(57)【要約】  式（Ｉ）を有する化合物は、タンパク質チロシンキナーゼを阻害する上で有用である。本発明は、その化合物の製造方法、その化合物を含む組成物、ならびにその化合物を用いる治療方法をも開示する。2008518928.tif 000010
2008518928.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物または該化合物の治療上許容される塩。
【化１】
2008518928.tif 000008
［式中、
Ａは、フリル、インダゾリル、インドリル、フェニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニルおよびチエニルからなる群から選択され；
Ｘ１は、Ｏ、ＳおよびＮＲ１からなる群から選択され；
Ｘ２は、ＮおよびＣＲ２からなる群から選択され；
Ｘ３は、ＮおよびＣＲ３からなる群から選択され；
Ｘ４は、ＮおよびＣＲ４からなる群から選択され；
ただし、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの少なくとも一つがＮであり；
Ｒ１は、水素、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環アルキル、ヒドロキシアルキル、（ＮＲＡＲＢ）カルボニル、（ＮＲＡＲＢ）スルホニルおよび（ＮＲＡＲＢ）スルホニルアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、複素環、複素環アルケニル、複素環アルコキシ、複素環アルキル、複素環オキシアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、（ＮＲＣＲＤ）アルケニル、（ＮＲＣＲＤ）アルコキシ、（ＮＲＣＲＤ）アルキル、（ＮＲＣＲＤ）アルキニル、（ＮＲＣＲＤ）カルボニルアルケニルおよび（ＮＲＣＲＤ）カルボニルアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は独立に、水素、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、複素環、複素環アルケニル、複素環アルコキシ、複素環アルキル、複素環オキシアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、（ＮＲＣＲＤ）アルケニル、（ＮＲＣＲＤ）アルコキシ、（ＮＲＣＲＤ）アルキル、（ＫＲＣＲＤ）アルキニル、（ＮＲＣＲＤ）カルボニルアルケニルおよび（ＮＲＣＲＤ）カルボニルアルキルからなる群から選択され；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立に、水素、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシおよび−ＮＲＥＲＦからなる群から選択され；
Ｒ８は、水素、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシおよびＬＲ９からなる群から選択され；
Ｒ９は、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択され；
Ｌは、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（ＣＨ２）ｎおよびＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０からなる群から選択され、各基はそれの左端がＡに結合しているように描かれ；
ｍおよびｎは独立に０または１であり；
Ｒ１０およびＲ１１は独立に、水素およびアルキルからなる群から選択され；
ＲＡおよびＲＢは独立に、水素およびアルキルからなる群から選択され；
ＲＣおよびＲＤは独立に、水素、アルケニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールスルホニル、複素環、複素環アルキルおよび複素環スルホニルからなる群から選択され；
ＲＥおよびＲＦは独立に、水素、アルキルおよびアルキルカルボニルからなる群から選択される。］
【請求項２】
Ａがフェニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａがフェニルであり；
Ｒ８が水素である
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａがフェニルであり；
Ｒ８がＬＲ９であり；
Ｒ９がヘテロアリールである
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
下記式（ＩＩ）の化合物または該化合物の治療上許容される塩。
【化２】
2008518928.tif 000009
［式中、
Ｘ２は、ＮおよびＣＲ２からなる群から選択され；
Ｘ３は、ＮおよびＣＲ３からなる群から選択され；
Ｘ４は、ＮおよびＣＲ４からなる群から選択され；
ただし、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの少なくとも一つがＮであり；
Ｒ１は、水素、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環アルキル、ヒドロキシアルキル、（ＮＲＡＲＢ）カルボニル、（ＮＲＡＲＢ）スルホニルおよび（ＮＲＡＲＢ）スルホニルアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、複素環、複素環アルケニル、複素環アルコキシ、複素環アルキル、複素環オキシアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、（ＮＲＣＲＤ）アルケニル、（ＮＲＣＲＤ）アルコキシ、（ＮＲＣＲＤ）アルキル、（ＮＲＣＲＤ）アルキニル、（ＮＲＣＲＤ）カルボニルアルケニルおよび（ＮＲＣＲＤ）カルボニルアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は独立に、水素、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、複素環、複素環アルケニル、複素環アルコキシ、複素環アルキル、複素環オキシアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、（ＮＲＣＲＤ）アルケニル、（ＮＲＣＲＤ）アルコキシ、（ＮＲＣＲＤ）アルキル、（ＮＲＣＲＤ）アルキニル、（ＮＲＣＲＤ）カルボニルアルケニルおよび（ＮＲＣＲＤ）カルボニルアルキルからなる群から選択され；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立に、水素、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシおよび−ＮＲＥＲＦからなる群から選択され；
Ｌは、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（ＣＨ２）ｎおよびＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０からなる群から選択され、各基はそれの左端がＡに結合しているように描かれ；
ｍおよびｎは独立に０または１であり；
Ｒ１０およびＲ１１は独立に、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は独立に、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、エチレンジオキシ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メチレンジオキシ、ニトロ、−ＮＲＧＲＨ、（ＮＲＧＲＨ）カルボニルおよび（ＮＲＧＲＨ）スルホニルからなる群から選択され；
ＲＡおよびＲＢは独立に、水素およびアルキルからなる群から選択され；
ＲＣおよびＲＤは独立に、水素、アルケニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールスルホニル、複素環、複素環アルキルおよび複素環スルホニルからなる群から選択され；
ＲＥおよびＲＦは独立に、水素、アルキルおよびアルキルカルボニルからなる群から選択され；
ＲＧおよびＲＨは独立に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリールおよびアリールアルキルからなる群から選択される。］
【請求項６】
Ｘ２がＮであり；
Ｘ３がＣＲ３であり；
Ｘ４がＣＲ４である
請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ２がＣＲ２であり；
Ｘ３がＮであり；
Ｘ４がＣＲ４である
請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ２がＣＲ２であり；
Ｘ３がＣＲ３であり；
Ｘ４がＮである
請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−（３−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−（３−クロロフェニル）尿素；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−（３−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−（３−クロロフェニル）尿素；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−（３−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−（３，５−ジフルオロフェニル）尿素；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−（３，５−ジフルオロフェニル）尿素；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−（３，５−ジメチルフェニル）尿素；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−（３，５−ジメチルフェニル）尿素；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−（３−メトキシフェニル）尿素；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−（３−メトキシフェニル）尿素；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−（３−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−（３−クロロフェニル）尿素；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−（３−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−（３−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−（４−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−（２−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−チエン−３−イル尿素；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−（３−クロロフェニル）尿素；
４−（４−アミノフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−（３−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−（３−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−（３−ブロモフェニル）尿素；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−（３，５−ジメチルフェニル）尿素；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−（３，４−ジクロロフェニル）尿素；および
Ｎ−［４−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
治療上許容される担体とともに式（Ｉ）の化合物または該化合物の治療上許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項１１】
治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物または該化合物の治療上許容される塩を患者に対して投与する段階を有する、処置の必要が認められる患者でのタンパク質キナーゼの阻害方法。
【請求項１２】
治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物または該化合物の治療上許容される塩を患者に対して投与する段階を有する、処置の必要が認められる患者での癌の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、タンパク質チロシンキナーゼを阻害する上で有用な化合物、その化合物の製造方法、その化合物を含む組成物およびその化合物を用いる治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）は、細胞タンパク質での特定のチロシン残基のリン酸化を触媒する酵素である。それらの基質タンパク質、多くの場合は酵素自体でのそれの翻訳後修飾が、細胞の増殖、活性化または分化を調節する分子スイッチとして働く。良性および悪性の増殖性障害ならびに免疫系の不適切な活性化（例：自己免疫障害）、同種移植拒絶反応および移植片対宿主疾患が原因で生じる疾患などの多くの疾患状態で、異常または過剰なＰＴＫ活性が認められている。さらに、ＫＤＲおよびＴｉｅ−２などの内皮細胞特異的受容体ＰＴＫ類は、血管由来プロセスに介在することから、癌および不適切な血管形成が関与する他の疾患（例：糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性による脈絡膜血管新生、乾癬、関節炎、未熟児網膜症および小児血管腫）の進行支持に関与する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
従って、チロシンキナーゼの活性を調節して、異常もしくは不適切な細胞増殖、分化または代謝を制御および調節することで、シグナル伝達および細胞増殖を特異的に阻害する有効な小型化合物を確認することは、望ましいことである。特に、血管新生プロセスまたは浮腫、腹水症、滲出、浸出物および巨大分子遊出および基質沈着ならびに関連する障害に至る血管透過性増大の形成に必須であるチロシンキナーゼの機能を特異的に阻害する方法および化合物を確認することは、有用であると考えられる。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
主たる実施形態において本発明は、下記式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩を提供する。
【０００５】
【化３】
2008518928.tif 000003
式中、
Ａは、フリル、インダゾリル、インドリル、フェニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニルおよびチエニルからなる群から選択され；
Ｘ１は、Ｏ、ＳおよびＮＲ１からなる群から選択され；
Ｘ２は、ＮおよびＣＲ２からなる群から選択され；
Ｘ３は、ＮおよびＣＲ３からなる群から選択され；
Ｘ４は、ＮおよびＣＲ４からなる群から選択され；
ただし、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの少なくとも一つがＮであり；
Ｒ１は、水素、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環アルキル、ヒドロキシアルキル、（ＮＲＡＲＢ）カルボニル、（ＮＲＡＲＢ）スルホニルおよび（ＮＲＡＲＢ）スルホニルアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、複素環、複素環アルケニル、複素環アルコキシ、複素環アルキル、複素環オキシアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、（ＮＲＣＲＤ）アルケニル、（ＮＲＣＲＤ）アルコキシ、（ＮＲＣＲＤ）アルキル、（ＮＲＣＲＤ）アルキニル、（ＮＲＣＲＤ）カルボニルアルケニルおよび（ＮＲＣＲＤ）カルボニルアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は独立に、水素、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、複素環、複素環アルケニル、複素環アルコキシ、複素環アルキル、複素環オキシアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、（ＮＲＣＲＤ）アルケニル、（ＮＲＣＲＤ）アルコキシ、（ＮＲＣＲＤ）アルキル、（ＫＲＣＲＤ）アルキニル、（ＮＲＣＲＤ）カルボニルアルケニルおよび（ＮＲＣＲＤ）カルボニルアルキルからなる群から選択され；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立に、水素、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシおよび−ＮＲＥＲＦからなる群から選択され；
Ｒ８は、水素、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシおよびＬＲ９からなる群から選択され；
Ｒ９は、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択され；
Ｌは、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（ＣＨ２）ｎおよびＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０からなる群から選択され、各基はそれの左端がＡに結合しているように描かれ；
ｍおよびｎは独立に０または１であり；
Ｒ１０およびＲ１１は独立に、水素およびアルキルからなる群から選択され；
ＲＡおよびＲＢは独立に、水素およびアルキルからなる群から選択され；
ＲＣおよびＲＤは独立に、水素、アルケニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールスルホニル、複素環、複素環アルキルおよび複素環スルホニルからなる群から選択され；
ＲＥおよびＲＦは独立に、水素、アルキルおよびアルキルカルボニルからなる群から選択される。
【０００６】
別の実施形態において本発明は、治療上許容される担体と組み合わせて式（Ｉ）の化合物もしくはそれの治療上許容される塩を含む医薬組成物に関するものである。
【０００７】
別の実施形態において本発明は、患者に対して治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物もしくはそれの治療上許容される塩を投与する段階を有する、処置が必要と認識される患者においてタンパク質キナーゼを阻害する方法に関するものである。
【０００８】
別の実施形態において本発明は、患者に対して治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物もしくはそれの治療上許容される塩を投与する段階を有する、処置が必要と認識される患者での癌の治療方法に関するものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
別の実施形態において本発明は、Ａがフリルであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が式（Ｉ）で定義の通りである式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１０】
別の実施形態において本発明は、Ａがフリルであり；Ｒ８がＬＲ９であり；Ｌが、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（ＣＨ２）ｎであり；ｍが０であり；ｎが０であり；Ｒ９がアリールであり、そのアリールが水素、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロおよび−ＮＲＧＲＨからなる群から選択される０、１または２個の置換基で置換されたフェニルであり；Ｘ１がＮＲ１であり；Ｒ１が、水素およびアルキルからなる群から選択され；ＲＧ、ＲＨ、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０およびＲ１１が式（Ｉ）で定義の通りである式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１１】
別の実施形態において本発明は、Ａがインダゾリルであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が式（Ｉ）で定義の通りである式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１２】
別の実施形態において本発明は、Ａがインダゾリルであり；Ｒ８がＬＲ９であり；Ｌが、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（ＣＨ２）ｎであり；ｍが０であり；ｎが０であり；Ｒ９がアリールであり、そのアリールが、水素、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロおよび−ＮＲＧＲＨからなる群から選択される０、１または２個の置換基で置換されたフェニルであり；Ｘ１がＮＲ１であり；Ｒ１が、水素およびアルキルからなる群から選択され；ＲＧ、ＲＨ、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０およびＲ１１が式（Ｉ）で定義の通りである式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１３】
別の実施形態において本発明は、Ａがインドリルであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が式（Ｉ）で定義の通りである式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１４】
