(57)【要約】  本発明は、調合物の長い時間間隔での間欠的投与を含んでなる、ＨＩＶにより感染する危険のある被験体におけるＨＩＶ感染症の長期予防のための、ＮＮＲＴＩ  ＴＭＣ２７８を含んでなる非経口調合物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１週間の時間間隔で間欠的に投与される、ＨＩＶにより感染される危険のある個体におけるＨＩＶ感染の長期予防のための薬品の製造のための、有効量のＴＭＣ２７８又は製薬学的に許容できるその酸付加塩及び担体を含んでなる非経口調合物の使用。
【請求項２】
調合物が２週間毎に１回投与される請求項１に記載の使用。
【請求項３】
調合物が１カ月毎に１回投与される請求項１に記載の使用。
【請求項４】
ＴＭＣ２７８の血漿濃度が、有意の副作用を誘発する血漿レベルである最大血漿レベルと、ＨＩＶインヒビターがＨＩＶ感染の有効な予防を提供する最低の血漿レベルである最少血漿レベルの間を含んでなるレベルで長時間にわたり維持されるように非経口調合物中のＴＭＣ２７８の有効量が選択される請求項１に記載の使用。
【請求項５】
血漿レベルが約１５ｎｇ／ｍｌに等しいか又はそれ以上、とりわけ約２０ｎｇ／ｍｌに等しいか又はそれ以上のレベルに維持される請求項４に記載の使用。
【請求項６】
調合物が皮下又は筋肉内に投与される請求項１〜５のいずれかに記載の使用。
【請求項７】
ＴＭＣ２７８が塩基形態にある請求項１〜６のいずれかに記載の使用。
【請求項８】
調合物が少なくとも１週間の時間間隔で間欠的に投与される、個体に、有効量のＴＭＣ２７８又は製薬学的に許容できるその酸付加塩及び担体を投与することを含んでなる、ＨＩＶにより感染する危険のある個体におけるＨＩＶ感染の長期間予防方法。
【請求項９】
調合物が請求項２又は３に記載された通りに投与されるか、あるいは血漿濃度が請求項４又は５に記載された通りであるか、あるいは調合物が請求項６に記載の通りに投与される請求項８の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は長期間の時間間隔で調合物を間欠的に投与することを含んでなる、ＨＩＶにより感染される危険のある被験体におけるＨＩＶ感染症の長期予防のためのＮＮＲＴＩ  ＴＭＣ２７８を含んでなる非経口調合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
後天的免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の原因であるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症の処置は依然として主要な医学的難問である。ＨＩＶは免疫学的圧力をくぐり抜け、種々の細胞型及び増殖条件に順応し、そして近年利用可能な薬剤治療に対して耐性を発達させることができる。後者はヌクレオシド逆転写酵素インヒビター（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター（ＮＮＲＴＩ）、ヌクレオチド逆転写酵素インヒビター（ＮｔＲＴＩ）、ＨＩＶ−プロテアーゼインヒビター（ＰＩ）及びより最近の融合インヒビターを包含する。
【０００３】
これらの薬剤は、それぞれ、単独で使用される場合はウイルスの複製を一時的に抑制することができるのみである。ＨＩＶの不完全な抑制の原因である因子の中には、不十分な薬剤効力、コンプライアンス不在、限定された組織浸透力及び特定の細胞型内の薬剤特異的制約がある。これが、異なる活性プロファイルをもつ幾つかの抗ＨＩＶ剤の組み合わせ治療の導入をもたらした。それらにより処置されるＨＩＶ患者集団における罹病率及び死亡率の有意な減少をもたらした「ＨＡＡＲＴ」（高度活性抗レトロウイルス治療）の導入により著しい進歩がもたらされた。抗レトロウイルス治療に対する近年の指針は、初回処置に対してもこのような三重組み合わせ治療計画を推奨する。しかし、どの近年利用可能な薬剤治療も、ＨＩＶを完全に根絶することはできず、長期の治療が通常、ＡＩＤＳに伴なう症状の発生をもはや誘発しないレベルまでウイルスの複製の抑制をもたらす。
【０００４】
現在使用されている抗ＨＩＶ剤は比較的大量の頻繁な投与を必要とする。投与される必要がある剤形の数及び／又は容量は一般に「ピル負担（ｐｉｌｌ−ｂｕｒｄｅｎ）」と呼ばれる。高いピル負担は、患者が各投与量を摂取するのにより長時間を費やさなければならない、そして患者が多数の又は大量のピルを保存しそして／又は運搬しなければならない、等のような多数の理由のために、望ましくない。高いピル負担は、また、患者が各自の全用量を摂取せず、それにより、処方された投与計画に従わない危険を増加させる。これは、その患者の処置の有効率を減少するのみならずまた、疾患誘発生物又はウイルスが薬剤に耐性になることをもたらす可能性がある。
