(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）2008540547.tif 000518  （Ｉ）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8は、本明細書に記載するとおり）を有する三環式化合物を提供する。本発明はさらに、このような化合物を含む医薬組成物、ならびに炎症性および免疫性疾患を治療するためのこのような化合物の使用を提供する。
2008540547.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008540547.tif 000516
（Ｉ）
［式中、
Ｒ1は、水素、Ｃ1~3アルキル、Ｃ2~3アルケニル、およびＣ2~3アルキニルから選択され、
Ｒ2は、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびペルフルオロアルキルから選択され、
Ｒ5は、
（ａ）水素およびハロ、
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、およびハロアルキル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1b、Ｚ2bおよびＺ3bによって独立して適宜置換されていてもよい）、
（ｃ）−ＯＲ11、−ＳＲ11および−ＮＲ3Ｒ4
から選択され、
Ｒ3およびＲ4は、独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1b、Ｚ2bおよびＺ3bによって独立して適宜置換されていてもよい）、
（ｃ）−ＯＲ11、−ＮＲ12Ｒ13、−Ｎ（Ｒ12）Ｃ（Ｏ）Ｒ14、−Ｎ（Ｒ12）Ｃ（Ｏ）ＯＲ14、−Ｎ（Ｒ12）ＳＯ2Ｒ14、−Ｎ（Ｒ12）Ｃ（Ｏ）ＮＲ12aＲ13、−Ｎ（Ｒ12）ＳＯ2ＮＲ12aＲ13、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ12Ｒ13、−ＳＯ2Ｒ14、または−ＳＯ2ＮＲ12Ｒ13、
（ｄ）Ｒ3およびＲ4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1b、Ｚ2bおよびＺ3bによって独立して適宜置換されていてもよい３〜８員の複素環を形成すること
から選択され、
Ｒ6は、
（ａ）アルキル、アルケニル、アルキニル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1fによって置換されている）；シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（アリール）アルキル、または（ヘテロアリール）アルキル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1d、Ｚ2dおよびＺ3dによって独立して適宜置換されていてもよい）、あるいは
（ｂ）−ＳＲ7a、−ＳＯ2Ｒ10、−ＳＯ2ＮＲ8bＲ9b、Ｃ（Ｏ）Ｒ7a、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7a、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8aＲ9aであり、
Ｒ7は、
（ａ）水素、ハロ、またはシアノ、あるいは
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（アリール）アルキル、または（ヘテロアリール）アルキル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1c、Ｚ2cおよびＺ3cによって独立して適宜置換されていてもよい）であり、
Ｒ7aは、独立して、
（ａ）水素、あるいは
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1c、Ｚ2cおよびＺ3cによって独立して適宜置換されていてもよい）であり、
Ｒ8は、
（ｃ）水素、
（ｄ）アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1d、Ｚ2dおよびＺ3dによって独立して適宜置換されていてもよい）、あるいは
（ｃ）−ＳＯ2Ｒ10、−ＳＯ2ＮＲ8bＲ9b、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7a、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8aＲ9aであり、
Ｒ8a、Ｒ8b、Ｒ9aおよびＲ9bは、独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1d、Ｚ2dおよびＺ3dによって独立して適宜置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｒ8aおよびＲ9aは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1b、Ｚ2bおよびＺ3bによって独立して適宜置換されていてもよい３〜８員の複素環を形成し、あるいは
（ｄ）Ｒ8bおよびＲ9bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1b、Ｚ2bおよびＺ3bによって独立して適宜置換されていてもよい３〜８員の複素環を形成し、
Ｒ10は、各々独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1d、Ｚ2dおよびＺ3dによって独立して適宜置換されていてもよい）であり、
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ12aおよびＲ13は、独立して、
（ａ）水素、あるいは
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1e、Ｚ2eおよびＺ3eによって独立して適宜置換されていてもよい）であり、
Ｒ14は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1e、Ｚ2eおよびＺ3eによって独立して適宜置換されていてもよい）であり、
Ｚ1a~1e、Ｚ2a~2e、およびＺ3a~3eは、各々独立して、−Ｗ1−Ｖ1、−Ｗ2−Ｖ2、−Ｗ3−Ｖ3、−Ｗ4−Ｖ4、−Ｗ5−Ｖ5から選択される任意の置換基であり、
上式で、Ｗ1~5は、独立して、
（１）結合、
（２）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＶ1~5によって独立して適宜置換されていてもよい）であり、あるいは
上式で、Ｖ1~5は、独立して、
（１）Ｈ、
（２）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＶ1~5の（３）〜（２８）の基によって独立して適宜置換されていてもよい）、
（３）−Ｕ1−Ｏ−Ｙ5、
（４）−Ｕ1−Ｓ−Ｙ5、
（５）−Ｕ1−Ｃ（Ｏ）t−Ｈ、−Ｕ1−Ｃ（Ｏ）t−Ｙ5（式中、ｔは１または２である）、
（６）−Ｕ1−ＳＯ3−Ｈ、または−Ｕ1−Ｓ（Ｏ）tＹ5、
（７）−Ｕ1−ハロ、
（８）−Ｕ1−シアノ、
（９）−Ｕ1−ニトロ、
（１０）−Ｕ1−ＮＹ2Ｙ3、
（１１）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）−Ｙ1、
（１２）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｓ）−Ｙ1、
（１３）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）−ＮＹ2Ｙ3、
（１４）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＹ2Ｙ3、
（１５）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＹ5、
（１６）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｓ）−ＮＹ2Ｙ3、
（１７）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ5、
（１８）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｓ（Ｏ）2−Ｙ1、
（１９）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｓ（Ｏ）2−ＮＹ2Ｙ3、
（２０）−Ｕ1−Ｃ（Ｏ）−ＮＹ2Ｙ3、
（２１）−Ｕ1−ＯＣ（Ｏ）−ＮＹ2Ｙ3、
（２２）−Ｕ1−ＯＣ（Ｏ）−ＯＹ5、
（２３）−Ｕ1−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｙ4）−Ｙ1、
（２４）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（＝ＮＶ1a）−ＮＹ2Ｙ3、
（２５）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（＝ＮＶ1a）−Ｙ1、
（２６）−Ｕ1−Ｃ（＝ＮＶ1a）−ＮＹ2Ｙ3、
（２７）オキソ、
（２８）−Ｕ1−Ｙ5であり、
Ｚ1fは、各々独立して、
（１）シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル（原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1fの（２）〜（２５）の基によって置換されていてもよい）、
（２）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル、
（３）−Ｕ1−Ｏ−Ｙ5、
（４）−Ｕ1−Ｓ−Ｙ5、
（５）−Ｕ1−Ｃ（Ｏ）t−Ｈ、−Ｕ1−Ｃ（Ｏ）t−Ｙ5（式中、ｔは１または２である）、
（６）−Ｕ1−ＳＯ3−Ｈ、または−Ｕ1−Ｓ（Ｏ）tＹ5、
（７）−Ｕ1−ハロ、
（８）−Ｕ1−シアノ、
（９）−Ｕ1−ニトロ、
（１０）−Ｕ1−ＮＹ2Ｙ3、
（１１）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）−Ｙ1、
（１２）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｓ）−Ｙ1、
（１３）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）−ＮＹ2Ｙ3、
（１４）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｓ）−ＮＹ2Ｙ3、
（１５）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ5、
（１６）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｓ（Ｏ）2−Ｙ1、
（１７）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｓ（Ｏ）2−ＮＹ2Ｙ3、
（１８）−Ｕ1−Ｃ（Ｏ）−ＮＹ2Ｙ3、
（１９）−Ｕ1−ＯＣ（Ｏ）−ＮＹ2Ｙ3
（２０）−Ｕ1−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｙ4）−Ｙ1、
（２１）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（＝ＮＶ1a）−ＮＹ2Ｙ3、
（２２）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（＝ＮＶ1a）−Ｙ1、
（２３）−Ｕ1−Ｃ（＝ＮＶ1a）−ＮＹ2Ｙ3、
（２４）オキソ、
（２５）−Ｕ1−Ｙ5
から選択され、
Ｖ1aは、独立して、水素、アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｙ1、−Ｓ（Ｏ）2Ｙ5、−Ｃ（Ｏ）ＮＹ2Ｙ3、Ｓ（Ｏ）2ＮＹ2Ｙ3であり、
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4およびＹ5は、
（１）それぞれ独立して、水素、アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ4、Ｚ5およびＺ6によって独立して適宜置換されていてもよい）であり、あるいは
（２）Ｙ2およびＹ3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ4、Ｚ5およびＺ6によって独立して適宜置換されていてもよい３〜８員の複素環を形成し、あるいは
（４）Ｙ2およびＹ3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、−Ｎ＝ＣＹ6Ｙ7基（式中、Ｙ6およびＹ7は、互いに独立して、Ｈまたはアルキルである）を形成してもよく、ならびに
Ｚ4、Ｚ5、およびＺ6は、
（１）Ｈ、
（２）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル、
（３）−Ｕ1−Ｏ−Ｙ5a、
（４）−Ｕ1−Ｓ−Ｙ5a、
（５）−Ｕ1−Ｃ（Ｏ）t−Ｈ、−Ｕ1−Ｃ（Ｏ）t−Ｙ5a（式中、ｔは１または２である）、
（６）−Ｕ1−ＳＯ3−Ｈ、または−Ｕ1−Ｓ（Ｏ）tＹ5a、
（７）−Ｕ1−ハロ、
（８）−Ｕ1−シアノ、
（９）−Ｕ1−ニトロ、
（１０）−Ｕ1−ＮＹ2aＹ3a、
（１１）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4a）−Ｃ（Ｏ）−Ｙ1a、
（１２）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4a）−Ｃ（Ｓ）−Ｙ1a、
（１３）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4a）−Ｃ（Ｏ）−ＮＹ2aＹ3a、
（１４）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4a）−Ｃ（Ｓ）−ＮＹ2aＹ3a、
（１５）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4a）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ5a、
（１６）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4a）−Ｓ（Ｏ）2−Ｙ1a、
（１７）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4a）−Ｓ（Ｏ）2−ＮＹ2aＹ3a、
（１８）−Ｕ1−Ｃ（Ｏ）−ＮＹ2aＹ3a、
（１９）−Ｕ1−ＯＣ（Ｏ）−ＮＹ2aＹ3a
（２０）−Ｕ1−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｙ4a）−Ｙ1a、
（２１）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4a）−Ｃ（＝ＮＶ1b）−ＮＹ2aＹ3a、
（２２）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4a）−Ｃ（＝ＮＶ1b）−Ｙ1a、
（２３）−Ｕ1−Ｃ（＝ＮＶ1b）−ＮＹ2aＹ3a、
（２４）オキソ、
（２５）−Ｕ1−Ｙ5a
から各々独立して選択される任意の置換基であり、
Ｖ1bは、独立して、水素、アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｙ1a、−Ｓ（Ｏ）2Ｙ5a、Ｓ（Ｏ）2ＮＹ2aＹ3aであり、
Ｙ1a、Ｙ2a、Ｙ3a、Ｙ4aおよびＹ5aは、
（１）それぞれ独立して、水素、アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキルであり、
Ｕ1は、独立して、
（１）単結合、
（２）アルキレン、
（３）アルケニレン、あるいは
（４）アルキニレンである］
の化合物およびその塩。
【請求項２】
Ｒ1が、水素、Ｃ1~3アルキル、Ｃ2~3アルケニル、およびＣ2~3アルキニルから選択され、
Ｒ2が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびハロアルキルから選択され、
Ｒ5が、
（ａ）水素およびハロ、
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、およびハロアルキル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1b、Ｚ2bおよびＺ3bによって独立して適宜置換されていてもよい）、
（ｃ）−ＯＲ11、−ＳＲ11および−ＮＲ3Ｒ4
から選択され、
Ｒ3およびＲ4が、独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1b、Ｚ2bおよびＺ3bによって独立して適宜置換されていてもよい）、
（ｃ）−ＯＲ11、−ＮＲ12Ｒ13、−Ｎ（Ｒ12）Ｃ（Ｏ）Ｒ14、−Ｎ（Ｒ12）Ｃ（Ｏ）ＯＲ14、−Ｎ（Ｒ12）ＳＯ2Ｒ14、−Ｎ（Ｒ12）Ｃ（Ｏ）ＮＲ12aＲ13、または−Ｎ（Ｒ12）ＳＯ2ＮＲ12aＲ13または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ12Ｒ13、−ＳＯ2Ｒ14、または−ＳＯ2ＮＲ12Ｒ13、
（ｄ）Ｒ3およびＲ4が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1b、Ｚ2bおよびＺ3bによって独立して適宜置換されていてもよい３〜８員の複素環を形成すること
から選択され、
Ｒ6が、
（ａ）アルキル、アルケニル、アルキニル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1fによって置換されている）；シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（アリール）アルキル、または（ヘテロアリール）アルキル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1d、Ｚ2dおよびＺ3dによって独立して適宜置換されていてもよい）、あるいは
（ｂ）−ＳＲ7a、−ＳＯ2Ｒ10、−ＳＯ2ＮＲ8bＲ9b、Ｃ（Ｏ）Ｒ7a、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7a、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8aＲ9aであり、
Ｒ7が、
（ａ）水素、ハロ、またはシアノ、
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（アリール）アルキル、または（ヘテロアリール）アルキル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1c、Ｚ2cおよびＺ3cによって独立して適宜置換されていてもよい）、あるいは
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7a、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8aＲ9aであり、
Ｒ7aが、独立して、
（ａ）水素、あるいは
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1c、Ｚ2cおよびＺ3cによって独立して適宜置換されていてもよい）であり、
Ｒ8が、
（ｅ）水素、
（ｆ）アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1d、Ｚ2dおよびＺ3dによって独立して適宜置換されていてもよい）、あるいは
（ｃ）−ＳＯ2Ｒ10、−ＳＯ2ＮＲ8bＲ9b、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7a、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8aＲ9aであり、
Ｒ8a、Ｒ8b、Ｒ9aおよびＲ9bが、独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1d、Ｚ2dおよびＺ3dによって独立して適宜置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｒ8aおよびＲ9aが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1b、Ｚ2bおよびＺ3bによって独立して適宜置換されていてもよい３〜８員の複素環を形成し、あるいは
（ｄ）Ｒ8bおよびＲ9bが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1b、Ｚ2bおよびＺ3bによって独立して適宜置換されていてもよい３〜８員の複素環を形成し、
Ｒ10が、各々独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1d、Ｚ2dおよびＺ3dによって独立して適宜置換されていてもよい）であり、
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ12aおよびＲ13が、独立して、
（ａ）水素、あるいは
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1e、Ｚ2eおよびＺ3eによって独立して適宜置換されていてもよい）であり、
Ｒ14が、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1e、Ｚ2eおよびＺ3eによって独立して適宜置換されていてもよい）であり、
Ｚ1a~1e、Ｚ2a~2e、およびＺ3a~3eが、各々独立して、−Ｗ1−Ｖ1、−Ｗ2−Ｖ2、−Ｗ3−Ｖ3、−Ｗ4−Ｖ4、−Ｗ5−Ｖ5から選択される任意の置換基であり、
上式で、Ｗ1~5が、独立して、
（１）結合、
（２）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＶ1~5によって独立して適宜置換されていてもよい）であり、あるいは
上式で、Ｖ1~5が、独立して、
（１）Ｈ、
（２）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＶ1~5の（３）〜（２５）の基によって独立して適宜置換されていてもよい）、
（３）−Ｕ1−Ｏ−Ｙ5、
（４）−Ｕ1−Ｓ−Ｙ5、
（５）−Ｕ1−Ｃ（Ｏ）t−Ｈ、−Ｕ1−Ｃ（Ｏ）t−Ｙ5（式中、ｔは１または２である）、
（６）−Ｕ1−ＳＯ3−Ｈ、または−Ｕ1−Ｓ（Ｏ）tＹ5、
（７）−Ｕ1−ハロ、
（８）−Ｕ1−シアノ、
（９）−Ｕ1−ニトロ、
（１０）−Ｕ1−ＮＹ2Ｙ3、
（１１）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）−Ｙ1、
（１２）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｓ）−Ｙ1、
（１３）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）−ＮＹ2Ｙ3、
（１４）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｓ）−ＮＹ2Ｙ3、
（１５）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ5、
（１６）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｓ（Ｏ）2−Ｙ1、
（１７）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｓ（Ｏ）2−ＮＹ2Ｙ3、
（１８）−Ｕ1−Ｃ（Ｏ）−ＮＹ2Ｙ3、
（１９）−Ｕ1−ＯＣ（Ｏ）−ＮＹ2Ｙ3
（２０）−Ｕ1−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｙ4）−Ｙ1、
（２１）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（＝ＮＶ1a）−ＮＹ2Ｙ3、
（２２）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（＝ＮＶ1a）−Ｙ1、
（２３）−Ｕ1−Ｃ（＝ＮＶ1a）−ＮＹ2Ｙ3、
（２４）オキソ、
（２５）−Ｕ1−Ｙ5であり、
Ｚ1fが、各々独立して、
（１）シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル（原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1fの（２）〜（２５）の基によって置換されていてもよい）、
（２）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル、
（３）−Ｕ1−Ｏ−Ｙ5、
（４）−Ｕ1−Ｓ−Ｙ5、
（５）−Ｕ1−Ｃ（Ｏ）t−Ｈ、−Ｕ1−Ｃ（Ｏ）t−Ｙ5（式中、ｔは１または２である）、
（６）−Ｕ1−ＳＯ3−Ｈ、または−Ｕ1−Ｓ（Ｏ）tＹ5、
（７）−Ｕ1−ハロ、
（８）−Ｕ1−シアノ、
（９）−Ｕ1−ニトロ、
（１０）−Ｕ1−ＮＹ2Ｙ3、
（１１）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）−Ｙ1、
（１２）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｓ）−Ｙ1、
（１３）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）−ＮＹ2Ｙ3、
（１４）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｓ）−ＮＹ2Ｙ3、
（１５）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ5、
（１６）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｓ（Ｏ）2−Ｙ1、
（１７）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｓ（Ｏ）2−ＮＹ2Ｙ3、
（１８）−Ｕ1−Ｃ（Ｏ）−ＮＹ2Ｙ3、
（１９）−Ｕ1−ＯＣ（Ｏ）−ＮＹ2Ｙ3
