(57)【要約】  本発明は、電場若しくは電流を使用する、化学治療又は遺伝子治療のためのヒト若しくは動物組織への活性素（３６）の最適な送達のためのデバイス及び方法に関する。本デバイスは、電流発生装置に接続された電極からなり、適合された電極デバイス及び最適な電流強度を用いて達成される、より良い効率、再現性、及び安全性を提供する。 【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト若しくは動物の治療対象の組織の細胞内への、インビボでの活性成分の分子の浸透を改善するデバイスであって、
電気パルス発生装置（２１）と、
前記電気パルス発生装置の第１の端子に電気的に接続された少なくとも１つの電極（９）から構成される第１の電極群と、
前記電気パルス発生装置の第２の端子に電気的に接続された少なくとも１つの電極（９）から構成される第２の電極群と、
前記活性成分を組織に注入する手段（８）とを含むことを特徴とするデバイス。
【請求項２】
第１の電極群が単一の電極（１１）から構成されることを特徴とする、請求項１に記載のデバイス。
【請求項３】
電極（１１）が侵襲的であることを特徴とする、請求項２に記載のデバイス。
【請求項４】
電極（１１）が活性成分を注入する手段を有することを特徴とする、請求項３に記載のデバイス。
【請求項５】
電極（１１）が注入針（８）であることを特徴とする、請求項４に記載のデバイス。
【請求項６】
活性成分を注入する手段が、少なくとも１つの一体型の針（８）によって構成され、電極に近接して、且つ前記電極の深度よりも浅い位置に設置されることを特徴とする、請求項５に記載のデバイス。
【請求項７】
電極が、さらに、オリフィス（７８）による穴があけられたカテーテル外装（７０）によって構成されており、前記オリフィスが、オリフィスを通じた針と組織との間の接触を可能にするのに十分なサイズであり、
電極（７１）の侵襲針が、カテーテル内の軸に沿って通り、前記カテーテルの軸に沿って滑動することができ、前記カテーテルから引き抜くことができ、
前記カテーテルと前記針とが、組み立てられると侵襲電極を形成する（以下、該電極を「非伝導性カテーテルによって部分的に覆われた電極」（７５）と称する）ことを特徴とする、請求項５に記載のデバイス。
【請求項８】
電極（１１）が、
パルス発生装置の対応する端子に接続された電気伝導性表面（７２）によって覆われたカテーテル（７０）（以下、「伝導性カテーテル電極」と称する）であって、前記カテーテルの表面が、前記カテーテルの可撓性をほぼ維持する材料から構成されており、前記カテーテルが活性成分を注入する手段の役割を果たすことができるカテーテルと、
前記カテーテル内の軸に沿って通り、組織の侵入を可能にする侵襲針（７１）であって、前記カテーテルの軸に沿って滑動することができ、前記カテーテルから引き抜くことができ、注入手段の役割も果たすことができる侵襲針とによって構成されることを特徴とする、請求項４〜６のいずれかに記載のデバイス。
【請求項９】
組織に侵入する侵襲電極の上部が電気絶縁材料（１５）によって被覆されることを特徴とする、請求項３〜８のいずれかに記載のデバイス。
【請求項１０】
少なくとも１つのカテーテル電極が磁化される（７５）ことを特徴とする、請求項７〜９のいずれかに記載のデバイス。
【請求項１１】
第２の電極群が、活性成分を含む領域を覆って組織の表面上に配置された少なくとも１つの非侵襲電極（１８）を含むことを特徴とする、請求項３〜１０のいずれかに記載のデバイス。
【請求項１２】
少なくとも１つの非侵襲電極（１８）が、侵襲電極（１１）を通過させることのできるオリフィス（４３）を有することを特徴とする、請求項１１に記載のデバイス。
【請求項１３】
侵襲電極（１１）の軸を所定の方向に向けることのできる案内装置（４９）をさらに含むことを特徴とする、請求項１２に記載のデバイス。
【請求項１４】
第２の電極群が単一の侵襲電極（１０）を含むことを特徴とする、請求項３〜１０のいずれかに記載のデバイス。
【請求項１５】
第２の群の電極が、非伝導性カテーテル（７５）によって部分的に覆われた電極であることを特徴とする、請求項１４に記載のデバイス。
【請求項１６】
第２の群の電極が伝導性カテーテル電極（７５）によって構成されることを特徴とする、請求項１４に記載のデバイス。
【請求項１７】
第１の群の電極がカテーテル電極（７５）であり、２つの針が、平行で、一体型で、支持具によって連結されることを特徴とする、請求項１４又は１５に記載のデバイス。
【請求項１８】
２つの侵襲電極（１０、１１）が、一体型で、支持具（４１）を用いて組み立てられ、ほぼ平行で、ほぼ同じ深度であることを特徴とする、請求項１５又は１６に記載のデバイス。
【請求項１９】
第２の電極群が複数の侵襲電極（１０）を含むことを特徴とする、請求項４〜１０のいずれかに記載のデバイス。
【請求項２０】
第２の群の侵襲電極（１０）が、第１の群の電極（１１）を中心として形成される、おおよその円の周上にほぼ位置することを特徴とする、請求項１９に記載のデバイス。
【請求項２１】
第２の群の侵襲電極が、活性成分が注入される領域（３６）に隣接することを特徴とする、請求項１９又は２０に記載のデバイス。
【請求項２２】
第２の電極群の２つの侵襲電極（１００、１０１）と第１の群の電極（１１）がほぼ一直線であることを特徴とする、請求項１９〜２１のいずれかに記載のデバイス。
【請求項２３】
平行軸に沿った電極の方向設定を可能にする手段（７６４、７６３）をさらに含むことを特徴とする、請求項１４〜１６、１９〜２２のいずれかに記載のデバイス。
【請求項２４】
電極（１０、１１）すべてが、一体型で、支持具（４１）を用いて組み立てられ、ほぼ平行で、ほぼ同じ深度であることを特徴とする、請求項２０〜２２のいずれかに記載のデバイス。
【請求項２５】
発生装置の端子の１つに接続された少なくとも１つの非侵襲電極をさらに含むことを特徴とする、請求項１４〜２４のいずれかに記載のデバイス。
【請求項２６】
各侵襲電極が、電極の良好な握持を可能にし、且つ前記電極と発生装置（２１）端子との間の電気的接続を提供する、ケーシング（２）を有することができ、
前記ケーシング（２）が、前記電極と、活性成分を注入する手段と、前記活性成分の入ったリザーバ（１）とを収容できるハウジングを有することを特徴とする、請求項４〜１６、１９〜２３のいずれかに記載のデバイス。
【請求項２７】
複数の電極が、電極デバイスの良好な握持を可能にし、且つ各電極とそれぞれの発生装置（２１）端子との間の電気的接続を提供する、単一のケーシング（２）を有しており、
前記ケーシング（２）が、前記電極と、活性成分を注入する手段と、前記活性成分の入ったリザーバ（１）とを収容できるハウジングを有することを特徴とする、請求項４〜１６、１９〜２３のいずれかに記載のデバイス。
【請求項２８】
ケーシングが、電極を平行軸に沿って方向設定する手段をさらに含むことを特徴とする、請求項２３又は２７に記載のデバイス。
【請求項２９】
一体型の電極及びそれらの支持具が、電極デバイスの良好な握持を可能にし、且つ各電極とその発生装置（２１）端子との間の電気的接続を提供する、ケーシング（２）を有しており、
前記ケーシング（２）が、前記一体型の電極及びそれらの支持具と、活性成分を注入する手段と、前記活性成分の入ったリザーバ（１）とを収容できるハウジングを有することを特徴とする、請求項１８又は２４に記載のデバイス。
【請求項３０】
ケーシングが、
電極（１１）を連続的に組織に差し込んで所定の中間深度に到達させることのできる手段を有し、
各停止位置での活性成分の注入を可能にする手段を有することを特徴とする、請求項２６〜２９のいずれかに記載のデバイス。
【請求項３１】
電極（１１）を連続的に組織に差し込んで所定の中間深度に到達させることのできる手段が、少なくとも１つの停止具（２０）によって構成されることを特徴とする、請求項３０に記載のデバイス。
【請求項３２】
発生装置に接続された複数の侵襲電極が、組織に差し込まれている（突き刺されている）侵襲電極の上部を電気絶縁材料（１５）によって被覆されることを特徴とする、請求項２〜３１いずれかに記載のデバイス。
【請求項３３】
発生装置に接続された侵襲電極すべてが、組織に差し込まれている（突き刺されている）侵襲電極の上部を電気絶縁材料（１５）によって被覆されることを特徴とする、請求項２〜３２のいずれかに記載のデバイス。
【請求項３４】
２つの電極群が、活性成分を含む領域を覆って組織の表面上に配置された非侵襲電極（１８）のセットを含むことを特徴とする、請求項１に記載のデバイス。
【請求項３５】
電極が適用される組織（５１）の表面下に広がる電場の供給を可能にするために、前記電極が、活性成分を含む組織の片面に適用されることを特徴とする、請求項３４に記載のデバイス。
【請求項３６】
少なくとも１つの非侵襲電極（１８）の組織と接触する表面が、ほぼ角胴形であることを特徴とする、請求項１、１１〜１３、２５、３４、３５のいずれかに記載のデバイス。
【請求項３７】
少なくとも１つの非侵襲電極（１８）の組織と接触する表面が、ほぼ馬蹄状を有することを特徴とする、請求項１、１１〜１３、２５、３４、３５のいずれかに記載のデバイス。
【請求項３８】
少なくとも１つの非侵襲電極（１８）の表面が可撓性であることを特徴とする、請求項１、１１〜１３、２５、３４〜３７のいずれかに記載のデバイス。
【請求項３９】
非侵襲電極（１８）が、端部において先端が扁平になった形状を有することを特徴とする、請求項１、１１〜１３、２５、３４、３５のいずれかに記載のデバイス。
【請求項４０】
非侵襲電極が弾性シース（９４）の一体部分をなすことを特徴とする、請求項１、３４〜３９のいずれかに記載のデバイス。
【請求項４１】
少なくとも１つの非侵襲電極（１８）がワイヤ形であることを特徴とする、請求項１、１１〜１３、２５、３４、３５のいずれかに記載のデバイス。
【請求項４２】
デバイスが２つのワイヤ形非侵襲電極（１８）だけを含んでおり、電極が異なる軸に従うことを特徴とする、請求項１、３４、３５、４１のいずれかに記載のデバイス。
【請求項４３】
組織と接触する、少なくとも１つの非侵襲電極（１８）の表面が、不規則な形状を有することを特徴とする、請求項１、１１〜１３、２５、３４、３５、３８、４０のいずれかに記載のデバイス。
【請求項４４】
非侵襲電極（１８）が非対称であることを特徴とする、請求項１、１１から１３、２５、３４〜４３のいずれかに記載のデバイス。
【請求項４５】
少なくとも１つの非侵襲電極が、互いに電気的に接続された幾つかの非侵襲電極から構成されることを特徴とする、請求項１、１１〜１３、２５、３４〜４４のいずれかに記載のデバイス。
【請求項４６】
請求項１〜４５のいずれかに記載のデバイスにおいて実施される、ヒト若しくは動物の治療対象の組織の細胞内への、インビボでの活性成分の分子の浸透を改善する方法であって、
パルス発生装置（２１）の第１の端子に電気的に接続された少なくとも１つの電極（９）と、前記パルス発生装置（２１）の第２の端子に電気的に接続された少なくとも１つの電極（９）とが、治療されるべき組織と接触させられ、前記活性成分（３６）が、治療されるべき組織の領域に注入される段階と、
次いで、前記発生装置（２１）による電気パルスの放射がトリガされ、電気信号の振幅が、前記電極間に電場（１２）を生み出すように、前記電極間の距離及び組織の性質に応じて計算されており、これによって前記活性成分を組織内及び細胞内に浸透させることができる段階とを含む方法。
