(57)【要約】本発明は、式Ｉの置換９−アルキルアデニンまたはその薬学的に受容可能な塩に関し、式Ｉ中、Ｒ１〜Ｒ６は、明細書中に提示される通りに定義される。本発明はまた、哺乳動物において、アデノシンＡ１レセプター活性を阻害するような化合物の使用に関する。本発明の化合物は、利尿剤、急性もしくは慢性の腎不全に対する腎臓保護剤、ならびに、蘇生後の徐脈、徐脈型不整脈および心臓麻痺を予防することにより除細動または心肺蘇生による治療結果を改善するための薬剤、心停止法手順に従い心機能を回復するための薬剤、および間欠性跛行を処置または予防するための薬剤として有用である。2008534445.tif 000035
2008534445.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ:
【化１】
2008534445.tif 000025
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって；
ここで、
Ｒ１は、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、−ＯＲ７、−ＳＲ７、アミノ、−ＮＨ（Ｒ７）、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、アミノカルボニル、ハロゲンおよび−ＣＮからなる群より選択され、
ここで、
Ｒ７は、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ６アルキルであり、そして、Ｒ８およびＲ９は、独立して、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるいは、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合しているＮと一緒になって３員〜７員の複素環を形成し、該複素環は、さらに、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択されるヘテロ原子を必要に応じて含み；
Ｒ３は、
【化２】
2008534445.tif 000026
からなる群より選択され、ここで、Ｒ’は、Ｈ、−ＯＨまたは−Ｏ−Ａ−Ｒ’’であり、ここで、Ａは、１個〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の炭素鎖であり、Ｒ’’は、−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈまたは−Ｎ＋（ＣＨ３）３であり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々存在しない（Ｎには何も結合していない）か、あるいは、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６のうちの１つが直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ６アルキルであり、他の２つは存在しない；
但し、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が各々存在しない場合は、Ｒ’は、ＨまたはＯＨとなり得ない
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ１が、メチルまたはエチルである、化合物。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物であって、Ｒ１が、メチルである、化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ２が、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ならびに、アジリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、ピラゾリジニルおよびピラゾリニルからなる群より選択される３員〜７員の複素環からなる群より選択される、化合物。
【請求項５】
請求項４に記載の化合物であって、Ｒ２が、Ｈ、ハロゲン、シアノ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、チオメチル、チオエチル、チオプロピル、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、エチルメチルアミノ、メチルプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ、イソプロピルメチルアミノ、エチルイソプロピルアミノ、アジリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、ピラゾリジニルおよびピラゾリニルからなる群より選択される、化合物。
【請求項６】
請求項５に記載の化合物であって、Ｒ２が、Ｈ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、チオメチル、チオエチル、チオプロピル、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジ−イソプロピルアミノ、エチルメチルアミノ、メチルプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ、イソプロピルメチルアミノ、エチルイソプロピルアミノ、ピペリジニルおよびピロリジニルからなる群より選択される、化合物。
【請求項７】
請求項６に記載の化合物であって、Ｒ２が、Ｈ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルメチルアミノ、イソプロピルエチルアミノ、ピペリジニルおよびピロリジニルからなる群より選択される、化合物。
【請求項８】
請求項７に記載の化合物であって、Ｒ２が、イソプロピルメチルアミノである、化合物。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ３が：
【化３】
2008534445.tif 000027
であり、ここで、Ｒ’は請求項１に規定される通りである、化合物。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ３が：
【化４】
2008534445.tif 000028
であり、ここで、Ｒ’は請求項１に記載される通りである、化合物。
【請求項１１】
請求項９または請求項１０に記載の化合物であって、Ｒ’が、Ｈ、ＯＨまたは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）Ｒ’’であり、ここで、Ｒ’’は、−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈまたは−Ｎ＋（ＣＨ３）３である、化合物。
【請求項１２】
請求項１１に記載の化合物であって、Ｒ’が、Ｈ、ＯＨまたは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）ＳＯ３Ｈである、化合物。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ３が：
【化５】
2008534445.tif 000029
である、化合物。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ３が：
【化６】
2008534445.tif 000030
である、化合物。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々存在しない、化合物。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうちの１つが、メチルまたはエチルであり、他の２つは存在しない、化合物。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物であって、該化合物が：