（２０）−Ｕ1−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｙ4）−Ｙ1、
（２１）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（＝ＮＶ1a）−ＮＹ2Ｙ3、
（２２）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（＝ＮＶ1a）−Ｙ1、
（２３）−Ｕ1−Ｃ（＝ＮＶ1a）−ＮＹ2Ｙ3、
（２４）オキソ、
（２５）−Ｕ1−Ｙ5
から選択され、
Ｖ1aが、独立して、水素、アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｙ1、−Ｓ（Ｏ）2Ｙ5、Ｓ（Ｏ）2ＮＹ2Ｙ3であり、
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4およびＹ5が、
（１）それぞれ独立して、水素、アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ4、Ｚ5およびＺ6によって独立して適宜置換されていてもよい）であり、あるいは
（２）Ｙ2およびＹ3が一緒になって、それらが結合している原子と一緒になって、３〜８員の飽和または不飽和環を完成するアルキレンまたはアルケニレンでもよく、あるいは
（４）Ｙ2およびＹ3が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、−Ｎ＝ＣＹ6Ｙ7基（式中、Ｙ6およびＹ7は、互いに独立して、Ｈまたはアルキルである）を形成してもよく、ならびに
Ｚ4、Ｚ5、およびＺ6が、
（１）Ｈ、
（２）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル、
（３）−Ｕ1−Ｏ−Ｙ5a、
（４）−Ｕ1−Ｓ−Ｙ5a、
（５）−Ｕ1−Ｃ（Ｏ）t−Ｈ、−Ｕ1−Ｃ（Ｏ）t−Ｙ5a（式中、ｔは１または２である）、
（６）−Ｕ1−ＳＯ3−Ｈ、または−Ｕ1−Ｓ（Ｏ）tＹ5a、
（７）−Ｕ1−ハロ、
（８）−Ｕ1−シアノ、
（９）−Ｕ1−ニトロ、
（１０）−Ｕ1−ＮＹ2aＹ3a、
（１１）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4a）−Ｃ（Ｏ）−Ｙ1a、
（１２）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4a）−Ｃ（Ｓ）−Ｙ1a、
（１３）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4a）−Ｃ（Ｏ）−ＮＹ2aＹ3a、
（１４）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4a）−Ｃ（Ｓ）−ＮＹ2aＹ3a、
（１５）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4a）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ5a、
（１６）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4a）−Ｓ（Ｏ）2−Ｙ1a、
（１７）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4a）−Ｓ（Ｏ）2−ＮＹ2aＹ3a、
（１８）−Ｕ1−Ｃ（Ｏ）−ＮＹ2aＹ3a、
（１９）−Ｕ1−ＯＣ（Ｏ）−ＮＹ2aＹ3a
（２０）−Ｕ1−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｙ4a）−Ｙ1a、
（２１）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4a）−Ｃ（＝ＮＶ1b）−ＮＹ2aＹ3a、
（２２）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4a）−Ｃ（＝ＮＶ1b）−Ｙ1a、
（２３）−Ｕ1−Ｃ（＝ＮＶ1b）−ＮＹ2aＹ3a、
（２４）オキソ、
（２５）−Ｕ1−Ｙ5a
から各々独立して選択される任意の置換基であり、
Ｖ1bが、独立して、水素、アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｙ1a、−Ｓ（Ｏ）2Ｙ5a、Ｓ（Ｏ）2ＮＹ2aＹ3aであり、
Ｙ1a、Ｙ2a、Ｙ3a、Ｙ4aおよびＹ5aが、
（１）それぞれ独立して、水素、アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキルであり、
Ｕ1が、独立して、
（１）単結合、
（２）アルキレン、
（３）アルケニレン、あるいは
（４）アルキニレンである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ3およびＲ4が、独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）アルキル、ハロアルキル、（ヒドロキシ）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1b、Ｚ2bおよびＺ3bによって独立して適宜置換されていてもよい）、
（ｃ）−ＮＲ12Ｒ13、あるいは
（ｄ）Ｒ3およびＲ4が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1b、Ｚ2bおよびＺ3bによって独立して適宜置換されていてもよい３〜８員の複素環を形成する、
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ6が、
（ａ）アルキル、アルケニル、アルキニル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1fによって置換されている）、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1d、Ｚ2dおよびＺ3dによって独立して適宜置換されていてもよい）、あるいは
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ7a、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7a、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8aＲ9aである、
請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ7aが、独立して、
（ａ）水素、あるいは
（ｂ）アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1c、Ｚ2cおよびＺ3cによって独立して適宜置換されていてもよい）
から選択される、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ3およびＲ4が、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、（ヒドロキシ）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（アリール）アルキルまたは（ヘテロアリール）アルキル（これらは原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1b、Ｚ2bおよびＺ3bによって独立して適宜置換されていてもよい）；−ＮＲ12Ｒ13であり、
あるいはＲ3およびＲ4が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、およびアゼチジニル（原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1b、Ｚ2bおよびＺ3bによって独立して適宜置換されていてもよい）から選択される３〜６員の複素環を形成し、
Ｒ6が、
（ａ）アルキル（原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1fによって置換されている）；アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1d、Ｚ2dおよびＺ3dによって独立して適宜置換されていてもよい）、あるいは
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ7a、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7a、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8aＲ9aである、
請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1が、水素、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、プロペ−２−ニル、プロペ−１−ニルであり、ならびに
Ｒ2が、水素、メチル、トリフルオロメチル、およびフェニルである、
請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1が、水素およびＣ1~3アルキルから選択され、
Ｒ6が、
（ａ）アルキル、アルケニル、アルキニル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1fによって置換されている）；シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（アリール）アルキル、または（ヘテロアリール）アルキル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1d、Ｚ2dおよびＺ3dによって独立して適宜置換されていてもよい）、あるいは
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ7a、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7a、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8aＲ9aであり、
Ｚ1a~1e、Ｚ2a~2e、およびＺ3a~3eが、各々独立して、−Ｗ1−Ｖ1、−Ｗ2−Ｖ2、−Ｗ3−Ｖ3、−Ｗ4−Ｖ4、−Ｗ5−Ｖ5から選択される任意の置換基であり、
上式で、Ｗ1~5が、独立して、
（１）結合、
（２）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキルであり、あるいは
上式で、Ｖ1~5が、独立して、
（１）Ｈ、
（２）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＶ1~5の（３）〜（２８）の基によって独立して適宜置換されていてもよい）、
（３）−Ｕ1−Ｏ−Ｙ5、
（４）−Ｕ1−Ｓ−Ｙ5、
（５）−Ｕ1−Ｃ（Ｏ）t−Ｈ、−Ｕ1−Ｃ（Ｏ）t−Ｙ5（式中、ｔは１または２である）、
（６）−Ｕ1−ＳＯ3−Ｈ、または−Ｕ1−Ｓ（Ｏ）tＹ5、
（７）−Ｕ1−ハロ、
（８）−Ｕ1−シアノ、
（９）−Ｕ1−ニトロ、
（１０）−Ｕ1−ＮＹ2Ｙ3、
（１１）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）−Ｙ1、
（１２）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｓ）−Ｙ1、
（１３）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）−ＮＹ2Ｙ3、
（１４）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＹ2Ｙ3、
（１５）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＹ5、
（１６）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｓ）−ＮＹ2Ｙ3、
（１７）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ5、
（１８）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｓ（Ｏ）2−Ｙ1、
（１９）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｓ（Ｏ）2−ＮＹ2Ｙ3、
（２０）−Ｕ1−Ｃ（Ｏ）−ＮＹ2Ｙ3、
（２１）−Ｕ1−ＯＣ（Ｏ）−ＮＹ2Ｙ3、
（２２）−Ｕ1−ＯＣ（Ｏ）−ＯＹ5、
（２３）−Ｕ1−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｙ4）−Ｙ1、
（２４）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（＝ＮＶ1a）−ＮＹ2Ｙ3、
（２５）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（＝ＮＶ1a）−Ｙ1、
（２６）−Ｕ1−Ｃ（＝ＮＶ1a）−ＮＹ2Ｙ3、
（２７）オキソ、
（２５２８  −Ｕ1−Ｙ5であり、
Ｚ1fが、各々独立して、
（１）シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル（原子価が許す場合には、（２）〜（２５）の基によって適宜置換されていてもよい）、
（２）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル、
（３）−Ｕ1−Ｏ−Ｙ5、
（４）−Ｕ1−Ｓ−Ｙ5、
（５）−Ｕ1−Ｃ（Ｏ）t−Ｈ、−Ｕ1−Ｃ（Ｏ）t−Ｙ5（式中、ｔは１または２である）、
（６）−Ｕ1−ＳＯ3−Ｈ、または−Ｕ1−Ｓ（Ｏ）tＹ5、
（７）−Ｕ1−ハロ、
（８）−Ｕ1−シアノ、
（９）−Ｕ1−ニトロ、
（１０）−Ｕ1−ＮＹ2Ｙ3、
（１１）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）−Ｙ1、
（１２）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｓ）−Ｙ1、
（１３）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）−ＮＹ2Ｙ3、
（１４）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｓ）−ＮＹ2Ｙ3、
（１５）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ5、
（１６）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｓ（Ｏ）2−Ｙ1、
（１７）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｓ（Ｏ）2−ＮＹ2Ｙ3、
（１８）−Ｕ1−Ｃ（Ｏ）−ＮＹ2Ｙ3、
（１９）−Ｕ1−ＯＣ（Ｏ）−ＮＹ2Ｙ3
（２０）−Ｕ1−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｙ4）−Ｙ1、
（２１）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（＝ＮＶ1a）−ＮＹ2Ｙ3、
（２２）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（＝ＮＶ1a）−Ｙ1、
（２３）−Ｕ1−Ｃ（＝ＮＶ1a）−ＮＹ2Ｙ3、
（２４）オキソ、
（２５）−Ｕ1−Ｙ5
から選択され、
Ｖ1aが、独立して、水素、アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｙ1、−Ｃ（Ｏ）ＮＹ2Ｙ3、−Ｓ（Ｏ）2Ｙ5、Ｓ（Ｏ）2ＮＹ2Ｙ3であり、
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4およびＹ5が、
（１）それぞれ独立して、水素、アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ4、Ｚ5およびＺ6によって独立して適宜置換されていてもよい）であり、あるいは
（２）Ｙ2およびＹ3が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ4、Ｚ5およびＺ6によって独立して適宜置換されていてもよい３〜８員の複素環を形成し、あるいは
（４）Ｙ2およびＹ3が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、−Ｎ＝ＣＹ6Ｙ7基（式中、Ｙ6およびＹ7は、互いに独立して、Ｈまたはアルキルである）を形成してもよい、
請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ3およびＲ4が、独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）アルキル、ハロアルキル、（ヒドロキシ）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（アリール）アルキルまたは（ヘテロアリール）アルキル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1b、Ｚ2bおよびＺ3bによって独立して適宜置換されていてもよい）、
（ｃ）−ＮＲ12Ｒ13、あるいは
（ｄ）Ｒ3およびＲ4が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1b、Ｚ2bおよびＺ3bによって独立して適宜置換されていてもよい３〜８員の複素環を形成する、
請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ6が、
（ａ）アルキル、アルケニル、アルキニル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1fによって置換されている）；アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（アリール）アルキル、または（ヘテロアリール）アルキル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1d、Ｚ2dおよびＺ3dによって独立して適宜置換されていてもよい）、あるいは
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ7a、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7a、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8aＲ9aである、
請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ7aが、独立して、
（ａ）水素、あるいは
（ｂ）アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1c、Ｚ2cおよびＺ3cによって独立して適宜置換されていてもよい）
から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｚ1b、Ｚ2bおよびＺ3bが、アルキル、ヘテロアリール、−ＯＨ、−Ｏ−Ｙ5、−Ｕ1−ＮＹ2Ｙ3、−Ｃ（Ｏ）tＨ、−Ｃ（Ｏ）tＹ5から独立して選択される任意の置換基であり、
Ｚ1cが、
（ａ）−ＯＨ、−ＯＹ5、あるいは
（ｂ）−ＯＨまたは−ＯＹ5によって適宜置換されていてもよいアリールであり、
Ｚ1d、Ｚ2dおよびＺ3dが、
（ａ）シアノ、ハロ、−ＯＨ、−ＯＹ5、−Ｕ1−ＮＹ2Ｙ3、−Ｃ（Ｏ）tＨ、−Ｃ（Ｏ）tＹ1、−Ｕ1−Ｃ（Ｏ）−ＮＹ2Ｙ3、−Ｓ（Ｏ）tＹ5、
（ｂ）１つもしくは複数のシアノ、ハロ、−ＯＨ、−ＯＹ5、−Ｕ1−ＮＹ2Ｙ3、−Ｃ（Ｏ）tＨ、−Ｃ（Ｏ）tＹ1、−Ｕ1−Ｃ（Ｏ）−ＮＹ2Ｙ3、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＹ2Ｙ3、ＯＣ（Ｏ）−ＯＹ5、−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）−Ｙ1、−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）−ＮＹ2Ｙ3、−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ5、−Ｎ（Ｙ4）−Ｓ（Ｏ）2−Ｙ1、−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＹ2Ｙ3、−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＹ5、−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（＝ＮＶ1a）−ＮＹ2Ｙ3、−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（＝ＮＶ1a）−Ｙ1、−Ｓ（Ｏ）tＹ、−Ｕ1−ヘテロアリール、またはＵ1−ヘテロシクロによって適宜置換されていてもよいアルキルまたはアルコキシ（式中、ヘテロアリールおよびヘテロシクロは、原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＶ1~5の（３）〜（２８）の基によって置換されている）
から独立して選択される任意の置換基である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ3が水素であり、
Ｒ4が、アルキル、ハロアルキル、（ヒドロキシ）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（アリール）アルキルまたは（ヘテロアリール）アルキル（これらは原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1b、Ｚ2bおよびＺ3bによって独立して適宜置換されていてもよい）であり、
あるいはＲ3およびＲ4が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、およびアゼチジニル（原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1b、Ｚ2bおよびＺ3bによって独立して適宜置換されていてもよい）から選択される３〜６員の複素環を形成し、
Ｒ6が、
（ａ）Ｚ1d（式中、Ｚ1dは、１つもしくは複数のシアノ、ハロ、−ＯＨ、−ＯＹ、−Ｕ1−ＮＹ2Ｙ3、−Ｃ（Ｏ）tＨ、−Ｃ（Ｏ）tＹ、または−Ｓ（Ｏ）tＹによってさらに独立して適宜置換されていてもよいアリールである）によって置換されていてもよいアルキニル、あるいは
（ｂ）原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1d、Ｚ2dおよびＺ3dによって独立して適宜置換されていてもよいアリール、
（ｃ）原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1d、Ｚ2dおよびＺ3dによって独立して適宜置換されていてもよいヘテロアリール、あるいは
（ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7a、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8aＲ9aであり、
上式で、Ｕ1が、結合またはアルキレンである、
請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ1がアルキルであり、
Ｒ2が水素である、
請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ5が、
（ａ）水素、あるいは
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、およびハロアルキル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1b、Ｚ2bおよびＺ3bによって独立して適宜置換されていてもよい）
から選択され、
Ｒ6が、１つもしくは複数のＺ1d、Ｚ2dおよびＺ3dによってさらに置換されていてもよい
【化２】
2008540547.tif 000517
である、請求項１から２に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ5が−ＮＲ3Ｒ4である、請求項１から１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
（ａ）請求項１から１６に記載の少なくとも１種類の化合物、またはその医薬として許容される塩、水和物もしくはプロドラッグ、および（ｂ）医薬として許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１から１６に記載の少なくとも１種類の化合物の治療有効量を、それを必要としている哺乳動物に投与することを特徴とする障害の治療方法であって、該障害が、関節リウマチ、喘息、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患、および乾癬から選択される方法。
【請求項１９】
請求項１から１６に記載の少なくとも１種類の化合物の治療有効量を、それを必要としている哺乳動物に投与することを特徴とする癌の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００５年５月１０日に出願され、参照により本明細書中にその全体が組み込まれている米国特許仮出願第６０／６７９，６９２号の優先権を主張するものである。
【０００２】
本明細書において開示されているのは、１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンをベースとした三環式化合物、炎症性疾患、免疫性疾患、および癌の治療においてこれらの化合物を使用する方法、ならびにそれを含む医薬組成物である。
【背景技術】
【０００３】
腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α）は刺激された場合、多くの細胞型から放出される炎症誘発性を有する強力なサイトカインである。研究によって、高濃度のＴＮＦ−αと、敗血症性ショック、血液生成、腫瘍、ならびにＨＩＶ脳炎、脳マラリア、および髄膜炎を含めた中枢神経系の炎症性疾患などの種々の疾患との関係が示されてきた。さらに、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびクロイツフェルトヤコブ病などの特定の神経変性疾患も、高濃度のＴＮＦ−αと関連があると報告されている。例えば、Arvin, et al.、「The Role of Inflammation and Cytokines in Brain Injury」、Neuroscience and Biobehavioral Reviews、Vol．20、No．3(1996)、pp．445-452を参照されたい。最近になって、ＴＮＦ−αの作用を阻害する作用剤が、関節リウマチ、乾癬、および炎症性腸疾患などの種々の疾患における臨床的有用性を示してきている。例えばKeating, et al.、「Infliximab:An Updated Review of its use in Crohn's Disease and Rheumatoid Arthritis」、BioDrugs Vol 16、(2002) pp．111-148、およびHanns-Martin, et al.、「Perspectives for TNF-alpha-targeting Therapies．」、Arthritis Res．Vol 4. Supp3 (2002) pp. S17-24を参照されたい。
【０００４】
したがって、転写および翻訳の両方の段階でＴＮＦ−α産出を阻害する様々な種類の薬剤が研究され、開発されてきており、例えば、副腎皮質ステロイド、ロリプラム（ＴＮＦ−αｍＲＮＡ合成を抑制するＩＶ型ホスホジエステラーゼ阻害剤）、カルフォスチン、およびイミダゾールタイプのサイトカインを抑制する抗炎症剤（ＣＳＡＩＤまたはＰ−３８阻害剤）である。このような薬物は、種々の疾患の治療に有用である。Dinarello、「Role of Pro- and Anti-Inflammatory Cytokines During Inflammation：Experimental and Clinical Findings、Review、Vol．0393-974X (1997)、pp. 91-103を参照されたい。
【０００５】
最近、ＴＮＦ−αおよび他の炎症性サイトカインおよび遺伝子産物の生成の原因となる活性化経路における核因子κＢ（ＮＦ−κＢ）の役割に注目が集ってきている。ＴＮＦ−αのほかに、ＮＦ−κＢは、免疫機能および炎症にかかわる種々の遺伝子の調節に関係している。これらには、サイトカインであるＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−２Ｒα、およびＧＭ−ＧＳＦ、ケモカインであるＩＬ−８、ＭＣＰ−１（ＣＣＲ２）、およびＲＡＮＴＥＳ、接着分子である細胞接着分子−１（ＩＣＡＭ−１）、血管細胞接着分子−１（ＶＣＡＭ−１）およびＥ−セレクチン、プロテアーゼであるマトリックスメタロプロテアーゼ−１（ＭＭＰ−１）、ＭＭＰ−９およびＭＭＰ−１３、ならびに炎症誘発性の酵素であるシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）、ｉＮＯＳ、およびｃＰＬＡ2が挙げられる。したがって、ＮＦ−κＢおよび／またはその活性化経路の阻害は、種々の病状悪化に関与してきた種々の作用機序（すなわち、サイトカイン減少、ケモカイン減少、接着分子発現の減少、炎症性および免疫疾病過程に関与する特定のプロテアーゼ発現の減少、および炎症誘発性媒介物質を生成する酵素生成の減少）によって、自己免疫性疾患、炎症性疾患、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化、腫瘍形成などを含めた様々な疾患を治療するための方法を提供する。例えば、Baldwin、「The NF-κB and IκB Proteins: New Discoveries and Insights」、Annual Rev．Immunol．、Vol．14(1996)、pp.649-81を参照されたい。Christmanら、「Impact of Basic Research on Tomorrow's Medicine，The Role of Nuclear Factor-κB in Pulmonary Diseases」、Chest、Vol．117(2000)、pp.1482-87およびRoshakら、「Small-molecule Inhibitors of NF-κB for the Treatment of Inflammatory Joint Disease．」、Current Opinion in Pharmacol．Vol.2 (2002) pp.316-321も参照されたい。
【０００６】
さらに、癌を治療するための方法を提供するためのＮＦ−κＢおよび／またはその活性化経路の阻害に注目が集められてきた。腫瘍化または腫瘍転移を媒介する遺伝子は、ＮＦ−κＢによって調節されている。さらに、ＮＦ−κＢは、発癌物質および発癌プロモーターによって活性化することが知られている。例えば、Karin, et al.；「NF-κB in Cancer:From Innocent Bystander to Major Culprit」、Nature Rev．Cancer．、Vol．2 (2002) pp. 301-310を参照されたい。Bharti, et al.；「Nuclear factor-kappa B and cancer: its role in prevention and therapy」in Biocheｍ．Pharmocol．pp. 883-888も参照されたい。
【０００７】
ＩκＢは、ＮＦ−κＢを細胞質中に保持することによって、ＮＦ−κＢ活性を制御する細胞質タンパク質である。ＩκＢは、２種類のイソ型ＩＫＫ−α（「ＩＫＫ−１」）およびＩＫＫ−β（「ＩＫＫ−２」）を有するＩκＢキナーゼ（ＩＫＫ）によってリン酸化される。ＩＫＫがＩκＢをリン酸化すると、ＮＦ−κＢが細胞質から細胞に急速に放出される。細胞に放出されると同時に、ＮＦ−κＢは細胞核に移行し、そこで多くの遺伝子プロモーターに結合し、炎症誘発性遺伝子の転写を上方制御する。したがって、ＩＫＫ−１および／またはＩＫＫ−２の阻害剤は、ＮＦ−ｋＢの細胞核への移行を妨げ、上記で説明した炎症誘発性の遺伝子産物の転写を妨げるであろう。例えばBurke, et al.、「BMS-345541 is a Highly Selective Inhibitor of IkB Kinase that Binds at an Allosteric Site of the Enzyme and Blocks NF-kB dependent Transcription in Mice．」J. Biol. Chem. Vol. 278、(2003) pp. 1450-1456を参照されたい。
【０００８】
グルココルチコイドの治療効果は、２つの機構、すなわちＩκＢタンパク質濃度の上方制御およびＮＦ−κＢサブユニットの阻害による、ＮＦ−κＢ活性を阻害する能力によって部分的に実現されている。グルココルチコイドの有害な副作用（骨粗鬆症、高血糖、脂肪再分布など）は、グルココルチコイドと、グルココルチコイドレセプター（ＧＲ）またはグルココルチコイド応答エレメント（ＧＲＥ）との相互作用から起こることが推論されてきた。例えば、Schacke, et al.、「Mechanisms Involved in the Side Effects of Glucocorticoids」Pharmacol．and Therapeutics Vol 96 (2002) pp.23-43を参照されたい。したがって、ＩＫＫ−１および／またはＩＫＫ−２阻害剤は、非常に改良された副作用プロファイルを有するグルココルチコイドの治療効果の多くを提供するはずである。
【０００９】
理解され得るように、薬学研究分野の関係者は、有効性と、生体利用率と、溶解度とが高まり、副作用が少なくなり、ならびに／または医師および患者に治療法の選択肢を与える新規な化合物および組成物の開発を探求し続けている。特に免疫応答の分野では、治療の種類および使用する化学薬剤によって個人は異なる反応を示す。免疫応答を理解し、炎症性および免疫関連障害を治療するのに有効な化合物の開発を促進するために、作用機序が研究され続けている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
したがって、本明細書において示されるのは、ＩＫＫ酵素活性の新規な阻害剤、またはその医薬として許容される塩もしくはプロドラッグである。
【００１１】
本明細書において開示されているのは、医薬として許容される担体と、本発明の化合物の少なくとも１種類、またはその医薬として許容される塩もしくはプロドラッグ形態の治療有効量とを含む医薬組成物である。
【００１２】
さらに、本明細書において開示されているのは、本文書に記載されている複素環系の調製のための新規な方法および中間体である。
【００１３】
本明細書において開示されているのは、関節リウマチ、喘息、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、および癌から選択される障害を治療するための方法であり、このような治療を必要とする宿主に、本発明の化合物の少なくとも１種類、またはその医薬として許容される塩もしくはプロドラッグ形態の治療有効量を投与するステップを含む。
【００１４】
本明細書において開示されているのは、炎症性疾患を治療するための方法であり、このような治療を必要とする宿主に、本発明の化合物の少なくとも１種類、またはその医薬として許容される塩もしくはプロドラッグ形態の治療有効量を投与するステップを含む。
【００１５】
本明細書において開示されているのは、免疫性疾患を治療するための方法であり、このような治療を必要とする宿主に、本発明の化合物の少なくとも１種類、またはその医薬として許容される塩もしくはプロドラッグ形態の治療有効量を投与するステップを含む。
【００１６】
さらに、治療に使用する新規な化合物が開示される。
【００１７】
さらに、本明細書において開示されているのは、炎症性疾患および癌の治療のための薬剤製造のための新規な化合物の使用である。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
下記の詳細な説明の間に明らかになるであろうこれらおよび他の特徴は、式（Ｉ）
【００１９】
【化１】
2008540547.tif 000003
（Ｉ）
の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬として許容される塩（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ8は下記で定義する）は、ＩＫＫ活性の有効な阻害剤であるという本発明者らの発見によって達成された。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
本明細書において開示されているのは、炎症性もしくは免疫性症状または癌の治療に有用な式（Ｉ）：
【化２】
2008540547.tif 000004
（Ｉ）
の化合物、またはその塩であり、
式中、
Ｒ1は、水素、Ｃ1~3アルキル、Ｃ2~3アルケニル、およびＣ2~3アルキニルから選択され、
Ｒ2は、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびペルフルオロアルキルから選択され、
Ｒ5は、
（ａ）水素およびハロ、
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、およびハロアルキル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1b、Ｚ2bおよびＺ3bによって独立して適宜置換されていてもよい）、
（ｃ）−ＯＲ11、−ＳＲ11および−ＮＲ3Ｒ4
から選択され、
Ｒ3およびＲ4は、独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1b、Ｚ2bおよびＺ3bによって独立して適宜置換されていてもよい）、
（ｃ）−ＯＲ11、−ＮＲ12Ｒ13、−Ｎ（Ｒ12）Ｃ（Ｏ）Ｒ14、−Ｎ（Ｒ12）Ｃ（Ｏ）ＯＲ14、−Ｎ（Ｒ12）ＳＯ2Ｒ14、−Ｎ（Ｒ12）Ｃ（Ｏ）ＮＲ12aＲ13、−Ｎ（Ｒ12）ＳＯ2ＮＲ12aＲ13、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ12Ｒ13、−ＳＯ2Ｒ14、または−ＳＯ2ＮＲ12Ｒ13、
（ｄ）Ｒ3およびＲ4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1b、Ｚ2bおよびＺ3bによって独立して適宜置換されていてもよい３〜８員の複素環を形成すること
から選択され、
Ｒ6は、
（ａ）アルキル、アルケニル、アルキニル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1fによって置換されている）；シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（アリール）アルキル、または（ヘテロアリール）アルキル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1d、Ｚ2dおよびＺ3dによって独立して適宜置換されていてもよい）、あるいは
（ｂ）−ＳＲ7a、−ＳＯ2Ｒ10、−ＳＯ2ＮＲ8bＲ9b、Ｃ（Ｏ）Ｒ7a、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7a、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8aＲ9aであり、
Ｒ7は、
（ａ）水素、ハロ、またはシアノ、
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（アリール）アルキル、または（ヘテロアリール）アルキル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1c、Ｚ2cおよびＺ3cによって独立して適宜置換されていてもよい）であり、あるいは
Ｒ7aは、独立して、
（ａ）水素、あるいは
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1c、Ｚ2cおよびＺ3cによって独立して適宜置換されていてもよい）であり、
Ｒ8は、
（ａ）水素、
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1d、Ｚ2dおよびＺ3dによって独立して適宜置換されていてもよい）であり、あるいは
（ｃ）−ＳＯ2Ｒ10、−ＳＯ2ＮＲ8bＲ9b、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7a、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8aＲ9aであり、
Ｒ8a、Ｒ8b、Ｒ9aおよびＲ9bは、独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1d、Ｚ2dおよびＺ3dによって独立して適宜置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｒ8aおよびＲ9aは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1b、Ｚ2bおよびＺ3bによって独立して適宜置換されていてもよい３〜８員の複素環を形成し、あるいは
（ｄ）Ｒ8bおよびＲ9bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1b、Ｚ2bおよびＺ3bによって独立して適宜置換されていてもよい３〜８員の複素環を形成し、
Ｒ10は、各々独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1d、Ｚ2dおよびＺ3dによって独立して適宜置換されていてもよい）であり、
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ12aおよびＲ13は、独立して、
（ａ）水素、あるいは
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1e、Ｚ2eおよびＺ3eによって独立して適宜置換されていてもよい）であり、
Ｒ14は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1e、Ｚ2eおよびＺ3eによって独立して適宜置換されていてもよい）であり、
Ｚ1a~1e、Ｚ2a~2e、およびＺ3a~3eは、各々独立して、−Ｗ1−Ｖ1、−Ｗ2−Ｖ2、−Ｗ3−Ｖ3、−Ｗ4−Ｖ4、−Ｗ5−Ｖ5から選択される任意の置換基であり、
上式で、Ｗ1~5は、独立して、
（１）結合、
（２）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＶ1~5によって独立して適宜置換されていてもよい）であり、あるいは
上式で、Ｖ1~5は、独立して、
（１）Ｈ、
（２）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＶ1~5の（３）〜（２８）の基によって独立して適宜置換されていてもよい）、
（３）−Ｕ1−Ｏ−Ｙ5、
（４）−Ｕ1−Ｓ−Ｙ5、
（５）−Ｕ1−Ｃ（Ｏ）t−Ｈ、−Ｕ1−Ｃ（Ｏ）t−Ｙ5（式中、ｔは１または２である）、
（６）−Ｕ1−ＳＯ3−Ｈ、または−Ｕ1−Ｓ（Ｏ）tＹ5、
（７）−Ｕ1−ハロ、
（８）−Ｕ1−シアノ、
（９）−Ｕ1−ニトロ、
（１０）−Ｕ1−ＮＹ2Ｙ3、
（１１）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）−Ｙ1、
（１２）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｓ）−Ｙ1、
（１３）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）−ＮＹ2Ｙ3、
（１４）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＹ2Ｙ3、
（１５）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＹ5、
（１６）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｓ）−ＮＹ2Ｙ3、
（１７）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ5、
（１８）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｓ（Ｏ）2−Ｙ1、
（１９）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｓ（Ｏ）2−ＮＹ2Ｙ3、
（２０）−Ｕ1−Ｃ（Ｏ）−ＮＹ2Ｙ3、
（２１）−Ｕ1−ＯＣ（Ｏ）−ＮＹ2Ｙ3、
（２２）−Ｕ1−ＯＣ（Ｏ）−ＯＹ5、
（２３）−Ｕ1−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｙ4）−Ｙ1、
（２４）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（＝ＮＶ1a）−ＮＹ2Ｙ3、
（２５）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（＝ＮＶ1a）−Ｙ1、
（２６）−Ｕ1−Ｃ（＝ＮＶ1a）−ＮＹ2Ｙ3、
（２７）オキソ、
（２８）−Ｕ1−Ｙ5であり、
Ｚ1fは、各々独立して、
（１）シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル（原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1fの（２）〜（２５）の基によって適宜置換されていてもよい）、
（２）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル、
（３）−Ｕ1−Ｏ−Ｙ5、
（４）−Ｕ1−Ｓ−Ｙ5、
（５）−Ｕ1−Ｃ（Ｏ）t−Ｈ、−Ｕ1−Ｃ（Ｏ）t−Ｙ5（式中、ｔは１または２である）、
（６）−Ｕ1−ＳＯ3−Ｈ、または−Ｕ1−Ｓ（Ｏ）tＹ5、
（７）−Ｕ1−ハロ、
（８）−Ｕ1−シアノ、
（９）−Ｕ1−ニトロ、
（１０）−Ｕ1−ＮＹ2Ｙ3、
（１１）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）−Ｙ1、
（１２）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｓ）−Ｙ1、
（１３）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）−ＮＹ2Ｙ3、
（１４）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｓ）−ＮＹ2Ｙ3、
（１５）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ5、
（１６）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｓ（Ｏ）2−Ｙ1、
（１７）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｓ（Ｏ）2−ＮＹ2Ｙ3、
（１８）−Ｕ1−Ｃ（Ｏ）−ＮＹ2Ｙ3、
（１９）−Ｕ1−ＯＣ（Ｏ）−ＮＹ2Ｙ3
（２０）−Ｕ1−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｙ4）−Ｙ1、
（２１）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（＝ＮＶ1a）−ＮＹ2Ｙ3、
（２２）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（＝ＮＶ1a）−Ｙ1、
（２３）−Ｕ1−Ｃ（＝ＮＶ1a）−ＮＹ2Ｙ3、
（２４）オキソ、
（２５）−Ｕ1−Ｙ5
から選択され、
Ｖ1aは、独立して、水素、アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｙ1、−Ｓ（Ｏ）2Ｙ5、−Ｃ（Ｏ）ＮＹ2Ｙ3、Ｓ（Ｏ）2ＮＹ2Ｙ3であり、
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4およびＹ5は、
（１）それぞれ独立して、水素、アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ4、Ｚ5およびＺ6によって独立して適宜置換されていてもよい）であり、あるいは
（２）Ｙ2およびＹ3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ4、Ｚ5およびＺ6によって独立して適宜置換されていてもよい３〜８員の複素環を形成し、あるいは
（４）Ｙ2およびＹ3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、−Ｎ＝ＣＹ6Ｙ7基（式中、Ｙ6およびＹ7は、互いに独立して、Ｈまたはアルキルである）を形成してもよく、ならびに
Ｚ4、Ｚ5、およびＺ6は、
（１）Ｈ、
（２）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル、
（３）−Ｕ1−Ｏ−Ｙ5a、
（４）−Ｕ1−Ｓ−Ｙ5a、
（５）−Ｕ1−Ｃ（Ｏ）t−Ｈ、−Ｕ1−Ｃ（Ｏ）t−Ｙ5a（式中、ｔは１または２である）、
（６）−Ｕ1−ＳＯ3−Ｈ、または−Ｕ1−Ｓ（Ｏ）tＹ5a、
（７）−Ｕ1−ハロ、
（８）−Ｕ1−シアノ、
（９）−Ｕ1−ニトロ、
（１０）−Ｕ1−ＮＹ2aＹ3a、
（１１）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4a）−Ｃ（Ｏ）−Ｙ1a、
（１２）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4a）−Ｃ（Ｓ）−Ｙ1a、
（１３）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4a）−Ｃ（Ｏ）−ＮＹ2aＹ3a、
（１４）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4a）−Ｃ（Ｓ）−ＮＹ2aＹ3a、
（１５）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4a）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ5a、
（１６）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4a）−Ｓ（Ｏ）2−Ｙ1a、
（１７）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4a）−Ｓ（Ｏ）2−ＮＹ2aＹ3a、
（１８）−Ｕ1−Ｃ（Ｏ）−ＮＹ2aＹ3a、
（１９）−Ｕ1−ＯＣ（Ｏ）−ＮＹ2aＹ3a
（２０）−Ｕ1−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｙ4a）−Ｙ1a、
（２１）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4a）−Ｃ（＝ＮＶ1b）−ＮＹ2aＹ3a、
（２２）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4a）−Ｃ（＝ＮＶ1b）−Ｙ1a、
（２３）−Ｕ1−Ｃ（＝ＮＶ1b）−ＮＹ2aＹ3a、
（２４）オキソ、
（２５）−Ｕ1−Ｙ5a
から各々独立して選択される任意の置換基であり、
Ｖ1bは、独立して、水素、アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｙ1a、−Ｓ（Ｏ）2Ｙ5a、Ｓ（Ｏ）2ＮＹ2aＹ3aであり、
Ｙ1a、Ｙ2a、Ｙ3a、Ｙ4aおよびＹ5aは、
（１）それぞれ独立して、水素、アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキルであり、