別の実施形態において本発明は、Ａがインドリルであり；Ｒ８がＬＲ９であり；Ｌが、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（ＣＨ２）ｎであり；ｍが０であり；ｎが０であり；Ｒ９がアリールであり、そのアリールが、水素、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロおよび−ＮＲＧＲＨからなる群から選択される０、１または２個の置換基で置換されたフェニルであり；Ｘ１がＮＲ１であり；Ｒ１が、水素およびアルキルからなる群から選択され；ＲＧ、ＲＨ、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０およびＲ１１が式（Ｉ）で定義の通りである式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１５】
別の実施形態において本発明は、Ａがピラジニルであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が式（Ｉ）で定義の通りである式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１６】
別の実施形態において本発明は、Ａがピラジニルであり；Ｒ８がＬＲ９であり；Ｌが、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（ＣＨ２）ｎであり；ｍが０であり；ｎが０であり；Ｒ９がアリールであり、そのアリールが、水素、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロおよび−ＮＲＧＲＨからなる群から選択される０、１または２個の置換基で置換されたフェニルであり；Ｘ１がＮＲ１であり；Ｒ１が、水素およびアルキルからなる群から選択され；ＲＧ、ＲＨ、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０およびＲ１１が式（Ｉ）で定義の通りである式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１７】
別の実施形態において本発明は、Ａがピリダジニルであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が式（Ｉ）で定義の通りである式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１８】
別の実施形態において本発明は、Ａがピリダジニルであり；Ｒ８がＬＲ９であり；Ｌが、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（ＣＨ２）ｎであり；ｍが０であり；ｎが０であり；Ｒ９がアリールであり、そのアリールが、水素、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロおよび−ＮＲＧＲＨからなる群から選択される０、１または２個の置換基で置換されたフェニルであり；Ｘ１がＮＲ１であり；Ｒ１が、水素およびアルキルからなる群から選択され；ＲＧ、ＲＨ、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０およびＲ１１が式（Ｉ）で定義の通りである式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１９】
別の実施形態において本発明は、Ａがピリジニルであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が式（Ｉ）で定義の通りである式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２０】
別の実施形態において本発明は、Ａがピリジニルであり；Ｒ８がＬＲ９であり；Ｌが、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（ＣＨ２）ｎであり；ｍが０であり；ｎが０であり；Ｒ９がアリールであり、そのアリールが、水素、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロおよび−ＮＲＧＲＨからなる群から選択される０、１または２個の置換基で置換されたフェニルであり；Ｘ１がＮＲ１であり；Ｒ１が、水素およびアルキルからなる群から選択され；ＲＧ、ＲＨ、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０およびＲ１１が式（Ｉ）で定義の通りである式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２１】
別の実施形態において本発明は、Ａがピリミジニルであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が式（Ｉ）で定義の通りである式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２２】
別の実施形態において本発明は、Ａがピリミジニルであり；Ｒ８がＬＲ９であり；Ｌが、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（ＣＨ２）ｎであり；ｍが０であり；ｎが０であり；Ｒ９がアリールであり、そのアリールが、水素、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロおよび−ＮＲＧＲＨからなる群から選択される０、１または２個の置換基で置換されたフェニルであり；Ｘ１がＮＲ１であり；Ｒ１が、水素およびアルキルからなる群から選択され；ＲＧ、ＲＨ、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０およびＲ１１が式（Ｉ）で定義の通りである式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２３】
別の実施形態において本発明は、Ａがチエニルであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が式（Ｉ）で定義の通りである式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２４】
別の実施形態において本発明は、Ａがチエニルであり；Ｒ８がＬＲ９であり；Ｌが、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（ＣＨ２）ｎであり；ｍが０であり；ｎが０であり；Ｒ９がアリールであり、そのアリールが、水素、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロおよび−ＮＲＧＲＨからなる群から選択される０、１または２個の置換基で置換されたフェニルであり；Ｘ１がＮＲ１であり；Ｒ１が、水素およびアルキルからなる群から選択され；ＲＧ、ＲＨ、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０およびＲ１１が式（Ｉ）で定義の通りである式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２５】
別の実施形態において本発明は、Ａがフェニルであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が式（Ｉ）で定義の通りである式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２６】
別の実施形態において本発明は、Ａがフェニルであり；Ｒ８が水素であり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が式（Ｉ）で定義の通りである式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２７】
別の実施形態において本発明は、Ａがフェニルであり；Ｒ８がＬＲ９であり；Ｌが（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（ＣＨ２）ｎであり；ｍが０であり；ｎが０であり；Ｒ９がヘテロアリールであり；Ｒ１が、水素およびアルキルからなる群から選択され；Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０およびＲ１１が式（Ｉ）で定義の通りである式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２８】
別の実施形態において本発明は、下記式（ＩＩ）の化合物またはそれの治療上許容される塩を提供する。
【００２９】
【化４】
2008518928.tif 000004
式中、
Ｘ２は、ＮおよびＣＲ２からなる群から選択され；
Ｘ３は、ＮおよびＣＲ３からなる群から選択され；
Ｘ４は、ＮおよびＣＲ４からなる群から選択され；
ただし、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの少なくとも一つがＮであり；
Ｒ１は、水素、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環アルキル、ヒドロキシアルキル、（ＮＲＡＲＢ）カルボニル、（ＮＲＡＲＢ）スルホニルおよび（ＮＲＡＲＢ）スルホニルアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、複素環、複素環アルケニル、複素環アルコキシ、複素環アルキル、複素環オキシアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、（ＮＲＣＲＤ）アルケニル、（ＮＲＣＲＤ）アルコキシ、（ＮＲＣＲＤ）アルキル、（ＮＲＣＲＤ）アルキニル、（ＮＲＣＲＤ）カルボニルアルケニルおよび（ＮＲＣＲＤ）カルボニルアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は独立に、水素、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、複素環、複素環アルケニル、複素環アルコキシ、複素環アルキル、複素環オキシアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、（ＮＲＣＲＤ）アルケニル、（ＮＲＣＲＤ）アルコキシ、（ＮＲＣＲＤ）アルキル、（ＮＲＣＲＤ）アルキニル、（ＮＲＣＲＤ）カルボニルアルケニルおよび（ＮＲＣＲＤ）カルボニルアルキルからなる群から選択され；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立に、水素、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシおよび−ＮＲＥＲＦからなる群から選択され；
Ｌは、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（ＣＨ２）ｎおよびＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０からなる群から選択され、各基はそれの左端がＡに結合しているように描かれ；
ｍおよびｎは独立に０または１であり；
Ｒ１０およびＲ１１は独立に、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は独立に、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、エチレンジオキシ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メチレンジオキシ、ニトロ、−ＮＲＧＲＨ、（ＮＲＧＲＨ）カルボニルおよび（ＮＲＧＲＨ）スルホニルからなる群から選択され；
ＲＡおよびＲＢは独立に、水素およびアルキルからなる群から選択され；
ＲＣおよびＲＤは独立に、水素、アルケニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールスルホニル、複素環、複素環アルキルおよび複素環スルホニルからなる群から選択され；
ＲＥおよびＲＦは独立に、水素、アルキルおよびアルキルカルボニルからなる群から選択され；
ＲＧおよびＲＨは独立に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリールおよびアリールアルキルからなる群から選択される。
【００３０】
別の実施形態において本発明は、Ｘ２がＮであり；Ｘ３がＣＲ３であり；Ｘ４がＣＲ４であり；Ｌ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４が式（ＩＩ）で定義の通りである式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【００３１】
別の実施形態において本発明は、Ｘ２がＮであり；Ｘ３がＣＲ３であり；Ｘ４がＣＲ４であり；Ｒ１が、水素およびメチルからなる群から選択され；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４が独立に、水素、アルコキシ、アルキル、ハロアルキルおよびハロゲンからなる群から選択され；Ｌが、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（ＣＨ２）ｎであり；ｍが０であり；ｎが０であり；Ｒ１０およびＲ１１が水素である式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【００３２】
別の実施形態において本発明は、Ｘ２がＣＲ２であり；Ｘ３がＮであり；Ｘ４がＣＲ４であり；Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４が式（ＩＩ）で定義の通りである式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【００３３】
別の実施形態において本発明は、Ｘ２がＣＲ２であり；Ｘ３がＮであり；Ｘ４がＣＲ４であり；Ｒ１が、水素およびメチルからなる群から選択され；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４が独立に、水素、アルコキシ、アルキル、ハロアルキルおよびハロゲンからなる群から選択され；Ｌが、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（ＣＨ２）ｎであり；ｍが０であり；ｎが０であり；Ｒ１０およびＲ１１が水素である式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【００３４】
別の実施形態において本発明は、Ｘ２がＣＲ２であり；Ｘ３がＣＲ３であり；Ｘ４がＮであり；Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４が式（ＩＩ）で定義の通りである式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【００３５】
別の実施形態において本発明は、Ｘ２がＣＲ２であり；Ｘ３がＣＲ３であり；Ｘ４がＮであり；Ｒ１が、水素およびメチルからなる群から選択され；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４が独立に、水素、アルコキシ、アルキル、ハロアルキルおよびハロゲンからなる群から選択され；Ｌが、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（ＣＨ２）ｎであり；ｍが０であり；ｎが０であり；Ｒ１０およびＲ１１が水素である式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【００３６】
本明細書で引用されている特許、特許出願および参考文献はいずれも、参照によってその全体が本明細書に組み込まれるものとする。矛盾がある場合、定義を含めて本開示が優先する。
【００３７】
本明細書および添付の請求項を通じての使用で、下記の用語は以下の意味を有する。
【００３８】
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、２〜１０個の炭素を有し、好ましくは直鎖であり、２個の水素の脱離によって形成された少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐の炭化水素を意味する。
【００３９】
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に懸垂した、本明細書で定義のアルキル基を意味する。
【００４０】
本明細書で使用される「アルコキシアルコキシ」という用語は、本明細書で定義の別のアルコキシ基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアルコキシ基を意味する。
【００４１】
本明細書で使用される「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアルコキシ基を意味する。
【００４２】
本明細書で使用される「アルコキシカルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアルコキシ基を意味する。
【００４３】
本明細書で使用される「アルコキシカルボニルアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアルコキシカルボニル基を意味する。
【００４４】
本明細書で使用される「アルコキシスルホニル」という用語は、本明細書で定義のスルホニル基を介して親分子部分に懸垂した、本明細書で定義のアルコキシ基を意味する。
【００４５】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、炭素原子数１〜６個である直鎖または分岐の炭化水素を意味する。アルキルの代表例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４６】
本明細書で使用される「アルキルカルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアルキル基を意味する。
【００４７】
本明細書で使用される「アルキルカルボニルアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアルキルカルボニル基を意味する。
【００４８】
本明細書で使用される「アルキルカルボニルオキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアルキルカルボニル基を意味する。
【００４９】
本明細書で使用される「アルキルスルホニル」という用語は、本明細書で定義のスルホニル基を介して親分子部分に懸垂した、本明細書で定義のアルキル基を意味する。
【００５０】
本明細書で使用される「アルキルチオ」という用語は、硫黄原子を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアルキル基を意味する。
【００５１】
本明細書で使用される「アルキルチオアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアルキルチオ基を意味する。
【００５２】
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、炭素原子数２〜１０個であり、好ましくは直鎖であり、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐の炭化水素基を指す。
【００５３】
本明細書で使用される「アリール」という用語は、フェニル基またはナフチルを意味する。
【００５４】
本発明のアリール基は、独立にアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、エチレンジオキシ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メチレンジオキシ、ニトロ、−ＮＲＧＲＨ、（ＮＲＧＲＨ）カルボニルおよび（ＮＲＧＲＨ）スルホニルからなる群から選択される０、１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていても良い。
【００５５】
本明細書で使用される「アリールアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアリール基を意味する。
【００５６】
本明細書で使用される「アリールカルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアリール基を意味する。
【００５７】
本明細書で使用される「アリールオキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアリール基を意味する。
【００５８】
本明細書で使用される「アリールオキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアリールオキシ基を意味する。
【００５９】
本明細書で使用される「アリールスルホニル」という用語は、本明細書で定義のスルホニル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアリール基を意味する。
【００６０】
本明細書で使用される「カルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。
【００６１】
本明細書で使用される「カルボキシ」という用語は、−ＣＯ２Ｈ基を意味する。
【００６２】
本明細書で使用される「カルボキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のカルボキシ基を意味する。
【００６３】
本明細書で使用される「シアノ」という用語は、−ＣＮ基を意味する。
【００６４】
本明細書で使用される「シアノアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のシアノ基を意味する。
【００６５】
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、３〜８個の炭素を有する飽和環状炭化水素基を意味し、シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルなどがある。
【００６６】
本発明のシクロアルキル基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、オキソ、−ＮＲＧＲＨおよび（ＮＲＧＲＨ）カルボニルから選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていても良い。
【００６７】
本明細書で使用される「シクロアルキルアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のシクロアルキル基を意味する。シクロアルキルアルキルの代表例には、シクロプロピルメチル、２−シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルおよび４−シクロヘプチルブチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６８】
