(57)【要約】  本発明は、式Ｉ： 【化１】2008531533.tif 000025[式中、ｍは１〜２であり、それぞれのＲ１は、例えばシアノ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシのような基であり；Ｒ２はトリフルオロメチルまたは(１−６Ｃ)アルキルであり；Ｒ３は水素またはハロゲノであり；そしてＲ４はイソオキサゾリルである。]の化合物またはその薬学的に許容される塩；その製造方法；それらを含む医薬組成物；およびサイトカインが介在する疾患または医学的状態の処置におけるその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008531533.tif 000022
[式中、
ｍは、０、１または２であり；
Ｒ１は、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(２−６Ｃ)アルカノイル、(１−６Ｃ)アルキルチオ、(１−６Ｃ)アルキルスルフィニル、(１−６Ｃ)アルキルスルホニル、ヒドロキシ−(２−６Ｃ)アルコキシ、アミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、シアノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ−(２−６Ｃ)アルコキシ、カルバモイル−(１−６Ｃ)アルコキシ、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル−(１−６Ｃ)アルコキシ、アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(１−６Ｃ)アルキル、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、カルバモイル−(１−６Ｃ)アルキル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル−(１−６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、シアノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、ハロゲノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、アミノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、(１−６Ｃ)アルコキシ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−(１−６Ｃ)アルコキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−(１−６Ｃ)アルコキシ、またはヘテロシクリルアミノであり、
ここで、Ｒ１置換基中の何れのアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、所望により、ヒドロキシ、ハロゲノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ、カルボキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１−６Ｃ)アルキル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(２−６Ｃ)アルカノイル、アミノ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(１−６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、シアノ−(１−６Ｃ)アルキル、カルボキシ−(１−６Ｃ)アルキル、アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(１−６Ｃ)アルキル、およびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキルから選択される、１個または２個の置換基を有し、そして
ここで、２個の炭素原子に結合しているＣＨ２基または１個の炭素原子もしくは窒素原子に結合しているＣＨ３基を含む上で定義したＲ１置換基は、何れも、それぞれ該ＣＨ２基または該ＣＨ３基上に、所望により、ハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、アセトアミド、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、(３−６Ｃ)シクロアルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、ヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、ハロゲノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(２−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(１−６Ｃ)スルホニル、(１−６Ｃ)スルファモイル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシから選択される、１個以上の置換基を有し、そして
ここで、Ｒ１置換基中の何れのヘテロシクリルも、所望により１個または２個のオキソまたはチオキソ置換基を有し；
Ｒ２は、ハロゲノ、トリフルオロメチルまたは(１−６Ｃ)アルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲノまたは(１−６Ｃ)アルキルであり；そして
Ｒ４は、イソオキサゾリルであり、そしてＲ４は、所望によりハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、およびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノから選択される、１個以上の置換基によって置換されている。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１は、アミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、アミノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、アリール、アリール−(１−６Ｃ)アルキル、アリール−(１−６Ｃ)アルコキシ、アリールオキシ、アリールアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−(１−６Ｃ)アルコキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−(１−６Ｃ)アルコキシ、またはヘテロシクリルアミノであり、そして
ここで、Ｒ１置換基中の何れのアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、所望により、ヒドロキシ、ハロゲノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ、カルボキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１−６Ｃ)アルキル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(２−６Ｃ)アルカノイル、アミノ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(１−６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、シアノ−(１−６Ｃ)アルキル、カルボキシ−(１−６Ｃ)アルキル、アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(１−６Ｃ)アルキル、およびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキルから選択される、１個または２個の置換基を有し、
ここで、２個の炭素原子に結合しているＣＨ２基または１個の炭素原子に結合しているＣＨ３基を含む上記定義のＲ１置換基は、何れも、それぞれ該ＣＨ２基または該ＣＨ３基上に、所望により、ヒドロキシ、アミノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、およびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノから選択される、１個以上の置換基を有し、そして
Ｒ１置換基中の何れのヘテロシクリルも、所望により１個または２個のオキソまたはチオキソ置換基を有する、
請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１は、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−(１−６Ｃ)アルコキシ、またはヘテロシクリルアミノであり、
ここで、Ｒ１置換基中の何れのヘテロシクリルも、所望により、ヒドロキシ、ハロゲノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ、カルボキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１−６Ｃ)アルキル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(２−６Ｃ)アルカノイル、アミノ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(１−６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、シアノ−(１−６Ｃ)アルキル、カルボキシ−(１−６Ｃ)アルキル、アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(１−６Ｃ)アルキル、およびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキルから選択される、１個または２個の置換基を有し、そして
ここで、２個の炭素原子に結合しているＣＨ２基または１個の炭素原子に結合しているＣＨ３基を含む上記定義のＲ１置換基は、何れも、それぞれ該ＣＨ２基または該ＣＨ３基上に、所望により、ヒドロキシ、アミノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノおよびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノから選択される、１個以上の置換基を有する、
請求項１または請求項２に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ３が水素またはハロゲノである、請求項１から３の何れか１項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２が(１−６Ｃ)アルキルである、請求項１から４の何れか１項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ４がイソオキサゾリルであり、そしてＲ４が、所望によりハロゲノおよび(１−６Ｃ)アルキルから選択される、１個以上の置換基によって置換されている、請求項１から５の何れか１項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
ｍは、１であり；
Ｒ１は、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルオキシであり、
ここで、Ｒ１置換基中の何れのヘテロシクリルも、所望により(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１−６Ｃ)アルキル、およびヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキルから選択される、１個または２個の置換基を有し；
Ｒ２は、メチルであり；
Ｒ３は、水素であり；そして
Ｒ４は、イソオキサゾール−３−イルまたはイソオキサゾール−５−イルである、
請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｎ−イソオキサゾール−３−イル−４−メチル−３−[６−(４−メチルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−イソオキサゾール−５−イル−４−メチル−３−[６−(４−メチルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
３−[６−(４−イソプロピルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−イソオキサゾール−３−イル−４−メチルベンズアミド；
３−[６−(４−エチルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−イソオキサゾール−３−イル−４−メチルベンズアミド；
３−[６−(４−(２−メトキシエチル)ピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−イソオキサゾール−３−イル−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−イソオキサゾール−３−イル−４−メチル−３−[４−オキソ−６−(２−ピペリジン−１−イルエトキシ)キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
３−[８−シアノ−６−(４−メチルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−イソオキサゾール−３−イル−４−メチルベンズアミド；
３−[８−シアノ−６−(４−エチルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−イソオキサゾール−３−イル−４−メチルベンズアミド；
３−[６−[４−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−１−イル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−イソオキサゾール−３−イル−４−メチルベンズアミド；
４−メチル−Ｎ−(５−メチルイソオキサゾール−４−イル)−３−[６−(４−メチルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
３−[６−{２−[イソプロピル(メチル)アミノ]エトキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−イソオキサゾール−３−イル−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−イソオキサゾール−３−イル−４−メチル−３−[４−オキソ−６−(２−ピロリジン−１−イルエトキシ)キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−イソオキサゾール−３−イル−４−メチル−３−[６−[２−(１,４−オキサゼパン−４−イル)エトキシ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
３−[６−[４−(シクロブチル)ピペラジン−１−イル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−イソオキサゾール−３−イル−４−メチルベンズアミド；
３−[６−{２−[ジメチルアミノ]エトキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−イソオキサゾール−３−イル−４−メチルベンズアミド；
３−[６−{[(３Ｓ)−１−イソプロピルピロリジン−３−イル]オキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−イソオキサゾール−３−イル−４−メチルベンズアミド；および
Ｎ−イソオキサゾール−３−イル−４−メチル−３−[６−(モルホリン−４−イルメチル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
から選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、
式II：
【化２】
2008531533.tif 000023
のＮ−フェニル−２−アミノベンズアミドを、式III：
【化３】
2008531533.tif 000024
[式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１で定義した通りであり、そして
何れの官能基も、必要であれば保護されている。]のカルボン酸またはその反応性誘導体と反応させること、
(i) 保護基を除去すること；および
(ii) 所望により薬学的に許容される塩を形成すること；
を含む方法。
【請求項１０】
サイトカインが介在する疾患の処置に使用するための医薬組成物であって、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせた、請求項１から８の何れか１項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項１１】
治療によってヒトまたは動物の身体を処置する方法に使用するための、請求項１から８の何れか１項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
サイトカインが介在する疾患または医学的状態を処置する方法であって、温血動物に、有効量の請求項１から８の何れか１項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項１３】
サイトカインが介在する疾患または医学的状態を処置する方法であって、該処置が必要な温血動物に、サイトカイン阻害量の、請求項１から８の何れか１項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項１４】
サイトカインの生産または効果が介在する疾患または医学的状態を処置する方法であって、該処置が必要な温血動物に、サイトカイン阻害量の、請求項１から８の何れか１項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項１５】
リウマチ性関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、炎症性腸疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ、敗血症ショック、うっ血性心不全、虚血性心疾患または乾癬を処置する方法であって、温血動物に、有効量の請求項１から８の何れか１項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項１６】
医薬の製造における、請求項１から８の何れか１項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１７】
サイトカインが介在する疾患または医学的状態の処置に使用する医薬の製造における、請求項１から８の何れか１項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１８】
リウマチ性関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、炎症性腸疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ、敗血症ショック、うっ血性心不全、虚血性心疾患または乾癬の処置に使用する医薬の製造における、請求項１から８の何れか１項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、サイトカイン介在疾患の抑制剤として有用であるアミド誘導体またはその薬学的に許容される塩に関する。本発明はまた、該アミド誘導体の製造方法、該アミド誘導体を含む医薬組成物、および、例えばサイトカイン介在疾患を抑制することによる治療方法におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明で開示したアミド誘導体は、サイトカイン、例えば腫瘍壊死因子(以後ＴＮＦ)、例えばＴＮＦα、およびインターロイキン(以後ＩＬ)ファミリーの種々のメンバー、例えばＩＬ−１、ＩＬ−６およびＩＬ−８の生産の阻害剤である。従って、本発明のアミド誘導体は、サイトカインの過剰生産、例えばＴＮＦαもしくはＩＬ−１の過剰生産が引き起こす疾患または医学的状態の処置に有用である。サイトカインは、広範な種類の細胞、例えば単球およびマクロファージによって生産されること、ならびに、それらは、疾患または医学的状態、例えば炎症および免疫制御において、重要と考えられている種々の生理学的効果をもたらすことが知られている。例えば、ＴＮＦαおよびＩＬ−１は、疾患状態の病状、例えば炎症およびアレルギー状態、およびサイトカイン誘発毒性に寄与すると考えられている細胞情報伝達カスケードに関係している。また、特定の細胞系において、ＴＮＦα生産は、他のサイトカイン、例えばＩＬ−１の生産に先行し、およびそれに介在することが知られている。
【０００３】
異常なレベルのサイトカインはまた、例えば生理学的に活性なエイコサノイド、例えばプロスタグランジンおよびロイコトリエンの生産、タンパク質分解酵素、例えばコラゲナーゼの放出の刺激、免疫系の活性化(例えばヘルパーＴ細胞の刺激による)、カルシウム吸収をもたらす破骨細胞活性の活性化、例えば軟骨からのプロテオグリカンの放出の刺激、細胞増殖の刺激、ならびに血管新生に関係している。
【０００４】
サイトカインはまた、疾病状態、例えば炎症およびアレルギー性疾患、例えば関節の炎症(特にリウマチ性関節炎、骨関節炎および痛風)、胃腸管の炎症(特に炎症腸疾患、潰瘍性腸炎、クローン病および胃炎)、皮膚疾患(特に乾癬、湿疹および皮膚炎)、ならびに呼吸器疾患(特に喘息、気管支炎、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患および成人呼吸窮迫症候群)の発症および進行、ならびに種々の心血管疾患および脳血管疾患、例えばうっ血性心不全、急性心不全、心筋梗塞、アテローム硬化症プラークの形成、高血圧、血小板凝集、狭心症、卒中、再灌流傷害、血管傷害(再狭窄および末梢血管疾患を含む)の発症および進行、ならびに、例えば骨代謝の種々の疾患、例えば骨粗鬆症(老年性および閉経後骨粗鬆症を含む)、パジェット病、骨転移、高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進、骨硬化症、大理石骨病、および歯周病、ならびにリウマチ性関節炎や骨関節炎に伴う骨代謝の異常な変化に関係すると考えられている。過剰なサイトカイン生産はまた、細菌、真菌および／またはウイルス感染の特定の合併症、例えば内毒素ショック、敗血症ショック、毒素ショック症候群を媒介すること、ならびにＣＮＳ手術または傷害(例えば神経外傷および虚血性卒中)の特定の合併症を媒介することに関係している。過剰なサイトカイン生産はまた、軟骨もしくは筋肉吸収に関与する疾患、肺線維症、硬変、腎線維症、特定の慢性疾患で見られる悪液質、例えば悪性疾患および後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、慢性閉塞性肺疾患、腫瘍浸潤および腫瘍転移、ならびに多発性硬化症の進行を媒介するまたは増悪することに関係している。過剰なサイトカイン生産はまた、疼痛に関係している。
【０００５】
リウマチ性関節炎を起こす細胞信号伝達カスケードにＴＮＦαが中心的な役割を果たしている証拠は、ＴＮＦα抗体の臨床試験での有効性によって提供されている(The Lancet, 1994, 344, 1125 and British Journal of Rheumatology, 1995, 34, 334)。
【０００６】
従って、サイトカイン、例えばＴＮＦαおよびＩＬ−１は、考えられる範囲の疾患および医学的状態の重要なメディエーターであると考えられている。従って、これらのサイトカインの生産および／または効果の阻害が、このような疾患および医学的状態の予防、制御または処置に有益であると予測されている。
【０００７】
本発明で開示されたアミド誘導体が、単一の生物学的プロセスに対する効果によってのみ薬理学的活性を有することを示唆しようとするものではないが、該アミド誘導体が、酵素ｐ３８キナーゼの阻害によって、サイトカインの効果を阻害すると考えられている。ｐ３８キナーゼは、サイトカイン抑制結合タンパク質(以後ＣＳＢＯ)としても、また再活性化キナーゼ(以後ＲＫ)としても知られており、これは、分裂促進因子活性化タンパク質(以後ＭＡＰ)キナーゼファミリーの酵素のメンバーであり、生理学的ストレス(例えばイオン化放射、細胞毒性薬物、および毒素、例えば内毒素(例えば細菌性リポ多糖類)によって誘発される)によって、ならびに種々の薬剤、例えばサイトカイン、例えばＴＮＦαおよびＩＬ−１によって活性化されることが知られている。ｐ３８キナーゼは、サイトカイン(例えばＴＮＦαおよびＩＬ−１)の生合成および放出をもたらす酵素段階のカスケードに関係している特定の細胞内タンパク質をリン酸化することが知られている。ｐ３８キナーゼの既知の阻害剤は、G. J. Hanson によって、Expert Opinions on Therapeutic Patents, 1997, 7, 729-733でレビューされている。ｐ３８キナーゼは、ｐ３８αおよびｐ３８βとして識別されるアイソフォームで存在することが知られている。
【０００８】
本発明で開示されるアミド誘導体は、サイトカイン、例えばＴＮＦ、特にＴＮＦα、ならびに種々のインターロイキン、特にＩＬ−１の生産の阻害剤である。
【０００９】
国際特許出願WO 00/55153より、特定のベンズアミド誘導体は、サイトカイン(例えばＴＮＦ)および種々のインターロイキンの生産の阻害剤であることが知られている。開示された化合物の１つは、３−[５−(２−クロロピリド−４−イルカルボニルアミノ)−２−メチルフェニル]−６−(４−メチルピペラジン−１−イル)−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−オンである。
【００１０】
この明細書の、６−メチルフェニル核中心の３位にイソオキサゾリルアミノカルボニル置換基を有するアミド誘導体については、全く開示されていない。我々は、該化合物が強力なサイトカイン阻害活性を有し、そして望ましい薬理学的活性プロフィールを有することを見出した。このような化合物についての要請がある。
【発明の開示】
【００１１】
本発明の第１の態様によって、式Ｉ：
【化１】
2008531533.tif 000002
[式中、
ｍは、０、１または２であり；
Ｒ１は、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(２−６Ｃ)アルカノイル、(１−６Ｃ)アルキルチオ、(１−６Ｃ)アルキルスルフィニル、(１−６Ｃ)アルキルスルホニル、ヒドロキシ−(２−６Ｃ)アルコキシ、アミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、シアノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ−(２−６Ｃ)アルコキシ、カルバモイル−(１−６Ｃ)アルコキシ、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル−(１−６Ｃ)アルコキシ、アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(１−６Ｃ)アルキル、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、カルバモイル−(１−６Ｃ)アルキル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル−(１−６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、シアノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、ハロゲノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、アミノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、(１−６Ｃ)アルコキシ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−(１−６Ｃ)アルコキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−(１−６Ｃ)アルコキシ、またはヘテロシクリルアミノであり、
【００１２】
ここで、Ｒ１置換基中の何れのアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、所望により、ヒドロキシ、ハロゲノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ、カルボキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１−６Ｃ)アルキル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(２−６Ｃ)アルカノイル、アミノ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(１−６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、シアノ−(１−６Ｃ)アルキル、カルボキシ−(１−６Ｃ)アルキル、アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(１−６Ｃ)アルキル、およびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキルから選択される、１個または２個の置換基を有し、そして
【００１３】
ここで、２個の炭素原子に結合しているＣＨ２基または１個の炭素原子もしくは窒素原子に結合しているＣＨ３基を含む上記定義のＲ１置換基は、何れも、それぞれ該ＣＨ２基または該ＣＨ３基上に、所望により、ハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、アセトアミド、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、(３−６Ｃ)シクロアルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、ヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、ハロゲノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(２−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(１−６Ｃ)スルホニル、(１−６Ｃ)スルファモイル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシから選択される、１個以上の置換基を有し、そして
ここで、Ｒ１置換基中の何れのヘテロシクリルも、所望により１個または２個のオキソまたはチオキソ置換基を有し；
Ｒ２は、ハロゲノ、トリフルオロメチルまたは(１−６Ｃ)アルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲノまたは(１−６Ｃ)アルキルであり；そして
Ｒ４は、イソオキサゾリルであり、そしてＲ４は、所望によりハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、およびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノから選択される、１個以上の置換基によって置換されている。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１４】
