(57)【要約】  式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、Ｈ、ＣＦ３、およびＣ１〜６アルキル（Ｃ１〜６アルキルオキシまたはトリアゾリルで置換されていてもよい）から選択される基を表し、Ｒ２はハロを表し、環Ａは、少なくとも１つのＮ原子を含む５員または６員の複素環（環は、２つ以上の炭素原子で架橋されていてもよい）を表し、Ｒ３は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される少なくとも１つの原子を含む５員または６員の複素環を表し、この複素環は、Ｃ１〜６アルキル、オキソ、またはＮＨ２から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、この複素環は、５員もしくは６員のアリールまたはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される少なくとも１つの原子を含む複素環とさらに縮合していてもよく、縮合アリールまたは複素環は、１つまたは複数のハロ原子で置換されている］の化合物、または薬学的に許容できるその誘導体は、Ｖ１ａアンタゴニストが適応される障害、特に月経困難症を治療するのに有用である。 2008539220.tif 000095
2008539220.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその誘導体
【化１】
2008539220.tif 000093
［式中、Ｒ１は、Ｈ、ＣＦ３、およびＣ１〜６アルキル（Ｃ１〜６アルキルオキシまたはトリアゾリルで置換されていてもよい）から選択される基を表し、
Ｒ２はハロを表し、
環Ａは、少なくとも１つのＮ原子を含む５員または６員の複素環（環は、２つ以上の炭素原子で架橋されていてもよい）を表し、
Ｒ３は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも１つの原子を含む５員または６員の複素環を表し、前記複素環は、Ｃ１〜６アルキル、オキソ、およびＮＨ２から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、前記複素環は、５員もしくは６員のアリールまたはＮ、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも１つの原子を含む複素環とさらに縮合していてもよく、前記縮合アリールまたは複素環は、１つまたは複数のハロ原子で置換されていてもよい］。
【請求項２】
Ｒ１が、メチル、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、またはトリアゾリルメチルを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がクロロを表す、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
環Ａが、ピペリジニルまたはピペラジニルを表す、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される少なくとも１つの原子を含む５員または６員の複素環を表し、前記複素環が、Ｃ１〜６アルキル、オキソ、またはＮＨ２から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、前記複素環が、５員もしくは６員のアリールまたはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される少なくとも１つの原子を含む複素環と縮合しており、前記縮合アリールまたは複素環が、１つまたは複数のハロ原子で置換されている、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される少なくとも１つの原子を含む５員または６員の複素環を表し、前記複素環が、Ｃ１〜６アルキル、オキソ、またはＮＨ２から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、前記複素環が、フェニル環またはピリジル環と縮合しており、前記フェニル環またはピリジル環が、１つまたは複数のハロ原子で置換されている、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、
【化２】
2008539220.tif 000094
を表す、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
１−｛１−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
１−｛１−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
５−クロロ−１−｛１−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール；
３−｛１−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−４−イル｝［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
３−｛１−［４−（４−クロロフェニル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−４−イル｝［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
１−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン；
４−｛１−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
１−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−４−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン；
１−［４−（４−クロロフェニル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−４−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン；
３−｛１−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−４−イル｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
３−｛１−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；
３−｛１−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
３−｛１−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン；
１−｛１−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン；
１−｛１−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール  ２，２−ジオキシド；
３−｛１−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン；
３−｛４−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペラジン−１−イル｝−１，２−ベンズイソチアゾール；
３−｛４−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペラジン−１−イル｝−１，２−ベンズイソチアゾール  １，１−ジオキシド；
３−｛４−［４−（４−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペラジン−１−イル｝−１，２−ベンズイソチアゾール；
３−｛４−［４−（４−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペラジン−１−イル｝−１，２−ベンズイソチアゾール  １，１−ジオキシド；
３−｛（３−ｅｎｄｏ）−８−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン；
３−｛４−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝−１，２−ベンズイソチアゾール；
３−｛４−［４−（４−クロロフェニル）−５−（メトキシメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝−１，２−ベンズイソチアゾール；
３−｛４−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン；
３−｛４−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝−１，２−ベンズイソチアゾール  １，１−ジオキシド；
３−｛４−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝イソオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン；
から選択される、請求項１に記載の化合物、および薬学的に許容できるその誘導体。
【請求項９】
請求項１から８のいずれかに記載の化合物の医薬品としての使用。
【請求項１０】
請求項１から８のいずれかに記載の化合物の治療有効量を投与するステップを含む、Ｖ１ａアンタゴニストが適応される障害を治療するための、ヒトを含む哺乳動物の治療方法。
【請求項１１】
不安、心血管疾患（アンギナ、アテローム性動脈硬化症、高血圧、心不全、浮腫、高ナトリウム血症を含む）、月経困難症（原発性および続発性）、子宮内膜症、嘔吐（動揺病を含む）、子宮内発育遅延、炎症（関節リウマチを含む）、中間痛、子かん前症、早発射精、時期尚早な（早期の）分娩、またはレイノー病を治療するための、ヒトを含む哺乳動物の治療方法であって、請求項１から８のいずれかに記載の化合物の治療有効量を、このような障害を有する患者に投与するステップを含む方法。
【請求項１２】
前記障害が月経困難症（原発性または続発性）である、請求項１０または請求項１１に記載の治療方法。
【請求項１３】
Ｖ１ａ受容体アンタゴニストが適応される障害を治療するための医薬品の製造における、請求項１から８のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１４】
不安、心血管疾患（アンギナ、アテローム性動脈硬化症、高血圧、心不全、浮腫、高ナトリウム血症を含む）、月経困難症（原発性および続発性）、子宮内膜症、嘔吐（動揺病を含む）、子宮内発育遅延、炎症（関節リウマチを含む）、中間痛、子かん前症、早発射精、時期尚早な（早期の）分娩、またはレイノー病を治療するための医薬品の製造における、請求項１から８のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１５】
前記障害が月経困難症（原発性または続発性）である、請求項１３または請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤、または担体と共に、請求項１から８のいずれかに記載の化合物を含む医薬製剤。
【請求項１７】
（Ａ）請求項１から８のいずれかに記載の化合物、および（Ｂ）別の薬理学的に活性な成分の組合せ。
【請求項１８】
（Ｂ）が経口避妊薬、ＰＤＥＶ阻害剤、ＣＯＸ阻害剤、ＮＯ供与体、またはＬ−アルギニンである、請求項１７に記載の組合せ。
【請求項１９】
月経困難症の治療における、同時投与、逐次投与、または個別投与による併用療法用の医薬品を製造するための、請求項１７または請求項１８に記載の組合せの使用。
【請求項２０】
月経困難症を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、一緒になった場合に効果的である量の、請求項１７または請求項１８に記載の（Ａ）および（Ｂ）の組合せを投与するステップを含む方法。
【請求項２１】
月経困難症（原発性または続発性）を治療する際に、同時に、別々に、または逐次的に使用するための組合せ製剤としての、請求項１７または請求項１８に記載の（Ａ）および（Ｂ）の組合せを含む医薬製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、トリアゾール誘導体およびそれらを調製するためのプロセスに関する。本発明は、それらの調製において使用される中間体、それらを含む組成物、およびそれらの使用にも関する。
【０００２】
本発明のトリアゾール誘導体は、バソプレシンアンタゴニストである。具体的には、これらは、Ｖ１ａ受容体のアンタゴニストであり、いくつかの治療的用途を有し、特に月経困難症（原発性および続発性）の治療において用途を有する。
【背景技術】
【０００３】
月経障害の分野には未達成の大きなニーズがあり、月経がある全女性の最高９０％がある程度は罹患していると推定されている。最高４２％の女性が、月経痛が原因で仕事または他の活動をできず、また、結果として米国では１年に約６億時間の労働時間が失われていると概算されている｛Ｃｏｃｏ，Ａ．Ｓ．（１９９９年）Ｐｒｉｍａｒｙ  ｄｙｓｍｅｎｏｒｒｈｏｅａ．［総説］［参考文献３０］Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｆａｍｉｌｙ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ、６０巻、４８９〜９６頁｝。
【０００４】
下腹部における月経痛は、子宮筋の活動亢進および子宮内血流量の減少が原因で生じる。これらの病態生理学的変化により、背中および下肢に向かって放射状に広がる腹痛が生じる。これにより、女性は吐き気を感じ、頭痛を患い、かつ不眠症に苦しむ場合がある。この状態は月経困難症と呼ばれ、原発性月経困難症または続発性月経困難症のいずれかとして分類され得る。
【０００５】
この状態を引き起こしている異常が１つも特定されない場合、原発性月経困難症と診断される。これは、女性人口の最高５０％において発症する｛Ｃｏｃｏ，Ａ．Ｓ．（１９９９年）Ｐｒｉｍａｒｙ  ｄｙｓｍｅｎｏｒｒｈｏｅａ．［総説］［参考文献３０］Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｆａｍｉｌｙ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ、６０巻、４８９〜９６頁、Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ，Ｂ．およびＳａｎｆｉｌｉｐｐｏ，Ｊ．Ｓ．（１９９９年）Ｄｙｓｍｅｎｏｒｒｈｏｅａ  ａｎｄ  ｐｅｌｖｉｃ  ｐａｉｎ  ｉｎ  ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｓ．［総説］［参考文献７８］Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ  Ｃｌｉｎｉｃｓ  ｏｆ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ、４６巻、５５５〜７１頁｝。子宮内膜症、骨盤内炎症性疾患（ＰＩＤ）、類線維腫、または癌など根源的な婦人科の障害が存在している場合、続発性月経困難症と診断される。続発性月経困難症は、月経困難症に罹患している女性の約２５％においてしか診断されない。月経困難症は、婦人科の外来患者部門への紹介者の約１２％を占める月経過多と併発する可能性がある。
【０００６】
現在、原発性月経困難症に罹患している女性は、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）または経口避妊薬を用いて治療されている。続発性月経困難症の場合、根源的な婦人科の障害を直すために外科手術が行われることがある。
【０００７】
月経困難症に罹患している女性の循環血中のバソプレシンレベルは、月経周期の同時期に健常な女性において観察されるレベルよりも高い。子宮のバソプレシン受容体でバソプレシンの薬理学的作用を阻害することにより、月経困難症を予防できる可能性がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、本発明の化合物は、様々な障害、特に攻撃性、アルツハイマー病、神経性食欲不振、不安、不安障害、喘息、アテローム性動脈硬化症、自閉症、心血管の疾患（アンギナ、アテローム性動脈硬化症、高血圧、心不全、浮腫、高ナトリウム血症を含む）、白内障、中枢神経系疾患、脳血管の虚血、肝硬変、認知障害、クッシング病、うつ病、糖尿病、月経困難症（原発性および続発性）、嘔吐（動揺病を含む）、子宮内膜症、胃腸疾患、緑内障、婦人科の疾患、心臓疾患、子宮内発育遅延、炎症（関節リウマチを含む）、虚血、虚血性心疾患、肺腫瘍、排尿障害、中間痛（ｍｉｔｔｌｅｓｍｅｒｃｈｚ）、新生物、腎毒性、非インスリン依存性糖尿病、肥満、強迫性障害、高眼圧症、子かん前症（ｐｒｅｃｌａｍｐｓｉａ）、早発射精、時期尚早な（早期の）分娩、肺疾患、レイノー病、腎臓疾患、腎不全、男性もしくは女性の性機能不全、敗血症ショック、睡眠障害、脊髄損傷、血栓症、尿生殖路感染症、または尿石症の治療において潜在的に有用である。
【０００９】
以下の疾患または障害、すなわち、不安、心血管疾患（アンギナ、アテローム性動脈硬化症、高血圧、心不全、浮腫、高ナトリウム血症を含む）、月経困難症（原発性および続発性）、子宮内膜症、嘔吐（動揺病を含む）、子宮内発育遅延、炎症（関節リウマチを含む）、中間痛、子かん前症、早発射精、時期尚早な（早期の）分娩、ならびにレイノー病が、特に注目に値する。
【００１０】
本発明の化合物ならびに薬学的に許容できるそれらの塩および溶媒和物は、Ｖ１ａ受容体の選択的な阻害物質である（したがって、副作用が軽減されている可能性がある）か、より迅速に作用を発現し得るか、より強力であり得るか、より長い間作用し得るか、より高い生物学的利用能を有し得るか、または先行技術の化合物よりも望ましい他の特性を有し得るという利点を有する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明によれば、式（Ｉ）
【００１２】
【化１】
2008539220.tif 000003
［式中、Ｒ１は、Ｈ、ＣＦ３、およびＣ１〜６アルキル（Ｃ１〜６アルキルオキシまたはトリアゾリルで置換されていてもよい）から選択される基を表し、
Ｒ２はハロを表し、
環Ａは、少なくとも１つのＮ原子を含む５員または６員の複素環（環は、２つ以上の炭素原子で架橋されていてもよい）を表し、
Ｒ３は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される少なくとも１つの原子を含む５員または６員の複素環を表し、この複素環は、Ｃ１〜６アルキル、オキソ、またはＮＨ２から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、この複素環は、５員もしくは６員のアリールまたはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される少なくとも１つの原子を含む複素環とさらに縮合していてもよく、縮合アリールまたは複素環は、１つまたは複数のハロ原子で置換されている］
の化合物、または薬学的に許容できるその誘導体が提供される。
【００１３】
上記の定義において、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。必要な数の炭素原子を含むアルキル基、アルキレン基、およびアルキルオキシ基は、非分枝状でも分枝状でもよい。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルが挙げられる。アルキルオキシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、Ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、およびｔ−ブトキシが挙げられる。アルキレンの例としては、メチレン、１，１−エチレン、１，２−エチレン、１，１−プロピレン、１，２−プロピレン、１，３−プロピレン、および２，２−プロピレンが挙げられる。Ｈｅｔは、複素環基を表し、例としては、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、１，４−オキサチアニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、ピペラジニル、１，４−アザチアニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、２Ｈ−ピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１−オキサ−２，３−ジアゾリル、１−オキサ−２，４−ジアゾリル、１−オキサ−２，５−ジアゾリル、１−オキサ−３，４−ジアゾリル、１−チア−２，３−ジアゾリル、１−チア−２，４−ジアゾリル、１−チア−２，５−ジアゾリル、１−チア−３，４−ジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられる。
【００１４】
好ましくは、Ｒ１は、メチル、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、またはトリアゾリルメチルを表す。好ましくは、Ｒ２は、クロロを表す。好ましくは、環Ａは、ピペリジニルまたはピペラジニルを表す。好ましくは、Ｒ３は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される少なくとも１つの原子を含む５員または６員の複素環を表し、この複素環は、Ｃ１〜６アルキル、オキソ、またはＮＨ２から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、この複素環は、５員もしくは６員のアリールまたはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される少なくとも１つの原子を含む複素環と縮合しており、縮合アリールまたは複素環は、１つまたは複数のハロ原子で置換されている。より好ましくは、Ｒ３は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される少なくとも１つの原子を含む５員または６員の複素環を表し、この複素環は、Ｃ１〜６アルキル、オキソ、またはＮＨ２から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、この複素環は、フェニル環またはピリジル環と縮合しており、このフェニル環またはピリジル環は、１つまたは複数のハロ原子で置換されている。どちらの複素環も芳香族でもよく、またはどちらも非芳香族でもよい。Ｒ３が、両方とも芳香族である縮合した複素環を含む、本発明の実施形態が企図される。Ｒ３が、一方が芳香族であり、かつもう一方が非芳香族である縮合した複素環を含む、本発明の代替の実施形態が企図される。Ｒ３が、どちらの複素環も芳香族ではない縮合した複素環を含む、代替の実施形態が企図される。Ｒ３が、アリール環に縮合された芳香族複素環を含む、代替の実施形態が企図される。Ｒ３が、アリール環に縮合された非芳香族複素環を含む、代替の実施形態が企図される。好ましくは、Ｒ３は、３つより多いヘテロ原子を含む。Ｒ３が４つのヘテロ原子を含む、本発明の実施形態が企図される。本発明の好ましい実施形態では、Ｒ３は、
【００１５】
【化２】
2008539220.tif 000004
を表す。
【００１６】
前述の本発明の実施形態は、２つ以上の変動要素が組み合わせてより具体的に定義される別の実施形態が提供されるように、１つまたは複数の別の実施形態と組み合わせてよい。例えば、変動要素Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３すべてが、前述のより具体的な実施形態においてそれらに割り当てられた、より限定された定義を有する別の実施形態は、本発明の範囲内である。上記に説明および定義したより具体的な実施形態のこのような組合せはすべて、本発明の範囲内である。本発明による具体的な好ましい化合物、ならびに薬学的に許容できるそれらの塩または溶媒和物は、下記の実施例のセクションに挙げられるものである。具体的には、
１−｛１−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
１−｛１−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
５−クロロ−１−｛１−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール；
３−｛１−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−４−イル｝［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
３−｛１−［４−（４−クロロフェニル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−４−イル｝［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
１−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン；
４−｛１−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
１−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−４−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン；
１−［４−（４−クロロフェニル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−４−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン；
３−｛１−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−４−イル｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
３−｛１−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；
３−｛１−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
３−｛１−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン；
１−｛１−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン；
１−｛１−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール  ２，２−ジオキシド；
３−｛１−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン；
３−｛４−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペラジン−１−イル｝−１，２−ベンズイソチアゾール；
３−｛４−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペラジン−１−イル｝−１，２−ベンズイソチアゾール  １，１−ジオキシド；
３−｛４−［４−（４−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペラジン−１−イル｝−１，２−ベンズイソチアゾール；
