ+）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１７（ＨＰＴＬＣ ＲＰ−Ｃ１８；アセトニトリル／水  ２：１容量部）。
【０１２１】
出発材料：
Ａ１．  ７−［２−（６−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−アゼパン−２−チオン
９０ｍｇの７−［２−（６−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］アゼパン−２−オン（化合物Ｂ１）を、１０ｍｌのトルエン中に乾燥窒素雰囲気下で溶解させる。引き続き、１４４ｍｇのＬａｗｅｓｓｏｎの試薬を添加し、そしてその溶液を１００℃で１７時間加熱する。次いで、該反応混合物を蒸発乾涸させることで、約２００ｍｇの粗製材料が得られ、その材料を塩基性酸化アルミニウム上でのクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン）によって精製することで、７１ｍｇの表題化合物が淡黄色の蝋様の固体として得られる。ＥＳＩ−ＭＳ：３５１．２（ＭＨ+）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５３（ジクロロメタン／エタノール  １０：１容量部）。
【０１２２】
Ａ２．  ７−［２−（６−｛４−シアノ−フェン−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−アゼパン−２−チオン
１２０ｍｇの７−［２−（６−｛４−シアノ−フェン−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］アゼパン−２−オン（化合物Ｂ２）を、３０ｍｌの無水ジオキサン中に窒素雰囲気下で懸濁させる。引き続き、１４２ｍｇのＬａｗｅｓｓｏｎの試薬を添加し、そしてその溶液を１００℃で１７時間加熱する。次いで、該反応混合物を蒸発乾涸させることで、約３００ｍｇの粗製材料が得られ、その材料をフラッシュシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出剤グラジエント：ジクロロメタン／０〜５容量％のメタノール）によって精製することで、１００ｍｇの表題化合物が淡黄色の蝋様の固体として得られる。ＥＳＩ−ＭＳ：３７６．２（ＭＨ+）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３８（ジクロロメタン／エタノール  １０：１容量部）。
【０１２３】
Ａ３．  ７−｛２−［６−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−エチル｝−アゼパン−２−チオン
表題化合物を、７−［２−（６−｛４−シアノ−フェン−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］アゼパン−２−チオン（化合物Ａ２）に記載されるようにして、１２０ｍｇの７−｛２−［６−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−エチル｝−アゼパン−２−オン（化合物Ｂ３）及び２２２ｍｇのＬａｗｅｓｓｏｎの試薬から合成する。フラッシュシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出剤グラジエント：ジクロロメタン／０〜１０容量％のエタノール）による精製によって、１０４ｍｇの表題化合物が、淡黄色の蝋様の固体として得られる。ＥＳＩ−ＭＳ：３８１．２（ＭＨ+）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．６４（ジクロロメタン／エタノール  １０：１容量部）。
【０１２４】
Ａ４．  ７−［２−（６−ベンゾフラン−２−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−アゼパン−２−チオン
表題化合物を、７−［２−（６−｛４−シアノ−フェン−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］アゼパン−２−チオン（化合物Ａ２）に記載されるようにして、１００ｍｇの７−［２−（６−ベンゾフラン−２−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−アゼパン−２−オン（化合物Ｂ４）及び１１０ｍｇのＬａｗｅｓｓｏｎの試薬から合成する。フラッシュシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出剤グラジエント：ジクロロメタン／０〜２０容量％のエタノール）による精製によって、８２ｍｇの表題化合物が、淡黄色の蝋様の固体として得られる。ＥＳＩ−ＭＳ：３９１．２（ＭＨ+）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５５（ジクロロメタン／エタノール  １０：１容量部）。
【０１２５】
Ａ５．  Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−｛２−［２−（７−チオキソ−アゼパン−２−イル）−エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
表題化合物を、７−［２−（６−｛４−シアノ−フェン−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］アゼパン−２−チオン（化合物Ａ２）に記載されるようにして、８５ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチル−４−｛２−［２−（７−オキソ−アゼパン−２−イル）−エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝−ベンゼンスルホンアミド（化合物Ｂ５）及び８２ｍｇのＬａｗｅｓｓｏｎの試薬から合成する。フラッシュシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出剤グラジエント：ジクロロメタン／０〜５容量％のエタノール）による精製によって、５６ｍｇの表題化合物が、淡黄色の蝋様の固体として得られる。ＥＳＩ−ＭＳ：４５８．３（ＭＨ+）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４６（ジクロロメタン／エタノール  １０：１容量部）。
【０１２６】
Ａ６．  ７−（２−｛６−［４−（アゼチジン−１−スルホニル）−フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝−エチル）−アゼパン−２−チオン
表題化合物を、７−［２−（６−｛４−シアノ−フェン−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］アゼパン−２−チオン（化合物Ａ２）に記載されるようにして、２５８ｍｇの７−（２−｛６−［４−（アゼチジン−１−スルホニル）−フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝−エチル）−アゼパン−２−オン（化合物Ｂ６）及び２４２ｍｇのＬａｗｅｓｓｏｎの試薬から合成する。フラッシュシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出剤グラジエント：ジクロロメタン／０〜５容量％のエタノール）による精製によって、９９ｍｇの表題化合物が、ベージュ色のフォーム状物として得られる。ＥＳＩ−ＭＳ：４７０．２（ＭＨ+）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４５（ジクロロメタン／エタノール  １０：１容量部）。
【０１２７】
Ａ７．  ７−（２−｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝−エチル）−アゼパン−２−チオン
表題化合物を、同様にして、７−［２−（６−｛４−シアノ−フェン−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］アゼパン−２−チオン（化合物Ａ２）に記載されるようにして、１７０ｍｇの７−（２−｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝−エチル）−アゼパン−２−オン（化合物Ｂ７）及び１４２ｍｇのＬａｗｅｓｓｏｎの試薬から、２０ｍｌのジオキサン中で１００℃で２．５時間にわたり合成する。フラッシュシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出剤グラジエント：ジクロロメタン／０〜１０容量％のエタノール）による精製によって、１６３ｍｇの表題化合物が、蝋様の固体として得られる。ＥＳＩ−ＭＳ：５２７．３（ＭＨ+）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３４（ジクロロメタン／エタノール  １０：１容量部）。
