(57)【要約】  本発明は、ニューロキニン阻害性を示す化合物、それを含む医薬組成物及びニューロキニンが仲介する疾患を治療する方法である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008501777.tif 000010
〔式中、
ｍは、０又は１であり；
ｎは、０又は１であり；
ｐは、０又は１であり；
Ｌは、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−又は−Ｎ（Ｒ5）−であり；
Ｍは、Ｒ2、−ＮＲ2Ｒ3又は−ＮＲ2Ｒ4であり；
Ｒ1及びＲ2は、各々独立に、Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）アリール、−（Ｃ1−Ｃ6）ヘテロシクロアルキル、−ＮＲ1−（Ｃ1−Ｃ6）アリール又は−（Ｃ1−Ｃ6）ヘテロアリールであり、ここで、該−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）アリール、−（Ｃ1−Ｃ6）ヘテロシクロアルキル、−ＮＲ1−（Ｃ1−Ｃ6）アリール又は−（Ｃ1−Ｃ6）ヘテロアリールの各々は、場合によりＸ’、Ｙ’及びＺから独立に選択される１〜３個の部分で置換され；
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、各々独立に、Ｈ、ＣＨ3及び−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択され；そして、
Ｘ、Ｙ、Ｘ’、Ｙ’及びＺ’は、各々独立に、Ｈ、ＣＨ3、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＦ3、ＯＨ、ＯＣＨ3、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン及びＣＮから選択される〕
を有する化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
【請求項２】
ＬはＯであり；ＭはＮＲ2Ｒ3であり；ｐは０又は１であり；ｍは０又は１であり；ｎは１であり；Ｒ1及びＲ2は、各々独立に、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ベンジル、−ＣＨ2−ヘテロシクロアルキル又は−ＣＨ2−ヘテロアリールであり、ここで、該ベンジル、−ＣＨ2−ヘテロシクロアルキル又は−ＣＨ2−ヘテロアリールは、場合により、Ｘ’、Ｙ’及びＺ’から独立に選択される１〜３個の部分で置換され；Ｒ3は、Ｈ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；そして、Ｘ、Ｙ、Ｘ’、Ｙ’及びＺ’は、各々独立に、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＦ3、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン又はＣＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＬはＯであり；ＭはＲ2であり；ｐは１であり；ｍは０又は１であり；ｎは０又は１であり；Ｒ1及びＲ2は、各々独立に、Ｈ、ＣＨ3、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ベンジル、−ＣＨ2−ヘテロシクロアルキル又は−ＣＨ2−ヘテロアリールであり、ここで、該ベンジル、−ＣＨ2−ヘテロシクロアルキル又は−ＣＨ2−ヘテロアリールの各々は、Ｘ’、Ｙ’及びＺ’から独立に選択される１〜３個の部分で場合により置換され；そして、Ｘ、Ｙ、Ｘ’、Ｙ’及びＺ’は、各々独立に、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＦ3、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン又はＣＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＬはＮＲ5であり；ＭはＲ2であり、ｐは１であり；ｍは０又は１であり；ｎは０又は１であり；Ｒ1及びＲ2は、各々独立に、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ベンジル、−ＣＨ2−ヘテロシクロアルキル又は−ＣＨ2−ヘテロアリールであり、ここで、該ベンジル、−ＣＨ2−ヘテロシクロアルキル又は−ＣＨ2−ヘテロアリールは、Ｘ’、Ｙ’及びＺ’から独立に選択される１〜３個の部分で場合により置換され；Ｒ5は、Ｈ、ＣＨ3又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；そして、Ｘ、Ｙ、Ｘ’、Ｙ’及びＺ’は、各々独立に、Ｈ、ＣＨ3、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＦ3、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン又はＣＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＬはＯであり；ＭはＲ2であり；ｐは０であり；ｍは０又は１であり；ｎは０又は１であり；Ｒ1及びＲ2は、各々独立に、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ベンジル、−ＣＨ2−ヘテロシクロアルキル又は−ＣＨ2−ヘテロアリールであり、ここで、該ベンジル、−ＣＨ2−ヘテロシクロアルキル又は−ＣＨ2−ヘテロアリールの各々は、Ｘ’、Ｙ’及びＺ’から独立に選択される１〜３個の部分で場合により置換され；そして、Ｘ、Ｙ、Ｘ’、Ｙ’及びＺ’は、各々独立にＨ、ＣＨ3、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＦ3、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン又はＣＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｌは−ＮＲ5であり；Ｍは−ＮＲ2Ｒ4であり；ｐは１であり；ｍは０又は１であり；ｎは１であり；Ｒ1及びＲ2は、各々独立に、Ｈ、ＣＨ3、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ベンジル、−ＣＨ2−ヘテロシクロアルキル又は−ＣＨ2−ヘテロアリールであり、ここで、該ベンジル、−ＣＨ2−ヘテロシクロアルキル又は−ＣＨ2−ヘテロアリールの各々は、Ｘ’、Ｙ’及びＺ’から独立に選択される１〜３個の部分で場合により置換され；Ｒ4及びＲ5は、各々独立に、Ｈ、ＣＨ3又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；そして、Ｘ、Ｙ、Ｘ’、Ｙ’及びＺ’は、各々独立に、Ｈ、ＣＨ3、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＦ3、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン又はＣＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｌは−ＮＲ5であり；ＭはＲ2であり；ｐは０であり、ｍは０又は１であり；ｎは０又は１であり；Ｒ1及びＲ2は、各々独立に、Ｈ、ＣＨ3、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ベンジル、−ＣＨ2−ヘテロシクロアルキル又は−ＣＨ2−ヘテロアリールであり、ここで、該ベンジル、−ＣＨ2−ヘテロシクロアルキル又は−ＣＨ2−ヘテロアリールの各々は、Ｘ’、Ｙ’及びＺ’から独立に選択される１〜３個の部分で場合により置換され；Ｒ5は、Ｈ、ＣＨ3又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；そしてＸ、Ｙ、Ｘ’、Ｙ’及びＺ’は各々独立に、Ｈ、ＣＨ3、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＦ3、ＯＨ、ＯＣＨ3、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン又はＣＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ＬはＯであり；ＭはＮＲ2Ｒ3であり；ｐは１であり、ｍは０又は１であり；ｎは０又は１であり；Ｒ1及びＲ2は各々独立に、Ｈ、ＣＨ3、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ベンジル、−ＣＨ2−ヘテロシクロアルキル又は−ＣＨ2−ヘテロアリールであり、ここで、該ベンジル、−ＣＨ2−ヘテロシクロアルキル又は−ＣＨ2−ヘテロアリールの各々は、Ｘ’、Ｙ’及びＺ’から独立に選択される１〜３個の部分で場合により置換され；Ｒ3は、Ｈ、ＣＨ3又はＣ1-6アルキルであり；そして、Ｘ、Ｙ、Ｘ’、Ｙ’及びＺ’は、各々独立に、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＦ3、ＯＨ、ＯＣＨ3、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、又はＣＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
以下：
（１ａＳ，２Ｒ）−６−メトキシ−３−メチル−５−［（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イルアミノ）−メチル］−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン;
（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−ベンジル）−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル）−アミン；
（６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチル−イソクロマン−７−イルメチル）−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル）−アミン；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−１−メチルアミノ−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸  ［１−（（Ｒ）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド・トリフルオロ酢酸塩；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−１−メチルアミノ−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［１−（（Ｒ）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド；
（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−１−メチルアミノ−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［１−（（Ｓ）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド・トリフルオロ酢酸；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−１−メチルアミノ−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［１−（（Ｓ）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド・トリフルオロ酢酸塩；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（（１Ｓ，７ｂＲ）−６−メトキシ−３−メチル−２−オキソ−１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−５−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチル−イソクロマン−７−イルメチル）−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イルメチル）−アミン;
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
５−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルメチル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン；
｛５−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルメチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル｝−ジメチル−アミン；
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
５−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルメチル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン；
５−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルメチル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン；
｛５−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルメチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル｝−ジメチル−アミン；
｛５−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルメチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル｝−ジメチル−アミン；
（１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド；
［（Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−カルバミド酸（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イルエステル；
（１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−メチルアミノメチル−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノメチル−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−３−ベンジル−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−１−メチルアミノ−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド；及び、
（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル）−アミン；
の化合物から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物、及び薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物。
【請求項１０】
以下：
５−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルメチル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン；
５−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルメチル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン；
｛５−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルメチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル｝−ジメチル−アミン；
｛５−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルメチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル｝−ジメチル−アミン；
１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−アミノ−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド；
１−アミノメチル−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド；
１−メチルアミノ−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド；
１−メチルアミノ−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド；
１−メチルアミノ−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド；
２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド；及び、
３−ベンジル−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド；
の化合物から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物、及び薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物。
【請求項１１】
哺乳類において、ＮＫ−１の受容体部位でＮＫ−１の効果に拮抗するための医薬組成物であって、ＮＫ−１受容体拮抗量の請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１２】
哺乳類において、ＮＫ−１受容体の活性に関連する疾患又は障害を治療するための、或る量の請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物であって、該化合物の量が、（１）ＮＫ−１受容体に拮抗し、及び／又は、（２）該疾患又は障害を治療する際に効果的な量である医薬組成物。
【請求項１３】
哺乳類において、睡眠障害、自閉症、広汎性発達障害、関節リウマチ、変形性関節症、線維筋痛、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染、解離型障害、食欲不振、過食症、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群、機能性腹痛、慢性疲労症候群、乳幼児突然死症候群（ＳＩＤＳ）、嘔吐、抑うつ障害、過活動膀胱、慢性膀胱炎、化学療法誘発性膀胱炎、咳嗽、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）誘発咳嗽、そう痒、しゃっくり、月経前症候群、月経前不快気分障害、統合失調症、統合失調性感情障害、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、短期精神病性障害、感応精神病性障害、一般的病状に起因する精神病性障害、統合失調症様障害、月経困難症のような無月経性障害、肥満症、てんかん、一次性運動障害、痙縮、スコット症候群、トゥレット症候群、麻痺、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、無運動性硬直障害、運動不能症、運動障害、下肢静止不能症候群、パーキンソン病又はハンチントン病に付随する運動障害、乳房痛症候群、乗り物酔い、免疫機能障害、全般性不安障害、恐慌性障害、対人恐怖症、広場恐怖症、特異性恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、大うつ病、単一エピソードうつ病、反復性うつ病、幼児虐待誘発性うつ病、産後抑うつ症、気分変調症、循環気質、双極性障害、神経心臓性失神、神経原性失神、過敏性頚動脈洞、神経血管症候群、不整脈、習慣への耽溺を包含する耽溺障害、ＨＩＶ−１関連痴呆、エイズ痴呆複合症、ＨＩＶ脳炎、ＨＩＶ関連神経痛、エイズ関連神経痛、てんかん、注意欠陥多動性障害、また身体化障害、心気症、身体型疼痛障害及び未分化身体化障害から成る群から選択される身体表現性障害、また食欲不振、不眠症、睡眠中断、早朝覚醒、疲労覚醒、性欲減弱、情動不安、疲労、便秘、消化不良、心臓動悸、頭痛、頸痛、背痛、下肢痛、関節痛、腹痛、目まい、悪心、胸やけ、神経質、振戦、灼熱感及びひりひり感、朝のこわばり、腹痛、腹部膨満、腹鳴、下痢、及び全般性不安障害に関連する症状から成る群から選択される身体症状から成る群から選択される疾患又は障害を治療するための、或る量の請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物であって、該化合物の量が、（１）ＮＫ−１受容体に拮抗し、及び／又は、（２）該疾患又は障害を治療する際に効果的な量である医薬組成物。
【請求項１４】
哺乳類において、ＮＫ−１受容体と拮抗させる方法であって、該哺乳類に、ＮＫ−１受容体拮抗量の、請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を投与することを含む方法。
【請求項１５】
哺乳類において、ＮＫ−１受容体の活性に関連する疾患又は障害を治療するための、或る量の請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物をそのような治療を必要とする哺乳類に投与することを含む方法であって、該化合物の量が、（１）ＮＫ−１受容体に拮抗し、及び／又は、（２）該疾患又は障害を治療する際に効果的な量である、上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｐ物質及びその他のニューロキニン（ＮＫ）を包含するタキキニンに対する拮抗薬である化合物；それを含む医薬組成物、及び、なかんずくニューロキニンが仲介する疾患を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳類ペプチドのニューロキニンＢ（ＮＫＢ）は、Ｐ物質（ＳＰ）及びニューロキニンＡ（ＮＫＡ）をも包含するタキキニン（ＴＫ）ペプチドファミリーに属する。薬理学的及び分子生物学的証拠は、ＴＫ受容体（ＮＫ−１、ＮＫ−２及びＮＫ−３）の３つのサブタイプの存在を示している。Ｐ物質（ＮＫ−１としても知られている）は、平滑筋組織に対する急速な刺激作用の故にそのように命名された天然に存在するウンデカペプチドである。より詳細には、Ｐ物質は、哺乳類において産生される薬理学的に活性な神経ペプチドであり、米国特許第４,６８０,２８３号に説明されているような特徴的なアミノ酸配列を有している。ＮＫ−１拮抗薬は、欧州特許第５２８４９５Ａ１号に以前に報告されている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
１つの実施態様において、本発明は、式Ｉ：
【化１】
2008501777.tif 000002
ここで、
ｍは、０又は１であり；
ｎは、０又は１であり；
ｐは、０又は１であり；
Ｌは、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−又は−Ｎ（Ｒ5）−であり；
Ｍは、Ｒ2、−ＮＲ2Ｒ3又は−ＮＲ2Ｒ4であり；
Ｒ1及びＲ2は、各々独立に、Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）アリール、−（Ｃ1−Ｃ6）ヘテロシクロアルキル、−ＮＲ1−（Ｃ1−Ｃ6）アリール又は−（Ｃ1−Ｃ6）ヘテロアリールであり、ここで、該−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）アリール、−（Ｃ1−Ｃ6）ヘテロシクロアルキル、−ＮＲ1−（Ｃ1−Ｃ6）アリール又は−（Ｃ1−Ｃ6）ヘテロアリールの各々は、Ｘ’、Ｙ’又はＺ’から独立に選択される１〜３個の部分で場合により置換され；
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、各々独立に、Ｈ、ＣＨ3又は−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択され；そして、
Ｘ、Ｙ、Ｘ’、Ｙ’及びＺ’は、各々独立に、Ｈ、ＣＨ3、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＦ3、ＯＨ、ＯＣＨ3、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン及びＣＮから選択される；
を有する化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩若しくは溶媒和物に関する。
【０００４】
本発明の別の態様は、哺乳類において、ＮＫ−１の受容体部位でＮＫ−１の効果に拮抗するための医薬組成物であって、ＮＫ−１受容体拮抗量の式Ｉの化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【０００５】
本発明の別の態様は、哺乳類において、ＮＫ−１受容体の活性、好ましくは過剰活性、に関連する疾患又は障害を治療するための医薬組成物であって、該式Ｉの化合物の量が、（１）ＮＫ−１受容体に拮抗し、及び／又は、（２）該疾患又は障害を治療する際に効果的である、或る量の式Ｉの化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【０００６】
本発明の別の態様は、哺乳類において、睡眠障害、自閉症、広汎性発達障害、関節リウマチ、変形性関節症、線維筋痛、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染、嘔吐、抑うつ障害、解離型障害、食欲不振、過食症、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群、機能性腹痛、慢性疲労症候群、乳幼児突然死症候群（ＳＩＤＳ）、過活動膀胱、慢性膀胱炎、化学療法誘発性膀胱炎、咳嗽、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）誘発咳嗽、そう痒、しゃっくり、月経前症候群、月経前不快気分障害、統合失調症、統合失調性感情障害、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、短期精神病性障害、感応精神病性障害、一般的病状に起因する精神病性障害、統合失調症様障害、月経困難症のような無月経性障害、肥満症、てんかん、一次性運動障害、痙縮、スコット症候群、トゥレット症候群、麻痺、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、無運動性硬直障害、運動不能症、運動障害、下肢静止不能症候群、パーキンソン病又はハンチントン病に付随する運動障害、乳房痛症候群、乗り物酔い、免疫機能障害、全般性不安障害、恐慌性障害、対人恐怖症、広場恐怖症、特異性恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、大うつ病、単一エピソードうつ病、反復性うつ病、幼児虐待誘発性うつ病、産後抑うつ症、気分変調症、循環気質、双極性障害、神経心臓性失神、神経原性失神、過敏性頚動脈洞、神経血管症候群、不整脈、習慣への耽溺を包含する耽溺障害、ＨＩＶ−１関連痴呆、エイズ痴呆複合症、ＨＩＶ脳炎、ＨＩＶ関連神経痛、エイズ関連神経痛、てんかん、注意欠陥多動性障害、及び身体化障害、心気症、身体型疼痛障害及び未分化身体化障害から成る群から選択される身体表現性障害、及び食欲不振、不眠症、睡眠中断、早朝覚醒、疲労覚醒、性欲減弱、情動不安、疲労、便秘、消化不良、心臓動悸、頭痛、頸痛、背痛、下肢痛、関節痛、腹痛、目まい、悪心、胸やけ、神経質、振戦、灼熱感及びひりひり感、朝のこわばり、腹痛、腹部膨満、腹鳴、下痢、及び全般性不安障害に関連する症状から成る群から選択される身体症状、から成る群から選択される疾患又は障害を治療するための医薬組成物であって、式Ｉの化合物の量が、（１）ＮＫ−１受容体に拮抗し、及び／又は、（２）該疾患又は障害を治療する際に効果的である、或る量の式Ｉの化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【０００７】
本発明の別の態様は、哺乳類において、ＮＫ−１受容体と拮抗させる方法であって、該哺乳類に、ＮＫ−１受容体拮抗量の式Ｉの化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を投与することを含む方法に関する。
【０００８】
本発明の別の態様は、哺乳類において、ＮＫ−１受容体の活性、好ましくは過活性、に関連する疾患又は障害を治療する方法であって、該哺乳類がそのような治療を必要とする場合において、式Ｉの化合物の量が、（１）ＮＫ−１受容体に拮抗し、及び／又は、（２）該疾患又は障害を治療する際に効果的である、或る量の式Ｉの化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を投与することを含む方法に関する。
【０００９】
本発明の別の態様は、哺乳類において、睡眠障害、自閉症、広汎性発達障害、関節リウマチ、嘔吐、抑うつ障害、変形性関節症、線維筋痛、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染、解離型障害、食欲不振、過食症、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群、機能性腹痛、慢性疲労症候群、乳幼児突然死症候群（ＳＩＤＳ）、過活動膀胱、慢性膀胱炎、化学療法誘発性膀胱炎、咳嗽、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）誘発咳嗽、そう痒、しゃっくり、月経前症候群、月経前不快気分障害、統合失調症、統合失調性感情障害、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、短期精神病性障害、感応精神病性障害、一般的病状に起因する精神病性障害、統合失調症様障害、月経困難症のような無月経性障害、肥満症、てんかん、一次性運動障害、痙縮、スコット症候群、トゥレット症候群、麻痺、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、無運動性硬直障害、運動不能症、運動障害、下肢静止不能症候群、パーキンソン病又はハンチントン病に付随する運動障害、乳房痛症候群、乗り物酔い、免疫機能障害、全般性不安障害、恐慌性障害、対人恐怖症、広場恐怖症、特異性恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、大うつ病、単一エピソードうつ病、反復性うつ病、幼児虐待誘発性うつ病、産後抑うつ症、気分変調症、循環気質、双極性障害、神経心臓性失神、神経原性失神、過敏性頚動脈洞、神経血管症候群、不整脈、習慣への耽溺を包含する耽溺障害、ＨＩＶ−１関連痴呆、エイズ痴呆複合症、ＨＩＶ脳炎、ＨＩＶ関連神経痛、エイズ関連神経痛、てんかん、注意欠陥多動性障害、及び身体化障害、心気症、身体型疼痛障害及び不分化身体化障害から成る群から選択される身体表現性障害、及び食欲不振、不眠症、睡眠中断、早朝覚醒、疲労覚醒、性欲減弱、情動不安、疲労、便秘、消化不良、心臓動悸、頭痛、頸痛、背痛、下肢痛、関節痛、腹痛、目まい、悪心、胸やけ、神経質、振戦、灼熱感及びひりひり感、朝のこわばり、腹痛、腹部膨満、腹鳴、下痢、及び全般性不安障害に関連する症状から成る群から選択される身体症状、から成る群から選択される疾患又は障害を治療する方法であって、該哺乳類がそのような治療を必要とする場合において、式Ｉの化合物の量が、（１）ＮＫ−１受容体に拮抗し、及び／又は、（２）該疾患又は障害を治療する際に効果的である、或る量の式Ｉの化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を、哺乳類に投与することを含む方法に関する。
【００１０】
別の態様において、式Ｉの化合物は、該化合物が、Ｋｉ約５ｎＭ以下、好ましくは２ｎＭ以下、より好ましくは約０.１ｎＭ以下を示す場合における、ＮＫ−１結合のアッセイにおいて使用される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明は、Ｐ物質、及びＮＫ−１のようなその他のニューロキニン（ＮＫ）を包含するタキキニンの拮抗薬である（種々の態様において、ピペリジン、ピロリジン及びジアゼパン誘導体を含む）化合物に関し、それ故に、とりわけニューロキニン仲介疾患の治療に有用である。
【００１２】
好ましい実施態様において、本発明の化合物は、薬学的に許容されるその塩、例えば、酸付加塩、塩基付加塩、並びにそのプロドラッグ及び溶媒和物を包含する、上記した、式Ｉを有する。限定されないが、式Ｉの化合物の薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、サリチル酸塩、シュウ酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩、乳酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マンデル酸塩である。
【００１３】
式Ｉの化合物は、光学中心を有しており、それ故に、異なったエナンチオ配位で存在する。本発明は、式Ｉのそのような化合物の全てのエナンチオマー、ジアステレオマー、並びにその他の立体異性体及び光学異性体のみならず、そのラセミ体及びその他の混合物を包含する。例えば、式Ｉの化合物は、（Ｒ）及び（Ｓ）エナンチオマー並びにシス及びトランス異性体を包含する。本発明は、更に、式Ｉの化合物の全ての放射性標識化形態を包含する。好ましい放射性標識化化合物としては、放射性標識元素が3Ｈ、11Ｃ、14Ｃ、18Ｆ、123Ｉ及び125Ｉから選択される化合物である。そのような放射能標識化合物は、動物及びヒトにおける代謝薬物動学的研究及び結合アッセイにおける研究及び診断用ツールとして有用である。
【００１４】
当業者によって理解されている様に、式Ｉを用いることは便利であり、本発明は、式で表される各々のそして全ての化学種が、あたかも本明細書で個別に同定され定義されるように、企図され、包含されるものと理解される。それ故、本発明は、個々の化学種を個別に、そして、式Ｉの範囲内にある化学種の全ての組合せ及び置換を、個別に意図している。
【００１５】
