(57)【要約】  本発明は、それぞれ式Ｉ又はIV（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、及びＹは本明細書中に定義の通り）の新規置換ハロアレーン化合物の新規製造法に関する。該方法は、式III（式中、Ｒ１及びＲ２は本明細書中に定義の通り）のカルボニル反応物の存在下で、有機リチオ化合物によるそれぞれ式II又はＶのジハロアレーンの新規で効率的な選択的モノリチオ化を含む。本発明の方法では、新たに形成されたリチウム化ハロアレーンがカルボニル反応物によって順次 in situ でクエンチングされて前記置換ハロアレーンが形成される。該方法はバッチ又は連続フローシステムに適切である。本発明の方法によって製造される置換ハロアレーンは、Ｎ−アリール又はＮ−ヘテロアリール置換薬学活性化合物の製造における有用な中間体となる。該活性化合物は、セロトニン１（５−ＨＴ１）受容体の選択的アンタゴニスト、インバースアゴニスト及び部分アゴニストなどで、うつ、不安、強迫性障害（ＯＣＤ）及び５−ＨＴ１アゴニスト又はアンタゴニストが適応されるその他の障害の治療又は予防に有用である。2008506763.tif 000033【選択図】なし
2008506763.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造：
【化１】
2008506763.tif 000021
［式中、Ｒ１及びＲ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ−（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル−、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルからなる群から独立して選ばれ｛アリールはフェニル又はナフチルであり、へテロアリールは、環内に酸素、窒素及び硫黄から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員のヘテロアリール環である（ただし、前記環は２個の隣接する酸素原子又は２個の隣接する硫黄原子を含有できない）｝；又は、
式中、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している炭素と一緒になって、４〜８員のシクロアルキル環を形成し、前記シクロアルキル環は、場合により、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル−、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルコキシ−、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ−（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル−、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルからなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよく｛アリールはフェニル又はナフチルであり、へテロアリールは、環内に酸素、窒素及び硫黄から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員のヘテロアリール環である（ただし、前記環は２個の隣接する酸素原子又は２個の隣接する硫黄原子を含有できない）｝；
式中、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル−、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルコキシ−、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ−（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル−、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルからなる群から独立して選ばれ｛アリールはフェニル又はナフチルであり、へテロアリールは、環内に酸素、窒素及び硫黄から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員のヘテロアリール環である（ただし、前記環は２個の隣接する酸素原子又は２個の隣接する硫黄原子を含有できない）｝；
式中、Ｘは、選択されるＺ（以下に定義される）より小さい又はそれと等しい原子番号を有するハロゲンであり；
式中、ＹはＮである］を有する式Ｉの化合物の製造法であって、
（ａ）構造：
【化２】
2008506763.tif 000022
［式中、ＺはＢｒ又はＩのいずれかであり；そしてＸ、Ｙ、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は上記定義の通り］を有する式IIの化合物と、構造：
【化３】
2008506763.tif 000023
［式中、Ｒ１及びＲ２は上記定義の通り］を有する式IIIの化合物との混合物を非配位性の反応不活性溶媒中で形成し；
（ｂ）ステップ（ａ）で形成された混合物を（Ｃ１−Ｃ８）アルキルリチウム化合物で処理し；そして、
（ｃ）（ｂ）で形成された混合物をプロトン供与体でクエンチングして、式Ｉの化合物を形成する
ことを含む方法。
【請求項２】
ＹがＮであり、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５が水素であり、そしてＸがＢｒであり、ＺがＢｒである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ステップ（ａ）で形成された混合物が、約−１０℃〜約４０℃の温度で（Ｃ１−Ｃ８）アルキルリチウム化合物で処理される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
反応不活性溶媒が、トルエン及びキシレンからなる群から選ばれる芳香族炭化水素である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ステップ（ａ）において、式IIの化合物の濃度が約０．１Ｍ〜約２．０Ｍであり、式IIIの化合物の濃度が式IIの化合物の濃度の約０．９倍〜約１．１倍であり、そしてステップ（ｂ）において、反応不活性溶媒中に含有される（Ｃ１−Ｃ８）アルキルリチウム化合物の濃度が式IIの化合物の前述の濃度の約１〜約１．２倍である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１及びＲ２が、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−から独立して選ばれるか、又はＲ１及びＲ２が、それらが結合している炭素と一緒になって、４〜８員のシクロアルキル環を形成する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
構造：
【化４】
2008506763.tif 000024
［式中、Ｒ１及びＲ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ−（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル−、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルからなる群から独立して選ばれ｛アリールはフェニル又はナフチルであり、へテロアリールは、環内に酸素、窒素及び硫黄から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員のヘテロアリール環である（ただし、前記環は２個の隣接する酸素原子又は２個の隣接する硫黄原子を含有できない）｝；又は、