【０１２８】
Ａ８．  Ｎ−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−４−｛２−［２−（７−チオキソ−アゼパン−２−イル）−エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
表題化合物を、同様にして、７−［２−（６−｛４−シアノ−フェン−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］アゼパン−２−チオン（化合物Ａ２）に記載されるようにして、１８０ｍｇのＮ−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−４−｛２−［２−（７−オキソ−アゼパン−２−イル）−エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝−ベンゼンスルホンアミド（化合物Ｂ８）及び１４６ｍｇのＬａｗｅｓｓｏｎの試薬から、２０ｍｌのジオキサン中で１００℃で３時間にわたり合成する。フラッシュシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出剤グラジエント：ジクロロメタン／０〜１０容量％のエタノール）による精製によって、１０６ｍｇの表題化合物が、無色の固体（融点２７１℃）として得られる。ＥＳＩ−ＭＳ：５３８．２（ＭＨ+）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４０（ジクロロメタン／エタノール  １０：１容量部）。
【０１２９】
Ａ９．  ４−｛２−［２−（７−チオキソ−アゼパン−２−イル）−エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝−Ｎ−ｏ−トリル−ベンゼンスルホンアミド
表題化合物を、同様にして、７−［２−（６−｛４−シアノ−フェン−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］アゼパン−２−チオン（化合物Ａ２）に記載されるようにして、８８ｍｇの４−｛２−［２−（７−オキソ−アゼパン−２−イル）−エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝−Ｎ−ｏ−トリル−ベンゼンスルホンアミド（化合物Ｂ９）及び７７ｍｇのＬａｗｅｓｓｏｎの試薬から合成する。ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ−ＮＨ2（登録商標）上でのクロマトグラフィー（溶出剤：ｉ．ニートジクロロメタン、ｉｉ．ジクロロメタン／エタノール  ２０：１容量部）による精製によって、７８ｍｇの表題化合物が、蝋様の固体として得られる。ＥＳＩ−ＭＳ：５２０．４（ＭＨ+）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４４（ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ−ＮＨ2（登録商標）ＨＰＴＬＣ，ジクロロメタン／エタノール  １０：１容量部）。
【０１３０】
Ａ１０．  Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−４−｛２−［２−（７−チオキソ−アゼパン−２−イル）−エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
表題化合物を、７−［２−（６−｛４−シアノ−フェン−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］アゼパン−２−チオン（化合物Ａ２）に記載されるようにして、１２５ｍｇのＮ−メチル−４−｛２−［２−（７−オキソ−アゼパン−２−イル）−エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド（化合物Ｂ１０）及び１０４ｍｇのＬａｗｅｓｓｏｎの試薬から合成する。フラッシュシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出剤グラジエント：ジクロロメタン／０〜１０容量％のエタノール）による精製によって、１２３ｍｇの表題化合物が、蝋様の固体として得られる。ＥＳＩ−ＭＳ：５２８．９（ＭＨ+）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４３（ジクロロメタン／エタノール  １０：１容量部）。
【０１３１】
Ｂ１．  ７−［２−（６−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−アゼパン−２−オン
１００ｍｇの７−［２−（６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］アゼパン−２−オン（化合物Ｃ１）を、８．０ｍｌの酸素不含ジオキサン中に窒素雰囲気下で溶解させる。引き続き、９００μｌの炭酸ナトリウム水溶液（濃度２．０Ｍ）、７２ｍｇの市販の２−フェニル−１，３，２−ジオキソボリナン及び２６ｍｇのトランス−ジクロロ−ビス（トリシクロヘキシル−ホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を添加する。該反応混合物を１１０℃で９６時間撹拌する。次いで、該混合物を蒸発乾固させ、そして塩基性酸化アルミニウム上でのクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン）により精製することで、９５ｍｇの表題化合物が淡黄色の油状物として得られる。ＥＳＩ−ＭＳ：３３５．３（ＭＨ+）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２４（ジクロロメタン／エタノール  １０：１容量部）。
【０１３２】
Ｂ２．  ７−［２−（６−｛４−シアノ−フェン−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−アゼパン−２−オン
表題化合物を、７−［２−（６−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−アゼパン−２−オン（化合物Ｂ１）について記載されるようにして、３００ｍｇの７−［２−（６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−アゼパン−２−オン（化合物Ｃ１）、２．６７ｍｌの炭酸ナトリウム水溶液（濃度２．０Ｍ）、３０６ｍｇの市販の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル及び８１ｍｇのトランス−ジクロロ−ビス（トリシクロヘキシル−ホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）から、１１０℃で４０時間にわたって合成する。フラッシュシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出剤グラジエント：ジクロロメタン／０〜１０容量％のエタノール）による精製によって、１２９ｍｇの表題化合物が、蝋様の固体として得られる。ＥＳＩ−ＭＳ：３６０．２（ＭＨ+）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２７（ジクロロメタン／エタノール  １０：１容量部）。
【０１３３】
Ｂ３．  ７−｛２−［６−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−エチル｝−アゼパン−２−オン
表題化合物を、７−［２−（６−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−アゼパン−２−オン（化合物Ｂ１）について記載されるようにして、１００ｍｇの７−［２−（６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−アゼパン−２−オン（化合物Ｃ１）、６７７μｌの炭酸ナトリウム水溶液（濃度２．０Ｍ）、５２ｍｇの市販の４−メトキシフェニルホウ酸及び７２ｍｇのトランス−ジクロロ−ビス（トリシクロヘキシル−ホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）から、１１０℃で９６時間にわたって合成する。フラッシュシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出剤グラジエント：ジクロロメタン／０〜２０容量％のエタノール）による精製によって、９９ｍｇの表題化合物が、蝋様の固体として得られる。ＥＳＩ−ＭＳ：３６５．２（ＭＨ+）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３２（ジクロロメタン／エタノール  １０：１容量部）。