Ｕ1は、独立して、
（１）単結合、
（２）アルキレン、
（３）アルケニレン、あるいは
（４）アルキニレンである。
【００２１】
本明細書において開示されているのは、炎症性もしくは免疫性症状または癌を治療するのに有用な式（Ｉ）
【化３】
2008540547.tif 000005
（Ｉ）
の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、および溶媒和化合物であり、
式中、
Ｒ1は、水素、Ｃ1~3アルキル、Ｃ2~3アルケニル、およびＣ2~3アルキニルから選択され、
Ｒ2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびハロアルキルから選択され、
Ｒ5は、
（ａ）水素およびハロ、
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、およびハロアルキル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1b、Ｚ2bおよびＺ3bによって独立して適宜置換されていてもよい）、
（ｃ）−ＯＲ11、−ＳＲ11および−ＮＲ3Ｒ4
から選択され、
Ｒ3およびＲ4は、独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1b、Ｚ2bおよびＺ3bによって独立して適宜置換されていてもよい）、
（ｃ）−ＯＲ11、−ＮＲ12Ｒ13、−Ｎ（Ｒ12）Ｃ（Ｏ）Ｒ14、−Ｎ（Ｒ12）Ｃ（Ｏ）ＯＲ14、−Ｎ（Ｒ12）ＳＯ2Ｒ14、−Ｎ（Ｒ12）Ｃ（Ｏ）ＮＲ12aＲ13、または−Ｎ（Ｒ12）ＳＯ2ＮＲ12aＲ13、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ14、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ12Ｒ13、−ＳＯ2Ｒ14、−ＳＯ2ＮＲ12Ｒ13、
（ｄ）Ｒ3およびＲ4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1b、Ｚ2bおよびＺ3bによって独立して適宜置換されていてもよい３〜８員の複素環を形成すること
から選択され、
Ｒ6は、
（ａ）アルキル、アルケニル、アルキニル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1fによって置換されている）；シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（アリール）アルキル、または（ヘテロアリール）アルキル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1d、Ｚ2dおよびＺ3dによって独立して適宜置換されていてもよい）、あるいは
（ｂ）−ＳＲ7a、−ＳＯ2Ｒ10、−ＳＯ2ＮＲ8bＲ9b、Ｃ（Ｏ）Ｒ7a、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7a、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8aＲ9aであり、
Ｒ7は、
（ａ）水素、ハロ、またはシアノ、
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（アリール）アルキル、または（ヘテロアリール）アルキル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1c、Ｚ2cおよびＺ3cによって独立して適宜置換されていてもよい）、あるいは
（ｃ）−ＳＯ2Ｒ10、−ＳＯ2ＮＲ8bＲ9b、Ｃ（Ｏ）Ｒ7a、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7a、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8aＲ9aであり、
Ｒ7aおよびＲ7ｂは、独立して、
（ａ）水素、あるいは
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1c、Ｚ2cおよびＺ3cによって独立して適宜置換されていてもよい）であり、
Ｒ8は、
（ａ）水素、
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1d、Ｚ2dおよびＺ3dによって独立して適宜置換されていてもよい）、あるいは
（ｃ）−ＳＯ2Ｒ10、−ＳＯ2ＮＲ8bＲ9b、−Ｃ（Ｏ）Ｒ7a、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7a、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8aＲ9aであり、
Ｒ8a、Ｒ8b、Ｒ9aおよびＲ9bは、独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1d、Ｚ2dおよびＺ3dによって独立して適宜置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｒ8aおよびＲ9aは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1b、Ｚ2bおよびＺ3bによって独立して適宜置換されていてもよい３〜８員の複素環を形成し、あるいは
（ｄ）Ｒ8bおよびＲ9bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1b、Ｚ2bおよびＺ3bによって独立して適宜置換されていてもよい３〜８員の複素環を形成し、
Ｒ10は、各々独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1d、Ｚ2dおよびＺ3dによって独立して適宜置換されていてもよい）であり、
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ12aおよびＲ13は、独立して、
（ａ）水素、あるいは
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1e、Ｚ2eおよびＺ3eによって独立して適宜置換されていてもよい）であり、
Ｒ14は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1e、Ｚ2eおよびＺ3eによって独立して適宜置換されていてもよい）であり、
Ｚ1a~1e、Ｚ2a~2e、およびＺ3a~3eは、各々独立して、−Ｗ1−Ｖ1、−Ｗ2−Ｖ2、−Ｗ3−Ｖ3、−Ｗ4−Ｖ4、−Ｗ5−Ｖ5から選択される任意の置換基であり、
上式で、Ｗ1~5は、独立して、
（１）結合、
（２）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＶ1~5によって独立して適宜置換されていてもよい）であり、あるいは
上式で、Ｖ1~5は、独立して、
（１）Ｈ、
（２）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＶ1~5の（３）〜（２５）の基によって独立して適宜置換されていてもよい）、
（３）−Ｕ1−Ｏ−Ｙ5、
（４）−Ｕ1−Ｓ−Ｙ5、
（５）−Ｕ1−Ｃ（Ｏ）t−Ｈ、−Ｕ1−Ｃ（Ｏ）t−Ｙ5（式中、ｔは１または２である）、
（６）−Ｕ1−ＳＯ3−Ｈ、または−Ｕ1−Ｓ（Ｏ）tＹ5、
（７）−Ｕ1−ハロ、
（８）−Ｕ1−シアノ、
（９）−Ｕ1−ニトロ、
（１０）−Ｕ1−ＮＹ2Ｙ3、
（１１）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）−Ｙ1、
（１２）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｓ）−Ｙ1、
（１３）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）−ＮＹ2Ｙ3、
（１４）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｓ）−ＮＹ2Ｙ3、
（１５）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ5、
（１６）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｓ（Ｏ）2−Ｙ1、
（１７）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｓ（Ｏ）2−ＮＹ2Ｙ3、
（１８）−Ｕ1−Ｃ（Ｏ）−ＮＹ2Ｙ3、
（１９）−Ｕ1−ＯＣ（Ｏ）−ＮＹ2Ｙ3
（２０）−Ｕ1−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｙ4）−Ｙ1、
（２１）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（＝ＮＶ1a）−ＮＹ2Ｙ3、
（２２）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（＝ＮＶ1a）−Ｙ1、
（２３）−Ｕ1−Ｃ（＝ＮＶ1a）−ＮＹ2Ｙ3、
（２４）オキソ、
（２５）−Ｕ1−Ｙ5であり、
Ｚ1fは、各々独立して、
（１）シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル（原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1fの（２）〜（２５）の基によって適宜置換されていてもよい）、
（２）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル、
（３）−Ｕ1−Ｏ−Ｙ5、
（４）−Ｕ1−Ｓ−Ｙ5、
（５）−Ｕ1−Ｃ（Ｏ）t−Ｈ、−Ｕ1−Ｃ（Ｏ）t−Ｙ5（式中、ｔは１または２である）、
（６）−Ｕ1−ＳＯ3−Ｈ、または−Ｕ1−Ｓ（Ｏ）tＹ5、
（７）−Ｕ1−ハロ、
（８）−Ｕ1−シアノ、
（９）−Ｕ1−ニトロ、
（１０）−Ｕ1−ＮＹ2Ｙ3、
（１１）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）−Ｙ1、
（１２）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｓ）−Ｙ1、
（１３）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）−ＮＹ2Ｙ3、
（１４）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｓ）−ＮＹ2Ｙ3、
（１５）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ5、
（１６）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｓ（Ｏ）2−Ｙ1、
（１７）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｓ（Ｏ）2−ＮＹ2Ｙ3、
（１８）−Ｕ1−Ｃ（Ｏ）−ＮＹ2Ｙ3、
（１９）−Ｕ1−ＯＣ（Ｏ）−ＮＹ2Ｙ3
（２０）−Ｕ1−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｙ4）−Ｙ1、
（２１）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（＝ＮＶ1a）−ＮＹ2Ｙ3、
（２２）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（＝ＮＶ1a）−Ｙ1、
（２３）−Ｕ1−Ｃ（＝ＮＶ1a）−ＮＹ2Ｙ3、
（２４）オキソ、
（２５）−Ｕ1−Ｙ5
から選択され、
Ｖ1aは、独立して、水素、アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｙ1、−Ｓ（Ｏ）2Ｙ5、Ｓ（Ｏ）2ＮＹ2Ｙ3であり、
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4およびＹ5は、
（１）それぞれ独立して、水素、アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ4、Ｚ5およびＺ6によって独立して適宜置換されていてもよい）であり、あるいは
（２）Ｙ2およびＹ3は一緒になって、それらが結合している原子と一緒になって、３〜８員の飽和または不飽和環を完成するアルキレンまたはアルケニレンでもよく、あるいは
（４）Ｙ2およびＹ3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、−Ｎ＝ＣＹ6Ｙ7基（式中、Ｙ6およびＹ7は、互いに独立して、Ｈまたはアルキルである）を形成してもよく、ならびに
Ｚ4、Ｚ5、およびＺ6は、
（１）Ｈ、
（２）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル、
（３）−Ｕ1−Ｏ−Ｙ5a、
（４）−Ｕ1−Ｓ−Ｙ5a、
（５）−Ｕ1−Ｃ（Ｏ）t−Ｈ、−Ｕ1−Ｃ（Ｏ）t−Ｙ5a（式中、ｔは１または２である）、
（６）−Ｕ1−ＳＯ3−Ｈ、または−Ｕ1−Ｓ（Ｏ）tＹ5a、
（７）−Ｕ1−ハロ、
（８）−Ｕ1−シアノ、
（９）−Ｕ1−ニトロ、
（１０）−Ｕ1−ＮＹ2aＹ3a、
（１１）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4a）−Ｃ（Ｏ）−Ｙ1a、
（１２）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4a）−Ｃ（Ｓ）−Ｙ1a、
（１３）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4a）−Ｃ（Ｏ）−ＮＹ2aＹ3a、
（１４）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4a）−Ｃ（Ｓ）−ＮＹ2aＹ3a、
（１５）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4a）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ5a、
（１６）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4a）−Ｓ（Ｏ）2−Ｙ1a、
（１７）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4a）−Ｓ（Ｏ）2−ＮＹ2aＹ3a、
（１８）−Ｕ1−Ｃ（Ｏ）−ＮＹ2aＹ3a、
（１９）−Ｕ1−ＯＣ（Ｏ）−ＮＹ2aＹ3a
（２０）−Ｕ1−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｙ4a）−Ｙ1a、
（２１）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4a）−Ｃ（＝ＮＶ1b）−ＮＹ2aＹ3a、
（２２）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4a）−Ｃ（＝ＮＶ1b）−Ｙ1a、
（２３）−Ｕ1−Ｃ（＝ＮＶ1b）−ＮＹ2aＹ3a、
（２４）オキソ、
（２５）−Ｕ1−Ｙ5a
から各々独立して選択される任意の置換基であり、
Ｖ1bは、独立して、水素、アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｙ1a、−Ｓ（Ｏ）2Ｙ5a、Ｓ（Ｏ）2ＮＹ2aＹ3aであり、
Ｙ1a、Ｙ2a、Ｙ3a、Ｙ4aおよびＹ5aは、
（１）それぞれ独立して、水素、アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキルであり、
Ｕ1は、独立して、
（１）単結合、
（２）アルキレン、
（３）アルケニレン、あるいは
（４）アルキニレンである。
【００２２】
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、
式中、
Ｒ3およびＲ4は、独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）アルキル、ハロアルキル、（ヒドロキシ）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1b、Ｚ2bおよびＺ3bによって独立して適宜置換されていてもよい）、
（ｃ）−ＮＲ12Ｒ13、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ14、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ11、あるいは
（ｄ）Ｒ3およびＲ4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1b、Ｚ2bおよびＺ3bによって独立して適宜置換されていてもよい３〜８員の複素環を形成する。
【００２３】
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、
式中、
Ｒ3およびＲ4は、独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）アルキル、ハロアルキル、（ヒドロキシ）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1b、Ｚ2bおよびＺ3bによって独立して適宜置換されていてもよい）、
（ｃ）−ＮＲ12Ｒ13、あるいは
（ｄ）Ｒ3およびＲ4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1b、Ｚ2bおよびＺ3bによって独立して適宜置換されていてもよい３〜８員の複素環を形成する。
【００２４】
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、
式中、
Ｒ6は、
（ａ）アルキル、アルケニル、アルキニル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1fによって置換されている）；アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1d、Ｚ2dおよびＺ3dによって独立して適宜置換されていてもよい）、あるいは
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ7a、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7a、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8aＲ9aである。
【００２５】
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、
式中、
Ｒ7aは、独立して、
（ａ）水素、あるいは
（ｂ）アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1c、Ｚ2cおよびＺ3cによって独立して適宜置換されていてもよい）
から選択される。
【００２６】
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、
式中、
Ｒ3およびＲ4は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、（ヒドロキシ）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（アリール）アルキルまたは（ヘテロアリール）アルキル（これらは原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1b、Ｚ2bおよびＺ3bによって独立して適宜置換されていてもよい）、−ＮＲ12Ｒ13、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ14、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ11であり；
あるいは、Ｒ3およびＲ4は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、（ヒドロキシ）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（アリール）アルキルまたは（ヘテロアリール）アルキル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1b、Ｚ2bおよびＺ3bによって独立して適宜置換されていてもよい）、−ＮＲ12Ｒ13であり；
あるいはＲ3およびＲ4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、およびアゼチジニル（原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1b、Ｚ2bおよびＺ3bによって独立して適宜置換されていてもよい）から選択される３〜６員の複素環を形成し、
Ｒ6は、
（ａ）アルキル（原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1fによって置換されている）；アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1d、Ｚ2dおよびＺ3dによって独立して適宜置換されていてもよい）、あるいは
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ7a、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8aＲ9a、あるいは、（ｂ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ7a、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7a、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8aＲ9aである。
【００２７】
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、
式中、
Ｒ1は、水素、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、プロペ−２−ニル、プロペ−１−ニルであり、ならびに
Ｒ2は、水素、メチル、トリフルオロメチル、およびフェニルである。
【００２８】
炎症性もしくは免疫性症状または癌を治療するのに有用な式（Ｉ）
【化４】
2008540547.tif 000006
（Ｉ）
の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、および溶媒和化合物であり、
式中、
Ｒ1は、水素およびＣ1~3アルキルから選択され、
Ｒ6は、
（ａ）アルキル、アルケニル、アルキニル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1fによって置換されている）；シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（アリール）アルキル、または（ヘテロアリール）アルキル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1d、Ｚ2dおよびＺ3dによって独立して適宜置換されていてもよい）、あるいは
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ7a、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7a、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8aＲ9aであり、
Ｚ1a~1e、Ｚ2a~2e、およびＺ3a~3eは、各々独立して、−Ｗ1−Ｖ1、−Ｗ2−Ｖ2、−Ｗ3−Ｖ3、−Ｗ4−Ｖ4、−Ｗ5−Ｖ5から選択される任意の置換基であり、
上式で、Ｗ1~5は、独立して、
（１）結合、
（２）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキルであり、あるいは
上式で、Ｖ1~5は、独立して、
（１）Ｈ、
（２）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＶ1~5の（３）〜（２５）の基によって独立して適宜置換されていてもよい）、
（３）−Ｕ1−Ｏ−Ｙ5、
（４）−Ｕ1−Ｓ−Ｙ5、
（５）−Ｕ1−Ｃ（Ｏ）t−Ｈ、−Ｕ1−Ｃ（Ｏ）t−Ｙ5（式中、ｔは１または２である）、
（６）−Ｕ1−ＳＯ3−Ｈ、または−Ｕ1−Ｓ（Ｏ）tＹ5、
（７）−Ｕ1−ハロ、
（８）−Ｕ1−シアノ、
（９）−Ｕ1−ニトロ、
（１０）−Ｕ1−ＮＹ2Ｙ3、
（１１）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）−Ｙ1、
（１２）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｓ）−Ｙ1、
（１３）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）−ＮＹ2Ｙ3、
（１４）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｓ）−ＮＹ2Ｙ3、
（１５）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ5、
（１６）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｓ（Ｏ）2−Ｙ1、
（１７）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｓ（Ｏ）2−ＮＹ2Ｙ3、
（１８）−Ｕ1−Ｃ（Ｏ）−ＮＹ2Ｙ3、
（１９）−Ｕ1−ＯＣ（Ｏ）−ＮＹ2Ｙ3
（２０）−Ｕ1−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｙ4）−Ｙ1、
（２１）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（＝ＮＶ1a）−ＮＹ2Ｙ3、
（２２）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（＝ＮＶ1a）−Ｙ1、