式中、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している炭素と一緒になって、４〜８員のシクロアルキル環を形成し、前記シクロアルキル環は、場合により、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル−、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルコキシ−、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ−（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル−、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルからなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよく｛アリールはフェニル又はナフチルであり、へテロアリールは、環内に酸素、窒素及び硫黄から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員のヘテロアリール環である（ただし、前記環は２個の隣接する酸素原子又は２個の隣接する硫黄原子を含有できない）｝；
式中、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル−、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルコキシ−、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ−（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル−、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルからなる群から独立して選ばれ｛アリールはフェニル又はナフチルであり、へテロアリールは、環内に酸素、窒素及び硫黄から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員のヘテロアリール環である（ただし、前記環は２個の隣接する酸素原子又は２個の隣接する硫黄原子を含有できない）｝；
式中、Ｘは、選択されるＺ（以下に定義される）より小さい又はそれと等しい原子番号を有するハロゲンであり；
式中、ＹはＮである］を有する式Ｉの化合物の連続フロー式製造法であって、
（ａ）式II：
【化５】
2008506763.tif 000025
［式中、ＺはＢｒ及びＩのいずれかであり；そしてＸ、Ｙ、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は上記定義の通り］の化合物と、式III：
【化６】
2008506763.tif 000026
［式中、Ｒ１及びＲ２は上記定義の通り］の化合物との混合物を形成し、非配位性の反応不活性溶媒中の前記混合物は第一の試薬ストリームを形成し；
（ｂ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキルリチウム化合物を含む第二の試薬ストリームを形成し；
（ｃ）第一の試薬ストリームを第二の試薬ストリームとをミキシングゾーン中で混合し、そして
（ｄ）（ｃ）で形成された混合物をプロトン供与体でクエンチングして、式Ｉの化合物を形成する
ことを含む方法。
【請求項８】
ＹがＮであり；Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５が水素であり；そしてＸがＢｒであり、ＺがＢｒである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
第一の試薬ストリームを、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルリチウム化合物を含有する第二の試薬ストリームと約−１０℃〜約４０℃の温度で混合する、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ１及びＲ２が、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−から独立して選ばれるか、又はＲ１及びＲ２が、それらが結合している炭素と一緒になって、４〜８員のシクロアルキル環を形成する、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
式IIIの化合物がエノール化可能な水素を含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
構造：
【化７】
2008506763.tif 000027
［式中、Ｒ１及びＲ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ−（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル−、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルからなる群から独立して選ばれ｛アリールはフェニル又はナフチルであり、へテロアリールは、環内に酸素、窒素及び硫黄から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員のヘテロアリール環である（ただし、前記環は２個の隣接する酸素原子又は２個の隣接する硫黄原子を含有できない）｝；又は、
式中、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している炭素と一緒になって、４〜８員のシクロアルキル環を形成し、前記シクロアルキル環は、場合により、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル−、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルコキシ−、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ−（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル−、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルからなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよく｛アリールはフェニル又はナフチルであり、へテロアリールは、環内に酸素、窒素及び硫黄から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員のヘテロアリール環である（ただし、前記環は２個の隣接する酸素原子又は２個の隣接する硫黄原子を含有できない）｝；