【０１３４】
Ｂ４．  ７−［２−（６−ベンゾフラン−２−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−アゼパン−２−オン
表題化合物を、７−［２−（６−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−アゼパン−２−オン（化合物Ｂ１）について記載されるようにして、３００ｍｇの７−［２−（６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−アゼパン−２−オン（化合物Ｃ１）、２．６７ｍｌの炭酸ナトリウム水溶液（濃度２．０Ｍ）、６５１ｍｇの市販のベンゾ［ｂ］フラン−２−ホウ酸及び１３５ｍｇのトランス−ジクロロ−ビス（トリシクロヘキシル−ホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）から、１１０℃で６日間にわたって合成する。フラッシュシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出剤グラジエント：ジクロロメタン／５〜２０容量％のエタノール）による精製によって、１６０ｍｇの表題化合物が、非晶質の固体（融点２１５℃）として得られる。ＥＳＩ−ＭＳ：３７５．９（ＭＨ+）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２６（ジクロロメタン／エタノール  １０：１容量部）。
【０１３５】
Ｂ５．  Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−｛２−［２−（７−オキソ−アゼパン−２−イル）−エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
表題化合物を、同様にして、７−［２−（６−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−アゼパン−２−オン（化合物Ｂ１）について記載されるようにして、１００ｍｇの７−［２−（６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−アゼパン−２−オン（化合物Ｃ１）、８９０μｌの炭酸ナトリウム水溶液（濃度２．０Ｍ）、１３８ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド（化合物Ｃ２）及び２６ｍｇのトランス−ジクロロ−ビス（トリシクロヘキシル−ホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）から、１６０℃で３０分間（マイクロ波照射、出力３００Ｗ以下）にわたって合成する。フラッシュシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出剤グラジエント：ジクロロメタン／０〜１０容量％のエタノール）による精製によって、９３ｍｇの表題化合物が、蝋様の固体として得られる。ＥＳＩ−ＭＳ：４４２．４（ＭＨ+）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４１（ジクロロメタン／エタノール  １０：１容量部）。
【０１３６】
Ｂ６．  ７−（２−｛６−［４−（アゼチジン−１−スルホニル）−フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝−エチル）−アゼパン−２−オン
３７８ｍｇの１−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−アゼチジン（化合物Ｃ３）を、１０ｍｌの酸素不含ジオキサン中に乾燥窒素雰囲気下で溶解させる。引き続き、３８３ｍｇのビス（ピナコラト）ジボロン、３０ｍｇのＰｄ（Ｃｌ）2（ｄｐｐｆ）・ＣＨ2Ｃｌ2、２３ｍｇのＤＰＰＦ（１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）及び４０３ｍｇの酢酸カリウムを添加する。該反応混合物を、１１０℃で１６時間加熱すると、その時間の間に、当初は帯黄色であった懸濁液が黒色となる（ホウ酸エステル中間体についてのＬＣ−ＭＳモニタリング）。次いで、３００ｍｇの７−［２−（６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］アゼパン−２−オン（化合物Ｃ１）、２．７０ｍｌの炭酸ナトリウム水溶液（濃度２．０Ｍ）及び６６ｍｇのトランス−ジクロロ−ビス（トリシクロヘキシル−ホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を添加し、そして該反応混合物を１１０℃で７２時間加熱する。引き続き、該混合物を５０ｍｌの水で希釈し、そして各１００ｍｌのジクロロメタンで３回抽出する。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4（固体）を用いて乾燥させ、そして真空中で濃縮させる。得られた粗製材料を、フラッシュシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出剤グラジエント：ジクロロメタン／０〜１０容量％のエタノール）により精製することで、１８７ｍｇの表題化合物が油状物として得られる。ＥＳＩ−ＭＳ：４５４．２（ＭＨ+）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２９（ジクロロメタン／エタノール  １０：１容量部）。
【０１３７】
Ｂ７．  ７−（２−｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝−エチル）−アゼパン−２−オン
表題化合物を、同様にして、７−［２−（６−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−アゼパン−２−オン（化合物Ｂ１）について記載されるようにして、３００ｍｇの７−［２−（６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−アゼパン−２−オン（化合物Ｃ１）、２．６７ｍｌの炭酸ナトリウム水溶液（濃度２．０Ｍ）、５１０ｍｇの１−エチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンスルホニル］−ピペラジン（化合物Ｃ４）及び１３１ｍｇのトランス−ジクロロ−ビス（トリシクロヘキシル−ホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）から、１１０℃で１８時間にわたって合成する。２００ｍｌのジクロロメタン及び７５ｍｌの水を用いて水性後処理をした後に、フラッシュシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出剤グラジエント：ジクロロメタン／５〜５０容量％のエタノール）による精製によって、１７５ｍｇの表題化合物が蝋様の固体として得られる。ＥＳＩ−ＭＳ：５１１．３（ＭＨ+）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３０（ジクロロメタン／エタノール  ８：１容量部）。
【０１３８】
Ｂ８．  Ｎ−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−４−｛２−［２−（７−オキソ−アゼパン−２−イル）−エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
表題化合物を、７−（２−｛６−［４−（アゼチジン−１−スルホニル）−フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝−エチル）−アゼパン−２−オン（化合物Ｂ６）について記載されるようにして、４７２ｍｇの４−ブロモ−Ｎ−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド（化合物Ｃ５）及び３００ｍｇの７−［２−（６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−アゼパン−２−オン（化合物Ｃ１）から合成する。フラッシュシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出剤グラジエント：ジクロロメタン／５〜２０容量％のエタノール）による精製によって、１８５ｍｇの表題化合物が、蝋様の固体として得られる。ＥＳＩ−ＭＳ：５２２．２（ＭＨ+）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２６（ジクロロメタン／エタノール  １０：１容量部）。
