(57)【要約】本発明は、ＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬、そのような拮抗薬を含有する医薬パッケージ、ならびに、運動障害、注意欠陥障害もしくは注意欠陥多動障害、不安、うつ病もしくは精神病性障害をはじめとする疾患状態の治療における、または治療するための医薬の製造におけるそれらの使用に関する。本発明は特に、不安、うつ病または精神病性障害を治療するための新規化合物に関する。これらの疾患または障害には、限定はされないが、単突発性または再発性大うつ病性障害、気分変調性うつ病、抑うつ神経症、神経症性うつ病、メランコリー型うつ病、非定型うつ病、不安および恐怖症、季節性感情障害、双極性障害、躁うつ病、単極性障害、統合失調症、統合失調症型疾患、急性躁病、分裂感情障害、ならびに精神病の特徴を伴ううつ病が含まれる。
2008531578.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2008531578.tif 000014
で表されるＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬、あるいは薬学上許容されるその塩、溶媒和物、代謝産物またはプロドラッグであって、
式中、原子価および安定性が許す限り、
Ａｒは、出現ごとに独立して、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリール環を表し、
Ｈｃは、置換または非置換の窒素含有ヘテロアリール環を表し、
Ｘは、ＨまたはＯＲを表し、
ＹおよびＺは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（−Ｒ）２−、または−Ｎ（−Ｒ）−を表し、
Ｒは、出現ごとに独立して、Ｈまたは低級アルキルを表し、
Ｒ１は、ハロゲン、アミノ、アシルアミノ、アミジノ、シアノ、ニトロ、アジド、エーテル、チオエーテル、スルホキシド、−Ｊ−Ｒ８、−Ｊ−ＯＨ、−Ｊ−低級アルキル、−Ｊ−低級アルケニル、−Ｊ−ＳＨ、−Ｊ−ＮＨ２、あるいは置換または非置換の低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキル、あるいは以上のものの保護された形態からそれぞれ独立して選択される１つまたは複数の置換基を表し、
Ｒ８は、出現ごとに独立して、Ｈ、あるいは置換または非置換の低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、またはヘテロアリールを表し、
Ｊは、出現ごとに独立して、−Ｃ（−Ｒ）２−、−Ｎ（−Ｒ）−、−Ｏ−、および−Ｓ−から選択される０〜８個の単位を有する鎖を表し、
ｍは、０〜２の整数であり、
ｎは、０〜２の整数であり、
ｐは、０または１であり、
ｑは、０〜２の整数、好ましくは１であり、
−Ｚ−Ｊ−Ｈｃは、全体として、置換または非置換の窒素含有複素環またはヘテロアリール環を表し、
ここで、前記ＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬は、５ＨＴ２ａ受容体拮抗薬活性および／または５ＨＴ２ｃ受容体拮抗薬活性に加えてドーパミン輸送（ＤＡＴ）阻害活性を有する、化合物。
【請求項２】
Ｈｃが、置換または非置換の５員環である、請求項１に記載のＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬。
【請求項３】
Ｈｃが、置換または非置換のピロール、イミダゾール、トリアゾールまたはピリジンを表す、請求項２に記載のＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬。
【請求項４】
Ａｒが、少なくとも１つの環が芳香族である二環系を表す、請求項１に記載のＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬。
【請求項５】
ＨｃおよびＡｒが、置換されている場合、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、アルコキシ、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、チオール、アミノ、イミノ、アミド、ホスホリル、ホスホネート、カルボキシル、カルボキサミド、シリル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホキシド、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル、または−（ＣＨ２）ｍＲ８（ここで、ｍは０〜４の整数である）から選択される１つまたは複数の部分で置換されている、請求項１から４のいずれかに記載のＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬。
【請求項６】
Ｊが、出現ごとに独立して、−Ｃ（−Ｒ）２−、−Ｎ（−Ｒ）−、−Ｏ−、および−Ｓ−から選択される０〜４個の単位を有する鎖を表す、請求項１に記載のＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬。
【請求項７】
Ｊが、出現するごとに独立して、置換または非置換のメチレンまたはエチレンを表す、請求項６に記載のＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬。
【請求項８】
Ａｒに隣接するＹが、−Ｏ−または−Ｓ−、好ましくは−Ｏ−を表す、請求項１に記載のＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬。
【請求項９】
Ｚが、−Ｎ（−Ｒ）−を表す、請求項１に記載のＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬。
【請求項１０】
Ｚが、−Ｎ（Ｈ）−または−Ｎ（−ＣＨ２）−を表す、請求項９に記載のＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬。
【請求項１１】
Ｚが、ＪおよびＨｃと一緒になって、窒素原子を介して中心部に結合した複素環を表す、請求項１に記載のＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬。
【請求項１２】
複素環が、置換または非置換のピペリジン、ピペラジン、またはピロリジン環である、請求項１に記載のＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬。
【請求項１３】
医薬パッケージであって、薬学上許容される担体中で製剤化された、不安、うつ病または精神病性障害を治療するのに十分な量の請求項１から１２のいずれかに記載のＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬、および患者を治療するための該製剤の使用を（文書でかつ／または絵で）説明している説明書を含む、医薬パッケージ。
【請求項１４】
前記ＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬が１日１回型製剤で提供される、請求項１３に記載の医薬パッケージ。
【請求項１５】
経口投与用に製剤された、請求項１３に記載の医薬パッケージ。
【請求項１６】
前記ＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬が、経皮パッチとして製剤される、請求項１３に記載の医薬パッケージ。
【請求項１７】
前記ＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬が、少なくとも４時間に渡って該ＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬の段階的に拡大する血清濃度を生み出す、段階的に拡大する投与量で提供される、請求項１３に記載の医薬パッケージ。
【請求項１８】
（ｉ）請求項１から１２のいずれかに記載のＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬の気分安定化製剤、
（ｉｉ）セロトニン再取り込み阻害剤、５ＨＴ６受容体拮抗薬、抗痙攣薬、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、α−アドレナリン受容体拮抗薬、ＮＫ−３拮抗薬、ＮＫ−１受容体拮抗薬、ＰＤＥ４阻害剤、神経ペプチドＹ５受容体拮抗薬、Ｄ４受容体拮抗薬、５ＨＴ１Ａ受容体拮抗薬、５ＨＴ１Ｄ受容体拮抗薬、ＣＲＦ拮抗薬、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、および鎮静−催眠薬からなる群から選択される第２薬剤、
（ｉｉｉ）不安、うつ病または精神病性障害に罹患している患者の治療で使用するための医薬パッケージの使用を示している、ラベル
を含む、医薬パッケージ。
【請求項１９】
前記ＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬製剤および第２薬剤が、単一剤形の状態で混合されている、請求項１８に記載の医薬パッケージ。
【請求項２０】
運動障害に罹患し易いかまたは罹患している患者を予防または治療するための医薬組成物の製造における、請求項１から１２のいずれかに記載のＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬の使用。
【請求項２１】
不安、うつ病または精神病性障害の治療方法であって、患者に対して請求項１から１２のいずれかに記載のＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬の組成物を投与することを含む、方法。
【請求項２２】
うつ病と診断された患者を治療するための、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
突発性または再発性の大うつ病性障害、気分変調性障害、抑うつ神経症および神経症性うつ病から選択されるうつ病；食欲不振、体重減少、不眠症および早朝覚醒、ならびに精神運動静止を含むメランコリー型うつ病；食欲増進、睡眠過剰、精神運動性興奮または被刺激性、季節性感情障害または双極性障害もしくは躁うつ病を含む非定型うつ病（または反応性うつ病）を治療するための、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
双極性障害、双極性うつ病または単極性うつ病と診断された患者を治療するための、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
不安障害と診断された患者を治療するための、請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
不安障害が、強迫性障害、パニック障害、精神作用物質不安障害、心的外傷後ストレス障害、全般性不安障害、不安障害ＮＯＳ、および器質性不安障害から選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記不安障害が恐怖症である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記不安障害が物質誘発性不安である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
前記物質誘発性不安が、アルコール、アンフェタミン、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚薬、吸入薬、フェンシセジン、鎮静薬、催眠薬、不安緩解薬、あるいは不安を伴うまたは混合型の不安およびうつ病を伴うその他の物質誘発性および適応障害から選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
精神病性障害と診断された患者を治療するための、請求項２１に記載の方法。
【請求項３１】
前記精神病性障害が、統合失調症、統合失調症型疾患、急性躁病、分裂感情障害、および精神病の特徴を伴ううつ病から選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
医薬パッケージであって、
薬学上許容される担体中で製剤化された、注意欠陥障害または注意欠陥多動障害を治療するのに十分な量の請求項１から１２のいずれかに記載のＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬、および
患者を治療するための該製剤の使用を（文書および／または絵で）説明している説明書
を含む、医薬パッケージ。
【請求項３３】
注意欠陥障害または注意欠陥多動障害に罹患し易いかまたは罹患している患者を予防または治療するための医薬組成物の製造における、請求項１から１２のいずれかに記載のＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬の使用。
【請求項３４】
患者に対して請求項１から１２のいずれかに記載のＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬の組成物を投与することを含む、注意欠陥障害または注意欠陥多動障害の治療方法。
【請求項３５】
ａ．請求項１３から１９のいずれかに記載の医薬パッケージを製造すること、および
ｂ．不安、うつ病または精神病性障害に罹患しているか、あるいは注意欠陥障害または注意欠陥多動障害に罹患している患者を治療するためのパッケージまたは製剤を使用することの利益をヘルスケア提供業者に対してマーケティングすること
を含む、医薬ビジネスの実施方法。
【請求項３６】
ａ．請求項１３から１９のいずれかに記載の医薬パッケージを販売するための流通ネットワークを準備すること、
ｂ．患者または医師に対して、不安、うつ病または精神病性障害に、あるいは注意欠陥障害または注意欠陥多動障害に罹患している患者を治療するためのパッケージまたは製剤を使用するための説明資料を提供すること
を含む、医薬ビジネスの実施方法。
【請求項３７】
ａ．不安、うつ病または精神病性障害に、あるいは注意欠陥障害または注意欠陥多動障害に罹患している患者のクラスにおける機能動作を増進するような、請求項１から１２のいずれかに記載のＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬の適切な投与量を決定すること、
ｂ．動物における効力および毒性について、ステップ（ａ）で確認された該ＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬の１種または複数の製剤の治療プロファイル分析を実施すること、および
ｃ．許容される治療プロファイルを有するとステップ（ｂ）で確認された製剤を販売するための流通ネットワークを準備すること
を含む、医薬ビジネスの実施方法。
【請求項３８】
ヘルスケア提供業者に前記製剤をマーケティングするための販売グループを準備するさらなるステップを含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
ａ．不安、うつ病または精神病性障害、あるいは注意欠陥障害または注意欠陥多動障害を治療するための請求項１から１２のいずれかに記載のＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬の処方に関して、ヘルスケア提供業者または患者に対する少なくとも部分的な返済、あるいは薬剤流通業者に対する支払いを可能にする返済計画を準備すること、
ｂ．不安、うつ病または精神病性障害、あるいは注意欠陥障害または注意欠陥多動障害を治療するためのＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬の処方に関する１つまたは複数の要求を処理すること、および
ｃ．前記処方の費用の少なくとも一部をヘルスケア提供業者または患者に対して返済すること、あるいは薬剤流通業者に支払うこと
を含む、医療支援返済計画の実施方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（発明の背景）
大うつ病は、強度の悲哀および絶望の感情、精神的不活化および集中力の欠如、厭世的苦悩、興奮、ならびに自己軽視によって特徴付けられる。特に、重症のまたは「メランコリー型」うつ病では、身体的変化も起こる。これらの変化には、不眠症または過眠症、食欲不振および体重減少（または、時には過食）、気力および性的衝動の減退、ならびに活動、体温、および多くの内分泌機能の正常な概日リズムの混乱が含まれる。
【０００２】
治療計画には、一般に、三環系抗うつ薬、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、若干の向精神薬、リチウム、および電気痙攣療法（ＥＣＴ）が含まれる（総説については、非特許文献１を参照のこと）。さらに最近では、選択的セレトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、特異的モノアミン再取り込み阻害剤、および５−ＨＴ１Ａ受容体作用薬、拮抗薬および部分作用薬をはじめとする新規な部類の抗うつ薬が開発されている。
【０００３】
不安は、頻脈、呼吸増加、発汗および震えなどの身体的症状を伴う危惧および恐怖などの感情によって特徴付けられる情緒の状態である。それは、正常な感情ではあるが、重症で障害性である場合には、病的となる。
【０００４】
不安障害は、一般に、ベンゾジアゼピン系鎮静−抗不安薬を使用して治療される。強力なベンゾジアゼピン類は、全般性不安障害に加えパニック障害でも有効であるが、薬物依存に関連する危険性がそれらの長期使用を制限する場合がある。５−ＨＴ１Ａ受容体部分作用薬も、有用な不安緩解および向精神活性を有し、鎮静および依存の可能性はより少ない（総説については、非特許文献２を参照のこと）。
【０００５】
双極性障害は、すべての文化および年齢群に渡る精神医学的状態である。双極性障害の生涯罹患率は、１．６％程度の高さである可能性がある。ＤＳＭ−ＩＶ、３５３頁（米国精神医学会、ワシントン，Ｄ．Ｃ．、１９９７年）。双極性障害は、大うつ病エピソードの直前または直後の１つまたは複数の躁病エピソードにより特徴付けられる再発性障害であり、あるいは少なくとも１つの軽躁病エピソードを伴う１つまたは複数の大うつ病エピソードにより特徴付けることもできる。さらに、その症状は、社会的、職業的、またはその他の重要な活動領域における臨床上重要な困難または欠陥を引き起こすに違いない。
【０００６】
場合によっては、軽躁病エピソードそれ自体は欠陥を引き起こさないが、該欠陥は、大うつ病エピソードから、あるいは慢性型の予測不能な気分エピソードおよび変動する信頼できない個人間および職業的活動から起こる。双極性障害の症状は、精神病性状態によって、あるいはうつ病、薬物濫用、または毒素暴露に対する薬物療法、その他の身体的治療の直接的な生理学的効果により十分に説明されるべきでない。
【０００７】
双極性障害は、自殺完遂の重要な危険と関連している。さらに、双極性障害に罹患している患者は、学校の無断欠席、学校での落第、職業上の失敗、または離婚に苦しむ可能性がある。
【０００８】
したがって、双極性障害は、統合失調症などの精神病性状態から明瞭に区別される、深刻でかなり広く認められる心理学的状態である。ＤＳＭ−ＩＶ、３５３頁（米国精神医学会、ワシントンＤ．Ｃ．、１９９４年）。ＤＳＭ−ＩＶ、３５３頁（米国精神医学会、ワシントンＤ．Ｃ．、１９９４年）。
【０００９】
好都合な安全性プロファイルを提供し、不安、うつ病または精神病性状態に罹患している患者に対する救済を効果的に提供する治療法に対する久しく痛感されている必要性が相変わらず存在する。
【非特許文献１】Ｒ．Ｊ．Ｂａｌｄｅｓｓａｒｉｎｉ、Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第９版、１９章、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、１９９６年
【非特許文献２】Ｒ．Ｊ．Ｂａｌｄｅｓｓａｒｉｎｉ、Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第９版、１８章、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、１９９６年
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の要旨）
本発明は、不安、うつ病または精神病性障害に罹患している患者を治療するための、化合物、医薬パッケージ、および方法に関する。詳細には、本発明は、５ＨＴ２ａ受容体拮抗薬活性および／または５ＨＴ２ｃ受容体拮抗薬活性に加え、ドーパミン輸送（ＤＡＴ）阻害活性を有する化合物に関する。本発明は、また、医薬組成物の製造における該化合物の使用、医薬ビジネスの実施方法、および医療支援返済計画の実施方法に関する。
本発明のＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬は、式Ｉ
【００１１】
【化２】
2008531578.tif 000003
あるいは薬学上許容されるその塩、溶媒和物、代謝産物またはプロドラッグで表され、式中、原子価および安定性が許す限り、
Ａｒは、出現ごとに独立して、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリール環を表し、
Ｈｃは、置換または非置換の窒素含有ヘテロアリール環を表し、
Ｘは、ＨまたはＯＲを表し、
ＹおよびＺは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（−Ｒ）２−、または−Ｎ（−Ｒ）−を表し、
Ｒは、出現ごとに独立して、Ｈまたは低級アルキルを表し、
Ｒ１は、ハロゲン、アミノ、アシルアミノ、アミジノ、シアノ、ニトロ、アジド、エーテル、チオエーテル、スルホキシド、−Ｊ−Ｒ８、−Ｊ−ＯＨ、−Ｊ−低級アルキル、−Ｊ−低級アルケニル、−Ｊ−ＳＨ、−Ｊ−ＮＨ２、あるいは置換または非置換の低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキル、あるいは以上のものの保護された形態からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基を表し、