【０００５】
ＨＩＶウイルスにより感染した個体は、しばしば、かれらがウイルスを担持する事実を知らず、従って、他人に感染症を移す連続的危険を構成する。先進国においてすらまだ、これが現状であるが、人々がＨＩＶ診断手段を包含する医学的手当を受ける手段がないか又は限られる多数の開発途上国においてはとりわけ脅威である。従って、ＨＩＶ伝染（ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ）の予防はＨＩＶの蔓延に対する戦いにおける臨界的要素である。予防は、現在、とりわけ感染されている危険性のある集団にコンドームの使用を推奨し、ＨＩＶの存在に対する血液サンプルを注意深くモニターし、そして潜在感染被験者の血液との接触を回避することにより、性交による伝染を回避することに焦点を当てている。
【０００６】
これらの方法にも拘わらず、特定の集団群がＨＩＶに感染する差し迫った危険が常に存在する。これはとりわけ、医師、看護師及び歯科医のような、感染患者に医学的手当を提供する人々の場合である。危険にある他の集団群は、例えば、特に母乳栄養の代替物があ
まり明らかでない開発途上国における、母親が感染している母乳栄養を受ける幼児である。
【０００７】
従って、ＨＩＶの伝染に対する予防を提供する更なる方法が必要である。とりわけ、容易に適用できる有効な予防方法が必要である。このような予防法を提供することが本発明の目的である。
【０００８】
１週間又はそれ以上の時間間隔でのＮＮＲＴＩ  ＴＭＣ２７８の非経口調合物の間欠的投与がＨＩＶの伝染に対する予防を提供するのに十分な血漿レベルをもたらすことが見いだされた。感染する危険性のある個体のピル負担及び薬剤コンプライアンスの観点で有利である、減少された回数の投与が必要とされる。
【０００９】
ＴＭＣ２７８は現在臨床開発中のＮＮＲＴＩである。この化合物は野生型ＨＩＶに対してのみならず、また多数のその突然変異バリアントに対して著明な活性を示す、著しく強力な薬剤である。化合物ＴＭＣ２７８、その薬理学的作用並びに多数のその製法は特許文献１に記載されている。錠剤、カプセル、滴剤、座薬、経口液剤及び注射液剤を包含する種々の従来の製薬学的剤形がその中に例示されている。
【特許文献１】国際公開第０３／１６３０６号パンフレット
【発明の開示】
【００１０】
発明の要約
１つの局面において、本発明は、少なくとも１週間の時間間隔で間欠的に投与される、ＨＩＶにより感染される危険のある個体におけるＨＩＶ感染の長期予防のための薬品の製造のための、有効量のＴＭＣ２７８又は製薬学的に許容できるその酸付加塩及び担体を含んでなる非経口調合物の使用に関する。
【００１１】
もう１つの局面において、本発明は、少なくとも１週間の時間間隔で間欠的に投与される、個体に、有効量のＴＭＣ２７８又は製薬学的に許容できるその酸付加塩及び担体を投与する方法を含んでなる、ＨＩＶにより感染する危険のある個体におけるＨＩＶ感染の長期間予防方法に関する。
【００１２】
発明の詳細な記述
本発明に使用される化合物は、ＨＩＶインヒビターとして現在臨床開発中の既知のＮＮＲＴＩである化合物ＴＭＣ２７８（Ｒ２７８４７４とも呼ばれる）又は４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］−アミノ］ベンゾニトリルである。この化合物、その特性及びその製法は国際公開第０３／０１６３０６号パンフレットに記載されている。
【００１３】
ＴＭＣ２７８は塩基形態で又は酸付加塩形態のような適当な製薬学的に許容できる塩形態として使用することができる。製薬学的に許容できる付加塩は治療的に有効な無毒の塩形態を含んでなることを意味する。酸付加塩形態は、塩基形態を、無機酸、例えばハロゲン化水素酸（例えば塩酸、臭化水素酸等）、硫酸、硝酸、リン酸等あるいは有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、蓚酸、マロン酸、琥珀酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファンミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸等の酸のような適当な酸で処理することにより得ることができる。本発明における使用に好ましいものはＴＭＣ２７８の塩基形態である。
【００１４】
塩又は塩形態なる用語は、また、化合物ＴＭＣ２７８が形成することができる水和物及び溶媒付加物形態を含んでなる。このような形態の例は例えば水和物、アルコラート等である。
【００１５】