本明細書において、(１−６Ｃ)アルキルという用語は、直鎖および分枝鎖のアルキル基、例えばプロピル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルを含む。個々のアルキル基、例えば“プロピル”という記載は、直鎖の形態のみに特定され、個々の分枝鎖のアルキル基、例えば“イソプロピル”という記載は、分枝鎖の形態のみに特定される。この明細書において、(３−６Ｃ)シクロアルキルという用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、およびシクロヘキシルを含む。個々のシクロアルキル、例えば“シクロペンチル”という記載は、５員環のみに特定される。
【００１５】
上記で定義した特定の式Ｉの化合物が１個以上の不斉炭素原子のために光学活性な形態またはラセミ体の形態が存在し得る限り、本発明は、その定義において、サイトカイン(特にＴＮＦ)を阻害する性質を有するこのような光学活性な形態またはラセミ体の形態を全て含むと理解されるべきである。光学活性な形態の合成は、当業者に周知の有機化学の標準的な方法によって、例えば光学活性な出発物質からの合成によって、またはラセミ体の分割によって、行われ得る。同様に、ＴＮＦに対する阻害性は、下記の標準的な実験手法を用いて評価され得る。
【００１６】
上記の一般的な基について適当な基は、以下を含む。
Ｒ１について適当な基は、それがアリールであるとき、例えば、フェニル、インデニル、インダニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、またはフルオレニルであり、好ましくはフェニルである。
【００１７】
Ｒ１について適当な基は、それがヘテロアリールであるとき、例えば、芳香族性５員もしくは６員の単環式環、９員もしくは１０員の二環式環、または１３員もしくは１４員の三環式環(それぞれ、酸素、窒素および硫黄から選択される５個までの環ヘテロ原子を有する)、例えばフリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１,３,５−トリアゼニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、Ｓ,Ｓ−ジオキソジベンゾチオフェニル、キサンテニル、ジベンゾ−１,４−ジオキシニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾチイニル、フェノチアジニル、チアントレニル、ベンゾフロピリジル、ピリドインドリル、アクリジニル、またはフェナントリジニル、好ましくはフリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、またはキサンテニルであり、より好ましくはフリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ベンゾチエニル、ベンゾフラザニル、キノリル、カルバゾリル、ジベンゾフラニル、またはジベンゾチオフェニルである。
【００１８】
Ｒ１について適当な基は、それがヘテロシクリルであるとき、例えば、非芳香族性の飽和または部分的に飽和の３員から１０員の単環式環または二環式環、または５員から７員の単環式環(それぞれ、酸素、窒素および硫黄から選択される５個までのヘテロ原子を有する)であり、例えばオキシラニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、１,１−ジオキシドイソチアゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロ−１,４−チアジニル、１,１−ジオキソテトラヒドロ−１,４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、またはテトラヒドロピリミジニル、またはそれらのベンゾ誘導体、例えば２,３−ジヒドロベンゾフラニル、２,３−ジヒドロベンゾチエニル、インドリニル、イソインドリニル、クロマニルおよびイソクロマニルであり、好ましくはアゼチジン−１−イル、３−ピロリン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、１,１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル、モルホリノ、１,１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１,４−チアジン−４−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ホモピペリジン−１−イル、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、またはホモピペラジン−１−イルである。１個または２個のオキソまたはチオキソ置換基を有するこのような基についての適当な基は、例えば、２−オキソピロリジニル、２−チオキソピロリジニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−チオキソイミダゾリジニル、２−オキソピペリジニル、２,５−ジオキソピロリジニル、２,５−ジオキソイミダゾリジニルまたは２,６−ジオキソピペリジニルである。
【００１９】
Ｒ１中の置換基について適当な基は、それが(３−６Ｃ)シクロアルキルであるとき、例えば、飽和単環式３員から６員の炭素環であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、好ましくはシクロプロピル、シクロペンチル、またはシクロブチルであり、より好ましくはシクロプロピルである。
【００２０】
Ｒ１中の置換基について適当な基は、それが(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルキルであるとき、例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピルエチルであり、好ましくは、シクロプロピルメチルまたはシクロプロピルエチルであり、より好ましくは、シクロプロピルメチルである。
【００２１】
種々のＲ１、Ｒ２またはＲ３基について、またはＲ１もしくはＲ４上の、もしくはＲ１中のアリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル上の種々の置換基について適当な基は、以下に示すものを含む：
●ハロゲノについて：
フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード；
●(１−６Ｃ)アルキルについて：
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびｔｅｒｔ−ブチル；
●(２−６Ｃ)アルケニルについて：
ビニルおよびアリル；
●(２−６Ｃ)アルキニルについて：
エチニルおよび２−プロピニル；
●(１−６Ｃ)アルコキシについて：
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびブトキシ；
●(１−６Ｃ)アルキルチオについて：
メチルチオ、エチルチオ、およびプロピルチオ；
●(１−６Ｃ)アルキルスルフィニルについて：
メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、およびプロピルスルフィニル；
●(１−６Ｃ)アルキルスルホニルについて：
メチルスルホニル、エチルスルホニル、およびプロピルスルホニル；
【００２２】
●ヒドロキシ−(２−６Ｃ)アルコキシについて：
２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ、２−ヒドロキシ−２−プロポキシ、および４−ヒドロキシブトキシ；
●シアノ−(１−６Ｃ)アルコキシについて：
シアノメトキシ、２−シアノエトキシ、および３−シアノプロポキシ；
●(１−６Ｃ)アルコキシ−(２−６Ｃ)アルコキシについて：
２−メトキシエトキシ、２−エトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、２−メトキシ−１−メチルエトキシ、および４−エトキシブトキシ；
●カルバモイル−(１−６Ｃ)アルコキシについて：
カルバモイルメトキシ、および２−カルバモイルエトキシ；
●Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル−(１−６Ｃ)アルコキシについて：
Ｎ−メチルカルバモイルメトキシ、２−(Ｎ−エチルカルバモイル)エトキシ、および３−(Ｎ−メチルカルバモイル)プロポキシ；
●(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルキルについて：
(３−６Ｃ)シクロアルキルメチル、および(３−６Ｃ)シクロアルキルエチル；
●(１−６Ｃ)アルキルアミノについて：
メチルアミノ、エチルアミノ、およびプロピルアミノ；
●ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノについて：
ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、およびＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノ；
●(１−６Ｃ)アルコキシカルボニルについて：
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；
●Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイルについて：
Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイルおよびＮ−プロピルカルバモイル；
●Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイルについて：
Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル、およびＮ,Ｎ−ジエチルカルバモイル；
【００２３】
●(２−６Ｃ)アルカノイルについて：
アセチル、およびプロピオニル；
●ハロゲノ−(１−６Ｃ)アルキルについて：
フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル,ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、および２−ブロモエチル；
●ヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキルについて：
ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、および３−ヒドロキシプロピル；
●カルバモイル−(１−６Ｃ)アルキルについて：
カルバモイルメチル、１−カルバモイルエチル、２−カルバモイルエチル、および３−カルバモイルプロピル；
●Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル−(１−６Ｃ)アルキルについて：
Ｎ−メチルカルバモイルメチル、Ｎ−エチルカルバモイルメチル、Ｎ−プロピルカルバモイルメチル、１−(Ｎ−メチルカルバモイル)エチル、１−(Ｎ−エチルカルバモイル)エチル、２−(Ｎ−メチルカルバモイル)エチル、２−(Ｎ−エチルカルバモイル)エチル、および３−(Ｎ−メチルカルバモイル)プロピル；
●(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキルについて：
メトキシメチル、エトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、および３−メトキシプロピル；
●アミノ−(１−６Ｃ)アルキルについて：
アミノメチル、２−アミノエチル、１−アミノエチル、および３−アミノプロピル；
●カルボキシ−(１−６Ｃ)アルキルについて：
カルボキシメチル、１−カルボキシエチル、２−カルボキシエチル、３−カルボキシプロピル、および４−カルボキシブチル；
●シアノ−(１−６Ｃ)アルキルについて：
シアノメチル、２−シアノエチル、１−シアノエチル、および３−シアノプロピル；
●(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(１−６Ｃ)アルキルについて：
メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、２−メチルアミノエチル、２−エチルアミノエチル、および３−メチルアミノプロピル；
●ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキルについて：
ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、および３−ジメチルアミノプロピル；
●アミノ−(２−６Ｃ)アルコキシについて：
２−アミノエトキシ、２−アミノ−１−メチルエトキシ、３−アミノプロポキシ、２−アミノ−２−メチルプロポキシ、および４−アミノブトキシ；
●(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(２−６Ｃ)アルコキシについて：
２−メチルアミノエトキシ、２−メチルアミノ−１−メチルエトキシ、および３−エチルアミノプロポキシ；
【００２４】
●ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(２−６Ｃ)アルコキシについて：
２−ジメチルアミノエトキシ、２−ジエチルアミノエトキシ、２−ジメチルアミノプロポキシ、２−ジメチルアミノ−２−メチルエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、および４−ジメチルアミノブトキシ、２−(Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ)エトキシ、および２−(Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノ)エトキシ；
●アミノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノについて：
２−アミノエチルアミノ、３−アミノプロピルアミノ、２−アミノ−２−メチルプロピルアミノ、および４−アミノブチルアミノ；
●ハロゲノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノについて：
２−フルオロエチルアミノ、２−クロロエチルアミノ、２−ブロモエチルアミノ、３−フルオロプロピルアミノ、および３−クロロプロピルアミノ；
●ヒドロキシ−(２−６Ｃ)アルキルアミノについて：
２−ヒドロキシエチルアミノ、３−ヒドロキシプロピルアミノ、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ、および４−ヒドロキシブチルアミノ；
●シアノ−(１−６Ｃ)アルキルアミノについて：
シアノメチルアミノ、２−シアノエチルアミノ、および３−シアノプロピルアミノ；
●(１−６Ｃ)アルコキシ−(２−６Ｃ)アルキルアミノについて：
２−メトキシエチルアミノ、２−エトキシエチルアミノ、３−メトキシプロピルアミノ、および３−エトキシプロピルアミノ；
●(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノについて：
２−メチルアミノエチルアミノ、２−エチルアミノエチルアミノ、２−プロピルアミノエチルアミノ、３−メチルアミノプロピルアミノ、３−エチルアミノプロピルアミノ、２−メチルアミノ−２−メチルプロピルアミノ、および４−メチルアミノブチルアミノ；
●ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノについて：
２−ジメチルアミノエチルアミノ、２−(Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ)エチルアミノ、２−ジエチルアミノエチルアミノ、２−ジプロピルアミノエチルアミノ、３−ジメチルアミノプロピルアミノ、３−ジエチルアミノプロピルアミノ、２−ジメチルアミノ−２−メチルプロピルアミノ、および４−ジメチルアミノブチルアミノ。
【００２５】
Ｒ１について適当な基、およびＲ１もしくはＲ４上の置換基について適当な基は、以下に示すものを含む：
●アリール−(１−６Ｃ)アルキルについて：
ベンジル、２−フェニルエチル、２−フェニルプロピル、および
３−フェニルプロピル；
●アリール−(１−６Ｃ)アルコキシについて：
ベンジルオキシ、および２−フェニルエトキシ；
●アリールオキシについて：
フェノキシ、および２−ナフチルオキシ；
●アリールアミノについて：
アニリノ；
●ヘテロアリール−(１−６Ｃ)アルキルについて：
ヘテロアリールメチル、ヘテロアリールエチル、２−ヘテロアリールエチル、２−ヘテロアリールプロピル、および３−ヘテロアリールプロピル；
●ヘテロアリール−(１−６Ｃ)アルコキシについて：
ヘテロアリールメトキシ、および２−ヘテロアリールエトキシ；
●ヘテロシクリル−(１−６Ｃ)アルキルについて：
ヘテロシクリルメチル、２−ヘテロシクリルエチル、２−ヘテロシクリルプロピル、および３−ヘテロシクリルプロピル；
●ヘテロシクリル−(１−６Ｃ)アルコキシについて：
ヘテロシクリルメトキシ、および２−ヘテロシクリルエトキシ；
●(２−６Ｃ)アルカノイルオキシについて：
アセトキシ、およびプロピオニルオキシ：
●(１−６Ｃ)アルカノイルアミノについて：
ホルムアミド、アセトアミド、およびプロピオンアミド；
●(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１−６Ｃ)アルキルについて：
メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル、１−メトキシカルボニルエチル、１−エトキシカルボニルエチル、２−メトキシカルボニルエチル、２−エトキシカルボニルエチル、３−メトキシカルボニルプロピル、および３−エトキシカルボニルプロピル。
【００２６】
適当な式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、例えば、十分に酸性である式Ｉの化合物の酸付加塩であり、例えば、無機酸または有機酸の酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、ヘミフマル酸塩、コハク酸塩、ヘミコハク酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ジメタンスルホン酸塩、エタン−１,２−スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、サリチル酸塩、もしくは４−トルエンスルホン酸塩である。
【００２７】
ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のさらなる意味は、下記の通りである。これは、何れの定義、請求項、または上記もしくは下記に定義した態様にも適切に用いられ得る。
ｍは、０、１または２である。
ｍは、１または２である。
ｍは、１である。
ｍは、２である。
【００２８】
Ｒ１は、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(２−６Ｃ)アルカノイル、(１−６Ｃ)アルキルチオ、(１−６Ｃ)アルキルスルホニル、ヒドロキシ−(２−６Ｃ)アルコキシ、アミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、シアノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ−(２−６Ｃ)アルコキシ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、カルバモイル−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロアリール−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロアリール−(１−６Ｃ)アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロシクリルオキシ、またはヘテロシクリル−(１−６Ｃ)アルコキシであり、
ここで、Ｒ１置換基中の何れのヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１−６Ｃ)アルキル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(２−６Ｃ)アルカノイル、アミノ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(１−６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、シアノ−(１−６Ｃ)アルキルから選択される、１個または２個の置換基を有し、そして
ここで、２個の炭素原子に結合しているＣＨ２基または１個の炭素原子もしくは窒素原子に結合しているＣＨ３基を含む上記定義のＲ１置換基は、何れも、それぞれ該ＣＨ２基または該ＣＨ３基上に、所望により、ハロゲノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、オキソ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、ヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、ハロゲノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシから選択される、１個以上の置換基を有し、そして
ここで、Ｒ１置換基中の何れのヘテロシクリルも、所望により１個または２個のオキソまたはチオキソ置換基を有する。
【００２９】
Ｒ１は、ハロゲノ、ヒドロキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(２−６Ｃ)アルカノイル、(１−６Ｃ)アルキルチオ、(１−６Ｃ)アルキルスルホニル、アミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、カルバモイル−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロアリール−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、またはヘテロシクリル−(１−６Ｃ)アルコキシであり、
ここで、Ｒ１置換基中の何れのヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１−６Ｃ)アルキル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル、ハロゲノ−(１−６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、シアノ−(１−６Ｃ)アルキルから選択される、１個または２個の置換基を有し、そして
ここで、２個の炭素原子に結合しているＣＨ２基または１個の炭素原子もしくは窒素原子に結合しているＣＨ３基を含む上記定義のＲ１置換基は、何れも、それぞれ該ＣＨ２基または該ＣＨ３基上に、所望により、ハロゲノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、ヘテロアリール−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルオキシから選択される、１個以上の置換基を有する。
【００３０】
Ｒ１は、ハロゲノ、ヒドロキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(２−６Ｃ)アルカノイル、(１−６Ｃ)アルキルチオ、(１−６Ｃ)アルキルスルホニル、アミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、カルバモイル−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロアリール−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリル−(１−６Ｃ)アルコキシであり、
ここで、Ｒ１置換基中の何れのヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１−６Ｃ)アルキル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル、ハロゲノ−(１−６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、シアノ−(１−６Ｃ)アルキルから選択される、１個または２個の置換基を有し、そして
ここで、２個の炭素原子に結合しているＣＨ２基または１個の炭素原子もしくは窒素原子に結合しているＣＨ３基を含む上記定義のＲ１置換基は、何れも、それぞれ該ＣＨ２基または該ＣＨ３基上に、所望によりハロゲノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、ヘテロアリール−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルオキシから選択される、１個以上の置換基を有する。
【００３１】
Ｒ１は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、アセチル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、２−アミノエトキシ、２−アミノ−１−メチルエトキシ、３−アミノプロポキシ、２−アミノ−２−メチルプロポキシ、２−メチルアミノエトキシ、２−メチルアミノ−１−メチルエトキシ、３−エチルアミノプロポキシ、２−ジメチルアミノエトキシ、２−ジエチルアミノエトキシ、２−ジメチルアミノプロポキシ、２−ジメチルアミノ−２−メチルエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、カルバモイルメチル、１−カルバモイルエチル、２−カルバモイルエチル、３−カルバモイルプロピル、ヘテロアリールメチル、ヘテロアリールエチル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルメトキシ、または２−ヘテロシクリルエトキシであり、
ここで、Ｒ１置換基中の何れのヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、所望によりヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロブチルメチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメトキシ、シクロプロピルメトキシ、アセチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル、１−メトキシカルボニルエチル、１−エトキシカルボニルエチル、２−メトキシカルボニルエチル、２−エトキシカルボニルエチル、３−メトキシカルボニルプロピル、３−エトキシカルボニルプロピル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、エトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチルおよび３−メトキシプロピル、シアノメチル、２−シアノエチル、１−シアノエチル、３−シアノプロピルから選択される、１個または２個の置換基を有し、そして
ここで、２個の炭素原子に結合しているＣＨ２基または１個の炭素原子もしくは窒素原子に結合しているＣＨ３基を含む上記定義のＲ１置換基は、何れも、それぞれ該ＣＨ２基または該ＣＨ３基上に、所望によりフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、メトキシメチル、エトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、３−メトキシプロピル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ヘテロアリールメチル、ヘテロアリールエチル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルオキシから選択される、１個以上の置換基を有する。
【００３２】
Ｒ１は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、アセチル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、２−アミノエトキシ、２−アミノ−１−メチルエトキシ、３−アミノプロポキシ、２−アミノ−２−メチルプロポキシ、２−メチルアミノエトキシ、２−メチルアミノ−１−メチルエトキシ、３−エチルアミノプロポキシ、２−ジメチルアミノエトキシ、２−ジエチルアミノエトキシ、２−ジメチルアミノプロポキシ、２−ジメチルアミノ−２−メチルエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、カルバモイルメチル、１−カルバモイルエチル、２−カルバモイルエチル、３−カルバモイルプロピル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルエチル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニルまたはテトラヒドロピリミジニル、ピペリジニルオキシ、ピロロジニルオキシ、モルホリニルエトキシ、ピロリジニルエトキシ、ピペリジニルエトキシ、アゼチジニルエトキシであり、
ここで、Ｒ１置換基中の何れのヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、所望によりヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロブチルメチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメトキシ、シクロプロピルメトキシ、アセチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル、１−メトキシカルボニルエチル、１−エトキシカルボニルエチル、２−メトキシカルボニルエチル、２−エトキシカルボニルエチル、３−メトキシカルボニルプロピル、３−エトキシカルボニルプロピル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、エトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、および３−メトキシプロピル、シアノメチル、２−シアノエチル、１−シアノエチル、３−シアノプロピルから選択される、１個または２個の置換基を有し、そして
ここで、２個の炭素原子に結合しているＣＨ２基または１個の炭素原子もしくは窒素原子に結合しているＣＨ３基を含む上記定義のＲ１置換基は、何れも、それぞれ該ＣＨ２基または該ＣＨ３基上に、所望によりフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、メトキシメチル、エトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、３−メトキシプロピル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルエチル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、ピペリジニルオキシ、およびピロロジニルオキシから選択される、１個以上の置換基を有する。
【００３３】
Ｒ１は、アミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、アミノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、アリール、アリール−(１−６Ｃ)アルキル、アリール−(１−６Ｃ)アルコキシ、アリールオキシ、アリールアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−(１−６Ｃ)アルコキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−(１−６Ｃ)アルコキシ、またはヘテロシクリルアミノであり、