Ｒ８は、出現ごとに独立して、Ｈ、あるいは置換または非置換の低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、またはヘテロアリールを表し、
Ｊは、出現ごとに独立して、−Ｃ（Ｒ）２−、−Ｎ（−Ｒ）−、−Ｏ−、および−Ｓ−から選択される０〜８個の単位を有する鎖を表し、
ｍは、０〜２の整数であり、
ｎは、０〜２の整数であり、
ｐは、０または１であり、
ｑは、０〜２の整数、好ましくは１であり、
−Ｚ−Ｊ−Ｈｃは、全体として、置換または非置換の窒素含有へテロシクリルまたはヘテロアリール環を表す。
【００１２】
別の実施形態において、本発明は、薬学上許容される担体中で製剤化された、不安、うつ病または精神病性障害を治療するのに十分な量の本発明のＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬、および患者を治療するための該製剤の使用を（文書および／または絵で）説明している説明書を含む医薬パッケージを提供する。医薬パッケージは、１日１回型製剤で供給できる。医薬パッケージは、経口投与用に製剤化することができ、あるいは経皮パッチとして製剤化できる。医薬パッケージは、少なくとも４時間に渡って前記ＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬の段階的に拡大する血清濃度を生み出す段階的に拡大する投与量で提供することができる。
【００１３】
別の実施形態において、本発明は、（ｉ）本発明のＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬の気分安定化製剤、（ｉｉ）セロトニン再取り込み阻害剤、５ＨＴ６受容体拮抗薬、抗痙攣薬、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、α−アドレナリン受容体拮抗薬、ＮＫ−３拮抗薬、ＮＫ−１受容体拮抗薬、ＰＤＥ４阻害剤、神経ペプチドＹ５受容体拮抗薬、Ｄ４受容体拮抗薬、５ＨＴ１Ａ受容体拮抗薬、５ＨＴ１Ｄ受容体拮抗薬、ＣＲＦ拮抗薬、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、および鎮静−催眠薬からなる群から選択される第２薬剤、ならびに（ｉｉｉ）不安、うつ病または精神病性障害に罹患している患者の治療で使用するための医薬パッケージの使用を指示しているラベルを含有する医薬パッケージを提供する。若干の実施形態において、ＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬製剤および第２薬剤は、単一剤形に混合される。
【００１４】
別の実施形態において、本発明は、運動障害に罹患し易いかまたは罹患している患者の予防または治療のための医薬組成物の製造における本発明のＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬の使用を提供する。
【００１５】
さらに別の実施形態において、本発明は、患者に対して本発明のＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬の組成物を投与することを含む、不安、うつ病または精神病性障害の治療方法を提供する。該方法は、うつ病と診断された患者の治療を目指したものでよい。該方法は、突発性または再発性の大うつ病性障害、気分変調性障害、抑うつ神経症、および神経症性うつ病から選択されるうつ病；食欲不振、体重減少、不眠症および早朝覚醒、ならびに精神運動遅滞をはじめとするメランコリー型うつ病；食欲増進、過眠症、精神運動性興奮または被刺激性、季節性感情障害、または双極性障害もしくは躁うつ病をはじめとする非定型うつ病（または反応性うつ病）の治療を目指したものでよい。
【００１６】
該方法は、双極性障害、双極性うつ病または単極性うつ病と診断された患者の治療を目指したもの、あるいは不安障害と診断された患者の治療を目指したものでよい。不安障害は、強迫性障害、パニック障害、精神作用物質性不安障害、心的外傷後ストレス障害、全般性不安障害、不安障害ＮＯＳ、器質性不安障害、恐怖症、または物質誘発性不安から選択できる。物質誘発性不安は、アルコール、アンフェタミン、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚薬、吸入薬、フェンシセジン（ｐｈｅｎｃｙｃｅｄｉｎｅ）、鎮静薬、催眠薬、不安緩解薬、あるいは不安を伴うまたは混合型の不安およびうつ病を伴うその他の物質誘発性および適応障害から選択できる。
【００１７】
該方法は、また、精神病性障害と診断された患者の治療に向けたものでよく、該精神病性障害は、統合失調症、統合失調症型疾患、急性躁病、分裂感情障害、および精神病の特徴を伴ううつ病から選択できる。
【００１８】
別の実施形態において、本発明は、薬学上許容される担体中で製剤化された、注意欠陥障害または注意欠陥多動障害を治療するのに十分な量の本発明のＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬、および患者を治療するための該製剤の使用を（文書および／または絵で）説明した説明書を含む医薬パッケージを提供する。
【００１９】
別の実施形態において、本発明は、注意欠陥障害または注意欠陥多動障害に罹患し易いまたは罹患している患者の予防または治療のための医薬組成物の製造における本発明のＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬の使用を提供する。
【００２０】
別の実施形態において、本発明は、患者に対して本発明のＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬の組成物を投与することを含む、注意欠陥障害または注意欠陥多動障害の治療方法を提供する。
【００２１】
別の実施形態において、本発明は、（ａ）本発明の医薬パッケージを製造すること、および（ｂ）不安、うつ病または精神病性障害に、または注意欠陥障害または注意欠陥多動障害に罹患している患者を治療するために、パッケージまたは製剤を使用することの利益をヘルスケア−提供業者にマーケティングすることを含む、医薬ビジネスの実施方法を提供する。
【００２２】
別の実施形態において、本発明は、（ａ）本発明の医薬パッケージを販売するための流通ネットワークを準備すること、および（ｂ）患者または医師に対して、不安、うつ病または精神病性障害に、あるいは注意欠陥障害または注意欠陥多動障害に罹患している患者を治療するための該パッケージまたは製剤を使用するための説明資料を提供することを含む、医薬ビジネスの実施方法を提供する。
【００２３】
別の実施形態において、本発明は、（ａ）不安、うつ病または精神病性障害に、あるいは注意欠陥障害または注意欠陥多動障害に罹患している患者の集合における機能動作を増進するような、本発明のＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬の適切な投与量を決定すること、（ｂ）動物における効果および毒性についてステップ（ａ）で確認されたＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬の１つまたは複数の製剤の治療プロファイル分析を実施すること、および（ｃ）許容される治療プロファイルを有するとしてステップ（ｂ）で確認された製剤を販売するための流通ネットワークを準備することを含む、医薬ビジネスの実施方法を提供する。該方法は、該製剤をヘルスケア提供業者にマーケティングするための販売グループを準備するさらなるステップを含むことができる。
【００２４】
別の実施形態において、本発明は、（ａ）不安、うつ病または精神病性障害、あるいは注意欠陥障害または注意欠陥多動障害を治療するための本発明のＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬の処方に関して、ヘルスケア提供業者または患者に対する少なくとも一部の返済、あるいは薬剤流通業者に対する支払いを可能にする返済計画を準備すること、（ｂ）不安、うつ病または精神病性障害、あるいは注意欠陥障害または注意欠陥多動障害を治療するためのＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬の処方に関する１つまたは複数の要求を処理すること、および（ｃ）前記処方の費用の少なくとも一部を、ヘルスケア提供業者または患者に返済すること、あるいは薬剤流通業者に支払うことを含む、医療支援返済計画の実施方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
（発明の詳細な説明）
Ｉ．概要
本発明は、不安、うつ病または精神病性障害を治療するための新規化合物に関する。これらの疾患または障害には、限定はされないが、単突発性または再発性大うつ病性障害、気分変調性うつ病、抑うつ神経症、神経症性うつ病、メランコリー型うつ病、非定型うつ病、不安および恐怖症、季節性感情障害、双極性障害、躁うつ病、単極性障害、統合失調症、統合失調症型疾患、急性躁病、分裂感情障害、ならびに精神病の特徴を伴ううつ病が含まれる。
【００２６】
本発明の方法および製剤は、また、注意欠陥多動障害を治療するのに使用できる。
【００２７】
ＩＩ定義
用語「投与すること」は、ある剤形および量の薬剤を処方または提供することを意味する。
【００２８】
本明細書中で使用する場合、用語「うつ病」には、抑うつ性障害、例えば、単突発性または再発性大うつ病性障害、気分変調性障害、抑うつ神経症、および神経症性うつ病；食欲不振、体重減少、不眠症および早朝覚醒、ならびに精神運動遅滞をはじめとするメランコリー型うつ病；食欲増進、過眠症、精神運動性興奮または被刺激性、季節性感情障害、あるいは双極性障害または躁うつ病、例えば、双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害および循環気質障害をはじめとする非定型うつ病（または反応性うつ病）が含まれる。
【００２９】
用語「うつ病」に包含されるその他の気分障害には、早発性または遅発性で非定型的特徴を伴うまたは伴わない気分変調性障害；早発性または遅発性で抑うつ気分を伴うアルツハイマー型の痴呆；アルコール、アンフェタミン、コカイン、幻覚薬、吸入薬、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静薬、催眠薬、不安緩解薬またはその他の物質で誘発される抑うつされた気分、障害を伴う血管性痴呆；抑うつ型の分裂感情障害；および抑うつされた気分を伴う適応障害が含まれる。
【００３０】
「単極性うつ病」または「大うつ病性障害」とは、躁、混合型、または軽躁病エピソードの病歴のない個体における１つまたは複数の大うつ病エピソードで特徴付けられる臨床過程を意味する。うつ病の過程で躁、混合型、または軽躁病エピソードが発現する場合、うつ病が物質の直接的生理学的効果による場合、うつ病が全般的医療状態の直接的生理学的効果による場合、うつ病が死別またはその他の重大な喪失による場合（反応性うつ病）、または該エピソードが分裂感情障害でより明白に説明され、かつ統合失調症、統合失調症型障害、妄想障害、または精神病性障害に重ね合わせられない場合には、単極性うつ病の診断はなされない。躁、混合型、または軽躁病エピソードが発現する場合、診断は双極性障害に変更される。うつ病は、慢性の全般的な医学的状態（例えば、糖尿病、心筋梗塞、ガン腫、脳卒中）と関連している場合がある。一般に、単極性うつ病は、気分変調症よりも深刻である。
【００３１】
用語「不安障害」には、限定はされないが、強迫性障害、精神作用物質性不安障害、心的外傷後ストレス障害、全般性不安障害、不安障害ＮＯＳ、および器質性不安障害が含まれる。不安障害には、広場恐怖を伴うまたは伴わないパニック障害、パニック障害の病歴を伴わない広場恐怖症、特定の恐怖症（例えば、特定動物への恐怖）、社会恐怖症、強迫性障害、ストレス障害（心的外傷後ストレス障害および急性ストレス障害を含む）、および全般性不安障害が含まれる。「全般性不安」は、典型的には、その期間のほとんどの日々に症状を伴う、長期の（例えば、少なくとも６ヶ月）過剰な不安または心配として定義される。不安および心配は、制御することが困難であり、不穏、疲れ易さ、集中困難、被刺激性、筋肉緊張、および乱れた睡眠を伴う場合がある。「パニック障害」は、パニック発作をもう一度発症することについての少なくとも１ヶ月間の持続的懸念が後に続く再発性パニック発作の存在として定義される。「パニック発作」は、強烈な不安、恐れまたは恐怖の突然の開始が存在する不連続の期間である。パニック発作の間、個体は、動悸、発汗、振戦、呼吸短縮、胸痛、吐き気、眩暈をはじめとする各種の症状を経験する場合がある。パニック障害は、広場恐怖を伴ってまたは伴わないで起こる可能性がある。
【００３２】
「恐怖症」には、広場恐怖症、特定の恐怖症および社会恐怖症が含まれる。「広場恐怖症」は、そこからの脱出が困難または厄介である、あるいはパニック発作の事態において援助を利用できない場所または状況にあることについての不安によって特徴付けられる。広場恐怖症は、パニック発作の病歴なしに発生する場合がある。「特定の恐怖症」は、懸念される対象または状況によって誘発される臨床上重要な不安によって特徴付けられる。特定の恐怖症には、次のサブタイプ、すなわち、動物または昆虫がきっかけとなる動物型；天然環境中の対象、例えば、暴風、高所または水がきっかけとなる天然環境型；血液または損傷の光景、あるいは注射またはその他の侵襲性医療処置を見るまたは受けることがきっかけとなる血液−注射−損傷型；公共交通機関、トンネル、橋梁、エレベーター、飛行、ドライブまたは閉じ込められた空間などの特定の状況がきっかけとなる状況型；ならびに恐怖がその他の刺激によってきっかけを与えられるその他の型が含まれる。特定の恐怖症は、また、単純恐怖症と呼ばれる場合もある。「社会恐怖症」は、特定部類の社会または作業状況に対する暴露によって誘発される臨床上重要な不安によって特徴付けられる。社会恐怖症は、また、社会不安障害と呼ばれる場合もある。
【００３３】
用語「不安」に包含されるその他の不安障害には、アルコール、アンフェタミン、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚薬、吸入薬、フェンシセジン、鎮静薬、催眠薬、不安緩解薬およびその他の物質によって誘導される不安障害、ならびに、不安を伴うまたは混合型不安およびうつ病を伴う適応障害が含まれる。
【００３４】
不安は、混合型不安およびうつ病性障害などのその他の障害を伴ってまたは伴わないで呈示される場合がある。本発明の組成物は、したがって、付随のうつ病を伴うまたは伴わない不安の治療において有用である。
【００３５】
用語「精神病性障害」には、例えば、統合失調症、統合失調症型疾患、急性躁病、分裂感情障害、および精神病の特徴を伴ううつ病が含まれる。これらの状態に付与される名称は、複数の疾患状態を意味する。次のリストには、いくつかのこれらの疾患状態を例示するが、その多くは、米国精神医学会が刊行している「精神疾患の診断と分類の手引き（ＤＳＭ）」、第４版中で分類されている。利用可能なら読者の便宜のため、これらの疾患状態に対するＤＭＳのコード番号を以下に付与する。すなわち、妄想型統合失調症２９５．３０；破瓜型統合失調症２９５．１０；緊張型統合失調症２９５．２０；鑑別不能型統合失調症２９５．９０；残遺型統合失調症２９５．６０；統合失調症型障害２９５．４０；分裂感情障害２９５．７０；抑うつ型の分裂感情障害；および精神病の特徴を伴う大うつ病性障害２９６．２４、２９６．３４。
【００３６】
「注意欠陥多動障害」または「ＡＤＨＤ」は、発達上の不適切な不注意行動、衝動、および多動からなる持続的かつ頻発的行動様式で特徴付けられる行動障害を意味する。ＡＤＨＤの徴候には、運動協調性の欠如、知覚−運動機能不全、ＥＥＧ異常、情緒不安定、反抗、不安、攻撃性、低い欲求不満耐性、貧弱な社会生活技能および同僚関係、睡眠の乱れ、不機嫌、気分変動が含まれる（「注意欠陥障害」、Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ（第１７版）Ｍ．Ｈ．ＢｅｅｒｓおよびＲ．Ｂｅｒｋｏｗ編、１９９９年、ホワイトハウスステーション、ニュージャージー州）。
【００３７】
「治療する」とは、結果として、疾患、病理学的状態、または障害の治癒、改善、または予防をもたらす意図での患者の医学的管理を意味する。この用語には、能動治療、すなわち、特に、疾患、病理学的状態、または障害の改善に向けられた治療が含まれ、また原因治療、すなわち、疾患、病理学的状態、または障害の原因除去に向けられた治療が含まれる。さらに、この用語には、緩和治療、すなわち、疾患、病理学的状態、または障害の治癒ではなく症状の軽減のために設計された治療；予防治療、すなわち、疾患、病理学的状態、または障害の予防に向けられた治療；および支持的治療、すなわち、疾患、病理学的状態、および障害の改善に向けた別の特定の治療法を補充するために採用される治療が含まれる。用語「治療する」には、また、対症療法、すなわち、疾患、病理学的状態、または障害の構成症状に向けられた治療が含まれる。
【００３８】
用語「作用薬」は、天然の伝達物質を真似た、または、天然の伝達物質が未知である場合には、他の受容体リガンドの不在下で受容体複合体での変化を引き起こす化合物を指す。
【００３９】
用語「拮抗薬」は、受容体部位に結合するが、別の受容体リガンドが存在しない限り、なんらの生理学的変化をも引き起こさない化合物を指す。
【００４０】
用語「リガンド」は、容体部位で結合する化合物を指す。
【００４１】
ＩＩＩ．典型的な製剤
主題のＤＡＴ−−５ＨＴ２薬剤は、式Ｉ
【００４２】
【化３】
2008531578.tif 000004
で表されるか、あるいは薬学上許容されるその塩、溶媒和物、代謝産物、またはプロドラッグであり、式中、原子価および安定性が許す限り、
Ａｒは、出現ごとに独立して、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリール環を表し、
Ｈｃは、置換または非置換の窒素含有ヘテロアリール環を表し、
Ｘは、ＨまたはＯＲを表し、
ＹおよびＺは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（−Ｒ）２−、または−Ｎ（−Ｒ）−を表し、
Ｒは、出現ごとに独立して、Ｈまたは低級アルキルを表し、
Ｒ１は、ハロゲン、アミノ、アシルアミノ、アミジノ、シアノ、ニトロ、アジド、エーテル、チオエーテル、スルホキシド、−Ｊ−Ｒ８、−Ｊ−ＯＨ、−Ｊ−低級アルキル、−Ｊ−低級アルケニル、−Ｊ−ＳＨ、−Ｊ−ＮＨ２、あるいは置換または非置換の低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキル、あるいは以上のものの保護された形態からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基を表し、
Ｒ８は、出現ごとに独立して、Ｈ、あるいは置換または非置換の低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、またはヘテロアリールを表し、
Ｊは、出現ごとに独立して、−Ｃ（−Ｒ）２−、−Ｎ（−Ｒ）−、−Ｏ−、および−Ｓ−から選択される０〜８個の単位を有する鎖を表し、
ｍは、０〜２の整数であり、
ｎは、０〜２の整数であり、
ｐは、０または１であり、
ｑは、０〜２の整数、好ましくは１であり、
−Ｚ−Ｊ−Ｈｃは、全体として、置換または非置換の窒素含有へテロシクリルまたはヘテロアリール環を表す。
【００４３】
特定の実施形態において、Ｈｃは、置換または非置換のピロール、イミダゾール、トリアゾールまたはピリジンなどの５員環である。
【００４４】
ＨｃおよびＡｒの適切な置換基には、ハロゲン、シアノ、アルキル（ペルフルオロアルキルを含む）、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、アルコキシ、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、チオール、アミノ、イミノ、アミド、ホスホリル、ホスホネート、カルボキシル、カルボキサミド、シリル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホキシド、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル、または−（ＣＨ２）ｍＲ８（ここで、ｍは０〜４の整数である）が含まれる。特定の実施形態において、非水素の置換基は、ハロゲン、シアノ、アルキル（ペルフルオロアルキルを含む）、ヒドロキシル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ニトロ、チオール、イミノ、アミド、カルボキシル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ケトン、アルデヒド、およびエステルから選択される。特定の実施形態において、非水素置換基は、ハロゲン、シアノ、アルキル（ペルフルオロアルキルを含む）、アルケニル、アルキニル、ニトロ、アミド、カルボキシル、アルキルスルホニル、ケトン、アルデヒド、およびエステルから選択される。Ａｒは、もちろん、例えば、その少なくとも１つの環が芳香族である２つまたはそれ以上の相互に連結された環を含む二環でよい。
【００４５】
特定の実施形態において、Ｊは、出現ごとに独立して、−Ｃ（−Ｒ）２−、−Ｎ（−Ｒ）−、−Ｏ−、および−Ｓ−から選択される０〜４個（さらにより好ましくは０〜２個）の単位を有する鎖を表す。特定の好ましい実施形態において、Ｊは、置換または非置換のメチレンまたはエチレン単位を表す。
【００４６】
特定の実施形態において、Ａｒに隣接したＹは、−Ｏ−または−Ｓ−を、好ましくは−Ｏ−を表す。特定の実施形態において、Ｚは、−Ｎ（−Ｒ）−を、好ましくは−Ｎ（Ｈ）−または−Ｎ（−ＣＨ２）−を表すか、あるいはＪおよびＨｃと一緒になって、窒素原子を介して中心部に結合した複素環を表す。Ｚ−Ｊ−Ｈｃが、全体として複素環を表す場合、その環は、例えば、置換または非置換のピペリジン、ピペラジン、またはピロリジン環でよい。例えば、Ｚ−Ｊ−Ｈｃは、第２の窒素原子に結合したアラルキル、アリール、ヘテロアラルキル、またはヘテロアリール置換基を有し、一方の窒素原子を介して核に結合したピペラジン環を表すことができる。
【００４７】
特定の代表的な例示的ＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬を、ＣＮＳ−３０，１００およびＣＮＳ−３１，１００を含む図１に示す。