ＴＭＣ２７８は立体異性体形態で、更にとりわけ、Ｅ−及びＺ−異性体形態として存在する。両方の異性体を本発明に使用することができる。本明細書でＴＭＣ２７８に言及する時はいつでも、Ｅ−又はＺ−形態並びに両形態のあらゆる混合物が包含されることを意味する。本発明における使用のためのＴＭＣ２７８の好ましい形態は、Ｅ−ＴＭＣ２７８と呼ぶことができるＥ−異性体、すなわち（Ｅ）−４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］−アミノ］ベンゾニトリルである。Ｚ−ＴＭＣ２７８と呼ぶことができる、ＴＭＣ２７８のＺ−異性体、すなわち（Ｚ）−４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］−アミノ］ベンゾニトリルも使用することができる。
【００１６】
本明細書でＴＭＣ２７８のＥ−形態（すなわちＥ−ＴＭＣ２７８）に言及する時はいつも、純粋なＥ−異性体又は、その中にＥ−形態が主として存在するＥ−及びＺ−形態のいずれかの異性体混合物、すなわち５０％を超えるかもしくはとりわけ８０％を超えるＥ−形態、又は更に９０％をも超えるＥ−形態を含有する異性体混合物を含んでなることを意味する。特に興味深いものは実質的にＺ−形態を含まないＥ−形態である。これに関して、実質的に含まないことは、Ｚ−形態を全くもしくはほとんど含まないＥ−Ｚ−混合物、例えば９０％程度、とりわけ９５％もしくはさらに９８％もしくは９９％のＥ−形態を含有する異性体混合物を意味する。同様に、本明細書でＴＭＣ２７８のＺ−形態（すなわちＺ−ＴＭＣ２７８）に言及する時はいつも、純粋なＺ−異性体又は、その中にＺ−形態が主として存在するＺ−及びＥ−形態のいずれかの異性体混合物、すなわち５０％を超えるかもしくはとりわけ８０％を超えるＺ−形態、又は更に９０％をも超えるＺ−形態を含有する異性体混合物を含んでなることを意味する。Ｅ−形態を実質的に含有しないＺ−形態も使用することができる。これに関して、実質的に含まないことは、Ｅ−形態を全く又はほとんど含まないＥ−Ｚ−混合物、例えば９０％程度、とりわけ９５％もしくはさらに９８％もしくは９９％のＺ−形態を含有する異性体混合物を意味する。
【００１７】
更に、本発明の使用のためにはＴＭＣ２７８の立体異性体形態の塩、とりわけ前記の塩、例えばＺ−ＴＭＣ２７８塩酸及びＥ−ＴＭＣ２７８塩酸が包含されること意味する。
【００１８】
本明細書で使用する時はいつも、用語「ＴＭＣ２７８」はいずれかの製薬学的に許容できるその酸付加塩と同様に塩基形態及び更にＴＭＣ２７８の立体異性体形態並びに該立体異性体形態のいずれかの製薬学的に許容できる酸付加塩を表す。とりわけ用語「ＴＭＣ２７８」はＴＭＣ２７８のＥ−異性体並びに製薬学的に許容できるその酸付加塩を表す。
【００１９】
ＴＭＣ２７８の非経口調合物は少なくとも１週間の時間間隔で間欠的に投与され、それは非経口調合物が、ＴＭＣ２７８のどんな中間の更なる投与も伴なわずに投与されることを意味する。あるいは言い換えると、ＴＭＣ２７８は、その間ＴＭＣ２７８が投与されない少なくとも１週間の時間期間だけ、相互から分離された特定の時点に投与される。従って、投与スケジュールは単純で、少数回の投与を必要とし、すなわち限定された「ピル負担」を伴なう。これはすべて処方された投与計画に対する患者のコンプライアンスに有益に働く。
【００２０】
ＴＭＣ２７８の非経口調合物は少なくとも１週間の時間間隔で投与されるが、更に数週間、例えば２、３、４、５又は６週間のようなより長い時間間隔で、あるいは１カ月又は数カ月、例えば２、３、４、５又は６カ月又はそれより長く、例えば７、８、９又は１２カ月の時間間隔で投与することができる。１つの態様において、非経口調合物は１、２又
は３カ月の時間間隔で１回投与される。非経口調合物の各投与間のこれらの比較的長い期間は「ピル負担」及びコンプライアンスのもっと更なる改善をもたらす。コンプライアンスを改善するために、患者は、調合物が週毎のスケジュールに基づいて投与される週の特定の日に、又は月間スケジュールの場合には月の特定の日にかれらの医薬を摂取するように指示されることができる。
【００２１】
本発明に従う使用及び方法は、ＨＩＶ感染症の長期予防のためであり、又は言い換えれば長期間にわたる予防のためである。
【００２２】
例えば「ＨＩＶ感染症の長期予防」又は「長期間」に関連して使用される「長期」により、数日間、例えば７、１０又は１２日、あるいは数週間、例えば２、３又は４週間、あるいは１カ月又は数カ月、例えば２、３、４、５又は６カ月間又はそれを超える、例えば７、８、９又は１２カ月の期間が意味される。好ましい態様において、本発明に従う方法及び使用は、前記の１カ月又は数カ月の間の、ＨＩＶ感染の予防に対するものである。
【００２３】
