(57)【要約】  本発明は、（Ｓ）−１−｛［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル  メシラート及びこの化合物の結晶多形に関する。この化合物及びその多形形態は、今迄公知の化合物と比較して、すぐれた性質を示し、ＤＰＰ−ＩＶに関連した疾患の処置のための医薬として使用され得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物（Ｓ）−１−｛［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル メシラート。
【請求項２】
角度２θで表される、約
【表１】
2008534470.tif 000014
の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられる、請求項１記載の化合物の結晶多形。
【請求項３】
図１に示すＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる、請求項２記載の結晶多形。
【請求項４】
cm-1で表される、約３５０３cm-1、２７４７cm-1、２６４９cm-1、２４７７cm-1、２２４０cm、１６６６cm-1、１６３８cm-1、１５５２cm-1、１４２７cm-1、１３７７cm-1、１３６０cm-1、１３３４cm-1、１３０５cm-1、１２７０cm-1、１１６１cm-1、１０８８cm-1、１０７０cm-1、１０４７cm-1、１０２４cm-1、９９４cm-1、９６６cm-1、９５０cm-1、９１５cm-1、８７８cm-1、８３８cm-1、８０５cm-1、７７８cm-1、７１５cm-1、６９６cm-1、６８９cm-1、６５０cm-1の特徴的なピークを有するＩＲ吸収スペクトルにより特徴付けられる、請求項１記載の化合物の結晶多形。
【請求項５】
図２に示すＩＲ吸収スペクトルにより特徴付けられる、請求項４記載の結晶多形。
【請求項６】
角度２θで表される、約
【表２】
2008534470.tif 000015
の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられる、請求項１記載の化合物の結晶多形。
【請求項７】
図３又は図４に示す粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられる、請求項６記載の結晶多形。
【請求項８】
図５又は図６に示すＩＲ吸収スペクトルにより特徴付けられる、請求項１記載の化合物の結晶多形。
【請求項９】
空間群対称性Ｐ２１により特徴付けられ、そして結晶単位セル内に、請求項１記載の化合物の２分子を含み、ここで、単位セルは、ａが６．２〜６．７Å、ｂが１０．５〜１１．３Å、ｃが１６．３〜１７．４Åである、セル寸法ａ、ｂ及びｃ、並びにαが９０°、βが９９〜１０１°及びγが９０°である、角度α、β及びγにより特徴付けられる、請求項１記載の化合物の結晶多形。
【請求項１０】
角度２θで表される、約
【表３】
2008534470.tif 000016
の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられる、請求項１記載の化合物の結晶多形。
【請求項１１】
図７に示すＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる、請求項１０記載の結晶多形。
【請求項１２】
cm-1で表される、約３４９７cm-1、２７４８cm-1、２６５５cm-1、２２３９cm-1、１８８３cm-1、１６６７cm-1、１６４１cm-1、１５５４cm-1、１３７７cm-1、１３６１cm-1、１３３３cm-1、１２８８cm-1、１２６９cm-1、１１６１cm-1、１０８８cm-1、１０７０cm-1、１０４７cm-1、１０２４cm-1、９５０cm-1、９１４cm-1、７７３cm-1、７１４cm-1、６９０cm-1、６５０cm-1の特徴的なピークを有するＩＲ吸収スペクトルにより特徴付けられる、請求項１記載の化合物の結晶多形。
【請求項１３】
図８に示すＩＲ吸収スペクトルにより特徴付けられる、請求項１２記載の結晶多形。
【請求項１４】
角度２θで表される、約
【表４】
2008534470.tif 000017
の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられる、請求項１記載の化合物の結晶多形。
【請求項１５】
図９に示すＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる、請求項１４記載の結晶多形。
【請求項１６】
cm-1で表される、約３４１８cm-1、２６６１cm-1、２４５４cm-1、２２４９cm-1、１９０１cm-1、１６６６cm-1、１６３９cm-1、１５５２cm-1、１４３０cm-1、１３７８cm-1、１３５４cm-1、１３２９cm-1、１３１５cm-1、１２８７cm-1、１２３５cm-1、１１９７cm-1、１１６０cm-1、１０９０cm-1、１０７２cm-1、１０４２cm-1、９７６cm-1、９４９cm-1、９０８cm-1、８６６cm-1、８３４cm-1、７８４cm-1、７７４cm-1、７２１cm-1、６９７cm-1、６５２cm-1の特徴的なピークを有するＩＲ吸収スペクトルにより特徴付けられる、請求項１記載の化合物の結晶多形。
【請求項１７】
図１０に示すＩＲ吸収スペクトルにより特徴付けられる、請求項１６記載の結晶多形。
【請求項１８】
少なくとも７０％が、請求項２〜１７のいずれか一項記載の結晶多形である、請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか一項記載の、化合物又は結晶多形の製造方法であって、
式（ＩＩ）：
【化１】
2008534470.tif 000018
で示される化合物を、Ｃａ（ＯＨ）2の存在下、
式（ＩＩＩ）：
【化２】
2008534470.tif 000019
（式中、Ｘは、脱離基である）で示される化合物と反応させることを含む方法。
【請求項２０】
得られた化合物（Ｓ）−１−｛［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリルを、メシル酸塩に次に転換させる、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
得られた化合物（Ｓ）−１−｛［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル  メシラートを、イソプロパノールから結晶化させる、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
得られた化合物（Ｓ）−１−｛［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル  メシラートを、イソプロパノールと水との混合物から結晶化させる、請求項２０記載の方法。
【請求項２３】
得られた化合物（Ｓ）−１−｛［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル  メシラートを、２−ブタノンから結晶化させる、請求項２０記載の方法。
【請求項２４】
式（ＩＩＩ）で示される化合物が、
式（ＩＶ）：
【化３】
2008534470.tif 000020
で示される化合物をＣｌＣＨ2ＣＯＣｌと反応させ、その後、脱水することにより得られる、請求項１９〜２３のいずれか一項記載の方法。
【請求項２５】
式（ＩＩ）で示される化合物が、
式（Ｖ）：
【化４】
2008534470.tif 000021
で示される化合物を水素化することにより得られる、請求項１９〜２３のいずれか一項記載の方法。
【請求項２６】
式（ＩＩ）で示される化合物が、
式（ＶＩ）：
【化５】
2008534470.tif 000022
で示される化合物を、ＮＨ3と反応させることにより得られる、請求項１９〜２３のいずれか一項記載の方法。
【請求項２７】
化合物２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアンモニウム  メシラート。
【請求項２８】
請求項１９〜２６のいずれか一項記載の方法で製造される場合の、請求項１〜１８のいずれか一項記載の、化合物又は結晶多形。
【請求項２９】
請求項１〜１８のいずれか一項記載の、化合物又は結晶多形、並びに薬学的に許容され得る担体及び／又は補助剤を含有する医薬組成物。
【請求項３０】
治療的に活性な物質として使用するための、請求項１〜１８のいずれか一項記載の、化合物又は結晶多形。
【請求項３１】
ＤＰＰ−ＩＶに関連した疾病の、処置及び／又は予防用の治療的に活性な物質として使用するための、請求項１〜１８のいずれか一項記載の、化合物又は結晶多形。
【請求項３２】
糖尿病、インスリン非依存型糖尿病、耐糖能障害、ボウル病、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満症及び／又はメタボリック症候群のようなＤＰＰ−ＩＶに関連した疾病の処置及び／又は予防方法であって、請求項１〜１８のいずれか一項記載の、化合物又は結晶多形を、ヒト又は動物に投与することを含む方法。
【請求項３３】
ＤＰＰ−ＩＶに関連した疾病の治療及び／又は予防処置のための、請求項１〜１８のいずれか一項記載の、化合物又は結晶多形の使用。
【請求項３４】
糖尿病、インスリン非依存型糖尿病、耐糖能障害、ボウル病、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満症及び／又はメタボリック症候群の、処置及び／又は予防のための、請求項１〜１８のいずれか一項記載の、化合物又は結晶多形の使用。
【請求項３５】
ＤＰＰ−ＩＶに関連した疾病の処置及び／又は予防用の医薬を製造するための、請求項１〜１８のいずれか一項記載の、化合物又は結晶多形の使用。
【請求項３６】
糖尿病、インスリン非依存型糖尿病、耐糖能障害、ボウル病、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満症及び／又はメタボリック症候群の処置及び／又は予防用の医薬を製造するための、請求項１〜１８のいずれか一項記載の、化合物又は結晶多形の使用。
【請求項３７】
実質的に明細書に記述したような、新規な化合物、多形、工程及び方法、並びにそれら化合物又は多形の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の新規な塩及び多形に関するものである。
【０００２】