（±）−Ｎ６−［エンド−２’−（エンド−５’−（３−スルホプロポキシ）ノルボルニル］−８−イソプロピルメチルアミノ−９−メチルアデニン；
（±）−Ｎ６−［エンド−２’−（エンド−５’−（４−スルホブトキシ）ノルボルニル］−８−イソプロピルメチルアミノ−９−メチルアデニン；
（±）−Ｎ６−［３’−（３−スルホプロポキシ）シクロペンチル］−８−イソプロピルメチルアミノ−９−メチルアデニン；
（±）−Ｎ６−［４’−（４−スルホブトキシ）シクロペンチル］−８−イソプロピルメチルアミノ−９−メチルアデニン；
（±）−Ｎ６−［エンド−２’−（エンド−５’−（３−スルホプロポキシ）ノルボルニル］−９−メチルアデニン；
Ｎ６−［トランス−４’−（３−スルホプロポキシ）シクロヘキシル］−８−イソプロピルメチルアミノ−９−メチルアデニン；
Ｎ６−［トランス−４’−（４−スルホブトキシ）シクロヘキシル］−８−イソプロピルメチルアミノ−９−メチルアデニン；
（±）−Ｎ６−［エンド−２’−（エンド−５’−（３−スルホプロポキシ）ノルボルニル］−８−ピペリジニル−９−メチルアデニン；
（±）−Ｎ６−［エンド−２’−（エンド−５’−（３−スルホプロポキシ）ノルボルニル］−８−ピロリジニル−９−メチルアデニン；
（±）−Ｎ６−［エンド−２’−（エンド−５’−（３−スルホプロポキシ）ノルボルニル］−８−ジメチルアミノ−９−メチルアデニン；
（±）−Ｎ６−［エンド−２’−（エンド−６’−（３−スルホプロポキシ）ノルボルニル］−８−イソプロピルメチルアミノ−９−メチルアデニン；
（±）−Ｎ６−［エンド−２’−（エンド−５’−（２−スルホエトキシ）ノルボルニル］−８−イソプロピルメチルアミノ−９−メチルアデニン；
Ｎ６−［トランス−４’−（２−スルホエトキシ）シクロヘキシル］−８−イソプロピルメチルアミノ−９−メチルアデニン；または
Ｎ６−［トランス−４’−（３−スルホプロポキシ）シクロヘキシル］−９−メチルアデニン
である、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物であって、該化合物が、
Ｎ６−（エンド−５’−ヒドロキシノルボルニル）−７−メチル−８−イソプロピルメチルアミノ−９−メチルアデニン；
Ｎ６−ノルボルニル−７−メチル−９−メチルアデニン；
Ｎ６−ノルボルニル−７−メチル−８−イソプロピルメチルアミノ−９−メチルアデニン；
Ｎ６−（エンド−５’−ヒドロキシノルボルニル）−１−メチル−８−イソプロピルメチルアミノ−９−メチルアデニン；
Ｎ６−ノルボルニル−１−メチル−９−メチルアデニン；
Ｎ６−ノルボルニル−１−メチル−８−イソプロピルメチルアミノ−９−メチルアデニン；
Ｎ６−シクロペンチル−１−エチル−８−イソプロピルメチルアミノ−９−メチルアデニン；
Ｎ６−（エンド−５’−ヒドロキシノルボルニル）−３−メチル−８−イソプロピルメチルアミノ−９−メチルアデニン；
Ｎ６−ノルボルニル−３−メチル−９−メチルアデニン；
Ｎ６−ノルボルニル−３−メチル−８−イソプロピルメチルアミノ−９−メチルアデニン；
Ｎ６−ノルボルニル−３−ヘキシル−９−メチルアデニン；
Ｎ６−シクロペンチル−３−エチル−８−イソプロピルメチルアミノ−９−メチルアデニン；
Ｎ６−シクロペンチル−３−メチル−８−イソプロピルメチルアミノ−９−メチルアデニン；または
Ｎ６−シクロペンチル−１−メチル−８−イソプロピルメチルアミノ−９−メチルアデニンの薬学的に受容可能な塩である、化合物。
【請求項１９】
薬学的組成物であって、請求項１〜１８のうちのいずれか１項において請求される通りの化合物、および薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤を含む、薬学的組成物。
【請求項２０】
アデノシンＡ１レセプター活性化の阻害を必要とする哺乳動物において、アデノシンＡ１レセプター活性化を阻害するための方法であって、該哺乳動物に、式Ｉ：
【化７】
2008534445.tif 000031
を有する有効量の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含し；
ここで、
Ｒ１は、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、−ＯＲ７、−ＳＲ７、アミノ、−ＮＨ（Ｒ７）、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、アミノカルボニル、ハロゲンおよび−ＣＮからなる群より選択され、
ここで、
Ｒ７は、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ６アルキルであり、そして、Ｒ８およびＲ９は、独立して、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるいは、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合しているＮと一緒になって３員〜７員の複素環を形成し、該複素環は、さらに、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択されるヘテロ原子を必要に応じて含み；
Ｒ３は：
【化８】
2008534445.tif 000032
からなる群より選択され、ここで、Ｒ’は、Ｈ、−ＯＨまたは−Ｏ−Ａ−Ｒ’’であり、ここで、Ａは、１個〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の炭素鎖であり、Ｒ’’は、−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈまたは−Ｎ＋（ＣＨ３）３であり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々存在しない（Ｎには何も結合していない）か、あるいは、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６のうちの１つが直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ６アルキルであり、他の２つは存在しない；
但し、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が各々存在しない場合は、Ｒ’は、ＨまたはＯＨとなり得ない
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩である、方法。
【請求項２１】
請求項２０に記載の方法であって、前記化合物が、請求項１〜１８のいずれか１項に請求される通りである、方法。
【請求項２２】
請求項２０に記載の方法であって、前記化合物が、（±）−Ｎ６−［エンド−２’−（エンド−５’−（３−スルホプロポキシ）ノルボルニル］−８−イソプロピルメチルアミノ−９−メチルアデニン、またはその薬学的に受容可能な塩である、方法。
【請求項２３】
請求項２０に記載の方法であって、前記化合物が、Ｎ６−［（４’−（３−スルホプロポキシ）シクロヘキシル］−８−イソプロピルメチルアミノ−９−メチルアデニン、またはその薬学的に受容可能な塩である、方法。
【請求項２４】
哺乳動物において、利尿を誘発する；腎臓を急性もしくは慢性の腎不全から保護する；除細動または心肺蘇生による治療結果を改善する；心停止法手順に従って心機能を回復する；あるいは、間欠性跛行を処置または予防する方法であって、利尿の誘発、腎臓の急性もしくは慢性の腎不全からの保護、除細動または心肺蘇生による治療結果の改善、心停止法手順に従う心機能の回復、あるいは間欠性跛行の処置または予防を必要とする哺乳動物に、式Ｉ：
【化９】
2008534445.tif 000033
を有する有効量の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含し；
ここで、