【００４８】
ＤＡＴ−−５ＨＴ２薬剤を含む組合せ
特定の実施形態において、該方法は、不安、うつ病または精神病性障害と関連した問題の状態を治療または予防することを意図したその他の薬剤を医薬製剤と一緒にして投与することを含む。主題のＤＡＴ−−５ＨＴ２薬剤と一緒にして投与する予定の薬剤は、単一医薬製剤として、例えば、双方の薬剤を含む丸薬またはその他の薬剤として、ＤＡＴ−−５ＨＴ２薬剤と一緒に製剤化することができ、あるいは別個の医薬製剤として投与できる。
【００４９】
主題のＤＡＴ−−５ＨＴ２薬剤との典型的な組合せには、セロトニン再取り込み阻害剤、５ＨＴ６受容体拮抗薬、抗痙攣薬、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、α−アドレナリン受容体拮抗薬、ＮＫ−３拮抗薬、ＮＫ−１受容体拮抗薬、ＰＤＥ４阻害剤、神経ペプチドＹ５受容体拮抗薬、Ｄ４受容体拮抗薬、５ＨＴ１Ａ受容体拮抗薬、５ＨＴ１Ｄ受容体拮抗薬、ＣＲＦ拮抗薬、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、または鎮静−催眠薬から選択されるようなその他の薬剤が含まれる。
【００５０】
抗うつ薬
（ｉ）セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＲＩ）
ある化合物のＳＳＲＩとしての活性測定は、今日、１つの標準的な薬理学的アッセイである（Ｗｏｎｇら、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、８巻、３３７〜３４４頁、（１９９３年））。前記で詳細に考察した化合物を含め多くの化合物は、このような活性を有し、将来、疑いもなく、より多くのものが確認されるであろう。本発明の実施では、上掲のＷｏｎｇが発表している実験計画で約１０００ｎＭ以下の５０％有効濃度を示す再取り込み阻害剤を含むことを意味する。セロトニン再取り込み阻害剤には、限定はされないが、次のものが含まれる。
【００５１】
フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、Ｎ−メチル−３−（ｐ−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−フェニルプロピルアミンは、塩酸塩の形態で、その２つのエナンチオマーのラセミ混合物として上市されている。米国特許第４，３１４，０８１号は、この化合物に関する初期の参考文献である、Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎらは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３１巻、１４１２頁、（１９８８年）で、フルオキセチンのＲおよびＳエナンチオマーの分離を教示し、セロトニン取り込み阻害剤としてのそれらの活性は互いに類似していることを示した。この文献で、用語「フルオキセチン」は、任意の酸付加塩または遊離塩基を意味するために使用され、ラセミ混合物またはＲおよびＳエナンチオマーのどちらをも含む。
【００５２】
デュロキセチン（Ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ）、Ｎ−メチル−３−（１−ナフタレニルオキシ）−３−（２−チエニル）プロパンアミンは、通常、塩酸塩としておよび（＋）エナンチオマーとして投与される。これは、その高い有効性を明らかにしている米国特許第４，９５６，３８８号によって初めて教示された。単語「デュロキセチン」は、本明細書で、該分子の任意の酸付加塩または遊離塩基を指すために使用される。
【００５３】
ベンラファキシン（ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）は、文献で周知であり、その合成方法およびそのセロトニンおよびノルエピネフリン取り込み阻害剤としての活性は、米国特許第４，７６１，５０１号に教示されている。ベンラファキシンは、その特許中で化合物Ａとして識別される。
【００５４】
ミルナシプラン（ｍｉｌｎａｃｉｐｒａｎ）（Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−アミノメチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド）は、その実施例４としてミルナシプランを調製している米国特許第４，４７８，８３６号に教示されている。該特許は、その化合物を抗うつ薬として記載している。Ｍｏｒｅｔらは、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２４巻、１２１１〜１９頁（１９８５年）に、セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤としてのその薬理学的活性を記載している。
【００５５】
シタロプラム（ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルは、米国特許第４，１３６，１９３号にセロトニン再取り込み阻害剤として開示されている。その薬理学は、Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、４１巻、１５３頁（１９７７年）に開示されており、うつ病におけるその臨床効果の報告は、Ｄｕｆｏｕｒら、Ｉｎｔ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２巻、２２５頁（１９８７年）およびＴｉｍｍｅｒｍａｎら、同上２３９頁に見出すことができる。
【００５６】
フルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）、５−メトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１−ペンタノンＯ−（２−アミノエチル）オキシムは、米国特許第４，０８５，２２５号に教示されている。該薬剤に関する学術論文は、Ｃｌａａｓｓｅｎら、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、６０巻、５０５頁（１９７７年）、Ｄｅ  Ｗｉｌｄｅら、Ｊ．Ａｆｆｅｃｔｉｖｅ  Ｄｉｓｏｒｄ．、４巻、２４９頁（１９８２年）、およびＢｅｎｆｉｅｌｄら、Ｄｒｕｇｓ、３２巻、３１３頁（１９８６年）に発表されている。
【００５７】
パロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）、ｔｒａｎｓ−（−）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）メチル］−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジンは、米国特許第３，９１２，７４３号および同４，００７，１９６号中に見出すことができる。薬剤の活性に関する報告は、Ｌａｓｓｅｎら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、４７巻、３５１頁（１９７８年）、Ｈａｓｓａｎら、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９巻、７０５頁（１９８５年）、Ｌａｕｒｓｅｎら、Ａｃｔａ  Ｐｓｙｃｈｉａｔ．Ｓｃａｎｄ．、７１巻、２４９頁（１９８５年）、およびＢａｔｔｅｇａｙら、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｂｉｏｌｏｇｙ、１３巻、３１頁（１９８５年）中に存在する。
【００５８】
セルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）、（１Ｓ−ｃｉｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフチルアミン塩酸塩は、抗うつ薬として上市されているセロトニン再取り込み阻害剤である。これは、米国特許第４，５３６，５１８号で開示されている。
【００５９】
例示するためには、ＳＲＩはベンラファキシンまたはその誘導体でよい。例えば、ＳＲＩは、次式で表される化合物、
【００６０】
【化４】
2008531578.tif 000005
または薬学上許容されるその塩でよく、式中、
Ｒ１は、水素、または１〜６個の炭素原子をもつアルキルであり、
Ｒ２は、１〜６個の炭素原子をもつアルキルであり、
Ｒ３は、水素、または１〜６個の炭素原子をもつアルキルであり、
Ｒ４は、水素、１〜６個の炭素原子をもつアルキル、ホルミル、または２〜７個の炭素原子をもつアルカノイルであり、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、ヒドロキシル、１〜６個の炭素原子をもつアルキル、１〜６個の炭素原子をもつアルコキシ、２〜７個の炭素原子をもつアルカノイルオキシ、シアノ、ニトロ、１〜６個の炭素原子をもつアルキルメルカプト、１〜６個の炭素原子をもつアルキルアミノ、その中の各アルキル基が１〜６個の炭素原子をもつジアルキルアミノ、２〜７個の炭素原子をもつアルカンアミド、ハロ、トリフルオロメチルであるか、あるいは一緒になってメチレンジオキシであり、
ｎは、整数０、１、２、３または４の中の１つである。
【００６１】
非三環系化合物ベンラファキシンは、化学的には（±）−１−［２−（ジメチルアミノ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−シクロヘキサノールと命名され、徹底的に研究され、例えば、米国特許第４，７６１，５０１号、およびＰｅｎｔｏ，Ｊ．Ｔ．、Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ、１３巻（９号）、８３９〜８４０頁（１９８８年）に記載されている抗うつ薬である。
【００６２】
ベンラファキシンには、ベンラファキシンの活性誘導体が含まれる。用語「誘導体」には、代謝産物が含まれる。ベンラファキシン誘導体には、Ｏ−デスメチルベンラファキシンおよび２つの化合物の単一エナンチオマーが含まれる。
【００６３】
特定の好ましい実施形態において、ベンラファキシン化合物は、化学的には（−）−１−［２−（メチルアミノ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］シクロヘキサノールと命名される光学的に純粋な（−）−Ｎ−デスメチルベンラファキシン、化学的には（−）−１−［２−（アミノ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］シクロヘキサノールと命名される光学的に純粋な（−）−Ｎ，Ｎ−ジデスメチルベンラファキシン、化学的には（−）−１−［２−（ジメチルアミノ）−１−（４−フェノール）エチル］シクロヘキサノールと命名される光学的に純粋な（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシン、化学的には（−）−１−［２−（メチルアミノ）−１−（４フェノール）エチル］シクロヘキサノールと命名される光学的に純粋な（−）−Ｎ，Ｏ−ジデスメチルベンラファキシン、および化学的には（−）−１−［２−（アミノ）−１−（４−フェノール）エチル］シクロヘキサノールと命名される光学的に純粋な（−）−Ｏ−デスメチル−Ｎ，Ｎ−ジデスメチルベンラファキシンなどの光学的に純粋な形態で提供される。
【００６４】
他の実施形態において、ＳＲＩ化合物は、（＋）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンなど、（＋）−ベンラファキシンの光学的に純粋な誘導体である。米国特許第６，１９７，８２８号には、（＋）−ベンラファキシン誘導体のさらなる例が提供されている。
【００６５】
好ましい実施形態において、ＳＲＩは、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）である。ＳＳＲＩには、フルオキセチノイド（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｏｉｄ）、セルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）（ＺＯＬＯＦＴ）、シタロプラム（ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）（ＣＥＬＥＸＡ）、パロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）（ＰＡＸＩＬ）、フルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）（ＬＵＶＯＸ）、セリクラミン（ｃｅｒｉｃｌａｍｉｎｅ）、フェモキセチン（ｆｅｍｏｘｅｔｉｎｅ）、イフォキセチン（ｉｆｏｘｅｔｉｎｅ）、シアノドチエピン（ｃｙａｎｏｄｏｔｈｉｐｉｎ）、およびリトキセチン（ｌｉｔｏｘｅｔｉｎｅ）が含まれる。「セルトラリン」、「シタロプラム」、「パロキセチン」、および「フルボキサミン」などの用語には、デメチル代謝産物ノルフルオキセチン、デメチルセルトラリン、およびデメチルシタロプラムなどの、活性誘導体および代謝産物が含まれる。
【００６６】
好ましいＳＳＲＩは、フルオキセチノイドおよびシタロプラム（およびその誘導体）である。より好ましいＳＳＲＩは、フルオキセチノイドである。
【００６７】
本発明の方法および組成物で有用なフルオキセチノイドには、セロトニン再取り込みを阻害し、次式の構造
【００６８】
【化５】
2008531578.tif 000006
を有する化合物が含まれ、式中、原子価および安定性が許す限り、
Ｒ１は、出現ごとに独立して、Ｈまたは低級アルキルを、好ましくはＨまたはＭｅを表し、
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の中の厳密に１つが置換または非置換のフェニル、または置換または非置換のフェニルメチルであるように、それぞれ独立して、Ｈ、メチル、置換または非置換のフェニル、または置換または非置換のフェニルメチルを表し、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、または−Ｓ（Ｏ）２−を、好ましくはＯを表し、
Ｑは、多環系を含め、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリール環を表す。
【００６９】
特定の実施形態において、Ｒ１の少なくとも１つの出現は、水素を表す。
【００７０】
特定の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、ＨおよびＭｅから選択され、好ましくはＨであり、Ｒ４は、置換または非置換のフェニル環を表す。
【００７１】
特定の実施形態において、Ｑは、置換または非置換のフェニル環である。
【００７２】
上式に包含される化合物の例は、米国特許第４，９０２，７１０号、４，８２４，８６８号、４，６９２，４６９号、４，６２６，５４９号、４，５８４，４０４号、および４，３１４，０８１号中に見出すことができる。
【００７３】
特定の実施形態において、フルオキセチノイドは、次式の構造
【００７４】
【化６】
2008531578.tif 000007
を有し、式中、原子価および安定性が許す限り、
Ｒ５は、出現ごとに独立して、ＨまたはＭｅを表し、
Ｒ６は、置換または非置換のフェニル環を表し、好ましくは非置換であり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、または−Ｓ（Ｏ）２−を、好ましくはＯを表し、
Ｒ７は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、置換または非置換のフェニル、およびＣＦ３から選択される１〜５個の置換基を表す。
【００７５】
特定の実施形態において、Ｎに結合したＲ５の少なくとも１つの出現は、水素である。
【００７６】
特定の実施形態において、Ｒ６は、非置換のフェニル基を表す。
【００７７】
特定の実施形態において、Ｒ７は、ハロゲンおよびＣＦ３から選択される１〜２個の置換基を表す。
【００７８】
フルオキセチンは、極めてより徐々に代謝され、一次代謝誘導体は、選択性および有効性においてフルオキセチンに類似しているノルフルオキセチンである。本明細書に記載の方法および組成物では、これらの化合物、それらのラセミ体または濃縮されたどちらかのエナンチオマー、および薬学上許容される塩からなる任意の組合せを採用することができ、これらの化合物のどんな１つも、該用語が本明細書中で使用される場合、用語「フルオキセチノイド」に包含される。
【００７９】
特定の実施形態において、ＳＳＲＩは、セルトラリンまたはその誘導体である。例えば、ＳＳＲＩは、次式
【００８０】
【化７】
2008531578.tif 000008
で表される化合物、または薬学上許容されるその塩でよく、式中、
Ｒ８は、水素、および１〜３個の炭素原子をもつ直鎖アルキルからなる群から選択され、
Ｒ’８は、１〜３個の炭素原子をもつ直鎖アルキルであり、
Ｒ９は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、および１〜３個の炭素原子をもつアルコキシからなる群から選択され、
Ｒ１０は、
【００８１】
【化８】
2008531578.tif 000009
であり、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、１〜３個の炭素原子をもつアルコキシ、およびシアノからなる群からそれぞれ独立に選択され、Ｒ１１およびＲ１２の少なくとも１つは、水素ではない。
【００８２】
米国特許第４，５３６，５１８号、４，９４０，７３１号、４，９６２，１２８号、および５，１３０，３３８号には、主題の製剤および方法で使用できるセルトラリンおよび各種誘導体、ならびにそれらの製剤が記載されている。セルトラリン誘導体には、Ｎ−デスメチルセルトラリンが含まれる。
【００８３】
特定の好ましい実施形態において、該化合物は、適切な場合、上式のシス−異性体塩基である。用語「シス−異性体」は、シクロヘキサン環上のＮ（Ｒ’８）Ｒ８とＲ１０部分の相対的配向を指す（すなわち、それらは、双方とも環の同一側に配向している）。式中の１−および４−炭素は、双方とも非対称的に置換されているので、それぞれのシス−化合物は、（１−炭素に関して）シス−（１Ｒ）およびシス−（１Ｓ）エナンチオマーと表される２つの光学活性エナンチオマー形態を有する。好ましい実施形態は、（１Ｓ）エナンチオマー、例えば、シス−（１Ｓ）−Ｎ−メチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミンおよびその薬学上許容される酸付加塩である。
【００８４】
特定の実施形態において、ＳＳＲＩは、パロキセチンまたはその誘導体である。例えば、ＳＳＲＩは、次式で表される化合物
【００８５】
【化９】
2008531578.tif 000010
または薬学上許容されるその塩であり、式中、
Ｒ１３は、水素、または１〜４個の炭素原子をもつアルキル基を表し、
Ｒ１４は、水素、１〜４個の炭素原子をもつアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６トリフルオロアルキル（好ましくはトリフルオロメチル）、ヒドロキシ、ハロゲン、メチルチオ、またはＣ１〜６アリール（Ｃ１〜６）アルキルオキシ（例えば、フェニル（Ｃ１〜６）アルキルオキシおよびベンジル（Ｃ１〜６）アルキルオキシ）を表し、
Ｒ１５は、１〜４個の炭素原子を有するアルキルもしくはアルキニル基、あるいはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アシルアミノ、メチルスルホニルまたはメチレンジオキシで置換されていてもよいフェニル基を表すか、あるいはテトラヒドロナフチルを表す。
【００８６】
特定の好ましい実施形態において、ＳＳＲＩは、次式で表される化合物
【００８７】
【化１０】
2008531578.tif 000011
（式中、Ｒ１３は、水素、または１〜４個の炭素原子をもつアルキル基を表し、Ｒ１４はハロゲンである）、または薬学上許容されるその塩である。特定の好ましい実施形態において、Ｒ１３はフッ素である。特に治療効果があるのは、式中のＲ１が水素であり、フッ素がパラ位にある（−）形の式Ｉの化合物である。
【００８８】
パロキセチンおよびその酸付加塩の合成は、とりわけ、Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎらに対する米国特許第４，００７，１９６号、およびＢａｒｎｅｓらに対する米国特許第４，７２１，７２３号に記載されている。パロキセチンの誘導体も、ＰＣＴ公開ＷＯ０３５９１０に記載されている。
【００８９】
さらに他の実施形態において、ＳＳＲＩはシタロプラムまたはその誘導体である。例えば、ＳＳＲＩは、次式
【００９０】
【化１１】
2008531578.tif 000012
で表される化合物［式中、Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ独立して、ハロゲン、トリフルオロメチル基、シアノ基、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１８（ここで、Ｒ１８は１〜４個のＣ−原子を含むアルキル基である）を表す］、または薬学上許容されるその塩である。
【００９１】
シタロプラムは、米国特許第４，１３６，１９３号に対応するドイツ特許第２，６５７，２７１号に初めて開示された。この特許刊行物には、１つの方法によるシタロプラムの調製が記載されており、シタロプラムを調製するのに使用できるさらなる方法の概略が述べられている。（＋）−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリルなど、シタロプラムの個々のエナンチオマーを調製する方法が、米国特許第４，９４３，５９０号に開示されている。シタロプラム誘導体には、デスメチルシタロプラムおよびジデスメチルシタロプラム、および３つの化合物すべての単一エナンチオマーが含まれる。
【００９２】
さらに別の実施形態において、ＳＳＲＩはフルボキサミンまたはその誘導体である。例えば、ＳＳＲＩは、次式
【００９３】
【化１２】
2008531578.tif 000013