【請求項４７】
活性成分が、治療されるべき組織を含み、また流体を含む、封止された腔部（７８）に注入されることを特徴とする、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
活性成分が滑液腔（７８）に注入されることを特徴とする、請求項４８に記載の方法。
【請求項４９】
電場を供給する前に、
発生装置の２つの端子に接続された侵襲電極（１１、１０）のセットが、中間深度まで連続的な段階を経て組織に差し込まれ、活性成分が、前記電極（１１）を使用して深度を連続的に深くする段階で組織に注入され、
次いで、前記侵襲電極すべてが所定の最終深度まで差し込まれた後で、電場の供給をトリガすることを特徴とする、請求項４６〜４８のいずれかに記載の方法。
【請求項５０】
電場を供給する前に、
発生装置（１１）の第１の端子に接続された侵襲電極が、活性成分（３６）を含む領域の中央で同一の軸に沿って同一の深度まで組織に導入され、
前記発生装置の第２の端子に接続された侵襲電極（１０）が、前記活性成分を含む組織の領域にほぼ隣接して、前記発生装置（１１）の第１の端子に接続された侵襲電極と同一の軸に沿ってほぼ同一の深度まで組織に導入され、前記電極が、前記活性成分（３６）を含む領域の中央からほぼ同一の距離に設置されて、この中央の周りに規則的に分散されることを特徴とする、請求項４６又は４９に記載の方法。
【請求項５１】
活性成分（３６）が、発生装置（１１）の第１の端子に接続された電極を使用して注入されることを特徴とする、請求項４６〜５１のいずれかに記載の方法。
【請求項５２】
電場を供給する前に、
少なくとも１つのカテーテル電極（７５）が発生装置の端子に接続され、
少なくとも１つの非侵襲電極（１８）が前記発生装置の他の端子に接続され、
各カテーテル電極が、腔部に侵入するように組織に差し込まれ（突き刺され）、次いで、針（７１）が、前記腔部の内側で前記カテーテル電極をシフトさせる間、及び電場を供給する間、前記腔部の壁（７７）に損傷を与えないように各カテーテルの内側で滑動され、
活性成分が、少なくとも１つのカテーテル電極を使用して注入され、
各非侵襲電極が、前記腔部の縁部に設置されることを特徴とする、請求項４７〜４８のいずれかに記載の方法。
【請求項５３】
少なくとも１つのカテーテル電極（７５）が発生装置の１つの端子に接続されており、少なくとも１つのカテーテル電極（７５）が前記発生装置の他の端子に接続されており、電場を供給する前に、
電極を備えた各カテーテルが、腔部（７８）に侵入するように組織に差し込まれ、次いで、各カテーテルの針が、前記腔部の内側でカテーテル電極をシフトさせる間、及び電場を供給する間、前記腔部の壁に損傷を与えないように滑動され、
前記カテーテル電極（７５）が、ほぼ平行になるように差し込まれ、
活性成分が、少なくとも１つのカテーテル電極を使用して注入されることを特徴とする、請求項４７〜５１のいずれかに記載の方法。
【請求項５４】
少なくとも１つの非侵襲電極（１８）が、発生装置の端子に接続され、腔部に隣接する組織（５１）の上に設置されることを特徴とする、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
非侵襲電極が、各カテーテル電極に近づくように組織に押し付けられることを特徴とする、請求項５２又は５４に記載の方法。
【請求項５６】
電極の少なくとも１つが、予めカテーテルから針が取り除かれた、活性成分を注入するために使用される伝導性カテーテル電極であることを特徴とする、請求項５２〜５５のいずれかに記載の方法。
【請求項５７】
カテーテル電極の少なくとも１つの針（７０）が活性成分を注入するために使用されることを特徴とする、請求項５２〜５６のいずれかに記載の方法。
【請求項５８】
電極の少なくとも１つが伝導性カテーテル電極であり、電場の供給前に、針（７１）がそのそれぞれのカテーテル（７０）から完全に引き抜かれることを特徴とする、請求項５２〜５７のいずれかに記載の方法。
【請求項５９】
電極が差し込まれるときに、活性成分が持続的に注入されることを特徴とする、請求項５２〜５８のいずれかに記載の方法。
【請求項６０】
電極が差し込まれるときに、活性成分が連続的な段階で注入されることを特徴とする、請求項５２〜５９のいずれかに記載の方法。
【請求項６１】
少なくとも１つの侵襲電極（１０、１１、７５）がケーシングを使用して握持され、前記電極を発生装置（２１）端子に電気的に接続できるようになり、前記電極の良好な握持が可能になることを特徴とする、請求項４６〜６０のいずれかに記載の方法。
【請求項６２】
カテーテル電極が腔部（７８）に導入された後で、良好な平行状態を得るために、また発生装置の異なる端子に接続された電極間の接触の危険を防ぐために、電極の軸（６９）の角度を修正する手段が使用されることを特徴とする、請求項５３〜６１のいずれかに記載の方法。
【請求項６３】
カテーテル電極が腔部（７８）に導入された後で、前記電極のそれぞれの角度を修正して前記電極を平行にするために、組織に侵入していない前記電極の端部（７６）に物理デバイスが適用されることを特徴とする、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
電極（７４）の端部間の距離を確認するための手段が使用され、電極の相対位置が、標的組織に応じた所望の電場又は電流が得られるように適合されることを特徴とする、請求項５０〜６３のいずれかに記載の方法。
【請求項６５】
電極（７４）の端部間の距離を確認するための手段が使用され、発生装置（２１）のプログラミングが、標的組織に応じた所望の電場又は電流が得られる電圧を印加するように適合されることを特徴とする、請求項５３〜６３のいずれかに記載の方法。
【請求項６６】
発生装置が、電極（７４）の端部間の距離を持続的に確認する手段を有し、標的組織に応じた所望の電場又は電流が得られるパラメータを適用するようにパルスのプログラミングを動的に修正できることを特徴とする、請求項５３〜６３のいずれかに記載の方法。
【請求項６７】
侵襲電極（１０、１１、７５）が、平行で、一体化されており、また、デバイスの良好な握持を可能にし、且つ前記電極をそれぞれの発生装置端子（２１）に接続できるようにする、ケーシングを用いて適所に保持されることを特徴とする、請求項４６〜５２、５４〜６１のいずれかに記載の方法。
【請求項６８】
第１の電極群が侵襲電極から構成されており、第２の電極群の少なくとも１つの電極が、非侵襲的（１８）で、成分を含む組織の表面上に設置されることを特徴とする、請求項４６〜４８のいずれかに記載の方法。
【請求項６９】
第１の電極群の少なくとも１つの侵襲電極（１１）が、非侵襲電極（１８）を通過することなく活性成分を含む組織の領域に到達するように臓器に差し込まれることを特徴とする、請求項６９に記載の方法。
【請求項７０】
侵襲電極（１１）が、活性成分を含む組織の領域と接触する複数の非侵襲電極の表面が占める平面にほぼ平行な平面の一部を成す軸（６９）に沿って差し込まれることを特徴とする、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
一方では電極間に位置し、他方では皮膚（５１）の表面と活性成分（３６）を含む組織の領域との間に位置する組織の体積に迷走電流（１２０）が流れるのを防ぐために、少なくとも１つの侵襲電極の上部が電気的に絶縁されることを特徴とする、請求項４６〜７０のいずれかに記載の方法。
【請求項７２】
一方では電極間に位置し、他方では皮膚（５１）の表面と活性成分（３６）を含む組織の領域との間に位置する組織の体積に迷走電流（１２０）が流れるのを防ぐために、侵襲電極すべての上部が電気的に絶縁されることを特徴とする、請求項４６〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項７３】
組織の表面上に、活性成分を含む領域を覆う第１の電極群及び第２の電極セットの非侵襲電極が存在しており、前記電極が適用される組織（５１）の表面下に広がる電場（１２１）の供給を可能にするために、前記電極が、組織の片面に適用されることを特徴とする、請求項４６〜４８のいずれかに記載の方法。
【請求項７４】
電極間に位置する組織の体積を増大させるように電極の配列を修正するために、非侵襲電極（１８）のセットが、活性成分を含む組織（５１）の表面に押し付けられることを特徴とする、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
活性成分を含む組織が位置する領域で、発生装置（２１）によって出力される各パルス（１３１）間に５０ｍｓ未満の間隔を得るために、
単一の電極対では２つのパルス（１３１）間に１００ｍｓよりも大きい間隔を有するように、また、
電気パルスの有害性を低減するために、前記発生装置が、各近接電極対間に代替的に電気パルスのシーケンスを出力するようにプログラムされることを特徴とする、請求項４６〜７４のいずれかに記載の方法。
【請求項７６】
有害性を低減し、且つ筋収縮の強度を低減するために、発生装置（２１）によって１対の電極に出力される各電気パルス間の持続時間（１３１）が、１ｍｓ〜５０ｍｓの間に含まれることを特徴とする、請求項４６〜７５のいずれかに記載の方法。
【請求項７７】
発生装置（２１）によって出力される電気パルスが、単極で、方形であることを特徴とする、請求項４６〜７５のいずれかに記載の方法。
【請求項７８】
各電極間の電位差と各電極間の距離との比が、１０Ｖ／ｃｍ〜７５０Ｖ／ｃｍの間に含まれ、
電気パルス幅（パルス）の持続時間（１３２）が１〜２５０ｍｓの間に含まれ、
電気パルス間の持続時間（１３１）が１〜１５００ｍｓの間に含まれ、
各パルスシーケンスのパルスの数（１３３）が１〜１０００の間に含まれることを特徴とする、請求項４６〜７７のいずれかに記載の方法。
【請求項７９】
最適な数値のＶ／ｃｍで電場が通過する、活性成分を含む組織の体積を増大させるために、電極（１０、１１、１８、７５）間に適用されるＶ／ｃｍ比が、標的組織について最適な電場の値の１．０５〜１．５０倍の間に含まれる値をとることを特徴とする、請求項４６〜７８のいずれかに記載の方法。
【請求項８０】
発生装置（２１）を使用してパルスをトリガする前に、トランキライザが注入されることを特徴とする、請求項４６〜７９のいずれかに記載の方法。
【請求項８１】
使用されるトランキライザがキシラジンであることを特徴とする、請求項８０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、活性成分の注入と物理的方法とを組み合わせることによって、インビボでの組織への物質の投与、及びこれらの組織の細胞への物質の投与を改善できるデバイスに関する。
【０００２】
使用される物理的方法は、電場又は電流の印加である。これらの電場及び／又はこの電流は、細胞を一時的に透過化処理する効果、またさらに組織への活性成分の浸透を改善する効果を有する。
【背景技術】
【０００３】