Ｒ１は、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、−ＯＲ７、−ＳＲ７、アミノ、−ＮＨ（Ｒ７）、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、アミノカルボニル、ハロゲンおよび−ＣＮからなる群より選択され、
ここで、
Ｒ７は、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ６アルキルであり、そして、Ｒ８およびＲ９は、独立して、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるいは、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合しているＮと一緒になって３員〜７員の複素環を形成し、該複素環は、さらに、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択されるヘテロ原子を必要に応じて含み；
Ｒ３は、
【化１０】
2008534445.tif 000034
からなる群より選択され、ここで、Ｒ’は、Ｈ、−ＯＨまたは−Ｏ−Ａ−Ｒ’’であり、ここで、Ａは、１個〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の炭素鎖であり、Ｒ’’は、−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈまたは−Ｎ＋（ＣＨ３）３であり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々存在しない（Ｎには何も結合していない）か、あるいは、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６のうちの１つが直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ６アルキルであり、他の２つは存在しない；
但し、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が各々存在しない場合は、Ｒ’は、ＨまたはＯＨとなり得ない
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩である、方法。
【請求項２５】
請求項２４に記載の方法であって、前記化合物が、請求項１−１８のうちのいずれか１項に請求される通りである、方法。
【請求項２６】
請求項２４に記載の方法であって、前記化合物が、（±）−Ｎ６−［エンド−２’−（エンド−５’−（３−スルホプロポキシ）ノルボルニル］−８−イソプロピルメチルアミノ−９−メチルアデニン、またはその薬学的に受容可能な塩である、方法。
【請求項２７】
請求項２４に記載の方法であって、前記化合物が、Ｎ６−［（４’−（３−スルホプロポキシ）シクロヘキシル］−８−イソプロピルメチルアミノ−９−メチルアデニン、またはその薬学的に受容可能な塩である、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、医薬品化学分野にあたる。特に、本発明は、新規な置換９−アルキルアデニン化合物に関する。これらの化合物は、アデノシンレセプターアンタゴニスト、特に、アデノシンＡ１レセプターアンタゴニストとして作用する。したがって、本発明はまた、アデノシンＡ１レセプター活性化の阻害を必要とする哺乳動物において、アデノシンＡ１レセプター活性化を阻害する方法に関し、この方法は、上記哺乳動物に、有効量の本発明の置換９−アルキルアデニン化合物を投与する工程を包含する。本発明の化合物は、治療用途、特に、利尿剤、急性もしくは慢性の腎不全に対する腎臓保護剤、ならびに、間欠性跛行を処置または予防するための薬剤、心停止法手順に従い心機能を回復するための薬剤、および蘇生後の徐脈、徐脈型不整脈および心臓麻痺を予防することにより除細動または心肺蘇生による治療結果を改善するための薬剤としての治療用途を有する。
【背景技術】
【０００２】
（関連技術）
アデノシン（９−β−Ｄ−リボフラノシル−９Ｈ−プリン−６−アミン）は、１９２０年代後半に、血圧降下活性および徐脈活性を有すると特徴付けられた。それ以来、アデノシンの分子改変における相当な研究により、心血管活性は、インタクトなプリン環およびβ−Ｄ−リボフラノシル環を有するアナログに制限されるとする一般的な結論が導かれた。さらなる研究により、これらのアデノシンアナログの活性が、如何にして末梢細胞膜中のプリンレセプター、特に、アデノシンＡ１、Ａ２およびＡ３レセプターに影響を及ぼすかについて、より明確に規定された。
【０００３】
アデノシンアンタゴニストは、種々の生理学的プロセスにおけるアデノシンの役割を説明するのに役立った。特に、アデノシンＡ１レセプターに対する選択的アンタゴニストは、Ａ１レセプター活性化の生理学的重要性を規定するのに重要であった。非選択的なアデノシンアンタゴニスト（例えば、カフェインおよびテオフィリン）が、Ａ１レセプター選択的アンタゴニストを発見することを目的とした構造活性研究の出発点となった（非特許文献１）。そのような発見の例は、８−（ジシクロプロピルメチル）−１，３−ジプロピルキサンチンである（非特許文献１）。さらなるキサンチン誘導体が、Ｎｅｅｌｙによる特許文献１およびＷｉｌｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．による特許文献２に記載された。８−置換プリン誘導体は、Ｄｕｄｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．により記載された（特許文献３）。他のプリン誘導体は、Ｐｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．により記載された（特許文献４）。さらなるプリン誘導体は、Ｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．による特許文献５に記載された。Ｃａｓｔｅｌｈａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．は、Ａ１レセプターアンタゴニストとして７−デアザプリン誘導体を記載している（特許文献６および７）。
【特許文献１】米国特許出願公開第２００２／００８２２６９号明細書
【特許文献２】国際公開第２００４／７４２４７号パンフレット
【特許文献３】米国特許第５，２０８，２４０号明細書
【特許文献４】米国特許第５，９８１，５２４号明細書
【特許文献５】米国特許出願公開第２００３／０２２０３５８号明細書
【特許文献６】米国特許出願公開第２００４／００８２５９８号明細書
【特許文献７】米国特許出願公開第２００４／００８２５９９号明細書
【非特許文献１】Ｓｈｉｍａｄａ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．、１９９１年、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３４：４６６−４６９
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
薬理学的ツールおよび治療薬として有用である、強力かつ選択的なアデノシンＡ１レセプター選択的アンタゴニストに関する研究が続けられている。末梢治療作用を発揮し、しかも、中枢性副作用を回避するために中枢神経系中に最小限に浸透させ最小限に分散させるアデノシンＡ１レセプターアンタゴニストをさらに提供することが、本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の概要）
本発明は、構造式Ｉ：
【０００６】
【化１１】
2008534445.tif 000003
を有する新規の置換９−アルキルアデニン、またはその薬学的に受容可能な塩に関し；
ここで、
Ｒ１は、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、−ＯＲ７、−ＳＲ７、アミノ、−ＮＨ（Ｒ７）、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、アミノカルボニル、ハロゲンおよび−ＣＮからなる群より選択され、