（２３）−Ｕ1−Ｃ（＝ＮＶ1a）−ＮＹ2Ｙ3、
（２４）オキソ、
（２５）−Ｕ1−Ｙ5であり、
Ｚ1fは、各々独立して、
（１）シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル（原子価が許す場合には、（２）〜（２５）の基によって適宜置換されていてもよい）、
（２）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル、
（３）−Ｕ1−Ｏ−Ｙ5、
（４）−Ｕ1−Ｓ−Ｙ5、
（５）−Ｕ1−Ｃ（Ｏ）t−Ｈ、−Ｕ1−Ｃ（Ｏ）t−Ｙ5（式中、ｔは１または２である）、
（６）−Ｕ1−ＳＯ3−Ｈ、または−Ｕ1−Ｓ（Ｏ）tＹ5、
（７）−Ｕ1−ハロ、
（８）−Ｕ1−シアノ、
（９）−Ｕ1−ニトロ、
（１０）−Ｕ1−ＮＹ2Ｙ3、
（１１）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）−Ｙ1、
（１２）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｓ）−Ｙ1、
（１３）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）−ＮＹ2Ｙ3、
（１４）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｓ）−ＮＹ2Ｙ3、
（１５）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ5、
（１６）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｓ（Ｏ）2−Ｙ1、
（１７）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｓ（Ｏ）2−ＮＹ2Ｙ3、
（１８）−Ｕ1−Ｃ（Ｏ）−ＮＹ2Ｙ3、
（１９）−Ｕ1−ＯＣ（Ｏ）−ＮＹ2Ｙ3
（２０）−Ｕ1−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｙ4）−Ｙ1、
（２１）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（＝ＮＶ1a）−ＮＹ2Ｙ3、
（２２）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（＝ＮＶ1a）−Ｙ1、
（２３）−Ｕ1−Ｃ（＝ＮＶ1a）−ＮＹ2Ｙ3、
（２４）オキソ、
（２５）−Ｕ1−Ｙ5
から選択され、
Ｖ1aは、独立して、水素、アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｙ1、−Ｓ（Ｏ）2Ｙ5、Ｓ（Ｏ）2ＮＹ2Ｙ3であり、
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4およびＹ5は、
（１）それぞれ独立して、水素、アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ4、Ｚ5およびＺ6によって独立して適宜置換されていてもよい）であり、あるいは
（２）Ｙ2およびＹ3は一緒になって、それらが結合している原子と一緒になって、３〜８員の飽和または不飽和環を完成するアルキレンまたはアルケニレンでもよく、あるいは
（４）Ｙ2およびＹ3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、−Ｎ＝ＣＹ6Ｙ7基（式中、Ｙ6およびＹ7は、互いに独立して、Ｈまたはアルキルである）を形成してもよい。
【００２９】
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、
式中、
Ｒ1は、水素およびＣ1~3アルキルから選択され、
Ｒ6は、
（ａ）アルキル、アルケニル、アルキニル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1fによって置換されている）；シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（アリール）アルキル、または（ヘテロアリール）アルキル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1d、Ｚ2dおよびＺ3dによって独立して適宜置換されていてもよい）、あるいは
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ7a、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7a、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8aＲ9aであり、
Ｚ1a~1e、Ｚ2a~2e、およびＺ3a~3eは、各々独立して、−Ｗ1−Ｖ1、−Ｗ2−Ｖ2、−Ｗ3−Ｖ3、−Ｗ4−Ｖ4、−Ｗ5−Ｖ5から選択される任意の置換基であり、
上式で、Ｗ1~5は、独立して、
（１）結合、
（２）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキルであり、あるいは
上式で、Ｖ1~5は、独立して、
（１）Ｈ、
（２）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＶ1~5の（３）〜（２８）の基によって独立して適宜置換されていてもよい）、
（３）−Ｕ1−Ｏ−Ｙ5、
（４）−Ｕ1−Ｓ−Ｙ5、
（５）−Ｕ1−Ｃ（Ｏ）t−Ｈ、−Ｕ1−Ｃ（Ｏ）t−Ｙ5（式中、ｔは１または２である）、
（６）−Ｕ1−ＳＯ3−Ｈ、または−Ｕ1−Ｓ（Ｏ）tＹ5、
（７）−Ｕ1−ハロ、
（８）−Ｕ1−シアノ、
（９）−Ｕ1−ニトロ、
（１０）−Ｕ1−ＮＹ2Ｙ3、
（１１）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）−Ｙ1、
（１２）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｓ）−Ｙ1、
（１３）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）−ＮＹ2Ｙ3、
（１４）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＹ2Ｙ3、
（１５）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＹ5、
（１６）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｓ）−ＮＹ2Ｙ3、
（１７）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ5、
（１８）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｓ（Ｏ）2−Ｙ1、
（１９）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｓ（Ｏ）2−ＮＹ2Ｙ3、
（２０）−Ｕ1−Ｃ（Ｏ）−ＮＹ2Ｙ3、
（２１）−Ｕ1−ＯＣ（Ｏ）−ＮＹ2Ｙ3、
（２２）−Ｕ1−ＯＣ（Ｏ）−ＯＹ5、
（２３）−Ｕ1−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｙ4）−Ｙ1、
（２４）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（＝ＮＶ1a）−ＮＹ2Ｙ3、
（２５）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（＝ＮＶ1a）−Ｙ1、
（２６）−Ｕ1−Ｃ（＝ＮＶ1a）−ＮＹ2Ｙ3、
（２７）オキソ、
（２５２８  −Ｕ1−Ｙ5であり、
Ｚ1fは、各々独立して、
（１）シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル（原子価が許す場合には、（２）〜（２５）の基によって適宜置換されていてもよい）、
（２）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル、
（３）−Ｕ1−Ｏ−Ｙ5、
（４）−Ｕ1−Ｓ−Ｙ5、
（５）−Ｕ1−Ｃ（Ｏ）t−Ｈ、−Ｕ1−Ｃ（Ｏ）t−Ｙ5（式中、ｔは１または２である）、
（６）−Ｕ1−ＳＯ3−Ｈ、または−Ｕ1−Ｓ（Ｏ）tＹ5、
（７）−Ｕ1−ハロ、
（８）−Ｕ1−シアノ、
（９）−Ｕ1−ニトロ、
（１０）−Ｕ1−ＮＹ2Ｙ3、
（１１）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）−Ｙ1、
（１２）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｓ）−Ｙ1、
（１３）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）−ＮＹ2Ｙ3、
（１４）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｓ）−ＮＹ2Ｙ3、
（１５）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ5、
（１６）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｓ（Ｏ）2−Ｙ1、
（１７）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｓ（Ｏ）2−ＮＹ2Ｙ3、
（１８）−Ｕ1−Ｃ（Ｏ）−ＮＹ2Ｙ3、
（１９）−Ｕ1−ＯＣ（Ｏ）−ＮＹ2Ｙ3
（２０）−Ｕ1−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｙ4）−Ｙ1、
（２１）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（＝ＮＶ1a）−ＮＹ2Ｙ3、
（２２）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（＝ＮＶ1a）−Ｙ1、
（２３）−Ｕ1−Ｃ（＝ＮＶ1a）−ＮＹ2Ｙ3、
（２４）オキソ、
（２５）−Ｕ1−Ｙ5
から選択され、
Ｖ1aは、独立して、水素、アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｙ1、−Ｃ（Ｏ）ＮＹ2Ｙ3、−Ｓ（Ｏ）2Ｙ5、Ｓ（Ｏ）2ＮＹ2Ｙ3であり、
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4およびＹ5は、
（１）それぞれ独立して、水素、アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ4、Ｚ5およびＺ6によって独立して適宜置換されていてもよい）であり、あるいは
（２）Ｙ2およびＹ3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ4、Ｚ5およびＺ6によって独立して適宜置換されていてもよい３〜８員の複素環を形成し、あるいは
（４）Ｙ2およびＹ3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、−Ｎ＝ＣＹ6Ｙ7基（式中、Ｙ6およびＹ7は、互いに独立して、Ｈまたはアルキルである）を形成してもよい。
【００３０】
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、
式中、
Ｒ3およびＲ4は、独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）アルキル、ハロアルキル、（ヒドロキシ）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（アリール）アルキルまたは（ヘテロアリール）アルキル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1b、Ｚ2bおよびＺ3bによって独立して適宜置換されていてもよい）、
（ｃ）−ＮＲ12Ｒ13、あるいは
（ｄ）Ｒ3およびＲ4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1b、Ｚ2bおよびＺ3bによって独立して適宜置換されていてもよい３〜８員の複素環を形成する。
【００３１】
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、
式中、
Ｒ6は、
（ａ）アルキル、アルケニル、アルキニル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1fによって置換されている）；アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（アリール）アルキル、または（ヘテロアリール）アルキル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1d、Ｚ2dおよびＺ3dによって独立して適宜置換されていてもよい）、あるいは
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ7a、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7a、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8aＲ9aである。
【００３２】
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、
式中、
Ｒ7aは、独立して、
（ａ）水素、あるいは
（ｂ）アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1c、Ｚ2cおよびＺ3cによって独立して適宜置換されていてもよい）
から選択される。
【００３３】
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、
式中、
Ｚ1b、Ｚ2bおよびＺ3bは、独立して、アルキル、ヘテロアリール、−ＯＨ、−Ｏ−Ｙ5、−Ｕ1−ＮＹ2Ｙ3、−Ｃ（Ｏ）tＨ、−Ｃ（Ｏ）tＹ5から選択される任意の置換基であり、
Ｚ1cは、
（ａ）−ＯＨ、−ＯＹ5、あるいは
（ｂ）−ＯＨまたは−ＯＹ5によって適宜置換されていてもよいアリールであり、
Ｚ1d、Ｚ2dおよびＺ3dは、
（ａ）シアノ、ハロ、−ＯＨ、−ＯＹ5、−Ｕ1−ＮＹ2Ｙ3、−Ｃ（Ｏ）tＨ、−Ｃ（Ｏ）tＹ、−Ｓ（Ｏ）tＹ5、
（ｂ）１つもしくは複数のシアノ、ハロ、−ＯＨ、−ＯＹ、−Ｕ1−ＮＹ2Ｙ3、−Ｃ（Ｏ）tＨ、−Ｃ（Ｏ）tＹ、−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）−Ｙ1、−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）−ＮＹ2Ｙ3、−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ5、−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（＝ＮＶ1a）−ＮＹ2Ｙ3、−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（＝ＮＶ1a）−Ｙ1、−Ｓ（Ｏ）tＹ、−Ｕ1−ヘテロアリールによって適宜置換されていてもよいアルキルまたはアルコキシ
から独立して選択される任意の置換基である。
【００３４】
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、
式中、
Ｚ1b、Ｚ2bおよびＺ3bは、アルキル、ヘテロアリール、−ＯＨ、−Ｏ−Ｙ5、−Ｕ1−ＮＹ2Ｙ3、−Ｃ（Ｏ）tＨ、−Ｃ（Ｏ）tＹ5から独立して選択される任意の置換基であり、
Ｚ1cは、
（ａ）−ＯＨ、−ＯＹ5、あるいは
（ｂ）−ＯＨまたは−ＯＹ5によって適宜置換されていてもよいアリールであり、
Ｚ1d、Ｚ2dおよびＺ3dは、
（ａ）シアノ、ハロ、−ＯＨ、−ＯＹ5、−Ｕ1−ＮＹ2Ｙ3、−Ｃ（Ｏ）tＨ、−Ｃ（Ｏ）tＹ1、−Ｕ1−Ｃ（Ｏ）−ＮＹ2Ｙ3、−Ｓ（Ｏ）tＹ5、
（ｂ）１つもしくは複数のシアノ、ハロ、−ＯＨ、−ＯＹ5、−Ｕ1−ＮＹ2Ｙ3、−Ｃ（Ｏ）tＨ、−Ｃ（Ｏ）tＹ1、−Ｕ1−Ｃ（Ｏ）−ＮＹ2Ｙ3、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＹ2Ｙ3、ＯＣ（Ｏ）−ＯＹ5、−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）−Ｙ1、−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）−ＮＹ2Ｙ3、−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ5、−Ｎ（Ｙ4）−Ｓ（Ｏ）2−Ｙ1、−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＹ2Ｙ3、−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＹ5、−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（＝ＮＶ1a）−ＮＹ2Ｙ3、−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（＝ＮＶ1a）−Ｙ1、−Ｓ（Ｏ）tＹ、−Ｕ1−ヘテロアリール、またはＵ1−ヘテロシクロによって適宜置換されていてもよいアルキルまたはアルコキシ（式中、ヘテロアリールおよびヘテロシクロは、原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＶ1~5の（３）〜（２８）の基によって置換されている）
から独立して選択される任意の置換基である。
【００３５】
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、
式中、
Ｒ3は水素であり、
Ｒ4は、アルキル、ハロアルキル、（ヒドロキシ）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（アリール）アルキルまたは（ヘテロアリール）アルキル（これらは原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1b、Ｚ2bおよびＺ3bによって独立して適宜置換されていてもよい）であり、
あるいはＲ3およびＲ4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、およびアゼチジニル（原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1b、Ｚ2bおよびＺ3bによって独立して適宜置換されていてもよい）から選択される３〜６員の複素環を形成し、
Ｒ6は、
（ａ）Ｚ1d（式中、Ｚ1dは、１つもしくは複数のシアノ、ハロ、−ＯＨ、−ＯＹ、−Ｕ1−ＮＹ2Ｙ3、−Ｃ（Ｏ）tＨ、−Ｃ（Ｏ）tＹ、または、−Ｓ（Ｏ）tＹによってさらに独立して適宜置換されていてもよいアリールである）によって適宜置換されていてもよいアルキニル、あるいは
（ｂ）原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1d、Ｚ2dおよびＺ3dによって独立して適宜置換されていてもよいアリール、
（ｃ）原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1d、Ｚ2dおよびＺ3dによって独立して適宜置換されていてもよいヘテロアリール、あるいは
（ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7a、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8aＲ9aであり、
上式で、Ｕ1は、結合またはアルキレンである。
【００３６】
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、
式中、
Ｒ3は水素であり、
Ｒ4は、アルキル、ハロアルキル、（ヒドロキシ）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（アリール）アルキルまたは（ヘテロアリール）アルキル（これらは原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1b、Ｚ2bおよびＺ3bによって独立して適宜置換されていてもよい）であり、
あるいはＲ3およびＲ4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、およびアゼチジニル（原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1b、Ｚ2bおよびＺ3bによって独立して適宜置換されていてもよい）から選択される３〜６員の複素環を形成し、
Ｒ6は、
（ａ）Ｚ1d（式中、Ｚ1dは、１つもしくは複数のシアノ、ハロ、−ＯＨ、−ＯＹ、−Ｕ1−ＮＹ2Ｙ3、−Ｃ（Ｏ）tＨ、−Ｃ（Ｏ）tＹ、または、−Ｓ（Ｏ）tＹによってさらに独立して適宜置換されていてもよいアリールである）によって適宜置換されていてもよいアルキニル、あるいは
（ｂ）原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1d、Ｚ2dおよびＺ3dによって独立して適宜置換されていてもよいアリールであり、
上式で、Ｕ1は、結合またはアルキレンであり、
Ｚ1cは、
（ａ）ＯＹ（式中、Ｙはアリールである）、あるいは
（ｂ）−ＯＨまたは−ＯＹ（式中、Ｙはアルキルである）によって適宜置換されていてもよいアリールであり、
Ｚ1d、Ｚ2dおよびＺ3dは、
（ａ）シアノ、ハロ、−ＯＨ、−ＯＹ、−Ｃ（Ｏ）tＨ、−Ｃ（Ｏ）tＹ、−Ｓ（Ｏ）tＹ、あるいは
（ｂ）１つもしくは複数のシアノ、ハロ、−ＯＨ、−ＯＹ、−Ｕ1−ＮＹ2Ｙ3、−Ｃ（Ｏ）tＨ、−Ｃ（Ｏ）tＹ、−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）−Ｙ1、−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）−ＮＹ2Ｙ3、−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ5、−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（＝ＮＶ1a）−ＮＹ2Ｙ3、−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（＝ＮＶ1a）−Ｙ1、−Ｓ（Ｏ）tＹ、−Ｕ1−ヘテロアリールによって適宜置換されていてもよいアルキルまたはアルコキシ
から独立して選択される任意の置換基であり、
上式で、Ｕ1は結合またはアルキレンである。
【００３７】
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、
式中、
Ｒ1はアルキルであり、ならびに
Ｒ2は水素である。
【００３８】
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、
式中、
Ｒ5は、
ａ）水素、あるいは
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、およびハロアルキル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1b、Ｚ2bおよびＺ3bによって独立して適宜置換されていてもよい）
から選択され、
Ｒ6は、１つもしくは複数のＺ1d、Ｚ2dおよびＺ3dによってさらに置換されていてもよい
【化５】
2008540547.tif 000007
である。
【００３９】
他の実施形態は、式（Ｉ）
【化６】
2008540547.tif 000008
（Ｉ）
の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、および溶媒和化合物であり、
式中、
Ｒ1は、水素、Ｃ1~3アルキル、Ｃ2~3アルケニル、およびＣ2~3アルキニルから選択され、
Ｒ2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキルであり、
Ｒ5は、
ａ）水素およびハロ、
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、およびハロアルキル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1b、Ｚ2bおよびＺ3bによって独立して適宜置換されていてもよい）、
（ｃ）−ＯＲ11、−ＳＲ11および−ＮＲ3Ｒ4
から選択され、
Ｒ3およびＲ4は、独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1b、Ｚ2bおよびＺ3bによって独立して適宜置換されていてもよい）、
（ｃ）−ＯＲ11、−ＮＲ12Ｒ13、−Ｎ（Ｒ12）Ｃ（Ｏ）Ｒ14、−Ｎ（Ｒ12）Ｃ（Ｏ）ＯＲ14、−Ｎ（Ｒ12）ＳＯ2Ｒ14、−Ｎ（Ｒ12）Ｃ（Ｏ）ＮＲ12aＲ13、または−Ｎ（Ｒ12）ＳＯ2ＮＲ12aＲ13、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ14、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ12Ｒ13、−ＳＯ2Ｒ14、−ＳＯ2ＮＲ12Ｒ13、
（ｄ）Ｒ3およびＲ4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1b、Ｚ2bおよびＺ3bによって独立して適宜置換されていてもよい３〜８員の複素環を形成すること
から選択され、
Ｒ6は、
（ａ）アルキル、アルケニル、アルキニル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1fによって置換されている）；シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（アリール）アルキル、または（ヘテロアリール）アルキル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1d、Ｚ2dおよびＺ3dによって独立して適宜置換されていてもよい）、あるいは