【０１３９】
Ｂ９．  ４−｛２−［２−（７−オキソ−アゼパン−２−イル）−エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝−Ｎ−ｏ−トリル−ベンゼンスルホンアミド
表題化合物を、７−（２−｛６−［４−（アゼチジン−１−スルホニル）−フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝−エチル）−アゼパン−２−オン（化合物Ｂ６）について記載されるようにして、３７２ｍｇの４−ブロモ−Ｎ−ｏ−トリル−ベンゼンスルホンアミド（化合物Ｃ６）及び２５０ｍｇの７−［２−（６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−アゼパン−２−オン（化合物Ｃ１）から合成する。フラッシュシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出剤グラジエント：ジクロロメタン／０〜２５容量％のエタノール）による精製によって、１３８ｍｇの表題化合物が、蝋様の固体として得られる。ＥＳＩ−ＭＳ：５０４．４（ＭＨ+）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１８（ジクロロメタン／エタノール  １０：１容量部）。
【０１４０】
Ｂ１０．  Ｎ−メチル−４−｛２−［２−（７−オキソ−アゼパン−２−イル）−エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド
表題化合物を、７−（２−｛６−［４−（アゼチジン−１−スルホニル）−フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝−エチル）−アゼパン−２−オン（化合物Ｂ６）について記載されるようにして、４５８ｍｇの４−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド（化合物Ｃ７）及び３００ｍｇの７−［２−（６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−アゼパン−２−オン（化合物Ｃ１）から合成する。フラッシュシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出剤グラジエント：ジクロロメタン／０〜２０容量％のエタノール）による精製によって、１７４ｍｇの表題化合物が、蝋様の固体として得られる。ＥＳＩ−ＭＳ：５１２．４（ＭＨ+）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３０（ジクロロメタン／エタノール  １０：１容量部）。
【０１４１】
Ｃ１．  ７−［２−（６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−アゼパン−２−オン
６６５ｍｇの７−［（Ｅ，Ｚ）−２−（６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−ビニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−アゼピン−２−オン（化合物Ｄ１）を、５０ｍｌのメタノール中に溶解させる。引き続き、９１ｍｇのアダムス触媒（ＰｔＯ2）を添加し、そして該懸濁液を水素雰囲気下で室温で７０時間にわたって激しく撹拌する。次いで、反応混合物を、蒸発乾涸させ、クロマトグラフィー（溶出剤グラジエント：ジクロロメタン／エタノール  ０〜１０容量％）によって精製し、そして４．０ｍｌの水、４．０ｍｌのジオキサン及び１．０ｍｌのエタノールから凍結乾燥させることで、２３６ｍｇの表題化合物が非晶質の無色の固体（融点２４５℃）として得られる。ＥＳＩ−ＭＳ：３３７．２／３３９．１（ＭＨ+，１００％：９８％）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４７（ジクロロメタン／エタノール  １０：１容量部）。
【０１４２】
Ｃ２．  Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼン−スルホンアミド
該化合物は、ＷＯ２００４００９０８６号Ａ１に従って製造される。
【０１４３】
Ｃ３．  １−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−アゼチジン
４．０９ｇのアゼチジンを、２００ｍｌのジクロロメタンと１３０ｍｌの炭酸カリウム水溶液（濃度４．０Ｍ）との二相溶剤系中に溶解させる。引き続き、１５．２５ｇの市販の４−ブロモ−ベンゼンスルホニルクロリドを７０ｍｌのジクロロメタン中に溶かした溶液を、該反応混合物にゆっくりと添加する。次いで、該混合物を室温で１７時間にわたり激しく撹拌する。抽出のために、２００ｍｌのジクロロメタン及び１００ｍｌの水を添加する。有機層をＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥させ、吸引濾過し、そして真空中で濃縮することで、１５．２２ｇの表題化合物が無色の非晶質の固体（融点１４５℃）として得られる。ＥＳＩ−ＭＳ：２７６．１／２７８．０（ＭＨ+，１００％：９５％）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５９（ジクロロメタン／エタノール  １０：１容量部）。
【０１４４】
Ｃ４．  １−エチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンスルホニル］−ピペラジン
２．２９ｇの１−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−４−エチル−ピペラジン（化合物Ｄ３）、１．９２ｇのビス（ピナコラト）ジボロン、１５２ｍｇのＰｄ（Ｃｌ）2（ｄｐｐｆ）・ＣＨ2Ｃｌ2、１１４ｍｇのＤＰＰＦ及び２．０２ｇの酢酸カリウムを、３０ｍｌのジオキサン中に懸濁させる。引き続き、該反応混合物を、１００℃で５．５時間加熱すると、その時間の間に、当初は橙色であった懸濁液が黒色となる。次いで、該反応混合物を真空中で濃縮させる。残りの残留物を、１５０ｍｌのジクロロメタンをそれぞれ用いて、かつ１５０ｍｌの水を用いて３回抽出する。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、吸引濾過し、そして蒸発乾涸させることで、３．７３ｇの粗製材料が得られ、それをフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤グラジエント：トルエン／アセトン  ４：１容量部＋５〜８容量％のメタノール）によって精製することで、２．４７ｇの表題化合物が非晶質の固体（融点１２５℃）として得られる。ＥＳＩ−ＭＳ：３８１．２（ＭＨ+）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．８３（ジクロロメタン／エタノール  ８：１容量部）。
【０１４５】
Ｃ５．  ４−ブロモ−Ｎ−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド
表題化合物は、同様にして、１−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−アゼチジン（化合物Ｃ３）について記載したようにして、７６７ｍｇの４−ブロモ−ベンゼンスルホニルクロリド、４５１ｍｇの市販の２−フルオロ−４−メチル−アニリン（１２．０ｍｌのジクロロメタン中）及び６．０ｍｌのＫ2ＣＯ3溶液から合成することで、７２７ｍｇの表題化合物が無色の非晶質の固体（融点１１１℃）として得られる。ＥＳＩ−ＭＳ：３６１．２／３６３．３（ＭＮＨ4+，１００％：８７％）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５７（ニートジクロロメタン）。
【０１４６】
Ｃ６．  ４−ブロモ−Ｎ−ｏ−トリル−ベンゼンスルホンアミド