式中、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル−、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルコキシ−、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ−（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル−、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルからなる群から独立して選ばれ｛アリールはフェニル又はナフチルであり、へテロアリールは、環内に酸素、窒素及び硫黄から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員のヘテロアリール環である（ただし、前記環は２個の隣接する酸素原子又は２個の隣接する硫黄原子を含有できない）｝；
式中、Ｘは、選択されるＺ（以下に定義される）より小さい又はそれと等しい原子番号を有するハロゲンであり；
式中、ＹはＮ又はＣである］を有する式IVの化合物の製造法であって、
（ａ）構造：
【化８】
2008506763.tif 000028
［式中、Ｚはブロモ又はヨードのいずれかであり；そしてＸ、Ｙ、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は上記定義の通り］を有する式Ｖの化合物と、構造：
【化９】
2008506763.tif 000029
［式中、Ｒ１及びＲ２は上記定義の通り］を有する式IIIの化合物との混合物を配位性の反応不活性溶媒中で形成し；
（ｂ）ステップ（ａ）で形成された混合物を（Ｃ１−Ｃ８）アルキルリチウム化合物で処理し；そして、
（ｃ）（ｂ）で形成された混合物をプロトン供与体でクエンチングして、式IVの化合物を形成する
ことを含む方法。
【請求項１３】
ＹがＮ又はＣであり、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５がＨであり；そしてＸがＢｒであり、ＺがＢｒである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
構造：
【化１０】
2008506763.tif 000030
［式中、Ｒ１及びＲ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ−（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル−、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルからなる群から独立して選ばれ｛アリールはフェニル又はナフチルであり、へテロアリールは、環内に酸素、窒素及び硫黄から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員のヘテロアリール環である（ただし、前記環は２個の隣接する酸素原子又は２個の隣接する硫黄原子を含有できない）｝；又は、
式中、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している炭素と一緒になって、４〜８員のシクロアルキル環を形成し、前記シクロアルキル環は、場合により、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル−、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルコキシ−、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ−（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル−、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルからなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよく｛アリールはフェニル又はナフチルであり、へテロアリールは、環内に酸素、窒素及び硫黄から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員のヘテロアリール環である（ただし、前記環は２個の隣接する酸素原子又は２個の隣接する硫黄原子を含有できない）｝；
式中、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル−、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルコキシ−、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ−（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル−、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルからなる群から独立して選ばれ｛アリールはフェニル又はナフチルであり、へテロアリールは、環内に酸素、窒素及び硫黄から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員のヘテロアリール環である（ただし、前記環は２個の隣接する酸素原子又は２個の隣接する硫黄原子を含有できない）｝；
式中、Ｘは、選択されるＺ（以下に定義）より小さい又はそれと等しい原子番号を有するハロゲンであり；
式中、ＹはＮ又はＣである］を有する式IVの化合物の連続フロー式製造法であって、
（ａ）構造：
【化１１】
2008506763.tif 000031
［式中、Ｚはブロモ又はヨードのいずれかであり；そしてＸ、Ｙ、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は上記定義の通り］を有する式Ｖの化合物と、式III：
【化１２】
2008506763.tif 000032
［式中、Ｒ１及びＲ２は上記定義の通り］の化合物との混合物を配位性の反応不活性溶媒中で形成し、前記混合物は第一の試薬ストリームを形成し；
（ｂ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキルリチウム化合物を含む第二の試薬ストリームを形成し；
（ｃ）第一の試薬ストリームを第二の試薬ストリームとをミキシングゾーン中で混合し、そして
（ｄ）（ｃ）で形成された混合物をプロトン供与体でクエンチングして、式IVの化合物を形成する
ことを含む方法。
【請求項１５】
ＹがＮ又はＣであり；Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５がＨであり；そしてＸがＢｒであり、ＺがＢｒである、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
本発明は新規な置換ハロアレーン化合物の新規製造法に関する。該方法は、エノール化可能なカルボニル反応物の存在下での有機リチウム化合物によるジハロアレーンの新規で効率的な選択的モノリチオ化を含む。本発明の方法では、新たに形成されたリチオ化ハロアレーンは、カルボニル反応物によって in situ で直ちにクエンチングされて前記置換ハロアレーンを形成する。本発明の方法は、従来法、すなわちアリールリチウム種を最初に形成し、次のステップでカルボニル反応物を加える従来法よりも高温及び高濃度で実施されるので、より効率的である。有機リチウム化合物のカルボニル反応物への競合的付加及びアレーンのジ置換が少ししか起こらないので、実用的なワンステッププロセスで高収率の置換ハロアレーンが得られる。
【０００２】