化合物（Ｓ）−１−｛［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリルは、酵素ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＥＣ．３．４．１４．５、以下、ＤＰＰ−ＩＶと略す）に関連する疾病の予防及び／又は処置に有用である。その全体が参照により本明細書に組み入れられるＷＯ  ０３／０３７３２７において、（Ｓ）−１−｛［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリルの製造、及びこの化合物の使用が開示されている。詳細には、（Ｓ）−１−｛［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリルは、ＤＰＰ−ＩＶの阻害剤であり、ＤＰＰ−ＩＶに関連した疾病、例えば、糖尿病、特に、インスリン非依存型糖尿病、耐糖能障害(impaired glucose tolerance)、ボウル(bowl)病、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満症及び／又はメタボリック症候群等の処置及び／又は予防に使用し得る。該化合物は、更に、利尿剤として使用することもでき、あるいは、高血圧症の処置及び／又は予防用の、治療的に活性な物質として使用し得る。（Ｓ）−１−｛［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリルは、
式（Ｉ）：
【０００３】
【化６】
2008534470.tif 000002
【０００４】
により特徴付けられる。
【０００５】
（Ｓ）−１−｛［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、特に、（Ｓ）−１−｛［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル  メシラートの特定の塩は、（Ｓ）−１−｛［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリルと比較して、予想外の利点を示すことがここに見出されている。更に、また予想外の利点を示す（Ｓ）−１−｛［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル  メシラートの３種の結晶多形が発見されている。
【０００６】
多形は、物質が１種以上の結晶格子配列で結晶化する能力として定義される。多形は、薬物の固体状態の性質の多くの局面に影響を与え得る。物質の異なる結晶変態は、それらの溶解度、溶解速度及び最終的にバイオアベイラビリティ等の多くの点で、互いにかなり異なり得る。医薬における多形の網羅的な取り扱い及び分子結晶が、例えば、Byrn (Byrn, S.R., Pfeiffer, R.R., Stowell, J.G., 「Solid-State Chemistry of Drugs", SSCI Inc., West Lafayette, Indiana, 1999)、Brittain, H.G., 「Polymorphism in Pharmaceutical Solids", Marcel Dekker, Inc., New York, Basel, 1999)又はBernstein (Bernstein, J., 「Polymorphism in Molecular Crystals", Oxford University Press, 2002)により提供されている。
【０００７】
驚くべきことに、（Ｓ）−１−｛［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル  メシラートは、例えば、化学的安定性、機械的性質、加工可能性、溶解度、溶解、バイオアベイラビリティ、毒性又は薬物動態性質の状況において、様々な予想外の利点を示すことが見出された。
【０００８】
更に、驚くべきことに、（Ｓ）−１−｛［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル  メシラートは、例えば、化学的安定性、機械的性質、加工可能性、溶解度、溶解、バイオアベイラビリティ又は薬物動態性質の状況において、様々な予想外の利点を示す、多形Ａ、多形Ｂ、多形Ｃ及び多形Ｄと称される４つの多形形態で存在し得ることが見出された。
【０００９】
したがって、本発明は、新規な化合物（Ｓ）−１−｛［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾ１−４−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル  メシラート及び（Ｓ）−１−｛［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル  メシラートの、３つの新規な結晶多形を提供し、されらは、公知の化合物（Ｓ）−１−｛［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリルと比較した場合、所望の、かつ改善された薬理学的性質を予想外に示す。
【００１０】
別に示さない限り、以下の定義は、本明細書中で発明を記述するために使用される、様々な用語の意味及び範囲を説明し、定義するために提供する。
【００１１】
用語「結晶多形」又は「多形」は、例えば、粉末Ｘ線回折又はＩＲ−分光法等の分析方法により特徴付けられ得る、結晶形又は結晶変態を指す。
【００１２】
用語「多形Ａ」は、以下に定義する（Ｓ）−１−｛［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル  メシラートの特定の結晶多形に関する。
【００１３】
用語「多形Ｂ」は、以下に定義する（Ｓ）−１−｛［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル  メシラートの特定の結晶多形に関する。
【００１４】
用語「多形Ｃ」は、以下に定義する（Ｓ）−１−｛［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル  メシラートの特定の結晶多形に関する。
【００１５】
用語「多形Ｄ」は、以下に定義する（Ｓ）−１−｛［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル  メシラートの特定の結晶多形に関する。
【００１６】
用語「ＩＲ」は、赤外線を意味する。
【００１７】
詳細には、本発明は、化合物（Ｓ）−１−｛［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル  メシラートに関する。
【００１８】
更に、本発明は、角度２θで表される、約
【００１９】
【表５】
2008534470.tif 000003
【００２０】
の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられる、上述した化合物の結晶多形に関する。
【００２１】
この多形は、「多形Ａ」と称される。用語「約」は、この状況で、角度２θの測定において、±０．２（角度２θで表される）の不確実性が存在することを意味する。
【００２２】
好ましくは、上記に定義した結晶多形Ａは、図１に示す粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられる。
【００２３】
上述した結晶多形Ａは、そのＩＲスペクトルによっても特徴付けられ得る。したがって、本発明は、また、cm-1で表される、約３５０３cm-1、２７４７cm-1、２６４９cm-1、２４７７cm-1、２２４０cm-1、１６６６cm-1、１６３８cm-1、１５５２cm-1、１４２７cm-1、１３７７cm-1、１３６０cm-1、１３３４cm-1、１３０５cm-1、１２７０cm-1、１１６１cm-1、１０８８cm-1、１０７０cm-1、１０４７cm-1、１０２４cm-1、９９４cm-1、９６６cm-1、９５０cm-1、９１５cm-1、８７８cm-1、８３８cm-1、８０５cm-1、７７８cm-1、７１５cm-1、６９６cm-1、６８９cm-1、６５０cm-1の特徴的なピークを有するＩＲ吸収スペクトルにより特徴付けられる、上記に定義した化合物の結晶多形に関する。用語「約」は、この状況で、cm-1値が、例えば、±１cm-1迄変動し得ることを意味する。好ましくは。上記に記述した結晶多形Ａは、図２示すＩＲ吸収スペクトルにより特徴付けられる。
【００２４】
本発明の別の実施態様は、角度２θで表される、約
【００２５】
【表６】
2008534470.tif 000004
【００２６】
の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられる、上で定義した化合物の結晶多形に関する。
【００２７】
この多形は、「多形Ｂ」と称される。用語「約」は、この状況で、角度２θの測定において、±０．２（角度２θで表される）の不確実性が存在することを意味する。
【００２８】
好ましくは、上記に定義した結晶多形Ｂは、図３又は図４に示す粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられる。
【００２９】
上述した結晶多形Ｂは、そのＩＲスペクトルによっても特徴付けられ得る。したがって、本発明は、また、図５又は図６に示すＩＲ吸収スペクトルにより特徴付けられる、上記に定義した化合物の結晶多形に関する。図５のＩＲスペクトルは、cm-1で表される、約３５０８cm-1、２４４４cm-1、２２４０cm-1、１９５９cm-1、１８９９cm-1、１６７０cm-1、１６３７cm-1、１６０４cm-1、１５５１cm-1、１４８１cm-1、１３９０cm-1、１３７７cm-1、１３６１cm-1、１３４３cm-1、１３３２cm-1、１２６８cm-1、１２５１cm-1、１１９５cm-1、１１６１cm-1、１０８９cm-1、１０６９cm-1、１０３５cm-1、９９７cm-1、９４９cm-1、９２５cm-1、９１３cm-1、８３９cm-1、８０３、７７５cm-1、７１５cm-1、６９３cm-1、６５０cm-1の特徴的なピークを示す。図６のＩＲスペクトルは、cm-1で表される、約３５１３cm-1、２２４５cm-1、１９５９cm-1、１８９９cm-1、１６６８cm-1、１６３７cm-1、１６０４cm-1、１５５１cm-1、１４８１cm-1、１３８９cm-1、１３７７cm-1、１３６０cm-1、１３４３cm-1、１３３２cm-1、１１６９cm-1、１０８８cm-1、１０６９cm-1、１０４５cm-1、９９７cm-1、９４９cm-1、９２６cm-1、９１４cm-1、８３９cm-1、８０６cm-1、７７６cm-1、７１５cm-1、６９３cm-1、６５０cm-1の特徴的なピークを示す。用語「約」は、この状況で、cm-1値が、例えば、±１cm-1迄変動し得ることを意味する。