本明細書で使用される「エチレンジオキシ」という用語は、エチレンジオキシ基の酸素原子が５員環を形成する１個の炭素原子を介して親分子部分に結合しているか、またはエチレンジオキシ基の酸素原子が６員環を形成する２個の隣接する炭素原子を介して親分子部分に結合している−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−基を意味する。
【００６９】
本明細書で使用される「ホルミル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基を意味する。
【００７０】
本明細書で使用される「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆを意味する。
【００７１】
本明細書で使用される「ハロアルコキシ」という用語は、本明細書で定義のアルコキシ基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義の少なくとも１個のハロゲンを意味する。ハロアルコキシの代表例には、クロロメトキシ、２−フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシおよびペンタフルオロエトキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７２】
本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義の少なくとも１個のハロゲンを意味する。ハロアルキルの代表例としては、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよび２−クロロ−３−フルオロペンチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７３】
本明細書で使用される「ハロアルキルスルホニル」という用語は、本明細書で定義のスルホニル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のハロアルキル基を意味する。
【００７４】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、単環式ヘテロアリール環または二環式ヘテロアリール環を意味する。単環式ヘテロアリール環は、５または６員環である。その５員環は、２個の二重結合を有し、独立にＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個、２個、３個もしくは４個のヘテロ原子を含む。その６員環は、３個の二重結合を有し、独立にＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個、２個、３個もしくは４個のヘテロ原子を含む。二環式ヘテロアリール環は、フェニル基に縮合した５もしくは６員ヘテロアリール環または別の５もしくは６員ヘテロアリール環に縮合した５もしくは６員ヘテロアリール環からなる。ヘテロアリールに含まれる窒素ヘテロ原子は、酸化されてＮ−オキサイドとなっていても良いか、または当業者に公知の窒素保護基で保護されていても良い。ヘテロアリール環は、そのヘテロアリール内に含まれるいずれかの炭素原子またはいずれかの窒素原子を介して親分子部分に結合している。ヘテロアリールの代表例には、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、シンノリニル、フロピリジニル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジニウムＮ−オキサイド、キノリニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエノピリジニル、チエニル、トリアゾリルおよびトリアジニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７５】
本発明のヘテロアリール基は、独立にアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、エチレンジオキシ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メチレンジオキシ、ニトロ、−ＮＲＧＲＨ、（ＮＲＧＲＨ）カルボニルおよび（ＮＲＧＲＨ）スルホニルから選択される０、１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。置換されている本発明のヘテロアリール基は、互変異体として存在していても良い。本発明は、非芳香族互変異体を含む全ての互変異体を包含するものである。
【００７６】
本明細書で使用される「ヘテロアリールアルケニル」という用語は、本明細書で定義のアルケニル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のヘテロアリールを意味する。
【００７７】
本明細書で使用される「ヘテロアリールアルコキシ」という用語は、本明細書で定義のアルコキシ基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のヘテロアリール基を意味する。
【００７８】
本明細書で使用される「ヘテロアリールアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のヘテロアリール基を意味する。
【００７９】
本明細書で使用される「ヘテロアリールスルホニル」という用語は、本明細書で定義のスルホニル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のヘテロアリールを意味する。
【００８０】
本明細書で使用される「複素環」または「複素環式」という用語は、単環式複素環または二環式複素環を意味する。単環式複素環は、酸素、窒素および硫黄から独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する３、４、５、６または７員の環からなる。３員環または４員環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を有する。５員環は、０個または１個の二重結合ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有する。６員環または７員環は、０、１または２個の二重結合ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有する。単環式複素環の代表例には、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリン・スルホン）、チオピラニルおよびトリチアニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。二環式複素環は、フェニル基に縮合した単環式複素環またはシクロアルキル基に縮合した単環式複素環または別の単環式複素環に縮合した単環式複素環からなる。
【００８１】
本発明の複素環は、独立にアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、エチレンジオキシ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メチレンジオキシ、ニトロ、オキソ、−ＮＲＧＲＨおよび（ＮＲＧＲＨ）カルボニルから選択される０、１、２もしくは３個の置換基で置換されている。
【００８２】
本明細書で使用される「複素環アルケニル」という用語は、本明細書で定義のアルケニル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義の複素環基を意味する。
【００８３】
本明細書で使用される「複素環アルコキシ」という用語は、本明細書で定義のアルコキシ基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義の複素環基を意味する。
【００８４】
本明細書で使用される「複素環アルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義の複素環を意味する。
【００８５】
本明細書で使用される「複素環スルホニル」という用語は、本明細書で定義のスルホニル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義の複素環を意味する。
【００８６】
本明細書で使用される「複素環オキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義の複素環基を意味する。
【００８７】
本明細書で使用される「複素環オキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義の複素環オキシ基を意味する。
【００８８】
本明細書で使用される「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨ基を意味する。
【００８９】
本明細書で使用される「ヒドロキシアルコキシ」という用語は、本明細書で定義のアルコキシ基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義の少なくとも１個のヒドロキシ基を意味する。
【００９０】
本明細書で使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義の少なくとも１個のヒドロキシ基を意味する。ヒドロキシアルキルの代表例には、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシペンチルおよび２−エチル−４−ヒドロキシヘプチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００９１】
本明細書で使用される「メルカプト」という用語は、−ＳＨ基を意味する。
【００９２】
本明細書で使用される「メチレンジオキシ」という用語は、メチレンジオキシの酸素原子が２個の隣接する炭素原子を介して親分子部分に結合している−ＯＣＨ２Ｏ−基を意味する。
【００９３】
本明細書で使用される「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２基を意味する。
【００９４】
本明細書で使用される「−ＮＲＡＲＢ」という用語は、窒素原子を介して親分子部分に懸垂している２つの基ＲＡおよびＲＢを意味する。ＲＡおよびＲＢはそれぞれ独立に、水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキルである。ＮＲＡＲＢの代表例には、アミノ、ベンジルアミン、フェニルアミン、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノおよびエチルメチルアミノなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００９５】
本明細書で使用される「（ＮＲＡＲＢ）カルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に懸垂している本明細書で定義の−ＮＲＡＲＢ基を意味する。（ＮＲＡＲＢ）カルボニルの代表例には、アミノカルボニル、（メチルアミノ）カルボニル、（ジメチルアミノ）カルボニルおよび（エチルメチルアミノ）カルボニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００９６】
本明細書で使用される「（ＮＲＡＲＢ）スルホニル」という用語は、本明細書で定義のスルホニル基を介して親分子部分に懸垂している本明細書で定義の−ＮＲＡＲＢ基を意味する。
【００９７】
本明細書で使用される「（ＮＲＡＲＢ）スルホニルアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂している本明細書で定義の（ＮＲＡＲＢ）スルホニル基を意味する。
【００９８】
本明細書で使用される「−ＮＲＣＲＤ」という用語は、窒素原子を介して親分子部分に懸垂している２つの基ＲＣおよびＲＤを意味する。ＲＣおよびＲＤはそれぞれ独立に、水素、アルケニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールスルホニル、複素環、複素環アルキルおよび複素環スルホニルである。
【００９９】
本明細書で使用される「（ＮＲＣＲＤ）アルケニル」という用語は、本明細書で定義のアルケニル基を介して親分子部分に懸垂している本明細書で定義の−ＮＲＣＲＤ基を意味する。
【０１００】
本明細書で使用される「（ＮＲＣＲＤ）アルコキシ」という用語は、本明細書で定義のアルコキシ基を介して親分子部分に懸垂している本明細書で定義の−ＮＲＣＲＤ基を意味する。
【０１０１】
本明細書で使用される「（ＮＲＣＲＤ）アルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂している本明細書で定義の−ＮＲＣＲＤ基を意味する。
【０１０２】
本明細書で使用される「（ＮＲＣＲＤ）アルキニル」という用語は、本明細書で定義のアルキニル基を介して親分子部分に懸垂している本明細書で定義の−ＮＲＣＲＤ基を意味する。
【０１０３】
本明細書で使用される「（ＮＲＣＲＤ）カルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に懸垂している本明細書で定義の−ＮＲＣＲＤ基を意味する。
【０１０４】
本明細書で使用される「（ＮＲＣＲＤ）カルボニルアルケニル」という用語は、本明細書で定義のアルケニル基を介して親分子部分に懸垂している本明細書で定義の（ＮＲＣＲＤ）カルボニル基を意味する。
【０１０５】
本明細書で使用される「（ＮＲＣＲＤ）カルボニルアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂している本明細書で定義の（ＮＲＣＲＤ）カルボニル基を意味する。
【０１０６】
本明細書で使用される「−ＮＲＥＲＦ」という用語は、窒素原子を介して親分子部分に懸垂している２つの基ＲＥおよびＲＦを意味する。ＲＥおよびＲＦは独立に、水素、アルキルおよびアルキルカルボニルである。
【０１０７】
本明細書で使用される「−ＮＲＧＲＨ」という用語は、窒素原子を介して親分子部分に懸垂している２つの基ＲＧおよびＲＨを意味する。ＲＧおよびＲＨは独立に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリールおよびアリールアルキルである。
【０１０８】
本明細書で使用される「（ＮＲＧＲＨ）カルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に懸垂している本明細書で定義の−ＮＲＧＲＨ基を意味する。（ＮＲＧＲＨ）カルボニルの代表例には、アミノカルボニル、（メチルアミノ）カルボニル、（ジメチルアミノ）カルボニル、（ジエチルアミノ）カルボニルおよび（エチルメチルアミノ）カルボニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１０９】
本明細書で使用される「（ＮＲＧＲＨ）スルホニル」という用語は、本明細書で定義のスルホニル基を介して親分子部分に懸垂している本明細書で定義の−ＮＲＧＲＨ基を意味する。
【０１１０】
本明細書で使用される「オキソ」という用語は、＝Ｏ部分を意味する。
【０１１１】
本明細書で使用される「スルホニル」という用語は、−ＳＯ２−基を意味する。
【０１１２】
本発明の化合物は、治療上許容される塩として存在することができる。本明細書で使用される「治療上許容される塩」という用語は、水または油に溶解性または分散性であって、不適当な毒性、刺激およびアレルギー応答を生じることなく疾患の治療に好適であり、妥当な利益／リスク比を有し、所期の用途において有効である本発明の化合物の塩または両性イオン型を表す。その塩は、前記化合物の最終単離および精製時に、あるいは−ＮＲａＲｂ基と好適な酸を反応させることで別個に製造することができる。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩などがある。さらに、本発明の化合物におけるアミノ基は、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル；塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ならびに臭化ベンジルおよびフェネチルで４級化することができる。製薬上許容される酸付加塩を形成するのに用いることができる酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸などがある。
【０１１３】
本発明の化合物は、治療上許容されるプロドラッグとして存在することもできる。「治療上許容されるプロドラッグ」という用語は、不適当な毒性、刺激およびアレルギー応答を生じることなく患者の組織と接触させての使用に好適であり、妥当な利益／リスク比を有し、所期の用途において有効であるプロドラッグまたは両性イオン型を指す。「プロドラッグ」という用語は、例えば血液中での加水分解によって、イン・ビボで急速に変換されて式（Ｉ）または（ＩＩ）の親化合物になる化合物を指す。
【０１１４】
治療で使用する場合、治療上有効量の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物ならびにそれの治療上許容される塩を原体の化学物質として投与することが可能な場合、有効成分を医薬組成物として存在させることができる。従って、本発明はさらに、治療上有効量の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはそれの治療上許容される塩ならびに１以上の製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物およびそれの治療上許容される塩は、前述の通りである。担体、希釈剤または賦形剤は、製剤の他の成分と適合性であって、投与を受ける対象者に対して有害性がないという意味で許容できるものでなければならない。本発明の別の態様によれば、医薬製剤の製造方法において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはそれの治療上許容される塩を１以上の製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合する段階を有する方法も提供される。
【０１１５】
医薬製剤は、単位用量当たり所定量の有効成分を含む単位製剤で提供することができる。そのような単位は、治療対象の状態、状態の重度、投与時刻、投与経路、用いられる化合物の排泄速度、治療期間ならびに患者の年齢、性別、体重および状態に応じて、例えば０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、より好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を含むことができるか、あるいは医薬製剤は用量当たり所定量の有効成分を含む単位製剤で提供することができる。好ましい単位製剤は、本明細書において前記で引用した１日用量もしくは部分用量またはそれの適切な分数の有効成分を含む製剤である。さらに、そのような医薬製剤は、製薬業界で公知の方法によって製造することができる。
【０１１６】
医薬製剤は、適切な経路、例えば経口（口腔または舌下を含む）、直腸、経鼻、局所（口腔、舌下または経皮を含む）、経膣または非経口（皮下、筋肉、静脈または皮内を含む）経路によって投与するよう作製することができる。そのような製剤は、製薬業界で公知の方法によって、例えば有効成分を担体または賦形剤と合わせることで製造することができる。さらに、本発明の化合物は、例えば動脈内ステントなどの従来の薬剤送達技術を用いて投与することができる。
【０１１７】
経口投与用に作られた医薬製剤は、カプセルまたは錠剤などの個別の単位として；粉剤または粒剤として；水系または非水系液体中の液剤または懸濁液として；食用発泡体またはホイップとして；または水中油型乳濁液または油中水型乳濁液として提供することができる。
【０１１８】
例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合、活性薬剤成分をエタノール、グリセリン、水などの経口用で無毒性の製薬上許容される不活性担体と組み合わせることができる。粉剤は、化合物を好適な微細粒径まで粉砕し、例えば澱粉またはマニトールとしての食用炭水化物などの同様に粉砕した医薬担体と混和することで製造される。香味剤、保存剤、分散剤および着色剤も存在させることができる。  カプセルは、上記のような粉末混合物を調製し、成形ゼラチン鞘に充填することで製造される。コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体ポリエチレングリコールなどの流動促進剤および潤滑剤を粉末混合物に加えてから、充填操作を行うことができる。寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤を加えて、カプセルを摂取した際の医薬の利用能を高めることもできる。
【０１１９】
さらに、所望または必要に応じて、好適な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤を混合物に組み込むこともできる。好適な結合剤には、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはβ−ラクトースなどの天然糖類、コーン甘味料、アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ガム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ロウ類（wasces）などがある。これらの製剤で使用される潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどがある。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト（betonite）、キサンタンガムなどがあるが、これらに限定されるものではない。錠剤は例えば、粉末混合物を準備し、造粒またはスラギングを行い、潤滑剤および崩壊剤を加え、打錠することで製剤される。粉末混合物は、好適な粉砕を行った化合物を、上記のような希釈剤または塩基と、そして適宜にカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゲル化剤（gelating）またはポリビニルピロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの溶液遅延剤、４級塩などの再吸収促進剤および／またはベントナイト、カオリンおよびリン酸カルシウムなどの吸収剤と混合することで調製する。粉末混合物は、シロップ、デンプンペースト、アラビアゴム粘液またはセルロース性もしくはポリマー性材料の溶液などの結合剤で湿らせ、篩に押して通すことで造粒することができる。造粒に代わる方法として、粉末混合物を打錠機に通すことができ、それによって破壊されて顆粒となった不完全に形成されたスラグを得る。ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を加えることによって、その顆粒を潤滑して、打錠ダイスへの粘着を防止することができる。潤滑した混合物を圧縮して錠剤とする。本発明の化合物は、自由流動性の不活性担体と混合し、造粒段階またはスラッジング段階を経ずに直接圧縮して錠剤とすることもできる。シェラックの封止コート、糖またはポリマー材料のコーティングおよびロウの磨きコーティングからなる透明または不透明保護コーティングを提供することができる。それらのコーティングに染料を加えて、異なる単位製剤を識別するようにすることができる。