（式中、Ｒ１９は、シアノ基、シアノメチル基、メトキシメチル基、またはエトキシメチル基を表す）で表される化合物、または薬学上許容されるその塩でよい。フルボキサミンおよびその他のオキシムエーテルは、米国特許第４，０８５，２２５号に開示されている。
【００９４】
（ｉｉ）５−ＨＴ６受容体拮抗薬
主題のＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬は、二環式ピペラジニルベンゼンスルホンアミド、置換Ｎ−フェニル−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼンスルホンアミド、および立体配座的に制限された類似体などの、５−ＨＴ６受容体拮抗薬と組み合わせることができる。典型的な５−ＨＴ６拮抗薬には、
・Ｂｒｏｍｉｄｇｅら、Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．、２００１年１１月５日、１１巻（２１号）、２８４３〜６頁に記載されているような（４−ピペラジン−１−イルキノリン−６−イル）アリールスルホンアミド類
・５−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−３−メチル−２−ベンゾチオフェンスルホンアミド（ＳＢ−２７１０４６）
・Ｎ−（２，５−ジブロモ−３−フルオロフェニル）−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼンスルホンアミド（ＳＢ−３５７１３４）
・４−アミノ−Ｎ−（２，６−ビス−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド（Ｒｏ０４−６７９０）
が含まれる。
【００９５】
（ｉｉｉ）その他
本発明と結び付けて使用するのに適したノルエピネフリン再取り込み阻害剤には、第４級アミン三環系および第２級アミン三環系が含まれる。第４級アミン三環系の適切な例には、アミトリプチリン（ａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、クロミプラミン（ｃｌｏｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、ドキセピン（ｄｏｘｅｐｉｎ）、イミプラミン（ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）およびトリミプラミン（ｔｒｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、ならびに薬学上許容されるそれらの塩が含まれる。第２級アミン三環系の適切な例には、アモキサピン（ａｍｏｘａｐｉｎｅ）、デシプラミン（ｄｅｓｉｐｒａｍｉｎｅ）、マプロチリン（ｍａｐｒｏｔｉｌｉｎｅ）、ノルトリプチリン（ｎｏｒｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）およびプロトリプチリン（ｐｒｏｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、ならびに薬学上許容されるそれらの塩が含まれる。本発明と結び付けて使用される別のノルエピネフリン再取り込み阻害剤は、レボキセチン（ｒｅｂｏｘｅｔｉｎｅ）である。
【００９６】
本発明と結び付けて使用するのに適切なモノアミンオキシダーゼ阻害剤には、イソカルボキサジド（ｉｓｏｃａｒｂｏｘａｚｉｄ）、フェネルジン（ｐｈｅｎｅｌｚｉｎｅ）、トラニルシプロミン（ｔｒａｎｙｌｃｙｐｒｏｍｉｎｅ）およびセレギリン（ｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ）、ならびに薬学上許容されるそれらの塩が含まれる。本発明と結び付けて使用するのに適した可逆的阻害剤には、モクロベミド（ｍｏｃｌｏｂｅｍｉｄｅ）、および薬学上許容されるその塩が含まれる。
【００９７】
本発明と結び付けて使用するのに適したＣＲＦ拮抗薬には、国際公開第９４／１３６４３号、国際公開第９４／１３６４４号、国際公開第９４／１３６６１号、国際公開第９４／１３６７６号および国際公開第９４／１３６７７号に記載されているそれらの化合物が含まれる。
【００９８】
本発明と結び付けて使用されるその他の抗うつ薬には、アジナゾラム（ａｄｉｎａｚｏｌａｍ）、アラプロクレート（ａｌａｐｒｏｃｌａｔｅ）、アミネプチン（ａｍｉｎｅｐｔｉｎｅ）、アミトリプチリン（ａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）／クロルジアゼポキシド（ｃｈｌｏｒｄｉａｚｅｐｏｘｉｄｅ）配合物、アチパメゾール（ａｔｉｐａｍｅｚｏｌｅ）、アザミアンセリン（ａｚａｍｉａｎｓｅｒｉｎ）、バジナプリン（ｂａｚｉｎａｐｒｉｎｅ）、ベフラリン（ｂｅｆｕｒａｌｉｎｅ）、ビフェメラン（ｂｉｆｅｍｅｌａｎｅ）、ビノダリン（ｂｉｎｏｄａｌｉｎｅ）、ビペナモール（ｂｉｐｅｎａｍｏｌ）、ブロファロミン（ｂｒｏｆａｒｏｍｉｎｅ）、ブプロピオン（ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ）、カロキサゾン（ｃａｒｏｘａｚｏｎｅ）、セリクラミン（ｃｅｒｉｃｌａｍｉｎｅ）、シアノプラミン（ｃｉａｎｏｐｒａｍｉｎｅ）、シノキサトン（ｃｉｍｏｘａｔｏｎｅ）、シタロプラム（ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、クレメプロール（ｃｌｅｍｅｐｒｏｌ）、クロボキサミン（ｃｌｏｖｏｘａｍｉｎｅ）、ダゼピニル（ｄａｚｅｐｉｎｉｌ）、デアノール（ｄｅａｎｏｌ）、デメキシプチリン（ｄｅｍｅｘｉｐｔｉｌｉｎｅ）、ジベンゼピン（ｄｉｂｅｎｚｅｐｉｎ）、ドチエピン（ｄｏｔｈｉｅｐｉｎ）、ドロキシドーパ（ｄｒｏｘｉｄｏｐａ）、エネフェキシン（ｅｎｅｆｅｘｉｎｅ）、エスタゾラム（ｅｓｔａｚｏｌａｍ）、エトペリドン（ｅｔｏｐｅｒｉｄｏｎｅ）、フェモキセチン（ｆｅｍｏｘｅｔｉｎｅ）、フェンガビン（ｆｅｎｇａｂｉｎｅ）、フェゾラミン（ｆｅｚｏｌａｍｉｎｅ）、フルオトラセン（ｆｌｕｏｔｒａｃｅｎ）、イダゾキサン（ｉｄａｚｏｘａｎ）、インダルピン（ｉｎｄａｌｐｉｎｅ）、インデロキサジン（ｉｎｄｅｌｏｘａｚｉｎｅ）、イプリンドール（ｉｐｒｉｎｄｏｌｅ）、レボプロチリン（ｌｅｖｏｐｒｏｔｉｌｉｎｅ）、リトキセチン（ｌｉｔｏｘｅｔｉｎｅ）、ロフェプラミン（ｌｏｆｅｐｒａｍｉｎｅ）、メジフォキサミン（ｍｅｄｉｆｏｘａｍｉｎｅ）、メタプラリン（ｍｅｔａｐｒａｒｉｎｅ）、メトラルインドール（ｍｅｔｒａｌｉｎｄｏｌｅ）、ミアンセリン（ｍｉａｎｓｅｒｉｎ）、ミルナシプラン（ｍｉｌｎａｃｉｐｒａｎ）、ミナプリン（ｍｉｎａｐｒｉｎｅ）、ミルタザピン（ｍｉｒｔａｚａｐｉｎｅ）、モンチレリン（ｍｏｎｔｉｒｅｌｉｎ）、ネブラセタム（ｎｅｂｒａｃｅｔａｍ）、ネフォパム（ｎｅｆｏｐａｍ）、ニアラミド（ｎｉａｌａｍｉｄｅ）、ノミフェンシン（ｎｏｍｉｆｅｎｓｉｎｅ）、ノルフルオキセチン（ｎｏｒｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、オロチレリン（ｏｒｏｔｉｒｅｌｉｎ）、オキサフロザン（ｏｘａｆｌｏｚａｎｅ）、ピナゼパム（ｐｉｎａｚｅｐａｍ）、丸薬リンドン（ｐｉｒｌｉｎｄｏｎｅ）、ピゾチリン（ｐｉｚｏｔｙｌｉｎｅ）、リタンセリン（ｒｉｔａｎｓｅｒｉｎ）、セルクロレミン（ｓｅｒｃｌｏｒｅｍｉｎｅ）、セチプチリン（ｓｅｔｉｐｔｉｌｉｎｅ）、シブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）、スルブチアミン（ｓｕｌｂｕｔｉａｍｉｎｅ）、スルピリド（ｓｕｌｐｉｒｉｄｅ）、テニロキサジン（ｔｅｎｉｌｏｘａｚｉｎｅ）、トザリノン（ｔｈｏｚａｌｉｎｏｎｅ）、チモリベリン（ｔｈｙｍｏｌｉｂｅｒｉｎ）、チアネプチン（ｔｉａｎｅｐｔｉｎｅ）、チフルカルビン（ｔｉｆｌｕｃａｒｂｉｎｅ）、トフェナシン（ｔｏｆｅｎａｃｉｎ）、トフィソパム（ｔｏｆｉｓｏｐａｍ）、トロキサトン（ｔｏｌｏｘａｔｏｎｅ）、トモキセチン（ｔｏｍｏｘｅｔｉｎｅ）、ベラリプリド（ｖｅｒａｌｉｐｒｉｄｅ）、ビクアリン（ｖｉｑｕａｌｉｎｅ）、ジメリジン（ｚｉｍｅｌｉｄｉｎｅ）およびゾメタピン（ｚｏｍｅｔａｐｉｎｅ）、ならびに薬学上許容されるこれらの塩、ならびにセイヨウオトギリソウハーブ、またはオトギリソウ浸出油、またはそれらの抽出物が含まれる。
【００９９】
本発明と結び付けて使用するのに適した部類の抗不安薬には、ベンゾジアゼピン類も含まれる。本発明と結び付けて使用するのに適したベンゾジアゼピン類には、アルプラゾラム（ａｌｐｒａｚｏｌａｍ）、クロルジアゼポキシド（ｃｈｌｏｒｄｉａｚｅｐｏｘｉｄｅ）、クロナゼパム（ｃｌｏｎａｚｅｐａｍ）、クロルアゼペート（ｃｈｌｏｒａｚｅｐａｔｅ）、ジアゼパム（ｄｉａｚｅｐａｍ）、ハラゼパム（ｈａｌａｚｅｐａｍ）、ロラゼパム（ｌｏｒａｚｅｐａｍ）、オキサゼパム（ｏｘａｚｅｐａｍ）およびプラゼパム（ｐｒａｚｅｐａｍ）、ならびに薬学上許容されるそれらの塩が含まれる。
【０１００】
ベンゾジアゼピン類に加え、その他の適切な部類の抗不安薬は、ゾルピデム（ｚｏｌｐｉｄｅｍ）などの非ベンゾジアゼピン系鎮静−催眠薬；クロバザム（ｃｌｏｂａｚａｍ）、ガバペンチン（ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ）、ラモトリジン（ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ）、ロレクレゾール（ｌｏｒｅｃｌｅｚｏｌｅ）、オキシカルバマゼピン（ｏｘｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ）、スチリペントール（ｓｔｉｒｉｐｅｎｔｏｌ）およびビガバトリン（ｖｉｇａｂａｔｒｉｎ）などの気分安定化薬；ならびにバルビツール剤である。
【０１０１】
本発明と結び付けて使用するのに適した５−ＨＴ１Ａ作用薬または拮抗薬には、詳細には、５−ＨＴ１Ａ受容体部分作用薬、ブスピロン（ｂｕｓｐｉｒｏｎｅ）、フレシノキサン（ｆｌｅｓｉｎｏｘａｎ）、ゲピロン（ｇｅｐｉｒｏｎｅ）およびイプサピロン（ｉｐｓａｐｉｒｏｎｅ）、ならびに薬学上許容されるそれらの塩が含まれる。５−ＨＴ１Ａ受容体拮抗薬／部分作用薬活性をもつ化合物の例がピンドロール（ｐｉｎｄｏｌｏｌ）である。
【０１０２】
本発明と結び付けて使用するのに適したＣＲＦ拮抗薬には、国際特許明細書、国際公開第９４／１３６４３号、国際公開第９４／１３６４４号、国際公開第９４／１３６６１号、国際公開第９４／１３６７６号および国際公開第９４／１３６７７号に記載のそれら化合物が含まれる。
【０１０３】
本発明と結び付けて使用される別な部類の抗不安薬は、ムスカリン性コリン作動活性を有する化合物である。この部類の適切な化合物には、欧州特許明細書第０７０９０９３号、０７０９０９４号および０７７３０２１号、およびＰＣＴ公開、国際公開第９６／１２７１１号に記載されている化合物などのムスカリン作動性コリン作動受容体作用薬が含まれる。
【０１０４】
本発明と結び付けて使用される別の部類の抗不安薬は、イオンチャネルで作用する化合物である。この部類の適切な化合物には、カルバマゼピン（ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ）、ラモトリジン（ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ）およびバルプロエート（ｖａｌｐｒｏａｔｅ）、ならびに薬学上許容されるそれらの塩が含まれる。
【０１０５】
抗痙攣薬／抗癲癇薬
第２成分として考えられる抗癲癇薬および抗痙攣薬には、限定はされないが、フェニトイン類（フェニトイン、メフェニトインおよびエトトイン）、バルビツール薬（フェノバルビタール、メホバルビタール、およびプリミドン）、イミノスチルベン類（カルバマゼピン）、コハク酸イミド類（エトスキシミド）、バルプロ酸、オキサゾリジンジオン類（トリメタジオン）およびその他の抗発作薬（ガバペンチン、ラモトリジン、アセトアゾラミド、フェルバメート、およびγ−ビニルＧＡＢＡ）が含まれる。
・カルバメゼピン（ｃａｒｂａｍｅｚｅｐｉｎｅ）、５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドは、三叉神経痛に向けて上市されている抗痙攣薬および鎮痛薬であり、米国特許第２，９４８，７１８号（参照によりその全体で本明細書に組み込まれる）に開示されている。
・バルプロ酸、２−プロピルペンタン酸またはジスプロピル酢酸は、胃腸管中でバルプロ酸イオンに解離する周知の抗癲癇薬であり、各種の薬学上許容される塩が米国特許第４，６９９，９２７号に開示されている。
・ラモトリジン（ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ）、６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリジン−３，５−ジアミンは、癲癇をもつ成人における部分発作の治療での補助療法として指示される抗癲癇薬であり、米国特許第４，４８６，３５４号に開示されている。
・ガバペンチン（ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ）、１−（アミノメチル）シクロヘキサン酢酸は、癲癇をもつ成人における二次的全般化を伴うまたは伴わない部分発作の治療での補助療法として指示される抗痙攣薬であり、米国特許第４，０２４，１７５号および４，０８７，５４４号に記載されている。
・トピラメート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）、スルファミン酸２，３：４，５−ジ−Ｏ−（１−イソプロピリジン）−３−Ｄ−フルクトピラノースは、抗癲癇薬であり、米国特許第４，５１３，００６号に開示されている。
【０１０６】
非定型抗精神病薬
本発明の別の態様は、うつ病、不安、または精神病性状態の治療のために、１種または複数の主題ＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬を非定型抗精神病薬と共に使用する合同（ｃｏｎｊｏｉｎｔ）療法に関する。
【０１０７】
非定型抗精神病薬の本質的特徴は、急性の錐体外路症状、特に療法に関連したジストニーがハロペリドールなどの定型抗精神病薬に比較してより少ないことである。従来からの抗精神病薬は、主としてＤ２ドーパミン受容体遮断によって特徴付けられるが、非定型抗精神病薬は、５ＨＴ２ａおよび５ＨＴ２ｃ受容体を含む複数の受容体に対する拮抗薬作用、および多様な度合いの受容体親和性を示す。Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ：Ｔｈｅ  Ｆｉｆｔｈ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ、２００２年、８１９〜８３１頁のＭｅｌｔｚｅｒの論文、およびＧｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第１０版、２００１年、４８５頁のＢａｌｄｅｓｓａｒｉｎｉおよびＴａｒａｚｉの論文を参照されたい。非定型抗精神病薬は、Ｄ２受容体に対するよりも５ＨＴ２受容体に対する大きな親和性が、「非定型」抗精神病薬作用または「第２世代抗精神病」薬の根底にあるという有力な仮説を反映して、一般にはセロトニン／ドーパミン拮抗薬とも呼ばれる。
【０１０８】
クロザピン（ｃｌｏｚａｐｉｎｅ）、原型的な非定型抗精神病薬は、次の特徴、すなわち（１）定型抗精神病薬に対して非応答の統合失調症をもつ患者における総合的精神病理学の治療でのより大きな効力、（２）統合失調症の負症状の治療でのより大きな効力、（３）療法に関連した血清プロラクチン濃度のより少ない頻度で定量的により少ない増加により、定型抗精神病薬と異なる（Ｂｅａｓｌｅｙら、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１４巻（２号）、１１１〜１２３頁（１９９６年））。非定型抗精神病薬には、限定はされないが、次のものが含まれる。
・オランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）、２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１−，５］ベンゾジアゼピンは、既知化合物であり、米国特許第５，２２９，３８２号に記載されている。
・クロザピン（ｃｌｏｚａｐｉｎｅ）、８−クロロ−１１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４−］ジアゼピンは、米国特許第３，５３９，５７３号に記載されている。
・リスペリドン（ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）、３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）ピペリジノ］エチル］−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド−［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、および精神病性疾患の治療におけるその使用は、米国特許第４，８０４，６６３号に記載されている。
・セルチンドール（ｓｅｒｔｉｎｄｏｌｅ）、１−［２−［４−［５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１−ピペリジニル］エチル］イミダゾリジン−２−オンは、米国特許第４，７１０，５００号に記載されている。統合失調症の治療におけるその使用は、米国特許第５，１１２，８３８号および５，２３８，９４５号に記載されている。
・クエチアピン（ｑｕｅｔｉａｐｉｎｅ）、５−［２−（４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル−１−ピペラジニル）−エトキシ］エタノール、および統合失調症の治療における有用性を立証するアッセイでの活性は、米国特許第４，８７９，２８８号に記載されている。特定の好ましい実施形態で、クエチアピンは、その（Ｅ）−２−ブテン二酸塩（２：１）として提供される。
・ジプラシドン（ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ）、５−［２−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］エチル−］−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、および特にその塩酸塩一水和物。この化合物は、米国特許第４，８３１，０３１号および５，３１２，９２５号に記載されている。
【０１０９】
Ｅ．製剤
別の態様において、本発明は、主題のＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬を含有する医薬製剤を提供する。主題の方法で使用するためのＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬は、水、緩衝化生理食塩水、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液状ポリエチレングリコールなど）またはこれらの適切な混合物などの生物学的に許容される無パイロジェンおよび／または滅菌媒質を用いて投与のために好都合に製剤化できる。選択した媒質中での有効成分の最適濃度は、行動科学者に周知の方法により経験的に決定できる。本明細書中で使用する場合、「生物学的に許容される媒質」には、医薬製剤の所望投与経路に適切である可能性のある任意のすべての溶媒、分散媒質などが含まれる。薬学的に有効な物質にこのような媒質を使用することは当技術分野で周知である。従来からの任意の媒質または薬剤が、ＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬の活性と不適合である場合を除いて、本発明の医薬製剤におけるその使用が考えられる。適切なビヒクルおよびその他のタンパク質を含めたそれらの製剤は、例えば、書籍、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、イーストン、ペンシルヴェニア州、米国、１９８５年）中に記載されている。これらのビヒクルには、注射可能な「デポジット製剤」が含まれる。
【０１１０】
導入の方法は、また、再装薬可能なまたは生分解性のデバイスにより提供できる。近年、薬剤の制御放出のために各種の低放出性高分子デバイスが開発され、ｉｎ  ｖｉｖｏで試験されている。生分解性および非分解性ポリマーの双方を含め各種の生体適合性ポリマー（ヒドロゲルを含む）を使用して、特定の標的部位におけるＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬の徐放出のための埋込物を形成できる。本発明の実施により、患者における耐性を実質的に少なくし、あるいは完全に補償する計画の中でＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬を投与する剤形および方法を提供できることが見出された。耐性は、ＢｒｉｌｌのＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２２７頁（１９６５年）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ中で定義されているように、薬物投与に続いて起こる効果の減弱として特徴付けられる。耐性が、たった１回の投与または極めて短時間に渡る数回の投与に続いて発現する場合には、急性耐性と呼ばれる。薬物がより長期に渡って投与されて明白な程度の耐性が現われる場合には、慢性耐性と呼ばれる。医学文献は、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎのＴｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｅｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第８版、７２頁（１９９０年）Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ中に例示されているように、多くの薬剤の効果に対して耐性が獲得される可能性があることを報告しており、この文献は、耐性を獲得する時期に基づいて耐性を急性または慢性として類別している。すなわち、急性耐性は、１回の投与または１日の投与段階中に発現し、慢性耐性は、典型的には数週間、数ヶ月、および数年の長期に渡る投与により獲得される。