【００３０】
多形Ｂは、吸湿性であり、多形Ｂの粉末Ｘ線回折パターン及びＩＲスペクトルが分析するサンプルの湿度に依存して変動し得ることが観察されている。水の吸収及び放出は、結果として、各々、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、いくつかの個のピークの位置の系統的なシフトになる。結晶形Ｂは、２θにおける０．２度以上の範囲のピークシフトを受け難い、上述した一連のピークにより特徴付けられる。例えば、高温により又は乾燥雰囲気中で乾燥された多形Ｂのサンプルは、同一の粉末Ｘ線回折パターンを示す。多形ＢのＩＲスペクトルにおいて、サンプルの湿度の変動は、主に以下の領域に見られる：３７００〜３３００、１２５０〜１１５０、１０４５〜１０００、９７０〜９５５、９００〜８５０cm-1。しかしながら、湿度の変化は、これらの範囲外のピークの位置にも影響を与え得る。
【００３１】
図４は、多形Ｂの乾燥サンプルの粉末Ｘ線回折パターンを示す。図３は、周囲湿度に暴露した多形Ｂのサンプルの粉末Ｘ線回折パターンを示す。図５は、多形Ｂの乾燥サンプルのＩＲスペクトルを示す。図６は、周囲湿度に暴露した多形ＢのサンプルのＩＲスペクトルを示す。
【００３２】
多形Ｂは、その単一結晶構造によっても特徴付けられ得る。乾燥条件下での、及び周囲湿度での多形Ｂの結晶のＸ線構造は、両方が同一の空間群Ｐ２１に属し、同一の結晶充填を有し、また２％未満異なる結晶格子パラメータを有することを示す。したがって、これらの結晶は、同形である。水和物の水分子の占有率は、乾燥結晶では、２７％まで取り除かれ、周囲条件で測定した結晶では、５９％である。乾燥での及び周囲条件での多形Ｂの結晶構造間の唯一の相違は、メシラートの僅かな再配列である。２つの結晶構造から計算した粉末Ｘ線回折パターンは、周囲及び乾燥多形Ｂから測定した、対応する実験的粉末Ｘ線回折パターンと良く重なる。以下の表１に、多形Ｂの乾燥及び湿潤単結晶からの結晶データを纏める。
【００３３】
【表７】
2008534470.tif 000005
【００３４】
したがって、更なる実施態様において、本発明は上記に定義した化合物の結晶多形、特に、多形Ｂに関し、それは、空間群対称性Ｐ２１により特徴付けられ、結晶単位セル内に、上記に定義した化合物の２分子を含み、ここで、単位セルは、セル寸法ａ、ｂ及びｃ並びに角度α、β及びγにより特徴付けられ、ａは、６．２〜６．７Å、ｂは、１０．５〜１１．３Å、ｃは、１６．３〜１７．４Åであり、αは９０°、βは９９〜１０１°、γは９０°である。好ましくは、βは９９．５〜１００．４°である。
【００３５】
更に、本発明は、角度２θで表される、約
【００３６】
【表８】
2008534470.tif 000006
【００３７】
の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられる、上述した化合物の結晶多形に関する。
【００３８】
この多形は、「多形Ｃ」と称される。用語「約」は、この状況で、角度２θの測定において、±０．２（角度２θで表される）の不確実性が存在することを意味する。
【００３９】
好ましくは、上記に定義した結晶多形Ｃは、図７に示す粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられることが。
【００４０】
上述した結晶多形Ｃは、そのＩＲスペクトルによっても特徴付けられ得る。したがって、本発明は、また、cm-1で表される、約３４９７cm-1、２７４８cm-1、２６５５cm-1、２２３９cm-1、１８８３cm-1、１６６７cm-1、１６４１cm-1、１５５４cm-1、１３７７cm-1、１３６１cm-1、１３３３cm-1、１２８８cm-1、１２６９cm-1、１１６１cm-1、１０８８cm-1、１０７０cm-1、１０４７cm-1、１０２４cm-1、９５０cm-1、９１４cm-1、７７３cm-1、７１４cm-1、６９０cm-1、６５０cm-1の特徴的なピークを有するＩＲ吸収スペクトルにより特徴付けられる、上記に定義した化合物の結晶多形に関する。用語「約」は、この状況で、cm-1値が、例えば、±１cm-1迄変動し得ることを意味する。好ましくは、上述した結晶多形Ｃは、図８示すＩＲ吸収スペクトルにより特徴付けられる。
【００４１】
更に、本発明は、角度２θで表される、約
【００４２】
【表９】
2008534470.tif 000007
【００４３】
の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられる、上述した化合物の結晶多形に関する。
【００４４】
この多形は、「多形Ｄ」と称される。用語「約」は、この状況で、角度２θの測定において、±０．２（角度２θで表される）の不確実性が存在することを意味する。
【００４５】
好ましくは、上記に定義した結晶多形Ｄは、図９に示す粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられる。
【００４６】
上述した結晶多形Ｄは、そのＩＲスペクトルによっても特徴付けられ得る。したがって、本発明は、また、cm-1で表される、約３４１８cm-1、２６６１cm-1、２４５４cm-1、２２４９cm-1、１９０１cm-1、１６６６cm-1、１６３９cm-1、１５５２cm-1、１４３０cm-1、１３７８cm-1、１３５４cm-1、１３２９cm-1、１３１５cm-1、１２８７cm-1、１２３５cm-1、１１９７cm-1、１１６０cm-1、１０９０cm-1、１０７２cm-1、１０４２cm-1、９７６cm-1、９４９cm-1、９０８cm-1、８６６cm-1、８３４cm-1、７８４cm-1、７７４cm-1、７２１cm-1、６９７cm-1、６５２cm-1の特徴的なピークを有するＩＲ吸収スペクトルにより特徴付けられる、上記に定義した化合物の結晶多形に関する。用語「約」は、この状況で、cm-1値が、例えば、±１cm-1迄変動し得ることを意味する。好ましくは、上述した結晶多形Ｄは、図１０に示すＩＲ吸収スペクトルにより特徴付けられることが。
【００４７】
上記した角度２θ値は、２０〜２５℃における、ＣｕＫα照射、好ましくは、ＣｕＫα１照射による測定値を指す。
【００４８】
更に、本発明は、特に、少なくとも７０％が上記に定義した結晶多形である、特に、少なくとも９０％が上記に定義した結晶多形である、より特に、少なくとも９５％が上記に定義した結晶多形である、更により特に、少なくとも９９％が上記に定義した結晶多形である、化合物（Ｓ）−１−｛［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル  メシラートに関する。
【００４９】
本発明は、更に、上記に定義した化合物又は結晶多形の製造方法に関し、該方法は、
式（ＩＩ）：
【００５０】
【化７】
2008534470.tif 000008
【００５１】
で示される化合物を、Ｃａ（ＯＨ）2の存在下、
式（ＩＩＩ）：
【００５２】
【化８】
2008534470.tif 000009
【００５３】
（式中、Ｘは、脱離基である）で示される化合物と反応させることを含む。
【００５４】
式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応は、適切な溶媒、例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＴＨＦ、イソプロパノール又は塩化メチレン、好ましくは、ＤＭＦ又はＤＭＡ、より好ましくは、ＤＭＡ中で、都合よく実施し得る。好ましくは、式（ＩＩ）の化合物に対する式（ＩＩＩ）の化合物のモル比は、１未満、例えば、０．４〜１、好ましくは、０．７〜０．９、最も好ましくは、約０．８である。反応は、１５〜４０℃、好ましくは、２５〜３０℃の温度で都合よく実施される。この状況において、可能な脱離基Ｘは、例えば、ハロゲン、トリフラート、メシラート又はトシラート、好ましくは、ハロゲン、より好ましくは、塩素である。好ましくは、式（ＩＩ）の化合物は、そのメシル酸塩の形態で使用される。
【００５５】
当該技術分野にて知られている他の反応(例えば、Journal of Medicinal Chemistry (2003), 46(13), 2774-2789; Journal of Medicinal Chemistry (2002), 45(12), 2362-2365; US 6,011,155; US 2004106802からのもの)と比較して、上述した本発明の反応は、予想外に、非常に改善された収率及び選択性を示す。
【００５６】
好ましい実施態様において、本発明は、得られた化合物（Ｓ）−１−｛［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリルが、次にメシル酸塩に転換される、上記で定義された方法に関する。この転換は、適切な溶媒中、例えば、塩化メチレン、２−ブタノン又はＴＨＦ中、好ましくは、塩化メチレン中、メタンスルホン酸を用いて、好ましく実施される。次に、例えば、ＴＨＦ又は２−ブタノン、好ましくは、２−ブタノンからの、続いての結晶化により、メシル酸塩が得られる。
【００５７】
本発明の別の好ましい実施態様は、得られた化合物（Ｓ）−１−｛［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル  メシラートがイソプロパノールから結晶化される、上記に定義した方法に関する。好ましくは、５〜１０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは、約１０％（ｗ／ｗ）の（Ｓ）−１−｛［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリルが、好ましくは、４０〜７０℃、より好ましくは、５５〜６５℃の温度でイソプロパノールに溶解され、冷却して結晶化される。イソプロパノールは、水を含まないものであるべきである。これが、多形Ａに導く。別の好ましい実施態様は、イソプロパノールからの結晶化を含む、上述した方法に関し、ここで、多形Ｄを得るために、多形Ｄの種結晶が添加される。多形Ｄの最初のサンプルは、ある少数の場合において、イソプロパノールからの反復結晶化、又は多形Ｂの、イソプロパノールによる湿潤摩砕のいずれかにより得られ得る。
【００５８】