エレクトロトランスファー（electrotransfer）又は電気透過化処理（electropermeabilization）は、化学分子若しくはヌクレオチドを組織に注入し、それと同時に又はその後、細胞壁を透過化処理し、それによって、細胞への、場合によっては核までものヌクレオチドの進入を促進する、電場及び電流のパルスを印加するものである。
【０００４】
これは、活性成分に対する電気泳動又はイオン泳動効果に起因し、かかる効果により、活性成分の分子が、組織に、実際にはヒト、動物、植物、若しくは細菌細胞に、電気対流によって取り込まれる。
【０００５】
本願では、我々は、「エレクトロトランスファー」を、電場若しくは電流を使用して生物組織への活性成分の投与並びにその有効性を改善する、この電気的補助投与方法とする。我々は、「電場（fields）」を、異なる電圧を受ける２つの電極間に供給される、電場及び電磁場、並びに電流とする。
【０００６】
抗腫瘍化学治療は、「電気化学治療」方法による治療活性のために腫瘍細胞内部の化学分子の浸透が必要となる一例である。
【０００７】
ＤＮＡのエレクトロトランスファーの効果は、これらのＤＮＡの組織浸透及び細胞内浸透を促進することであり、これらのＤＮＡがプロモータによって先導され、且つポリアデニル化配列によって後続される遺伝子（治療用発現カセットと呼ばれる）を含む場合、該エレクトロトランスファーの効果によって、ＲＮＡ又はタンパク質の形態でのＤＮＡの発現が可能になる。
【０００８】
本願では、「活性成分」は、有益な効果を有する、又は画像分析や機能分析などの分析を目的とした任意の分子、特に、ペプチド若しくは核酸タイプの巨大分子すべてを意味する。核酸の中では、合成によって生成されるプラスミド又は線状ＤＮＡ若しくはＲＮＡストランドが好ましい形態である。本発明は、また、当業者の方法に従って生成される、任意の核酸、任意のタンパク質、任意の糖、又は遺伝子操作若しくは化学修飾された他の任意の生体分子、或いはまた、完全に合成された任意の分子に関する。
【０００９】
エレクトロトランスファーを、特に、ＤＮＡ、プラスミド、又は他の任意の形態の遺伝物質（ＤＮＡ、ＲＮＡ、その他）をコードするために使用して、この遺伝子の産物の発現をもたらすことができ、この産物は、特に、筋肉、腫瘍、皮膚、神経系、肝臓などの組織上のＲＮＡ又はタンパク質である。
【００１０】
エレクトロトランスファーは、最低限として電気パルスの発生装置から構成されるデバイスと、電極を備えたデバイスとを必要とする。
【００１１】
米国特許第５２７３５２５号は、電極の役割も果たす２つの注入針を含む注射器を記載している。
【００１２】
米国特許第６０５５４５３号は、電場印加シーケンスの選択を可能にする、識別された電極のセットの使用を記載している。
【００１３】
国際公開特許ＷＯ０３／０８６５３４は、２つの針電極と中央の注入針とを備えたシステムを提示している。
【００１４】
国際公開特許ＷＯ０２／０９８５０１は、１つの針電極が皮膚表面での活性成分の注入を可能にすることができる、複数の針電極の非順序群を記載している。
【００１５】
米国特許出願第２００４／００９２８６０号は、注入針が中央に配置された、注入に使用されるいくつかの針電極のセットを提案している。
【００１６】
米国特許第５３１８５１４号は、電極を備えたデバイスを記載している。
【００１７】
米国特許出願第９８／０８１８３号は、電極ネットワーク構成群を記載している。
【００１８】
米国特許出願第２００５／０７０８４１号は、電極の役割も果たす２つの注入針を含むデバイスを記載している。
【００１９】
米国特許出願第２００５／０７０８４１号は、電極の役割も果たす２つの注入針を含むデバイスを記載している。
【００２０】
米国特許出願第２００３／０００９１４８号は、その中央で管状電極の一体化を可能にする、侵襲針の形態の電極を記載している。
【００２１】
最後に、いくつかのタイプの電気パルス発生装置は、既に製造且つ市販されている。
【特許文献１】米国特許第５２７３５２５号
【特許文献２】米国特許第６０５５４５３号
【特許文献３】国際公開特許ＷＯ０３／０８６５３４
【特許文献４】国際公開特許ＷＯ０２／０９８５０１
【特許文献５】米国特許出願第２００４／００９２８６０号
【特許文献６】米国特許第５３１８５１４号
【特許文献７】米国特許出願第９８／０８１８３号
【特許文献８】米国特許出願第２００５／０７０８４１号
【特許文献９】米国特許出願第２００３／０００９１４８号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
ＤＮＡのエレクトロトランスファーは、数十ミリ秒程度とすることのできる期間にわたって、３０Ｖよりも大きくすることのできる電圧差をもつ電気パルスを供給するものである。これは、深刻な、時には取り返しのつかない結果をまねく虞のある、重度の、耐えられないことさえある、痛み及び筋収縮を引き起こす。筋収縮は、治療対象が麻酔されている場合にも起こり得る。さらに、多くの場合、治療対象の弱った状態又は年齢ゆえに、麻酔が禁忌となる。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
本発明は、侵襲電極及び非侵襲電極を備えるデバイス、並びに、エレクトロトランスファーの効率及び無害性を改善でき、その毒性を低減でき、且つ筋収縮の程度を軽減できる方法を提案する。
【００２４】
本発明は、また、電極の位置及び供給される電場の選択を最適化することによって、効率の改善を可能にする。本願では、電場の「供給（deliver／delivery）」は、発生装置による電極間の電位差の発生、したがって電極間の電流及び／又は電場の発生を意味する。効率を向上させると、必要であれば痛み及び筋収縮を引き起こすパラメータを減らすことによって有害性の低減を可能にする余地が生まれる。本発明は、電極を備えたデバイスを握持できるようにし、また電極を発生装置に電気的に接続できるようにする、ケーシングデバイスを提案する。
【００２５】
本願では、「電極のセット」は、少なくとも１つの電極の群を意味する。
【００２６】
本発明は、以下のデバイス及び方法を提案する。
【００２７】
本発明は、ヒト若しくは動物の治療対象の組織の細胞内への、インビボでの活性成分の分子の浸透を改善するデバイスであって、
電気パルス発生装置と、
前記電気パルス発生装置の第１の端子に電気的に接続された少なくとも１つの電極から構成される第１の電極群と、
前記電気パルス発生装置の第２の端子に電気的に接続された少なくとも１つの電極から構成される第２の電極群と、
前記活性成分を組織に注入する手段とを含むことを特徴とするデバイスから構成される。
【００２８】
前述の特徴を補足して、本発明の可能な特徴は、第１の電極群が単一の電極から構成されることである。
【００２９】
前述の特徴の一部を補足して、本発明の可能な特徴は、電極が侵襲的であることである。
【００３０】
前述の特徴の一部を補足して、本発明の可能な特徴は、電極が活性成分を注入する手段を有することである。
【００３１】
前述の特徴の一部を補足して、本発明の可能な特徴は、電極が注入針であることである。
【００３２】
前述の特徴の一部を補足して、本発明の可能な特徴は、活性成分を注入する手段が、少なくとも１つの一体型（integral）の針によって構成され、電極に近接して、且つ前記電極の深さよりも浅い位置に設置されることである。
【００３３】
前述の特徴の一部を補足して、本発明の可能な特徴は、
電極が、また、オリフィスによる穴があけられたカテーテル外装によって構成されており、前記オリフィスが、それらを通じた針と組織との間の接触を可能にするのに十分なサイズであり、
電極の侵襲針が、カテーテル内をその軸に沿って通り、前記カテーテルの軸に沿って滑動することができ、前記カテーテルから引き抜くことができ、
前記カテーテルと前記針とが、組み立てられると侵襲電極を形成する（以下、これらの電極を「非伝導性カテーテルによって部分的に覆われた電極」（electrode partly covered by a non-conductive catheter）と称する）ことである。
【００３４】
前述の特徴の一部を補足して、本発明の可能な特徴は、電極が、
パルス発生装置の対応する端子に接続された電気伝導性表面によって覆われたカテーテル（以下、「伝導性カテーテル電極」（conductive catheter electrode）と称する）であって、前記カテーテルの表面が、前記カテーテルの可撓性をほぼ維持する材料から構成されており、前記カテーテルが活性成分を注入する手段の役割を果たすことができるカテーテルと、
前記カテーテル内をその軸に沿って通り、組織の侵入を可能にする侵襲針であって、前記カテーテルの軸に沿って滑動することができ、前記カテーテルから引き抜くことができ、やはり注入手段の役割を果たすことができる侵襲針とによって構成されることである。
【００３５】
前述の特徴の一部を補足して、本発明の可能な特徴は、侵襲電極が、組織に侵入するその上部を電気絶縁材料によって被覆されることである。
【００３６】
前述の特徴の一部を補足して、本発明の可能な特徴は、少なくとも１つのカテーテル電極が磁化されることである。
【００３７】
前述の特徴の一部を補足して、本発明の可能な特徴は、第２の電極群が、活性成分を含む領域を覆って組織の表面上に配置された少なくとも１つの非侵襲電極を含むことである。
【００３８】
前述の特徴の一部を補足して、本発明の可能な特徴は、少なくとも１つの非侵襲電極が、侵襲電極をそれに通過させることのできるオリフィスを有することである。
【００３９】
前述の特徴の一部を補足して、本発明の可能な特徴は、デバイスが、侵襲電極の軸を所定の方向に向けることのできる案内装置（guide）をさらに含むことである。
【００４０】
前述の特徴の一部を補足して、本発明の可能な特徴は、第２の電極群が単一の侵襲電極を含むことである。
【００４１】
前述の特徴の一部を補足して、本発明の可能な特徴は、第２の群の電極が、非伝導性カテーテルによって部分的に覆われた電極であることである。
【００４２】
前述の特徴の一部を補足して、本発明の可能な特徴は、第２の群の電極が伝導性カテーテル電極によって構成されることである。
【００４３】
前述の特徴の一部を補足して、本発明の可能な特徴は、第１の群の電極がカテーテル電極であり、２つの針が、平行で、一体型で、支持具によって連結されることである。
【００４４】
前述の特徴の一部を補足して、本発明の可能な特徴は、２つの侵襲電極が、一体型で、支持具を用いて組み立てられ、ほぼ平行で、ほぼ同じ深さであることである。
【００４５】
前述の特徴の一部を補足して、本発明の可能な特徴は、第２の電極群が複数の侵襲電極を含むことである。
【００４６】
前述の特徴の一部を補足して、本発明の可能な特徴は、第２の群の侵襲電極が、第１の群の電極がほぼその中心を成す円の上にほぼ位置することである。
【００４７】
前述の特徴の一部を補足して、本発明の可能な特徴は、第２の群の侵襲電極が、活性成分が注入される領域に隣接することである。
【００４８】
前述の特徴の一部を補足して、本発明の可能な特徴は、第２の電極群の２つの侵襲電極が、第１の群の電極とほぼ位置合わせされることである。
【００４９】
前述の特徴の一部を補足して、本発明の可能な特徴は、デバイスが、平行軸に沿った電極の方向設定を可能にする手段をさらに含むことである。
【００５０】
前述の特徴の一部を補足して、本発明の可能な特徴は、電極すべてが、一体型で、支持具を用いて組み立てられ、ほぼ平行で、ほぼ同じ深さであることである。