【０１２０】
液剤、シロップおよびエリキシル剤などの経口液を単位製剤で製造して、ある量が所定量の化合物を含有するようにすることができる。シロップは化合物を好適に香味を施した水溶液に溶解させることで製造することができ、エリキシル剤は無毒性の媒体を用いて製造される。エトキシ化イソステアリン酸アルコール類およびポリオキシエチレンソルビトールエーテル類などの可溶化剤および乳化剤、保存剤、ペパーミントオイルなどの香味付与剤または天然甘味料もしくはサッカリンその他の人工甘味料なども加えることができる。
【０１２１】
適切であれば、経口投与用の単位製剤をマイクロカプセル化することができる。例えばコーティングまたは粒子状材料のポリマー、ロウなどへの包埋によってその製剤を製造して、持続放出または徐放を行うこともできる。  式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物およびそれの治療上許容される塩は、小単ラメラ小胞、大単ラメラ小胞および多ラメラ小胞などのリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン類などの各種リン脂質から形成することができる。
【０１２２】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物およびそれの治療上許容される塩は、化合物分子が結合した個々の担体としてモノクローナル抗体を用いることによっても送達することができる。その化合物は、ターゲティング能を有する薬剤担体としての可溶性ポリマーと結合させることもできる。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノールまたはパリトイル残基で置換されたポリエチレンオキサイドポリリジンなどがあり得る。さらに前記化合物は、薬剤の徐放を行う上で有用なある種の生体分解性ポリマー、例えばポリ乳酸、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロピラン類、ポリシアノアクリレート類およびヒドロゲル類の架橋もしくは両親媒性のブロックコポリマーに結合させることができる。
【０１２３】
経皮投与用の医薬製剤は、長期間にわたって被投与者の表皮と密に接触する状態に保つための個別の貼付剤として提供することができる。例えば、有効成分を、文献（Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)）に記載のようなイオン導入によって貼付剤から送達することができる。
【０１２４】
局所投与用の医薬製剤は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉剤、液剤、ペースト、ゲル、噴霧剤、エアロゾルまたはオイルとして製剤することができる。
【０１２５】
眼球その他の外部組織（例えば、口および皮膚）の治療では、製剤は好ましくは、局所用軟膏またはクリームとして投与される。軟膏で製剤する場合、有効成分を、パラフィン系または水混和性軟膏基材とともに用いることができる。あるいは、有効成分を、水中油型クリーム基材または油中水型基材を用いてクリームに製剤することができる。
【０１２６】
眼球への局所投与用の医薬製剤には、好適な担体、特に水系溶媒に有効成分を溶解または懸濁させた点眼剤などがある。
【０１２７】
口中での局所投与用の医薬製剤には、ロゼンジ剤、パステル剤およびうがい液などがある。
【０１２８】
直腸投与用の医薬製剤は、坐剤または浣腸剤として提供することができる。
【０１２９】
担体が固体である経鼻投与用の医薬製剤には、粒径が例えば２０〜５００ミクロンの範囲にある粗粉末を含み、それは嗅ぐ形で投与される。すなわち鼻に近づけて保持された粉末容器から鼻道を通って急速に吸入することで投与される。鼻噴霧剤または鼻滴剤として投与する場合、担体が液体である好適な製剤には、有効成分の水系または油系の溶液が含まれる。
【０１３０】
吸入による投与用の医薬製剤には微粒子ダストまたはミストが含まれ、それは各種の計量式の用量加圧エアロゾル、ネブライザーまたは通気装置によって発生させることができる。
【０１３１】
膣投与用の医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡剤または噴霧剤製剤として提供することができる。
【０１３２】
非経口投与用の医薬製剤には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および製剤を所期の被投与者の血液と等張とする等張剤（soutes）を含んでいても良い水系および非水系無菌注射溶液；ならびに懸濁剤および増粘剤を含むことができる水系および非水系無菌懸濁液などがある。製剤は、例えば密封アンプルおよびバイアルなどの単一用量または複数用量の容器に入れて提供することができ、使用直前に例えば注射用水などの無菌液体担体を加えるだけで良いフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存することができる。無菌の粉剤、粒剤および錠剤から、即時注射溶液および懸濁液を調製することができる。
【０１３３】
理解すべき点として、特に前述した成分以外に、製剤は、対象とする製剤の種類を考慮して当業界で従来使われている他の薬剤を含むことができ、例えば経口投与に好適なものは香味剤を含むことができる。
【０１３４】
本発明の化合物の治療上有効量は、例えば動物の年齢および体重、治療を必要とする正確な状態およびそれの重度、製剤の性質および投与経路などの多くの要素によって決まり、最終的には担当の医師または獣医の裁量に委ねられる。しかしながら、例えば大腸癌もしくは乳癌などの腫瘍性増殖タンパク質キナーゼ介在状態の治療での式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の有効量は、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ被投与者体重（哺乳動物）／日の範囲であり、より普通には１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
【０１３５】
本発明の化合物およびそれの治療上許容される塩は、単独で用いることができるか、あるいは本明細書で言及される状態の治療用の他の治療剤との併用で用いることができる。特に、抗癌療法では、他の化学療法剤、ホルモン剤または抗体剤との併用が想到され、さらには外科療法および放射線療法との併用もある。従って、本発明による併用療法は、少なくとも１種類の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはそれの治療上許容される塩の投与および少なくとも１種類の他の癌治療法の使用を含むものである。好ましくは、本発明による併用療法は、少なくとも１種類の他の医薬活性薬剤、好ましくは抗新生物剤の投与を含む。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物および他の医薬活性薬剤は、一緒にまたは別個に投与することができ、別個に投与する場合、それは同時またはいずれかの順序で順次行うことができる。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物および他の医薬活性薬剤の量ならびに相対的な投与のタイミングを選択して、所望の併用療法効果を得るようにする。
【０１３６】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはそれの治療上許容される塩ならびに少なくとも１種類の別の癌治療法を、同時に組み合わせて、あるいはそのような他の抗癌療法との治療上適切な組合せで順次にて用いることができる。ある実施形態では、他の抗癌療法は、少なくとも１種類の抗新生物剤の投与を含む少なくとも１種類の別の化学療法である。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはそれの治療上許容される塩と他の抗新生物剤との併用での投与は、（１）両方の化合物を含む単一の医薬組成物または（２）それぞれが１種類の化合物を含む別個の医薬組成物での同時投与によって、本発明による併用とすることができる。あるいはその組合せは、一方の抗新生物剤を最初に投与し、他方を次に投与するか、あるいはその逆で順次別個に投与することができる。そのような順次投与は、時間的に近くても、時間的に離れていても良い。
【０１３７】
抗新生物剤は、細胞周期特異的な形での抗新生物効果を含むことができ、すなわち相特異的であって、細胞周期の特定の相で作用することができるか、あるいはＤＮＡに結合して、非細胞周期特異的に作用することができ、すなわち非細胞周期特異的であって、他の機構によって作用することができる。
【０１３８】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物および塩との併用で有用な抗新生物剤には、
（１）パクリタキセルおよびそれの類縁体であるドセタキセルなどのジテルペノイド類；ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビンなどのビンカアルカロイド類；エトポシドおよびテニポシドなどのエピポドフィロトキシン類；５−フルオロウラシルおよびフルオロデオキシウリジンなどのフルオロピリミジン類；アロプリノール、フルズラビン（fludurabine）、メトトレキセート、クラドラビン、シタラビン、メルカプトプリンおよびチオグアニンなどの代謝拮抗剤；ならびに９−アミノカンプトテシン、イリノテカン、トポテカン、ＣＰＴ−１１および７−（−４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０−カンプトテシンの各種光学形などのカンプトテシン類など（これらの限定されるものではない）の細胞周期特異的抗新生物剤；
（２）メルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メクロレタミン、ヘキサメチルメラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチンおよびダカルバジンなどのアルキル化剤；ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクッタイノマイシン（dacttainomycin）およびミトラマイシンなどの抗腫瘍抗生物質；およびシスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンなどの白金配位錯体など（これらに限定されるものではない）の細胞傷害性化学療法剤；ならびに
（３）タモキシフェン（tomixefen）、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェンなどの抗エストロゲン剤；酢酸メガストールなどのプロゲステロゲン類；アナストロゾール、レトラゾール、ボラゾールおよびエキセメスタンなどのアロマターゼ阻害薬；フルタミド、ニルタミド、ビカルタミドおよび酢酸シプロテロンなどの抗アンドロゲン剤；酢酸ゴセレリンおよびルプロリド（luprolide）などのＬＨＲＨ作働薬および拮抗薬；フィナステリドなどのテストステロン５α−ジヒドロレダクターゼ阻害薬；マリマスタットなどの金属プロテイナーゼ阻害薬；抗プロゲストゲン類；ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化剤受容体機能阻害薬；肝細胞成長因子の機能の阻害薬などの成長因子機能阻害薬；ｅｒｂ−Ｂ２、ｅｒｂ−Ｂ４、表皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）、血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦＲおよびＴＩＥ−２（本発明で記載のＶＥＧＦＲおよびＴＩＥ−２阻害薬以外）ならびにＣＤＫ２の阻害薬およびＣＤＫ４阻害薬などの他のチロシンキナーゼ阻害薬など（これらに限定されるものではない）の他の化学療法剤などがある。
【０１３９】
生理活性の測定
これらタンパク質キナーゼ阻害での化合物のイン・ビトロ効力は、下記で詳細に説明する手順によって求めることができる。
【０１４０】
化合物の効力は、対照と比較して被験化合物によって外生基質（例：合成ペプチド（Z. Songyang et al., Nature. 373: 536-539））のリン酸化が抑制される量により求めることができる。
【０１４１】
試薬はいずれも試薬用以上の等級のものであり、別段の断りがない限り市販のものである。
【０１４２】
バキュロウィルス系を用いるＫＤＲチロシンキナーゼ産生
ヒトＫＤＲ細胞内ドメイン（ａａ７８９〜１３５４）のためのコード配列を、ＨＵＶＥＣ細胞から単離されたｃＤＮＡを使用してＰＣＲによって生じさせた。ポリ−Ｈｉｓ６配列を、このタンパク質のＮ−末端に導入した。この断片を、Ｘｂａ１およびＮｏｔ１部位で、トランスフェクションベクターｐＶＬ１３９３内でクローニングした。組換えバキュロウィルス（ＢＶ）を、バキュロゴールドトランスフェクション（BaculoGold Transfection）試薬（PharMingen）を用いて、同時トランスフェクションにより生じさせた。組換えＢＶを、プラーク精製し、ウェスタン分析により検査した。タンパク質産生のために、ＳＦ−９細胞を、ＳＦ−９００−ＩＩ培地中、２×１０６／ｍＬで増殖させ、０．５プラーク形成単位／細胞で感染させた。細胞を、感染後４８時間で回収した。
【０１４３】
ＫＤＲの精製
トリトンＸ−１００溶解緩衝液（２０ｍＭトリス（ｐＨ８．０）、１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％グリセリン、１％トリトンＸ−１００、１ｍＭ  ＰＭＳＦ、１０μｇ／ｍＬアプロチニン、１μｇ／ｍＬロイペプチン）５０ｍＬを、細胞培養液１リットルからの細胞ペレットに添加することにより、（Ｈｉｓ）６ＫＤＲ（ａａ７８９〜１３５４）を発現するＳＦ−９細胞を溶解した。溶解産物を、ソルバル（Sorval）ＳＳ−３４ローターで、３０分間、４℃で１９０００ｒｐｍにて遠心分離した。細胞溶解産物を、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、０．３Ｍ  ＮａＣｌで平衡とした５ｍＬ  ＮｉＣｌ２キレートセファロースカラムに加えた。０．２５Ｍイミダゾールを含有する同じ緩衝液を使用して、ＫＤＲを溶離した。ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびキナーゼ活性を測定するＥＬＩＳＡアッセイ（下記）を使用して、カラム画分を分析した。精製されたＫＤＲを、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＤＴＴ緩衝液中に入れ替え、−８０℃で保存した。
【０１４４】
本発明の化合物は、約０．００１μＭ〜約１．０μＭのＩＣ５０でＫＤＲを阻害した。
【０１４５】
ヒトＴｉｅ−２キナーゼの産生および精製
ヒトＴｉｅ−２細胞内ドメイン（ａａ７７５〜１１２４）のためのコード配列を、テンプレートとしてヒト胎盤から単離されたｃＤＮＡを使用して、ＰＣＲによって生じさせた。ポリ−Ｈｉｓ６配列をＮ末端に導入し、この構築物をＸｂａ１およびＮｏｔ１部位で、トランスフェクションベクターｐＶＬ１９３９内でクローニングした。組換えバキュロウィルス（ＢＶ）を、バキュロゴールドトランスフェクション試薬（PharMingen）を使用して、同時トランスフェクションにより生じさせた。組換えＢＶをプラーク精製し、ウェスタン分析により検査した。タンパク質産生のために、ＳＦ−９昆虫細胞をＳＦ−９００−ＩＩ培地中で２×１０６／ｍＬにて増殖させ、０．５のＭＯＩで感染させた。スクリーニングで使用されるＨｉｓ標識キナーゼ の精製は、ＫＤＲについて記載の場合と同様であった。
【０１４６】
ヒトＦｌｔ−１チロシンキナーゼの産生および精製
バキュロウィルス発現ベクターｐＶＬ１３９３（PharMingen, Log Angeles, CA）を使用した。ポリ−Ｈｉｓ６をコードするヌクレオチド配列を、ヒトＦｌｔ−１の全細胞内キナーゼドメイン（アミノ酸７８６〜１３３８）をコードするヌクレオチド領域に５′で配置した。ＨＵＶＥＣ細胞から単離されたｃＤＮＡライブラリを使用して、ＰＣＲによってキナーゼドメインをコードするヌクレオチド配列を生じさせた。ヒスチジン残基により、ＫＤＲおよびＺＡＰ７０と同様の方法で、タンパク質をアフィニティー精製することができた。ＳＦ−９昆虫細胞を０．５多重度で感染させ、感染の４８時間後に回収した。
【０１４７】
ＥＧＦＲチロシンキナーゼの入手源
ＥＧＦＲは、シグマ（Sigma）から購入し（５００単位／５０μＬ）、ＥＧＦリガンドは、オンコジーン・リサーチ。プロダクツ／カルバイオケム（Oncogene Research Products/Calbiochem）から得た。
【０１４８】
タンパク質キナーゼの入手源
Ｌｃｋ、Ｆｙｎ、Ｓｒｃ、Ｂｌｋ、ＣｓｋおよびＬｙｎならびにそれらの切断型は、市販されているか（例えば、アップステート・バイオテクノロジー社（Upstate Biotechnology Inc.）およびサンタ・クルツ・バイオテクノロジー社（Santa Cruz Biotechnology Inc.）、または従来法を用いて公知の天然もしくは組換え入手源から精製することができる。
【０１４９】
均質時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）イン・ビトロキナーゼアッセイ
（Mathis, G., HTRF (R) Technology. J Biomol Screen, 1999.4 (6): p. 309-314; Alfred J. Kolb, Paul V. Kaplita, David J. Hayes, Young-Whan Park, Christine Pernell, John S. Major and Gerard Mathis, Drug Discovery Today, 1998, 3, 333-342.）：
例えば、精製酵素を、４μＭ  Ｎ−ビオチン処理基質（例：ポリ（Ｇｌｕ４Ｔｙｒ））および反応緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．１、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＭｎＣｌ２、０．１％ＢＳＡおよび１ｍＭ  ＤＴＴ、最終容量４０μＬ）中の各種濃度の阻害薬と混合した。黒色９６ウェルプレート（パッカード（Packard））でＡＴＰ（最終濃度１ｍＭ）を加えることで、キナーゼ反応を開始した。室温で３０〜６０分間インキュベーション後、緩衝ＥＤＴＡ溶液（大体の最終濃度：３０ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１％ＢＳＡ、０．１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００および０．２４Ｍ  ＫＦ）を加えることで反応を停止し、顕色剤溶液（０．０８４ｎｇ／ウェルのストレプトアビジン−ＸＬ−６６５（Cis-Bio）および６．５ｎｇ／ウェルの抗ホスホチロシンｍＡｂＰＴ６６−Ｋユーロピウム・クリプテートを与えるため）を反応混合物に加えた。反応停止した反応液を室温で３時間放置し、６２０ｎｍおよび６６５ｎｍで同時に時間分解蛍光検出器（ディスカバリー（Discovery）、パッカード）で読み取りを行った。励起には、３３７ｎｍ窒素レーザを用いた。ＩＣ５０の計算には、６２０ｎｍと６６５ｎｍのシグナル間の比を用いた。
【０１５０】
各種酵素についてのより具体的なデータを、下記の表に示してある。
【０１５１】
【表１】
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【０１５２】
基質
ｂｉｏ−ＦＧＦＲペプチドとは、ビオチン−（６−アミノヘキサン酸）−ＦＧＦＲペプチドを意味し、そのＦＧＦＲペプチドについては、アラニンアミドをカルボキシ末端に付加させた以外はソンヤンらの報告（Z. Songyang et. al., Nature, 373: 536-539 (1995)）に記載されている。
【０１５３】
ｂｉｏ−ＬＣＫペプチドとは、ビオチン−（６−アミノヘキサン酸）−Ｌｃｋペプチドを意味し、そのＬｃｋペプチドについては、グリシン−アラニンをアミノ末端に付加させ、＋２位でアラニンに代えてバリンとし、アラニンを切断した以外は、ソンヤンらの報告（Z. Songyang et. al., Nature, 373: 536-539 (1995)）に記載されている。
【０１５４】
ウェル１個に、合計で４０μＬの試薬を入れる。
【０１５５】
本発明の化合物は、本発明の化合物によって阻害されるタンパク質チロシンキナーゼであって、本明細書で言及されていないものを含めて確認されているものおよびまだ未確認のものの両方が関与する疾患の治療において治療上の用途を有する。
【０１５６】
細胞受容体ＰＴＫアッセイ
ＫＤＲ／ＶＥＧＦＲ２に対する本発明の各種化合物の活性および効果レベルを求めるために、次の細胞アッセイを使用した。特異的リガンド刺激を使用する同様の受容体ＰＴＫアッセイを、当技術分野で公知の技術を使用する他のチロシンキナーゼについてと同じ流れに従って設計することができる。
【０１５７】
ＫＤＲ細胞アッセイ
化合物がＫＤＲ受容体リン酸化を阻害する能力を、下記に説明するプロトコールに従ってＥＬＩＳＡによって測定した。
【０１５８】
第１日プロトコール
ＫＤＲトランスフェクション３Ｔ３（マウス胎仔）細胞を、９６ウェル組織培養プレートに細胞２００００個／ウェルで加えた。
【０１５９】
プレートにカバーを施し、５％ＣＯ２の入った３７℃加湿インキュベータに終夜入れて、細胞を付着させた。
【０１６０】
コーティング溶液を調製した。５００μＬ／バイアルのＰＢＳを抗ＫＤＲ抗体のバイアル２本に加え、次に可溶化抗ＫＤＲ抗体１ｍＬを重炭酸塩緩衝液２９．０ｍＬに加えた。
【０１６１】
コーティング溶液を、全てのウェルに１５０μＬ／ウェルで加え（最終量抗ＫＤＲ＝１μｇ／ウェル）、４℃で終夜放置した。
【０１６２】
第２日プロトコール
ブロッキング溶液（乾燥ミルク２．１ｇ＋ＰＢＳ  ４２ｍＬ＝５％ミルクのＰＢＳ溶液）を攪拌プレートに３０分間乗せた。
【０１６３】