ここで、
Ｒ７は、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ６アルキルであり、そして、Ｒ８およびＲ９は、独立して、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるいは、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合しているＮと一緒になって３員〜７員の複素環を形成し、該複素環は、さらに、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択されるヘテロ原子を必要に応じて含み；
Ｒ３は、
【０００７】
【化１２】
2008534445.tif 000004
からなる群より選択され、ここで、Ｒ’は、Ｈ、−ＯＨまたは−Ｏ−Ａ−Ｒ’’であり、ここで、Ａは、１個〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の炭素鎖であり、Ｒ’’は、−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈまたは−Ｎ＋（ＣＨ３）３であり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々存在しない（Ｎには何も結合していない）か、あるいは、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６のうちの１つが直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ６アルキルであり、他の２つは存在しない；
但し、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が各々存在しない場合は、Ｒ’はＨまたはＯＨとなり得ない。
【０００８】
本発明はまた、１種以上の薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤との混合物中に１種以上の式Ｉの化合物を含む薬学的組成物に関する。１種以上のさらなる薬学的に活性な化合物もまた、これらの組成物中に含まれ得る。
【０００９】
さらに、本発明は、アデノシンＡ１レセプター活性の阻害を必要とする哺乳動物において、アデノシンＡ１レセプター活性を阻害する方法に関し、この方法は、上記哺乳動物に、有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。
【００１０】
１つの局面において、本発明は、哺乳動物において、利尿を誘発する；腎臓を急性もしくは慢性の腎不全から保護する；除細動または心肺蘇生による治療結果を改善する；心停止法手順に従って心機能を回復する；あるいは、間欠性跛行を処置または予防する方法に関し、この方法は、利尿の誘発、腎臓の急性もしくは慢性の腎不全からの保護、除細動または心肺蘇生による治療結果の改善、心停止法手順に従う心機能の回復、あるいは間欠性跛行の処置または予防を必要とする上記哺乳動物に、式Ｉを有する有効量の化合物を投与する工程を包含する。
【００１１】
本発明のさらなる実施形態および利点は、以下に続く記載中に提示され、かつ記載から生じ、または本発明の実施により学ばれ得る。本発明の実施形態および利点は、別添の特許請求の範囲において特に指摘される要素および組合せにより実現され、達成される。
【００１２】
上記概要および以下の詳細な説明は共に、具体例および説明となるのみであり、請求されるものとして、本発明を限定しないことが理解される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
（発明の詳細な説明）
アデノシンアンタゴニストとしての活性を有する特定の新規の化合物が発見された。これらの化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、構造式Ｉ：
【００１４】
【化１３】
2008534445.tif 000005
を有し：
ここで、
Ｒ１は、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、−ＯＲ７、−ＳＲ７、アミノ、−ＮＨ（Ｒ７）、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、アミノカルボニル、ハロゲンおよび−ＣＮからなる群より選択され、
ここで、
Ｒ７は、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ６アルキルであり、そして、Ｒ８およびＲ９は、独立して、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるいは、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合しているＮと一緒になって３員〜７員の複素環を形成し、該複素環は、さらに、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択されるヘテロ原子を必要に応じて含み；
Ｒ３は、
【００１５】
【化１４】
2008534445.tif 000006
からなる群より選択され、ここで、Ｒ’は、Ｈ、−ＯＨまたは−Ｏ−Ａ−Ｒ’’であり、ここで、Ａは、１個〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の炭素鎖であり、Ｒ’’は、−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈまたは−Ｎ＋（ＣＨ３）３であり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々存在しない（Ｎには何も結合していない）か、あるいは、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６のうちの１つが直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ６アルキルであり、他の２つは存在しない；
但し、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が各々存在しない場合は、Ｒ’はＨまたはＯＨとなり得ない。
【００１６】
Ｒ４、Ｒ５またはＲ６のうちの１つが、直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ６アルキルであり、その他が存在しない場合、式Ｉの化合物は、正電荷を有する。
【００１７】
Ｒ１は、好ましくはメチルまたはエチルであり、より好ましくはメチルである。有用な化合物としては、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が各々存在しない化合物、あるいはＲ４、Ｒ５またはＲ６のうちの１つが、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜４アルキルであり、他の２つは存在しない化合物が挙げられる。好都合には、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６のうちの１つが、メチルまたはエチルである。
【００１８】