本発明の更なる好ましい実施態様は、得られた化合物（Ｓ）−１−｛［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル  メシラートがイソプロパノールと水との混合物から結晶化される、上記に定義した方法に関する。好ましくは、５〜１０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは、約１０％（ｗ／ｗ）の（Ｓ）−１−｛［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリルが、好ましくは、温度４０〜７０℃、より好ましくは、５５〜６５℃の温度で、イソプロパノールと水との混合物に溶解され、冷却して結晶化される。イソプロパノールは、２〜５％（ｗ／ｗ）、好ましくは、２．５〜３．５％（ｗ／ｗ）の水と混合されるべきである。これが多形Ｂに導く。
【００５９】
本発明の更なる別の好ましい実施態様は、得られた化合物（Ｓ）−１−｛［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル  メシラートが２−ブタノンから結晶化される、上記に定義した方法に関する。２−ブタノンからの結晶化は、例えば、ＤＭＡ又はＤＭＦ等の共溶媒の存在下で実施され得る。結晶化は、また、２−ブタノン中の湿潤により実施され得る。溶媒は、好ましくは、水を含まず、又は０．５％（ｗ／ｗ）未満の含水率を有するべきである。これが多形Ｃに導く。
【００６０】
本発明の好ましい実施態様は、
式（ＩＶ）：
【００６１】
【化９】
2008534470.tif 000010
【００６２】
で示される化合物を、ＣｌＣＨ2ＣＯＣｌと反応させた後、脱水して、上記式（ＩＩＩ）の化合物を得る、上記に定義した方法に関する。
【００６３】
式（ＩＶ）の化合物とＣｌＣＨ2ＣＯＣｌとの反応は、例えば、ＤＭＡ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン、酢酸エチル又は塩化メチレン等の溶媒中、好ましくは、塩化メチレン中、例えば、ＥＴ3Ｎ，Ｎ−エチルジイソプロピルアミン又はイミダゾール等、好ましくはＥＴ3Ｎの塩基の存在下で、実施され得る。反応は、例えば、−８０〜−３０℃、好ましくは、−５０〜−４０℃の範囲内の適切な温度で実施され得る。続く脱水は、溶媒中、例えば、ＤＭＡ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン、酢酸エチル又は塩化メチレン中、好ましくは、塩化メチレン若しくはＤＭＦ中又は塩化メチレンとＤＭＦとの混合物中、脱水剤、例えば、塩化シアヌル（cyanurchlorid）、クロロメチルイミニウムクロリド、ＳＯＣｌ2又はＰＯＣｌ3、好ましくは、クロロメチルイミニウムクロリド、ＳＯＣｌ2又はＰＯＣｌ3、より好ましくは、ＰＯＣｌ3を用いて実施され得る。反応は、例えば、−２０〜４０℃、好ましくは、−５〜２５℃の範囲内の適切な温度で実施され得る。
【００６４】
当該技術分野にて知られている他の反応（例えば、Journal of Medicinal Chemistry, 46(13), 2774-2789, 2003; Journal of Medicinal Chemistry, 45(12), 2362-2365, 2002; US 6,011 ,155; US 2004/106802からのもの）と比較して、上述した本発明の反応は、非常に改善された収率及び選択性を予想外に示す。本発明は、また、上述した式（ＩＩＩ）の化合物の製造方法にも関する。
【００６５】
本発明の別の好ましい実施態様は、式（ＩＩ）の化合物が、
式（Ｖ）：
【００６６】
【化１０】
2008534470.tif 000011
【００６７】
で示される化合物を水素化することにより得られる、上記に定義した方法に関する。式（Ｖ）の化合物の水素化は、溶媒中、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ベンゼン、トルエン、ペンタン／オクタン、ＴＨＦ、ジオキサン又はピリジン等中、好ましくは、エタノール中で都合良く実施され得る。水素化は、触媒の存在下、例えば、ラネーニッケル、ラネーコバルト、担体上のニッケル又は担体上のコバルト等の存在下、好ましくは、ラネーコバルトの存在下で実施され得る。水素は、例えば、１〜１００bar、好ましくは、１〜６０bar、より好ましくは、３〜１５barの適切な圧力で使用され得る。温度は、室温〜１００℃、好ましくは、室温〜８０℃、より好ましくは、５５〜７５℃の間にて、都合良く選択される。触媒として、ラネーニッケルが使用される場合、好ましくは、水素化は、例えば、ＮＨ3、エタノールアミン又はギ酸ナトリウム等の添加剤の存在下、好ましくは、ＮＨ3の存在下で実施される。触媒としてラ、ネーコバルトが使用される場合、また、添加剤として、ギ酸ナトリウムが使用し得る。式（Ｖ）の出発物質は、市販され、ＷＯ  ０３／０４０１１４に記載されている。
【００６８】
当該技術分野にて知られている他の反応（例えば、ＷＯ  ０３／０３７３２７；ＷＯ  ０３／０１８５５３からのもの）と比較して、上述した本発明の反応は、非常に改善された収率及び選択性を予想外に示す。本発明は、また、上述した式（ＩＩ）の化合物の製造方法に関する。
【００６９】
本発明の別の好ましい実施態様は、式（ＩＩ）の化合物が、
式（ＶＩ）：
【００７０】
【化１１】
2008534470.tif 000012
【００７１】
で示される化合物をＮＨ3と反応させて得られる、上記に定義した方法に関する。
【００７２】
式（ＶＩ）の化合物のＮＨ3との反応は、例えば、脂肪族Ｃ１−４−アルコール、トルエン又はＴＨＦ等の溶媒中、好ましくは、メタノール中で都合よく実施され得る。好ましくは、式（ＶＩ）の化合物とＮＨ3は、１／１．２〜１／２．４、好ましくは、１／１．８〜１／２．２、最も好ましくは、約１／２の重量比で使用される。反応は、好ましくは、５０〜９０℃、より好ましくは、７０〜８０℃の範囲内の温度で実施され得る。式（ＶＩ）の出発物質は、当該技術分野にて公知であり、また、当該技術分野にて公知の方法（例えば、Journal of Labelled Compounds & Radiopharmaceuticals, 46(7), 605-611; 2003; WO 2001/079202; WO 99/50267よりのもの) により製造し得る。好ましくは、式（ＩＩ）の化合物は、メシラート塩として得られる。当該技術分野にて公知の方法と比較して、上述した反応は、非常に改善された収率及び選択性を予想外に示す。
【００７３】
上記に定義した反応において、式（ＩＩ）の化合物は、好ましくは、メシル酸塩形態である。本発明は、また、上記に定義した反応の中間体化合物である化合物２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアンモニウム  メシラートに関する。本発明は、また、上述した式（ＩＩ）の化合物の製造方法に関する。
【００７４】
更に、本発明は、上述した方法で製造される場合の、上記に定義した化合物又は結晶多形に関する。
【００７５】
上述したように、本発明の化合物及び／又は多形は、ＤＰＰ−ＩＶに関連した疾病、例えば、糖尿病、特に、インスリン非依存型糖尿病、耐糖能障害(impaired glucose tolerance)、ボウル(bowl)病、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満症及び／又はメタボリック症候群、好ましくは、インスリン非依存型糖尿病及び／又は耐糖能障害の処置及び／又は予防のための医薬として使用され得る。更に、本発明の化合物及び／又は多形は、利尿剤として、又は高血圧症の処置及び／若しくは予防のために使用し得る。
【００７６】
したがって、本発明は、また、上記に定義した化合物又は結晶多形、及び薬学的に許容され得る担体及び／又は補助剤を含有する医薬組成物に関する。
【００７７】
更に、本発明は、上記に定義した化合物又は結晶多形の治療的に活性な物質としての、特に、ＤＰＰ−ＩＶに関連した疾病、例えば、糖尿病、特に、インスリン非依存型糖尿病、耐糖能障害、ボウル病、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満症及び／又はメタボリック症候群の処置及び／又は予防のための治療的に活性な物質としての、好ましくは、インスリン非依存型糖尿病及び／又は耐糖能障害の処置及び／又は予防のための治療的に活性な物質としての使用に関する。更に、本発明は、上記に定義した化合物又は結晶多形の、利尿剤としての使用又は高血圧症の処置及び／若しくは予防のための治療的に活性な物質としての使用に関する。
【００７８】
別の実施態様において、本発明は、ＤＰＰ−ＩＶに関連した疾病、例えば、糖尿病、特に、インスリン非依存型糖尿病、耐糖能障害、ボウル病、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満症及び／又はメタボリック症候群の処置及び／又は予防方法、好ましくは、インスリン非依存型糖尿病及び／又は耐糖能障害の処置及び／又は予防方法に関し、該方法は、上記に定義した化合物又は結晶多形を、ヒト又は動物に投与することを含む。更に、本発明は、疾病が高血圧症であるか又は利尿剤が有益な効果を有する、上記に定義した処置及び／又は予防方法に関する。
【００７９】
更に、本発明は、ＤＰＰ−ＩＶに関連した疾病、例えば、糖尿病、特に、インスリン非依存型糖尿病、耐糖能障害、ボウル病、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満症及び／又はメタボリック症候群の処置及び／又は予防のための、好ましくは、インスリン非依存型糖尿病及び／又は耐糖能障害の処置及び／又は予防のための、上記に定義した化合物又は結晶多形の使用に関する。更に、本発明は、疾病が高血圧症である、上記に定義した使用、又は利尿剤としての使用に関する。
【００８０】
加えて、本発明は、ＤＰＰ−ＩＶに関連した疾病、例えば、糖尿病、特に、インスリン非依存型糖尿病、耐糖能障害、ボウル病、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満症及び／又はメタボリック症候群の処置及び／又は予防用の、好ましくは、インスリン非依存型糖尿病及び／又は耐糖能障害の処置及び／又は予防用の医薬の製造のための、上記に定義した化合物又は結晶多形の使用に関する。そのような医薬は、上記に定義した化合物を含有する。更に、本発明は、疾病が高血圧症である、上記に定義した使用、又は利尿剤の製造のための使用に関する。
【００８１】
上記に定義した方法及び使用の状況において、以下の疾病が、好ましい実施態様に関する：糖尿病、特に、インスリン非依存型糖尿病、耐糖能障害、肥満症及び／又はメタボリック症候群、好ましくは、インスリン非依存型糖尿病及び／又は耐糖能障害である。