式Ｉの化合物の第一の好ましい態様において、ＬはＯであり；Ｍは−ＮＲ2Ｒ3であり；ｐは０又は１であり；ｍは０又は１であり；ｎは１であり；Ｒ1及びＲ2は、各々独立に、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ベンジル、−ＣＨ2−ヘテロシクロアルキル及び−ＣＨ2−ヘテロアリールから選択され、ここで、該ベンジル、−ＣＨ2−ヘテロシクロアルキル及び−ＣＨ2−ヘテロアリールの各々は、Ｘ’、Ｙ’及びＺ’から独立に選択される１〜３個の部分で場合により置換され；Ｒ3は、Ｈ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；そして、Ｘ、Ｙ、Ｘ’、Ｙ’及びＺ’は、各々独立に、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＦ3、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）、ハロゲン及びＣＮから選択される。
【００１６】
この態様の１つの実施態様において、Ｒ3及びＲ4は、各々メチルである。この好ましい態様における化合物の例としては、
１−ヒドロキシ−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド；及び、
１−ヒドロキシ−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド；
又は薬学的に許容されるそれらの塩若しくは溶媒和物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１７】
式Ｉの化合物の第二の好ましい実施態様において、ＬはＯであり；ＭはＲ2であり；ｐは１であり；ｍは０又は１であり；ｎは０又は１であり；Ｒ1及びＲ2は、各々独立に、Ｈ、ＣＨ3、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ベンジル、−ＣＨ2−ヘテロシクロアルキル及び−ＣＨ2−ヘテロアリールから選択され、ここで、該ベンジル、−ＣＨ2−ヘテロシクロアルキル及び−ＣＨ2−ヘテロアリールの各々は、Ｘ’、Ｙ’及びＺ’から独立に選択される、１〜３個の部分で場合により置換され；そして、Ｘ、Ｙ、Ｘ’、Ｙ’及びＺ’は、各々独立に、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＦ3、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン及びＣＮから選択される。この好ましい態様の例としては、
１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
｛５−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルメチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル｝−ジメチル−アミン；
１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド；
１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド；
２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１−ヒドロキシメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド；及び、
２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１−ヒドロキシメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド；
又は薬学的に許容されるそれらの塩若しくは溶媒和物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１８】
式Ｉの化合物の第三の好ましい態様において、ＬはＮＲ5であり；ＭはＲ2であり；ｐは１であり；ｍは０又は１であり；ｎは０又は１であり；Ｒ1及びＲ2は、各々独立に、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ベンジル、−ＣＨ2−ヘテロシクロアルキル及び−ＣＨ2−ヘテロアリールから選択され、ここで、該ベンジル、−ＣＨ2−ヘテロシクロアルキル及び−ＣＨ2−ヘテロアリールの各々は、Ｘ’、Ｙ’及びＺ’から独立に選択される、１〜３個の部分で場合により置換され；Ｒ5はＨ、ＣＨ3又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；Ｘ、Ｙ、Ｘ’、Ｙ’及びＺ’は、各々独立に、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＦ3、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン及びＣＮから選択される。この好ましい態様の例としては、
６−メトキシ−３−メチル−５−［（２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イルアミノ）−メチル］−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン；
６−メトキシ−３−メチル−５−｛［（２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン；
（６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチル−イソクロマン−７−イルメチル）−（２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イルメチル）−アミン；
１−メチルアミノメチル−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド；及び、
１−アミノメチル−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド；
又は薬学的に許容されるそれらの塩若しくは溶媒和物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１９】
式Ｉの化合物の第四の好ましい態様において、ＬはＯであり；ＭはＲ2であり；ｐは０であり；ｍは０又は１であり；ｎは０又は１であり；Ｒ1及びＲ2は、各々独立に、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ベンジル、−ＣＨ2−ヘテロシクロアルキル及び−ＣＨ2−ヘテロアリールから選択され、ここで、該ベンジル、−ＣＨ2−ヘテロシクロアルキル及び−ＣＨ2−ヘテロアリールは、Ｘ’、Ｙ’及びＺ’から独立に選択される、１〜３個の部分で場合により置換され；Ｘ、Ｙ、Ｘ’、Ｙ’及びＺ’は、各々独立に、Ｈ、ＣＨ3、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＦ3、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン及びＣＮから選択される。この好ましい態様の例としては、
５−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルメチル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン；
５−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルメチル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン；
｛５−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルメチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル｝−ジメチル−アミン；
｛５−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルメチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル｝−ジメチル−アミン；
１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン；及び、
１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
又は薬学的に許容されるそれらの塩若しくは溶媒和物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２０】
式Ｉの化合物の第五の好ましい態様において、Ｌ＝−ＮＲ5であり；Ｍ＝−ＮＲ2Ｒ4であり；ｐは１であり；ｍは０又は１であり；ｎは１であり；Ｒ1及びＲ2は、各々独立に、Ｈ、ＣＨ3、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ベンジル、−ＣＨ2−ヘテロシクロアルキル及び−ＣＨ2−ヘテロアリールから選択され、ここで、該ベンジル、−ＣＨ2−ヘテロシクロアルキル及び−ＣＨ2−ヘテロアリールは、Ｘ’、Ｙ’及びＺ’から独立に選択される、１〜３個の部分で場合により置換され；Ｒ4及びＲ5は、各々独立に、Ｈ、ＣＨ3及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択され；そして、Ｘ、Ｙ、Ｘ’、Ｙ’及びＺ’は、各々独立に、Ｈ、ＣＨ3、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＦ3、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン及びＣＮから選択される。この好ましい態様の例としては、
１−アミノ−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド；
１−アミノメチル−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド；
１−メチルアミノ−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド；
１−メチルアミノ−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド；及び、
１−メチルアミノ−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド；
又は薬学的に許容されるそれらの塩若しくは溶媒和物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２１】
式Ｉの化合物の第六の好ましい態様において、Ｌは−ＮＲ5であり；ＭはＲ2であり；ｐは０であり；ｍは０又は１であり；ｎは０又は１であり；Ｒ1及びＲ2は、各々独立に、Ｈ、ＣＨ3、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ベンジル、−ＣＨ2−ヘテロシクロアルキル及び−ＣＨ2−ヘテロアリールから選択され、ここで、該ベンジル、−ＣＨ2−ヘテロシクロアルキル及び−ＣＨ2−ヘテロアリールは、Ｘ’、Ｙ’及びＺ’から独立に選択される、１〜３個の部分で場合により置換され；Ｒ5は、Ｈ、ＣＨ3及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；そして、Ｘ、Ｙ、Ｘ’、Ｙ’及びＺ’は、各々独立に、Ｈ、ＣＨ3、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＦ3、ＯＨ、−ＯＣＨ3、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン及びＣＮから選択される。この好ましい態様の例としては、
６−メトキシ−３−メチル−５−［（２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イルアミノ）−メチル］−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン；
（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル）−アミン；及び、
６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチル−イソクロマン−７−イルメチル）−（２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル）−アミン；又は薬学的に許容されるそれらの塩若しくは溶媒和物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２２】
式Ｉの化合物の第七の好ましい態様において、ＬはＯであり；Ｍは−ＮＲ2Ｒ3であり；ｐは１であり；ｍは０又は１であり；ｎは０又は１であり；Ｒ1及びＲ2は、各々独立に、Ｈ、ＣＨ3、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ベンジル、−ＣＨ2−ヘテロシクロアルキル及び−ＣＨ2−ヘテロアリールから選択され、ここで、該ベンジル、−ＣＨ2−ヘテロシクロアルキル及び−ＣＨ2−ヘテロアリールの各々は、Ｘ’、Ｙ’及びＺ’から独立に選択される、１〜３個の部分で場合により置換され；Ｒ3は、Ｈ、ＣＨ3又は（Ｃ1-6）アルキルであり；そして、Ｘ、Ｙ、Ｘ’、Ｙ’及びＺ’は、各々独立に、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＦ3、ＯＨ、ＯＣＨ3、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン及びＣＮから選択される。この好ましい態様の例としては、
２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド；及び、
３−ベンジル−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド；
又は薬学的に許容されるそれらの塩若しくは溶媒和物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２３】
上記にリストアップされた化合物の内、好ましい化合物としては、
５−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルメチル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン；
５−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルメチル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン；
｛５−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルメチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル｝−ジメチル−アミン；
｛５−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルメチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル｝−ジメチル−アミン；
１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
１−アミノ−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド；
１−アミノメチル−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド；
１−メチルアミノ−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド；
１−メチルアミノ−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド；
１−メチルアミノ−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド；
２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド；及び、
３−ベンジル−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド；
又は薬学的に許容されるそれらの塩若しくは溶媒和物が挙げられる。
【００２４】
本発明は、又、哺乳類における、睡眠障害（例えば、睡眠無呼吸、不眠症、夢遊症、断眠、ＲＥＭ睡眠障害、過睡眠、錯睡眠、睡眠覚醒循環障害、発作睡眠、交替勤務又は不規則労働スケジュールに関連する睡眠障害、及びその他の睡眠障害）；広汎性発達障害；関節リウマチ；変形性関節症；線維筋痛；ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染；体型異形態障害のような解離型障害；食欲不振及び過食症のような摂食障害；潰瘍性大腸炎；クローン病；過敏性腸症候群；機能性腹痛；慢性疲労症候群；乳幼児突然死症候群（ＳＩＤＳ）；過活動膀胱；慢性膀胱炎；化学療法誘発性膀胱炎；咳嗽；アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）誘発咳嗽；そう痒；しゃっくり；月経前症候群；月経前不快気分障害；統合失調症；統合失調性感情障害；妄想性障害；物質誘発性精神病性障害；短期精神病性障害；感応精神病性障害；一般的病状に起因する精神病性障害；統合失調症様障害；月経困難症のような無月経性障害；肥満症；てんかん；一次性運動障害、痙縮、スコット症候群、トゥレット症候群、麻痺（例えば、ベル麻痺、脳性麻痺、分娩麻痺、上腕神経麻痺、進行性筋萎縮症、虚血性麻痺、進行性球麻痺及びその他の麻痺）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、無運動性硬直障害、運動不能症、運動障害（例えば、家族性発作性運動障害、遅発性異常運動症、振戦、舞踏病、ミオクローヌス、チック症およびその他の運動障害）、下肢静止不能症候群及びパーキンソン病又はハンチントン病に付随する運動障害、のような運動障害；乳房痛症候群；乗り物酔い；免疫機能障害（例えば、特発性免疫機能不全、感染後免疫機能不全、乳腺腫瘤摘出後免疫機能不全、ブタストレス症候群、ウシ輸送熱、ウマ発作性細動、ニワトリにおける拘束性機能不全、ヒツジにおける剪毛ストレス、及びイヌにおけるヒト・動物相互作用ストレスのようなストレス誘発免疫機能不全）；全般性不安障害；恐慌性障害；対人恐怖症、広場恐怖症及び特異性恐怖症を包含する恐怖症；強迫性障害；嘔吐；心的外傷後ストレス障害；大うつ病性障害、単一エピソードうつ病、反復性うつ病、幼児虐待誘発性うつ病、産後抑うつ症及び気分変調症を包含する抑うつ性障害；循環気質；双極性障害；神経心臓性失神、神経原性失神、過敏性頚動脈洞、神経血管症候群、及び胃腸障害に次ぐ不整脈を包含する不整脈のような神経心臓障害；習慣（例えばギャンブルへの耽溺及びその他の耽溺性習慣）への耽溺を包含する耽溺障害；ＨＩＶ−１関連痴呆；ＨＩＶ脳炎；エイズ痴呆複合症（ＡＤＣ）；ＨＩＶ関連神経痛；エイズ関連神経痛；てんかん；及び注意欠陥多動性障害のような、１つ又はそれ以上の障害又は疾患を治療する方法であって、その哺乳類がそのような治療を必要とする場合に、Ｐ物質の受容体部位におけるその効果と拮抗する際に効果的である、或る量の式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を、その哺乳類に投与することを含む方法に関する。
【００２５】
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が、一次性運動障害、痙縮、スコット症候群、トゥレット症候群、麻痺（例えば、ベル麻痺、脳性麻痺、分娩麻痺、上腕神経麻痺、進行性筋萎縮症、虚血性麻痺、進行性球麻痺及びその他の麻痺）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、無運動性硬直障害、運動不能症、運動障害（例えば、家族性発作性運動障害、遅発性異常運動症、振戦、舞踏病、ミオクローヌス、チック症及びその他の運動障害）、下肢静止不能症候群及びパーキンソン病又はハンチントン病に付随する運動障害のような運動障害から選択されるものである、上記の方法のいずれかを包含する。
【００２６】
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が、大抑うつ障害である障害又は疾患である、上記の方法を包含する。
【００２７】
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が大抑うつ障害であり、そして治療されている哺乳類が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）を用いた同じ障害又は疾患の治療の後で、適切な治療応答を示さないヒトである、上記の方法を包含する。本明細書で使用される用語、ＳＳＲＩに対する「適切な治療応答」とは、ヒト患者が、患者が治療を受けている障害又は疾患を治療する当業者によって認められた治療プロトコールに従って治療される際に用いられたＳＳＲＩが、当業者がそのような治療が成功であると見なせるような、障害又は疾患の症状の一定の緩和をもたらさなかったことを意味する。
【００２８】
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が、身体性大抑うつ障害である障害又は疾患である、上記の方法を包含する。
【００２９】
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が身体性大抑うつ障害であり、そして治療されている哺乳類が選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）を用いた同じ障害又は疾患の治療の後で、適切な治療応答を示さないヒトである、上記の方法を包含する。本明細書で使用される用語、ＳＳＲＩに対する「適切な治療応答」とは、ヒト患者が、患者が治療を受けている障害又は疾患を治療する当業者によって認められた治療プロトコールに従って治療されたＳＳＲＩが、当業者がそのような治療が成功であると見なせるような、障害又は疾患の症状の一定の緩和をもたらさなかったことを意味する。
【００３０】
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が過敏性腸症候群である、上記の方法を包含する。
【００３１】
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患がＨＩＶ感染である、上記の方法を包含する。
【００３２】
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が、ＨＩＶ−１関連痴呆、エイズ痴呆複合症（ＡＤＣ）、ＨＩＶ脳炎及びＨＩＶ関連神経痛である、上記の方法を包含する。
【００３３】
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が、免疫機能障害（例えば、特発性免疫機能不全、感染後免疫機能不全、乳腺腫瘤摘出後免疫機能不全、ブタストレス症候群、ウシ輸送熱、ウマ発作性細動、ニワトリにおける拘束性機能不全、ヒツジにおける剪毛ストレス、又はイヌにおけるヒト・動物相互作用ストレスのようなストレス誘発免疫機能不全）である、上記の方法を包含する。
【００３４】
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が、神経心臓性失神、神経原性失神、過敏性頚動脈洞、神経血管症候群、及び胃腸障害に次ぐ不整脈を包含する不整脈のような神経心臓障害である、上記の方法を包含する。
【００３５】
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が、大うつ病、単一エピソードうつ病、反復性うつ病、幼児虐待誘発性うつ病、産後抑うつ症、気分変調症、循環気質又は双極性障害である、上記の方法を包含する。
【００３６】
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が大うつ病、単一エピソードうつ病、反復性うつ病、幼児虐待誘発性うつ病、産後抑うつ症、気分変調症、循環気質又は双極性障害であり、治療されている哺乳類が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）を用いた同じ障害又は疾患の治療の後で適切な治療応答を示さないヒトである、上記の方法を包含する。本明細書で使用される用語、ＳＳＲＩに対する「適切な治療応答」とは、ヒト患者が、患者が治療を受けている障害又は疾患を治療する当業者によって認められた治療プロトコールに従って治療されたＳＳＲＩが、当業者がそのような治療が成功であると見なせるような、障害又は疾患の症状の一定の緩和をもたらさなかったことを意味する。
【００３７】
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が、体型異形態障害及び食欲不振及び過食症のような摂食障害である、上記の方法を包含する。
【００３８】
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が、統合失調症、統合失調性感情障害、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、短期精神病性障害、感応精神病性障害、一般的病状に起因する精神病性障害、又は統合失調症様障害である、上記の方法を包含する。
【００３９】
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が、月経前症候群、月経前不快気分障害、及び月経困難症のような無月経性障害である、上記の方法を包含する。
【００４０】
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が月経前症候群、月経前不快気分障害、又は月経困難症のような無月経性障害であり、治療されている哺乳類が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）を用いた同じ障害又は疾患の治療の後で適切な治療応答を示さないヒトである、上記の方法を包含する。本明細書で使用される用語、ＳＳＲＩに対する「適切な治療応答」とは、ヒト患者が、患者が治療を受けている障害又は疾患を治療する当業者によって認められた治療プロトコールに従って治療されたＳＳＲＩが、当業者がそのような治療が成功であると見なせるような、障害又は疾患の症状の一定の緩和をもたらさなかったことを意味する。
【００４１】
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が、クローン病、過敏性腸症候群又は機能性腹痛である、上記の方法を包含する。
【００４２】
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が、自閉症、広汎性発達障害又は注意欠陥多動性障害である、上記の方法を包含する。
【００４３】
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が、慢性疲労症候群、乳幼児突然死症候群（ＳＩＤＳ）、肥満症又はてんかんである、上記の方法を包含する。
【００４４】
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が、全般性不安障害、恐慌性障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、又は対人恐怖症、広場恐怖症及び特異性恐怖症を包含する恐怖症である、上記の方法を包含する。
【００４５】
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が、全般性不安障害、恐慌性障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、及び対人恐怖症、広場恐怖症又は特異性恐怖症を包含する恐怖症であり、治療されている哺乳類が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）を用いた同じ障害又は疾患の治療の後で適切な治療応答を示さないヒトである、上記の方法を包含する。本明細書で使用される用語、ＳＳＲＩに対する「適切な治療応答」とは、ヒト患者が、患者が治療を受けている障害又は疾患を治療する当業者によって認められた治療プロトコールに従って治療されたＳＳＲＩが、当業者がそのような治療が成功であると見なせるような、障害又は疾患の症状の一定の緩和をもたらさなかったことを意味する。
【００４６】
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が、咳嗽、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）誘発咳嗽、そう痒又はしゃっくりである、上記の方法を包含する。
【００４７】
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が、過活動膀胱、慢性膀胱炎又は化学療法誘発性膀胱炎である、上記の方法を包含する。
【００４８】
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が、注意欠陥多動性障害である、上記の方法を包含する。
【００４９】
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が、睡眠障害（例えば、睡眠無呼吸、不眠症、夢遊症、断眠、ＲＥＭ睡眠障害、過睡眠、錯睡眠、睡眠覚醒循環障害、発作睡眠、交替勤務又は不規則労働スケジュールに関連する睡眠障害、及びその他の睡眠障害）である、上記の方法を包含する。
【００５０】
本発明は、又、哺乳類における、急性外傷のような軟部組織及び周辺の損傷に起因する疼痛；治療後神経痛、三叉神経痛、脊髄節神経痛又は肋間神経痛及びその他の神経痛；変形性関節症及び関節リウマチに関連する疼痛；外傷後に経験する疼痛のような筋骨格痛；脊髄痛、歯痛、筋膜疼痛性症候群、会陰切開痛、及び火傷に起因する疼痛；心臓痛、筋肉痛、眼痛、口顔痛、例えば歯痛、腹痛、婦人科領域の疼痛、例えば月経困難、陣痛及び子宮内膜症のような深部痛及び内臓痛；末梢神経に関連する疼痛、例えば、神経絞扼及び上腕神経剥離、切断、末梢神経障害、三叉神経痛、非定型性顔面痛、神経根痛、神経障害性腰痛、ＨＩＶ関連神経障害性疼痛、糖尿病性神経障害性疼痛、及びくも膜炎のような神経及び神経根損傷に関連する疼痛；しばしば癌性疼痛として表される癌に関連した神経障害及び非神経障害痛；脊髄又は脳幹損傷による疼痛のような中枢神経系疼痛；腰痛；坐骨神経痛；幻想肢痛、偏頭痛及びその他の血管性頭痛を包含する頭痛、急性又は慢性緊張性頭痛、群発頭痛、顎関節痛及び上顎洞痛；剛直性脊椎炎及び痛風に起因する疼痛；膀胱収縮の増加に原因する疼痛；術後痛；瘢痕痛；及び繊維筋痛症、ＨＩＶ、リウマチ及び変形性関節炎、関節痛及び筋肉痛、捻挫、挫傷及び骨折のような外傷に関連する疼痛のような慢性非神経障害性疼痛；及び術後疼痛から成る群から選択される障害又は疾患を治療する方法であって、そのような障害又は疾患を治療する際に効果的である、或る量の上記に定義したような式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を、その哺乳類に投与することを含む方法に関する。
【００５１】
本発明は、又、哺乳類における、急性外傷のような軟部組織及び周辺の損傷に起因する疼痛；治療後神経痛、三叉神経痛、脊髄節神経痛又は肋間神経痛及びその他の神経痛；変形性関節症及び関節リウマチに関連する疼痛；外傷後に経験する疼痛のような筋骨格痛；脊髄痛、歯痛、筋膜疼痛性症候群、会陰切開痛、及び火傷に起因する疼痛；心臓痛、筋肉痛、眼痛、口顔痛、例えば歯痛、腹痛、婦人科領域の疼痛、例えば月経困難、陣痛及び子宮内膜症のような深部痛及び内臓痛；末梢神経に関連する疼痛、例えば、神経絞扼及び上腕神経剥離、切断、末梢神経障害、三叉神経痛、非定型性顔面痛、神経根痛、神経障害性腰痛、ＨＩＶ関連神経障害性疼痛、糖尿病性神経障害性疼痛、及びくも膜炎のような神経及び神経根損傷に関連する疼痛；しばしば癌性疼痛として表される癌に関連した神経障害及び非神経障害痛；脊髄又は脳幹損傷による疼痛のような中枢神経系疼痛；腰痛；坐骨神経痛；幻想肢痛、偏頭痛及びその他の血管性頭痛を包含する頭痛、急性又は慢性緊張性頭痛、群発頭痛、顎関節痛及び上顎洞痛；剛直性脊椎炎及び痛風に起因する疼痛；膀胱収縮の増加に原因する疼痛；術後痛；瘢痕痛；及び繊維筋痛症、ＨＩＶ、リウマチ及び変形性関節炎、関節痛及び筋肉痛、捻挫、挫傷及び骨折のような外傷に関連する疼痛のような慢性非神経障害性疼痛；及び術後疼痛から成る群から選択される障害又は疾患を治療する方法であって、Ｐ物質の受容体部位におけるその効果と拮抗する際に効果的である、或る量の上記に定義したような式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その哺乳類に投与することを含む方法に関する。
【００５２】
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が、神経障害性疼痛である、上記の方法を包含する。
【００５３】
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が、ＨＩＶ関連神経痛である、上記の方法を包含する。
【００５４】
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が、繊維筋痛症に関連する疼痛である、上記の方法を包含する。
【００５５】
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が、神経障害性腰痛、ＨＩＶ関連神経障害性疼痛、糖尿病性神経障害性疼痛、くも膜炎又は癌に関連した神経障害及び非神経障害痛である、上記の方法を包含する。
【００５６】
特に指示のない限り、本明細書で典型的に用いられる以下の用語及びそのその変形語は、以下意味を有するとみなす。
「ハロゲン」及び「ハロ」等は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを包含する。
「アルコキシ」及び「アルキルオキシカルボニル」の様ないずれの用語においても、又は−Ｏ−（Ｃ1-6）アルキル、−Ｏ−（Ｃ1-6）アルキル若しくは−（Ｃ1-6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ6の様ないずれの置換基においても見られるものを含めて、「アルキル」は、直鎖状の又は分枝鎖状の部分を有する飽和の一価の炭化水素基を包含する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びｔ−ブチルが挙げられるが、それらに限定されない。
「アルコキシ」は、−Ｏ−Ｃ（1-6）アルキルである。
「アルコキシカルボニル」は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲAであり、ここで、ＲAは、本明細書で定義するようにＣ（1-6）アルキルである。