Ｈ．Ｇ．Ｓｃｈｍａｌｚ  （ＣＰＣ−ユーザーフォーラム、フランクフルト／マイン、ドイツ、２００３年１２月３日；Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｈｅａｌｔｈｔｅｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｅｌｅｖｅｎｔｈ  Ａｎｎｕａｌ  Ａｄｖａｎｃｉｎｇ  Ｌｉｂｒａｒｙ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，カリフォルニア州ラ・ホーヤ、２００４年２月２５日）は、ｎ−ブチルリチウムを予備形成されたブロモアレーンとケトンの混合物にバッチ及びフロー条件下で加える in situ クエンチ（ＩＳＱ，in situ quench）プロトコルを記載している。このプロトコルは、基質がエノール化性のために、立体障害された非エノール化性ケトン又はターシャリー−ブチルリチウム及び低温（−７８℃）の使用を必要とする。
【０００３】
米国公開特許第２００２００１６４７０Ａ１号；及びＸ．ＷａｎｇらによるＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，４１：４３３５（２０００）には、２，５−ジブロモピリジンとｎ−ブチルリチウムとの反応が記載されている。この反応は、溶媒がトルエンの場合２位を、溶媒がテトラヒドロフランの場合５位を選択的にリチオ化する。リチオ化とクエンチは−５０℃〜−７８℃の温度で順次実施される。溶液中の基質濃度は０．０８５Ｍ〜０．２８Ｍであるが、０．２８Ｍでは試薬及び生成物は完全に可溶性というわけではない。
【０００４】
Ｗ．Ｌｉら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６７：５３９４（２００２）には、３−ブロモピリジンとボレート（ボレートは非エノール化性）のような基質の反応からアリールボロン酸を製造するためのｎ−ブチルリチウムによる in situ クエンチのプロトコルが記載されている。
【０００５】
Ｆ．Ｄ．Ｔｈｅｒｋｅｌｓｅｎら，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，６：１９９１（２００４）には、４−ハロピリミジンの金属化とアルデヒドのような求電子試薬による in situ クエンチのためのＢａｒｂｉｅｒ型プロトコル（ in situ クエンチ）が詳述されている。使用される金属化剤はマグネシウムアート錯体又はブチルリチウムのいずれかであった。マグネシウム“アート”錯体は低温（−７６℃）及び０℃の両方で有効に働いた。しかしながら、ｎ−ブチルリチウムの場合、反応は−７６℃で働いただけで、０℃では所望の生成物は観察されなかった。さらに、いずれの金属化剤の場合も、 in situ クエンチ（Ｂａｒｂｉｅｒ）条件はケトンを求電子試薬とした場合はうまくいかなかった。
【０００６】
ＰＣＴ国際特許公開第ＷＯ０１／９００７２Ａ１号には、有機マグネシウム（グリニャール）試薬を用いるハロヘテロアリールアミン化合物の金属化が記載されている。そこでは、選択性が反応時間に依存する低温及び高希釈条件下での２，５−ジブロモピリジンのリチオ化は大規模合成には適さないことが教唆されている。
【０００７】
本発明は、ｎ−ブチルリチウムを予備形成されたジハロアレーンとケトン（エノール化性ケトンを含む）の混合物にバッチ及びフロー条件下で加え、非低温及び基質が比較的高濃度という中でモノ置換ハロアレーンを選択的に形成させるための in situ クエンチプロトコルについて記載する。
【０００８】
本発明の方法によって製造される置換ハロアレーンは、Ｎ−アリール又はＮ−ヘテロアリール置換薬学活性化合物の製造における有用な中間体となる。該活性化合物には、セロトニン１（５−ＨＴ１）受容体の選択的アンタゴニスト、インバースアゴニスト及び部分アゴニストなどが含まれ、うつ、不安、強迫性障害（ＯＣＤ）及び５−ＨＴ１アゴニスト又はアンタゴニストが適応されるその他の障害の治療又は予防に有用である。
【０００９】
発明の要旨
本発明は、構造：
【００１０】
【化１】
2008506763.tif 000003
【００１１】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ−（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル−、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルからなる群から独立して選ばれ、前記アリールはフェニル又はナフチルであり、前記へテロアリールは、環内に酸素、窒素及び硫黄から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員のヘテロアリール環であり（ただし、前記環は２個の隣接する酸素原子又は２個の隣接する硫黄原子を含有できない）；又は、
式中、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している炭素と一緒になって、４〜８員のシクロアルキル環を形成し、前記シクロアルキル環は、場合により、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル−、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルコキシ−、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ−（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル−、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルからなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよく、前記アリールはフェニル又はナフチルであり、前記へテロアリールは、環内に酸素、窒素及び硫黄から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員のヘテロアリール環であり（ただし、前記環は２個の隣接する酸素原子又は２個の隣接する硫黄原子を含有できない）；
式中、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル−、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルコキシ−、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ−（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル−、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルからなる群から独立して選ばれ、前記アリールはフェニル又はナフチルであり、前記へテロアリールは、環内に酸素、窒素及び硫黄から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員のヘテロアリール環であり（ただし、前記環は２個の隣接する酸素原子又は２個の隣接する硫黄原子を含有できない）；
式中、Ｘは、選択されるＺ（以下に定義）より小さい又はそれと等しい原子番号を有するハロゲンであり；
式中、ＹはＮである］を有する式Ｉの化合物の製造法に関する。該方法は、
（ａ）構造：
【００１２】
【化２】
2008506763.tif 000004
【００１３】
［式中、Ｚはブロモ又はヨードのいずれかであり；そしてＸ、Ｙ、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は上記定義の通り］を有する式IIの化合物と、構造：