【０１１１】
特定の実施形態において、特に、選択されたＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬が患者における耐性、例えば急性耐性を生み出す可能性があるものである場合には、様々な投与のために、および好ましくは投与量を段階的に拡大する投薬計画での使用のために化合物を製剤化することが望ましい場合がある。好ましい実施態様では、例えば、少なくとも４時間に渡る、より好ましくは少なくとも８時間またはさらには１６時間に渡る徐放性のおよび逓増する投与量を送達するために、主題のＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬を製剤化する。
【０１１２】
特定の実施形態において、代表的な剤形には、複数の小さな丸薬を含むヒドロゲルマトリックスが含まれる。ヒドロゲルマトリックスは、多糖、寒天、アガロース、天然ゴム、アルギン酸ナトリウムをはじめとするアルギン酸アルカリ、カラゲナン、フコイダン、フルセララン（ｆｕｒｃｅｌｌａｒａｎ）、ラミナラン、イバラノリ（ｈｙｐｎｅａ）、アラビアゴム、ガティーゴム、カラヤゴム、トラガカントゴム、ローカストビーンゴム、ペクチン、アミロペクチン、ゼラチン、および親水性コロイドなどの親水性ポリマーを含む。ヒドロゲルマトリックスは、複数の小さな丸薬（４〜５０など）を含み、それぞれの小さな丸薬は、１００ｎｇから０．５ｍｇ、１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．４ｍｇ、１．６ｍｇ、１．８ｍｇなどの用量で上昇する逓増する用量の集団を含む。小さな丸薬は、厚さが０．０ｍｍ〜１０ｍｍの放出速度調節壁を含み、薬物の時限上昇放出を提供する。代表的な壁形成材料には、トリステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、ジパルミチン酸グリセリル、ラウリン酸グリセリル、ジデカン酸グリセリル、およびトリデカン酸グリセリルから選択されるトリグリセリルエステルが含まれる。その他の壁形成材料には、ポリ酢酸フタル酸ビニル、フタル酸メチルセルロース、およびミクロポーラスビニルオレフィンが含まれる。小さな丸薬の製造方法は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第４，４３４，１５３号、４，７２１，６１３号、４，８５３，２２９号、２，９９６，４３１号、３，１３９，３８３号、および４，７５２，４７０号に開示されている。
【０１１３】
特定の実施形態において、薬物放出ビーズは、ビーズの０〜２０％が分解を受けて０〜２時間薬物を放出し、２０〜４０％が分解を受けて２〜４時間薬物を放出し、４０〜６０％が分解を示し４〜６時間放出し、６０〜８０％で６〜８時間、８０〜１００％で８〜１０時間放出する分解プロファイルで特徴付けられる。薬物放出ビーズは、薬物、ならびに滑沢剤、抗酸化剤、および緩衝剤をはじめとする薬学上許容される組成物形成成分を含有する中心組成物または核を含むことができる。ビーズは、逓増する薬物の用量、例えば１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ等々、高い用量まで、特定の好ましい実施形態では１５〜１００ｍｇを含む。ビーズは、上で開示した分解プロファイルを利用して選択できる放出速度調節ポリマーで被覆できる。ビーズの製造は、例えば、Ｌｉｕら、Ｉｎｔｅｒ．Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍ．、１１２巻、１０５〜１１６頁（１９９４年）、Ｌｉｕら、Ｉｎｔｅｒ．Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍ．、１１２巻、１１７〜１２４頁（１９９４年）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、第１４版、１６２６〜１６２８頁（１９７０年）、Ｆｉｎｃｈｅｒら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、５７巻、１８２５〜１８３５頁（１９６８）、および米国特許第４，０８３，９４９号から構成できる。
【０１１４】
本発明によって提供される別の典型的な剤形は、ポリマー基材上に始めの低用量から終わりの高用量に向かって被覆された１ｍｇ〜１５−６００ｍｇの濃度勾配のＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬を含む。該ポリマーは、侵食性または非侵食性のポリマーでよい。被覆された基材を、それ自体の周りに、剤形中心での終わりの高用量から基材の暴露された外側端での始めの低用量に向かって巻き付ける。被覆された基材を、高用量から低用量に向かって巻き付け、基材が巻き戻されるまたは侵食されるにつれて、低用量から高用量に向かっての放出を提供する。例えば、１ｍｇ〜６００ｍｇのアンフェタミンを、ポリペプチド、コラーゲン、ゼラチン、またはポリビニルアルコールなどの侵食性ポリマー上に被覆し、基材を、中心位置を構成するために覆ってまたは内側へ巻き付けられた高投与量から、次いで外側位置を形成するために外側に巻き付けられた低用量に向かって同心円状に巻き付ける。施薬中、剤形は、侵食され、時間中に放出される上昇する用量のアンフェタミンを分配する。
【０１１５】
本発明によって提供される別の剤形は複数の層を含み、そのそれぞれの層は、逓増する薬剤用量で特徴付けられる。表現「複数の層」とは、接触して積層した状態の２〜６枚の層を意味する。複数の層は、連続的に、すなわち、層を次々と順序正しく、最初の暴露されている層、第５層に接触している第６層を伴って配置され、その暴露されている表面は薬剤不浸透性ポリマーで被覆されている。第６層は、第１層から第６層までのＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬の放出を保証するために薬剤不浸透性ポリマーで被覆される。第１層は、例えば、１〜５０ｍｇの薬剤を含み、それぞれそれに続く層は、さらなる１〜５０ｍｇの薬剤を含む。生分解性ポリマーは、化学分解を受け、可溶性モノマーまたは可溶性ポリマー単位を形成する。ポリマーの生分解は、通常、化学的または酵素的に触媒される加水分解を伴う。典型的な生分解性ポリマーは、第１層（第１層は１００ｎｇを含む）およびそれに続く層に渡って各層の５〜５０ｗｔ％の逓増する薬剤装薬量を許容する。代表的な生分解性ポリマーには、生分解性ポリ（アミド）、ポリ（アミノ酸）、ポリ（エステル）、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（アンヒドリド）、生分解性ポリ（デヒドロピラン）、およびポリ（ジオキシノン）が含まれる。これらのポリマーは、当技術分野で周知であり、ＲｏｓｏｆｆのＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ、第２章、５３〜９５頁（１９８９年）および米国特許第３，８１１，４４４号、３，９６２，４１４号、４，０６６，７４７号、４，０７０，３４７号、４，０７９，０３８号、および４、０９３，７０９号中に存在する。
【０１１６】
さらに他の実施形態において、本発明は、薬物を、拡散、細孔を通る流動によって、またはポリマーマトリックスの破裂によって放出するポリマーからなる剤形を採用する。薬物送達ポリマー系は、濃度勾配を含み、その勾配は、開始または初期濃度から最終のまたはより高濃度までの濃度の上昇である。該剤形は、開始用量の暴露表面、および最終用量の離れた非暴露表面を含む。非暴露表面は、薬物の通過に対して不浸透性である薬学上許容される材料で被覆される。この剤形構造は、始めから最終送達用量まで上昇する薬物の逓増流動送達を提供する。
【０１１７】
剤形マトリックスは、ポリマーの技術分野で周知の方法により調製できる。１つの製造では、各注型組成物が逓増する用量の薬物を含む３〜５種またはそれ以上の注型組成物を独立に調製し、各組成物を、低用量から高用量まで積み重ねる。これによって、一緒になって濃度勾配を有する単位ポリマーマトリックスを提供する一連の層を準備する。別の製造では、より高い用量を最初に注型し、続いて、低減する投与量の層で積層し、薬物濃度勾配を有するポリマーマトリックスを準備する。剤形を準備する一例には、ポリエチレングリコールのような薬学上許容される担体を既知用量のＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬とブレンドすること、およびそれをオクタン酸第１錫のような架橋剤と共にシラスティック（ｓｉｌａｓｔｉｃ）医用級エラストマーに添加すること、続いて型に注型することが含まれる。このステップをそれぞれ次の層について繰り返す。システムを例えば１時間セットしたままにし、剤形を準備する。剤形を製造するための代表的なポリマーには、ポリ（エチレン）、ポリ（プロピレン）、ポリ（酢酸ビニル）、ポリ（アクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸イソブチル）、ポリ（アルギン酸）、ポリ（アミド）、およびポリ（シリコーン）で代表されるような、オレフィンおよびビニルポリマー、縮合ポリマー、炭水化物ポリマー、ならびにケイ素ポリマーが含まれる。ポリマーおよび製造方法は、Ｃｏｌｅｍａｎらによる、Ｐｏｌｙｍｅｒｓ、３１巻、１１８７〜１２３０頁（１９９０年）、ＲｏｅｒｄｉｎｋらによるＤｒｕｇ  Ｃａｒｒｉｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、９巻、５７〜１０９頁（１９８９年）、ＬｅｏｎｇらによるＡｄｖ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．、１巻、１９９〜２３３頁（１９８７年）、Ｒｏｆｆら編、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ発行のＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｏｍｍｏｎ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ、および米国特許第３，９９２，５１８号中で周知である。
【０１１８】
さらに他の実施形態において、主題の製剤は、１種または複数の異なるＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬の異なるプロドラッグ形態の混合物でよく、各プロドラッグ形態は、活性ＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬の増大する血清濃度を提供するために、異なる加水分解速度、したがって活性化速度を有する。
【０１１９】
他の実施形態において、主題の製剤は、各化合物が異なる吸着速度（消化管または上皮を横切るような）および／または血清半減期を有する、異なるＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬の混合物でよい。
【０１２０】
本発明の段階的拡大投薬計画を使用して、等式１
Ｅｆｆｅｃｔ＝ｆ（ｔ，Ｃ）
により、時間（ｔ）での薬物の臨床効果（Ｅ）を薬物濃度（Ｃ）の関数として考慮することによって、もしあれば、急性耐性の発現を連続的に補償する送達方法を提供して、ＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬の治療効果の減損を補償できる。さらに、送達される薬物の速度（Ａ）（ｍｇ／時間）は、薬物の濃度×クリアランスに逆比例する。効果は時間と共に変化し、その際、相関関係は上式で表現されるので、（Ａ）を制御して、治療効果を臨床値に維持することを確実にすることができる。薬物からの効果が時間と共に低下していることが臨床的に見出されたら、この低下は、等式２
Ｅｆｆｅｃｔ（ｔ）＝Ｅｆｆｅｃｔ（ｉｎｉ）−ｋｅｆｆｅｃｔ×ｔ
で表現されるように線形であり、等式２で、Ｅｆｆｅｃｔ（ｉｎｉ）は、薬物投与の開始時点で最初に観察される臨床効果であり、Ｅｆｆｅｃｔ（ｔ）は、時刻（ｔ）時間で観察される効果であり、ｋｅｆｆｅｃｔは、一定の血漿濃度を維持しながら、時刻（ｔ１）時間での臨床効果（Ｅ１）および時刻（ｔ２）時間での（Ｅ２）を測定すること、続いて、（Ｅ１）−（Ｅ２）を（ｔ１）−（ｔ２）で除すことよって確定される比例定数である。一定の効果を維持するためには、（Ａ）を、等式３
Ａ（ｔ）＝Ａ（ｉｎｉ）＋ｋｅｆｆｅｃｔ×ｔ
による同様の相関関係を用いて調節すべきであり、等式３で、Ａ（ｉｎｉ）は、治療開始時点での初期薬物投入量（ｍｇ／時間）であり、Ａ（ｔ）は、時刻（ｔ）時間での薬物投入量であり、ｋｅｆｆｅｃｔは、上で示した比例定数である。治療効果が時間と共に指数関数的に低下していることが見出されたら、この関係は、等式４
Ｅｆｆｅｃｔ（ｔ）＝Ｅｆｆｅｃｔ（ｉｎｉ）×ｅｘｐ（−ｋｅｆｆｅｃｔ×ｔ）
で表現され、等式４で、Ｅｆｆｅｃｔ（ｉｎｉ）およびＥｆｆｅｃｔ（ｔ）は、前に定義した通りであり、ｋｅｆｆｅｃｔは、一定の血漿濃度を維持しながら、時刻（ｔ１）時間での臨床効果（Ｅ１）および時刻（ｔ２）時間での（Ｅ２）を測定すること、続いて（Ｅ１）の自然対数−（Ｅ２）の自然対数を（ｔ１）−（ｔ２）で除すことによって確定される速度定数（ｈ−１）（時間の逆数単位）である。一定の効果を維持するためには、（Ａ）を等式５
Ａ（ｔ）＝Ａ（ｉｎｉ）×ｅｘｐ（ｋｅｆｆｅｃｔ×ｔ）
により調節すべきであり、等式５で、Ａ（ｉｎｉ）およびＡ（ｔ）は、前に定義した通りであり、ｋｅｆｆｅｃｔは上で示した速度定数（ｈ−１）である。これらの式は、Ｈｏｌｆｏｒｄら、Ｐｈａｒｍａｃ．  Ｔｈｅｒ．、１６巻、１４３〜１６６頁（１９８２年）に呈示されている。
【０１２１】
本発明の製剤は、経口、非経口、局所、または直腸内で与えることができる。それらの製剤は、もちろん、各投与経路に適した形態で与えられる。例えば、それらは、錠剤またはカプセルの形態で、注射、点滴、吸入、直腸坐薬、または制御放出パッチによって投与される。経口および制御放出パッチによる投与が好ましい。
【０１２２】
特定の好ましい実施形態では、主題の治療薬を経皮パッチの手段で送達する。パッチは、一般に、片側に浸透膜、さらに患者の皮膚上の適切な位置にパッチを維持するためのある形態の接着剤を備えた平らな中空デバイスであり、膜は皮膚と接触し、そのため、薬物はパッチの貯蔵器から皮膚の中へまたは皮膚を通過して浸透する。パッチの外側は不浸透性の材料層で形成され、膜側および外側はパッチの外辺部で接合され、２つの層の間に薬物および担体のための貯蔵器を形成する。
【０１２３】
パッチ技術は、有効成分を表皮と絶えず接触した状態に保持する能力に基づく。かなりの期間に渡って、このような状態に保持された薬物分子は、結局、血流中への通路を見出す。したがって、パッチ技術は、人体が皮膚を通して薬物を取り込む能力に依拠している。パッチ技術を使用する経皮薬物送達は、最近、喫煙者の禁煙を援助する努力におけるニコチンの送達、狭心症罹患者に対するニトログリセリンの送達、閉経後の女性などにおける補充ホルモンの送達などに応用されている。これらの従来からの薬物送達システムには、その中に組み込まれた薬物などの有効成分を含むパッチが含まれ、該パッチは、また、有効成分を皮膚に密接に近接して配置するように皮膚に付着するための接着剤を含む。典型的なパッチ技術は、Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎおよびＡｌｚａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手できる。このような経皮送達デバイスは、主題のＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬と共に使用するために容易に構成できる。
【０１２４】
主題化合物の皮膚を横断する流入は、（ａ）抵抗（拡散係数）、または（ｂ）駆動力（薬物の角層への溶解性および結果としての拡散のための勾配）を変えることによって調節できる。浸透増強剤、プロドラッグ変形物の使用、余分のビヒクル、イオン導入、フォノホレシス、およびサーモホレシスをはじめとする種々の方法を使用して、主題化合物による皮膚浸透を増すことができる。これらの因子の１つまたは双方を変えるために、多くの増強剤化合物が開発されている。例えば、局所適用された薬物の角質を通した吸収を増強するための、それぞれ、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）の使用を記載している、米国特許第４，００６，２１８号、３，５５１，１５４号、および３，４７２，９３１号を参照されたい。ジエチレングリコールモノエチルまたはモノメチルエーテルからなる増強剤とモノラウリン酸プロピレングリコールおよびラウリン酸メチルとの組合せが、米国特許第４，９７３，４６８号に開示されている。モノラウリン酸グリセロールおよびエタノールからなる、薬物の経皮送達のための二重増強剤が米国特許第４，８２０，７２０号に発表されている。米国特許第５，００６，３４２号は、Ｃ２〜Ｃ４アルカンジオールの脂肪酸エステルまたは脂肪アルコールエーテルからなる経皮薬物投与のための多くの増強剤を列挙しており、ここで、エステル／エーテルの各脂肪酸／アルコール部分は８〜２２個の炭素原子をもつ。米国特許第４，８６３，９７０号は、特定量の１種または複数の細胞エンベロープ無秩序化化合物、例えば、オレイン酸、オレイルアルコール、およびオレイン酸のグリセロールエステル、およびＣ２〜Ｃ３アルカノール、ならびに水などの不活性希釈剤を含む浸透増強性ビヒクル中に含まれる活性浸透剤を含有する、局所適用のための浸透増強組成物を発表している。その他の例には、浸透増強剤としてのメントールの使用を開示している米国特許第４，９３３，１８４号、浸透増強剤としての植物油（ダイズおよび／またはココヤシ油）の使用を開示している米国特許第５，２２９，１３０号、および浸透増強剤としてのユーカリプトールの使用を開示している米国特許第４，４４０，７７７号の教示中に含まれている。
【０１２５】
表現「非経口投与」および「非経口で投与される」は、本明細書中で使用する場合、腸または局所投与を除く、通常的には注射による投与方式を意味し、限定はしないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄膜下、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹膜内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、髄腔内、および胸骨内注射または点滴が含まれる。
【０１２６】
表現「全身投与」、「全身的に投与される」、「末梢投与」および「末梢的に投与される」は、本明細書中で使用される場合、化合物、薬物、またはその他の材料を中枢神経系に直接ではなく、患者の組織に入り込み、したがって、代謝およびその他の類似の過程に曝されるように投与すること、例えば皮下投与を意味する。
【０１２７】
これらの化合物は、経口、例えば噴霧による経鼻、直腸内、膣内、非経口、脳槽内、ならびにバッカルおよび舌下をはじめとする粉末、軟膏、またはドロップによる局所を含む任意の適切な投与経路で、治療のためにヒトおよびその他の動物に投与できる。
【０１２８】
選択される投与経路に関係なく、適切な水和形態で使用できる本発明の化合物、および／または本発明の医薬組成物は、以下に記載されるように、または当業者に周知のその他の従来からの方法によって、薬学上許容される剤形に製剤化される。
【０１２９】
本発明医薬組成物中の有効成分の実際的な投与量レベルは、個々の患者、組成、および投与方式に関して、患者に対する毒性なしに所望の治療応答を達成するのに有効である有効成分量を得るように変更できる。
【０１３０】
選択される投与量レベルは、採用される本発明の個々の化合物、またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、採用されている個々の化合物の排泄速度、治療の継続期間、採用される個々のＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬と組み合わせて使用されるその他の薬物、化合物および／または材料、治療を受けている患者の年齢、性、体重、状態、一般的健康状態、および以前の医学的履歴、ならびに医療技術分野で周知の同様の因子をはじめとする種々の因子によって決まる。
【０１３１】
当技術分野の通常の技術を有する医師または獣医師は、必要とされる医薬組成物の有効量を容易に決定し処方することができる。例えば、医師または獣医師は、医薬組成物中で採用される本発明化合物の投与量を所望の治療効果を達成するために必要なレベルよりも低いレベルで出発し、所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増加させる場合もある。
【０１３２】
一般に、本発明化合物の１日当たりの適切な投与量は、治療効果を生み出すのに有効な最低投与量である化合物量である。このような有効投与量は、一般に、上述の因子で決まる。一般に、患者に対する本発明化合物の静脈内、脳血管内、および皮下投与量は、１日当たり体重１ｋｇにつき約０．０００１〜約１００ｍｇの範囲である。
【０１３３】
所望であれば、有効化合物の有効な１日当たり投与量を、その日の間に適切な間隔で分離して投与される２、３、４、５、６回、またはそれ以上の分割投与として、場合によっては単位剤形で投与できる。
【０１３４】
用語「治療」は、予防、療法、および治癒も包含すると解釈される。
【０１３５】
この治療を受ける患者は、霊長類、特にヒトおよびその他の哺乳動物（ウマ、ウシ、ブタおよびヒツジなど）、ならびに家禽類および一般的なペット類をはじめとする、必要性のある任意の動物である。
【０１３６】
本発明の化合物は、それ自体でまたは薬学上許容される担体との混合物の状態で投与することができ、また、ドーパミン前駆体、ドーパミン作用薬、ドーパミン作用および抗コリン薬、抗コリン薬、ドーパミン作用薬、ＭＡＯ−Ｂ（モノアミンオキシダーゼＢ）阻害剤、ＣＯＭＴ（カテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ）阻害剤、筋弛緩薬、鎮静薬、抗痙攣薬、ドーパミン再取り込み阻害剤、ドーパミン遮断薬、β−ブロッカー、カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤、麻酔薬、ＧＡＢＡ作用薬、またはα−拮抗薬などのその他の薬剤と結び付けて投与できる。したがって、複合療法には、次に続く化合物を投与する時点で先に投与した化合物の治療効果が完全には欠如していないような方式で、有効化合物を逐次的に、同時に、および別々に投与することが含まれる。