ここで、Ｒ１置換基中の何れのアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ、カルボキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１−６Ｃ)アルキル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(２−６Ｃ)アルカノイル、アミノ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(１−６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、シアノ−(１−６Ｃ)アルキル、カルボキシ−(１−６Ｃ)アルキル、アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(１−６Ｃ)アルキル、およびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキルから選択される、１個または２個の置換基を有し、そして
ここで、２個の炭素原子に結合しているＣＨ２基または１個の炭素原子に結合しているＣＨ３基を含む上記定義のＲ１置換基は、何れも、それぞれ該ＣＨ２基または該ＣＨ３基上に、所望によりヒドロキシ、アミノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、およびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノから選択される、１個以上の置換基を有し、そして
ここで、Ｒ１置換基中の何れのヘテロシクリルも、所望により１個または２個のオキソまたはチオキソ置換基を有する。
【００３４】
Ｒ１は、アリール、アリール−(１−６Ｃ)アルキル、アリール−(１−６Ｃ)アルコキシ、アリールオキシ、アリールアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−(１−６Ｃ)アルコキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−(１−６Ｃ)アルコキシ、またはヘテロシクリルアミノであり、
ここで、Ｒ１置換基中の何れのアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ、カルボキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１−６Ｃ)アルキル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(２−６Ｃ)アルカノイル、アミノ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(１−６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、シアノ−(１−６Ｃ)アルキル、カルボキシ−(１−６Ｃ)アルキル、アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(１−６Ｃ)アルキル、およびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキルから選択される、１個または２個の置換基を有し、そして
ここで、２個の炭素原子に結合しているＣＨ２基または１個の炭素原子に結合しているＣＨ３基を含む上記定義のＲ１置換基は、何れも、それぞれ該ＣＨ２基または該ＣＨ３基上に、所望によりヒドロキシ、アミノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、およびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノから選択される、１個以上の置換基を有し、そして
ここで、Ｒ１置換基中の何れのヘテロシクリルも、所望により１個または２個のオキソまたはチオキソ置換基を有する。
【００３５】
Ｒ１は、アミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、アミノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、またはジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノであり、
ここで、２個の炭素原子に結合しているＣＨ２基または１個の炭素原子に結合しているＣＨ３基を含む上記定義のＲ１置換基は、何れも、それぞれ該ＣＨ２基または該ＣＨ３基上に、所望によりヒドロキシ、アミノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、およびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノから選択される１個以上の置換基を有する。
【００３６】
Ｒ１は、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−(１−６Ｃ)アルコキシ、またはヘテロシクリルアミノであり、
ここで、Ｒ１置換基中の何れのヘテロシクリルも、所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ、カルボキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１−６Ｃ)アルキル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(２−６Ｃ)アルカノイル、アミノ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(１−６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、シアノ−(１−６Ｃ)アルキル、カルボキシ−(１−６Ｃ)アルキル、アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(１−６Ｃ)アルキル、およびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキルから選択される、１個または２個の置換基を有し、そして
ここで、２個の炭素原子に結合しているＣＨ２基または１個の炭素原子に結合しているＣＨ３基を含む上記定義のＲ１置換基は、何れも、それぞれ該ＣＨ２基または該ＣＨ３基上に、所望によりヒドロキシ、アミノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、およびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノから選択される、１個以上の置換基を有する。
【００３７】
Ｒ１は、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリル−(１−６Ｃ)アルコキシであり、
ここで、Ｒ１置換基中の何れのヘテロシクリルも、所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ、カルボキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１−６Ｃ)アルキル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(２−６Ｃ)アルカノイル、アミノ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(１−６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、シアノ−(１−６Ｃ)アルキル、カルボキシ−(１−６Ｃ)アルキル、アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(１−６Ｃ)アルキル、およびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキルから選択される、１個または２個の置換基を有し、そして
ここで、２個の炭素原子に結合しているＣＨ２基または１個の炭素原子に結合しているＣＨ３基を含む上記定義のＲ１置換基は、何れも、それぞれ該ＣＨ２基または該ＣＨ３基上に、所望によりヒドロキシ、アミノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、およびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノから選択される、１個以上の置換基を有する。
【００３８】
Ｒ１は、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルオキシであり、
ここで、Ｒ１置換基中の何れのヘテロシクリルも、所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ、カルボキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１−６Ｃ)アルキル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(２−６Ｃ)アルカノイル、アミノ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(１−６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、シアノ−(１−６Ｃ)アルキル、カルボキシ−(１−６Ｃ)アルキル、アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(１−６Ｃ)アルキル、およびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキルから選択される、１個または２個の置換基を有し、そして
ここで、２個の炭素原子に結合しているＣＨ２基または１個の炭素原子に結合しているＣＨ３基を含む上記定義のＲ１置換基は、何れも、それぞれ該ＣＨ２基または該ＣＨ３基上に、所望によりヒドロキシ、アミノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、およびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノから選択される、１個以上の置換基を有する。
【００３９】
Ｒ１は、非芳香族性の飽和もしくは部分的に飽和の３員から１０員の単環式もしくは二環式環、または５員から７員の単環式環(それぞれ、酸素、窒素および硫黄から選択される、５個までのヘテロ原子を有する)であり、
ここで、Ｒ１置換基中の何れの基も、所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ、カルボキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１−６Ｃ)アルキル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(２−６Ｃ)アルカノイル、アミノ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(１−６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、シアノ−(１−６Ｃ)アルキル、カルボキシ−(１−６Ｃ)アルキル、アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(１−６Ｃ)アルキル、およびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキルから選択される、１個または２個の置換基を有し、そして
ここで、２個の炭素原子に結合しているＣＨ２基または１個の炭素原子に結合しているＣＨ３基を含む上記定義のＲ１置換基は、何れも、それぞれ該ＣＨ２基または該ＣＨ３基上に、所望によりヒドロキシ、アミノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、およびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノから選択される、１個以上の置換基を有する。
【００４０】
Ｒ１は、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルオキシであり、
ここで、Ｒ１置換基中の何れのヘテロシクリルも、所望により(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１−６Ｃ)アルキル、およびヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキルから選択される、１個または２個の置換基を有する。
【００４１】
Ｒ１は、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペリジニルオキシ、ホモピペリジニル、ピペラジニル、またはホモピペラジニルであり、
ここで、Ｒ１置換基中の何れの基も、所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ、カルボキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１−６Ｃ)アルキル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(２−６Ｃ)アルカノイル、アミノ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(１−６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、シアノ−(１−６Ｃ)アルキル、カルボキシ−(１−６Ｃ)アルキル、アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(１−６Ｃ)アルキル、およびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキルから選択される、１個または２個の置換基を有し、そして
ここで、２個の炭素原子に結合しているＣＨ２基または１個の炭素原子に結合しているＣＨ３基を含む上記定義のＲ１置換基は、何れも、それぞれ該ＣＨ２基または該ＣＨ３基上に、所望によりヒドロキシ、アミノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、およびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノから選択される、１個以上の置換基を有する。
【００４２】
Ｒ１は、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペリジニルオキシ、ホモピペリジニル、ピペラジニル、またはホモピペラジニルであり、
ここで、Ｒ１置換基中の何れのヘテロシクリルも、所望により(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１−６Ｃ)アルキル、およびヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキルから選択される、１個または２個の置換基を有する。
【００４３】
Ｒ１は、ピペリジニル、ピペリジニルオキシ、ホモピペリジニル、ピペラジニル、またはホモピペラジニルであり、
ここで、Ｒ１置換基中の何れの基も、所望によりメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル、および２−ヒドロキシエチルから選択される、１個または２個の置換基を有する。
Ｒ１は、４−メチルピペラジン−１−イルである。
【００４４】
Ｒ２は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、または(１−６Ｃ)アルキルである。
Ｒ２は、トリフルオロメチルまたは(１−６Ｃ)アルキルである。
Ｒ２は、(１−６Ｃ)アルキルである。
Ｒ２は、トリフルオロメチルまたはメチルである。
Ｒ２は、メチルである。
【００４５】
Ｒ３は、水素、ハロゲノまたは(１−６Ｃ)アルキルである。
Ｒ３は、水素またはハロゲノである。
Ｒ３は、水素またはクロロである。
Ｒ３は、クロロである。
Ｒ３は、水素である。
【００４６】
Ｒ４は、イソオキサゾリルであり、そしてＲ４は、所望によりハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、およびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノから選択される、１個以上の置換基によって置換されている。
Ｒ４は、イソオキサゾリルであり、そしてＲ４は、所望によりハロゲノ、(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、およびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノから選択される、１個以上の置換基によって置換されている。
【００４７】
Ｒ４は、イソオキサゾリルであり、そしてＲ４は、所望によりハロゲノ、および(１−６Ｃ)アルキルから選択される、１個以上の置換基によって置換されている。
Ｒ４は、イソオキサゾール−３−イルまたはイソオキサゾール−５−イルであり、そしてＲ４は、所望によりハロゲノおよび(１−６Ｃ)アルキルから選択される、１個以上の置換基によって置換されている。
Ｒ４は、イソオキサゾール−３−イルまたはイソオキサゾール−５−イルである。
【００４８】
本発明の特定の新規化合物は、例えば、以下の式Ｉのアミド誘導体またはその薬学的に許容される塩を含む：
(ａ)
ｍが１であり；
Ｒ１が、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−(１−６Ｃ)アルコキシ、またはヘテロシクリルアミノであり、
ここで、Ｒ１置換基中の何れのヘテロシクリルも、所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ、カルボキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１−６Ｃ)アルキル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(２−６Ｃ)アルカノイル、アミノ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(１−６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、シアノ−(１−６Ｃ)アルキル、カルボキシ−(１−６Ｃ)アルキル、アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(１−６Ｃ)アルキル、およびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキルから選択される、１個または２個の置換基を有し、
ここで、２個の炭素原子に結合しているＣＨ２基または１個の炭素原子に結合しているＣＨ３基を含む上記定義のＲ１置換基は、何れも、それぞれ該ＣＨ２基または該ＣＨ３基上に、所望によりヒドロキシ、アミノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、およびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノから選択される１個以上の置換基を有し；
Ｒ２が、トリフルオロメチルまたはメチルであり；
Ｒ３が、水素またはクロロであり；そして
Ｒ４が、イソオキサゾリルであり、そしてＲ４は、所望によりハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、およびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノから選択される、１個以上の置換基によって置換されている。
【００４９】
(ｂ)
ｍが、１であり；
Ｒ１が、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルオキシであり、
ここで、Ｒ１置換基中の何れのヘテロシクリルも、所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ、カルボキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１−６Ｃ)アルキル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(２−６Ｃ)アルカノイル、アミノ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(１−６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、シアノ−(１−６Ｃ)アルキル、カルボキシ−(１−６Ｃ)アルキル、アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(１−６Ｃ)アルキル、およびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキルから選択される、１個または２個の置換基を有し、
ここで、２個の炭素原子に結合しているＣＨ２基または１個の炭素原子に結合しているＣＨ３基を含む上記定義のＲ１置換基は、何れも、それぞれ該ＣＨ２基または該ＣＨ３基上に、所望によりヒドロキシ、アミノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、およびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノから選択される、１個以上の置換基を有し；
Ｒ２が、メチルであり；
Ｒ３が、水素であり；そして
Ｒ４が、イソオキサゾリルであり、そしてＲ４が、所望によりハロゲノおよび(１−６Ｃ)アルキルから選択される、１個以上の置換基によって置換されている。
【００５０】
(ｃ)
ｍが１であり；
Ｒ１が、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルオキシであり、
ここで、Ｒ１置換基中の何れのヘテロシクリルも、所望により(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１−６Ｃ)アルキル、およびヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキルから選択される、１個または２個の置換基を有し；
Ｒ２が、メチルであり；
Ｒ３が、水素であり；そして
Ｒ４が、イソオキサゾール−３−イルまたはイソオキサゾール−５−イルである。
【００５１】
(ｄ)
ｍが１であり；
Ｒ１が、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペリジニルオキシ、ホモピペリジニル、ピペラジニル、またはホモピペラジニルであり、
ここで、Ｒ１置換基中のヘテロシクリルの何れも、所望により(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１−６Ｃ)アルキルおよびヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキルから選択される、１個または２個の置換基を有し；
Ｒ２が、メチルであり；
Ｒ３が、水素であり；そして
Ｒ４が、イソオキサゾール−３−イルまたはイソオキサゾール−５−イルである。
【００５２】
本発明の特定の望ましい化合物は、例えば、以下に示すものである：
Ｎ−イソオキサゾール−３−イル−４−メチル−３−[６−(４−メチルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−イソオキサゾール−５−イル−４−メチル−３−[６−(４−メチルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
３−[６−(４−イソプロピルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−イソオキサゾール−３−イル−４−メチルベンズアミド；
３−[６−(４−エチルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−イソオキサゾール−３−イル−４−メチルベンズアミド；
３−[６−(４−(２−メトキシエチル)ピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−イソオキサゾール−３−イル−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−イソオキサゾール−３−イル−４−メチル−３−[４−オキソ−６−(２−ピペリジン−１−イルエトキシ)キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
３−[８−シアノ−６−(４−メチルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−イソオキサゾール−３−イル−４−メチルベンズアミド；
３−[８−シアノ−６−(４−エチルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−イソオキサゾール−３−イル−４−メチルベンズアミド；
３−[６−[４−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−１−イル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−イソオキサゾール−３−イル−４−メチルベンズアミド；
【００５３】
４−メチル−Ｎ−(５−メチルイソオキサゾール−４−イル)−３−[６−(４−メチルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
３−[６−{２−[イソプロピル(メチル)アミノ]エトキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−イソオキサゾール−３−イル−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−イソオキサゾール−３−イル−４−メチル−３−[４−オキソ−６−(２−ピロリジン−１−イルエトキシ)キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−イソオキサゾール−３−イル−４−メチル−３−[６−[２−(１,４−オキサゼパン−４−イル)エトキシ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
３−[６−[４−(シクロブチル)ピペラジン−１−イル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−イソオキサゾール−３−イル−４−メチルベンズアミド；
３−[６−{２−[ジメチルアミノ]エトキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−イソオキサゾール−３−イル−４−メチルベンズアミド；
３−[６−{[(３Ｓ)−１−イソプロピルピロリジン−３−イル]オキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−イソオキサゾール−３−イル−４−メチルベンズアミド；および
Ｎ−イソオキサゾール−３−イル−４−メチル−３−[６−(モルホリン−４−イルメチル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド；
またはその薬学的に許容される塩。
【００５４】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、化学的に関連する化合物の製造に適用され得ることが知られている何れの方法によっても製造され得る。適当な方法は、例えばWO 00/55153に記載されているものによって例示される。このような方法は、式Ｉの新規化合物を製造するのに用いられる場合には、本発明のさらなる特徴として提供され、下記の代表的な方法によって例示され、ここで、特記しない限りＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が上記の何れかの意味を有する。必要な出発物質は、有機化学の標準的な方法によって得られる。該出発物質の製造は、下記の代表的な方法と共に、そして実施例で記載されている。あるいは、必要な出発物質は、有機化学の通常の技術の範囲である例示された方法と類似の方法によって得ることができる。
【００５５】
(ａ) 式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、式II：
【化２】
2008531533.tif 000003
のＮ−フェニル−２−アミノベンズアミドを、式III：
【化３】
2008531533.tif 000004
[式中、可変基は、上記定義の通りであり、何れの官能基も必要であれば保護されている。]のカルボン酸またはその反応性誘導体と反応させること、そして
(i) 保護基を除去すること；および
(ii) 所望により薬学的に許容される塩を形成すること
によって製造され得る。
【００５６】
式IIIのカルボン酸の適当な反応性誘導体は、例えばハロゲン化アシル類、例えば該酸と無機酸塩化物(例えば塩化チオニル)との反応によって形成される塩化アシル類；混合無水物類、例えば該酸とクロロ蟻酸エステル類(例えばクロロ蟻酸イソブチル)との反応によって形成される酸無水物；活性エステル類、例えば該酸とフェノール類(例えばペンタフルオロフェノール)との、例えばペンタフルオロフェニル トリフルオロアセテートのようなエステルとの、もしくは例えばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールのようなアルコールとの反応によって形成されるエステル；アシルアジド類、例えば該酸とアジド類(例えばジフェニルホスホリル アジド)との反応によって形成されるアジド；シアン化アシル類、例えば該酸とシアニド類(例えばジエチルホスホリル シアニド)との反応によって形成されるシアニド；または該酸とカルボジイミド類(例えばジシクロヘキシルカルボジイミド)との反応による生成物である。式IIIのカルボン酸の望ましい反応性誘導体は、例えば、式IIIのカルボン酸の対応するオルト酸のエステルであり、例えばトリアルキルエステル、例えばトリメチルエステルもしくはトリエチルエステルである。Ｒ３が水素である式IIIのカルボン酸について適当なオルト酸エステルはオルト蟻酸トリエチルであり、そしてＲ３がメチルである式IIIのカルボン酸について適当なオルト酸エステルは、オルト酢酸トリエチルである。
【００５７】
該反応は、簡便には、適当な塩基、例えばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の、炭酸塩、アルコキシド、水酸化物もしくは水素化物(例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウム エトキシド、カリウム ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウムもしくは水素化カリウム)、または有機金属塩基、例えばアルキル リチウム類(例えばｎ−ブチル リチウム)、またはジアルキルアミノ リチウム(例えばリチウム ジイソプロピルアミド)、または、例えば、有機アミン塩基(例えばピリジン、２,６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリンもしくはジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン)の存在下に行われ得る。
【００５８】
該反応はまた、適当な酸、例えば無機酸または有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸もしくはマレイン酸の存在下で簡便に行われ得る。
【００５９】
該反応はまた、好ましくは、適当な不活性溶媒または希釈剤(例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、１,２−ジメトキシエタン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、ジメチルスルホキシドもしくはアセトン)中、例えば０から１５０℃の範囲で、簡便には７５℃またはその付近で行われる。
【００６０】
保護基は、一般に、対象の基の保護に適切であるとして文献で記載されたまたは当業者に既知の何れかの基から選ばれ、慣用の方法によって導入され得る。保護基は、対象の保護基の除去に適切であるとして文献で記載されたまたは当業者に既知の何れかの慣用の方法によって除去され得る。該方法は、分子中の他の基への影響を最小にしながら保護基の除去を行えるよう選択される。