【００１４】
【化３】
2008506763.tif 000005
【００１５】
［式中、Ｒ１及びＲ２は上記定義の通り］を有する式IIIの化合物との混合物を、好ましくはトルエンのような非配位性溶媒中に形成し；
（ｂ）ステップ（ａ）で形成された混合物を（Ｃ１−Ｃ８）アルキルリチウム化合物で処理し；そして、
（ｃ）（ｂ）で形成された混合物をプロトン供与体でクエンチングして、式Ｉの化合物を形成することを含む。
【００１６】
別の側面において、本発明は、構造：
【００１７】
【化４】
2008506763.tif 000006
【００１８】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ−（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル−、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルからなる群から独立して選ばれ、前記アリールはフェニル又はナフチルであり、前記へテロアリールは、環内に酸素、窒素及び硫黄から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員のヘテロアリール環であり（ただし、前記環は２個の隣接する酸素原子又は２個の隣接する硫黄原子を含有できない）；又は、
式中、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している炭素と一緒になって、４〜８員のシクロアルキル環を形成し、前記シクロアルキル環は、場合により、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル−、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルコキシ−、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ−（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル−、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルからなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよく、前記アリールはフェニル又はナフチルであり、前記へテロアリールは、環内に酸素、窒素及び硫黄から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員のヘテロアリール環であり（ただし、前記環は２個の隣接する酸素原子又は２個の隣接する硫黄原子を含有できない）；
式中、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル−、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルコキシ−、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ−（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル−、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルからなる群から独立して選ばれ、前記アリールはフェニル又はナフチルであり、前記へテロアリールは、環内に酸素、窒素及び硫黄から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員のヘテロアリール環であり（ただし、前記環は２個の隣接する酸素原子又は２個の隣接する硫黄原子を含有できない）；
式中、Ｘは、選択されるＺ（以下に定義）より小さい又はそれと等しい原子番号を有するハロゲンであり；
式中、ＹはＮである］を有する式Ｉの化合物の連続フロー式製造法に関する。該方法は、
（ａ）式II：
【００１９】
【化５】
2008506763.tif 000007
【００２０】
［式中、Ｚはブロモ又はヨードのいずれかであり；そしてＸ、Ｙ、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は上記定義の通り］の化合物と、式III：
【００２１】
【化６】
2008506763.tif 000008
【００２２】
［式中、Ｒ１及びＲ２は上記定義の通り］の化合物との混合物を形成し、前記混合物（好ましくはトルエンのような非配位性溶媒中）は第一の試薬ストリームを形成し；
（ｂ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキルリチウム化合物を含む第二の試薬ストリームを形成し；
（ｃ）第一の試薬ストリームを第二の試薬ストリームとミキシングゾーンで混合し、そして
（ｄ）（ｃ）で形成された混合物をプロトン供与体でクエンチングして、式Ｉの化合物を形成することを含む。
【００２３】
本発明の方法はまた、構造：
【００２４】
【化７】
2008506763.tif 000009
【００２５】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ−（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル−、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルからなる群から独立して選ばれ、前記アリールはフェニル又はナフチルであり、前記へテロアリールは、環内に酸素、窒素及び硫黄から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員のヘテロアリール環であり（ただし、前記環は２個の隣接する酸素原子又は２個の隣接する硫黄原子を含有できない）；又は、
式中、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している炭素と一緒になって、４〜８員のシクロアルキル環を形成し、前記シクロアルキル環は、場合により、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル−、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルコキシ−、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ−（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル−、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルからなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよく、前記アリールはフェニル又はナフチルであり、前記へテロアリールは、環内に酸素、窒素及び硫黄から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員のヘテロアリール環であり（ただし、前記環は２個の隣接する酸素原子又は２個の隣接する硫黄原子を含有できない）；
