(57)【要約】【課題】うつ病治療を必要とする対象者に治療有効量の通常の抗うつ剤及び治療有効量の式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩又はエステルを同時投与する段階を含む、対象者のうつ病を治療する方法を提供する。【解決手段】【化１】2008518921.tif 000016                                （Ｉ）（式中、  Ｒxは、水素原子、１ないし８個の炭素原子の低級アルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩより選択されるハロゲン原子、１ないし３個の炭素原子を含むアルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、及び１ないし３個の炭素原子を含むチオアルコキシ基からなる群より選択される基を表し；  ｘは１ないし３の整数を表すが、但し、ｘが２又は３の場合に、Ｒは同一又は異なることができ；Ｒ1及びＲ2は、互いに同一又は異なることができ、及び水素原子、１ないし８個の炭素原子の低級アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、３ないし７個の炭素原子のシクロアルキル基からなる群より独立して選択され；Ｒ1及びＲ2は結合して、水素原子、アルキル基、及びアリール基からなる群より選択された基により置換された５ないし７員環のへテロ環を形成し、ここで環状化合物は、１ないし２個の窒素原子及び０ないし１個の酸素原子を含み得、ここで、前記窒素原子は、互いに又は前記酸素原子と直接に結合しない。）。【選択図】なし
2008518921.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
うつ病治療を必要とする対象者に、治療有効量の慣用の抗うつ剤及び治療学的に有効な量の以下の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩又はエステルを同時投与する段階を含む、対象者のうつ病を治療する方法。
【化１】
2008518921.tif 000012
（Ｉ）
（式中、
Ｒは、水素原子、１ないし８個の炭素原子の低級アルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩより選択されたハロゲン原子、１ないし３個の炭素原子を含むアルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、及び１ないし３個の炭素原子を含むチオアルコキシ基からなる群より選択された基を表し；
ｘは１ないし３の整数を表すが、但し、ｘが２又は３の場合に、Ｒは同一又は異なることができ；
Ｒ1及びＲ2は、互いに同一又は異なることができ、及び水素原子、１ないし８個の炭素原子の低級アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、３ないし７個の炭素原子のシクロアルキル基からなる群より独立して選択され；Ｒ1及びＲ2は結合して、水素原子、アルキル基、及びアリール基からなる群より選択された基により置換された５ないし７員環のへテロ環を形成し得、ここで環状化合物は、１ないし２個の窒素原子及び０ないし１個の酸素原子を含み得、ここで、前記窒素原子は、互いに又は前記酸素原子と直接に結合しない。）。
【請求項２】
Ｒは水素原子を表し、及びｘは１を表す、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ、Ｒ1及びＲ2はすべて水素原子より選択され、及びｘは１を表す、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
うつ病治療を必要とする対象者に、治療有効量の慣用の抗うつ剤及び治療有効量の、他の鏡像異性体を実質的に含まない式（Ｉ）で表される鏡像異性体、又は式（Ｉ）で表される一つの鏡像異性体が主要である（ｐｒｅｄｏｍｉｎａｔｅ） 鏡像体混合物、又はその薬
学的に許容可能な塩又はエステルを同時投与する段階を含む、対象者のうつ病を治療する方法。
【化２】
2008518921.tif 000013
（Ｉ）
（式中、
Ｒは、水素原子、１ないし８個の炭素原子の低級アルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩよ
り選択されたハロゲン原子、１ないし３個の炭素原子を含むアルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、及び１ないし３個の炭素原子を含むチオアルコキシ基からなる群より選択された基を表し；
ｘは１ないし３の整数を表すが、但し、ｘが２又は３の場合に、Ｒは同一又は異なることができ；
Ｒ1及びＲ2は、互いに同一又は異なることができ、及び水素原子、１ないし８個の炭素原子の低級アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、３ないし７個の炭素原子のシクロアルキル基からなる群より独立して選択され；Ｒ1及びＲ2は結合して、水素原子、アルキル基、及びアリール基からなる群より選択された基により置換された５ないし７員環のへテロ環を形成し得、ここで環状化合物は、１ないし２個の窒素原子及び０ないし１個の酸素原子を含み得、ここで、前記窒素原子は、互いに又は前記酸素原子と直接に結合しない。）。
【請求項５】
Ｒxは水素原子を表す、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
Ｒx、Ｒ1及びＲ2はすべて水素原子より選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
式Ｉからなる群より選択された一つの鏡像異性体は、およそ９０％以上の範囲を占める、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
式Ｉからなる群より選択された一つの鏡像異性体は、およそ９８％以上の範囲を占める、請求項４に記載の方法。
【請求項９】
式Ｉからなる群より選択された鏡像異性体は、下記の式Ｉａからなる群より選択される鏡像異性体又はその薬学的に許容可能な塩又はエステルである、請求項４に記載の方法。
【化３】
2008518921.tif 000014
式Ｉａ
（式中、
Ｒは、水素原子、１ないし８個の炭素原子の低級アルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩより選択されたハロゲン原子、１ないし３個の炭素原子を含むアルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、及び１ないし３個の炭素原子を含むチオアルコキシ基からなる群より選択される基を表し；
ｘは１ないし３の整数を表すが、但し、ｘが２又は３の場合に、Ｒは同一又は異なることができ；
Ｒ1及びＲ2は、互いに同一又は異なることができ、及び水素原子、１ないし８個の炭素原子の低級アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、３ないし７個の炭素原子のシクロアルキル基からなる群より独立して選択され；Ｒ1及びＲ2は結合して、水素原子、アルキル基、及びアリール基からなる群より選択された基により置換された５ないし７員環のへテロ環を形成し得、ここで環状化合物は、１ないし２個の窒素原子及び０ないし１個の酸素原子を含み得、ここで、前記窒素原子は、互いに又は前記酸素原子と直接に結合しない。）
【請求項１０】
Ｒは水素原子を表し、及びｘは１を表す、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ、Ｒ1及びＲ2はすべて水素原子より選択され、及びｘは１を表す、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
式Ｉからなる群より選択された一つの鏡像異性体は、およそ９０％以上の範囲を占める、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
式Ｉからなる群より選択された一つの鏡像異性体は、およそ９８％以上の範囲を占める、請求項４に記載の方法。
【請求項１４】
他の鏡像異性体を実質的に含まない式Ｉで表される鏡像異性体は、式Ｉｂで表される鏡像異性体又は式Ｉｂで表される該鏡像異性体が主要な鏡像異性体混合物である、請求項４に記載の方法。
【化４】
2008518921.tif 000015
式Ｉｂ
【請求項１５】
式Ｉｂで表される鏡像異性体は、およそ９０％以上の範囲を占める、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
式Ｉｂで表される鏡像異性体は、およそ９８％以上の範囲を占める、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記慣用の抗うつ剤は、選択的セロトニン再取り込みインヒビター（ＳＳＲＩ’ｓ）；選択的セロトニン及びノルエピネフリン再取り込みインヒビター（ＳＮＲＩ’ｓ）；より従来の三環系抗うつ剤（ＴＣＡｓ）；モノアミンオキシダーゼインヒビター（ＭＡＯ−インヒビター）、モノアミンオキシダーゼの可逆的インヒビター（ＲＩＭＡｓ）、三級アミン三環系及び二級アミン三環系抗うつ剤からなる群より選択されることを特徴とする、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記慣用の抗うつ剤は、フルオキセチン、デュロキセチン、ベンラファキシン、ミルナシプラン、シタロプラム、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、５−ＭＣＡ−ＮＡＴ、炭酸リチウム（ｌｉＣＯ3）、イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプ
ロミン、セレギリン、モクロベマイド、カッパオピオイド受容体拮抗剤；選択的ニューロキニン拮抗剤、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）拮抗剤、タキキニンの拮抗剤、α−アドレナリン受容体拮抗剤、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン；ベンラファキシン、トリミプラミン、アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン及びプロトリプチリン、及びその薬学的に許容可能な塩からなる群より選択されることを特徴とする、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
前記鏡像異性体の治療有効量は、およそ０.０１ｍｇ／ｋｇ／投与ないし３００ｍｇ／ｋ
ｇ／投与である、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願に対する参照
本出願は２００４年１０月２８付で提出された米国仮出願一連番号６０／６２３，０４４号の優先権を主張している。この仮出願は本明細書に参考文献として編入される。
本発明の背景
本発明の分野
本発明は、一般的に、薬理学、神経学及び精神医学の分野に、及びうつ病を治療する方法に関するものである。より詳細には、本発明は、大うつ症（Ｍａｊｏｒ Ｄｅｐｒｅｓ
