(57)【要約】本発明は、少なくとも部分的には、新規な置換テトラサイクリン化合物に関する。これらのテトラサイクリン化合物は、テトラサイクリン流出および遺伝子発現の調節を遮断することのようなテトラサイクリン化合物についての他の公知の応用のみならず、細菌感染および新生物のような多数のテトラサイクリン化合物応答性状態を治療するために使用することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式(I)のテトラサイクリン化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、およびプロドラッグ:
2008518035.tif 000135
式中、
R9は、置換または非置換アミノカルボニルアルキル、アミノアルキルカルボニルアミノアルキル、カルボキシラート、アリールアルキルアミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、N-ピペラジニルアルキル置換フェニル、アルコキシ置換フェニル、置換フラニル、アルキルアミノカルボニルである。
【請求項２】
置換アミノカルボニルアルキルがt-ブチル置換アミノカルボニルアルキルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
ジアルキルアミノアルキルがジメチルアミノアルキルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
アリールアルキルアミノアルキルがフェニルアルキルアミノアルキルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
アルコキシ置換フェニルが、ピロリジニルアルキルによってさらに置換されている、請求項1に記載の化合物。
【請求項６】
置換フラニルがカルボニル置換されている、請求項1に記載の化合物。
【請求項７】
置換フラニルがジアルキルアミノアルキル置換されている、請求項1に記載の化合物。
【請求項８】
ジアルキルアミノアルキルがジメチルアミノである、請求項7に記載の化合物。
【請求項９】
置換フラニルがピロリジニルアルキル置換されている、請求項1に記載の化合物。
【請求項１０】
2008518035.tif 000136
である、請求項1に記載の化合物。
【請求項１１】
下記式(II)のテトラサイクリン化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、およびプロドラッグ:
2008518035.tif 000137
式中、
R7は、ジメチルアミノ、置換フェニル、置換ピリジニル、アルコキシカルボニルアルキルアミノカルボニル、ピリジニルアルキルアミノアルキル、ピリジニルアルキルアミノカルボニル、置換もしくは非置換アリールアミノアルキルカルボニル、置換もしくは非置換テトラヒドロピリニジル、シクロアルキルアミノアルキルカルボニル、アルキルアミノアルキルカルボニル、ヘテロアリールアミノアルキルカルボニル、アルコキシルカルボニル置換アルキルアミノアルキルカルボニルまたはアリールアミノアルキルカルボニルであり;
R9は、エチル、アミノメチル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、水素、アルコキシ置換アルキニル、カルボキシラート置換アルキニル、アルコキシカルボニル置換アルキニル、ジアルキルアミノ置換フェニル、シアノ、アシル、置換カルボキシラートアミノメチル、アルキルアミノカルボニルである。
【請求項１２】
R7がジメチルアミノである、請求項11に記載の化合物。
【請求項１３】
R9が、エチル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、アルコキシ置換アルキニル、カルボキシラート置換アルキニル、アルコキシカルボニル置換アルキニル、ジアルキルアミノ置換フェニル、シアノ、アシル、置換カルボキシラートアミノメチル、またはアルキルアミノカルボニルである、請求項12に記載の化合物。
【請求項１４】
ジアルキルアミノカルボニルアルキルがジメチルアミノカルボニルアルキルである、請求項13に記載の化合物。
【請求項１５】
アルコキシ置換アルキニルがメトキシ置換アルキニルである、請求項13に記載の化合物。
【請求項１６】
アルコキシカルボニル置換アルキニルがメトキシカルボニル置換アルキニルである、請求項13に記載の化合物。
【請求項１７】
ジアルキルアミノ置換フェニルがジメチルアミノ置換フェニルである、請求項13に記載の化合物。
【請求項１８】
アルキルアミノカルボニルが、n-プロピルアミノカルボニルまたはt-ブチルアミノカルボニルである、請求項13に記載の化合物。
【請求項１９】
R9が水素である、請求項11に記載の化合物。
【請求項２０】
置換ピリジニル、アルコキシカルボニルアルキルアミノカルボニル、ピリジニルアルキルアミノアルキル、置換もしくは非置換アリールアミノアルキルカルボニル、置換もしくは非置換テトラヒドロピリジニル、シクロアルキルアミノアルキルカルボニル、アルキルアミノアルキルカルボニル、ヘテロアリールアミノアルキルカルボニル、またはアルコキシカルボニル置換アルキルアミノアルキルカルボニルである、請求項19に記載の化合物。
【請求項２１】
置換ピリジニルがメチル置換ピリジニルである、請求項20に記載の化合物。
【請求項２２】
アルコキシカルボニルアルキルアミノカルボニルがメトキシカルボニルアルキルアミノカルボニルである、請求項20に記載の化合物。
【請求項２３】
アリールアミノアルキルカルボニルがフェニルアミノアルキルカルボニルである、請求項20に記載の化合物。
【請求項２４】
置換テトラヒドロピリジニルがアルキル置換されている、請求項20に記載の化合物。
【請求項２５】
アルキル置換テトラヒドロピリジニルがイソプロピル置換テトラヒドロピリジニルである、請求項24に記載の化合物。
【請求項２６】
置換テトラヒドロピリジニルがジアルキルアミノアルキルカルボニル置換テトラヒドロピリジニルである、請求項20に記載の化合物。
【請求項２７】
ジアルキルアミノアルキルカルボニル置換テトラヒドロピリジニルがジメチルアミノアルキルカルボニル置換テトラヒドロピリジニルである、請求項20に記載の化合物。
【請求項２８】
シクロアルキルアミノアルキルカルボニルが、シクロヘキシルアミノアルキルカルボニルまたはモルホリノアミノアルキルカルボニルである、請求項20に記載の化合物。
【請求項２９】
ヘテロアリールアミノアルキルカルボニルがピリミジニルアミノアルキルカルボニルである、請求項20に記載の化合物。
【請求項３０】
R9がアミノメチルである、請求項11に記載の化合物。
【請求項３１】
R7が置換フェニルである、請求項30に記載の化合物。
【請求項３２】
置換フェニルがジクロロ置換フェニルである、請求項31に記載の化合物。
【請求項３３】
2008518035.tif 000138
2008518035.tif 000139
である、請求項11に記載の化合物。
【請求項３４】
下記式(III)のテトラサイクリン化合物、ならびに、R9がハロゲンである場合にR10がアルケニルであるという条件で、その薬学的に許容される塩、エステル、およびプロドラッグ:
2008518035.tif 000140
式中、
R9は、R'-O-N=CR''-、R'-OC(=O)-、R9aR9bNC(=O)-、メトキシカルボニル置換アルキニル、ピラジニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、メトキシメチル、メトキシメチル置換アルキニル、ジメチルアミノカルボニル、シクロプロピル、メチル、アミノ置換ピリジニル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ピリミジニル、アルコキシカルボニル置換アルキニル、オキサゾリル、ピラゾリル、カルボキシラート、ハロゲン、ピペリジニルカルボニル、アルコキシアルキル置換アルキニル、ピリジニル、チアゾリル、置換もしくは非置換アリールチオカルボニル、シアノ、重水素化アルキルアミノアルキル、ピロリドニルカルボニル、カルボキシラートカルボニル、アルキルカルボニル置換フェニル、シアノ置換ピリジニル、アミノカルボニル置換フェニル、ジアルキルアミノメチル、置換もしくは非置換チオフェニル、置換もしくは非置換フラニル、アルキルカルボニルアミノ置換ピリジニル、ジアルキルアミノ置換フェニル、カルボキシラート置換フェニル、アゼパニルカルボニル、またはピペラジニルカルボニルであり;
R10は水素またはアルケニルであり;
R'は非置換アルキル、アミノ置換アルキル、メトキシ置換アルキル、ハロゲン置換アルキルであり;
R''はアルキルであり;
R9aは水素またはアルキルであり;
R9bは、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、シクロアルキル、またはアミノアルキルである。
【請求項３５】
R10がアルケニルである、請求項34に記載の化合物。
【請求項３６】
R9がハロゲンである、請求項35に記載の化合物。
【請求項３７】
ハロゲンがヨウ素である、請求項36に記載の化合物。
【請求項３８】
R10がハロゲンである、請求項34に記載の化合物。
【請求項３９】
R9がR'-O-N=CR''-である、請求項38に記載の化合物。
【請求項４０】
R''がアルキルである、請求項39に記載の化合物。
【請求項４１】
アルキルがメチルである、請求項40に記載の化合物。
【請求項４２】
R'が非置換アルキルである、請求項39に記載の化合物。
【請求項４３】
非置換アルキルがメチルである、請求項42に記載の化合物。
【請求項４４】
R9がR’-OC(=O)-である、請求項38に記載の化合物。
【請求項４５】
R'が非置換アルキル、アミノ置換アルキル、ハロゲン置換アルキル、またはメトキシ置換アルキルである、請求項44に記載の化合物。
【請求項４６】
非置換アルキルがエチルまたはイソプロピルである、請求項45に記載の化合物。
【請求項４７】
アミノ置換アルキルがジアルキルアミノ置換アルキルである、請求項45に記載の化合物。
【請求項４８】
ジアルキルアミノ置換アルキルがジメチルアミノ置換アルキルである、請求項47に記載の化合物。
【請求項４９】
ハロゲン置換アルキルがトリフルオロメチル置換アルキルである、請求項45に記載の化合物。
【請求項５０】
R9がR9aR9bNC(=O)-である、請求項38に記載の化合物。
【請求項５１】
R9aおよびR9bが各々アルキルである、請求項50に記載の化合物。
【請求項５２】
R9aおよびR9bが各々メチルまたはエチルである、請求項50に記載の化合物。
【請求項５３】
R9aがアルキルである、請求項50に記載の化合物。
【請求項５４】
アルキルがメチルである、請求項51に記載の化合物。
【請求項５５】
R9bがアルコキシアルキルである、請求項52に記載の化合物。
【請求項５６】
アルコキシアルキルがメトキシアルキルである、請求項55に記載の化合物。
【請求項５７】
R9aがエチルであり、R9bがn-プロピルである、請求項50に記載の化合物。
【請求項５８】
R9aが水素である、請求項50に記載の化合物。
【請求項５９】
R9bが、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリール、またはアミノアルキルである、請求項58に記載の化合物。
【請求項６０】
アルコキシがメトキシ、エトキシ、またはt-ブチルオキシである、請求項59に記載の化合物。
【請求項６１】
アルキルが、メチル-t-ブチル、n-プロピル、エチル、t-ブチル、またはn-ブチルである、請求項59に記載の化合物。
【請求項６２】
シクロアルキルがシクロプロピルである、請求項59に記載の化合物。
【請求項６３】
アルキルカルボニルアミノアルキルがメチルカルボニルアミノアルキルである、請求項59に記載の化合物。
【請求項６４】
アルコキシカルボニルアルキルがメトキシカルボニルアルキルである、請求項59に記載の化合物。
【請求項６５】
アリールがフェニルである、請求項59に記載の化合物。
【請求項６６】
R9が、メトキシカルボニル置換アルキニル、ピラジニル、メトキシメチル、シクロプロピル、メチル、メトキシメチル置換アルキニル、アミノ置換ピリジニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ピリミジニル、オキサゾリル、ピラゾリル、カルボキシラート、ピリジニル、チアゾリル、置換もしくは非置換チオフェニル、ピペリジニルカルボニル、ジアルキルアミノメチル、シアノ、置換もしくは非置換アリールチオカルボニル、重水素化アルキルアミノアルキル、置換フラニル、イソオキサゾリル、シアノ置換ピリジニル、アルキルカルボニルアミノ置換ピリジニル、ジアルキルアミノ置換フェニル、ピロリドニルカルボニル、アゼパニルカルボニル、カルボキシラートカルボニル、アルキルカルボニル置換フェニル、アミノカルボニル置換フェニル、カルボキシラート置換フェニル、またはピペラジニルカルボニルである、請求項34に記載の化合物。
【請求項６７】
アルキルカルボニルがエチルカルボニルまたはイソプロピルカルボニルである、請求項66に記載の化合物。
【請求項６８】
アリールカルボニルがフェニルカルボニルである、請求項66に記載の化合物。
【請求項６９】
ジアルキルアミノメチルがジ-n-ブチルアミノメチルである、請求項66に記載の化合物。
【請求項７０】
置換アリールチオカルボニルがp-メチルフェニルチオカルボニルである、請求項66に記載の化合物。
【請求項７１】
置換フラニルが、メトキシアルキルアミノメチル置換フラニル、アルキルアミノメチル置換フラニル、またはハロゲン化アルキルアミノメチル置換フラニルである、請求項66に記載の化合物。
【請求項７２】
ハロゲン化アルキルアミノメチルフラニルがフルオロアルキルアミノメチル置換フラニルである、請求項66に記載の化合物。
【請求項７３】
ジアルキルアミノ置換フェニルがパラ-ジメチルアミノ置換フェニルである、請求項66に記載の化合物。
【請求項７４】
アルキルカルボニルアミノ置換ピリジニルがアシルアミノ置換ピリジニルである、請求項66に記載の化合物。
【請求項７５】
アルキルカルボニル置換フェニルがメタ-アシル置換フェニルである、請求項66に記載の化合物。
【請求項７６】
アミノカルボニル置換フェニルがパラ-アミノカルボニル置換フェニルまたはメタ-アミノカルボニル置換フェニルである、請求項66に記載の化合物。
【請求項７７】
置換チオフェニルがカルボキシラート置換チオフェニルである、請求項66に記載の化合物。
【請求項７８】
カルボキシラート置換フェニルがメタ-カルボキシラート置換フェニルである、請求項66に記載の化合物。
【請求項７９】
2008518035.tif 000141
2008518035.tif 000142
2008518035.tif 000143
である、請求項34に記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項８０】
下記式(IV)のテトラサイクリン化合物、ならびに、R7a、R7b、R7c、R7d、およびR7eの各々が水素ではないという条件で、その薬学的に許容される塩、エステル、およびプロドラッグ:
2008518035.tif 000144
式中、
R7aは、メトキシ、ジアルキルアミノメチル、置換N-ピペルジニルメチル、フッ素、またはハロゲンであり;
R7bは水素であり;
R7cは、アルコキシアルキルアミノアルキル、ハロゲン化N-ピペルジニルメチル、ヒドロキシル、ジアルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノメチル、置換N-ピペリジニルメチル、置換N-ピロリルメチル、または水素であり;
R7dは、アリールアルキルアミノアルキル、アリールアルキル置換アルキルアミノアルキル、置換N-ピペリジニルメチル、N-ピペリジニル置換アミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、ピペルジニル置換アルキル、ジアルキルアミノメチル、ヘテロアリール置換ジアルキルアミノメチル、アルキルアミノメチル、シクロアルキルアミノメチル、アルキルアミノエチル、シアノ置換ジアルキルアミノメチル、N-ピロリジニル置換メチル、N-ピロリル置換メチル、メトキシ置換ジアルキルアミノメチル、アルコキシアルキルアミノメチル、置換カルボキシラートアルキルアミノメチル、水素であるか、または-O-CH2-O-リンカーによってR7cと連結され;
R7eは水素である。
【請求項８１】
R7eが水素である、請求項80に記載の化合物。
【請求項８２】
R7bおよびR7cが各々水素である、請求項81に記載の化合物。
【請求項８３】
R7aがメトキシであり、R7dが置換N-ピペリジニルメチルである、請求項82に記載の化合物。
【請求項８４】
R7aがハロゲンであり、R7dが置換N-ピペリジニルメチルである、請求項82に記載の化合物。
【請求項８５】
ハロゲンがフッ素である、請求項84に記載の化合物。
【請求項８６】
R7aがメトキシであり、R7dがアリールアルキル置換アルキルアミノアルキルである、請求項80に記載の化合物。
【請求項８７】
アリールアルキル置換アルキルアミノアルキルがフェニルメチル置換アルキルアミノアルキルである、請求項86に記載の化合物。
【請求項８８】
R7a、R7b、およびR7cが各々水素である、請求項81に記載の化合物。
【請求項８９】
R7dがジアルキルアミノメチル、置換N-ピペリジニルメチル、シクロアルキルアミノメチル、アルキルアミノメチルである、請求項88に記載の化合物。
【請求項９０】
ジアルキルアミノメチルが、メチルイソプロピルアミノメチル、メチルシクロヘキシルアミノメチル、メチルエチルアミノメチル、メチルプロピルアミノメチル、メチルイソブチルアミノメチル、プロピルイソプロピルアミノメチル、エチルイソプロピルアミノメチル、プロピルシクロプロピルメチルアミノメチル、シアノ置換エチルメチルアミノメチル、メトキシ置換エチルアミノメチル、t-ブトキシ置換エチルメチルアミノメチル、またはピリジン置換メチルメチルアミノメチルである、請求項89に記載の化合物。
【請求項９１】
置換N-ピペリジニルメチルが、ジメチル置換N-ピペリジニルメチル、トリフルオロメチル置換N-ピペリジニルメチル、またはハロゲン置換N-ピペリジニルメチルである、請求項89に記載の化合物。
【請求項９２】
ハロゲン置換N-ピペリジニルメチルがフッ素置換N-ピペリジニルメチルである、請求項91に記載の化合物。
【請求項９３】
シクロアルキルアミノメチルが、シクロプロピルアミノメチル、ジメチルピロリジニルアミノメチル、またはジメチルピロリルアミノメチルである、請求項89に記載の化合物。
【請求項９４】
アルキルアミノメチルがt-ブチルメチルアミノメチルである、請求項89に記載の化合物。
【請求項９５】
R7a、R7b、およびR7dが各々水素である、請求項81に記載の化合物。
【請求項９６】
R7cがアルコキシアルキルアミノアルキル、ヒドロキシ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノメチル、置換N-ピペリジニルメチル、置換N-ピロリル、または置換カルボキシラートアルキルアミノメチルである、請求項95に記載の化合物。
【請求項９７】
アルコキシアルキルアミノアルキルがメトキシアルキルアミノアルキルである、請求項96に記載の化合物。
【請求項９８】
ジアルキルアミノメチルがジイソプロピルアミノメチルである、請求項96に記載の化合物。
【請求項９９】
R7b、R7c、およびR7dが各々水素である、請求項81に記載の化合物。
【請求項１００】
R7aがジアルキルアミノメチルである、請求項99に記載の化合物。
【請求項１０１】
ジアルキルアミノメチルがジメチルアミノメチルである、請求項100に記載の化合物。
【請求項１０２】
R7bが水素である、請求項81に記載の化合物。
【請求項１０３】
R7aが置換N-ピペリジニルメチルであり、R7dが-O-CH2-O-リンカーによってR7cに連結されている、請求項102に記載の化合物。
【請求項１０４】
2008518035.tif 000145
2008518035.tif 000146
である、請求項80に記載の化合物。
【請求項１０５】
下記式(V)のテトラサイクリン化合物、ならびに、R7f、R7g、およびR7hの各々が水素ではないという条件で、その薬学的に許容される塩、エステル、およびプロドラッグ:
2008518035.tif 000147
式中、
TはNHまたはOであり;
R7fはジアルキルアミノアルキル、N-ピペリジニルアミノアルキル、置換もしくは非置換N-ピペルジニルアルキル、N-ピロリジニルアミノアルキル、置換もしくは非置換N-ピロリジニルアルキル、置換もしくは非置換N-ピロリルアルキル、アルケンニル置換ジアルキルアミノアルキル、N-デカヒドロイソキノリニルアルキル、アルコキシアルキルアミノアルキル、または水素であり;
R7gは水素であり;
R7hは、ヘテロアリール置換アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、置換N-ピペリジニルアルキル、または水素である。
【請求項１０６】
TがNHである、請求項105に記載の化合物。
【請求項１０７】
R7fおよびR7gが各々水素である、請求項106に記載の化合物。
【請求項１０８】
R7hがジアルキルアミノアルキルまたは置換N-ピペリジニルアルキルである、請求項107に記載の化合物。
【請求項１０９】
ジアルキルアミノアルキルがジメチルアミノメチルである、請求項108に記載の化合物。
【請求項１１０】
置換N-ピペリジニルアルキルがメチル置換N-ピペリジニルメチルである、請求項108に記載の化合物。
【請求項１１１】
TがOである、請求項105に記載の化合物。
【請求項１１２】
R7fおよびR7gが各々水素である、請求項111に記載の化合物。
【請求項１１３】
R7hがヘテロアリール置換アルキルアミノアルキルである、請求項111に記載の化合物。
【請求項１１４】
ヘテロアリール置換アルキルアミノアルキルが、ピリジニル置換メチルアミノメチルまたはメチル置換イソキサゾリルメチルアミノメチルである、請求項113に記載の化合物。
【請求項１１５】
R7gおよびR7hが各々水素である、請求項111に記載の化合物。
【請求項１１６】
R7fが、ジアルキルアミノアルキル、置換N-ピペリジニルアルキル、置換N-ピロリルアルキル、置換N-ピロリジニルアルキル、N-デカヒドロイソキノリニルアルキル、またはアルコキシアルキルアミノアルキルである、請求項115に記載の化合物。
【請求項１１７】
ジアルキルアミノアルキルが、メチルイソプロピルアミノメチルまたはアリルメチルアミノメチルである、請求項116に記載の化合物。
【請求項１１８】
置換N-ピペリジニルアルキルが、メチル置換N-ピペリジニルメチルまたはハロゲン置換N-ピペリジニルメチルである、請求項116に記載の化合物。
【請求項１１９】
ハロゲン置換N-ピペリジニルメチルがフッ素置換N-ピペリジニルメチルである、請求項118に記載の化合物。
【請求項１２０】
置換N-ピロリルアルキルがメチル置換N-ピロリルメチルである、請求項116に記載の化合物。
【請求項１２１】
置換ピロリジニルアルキルがメチル置換N-ピロリジニルメチルである、請求項116に記載の化合物。
【請求項１２２】
アルコキシアルキルアミノアルキルがメトキシアルキルアミノメチルである、請求項116に記載の化合物。
【請求項１２３】
2008518035.tif 000148
2008518035.tif 000149
である、請求項105に記載の化合物。
【請求項１２４】
下記式(VI)のテトラサイクリン化合物、ならびに、R7iおよびR7jの両方が水素ではないという条件で、その薬学的に許容される塩、エステル、およびプロドラッグ:
2008518035.tif 000150
式中、
R7iは、フッ素または水素であり;
R7jは、トリフルオロメチル、アルキルオキシカルボニル、メチル、シアノ、または水素である。
【請求項１２５】
R7iが水素である、請求項124に記載の化合物。
【請求項１２６】
R7jがメチル、シアノ、トリフルオロメチル、またはアルキルオキシカルボニルである、請求項125に記載の化合物。
【請求項１２７】
アルキルオキシカルボニルがメトキシカルボニルである、請求項125に記載の化合物。
【請求項１２８】
R7iがフッ素であり、R7jが水素である、請求項124に記載の化合物。
【請求項１２９】
2008518035.tif 000151
である、請求項124に記載の化合物。
【請求項１３０】
下記式(VII)のテトラサイクリン化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、およびプロドラッグ:
2008518035.tif 000152
式中、
pは、単結合または二重結合であり;
R7kは、アルキル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、ハロゲン置換アルキル、ハロゲン置換シクロアルキル、または水素である。
【請求項１３１】
pが単結合である、請求項130に記載の化合物。
【請求項１３２】
R7kがアルキルまたは水素である、請求項131に記載の化合物。
【請求項１３３】
アルキルがイソプロピルである、請求項132に記載の化合物。
【請求項１３４】
pが二重結合である、請求項130に記載の化合物。
【請求項１３５】
R7kが、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン置換アルキル、ハロゲン置換シクロアルキル、アルコキシアルキルカルボニル、またはジアルキルアミノアルキルカルボニルである、請求項134に記載の化合物。
【請求項１３６】
アルキルがイソプロピルである、請求項135に記載の化合物。
【請求項１３７】
シクロアルキルが、シクロヘキシルまたはシクロプロピルメチルである、請求項135に記載の化合物。
【請求項１３８】
ハロゲン置換アルキルがトリフルオロメチル置換プロピルである、請求項135に記載の化合物。
【請求項１３９】
ハロゲン置換シクロアルキルがトリフルオロメチル置換シクロヘキシルである、請求項135に記載の化合物。
【請求項１４０】
アルコキシアルキルカルボニルがメトキシメチルカルボニルである、請求項135に記載の化合物。
【請求項１４１】
ジアルキルアミノアルキルカルボニルがジメチルアミノメチルカルボニルである、請求項135に記載の化合物。
【請求項１４２】
2008518035.tif 000153
である、請求項130に記載の化合物。
【請求項１４３】
下記式(VIII)のテトラサイクリン化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、およびプロドラッグ:
2008518035.tif 000154
式中、
R7は、フルオロ置換N-ピロリジニルアルキル、N-ピペリジニルアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、アミノアルキル、N-ピロイルアルキル、ジアルキルアミノ置換ピリジニル、置換もしくは非置換フェニル置換N-ピペリジニルアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ置換ピリミジニル、1-H-ピリミジン-2-オンイル、シアノ置換ピリジニル、置換もしくは非置換N-ピロリジニルアルキル、ハロゲン置換ピリジニル、置換もしくは非置換アリールアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキルアミノアルキル、N-イミジゾリルアルキルカルボニル、N-ジヒドロイミジゾリルアルキルカルボニル、アルキルアミノアルキル、イミジゾピリミジニル、置換もしくは非置換イミジゾピリジニル、または置換もしくは非置換ピリジニル置換アルキルアミノアルキル、アルコキシアルキルカルボニルである。
【請求項１４４】
フルオロ置換N-ピロリジニルアルキルがジフルオロ置換N-ピロリジニルメチルである、請求項143に記載の化合物。
【請求項１４５】
アミノアルキルがアミノメチルである、請求項143に記載の化合物。
【請求項１４６】
N-ピロイルアルキルがN-ピロイルメチルである、請求項143に記載の化合物。
【請求項１４７】
ジアルキルアミノ置換ピリジニルがジメチルアミノ置換ピリジニルである、請求項143に記載の化合物。
【請求項１４８】
置換フェニル置換N-ピペリジニルアルキルがパラフルオロフェニル置換フェニルN-ピペリジニルメチルである、請求項143に記載の化合物。
【請求項１４９】
アルコキシ置換ピリミジニルがメトキシ置換ピリミジニルである、請求項143に記載の化合物。
【請求項１５０】
置換N-ピロリジニルアルキルがジメチル置換N-ピロリジニルメチルである、請求項143に記載の化合物。
【請求項１５１】
ハロゲン置換ピリジニルがフッ素置換ピリジニルである、請求項143に記載の化合物。
【請求項１５２】
アリールアルキルアミノアルキルがフェニルメチルアミノメチルである、請求項143に記載の化合物。
【請求項１５３】
アルコキシアルキルアミノアルキルがメトキシアルキルアミノメチルである、請求項143に記載の化合物。
【請求項１５４】
アルキルアミノアルキルがメチルアミノメチルである、請求項143に記載の化合物。
【請求項１５５】
置換アリールアルキルアミノアルキルがヒドロキシ置換フェニルメチルアミノメチルである、請求項143に記載の化合物。
【請求項１５６】
置換ピリジニル置換アミノアルキルがメチルピリジニル置換メチルアミノメチルである、請求項143に記載の化合物。
【請求項１５７】
置換イミジゾピリジニルがハロゲン置換イミジゾピリジニルである、請求項143に記載の化合物。
【請求項１５８】
ハロゲン置換イミジゾピリジニルがフッ素置換イミジゾピリジニルである、請求項157に記載の化合物。
【請求項１５９】
アルコキシアルキルカルボニルがメトキシメチルカルボニルである、請求項143に記載の化合物。
【請求項１６０】
2008518035.tif 000155
2008518035.tif 000156
である、請求項143に記載の化合物。
【請求項１６１】
下記式(IX)のテトラサイクリン化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、およびプロドラッグ:
2008518035.tif 000157
式中、
R7は、ジアルキルアミノメチル、アルコキシ置換フェニル、ヒドロキシ、ハロゲン置換フェニル、ハロゲン化アルキル置換フェニル、ナフチルであり;
R9cは、水素、フッ化アルキルまたは非置換アルキルである。
【請求項１６２】