【００８２】
上述した、組成物、使用及び方法において、化合物（Ｓ）−１−｛［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾ１−４−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル  メシラート、上述した多形又は少なくとも７０％が上記に定義した結晶多形である、特に、少なくとも９０％が上記に定義した結晶多形である、より特に、少なくとも９５％が上記に定義した結晶多形である、更により特には、少なくとも９９％が上記に定義した結晶多形である、化合物（Ｓ）−１−｛［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル  メシラートが使用され得る。
【００８３】
以下の試験は、上述した化合物及び結晶多形の活性の測定のために実施された。
【００８４】
ヒト血漿プール由来の天然ヒトＤＰＰ−ＩＶ又は組み換えヒトＤＰＰ−ＩＶを用いて、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の活性が試験される。異なるドナーからのヒトクエン酸血漿がプールされ、無菌条件下で、０．２ミクロン膜を通して濾過され、１mLのアリコートがショック凍結され、使用される迄、−１２０℃で保存される。ＤＰＰ−ＩＶ比色分析において、総分析容量１００μL中のヒト血漿５〜１０μL、蛍光分析において、総分析容量１００μL中のヒト血漿１．０μLが酵素源として使用される。Ｎ−末端及び膜貫通ドメインで制限された、アミノ酸３１〜７６６のヒトＤＰＰ−ＩＶ配列のｃＤＮＡがｐｉｃｈｉａ  ｐａｓｔｏｒｉｓ内にクローン化される。ヒトＤＰＰ−ＩＶが発現され、サイズ排除並びに陰イオン及び陽イオンクロマトグラフィーを含む、従来のカラムクロマトグラフィーを用いて、培地から精製される。コマシー  ブルーＳＤＳ−ＰＡＧＥの、最終的な酵素製剤の純度は、＞９５％である。ＤＰＰ−ＩＶ比色分析において、総分析容量１００μＬ中のｒｅｃ．−ｈ  ＤＰＰ−ＩＶ２０ng、及び蛍光分析において、総分析容量１００μＬのｒｅｃ−ｈ  ＤＰＰ−ＩＶ２ngが酵素源として使用される。
【００８５】
蛍光発光分析では、Ａｌａ−Ｐｒｏ−７−アミド−４−トリフルオロメチルクマリン(Calbiochem No 125510)が基質として使用される。１０％ＤＭＦ／Ｈ2Ｏ中の２０mMストック溶液を、使用する迄、−２０℃で保存される。ＩＣ50決定では、最終基質濃度５０μＭが用いられる。Ｋｍ、Ｖｍａｘ、Ｋｉ等の動力学的パラメータを決定する試験では、基質濃度が１０〜５００μＭ間にて変更される。
【００８６】
比色分析では、Ｈ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ｐＮＡ．ＨＣｌ(Bachem L- 1115)が基質として使用される。１０％ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ中の１０mMストック溶液が使用する迄、−２０℃で保存される。ＩＣ50決定では、最終基質濃度２００μＭが用いられる。Ｋｍ、Ｖｍａｘ、Ｋｉ等の動力学的パラメータを決定する試験では、基質濃度が１００〜２０００μＭ間にて変更される。蛍光がPerkin Elmer 蛍光光度計LS 5OB内にて、励起波長４００nm及び放射波長５０５nmで、１５秒毎に１０〜３０分間連続的に検出される。初期速度定数は、最良適合線形回帰により計算される。比色分析基質から解放されるpNAの吸収が、Packard SpectraCountで、４０５nMにおいて、２分毎に３０〜１２０分間連続的に検出される。初期速度定数は、最良適合線形回帰により計算される。
【００８７】
ＤＰＰ−ＩＶ活性試験は、９６ウェルプレート内にて、３７℃で、総試験容量１００μｌ中で、実施される。アッセイ緩衝液は、０．１mg/mL  ＢＳＡ及び１００mM  ＮａＣｌを含有する５０mM  トリス／ＨＣｌ  ｐＨ７．８からなる。試験化合物が１００％ＤＭＳＯに溶解され、１０％ＤＭＳＯ／Ｈ2Ｏ中で、所望の濃度に希釈される。試験における最終ＤＭＳＯ濃度は、１％（ｖ／ｖ）である。
【００８８】
この濃度において、ＤＭＳＯによる酵素の不活性化は、＜５％である。化合物は、酵素により、（３７℃で１０分間）プレインキュベートされ、及びプレインキュベートされない。酵素反応は、基質を適用した後、直ちに混合して開始される。
【００８９】
少なくとも５つの異なる化合物濃度のＤＰＰ−ＩＶ阻害の最良適合非線形回帰により、試験化合物のＩＣ50決定が計算される。少なくとも５つの異なる基質濃度及び少なくとも５つの異なる試験化合物濃度において、酵素反応の動力学的パラメータが計算される。
【００９０】
本発明の化合物及び結晶多形は、１０〜５００nM、より好ましくは、５０〜１００nMの範囲内のＩＣ50値を示す。
【００９１】
【表１０】
2008534470.tif 000013
【００９２】
本発明の化合物及び多形は、例えば、腸内、非経口又は局所投与用の医薬製剤の剤形で、医薬として使用され得る。該医薬は、例えば、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤若しくは縣濁剤の剤形で経口的に、例えば、坐薬の剤形で直腸内に、例えば、注射剤若しくは縣濁剤若しくは注入液の剤形で非経口的に、又は例えば、軟膏、クリーム若しくはオイルの剤形で局所的に投与され得る。
【００９３】
医薬製剤の製造は、任意の当業者に馴染みのある方法で、記載した多形を、場合により他の治療的に価値のある物質と組み合わせて、適切な、無毒かつ不活性の、治療的に適合し得る固体又は液体担体材料、及び所望であれば通常の医薬補助剤と共に、製剤投与形態にすることにより、行われ得る。
【００９４】
適切な担体材料は、無機担体材料だけではく、有機担体材料でもある。したがって、例えば、ラクトース、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩が、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のための担体材料として使用され得る。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、脂肪並びに半固体及び液体ポリオールである（しかしながら、軟ゼラチンカプセル剤の場合、活性成分の性質に応じて、担体は必要としないこともある）。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、スクロース、転化糖等である。注射剤のための適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン及び植物油である。坐薬のための適切な担体材料は、例えば、天然油又は硬化油、ロウ、脂肪及び半液体又は液体ポリオールである。局所製剤のための適切な担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、水素化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール並びにセルロース誘導体である。
【００９５】
医薬補助剤として、通常の安定剤、保存剤、湿潤剤及び乳化剤、稠度改良剤、風味改良剤、浸透圧を変えるための塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤及びマスキング剤、並びに酸化防止剤が考慮される。
【００９６】
本発明の化合物及び多形の用量は、制御すべき疾病、患者の年齢及び個々の状態、投与モードに応じて、広い範囲で変動し得、また勿論、特定の各場合における個々の要求に適合される。成人患者に関には、一日当たり約５０〜２０００mg、特に、約２００〜１０００mgの用量が考慮される。本発明の化合物及び多形は、疾病の重篤さ及び正確な薬物動態プロファイルに応じて、１日１回又は数回の用量単位、例えば、１〜３回の用量単位で投与され得る。
【００９７】
医薬製剤は、都合良くは、本発明の化合物及び／又は多形の、約５０〜１０００mg、好ましくは、２００〜５００mgを含有する。
【００９８】
以下の実施例は、本発明をより詳細に説明する役割を果たす。しかしながら、これらは、その範囲を、如何なる態様においても限定することを意図さなれない。化合物（Ｓ）−１−｛［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝ピロリジエン−２−カルボニトリルは、ＷＯ  ０３／０３７３２７に開示されている方法にしたがって、又は上記の若しくは実施例に記載されている方法により得られ得る。本発明による化合物及び多形は、上記の方法、実施例に記載される方法又は類似お方法により製造され得る。出発物質は、商業的に入手可能であるか、又は上記の方法若しくは実施例の方法に類似した方法、又は当該技術分野にて公知の方法により製造され得る。
【００９９】
実施例
粉末Ｘ線回折
STOE Stadi P Ｘ線回折計を用いて、透過モードで粉末Ｘ線回折パターンが記録された（ＣｕＫα照射、Ｇｅ−モノクロメーター、位置感応型検出器（ＰＳＤ）、角度範囲３〜４２°２θ、０．５°２θのステップ、ステップ毎４０秒の測定時間）。サンプルが調製され、物質を更に加工（例、摩砕又は篩分け）することなく分析された。乾燥サンプルの粉末Ｘ線回折パターンを得るために、密封していないガラス製キャピラリー内の粉末が、STOE Stadi P 回折計に取り付けられたホットステージ装置内にて、８０℃で２４時間保存された。次に、キャピラリーが直ちにエポキシ樹脂で密封され、周囲温度（２０〜２５℃）で測定された。
【０１００】
ＩＲ分光法
サンプルのＩＲスペクトルは、２個の塩化ナトリウム板間の、サンプル約５mg及び幾分かのヌジョールからなるヌジョール縣濁液のフィルムとして、透過モードのＦＴ−ＩＲ分光器を用いて記録された。分光器は、Nicolet 20SXB又は等価物である（分解能２cm-1、３２又はそれ以上の共加算走査、ＭＣＴ検出器）。
【０１０１】
単結晶の成長及びＸ線構造解析
構造解析用の単結晶を得るために、（Ｓ）−１−｛［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル  メシラート２００mgが、５０℃の２−プロパノール３．８８mL及び水１２０μLの混合物中に溶解された。０．２μmフィルターを介して、溶液が１０mLガラスバイアル内に移された。次に、バイアルが閉鎖され、温度４５℃の１Ｌ水浴内に配置された。系が受動的に周囲温度に到達させられた。２日後、単結晶がＸ線データ収集のために回収された。結晶がガラスキャピラリー内に入られ、研究室内の通常の周囲条件下で、エポキシ樹脂で密封された。乾燥結晶の構造を得るために、密封していないガラスキャピラリー内の結晶が、５mbarの真空乾燥機内にて、４０℃で１２日間保存された。次に、キャピラリーあインキュベーターから除去され、エポキシ樹脂で直ちに密封された。