（ｂ）−ＳＲ7a、−ＳＯ2Ｒ10、−ＳＯ2ＮＲ8bＲ9b、Ｃ（Ｏ）Ｒ7a、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7a、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8aＲ9aであり、
Ｒ7は、
（ａ）水素、ヒドロキシ、ハロ、またはシアノ、
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（アリール）アルキル、または（ヘテロアリール）アルキル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1c、Ｚ2cおよびＺ3cによって独立して適宜置換されていてもよい）、あるいは
（ｃ）−ＳＲ7a、−ＳＯ2Ｒ10、−ＳＯ2ＮＲ8bＲ9b、Ｃ（Ｏ）Ｒ7a、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7a、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8aＲ9aであり、
Ｒ7aおよびＲ7bは、独立して、
（ａ）水素、あるいは
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1c、Ｚ2cおよびＺ3cによって独立して適宜置換されていてもよい）であり、
Ｒ8a、Ｒ8b、Ｒ9aおよびＲ9bは、独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1d、Ｚ2dおよびＺ3dによって独立して適宜置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｒ8aおよびＲ9aは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1b、Ｚ2bおよびＺ3bによって独立して適宜置換されていてもよい３〜８員の複素環を形成し、あるいは
（ｄ）Ｒ8bおよびＲ9bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1b、Ｚ2bおよびＺ3によって独立して適宜置換されていてもよい３〜８員の複素環を形成し、
Ｒ10は、各々独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1d、Ｚ2dおよびＺ3dによって独立して適宜置換されていてもよい）であり、
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ12aおよびＲ13は、独立して、
（ａ）水素、あるいは
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1e、Ｚ2eおよびＺ3eによって独立して適宜置換されていてもよい）であり、
Ｒ14は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1e、Ｚ2eおよびＺ3eによって独立して適宜置換されていてもよい）であり、
Ｚ1a~1e、Ｚ2a~2e、およびＺ3a~3eは、各々独立して、−Ｗ1−Ｖ1、−Ｗ2−Ｖ2、−Ｗ3−Ｖ3、−Ｗ4−Ｖ4、−Ｗ5−Ｖ5から選択される任意の置換基であり、
上式で、Ｗ1~5は、独立して、
（１）結合、
（２）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＶ1~5によって独立して適宜置換されていてもよい）であり、あるいは
上式で、Ｖ1~5は、独立して、
（１）Ｈ、
（２）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＶ1~5の（３）〜（２５）の基によって独立して適宜置換されていてもよい）、
（３）−Ｕ1−Ｏ−Ｙ5、
（４）−Ｕ1−Ｓ−Ｙ5、
（５）−Ｕ1−Ｃ（Ｏ）t−Ｈ、−Ｕ1−Ｃ（Ｏ）t−Ｙ5（式中、ｔは１または２である）、
（６）−Ｕ1−ＳＯ3−Ｈ、または−Ｕ1−Ｓ（Ｏ）tＹ5、
（７）−Ｕ1−ハロ、
（８）−Ｕ1−シアノ、
（９）−Ｕ1−ニトロ、
（１０）−Ｕ1−ＮＹ2Ｙ3、
（１１）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）−Ｙ1、
（１２）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｓ）−Ｙ1、
（１３）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）−ＮＹ2Ｙ3、
（１４）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｓ）−ＮＹ2Ｙ3、
（１５）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ5、
（１６）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｓ（Ｏ）2−Ｙ1、
（１７）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｓ（Ｏ）2−ＮＹ2Ｙ3、
（１８）−Ｕ1−Ｃ（Ｏ）−ＮＹ2Ｙ3、
（１９）−Ｕ1−ＯＣ（Ｏ）−ＮＹ2Ｙ3
（２０）−Ｕ1−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｙ4）−Ｙ1、
（２１）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（＝ＮＶ1a）−ＮＹ2Ｙ3、
（２２）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（＝ＮＶ1a）−Ｙ1、
（２３）−Ｕ1−Ｃ（＝ＮＶ1a）−ＮＹ2Ｙ3、
（２４）オキソ、
（２５）−Ｕ1−Ｙ5であり、
Ｚ1fは、各々独立して、
（１）シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル（原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1fの（２）〜（２５）の基によって適宜置換されていてもよい）、
（２）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル、
（３）−Ｕ1−Ｏ−Ｙ5、
（４）−Ｕ1−Ｓ−Ｙ5、
（５）−Ｕ1−Ｃ（Ｏ）t−Ｈ、−Ｕ1−Ｃ（Ｏ）t−Ｙ5（式中、ｔは１または２である）、
（６）−Ｕ1−ＳＯ3−Ｈ、または−Ｕ1−Ｓ（Ｏ）tＹ5、
（７）−Ｕ1−ハロ、
（８）−Ｕ1−シアノ、
（９）−Ｕ1−ニトロ、
（１０）−Ｕ1−ＮＹ2Ｙ3、
（１１）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）−Ｙ1、
（１２）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｓ）−Ｙ1、
（１３）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）−ＮＹ2Ｙ3、
（１４）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｓ）−ＮＹ2Ｙ3、
（１５）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ5、
（１６）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｓ（Ｏ）2−Ｙ1、
（１７）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｓ（Ｏ）2−ＮＹ2Ｙ3、
（１８）−Ｕ1−Ｃ（Ｏ）−ＮＹ2Ｙ3、
（１９）−Ｕ1−ＯＣ（Ｏ）−ＮＹ2Ｙ3
（２０）−Ｕ1−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｙ4）−Ｙ1、
（２１）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（＝ＮＶ1a）−ＮＹ2Ｙ3、
（２２）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（＝ＮＶ1a）−Ｙ1、
（２３）−Ｕ1−Ｃ（＝ＮＶ1a）−ＮＹ2Ｙ3、
（２４）オキソ、
（２５）−Ｕ1−Ｙ5
から選択され、
Ｖ1aは、独立して、水素、アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｙ1、−Ｓ（Ｏ）2Ｙ5、Ｓ（Ｏ）2ＮＹ2Ｙ3であり、
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4およびＹ5は、
（１）それぞれ独立して、水素、アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ4、Ｚ5およびＺ6によって独立して適宜置換されていてもよい）であり、あるいは
（２）Ｙ2およびＹ3は一緒になって、それらが結合している原子と一緒になって、３〜８員の飽和または不飽和環を完成するアルキレンまたはアルケニレンでもよく、あるいは
（４）Ｙ2およびＹ3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、−Ｎ＝ＣＹ6Ｙ7基（上式で、Ｙ6およびＹ7は、互いに独立して、Ｈまたはアルキルである）を形成してもよく、ならびに
Ｚ4、Ｚ5、およびＺ6は、
（１）Ｈ、
（２）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル、
（３）−Ｕ1−Ｏ−Ｙ5a、
（４）−Ｕ1−Ｓ−Ｙ5a、
（５）−Ｕ1−Ｃ（Ｏ）t−Ｈ、−Ｕ1−Ｃ（Ｏ）t−Ｙ5a（式中、ｔは１または２である）、
（６）−Ｕ1−ＳＯ3−Ｈ、または−Ｕ1−Ｓ（Ｏ）tＹ5a、
（７）−Ｕ1−ハロ、
（８）−Ｕ1−シアノ、
（９）−Ｕ1−ニトロ、
（１０）−Ｕ1−ＮＹ2aＹ3a、
（１１）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4a）−Ｃ（Ｏ）−Ｙ1a、
（１２）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4a）−Ｃ（Ｓ）−Ｙ1a、
（１３）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4a）−Ｃ（Ｏ）−ＮＹ2aＹ3a、
（１４）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4a）−Ｃ（Ｓ）−ＮＹ2aＹ3a、
（１５）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4a）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ5a、
（１６）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4a）−Ｓ（Ｏ）2−Ｙ1a、
（１７）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4a）−Ｓ（Ｏ）2−ＮＹ2aＹ3a、
（１８）−Ｕ1−Ｃ（Ｏ）−ＮＹ2aＹ3a、
（１９）−Ｕ1−ＯＣ（Ｏ）−ＮＹ2aＹ3a
（２０）−Ｕ1−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｙ4a）−Ｙ1a、
（２１）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4a）−Ｃ（＝ＮＶ1b）−ＮＹ2aＹ3a、
（２２）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4a）−Ｃ（＝ＮＶ1b）−Ｙ1a、
（２３）−Ｕ1−Ｃ（＝ＮＶ1b）−ＮＹ2aＹ3a、
（２４）オキソ、
（２５）−Ｕ1−Ｙ5a
から各々独立して選択される任意の置換基であり、
Ｖ1bは、独立して、水素、アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｙ1a、−Ｓ（Ｏ）2Ｙ5a、Ｓ（Ｏ）2ＮＹ2aＹ3aであり、
Ｙ1a、Ｙ2a、Ｙ3a、Ｙ4aおよびＹ5aは
（１）それぞれ独立して、水素、アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキルであり、
Ｕ1は、独立して、
（１）単結合、
（２）アルキレン、
（３）アルケニレン、あるいは
（４）アルキニレンである。
【００４０】
他の実施形態は、化合物が実施例の化合物から選択される、式（Ｉ）の化合物である。
【００４１】
他の実施形態は、炎症性および免疫性疾患または癌の治療に使用するための、少なくとも１種類の式（Ｉ）の化合物および医薬として許容される担体または希釈剤を含有する医薬組成物に関する。また、本発明に含まれるのは、このような疾患を治療する方法であり、このような治療を必要とする哺乳動物に、少なくとも１種類の式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することを含む。
【００４２】
他の実施形態では、Ｒ6は、０〜３個のＺ1d、Ｚ2dおよびＺ3dによって置換されたフェニルである。
【００４３】
他の実施形態では、Ｒ6は、−ＳＲ7a、−ＳＯ2Ｒ10、−ＳＯ2ＮＲ8bＲ9b、Ｃ（Ｏ）Ｒ7a、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7a、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8aＲ9aである。
【００４４】
他の実施形態では、Ｒ1は、水素、メチル、またはエチルである。
【００４５】
他の実施形態では、Ｒ2は水素である。
【００４６】
他の実施形態では、Ｒ1は、水素、Ｃ1~3アルキル、およびＣ2~3アルケニルから選択され、Ｒ2は、水素、アルキル、ハロアルキル、またはアリールである。
【００４７】
他の実施形態では、Ｒ3およびＲ4は、独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）アルキル、ハロアルキル、（ヒドロキシ）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（アリール）アルキルまたは（ヘテロアリール）アルキル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1b、Ｚ2bおよびＺ3bによって独立して適宜置換されていてもよい）、
（ｃ）−ＮＲ12Ｒ13、あるいは
（ｄ）Ｒ3およびＲ4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1b、Ｚ2bおよびＺ3bによって独立して適宜置換されていてもよい３〜８員の複素環を形成すること
から選択される。
【００４８】
他の実施形態では、Ｒ3およびＲ4は、独立して、
（ａ）原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1b、Ｚ2bおよびＺ3bによって独立して適宜置換されていてもよいアルキル、あるいは
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ14、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ12Ｒ13、−ＳＯ2Ｒ14、−ＳＯ2ＮＲ12Ｒ13
から選択される。
【００４９】
他の実施形態では、Ｒ3およびＲ4は、独立して、
（ａ）原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1b、Ｚ2bおよびＺ3bによって独立して適宜置換されていてもよいアルキル（上式で、Ｚ1b、Ｚ2bおよびＺ3bは、Ｈ、ヘテロシクロ、ヘテロアリール（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ4、Ｚ5およびＺ6によって独立して適宜置換されていてもよい）、または−Ｕ1−ＮＹ2Ｙ3である）、
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ14、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ12Ｒ13、−ＳＯ2Ｒ14、−ＳＯ2ＮＲ12Ｒ13
から選択される。
【００５０】
他の実施形態では、Ｒ3およびＲ4は、独立して、水素、アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、または（ヘテロアリール）アルキルから選択され（これらはいずれも、原子価が許す場合には、１〜２個のＺ1b、Ｚ2bおよびＺ3bによって独立して適宜置換されていてもよい）；−ＮＲ12Ｒ13であり；あるいは
Ｒ3およびＲ4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1b、Ｚ2bおよびＺ3bによって独立して適宜置換されていてもよい３〜８員の複素環を形成し；
Ｚ1b、Ｚ2bおよびＺ3bは、水素、アルキル、−Ｕ1−Ｏ−Ｙ5、−Ｕ1、−ＮＹ2Ｙ3から選択され、ならびに
Ｕ1は、単結合またはアルキレンである。
【００５１】
他の実施形態では、Ｒ3およびＲ4は、独立して、水素、アルキル（原子価が許す場合には、０〜２個のＺ1b、Ｚ2bおよびＺ3bによって置換されている）から選択される。
【００５２】
他の実施形態では、Ｒ5は、−ＮＲ3Ｒ4から選択される。
【００５３】
他の実施形態では、Ｒ5は水素である。
【００５４】
他の実施形態では、
Ｒ6は、
（ａ）水素、あるいは
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、およびハロアルキル（これらはいずれも原子価が許す場合には、原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1fによって独立して適宜置換されていてもよい）、
（ｃ）１つもしくは複数のＺ1d、Ｚ2dおよびＺ3dによってさらに置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、あるいは
（ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7a、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8aＲ9a
から選択される。
【００５５】
他の実施形態では、
Ｒ6は、
（ａ）水素、あるいは
（ｃ）１つもしくは複数のＺ1d、Ｚ2dおよびＺ3dによってさらに置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、あるいは
（ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7a、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8aＲ9a
から選択される。
【００５６】
他の実施形態では、
Ｒ6は、
（ａ）水素、あるいは
（ｃ）１つもしくは複数のＺ1d、Ｚ2dおよびＺ3dによってさらに置換されていてもよいフェニル、またはピリジル、あるいは
（ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7a、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8aＲ9a
から選択される。
【００５７】
他の実施形態では、
Ｒ6は、
（ａ）水素、あるいは
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、およびハロアルキル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1b、Ｚ2bおよびＺ3bによって独立して適宜置換されていてもよい）
から選択され、
Ｒ6は、１つもしくは複数のＺ1d、Ｚ2dおよびＺ3dによってさらに置換されていてもよい
【化７】
2008540547.tif 000009
である。
【００５８】
他の実施形態では、Ｒ6は、１つもしくは複数のＺ1d、Ｚ2dおよびＺ3dによってさらに置換されていてもよい
【化８】
2008540547.tif 000010
であり、ならびに
Ｚ1dは、
（ａ）シアノ、ハロ、−ＯＨ、−ＯＹ5、−Ｕ1−ＮＹ2Ｙ3、−Ｃ（Ｏ）tＨ、−Ｃ（Ｏ）tＹ、−Ｓ（Ｏ）tＹ5、
（ｂ）１つもしくは複数のシアノ、ハロ、−ＯＨ、−ＯＹ、−Ｕ1−ＮＹ2Ｙ3、−Ｃ（Ｏ）tＨ、−Ｃ（Ｏ）tＹ、−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）−Ｙ1、−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）−ＮＹ2Ｙ3、−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ5、−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（＝ＮＶ1a）−ＮＹ2Ｙ3、−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（＝ＮＶ1a）−Ｙ1、−Ｓ（Ｏ）tＹ、−Ｕ1−ヘテロアリールによって適宜置換されていてもよいアルキルまたはアルコキシ
から選択される。
【００５９】
他の実施形態では、Ｚ1d、Ｚ2dおよびＺ3dは、
（ａ）シアノ、ハロ、−ＯＨ、−ＯＹ5、−Ｕ1−ＮＹ2Ｙ3、−Ｃ（Ｏ）tＨ、−Ｃ（Ｏ）tＹ1、−Ｕ1−Ｃ（Ｏ）−ＮＹ2Ｙ3、−Ｓ（Ｏ）tＹ5、
（ｂ）１つもしくは複数のシアノ、ハロ、−ＯＨ、−ＯＹ5、−Ｕ1−ＮＹ2Ｙ3、−Ｃ（Ｏ）tＨ、−Ｃ（Ｏ）tＹ1、−Ｕ1−Ｃ（Ｏ）−ＮＹ2Ｙ3、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＹ2Ｙ3、ＯＣ（Ｏ）−ＯＹ5、−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）−Ｙ1、−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）−ＮＹ2Ｙ3、−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ5、−Ｎ（Ｙ4）−Ｓ（Ｏ）2−Ｙ1、−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＹ2Ｙ3、−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＹ5、−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（＝ＮＶ1a）−ＮＹ2Ｙ3、−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（＝ＮＶ1a）−Ｙ1、−Ｓ（Ｏ）tＹ、−Ｕ1−ヘテロアリール、またはＵ1−ヘテロシクロによって適宜置換されていてもよいアルキルまたはアルコキシ（式中、ヘテロアリールおよびヘテロシクロは、原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＶ1~5の（３）〜（２８）の基によって置換されている）、
から独立して選択される任意の置換基である。
【００６０】
他の実施形態では、Ｙ5は、Ｈまたはアルキル（アルキルは、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルから選択される）であり、
Ｙ2およびＹ3は、独立して、アルキル（アルキルは、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルから選択される）から選択される。
【００６１】
他の実施形態では、Ｒ3およびＲ4は、独立して、水素、アルキル（アルキルは、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルから選択される）、（ヒドロキシ）アルキル、または（ヘテロアリール）アルキル（（ヘテロアリール）アルキルは、（テトラゾリル）メチルである）（これらはいずれも、１個のＺ1bによって独立して適宜置換されていてもよい）、−ＮＲ12Ｒ13から選択され、あるいはＲ3およびＲ4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜８員の複素環（この環は、１個のＺ1bによって独立して適宜置換されていてもよいピペリジニル、およびモルホリニルから選択される）を形成する。
【００６２】
他の実施形態では、Ｒ3は水素であり、
Ｒ4は、アルキル、ハロアルキル、（ヒドロキシ）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（アリール）アルキルまたは（ヘテロアリール）アルキル（これらは原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1b、Ｚ2bおよびＺ3bによって独立して適宜置換されていてもよい）であり、
あるいはＲ3およびＲ4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、およびアゼチジニル（原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1b、Ｚ2bおよびＺ3bによって独立して適宜置換されていてもよい）から選択される３〜６員の複素環を形成する。
【００６３】
他の実施形態では、Ｒ6は、
（ａ）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（アリール）アルキル、または（ヘテロアリール）アルキル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1d、Ｚ2dおよびＺ3dによって独立して適宜置換されていてもよい）、あるいは
（ｂ）−ＳＲ7a、−ＳＯ2Ｒ10、−ＳＯ2ＮＲ8bＲ9b、Ｃ（Ｏ）Ｒ7a、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7a、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8aＲ9aである。
【００６４】
他の実施形態では、Ｒ6は、
（ａ）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（アリール）アルキル、または（ヘテロアリール）アルキル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1d、Ｚ2dおよびＺ3dによって独立して適宜置換されていてもよい）、あるいは