表題化合物を、同様にして、１−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−アゼチジン（化合物Ｃ３）について記載されるようにして、１．２８ｍｇの４−ブロモ−ベンゼンスルホニルクロリド、６４３ｍｇの市販のｏ−トルイジン（２０ｍｌのジクロロメタン中）及び１０ｍｌのＫ2ＣＯ3溶液から合成する。フラッシュシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出剤：ニートジクロロメタン）による精製によって、８３０ｍｇの表題化合物が無色の非晶質の固体（融点１１４℃）として得られる。ＧＣ−ＭＳ：３２７．０（ＭＨ+）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５８（ニートジクロロメタン）。
【０１４７】
Ｃ７．  ４−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド
４．３０ｇの４−ブロモ−Ｎ−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド（化合物Ｄ２）を、１５０ｍｌの無水テトラヒドロフラン中に溶解させる。５９０ｍｇの水素化ナトリウム（鉱油中の６０質量％濃度の分散液）を、該溶液に少しずつ添加する。１５分後に、１．６７ｍｌのヨウ化メチルをゆっくりと添加し、そして該反応混合物を室温で２０時間にわたり撹拌する。引き続き、該懸濁液を、真空中で濃縮させ、２００ｍｌの酢酸エチル及び１００ｍｌの半飽和ブライン（塩化ナトリウム溶液）を用いて抽出する。有機層をＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥させ、吸引濾過し、そして真空中で濃縮することで、４．５３ｇの表題化合物が油状物として得られる。ＥＳＩ−ＭＳ：３３４．２／３３６．０（ＭＨ+，１００％：９８％）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．７８（ジクロロメタン／エタノール  ２０：１容量部）。
【０１４８】
Ｄ１．  ７−［（Ｅ，Ｚ）−２−（６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−ビニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−アゼピン−２−オン
Ｉ）５０３ｍｇの水素化ナトリウム（鉱油中の６０質量％濃度の分散液）を、９０ｍｌのテトラヒドロフラン中に乾燥窒素雰囲気下で懸濁させる。引き続き、４．２３ｇの（６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−トリブチル−ホスホニウムクロリド（化合物Ｉ１）を９０ｍｌのテトラヒドロフラン中に入れた懸濁液を、５分間で添加する。次いで、該懸濁液を９０℃で１時間にわたって加熱する。
【０１４９】
ＩＩ）１．７０ｇの７−ヒドロキシメチル−アゼパン−２−オン（化合物Ｆ１）を、１８０ｍｌのテトラヒドロフラン中に乾燥窒素雰囲気下で溶解させる。引き続き、４．４４ｇのトリアセトキシペリオジナン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬）を室温で添加し、そして更に３時間撹拌を継続する。次いで、該懸濁液を水素化ナトリウム（鉱油中の６０質量％濃度の分散液）を用いて慎重に中和し、そしてＩ）の反応混合物に９０℃で２０分間にわたり滴加する。９０℃での撹拌を１７時間にわたり継続する。引き続き、該懸濁液を蒸発乾固させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤グラジエント：ジクロロメタン／０〜１０容量％のエタノール）により精製することで、８０９ｍｇの表題化合物が油状物として得られる。ＥＳＩ−ＭＳ：３３３．２／３３５．２（ＭＨ+，１００％：９８％）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４４（ジクロロメタン／エタノール  １０：１容量部）。
【０１５０】
前記のようなインサイチューでの７−オキソ−アゼパン−２−カルバルデヒドの使用の代わりに、単離された７−オキソ−アゼパン−２−カルバルデヒド（化合物Ｅ１）をウィッティヒ反応において使用することができる。
【０１５１】
Ｄ２．  ４−ブロモ−Ｎ−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド
１．７０ｍｌの市販のテトラヒドロフルフリルアミンを、４５ｍｌの無水ジクロロメタン中に溶解させる。３．８３ｇの４−ブロモ−ベンゼンスルホニルクロリドを２０ｍｌのジクロロメタン中に溶かした溶液を、室温でゆっくりと添加する。引き続き、５．１４ｍｌのヒューニッヒ塩基を添加し、そして１．５時間にわたり撹拌を継続する。抽出のために、該反応混合物を、１５０ｍｌのジクロロメタン及び５０ｍｌの水で希釈する。有機層をＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥させ、吸引濾過し、そして真空中で濃縮する。フラッシュシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出剤グラジエント：ジクロロメタン／０〜５容量％のエタノール）による精製によって、４．３３ｇの表題化合物が、淡黄色の油状物として得られる。ＥＳＩ−ＭＳ：３２０．３／３２２．１（ＭＨ+，１００％：９８％）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．６５（ジクロロメタン／エタノール  ２０：１容量部）。
【０１５２】
Ｄ３．  １−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−４−エチル−ピペラジン
該化合物は、ＷＯ２００３００４４７２号Ａ１に従って製造される。
【０１５３】
Ｅ１．  ７−オキソ−アゼパン−２−カルバルデヒド
７５０ｍｇの７−ヒドロキシメチル−アゼパン−２−オン（化合物Ｆ１）を、８５ｍｌのジクロロメタン中に乾燥窒素雰囲気下で溶解させる。引き続き、２．２２ｇのトリアセトキシペリオジナン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬）を室温で添加し、そして更に３時間撹拌を継続する。次いで、該懸濁液を蒸発乾涸させることで、２．６５ｇの粗製材料が得られる。その粗生成物を、クロマトグラフィー（溶出剤グラジエント：シクロヘキサン／５０〜１００容量％の酢酸エチル）により精製することで、２７２ｍｇの表題化合物が無色の蝋様の固体として得られる。ＥＳＩ−ＭＳ：１４０．１（ＭＨ+）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．６０（ジクロロメタン／エタノール  １０：１容量部）。
【０１５４】
Ｆ１．  ７−ヒドロキシメチル−アゼパン−２−オン
３．１０ｇの７−オキソ−アゼパン−２−カルボン酸エチルエステル（化合物Ｇ１）を、１５０ｍｌのジクロロメタン中に乾燥窒素雰囲気下で溶解させる。室温で、８．４５ｍｌのホウ水素化リチウム溶液（テトラヒドロフラン中）（濃度２．０Ｍ）を、前記溶液に１０分間にわたってゆっくりと添加する。次いで、該反応混合物を室温で１７時間にわたり一晩撹拌する。引き続き、その混合物を氷浴中で冷却させ、そして塩酸（濃度３．０Ｍ）を用いてｐＨ１に酸性化させる。撹拌しつつ、該反応混合物を室温に温める。次いで、炭酸カリウムを慎重に添加し、それにより中性のｐＨに再調整する。該反応混合物を吸引濾過し、そして濾液を真空中で濃縮させる。フラッシュクロマトグラフィー（溶出剤グラジエント：ジクロロメタン／０〜１０容量％のエタノール）によって精製することで、１．４６ｇの表題化合物が無色の固体（融点１００℃）として得られる。ＥＳＩ−ＭＳ：１４４．１（ＭＨ+）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４７（ジクロロメタン／エタノール  １０：１容量部；ヨウ素染色）。
【０１５５】
Ｇ１．  ７−オキソ−アゼパン−２−カルボン酸エチルエステル
表題化合物を、Ｌ．Ｂｅｎａｔｉ他著のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６４（２１），７８３６−７８４１によって記載される方法に従って、化合物Ｈ１を使用して合成する。
【０１５６】
Ｈ１．  １−アジド−２−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
表題化合物を、Ｌ．Ｂｅｎａｔｉ他著のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６４（２１），７８３６−７８４１及びＬ．Ｂｅｎａｔｉ他著のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６４（１４），５１３２−５１３８によって記載される方法に従って合成する。