ｓｉｏｎ）及び関連する抑うつ障害の治療における補助的な使用のための特定のカルバメート化合物の使用方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
関連技術の記載
大うつ病及び抑うつ障害は、１８８０万人以上の米国人に影響を与えている、一般的な疾病である（非特許文献１参照。）。様々な異なる種類の抑うつ障害が存在する。よりありふれた３種類の抑うつ障害は、大うつ病、気分変調症（Ｄｙｓｔｈｙｍｉａ）、及び躁うつ病を含む。大うつ病は、一般的に業務、学習、又は睡眠に対する能力を含む機能に対する個人の能力を阻害する症状の組合わせを呈する。そのようなうつ病の障害発現は、個人の一生の間１回だけ起こることもあるが、より一般的には数回起こり得る。それほど重症ではないうつ病である気分変調症は、人に障害を与えないが、患者が機能を充分に果せなかったり、又は良くない気分が続く慢性的症状を含む。躁うつ病は、うつ病から躁病へと感情変化が循環することを特徴とする関連感情疾患である。
【０００３】
抑うつ障害の治療を受ける著しい数の患者らは、現在、有用な治療（即ち、電気痙攣療法（ＥＣＴ）、心理療法、及び経口投与抗うつ剤薬物治療、又はこのすべての３種類の治療法の多様な組み合わせ）に対し効果が現れていない。とりわけ、多数の患者らは、単一の抗うつ剤治療のような単一の治療様式に対して効果が現れていない。この欠点は、種々の新規なより特別な、及び著しくより安全な薬物（例えば、プロザック（Ｐｒｏｚａｃ）（登録商標）、ゾロフト（Ｚｏｌｏｆｔ）（登録商標）、パキシル（Ｐａｘｉｌ）（登録商標））の市場への導入にもかかわらずに、存在する。抗うつ剤薬物によりうつ病の治療を受けている患者のおよそ２０ないし３０％が、治療耐性であるというカテゴリに落ち、及びこれら薬剤中の一種の使用に対して効果が現れない（非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４）。
【０００４】
さらに、患者らの３０％ないし５０％は、薬物部類の選択にかかわらずこれらの初期薬物治療に効果が現れない。治療耐性集団は、種々の部類の経口投与抗うつ剤、心理療法、及び潜在的にＥＣＴを利用する多重薬物の試みによる治療に成功しなかった患者らで構成される。
【０００５】
単独で使用される幾つかの部類の治療法に対して効果が現れなかった患者らに対する治療法は ＥＣＴである。残念ながら、ＥＣＴそれ自体もまた、およそ３０ないし４０％の
失敗率を示す（非特許文献５）。ＥＣＴは、精神治療薬物において、歴史的な誤用に係る汚点にもかかわらず、使用が安定的に増加する治療法である。ＥＣＴは現在、米国精神治療協会及び国立精神健康研究所により、安全であり、及び大うつ病に対して効果的であるとして許容されている。ＥＣＴに係る副作用は一般的に穏やかであり、及び頭痛、筋肉痛、吐き気、記憶減退及び昏迷を含む（非特許文献５）。
【０００６】
残念ながら、少割合のＥＣＴ治療患者らが、治療を中止せざるを得ないような著しい認識障害（数週ないし数ヶ月間にわたる治療前の及び／又は後の記憶不足）、躁うつ転換、及び頻脈を経験している。さらに、ＥＣＴは通常、全身麻酔、及び一週間に２回又は３回施される８ないし１２回の治療（各々の治療はおよそ１５分所要される）の典型的なコースを必要とする。おそらく、ＥＣＴの最も失望的な局面は、治療が成功したＥＣＴ患者の半数以上が１年未満で臨床的うつ病を再発することである（非特許文献６）。
【０００７】
より新規の抗うつ剤であるネファゾドン（ｎｅｆａｚｏｄｏｎｅ）は、５−ＨＴ２及び５−ＨＲ３受容体両方を阻害する。このような抗うつ剤機構は、５−ＨＴ２及び５−ＨＴ３受容体の活性化が選択的セロトニン再取り込みインヒビター（ＳＳＲＩ）により誘発される効果に係る生化学経路と同じ経路に関係しないことを示唆している。ＳＳＲＩｓの抗うつ効果は、５−ＨＴ１受容体（１Ａ、１Ｂ、及び１Ｄ）に関係するものと考えられており；不眠症及び性機能障害の影響は、５−ＨＴ２受容体活性化に起因し、及びＧＩ副作用は５−ＨＴ３受容体活性化に起因している（非特許文献７）。
【０００８】
現在使用されている大部分の抗うつ剤は、脳の二つの主要神経伝達物質である、ノルエピネフリン及びセロトニンの一つ又は双方に影響を与えるように設計されている。抗うつ剤は、これら神経伝達物質の一つ又は双方の神経再取り込み（三環系抗うつ剤等−ノルエピネフリン（ＮＥ）及び５−ＨＴ、ＳＳＲＩｓ−５−ＨＴ、選択的ノルエピネフリン再取り込みインヒビター−ＮＥ）又は分解（モノアミンオキシダーゼインヒビター）を阻害する。これは、対応するシナプス神経伝達物質の濃度の増加を導く一般的な“第１段階”薬理効果であるが、最終的な治療結果を導く正確な生化学的経路はまだ明らかになっていない。何故この薬理学的第１段階が薬物が摂取されたほぼ直後に起こる一方で、患者はその後数週間の間うつ症状が緩和されないのかもまた明らかでない。
【０００９】
抗うつ剤（ＡＤｓ）の生化学的機構について提案された最近の理論は、アドレナリン受容体及びＮＥ合成に関連のある酵素であるチロシンヒドロキシラーゼに焦点を当てている（非特許文献８）。多くのＡＤｓは、機能及び／又はアドレナリン受容体密度を減少させ、並びに、脳のチロシンヒドロキシラーゼ水準を減少させる（非特許文献７）。
【００１０】
従って、従来のＡＤｓは、神経末端の小胞に利用可能なＮＥの内因性プールに制限される。当業者は、薬理学において、間接的に効果を及ぼす（即ち、主要な内因性分子の放出を引き起こし又は分解を抑剤することに依存する）薬物は大抵、これらが成し得る最大の効果において制限されることを理解している。この効能の制限は、内因性作用剤の制限されたプールの直接的な結果である。選択された患者集団における経口再取り込みインヒビターに対する適切な臨床的応答の欠如が、前シナプスニューロン末端内の枯渇した又は利用不可能なＮＥプールの結果であることがまた考えられる。前シナプスＮＥの損なわれていない内因性供給が行われる場合にのみ、再取り込み阻害の初期薬理学的影響が起こることが期待し得ると推定することが合理的である。この供給は制限されるはずなので、殆どの場合、同じ神経伝達物質系に作用しない二つ以上の薬物又は治療の使用は、少なくとも相加効果、及び恐らく相乗効果を有すると期待し得る。この好ましい治療効果は多重経路及び神経伝達物質によるので、一つの神経伝達物質の有用性によって制限されることは予想されない。
【００１１】
従って、独立的な抗うつ剤作用を有するが、型にはまらない作用機構を有する化合物を見出す必要がある。これら化合物は、セロトニン及びノルエピネプリン受容体又は神経伝達に影響を与え、慣用の抗うつ剤と組み合わせて使用され得、高められた効能を提供する。
【非特許文献１】“Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ”，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ.００−３５６１（２０００）
【非特許文献２】Ｊａｎｉｃａｋ，Ｐ．Ｇ．及びＭａｒｔｉｓ，Ｂ.（１９９８），“Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｆｏｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ−Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ，”Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｏｒｎｅｒｓｔｏｎｅ １：５８〜７１
【非特許文献３】Ｓｈｅｌｔｏｎ，Ｒ．Ｃ．（１９９９）、“Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｏｐｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ，”Ｊ Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ６０：５７〜６３）
【非特許文献４】Ｊｏｆｆｅ、Ｒ．Ｔ．（１９９７）、“Ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ Ｄｐｒｅｓｓｉｏｎ：Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ、ｗｉｔｈ Ｐａｒｔｉｃｕｌａｒ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｔｏ ｔｈｅ Ｔｈｙｒｏｉｄ Ａｘｉｓ，”Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ.２２：３２７〜３３１
【非特許文献５】Ｗａｌｔｅｒ、Ｇ．，Ｒｅｙ，Ｊ．Ｍ．、及びＭｉｔｃｈｅｌｌ，Ｐ．Ｂ．（１９９９）、“Ｐｒａｃｔｉｔｉｏｎｅｒ Ｒｅｖｉｅｗ：Ｅｌｅｃｔｒｏｃｏｎｖｕｌｓｉｖｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ Ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｓ，”Ｊ Ｃｈｉｌｄ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ４０：３２５〜３３４
【非特許文献６】Ｓａｃｋｅｉｍ，Ｈ．Ａ.，Ｐｒｕｄｉｃ、Ｊ.，Ｄｅｖａｎａｎｄ，Ｄ．Ｐ.，Ｄｅｃｉｎａ、Ｐ.，及びＭａｌｉｔｚ，Ｓ．（１９９０）、“Ｔｈｅ  Ｉｍｐａｃｔ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ａｎｄ Ｃｏｎｔｉｎｕａｔｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  ｏｎ  Ｒｅｌａｐｓｅ  Ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｃｏｎｖｕｌｓｉｖｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ Ｉｎ Ｍａｊｏｒ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ、”Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ １０：９６〜１０４
【非特許文献７】Ｔｈａｓｅ、Ｍ．Ｅ．、Ｆｒａｚｅｒ、Ａ．、Ｇｏｒｍａｎ、Ｊ．Ｍ．、Ｈｉｒｓｃｈｆｅｌｄ、Ｒ．Ｍ．及びＲｏｏｓｅ、Ｓ．Ｐ．、（２０００）“Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ：Ｎｅｗ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ、”Ａ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ２０００  Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ
【非特許文献８】Ｌｅｏｎａｒｄ、Ｂ．Ｅ．、（１９９７）、“Ｎｏｒａｄｒｅｎａｌｉｎｅ  ｉｎ  Ｂａｓｉｃ  Ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ、”ＥｕｒＮｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ ７：５１１〜５１６
【発明の開示】
【００１２】
本発明の概要