【００６１】
保護基の特定の例は、利便性のために、下記の通り示される。ここで、例えば低級アルキルにおける、“低級”は、それが適用される基が、好ましくは１〜４個の炭素原子を有することを表す。これらの例はそれらが全てではないと理解されるであろう。保護基の除去方法の特定の例が以下に示されるが、これらは、同様に全てではない。特に記載していない保護基の使用および脱保護の方法も、当然に本発明の範囲内である。
【００６２】
カルボキシ保護基は、エステル形成脂肪族またはアリール脂肪族アルコール基であっても、またエステル形成シラノール基であってもよい(該アルコールまたはシラノールは、好ましくは１〜２０個の炭素原子を含む)。カルボキシ保護基の例は、直鎖または分枝鎖の(１−１２Ｃ)アルキル(例えばイソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル)；低級アルコキシ−低級アルキル基(例えばメトキシメチル、エトキシメチル、イソブトキシメチル)；低級脂肪族−アシルオキシ−低級アルキル基(例えばアセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル)；低級アルコキシカルボニルオキシ−低級アルキル基(例えば１−メトキシカルボニルオキシエチル、１−エトキシカルボニルオキシエチル)；アリール−低級アルキル基(例えばベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ベンズヒドリルおよびフタリジル)；トリ(低級アルキル)シリル基(例えばトリメチルシリルおよびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)；トリ(低級アルキル)シリル−低級アルキル基(例えばトリメチルシリルエチル)；ならびに(２−６Ｃ)アルケニル基(例えばアリルおよびビニルエチル)を含む。カルボキシル保護基の除去に特に適切な方法は、例えば酸−、塩基−、金属−または酵素−触媒加水分解を含む。
【００６３】
ヒドロキシ保護基の例は、低級アルキル基(例えばｔｅｒｔ−ブチル)；低級アルケニル基(例えばアリル)；低級アルカノイル基(例えばアセチル)；低級アルコキシカルボニル基(例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)；低級アルケニルオキシカルボニル基(例えばアリルオキシカルボニル)；アリール−低級アルコキシカルボニル基(例えばベンゾイルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル)；トリ(低級アルキル)シリル(例えばトリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)、ならびにアリール−低級アルキル基(例えばベンジル)を含む。
【００６４】
アミノ保護基の例は、ホルミル、アラルキル基(例えばベンジルおよび置換ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ニトロベンジル、および２,４−ジメトキシベンジル、およびトリフェニルメチル)；ジ−ｐ−アニシルメチルおよびフリルメチル基；低級アルコキシカルボニル(例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)；低級アルケニルオキシカルボニル(例えばアリルオキシカルボニル)；アリール−低級アルコキシカルボニル基(例えばベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル；トリ(アルキル)シリル(例えばトリメチルシリルおよびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)；アルキリデン(例えばメチリデン)；ベンジリデンおよび置換ベンジリデン基を含む。
【００６５】
ヒドロキシ保護基およびアミノ保護基の除去に適切な方法は、例えば、酸−、塩基−、金属−または酵素−触媒加水分解(例えばｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルについて)、水素化(例えばベンジルについて)、および光分解(例えばｏ−ニトロベンジルオキシカルボニルについて)を含む。
【００６６】
反応条件および反応剤の一般的な解説は、Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, by Jerry March, published by John Wiley & Sons 1992 に記載されている。保護基の一般的な解説は、Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, by Green et al., published by John Wiley & Sons に記載されている。
【００６７】
式IIのＮ−フェニル−２−アミノベンズアミドは、対応する式IV：
【化４】
2008531533.tif 000005
のニトロ化合物を還元することによって製造され得る。
【００６８】
典型的な反応条件は、触媒(例えば金属触媒(例えばパラジウム／炭素))存在下での、蟻酸アンモニウムまたは水素ガスの使用を含む。あるいは、溶解金属還元を、例えば酸(例えば無機酸または有機酸(例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸もしくは酢酸))の存在下で鉄を用いて行ってもよい。該反応は、簡便には、有機溶媒(好ましくは極性プロトン溶媒)の存在下、好ましくは加熱しながら、例えば約６０℃で行われる。何れの官能基も必要であれば、保護され、そして脱保護される。
【００６９】
式IVのニトロベンゼンは、上に定義した式V：
【化５】
2008531533.tif 000006
の酸またはその反応性誘導体を、式VI：
【化６】
2008531533.tif 000007
[式中、可変基は、上記定義の通りであり、そして何れの官能基も必要であれば保護される。]のアミンと、標準的なアミド結合形成条件下で反応させることによって製造され得る。
【００７０】
典型的な条件は、例えば、有機溶媒中、環境温度で、ハロ反応剤(例えば塩化オキサリル)で処理してハロゲン化アシルを形成することによって、式Vの化合物のカルボキシ基を活性化し、次いで活性化された化合物を式VIのアミンと反応させることを含む。何れの官能基も、必要であれば、保護され、そして脱保護される。簡便には、カルボジイミド・カップリング剤を、有機溶媒(好ましくは無水極性非プロトン性有機溶媒)の存在下、通常温度で、例えば−１０から４０℃の範囲で、典型的には約２０℃の環境温度で用いる。
【００７１】
式Vの酸は、上に定義した式VII：
【化７】
2008531533.tif 000008
の安息香酸またはその活性化された誘導体を、式VIII：
【化８】
2008531533.tif 000009
[式中、可変基は、上記定義の通りであり、該カルボキシ基は必要であれば保護される。]のアニリンと、上記定義の適当なアミド結合形成条件下で反応させること、および
(i) 保護基を除去すること；
によって製造され得る。
【００７２】
式IVのニトロベンゼンはまた、上記定義の適当なアミド結合形成条件下で、上記定義の式VIIの安息香酸またはその活性化された誘導体を、式IX：
【化９】
2008531533.tif 000010
のアニリンと反応させることによって製造され得る。
【００７３】
(ｂ) 式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、上記定義の式Ｘ： 
【化１０】
2008531533.tif 000011
のカルボン酸またはその反応性誘導体を、式VI：
【化１１】
2008531533.tif 000012
[式中、可変基は上記定義の通りであり、何れの官能基も必要であれば保護される。]のアミンと、上記定義の標準的なアミド結合形成条件下で反応させ、そして
(i) 保護基を除去すること；および
(ii) 所望により薬学的に許容される塩を形成すること；
によって製造され得る。
【００７４】
該反応は、好ましくは、上に定義した適当な塩基の存在下で行う。該反応は、好ましくは、適当な不活性溶媒または希釈剤(例えばテトラヒドロフラン、塩化メチレン、１,２−ジメトキシエタン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、ジメチルスルホキシドもしくはアセトン)中、例えば−７８℃から１５０℃の範囲の温度で、簡便には環境温度またはその付近で行う。
【００７５】
典型的には、カルボジイミド・カップリング剤を、有機溶媒(好ましくは無水極性非プロトン性有機溶媒)の存在下、通常の温度で、例えば−１０から４０℃の範囲の温度で、典型的には約２０℃の環境温度で用いられる。他の典型的な条件は、例えば、有機溶媒中、環境温度でハロ化合物(例えば塩化オキサリルもしくは塩化チオニル)で処理してハロゲン化アシル類を形成することによって式Ｘの化合物のカルボキシ基を活性化し、次いで活性化された化合物を式VIのアミンと反応させることを含む。
【００７６】
式Ｘのカルボン酸は、対応する保護された式XIのカルボキシ化合物[ここで、Ｐは、上記定義のカルボキシ保護基(例えばエステル)である]を脱保護することによって製造され得る。典型的には、この変換は、水酸化ナトリウム水溶液またはアルコール媒体(例えばメタノール)中の無水ナトリウム メトキシドを用いて、４０〜６５℃の範囲で達成され、該カルボン酸塩を得る。望ましいカルボン酸Ｘは、水性の酸、典型的には希塩酸を添加することによって回収される。
【化１２】
2008531533.tif 000013
【００７７】
式XIの保護カルボキシ化合物は、式XII：
【化１３】
2008531533.tif 000014
のＮ−フェニル−２−アミノベンズアミドを、式III：
【化１４】
2008531533.tif 000015
[式中、可変基は、上記定義の通りであり、何れの官能基も必要であれば保護される。]のカルボン酸またはその反応性誘導体と、反応させることによって製造され得る。
【００７８】
式XIの保護カルボキシ化合物はまた、式XIII：
【化１５】
2008531533.tif 000016
の臭化アリールを、(Ｒ１)ｍ−アミン [式中、可変基は、上記定義の通りであり、何れの官能基も必要であれば保護される。]の化合物と、標準的アミノ化形成条件下で反応させることによって製造され得る。
【００７９】
典型的な条件は、適当な遷移金属触媒前駆体、例えば酢酸パラジウムを、例えば無機塩基(例えば炭酸セシウム)と共に、キレート化する二座配位ホスフィンリガンド(例えばＢＩＮＡＰ)の存在下に使用することを含む。便宜的には、この変換には、芳香族性溶媒、例えばトルエンが、例えば８０から１１０℃の範囲の温度で、典型的には約１００℃の温度で用いられる。該変換はまた、式XIIIの化合物のヨウ化アリール体またはアリール トリフレート体を用いて行われ得る。
【００８０】
式XIIIの臭化アリール化合物は、式XIV：
【化１６】
2008531533.tif 000017
[式中、Ｒは水素または(１−６Ｃ)アルキルである。]の市販の置換アントラニル酸誘導体を、式VIII：
【化１７】
2008531533.tif 000018
のアニリンと反応させ、そして得られた化合物を、式IX：
【化１８】
2008531533.tif 000019
[式中、可変基は、上記定義の通りであり、何れの官能基も必要であれば保護される。]のカルボン酸またはその誘導体と反応させること、そして
(i) 保護基を除去すること；そして
(ii) 所望により薬学的に許容される塩を形成すること；
によって製造され得る。
【００８１】
適当な式IXのカルボン酸の反応性誘導体は、例えば、ハロゲン化アシル、例えば該酸と無機酸塩化物(例えば塩化チオニル)の反応によって形成される塩化アシル；混合無水物、例えば該酸とクロロ蟻酸エステル類(例えばクロロ蟻酸イソブチル)の反応によって形成される無水物；活性エステル類、例えば該酸とフェノール類(例えばペンタフルオロフェノール)、エステル類(例えばペンタフルオロフェニル トリフルオロアセテート)またはアルコール類(例えばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール)の反応によって形成されるエステル；アシル アジド類(例えば該酸とアジド類(例えばジフェニルホスホリル アジド)の反応によって形成されるアジド)；シアン化アシル類(例えば該酸とシアニド類(例えばジエチルホスホリル シアニド)の反応によって形成されるシアニド)；または該酸とカルボジイミド類(例えばジシクロヘキシルカルボジイミド)の反応の生成物である。望ましい式IXのカルボン酸の反応性誘導体は、式IXのカルボン酸の対応するオルト酸のエステル、例えばトリアルキル エステル、例えばトリメチルもしくはトリエチル エステルである。式IXのカルボン酸 [ここで、Ｒ３は水素である。]について適当なオルト酸エステルは、オルト蟻酸トリエチルであり、式IXのカルボン酸 [ここで、Ｒ３はメチルである。]について適当なオルト酸エステルは、オルト酢酸トリエチルである。
【００８２】
該反応は、酸触媒、例えば硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、蟻酸、安息香酸、酢酸またはトリフルオロ酢酸を必要とする。
【００８３】
該反応はまた、好ましくは、適当な不活性溶媒(例えばエタノール、ｎ−ブタノール、２−メチル−ブタン−２−オール(ｔｅｒｔ−アミル アルコール)、シクロヘキサノール、ｎ−ブチル アセテート、プロピオニトリル、４−メチル−２−ペンタノン(ＭＩＢＫ)、Ｎ−メチルピロリジノン、酢酸、アニソールおよびトルエン)中、例えば７８から１２０℃の範囲の温度で、便宜的には１００℃付近で行われる。
【００８４】
(ｃ) 式Ｉの化合物 [ここで、Ｒ１またはＲ４上の置換基は、(１−６Ｃ)アルコキシまたは置換(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノまたはジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノである。]は、便宜的には上で定義した適当な塩基の存在下、式Ｉの化合物 [ここで、Ｒ１またはＲ４上の置換基は、必要に応じてヒドロキシまたはアミノである。]をアルキル化することによって製造され得る。
【００８５】
該反応は、好ましくは、適当な溶媒または希釈剤、例えばハロゲン化溶媒(例えば塩化メチレン、クロロホルムもしくは四塩化炭素)、エーテル類(例えばテトラヒドロフランもしくは１,４−ジオキサン)、芳香族性溶媒(例えばトルエン)、または双極性非プロトン性溶媒(例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、もしくはジメチルスルホキシド)の存在下で行われる。該反応は、例えば１０から１５０℃の範囲の温度で、好ましくは２０から８０℃の範囲の温度で行われる。
【００８６】
適当なアルキル化剤は、例えばヒドロキシのアルコキシもしくは置換アルコキシへのアルキル化のための、またはアミノのアルキルアミノもしくは置換アルキルアミノへのアルキル化のための、当業界で既知の何れかの反応剤であり、例えばハロゲン化アルキルもしくは置換アルキル、例えば塩化、臭化もしくはヨウ化(１−６Ｃ)アルキル、または塩化、臭化もしくはヨウ化置換(１−６Ｃ)アルキルであり、上で定義した適当な塩基の存在下、上で定義した適当な不活性溶媒または希釈剤中、例えば１０から１４０℃の範囲で、便宜的には環境温度付近で行う。
【００８７】
(ｄ) 式Ｉの化合物 [ここで、Ｒ１またはＲ４上の置換基は、アミノ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、またはジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノである。]は、便宜的には上で定義した適当な塩基の存在下、式Ｉの化合物 [ここで、Ｒ１またはＲ４上の置換基は、適当な脱離基である。]と、適当なアミンとの反応によって製造され得る。
【００８８】
適当な脱離基は、例えばハロゲノ基(例えばフルオロ、クロロもしくはブロモ)、(１−６Ｃ)アルカンスルホニルオキシ基(例えばメタンスルホニルオキシ)、またはアリールスルホニルオキシ基(例えば４−トルエンスルホニルオキシ)である。
【００８９】
該反応は、便宜的には、上で定義した適当な不活性希釈剤または担体の存在下、例えば２０から２００℃の範囲の温度で、便宜的には７５から１５０℃の範囲の温度で行われる。
下記の生物学的アッセイおよび実施例を、本発明を説明するために示す。
【００９０】
生物学的アッセイ
下記のアッセイは、式Ｉの化合物のｐ３８キナーゼ阻害、ＴＮＦ阻害、および抗関節炎効果を測定するために用いられ得る。
【００９１】
In vitro 酵素アッセイ
試験化合物のｐ３８キナーゼを阻害する能力を評価した。酵素のｐ３８αおよびｐ３８βアイソフォームのそれぞれに対する試験化合物の活性を決定した。
ヒトのリコンビナントＭＫＫ６(GenBank受付番号 G1209672)を、Image clone 45578 (Genomics, 1996, 33, 151)から単離し、ＧＳＴ融合タンパク質の形態で、ｐＧＥＸベクターにおいて、J. Han et al., Journal of Biological Chemistry, 1996, 271, 2886-2891に記載された手順と類似の手順を用いて、タンパク質の生産に利用した。ｐ３８α(GenBank受付番号 G529039)およびｐ３８β (GenBank受付番号 G1469305)を、ヒトのリンパ芽球ｃＤＮＡ(GenBank受付番号 GM1416)およびヒト胎児脳ｃＤＮＡ[ｍＲＮＡ(Clontech, catalogue no. 6525-1)から、Gibco superscript cDNA 合成キットを用いて合成] のそれぞれのＰＣＲ増幅によって、ヒトのｐ３８αおよびｐ３８β遺伝子の５'末端および３'末端のために設計されたオリゴヌクレオチドを用いて、J.Han et al., Biochimica et Biophysica Acta, 1995, 1265, 224-227 および Y. Jiang et al., Journal of Biological Chemistry, 1996, 271, 17920-17926 によって記載された手順と類似の手順を用いて、単離した。
【００９２】
ｐ３８タンパク質アイソフォームの両方を、E.coliで、ＰＥＴベクターで発現させた。ヒトのリコンビナントｐ３８αおよびｐ３８βアイソフォームを、５' ｃ−ｍｙｃ, ６Ｈｉｓタグ・タンパク質として製造した。ＭＫＫ６およびｐ３８タンパク質の両方を標準的なプロトコルを用いて精製した：ＧＳＴ ＭＫＫ６を、グルタチオン・セファロース・カラムを用いて精製し、そしてｐ３８タンパク質を、ニッケル・キレート・カラムを用いて精製した。
【００９３】
ｐ３８酵素を、使用前に、ＭＫＫ６と共に３時間３０℃でインキュベートすることによって活性化した。活性化していない E.coli発現ＭＫＫ６は、ｐ３８の両方のアイソフォームを完全に活性化するのに十分な活性を保持していた。ｐ３８αのためには、活性化インキュベートは、ｐ３８α(５０μｌ, １０mg/ml)、ＭＫＫ６(５μｌ, １２mg/ml)、“キナーゼ緩衝液”[５５０μｌ；Ｔｒｉｓ ＨＣｌ(５０mM)、ＥＧＴＡ(０.１mM)、オルトバナジン酸ナトリウム(０.１mM)およびβ−メルカプトエタノール(０.１％)を含むｐＨ ７.４ 緩衝液]、Ｍｇ[７５μｌ, １００mM Ｍｇ(ＯＣＯＣＨ３)２]、ならびにＡＴＰ(７５μｌ, １mM)を含む。ｐ３８βのための活性化インキュベートは、ｐ３８β酵素(８２μｌ, ３.０５mg/ml)および５１８μｌの“キナーゼ緩衝液”を含む以外、上記と同様であった。ｐ３８αおよびｐ３８β活性化インキュベートは、それぞれそのまま用いたか、またはアリコートとし、−８０℃で保存した。
【００９４】
試験化合物をＤＭＳＯ(１０mM)に溶解し、ＤＭＳＯでの１：３連続希釈をポリプロピレン・プレート(Costar 3365)中で行った。化合物の希釈液を、次いで“キナーゼ緩衝液”で１：１０に希釈し、１０μｌをマイクロタイター・アッセイ(Costar 3596)に移した。対照ウェルは、１０μl(キナーゼ緩衝液での１：１０希釈液) ＤＭＳＯを含む。次いで、“キナーゼ・アッセイ・ミックス”[３０μｌ；ミエリン塩基性タンパク質(Sigma M-1891; ０.５ml, “キナーゼ緩衝液”中６.６６mg/ml溶液)、活性化ｐ３８α酵素(３.８μｌ)および“キナーゼ緩衝液”(２.５５ml)を含む]を加えた。それぞれのプレートで、コントロール・ウェルは、上記の“キナーゼ・アッセイ・ミックス”(ｎ＝６ レプリケート)を含むか、または活性化ｐ３８酵素をキナーゼ緩衝液によって置き換えた“キナーゼ・アッセイ・ミックス”(ｎ＝６ レプリケート)を含む。次いで“標識されたＡＴＰ”を全てのウェルに加えた[１０μｌ；５０μＭ ＡＴＰ、５μＣｉ ３３Ｐ−ＡＴＰ(Amersham International カタログ番号 AH9968)および５０mM Ｍｇ(ＯＣＯＣＨ３)２を含む]。ｐ３８βについては、“キナーゼ・アッセイ・ミックス”中、２３μｌ 活性化ｐ３８β酵素および“キナーゼ緩衝液”(２.５３ml)を含む。試験化合物の最終濃度は、２.４μＭ〜０.００１μＭ(ｎ＝２ レプリケート)であった。マイクロタイター・プレートを環境温度で６０分間インキュベートし(穏やかに振盪しながら)、２０％ トリクロロ酢酸(ＴＣＡ)(５０μｌ)を添加することによって、反応を停止した。沈殿したタンパク質を、Packard Filtermate harvester (２％ ＴＣＡ洗浄)を用いてフィルター・プレート(PerkinElmer 6005174)上で捕捉し、次いで終夜乾燥し、２５μｌ MICROSCINT O (Packard O6013611)をそれぞれのウェルに加えた。プレートを、Top Count シンチレーション・カウンターで計数した。in house automated data analysis package および Origin curve fitting package を用いて用量応答カーブを作成した。
【００９５】
In vitro 細胞ベース・アッセイ
(i) ＰＢＭＣ
試験化合物がＴＮＦα生産を阻害する能力を、ヒトの末梢血単核細胞[これはリポ多糖(ＬＰＳ)で刺激された際にＴＮＦαを合成し分泌する]を用いることによって分析した。
【００９６】
末梢血単核細胞(ＰＢＭＣ)を、密度遠心分離(Lymphoprep(商標); Nycomed)によって、ヘパリン処理(１０単位/ml ヘパリン)したヒトの血液から単離した。単核細胞を、１％ 熱不活性化ヒトＡＢ血清(Sigma H-1513)を加えた“培養培地”[５０単位/ml ペニシリン、５０μg/ml ストレプトマイシン、および２mM グルタミンを含むＲＰＭＩ １６４０培地(Sigma R0883)]中で再度懸濁した。化合物を２０mMの濃度でＤＭＳＯに溶解し、“培養培地”で１：１００に希釈し、１％ ＤＭＳＯを含む“培養培地”で連続希釈を行った。ＰＢＭＣ(１６０μｌ培養培地中２.２×１０５細胞)を、２０μｌの 濃度を変化させた試験化合物(デュープリケート培養)または１％ ＤＭＳＯを含む２０μｌの培養培地(コントロール・ウェル)と共に、３０分間、３７℃で、加湿(５％ ＣＯ２／９５％ 空気)インキュベーター(Corning 3595；９６ウェル平底組織培養プレート)中でインキュベートした。“培養培地”に溶解した２０μｌ リポ多糖[LPS E.Coli 0111:B4 (Sigma L-4130), 最終濃度０.１μｇ/ml]を、適当なウェルに加えた。２０μｌ 培養培地を“培地のみ”のコントロール・ウェルに加えた。６個の“ＬＰＳのみ”および６個の“培地のみ”のコントロールが、それぞれの９６ウェル・プレートに含まれる。
【００９７】
試験化合物を、２０μＭ〜０.０００１μＭの最終濃度用量範囲のＴＮＦα阻害活性について試験した。それぞれの試験は、既知のＴＮＦα阻害剤、すなわちｐ３８ ＭＡＰＫ阻害剤, SB203580 (Lee, J.C., et al (1994) Nature 372 p739-746)を含む。プレートを、２４時間３７℃でインキュベート(加湿インキュベーター)した後、１００μｌの上清をそれぞれのウェルから取り、−８０℃で保存した(９６ウェル丸底プレート；Corning 3799)。ＴＮＦαレベルを、それぞれのサンプルにおいて、ヒトＴＮＦα ＥＬＩＳＡ(R&D Systems 対になった抗体 MAB610 および BAF210 を用いる)を用いて決定した。
【数１】
2008531533.tif 000020
【００９８】
(ii) ヒト全血
試験化合物のＴＮＦα生産を阻害する能力はまた、ヒト全血アッセイで評価した。ヒト全血は、ＬＰＳで刺激した場合にＴＮＦαを分泌する。
【００９９】
ヘパリン処理(１０単位/ml)したヒト全血をボランティアから得た。１６０μｌのヒト全血を、９６ウェル丸底プレート(Corning 3799)に加えた。化合物をＤＭＳＯに１０mMの濃度で溶解し、“培養培地”[５０単位/ml ペニシリン、５０μｇ/ml ストレプトマイシン、および２mM グルタミンを含む、RPMI 1640 培地(Sigma)]で１：１００に希釈し、その後、１％ ＤＭＳＯを含む培養培地で連続希釈した。２０μｌのそれぞれの試験濃度を適切なウェルに加えた(トリプリケート培養)(１０μＭ〜０.０００１μＭの最終濃度用量範囲)。１％ ＤＭＳＯを含む２０μｌのＲＰＭＩ培養培地を、コントロールウェルに加えた。
【０１００】
プレートを、３０分間３７℃でインキュベート(加湿インキュベーター)した後、２０μｌ ＬＰＳ(最終濃度１０μｇ/ml)を加えた。培養培地をコントロール・ウェルに加えた。６個の“ＬＰＳのみ”および６個の“培地のみ”コントロールが、それぞれのプレートに含まれた。既知のＴＮＦα合成／分泌阻害剤が、それぞれの試験に含まれた。プレートを、６時間３７℃でインキュベート(加湿インキュベーター)した。プレートを遠心分離し(２０００rpm, １０分間)、８０μｌの血漿を除き、−８０℃で保存した(Corning 3799 プレート)。ＴＮＦαレベルを、対になった抗体(R&D Systems)(カタログ番号 MAB610 および BAF210)を用いるＥＬＩＳＡによって測定した。
【０１０１】
In vivo 評価
試験化合物のＴＮＦα合成を in vivo で阻害する能力を、ラットのリポ多糖(ＬＰＳ)−負荷モデルで評価した。簡潔に言えば、化合物(２０％ ＤＭＳＯ(Sigma D-2650)／６０％ PEG 400(Fisher Scientific P/3676/08)／２０％ 滅菌処理脱イオン水中、１００〜０.３mg/kg；グループ当たり５尾)を、経口で、メスの Wistar Alderley Park (AP) ラット(８０〜１００ｇ)に、適切なタイムポイントで、ＬＰＳで負荷する前に投与した。コントロール動物(グループ当たり１０尾)には、ビークルのみを投与した。ＬＰＳ(LPS E.Coli 01 11:B4 ; Sigma L-4130)を、静脈内で(０.２mlの滅菌処理された生理食塩水(Phoenix Pharma Ltd)中３０μｇ)、投与した。コントロール・グループを、０.２mlの滅菌処理された生理食塩水で負荷した。麻酔した動物から６０分後に採血し、環境温度で２時間インキュベート(Sarstedt 血清セパレーター １ml マイクロチューブ, ref 41.1500.005)し、遠心分離した後、血清を単離した。ＥＬＩＳＡ(R&D Systems ラット ＴＮＦα Quantikine kit, カタログ番号SRTA00)による、ＴＮＦα含量の決定を行う前に、血清試料を−８０ ℃で保存した。
％阻害ＴＮＦα＝１００−[(化合物処置−食塩水コントロール)／ＬＰＳコントロール−食塩水コントロール)×１００]
として計算した。
【０１０２】
抗関節炎剤としての試験
ラットの連鎖球菌細胞壁誘発関節炎モデル(ＳＣＷ)で、化合物の活性を試験した[さらなる情報については、Carlson,R.P. and Jacobsen, P.B. (1999) Comparison of adjuvant and streptococcal cell-wall-induced arthritis in the rat. In In Vivo Models of Inflammation, eds Morgan, D.W. and Marshall, L.A., Birkhauser Verlag, Basel, Switzerland を参照のこと]。
【０１０３】
簡潔に言えば、メスのルイス・ラット(１６０〜１８０ｇ)を、２０μｌの滅菌処理された生理食塩水中５μｇの連鎖球菌細胞壁(Lee Labs, PG-PS 100P)を左足首に関節内注射することによって感作した。応答性を３日後に評価し、動物をランダム化した。関節炎は、１００μｇのｓｃｗ(５００μｌの滅菌処理された生理食塩水中)の静脈注射による感作後２１日で誘発された(０日と示される)。疾患の発症前(−１日)または後(＋１日)に化合物を経口で投与した(１日１回５０〜１mg/kg)(４ml/kg)(試験グループ当たり１０尾；ビークル ０.５％ (w/v) ＨＰＭＣおよび０.１％(w/v) polysorbate 80)。コントロール動物(ｎ＝１０)にビークルのみを投与した。ビークルを投与した“非誘発”コントロール動物が含まれる(グループ当たり５尾)。動物を−１日から１日毎に秤量し、足首の直径を、Vernier ノギスで、−１日から１日毎に測定した。６日終了後、左後ろ足を取り除き、組織学的評価のために１０％ ホルマリンで固定化した。
【０１０４】
式Ｉの化合物の薬理学的性質は、予測される構造変化に伴って変化するが、一般的に、式Ｉの化合物は、１μＭ未満の濃度で、ｐ３８αおよび／またはｐ３８βの５０％阻害を示す。本発明の試験した化合物の有効投与量で、生理学的に許容されない毒性は観察されなかった。
【０１０５】
本発明のさらなる態様に従って、薬学的に許容される希釈剤または単体と組み合わせた、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
【０１０６】
本発明のさらなる態様に従って、サイトカインが介在する疾患の処置に使用する医薬組成物であって、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせた式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１０７】
本発明の組成物は、経口使用(例えば錠剤、ロゼンジ、硬もしくは軟カプセル、水性もしくは油性懸濁液、エマルジョン、分散性粉末もしくは顆粒、シロップまたはエリキシル)、局所使用(例えばクリーム、軟膏、ゲル、または水性もしくは油性溶液または懸濁液)、噴射吸入(inhalation)による投与(例えば微細化粉末または液体エアゾール)、吸気吸入(insufflation)による投与(例えば微細化された粉末)、または非経腸投与(例えば、静脈内、皮下、筋肉内投与のための滅菌処理された水性もしくは油性溶液、または直腸投与のための坐剤として)に適切な形態であり得る。
【０１０８】
本発明の組成物は、当業界で周知の慣用の医薬賦形剤を用いて、慣用の手順によって得られる。従って、経口使用を意図した組成物は、例えば、１種以上の着色料、甘味料、風味剤および／または保存料を含んでもよい。
【０１０９】
１回投与形を製造するために１種以上の賦形剤と組み合わせる活性成分の量は、処置される宿主および投与の特定の経路に依存して、必然的に変化する。例えば、経口投与を意図した製剤は、一般的に、例えば、約５から約９８重量％(組成物の総量に基づく)で変化する、適切かつ都合のよい量の賦形剤と共に、０.５mgから０.５ｇの活性成分を含む。
【０１１０】
医薬の周知の原理に従って、本発明の式Ｉの化合物の治療または予防目的の投与量は、状態の性質および重症度、動物または患者の年齢および性別、および投与経路に従って、当然に変化する。
【０１１１】
治療または予防目的で式Ｉの化合物を使用する際、一般的には、例えば０.５mgから７５mg/kg体重の範囲の１日用量で投与されるように、必要であれば分割投与で、投与される。一般的に、非経腸経路を用いる場合、より少ない投与量で投与される。従って、例えば、静脈内投与のためには、例えば０.５mgから３０mg/kg体重の範囲の投与量が、一般的に用いられる。同様に、吸入による投与のためには、例えば０.５mgから２５mg/kg体重の範囲の投与量が用いられる。しかしながら、経口投与、特に錠剤形態での投与が望ましい。典型的には、単位投与形は、約１mgから５００mgの本発明の化合物を含む。
【０１１２】