【０１５７】
Ｉ１．  （６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−トリブチル−ホスホニウムクロリド
４．０ｇの６−ブロモ−２−クロロメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物Ｊ１）を１６ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び５４ｍｌのアセトニトリル中に懸濁させる。４．９ｍｌのトリフェニルホスフィンと０．５９９ｇのテトラブチルアンモニウムヨージドを４０℃で連続的に添加し、そして該混合物を９０℃で２０時間にわたって加熱する。該混合物を濃縮乾涸させることで、８．９４ｇの表題化合物が油状物として得られ、これは得られたままで使用される。ＭＳ：４１２．３，４１４．２（Ｍ+）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４０〜０．５５（ジクロロメタン／メタノール  １０：１容量部）。
【０１５８】
選択的に、４．０ｇの６−ブロモ−２−クロロメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物Ｊ１）を１７ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び５４ｍｌのアセトニトリル中に懸濁させる。４．８ｍｌのトリブチルホスフィン及び６００ｍｇのテトラブチルアンモニウムヨージドを連続的に４０℃で添加する。引き続き該混合物を９０℃に１８時間にわたって加熱する。該混合物を濃縮乾涸させることで、８．９４ｇの粗製表題化合物が油状物として得られ、それをフラッシュシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出剤グラジエント：ジクロロメタン／５〜２０容量％の２−プロパノール）により精製する。残りの残留物を、１５０ｍｌの酢酸エチル中に再溶解させる。室温で静置した後に、表題化合物の沈殿物が形成され、それを濾過によって回収し、そして高真空下で乾燥させることで、４．５２ｇの（６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−トリブチル−ホスホニウムクロリドが非晶質の固体（融点１８０℃）として得られる。ＥＳＩ−ＭＳ：４１２．５，４１４．４（Ｍ+，１００％：９８％）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４５〜０．５５（ジクロロメタン／メタノール  １０：１容量部）。
【０１５９】
Ｊ１．  ６−ブロモ−２−クロロメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
３．０ｇの５−ブロモ−２，３−ジアミノピリジン（Ｓ．−Ｘ．Ｃａｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７，４０（２２），３６７９−３６８６）を１２０ｇのポリリン酸中で１６０℃において０．５時間にわたって加熱する。該溶液を１００℃に冷却し、そして１．２６ｍｌのクロロアセトニトリルを添加する。次いで、反応混合物を１７０℃で２２時間にわたって加熱する。冷却後に、ポリリン酸を８１ｍｌの水で加水分解する。再び９０℃に冷却した後に、激しく撹拌しながら活性炭を添加する。引き続き、懸濁液を、高温（７０℃）にしながらセライトパッドを通して濾過する。濾過ケークを８５ｍｌの水ですすぐ。濾液を、９．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ４に調整する。沈殿物を回収し、１００ｍｌのメタノール中に懸濁し、そしてセライトで濾過する。濾液を濃縮乾涸することで、２．７８ｇの表題化合物がベージュ色の非晶質の固体（融点＞３２５℃）として得られる。ＭＳ：２４６．２／２４８．２／２５０．３（ＭＨ+，７７％／１００％／２５％）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４２（ジクロロメタン／メタノール  １０：１容量部）。
【０１６０】
産業上利用可能性
本発明による化合物は、商業的利用を可能にする有用な薬理学的特性を有する。これらの化合物は、誘導性窒素酸化物シンターゼといった酵素の選択的阻害剤である。窒素酸化物シンターゼ（ＮＯシンターゼ、ＮＯＳ）は、ＮＯとシトルリンとをアミノ酸であるアルギニンから生成させる酵素である。一定の病態生理学的状況、例えばアルギニン欠乏又はテトラヒドロビオプテリン欠乏において、ＮＯシンターゼによりＮＯの代わりに又はＮＯと一緒にＯ2が発生することが報告されている。ＮＯは、哺乳動物及びヒトを含む殆どの生物におけるシグナル伝達分子として長い間知られている。ＮＯの最も重要な作用は、その平滑筋弛緩活性であり、これは可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化によって分子レベルで引き起こされる。昨年、多くの他の酵素がＮＯ又はＮＯの反応産物によって調節されることが示された。ＮＯシンターゼには３種のアイソフォームが存在し、これは２つのクラスに分かれ、その生理学的機能と分子特性の点で異なっている。構成的ＮＯシンターゼとして知られる第一のクラスは、内皮ＮＯシンターゼ及びニューロン性ＮＯシンターゼからなる。両者のイソ酵素は種々の細胞型で構成的に発現されるが、血管壁の内皮細胞（従って内皮ＮＯシンターゼ、ｅＮＯＳ又はＮＯＳ−ＩＩＩと呼ばれる）及びニューロン細胞（従ってニューロン性ＮＯシンターゼ、ｎＮＯＳ又はＮＯＳ−Ｉと呼ばれる）において最も顕著である。これらの２種の酵素の活性化はＣａ2+／カルモジュリンに依存し、後者は細胞内の遊離Ｃａ2+の一過的な増加によって生ずる。構成的なアイソフォームの活性化により窒素酸化物の一過的な急増が引き起こされ、これにより細胞又は組織のＮＯ濃度がナノモラー濃度となる。内皮アイソフォームは血圧の生理学的調節に必要とされる。ニューロン性のアイソフォームにより生成されたＮＯは神経伝達物質機能を有すると考えられ、そしてニューロン性のアイソフォームは記憶機能（長期相乗作用）に関与する他の調節過程の中にある。
【０１６１】
構成的アイソフォームに対して、誘導性ＮＯシンターゼ（ｉＮＯＳ、ＮＯＳ−ＩＩ）、つまり第二のクラスの唯一のメンバーの活性化は、ｉＮＯＳプロモーターの転写活性化によって行われる。炎症誘発性刺激は、誘導体ＮＯシンターゼの遺伝子の転写を引き起こし、そのシンターゼは細胞内Ｃａ2+濃度の増大なくして触媒活性を示す。誘導性ＮＯシンターゼの半減期が長いことと、酵素活性が調節されないことのため、高マイクロモラー濃度のＮＯ濃度が長時間にわたって生ずる。これらの高濃度のＮＯ濃度は、単独で又はＯ2-のような他の反応性ラジカルと共同で細胞毒性である。従って、微生物感染の状況では、ｉＮＯＳはマクロファージ及び他の免疫細胞による早期の非特異的免疫応答にあたっての細胞致死に関与する。
【０１６２】
とりわけ誘導性ＮＯシンターゼの高い発現とそれに付随する高いＮＯ濃度又はＯ2-濃度を特徴とする病態生理学的状況は数多く存在する。これらの高いＮＯ濃度は単独で又は他のラジカル種と組み合わせて組織及び器官に損傷をもたらすことと、その濃度が前記の病態生理学に結果として関与するということが示された。炎症は、誘導性ＮＯシンターゼを含む炎症誘発性酵素の発現を特徴とするので、急性と慢性の炎症過程は誘導性ＮＯシンターゼの選択的阻害剤の治療的使用に期待が持てる疾病である。誘導性ＮＯシンターゼによる高いＮＯ産生を伴う他の病態生理学は、幾つかの形のショックである（敗血症ショック、出血性ショック及びサイトカイン誘発性ショック）。非選択的なＮＯシンターゼ阻害剤は、構成的ＮＯシンターゼのアイソフォームの付随した阻害のため心血管及びニューロンに副作用をもたらす。
【０１６３】
敗血症ショックのインビボ動物モデルでは、ＮＯスカベンジャーによる循環血漿ＮＯ濃度の低下又は誘導性ＮＯシンターゼの阻害が体血圧を回復させ、器官損傷を減らし、かつ生存性を高めることが示された（ｄｅＡｎｇｅｌｏ Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．１９−２９，１９９９；Ｒｅｄｌ ｅｔ ａｌ．Ｓｈｏｃｋ ８，Ｓｕｐｐｌ．５１，１９９７；Ｓｔｒａｎｄ ｅｔ ａｌ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．２６，１４９０−１４９９，１９９８）。また、敗血症ショックに際して高まるＮＯ産生が心臓抑制と心筋不全の原因であるとも示された（Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ．３０，９８９−９９７，１９９８）。更にまた、ＮＯシンターゼ阻害剤の存在下に左前冠状動脈の閉塞後に梗塞サイズが縮小することを示す報告もある（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｔｅｎ．１２，１７４−１８２，１９９９）。ヒト心筋疾患及び心筋炎において見られるかなり高い誘導性ＮＯシンターゼ活性は、ＮＯが少なくとも部分的にこれらの病態生理学における拡張と収縮障害の原因であるといった仮説を支持するものである（ｄｅ Ｂｅｌｄｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｂｒ．Ｈｅａｒｔ．Ｊ．４，４２６−４３０，１９９５）。