【０１０２】
単結晶を含むキャピラリーがゴニオメーター上に搭載され、データが単結晶Ｘ線回折計上で収集され、標準的なデータ整理ソフトウエアを用いて加工された。この場合、データ収集に、０．７１Å波長のＭｏ照射及びSTOE(Darmstadt）製のイメージプレート回折計（Imaging Plate Diffraction System）が使用され、データは、STOE IPDS-ソフトウエアを用いて加工された。結晶構造が解析され、標準的な結晶ソフトウエアを用いて精密化された。この場合、Bruker AXS(Karlsruhe)製のプログラムShelXTL-NT V6.1が使用された。 
【０１０３】
実施例１
機械的撹拌棒、Ｐｔ−１００温度計、還流冷却器、滴下漏斗及び窒素流入口を装備した、５００mL二重ジャケットガラス反応器に、ジメチルホルムアミド７７．８mL（１００７mmol）及び塩化メチレン３５mLを入れた。溶液を冷却し、オキシ塩化リン（７５．４ｇ、４８２mmol)で、０〜７℃にて最大６０分間以内で、処理した。滴下漏斗を塩化メチレン５mLですすいだ。透明な溶液を、０〜５℃で６０〜１２０分間撹拌した。次に、この溶液を２５０mL滴下漏斗に移動した。反応器を塩化メチレン１０mLですすいだ。
【０１０４】
機械的撹拌棒、Ｐｔ−１００温度計、還流冷却器、滴下漏斗及び窒素流入口を装備した１０００mL二重ジャケットガラス反応器に、Ｌ−プロリンアミド５０．０ｇ（４８３mmol)及び塩化メチレン２３０mLを入れた。縣濁液を撹拌し、トリエチルアミン５１．２ｇ（５０４mmol）で処理し、−４０〜−５０℃に冷却し、クロロアセチルクロリド５８．０ｇ（５０８mmol)の塩化メチレン５０mL溶液を、６０〜９０分間以内で加えた。滴下漏斗を塩化メチレン５mLですすいだ。縣濁液を１時間以内で−５〜０℃迄暖めた。第一反応からのVilsmeier試薬溶液を−５〜５℃にて１〜１５分以内で添加しながら、得られた（Ｓ）−１−（２−クロロ−アセチル）−ピロリジン−２−カルボン酸アミドを脱水した。滴下漏斗を塩化メチレン５mLですすぎ、得られた混合物を約−５〜５℃で１時間撹拌した。次に、反応混合物を、５０〜２０℃の温度にて１０〜３０分間以内で、水１７５mL上に注いだ。反応器を塩化メチレン５mLですすいだ。混合物を室温で少なくとも３０分間撹拌した。相を分離し、水相を塩化メチレン合計１７０mLで２回抽出した。有機相を一緒にして、水８８mLで洗浄した。得られた有機相を、真空下（５００〜５０mbar）、２０〜５０℃で濃縮した。得られた油状物を、１０〜３０分間以内でイソプロパノール３２５mLで処理し、４５℃に加熱した。続いて、溶液を２０分間以内で２５〜３０℃に再度冷却し、生成物が沈殿を開始した後、接種した(inoculated)。縣濁液をこの温度で１時間撹拌した後、４時間以内で−１５〜−２０℃に冷却した。８５mLのｎ−ヘプタンを加えて結晶化を完了させ、混合物の撹拌を更に２時間維持した。沈殿を吸引濾過し、フィルターケーキを冷（−１０〜２０℃）ｎ−ヘプタン（１４０mL）で洗浄し、一定の重量になるまで乾燥して（５０℃、５０mbar、３時間）、（Ｓ）−１−（２−クロロアセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル６２．６ｇを得た。（収率：８３％、分析：ＨＰＬＣに基づき１００％（ｍ／ｍ））。
【０１０５】
ＨＰＬＣ分析は、純粋な（Ｓ）−１−（２−クロロアセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリルの外部基準を用いて実施された。ＨＰＬＣの条件：カラムAtlantisTM dC18 Waters、３．９×１５０mm、３μm、ＵＶ検出２０５nm、グラディエントの溶液：水（Ａ）、アセトニトリル（Ｂ）、ｐＨ４．９  緩衝液ＫＨ2ＰＯ4（Ｃ）；流速１．２mL／分、４０℃。
【０１０６】
グラディエント：分  Ａ    Ｂ    Ｃ
０  ９０  ５    ５  一定
１５  ２５  ７０  ５  直線グラディエント
５  ９０  ５    ５  ポストタイム
【０１０７】
保持時間：
（Ｓ）−１−（２−クロロ−アセチル）−ピロリジン−２−カルボン酸アミド：約３．２６分
Ｎ−ホルミル（Ｓ）−１−（２−クロロ−アセチル）−ピロリジン−２−カルボン酸アミド：約４．６８分
（Ｓ）−１−（２−クロロアセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル：約５．５６分
【０１０８】
実施例２
本実施例は、実施例１と類似した方法により行ったが、Ｌ−プロリンアミド（１）２０．０ｇ（１７５．２mmol）、トリエチルアミン２０．５ｇ（２０１mmol）、クロロアセチルクロリド２３．２ｇ（２０３mmol）及び塩化メチレン合計１１２mLから出発した。ＤＭＦ３３．８mL（４３８mmol）、塩化メチレン２０mL及び塩化チオニル２５．３ｇ（２０１mmol）から製造したVilsmeier試薬溶液を室温で添加しながら、得られた（Ｓ）−１−（２−クロロ−アセチル）−ピロリジン−２−カルボン酸アミドを脱水した。得られた混合物を９０分間撹拌した後、水でクエンチし、実施例１と類似した方法により抽出した。イソプロパノール／ｎ−ヘプタンから結晶化させ、乾燥して、（Ｓ）−１−（２−クロロアセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル２４．７ｇを得た。（収率：８２％、分析：ＨＰＬＣに基づき９９．９％（ｍ／ｍ））。
【０１０９】
実施例３
本実施例は、実施例１と類似した方法により行ったが、Ｌ−プロリンアミド（１）２０．０ｇ（１７５．２mmol）、トリエチルアミン２２．０ｇ（２１７mmol）、クロロアセチルクロリド２４．７ｇ（２１８mmol）及び塩化メチレン合計１１２mLから出発した。得られた（Ｓ）−１−（２−クロロ−アセチル）−ピロリジン−２−カルボン酸アミドを、クロロメチレン−ジメチルイミニウムクロリド２６．１ｇ（１９８mmol）のＤＭＦ１４mL（４３８mmol）溶液で、２〜５℃で処理した。得られた混合物を１．５〜５℃で少なくとも３５分間撹拌し、完全な転覆（ＨＰＬＣ）を示した。ＨＰＬＣによれば、反応プロファイルは、実施例１に対応していた。
【０１１０】
実施例４
本実施例は、実施例１と類似した方法により行ったが、Ｌ−プロリンアミド（１）２０．０ｇ（１７５．２mmol）、トリエチルアミン１７．６ｇ（１７３．５mmol）、クロロアセチルクロリド２２．７ｇ（１９９．４mmol）及び塩化メチレン合計１５２mLから出発した。得られた（Ｓ）−１−（２−クロロ−アセチル）−ピロリジン−２−カルボン酸アミドを、２０℃にて、ＤＭＦ２０mL及び塩化シアヌル１２．７ｇ（６７．５mmol）で処理した。得られた混合物を３５℃に加熱し、この温度で２時間撹拌し、水2.6 mLで処理した。縣濁液を室温で１時間撹拌し、吸引濾過した。フィルターケーキを塩化メチレン２０mLで洗浄し、濾液を水１００mLで処理した。層を分離し、水相を塩化メチレン合計６８mLで２回洗浄した。有機層を一緒にし、ジャケット温度４０℃で真空濃縮した（４００〜２８mbar）。残留した油状物をイソプロパノール１３０mLで処理し、３０℃で接種した。縣濁液を４時間以内で−２２℃に冷却し、この温度で一夜撹拌し、ｎ−ヘプタン３４mLで処理した。沈殿を吸引濾過し、フィルターケーキをｎ−ヘプタン／２−プロパノール（８：２（ｖ／ｖ））の冷（−１０〜２０℃）混合物１１２mLで洗浄し、一定の重量になるまで乾燥して（５０℃、５０mbar、３時間）、（Ｓ）−１−（２−クロロアセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル２４．０ｇを得た。（収率：８０％、分析：ＨＰＬＣに基づき１００％（ｍ／ｍ））。
【０１１１】
実施例５
商業的に入手可能なラネーコバルト（Johnson Matthey 8B0022、湿潤、約５０重量％）３．０ｇのエタノール２０mL中の懸濁液を、ギ酸ナトリウム５２２mg（７．６０mmol）で３分間処理した。この縣濁液を、（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−アセトニトリル６０ｇ（３０２mmol）と共に、エタノール２８０mLの補助により、１．５Ｌステンレス鋼オートクレーブに移動し、該オートクレーブを密封し、水素９barで充填した。温度７０℃及び水素１０bar（４MPa）にて４時間激しく撹拌して、水素化を実施した。その後、オートクレーブを室温に冷却し、圧力を解放し、反応混合物を濾過した。濾液に、アルゴン下でトリフルオロメタンスルホン酸２１mL（３２４mmol）を加えると、２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミン８２ｇが、そのメシル酸塩として、融点２３０〜２３１℃（ｄｅｃ）の白色結晶物質として、沈殿する。水素化混合物のＨＰＬＣ分析が、所望の生成物の９６％（ＨＰＬＣ面積％）の選択性を示した。結晶メシル酸塩の内部基準によるＨＰＬＣ分析が、純度９９．５％を示した。ＨＰＬＣ分析の条件：カラムXTerra RP8 Waters、４．６×１５０mm、３．５μm；ＵＶ検出器  ２０５nm；グラディエントの溶液  水／アセトニトリル９５：５（Ａ）、アセトニトリル（Ｂ）、ｐＨ３  緩衝液Ｂｕ4ＮＨＳＯ4（Ｃ）；流速１mL／分、４０℃。
【０１１２】
グラディエント：分  Ａ    Ｂ    Ｃ
０  ８０  １０  １０
３  ８０  １０  １０
２０  １０  ８０  １０
２４  １０  ８０  ８０
２５  ８０  １０  １０
【０１１３】
保持時間：
（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−アセトニトリル：約１３．７６分
２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミン：約３．１３分
ビス−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチル］−アミン：約１２．４８分
トリス−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチル］−アミン：約１５．５８分
【０１１４】
実施例６