（ｂ）−ＳＲ7a、−ＳＯ2Ｒ10、−ＳＯ2ＮＲ8bＲ9b、Ｃ（Ｏ）Ｒ7a、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7a、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8aＲ9aであり、
上式で、Ｚ1d、Ｚ2dおよびＺ3dは、−Ｗ4−Ｖ4であり；
上式で、Ｗ4は、独立して
（１）結合、
（２）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキルであり、ならびに
上式で、Ｖ4は、独立して、
（１）Ｈ、
（２）アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル（これらはいずれも原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＶ1~5の（３）〜（１５）の基によって独立して適宜置換されていてもよい）、
（３）−Ｕ1−Ｏ−Ｙ5、
（４）−Ｕ1−Ｃ（Ｏ）t−Ｈ、−Ｕ1−Ｃ（Ｏ）t−Ｙ5（式中、ｔは１または２である）、
（５）−Ｕ1−ＳＯ3−Ｈ、または−Ｕ1−Ｓ（Ｏ）tＹ5、
（６）−Ｕ1−ハロ、
（７）−Ｕ1−ＮＹ2Ｙ3、
（８）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）−Ｙ1、
（８）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）−ＮＹ2Ｙ3、
（１０）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ5、
（１１）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｓ（Ｏ）2−Ｙ1、
（１２）−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｓ（Ｏ）2−ＮＹ2Ｙ3、
（１３）−Ｕ1−Ｃ（Ｏ）−ＮＹ2Ｙ3、
（１４）−Ｕ1−ＯＣ（Ｏ）−ＮＹ2Ｙ3
（１５）−Ｕ1−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｙ4）−Ｙ1であり、ならびに
Ｕ1は、結合である。
【００６５】
他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物であり、
式中、
Ｒ6は、１つもしくは複数のＺ1d、Ｚ2dおよびＺ3dによってさらに置換されていてもよい
【化９】
2008540547.tif 000011
である。
【００６６】
他の実施形態では、
Ｒ6は、
（ａ）Ｚ1d（式中、Ｚ1dは、１つもしくは複数のシアノ、ハロ、−ＯＨ、−ＯＹ、−Ｕ1−ＮＹ2Ｙ3、−Ｃ（Ｏ）tＨ、−Ｃ（Ｏ）tＹ、または、−Ｓ（Ｏ）tＹによってさらに独立して適宜置換されていてもよいアリールである）によって適宜置換されていてもよいアルキニル、
（ｂ）原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1d、Ｚ2dおよびＺ3dによって独立して適宜置換されていてもよいアリール、あるいは
（ｃ）−ＳＲ7a、−ＳＯ2Ｒ10、または−ＳＯ2ＮＲ8bＲ9bであり、
Ｚ1b、Ｚ2bおよびＺ3bは、−ＯＨ、−ＯＹ、−Ｕ1−ＮＹ2Ｙ3、−Ｃ（Ｏ）tＨ、−Ｃ（Ｏ）tＹ、−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）−Ｙ1、または−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ5から独立して選択される任意の置換基である。
【００６７】
他の実施形態では、
Ｒ6は、
（ａ）Ｚ1d（式中、Ｚ1dは、１つもしくは複数のシアノ、ハロ、−ＯＨ、−ＯＹ、−Ｕ1−ＮＹ2Ｙ3、−Ｃ（Ｏ）tＨ、−Ｃ（Ｏ）tＹ、または、−Ｓ（Ｏ）tＹによってさらに独立して適宜置換されていてもよいアリールである）によって適宜置換されていてもよいアルキニル、
（ｂ）原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1d、Ｚ2dおよびＺ3dによって独立して適宜置換されていてもよいアリール、あるいは
（ｃ）−ＳＲ7a、−ＳＯ2Ｒ10、または−ＳＯ2ＮＲ8bＲ9bであり、
Ｚ1b、Ｚ2bおよびＺ3bは、−ＯＨ、−ＯＹ、−Ｕ1−ＮＹ2Ｙ3、−Ｃ（Ｏ）tＨ、−Ｃ（Ｏ）tＹ、−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）−Ｙ1、または−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ5から独立して選択される任意の置換基であり、
上式で、
Ｕ1は、結合またはアルキレンであり、
Ｚ1cは、
（ａ）ＯＹ（式中、Ｙはアリールである）、あるいは
（ｂ）−ＯＨまたは−ＯＹ（式中、Ｙはアルキルである）によって適宜置換されていてもよいアリールであり、
Ｚ1d、Ｚ2dおよびＺ3dは、
（ａ）シアノ、ハロ、−ＯＨ、−ＯＹ、−Ｃ（Ｏ）tＨ、−Ｃ（Ｏ）tＹ、−Ｓ（Ｏ）tＹ、あるいは
（ｂ）１つもしくは複数のシアノ、ハロ、−ＯＨ、−ＯＹ、−Ｕ1−ＮＹ2Ｙ3、−Ｃ（Ｏ）tＨ、−Ｃ（Ｏ）tＹ、−Ｓ（Ｏ）tＹ、−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）−Ｙ1、−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）−ＮＹ2Ｙ3、−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ5、−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（＝ＮＶ1a）−ＮＹ2Ｙ3、−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（＝ＮＶ1a）−Ｙ1、−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）−Ｙ1、−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）−Ｙ1、または−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｓ（Ｏ）2−Ｙ1によって適宜置換されていてもよいアルキルまたはアルコキシ
から独立して選択される任意の置換基であり
上式で、
Ｕ1は、結合またはアルキレンである。
【００６８】
他の実施形態では、
Ｒ6は、
（ａ）Ｚ1d（Ｚ1dは、０〜１個のシアノ、ハロ、−ＯＨ、−ＯＹ、−Ｕ1−ＮＹ2Ｙ3、−Ｃ（Ｏ）tＨ、−Ｃ（Ｏ）tＹ、または、−Ｓ（Ｏ）tＹによってさらに独立して適宜置換されていてもよいフェニルである）によって適宜置換されていてもよいアルキニル、
（ｂ）原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1d、Ｚ2dおよびＺ3dによって独立して適宜置換されていてもよいフェニル、あるいは
（ｃ）−ＳＲ7aであり、
Ｚ1b、Ｚ2bおよびＺ3bは、−ＯＨ、−ＯＹ、−Ｕ1−ＮＹ2Ｙ3、−Ｃ（Ｏ）tＨ、−Ｃ（Ｏ）tＹ、−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）−Ｙ1、または−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ5から独立して選択される任意の置換基であり、
上式で、
Ｕ1は、結合またはアルキレン（アルキレンは、メチレン、エチレン、プロピレン、およびブチレンから選択される）であり、
Ｚ1cは、
（ａ）ＯＹ（式中、Ｙはフェニルである）、あるいは
（ｂ）０〜１個の−ＯＨまたは−ＯＹ（式中、Ｙはメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルから選択されるアルキルである）によって適宜置換されていてもよいフェニルであり、
Ｚ1d、Ｚ2dおよびＺ3dは、
（ａ）シアノ、ハロ、−ＯＨ、−ＯＹ、−Ｃ（Ｏ）tＨ、−Ｃ（Ｏ）tＹ、−Ｓ（Ｏ）tＹ、あるいは
（ｂ）１つもしくは複数のシアノ、ハロ、−ＯＨ、−ＯＹ、−Ｕ1−ＮＹ2Ｙ3、−Ｃ（Ｏ）tＨ、−Ｃ（Ｏ）tＹ、−Ｓ（Ｏ）tＹ、−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）−ＮＹ2Ｙ3、−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ5、−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（＝ＮＶ1a）−ＮＹ2Ｙ3、−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（＝ＮＶ1a）−Ｙ1、−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）−Ｙ1、−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｃ（Ｏ）−Ｙ1、または−Ｕ1−Ｎ（Ｙ4）−Ｓ（Ｏ）2−Ｙ1によって適宜置換されていてもよいアルキルまたはアルコキシ
から独立して選択される任意の置換基であり、
上式で、
Ｕ1は、結合またはアルキレン（アルキレンは、メチレン、エチレン、プロピレン、およびブチレンから選択される）である。
【００６９】
他の実施形態では、Ｒ6は、
（ａ）Ｚ1d（式中、Ｚ1dは、１つもしくは複数のシアノ、ハロ、−ＯＨ、−ＯＹ、−Ｕ1−ＮＹ2Ｙ3、−Ｃ（Ｏ）tＨ、−Ｃ（Ｏ）tＹ、または、−Ｓ（Ｏ）tＹによってさらに独立して適宜置換されていてもよいアリールである）によって適宜置換されていてもよいアルキニル、あるいは
（ｂ）原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1d、Ｚ2dおよびＺ3dによって独立して適宜置換されていてもよいアリール、
（ｃ）原子価が許す場合には、１つもしくは複数のＺ1d、Ｚ2dおよびＺ3dによって独立して適宜置換されていてもよいヘテロアリール、あるいは
（ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7a、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8aＲ9aである。
【００７０】
他の実施形態では、Ｒ7は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはハロアルキルである。
【００７１】
他の実施形態では、Ｒ7は水素である。
【００７２】
他の実施形態では、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、およびＹ4は、独立して、水素、アルキル（アルキルは、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルから選択される）、アリール（アリールは、フェニル、（アリール）アルキルである）から選択される。
【００７３】
他の実施形態は、化合物が実施例または表の化合物から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００７４】
他の実施形態は、医薬として許容される担体と、式（Ｉ）の化合物の治療有効量とを含む医薬組成物に関する。
【００７５】
他の実施形態は、炎症性もしくは免疫性疾患または障害を治療する方法に関し、少なくとも１種類の式（Ｉ）の化合物の治療有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む。
【００７６】
他の実施形態は、癌を治療する方法に関し、少なくとも１種類の式（Ｉ）の化合物の治療有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む。
【００７７】
他の実施形態は、関節リウマチ、喘息、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患、および乾癬から選択される炎症性もしくは免疫性疾患または障害を治療する方法に関する。
【００７８】
他の実施形態は、炎症性または免疫性疾患の治療のための薬剤の調製における式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００７９】
他の実施形態は、癌の治療のための薬剤の調製における式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００８０】
他の実施形態は、炎症性または免疫性疾患の治療のための薬剤の調製における式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００８１】
他の実施形態は、癌の治療のための薬剤の調製における式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００８２】
他の実施形態は、炎症性または免疫性疾患の治療のための薬剤の調製における式（Ｉ）の化合物の使用に関し、この疾患は、関節リウマチ、喘息、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患、および乾癬から選択される。
【００８３】
他の実施形態は、治療に使用するための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００８４】
本発明は、その精神または本質的特性から逸脱することなく、他の特定の形態で実施し得る。本発明は、本明細書において記載した本発明の代替の態様および実施形態のすべての組合せも包含する。本発明のさらなる実施形態を記述するために、本発明の任意およびすべての実施形態は、任意の他の実施形態と共になされ得ることが理解される。さらに、さらなる実施形態を記述するために、一実施形態の任意の要素は、実施形態のいずれかからの任意およびすべての他の要素と組み合わせられることを意味する。
【００８５】
（定義）
下記は、本明細書で使用する用語の定義である。本明細書においてある基または用語のために規定した最初の定義は、別段の指示がない限り、個別にまたは他の基の一部として本明細書を通してその基または用語に適用される。
【００８６】
本明細書で使用する場合、「置換されている」という用語は、指定された原子または環上の任意の１個または複数の水素が、指示された基から選択されたものによって置き換えられることを意味する（ただし、指定された原子または環状原子の通常の原子価を超えないこと、および置換によって安定した化合物がもたらされること）。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）である場合、原子上の２個の水素が置き換えられる。本明細書で使用する場合、「原子価が許す場合には、独立して適宜置換されていてもよい」という用語は、指定された可変部分上の任意の１個もしくは複数の水素が、指示された基から選択されたものによって独立して置き換えられることを意味する（ただし、指定された可変部分の通常の原子価を超えないこと、および置換によって安定した化合物がもたらされること）。
【００８７】
任意の可変部分（例えば、Ｒa）が、ある化合物の任意の構成要素または式中に複数回出現する場合は、その定義は、各々、すべての他の出現におけるその定義と無関係である。したがって例えば、ある基が０〜２個のＲaによって置換されていることが示される場合、前記基は２個までのＲa基によって適宜置換されていてもよく、Ｒaは、各々、Ｒaの定義から独立して選択される。また、置換基および／または可変部分の組合せも、このような組合せが安定的な化合物をもたらす場合のみ許容される。
【００８８】
置換基への結合が、環中の２個の原子を連結している結合に交差していることが示される場合、このような置換基は、この環上の任意の原子に結合し得る。置換基が、ある原子を介して所与の式の化合物の他の部分に結合し、その原子が示されずにこの置換基が記載されている場合は、このような置換基はその置換基において任意の原子を介して結合し得る。置換基および／または可変部分の組合せは、このような組合せが安定的な化合物をもたらす場合のみ許容される。
【００８９】
本発明の化合物は、１個もしくは複数の非対称的に置換されている炭素原子を含有する場合があり、光学活性な形態またはラセミ体中に単離することができることを理解されたい。光学活性な形態の調製方法は、当技術分野で周知であり、光学活性な出発物質からのラセミ体の分割または合成などである。特定の立体化学または異性体の形態が具体的に示されていない限り、ある構造のすべてのキラル、ジアステレオマー、ラセミ形態およびすべての幾何異性体の形態が対象とされる。示されまたは説明された化合物のすべての互変異性体も対象とされる。
【００９０】
本明細書で使用する場合、「アルキル」という用語は、単独で、または他の基の一部として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチル−ペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、その様々な分枝鎖異性体などの、１〜２０個の炭素、または１〜１０個の炭素、または１〜８個の炭素を含有する、直鎖および分枝鎖の炭化水素を示す。低級アルキル基、すなわち１〜４個の炭素原子のアルキル基は、他の実施形態である。
【００９１】
本明細書で使用する場合、「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを示し、「ハロアルキル」は、１個または複数のハロゲン（例えば−ＣvＦw（式中、ｖ＝１〜３およびｗ＝１〜（２ｖ＋１）である）によって置換された、特定の数の炭素原子を有する、分枝鎖および直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基、例えばＣＦ3を含むことを意図している。
【００９２】
本明細書で使用する場合、「アルケニル」という用語は、単独で、または他の基の一部として、ビニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、４−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、３−オクテニル、３−ノネニル、４−デセニル、３−ウンデセニル、４−ドデセニル、４，８，ｌ２−テトラデカトリエニルなどの、直鎖中に１〜６個の二重結合を含む、２〜２０個の炭素の直鎖または分枝鎖基、あるいは直鎖中の２〜１２個の炭素、または１〜８個の炭素を示す。
【００９３】
本明細書で使用する場合、「アルキニル」という用語は、単独で、または他の基の一部として、エチニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、４−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、２−ヘプチニル、３−ヘプチニル、４−ヘプチニル、３−オクチニル、３−ノニニル、４−デシニル、３−ウンデシニル、４−ドデシニルなどの、２〜１２個の炭素原子、または２〜４個の炭素原子と、少なくとも１つの炭素−炭素３重結合とを有する、直鎖または分枝鎖の炭酸水素基を示す。
【００９４】
「アルキル」という用語が、「（アリール）アルキル」中などのように他の基と共に使用されている場合は、この組合せは置換アルキル基を示すことを意味し、置換基の少なくとも１つは、組合せ中で具体的に指定した基である。例えば、「（アリール）アルキル」は、上記で定義した置換アルキル基を示し、置換基の少なくとも１つは、ベンジルなどのアリールである。
【００９５】
上記で定義したアルキル基が、２個の他の基に結合するための単結合を有する場合、それらは「アルキレン」基と呼ばれる。同様に、上記で定義したアルケニル基および上記で定義したアルキニル基がそれぞれ、２個の他の基に結合するための単結合を有する場合、それらはそれぞれ、「アルケニレン基」および「アルキニレン基」と呼ばれる。アルキレン基、アルケニレン基およびアルキニレン基の例には、
【化１０−１】
2008540547.tif 000012
【化１０−２】
2008540547.tif 000013
などが挙げられる。アルキレン基は、原子価が許す場合には、Ｚ1の定義において規定された１つもしくは複数の基によって独立して適宜置換されていてもよい。
【００９６】
本明細書で使用する場合、「シクロアルキル」という用語は、単独で、または他の基の一部として、単環式アルキル、二環式アルキルおよび三環式アルキルを含めた１〜３個の環を含有し、環を形成する全部で３〜２０個の炭素、または環を形成する３〜７個の炭素を含有する、飽和および部分不飽和（１個または２個の二重結合を含有する）の環状炭化水素基を示す。多重環シクロアルキルの環は、１個もしくは複数のスピロ結合によって、１個もしくは２個の芳香族環、シクロアルキル環または複素シクロ環に縮合、架橋および／または結合し得る。例示的なシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタジエニル、
【化１１】
2008540547.tif 000014
などが挙げられる。
【００９７】
本明細書で使用する場合、「シクロアルキレン」という用語は、遊離結合を含む「シクロアルキル」基を示し、したがって、
【化１２】
2008540547.tif 000015
などの連結基である。
【００９８】
当業者であれば、「ＣＯ2」という名称が本明細書において使用された場合、これは
【化１３】
2008540547.tif 000016
基を示すことが意図されていることが理解されよう。
【００９９】
「アルコキシ」という用語は、酸素原子１個（−Ｏ−）によって結合した上記で定義したアルキルまたは置換アルキル基、すなわち、−ＯＲd基（式中、Ｒdはアルキルまたは置換アルキルである）を示す。
【０１００】
「アルキルチオ」という用語は、硫黄原子（−Ｓ−）によって結合した上記で定義したアルキルまたは置換アルキル基、すなわち−ＳＲd基（式中、Ｒdは、アルキルまたは置換アルキルである）を示す。
【０１０１】
「アシル」という用語は、有機基に連結したカルボニル基、より詳細には、Ｃ（＝Ｏ）Ｒg基（式中、Ｒgは、本明細書に定義されているアルキル、アルケニル、置換アルキル、または置換アルケニルから選択することができる）を示す。
【０１０２】
「アルコキシカルボニル」という用語は、有機基（ＣＯ2Ｒg）（式中、Ｒgは上記でアシルのために定義した通り）に連結したカルボキシ基（
【化１４】
2008540547.tif 000017
）を示す。
【０１０３】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、クロロ、ブロモ、フルオロおよびヨードを示す。
【０１０４】
「ハロアルキル」という用語は、１個もしくは複数のハロ置換基を有する置換アルキルを意味する。例えば、「ハロアルキル」には、モノ、ビおよびトリフルオロメチルが含まれる。
【０１０５】
「ハロアルコキシ」という用語は、１つもしくは複数のハロ置換基を有するアルコキシ基を意味する。例えば、「ハロアルコキシ」には、ＯＣＦ3が含まれる。
【０１０６】
本明細書で使用する場合、「ａｒ」または「アリール」という用語は、単独で、または他の基の一部として、（フェニル、ビフェニル、ナフチル（１−ナフチルおよび２−ナフチルを含めた）およびアントラセニルなどの）環部分に６〜１４個の炭素を含有する芳香族同素環の（すなわち、炭化水素）単環式、二環式または三環式芳香族基を示し、そこに縮合した１〜３個のさらなる環（シクロアルキル、ヘテロシクロまたはヘテロアリール）を所望により含み得る。それらの例には、
【化１５−１】
2008540547.tif 000018
【化１５−２】
2008540547.tif 000019
などが挙げられる。
【０１０７】
本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」という用語は、単独で、または他の基の一部として、窒素、酸素または硫黄などの１〜４個のヘテロ原子を含めた５〜１０個の原子を含有する単環式および二環式の芳香環を示し、このような環はアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロ環に縮合し、ここで窒素および硫黄のヘテロ原子は、所望により酸化されていてもよく、および窒素のヘテロ原子は、所望により四級化されていてもよい。ヘテロアリール基の例には、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニル、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニル、
【化１６】
2008540547.tif 000020
などが挙げられる。
【０１０８】
式（Ｉ）の化合物において、ヘテロアリール基には、
【化１７】
2008540547.tif 000021
などが挙げられ、任意の利用可能な炭素または窒素原子において適宜置換されていてもよい。
【０１０９】
本明細書で使用する場合、「複素環」または「ヘテロシクロ」という用語は、単独で、または他の基の一部として、適宜置換されていてもよい、完全飽和または部分不飽和の環状基（例えば、３〜１３員の単環式、７〜１７員の二環式、または１０〜２０員の三環式の環構造、あるいは全部で３〜１０個の環状原子を含有する）を示し、少なくとも１個の炭素原子を含有する環中に少なくとも１個のヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を含有する複素環基の各環は、窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子から選択される１、２、３個または４個のヘテロ原子を有してもよく、ここで窒素および硫黄のヘテロ原子は、所望により酸化されていてもよく、窒素のヘテロ原子は、所望により四級化されていてもよい。複素環基は、原子価が許す場合には、環または環構造の任意のヘテロ原子または炭素原子に結合し得る。多環複素環の環は、１個もしくは複数のスピロ結合によって縮合、架橋および／または結合し得る。例示的な複素環基には、アゼチジニル、ピロリジニル、オキセタニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル、