本発明のさらなる態様に従って、治療によって、ヒトまたは動物の身体を処置する方法に使用するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明のさらなる態様に従って、医薬の製造における、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０１１３】
本発明のさらなる態様に従って、サイトカインが介在する医学的状態の処置に使用するための医薬の製造における、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０１１４】
さらなる態様において、本発明は、サイトカインが介在する疾患または医学的状態の処置方法であって、温血動物に、有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１１５】
さらなる態様において、本発明は、サイトカインが介在する疾患または医学的状態を処置する方法であって、該処置が必要な温血動物に、サイトカイン阻害量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１１６】
さらなる態様において、本発明は、サイトカインの生産または効果が介在する疾患または医学的状態を処置する方法であって、該処置が必要な温血動物に、サイトカイン阻害量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１１７】
さらなる態様において、本発明では、サイトカインの生産または効果の阻害が必要な温血動物において、ｐ３８キナーゼ阻害量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩によって、サイトカインの生産または効果を阻害する方法が提供される。
【０１１８】
さらなる態様において、本発明は、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６またはＩＬ−８が介在する疾患または医学的状態の処置に使用する医薬の製造における、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０１１９】
さらなる態様において、本発明は、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６またはＩＬ−８が介在する疾患または医学的状態を処置する方法であって、温血動物に、有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１２０】
さらなる態様において、本発明は、ＴＮＦが介在する疾患または医学的状態の処置に使用する医薬の製造における、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０１２１】
さらなる態様において、本発明は、ＴＮＦが介在する疾患または医学的状態を処置する方法であって、温血動物に、有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１２２】
さらなる態様において、本発明は、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６またはＩＬ−８を阻害するのに使用する医薬の製造における、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０１２３】
さらなる態様において、本発明は、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６またはＩＬ−８を阻害する方法であって、温血動物に、有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１２４】
さらなる態様において、本発明は、ＴＮＦを阻害するのに使用する医薬の製造における、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０１２５】
さらなる態様において、本発明は、ＴＮＦを阻害する方法であって、温血動物に、有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１２６】
さらなる態様において、本発明は、ｐ３８キナーゼが介在する疾患または医学的状態の処置に使用する医薬の製造における、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１２７】
さらなる態様において、本発明は、ｐ３８キナーゼが介在する疾患または医学的状態を処置する方法であって、温血動物に、有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１２８】
さらなる態様において、本発明は、ｐ３８キナーゼ阻害効果を生じさせるのに使用する医薬の製造における、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０１２９】
さらなる態様において、本発明は、ｐ３８キナーゼ阻害効果を提供する方法であって、温血動物に、有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１３０】
さらなる態様において、本発明は、リウマチ性関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、炎症性腸疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ、敗血症ショック、うっ血性心不全、虚血性心疾患または乾癬の処置に使用する医薬の製造における、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０１３１】
さらなる態様において、本発明は、リウマチ性関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、炎症性腸疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ、敗血症ショック、うっ血性心不全、虚血性心疾患または乾癬を処置する方法であって、温血動物に、有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１３２】
式Ｉの化合物は、サイトカイン、特にＴＮＦおよびＩＬ−１の阻害が有益な疾病状態の処置に使用する他の薬物および治療と組み合わせて用いてもよい。例えば、式Ｉの化合物は、リウマチ性関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、炎症性腸疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ、敗血症ショック、うっ血性心不全、虚血性心疾患、乾癬および本明細書で先に記載した他の疾病状態の処置に使用する薬物および治療と組み合わせて用いられ得る。
【０１３３】
例えば、サイトカインを阻害することが可能であるために、式Ｉの化合物は、現在シクロオキシゲナーゼ阻害非ステロイド性抗炎症剤(ＮＳＡＩＤ)(例えばインドメタシン、ケトロラック、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、スリンダク、トルメチンおよびピロキシカム)で処置されている、特定の炎症性および非炎症性疾患の処置に有益である。本発明の式Ｉの化合物とＮＳＡＩＤとを併用することで、治療効果を生じさせるのに必要な後者の薬剤の量を減少させ得る。それによって、ＮＳＡＩＤの副作用(例えば胃腸の効果)の可能性を減少させる。従って、本発明のさらなる特徴に従って、シクロオキシゲナーゼ阻害非ステロイド性抗炎症剤と共に、またはそれと混合した、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
【０１３４】
式Ｉの化合物はまた、抗炎症剤、例えば５−リポキシゲナーゼの阻害剤として用いられ得る。
式Ｉの化合物はまた、抗関節炎薬(例えば金、メトトレキサート、ステロイドおよびペニシリンアミン)と組み合わせてリウマチ性関節炎のような状態の、および、ステロイドと組み合わせて骨関節炎のような状態の処置に用いられ得る。
【０１３５】
式Ｉの化合物はまた、分解性疾患(例えば骨関節炎)に、軟骨保護剤(chondroprotective agent)、抗分解剤および／または回復剤(reparative agent)、例えばジアセレイン、ヒアルロン酸製剤、例えばHyalan、Rumalon、Arteparon、およびグルコサミン塩、例えばAntrilと共に、投与され得る。
【０１３６】
式Ｉの化合物は、抗喘息薬(例えばステロイド)、気管支拡張剤、およびロイコトリエン・アンタゴニストと組み合わせて、喘息の処置に使用され得る。
【０１３７】
特に、炎症性疾患、リウマチ性関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患、喘息およびアレルギー性鼻炎の処置のために、本発明の化合物は、下記の薬剤と組み合わせ得る：例えばＴＮＦ−α阻害剤、例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体(例えばレミケード、CDP-870およびD.sub2.E.sub7.)およびＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子(例えばEnbrel.reg.)；非選択的ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤(例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸類、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン(flubiprofen)、フェノプロフェン、ケトプロフェン、およびイブプロフェン、フェナメート類、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン(apazone)、ピラゾロン類、例えばフェニルブタゾン、サリチレート類、例えばアスピリン)；ＣＯＸ−２阻害剤(例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、およびエトリコキシブ)；低用量メトトレキサート；レフルノミド(lefunomide)；シクレソニド；ヒドロキシクロロキン；ｄ−ペニシラミン；オーラノフィン、または他の非経腸または経口の金製剤。
【０１３８】
本発明は、さらに、式Ｉの化合物と、ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤、または５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質(ＦＬＡＰ)アンタゴニスト、例えばジロートン(zileuton)；ABT-761；フェンレウトン(fenleuton)；テポキサリン；Abbott-79175；Abbott-85761；Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド類；２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン類；メトキシテトラヒドロピラン類、例えば Zeneca ZD-2138；化合物 SB-210661；ピリジニル置換 ２−シアノナフタレン化合物、例えば L-739,010；２−シアノキノリン化合物、例えば L-746,530；インドールおよびキノリン化合物、例えば MK-591、MK-886、および BAY x 1005 との組み合わせに関する。
【０１３９】
本発明は、さらに、式Ｉの化合物と、フェノチアジン−３−オン類、例えば L-651,392 からなる群から選択される、ロイコトリエン ＬＴＢ.sub４.、ＬＴＣ.sub４.、ＬＴＤ.sub４.およびＬＴＥ.sub４.における受容体アンタゴニスト；アミジノ化合物、例えば CGS-25019c；ベンゾキサラミン類(benzoxalamine)、例えばオンタゾラスト(ontazolast)；ベンゼンカルボキシイミドアミド類、例えば BIIL 284/260；および化合物、例えばザフィルルカスト、アブルカスト(ablukast)、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(verlukast)(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、イラルカスト(CGP 45715A)、および BAY x 7195 との組み合わせに関する。
【０１４０】
本発明は、さらに、式Ｉの化合物と、ＰＤＥ４Ｄのアイソフォームの阻害剤を含むＰＤＥ４阻害剤との組み合わせに関する。
【０１４１】
本発明は、さらに、式Ｉの化合物と、抗ヒスタミンＨ.sub１.受容体アンタゴニスト、例えばセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチンおよびクロルフェニラミンとの組み合わせに関する。
【０１４２】
本発明は、さらに、式Ｉの化合物と、胃保護ヒスタミンＨ.sub２.受容体アンタゴニストとの組み合わせに関する。
【０１４３】
本発明は、さらに、式Ｉの化合物と、α.sub１.−およびα.sub２.−アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮交感神経興奮薬、例えばプロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリン、および塩酸エチルノルエピネフリンとの組み合わせに関する。
【０１４４】
本発明は、さらに、式Ｉの化合物と、抗コリン作動薬、例えば、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピン、およびテレンゼピンとの組み合わせに関する。
【０１４５】
本発明は、さらに、式Ｉの化合物と、β.sub１.−からβ.sub４.−アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、メタプロテレノール(metaproterenol)、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール(albuterol)、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロール メシレート、およびピルブテロール；またはテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン類(methylxanthanines)；クロモグリク酸ナトリウム；またはムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３)アンタゴニストとの組み合わせに関する。
【０１４６】
本発明は、さらに、式Ｉの化合物と、Ｉ型インシュリン様成長因子(ＩＧＦ−１)模倣物との組み合わせに関する。
【０１４７】
本発明は、さらに、全身の副作用を低減した式Ｉの化合物と吸入グルココルチコイドとの組み合わせ、例えばプレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロン アセトニド、ベクロメタゾン ジプロピオネート、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、およびフランカルボン酸モメタゾンとの組み合わせに関する。
【０１４８】
本発明は、さらに、式Ｉの化合物と、マトリックス・メタロプロテイナーゼ(ＭＭＰ)、すなわちストロメライシン、コラゲナーゼ、およびゼラチナーゼ、およびアグリカナーゼ；特にコラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)、およびストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)、およびＭＭＰ−１２の阻害剤との組み合わせに関する。
【０１４９】
本発明は、さらに、式Ｉの化合物と、ケモカイン受容体機能の、例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーにおいて)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーにおいて)；およびＣＸ３ＣＲ１(Ｃ−Ｘ３−Ｃファミリーにおいて)のモジュレーターとの組み合わせに関する。
【０１５０】
本発明は、さらに、式Ｉの化合物と、抗菌剤、例えばビラセプト(Viracept)、AZT、アシクロビルおよびファムシクロビル、ならびに抗敗血症化合物、例えばValantとの組み合わせに関する。
【０１５１】
本発明は、さらに、式Ｉの化合物と、心血管薬、例えばカルシウム・チャネル・ブロッカー；抗高脂血薬、例えばスタチン類、フィブレート類；β−ブロッカー；ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシン−２受容体アンタゴニスト；および血小板凝集阻害剤との組み合わせに関する。
【０１５２】
本発明は、さらに、式Ｉの化合物と、ＣＮＳ薬、例えば抗うつ剤(例えばセルトラリン)、抗パーキンソン病薬(例えばデプレニル、L-dopa、Requip、Mirapex、ＭＡＯＢ阻害剤、例えばセレギリン(selegine)およびラサジリン)、ｃｏｍＰ阻害剤(例えばタスマー(tasmar))、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチン アゴニスト、ドーパミン アゴニスト、および神経型一酸化窒素合成酵素阻害剤、および抗アルツハイマー薬(例えばドネペジル、タクリン)、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリン、またはメトリホネート(metrifonate)との組み合わせに関する。
【０１５３】
本発明は、さらに、式Ｉの化合物と、
(i) トリプターゼ阻害剤；
(ii) 血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；
(iii) インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤；
(iv) ＩＭＰＤＨ阻害剤；
(v) ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；
(vi) カテプシン；
(vii) ＭＡＰキナーゼ阻害剤；
(viii) グルコース−６ ホスフェート デヒドロゲナーゼ阻害剤；
(ix) キニン−Ｂ.sub１.−および−Ｂ.sub２.−受容体アンタゴニスト；
(x) 抗痛風剤、例えばコルヒチン；
(xi) キサンチン オキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノール；
(xii) 尿酸排泄剤、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾンおよびベンズブロマロン；
(xiii) 成長ホルモン分泌促進物質；
(xiv) トランスフォーミング成長因子(ＴＧＦβ)；
(xv) 血小板由来成長因子(ＰＤＧＦ)；
(xvi) 線維芽細胞成長因子、例えば塩基性線維芽細胞成長因子(ｂＦＧＦ)；
(xvii) 顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；
(xviii) カプサイシン クリーム；
(xix) NKP-608C、SB-233412 (talnetant) および D-4418 からなる群から選択される、タキキニン ＮＫ.sub１.またはＮＫ.sub３.受容体アンタゴニスト；
(xx) UT-77 および ZD-0892 からなる群から選択される、エラスターゼ阻害剤；
(xxi) ＴＮＦα変換酵素(ＴＡＣＥ)阻害剤；
(xxii) 誘導型一酸化窒素合成酵素(ｉＮＯＳ)阻害剤；または
(xxiii) ＴＨ２細胞で発現される化学誘引物質受容体相同分子(ＣＲＴＨ２アンタゴニスト)；
との組み合わせに関する。
【０１５４】
式Ｉの化合物はまた、骨粗鬆症薬、例えばラロキシフェン(roloxifene)、ドロロキシフェン(droloxifene)、ラソフォキシフェン(lasofoxifene)またはフォソマックス(fosomax)、ならびに免疫抑制剤、例えば FK-506、ラパマイシン、シクロスポリン、アザチオプリンおよびメトトレキサートとの組み合わせに用いられ得る。
【０１５５】
式Ｉの化合物はまた、骨関節炎の処置のための現存する治療薬との組み合わせに用いられ得る。組み合わせに用いられるのに適当な薬剤は、標準的な非ステロイド性抗炎症剤(以下ＮＳＡＩＤ)、例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸類、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン(flubiprofen)、フェノプロフェン、ケトプロフェン、およびイブプロフェン、フェナメート類、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン(apazone)、ピラゾロン類、例えばフェニルブタゾン、サリチレート類、例えばアスピリン；ＣＯＸ−２阻害剤、例えばセレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、およびエトリコキシブ；鎮痛剤および関節内治療、例えばコルチコステロイド、ヒアルロン酸類、例えばhyalgan および synvisc；ならびにＰ２Ｘ７受容体アンタゴニストを含む。
【０１５６】
式Ｉの化合物はまた、癌の処置のための現存する治療薬との組み合わせに用いられ得る。組み合わせに用いられるのに適当な薬剤は、
(i) 例えばアルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェン マスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、およびニトロソ尿素)；代謝拮抗剤(例えば葉酸代謝拮抗剤、例えばフルオロピリミジン類(例えば５−フルオロウラシルおよびテガフール)、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシン アラビノシド、ヒドロキシ尿素、ゲムシタビン、およびパクリタキセル(Taxol(登録商標)))；抗腫瘍抗生物質(例えばアントラサイクリン類(例えばアドリアマイシン)、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、およびミトラマイシン(mithramycin))；有糸分裂阻害剤(例えばビンカ アルカロイド類(例えばビンクリスチン)、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン、およびタキソイド類(taxoid)(例えばタキソールおよびタキソテール)；ならびにトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエピポドフィロトキシン(例えばエトポシドおよびテニポシド)、アムサクリン、トポテカン、およびカンプトテシン)などの内科的腫瘍学で用いられる抗増殖／抗腫瘍薬またはそれらの組み合わせ；
【０１５７】
(ii) 細胞分裂停止剤、例えば抗エストロゲン剤(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン(droloxifene)、およびヨードキシフェン(iodoxyfene))、エストロゲン受容体下方制御因子(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン剤(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミド(nilutamide)、および酢酸シプロテロン)、ＬＨＲＨアンタゴニスト、またはＬＨＲＨアゴニスト(例えばゴセレリン、リュープロレリン、およびブセレリン)、プロゲストーゲン(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール(vorazole)、およびエキセメスタンとして)、ならびに５α−リダクターゼ阻害剤(例えばフィナステリド)；
(iii) 癌細胞浸潤(invasion)を阻害する薬剤(例えばメタロプロテイナーゼ阻害剤(例えばマリマスタット)およびウロキナーゼ・プラスミノーゲン活性化因子受容体機能阻害剤)；
【０１５８】
(iv) 成長因子機能の阻害剤、例えば以下を含む阻害剤：成長因子抗体、成長因子受容体抗体(例えば抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ[ハーセプチン(商標)]、および抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ[Ｃ２２５])、ファルネシル・トランスフェラーゼ阻害剤、チロシン・キナーゼ阻害剤、およびセリン／トレオニン・キナーゼ阻害剤、例えば上皮成長因子ファミリーの阻害剤(例えばＥＧＦＲファミリー・チロシン・キナーゼ阻害剤、例えばＮ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ゲフィチニブ, AZD1839)、Ｎ−(３−エチニルフェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(エルロチニブ(erlotinib), OSI-774)、および６−アクリルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ＣＩ １０３３))、例えば血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤、および例えば肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤；
【０１５９】
(v) 抗血管新生剤(例えば血管内皮成長因子の効果を阻害するもの(例えば抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ[アバスチン(商標)]、例えばWO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856、および WO 98/13354に開示された化合物)、ならびに他のメカニズムによって作用する化合物(例えばリノマイド(linomide)、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤およびアンジオスタチン)；
【０１６０】
(vi) 血管損傷剤、例えばコンブレタスタチン Ａ４、ならびにWO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434、および WO 02/08213で開示された化合物；
(vii) アンチセンス治療、例えば上記で挙げた標的に指向性であるもの(例えば ISIS 2503、抗ｒａｓアンチセンス))；
【０１６１】
(viii) 遺伝子治療アプローチ、例えば異常遺伝子(例えば異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２)を置き換えるアプローチ、ＧＤＥＰＴ(遺伝子指向性酵素プロドラッグ治療)アプローチ(例えばシトシン・デアミナーゼ、チミジン・キナーゼ、または微生物性ニトロ還元酵素を用いるアプローチ)、および化学療法または放射線治療に対する患者耐容性を増大させるアプローチ(例えば多薬剤耐性遺伝子治療)；および
【０１６２】
(ix) 免疫治療アプローチ、例えば、患者の腫瘍細胞の免疫原性を増大させる ex vivo アプローチおよび in vivo アプローチ、例えばサイトカイン(例えばインターロイキン ２、インターロイキン ４、または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子)でのトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ、トランスフェクトさせた免疫細胞(例えばサイトカインをトランスフェクトさせた樹状細胞)を用いたアプローチ、サイトカインをトランスフェクトさせた腫瘍細胞株を用いたアプローチ、および抗イディオタイプ抗体を用いたアプローチ；
を含む。
【０１６３】
固定用量として製剤化されたならば、該組み合わせ製剤は、本明細書に記載した用量範囲内の式Ｉの化合物、および承認された用量範囲内の他の薬学的に活性な薬物を用いる。連続的な使用は、組み合わせ製剤が不適切である場合に考えられる。
【０１６４】
式Ｉの化合物は、主として、温血動物(ヒトを含む)に使用するための治療薬として有益であるが、また、サイトカインの効果を阻害することが必要である如何なる場合でも、有用である。従って、それは、新規生物学的試験の開発に、また新規薬理学的薬物の探索に使用するための、薬理学的標準として有用である。
【０１６５】
本発明は、特記しない限り、以下の非制限的実施例に例示される。
(i) 操作は、特記しない限り、環境温度、すなわち１７から２５℃の範囲の温度で、不活性ガス(例えばアルゴン)雰囲気下で行った；
(ii) 蒸発は、真空で、ロータリーエバポレーターによって行い、後処理は、濾過によって残渣固体を除去した後に行った；
(iii) カラムクロマトグラフィー(フラッシュによる)、および中圧液体クロマトグラフィー(ＭＰＬＣ)は、Merck Kieselgel シリカ (Art. 9385)、または Merck Lichroprep RP 18 (Art. 9303) 逆相シリカ(E. Merck, Darmstadt, Germanyより購入)で行い、または高圧液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)は、C18 逆相シリカ、例えば Dynamax C-18 60Å 分取逆相カラムで行った；
(iv) 収率は、例示のためにのみ示され、必ずしも得られる最大値ではない；
(v) 本発明の式Ｉの化合物の構造は、核磁気共鳴(ＮＭＲ)および質量分析法によって確かめられ；高速原子衝撃(ＦＡＢ)質量スペクトルデータを、Platform スペクトロメーターを用い、適切ならば、正イオンデータまたは負イオンデータの何れかを集めて得た；ＮＭＲ化学シフト値をデルタ・スケールで測定した[プロトン磁気共鳴スペクトルを３００MHzの磁場強度で操作する Varian Gemini 2000 スペクトロメーター、または２５０MHzの磁場強度で操作する Bruker AM250 スペクトロメーターを用いて決定する]；下記の略号を用いた：s, 一重項；d, 二重項；t, 三重項；q, 四重項；m, 多重項；br, ブロード；
(vi) 融点を校正せず、Mettler SP62 自動化融点装置またはまたは油浴装置を用いて測定した；および
(vii) 下記の略号を用いた：
【表１】
2008531533.tif 000021
【実施例】
【０１６６】
実施例１
Ｎ−イソオキサゾール−３−イル−４−メチル−３−[６−(４−メチルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド
オキシ塩化リン(０.１１ml)を、４−メチル−３−[６−(４−メチルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]安息香酸(０.３０ｇ)、３−アミノイソオキサゾール(０.１２ml)、およびピリジン(５ml)の混合物に加え、得られた懸濁液を、マイクロ波(Personal Chemistry Emrys Optimizer, 300W マグネトロン)で、１２０℃で５分間加熱した。混合物を蒸発させた。残渣を酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液の層間に分配した。有機相を乾燥し(硫酸マグネシウム)、蒸発させ、残渣を、シリカカラムで、溶出液として、始めに塩化メチレン、次いで塩化メチレンおよびメタノールの９：１混合物を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。その結果、表題化合物を得た(０.１４ｇ)。
ＮＭＲスペクトル: (DMSO-d6) 2.19 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.49 (m, 4H), 3.29 (m, 4H), 7.06 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.63 (m, 3H), 8.09 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.85 (d, 1H), 11.46 (s, 1H);
マス・スペクトル: M+H+ 445.