R9cが水素である、請求項161に記載の化合物。
【請求項１６３】
R7が、ジアルキルアミノメチル、アルコキシ置換フェニルもしくはハロゲン置換フェニル、またはハロゲン化アルキル置換フェニルである、請求項162に記載の化合物。
【請求項１６４】
ジアルキルアミノメチルがジメチルアミノメチルである、請求項163に記載の化合物。
【請求項１６５】
アルコキシ置換フェニルがパラ-トリフルオロメトキシ置換フェニルである、請求項163に記載の化合物。
【請求項１６６】
ハロゲン置換フェニルが塩素置換フェニルまたはトリフルオロ置換フェニルである、請求項163に記載の化合物。
【請求項１６７】
塩素置換フェニルがトリフルオロメチルでさらに置換されている、請求項166に記載の化合物。
【請求項１６８】
ハロゲン化アルキル置換フェニルがジ-トリフルオロメチル置換フェニルである、請求項163に記載の化合物。
【請求項１６９】
R9cがフッ化アルキルである、請求項162に記載の化合物。
【請求項１７０】
R7がハロゲン置換フェニルである、請求項169に記載の化合物。
【請求項１７１】
ハロゲン置換フェニルがジフルオロ置換フェニルである、請求項169に記載の化合物。
【請求項１７２】
R9cが非置換アルキルである、請求項162に記載の化合物。
【請求項１７３】
R7がヒドロキシである、請求項172に記載の化合物。
【請求項１７４】
2008518035.tif 000158
2008518035.tif 000159
である、請求項161に記載の化合物。
【請求項１７５】
下記式(XI)のテトラサイクリン化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、およびエナンチオマー:
2008518035.tif 000160
式中、
R7rは、置換または非置換N-ピペリジニルアルキル、ジアルキルアミノアルキルである。
【請求項１７６】
ジアルキルアミノアルキルがジメチルアミノメチルである、請求項175に記載の化合物。
【請求項１７７】
置換N-ピペリジニルアルキルがメチル置換N-ピペリジニルメチルである、請求項175に記載の化合物。
【請求項１７８】
2008518035.tif 000161
である、請求項175に記載の化合物。
【請求項１７９】
下記式(XII)のテトラサイクリン化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、およびエナンチオマー:
2008518035.tif 000162
式中、
Wは、NまたはCHであり;かつ
R7sは、置換もしくは非置換アルキル、アリール、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、シクロアルキル、またはアミノカルボニルである。
【請求項１８０】
WがCHである、請求項179に記載の化合物。
【請求項１８１】
R7sが非置換アルキルである、請求項180に記載の化合物。
【請求項１８２】
非置換アルキルがメチルである、請求項181に記載の化合物。
【請求項１８３】
WがNである、請求項179に記載の化合物。
【請求項１８４】
R7sが、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、アルキル、またはアミノカルボニルである、請求項183に記載の化合物。
【請求項１８５】
アルコキシカルボニルがエトキシカルボニルである、請求項184に記載の化合物。
【請求項１８６】
アルキルカルボニルがアシルである、請求項184に記載の化合物。
【請求項１８７】
シクロアルキルがシクロヘキシルである、請求項184に記載の化合物。
【請求項１８８】
アリールがフェニルである、請求項184に記載の化合物。
【請求項１８９】
アルキルがイソプロピルである、請求項184に記載の化合物。
【請求項１９０】
2008518035.tif 000163
である、請求項179に記載の化合物。
【請求項１９１】
下記式(XIII)のテトラサイクリン化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、およびエナンチオマー:
2008518035.tif 000164
式中、
nは、0、1、または2であり;
R7t'は、水素、アルキル、アルケニルまたはシクロアルキルであり;
R7t''は、非置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシアルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、シクロアルキル、アルケニルアルキル、複素環、シアノ置換アルキル、アルコキシ置換アルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノカルボニルアルキル、アリール、水素、アルキルカルボニル、アミノアルキル、またはアルコキシカルボニルである。
【請求項１９２】
nが0である、請求項191に記載の化合物。
【請求項１９３】
R7t'が水素である、請求項192に記載の化合物。
【請求項１９４】
R7t''がジアルキルアミノアルキルである、請求項193に記載の化合物。
【請求項１９５】
nが1である、請求項191に記載の化合物。
【請求項１９６】
R7t''がアルコキシアルキルまたはアルキルである、請求項195に記載の化合物。
【請求項１９７】
アルコキシアルキルがメチルオキシエチルである、請求項196に記載の化合物。
【請求項１９８】
アルキルがイソプロピルである、請求項197に記載の化合物。
【請求項１９９】
R7t''がアルキルである、請求項195〜198のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項２００】
アルキルがメチルである、請求項199に記載の化合物。
【請求項２０１】
R7t'がアルケニルである、請求項195に記載の化合物。
【請求項２０２】
R7t''がアルコキシカルボニルまたはアルキルカルボニルである、請求項199に記載の化合物。
【請求項２０３】
アルコキシカルボニルがメトキシカルボニルである、請求項201に記載の化合物。
【請求項２０４】
アルキルカルボニルがアシルである、請求項201に記載の化合物。
【請求項２０５】
R7t''がアルコキシカルボニルまたはアルキルカルボニルである、請求項195に記載の化合物。
【請求項２０６】
アルコキシカルボニルがメトキシカルボニルである、請求項205に記載の化合物。
【請求項２０７】
アルキルカルボニルがアシルである、請求項205に記載の化合物。
【請求項２０８】
R7t'がシクロアルキルである、請求項205〜207のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項２０９】
シクロアルキルがシクロプロピルである、請求項208に記載の化合物。
【請求項２１０】
R7t'が水素である、請求項195に記載の化合物。
【請求項２１１】
R7t''が、ハロゲン化アルキル、非置換アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アルケニルアルキル、シアノ置換アルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルコキシ置換アルキル、アリール、アルケニルアルキル、またはアミノアルキルである、請求項210に記載の化合物。
【請求項２１２】
ハロゲン化アルキルがフルオロエチル、ジフルオロエチル、またはトリフルオロエチルである、請求項211に記載の化合物。
【請求項２１３】
非置換アルキルが、メチル、エチル、t-ブチルメチル、t-ブチル、またはジエチルメチルである、請求項211に記載の化合物。
【請求項２１４】
シクロアルキルが、シクロヘキシル、シクロプロピル、モルホリノ、シクロブチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプテニル、またはシクロペンチルである、請求項211に記載の化合物。
【請求項２１５】
アリールアルキルがフェニルメチルである、請求項211に記載の化合物。
【請求項２１６】
非置換ヘテロアリールアルキルが、ピリジニルメチル、フラニルメチル、またはN-メチルピロリルメチルである、請求項211に記載の化合物。
【請求項２１７】
アミノカルボニルアルキルがアミノカルボニルメチルである、請求項211に記載の化合物。
【請求項２１８】
アルコキシ置換アルキルがメトキシ置換アルキルである、請求項211に記載の化合物。
【請求項２１９】
アリールがピリジニルまたはフェニルである、請求項211に記載の化合物。
【請求項２２０】
アミノアルキルがアミノメチルである、請求項211に記載の化合物。
【請求項２２１】
置換アリールアルキルがジフルオロフェニルである、請求項211に記載の化合物。
【請求項２２２】
nが2である、請求項221に記載の化合物。
【請求項２２３】
R7t'が水素である、請求項222に記載の化合物。
【請求項２２４】
R7t''がアルキルである、請求項223に記載の化合物。
【請求項２２５】
アルキルがメチルである、請求項224に記載の化合物。
【請求項２２６】
R7t''がアルキルカルボニルである、請求項223に記載の化合物。
【請求項２２７】
アルキルカルボニルがアシルである、請求項226に記載の化合物。
【請求項２２８】
2008518035.tif 000165
2008518035.tif 000166
である、請求項191に記載の化合物。
【請求項２２９】
下記式(XIV)のテトラサイクリン化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、およびエナンチオマー:
2008518035.tif 000167
式中、
R7uは、置換もしくは非置換N-ピペリジニルアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、またはジピペリジニウムメチルである。
【請求項２３０】
R7uは置換N-ピペリジニルアルキルである、請求項229に記載の化合物。
【請求項２３１】
置換N-ピペリジニルアルキルがメチル置換N-ピペリジニルアルキルまたはハロゲン置換N-ピペリジニルアルキルである、請求項230に記載の化合物。
【請求項２３２】
ハロゲン置換N-ピペリジニルアルキルがフッ素置換N-ピペリジニルアルキルである、請求項231に記載の化合物。
【請求項２３３】
ジアルキルアミノアルキルがジメチルアミノメチルである、請求項229に記載の化合物。
【請求項２３４】
アルキルアミノメチルがメチルアミノメチルである、請求項229に記載の化合物。
【請求項２３５】
アルコキシアミノアルキルがメトキシアミノアルキルである、請求項229に記載の化合物。
【請求項２３６】
2008518035.tif 000168
である、請求項229に記載の化合物。
【請求項２３７】
下記式(XV)のテトラサイクリン化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、およびエナンチオマー:
2008518035.tif 000169
式中、
R7vはヘテロアリールである。
【請求項２３８】
ヘテロアリールがイミジゾリル、メチルイミジゾリル、イミジゾリジニル、またはメチルイミジゾリジニルである、請求項237に記載の化合物。
【請求項２３９】
2008518035.tif 000170
である、請求項237に記載の化合物。
【請求項２４０】
下記式(XVI)のテトラサイクリン化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、およびエナンチオマー:
2008518035.tif 000171
式中、
R2'、R2''、R4a、およびR4bは、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族、またはプロドラッグ部分であり;
R10、R11、およびR12は、各々独立して、水素、アルキル、アリール、ベンジル、アリールアルキル、またはプロドラッグ部分であり;
R3'はヒドロキシル、水素、またはプロドラッグ部分であり;
R4はNR4aR4b、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、または水素であり;
R5およびR5'は、各々独立して、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、複素環式芳香族、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり;
R6およびR6'は、各々独立して、水素、メチレン、存在しない、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
R7は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0-3(NR7c)0-1C(=W')WR7aであり;
R8は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0-3(NR8c)0-1C(=E')ER8aであり;
R9は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0-3(NR9c)0-1C(=Z')ZR9aであり;
R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f、R8a、R8b、R8c、R8d、R8e、R8f、R9a、R9b、R9c、R9d、R9e、およびR9fは、各々独立して、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族、またはプロドラッグ部分であり;
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
EはCR8dR8e、S、NR8b、またはOであり;
E'はO、NR8f、またはSであり;
WはCR7dR7e、S、NR7b、またはOであり;
W'はO、NR7f、またはSであり;
XはCHC(R13Y'Y)、C=CR13Y、CR6'R6、S、NR6、またはOであり;
Y'およびYは、各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
ZはCR9dR9e、S、NR9b、またはOであり;
Z'はO、S、またはNR9fである。
【請求項２４１】
R2'、R3、R10、R11、およびR12が各々水素またはプロドラッグ部分であり;R4がN(Me)2であり;XがCR6R6'であり;R2''、R5、R5'、R6、およびR6'が各々水素である、請求項240に記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項２４２】
R5およびR5'が水素であり、XがCR6R6'であり、R4がN(Me)2であり;R6がメチルでありかつR6'がヒドロキシである、請求項240に記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項２４３】
R5がヒドロキシルであり;XがCR6R6'であり;R6はメチルであり;R4はN(Me)2であり;R5'およびR6'が水素である、請求項240に記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項２４４】
R4がN(Me)2であり;XがCR6R6'であり;R5、R5'、R6、およびR6'が水素原子であり、かつR7がジメチルアミノである、請求項240に記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項２４５】
R8およびR9が水素である、請求項240〜244のいずれか1項に記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項２４６】
R7がジメチルアミノまたは水素である、請求項240〜245のいずれか1項に記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項２４７】
2008518035.tif 000172
である、請求項240に記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項２４８】
下記式(XVII)のテトラサイクリン化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、およびエナンチオマー:
2008518035.tif 000173
式中、
R2aはアルキルまたはアリールであり;
R4aおよびR4bは、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族、またはプロドラッグ部分であり;
R10、R11、およびR12は、各々独立して、水素、アルキル、アリール、ベンジル、アリールアルキル、またはプロドラッグ部分であり;
R3'は、ヒドロキシル、水素、またはプロドラッグ部分であり;
R4は、NR4aR4b、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、または水素であり;
R5およびR5'は、各々独立して、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、複素環式芳香族、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり;
R6およびR6'は、各々独立して、水素、メチレン、存在しない、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
R7は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0-3(NR7c)0-1C(=W')WR7aであり;
R8は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0-3(NR8c)0-1C(=E')ER8aであり;
R9は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0-3(NR9c)0-1C(=Z')ZR9aであり;
R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f、R8a、R8b、R8c、R8d、R8e、R8f、R9a、R9b、R9c、R9d、R9e、およびR9fは、各々独立して、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族、またはプロドラッグ部分であり;
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
EはCR8dR8e、S、NR8b、またはOであり;
E'はO、NR8f、またはSであり;
WはCR7dR7e、S、NR7b、またはOであり;
W'はO、NR7f、またはSであり;
XはCHC(R13Y'Y)、C=CR13Y、CR6'R6、S、NR6、またはOであり;
Y'およびYは、各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
ZはCR9dR9e、S、NR9b、またはOであり;
Z'はO、S、またはNR9fである。
【請求項２４９】
R3、R10、R11、およびR12が各々水素またはプロドラッグ部分であり;R4がN(Me)2であり;XがCR6R6'であり;かつR2''、R5、R5'、R6、およびR6'が各々水素である、請求項248に記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項２５０】
R5およびR5'が水素であり、XがCR6R6'であり、R4がN(Me)2であり;R6がメチルでありかつR6'がヒドロキシである、請求項248に記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項２５１】
R5がヒドロキシルであり;XがCR6R6'であり;R6はメチルであり;R4はN(Me)2であり;R5'およびR6'が水素である、請求項248に記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項２５２】
R4がN(Me)2であり;XがCR6R6'であり;R5、R5'、R6、およびR6'が水素原子であり、かつR7がジメチルアミノである、請求項248に記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項２５３】
R8が水素である、請求項248〜252のいずれか1項に記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項２５４】
R9がアルキルアミノアルキル、水素、またはアルキルである、請求項248〜253のいずれか1項に記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項２５５】
R7がジメチルアミノ、ハロゲン、または水素である、請求項248〜254のいずれか1項に記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項２５６】
R2aがアルキルである、請求項248〜255のいずれか1項に記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項２５７】
R2aがメチルである、請求項256に記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項２５８】
2008518035.tif 000174
である、請求項248に記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項２５９】
被験体が治療されるように、請求項1〜258のいずれか1項に記載のテトラサイクリン化合物の有効量を該被験体に投与する段階を含む、被験体におけるテトラサイクリン応答性状態を治療するための方法。
【請求項２６０】
テトラサイクリン応答性状態がマラリアである、請求項259に記載の方法。
【請求項２６１】
テトラサイクリン応答性状態が、細菌感染、ウイルス感染、または寄生生物感染である、請求項259に記載の方法。
【請求項２６２】
細菌感染が大腸菌(E. coli)と関連する、請求項261に記載の方法。
【請求項２６３】
細菌感染が黄色ブドウ球菌(S. aureus)と関連する、請求項261に記載の方法。
【請求項２６４】
細菌感染が大便連鎖球菌(E. faecalis)と関連する、請求項261に記載の方法。
【請求項２６５】
細菌感染が他のテトラサイクリン系抗生物質に対して耐性である、請求項259に記載の方法。
【請求項２６６】
テトラサイクリン関連状態が多発性硬化症である、請求項259に記載の方法。
【請求項２６７】
被験体がヒトである、請求項259に記載の方法。
【請求項２６８】
テトラサイクリン化合物が薬学的に許容される担体とともに投与される、請求項259〜267のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２６９】
請求項1〜268のいずれか1項に記載のテトラサイクリン化合物の治療有効量、および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、2004年10月25日に出願された米国仮特許出願第60/622,027号、および2004年10月27日に出願された米国仮特許出願第60/622,749号に対する優先権を主張し、これらの各々の全体の内容は、参照により本明細書に組み入れられる。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
テトラサイクリン系抗生物質の開発は、殺菌剤組成物および／または静菌剤組成物を生産することが可能である微生物の証拠に関する、世界の多くの部分から収集された土壌試料の系統的なスクリーニングの直接的な結果であった。最初のこれらの新規な化合物は、クロルテトラサイクリンの名称の下で1948年に導入された。2年後、オキシテトラサイクリンが利用可能になった。これらの化合物の化学構造の解明は、これらの類似性を確証し、1952年に、このグループの第3のメンバー、テトラサイクリンの製造のための分析的基礎を提供した。より初期のテトラサイクリンに存在する環に結合したメチル基を伴わない新規なテトラサイクリン化合物のファミリーが1957年に調製され、1967年に公的に利用可能になった;そしてミノサイクリンは1972年までに使用された。
【０００３】
最近、研究の努力は、種々の治療条件および投与の経路下で有効である新規なテトラサイクリン系抗生物質組成物を開発することに焦点が当てられてきた。新規なテトラサイクリンアナログもまた研究されてきており、これは、もともと導入されたテトラサイクリン化合物と等価か、またはそれよりも有効であることが証明される可能性がある。例としては、米国特許第2,980,584号;同第2,990,331号;同第3,062,717号;同第3,165,531号;同第3,454,697号;同第3,557,280号;同第 3,674,859号;同第3,957,980号;同第4,018,889号;同第4,024,272号;および同第4,126,680号が挙げられる。これらの特許は、一連の薬学的に活性なテトラサイクリンおよびテトラサイクリンアナログの組成物の代表的なものである。
【０００４】
歴史的には、それらの開発および導入の直後に、テトラサイクリン類は、リケッチア;グラム陽性細菌およびグラム陰性細菌;ならびに、性病性リンパ肉芽腫、封入体性結膜炎、およびオウム病の原因である因子に対して薬理学的に高度に有効であることが見い出された。それゆえに、テトラサイクリン類は「広いスペクトルを有する」抗生物質として知られるようになった。それらのインビボ抗微生物活性、実験的感染における有効性、および薬理学的特性の引き続く確立により、1つのクラスとしてのテトラサイクリン類は、急速に、治療目的のために広範に使用されるようになった。しかし、重度と軽度の両方の病気のためのテトラサイクリンのこの広範な使用は、共生的と病原性(例えば、肺炎球菌およびサルモネラ菌(Salmonella))の両方の高度に感受性である細菌種の中でさえ、これらの抗生物質に対する耐性の出現を直接的にもたらした。テトラサイクリン耐性生物の発生は、選択の抗生物質としてのテトラサイクリンまたはテトラサイクリンアナログの組成物の使用の一般的な減少を生じた。
【発明の開示】
【０００５】
発明の概要
1つの態様において、本発明は、少なくとも部分的に、下記式(I):
2008518035.tif 000002
の置換テトラサイクリン化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、およびプロドラッグ
に関し、式中、
R9は、置換または非置換アミノカルボニルアルキル、アミノアルキルカルボニルアミノアルキル、カルボキシラート、アリールアルキルアミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、N-ピペラジニルアルキル置換フェニル、アルコキシ置換フェニル、置換フラニル、アルキルアミノカルボニルである。
【０００６】
別の態様において、本発明は、少なくとも部分的に、下記式(II):
2008518035.tif 000003
の置換テトラサイクリン化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、およびプロドラッグに関し、式中、
R7は、ジメチルアミノ、置換フェニル、置換ピリジニル、アルコキシカルボニルアルキルアミノカルボニル、ピリジニルアルキルアミノアルキル、ピリジニルアルキルアミノカルボニル、置換または非置換アリールアミノアルキルカルボニル、置換または非置換テトラヒドロピリジニル、シクロアルキルアミノアルキルカルボニル、アルキルアミノアルキルカルボニル、ヘテロアリールアミノアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル置換アルキルアミノアルキルカルボニル、またはアリールアミノアルキルカルボニルであり;
R9は、エチル、アミノメチル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、水素、アルコキシ置換アルキニル、カルボキシラート置換アルキニル、アルコキシカルボニル置換アルキニル、ジアルキルアミノ置換フェニル、シアノ、アシル、置換カルボキシラートアミノメチル、アルキルアミノカルボニルである。
【０００７】
なお別の態様において、本発明は、少なくとも部分的に、下記式(III):
2008518035.tif 000004
のテトラサイクリン化合物、ならびに、R9がハロゲンである場合にR10がアルケニルであるという条件で、その薬学的に許容される塩、エステル、およびプロドラッグに関し、式中、
R9は、R'-O-N=CR''-、R'-OC(=O)-、R9aR9bNC(=O)-、メトキシカルボニル置換アルキニル、ピラジニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、メトキシメチル、メトキシメチル置換アルキニル、ジメチルアミノカルボニル、シクロプロピル、メチル、アミノ置換ピリジニル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ピリミジニル、アルコキシカルボニル置換アルキニル、オキサゾリル、ピラゾリル、カルボキシラート、ハロゲン、ピペリジニルカルボニル、アルコキシ(alkyoxy)アルキル置換アルキニル、ピリジニル、チアゾリル、置換もしくは非置換アリールチオカルボニル、シアノ、重水素化アルキルアミノアルキル、ピロリドニルカルボニル、カルボキシラートカルボニル、アルキルカルボニル置換フェニル、シアノ置換ピリジニル、アミノカルボニル置換フェニル、ジアルキルアミノメチル、置換もしくは非置換チオフェニル、置換もしくは非置換フラニル、アルキルカルボニルアミノ置換ピリジニル、ジアルキルアミノ置換フェニル、カルボキシラート置換フェニル、アゼパニルカルボニル、またはピペラジニルカルボニルであり;
R10は水素またはアルケニルであり;
R'は非置換アルキル、アミノ置換アルキル、メトキシ置換アルキル、ハロゲン置換アルキルであり;
R''はアルキルであり;
R9aは水素またはアルキルであり;
R9bは、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、シクロアルキル、またはアミノアルキルである。
【０００８】