【０１３７】
本発明の化合物を単独で投与することも可能であるが、該化合物を医薬製剤（組成物）として投与することが好ましい。本発明によるＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬は、ヒトまたは動物の医療で使用するのに好都合な任意の方式での投与に向けて製剤化できる。
【０１３８】
したがって、本発明の別の態様は、治療上有効な量の１種または複数の上述の化合物を含有し、１種または複数の薬学上許容される担体（添加剤）および／または希釈剤と一緒にして製剤化された、薬学上許容される組成物を提供する。以下で詳細に説明するように、本発明の医薬組成物は、次の投与、すなわち（１）経口投与、例えば、水薬（水性または非水性の溶液または懸濁液）、錠剤、ボーラス剤、粉末、顆粒、または舌に適用するためのペースト、（２）例えば、皮下、筋肉内、または静脈内注射による非経口投与（例えば、滅菌した溶液または懸濁液として）、（３）局所適用（例えば、皮膚に適用されるクリーム、軟膏、またはスプレーとして）、あるいは（４）膣内または直腸内（例えば、ペッサリー、クリーム、または泡剤として）のために構成された組成物をはじめとする固体または液体形態での投与に向けて個別的に製剤化できる。しかし、特定の実施形態では、主題の化合物を、滅菌水に簡単に溶解または懸濁させることができる。
【０１３９】
表現「薬学上許容される担体」は、本明細書中で使用する場合、身体のある器官または部分から別の器官または部分に主題の調節因子（レギュレーター）を運搬または輸送することに関わる、液体または固体のフィルター、希釈剤、賦形剤、溶媒、またはカプセル形成剤などの薬学上許容される材料、組成物またはビヒクルを意味する。各担体は、製剤中の他の成分と適合性があるという意味で「許容される」べきであり、かつ患者に対して有害であってはならない。薬学上許容される担体として役立つことのできる材料の若干の例には、（１）乳糖、ブドウ糖、および蔗糖などの糖類、（２）コーンスターチおよび馬鈴薯デンプンなどのデンプン類、（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体、（４）粉末トラガカントゴム、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）カカオバターおよび坐薬用ワックスなどの賦形剤、（９）ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、およびダイズ油などの油類、（１０）プロピレングリコールなどのグリコール類、（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなどのポリオール類、（１２）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル類、（１３）寒天、（１４）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤、（１５）アルギン酸、（１６）パイロジェンフリー水、（１７）等張生理食塩水、（１８）リンガー液、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸塩緩衝液、および（２１）医薬製剤で採用されるその他の非毒性の適合性物質が含まれる。
【０１４０】
上で述べたように、特定実施形態の本発明のＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬は、アミノまたはアルキルアミノなどの塩基性官能基を含むことができ、したがって、薬学上許容される酸との薬学上許容される塩を形成する能力がある。これに関し、用語「薬学上許容される塩」は、本発明化合物の比較的非毒性の無機および有機酸付加塩を指す。これらの塩は、本発明化合物の最終の単離または精製中にｉｎ  ｓｉｔｕで、あるいは精製されたその遊離塩基形態の本発明化合物を適切な有機または無機酸と別途反応させること、およびかくして形成された塩を単離することによって調製できる。代表的な塩には、限定はされないが、次の塩が含まれる、すなわち、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アムソン酸塩（ａｍｓｏｎａｔｅ）、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩（ｂｅｓｙｌａｔｅ）、重炭酸塩、重硫酸塩、二酒石酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、エデト酸カルシウム塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カムシル酸塩（ｃａｍｓｙｌａｔｅ）、炭酸塩、クエン酸塩、クラブラン酸塩（ｃｌａｖｕｌａｒｉａｔｅ）、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エデト酸塩、エディシラート（ｅｄｉｓｙｌａｔｅ）、エストラート（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシラート（ｅｓｙｌａｔｅ）、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプタート（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコリルアルサニラート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘミ硫酸塩（ｈｅｍｉｓｕｌｆａｔｅ）、ヘプタン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、（ｌａｃｔｏｂｉｏｎａｔｅ）、ラウリン酸塩、ラウリルスルホン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、（ｍｅｓｙｌａｔｅ）、メタンスルホン酸塩、臭化メチル、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、（ｍｕｃａｔｅ）、（ｎａｐｈｔｙｌａｔｅ）、（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、ニコチン酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモン酸塩、パントテン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、リン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、セバチン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリキュラート（ｓｕｌｆｏｓａｌｉｃｕｌａｔｅ）、スラマアート（ｓｕｒａｍａｔｅ）、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクラート（ｔｅｏｃｌａｔｅ）、チオシアン酸塩、トシレート（ｔｏｓｙｌａｔｅ）、トリエチオジド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩などが含まれる。（例えば、Ｂｅｒｇｅら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６６巻、１〜１９頁（１９７７年）を参照されたい）。
【０１４１】
特定の実施形態において、主題化合物の薬学上許容される塩には、非毒性の有機または無機酸からの該化合物の従来からの非毒性塩が含まれる。特に適切なのは弱酸の塩である。例えば、このような従来からの非毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、桂皮酸、グルコン酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導される塩、および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イソチオン酸などの有機酸から調製される塩が含まれる。
【０１４２】
他の場合、本発明の化合物は、１つまたは複数の酸性官能基を含むことができ、したがって、薬学上許容される塩基との薬学上許容される塩を形成する能力がある。この場合の用語「薬学上許容される塩」は、本発明化合物の比較的非毒性である無機および有機塩基付加塩を指す。これらの塩は、同様に、化合物の最終の単離または精製中にｉｎ  ｓｉｔｕで、あるいは精製されたその遊離酸形態の化合物を、適切な塩基、例えば、薬学上許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、または重炭酸塩と、アンモニアと、または薬学上許容される有機の第１級、第２級または第３級アミンと別途に反応させることによって調製できる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム塩などが含まれる。塩基付加塩を形成するのに有用な代表的な有機アミンには、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが含まれる。（例えば、上掲のＢｅｒｇｅらの論文を参照されたい）。
【０１４３】
組成物中には、湿潤化剤、乳化剤、および滑沢剤（ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなど）、ならびに着色剤、放出促進剤、コーティング剤、甘味剤、風味着香剤、保存剤、および抗酸化剤を存在させることもできる。
【０１４４】
薬学上許容される抗酸化剤の例には、（１）アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどの水溶性抗酸化剤、（２）パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロールなどの油溶性抗酸化剤、および（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などの金属キレート化剤が含まれる。
【０１４５】
本発明の製剤には、経口、経鼻、局所（バッカルおよび舌下を含む）、経直腸、経膣、および／または非経口投与に適した製剤が含まれる。製剤は、好都合には、単位剤形で提供することができ、製薬技術の分野で周知のいずれかの方法で調製できる。単一剤形を作り出すための担体材料と組み合わせることのできる有効成分の量は、治療されている宿主および個々の投与方式に応じて変化する。単一剤形を作り出すための担体材料と組み合わせることのできる有効成分の量は、一般に、治療効果を生み出す化合物の量である。一般に、この量は、有効成分が１００％から、約１％〜約９９％、好ましくは約５％〜約７０％、最も好ましくは約１０％〜約３０％の範囲である。
【０１４６】
これらの製剤または組成物の調製方法には、本発明化合物を担体および場合によっては１種または複数の補助成分と混合するステップが含まれる。一般に、製剤は、本発明化合物を液状担体、または微粉砕固体担体、またはその双方と均一かつ完全に混合すること、次いで、必要な場合、得られたものを成形することによって調製される。
【０１４７】
経口投与に適した本発明の製剤は、カプセル、カシェ剤、丸薬、錠剤、ロゼンジ（着香された基剤、通常は蔗糖およびアラビアゴムまたはトラガカントゴムを使用）、粉末、顆粒の形態で、あるいは水性または非水性液体の溶液または懸濁液として、あるいは水中油または油中水型液体乳液として、あるいはエリキシルまたはシロップとして、あるいはパステル剤（ゼラチンおよびグリセリン、または蔗糖およびアラビアゴムなどの不活性基剤を使用）、および／または含嗽剤などとして存在することができ、それぞれの製剤は、有効成分として、所定の量の本発明化合物を含有する。本発明の化合物は、また、ボーラス剤、舐剤、またはペーストとして投与できる。
【０１４８】
経口投与のための本発明の固体剤形（カプセル、錠剤、丸薬、糖衣錠、粉末、顆粒など）では、有効成分を、クエン酸ナトリウム、またはリン酸二カルシウムなどの１種または複数の薬学上許容される担体、および／または次のもののいずれか、すなわち、（１）デンプン、乳糖、蔗糖、ブドウ糖、マンニトール、および／またはケイ酸などの充填剤または増量剤、（２）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、蔗糖、および／またはアラビアゴムなどの結合剤、（３）グリセロールなどの保湿剤、（４）寒天−寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯またはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、（５）パラフィンなどの溶解遅延剤、（６）第４級アンモニウム化合物などの吸収加速剤、（７）セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤化剤、（８）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤、（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体状ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物などの滑沢剤、および（１０）着色剤と混合される。カプセル、錠剤、および丸薬の場合、医薬組成物は、緩衝剤を含むことができる。類似タイプの固体組成物は、また、ラクトースすなわち乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用する軟質および硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として採用される場合もある。
【０１４９】
錠剤は、場合によっては１種または複数の補助成分と一緒にして、圧縮または成形によって作ることができる。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、または界面活性もしくは分散剤を使用して調製できる。成形錠剤は、適切な機械中で、不活性希釈剤で湿らせた粉末化化合物の混合物を成形することによって作ることができる。
【０１５０】
本発明医薬組成物の錠剤およびその他の固体剤形、例えば、糖衣錠、カプセル、丸薬、および顆粒は、場合によっては刻み目を入れ、あるいは、腸溶性コーティングおよび医薬製剤技術の分野で周知のその他のコーティングなどのコーティングおよび外殻を付して調製できる。それらは、また、例えば、所望の放出プロファイルを提供するための様々な特性のヒドロキシプロピルメチルセルロース、その他のポリマーマトリックス、リポソーム、および／または微小球を使用して、その中の有効成分の徐放出または制御放出を提供するように製剤化できる。それらは、例えば、細菌保持フィルターを通す濾過によって、または使用直前に滅菌水または若干のその他の滅菌注射媒質に溶解できる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって滅菌できる。これらの組成物は、また、不透明化剤を場合によっては含むことができ、胃腸管の特定部分で場合によっては遅延方式で有効成分のみをまたは優先的に放出する組成物に属することができる。使用できる埋込み組成物の例には、ポリマー系物質およびワックスが含まれる。有効成分は、また、適切なら１種または複数の上記賦形剤を含むマイクロカプセル化された形態でよい。
【０１５１】
本発明化合物の経口投与のための液体剤形には、薬学上許容される乳液、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが含まれる。有効成分に加え、液体剤形は、当技術分野で一般的に使用される水またはその他の溶媒などの不活性希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油類（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物などの可溶化剤および乳化剤を含むことができる。
【０１５２】
経口用組成物は、また、不活性希釈剤のほかにも、湿潤化剤、乳化および懸濁化剤、甘味剤、着香剤、着色剤、香料、および保存剤などの補助剤を含むことができる。
【０１５３】
懸濁液は、有効化合物に加えて、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天−寒天、およびトラガカントゴム、ならびにそれらの混合物などの懸濁化剤を含むことができる。
【０１５４】
経直腸または経膣投与のための本発明医薬組成物の製剤は、１種または複数の本発明化合物を、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、坐薬ワックス、またはサリチル酸エステルを含む１種または複数の適切な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製することができ、室温で固体であるが体温で液体であり、したがって、直腸または膣空洞中で溶融し、有効なＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬を放出する坐薬として提供できる。
【０１５５】
経膣投与に適した本発明の製剤には、また、当技術分野で適切であることが知られているような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡、または噴霧製剤が含まれる。
【０１５６】
本発明化合物の局所または経皮投与用剤形には、粉末、噴霧剤、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、および吸入剤が含まれる。有効成分は、滅菌条件下で薬学上許容される担体と、および必要ななんらかの保存剤、緩衝剤、または噴射剤と混合できる。
【０１５７】
軟膏、ペースト、クリーム、およびゲルは、本発明の有効成分に加えて、動物および植物脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカントゴム、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、および酸化亜鉛、またはこれらの混合物などの賦形剤を含むことができる。
【０１５８】
粉末および噴霧剤は、本発明の化合物に加えて、乳糖、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸アルミニウム、およびポリアミド粉末、またはこれら物質の混合物などの賦形剤を含むことができる。噴霧剤は、クロロフルオロ炭化水素および揮発性非置換炭化水素（例えば、ブタンおよびプロパン）などの通常の噴射剤をさらに含むことができる。
【０１５９】
特定の実施形態では、主題化合物を、経皮パッチの一部として製剤化する。経皮パッチは、身体に対する本発明化合物の制御放出を提供するという追加的利点を有する。このような剤形は、ＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬を適当な媒質中に溶解または分散させることによって作ることができる。吸収増強剤を使用して、皮膚を横断するＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬の流入を強めることもできる。このような流入の速度は、速度調節膜を準備すること、または化合物をポリマーマトリックスまたはゲル中に分散することによって制御できる。
【０１６０】
主題化合物の「遊離塩基形態」は、化合物が酸と複合していない、例えばアンモニウム塩でない形態に関する。パッチにはこのような形態を組み込むことができる。ＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬は、例えば、パッチの薬物保持マトリックスの要素と複合することができ、ＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬それ自体は、パッチにより実際に保持される場合、必ずしも遊離塩基の形態である必要はないことを認識されたい。
【０１６１】
パッチは、好ましくは、薬物不浸透性の裏張り層を含む。経皮または薬物添加パッチに使用できる薬物不浸透性裏張り層の例には、ポリオレフィン、ポリエステル、ポリウレタン、ポリビニルアルコール、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリアミド、エチレン−酢酸ビニルコポリマー（ＥＶＡ）、エチレン−アクリル酸エチルコポリマー（ＥＥＡ）、酢酸ビニル−塩化ビニルコポリマー、酢酸セルロース、エチルセルロース、これらの金属蒸着フィルムまたはシート、ゴムのシートまたはフィルム、延伸合成樹脂のシートまたはフィルム、不織布、織布、編物、紙、および金属箔が含まれる。好ましい薬物不浸透性弾性裏張り材料は、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリウレタン、エチレン−酢酸ビニルコポリマー（ＥＶＡ）、可塑化ポリ塩化ビニリデン、および織布ならびに不織布から選択される。特に好ましいのは、不織ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）である。その他の裏張りも、当業者にとって直ちに明らかであろう。
【０１６２】
用語「ブロックコポリマー」は、本発明の好ましい接着剤において、末端で互いに連結した２種またはそれ以上の化学的に類似していないポリマー構造からなる高分子を指す（Ｂｌｏｃｋ  Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ：  Ｏｖｅｒｖｉｅｗ  ａｎｄ  Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｓｕｒｖｅｙ、ＮｏｓｈａｙおよびＭｃＧｒａｔｈ、１９７７年）。これらの類似していないポリマー構造、区画またはセグメントは、ブロックコポリマーの「ブロック」を意味する。ブロックは、一般に、Ａ−Ｂ構造、Ａ−Ｂ−Ａ構造、またはマルチブロック−（Ａ−Ｂ）ｎ−系（ここで、ＡおよびＢはブロックコポリマーの化学的に種類の異なるポリマーセグメントである）で配列され得る。