【００５７】
「環系の置換基」とは、芳香族又は非芳香族環系に結合した置換基であって、例えば、環系の利用可能な水素を代替した置換基を意味する。環系の置換基は、同一でも異なっても良く、各々独立に、アルキル、−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2、シクロアルキル、アリール、−Ｏ−アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ及びヘテロシクリルから選択される。
【００５８】
「シクロアルキル」は非芳香族の飽和環状アルキル部分を包含し、ここで、アルキルは上記で定義した通りである。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチル； そして、それぞれ２つ又は３つの環、ここで、該環は、少なくとも１つの炭素原子を共有する、から成る非芳香族系の飽和炭素環基であるビシクロアルキル及びトリシクロアルキル基が挙げられるが、それらに限定されない。本発明の目的のために、そして、特に指示のない限り、ビシクロアルキル基には、スピロ基及び縮合環基が包含される。ビシクロアルキル基の例としては、ビシクロ−［３．１．０］−ヘキシル、ビシクロ−［２．２．１］−ヘプタ−１−イル、ノルボルニル、スピロ［４．５］デシル、スピロ［４．４］ノニル、スピロ［４．３］オクチル及びスピロ［４．２］ヘプチルが挙げられるが、それらに限定されない。トリシクロアルキル基の例としては、アダマンチルがある。シクロアルキル基は、又、１つ又はそれ以上のオキソ部分で置換された基を含む。その様なオキソ部分を有する基の例としては、オキソシクロペンチル及びオキソシクロヘキシルがある。シクロアルキル基は、１つ又はそれ以上の環系置換基で置換することができる。
【００５９】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有するアルキル部分であり、ここで、アルキルは本明細書で定義した通りであり；例えば、エテニル及びプロペニルである。
「アシル」は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＲBであり、ここで、ＲB は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ5-10アリールなどであり；例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル等である。
「アミノ」は、−ＮＲCＲDであり、ここで、ＲC及びＲDは、各々独立に、水素又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである。
「アミド」としては、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲEＲF（Ｃ−アミド）及び−ＮＲE−Ｃ（＝Ｏ）−ＲF（Ｎ−アミド）が挙げられ、ここで、ＲE 及びＲFは、各々独立に、水素、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルコキシである。
【００６０】
「アリール」は単環及び多環基を意味し、それらは、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル及びフルオレニルの様な水素原子が１つ除去された芳香族炭化水素から誘導された有機基；そして、少なくとも１つの環が芳香族である縮合環を包含する。本発明のアリール基としては、又、１つ又はそれ以上のオキソ部分で置換された環系を挙げることができる。
「オキソ」は＝Ｏである。
【００６１】
「ヘテロサイクリック」は、１つ又はそれ以上のヘテロ原子、好ましくは１〜４個のＯ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子を含む単環及び多環基を意味する。ヘテロサイクリック基は、又、１個又はそれ以上のオキソ部分で置換された環系を包含する。ヘテロサイクリック基の例としては、限定されないが、アジリジニル、アゼチジニル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、ピペラジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、キノリジニル、キヌクリジニル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デシル、１，４−ジオキサスピロ［４．４］ノニル、１，４−ジオキサスピロ［４．３］オクチル及び１，４−ジオキサスピロ［４．２］ヘプチルがある。ヘテロサイクリック基は、１つ又はそれ以上の環系置換基で置換することができる。
【００６２】
「ヘテロアリール」は、１つ又はそれ以上のヘテロ原子（Ｏ、Ｓ又はＮ）、好ましくは１〜４個のヘテロ原子を含む単環又は多環であっても良い、芳香族基を意味する。１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む多環基であって、その基の少なくとも１つの環が芳香族である基は、「ヘテロアリール」基である。本発明のヘテロアリール基としては、１つ又はそれ以上のオキソ部分で置換された環系を挙げることができる。ヘテロアリール基の例としては、限定されないが、ピリジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、テトラゾリル、フリル、フラニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、クロマニル、イソクロマニル、チオクロマニル、チオフェニル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、イソインドリル、１−オキソイソインドリル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾフリル、フロピリジニル、ピロロピリミジニル及びアザインドリルがある。ヘテロアリール基は１つ又はそれ以上の環系置換基で置換することができる。
【００６３】
「ヘテロビシクロ」は、橋かけ環系を含む非芳香族の２つの環を有する環状基を意味し、ここで、その環の少なくとも１つがＯ、Ｓ又はＮのヘテロ原子を含み、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル及び３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルの様なアザビシクロ系を包含するが、これらに限定されない。ヘテロビシクロ基は、１つ又はそれ以上の環系置換基で置換することができる。
【００６４】
上記で挙げた化合物から誘導されるような前述の基は、可能であればＣ−結合又はＮ−結合であり得る。例えば、ピロールから誘導される基は、ピロール−１−イル（Ｎ−結合）又はピロール−３−イル（Ｃ−結合）が可能である。基に関連する用語は、又、あらゆる可能な互変異性体を包含する。
【００６５】
「治療」及び「治療する」は、そのような状態又は障害の１つ又はそれ以上の症状の進行を逆転すること、緩和すること、阻害すること、又はそのような用語が適用される障害又は疾患を予防することを表す。本明細書で使用されるように、この用語は、患者の状態によって、障害又はそれに関連するいずれかの症状の発症を予防すること、同様に障害又はその発症前の症状のいずれかの重症度を減じることを包含する障害を予防することも包含している。本明細書で使用される「治療する」は、又、障害の再発を予防することも表している。本明細書で使用される用語「治療」は、直ぐ上で「治療する」が定義されているように、治療する行為を表す。
【００６６】
「哺乳類」は、ヒト、イヌ及びネコを包含する「哺乳動物」綱のいずれかの構成員を表すが、これらに限定されない。
【００６７】
本発明の化合物の「溶媒和物」も、又、本明細書で想定されている。「溶媒和物」は、本発明の化合物と、１つ又はそれ以上の溶媒分子との物理的会合体を意味する。この物理的会合体は、様々な程度の水素結合を含むイオン結合及び共有結合を包含する。ある場合においては、溶媒和物は単離可能であり、例えば、１つ又はそれ以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に組み込まれた場合がそうである。「溶媒和物」は溶液相及び単離可能な溶媒和物の両者を含む。好適な溶媒和物としては、エタノレート、メタノレート等が挙げられるが、これらに限定されない。
「水和物」は溶媒分子がＨ2の溶媒和物である
【００６８】
本明細書で使用される用語、ＳＳＲＩに対する「適切な治療応答」とは、ヒト患者が、患者が治療を受けている障害又は疾患を治療する当業者によって認められた治療プロトコールに従って治療されたＳＳＲＩが、当業者がそのような治療が成功であると見なせるような、障害又は疾患の症状の一定の緩和をもたらさなかったことを意味する。
【００６９】
本明細書で使われる「１つ又はそれ以上の置換基」とは、１つから、利用可能な結合位置での最大数の置換基を含む。
【００７０】
ＮＫ仲介疾患
本発明は、又、哺乳類における、睡眠障害（例えば、睡眠無呼吸、不眠症、夢遊症、断眠、ＲＥＭ睡眠障害、過睡眠、錯睡眠、睡眠覚醒循環障害、発作睡眠、交替勤務又は不規則労働スケジュールに関連する睡眠障害、及びその他の睡眠障害）；広汎性発達障害；関節リウマチ；変形性関節症；線維筋痛；ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染；体型異形態障害のような解離型障害；食欲不振及び過食症のような摂食障害；潰瘍性大腸炎；クローン病；過敏性腸症候群；機能性腹痛；慢性疲労症候群；乳幼児突然死症候群（ＳＩＤＳ）；過活動膀胱；慢性膀胱炎；化学療法誘発性膀胱炎；咳嗽；アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）誘発咳嗽；そう痒；しゃっくり；月経前症候群；月経前不快気分障害；統合失調症；統合失調性感情障害；妄想性障害；物質誘発性精神病性障害；短期精神病性障害；感応精神病性障害；一般的病状に起因する精神病性障害；統合失調症様障害；月経困難症のような無月経性障害；肥満症；てんかん；一次性運動障害、痙縮、スコット症候群、トゥレット症候群、麻痺（例えば、ベル麻痺、脳性麻痺、分娩麻痺、上腕神経麻痺、進行性筋萎縮症、虚血性麻痺、進行性球麻痺及びその他の麻痺）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、無運動性硬直障害、運動不能症、運動障害（例えば、家族性発作性運動障害、遅発性異常運動症、振戦、舞踏病、ミオクローヌス、チック症およびその他の運動障害）、下肢静止不能症候群及びパーキンソン病又はハンチントン病に付随する運動障害、のような運動障害；乳房痛症候群；乗り物酔い；免疫機能障害（例えば、特発性免疫機能不全、感染後免疫機能不全、乳腺腫瘤摘出後免疫機能不全、ブタストレス症候群、ウシ輸送熱、ウマ発作性細動、ニワトリにおける拘束性機能不全、ヒツジにおける剪毛ストレス、及びイヌにおけるヒト・動物相互作用ストレスのようなストレス誘発免疫機能不全）；全般性不安障害；恐慌性障害；対人恐怖症、広場恐怖症及び特異性恐怖症を包含する恐怖症；強迫性障害；嘔吐；心的外傷後ストレス障害；大うつ病性障害、単一エピソードうつ病、反復性うつ病、幼児虐待誘発性うつ病、産後抑うつ症及び気分変調症を包含するうつ病；循環気質；双極性障害；神経心臓性失神、神経原性失神、過敏性頚動脈洞、神経血管症候群、及び胃腸障害に次ぐ不整脈を包含する不整脈のような神経心臓障害；習慣（例えばギャンブルへの耽溺及びその他の耽溺性習慣）への耽溺を包含する耽溺障害；ＨＩＶ−１関連痴呆；ＨＩＶ脳炎；エイズ痴呆複合症（ＡＤＣ）；ＨＩＶ関連神経痛；エイズ関連神経痛；てんかん；及び注意欠陥多動性障害のような、１つ又はそれ以上の障害又は疾患を治療する方法であって、Ｐ物質の受容体部位におけるその効果と拮抗する際に効果的である、或る量の上に定義した式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その哺乳類に投与することを含む方法に関する。
【００７１】
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が、一次性運動障害、痙縮、スコット症候群、トゥレット症候群、麻痺（例えば、ベル麻痺、脳性麻痺、分娩麻痺、上腕神経麻痺、進行性筋萎縮症、虚血性麻痺、進行性球麻痺及びその他の麻痺）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、無運動性硬直障害、運動不能症、運動障害（例えば、家族性発作性運動障害、遅発性異常運動症、振戦、舞踏病、ミオクローヌス、チック症およびその他の運動障害）、下肢静止不能症候群及びパーキンソン病又はハンチントン病に付随する運動障害のような運動障害から選択されるものである、上記の方法のいずれかを包含する。
【００７２】
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が、大抑うつ障害である障害又は疾患である、上記の方法を包含する。
【００７３】
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が大抑うつ障害であり、そして治療されている哺乳類が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）を用いた同じ障害又は疾患の治療の後で適切な治療応答を示さないヒトである、上記の方法を包含する。本明細書で使用される用語、ＳＳＲＩに対する「適切な治療応答」とは、ヒト患者が、患者が治療を受けている障害又は疾患を治療する当業者によって認められた治療プロトコールに従って治療されたＳＳＲＩが、当業者がそのような治療が成功であると見なせるような、障害又は疾患の症状の一定の緩和をもたらさなかったことを意味する。
【００７４】
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が、身体性大抑うつ障害である障害又は疾患である、上記の方法を包含する。
【００７５】
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が身体性大抑うつ障害であり、そして治療されている哺乳類が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）を用いた同じ障害又は疾患の治療の後で適切な治療応答を示さないヒトである、上記の方法を包含する。本明細書で使用される用語、ＳＳＲＩに対する「適切な治療応答」とは、ヒト患者が、患者が治療を受けている障害又は疾患を治療する当業者によって認められた治療プロトコールに従って治療されたＳＳＲＩが、当業者がそのような治療が成功であると見なせるような、障害又は疾患の症状の一定の緩和をもたらさなかったことを意味する。
【００７６】
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が、過敏性腸症候群である、上記の方法を包含する。
【００７７】
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が、ＨＩＶ感染である、上記の方法を包含する。
【００７８】
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が、ＨＩＶ−１関連痴呆、エイズ痴呆複合症（ＡＤＣ）、ＨＩＶ脳炎及びＨＩＶ関連神経痛である、上記の方法を包含する。
【００７９】
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が、免疫機能障害（例えば、特発性免疫機能不全、感染後免疫機能不全、乳腺腫瘤摘出後免疫機能不全、ブタストレス症候群、ウシ輸送熱、ウマ発作性細動、ニワトリにおける拘束性機能不全、ヒツジにおける剪毛ストレス、又はイヌにおけるヒト・動物相互作用ストレスのようなストレス誘発免疫機能不全）である、上記の方法を包含する。
【００８０】
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が、神経心臓性失神、神経原性失神、過敏性頚動脈洞、神経血管症候群、及び胃腸障害に次ぐ不整脈を包含する不整脈のような神経心臓障害である、上記の方法を包含する。
【００８１】
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が、大うつ病、単一エピソードうつ病、反復性うつ病、幼児虐待誘発性うつ病、産後抑うつ症、気分変調症、循環気質又は双極性障害である、上記の方法を包含する。
【００８２】
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が大うつ病、単一エピソードうつ病、反復性うつ病、幼児虐待誘発性うつ病、産後抑うつ症、気分変調症、循環気質又は双極性障害であり、治療されている哺乳類が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）を用いた同じ障害又は疾患の治療の後で適切な治療応答を示さないヒトである、上記の方法を包含する。本明細書で使用される用語、ＳＳＲＩに対する「適切な治療応答」とは、ヒト患者が、患者が治療を受けている障害又は疾患を治療する当業者によって認められた治療プロトコールに従って治療されたＳＳＲＩが、当業者がそのような治療が成功であると見なせるような、障害又は疾患の症状の一定の緩和をもたらさなかったことを意味する。
【００８３】
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が、体型異形態障害及び食欲不振及び過食症のような摂食障害である、上記の方法を包含する。
【００８４】
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が、統合失調症、統合失調性感情障害、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、短期精神病性障害、感応精神病性障害、一般的病状に起因する精神病性障害、又は統合失調症様障害である、上記の方法を包含する。
【００８５】
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が、月経前症候群、月経前不快気分障害、及び月経困難症のような無月経性障害である、上記の方法を包含する。
【００８６】
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が月経前症候群、月経前不快気分障害、又は月経困難症のような無月経性障害であり、治療されている哺乳類が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）を用いた同じ障害又は疾患の治療の後で適切な治療応答を示さないヒトである、上記の方法を包含する。本明細書で使用される用語、ＳＳＲＩに対する「適切な治療応答」とは、ヒト患者が、患者が治療を受けている障害又は疾患を治療する当業者によって認められた治療プロトコールに従って治療されたＳＳＲＩが、当業者がそのような治療が成功であると見なせるような、障害又は疾患の症状の一定の緩和をもたらさなかったことを意味する。
【００８７】
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が、クローン病、過敏性腸症候群又は機能性腹痛である、上記の方法を包含する。
【００８８】
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が、自閉症、広汎性発達障害又は注意欠陥多動性障害である、上記の方法を包含する。
【００８９】
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が、慢性疲労症候群、乳幼児突然死症候群（ＳＩＤＳ）、肥満症又はてんかんである、上記の方法を包含する。
【００９０】
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が、全般性不安障害、恐慌性障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、又は対人恐怖症、広場恐怖症及び特異性恐怖症を包含する恐怖症である、上記の方法を包含する。
【００９１】
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が、全般性不安障害、恐慌性障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、及び対人恐怖症、広場恐怖症又は特異性恐怖症を包含する恐怖症であり、治療されている哺乳類が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）を用いた同じ障害又は疾患の治療の後で適切な治療応答を示さないヒトである、上記の方法を包含する。本明細書で使用される用語、ＳＳＲＩに対する「適切な治療応答」とは、ヒト患者が、患者が治療を受けている障害又は疾患を治療する当業者によって認められた治療プロトコールに従って治療されたＳＳＲＩが、当業者がそのような治療が成功であると見なせるような、障害又は疾患の症状の一定の緩和をもたらさなかったことを意味する。
【００９２】
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が、咳嗽、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）誘発咳嗽、そう痒又はしゃっくりである、上記の方法を包含する。
【００９３】
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が、過活動膀胱、慢性膀胱炎又は化学療法誘発性膀胱炎である、上記の方法を包含する。
【００９４】
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が、注意欠陥多動性障害である、上記の方法を包含する。
【００９５】
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が、睡眠障害（例えば、睡眠無呼吸、不眠症、夢遊症、断眠、ＲＥＭ睡眠障害、過睡眠、錯睡眠、睡眠覚醒循環障害、発作睡眠、交替勤務又は不規則労働スケジュールに関連する睡眠障害、及びその他の睡眠障害）である、上記の方法を包含する。
【００９６】
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が、神経障害性疼痛である、上記の方法を包含する。
【００９７】
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が、ＨＩＶ関連神経痛である、上記の方法を包含する。
【００９８】
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が、繊維筋痛症に関連する疼痛である、上記の方法を包含する。
【００９９】
本発明の別のより特異的な方法は、治療されている障害又は疾患が、神経障害性腰痛、ＨＩＶ関連神経障害性疼痛、糖尿病性神経障害性疼痛、くも膜炎又は癌に関連した神経障害痛及び非神経障害痛である、上記の方法を包含する。
【０１００】
本発明の特異的な好ましい方法は、その方法で用いられる式Ｉの化合物が、１つ又はそれ以上の以下のＮＫ１拮抗薬：
（１ａＳ，２Ｒ）−６−メトキシ−３−メチル−５−［（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イルアミノ）−メチル］−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン；
（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−ベンジル）−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル）−アミン；
（６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチル−イソクロマン−７−イルメチル）−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル）−アミン；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−１−メチルアミノ−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［１−（（Ｒ）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド・トリフルオロ酢酸塩；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−１−メチルアミノ−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［１−（（Ｒ）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド；
（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−１−メチルアミノ−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［１−（（Ｓ）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド・トリフルオロ酢酸塩；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−１−メチルアミノ−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［１−（（Ｓ）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド・トリフルオロ酢酸塩；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（（１Ｓ，７ｂＲ）−６−メトキシ−３−メチル−２−オキソ−１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−５−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチル−イソクロマン−７−イルメチル）−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イルメチル）−アミン；
【０１０１】
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
５−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルメチル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン；
｛５−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルメチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル｝−ジメチル−アミン；
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
５−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルメチル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン；
５−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルメチル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン；
｛５−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルメチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル｝−ジメチル−アミン；
｛５−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルメチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル｝−ｄｉメチル−アミン；
【０１０２】
（１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド；
［（Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−カルバミド酸（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イルエステル；
（１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−メチルアミノメチル−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノメチル−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−３−ベンジル−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−１−メチルアミノ−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド；
（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル）−アミン；
及び薬学的に許容されるそれらの塩又は溶媒和物である、上記の方法を包含する。
【０１０３】
式Ｉの化合物は、キラル中心を含むことができ、それ故、異なったエナンチオマー及びジアステレオマーの形態で存在することが可能である。本発明は、ラセミ混合物、個々のエナンチオマー及びジアステレオマー、並びにそれらの混合物を含む、式Ｉの化合物のあらゆる光学異性体及びあらゆる立体異性体、並びにそれらを含有又は使用する上記で定義された全ての医薬組成物及び治療方法に関する。個々の異性体は、最終生成物又はその中間体の製造において、光学分割、光学的選択反応又はクロマトグラフィー分離の様な公知の方法で得ることができる。
【０１０４】
本発明の別のより特異的な方法は、式Ｉの化合物が、大抑うつ障害及び随伴する全般性不安障害の治療のためにヒトに投与される、上記方法を包含する。
【０１０５】
本発明の別のより特異的な方法は、式Ｉの化合物が、大抑うつ障害及び随伴する過敏性腸症候群の治療のためにヒトに投与される、上記方法を包含する。
【０１０６】
本発明の別のより特異的な方法は、式Ｉの化合物が、大抑うつ障害及び随伴する機能性腹痛の治療のためにヒトに投与される、上記方法を包含する。
【０１０７】
本発明の別のより特異的な方法は、式Ｉの化合物が、大抑うつ障害及び随伴する神経因性疼痛の治療のためにヒトに投与される、上記方法を包含する。
【０１０８】
本発明の別のより特異的な方法は、式Ｉの化合物が、大抑うつ障害及び随伴する月経前不快気分障害の治療のためにヒトに投与される、上記方法を包含する。
【０１０９】
本発明の別のより特異的な方法は、式Ｉの化合物が、大抑うつ障害及び随伴する気分変調症の治療のためにヒトに投与される、上記方法を包含する。
【０１１０】
本発明の別のより特異的な方法は、式Ｉの化合物が、大抑うつ障害及び随伴する線維筋痛の治療のためにヒトに投与される、上記方法を包含する。
【０１１１】
本発明の別のより特異的な方法は、式Ｉの化合物が、大抑うつ障害及び随伴する身体化障害、転換性障害、身体形成異常障害、心気症、身体型疼痛障害又は不分化身体化障害のような身体表現性障害の治療のためにヒトに投与される、上記方法を包含する。
【０１１２】
本発明の別のより特異的な方法は、式Ｉの化合物が、全般性不安障害及び随伴する過敏性腸症候群の治療のためにヒトに投与される、上記方法を包含する。
【０１１３】
本発明の別のより特異的な方法は、式Ｉの化合物が、全般性不安障害及び随伴する機能性腹痛の治療のためにヒトに投与される、上記方法を包含する。
【０１１４】
本発明の別のより特異的な方法は、式Ｉの化合物が、全般性不安障害及び随伴する神経因性疼痛の治療のためにヒトに投与される、上記方法を包含する。
【０１１５】
本発明の別のより特異的な方法は、式Ｉの化合物が、全般性不安障害及び随伴する月経前不快気分障害の治療のためにヒトに投与される、上記方法を包含する。
【０１１６】
本発明の別のより特異的な方法は、式Ｉの化合物が、全般性不安障害及び随伴する気分変調症の治療のためにヒトに投与される、上記方法を包含する。
【０１１７】
本発明の別のより特異的な方法は、式Ｉの化合物が、全般性不安障害及び随伴する線維筋痛の治療のためにヒトに投与される、上記方法を包含する。
【０１１８】
本発明の別のより特異的な方法は、式Ｉの化合物が、全般性不安障害及び身体化障害、転換性障害、心気症、身体表現性疼痛障害（又は単に「疼痛障害」）、身体形成異常障害、未分化身体化障害及び他に特定されない身体表現性障害から成る群から選択される、随伴する身体表現性障害の治療のためにヒトに投与される、上記方法を包含する。Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition (DSM-IV), American Psychiatric Association, Washington, D.C., Can 1194, pp.435-436を参照。
【０１１９】
本発明の別のより特異的な方法は、式Ｉの化合物が、食欲不振、睡眠障害（例えば、不眠症、睡眠中断、早朝覚醒、疲労覚醒）、性欲減弱、情動不安、疲労、便秘、消化不良、心臓動悸、痛みと疼痛（例えば、頭痛、頸痛、背痛、下肢痛、関節痛、腹痛）、目まい、悪心、胸やけ、神経質、振戦、灼熱感及びひりひり感、朝のこわばり、腹部症状（例えば、腹痛、腹部膨満、腹鳴、下痢）、又は全般性不安障害に関連する症状（例えば、事象及び行動の数、心配ごとを制御する困難さ等について、少なくとも６ヵ月を超えない日数に起こった過度の心配及び憂慮（懸念される期待））、のような１つ又はそれ以上の身体症状を伴った大抑うつ障害の治療のためにヒトに投与される、上記方法を包含する。Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition (DSM-IV), American Psychiatric Association, Washington, D.C., Can 1194, pp.435-436 and 445-469を参照。この文献は、参照することによってその全文が本明細書に取り入れられている。
【０１２０】
本発明の別のより特異的な方法は、式Ｉの化合物が、疲労、頭痛、頸痛、背痛、下肢痛、関節痛、腹痛、腹部膨満、腹鳴、神経性下痢、又は全般性不安障害に関連する症状（例えば、事象及び行動の数、心配ごとを制御する困難さ等について、少なくとも６ヵ月を超えない日数に起こった過度の心配及び憂慮（懸念される期待））、のような１つ又はそれ以上の身体症状を伴った大抑うつ障害の治療のためにヒトに投与される、上記方法を包含する。Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition (DSM-IV), American Psychiatric Association, Washington, D.C., Can 1194, pp.435-436 and 445-469を参照。