用語［ＨＩＶ感染症の予防］は、個体がＨＩＶに感染することの防止又は回避に関する。感染源は通常ＨＩＶに感染したもう一人の個体であり、この場合のＨＩＶ感染の予防は感染個体から未感染個体へのウイルスの伝染の予防又は、ウイルスが未感染個体から身体中へ侵入することからの予防に関する。ＨＩＶウイルスの伝染は、性交による又は感染個体からの血液との接触（例えば感染個体に手当を提供する医学スタッフ）によるような、ＨＩＶ移動のいずれかの知られた原因によるものであることができる。ＨＩＶの移動はまた、ＨＩＶ感染血液との接触により、例えば血液サンプル処理時又は血液輸血により起りうる。それはまた、例えばＨＩＶ感染細胞を使用して実験室実験を実施している時に感染細胞との接触により起りうる。
【００２４】
「有効な血漿レベル」により、ＨＩＶ感染の有効な予防をもたらすＨＩＶインヒビターＴＭＣ２７８の血漿レベルを意味する。
【００２５】
非経口調合物は、好ましくは、例えば少なくとも１週間の時間間隔後に１回の注射により、例えば毎週１回の注射により、又は毎月１回の注射により、１回投与で投与される。
【００２６】
それにより処置される被験体の血漿中のＴＭＣ２７８の濃度（又は「Ｃ」）は概括的に単位容量当りの質量、典型的には１ミリリットル当りのナノグラム（ｎｇ／ｍｌ）として表される。便宜的に、この濃度は本明細書では「血漿薬剤濃度」又は「血漿濃度」と呼ぶことができる。
【００２７】
本発明に使用のための非経口調合物中のＴＭＣ２７８の量である、投与されるＴＭＣ２７８の用量は、ＴＭＣ２７８の血漿濃度が最低血漿レベルより上に長期間中維持されるように選択される。これに関して、用語「最低血漿レベル」（又は「Ｃｍｉｎ」）は最低有効血漿レベルを表し、後者はＨＩＶ感染の有効な予防を提供するＴＭＣ２７８の血漿レベルである。ＨＩＶにより感染した個体からＨＩＶにより感染されていない個体へのＨＩＶの伝染の場合にはこれは該伝染を抑制するのに有効な最低血漿レベルである。
【００２８】
とりわけＴＭＣ２７８の血漿レベルは約４ｎｇ／ｍｌの最低血漿レベルより上、よりとりわけ約５ｎｇ／ｍｌ、又は８ｎｇ／ｍｌ、更にとりわけ約１０ｎｇ／ｍｌ、更によりとりわけ約１５ｎｇ／ｍｌ、又は特定の場合には約２０ｎｇ／ｍｌ又は４０ｎｇ／ｍｌすらのレベルに維持される。薬剤はより低いレベルではもはや有効でなく、それによりＨＩＶ感染の伝染の危険を増加するために、ＴＭＣ２７８の血漿レベルは、好ましくは、これらの最低血漿レベルより上で維持されるべきである。ＴＭＣ２７８の血漿レベルは、安全領域をもち、そして突然変異ＨＩＶの発生を回避するために幾らか高いレベルに維持するこ
とができる。
【００２９】
ＴＭＣ２７８の利点は、それが何の有意な副作用を伴なわずに比較的高い血漿レベルまで使用することができる点である。これは、最高血漿レベルがそう臨界的（ｃｒｉｔｉｃａｌ）ではないことを意味する。ＴＭＣ２７８の血漿濃度は比較的高いレベルまで到達してもよいが、いずれの薬剤とも同様に、ＴＭＣ２７８が重大な副作用を誘発する血漿レベルである最大血漿レベル（又はＣｍａｘ）を超えてはならない。本明細書で使用される用語「有意な副作用」は、その副作用が患者の正常な機能に影響を与える程度に副作用が関連患者集団に存在することを意味する。ＴＭＣ２７８に対するＣｍａｘは細胞アッセイにおける試験データの外挿から又は臨床試験の評価から決定することができ、そして好ましくは約５００ｎｇ／ｍｌ又は１０００ｎｇ／ｍｌすらの値を超えてはならない。
【００３０】
従って、大部分の場合、投与されるＴＭＣ２７８の有効量は、血漿濃度が、長期間の間、最大血漿レベル（又は前記に明記されたＣｍａｘ）と最低血漿レベル（又は前記に明記されたＣｍｉｎ）の間からなるレベルに維持されるように選択される。
【００３１】
特定の場合には、ＴＭＣ２７８の血漿レベルを、比較的低いレベル、例えば本明細書に明記された最低血漿レベルにできるだけ近いレベルに維持することが望ましいかも知れない。これは投与の頻度及び／又は各投与により投与されるＴＭＣ２７８の量を減少させるであろう。それは更に、感染されている危険にある健康人であり、従って副作用に耐える傾向が少ない、大部分の標的集団群における剤形の許容性に役立つであろう、望ましくない副作用を回避させるであろう。
【００３２】
特に興味深いものは、そこでＴＭＣ２７８の最大血漿レベルが、ＲＴインヒビターに治療的に作用させる最低血漿レベルにほぼ等しい、前記に明記されそして本明細書及び請求の範囲に明記される使用又は方法である。
【００３３】
幾つかの態様において、ＴＭＣ２７８の血漿レベルは最低血漿レベル（又は前記で明記されたＣｍｉｎ）と、ＴＭＣ２７８が治療的に作用する最低血漿レベルに対応するレベルと定義される、ＴＭＣ２７８のより低い最大血漿レベル（又はＣ’ｍａｘ）との間に維持される。ＴＭＣ２７８が治療的に作用する最低レベルは、ＨＩＶのウイルス負荷が比較的低い、例えばウイルス負荷（特定の容量の血清中のウイルスＲＮＡのコピー数として表す）が約２００コピー／ｍｌ未満、とりわけ約１００コピー／ｍｌ未満、よりとりわけ５０コピー／ｍｌ未満、特にウイルスの検出限界未満であるように、ＨＩＶにより感染された個体におけるＨＩＶの複製を抑制する工程に有効な最低血漿レベルである。
【００３４】