なお別の態様において、本発明はまた、少なくとも部分的に、下記式(IV):
2008518035.tif 000005
のテトラサイクリン化合物、ならびに、R7a、R7b、R7c、R7d、およびR7eの各々が水素ではないという条件で、その薬学的に許容される塩、エステル、およびプロドラッグに関し、式中、
R7aは、メトキシ、ジアルキルアミノメチル、置換N-ピペルジニル(piperdinyl)メチル、フッ素、またはハロゲンであり;
R7bは水素であり;
R7cは、アルコキシアルキルアミノアルキル、ハロゲン化N-ピペルジニルメチル、ヒドロキシル、ジアルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノメチル、置換N-ピペリジニルメチル、置換N-ピロリルメチル、または水素であり;
R7dは、アリールアルキルアミノアルキル、アリールアルキル置換アルキルアミノアルキル、置換N-ピペリジニルメチル、N-ピペリジニル置換アミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、ピペルジニル置換アルキル、ジアルキルアミノメチル、ヘテロアリール置換ジアルキルアミノメチル、アルキルアミノメチル、シクロアルキルアミノメチル、アルキルアミノエチル、シアノ置換ジアルキルアミノメチル、N-ピロリジニル置換メチル、N-ピロリル置換メチル、メトキシ置換ジアルキルアミノメチル、アルコキシアルキルアミノメチル、置換カルボキシラートアルキルアミノメチル、水素であるか、または-O-CH2-O-リンカーによってR7cと連結され;
R7eは水素である。
【０００９】
別のさらなる態様において、本発明は、下記式(V):
2008518035.tif 000006
のテトラサイクリン化合物、ならびに、R7f、R7g、およびR7hの各々が水素ではないという条件で、その薬学的に許容される塩、エステル、およびプロドラッグに関し、式中、
TはNHまたはOであり;
R7fはジアルキルアミノアルキル、N-ピペリジニルアミノアルキル、置換もしくは非置換N-ピペルジニルアルキル、N-ピロリジニルアミノアルキル、置換もしくは非置換N-ピロリジニルアルキル、置換もしくは非置換N-ピロリルアルキル、アルケンニル置換ジアルキルアミノアルキル、N-デカヒドロイソキノリニルアルキル、アルコキシアルキルアミノアルキル、または水素であり;
R7gは水素であり;
R7hは、ヘテロアリール置換アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、置換N-ピペリジニルアルキル、または水素である。
【００１０】
別の態様において、本発明は、少なくとも部分的に、下記式(VI):
2008518035.tif 000007
のテトラサイクリン化合物、ならびに、R7iとR7jの両方が水素ではないという条件で、その薬学的に許容される塩、エステル、およびプロドラッグに関し、式中、
R7iは、フッ素または水素であり;
R7jは、トリフルオロメチル、アルキルオキシカルボニル、メチル、シアノ、または水素である。
【００１１】
なお別の態様において、本発明は、少なくとも部分的に、下記式(VII):
2008518035.tif 000008
のテトラサイクリン化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、およびプロドラッグに関し、式中、
pは、単結合または二重結合であり;
R7kは、アルキル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、ハロゲン置換アルキル、ハロゲン置換シクロアルキル、または水素である。
【００１２】
なお別の態様において、本発明はまた、少なくとも部分的に、下記式(VIII):
2008518035.tif 000009
のテトラサイクリン化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、およびプロドラッグに関し、式中、
R7は、フルオロ置換N-ピロリジニルアルキル、N-ピペリジニルアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、アミノアルキル、N-ピロイルアルキル、ジアルキルアミノ置換ピリジニル、フェニル置換N-ピペリジニルアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ置換ピリミジニル、1-H-ピリミジン-2-オンイル、シアノ置換ピリジニル、N-ピロリジニルアルキル、ハロゲン置換ピリジニル、アリールアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキルアミノアルキル、N-イミジゾリルアルキルカルボニル、N-ジヒドロイミジゾリルアルキルカルボニル、イミジゾピリミジニル、イミジゾピリジニル、またはピリジニル置換アミノアルキルである。
【００１３】
なお別の態様において、本発明はまた、少なくとも部分的に、下記式(IX):
2008518035.tif 000010
のテトラサイクリン化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、およびプロドラッグに関し、式中、
R7は、ジアルキルアミノメチル、アルコキシ置換フェニル、ヒドロキシ、ハロゲン置換フェニル、ハロゲン化アルキル置換フェニル、ナフチルであり;
R9cは、水素、フッ化アルキルまたは非置換アルキルである。
【００１４】
なお別の態様において、本発明は、少なくとも部分的に、下記式(X):
2008518035.tif 000011
のテトラサイクリン化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、およびエナンチオマーに関し、式中、
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アミド、アルキルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、複素環、ヒドロキシ、またはハロゲンであり、任意でR2に連結されて環を形成し;
R2は、水素、アルキル、ハロゲン、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、アシル、ホルミル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、複素環であるか、または存在せず、任意でR1に連結されて環を形成し;
R2'、R2''、R4a、およびR4bは、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族、またはプロドラッグ部分であり;
R10は、水素、アルキル、アリール、ベンジル、アリールアルキル、またはプロドラッグ部分であり;
R11bは、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、またはアルキルアミノであり;
R4およびR4'は、各々独立して、NR4aR4b、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、または水素であり;
R5およびR5'は、各々独立して、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、複素環式芳香族、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり;
R6およびR6'は、各々独立して、水素、メチレン、存在しない、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
R7は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0-3(NR7n)0-1C(=W')WR7lであり;
R8は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0-3(NR8c)0-1C C(=E')ER8aであり;
R9は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0-3(NR9f)0-1C C(=Z')ZR9dであり;
R7l、R7m、R7n、R7o、R7p、R7q、R8a、R8b、R8c、R8d、R8e、R8f、R9d、R9e、R9f、R9g、R9h、およびR9iは、各々独立して、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族、またはプロドラッグ部分であり;
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
Eは、CR8dR8e、S、NR8b、またはOであり;
E'は、O、NR8f、またはSであり;
R2が存在しない場合にはQは二重結合であり、R2が水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、ホルミル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、ニトロ、または複素環である場合にはQが単結合であり;
Wは、CR7oR7p、S、NR7m、またはOであり;
W'は、O、NR7q、またはSであり;
Xは、CHC(R13Y'Y)、C=CR13Y、CR6'R6、S、NR6、またはOであり;
Y'およびYは、各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
ZはCR9gR9h、S、NR9e、またはOであり;
Z'は、O、S、またはNR9iである。
【００１５】
本発明は、少なくとも部分的に、下記式(XI):
2008518035.tif 000012
のテトラサイクリン化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、およびエナンチオマーに関し、式中、
R7rは、置換または非置換N-ピペリジニルアルキル、ジアルキルアミノアルキルである。
【００１６】
本発明は、少なくとも部分的に、下記式(XII):
2008518035.tif 000013
のテトラサイクリン化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、およびエナンチオマーに関し、式中、
Wは、NまたはCHであり;および
R7sは、置換もしくは非置換アルキル、アリール、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、シクロアルキル、またはアミノカルボニルである。
【００１７】
本発明は、少なくとも部分的に、下記式(XIII):
2008518035.tif 000014
のテトラサイクリン化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、およびエナンチオマーに関し、式中、
nは、0、1、または2であり;
R7t'は、水素、アルキル、アルケニルまたはシクロアルキルであり;
R7t''は、非置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシアルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、シクロアルキル、アルケニルアルキル、複素環、シアノ置換アルキル、アルコキシ置換アルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノカルボニルアルキル、アリール、水素、アルキルカルボニル、アミノアルキル、またはアルコキシカルボニルである。
【００１８】
別の態様において、本発明は、少なくとも部分的に、下記式(XIV):
2008518035.tif 000015
のテトラサイクリン化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、およびエナンチオマーに関し、式中、
R7uは、置換もしくは非置換N-ピペリジニルアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、またはジピペリジニウムメチルである。
【００１９】
別の態様において、本発明は、少なくとも部分的に、下記式(XV):
2008518035.tif 000016
のテトラサイクリン化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、およびエナンチオマーに関し、式中、
R7vは複素環である。
【００２０】
なお別の態様において、本発明は、少なくとも部分的に、下記式(XVI):
2008518035.tif 000017
のテトラサイクリン化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、およびエナンチオマーに関し、式中、
R2'、R2''、R4a、およびR4bは、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族、またはプロドラッグ部分であり;
R10、R11、およびR12は、各々独立して、水素、アルキル、アリール、ベンジル、アリールアルキル、またはプロドラッグ部分であり;
R3'はヒドロキシル、水素、またはプロドラッグ部分であり;
R4はNR4aR4b、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、または水素であり;
R5およびR5'は、各々独立して、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、複素環式芳香族、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり;
R6およびR6'は、各々独立して、水素、メチレン、存在しない、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
R7は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0-3(NR7c)0-1C(=W')WR7aであり;
R8は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、または-(CH2)0-3(NR8c)0-1(=E')ER8aであり;
R9は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0-3(NR9c)0-1C(=Z')ZR9aであり;
R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f、R8a、R8b、R8c、R8d、R8e、R8f、R9a、R9b、R9c、R9d、R9e、およびR9fは、各々独立して、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族、またはプロドラッグ部分であり;
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
EはCR8dR8e、S、NR8b、またはOであり;
E'はO、NR8f、またはSであり;
WはCR7dR7e、S、NR7b、またはOであり;
W'はO、NR7f、またはSであり;
XはCHC(R13Y'Y)、C=CR13Y、CR6'R6、S、NR6、またはOであり;
Y'およびYは、各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
ZはCR9dR9e、S、NR9b、またはOであり;
Z'はO、S、またはNR9fである。
【００２１】
なお別の態様において、本発明は、少なくとも部分的には、下記式(XVII):
2008518035.tif 000018
のテトラサイクリン化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、およびエナンチオマーに関し、式中、
R2aはアルキルまたはアリールであり;
R4aおよびR4bは、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族、またはプロドラッグ部分であり;
R10、R11、およびR12は、各々独立して、水素、アルキル、アリール、ベンジル、アリールアルキル、またはプロドラッグ部分であり;
R3'は、ヒドロキシル、水素、またはプロドラッグ部分であり;
R4は、NR4aR4b、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、または水素であり;
R5およびR5'は、各々独立して、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、複素環式芳香族、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり;
R6およびR6'は、各々独立して、水素、メチレン、存在しない、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
R7は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0-3(NR7c)0-1C(=W')WR7aであり;
R8は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0-3(NR8c)0-1C(=E')ER8aであり;
R9は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0-3(NR9c)0-1C(=Z')ZR9aであり;
R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f、R8a、R8b、R8c、R8d、R8e、R8f、R9a、R9b、R9c、R9d、R9e、およびR9fは、各々独立して、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族、またはプロドラッグ部分であり;
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
EはCR8dR8e、S、NR8b、またはOであり;
E'はO、NR8f、またはSであり;
WはCR7dR7e、S、NR7b、またはOであり;
W'はO、NR7f、またはSであり;
XはCHC(R13Y'Y)、C=CR13Y、CR6'R6、S、NR6、またはOであり;
Y'およびYは、各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
ZはCR9dR9e、S、NR9b、またはOであり;
Z'はO、S、またはNR9fである。
【００２２】
別のさらなる態様において、本発明は、少なくとも部分的に、被験体が治療されるように、本発明のテトラサイクリン化合物、例えば、化学式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、またはXVIIの化合物、または本明細書で他に記載されるテトラサイクリン化合物の有効量をこの被験体に投与することによって、テトラサイクリン応答性状態について被験体を治療するための方法に関する。
【００２３】
別のさらなる態様において、本発明は、少なくとも部分的に、本発明のテトラサイクリン化合物、例えば、化学式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、またはXVIIの化合物、または本明細書で他に記載されるテトラサイクリン化合物の有効量、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物に関する。
【００２４】
発明の詳細な説明
本発明は、少なくとも部分的に、新規な置換テトラサイクリン化合物に関する。これらのテトラサイクリン化合物は、テトラサイクリンの流出の遮断および遺伝子発現の調節のようなミノサイクリンおよびテトラサイクリン化合物についての他の公知の応用と同様に、細菌感染および新生物のような多数のテトラサイクリン化合物応答性状態を治療するために使用することができる。
【００２５】
「テトラサイクリン化合物」という用語には、テトラサイクリンと類似の環構造を有する多くの化合物が含まれる。テトラサイクリン化合物の例には、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、メタサイクリン、サンサイクリン、ケロカルジン、ロリテトラサイクリン、リメサイクリン、アピサイクリン、クロモサイクリン、グアメサイクリン、メグルサイクリン、メピルサイクリン、ペニメピサイクリン、ピパサイクリン、エタモサイクリン、ペニモサイクリンなどが含まれる。類似の4つの環構造を含む他の誘導体およびアナログもまた含まれる(その全体の内容が参照により本明細書に組み入れられる、Rogalski,「Chemical Modifications of Tetracyclines」を参照されたい)。表1は、テトラサイクリンおよびいくつかの既知のテトラサイクリン誘導体を示す。
【００２６】
【表１】
2008518035.tif 000019
【００２７】
本発明の方法を使用して修飾されてもよい他のテトラサイクリン化合物には以下が含まれるがこれらに限定されない:6-デメチル-6-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン;テトラシクリノ-ピラゾール;7-クロロ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン;4-ヒドロキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン;12α-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン;5-ヒドロキシ-6α-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン;4-デジメチルアミノ-12α-デオキシアンヒドロテトラサイクリン;7-ジメチルアミノ-6-デメチル-6-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン;テトラシクリノニトリル;4-オキソ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン4,6-ヘミケタール;4-オキソ-11a Cl-4-デジメチルアミノテトラサイクリン-4,6-ヘミケタール;5a,6-アンヒドロ-4-ヒドラゾン-4-デジメチルアミノテトラサイクリン;4-ヒドロキシイミノ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン;4-ヒドロキシイミノ-4-デジメチルアミノ 5a,6-アンヒドロテトラサイクリン;4-アミノ-4-デジメチルアミノ-5a,6 アンヒドロテトラサイクリン;4-メチルアミノ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン;4-ヒドラゾノ-11a-クロロ-6-デオキシ-6-デメチル-6-メチレン-4-デジメチルアミノテトラサイクリン；テトラサイクリン四級アンモニウム化合物;アンヒドロテトラサイクリンベタイン;4-ヒドロキシ-6-メチルプレテトラミド;4-ケトテトラサイクリン;5-ケトテトラサイクリン;5a,11a デヒドロテトラサイクリン;11a Cl-6,12ヘミケタールテトラサイクリン;11a Cl-6-メチレンテトラサイクリン;6,13ジオールテトラサイクリン;6-ベンジルチオメチレンテトラサイクリン;7,11a-ジクロロ-6-フルオロ-メチル-6-デオキシテトラサイクリン;6-フルオロ(α)-6-デメチル-6-デオキシテトラサイクリン;6-フルオロ(β)-6-デメチル-6-デオキシテトラサイクリン;6-αアセトキシ-6-デメチルテトラサイクリン;6-βアセトキシ-6-デメチルテトラサイクリン;7,13-エピチオテトラサイクリン;オキシテトラサイクリン;ピラゾロテトラサイクリン;テトラサイクリンの11aハロゲン;テトラサイクリンの12aホルミルおよび他のエステル;テトラサイクリンの5,12aエステル;テトラサイクリンの10,12a-ジエステル;イソテトラサイクリン;12-a-デオキシアンヒドロテトラサイクリン;6-デメチル-12a-デオキシ-7-クロロアンヒドロテトラサイクリン;B-ノルテトラサイクリン;7-メトキシ-6-デメチル-6-デオキシテトラサイクリン;6-デメチル-6-デオキシ-5a-エピテトラサイクリン;8-ヒドロキシ-6-デメチル-6-デオキシテトラサイクリン;モナルデン;クロモサイクリン;5a メチル-6-デメチル-6-デオキシテトラサイクリン;6-オキサテトラサイクリン、および6チアテトラサイクリン。
【００２８】
1つの態様において、本発明は、少なくとも部分的に、下記式(I):
2008518035.tif 000020
の置換テトラサイクリン化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、およびプロドラッグに関し、式中、
R9は、置換または非置換アミノカルボニルアルキル、アミノアルキルカルボニルアミノアルキル、カルボキシラート、アリールアルキルアミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、N-ピペラジニルアルキル置換フェニル、アルコキシ置換フェニル、置換フラニル、アルキルアミノカルボニルである。
【００２９】
1つの態様において、R9は、置換アミノカルボニルアルキル(例えば、t-ブチル置換アミノアルキルカルボニル)である。別の態様において、R9は、ジメチルアミノアルキルのようなジアルキルアミノアルキルである。なお別の態様において、R9は、フェニルアルキルアミノアルキルのようなアリールアルキルアミノアルキルである。別の態様において、R9は、ピロリジニルアルキル部分によってさらに置換されているアルコキシ置換フェニルである。なお別の態様において、R9は、カルボニル置換フラニル、ジアルキルアミノアルキル(例えば、ジメチルアミノアルキル)置換フラニルおよびピロリジニルアルキル置換フラニルである。
【００３０】
化学式(I)の置換テトラサイクリン化合物の例には以下が含まれる:
2008518035.tif 000021
【００３１】
別の態様において、本発明は、少なくとも部分的に、下記式(II):
2008518035.tif 000022
の置換テトラサイクリン化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、およびプロドラッグに関し、式中、
R7は、ジメチルアミノ、置換フェニル、置換ピリジニル、アルコキシカルボニルアルキルアミノカルボニル、ピリジニルアルキルアミノアルキル、ピリジニルアルキルアミノカルボニル、置換または非置換アリールアミノアルキルカルボニル、置換または非置換テトラヒドロピリジニル、シクロアルキルアミノアルキルカルボニル、アルキルアミノアルキルカルボニル、ヘテロアリールアミノアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル置換アルキルアミノアルキルカルボニル、またはアリールアミノアルキルカルボニルであり;
R9は、エチル、アミノメチル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、水素、アルコキシ置換アルキニル、カルボキシラート置換アルキニル、アルコキシカルボニル置換アルキニル、ジアルキルアミノ置換フェニル、シアノ、アシル、置換カルボキシラートアミノメチル、アルキルアミノカルボニルである。
【００３２】
1つの態様において、R7はジメチルアミノである。別の態様において、R9は、エチル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル(例えば、ジメチルアミノカルボニルアルキル)、アルキルオキシ置換アルキニル(例えば、メトキシ置換アルキニル)、カルボキシラート置換アルキニル、アルコキシカルボニル置換アルキニル(例えば、メトキシカルボニル置換アルキニル)、ジアルキルアミノ置換フェニル(例えば、ジメチルアミノ置換フェニル)、シアノ、アシル、置換カルボキシラートアミノメチル、またはアルキルアミノカルボニル(例えば、n-プロピルアミノカルボニルまたはt-ブチルアミノカルボニル)である。
【００３３】
別の態様において、R9は水素である。なお別の態様において、R7は、置換ピリジニル(例えば、メチル置換ピリジニル)、アルコキシカルボニルアルキルアミノカルボニル(例えば、メトキシカルボニルアルキルアミノカルボニル)、ピリジニルアルキルアミノカルボニル、置換もしくは非置換アリールアミノアルキルカルボニル(例えば、フェニルアミノアルキルカルボニル)、置換もしくは非置換テトラヒドロピリジニル(例えば、イソプロピル置換テトラヒドロピリジニルもしくはジメチルアミノアルキルカルボニル置換テトラヒドロピリジニル)、シクロアルキルアミノアルキルカルボニル(例えば、シクロヘキシルアミノアルキルカルボニルまたはモルホリノアミノアルキルカルボニル)、アルキルアミノアルキルカルボニル、ヘテロアリールアミノアルキルカルボニル(例えば、ピリミジニルアミノアルキルカルボニル)、またはアルコキシカルボニル置換アルキルアミノアルキルカルボニルである。
【００３４】
なお別の態様において、R9はアミノメチルである。別の態様において、R7は、ジクロロ置換フェニルのような置換フェニルである。
【００３５】
化学式(I)のテトラサイクリン化合物の例には以下が含まれる:
2008518035.tif 000023
2008518035.tif 000024
【００３６】
別のさらなる態様において、本発明は、下記式(III):
2008518035.tif 000025
のテトラサイクリン化合物、ならびに、R9がハロゲンである場合にR10がアルケニルであるという条件で、その薬学的に許容される塩、エステル、およびプロドラッグに関し、式中、
R9は、R'-O-N=CR''-、R'-OC(=O)-、R9aR9bNC(=O)-、メトキシカルボニル置換アルキニル、ピラジニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、メトキシメチル、メトキシメチル置換アルキニル、ジメチルアミノカルボニル、シクロプロピル、メチル、アミノ置換ピリジニル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ピリミジニル、アルコキシカルボニル置換アルキニル、オキサゾリル、ピラゾリル、カルボキシラート、ハロゲン、ピペリジニルカルボニル、アルコキシアルキル置換アルキニル、ピリジニル、チアゾリル、置換もしくは非置換アリールチオカルボニル、シアノ、重水素化アルキルアミノアルキル、ピロリドニルカルボニル、カルボキシラートカルボニル、アルキルカルボニル置換フェニル、シアノ置換ピリジニル、アミノカルボニル置換フェニル、ジアルキルアミノメチル、置換もしくは非置換チオフェニル、置換もしくは非置換フラニル、アルキルカルボニルアミノ置換ピリジニル、ジアルキルアミノ置換フェニル、カルボキシラート置換フェニル、アゼパニルカルボニル、またはピペラジニルカルボニルであり;