【０１６７】
出発物質に用いた４−メチル−３−[６−(４−メチルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]安息香酸は、下記の通りに製造された：
Ａ) トルエン(１００ml)中の５−ブロモ−２−アミノ安息香酸メチル(１０.０ｇ)および３−アミノ−４−メチル安息香酸メチル(７.９０ｇ)の溶液に、撹拌しながら、５０℃で、オルト蟻酸トリエチル(８.１２ml)および氷酢酸(２.５０ml)を加えた。混合物を１６時間還流した。アルコール副生成物を、Dean-stark 条件を用いて蒸留し、反応物を室温まで冷却した。得られた固体を濾過によって集め、トルエン(２×２０ml)で洗浄し、真空で４０℃で乾燥し、３−(６−ブロモ−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−４−メチル安息香酸メチルを白色の固体として得た(１３.１ｇ)。
ＮＭＲスペクトル: (DMSO-d6) 2.16 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 7.60 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.01 (m, 3H), 8.26 (s, 1H), 8.34 (s, 1H);
マス・スペクトル: M+H+ 373.
【０１６８】
Ｂ) 無水トルエン(１５０ml)中の、３−(６−ブロモ−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−４−メチル安息香酸メチル(１５.０ｇ)、Ｃｓ２ＣＯ３(２６.２ｇ)、ラセミ体の２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル(１.８８ｇ)、酢酸パラジウム(０.４６ｇ)の懸濁液に、撹拌しながら、環境温度で、Ｎ−メチルピペラジン(５.９９ml)を加えた。混合物を１００℃に加熱し、１６時間撹拌した。無機固体を熱濾過によって除き、ろ液を撹拌しながら室温まで放冷し、生成物を結晶化した。混合物を１６時間撹拌し、固体を濾過によって単離し、トルエン(３×１０ml)で洗浄し、真空で４０℃で乾燥し、表題化合物を黄色の固体として得た(８.４４ｇ)。
ＮＭＲスペクトル: (DMSO-d6): 2.15 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.48 (m, 4H), 3.29 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 7.46 (m, 1H), 7.58 (m, 3H), 7.98 (m, 2H), 8.07 (s, 1H);
マス・スペクトル: M+H+ 393.
【０１６９】
Ｃ) メタノール(５ml)中の４−メチル−３−[６−(４−メチルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]安息香酸メチル(０.５ｇ)の懸濁液に、撹拌しながら、６５℃で、１Ｎ  ＮａＯＨ(１.６ml)を加え、６５℃で３０分間撹拌した。混合物を、１Ｎ  ＨＣｌ(１.６ml)を５分かけて添加することによって酸性にし、反応混合物を室温まで１時間に亘って冷却し、さらに３０分間撹拌した。得られた固体を濾過によって単離し、水(２ml)で、メタノール／水(１：１, ２ml)で、そしてメタノール(２×２ml)で洗浄し、４０℃で真空で乾燥し、表題化合物を灰白色の固体として得た(０.４ｇ)。
ＮＭＲスペクトル: (DMSO-d6) 2.14 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 3.25 (m, 8H), 7.57 (m, 2H), 7.68 (s, 2H), 7.91 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.12 (s, 1H);
マス・スペクトル: M+H+ 379.
【０１７０】
実施例２
Ｎ−イソオキサゾール−５−イル−４−メチル−３−[６−(４−メチルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド
塩化メチレン(３０ml)中の、４−メチル−３−[６−(４−メチルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]安息香酸(０.３ｇ)およびＤＭＦ(０.０５ml)のスラリーに、撹拌しながら、３５℃で、塩化チオニル(０.３ml)を加えた。得られた黄色の溶液を４５℃で１.５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、黄色／橙色の固体を得た。固体を、塩化メチレン(３０ml)中、室温で、５−アミノイソオキサゾール(０.１１ｇ)およびピリジン(０.２ml)と共に、１８時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で、そして塩水で洗浄し、濃縮した。残渣を、シリカカラムで、溶出液として、始めに塩化メチレンを、次いで塩化メチレンおよびメタノールの９：１混合物を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。その結果、表題化合物を得た(７０mg)。
ＮＭＲスペクトル: (DMSO-d6) 2.19 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.49 (m, 4H), 3.30 (m, 4H), 6.43 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.65 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 12.04 (s, 1H);
マス・スペクトル: M+H+ 444.
【０１７１】
出発物質として用いた５−アミノイソオキサゾールを、下記のように製造した：
水(６.６ml)中のヒドロキシルアミンの５０％(w/w)溶液および３−メトキシアクリロニトリル(８.３９ml)を８０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濃縮し、褐色の油状物とした。それを放置して固化させ、表題化合物を得た(３.８７ｇ)。
ＮＭＲスペクトル: (DMSO-d6) 4.88 (d, 1H), 6.60 (s, 2H), 7.97 (d, 1H);
マス・スペクトル: M+ 83.
【０１７２】
実施例３
３−[６−(４−イソプロピルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−イソオキサゾール−３−イル−４−メチルベンズアミド
塩化メチレン(４ml)中の４−メチル−３−[６−(４−イソプロピルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]安息香酸(０.２ｇ)およびＤＭＦ(０.０５ml)のスラリーに、撹拌しながら、３５℃で塩化チオニル(０.２０ml)を加えた。得られた緑色の溶液を４０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、橙色／褐色の固体を得た。固体を、塩化メチレン(４ml)中、室温で撹拌し、３−アミノイソオキサゾール(０.１５ml)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.２６ml)を加え、１.５時間撹拌し、濃縮した。得られた油状物を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３溶液の層間に分配した。水層を分離し、有機層を塩水(５ml)で洗浄した。有機相を濃縮し、橙色／褐色の固体を得た。残渣を、シリカカラムで、溶出液として酢酸エチルとメタノールの９：１混合物を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を黄色の固体として得た(５０mg)。
ＮＭＲスペクトル: (DMSO-d6) 1.04 (d, 6H), 2.18 (s, 3H), 2.62 (m, 4H), 2.68 (m, 1H), 3.28 (m, 4H), 7.05 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.66 (m, 3H), 8.08 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 11.47 (s, 1H);
マス・スペクトル: M+H+ 473.
【０１７３】
出発物質に用いた４−メチル−３−[６−(４−イソプロピルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]安息香酸を、以下の通り製造した：
５−フルオロ−２−ニトロ安息香酸(２２.２ｇ)を、塩化メチレン(２００ml)に懸濁し、０℃まで冷却した。この懸濁液に、塩化オキサリル(２１ml)を滴下し、続いてＤＭＦ(１滴)を加えた。反応混合物を室温まで温め、４時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、塩化メチレン(２００ml)に再度溶解した。この溶液に、メチル−３−アミノ−４−メチル安息香酸エステル(１６.５ｇ)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(４２ml)を、少しずつ加えた。反応物を室温で１６時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を、２Ｎ  ＨＣｌ(２００ml)に再度溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合併し、２Ｎ  ＨＣｌで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で、そして塩水で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、真空で蒸発させた。残渣を塩化メチレン(６００ml)に溶解し、イソヘキサン(２Ｌ)に注いだ。得られた固体を濾過によって集め、空気乾燥し、３−[(５−フルオロ−２−ニトロベンゾイル)アミノ]−４−メチル安息香酸メチルを、クリーム色の固体として得た(１８.１ｇ)。
ＮＭＲスペクトル: (DMSO-d6) 2.18 (3H, s), 3.85 (3H, s), 7.41 (1H, d), 7.60 (1H, m), 7.75 (1H, m), 7.83 (1H, m), 8.16 (1H, d), 8.28 (1H, m), 10.26 (1H, s);
マス・スペクトル: M-H+ 331.
【０１７４】
ＤＭＳＯ(２４ml)中の３−[(５−フルオロ−２−ニトロベンゾイル)アミノ]−４−メチル安息香酸メチル(８ｇ)の溶液に、Ｎ−イソプロピルピペラジン(３.４ｇ)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(４.７ml)を加え、反応物を室温で６時間撹拌した。水(２００ml)を加え、得られた固体を濾過によって集め、水(×３)で洗浄し、真空で、５０℃で１６時間乾燥し、４−メチル−３−{[５−(４−イソプロピルピペラジン−１−イル)−２−ニトロベンゾイル]アミノ}安息香酸メチルを、黄色の固体として得た(１０.７ｇ)。
ＮＭＲスペクトル: (DMSO-d6) 0.99 (d, 6H), 2.34 (s, 3H), 2.55 (m, 4H), 2.71 (m, 1H), 3.50 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 7.07 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.71 (m, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.20 (m, 1H), 9.96 (s, 1H);
マス・スペクトル: M+H+ 441.
【０１７５】
エタノール(２００ml)中の、４−メチル−３−{[５−(４−イソプロピルピペラジン−１−イル)−２−ニトロベンゾイル]アミノ}安息香酸メチル(１０.７ｇ)および１０％ パラジウム／炭素(０.３ｇ)の懸濁液を、水素雰囲気下、１６時間激しく撹拌した。反応混合物を珪藻土(Celite(登録商標))で濾過し、約１００mlまで濃縮した。この溶液に、オルト蟻酸トリエチル(４ml)および氷酢酸(０.３５ml)を加え、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、酢酸エチルに再度溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機相を乾燥し(硫酸マグネシウム)、蒸発させ、４−メチル−３−[６−(４−イソプロピルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]安息香酸メチルを泡状物質として得た(７.５７ｇ)。
ＮＭＲスペクトル: (DMSO-d6) 1.00 (d, 6H), 2.15 (s, 3H), 2.59 (m , 4H), 2.68 (m , 1H), 3.24 (m , 4H), 3.85 (s, 3H), 7.45 (d, 1H), 7.60 (m , 3H), 7.95 (m , 1H), 8.00 (m , 1H), 8.05 (d, 1H);
マス・スペクトル: M+H+ 421.
【０１７６】
４−メチル−３−[６−(４−イソプロピルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]安息香酸メチル(７.５６ｇ)を、メタノール(１３５ml)と水(４５ml)の混合物に溶解した。２Ｎ  ＮａＯＨ(３６ml)を加え、室温で１時間撹拌した。２Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨを２〜３に調節し、溶媒を真空で蒸発させた。その油状物を酢酸エチル(１００ml)およびイソヘキサン(１００ml)の混合物で磨砕し、固体を濾過によって集め、真空下、４０℃で１６時間乾燥し、４−メチル−３−[６−(４−イソプロピルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]安息香酸を得た(９.９ｇ)。
ＮＭＲスペクトル: (DMSO-d6) 1.33 (d, 6H), 2.14 (s, 3H), 3.15 (m, 2H), 3.46 (m, 5H), 3.98 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.68 (m, 2H), 7.89 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.18 (t, 1H), 11.56 (s, 1H);
マス・スペクトル: M+H+ 407.
【０１７７】
実施例４
３−[６−(４−エチルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−イソオキサゾール−３−イル−４−メチルベンズアミド
Ａ) 塩化メチレン(４ml)中の４−メチル−３−[６−(４−エチルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]安息香酸(０.１９ｇ)およびＤＭＦ(０.０５ml)のスラリーに、撹拌しながら、３５℃で、塩化チオニル(０.１８ml)を加えた。得られた緑色の溶液を３５℃で１.５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、黄色の泡状物質を得た。固体を塩化メチレン(４ml)中で室温で撹拌し、３−アミノイソオキサゾール(０.１５ml)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.２５ml)を加え、１.５時間撹拌し、濃縮した。得られた油状物を酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液の層間に分配した。水層を分離し、有機層を塩水(５ml)で洗浄した。有機相を濃縮し、灰白色の固体を得た。固体を酢酸エチルで磨砕し、濾過によって集め、表題化合物を灰白色の固体として得た(８５mg)。
ＮＭＲスペクトル: (DMSO-d6) 1.05 (3H, t), 2.18 (3H, s), 2.41 (2H, m), 2.55 (4H, m), 3.29 (4H, m), 7.05 (1H, s), 7.50 (1H, s), 7.62 (3H, m), 8.07 (2H, m), 8.13 (1H, s), 8.87 (1H, s), 11.47 (1H, s);
マス・スペクトル: M+H+ 459.
【０１７８】
出発物質に用いた４−メチル−３−[６−(４−エチルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]安息香酸を、以下の通り製造した：
出発物質の製造に関して実施例１のパラグラフ(Ｂ)で記載した手順と類似の手順を用いて、Ｎ−エチルピペラジンを３−(６−ブロモ−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−４−メチル安息香酸メチルと反応させ、４−メチル−３−[６−(４−エチルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]安息香酸メチルを得た。
ＮＭＲスペクトル: (DMSO-d6) 1.05 (t, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.40 (m, 2H), 2.53 (m, 4H), 3.29 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 7.48 (s, 1H), 7.63 (m, 3H), 7.97 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.10 (d, 1H);
マス・スペクトル: M+H+ 407.
【０１７９】
出発物質の製造に関して実施例１のパラグラフ(Ｃ)に記載された手順と類似の手順を用いて、４−メチル−３−[６−(４−エチルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]安息香酸メチルを１Ｎ  ＮａＯＨで加水分解し、４−メチル−３−[６−(４−エチルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]安息香酸を得た。
ＮＭＲスペクトル: (DMSO-d6) 1.30 (t, 3H), 2.16 (s, 3H), 3.20 (m, 6H), 3.59 (d, 2H), 4.03 (d, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.71 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 13.11 (s, 1H);
マス・スペクトル: M+H+ 393.
【０１８０】
実施例５
３−[６−(４−(２−メトキシエチル)ピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−イソオキサゾール−３−イル−４−メチルベンズアミド
実施例４のパラグラフ(Ａ)に記載された手順と類似の手順を用いて、４−メチル−３−[６−(４−(２−メトキシエチル)ピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]安息香酸を、３−アミノイソオキサゾールと反応させ、３−[６−(４−(２−メトキシエチル)ピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−イソオキサゾール−３−イル−４−メチルベンズアミドを得た。
ＮＭＲスペクトル: (DMSO-d6) 2.18 (s, 3H), 2.58 (m, 6H), 3.26 (m, 7H), 3.47 (t, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.66 (m, 3H), 8.10 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 11.48 (s, 1H);
マス・スペクトル: M+H+ 489.
【０１８１】
出発物質に用いた４−メチル−３−[６−(４−(２−メトキシエチル)ピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]安息香酸を、以下の通り製造した：
出発物質の製造に関して実施例１のパラグラフ(Ｂ)に記載された手順と類似の手順を用いて、Ｎ−(２−メトキシエチル)ピペラジンを、３−(６−ブロモ−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−４−メチル安息香酸メチルと反応させ、４−メチル−３−[６−(４−(２−メトキシエチル)ピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]安息香酸メチルを得た。
ＮＭＲスペクトル: (DMSO-d6) 2.18 (s, 3H), 2.55 (t, 2H), 2.60 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 3.27 (m, 4H), 3.50 (t, 2H), 3.88 (s, 3H), 7.47 (s, 1H), 7.62 (m, 3H), 7.97 (s, 1H), 8.01 (m, 1H), 8.09 (s, 1H);
マス・スペクトル: M+H+ 437.