３−｛４−［４−（４−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペラジン−１−イル｝−１，２−ベンズイソチアゾール  １，１−ジオキシド；
３−｛（３−ｅｎｄｏ）−８−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン；
３−｛４−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝−１，２−ベンズイソチアゾール；
３−｛４−［４−（４−クロロフェニル）−５−（メトキシメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝−１，２−ベンズイソチアゾール；
３−｛４−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン；
３−｛４−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝−１，２−ベンズイソチアゾール  １，１−ジオキシド；
３−｛４−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝イソオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン；
および薬学的に許容できるそれらの誘導体である。
【００１７】
本発明による式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる誘導体には、式（Ｉ）の化合物の塩、溶媒和物、複合体、多形体、プロドラッグ、立体異性体、幾何異性体、互変異性型、および同位体変種（ｖａｒｉａｔｉｏｎ）が含まれる。好ましくは、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる誘導体は、式（Ｉ）の化合物の塩、溶媒和物、エステル、およびアミドを含む。より好ましくは、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる誘導体は、塩および溶媒和物である。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩には、それらの酸付加塩および塩基塩が含まれる。
【００１９】
適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から形成される。例としては、酢酸塩、アスパラギン酸、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／クロリド、臭化水素酸塩／ブロミド、ヨウ化水素酸塩／ヨージド、イセチオン酸塩、Ｄ−乳酸塩およびＬ−乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パルモエート（ｐａｌｍｏａｔｅ）、リン酸塩、リン酸水素塩、二水素リン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、Ｄ−酒石酸塩およびＬ−酒石酸塩、トシル酸塩、ならびにトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。特に適切な塩は、本発明の化合物のベシル酸誘導体である。
【００２０】
適切な塩基塩は、非毒性の塩を形成する塩基から形成される。例としては、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオラミン塩、グリシン塩、リシン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オラミン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩、および亜鉛塩が挙げられる。適切な塩に関する総説については、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、バインハイム、ドイツ（２００２年）を参照されたい。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、必要に応じて、式（Ｉ）の化合物の溶液および望ましい酸または塩基を一緒に混合することによって、容易に調製することができる。塩は、溶液から沈殿させ、かつ濾過によって採取することができるか、または溶媒を蒸発させることによって回収することができる。塩のイオン化の程度は、完全にイオン化しているものからほぼイオン化していないものまで様々でよい。
【００２２】
本発明の化合物は、非溶媒和型および溶媒和型のどちらでも存在してよい。「溶媒和物」という用語は、本明細書において、本発明の化合物および１種または複数種の薬学的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールを含む分子複合体を説明するのに使用される。「水和物」という用語は、前記溶媒が水である場合に使用される。
【００２３】
前述の溶媒和物とは対照的に薬物およびホストが化学量論的量または非化学量論的量で存在する、包接化合物、すなわち薬物とホストの包接錯体などの複合体は、本発明の範囲内に含まれる。同様に、化学量論的量または非化学量論的量で存在してよい２種以上の有機成分および／または無機成分を含む薬物の複合体も含まれる。結果として生じる複合体は、イオン化されていても、部分的にイオン化されていても、またはイオン化されていなくてもよい。このような複合体の総説については、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、６４巻（８号）、１２６９〜１２８８頁（１９７５年８月）を参照されたい。
【００２４】
以下、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容できる誘導体への言及は、それらの塩、溶媒和物、および複合体、ならびにそれらの塩の溶媒和物および複合体への言及を含む。
【００２５】
本発明の化合物には、上記に定義したような式（Ｉ）の化合物、以下に定義するそれらの多形体、プロドラッグ、および異性体（光学異性体、幾何異性体、および互変異性体を含む）、ならびに同位体で標識した式（Ｉ）の化合物が含まれる。
【００２６】
説明したように、本発明は、上記に定義したような式（Ｉ）の化合物の多形体すべてを含む。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物のいわゆる「プロドラッグ」もまた、本発明の範囲内である。すなわち、それら自体は薬理学的活性をほとんどまたは全く持たない可能性がある式（Ｉ）の化合物のある種の誘導体は、身体中または身体表面に投与された場合に、所望の活性、例えば加水分解切断を有する式（Ｉ）の化合物に変換され得る。このような誘導体は、「プロドラッグ」と呼ばれる。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、１４巻、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ  ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ  Ｓｔｅｌｌａ）ならびに「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年（Ｅ  Ｂ  Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）において確認することができる。
【００２８】
本発明によるプロドラッグは、例えば、式（Ｉ）の化合物中に存在する適切な官能基を、例えばＨ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年）において説明されているような「プロ部分（ｐｒｏ−ｍｏｉｅｔｙ）」として当業者には公知である特定の部分で置換することによって、作製することができる。
【００２９】
本発明によるプロドラッグのいくつかの例としては、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物が、カルボン酸官能基（−ＣＯＯＨ）、そのエステル、例えば水素をＣ１〜８アルキルで置換したものを含むもの、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物が、アルコール官能基（−ＯＨ）、そのエーテル、例えば水素をＣ１〜６アルカノイルオキシメチルで置換したものを含むもの、および
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物が、第１級アミノ基または第２級アミノ基（−ＮＨ２または−ＮＨＲ（式中、Ｒ≠Ｈ））、そのアミド、例えばＣ１〜１０アルカノイルで１つまたは両方の水素を置換したものを含むもの、が挙げられる。
【００３０】
前述の例に従った置換基のさらなる例および他のプロドラッグタイプの例は、前述の参考文献において確認することができる。
【００３１】
最後に、式（Ｉ）のある種の化合物は、それら自体で、式（Ｉ）の他の化合物のプロドラッグとして作用し得る。
【００３２】
１つまたは複数の不斉炭素原子を含む式（Ｉ）の化合物は、２種以上の立体異性体として存在することができる。式（Ｉ）の化合物がアルケニル基またはアルケニレン基を含む場合、シス／トランス（またはＺ／Ｅ）幾何異性体が存在し得、また、化合物が、例えばケト基もしくはオキシム基または芳香族部分を含む場合は、互変異性の異性（「互変異性」）が存在し得る。したがって、単一の化合物が複数のタイプの異性を提示し得るということになる。
【００３３】
複数のタイプの異性を提示する化合物、およびそれらの１つまたは複数の混合物を含めて、式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体、および互変異性型は、本発明の範囲内に含まれる。同様に、対イオンが光学的に活性である酸付加塩または塩基塩、例えばＤ−乳酸塩もしくはＬ−リシン塩、またはラセミ体、例えばＤＬ−酒石酸塩もしくはＤＬ−アルギニン塩も含まれる。
【００３４】
シス／トランス異性体は、当業者に周知である従来の技術、例えば分別晶出およびクロマトグラフィーによって分離することができる。
【００３５】
個々の鏡像異性体を調製／単離するための従来の技術には、光学的に純粋な適切な前駆物質からのキラル合成、または例えばキラルＨＰＬＣを用いた、ラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が含まれる。
【００３６】
あるいは、ラセミ体（またはラセミ体前駆物質）を、光学的に活性な適切な化合物、例えばアルコールと、または、式（Ｉ）の化合物が酸性部分もしくは塩基性部分を含む場合には、酒石酸や１−フェニルエチルアミンなどの酸もしくは塩基と、反応させてもよい。結果として生じるジアステレオマー混合物を、クロマトグラフィーおよび／または分別晶出によって分離し、かつジアステレオマーの一方または両方を、当業者には周知である手段により、対応する純粋な鏡像異性体に変換することができる。
【００３７】
本発明のキラル化合物（およびそれらのキラル前駆物質）は、０〜５０％、典型的には２〜２０％のイソプロパノールおよび０〜５％のアルキルアミン、典型的には０．１％のジエチルアミンを含む、炭化水素、典型的にはヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を用いて不斉性樹脂上でクロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを用いることにより、鏡像異性体が豊富な形態で得ることができる。溶出液を濃縮することにより、濃縮された混合物が得られる。
【００３８】
立体異性体の集合体は、当業者に公知である従来技術によって分離することができる。例えば、Ｅ  Ｌ  Ｅｌｉｅｌによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ、ニューヨーク、１９９４年）を参照されたい。
【００３９】
本発明はまた、１つまたは複数の原子が、同一の原子番号を有するが、自然界で通常認められる原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子で置換されている、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる同位体変種すべても含む。
【００４０】
本発明の化合物に含まれるのに適した同位体の例としては、２Ｈや３Ｈなどの水素同位体、１１Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃなどの炭素同位体、１３Ｎや１５Ｎなどの窒素同位体、１５Ｏ、１７Ｏ、および１８Ｏなどの酸素同位体、３２Ｐなどのリン同位体、３５Ｓなどの硫黄同位体、１８Ｆなどのフッ素同位体、１２３Ｉや１２５Ｉなどのヨウ素同位体、ならびに３６Ｃｌなどの塩素同位体が挙げられる。
【００４１】
同位体で標識した式（Ｉ）のある種の化合物、例えば放射性同位体を取り込んでいるものは、薬物および／または基質の組織分布を研究する際に有用である。放射性同位体のトリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素１４、すなわち１４Ｃは、取込みが容易であり、かつ検出手段が容易であるため、この目的において特に有用である。
【００４２】
重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体で置換することにより、代謝安定性の向上、例えばｉｎ  ｖｉｖｏでの半減期の延長または必要投薬量の減少の結果として生じるいくつかの治療上の利点をもたらすことができ、したがって、置換は、いくつかの状況において好ましい場合がある。
【００４３】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、および１３Ｎなどの陽電子放出同位体による置換は、基質受容体占有率を検査するための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用となり得る。
【００４４】
同位体で標識した式（Ｉ）の化合物は、一般に、当業者に公知である従来技術によって、または、添付の実施例および調製例において説明するプロセスに類似したプロセスにより、以前に使用された非標識反応物の代わりに適切な同位体標識反応物を用いて、調製することができる。
【００４５】
本発明による薬学的に許容できる溶媒和物としては、晶出の溶媒が同位体で置換され得る、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、およびｄ６−ＤＭＳＯであるものが挙げられる。
【００４６】
本発明の化合物は、治療法において有用である。したがって、本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩もしくは溶媒和物の医薬品としての使用である。
【００４７】
本発明の化合物は、Ｖ１ａアンタゴニストとしての活性を示す。特に、これらは、攻撃性、アルツハイマー病、神経性食欲不振、不安、不安障害、喘息、アテローム性動脈硬化症、自閉症、心血管の疾患（アンギナ、アテローム性動脈硬化症、高血圧、心不全、浮腫、高ナトリウム血症を含む）、白内障、中枢神経系疾患、脳血管の虚血、肝硬変、認知障害、クッシング病、うつ病、糖尿病、月経困難症（原発性および続発性）、嘔吐（動揺病を含む）、子宮内膜症、胃腸疾患、緑内障、婦人科の疾患、心臓疾患、子宮内発育遅延、炎症（関節リウマチを含む）、虚血、虚血性心疾患、肺腫瘍、排尿障害、中間痛、新生物、腎毒性、非インスリン依存性糖尿病、肥満、強迫性障害、高眼圧症、子かん前症、早発射精、時期尚早な（早期の）分娩、肺疾患、レイノー病、腎臓疾患、腎不全、男性もしくは女性の性機能不全、敗血症ショック、睡眠障害、脊髄損傷、血栓症、尿生殖路感染症、または尿石症、睡眠障害、脊髄損傷、血栓症、尿生殖路感染症、または尿石症を含めて、いくつかの状態の治療において有用である。月経困難症（原発性または続発性）、より具体的には、原発性月経困難症が、特に注目に値する。
【００４８】
したがって、本発明の別の態様は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩もしくは溶媒和物を哺乳動物に投与するステップを含む、Ｖ１ａアンタゴニストが適応される障害を治療するための、ヒトを含む哺乳動物の治療方法である。特に、式（Ｉ）の化合物は、不安、心血管疾患（アンギナ、アテローム性動脈硬化症、高血圧、心不全、浮腫、高ナトリウム血症を含む）、月経困難症（原発性および続発性）、子宮内膜症、嘔吐（動揺病を含む）、子宮内発育遅延、炎症（関節リウマチを含む）、中間痛、子かん前症、早発射精、時期尚早な（早期の）分娩、またはレイノー病を治療する際に有用である。さらにより具体的には、これらは、月経困難症（原発性または続発性）を治療する際に有用である。
【００４９】
本発明の別の態様は、Ｖ１ａ受容体アンタゴニストが適応される障害を治療するための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物の使用である。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物はすべて、下記に提示する一般的な方法において説明される手順によって、もしくは実施例のセクションおよび調製例のセクションにおいて説明される特定の方法によって、またはそれらの常用的な改変法によって調製することができる。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を調製するためのこれらのプロセスのうちいずれかまたは１つもしくは複数も、それらの中で使用される任意の新規な中間体に加えて、包含する。
【００５１】
本明細書において別段の記載がない限り、
ＷＳＣＤＩは、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を意味し、
ＤＣＣは、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを意味し、
ＨＯＡＴは、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールを意味し、
ＨＯＢＴは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を意味し、
ＰｙＢＯＰ（登録商標）は、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファートを意味し、
ＰｙＢｒＯＰ（登録商標）は、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファートを意味し、
ＨＢＴＵは、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを意味し、
ｍＣＰＢＡは、メタ−クロロ過安息香酸を意味し、
Ｅｔ３Ｎはトリエチルアミンを意味し、
ＮＭＭは、Ｎ−メチルモルホリンを意味し、
Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを意味し、
ＣＢｚは、ベンジルオキシカルボニルを意味し、
ｐ−ＴＳＡは、ｐ−トルエンスルホン酸を意味し、
ＤＢＵは、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンを意味し、
ＭｅＩは、ヨウ化メチルを意味し、
ＭｅＴｏｓｙｌａｔｅは、ｐ−トルエンスルホン酸メチルを意味し、
ＭｅＯＨはメタノールを意味し、ＥｔＯＨはエタノールを意味し、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを意味し、ＭｅＣＮはアセトニトリルを意味し、
ＴＨＦはテトラヒドロフランを意味し、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを意味し、ＤＣＭはジクロロメタンを意味し、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、ＮＭＰはＮ−メチル−２−ピロリジノンを意味し、ＤＭＡはジメチルアセトアミドを意味し、
ＡｃＯＨは酢酸を意味し、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を意味し、
Ｍｅはメチルを意味し、Ｅｔはエチルを意味し、
Ｃｌはクロロを意味し、かつ
ＯＨはヒドロキシを意味する。
【００５２】
以下の一般的な方法において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、および環Ａは、別段の記載がない限り、式（Ｉ）の化合物に関して先に定義したとおりである。
【００５３】
Ｒ３が環Ａ内の窒素原子に結合している場合、式（Ｉ）の化合物はスキーム１に従って調製することができる。
【００５４】
【化３】
2008539220.tif 000005
ＰＧは、適切なＮ保護基、典型的にはベンジル、ＢＯＣ基またはＣＢｚ基、好ましくはＢＯＣ基を表す。
【００５５】
式（ＩＩ）の化合物は、ＷＯ９７／０３９８６に記載されているようにして、または標準的な条件下で、対応する低級アルキルエステル（例えばメチルエステルもしくはエチルエステル）をヒドラジンと反応させることによって、得ることができる。
【００５６】
ステップ（ａ）：式（ＩＩＩ）の化合物は、ＴＨＦやＤＭＦなどの適切な溶媒中、室温〜約６０℃の温度で、最長１８時間、式（ＩＩ）のヒドラジドを適切なアセタール（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール）と反応させることによって、調製することができる。次いで、結果として生じる中間体を、高沸点溶媒（例えば、トルエンまたはキシレン）中で約１８時間、酸触媒（例えば、ｐ−ＴＳＡまたはＴＦＡ）下で処理して、式（ＩＩＩ）の化合物を得ることができる。好ましい条件：ＴＨＦ中、室温〜６０℃の温度で、約１８時間、１．５当量のアセタール（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール）と反応させ、続いて、トルエン中、還流下で、ｐ−ＴＳＡ（触媒）と１８時間反応させる。
【００５７】
ステップ（ｂ）：トリアゾール（ＩＶ）の形成は、ＴＦＡやｐ−ＴＳＡなどの適切な酸触媒の存在下、適切な高沸点溶媒（例えば、トルエンまたはキシレン）中、高温にて、式（ＩＩＩ）の化合物を適切なアニリンと反応させることにより、実現することができる。好ましい条件：１当量の（ＩＩＩ）、０．８当量のＴＦＡ、１．２当量のアニリンを、トルエン中、ほぼ還流温度で最長１８時間反応させる。
【００５８】
ステップ（Ｃ）：化合物（ＩＶ）の脱保護は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｚによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」において記載されているように、標準的な方法論を用いて実施される。ＰＧがＢＯＣを表す場合の好ましい条件：１当量の（ＩＶ）、過剰量のジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌを、ＭｅＯＨ、ジオキサン、またはＤＣＭ中、ほぼ室温で最長１８時間反応させる。
【００５９】
あるいは、ＰＧがＢＯＣを表す場合、式（Ｖ）の化合物は、トルエン中、反応の還流温度で最長２日間、過剰量のＴＦＡ（典型的には１．７当量〜３．５当量）および適切なアニリンで処理することによって、式（ＩＩＩ）の化合物から直接調製することもできる。
【００６０】
ステップ（ｄ）：式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒（例えばＭｅＣＮ、ＤＭＦ）中、適切な塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＢＵ）の存在下、室温〜反応の還流温度で、適切なアルキル化剤、すなわちＲ３ＬＧ（ＬＧは、脱離基、典型的にはハロ原子、好ましくはＣｌを表す）を用いて式（Ｖ）の化合物をアルキル化することによって、調製することができる。好ましい条件：１当量の（Ｖ）、１．２当量のＲ３ＬＧ、１．０〜１．１当量のＤＢＵを、ＭｅＣＮ中、室温で最長４８時間反応させる。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３が環Ａ内の窒素原子に結合し、かつ環ＡがＮ原子を介してトリアゾールに結合している場合、別法としてスキーム２において説明するようにして調製することができる。
【００６２】
【化４】
2008539220.tif 000006
式（ＶＩ）の化合物は、市販されている。式（ＶＩＩ）の化合物は、文献、例えばＨｅｎｎｉｎｇら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８７年、３０巻、８１４０８１９頁、ＢｕｔｌｅｒらによるＷＯ０２／２００１１、ＡｒｍｏｕｒらによるＷＯ００／３９１２５、またはＣｕｍｍｉｎｇらによるＷＯ０４／０９９１７８において記載されている方法と同様にして、得ることができる。
【００６３】
ステップ（ｅ）：式（ＶＩＩＩ）の化合物は、ほぼ等モル量の式（ＶＩ）のイソチオシアナートおよび式（ＶＩＩ）のアミンまたはアミン塩を、適切な溶媒（例えばＥｔＯＨ、ＤＣＭ）中で、場合により塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎ、ヒューニッヒ塩基）の存在下、室温で２〜４８時間反応させることによって調製することができる。好ましい条件：１．０当量の（ＶＩ）、１．０当量の（ＶＩＩ）を、ＥｔＯＨまたはＤＣＭ中、場合により１．３当量のＥｔ３Ｎの存在下、室温で２時間反応させる。
【００６４】
ステップ（ｆ）：式（ＩＸ）の化合物は、適切な溶媒（例えばＴＨＦ、エーテル）中、適切な塩基（例えばＫＯｔ−Ｂｕ）の存在下、０℃〜反応の還流温度で、約１８時間、適切なメチル化剤（例えば、ＭｅＩ、ＭｅＴｏｓｙｌａｔｅ）を用いて式（ＶＩＩＩ）のチオ尿素をメチル化することによって、調製することができる。好ましい条件：１当量の（ＶＩＩＩ）、１〜１．２当量のＫＯｔ−Ｂｕ、１．０当量のＭｅＴｏｓｙｌａｔｅを、ＴＨＦ中、室温で最長１８時間反応させる。
【００６５】
ステップ（ｇ）：式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ、ｎ−ＢｕＯＨ）中、室温〜反応の還流温度で、場合により酸触媒（例えば、ＴＦＡ、ｐ−ＴＳＡ）下で、式（ＩＸ）の化合物を適切なヒドラジド（Ｒ１ＣＯＮＨＮＨ２）と反応させることによって、調製することができる。好ましい条件：１当量の（ＩＸ）、０．５〜１．５当量のＴＦＡ、１．０〜３．０当量のヒドラジド（Ｒ１ＣＯＮＨＮＨ２）を、ＴＨＦ中、還流下で最長３時間反応させる。
【００６６】
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、「ワンポット」手順において、式（ＩＸ）の化合物を経て、式（ＶＩＩＩ）の化合物から調製することもできる。
【００６７】
Ｒ３が、５員または６員のアリールまたは複素環と縮合している、５員または６員の複素環を表す、式（Ｉ）のある種の化合物は、以下のスキーム３において示すようにして調製することができる。
【００６８】
【化５】
2008539220.tif 000007
環Ａｒは、アリールまたは５員もしくは６員の複素環を表す。Ｈａｌは、ハライド、典型的にはフルオロ、クロロ、またはブロモ、好ましくはフルオロまたはクロロを表す。
【００６９】
ステップ（ｈ）：式（Ｘ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ）中、室温〜反応の還流温度にて、場合により適切な塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎ、ヒューニッヒ塩基、ＮＭＭ）の存在下で、式（Ｖ）のアミンを式（Ｘ）の適切なハライドと反応させることによって、調製することができる。好ましい条件：１当量のアミン（Ｖ）、１当量の（Ｘ）、０〜３当量のＥｔ３Ｎを、ＴＨＦまたはＴＨＦ／ＤＭＦ中、室温〜反応の還流温度で、約２４時間反応させる。
【００７０】