有用な化合物としては、Ｒ２が、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、または複素環（例えば、アジリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、ピラゾリジニルおよびピラゾリニル）である化合物が挙げられる。好都合には、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、チオメチル、チオエチル、チオプロピル、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、エチルメチルアミノ、メチルプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ、イソプロピルメチルアミノ、エチルイソプロピルアミノ、アジリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、ピラゾリジニルおよびピラゾリニルからなる群より選択される。Ｒ２は、好ましくは、Ｈ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、チオメチル、チオエチル、チオプロピル、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジ−イソプロピルアミノ、エチルメチルアミノ、メチルプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ、イソプロピルメチルアミノ、エチルイソプロピルアミノ、ピペリジニルおよびピロリジニルからなる群より選択され、より好ましくは、Ｈ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルメチルアミノ、イソプロピルエチルアミノ、ピペリジニルおよびピロリジニルからなる群より選択される。
【００１９】
有用な化合物としては、Ｒ’が、Ｈ、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｒ’’である化合物が挙げられる。好都合には、Ｒ’が、Ｈ、ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＳＯ３Ｈである化合物が挙げられる。
【００２０】
好ましい局面において、Ｒ３は、置換シクロヘキシルまたは置換ノルボルニルであり、ここで、置換基Ｒ’は、-Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＳＯ３Ｈである。特に、好ましい化合物は、Ｒ２がイソプロピルメチルアミノであり、Ｒ３が
【００２１】
【化１５】
2008534445.tif 000007
である化合物である。
【００２２】
本発明の式Ｉを有する有用な化合物の具体例としては：
（±）−Ｎ６−［エンド−２’−（エンド−５’−（３−スルホプロポキシ）ノルボルニル］−８−イソプロピルメチルアミノ−９−メチルアデニン；
（±）−Ｎ６−［エンド−２’−（エンド−５’−（４−スルホブトキシ）ノルボルニル］−８−イソプロピルメチルアミノ−９−メチルアデニン；
（±）−Ｎ６−［３’−（３−スルホプロポキシ）シクロペンチル］−８−イソプロピルメチルアミノ−９−メチルアデニン；
（±）−Ｎ６−［４’−（４−スルホブトキシ）シクロペンチル］−８−イソプロピルメチルアミノ−９−メチルアデニン；
（±）−Ｎ６−［エンド−２’−（エンド−５’−（３−スルホプロポキシ）ノルボルニル］−９−メチルアデニン；
Ｎ６−［トランス−４’−（３−スルホプロポキシ）シクロヘキシル］−８−イソプロピルメチルアミノ−９−メチルアデニン；
Ｎ６−［トランス−４’−（３−スルホブトキシ）シクロヘキシル］−８−イソプロピルメチルアミノ−９−メチルアデニン；
（±）−Ｎ６−［エンド−２’−（エンド−５’−（３−スルホプロポキシ）ノルボルニル］−８−ピペリジニル−９−メチルアデニン；
（±）−Ｎ６−［エンド−２’−（エンド−５’−（３−スルホプロポキシ）ノルボルニル］−８−ピロリジニル−９−メチルアデニン；
（±）−Ｎ６−［エンド−２’−（エンド−５’−（３−スルホプロポキシ）ノルボルニル］−８−ジメチルアミノ−９−メチルアデニン；
（±）−Ｎ６−［エンド−２’−（エンド−６’−（３−スルホプロポキシ）ノルボルニル］−８−イソプロピルメチルアミノ−９−メチルアデニン；
（±）−Ｎ６−［エンド−２’−（エンド−５’−（３−スルホエトキシ）ノルボルニル］−８−イソプロピルメチルアミノ−９−メチルアデニン；
Ｎ６−［トランス−４’−（２−スルホエトキシ）シクロヘキシル］−８−イソプロピルメチルアミノ−９−メチルアデニン；および
Ｎ６−［トランス−４’−（３−スルホプロポキシ）シクロヘキシル］−９−メチルアデニン
または、それらの薬学的に受容可能な塩が挙げられる。
【００２３】
他の有用な化合物の具体例としては：
Ｎ６−（エンド−５’−ヒドロキシノルボルニル）−７−メチル−８−イソプロピルメチルアミノ−９−メチルアデニンクロリド；
Ｎ６−ノルボルニル−７−メチル−９−メチルアデニンクロリド；
Ｎ６−ノルボルニル−７−メチル−８−イソプロピルメチルアミノ−９−メチルアデニンクロリド；
Ｎ６−（エンド−５’−ヒドロキシノルボルニル）−１−メチル−８−イソプロピルメチルアミノ−９−メチルアデニンクロリド；
Ｎ６−ノルボルニル−１−メチル−９−メチルアデニンクロリド；
Ｎ６−ノルボルニル−１−メチル−８−イソプロピルメチルアミノ−９−メチルアデニンクロリド；
Ｎ６−シクロペンチル−１−エチル−８−イソプロピルメチルアミノ−９−メチルアデニンクロリド；
Ｎ６−（エンド−５’−ヒドロキシノルボルニル）−３−メチル−８−イソプロピルメチルアミノ−９−メチルアデニンクロリド；
Ｎ６−ノルボルニル−３−メチル−９−メチルアデニンクロリド；
Ｎ６−ノルボルニル−３−メチル−８−イソプロピルメチルアミノ−９−メチルアデニンクロリド；
Ｎ６−ノルボルニル−３−ヘキシル−９−メチルアデニンクロリド；
Ｎ６−シクロペンチル−３−エチル−８−イソプロピルメチルアミノ−９−メチルアデニンクロリド；
Ｎ６−シクロペンチル−３−メチル−８−イソプロピルメチルアミノ−９−メチルアデニンクロリド；および
Ｎ６−シクロペンチル−１−メチル−８−イソプロピルメチルアミノ−９−メチルアデニンクロリド
が挙げられる。
【００２４】
上記の化合物は、例示となるのみであり、決して限定を意味するものではない。
【００２５】
有用なハロゲン基としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。
【００２６】
有用な直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ４アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソ−プロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基およびｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられる。
【００２７】
有用な直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソ−プロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、３−ペンチル基およびヘキシル基が挙げられる。
【００２８】
アミノカルボニル基は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【００２９】
アミノ基は、−ＮＨ２である。
【００３０】
有用な３員〜７員の複素環としては、アジリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、ピラゾリジニルおよびピラゾリニルなどが挙げられる。
【００３１】
本発明の化合物は、全て、哺乳動物において治療上有効なアデノシンレセプターアンタゴニストである。したがって、これらの化合物は、選択的アデノシンＡ１レセプター遮断に応答する状態を処置するのに有効である。したがって、本発明の化合物は、利尿剤、急性もしくは慢性の腎不全に対する腎臓保護剤、心停止法手順に従い心機能を回復するための薬剤、ならびに、間欠性跛行（低酸素から生じる骨格筋のアンギナ）、アレルギー状態、自己免疫障害、虚血再還流臓器損傷を処置または予防するための薬剤、蘇生後の徐脈、徐脈型不整脈および心臓麻痺を予防することにより心臓除細動または心肺蘇生による治療結果を改善するための薬剤として有用である。
【００３２】