【００５１】
前述の特徴の一部を補足して、本発明の可能な特徴は、デバイスが、発生装置の端子の１つに接続された少なくとも１つの非侵襲電極をさらに含むことである。
【００５２】
前述の特徴の一部を補足して、本発明の可能な特徴は、
各侵襲電極が、電極の良好な握持を可能にし、且つ前記電極とその発生装置端子との間の電気的接続を保証する、ケーシングを有することができ、
前記ケーシングが、前記電極と、活性成分を注入する手段と、前記活性成分の入ったリザーバとを収容できるハウジングを有することである。
【００５３】
前述の特徴の一部を補足して、本発明の可能な特徴は、
複数の電極が、電極デバイスの良好な握持を可能にし、且つ各電極とそのそれぞれの発生装置端子との間の電気的接続を保証する、単一のケーシングを有しており、
前記ケーシングが、前記電極と、活性成分を注入する手段と、前記活性成分の入ったリザーバとを収容できるハウジングを有することである。
【００５４】
前述の特徴の一部を補足して、本発明の可能な特徴は、ケーシングが、電極を平行軸に沿って方向設定する手段をさらに含むことである。
【００５５】
前述の特徴の一部を補足して、本発明の可能な特徴は、
一体型の電極及びそれらの支持具が、電極デバイスの良好な握持を可能にし、且つ各電極とその発生装置端子との間の電気的接続を保証する、ケーシングを有しており、
前記ケーシングが、前記一体型の電極及びそれらの支持具と、活性成分を注入する手段と、前記活性成分の入ったリザーバとを収容できるハウジングを有することである。
【００５６】
前述の特徴の一部を補足して、本発明の可能な特徴は、ケーシングが、
電極を連続的に組織に押し込んで所定の中間深度に到達させることのできる手段を有し、
各停止位置での活性成分の注入を可能にする手段を有することである。
【００５７】
前述の特徴の一部を補足して、本発明の可能な特徴は、電極を連続的に組織に押し込んで所定の中間深度に到達させることのできる手段が、少なくとも１つの停止具によって構成されることである。
【００５８】
前述の特徴の一部を補足して、本発明の可能な特徴は、発生装置に接続された複数の侵襲電極が、組織に侵入するそれらの上部を電気絶縁材料によって被覆されることである。
【００５９】
前述の特徴の一部を補足して、本発明の可能な特徴は、発生装置に接続された侵襲電極すべてが、組織に侵入するそれらの上部を電気絶縁材料によって被覆されることである。
【００６０】
前述の特徴の一部を補足して、本発明の可能な特徴は、２つの電極群が、活性成分を含む領域を覆って組織の表面上に配置された非侵襲電極のセットを含むことである。
【００６１】
前述の特徴の一部を補足して、本発明の可能な特徴は、電極がそれに適用される組織の表面下に広がる電場の供給を可能にするために、前記電極が、活性成分を含む組織の片面に適用されることである。
【００６２】
前述の特徴の一部を補足して、本発明の可能な特徴は、少なくとも１つの非侵襲電極の組織と接触する表面が、ほぼ長方形であることである。
【００６３】
前述の特徴の一部を補足して、本発明の可能な特徴は、少なくとも１つの非侵襲電極の組織と接触する表面が、ほぼ馬蹄に似た形状を有することである。
【００６４】
前述の特徴の一部を補足して、本発明の可能な特徴は、少なくとも１つの非侵襲電極の表面が可撓性であることである。
【００６５】
前述の特徴の一部を補足して、本発明の可能な特徴は、非侵襲電極が、その端部が扁平になったチップの形状を有することである。
【００６６】
前述の特徴の一部を補足して、本発明の可能な特徴は、非侵襲電極が弾性シースの一体部分を成すことである。
【００６７】
前述の特徴の一部を補足して、本発明の可能な特徴は、少なくとも１つの非侵襲電極がワイヤ形であることである。
【００６８】
前述の特徴の一部を補足して、本発明の可能な特徴は、デバイスが２つのワイヤ形非侵襲電極だけを含んでおり、これらの電極が異なる軸に従うことである。
【００６９】
前述の特徴の一部を補足して、本発明の可能な特徴は、少なくとも１つの非侵襲電極の組織と接触する表面が、不規則な形状を有することである。
【００７０】
前述の特徴の一部を補足して、本発明の可能な特徴は、非侵襲電極が非対称であることである。
【００７１】
前述の特徴の一部を補足して、本発明の可能な特徴は、少なくとも１つの非侵襲電極が、互いに電気的に接続されたいくつかの非侵襲電極から構成されることである。
【００７２】
以下の方法は、前述の可能な特徴を備えるデバイスを使用する。この方法は、ヒト若しくは動物の治療対象の組織の細胞内への、インビボでの活性成分の分子の浸透を改善することができ、
パルス発生装置の第１の端子に電気的に接続された少なくとも１つの電極と、前記パルス発生装置の第２の端子に電気的に接続された少なくとも１つの電極とが、処置されるべき組織と接触させられ、前記活性成分が、処置されるべき組織の領域に注入される段階と、
次いで、前記発生装置による電気パルスの放射（emission）がトリガされ、電気信号の振幅が、前記電極間に電場を生み出すように、前記電極間の距離及び組織の性質に応じて計算されており、これによって前記活性成分を組織内及び細胞内に浸透させることができる段階とを含む。
【００７３】
前述の特徴を補足して、方法の可能な特徴は、活性成分が、処置されるべき組織を含み、また流動性物質を含む、封止された腔部に注入されることである。
【００７４】
前述の特徴の一部を補足して、方法の可能な特徴は、活性成分が滑液腔に注入されることである。
【００７５】
前述の特徴の一部を補足して、方法の可能な特徴は、電場を供給する前に、
発生装置の２つの端子に接続された侵襲電極のセットが、中間深度まで連続的に組織に押し込まれ、
活性成分が、前記電極を使用して連続的な深さで組織に注入され、
次いで、前記侵襲電極すべてが所定の最終深さまで押し込まれた後で、電場の供給をトリガすることである。
【００７６】
前述の特徴の一部を補足して、方法の可能な特徴は、電場を供給する前に、
発生装置の第１の端子に接続された侵襲電極が、活性成分を含む領域の中央で同一の軸に沿って同一の深さまで組織に導入され、
前記発生装置の第２の端子に接続された侵襲電極が、前記活性成分を含む組織の領域にほぼ隣接して、前記発生装置の第１の端子に接続された侵襲電極と同一の軸に沿ってほぼ同一の深さまで組織に導入され、前記電極が、前記活性成分を含む領域の中央からほぼ同一の距離のところに位置決めされて、この中央の周りに規則的に分散されることである。
【００７７】
前述の特徴の一部を補足して、方法の可能な特徴は、活性成分が、発生装置の第１の端子に接続された電極を使用して注入されることである。
【００７８】
前述の特徴の一部を補足して、方法の可能な特徴は、電場を供給する前に、
少なくとも１つのカテーテル電極が発生装置の端子に接続され、
少なくとも１つの非侵襲電極が前記発生装置の他の端子に接続され、
各カテーテル電極が、腔部に侵入するように組織に押し込まれ、次いで、針が、前記腔部の内側で前記カテーテル電極をシフト（shifting）させる間、及び電場を供給する間、前記腔部の壁に損傷を与えないように各カテーテルの内側で滑動され、
活性成分が、少なくとも１つのカテーテル電極を使用して注入され、
各非侵襲電極が、前記腔部の縁部に設置されることである。
【００７９】
前述の特徴の一部を補足して、方法の可能な特徴は、少なくとも１つのカテーテル電極が発生装置の１つの端子に接続されており、少なくとも１つのカテーテル電極が前記発生装置の他の端子に接続されており、電場を供給する前に、
電極を備えた各カテーテルが、腔部に侵入するように組織に押し込まれ、次いで、各カテーテルの針が、前記腔部の内側でカテーテル電極をシフトさせる間、及び電場を供給する間、前記腔部の壁に損傷を与えないように滑動され、
前記カテーテル電極が、ほぼ平行になるように押し込まれ、
活性成分が、少なくとも１つのカテーテル電極を使用して注入されることである。
【００８０】
前述の特徴の一部を補足して、方法の可能な特徴は、少なくとも１つの非侵襲電極が、やはり発生装置の端子に接続され、腔部に隣接する組織の上に設置されることである。
【００８１】
前述の特徴の一部を補足して、方法の可能な特徴は、非侵襲電極が、各カテーテル電極に近づくように組織に押し付けられることである。
【００８２】
前述の特徴の一部を補足して、方法の可能な特徴は、電極の少なくとも１つが、予めカテーテルから針が取り除かれた、活性成分を注入するために使用される伝導性カテーテル電極であることである。
【００８３】
前述の特徴の一部を補足して、方法の可能な特徴は、カテーテル電極の少なくとも１つの針が活性成分を注入するために使用されることである。
【００８４】
前述の特徴の一部を補足して、方法の可能な特徴は、電極の少なくとも１つが伝導性カテーテル電極であり、電場の供給前に、針がそのそれぞれのカテーテルから完全に引き抜かれることである。
【００８５】
前述の特徴の一部を補足して、方法の可能な特徴は、電極が押し込まれるときに、活性成分が持続的に注入されることである。
【００８６】
前述の特徴の一部を補足して、方法の可能な特徴は、電極が押し込まれるときに、活性成分が連続的な段階で注入されることである。
【００８７】
前述の特徴の一部を補足して、方法の可能な特徴は、少なくとも１つの侵襲電極がケーシングを使用して握持され、それによって、前記電極をその発生装置端子に電気的に接続できるようになり、前記電極の良好な握持が可能になることである。
【００８８】
前述の特徴の一部を補足して、方法の可能な特徴は、カテーテル電極が腔部に導入された後で、良好な平行状態を得るために、また発生装置の異なる端子に接続された電極間の接触の危険を防ぐために、電極の軸の角度を修正する手段が使用されることである。
【００８９】
前述の特徴の一部を補足して、方法の可能な特徴は、カテーテル電極が腔部に導入された後で、前記電極のそれぞれの角度を修正して前記電極を平行にするために、組織に侵入していない前記電極の端部に物理デバイスが適用されることである。
【００９０】
前述の特徴の一部を補足して、方法の可能な特徴は、電極の端部間の距離を確認するための手段が使用され、電極の相対位置が、標的組織に応じた所望の電場又は電流が得られるように適合されることである。
【００９１】
前述の特徴の一部を補足して、方法の可能な特徴は、電極の端部間の距離を確認するための手段が使用され、発生装置のプログラミングが、標的組織に応じた所望の電場又は電流が得られる電圧を印加するように適合されることである。
【００９２】
前述の特徴の一部を補足して、方法の可能な特徴は、発生装置が、電極の端部間の距離を持続的に確認する手段を有し、標的組織に応じた所望の電場又は電流が得られるパラメータを適用するようにパルスのプログラミングを動的に修正できることである。
【００９３】
前述の特徴の一部を補足して、方法の可能な特徴は、侵襲電極が、平行で、一体化されており、また、デバイスの良好な握持を可能にし、且つ前記電極をそれらそれぞれの発生装置端子に接続できるようにするケーシングを用いて適所に保持されることである。
【００９４】
前述の特徴の一部を補足して、方法の可能な特徴は、第１の電極群が侵襲電極から構成されており、第２の電極群の少なくとも１つの電極が、非侵襲的で、成分を含む組織の表面上に位置決めされることである。