ステップ（ｉ）：式（ＸＩＩ）の化合物は、適切な還元条件下で式（ＸＩ）の化合物を還元することによって調製することができる。典型的には、これは、ほぼ室温にて、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、もしくはＴＨＦなど適切な溶媒中で適切な触媒（例えばＲａｎｅｙ（登録商標）Ｎｉ）を用いて、または、高温にて、エタノールなどの溶媒中、還元性の金属系（例えばＳｎＣｌ２／ＨＣｌ）の存在下で、水素付加することによって実現することができる。好ましい条件：Ｒａｎｅｙ（登録商標）Ｎｉ、ニトロ化合物（ＸＩ）を、ＥｔＯＨおよびＴＨＦ中、３０ｐｓｉ  Ｈ２、室温で、約１８時間反応させる。
【００７１】
ステップ（ｊ）：式（Ｉ）の化合物は、標準的な方法論、例えば、Ｋａｔｒｉｔｚｋｙらの「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｐｅｒｇａｍｏｎ出版、ニューヨーク）に記載されているものによって、または後述の方法によって、得ることができる。
【００７２】
Ｒ３が、
【００７３】
【化６】
2008539220.tif 000008
を表す場合、好ましい条件は、ＴＨＦ中、１当量の（ＸＩＩ）、３当量のＣＤＩ、室温〜反応の還流温度で、約２５時間、である。
【００７４】
Ｒ３が、
【００７５】
【化７】
2008539220.tif 000009
を表す場合、好ましい条件は、ギ酸中、１当量の（ＸＩＩ）、還流下で約１８時間、である。
【００７６】
Ｒ３が、
【００７７】
【化８】
2008539220.tif 000010
を表す場合、好ましい条件は、ＨＣｌ（水溶液）中、１当量の（ＸＩＩ）、１．０５〜１．１当量のＮａＮＯ２、０℃、最長１時間、である。
【００７８】
Ｒ３が、
【００７９】
【化９】
2008539220.tif 000011
を表す場合、好ましい条件は、ＴＨＦ中、１当量の（ＸＩＩ）、１．４当量のＢｒＣＮ、還流下、最長６６時間、である。
【００８０】
Ｒ３が、
【００８１】
【化１０】
2008539220.tif 000012
を表す場合、好ましい条件は、ピリジン中、１当量の（ＸＩＩ）、２当量のＨ２ＮＳＯ２ＮＨ２、還流下、約１８時間、である。
【００８２】
あるいは、Ｒ３が、
【００８３】
【化１１】
2008539220.tif 000013
を表す式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム４において示すようにして調製することができる。
【００８４】
【化１２】
2008539220.tif 000014
Ｈａｌはハロゲン、典型的にはＦまたはＣｌ、好ましくはＦを表す。
【００８５】
ステップ（ｋ）：式（ＸＩＶ）の化合物は、ＤＣＭ、ＭｅＣＮなどの適切な溶媒中、適切な塩基、典型的にはＥｔ３Ｎ、ＮＭＭ、またはヒューニッヒ塩基の存在下、ほぼ室温で約１８時間、式（Ｖ）のピペリジンを式（ＸＩＩＩ）の塩化イミドイルと反応させることによって、調製することができる。好ましい条件：１当量の（ＸＩＩＩ）、１．５当量の（Ｖ）、３当量のＥｔ３Ｎを、ＤＣＭ中、室温で１８時間反応させる。式（ＸＩＩＩ）の化合物は、Ｌｉｕら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８０年、４５巻、３９１６〜３９１８頁、またはＬａｍら、Ｂｉｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１３巻（１０号）、１７９５頁、２００３年の方法と同様にして、調製することができる。
【００８６】
ステップ（ｌ）：式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩＶ）の化合物の環化によって得ることができる。この反応は、適切な溶媒または溶媒の混合物（例えば、トルエン、ＴＨＦ、ＤＭＦ）中、高温で約２４時間、適切な塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨ）で処理し、続いて適切な酸性アルコール溶液（例えばＡｃＯＨ／ＥｔＯＨ）で処理することによって、実現することができる。好ましい条件：１当量の（ＸＩＶ）、１．１当量のＮａＨを、トルエン中、還流下で１８時間反応させ、続いてＥｔＯＨ中ＡｃＯＨで処理する。
【００８７】
式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキルオキシで置換されたＣ１アルキルを表す場合、別法として、以下のスキーム５において示すようにして調製することもできる。
【００８８】
【化１３】
2008539220.tif 000015
【００８９】
ステップ（ｍ）：式（ＩＩＩ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＭｅＣＮ、またはＲ１ＯＨ）中、適切な塩基（例えば、ＫＯｔ−Ｂｕ、ＮａＨ）の存在下、室温〜反応の還流温度で、約１８時間、式（ＸＶ）の化合物を適切なアルコールと反応させることによって、調製することができる。好ましい条件：１当量の（ＸＶ）、１．５当量のＫＯｔＢｕを、Ｒ１ＯＨ中、室温〜５０℃で最長１８時間反応させる。
【００９０】
式（ＩＩＩ）の化合物は、ＱがＮＲ３を表す場合、またはＱが直接的な結合を表し、環Ａ内のＮ原子に結合されている場合、別法として、スキーム６において示すようにして調製することもできる。
【００９１】
【化１４】
2008539220.tif 000016
【００９２】
ステップ（ｎ）：式（ＸＶＩ）のジアシルヒドラジドは、酸または酸塩化物をアミンと反応させるための標準的な方法論を用いて、式（ＩＩ）のヒドラジドを酸または酸塩化物（Ｒ１ＣＯＴ、ＴはＣｌもしくはＯＨを表す）と結合させることによって、調製することができる。
【００９３】
ステップ（ｏ）：式（ＩＩＩ）のオキサジアゾールは、場合により適切な溶媒（例えばＤＣＭ）中で、典型的には、酸触媒（例えば、ポリリン酸、ＰＯＣｌ３、トリフル酸無水物／ピリジン、または１−メチルイミダゾール）下、０℃〜反応の還流温度にて、式（ＸＶＩ）の化合物を環化することによって、調製することができる。
【００９４】
式（Ｉ）のある種の化合物は、標準的な反応（例えばアルキル化）または官能基の変換（例えば酸化）を経て、式（Ｉ）の代替の化合物になり得ることは、当業者には理解されるであろう。このことは、下記の実施例１８および実施例２８によって例証する。
【００９５】
薬学的用途の本発明の化合物は、結晶性生成物または非結晶性生成物として投与され得る。これらは、例えば、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法により、固形プラグ（ｐｌｕｇ）、散剤、またはフィルム剤として得ることができる。マイクロ波乾燥または高周波乾燥が、この目的のために使用され得る。
【００９６】
これらは、単独で、または本発明の１種もしくは複数種の他の化合物と組み合わせて、または１種もしくは複数種の他の薬物と組み合わせて（またはそれらの任意の組合せとして）投与され得る。一般に、これらは、１種または複数種の薬学的に許容できる賦形剤と組み合わせた製剤として投与される。「賦形剤」という用語は、本明細書において、本発明の化合物以外の任意の成分を記述するために使用される。賦形剤の選択は、具体的な投与様式、賦形剤が溶解性および安定性に与える影響、ならびに剤形の性質などの因子に大きく依存すると考えられる。
【００９７】
本発明の別の態様は、薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤、または担体と共に、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩もしくは溶媒和物を含む医薬製剤である。別の実施形態では、予防的に、または疼痛が始まった場合に投与するための医薬製剤が提供される。
【００９８】
本発明の化合物の送達に適した医薬組成物およびそれらを調製するための方法は、当業者には容易に明らかになるであろう。このような組成物およびそれらを調製するための方法は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５年）において見出すことができる。
【００９９】
本発明の化合物は、経口投与され得る。経口投与は、化合物が胃腸管に移行するように、嚥下を使用してもよく、または化合物が口から血流に直接移行する、口腔内投与もしくは舌下投与を使用してもよい。
【０１００】
経口投与に適した製剤としては、固形製剤、例えば、錠剤、微粒子、液体、または粉末を含むカプセル剤、ロゼンジ（液体入りを含む）、そしゃく錠、多粒子剤およびナノ粒子剤、ゲル剤、固溶体、リポソーム、フィルム剤、膣坐剤（ｏｖｕｌｅ）、スプレー剤、および液体製剤が挙げられる。液体製剤としては、懸濁剤、溶液剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられる。このような製剤は、軟カプセル剤または硬カプセル剤中の充填物として使用することができ、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適切な油、ならびに１種または複数種の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。液体製剤は、固形物を溶解することによって、例えばサシェ剤から調製することもできる。
【０１０１】
本発明の化合物は、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎ（２００１年）によるＥｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、１１巻（６号）、９８１〜９８６頁に記載されているものなど、速溶解性かつ速崩壊性の剤形においても使用され得る。
【０１０２】
錠剤剤形の場合、用量に応じて、薬物は、剤形の１重量％〜８０重量％、より典型的には剤形の５重量％〜６０重量％を占めてよい。薬物に加えて、錠剤は、崩壊剤を通常含む。崩壊剤の例としては、グリコール酸デンプンナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキルで置換されたヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、α化デンプン、およびアルギン酸ナトリウムが挙げられる。一般に、崩壊剤は、剤形の１重量％〜２５重量％、好ましくは５重量％〜２０重量％を構成する。
【０１０３】
結合剤は、一般に、錠剤製剤に粘着性を与えるために使用される。適切な結合剤としては、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成のゴム、ポリビニルピロリドン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。錠剤は、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥された一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプン、および第二リン酸カルシウム二水和物も含んでよい。
【０１０４】
錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウムやポリソルベート８０などの界面活性剤、および二酸化ケイ素やタルクなどの流動促進剤も場合により含んでよい。存在する場合、界面活性剤は、錠剤の０．２重量％〜５重量％を構成してよく、流動促進剤は、錠剤の０．２重量％〜１重量％を構成してよい。
【０１０５】
錠剤は、一般に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物などの滑沢剤も含む。滑沢剤は、一般に、錠剤の０．２５重量％〜１０重量％、好ましくは０．５重量％〜３重量％を構成する。
【０１０６】
他の含まれ得る成分としては、抗酸化剤、着色剤、矯味剤、保存剤、および苦味マスキング剤が挙げられる。
【０１０７】
例示的な錠剤は、最大約８０％の薬物、約１０重量％〜約９０重量％の結合剤、約０重量％〜約８５重量％の希釈剤、約２重量％〜約１０重量％の崩壊剤、および約０．２５重量％〜約１０重量％の滑沢剤を含む。
【０１０８】
錠剤配合物を直接またはローラーで圧縮して、錠剤を形成させることができる。あるいは、錠剤配合物または配合物の一部分を、湿式造粒、乾式造粒、もしくは溶融造粒、溶融凝固、または押し出しした後、錠剤化してもよい。最終製剤は、１つまたは複数の層を含んでよく、また、コーティングされていもコーティングされていなくてもよい。さらにはカプセル化されていてもよい。
【０１０９】
錠剤の調剤は、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．ＬａｃｈｍａｎによるＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ、１巻、（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、ニューヨーク、１９８０年）において考察されている。
【０１１０】
ヒトまたは家畜に使用するための消費可能な経口フィルム剤は、典型的には、柔軟な水溶性または水膨潤性の薄いフィルム剤形であり、これは、迅速に溶解しても、粘膜付着性でもよく、かつ典型的には、式（Ｉ）の化合物、フィルム形成ポリマー、結合剤、溶剤、湿潤剤、可塑剤、安定化剤もしくは乳化剤、粘度調整剤、および溶媒を含んでよい。製剤の一部の成分は、複数の機能を果たし得る。
【０１１１】
式（Ｉ）の化合物は、水溶性でも不溶性でもよい。水溶性の化合物は、典型的には、１重量％〜８０重量％、より典型的には２０重量％〜５０重量％の溶質を含む。溶解性のより低い化合物は、より高い比率の組成物、典型的には最大８８重量％の溶質を含み得る。あるいは、式（１）の化合物は、多粒子ビーズの形態であってもよい。
【０１１２】
フィルム形成ポリマーは、天然多糖、タンパク質、または合成親水コロイドから選択することができ、かつ、典型的には０．０１重量％〜９９重量％の範囲、より典型的には３０重量％〜８０重量％の範囲で存在する。
【０１１３】
他の含まれ得る成分としては、抗酸化剤、着色剤、矯味矯臭剤および風味増強剤、保存剤、唾液分泌刺激剤、清涼化剤、補助溶剤（油を包む）、緩和剤、増量剤、消泡剤、界面活性剤、ならびに苦味マスキング剤が挙げられる。
【０１１４】
本発明によるフィルム剤は、典型的には、剥離可能な裏当てとなる支持体または紙の上にコーティングされた薄い水溶性フィルムを蒸発乾燥することにより、製造される。これは、乾燥炉もしくはトンネル乾燥機、典型的には一体型のコーター乾燥機中で、または凍結乾燥もしくは真空化により実施することができる。
【０１１５】
経口投与用の固形製剤は、即時放出および／または調節放出されるように製剤化することができる。調節放出製剤には、遅延放出、持続放出、間欠的放出、制御放出、標的化放出、および計画放出が含まれる。
【０１１６】
本発明の目的に適した調節放出製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散液ならびに浸透性粒子およびコーティング粒子など他の適切な放出技術の詳細は、ＶｅｒｍａらによるＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ、２５巻（２号）、１〜１４頁（２００１年）において確認することができる。制御放出を実現するためのチューインガムの使用は、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。
【０１１７】
本発明の化合物は、血流中、筋肉中、または内臓中に直接投与することもできる。非経口投与に適した手段としては、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、および皮下が挙げられる。非経口投与に適した器具としては、針（微細針を包む）注射器、無針注射器、および輸注技術が挙げられる。
【０１１８】
非経口製剤は、典型的には、塩、炭水化物、および緩衝剤（好ましくはｐＨ３〜９に緩衝するもの）などの賦形剤を含み得る水性液剤であるが、一部の用途においては、それらは、無菌の非水性液剤として、または無菌のパイロジェンフリー水など適切なビヒクルと組み合わせて使用される乾燥型として、より適切に製剤化され得る。
【０１１９】
滅菌条件下での、例えば凍結乾燥による非経口製剤の調製は、当業者に周知の標準的製薬技術を用いて容易に遂行することができる。
【０１２０】
非経口液剤の調製において使用される式（Ｉ）の化合物の溶解性は、溶解促進剤の混合など適切な製剤技術の使用によって、上昇させることができる。
【０１２１】
非経口投与用の製剤は、即時放出および／または調節放出されるように製剤化することができる。調節放出製剤には、遅延放出、持続放出、間欠的放出、制御放出、標的化放出、および計画放出が含まれる。したがって、本発明の化合物は、活性化合物の調節放出を実現する埋め込み型デポー剤として投与するための固体、半固体、またはチキソトロピー液として製剤化することができる。このような製剤の例としては、薬物コーティングステントおよびｄｌ−乳酸−グリコール酸共重合体（ＰＧＬＡ）マイクロスフェアが挙げられる。
【０１２２】
本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち、皮膚にまたは経皮的に投与することもできる。この目的用の典型的な製剤としては、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚パッチ、カシェ剤、埋め込み剤、外科用ガーゼ、ファイバー（ｆｉｂｒｅ）、絆創膏、およびマイクロエマルジョンが挙げられる。リポソームも、使用され得る。典型的な担体としては、アルコール、水、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールが挙げられる。浸透促進剤を混合してもよい。例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、８８巻（１０号）、９５５〜９５８頁（１９９９年１０月）を参照されたい。
【０１２３】
局所投与の他の手段としては、エレクトロポレーション、イオントフォレシス、フォノフォレシス、ソノフォレーシス、および微細針注射または無針注射（例えばＰｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）による送達が挙げられる。
【０１２４】
局所投与用の製剤は、即時放出および／または調節放出されるように製剤化することができる。調節放出製剤には、遅延放出、持続放出、間欠的放出、制御放出、標的化放出、および計画放出が含まれる。
【０１２５】
本発明の化合物は、典型的には乾燥粉末吸入器から乾燥粉末の形態で（単独で、混合物として、例えばラクトースとの乾燥配合物中で、もしくは、例えばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合した混合成分粒子として）、または、１，１，１，２−テトラフルオロエタンや１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用もしくは使用せずに、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器（好ましくは電気流体力学を用いて微細ミストを生成する噴霧器）、もしくはネブライザーからのエアゾールスプレーとして、鼻腔内投与または吸入投与することもできる。鼻腔内使用の場合、粉末は、生体接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含んでよい。
【０１２６】
加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器、またはネブライザーは、例えば、エタノール、水溶性エタノール、または活性物質の分散、可溶化、もしくは放出の延長に適した代替物質、噴射剤を溶剤として含み、かつトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、またはオリゴ乳酸などの界面活性剤を場合により含む、本発明の化合物の溶液または懸濁液を含む。
【０１２７】
乾燥粉末または懸濁製剤中で使用する前に、製剤は、吸入による送達に適したサイズ（典型的には５ミクロン未満）まで微粉化される。これは、スパイラルジェット粉砕、流動床ジェット粉砕、ナノ粒子を形成させる超臨界流体加工、高圧均質化、または噴霧乾燥など任意の適切な粉砕方法によって実現することができる。
【０１２８】
吸入器または吹入器において使用するためのカプセル（例えば、ゼラチン製またはヒドロキシプロピルメチルセルロース製）、ブリスター、およびカートリッジは、本発明の化合物の粉末ミックス、ラクトースやデンプンなど適切な粉末基剤、およびｌ−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムなどの性能調整剤（ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｍｏｄｉｆｉｅｒ）を含むように製剤化することができる。ラクトースは無水でも、一水和物の形態でもよく、好ましくは後者である。他の適切な賦形剤としては、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、およびトレハロースが挙げられる。
【０１２９】
電気流体力学を用いて微細ミストを生成する噴霧器において使用するのに適した液剤製剤は、作働１回当たり１μｇ〜２０ｍｇの本発明の化合物を含んでよく、また、作動体積は１μｌ〜１００μｌまで変動し得る。典型的な製剤は、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール、および塩化ナトリウムを含んでよい。プロピレングリコールの代わりに使用され得る代替の溶剤としては、グリセロールおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１３０】
メントールやレボメントールなど適切な香料、またはサッカリンやサッカリンナトリウムなどの甘味料を、吸入投与／鼻腔内投与向けの本発明の製剤に添加してもよい。
【０１３１】
吸入投与／鼻腔内投与用の製剤は、例えばＰＧＬＡを用いて、即時放出および／または調節放出されるように製剤化することができる。調節放出製剤には、遅延放出、持続放出、間欠的放出、制御放出、標的化放出、および計画放出が含まれる。
【０１３２】
乾燥粉末吸入器およびエアゾールの場合、投薬単位は、計測量を送達するバルブによって決定される。１日の総用量は、典型的には、０．０１μｇ〜１５ｍｇの範囲であり、これは、１回量で投与しても、より一般的には、１日を通して分割投与してもよい。
【０１３３】
本発明の化合物は、直腸内または膣内に、例えば、坐剤、膣坐剤、または浣腸の形態で投与することができる。ココアバターが伝統的な坐剤基剤であるが、必要に応じて様々な代替物質を用いることができる。
【０１３４】
直腸／腟投与用の製剤は、即時放出および／または調節放出されるように製剤化することができる。調節放出製剤には、遅延放出、持続放出、間欠的放出、制御放出、標的化放出、および計画放出が含まれる。
【０１３５】
本発明の化合物は、典型的には、等張性のｐＨ調整した無菌生理食塩水中の微粉砕懸濁液または溶液の液滴の形態で、眼または耳に直接投与することもできる。眼および耳への投与に適した他の製剤としては、軟膏剤、生分解性埋め込み剤（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性埋め込み剤（例えばシリコン）、カシェ剤、レンズ、および微粒子系または小胞系、例えばニオソームもしくはリポソームが挙げられる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えばゲランゴムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と共に混合することができる。このような製剤は、イオントフォレシスによって送達することもできる。
【０１３６】
眼／耳投与用の製剤は、即時放出および／または調節放出されるように製剤化することができる。調節放出製剤には、遅延放出、持続放出、間欠的放出、制御放出、標的化放出、または計画放出が含まれる。
【０１３７】
本発明の化合物は、上記の投与様式のいずれかにおいて使用するために、それらの溶解性、溶解速度、苦味マスキング、生物学的利用能、および／または安定性を改善するために、シクロデキストリンおよび適切なその誘導体またはポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性巨大分子単位と組み合わせることができる。
【０１３８】
例えば、薬物−シクロデキストリン複合体は、大半の剤形および投与経路に一般的に有用であることが判明している。包接錯体および非包接錯体の双方が使用され得る。薬物との複合体形成を誘導するための代替物として、シクロデキストリンを補助添加物として、すなわち担体、希釈剤、または可溶化剤として使用してもよい。これらの目的のために最もよく使用されるものは、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、およびγ−シクロデキストリンであり、これらの例は、国際特許出願ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８、およびＷＯ９８／５５１４８において確認することができる。
【０１３９】
例えば、特定の疾患または症状を治療するために、活性化合物の組合せを投与することが望ましい場合があるため、２種以上の医薬組成物（そのうち少なくとも１種は本発明による化合物を含む）を、それらの組成物の併用投与に適したキットの形態で便宜的に組み合わせてよいことは、本発明の範囲内である。
【０１４０】
したがって、本発明のキットは、２種以上の別々の医薬組成物（そのうち少なくとも１種は本発明による式（Ｉ）の化合物を含む）、および、容器、分割されたビン、または分割されたホイル製の包みなど前記組成物を別々に保持するための手段を含む。このようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装に使用される、よく知られているブリスター包装である。
【０１４１】
本発明のキットは、異なる剤形、例えば経口剤形および非経口剤形を投与するために、別々の組成物を異なる投与間隔で投与するために、または別々の組成物を互いに対して用量調節するために、特に適している。服用遵守を支援するために、キットは、投与に関する指示を典型的には含み、また、いわゆる記憶補助と共に提供してよい。
【０１４２】
ヒト患者に投与する場合、本発明の化合物の１日の総用量は、当然ながら投与様式に応じ、典型的には０．０１ｍｇ〜１５ｍｇの範囲である。１日の総用量は、１回量または分割量で投与してよく、また、医師の裁量で、本明細書に記載した典型的な範囲から外れた量になってもよい。
【０１４３】
これらの投薬量は、体重が約６０ｋｇ〜７０ｋｇである平均的なヒト対象に基づく。医師は、乳幼児および高齢者など体重がこの範囲外である対象のための用量を容易に決定できると考えられる。
【０１４４】
不確かさを避けるために、本明細書における「治療」への言及は、治癒的治療、姑息的治療、および予防的治療への言及を含む。
【０１４５】
本発明の化合物は、以下に説明するスクリーンにおいて試験することができる。
【０１４６】
１．０  Ｖ１Ａフィルター結合アッセイ
１．１  膜の調製