本発明はまた、アデノシンＡ１レセプター活性化の阻害を必要とする哺乳動物において、アデノシンＡ１レセプター活性化を阻害するための方法に関し、この方法は、上記哺乳動物に、有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。
【００３３】
本明細書において開示される化合物の一部は、１つ以上の不斉中心を含み得、したがって、鏡像異性体、ジアステレオ異性体および他の立体異性形態を生じ得る。本発明は、可能なそのような形態の全て、ならびにそれらのラセミ体および分割形態、およびそれらの混合物を包含することが意図される。個々の鏡像異性体は、当業者に周知の方法により分離され得る。本明細書中に記載される化合物は、幾何的不斉中心を含む場合、特に他に指定されない限り、Ｅ幾何異性体およびＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。全ての互変異性体もまた、本発明により包含されることが意図される。
【００３４】
本明細書中で使用される場合、用語「立体異性体」は、空間内の原子の配向のみが異なる個々の分子の全ての異性体に対する一般用語である。立体異性体は、鏡像異性体および互いの鏡像ではない２つ以上のキラル中心を有する化合物の異性体（ジアステレオ異性体）を含む。
【００３５】
用語「キラル中心」は、４つの異なる基が結合する炭素原子をいう。
【００３６】
用語「鏡像異性体」および「鏡像異性（の）」は、その鏡像と重なり合うことができない分子、すなわち、鏡像異性体は偏光の平面を一方に回転させ、その鏡像は偏光の平面を逆方向に回転させる、光学的に活性な分子をいう。
【００３７】
用語「ラセミ」は、当量の鏡像異性体の混合物であって、光学的に不活性な混合物をいう。
【００３８】
用語「分解」は、ある分子の２つの鏡像異性体のうちの１つの分離または濃縮もしくは減少をいう。
【００３９】
開示される発明はまた、開示される化合物の全ての薬学的に受容可能な塩を包含することが意図される。薬学的に受容可能な塩の例には、無機塩および有機塩が含まれる。これらの薬学的に受容可能な塩としては、ハロゲン化物（例えば、塩化物、臭化物およびヨウ化物）のリン酸塩、硫酸塩など；有機塩（例えば、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、蟻酸塩など）；およびスルホン酸塩（例えば、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩など）が挙げられるが、これらに限定されない。塩は、例えば、本発明の化合物の溶液を、薬学的に受容可能な無毒性酸（例えば、塩化水素、酢酸、マレイン酸、リン酸など）の溶液と混合することにより形成される。
【００４０】
本発明の化合物は、当業者に公知の方法を使用して調製され得る。例えば、Ｒ１およびＲ２が上記される通りである本発明の化合物は、以下の方法Ａにより調製され得る。Ｘは、脱離基（例えば、ハロゲン）である。そのプロセスは、実施例２および３に詳細に記載される。
【００４１】
【化１６】
2008534445.tif 000008
Ｒ４、Ｒ５またはＲ６のうちの１つが直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ６アルキルである本発明の化合物は、例えば、以下方法Ｂ：
【００４２】
【化１７】
2008534445.tif 000009
において示されるように調製され得、ここで、Ｙは、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｘは、脱離基（例えば、ハロゲン）である。そのプロセスは、実施例４に詳細に記載される。
【００４３】
本発明の化合物を、ヒト組み換えアデノシンレセプター結合アッセイにより、アデノシンアンタゴニスト活性について、インビボで評価した。その結果を実施例５で要約する。アデノシンＡ１レセプターに対する本化合物の選択性の尺度（Ａ１／Ａ２Ａ／Ａ２Ｂ／Ａ３）を提供するために、これらのデータを得た。また、本発明の化合物を、実施例６に示すように、アデノシンＡ１レセプターにおける本発明の化合物のインビトロでの機能的能力についてもテストした。
【００４４】
本発明の範囲内に含まれる組成物は、本発明の化合物が、意図される目的を達成するのに有効な量で含まれている全ての組成物を含む。個々の必要性は異なるが、各成分の有効量の最適範囲の決定は、当該技術分野の技術を用いる。典型的に、これらの化合物は、哺乳動物（例えば、ヒト）に対して投与され得、その経口による用量は、利尿、徐脈、徐脈型不整脈および心肺蘇生後の心臓麻痺について処置する場合、またはそれらの化合物が腎臓保護剤として投与される場合、処置されようとする哺乳動物の体重に対し、１日当たり０．００１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇであり、これらの化合物の薬学的に受容可能な塩の場合には、当量で投与され得る。そのような障害を処置または予防するために、経口により約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇを投与することが好ましい。筋肉内注射については、その用量は、一般的に、経口用量の約半分である。例えば、適切な筋肉内用量は、約０．０００５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇであり、最も好ましくは、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇである。静脈内投与については、その用量は、一般的に、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇであり、最も好ましくは、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇである。
【００４５】
単位経口用量は、約０．１ｍｇ〜約７０００ｍｇの本化合物を含み、好ましくは、約１ｍｇ〜約７００ｍｇの本化合物を含む。この単位用量は、各々約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇ、好都合には、約０．１ｍｇ〜１００ｍｇの本化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を含む１つ以上の錠剤として、１日に１回以上投与され得る。
【００４６】
原料のままの化学物質として化合物を投与することに加え、本発明の化合物を、適切な薬学的に受容可能なキャリアを含む医薬の一部として投与され得る。これらのキャリアは、賦形剤および本化合物の薬学的に使用され得る調製物への加工を容易にする助剤を含む。好ましくは、これらの調製物（特に、経口投与され得る調製物およびその好ましい投与様式に使用され得る調製物（例えば、錠剤、糖衣錠およびカプセル剤）、ならびに直腸投与され得る調製物（例えば、坐剤）、そして注射または経口による投与に適した液剤）は、約０．０１パーセント〜９９パーセント、好ましくは、約０．２５パーセント〜７５パーセントの活性化合物を賦形剤と共に含む。
【００４７】
本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物の有益な効果を経験し得るあらゆる哺乳動物に対して投与され得る。本発明がヒトに限定されることは意図されていないが、上記の哺乳動物のうち、最も重要なのはヒトである。
【００４８】
本発明の薬学的組成物は、それらの意図される目的を達成する任意の手段により投与され得る。例えば、投与は、非経口経路、皮下経路、静脈経路、筋肉経路、腹膜経路、経皮経路または口腔経路により得る。代替的に、または同時に、投与は経口経路により得る。投与される投薬量は、レシピエントの年齢、健康状態および体重、併用処置の種類（併用処置を行っている場合）、処置の頻度、ならびに所望される効果の性質に依存する。
【００４９】