【０１６４】
急性又は慢性の炎症の動物モデルにおいて、アイソフォーム選択的又は非選択的な阻害剤による誘導性ＮＯシンターゼの遮断又は遺伝子ノックアウトが治療結果を改善する。実験的な関節炎（Ｃｏｎｎｏｒ ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２７３，１５−２４，１９９５）及び骨関節炎（Ｐｅｌｌｅｔｉｅｒ ｅｔ ａｌ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ&Ｒｈｅｕｍ．４１，１２７５−１２８６，１９９８）、実験的な胃腸管の炎症（Ｚｉｎｇａｒｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．Ｇｕｔ ４５，１９９−２０９，１９９９）、実験的な糸球体腎炎（Ｎａｒｉｔａ ｅｔ ａｌ．Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．７２，１７−２４，１９９５）、実験的な糖尿病（Ｃｏｒｂｅｔｔ ｅｔ ａｌ．ＰＮＡＳ ９０，８９９２−８９９５，１９９３）、ＬＰＳ誘発性の実験的な肺損傷は、誘導性ＮＯシンターゼの阻害によるか又はｉＮＯＳノックアウトマウスにおいて軽減されることが報告されている（Ｋｒｉｓｔｏｆ ｅｔ ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ．Ｍｅｄ．１５８，１８８３−１８８９，１９９８）。誘導性ＮＯシンターゼに誘導されたＮＯ又はＯ2-の病態生理学的役割は、喘息、気管支炎及びＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）のような慢性炎症性疾患においても議論されている。
【０１６５】
更に、中枢神経系（ＣＮＳ）の神経変性疾患、例えばＭＰＴＰ誘発性パーキンソン症候群（ＭＰＴＰ＝１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン）、アミロイドペプチド誘発性アルツハイマー病（Ｉｓｈｉｉ ｅｔ ａｌ．，ＦＡＳＥＢ Ｊ．１４，１４８５−１４８９，２０００）、マロン酸誘発性ハンチントン病（Ｃｏｎｎｏｐ ｅｔ ａｌ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．３５，４５９−４６５，１９９６）、実験的な髄膜炎（Ｋｏｒｙｔｋｏ & Ｂｏｊｅ Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．３５，２３１−２３７，１９９６）及び実験的な脳炎（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．７５，１７４−１８６，１９９７）のモデルにおいて、ＮＯと誘導性ＮＯシンターゼの因果的関与が示されている。
【０１６６】
ｉＮＯＳ発現の増大は、ＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）患者の脳内に見られるので、ＡＩＤＳ関連痴呆におけるｉＮＯＳの役割を推定することが合理的である（Ｂａｇａｓｒａ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｖｉｒｏｌ．３ １５３−１６７，１９９７）。
【０１６７】
他の研究は、窒素酸化物を、多発性硬化症の証である小グリア細胞依存性の原発性脱髄の潜在的メディエーターとして関連付けている（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．７５，１７４−１８６，１９９７）。
【０１６８】
炎症反応とそれに付随する誘導性ＮＯシンターゼの発現は、脳虚血と再潅流の間にも生ずる（Ｉａｄｅｃｏｌａ ｅｔ ａｌ．Ｓｔｒｏｋｅ ２７，１３７３−１３８０，１９９６）。浸潤好中球からＯ2-と一緒に生ずるＮＯは細胞と器官の損傷の原因であると考えられる。
【０１６９】
また、外傷的脳損傷（Ｍｅｓｅｎｇｅ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ １３，２０９−２１４，１９９６；Ｗａｄａ ｅｔ ａｌ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ ４３，１４２７−１４３６，１９９８）のモデルにおいて、ＮＯシンターゼ阻害剤は保護特性を有することが示された。誘導性ＮＯシンターゼについての調節的役割は、種々の主要細胞系統で報告されている（Ｔｏｚｅｒ&Ｅｖｅｒｅｔｔ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．９．３５７−２６４，１９９７）。
【０１７０】
それらの誘導性ＮＯシンターゼ阻害特性のため、本発明による化合物は、誘導性ＮＯシンターゼの活性の増大のため過剰のＮＯ又はＯ2-が関与しているヒト医学及び獣医学並びにそれらの治療において使用できる。これらの化合物は、制限されないが、以下の疾病の治療及び予防のために使用することができる：
急性炎症性疾病：敗血性ショック、敗血症、ＳＩＲＳ（全身性炎症反応症候群）、溶血性ショック、サイトカイン治療［ＩＬ−２（インターロイキン−２）、ＴＮＦ（腫瘍壊死因子）］によって誘導されたショック状態、敗血症性及び術後イレウス臓器移植及び移植拒絶反応、脳の外傷、急性肺疾患、ＡＲＤＳ（急性呼吸窮迫症候群）、炎症性皮膚疾患、例えば日焼け、炎症性眼疾患、例えばブドウ膜炎、緑内障及び結膜炎。
末梢器官及びＣＮＳの慢性炎症性疾患：胃腸性炎症性疾患、例えばクローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、肺炎症性疾患、例えば喘息及びＣＯＰＤ、並びにアレルギー性鼻炎、関節性疾患、例えば関節リューマチ、変形性関節症及び痛風性関節炎、心臓疾患、例えば心筋症及び心筋炎、関節硬化症、神経性炎症、皮膚疾患、例えば乾癬、皮膚炎及び湿疹、糖尿病、糸球体腎炎；痴呆、例えばアルツハイマー型痴呆、血管性痴呆、全身性医学的症状による痴呆、例えばＡＩＤＳ−、パーキンソン病、ハンチントン病誘発性痴呆、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）、多発性硬化症；壊死性脈管炎、例えば多発性動脈炎、血清病、ウエーグナー肉芽腫症、川崎病、頭痛、例えば偏頭痛、慢性緊張性頭痛、群発性頭痛及び血管性頭痛、外傷後ストレス障害、疼痛疾患、例えば神経性疼痛、心筋虚血及び大脳虚血／再潅流障害。
【０１７１】
またこれらの化合物は、窒素酸化物シンターゼを発現する癌の治療において有用なこともある。
【０１７２】
本願に挙げられる特性、機能及び有用性の関連において、本発明による化合物は、それらと関連する有用かつ所望の効果、例えば高い効力、高い選択性、低い毒性、優れた一般的な生物学的利用能（例えば良好な腸内吸収、低いミクロソームクリアランス、低い血清タンパク質結合）、優れた治療ウィンドウ、重篤な副作用の不在及びそれらの治療的かつ製剤的な適性に関連する更なる有用な効果の点で卓越している。
【０１７３】
更に本発明は前記の疾患の１つ以上に罹患するヒトを含む哺乳動物の治療のための方法に関する。本方法は、治療学的に有効な、かつ薬理学的に有効かつ認容性の量の本発明による１種以上の化合物を病気の哺乳動物に投与することを特徴とする。
【０１７４】
更に本発明は病気、特に前記の病気の治療及び／又は予防における使用のための本発明による化合物に関する。
【０１７５】
また本発明は、前記の病気の治療及び／又は予防のために使用される医薬組成物の製造のための、本発明による化合物の使用に関する。
【０１７６】
本発明はまた、本発明による化合物の、ｉＮＯＳ阻害活性を有する医薬組成物の製造のための使用に関する。
【０１７７】
更に本発明は、前記の病気の治療及び／又は予防のための、１種以上の本発明による化合物を含有する医薬組成物に関する。
【０１７８】
更に本発明は、ｉＮＯＳ阻害活性を有する本発明による医薬組成物に関する。
【０１７９】