式中、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル−、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルコキシ−、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ−（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル−、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルからなる群から独立して選ばれ、前記アリールはフェニル又はナフチルであり、前記へテロアリールは、環内に酸素、窒素及び硫黄から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員のヘテロアリール環であり（ただし、前記環は２個の隣接する酸素原子又は２個の隣接する硫黄原子を含有できない）；
式中、Ｘは、選択されるＺ（以下に定義）より小さい又はそれと等しい原子番号を有するハロゲンであり；
式中、ＹはＮ又はＣである］を有する式IVの化合物の製造法にも関する。該方法は、
（ａ）構造：
【００２６】
【化８】
2008506763.tif 000010
【００２７】
［式中、Ｚはブロモ又はヨードのいずれかであり；そしてＸ、Ｙ、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は上記定義の通り］を有する式Ｖの化合物と、構造：
【００２８】
【化９】
2008506763.tif 000011
【００２９】
［式中、Ｒ１及びＲ２は上記定義の通り］を有する式IIIの化合物との混合物をテトラヒドロフランのような配位性溶媒、又はその炭化水素溶媒混合物中に形成し；
（ｂ）ステップ（ａ）で形成された混合物を（Ｃ１−Ｃ８）アルキルリチウム化合物で処理し；そして、
（ｃ）（ｂ）で形成された混合物をプロトン供与体でクエンチングして、式IVの化合物を形成することを含む。
【００３０】
本発明の方法はまた、構造：
【００３１】
【化１０】
2008506763.tif 000012
【００３２】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ−（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル−、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルからなる群から独立して選ばれ、前記アリールはフェニル又はナフチルであり、前記へテロアリールは、環内に酸素、窒素及び硫黄から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員のヘテロアリール環であり（ただし、前記環は２個の隣接する酸素原子又は２個の隣接する硫黄原子を含有できない）；又は、
式中、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している炭素と一緒になって、４〜８員のシクロアルキル環を形成し、前記シクロアルキル環は、場合により、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル−、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルコキシ−、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ−（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル−、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルからなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよく、前記アリールはフェニル又はナフチルであり、前記へテロアリールは、環内に酸素、窒素及び硫黄から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員のヘテロアリール環であり（ただし、前記環は２個の隣接する酸素原子又は２個の隣接する硫黄原子を含有できない）；
式中、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル−、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルコキシ−、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ−（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル−、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルからなる群から独立して選ばれ、前記アリールはフェニル又はナフチルであり、前記へテロアリールは、環内に酸素、窒素及び硫黄から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員のヘテロアリール環であり（ただし、前記環は２個の隣接する酸素原子又は２個の隣接する硫黄原子を含有できない）；
式中、Ｘは、選択されるＺ（以下に定義）より小さい又はそれと等しい原子番号を有するハロゲンであり；
式中、ＹはＮ又はＣである］を有する式IVの化合物の連続フロー式製造法にも関する。該方法は、
（ａ）構造：
【００３３】
【化１１】
2008506763.tif 000013
【００３４】
［式中、Ｚはブロモ又はヨードのいずれかであり；そしてＸ、Ｙ、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は上記定義の通り］を有する式Ｖの化合物と、式III：
【００３５】
【化１２】
2008506763.tif 000014
【００３６】
［式中、Ｒ１及びＲ２は上記定義の通り］の化合物との混合物を形成し、テトラヒドロフランのような配位性溶媒又はその炭化水素溶媒混合物中の前記混合物は第一の試薬ストリームを形成し；
（ｂ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキルリチウム化合物を含む第二の試薬ストリームを形成し；
（ｃ）第一の試薬ストリームを第二の試薬ストリームとミキシングゾーンで混合し、そして
（ｄ）（ｃ）で形成された混合物をプロトン供与体でクエンチングして、式IVの化合物を形成することを含む。
【００３７】
本発明の方法はまた、ハロゲン−リチウム交換と、新たに形成されたリチウム試薬のカルボニル反応物による in situ クエンチとが、従来法よりも著しく高温かつ著しく高濃度で実施される方法にも関する。従来法の場合、リチウム化アレーンは通常約−７８℃及び約０．０８Ｍの濃度（溶解度の制約のため）で別個に生成され、その後カルボニル反応物で処理される。そのような従来法に対し、本発明のバッチ及びフロー法は約−１０℃〜約４０℃の温度で実施できる。
【００３８】
本発明の方法はまた、ハロゲン−リチウム交換及び新たに形成されたリチウム試薬のカルボニル反応物による in situ クエンチが、従来法よりも著しく高濃度で実施される方法にも関する。従来法の場合、リチウム化アレーンは通常溶解度の制約により約０．０８Ｍの濃度で別個に生成され、その後カルボニル反応物で処理される。そのような従来法に対し、本発明のバッチ及びフロー法は、式IIの化合物の濃度、式IIIの化合物の濃度及び（Ｃ１−Ｃ８）アルキルリチウム化合物の濃度が約０．１Ｍ〜約２．０Ｍで実施できるので、効率が改善される。
【００３９】
本発明の方法はまた、式Ｉ又はIVの化合物の製造法にも関する。該方法では、式II又はＶの化合物からそれぞれ誘導されたリチウム試薬が、エノール化可能な水素を有する式IIIの化合物によって in situ でクエンチングされる。