本発明の医薬は、例えば、従来の混合プロセス、顆粒化プロセス、糖衣錠作製プロセス、溶解プロセスまたは凍結乾燥プロセスにより、様式自体は公知の様式で製造される。したがって、経口用途の医薬は、活性化合物を固体の賦形剤と合わせ、必要に応じて得られた混合物を粉砕し、望ましい場合、または必要な場合は、適切な助剤を加えた後に顆粒の混合物を加工して、錠剤または糖衣錠コア（ｃｏｒｅ）を得ることにより得られ得る。
【００５０】
適切な賦形剤は、特に、充填剤（例えば、糖類（例えば、ラクトースまたはスクロース、マンニトールまたはソルビトール）、セルロース調製物、および／またはリン酸カルシウム（例えば、リン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム））、ならびに結合剤（例えば、澱粉糊（例えば、メイズデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプンを用いた澱粉糊）、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン）である。望ましければ、崩壊剤（例えば、上記のデンプン、ならびにカルボキシメチル−デンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩（例えば、アルギン酸ナトリウム））を加え得る。助剤は、とりわけ、流量調整剤および潤滑剤（例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸もしくはその塩（例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム）および／またはポリエチレングリコール）である。糖衣錠コアには適切なコーティング（望ましい場合は、胃液に耐性を示すコーティング）を供給する。この目的のために、濃縮糖溶液が使用され得、この溶液は、必要に応じて、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含み得る。胃液に耐性を示すコーティングを生成するために、適切なセルロース調製物（例えば、アセチル−セルロースフタラートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート）の溶液が使用される。染料または顔料を、例えば、同定のために、または活性化合物用量の組合せを特徴付けるために、錠剤または糖衣錠コーティングに加え得る。
【００５１】
経口により使用され得る他の医薬としては、ゼラチン製の押し込み式（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ）カプセル、ならびに、ゼラチンおよび可塑剤（例えば、グリセロールまたはソルビトール）製の軟性の密閉カプセルが挙げられる。この押し込み式カプセルは、充填剤（例えば、ラクトース）、結合剤（例えば、デンプン）、および／または潤滑剤（例えば、タルクまたはステアリン酸マグネシウム）、そして必要に応じ、安定剤と混合され得る顆粒の形態の活性化合物を含み得る。軟カプセルにおいては、活性化合物を、好ましくは、適切な液体（例えば、脂肪油または流動パラフィン）中に溶解または懸濁させる。さらに、安定剤を加え得る。
【００５２】
直腸により使用され得る可能な医薬としては、例えば、１種以上の活性化合物と坐剤の基剤との組合せからなる坐剤が挙げられる。適切な坐剤の基剤は、例えば、天然もしくは合成のトリグリセリド、またはパラフィン系炭化水素である。さらに、活性化合物と基剤との組合せからなるゼラチン直腸カプセルを使用することも可能である。可能な基剤原料としては、例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコールまたはパラフィン系炭化水素が挙げられる。
【００５３】
非経口投与に適した処方物としては、水溶性形態の活性化合物の水溶液（例えば、水溶性塩）が挙げられる。さらに、適切な油性注射懸濁剤として、活性化合物の懸濁剤が投与され得る。適切な脂肪親和性溶媒またはビヒクルとしては、脂肪油（例えば、オレイン酸エチルまたはトリグリセリド）またはポリエチレングリコールが挙げられる。水性注射懸濁剤は、懸濁剤の粘性を増大する物質（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび／またはデキストラン）を含み得る。必要に応じ、この懸濁剤は、安定剤もまた含み得る。
【００５４】
以下の実施例は、本発明の化合物、組成物および方法を例示するものであり、限定するものではない。臨床治療において通常遭遇する状態およびパラメーターおよび本開示により当業者に明らかである種々の状態およびパラメーターの適切な改変および適合は、本発明の精神および範囲の範囲内にある。
【実施例】
【００５５】
（実施例１）
表１に列挙した化合物１〜７を、先に記載した方法Ａを使用して調製した。化合物１〜７を調製するために使用される合成の詳細な記載を、以下の実施例２および３に示す。
【００５６】
【化１８】
2008534445.tif 000010
【００５７】
【表１】
2008534445.tif 000011
表１の化合物１〜７についての１Ｈ  ＮＭＲデータは、以下の通りである：
【００５８】
【数１−１】
2008534445.tif 000012
【００５９】
【数１−２】
2008534445.tif 000013
（実施例２）
（（±）−Ｎ６−［エンド−２’−（エンド−５’−プロポキシ−３−スルホナート）−ノルボルニル］−８−イソプロピルメチルアミノ−９−メチルアデニン（化合物１））
（±）−Ｎ６−［エンド−２’−（エンド−５’−ヒドロキシ）−ノルボルニル］−８−イソプロピルメチルアミノ−９−メチルアデニン（３００ｍｇ、０．９０９ｍｍｏｌ）を、米国特許第５，９８１，５２４号に記載される通りに調製した。この化合物を、９０℃にて１時間、ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）中で１００ｍｇの水素化ナトリウムおよび１，３−プロパンスルトン（５０ｍｇ）と反応させた。この反応の完了後、真空蒸留により溶媒を除去し、以下のように分取クロマトグラフィーを使用してこの残留物を精製して、生成物のトリエチルアミン塩を単離した：サンプル調製：水／メタノール  ２：８からなる１０ｍＭトリエチルアミン溶媒中に溶解；カラム：Ｄｙｎａｍａｘ  Ｃ１８（８μｍ、２５０ｍｍ×２１．４ｍｍ）；移動相Ａ：アセトニトリル／水  ５：９５、移動相Ｂ：水／アセトニトリル  １０：９０、０％の移動相Ｂから開始する段階勾配で、移動相Ｂを５％上昇させる段階を使用して、典型的には、１５％の移動相Ｂにて生成物を溶出；流速  １８ｍＬ／分。
【００６０】
トリエチルアミン塩を生成物のナトリウム塩へと変換するために、トリエチルアミン塩を、水／メタノール（９：１）に溶解させ、イオン交換カラム（Ｖａｒｉａｎ  Ｂｏｎｄｅｓｉｌ−ＰＲＳ）に通した。適切な画分をプールし、濃縮乾固して、ナトリウム塩として、１０７ｍｇ（２４％）の生成物を単離した。
【００６１】
（実施例３）
（Ｎ６−［（４’−プロポキシ−３−スルホナート）−シクロヘキシル］−９−メチルアデニン（化合物５））
６−クロロ−９−メチルプリン（１２．４ｇ、７０．５ｍｍｏｌ）、トランス−４−アミノシクロヘキサノール（１０．０ｍｇ、８７．０ｍｍｏｌ）、２５０ｍＬのエタノールおよびトリエチルアミン（３３ｍＬ）を、コンデンサーを備えた５００ｍＬ丸底フラスコにて混合し、一晩、還流に加熱した。冷却後、この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２／水で洗浄した。水相を分離し、濃縮し、乾燥して、オフホワイトの固体を得た。この生成物の一部（１２５ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）を、水化ナトリウム（２３ｍｇ、５７５ｍｍｏｌ）、１，３−プロパンスルトン（２００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）および３ｍＬのジメチルスルホキシドと混合し、この混合物を、７０℃にて１時間攪拌し、さらに、１，３−プロパンスルトン（２００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、７０℃にて３０分間再加熱した。この反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、上記実施例２のように分取クロマトグラフィーを使用して精製した。得られたトリエチルアミン塩を、上記のような生成物のナトリウム塩に変換して、６．８９ｍｇ（２５％）のナトリウム塩として生成物を得た。