R10は水素またはアルケニルであり;
R'は非置換アルキル、アミノ置換アルキル、メトキシ置換アルキル、ハロゲン置換アルキルであり;
R''はアルキルであり;
R9aは水素またはアルキルであり;
R9bは、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、シクロアルキル、またはアミノアルキルである。
【００３７】
1つの態様において、R10はアルケニルである。別の態様において、R9は、ハロゲン、例えば、ヨウ素である。
【００３８】
別の態様において、R10は水素である。さらなる態様において、R9は、R'-O-N=CR''-であり、ここでR''はメチルのようなアルキルであり、R'は非置換アルキル、例えば、メチルである。
【００３９】
なお別の態様において、R10は水素であり、R9はR'-OC(=O)-である。1つの態様において、R'は非置換アルキル(例えば、エチルまたはイソプロピル)、アミノ置換アルキル(例えば、ジメチルアミノ置換アルキルのようなジアルキルアミノ置換アルキル)、ハロゲン置換アルキル(例えば、トリフルオロ置換アルキル)、またはメトキシ置換アルキルである。
【００４０】
別の態様において、R10は水素であり、R9はR9aR9bNC(=O)-である。1つの態様において、R9aおよびR9bは、各々、例えば、メチルまたはエチルのようなアルキルである。1つの態様において、R9aはアルキル(例えば、メチル)であり、R9bは、メトキシアルキルのようなアルコキシアルキルである。なお別の態様において、R9aはエチルであり、R9bはn-プロピルである。さらなる態様において、R9aは水素であり、R9bは水素、ヒドロキシ、アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシまたはt-ブチルオキシ)、ヒドロキシアルキル、アルキル(例えば、メチル-t-ブチル、n-プロピル、エチル、t-ブチル、またはn-ブチル)、シクロアルキル(シクロプロピルのような)、アルキルカルボニルアミノアルキル(例えば、メチルカルボニルアミノアルキル)、アルコキシカルボニルアルキル(例えば、メトキシカルボニルアルキル)、アリール(例えば、フェニル)、またはアミノアルキルである。
【００４１】
別の態様において、R10は水素であり、R9は、メトキシカルボニル置換アルキニル、ピラジニル、メトキシメチル、シクロプロピル、メチル、メトキシメチル、置換アルキニル、アミノ置換ピリジニル、アルキルカルボニル(例えば、エチルカルボニルまたはイソプロピルカルボニル)、アリールカルボニル(例えば、フェニルカルボニル)、ピリミジニル、オキサゾリル、ピラゾリル、カルボキシラート、ピリジニル、チアゾリル、置換もしくは非置換チオフェニル(例えば、カルボキシラート置換チオフェニル)、ピペリジニルカルボニル、ジアルキルアミノメチル(例えば、ジ-n-ブチルアミノメチル)、シアノ、置換もしくは非置換アリールチオカルボニル(例えば、p-メチルフェニルチオカルボニル)、重水素化アルキルアミノアルキル、置換フラニル(例えば、メトキシアルキルアミノメチル置換フラニル、アルキルアミノメチル置換フラニル、またはフルオロアルキルアミノメチル置換フラニルのようなハロゲン化アルキルアミノ置換フラニル)、イソキサゾリル、シアノ置換ピリジニル、アルキルカルボニルアミノ置換ピリジニル(例えば、アシルアミノ置換ピリジニル)、ジアルキルアミノ置換フェニル(例えば、パラ-ジメチルアミノ置換フェニル)、ピロリドニルカルボニル、アゼパニルカルボニル、カルボキシラートカルボニル、アルキルカルボニル置換フェニル(例えば、メタ-アシル置換フェニル)、アミノカルボニル置換フェニル(例えば、パラ-アミノカルボニル置換フェニルまたはメタ-アミノカルボニル置換フェニルである)、カルボキシラート置換フェニル(例えば、メタ-カルボキシラート置換フェニル)またはピペラジニルカルボニルである。
【００４２】
化学式(III)のテトラサイクリン化合物の例には以下が含まれる：
2008518035.tif 000026
2008518035.tif 000027
2008518035.tif 000028
【００４３】
別の態様において、本発明は、下記式(IV):
2008518035.tif 000029
のテトラサイクリン化合物、ならびに、R7a、R7b、R7c、R7d、およびR7eの各々が水素ではないという条件で、その薬学的に許容される塩、エステル、およびプロドラッグに関し、式中、
R7aは、メトキシ、ジアルキルアミノメチル、置換N-ピペルジニルメチル、フッ素、またはハロゲンであり;
R7bは水素であり;
R7cは、アルコキシアルキルアミノアルキル、ハロゲン化N-ピペルジニルメチル、ヒドロキシル、ジアルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノメチル、置換N-ピペリジニルメチル、置換N-ピロリルメチル、または水素であり;
R7dは、アリールアルキルアミノアルキル、アリールアルキル置換アルキルアミノアルキル、置換N-ピペリジニルメチル、N-ピペリジニル置換アミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、ピペルジニル置換アルキル、ジアルキルアミノメチル、ヘテロアリール置換ジアルキルアミノメチル、アルキルアミノメチル、シクロアルキルアミノメチル、アルキルアミノエチル、シアノ置換ジアルキルアミノメチル、N-ピロリジニル置換メチル、N-ピロリル置換メチル、メトキシ置換ジアルキルアミノメチル、アルコキシアルキルアミノメチル、置換カルボキシラートアルキルアミノメチル、水素であるか、または-O-CH2-O-リンカーによってR7cと連結され;
R7eは水素である。
【００４４】
1つの態様において、R7eは水素であり、R7bおよびR7cは各々水素である。さらなる態様において、R7aはメトキシであり、かつR7dは置換N-ピペリジニルメチルであり、R7aはハロゲン(例えば、フッ素)であり、かつR7dは置換N-ピペリジニルメチルであり、またはR7aはメトキシであり、かつR7dは、フェニルメチル置換アルキルアミノアルキルのようなアリールアルキル置換アルキルアミノアルキルである。
【００４５】
別の態様において、R7eおよびR7a、R7bおよびR7cは、各々水素である。さらなる態様において、R7dは、ジアルキルアミノメチル、例えば、メチルイソプロピルアミノメチル、メチルシクロへキシルアミノメチル、メチルエチルアミノメチル、メチルプロピルアミノメチル、メチルイソブチルアミノメチル、プロピルイソプロピルアミノメチル、エチルイソプロピルアミノメチル、プロピルシクロプロピルメチルアミノメチル、シアノ置換エチルメチルアミノメチル、メトキシ置換エチルアミノメチル、t-ブトキシ置換エチルメチルアミノメチル、またはピリジン置換メチルメチルアミノメチルである。別の態様において、R7dは、ジメチル置換N-ピペリジニルメチル、トリフルオロメチル置換N-ピペリジニルメチル、もしくはハロゲン(例えば、フッ素)置換N-ピペリジニルメチルのような置換N-ピペリジニルメチル、シクロアルキルアミノメチル(例えば、シクロプロピルアミノメチル、ジメチルピロリジニルアミノメチル、もしくはジメチルピロリルアミノメチル)、またはアルキルアミノメチル(例えば、t-ブチルメチルアミノメチル)である。
【００４６】
なお別の態様において、R7eおよびR7a、R7bおよびR7dは、各々水素である。さらなる態様において、R7cは、アルコキシアルキルアミノアルキル(例えば、メトキシアルキルアミノアルキル)、ヒドロキシ、ジアルキルアミノアルキルアミノ(例えば、ジイソプロピルアミノメチル)、ジアルキルアミノメチル、置換N-ピペリジニルメチル、置換N-ピロリル、または置換カルボキシラートアルキルアミノメチルである。
【００４７】
別の態様において、R7eおよびR7b、R7cおよびR7dは、各々水素である。さらなる態様において、R7aは、ジメチルアミノメチルのようなジアルキルアミノメチルである。
【００４８】
なお別の態様において、R7eおよびR7bは各々水素であり、R7aは置換N-ピペリジニルメチルであり、R7dは-O-CH2-O-リンカーによってR7cと連結されている。
【００４９】
化学式(IV)のテトラサイクリン化合物の例には以下が含まれる:
2008518035.tif 000030
2008518035.tif 000031
2008518035.tif 000032
【００５０】
別の態様において、本発明は、下記式(V):
2008518035.tif 000033
のテトラサイクリン化合物、ならびに、R7f、R7g、およびR7hの各々が水素ではないという条件で、その薬学的に許容される塩、エステル、およびプロドラッグに関し、式中、
TはNHまたはOであり;
R7fはジアルキルアミノアルキル、N-ピペリジニルアミノアルキル、置換もしくは非置換N-ピペルジニルアルキル、N-ピロリジニルアミノアルキル、置換もしくは非置換N-ピロリジニルアルキル、置換もしくは非置換N-ピロリルアルキル、アルケンニル置換ジアルキルアミノアルキル、N-デカヒドロイソキノリニルアルキル、アルコキシアルキルアミノアルキル、または水素であり;
R7gは水素であり;
R7hは、ヘテロアリール置換アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、置換N-ピペリジニルアルキル、または水素である。
【００５１】
1つの態様において、TはNHであり、R7fおよびR7gは各々水素である。さらなる態様において、R7hは、ジアルキルアミノアルキル(例えば、ジメチルアミノメチル)または置換N-ピペリジニルアルキル(例えば、メチル置換N-ピペリジニルメチル)である。
【００５２】
別の態様において、TはOであり、R7fおよびR7gは各々水素である。さらなる態様において、R7hは、例えば、ピリジニル置換メチルアミノメチルまたはメチル置換イソキサゾリルメチルアミノメチルのようなヘテロアリール置換アルキルアミノアルキルである。
【００５３】
なお別の態様において、TはOであり、R7gおよびR7hは各々水素である。さらなる態様において、R7fは、ジアルキルアミノアルキル(例えば、メチルイソプロピルアミノメチルまたはアリルメチルアミノメチル)、置換N-ピペリジニルアルキル(例えば、メチル置換N-ピペリジニルメチル、またはフッ素置換N-ピペリジニルメチルのようなハロゲン置換N-ピペリジニルメチル)、置換N-ピロリルアルキル(例えば、メチル置換N-ピロリルメチル)、置換N-ピロリジニルアルキル(例えば、メチル置換N-ピロリジニルメチル)、N-デカヒドロイソキノリニルアルキル、またはアルコキシアルキルアミノアルキル(例えば、メトキシアルキルアミノメチル)である。
【００５４】
化学式(V)のテトラサイクリン化合物の例には以下が含まれる:
2008518035.tif 000034
【００５５】
別の態様において、本発明は、下記式(VI):
2008518035.tif 000035
のテトラサイクリン化合物、ならびに、R7iとR7jの両方が水素ではないという条件で、その薬学的に許容される塩、エステル、およびプロドラッグに関し、式中、
R7iは、フッ素または水素であり;
R7jは、トリフルオロメチル、アルキルオキシカルボニル、メチル、シアノ、または水素である。
【００５６】
1つの態様において、R7iは水素である。さらなる態様において、R7jは、メチル、シアノ、トリフルオロメチル、または、例えば、メトキシカルボニルのようなアルキルオキシカルボニルである。
【００５７】
別の態様において、R7iはフッ素であり、R7jは水素である。
【００５８】
化学式(VI)のテトラサイクリン化合物の例には以下が含まれる:
2008518035.tif 000036
【００５９】
別の態様において、本発明は、下記式(VII):
2008518035.tif 000037
のテトラサイクリン化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、およびプロドラッグに関し、式中、
pは、単結合または二重結合であり;
R7kは、アルキル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、ハロゲン置換アルキル、ハロゲン置換シクロアルキル、または水素である。
【００６０】
1つの態様において、pは単結合であり、R7kは、イソプロピルのようなアルキル、または水素である。
【００６１】
別の態様において、pは二重結合である。さらなる態様において、R7kは水素、アルキル(例えば、イソプロピル)、シクロアルキル(例えば、シクロヘキシルまたはシクロプロピルメチル)、ハロゲン置換アルキル(例えば、トリフルオロメチル置換プロピル)、ハロゲン置換シクロアルキル(例えば、トリフルオロメチル置換シクロヘキシル)、アルコキシアルキルカルボニル(例えば、メトキシメチルカルボニル)、またはジアルキルアミノアルキルカルボニル(例えば、ジメチルアミノメチルカルボニル)である。
【００６２】
化学式(VII)のテトラサイクリン化合物の例には以下が含まれる:
2008518035.tif 000038
【００６３】
別の態様において、本発明は、下記式(VIII):
2008518035.tif 000039
のテトラサイクリン化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、およびプロドラッグに関し、式中、
R7は、フルオロ置換N-ピロリジニルアルキル、N-ピペリジニルアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、アミノアルキル、N-ピロイルアルキル、ジアルキルアミノ置換ピリジニル、置換もしくは非置換フェニル置換N-ピペリジニルアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ置換ピリミジニル、1-H-ピリミジン-2-オンイル、シアノ置換ピリジニル、置換もしくは非置換N-ピロリジニルアルキル、ハロゲン置換ピリジニル、アリールアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキルアミノアルキル、N-イミジゾリルアルキルカルボニル、N-ジヒドロイミジゾリルアルキルカルボニル、アルキルアミノアルキル、イミジゾピリミジニル、置換もしくは非置換イミジゾピリジニル、または置換もしくは非置換ピリジニル置換アルキルアミノアルキル、アルコキシアルキルカルボニルである。
【００６４】
1つの態様において、フルオロ置換N-ピロリジニルアルキルは、ジフルオロ置換N-ピロリジニルメチルである。
【００６５】
別の態様において、アミノアルキルはアミノメチルである。
【００６６】
なお別の態様において、N-ピロイルアルキルはN-ピロイルメチルである。
【００６７】
別の態様において、ジアルキルアミノ置換ピリジニルは、ジメチルアミノ置換ピリジニルである。
さらなる態様において、置換フェニル置換N-ピペリジニルアルキルは、パラ-フルオロフェニル置換フェニルN-ピペリジニルメチルである。
【００６８】
1つの態様において、アルコキシ置換ピリミジニルは、メトキシ置換ピリミジニルである。
【００６９】
別の態様において、置換N-ピロリジニルアルキルは、ジメチル置換N-ピロリジニルメチルである。
【００７０】
なお別の態様において、ハロゲン置換ピリジニルは、フッ素置換ピリジニルである。
【００７１】
別の態様において、アリールアルキルアミノアルキルは、フェニルメチルアミノメチルである。
【００７２】
1つの態様において、アルコキシアルキルアミノアルキルは、メトキシアルキルアミノメチルである。
【００７３】
別の態様において、アルキルアミノアルキルは、メチルアミノメチルである。
【００７４】
なお別の態様において、置換アリールアルキルアミノアルキルは、ヒドロキシ置換フェニルメチルアミノメチルである。
【００７５】
別の態様において、置換ピリジニル置換アミノアルキルは、メチルピリジニル置換メチルアミノメチルである。
【００７６】
なお別の態様において、置換イミジゾピリジニルは、ハロゲン置換イミジゾピリジニル、例えば、フッ素置換イミジゾピリジニルである。
【００７７】
1つの態様において、アルコキシアルキルカルボニルは、メトキシメチルカルボニルである。
【００７８】
化学式(VIII)のテトラサイクリン化合物の例には以下が含まれる:
2008518035.tif 000040
2008518035.tif 000041
【００７９】
なお別の態様において、本発明は、下記式(IX):
2008518035.tif 000042
のテトラサイクリン化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、およびプロドラッグに関し、式中、
R7は、ジアルキルアミノメチル、アルコキシ置換フェニル、ヒドロキシ、ハロゲン置換フェニル、ハロゲン化アルキル置換フェニル、ナフチルであり;
R9cは、水素、フッ化アルキルまたは非置換アルキルである。
【００８０】
1つの態様において、R9cは水素である。さらなる態様において、ジアルキルアミノメチル(例えば、ジメチルアミノメチル)、アルコキシ置換フェニル(例えば、パラ-トリフルオロメトキシ置換フェニル)、またはハロゲン置換フェニル(例えば、塩素置換フェニルまたはトリフルオロ置換フェニル)である。1つの態様において、塩素置換フェニルは、トリフルオロメチルでさらに置換されている。なお別の態様において、R7は、例えば、ジ-トリフルオロメチル置換フェニルのようなハロゲン化アルキル置換フェニルである。
【００８１】
別の態様において、R9cは、フッ化アルキルであり、R7は、例えば、ジフルオロ置換フェニルのようなハロゲン置換フェニルである。
【００８２】
なお別の態様において、R9cは非置換アルキルであり、R7はヒドロキシである。
【００８３】
化学式(IX)のテトラサイクリン化合物の例には以下が含まれる:
2008518035.tif 000043
【００８４】
なお別の態様において、本発明は、下記式(X):
2008518035.tif 000044
のテトラサイクリン化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、およびエナンチオマーを含み、式中、
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アミド、アルキルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、複素環、ヒドロキシ、またはハロゲンであり、任意にR2に連結されてを環を形成し;
R2は、水素、アルキル、ハロゲン、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、アシル、ホルミル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、複素環であるか、または存在せず、任意にR1に連結されて環を形成し;
R2'、R2''、R4a、およびR4bは、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族、またはプロドラッグ部分であり;
R10は、水素、アルキル、アリール、ベンジル、アリールアルキル、またはプロドラッグ部分であり;
R11bは、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、またはアルキルアミノであり;
R4およびR4'は、各々独立して、NR4aR4b、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、または水素であり;
R5およびR5'は、各々独立して、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、複素環式芳香族、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり;
R6およびR6'は、各々独立して、水素、メチレン、存在しない、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
R7は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0-3(NR7n)0-1C(=W')WR7lであり;
R8は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0-3(NR8c)0-1C(=E')ER8aであり;
R9は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0-3(NR9f)0-1C(=Z')ZR9aであり;
R7l、R7m、R7n、R7o、R7p、R7q、R8a、R8b、R8c、R8d、R8e、R8f、R9a、R9b、R9c、R9d、R9e、およびR9fは、各々独立して、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族、またはプロドラッグ部分であり;
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
Eは、CR8dR8e、S、NR8b、またはOであり;
E'は、O、NR8f、またはSであり;
R2が存在しない場合にはQは二重結合であり、R2が水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、ホルミル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、ニトロ、または複素環である場合にはQが単結合であり;
Wは、CR7oR7p、S、NR7m、またはOであり;
W'は、O、NR7q、またはSであり;
Xは、CHC(R13Y'Y)、C=CR13Y、CR6'R6、S、NR6、またはOであり;
Y'およびYは、各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
ZはCR9dR9e、S、NR9b、またはOであり;
Z'は、O、S、またはNR9fである。
【００８５】
さらなる態様において、化学式(X)のテトラサイクリン化合物は以下である:
2008518035.tif 000045
【００８６】
別の態様において、本発明は、下記式(XI):
2008518035.tif 000046
のテトラサイクリン化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、およびエナンチオマーを含み、式中、
R7rは、置換または非置換N-ピペリジニルアルキル、ジアルキルアミノアルキルである。
【００８７】
1つの態様において、ジアルキルアミノアルキルはジメチルアミノメチルである。別の態様において、置換N-ピペリジニルアルキルは、メチル置換N-ピペリジニルメチルである。
【００８８】
化学式(XI)のテトラサイクリン化合物の例は以下である:
2008518035.tif 000047
【００８９】
別の態様において、本発明は、下記式(XII):
2008518035.tif 000048
のテトラサイクリン化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、およびエナンチオマーに関し、式中、
Wは、NまたはCHであり;および
R7sは、置換もしくは非置換アルキル、アリール、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、シクロアルキル、またはアミノカルボニルである。
【００９０】
1つの態様において、WはCHである。さらなる態様において、R7sは、例えば、メチルのような置換アルキルである。
【００９１】
別の態様において、WはNである。さらなる態様において、アルコキシカルボニル(例えば、エトキシカルボニル)、アルキルカルボニル(例えば、アシル)、シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)、アリル(例えば、フェニル)、アルキル(例えば、イソプロピル)、またはアミノカルボニルである。
【００９２】
化学式(XII)のテトラサイクリン化合物の例は以下である:
2008518035.tif 000049
【００９３】
別の態様において、本発明は、下記式(XIII):
2008518035.tif 000050
のテトラサイクリン化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、およびエナンチオマーを含み、式中、
nは、0、1、または2であり;
R7t'は、水素、アルキル、アルケニルまたはシクロアルキルであり;
R7t''は、非置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシアルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、シクロアルキル、アルケニルアルキル、複素環、シアノ置換アルキル、アルコキシ置換アルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノカルボニルアルキル、アリール、水素、アルキルカルボニル、アミノアルキル、またはアルコキシカルボニルである。
【００９４】
1つの態様において、nは0である。さらなる態様において、R7t'は水素である。なお別の態様において、R7t''はジアルキルアミノアルキルである。
【００９５】
別の態様において、nは1である。さらなる態様において、R7t''は、例えば、メトキシエチルのようなアルコキシアルキルである。別の態様において、R7t''は、例えば、イソプロピルのようなアルキルである。なおさらなる態様において、R7t'は、例えば、メチルのようなアルキルである。
【００９６】
別の態様において、R7t'はアルケニルである。さらなる態様において、R7t''は、例えば、メトキシカルボニルのようなアルコキシカルボニルである。別の態様において、R7t''は、例えば、アシルのようなアルキルカルボニルである。さらなる態様において、R7t'は、シクロプロピルのようなシクロアルキルである。
【００９７】
別の態様において、nは1である。さらなる態様において、R7t'は水素である。別の態様において、R7t''は、ハロゲン化アルキル(例えば、フルオロエチル、ジフルオロエチル、またはトリフルオロエチル)、非置換アルキル(例えば、メチル、エチル、t-ブチルメチル、t-ブチル、またはジエチルメチル)、シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル、シクロプロピル、モルホリノ、シクロブチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプテニル、シクロペンチル)、アリールアルキル(例えば、フェニルメチル)、アルケニルアルキル、シアノ置換アルキル、ヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジニルメチル、フラニルメチル、またはN-メチルピロリルメチル)、アミノカルボニルアルキル(例えば、アミノカルボニルメチル)、アルコキシ置換アルキル(例えば、メトキシ置換アルキル)、アリール(例えば、ピリジニルまたはフェニル)、アミノアルキル(例えば、アミノメチル)、または置換アリールアルキル(例えば、ジフルオロフェニル)である。
【００９８】
なお別の態様において、nは2である。さらなる態様において、R7t'は水素である。なおさらなる態様において、R7t''は、例えば、メチルのようなアルキルである。別の態様において、R7t''は、例えば、アシルのようなアルキルカルボニルである。
【００９９】
化学式(XIII)のテトラサイクリン化合物の例は以下である:
2008518035.tif 000051
2008518035.tif 000052
2008518035.tif 000053
【０１００】
別の態様において、本発明は、下記式(XIV):
2008518035.tif 000054
のテトラサイクリン化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、およびエナンチオマーを含み、式中、
R7uは、置換もしくは非置換N-ピペリジニルアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、またはジピペリジニウムメチルである。
【０１０１】
1つの態様において、R7uは、例えば、メチル置換N-ピペリジニルアルキルまたはハロゲン置換N-ピペリジニルアルキルのような置換N-ピペリジニルアルキルである。
【０１０２】
別の態様において、ハロゲン置換N-ピペリジニルアルキルには、例えば、フッ素置換N-ピペリジニルアルキルが含まれる。
【０１０３】
なお別の態様において、R7uは、ジアルキルアミノアルキルであり、これには、例えば、ジメチルアミノメチルが含まれる。
【０１０４】
別の態様において、R7uは、アルキルアミノメチル、メチルアミノメチルである。
【０１０５】
なお別の態様において、R7uは、アルコキシアミノアルキル、メトキシアミノアルキルである。
【０１０６】
化学式(XIV)のテトラサイクリン化合物の例は以下である:
2008518035.tif 000055
2008518035.tif 000056
【０１０７】
別の態様において、本発明は、下記式(XV):
2008518035.tif 000057
のテトラサイクリン化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、およびエナンチオマーに関し、式中、
R7vはヘテロアリールである。
【０１０８】
1つの態様において、該ヘテロアリールは、イミジゾリル、メチルイミジゾリル、イミジゾリジニル、またはメチルイミジゾリジニルである。
【０１０９】
化学式(XV)のテトラサイクリン化合物の例は以下である:
2008518035.tif 000058
【０１１０】
別の態様において、本発明は、少なくとも部分的に、下記式(XVI):
2008518035.tif 000059