アッセイプレートをＰＢＳＴで２回洗浄し、２００μＬ／ウェルのブロッキング溶液を全てのウェルに加えた。アッセイプレートをプレート封止材で覆い、細胞溶解物を移す直前まで３７℃マイクロプレートチャンバに入れた。
【０１６４】
化合物原液を解凍し、ＤＭＳＯ中で５ｍＭ原液として調製した。
【０１６５】
希釈培地（ＤＭ、１％ＤＭＳＯのＤＭＥＭ溶液）および化合物を、濃度応答分析用に１／２対数増加によって希釈した。
【０１６６】
コンディショニングした培地を組織培養プレートから取り除き、プレートを乾式でブロットした。
【０１６７】
標準ＤＭ溶液、化合物のＤＭ溶液またはＤＭ（高対照、陰性対照および参照ウェル用）を組織培養プレートに２５μＬ／ウェルで加えた。組織培養プレートの各ペアを、同じ化合物、溶液および配置で作り、後に組み合わせる。組織培養プレートにカバーを施し、３７℃マイクロプレートチャンバに２０分間置いた。
【０１６８】
ＶＥＧＦ溶液を調製した。ＶＥＧＦ原液１１０μＬ＋ＤＭ１０．８９ｍＬ＝１００ｎｇ／ｍＬ  ＶＥＧＦ。
【０１６９】
ＶＥＧＦ溶液もしくはＤＭ（基準ウェル用）を組織培養プレートに２５μＬ／ウェルで加えた。組織培養プレートにカバーを施し、３７℃マイクロプレートチャンバに１０分間置いた。ＲＩＰＡ緩衝液を調製し（ＮａＶＯ３原液２４０μＬ＋ＰＩＣ原液２４０μＬ＋ＮａＦ原液２４μＬ＋ＲＩＰＡ基剤２３．４９６ｍＬ）、組織培養プレートに５０μＬ／ウェルで加えた。
【０１７０】
組織培養プレートにカバーを施し、ラブライン（Labline）プレート振盪器に１０分間乗せた（速度約５）。
【０１７１】
アッセイプレートをＰＢＳＴで２回洗浄した。
【０１７２】
組織培養プレートの各ペアの一致するウェルからの細胞溶解物を組み合わせて＝２００μＬ／ウェルとし、ピペットで上下動させることで混合した。
【０１７３】
細胞溶解物を、同じ配置を用いて１７０μＬ／ウェルでアッセイプレートに移した。アッセイプレートをプレート封止材で覆い、ラブラインプレート振盪器に２時間乗せた（速度約５）。
【０１７４】
アッセイプレートをＰＢＳＴで５回洗浄した。
【０１７５】
ビオチン抗体溶液を調製し（ビオチン抗体原液１６μＬ＋ＰＢＳＴ３２ｍＬ＝２０００倍希釈液）、
アッセイプレートに１５０μＬ／ウェルで加えた。
【０１７６】
アッセイプレートをプレート封止材で覆い、ラブラインプレート振盪器に９０分間乗せた。
【０１７７】
アッセイプレートをＰＢＳＴで５回洗浄した。
【０１７８】
ストレプトアビジン−ＨＲＰ溶液を調製し（ストレプトアビジン−ＨＲＰ原液１６μＬ＋ＰＢＳＴ３２ｍＬ＝２０００倍希釈液）、アッセイプレートに１５０μＬ／ウェルで加えた。
【０１７９】
アッセイプレートをプレート封止材で覆い、ラブラインプレート振盪器に６０分間乗せた。
【０１８０】
アッセイプレートをＰＢＳＴで５回洗浄した。
【０１８１】
アッセイプレートに基質を１００μＬ／ウェルで加えた。
【０１８２】
アッセイプレートを成長させながら、各プレートを、高対照ウェルでのシグナルが約０．６ＯＤとなり、陰性対照でのシグナルが約０．１〜０．１５ＯＤとなるまで、６５０ｎｍに設定されたモレキュラー・デバイシーズ・スペクトラマックス（Molecular Devices Spectramax）でモニタリングした。
【０１８３】
アッセイプレートに、停止溶液を１００μＬ／ウェルで加えた。
【０１８４】
プレートを、４５０ｎｍに設定されたモレキュラー・デバイシーズ・スペクトラマックスで読み取った。
【０１８５】
同一プレートの高対照ウェルをＫＤＲリン酸化の０％として用い、基準標準ウェルを１００％阻害として用いて、データをアッセイ・エクスプローラ（Assay Explorer）によって計算した。濃度応答データの非線形回帰解析によってＩＣ５０値を計算した。
【０１８６】
試薬および材料
９６ウェル組織細胞プレート：平底組織培地処理済み、コスター（Costar）３５９９。
【０１８７】
ＰＢＳ：１倍リン酸緩衝生理食塩水、ｐＨ７．４、塩化カルシウムを含まず、塩化マグネシウムを含まないもの；インビトロゲン／ギブコ（Invitrogen/Gibco）１００１０ロット１１８７０５２＋１２０１１９８。
【０１８８】
抗ＫＤＲ抗体：抗ヒトＶＥＧＦＲ２（ＫＤＲ）抗体、Ｒ＆Ｄシステムズ（R&D Systems）ＡＦ３５７ロットＣＵＥ０２４０５Ａ、２．６３０ｍｇ／ｍＬで５ｍｇ／バイアル；３８μＬずつに小分け；−３０℃で保存。
【０１８９】
重炭酸塩緩衝液：ＢｕｐＨ炭酸塩−重炭酸塩緩衝液パック１袋（ピアス（Pierce）２８３８２ロットＤＨ５８１８９Ｂ）＋５００ｍＬｎＨ２Ｏ、室温で保存。
【０１９０】
９６ウェルアッセイプレート：ＥＩＡ／ＲＩＡイージーウォッシュ（Easywash）プレート、高結合；コスター３３６９。
【０１９１】
乾燥ミルク：バイオラッド（Biorad）１７０−６４０４六と１７５０２６Ｂ。
【０１９２】
ＰＢＳＴ：Ｔｗｅｅｎ  １ｍＬ＋ＰＢＳ  １リットル＝１％ＴｗｅｅｎのＰＢＳ溶液、室温で保存。
【０１９３】
Ｔｗｅｅｎ：Ｔｗｅｅｎ２０、シグマ（Sigma）Ｐ−１３７９ロット０３３Ｋ０７１１。
【０１９４】
ＤＭＥＭ１１９６５：ダルベッコの調整イーグル培地、高グルコース、Ｌ−グルタミン含有、ピロキシジン塩酸塩含有、ピルビン酸ナトリウムを含有しない；インビトロゲン／ギブコ１１９６５ロット１２１２３８０。
【０１９５】
ＶＥＧＦ原液：ＰＢＳ／ＢＳＡ（ＰＢＳ＋０．１％ＢＳＡ、ケイス・グレイサー（Keith Glaser）が調製し、室温で保存、カタログ番号およびロット番号は不明）１ｍＬを、ＶＥＧＦ  １瓶（組換えヒトＶＥＧＦ、Ｒ＆Ｄシステムズ２９３−ＶＥロットＩＩ１６３１１、１０μｇ／バイアル）＝１０μｇ／ｍＬ；５５μＬずつに小分け；−８０℃で保存）に加えた。
【０１９６】
ＮａＶＯ３原液：１２．１９ｍｇ／ｍＬメタバナジウム酸ナトリウム（シグマＳ−６３８３ロット０９２ＫＯ８５３、式量１２１．９）のｎＨ２Ｏ溶液＝１００ｍＭ、３７℃で加熱して溶解させ、次に１２０μＬずつに小分けし；−２０℃で保管；最終濃度１ｍＭ  ＲＩＰＡ緩衝液溶液。
【０１９７】
ＰＩＣ原液：プロテアーゼ阻害薬カクテル（シグマＰ−８３４０ロット０４４Ｋ４１０６）；１２０μＬずつに小分け；−２０℃で保存；最終希釈液１００倍ＲＩＰＡ緩衝液溶液。
【０１９８】
ＮａＦ原液：４１．９９ｍｇ／ｍＬフッ化ナトリウム（シグマＳ−７９２０ロット０７０Ｋ０１２０、式量４１．９９）のｎＨ２Ｏ溶液＝１Ｍ、１２μＬずつに小分け；−２０℃で保存；最終濃度１ｍＭのＲＩＰＡ緩衝液溶液。
【０１９９】
ＲＩＰＡ基剤：下記の成分を含むｎＨ２Ｏ溶液で最終容量５００ｍＬとして調製、ｐＨ７．４；４℃で保存。
【０２００】
トリズマ（Trizma）塩酸塩３．９４ｇ（シグマＴ−３２５３ロット１０８Ｈ５４０６、式量１５７．６）＝５０ｍＭ；
イゲパル（Igepal）ＣＡ−６３０  ５．０ｍＬ（シグマ１−３０２１ロット１２２Ｋ００４０）＝１％；
デオキシコリン酸ナトリウム塩１．２５ｇ（シグマＤ−６７５０ロット４４Ｆ−０５０４、式量４１４．５）＝０．２５％；
ＮａＣｌ  ４． ３８３ｇ（フィッシャー（Fisher）Ｓ２７１−３ロット００５４９３、式量５８．４４）＝１５０ｍＭ；
ＥＤＴＡ  ２２６．１ｍｇ（シグマＥ−５３９１ロット３３Ｈ０４７８、式量４５２．２）＝１ｍＭ。
【０２０１】
ビオチン抗体原液：抗ホスホチロシン、ビオチン−複合体、マウスモノクローナルＩｇＧ２ｂＫ、クローン４Ｇ１０；アップステート・バイオテクノロジー（Upstate Biotechnology）１６−１０３ロット２３９５７。
【０２０２】
ストレプトアビジン−ＨＲＰ原液：ストレプトアビジン、西洋わさびペルオキシダーゼ複合体；アップステート・バイオテクノロジー１８−１５２ロット２６２７５、瓶の開封２００４年７月１日。
【０２０３】
基質：強化Ｋ−ブルー（K-blue）基質（ＴＭＢ）、ネオゲン（Neogen）３０８１７７ロット０４０４０５。
【０２０４】
停止溶液：リン酸１４．５ｍＬ（シグマＰ−５８１１ロット０５１Ｋ３４５１、式量９８．００、１７．２４５Ｍ）＋Ｈ２Ｏ  ２３５．５ｍＬ＝１Ｍ；室温で保存。
【０２０５】
イン・ビボ子宮水腫モデル
このアッセイにより、エストロゲン刺激後の初めの数時間で生じる、マウスの子宮重量の急性増加を阻害する化合物の能力を測定する。子宮重量増加のこの初期発症は、子宮血管系の透過性が上昇することで生じる水腫によることが知られている。クリナン−ボーブら（Cullinan-Bove and Koss (Endocrinology (1993), 133: 829-837）は、エストロゲン刺激された子宮水腫と子宮内でのＶＥＧＦｍＲＮＡの発現の上昇との密接な時間的関係を証明している。エストロゲン刺激後の子宮重量の急性上昇を著しく低下させる、ＶＥＧＦに対して中和性のモノクローナル抗体を使用することにより、これらの結果が確認されている（ＷＯ９７／４２１８７号）。したがって、ＶＥＧＦ信号伝達そして関連する高透過性および水腫のイン・ビボ阻害に関するモデルとして、この系を使用することができる。
【０２０６】
原料：
ホルモンは全て、シグマ社（Sigma, St. Louis, MO）またはカル・バイオケム社（Cal Biochem, La Jolla, CA）から凍結乾燥粉末として購入することができ、供給者の指示に従って調製する。媒体成分（ＤＭＳＯ、クレマホル（Cremaphor）ＥＬ）は、シグマ社（Sigma, St. Louis, MO）から購入することができる。マウス（Ｂａｌｂ／ｃ、８〜１２週齢）は、タコニック社（Taconic, Germantown, NY）から購入することができ、協会の動物ケア・使用委員会ガイドライン（Animal Care and Use Committee Guideline）に従い、病原体のない動物用施設で飼育する。
【０２０７】
方法：
第１日：Ｂａｌｂ／ｃマウスに、妊馬血清ゴナドトロピン（ＰＭＳＧ）１２．５単位の腹腔内（ｉ．ｐ．）注射を施す。
【０２０８】
第３日：マウスに、ヒトコリオゴナドトロピン（ｈＣＧ）１５単位を腹腔内投与する。
【０２０９】
第４日：マウスを無作為化し、５〜１０匹の群に分ける。溶解度および媒体に応じて腹腔内投与、静脈投与または経口投与にて、１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で被験化合物を投与する。媒体対照群には、媒体のみを与え、２つの群は未処理のままとする。
【０２１０】
３０分後、実験群、媒体群および未処理群の一方に、１７−エストラジオールの腹腔内注射（５００ｍｇ／ｋｇ）を行う。２〜３時間後、ＣＯ２吸入によって動物を屠殺する。正中線切開の後に、各子宮を分離し、子宮頚部の真下で、かつ子宮と卵管との接合部の所で切開することによって摘出した。秤量前に子宮の完全性を損なうことのないように注意しつつ、脂肪および結合組織を除去してから秤量した（湿重量）。水を満たした１リットルのガラス瓶を用いて、濾紙２枚の間で加圧することで、子宮を吸い取って流体を除去する。ブロッティング後に子宮を秤量する（ブロット重量）。湿重量とブロット重量の間の差を、子宮の流体含有量とする。処理群の平均流体含有量を、未処理群または媒体処理群と比較する。スチュデント検定により、有意差を求める。非刺激対照群を用いて、エストラジオール応答をモニタリングする。
【０２１１】
本発明の化合物は、免疫系の良性および新生物増殖性の疾患および障害などのタンパク質キナーゼ介在状態の治療において用いることができる。そのような疾患には、関節リウマチ、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、多発性硬化症、サルコイドーシス、炎症性腸疾患、クローン病、重症筋無力症および全身性紅斑性狼瘡などの自己免疫疾患；乾癬、臓器移植拒絶（例：腎臓拒絶、移植片対宿主疾患）、良性および新生物増殖性疾患、肺癌、乳癌、胃癌、膀胱癌、結腸癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌および直腸癌ならびに造血性悪性腫瘍（白血病およびリンパ腫）などのヒトの癌、神経膠芽細胞腫、幼児性血管腫および不適切な血管形成が関与する疾患（例えば、ヒトでの糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性による脈絡膜新血管形成および幼児性血管腫）などがある。そのような阻害薬は、ＶＥＧＦが介在する浮腫、腹水症、体腔液および滲出液が関与する障害の治療に有用となり得るものであり、それには例えば黄斑浮腫、脳浮腫、急性肺損傷および成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）などがある。さらに本発明の化合物は、特に血栓塞栓性疾患患者での肺高血圧の治療において有用となり得る（J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2001,122 (1), 65-73）。
【０２１２】
本発明は、合成方法または代謝プロセスによって製造された場合の式（Ｉ）を有する化合物を包含するものである。代謝プロセスによる本発明の化合物の製造には、ヒトもしくは動物身体で起こるもの（イン・ビボ）またはイン・ビトロで起こるプロセスなどがある。
【０２１３】
合成方法
下記の図式および実施例の説明で使用した略称は、ｎＢｕ：ｎ−ブチル；ｄｐｐｆ：ジフェニルホスフィノフェロセン；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン；ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリジノン；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ｍｉｎ：分；およびＴＨＦ：テトラヒドロフランである。
【０２１４】
本発明の化合物を製造することができる方法を説明する下記の合成図式との関連で、本発明の化合物および方法についての理解が深まるであろう。原料は、商業的入手先から得ることができるか、あるいは当業者には公知の確立された文献法によって製造することができる。
【０２１５】
【化５】
2008518928.tif 000006
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４が式（Ｉ）で定義の通りである式（８）の化合物は、図式１に記載の方法に従って製造することができる。市販されているか当業者には公知の方法を用いて製造される式（１）のピリジン酸を、オキサリルクロライドおよびアンモニアなどの活性化剤で処理して、式（２）のアミドを得ることができる。式（２）のアミドを、オキシ塩化リンなどの脱水剤で処理して、式（３）のシアン化物を得ることができる。一般式（３）のシアン化物を、式（４）のボロン酸もしくはボロン酸エステル（ＲおよびＲ′はアルコキシまたはヒドロキシであることができる。）、パラジウム触媒および塩基で処理して、式５）の化合物を得ることができる。式（５）の化合物をヒドラジンで処理して、式（６）の化合物を得ることができる。式（６）の化合物を式（７）のイソシアネートで処理して、式（８）の尿素を得ることができる。
【０２１６】
【化６】
2008518928.tif 000007
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４が式（Ｉ）で定義の通りである式（１５）の化合物および式（１６）の化合物は、図式２に記載の方法に従って製造することができる。購入されるか当業者には公知の方法を用いて製造される式（１０）の化合物を、式（４）のボロン酸またはボロン酸エステル（ＲおよびＲ′はアルコキシまたはヒドロキシであることができる。）、パラジウム触媒および塩基で処理して、式（１１）の化合物および式（１２）の化合物を得ることができる。式（１１）および式（１２）の化合物の混合物を分離し、式（７）のイソシアネートで処理して、式（１３）および式（１４）の尿素の混合物を得ることができる。その尿素混合物を分離し、ヒドラジンで処理して、式（１５）および式（１６）の化合物を得ることができ、それらは当業者に公知の技術を用いて分離することができる。
【０２１７】
本発明の化合物は、ＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈバージョン５．０（Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, ON, Canadaが開発）によって命名したか、またはＡＣＤ命名法に一致すると思われる名称を与えた。
【０２１８】
（実施例１）
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素
（実施例１Ａ）
３，５−ジクロロイソニコチンアミド
３，５−ジクロロ−イソニコチン酸（９．５４ｇ、４９．６ｍｍｏｌ、ＴＣＩから市販）のベンゼン（１００ｍＬ）溶液を、オキサリルクロライド（８．７ｍＬ）、触媒量のＤＭＦ（５滴）で処理し、室温で終夜撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をジグライム（１０ｍＬ）に溶かし、３５％ＮＨ２ＯＨの水溶液（１５０ｍＬ）に滴下した。混合物を濾過して、標題化合物８．２ｇを白色粉末として得た。ＭＳ（（ＤＣＩ（＋））ｍ／ｅ１９０．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１９】
（実施例１Ｂ）
３，５−ジクロロ−イソニコチノニトリル
実施例１Ａからの生成物（２．１ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（２５ｍＬ）溶液を終夜還流攪拌し、放冷して室温とし、氷上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物１．２ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ８．９６（ｓ、２Ｈ）。
【０２２０】
（実施例１Ｃ）
３−（４−アミノ−フェニル）−５−クロロ−イソニコチノニトリル
実施例１Ｂからの生成物（３ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニラミン（４．１８ｇ、１９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ・ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍｇ）およびＮａ２ＣＯ３（４．５ｇ）を、ＤＭＦ（２５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中で合わせた。混合物を窒素で脱気し、終夜加熱して８５℃とした。混合物を放冷して室温とし、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。ヘキサン：酢酸エチル（１：１）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製して、標題化合物１．４ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ５．６７（ｓ、２Ｈ）６．７０（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、２Ｈ）７．４０（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、２Ｈ）８．７６（ｓ、１Ｈ）８．７９（ｓ、１Ｈ）。
【０２２１】
（実施例１Ｄ）
４−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イルアミン
実施例１Ｃからの生成物（１．４ｇ）のヒドラジン水和物（１０ｍＬ）溶液を１１０℃で３時間加熱し、冷却して室温とし、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。８％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製して、標題化合物０．５ｇを黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ２２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２２】
（実施例１Ｅ）
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素
実施例１Ｄからの生成物（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を１−フルオロ−２−イソシアナト−４−メチル−ベンゼン（０．０３ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）で処理し、１６時間撹拌した。流量１５ｍＬ／分で３０％から１００％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ水溶液の溶媒勾配を用いるアギレントゾルバックス（Agilent Zorbax）ステーブルボンド（Stablebond）Ｃ−１８（粒径７ミクロン）分取カラムでの分取ＨＰＬＣによって、粗生成物を直接精製した。生成物を、５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによってさらに精製して、標題化合物４ｍｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ３７７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ２．２８（ｓ、３Ｈ）４．６１（ｓ、２Ｈ）６．７７〜６．８５（ｍ、１Ｈ）７．１２（ｄｄ、Ｊ＝１１．５３、８．１４Ｈｚ、１Ｈ）７．４９（ｄ、Ｊ＝８．８１Ｈｚ、２Ｈ）７．６３（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、２Ｈ）７．９４（ｓ、１Ｈ）８．０１（ｄｄ、Ｊ＝８．３１、１．８６Ｈｚ、１Ｈ）８．５５（ｄ、Ｊ＝２．７１Ｈｚ、１Ｈ）８．７３（ｓ、１Ｈ）９．２４（ｓ、１Ｈ）１２．２６（ｓ、１Ｈ）。
【０２２３】
（実施例２）
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−（３−メチルフェニル）尿素
１−フルオロ−２−イソシアナト−４−メチル−ベンゼンに代えて１−イソシアナト−３−メチル−ベンゼンを用い、実施例１Ｅに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。ＭＳ（ＡＰＣＩ（＋））ｍ／ｚ３５９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ２．２９（ｓ、３Ｈ）４．６１（ｓ、２Ｈ）６．８０（ｄ、Ｊ＝７．１２Ｈｚ、１Ｈ）７．１７（ｔ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）７．２６（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）７．３２（ｓ、１Ｈ）７．４７（ｄ、Ｊ＝８．８１Ｈｚ、２Ｈ）７．６３（ｄ、Ｊ＝８．８１Ｈｚ、２Ｈ）７．９３（ｓ、１Ｈ）８．６６（ｓ、１Ｈ）８．７３（ｓ、１Ｈ）８．８４（ｓ、１Ｈ）１２．２６（ｓ、１Ｈ）。
【０２２４】