【０１２１】
本発明の別のより特異的な方法は、式Ｉの化合物が、食欲不振、睡眠障害（例えば、不眠症、睡眠中断、早朝覚醒、疲労覚醒）、性欲減弱、情動不安、疲労、便秘、消化不良、心臓動悸、痛みと疼痛（例えば、頭痛、頸痛、背痛、下肢痛、関節痛、腹痛）、目まい、悪心、胸やけ、神経質、振戦、灼熱感及びひりひり感、朝のこわばり、腹部症状（例えば、腹痛、腹部膨満、腹鳴、下痢）、又は大抑うつ障害に関連する症状（例えば、悲しみ、涙もろい、無関心、恐怖、無力、絶望、倦怠感、低い自己評価、強迫的反芻、自殺思考、記憶障害と集中力障害、動機喪失、意志制止、食欲減少、食欲増加）のような、１つ又はそれ以上の身体症状を伴った全般性不安障害の治療のためにヒトに投与される、上記方法を包含する。
【０１２２】
本発明の別のより特異的な方法は、式Ｉの化合物が、疲労、頭痛、頸痛、背痛、下肢痛、関節痛、腹痛、腹部膨満、腹鳴、神経性下痢、又は大抑うつ障害に関連する症状（例えば、悲しみ、涙もろい、無関心、恐怖、無力、絶望、倦怠感、低い自己評価、強迫的反芻、自殺思考、倦怠感、記憶障害と集中力障害、動機喪失、意志制止、食欲減少、食欲増加）、のような、１つ又はそれ以上の身体症状を伴った全般性不安障害の治療のためにヒトに投与される、上記方法を包含する。
【０１２３】
本発明は、又、１つ又はそれ以上の原子が、天然に通常見出される原子量又は質量数とは異なった原子量又は質量数を有する原子によって置換されていることを別にすれば、式Ｉの化合物に列挙されたものと同じである、同位体標識化合物も包含する。本発明の化合物に取り込まれることができる同位体の例としては、それぞれ、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、11Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、及び36Ｃｌのような、水素、炭素、窒素、酸素、リン、イオウ、フッ素、塩素の同位体が挙げられる。上記の同位体及び／又は他の原子の同位体を含有する本発明の化合物、そのプロドラッグ、及び該化合物の又は該プロドラッグの薬学的に許容される塩は、本発明の範囲内である。本発明のある種の同位体標識化合物、例えば3Ｈ及び14Ｃのような放射性同位体が取り込まれた化合物は、薬物及び／又は基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化された、即ち、3Ｈ、及び炭素-１４、即ち、14Ｃの同位体は、それらの製造の容易さ及び検出性能のために特に好ましい。更に、重水素、即ち、2Ｈのような重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えばインビボでの半減期の増加又は投与必要量の減少がもたらすある種の治療的な利点を提供することができ、それ故、ある種の環境において好ましい。本発明の同位体標識した式Ｉの化合物及びそのプロドラッグは、非同位体標識試薬に対して、容易に入手できる同位体標識試薬で置換することにより、以下に記載されるスキーム及び／又は実施例及び製造例に開示される手順を実行することによって、一般的に製造することができる。
【０１２４】
別の態様において、式Ｉの化合物は、１つ又はそれ以上の治療薬、例えば、三環系抗うつ薬（例えば、アミトリプチリン、ドチエピン、ドキセピン、トリミプラミン、ブトリピリン、クロミプラミン、デシプラミン、イミプラミン、イプリンドール、イオフェプラミン、ノルトリプチリン又はプロトリプチリン）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（例えば、イソカルボキサジド、フェネルジン又はトラニルシクロプラミン）、又は５−ＨＴ再取り込み阻害剤（例えば、フルボキサミン、セルトラリン、フルオキセチン又はパロキセチン）のような異なった抗うつ薬、及び／又は、ドーパミン作動性抗パーキンソン病薬（例えば、レボドパ、好ましくは末梢デカルボキシラーゼ阻害剤、例えば、ベンゼラジド又はカルビドパとの組合せ、又はドーパミン拮抗薬、例えば、ブロモクリプチン、リスリド又はペルゴリド、との組合せ）のような抗パーキンソン病薬と併用して使用することができる。
【０１２５】
好ましい態様において、式Ｉの化合物は、精神治療薬として、５−ＨＴ再取り込み阻害剤（例えば、フルボキサミン、セルトラリン、フルオキセチン又はパロキセチン）、好ましくは、セルトラリン（又は当業者によって理解されているであろうように薬学的に許容されるその塩又は多形体）と併用して使用され、そして、高血圧症、うつ病（例えば、癌患者における抑うつ症、パーキンソン病患者における抑うつ症、心筋梗塞後の抑うつ症、亜症候群性症候性抑うつ症、不妊女性における抑うつ症、小児抑うつ症、大抑うつ症、単エピソード抑うつ症、反復性うつ病、乳幼児虐待誘発うつ病、及び産後抑うつ症）、全般性不安障害、恐怖症（例えば、広場恐怖症、対人恐怖症及び単純恐怖症）、心的外傷後ストレス障害、回避的人格障害、早漏、摂食障害（例えば、拒食症及び多食症）、肥満、薬物依存（例えば、アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタール、ニコチン及びベンゾジアゼピンに対する依存症）、群発性頭痛、片頭痛、疼痛、アルツハイマー病、強迫性障害、恐慌性障害、記憶障害（例えば、痴呆、健忘障害、及び加齢性認知減退（ＡＲＣＤ））、パーキンソン病（例えば、パーキンソン病における痴呆、神経安定剤誘発パーキンソン病様症状及び遅発性ジスキネジア）、内分泌障害（例えば、過プロラクチン血症）、血管攣縮（特に脳血管における）、小脳性運動失調、消化管障害（運動及び分泌の変動を含む）、統合失調症の陰性症状、月経前症候群、線維筋痛症候群、緊張性尿失禁、トゥレット症候群、抜毛癖、病的盗癖、男性の性的不能症、癌（例えば、小細胞性肺癌）、慢性発作性偏頭痛及び頭痛（血管障害に関連する）のような障害の治療又は予防、ここで、それらの治療又は予防は、セロトニン作動性神経伝達を調節することにより促進される、において、使用することができる。
【０１２６】
セルトラリン、（１Ｓ−シス）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレンアミン、は化学式Ｃ17Ｈ17ＮＣｌ2を有し、その合成は米国特許第４,５３６,５１８に記載されており、この特許は、参照することによって本明細書に取り入れられている。セルトラリン塩酸塩は、抗うつ薬及び食欲抑制薬として有用であり、うつ病、薬物依存症、不安強迫性障害、恐怖症、恐慌性障害、心的外傷後ストレス障害及び早漏の治療においても有用である。
【０１２７】
投与
本発明の化合物は、単独で、又は薬学的に許容される担体と組み合わせて、単回又は多回投与することができる。好適な医薬担体は、不活性固体希釈剤又は充填剤、滅菌水性溶液及び種々の有機溶媒を包含する。それらによって形成される医薬組成物は、錠剤、粉剤、口中錠、液剤、シロップ剤、注射剤、その他のような種々の剤形で容易に投与することができる。これらの医薬組成物は、任意に、着香料、結合剤、増量剤、その他のような追加成分を含有することができる。
【０１２８】
従って、本発明の化合物は、経口、舌下、経鼻、非経口（例えば、静脈内、筋肉内又は皮下）、経皮（例えば、パッチ）又は経直腸投与に、又は吸入若しくは吹入による投与に適した形態に製剤化することができる。例えば、経口投与用には、医薬組成物は、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、乳糖、微結晶セルロース又はリン酸カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプン又はデンプングリコール酸ナトリウム）；又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）のような薬学的に許容される賦形剤を用いて、常法により製造される錠剤又はカプセルの形態をとることができる。錠剤は、技術的に公知の方法によって被覆することができる。経口投与用の液剤は、例えば、溶液、シロップ又は懸濁液の形態をとることができ、又は使用前に、水又はその他の好適な媒体で構成するためのドライ製品として提供することができる。そのような液剤は、懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース又は硬化食用油脂）；懸濁剤（例えば、レシチン又はアラビアゴム）；非水性賦形剤（例えば、アーモンドオイル、油性エステル又はエチルアルコール）；及び保存料（例えば、メチル又はプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸又はソルビン酸）のような薬学的に許容される添加物を用いて常法により製造することができる。舌下投与用としては、組成物は、常法で処方された錠剤又は薬用ドロップの形態をとることができる。
【０１２９】
本発明の化合物は、常法のカテーテル技術又は注入の使用を包含する注射による非経口投与用に製剤化することができる。注射用の処方は、例えば、添加した保存料と共に、アンプルの又は多回投与の単位剤形として提供することができる。それらは懸濁液、溶液又は油性若しくは水性媒体のエマルジョンのような形態をとることができ、懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤のような処方剤を含有することができる。代わりに有効成分は、好適な媒体、例えば、無菌の発熱物質のない水で使用前に再構成するための、粉末形態であり得る。
【０１３０】
本発明の化合物は、例えばカカオバター又はその他のグリセリドのような常法の坐薬基材を含有する坐薬、又は停留浣腸のような直腸用組成物の処方とすることもできる。
【０１３１】
経鼻投与又は吸入による投与用としては、本発明の化合物は、患者によって圧搾又は押し出すポンプ噴霧容器からの溶液又は懸濁液の形態、又は、好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、炭酸ガス又はその他の好適なガスの使用と共に、加圧容器又はネブライザーからのエアゾル噴霧提供として、都合よく送達される。加圧エアゾルの場合、投与単位は定量を送達するバルブを提供することによって決定することができる。加圧容器又はネブライザーは、有効成分の溶液又は懸濁液を含有することができる。吸入器又はインサフレーターに使用するためのカプセル及びカートリッジ（例えばゼラチン製）は、本発明の化合物の粉末混合物及び乳糖又はデンプンのような好適な粉末基材を含有して処方することができる。
【０１３２】
上記の疾患の治療のための、平均的成人への経口、非経口又は舌下投与用の本発明の活性化合物の提案される投与量は、例えば、投与単位当たり約０.１から約２００ｍｇの有効成分であり、この単位投与量で、１日当たり１から４回投与することができる。
【０１３３】
上記の疾患の治療のための、平均的成人におけるエアゾル処方は、好ましくは、エアゾルの各定量投与量又は「ひと吹き」が、約２０ｍｇから約１０００ｍｇの本発明の化合物を含有するように準備されている。エアゾルを用いた１日投与量の全量は、約１００ｍｇから約１０ｍｇの範囲内であろう。投与は、１日当たり１回又は数回、例えば２、３、４又は８回で、各回１、２又は３投与量であり得る。
【０１３４】
上記の疾患のいずれかを有している対象の治療用として、本発明の化合物と５ＨＴ再取り込み阻害剤、好ましくはセルトラリン、の使用に関しては、これらは前に示唆した経路のいずれかによって、単独で、又は薬学的に許容される担体と組み合わせて投与することができ、そしてそのような投与は、単回又は多回投与の両者で実施することができることに注意する必要がある。より詳細には、有効成分の組合せは、いろいろな組合せの異なった剤形で投与することができる。即ち、それらは、錠剤、カプセル、口中錠、トローチ剤、ハードキャンディ、粉剤、噴霧剤、水性懸濁液、注射溶液、エリキシル剤、シロップ剤、その他の形態で、種々の薬学的に許容される不活性担体との組み合わせであり得る。そのような担体は、固形希釈剤又は充填剤、滅菌水性媒体及び種々の非毒性有機溶媒、等を包含する。更に、そのような経口医薬処方は、そのような目的に普通に採用されている型の種々の薬剤によって好適に甘味付け及び／又は香り付けすることができる。一般的に、式Ｉの化合物は、総組成物の約０.５％から約９０％の範囲の濃度レベルでの剤形で、即ち、所望の単位投与量を提供するのに十分な量で提供され、そして５−ＨＴ再取り込み阻害剤、好ましくはセルトラリンは、総組成物の約０.５％から約９０％の範囲の濃度レベルでの剤形で、即ち、所望の単位投与量を提供するのに十分な量で提供される。
【０１３５】
上記の疾患の治療のための、平均的成人への経口、非経口、直腸又は舌下投与用の組合せ処方（本発明の化合物及び５−ＨＴ再取り込み阻害剤を含有する処方）における、本発明の化合物の提案される１日投与量は、単位投与量当たり約０.０１ｍｇから約２０００ｍｇ、好ましくは約０.１ｍｇから約２００ｍｇの式Ｉの化合物の有効成分であり、この単位投与量で、例えば、１日当たり１から４回投与することができる。
【０１３６】
上記の疾患の治療のための、平均的成人への経口、非経口又は舌下投与用の組合せ処方における５−ＨＴ再取り込み阻害剤、好ましくはセルトラリンの提案される１日投与量は、単位投与量当たり約０.１ｍｇから約２０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇから約２００ｍｇの５−ＨＴ再取り込み阻害剤であり、この単位投与量で、例えば、１日当たり１から４回投与することができる。
【０１３７】
上記の疾患の治療のための、平均的成人への経口、非経口又は舌下投与用の組合せ処方における、本発明の活性化合物に対するセルトラリンの好ましい投与量比は、約０.００００５から約２００００、好ましくは約０.２５から約２０００である。
【０１３８】
上記の疾患の治療のための、平均的成人におけるエアゾル組合せ処方は、好ましくは、エアゾルの各定量投与量又は「ひと吹き」が、約０.０１ｍｇから約１００ｍｇ、好ましくはそのような化合物の約１ｍｇから約１０ｍｇの本発明の活性化合物を含有するように準備されている。投与は、１日当たり１回又は数回、例えば２、３、４又は８回で、例えば、各回１、２又は３投与量を与えることができる。
【０１３９】
上記の疾患の治療のための、平均的成人におけるエアゾル処方は、好ましくは、エアゾルの各定量投与量又は「ひと吹き」が、約０.０１ｍｇから約２０００ｍｇ、好ましくはセルトラリンの約１ｍｇから約２００ｍｇの５−ＨＴ再取り込み阻害剤、好ましくはセルトラリンを含有するように準備されている。投与は、１日当たり１回又は数回、例えば２、３、４又は８回で、例えば、各回１、２又は３投与量を与えることができる。
【０１４０】
前記で示唆したように、式Ｉの化合物と５−ＨＴ再取り込み阻害剤、好ましくはセルトラリンの組合せは、抗うつ薬としての治療的使用に容易に適用される。一般的に、５−ＨＴ再取り込み阻害剤、好ましくはセルトラリン、と式Ｉの化合物を含有する抗うつ薬組成物は、通常、１日当たり体重ｋｇ当たり約０.０１ｍｇから約１００ｍｇの範囲の５−ＨＴ再取り込み阻害剤、好ましくはセルトラリン、好ましくは１日当たり体重ｋｇ当たり約０.１ｍｇから約１０ｍｇの範囲のセルトラリンと、１日当たり体重ｋｇ当たり約０.００１ｍｇから約１００ｍｇの範囲の式Ｉの化合物、好ましくは１日当たり体重ｋｇ当たり約０.０１ｍｇから約１０ｍｇの範囲の式Ｉの化合物との投与量において投与される。しかしながら、治療される対象の疾患及び選択された特定の投与経路によっては、必然的に変形が起こり得る。
【０１４１】
更に、式Ｉの化合物又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を局所的に投与することもでき、これは、好ましくは、標準的医薬実務に従って、クリーム剤、ゼリー剤、ゲル剤、パスタ剤、軟膏剤、その他によって実施することができる。
【０１４２】
ＮＫ１アッセイ
Ｐ物質拮抗薬としての式Ｉの化合物又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の活性は、オートラジオグラフィーによってタキキニン受容体を可視化する放射活性リガンドを使って、ウシの尾組織のＰ物質受容体部位でのＰ物質の結合阻害能によって定量することができる。本明細書に記載した化合物のＰ物質拮抗活性は、Journal of Biological Chemistry, Vol. 258, p. 5158 (1983)に報告されたように、M. A. Cascieriらによって記載された標準アッセイ手順を使用することによって評価することができる。この方法は、単離されたウシ組織での受容体部位における放射能標識されたＰ物質リガンドの量を５０％まで減少するのに要する個々の化合物の濃度を定量し、それによって試験された各化合物についての特徴的ＩＣ50値を得ることを含む。
【０１４３】
この手順において、ウシ尾組織は、−７０℃のフリーザーで分離し、ｐＨ７.７の氷冷５０ｍＭトリス（即ち、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオールであるトリメタミン）塩酸バッファ（５０容量（ｗ／ｖ））にてホモジナイズする。ホモジネートを２０分間、３０,０００×Ｇで遠心分離する。ペレットをトリスバッファ（５０容量）に再懸濁し、再ホモジナイズし、更に２０分間の間、３０,０００×Ｇで再度遠心分離する。ペレットを、２ｍＭ塩化カルシウム、２ｍＭ塩化マグネシウム、４０ｇ／ｍｌのバシトラシン、４μｇ／ｍｌのロイペプチン、２μｇ／ｍｌのキモスタチン及び２００ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミンを含有する氷冷５０ｍＭトリスバッファ（ｐＨ７.７）（４０容量）に再懸濁する。この工程により組織標品の製造が完了する。
【０１４４】
放射性リガンド結合手順は以下の方法で実施される。即ち、試験化合物（１００μｌ）を添加して濃度１μＭにし、反応を開始する。次いで放射活性リガンド（１００μｌ）を最終濃度０.５ｍＭになるように加え、かくして最後に上記のようにして製造された組織標品（８００μｌ）を添加することによって実施される。従って、最終容量は１.０ｍｌであり、次に、反応混合物をボルテックスし、室温（約２０℃）で、２０分間インキュベートする。次いで、チューブをセル・ハーベスターを使用して濾過し、ガラス繊維濾紙（Whatman GF/B）を５０ｍＭトリスバッファ（ｐＨ７.７）で４回洗滌する（濾紙を濾過処理の前に２時間の間あらかじめ浸しておく）。放射活性を、放射効率５３％でベータカウンターで定量し、ＩＣ50値を標準統計的手法を使って計算する。
【０１４５】
塩基性の性質を有する式Ｉの化合物は、種々の無機酸及び有機酸と多くの種類の異なった塩を形成することができる。そのような塩は、動物に投与するために薬学的に許容されるものでなくてはならないが、実際においては、式Ｉの化合物を最初に反応混合物から単離するのに、医薬として許容されない塩として単離し、次いで後者をアルカリ性試薬を用いた処理によって遊離塩基化合物へと単に変換し、次いで後者の遊離塩基を薬学的に許容される酸付加塩に変換することがしばしば望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、水性溶媒媒体中で、又はメタノール又はエタノールのような好適な有機溶媒中で、実質的に等量の選択された鉱酸又は有機酸を用いて塩基化合物を処理することによって容易に製造することができる。注意深く溶媒を蒸発することにより、所望の固体塩が容易に得られる。
【０１４６】
酸性の性質でもある式Ｉの化合物は、種々の薬学的に許容される陽イオンと塩基塩を形成することができる。そのような塩の例としては、アルカリ金属塩又はアルカリ土金属塩、特に、ナトリウム塩及びカリウム塩が挙げられる。これらの塩は、全て、常法技術によって製造される。本発明の薬学的に許容される塩基塩を製造するために使用される化学塩基は、式Ｉの酸性化合物と非毒性塩基塩を形成するものである。そのような非毒性塩基塩は、ナトリウム塩、カリウム、カルシウム及びマグネシウム、等のような薬学的に許容される陽イオンから誘導されたものを包含する。これらの塩は、相当する酸性化合物を、所望の薬学的に許容される陽イオンを含有する水性溶液で処理し、次いで得られた溶液を、好ましくは減圧下で蒸発乾固することによって容易に製造することができる。もう１つの方法として、酸性化合物の低級アルカノール溶液を所望のアルカリ金属アルコキシドと共に混合し、次いで、上記と同じ方法で、得られた溶液を乾固するために蒸発することによって製造することもできる。どちらの場合にも、反応の完了及び所望する最終産物の最大収量を確実にするために、好ましくは試薬の化学量論的量が採用される。
【０１４７】
一般的合成スキーム
以下のスキームは、本発明の化合物の合成に有用な代表的方法であるが、それらは、本発明の範囲を決して制約するものではない。
【化２】
2008501777.tif 000003
スキーム１において、式（Ｉ）の化合物は、下記の様に製造される。
【０１４８】
工程Ａ：
式（ＩＡ）の化合物は、J. Org. Chem. Soc. 1998, 63, 5031に記載された条件を用いて製造することができる化合物（１）から合成される。（１）とトリメチルスルホキソニウム・ヨージドとの不活性な反応溶媒中での反応、ここで、ＤＭＳＯ及び塩基、好ましくは水素化ナトリウム又は水素化カリウム、の存在下でＴＨＦが好ましく、約−７８℃〜室温の範囲の反応温度、好ましくは反応温度は約−２０℃〜室温である、により化合物（２）を生成する。
【０１４９】
工程Ｂ：
化合物（２）を、当業者に公知の標準的条件を用いて加水分解する。加水分解の好ましい方法は、極性溶媒中、好ましくはエチルアルール中で、溶媒の還流温度において、（２）と水酸化ナトリウム水溶液との反応により化合物（３）を生成する方法である。
【０１５０】
工程Ｃ：
化合物（３）を、文献に見られる標準条件を用いて、対応する酸クロリドに転換する。化合物（３）の塩化チオニルとの反応おいて、触媒量のＤＭＦの存在下で、不活性反応溶媒中、好ましくはトルエン中で、約０℃から用いた溶媒の還流温度の範囲内の温度で、好ましくは約０℃から室温の範囲内で、酸クロリド化合物（４）を生成する。
【０１５１】
工程Ｄ：
化合物（４）を、不活性溶媒中で、好ましくはアセトン中で、ナトリウムアジドの水溶液と、略室温から略溶媒の還流温度の範囲内で、好ましくは略室温で反応させ、アシルアジド化合物（５）を生成する。
【０１５２】
工程Ｅ：
化合物（５）を、不活性溶媒中で、好ましくはベンゼン又はトルエン中で、用いた溶媒の還流温度で加熱し、イソシアネート化合物（６）を生成する。
【０１５３】
工程Ｆ：
イソシアネート化合物（６）の加水分解は、文献で見出される標準条件を用いて行うことができる。加水分解の好ましい方法は、イソシアネート化合物（６）を無機酸、ここで、ＨＣｌ水溶液が好ましい、と、ＴＨＦ又はジオキサンの様な不活性な反応溶媒中で、約０℃から室温の温度範囲内で反応させることである。得られたＨＣｌ塩は、水酸化ナトリウム水溶液を用いて遊離の塩基とし、アミン化合物（７）を得る。
【０１５４】
工程Ｇ：
化合物（８）を得るための、化合物（７）の還元アミノ化は、式（７）の化合物を、触媒量の酸、好ましくは酢酸の存在下で、且つ、還元剤、好ましくはナトリムトリアセトキシボロヒドリドの存在下で、適切なケトン又はアルデヒドと、略室温の温度で反応させ、アミン化合物（８）を生成する方法である。
【０１５５】
工程Ｈ：
トシル保護基の脱離は、公知の方法で行うことができる。好ましい方法は、（８）を、ナトリウム／ナフタレンと、不活性反応溶媒、ここでは、ジメトキシエタンが好ましい溶媒である、中で、約−７８℃から略室温の反応温度範囲内で、好ましくは約−７８℃で反応させ、化合物（９）を得る方法である。
【０１５６】
本発明に従う式（Ｉ）の典型的な化合物は、スキーム２により製造することができる。
【化３】
2008501777.tif 000004
スキーム２において、式（ＩＢ）の化合物は以下の様に製造される。
【０１５７】
工程Ｉ：
化合物（３）（上記のスキーム１の通りに製造した）のCurtius転位は、当業者に公知の条件を用いて行うことができる。好ましい方法は、化合物（３）を、ジフェニルホスホリルアジドと、ｔ−ブチルアルコール中、アミン塩基、好ましくはトリエチルアミンの存在下で、略室温から用いた溶媒の略還流温度の範囲内の反応温度で、好ましくは約８０℃で反応させ、保護されたアミン化合物（１０）を得る方法である。
【０１５８】
工程Ｊ：
化合物（１０）を、不活性溶媒中、好ましくはＤＭＦ中で、無機塩基、好ましくは水素化ナトリウム又は水素化カリウムの存在下で、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化ｎ−プロピル又はヨウ化イソプロピルの様なヨウ化アルキルと、略室温から用いた溶媒の略還流温度の範囲内の反応温度で、好ましくは室温で、反応させ、化合物（１１）を生成する。
【０１５９】
工程Ｋ：
化合物（１１）のトシル保護基の脱離は、当業者に公知の方法（例えば、T.W. Greene; P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons Inc. New York, 1999）を用いて行うことができる。脱離の好ましい方法は、化合物（１１）を、極性溶媒中で、好ましくはメタノール中で、マグネシウム金属と室温で反応させ、化合物（１２）を得る方法である。代わりの方法は、化合物（１１）を、アンモニア中のナトリウム金属と、約−７８℃の温度で反応させ、アミン（１２）を得る方法である。
【０１６０】
工程Ｌ：
アミンと化合物（１２）とのカップリングは、一般的には塩化メチレン又はジクロロメタンの様な不活性な反応溶媒中で、約−７８℃から用いた溶媒の略還流温度の範囲内の温度で、好ましくは約０℃から用いた溶媒の還流温度で、より好ましくは約５５℃で、ホスゲン、トリホスゲン又はカルボニルジイミダゾールの様なカルボニル等価体の存在下で、且つ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンの様なトリアルキルアミンの存在下で行われ、化合物（１３）を得る。
【０１６１】
工程Ｍ：
化合物（１３）のＢＯＣ保護基は、当業者に公知の方法で脱離される(例えば、 T.W. Greene; P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons Inc. New York, 1999)。ＢＯＣ脱離の好ましい方法は、不活性溶媒中で、好ましくは、塩化メチレン又は１，２−ジクロロエタン中で、化合物（１３）を、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物又はＴＦＡの様な酸、好ましくはＴＦＡと、略室温から用いた溶媒の略還流温度の範囲内の温度で反応させ、式（ＩＢ）の化合物であるアミン化合物（１４）を得る方法である。
【０１６２】
本発明に従う式（ＩＣ）の典型的な化合物は、スキーム３により製造することができる。
【化４】
2008501777.tif 000005
スキーム３において、式（ＩＣ）の化合物は、以下の様に製造される。
【０１６３】
工程Ｎ：
化合物（１）（上記スキーム１の通り製造される）は、リチウムアルミニウムヒドリド、ナトリウムボロヒドリド又はアルミニウムトリクロリドの様な適切な還元剤を用いて、ジグライム又はジイソプロピルアルミニウムヒドリド中で還元される。反応は、一般的に、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテルの様な非極性溶媒中で、約０℃から用いられる溶媒の還流温度の範囲内の反応温度で起こり、アルコール化合物（１５）を生成する。
【０１６４】
工程Ｏ：
化合物（１５）とトリメチルスルホキソニウム・ヨージドとの、不活性溶媒中での反応、ここでは、ＤＭＳＯ及び塩基、好ましくは水素化ナトリウム又は水素化カリウムの存在下で、ＴＨＦが好ましく、約−７８℃から室温の温度、ここで、好ましい反応温度は約−２０℃から室温である、での反応、によりシクロプロパン（１６）を生成する。
【０１６５】
工程Ｐ：
トシル保護基の脱離は、当業者に公知の方法（例えば、T.W. Greene; P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons Inc. New York, 1999）で行うことができる。トシル基脱離の好ましい方法は、化合物（１６）を、極性溶媒中で、好ましくはメタノール中で、マグネシウム金属と室温で反応させ、化合物（１７）を得る方法である。代わりの方法は、化合物（１６）を、アンモニア中で金属ナトリウムと、約−７８℃の温度で反応させ、アミン化合物（１７）を得る方法である。又別の代わりの方法は、化合物（１６）を不活性溶媒、好ましくはＤＭＥ中で、ナトリウム／ナフタレンと反応させ、化合物（１７）を得る方法である。
【０１６６】
工程Ｒ：
化合物（１７）の保護化は、当業者に公知の方法(e.g. T.W. Greene; P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons Inc. New York, 1999)を用いて、行うことができる。好ましくは、化合物（１７）は、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと、アミン塩基、好ましくはトリエチルミンの存在下で、不活性溶媒、好ましくはジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタン中で、約０℃から約室温の範囲内の温度で反応させ、化合物（１９）を得る。
【０１６７】
工程Ｓ：
化合物（１９）の置換は、Mitsunobu条件下で行うことができる。化合物（１９）を不活性溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で、フタルイミドと、活性化剤、好ましくはアゾジカルボン酸ジエチルの存在下で、トリフェニルホスフィンの存在下で、略室温から用いた溶媒の略還流温度の範囲内の温度で反応させ、化合物（２０）得る。
【０１６８】
工程Ｔ：
化合物（２０）からのフタルイミド保護基の選択的脱離は、当業者に公知の方法（例えば、T.W. Greene; P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons Inc. New York, 1999）で行うことができる。脱離の好ましい方法は、化合物（２０）を（Ｃ1−Ｃ6）アルコール、好ましくはエタノール中で、ヒドラジン水溶液と、略室温から用いた溶媒の略還流温度の範囲内の温度で反応させ、化合物（２１）の第一級アミンを得る方法である。
【０１６９】
工程Ｕ：
化合物（２１）の還元アミノ化は、化合物（２１）を、塩化メチレン、ジクロロエタン、テトラヒドロフランの様な不活性溶媒、好ましくは塩化メチレン中で、適切なアルデヒド又はケトンの存在下で、且つ、Ｎａ（ＯＡｃ）3ＢＨの存在下で、室温で反応させることにより行われ、化合物（２２）を得る。代わりの手順は、メタノール及びＮａ（ＯＡｃ）3ＢＨを添加する前に、イミンを予備生成することである。
【０１７０】
工程Ｖ：
化合物（２２）からのＢＯＣ保護基の脱離は、文献に記載された条件を用いて行うことができる。保護基脱離の好ましい方法は、化合物（２２）を、不活性反応溶媒、好ましくは塩化メチレン中で、酸、好ましくはＴＦＡ又はＨＣｌ水溶液と、約０℃から用いた溶媒の略還流温度の範囲内の温度で、好ましくは略室温で反応させることにより、化合物（２３）を得る方法である。
【０１７１】
本発明に従う式（Ｉ）の典型的な化合物は、スキーム４により製造することができる。
【化５】
2008501777.tif 000006
スキーム４において、式（Ｉ）の化合物は以下の通り製造される。
【０１７２】
工程Ｗ：
化合物（１９）（上記スキーム３のように製造される）のアルキル化は、スキーム３からの化合物（１９）をテトラヒドロフランの様な不活性溶媒中で、水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド又はカリウムビス（トリメチルシリル）アミドの様な塩基と、Ｒ1−ハライド、例えば、１−ヨードメチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンと、約−７８℃から略室温の範囲内の温度で、好ましくは約−７８℃で反応させることにより行うことができ、化合物（２４）を得る。
【０１７３】
工程Ｘ：
化合物（２４）からのＢＯＣ保護基の脱離は、文献に記載された条件を用いて行うことができる。保護基脱離の好ましい方法は、化合物（２４）を、不活性反応溶媒、好ましくは塩化メチレン中で、酸、好ましくはＴＦＡ又はＨＣｌ水溶液と、約０℃から用いた溶媒の略還流温度の範囲内の温度で、好ましくは略室温で反応させ、化合物（２５）を得る。
【０１７４】
工程Ｙ：
化合物（２５）をＤＭＦ中、Ｒ2−ハライドと、好ましくは、Ｒ2−クロリド、Ｒ2−ブロミド、Ｒ2−ヨージドと、略室温から用いた溶媒の略還流温度の範囲内の温度で反応させ、化合物（２６）を得る。代わりに、化合物（２５）のアルキル化は、還元アミノ化法により行うことができる。化合物（２５）を、塩化メチレン、ジクロロエタン、テトラヒドロフランの様な不活性反応溶媒、好ましくは塩化メチレン中、適切なアルデヒド又はケトンの存在下で、且つ、Ｎａ（ＯＡｃ）3ＢＨの存在下で、室温で反応することにより、化合物（２６）を得る。
【０１７５】
本発明に従う式（Ｉ）の典型的な化合物は、スキーム５により製造することができる。
【化６】
2008501777.tif 000007
スキーム５において、式（ＩＥ）（ｉ）及び（ＩＥ）（ｉｉ）の化合物は、以下の様に製造することができる。
【０１７６】
工程Ｚ：
化合物（２７）を、不活性溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で、チタン（ＩＶ）イソプロポキシドのテトラヒドロフラン溶液に、約０℃から−７８℃の範囲内の温度で、好ましくは約−７８℃で、イソプロピルマグネシウムクロリドの存在下で加える。化合物（２７）を完全に添加した後、反応混合物を略室温まで温め、アルコール化合物（２８）を得る。
【０１７７】
工程ＡＡ：
化合物（２８）のアルキル化は、化合物（２８）をテトラヒドロフランの様な不活性反応溶媒中で、塩基、例えば、水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド又はカリウムビス（トリメチルシリル）アミド、及び、Ｒ1−ハライド、例えば、１−ブロモメチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンと、約−７８℃から略室温の範囲内の温度で反応させることにより行うことができ、化合物（２９）を得る。
【０１７８】
工程ＢＢ：
化合物（２９）を、テトラヒドロフランの様な不活性反応溶媒、好ましくはメタノール又はエタノールの様な（Ｃ1−Ｃ6）アルコール中で、水素ガス（約４０ｐｓｉ）雰囲気下で、Pearlman触媒（炭素上２０％水酸化パラジウム）の存在下で、略室温の温度で反応させ、化合物（３０）を得る。
【０１７９】
工程ＣＣ：