該医薬品は、自体公知かつ当業者によく知られた方法によって製造される。医薬組成物としては、本発明による化合物（＝有効化合物）はそれ自体で、又は有利には適当な医薬品助剤及び／又は賦形剤と組み合わせて、例えば錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、カプレット剤、坐剤、パッチ剤（例えばＴＴＳ（経皮治療システム））、乳剤、懸濁剤、ゲル剤又は液剤の形で使用され、その際、有効化合物の含有率は有利には０．１〜９５％であり、かつ助剤及び／又は賦形剤の適当な選択によって、有効化合物に厳密に適合された、及び／又は作用の所望の開始に厳密に適合された医薬品投与形（例えば遅延放出形又は腸溶形）を達成できる。
【０１８０】
当業者はその専門知識により所望の医薬品製剤に適した助剤又は賦形剤に精通している。溶剤、ゲル形成剤、軟膏基材及び他の有効化合物の他に、賦形剤、例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、保存剤、溶解剤、着色剤、錯化剤又は侵透促進剤を使用してよい。
【０１８１】
本発明による医薬組成物の投与は、この分野で利用できる一般的に許容される任意の様式で実施できる。好適な投与様式の実例は、例えば静脈内、経口、経鼻、非経口、局所、経皮及び直腸内の送達である。経口及び静脈内の送達が好ましい。
【０１８２】
呼吸管の疾患の治療のために、本発明による化合物を、有利には吸入によってエーロゾルの形で投与する；固体、液体又は混合組成のエーロゾル粒子は有利には０．５〜１０μｍ、有利には２〜６μｍの直径を有する。
【０１８３】
エーロゾルの発生は、例えば圧力駆動のジェット噴霧器又は超音波噴霧器、有利には噴射剤駆動の計量供給エーロゾルによるか、又は吸入カプセルからの微粉化有効化合物の噴射剤不使用の投与によって実施できる。
【０１８４】
使用される吸入系に依存して、有効化合物の他に該投与形は付加的に所望の助剤、例えば噴射剤（例えば定量噴霧式エーロゾルの場合にＦｒｉｇｅｎ）、界面活性剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、フレーバー又は増量剤（例えば粉末吸入器の場合にラクトース）又は、適宜更なる有効化合物を含有する。
【０１８５】
吸入の目的のために、多くの装置を利用でき、それを用いて最適な粒度を有するエーロゾルを発生させ、かつ患者にできる限り正しい吸入技術を使用して投与できる。アダプタ（スペーサ、エキスパンダ）及び洋ナシ型容器（例えばＮｅｂｕｌａｔｏｒ（登録商標）、Ｖｏｌｕｍａｔｉｃ（登録商標））並びに計量供給エーロゾルのための、特に粉末吸入器の場合に吹き付け噴霧（ｐｕｆｆｅｒ ｓｐｒａｙ）を放出する自動装置（Ａｕｔｏｈａｌｅｒ（登録商標））を使用する他に、種々の技術的解決策（例えばＤｉｓｋｈａｌｅｒ（登録商標）、Ｒｏｔａｄｉｓｋ（登録商標）、Ｔｕｒｂｏｈａｌｅｒ（登録商標）又はＥＰ０５０５３２１号に記載される吸入器）が利用でき、それを用いて有効化合物の最適な投与を達成できる。
【０１８６】
皮膚病の治療のためには、本発明による化合物を、特に局所適用のために適当な医薬組成物の形で適用する。該医薬組成物の製造のために、本発明による化合物（＝有効化合物）を有利には適当な製薬学的賦形剤と混合し、更に加工して適当な医薬品製剤を得る。適当な医薬品製剤は、例えば粉剤、乳剤、懸濁剤、スプレー剤、オイル剤、軟膏剤、脂肪軟膏剤、クリーム剤、ペースト剤、ゲル剤又は液剤である。
【０１８７】
本発明による医薬組成物は自体公知の方法によって製造される。有効化合物の投与は、ｉＮＯＳ阻害剤について慣用のオーダーで行われる。従って皮膚病の治療のための局所適用形（例えば軟膏）は有効化合物を、例えば０．１〜９９％の濃度で含有する。吸入による投与のための用量は慣用に１日あたり０．１〜１０ｍｇである。全身療法の場合の慣用の用量は、経口で０．３〜３０ｍｇ／ｋｇ／日であり、静脈内で０．３〜３０ｍｇ／ｋｇ／時間である。
【０１８８】
生物学的調査
誘導性ＮＯシンターゼ活性の測定
アッセイは、９６ウェルの平底プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ，Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ，ＦＲＧ）において、全容量１００μｌで、１００ｎＭのカルモジュリン、２２６μＭのＣａＣｌ2、４７７μＭのＭｇＣｌ2、５μＭのフラビン−アデニン−ジヌクレオチド（ＦＡＤ）、５μＭのフラビンモノヌクレオチド（ＦＭＮ）、０．１ｍＭのニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート（ＮＡＤＰＨ）、７ｍＭのグルタチオン、１０μＭのテトラヒドロビオプテリン（ＢＨ４）及び１００ｍＭの４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）（ｐＨ７．２）の存在下で実施する。アルギニン濃度は酵素阻害試験については０．１μＭである。そのアッセイ混合物に１５００００ｄｐｍの［3Ｈ］アルギニンを添加する。酵素反応はヒトの誘導性ＮＯシンターゼを含有する４μｇの粗製細胞質分画を添加することによって開始させ、そして該反応混合物を３７℃で４５〜６０分間にわたってインキュベートする。酵素反応を、１０μｌの２Ｍの２−モルホリノエタンスルホン酸バッファー（ＭＥＳバッファー）（ｐＨ５．０）の転化によって停止させる。インキュベートした混合物５０μｌを、既に５０μｌのＡＧ−５０Ｗ−Ｘ８型カチオン交換樹脂（バイオラッド社、ミュンヘン、ＦＲＧ）を含有しているＭＡＤＰ Ｎ６５型の濾過型マイクロタイタープレート中に移す。Ｎａ負荷型の樹脂を水中で事前に平衡化させ、７０μｌ（５０μｌの乾燥ビーズに相当する）を、激しく撹拌しながら８チャネルピペットを用いて該濾過型プレート中にピペットで加える。５０μｌの酵素反応混合物を濾過型プレートにピペットで加えた後に、そのプレートを濾過用マニホルド（Ｐｏｒｖａｉｒ，Ｓｈｅｐｐｅｒｔｏｎ，ＵＫ）に設置し、そして流液をＰｉｃｏ型シンチレーションプレート（Ｐａｃｋａｒｄ，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）中に回収する。濾過型プレート中の樹脂を７５μｌの水（１×５０μｌ及び１×２５μｌ）で洗浄し、これをまた試料として同じプレートに回収する。全流液１２５μｌを１７５μｌのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−４０型のシンチレーションカクテル（Ｐａｃｋａｒｄ）と混合し、そしてそのシンチレーションプレートをＴｏｐＳｅａｌ Ｐ薄膜（Ｐａｃｋａｒｄ）でシールする。シンチレーションプレートの計数をシンチレーション計数器で行う。
【０１８９】
本発明による化合物の誘導性ＮＯシンターゼ阻害能の測定のために、インキュベートされる混合物中に含まれる阻害剤の濃度を増加させる。ＩＣ50値は、所定の濃度での阻害のパーセンテージから非線形の最小二乗フィットによって計算する。
【０１９０】
本発明による化合物について測定された代表的な阻害値は以下の表Ａからわかり、そこでは化合物の番号は実施例の番号に相当する。
【０１９１】
２０％のヒト血漿血清の存在下での誘導性ＮＯシンターゼ活性の測定
本発明による化合物のヒト血漿血清結合を測定するアッセイは、主に前記の酵素活性アッセイとして実施された。ヒト血漿血清２０（ｖ／ｖ）を、反応容量に添加した。ヒト血清は、抜かれたドナー血液の凝血及び沈殿後に得られた。遠心分離（３５００ｒｐｍ、３０分間を２回）の後に、その血漿血清を、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中で、１８時間にわたり、３５００ダルトンの分子量カットオフを有する透析カセット（Ｓｌｉｄｅ−ａ−Ｌｙｚｅｒ ３．５Ｋ、Ｐｉｅｒｃｅ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ ＩＬ）を用いて透析して、放射線活性アッセイを妨害するＬ−アルギニン濃度を減らした。バッファーは、透析の間に５回新しくした。その血清のアリコートをとり、使用するまで−２０℃で凍結させた。本発明による化合物の阻害能力を、前記のようにして測定した。
【０１９２】
本発明による化合物についての代表的な値は以下の表Ａからわかり、そこでは化合物の番号は実施例の番号に相当する。
【０１９３】
表Ａ：ｉＮＯＳ活性の阻害［−ｌｏｇＩＣ50（モル／ｌ）として測定した］
【表１】
2008534555.tif 000009
【国際調査報告】
2008534555.tif 000011
2008534555.tif 000012
2008534555.tif 000013
2008534555.tif 000014