受容体結合アッセイを、ヒトＶ１Ａ受容体を安定に発現するＣＨＯ細胞（ＣＨＯ−ｈＶ１Ａ）から調製した細胞膜上で実施した。ＣＨＯ−ｈＶ１Ａ細胞株は、ライセンス契約のもとで、Ｃａｓｅ  Ｗｅｓｔｅｒｎ  Ｒｅｓｅｒｖｅ医科大学医学部（クリーブランド、オハイオ州）のＭａｒｃ  Ｔｈｉｂｏｎｎｉｅｒにより好意的に提供された。ＣＨＯ−ｈＶ１Ａ細胞を、１０％ウシ胎児血清、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、および４００μｇ／ｍｌ  Ｇ４１８を添加したＤＭＥＭ／Ｈａｍｓ  Ｆ１２栄養素混合物中で、５％ＣＯ２の加湿雰囲気中、３７℃で常法通り維持した。細胞沈殿物を大量に作製するために、付着したＣＨＯ−ｈＶ１Ａ細胞を、１０％ウシ胎児血清、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、および１５ｍＭ  ＨＥＰＥＳを添加したＤＭＥＭ／Ｈａｍｓ  Ｆ１２栄養素混合物からなる培地を含む８５０ｃｍ２ローラーボトル中で、９０〜１００％の細胞密度になるまで増殖させた。コンフルエントなＣＨＯ−ｈＶ１Ａ細胞をリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄し、氷冷ＰＢＳ中に回収し、かつ１，０００ｒｐｍで遠心分離した。使用するまで、細胞沈殿物を−８０℃で保存した。必要な場合は、細胞沈殿物を氷上で解凍し、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２からなり、かつプロテアーゼ阻害剤のカクテル（Ｒｏｃｈｅ社）を添加した膜調製用緩衝液中でホモジナイズした。１０００ｒｐｍ、４℃で１０分間、細胞ホモジネートを遠心分離し、かつ上清を除去し、氷上で保存した。残存する沈殿物をホモジナイズし、かつ前述したように遠心分離した。上清をため、かつ２５，０００×ｇ、４℃で３０分間、遠心分離した。この沈殿物を、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、および２０％グリセロールからなる凍結用緩衝液中に再懸濁し、少量ずつに分けて、使用するまで−８０℃で保存した。ブラッドフォード試薬および標準物質としてのＢＳＡを用いて、タンパク質濃度を決定した。
【０１４７】
１．２  Ｖ１Ａフィルター結合
タンパク質直線性調査、続いて飽和結合調査を、それぞれ新しい１回分の膜を用いて実施した。曲線の直線状部分で特異的結合を与える膜濃度を選択した。次いで、様々な濃度の［３Ｈ］−アルギニンバソプレシン、すなわち［３Ｈ］−ＡＶＰ（０．０５ｎＭ〜１００ｎＭ）を用いて飽和結合調査を実施し、ＫｄおよびＢｍａｘを決定した。ＣＨＯ−ｈＶ１Ａ膜への［３Ｈ］−ＡＶＰの結合に対する影響について化合物を試験した（３Ｈ−ＡＶＰ；比放射能６５．５Ｃｉ／ｍｍｏｌ；ＮＥＮ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社）。これらの化合物は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に可溶化し、かつ、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣＬ  ｐＨ７．４、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、および０．０５％ＢＳＡを含むアッセイ用緩衝液を用いて、使用濃度である１０％ＤＭＳＯに希釈した。化合物２５μｌおよび［３Ｈ］−ＡＶＰ  ２５μｌ（回分の膜に関して決定したＫｄ以下の最終濃度、典型的には０．５ｎＭ〜０．６ｎＭ）を９６ウェルの丸底ポリプロピレンプレートに添加した。膜２００μｌを添加することによって結合反応を開始し、プレートを室温で６０分間、穏やかに振とうした。Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ  Ｃｅｌｌ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社）を用いて、ペプチドの付着を防止するために０．５％ポリエチレンイミン中に予浸しておいた９６ウェル  ＧＦ／Ｂ  ＵｎｉＦｉｌｔｅｒ  Ｐｌａｔｅを通して急速に濾過することによって、反応を終結させた。５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣＬ  ｐＨ７．４および５ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含む氷冷した洗浄緩衝液１ｍｌでフィルターを３回洗浄した。これらのプレートを乾燥させ、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−０（Ｐａｃｋａｒｄ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社）５０μｌを各ウェルに添加した。プレートをシールし、ＴｏｐＣｏｕｎｔ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社）上で計数した。非特異的結合（ＮＳＢ）は、１μＭの非標識ｄ（ＣＨ２）５Ｔｙｒ（Ｍｅ）ＡＶＰ（［β−メルカプト−β，β−シクロペンタメチレンプロピオニル、Ｏ−Ｍｅ−Ｔｙｒ２，Ａｒｇ８］−バソプレシン）（βＭＣＰＶＰ）（Ｓｉｇｍａ社）を用いて決定した。放射性リガンドの結合データを、４パラメーターのロジスティック方程式を用い、最小値を強制的に０％にして解析した。勾配を自由にフィッティングさせたところ、有効な曲線に対して−０．７５〜−１．２５となった。全ｃｐｍの平均値からＮＳＢｃｍｐの平均値を引くことによって、特異的結合を算出した。試験化合物に関して、受容体に結合されたリガンドの量を、結合率（％）＝（試料のｃｐｍ−ＮＳＢ  ｃｐｍの平均値）／特異的結合のｃｐｍ×１００として表した。結合率（％）を、試験化合物の濃度に対してプロットし、かつＳ字形曲線をフィッティングした。阻害解離定数（Ｋｉ）を、チェン−プルソフ（Ｃｈｅｎｇ  Ｐｒｕｓｏｆｆ）の式：Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｌ］／Ｋｄ）（［Ｌ］は、ウェル中に存在するリガンドの濃度であり、Ｋｄは、スキャッチャードプロット解析から得られる放射性リガンドの解離定数である）を用いて算出した。
【０１４８】
２．０  Ｖ１Ａ機能アッセイ：ＦＬＩＰＲ（蛍光イメージングプレートリーダー）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ社）による、ＡＶＰ／Ｖ１Ａ−Ｒの媒介によるＣａ２＋動員の阻害
ＣＨＯ−ｈＶ１Ａ細胞における細胞内のカルシウム放出を、受容体活性化に続くカルシウムの迅速な検出を可能にするＦＬＩＰＲを用いて測定した。ＣＨＯ−ｈＶ１Ａ細胞株は、ライセンス契約のもとで、Ｃａｓｅ  Ｗｅｓｔｅｒｎ  Ｒｅｓｅｒｖｅ医科大学医学部（クリーブランド、オハイオ州）のＭａｒｃ  Ｔｈｉｂｏｎｎｉｅｒにより好意的に提供された。ＣＨＯ−Ｖ１Ａ細胞を、１０％ウシ胎児血清、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、および４００μｇ／ｍｌ  Ｇ４１８を添加したＤＭＥＭ／Ｈａｍｓ  Ｆ１２栄養素混合物中、５％ＣＯ２の加湿雰囲気中、３７℃で常法通り維持した。アッセイ前の午後に、底の透明な滅菌済み黒色９６ウェルプレート中に、ウェル当たり細胞２０，０００個の密度で細胞を播種して、各ウェルの底からの細胞検査および蛍光測定をできるようにした。ダルベッコのリン酸緩衝化生理食塩水（ＤＰＢＳ）および２．５ｍＭプロベネシドを含む洗浄緩衝液、ならびに４μＭのＦｌｕｏ−３−ＡＭ（ＤＭＳＯおよびプルロニック酸中に溶解）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ社）を含む細胞培養培地および２．５ｍＭプロベネシドからなるローディング色素を、アッセイの当日に新しく調製した。化合物をＤＭＳＯ中に可溶化し、かつ、１％ＤＭＳＯ、０．１％ＢＳＡ、および２．５ｍＭプロベネシドを含むＤＰＢＳからなるアッセイ用緩衝液中で希釈した。これらの細胞を、５％ＣＯ２の加湿雰囲気中、３７℃で１時間、ウェル当たり１００μｌのローディング色素と共にインキュベートした。色素を添加した後、Ｄｅｎｌｅｙプレート洗浄機を用いて、１００μｌの洗浄緩衝液中で３回、細胞を洗浄した。１００μｌの洗浄緩衝液を各ウェル中に残した。ＦＬＩＰＲを用いて、細胞内の蛍光を測定した。蛍光測定値は、２秒間隔で記録し、３０秒後に試験化合物５０μｌを添加した。次いで、２秒間隔でさらに１５５回の測定を実施して、化合物のアゴニスト活性があるか検出した。次いで、アルギニンバソプレシン（ＡＶＰ）５０μｌを添加して、最終のアッセイ体積を２００μｌとした。さらに、１秒間隔で１２０秒間、蛍光測定値を記録した。応答は、ピークの蛍光強度（ＦＩ）として測定した。薬理学的特性を決定するために、基礎レベルのＦＩを各蛍光応答から減じた。ＡＶＰ用量反応曲線では、各応答を、その列の最高濃度のＡＶＰへの応答に対するパーセント（％）として表した。ＩＣ５０を決定するために、各応答をＡＶＰへの応答に対するパーセント（％）として表した。アゴニスト濃度［Ａ］、アゴニストのＥＣ５０、および勾配を考慮に入れるチェン−プルソフの式：Ｋｂ＝ＩＣ５０／（２＋［Ａ］／Ａ５０］ｎ）１／ｎ−１（［Ａ］は、ＡＶＰの濃度であり、Ａ５０は、用量反応曲線から得られるＡＶＰのＥＣ５０であり、ｎ＝ＡＶＰ用量反応曲線の勾配である）を用いて、ＩＣ５０値を修正されたＫｂ値に変換した。
【０１４９】
本発明の化合物は、単独で、または本発明の１種もしくは複数種の他の化合物と組み合わせて、または１種もしくは複数種の他の薬物と組み合わせて（またはそれらの任意の組合せとして）投与され得る。本発明の化合物は、経口避妊薬と組み合わせて投与され得る。したがって、本発明の別の態様では、月経困難症の治療において同時に、別々に、または逐次的に使用するための組合せ製剤として、Ｖ１ａアンタゴニストおよび経口避妊薬を含む医薬製品が提供される。
【０１５０】
本発明の化合物は、ＰＤＥ５阻害剤と組み合わせて投与され得る。したがって、本発明の別の態様では、月経困難症の治療において同時に、別々に、または逐次的に使用するための組合せ製剤として、Ｖ１ａアンタゴニストおよびＰＤＥＶ阻害剤を含む医薬製品が提供される。
【０１５１】
Ｖ１ａアンタゴニストと組み合わせるのに有用なＰＤＥＶ阻害剤には、以下のものが含まれるが、これらに限定されるわけではない。
（ｉ）１−［［３−（６，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−メチルピペラジンとしても知られる５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（Ｖｉａｇｒａ（登録商標）として販売されているシルデナフィル）（ＥＰ−Ａ−０４６３７５６を参照されたい）、５−（２−エトキシ−５−モルホリノアセチルフェニル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＥＰ−Ａ−０５２６００４を参照されたい）、３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ９８／４９１６６を参照されたい）、３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ９９／５４３３３を参照されたい）、３−エチル−５−｛５−［４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル］−２−（［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］オキシ）ピリジン−３−イル｝−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンとしても知られる（＋）−３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシ−１（Ｒ）−メチルエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ９９／５４３３３を参照されたい）、１−｛６−エトキシ−５−［３−エチル−６，７−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジルスルホニル｝−４−エチルピペラジンとしても知られる５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１３、実施例８を参照されたい）、５−［２−ｉｓｏ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１３、実施例１５を参照されたい）、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−フェニル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１３、実施例６６を参照されたい）、５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１２、実施例１２４を参照されたい）、５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１２、実施例１３２を参照されたい）、（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（タダラフィル、ＩＣ−３５１、Ｃｉａｌｉｓ（登録商標））、すなわち公開されている国際出願ＷＯ９５／１９９７８の実施例７８および実施例９５の化合物、ならびに実施例１、３、７、および８の化合物、１−［［３−（３，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−７−プロピルイミダゾ［５，１−ｆ］−ａｓ−トリアジン−２−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−エチルピペラジンとしても公知の２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル、ＬＥＶＩＴＲＡ（登録商標））、すなわち公開されている国際出願ＷＯ９９／２４４３３の実施例２０、１９、３３７、および３３６の化合物、公開されている国際出願ＷＯ９３／０７１２４（ＥＩＳＡＩ）の実施例１１の化合物、Ｒｏｔｅｌｌａ  Ｄ  Ｐ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０００年、４３巻、１２５７頁に記載の化合物３および化合物１４、４−（４−クロロベンジル）アミノ−６，７，８−トリメトキシキナゾリン、Ｎ−［［３−（４，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−ピリミジン−５−イル）−４−プロポキシフェニル］スルホニル］−１−メチル２−ピロリジンプロパンアミド［「ＤＡ−８１５９」（ＷＯ００／２７８４８の実施例６８）］、ならびに７，８−ジヒドロ−８−オキソ−６−［２−プロポキシフェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリンおよび１−［３−［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プロポキシフェニル］カルボキサミド。
（ｉｉ）４−ブロモ−５−（ピリジルメチルアミノ）−６−［３−（４−クロロフェニル）−プロポキシ］−３（２Ｈ）ピリダジノン、１−［４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミオノ］−６−クロロ−２−キノゾリニル］−４−ピペリジン−カルボン酸、モノナトリウム塩、（＋）−ｃｉｓ−５，６ａ，７，９，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−フェニルメチル−５−メチル−シクロペンタ−４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）オン、フラズロシリン、ｃｉｓ−２−ヘキシル−５−メチル−３，４，５，６ａ，７，８，９，９ａ−オクタヒドロシクロペンタ［４，５］−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４−オン、３−アセチル−１−（２−クロロベンジル）−２−プロピルインドール−６−カルボキシラート、３−アセチル−１−（２−クロロベンジル）−２−プロピルインドール−６−カルボキシラート、４−ブロモ−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ）−３−（２Ｈ）ピリダジノン、ｌ−メチル−５（５−モルホリノアセチル−２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オン、１−［４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−６−クロロ−２−キナゾリニル］−４−ピペリジンカルボン酸、モノナトリウム塩、Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  ４５１６番（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ社）、Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  ５０５１番（Ｂａｙｅｒ社）、Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  ５０６４番（Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ社；ＷＯ９６／２６９４０）、Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  ５０６９番（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ社）、ＧＦ−１９６９６０（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ社）、Ｅ−８０１０およびＥ−４０１０（Ｅｉｓａｉ社）、Ｂａｙ−３８−３０４５および３８−９４５６（Ｂａｙｅｒ社）、ＦＲ２２９９３４およびＦＲ２２６８０７（Ｆｕｊｉｓａｗａ社）、ならびにＳｃｈ−５１８６６。
【０１５２】
公開されている特許出願および学術論文の内容、ならびに、特に、特許請求の範囲の治療的に活性な化合物および文献中の例示的な化合物の一般式は、それらの参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
【０１５３】
好ましくは、ＰＤＥＶ阻害剤は、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、ＤＡ−８１５９、および５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンから選択される。最も好ましくは、ＰＤＥ５阻害剤は、シルデナフィルおよび薬学的に許容できるその塩である。クエン酸シルデナフィルが、好ましい塩である。
【０１５４】
本発明の化合物は、ＮＯ供与体と組み合わせて投与され得る。したがって、本発明の別の態様では、月経困難症の治療において同時に、別々に、または逐次的に使用するための組合せ製剤として、Ｖ１ａアンタゴニストおよびＮＯ供与体を含む医薬製品が提供される。
【０１５５】
本発明の化合物は、Ｌ−アルギニンと組み合わせて、またはアルギン酸塩として投与され得る。したがって、本発明の別の態様では、月経困難症の治療において同時に、別々に、または逐次的に使用するための組合せ製剤として、Ｖ１ａアンタゴニストおよびＬ−アルギニンを含む医薬製品が提供される。
【０１５６】
本発明の化合物は、ＣＯＸ阻害剤と組み合わせて投与され得る。したがって、本発明の別の態様では、月経困難症の治療において同時に、別々に、または逐次的に使用するための組合せ製剤として、Ｖ１ａアンタゴニストおよびＣＯＸ阻害剤を含む医薬製品が提供される。
【０１５７】
本発明の化合物と組み合わせるのに有用なＣＯＸ阻害剤には、以下のものが含まれるが、これらに限定されるわけではない。
（ｉ）イブプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラポプロフェン、ミロプロフェン、チオキサプロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロキス酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、アルクロフェナック、イブフェナック、イソキセパク、フロフェナク、チオピナク、ジドメタシン、アセチルサリチル酸、インドメタシン、ピロキシカム、テノキシカム、ナブメトン、ケトロラク、アザプロパゾン、メフェナム酸、トルフェナム酸、ジフルニサル、ポドフィロトキシン誘導体、アセメタシン、ドロキシカム、フロクタフェニン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、プログルメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキシピナク（ｏｘｉｐｉｎａｃ）、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、フルフェニサール、スドキシカム、エトドラク、ピプロフェン、サリチル酸、トリサリチル酸コリンマグネシウム、サリチラート、ベノリラート、フェンチアザク、クロピナク（ｃｌｏｐｉｎａｃ）、フェプラゾン、イソキシカム、および２−フルオロ−ａ−メチル［１，１’−ビフェニル］−４−酢酸、４−（ニトロオキシ）ブチルエステル（Ｗｅｎｋら、Ｅｕｒｏｐ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４５３巻：３１９〜３２４頁（２００２年）を参照されたい）、
（ｉｉ）メロキシカム（ＣＡＳ登録番号７１１２５−３８−７、米国特許第４，２３３，２９９号に記載されている）または薬学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグ、
（ｉｉｉ）セレコキシブ（米国特許第５，４６６，８２３号）、バルデコキシブ（米国特許第５，６３３，２７２号）、デラコキシブ（米国特許第５，５２１，２０７号）、ロフェコキシブ（米国特許第５，４７４，９９５号）、エトリコキシブ（国際特許出願公開ＷＯ９８／０３４８４）、ＪＴＥ−５２２（日本特許出願公開第９０５２８８２号）、または薬学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグ、
（ｉｖ）（米国特許第５，６３３，２７２号に記載されている）３環系のＣｏｘ−２選択的阻害剤バルデコキシブの治療的に有効なプロドラッグである、パレコキシブ（米国特許第５，９３２，５９８号に記載されている）、特にパレコキシブナトリウム、
（ｖ）ＡＢＴ−９６３（国際特許出願公開ＷＯ００／２４７１９に記載されている）
（ｖｉ）ニメスリド（米国特許第３，８４０，５９７号に記載されている）、フロスリド（Ｊ．Ｃａｒｔｅｒ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ、８巻（１号）、２１〜２９頁（１９９７年）において考察されている）、ＮＳ−３９８（米国特許第４，８８５，３６７号において開示されている）、ＳＤ８３８１（米国特許第６，０３４，２５６号に記載されている）、ＢＭＳ−３４７０７０（米国特許第６，１８０，６５１号に記載されている）、Ｓ−２４７４（欧州特許公報第５９５５４６号に記載されている）、およびＭＫ−９６６（米国特許第５，９６８，９７４号に記載されている）。
【０１５８】
特許出願のいずれかの内容、および、特に、特許請求の範囲の治療的に活性な化合物および文献中の例示的な化合物の一般式は、それらの参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１５９】
本発明は、以下の調製例および実施例によって例示される。上記の調製例または実施例に関して説明した様式で化合物を調製したと記述される場合、反応時間、反応物の当量数、および反応温度は、特定の各反応に応じて変更され得ること、ならびに、それでもなお、異なる後処理条件または精製条件を使用することが必要または望ましい場合があることが、当業者には理解されよう。
【０１６０】
１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、すべての場合において、提唱される構造体と一致していた。特徴的な化学シフト（σ）は、テトラメチルシランから低磁場に百万分率で与えられ、主要なピークは慣習的な略語を用いて呼ばれる。例えば、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（広域）である。質量スペクトル（ｍ／ｚ）は、エレクトロスプレーイオン化法（ＥＳＩ）または大気圧化学イオン化法（ＡＰＣＩ）のいずれかを用いて記録した。以下の略語が、一般的な溶媒に対して使用された。ＣＤＣｌ３：重水素化クロロホルム、Ｄ６−ＤＭＳＯ：重水素化ジメチルスルホキシド、ＣＤ３ＯＤ：重水素化メタノール、ＴＨＦ：テトラヒドロフランである。「アンモニア」は、比重０．８８を有する、アンモニアの高濃度の水溶液を意味する。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）が使用された場合、これは、シリカゲル６０  Ｆ２５４プレートを用いたシリカゲルＴＬＣを指し、Ｒｆは、ＴＬＣプレート上で化合物が移動した距離を、溶媒先端が移動した距離で割った値である。マイクロ波放射が使用される場合、使用される２種類のマイクロ波は、Ｅｍｒｙｓ  ＣｒｅａｔｏｒおよびＥｍｒｙｓ  Ｌｉｂｅｒａｔｏｒであり、いずれもＰｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｔｄ社によって供給されている。出力領域は、２．４５ＧＨｚで１５〜３００Ｗである。供給される実際の力は、一定の温度を維持するために、反応過程の進行中に変動する。
【０１６１】
調製例１：エチル４−［（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
【０１６２】
【化１５】
2008539220.tif 000017
炭酸ナトリウム（９．１２ｇ、８６ｍｍｏｌ）を、１−クロロ−４−フルオロ−２−ニトロベンゼン（１５ｇ、８６ｍｍｏｌ）のシクロヘキサノール（１００ｍｌ）溶液に添加した。次いで、エチル４−アミノ−ピペリジン−１−カルボキシラート（１４．６８ｍｌ、８６ｍｍｏｌ）、続いてヨウ化カリウム（１４３ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加し、かつ反応混合物を１６０℃で２日間加熱した。冷却した混合物を、水（３００ｍｌ）とトルエン（２５０ｍｌ）の間で分配し、層を分離し、かつ、水溶液をトルエン（２５０ｍｌ）でさらに抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、かつ減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてペンタン：酢酸エチル（８０：２０  ｖ／ｖ）を使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、オレンジ色の固形物（３３ｇ）を得た。ジエチルエーテルでこれを磨砕し、次いで濾過して、表題化合物（８ｇ、３０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．２７（ｔ，３Ｈ）、１．５３〜１．６１（ｍ，２Ｈ）、２．０５〜２．０８（ｍ，２Ｈ）、３．１０（ｔ，２Ｈ）、３．６６（ｍ，１Ｈ）、４．０５〜４．０９（ｍ，２Ｈ）、４．１５（ｑ，２Ｈ）、６．８５（ｄｄ，１Ｈ）、７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．９１（ｄｄ，１Ｈ）、７．９９（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ＋  ｍ／ｚ  ３１２［ＭＨ］＋。
【０１６３】
調製例２：エチル４−［（２−アミノ−４−フルオロフェニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
【０１６４】
【化１６】
2008539220.tif 000018