化合物（３０）を、ＤＭＦ中、Ｒ2−ハライド、好ましくはＲ2−クロリド、Ｒ2−ブロミド、Ｒ2−ヨージドと、略室温から用いた溶媒の略還流温度の範囲内の温度で反応させ、化合物（３１）を得る。代わりに、化合物（３０）のアルキル化は、還元アミノ化により行うことができる。化合物（３０）を、塩化メチレン、ジクロロエタン又はテトラヒドロフランの様な不活性反応溶媒、好ましくは塩化メチレン中で、適切なアルデヒド又はケトンの存在下で、且つ、Ｎａ（ＯＡｃ）3ＢＨの存在下で、略室温で反応させ、化合物（３１）を得る。
【０１８０】
工程ＤＤ：
化合物（２８）を、不活性反応溶媒、好ましくはメタノール又はエタノールの様な（Ｃ1−Ｃ6）アルコール中で、水素ガス（約４０ｐｓｉ）雰囲気下で、Pearlman触媒（炭素上２０％水酸化パラジウム）の存在下で、略室温で反応することにより、化合物（３２）を得る。
【０１８１】
工程ＥＥ：
アミン、ここでは、置換ベンジルアミンが好ましい、と中間体（３２）とのカップリングは、一般的には、塩化メチレン又はジクロロメタンの様な不活性反応溶媒中で、約−７８℃から用いた溶媒の略還流温度の範囲内の温度、好ましくは、約０℃から室温で、ホスゲン、トリホスゲン又はカルボニルジイミダゾールから選択されるカルボニル等価体の存在下で、且つ、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの様なトリアルキルアミンの存在下で行われ、化合物（３４）を得る。
【０１８２】
工程ＦＦ：
アミン、ここでは、置換ベンジルアミンが好ましい、を、不活性反応溶媒、好ましくは塩化メチレンの様な塩素化溶媒に、アミン塩基、好ましくはトリエチルアミンの存在下で、トリホスゲンと、約０℃から略室温の範囲内の温度で加える。この混合物に、アセトニトリル中のトリエチルアミン及び化合物（３２）の混合物を加える。反応混合物を加熱して塩化メチレンを除去し、アセトニトリルの還流温度で還流し、カルバメート化合物（３３）を生成する。
【０１８３】
本発明に従う式（ＩＦ）の典型的な化合物は、スキーム６により製造することができる。
【化７】
2008501777.tif 000008
スキーム６において、式ＩＦ（ｉ）及びＩＦ（ｉｉ）の化合物は、以下のように製造される。
【０１８４】
工程ＧＧ：
アミン（アミンリストで提供される）、ここでは、置換ベンジルアミンが好ましい、と化合物（１７）（上記のスキーム３で製造される）とのカップリングは、一般的には、塩化メチレン又はジクロロメタンの様な不活性反応溶媒中で、約−７８℃から用いた溶媒の略還流温度の範囲内の温度で、好ましくは、約０℃から略室温の範囲内で、ホスゲン、トリホスゲン又はカルボニルジイミダゾールから選択されるカルボニル等価体の存在下で、且つ、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの様なトリアルキルアミンの存在下で行われ、化合物（３５）を得る。
【０１８５】
工程ＨＨ：
化合物（３５）と、スルホニルクロリド、好ましくはメタンスルホニルクロリドとを、塩基、好ましくはピリジン又はトリエチルアミンの存在下で、不活性反応溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で、約０℃から略室温の範囲内の温度で反応させ、化合物（３６）を得る。
【０１８６】
工程ＩＩ：
化合物（３６）とアミド又はアミンを、不活性反応溶媒、好ましくはジメチルアセトアミド中で、略室温から用いた溶媒の略還流温度の範囲内の温度で反応させ、化合物（３７）を得る。
【０１８７】
工程ＪＪ：
スキーム３からの化合物（１７）の保護基は、当業者に公知の、及び、文献（例えば、T. W. Greene; P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons Inc. New York, 1999）に記載された保護基から選択することができる。例えば、化合物（１７）の保護／アルキル化は、化合物（１７）を、（Ｃ1−Ｃ6）アルコール、好ましくはメタノール中で、重炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムの様な塩基、及び、アルキルハライド、例えば、ベンジルブロミドと、略室温で反応させることにより行うことができ、化合物（３８）を得る。
【０１８８】
工程ＫＫ：
化合物（３８）の酸化は、標準的なJones酸化条件下で行うことができる。アセトン中の化合物（３８）と、水及び硫酸中での酸化クロム（ＶＩ）溶液とを、略室温での温度で反応させ、化合物（３９）を得る。
【０１８９】
工程ＬＬ：
化合物（３９）は、文献に見られる標準条件を用いて、対応する酸クロリドに転換することができる。化合物（３９）を、塩化チオニルと、触媒量のＤＭＦの存在下で、不活性反応溶媒、好ましくはトルエン中、約０℃から用いた溶媒の略還流温度の範囲内の温度、ここで、好ましい反応温度は約０℃から約室温の範囲内である、で反応させ、酸クロリド化合物（４０）を得る。
【０１９０】
工程ＭＭ：
アミン、好ましくは置換ベンジルアミンの、スキーム６で得られた化合物（４０）とのカップリングは、一般的には、塩化メチレン又はジクロロメタンの様な不活性反応溶媒中で、略室温の温度で、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの様なトリアルキルアミンの存在下で行われ、化合物（４１）を得る。
【０１９１】
工程ＮＮ：
化合物（４１）を、不活性反応溶媒、好ましくはメタノール又はエタノールの様な（Ｃ1−Ｃ6）アルコール溶媒中で、水素ガス（約４０ｐｓｉ）と、Pearlman触媒（炭素上２０％水酸化パラジウム）の存在下、略室温の温度で反応することにより、化合物（４２）を得る。
【０１９２】
本発明に従う式（ＩＧ）の典型的な化合物は、スキーム７により製造することができる。
【化８】
2008501777.tif 000009
スキーム７において、式（Ｉ）の化合物は、以下の様に製造される。
【０１９３】
工程ＯＯ：
化合物（１６）（上記のスキーム３で製造される）の酸化は、標準的なJonesの酸化条件下で行うことができる。アセトン中の化合物（１６）と、水及び硫酸中の酸化クロム（ＶＩ）溶液とを、略室温の温度で反応させ、化合物（４３）を得る。
【０１９４】
工程ＰＰ：
化合物（４３）は、文献に見られる標準条件を用いて、対応する酸クロリドに転換することができる。化合物（４３）を塩化チオニルと、触媒量のＤＭＦの存在下で、不活性反応溶媒、好ましくはトルエン中、約０℃から用いた溶媒の略還流温度の範囲内の、好ましくは約０℃から略室温の範囲内の反応温度で反応させ、酸クロリド化合物（４４）を得る。
【０１９５】
工程ＱＱ：
化合物（４４）を、不活性反応溶媒、好ましくはアセトン中で、ナトリウムアジド水溶液と、略室温から用いた溶媒の略還流温度の範囲内、好ましくは略室温の温度で反応させ、アシルアジド化合物（４５）を生成する。
【０１９６】
工程ＲＲ：
化合物（４５）を、不活性反応溶媒、好ましくはベンゼン又はトルエン中で、用いた溶媒の還流温度近辺で加熱し、イソシアネート化合物（４６）を生成する。
【０１９７】
工程ＳＳ：
化合物（４６）の加水分解は、文献（J. Org. Chem. 61, 1996, 2423）に見られる標準条件で行うことができる。好ましい加水分解の方法は、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール中の化合物（４６）を、不活性反応溶媒、好ましくは塩化メチレン中で、クロロトリメチルシランと、約０℃から略室温の範囲内の反応温度で反応させ、化合物（４７）を得る方法である。
【０１９８】
工程ＴＴ：
化合物（４７）からのトシル保護基の脱離は、当業者に公知の方法で行うことができる。好ましい方法は、化合物（４７）を、金属ナトリウムと、液体アンモニアの存在下で、不活性反応溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で、約−７８℃から略室温の範囲内の温度で反応させ、化合物（４８）を得る方法である。
【０１９９】
工程ＵＵ：
アミン、ここでは、置換ベンジルアミンが好ましい、と化合物（４８）とのカップリングは、一般的には、塩化メチレン又はジクロロメタンの様な不活性反応溶媒中で、約−７８℃から用いた溶媒の略還流温度、好ましくは約０℃から室温の範囲内の温度で、ホスゲン、トリホスゲン又はカルボニルジイミダゾールから選択されるカルボニル等価体の存在下で、且つ、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの様なトリアルキルアミンの存在下で行われ、化合物（４９）を得る。
【０２００】
工程ＶＶ：
化合物（４９）を、Ｒ5−ハライド、好ましくはＲ5−ブロミド又はメチルヨージドの様なＲ5−ヨージドと、塩基、好ましくは水素化ナトリウム又は水素化カリウムの存在下で、不活性反応溶媒、好ましくはＤＭＦ中で、約０℃から用いた溶媒の略還流温度の範囲内の温度で反応させ、化合物（５０）を得る。
【０２０１】
工程ＷＷ：
ＢＯＣ保護基の脱離は、文献（参考文献として提供されている）に記載された条件を用いて行うことができる。保護基脱離の好ましい方法は、化合物（５０）を、不活性溶媒、好ましくは塩化メチレン中で、酸、好ましくはＴＦＡ又はＨＣｌ水溶液と、約０℃から用いた溶媒の略還流温度の範囲内の、好ましくは略室温の反応温度で反応させることにより、化合物（５１）を得る方法である。
【０２０２】
工程ＸＸ：
ＢＯＣ保護基の脱離は、文献に記載された条件を用いて行うことができる。保護基脱離の好ましい方法は、化合物（４９）を、不活性反応溶媒、好ましくは塩化メチレン中で、酸、好ましくはＴＦＡ及びＨＣｌ水溶液と、約０℃から用いた溶媒の略還流温度の範囲内の温度で、好ましくは略室温で反応させることにより、化合物（５２）を得る方法である。
【０２０３】
工程ＹＹ：
化合物（４８）の保護は、当業者に公知の方法（例えば、 T. W. Greene; P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons Inc. New York, 1999）により行うことができる。好ましくは、化合物（４８）の保護は、化合物（４８）をトリフルオロ酢酸と、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの様な第三級アミンの存在下で、不活性反応溶媒、好ましくは塩化メチレンの様な塩素化溶媒中で、約０℃から略室温の範囲内の反応温度で反応させることにより行うことができ、化合物（５３）を得る。
【０２０４】
工程ＺＺ：
ＢＯＣ保護基の脱離は、文献に記載された条件を用いて行うことができる。保護基脱離の好ましい方法は、化合物（５３）を、不活性反応溶媒、好ましくは塩化メチレン中で、ＴＦＡ及びＨＣｌ水溶液の様な酸と、約０℃から用いた溶媒の略還流温度の範囲内の反応温度で、好ましくは室温で反応させることにより、化合物（５４）を得る方法である。
【０２０５】
工程ＡＡＡ：
化合物（５４）のアルキル化は、還元アミノ化法により行うことができる。（５４）を、塩化メチレン、ジクロロエタン又はテトラヒドロフランの様な不活性反応溶媒、好ましくは塩化メチレン中で、適切なアルデヒド又はケトンの存在下で、且つ、Ｎａ（ＯＡｃ）3ＢＨの存在下で、室温で反応させることにより、化合物（５５）を得る。
【０２０６】
代わりに、好ましい方法は、化合物（５４）を、トルエン中で、適切なアルデヒド又はケトンと、乾燥モレキュラーシーブの存在下で反応させることにより、対応するイミンを得、これをエタノール中ナトリウムボロヒドリドで還元し、同時に保護基の脱離を起こして、化合物（５５）を得る方法である。
【０２０７】
以下の実施例において、下記の用語は、下記の一般的意味を有することを意図している。
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＭｇＳＯ4：硫酸マグネシウム
ＤＭＡ：ジメチルアセトアミド
ＬＲＭＳ：低分解能質量分析
℃：摂氏度
ｃａｌｃｄ；計算値
ｄ；日；二重項（スペクトル）
ＤＣＥ：１，２−ジクロロエタン
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ｇ：グラム
ｈｒ；時間
Ｈｚ：ヘルツ
Ｊ：カップリング定数（ＮＭＲ）
Ｌ：リットル
ＬＡＨ：リチウムアルミニウムヒドリド
ＭＨｚ：メガヘルツ
Ｍｉｎ：分
ｍ／ｚ：質量／電荷比（質量分析）
（ＮＭＲ）：核磁気共鳴
ｏｂｓｄ：実測値
ＰＰＴｓ：ピリジニウム・ｐ−トルエンスルホネート
ＴｓＯ：ｐ−トルエンスルホネート
Ｒf：保持因子（クロマトグラフィー）
Ｒt：保持時間（クロマトグラフィー）
ｒｔ：室温
ｓ：一重項
ｓ：秒
ｔ：三重項
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ：トリフルオロ酢酸無水物
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
Ｔｓ：トシル、ｐ−トルエンスルホニル
ＴｓＯＨ：ｐ−トルエンスルホン酸
【０２０８】
溶媒は購入し、精製せずに用いた。収率は、薄層クロマトグラフィー及びＮＭＲにより、均一であると判断された物質に対して計算した。薄層クロマトグラフィーは、Merck Kieselgel 60 F 254 platesで、表示された溶媒で溶出し、２５４ｎｍのＵＶランプで可視化し、ＫＭｎＯ4水溶液又は１２−モリブドリン酸のエタノール溶液で染色した。フラッシュクロマトグラフィーは、事前に充填された、Biotage （登録商標）又はISCO （登録商標）のカラムで、表示されたサイズを使って実施した。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、1ＨＮＭＲの場合は４００又は５００ＭＨｚで、そして、13ＣＮＭＲの場合は１００ＭＨｚ又は１２５ＭＨｚで、Unity 400型又は500型を用いて得られた。1ＨＮＭＲスペクトルのプロトンのケミカルシフトは、７.２４ｐｐｍにおけるＣＤＣｌ3の一重項に対する百万分率で報告した。13ＣＮＭＲスペクトルのケミカルシフトは、７７.０ｐｐｍにおけるＣＤＣｌ3の三重項の中心線に対する下方百万分率で報告した。質量スペクトル分析は、APCI Gilson 215, micromass ZMD （アセトニトリル／水＝５０％／５０％）スペクトロメーターで行った。
以下の実施例は、説明のためだけのものであり、これらに限定するものではない。
【０２０９】
〔実施例〕
中間体２
スキーム１−工程Ａ：
２−フェニル−３−（トルエン−４−スルホニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸エチルエステル（ラセミ体）
ラセミ体の２−フェニル−１−（トルエン−４−スルホニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステル（JOC 1998, 63, 5031-5041）（１０.２ｇ、２７.５ｍｍｏｌ）及びトリメチルスルホキソニウム・ヨージド（Aldrich）（６.６ｇ、３０.２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１００ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ（２００ｍＬ）で希釈し、そして、−２０oＣに冷却した。オイルフリーの水素化ナトリウム（０.８ｇ、３３.０ｍｍｏｌ）を、約２０分間にわたって分割して加え、反応溶液を室温まで温め、１６時間撹拌した。反応混合物を約５００ｍＬの冷水中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃを水で２回洗浄し、水相抽出物を集め、ＥｔＯＡｃで抽出した。最後のＥｔＯＡｃ抽出物を水で２回洗浄し、有機抽出物を集め、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して黄色の粘着物質を得た。粘着物質をＥｔ2Ｏ（４５〜５０ｍＬ）で希釈し、冷却した。擦って結晶化させ、生成した結晶を濾過して集め、２−フェニル−３−（トルエン−４−スルホニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸エチルエステル（６.２３ｇ、５８.８％収率）を得た。
元素分析：計算値：Ｃ21Ｈ23ＮＯ4Ｓ：Ｃ６５.４３：Ｈ６.０１：Ｎ３.３６。実測値：Ｃ６５.２６：Ｈ６.０９：Ｎ３.７２。融点：１２３〜１２４℃。
【０２１０】
中間体３
スキーム１−工程Ｂ：
２−フェニル−３−（トルエン−４−スルホニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸（ラセミ体）
１０％ＮａＯＨ溶液（４００ｍＬ）及びエタノール（８０ｍＬ）中のラセミ体の２−フェニル−３−（トルエン−４−スルホニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸エチルエステル（中間体１）の溶液を、６時間還流した。溶液を冷却し、脱色用木炭で処理し、スーパーセルを通して濾過した。エタノールを減圧下で蒸発させ、残留溶液を氷浴で冷却し、濃ＨＣｌでｐＨ１の酸性にした。生成物が沈澱し、これを１時間かけて粒状化させ、次いで、濾過して集めて、２−フェニル−３−（トルエン−４−スルホニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸（１９.３８ｇ、定量的）を白色固体として得た。
【０２１１】
中間体４
スキーム１−工程Ｃ：
２−フェニル−３−（トルエン−４−スルホニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボニルクロリド（ラセミ体）
トルエン（１０ｍＬ）及び一滴のＤＭＦ中の、ラセミ体の２−フェニル−３−（トルエン−４−スルホニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸（１.５ｇ、４.２ｍｍｏｌ）（中間体２）に、０℃で撹拌しつつ、塩化チオニル（８.６ｍＬ、１１.８ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温まで温め、次いで、７３℃で２.５時間加熱した。溶媒及び過剰の塩化チオニルを減圧下で蒸発させ、２−フェニル−３−（トルエン−４−スルホニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボニルクロリド（１.６ｇ、１００％：粗収率）を得た。
Ｒf＝０.４５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３０／７０％）。
【０２１２】
中間体５
スキーム１−工程Ｄ：
２−フェニル−３−（トルエン−４−スルホニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボニルアジド（ラセミ体）
水（１７ｍＬ）中のナトリウムアジド（５.６３ｇ、８６.６２ｍｍｏｌ）の溶液に、撹拌しつつ、アセトン（３０ｍＬ）中のラセミ体の２−フェニル−３−（トルエン−４−スルホニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボニルクロリド（５.０ｇ、１３.３ｍｍｏｌ）（中間体３）の溶液を滴下しながら加えた。次いで、水（３ｍＬ）を反応溶液に加え、反応混合物を１６時間撹拌した。アセトンを減圧下で除去し、そして、反応溶液を塩化メチレン及びブラインの両者で希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、２−フェニル−３−（トルエン−４−スルホニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボニルアジド（５.１ｇ、１００％粗収率）を得た。
Ｒf＝０.４２（３０／７０％＝ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ：計算値：Ｃ19Ｈ18Ｎ4Ｏ3Ｓ：３８２；実測値ＬＲＭＳ：（ｍ＋１）３８３。
【０２１３】
中間体６
スキーム１−工程Ｅ：
１−イソシアナト−２−フェニル−３−（トルエン−４−スルホニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（ラセミ体）
ベンゼン（１０４ｍＬ）中のラセミ体２−フェニル−３−（トルエン−４−スルホニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボニルアジド（５.１ｇ、１３.３ｍｍｏｌ）（中間体４）の溶液を、１６時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、１−イソシアナト−２−フェニル−３−（トルエン−４−スルホニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（４.７ｇ、１００％：粗収率）を得た。
Ｒf＝０.５４（３０／７０％＝ＥｔＯＡｃ／ヘキサ）、ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ：計算値：Ｃ19Ｈ18Ｎ2Ｏ3Ｓ：３５４、実測値：ＬＲＭＳ（ｍ＋１）：３５５。
【０２１４】
中間体７
スキーム１−工程Ｆ：
２−フェニル−３−（トルエン−４−スルホニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イルアミン（ラセミ体）
１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）中のラセミ体の１−イソシアナト−２−フェニル−３−（トルエン−４−スルホニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（中間体５）の溶液に、１２％ＨＣｌ水溶液（７５ｍＬ）を滴下しながら加え、反応溶液を室温で１６時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、反応残留物を含むフラスコを、０℃の浴に置いた。塩化メチレン及び２ＮのＮａＯＨ溶液を、水層のｐＨが約９から約１１になるまで加えた。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物（３.９ｇ）を得た。これをシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、溶出液として酢酸エチル／ヘキサン＝４０／６０％から酢酸エチル＝１００％の勾配溶出液を用いて、２−フェニル−３−（トルエン−４−スルホニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イルアミン（２.０ｇ、５９％収率）を得た。この物質を熱いクロロホルムに溶解し、そして、少量のエーテルを冷却した溶液に加えて、結晶化した。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ：計算値：Ｃ18Ｈ20Ｎ2Ｏ2Ｓ：３２８、実測値：ＬＲＭＳ：（ｍ＋１）：３２９。
【０２１５】
中間体８
スキーム１−工程Ｇ：
１つが（１ａＳ，２Ｒ）−６−メトキシ−３−メチル−５−｛［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−フェニル−３−（トルエン−４−スルホニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イルアミノ］−メチル｝−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オンであるジアステレオマー混合物
塩化メチレン中の（１ａＲ，７ｂＳ）−６−メトキシ−３−メチル−２−オキソ−１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−５−カルボアルデヒド（０.１４１ｇ、０.６１ｍｍｏｌ）の溶液に、１つのエナンチオマーが、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−フェニル−３−（トルエン−４−スルホニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イルアミン（０.２ｇ、０.６ｍｍｏｌ）である、ラセミ体の中間体６を入れた。混合物を２.０時間撹拌した。ＡＰＣＩ質量スペクトルは、完全なイミンの生成を示した（ｍ＋１：５４２）。氷酢酸（０.０３８ｍＬ、０.７ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０.１４ｇ、０.６７ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を１６時間撹拌した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を加え、相を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカに吸着させた。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝５０／５０％から、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ＝７／９３％の勾配溶媒を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、標題の化合物を無色の油状物質（０.１９ｇ、５７％）として得た。
Ｒf＝０.２１（３０／７０％＝ＥｔＯＡｃ／ヘキサ）、ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ：計算値：Ｃ26Ｈ28Ｎ2Ｏ3Ｓ：４４８、実測値：ＬＲＭＳ：（ｍ＋１）：４４９。
【０２１６】
実施例１
スキーム１−工程Ｈ：
１つが、（１ａＳ，２Ｒ）−６−メトキシ−３−メチル−５−［（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イルアミノ）−メチル］−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オンであるジアステレオマー混合物
丸底フラスコ内に、１つが（１ａＳ，２Ｒ）−６−メトキシ−３−メチル−５−｛［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−フェニル−３−（トルエン−４−スルホニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イルアミノ］−メチル｝−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オンである中間体７のジアステレオマー混合物（０.０９ｇ、０.１７ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍＬ）、リン酸水素二ナトリウム（０.２４ｇ、１.７ｍｍｏｌ）及びナトリウム−水銀アマルガム（５％ナトリウム、１.３ｇ）を集めた。混合物を窒素雰囲気下で、１５分間還流した。反応溶液を冷却し、溶媒をデカンンテーションと蒸発により除去した。残留物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び塩化メチレン間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、１０％メタノール／０.３％ＮＨ4ＯＨ／ＥＴＯＡｃを用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（０.０３２ｇ、４９％）を油状物質として得た。
Ｒf＝０.３０（１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ：ｗ／０.２％ＮＨ4ＯＨ）。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ：計算値：Ｃ24Ｈ27Ｎ3Ｏ2；３８９、実測値：ＬＲＭＳ：（Ｍ＋１）：３９０。
【０２１７】
実施例２
スキーム１
１つのエナンチオマーが、（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−ベンジル）−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル）−アミンであるラセミ体混合物
実施例１、工程Ｈに記載した通りに製造した。
Ｒf＝０.３７（５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ：ｗ／０.２％ＮＨ4ＯＨ）；ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ：計算値：Ｃ23Ｈ30Ｎ2Ｏ：３５０、実測値：ＬＲＭＳ：（Ｍ＋１）３５１。
【０２１８】
実施例２
スキーム１
１つが、（６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチル−イソクロマン−７−イルメチル）−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル）−アミンである４つの異性体混合物
実施例１、工程Ｈに記載した通りに製造した。
Ｒf＝０.２２（５％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ：ｗ／０.２％ＮＨ4ＯＨ）；ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ：計算値：Ｃ24Ｈ27Ｆ3Ｎ2Ｏ2：４３２、実測値：ＬＲＭＳ：（Ｍ＋１）４３３。
【０２１９】
中間体１０
スキーム２−工程Ｉ：
［２−フェニル−３−（トルエン−４−スルホニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル］−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ラセミ体）
丸底フラスコに、出発物質であるラセミ体の２−フェニル−３−（トルエン−４−スルホニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸（０.３６ｇ、１.０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルアルコール（５ｍＬ）を集めた。トリエチルアミン（０.２８ｍＬ、２.０ｍｍｏｌ）及びジフェニルホスホリルアジド（０.３ｍＬ、１.４ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を８３℃の油浴に置き、窒素雰囲気下で、１６時間穏やかに還流した。大半のｔｅｒｔ−ブチルアルコールを減圧下で除去し、残留物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液及びＥｔＯＡｃ間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸カルシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、油状物質を得、それを、ＥＴＯＡｃ／ヘキサン＝１０〜２０％／９０〜８０％を用いて、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにかけ、［２−フェニル−３−（トルエン−４−スルホニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル］−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０.１４ｇ、３４％）を得た。
Ｒf＝０.５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝５０／５０％）；ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ：計算値：Ｃ23Ｈ28Ｎ2Ｏ4：４２８、実測値：ＬＲＭＳ：（Ｍ＋１）４２９。
【０２２０】
中間体１１
スキーム２−工程Ｊ：
メチル−［２−フェニル−３−（トルエン−４−スルホニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル］−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ラセミ体）
出発物質である、ラセミ体の［２−フェニル−３−（トルエン−４−スルホニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル］−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体８）（０.６ｇ、１.４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中でスラリー状にし、混合物を０℃に冷却した。水素化ナトリウム（オイルフリー、０.０５ｇ、２.１ｍｍｏｌ）を分割して加え、次いで、反応溶液を室温で０.７５時間撹拌した。ヨウ化メチル（０.１３ｍＬ、２.１ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温で更に１時間撹拌した。混合物を１Ｎの塩化リチウム溶液及びＥｔＯＡ間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸カルシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、メチル−［２−フェニル−３−（トルエン−４−スルホニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル］−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色の固体（０.６５４ｇ、１０５％）として得た。この中には、約０.３３ｍｏｌ％のＤＭＦが含まれていることが、1ＨＮＭＲで分かった。
Ｒf＝０.２（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２５／７５％）；ＬＲＭＳ；ｍ／ｚ：計算値：Ｃ24Ｈ30Ｎ2Ｏ4Ｓ；４４２、実測値：ＬＲＭＳ：（Ｍ＋１）４４３。
【０２２１】
中間体１２
スキーム２−工程Ｋ：
メチル−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル）−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ラセミ体）
ドライアイスコンデンサーを装備し、火炎で乾燥した丸底フラスコ（１２５ｍＬ）に、新鮮な金属ナトリウム（０.３２ｇ、１４.０ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを−７８℃の浴に浸し、アンモニアガスを凝縮してこの中に約１／３満たした。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、１つのエナンチオマーがメチル−［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−フェニル−３−（トルエン−４−スルホニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル］−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルであるラセミ体の中間体１１（０.６２ｇ、１.４ｍｍｏｌ）を、フラスコに希薄な一定の流れとして加え、そして、混合物を、反応が完結するまで１０分間撹拌した。固体の塩化アンモニウムを加え、反応溶液を室温まで温めた。揮発性の溶媒を蒸発させ、残留物を１ＮのＮａＯＨ溶液及び塩化メチレン間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標題の化合物（０.４０ｇ、定量的収率）を油状物質として得た。