他の態様において、ＴＭＣ２７８の血漿レベルは、約１０ｎｇ／ｍｌ、更にとりわけ約１５ｎｇ／ｍｌ、更にとりわけ約２０ｎｇ／ｍｌ、更によりとりわけ約４０ｎｇ／ｍｌの、より低い最大血漿レベル未満のレベルに維持される。特別の態様において、ＴＭＣ２７８の血漿レベルは約１３．５ｎｇ／ｍｌのレベル未満に維持される。１つの態様において、ＴＭＣ２７８の血漿レベルは、前記で明記された、より低い最大血漿レベルと、本段落で述べた最低血漿レベルの間に維持される。例えばＴＭＣ２７８の血漿レベルは約１０ｎｇ／ｍｌ未満で、約４ｎｇ／ｍｌの最低レベルより上に維持される。
【００３５】
他の場合に、例えば、感染の高い危険性があり、そしてより頻繁なそして／又はより大量の用量が問題ではない場合には、比較的高いレベルのＴＭＣ２７８の血漿レベルを維持することが望ましいかも知れない。これらの場合には、最低血漿レベル（又はＣ’ｍｉｎ）はＴＭＣ２７８が治療的に作用する最低血漿レベルに等しいことができる。
【００３６】
前記のように、ＴＭＣ２７８の血漿レベルは投与される各非経口用量中の有効成分の量
に左右される。しかし、それは更に投与の頻度（すなわち各投与の間の時間間隔）に左右される。両者のパラメーターは血漿レベルを所望の値に導くために使用することができる。投与頻度が少ない場合は、用量はより高いであろう。
【００３７】
ＴＭＣ２７８の血漿レベルは最大値未満又は最低値より上に維持しなければならないが、それらはできるだけ短くなければならない、比較的短期間中に、最大値を超えても又は最低値より低下するかも知れない。従って，最大及び最低血漿レベルは特定の時間中、例えば１５分以上の間の平均血漿レベルとして表すことができる。
【００３８】
幾つかの場合には、その後に血漿レベルが前記のような「定常状態」を達成する、投与後の早い時期に小さい初期血漿濃度ピークがあるかも知れない。
【００３９】
投与される用量は約０．２ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日、とりわけ０．５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日、更にとりわけ約１ｍｇ／日〜約１０ｍｇ／日又は約２ｍｇ／日〜約５ｍｇ／日、例えば約５ｍｇ／日を基礎にして計算することができる。これは約１．５ｍｇ〜約３５０ｍｇ、とりわけ３．５ｍｇ〜約３５０ｍｇ、とりわけ約７ｍｇ〜約７０ｍｇ又は約１４ｍｇ〜約３５ｍｇ、例えば約３５ｍｇの毎週１回の用量あるいは６ｍｇ〜約３５０ｍｇ、とりわけ約１５ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、更にとりわけ約３０ｍｇ〜約３００ｍｇ又は約６０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、例えば約１５０ｍｇの毎月１回の用量に対応する。他の投与計画に対する用量は各投与間の日数で１日量をかけることにより容易に計算することができる。
【００４０】
ＴＭＣ２７８の血漿レベルは一旦投与されると、多少とも安定する、すなわちそれらは限定された範囲内で変動することが見いだされた。血漿レベルは長期間にわたり定常状態モードに近づくことが見いだされた。「定常状態」により、被験者の血漿中に存在する薬剤量が長期間にわたり多少とも同一レベルに留まる状態を意味する。ＴＭＣ２７８の血漿レベルは概括的に薬剤が有効である最低血漿レベル未満へのどんな低下をも示さない。用語「多少とも同一レベルに留まる」は許容範囲内、例えば約３０％以内、とりわけ約２０％以内、更にとりわけ約１０％以内の血漿濃度の小さい変動があることを排除しない。
【００４１】
非経口ＴＭＣ２７８調合物は好ましい静脈内投与により、あるいは皮下又は筋肉内投与により投与することができる。
【００４２】
本発明は有効成分ＴＭＣ２７８の非経口調合物の使用に基づき、従って担体の性状は非経口投与に適するように選択しなければならないであろう。例えば溶解度を助けるための他の成分を包含することができるが、大部分の場合、担体は少なくとも大部分は滅菌水を含んでなるであろう。例えば、担体が生理食塩溶液、ブドウ糖溶液又は生理食塩水とブドウ糖溶液の混合物を含んでなる注射液を調製することができる。
【００４３】