【０１８２】
出発物質の製造に関して実施例１のパラグラフ(Ｃ)に記載された手順と類似の手順を用いて、４−メチル−３−[６−(４−(２−メトキシエチル)ピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]安息香酸メチルを１Ｎ  ＮａＯＨで加水分解し、４−メチル−３−[６−(４−(２−メトキシエチル)ピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]安息香酸を得た。
ＮＭＲスペクトル: (DMSO-d6) 2.16 (s, 3H), 3.30 (m, 9H), 3.60 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.69 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 11.07 (s, 1H), 13.10 (s, 1H);
マス・スペクトル: M+H+ 423.
【０１８３】
実施例６
Ｎ−イソオキサゾール−３−イル−４−メチル−３−[４−オキソ−６−(２−ピペリジン−１−イルエトキシ)キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド
塩化メチレン(１０ml)中の、４−メチル−３−[４−オキソ−６−(２−ピペリジン−１−イルエトキシ)キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]安息香酸(０.１３ｇ)およびＤＭＦ(０.０５ml)のスラリーに、撹拌しながら、４０℃で、塩化チオニル(０.１１ml)を加えた。得られた溶液を４０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた固体を塩化メチレン(１０ml)に再度溶解し、これに３−アミノイソオキサゾール(０.０３６ml)およびピリジン(０.０８ml)を加え、１時間撹拌した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、濃縮し、トルエンと共に共沸し、黄色の固体を得た。固体を酢酸エチルに再度懸濁し、沈殿物を濾過によって除去した。濾液をイソヘキサンで希釈し、薄黄色の固体の沈殿が生じた。これを濾過によって集め、空気乾燥し、表題化合物を得た(３１mg)。
ＮＭＲスペクトル: (DMSO-d6) 1.38 (m, 6H), 2.17 (s, 3H), 2.55 (m, 4H), 2.79 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.71 (d, 1H), 8.08 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 11.43 (s, 1H);
マス・スペクトル: M+H+ 474.
【０１８４】
出発物質に用いた４−メチル−３−[４−オキソ−６−(２−ピペリジン−１−イルエトキシ)キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]安息香酸を、以下に記載した通り製造した：
トルエン(２５０ml)中の２−アミノ−５−メトキシ安息香酸(１８.７ｇ)の懸濁液を、オルト蟻酸トリエチル(１９.６ml)および酢酸(０.６４ml)に加え、１１０℃で３時間加熱し、メチル−３−アミノ−４−メチル安息香酸エステル(１６.７ｇ)を加え、さらに１１０℃で１６時間加熱を続けた。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機相を１Ｎ  ＮａＯＨで、そして１Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。有機相を５４時間放置し、固体の結晶化を行った。これを濾過によって集め、空気乾燥し、３−(６−メトキシ−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−４−メチル安息香酸メチルを得た(９.３ｇ)。
ＮＭＲスペクトル: (DMSO-d6) 2.18 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 7.28 (m, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.19 (s, 1H);
マス・スペクトル: M+H+ 325.
【０１８５】
メタノール(６５０ml)と水(１５０ml)の混合物中の３−(６−メトキシ−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−４−メチル安息香酸メチル(１９.３ｇ)の懸濁液に、撹拌しながら、２Ｎ  ＮａＯＨ(８９ml)を加え、透明な溶液が形成するまで７０℃に加熱し、その時点で加熱を留めた。さらに１.５時間撹拌を続けた。そのｐＨを１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ〜１に調節し、得られた固体を濾過によって集めた。固体を真空で１６時間乾燥し、３−(６−メトキシ−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−４−メチル安息香酸を、白色の固体として得た(１７.８ｇ)。
ＮＭＲスペクトル: (DMSO-d6) 2.15 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 7.49 (m, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.20 (s, 1H);
マス・スペクトル: M+H+ 311.
【０１８６】
２,４,６−コリジン(８０ml)中の３−(６−メトキシ−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−４−メチル安息香酸(８ｇ)の懸濁液に、ＬｉＩ(６.２ｇ)を加え、１９５℃で５４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機相を水で洗浄した。水相を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ〜１に酸性にし、得られた固体を濾過によって集めた。固体を６０℃で真空で乾燥し、３−(６−ヒドロキシ−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−４−メチル安息香酸を得た(７.２ｇ)。
ＮＭＲスペクトル: (DMSO-d6) 2.14 (s, 3H), 7.33 (m, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.12 (s, 1H);
マス・スペクトル: M+H+ 297.
【０１８７】
ＤＭＦ(１５０ml)中の３−(６−ヒドロキシ−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−４−メチル安息香酸(７.２ｇ)の懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３(３３ｇ)および１−ブロモ−２−クロロエタン(１２ml)を加え、５０℃で２時間加熱した。２Ｎ  ＮａＯＨ(２４ml)を加え、溶液を４０℃でさらに１６時間加熱した。ｐＨを１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ〜１に調節し、得られた固体を濾過によって集めた。固体を塩化メチレンで、メタノールで洗浄し、真空で乾燥し、３−[６−(２−クロロエトキシ)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチル安息香酸を得た(９.１ｇ)。
ＮＭＲスペクトル: (DMSO-d6) 2.14 (s, 3H), 3.98 (m, 2H), 4.40 (m, 2H), 7.55 (m, 3H), 7.72 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.19 (s, 1H);
マス・スペクトル: M+H+ 359.
【０１８８】
ＤＭＡ(２ml)中の３−[６−(２−クロロエトキシ)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチル安息香酸(０.２７ｇ)、ピペリジン(０.３ml)、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.５３ml)およびＫＩ(０.２５ｇ)の溶液を、撹拌しながら、１２０℃で３０分間、マイクロ波(Personal Chemistry Emrys Optimizer, 300W マグネトロン)で加熱した。反応混合物を塩化メチレン(２０ml)で希釈し、CombiZorb イソシアネート樹脂(１.０３mmol/g負加(Agilent))(５.７５ｇ)を加え、室温で１６時間撹拌した。樹脂を濾過によって除去し、濾液を水(５０ml)で洗浄した。水相を、イオン交換樹脂(isolute SCX カラム(International Sorbent Technology Limited, Henoed, Mid-Glamorgan, UK))で、始めにメタノールを、次いでメタノールおよび水性アンモニア溶液の９９：１混合物を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、４−メチル−３−[４−オキソ−６−(２−ピペリジン−１−イルエトキシ)キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]安息香酸を得た(０.１４ｇ)。
ＮＭＲスペクトル: (DMSO-d6) 1.42 (m, 6H), 2.13 (s, 3H), 2.48 (m, 4H), 2.72 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.15 (s, 1H);
マス・スペクトル: M+H+ 408.
【０１８９】
実施例７
３−[８−シアノ−６−(４−メチルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−イソオキサゾール−３−イル−４−メチルベンズアミド
実施例４のパラグラフ(Ａ)に記載された手順と類似の手順を用いて、３−[８−シアノ−６−(４−メチルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチル安息香酸を、３−アミノイソオキサゾールと反応させ、３−[８−シアノ−６−(４−メチルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−イソオキサゾール−３−イル−４−メチルベンズアミドを得た。
ＮＭＲスペクトル: (DMSO-d6) 2.19 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.49 (m, 4H), 3.35 (m, 4H), 7.04 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.11 (m, 3H), 8.30 (s, 1H), 8.84 (d, 1H), 11.46 (s, 1H); 
マス・スペクトル: M+H+ 470.
【０１９０】
出発物質に用いた３−[８−シアノ−６−(４−メチルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチル安息香酸を、以下の通り製造した：
氷酢酸(１.７ml)中の一塩化ヨウ素(０.９ｇ)の溶液を、１５分かけて、撹拌しながら、氷酢酸(６.９ml)中の２−アミノイソフタル酸(１ｇ)の溶液に、室温で滴下した。混合物を２時間撹拌し、次いで水(７０ml)に注いだ。得られた橙色の固体を濾過によって単離し、水で洗浄し、ＭｅＯＨで希釈し、濃縮し、２−アミノ−５−ヨードイソフタル酸を得た(１.４８ｇ)。
マス・スペクトル: M+H+ 308.
【０１９１】
トルエン(３００ml)中の２−アミノ−５−ヨードイソフタル酸(３０.４ｇ)の懸濁液に、オルト蟻酸トリメチル(６０ml)を加え、続いて酢酸(５.６ml)を加えた。さらにオルト蟻酸トリメチル(３０ml)および酢酸(５.６ml)を加えたとき、反応混合物を１００℃で４時間撹拌し、さらに２１時間加熱を続けた。３−アミノ−４−メチル安息香酸メチル(１０.９ｇ)を加え、反応混合物を１００℃で２１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、得られた固体を濾過によって集め、ＭｅＯＨで洗浄し、１８時間真空で乾燥し、６−ヨード−３−[５−(メトキシカルボニル)−２−メチルフェニル]−４−オキソ−３,４−ジヒドロキナゾリン−８−カルボン酸を白色の固体として得た(２１.１ｇ)。
ＮＭＲスペクトル: (DMSO-d6) 2.20 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 7.61 (d, 1H), 8.02 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.54 (m, 1H), 8.62 (m, 2H);
マス・スペクトル: M+H+ 465.
【０１９２】
１,４−ジオキサン(５０ml)中の、６−ヨード−３−[５−(メトキシカルボニル)−２−メチルフェニル]−４−オキソ−３,４−ジヒドロキナゾリン−８−カルボン酸(２.４ｇ)の溶液に、撹拌しながら、ピリジン(０.４２ml)、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカーボネート(１.４７ｇ)、およびＮＨ４ＨＣＯ３(０.５３ｇ)を加えた。反応混合物を４０℃で１８時間撹拌し、濃縮した。得られた白色の固体をメタノールで洗浄し、乾燥し、３−[８−(アミノカルボニル)−６−ヨード−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチル安息香酸メチルを白色の固体として得た(２.２８ｇ)。
ＮＭＲスペクトル: (DMSO-d6) 2.19 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 7.61 (d, 1H), 8.03 (m, 3H), 8.52 (s, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.70 (m, 1H), 9.33 (s, 1H);
マス・スペクトル: M+H+ 464.
【０１９３】
ＤＭＦ(１５ml)中の３−[８−(アミノカルボニル)−６−ヨード−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチル安息香酸メチルの溶液に、塩化チオニル(１.７９ml)を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、氷水を加えた。得られた混合物を塩化メチレン(×２)で抽出し、合わせた有機層を水で、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濃縮し、３−(８−シアノ−６−ヨード−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−４−メチル安息香酸メチルを白色の固体として得た(２.０４ｇ)。
ＮＭＲスペクトル: (DMSO-d6) 2.19 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 7.61 (d, 1H), 8.03 (m, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.74 (d, 1H);
マス・スペクトル: M+H+ 446.
【０１９４】
出発物質の製造に関して実施例１のパラグラフ(Ｂ)に記載された手順と類似の手順を用いて、Ｎ−メチルピペラジンを、３−(８−シアノ−６−ヨード−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−４−メチル安息香酸メチルと反応させ、３−[８−シアノ−６−(４−メチルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチル安息香酸メチルを得た。
ＮＭＲスペクトル: (DMSO-d6) 2.19 (s,  3H), 2.24 (s,  3H), 2.49 (m,  4H, DMSOによってマスクされている), 3.36 (m,  4H), 3.88 (s,  3H), 7.63 (d,  1H), 7.70 (d,  1H), 8.03 (m,  2H), 8.13 (d,  1H), 8.28 (s,  1H);
マス・スペクトル: M+H+ 418.
【０１９５】
出発物質の製造に関して実施例１のパラグラフ(Ｃ)で記載された手順と類似の手順を用いて、３−[８−シアノ−６−(４−メチルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチル安息香酸メチルを、１Ｎ  ＮａＯＨで加水分解し、３−[８−シアノ−６−(４−メチルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチル安息香酸を得た。
マス・スペクトル: M+H+ 404.
【０１９６】
実施例８
３−[８−シアノ−６−(４−エチルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−イソオキサゾール−３−イル−４−メチルベンズアミド
実施例４のパラグラフ(Ａ)に記載された手順と類似の手順を用いて、３−[８−シアノ−６−(４−エチルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチル安息香酸を、３−アミノイソオキサゾールと反応させ、３−[８−シアノ−６−(４−エチルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−イソオキサゾール−３−イル−４−メチルベンズアミドを得た。
ＮＭＲスペクトル: (DMSO-d6) 1.03 (t, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.38 (q, 2H), 2.53 (m, 4H), 3.35 (m, 4H), 7.04 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.10 (m, 3H), 8.29 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 11.47 (s, 1H); 
マス・スペクトル: M+H+ 484.
【０１９７】
出発物質に用いた３−[８−シアノ−６−(４−エチルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチル安息香酸を、以下の通り製造した：
出発物質の製造に関して実施例１のパラグラフ(Ｂ)で記載された手順と類似の手順を用いて、Ｎ−エチルピペラジンを、３−(８−シアノ−６−ヨード−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−４−メチル安息香酸メチルと反応させ、３−[８−シアノ−６−(４−エチルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチル安息香酸メチルを得る。
マス・スペクトル: M+H+ 432.
【０１９８】
出発物質の製造に関して実施例１のパラグラフ(Ｃ)に記載された手順と類似の手順を用いて、３−[８−シアノ−６−(４−エチルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチル安息香酸メチルを、１Ｎ  ＮａＯＨで加水分解し、３−[８−シアノ−６−(４−エチルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチル安息香酸を得た。
マス・スペクトル: M+H+ 418.
【０１９９】
実施例９
３−[６−[４−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−１−イル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−イソオキサゾール−３−イル−４−メチルベンズアミド
実施例４のパラグラフ(Ａ)に記載された手順と類似の手順を用いて、３−[６−[４−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−１−イル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチル安息香酸を、３−アミノイソオキサゾールと反応させ、３−[６−[４−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−１−イル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−イソオキサゾール−３−イル−４−メチルベンズアミドを得た。
ＮＭＲスペクトル: (DMSO-d6) 0.02 (m, 2H), 0.37 (m,  2H), 0.77 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.13 (m, 2H), 2.51 (m, 4H), 3.19 (m, 4H), 6.95 (s, 1H), 7.38 (s,  1H), 7.52 (m, 3H), 7.96 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 11.36 (s, 1H);
マス・スペクトル: M+H+ 485.
【０２００】
出発物質に用いた３−[６−[４−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−１−イル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチル安息香酸を、以下の通り製造した：
無水トルエン(２０ml)中の、３−(６−ブロモ−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−４−メチル安息香酸メチル(２ｇ)、Ｃｓ２ＣＯ３(４.４ｇ)、ラセミ体の２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル(０.６７ｇ)、酢酸パラジウム(０.１２ｇ)を、環境温度で、Ｎ−ｂｏｃピペラジン(２.５ｇ)に加えた。混合物を１００℃で加熱し、１６時間撹拌した。無機固体を熱濾過で除き、濾液を濃縮し、油状物を得た。油状物をＭｅＯＨ(１６ml)に再度懸濁し、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ(１０ml)を加え、さらにジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ(２ml)を加え、反応混合物を５０℃で１時間撹拌し、さらに３０分間加熱を続けた。反応混合物を室温まで冷却し、固体を濾過によって集め、酢酸エチル(×２)で、そしてエーテルで洗浄し、乾燥した。得られた固体を飽和Ｋ２ＣＯ３溶液に懸濁し、酢酸エチル(×５)で抽出した。有機層を合わせて、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濃縮して、４−メチル−３−(４−オキソ−６−ピペラジン−１−イルキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)安息香酸メチルを黄色の泡沫として得た(１.４１ｇ)。
ＮＭＲスペクトル: (DMSO-d6) 2.17 (s,  3H), 2.31 (m,  1H), 2.87 (m,  4H), 3.19 (m,  4H), 3.87 (s,  3H), 7.46 (s,  1H), 7.61 (m,  3H), 7.97 (s,  1H), 8.02 (d,  1H), 8.08 (s,  1H);
マス・スペクトル: M+H+ 379.
【０２０１】
４−メチル−３−(４−オキソ−６−ピペラジン−１−イルキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)安息香酸メチル(１.４１ｇ)、(ブロモメチル)シクロプロパン(０.４０ml)、および炭酸カリウム(２.１ｇ)を、ＤＭＦ(９.４ml)中で、６０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(×３)で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濃縮し、褐色のガラス状物質を得た。ＭｅＯＨを加え、得られた固体を濾過によって集め、酢酸エチルで洗浄し、３−[６−[４−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−１−イル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチル安息香酸メチルを、白色の固体として得た(０.３９ｇ)。
ＮＭＲスペクトル: (DMSO-d6) 0.00 (m,  2H), 0.38 (m,  2H), 0.76 (m,  1H), 2.05 (s,  3H), 2.14 (d,  2H), 2.52 (m,  4H), 3.17 (m,  4H), 3.75 (s,  3H), 7.36 (s,  1H), 7.51 (m,  3H), 7.85 (s,  1H), 7.90 (d,  1H), 7.97 (s,  1H);
マス・スペクトル: M+H+ 433.
【０２０２】
出発物質の製造に関して、実施例１のパラグラフ(Ｃ)に記載された手順と類似の手順を用いて、３−[６−[４−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−１−イル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチル安息香酸メチルを、１Ｎ  ＮａＯＨで加水分解し、３−[６−[４−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−１−イル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチル安息香酸を得た。
ＮＭＲスペクトル: (DMSO-d6)  0.42 (m, 2H), 0.68 (m,  2H), 1.15 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 3.07 (s, broad, 2H), 3.18 (s, 4H), 3.64 (s, broad, 2H), 4.02 (s, broad, 2H), 7.59 (m,  3H), 7.70 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 10.52 (s, broad, 1H), 13.06 (s, broad, 1H);
マス・スペクトル: M+H+ 419.
【０２０３】
実施例１０
４−メチル−Ｎ−(５−メチルイソオキサゾール−４−イル)−３−[６−(４−メチルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド
ＤＭＦ(５０ml)中の４−メチル−３−[６−(４−メチルピペラジン−１−イル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]安息香酸(０.３８ｇ)のスラリーに、撹拌しながら、４−アミノ−５−メチルイソオキサゾール塩酸塩(０.２７ｇ)、ＨＡＴＵ(０.６８ｇ)およびトリエチルアミン(０.５５ml)を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄し、乾燥した(硫酸マグネシウム)。残渣を、シリカ・カラムで、始めに酢酸エチルを、次いで酢酸エチルおよびメタノールの４：１混合物を溶出液として用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。このようにして表題化合物を得た(１５０mg)。
ＮＭＲスペクトル:  (DMSO-d6) 2.15 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.83 (m, 4H), 3.15 (s, 3H), 3.40 (m, 4H), 7.50 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 10.10 (s, 1H);
マス・スペクトル: M+H+ 459.
【０２０４】
出発物質として用いた４−アミノ−５−メチルイソオキサゾール塩酸塩を、J. Org. Chem 1987, 2714-2716に詳述された手順を用いて製造した。
【０２０５】
実施例１１
３−[６−{２−[イソプロピル(メチル)アミノ]エトキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−イソオキサゾール−３−イル−４−メチルベンズアミド
塩化メチレン(１０ml)中の３−[６−{２−[イソプロピル(メチル)アミノ]エトキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチル安息香酸(０.１３４ｇ)およびＤＭＦ(０.０５ml)のスラリーに、撹拌しながら、５０℃で、塩化チオニル(０.１５ml)を加えた。得られた溶液を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた固体を塩化メチレン(１０ml)に再度溶解し、これに３−アミノイソオキサゾール(０.０３８ml)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.３５ml)を加え、３時間撹拌した。溶液を水で洗浄し、濃縮した。混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ(５〜９５％ ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ中１％ ＴＦＡ, ２１ml／分, Waters Xterra Prep RP18 5ミクロン, 19×100mm カラムを使用)によって精製した。生成物(ＴＦＡ塩として)を含むフラクションを、イオン交換樹脂(isolute SCX カラム(International Sorbent Technology Limited, Henoed, Mid-Glamorgan, UK))に直接負荷し、始めにメタノールで洗浄し、生成物をメタノールおよびアンモニア水溶液の９９：１混合物で溶出し、３−[６−{２−[イソプロピル(メチル)アミノ]エトキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−イソオキサゾール−３−イル−４−メチルベンズアミドを得た(７mg)。
マス・スペクトル: M+H+ 462.