【０２２２】
ドライアイスコンデンサーを装備し、火炎で乾燥した丸底フラスコ（１２５ｍＬ）に、新鮮な金属ナトリウム（０.３２ｇ、１４.０ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを−７８℃の浴に浸し、アンモニアガスを凝縮して、この中に約１／３満たした。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、出発物質であるメチル−［２−フェニル−３−（トルエン−４−スルホニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル］−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体９）（０.６２ｇ、１.４０ｍｍｏｌ）を、希薄な一定の流れとしてフラスコに加え、混合物を反応が完結するまで１０分間撹拌した。この時点で、薄層クロマトグラフィーは反応が完結したことを示唆した。固体の塩化アンモニウムを注意深く加え、反応溶液を室温まで温めた。揮発性の溶媒を蒸発させ、残留物を１ＮのＮａＯＨ溶液及び塩化メチレン間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、メチル−（２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル）−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０.４０ｇ、定量的収率）を油状物質として得た。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ：計算値：Ｃ17Ｈ24Ｎ2Ｏ2：２８８、実測値：ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）：２８９。
【０２２３】
中間体１３
スキーム２−工程Ｌ：
１つが（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−｛［１−（（Ｓ）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル）−メチル−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、そしてもう１つが（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−｛［１−（（Ｓ）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル）−メチル−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルであるジアステレオマー
丸底フラスコに、塩化メチレン（７ｍＬ）、トリエチルアミン（０.３２ｍＬ、２.３ｍｍｏｌ）及び［１−（Ｒ−３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミン（０.２１ｇ、０.７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、塩化メチレン（３ｍＬ）中のトリホスゲン（０.０８７ｇ、０.２９ｍｍｏｌ）を滴下しながら加えた。透明な溶液を４時間室温で撹拌した。１つのエナンチオマーがメチル−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル）−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルであるラセミ体の中間体１２（０.２１ｇ、０.７８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０.２１ｍＬ、１.２ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（９ｍＬ）を反応混合物に加えた。反応溶液を加熱して塩化メチレンを除去し、次いで１時間還流した。溶媒を減圧下で除き、残留物をクエン酸飽和溶液及び塩化メチレン間で分配し、有機相を重炭酸ナトリウム飽和水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、油状物質を定量的収率で得た。この物質を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝５〜３０／９５〜７０％の勾配溶媒を用いて、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、極性のより低い標題化合物のジアステレオマー（０.０８６ｇ、２１％収率）を油状物質として得、そして、極性のより高い標題化合物のジアステレオマー（０.０５７ｇ、１４％収率）も油状物質として得た。
Ｒf＝０.３１（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝４０／６０％）；ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ：計算値：Ｃ29Ｈ33Ｆ6Ｎ3Ｏ3：５８５、実測値：ＬＲＭＳ：（Ｍ＋１）：５８６。
Ｒf＝０.３９（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝４０／６０％）；ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ：計算値：Ｃ24Ｈ30Ｎ2Ｏ4Ｓ：５８５、実測値：ＬＲＭＳ：（Ｍ＋１）：５８６。
【０２２４】
中間体１３
スキーム２−代替工程Ｌ：
１つが（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−｛［１−（（Ｓ）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル）−メチル−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、そしてもう１つが（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−｛［１−（（Ｓ）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル）−メチル−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルであるジアステレオマー
丸底フラスコに、塩化メチレン（７ｍＬ）、トリエチルアミン（０.３２ｍＬ、２.３ｍｍｏｌ）及び［１−（Ｓ−３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミン（０.２１ｇ、０.７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、塩化メチレン（３ｍＬ）中のトリホスゲン（０.０８７ｇ、０.２９ｍｍｏｌ）を滴下しながら加えた。透明な溶液を４時間室温で撹拌した。反応混合物に、１つのエナンチオマーがメチル−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル）−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルであるラセミ体の中間体１２（０.２０ｇ、０.６９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０.２１ｍＬ、１.２ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（９ｍＬ）を加えた。反応溶液を加熱して塩化メチレンを除き、次いで１時間還流した。溶媒を減圧下で除き、残留物をクエン酸飽和溶液及び塩化メチレン間で分配した。有機相を重炭酸ナトリウム飽和水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、油状物質を定量的収率で得た。この物質を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝５〜３０／９５〜７０％の勾配溶媒を用いて、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、より極性の低い標題化合物のジアステレオマー（０.１３ｇ、３２％収率）を油状物質として得、そして、極性のより高い標題化合物のジアステレオマー（０.１ｇ、２５％収率）も油状物質として得た。
【０２２５】
実施例３
スキーム２−工程Ｍ：
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−１−メチルアミノ−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［１−（（Ｒ）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド・トリフルオロ酢酸塩
出発物質である中間体１３、（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−｛［１−（（Ｒ）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル）−メチル−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０.０８６ｇ、０.１５ｍｍｏｌ）及び塩化メチレン（６ｍＬ）を含むフラスコを、０℃の浴に浸し、トリフルオロ酢酸（０.２２６ｍＬ、２.９３ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、反応溶液をＥｔＯＨに取り込み、そして溶媒を減圧下で除去した。得られた油状物質をヘキサン中ですり潰し、標題の化合物をトリフルオロ酢酸塩（定量的収率）として得た。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ：計算値：Ｃ24Ｈ25Ｆ6Ｎ3Ｏ：４８５（遊離塩基）、実測値：ＬＲＭＳ：（Ｍ＋１）：４８６。
【０２２６】
中間体１５
スキーム３−工程Ｎ：
［２−フェニル−１−（トルエン−４−スルホニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−メタノール（ラセミ体）
１つのエナンチオマーが（Ｓ）−２−フェニル−１−（トルエン−４−スルホニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル    であるラセミ体の中間体１（１.８ｇ、５.０ｍｍｏｌ）を、滴下漏斗と内部温度計を装備した３つ口フラスコ内で、塩化メチレン（６０ｍＬ）に溶解した。混合物を−２５℃に冷却し、ＤＩＢＡＬ（１Ｍ／トルエン、１２.５ｍＬ、１２.５ｍｍｏｌ）を滴下しながら加え、反応溶液を更に０.５時間撹拌した。メタノールを冷却した溶液にガスの発生が止むまで加え、次いで溶媒を減圧下で除去した。残留物を、ロシェル塩飽和溶液及び塩化メチレン間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２０〜６０／８０〜４０％の勾配溶媒を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物を粘着性のある泡状体（１.６ｇ、９８％収率）として得た。
Ｒf＝０.３１（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝６０／４０％）、ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ：計算値：Ｃ18Ｈ19ＮＯ3Ｓ：３２９、実測値：ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋１）３３０。
【０２２７】
中間体１６
スキーム−３工程Ｏ：
［２−フェニル−３−（トルエン−４−スルホニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル］−メタノール
１つのエナンチオマーが［（Ｓ）−２−フェニル−１−（トルエン−４−スルホニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−メタノールであるラセミ体の中間体１５（１９.０ｇ、５７.８ｍｍｏｌ）及び塩化メチレン（１９０ｍＬ）を含むフラスコに、０℃、窒素雰囲気下で、ジエチル亜鉛（１.１Ｍ／トルエン、５７.８ｍＬ、６３.５ｍｍｏｌ）を注射器で一度に加えた。反応溶液を２０分間撹拌し、ヨウ素（１４.７ｇ、５７.７ｍｍｏｌ）、もう１回分のジエチル亜鉛（１.１Ｍ／トルエン、５７.７ｍＬ、６３.５ｍｍｏｌ）及びクロロヨードメタン（８.８ｍＬ、１２１.３ｍｍｏｌ）を連続して素早く加えた。反応溶液を０℃で３時間撹拌し、その時点で、白色の沈殿物が多量に存在した。アリコートのＧＣ−ＭＳ分析は、この時点で生成物が存在しないことを示した。窒素導入管を外し、ＣａＳＯ4乾燥チューブに置き換え、ジエチル亜鉛（１.１Ｍ／トルエン、２.０ｍＬ、１.８ｍｍｏｌ）の三回目の部分を加え、反応溶液を室温で終夜撹拌した。アリコートのＧＣ−ＭＳ分析は、生成物への完全な転換を示した。反応溶液を塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、相を分離した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標題の化合物を高粘度の油状物質（１９.４ｇ、９８％）として得た。
Ｒf＝０.２２（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝５０／５０％）、ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ：計算値：Ｃ19Ｈ21ＮＯ3Ｓ：３４２、実測値：ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋１）：３４４。
【０２２８】
中間体１７
スキーム３−工程Ｐ：
２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル）−メタノール９（ラセミ体）
ドライアイス凝縮器を装備し、火炎で乾燥した丸底フラスコ（１２５ｍＬ）中の、１つのエナンチオマーが（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル）−メタノールであるラセミ体の中間体１６に、新鮮な金属ナトリウム（０.１３４ｇ、５.８ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを−７８℃の浴に浸し、アンモニアガスを凝縮して、その中に約１／３まで満たした。ＴＨＦ（合計８ｍＬ、出発物質はＴＨＦに良く溶解しない）中の、出発物質である中間体１６：一般的手順３：工程Ｏ：エナンチオマーの１つが［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−フェニル−３−（トルエン−４−スルホニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル］−メタノールであるラセミ体（１.０ｇ、２.９ｍｍｏｌ）をフラスコに加え、混合物を１０分間撹拌し、その時点で、薄層クロトグラフィーは、反応が完結したことを示唆した。固体の塩化アンモニウム（２ｇ）を注意深く加え、反応溶液を室温まで温めた。揮発性溶媒を蒸発させ、残留物を１ＮのＮａＯＨ溶液及び塩化メチレン間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標題の化合物を油状物質（０.５３ｇ、９７％収率）として得た。
この物質は、更に精製することなく反応に用いた。
【０２２９】
中間体１９
スキーム３−工程Ｒ：
１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ラセミ体）
１つのエナンチオマーが（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル）−メタノールであるラセミ体の中間体１７（２.６１ｇ、１３.８ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解し、これにトリエチルアミン（２.５ｍＬ、１７.９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃に冷却し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｍ／ＴＨＦ、１４.５ｍＬ、１４.５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温まで温め、１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び塩化メチレン間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、油状物質を得た。この物質を、Biotage flash 40システムを用いて、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０〜３５／１００〜６５％の勾配溶媒で溶出する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物を油状物質（１.９ｇ、４８％収率）として得た。
Ｒf＝０.０６（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１５／８５）。
【０２３０】
中間体２０
スキーム３−工程Ｓ：
１−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ラセミ体）
１つのエナンチオマーが（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルであるラセミ体の中間体１９（０.４０ｇ、１.４ｍｍｏｌ）に、無水のＴＨＦ（５ｍＬ）、トリフェニルホスフィン（０.４３ｇ、１.６ｍｍｏｌ）、フタルイミド（０.３０ｇ、２.１ｍｍｏｌ）及びアゾジカルボン酸ジエチル（０.２２ｍＬ、１.７ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び塩化メチレン間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、油状物質を得た。この物質をＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝５〜２０／９５〜８０％の勾配溶媒で溶出する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物を白色固体（０.５６ｇ、９７％収率）として得た。
Ｒf＝０.３２（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３０／７０）。
【０２３１】
中間体２１
スキーム３−工程Ｔ：
１−アミノメチル−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ラセミ体）
出発物質である１−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０.５６０ｇ、１.３４ｍｍｏｌ）（中間体２０）に、エタノール（１０ｍＬ）及びヒドラジン（３５％Ｈ2Ｏ溶液、０.４８３ｍＬ、５.３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を還流下で加熱し、数分以内で個体が沈殿して撹拌の邪魔になったが、反応溶液を合計８０分まで加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を１ＮのＮａＯＨ溶液及び塩化メチレン間で分配した。有機相をクエン酸飽和溶液で２回洗浄し、塩化メチレンを捨てた。水層を重炭酸ナトリウムで塩基性にし、塩化メチレンで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、１−アミノメチル−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを油状物質（０.２６８ｇ、６９％収率）として得た。
【０２３２】
中間体２２
スキーム３−工程Ｕ：
１つが、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（（１ａＲ，７ｂＳ）−６−メトキシ−３−メチル−２−オキソ−１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−５−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルであるジアステレオマー混合物
１つのエナンチオマーが（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−１−アミノメチル−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルであるラセミ体の中間体２１（０.０５５ｇ、０.１９ｍｍｏｌ）と、（１ａＲ，７ｂＳ）−６−メトキシ−３−メチル−２−オキソ−１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−５−カルボアルデヒド（０.０４６ｇ、０.２０ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（３ｍｌ）中に集め、混合物を３.０時間撹拌した。ＡＰＣＩマススペクトルは、完全なイミンの生成（ｍ＋１：５０３）を示した。メタノール（１.０ｍＬ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０.０５３ｇ、０.２５ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を重炭酸ナトリウム飽和溶液及び塩化メチレン間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、標題の化合物を白色泡状体（０.１０ｇ、定量的粗収率）として得た。
この物質は、更に精製せずに反応に用いた。
【０２３３】
実施例４Ａ
スキーム３−工程Ｖ：
１つが（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（（１Ｓ，７ｂＲ）−６−メトキシ−３−メチル−２−オキソ−１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−５−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルであるジアステレオマー混合物
１つのエナンチオマーが（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（（１ａＲ，７ｂＳ）−６−メトキシ−３−メチル−２−オキソ−１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−５−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルであるラセミ体の中間体２２（０.１９ｍｍｏｌ）及び塩化メチレン（４ｍＬ）を含むフラスコを、０℃の浴に浸し、トリフルオロ酢酸（０.３５ｍＬ、４.５ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を重炭酸ナトリウム飽和溶液及び塩化メチレン間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、油状物質を得た。この物質をＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝５０〜１００／５０〜０％の勾配溶媒で、次いで、５％ＭｅＯＨ／０.２％ＮＨ4ＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物を油状物質（０.０４４ｇ、５７％収率）として得た。
【０２３４】
実施例４Ｂ
スキーム３−工程Ｖ：
（６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチル−イソクロマン−７−イルメチル）−（−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イルメチル）−アミンの４種の異性体の混合物
適切な出発物質を用いて、実施例４Ａ、スキーム３に記載された通りに製造した。
Ｒf＝０.２５（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡＣ＝１０／９０％：ｗ／０.２％ＮＨ4ＯＨ）；ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ：計算値：Ｃ25Ｈ29Ｆ3Ｎ2Ｏ2：４４６、実測値：ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋１）：４４７。
【０２３５】
中間体２４
スキーム４−工程Ｗ：
１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ラセミ体）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、１つのエンンチオマーが（１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルである中間体１９（０.４０ｇ、１.４ｍｍｏｌ）に、−７８℃でカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０.５Ｍ／トルエン、４.１ｍＬ、２.１ｍｍｏｌ）を滴下しながら加え、混合物を５分間撹拌した。ＴＨＦ（４ｍＬ）中の、１−ヨードメチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼン（０.６９ｇ、１.９ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を−７８℃で１０分間撹拌し、次いで室温まで温め、２時間撹拌した。水を注意深く加え、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＨ2Ｏ及びＥｔＯＡｃ間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、油状物質を得た。粗生成物をヘキサンからＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２０／８０％の勾配溶媒を用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（０.５２ｇ、７３％収率）を得た。
Ｒf＝０.０６（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１５／８５％）。
【０２３６】
中間体２５
スキーム４−工程Ｘ：
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（ラセミ体）
１つのエナンチオマーが（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルであるラセミ体の中間体２４（０.２５ｇ、０.４９ｍｍｏｌ）及び塩化メチレン（１０ｍＬ）を含むフラスコを、０℃の浴に浸した。トリフルオロ酢酸（０.７５ｍＬ、９.７ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温で３時間撹拌した。２０％ＮａＯＨ溶液を注意深く加え、次いで、重炭酸ナトリウム飽和溶液をｐＨ＝８になるまで加えた。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標題の化合物（０.２０ｇ、定量的収率）を得た。
【０２３７】
実施例５
スキーム４−工程Ｙ１：
５−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルメチル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（ラセミ体）
ＤＭＦ（１.２ｍＬ）中の、１つのエナンチオマーが（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサンであるラセミ体の中間体２５（０.０７５ｇ、０.１８ｍｍｏｌ）に、Ｎ−（１−アミノ−２−クロロ−エチリデン）−ヒドラジンカルボン酸メチルエステル（０.０７ｇ、０.４２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０.０７５ｇ、０.５４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で１時間、次いで、１４０℃で２時間加熱した。反応溶液を１ＮのＬｉＣｌ溶液及びＥｔＯＡｃ間で分配し、水相をＥｔＯＡｃで２回再抽出し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸カルシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝５０／５０％からＥｔＯＡｃ＝１００％の勾配溶媒を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（０.０３９ｇ、４２％収率）を得た。
【０２３８】
実施例６
スキーム４−工程Ｙ２：
｛５−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルメチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル｝−ジメチル−アミン（ラセミ体）
ＤＭＥ（１.０ｍＬ）中の、１つのエナンチオマーが（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサンであるラセミ体の中間体２４（０.０８ｇ、０.１８ｍｍｏｌ）に、５−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボアルデヒド（純度：〜５０％、０.１４ｇ、０.９１ｍｍｏｌ）を加え、そして、混合物を室温で３時間撹拌した。反応フラスコに、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０.０８ｇ、０.３６ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１６時間継続した。反応フラスコに１ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）を加え、混合物を２時間撹拌した。１ＮのＮａＯＨ溶液を注意深く加え、次いで、重炭酸ナトリウム飽和溶液をｐＨ＝８になるまで加えた。反応混合物を塩化メチレンで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝５０／５０％からＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ＝３／９３％の勾配溶媒で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（０.０６５ｇ、６６％収率）を得た。
Ｒf＝０.１３（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡＣ＝５／９５％）、ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ：計算値：Ｃ27Ｈ29Ｆ6Ｎ6Ｏ：５５３、実測値：ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋１）：５５４。
【０２３９】
中間体２８
スキーム５−工程Ｚ：
（１Ｒ，２Ｓ）−３−ベンジル−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−オールのジアステレオマー混合物
滴下漏斗を備え、火炎で乾燥した３口丸底フラスコに、ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（２.６ｍＬ、８.８ｍｍｏｌ）を加え、フラスコを−７８℃の浴に浸した。この混合物に、イソプロピルマグネシウムクロリド（２Ｍ／ジエチルエーテル、８.８ｍＬ、１７.６ｍｍｏｌ）を滴下して加え、撹拌を−７８℃で、１５分間継続した。反応フラスコに、ＴＨＦ（７ｍＬ）中の、出発物質である（Ｓ）−（アリル−ベンジル−アミノ）−フェニル−酢酸メチルエステル（JACS, 19, 30, 1997, 6984）（純度：〜４０％、２.０ｇ、２.７ｍｍｏｌ）を滴下しながら加え、反応溶液を−７８℃で、２.５時間撹拌し、−１０℃に温めて更に３時間撹拌し、室温まで徐々に温め、そして、１６時間撹拌した。反応溶液を注意深くロシェル塩飽和溶液に注いだ。固体の重炭酸ナトリウムをｐＨ＝８になるまで加え、ＥｔＯＡｃを加え、混合物を１時間撹拌した。相を分離し、水相をＥＴＯＡｃで抽出し、集めた有機相をブラインで洗浄し、硫酸カルシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサンからＥＴＯＡｃ／ヘキサン＝１２／８２％の勾配溶媒を用いて溶出する、Biotageフラッシュ４０システムで精製し、標題の化合物を油状物質（０.５７ｇ、３２％収率）として得た。
Ｒf＝０.２０（ＥｔＯＡＣ／ヘキサン＝１５／８５％）、ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ：計算値：Ｃ18Ｈ19ＮＯ：２６５、実測値ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ：２６５。
【０２４０】
中間体２９
スキーム５−工程ＡＡ：
１つが（１Ｒ，２Ｓ）−３−ベンジル−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサンであるジアステレオマー混合物
フラスコ内の（（１Ｒ，２Ｓ）−３−ベンジル−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−オールのジアステレオマー混合物（中間体２８）（０.４０ｇ、１.５ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウム・ヨージド（０.２６ｇ、０.７０ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（１５ｍＬ）を加え、混合物を−７８℃に冷却した。カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０.５Ｍ／トルエン、４.５ｍＬ、２.２ｍｍｏｌ）を滴下しながら加え、反応溶液を１０分間撹拌した。１−ブロモメチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼン（０.３９ｍＬ、２.１ｍｍｏｌ）を滴下しながら加え、反応溶液を更に１０分間撹拌し、次いで室温に温めた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＨ2Ｏ及びＥｔＯＡｃ間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸カルシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１〜２／９９〜９８％の勾配溶媒で溶出するBiotage flash 40 システムを用いて精製し、標題の化合物を油状物質（０.５５ｇ、７４％収率）として得た。