本発明は、うつ病治療を必要とする対象者に、治療有効量の慣用の抗うつ剤及び治療有効量の以下の式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩又はエステルを同時投与する段階を含む、対象者のうつ病を治療する方法に関するものである。
【化１】
2008518921.tif 000003
（Ｉ）
（式中、
Ｒxは、水素原子、１ないし８個の炭素原子の低級アルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩ
より選択されたハロゲン原子、１ないし３個の炭素原子を含むアルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、及び１ないし３個の炭素原子を含むチオアルコキシ基からなる群より選択された基を表し；
ｘは１ないし３の整数を表すが、但し、ｘが２又は３の場合に、Ｒは同一又は異なることができ；
Ｒ1及びＲ2は、互いに同一又は異なることができ、及び水素原子、１ないし８個の炭素原子の低級アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、３ないし７個の炭素原子のシクロアルキル基からなる群より独立して選択され；Ｒ1及びＲ2は結合して、水素原子、アルキル基、及びアリール基からなる群より選択された基により置換された５ないし７員環のへテロ環を形成し、ここで環状化合物は、１ないし２個の窒素原子及び０ないし１個の酸素原子を含み得、ここで、前記窒素原子は、互いに又は前記酸素原子と直接に結合しない。）。
【００１３】
本発明の態様は、うつ病治療を必要とする対象者に、治療有効量の慣用の抗うつ剤及び治療有効量の、他の鏡像異性体を実質的に含まない式（Ｉ）で表される鏡像異性体、又は式（Ｉ）で表される一つの鏡像異性体が主要である（ｐｒｅｄｏｍｉｎａｔｅ） 鏡像異
性体混合物、又はその薬学的に許容可能な塩又はエステルを同時投与する段階を含む、対象者のうつ病を治療する方法を含む。
【化２】
2008518921.tif 000004
（Ｉ）
（式中、
Ｒxは、水素原子、１ないし８個の炭素原子の低級アルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩ
より選択されたハロゲン原子、１ないし３個の炭素原子を含むアルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、及び１ないし３個の炭素原子を含むチオアルコキシ基からなる群より選択された基を表し；
ｘは１ないし３の整数を表すが、但し、ｘが２又は３の場合に、Ｒは同一又は異なることができ；
Ｒ1及びＲ2は、互いに同一又は異なることができ、及び水素原子、１ないし８個の炭素原子の低級アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、３ないし７個の炭素原子のシクロアルキル基からなる群より独立して選択され；Ｒ1及びＲ2は結合して、水素原子、アルキル基、及びアリール基からなる群より選択された基により置換された５ないし７員環のへテロ環を形成し、ここで環状化合物は、１ないし２個の窒素原子及び０ないし１個の酸素原子を含み得、ここで、前記窒素原子は、互いに又は前記酸素原子と直接に結合しない。）。好ましくは、Ｒx、Ｒ1及びＲ2はすべて水素から選択される。好ましくは、式Ｉ
からなる群より選択された一つの鏡像異性体は、およそ９０％以上の範囲を占める。
より好ましくは、式Ｉからなる群より選択された一つの鏡像異性体は、およそ９８％以上の含量を占める。
【００１４】
本発明の態様は、慣用のうつ病治療用抗うつ剤に添加するための薬剤の調製のために、式Ｉからなる群より選択された鏡像異性体、又はその薬学的に許容可能な塩又はエステルを使用する方法を含む。
【化３】
2008518921.tif 000005
（Ｉ）
（式中、
Ｒxは、水素原子、１ないし８個の炭素原子の低級アルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩ
より選択されたハロゲン原子、１ないし３個の炭素原子を含むアルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、及び１ないし３個の炭素原子を含むチオアルコキシ基からなる群より選択された基を表し；
ｘは１ないし３の整数を表すが、但し、ｘが２又は３の場合に、Ｒは同一又は異なることができ；
Ｒ1及びＲ2は、互いに同一又は異なることができ、及び水素原子、１ないし８個の炭素原子の低級アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、３ないし７個の炭素原子のシクロアルキル基からなる群より独立して選択され；Ｒ1及びＲ2は結合して、水素原子、アルキル基、及びアリール基からなる群より選択された基により置換された５ないし７員環のへテロ環を形成し、ここで環状化合物は、１ないし２個の窒素原子及び０ないし１個の酸素原子を含み得、ここで、前記窒素原子は、互いに又は前記酸素原子と直接に結合しない。）。
【００１５】
本発明の態様は、式Ｉｂで表される鏡像異性体又は式Ｉｂで表される該鏡像異性体が主要な鏡像異性体混合物である、他の鏡像異性体を実質的に含まない式Ｉで表される鏡像異性体の使用を包含する。
【化４】
2008518921.tif 000006
式Ｉｂ
ここで、式Ｉｂで表される鏡像異性体は、およそ９０％以上の範囲を占める。より好ましくは、式Ｉｂで表される鏡像異性体は、およそ９８％以上の範囲を占める。
【００１６】
本発明の態様は、慣用の抗うつ剤は、選択的セロトニン再取り込みインヒビター（ＳＳＲＩ’ｓ）；選択的セロトニン及びノルエピネフリン再取り込みインヒビター（ＳＮＲＩ’ｓ）；より旧式の三環系抗うつ剤（ＴＣＡｓ）；モノアミンオキシダーゼインヒビター（ＭＡＯ−インヒビター）、モノアミンオキシダーゼの可逆的インヒビター（ＲＩＭＡｓ）、三級アミン三環系及び二級アミン三環系抗うつ剤からなる群より選択されるところの方法を包含する。
【００１７】
本発明の態様は、慣用の抗うつ剤は、フルオキセチン、デュロキセチン、ベンラファキシン、ミルナシプラン、シタロプラム、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、５−ＭＣＡ−ＮＡＴ、炭酸リチウム（ｌｉＣＯ3）、イソカルボキサジド、フェネルジン
、トラニルシプロミン、セレギリン、モクロベマイド、カッパオピオイド受容体拮抗剤；
選択的ニューロキニン拮抗剤、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）拮抗剤、タキキニンの拮抗剤、α−アドレナリン受容体拮抗剤、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン；ベンラファキシン、トリミプラミン、アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン及びプロトリプチリン、及びその薬学的に許容可能な塩からなる群より選択され、前記鏡像異性体の治療有効量は、およそ０.０１ｍｇ／ｋｇ
／投与ないし３００ｍｇ／ｋｇ／投与である。
【００１８】
発明の詳細な記載
本発明は、化学式Ｉで表されるフェニルアルキルアミノカルバメートが新規な及び独特の薬理学的特性を有することを見出したことを一部基礎とする。これら化合物は、動物モデルと人の双方の研究において抗うつ作用を有し、及び活性化又は活力化効果を与えるものと示された。正確な作用機構は完全に理解されていないが、これら化合物は殆どの他の既知の抗うつ剤と同じ機構によって抗うつ剤として働くのではないと知られている。この二つの理由から、式Ｉで表される化合物は、うつ病の補助療法としての使用にとりわけ適する。従って、これら化合物は、向上された効能、及び使用され得る各々の薬物のより少ない投与量のために低減された副作用をもたらすために、上記の従来の薬物と組み合わせて安全に使用され得る。
【００１９】
それ故、本発明の方法において、幾つかの態様においては向上した治療効果、及び幾つかの態様においては、各々の治療薬が単独で使用される場合に、必要とされるよりも少ない各成分の投与量の使用のため低減された毒性を有する組み合わせを生じるために、これらカルバメート化合物は、処方計画において一種以上の慣用の抗うつ剤に添加したり又は組み合わされ得る。従って、本発明の幾つかの態様において、対象者又は患者は、慣用の抗うつ剤によって既に安定化されてはいるが部分的な応答反応のみを示し得る。この態様において、式Ｉで表される化合物は、より完全な応答が達成されるか又は許容され得ない副作用が起こるまで、１．０ｍｇないし１００.００ｍｇ／日の増加量の投与量にて現行
の処方計画に加えられる。当業者は、Ｈａｍ−Ｄのようなうつ病症状を判定する臨床学的面談又は問診書を通じて応答を評価し得る。
【００２０】
他の態様において、慣用の抗うつ剤は式Ｉで表される化合物と同時に開始する；即ち、同時投与される。この態様において、慣用の抗うつ剤は、単一化合物の治療について推奨された開始投与量より少量で、例えばＳＳＲＩについて５．０ｍｇ／日ないし２０．０ｍｇ／日又はイミプラミンのような三環系抗うつ剤について２５ｍｇ／日ないし５０ｍｇ／日の開始投与量で、開始される。当業者は、製造者の推奨事項及び患者によって経験された副作用から慣用の抗うつ剤の適切な投与量を容易に定めることができる。
【００２１】
双方の抗うつ剤が同時に開始される態様において、式Ｉで表される化合物の投与量は、副作用及び応答により決定され得る。典型的に、式Ｉで表される化合物の投与量は、２５ないし５０ｍｇ／日で開始されて、副作用が介入するか、又は十分な応答が起こるまで週当りおよそ２５ないし５０ｍｇ／日の増加量で増加する。
【００２２】
式Ｉの一の化合物（以下、“試験化合物”と称する。）は、（Ｒ）−（β−アミノ−ベンゼンプロピル） カルバメートモノ塩酸である。
【化５】
2008518921.tif 000007
（式中、Ｒx＝Ｒ1＝Ｒ2＝水素原子を表す。）。
この化合物は多数の動物モデル及び人で試験され、及び抗うつ効果が立証されており、これらモデルは、マウスにおけるレセルピン逆転、マウスにおけるテトラベンアジン逆転、マウスにおける分離誘導されたアグレッションの逆転、マウスにおけるテールサスペンション及びマウス及びラットにおける強制水泳実験（ＦＳＴ）を含む。該化合物は、マウス及びラットモデルにおいて自発運動（Ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ Ｌｏｃｏｍｏｔｏｒ Ａｃｔｉｖｉｔｙ）の刺激又は活力化効果を奏する。
【００２３】
人において、上記試験化合物は、慣用のＳＳＲＩ抗うつ剤（パロキセチン）と比較した大プラゼボ対照実験にて著しい抗うつ効果を奏した（表１を参照のこと。）。
【表１】
2008518921.tif 000008
表１は、試験化合物を用いた治療は、活性対象物であるパロキセチンほどには大きく減少しなかったが、プラセボと比較してうつ病の評価尺度（ＭＡＤＲＳ）が大きく減少したことを示している。
【００２４】