有効化合物の溶解度を高めるために、可溶化剤及び界面活性剤のような溶解度促進効果をもつ更なる成分を添加することができる。可溶化剤の例はシクロデキストリン又はシクロデキストリン誘導体又はＰＥＧ  ４００のようなポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。適したシクロデキストリンは、そこでシクロデキストリンのアンヒドログルコース単位の１個又は複数のヒドロキシ基がＣ１−６アルキル、特にメチル、エチル又はイソプロピル（例えばランダムにメチル化されたβ−ＣＤ）、ヒドロキシＣ１−６アルキル、特にヒドロキシエチル、ヒドロキシ−プロピル又はヒドロキシブチル、カルボキシＣ１−６アルキル、特にカルボキシメチル又はカルボキシ−エチル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、特にアセチルで置換されている、α−、β−、γ−シクロデキストリン又はエーテル及びそれらの混合エーテル、である。錯体形成剤及び／又は可溶化剤として特に注目すべきものはβ−ＣＤ、ランダムにメチル化されたβ−ＣＤ、２，６−ジメチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシプロピル−β−ＣＤ及び（２−カルボキシメトキシ）プロピル−β−ＣＤ、そしてとりわけ２−ヒドロキシプロピル−β−ＣＤ（２−ＨＰ−β−ＣＤ）である。界面活性剤は界面活性剤のＴｗｅｅｎＴＭ  シリーズ、例えばＴｗｅｅｎ  ２０ＴＭのようなポリエトキシル化ソルビタンエーテルを含んでなる。
【００４４】
幾つかの場合には、ＴＭＣ２７８を含む非経口調合物は適当な制御放出又は持続放出担体とともに又はそれの中に調合されてもよく、制御又は持続放出調合物と呼ばれる。このような調合物は、例えば１カ月又は数カ月の各投与間の期間が所望される場合に血漿レベルの変動をより良く制御し、そして／又は有効成分の放出を持続させるように選択することができる。
【００４５】
本明細書で使用される「制御放出」は特定の期間中有効成分の放出のピーク又は低下を伴なわない有効成分の一定の放出を意味する。「持続放出」は、有効成分の放出が、延長された期間にわたり有効血漿レベルを維持するための何かの方法で延長される状況を意味する。持続放出剤形は通常、更に、延長された期間にわたり有効成分の制御された放出を示す。本明細書及び請求項に使用される用語「持続放出」は後者の状況を表すことを意味する。
【００４６】
持続放出剤形のうちに、血漿濃度が前記に明記された値に維持されるようにＴＭＣ２７８が放出される、製薬学的に有効量のＴＭＣ２７８及び持続放出担体を含んでなる「デポー剤形」がある。デポー剤形は、有効成分の量が、それがそこから比較的長期間にわたり緩徐に放出される身体の部分に貯蔵される剤形を含んでなることを意味する。デポー投与注射物は数カ月のような更に長い期間中、ＨＩＶインヒビターの有効血漿レベルを維持しながらデポー部位から有効成分の緩徐な放出を更に促進するために使用することができる。
【００４７】
例えば、有効成分のＴＭＣ２７８は、有効成分を緩徐に分解し、そして制御された速度で放出する小型ポリマー微細球中に封入することができる。微細球の１つの形態は、有効成分がポリラクチド／ポリグリコリドポリマー又はコポリマーのような生物分解性ポリマー中に封入されるものである。もう１つのポリマーに基づく方法は、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）とポリエチレングリコールのトリブロックコポリマーを使用するＭａｃｒｏＭｅｄからのＲｅＧｅｌＴＭ  法である。これらは加熱時にゲルになり、そして冷却時にそれらの元来の状態に復帰する感熱性そして生物分解性ポリマーである。これらのポリマー／ヒドロゲル系は投与温度で溶液として適用され、注射部位で不溶性ゲルになる。不溶性ゲルデポー物は注射直後に形成され、数週間の期間その部位に留まる。薬剤の放出はポリマーからの拡散及びその崩壊の組み合わせにより制御される。もう１つのタイプの持続放出注射用剤形は親油性薬剤又は親油性に改変されたプロドラッグの場合に使用することができるリポソーム系に基づく。リポソーム粒子は例えばポリエチレングリコールでコートして、免疫系中をくぐり抜けることができる。更にもう１つのタイプの持続放出注射用剤形は、ＳｋｙｅＰｈａｒｍａからのＤｅｐｏＦｏａｍＴＭ  として知られる顕微鏡的、球状粒子である。本質的に脂質の性状をもつこれらの粒子は、送達される薬剤を封入する多数の小さい水性の室を含有する。
【００４８】
本発明に従って投与される時、ＴＭＣ２７８の非経口剤形はＨＩＶ感染の有効な予防をもたらす。薬剤投与の限定された数及び望ましくない副作用の不在が、処方された投与との患者のコンプライアンスに付加される。患者のコンプライアンスは更に、とりわけ注射部位における最少の刺激及び炎症を示す良好な局所許容性を示す非経口調合物を選択する時に改善することができる。
【００４９】
１つの態様において、ＴＭＣ２７８の非経口剤形は唯一回投与される。これは個体が特定の期間中、感染に対する防御を要する場合に、例えばＨＩＶ感染の高い流行率をもつ国を旅行する時あるいはＨＩＶ感染した、又は感染の可能性の高い患者を一時的にのみ処置している医学関係者の場合に推奨することができる。これらの場合には、非経口調合物は好ましくは注意手段としてＨＩＶ感染の危険に対する露出又は可能な露出の前に投与される。
【００５０】