本実施例は、湿潤ラネーコバルト触媒（同一銘柄）６．０ｇを使用し、修飾剤（modifier）としてギ酸ナトリウムを添加しなかった以外は、実施例５と類似した方法により行った。１４時間後、オートクレーブを開放し、反応混合物を実施例１に記載したように処理して、結晶化後、２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミン８０．８ｇをそのメシル酸塩として、純度９９．５％（ＨＰＬＣ面積％）の白色結晶物質として得た。
【０１１５】
実施例７
（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−アセトニトリル６．００ｇ（３０mmol）を、メタノール５４mL中、湿潤ラネーコバルト触媒（Grace Davison Catalysts, Worms, Germany, Type Nr. 2700）０．６０ｇの存在下、水素圧９barの１８５mLステンレス鋼オートクレーブ内にて、８０℃で４時間水素化した。触媒を濾過により除去し、溶媒を蒸発させ、乾燥して（４５℃／１０mbar／２時間）、２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミン６．１５ｇを純度８７．７％（ＨＰＬＣ面積％）で得た。
【０１１６】
実施例８
（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−アセトニトリル６．００ｇ（３０mmol）を、エタノール５４mL中、湿潤ラネーコバルト触媒（Blackwell-Catalloy, Type Nr. 1708042）０．６０ｇの存在下、水素圧９barの１８５mLステンレス鋼オートクレーブ内で、７０℃で３時間水素化した。触媒を濾過により除去し、溶媒を蒸発させ、実施例１のように処理して、２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミン７．６３ｇをそのメシル酸塩として、純度１００％（ＨＰＬＣ面積％）で得た。
【０１１７】
実施例９
本実施例は、実施例５と類似した方法により行ったが、（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−アセトニトリル６．００ｇ（３０mmol）を、湿潤ラネーコバルト触媒（Johnson Matthey 8B0022、湿潤、約５０重量％）０．６０ｇ及び修飾剤としての酢酸ナトリウム５０mgの存在下、水素圧９barの１８５mLオートクレーブ内にて７０℃で１．５時間、用いた。触媒を濾過により除去し、溶媒を蒸発させ、乾燥して（５０℃／１０mbar／２時間）、２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチル−アミン６．２７ｇを純度８９．３％（ＨＰＬＣ面積％）で得た。
【０１１８】
実施例１０
本実施例は、実施例５と類似した方法により行ったが、（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−アセトニトリル６．００ｇ（３０mmol)を、湿潤ラネーコバルト触媒（Johnson Matthey 8B0022、湿潤、約５０重量％）０．６０ｇ及び修飾剤としてのエタノールアミン４０μLの存在下、水素圧９barの１８５mLオートクレーブ内にて７０℃で１．５時間、用いた。触媒を濾過により除去し、溶媒を蒸発させ、乾燥して（５０℃／１０mbar／２時間）、２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミン６．２１ｇを純度９０．３％（ＨＰＬＣ面積％）で得た。
【０１１９】
実施例１１
本実施例は実施例５と類似した方法により行ったが、湿潤ラネーニッケル触媒（Engelhard Actimet MD）６．０ｇを、修飾剤としてアンモニア（約１３％エタノール溶液２００mLとして）１．２１molを添加して、溶媒の総容積５４０mLで、用いた。４時間後、オートクレーブを開放し、反応混合物を実施例５に記載したように処理して、結晶化後、２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミン８０．０ｇをそのメシル酸塩として、純度１００％（ＨＰＬＣ面積％）の白色結晶物質として得た。
【０１２０】
実施例１２
本実施例は、実施例１１と類似した方法により行ったが、溶媒としてメタノールを用いた。後処理により、２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミン８６．１ｇをそのメシル酸塩として、純度９８．１％（ＨＰＬＣ面積％）の白色結晶物質として得た。
【０１２１】
実施例１３
本実施例は、実施例１１と類似した方法により行ったが、溶媒としてのエタノール４７mL中で、修飾剤としてエタノールアミン（７．３mL）を、水素圧１０bar下で３時間、用いた。触媒の濾過による除去、溶媒の蒸発及び乾燥（５０℃／１０mbar／２時間）が完全な転覆を示し、２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミン１３．２８ｇを、エタノールアミンとの混合物として、所望の生成物の含有率６７％（ＨＰＬＣ面積％）にて、得た。
【０１２２】
実施例１４
機械的撹拌棒及びＰｔ−１００温度計を装備した１５００mL二重ジャケットステンレス鋼オートクレーブに、窒素下で、メタンスルホン酸  ２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルエステル１００ｇ（３５５mmol）及びメタノール９００mLを入れた。オートクレーブを閉鎖して、アンモニア（２００ｇ、１１．７４mol）を、冷却し、撹拌しながら、−２０〜２０℃で、縣濁液中に移動させた。次に、混合物を７５〜８０℃に加熱し、圧力は１０barに上昇した。混合物をこの温度で２〜３時間撹拌した後、２０℃まで冷却した。圧力を開放し、透明な溶液を、メタノール１００mLの補助により、機械的撹拌棒、Ｐｔ−１００温度計、還流冷却器、滴下漏斗及び窒素流入口を装備した１０００mL二重ジャケットガラス反応器に移動した。溶媒を真空蒸留により完全に除去した。得られた縣濁液を塩化メチレン５００mLで２回処理し、該塩化メチレンを、続いて常圧蒸留により完全に除去した。残留物を再度塩化メチレン５００mLで処理し、得られた縣濁液を１時間以内で０℃に冷却し、この温度で更に２時間撹拌した。沈殿を吸引濾過し、フィルターケーキを塩化メチレン２００mLで洗浄し、真空乾燥して（５０℃、５０mbar）、２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアンモニウム  メシラート約８５．８ｇ（収率７８％、ＨＰＬＣ分析に基づき純度９６％（ｍ／ｍ））を無色固体として得た。ＨＰＬＣ分析は、純粋な２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアンモニウム  メシラートの外部基準を用いて実施された。ＨＰＬＣの条件：カラムXTerra RP8 Waters、４．６×１５０mm、３．５μm；ＵＶ検出器  ２０５nm；グラディエントの溶液：水（Ａ）、アセトニトリル（Ｂ）、ｐＨ６．５  緩衝液ＫＨ2ＰＯ4／Ｋ2ＨＰＯ4（Ｃ）；流速１．２mL／分、４０℃。
【０１２３】
グラディエント：分    Ａ    Ｂ    Ｃ
０    ８０  １０  １０
１３  ５０  ４０  １０  直線グラディエント
２０  １０  ８０  １０  直線グラディエント
２５  １０  ８０  １０  一定
５  ８０  １０  １０  ポストタイム
【０１２４】
保持時間：
メタンスルホン酸  ２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルエステル：約１５．２分
２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミン：約７．９７分
ビス−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチル］−アミン：約１８．１５分
トリス−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチル］−アミン：約２２．０８分
【０１２５】
実施例１５
機械的撹拌棒、Ｐｔ−１００温度計、還流冷却器、滴下漏斗及び窒素流入口を装備した１０００mL二重ジャケットガラス反応器に、２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアンモニウム  メシラート６０ｇ（１９９．５mmoｌ）、水酸化カルシウム１５．４ｇ（１９９．４mmol）及びＤＭＡ３５０mLを入れた。得られた縣濁液を２５〜３０℃に加熱し、この温度で１５〜６０分間撹拌した。（Ｓ）−１−（２−クロロアセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル２７．５ｇ（１５９．６mmol）のＤＭＡ５４．４ｇ溶液を１５〜３０分間以内で加え、滴下漏斗をＤＭＡ１０mLですすいだ。混合物を２５〜３０℃に加熱し、この温度で１〜２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、塩化メチレン４００mL及び水３００mLで処理した。１Ｍメタンスルホン酸（約８０mL)を用いて、得られた混合物のｐＨを７．８とした。次に、混合物を室温で約３０分間撹拌した。相を分離し、水相を塩化メチレン２００mLで抽出した。一緒にした有機層を１％ＮａＣｌ水溶液合計４００mLで２回抽出した。有機相を５〜１５℃に冷却し、メタンスルホン酸（１３．６ｇ、１３９．７mmol）を５分間以内で加えた。塩化メチレンを、最初に常圧下で、次に真空下で（５００〜５０mbar）、最大５５℃のジャケット温度にて完全に除去した。得られた残留物に、２−ブタノン７００mLを３８〜４２℃で４０〜６０分間以内で加えると、生成物が沈殿し、次に、２−ブタノン１８０〜２２０mLを真空下で（１７０〜２５０mbar）留去した。得られた縣濁液を３〜４時間以内で１０℃に冷却し、この温度で少なくとも２時間撹拌した。沈殿を吸引濾過し、フィルターケーキを冷２−ブタノン（−１０℃）１００mLで洗浄し、真空乾燥して（５０℃、５０mbar）、（Ｓ）−１−｛［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル  メシラート約６１．３ｇ（（Ｓ）−１−（２−クロロアセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリルから出発して収率８５％、ＨＰＬＣ分析に基づき純度９４．９％（ｍ／ｍ））を無色固体として得た。ＨＰＬＣ分析を、純粋な（Ｓ）−１−｛［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル  メシラートの外部基準を用いて実施した。ＨＰＬＣの条件：カラム  XTerra RP8 Waters、４．６×１５０mm、３．５μm；ＵＶ検出器  ２２０nm；グラディエントの溶液：水（Ａ）、アセトニトリル（Ｂ）、ｐＨ６．５  緩衝液ＫＨ2ＰＯ4／Ｋ2ＨＰＯ4（Ｃ）；流速１．２mL／分、４０℃。