Ｒａｎｅｙ（登録商標）Ｎｉｃｋｅｌ（２．５ｇ）を、エタノール（２５ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶かした調製例１のニトロベンゼン（８ｇ、２６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応混合物を、３０ｐｓｉ、室温で１時間、水素化した。次いで、反応混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、静置すると固化する油として、表題化合物（４．７５ｇ、６５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．２６（ｔ，３Ｈ）、１．３２〜１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．９７〜２．０１（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｔ，２Ｈ）、３．２７（ｍ，１Ｈ）、３．６３（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．０６〜４．１６（ｍ，４Ｈ）、６．４１〜６．４７（ｍ，２Ｈ）、６．６２（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ＋  ｍ／ｚ  ２８２［ＭＨ］＋。
【０１６５】
調製例３：エチル４−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０１６６】
【化１７】
2008539220.tif 000019
Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（６．４４ｇ、４０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶かした調製例２のアミノピペリジン（４．４７ｇ、１６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。次いで、この反応混合物を還流下で１８時間加熱した。さらにＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（６．４４ｇ、４０ｍｍｏｌ）を添加し、かつ反応混合物を還流下でさらに２時間攪拌した。次いで、冷却した反応混合物を、水（１００ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）の間で分配し、層を分離し、かつ、水溶液を酢酸エチル（１００ｍｌ）でさらに抽出した。有機溶液を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粘性物質（ｇｕｍ）を得た。ジエチルエーテルでこれを磨砕し、かつその固形物を濾過して、薄茶色の固形物として表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．２８（ｔ，３Ｈ）、１．８０（ｄ，２Ｈ）、２．２９〜２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．９２〜３．０２（ｍ，２Ｈ）、４．１５（ｑ，２Ｈ）、４．３１（ｄ，２Ｈ）、４．４０（ｍ，１Ｈ）、６．７８〜６．８４（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ＋  ｍ／ｚ  ３０８［ＭＨ］＋。
【０１６７】
調製例４：５−フルオロ−１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
【０１６８】
【化１８】
2008539220.tif 000020
調製例３のピペリジン（８．５ｇ、２８ｍｍｏｌ）を２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１４０ｍｌ）中に懸濁させ、かつこの混合物を還流下で９時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、かつ濃塩酸（５０ｍｌ）を用いて酸性にした。この酸性混合物を酢酸エチル（２５０ｍｌ）で抽出し、次いで炭酸ナトリウム（３００ｍｌ）を用いて水層を慎重に塩基性化した。結果として生じる沈殿物を濾去し、五酸化リン上で１８時間乾燥させて、固形物として表題化合物（４．４ｇ、６７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．９３（ｄ，２Ｈ）、２．５３〜２．６４（ｍ，２Ｈ）、３．０３（ｔ，２Ｈ）、３．４２（ｄ，２Ｈ）、４．４８（ｍ，１Ｈ）、６．８１〜６．８６（ｍ，２Ｈ）、７．３１（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ＋  ｍ／ｚ  ２３６［ＭＨ］＋。
【０１６９】
調製例５：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０１７０】
【化１９】
2008539220.tif 000021
３，６−ジクロロピリダジン（１６．３ｇ、６７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドラジノカルボニル）−１−ピペリジンカルボキシラート（ＷＯ００／３９１２５、調製例２７、１０ｇ、６７ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（１５０ｍｌ）中に懸濁させ、かつこの反応混合物を還流下で４８時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン（５０ｍｌ）中に溶かした。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（５ｇ、２３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（１０ｍｌ、９１ｍｍｏｌ）を添加し、かつ反応混合物を室温で１５分間攪拌した。次いで、反応混合物を１０％クエン酸水溶液（５０ｍｌ）と酢酸エチル（５００ｍｌ）の間で分配した。水層を、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）でさらに３回抽出した。有機溶液を合わせ、塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、かつ減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／アンモニア水（９０：５：０．５  ｖ／ｖ／ｖ）を使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１３．６ｇ、６０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．４７（ｓ，９Ｈ）、２．００〜２．１０（ｍ，４Ｈ）、２．９７〜３．０３（ｍ，２Ｈ）、３．４８（ｍ，１Ｈ）、４．１８〜４．２６（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ＋  ｍ／ｚ  ３６０［ＭＮａ］＋。
【０１７１】
調製例６：ｔｅｒｔ−ブチル４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０１７２】
【化２０】
2008539220.tif 000022
調製例５のピペリジン（６ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）をエタノール（２００ｍｌ）およびアンモニア水（５ｍｌ）中に溶解した。次いで、反応混合物を、１５ｐｓｉ、室温で１時間、５％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）上で水素化した。次いで、この反応混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、茶色の固形物を得た。ジエチルエーテルでこれを磨砕して、表題化合物（５．２８ｇ、９８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．４６（ｓ，９Ｈ）、１．９６〜２．１２（ｍ，４Ｈ）、２．９５〜３．０４（ｍ，２Ｈ）、３．５１（ｍ，１Ｈ）、４．１４〜４．２８（ｍ，２Ｈ）、７．０８（ｄｄ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，１Ｈ）、８．３４（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ＋  ｍ／ｚ  ３０４［ＭＨ］＋。
【０１７３】
調製例７：３−ピペリジン−４−イル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン二塩酸塩
【０１７４】
【化２１】
2008539220.tif 000023
調製例６のピペリジン（５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）中に懸濁させ、次いでジオキサン（２０ｍｌ）中４Ｍ塩酸を添加した。この反応混合物を室温で２時間攪拌した。（溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／アンモニア水（９０：１０：１  ｖ／ｖ／ｖ）を使用したｔｌｃにより）反応が完了していないと判定されたため、この反応混合物にさらにジクロロメタン（２５０ｍｌ）を加えて希釈し、かつ塩化水素ガスを飽和させた。次いで、反応混合物を室温でさらに１５分間攪拌し、その後、減圧下で濃縮した。結果として生じる固形物をジクロロメタン中２０％メタノール（３×２００ｍｌ）と共沸させ、イソプロパノール中に懸濁させ、次いで濾過した。固形物をジエチルエーテルで磨砕し、かつ減圧下で乾燥させて、白色固形物として表題化合物（４．４ｇ、９７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ２．２６〜２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．４９〜２．５３（ｍ，２Ｈ）、３．３２〜３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．５６〜３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．９８（ｍ，１Ｈ）、７．９８（ｄｄ，１Ｈ）、８．６２（ｄ，１Ｈ）、９．０４（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ＋  ｍ／ｚ  ２０４［ＭＨ］＋。
【０１７５】
調製例８：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
【０１７６】
【化２２】
2008539220.tif 000024
１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−ピペリドン（１２．７５ｇ、６４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）および酢酸（６０ｍｌ）に溶かした２−アミノ−３−ヒドロキシピリジン（４．７ｇ、４２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。硫酸ナトリウム（１０ｇ、７０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で４時間攪拌した。次いで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（９．９ｇ、４７ｍｍｏｌ）を３分割して添加した。次いで、この反応混合物を室温で１８時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム飽和溶液（１５０ｍｌ）を用いて反応を慎重に停止し、かつジクロロメタン（５００ｍｌ）で抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（１００ｍｌ）で２回洗浄した。水溶液を合わせ、かつ酢酸エチル（２×１５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、かつ減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（９７：３〜９３：７  ｖ／ｖ）を使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、固形物として表題化合物（１．２４ｇ、１０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．３５〜１．４２（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、２．０３〜２．０８（ｍ，２Ｈ）、２．９２〜３．０１（ｍ，２Ｈ）、４．００〜４．１８（ｍ，３Ｈ）、６．４８（ｍ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，１Ｈ）、７．５１（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ＋  ｍ／ｚ  ２９４［ＭＨ］＋。
【０１７７】
調製例９：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０１７８】
【化２３】
2008539220.tif 000025
Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（３４３ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（６ｍｌ）に溶かした調製例８のピペリジン（６００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応混合物を室温で１８時間攪拌した。次いで、反応混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、かつ１Ｍ塩酸（５０ｍｌ）で洗浄した。水層をジクロロメタン（２×３０ｍｌ）で抽出した。有機溶液を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、かつ減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン／アセトン（９８：２〜９２．５：７．５  ｖ／ｖ）を使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、固形物として表題化合物（５５５ｍｇ、９０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．４８（ｓ，９Ｈ）、１．８２（ｄ，２Ｈ）、２．５０〜２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．７６〜２．８８（ｍ，２Ｈ）、４．２２〜４．４５（ｍ，３Ｈ）、７．０４（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ＋  ｍ／ｚ  ２２０［（Ｍ−ＢＯＣ）Ｈ］＋。
【０１７９】
調製例１０：３−ピペリジン−４−イル−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
【０１８０】
【化２４】
2008539220.tif 000026
調製例９のピペリジン（５５０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）中で、室温にて１８時間攪拌した。次いで、この反応混合物を減圧下で濃縮し、かつ残渣を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２５ｍｌ）と１０％メタノール性ジクロロメタン（５０ｍｌ）の間で分配した。これらの層を分離し、水層を１０％メタノール性ジクロロメタン（５０ｍｌ）でさらに抽出した。有機溶液を合わせ、塩水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、かつ減圧下で濃縮して、固形物として表題化合物（３００ｍｇ、８０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．８６（ｄ，２Ｈ）、２．３２（ｂｒｓ，１Ｈ）、２．４９〜２．５９（ｍ，２Ｈ）、２．７８（ｔ，２Ｈ）、３．２９（ｄ，２Ｈ）、４．４１（ｍ，１Ｈ）、７．０４（ｔ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ＋  ｍ／ｚ  ２２０［ＭＨ］＋。
【０１８１】
調製例１１：ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［３−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【０１８２】
【化２５】
2008539220.tif 000027
水素化ナトリウム（８０ｍｇ、鉱油中６０％、２．０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（９ｍｌ）に溶かした調製例８のピペリジン（５３０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。この反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いでエチルブロモアセタート（３０３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、その後、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（５０ｍｌ）を添加した。この混合物を、酢酸エチル（２００ｍｌ）と炭酸水素ナトリウム飽和溶液（７５ｍｌ）の間で分配した。これらの層を分離し、水相を酢酸エチル（１５０ｍｌ）でさらに抽出した。合わせた有機層を塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、かつ減圧下で濃縮して、固形物として表題化合物（７４８ｍｇ、１００％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．３０（ｔ，３Ｈ）、１．３９〜１．４６（ｍ，１１Ｈ）、２．０５〜２．０９（ｍ，２Ｈ）、２．９４〜３．０２（ｍ，２Ｈ）、３．９９〜４．１５（ｍ，２Ｈ）、４．２７（ｑ，２Ｈ）、４．６０（ｓ，２Ｈ）、５．０７（ｍ，１Ｈ）、６．４９（ｔ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，１Ｈ）、７．７４（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ＋  ｍ／ｚ  ３８０［ＭＨ］＋。
【０１８３】
調製例１２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０１８４】
【化２６】
2008539220.tif 000028
水（２ｍｌ）に溶かした水酸化リチウム一水和物（８５ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を、調製例１１に由来する化合物（７４８ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に添加した。この反応混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍｌ）中に溶解し、かつＯ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１．４ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温でさらに１５時間攪拌し、その後、炭酸水素ナトリウム溶液（７５ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）の間でこれを分配した。有機層を水（２×５０ｍｌ）および塩水（５０ｍｌ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（５０ｍｌ）で再び抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、かつ減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／アンモニア（９８：２：０．２  ｖ／ｖ／ｖ）を使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、固形物として表題化合物（４４６ｍｇ、７２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．４８（ｓ，９Ｈ）、１．６３〜１．６７（ｍ，２Ｈ）、２．６７〜２．８６（ｍ，４Ｈ）、４．１６〜４．３２（ｍ，２Ｈ）、４．５８（ｓ，２Ｈ）、５．０４（ｍ，１Ｈ）、６．９３（ｔ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ＋  ｍ／ｚ  ２３４［（Ｍ−ＢＯＣ）Ｈ］＋。
【０１８５】
調製例１３：４−ピペリジン−４−イル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
【０１８６】
【化２７】
2008539220.tif 000029
表題化合物（３００ｍｇ、９７％）を、調製例１２のピペリジンを用いて、調製例１０に関して説明した方法と同様の方法によって調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．６８〜１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．９８（ｓ，１Ｈ）、２．６６〜２．７８（ｍ，４Ｈ）、３．２０〜３．２４（ｍ，２Ｈ）、４．５８（ｓ，２Ｈ）、５．０２（ｍ，１Ｈ）、６．９４（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ）、８．０１（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ＋  ｍ／ｚ  ２３４［ＭＨ］＋。
【０１８７】
調製例１４：１−（Ｅ／Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−メチルプロパンイミドアミド
【０１８８】
【化２８】
2008539220.tif 000030
塩酸ヒドロキシルアミン（６０．３３ｇ、８６８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２１ｍｌ、８６８ｍｍｏｌ）の混合物を、均一になるまでメタノール（３００ｍｌ）中で加熱した。イソブチロニトリル（２０ｇ、２８９ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍｌ）溶液を３０分間に渡って滴加した。次いで、この反応混合物を還流下で１８時間加熱した。冷却した反応混合物を減圧下で濃縮して、固形物を得た。これを１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（３００ｍｌ）中に溶かし、かつ酢酸エチル（３×３００ｍｌ）で抽出した。水層を濃縮し、ジクロロメタン（６００ｍｌ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、かつ減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤として酢酸エチルを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、油として表題化合物（２０．４ｇ、６９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  １．０２（ｄ，６Ｈ）、２．２３（ｍ，１Ｈ）、５．２０（ｂｒｓ，２Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＴＳ＋  ｍ／ｚ  １０３［ＭＨ］＋。
【０１８９】
調製例１５：ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［（１Ｅ／Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルプロパンイミドイル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０１９０】
【化２９】
2008539220.tif 000031
Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（２４．７５ｇ、１５３ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−イソニペコチン酸（３５．０ｇ、１５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４００ｍｌ）溶液に室温で少量ずつ添加した。この反応混合物を、室温で１時間攪拌した。次いで、ジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶かした調製例１４のアミドオキシム（２０．０ｇ、２００ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、その後、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物の反応を水（３００ｍｌ）で停止し、層を分離した。有機層を、１Ｍクエン酸（８００ｍｌ）および炭酸水素ナトリウム飽和溶液（３００ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、かつ脱色性木炭を濾液に添加した。混合物を５分間攪拌し、濾過し、かつ減圧下で濃縮して、固形物として表題化合物（３５．０５ｇ、７３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．２１（ｄ，６Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．６７〜１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．８８〜１．９４（ｍ，２Ｈ）、２．５５〜２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．８０〜２．８６（ｍ，２Ｈ）、４．０３〜４．１０（ｍ，２Ｈ）、４．６０（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ＋  ｍ／ｚ  ３３６［ＭＮａ］＋。
【０１９１】
調製例１６：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−イソプロピル−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０１９２】
【化３０】
2008539220.tif 000032
調製例１５のピペリジン（３５．０ｇ、１１２ｍｍｏｌ）をジオキサン（３００ｍｌ）中、還流下で１８時間加熱した。次いで、冷却した混合物を減圧下で濃縮して、油を得た。これを酢酸エチルと３回共沸させ、かつ減圧下で乾燥させて、油として表題化合物（３３ｇ、１００％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．３３（ｄ，６Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、１．７６〜１．８６（ｍ，２Ｈ）、２．０１〜２．０６（ｍ，２Ｈ）、２．９０〜２．９８（ｍ，２Ｈ）、３．０３〜３．１０（ｍ，２Ｈ）、４．０６〜４．１１（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ＋  ｍ／ｚ  ３１８［ＭＮａ］＋。
【０１９３】
調製例１７：４−（３−イソプロピル−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン塩酸塩
【０１９４】
【化３１】
2008539220.tif 000033