のテトラサイクリン化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、およびエナンチオマーに関し、式中、
R2'、R2''、R4a、およびR4bは、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族、またはプロドラッグ部分であり;
R10、R11、およびR12は、各々独立して、水素、アルキル、アリール、ベンジル、アリールアルキル、またはプロドラッグ部分であり;
R3'はヒドロキシル、水素、またはプロドラッグ部分であり;
R4はNR4aR4b、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、または水素であり;
R5およびR5'は、各々独立して、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、複素環式芳香族、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり;
R6およびR6'は、各々独立して、水素、メチレン、存在しない、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
R7は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0-3(NR7c)0-1C(=W')WR7aであり;
R8は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、または-(CH2)0-3(NR8c)0-1C(=E')ER8aであり;
R9は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0-3(NR9c)0-1C(=Z')ZR9aであり;
R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f、R8a、R8b、R8c、R8d、R8e、R8f、R9a、R9b、R9c、R9d、R9e、およびR9fは、各々独立して、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族、またはプロドラッグ部分であり;
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
EはCR8dR8e、S、NR8b、またはOであり;
E'はO、NR8f、またはSであり;
WはCR7dR7e、S、NR7b、またはOであり;
W'はO、NR7f、またはSであり;
XはCHC(R13Y'Y)、C=CR13Y、CR6'R6、S、NR6、またはOであり;
Y'およびYは、各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
ZはCR9dR9e、S、NR9b、またはOであり;
Z'はO、S、またはNR9fである。
【０１１１】
さらなる態様において、R2'、R3、R10、R11、およびR12は、各々独立して、水素またはプロドラッグ部分であり;XはCR6R6'であり;ならびにR2''、R5、R5'、R6、およびR6'は各々水素である。
【０１１２】
または、R5およびR5'は水素であり、XはCR6R6'であり、ここで、R6はメチルであり、R6'はヒドロキシである。または、R5がヒドロキシルであるとき;XはCR6R6'であり;R6はメチルであり;ならびにR5'およびR6'は水素である。なお別の態様において、XはCR6R6'であり;R5、R5'、R6およびR6'は水素原子であり、R7はジメチルアミノである。
【０１１３】
1つの態様において、R9は水素である。別の態様において、R9は、置換または非置換アリール(例えば、フェニルまたはヘテロアリール)である。別の態様において、R9は、置換または非置換アルキルである。さらなる態様において、R9はアミノアルキル、例えば、アミノメチル(例えば、-CH2-N9nR9m、ここで、R9nは水素またはプロドラッグであり、R9mは水素または低級アルキルである)である。
【０１１４】
別の態様において、R7は水素である。なお別の態様において、R7は、置換もしくは非置換アリール、例えば、フェニルまたはヘテロアリール(例えば、ピリジニル、ピロリル、ピラジニルなど)である。別の態様において、R7は、置換もしくは非置換アミノ(例えば、ジメチルアミノ)、ニトロ、またはハロゲンである。別の態様において、R8は水素である。別の態様において、R11は水素である。
【０１１５】
さらなる態様において、テトラサイクリン化合物は以下である:
2008518035.tif 000060
【０１１６】
別の態様において、
本発明は、少なくとも部分的には、下記式(XVII):
2008518035.tif 000061
のような、2位において置換されたテトラサイクリン化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、およびエナンチオマーに関し、式中、
R2aはアルキルまたはアリールであり;
R4aおよびR4bは、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族、またはプロドラッグ部分であり;
R10、R11、およびR12は、各々独立して、水素、アルキル、アリール、ベンジル、アリールアルキル、またはプロドラッグ部分であり;
R3'は、ヒドロキシル、水素、またはプロドラッグ部分であり;
R4は、NR4aR4b、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、または水素であり;
R5およびR5'は、各々独立して、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、複素環式芳香族、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり;
R6およびR6'は、各々独立して、水素、メチレン、存在しない、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
R7は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0-3(NR7c)0-1C(=W')WR7aであり;
R8は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0-3(NR7c)0-1C(=E')ER8aであり;
R9は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0-3(NR7c)0-1C(=Z')ZR9aであり;
R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f、R8a、R8b、R8c、R8d、R8e、R8f、R9a、R9b、R9c、R9d、R9e、およびR9fは、各々独立して、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族、またはプロドラッグ部分であり;
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
EはCR8dR8e、S、NR8b、またはOであり;
E'はO、NR8f、またはSであり;
WはCR7dR7e、S、NR7b、またはOであり;
W'はO、NR7f、またはSであり;
XはCHC(R13Y'Y)、C=CR13Y、CR6'R6、S、NR6、またはOであり;
Y'およびYは、各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
ZはCR9dR9e、S、NR9b、またはOであり;
Z'はO、S、またはNR9fである。
【０１１７】
さらなる態様において、R3、R10、R11、およびR12は、各々、水素またはプロドラッグ部分であり;XはCR6R6'であり;ならびにR5、R5'、R6、およびR6'は各々水素である。
【０１１８】
または、R5およびR5'は水素であり、XはCR6R6'であり、ここで、R6はメチルであり、R6'はヒドロキシである。または、R5がヒドロキシルである場合;XはCR6R6'であり;R6はメチルであり;ならびにR5'およびR6'は水素である。なお別の態様において、XはCR6R6'であり;R5、R5'、R6、およびR6'は水素原子であり、R7はジメチルアミノである。
【０１１９】
1つの態様において、R9は水素である。別の態様において、R9は、置換もしくは非置換アリール(例えば、フェニルまたはヘテロアリール)である。別の態様において、R9は置換もしくは非置換アルキルである。さらなる態様において、R9はアミノアルキル、例えば、アミノメチル(例えば、-CH2-N9nR9mであり、ここで、R9nは水素またはプロドラッグであり、R9mは水素または低級アルキルである)。
【０１２０】
別の態様において、R7は水素である。なお別の態様において、R7は、置換もしくは非置換アリール、例えば、フェニルまたはヘテロアリール(例えば、ピリジニル、ピロリル、ピラジニルなど)である。別の態様において、R7は、置換もしくは非置換アミノ(例えば、ジメチルアミノ)、ニトロ、またはハロゲンである。別の態様において、R8は水素である。
【０１２１】
さらなる態様において、R2aはアルキル、例えば、メチル、エチル、またはプロピルである。
【０１２２】
別のさらなる態様において、テトラサイクリン化合物は以下である:
2008518035.tif 000062
【０１２３】
1つの態様において、本発明のテトラサイクリン化合物は、U.S.S.N. 09/660,598、09/823,884、09/852,908、10/819,343、10/820,456、09/894,805、09/895,796、09/895,812、09/895,797、09/895,857、10/097,634、10/759,484、10/337,914、10/636,437、10/752,378、または10/740,961に記載されているものを含まない。これらの出願の各々の全体の内容は、それらの全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０１２４】
本発明のテトラサイクリン化合物を合成するための方法
本発明のテトラサイクリン化合物は、本発明のスキームに記載される方法および／または当業者に公知の技術を使用して合成することができる。
【０１２５】
本発明の置換テトラサイクリン化合物は、以下のスキームにおいて記載される方法を使用して、および当技術分野で認識される技術によって合成することができる。本明細書に記載されるすべての新規な置換テトラサイクリン化合物は、化合物として本発明に含まれる。
【０１２６】
9-および7-置換テトラサイクリンは、スキーム1に示される方法によって合成することができる。スキーム1に示されるように、9-および7-置換テトラサイクリン化合物は、テトラサイクリン化合物(例えば、ドキシサイクリン、1A)を、硫酸および硝酸ナトリウムで処理することによって合成することができる。得られる生成物は、7-ニトロ異性体および9-ニトロ異性体(それぞれ、1Bおよび1C)の混合物である。7-ニトロ誘導体(1B)および9-ニトロ誘導体(1C)は、水素ガスおよび白金触媒を使用する水素化によって処理し、アミン1Dおよび1Eを生じる。異性体は、この時点で従来的な方法によって分離する。7-または9-置換アルケニル誘導体を合成するために、7-または9-アミノテトラサイクリン化合物(それぞれ、1Eおよび1F)は、HONOで処理し、ジアゾニウム塩を生じる(1Gおよび1H)。この塩(1Gおよび1H)は、適切な反応性試薬で処理し、所望の化合物(例えば、スキーム1において、7-シクロペント-1-エニルドキシサイクリン(1H)および9-シクロペント-1-エニルドキシサイクリン(1I))を生じる。
2008518035.tif 000063
【０１２７】
スキーム2に示されるように、R7がカルバメートまたは尿素誘導体である本発明のテトラサイクリン化合物は、以下のプロトコールを使用して合成することができる。サンサイクリン(2A)は、位置異性体の混合物中で、酸性条件下でNaNO2で処理し、7-ニトロサンサイクリン(2B)を形成する。次いで、7-ニトロサンサイクリン(2B)は、H2ガスおよび白金触媒で処理し、7-アミノサンサイクリン誘導体(2C)を形成する。尿素誘導体(2E)を形成するために、イソシアネート(2D)は、7-アミノサンサイクリン誘導体(2C)とともに反応させる。カルバメート(2G)を形成するために、適切な酸塩化物エステル(2F)は2Cとともに反応させる。
2008518035.tif 000064
【０１２８】
スキーム3に示されるように、R7が複素環(すなわち、チアゾール)置換アミノ基である本発明のテトラサイクリン化合物は、上記のプロトコールを使用して合成することができる。7-アミノサンサイクリン(3A)は、Fmoc-イソチオシアネート（3B)とともに反応させ、保護化チオ尿素(3C)を産生する。次いで、保護化チオ尿素(3C)は、脱保護され、活性サンサイクリンチオ尿素(3D)化合物を生じる。サンサイクリンチオ尿素(3D)は、α-ハロケトン(3E)とともに反応させ、チアゾール置換7-アミノサンサイクリン(3F)を産生する。
2008518035.tif 000065
【０１２９】
7-アルキニルサンサイクリン(4A)および7-アルケニルサンサイクリン(4B)のような7-アルケニルテトラサイクリン化合物は、水素化し、7-アルキル置換テトラサイクリン化合物(例えば、7-アルキルサンサイクリン、4C)を形成することができる。スキーム4は、飽和メタノールおよび塩酸の溶液中で、圧力下でパラジウム/炭素触媒を用いて、7位の二重結合または三重結合の選択的水素化を示し、生成物を生じる。
2008518035.tif 000066
【０１３０】
スキーム5において、7位アリール誘導体を合成するための一般的合成スキームが示される。ヨードサンサイクリン化合物とのアリールボロン酸のスズキ(Suzuki)カップリングが示される。ヨードサンサイクリン化合物(5B)は、酸性条件下で、少なくとも1つの等価なN-ヨードスクシンイミド(NIS)で処理することによって、サンサイクリンから合成することができる。反応を停止し、次いで、得られる7-ヨードサンサイクリン(5B)を、当技術分野において公知である標準的な技術を使用して精製することができる。アリール誘導体を形成するために、7-ヨードサンサイクリン(5B)は、塩基水溶液(例えば、Na2CO3)および適切なボロン酸(5C)で、ならびに不活性雰囲気下で処理する。反応は、パラジウム触媒(例えば、Pd(OAc)2)で触媒される。生成物(5D)は、当技術分野で公知の方法(例えば、HPLC)によって精製することができる。他の7-アリール、アルケニル、およびアルキニルテトラサイクリン化合物は、同様のプロトコールを使用して合成することができる。
2008518035.tif 000067
【０１３１】
本発明の7-置換テトラサイクリン化合物はまた、スティル(Stille)クロスカップリングを使用して合成することができる。スティルクロスカップリングは、適切なスズ試薬(例えば、R-SnBu3)およびハロゲン化テトラサイクリン化合物(例えば、7-ヨードサンサイクリン)を使用して実施することができる。スズ試薬およびヨードサンサイクリン化合物は、パラジウム触媒(例えば、Pd(PPh3)2Cl2またはPd(AsPh3)2Cl2)を用いて、および任意で、さらなる銅塩、例えば、CuIを用いて処理することができる。次いで、得られる化合物は、当技術分野において公知である技術を使用して精製することができる。
【０１３２】
本発明の化合物はまた、ヘック(Heck)型クロスカップリング反応を使用して合成することができる。スキーム6に示されるように、ヘック型クロスカップリングは、ハロゲン化テトラサイクリン化合物(例えば、7-ヨードサンサイクリン、6A)および適切なパラジウムまたは他の遷移金属触媒(例えば、Pd(OAc)2およびCuI)を適切な溶媒(例えば、脱気したアセトニトリル)中に懸濁することによって実施することができる。次いで、基質、反応性アルケン(6B)またはアルキン(6D)、およびトリエチルアミンを加え、この混合物を数時間加熱し、その後、室温まで冷却する。次いで、得られる7-置換アルケニル(6C)または7-置換アルキニル(6E)テトラサイクリン化合物は、当技術分野において公知の技術を使用して精製することができる。
2008518035.tif 000068
【０１３３】
7-(2'-クロロ-アルケニル)-テトラサイクリン化合物を調製するために、適切な7-(アルキニル)-サンサイクリン(7A)を、飽和メタノールおよび塩酸中で溶解し、攪拌する。次いで、溶媒を除去して生成物(7B)を得る。
2008518035.tif 000069
【０１３４】
スキーム8に示されるように、9-置換テトラサイクリン化合物の5-エステルは、強力な酸(例えば、HF、メタンスルホン酸、およびトリフルオロメタンスルホン酸)の中に9-置換化合物(8A)を溶解すること、および適切なカルボン酸を加えることによって、対応するエステル(8B)を生じることによって形成することができる。
2008518035.tif 000070
【０１３５】
以下のスキーム9に示されるように、7および9-アミノメチルテトラサイクリンは、ヒドロキシメチル-カルバミン酸ベンジルエステルのような試薬を使用して合成されてもよい。
2008518035.tif 000071
【０１３６】
「アルキル」という用語には、直鎖アルキル基(例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、へキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなど)、分枝鎖アルキル基(イソプロピル、tert-ブチル、イソブチルなど)、シクロアルキル(脂環式)基(シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル)、アルキル置換シクロアルキル基、およびシクロアルキル置換アルキル基を含む飽和脂肪族基が含まれる。アルキルという用語には、炭化水素骨格の1つまたは複数の炭素を置き換えている酸素、窒素、硫黄、またはリン原子をさらに含むことができるアルキル基がさらに含まれる。特定の態様において、直鎖または分枝鎖アルキルは、その骨格の中に6個またはそれ以下、より好ましくは4個またはそれ以下の炭素原子（例えば、直鎖についてC1-C6、分枝鎖についてC3-C6）を有する。同様に、好ましいシクロアルキルは、それらの環状構造中に3〜8個の炭素原子を有し、より好ましくはその環状構造中に5個または6個の炭素を有する。C1-C6という用語は、1〜6個の炭素原子を含むアルキル基を含む。
【０１３７】
さらに、アルキルという用語は、「非置換アルキル」と「置換アルキル」の両方を含み、この後者は、炭化水素骨格の1つまたは複数の炭素上の水素を置き換える置換基を有するアルキル部分をいう。このような置換基は、例えば、以下を含むことができる:アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシラート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシ、リン酸、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシラート、硫酸、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、複素環、アルキルアリール、または芳香族もしくは芳香族複素環部分。シクロアルキルは、例えば、上記の置換基を用いてさらに置換することができる。「アルキルアリール」または「アリールアルキル」部分は、アリール(例えば、フェニルメチル(ベンジル))で置換されたアルキルである。「アルキル」という用語はまた、天然アミノ酸および非天然アミノ酸の側鎖を含む。
【０１３８】
「アリール」という用語は、0個から4個のヘテロ原子を含んでもよい、5員または6員の単環式芳香族基を含む基、例えば、ベンゼン、フェニル、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、およびピリミジンなどを含む。さらに、「アリール」という用語は、多環式(multicyclic)アリール基、例えば、三環式、二環式、例えば、ナフタレン、ベンズオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、ナプトリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリン、またはインドリジンを含む。環構造にヘテロ原子を有するこれらのアリール基はまた、「アリール複素環」、「複素環」、「ヘテロアリール」、または「ヘテロ芳香族」と呼ばれてもよい。芳香族環は、上記のような置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、カルボキシラート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアルキル、アミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、リン酸、ホスホナト、ホルフィナト、シアノ、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシラート、硫酸、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくは複素環式芳香族部分で、1つまたは複数の環位置で置換されることができる。アリール基はまた、多環(例えば、テトラリン)を形成するために、芳香族でない脂肪族または複素環式環と融合または架橋されることができる。
【０１３９】
「アルケニル」という用語は、長さおよび上記のアルキルに対する可能な置換に関して類似しているが、少なくとも1つの二重結合を含む、不飽和脂肪族基を含む。
【０１４０】
例えば、「アルケニル」という用語は、直鎖アルケニル基(例えば、エチレニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニルなど)、分枝鎖アルケニル基、シクロアルケニル(脂環式)基(シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル)、アルキルもしくはアルケニル置換シクロアルケニル基、シクロアルキルもしくはシクロアルケニル置換アルケニル基を含む。アルケニルという用語は、炭化水素骨格の1つまたは複数の炭素を置き換える酸素、窒素、硫黄、またはリン原子を含むアルケニル基をさらに含む。特定の態様において、直鎖または分枝鎖アルケニル基は、その骨格中に6個またはそれ以下の炭素原子(例えば、直鎖についてはC2-C6、分枝鎖についてはC3-C6)を有する。同様に、シクロアルケニル基は、それらの環構造中に3〜8個の炭素原子を有してもよく、より好ましくは、その環構造中に5個または6個の炭素を有する。用語C2-C6は、2〜6個の炭素原子を含むアルケニル基を含む。
【０１４１】
さらに、アルケニルという用語は、「非置換アルケニル」と「置換アルケニル」の両方を含み、この後者は、炭化水素骨格の1つまたは複数の炭素上で水素を置き換える置換基を有するアルケニル部分をいう。このような置換は、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシラート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、リン酸、ホスホナト、ホルフィナト、シアノ、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシラート、硫酸、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくは複素環式芳香族部分を含むことができる。
【０１４２】
「アルキニル」という用語は、長さおよび上記のアルキルに対する可能な置換に関して類似しているが、少なくとも1つの三重結合を含む、不飽和脂肪族基を含む。
【０１４３】
例えば、「アルキニル」という用語は、直鎖アルキニル基(例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニルなど)、分枝鎖アルキニル基、およびシクロアルキルもしくはシクロアルケニル置換アルキニル基を含む。アルキニルという用語は、炭化水素骨格の1つまたは複数の炭素を置き換える酸素、窒素、硫黄、またはリン原子を含むアルキニル基をさらに含む。特定の態様において、直鎖または分枝鎖アルキニル基は、その骨格中に6個またはそれ以下の炭素原子(例えば、直鎖についてはC2-C6、分枝鎖についてはC3-C6)を有する。用語C2-C6は、2〜6個の炭素原子を含むアルキニル基を含む。
【０１４４】
さらに、アルキニルという用語は、「非置換アルキニル」と「置換アルキニル」の両方を含み、この後者は、炭化水素骨格の1つまたは複数の炭素上で水素を置き換える置換基を有するアルキニル部分をいう。このような置換は、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシラート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、リン酸、ホスホナト、ホルフィナト、シアノ、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシラート、硫酸、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくは複素環式芳香族部分を含むことができる。
【０１４５】
炭素の数は、他に特定されない限りは、「低級アルキル」は、本明細書中で使用される場合、上記に規定されるアルキル基であるが、その骨格構造中で1個〜5個の炭素を有するアルキル基を意味する。「低級アルケニル」および「低級アルキニル」は、2〜5個の炭素原子の鎖の長さを有する。
【０１４６】
「アシル」という用語は、アシル基(CH3CO-)またはカルボニル基を含む化合物および部分を含む。これは、置換アシル部分を含む。「置換アシル」という用語は、1つまたは複数の水素原子が、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシラート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、リン酸、ホスホナト、ホルフィナト、シアノ、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシラート、硫酸、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくは複素環式芳香族部分によって置き換えられているアシル基を含む。
【０１４７】
「アシルアミノ」という用語は、アシル部分がアミノ基に結合されている部分を含む。例えば、この用語は、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイド基を含む。
【０１４８】
「アロイル」という用語は、カルボニル基に結合したアリールまたは複素環式芳香族部分を有する化合物および部分を含む。アロイル基の例には、フェニルカルボキシ、ナフチルカルボキシなどが含まれる。
【０１４９】
「アルコキシアルキル」、「アルキルアミノアルキル」、および「チオアルコキシアルキル」という用語は、上記のようなアルキル基であるが、炭化水素骨格の1つまたは複数の炭素を置き換える酸素、窒素、または硫黄電子、例えば、酸素、窒素、または硫黄原子をさらに含むアルキル基を含む。
【０１５０】
「アルコキシ」という用語は、酸素原子に共有結合的に連結された、置換されたかまたは非置換のアルキル、アルケニル、およびアルキニル基を含む。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、プロポキシ、ブトキシ、およびペントキシが含まれる。置換アルコキシ基の例には、ハロゲン化アルコキシ基が含まれる。アルコキシ基は、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシラート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、リン酸、ホスホナト、ホルフィナト、シアノ、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシラート、硫酸、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくは複素環式芳香族部分のような基で置換されることができる。ハロゲン置換アルコキシ基の例には、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシなどが含まれるがこれらに限定されない。
【０１５１】
「アミン」または「アミノ」という用語は、窒素原子が少なくとも1個の炭素またはヘテロ原子に共有結合されている化合物を含む。この用語は、窒素が少なくとも1個のさらなるアルキル基に結合されている基および化合物を含む「アルキルアミノ」を含む。「ジアルキルアミノ」という用語は、窒素原子が少なくとも2個のさらなるアルキル基に結合されている基を含む。「アリールアミノ」および「ジアリールアミノ」という用語は、窒素が、それぞれ少なくとも1個または2個のアリール基に結合されている基を含む。「アルキルアリールアミノ」、「アルキルアミノアリール」、または「アリールアミノアルキル」という用語は、少なくとも1つのアルキル基および少なくとも1つのアリール基に結合されているアミノ基をいう。「アルカミノアルキル」という用語は、窒素原子に結合されているアルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基であって、この窒素原子がアルキル基にもまた結合されているものをいう。
【０１５２】
「アミド(amide)」、「アミド(amido)」、または「アミノカルボニル」という用語は、カルボニル基またはチオカルボニル基の炭素に結合された窒素原子を含む化合物または部分を含む。この用語は、カルボニル基に結合されたアミノ基に結合されたアルキル基、アルケニル基、アリール基、またはアルキニル基を含む、「アルキルアミノカルボニル」基または「アルキルアミノカルボニル」を含む。これは、カルボニル基またはチオカルボニル基の炭素に結合されているアミノ基に結合されたアリールまたはヘテロアリール部分を含む、アリールアミノカルボニル基およびアリールカルボニルアミノ基を含む。「アルキルアミノカルボニル」、「アルケニルアミノカルボニル」、「アルキニルアミノカルボニル」、「アリールアミノカルボニル」、「アルキルカルボニルアミノ」、「アルケニルカルボニルアミノ」、「アルキニルカルボニルアミノ」、および「アリールカルボニルアミノ」は、「アミド」という用語に含まれる。アミドはまた、尿素基(アミノカルボニルアミノ)およびカルバメート(オキシカルボニルアミノ)を含む。