従って、更なる局面において、調合物が唯一回投与される、ＨＩＶにより感染する危険のある個体におけるＨＩＶ感染の長期予防のための薬品製造のための、有効量のＴＭＣ２７８又は製薬学的に許容できるその酸付加塩及び担体を含んでなる非経口調合物の使用が提供される。もう１つの局面において、本発明は、調合物が１回投与される、有効量のＴＭＣ２７８又は製薬学的に許容できるその酸付加塩及び担体を個体に投与する方法を含んでなる、ＨＩＶにより感染する危険のある個体におけるＨＩＶ感染の長期予防のための方法に関する。
【００５１】
本発明に従う使用のためのＴＭＣ２７８の非経口調合物はワクチンと同様な方法で使用することができる。１回又は特定の期間を空ける一連の注射がＨＩＶによる感染に対する予防を提供することができる。感染されている１回の危険を冒す個体は、唯一回だけ処置されることができる。ＨＩＶ感染患者を処置している人々のような恒常的危険を冒している人々を、便宜のために３又は６カ月又はそれ以上すらのような比較的長期の時間間隔であるように選択することができる特定の時間間隔で繰り返しの注射により処置することができる。
【実施例】
【００５２】
本研究は２．５ｍｇ／ｋｇのＴＭＣ２７８の３０％ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）／５０％ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）水溶液の１回の筋肉内投与（ＩＭ）後のビーグル犬におけるＴＭＣ２７８の血漿動態学及び絶対的生体利用能を研究するために実施された。イヌはＩＭ投与された。
【００５３】
約３歳で、実験相の開始時に１１と１２ｋｇの間の体重をもつ２匹の雄のビーグル犬（犬番号１６９２４及び１６８５４）を本実験に使用した。イヌに、左（犬番号１６９２４）又は右（犬番号１６８５４）の二頭大腿筋に調合物を注射することにより０．１ｍｌ／ｋｇ体重で筋肉内投与した。
【００５４】
投与の１日前に、ＴＭＣ２７８を２５ｍｇ／ｍｌで３０％（ｗ／ｖ）ＤＭＡ／５０％（ｗ／ｖ）ＰＥＧ４００水溶液中に調合した。溶液の成分は：ＴＭＣ２７８、ＤＭＡ／３０％（ｗ／ｖ）、ＰＥＧ４００  ５０％（ｗ／ｖ）及び発熱性物質を含まない水であった。調合物中のＴＭＣ２７８の含量はＬＣを使用して検査された。調合物中のＴＭＣ２７８の濃度は２５ｍｇ／ｍｌであった。
【００５５】
血液サンプル（ＥＤＴＡ上４ｍｌ）を用量投与の０（＝投与前）、０．５、１、２、４、８、２４、３２、４８、７２、９６、１４４、１９２、２４０及び３１２時間後にイヌの頸静脈から採取した。採取後に、血液サンプルを融解氷上に即座に置き、光線を遮蔽した。血液サンプルを５℃で約１９００×ｇで１０分間遠心分離し、血漿分離させた。分離直後に、血漿サンプルを光線から遮蔽し、融解氷上に置き、分析時まで≦−１８℃で保存した。凍結血漿サンプルを生物学的分析部門に移送した。ＴＭＣ２７８は投与の３１２時間後に血漿サンプル中にまだ検出可能であったので、両イヌの更なる血液サンプルを３６、５０、６４、７８、９２、１０６、１２０、１３４及び１４８日に採取した。これらのサンプルも同様に処理し、分析した。
【００５６】
投与後２３２日目に、超音波検査後に、腸骨リンパ節（注射部位側の）、非注射後肢からの筋肉及び注射側の筋肉に対して生検を実施した。すべての組織サンプルをできるだけ光線から遮蔽し、融解氷上で保存した。すべてのサンプルを光線から遮蔽して≦−１８℃で保存した。最後に更なる血液サンプルを２７２日目に採取した。このサンプルを他の血液サンプルと同様に処理し、分析した。
【００５７】
イヌ血漿中のＴＭＣ２７８の濃度を固相抽出（ＳＰＥ）後の修飾された（ｑｕａｌｉｆｉｅｄ）研究ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法により決定した。ＴＭＣ２７８の血漿濃度は適当なサンプルの清浄化後に決定した。サンプル（血漿の０．１ｍｌアリコート）を固相抽出法（Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ  Ｃｅｒｔｉｆｙ固相カラム、１３０ｍｇ、ＳＰＥ、Ｖａｒｉａｎ）を使用して抽出した。ＳＰＥカラムは３ｍｌのメタノール、３ｍｌの水及び１ｍｌの酢酸１Ｍで状態調整した。
【００５８】
３ｍｌの酢酸を０．１ｍｌの血漿アリコートに添加後、サンプルをカラム上で抽出し、次に１ｍｌの水、１ｍｌの酢酸１Ｍ及び３ｍｌのメタノールでカラムを洗浄した。カラムを３ｍｌのメタノール／ＮＨ４ＯＨ２５％（９８：２，ｖ／ｖ）で溶離した。抽出物を蒸発乾燥させ、０．０１Ｍのギ酸アンモニウム１５０μｌ（ギ酸によりｐＨ４に調整）／メタノール（５０／５０）中に再溶解した。２０μｌ−アリコートを逆相ＬＣ−カラム（１００×４．６ｍｍＩＤ、３μｍのＨｙｐｅｒｓｉｌ  Ｃ１８  ＢＤＳを充填）上に８００μｌ／分の流速で注入した。溶離混合物はギ酸アンモニウム０．０１Ｍ（ギ酸でｐＨ４に調整）／メタノール（４０：６０，ｖ／ｖ）であった。質量分光計に対する流量は分離（ｓｐｌｉｔｔｉｎｇ）後約１００μｌ／分であった。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析をＨＰＬＣ−システムに接続されたＡＰＩ−３０００システム（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）上で実施した。