塩化水素ガスを、ジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶かした調製例１６のピペリジン（３３．０ｇ、１１２ｍｍｏｌ）の溶液に１５分間通気した。次いで、この反応混合物を、室温で３時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮して、白色固形物として表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．３１（ｄ，６Ｈ）、２．０１〜２．１２（ｍ，２Ｈ）、２．３２〜２．３７（ｍ，２Ｈ）、３．０６（ｍ，１Ｈ）、３．１６〜３．２３（ｍ，２Ｈ）、３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．４４〜３．５０（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ＋  ｍ／ｚ  １９６［ＭＨ］＋。
【０１９５】
調製例１８：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０１９６】
【化３２】
2008539220.tif 000034
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（Ｅ／Ｚ）−アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（ＷＯ２０００／０３９１２５、調製例２８に記載されている。２４．３ｇ、１００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５．３ｍｌ、１１０ｍｍｏｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（１ｇ、８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５００ｍｌ）中で混合し、かつ５℃まで冷却した。次いで、イソブチリルクロリド（１１．５ｍｌ、１１０ｍｍｏｌ）を１５分間に渡って滴加して、内部温度を約１０℃で維持した。この反応混合物を、室温まで温め、次いで１８時間攪拌した。次いで、ジクロロメタン（２００ｍｌ）でこれを希釈し、かつ、有機層を、１０％クエン酸水溶液（２×３００ｍｌ）および炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２×２５０ｍｌ）で洗浄した。次いで、有機層を塩水（１５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の開環中間体を得た。これをトルエン（５００ｍｌ）中に溶かし、この混合物をディーンスターク条件下、還流下で１８時間加熱した。次いで、反応混合物を放冷し、かつ減圧下でそれを濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン：酢酸エチル（１００：０〜８０：２０  ｖ／ｖ）を使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、油として表題化合物（２９．５ｇ、１００％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．３３（ｄ，６Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）、１．６５〜１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．９０〜１．９５（ｍ，２Ｈ）、２．８２〜２．９０（ｍ，３Ｈ）、３．１３（ｍ，１Ｈ）、４．０３〜４．０９（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ＋  ｍ／ｚ  ２９６［ＭＨ］＋。
【０１９７】
調製例１９：４−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン塩酸塩
【０１９８】
【化３３】
2008539220.tif 000035
塩化水素ガスを、酢酸エチル（５００ｍｌ）に溶かした調製例１８のピペリジン（２９．５ｇ、１００ｍｍｏｌ）の冷却溶液に１０分間通気した。次いで、この反応混合物を、室温でさらに３時間攪拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して固形物を得、それを酢酸エチル（１５０ｍｌ）中に懸濁させ、かつ５分間攪拌した。この固形物を濾過し、高真空下で乾燥させて、オフホワイト固形物（融点１４０〜１４４℃）として表題化合物（２１．４ｇ、９２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．３９（ｄ，６Ｈ）、１．９７〜２．１１（ｍ，２Ｈ）、２．２５〜２．３３（ｍ，２Ｈ）、３．１５〜３．２９（ｍ，４Ｈ）、３．４４〜３．５０（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ＋  ｍ／ｚ  １９６［ＭＨ］＋。
【０１９９】
調製例２０〜調製例３０
【０２００】
【化３４】
2008539220.tif 000036
適切なピペリジンまたはピペリジン塩酸塩（１当量）を、４−クロロフェニルイソチオシアナート（１当量）のエタノール（８．０〜２０．５ｍｌｍｍｏｌ−１）溶液に添加した。｛ピペリジンの塩酸塩が使用される場合、１〜３当量のトリエチルアミンも添加した｝。この反応混合物を、室温で２時間攪拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、かつ残渣を酢酸エチルで磨砕し、濾去し、オフホワイト固形物として表題化合物を得た。
【０２０１】
【表１−１】
2008539220.tif 000037
【０２０２】
【表１−２】
2008539220.tif 000038
【０２０３】
調製例３１〜調製例４０
【０２０４】
【化３５】
2008539220.tif 000039
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１当量）を、テトラヒドロフラン（３．５〜８．７ｍｌｍｍｏｌ−１）に溶かした、調製例２０〜調製例２４および調製例２６〜調製例３０に由来する適切なチオ尿素（１当量）の懸濁液に添加し、かつこの溶液を１５分間攪拌した。次いで、メチルトシラート（１当量）を添加し、この反応混合物を室温でさらに１８時間攪拌した。次いで、反応混合物を、水と酢酸エチルの間で分配し、層を分離し、かつ、水相を酢酸エチルでさらに抽出した。合わせた有機溶液を、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、表題化合物を得た。
【０２０５】
【表２−１】
2008539220.tif 000040
【０２０６】
【表２−２】
2008539220.tif 000041
【０２０７】
調製例４１：４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−カルボチオアミド
【０２０８】
【化３６】
2008539220.tif 000042
表題化合物を、４−クロロフェニルイソチオシアナートおよび３−ピペラジン−１−イル−１，２−ベンゾイソチアゾールを用いて、調製例２０〜調製例３０に関して説明した方法と同様の方法によって調製した（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ（１９８６年）、２９巻（３号）、３５９〜３６９頁に記載されている）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ３．６６〜３．６９（ｍ，４Ｈ）、４．０７〜４．１０（ｍ，４Ｈ）、７．１６（ｄ，２Ｈ）、７．３１（ｄ，２Ｈ）、７．３８（ｔ，１Ｈ）、７．４９（ｔ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ＋  ｍ／ｚ  ３８９［ＭＨ］＋。
【０２０９】
調製例４２：ｔｅｒｔ−ブチル（１−｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボノチオイル｝ピペリジン−４−イル）カルバマート
【０２１０】
【化３７】
2008539220.tif 000043
表題化合物（４２．３ｇ、９１％）を、４−クロロフェニルイソチオシアナートおよび４−Ｎ−ブトキシカルボニル−アミノピペリジンを用いて、調製例２０〜調製例３０に関して説明した方法と同様の方法によって調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．２９〜１．５４（ｍ，１１Ｈ）、２．０１（ｍ，２Ｈ）、３．２０（ｍ，２Ｈ）、３．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．３５〜４．５５（ｍ，３Ｈ）、７．０９（ｄ，２Ｈ）、７．１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，２Ｈ）。
【０２１１】
調製例４３：メチル４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−カルボイミドチオアート
【０２１２】
【化３８】
2008539220.tif 000044
表題化合物（収率１００％）を、調製例４１のチオアミドを用いて、調製例３１〜調製例４０に関して説明した方法と同様の方法によって調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．０９（ｓ，３Ｈ）、３．５７〜３．６０（ｍ，４Ｈ）、３．８２〜３．８６（ｍ，４Ｈ）、６．８５（ｄ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，２Ｈ）、７．３８（ｔ，１Ｈ）、７．４９（ｔ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ＋  ｍ／ｚ  ４０３［ＭＨ］＋。
【０２１３】
調製例４４：メチル４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−Ｎ−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−カルボイミドチオアート
【０２１４】
【化３９】
2008539220.tif 000045
表題化合物（４３．６ｇ、１００％）を、調製例４２のチオアミドを用いて、調製例３１〜調製例４０に関して説明した方法と同様の方法によって調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．３４〜１．５２（ｍ，１１Ｈ）、２．００（ｍ，２Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、３．０４（ｍ，２Ｈ）、３．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．１９（ｍ，２Ｈ）、４．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，２Ｈ）、７．２０（ｄ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ＋  ｍ／ｚ  ３８４［ＭＨ］＋
【０２１５】
調製例４５：３−［（３−ｅｎｄｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン二塩酸塩
【０２１６】
【化４０】
2008539220.tif 000046
３−ｅｎｄｏ−（８−アセチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（ＷＯ２００３／０８４９５４、調製例８に記載されている。７．４ｇ、２６ｍｍｏｌ）を６Ｎ塩酸水溶液（１００ｍｌ）中、還流下で１８時間加熱した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、かつ真空中で乾燥させて、黄色の固形物として表題化合物を得、これをそれ以上は精製せずに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ２．２７〜２．３６（ｍ，６Ｈ）、２．８２〜２．８８（ｍ，２Ｈ）、２．９１（ｓ，３Ｈ）、４．２６〜４．３０（ｍ，２Ｈ）、５．３４（ｍ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，１Ｈ）、９．４３（ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ＋  ｍ／ｚ  ２４３［ＭＨ］＋。
【０２１７】
調製例４６：（３−ｅｎｄｏ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボチオアミド
【０２１８】
【化４１】
2008539220.tif 000047
表題化合物（２．５ｇ、１００％）を、４−クロロフェニルイソチオシアナートおよび調製例４５のトロパンを用いて、調製例２０〜調製例３１に関して説明した方法と同様の方法によって調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ２．１３〜２．１８（ｍ，２Ｈ）、２．２７（ｔ，２Ｈ）、２．３３〜２．３８（ｍ，２Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．８３〜２．９０（ｍ，２Ｈ）、４．４６（ｍ，１Ｈ）、５．０３〜５．１３（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，２Ｈ）、７．６２（ｄ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，１Ｈ）、８．９４（ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ＋  ｍ／ｚ  ４１２［ＭＨ］＋。
【０２１９】
調製例４７：メチル（３−ｅｎｄｏ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボイミドチオアート
【０２２０】
【化４２】
2008539220.tif 000048
表題化合物（２．５ｇ、９７％）を、調製例４６のチオ尿素を用いて、調製例３１〜調製例４０に関して説明した方法と同様の方法によって調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．９４〜１．９９（ｍ，２Ｈ）、２．１４〜２．２１（ｍ，５Ｈ）、２．２９〜２．３４（ｍ，２Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．６８〜２．７６（ｍ，２Ｈ）、４．５８〜４．６７（ｍ，３Ｈ）、６．８７（ｄ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，２Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，１Ｈ）、８．８７（ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ＋  ｍ／ｚ  ４２６［ＭＨ］＋。
【０２２１】
調製例４８：ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバマート
【０２２２】
【化４３】
2008539220.tif 000049
酢酸ヒドラジド（１６．９ｇ、２２８ｍｍｏｌ）、続いてトリフルオロ酢酸（４．４ｍｌ、５７．１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）に溶かした調製例４４の化合物（４３．６ｇ、１１４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、かつ、この反応混合物を還流下で７時間加熱した。次いで、冷却した反応混合物を希アンモニア溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、層を分離し、かつ水相を酢酸エチル（１００ｍｌ）でさらに抽出した。合わせた有機溶液を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、かつ減圧下で蒸発させた。残渣をエーテル（１００ｍｌ）で磨砕し、結果として生じる結晶を濾去し、かつ真空中で乾燥させて、表題化合物（３２．４ｇ、７２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．３２（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｍ，２Ｈ）、３．２４（ｍ，２Ｈ）、３．５２（ｍ，１Ｈ）、４．４４（ｍ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，２Ｈ）、７．５１（ｄ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ＋  ｍ／ｚ  ３９２［ＭＨ］＋
【０２２３】
調製例４９：１−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−４−アミン二塩酸塩
【０２２４】
【化４４】
2008539220.tif 000050
調製例４８の化合物（３２．３ｇ、８２．５ｍｍｏｌ）のメタノール（２５０ｍｌ）中懸濁液およびジオキサン（４０ｍｌ）中４Ｎ塩酸を５０℃で３時間加熱した。次いで、この反応混合物を減圧下で濃縮し、かつ残渣をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中に懸濁させた。結果として生じる固形物を濾去し、かつ真空中で乾燥させて、表題化合物（３３．６ｇ、１００％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．６５（ｍ，２Ｈ）、１．９６（ｍ，２Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、３．０７（ｍ，２Ｈ）、３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｍ，２Ｈ）、７．６６（ｄ，２Ｈ）、７．７５（ｄ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ＋  ｍ／ｚ  ２９２［ＭＨ］＋
【０２２５】
調製例５０：Ｎ−｛１−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−３−ニトロピリジン−２−アミン
【０２２６】
【化４５】
2008539220.tif 000051
トリエチルアミン（０．８４ｍｌ、６．３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶かした調製例４９のアミン（１ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。２−クロロ−３−ニトロピリジン（３１９ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を窒素雰囲気中、室温で１８時間攪拌した。溶けやすくするためにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３滴）を添加し、この反応混合物を６５℃で２４時間加熱した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の間で分配した。次いで、有機溶液を塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、かつ減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／アンモニア水（９５：５：０．５  ｖ／ｖ／ｖ）を使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２００ｍｇ、２４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．４３〜１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．９６〜２．００（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、２．９３（ｔ，２Ｈ）、３．２８（ｄ，２Ｈ）、４．２３（ｍ，１Ｈ）、６．５８（ｄｄ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，２Ｈ）、７．４８（ｄ，２Ｈ）、８．０５（ｄ，１Ｈ）、８．３０〜８．３５（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ＋  ｍ／ｚ  ４１４［ＭＨ］＋。
【０２２７】
調製例５１：Ｎ２−｛１−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−４−イル｝ピリジン−２，３−ジアミン
【０２２８】
【化４６】
2008539220.tif 000052
Ｒａｎｅｙ（登録商標）ニッケル（２０ｍｇ）を、エタノール（７ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶かした、調製例５０のニトロピリジン（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。次いで、反応混合物を３０ｐｓｉ、室温で１６時間、水素化した。次いで、これをグラスファイバー紙に通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／アンモニア水（９０：１０：１  ｖ／ｖ／ｖ）を使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１７６ｍｇ、９６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  １．２９〜１．３８（ｍ，２Ｈ）、１．７９〜１．８３（ｍ，２Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）、２．７４〜２．７９（ｍ，２Ｈ）、３．１３〜３．１７（ｍ，２Ｈ）、３．８９（ｍ，１Ｈ）、６．２８（ｄｄ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，２Ｈ）、７．６４（ｄ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ＋  ｍ／ｚ  ３８４［ＭＨ］＋。
【０２２９】
調製例５２：１−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−ニトロフェニル）ピペリジン−４−アミン
【０２３０】
【化４７】
2008539220.tif 000053
トリエチルアミン（１．５８ｍｌ、１１．３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）に溶かした調製例４９のピペリジン（３ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。２−フルオロ−ニトロベンゼン（１．０８ｍｌ、１０．３ｍｍｏｌ）を添加し、かつこの反応混合物を、窒素雰囲気中、還流下で２３時間加熱し、次いで放冷した。結果として生じる沈殿物を濾去し、かつ濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の間で分配した。有機層を塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、かつ減圧下で濃縮して、オレンジ色の固形物を得た。ジエチルエーテルでこれを磨砕して、表題化合物（２．０７ｇ、４９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．４９〜１．５９（ｍ，２Ｈ）、２．０３〜２．０７（ｍ，２Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、２．９７（ｔ，２Ｈ）、３．３３〜３．３８（ｍ，２Ｈ）、３．６１（ｍ，１Ｈ）、６．６３（ｔ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，２Ｈ）、７．４１（ｔ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，２Ｈ）、８．０２（ｄ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ＋  ｍ／ｚ  ４３５［ＭＮａ］＋。
【０２３１】
調製例５３：Ｎ−｛１−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−４−イル｝ベンゼン−１，２−ジアミン
【０２３２】
【化４８】
2008539220.tif 000054
表題化合物（４７９ｍｇ、１００％）を、調製例５２のピペリジンを用いて、調製例５１に関して説明した方法と同様の方法によって調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．３６〜１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．９８〜２．０２（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．８９〜２．９６（ｍ，２Ｈ）、３．２９〜３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｍ，１Ｈ）、６．６１〜６．７８（ｍ，４Ｈ）、７．２８（ｄ，２Ｈ）、７．５２（ｄ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ＋  ｍ／ｚ  ４０５［ＭＮａ］＋。
【０２３３】
調製例５４：１−｛１−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−２，２−ジオキシド
【０２３４】
【化４９】
2008539220.tif 000055
スルファミド（２３３ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を、ピリジン（３ｍｌ）に溶かした調製例５３のアミン（４６５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応混合物を還流下で１８時間加熱し、その後、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２５ｍｌ）および希塩酸（２５ｍｌ）の間で分配し、かつ層を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、かつ減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／アンモニア水（９０：１０：１  ｖ／ｖ／ｖ）を使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジエチルエーテルで磨砕した後、表題化合物（１３０ｍｇ、２４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．９５〜１．９９（ｍ，２Ｈ）、２．１５〜２．２３（ｍ，５Ｈ）、２．９６（ｔ，２Ｈ）、３．４２（ｄ，２Ｈ）、４．０６（ｍ，１Ｈ）、６．８０（ｍ，１Ｈ）、６．８５〜６．８９（ｍ，２Ｈ）、６．９４（ｍ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，２Ｈ）、７．６５（ｄ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ＋  ｍ／ｚ  ４４５［ＭＨ］＋。
【０２３５】
調製例５５：５−フルオロ−３−ニトロピリジン−２−オール
【０２３６】
【化５０】
2008539220.tif 000056