【００４０】
本発明の方法はまた、式II又はＶの化合物の選択的モノリチオ化法にも関する。該方法では、リチウムと交換されるハロゲンＸ又はＺが、式II又はＶの化合物を（Ｃ１−Ｃ８）アルキルリチウム化合物で処理する際の溶媒によって決定される。
【００４１】
本発明の方法はまた、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルリチウム化合物の式III（式中、Ｒ１及びＲ２は上記定義の通り）の化合物への付加、及び式II又はＶのジハロアレーンのジリチオ化といった競合的副反応がわずかしか起こらない方法にも関する。
【００４２】
発明の詳しい説明
式IIの化合物及び式IIIの化合物から式Ｉの化合物を製造するための本発明の方法をスキーム１ａ及び１ｂ並びに以下の解説で図示及び説明する。図及び説明中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｚ、及びＹは別途記載のない限り上記定義の通りである。また別途記載のない限り、反応条件は当該技術分野で一般的に使用されている窒素又はアルゴンのような不活性雰囲気を含む。
【００４３】
スキーム１
【００４４】
【化１３】
2008506763.tif 000015
【００４５】
スキーム１ａにおいて、式Ｉの化合物は、（ａ）非配位性の不活性溶媒、具体的にはトルエン中に、式II（式中、ＹはＮであり、ＺはＢｒ又はＩであり、Ｘは選択されるＺより小さい又はそれに等しい原子番号を有するハロゲンである）のジハロアレーンと、式III（式中、Ｒ１及びＲ２は上記定義の通り、好ましくは、Ｒ１及びＲ２は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−から独立して選ばれるか、又はＲ１及びＲ２は、それらが結合している炭素と一緒になって、４〜８員のシクロアルキル環を形成する）の化合物との混合物を形成し、その場合の式IIのジハロアレーンの濃度は約０．１Ｍ〜約２．０Ｍ、好ましくは約０．６Ｍ〜約０．８Ｍであり、式IIIの化合物の濃度は式IIの化合物の濃度の約０．９倍〜約１．１倍、好ましくは式IIの化合物の濃度の約１倍であり、（ｂ）前記混合物を約−１０℃〜約４０℃で（Ｃ１−Ｃ８）アルキルリチウム化合物、好ましくはｎ−ブチルリチウムの溶液で処理し、その場合の反応混合物中のアルキルリチウム化合物のモル濃度は式IIの化合物の濃度の約１〜約１．２倍、好ましくは式IIの化合物の濃度の約１〜約１．１倍であり、そして（ｃ）メタノール、エタノールもしくはイソプロパノールのようなアルコール、又はＨＣｌで酸性化したメタノールでクエンチングすることによって製造される。
【００４６】
式Ｉの化合物は、スキーム１ａに従って、連続フロー法の使用によって製造することもできる。その場合、（ａ）第一の試薬ストリームを、非配位性の不活性溶媒、好ましくはトルエン中に、式II（式中、ＹはＮであり、ＺはＢｒ又はＩであり、Ｘは選択されるＺより小さい又はそれに等しい原子番号を有するハロゲンである）のジハロアレーンと、式III（式中、Ｒ１及びＲ２は上記定義の通り、好ましくは、Ｒ１及びＲ２は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−から独立して選ばれるか、又はＲ１及びＲ２は、それらが結合している炭素と一緒になって、４〜８員のシクロアルキル環を形成する）の化合物との混合物から形成し、その場合の式IIのジハロアレーンの濃度は約０．１Ｍ〜約２．０Ｍ、好ましくは約０．６Ｍ〜約０．８Ｍであり、式IIIの化合物の濃度は式IIの化合物の濃度の約０．９倍〜約１．１倍、好ましくは式IIの化合物の濃度の約１倍であり、（ｂ）第二の試薬ストリームを（Ｃ１−Ｃ８）アルキルリチウム化合物、好ましくはｎ−ブチルリチウムから形成し、その場合、次のステップ（ｃ）で第一の試薬ストリームと混合した後の前記アルキルリチウム化合物のモル濃度は、第一の試薬ストリーム中の式IIの化合物の濃度の約１〜約１．２倍、好ましくは式IIの化合物の濃度の約１〜約１．１倍であり、（ｃ）第一の試薬ストリームを第二の試薬ストリームとミキシングゾーンで約−１０℃〜約４０℃、好ましくは約５℃で混合し、そして（ｄ）該混合ストリームをメタノール、エタノールもしくはイソプロパノールのようなアルコール、又はＨＣｌで酸性化したメタノールで処理するという手順に従う。
【００４７】
スキーム１ｂにおいて、式IVの化合物は、（ａ）配位性の不活性溶媒、具体的にはテトラヒドロフラン中に、式Ｖ（式中、ＹはＮ又はＣであり、ＺはＢｒ又はＩであり、Ｘは選択されるＺより小さい又はそれに等しい原子番号を有するハロゲンである）のジハロアレーンと、式III（式中、Ｒ１及びＲ２は上記定義の通り、好ましくは、Ｒ１及びＲ２は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−から独立して選ばれるか、又はＲ１及びＲ２は、それらが結合している炭素と一緒になって、４〜８員のシクロアルキル環を形成する）の化合物との混合物を形成し、その場合の式IIのジハロアレーンの濃度は約０．１Ｍ〜約２．０Ｍ、好ましくは約０．６Ｍ〜約０．８Ｍであり、式IIIの化合物の濃度は式IIの化合物の濃度の約０．９倍〜約１．１倍、好ましくは式IIの化合物の濃度の約１倍であり、（ｂ）前記混合物を約−１０℃〜約４０℃で（Ｃ１−Ｃ８）アルキルリチウム化合物、好ましくはｎ−ブチルリチウムの溶液で処理し、その場合の反応混合物中のアルキルリチウム化合物のモル濃度は式IIの化合物の濃度の約１〜約１．２倍、好ましくは式IIの化合物の濃度の約１〜約１．１倍であり、そして（ｃ）メタノール、エタノールもしくはイソプロパノールのようなアルコール、又はＨＣｌで酸性化したメタノールで処理することによって製造される。
【００４８】
式IVの化合物は、スキーム１ｂに従って、連続フロー法の使用によって製造することもできる。その場合、（ａ）第一の試薬ストリームを、配位性の不活性溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中に、式Ｖ（式中、ＹはＮ又はＣであり、ＺはＢｒ又はＩであり、Ｘは選択されるＺより小さい又はそれに等しい原子番号を有するハロゲンである）のジハロアレーンと、式III（式中、Ｒ１及びＲ２は上記定義の通り、好ましくは、Ｒ１及びＲ２は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−から独立して選ばれるか、又はＲ１及びＲ２は、それらが結合している炭素と一緒になって、４〜８員のシクロアルキル環を形成する）の化合物との混合物から形成し、その場合の式IIのジハロアレーンの濃度は約０．１Ｍ〜約２．０Ｍ、好ましくは約０．６Ｍ〜約０．８Ｍであり、式IIIの化合物の濃度は式IIの化合物の濃度の約０．９倍〜約１．１倍、好ましくは式IIの化合物の濃度の約１倍であり、（ｂ）第二の試薬ストリームを（Ｃ１−Ｃ８）アルキルリチウム化合物、好ましくはｎ−ブチルリチウムから形成し、その場合、次のステップ（ｃ）で第一の試薬ストリームと混合した後の前記アルキルリチウム化合物のモル濃度は、第一の試薬ストリーム中の式IIの化合物の濃度の約１〜約１．２倍、好ましくは式IIの化合物の濃度の約１〜約１．１倍であり、（ｃ）第一の試薬ストリームを第二の試薬ストリームとミキシングゾーンで約−１０℃〜約４０℃、好ましくは約１０℃で混合し、そして（ｄ）該混合ストリームをメタノール、エタノールもしくはイソプロパノールのようなアルコール、又はＨＣｌで酸性化したメタノールで処理するという手順に従う。
【００４９】