【００９５】
前述の特徴の一部を補足して、方法の可能な特徴は、第１の電極群の少なくとも１つの侵襲電極が、非侵襲電極を通過することなく活性成分を含む組織の領域に到達するように臓器に押し込まれることである。
【００９６】
前述の特徴の一部を補足して、方法の可能な特徴は、侵襲電極が、活性成分を含む組織の領域と接触する複数の非侵襲電極の表面が占める平面にほぼ平行な平面の一部を成す軸に沿って押し込まれることである。
【００９７】
前述の特徴の一部を補足して、方法の可能な特徴は、一方では電極間に位置し、他方では皮膚の表面と活性成分を含む組織の領域との間に位置する組織の体積に迷走電流が流れるのを防ぐために、少なくとも１つの侵襲電極の上部が電気的に絶縁されることである。
【００９８】
前述の特徴の一部を補足して、方法の可能な特徴は、一方では電極間に位置し、他方では皮膚の表面と活性成分を含む組織の領域との間に位置する組織の体積に迷走電流が流れるのを防ぐために、侵襲電極すべての上部が電気的に絶縁されることである。
【００９９】
前述の特徴の一部を補足して、方法の可能な特徴は、組織の表面上に、活性成分を含む領域を覆う第１の電極群及び第２の電極セットの非侵襲電極が存在しており、前記電極がそれに適用される組織の表面下に広がる電場の供給を可能にするために、前記電極が、組織の片面に適用されることである。
【０１００】
前述の特徴の一部を補足して、方法の可能な特徴は、電極間に位置する組織の体積を増大させるように電極の配列を修正するために、非侵襲電極のセットが、活性成分を含む組織の表面に押し付けられることである。
【０１０１】
前述の特徴の一部を補足して、方法の可能な特徴は、
活性成分を含む組織が位置する領域で、発生装置によって放射される各パルス間に５０ｍｓ未満の間隔を得るために、
それでも、単一の電極対では２つのパルス間に１００ｍｓよりも大きい間隔を有するように、また、
電気パルスの有害性をさらに低減するために、前記発生装置が、各近接電極対間に代替的に電気パルスのシーケンスを放射するようにプログラムされることである。
【０１０２】
前述の特徴の一部を補足して、方法の可能な特徴は、有害性を低減し、且つ筋収縮の強度を低減するために、発生装置によって１対の電極に放射される各電気パルス間の持続時間が、１ｍｓ〜５０ｍｓの間に含まれることである。
【０１０３】
前述の特徴の一部を補足して、方法の可能な特徴は、発生装置によって放射される電気パルスが、単極で、正方形であることである。
【０１０４】
前述の特徴の一部を補足して、方法の可能な特徴は、
各電極間の電位差と各電極間の距離との比が、１０ボルト／ｃｍ〜７５０ボルト／ｃｍの間に含まれ、
電気パルスの持続時間が１〜２５０ｍｓの間に含まれ、
電気パルス間の持続時間が１〜１５００ｍｓの間に含まれ、
各パルスシーケンスのパルスの数が１〜１０００の間に含まれることである。
【０１０５】
前述の特徴の一部を補足して、方法の可能な特徴は、最適な数値のボルト／ｃｍで電場が通過する、活性成分を含む組織の体積を増大させるために、電極間に適用されるボルト／ｃｍ比が、標的組織について最適な電場の値の１．０５〜１．５０倍の間に含まれる値をとることである。
【０１０６】
前述の特徴の一部を補足して、方法の可能な特徴は、発生装置を用いてパルスをトリガする前に、トランキライザが注入されることである。
【０１０７】
前述の特徴の一部を補足して、方法の可能な特徴は、使用されるトランキライザがキシラジンであることである。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１０８】
本発明は、活性成分の溶液を、生死に関わらず、動物又はヒトのすべての組織、特に、筋肉、腫瘍、関節、真皮、及び表皮に、また心臓を除くすべての臓器、特に、膀胱、胃、腎臓、肺、また、特に脳、耳、目、及び咽頭を含めた頭部のすべての臓器に注入できるようにし、またさらに、組織を透過化処理し、細胞への活性成分の移動を促進するために、電場の供給を可能にする。
【０１０９】
本発明による電極を備えたデバイスは、
電気パルスの発生装置２１の１つの端子に接続された少なくとも１つの電極から構成される、第１の電極群１１と、
電気パルスの発生装置２１の他の端子に接続された、したがって第１の電極群とは異なる電圧の、少なくとも１つの電極から構成される、第２の電極セット１０と、
活性成分３６を注入する手段とから構成される。
【０１１０】
活性成分を注入する手段は、１つ若しくは複数の針から構成することができる。該手段は、また、例えば圧縮空気ピストルを使用して、パッチ又は当業者に公知の他のいずれかの手段によって、圧力下で活性成分を導入する手段とすることもできる。
【０１１１】
本願では、表現「電極」は、任意のタイプの電極、特に、中実又は中空、侵襲的又は非侵襲的な電極を示す。用語「侵襲電極(invasive electrode)」は、組織の内部に侵入するように設計された電極を示す。用語「非侵襲電極(non-invasive electrode)」は、組織の表面上にとどまるように設計された電極を示す。
【０１１２】
２つの電極群１１、１０は、侵襲電極及び／又は非侵襲電極から構成される。
【０１１３】
図１．ａ〜１．ｄに一例として示したように、本願では、「電極を処置されるべき組織と接触させる」は、初めに、電極が侵襲的（９）であるときには、該電極を治療対象の組織（５０）に押し込むことを意味する。該電極は、活性成分を含むはずの組織の領域の内側に押し込むことができ、また、縁部の近くに、さらにはすぐそばに押し込むこともできる。そうではなく、電極が非侵襲的（１８）であるときには、該電極を関係組織（５１）の表面上に設置することを意味する。また、伝導度を改善するために、電極と組織との間に伝導性ゲル層を挿入することもできる（１２５）。いずれの場合にも、電極は、組織と電気的に接触している。複数の電極が処置されるべき組織と接触させられる場合、該電極を、それらの形態に応じて、連続的に又は同時に、組織に押し込む若しくは組織の表面上に設置することができる。電極を処置されるべき組織の領域と接触させることは、電極が組織と接触させられる前、接触させられる間、又は接触させられた後で、活性成分を注入できることを意味する。複数の電極の場合、各電極が組織と接触させられる前、接触させられる間、又は接触させられた後で、活性成分の全体又は一部を注入することができる。電極は、電気ワイヤ（７）によって、又は当業者に公知の他のいずれかの手段によって、発生装置に接続される。
【０１１４】
供給される電気パルスは、正方形、単極、双極、指数関数、又は他の形態を有することができる。発生装置は、各電極対について、１００未満の数の、１つ若しくは複数の所定の電気パルスシーケンスを発生するが、各パルスが以下の要素によって特徴付けられることが好ましく、これらの要素は、２つのパルス間で異なるものとすることができ、又は単一シーケンス内で同一のままとすることができる：
ボルト／ｃｍ比（２つの電極間の電圧差／距離）が１０Ｖ／ｃｍ〜１５００Ｖ／ｃｍの間に含まれる。
各電極対間の電圧差を１Ｖ〜２５００Ｖとすることができる。
パルスの持続時間が１〜１０００ｍｓの間に含まれる。
２つのパルス間の持続時間が１〜２０００ｍｓの間に含まれる。
活性成分が注入される領域において電極を隔てる距離が１０ｃｍ未満である。
【０１１５】
２つのパルスシーケンス間の期間は、６００秒未満であり、シーケンスの数は、２５未満である。供給される強度は、５アンペア未満である。
【０１１６】
侵襲及び非侵襲電極は、金属材料、好ましくはステンレス及び医療グレードの金属材料から構成される。該電極は、中実又は中空とすることができ、例えば、医療用注入針とすることができる。
【０１１７】
２つの侵襲電極９０、９１を備えたデバイスの一例が、図１．ｅ及び図１．ｆに記載されている。
【０１１８】
エレクトロトランスファーに最適な効率のためには、活性成分全体を電場１２が通過しなければならず、したがって、２つの侵襲電極９０、９１を備えたデバイスでは、図１．ｇに表されるように、該活性成分を電極間に配置しなければならない。図２．ａに表されるように、中心領域３６は、自明の幾何学的理由から、偏心領域３７よりも、電場によってうまく覆われる。活性成分は、好ましくは、電極を備えたデバイスの中央に配置しなければならない。
【０１１９】
エレクトロトランスファーの効率は、電極間の電圧と２つの極（電極）間の距離３０との間の比によって定義される、単位ボルト／ｃｍの電場の値に依存する。この比を、組織の性質に依存する、より具体的には組織を構成する細胞のサイズに依存する最適値に近づけなければならない。本願では、この値を「直接最適電場（direct optimum field）」と呼ぶ。この比に従う電場によって覆われた組織６６は、図に、濃い灰色で表されている。それよりも小さい比の場合、電場の力が小さくなりすぎるので、効率は、次第に縮小する傾向にある。それよりも大きい比の場合、細胞死をまねく細胞の過剰透過化処理（hyperpermeabilization）の毒性によってゲインが相殺されるので、効率は、減少する傾向にある。この最適とはいえない比（このように大きすぎる又は小さすぎるボルト／ｃｍ比に起因）に従う電場によって覆われた組織６５は、本願の図では、明るい灰色で表されている。
【０１２０】
２つの電極間に供給される電場１２は、２つの電極を結ぶ軸６８に沿ってほぼ長円形を有する体積を占める。力線（field line）がこの軸から遠くなるほど、覆われる距離が大きくなり、したがってボルト／ｃｍ比がさらに減少する。
【０１２１】
電極間の距離は、無害性の理由から、最小限に抑えなければならない。実際、大きい距離は、危険限界に達する虞のある、電極（９０、９１）間の電圧の比例的増加を意味し、また、より大きい表面にわたる電流の拡散を意味する。このことは、図２．ａによって示されており、電極間の電圧及び距離が図２．ｂに比べて２倍になる。電流は、より神経刺激された（innervated）表面を流れ、より多くの収縮をもたらし、より激しい痛みを伴う反応を引き起こす。
【０１２２】
電極間の距離３０を最小限に抑え、それでも効率を維持する（電場が通過する活性成分を最大にする）には、電極が、注入される活性成分３６に隣接しなければならない。このことは、活性成分の注入針８が２つの侵襲電極９０、９１間の中央に見られるデバイスを一例として示す、図３．ａ〜３．ｃに示されている。
【０１２３】
本発明は、第１の電極群１１が、活性成分内、好ましくはその中央に導入され、第２の電極群１０によって囲まれるデバイスを提案する。侵襲電極を用いる一例が、図４．ａに示されている。電極間の距離３０は、前述のデバイス（図３．ｂ）に比べて半分である。第２の群の電極が非侵襲的である場合、該第２の電極群は、活性成分の注入部位で、組織の表面上に位置決めされる。
【０１２４】
本発明の好ましい一形態では、デバイスが１つよりも多くの侵襲電極によって構成される場合、該侵襲電極は、すべて同じ深さである。
【０１２５】
細胞への活性成分の移動効率を改善するには、第２の群の電極１００〜１０７を均一に分布させて、中央の電極１１がその中心を成す円を形成させなければならない。したがって、図４．ｂに示したように、該電極を、互いに一定の距離３１をあけて配置しなければならない。
【０１２６】