【００６２】
（実施例４）
（（±）−Ｎ６−［エンド−２’−ノルボルニル］−８−イソプロピルメチルアミノ−１−メチル−９−メチルアデニンクロリド（化合物１７））
（（±）−Ｎ６−［エンド−２’−ノルボルニル］−８−イソプロピルメチルアミノ−３−メチル−９−メチルアデニンクロリド（化合物１３））
米国特許第５，９８１，５２４号に記載されるように調製して、（±）−Ｎ６−［エンド−２’−ノルボルニル］−８−イソプロピルメチルアミノ−９−メチルアデニン（１ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬアセトンを含むガラス製の反応圧力管中でヨウ化メチル（３ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ）と反応させた。この混合物を、９０℃にて７２時間加熱し、白色の沈殿物を濾過して除き、アセトンで洗浄した。乾燥後、この粗生成物を、シリカゲル（酢酸エチル／メタノール  １：１）に通して溶出して、２つの生成物、（±）−Ｎ６−［エンド−２’−ノルボルニル］−８−イソプロピルメチルアミノ−１−メチル−９−メチルアデニンヨード、および（±）−Ｎ６−［エンド−２’−ノルボルニル］−８−イソプロピルメチルアミノ−３−メチル−９−メチルアデニンヨードを単離した。各生成物を含む画分の濃縮後、以下の通り分取クロマトグラフィーを使用して粗生成物を精製して、各生成物を単離した：サンプル調製：水／メタノール  １：１に溶解；カラム：Ｓｕｐｅｌｃｏ  Ａｍｉｄｅ  Ｃ１６（２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）；移動相Ａ：アセトニトリル／水  ５：９５、移動相Ｂ：水／アセトニトリル  １０：９０、０％の移動相Ｂから開始する、移動相Ｂを２．５％上昇させる段階を使用して、典型的には、１２．５％の移動相Ｂにて生成物を溶出；流速  １８ｍＬ／分。このヨウ化物塩を、水／メタノール（９：１）中の溶解およびイオン交換カラム（Ｖａｒｉａｎ  Ｂｏｎｄｅｓｉｌ−ＳＡＸ）に通す溶出により塩化物塩へと変換した。適切な画分の濃縮乾固により、２つの生成物の塩化物塩、それぞれ、化合物１７を収量１２．８ｍｇ（１１％）および化合物１３を収量１０．４ｍｇ（９％）で得た。
【００６３】
表２は、上記の方法を使用して調製された化合物８〜１７を示す。
【００６４】
【化１９】
2008534445.tif 000014
【００６５】
【表２−１】
2008534445.tif 000015
【００６６】
【表２−２】
2008534445.tif 000016
表２の化合物８、９、１２、１３、１５および１７についての１Ｈ  ＮＭＲデータは、以下の通りである：
【００６７】
【数２】
2008534445.tif 000017
（実施例５）
（レセプター親和性実験（放射性リガンド結合））
本発明の化合物を、インビトロで、ヒト組み換えアデノシンレセプター結合アッセイに供した。実験条件を、表３に要約する。シンチレーション計数を、検出の方法として使用した。
【００６８】
【表３】
2008534445.tif 000018
ＩＣ５０値（コントロール特異的結合の最大半減阻害をもたらす濃度）およびヒル係数（ｎＨ）を、ヒル方程式の曲線のあてはめを使用した競合曲線の非線形回帰分析により決定した（Ｍｏｔｕｌｓｋｙ，Ｈ．ａｎｄ  Ｃｈｒｉｓｔｏｐｏｕｌｏｓ，Ａ．，Ｆｉｔｔｉｎｇ  Ｍｏｄｅｌｓ  ｔｏ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄａｔａ  Ｕｓｉｎｇ  Ｌｉｎｅａｒ  ａｎｄ  Ｎｏｎｌｉｎｅａｒ  Ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ，ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．（２００３））。阻害定数（Ｋｉ）を、Ｃｈｅｎｇ  Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式から算定した（Ｍｏｔｕｌｓｋｙ，Ｈ．ａｎｄ  Ｃｈｒｉｓｔｏｐｏｕｌｏｓ，Ａ．上記）。
【００６９】
表４は、テストされた化合物についてのコントロール特異的結合のパーセント阻害を要約している。各化合物を、１×１０−５Ｍの濃度でテストした。
【００７０】
【表４】
2008534445.tif 000019
表５〜７は、化合物１についての決定されたＩＣ５０値、阻害定数およびヒル係数を要約している。Ｎ．Ｃ．は、ＩＣ５０、ＫｉまたはｎＨが、計算できなかったことを意味している（すなわち、最高のテスト濃度においては２５％未満の阻害により、ＩＣ５０値は計算できない）。
【００７１】
【表５】
2008534445.tif 000020
【００７２】
【表６】
2008534445.tif 000021
【００７３】
【表７】
2008534445.tif 000022
表８は、化合物１について決定された親和性および選択性の値を要約している。
【００７４】
【表８】
2008534445.tif 000023
これらのデータは、本発明のテスト化合物を用いて達成されたアデノシンＡ１レセプターの高度な親和性および選択性を示している。
【００７５】
（実施例６）
（アデノシンＡ１インビトロでの機能テスト）
Ａ１アッセイ−陰性変力応答（Ｂａｒｒｅｔｔ，Ｒ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２６５：２２７−２３６（１９９３））：モルモットの左心房を、９５％のＯ２および５％のＣＯ２でガス処理したＫｒｅｂｓ  Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ溶液で満たした臓器浴に入れ、温度を３１℃で維持した。初期の静止張力（ｒｅｓｔｉｎｇ  ｔｅｎｓｉｏｎ）１ｇを各組織にかけ、平衡させた。心房を電気的に刺激し、単収縮応答を生じさせた。固定濃度のテスト化合物を加え、この組織を１時間平衡させて、アデノシンアゴニスト（５’−Ｎ−エチルカルボキシアミドアデノシン（ＮＥＣＡ）またはＮ６−シクロペンチルアデノシン（ＣＰＡ）のいずれか）の累積添加して、用量応答曲線を生成した。異なる濃度のテスト化合物を用いてこの手順を繰り返し、用量応答曲線のファミリーを生成した。シルドプロットを、得られた濃度−効果曲線から解釈し、ＫＢ（アンタゴニスト解離定数）値を得た。表９に示した結果を、ＫＢ値（組織のアデノシンレセプター個体数の半分を、テスト化合物が占めているようなテスト化合物の濃度）として表す。
【００７６】
【表９】
2008534445.tif 000024
表９の結果は、本発明のテスト化合物を用いて達成された高度な機能性のアデノシンＡ１レセプター活性を示す。
【００７７】
これで、本発明を十分に記載したが、本発明またはそのあらゆる実施形態の範囲に影響を及ぼすことのない、状態、処方物および他のパラメーターの広範で等価な範囲内で、同様に実施され得ることが当業者に理解される。
【００７８】
本発明の他の実施形態は、本明細書中に開示された本発明の明細および実施についての考察から、当業者に明らかである。明細書および実施例は、説明のためのみとみなされることが意図され、本発明の真の範囲および精神は、別添の特許請求の範囲により示される。
【００７９】
本明細書中で引用される全ての特許および刊行物は、それらの全体が、本明細書中に参考として完全に援用される。
【国際調査報告】
2008534445.tif 000036
2008534445.tif 000037
2008534445.tif 000038