（実施例３）
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−（３−クロロフェニル）尿素
１−フルオロ−２−イソシアナト−４−メチル−ベンゼンに代えて１−クロロ−３−イソシアナト−ベンゼンを用い、実施例１Ｅに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ３７９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ７．０２〜７．０６（ｍ、１Ｈ）７．２９〜７．３３（ｍ、２Ｈ）７．５５（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、２Ｈ）７．６９（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、２Ｈ）７．７５（ｓ、１Ｈ）８．１０（ｓ、１Ｈ）９．０７（ｓ、１Ｈ）９．１２（ｓ、２Ｈ）。
【０２２５】
（実施例４）
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
１−フルオロ−２−イソシアナト−４−メチル−ベンゼンに代えて１−フルオロ−２−イソシアナト−４−トリフルオロメチル−ベンゼンを用い、実施例１Ｅに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ４３１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ７．３９〜７．４５（ｍ、１Ｈ）７．５１（ｄ、Ｊ＝１０．８５Ｈｚ、１Ｈ）７．５６（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、２Ｈ）７．７０（ｍ、２Ｈ）８．０８（ｓ、１Ｈ）８．６４（ｄｄ、Ｊ＝７．２９、２．２０Ｈｚ、１Ｈ）９．００（ｄ、Ｊ＝２．７１Ｈｚ、１Ｈ）９．０７（ｓ、１Ｈ）９．４４（ｓ、１Ｈ）。
【０２２６】
（実施例５）
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）尿素
１−フルオロ−２−イソシアナト−４−メチル−ベンゼンに代えて１−フルオロ−４−イソシアナト−２−メチル−ベンゼンを用い、実施例１Ｅに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ３７７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ２．２２（ｄ、Ｊ＝１．７０Ｈｚ、３Ｈ）４．６１（ｓ、２Ｈ）７．０６（ｔ、Ｊ＝９．１５Ｈｚ、１Ｈ）７．２４〜７．３２（ｍ、１Ｈ）７．３８（ｄｄ、Ｊ＝６．７８、２．３７Ｈｚ、１Ｈ）７．４７（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、２Ｈ）７．６２（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、２Ｈ）７．９３（ｓ、１Ｈ）８．６８（ｓ、１Ｈ）８．７３（ｓ、１Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）１２．２６（ｓ、１Ｈ）。
【０２２７】
（実施例６）
Ｎ−［４−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素
（実施例６Ａ）
４−（４−アミノ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イルアミン
実施例１Ｃからの生成物（１５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびメチルヒドラジン（０．３５ｍＬ）のｎ−ブタノール（２ｍＬ）溶液を、スミス合成装置（Smith Synthesizer）マイクロ波オーブン（３００Ｗ）中、密閉バイアル中にて撹拌しながら１９０℃で３０分間加熱した。反応混合物を放冷して室温とし、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮して、標題化合物０．０８ｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ２４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２８】
（実施例６Ｂ）
Ｎ−［４−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素
実施例１Ｄからの生成物に代えて実施例６Ａからの生成物を用い、実施例１Ｅに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋）Ｑ１ＭＳｍ／ｚ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ２．２８（ｓ、３Ｈ）４．０２（ｓ、３Ｈ）６．８０〜６．８５（ｍ、１Ｈ）７．１２（ｄｄ、Ｊ＝１１．３６、８．３１Ｈｚ、１Ｈ）７．５３（ｄ、Ｊ＝８．８１Ｈｚ、２Ｈ）７．６７（ｄ、Ｊ＝８．８１Ｈｚ、２Ｈ）７．９９（ｄｄ、Ｊ＝８．３１、２．２０Ｈｚ、１Ｈ）８．１０（ｓ、１Ｈ）８．５７（ｄ、Ｊ＝２．３７Ｈｚ、１Ｈ）９．２０（ｓ、１Ｈ）９．３１（ｓ、１Ｈ）。
【０２２９】
（実施例７）
Ｎ−［４−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−（３−メチルフェニル）尿素
実施例１Ｄからの生成物および１−フルオロ−２−イソシアナト−４−メチル−ベンゼンに代えて実施例６Ａからの生成物および１−イソシアナト−３−メチル−ベンゼンを用い、実施例１Ｅに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。．ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ３７３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ２．２９（ｓ、３Ｈ）４．０２（ｓ、３Ｈ）６．８１（ｄ、Ｊ＝７．１２Ｈｚ、１Ｈ）７．１７（ｔ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）７．２６（ｄ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）７．３２（ｓ、１Ｈ）７．５２（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、２Ｈ）７．６８（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、２Ｈ）８．１０（ｓ、１Ｈ）８．７１（ｓ、１Ｈ）８．９５（ｓ、１Ｈ）９．２０（ｓ、１Ｈ）。
【０２３０】
（実施例８）
Ｎ−［４−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−（３−クロロフェニル）尿素
実施例１Ｄからの生成物および１−フルオロ−２−イソシアナト−４−メチル−ベンゼンに代えて実施例６Ａからの生成物および１−クロロ−３−イソシアナト−ベンゼンを用い、実施例１Ｅに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ３９３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ３．９２（ｓ、３Ｈ）４．６７（ｓ、２Ｈ）７．０１〜７．０６（ｍ、１Ｈ）７．２９〜７．３４（ｍ、２Ｈ）７．４８（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、２Ｈ）７．６３（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、２Ｈ）７．７３（ｓ、１Ｈ）７．９５（ｓ、１Ｈ）８．８７（ｓ、１Ｈ）８．９７（ｂｒｓ、２Ｈ）。
【０２３１】
（実施例９）
Ｎ−［４−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−（３−フルオロフェニル）尿素
実施例１Ｄからの生成物および１−フルオロ−２−イソシアナト−４−メチル−ベンゼンに代えて実施例６Ａからの生成物および１−フルオロ−３−イソシアナト−ベンゼンを用い、実施例１Ｅに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ３７７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ３．９２（ｓ、３Ｈ）４．６７（ｓ、２Ｈ）６．８０（ｔｄ、Ｊ＝８．３１、２．３７Ｈｚ、１Ｈ）７．１５（ｄｄ、Ｊ＝８．３１、１．１９Ｈｚ、１Ｈ）７．３２（ｑ、１Ｈ）７．４８（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、２Ｈ）７．５３（ｔ、Ｊ＝２．３７Ｈｚ、１Ｈ）７．６３（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、２Ｈ）７．９５（ｓ、１Ｈ）８．８７（ｓ、１Ｈ）８．９５（ｓ、１Ｈ）８．９９（ｓ、１Ｈ）。
【０２３２】
（実施例１０）
Ｎ−［４−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）尿素
実施例１Ｄからの生成物および１−フルオロ−２−イソシアナト−４−メチル−ベンゼンに代えて実施例６Ａからの生成物および２−クロロ−１−フルオロ−４−イソシアナト−ベンゼンを用い、実施例１Ｅに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ４１１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ３．９２（ｓ、３Ｈ）４．６１〜４．７２（ｍ、２Ｈ）７．３２〜７．３７（ｍ、２Ｈ）７．４７（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、２Ｈ）７．６３（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、２Ｈ）７．７９〜７．８４（ｍ、１Ｈ）７．９４（ｓ、１Ｈ）８．８７（ｓ、１Ｈ）８．９５（ｓ、１Ｈ）８．９６（ｓ、１Ｈ）。
【０２３３】
（実施例１１）
Ｎ−［４−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）尿素
実施例１Ｄからの生成物および１−フルオロ−２−イソシアナト−４−メチル−ベンゼンに代えて実施例６Ａからの生成物および１−フルオロ−４−イソシアナト−４−メチル−ベンゼンを用い、実施例１Ｅに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ２．２２（ｄ、Ｊ＝１．７０Ｈｚ、３Ｈ）４．０２（ｓ、３Ｈ）７．０６（ｔ、Ｊ＝９．１５Ｈｚ、１Ｈ）７．２４〜７．３３（ｍ、１Ｈ）７．３５〜７．４３（ｍ、１Ｈ）７．５２（ｄ、Ｊ＝８．８１Ｈｚ、２Ｈ）７．６７（ｄ、Ｊ＝８．８１Ｈｚ、２Ｈ）８．１０（ｓ、１Ｈ）８．７７（ｓ、１Ｈ）８．９９（ｓ、１Ｈ）９．２１（ｓ、１Ｈ）。
【０２３４】
（実施例１２）
Ｎ−［４−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
実施例１Ｄからの生成物および１−フルオロ−２−イソシアナト−４−メチル−ベンゼンに代えて実施例６Ａからの生成物および１−イソシアナト−３−トリフルオロメチル−ベンゼンを用い、実施例１Ｅに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ４２７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ３．９２（ｓ、３Ｈ）４．６６（ｓ、２Ｈ）７．３３（ｄ、Ｊ＝７．４９Ｈｚ、１Ｈ）７．４８（ｄ、Ｊ＝８．７３Ｈｚ、２Ｈ）７．５３（ｔ、Ｊ＝７．９５Ｈｚ、１Ｈ）７．６１（ｄ、Ｊ＝９．０５Ｈｚ、１Ｈ）７．６５（ｄ、Ｊ＝８．７３Ｈｚ、２Ｈ）７．９５（ｓ、１Ｈ）８．０４（ｓ、１Ｈ）８．８７（ｓ、１Ｈ）８．９８（ｓ、１Ｈ）９．１０（ｓ、１Ｈ）。
【０２３５】
（実施例１３）
Ｎ−［４−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
実施例１Ｄからの生成物および１−フルオロ−２−イソシアナト−４−メチル−ベンゼンに代えて実施例６Ａからの生成物および１−フルオロ−２−イソシアナト−４−トリフルオロメチル−ベンゼンを用い、実施例１Ｅに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ４４５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ３．９２（ｓ、３Ｈ）４．６６（ｓ、２Ｈ）７．３６〜７．４５（ｍ、１Ｈ）７．４６〜７．５５（ｍ、１Ｈ）７．５０（ｄ、Ｊ＝８．７３Ｈｚ、２Ｈ）７．６５（ｄ、Ｊ＝８．４２Ｈｚ、２Ｈ）７．９５（ｓ、１Ｈ）８．６４（ｄｄ、Ｊ＝７．３３、２．０３Ｈｚ、１Ｈ）８．８７（ｓ、１Ｈ）８．９５（ｄ、Ｊ＝２．８１Ｈｚ、１Ｈ）９．３５（ｓ、１Ｈ）。
【０２３６】
（実施例１４）
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素
（実施例１４Ａ）
２，４−ジクロロ−ニコチン酸
リチウムジイソプロピルアミド（２Ｍヘプタン／ＴＨＦ／ベンゼン溶液、１６．７rnＬ）に、−７８℃でＴＨＦ（２５ｍＬ）中の２，４−ジクロロピリジン（５ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、過剰のドライアイスで処理し、昇温させて室温とし、ジエチルエーテルと同体積の１０％ＫＯＨ水溶液との間で分配した。塩基性抽出液を１０％ＨＣｌで中和し、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル系抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物９．５ｇ（収率７０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ３．３２（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝５．４２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、Ｊ＝５．４２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２３７】
（実施例１４Ｂ）
２，４−ジクロロ−ニコチノニトリル
３，５−ジクロロイソニコチン酸に代えて実施例１４Ａからの生成物を用い、実施例１Ａおよび実施例１Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ７．９３（ｄ、Ｊ＝５．７６Ｈｚ、１Ｈ）、８．６７（ｄ、Ｊ＝５．７６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２３８】
（実施例１４Ｃ）
４−（４−アミノフェニル）−２−クロロニコチノニトリル
および
２−（４−アミノフェニル）−４−クロロニコチノニトリル
実施例１Ｂからの生成物に代えて実施例１４Ｂからの生成物を用い、実施例１Ｃに記載の手順を用いて、標題化合物を分離できない混合物として製造した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ２２９．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３９】
（実施例１４Ｄ）
Ｎ−［４−（２−クロロ−３−シアノピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素
および
Ｎ−［４−（４−クロロ−３−シアノピリジン−２−イル）フェニル］−Ｎ′−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素
実施例１４Ｃからの混合物（５２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、０℃で１−フルオロ−２−イソシアナト−４−メチル−ベンゼン（０．０３２ｍＬ）を滴下した。室温で終夜撹拌した後、混合物を濾過し、フィルターケーキを乾燥させて、標題化合物の２：１混合物５８ｍｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ３７６．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４０】
（実施例１４Ｅ）
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素
実施例１４Ｄの混合物（２５０ｍｇ）のｎ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）溶液を、ヒドラジン・１水和物（２．５ｍＬ）で処理し、加熱して１１０℃として４時間経過させ、放冷して室温とし、濃縮した。５０分間かけて流量１５ｍＬ／分での２０％から１００％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ水溶液の溶媒勾配を用いるアギレント・ゾルバックス・ステーブルボンドＣ−１８（粒径７ミクロン）分取カラムでのＨＰＬＣによって、残留物を精製して、標題化合物４０ｍｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ３７７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ２．２９（ｓ、３Ｈ）６．７９〜６．９０（ｍ、１Ｈ）７．１４（ｄｄ、Ｊ＝１１．５３、８．４８Ｈｚ、１Ｈ）７．６２〜７．６９（ｍ、１Ｈ）７．７２〜７．８４（ｍ、４Ｈ）７．９８（ｄｄ、Ｊ＝７．６３、２．２０Ｈｚ、１Ｈ）８．２２（ｓ、１Ｈ）８．６７（ｄ、Ｊ＝２．７１Ｈｚ、１Ｈ）９．５３（ｓ、１Ｈ）。
【０２４１】
（実施例１５）
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素
実施例１４Ｄの混合物（２５０ｍｇ）のｎ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）溶液を、ヒドラジン・１水和物（２．５ｍＬ）で処理し、加熱して１１０℃として４時間経過させ、放冷して室温とし、濃縮した。５０分間かけて流量１５ｍＬ／分での２０％から１００％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ水溶液の溶媒勾配を用いるアギレント・ゾルバックス・ステーブルボンドＣ−１８（粒径７ミクロン）分取カラムでのＨＰＬＣによって、残留物を精製して、標題化合物２５ｍｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ３７７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ２．２８（ｓ、３Ｈ）６．７８〜６．８６（ｍ、１Ｈ）６．９３（ｄ、Ｊ＝４．７５Ｈｚ、１Ｈ）７．１２（ｄｄ、Ｊ＝１１．３６、８．３１Ｈｚ、１Ｈ）７．５６（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、２Ｈ）７．６６（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、２Ｈ）８．００（ｄｄ、Ｊ＝７．６３、２．２０Ｈｚ、１Ｈ）８．３９（ｄ、Ｊ＝４．７５Ｈｚ、１Ｈ）８．５６（ｄ、Ｊ＝２．７１Ｈｚ、１Ｈ）９．３０（ｓ、１Ｈ）。
【０２４２】
（実施例１６）
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
（実施例１６Ａ）
Ｎ−［４−（２−クロロ−３−シアノピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
および
Ｎ−［４−（４−クロロ−３−シアノピリジン−２−イル）フェニル］−Ｎ′−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
１−フルオロ−２−イソシアナト−４−メチル−ベンゼンに代えて１−フルオロ−２−イソシアナト−４−トリフルオロメチル−ベンゼンを用いた以外は実施例１４Ｄに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。
【０２４３】
（実施例１６Ｂ）
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−［２−フルオロ−５−（トリトリフルオロメチル）フェニル］尿素
実施例１４Ｄからの混合物に代えて実施例１６Ａからの混合物を用いた以外は実施例１４Ｅに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ４３１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ７．３９〜７．５０（ｍ、１Ｈ）７．５４（ｔ、１Ｈ）７．６７（ｄ、Ｊ＝６．７８Ｈｚ、１Ｈ）７．７３〜７．８７（ｍ、４Ｈ）８．２１（ｄ、Ｊ＝７．１２Ｈｚ、１Ｈ）８．６２（ｄｄ、Ｊ＝７．２９、２．２０Ｈｚ、１Ｈ）９．１０（ｄ、Ｊ＝２．７１Ｈｚ、１Ｈ）９．６７（ｓ、１Ｈ）。
【０２４４】
（実施例１７）
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル'）フェニル］−Ｎ′−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
実施例１４Ｄからの混合物に代えて実施例１６Ａからの混合物を用いた以外は実施例１４Ｅに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ４３１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ６．９２（ｄ、Ｊ＝４．７５Ｈｚ、１Ｈ）７．３５〜７．４６（ｍ、１Ｈ）７．５１（ｄ、Ｊ＝１０．１７Ｈｚ、１Ｈ）７．５７（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、２Ｈ）７．６７（ｄ、Ｊ＝８．８１Ｈｚ、２Ｈ）８．３８（ｄ、Ｊ＝５．０９Ｈｚ、１Ｈ）８．６４（ｄｄ、Ｊ＝７．２９、２．２０Ｈｚ、１Ｈ）８．９８（ｄ、Ｊ＝３．０５Ｈｚ、１Ｈ）９．４１（ｓ、１Ｈ）。
【０２４５】
（実施例１８）
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
（実施例１８Ａ）
Ｎ−［４−（２−クロロ−３−シアノピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
および
Ｎ−［４−（４−クロロ−３−シアノピリジン−２−イル）フェニル］−Ｎ′−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