図５．ａ及び図５．ｂは、侵襲電極又は非侵襲電極についての本発明の好ましい形態であり、それぞれ、第２の電極群が２つの電極（１００、１０１）及び４つの電極（１００〜１０３）から構成されるデバイスによって表面がエレクトロトランスファーされる様子を示す。後者のデバイスによって供給される電場は、球に近い、より大きな表面を覆う。
【０１２７】
最適効率６６及び平均効率６５で処置される領域の場所は、電極対に適用されるボルト／ｃｍ比に依存しており、
図６．ａでは、電極間のボルト／ｃｍ比は、直接最適電場よりも小さい。
図６．ｂでは、電極間のボルト／ｃｍ比は、直接最適電場に等しい。
図６．ｃでは、ボルト／ｃｍ比は、直接最適電場よりもわずかに大きく、したがって、電極間に位置する、より大きな領域が、最適効率６６で処置され、隣接領域が平均効率６５で処置される。
図６．ｄでは、電場は、直接最適電場よりも大きく、それらの著しい毒性が、２つの電極間の軸上に置かれた組織に対するエレクトロトランスファーの効果を消し去る。
ゆえに、電極間に直接最適電場を適用することによって得られる結果（例えば、図７．ａ）に比べて、電極間に適用されるボルト／ｃｍ比が直接最適電場よりもわずかに大きい（やはり一例として、１０５％〜１５０％の間に含まれる比について図７．ｂに示す）場合に、最高の効率が得られることがわかる。ただし、この方法は、ボルト／ｃｍでの電場の成長が、無害性及び毒性の観点から治療対象にとって許容可能なままである場合に限って適用することができる。
【０１２８】
同一の領域に配置されたいくつかの侵襲電極対を備えるデバイス（一例として、２対を備えたデバイスについて図７．ａ及び図７．ｂに示す）では、パルスシーケンスを、連続的に、同時に、又はオーバーラップして供給することができる。
【０１２９】
第２の電極群が少なくとも２対の電極から構成されるデバイスの場合、電場の同時供給に比べて、電極対が電場を連続的に伝達する場合に効率がやはり改善され、特定の組織が２回処置される。
【０１３０】
第１の電極群を活性成分の中央に精密に位置決めするには、活性成分の注入針８並びに電極１１、１００、１０１を、それらを規定の配列で維持できる１つ若しくは複数のクランプ部品４１を用いて、それぞれの場所で保持することができる。これは、図８．ａに、一例として侵襲電極から構成されるデバイスについて示されている。
【０１３１】
残りの記述では、特に記載のない限り、第１の電極群の電極１１は、侵襲的である。諸実施例は、デバイス全体、又はより多くの電極を含むデバイスの一部を説明する。第１の電極群の侵襲針電極は、図では単一の針電極１１によって表される。デバイスの中央に配置された、活性成分の注入手段を含む第１の電極セットは、「第１の電極」と呼ばれることもあり、第２の侵襲電極群は、「外側の電極」と呼ばれることもある。
【０１３２】
活性成分が電極間にうまく配置されるようにするには、一例として図８．ａに３つの侵襲電極を備えたデバイスについて示したように、注入針８の深さを、中央の電極及び／又は外側の電極の深さよりも浅くしなければならない。図８．ｂは、一例として、中央の針電極１１に接して位置決めされ、活性成分を電極間に均一に分布させるために電極の深さよりも浅い位置に規則的に配置された、いくつかの注入針８を備えるデバイスを示す。中央の電極と接触している注入針が、また、実際の電極の役割も果たすことがわかる。この例では、電極と針とは、支持具（４１）を用いて一体化される。
【０１３３】
中央の電極は、また、注入針の役割も果たすことができる。ただし、このデバイスの欠点は、活性成分の一部が中央の針電極よりも下に拡散し、電場によって通過されなくなることである（図９．ａ）。本発明によって提案される方法は、組織（５０）内の１つ若しくは複数の中間深度で活性成分３６を注入することである。電極２３を備えたデバイスは、活性成分を注入するために、各段階でより深く組織に押し込まれる。最終段階では、電極は、活性成分を送達せずにガードまで押し込まれる。ゆえに、この方法によって、電極間に最適に位置決めされる領域に活性成分を注入できるようになる。この方法は、図９．ｂ及び図９．ｃに、一例として、侵襲電極（１００、１０１、１１）を備え、活性成分すべてが注入される単一の中間段階をもつデバイスについて示されている。
【０１３４】
活性成分の深い注入、特に、大きな哺乳動物若しくはヒトの筋肉への注入によって、電場１２０は、また、活性成分を取り込んでいない組織にも拡散する。このことは、図９．ｃに示されている。しかし、このことは、患者にとって有用でも有益でもない、毒性及び収縮若しくは痛みをもたらす。本発明は、一例として図１０．１に３つの侵襲電極を備えたデバイスについて示したように、組織を流れる電流の量を大きく制限する電気絶縁材料１５を、針１００、１０１、１１の上部に適用することを提案する。この絶縁材料は、また、皮膚の表面に対して電極を絶縁して、電場が治療対象の皮膚５１のすぐ下に広がるのを防ぐという、有益な効果も有する。発生装置の単一端子に接続された針だけを絶縁するという事実は、図１０．２に３つの侵襲電極を備えたデバイスの一例について示したように、迷走電流１２０の一部を低減するにすぎない。また、１つ若しくは複数の非侵襲電極を含むデバイス（そのデバイスの一例を図１０．３に示す）にも、中央の電極針の上部を絶縁することが有利な可能性がある。
【０１３５】
針と侵襲若しくは非侵襲電極とは、剛性又はわずかに可撓性の支持具（４１）によって、一体化し、クランプ固定することができる。これで、侵襲的な諸コンポーネントが平行になる。図１１に、侵襲針（１００、１０１）を備えたデバイスについての一例が示されており、電極及び針電極が、電気絶縁ブロック４１を貫通し、それでも電気ワイヤ７ａ、７ｂを介して発生装置２１に直接接続されている。
【０１３６】
使い捨てで経済的な電極を目的として、該デバイスは、また、電極を発生装置に接続できるようにするケーシング３を含むことができる。このケーシングは、電極を備えたデバイスの容易に操作可能な握持を可能にし、オペレータを電流から絶縁する。ケーシングは、また、活性成分を注入する手段とそのリザーバ１とを一体化することができる。さらに、該ケーシングは、電極を備えたデバイスを、例えば停止具を使用して、所定の深さまで押し込めるようにすることができる。最終段階を除く各段階で、該ケーシングは、電極間（又は電極の非絶縁部分の間）に均一に分布させられることになる、活性成分の一部分の注入を可能にする。使い捨て電極２３を備えたデバイスの一例が、その停止システム２０〜２２を備えたケーシング３とともに、図１２．ａ、図１２．ｂ、及び図１２．ｃに提示されている。この例のケーシングと電極及びその停止具との組立方法が図１３〜１５に提示されている。
【０１３７】
侵襲電極は、電場の供給によって引き起こされる筋収縮の間、処置される領域に針で損傷を与えないように、傷付きやすい領域の処置に適したものでなければならない（電極が通る組織と、これらの組織に隣接する壁７７とを含む）。実際、一部の組織及び壁は、ほとんど又はまったく再構成されないので、電極を位置決めする操作の間、並びに活性成分の注入及び電場の供給の間、該組織及び壁に損傷を与えないように諸ステップを実施しなければならない。図１６．ａ、図１６．ｂ、図１７．ａ〜１７．ｃにその一例が示されている、「カテーテル電極」と呼ばれる本発明のデバイスは、この危険の回避を可能にする。図１７．ｃは、カテーテル電極７５のすべてのコンポーネントを記載している。該デバイスは、すべての組織、特に筋肉に適しており、特に、粘稠な流体であるとしても、流体を含む封止された腔部７８から構成される臓器に用いられる。このデバイスは、特に、ヒトを含め、２ｋｇを上回るすべての哺乳動物の四肢のいずれかの関節の滑液腔の処置に用いられる。
【０１３８】
カテーテル電極は、カテーテル７０によって覆われた侵襲針７１から構成される侵襲電極である。カテーテルは、その軸に沿った圧縮力に対する抵抗性を多かれ少なかれ有する、薄い可撓性材料、例えばシリコーンから構成されるチューブである。カテーテルは、該カテーテルの内側に設置された針７１を用いて組織に導入されるように提供される。カテーテルの表面は、電気伝導性をもたされており、それでもある程度の可撓性を維持している。カテーテル電極が組織内に置かれたら、針は、いくらか引き戻され、デバイスから完全に引き抜かれることもある。これでカテーテル７０は、組織に損傷を与えることがなくなる。組織が流動性である場合、カテーテルを押し込むことができ、場合によってはその方向を調節することができる。
【０１３９】
本発明の一変形形態では、図１６．ｂに一例として２連針式の伝導性カテーテル電極の例で示したように、活性成分を、デバイスを構成するいくつかの電極に同時に導入することができ、該活性成分がカテーテルを通じて送達され、２つの電極が一体化される。
【０１４０】
本発明の一変形形態では、カテーテル電極をいくつかの針及びカテーテルから構成することができる。該カテーテルは、位置合わせすることができ、円の形態に配置することができ、又は他のいずれかの方法で配置することができる。図１７．ａに、２つのカテーテルがそれぞれ発生装置の異なる端子に接続されており、電気伝導性ではない支持具４１が電極をひとまとめにしており、針が独立している一例が示されている。
【０１４１】
伝導性にするには、カテーテルをフィルム若しくは金属ワイヤ又は他のいずれかの電気伝導性材料７２で被覆しなければならない。ワイヤは、当業者に想定される任意の形態（編組、平行、メッシュ状など）で配置することができる。
【０１４２】
デバイスが１つを超えるカテーテル電極によって構成される場合、該電極を、単一の支持具に連結することができ、又は独立したものとすることができる。
【０１４３】
図１８．ａ〜１８．ｄに一例として示した方法では、侵襲針７１の助けによってデバイスをわずかに腔部に導入することができ、該侵襲針は、その後引き抜かれる。次いで、活性成分が、カテーテル７０の内側を通って腔部に注入される。該活性成分は、電極が腔部に押し込まれるときに徐々に注入することができる。滑液腔の場合、可撓性のあるカテーテルが、活性成分がうまく分布するように関節を曲がらせることができる。
【０１４４】
活性成分は、カテーテルが組織に押し込まれるときに、１回若しくは数回、又は持続的に送達することができる。
【０１４５】
本発明の一変形形態では、腔部の壁との接触をもはや再確立できなくなるように、各カテーテル７０の針７１がわずかにシフトされる。ただし、針は、腔部に押し込まれる間、カテーテルをより剛性にするために、カテーテル内に残る。この場合、活性成分を針７１によって徐々に注入することができる。アセンブリが適所にきたら、電場の供給前に針７１を引き抜くことができる。
【０１４６】
発生装置が電気パルスを供給するときには、電流は、カテーテルの金属表面を流れる。
【０１４７】
電場が腔部内だけに広がるように、カテーテルの上部を電気絶縁材料１５（一例として図１７．ｂ〜１８．ｄに示す）によって被覆することができる。これらの条件下では、腔部の壁が神経刺激されない場合、治療対象は、ほとんど痛みを感じず、わずかな筋収縮しか経験せず、大きな電圧を供給することができる。
【０１４８】
カテーテル電極は、すべてのタイプの組織の上で使用することができる。非流動性組織、特に筋肉では、デバイスが所望の最終深さまで押し込まれる前に針を除去する必要がない。
【０１４９】