【０１６３】
ブロックコポリマーは、Ａ−Ｂ−Ａ構造（特に、ＡおよびＢの１つがアクリル型のポリマー単位である）を有するのが一般に好ましい。本発明は、また、Ａ−Ｂ−Ｃブロックコポリマーのように３種またはそれ以上の異なるブロックを所持するブロックコポリマーを使用することにも適用できることを認識されたい。しかし、便宜上、ブロックコポリマーに対する以後の言及は、ＡおよびＢのサブユニットのみが存在することを仮定しているが、このような言及は、また、特記しない限り、２種を超える異なるサブユニットを有するブロックコポリマーを包含することを認識されたい。
【０１６４】
ブロックコポリマーの特性は、ＡおよびＢブロックの性質によって極めて大きく決められることを認識されたい。ブロックコポリマーは、一般に、「ハード」および「ソフト」セグメントを所持する。「ハード」セグメントは、室温より高いガラス転移温度（Ｔｇ）および／または融点温度（Ｔｍ）を有するポリマーであり、一方、「ソフト」セグメントは、室温より低いＴｇ（および、あるいはＴｍ）を有するポリマーである。異なるセグメントは、そのブロックコポリマーに異なる特性を付与すると考えられる。理論で束縛されるものではないが、離れたブロックコポリマー単位のハードセグメントが会合するとブロックコポリマー内に物理的架橋が生じ、それによってブロックコポリマーの接着特性が促進される。ブロックコポリマーのハードセグメントがこのような物理的に密接な会合を形成することが特に好ましい。
【０１６５】
本発明で有用なブロックコポリマーは、好ましくは、アクリル系ブロックコポリマーである。アクリル系ブロックコポリマーでは、ブロックコポリマーのブロック中の少なくとも１つが、アクリル酸ポリマーまたはアクリル酸誘導体のポリマーである。ポリマーは、ただ１つの繰り返しモノマー種から構成される場合もある。しかし、モノマー種の混合物を使用して、１つのブロックが本質的にコポリマーでよいそれぞれのブロックを形成できることを認識されたい。異なるモノマーの組合せを使用すると、得られるブロックコポリマーの各種特性に影響を与えることができる。特に、使用するモノマー群の比率または性質を変えると、接着性、タック、および凝集などの特性を調節することが可能になり、そのため、ブロックコポリマーのソフトセグメントを１種を超えるモノマー種から構成するのが一般には有利である。
【０１６６】
アクリル酸アルキルおよびメタクリル酸アルキルを重合して、ブロックコポリマーのソフト部分を形成することが好ましい。アクリル酸アルキルおよびメタクリル酸アルキルは、タックおよび接着性の特性を提供すると考えられる。適切なアクリル酸アルキルおよびメタクリル酸アルキルには、アクリル酸ｎ−ブチル、メタクリル酸ｎ−ブチル、アクリル酸ヘキシル、アクリル酸２−エチルブチル、アクリル酸イソオクチル、アクリル酸２−エチルヘキシル、メタクリル酸２−エチルヘキシル、アクリル酸デシル、メタクリル酸デシル、アクリル酸ドデシル、メタクリル酸ドデシル、アクリル酸トリデシル、およびメタクリル酸トリデシルが含まれるが、その他のアクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルも当業者にとって直ちに明らかであろう。アクリル系ブロックコポリマーは、少なくとも５０重量％のアクリル酸アルキルまたはメタクリル酸アルキル（コ）ポリマーを含むことが好ましい。
【０１６７】
ソフトセグメントの成分の変化は、ブロックコポリマーの総合的特性に影響を与えるが、本質的特徴は、相変わらずソフトセグメントの架橋である。例えば、ほぼ等しい比率のアクリル酸ブチルおよび／またはアクリル酸２−エチルヘキシルと共にジアセトンアクリルアミドから本質的に構成されるソフトセグメントは、良好に機能し、約４：４：３の重量比率は、良好な結果を提供する。ジアセトンアクリルアミドまたはその他の極性モノマー（メタクリル酸ヒドロキシエチルまたは酢酸ビニルなど）は、例えば、これが接着性の低下をもたらす可能性があるので、ソフトセグメントのモノマー混合物の５０％ｗ／ｗを超えない状態で存在することが好ましい。アクリル酸エステル成分は、一般には、より自由に変えることができ、アクリル酸２−エチルヘキシルおよびアクリル酸ブチルの双方を合わせてまたは個別で良好な結果が得られる。
【０１６８】
上で言及したように、各種モノマーの比率は、一般に、ほぼ等しいことが好ましい。接着剤の場合、比率は、極性成分がソフトセグメントの５０％以下で、非極性部分が最大で約８５％ｗ／ｗ、しかし好ましくは約５０〜７０％ｗ／ｗを構成するのが好ましい。上例で、比率は、極性が約７２％（４＋４）、極性が約１８％（３）である。
【０１６９】
一般には、使用するどんな非極性モノマーも、接着剤に酸性を付与しないことが好ましい。本発明の接着剤は、好ましくは本質的に中性であり、ＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬の不必要ななんらかの変質を回避する。
【０１７０】
製剤がその環境とどのように化学的に相互作用する可能性があるかを考慮に入れないで任意の所与の接着剤製剤を広範に使用できるようにするためには、活性官能基、特に活性水素をもつ官能基を制限することが、一般には好ましい。したがって、逆の必要がない場合、一般的化学的に不活性な接着剤が好ましい。
【０１７１】
上で考察したように、ブロックコポリマーのハード部分として使用するのに適したポリマーは、室温より高いガラス転移温度をもつ。ハードセグメントのポリマー形成で使用するのに適したモノマーには、スチレン、ｘ−メチルスチレン、メタクリル酸メチル、およびビニルピロリドンが含まれるが、当業者にとって、その他の適切なモノマーも直ちに明白であろう。スチレンおよびポリメタクリル酸メチルは、ブロックコポリマーのハードセグメントの形成で使用するのに適切であることが見出された。ブロックコポリマーのハード部分は、ブロックコポリマー全体の３〜３０％ｗ／ｗ、特に好ましくは５〜１５％ｗ／ｗを構成することが好ましい。
【０１７２】
ブロックコポリマーは、さらに、ソフト部分が、ある程度の化学架橋を含むことで特徴付けられる。このような架橋は、なんらかの適切な架橋剤によってもたらされる。架橋剤は、重合の際にソフトセグメントに組み込むのに適したモノマーの形態であるのが特に好ましい。好ましくは、架橋剤は、モノマー１分子につきビニル基などのラジカル重合が可能な２つ以上の基を有し、少なくとも１つは、初期重合の際に未反応で留まる傾向があり、そのため、得られたブロックコポリマーの架橋が可能になる。
【０１７３】
本発明で使用するのに適した架橋剤には、ジビニルベンゼン、メチレンビス−アクリルアミド、ジ（メタ）アクリル酸エチレングリコール、テトラ（メタ）アクリル酸エチレングリコール、ジ（メタ）アクリル酸プロピレングリコール、ジ（メタ）アクリル酸ブチレングリコール、またはトリ（メタ）アクリル酸トリメチロールプロパンが含まれるが、当業者にとって、その他の適切な架橋剤も直ちに明白であろう。好ましい架橋剤は、ジメタクリル酸テトラエチレングリコールである。架橋剤は、ブロックコポリマーの約０．０１〜０．６重量％を構成することが好ましく、０．１〜０．４重量％が特に好ましい。
【０１７４】
それらのモノマー成分からブロックコポリマーを製造する方法は周知である。本発明のブロックコポリマー部分は、段階成長、アニオン、カチオンおよびフリーラジカル法などの任意の適切な方法で製造できる（上掲のＢｌｏｃｋ  Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ参照）。フリーラジカル法は、溶媒およびモノマーを精製する必要がないので、アニオン重合などのその他の方法よりも一般には好ましい。
【０１７５】
重合のための適切な開始剤には、１分子につき１つを超えるペルオキシド部分をもつポリマー性ペルオキシドが含まれる。反応条件の適切な選択は、いったん開始剤が選択されている場合、十分に当業者の技術範囲にある。
【０１７６】
開始剤は、好ましくは、ブロックコポリマーの０．００５〜０．１重量％の量で使用され、０．０１〜０．０５重量％が特に好ましが、選択される量は、十分に当業者の技術範囲にあることを認識されたい。特に、その量は、混合物の瞬間的ゲル化を引き起こすほど多くはなく、重合を減速するほどおよび過剰の残留モノマーを残すほど遅くはないものであるべきである。残留モノマーの好ましい濃度は２０００ｐｐｍ未満である。
【０１７７】
また、開始剤の量は、開始剤自体およびモノマーの性質のような考慮に応じてかなり変化することを認識されたい。
【０１７８】
ブロックコポリマーは、接着剤であり、好ましくは、感圧接着剤である。感圧接着剤は、手の圧力で表面に貼ることができ、熱、水、または溶媒による活性化を必要としない。その意味で、それらは、本発明により使用するのに特に適している。
【０１７９】
ブロックコポリマーは、粘着付与剤なしで使用することができ、その意味で、特に有利である。しかし、ブロックコポリマーは、また、必要であるかまたは所望される場合、タックを改善するために粘着付与剤と組み合わせて使用できる。適切な粘着性付与剤は、周知であり、当業者にとって直ちに明らかであろう。
【０１８０】
理論によって束縛されるものではないが、一般には疎水性相互作用と一緒になったコポリマーのソフトセグメント間の化学的架橋、またはハード部分間の物理的架橋の組合せは、「マトリックス様」構造をもたらすと考えられる。ハードセグメントの物理的架橋のみを有するコポリマーは、このようなマトリックスを形成する能力がより少ない。ブロックコポリマーの両形態の架橋を組み合わせることが、良好な内部力（凝集）を、さらには高い薬物貯蔵能力を提供すると考えられる。
【０１８１】
より詳細には、ハードセグメントが、会合して「島」または節（ｎｏｄｅ）を形成し、ソフトセグメントはこれらの節からおよび節間に広がる。
【０１８２】
ソフトセグメントが架橋されている島の間の「海」に限定された物理的構造が存在し、その結果、ソフトセグメントの徹底的な混合の必要性が存在しない。このことは、ブロックコポリマー全体のより大きな凝集をもたらし、一方では、同時に、短縮されたソフトセグメント長を可能にし、さらに島の間に大きなまたはより大きな距離を有し、それによって良好な薬物貯蔵能力が可能になる。
【０１８３】
ブロックコポリマーは、好ましくは、溶媒を除去するにつれ架橋し、そのため、架橋は、コーティング後に起こるように時間を合わせることができ、これは好ましい方法である。
【０１８４】
したがって、表面にブロックコポリマーを容易にコーティングできるだけでなく、コーティング前の期間中、完成した溶液を貯蔵できる。したがって、パッチの製造方法において、該方法は、好ましくは、溶液中の各ソフトセグメントのモノマー成分を重合すること、次いでそれぞれの得られた溶液にハードセグメントの成分を添加すること、得られた混合物を重合すること、続いて、蒸発によるなどにより任意の溶媒または溶媒系を除去して架橋することを含む。溶液を少しでも長い時間貯蔵したい場合、ポリマーを沈殿させないことが必要である場合があり、これは既知の用法によって、例えば薬剤を懸濁させることまたは振とうすることによって達成できる。また、溶媒を蒸発させるまで実質上架橋に曝されない部類のポリマーを選択することが必要な場合もある。
【０１８５】
一般に、接着剤は、接着剤材料中に組み込むことが望まれるなんらかの薬物などとの望ましくない反応／相互作用を回避するため、活性水素を有する官能基の数が最小であることが好ましい。このことは１つの好ましい制約であるにすぎないこと、および当業者は個々の要件に合わせて任意の接着剤を特注できることを認識されたい。
【０１８６】
ハードセグメントの形成に使用するのに適したモノマーには、スチレン、α−メチルスチレン、メタクリル酸メチル、およびビニルピロリドンが含まれ、ハードセグメントの好ましい比率は５〜１５ｗ／ｗ％である。特に、このような系中には３０％を超える薬物を装填することができるので、国際公開第９９／０２１４１号の化合物を使用するのが有利である。
【０１８７】
したがって、本発明のパッチにおいて、必要とされる薬物量を計算すること、および患者の体重に応じて当業者が容易に計算できる所与の薬物装填量を含む適切なパッチの大きさを決定することは、一般に可能である。
【０１８８】
特定の実施形態では、少量の可塑剤、例えばミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）を組み込む。これは、皮膚に対する接着剤の荒さをより少なくすることに加え、ＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬の可溶化を助ける利点を有する。２〜２５重量％の濃度が、一般的には有用であり、３〜２０％の濃度がより好ましく、５〜１５％、特に約１０％の濃度が最も好ましい。その他の可塑剤も使用することができ、適切な可塑剤は、当業者にとって直ちに明らかであろう。
【０１８９】
可塑剤は、一般に、接着剤ポリマー中に導入される油性物質の形態を取る。このような油性物質を導入することの効果は、接着剤の物理的構造を軟化することと同時に、接着剤と皮膚の間の界面で作用し、それによって接着剤を幾分弱め、かつ落屑を低減することを助けることである。
【０１９０】
遊離塩基のオイルは、親水性溶媒特に水および有機溶媒の存在下に主題化合物の塩または任意のその他の適切な塩を、適切な塩基を用いて塩基性とすることによって得ることができる。例えば、ほぼ等しい比率の水および酢酸エチルは、塩基化薬剤として役立つアンモニアと一緒になって良好に機能する。次いで、水を除去し、調製物をさらなる水または他の水性調製物で洗浄し、その後、酢酸エチルを除去した後、調製物を例えばエーテルで適切に抽出できる。特に完了後は、調製物を不活性雰囲気下に保つことが好ましい。
【０１９１】
本発明のパッチは、いったん所与の投与を終結することが望ましい場合、いつでも患者から取り去ることができるが、一方で、このことは、部分的に放出されたパッチによる潜在的な薬物濫用の機会を提供する欠点を有する可能性がある。主題化合物の濫用は、極めて望ましくない。
【０１９２】
特定の実施形態では、適用の約８時間後までに大部分の主題化合物を送達するように特注され、２４時間送達する能力があり、そのため、パッチをしかるべき位置に残して置くことができ、かつ薬剤濃度がさらにかなり減少するパッチを使用するのが有利である。薬物送達プロファイルは、一次の速度論を有し、そのため、薬物の大部分が、その日の主要部分の間に送達され、たとえ患者がパッチを取り去るのを忘れても、薬物量はその日の終わりまでには枯渇の方向に動き、薬物量は急速に低下する。
【０１９３】
本発明のパッチは、経皮パッチの製造に関わる技術分野で周知の適切ないずれかの方法で構成できることを認識されたい。パッチは、単純には、接着剤、薬物、および裏張りを含むことができ、あるいは、パッチ端からの薬物の漏出を防止するための縁を有するなど、より複雑であってもよい。パッチは、複層でもよい。
【０１９４】
眼科用製剤、眼用軟膏、粉末、溶液なども、本発明の範囲に包含されると考えられる。
【０１９５】
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、１種または複数の本発明化合物を、１種または複数の薬学上許容される滅菌された等張性の水性もしくは非水性溶液、分散液、懸濁液または乳液、あるいは使用直前に滅菌注射可能溶液または分散液に再構成することができ、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、製剤を意図した受容者の血液と等張にする溶質、または懸濁化剤もしくは増粘剤を含んでいてもよい滅菌粉末と組み合わせて含有する。
【０１９６】
本発明の医薬組成物で採用できる適切な水性および非水性担体の例には、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、これらの適切な混合物、植物油（オリーブ油など）、および注射可能な有機エステル（オレイン酸エチルなど）が含まれる。例えば、レシチンなどのコーティング材料を使用することによって、分散液の場合には必要な粒子径を維持することによって、および界面活性剤を使用することによって、適切な流動性を維持できる。
【０１９７】
これらの組成物は、保存剤、湿潤化剤、乳化剤、および分散剤などの補助剤を含むこともできる。各種の抗細菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などを含めることによって、微生物の活動防止を確実にすることができる。また、組成物中に糖類、塩化ナトリウムなどの等張化剤を含めることが望ましい場合もある。さらに、注射可能医薬形態の長期吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなど、吸収を遅延させる薬剤を含めることによって達成できる。
【０１９８】
場合によっては、薬物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を減速することが望ましい。これは、水溶性に乏しい結晶または非晶質材料の液状懸濁液を使用することによって達成できる。この場合、薬物の吸収速度はその溶解速度で決まり、溶解速度は結晶の大きさおよび結晶形で決まる可能性がある。別法として、非経口的に投与される薬物形態の遅延吸収は、薬物を油性ビヒクルに溶解または懸濁することによって達成される。
【０１９９】
注射可能なデポ形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中で主題化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作製される。薬物とポリマーの比率、および採用される個々のポリマーの性質に依拠して、薬物放出速度を制御できる。その他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（アンヒドリド）が含まれる。注射可能なデポ製剤は、また、身体組織と適合性のあるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に薬物を閉じ込めることによって調製される。
【０２００】
本発明化合物を医薬として人および動物に投与する場合、それらの化合物は、それ自体で、あるいは、薬学上許容される担体と組み合わせた０．１〜９９．５％（より好ましくは０．５〜９０％）の有効成分を含有する医薬組成物として与えることができる。
【０２０１】
典型的な具体例
本発明を概括的に説明してきたが、本発明は、以下の実施例を参照することによってより容易に理解されるであろう。これらの実施例は、単に本発明の特定の態様および実施形態を例示する目的で含められ、本発明を限定することを意図したものではない。
【０２０２】
（実施例１）：２つの例示的ＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬のｉｎ  ｖｉｔｒｏでのプロファイル
２つの例示的ＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬、ＣＮＳ−３０，１００およびＣＮＳ−３１，１００のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの阻害プロファイルを、標準的方法を使用してそれらのそれぞれのＩＣ５０を測定することによって確定した。
【０２０３】
ＤＡＴのＩＣ５０を測定するための典型的な取り込みアッセイでは、アッセイを、０．１％Ｄ−グルコース、１ｍＭアスコルビン酸、１ｍＭトロポロン［カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＥＣ２．１．１．６）−阻害剤］および１０μＭパルジリン（モノアミンオキシダーゼ−Ｂ阻害剤）で補足したクレブス−リンガー−ＨＥＰＥＳ（ＫＲＨ）緩衝液（１２５ｍＭ  ＮａＣｌ、４．８ｍＭ  ＫＣｌ、１．２ｍＭ  ＭｇＳＯ４、１．２ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、１．３ｍＭ  ＣａＣｌ２、および２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４）中、室温で実施する。アッセイの前に、ＤＡＴを発現している細胞をＫＲＨで一度洗浄し、５分間平衡化する。細胞は、２４穴プレート中でアッセイされることができ、トリチウム化アミンと共に２〜５分間インキュベートされる。輸送されない阻害剤を５分間事前インキュベートし、基質をトリチウム化された基質と一緒に適用する。氷冷ＫＲＨで２回洗浄して取り込みアッセイを終結し、蓄積した放射能を０．２％ＳＤＳおよび０．１Ｎ  ＮａＯＨ中で細胞を溶解すること、および液体シンチレーション分析計１９００ＴＲ（Ｐａｃｋａｒｄ、メリデン、コネチカット州）で計数することによって取り出す。非特異的取り込みは、１０μＭ  ＧＢＲ１２９０９の存在下で測定できる（ｈＤＡＴに対して）。
【０２０４】
ＤＡＴ−介在取り込みのためのイオン要件を決定する実験は、ＮａＣｌをＬｉＣｌまたはコリンＣｌで代替した（ナトリウム−依存性）、またはＮａＣｌおよびＫＣｌをＤ−グルコースで、ＣａＣｌ２をＣａ（ＮＯ３）２で代替した（塩化物依存性）ＫＲＨ緩衝液中で行われる。アッセイの前に、ナトリウム−または塩化物−不含ＫＲＨで２回洗浄する（各洗浄ステップを少なくとも５分間）。全輸送アッセイでは、インキュベーション時間および基質濃度は、取り込みが一次速度論に従うように選択される。
【０２０５】
安定にトランスフェクトされたＤＡＴ−細胞中でのアミン取り込みに対するＶｍａｘ値は、１回の実験につき少なくとも２種のアミンについて並行アッセイで測定され、相対値で表される。
【０２０６】
同様に、５−ＨＴ−２Ａ／Ｃ受容体に対するＩＣ５０は、ラベル化５−ＨＴを使用する標準的取り込みアッセイ法を使用して測定できる。Ｒｕｄｏｌｐｈら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２８７巻（１号）、３８９〜９４頁、１９９８年を参照されたい。簡潔には、５ＨＴ取り込みのタイムコースは、［３Ｈ］５ＨＴ（３８ｎＭ）を添加したＣａ＋＋を含まない２ｍＬのＲＢＳを含む３０℃の容器中で、各細胞／組織を受容体と共に様々な時間でインキュベートすることによって決定できる。５ＨＴ取り込みの速度パラメーターを見積もるために、３０分のインキュベーション時間を採用し、例えば２５〜２４０ｎＭに及ぶいくつかの濃度の［３Ｈ］５ＨＴを使用できる。対応するインキュベーションをＮａ＋を含まない培地中で実施し、非特異的取り込みを補正した。組織／細胞によって取り込まれない放射能を１００ｍｌのＲＢＳ中での１０分間のさらなるインキュベーションによって洗い流す。組織／細胞を、インキュベーションの最後に２ｍｌの１０％過塩素酸中でホモジナイズする。得られた懸濁液を６００×ｇで５分間遠心し、０．１ｍｌの上清液を放射能に関して分析する。