Ｒf＝０.４４、０.３７（ＥｔＯＡＣ／ヘキサン＝８／９２％）、ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ：計算値：Ｃ27Ｈ23Ｆ6ＮＯ：４９１、実測値：ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋１）：４９２。
【０２４１】
実施例７
スキーム５−工程ＢＢ：
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン
出発物質である中間体２９のＨＣｌ塩（０.６ｇ、１.２ｍｍｏｌ）を、過剰の１ＮのＨＣｌ／ＭｅＯＨに中間体２９を溶解し、溶媒を減圧下で除去して製造した。出発物質の塩を炭素上パラジウム（２０％）（Pearlman触媒、０.６ｇ）、ＥｔＯＨ（２６Ｌ）と一緒に集め、４０ｐｓｉで、１６時間水素化した。この物質をCeliteを通して濾過し、濃縮し、次いで、重炭酸ナトリウム飽和溶液及び塩化メチレン間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標題の化合物をジアステレオマー混合物（０.４９ｇ、定量的収率）として得た。この混合物の一部（０.１６ｇ、０.３９ｍｍｏｌ）を、溶出液として、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝５０〜７５／５０〜２５％の勾配溶媒を用いた、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、より極性の低いジアステレオマー（０.０３１ｇ）、ジアステレオマーの混合部分、及びより極性の高いジアステレオマー（０.０３６ｇ）を得た。
Ｒf＝０.３４（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡＣ＝５／９５％：ｗ／０.２％ＮＨ4ＯＨ、ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ：計算値：Ｃ20Ｈ17Ｆ6ＮＯ：４０１、実測値：ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋１）４０２。
【０２４２】
実施例８
スキーム５−工程ＣＣ（ｉ）：
５−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルメチル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン
ＤＭＦ（１.２ｍＬ）中の、１つが（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサンである実施例６及び実施例７のジアステレオマー混合物の出発物質（０.１００ｇ、０.２４９ｍｍｏｌ）に、Ｎ−（１−アミノ−２−クロロ−エチリデン）−ヒドラジンカルボン酸メチルエステル（０.０４６ｇ、０.２８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０.１０ｇ、０.７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で１時間、次いで、１４０℃で３時間加熱した。反応溶液を１ＮのＬｉＣｌ溶液及びＥｔＯＡｃ間で分配し、水相をＥｔＯＡｃで２回再抽出し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸カルシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、油状物質を得た。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２０／８０％〜ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡＣ＝２／９８％での勾配溶出によるフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物のより極性の低いジアステレオマー（０.０１７ｇ、１４％収率）を得た。
Ｒf＝０.３７（ＥｔＯＡｃ＝１００％）、ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ：計算値：Ｃ23Ｈ20Ｆ6Ｎ4Ｏ2：４９８、実測値：ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋１）：４９９。
【０２４３】
実施例９
スキーム５−工程ＣＣ（ｉｉ）：
５−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルメチル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン
ＤＭＦ（１.２ｍＬ）中の、１つが（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサンである実施例６及び実施例７のジアステレオマー混合物の出発物質（０.１０ｇ、０.２５ｍｍｏｌ）に、Ｎ−（１−アミノ−２−クロロ−エチリデン）−ヒドラジンカルボン酸メチルエステル（０.０４６ｇ、０.２８ｍｍｏｌ）及び重炭酸カリウム（０.１０ｇ、０.７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で１時間、次いで、１４０℃で３時間加熱した。反応溶液を１ＮのＬｉＣｌ溶液及びＥｔＯＡｃ間で分配し、水相をＥｔＯＡｃで２回再抽出し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸カルシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、油状物質を得た。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２０／８０％〜ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡＣ＝２／９８％での勾配溶出によるフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物のより極性の高いジアステレオマー（０.０１６ｇ、１３％収率）を得た。
Ｒf＝０.２５（ＥｔＯＡｃ＝１００％）、ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ：計算値：Ｃ23Ｈ20Ｆ6Ｎ4Ｏ2：４９８、実測値：ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋１）：４９９。
【０２４４】
実施例１０
スキーム５−工程ＣＣ（ｉｉｉ）：
｛５−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルメチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル｝−ジメチル−アミン
ＤＭＥ（１.０ｍＬ）中の、１つが（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサンである実施例６及び実施例７のジアステレオマー混合物の出発物質（０.１００ｇ、０.２４９ｍｍｏｌ）に、５−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボアルデヒド（純度：〜５０％、０.１５ｇ、０.４５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で１.５時間撹拌した。反応フラスコに、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０.１０ｇ、０.５０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を６４時間継続した。反応フラスコを０℃の浴に置き、１ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）を加え、混合物を４時間室温で撹拌した。１ＮのＮａＯＨ溶液を注意深く加え、次いで、重炭酸ナトリウム飽和溶液をｐＨ＝８になるまで加えた。反応混合物を塩化メチレンで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して油を得た。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３０／７０％〜ＥｔＯＡｃ＝１００％での勾配溶出によるフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物のより極性の低いジアステレオマー（０.０３３ｇ、２５％収率）を得た。
Ｒf＝０.１９（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡＣ＝５／９５％：ｗ／０.２％：ＮＨ4ＯＨ）、ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ：計算値：Ｃ26Ｈ27Ｆ6Ｎ5Ｏ：５３９、実測値：ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋１）：５４０。
【０２４５】
実施例１１
スキーム５−工程ＣＣ（ｉｖ）：
｛５−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルメチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル｝−ジメチル−アミン
ＤＭＥ（１.０ｍＬ）中の、１つが（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサンである実施例６及び実施例７のジアステレオマー混合物の出発物質（０.１０ｇ、０.２５ｍｍｏｌ）に、５−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボアルデヒド（純度：〜５０％、０.１５ｇ、０.４５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１.５時間撹拌した。反応フラスコに、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０.１０ｇ、０.５０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を６４時間継続した。反応フラスコを０℃の浴に置き、１ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）を加え、混合物を４時間室温で撹拌した。１ＮのＮａＯＨ溶液を加え、次いで、重炭酸ナトリウム飽和溶液をｐＨ＝８になるまで加えた。反応混合物を塩化メチレンで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、油状物質を得た。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３０／７０％〜ＥｔＯＡｃ＝１００％での勾配溶出によるフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物のより極性の高いジアステレオマー（０.０３４ｇ、２５％収率）を得た。
Ｒf＝０.１２（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡＣ＝５／９５％：ｗ／０.２％：ＮＨ4ＯＨ）、ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ：計算値：Ｃ26Ｈ27Ｆ6Ｎ5Ｏ：５３９、実測値：ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋１）：５４０。
【０２４６】
中間体３２
スキーム５−工程ＤＤ：
１つが（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−オールであるジアステレオマー混合物
出発物質である、中間体２８の（１Ｒ，２Ｓ）−３−ベンジル−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−オールのジアステレオマー混合物のＨＣｌ塩（１.２ｇ、４.１ｍｍｏｌ）を、炭素上パラジウム（２０％）（Pearlman触媒、０.７ｇ）及びＭｅＯＨ（３５ｍＬ）と組合せ、４０ｐｓｉで１６時間水素化した。この物質を、celiteを通して濾過し、濃縮して、標題化合物をジアステレオマー混合物（０.８８ｇ、定量的収率）として生成した。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ：計算値：Ｃ11Ｈ13ＮＯ：１７５、実測値：ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋１）：１７６。
【０２４７】
実施例１２
スキーム５−工程ＥＥ（ｉ）：
（１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
丸底フラスコに、塩化メチレン（１２ｍＬ）、トリエチルアミン（０.５５ｍＬ、３.９ｍｍｏｌ）及び［（Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミン（０.３５ｇ、１.３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、塩化メチレン（４ｍＬ）中のトリホスゲン（０.１５ｇ、０.５０ｍｍｏｌ）を滴下しながら加えた。透明な溶液を１６時間室温で撹拌した。反応混合物に、中間体３２で、１つが（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−オール・ＨＣｌ塩であるジアステレオマー混合物（０.２５ｇ、１.２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０.４１ｍＬ、２.４ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１０ｍＬ）を加えた。反応溶液を加熱して塩化メチレンを除去し、次いで１時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を０.２５ＮのＨＣｌ及び塩化メチレン間で分配し、有機相を重炭酸ナトリウム飽和溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、油状物質を定量的収率で得た。この物質を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２０〜４０／８０〜６０％での勾配溶媒を用いた、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、第一の溶出スポットを、５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3で溶出する分取型薄層クロマトグラフィーを用いて、２回クロマトグラフィーで精製し、標題化合物のより極性の低いジアステレオマー（０.０２７ｇ、４.８％収率）を得た。
Ｒf＝０.３６（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝５０／５０％）、ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ：計算値：Ｃ23Ｈ22Ｆ6Ｎ2Ｏ2：４７２、実測値：ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ：４７２。
【０２４８】
実施例１３
スキーム５−工程ＥＥ：
（１Ｒ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸  ［（Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
丸底フラスコに、塩化メチレン（１２ｍＬ）、トリエチルアミン（０.５５ｍＬ、３.９ｍｍｏｌ）及び［（Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミン（０.３５ｇ、１.３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、塩化メチレン（４ｍＬ）中のトリホスゲン（０.１５ｇ、０.５０ｍｍｏｌ）を滴下しながら加えた。透明な溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物に、中間体３２で、１つが（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−オール・ＨＣｌ塩であるジアステレオマー混合物（０.２５ｇ、１.２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０.４１ｍＬ、２.４ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１０ｍＬ）を加えた。反応溶液を加熱して、塩化メチレンを除去し、次いで１時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を０.２５ＮのＨＣｌ及び塩化メチレン間で分配し、有機相を重炭酸ナトリウム飽和溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、油状物質を定量的収率で得た。この物質を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２０〜４０／８０〜６０％での勾配溶媒を用いた、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物のより極性の高いジアステレオマー（０.０５ｇ、８.９％収率）を得た。
Ｒf＝０.２５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝５０／５０％）、ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ：計算値：Ｃ23Ｈ22Ｆ6Ｎ2Ｏ2：４７２、実測値：ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ：４７２。
【０２４９】
実施例１４
スキーム５−工程ＦＦ：
１つが、［（Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−カルバミド酸（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イルエステルであるジアステレオマーの混合物
丸底フラスコに、塩化メチレン（１２ｍＬ）、トリエチルアミン（０.５５ｍＬ、３.９ｍｍｏｌ）及び［（Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミン（０.３５ｇ、１.３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、塩化メチレン（４ｍＬ）中のトリホスゲン（０.１５ｇ、０.５０ｍｍｏｌ）を滴下しながら加えた。透明な溶液を１６時間室温で撹拌した。反応混合物に、（２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル）−メタノール（０.２５ｇ、１.２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０.４１ｍＬ、２.４ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１０ｍＬ）を加えた。反応溶液を加熱して塩化メチレンを除去し、次いで１時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を０.２５ＮのＨＣｌ及び塩化メチレン間で分配し、有機相を重炭酸ナトリウム飽和溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、油状物質を定量的収率で得た。この物質を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２０〜４０／８０〜６０％での勾配溶媒を用いた、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、第一の溶出スポット（Ｒf＝０.３９：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝５０／５０％）を、５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3で溶出する分取型薄層クロマトグラフィーを用いて、再度クロマトグラフィーで精製し、標題化合物をジアステレオマー混合物の油状物質（０.０３１ｇ、５.５％収率）として得た。
Ｒf（ジアステレオマーの混合物）＝０.３９（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝５０／５０％）、ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ：計算値：Ｃ23Ｈ22Ｆ6Ｎ2Ｏ2：４７２、実測値：ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋１）：４７３。
【０２５０】
中間体３５
スキーム６−工程ＧＧ：
１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
丸底フラスコ中の、１つが（１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドである４種の異性体混合物に、塩化メチレン（８ｍＬ）、トリエチルアミン（０.６３ｍＬ、５.０ｍｍｏｌ）及び［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミン（０.３６ｇ、１.２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、塩化メチレン（３ｍＬ）中のトリホスゲン（０.１３ｇ、０.４９ｍｍｏｌ）を滴下しながら加えた。スラリー溶液を１６時間室温で撹拌した。反応混合物に、アセトニトリル（８ｍＬ）中の、ラセミ体の中間体１７である（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル）−メタノール（０.２０ｇ、１.１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０.１９ｍＬ、１.２ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を加熱して塩化メチレンを除去し、次いで２時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を１ＮのＨＣｌ及び塩化メチレン間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、油状物質を得た。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２０／８０で溶出するBiotageフラッシュ４０システムで精製し、標題の化合物をジアステレオマーの１：１ラセミ体混合物である油状物質（０.２９ｇ、５７％収率）として得た。
Ｒf（ジアステレオマー混合物）＝０.２８（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝５０／５０％）、ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ：計算値：Ｃ24Ｈ24Ｆ6Ｎ2Ｏ2：４８６、実測値：ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋１）４８７。
【０２５１】
中間体３６
スキーム６−工程ＨＨ：
１つがメタンスルホン酸  （１Ｓ，２Ｓ）−３−｛［（Ｒ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イルメチルエステルである４種の異性体混合物
塩化メチレン（６ｍＬ）中の、中間体３５である、１つが（１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドである４種の異性体混合物（０.２８ｇ、０.５７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０.１３ｍＬ、０.９６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で撹拌しつつ、メタンスルホニルクロリド（０.０６ｍＬ、０.７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温まで温め、２時間撹拌した。反応溶液を冷たい０.５ＮのＨＣｌで洗浄し、相を分離した。塩化メチレン相を冷たい０.５ＮのＮａＯＨ溶液で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標題の化合物をピンク色の泡状体（０.３２ｇ、定量的収率）として得た。
この物質は、更に精製することなく反応に使用した。
Ｒf＝０.２９（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝５０／５０％）、ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ：計算値：Ｃ25Ｈ26Ｆ6Ｎ2Ｏ4Ｓ：５６４、実測値：ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋１）：５６５。
【０２５２】
実施例１５
スキーム６−工程ＩＩ（ｉ）：
１つが（１Ｒ，２Ｓ）−１−メチルアミノメチル−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドである４種の異性体混合物
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の、中間体３６であり、１つがメタンスルホン酸（１Ｓ，２Ｓ）−３−｛［（Ｒ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イルメチルエステル（０.１６ｇ、０.２７ｍｍｏｌ）である４種の異性体混合物の溶液を、０℃で撹拌しつつ、メチルアミンのガスを、ピペットを通じて、反応溶液の水面下に一定の気泡の流れとなる様に加えた。反応溶液を室温まで温め、１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を重炭酸ナトリウム飽和溶液及び塩化メチレン間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、５％ＭｅＯＨ及び０.１％ＮＨ4ＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出する分取型薄層クロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（０.０６１ｇ、４４％収率）を得た。
Ｒf＝０.２２（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ＝９／９１％）、ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ：計算値：Ｃ25Ｈ27Ｆ6Ｎ3Ｏ：４９９、実測値：ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋１）：５００。
【０２５３】
実施例１６
スキーム６−工程ＩＩ（ｉｉ）：
１つが、（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノメチル−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸  ［（Ｒ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドである４種の異性体混合物
ＥｔＯＨ（６ｍＬ）中の、中間体３６であり、１つがメタンスルホン酸（１Ｓ，２Ｓ）−３−｛［（Ｒ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イルメチルエステルである４種の異性体混合物（０.１５ｇ、０.２７ｍｍｏｌ）の溶液に、撹拌しつつ水酸化アンモニウム（２８〜３０％／水、６.０ｍＬ）を加えた。反応容器に栓をし、室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を重炭酸ナトリウム飽和溶液及び塩化メチレン間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、油状物質を得た。粗生成物を、３％ＭｅＯＨ及び０.２５％ＮＨ4ＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出する分取型薄層クロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（０.０３４ｇ、２６％収率）を得た。
Ｒf＝０.２２（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ＝５／９５％）、ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ：計算値：Ｃ24Ｈ25Ｆ6Ｎ3Ｏ：４８５、実測値：ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋１）：４８６。
【０２５４】
中間体３８
スキーム６−工程ＪＪ：
１つのエナンチオマーが（（１Ｓ，２Ｓ）−３−ベンジル−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル）−メタノールであるラセミ体混合物
ＭｅＯＨ（７ｍＬ）中の、１つが（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル）−メタノールであるであるラセミ体の中間体１７（０.５０ｇ、２.６ｍｍｏｌ）の溶液に、撹拌しつつ炭酸ナトリウム（０.５６ｇ、５.３ｍｍｏｌ）を加え、次いで、α−ブロモトルエン（０.３３ｍＬ、２.８ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水及び塩化メチレン間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標題の化合物を油状物質（０.６９ｇ、９３％収率）として得た。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ：計算値：Ｃ19Ｈ21ＮＯ：２７９、実測値：ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋１）２８０。
【０２５５】
中間体３９
スキーム６−工程ＫＫ：
（１Ｓ，２Ｓ）−３−ベンジル−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸（ラセミ体）
アセトン（２０ｍＬ）中の、１つのエナンチオマーが（（１Ｓ，２Ｓ）−３−ベンジル−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル）−メタノールであるラセミ体の中間体３８（０.６９ｇ、２.５ｍｍｏｌ）の溶液に、撹拌しつつJones試薬（３ｍＬ）を滴下しながら加えた。更にアセトン（５０ｍＬ）を加え、この物質を粉砕し、濾過して固体を除去した。濾液を濃縮し、ｐＨ＝６の水及び塩化メチレン間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標題の化合物（０.４５ｇ、６２％収率）を得た。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ：計算値：Ｃ19Ｈ19ＮＯ2：２９３、実測値：ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ
＋１）：２９４。
【０２５６】
中間体４０
スキーム６−工程ＬＬ：
（１Ｓ，２Ｓ）−３−ベンジル−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボニル  クロリド（ラセミ体）
１つのエナンチオマーが（１Ｓ，２Ｓ）−３−ベンジル−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸であるラセミ体の中間体３９（０.１６ｇ、０.５６ｍｍｏｌ）に、撹拌しつつ、塩化チオニル（２ｍＬ）を滴下しながら加えた。均一な溶液を穏やかに２時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、標題の化合物（０.１７ｇ、定量的収率）を油状物質として得た。この物質は、更に精製することなく使用した。
【０２５７】
実施例１７Ａ
スキーム６−工程ＭＭ（ｉ）：
（（１Ｒ，２Ｒ）−３−ベンジル−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸  ［（Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
塩化メチレン（５ｍＬ）中の、１つのエナンチオマーが（１Ｒ，２Ｒ）−３−ベンジル−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボニルクロリドであるラセミ体の中間体４０（０.１７ｇ、０.５６ｍｍｏｌ）に、塩化メチレン（１ｍＬ）中の、トリエチルアミン（０.２３ｍＬ、１.７ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−メチルエタンアミン（０.１５ｇ、０.５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で、終夜撹拌した。反応溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液で希釈し、相を分離した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、油状物質を得た。この物質を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝５〜１０／９５〜９０％での勾配溶媒を用いた、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（０.０５６ｇ、１８％収率）を得た。
Ｒf＝０.４２（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２０／８０％）、ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ：計算値：Ｃ30Ｈ28Ｆ6Ｎ2Ｏ：５４６、実測値：ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋１）：５４７。