５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン（２００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の濃硫酸（９００μｌ）溶液に、濃硫酸（９００μｌ）および発煙硝酸（１７０μｌ）の予備混合した溶液を、１５分間に渡って滴加した。内部温度は元の温度から最大２８℃上昇した。次いで、この反応混合物を６５℃で２．５時間加熱した。冷却した混合物を氷水上に注ぎ、かつ炭酸ナトリウムを用いて、混合物のｐＨを２．５に調整した。次いで、酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で抽出した。水層を濃縮し、かつテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）および酢酸エチル（２５ｍｌ）の混合物で再び抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、かつ減圧下で濃縮して、固形物として表題化合物（１１２ｍｇ、４０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  ８．２２（ｄｄ，１Ｈ）、８．６０（ｄｄ，１Ｈ）；  ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ−  ｍ／ｚ  １５７［Ｍ−Ｈ］−。
【０２３７】
調製５６：２−クロロ−５−フルオロ−３−ニトロピリジン
【０２３８】
【化５１】
2008539220.tif 000057
調製例５５のピリジン（１０５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（１ｍｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０μｌ、触媒）の混合物を１１０℃で１８時間加熱した。次いで、冷却した反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン／アセトニトリル（１００：０〜５０：５０  ｖ／ｖ）を使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、固形物として表題化合物（４８ｍｇ、４１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０３（ｄｄ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，１Ｈ）。
【０２３９】
調製例５７：Ｎ−｛１−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−５−フルオロ−３−ニトロピリジン−２−アミン
【０２４０】
【化５２】
2008539220.tif 000058
調製例４９のアミン（１６６ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解し、かつこの溶液を、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）で処理した。層を分離し、かつ有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。調製例５６のピリジン（４１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、このアミンのテトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液に添加した。反応混合物を還流下で１８時間加熱した。次いで、冷却した混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／アンモニア（９９：１：０〜９５：５：０．５  ｖ／ｖ／ｖ）を使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、固形物として表題化合物（８０ｍｇ、８０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．５２〜１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．９６〜２．０２（ｍ，２Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｔ，２Ｈ）、３．２９〜３．３３（ｍ，２Ｈ）、４．２８（ｍ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，２Ｈ）、７．６４（ｄ，２Ｈ）、８．２９（ｄｄ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ＋  ｍ／ｚ  ４３２［ＭＨ］＋。
【０２４１】
調製例５８：Ｎ２−｛１−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−５−フルオロピリジン−２，３−ジアミン
【０２４２】
【化５３】
2008539220.tif 000059
表題化合物（９０ｍｇ、１００％、粗製）を、調製例５７の化合物を用いて、調製例５１に関して説明した方法と同様の方法によって調製した。
ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ＋  ｍ／ｚ  ４０２［ＭＨ］＋。
【０２４３】
調製例５９：４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル
【０２４４】
【化５４】
2008539220.tif 000060
ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドラジノカルボニル）−１−ピペリジンカルボキシラート（９．０ｇ、３７ｍｍｏｌ）（ＷＯ００／３９１２５、調製例２７を参照されたい）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液に、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（８．１ｍｌ、５５．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を窒素雰囲気中、５０℃で４時間攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣をトルエン（４０ｍｌ）中に溶解し、かつｐａｒａ−トルエンスルホン酸（４００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下中、１００℃で１８時間加熱し、その後、冷却した反応混合物を減圧下で濃縮し、かつ残渣をジクロロメタン（２００ｍｌ）と炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）の間で分配した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、かつ減圧下で濃縮した。残渣を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（９８：２（ｖ／ｖ）〜９５：５（ｖ／ｖ））を使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固形物として表題化合物（８．０７ｇ、８１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．４２（ｓ，９Ｈ）、１．７０（ｍ，２Ｈ）、２．０５（ｍ，２Ｈ，）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｍ，２Ｈ）、３．１５（ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ＋  ２６８［ＭＨ］＋
【０２４５】
調製例６０：４−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピペリジン
【０２４６】
【化５５】
2008539220.tif 000061
調製例５９のピペリジン（４．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍｌ）中に溶解し、かつパラクロロアニリン（２．１ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、続いてトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を添加した。この溶液を１１０℃で１６時間加熱した。追加のトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を添加し、かつこの溶液を１１０℃でさらに４８時間加熱した。次いで、この反応混合物を冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液（７５ｍｌ）を添加し、かつ有機相をデカント除去した。炭酸カリウム（１０ｇ）を用いて水相を塩基性化し、かつジクロロメタン（４×５０ｍｌ）で抽出した。このジクロロメタン溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、かつ溶媒を真空中で除去して、白色固形物として表題化合物（２．９０ｇ、７０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．６０〜２．００（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、２．４０〜２．８０（ｍ，５Ｈ）、３．１０（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｄ，２Ｈ）、７．５５（ｄ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ＋  ２７７［ＭＨ］＋
【０２４７】
調製例６１：３−フルオロピリジン−２−カルボアルデヒド
【０２４８】
【化５６】
2008539220.tif 000062
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中、２．０Ｍ、２７．５ｍｌ、５５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（７．５ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル（２００ｍｌ）溶液に−２０℃で１０分間に渡って滴加した。この反応混合物を−２０℃で１時間攪拌し、次いで、−７８℃まで冷却し、かつジエチルエーテル（１０ｍｌ）中３−フルオロピリジン（４．３ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）を、−７８℃で１５分間に渡って滴加した。この反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、その後、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）中Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．３ｍｌ、５５ｍｍｏｌ）を、−７８℃で１０分間に渡って滴加した。これを２時間攪拌し、次いで、急速に攪拌されている氷／水混合物（３００ｍｌ）上に慎重に注いだ。混合物を２０分間攪拌し、次いで酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈した。層を分離し、かつ水層をジクロロメタン（４×５０ｍｌ）でさらに抽出した。有機溶液を合わせ、減圧下で濃縮し、かつ結果として生じる粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン：ペンタン（０：１００〜６０：４０  ｖ／ｖ）を使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、固形物として表題化合物（２．７ｇ、４３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５６〜７．６０（ｍ，２Ｈ）、８．６３（ｍ，１Ｈ）、１０．２２（ｓ，１Ｈ）。
【０２４９】
調製例６２：３−フルオロピリジン−２−カルボアルデヒドオキシム
【０２５０】
【化５７】
2008539220.tif 000063
固形の水酸化ナトリウム（１．０８ｇ、２７ｍｍｏｌ）を塩酸ヒドロキシルアミン（１．９ｇ、２７ｍｍｏｌ）のエタノール（１２０ｍｌ）溶液に添加し、かつこの混合物を室温で３０分間攪拌した。調製例６１のアルデヒド（２．７ｇ、２２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で６．５時間攪拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン（５０ｍｌ）中に溶解し、かつ水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、かつ減圧下で濃縮して、オフホワイト固形物として表題化合物（２．７９ｇ、９０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｔ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，１Ｈ）。
【０２５１】
調製例６３：３−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシピリジン−２−カルボキシイミドイルクロリド
【０２５２】
【化５８】
2008539220.tif 000064
調製例６２のオキシム（２００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１．５ｍｌ）中に懸濁させ、次いでピリジン（１１μｌ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を４０℃まで温め、かつＮ−クロロスクシンイミド（２０６ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、これを４０℃で３時間攪拌し、その後、ジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、かつ水（３×３０ｍｌ）で３回洗浄した。有機層を減圧下で濃縮して、固形物として表題化合物（５９ｍｇ、２５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．５５（ｔ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，１Ｈ）、８．７５（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０２５３】
調製例６４：（Ｅ／Ｚ）−１−｛４−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−１−（３−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシメタンイミン
【０２５４】
【化５９】
2008539220.tif 000065
調製例６３のイミドイルクロリド（５９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍｌ）に溶かした調製例６０のピペリジン（１４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３８μｌ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。次いで、この反応混合物を室温で１８時間攪拌し、その後、ジクロロメタン（３０ｍｌ）で希釈し、かつ水（３０ｍｌ）で洗浄した。水層をジクロロメタン（３×２０ｍｌ）で抽出し、１Ｍ水酸化ナトリウム（１０ｍｌ）で塩基性化し、かつジクロロメタン（２×３０ｍｌ）で再び抽出した。有機抽出物を合わせ、かつ減圧下で濃縮して、固形物を得た。これをジクロロメタンで磨砕し、固形物を濾去し、乾燥させて、表題化合物（１１３ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．７２〜１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．９５〜２．０５（ｍ，２Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｍ，１Ｈ）、２．７１〜２．７８（ｍ，２Ｈ）、３．５０〜３．５５（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｄ，２Ｈ）、７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｔ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，２Ｈ）、８．５２（ｄ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ＋  ｍ／ｚ  ４１５［ＭＨ］＋。
【０２５５】
調製例６５：ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−（メトキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【０２５６】
【化６０】
2008539220.tif 000066
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．４０ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）を、４−（５−クロロメチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル（ＷＯ２００４／０３７８０７  調製例７４に記載されている、７．６２ｇ、２５．２５ｍｍｏｌ）のメタノール（１２０ｍｌ）溶液に添加し、この反応混合物を室温で１８時間攪拌した。Ｔｌｃ分析により、出発原料が残存していることが示されたため、追加のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を添加し、かつ反応混合物を５０℃でさらに２時間攪拌した。次いで、これを減圧下で濃縮し、かつ残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）と塩化アンモニウム溶液（１５０ｍｌ）の間で分配した。層を分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、かつ減圧下で蒸発させて、黄色の油として表題化合物（７．３ｇ、９７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．４５（ｓ，９Ｈ）、１．８２（ｍ，２Ｈ）、２．０８（ｍ，２Ｈ）、２．９６（ｍ，２Ｈ）、３．０８（ｍ，１Ｈ）、３．４４（ｓ，３Ｈ）、４．１０（ｍ，２Ｈ）、４．６１（ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ＋  ２９８［ＭＨ］＋
【０２５７】
調製例６６：ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（４−クロロフェニル）−５−（メトキシメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【０２５８】
【化６１】
2008539220.tif 000067
トリフルオロ酢酸（２．１４ｇ、１８．８３ｍｍｏｌ）を、トルエン（５０ｍｌ）に溶かした調製例６５のピペリジン（７．０ｇ、２３．５４ｍｍｏｌ）および４−クロロアニリン（３．６０ｇ、２８．２４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、かつこの反応混合物を還流下で１８時間加熱した。次いで、冷却した溶液を減圧下で濃縮し、かつ残渣を、シリカゲルカートリッジおよびジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９０：１０）の溶出勾配を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、油として表題化合物（４．２５ｇ、４４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．４５（ｓ，９Ｈ）、１．６７〜１．８３（ｍ，４Ｈ）、２．６８〜２．８３（ｍ，３Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、４．０８（ｍ，２Ｈ）、４．３９（ｓ，２Ｈ）、７．４６（ｄ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ＋  ４０７［ＭＨ］＋
【０２５９】
調製例６７：４−［４−（４−クロロフェニル）−５−（メトキシメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン
【０２６０】
【化６２】
2008539220.tif 000068
ジオキサン（６０ｍｌ）中４Ｍ塩酸を、ジオキサン（５０ｍｌ）に溶かした調製例６６のピペリジン（３．７５ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、かつこの反応物を室温で３時間攪拌した。次いで、これを減圧下で蒸発させ、かつ残渣をジクロロメタン（１００ｍｌ）中に再溶解させ、アンモニア水（１００ｍｌ）および塩水（１００ｍｌ）で洗浄した。有機溶液を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、かつ減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルカートリッジおよび溶離剤としてのジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９０：１０：１）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１．９９ｇ、７０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．８０〜１．９８（ｍ，４Ｈ）、２．５７〜２．７０（ｍ，３Ｈ）、３．２０（ｍ，２Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、４．３８（ｓ，２Ｈ）、７．２２（ｄ，２Ｈ）、７．５７（ｄ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ＋  ３０７［ＭＨ］＋
【０２６１】
調製例６８：［１，２，３］トリアゾール−１−イル−酢酸エチルエステルおよび［１，２，３］トリアゾール−２−イル−酢酸エチルエステル
【０２６２】
【化６３】
2008539220.tif 000069
１，２，３−トリアゾール（１９．００ｋｇ、２７５ｍｏｌ）を３０分間に渡って、炭酸カリウム（４２．１５ｋｇ、３０５ｍｏｌ）のエタノール（８０Ｌ）懸濁液に添加し、かつエタノール（２Ｌ）ですすいだ。ブロモ酢酸エチル（４５．８ｋｇ、２７４ｍｏｌ）のエタノール（３０Ｌ）溶液をゆっくりと添加し、かつエタノール（２Ｌ）でゆすいだ。この間、反応温度は２０℃より低い温度で維持した。次いで、反応混合物を室温まで温め、かつ一晩攪拌した。懸濁液を濾過した。残渣をエタノール（２５Ｌおよび１７Ｌ）で洗浄し、次いで、濾液を減圧下で濃縮した。濃縮物を酢酸エチル（１２０Ｌ）中に溶解し、かつこの溶液を１Ｎ塩酸（１×４０Ｌ、７×２０Ｌ、４×１５Ｌ）で洗浄した。水性の洗液を合わせ、酢酸エチル（３×２１Ｌ）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、かつ濃縮して乾燥させて、表題化合物の混合物（２５ｋｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ分光学的解析において、Ｎ−２／Ｎ−１異性体の６：５の混合物が示された。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．２５（ｍ，３Ｈ）、４．１３（ｑ，２Ｈ，Ｎ−１異性体）、４．２５（ｑ，２Ｈ，Ｎ−２異性体）、５．２０（ｓ，２Ｈ，Ｎ−１異性体）、５．２２（ｓ，２Ｈ，Ｎ−２異性体）、７．７０（ｓ，２Ｈ，Ｎ−２異性体）、７．７７（ｓ，２Ｈ，Ｎ−１異性体）。
【０２６３】
調製例６９：［１，２，３］トリアゾール−２−イル−酢酸ヒドラジド
【０２６４】
【化６４】
2008539220.tif 000070
ヒドラジン水和物（８．６５ｋｇ、２７０ｍｏｌ）を、調製例６８に由来するエステルの混合物（１９ｋｇ）の（１０℃未満に）冷却したエタノール（６９Ｌ）溶液に添加した。添加する間、温度は２０℃未満で維持した。この反応混合物を１４〜１９℃で３時間攪拌し、次いでエタノール（２５Ｌ）をさらに添加し、生成物を濾過によって回収し、エタノール（１０Ｌ）で洗浄した。粗製の固形物をエタノール（１２０Ｌ）から再結晶させ、続いてメタノール（１０５Ｌ、１２０Ｌ、および９０Ｌ）から３回再結晶させることにより精製し、真空中で乾燥させた後、表題化合物（４．５３ｋｇ、１２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ４．３３（ｓ，２Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ）、７．７７（ｓ，２Ｈ）、９．４０（ｓ，１Ｈ）。
【実施例】
【０２６５】
（実施例１〜実施例１２）
【０２６６】
【化６５】
2008539220.tif 000071
適切なヒドラジド、Ｒ１ＣＯＮＨＮＨ２（１．５当量）を、テトラヒドロフラン（７．５〜１８．８ｍｌｍｍｏｌ−１）に溶かした調製例３１〜調製例４０に由来する適切なチオメチル化合物（１当量）の溶液に添加した。トリフルオロ酢酸（０．５当量）を添加し、かつこの反応混合物を還流下で１．５〜３．０時間加熱した。この混合物を減圧下で濃縮、かつ残渣を酢酸エチルと２Ｍ水酸化ナトリウムの間で分配した。水相を酢酸エチルで再び抽出し、かつ有機溶液を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／アンモニア水（９０：５：０．５  ｖ／ｖ／ｖ）を使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
【０２６７】
【表３−１】
2008539220.tif 000072
【０２６８】
【表３−２】
2008539220.tif 000073
【０２６９】
【表３−３】
2008539220.tif 000074
【０２７０】
（実施例１３）
３−｛１−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−４−イル｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
【０２７１】
【化６６】
2008539220.tif 000075
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶かした調製例２５のチオアミド（２５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、かつこの溶液を１０分間攪拌した。次いで、メチルトシラート（１２５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温でさらに３０分間攪拌した。次いで、酢酸ヒドラジド（６０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、続いてトリフルオロ酢酸（２５μｌ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流下で２時間加熱し、その後、これを冷却し、次いでアンモニア水（１０滴）を、メタノール（２０ｍｌ）およびシリカ（５ｇ）と共に添加し、かつこの混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を含む残渣をジクロロメタンと共沸させ、かつシリカゲルカラムに添加した。粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／アンモニア水（９３：７：１  ｖ／ｖ／ｖ）を使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。この生成物を、酢酸エチル（２００ｍｌ）と２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）の間で分配した。有機相を塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、かつジエチルエーテルで磨砕して、表題化合物（２７ｍｇ、１０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．９８〜２．０８（ｍ，２Ｈ）、２．１１〜２．１６（ｍ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、３．０３〜３．１０（ｍ，２Ｈ）、３．４４〜３．５０（ｍ，３Ｈ）、７．０９（ｄｄ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，２Ｈ）、８．１０（ｄ，１Ｈ）、８．３３（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ＋  ｍ／ｚ  ４１７［ＭＮａ］＋。