従って、幾つかの態様において、本発明はうつ病の補助治療方法に関するものである。本明細書に用いられる用語“うつ病の補助治療”とは、うつ病を治療し又はうつ病の再発を防止することにおいて、慣用の抗うつ剤の効能を向上させ、及び／又は慣用の抗うつ剤の投与量をより低めに抑えて副作用を低減させるとともに、慣用の抗うつ剤の効能を高めるための、１種以上の慣用の抗うつ剤への本発明の化合物の添加又は組み合わせを意味する。該方法は、必要とする対象者に治療学的有効な量の慣用の抗うつ剤を治療有効量の下記式Ｉで表されるフェニルアルキルアミノカルバメートからなる群より選択される化合物、又はその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体又は混合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩又はエステルと組み合わせて投与することを含む。
【化６】
2008518921.tif 000009
式Ｉ
（式中、
Ｒxは、水素原子、１ないし８個の炭素原子の低級アルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩ
より選択されたハロゲン原子、１ないし３個の炭素原子を含むアルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、及び１ないし３個の炭素原子を含むチオアルコキシ基からなる群より選択された基を表し；ｘは１ないし３の整数を表すが、但し、ｘが２又は３の場合に、Ｒは同一又は異なることができ；
Ｒ1及びＲ2は、互いに同一又は異なることができ、及び水素原子、１ないし８個の炭素原子の低級アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、３ないし７個の炭素原子のシクロアルキル基からなる群より独立して選択され；Ｒ1及びＲ2は結合して、水素原子、アルキル基、及びアリール基からなる群より選択される基により置換された５ないし７員環のへテロ環を形成し、ここで環状化合物は、１ないし２個の窒素原子及び０ないし１個の酸素原子を含み得、ここで、前記窒素原子は、互いに又は前記酸素原子と直接に結合しない。）。
【００２５】
本発明の方法はまた、Ｒx、Ｒ1及びＲ2が好ましくは水素原子から選択される式Ｉ、即
ち、下記式Ｉａからなる群より選択された化合物の使用を含む。
【化７】
2008518921.tif 000010
化学式Ｉａ
【００２６】
本発明の方法はまた、式Ｉからなる群より選択されたＤ鏡像異性体、又は、式Ｉａからなる群より選択されるＤ鏡像異性体が主要である混合物（上記式中、Ｒx、Ｒ1及びＲ2は
好ましくは、水素原子より選択される。）、即ち、Ｏ−カルバモイル−（Ｄ）−フェニルアラニノールの使用を含む。式Ｉｂは下記の通りである。
【化８】
2008518921.tif 000011
化学式Ｉｂ
【００２７】
式Ｉからなる群より選択される一種の鏡像異性体が主要な鏡像異性体混合物において、
好ましくは、式Ｉからなる群より選択される鏡像異性体はおよそ９０％以上の範囲を占める。より好ましくは、式Ｉからなる群より選択される鏡像異性体はおよそ９８％以上の範囲を占める。
【００２８】
式Ｉで表される化合物は、当業者に既知の方法により合成され得る。式（Ｉ）で表される化合物を合成する幾つかの反応スキームは、米国特許第５，７０５，６４０号明細書、米国特許第５，７５６，８１７号明細書、米国特許第５，９５５，４９９号明細書、及び米国特許第６，１４０，５３２号明細書に記載されている。これらの特許はすべて本明細書に参照により組み込まれている。
【００２９】
式（Ｉ）で表される化合物の塩及びエステルは、該化合物を適切な溶媒中で酸（ＨＸ）を用いて処理するか、又は当業者によく知られた手段により製造され得る。
【００３０】
上記反応スキームの詳細並びに特定化合物の調製における代表的例は、米国特許第５，７０５，６４０号明細書、米国特許第５，７５６，８１７号明細書、米国特許第５，９５５，４９９号明細書、及び米国特許第６，１４０，５３２号明細書に記載されており、すべて本明細書に参照により組み込まれている。
【００３１】
式Ｉから、本発明の化合物の幾つかは、少なくとも一個、及び恐らくより多い不斉炭素原子を有することが明らかである。本発明は、上記化合物の立体化学的に純粋な異性体形態並びにそれらのラセミ化合物を含むものと意図される。立体化学的に純粋な異性体形態は、従来既知の原理の適用により得られ得る。ジアステレオマーは、分画結晶化及びクロマトグラフィー技術のような物理的分離法により分離され得、及び鏡像異性体は光学的に活性的な酸又は塩基を用いたジアステレオマー塩の選択的結晶化により又はキラルクロマトグラフィーにより互いに分離され得る。純粋な立体異性体はまた、適切な立体化学的に純粋な出発物質から合成的に、又は立体選択的反応を用いて調製され得る。
【００３２】
本発明の化合物の調製のためのいかなる方法中においても、いかなる関連する分子上の官能性又は反応性の基も保護することを必要とし及び／又は望まれ得る。このことは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ
ｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆
Ｓｏｎｓ，１９９９に記載されるもののような慣用的な保護基を用いて達成され得る。保護基は、従来既知の方法を使用して便利なその後の段階で除去され得る。
【００３３】
本明細書に用いられる用語“慣用の抗うつ剤”は、本発明のカルバメート化合物と組み合わせて使用され得る、哺乳類において抗うつ作用を有することが既知であるいかなる化合物も意味する。従って、上記用語は、これらに限定されないが、選択的セロトニン再取り込みインヒビター（ＳＳＲＩ’s）；選択的セロトニン及びノルエピネフリン再取り込
みインヒビター（ＳＮＲＩ’ｓ）；既存の三環系抗うつ剤；ブプロピオン及びＭＡＯインヒビターを含む。
【００３４】
選択的セロトニン再取り込みインヒビター（ＳＳＲＩ'ｓ）及び選択的セロトニン及び
ノルエピネフリン再取り込みインヒビター（ＳＮＲＩ'ｓ）はこれらに限定されないが、
フルオキセチン、Ｎ−メチル−３−（ｐ−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−フェニルプロピルアミンは、塩酸塩形態で及びその二つの鏡像異性体のラセミ混合物として市販されている。米国特許第４，３１４，０８１号明細書は、上記化合物に関する初期参考文献である。Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ  他，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，３１，１４１２（１９８８）は、フルオキセチンのＲ及びＳ鏡像異性体の分離が教示されており、及びセロトニン再
取り込みインヒビターとしてのそれらの活性は互いに類似していることを示している。この文献において、用語“フルオキセチン”は、いかなる酸付加塩又は遊離塩基をも意味し、及びラセミ混合物或いはＲ及びＳ鏡像異性体のうち一つを含んで使用される；
デュロキセチン、Ｎ−メチル−３−（１−ナフタレニルオキシ）−３−（２−チエニル）プロパンアミンは通常、塩酸塩及び（＋）鏡像異性体として投与される。これはその高効能を示す米国特許第４，９５６，３８８号明細書に最初に開示されている。上記“デュロキセチン”は、その分子のいかなる酸付加塩又は遊離塩基も称するとして本明細書で使用される；
ベンラファキシンは文献中で公知であり、米国特許第４，７６１，５０１号明細書は、これの合成方法とこれのセロトニン及びノルエピネフリン取り込みインヒビターとしての活性を教示している。ベンラファキシンは上記特許文献中で化合物Ａと同定されている；
ミルナシプラン（Ｎ、Ｎ−ジエチル−２−アミノメチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド）は、実施例４でミルナシプランを製造した米国特許第４，４７８，８３６号明細書に開示されている。上記特許では該化合物を抗うつ剤として記載している。Ｍｏｒｅｔ  他，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２４，１２１１ないし１９（１９
８５）は、セロトニン及びノルエピネフリン再取り込みのインヒビターとしてその薬理学的活性を記載している；
シタロプラム、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルは米国特許第４，１３６，１９３号明細書にセロトニン再取り込みインヒビターとして記載されている。その薬学的特性は、Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ  他，Ｅｕｒ．Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４１、 １
５３（１９７７）に記載されており、うつ病においてこれの臨床的効能報告は、Ｄｕｆｏｕｒ ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ.  Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２，２２５（１９８７），及びＴｉｍｍｅｒｍａｎ  他，前記文献，２３９において見られ得る；
フルボキサミン、５−メトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ペンタノンＯ−（２−アミノエチル）オキシムは、米国特許第４，０８５，２２５号明細書により教示されている。該薬物に関する科学論文は、Ｃｌａａｓｓｅｎ他．，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６０、 ５０５（１９７７）；及びＤｅ  Ｗｉlｄe他.，Ｊ．Ａｆｆｅｃｔｉｖｅ  Ｄｉｓｏｒｄ．４，２４９（１９８２）；及びＢｅｎｆｉｅｌｄ他.，Ｄｒｕｇｓ３２，３１３（１９８６）により教示されている；
パロキセチン、トランス−（−）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）メチル］−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジンは、米国特許第３，９１２，７４３号明細書及び第４，００７，１９６号明細書において見られ得る。上記薬物の活性の報告は、Ｌａｓｓｅｎ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４７、 ３５１（１９７８
）；Ｈａｓｓａｎ他．，Ｂｒｉｔ  Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.１９，７０５（
１９８５）；Ｌａｕｒｓｅｎ他．，Ａｃｔａ  Ｐｓｙｃｈｉａｔ．Ｓｃａｎｄ．７１，２４９（１９８５）；及びＢａｔｔｅｇａｙ他．，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｙ１３，３１（１９８５）中にある；及び
セルトラリン、 （１Ｓ−シス）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，
４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフチルアミン塩酸塩は、抗うつ剤として市販されているセロトニン再取り込みインヒビターである。これは米国特許第４，５３６，５１８号明細書に開示されている。
【００３５】
本発明のカルバメート化合物もまたこれに限定されることではないが、他の治療学的に有効な薬剤、例えば；５−ＭＣＡ−ＮＡＴ（例えば、米国特許第６，５６２，８５８号明細書）；炭酸リチウム（ｌｉＣＯ3）、モノアミンオキシダーゼインヒビター（ＭＡＯ−