【００５９】
イヌ組織サンプル中のＴＭＣ２７８濃度はまた、修飾された研究ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法により決定した。組織サンプルをＵｌｔｒａ−ＴｕｒｒａｘによりＭｉｌｌｉ−Ｑ水中に１０倍希釈によりホモジナイズした。組織ホモジネート（２００μｌアリコート）を６００μｌのメタノール（ＴＭＣ２７８及び／又はメタノール含有）の添加により抽出した。渦巻き混合及び遠心分離後、上澄み液をＨＰＬＣバイヤルに移し、２０μｌのアリコートを注入した。ＬＣ及びＭＳ条件は前記と同様であった。定量の下限は１０．０ｎｇ／ｇ組織であった。サンプルを生物学的分析期間中、光線から遮蔽した。
【００６０】
個々の血漿濃度−時間プロファイルを非コンパートメント薬物動態学的分析にかけた。ピークの血漿濃度（Ｃｍａｘ）及び対応するピーク時間（Ｔｍａｘ）を決定した。０時間からｔ時間のＡＵＣ（ＡＵＣ０−ｔ、ここでｔは定量限度を超える最後の測定可能な濃度を伴なう時点である）を、リニア／ｌｏｇ台形ルール：すなわちＴｍａｘまでのリニア台形ルール：ＡＵＣ０−Ｔｍａｘ＝Σ［（ｔｉ＋１−ｔｉ）・（Ｃｉ＋Ｃｉ＋１）／２］及び曲線の残りに対するｌｏｇ台形：ＡＵＣＴｍａｘ−ｔ＝Σ［（ｔｉ＋１−ｔｉ）・（Ｃｉ−Ｃｉ＋１）／ｌｎ（Ｃｉ／Ｃｉ＋１）（ここでＣｉ及びＣｉ＋１はそれぞれ、時間ｔｉ及びｔｉ＋１における血漿濃度である）により計算した。本調合物中のＴＭＣ２７８の無限に外挿された曲線下面積（ＡＵＣ０−∞）及び絶対生物利用能は、血漿濃度が投与の７２時間と３１２時間後の間は、かなり一定に留まるか又は僅かに増加したので、適切には計算することができなかった。半減期は、ｋがそれぞれの時間範囲にわたる速度定数に対応する、ｔ１／２＝ｌｎ（２）／ｋに従って、投与後１時間と２４時間（ｔ１／２，１−２４ｈ）の間、又は８時間と２４時間の間（ｔ１／２，８−２４ｈ）及び２４時間と７２時間の間（ｔ１／２，２４−７２ｈ）で計算された。平均（ｎ＝２）血漿濃度及び薬物動態学的パラメーターを計算した。
【００６１】
個々の及び平均（ｎ＝２）の血漿濃度及び／又は幾つかの基礎的薬物動態学的パラメー
ターを表１及び表２に報告する。投与後２３２日目に採取された組織レベル（腸骨リンパ節、筋肉）を表３に示す。
【００６２】
２．５ｍｌ／ｋｇのＴＭＣ２７８の３０％ＤＭＡ／５０％ＰＥＧ４００水溶液の筋肉内投与後、平均ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）は３１．９ｎｇ／ｍｌに達した。個々のピーク血漿レベルは投与の１〜８時間以内に到達した。Ｃｍａｘ後、血漿レベルは投与２４時間後まで急速に減少し、次に投与後７２時間までは、より緩徐に減少し、６３時間の半減期（ｔ１／２，２４−７２ｈ）を有した。投与７２時間後に、血漿レベルはかなり一定に留まるか又は投与３１２時間後までは僅かに増加した。平均ＡＵＣ０−３１２ｈ値は１８６３ｎｇ．ｈ／ｍｌであった。
【００６３】
血漿濃度は投与後７２時間と３１２時間の間はかなり一定に留まるか又は僅かに増加したので、３６、５０、６４、７８、９２、１０６、１２０、１３４及び１４８日に更なる血液サンプルを採取した。この消失期間中、血漿レベルはかなり一定に留まった（範囲：１．２４〜４．２３ｎｇ／ｍｌ）。従って、腸骨リンパ節（注射側）、非注射後肢からの筋肉及び注射側の筋肉上で生検を実施した。生検はイヌ番号１６９２４のみにおいて２３２日目に実施した。筋肉内のＴＭＣ２７８レベルは定量限界（１０．０ｎｇ／ｇ）未満であった。リンパ節内のレベルは７２．６ｎｇ／ｇに達し、それは１４８日目（すなわち平均１．３３ｎｇ／ｍｌ）及び２７２日目（＜１．００ｎｇ／ｍｌ）の血漿濃度に対して高かった。
【００６４】
【表１】
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【００６５】
【表２】
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【００６６】
【表３】
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【国際調査報告】
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