デバイスが発生装置の異なる端子に接続された少なくとも２つのカテーテルから構成される場合、該カテーテルの軸が平行であることが好ましい。カテーテルは、支持具の助けによって、又はケーシングを用いて一体化することができる。ただし、到達困難な組織には、一体型カテーテル電極の使用が難しいことがある。第１の電極が適所にきてから、第２の電極を強制的に平行状態にする案内装置を使用することが可能であり、該案内装置は、押し込まれている針の外に出た部分に適用され、該案内装置の別のオリフィスを通じて次の電極を案内する。この原理は、いずれのタイプの侵襲針にも適用することができる。
【０１５０】
多くの方法及びデバイスによって、電極の端部（７４）間の距離を精密に確認できるようになる。これは、医用画像システムによって表示することができる。他の技術は、非侵襲針電極をカテーテルの内側に挿入し、それらを電極として使用して、それらのチップを通じて、カテーテルを越えて流れる微小なパルスを放射することである。これで、電極間の抵抗、したがって距離を確認できるようになる。
【０１５１】
また、平行状態を調節するためにデバイスを使用することも可能である。例えば、一例として図１８．ｄの例に示したように、カテーテルを方向設定するために該カテーテルに導入される剛性ロッド７６０、７６１から構成されるデバイスを使用することができ、或いは、電極７６３、７６４の外側端（７６）を圧迫する適切なデバイスを使用することができる。また、やはりカテーテル電極と発生装置との間に電気的接触をもたらすことのできる、ケーシングを使用することもできる。
【０１５２】
発生装置は、電場の供給中に放射される強度レベルを制御することができ、それによって、予め記録されたチャートと比較して、又は放射された第１のパルスの結果と比較して、操作の成功度を示すことができる。
【０１５３】
デバイスは、少なくとも１つのカテーテル電極が他の端子に接続されることをわかった上で、カテーテル電極に加えて、発生装置の端子の１つに接続された、腔部に隣接する組織の表面上に設置された１つ若しくは複数の非侵襲電極を含むことができる。この電極は、非侵襲的（例えば、膝の上に置かれるディスク）とすることができる。デバイスは、カテーテル電極に加えて、侵入することなく活性成分を含む組織の領域に単に接近するだけの侵襲電極（例えば、腰の周りに到達可能にする針）を含むことができる。この後者の場合、この針の端部を電気絶縁材料によって被覆することができる。デバイスがいくつかの電極対を含む場合、各対間のパルスを、同時に又は連続的に供給することができる。
【０１５４】
カテーテル電極には、また、カテーテル（７０）の壁のオリフィス（７８）による穴をあけることもでき、これは、もはや伝導性カバーを必要としなくなる。一例が図１８．ｅに示されている。この場合、針（７１）が、オリフィスを通じて処置されるべき組織と直接接触することによって、該組織との電気的接触を保証する。このタイプの電極では、無害性の理由から、また、電場をトリガする前にカテーテルの内側で針をわずかにシフトさせることも推奨される。本明細書では、このタイプの電極を、非伝導性カテーテルによって部分的に覆われた電極と呼ぶ。
【０１５５】
本明細書では、カテーテル電極という用語は、すべてのタイプのカテーテル電極を意味し、特に、非伝導性カテーテルによって部分的に覆われた電極、及び伝導性カテーテル電極を意味する。
【０１５６】
残りの記述は、すべてのタイプの電極及び電極アセンブリを考慮する。
【０１５７】
治療パルスの供給前に低電圧で短持続時間のテストパルスを放射するための発生装置の使用は、すべてのタイプの電極を含むように一般化することができる。これらのパルスにより、発生した電流強度を分析し、組織の性質及び電極の配列を考慮することによって、電極間の距離を制御できるようになる。また、これによって、パルスシーケンスプログラムを再計算できるようになる。また、電場供給中にシーケンスのプログラムをデータメソッド化手段（data methoding means）によってリアルタイムで再計算して、残りのシーケンスを補正することもできる。このことは、例えば、筋収縮が原因で電極間のスペースが変化する場合に有用な可能性がある。
【０１５８】
デバイスの有害性を低減するには、キシラジンなどのトランキライザの使用（例えば、キシラジン７ｍｇ／ｍｌ）が、電場の供給によって引き起こされる筋肉の収縮及び疼痛反応を非常に大きく軽減し、特に麻酔薬が禁忌にあたるときの代替手段に相当する。
【０１５９】
パルスのシーケンスは、以下の特徴及びパラメータによって定義される：
パルスの形状：矩形−図１９に一例として示した単極、シヌソイド、双極、指数関数など。
電極間の電圧差１３０、パルスの数１３３、各パルスの持続時間１３２。
各パルス間の時間間隔１３１。
【０１６０】
本発明者は、２つの電気パルス間に短い時間間隔（１〜１００ｍｓの間に含まれる）を使用すると、習慣的に使用される値（１００ｍｓよりも大きい）に比べて、電場の供給によって引き起こされる筋肉の収縮及び疼痛反応が非常に大きく軽減されることを発見した。この筋収縮及び見かけの疼痛反応の軽減は、間隔が縮小するにつれて次第に改善される。
【０１６１】
イヌ及びネコに実施された実験で、以下の点が示された：
トランキライザの使用は、痛み及び筋収縮の非常に明らかな軽減をもたらす。
１〜５０ｍｓの間に含まれる時間間隔の使用は、痛み及び筋収縮の非常に明らかな軽減をもたらし、この軽減は、持続時間が短くなるにつれてより大きくなる。
【０１６２】
ただし、非常に短い間隔は、エレクトロトランスファーの効率の低減を引き起こす虞がある。したがって、近接した、平行な、又はインターレースした（interlaced）いくつかの電極対を備えたデバイスを使用することが可能であり、発生装置は、各パルスのトリガを交互に実施する。本願では、該パルスを「オーバーラップパルス」と呼ぶ。
【０１６３】
これによって、組織の領域の全体的レベルにおいて、２つのパルス間の持続時間を使用される電極対の数で除す、除算のシミュレーションが可能になる。パルス間の間隔の持続時間を対の数で除したものに等しい持続時間だけ、パルスをずらすことが推奨される。単一の電極を、発生装置の別の端子に接続されたいくつかの電極に結び付けて、いくつかの電極対を作り出すことができる。例えば、３つの電極を備えたデバイス（例えば、図４．ａ、図５．ｂ）の場合、各対は、中央の電極と外側の電極の１つとのカップルに相当する。
【０１６４】
本発明の好ましい一形態では、第２の電極群の電極のすべて又は一部が、非侵襲的であり、活性成分を含む領域を覆って（又は該領域に近接して）組織の表面上に配置される。
【０１６５】
非侵襲電極は、侵襲電極と一体化することができ、又は独立したものとすることができる。２つの電極群は、侵襲電極及び／又は非侵襲電極によって構成でき、非侵襲電極が、活性成分を含む領域を覆って組織の表面上に配置される。
【０１６６】
また、２つの電極群を、非侵襲電極だけで構成することもできる。この場合、本発明の好ましい一形態では、電極は、電極９が適用される組織の表面下に広がる電場１２の供給を可能にするために、活性成分を含む組織５１の片面に適用される。供給される電場は、一例として図２０．ａ及び図２０．ｂに例示したように、電極間で中間の組織（皮膚、脂肪など）の層を通って広がり、活性成分を含む組織を通過する。
【０１６７】
非侵襲電極は、一体型又は独立したものとすることができ、１回だけ使用、又は再使用することができる。
【０１６８】
本発明は、発生装置の第１の端子に接続された１つ若しくは複数の侵襲電極と、発生装置の第２の端子に接続された１つ若しくは複数の非侵襲針とを含み、これらの電極が一体型ではないデバイスを提案する。侵襲電極は、組織５０を通過して、活性成分を含む領域に到達することができる。侵襲電極１７の軸が、非侵襲電極７８の表面又は組織５１の表面が従う平面にほぼ平行である一例が、図２１に示されている。侵襲電極１７の軸が、非侵襲電極の表面又は組織の表面が従う平面にほぼ垂直１８である一例が、図２２に示されている。本発明の好ましい一形態では、案内装置４９が、侵襲電極が組織に侵入しなければならない場所及び／又は侵襲電極の軸６９の侵入角度の精密な位置決めを可能にすることができる（一例として図２３に示す）。
【０１６９】
電場の供給の瞬間に組織と接触している各非侵襲電極１８の表面は、任意の形態とすることができる。該表面は、任意の配列、即ち、長方形、三角形、円（一例として図２４．ａに示す）、半円、円弧、ディスク、馬蹄（一例として図２４．ｂに示す）、長円、ワイヤ状（一例として図２４．ｄに示す）、対称形、又は非対称形などを示すことができる。各電極は、侵襲電極がそれを通過できるようになる、オリフィス４３（その一例を図２４．ａ及び図２４．ｂに示す）を有することができる。図２４．ｃは、いくつかの非一体型平面電極から構成される非侵襲電極の一例を示す。
【０１７０】
非侵襲電極は、侵襲電極とカテーテル電極とを含むデバイスを補完することができる。
【０１７１】
電場の供給の瞬間に組織と接触している各非侵襲電極の表面は、任意のサイズとすることができる。該表面は、その端部がわずかに扁平になったチップなど、非常に小さくすることができる。該表面をより大きくして、例えば、活性成分を含む組織の表面のかなりの被覆、又はより大きな表面の被覆を可能にすることができる。
【０１７２】
各非侵襲電極は、剛性又は可撓性とすることができる。各侵襲電極は、扁平にすることができ、又は標的組織の表面の形状に従うようにわずかに湾曲させることができる。
【０１７３】
各非侵襲電極は、スリーブ５、ケーシング、弾性シース９４（その一例を図２４．ｅ及び図２４．ｆに示す）、包帯、接着ストリップ９２（その一例を図２４．ｄに示す）を用いて組織に当てて保持することができる。図２４．ｅは、円を成すワイヤ状電極の一例を示す。これらの付属品は、また、電極を発生装置の対応する端子に接続する手段７、７ａ、及び７ｂに、該電極を接続する働きもする。
【０１７４】
本発明の好ましい一実施例では、非侵襲電極は、対称又は非対称な、さらには不規則でさえある、デバイスを表すことができる。電極がワイヤ４４ａ、４４ｂの形態で、非侵襲的である場合、これらの電極は、非平行軸に従うことができる（その一例を図２５に示す）。
【０１７５】
非侵襲電極は、一例として図２６に鉗子の形態の電極支持具とともに示したように、電極間に位置する組織の体積を増大させるように該電極の配列を修正するために、組織５０に押し付けることができる。
【０１７６】
非侵襲電極は、また、一例として図２７に２連電極とともに示したように、これらの電極と発生装置の別の端子に接続された他の電極との間の距離を縮小させるために、組織５０に押し付けることもできる。これによって、特に腔部内に導入された侵襲針に近づけることが可能になる。
【実施例１】
【０１７７】
ここで、本出願人は、図１２．ａ、図１２．ｂ、及び図１２．ｃに記載の本発明の好ましい一実施例を提示する。該デバイスは、２つの主要部品から構成される：
特に、電極、注入手段、及び支持具を１つにまとめる、「注入部品」２３。
「ケーシング」と呼ばれる、注入部品のためのハウジング２。
【０１７８】