【０１５３】
「カルボニル」または「カルボキシ」という用語は、二重結合で酸素原子に結合された炭素を含む化合物および部分を含む。カルボニルは、本発明の化合物がその意図される機能を実施することが可能である任意の部分でさらに置換されることができる。例えば、カルボニル部分は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アミノなどで置換されてもよい。カルボニルを含む部分の例には、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、エステル、無水物などが含まれる。
【０１５４】
「チオカルボニル」または「チオカルボキシ」という用語は、二重結合で硫黄原子に結合される炭素を含む化合物および部分を含む。
【０１５５】
「エーテル」という用語は、2つの異なる炭素原子またはヘテロ原子に結合された酸素を含む化合物または部分を含む。例えば、この用語は、酸素原子に共有結合され、この酸素原子が別のアルキル基に共有結合されているアルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基をいう「アルコキシアルキル」を含む。
【０１５６】
「エステル」という用語は、カルボニル基の炭素に結合された酸素原子に結合されている炭素またはヘテロ原子を含む化合物および部分を含む。「エステル」という用語は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニルなどのようなアルコキシカルボニル基を含む。アルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基は、上記に定義された通りである。
【０１５７】
「チオエステル」という用語は、2つの異なる炭素またはヘテロ原子に結合された硫黄原子を含む化合物および部分を含む。チオエステルの例には、アルクチオアルキル、アルクチオアルケニル、およびアルクチオアルキニルが含まれるがこれらに限定されない。「アルクチオアルキル」という用語は、アルキル基に結合された硫黄原子に結合されたアルキル、アルケニル、またはアルキニル基を有する化合物を含む。同様に、「アルクチオアルケニル」および「アルクチオアルキニル」という用語は、アルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基が、アルキニル基に共有結合された硫黄原子に結合されている、化合物または部分をいう。
【０１５８】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語は、-OHまたは-O-を有する基を含む。
【０１５９】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素などを含む。「過ハロゲン化」という用語は、すべての水素がハロゲン原子によって置き換えられる部分を一般的にいう。
【０１６０】
「ポリシクリル」または「多環基」という用語は、2つ以上の炭素が2つの隣接する環に対して共通である、例えば、環が「縮合環」である、2つ以上の環状の環(例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、および/または複素環)である。隣接していない環を通して結合されている環は、「架橋」環と呼ばれる。多環の環の各々は、例えば、以下のような上記と同様の置換基で置換されることができる:ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシラート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、リン酸、ホスホナト、ホルフィナト、シアノ、アミド、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシラート、硫酸、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくは複素環式芳香族部分。
【０１６１】
「ヘテロ原子」という用語は、炭素または水素以外の任意の元素の原子を含む。好ましいヘテロ原子は、窒素、硫黄、およびリンである。
【０１６２】
「プロドラッグ部分」という用語は、ヒドロキシル基および部分にインビボで代謝されることができ、これらが有利にはインビボでエステル化されたままであってもよい部分を含む。好ましくは、プロドラッグ部分は、エステラーゼまたは他のメカニズムによって、ヒドロキシル基または他の有利な基にインビボで代謝される。プロドラッグおよびそれらの使用の例は当技術分野において周知である(例えば、Berge et al. (1977)「Pharmaceutical Salts」J. Pharm. Sci. 66:1-19を参照されたい)。プロドラッグは、化合物の最終的な単離および精製の間にインサイチューで、またはその遊離の酸の型もしくはヒドロキシルである精製された化合物を、適切なエステル化剤を用いて別々に反応させることによって調製することができる。ヒドロキシル基は、カルボン酸を用いる処理を介してエステルに転換することができる。プロドラッグ部分の例には以下が含まれる:置換および非置換の、分枝状または非分枝状低級アルキルエステル部分(例えば、プロピオン酸エステル)、低級アルケニルエステル、ジ-低級アルキル-アミノ低級アルキルエステル(例えば、ジメチルアミノエチルエステル)、アシルアミノ低級アルキルエステル(例えば、アセトキシメチルエステル)、アシルオキシ低級アルキルエステル(例えば、ピバロイルオキシメチルエステル)、アリールエステル(フェニルエステル)、アリール-低級アルキルエステル(例えば、ベンジルエステル)、置換(例えば、メチル、ハロ、またはメトキシ置換基を有する)アリールおよびアリール-低級アルキルエステル、アミド、低級アルキルアミド、ジ-低級アルキルアミド、およびヒドロキシアミド。好ましいプロドラッグ部分は、プロピオン酸エステルおよびアシルエステルである。
【０１６３】
本発明のテトラサイクリン化合物のいくつかの構造は、不斉炭素原子を含むことが注目される。従って、このような不斉性から生じる異性体(例えば、すべてのエナンチオマーおよびジアステレオマー)は、他に明示されない限り、本発明の範囲に含まれることが理解されるべきである。このような異性体は、古典的な分離技術によって、および立体化学的に制御される合成によって、実質的に純粋な型で得ることができる。さらに、本願において議論される構造ならびに他の化合物および部分もまた、そのすべての互変異性体を含む。
【０１６４】
テトラサイクリン応答性状態を治療するための方法
本発明はまた、テトラサイクリン応答性状態が治療されるように、本発明のテトラサイクリン化合物(例えば、化学式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、またはXVIIの化合物、またはさもなくば本明細書に記載される化合物)の有効量を被験体に投与することによって、被験体のテトラサイクリン応答性状態を治療するための方法に関する。
【０１６５】
「治療する」という用語は、状態、疾患、または障害、例えば、テトラサイクリン化合物応答性状態の少なくとも1つの徴候を治癒ならびに改善することを含む。
【０１６６】
「テトラサイクリン化合物応答性状態」または「テトラサイクリン応答性状態」という用語は、本発明のテトラサイクリン化合物の投与によって、治療、予防、またはさもなくば改善することができる状態を含む。テトラサイクリン化合物応答性状態は、細菌、ウイルス、および真菌の感染(他のテトラサイクリン化合物に対して耐性であるものを含む)、癌(例えば、前立腺癌、乳癌、結腸癌、肺癌、黒色腫、およびリンパ腫、ならびに米国特許第6,100,248号によって記載されるものが含まれるがこれらに限定されない、望ましくない細胞増殖によって特徴付けられる他の障害)、関節炎、骨粗鬆症、糖尿病、およびテトラサイクリン化合物が活性であることが見い出されてきた他の状態(例えば、米国特許第5,789,395; 同第5,834,450号; 同第6,277,061号および同第5,532,227号を参照されたく、この各々は参照により本明細書に明確に組み入れられる)を含む。本発明の化合物は、下痢、尿路感染症、皮膚および皮膚構造の感染、耳、鼻、および喉の感染、創傷感染、乳腺炎などのような哺乳動物および獣医学的な重要な疾患を予防または制御するために使用することができる。加えて、本発明のテトラサイクリン化合物を使用して新生物を治療するための方法もまた含まれる(van der Bozert et al., Cancer Res., 48:6686-6690 (1988))。さらなる態様において、テトラサイクリン応答性状態は細菌感染ではない。別の態様において、本発明のテトラサイクリン化合物は、本質的に、抗菌性ではない。例えば、本発明の抗菌性でないテトラサイクリン化合物は、約4μg/mlより高いMIC値を有してもよい(当技術分野において公知のアッセイおよび/または実施例2に示されるアッセイによって試験されるように)。
【０１６７】
テトラサイクリン化合物応答性状態はまた、炎症性プロセス関連状態(IPAS)を含む。「炎症性プロセス関連状態」という用語には、炎症または炎症性因子(例えば、マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)、一酸化窒素(NO)、TNF、インターロイキン、血漿タンパク質、細胞防御系、サイトカイン、脂質代謝物、プロテアーゼ、毒性基、接着分子など)が、異常な量で、例えば、被験体に利益をもたらすため、例えば、改変することが有利であり得る量で、1つの領域に含まれるか、または存在する状態が含まれる。炎症プロセスは、生きている組織に損傷を与える応答である。炎症の原因は、物理的損傷、化学物質、微生物、組織壊死、癌、または他の因子に起因し得る。急性炎症は、短時間続き、数日間のみ続く。しかし、これがより長く続くならば、これは慢性炎症と呼ばれてもよい。
【０１６８】
IPAFは炎症性障害を含む。炎症性障害は、一般的には、熱、発赤、腫脹、痛み、および機能喪失によって特徴付けられる。炎症性障害の原因の例には、微生物感染(例えば、細菌および真菌感染)、物理的因子(例えば、熱傷、放射線、および外傷)、化学薬剤(例えば、毒素および腐食性物質)、組織壊死、および種々の型の免疫学的反応が含まれるがこれらに限定されない。
【０１６９】
炎症性障害の例には、変形性関節症、関節リウマチ、急性および慢性感染(細菌および真菌、ジフテリアおよび百日咳を含む);急性および慢性気管支炎、副鼻腔炎、および上気道感染、風邪を含む;急性および慢性の胃腸炎および大腸炎;急性および慢性の膀胱炎および尿道炎;急性および慢性皮膚炎;急性および慢性結膜炎;急性および慢性漿膜炎(心膜炎、腹膜炎、滑膜炎、胸膜炎、および腱炎);尿毒症性心膜炎;急性および慢性胆嚢炎;急性および慢性膣炎;急性および慢性ブドウ膜炎;薬物反応;虫刺され;やけど(熱的、化学的、および電気的);および日焼けが含まれるがこれらに限定されない。
【０１７０】
テトラサイクリン化合物応答性状態はまた、NO関連状態を含む。「NO関連状態」という用語は、一酸化窒素(NO)または誘導性一酸化窒素シンターゼ(iNOS)を含むか、またはこれに関連する状態を含む。NO関連状態は、異常な量のNOおよびおよび/またはiNOSによって特徴付けられる状態を含む。好ましくは、NO関連状態は、本発明のテトラサイクリン化合物を投与することによって治療することができる。米国特許第6,231,894号; 同第6,015,804号; 同第5,919,774号; および同第5,789,395号に記載される障害、疾患、および状態もまた、NO関連状態として含まれる。これらの特許の各々の全体の内容は、参照により本明細書に組み入れられる。
【０１７１】
NO関連状態の他の例には、マラリア、老化、糖尿病、血管の卒中、神経変性障害(アルツハイマー病およびハンチントン病)、心臓疾患(梗塞後の再灌流関連損傷)、若年性糖尿病、炎症性障害、変形性関節症、関節リウマチ、急性、再発性、および慢性感染(細菌、ウイルス、および真菌);急性および慢性気管支炎、副鼻腔炎、および呼吸器感染、風邪を含む;急性および慢性の胃腸炎および大腸炎;急性および慢性の膀胱炎および尿道炎;急性および慢性皮膚炎;急性および慢性結膜炎;急性および慢性漿膜炎(心膜炎、腹膜炎、滑膜炎、胸膜炎、および腱炎);尿毒症性心膜炎;急性および慢性胆嚢炎;嚢胞性線維症;急性および慢性膣炎;急性および慢性ブドウ膜炎;薬物反応;虫刺され;やけど(熱的、化学的、および電気的);および日焼けが含まれるがこれらに限定されない。
【０１７２】
「炎症性プロセス関連状態」という用語はまた、1つの態様において、マトリックスメタロプロテイナーゼ関連状態(MMPAS)を含む。MMPASは、異常な量のMMPまたはMMPの活性によって特徴付けられる状態を含む。これらはまた、本発明の化合物を使用して治療されてもよい、テトラサイクリン化合物応答性状態として含まれる。
【０１７３】
マトリックスプロテイナーゼ関連状態(「MMPAS」)の例には以下が含まれるがこれらに限定されない:動脈硬化症、角膜潰瘍、気腫、変形性関節症、多発性硬化症(Liedtke et al., Ann. Neurol. 1998, 44:35-46; Chandler et al., J. Neuroimmunol.1997, 72:155-71)、骨肉腫、骨髄炎、気管支拡張症、慢性肺閉塞性疾患、皮膚および眼の疾患、歯周炎、骨粗鬆症、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、炎症性障害、腫瘍の増殖および浸潤(Stetler-Stevenson et al., Annu. Rev. Cell Biol. 1993, 9:541-73; Tryggvason et al., Biochim. Biophys. Acta 1987, 907:191-217; Li et al., Mol. Carcinog. 1998, 22:84-89)、転移、急性肺損傷、脳卒中、虚血、糖尿病、大動脈瘤または血管の動脈瘤、皮膚組織の創傷、ドライアイ、骨および軟骨の分解(Greenwald et al., Bone 1998, 22:33-38; Ryan et al., Curr. Op. Rheumatol. 1996, 8;238-247)。他のMMPASには、参照によりそれらの全体が本明細書に組み入れられる、米国特許第5,459,135号; 同第5,321,017号; 同第5,308,839号; 同第5,258,371号; 同第4,935,412号; 同第4,704,383号、同第4,666,897号、およびRE 34,656に記載されるものが含まれる。
【０１７４】
別の態様において、テトラサイクリン化合物応答性状態は癌である。本発明のテトラサイクリン化合物応答性状態は癌である。本発明のテトラサイクリン化合物が治療するために有用である可能性がある癌の例には、すべての固形腫瘍、すなわち、癌腫、例えば、腺癌および肉腫が含まれる。腺癌は、腺組織に由来するか、または認識可能な腺状構造を腫瘍細胞が形成する癌腫である。肉腫は、胎生結合組織のように、その細胞が原線維または同種物質に包埋されている腫瘍を広く含む。本発明の方法を使用して治療されてもよい癌腫の例には、前立腺、乳房、卵巣、精巣、肺、結腸、および乳房の癌腫が含まれるがこれらに限定されない。本発明の方法は、これらの腫瘍型の治療に制限されないが、任意の器官系に由来する任意の固形腫瘍に拡張される。治療可能な癌の例には、結腸癌、膀胱癌、乳癌、黒色腫、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、およびその上に種々の他の癌が含まれるがこれらに限定されない。本発明の方法はまた、例えば、前立腺、乳房、腎臓、卵巣、精巣、および結腸の腺癌のような腺癌中の癌の増殖の阻害を引き起こす。
【０１７５】
1つの態様において、本発明のテトラサイクリン応答性状態は癌である。本発明は、癌細胞の増殖の阻害が起こる、すなわち、細胞増殖、侵襲性、転移、または腫瘍の発生が減少、遅延、または停止するように、有効量の置換テトラサイクリン化合物を投与することによって、癌を罹患しているか、または癌に罹患するリスクがある被験体を治療するための方法に関する。この阻害は、炎症性プロセスの阻害、炎症プロセスのダウンレギュレーション、ある他のメカニズム、またはメカニズムの組み合わせから生じる可能性がある。または、テトラサイクリン化合物は、例えば、外科的切除または放射線治療の後の残りの癌を治療するために、癌の再発を予防するために有用であり得る。本発明に従って有用であるテトラサイクリン化合物は、他の癌治療と比較して、実質的に非毒性であるので、とりわけ有利である。さらなる態様において、本発明の化合物は、例えば、化学療法であるがこれに限定されない標準的な癌治療と組み合わせて投与される。
【０１７６】
テトラサイクリン応答性状態の例にはまた、神経精神医学的障害と神経変性障害の両方を含む神経学的障害が含まれ、これは、例えば、以下であるがこれらに限定されない:アルツハイマー病、アルツハイマー病に関連する痴呆(ピック病など)、パーキンソン病および他のびまん性レヴィー小体病、老人性痴呆症、ハンチントン病、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、進行性核上麻痺、てんかん、およびクロイツフェルト・ヤコブ病;高血圧および睡眠障害のような自律神経機能障害、抑鬱、統合失調症、統合失調性感情障害、コルサコフ精神病、躁病、不安障害、または恐怖性障害のような神経精神医学的障害;学習障害または記憶障害、例えば、健忘症または年齢による記憶力劣化、注意力欠如障害、気分変調性障害、大うつ病性障害、躁病、強迫性障害、向精神物質使用障害、不安、恐怖症、パニック障害、ならびに双極性情動障害、例えば、重症双極性情動(気分)障害(BP-1)、双極性情動神経学的障害、例えば、片頭痛および肥満。さらなる神経学的障害には、例えば、American Psychiatric AssociationのDiagnostic and Statistical manual of Mental Disorders (DSM)に列挙されるものが含まれ、その最新版は,その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０１７７】
テトラサイクリン化合物応答性状態の他の例は、WO 03/005971 A2および米国特許出願公開第20040214800号に記載され、その各々は参照により本明細書に組み入れられる。
【０１７８】
別の治療剤または治療「と組み合わせる」という用語は、他の治療剤または治療とのテトラサイクリン化合物(例えば、阻害剤)の同時投与、最初のテトラサイクリン化合物、続く他の治療剤または治療の投与、および最初の他の治療剤または治療、続くテトラサイクリン化合物の投与、が含まれる。他の治療剤は、IPASの徴候を治療、予防、または減少するために当技術分野において公知である任意の薬剤であり得る。さらに、他の治療薬剤は、テトラサイクリン化合物の投与と組み合わせて投与された場合に、患者に対して利点がある任意の薬剤であり得る。1つの態様において、本発明の方法によって治療される癌は、それらの全体が参照により本明細書に組み入れられる、米国特許第6,100,248号; 同第5,843,925号; 同第5,837,696号; または同第5,668,122号に記載されるものが含まれる。
【０１７９】
別の態様において、テトラサイクリン化合物応答性状態は、糖尿病、例えば、若年性糖尿病、真性糖尿病、I型糖尿病、またはII型糖尿病である。さらなる態様において、タンパク質グリコシル化は、本発明のテトラサイクリン化合物の投与によって影響されない。別の態様において、本発明のテトラサイクリン化合物は、例えば、インスリン治療であるがこれに限定されない、標準的な糖尿病治療と組み合わせて投与される。さらなる態様において、IPASは、それらの全体が参照により本明細書に組み入れられる、米国特許第5,929,055号; および同第5,532,227号に記載される障害を含む。
【０１８０】
別の態様において、テトラサイクリン化合物応答性状態は、骨量障害である。骨量障害は、被験体の骨が、骨の形成、修復、または再造形が有利である障害および状態である障害を含む。例えば、骨量障害は、骨粗鬆症(例えば、骨の強度および密度の減少)、骨折、外科的手順と関連する骨形成(例えば、顔の再構築)、骨形成不全症(骨が脆くなる疾患)、低ホスファターゼ血症、パジェット病、線維性骨異形成、大理石骨病、骨髄腫骨病、および骨の中のカルシウムの欠如、例えば、原発性副甲状腺機能亢進症に関連するものを含む。骨量障害には、骨の形成、修復、または再造形が被験体に対して有利であるすべての状態、ならびに、本発明のテトラサイクリン化合物を用いて治療することができる被験体の骨または骨格系と関連するすべての他の障害が含まれる。さらなる態様において、骨量障害には、米国特許第5,459,135号; 同第5,231,017号; 同第5,998,390号; 同第5,770,588号; RE 34,656; 米国特許第5,308,839号; 同第4,925,833号; 同第3,304,227号; および同第4,666,897号に記載されるものが含まれ、これらの文献の各々はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０１８１】
別の態様において、テトラサイクリン化合物応答性状態は、急性肺損傷である。急性肺損傷には、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、ポストポンプ症候群(PPS)、および外傷が含まれる。外傷には、外的な因子または事象によって引き起こされる生体組織への任意の損傷が含まれる。外傷の例には、挫滅外傷、硬い表面との接触、または切断もしくは肺への他の損傷が含まれるがこれらに限定されない。
【０１８２】
本発明はまた、本発明の置換テトラサイクリン化合物を投与することによって、急性肺損傷を治療するための方法に関する。
【０１８３】
本発明のテトラサイクリン応答性状態はまた、慢性肺障害を含む。本発明は、本明細書に記載されるもののようなテトラサイクリン化合物を投与することによって、慢性肺障害を治療するための方法に関する。この方法は、慢性肺障害が治療されるように、有効量の置換テトラサイクリン化合物を被験体に投与する段階を含む。慢性肺障害の例には、喘息、嚢胞性線維症、および肺気腫が含まれるがこれらに限定されない。さらなる態様において、本発明のテトラサイクリン化合物は、米国特許第5,977,091号; 同第6,043,231号; 同第5,523,297号; および同第5,773,430号に記載されるもののような急性および/または慢性肺障害を治療するために使用され、これらの文献の各々は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０１８４】
なお別の態様において、テトラサイクリン化合物応答性状態は、虚血、脳卒中、または虚血性脳卒中である。本発明はまた、有効量の本発明の置換テトラサイクリン化合物を投与することによって、虚血、脳卒中、または虚血性脳卒中を治療するための方法に関する。さらなる態様において、本発明のテトラサイクリン化合物は、参照により本明細書に組み入れられる、米国特許第6,231,894号; 同第5,773,430号; 同第5,919,775号、または同第5,789,395号に記載されるような障害を治療するために使用される。
【０１８５】
別の態様において、テトラサイクリン化合物応答性状態は皮膚の創傷である。本発明はまた、少なくとも部分的には、急性外傷性損傷(例えば、切り傷、熱傷、擦り傷など)に対する上皮化組織(例えば、皮膚、粘膜)の治癒応答を改善するための方法に関する。この方法は、急性創傷を治癒する上皮化組織の能力を改善するために、本発明のテトラサイクリン化合物(これは、抗菌活性を有してもよいし、有さなくてもよい)を使用する段階を含んでもよい。この方法は、組織を治癒するコラーゲンの蓄積の速度を増加させてもよい。この方法はまた、MMPのコラーゲン分解性活性および/またはゼラチン分解性(gellatinolytic)活性を減少することによって、上皮化組織中のタンパク質分解活性を減少してもよい。さらなる態様において、本発明のテトラサイクリン化合物は、皮膚の表面に(例えば、局所的に)投与される。さらなる態様において、本発明のテトラサイクリン化合物は、皮膚の創傷、および例えば、米国特許第5,827,840号; 同第4,704,383号; 同第4,935,412号; 同第5,258,371号; 同第5,308,8391 同第5,459,135号; 同第5,532,227号; および同第6,015,804号に記載されるような他の障害を治療するために使用され、これらの文献の各々は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０１８６】
なお別の態様において、テトラサイクリン化合物応答性状態は、被験体(例えば、大動脈または血管の動脈瘤を有するか、またはそのリスクを有する被験体など)の血管組織中の大動脈または血管の動脈瘤である。テトラサイクリン化合物は、血管の動脈瘤のサイズを減少するために有効であり得るか、またはこれは、動脈瘤が予防されるように、血管の動脈瘤の発症前に被験体に投与されてもよい。1つの態様において、血管組織は、動脈、例えば、大動脈、例えば、腹大動脈である。さらなる態様において、本発明のテトラサイクリン化合物は、それらの全体が参照により本明細書に組み入れられる、米国特許第6,043,225号および同第5,834,449号に記載される障害を治療するために使用される。
【０１８７】
細菌感染は、広範な種々のグラム陽性細菌およびグラム陰性細菌によって引き起こされる可能性がある。本発明の化合物は、他のテトラサイクリン化合物に対して耐性である生物に対する抗生物質として有用である。本発明のテトラサイクリン化合物の抗生物質活性は、実施例2において議論される方法を使用して、またはWaitz, J. A., National Commission for Clinical Laboratory Standards, Document M7-A2, vol. 10, no. 8, pp. 13-20, 2nd edition, Villanova, PA (1990)において記載されるインビトロ標準ブロス希釈法を使用することによって、決定されてもよい。
【０１８８】
テトラサイクリン化合物はまた、例えば、リケッチア;多数のグラム陽性細菌およびグラム陰性細菌;ならびにリンパ肉芽腫、封入体性結膜炎、オウム病の原因である因子のような、テトラサイクリン化合物で伝統的に治療される感染を治療するために使用されてもよい。テトラサイクリン化合物は、例えば、K.ニューモニエ(K. pneumoniae)、サルモネラ、E.ヒレ(E. hirae)、A.バウマニ(A. baumanii)、カタル球菌(B. catarrhalis)、インフルエンザ菌（H. influenzae）、緑膿菌（P. aeruginosa)、E.フェシウム（E.faecium)、大腸菌(E.coli)、黄色ブドウ球菌(S. aureus)、またはE.フェーカリス(E. faecalis)の感染を治療するために使用することができる。1つの態様において、テトラサイクリン化合物は、他のテトラサイクリン抗生物質化合物に対して耐性である細菌感染を治療するために使用される。本発明のテトラサイクリン化合物は、薬学的に許容される担体とともに投与されてもよい。
【０１８９】
化合物の「有効量」という用語は、テトラサイクリン化合物応答性状態を治療または予防するために必要なまたは十分な量である。有効量は、被験体のサイズおよび体重、病気の型、または特定のテトラサイクリン化合物のような要因に依存して変化することができる。例えば、テトラサイクリン化合物の選択は、「有効量」を構成するものに影響を与えることができる。当業者は、上述の因子を研究することが可能であり、過度の実験なしで、テトラサイクリン化合物の有効量に関する決定を行うことが可能である。
【０１９０】
本発明はまた、微生物感染および関連する疾患に対する治療の方法に関する。この方法は、被験体への1種または複数のテトラサイクリン化合物の有効量の投与を含む。被験体は、植物、または有利には、動物、例えば、哺乳動物、例えば、ヒトのいずれかであり得る。
【０１９１】
本発明の治療方法において、1種もしくは複数の本発明のテトラサイクリン化合物は、被験体に単独で投与されてもよく、またはより典型的には、本発明の化合物は、従来的な賦形剤、すなわち、非経口投与、経口投与、または他の所望の投与のために適切であり、かつ活性化合物に有害に反応せず、かつそのレシピエントに対して有害ではない、薬学的に許容される有機もしくは無機担体物質との混合物中の薬学的組成物の一部として投与される。
【０１９２】
本発明の薬学的組成物
本発明はまた、治療有効量のテトラサイクリン化合物(例えば、化学式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、またはXVIIの化合物、または本明細書に記載される任意の他の化合物)、および任意で、薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物に関する。
【０１９３】
「薬学的に許容される担体」という用語は、テトラサイクリン化合物とともに同時投与されること、および、それらの意図される機能を実施する（例えば、テトラサイクリン応答性状態を治療または予防するのを可能にする）こと、の両方が可能である物質を含む。適切な薬学的に許容される担体には、水、塩溶液、アルコール、植物油、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、香油、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、石油エーテル脂肪酸エステル、ヒドロキシメチル-セルロース、ポリビニルピロリドンなどが含まれるがこれらに限定されない。薬学的調製物は滅菌することができ、所望される場合、本発明の活性化合物と有害な反応を行わない補助剤、例えば、滑沢剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝剤、着色料、香料、および/または芳香剤などともに混合されることができる。