１−フルオロ−２−イソシアナト−４−メチル−ベンゼンに代えて１−イソシアナト−３−トリフルオロメチル−ベンゼンを用いた以外は実施例１４Ｄに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。
【０２４６】
（実施例１８Ｂ）
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
実施例１４Ｄからの混合物に代えて実施例１８Ａからの混合物を用いた以外は実施例１４Ｅに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ４１３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ７．３５（ｄ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、１Ｈ）７．５５（ｔ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）７．５９〜７．６８（ｍ、２Ｈ）７．７１〜７．８５（ｍ、Ｊ＝８．９３、８．９３、８．９３Ｈｚ、４Ｈ）８．０６（ｓ、１Ｈ）８．２０（ｓ、１Ｈ）９．３８（ｓ、１Ｈ）９．４４（ｓ、１Ｈ）。
【０２４７】
（実施例１９）
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
実施例１４Ｄからの混合物に代えて実施例１８Ａからの混合物を用いた以外は実施例１４Ｅに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ４１３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ６．９３（ｄ、Ｊ＝４．７５Ｈｚ、１Ｈ）７．３３（ｄ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、１Ｈ）７．５０〜７．５７（ｍ、１Ｈ）７．５６（ｄ、Ｊ＝８．４７Ｈｚ、２Ｈ）７．６１（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）７．６７（ｄ、Ｊ＝８．８１Ｈｚ、２Ｈ）８．０４（ｓ、１Ｈ）８．３９（ｄ、Ｊ＝４．７５Ｈｚ、１Ｈ）９．０７（ｓ、１Ｈ）９．１６（ｓ、１Ｈ）。
【０２４８】
（実施例２０）
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
（実施例２０Ａ）
Ｎ−［４−（２−クロロ−３−シアノピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
および
Ｎ−［４−（４−クロロ−３−シアノピリジン−２−イル）フェニル］−Ｎ′−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素との化合物
１−フルオロ−２−イソシアナト−４−メチル−ベンゼンに代えて１−フルオロ−４−イソシアナト−２−トリフルオロメチル−ベンゼンを用いた以外は実施例１４Ｄに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。
【０２４９】
（実施例２０Ｂ）
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
実施例１４Ｄからの混合物に代えて実施例２０Ａからの混合物を用いた以外は実施例１４Ｅに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ４３１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ７．４８（ｔ、Ｊ＝９．８３Ｈｚ、１Ｈ）７．５７〜７．７２（ｍ、Ｊ＝１６．２８Ｈｚ、２Ｈ）７．７２〜７．８４（ｍ、４Ｈ）８．０４（ｄｄ、Ｊ＝６．２７、２．５４Ｈｚ、１Ｈ）８．１７〜８．２７（ｍ、１Ｈ）９．２７（ｓ、１Ｈ）９．３５（ｓ、１Ｈ）。
【０２５０】
（実施例２１）
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
実施例１４Ｄからの混合物に代えて実施例２０Ａからの混合物を用いた以外は実施例１４Ｅに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ４３１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ６．９３（ｄ、Ｊ＝４．７５Ｈｚ、１Ｈ）７．４６（ｔ、Ｊ＝９．８３Ｈｚ、１Ｈ）７．５６（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、２Ｈ）７．６７（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、２Ｈ）７．６７〜７．７１（ｍ、１Ｈ）８．０３（ｄｄ、Ｊ＝６．４４、２．７１Ｈｚ、１Ｈ）８．４０（ｄ、Ｊ＝４．７５Ｈｚ、１Ｈ）９．１１（ｓ、１Ｈ）９．１７（ｓ、１Ｈ）。
【０２５１】
（実施例２２）
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−（３，５−ジフルオロフェニル）尿素
（実施例２２Ａ）
Ｎ−［４−（２−クロロ−３−シアノピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−（３，５−ジフルオロフェニル）尿素
および
Ｎ−［４−（４−クロロ−３−シアノピリジン−２−イル）フェニル］−Ｎ′−（３，５−ジフルオロフェニル）尿素
１−フルオロ−２−イソシアナト−４−メチル−ベンゼンに代えて３，５−ジフルオロ−１−イソシアナト−ベンゼンを用いた以外は実施例１４Ｄに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。
【０２５２】
（実施例２２Ｂ）
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−（３．５−ジフルオロフェニル）尿素
実施例１４Ｄからの混合物に代えて実施例２２Ａからの混合物を用いた以外は実施例１４Ｅに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ３８１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ６．８４（ｔｔ、Ｊ＝９．４１、２．３７、２．２０Ｈｚ、１Ｈ）７．２４（ｄｄ、Ｊ＝１０．００、２．２０Ｈｚ、２Ｈ）７．５９〜７．６７（ｍ、１Ｈ）７．７１〜７．８３（ｍ、４Ｈ）８．２２（ｓ、１Ｈ）９．３８（ｓ、１Ｈ）９．４４（ｓ、１Ｈ）。
【０２５３】
（実施例２３）
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−（３，５−ジフルオロフェニル）尿素
実施例１４Ｄからの混合物に代えて実施例２２Ａからの混合物を用いた以外は実施例１４Ｅに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ３８１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ６．８１（ｔｔ、Ｊ＝９．３２、２．３７Ｈｚ、１Ｈ）６．９３（ｄ、Ｊ＝４．７５Ｈｚ、１Ｈ）７．１７〜７．２５（ｍ、２Ｈ）７．５６（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、２Ｈ）７．６６（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、２Ｈ）８．４０（ｄ、Ｊ＝４．７５Ｈｚ、１Ｈ）９．１４（ｓ、１Ｈ）９．２１（ｓ、１Ｈ）。
【０２５４】
（実施例２４）
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−（３，５−ジメチルフェニル）尿素
（実施例２４Ａ）
Ｎ−［４−（２−クロロ−３−シアノピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−（３，５−ジメチルフェニル）尿素
および
Ｎ−［４−（４−クロロ−３−シアノピリジン−２−イル）フェニル］−Ｎ′−（３，５−ジメチルフェニル）尿素
１−フルオロ−２−イソシアナト−４−メチル−ベンゼンに代えて３，５−ジメチル−１−イソシアナト−ベンゼンを用いた以外は実施例１４Ｄに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。
【０２５５】
（実施例２４Ｂ）
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−（３，５−ジメチルフェニル）尿素
実施例１４Ｄからの混合物に代えて実施例２４Ａからの混合物を用いた以外は実施例１４Ｅに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。ＭＳ（ＡＰＣＩ（＋））ｍ／ｅ３７３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ２．２５（ｓ、６Ｈ）６．６６（ｓ、１Ｈ）７．１１（ｓ、２Ｈ）７．５７〜７．６８（ｍ、１Ｈ）７．７０〜７．８２（ｍ、４Ｈ）８．１９〜８．２７（ｍ、１Ｈ）８．７２（ｓ、１Ｈ）９．１４（ｓ、１Ｈ）。
【０２５６】
（実施例２５）
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−（３，５−ジメチルフェニル）尿素
実施例１４Ｄからの混合物に代えて実施例２４Ａからの混合物を用いた以外は実施例１４Ｅに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ３７３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ２．２４（ｓ、６Ｈ）６．６４（ｓ、１Ｈ）６．９３（ｄ、Ｊ＝４．７５Ｈｚ、１Ｈ）７．１０（ｓ、２Ｈ）７．５４（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、２Ｈ）７．６５（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、２Ｈ）８．３９（ｄ、Ｊ＝５．０９Ｈｚ、１Ｈ）８．６１（ｓ、１Ｈ）８．９０（ｓ、１Ｈ）。
【０２５７】
（実施例２６）
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−（３−メトキシフェニル）尿素
（実施例２６Ａ）
Ｎ−［４−（２−クロロ−３−シアノピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−（３−メトキシフェニル）尿素
および
Ｎ−［４−（４−クロロ−３−シアノピリジン−２−イル）フェニル］−Ｎ′−（３−メトキシフェニル）尿素
１−フルオロ−２−イソシアナト−４−メチル−ベンゼンに代えて１−イソシアナト−３−メトキシベンゼンを用いた以外は実施例１４Ｄに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。
【０２５８】
（実施例２６Ｂ）
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−（３−メトキシフェニル）尿素
実施例１４Ｄからの混合物に代えて実施例２６Ａからの混合物を用いた以外は実施例１４Ｅに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ３７５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ３．７５（ｓ、３Ｈ）６．６０（ｄｄ、Ｊ＝８．１４、２．３７Ｈｚ、１Ｈ）６．９９（ｄ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、１Ｈ）７．１７〜７．２９（ｍ、２Ｈ）７．６６（ｄ、Ｊ＝６．７８Ｈｚ、１Ｈ）７．７１〜７．８８（ｍ、４Ｈ）８．２０（ｄ、Ｊ＝６．７８Ｈｚ、１Ｈ）８．９９（ｓ、１Ｈ）９．２８（ｓ、１Ｈ）。
【０２５９】
（実施例２７）
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−（３−メトキシフェニル）尿素
実施例１４Ｄからの混合物に代えて実施例２６Ａからの混合物を用いた以外は実施例１４Ｅに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ３７５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ３．７４（ｓ、３Ｈ）６．５７（ｄｄ、Ｊ＝８．１４、１．７０Ｈｚ、１Ｈ）６．９２（ｄ、Ｊ＝４．７５Ｈｚ、１Ｈ）６．９６（ｄｄ、Ｊ＝７．１２、２．０３Ｈｚ、１Ｈ）７．１５〜７．２１（ｍ、１Ｈ）７．２２（ｄ、Ｊ＝２．３７Ｈｚ、１Ｈ）７．５４（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、２Ｈ）７．６５（ｄ、Ｊ＝８．８１Ｈｚ、２Ｈ）８．３８（ｄ、Ｊ＝４．７５Ｈｚ、１Ｈ）８．７７（ｓ、１Ｈ）８．９１（ｓ、１Ｈ）。
【０２６０】
（実施例２８）
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）尿素
（実施例２８Ａ）
Ｎ−［４−（２−クロロ−３−シアノピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）尿素
および
Ｎ−［４−（４−クロロ−３−シアノピリジン−２−イル）フェニル］−Ｎ′−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）尿素
１−フルオロ−２−イソシアナト−４−メチル−ベンゼンに代えて１−フルオロ−２−クロロ−４−イソシアナト−ベンゼンを用いた以外は実施例１４Ｄに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。
【０２６１】
（実施例２８Ｂ）
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）尿素
実施例１４Ｄからの混合物に代えて実施例２８Ａからの混合物を用いた以外は実施例１４Ｅに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ３９７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ７．３３〜７．３９（ｍ、２Ｈ）７．６５（ｄ、Ｊ＝６．４４Ｈｚ、１Ｈ）７．７２〜７．８１（ｍ、４Ｈ）７．８２〜７．８６（ｍ、１Ｈ）８．２１（ｓ、１Ｈ）９．１７（ｓ、１Ｈ）９．３６（ｓ、１Ｈ）。
【０２６２】
（実施例２９）
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）尿素
実施例１４Ｄからの混合物に代えて実施例２８Ａからの混合物を用いた以外は実施例１４Ｅに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ３９７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ６．９３（ｄ、Ｊ＝４．７５Ｈｚ、１Ｈ）７．３２〜７．３８（ｍ、２Ｈ）７．５５（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、２Ｈ）７．６６（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、２Ｈ）７．８１〜７．８５（ｍ、１Ｈ）８．３９（ｄ、Ｊ＝４．７５Ｈｚ、１Ｈ）８．９９（ｓ、１Ｈ）９．０４（ｓ、１Ｈ）。
【０２６３】
（実施例３０）
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）尿素
（実施例３０Ａ）
Ｎ−［４−（２−クロロ−３−シアノピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）尿素
および
Ｎ−［４−（４−クロロ−３−シアノピリジン−２−イル）フェニル］−Ｎ′−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）尿素
１−フルオロ−２−イソシアナト−４−メチル−ベンゼンに代えて１−フルオロ−４−イソシアナト−２−メチル−ベンゼンを用いた以外は実施例１４Ｄに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。
【０２６４】
（実施例３０Ｂ）
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）尿素
実施例１４Ｄからの混合物に代えて実施例３０Ａからの混合物を用いた以外は実施例１４Ｅに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ３７７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ２．２３（ｄ、Ｊ＝Ｉ．７０Ｈｚ、３Ｈ）７．０８（ｔ、Ｊ＝９．１５Ｈｚ、１Ｈ）７．２４〜７．３４（ｍ、１Ｈ）７．３９（ｄｄ、Ｊ＝６．９５、２．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．６５（ｄ、Ｊ＝７．１２Ｈｚ、１Ｈ）７．６８〜７．８３（ｍ、４Ｈ）８．１９（ｓ、１Ｈ）８．８９（ｓ、１Ｈ）９．２５（ｓ、１Ｈ）。
【０２６５】
（実施例３１）
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）尿素
実施例１４Ｄからの混合物に代えて実施例３０Ａからの混合物を用いた以外は実施例１４Ｅに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ３７７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ２．２２（ｄ、Ｊ＝１．７０Ｈｚ、３Ｈ）６．９２（ｄ、Ｊ＝４．７５Ｈｚ、１Ｈ）７．０６（ｔ、Ｊ＝９．１５Ｈｚ、１Ｈ）７．２４〜７．３２（ｍ、１Ｈ）７．３８（ｄｄ、Ｊ＝６．６１、２．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．５４（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、２Ｈ）７．６５（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、２Ｈ）８．３８（ｄ、Ｊ＝４．７５Ｈｚ、１Ｈ）８．７０（ｓ、１Ｈ）８．９１（ｓ、１Ｈ）。
【０２６６】
（実施例３２）
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−（３−メチルフェニル）尿素
（実施例３２Ａ）
Ｎ−［４−（２−クロロ−３−シアノピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−（３−メチルフェニル）尿素
および
Ｎ−［４−（４−クロロ−３−シアノピリジン−２−イル）フェニル］−Ｎ′−（３−メチルフェニル）尿素
１−フルオロ−２−イソシアナト−４−メチル−ベンゼンに代えて１−メチル−３−イソシアナト−ベンゼンを用いた以外は実施例１４Ｄに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。
【０２６７】
（実施例３２Ｂ）
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−（３−メチルフェニル）尿素
実施例１４Ｄからの混合物に代えて実施例３２Ａからの混合物を用いた以外は実施例１４Ｅに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ３５９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ２．２９（ｓ、３Ｈ）６．８３（ｄ、Ｊ＝７．１２Ｈｚ、１Ｈ）７．１８（ｔ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ、１Ｈ）７．２７（ｄ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）７．３３（ｓ、１Ｈ）７．６０〜７．８４（ｍ、５Ｈ）８．２０（ｓ、１Ｈ）８．８５（ｓ、１Ｈ）９．２２（ｓ、１Ｈ）。
【０２６８】
（実施例３３Ａ）−８５１３０１．２
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−（３−クロロフェニル）尿素
（実施例３３Ａ）
Ｎ−［４−（２−クロロ−３−シアノピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−（３−クロロフェニル）尿素
および
Ｎ−［４−（４−クロロ−３−シアノピリジン−２−イル）フェニル］−Ｎ′−（３−クロロフェニル）尿素
１−フルオロ−２−イソシアナト−４−メチル−ベンゼンに代えて１−クロロ−３−イソシアナト−ベンゼンを用いた以外は実施例１４Ｄに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。
【０２６９】
（実施例３３Ｂ）
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−（３−クロロフェニル）尿素
実施例１４Ｄからの混合物に代えて実施例３３Ａからの混合物を用いた以外は実施例１４Ｅに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ３５９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ７．０３〜７．０９（ｍ、１Ｈ）７．３０〜７．３５（ｍ、２Ｈ）７．６４〜７．８２（ｍ、７Ｈ）８．２１（ｓ、１Ｈ）９．２４（ｓ、１Ｈ）９．４２（ｓ、１Ｈ）。
【０２７０】
（実施例３４）
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−（３−フルオロフェニル）尿素
（実施例３４Ａ）
Ｎ−［４−（２−クロロ−３−シアノピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−（３−フルオロフェニル）尿素
および
Ｎ−［４−（４−クロロ−３−シアノピリジン−２−イル）フェニル］−Ｎ′−（３−フルオロフェニル）尿素
１−フルオロ−２−イソシアナト−４−メチル−ベンゼンに代えて１−フルオロ−３−イソシアナト−ベンゼンを用いた以外は実施例１４Ｄに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。
【０２７１】
（実施例３４Ｂ）
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−（３−フルオロフェニル）尿素
実施例１４Ｄからの混合物に代えて実施例３４Ａからの混合物を用いた以外は実施例１４Ｅに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ３６３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ６．８２（ｔｄ、Ｊ＝８．３１、２．０３Ｈｚ、１Ｈ）７．１７（ｄ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）７．２６〜７．４３（ｍ、１Ｈ）７．４７〜７．５７（ｍ、Ｊ＝１２．０４、２．２０、２．０３Ｈｚ、１Ｈ）７．５９〜７．６７（ｍ、１Ｈ）７．７０〜７．８３（ｍ、４Ｈ）８．２２（ｓ、１Ｈ）９．１７（ｓ、１Ｈ）９．３１（ｓ、１Ｈ）。