インヒビター）、モノアミンオキシターゼ（ＲＩＭＡｓ）の可逆的インヒビター、これに限定することではないが、カッパオピオイド受容体拮抗剤（例えば、米国特許第６５２８５１８号明細書）を含む抗うつ剤薬物（ＡＥＤｓ）；選択的ニューロキニン拮抗剤（例えば、米国特許第６，４３６，９２８号明細書）、コルチコトロピン放出剤（ＣＲＦ）拮抗
剤、タキキニンの拮抗剤（例えば、米国特許第６，５１８，２７３号明細書）及びα−アドレナリン受容体拮抗剤を含む他の部類の抗うつ剤と組み合わせて使用され得、適切なモノアミンオキシダーゼインヒビターは、イソカルボキサジド、 フェネルジン、トラニル
シプロミン及びセレギリン、及びその薬学的に許容可能な塩を含み、適切なモノアミンオキシダーゼの可塑性インヒビターは、モクロベミド、及びその薬学的に許容可能な塩を含み、適切なＣＲＦ拮抗剤は、国際公開第９４／１３６４３号パンフレット、国際公開第９４／１３６４４号パンフレット、国際公開第９４／１３６６１号パンフレット、国際公開第９４／１３６７６号パンフレット及び国際公開第９４／１３６７７号パンンフレットに記載された化合物等を含む。
【００３６】
さらに、本発明の化合物は、主にノルエピネフリン再取り込みインヒビターである既存の抗うつ剤と組み合わせて使用され得る。適するノルエピネフリン再取り込みインヒビターは、三級アミン三環系及び二級アミン三環系を含む。三級アミン三環系の適切な例は：アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン及びトリミプラミン、及びその薬学的に許容可能な塩を含む。
【００３７】
二級アミン三環系の適する例は：アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン及びプロトリプチリン及びその薬学的に許容可能な塩を含む。
【００３８】
本発明における使用の適するセロトニン及びノルアドレナリン再取り込みインヒビターは：ベンラファキシン、及びその薬学的に許容可能な塩を含む。
【００３９】
本明細書に開示された化合物及びこれの類似体と他の薬物との組み合わせの使用は、治療に使用される薬物の量を減少させ、そしてそれにより、観察される主な副作用の幾つかを緩和させ得る。さらに、薬物投与といずれかの観察された治療学的徴候との間の観察期間は、組み合わせ効果によって減少され得る。
【００４０】
本発明において使用される化合物に関して言及された上記すべての米国特許は、本明細書に参照により組み込まれている。
【００４１】
定義
便宜上、明細書、実施例及び特許請求の範囲において使用される特定用語を下記に纏める。
【００４２】
本発明は、記載された特定方法論、プロトコル、動物種又は属、及び試薬に限定されず、このようなものは変わり得るものと理解されるべきである。同様に、本明細書に用いられる用語は、単に特定の態様を説明するための目的として使用されたものであり、及び本発明の範囲を限定しようとするものではなく、本発明の範囲は添付された請求範囲によってのみ限定されるものと理解されるべきである。
【００４３】
本明細書に用いられる用語“精神疾患”及び“精神病”は、診断学及び統計学的マニュアル（ＤＳＭ ＩＶ）、米国精神医学協会（ＡＰＡ）に規定されるものを指す。このよう
な精神疾患は、これらに限定されることではないが、情動障害、大うつ及び関連するうつ疾患を含む。情動障害の例は、気分障害、躁うつ症、大うつ障害及び躁うつ性情動障害を含む。気分障害はこれらに限定されることではないが、精神病的特徴を伴うか又は伴わない大うつ病、気分変調性障害、躁うつ症（Ｉ及びＩＩ）及び気分循環性障害を含む抑うつ障害を含む。
【００４４】
本明細書に用いられる用語“対象者”は、治療、観察又は実験の対象になる動物、好ましく哺乳類、及び最も好ましくは人を指す。
【００４５】
本明細書に用いられる用語“治療有効量”は、研究者、獣医、医学博士又はその他の臨床医学者によって判別され、治療される疾病又は疾患の１つ以上の徴候又は症状の緩和を含む組職、体系、動物又は人において生物学的又は医学的応答を導き出す活性化合物又は薬学製剤の量を意味する。
【００４６】
“予防学的に有効な量”は、研究者、獣医、医師又はその他の臨床医学者によって判別され、組職、体系、動物又は人から生物学的又は医学的出来事の発生の危険を予防又は減少させる薬学的薬物の量を意味すると解される。
【００４７】
“薬学的に許容可能な塩又はエステル”は、本発明において使用される化合物の無毒性塩又はエステルを意味しており、これは遊離酸を適する有機又は無機塩基と反応させることにより一般的に調製される。そのような塩の例は、これらに限定されないが、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、ブロマイド、カルシウム、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルソルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデラート、メシル酸塩、メチルブロマイド、硝酸メチル、硫酸メチル、ムケート、ナプシレート、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パマオト、パルミチン酸塩、パントネート、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクトロネート、カリウム、サリチル酸塩、ナトリウム、ステアリン酸塩、次酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイド、吉草酸塩とを含む。
【００４８】
従って、本明細書に用いられる用語“治療を必要とする患者”は、抗うつ薬物治療を受けることができるいかなる気分障害をも含む上記の症候又は疾患、或いは患者の現在の臨床学的状態又は予後が１種以上の式（Ｉ）で表される化合物の単独の投与、又はこれらに限定されないが、他の薬物治療を含む他の治療学的診断と組み合わせた投与から利得できるいかなる他の疾患も含む上記症侯群又は疾患を現在持っているか、又は進展し得るいかなる対象者又は患者をも指す。
【００４９】
本明細書に用いられる用語“薬理作用団（ｐｈａｒｍａｃｏｐｈｏｒｅ）”は、従来既知であり、選択される生化学的効果、例えば、酵素の阻害、受容体への結合、イオンのキレート化等を奏することができる分子部分を指す。選択される薬理作用団は、一種以上の生化学的効果を有し得、例えば一酵素のインヒビター及び第２酵素の作用剤であり得る。治療学的製剤は、同一であるか又は異なる生化学的活性を有し得る一つ以上の薬理作用団を含み得る。
【００５０】
本明細書に用いられる用語“治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）又は治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）”は、怪我、病状又は病気の予防又は緩和時におけるいずれかの成功的徴候を指し、症状の軽減；鎮定；減退のようないかなる客観的又は主観的なパラメータ、又は怪我、病状又は病気を患者にとってより耐え得るようにすること、疾病の退化又は衰退又は悪化速度の減少と、悪化最終時点をより衰弱性でなくさせること、又は対象者の身体的又は精神的安寧を向上させることとを含む。症状の治療又は緩和は、身体的検査、神経学的検査及び／又は精神学的評価の結果を含む客観的又は主観的パラメータに基づき得る。従って、上記用語“治療する又は治療”は、抗うつ作用を提供するための本発明の化合物又は製剤の投与を含む。一例で、本発明の化合物を用いた治療は気分障害の進展を予防、抑制又は阻止するために他の抗うつ剤化合物と組み合わせて行うことができる。
【００５１】
本明細書に用いられる用語“治療学的効果”は、抗うつ作用の効果的な提供を指す。
【００５２】
本明細書に用いられる用語“治療学的有効な量”は、１種以上の本発明の化合物の、このような神経保護治療を必要とする対象者又は患者に対し、上記定義したような治療学的効果を生ずるのに十分な量を意味する。
【００５３】
用語“対象者”又は“患者”は、本明細書で互換的に用いられ、及びこれらに限定されないが、本発明の組成物が投与され得る人患者を含む人又は対象者を含む、いかなる哺乳類も意味する。用語である哺乳類は、人患者及び人ではない霊長類、並びに兎、ラット及びマウスのような実験動物及びその他動物を含む。
【００５４】
治療学的及び予防学的に有効な投与量を本医薬組成物に対して決定する方法は、従来既知である。例えば、うつ病を治療する補助剤として使用する場合、上記化合物は、平均成人に対し一日当り１ないし２回の処方計画の場合、０．１ｍｇないし４００ｍｇの範囲の一日投与量で使用され得る。しかしながら、有効量は、用いられる特定化合物、投与方法、製剤の強さ、及び疾病状態の進展によって変わることができる。また、患者の年齢、体重、食餌療法及び投与時間を含む、治療を受ける特定患者に係る要因が投与量を調節するのに必要である。
【００５５】
上記化合物は、これらに限定されないが、静脈内、経口、皮下、筋肉内、皮内及び非経口を含む、いかなる慣用的な投与経路によっても対象者に投与され得る。投与経路に応じて、式（Ｉ）で表される化合物はいかなる形態にでも構成され得る。例えば、経口投与用に適した形態は、錠剤、ゲルキャップ、タブレット、カプレット、カプセル（各々直ちに放出、遅延放出及び持続的放出配合物を含む）、顆粒、及び粉末を含む固形形態を含む。経口投与に適した形態は、溶液、シロップ、エリキシル剤、エマルジョン及び懸濁液のような液体形態を含む。さらに、非経口投与に有用な形態は、滅菌溶液、エマルジョン及び懸濁液を含む。
【００５６】
本発明の医薬組成物を調製するために、活性成分として、一種以上の式（Ｉ）で表される化合物又はその塩は、慣用の薬学的な配合技術に従い薬学的キャリヤーと密に混合される。キャリヤーは必須であり、及び不活性の医薬品賦形剤は、これらに限定されないが、バインダ、懸濁液、潤滑剤、香料、甘味料、保存剤、染料及びコーティング剤を含む。経口投与型にある組成物を製造する際、いかなる慣用の薬学キャリヤーも使用され得る。例えば、液体経口用製剤の場合、適するキャリヤー及び添加剤は、水、グリコール、オイル、アルコール、香料、保存剤、着色剤等を含み；固形経口用製剤の場合、適するキャリヤー及び添加剤は、澱粉、糖、希釈剤、顆粒剤、潤滑剤、バインダ、崩解剤等を含む。非経口用の用途のためには、上記キャリヤーは、一般的に滅菌水を含むが、例えば、溶解補助又は保存のような目的で、他の成分が含まれ得る。注入可能な懸濁液がまた製造され得、このような場合、適切な液体キャリヤー、懸濁剤等が使用され得る。
【００５７】
投与時、それらの便宜性のために、タブレット及びカプセルが最も有利な経口投与単位形態を代表し、このような場合、固形の医薬キャリヤーが明確に使用される。所望により、タブレットは、標準的な技術によって糖コーティング又は腸溶コーティングされ得る。坐薬が調製され得、この場合、ココアバターがキャリヤーとして使用され得る。タブレット又は錠剤は、遅延作用の利点を有する投与形態を提供するようにコーティングされ得るか、又は配合され得る。例えば、タブレット又は錠剤は、内部投与及び外部投与成分を含み得、後者は前者よりも外被形態である。上記二つの成分は、腸溶層によって分離され得、該層が胃での分解に抵抗し、内部成分がそのまま十二指腸へと入ったり、放出が遅延されるようにする。種々の物質がこのような腸溶層又はコーティングに使用され得、このような物質はセラック、セチルアルコール及びセルロースアセテートのような物質を有する