【０１９４】
天然で塩基性である本発明のテトラサイクリン化合物は、種々の無機酸および有機酸とともに、広範な種々の塩を形成することが可能である。天然で塩基性である本発明のテトラサイクリン化合物の薬学的に許容される酸付加塩を調製するために使用されてもよい酸は、非毒性酸付加塩、すなわち、薬学的に許容されるアニオンを含む塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酸性酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロナート、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、およびパルモエート[すなわち、1,1'-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3-ナフトアート)]を形成するものである。このような塩は、被験体、例えば、哺乳動物への投与のために、薬学的に許容されなければならないが、薬学的に許容されない塩として、反応混合物から本発明のテトラサイクリン化合物を最初に単離すること、次いで、アルカリ試薬を用いる処理によって後者を遊離塩基化合物に単に転換して戻すこと、および引き続いて後者の遊離塩基を薬学的に許容される酸付加塩に転換することが実務においてしばしば所望される。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、水性溶媒媒体中で、またはメタノールもしくはエタノールのような適切な有機溶媒中で、選択した無機酸または有機酸の実質的な等価量を用いて、塩基化合物を処理することによって容易に調製される。溶媒の注意深いエバポレーションに際して、所望の固体塩が容易に得られる。前述の実験の節において具体的に記載されていない本発明の他のテトラサイクリン化合物の調製は、当業者に明白である上記の反応の組み合わせを使用して達成することができる。
【０１９５】
前述の実験の節において具体的に記載されていない本発明の他のテトラサイクリン化合物の調製は、当業者に明白である上記の反応の組み合わせを使用して達成することができる。
【０１９６】
天然で酸性である本発明のテトラサイクリン化合物は、広範な種々の塩基塩を形成することが可能である。天然で酸性である本発明のテトラサイクリン化合物の薬学的に許容される塩基塩を調製するための試薬として使用されてもよい化学塩基は、このような化合物とともに非毒性塩基塩を形成するものである。このような非毒性塩基塩には、アルカリ金属カチオン(例えば、カリウムおよびナトリウム)およびアルカリ土類金属カチオン(例えば、カルシウムおよびマグネシウム)のような薬学的に許容されるカチオン、アンモニウムまたは水溶性アミン付加塩、例えば、N-メチルグルカミン-(メグルミン)、および低級アルカノールアンモニウムおよび薬学的に許容される有機アミンの他の塩基塩から誘導されたものが含まれるがこれらに限定されない。天然で酸性である本発明のテトラサイクリン化合物の薬学的に許容される塩基付加塩は、従来的な方法によって、薬学的に許容されるカチオンを用いて形成されてもよい。従って、これらの塩は、本発明のテトラサイクリン化合物を、所望の薬学的に許容されるカチオンの水溶液で処理すること、および得られる溶液を、乾燥するまで、好ましくは、減圧下でエバポレートすることによって容易に調製されてもよい。または、本発明のテトラサイクリン化合物の低級アルコール溶液は、所望の金属のアルコシドとともに混合されてもよく、この溶液は引き続いて乾燥するまでエバポレートされる。
【０１９７】
前述の実験の節において具体的に記載されていない本発明の他のテトラサイクリン化合物の調製は、当業者に明白である上記の反応の組み合わせを使用して達成することができる。
【０１９８】
本発明のテトラサイクリン化合物およびその薬学的に許容される塩は、経口経路、非経口経路、または局所的経路のいずれかを経由して投与することができる。一般的に、これらの化合物は、治療される被験体の体重および状態、ならびに選択された投与の特定の経路に依存して、有効な投薬量で最も望ましく投与される。治療される被験体の種および当該医薬に対するその個々の応答、ならびに選択される薬学的製剤の型およびこのような投与が実行される時間の長さと間隔に依存して、バリエーションが存在し得る。
【０１９９】
本発明の薬学的組成物は、被験体、例えば、哺乳動物におけるテトラサイクリン応答性状態を治療するために、単独でまたは他の公知の組成物と組み合わせて投与されてもよい。好ましい哺乳動物には、ペット(例えば、ネコ、イヌ、フェレットなど)、家畜(ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、ヤギなど)、実験用動物(ラット、マウス、サルなど)、および霊長類(チンパンジー、ヒト、ゴリラ)が含まれる。公知の組成物と「組み合わせる」という用語は、本発明の組成物および公知の組成物の同時投与、最初の本発明の組成物、続く公知の組成物の投与、ならびに最初の公知の組成物、続く本発明の組成物の投与、を含むことが意図される。テトラサイクリン応答性状態を治療するための当技術分野において公知である任意の治療用組成物を、本発明の方法において使用することができる。
【０２００】
本発明のテトラサイクリン化合物は、以前に言及した経路のいずれかによって、単独で、または薬学的に許容される担体もしくは希釈剤と組み合わせて投与されてもよく、および投与は、単回用量または複数回用量で実行されてもよい。例えば、本発明の新規な治療剤は、広範な種々の異なる剤形で有利に投与することができ、すなわち、これらは、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、ハードキャンディー、散剤、スプレー(例えば、エアロゾルなど)、クリーム、膏薬、坐剤、ゼリー、ゲル、ペースト、ローション、軟膏、水性懸濁液、注射液、エリキシル、シロップなどの型である、種々の薬学的に許容される不活性な担体と組み合わせられてもよい。このような担体には、固体の希釈剤または充填剤、滅菌水性媒体、および種々の非毒性有機溶媒などが含まれる。さらに、経口薬学的組成物は、適切に甘みを付け、および/または香りを付けることができる。一般的に、本発明の治療的に有効な化合物は、重量で約5.0%〜約70%の範囲の濃度レベルでこのような剤形中に存在する。
【０２０１】
経口投与のために、微結晶セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム、およびグリシンのような種々の賦形剤を含む錠剤が、デンプン(および好ましくは、トウモロコシ、ジャガイモ、またはタピオカのデンプン)、アルギン酸、および特定の複合ケイ酸などの種々の崩壊剤とともに、ポリビニルピロリドン、スクロール、ゼラチン、およびアカシアのような顆粒化結合剤と一緒に利用されてもよい。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびタルクのような滑沢剤は、錠剤化目的のためにしばしば非常に有用である。類似の型の固体組成物もまた、ゼラチンカプセル中の充填剤として利用されてもよく;この関連で好ましい物質はまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールを含む。水性懸濁液および/またはエリキシルが経口投与のために所望される場合、活性成分は、種々の甘味料または香料、着色物質または色素、および、所望される場合には、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンのような希釈剤、および種々のそれらの同様のものの組み合わせと一緒に、乳化剤および/または懸濁剤と同様に組み合わせられてもよい。本発明の組成物は、テトラサイクリン組成物が、投与後の期間にわたって放出されるように製剤化されてもよい。
【０２０２】
非経口投与(腹腔内、皮下、静脈内、皮内、または筋肉内の注射を含む)のために、ゴマ油もしくはピーナッツ油中、またはプロピレングリコール水溶液中のいずれかにおいて本発明の治療組成物の溶液が利用されてもよい。この水溶液は、必要な場合には適切に緩衝化(好ましくは、8より大きなpHに)されるべきであり、液体希釈剤は最初に等張にされる。これらの水溶液は、静脈内注射の目的のために適切である。油性溶液は、関節内、筋肉内、および皮下の注射の目的のために適切である。滅菌条件下でのこれらのすべての溶液の調製は、当業者に周知である標準的な薬学的技術によって容易に達成される。非経口的適用のために適切な調製物の例には、溶液、好ましくは、油性または水性の溶液、ならびに懸濁液、エマルジョン、または移植物が含まれ、坐剤が含まれる。治療用化合物は、注射液とともに共通して使用される、滅菌生理食塩水または5%生理食塩水デキストロース溶液のような液体担体中に分散されるように、複数回または単回用量形式で、滅菌型で製剤化されてもよい。
【０２０３】
さらに、皮膚の炎症状態を治療する場合に、局所的に本発明の化合物を投与することもまた可能である。局所的投与の方法の例には、経皮的、口腔内、または舌下の適用が含まれる。局所的適用のために、治療化合物は、ゲル、軟膏、ローション、またはクリームのような薬理学的に不活性な局所的担体中で適切に混合することができる。このような局所的担体には、水、グリセロール、アルコール、プロピレングリコール、脂肪アルコール、トリグリセリド、脂肪酸エステル、または鉱油が含まれる。他の可能な局所的担体は、ワセリン、イソプロピルパルミチン酸、ポリエチレングリコール、エタノール95%、水中のポリオキシエチレンモノラウリン酸5%、水中のラウリル硫酸ナトリウム5%などである。加えて、抗酸化剤、湿潤剤、粘性安定剤などのような物質もまた、所望される場合に加えられてもよい。
【０２０４】
腸内適用のために、特に適切なものは、タルクおよび/または炭水化物担体結合剤などを有する錠剤、糖衣錠、またはカプセルであり、この担体は、好ましくは、ラクトースおよび/またはトウモロコシデンプンおよび/またはジャガイモデンプンである。シロップ、エリキシルなどは、甘みを付けた媒体が利用される場合に使用することができる。持続放出組成物を製剤化することができ、これには、活性成分が、示差的に分解可能なコーティングで、例えば、マイクロカプセル化、複数コーティングなどによって保護されるものが含まれる。
【０２０５】
ヒト被験体の治療に加えて、本発明の治療方法はまた、例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、乳牛、ブタなどのような家畜;ニワトリ、カモ、ガチョウ、シチメンチョウのような家禽;ウマ;ならびにイヌおよびネコのようなペットの治療のための、有意な獣医学的適用を有する。また、本発明の化合物は、非動物被験体、例えば、植物を治療するために使用されてもよい。
【０２０６】
所定の治療において使用される活性化合物の実際の好ましい量は、利用される特定の化合物、製剤化される特定の組成物、適用の様式、投与の特定の部位などに従って変化することが認められる。所定の投与のプロトコールについての最適な投与の割合は、前述のガイドラインに関連して実施される従来的な投薬量決定試験を使用して、当業者によって容易に確認されることができる。
【０２０７】
一般的に、治療のための本発明の化合物は、従来のテトラサイクリン治療で使用される投薬量で被験体に投与することができる。例えば、Physicians' Desk Referenceを参照されたい。例えば、本発明の1種または複数の化合物の適切な有効用量は、1日あたり、レシピエントの体重キログラムあたり、0.01〜100ミリグラムの範囲内、好ましくは、1日あたり、レシピエントの体重キログラムあたり、0.1〜50ミリグラムの範囲内、より好ましくは、1日あたり、レシピエントの体重キログラムあたり、1〜20ミリグラムの範囲内である。所望の用量は、1日に1回適切に投与され、または数回のサブ用量、例えば、2〜5回のサブ用量が、1日を通して適切な間隔で、または他の適切なスケジュールで投与される。
【０２０８】
通常の使用状況下でテトラサイクリンの効力を確実にするために、テトラサイクリンの投与に一般的に関連する、通常の従来的な公知の予防措置が取られることもまた理解される。とりわけ、インビボでのヒトおよび動物の治療的処置のために利用される場合、実施者は、従来知られている矛盾する効果および毒性効果を回避するために、すべての敏感な予防措置を取るべきである。従って、胃腸障害および炎症、腎毒性、超過敏反応、血液の変化、アルミニウム、カルシウム、およびマグネシウムのイオンを通じた吸収の障害といった従来的に認識されている有害反応は、従来的な様式で、正当に考慮されるべきである。
【０２０９】
さらに、本発明はまた、化学式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、またはXVIIのテトラサイクリン化合物、または本明細書に記載される任意の他の化合物の、医薬の調製のための使用に関する。この医薬は、薬学的に許容される担体を含んでもよく、テトラサイクリン化合物は、有効量、例えば、テトラサイクリン応答性状態を治療するために有効な量である。
【０２１０】
本発明の実施例
実施例1:7-(1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-サンサイクリンの調製
2008518035.tif 000072
500mLの二首丸底フラスコ中で、7-ヨード-サンサイクリンTFA塩(654mg、1mmol)およびPd(OAc)2(22mg、0.1mmol)を、100mLのMeOH中に取った。次いで、この反応混液を、アルゴン下で70℃に加熱した。5分後、Na2CO3(420mg、4mmol、10mlの水中の飽和溶液)を加えた。黄色沈殿を得、これをさらに70℃で10分間加熱した。この溶液に、4-N,N-ジメチルアミノ-3-ピリジニル-ボロン酸(248mg、1.5mmol、10mlのDMFに溶解)を加え、この反応混液をさらに2時間加熱した。反応の進行をHPLCおよびLC/MSによってモニターした。反応は2時間で完了した。反応混液をセライトを通して濾過し、触媒を除去した。次いで、溶媒を乾燥するまでエバポレートし、MeOH/ジエチルエーテル(20/200mL)を使用して粗物質を沈殿させた。茶色-黄色沈殿を濾過し、真空下で乾燥させた。得られた固体を20mLのTFA中に取り、室温で5分間攪拌した。TFAを除去し、精製を、5〜25%有機勾配(CH3CN/0.1% TFAおよび水/0.1% TFA)を使用して、C-18 Lunaカラム上で行った。収集した画分を真空中で乾燥させ、得られた固体を、メタノール-HCl(20mL)の飽和溶液を使用して、そのHCl塩に転換した。この化合物をP2O5上で一晩乾燥させ、黄色粉末として生成物を得た。
2008518035.tif 000073
【０２１１】
実施例2:7-(1-イソブチル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-サンサイクリンの調製
2008518035.tif 000074
40mLのガラスバイアル中で、7-(1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-サンサイクリン(495mg、1mmol)およびInCl3(11mg、0.1mmol)を、アルゴン雰囲気下で、DMF(20mL)中に取った。イソブチルアルデヒド(144μL、2mmol)を反応混液に加え、これをさらに室温で20分間攪拌した。これに水素化シアノホウ素ナトリウム(186mg、3mmol)を加え、反応溶液を室温でさらに4時間攪拌した。反応の完了は、HPLCおよびLC-MSによって確認した。次いで、溶媒を乾燥するまでエバポレートし、水/0.1% TFAに溶解し、および7〜35%有機勾配(CH3CN/0.1% TFAおよび水/0.1% TFA)を使用して、C-18 Lunaカラムを使用して精製した。収集した画分を真空中で乾燥させ、得られた固体を、メタノール-HCl(20mL)の飽和溶液を使用して、そのHCl塩に転換した。この化合物をP2O5上で一晩乾燥させ、黄色粉末として生成物を得た。MS:(m/z) 552.3212。
2008518035.tif 000075
【０２１２】
実施例3:7-イミジノ-[1,2-a]-ピリミジン-2-イル-サンサイクリンの調製
2008518035.tif 000076
40mLのガラスバイアル中で、7-アセチルサンサイクリン(1g、2.19mmol)およびN2SO3(200mg、生成物の酸化を防ぐため)を、酢酸(4mL)および水(1mL)中に取った。この反応混液を、内容物が溶解するまで(5分間)、アルゴン雰囲気下で攪拌した。この溶液に、HBr(HOAc中の33wt%溶液、3mL、0.02mmol)をゆっくりと加えた。臭素の滴下による添加(0.15ml、1.21mmol)は、発熱反応を与えた。この反応をHPLCおよびLC-MSによってモニターし、反応の完了を15分以内に観察した。HPLC/LC-MSは、モノ-およびビス-ブロモ置換生成物の形成を示す。200mLの量のジエチルエーテルを反応混液に加え、沈殿物を形成した。エーテルをデカントし、200mLの新鮮なエーテルを加え、再び1回デカントした。黄色沈殿を濾過し、真空下で5分間乾燥させ、いかなる精製もなしに次の段階のために使用した。粗2'-ブロモ-7-アセチル-サンサイクリンをNMP(10ml)に溶解し、Na2CO3(200mg)を、生成物の酸化を防ぐために加えた。K2CO3(1g、7.25mmol)を反応溶液に加え、続いて、2-アミノ-ピリミジン(1g、10.52mmol)を加えた。反応をHPLCおよびLC-MSによってモニターした。出発物質は30分後に消費された。粗物質をジエチルエーテル(200mL)中に沈殿させ、沈殿を焼結ガラス漏斗を通して濾過し、新鮮なエーテルで洗浄した。粗物質の暗黄色固体(0.95g)が残った。この粗物質を、10〜30%有機勾配(0.1% TFAを有するCH3CNおよび0.1% TFAを有する水)を使用して、C-18 Lunaカラム上で精製した。精製した化合物を真空中で乾燥させ、HClで飽和したメタノール(20mL)中に再溶解し、塩を交換した。この化合物をP2O5上で一晩乾燥させ、黄色粉末として生成物を得た。
2008518035.tif 000077
【０２１３】
実施例4:7-{3'-[(エチル-メチル-アミノ)-メチル]-フェニル}-サンサイクリンの調製
2008518035.tif 000078
1,2-ジクロロエタン中の7-(3'-ホルミル-フェニル)-サンサイクリン(389mg、0.75mmol)、N-メチル-N-エチルアミン(644μL、7.5mmol)、およびトリエチルアミンの混合物を一晩攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(477mg、2.25mmol)を加え、5時間攪拌した。過剰のナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(318mg、1.5mmol)を加え、さらに2.5時間攪拌した。溶媒をエバポレートし、調製用HPLC(水中10〜40%アセトニトリル)によって精製した。これを、塩酸塩に転換して黄色固体を得た。MS:(Mz+1=562)；
2008518035.tif 000079
【０２１４】
実施例5:7-{[3'-(2-メトキシ-エチルアミノ)-メチル]-フラン-2'-イル-メチル}-サンサイクリンの調製
2008518035.tif 000080
1,2-ジクロロエタン(60mL)中の7-(3'-ホルミル-フラン-2'イル)-サンサイクリン(1.02g、2mmol)および2-メトキシエチルアミン(348μL、4mmol)の混合物を1時間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(1.272g、6mmol)を加え、7時間攪拌した。溶媒をエバポレートしおよび調製用HPLCによって精製し、黄色固体を得た。MS:(Mz+1=568)；
2008518035.tif 000081
【０２１５】
実施例6:7-(5'-ジメチルアミノメチル-1H-ピロール-2-イル)-サンサイクリンの調製
2008518035.tif 000082
1,2-ジクロロエタン(17mL)中の7-(1'-Boc-5'-ホルミル-ピロール-2'-イル)-サンサイクリン(262.2mg、0.36mmol)、ジメチルアミン塩酸塩(148mg、1.8mmol)、およびトリエチルアミン(254μL、1.8mmol)の混合物を1時間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを加え、一晩攪拌し、その後、LC-MSは反応の完了を示した。溶媒をエバポレートし、調製用HPLC(緩衝液中12〜40%アセトニトリル)によって精製した。得られた残渣(85mg)を、5mLトリフルオロ酢酸中で、2時間攪拌した。トリフルオロ酢酸をエバポレートし、調製用HPLC(水中10〜40%アセトニトリル)によって精製した。溶媒をエバポレートし、黄色固体を得た。MS:(Mz+1=537)；
2008518035.tif 000083
【０２１６】
実施例7:7-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-アセチル]-サンサイクリンの調製
2008518035.tif 000084
7-アセチルサンサイクリン(1g、2.19mmol)を、40mLガラスバイアル中で、酢酸(4mL)、水(1mL)、およびHBr(AcOH中の33wt%溶液、2mL、0.01mmol)と合わせた。この反応混液を、内容物が溶解するまで(5分間)アルゴン下で攪拌した。臭素(0.15mL、1.21μmol)を、この溶液に滴下して加えた(発熱反応)。反応をHPLCおよびLC-MSによってモニターし、出発物質は15分以内に消費された。モノおよびビス-置換臭素生成物を両方とも検出した。400mLの量のジエチルエーテルを反応溶液に加え、明黄色固体沈殿が形成した。エーテルをデカントした。400mLの新鮮なエーテルを加え、次いで、再び1回デカントを行った。アセトニトリル(300mL)を、得られた黄色沈殿に加え、混合物を濾紙を通して濾過した。濾液を真空中で乾燥させ、暗黄色固体を生じた。粗ブロモアセチルサンサイクリンを、100mL丸底フラスコ中で、DMF(20mL)中に溶解した。アルゴンのラインを反応に接続した。TEA(1mL、7.19mmol)を加え、次に4-メチルピペリジン(1mL、8.1mmol)を加えた。反応をHPLCおよびLC-MSによってモニターし、出発物質は30分後に消費された。メタノール(50mL)と加えて反応をクエンチし、溶媒を真空中で乾燥させた。粗物質を、10〜30%有機勾配(0.1% TFAを有するCH3CNおよび0.1% TFAを有する水)を使用して、C-18 Lunaカラム上で精製した。精製した化合物を真空中で乾燥させ、HCl飽和メタノール中で再溶解して塩を交換した。この化合物をP2O5上で一晩乾燥させ、黄色粉末として生成物を得た。MS:(m/z)553。
2008518035.tif 000085
【０２１７】
実施例8:7-[2-(1-メチル-1H-ピロール-2-イルメチルアミノ)-アセチル]-サンサイクリンの調製
2008518035.tif 000086
7-アセチルサンサイクリン(1g、2.19mmol)を、40mLガラスバイアル中で、酢酸(4mL)、水(1mL)、およびHBr(AcOH中の33wt%溶液、3mL、0.02mmol)と合わせた。NaSO3(200mg)を、生成物の酸化を防ぐために加えた。この反応混液を、内容物が溶解するまで(5分間)アルゴン下で攪拌した。臭素(0.15mL、1.21μmol)を、この反応溶液に滴下して加えた(発熱反応)。反応をHPLCおよびLC-MSによってモニターし、出発物質は15分以内に消費された。モノおよびビス-置換臭素生成物を両方とも検出した。400mLの量のジエチルエーテルを反応溶液に加え、明黄色固体沈殿が形成された。エーテルをデカントした。400mLの新鮮なエーテルを加え、次いで、再び1回デカントを行った。アセトニトリル(300mL)を、この黄色沈殿に加え、混合物を濾紙を通して濾過した。濾液を真空中で乾燥させ、暗黄色固体を生じた。粗ブロモアセチルサンサイクリンを、NMP(12mL)に溶解した。Na2SO3(200mg)を、生成物の酸化を防ぐために加えた。K2CO3(1g、7.25mmol)を反応溶液に加え、続いて(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-メチルアミン(1mL、7.25mmol)を加えた。反応をHPLCおよびLC-MSによってモニターし、出発物質は30分後に消費された。粗物質をジエチルエーテル(500mL)中で沈殿させ、焼結ガラス漏斗を通して濾過し、および新鮮なエーテルで洗浄した。粗物質の暗黄色固体が残った。粗物質を、10〜30%有機勾配(0.1% TFAを有するCH3CNおよび0.1% TFAを有する水)を使用して、C-18 Lunaカラム上で精製した。精製した化合物を真空中で乾燥させ、HCl飽和メタノール中で再溶解して塩を交換した。この化合物をP2O5上で一晩乾燥させ、黄色粉末として生成物を得た。
2008518035.tif 000087
【０２１８】
実施例9:7-(3'-ジメチルアミノ-プロペニル)-サンサイクリンの調製
2008518035.tif 000088
60mL THF中のプロピオンアルデニドジエチルアセタールI(12.9mL、90mmol)の溶液をアイスバス中で冷却し、BH3/THFを滴下して加え、攪拌した。メタノール(160mL)中の7-ヨードサンサイクリントリフルオロ酢酸塩(5.889g、9mmol)、Pd(PPh3)4、およびパラジウム(II)酢酸塩の混合物にアルゴンをパージした。水(40mL)中の炭酸ナトリウム(3.82g、36mmol)の溶液を加え、さらに5分間パージした。この混合物に、DMF(40mL)を加え、反応混液Iをさらにアルゴンでパージした。この反応混液を44℃に加熱し、この温度で3時間攪拌した。この中間体(MS、Mz+1=469)を短いDVBカラム、続いて調製用HPLCによって精製した。1,2-ジクロロエタン(25mL)中のこの中間体(250mg、0.43mmol)、ジメチルアミン塩酸塩(70mg、0.86mmol)およびトリエチルアミン(120μl、0.86mmol)の攪拌溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(182mg、0.86mmol)を加え、この反応混液を1時間攪拌した。
【０２１９】
溶媒および過剰の試薬をエバポレートした。生成物を調製用HPLC(水中5〜25%アセトニトリル)によって精製し、黄色固体を得た。MS:(Mz+1=562)；
2008518035.tif 000089
【０２２０】
実施例10:7-(4-メチル-ピペリジン-1-イルメチル)-サンサイクリンの調製
2008518035.tif 000090
7-ヨードサンサイクリン(6g、9.17mmol)を、オーブンで乾燥した500mLの二首丸底フラスコ中で、NaOAc(0.75g、9.17mmol)およびDMF(100mL)と合わせた。この反応混液を大気温度で1時間、アルゴン下で攪拌した。一定量のPd(PPh3)4(1.06g、0.917mmol)を加え、反応混液を、COで20分間パージした。反応混液を70℃にあらかじめ加熱したオイルバスに配置し、CO雰囲気中で1時間攪拌した。一定量のSnBu3H(3.2g、1.1mmol)を、2時間にわたってシリンジポンプを経由して加えた。反応をHPLCおよびLC-MSによってモニターし、出発物質は、スズ添加の2時間後に消費された。反応をCH3CN(50mL)でクエンチし、溶媒を真空中で排除した。水(0.1% TFAを有する1L)を加え、不均一な混合物が形成した。望ましくない沈殿物を除去するためのセライトを通した濾過後、水層を調製DVBカラムに負荷した。生成物を30%有機勾配(0.1% TFAを有するCH3CNおよび0.1% TFAを有する水)を用いて溶出させた。溶媒をエバポレートして、7-ホルミルサンサイクリン生成物を黄色固体として得た。この7-ホルミルサンサイクリン(0.5g、1.13mmol)を、ガラスバイアル中で、InCl3(0.025g、0.13mmol)、4-メチルピペリジン(0.267mL、2.26mmol)、およびDMF(10mL)と合わせた。この反応混液を、アルゴン下で大気温度にて30分間攪拌した。一定量のNaCNBH3(0.1g、1.58mmol)を反応混液に加え、反応の進行を、HPLCおよびLC-MSによってモニターした。大気温度にて一晩の攪拌後、出発物質は消費された。メタノール(10mL)を加えて反応をクエンチし、溶媒を真空中で排除した。粗物質を、10〜30%有機勾配(0.1% TFAを有するCH3CNおよび0.1% TFAを有する水)を使用して、C-18 Lunaカラム上で精製した。精製した物質を濃縮し、HCl飽和メタノール(20mL)中で再溶解して塩を交換した。高真空下で一晩の乾燥後、生成物を黄色粉末として得た。MS:(m/z) 525。
2008518035.tif 000091
【０２２１】
実施例11:7-(4-ジメチルアミノ-ピリジン-3-イル)-サンサイクリンの調製
2008518035.tif 000092
500mlの二首丸底フラスコ中で、7-ヨード-サンサイクリンTFA塩(654mg、1mmol)およびPd(OAc)2(22mg、0.1mmol)を、100mLのMeOH中に取った。次いで、この反応混液を、アルゴンでパージしながら70℃に加熱した。5分後、Na2CO3(420mg、4mmol、10mLの水中の飽和溶液)を反応混液に加えた。黄色沈殿を得て、これをさらに70℃で10分間加熱した。これに、4-ジメチルアミノ-ピリジン-3-イル-ボロン酸(248mg、1.5mmol、10mLのDMFに溶解)を加え、反応をさらに3時間継続した。反応の進行をHPLCおよびLC/MSによってモニターした。反応は3時間で完了した。次いで、これをセライトを通して濾過し、触媒を除去した。溶媒を、乾燥するまでエバポレートし、得られた粗物質を、10〜40%有機勾配(0.1% TFAを有するCH3CNおよび0.1% TFAを有する水)を用いて、C-18 Lunaカラムを使用する調製用HPLCを使用して精製した。収集した画分を真空中で乾燥させ、得られた固体を、メタノール-HCl(20mL)の飽和溶液を使用して、そのHCl塩に転換した。この化合物をP2O5上で一晩乾燥させ、黄色粉末として生成物を得た。
2008518035.tif 000093
【０２２２】
実施例12:7-(4'-ヒドロキシ-フェニル)-サンサイクリンの調製