当業者には明白な通り、第一及び第二ストリーム中の反応物の濃度は、ミキシングゾーンで任意の所望のアルキルリチウム化合物の濃度対ジハロアレーンの及びカルボニル化合物の濃度比を作り出すために独立して変動しうるし、ストリームの相対流速も調整されうる。
【実施例】
【００５０】
特に明記しない限り、報告されている生成物の分布は未補正のＧＣ／ＭＳ比である。
実施例１
２−（３−ヒドロキシ−ペンタン−３−イル）−５−ブロモ−ピリジン（バッチ法）
２，５−ジブロモピリジン（２１．１１ｍｍｏｌ）及び３−ペンタノン（２１．１１ｍｍｏｌ）を含有するトルエン溶液（２４ｍＬ）をＮ２下２０℃で、氷浴中の１２５ｍＬジャケット付きフラスコに入れた。ヘキサン中ｎ−ＢｕＬｉ（１７．２ｍＬ、１．３Ｍ、２２．３６ｍｍｏｌ；１．０６当量）をシリンジポンプを通して０．２５ｍＬ／分で供給して加えた。混合物を５分間撹拌し、次いで３０ｍＬのＭｅＯＨでクエンチングした。該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し（１ｍＬのＥｔＯＡｃ中１０  Ｌ）、ＧＣ／ＭＳで分析した。主生成物は２−（３−ヒドロキシ−ペンタン−３−イル）−５−ブロモ−ピリジン（５５．３３％）で、２位における選択的リチオ化を示していた。主生成物をカラムクロマトグラフィーで単離及び精製して３３％の単離収率を得た。
【００５１】
実施例２
２−（３−ヒドロキシ−ペンタン−３−イル）−５−ブロモ−ピリジン（フロー法）
２，５−ジブロモピリジン（５．０ｇ；０．０２１ｍｏｌ）及び３−ペンタノン（２．２４ｍＬ；０．０２１ｍｏｌ）を２４ｍＬのトルエンに溶解して０．７５Ｍ溶液（溶液の全体積から決定）を形成した。Ａｌｄｒｉｃｈ社のヘキサン中ｎ−ブチルリチウムをテトラヒドロフラン中ジフェニル酢酸で３回滴定し、平均滴定値から１．４３Ｍの濃度であることが示された。
【００５２】
反応は、＋５℃にセットしたＣＰＣ  Ｃｙｔｏｓフローシステムで実施した。１．４３Ｍのｎ−ＢｕＬｉ溶液をストリームＡに使用し、０．７５Ｍの２，５−ジブロモピリジン、０．７５Ｍの３−ペンタノン溶液をストリームＢに使用した。ストリームＡを流速１．０ｍＬ／分、ストリームＢを１．８ｍＬ／分にセットして、１．０６当量のｎ−ＢｕＬｉ：１．０当量の２，５−ジブロモピリジン：１．０当量の３−ペンタノンの反応ストリームを得た。サンプリングにおける一貫性を確保するために、システムを最低５〜６分間フローさせてから反応流を収集した。反応流は合計５分間収集し、１０ｍＬのＭｅＯＨに入れてクエンチングした。クエンチングした反応混合物の一部をＥｔＯＡｃで希釈し（１ｍＬのＥｔＯＡｃ中１０  Ｌ）、ＧＣ／ＭＳで分析した。主生成物は２−（３−ヒドロキシ−ペンタン−３−イル）−５−ブロモ−ピリジン（５８．１％）で、２位における選択的リチオ化を示していた。完全な生成物の分布を表１に示す。主生成物をカラムクロマトグラフィーによって単離し、３４％の単離収率を得た。
【００５３】
実施例３
実施例１をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を溶媒として使用して繰り返した。５℃で実施した。主生成物は、２−ブロモ−５−（３−ヒドロキシ−ペンタン−３−イル）−ピリジン（６８．８％）で、５位における選択的リチオ化を示していた。生成物の分布を表１に示す。
【００５４】
実施例４
実施例２をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を溶媒として使用して繰り返した。ストリームＡ（ｎ−ＢｕＬｉ）の流速を１．０ｍＬ／分、ストリームＢ（２，５−ジブロモピリジン／３−ペンタノン／ＴＨＦ）の流速を１．９ｍＬ／分にして、１．０６当量のｎ−ＢｕＬｉ／１．０当量の２，５−ジブロモピリジン及び１．０当量の３−ペンタノンのストリームとした。主生成物は、２−ブロモ−５−（３−ヒドロキシ−ペンタン−３−イル）−ピリジン（６０．７％）で、５位における選択的リチオ化を示していた。生成物の分布を表１に示す。
【００５５】
【表１】
2008506763.tif 000016
【００５６】
実施例５
実施例１の一般的手順を２，５−ジブロモピリジンの代わりに１，４−ジブロモベンゼンを用いて繰り返した。約１．４％の所望生成物４−（３−ヒドロキシ−ペンタン−３−イル）−ブロモ−ベンゼンが形成された。生成物の分布を表２に示す。
【００５７】
実施例６
実施例３の手順を２，５−ジブロモピリジンの代わりに１，４−ジブロモベンゼンを用いて繰り返した。主生成物は４−（３−ヒドロキシ−ペンタン−３−イル）−ブロモベンゼン（５７．３％）で、選択的モノリチオ化を示していた。生成物の分布を表２に示す。
【００５８】
実施例７
実施例４の手順を２，５−ジブロモピリジンの代わりに１，４−ジブロモベンゼンを用いて繰り返した。フローシステムの温度は＋１０℃にセットした。ストリームＡ（ｎ−ＢｕＬｉ）の流速を１．０ｍＬ／分、ストリームＢ（１，４−ジブロモベンゼン／３−ペンタノン／ＴＨＦ）の流速を１．９ｍＬ／分にして、１．０２当量のｎ−ＢｕＬｉ／１．０当量の１，４−ジブロモベンゼン／１．０当量の３−ペンタノンの反応ストリームを得た。主生成物は４−（３−ヒドロキシ−ペンタン−３−イル）−ブロモベンゼン（５３．３％）で、選択的モノリチオ化を示していた。生成物の分布を表２に示す。主生成物をカラムクロマトグラフィーによって単離し、３５％の単離収率を得た。
【００５９】
【表２】
2008506763.tif 000017
【００６０】
実施例８〜１７
実施例８〜１７では実施例１〜４の一般的手順に従い、２，５−ジブロモピリジンをリチオ化し、異なるエノール化性ケトンを用いて付加物を形成した。しかしながら、実施例８〜１７のバッチ反応はジャケット付きフラスコで行わず、ＢｕＬｉもシリンジポンプではなくマニュアルシリンジを通して迅速に加えた。溶液は添加前に０℃の氷浴で冷却した。生成物の分布は前述のようにＧＣ／ＭＳ（未補正）によって決定した。２付加物のパーセンテージは２位におけるリチオ化度を反映し、５付加物のパーセンテージは５位におけるリチオ化の割合を反映している。
【００６１】
【表３】
2008506763.tif 000018
【００６２】
実施例１８
【００６３】
【化１４】
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【００６４】
２，４−ジブロモチオフェン（２．０２ｇ；ｍｏｌ）及び３−ペンタノン（０．８８ｍＬ；０．０７０ｍｏｌ）を１１．１ｍＬのトルエン又はＴＨＦに溶解し、０．６Ｍ溶液を得た。Ａｌｄｒｉｃｈ社のヘキサン中ｎ−ＢｕＬｉをテトラヒドロフラン中ジフェニル酢酸で３回滴定し、平均滴定値から２．３Ｍの濃度であることが示された。ＣＰＣ  Ｃｙｔｏｓフローシステムの温度を＋５℃にセットした。２．３Ｍのｎ−ＢｕＬｉ溶液をストリームＡに使用し、０．６Ｍの２，４−ジブロモチオフェン溶液をストリームＢに使用した。ストリームＡを流速０．５ｍＬ／分、ストリームＢを１．９ｍＬ／分にセットして、１．０当量のｎ−ＢｕＬｉ：１．０当量の２，５−ジブロモピリジン：１．０当量の３−ペンタノンの反応ストリームを得た。反応フローをＭｅＯＨ中に回収した。クエンチングした反応混合物の一部をＥｔＯＡｃで希釈し、ＧＣ／ＭＳで分析して、生成物分布：
【００６５】
【化１５】
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【００６６】
を得た。
両溶媒とも１種類の位置異性体だけが観察され、これは溶媒の種類に関わらず同一である。２，４−ジブロモチオフェンの場合、位置選択性の溶媒依存性は役割を果たしていないようである。
【国際調査報告】
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