多数のポリマー酸を含む。
【００５８】
活性薬物はまた、小さな単層ベシクル、大きな単層ベシクル及び多層ベシクルのようなリポソーム運搬システムの形態で投与され得る。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン又はフォスファチジルコリンのような種々のリン脂質から形成され得る。
【００５９】
活性薬物はまた、個々のキャリヤーとして上記化合物分子が結合されるモノクローナル抗体の使用により運搬され得る。活性薬物はまた、標的となり得る薬物キャリヤーとして溶解性ポリマーと結合され得る。そのようなポリマーは、ポリビニル−ピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシ−プロピル−メタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシ−エチル−アスパルトアミド−フェノール、又はパルミトイル残基により置換されたポリエチレンオキシド−ポリリシンを含み得る。さらに、活性薬物は、薬剤の制御された放出を達成するのに有用な生分解性ポリマーの部類、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、 ポリ乳酸とポリグリコール酸の共重合体、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキ
シ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロックコポリマーに結合され得る。
【００６０】
好ましくは、これら組成物は、経口、非経口、鼻腔、舌下又は直腸投与用に、又は吸入又は吹き込み用に、タブレット、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、滅菌非経口液又は懸濁液、計量エアゾール又は液体スプレー、ドロップ、アンプル、自動注入装置又は坐薬のような単位投与形態にある。
【００６１】
択一的に、組成物は、週１回又は月１回の投与に適した形態で提示され得る；例えば、デカン酸塩のような活性化合物の不溶性塩は、筋肉内注射のための保存用製剤を与えるように適応され得る。
【００６２】
上記医薬組成物は、投与量単位当り、例えば、タブレット、カプセル、粉末、注射、小匙、坐薬等当り、上記したような有効投与量を与えるのに必要な活性成分の量を含む。例えば、上記薬学組成物は、投与量単位当り、活性成分およそ２５ないしおよそ４００ｍｇを含み得る。好ましくは、上記範囲は活性成分およそ５０ないしおよそ２００ｍｇである。
【００６３】
本発明の幾つかの態様において、本発明の実施に用いるのに適するカルバメート化合物は、単独で投与されるか、又は少なくとも１種以上の他の化合物又は治療剤と同時に、例えば他の抗うつ剤と同時に投与される。これらの態様において、本発明は、患者のうつ病を治療又は予防する方法を提供する。該方法は、治療を必要とする患者に、抗うつ効果をもたらす能力又は本発明の化合物の抗うつ効果を増加させる能力を有する１種以上の他の化合物又は治療剤の有効量と組み合わせて本明細書に記載されたカルバメート化合物の一つの有効量を投与する段階を含む。
【００６４】
本発明の化合物との、化合物、治療剤又は既知薬物の“同時投与”又は“組み合わせ投与”とは、慣用の抗うつ剤、及びさらに、１種以上の本発明の化合物を既知薬物及び上記化合物の双方が治療効果を有するようになる時間において投与することを意味する。幾つかの場合、この治療効果は相乗的である。そのような同時投与は、本発明の化合物の投与に対して、慣用の抗うつ剤の同時（即ち、同じ時間に）、前もって、又はその後の投与を含み得る。当業者は、特定薬物及び本発明の化合物の投与の適切なタイミング、順序、及び投与量を決定するのが困難でない。
【００６５】
さらに、幾つかの態様において、本発明の化合物は、これを必要とする患者又は対象者に補助的な抗うつ作用を与える目的のための医薬品製造のために単独で用いるか、又は互
いに組合わせて用いるか、又は上記したような１種以上の他の治療薬物、又はそれらの円又はエステルと組合わせて用いられる。
【００６６】
本明細書に用いられる用語“Ｃ1〜Ｃ4アルキル”は、１ないし４個の炭素原子を有する置換されたか又は未置換の脂肪族炭化水素を指す。“アルキル”の定義内にとりわけ含まれるのは、所望により置換される脂肪族炭化水素である。本発明の好ましい態様において、Ｃ1〜Ｃ4アルキルは、未置換であるか又はフェニル基によりに置換されたものである。
【００６７】
本明細書に用いられる用語“フェニル”は、単独で用いられても、他基の一部として用いられても、６個の炭素原子を有する置換されたか又は未置換の芳香族炭化水素環基として定義される。“フェニル”の定義にとりわけ含まれるのは、所望により置換されたフェニル基である。例えば、本発明の好ましい態様において、“フェニル”基は、未置換であるか又はハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、アミノ、ニトロ又はシアノにより置換されている。
【００６８】
本発明の化合物に対する置換基又は置換パターンは、化学的に安定であり及び従来既知の技術により並びに本明細書で与えられる方法により容易に合成され得る化合物を与えるために当業者により選択され得るものと理解される。
【００６９】
代表的な２−フェニル−１，２−エタンジオールモノカルバメート及びジカルバメートは例えば、以下の化合物を含む：
本発明は、式１で表される単離された鏡像異性体の使用を含む。一の好ましい態様において、式１で表される単離されたＳ−鏡像異性体を含む医薬組成物が、対象者に補助的な抗うつ効果を与えるために使用される。他の好ましい態様においては、式１で表される単離されたＲ−鏡像異性体を含む医薬組成物が、対象者に抗うつ効果を提供するために用いられる。
【００７０】
本発明はまた、式１で表される鏡像異性体の混合物の使用を含む。本発明の一の局面において、一の鏡像異性体が主要である。混合物中の主要な鏡像異性体は、混合物中に存在する他の鏡像異性体のいずれよりも多い量で、例えば、５０％以上の量で存在する。一の局面において、一の鏡像異性体は、９０％の範囲を、或いは、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％又は９８％以上の範囲を占める。一の好ましい態様において、式１で表される化合物を含む組成物において主要な鏡像異性体は、式１で表されるＳ−鏡像異性体である。
【００７１】
本発明は、式１で表される化合物の鏡像異性体及びその混合物を使用する方法を提供する。式１で表されるカルバメート鏡像異性体は、ベンジル位にフェニル環に隣接した第２脂肪族炭素原子である非対称キラル炭素原子を含む。
【００７２】
単離された鏡像異性体は、対応する鏡像異性体を実質的に含まないものである。従って、単離された鏡像異性体は、分離技術により分離されるか、又は対応する鏡像異性体を含まないように調製された化合物を指す。本明細書に用いられる用語“実質的に含まない”は、上記化合物が著しくより高い割合の一鏡像異性体からなることを意味する。好ましい態様において、上記化合物は、好ましい鏡像異性体を少なくともおよそ９０質量％含む。本発明の他の態様において、上記化合物は好ましい鏡像異性体を少なくともおよそ９９質量％含む。好ましい鏡像異性体は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）及びキラル塩の形成及び結晶化を含む当業者に既知のいかなる方法によってもラセミ混合物から単離され得、又は好ましい鏡像異性体は、本明細書に記載された方法によって調製され得る。
【００７３】
医薬としてのカルバメート化合物：
本発明は、医薬として式１で表されるラセミ混合物、鏡像異性体混合物及び単離された鏡像異性体を提供する。上記カルバメート化合物は、医薬として対象者に補助的な抗うつ作用を提供するために配合される。
【００７４】
一般的に、本発明のカルバメート化合物は、医薬組成物として、経口、口腔、局所、全身性（例えば、経皮、鼻腔、又は坐薬により）又は非経口（例えば、筋肉内、皮下、又は静脈内注射）を含む治療薬物を投与のための、従来既知のいかなる方法によっても投与され得る。上記化合物の神経系への直接的投与は、ポンプ装置を利用するか、又は利用しないで、頭蓋内又は脊椎内針又はカテーテルを介した供給による例えば、脳内、脳室内（Ｉｎｔｒａｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ又はＩｎｔｒａｃｅｒｅｂｒｏｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ）、髄腔内、大槽内、脊髓内又は脊髓周辺への投与経路を含み得る。
【００７５】
組成物は、タブレット、錠剤、カプセル、半固形、粉末、遅延放出配合物、溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップ、エリキシル、エアロゾル、又はいかなる他の適切な組成物の形態をも取ることができ；及び少なくとも１種の本発明の化合物を少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わせて含み得る。適する賦形剤は、当業者によく知られており、上記賦形剤及び上記組成物を配合する方法は、全体的に本明細書に参照として組み込まれているＡｌｆｏｎｓｏ  ＡＲ：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ's  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１７版，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ ＰＡ，１９８５のような標準の参考文献で見られる。とりわけ注入可
能な溶液のための適する液体キャリヤーは、水、生理的食塩水、水性デキストロース溶液、及びグリコールを含む。
【００７６】
上記カルバメート化合物は、水性懸濁液として提供され得る。本発明の水性懸濁液は、水性懸濁液製造に適する賦形剤との混合してカルバメート化合物を含み得る。そのような賦形剤は例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガムのような懸濁剤、及び天然のリン脂質（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物（例えば、 ステアリン酸ポリオキシエチレン
）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導された部分エステルの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレート）、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルの縮合生成物（例えば、 ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート）のような分散又は湿潤剤
を含み得る。
【００７７】