【０２０６】
出発物質に用いた３−[６−{２−[イソプロピル(メチル)アミノ]エトキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチル安息香酸を、以下の通り製造した：
ＤＭＡ(２ml)中の、３−[６−(２−クロロエトキシ)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチル安息香酸(０.５０ｇ)、Ｎ−メチルイソプロピルアミン(０.５８ml)、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.９８ml)およびＫＩ(０.４７ｇ)の溶液を、撹拌しながら、１２０℃で３０分間、マイクロ波(Personal Chemistry Emrys Optimizer, 300W マグネトロン)で加熱した。反応混合物を塩化メチレン(２０ml)で希釈し、CombiZorb イソシアネート樹脂(１.０３mmol/g負荷, Agilent)(６ｇ)を加え、室温で１６時間撹拌した。樹脂を濾過によって除き、濾液を水(５０ml)で洗浄した。水相を、イオン交換カラム(isolute SCX カラム(International Sorbent Technology Limited, Henoed, Mid-Glamorgan, UK))で、始めにメタノールを、次いでメタノールおよびアンモニア水溶液の９９：１混合物を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、３−[６−{２−[イソプロピル(メチル)アミノ]エトキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチル安息香酸(０.１３５ｇ)を得た。
マス・スペクトル: M+H+ 396.
【０２０７】
実施例１２
Ｎ−イソオキサゾール−３−イル−４−メチル−３−[４−オキソ−６−(２−ピロリジン−１−イルエトキシ)キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド
塩化メチレン(１０ml)中の、４−メチル−３−[４−オキソ−６−(２−ピロリジン−１−イルエトキシ)キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]安息香酸(０.１８５ｇ)およびＤＭＦ(０.０５ml)のスラリーに、撹拌しながら、５０℃で、塩化チオニル(０.２１ml)を加えた。得られた溶液を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた固体を塩化メチレン(１０ml)に再度溶解し、これに、３−アミノイソオキサゾール(０.０５２ml)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.３３ml)を加え、３時間撹拌した。水相を、イオン交換カラム(isolute SCX カラム(International Sorbent Technology Limited, Henoed, Mid-Glamorgan, UK))で、始めにメタノールを、次いでメタノールおよびアンモニア水溶液の９９：１混合物を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、黒色の固体を得た。固体を酢酸エチル／イソヘキサンで磨砕し、濾過によって除き、濾液を蒸発させ、３−[６−{２−[イソプロピル(メチル)アミノ]エトキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−イソオキサゾール−３−イル−４−メチルベンズアミドを得た(２２mg)。
マス・スペクトル: M+H+ 460.
【０２０８】
出発物質に用いた４−メチル−３−[４−オキソ−６−(２−ピロリジン−１−イルエトキシ)キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]安息香酸を、以下の通り製造した：
ＤＭＡ(２ml)中の、３−[６−(２−クロロエトキシ)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチル安息香酸(０.５０ｇ)、ピロリジン(０.４６ml)、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.９８ml)およびＫＩ(０.４７ｇ)の溶液を、撹拌しながら、１２０℃で３０分間マイクロ波(Personal Chemistry Emrys Optimizer, 300W マグネトロン)で加熱した。反応混合物を塩化メチレン(２０ml)で希釈し、CombiZorb イソシアネート樹脂(１.０３mmol/g負荷, Agilent)(６ｇ)を加え、室温で１６時間撹拌した。樹脂を濾過によって除き、濾液を水(５０ml)で洗浄した。水相を、イオン交換カラム(isolute SCX カラム(International Sorbent Technology Limited, Henoed, Mid-Glamorgan, UK))で、始めにメタノール、次いでメタノールおよびアンモニア水溶液の９９：１混合物を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、４−メチル−３−[４−オキソ−６−(２−ピロリジン−１−イルエトキシ)キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]安息香酸を得た(０.１９５ｇ)。
ＮＭＲスペクトル: (DMSO-d6) 1.70 (m, 4H), 2.13 (s, 3H), 2.64 (m, 4H), 2.92 (m, 2H), 4.24 (m, 2H), 7.53 (m, 3H), 7.69 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.15 (s, 1H);
マス・スペクトル: M+H+ 394.
【０２０９】
実施例１３
Ｎ−イソオキサゾール−３−イル−４−メチル−３−[６−[２−(１,４−オキサゼパン−４−イル)エトキシ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド
塩化メチレン(１０ml)中の、４−メチル−３−[６−[２−(１,４−オキサゼパン−４−イル)エトキシ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]安息香酸(０.２９ｇ)およびＤＭＦ(０.０５ml)のスラリーに、撹拌しながら、５０℃で塩化チオニル(０.３０ml)を加えた。得られた溶液を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた固体を塩化メチレン(１０ml)に再度溶解し、これに３−アミノイソオキサゾール(０.０７６ml)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.４８ml)を加え、１８時間撹拌した。溶液を水で洗浄し、濃縮した。混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ(５〜９５％ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ中１％ＴＦＡ, ２１ml/分, Waters Xterra Prep RP18, 5ミクロン, 19×100mm カラムを使用)によって精製した。生成物(ＴＦＡ塩として)を含むフラクションを、イオン交換樹脂(isolute SCX カラム(International Sorbent Technology Limited, Henoed, Mid-Glamorgan, UK))に直接負荷し、始めにメタノールで洗浄し、生成物をメタノールおよびアンモニア水溶液の９９：１混合物で溶出し、Ｎ−イソオキサゾール−３−イル−４−メチル−３−[６−[２−(１,４−オキサゼパン−４−イル)エトキシ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミドを得た(１９mg)。
マス・スペクトル: M+H+ 490.
【０２１０】
出発物質に用いた４−メチル−３−[６−[２−(１,４−オキサゼパン−４−イル)エトキシ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]安息香酸を、以下の通り製造した：
ＤＭＡ(２ml)中の、３−[６−(２−クロロエトキシ)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチル安息香酸(０.５０ｇ)、１,４−オキサゼパン塩酸塩(０.７７ｇ)、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.９８ml)およびＫＩ(０.４７ｇ)の溶液を、撹拌しながら、１２０℃で３０分間、マイクロ波(Personal Chemistry Emrys Optimizer, 300W magnetron)で加熱した。反応混合物を塩化メチレン(２０ml)で希釈し、CombiZorb イソシアネート樹脂(１.０３mmol/g負荷, Agilent)(６ｇ)を加え、室温で１６時間撹拌した。樹脂を濾過によって除き、濾液を水(５０ml)で洗浄した。水相を、イオン交換カラム(isolute SCX カラム(International Sorbent Technology Limited, Henoed, Mid-Glamorgan, UK))で、始めにメタノール、次いでメタノールおよびアンモニア水溶液の９９：１混合物を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、４−メチル−３−[６−[２−(１,４−オキサゼパン−４−イル)エトキシ]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]安息香酸を得た(０.３１ｇ)。
ＮＭＲスペクトル: (DMSO-d6) 1.87 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.91 (m, 2H), 3.02 (m, 4H), 3.66 (m, 4H), 4.20 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.16 (s, 1H);
マス・スペクトル: M+H+ 424.
【０２１１】
実施例１４
３−[６−[４−(シクロブチル)ピペラジン−１−イル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−イソオキサゾール−３−イル−４−メチルベンズアミド
実施例４のパラグラフ(Ａ)に記載された手順と類似の手順を用いて、３−[６−[４−(シクロブチル)ピペラジン−１−イル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチル安息香酸を、３−アミノイソオキサゾールと反応させ、３−[６−[４−(シクロブチル)ピペラジン−１−イル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−イソオキサゾール−３−イル−４−メチルベンズアミドを得た。
ＮＭＲスペクトル: (DMSO-d6) 1.74 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.55 (m, 4H), 2.83 (m, 1H), 3.39 (m, 4H), 7.20 (s, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.26 (s, 1H);
マス・スペクトル: M+H+ 485.
【０２１２】
出発物質に用いた３−[６−[４−(シクロブチル)ピペラジン−１−イル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチル安息香酸を、以下の通り製造した：
ＴＨＦ(４２.５ml)中の、４−メチル−３−(４−オキソ−６−ピペラジン−１−イルキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)安息香酸メチル(０.５ｇ)およびシクロブタノン(０.２０ml)の溶液に、チタン(IV) イソプロポキシド(０.７５ml)を加え、溶液を室温で３０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(０.８３ｇ)を加え、反応物を室温で１８時間撹拌した。水を加え、得られた固体を濾過によって除いた。水性の濾液を酢酸エチルで洗浄した。有機層を、１Ｎ  ＮａＯＨ(×２)で、水で、そして塩水で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、３−[６−[４−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−１−イル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチル安息香酸メチルを、黄色の泡状物質として得た(０.４５ｇ)。
ＮＭＲスペクトル: (DMSO-d6) 1.66 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.42 (m, 4H), 2.75 (m, 1H), 3.27 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 7.48 (s, 1H), 7.62 (m, 3H), 7.97 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.09 (s, 1H);
マス・スペクトル: M+H+ 433.
【０２１３】
出発物質の製造に関して、実施例１のパラグラフ(Ｃ)に記載された手順と類似の手順を用いて、３−[６−[４−(シクロブチル)ピペラジン−１−イル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチル安息香酸メチルを、１Ｎ  ＮａＯＨで加水分解し、３−[６−[４−(シクロブチル)ピペラジン−１−イル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチル安息香酸を得た。
ＮＭＲスペクトル: (DMSO-d6) 1.77 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.21 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 4.03 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.17 (s, 1H);
マス・スペクトル: M+H+ 419.
【０２１４】
実施例１５
３−[６−{[(３Ｓ)−１−イソプロピルピロリジン−３−イル]オキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−イソオキサゾール−３−イル−４−メチルベンズアミド
塩化メチレン(１５ml)中の、３−[６−{[(３Ｓ)−１−イソプロピルピロリジン−３−イル]オキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチル安息香酸(０.２９ｇ)およびＤＭＦ(０.０５ml)のスラリーに、撹拌しながら、０℃で、塩化チオニル(０.１５ml)を加えた。得られた溶液を室温で２１時間撹拌した。この混合物に、３−アミノイソオキサゾール(０.３１６ml)を加え、得られた溶液を１８時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣をメタノールに溶解し、イオン交換カラム(isolute SCX カラム(International Sorbent Technology Limited, Henoed, Mid-Glamorgan, UK))で、始めにメタノールを、次いでメタノールおよびアンモニア水溶液の９９：１混合物を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含むフラクションを、さらに、イオン交換カラム(isolute NH2 カラム(International Sorbent Technology Limited, Henoed, Mid-Glamorgan, UK))で、ＭｅＯＨで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。蒸発後、残渣を酢酸エチルに溶解し、エーテルで磨砕し、得られた固体を濾過によって除き、イソヘキサンをその濾液に加え、得られた固体を濾過し、乾燥し、３−[６−{[(３Ｓ)−１−イソプロピルピロリジン−３−イル]オキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−イソオキサゾール−３−イル−４−メチルベンズアミドを明黄褐色の固体として得た(１１４mg)。
ＮＭＲスペクトル: (DMSO-d6) 1.02 (m, 6H), 1.76 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.27 (m, 1H), 2.40 (m, 2H), 2.85 (m, 3H), 5.01 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.07 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 11.45 (s, 1H);
マス・スペクトル: M+H+ 474.
【０２１５】
出発物質に用いた３−[６−{[(３Ｓ)−１−イソプロピルピロリジン−３−イル]オキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチル安息香酸を、以下の通り製造した：
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[４−オキソ−６−[(３Ｓ)−ピロリジン−３−イルオキシ]キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミドを、WO 2005/042502 に詳述された手順を用いて合成した。
【０２１６】
４８％臭化水素酸(５ml)中のＮ−シクロプロピル−４−メチル−３−[４−オキソ−６−[(３Ｓ)−ピロリジン−３−イルオキシ]キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド(０.５ｇ)の溶液を、１３０℃で３０分間、マイクロ波(Personal Chemistry Emrys Optimizer, 300W マグネトロン)で加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で抽出した。水性抽出物を合わせて、イオン交換カラム(isolute SCX カラム(International Sorbent Technology Limited, Henoed, Mid-Glamorgan, UK))で、始めにメタノールを、次いでメタノールおよびアンモニア水溶液の９９：１混合物を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、４−メチル−３−[４−オキソ−６−[(３Ｓ)−ピロリジン−３−イルオキシ]キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]安息香酸を固体として得た(２２４mg)。
ＮＭＲスペクトル: (DMSO-d6) 2.13 (m, 7H), 3.30 (m, 2H), 4.89 (s, 1H), 5.26 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.58 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.15 (s, 1H);
マス・スペクトル: M+H+ 366.
【０２１７】
４−メチル−３−[４−オキソ−６−[(３Ｓ)−ピロリジン−３−イルオキシ]キナゾリン−３(４Ｈ)−イル]安息香酸(０.２１ｇ)、ヨウ化イソプロピル(０.０７３ml)および炭酸カリウム(０.３１８ｇ)を、ジメチルアセトアミド(２ml)中、１８時間室温で撹拌した。さらにヨウ化イソプロピル(０.０７３ml)を加え、さらに２４時間撹拌を続けた。反応混合物に、ＭｅＯＨ(２ml)、水(０.５ml)および２Ｎ  ＮａＯＨ(０.５８ml)を加え、反応混合物を５０℃で１８時間加熱した。反応混合物を、イオン交換カラム(isolute SCX カラム(International Sorbent Technology Limited, Henoed, Mid-Glamorgan, UK))で、始めにメタノールを、次いでメタノールおよびアンモニア水溶液の９９：１混合物を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、褐色の油状物を得た。これを１８時間真空で放置して固化させ、３−[６−{[(３Ｓ)−１−イソプロピルピロリジン−３−イル]オキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチル安息香酸を得た(２９７mg)。
ＮＭＲスペクトル: (DMSO-d6) 0.99 (m, 6H), 1.80 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.33 (m, 2H), 2.78 (m, 4H), 5.03 (m, 1H), 7.46 (m, 3H), 7.70 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.16 (s, 1H);
マス・スペクトル: M+H+ 408.
【０２１８】
実施例１６
Ｎ−イソオキサゾール−３−イル−４−メチル−３−[６−(モルホリン−４−イルメチル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミド
実施例４のパラグラフ(Ａ)に記載された手順と類似の手順を用いて、４−メチル−３−[６−(モルホリン−４−イルメチル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]安息香酸を、３−アミノイソオキサゾールと反応させ、Ｎ−イソオキサゾール−３−イル−４−メチル−３−[６−(モルホリン−４−イルメチル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]ベンズアミドを得た。
ＮＭＲスペクトル: (DMSO-d6) 2.21 (s, 3H), 2.41 (t, 4H), 3.60 (t, 4H), 3.65 (s, 2H), 7.06 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.87 (m, 1H), 8.10 (m, 2H), 8.15 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 11.47 (s, 1H);
マス・スペクトル: M+H+446.
【０２１９】
出発物質に用いた３−[６−[４−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−１−イル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチル安息香酸を、以下の通り製造した：
出発物質に用いた４−メチル−３−[６−(モルホリン−４−イルメチル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]安息香酸を、以下の通り製造した：
無水ＤＭＦ(３０ml)中の、３−(６−ブロモ−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−４−メチル安息香酸メチル(５.００ｇ)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(０.１９ｇ)、および１,２,３,４,５−ペンタフェニル−１−(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセン(０.４７ｇ)の溶液に、アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル アクリレート(４.３ml)を、続いてトリエチルアミン(４.５ml)を加えた。反応混合物を室温で７２時間撹拌し、次いで１００℃で５時間加熱し、塩水に注いだ。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濃縮し、３−[６−[(１Ｅ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチル安息香酸メチルを、固体として得た(５.８３ｇ)。
ＮＭＲスペクトル: (DMSO-d6) 1.51 (s, 9H), 2.20 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 6.67 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 8.04 (m, 2H), 8.28 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.40 (d, 1H);
マス・スペクトル: M+H+ 421.
【０２２０】
ＴＨＦ(２０ml)および水(６ml)中の、３−[６−[(１Ｅ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル]−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチル安息香酸メチル(１.１１ｇ)、および過ヨウ素酸ナトリウム(１.２４ｇ)の混合物に、ｔｅｒｔ−ブタノール(０.３４ml)中２.５％wtの四酸化オスミウムの溶液を加えた。反応物を室温で７２時間撹拌し、ＴＨＦ(３０ml)で希釈し、沈殿物を濾過によって除去した。得られた溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水／塩水混合物で、１０％ チオ硫酸ナトリウム水溶液(×２)で、そして塩水で洗浄した。有機層を濃縮して固体を得て、それをイソヘキサンで磨砕し、濾過によって集め、３−(６−ホルミル−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−４−メチル安息香酸メチルを、固体として得た(０.５４ｇ)。
ＮＭＲスペクトル: (DMSO-d6) 2.21 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 7.64 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.32 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.77 (d, 1H), 10.19 (s, 1H);
マス・スペクトル: M+H+ 323.
【０２２１】
塩化メチレン(１５ml)中の、３−(６−ホルミル−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−４−メチル安息香酸メチル(０.６０ｇ)およびチタン イソプロポキシド(１.１０ml)の溶液に、モルホリン(０.３３ml)を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(０.８０ｇ)を加え、さらに１６時間撹拌した。反応混合物を水／塩化メチレン(１：１)で希釈し、珪藻土(Celite(登録商標))で濾過した。層を分離し、水層を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機物を乾燥し(硫酸マグネシウム)、濃縮し、固体を得た。固体を、シリカカラムで、始めに塩化メチレンを、次いで塩化メチレンおよびメタノールの１９：１混合物を溶出液として用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、４−メチル−３−[６−(モルホリン−４−イルメチル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]安息香酸メチルを固体として得た(０.６２ｇ)。
ＮＭＲスペクトル: (DMSO-d6) 2.18 (s, 3H), 2.40 (m, 4H), 3.59 (m, 4H), 3.63 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 7.62 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.85 (m, 1H), 8.03 (m, 2H), 8.12 (d, 1H), 8.28 (s, 1H);
マス・スペクトル: M+H+ 394.
【０２２２】
メタノール(１０ml)および水(４ml)中の４−メチル−３−[６−(モルホリン−４−イルメチル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]安息香酸メチル(０.６２ｇ)の溶液に、２Ｎ  ＮａＯＨ(２.３５ml)を加え、室温で４時間撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌを加え、反応物を１６時間放置し、次いで濃縮した。残渣をメタノール(４０ml)に溶解し、無機物を濾過によって除いた。濾液を濃縮し、４−メチル−３−[６−(モルホリン−４−イルメチル)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]安息香酸を固体として得た(０.６０ｇ)。
マス・スペクトル: M+H+ 380.
【０２２３】
実施例１７
３−[６−{２−[ジメチルアミノ]エトキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−イソオキサゾール−３−イル−４−メチルベンズアミド
実施例４のパラグラフ(Ａ)に記載された手順と類似の手順を用いて、３−[６−{２−[ジメチルアミノ]エトキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチル安息香酸を、３−アミノイソオキサゾールと反応させ、３−[６−{２−[ジメチルアミノ]エトキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−Ｎ−イソオキサゾール−３−イル−４−メチルベンズアミドを得た。
ＮＭＲスペクトル: (DMSO-d6) 2.17 (s, 3H), 2.25 (s, 6H), 2.70 (m, 2H), 4.19 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.72 (m, 1H), 8.07 (m, 2H), 8.20 (m, 1H), 8.83 (s, 1H), 11.45 (s, 1H);
マス・スペクトル: M+H+ 434 .
【０２２４】
出発物質に用いた３−[６−{２−[ジメチルアミノ]エトキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチル安息香酸を、以下の通り製造した：
ＤＭＡ(２ml)中の、３−[６−(２−クロロエトキシ)−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチル安息香酸(０.２７ｇ)、ジメチルアミン塩酸塩(０.３０ｇ)、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.５３ml)およびＫＩ(０.２５ｇ)の溶液を、撹拌しながら、１２０℃で３０分間マイクロ波(Personal Chemistry Emrys Optimizer, 300W マグネトロン)で加熱した。反応混合物を塩化メチレン(２０ml)で希釈し、CombiZorb イソシアネート樹脂(１.０３mmol/g負荷, Agilent)(６ｇ)を加え、室温で１６時間撹拌した。樹脂を濾過によって除き、濾液を水(５０ml)で洗浄した。水相を、イオン交換カラム(isolute SCX カラム(International Sorbent Technology Limited, Henoed, Mid-Glamorgan, UK))で、始めにメタノールを、次いでメタノールおよびアンモニア水溶液の９９：１混合物を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、３−[６−{２−[ジメチルアミノ]エトキシ}−４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル]−４−メチル安息香酸を得た(０.１０ｇ)。
ＮＭＲスペクトル: (DMSO-d6) 2.12 (s, 3H), 2.25 (s, 6H), 2.69 (m, 2H), 4.19 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.15 (s, 1H);
マス・スペクトル: M+H+ 368.
【国際調査報告】
2008531533.tif 000026
2008531533.tif 000027
2008531533.tif 000028
2008531533.tif 000029