ケーシングは、２つの半円筒３から構成され、全体がリング２２を使用して固定される。注入部品２３は、平行且つ同じ深さにある、位置合わせされた３つの電極によって構成されており、中央の電極１１が外側の２つの電極１００と１０１との間に等距離のところに配置され、活性成分の注入を可能にしている。第１の電極（１１）を通じて注入される活性成分が入れられることになる注射器を受ける、オリフィスが設けられている。
【０１７９】
針は、１つ若しくは２つのクランプディスク４１を使用して、併せて保持される。合成材料製の薄壁を含む電気絶縁フィルム１５が、クランプディスク４１の下方で電極に適用される。
【０１８０】
ケーシングは、注入部品２３のためのハウジングの役割を果たす。該ケーシングは、また、注入部品２の電気端子とエレクトロトランスファーのための発電装置２１に接続された電気ワイヤ７との電気接続の役割も果たす。注入部品の周囲に配置された２つの電極１００、１０１は、発生装置の同一の端子に接続され、第１の電極が他の端子に接続される。ケーシングは、１つ若しくは複数の部品から構成されており、組み立てられると、デバイスの容易な握持を達成できるようになる。接触は、ばね若しくは弾性部品によって電極に押し付けられたメタルフォーム３８によって、又は、やはり可撓性金属プレートによってもたらされる。ケーシングは、また、注入部品２３の２つの外側電極間に注入されるべき活性成分３６の入った注射器１のためのハウジングの役割も果たす。停止システム２０によって、第１の要素を所定の深さまで押し込めるようになる。図１３は、そのハウジング内に位置決めされた、注射器と組み立てられた注入部品とから構成される、注入部品を備えるデバイスを示す。
【０１８１】
パルスシーケンスプログラムが定義され、或いは、特に、各パルスの数及び持続時間、パルス間の間隔、シーケンスの同期、並びに電極間に適用されるべき電圧を規定する、予め記録されたプログラムが選択される。
【０１８２】
注射器及びその活性生成物は、電極部品とともに組み立てられ、それらがケーシングの対応するハウジング内に設置され、次いで２つの半円筒が組み立てられ、次いで係止シリンダ２２上で滑動させることによってケーシングが係止され（図１４）、次いで停止具２０が挿入される（図１５）。電気端子７は、電気パルスの発生装置２１に接続され、針を保護するキャップ５が除去される。デバイスは、組み立てられ（図１５）、次いで、注射器が取り付けられた針を埋め込むために習慣的に使用される医療行為及び動作を用いて、該デバイスを治療対象の組織に埋め込むことができる。係止シリンダは、所定の中間深度でデバイスを係止させる。活性成分が注入され、停止具が除去され、ケーシングがガードまで押し込まれる。
【０１８３】
この時点で、予めプログラムされた一連のパルスを開始することができる。
【０１８４】
次いで、ケーシングの係止が外され、使い捨ての品目、即ち：注射器１、注入部品２３、及びその保護キャップ５が廃棄される。
【産業上の利用可能性】
【０１８５】
電場支援下でのヌクレオチドの投与には、多くの産業上の利用可能性がある。本発明によるデバイスは、特に、ヒト及び獣医学において、医薬品の投与、特にＤＮＡベースの医薬品の投与に使用されることになる。
【０１８６】
ヒト又は動物における治療的利用は、明らかにこれだけに限るものではないが、特に、腫瘍の処置及び血中タンパク質の産生に関係する。
【０１８７】
血中タンパク質の産生は、エリスロポエチンの体内産生による、血友病、成長障害、ミオパシー、リソソーム病及び一般に代謝疾患、慢性腎不全、並びにβサラセミアの処置と関係がある。他の利用分野は、新血管形成、アテローム性動脈硬化症、ＩＴ−１０などのサイトカインの保護効果の使用、ワクチン接種、アンチセンスオリゴヌクレオチドの使用、また、ニューロトロフィンをコードするプラスミドのエレクトロトランスファーによる、シスプラチンによって誘発された末梢神経障害の予防に関係する。現在は、ＩＴ−１０、抗ＴＮＦ、若しくは他のサイトカインの保護効果を使用する、関節リウマチ性多発性関節炎又は一般に炎症性の病状での利用に重点が置かれている。また、成長因子の使用も、関節の神経変性疾患又は変性疾患（関節症）に高い利用可能性がある。
【０１８８】
さらに、これは、例えば、関節炎の処置のための関節で分泌される抗炎症タンパク質や、がんの処置のための抗血管新生タンパク質など、分泌タンパク質の局所的な発現による利益を受ける可能性のあるすべての病理と関係がある。同様に、関節症の処置に、関節での成長因子の産生を想定することができる。また、末梢動脈炎の処置のための局所的に分泌される血管新生タンパク質の使用も想定することができる。
【０１８９】
また、特に、生物テロに関連した病理学の枠内で、ヒト及び動物の能動並びに受動ワクチン接種、ワクチンの生成、並びに抗体の生成についても関連がある。また、多数の神経筋疾患（ミオパシー）や腫瘍など、タンパク質の細胞内発現が必要な治療的利用にも言及しなければならない。
【図面の簡単な説明】
【０１９０】
【図１】図１．ａ、図１．ｂは、侵襲電極を組織と接触させる方法を図式的に示す図である。図１．ｃ、１．ｄは、非侵襲電極を組織と接触させる方法を図式的に示す図である。図１．ｅ、１．ｆは、それぞれ横及び上方から見た、２つの電極を有するデバイスによるエレクトロトランスファー方法を図式的に示す図である。図１．ｇは、活性成分が電極間に配置された、エレクトロトランスファー方法を図式的に示す図（上から見た図）である。
【図２】図２．ａ、２．ｂは、電場によって覆われた領域を図式的に示す図であり、電極間の距離が図２．ａでは２倍であり、ｖ／ｃｍ比が一定である図である。
【図３】図３．ａ、３．ｂ、３．ｃは、デバイスの一例を図式的に示す図であり、２つの電極が、それぞれ、活性成分から距離をあけて位置決めされた図、活性成分に隣接して位置決めされた図、活性成分の内側に位置決めされた図である。
【図４】図４．ａ、４．ｂは、１つの電極が、活性成分の中央に位置決めされ、且つ該活性成分に隣接する他の電極とは反対の符号を有する、デバイスの一例を図式的に示す図であり、それぞれ、３つの電極を備えたデバイスを横から見た図、及び９つの電極を備えたデバイスを上方から見た図を示しており、電極すべてが同一の深さにある図である。
【図５】図５．ａ、５．ｂは、１つの電極が反対の符号の２つの電極（図５．ａ）又は４つの電極（図５．ｂ）の間に設置されたデバイスに供給される電場を示す図である。
【図６】図６．ａ、６．ｂ、６．ｃ、６．ｄは、それぞれ、処置される組織のタイプについて最適な比よりも小さいボルト／ｃｍ比、最適な比に等しいボルト／ｃｍ比、最適な比よりも大きいボルト／ｃｍ比、最適な比よりもはるかに大きいボルト／ｃｍ比で供給される電場を示す図である。
【図７】図７．ａ、７．ｂは、２対の電極から構成されるデバイスに供給される電場を示す図であり、該電極対が、処置される組織のタイプについて最適な比に等しいボルト／ｃｍ比（図７．ａ）、最適な比よりも２０％大きいボルト／ｃｍ比（図７．ｂ）を供給する図である。
【図８】図８．ａ、８．ｂは、３つの電極と、デバイスの中央で中間深度に位置決めされた１つ（図８．ａ）又は２つ（図８．ｂ）の注入針とから構成されるデバイスの一例を示す図である。
【図９】図９．ａ、９．ｂ、９．ｃは、中央で電極／注入針を一体化するデバイスの一例を示す図であり、活性成分が、それぞれ、電極が組織に押し込まれた後で送達される（図９．ａ）、又は中間深度に送達される（図９．ｂ）、電極がガードまで押し込まれる（図９．ｃ）図である。
【図１０】図１０．１、１０．２は、３つの侵襲電極（それぞれ中央の電極）がプラスチックフィルムを使用して一部分で電気的に絶縁された、デバイスの一例を示す図である。図１０．３は、外側の電極１０が非侵襲的であり、中央の針電極がプラスチックフィルムを使用して一部分で電気的に絶縁された、デバイスの一例を示す図である。
【図１１】ケーシングなしで使用されるように提供される、一体型電極を備えたデバイスの一例を示す図である。
【図１２】図１２．ａ〜１２．ｃは、ケーシング及び停止システムを含む、本発明によるデバイスを構成する諸部品の一例を提案する図である。
【図１３】ケーシングのそのハウジング内に設置された注入部品の一例を示す図である。
【図１４】係止リングが密閉されたケーシングに沿って滑動する一例を示す図である。
【図１５】治療対象に適用される準備のできた、係止されたデバイスの一例を示す図である。
【図１６】（ａ）カテーテル電極の一例を示す図であり、該カテーテル電極の針が、それぞれ、カテーテル内にある図、組織又は壁に損傷を与えないようにわずかにシフトされた図、及びカテーテルから引き抜かれた図である。（ｂ）活性成分がカテーテルを通じて送達される、２連針式の伝導性カテーテル電極の一例を示す図である。
【図１７】図１７．ａ〜１７．ｃは、伝導性カテーテル電極の一例を示す図である。
【図１８】図１８．ａ〜１８．ｃは、伝導性カテーテル電極が腔部にある、デバイスの使用の一例を示す図である。図１８．ｄは、２つのカテーテル電極をほぼ平行にする手段の一例を示す図である。図１８．ｅは、非伝導性カテーテルによって部分的に覆われた電極の一例を示す図である。
【図１９】「矩形」単極パルスの一例を図式的に示す図である。
【図２０】図２０．ａ、２０．ｂは、組織の表面下に広がる非侵襲電極間の力線を示す図であり、電極がそれぞれ平面及び凹面を覆うワイヤ若しくはチップの形態をした図である。
【図２１】非侵襲電極と侵襲電極とから構成されるデバイスの一例を示す図であり、該侵襲電極が、組織の上に設置された非侵襲電極の平面にほぼ平行な軸に沿って、組織内を通って組織の領域に到達している図である。
【図２２】非侵襲電極と侵襲電極とから構成されるデバイスの一例を示す図であり、該侵襲電極が、組織の上に設置された非侵襲電極の平面にほぼ垂直に交わる軸に沿って、組織内を通って組織の領域に到達している図である。
【図２３】非侵襲電極と侵襲電極とから構成されるデバイスの一例を示す図であり、該侵襲電極がオリフィスを通じて非侵襲電極内を通っており、その針の軸の位置及び角度が案内デバイスによって案内される図である。
【図２４】図２４．ａ、２４．ｂは、それぞれ、中央のオリフィスによる穴があけられたディスクの形態、及び馬蹄の形態を有する、非侵襲電極の例を示す図である。図２４．ｃは、いくつかの非一体型平面電極から構成される非侵襲電極の一例を示す図である。図２４．ｄは、接着ストリップによって適所に保持された２つの平行なワイヤ状電極から構成されるデバイスの一例を示す図である。図２４．ｅは、シースによって適所に保持された２つのワイヤ状電極から構成されるデバイスの一例を示す図である。図２４．ｆは、チェッカーボードパターンに配置され、シースによって適所に保持された非侵襲電極群から構成されるデバイスの一例を示す図である。
【図２５】非平行軸に沿った非侵襲ワイヤ状電極から構成されるデバイスの一例を示す図である。
【図２６】組織の配列を圧迫して変形させることのできる、鉗子によって一体化された非侵襲電極から構成されるデバイスの一例を示す図である。
【図２７】発生装置の同一の端子に接続された２つの一体型非侵襲電極から構成されるデバイスの一例を示す図であり、該電極が、発生装置の他の端子に接続されて腔部に配置されたカテーテル電極に近づくように、組織に押し付けられている図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【国際調査報告】
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