上記水性懸濁液はまた、エチル又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートのような１種以上の保存剤、１種以上の着色剤、１種以上の香料、及びスクロース、アスパルテーム又はサッカリンのような一つ又はそれ以上の甘味剤を含み得る。配合物は浸透圧について調整し得る。
【００７８】
本発明の方法に用いられるオイル懸濁液は、落花生オイル、オリーブオイル、ごま油、又はココナッツオイルのような植物性オイルに、又は液体パラフィンのようなミネラルオイルに、又はこれらの混合物にカルバメート化合物を懸濁することにより配合され得る。オイル懸濁液は、密蝋、固体パラフィン又はセチルアルコールのような増粘剤を含み得る。グリセロール、ソルビトール又はスクロースのような甘味剤は、好みに合う経口製造物を提供するために添加され得る。これら配合物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって保存され得る。注入可能なオイルビヒクルの例として、Ｍｉｎｔｏ、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２８１:９３ないし１０２、１９９７を参照された
い。本発明の医薬配合物はまた水中油型エマルジョン形態であり得る。
【００７９】
オイル相は、上記したような植物性オイル又はミネラルオイル、又はこれらの混合物であり得る。
【００８０】
適する乳化剤は、アカシアガム及びトラガカントガムのような天然ガム、大豆レシチンのような天然リン脂質、ソルビタンモノオレートのような脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導されたエステル及び部分エステル、及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレートのような、このような部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物とを含む。上記エマルジョンはまた、シロップ及びエリキシールの配合物でのように甘味剤及び香料を含み得る。そのような配合物はまた刺激緩和剤、保存剤、又は着色剤を含み得る。
【００８１】
単独で又は他の適する成分との組み合わせで選択される化合物は、吸入を通じて投与されるエアゾール配合物（即ち、これらは“噴霧”され得る）に作られ得る。エアゾール配合物は、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素等のような許容な加圧ガス内に装入され得る。
【００８２】
例えば、関節内（ｉｎ  ｔｈｅ  ｊｏｉｎｔｓ）、静脈内、筋肉内、皮内、腹膜内、及び皮下経路によるような非経口投与に適した本発明の配合物は、抗酸化剤、緩衝剤、抗菌剤、及び配合物を意図された受容者の血液と等張性にさせる溶質を含み得る水性及び非水性、等張滅菌注射液を含み得、及び懸濁剤、溶解剤、増粘剤、安定化剤、及び保存剤を含み得る水性及び非水性滅菌懸濁液を含み得る。用いられ得る許容なビヒクルに包含されるものは、水及び等張性塩化ナトリウムであるリンゲル液である。さらに、滅菌不揮発性オイルが慣用的に溶媒又は懸濁媒体として用いられ得る。この目的のため、合成モノ−又はジグリセライドを含むあらゆるブレンド不揮発性オイルが用いられ得る。さらに、オレイン酸のような脂肪酸が同様に注射可能液の製造物に用いられ得る。これら溶液は滅菌であり、及び一般的に望ましくない物質を含んでいない。
【００８３】
上記化合物が十分に溶解性である場合、これらはプロピレングリコール又はポリエチレングリコールのような適切な有機溶媒をを使用して又は使用せずに、生理的食塩水に直接溶解され得る。微細に分割された化合物の分散物は、水性澱粉又はカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液中で、又は落花生オイルのような適するオイル中で製造され得る。このような配合物は、慣用のよく知られた滅菌技術によって滅菌され得る。上記配合物は、生理学的条件に近づけるための必要性に応じて、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウム等のようなｐＨ調節剤及び緩衝剤、毒性調節剤のような薬学的に許容可能な補助物質を含み得る。
【００８４】
これら配合物におけるカルバメート化合物の濃度は、広範囲に変えることができ、及び選択される特定の投与方法及び患者の必要性に応じて、流体容積、粘度、体重等に基づいて、まず選択される。ＩＶ投与において、上記配合物は、水性又は油性懸濁液のような、滅菌注射可能な製剤であり得る。この懸濁液は、適する分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて、既知の技術に従い配合され得る。上記滅菌注射可能な製剤はまた、１，３−ブタンジオールの溶液のような無毒性の非経口許容可能な希薄剤又は溶媒中の滅菌注射可能な溶液又は懸濁液であり得る。推奨される配合物は、アンプル及びバイアルのような単位投与又は多重投与密封容器内で提示され得る。注射溶液及び懸濁液は、上記の種類の滅菌粉末、顆粒及びタブレットより調製され得る。
【００８５】
本発明の実施における使用に適するカルバメート化合物は、好ましく経口投与され得る。上記組成物中の本発明の化合物の量は、組成物の型、 単位投与量の大きさ、添加剤の
種類、及び当業者に良く知られた他の因子に応じて広範囲に変わり得る。一般的に、 最
終組成物は、例えば、上記カルバメート化合物０．０００００１質量％（％ｗ）ないし５
０質量％、好ましくは０．００００１質量％ないし２５質量％を含み得、及び残部は賦形剤又は賦形剤群である。
【００８６】
経口投与用医薬配合物は、経口投与用に適する投与量で、従来よく知られた薬学的に許容可能なキャリヤーを使用して配合され得る。そのようなキャリヤーは、医薬配合物がタブレット、錠剤、粉末、糖衣錠、カプセル、液体、トローチ、ジェル、シロップ、スラリー、懸濁剤等、患者が消化するのに適する単位投与形態で配合され得るようにする。
【００８７】
経口投与用として適する配合物は、（ａ）水、生理的食塩水又はＰＥＧ４００のような希釈剤に懸濁された有効量の医薬配合物のような液体溶液；（ｂ）液体、固体、顆粒又はゼラチンとしてあらかじめ決められた量の活性成分をそれぞれ含む、カプセル、カシェ剤又はタブレット；（ｃ）適切な液体中の懸濁液；及び（ｄ）適するエマルジョンから成り得る。
【００８８】
経口用医薬製剤は、本発明の化合物と固形賦形剤との組み合わせ、得られた混合物の所望による粉砕、及び適する他の化合物を添加した後の顆粒混合物の加工により得られ得、所望によりタブレット又は糖衣錠コアで得ることができる。適する固形賦形剤は、炭水化物又はタンパク質充填剤であり、及びこれらに限定されないが、ラクトース、スクロース、マンニトール又はソルビトールを含む糖；とうもろこし、小麦、米、じゃがいも又は他の植物の澱粉；メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース又はカルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース；及びアラビア及びトラガカントを含むガム；並びにゼラチン及びコラーゲンのようなタンパク質を含む。
【００８９】
所望により、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸、又はアルギン酸ナトリウムのようなその塩のような、分解剤又は溶解剤が添加され得る。錠剤形態は、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、リン酸カルシウム、とうもろこし澱粉、じゃがいも澱粉、微結晶性セルロース、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、及びその他賦形剤、着色剤、 フィラー、バイン
ダ、希釈剤、緩衝剤、保湿剤、保存剤、香料、染料、分解剤、 及び薬学的に親和的なキ
ャリヤーの１種以上を含み得る。トローチ型は、香料、例えばスクロース中に活性成分含み得、並びに、ゼラチン及びグリセリンのような非活性ベース中に活性成分を含む、又は上記活性成分の他に、既知のキャリヤーを含むアカシアエマルジョン、ジェル等を含む芳香錠を含むことができる。
【００９０】
本発明の化合物はまた、薬物の直腸投与用の坐薬形態で投与され得る。これら配合物は、通常の温度では固形であるが、直腸温度では液体であり、及びそれ故直腸で溶解されて薬物を放出する適する無刺激性賦形剤と薬物を混合することにより調製され得る。そのような物質は、ココアバター及びポリエチレングリコールである。
【００９１】
本発明の化合物はまた、坐薬、吸入剤、粉末及びエアゾール配合物を含む鼻腔内、眼球内、腟内、及び直腸内経路によって投与され得る（ステロイド吸入剤の参照例、Ｒｏｈａｔａｇｉ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.  ３５：１１８７ないし１１９３，１９
９５；Ｔｊｗａ，Ａｎｎ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ａｓｔｈｍａ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．７５：１０７ないし１１１，１９９５を参照のこと。）。
【００９２】
本発明の化合物は、アプリケータスティック、溶液、懸濁液、エマルジョン、ジェル、
クリーム、軟膏、ペースト、ゼリー、ペイント、粉末、及びエアゾールとして配合され
て局所経路により経皮伝達され得る。
【００９３】
カプセル化物質がまた本発明の化合物と共に使用され得、及び用語“組成物”とは、他のキャリヤーを伴うか又は伴わない配合物としてカプセル化物質と組み合わせた活性成分を含み得る。例えば、本発明の化合物はまた、体内でゆっくりと放出されるようにマイクロスフィアとして供給され得る。一の態様において、マイクロスフィアは、ゆっくりと皮下放出される薬物（例えば、ミフェプリストン）含有のマイクロスフィアの皮内注射を通じて（Ｒａｏ，Ｊ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ  Ｓｃｉ．Ｐｏｌｙｍ．第７版:６２３ないし６４
５，１９９５参照。）；生分解可能で、かつ注射可能なジェル配合物として（例えば、Ｇａｏ，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ.１２:８５７ないし８６３，１９９５参照。）；又は、経口投与用マイクロスフィアとして（例えば、Ｅｙｌｅｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４９：６６９ないし６７４，１９９７参照。）、投与され得る。経皮及び内皮経路両方とも、数週間又は数ヶ月間一定した供給を提供する。カシェ剤がまた、本発明の化合物の供給に使用され得る。
【００９４】
他の態様において、本発明の化合物は、細胞膜と融合するか、又は取り込まれるリポソームの使用により、即ち、細胞の表面膜タンパク質受容体と結合して取り込みを起こすリポソームに付着したリガンドを使用することにより供給され得る。リポソームを使用することにより、特にリポソームの表面が標的細胞に対し特異的なリガンドを有するか、又はそうでなければ、特定の器官に優先的に向かう場合、生体内でカルバメート化合物の標的細胞への供給が集中し得る（例えば、Ａｌ−Ｍｕｈａｍｍｅｄ，Ｊ．Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌ．１３：２９３ないし３０６，１９９６；Ｃｈｏｎｎ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．６：６９８ないし７０８，１９９５；Ｏｓｔｒｏ，Ａｍ．Ｊ．Ｈｏｓｐ．Ｐｈａｒｍ．４６:１５７６ないし１５８７，１９８９参照。）。