【０１２６】
グラディエント：分  Ａ    Ｂ    Ｃ
０  ７０  ２０  １０  一定
２０  ２０  ７０  １０  直線グラディエント
５  ７０  ２０  １０  ポストタイム
【０１２７】
保持時間：
（Ｓ）−１−（２−クロロアセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル：約２．５６分
２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミン：約３．９４分
（Ｓ）−１−｛［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル：約７．９４分
ジアルキル化生成物：約１０．９５分
【０１２８】
実施例１６
本実施例は、実施例１５と類似した方法により行ったが、ＤＭＦ中の２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアンモニウム  メシラート３０．０ｇ（１００．６mmol）から出発した。したがって、機械的撹拌棒、Ｐｔ−１００温度計、還流冷却器、滴下漏斗及び窒素流入口を装備した１０００mL二重ジャケットガラス反応器に、２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアンモニウム  メシラート３０ｇ（１００．６mmol）、水酸化カルシウム１１．３ｇ（１４５．８mmol）及びＤＭＦ１７５mLを入れた。得られた縣濁液を３０℃に加熱し、この温度で３０分間撹拌した。（Ｓ）−１−（２−クロロアセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル１３．４ｇ（７７．６mmol）のＤＭＦ７５mL溶液を２５分間以内で加え、滴下漏斗をＤＭＦ１０mLですすいだ。混合物を２５〜３０℃に加熱し、この温度で１〜２時間撹拌した。反応混合物を１０℃に冷却し、１０〜３０℃の水１７５mLで処理した。縣濁液をSpeedex上で吸引濾過し、フィルターケーキを水３５mLで洗浄した。濾液を塩化メチレン２００mLで抽出した。層を分離し、水相を塩化メチレン１００mLで抽出した。有機層を一緒にして、ＮａＣｌ  １０％水溶液合計２００mLで２回洗浄した。有機層をメタンスルホン酸８．３ｇ（８５．５mmol）で処理した。塩化メチレンを、常圧下にて、最大５５℃のジャケット温度で留去した。得られた縣濁液を塩化メチレン１８０mLで処理し、吸引濾過し、フィルターケーキを塩化メチレン合計３０mLで２回洗浄した。濾液を、最大５０℃のジャケット温度で真空濃縮した（５５０〜３５mbar）。残留物をＴＨＦ１７５mLにより４５〜５０℃で処理し、接種し、２−ブタノン１７５mLで再度処理した。ＴＨＦ６５mLを、真空下で留去した（３４０mbar)。得られた縣濁液を４時間以内で０℃に冷却し、この温度で少なくとも２時間撹拌した。沈殿を吸引濾過し、フィルターケーキを冷ＴＨＦ（０℃）５０mLで洗浄し、真空乾燥して（５０℃、５０mbar）、（Ｓ）−１−｛［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル  メシラート２４．２ｇ（（Ｓ）−１−（２−クロロアセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリルから出発して収率７３．９％、ＨＰＬＣ分析に基づき純度９５．７％（ｍ／ｍ））を無色固体として得た。
【０１２９】
実施例１７
（Ｓ）−１−｛［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝ピロリジエン−２−カルボニトリル  メシラート５．０ｇを、６０℃で、乾燥２−プロパノール６０mLに溶解した。ポリッシング濾過後、透明な溶液を撹拌し、６０℃から５℃に１時間以内で直線的に冷却した。結晶を濾過により回収する前に、スラリーを、５℃で更に４時間撹拌した。無色固体を冷２−プロパノール１０mL（０℃）ですすぎ、２５℃で真空乾燥して（５〜２０mbar）、（Ｓ）−１−｛［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝ピロリジエン−２−カルボニトリル  メシラート４．４ｇ（８９％）を結晶多形Ａとして得た。
【０１３０】
実施例１８
（Ｓ）−１−｛［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝ピロリジエン−２−カルボニトリル  メシラート５．０ｇを、２−プロパノール４７ｇと水１．７ｇの混合物中に６０℃で溶解した。ポリッシング濾過後、溶液を６０℃から０℃に２時間以内で直線的に冷却した。スラリーを０℃で、更に４時間撹拌した。濾過後、無色固体を、２−プロパノール７．３ｇと水０．２３ｇの冷混合物（０℃）ですすいだ。残留物を４０℃で１６時間真空乾燥し（５〜２０mbar）、（Ｓ）−１−｛［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝ピロリジエン−２−カルボニトリル  メシラート４．３ｇ（８５％）を、水を含まない結晶多形Ｂとして得た。分析前、結晶を場合により周囲雰囲気に暴露した（２３℃、４０％相対湿度で１６時間）。
【０１３１】
実施例１９
乾燥（Ｓ）−１−｛［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝ピロリジエン−２−カルボニトリル  メシラート５．０ｇを、２２℃で１４日間、２−ブタノン６０mL中にスラリー化した。次に、結晶を濾過により回収し、２−ブタノン１０mLですすいだ。結晶を２２℃で１６時間、真空乾燥して（５〜２０mbar）、（Ｓ）−１−｛［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝ピロリジエン−２−カルボニトリル  メシラート４．６ｇ（９２％）を結晶多形Ｃとして得た。
【０１３２】
実施例２０
実施例１の結晶化を反復して行なう場合、ある少数の場合において、多形Ｄが得られ得る。次に、そのようにして得られた結晶多形Ｄが、以下に示す手順にて、種として使用され得る。代替的に、粗結晶多形Ｄは、乾燥イソプロパノール中で結晶多形Ｂを湿潤摩砕することにより得られ得、次に、これを以下に示す手順において、種として使用され得る。
【０１３３】
（Ｓ）−１−｛［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝ピロリジエン−２−カルボニトリル  メシラート１０．０ｇを、６０℃で乾燥２−プロパノール１２０mLに溶解した。ポリッシング濾過後、透明な溶液を撹拌し、６０℃から５℃へ、１時間以内で直線的に冷却した。５５℃にて、結晶多形Ｄ１０mgを種として加えて、結晶化させた。結晶を濾過により回収する前に、スラリーを５℃で、更に４時間撹拌した。無色固体を冷２−プロパノール２０mL（０℃）ですすぎ、２５℃で真空乾燥して（５〜２０mbar）、（Ｓ）−１−｛［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝ピロリジエン−２−カルボニトリル  メシラート９．５ｇ（９５％）を結晶多形Ｄとして得た。
【０１３４】
実施例Ａ
以下の成分を含有するフィルムコーティング錠剤は、従来の方法により製造され得る：
成分                              錠剤当たり
カーネル：
活性成分                            ５０．０mg  ２００．０mg
含水ラクトース                      ５８．５mg  １２５．５mg
ポビドンＫ３０                          １０mg    ２０．０mg
ステアリン酸マグネシウム              １．５mg      ４．５mg
（カーネル重量）                  １２０．０mg  ３５０．０mg
フィルムコート：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース    ３．５mg      ７．０mg
ポリエチレングリコール６０００        ０．８mg      １．６mg
タルク                                １．３mg      ２．６mg
二酸化チタン                          ０．８mg      １．６mg
【０１３５】
活性成分を篩にかけ、ラクトースと共に混合し、該混合物をポリビニルピロリドンの水溶液又はエタノール溶液を用いて、流動床顆粒化法により顆粒化する。顆粒をナトリウムデンプングリコラート及びステアリン酸マグネシウムと共に混合し、圧縮して、各々、１２０又は３５０mgのカーネルを得る。カーネルを上記フィルムコートの水溶液／水性縣濁液で塗布する。
【０１３６】
実施例Ｂ
以下の成分を含有するカプセル剤は、従来の方法により製造され得る：
成分                              カプセル当たり
活性成分                            ２５．０mg
ラクトース                        １７０．０mg
タルク                                ５．０mg
【０１３７】
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセル内に充填する。
【図面の簡単な説明】
【０１３８】
【図１】多形ＡのＸ線回折パターンである。
【図２】多形ＡのＩＲスペクトルである。
【図３】多形ＢのＸ線回折パターンである。
【図４】多形ＢのＸ線回折パターンである。
【図５】多形ＢのＩＲスペクトルである。
【図６】多形ＢのＩＲスペクトルである。
【図７】多形ＣのＸ線回折パターンである。
【図８】多形ＣのＩＲスペクトルである。
【図９】多形ＤのＸ線回折パターンである。
【図１０】多形ＤのＩＲスペクトルである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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