【０２５８】
実施例１７Ｂ
スキーム６−工程ＭＭ（ｉｉ）：
（１Ｓ，２Ｓ）−３−ベンジル−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸  ［（Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
塩化メチレン（５ｍＬ）中の、１つのエナンチオマーが（１Ｓ，２Ｓ）−３−ベンジル−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボニルクロリドであるラセミ体の中間体４０（０.１７ｇ，０.５６ｍｍｏｌ）に、塩化メチレン（１ｍＬ）中の、トリエチルアミン（０.２４ｍＬ、１.７ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−メチルエタンアミン（０.１５ｇ、０.５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で、終夜撹拌した。反応溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液で希釈し、相を分離した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、油状物質を得た。この物質を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝５〜１０／９５〜９０％での勾配溶媒を用いた、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（０.０６ｇ、１９％収率）を得た。
Ｒf＝０.１９（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２０／８０％）、ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ：計算値：Ｃ30Ｈ28Ｆ6Ｎ2Ｏ：５４６、実測値：ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋１）５４７。
【０２５９】
実施例１８
スキーム６−工程ＮＮ：
（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸  ［（Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
中間体４１であり、より極性の高い異性体である、（１Ｓ，２Ｓ）−３−ベンジル−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（０.０６ｇ、０.１１ｍｍｏｌ）を、炭素上パラジウム（２０％）（Pearlman触媒、０.０８ｇ）及びＨＯＡｃ（８ｍＬ）と組合せ、４０ｐｓｉで１６時間水素化した。この物質をceliteを通して濾過し、濃縮し、次いで重炭酸ナトリウム飽和溶液と塩化メチレン間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＥＴＯＡｃを溶出液として用いた分取型薄層クロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（０.０２７ｇ、５４％収率）を得た。
Ｒf＝０.１１（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝７５／２５％）、ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ：  計算値：Ｃ23Ｈ22Ｆ6Ｎ2Ｏ：４５６、実測値：ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋１）：４５７。
【０２６０】
中間体４３
スキーム７−工程ＯＯ：
（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−３−トシル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸（ラセミ体）
アセトン（１３３０ｍＬ）中の、１つのエナンチオマーが［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−３−（トルエン−４−スルホニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル］−メタノールＩであるラセミ体の中間体１６（３４.５ｇ、１０１ｍｍｏｌ）の溶液を、撹拌しつつ、 Jones試薬（１０４ｍＬ）を滴下しながら加えた。オレンジ色の溶液を更に２０分間撹拌した。ＭｅＯＨ（〜１０ｍＬ）を、溶液が緑色になるまで注意深く加えた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水及び塩化メチレン間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。この物質を、ＥＴＯＡｃ／ヘキサン＝１０〜８０／９０〜２０％の勾配溶媒用いた、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（２３.０ｇ、６４％収率）を黄色の固体として得た。
Ｒf＝０.２（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝６０／４０％）。
【０２６１】
中間体４
スキーム７−工程ＰＰ：
（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−３−トシル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボニルクロリド（ラセミ体）
トルエン中にスラリー化した、１つのエナンチオマーが（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−３−（トルエン−４−スルホニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸であるラセミ体の中間体４３（１０.０ｇ、２８.０ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（３滴）を加えた。混合物を０℃に冷却し、塩化チオニル（５.７２ｍＬ、７８.４ｍｍｏｌ）を撹拌しつつ滴下した。均一な溶液を７３℃で２.５時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をトルエン中に２回取り込み、溶媒を減圧下でその都度除去し、標題の化合物（１０.５ｇ、定量的収率）を油状物質として得た。
Ｒf＝０.２３（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２０／８０％）、ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ：計算値：Ｃ19Ｈ18ＣｌＮＯ3Ｓ：３７５、実測値：ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋１）３７６。
【０２６２】
中間体４５
スキーム７−工程ＱＱ：
アジド（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−３−トシル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）メタノン（ラセミ体）
水（３７ｍＬ）に懸濁させたナトリウムアジド（１１.８３ｇ、１８２.０ｍｍｏｌ）溶液に、撹拌しつつ、アセトン（６０ｍＬ）中の、１つのエナンチオマーが（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−３−トシル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボニルクロリドであるラセミ体の中間体４４（１０.５ｇ、２８.０１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下しながら加えた。反応溶液を２時間撹拌し、その時点で白色の沈殿物が生成した。撹拌を１６時間継続した。アセトンを減圧下で除去し、反応溶液を塩化メチレン及びブラインで希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題の化合物（１０.１ｇ、１００％粗収率）を褐色の泡状体として得た。
Ｒf＝０.２３（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２０／８０％）、ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ：計算値：Ｃ19Ｈ18Ｎ4Ｏ3Ｓ：３８２、実測値：ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋１）３８３。
【０２６３】
中間体４６
スキーム７−工程ＲＲ：
（１Ｓ，２Ｓ）−１−イソシアナト−２−フェニル−３−トシル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（ラセミ体）
トルエン（２２０ｍＬ）中の、１つのエナンチオマーが（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−３−（トルエン−４−スルホニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボニルアジドであるラセミ体の中間体４５（１０.７ｇ、２８.０ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で１６時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、標題の化合物（９.９２ｇ、定量的収率）を得た。この物質は、更に精製することなく使用した。
Ｒf＝０.２７（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝７５／２５％）。
【０２６４】
中間体４７
スキーム７−工程ＳＳ：
（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−３−トシル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１イルカルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
塩化メチレン（１１.５ｍＬ）中の、１つのエナンチオマーが（１Ｓ，２Ｓ）−１−イソシアナト−２−フェニル−３−トシル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサンであるラセミ体の中間体４６（１.００ｇ、２.８２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルアルコール（０.８１ｍＬ、８.５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、クロロトリメチルシラン（０.５７ｍＬ、４.５ｍｍｏｌ）を滴下しながら加えた。反応溶液を室温まで温め、１６時間撹拌した。反応溶液を０℃の浴に置き、重炭酸ナトリウム飽和溶液（〜２０ｍＬ）を滴下しながら加え、混合物を室温で１時間撹拌した。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。粗物質を、ＥＴＯＡｃ／ヘキサン＝２０〜４０／８０〜６０％の勾配溶媒を用いた、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。標題の化合物（０.９０ｇ、７４％収率）を白色結晶性固体として得た。
Ｒf＝０.６２（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝５０／５０％）、ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ：計算値：Ｃ23Ｈ28Ｎ2Ｏ4Ｓ：４２８、実測値：ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋１）：４２９。
【０２６５】
中間体４８
スキーム７−工程ＴＴ：
１つのエナンチオマーが、（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル）−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルであるラセミ体
ドライアイスコンデンサーを装備し、火炎で乾燥した丸底フラスコ（１２５ｍＬ）に、新鮮な金属ナトリウム（０.３２ｇ、１４.０ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを−７８℃の浴に浸し、アンモニアガスを、フラスコに凝縮した（〜３０ｍＬ）。ＴＨＦ（７ｍＬ、リンス２ｍＬ）中の、１つのエナンチオマーが［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−３−（トルエン−４−スルホニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル］−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルであるラセミ体の中間体４７（３.０ｇ、７.０ｍｍｏｌ）を、このフラスコに迅速に滴下しながら加え、そして、濃厚な混合物を５分間撹拌し、その時点で、薄層クロマトグラフィーは反応が完結したことを示唆した。反応溶液を室温まで温め、揮発性溶媒を蒸発させた。残留物をＨ2Ｏ及び塩化メチレン間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標題の化合物（１.９０ｇ、定量的収率）を泡状体として得た。
Ｒf＝０.４７（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ＝１０／９０％：ｗ／０.２％ＮＨ4ＯＨ）、ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ：計算値：Ｃ16Ｈ22Ｎ2Ｏ2：２７４、実測値：ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋１）：２７５。
【０２６６】
中間体４９
スキーム７−工程ＵＵ：
１つが（（１Ｓ，２Ｓ）−３−｛［（Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル）−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルである４種の異性体混合物
丸底フラスコに、塩化メチレン（８ｍＬ）、トリエチルアミン（０.８７ｍＬ、６.３ｍｍｏｌ）及び［（ＳＲ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミン（０.４９ｇ、１.６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、塩化メチレン（３ｍＬ）中のトリホスゲン（０.１８ｇ、０.６１ｍｍｏｌ）を滴下しながら加えた。透明な溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物に、１つのエナンチオマーが（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル）−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルであるラセミ体の中間体４８（０.４０ｇ、１.５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０.２５ｍＬ、１.５ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（８ｍＬ）を加えた。反応溶液を加熱して塩化メチレンを除去し、次いで、２時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をクエン酸飽和溶液及び塩化メチレン間で分配した。有機相を重炭酸ナトリウム飽和水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標題の化合物（０.８４ｇ、定量的収率）を泡状体として得た。
Ｒf＝０.５４（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝５０／５０％）、ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ：計算値：Ｃ28Ｈ31Ｆ6Ｎ3Ｏ3：５７１、実測値：ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋１）：５７２。
【０２６７】
中間体５０
スキーム７−工程ＶＶ：
１つが（（１Ｓ，２Ｓ）−３−｛［（Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル）−メチル−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルである４種の異性体混合物
１つが（（１Ｓ，２Ｓ）−３−｛［（Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル）−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルである４種の異性体の混合物の中間体４９を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中でスラリー化し、混合物を０℃に冷却した。水素化ナトリウム（オイルフリー、０.０３８ｇ、１.６ｍｍｏｌ）を分割して加え、反応溶液を１時間室温で撹拌した。ヨウ化メチル（０.０９８ｍＬ、１.６ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を更に２時間室温で撹拌した。混合物を１Ｎの塩化リチウム溶液及びＥｔＯＡｃ間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸カルシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。溶出液として、ＥＴＯＡｃ／ヘキサン＝５〜２０／９５〜８０％の勾配溶媒を用いた、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（０.１７ｇ、５７％収率）を白色の泡状体として得た。
Ｒf＝０.１９（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２０／８０％）、ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ：計算値：Ｃ29Ｈ33Ｆ6Ｎ3Ｏ3：５８５、実測値：ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋１）：５８６。
【０２６８】
実施例１９
スキーム７−工程ＷＷ：
１つが（１Ｓ，２Ｓ）−１−メチルアミノ−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドである４種の異性体混合物
１つが（（１Ｓ，２Ｓ）−３−｛［（Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル）−メチル−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルである４種の異性体混合物の中間体５０（０.１７ｇ、０.３０ｍｍｏｌ）及び塩化メチレン（５ｍＬ）を含むフラスコを、０℃の浴に浸した。トリフルオロ酢酸（０.４６ｍＬ、６.０ｍｍｏｌ）を加え、そして、反応溶液を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を重炭酸ナトリウム飽和溶液及び塩化メチレン間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標題の化合物（０.１５ｇ、定量的収率）を油状物質として得た。
Ｒf＝０.２２（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ＝２／９８％：ｗ／０.２％ＮＨ４ＯＨ）、ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ：計算値：Ｃ24Ｈ25Ｆ6Ｎ3Ｏ：４８６、実測値：ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋１）：４８７
【０２６９】
実施例２０
スキーム７−工程ＸＸ：
１つが（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドである４種の異性体混合物
１つが（（１Ｓ，２Ｓ）−３−｛［（Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル）−メチル−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルである４種の異性体混合物の中間体４９（０.５４ｇ、０.９５ｍｍｏｌ）及び塩化メチレン（１０ｍＬ）を含むフラスコを、０℃の浴に浸した。トリフルオロ酢酸（１.５ｍＬ、１９.２ｍｍｏｌ）を滴下しながら加え、そして、反応溶液を室温で１６時間撹拌した。反応溶液を０℃に冷却し、重炭酸ナトリウム飽和溶液をｐＨが〜９になるまで加えた。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２５／７５％からＥｔＯＡｃ＝１００％で、最後に、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ＝５／９５％を用いる勾配溶媒で溶出する、Biotageフラッシュ４０システムでのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（０.２２ｇ、５０％収率）を得た。
Ｒf＝０.１６（ＥｔＯＡｃ＝１００％）、ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ：計算値：Ｃ23Ｈ23Ｆ6Ｎ3Ｏ：４７１、実測値：ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋１）：４７２。
【０２７０】
中間体３８
スキーム７−工程ＹＹ：
１つが［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル］−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルであるエナンチオマー混合物
塩化メチレン（３９ｍＬ）に溶解した、１つのエナンチオマーが（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル）−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルであるラセミ体の中間体４８（３.２ｇ、１１.５ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（２.４ｍＬ、１７.２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸無水物（１.８ｍＬ、１２.６ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を０℃で２０分間撹拌し、次いで室温まで温め、３時間撹拌した。重炭酸ナトリウム飽和溶液を加え、相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標題の化合物（４.４ｇ、定量的収率）を泡状体として得た。
Ｒf＝０.６９（ＥｔＯＡｃ＝１００％）。
【０２７１】
中間体５４
スキーム７−工程ＺＺ：
１−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（ラセミ体）
１つのエナンチオマーが［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル］−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルであるラセミ体の中間体５３（４.３ｇ、１１.５ｍｍｏｌ）及び塩化メチレン（７５ｍＬ）を含むフラスコを、０℃の浴に浸し、トリフルオロ酢酸（８.０ｍＬ、１０.３ｍｍｏｌ）を滴下しながら加え、そして、反応溶液を０℃で５分間撹拌し、次いで室温まで温め、５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、この物質を減圧乾燥して、標題の化合物をトリフルオロ酢酸塩（定量的収率）として得た。
Ｒf＝０.３１（ＥｔＯＡｃ＝１００％）、ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ：計算値：Ｃ13Ｈ13Ｆ3Ｎ2Ｏ：２７０、実測値：ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋１）：２７１。
【０２７２】
実施例１５
スキーム７−工程ＡＡＡ：
（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル）−アミン
出発物質であって、１つのエナンチオマーが１−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノンであるラセミ体の中間体５４（０.１０ｇ、０.２６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2(３ｍＬ)、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及びトルエン（１５ｍＬ）中の、５−（１，１−トリフルオロ−エトキシ）−２−メトキシ−ベンズアルデヒド（０.０７４ｇ、０.３４ｍｍｏｌ）と組み合わせた。反応容器にDean Starkトラップを取り付け、１時間還流下で加熱した。反応溶液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。未精製のこの物質を塩化メチレンに取り込み、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物のイミンを、１，２−ジクロロエタン（６ｍＬ）に取り込み、ＨＯＡｃ（３滴）を加え、その後、ナトリムトリアセトキシボロヒドリド（３７５ｍｇ、１.８ｍｍｏｌ）を加えた。４８時間後、反応溶液を塩化メチレンで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和溶液でクエンチした。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、１つのエナンチオマーが２，２，２−トリフルオロ−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−エタノンである中間体のラセミ体（０.１４ｇ）を得た。この粗生成物をＥｔＯＨ（６ｍＬ）に取り込み、ナトリムトリアセトキシボロヒドリド（０.０２０ｇ、０.５３ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、反応溶液を濃縮し、塩化メチレンで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝７５〜１００％／２５〜０％の勾配溶媒、次いで、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ＝２％／９８％を用いるフラッシュクロマトグラフィーで、この物質の精製を行い、標題の化合物（０.０３２ｇ、３３％：２段階通算の収率）を得た。
Ｒf＝０.２（ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2＝５／９６％：ｗ／０.１％ＮＨ4ＯＨ）、ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ：計算値：Ｃ20Ｈ21Ｆ3Ｎ2Ｏ：３７８、実測値：ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ：（Ｍ＋１）２７９。
【０２７３】
本発明に従う式Ｉの典型的な化合物は以下の通りである。
（１ａＳ，２Ｒ）−６−メトキシ−３−メチル−５−［（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イルアミノ）−メチル］−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン；
（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−ベンジル）−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル）−アミン；
（６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチル−イソクロマン−７−イルメチル）−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル）−アミン；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−１−メチルアミノ−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［１−（（Ｒ）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド・トリフルオロ酢酸塩；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−１−メチルアミノ−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［１−（（Ｒ）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド；
（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−１−メチルアミノ−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［１−（（Ｓ）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド・トリフルオロ酢酸塩；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−１−メチルアミノ−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［１−（（Ｓ）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド・トリフルオロ酢酸塩；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（（１Ｓ，７ｂＲ）−６−メトキシ−３−メチル−２−オキソ−１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−５−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチル−イソクロマン−７−イルメチル）−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イルメチル）−アミン；
【０２７４】
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
５−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルメチル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン；
｛５−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルメチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル｝−ジメチル−アミン；
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
５−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルメチル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン；
５−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルメチル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン；
｛５−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルメチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル｝−ジメチル−アミン；
｛５−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルメチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル｝−ジメチル−アミン；
【０２７５】
（１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド；
［（Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−カルバミド酸（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イルエステル；
（１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−メチルアミノメチル−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノメチル−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−３−ベンジル−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−１−メチルアミノ−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド；
（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル）−アミン。
【０２７６】
本発明の明細書、特許請求の範囲の知識に基づく、本明細書に記載された化合物、組成物及び方法の一定の変更は、当業者の通常の技量の１つであることは明白である。本明細書に添付された特許請求の範囲は、これらの変更を包含することを意図している。
【国際調査報告】
2008501777.tif 000011
2008501777.tif 000012
2008501777.tif 000013
2008501777.tif 000014