【００９５】
本発明の医薬配合物は塩として提供され得、これらに限定されないが、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸等を含む多数の酸により形成され得る。塩は、対応する遊離塩基形態の水性又は他のプロトン溶媒中でより溶解的な傾向がある。他の場合に、好ましい製剤は、例えば、ｐＨ４．５ないし５．５にて、使用に先立ち緩衝液をと組み合わされる、以下：ヒスチジン１ｍＭないし５０ｍＭ、 スクロース０．１％ないし２
％、マンニトール２％ないし７％の一部又はすべてを含み得る凍結乾燥された粉末であり得る。
【００９６】
薬学的に許容可能な塩及びエステルは薬学的に許容可能であり、及び所望の薬理学的特性を有する塩及びエステルを指す。そのような塩は、化合物中に存在する酸性プロトンが無機又は有機塩基と反応し得る場合に形成され得る塩を含む。適する無機塩は、アルカリ金属、例えば、ナトリウム及びカリウム、マグネシウム、カルシウム、及びアルミニウムにより形成されるものを含む。適する有機塩は、アミン塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎメチルグルカミン等のような有機塩基により形成されるものを含む。薬学的に許容可能な塩はまた、母体化合物内のアミン部と無機酸（例えば、塩酸及び臭化水素酸）及び有機酸（例えば、酢酸、クエン酸、マレイン酸、及びメタンスルホン酸及びベンゼンスルホン酸のようなアルカン−及びアレーン−スルホン酸）との反応から形成される酸付加塩を含み得る。薬学的に許容可能なエステルは、化合物中に存在するカルボキシ、スルホニルオキシ、及びフォスフォノキシから形成されるエステルを含む。２つの酸性基が存在する場合、薬学的に許容可能な塩又はエステルは、モノ−酸−モノ−塩又はエステル又はジ−塩又はエステルであり得；及び同様に２つ以上の酸性基が存在する場合、そのような基の一部又はすべてが塩化又はエステル化され得る。
【００９７】
本発明で命名される化合物は、塩化されていないか、又はエステル化されていない形態で、又は塩化及び／又はエステル化された形態で存在し得、及びそのような化合物の命名は、本来の（塩化されておらず及びエステル化されていない）化合物及びその薬学的に許
容可能な塩及びエステルの双方を含むことと意図される。本発明は、式（１）で表される薬学的に許容可能な塩及びエステル形態を含む。式１で表される鏡像異性体の１つ以上の結晶形態が存在し得、及びそのようなもの等が発明に含まれる。
【００９８】
本発明の医薬組成物は、所望により、カルバメート化合物の他に、うつ病又はその他の気分障害の治療に有用な少なくとも１種の他の治療剤を含み得る。例えば、式１で表されるカルバメート化合物は、これらの投与を単純化させるために固定投与量の組み合わせで他の抗うつ剤と物理的に組合され得る。
【００９９】
医薬組成物を配合する方法は、参照によりその開示内容のそれらのすべてが及びすべての目的のために本明細書に組み込まれている、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ．第２版．改定増刷版１ないし３巻，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ他により編集；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ:Ｐａｒ
ｅｎｔｅｒａｌ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ.Ｖｏｌｕｍｅｓ１ないし２，Ａｖｉｓ他によ
り編集；及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ．１ないし２巻，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ他により編集；Ｍａｒｃｅｌ
Ｄｅｋｋｅｒ  Ｉｎｃ．により出版，のような多数の刊行物に記載されている。
【０１００】
上記医薬組成物は一般的に、滅菌状態であって、実質的に等張性で配合されており、及び米国の食品医薬品局の全ての医薬品適正製造基準（Ｇｏｏｄ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ：ＧＭＰ）規定を満たしている。
【０１０１】
投与計画
本発明は、カルバメート化合物を使用して、哺乳類において補助的な抗うつ作用を与える方法を提供する。補助的な抗うつ作用を与えるのに必要なカルバメート化合物の量は、治療学的に、又は薬学的に有効な投与量として定義される。投与スケジュール及びこの使用に有効な量、即ち、投与又は投与計画は、疾病の段階、患者の肉体的状態、年齢等を含む種々の要因に応じる。患者に対する投与計画を計算する場合、投与方式がまた考慮される。
【０１０２】
当業者は、過度の実験なしに、その技術及び本明細書を用いて、本発明の実施のために特定の置換されたカルバメート化合物の治療学的に有効な量を決定することができる（例えば、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ（１ないし３巻，１９９２）; Ｌｌｏｙｄ，１９９９，Ｔｈe  ａｒｔ，Ｓｃｉｅｎｃｅ
ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ；ａｎｄ Ｐｉｃｋａｒ，１９９９，Ｄｏｓａｇｅ  Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎ
ｓ参照。）。治療学的に有効な投与量はまた、治療学的に有益な効果が臨床的に活性剤のいかなる毒性又は有害な副作用よりも勝る量である。各々の特定患者に対して、具体的な投与計画は、個々の必要性及び上記化合物の投与を行い又は監督する者の専門的判断に従い時間をかけて評価され及び調節されるべきであることにまた注目されるべきである。
【０１０３】
治療目的のため、本明細書に開示された組成物又は化合物は、長期間に亘る連続的供給を通じて、又は繰り返し投与プロトコル（例えば、時間ごとに、毎日又は毎週の繰り返し投与プロトコル）において単一のボーラス投与で患者に投与され得る。本発明の薬学配合物は、例えば、毎日１回以上、週当り３回又は毎週投与され得る。本発明の一態様において、本発明の医薬配合物は、毎日１回又は２回経口投与される。
【０１０４】
この場合において、生物学的に活性な製剤（等）の 治療学的に有効的な投与量は、抗
うつ作用を与える臨床的に重大な結果をもたらす長期間の治療計画内の繰り返し投与を含み得る。この場合における有効投与量の決定は典型的に、動物モデル実験に続く人臨床試
験に基づき、対象者の標的となった発現症状又は状態の頻度又は重症度を著しく減少させうる有効投与量及び投与プロトコルを決定することにより誘導される。これに係る適するモデルは例えば、ミュリン（ｍｕｒｉｎｅ）、ラット、豚、猫、人間ではない霊長類、及び従来既知のその他許容される動物モデルを含む。択一的に、有効投与量は、試験管内モデル（例えば、免疫学的及び組職病理学的アッセイ）を用いて決定され得る。そのようなモデルを用いる場合、生物学的に活性的な製剤（等）の治療学的に有効な量を投与するのに適切な濃度及び投与量（例えば、望む反応を誘導するのに鼻腔内有効量、経皮有効量、静脈内有効量、又は筋肉内有効量）を検出するために通常の計算及び調整のみが典型的に求められる。
【０１０５】
本発明の例示的な態様において、上記化合物の単位投与形態が標準投与計画のために製造される。このように、組成物は、医者の指示によって、より少ない投与量に容易に分けられ得る。例えば、単位投与量は、包装粉末、バイアル又はアンプルで、及び好ましくはカプセル又はタブレット形態からなり得る。
【０１０６】
上記組成物のこれら単位投与形態中に存在する活性化合物は、患者の特定の必要性に従い、例えば、毎日一回又は数回投与用で、およそ１０ｍｇないしおよそ１ｇ以上の量で存在し得る。およそ１ｇの最少投与量で治療計画を始めることにより、上記カルバメート化合物の血中濃度が、より大きいか又は少ない投与量が指示されるのかを決定するために用いられ得る。
【０１０７】
本発明のカルバメート化合物の有効的な投与は、例えば、およそ０．０１ないし１５０ｍｇ／ｋｇ／投与の経口又は非経口投与量で投与され得る。好ましくは、投与は、およそ０．１ないし５ｍｇ／ｋｇ／投与、より好ましくは、およそ０．２ないしおよそ１８ｍｇ／ｋｇ／投与である。それ故、本明細書に記載されたような、投与量単位当り含有される活性成分の治療学的に有効な量は、例えば、７０ｋｇの平均体重を有する対象者に対して、およそ１ないし７０００ｍｇ／日となり得る。
【０１０８】
本発明の方法はまた、補助的な抗うつ作用を与えるのに使用されるキットを提供する。本発明の１種以上のカルバメート化合物を含む医薬組成物を、治療学的利点を有する１種以上の化合物の可能な添加と共に適切なキャリヤー中に配合した後、それは適切な容器に入れられ、及び補助的な抗うつ作用を与えるものとしてラベリングされ得る。さらに、抗うつ作用を提供するのに有用な少なくとも１種の他の治療剤を含む他の医薬品が容器に入れられ、示された疾病の治療用としてラベリングされ得る。そのようなラベルリングは、例えば、各々の医薬品の投与に対する量、頻度及び方法に係る使用説明書を含み得る。
【０１０９】
上記本発明は、例えば明確な理解のための一例として詳細に記載されているが、特定の変化及び変形が上記開示によって認識され、及び添付された特許請求の範囲の内で過度な実験を経ることなく実施され得、このことは限定としてでなく例示として提示されることが、当業者に明白である。下記の例は、本発明の特定の局面を例示するために提供されており、及び限定されることを意味するものではない。
【０１１０】
引用参考文献
本明細書に引用されているすべての参考文献は、すべての目的のために全体的に参考文献に編入される各刊行物又は特許又は特許出願が具体的に且つ個々に参照によりその全体がすべての目的のために本明細書に組み込まれているのと同様の程度で、参照によりその全体がすべての目的のために本明細書に組み込まれている。
【０１１１】
本明細書における参考文献に関する考案は、ただ単にこれらの著者によって提起された主張の要約を意図し、いずれかの参考文献が先行技術を構成と是認するものではない。本
出願人は、引用された参考文献の正確性及び妥当性を提起する権利を有する。
【０１１２】
本発明は、本出願書に記載された特定の態様に限定されるものではなく、これは本発明の各局面の一つの説明として意図される。本発明の多数の変形及び変化がこれの精神及び範囲を外れることなく行うことができ、これは当業者にとって明白である。本明細書に挙げたものに加えて、本発明の範囲内にある機能的に同等な方法及び装置は上記説明及び添付された図から当業者にとって明白である。このような変形及び変化は添付された請求範囲の範囲に含まれるものとして意図される。本発明は、添付の特許請求の範囲内に権利が与えられる全ての均等物を伴う、該特許請求の範囲によってのみ限定される。
【国際調査報告】
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