【０２０７】
図２に、表形式で代表的な結果を示す。具体的には、ＣＮＳ−３０，１００のＩＣ５０は、ＤＡＴ（ＳＬＣ６Ａ３）に対して２０ｎＭであり、一方、５−ＨＴ−２Ａ／２Ｃ受容体に対するＩＣ５０は約３５〜６０ｎＭである。
【０２０８】
ＣＮＳ−３１，１００に関しても、類似の結果が得られ、ＤＡＴに対するＩＣ５０は約７５ｎＭであり、５−ＨＴ−２Ａ／２Ｃ受容体に対するＩＣ５０は約２５〜７５ｎＭである。
【０２０９】
これらのデータは、主題のＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬が、意図した標的、ＤＡＴおよび５ＨＴ２受容体の双方を阻害することを立証している。
【０２１０】
（実施例２）：いくつかの例示的ＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬のｉｎ  ｖｉｖｏでの効力
本発明のＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬のｉｎ  ｖｉｖｏでの効力は、ラットを使用する標準的な強制遊泳試験モデルを使用して測定できる。
【０２１１】
典型的な強制遊泳アッセイは、Ｐｏｒｓｏｌｔら、Ｎａｔｕｒｅ、２６６巻、７３０〜７３２頁、１９７７年、およびＰｏｒｓｏｌｔら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、Ｏｌｉｖｉｅｒ，Ｍｏｓ．およびＳｌａｎｇｅｎ（編）、Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ、バーゼル、１３７〜１５９頁、１９９１年に記載されている。簡潔には、マウス（またはラット）を、脱出が不可能な円筒中で強制遊泳させると、彼らは、直ぐに特徴的な静止姿勢をとり、浮遊を保つのに必要な小さな動きを除き、脱出するためのさらなる試みを行わない。この静止は、ある人によると、動物が嫌な状況を免れるための苦闘を止める「抑うつ気分」を反映していると考えられる（Ｐｏｒｓｏｌｔら、Ｎａｔｕｒｅ  ２６６巻、７３０〜７３２頁、１９７７年）。この方法によって誘導される静止は、広範な種類の抗うつ薬によって影響され（Ｐｏｒｓｏｌｔら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、Ｏｌｉｖｉｅｒ，Ｍｏｓ．およびＳｌａｎｇｅｎ（編）、Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ、バーゼル、１３７〜１５９頁、１９９１年）、種々の作用機序をもつ抗うつ薬（ＴＣＡ、ＳＳＲＩ、ＭＡＯＩ、およびその他の非定型抗うつ薬）を検知する良好な予見的有効性を有する。この試験は、静止の増強につながる筋弛緩薬（ベンゾジアゼピン類）および鎮静薬（神経弛緩）の効果に敏感である（Ｐｏｒｓｏｌｔら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、Ｏｌｉｖｉｅｒ，Ｍｏｓ．およびＳｌａｎｇｅｎ（編）、Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ、バーゼル、１３７〜１５９頁、１９９１年）。
【０２１２】
典型的な実験では、ラットを、２３℃の新鮮な水を入れた円筒（４６×３０ｃｍ）中に６分間単独で入れておく。動物の活動（または静止）を、観察者が１分ごとに測定する。
【０２１３】
本発明のＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬を使用して、ラットのＤＡＴおよび５−ＨＴ−２Ａ／２Ｃ受容体を阻害するｉｎ  ｖｉｖｏでの効力を測定するために、１つの供試阻害薬（ＣＮＳ−３０，１００またはＣＮＳ−３１，１００）を様々な投与量（例えば、７．５および１５ｍｇ／ｋｇ）で動物に復膜内注入する。対照としてシブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）、ブプロピオン（ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ）、およびイミプラミン（ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）を同様に投与する。ＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬は、市販の薬物、シブトラミン、ブプロピオン、およびイミプラミンよりも、より良好でないにしても、等しく良好に機能することが予想される。
【０２１４】
この実験では、その他の投与経路も使用できる。
【０２１５】
（実施例３）：例示的ＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬の毒物学的プロファイル
主題のＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬の毒物学的プロファイルを調べるために、小さな群（例えば、５動物／群）の実験用ラットに、様々な投与量（例えば、３０、９０、１２０、および２００ｍｇ／ｋｇ）のそれぞれのＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬を投与し、観察される毒物学的効果を記録する。
【０２１６】
ラットは、主題のＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬の９０〜１２０ｍｇ／ｋｇ未満の投与量に耐えることができ、薬物投与に関連する重大な症状は観察されないと予想される。２００ｍｇ／ｋｇなどのより高投与量で、動物は、握力の低下および／またはわずかな抑うつを示す可能性がある。
【０２１７】
等価形態
当業者は、常套的手順を超えない実験を使用して、本明細書に記載の本発明の特定実施形態に対する多くの等価形態を認識、または突き止めることができる。このような等価形態は、次の特許請求の範囲に包含されると解釈される。
【０２１８】
これまで引用した特許、刊行物、およびその他の参照文献のすべてを、その全体において参照により本明細書に組み込む。
【図面の簡単な説明】
【０２１９】
【図１】図１は、２つの実例となるＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬、ＣＮＳ−３０，１００およびＣＮＳ−３１，１００を示す。
【図２】図２は、２つの実例となるＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬、ＣＮＳ−３０，１００およびＣＮＳ−３１，１００のｉｎ  ｖｉｔｒｏでのプロファイルを示す。
【図１】
2008531578.tif 000015
【図２】
2008531578.tif 000016
【手続補正書】
【提出日】平成19年11月16日(2007.11.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2008531578.tif 000017
で表されるＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬、あるいは薬学上許容されるその塩、溶媒和物、代謝産物またはプロドラッグであって、
式中、原子価および安定性が許す限り、
Ａｒは、出現ごとに独立して、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリール環を表し、
Ｈｃは、置換または非置換の窒素含有ヘテロアリール環を表し、
Ｘは、ＨまたはＯＲを表し、
ＹおよびＺは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（−Ｒ）２−、または−Ｎ（−Ｒ）−を表し、
Ｒは、出現ごとに独立して、Ｈまたは低級アルキルを表し、
Ｒ１は、ハロゲン、アミノ、アシルアミノ、アミジノ、シアノ、ニトロ、アジド、エーテル、チオエーテル、スルホキシド、−Ｊ−Ｒ８、−Ｊ−ＯＨ、−Ｊ−低級アルキル、−Ｊ−低級アルケニル、−Ｊ−ＳＨ、−Ｊ−ＮＨ２、あるいは置換または非置換の低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキル、あるいは以上のものの保護された形態からそれぞれ独立して選択される１つまたは複数の置換基を表し、
Ｒ８は、出現ごとに独立して、Ｈ、あるいは置換または非置換の低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、またはヘテロアリールを表し、
Ｊは、出現ごとに独立して、−Ｃ（−Ｒ）２−、−Ｎ（−Ｒ）−、−Ｏ−、および−Ｓ−から選択される０〜８個の単位を有する鎖を表し、
ｍは、０〜２の整数であり、
ｎは、０〜２の整数であり、
ｐは、０または１であり、
ｑは、０〜２の整数、好ましくは１であり、
−Ｚ−Ｊ−Ｈｃは、全体として、置換または非置換の窒素含有複素環またはヘテロアリール環を表し、
ここで、前記ＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬は、５ＨＴ２ａ受容体拮抗薬活性および／または５ＨＴ２ｃ受容体拮抗薬活性に加えてドーパミン輸送（ＤＡＴ）阻害活性を有する、化合物。
【請求項２】
Ｈｃが、置換または非置換の５員環である、請求項１に記載のＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬。
【請求項３】
Ｈｃが、置換または非置換のピロール、イミダゾール、トリアゾールまたはピリジンを表す、請求項２に記載のＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬。
【請求項４】
Ａｒが、少なくとも１つの環が芳香族である二環系を表す、請求項１に記載のＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬。
【請求項５】
ＨｃおよびＡｒが、置換されている場合、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、アルコキシ、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、チオール、アミノ、イミノ、アミド、ホスホリル、ホスホネート、カルボキシル、カルボキサミド、シリル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホキシド、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル、または−（ＣＨ２）ｍＲ８（ここで、ｍは０〜４の整数である）から選択される１つまたは複数の部分で置換されている、請求項１から４のいずれかに記載のＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬。
【請求項６】
Ｊが、出現ごとに独立して、−Ｃ（−Ｒ）２−、−Ｎ（−Ｒ）−、−Ｏ−、および−Ｓ−から選択される０〜４個の単位を有する鎖を表す、請求項１に記載のＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬。
【請求項７】
Ｊが、出現するごとに独立して、置換または非置換のメチレンまたはエチレンを表す、請求項６に記載のＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬。
【請求項８】
Ａｒに隣接するＹが、−Ｏ−または−Ｓ−、好ましくは−Ｏ−を表す、請求項１に記載のＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬。
【請求項９】
Ｚが、−Ｎ（−Ｒ）−を表す、請求項１に記載のＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬。
【請求項１０】
Ｚが、−Ｎ（Ｈ）−または−Ｎ（−ＣＨ２）−を表す、請求項９に記載のＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬。
【請求項１１】
Ｚが、ＪおよびＨｃと一緒になって、窒素原子を介して中心部に結合した複素環を表す、請求項１に記載のＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬。
【請求項１２】
複素環が、置換または非置換のピペリジン、ピペラジン、またはピロリジン環である、請求項１に記載のＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬。
【請求項１３】
医薬パッケージであって、薬学上許容される担体中で製剤化された、不安、うつ病または精神病性障害を治療するのに十分な量の請求項１から１２のいずれかに記載のＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬、および患者を治療するための該製剤の使用を（文書でかつ／または絵で）説明している説明書を含む、医薬パッケージ。
【請求項１４】
前記ＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬が１日１回型製剤で提供される、請求項１３に記載の医薬パッケージ。
【請求項１５】
経口投与用に製剤された、請求項１３に記載の医薬パッケージ。
【請求項１６】
前記ＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬が、経皮パッチとして製剤される、請求項１３に記載の医薬パッケージ。
【請求項１７】
前記ＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬が、少なくとも４時間に渡って該ＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬の段階的に拡大する血清濃度を生み出す、段階的に拡大する投与量で提供される、請求項１３に記載の医薬パッケージ。
【請求項１８】
（ｉ）請求項１から１２のいずれかに記載のＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬の気分安定化製剤、
（ｉｉ）セロトニン再取り込み阻害剤、５ＨＴ６受容体拮抗薬、抗痙攣薬、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、α−アドレナリン受容体拮抗薬、ＮＫ−３拮抗薬、ＮＫ−１受容体拮抗薬、ＰＤＥ４阻害剤、神経ペプチドＹ５受容体拮抗薬、Ｄ４受容体拮抗薬、５ＨＴ１Ａ受容体拮抗薬、５ＨＴ１Ｄ受容体拮抗薬、ＣＲＦ拮抗薬、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、および鎮静−催眠薬からなる群から選択される第２薬剤、
（ｉｉｉ）不安、うつ病または精神病性障害に罹患している患者の治療で使用するための医薬パッケージの使用を示している、ラベル
を含む、医薬パッケージ。
【請求項１９】
前記ＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬製剤および第２薬剤が、単一剤形の状態で混合されている、請求項１８に記載の医薬パッケージ。
【請求項２０】
運動障害に罹患し易いかまたは罹患している患者を予防または治療するための医薬組成物の製造における、請求項１から１２のいずれかに記載のＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬の使用。
【請求項２１】
不安、うつ病または精神病性障害の治療のための組成物であって、請求項１から１２のいずれかに記載のＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬を含む、組成物。
【請求項２２】
うつ病と診断された患者を治療するための、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
突発性または再発性の大うつ病性障害、気分変調性障害、抑うつ神経症および神経症性うつ病から選択されるうつ病；食欲不振、体重減少、不眠症および早朝覚醒、ならびに精神運動静止を含むメランコリー型うつ病；食欲増進、睡眠過剰、精神運動性興奮または被刺激性、季節性感情障害または双極性障害もしくは躁うつ病を含む非定型うつ病（または反応性うつ病）を治療するための、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２４】
双極性障害、双極性うつ病または単極性うつ病と診断された患者を治療するための、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２５】
不安障害と診断された患者を治療するための、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２６】
不安障害が、強迫性障害、パニック障害、精神作用物質不安障害、心的外傷後ストレス障害、全般性不安障害、不安障害ＮＯＳ、および器質性不安障害から選択される、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
前記不安障害が恐怖症である、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２８】
前記不安障害が物質誘発性不安である、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２９】
前記物質誘発性不安が、アルコール、アンフェタミン、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚薬、吸入薬、フェンシセジン、鎮静薬、催眠薬、不安緩解薬、あるいは不安を伴うまたは混合型の不安およびうつ病を伴うその他の物質誘発性および適応障害から選択される、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
精神病性障害と診断された患者を治療するための、請求項２１に記載の組成物。
【請求項３１】
前記精神病性障害が、統合失調症、統合失調症型疾患、急性躁病、分裂感情障害、および精神病の特徴を伴ううつ病から選択される、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】
医薬パッケージであって、
薬学上許容される担体中で製剤化された、注意欠陥障害または注意欠陥多動障害を治療するのに十分な量の請求項１から１２のいずれかに記載のＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬、および
患者を治療するための該製剤の使用を（文書および／または絵で）説明している説明書を含む、医薬パッケージ。
【請求項３３】
注意欠陥障害または注意欠陥多動障害に罹患し易いかまたは罹患している患者を予防または治療するための医薬組成物の製造における、請求項１から１２のいずれかに記載のＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬の使用。
【請求項３４】
請求項１から１２のいずれかに記載のＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬を含む、注意欠陥障害または注意欠陥多動障害の治療のための組成物。
【請求項３５】
ａ．請求項１３から１９のいずれかに記載の医薬パッケージを製造すること、および
ｂ．不安、うつ病または精神病性障害に罹患しているか、あるいは注意欠陥障害または注意欠陥多動障害に罹患している患者を治療するためのパッケージまたは製剤を使用することの利益をヘルスケア提供業者に対してマーケティングすること
を含む、医薬ビジネスの実施方法。
【請求項３６】
ａ．請求項１３から１９のいずれかに記載の医薬パッケージを販売するための流通ネットワークを準備すること、
ｂ．患者または医師に対して、不安、うつ病または精神病性障害に、あるいは注意欠陥障害または注意欠陥多動障害に罹患している患者を治療するためのパッケージまたは製剤を使用するための説明資料を提供すること
を含む、医薬ビジネスの実施方法。
【請求項３７】
ａ．不安、うつ病または精神病性障害に、あるいは注意欠陥障害または注意欠陥多動障害に罹患している患者のクラスにおける機能動作を増進するような、請求項１から１２のいずれかに記載のＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬の適切な投与量を決定すること、
ｂ．動物における効力および毒性について、ステップ（ａ）で確認された該ＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬の１種または複数の製剤の治療プロファイル分析を実施すること、および
ｃ．許容される治療プロファイルを有するとステップ（ｂ）で確認された製剤を販売するための流通ネットワークを準備すること
を含む、医薬ビジネスの実施方法。
【請求項３８】
ヘルスケア提供業者に前記製剤をマーケティングするための販売グループを準備するさらなるステップを含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
ａ．不安、うつ病または精神病性障害、あるいは注意欠陥障害または注意欠陥多動障害を治療するための請求項１から１２のいずれかに記載のＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬の処方に関して、ヘルスケア提供業者または患者に対する少なくとも部分的な返済、あるいは薬剤流通業者に対する支払いを可能にする返済計画を準備すること、
ｂ．不安、うつ病または精神病性障害、あるいは注意欠陥障害または注意欠陥多動障害を治療するためのＤＡＴ−−５ＨＴ２拮抗薬の処方に関する１つまたは複数の要求を処理すること、および
ｃ．前記処方の費用の少なくとも一部をヘルスケア提供業者または患者に対して返済すること、あるいは薬剤流通業者に支払うこと
を含む、医療支援返済計画の実施方法。
【国際調査報告】
2008531578.tif 000018
2008531578.tif 000019