【０２７２】
（実施例１４）
３−｛１−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
【０２７３】
【化６７】
2008539220.tif 000076
Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（６３．２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶かした調製例５１のピリジン（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで、還流下でさらに７時間加熱した。さらにＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１２３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応混合物を還流下で１８時間攪拌した。冷却した混合物を減圧下で濃縮し、かつ残渣を水（２５ｍｌ）と酢酸エチル（２５ｍｌ）の間で分配した。有機層を塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、かつ減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／アンモニア水（９５：５：０．５  ｖ／ｖ／ｖ）を使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジエチルエーテルで磨砕した後、表題化合物（１１７ｍｇ、７３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．７２（ｄ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．６２〜２．７２（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｔ，２Ｈ）、３．４２〜３．４６（ｍ，２Ｈ）、４．４８（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｍ，１Ｈ）、７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，２Ｈ）、７．５３（ｄ，２Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ＋  ｍ／ｚ  ４１０［ＭＨ］＋。
【０２７４】
（実施例１５）
３−｛１−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０２７５】
【化６８】
2008539220.tif 000077
調製例５１のピリジン（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をギ酸（２ｍｌ）中、還流下で１４時間加熱した。冷却した混合物を減圧下で濃縮し、かつ残渣を希アンモニア水（２５ｍｌ）と酢酸エチル（２５ｍｌ）の間で分配した。有機層を塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、かつ減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／アンモニア水（９５：５：０．５  ｖ／ｖ／ｖ）を使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジエチルエーテルで磨砕した後、表題化合物（９０ｍｇ、４４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．０８〜２．１８（ｍ，４Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、３．０７〜３．１３（ｍ，２Ｈ）、３．４９〜３．５３（ｍ，２Ｈ）、４．７２（ｍ，１Ｈ）、７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，２Ｈ）、７．５６（ｄ，２Ｈ）、８．０７（ｄ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ＋  ｍ／ｚ  ４１６［ＭＮａ］＋。
【０２７６】
（実施例１６）
３−｛１−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
【０２７７】
【化６９】
2008539220.tif 000078
水（１ｍｌ）に溶かした亜硝酸ナトリウム（６１ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を、２Ｎ塩酸（４ｍｌ）に溶かした調製例５１のピリジン（３００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴加した。この反応混合物を０℃で４０分間攪拌し、次いで希アンモニア水（１０ｍｌ）を慎重に添加した。結果として生じる沈殿物を濾去し、かつ真空中で乾燥させて、表題化合物（２２０ｍｇ、７１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．１６（ｍ，２Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、２．３６〜２．４６（ｍ，２Ｈ）、３．１０（ｔ，２Ｈ）、３．５１（ｄ，２Ｈ）、５．０４（ｍ，１Ｈ）、７．３１〜７．３７（ｍ，３Ｈ）、７．５５（ｄ，２Ｈ）、８．３８（ｄ，１Ｈ）、８．６４（ｄ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ＋  ｍ／ｚ  ４１７［ＭＮａ］＋。
【０２７８】
（実施例１７）
１−｛１−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン
【０２７９】
【化７０】
2008539220.tif 000079
臭化シアン（１１８ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶かした調製例５３のアミン（３００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応混合物を還流下で６６時間加熱し、次いで放冷した。水（５ｍｌ）および２Ｍ水酸化ナトリウム（２ｍｌ、４ｍｍｏｌ）を添加し、かつこの混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、有機溶媒を減圧下で除去して、固形物を沈殿させた。水溶液をデカント除去し、かつこの固形物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／アンモニア水（９０：１０：１  ｖ／ｖ／ｖ）を使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１９６ｍｇ、６２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．７８〜１．８３（ｍ，２Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．４３〜２．５３（ｍ，２Ｈ）、３．０３（ｔ，２Ｈ）、３．４４（ｄ，２Ｈ）、４．２２（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｔ，１Ｈ）、７．１３（ｔ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ＋  ｍ／ｚ  ４０８［ＭＨ］＋；微量分析：実測値；Ｃ，６０．６６；Ｈ，５．５４；Ｎ，２３．３０；Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＮ７．０．４４Ｈ２Ｏ  計算値；Ｃ，６０．６６；Ｈ，５．５５；Ｎ，２３．５８％。
【０２８０】
（実施例１８）
１−｛１−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−ジオキシド
【０２８１】
【化７１】
2008539220.tif 000080
水素化ナトリウム（１６ｍｇ、鉱油中６０％分散液、０．４０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶かした調製例５４のベンゾチアジアゾール（８７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。ヨウ化メチル（１２．５μｌ、０．２０ｍｍｏｌ）を２分後に添加し、次いでこの反応混合物を０℃で１５分間攪拌した。（ｔｌｃによって評価したところ）反応は不完全であったため、追加の水素化ナトリウム（７．６ｍｇ、鉱油中６０％分散液、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温でさらに１８時間攪拌した。水（２０ｍｌ）を慎重に添加して、発泡させ、固形物を沈殿させた。この固形物を濾去し、乾燥させて、表題化合物（６５ｍｇ、７１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．９７〜２．０１（ｍ，２Ｈ）、２．１３〜２．２４（ｍ，５Ｈ）、２．９７（ｔ，２Ｈ）、３．２０（ｓ，３Ｈ）、３．３９〜３．４３（ｍ，２Ｈ）、４．１４（ｍ，１Ｈ）、６．８８（ｍ，１Ｈ）、６．９５〜７．００（ｍ，３Ｈ）、７．５２（ｄ，２Ｈ）、７．６５（ｄ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ＋  ｍ／ｚ  ４８１［ＭＮａ］＋；融点＝２１０〜２１２℃
【０２８２】
（実施例１９）
３−｛１−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
【０２８３】
【化７２】
2008539220.tif 000081
水（１ｍｌ）に溶かした亜硝酸ナトリウム（１５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、２Ｎ塩酸（１ｍｌ）に溶かした調製例５８のピリジン（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴加した。この反応混合物を０℃で１時間攪拌し、その後、希アンモニア水を慎重に添加して、固形物を沈殿させた。この固形物を濾去し、かつジクロロメタン（２５ｍｌ）に溶解した。溶液を水（２×２５ｍｌ）で洗浄し、合わせた水層をジクロロメタン（２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、かつ減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／アンモニア水（１００：０：０〜９５：５：０．５  ｖ／ｖ／ｖ）を使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（３１ｍｇ、４０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．１２〜２．１８（ｍ，２Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．３４〜２．４５（ｍ，２Ｈ）、３．０９（ｔ，２Ｈ）、３．４８〜３．５３（ｍ，２Ｈ）、５．０１（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，２Ｈ）、７．５５（ｄ，２Ｈ）、８．００（ｄｄ，１Ｈ）、８．５６（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ＋  ｍ／ｚ  ４１３［ＭＨ］＋。
【０２８４】
（実施例２０）
３−｛４−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペラジン−１−イル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール
【０２８５】
【化７３】
2008539220.tif 000082
表題化合物（１０６ｍｇ、５１％）を、調製例４３の化合物および酢酸ヒドラジドを用いて、実施例１〜実施例１２に関して説明した方法と同様の方法によって調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．２３（ｓ，３Ｈ）、３．２３〜３．２６（ｍ，４Ｈ）、３．３８〜３．４１（ｍ，４Ｈ）、７．２５〜７．３３（ｍ，３Ｈ）、７．４２（ｔ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，２Ｈ）、７．７６（ｄ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ＋  ｍ／ｚ  ４１１［ＭＨ］＋。
【０２８６】
（実施例２１）
３−｛４−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペラジン−１−イル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール１，１−ジオキシド
【０２８７】
【化７４】
2008539220.tif 000083
メタクロロ過安息香酸（７４．４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４ｍｌ）に溶かした実施例２０のベンゾイソチアゾール（８０．５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応混合物を、室温で２時間攪拌した。次いで、ジクロロメタン（１５ｍｌ）で希釈し、１Ｍ水酸化ナトリウム（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、かつ減圧下で濃縮した。残渣を熱酢酸エチル（１０ｍｌ）中に溶かし、かつ冷却して固化させた。溶媒を減圧下で除去し、かつ固形物をエタノールから晶出させた。これを濾過し、かつ冷エタノールでゆすいで、表題化合物（４８．６ｍｇ、５６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．２６（ｓ，３Ｈ）、３．２６〜３．３４（ｍ，４Ｈ）、３．９６〜４．０６（ｍ，４Ｈ）、７．２９（ｄ，２Ｈ）、７．５６（ｄ，２Ｈ）、７．６４（ｔ，１Ｈ）、７．７１（ｔ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ  ＵＶ−ＥＬＳＤ−ＥＳＩ＋  単一ピーク  ｍ／ｚ  ４４３［ＭＨ］＋。
【０２８８】
（実施例２２）
３−｛４−［４−（４−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペラジン−１−イル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール
【０２８９】
【化７５】
2008539220.tif 000084
表題化合物（１５０ｍｇ、１６％）を、調製例４３の化合物およびトリフルオロ酢酸ヒドラジドを用いて、実施例１〜実施例１２に関して説明した方法と同様の方法によって調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ３．３３〜３．３６（ｍ，４Ｈ）、３．４１〜３．４５（ｍ，４Ｈ）、７．３２〜７．３６（ｍ，３Ｈ）、７．４６（ｔ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，２Ｈ）、７．７８〜７．８４（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ＋  ｍ／ｚ  ４６５［ＭＨ］＋。
【０２９０】
（実施例２３）
３−｛４−［４−（４−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペラジン−１−イル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール１，１−ジオキシド
【０２９１】
【化７６】
2008539220.tif 000085
表題化合物（３４ｍｇ、５７％）を、実施例２２のベンゾイソチアゾールおよびメタクロロ過安息香酸を用いて、実施例２１に関して説明した方法と同様の方法によって調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ３．３３〜３．４３（ｍ，４Ｈ）、４．００〜４．０７（ｍ，４Ｈ）、７．３５（ｄ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，２Ｈ）、７．６５（ｔ，１Ｈ）、７．７３（ｔ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ  ＥＬＳＤ−ＡＰＣＩ＋  単一ピーク  ｍ／ｚ  ４９７［ＭＨ］＋。
【０２９２】
（実施例２４）
３−｛（３−ｅｎｄｏ）−８−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
【０２９３】
【化７７】
2008539220.tif 000086
表題化合物（５６７ｍｇ、５６％）を、調製例４７の化合物および酢酸ヒドラジドを用いて、実施例１〜実施例１２に関して説明した方法と同様の方法によって調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．８３〜１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．９７〜２．０３（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．２７〜２．３２（ｍ，２Ｈ）、２．３５〜２．４２（ｍ，２Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）、４．０１〜４．０４（ｍ，２Ｈ）、４．６２（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，２Ｈ）、７．５４〜７．５８（ｍ，３Ｈ）、８．３６（ｄ，１Ｈ）、８．７７（ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ＋  ｍ／ｚ  ４３４［ＭＨ］＋。
【０２９４】
（実施例２５）
３−｛４−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール
【０２９５】
【化７８】
2008539220.tif 000087
３−クロロ−１，２−ベンゾイソチアゾール（１４７ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２０ｍｌ）に溶かした調製例６０のピペリジン（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１１１μｌ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこの反応混合物を室温で４８時間攪拌した。次いで、減圧下でこれを濃縮し、かつ粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／アンモニア水（９０：１０：１  ｖ／ｖ／ｖ）を使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、固形物として表題化合物（２９０ｍｇ、９８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．８０〜１．８５（ｍ，２Ｈ）、２．００〜２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、２．５７（ｍ，１Ｈ）、２．８５〜２．９１（ｍ，２Ｈ）、３．２３〜３．２８（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｔ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，２Ｈ）、７．６１〜７．６８（ｍ，４Ｈ）、７．７４（ｄ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ＋  ｍ／ｚ  ４１０［ＭＨ］＋。
【０２９６】
（実施例２６）
３−｛４−［４−（４−クロロフェニル）−５−（メトキシメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール
【０２９７】
【化７９】
2008539220.tif 000088
表題化合物（４０ｍｇ、２５％）を、調製例６０のピペリジンおよび３−クロロ−１，２−ベンゾイソチアゾールを用いて、（１．１当量の１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンを使用したことを除いては）実施例２５に関して説明した方法と同様の方法によって調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．７９〜１．８５（ｍ，２Ｈ）、２．１６〜２．２４（ｍ，２Ｈ）、２．４９（ｍ，１Ｈ）、２．８４（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｍ，５Ｈ）、４．３８（ｓ，２Ｈ）、７．１２（ｍ，４Ｈ）、７．５２〜７．６１（ｍ，３Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ＋  ｍ／ｚ  ４４０［ＭＨ］＋。
【０２９８】
（実施例２７）
３−｛４−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
【０２９９】
【化８０】
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表題化合物を、調製例６０のピペリジンおよび３−クロロイソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンを用いて、実施例２５に関して説明した方法と同様の方法によって調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．７５（ｍ，２Ｈ）、１．９８〜２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、２．５４（ｍ，１Ｈ）、３．２５（ｍ，２Ｈ）、３．４８〜３．６８（ｍ，２Ｈ）、７．０２（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，２Ｈ）、７．５７（ｄ，２Ｈ）、７．７８（ｄｄ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ＋  ｍ／ｚ  ４１１［ＭＨ］＋。
【０３００】
（実施例２８）
３−｛４−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール１，１−ジオキシド
【０３０１】
【化８１】
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表題化合物（３６ｍｇ、４２％）を、実施例２５のベンゾイソチアゾールおよびメタクロロ過安息香酸を用いて、実施例２１に関して説明した方法と同様の方法によって調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．８２〜１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．９３〜２．０２（ｍ，２Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、２．５７（ｍ，１Ｈ）、２．７８〜２．８４（ｍ，２Ｈ）、３．８１〜３．８６（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ｄ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，２Ｈ）、７．６６〜７．７６（ｍ，２Ｈ）、７．８６（ｄ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ＋  ｍ／ｚ  ４４２［ＭＨ］＋。
【０３０２】
（実施例２９）
３−｛４−［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝イソオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
【０３０３】
【化８２】
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水素化ナトリウム（油中６０％分散液、１９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）に溶かした調製例６４の化合物（１８０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、かつこの反応混合物を室温で５分間攪拌した。トルエン（４ｍｌ）を添加し、次いでこの反応混合物を１１０℃で１８時間加熱した。エタノール（７４μｌ、１．３ｍｍｏｌ）、続いて酢酸（１８μｌ、０．３ｍｍｏｌ）を、冷却した混合物に添加した。反応混合物を室温で２０分間攪拌し、次いで、ジクロロメタン（１５ｍｌ）で希釈し、かつ水（１０ｍｌ）で洗浄した。層を分離し、かつ水層をジクロロメタン（３×１０ｍｌ）でさらに抽出した。水溶液を１Ｍ水酸化ナトリウム（１０ｍｌ）で塩基性化し、かつジクロロメタン（２×１０ｍｌ）で再び抽出した。合わせた有機溶液を減圧下で濃縮し、かつ結果として生じる粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／アンモニア水（１００：０：０〜９５：５：０．５  ｖ／ｖ／ｖ）を使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（４５ｍｇ、２７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．８９（ｄ，２Ｈ）、２．０６〜２．１７（ｍ，２Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、２．７４（ｍ，１Ｈ）、３．０３（ｔ，２Ｈ）、４．７２（ｄ，２Ｈ）、７．１９（ｄ，２Ｈ）、７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，２Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ  ＵＶ−ＥＬＳＤ−ＥＳＩ＋  単一ピーク  ｍ／ｚ  ３９５［ＭＨ］＋。
【０３０４】
上記に例示した化合物はすべて、前述したようにスクリーン１．０において試験した場合に（Ｖ１Ａフィルター結合アッセイ）、７００ｎＭ未満のＫｉ値を示した。
【０３０５】
具体的な化合物の例を以下に示す。
【０３０６】
【表４】
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【国際調査報告】
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