2008518035.tif 000094
20mLメタノール中の7-ヨードサンサイクリントリフルオロアセテート(654.43mg、1mmol)、Pd(PPh3)4(115.6mg、0.1mmol)、およびパラジウム(II)酢酸塩(22.5、0.1mmol)をアルゴンで10分間パージした。5mL水中の炭酸ナトリウム(424mg、4mmol)の溶液を加え、この混合物をさらに5分間パージした。DMF(5mL)中の4-ヒドロキシフェニルボロン酸ピナコールエステルの溶液にアルゴンをパージし、これを混合物に加えた。この反応混液を65℃に加熱し、同じ温度で3時間攪拌した。反応混液を冷却し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を取り、溶媒をエバポレートし、および粗生成物をエーテルから沈殿させた。これをさらに、調製用HPLC(水中20〜40%アセトニトリル)によって精製し、黄色固体を得た。MS:(Mz+1, 507)；
2008518035.tif 000095
【０２２３】
実施例13:ミノサイクリン-2-アセチルアミドの調製
2008518035.tif 000096
ピリジン中のミノサイクリン(0.1g、0.19mmol)の懸濁液に、攪拌しながら無水酢酸を加えた。この懸濁液は透明な溶液となった。この反応混液を室温で一晩攪拌した。HPLC精製後に、生成物を黄色粉末として得た。MS:(M+1=500)；
2008518035.tif 000097
【０２２４】
実施例14:7-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-9-アミノメチルミノサイクリンの調製
2008518035.tif 000098
メタンスルホン酸/TFA中の7-ヨードサンサイクリンを、過剰のヒドロキシメチルベンジルカルバメート(〜5等量)で処理した。得られる反応混液を数時間の間攪拌した。溶媒をエバポレートし、この残渣に、メタノール/水を加えた。不溶性物質を濾過し、濾液を乾燥して、粗生成物を得た。所望の中間体を、調製用HPLCによって得た。メタノール中の7-ヨード-9-アミノメチルサンサイクリントリフルオロアセテートの溶液に、0.2等量のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を加え、得られる溶液をアルゴン下で5分間攪拌した。水中の炭酸ナトリウムの3等量の量を加え、次に置換フェニルボロン酸を加えた。得られる溶液を70℃で数時間加熱した。触媒をセライトを通して濾過し、濾液を乾燥して、粗反応生成物を得た。所望の物質を、逆相調製用HPLCを介して、黄色固体として単離した。MS:M+1=574；
2008518035.tif 000099
【０２２５】
実施例15:9-[(2-ジメチルアミノ-アセチルアミノ)-メチル]-ドキシサイクリンの調製
2008518035.tif 000100
50mlのTFA中の5gのドキシサイクリンの量を、過剰のヒドロキシメチルベンジルカルバメート(HMBC)(〜5等量)で処理した。次いで、数滴の硫酸を加え、得られる反応混液を数時間攪拌した。溶媒をエバポレートし、残渣にメタノール/水を加えた。不溶性物質を濾過し、濾液を乾燥して粗生成物を得た。中間体(9-アミノメチルドキシサイクリン)を調製用HPLCによって得た。
【０２２６】
800mgの量の9-アミノメチル-ドキシサイクリンを、DMF中のジイソプロピルエチルアミン(3等量)の存在下で、3等量のN,N-ジメチルグリシニルクロリドと反応させた。この反応混液を室温で数時間攪拌した。生成物を、調製用HPLCによって黄色固体として得た。
2008518035.tif 000101
【０２２７】
実施例16:7-ヒドロキシ-9-[(2,2-ジメチルプロピルアミノ)-メチル]-サンサイクリンの調製
2008518035.tif 000102
一定量の9-[(2,2-ジメチルプロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン(2.0g、3.5mmol)をDDI水(40mL)に加え、水酸化ナトリウムの1.0N溶液を使用してpH11にpH調整した。続いて、メタ過ヨウ素酸ナトリウム(700mg、3.29mmol)を上記の溶液に加え、室温で40秒間攪拌させた。続いて、DDI水(80mL)にあらかじめ溶解したアスコルビン酸(5.0g、28mmol)の水溶液を加えて、上記の反応をクエンチした。この反応物をDDI水(1.0L)に加え、トリフルオロ酢酸を使用してpHをpH2まで低下させた。次いで、溶液を濾過し、ジビニルベンゼン(DVB)樹脂のプラグの上で濃縮し、アセトニトリルで樹脂から溶出させ、そして回転エバポレーションを介して800mg粗生成物まで濃縮した。粗生成物は、C-18カラム、トリエチルアミン(0.0002M)pH 7.4水性緩衝液、および有機相としてアセトニトリルを使用するHPLCによって精製した。所望の化合物を含む画分を、DVBプラグの上に負荷し、0.05N HCl水溶液(1.0L)で洗浄し、およびアセトニトリルで溶出させて、生成物のHCl塩を黄色粉末として得た。
2008518035.tif 000103
【０２２８】
実施例17:9-メチルミノサイクリンの調製
2008518035.tif 000104
還流冷却器を備えた1000mLの二または三首丸底フラスコに、無水InCl3(12.1g、40.5mmol)を充填し、真空下で、ヒートガンを用いて乾燥させた。フラスコを大気温度まで冷却した後、アルゴンをフラッシュし、無水THF(240mL)を加えた。この溶液を-78℃に冷却し、メチルMgBr(Cl)(122mmol)をTHF中の溶液として加えた。15分後、溶液を室温までゆっくりと温め、透明な不均一溶液を形成させた。この反応フラスコに、9-ヨードミノサイクリン(21.0g、36mmol)およびPd(t-Bu3P)2(0.920g、1.80mmol)を加えた。反応が完了するまで、アルゴン下で溶液を加熱して還流した。大気温度に冷却した後、溶液をMeOH(1mL)でクエンチし、1M HCl(3L)の攪拌冷却溶液に注いだ。1時間後、溶液をセライトのパッドを通して濾過し、水ですすいだ。この水溶液を、調製済みDVB樹脂のベッドを含む大型フリット漏斗上に負荷した。最初に、冷水(500mL)が溶出し、次いで、冷アセトニトリル/水の勾配が、(500mL)画分で溶出した。生成物を含む画分を減圧下で濃縮し、次いで、高真空下で一晩乾燥して、暗黄色固体として所望の生成物を得た。
2008518035.tif 000105
【０２２９】
実施例18:9-(4-ピラゾール)-ミノサイクリンの調製
2008518035.tif 000106
20mL Biotageマイクロウェーブバイアル中で、NMP(10mL)中の無水9-ヨードミノサイクリン遊離塩基(2.04g、3.5mmol)、ピラゾリルボロン酸(4.38mmol)およびCl2Pd(dppf)(0.143g、0.175mmol)の溶液に、(10mL)の2M K3PO4を加えた。固定したバイアルを、100℃で10分間の温度設定でBiotageマイクロウェーブリアクターに配置した。反応物を室温に冷却し、1% TFA/H2O(150mL)の溶液に注いだ。この溶液を、事前に調製したDVB樹脂の漏斗(3×10cmの充填済みDVBカラム)に負荷した。負荷後、水(100mL)が溶出され、最後に1% TFA/CH3CNで所望の生成物を溶出した。黄色溶液を減圧下で濃縮し、調製用クロマトグラフィーによってさらに精製した。生成物は、茶色固体として得た。
2008518035.tif 000107
【０２３０】
実施例19:9-(チアゾール-2-イル)-ミノサイクリンの調製
2008518035.tif 000108
20mL Biotageマイクロウェーブバイアル中で、DMF(20mL)中の無水9-ヨードミノサイクリン遊離塩基(2.04g、3.5mmol)の溶液に、チアゾール-2-イルスタンナン(4.38mmol)、CuI(0.067g、0.350mmol)、P(2-フリル)3(0.163g、0.700mmol)、およびPd2(dba)3(0.081g、0.088mmol)を加えた。固定したバイアルを、100℃で10分間の温度設定でBiotageマイクロウェーブリアクターに配置した。反応物を、1% TFA/H2O(150mL)の溶液に注いだ。この溶液を、セライトのプラグを通して濾過し、1% TFA水溶液ですすいだ。この溶液を、事前に調製したDVB樹脂の漏斗(3×10cmの充填済みDVBカラム)に負荷した。負荷後、水(100mL)が溶出され、最後にCH3CNで所望の生成物を溶出する。黄色溶液を減圧下で濃縮し、調製用クロマトグラフィーによってさらに精製した。生成物は、オレンジ色-黄色固体として得た。
2008518035.tif 000109
【０２３１】
実施例20:9-(3-メトキシ-プロ-1-イニル)-ミノサイクリンの調製
2008518035.tif 000110
一定量の9-ヨード-ミノサイクリン(遊離塩基)(5.00g、8.57mmol)、トランス-ジクロロビス-(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(152mg、0.22mmol)、パラジウム(II)酢酸塩(55mg、0.24mmol)、銅(I)ヨウ化物(92mg、0.48mmol)を、マグネットスターラーバーを備えた、火炎乾燥した100mLの丸底フラスコ中の無水アセトニトリル(86mL)に負荷した。この混合物を、10分間、アルゴンをバブリングすることによって脱気し、ジイソプロピルエチルアミン(4.5mL、25.83mmol)を加え、続いて3-メトキシ-プロピン(1.5mL、17.76mmol)を加えた。次いで、LC/MSによってモニターしながら、反応混合物を室温で18時間攪拌した。セライトのパッドを通しての濾過後、溶液を、水溶液中の1% TFA(1L)に注ぎ、1% TFA水溶液ならびにメタノールおよびアセトニトリルの50/50混合物の勾配を用いる溶出によって、DVBカラム上で精製した。主要なピークを単離し、すべての溶媒をエバポレートした。次いで、残渣を調製用HPLC(C18 Lumina)によって精製した。次いで、DVBカラム上での0.2N HCl溶液を用いる塩交換、続いて乾燥するまでのエバポレーションは、所望の生成物を黄色固体として生じた。MS:M+1=562；
2008518035.tif 000111
【０２３２】
実施例21:9-シアノミノサイクリンの調製
2008518035.tif 000112
一定量の9-ヨード-ミノサイクリン(2.00g、3.43mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(97mg、0.34mmol)、シアン化亜鉛(500mg、4.17mmol)を、マグネットスターラーバーを備えた、乾燥した20mLのマイクロウェーブ反応容器中の無水DMF(20ml)に負荷した。アルゴンを10分間バブリングし、容器を密封した。次いで、反応混合物を、「冷却しながら加熱する」特徴を用いて、100℃で10分間のマイクロウェーブ照射に供し、LC/MSによってモニターした。反応混液を0.1M 酢酸ナトリウム水溶液に注いだ。次いで、混合物をセライトのパッドを通して濾過し、0.1M 酢酸ナトリウム溶液を用いて数回洗浄した。得られる水溶液をDVBカラム上で精製した(水およびアセトニトリルの勾配)。有機溶媒のエバポレーション後、次いで、得られる残渣を調製用HPLC(C18 Lumina)によって精製した。次いで、DVBカラム上での0.2N HCl溶液を用いる塩交換、続いて乾燥するまでのエバポレーションは、所望の生成物を黄色固体として生じた。
2008518035.tif 000113
【０２３３】
実施例22:9-[5-(2-メトキシ-エチルアミノ)-メチルフラン-2-イル]-ミノサイクリンの調製
2008518035.tif 000114
一定量の9-2-ホルミル-フラニル-2-イルミノサイクリン(0.5g、0.91mmol)を、ガラスバイアル中で、2-メトキシエチルアミン(0.157mL、1.81mmol)および1,2-DCE(20mL)と合わせた。反応混液を、アルゴン下で、10分間大気温度で攪拌した。NaCNBH3(0.086g、1.36mmol)を反応混液に加え、1時間攪拌した。反応をHPLCおよびLC-MSによってモニターし、出発物質は1時間後に消費された。メタノール(50mL)を加えて反応をクエンチし、溶媒を真空中で排除した。粗物質を、5〜30%有機勾配(0.1% TFAを有するCH3CNおよび0.1% TFAを有する水)を使用して、C-18 Lunaカラム上で精製した。溶媒を排除し、生成物をHCl飽和メタノール(20mL)中に再溶解し、塩を交換した。高真空下での一晩の乾燥後、生成物を黄色粉末として得た。MS:(m/z) 610。
2008518035.tif 000115
【０２３４】
実施例23:9-[(4-メチルフェニル)-チオカルボキシルアシル]-ミノサイクリンの調製
2008518035.tif 000116
無水DMF(500mL)中の4-メチルベンゼンチオールナトリウム塩(20.0g、137mmol)の溶液に、アルゴン下で、Bu3SnCl(36.9mL、137mmol)を滴下して加えた。12時間後、この溶液をヘキサン/水の1:1溶液(1000mL)に注ぎ、次いで、層を分離した。水層をヘキサン(250mL)で逆抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、ヘキサンですすいで濾過し、次いで減圧下で濃縮して、4-メチルベンゼンチル トリブチルスズ(56.5g)を無色油状物として99%収率で得た。無水DMF(175mL)中の無水9-ヨードミノサイクリン遊離塩基(20.4g、35.0mmol)、4-メチルフェニルチオトリブチルスズ(15.9g、38.5mmol)、およびPd(PPh3)4(2.02g、1.75mmol)の溶液に、COを15分間バブリングし、次いで、陽圧のCOを維持するためにフラスコに固着されたCOの大型のバルーンを伴って、70℃に加熱した。12時間後、反応を室温まで冷却し、1% TFA/H2O(500mL)およびMTBE(500mL)の冷1:1溶液に注いだ。層を分離した後、有機層を、1% TFA/H2O(500mL)で逆抽出した。合わせた有機層を、事前に調製したDVB樹脂の漏斗(7×15cmの充填済みDVBカラム)に負荷した。負荷後、1M NaOAcの冷溶液を、溶離液が塩基性になるまで(約300mL)溶出し、次いで、水(400mL)および最後に1:1 CH3CN/THFで、所望の生成物を溶出した。黄色溶液を減圧下で濃縮し、さらに高真空下で一晩乾燥させ、18.5gをオレンジ色-黄色固体として、87%収率で得た。
2008518035.tif 000117
【０２３５】
実施例24:9-プロピオニルミノサイクリンの調製
2008518035.tif 000118
還流冷却器を備えた1000mLの2首丸底フラスコに、無水InCl3(12.1g、40.5mmol)を充填し、ヒートガンを用いて真空下で乾燥させた。フラスコを大気温度まで冷却し、アルゴンをフラッシュした後で、無水THF(240mL)を加えた。この溶液を-78℃に冷却し、CH3CH2MgBr(Cl)(122mL、122mmol)をTHF中の溶液として加えた。15分後、溶液を室温までゆっくりと温め、(CH3CH2)3Inを透明な不均一な溶液として形成させた。無水THF(5mL)中の9-[(4-メチルフェニル)-チオカルボキシルアシル]-ミノサイクリン(1.70g、2.80mmol)、Cu(I)-チオフェンカルボキシラート(0.801g、4.20mmol)、Pd2(dba)3(0.064g、0.070mmol)、およびP(2-フラニル)3(0.130g、0.560mmol)を、アルゴン下で、事前に調製した(CH3CH2)3In(56.0mL、5.60mmol)の0.1M溶液を加え、次いで、溶液を加熱して、反応が完了するまで還流した。室温に冷却した後、溶液を冷0.1M HCl(mL)に注ぎ、1時間攪拌した。溶液をセライトに加え、次いで、セライトの大型のプラグを通して濾過し、冷水を用いてすすいだ。この冷溶液をDVB樹脂の調製済みカラム(3×10cmの充填済みDVBカラム)に負荷した。負荷が完了したとき、水(300mL)で溶出させ、次いで、溶離液が無色になるまでCH3CNで溶出させた。黄色溶液を減圧下で濃縮し、さらに調製用クロマトグラフィーによって精製した。生成物は黄色固体として得た。
2008518035.tif 000119
【０２３６】
実施例25:9-{1-[(E)-メトキシイミノ]-エチル}-ミノサイクリンの調製
2008518035.tif 000120
マグネットスターラーバーを備えた乾燥した100mL丸底フラスコ中で、9-アセチル-ミノサイクリン(3.00g、5.24mmol)を、室温でメタノール(50mL)中に溶解した。次いで、メトキシアミン塩酸塩(2.23g、26.17mmol)を一度に負荷し、LC/MSによってモニターしながら、混合物を室温で3時間攪拌した。溶媒を、乾燥するまでエバポレートし、DVBカラム上で生成物を精製するために、水溶液中の1% TFAを加えた。生成物を、水溶液中の1% TFAならびにメタノールおよびアセトニトリルの50/50混合物の勾配で溶出した。すべての溶媒をエバポレートし、残渣を調製用HPLC(C18 Lumina)によって精製した。揮発性物質をエバポレートした後、次いで、水溶液をDVBカラム上に負荷し、水で洗浄して、生成物(遊離塩基)を黄色固体として得た。MS:M+1=529。
2008518035.tif 000121
【０２３７】
実施例26:9-メトキシエチルエステルミノサイクリンの調製
2008518035.tif 000122
鉛容器に、9-ヨードミノサイクリン遊離塩基(4.00g、6.86mmol)、2-メトキシエタノール(50mL)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.5g、1.29mmol)、トリエチルアミン(1.5mL、2.7g、20mmol)を加えた。この鉛容器を密封し、一酸化炭素を充填し(500psi)、70℃に加熱し、および3時間攪拌させた。この反応物を水(1.0L)に加え、トリフルオロ酢酸を使用して、pHを2まで低下させた。次いで、この溶液をセライトを通して濾過して触媒を除去し、ジビニルベンゼン(DVB)樹脂のプラグの上で濃縮し、アセトニトリルを用いて樹脂から溶出し、およびロータリーエバポレーターを介して濃縮して、粗抽出物(4.5g)を得た。この粗抽出物を、C-18カラム、トリエタノールアミン(0.002M)pH 7.4水性緩衝液、および有機相としてのアセトニトリルを使用して、HPLCによって精製した。所望の化合物を含む画分を、DVBプラグの上に負荷し、0.05 NaOAc(1.0L)水溶液で洗浄し、およびアセトニトリルで溶出して、暗赤色固体として、9-メトキシエチルエステルミノサイクリンの遊離塩基を得た。
2008518035.tif 000123
【０２３８】
実施例27:9-カルボン酸ミノサイクリンの調製
2008518035.tif 000124
1.0L丸底フラスコに、9-ヨードミノサイクリン遊離塩基(30.0g、51.6mmol)、ジクロロメタンとの[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム(II)の1:1複合体(5.0g、6.13mmol)、DMF(500mL)、および一酸化炭素(1atm)を加え、60℃で1時間加熱した。引き続いて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびDMFの1:1溶液(300mL)を、反応物にゆっくりと加えた。この反応物を一晩ゆっくりと攪拌し、次いで、ロータリーエバポレーション(5mm Hg、60℃)を使用して体積を半分に減らした。この反応物を水(4.0L)に加え、トリフルオロ酢酸を使用して、pHを3まで低下させた。次いで、溶液をセライトを通して濾過して触媒を除去し、ジビニルベンゼン(DVB)樹脂のプラグの上で濃縮し、0.1% TFAの全体濃度で緩衝化した水中のアセトニトリルの5〜25%勾配を使用して樹脂から溶出した。化合物を含む画分を、ロータリーエバポレーションを介して、11.0gの粗抽出物まで濃縮した。ある程度の粗生成物(1.0g)は、C-18カラム、トリエタノールアミン(0.002M)pH 7.4水性緩衝液、および有機相としてのアセトニトリルを使用して、HPLCを使用して精製した。所望の化合物を含む画分を、DVBプラグの上に負荷し、0.05N HCl(1.0L)水溶液で洗浄し、およびアセトニトリルで溶出して、暗黄色固体として、9-カルボキシミノサイクリンのHCl塩を得た。
2008518035.tif 000125
【０２３９】
実施例28:9-(αケト酸)-ミノサイクリンの調製
2008518035.tif 000126
鉛容器に、9-ヨードミノサイクリン遊離塩基(4.00g、6.86mmol)、DMF(50mL)、Pd(0)(1.59g、1.37mmol)、トリエチルアミン(2.0mL、2.8g、2.7mmol)、およびピペリジン(7.88g、6.78mL、6.8mmol)を加えた。この鉛容器を密封し、一酸化炭素を充填し(400psi)、70℃に加熱し、および9-ピペリジンアミドジカルボニルミノサイクリン中間体が見られるまで(M+1=597)、3時間攪拌させた。次いで、反応物を水(1.0L)に加えることによって、この中間体を生成物まで加水分解した。トリフルオロ酢酸を使用して、pHを2まで低下させ、次いで、この溶液をセライトを通して濾過して触媒を除去し、ジビニルベンゼン(DVB)樹脂のプラグの上で濃縮し、アセトニトリルを用いて樹脂から溶出し、およびロータリーエバポレーションを介して濃縮して、4gの粗抽出物を得た。この粗抽出物を、C-18カラム、トリエタノールアミン(0.002M)pH 7.4水性緩衝液、および有機相としてのアセトニトリルを使用して、HPLCによって精製した。所望の化合物を含む画分を、DVBプラグの上に負荷し、0.05 HCl(1.0L)水溶液で洗浄し、およびアセトニトリルで溶出して、黄色固体として、9-αケト酸ミノサイクリンの遊離塩基を得た。
2008518035.tif 000127
【０２４０】
実施例29:9-カルボン酸アミドミノサイクリンの調製
2008518035.tif 000128
2Lフラスコに、9-ヨードミノサイクリン遊離塩基(2.50g、4.30mmol)、NMP(16.5mL)、N-ヒドロキシスクシンイミド(2.50g、221mmol)を加えた。上記の反応物質から残渣の水を除去するために、トルエン(500mL)を加え、すべてのトルエンが蒸発するまで、フラスコをロータリーエバポレーター(35mmHg、45℃)に配置した。フラスコにアルゴンを戻し充填し、次いで、内容物を、カニューレを経由して乾燥50mLフラスコに移した。この50mLフラスコに、テトラキス-(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.50g、0.40mmol)およびDIEA(3.0mL、174mmol)を加えた。このフラスコを真空下(20mmHg)に配置し、一酸化炭素で3回パージした。次いで、このフラスコを1.0 ATMの一酸化炭素下で60℃に加熱し、すべての9-ヨードミノサイクリンが消費され、かつ対応するN-ヒドロキシスクシンイミド-エステル中間体(M+1=599)についてのピークがLC/MSを介して決定されるように形成されるまで、3時間攪拌させた。続いて、37%の水酸化アンモニウム水溶液(3.0mL)を加え、反応物を5分間攪拌させた。この反応物を水(1.0L)に加え、トリフルオロ酢酸を使用して、pHを2まで低下させた。次いで、この溶液をセライトを通して濾過して触媒を除去し、ジビニルベンゼン(DVB)樹脂のプラグの上で濃縮し、アセトニトリルを用いて樹脂から溶出し、およびロータリーエバポレーションを介して濃縮して、800mgの粗抽出物を得た。この粗抽出物を、C-18カラム、トリエタノールアミン(0.002M)pH 7.4水性緩衝液、および有機相としてのアセトニトリルを使用して、HPLCによって精製した。所望の化合物を含む画分を、DVBプラグの上に負荷し、0.05 HCl(1.0L)水溶液で洗浄し、およびアセトニトリルで溶出して、ベージュ色固体として、9-カルボキサミドミノサイクリンのHCl塩を得た。
2008518035.tif 000129
【０２４１】
実施例30:インビトロ最少阻害濃度(MIC)アッセイ
以下のアッセイを、一般的な細菌に対するテトラサイクリン化合物の効力を決定するために使用する。2mgの各化合物を100μlのDMSOに溶解する。次いで、この溶液を、カチオン調整したミュラーヒントンブロス(CAMHB)に加え、これは、200μg/mlの最終化合物濃度を生じる。テトラサイクリン化合物溶液は、50μL体積まで希釈し、.098μg/mlの試験化合物濃度である。光学密度(OD)の決定は、試験株の新鮮な対数期の培養ブロスから作製する。1×106 CFU/mlの最終細胞密度を達成するために、希釈を行った。OD=1において、異なる属についての細胞密度は、およそ以下であるはずである:
大腸菌  1×109 CFU/ml
黄色ブドウ球菌  5×108 CFU/ml
腸球菌種(Enterococcus sp.)  2.5×109 CFU/ml
S.ニューモニエ(S. pseumoniae)  3×108 CFU/ml
【０２４２】
50μlの細胞懸濁液を、マイクロタイタープレートの各ウェルに加える。最終細胞密度は、およそ5×105CFU/mlであるべきである。これらのプレートを、周囲空気インキュベーター中で、35℃にて約18時間インキュベートする。プレートを、マイクロプレートリーダーで読み取り、必要な場合には目視で検査する。MICは、増殖を阻害するテトラサイクリン化合物の最低濃度として定義する。
【０２４３】
以下の表2に示される化合物は、測定可能な抗細菌活性を有さないと決定された。
【０２４４】
表3は、黄色ブドウ球菌、S.ニューモニエ、および大腸菌に対する選択した置換テトラサイクリン化合物のMIC(μg/mL)を与える。黄色ブドウ球菌、S.ニューモニエ、および大腸菌の優れた阻害を示した化合物は、「***」によって示され、黄色ブドウ球菌、S.ニューモニエ、および大腸菌の非常に良好な、または良好な阻害を示した化合物は「**」または「*」でそれぞれ示される。「ND」という表示は、値が得られなかったことを示す。
【０２４５】
【表２】
2008518035.tif 000130
【０２４６】
実施例31:インビボでの抗マラリア活性の評価
急速に致死的なマラリアを一貫して引き起こすマウスの寄生生物であり、薬物の効力のための優秀なモデルである、P.ビンケイ(P. vinckei)を用いて評価を行う。しかし、利用可能である他のマウス寄生生物(例えば、P.ベルゲイ(P. berghei))もまた、同様の方法論を用いて研究することができる。
【０２４７】
20gmのスイスウェブスターマウスに、別の感染マウスから得られた106のP.ビンケイ感染赤血球を腹腔内接種する。感染の12時間後、試験化合物の腹腔内注射によって治療を開始する。治療は、4日間の間、1日に2回(BID)継続する。実験マウスおよび対照マウス(希釈剤のみを注射)におけるマラリア感染の進行を、尾静脈から得られた血液スメアの毎日の試験によって追跡する。薬理学的な評価項目は、>50%の寄生虫血症である。感染していない動物を6週間追跡し、この期間を通して感染しないままであった動物を、長期間の治癒であると見なす。
【０２４８】
試験化合物を、胃管栄養法によって試験マウスの胃に注入する。標準的なインビボプロトコールの多数の変法が、特定の目的のために利用されてよい。例えば、投薬間隔は、化合物についての既知の薬物動態学、または観察された初期の効力データに基づいて変更されてもよい。プロトコールもまた、真の治療状態(寄生生物の接種後に治療の遅延を伴う)または化学予防状態(寄生生物の接種前の処置を伴う)をより密接に模倣するように、変更されてもよい。
【０２４９】
すべてのインビボ実験について、マウスは毎日、少なくとも実験の最初の2週間の間、血液スメアを用いてモニターする。1000個の赤血球あたりの計数は寄生虫血症を提供し、次いで、寄生虫血症は時間に対してプロットされ、対照動物および実験動物についての結果が比較される。
【０２５０】
実施例32:哺乳動物細胞毒性アッセイ
COS-1およびCHO-K1細胞懸濁液を調製し、96ウェルの組織培養処理した黒色の壁のマイクロタイタープレートに播種し(細胞株によって密度を決定する)、ならびに5%CO2および約95%湿度で、37℃にて一晩インキュベートした。翌日、薬物の段階希釈を滅菌条件下で調製し、細胞プレートに移した。細胞/薬物プレートを、上記の条件下で24時間インキュベートした。インキュベーション時間の後で、培地/薬物を吸引し、50μlのレザズリン(Resazurin)(PBS w/CaおよびMg中0.042mg/ml)を加えた。次いで、プレートを上記の条件下で2時間インキュベートし、次いで、さらに30分間、室温で暗所にてインキュベートした。蛍光測定を行った(励起535nm、発光590nm)。次いで、IC50(50%増殖阻害を引き起こす薬物の濃度)を計算した。非置換のミノサイクリンおよびドキシサイクリンの両方の細胞毒性は、25よりも大きいことが見い出された。表3はこのアッセイの結果を示す。優れた細胞毒性を示した化合物は、「***」によって示され、非常に良好な、または良好な細胞毒性を示した化合物は「**」または「*」でそれぞれ示される。「ND」という表示は、値が得られなかったことを示す。
【０２５１】
【表３】
2008518035.tif 000131
2008518035.tif 000132
2008518035.tif 000133
2008518035.tif 000134
【０２５２】
等価物
当業者は、日常的な実験を超えないことを使用して、本明細書に記載される特定の手順に対する多数の等価物を認識し、または確認することが可能である。このような等価物は、本発明の範囲内にあると見なされ、添付の特許請求の範囲によって網羅されている。本願を通して引用されたすべての参考文献、特許、および特許出願の内容は、参照により本明細書に組み入れられる。これらの特許、出願、および他の文書の適切な成分、プロセス、および方法は、本発明およびその態様のために選択されてもよい。
【国際調査報告】
2008518035.tif 000175
2008518035.tif 000176
2008518035.tif 000177
2008518035.tif 000178
2008518035.tif 000179
2008518035.tif 000180
2008518035.tif 000181