【０２７２】
（実施例３５）
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−（３−メチルフェニル）尿素
（実施例３５Ａ）
２−［１−（４−ニトロフェニル）エチリデン］マロノニトリル
１−（４−ニトロ−フェニル）エタノン（１０ｇ、６０．５ｍｍｏｌ）、マロノニトリル（４ｇ、６０．５ｍｍｏｌ）、ＮＨ４ＯＡｃ（４．６６ｇ、１２１ｍｍｏｌ）のベンゼン（１００ｍＬ）および酢酸（６．４ｍＬ）中混合物を、水を回収するためのディーン・スターク装置を用いて終夜還流させた。反応液を放冷して室温とし、水とＥｔＯＡｃとの間で分配した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、３：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物３．７１ｇ（２９％）を得た。Ｒｆ＝０．２２（４：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）。
【０２７３】
（実施例３５Ｂ）
２−クロロ−４−（４−ニトロ−フェニル）−ニコチノニトリル
実施例３５Ａ９５．８３ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液をジメトキシメチル−ジメチル−アミン（７．３ｍＬ、５４．７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌してから、濃縮した。残留物を酢酸（２００ｍＬ）に溶かし、ＨＣｌガスで処理した（約４分間吹き込み）。得られた混合物を室温で４時間撹拌して粘稠懸濁液を得て、それを氷水上に注いだ。生成した沈澱を濾過によって回収し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に懸濁させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（１３０ｍＬで３回）。ほとんどの固体が溶解せずに残り、それを濾過によって回収し、水およびＥｔＯＡｃの順に洗浄することで、実施例３５Ｂ  ４．００ｇを得た。有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、追加の標題化合物０．４２ｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ２６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７４】
（実施例３５Ｃ）
４−（４−アミノ−フェニル）−２−クロロ−ニコチノニトリル
実施例３５Ｂ（２．０ｇ）、鉄粉（２．１５ｇ）およびＮＨ４Ｃｌ（０．４ｇ）のＥｔＯＨ（８０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（８０ｍＬ）中混合物を終夜還流し、熱いうちにセライト層で濾過した。フィルターケーをＥｔＯＨで洗浄し、合わせた濾液を濃縮した。残留物を水で磨砕して、実施例３５Ｃ  １．４６ｇを得た。Ｒｆ＝０．４１（１：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）。
【０２７５】
（実施例３５Ｄ）
１−［４−（２−クロロ−３−シアノ−ピリジン−４−イル）フェニル］−３−ｍ−トリル−尿素
実施例３５Ｃ（０．１ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、１−イソシアナト−３−メチルベンゼン（０．０６ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）中混合物を、室温で終夜撹拌し、追加の１−イソシアナト−３−メチルベンゼン０．０２ｍＬで処理し、室温でさらに５時間、次に５０℃で２．５時間撹拌した。得られた沈澱を濾過によって回収して、標題化合物０．１ｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ３６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７６】
（実施例３５Ｅ）
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−（３−メチルフェニル）尿素
実施例３５Ｄ（０．０８ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（０．１１ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（５ｍＬ）中混合物を、１１０℃で２時間加熱し、濃縮した。５０分間かけて流量１５ｍＬ／分での２０％から１００％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ水溶液の溶媒勾配を用いるアギレント・ゾルバックス・ステーブルボンドＣ−１８（粒径７ミクロン）分取カラムでのＨＰＬＣによって、残留物を精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ−（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ２．２９（ｓ、３Ｈ）６．８１（ｄ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、１Ｈ）６．９３（ｄ、Ｊ＝４．５８Ｈｚ、１Ｈ）７．１７（ｔ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ、１Ｈ）７．２６（ｄ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ、１Ｈ）７．３３（ｓ、１Ｈ）７．５４（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）７．６６（ｄ、Ｊ＝７．９３Ｈｚ、２Ｈ）８．３８（ｄ、Ｊ＝４．２７Ｈｚ、１Ｈ）８．８０（ｓ、１Ｈ）９．０４（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ３５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７７】
（実施例３６）
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−（４−メチルフェニル）尿素
実施例３５Ｄで１−イソシアナト−３−メチルベンゼンに代えて１−イソシアナト−４−メチルベンゼンを用い、実施例３５Ｄおよび３５Ｅに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ２．２５（ｓ、３Ｈ）６．９３（ｄ、Ｊ＝４．７５Ｈｚ、１Ｈ）７．１０（ｄ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、２Ｈ）７．３６（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、２Ｈ）７．５４（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、２Ｈ）７．６５（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、２Ｈ）８．４０（ｄ、Ｊ＝５．０９Ｈｚ、１Ｈ）８．７０（ｓ、１Ｈ）８．９４（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ３５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７８】
（実施例３７）
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−（２−メチルフェニル）尿素
実施例３５で１−イソシアナト−３−メチルベンゼンに代えて１−イソシアナト−２−メチルベンゼンを用い、実施例３５Ｄおよび３５Ｅに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ２．２７（ｓ、３Ｈ）６．８９〜７．０３（ｍ、２Ｈ）７．１１〜７．２４（ｍ、２Ｈ）７．５６（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、２Ｈ）７．６７（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、２Ｈ）７．８３（ｄ、Ｊ＝７．１２Ｈｚ、１Ｈ）８．０４（ｓ、１Ｈ）８．４１（ｄ、Ｊ＝５．０９Ｈｚ、１Ｈ）９．２９（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ３５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７９】
（実施例３８）
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−チエン−３−イル尿素
実施例３５Ｄで１−イソシアナト−３−メチルベンゼンに代えて３−イソシアナトチオフェンを用いて、実施例３５Ｄおよび３５Ｅに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ６．９５（ｄ、Ｊ＝４．７５Ｈｚ、１Ｈ）７．０８（ｄｄ、Ｊ＝５．４３、１．３６Ｈｚ、１Ｈ）７．３２（ｄｄ、Ｊ＝３．３９、１．３６Ｈｚ、１Ｈ）７．４５（ｄｄ、Ｊ＝５．２６、３．２２Ｈｚ、１Ｈ）７．５５（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、１Ｈ）７．６７（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、１Ｈ）８．４１（ｄ、Ｊ＝４．７５Ｈｚ、１Ｈ）８．９６（ｓ、１Ｈ）９．０９（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ３５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８０】
（実施例３９）
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−（３−クロロフェニル）尿素
実施例３５Ｄで１−イソシアナト−３−メチルベンゼンに代えて１−クロロ−３−イソシアナトベンゼンを用いて、実施例３５Ｄおよび３５Ｅに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ６．９２（ｄ、Ｊ＝４．７５Ｈｚ、１Ｈ）７．００〜７．０７（ｍ、１Ｈ）７．２８〜７．３４（ｍ、２Ｈ）７．５５（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、２Ｈ）７．６５（ｄ、Ｊ＝６．７８Ｈｚ、２Ｈ）７．７４（ｓ、１Ｈ）８．３８（ｄ、Ｊ＝４．７５Ｈｚ、１Ｈ）９．００（ｓ、１Ｈ）９．０３（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ３７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８１】
（実施例４０）
４−（４−アミノフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン
実施例１Ｃの生成物に代えて実施例３５Ｃの生成物を用い、実施例６Ａに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ２４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８２】
（実施例４１）
Ｎ−［４−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−（３−メチルフェニル）尿素
実施例４０（８７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および１−イソシアナト−３−メチルベンゼン（０．０４６ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液を室温で５時間撹拌した。得られた沈澱を濾過し、５０分間かけて流量１５ｍＬ／分での２０％から１００％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ水溶液の溶媒勾配を用いるアギレント・ゾルバックス・ステーブルボンドＣ−１８（粒径７ミクロン）分取カラムでのＨＰＬＣによって精製して、標題化合物６２ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ２．２９（ｓ、３Ｈ）３．８３（ｓ、３Ｈ）６．８１（ｄ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、１Ｈ）６．９２（ｄ、Ｊ＝４．７５Ｈｚ、１Ｈ）７．１７（ｔ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）７．２６（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）７．３２（ｓ、１Ｈ）７．５３（ｄ、Ｊ＝８．８１Ｈｚ、２Ｈ）７．６５（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、２Ｈ）８．４０（ｄ、Ｊ＝４．７５Ｈｚ、１Ｈ）８．６７（ｓ、１Ｈ）８．９０（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ３７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８３】
（実施例４２）
Ｎ−［４−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−（３−フルオロフェニル）尿素
１−イソシアナト−３−メチルベンゼンに代えて１−フルオロ−３−イソシアナトベンゼンを用い、実施例４１に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３０ＯＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ３．８３（ｓ、３Ｈ）６．８０（ｔｄ、Ｊ＝８．５６、２．２０Ｈｚ、１Ｈ）６．９２（ｄ、Ｊ＝４．７５Ｈｚ、１Ｈ）７．１５（ｄ、Ｊ＝９．４９Ｈｚ、１Ｈ）７．２５〜７．３９（ｍ、１Ｈ）７．４６〜７．５８（ｍ、３Ｈ）７．６５（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、２Ｈ）８．４０（ｄ、Ｊ＝４．７５Ｈｚ、１Ｈ）９．００（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ３７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８４】
（実施例４３）
Ｎ−［４−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
１−イソシアナト−３−メチルベンゼンに代えて１−イソシアナト−３−トリフルオロメチルベンゼンを用い、実施例４１に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ３．８４（ｓ、３Ｈ）６．９４（ｄ、Ｊ＝４．７５Ｈｚ、１Ｈ）７．３３（ｄ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、１Ｈ）７．４７〜７．６５（ｍ、４Ｈ）７．６８（ｄ、Ｊ＝６．７８Ｈｚ、２Ｈ）８．０４（ｓ、１Ｈ）８．４２（ｄ、Ｊ＝４．７５Ｈｚ、１Ｈ）９．１０（ｓ、１Ｈ）９．１８（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ４２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８５】
（実施例４４）
Ｎ−［４−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
１−イソシアナト−３−メチルベンゼンに代えて１−フルオロ−２−イソシアナト−４−トリフルオロメチルベンゼンを用い、実施例４１に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ３．８３（ｓ、３Ｈ）４．７０（ｓ、２Ｈ）６．９３（ｄ、Ｊ＝４．７５Ｈｚ、１Ｈ）７．３６〜７．４６（ｍ、１Ｈ）７．４７〜７．６１（ｍ、３Ｈ）７．６７（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、２Ｈ）８．４１（ｄ、Ｊ＝４．７５Ｈｚ、１Ｈ）８．６４（ｄｄ、Ｊ＝７．４６、２．３７Ｈｚ、１Ｈ）８．９９（ｓ、１Ｈ）９．４２（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ４４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８６】
（実施例４５）
Ｎ−［４−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）尿素
１−イソシアナト−３−メチルベンゼンに代えて１−フルオロ−２−メチル−４−イソシアナトベンゼンを用い、実施例４１に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ２．２２（ｄ、Ｊ＝２．０３Ｈｚ、３Ｈ）３．８３（ｓ、３Ｈ）６．９２（ｄ、Ｊ＝４．７５Ｈｚ、１Ｈ）７．０６（ｔ、Ｊ＝９．１５Ｈｚ、１Ｈ）７．２４〜７．３２（ｍ、１Ｈ）７．３８（ｄｄ、Ｊ＝６．７８、２．３７Ｈｚ、１Ｈ）７．５３（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、２Ｈ）７．６５（ｄ、Ｊ＝８．８１Ｈｚ、２Ｈ）８．４０（ｄ、Ｊ＝４．７５Ｈｚ、１Ｈ）８．７４（ｓ、１Ｈ）８．９５（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８７】
（実施例４６）
Ｎ−［４−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−（３−ブロモフェニル）尿素
１−イソシアナト−３−メチルベンゼンに代えて１−ブロモ−３−イソシアナトベンゼンを用い、実施例４１に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ３．８３（ｓ、３Ｈ）６．９２（ｄ、Ｊ＝４．７５Ｈｚ、１Ｈ）７．１７（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）７．２６（ｔ、Ｊ＝７．９７Ｈｚ、１Ｈ）７．３４（ｄ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）７．５４（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、２Ｈ）７．６５（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、２Ｈ）７．８４〜７．９０（ｍ、１Ｈ）８．４０（ｄ、Ｊ＝４．７５Ｈｚ、１Ｈ）８．９７（ｓ、１Ｈ）９．０１（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ４３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８８】
（実施例４７）
Ｎ−［４−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−（３，５−ジメチルフェニル）尿素
１−イソシアナト−３−メチルベンゼンに代えて１−イソシアナト−３，５−ジメチルベンゼンを用い、実施例４１に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ２．２４（ｓ、６Ｈ）３．８４（ｓ、３Ｈ）６．６３（ｓ、１Ｈ）６．９３（ｄ、Ｊ＝４．７５Ｈｚ、２Ｈ）７．１０（ｓ、２Ｈ）７．５３（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、２Ｈ）７．６５（ｄ、Ｊ＝８．８１Ｈｚ、５Ｈ）８．４１（ｄ、Ｊ＝４．７５Ｈｚ、１Ｈ）８．６６（ｓ、１Ｈ）８．９６（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ３８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８９】
（実施例４８）
Ｎ−［４−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−（３，４−ジクロロフェニル）尿素
１−イソシアナト−３−メチルベンゼンに代えて１，２−ジクロロ−４−イソシアナトベンゼンを用い、実施例４１に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ３．８３（ｓ、３Ｈ）６．９２（ｄ、Ｊ＝４．７５Ｈｚ、１Ｈ）７．３６（ｄｄ、Ｊ＝８．８１、２．３７Ｈｚ、１Ｈ）７．５０〜７．５８（ｍ、３Ｈ）７．６５（ｄ、Ｊ＝８．８１Ｈｚ、２Ｈ）７．９０（ｄ、Ｊ＝２．３７Ｈｚ、１Ｈ）８．４０（ｄ、Ｊ＝４．７５Ｈｚ、１Ｈ）９．０７（ｓ、１Ｈ）９．０９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ４２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９０】
（実施例４９）
Ｎ−［４−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ′−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
１−イソシアナト−３−メチルベンゼンに代えて１−フルオロ−４−イソシアナト−２−トリフルオロメチルベンゼンを用い、実施例４１に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ３．８３（ｓ、３Ｈ）６．９３（ｄ、Ｊ＝４．７５Ｈｚ、１Ｈ）７．４５（ｔ、Ｊ＝９．８３Ｈｚ、１Ｈ）７．５５（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、２Ｈ）７．６３〜７．７０（ｍ、３Ｈ）８．０３（ｄｄ、Ｊ＝６．７８、２．７１Ｈｚ、１Ｈ）８．４１（ｄ、Ｊ＝４．７５Ｈｚ、１Ｈ）９．０８（ｓ、１Ｈ）９．１４（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ４４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【国際調査報告】
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