【化１８−１】
2008540547.tif 000022
【化１８−２】
2008540547.tif 000023
などが挙げられる。
【０１１０】
式（Ｉ）の化合物中のヘテロシクロ基には、
【化１９−１】
2008540547.tif 000024
【化１９−２】
2008540547.tif 000025
が挙げられ、適宜置換されていてもよい。
【０１１１】
「環」という用語は、同素環（すなわち、本明細書で使用する場合、すべての環状原子が炭素である）、あるいは「複素環」（すなわち、本明細書で使用する場合、環状原子には、炭素およびＮ、Ｏおよび／またはＳから選択された１〜４個のヘテロ原子が含まれ、ヘテロシクロとも称される）を包含し、本明細書で使用する場合、これら（同素環または複素環）の各々は、飽和あるいは部分または完全不飽和（ヘテロアリールなど）でもよい。
【０１１２】
別段の指示がない限り、具体的に指定されたアリール（例えば、フェニル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、ヘテロシクロ（例えば、ピロリジニル）またはヘテロアリール（例えば、イミダゾリル）が参照される場合は、具体的な別段の指示がない限り、その参照は、必要に応じて、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロおよび／またはヘテロアリール基のために上記で列挙したものから選択される、０〜３個、または０〜２個の置換基を有する環が含まれることが意図されている。
【０１１３】
「ヘテロ原子」という用語には、酸素、硫黄および窒素が含まれる。
【０１１４】
「炭素環」という用語は、すべての環のすべての原子が炭素である、飽和もしくは不飽和の単環式または二環式環を意味する。したがって、この用語には、シクロアルキルおよびアリール環が含まれる。炭素環は置換されていてもよく、この場合は、置換基は、シクロアルキルおよびアリール基のために上記で列挙したものから選択される。
【０１１５】
環または基を示すために「不飽和」という用語が本明細書において使用される場合、この環または基は、完全不飽和または部分不飽和であり得る。
【０１１６】
式Ｉの化合物は塩を形成し、これも本発明の範囲内である。本明細書において、式Ｉの化合物を参照することは、別段の指示がない限り、その塩への参照が含まれると理解される。「塩」という用語は、本明細書において使用される場合、無機および／または有機の酸および塩基と形成される、酸性および／または塩基性塩を示す。さらに、式Ｉの化合物が、これらに限定されないがアミンまたはピリジン環などの塩基性部分、およびこれらに限定されないがカルボン酸などの酸性部分の両方を含有する場合は、双性イオン（「分子内塩」）が形成される場合があり、本明細書で使用する場合、「塩」という用語内に含まれる。医薬として許容される（すなわち、無毒性で生理学的に許容できる）塩が好ましいが、他の塩も、例えば調製の間に使用され得る単離または精製工程において有用である。式Ｉの化合物の塩は、例えば式Ｉの化合物を、塩を沈殿させる媒体中で、または水性媒体中で（凍結乾燥がこれに続く）、酸または塩基の当量などの一定の量と反応させることによって形成され得る。
【０１１７】
例示的な酸付加塩には、（酢酸またはトリハロ酢酸、例えば、トリフルオロ酢酸と形成されたものなどの）酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、（塩酸と形成された）塩酸塩、（臭化水素と形成された）臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、（マレイン酸と形成された）マレイン酸塩、（メタンスルホン酸と形成された）メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、琥珀酸塩、（硫酸と形成されたものなどの）硫酸塩、（本明細書において言及したものなどの）スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、（トシレート、ウンデカノエートなどの）トルエンスルホン酸塩などが含まれる。
【０１１８】
例示的な塩基性塩には、アンモニウム塩；ナトリウム塩、リチウム塩、およびカリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、［Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンと共に形成される］ヒドラバミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミンなどの有機塩基（例えば、有機アミン）を有する塩；およびアルギニン、リシンなどのアミノ酸を有する塩が挙げられる。塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）、およびその他などの作用剤によって四級化され得る。
【０１１９】
式Ｉの化合物、およびその塩は、その互変異性型で存在することができ、そこでは水素原子が分子の他の部分に入れ替わり、分子の原子間の化学結合がその結果として置き換わる。すべての互変異性型は、それらが存在する限りにおいて、本発明に含められることを理解すべきである。さらに、本発明の化合物は、トランスおよびシス異性体を有し、１つもしくは複数のキラル中心を含有し、したがって鏡像異性およびジアストレオマー形態で存在し得る。本発明には、すべてのこのような異性体、ならびにシスおよびトランス異性体の混合体、ジアステレオマーの混合物、およびエナンチオマー（光学異性体）のラセミ混合物が含まれる。化合物の（または不斉炭素の）立体配置（ｃｉｓ、ｔｒａｎｓまたはＲまたはＳ）について特別な言及がされてない場合は、異性体の任意の１種類または複数の異性体の混合物が対象とされる。調製方法には、出発物質としてラセミ化合物、エナンチオマー、またはジアステレオマーを使用することができる。鏡像異性またはジアステレオマー生成物を調製する場合は、それらは従来の方法によって、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶によって分離することができる。本発明の化合物は、遊離形または水和物形態でもよい。
【０１２０】
さらに、式Ｉの化合物は、プロドラッグ形態を有し得る。インビボで変換され生理活性剤（すなわち、式Ｉの化合物）をもたらすであろう任意の化合物は、本発明の範囲と趣旨内のプロドラッグである。
【０１２１】
例えば、式Ｉのプロドラッグ化合物は、カルボン酸エステル部分であり得る。カルボン酸エステルは、開示された環状構造上に見出されたカルボン酸官能基のいずれかをエステル化することによって好都合に形成され得る。プロドラッグの様々な形態は、当技術分野で周知である。このようなプロドラッグ誘導体の例としては、下記を参照されたい。
ａ）Design of Prodrugs，edited by H.Bundgaard、（Elsevier、1985）、およびMethods in Enzymology、Vol.42、pp.309-396、edited by K.Widder, et al.（Academic Press、1985）
ｂ）A Textbook of Drug Design and Development、edited by Krosgaard-LarsenおよびH.Bundgaard、Chapter 5、「Design and Application of Prodrugs」、by H. Bundgaard、pp.113-191(1991)
ｃ）H.Bundgaard、Advanced Drug Delivery Reviews、Vol.8, p.1-38(1992)；
ｄ）H.Bundgaard, et al.、Journal of Pharmaceutical Sciences、Vol.77、p.285(1988)および
ｅ）N.Kakeya, et al.、Chem Phar Bull、Vol.32、p.692(1984)
【０１２２】
式Ｉの化合物の溶媒和化合物（例えば、水和物）も、本発明の範囲であることをさらに理解するべきである。溶媒和の方法は一般に、当技術分野において公知である。
【０１２３】
「安定的な化合物」および「安定的な構造」は、反応混合物からの有用な程度の純度への単離、および効果的な治療剤への処方において存在し続けるのに十分に強い化合物であることを示すことを意味する。本発明は、安定的な化合物の実現を意図している。
【０１２４】
式Ｉの化合物の溶媒和化合物（例えば、水和物）も、本発明の範囲内に含まれるものとして意図されていることをさらに理解すべきである。
【０１２５】
「治療有効量」は、本発明の化合物単独の量、あるいは特許請求した化合物の組合せの量、あるいはＩＫＫを阻害するのに有効な、または炎症性疾患を治療もしくは予防するのに有効な他の有効成分と組み合わせた本発明の化合物の量が含まれることを意図している。
【０１２６】
本明細書で使用する場合、「治療する」または「治療」とは、哺乳動物、特にヒトの病状の治療を含み、（ａ）病状が哺乳動物において起こることを予防すること（特に、このような哺乳動物がその病状に罹患しやすいが、その病状を有していると診断されていない場合）、（ｂ）病状を抑制すること、すなわちその進行を抑止すること、ならびに／あるいは（ｃ）病状を軽減すること、すなわち病状の軽減をもたらすことが含まれる。
【０１２７】
（製造方法）
式Ｉの化合物は、下記のスキームＩ〜Ｖで例示される方法を参照することにより調製し得る。ここに示されているように、最終生成物は、式Ｉと同じ構造式を有する化合物である。式Ｉの任意の化合物は、適当な置換を伴う試薬を適切に選択することによって、スキームＩ〜Ｖにより生成し得ることが理解されよう。溶媒、温度、圧力、および他の反応条件は、当業者であれば用意に選択し得る。引用したすべての文書は、全内容が参照により本明細書中に組み込まれている。出発物質は、市販されているか当業者によって容易に調製される。化合物の構成要素は、本明細書のここまたは他の場所に定義されている。
【０１２８】
スキームＩで説明されている手順は、式Ｉの化合物を生成するであろう。４−ヒドロキシピリジン、Ｉ−１のニトロ化によって、公知の化合物Ｉ−２がもたらされ、次いで対応する公知のクロロ−ピリジンＩ−３に変換される。次いでメチルアミンなどのアミンを添加し、これまでに説明していない化合物Ｉ−４がもたらされる。両方のニトロ基を還元し、Ｉ−４を塩化スズ（ＩＩ）で処理することによって中間体トリアミノピリジンの塩素化を同時に行い、Ｉ−５を生成する。この重要な中間体は、オルトギ酸トリエチルと反応し、縮合イミダゾールＩ−６をもたらすことができる。還元条件下でのアミンのジアゾ化によって、イミダゾピリジンＩ−７がもたらされ、高い位置選択性でこれをメチルアミン、エチルアミン、パラ−メトキシベンジルアミンなどのアミンと反応させ、これをＢｏｃ無水物または同様の試薬で保護し、アミノ化合物Ｉ−８がもたらされる。クロロ基をアミンで置換することによって、ブッフバルトのアミノ化（例えば、Ｙｉｎ，Ｊ．、Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００２、１２４（２１）６０４３−６０４８を参照されたい）と通常称されるものによって容易に達成することができる。したがってＩ−８は、パラジウム触媒の存在下で、ベンゾフェノンイミンまたはリチウムビストリメチルシリルアミドと反応し（直接Ｉ−１０を生成する）、好ましくはリガンドとしてＸａｎｔｐｈｏｓ（登録商標）を使用してＩ−９がもたらされ、これは容易に加水分解してアミンＩ−１０を生成する。アミノピリジンＩ−１０と、Ｎ−ヨードスクシンイミドまたは銀トリフレートを有するＩ2などの他の求電子性のヨウ素種との反応によって、ヨードピリジンＩ−１１がもたらされるであろう。中間体Ｉ−１１およびアセチレンの薗頭反応によって、中間体Ｉ−１２がもたらされ、これは塩基またはパラジウム触媒の存在下で５ｅｎｄｏ−ｄｉｇ環化を容易に受けて、Ｉ−１３をもたらすことができる。トリフルオロ酢酸によるＢｏｃ保護基の除去によって、アニソールまたはチオアニソールなどの捕捉剤が存在するかしないかにかかわらず、式Ｉの化合物であるＩ−１４がもたらされる。
【化２０】
2008540547.tif 000026
【０１２９】
この系の８位で置換された化合物への移行は、スキームＩＩにおいて示すようなハロゲン化などの求電子性の芳香族置換反応とそれに続く変換によって起こることを想定することができる。したがってＩ−１４は、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミドによるハロゲン化を容易に受けて、中間体ＩＩ−１（ブロモが表されている）を生成することができる。この多用途の中間体は、いくつかの変換を受けることができる。本出願にとって特に重要であるのは、パラジウムまたはシアン化銅の存在下でのシアン化亜鉛との反応であり、これによって式Ｉの化合物であるＩＩ−２が生成する。また重要なのはＩＩ−１のカルボニル化であり、これによりこれも式Ｉの化合物であるＩＩ−４が生成する。あるいは、ＩＩ−４は、一酸化炭素ガスおよびパラジウム触媒の存在下で、適切なアルコールの存在下で、Ｉ−１２のカルボニル化環化から生じ、ＩＩ−３が生成し、これはトリフルオロ酢酸によって容易に脱保護され、アニソールまたはチオアニソールが存在するかしないかにかかわらず、ＩＩ−４がもたらされる。
【化２１】
2008540547.tif 000027
【０１３０】
あるいは、潜在的により多用途である式Ｉの化合物への経路が、スキームΙΙΙに示されている。ΙΙΙ−１は、スキームＩにおいて説明したように、Ｉ−１１との反応パートナーとしてトリメチルシリルアセチレンを使用して、環化工程を進めることによって調製することができる。インドール窒素の保護は、水素化ナトリウムなどの適切な塩基によって行うことができ、次いで二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｂｏｃ）2Ｏ）を添加して、ΙΙΙ−２がもたらされる。ｎ−ブチルリチウム、またはより穏やかな塩基であるリチウムジイソプロピルアミドによる選択的脱プロトン化（Ｖａｓｑｕｅｚ，Ｅ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２、６７  ７５５１−７５５２を参照されたい）と、その後のホウ酸トリイソプロピルなどのホウ素化試薬との反応によって、加水分解後に多用途の中間体ΙΙΙ−３がもたらされる。中間体ΙΙΙ−３は、鈴木カップリングと通常称されるものにおいて多種多様の基質と反応して、式Ｉの化合物であるΙΙΙ−４を生成することができる。
【化２２】
2008540547.tif 000028
【０１３１】
ピロール窒素上の置換は、スキームＩにおいて説明したように中間体Ｉ−８を使用して、ブッフバルト合成を用いて所望のアミンとの直接合成によって一般に行うことができる。場合によりスキームＩＶで説明したように、所望の置換を行うことがより便利であり得る。したがって、水素化ナトリウム、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムブトキシド、炭酸セシウムなどの適切な塩基による脱プロトン化である。
【化２３】
2008540547.tif 000029
【０１３２】
一般に、複素環の４位での置換は、中間体Ｉ−７中の活性のある塩素置換基から起こると想定することができる。場合によっては、複素環への経路を修飾することがより便利である。そのような一例を、スキームＶで説明する。
【化２４】
2008540547.tif 000030
【０１３３】
したがって、市販の４−クロロ−３−ニトロピリジンは、過マンガン酸カリウムの存在下で、ヒドロキシルアミンまたはアンモニアとの代替求核置換と一般に称されるものを受け、Ｖ−２をもたらすことができる。Ｂｏｃ誘導体としてのアミンの保護は、塩基としてＤＭＡＰを使用することによって補助され、Ｖ−４をもたらすことができる。ニトロ基の還元は、亜鉛、鉄などの金属還元として一般に知られているものなど、あるいは４０ｐｓｉまでの大気圧力で、炭上のパラジウム、酸化白金などの触媒の存在下で、水素ガスを使用するなどの種々の方法によって行って、中間体Ｖ−５を生成することができる。ジアミンＶ−５とオルトギ酸トリエチルとの反応によってＶ−６が生成し、トリフルオロ酢酸を使用して保護基を除去した後で、アミンＶ−７が生成する。銀トリフレートなどの触媒の存在下で、Ｎ−ヨードスクシンイミドまたはヨウ素によるＶ−７のヨウ素化によってＶ−８が生成する。スキーム１〜４での説明と同様の方法で、ヨードアミン種の反応によってＶ−９がもたらされるであろう。
【実施例】
【０１３４】
以下の実施例は、本発明の好ましい実施例を示し、特許請求の範囲に定義された本発明の範囲を限定するものではない。実施例で使用される略号を以下に定義する。実施例の化合物はそれが調製された実施例と工程により特定され（例えば、「Ａ１．１」は実施例Ａ１の工程１の表題化合物を示す）、または化合物が実施例の標題化合物である場合にのみ実施例で特定される（例えば、「Ａ２」は実施例Ａ２の標題化合物を示す）。
【０１３５】
略号
Ａｃ            アセチル
ＡｃＯＨ        酢酸
ａｑ．          水性の
ＣＤＩ          カルボニルジイミダゾール
Ｂｎ            ベンジル
Ｂｕ            ブチル
Ｂｏｃ          ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＤＩＥＡ        ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ        ジメチルアミノピリジン
ＤＭＡ          Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ          ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ          １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
Ｅｔ            エチル
ＥｔＯＨ        エタノール
Ｈ              水素
ｈ              時間
ｉ              イソ
ＨＰＬＣ        高圧液体クロマトグラフィー
ＨＯＡｃ        酢酸
ＨＯＢＴ        １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ローソン試薬    ［２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２−４−ジスルフィド
ＬＣ            液体クロマトグラフィー
Ｍｅ            メチル
ＭｅＯＨ        メタノール
ｍｉｎ．        分
Ｍ+            （Ｍ＋Ｈ）+
Ｍ+1          （Ｍ＋Ｈ）+
ＭＰ            融点
ＭＳ            質量分析
ｎ              ノルマル
ＰｈＣＯＮＣＳ  ベンゾイルイソチオシアネート
Ｐｄ／Ｃ        炭素担持パラジウム
Ｐｈ            フェニル
Ｐｒ            プロピル
ＰＳＩ          ポンド／平方インチ
Ｒｅｔ  Ｔｉｍｅ  保持時間
ｒｔまたはＲＴ  室温
ｓａｔ．        飽和
Ｓ−Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ    （Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
ｔ              ｔｅｒｔ
ＴＦＡ          トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ    フェノミネックス社、Ｍａｃｃｌｅｓｆｉｅｌｄ、Ｃｈｅｓｈｉｎｅ、英国
Ｘａｎｔｐｈｏｓ（登録商標）  （９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス［ジフェニルホスフィン］
ＹＭＣ          ＹＭＣ社、ウィルミントン、ノースカロライナ州２０４０３
【０１３６】
保持時間決定のために使用したＨＰＬＣ条件；
ＬＣＭＳ条件＝Ａ：
２分グラジエント、Ａ中０〜１００％Ｂ（Ａ；９０／１０ 水／メタノール中０．１％ＴＦＡ；Ｂ；１０／９０ 水／メタノール中０．１％ＴＦＡ）フェノミネックス４．６×３０ｍｍＳ−５  ＯＤＳカラムを使用
ＬＣＭＳ条件＝Ｂ：
４分グラジエント、Ａ中０〜１００％Ｂ（Ａ；９０／１０ 水／メタノール中０．１％ＴＦＡ；Ｂ；１０／９０ 水／メタノール中０．１％ＴＦＡ）ウォーターズサンファイヤーＣ１８（４．６×５０ｍｍ）を使用
条件Ｃ：
ＨＰＬＣ：カラム：ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４．６×５０ｍｍ；グラジエント時間：４分；流速＝４ｍｌ／分；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ−９０％水−０．２％Ｈ3ＰＯ4；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ−１０％水−０．２％Ｈ3ＰＯ4；開始％Ｂ＝０；最終％Ｂ＝１００。
条件Ｄ：
キラルＨＰＬＣ：カラムＡＤ ４．６×２５０ｍｍ；ヘキサン類／ＭｅＯＨ／イソプロパノール（８４／８／８）（アイソクラティック）。
条件Ｅ：
キラルＨＰＬＣ：カラムＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ １０μｍ ４．６×２５０ｍｍ；％Ｂ＝６０％アイソクラティック；流速＝１ｍｌ／分；溶媒Ａ＝ヘプタン；溶媒Ｂ＝５０％ＭｅＯＨ−５０％ＥｔＯＨ
条件Ｆ：
キラルＨＰＬＣ：カラムキラルＣＥＬ ＯＪ １０μｍ ４．６×２５０ｍｍ；％Ｂ＝２０％アイソクラティック；流速＝２ｍｌ／分；溶媒Ａ＝ＣＯ2；溶媒Ｂ ＭｅＯＨ−０．５％ＤＥＡ。
条件Ｇ：
ＨＰＬＣ：カラム：ＹＭＣ ２０×１００ｍｍ Ｓ−５；グラジエント時間：１０分；流速＝２０ｍｌ／分；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ−９０％水−０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ−１０％水−０．１％ＴＦＡ；開始％Ｂ＝２０；最終％Ｂ＝１００。
条件Ｈ：
キラルＨＰＬＣ：カラムキラルＣＥＬ ＯＤ １０μｍ ４．６×２５０ｍｍ；％Ｂ＝３５％アイソクラティック；流速＝２ｍｌ／分；溶媒Ａ＝ＣＯ2；溶媒Ｂ ＭｅＯＨ−０．１％ＤＥＡ。
すべてのシステムは、２５４ｎｍまたは２２０ｎｍの検出波長を利用した。
【０１３７】
一般的に、他に断らない限り、反応は窒素雰囲気下に実施した。
【０１３８】
マイクロ波中で行ったことが明確なこれらの実験は、パーソナルケミストリー（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）により製造されているスミスシンセサイザー（ＳｍｉｔｈＳｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ）（商標）中かまたはＣＥＭマイクロウェーブ（ＣＥＭ ｍｉｃｒｏｗａｖｅ）により製造されているディスカバー（Ｄｉｓｃｏｖｅｒ）（商標）マイクロウェーブ中のいずれかで実施した。このマイクロ波加熱炉は、６０〜２５０℃の間で選択できる温度を発生する。マイクロ波は、自動的に０〜２９０ＰＳＩである圧力を監視する。保持時間および温度は報告される。
【０１３９】
（実施例Ａ１）
１，６−ジヒドロ−Ｎ，１−ジメチル−７−フェニルイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
【化２５】
2008540547.tif 000031
Ａ１
Ａ１．１：３，５−ジニトロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン
【化２６】
2008540547.tif 000032
Ａ１．１
４−ヒドロキシピリジン（４０．０ｇ、０．４２ｍｏｌ）を、発煙硝酸（１４０ｍｌ）および硫酸（５００ｍｌ）に少しずつ加えた。得られた混合物を１４０℃に１２時間加熱した。反応混合物を氷浴中冷却し、氷（５００ｍｌ）上に注意深く注ぎ入れた。沈殿した黄色固体を濾取し、真空乾燥させると、Ａ１．１（７０．０ｇ、９０％）が得られた。1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.06 (2H, s). HPLC (B): 98.9%, 保持時間 = 0.173分, LC/MS (M-H)+ = 184.
【０１４０】
Ａ１．２：（３，５−ジニトロ−ピリジン−４−イル）メチルアミン
【化２７】
2008540547.tif 000033
Ａ１．２
Ａ１．１（１０．０ｇ、０．０５１ｍｏｌ）を、オキシ塩化リン（２５ｍｌ）とＰＣｌ5（１７．０ｇ、０．０８２ｍｏｌ）との混合物に少しずつ加えた。反応混合物を窒素雰囲気下に１２時間加熱還流させた。反応混合物を室温に冷却し、オキシ塩化リンを真空で除去した。残渣を乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）に懸濁させ、０℃に冷却した。メチルアミン（３２ｍｌ、ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．０６４ｍｏｌ）を窒素雰囲気下２０分かけて滴下添加し、得られた溶液を１時間かけて室温に加温した。反応混合物を真空で蒸発させ、残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）に懸濁させ、次いでこれを濾過し、濾液を真空で蒸発させると粗製の生成物が得られた。粗製の生成物をメタノール（１００ｍｌ）から再結晶すると、Ａ１．２が黄褐色固体として得られた（７．２ｇ、２工程で７１％）。ＨＰＬＣ（Ｂ）：９８％、保持時間＝１．５８分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝１９９。
【０１４１】
Ａ１．３：２，６−ジクロロ−Ｎ’−メチル−ピリジン−３，４，５−トリアミン
【化２８】
2008540547.tif 000034
Ａ１．３
Ａ１．２（６０．０ｇ、０．３０ｍｏｌ）の濃塩酸（３００ｍｌ）溶液を９０℃に加熱した。塩化錫（ＩＩ）（８５．０ｇ、０．４５ｍｏｌ）を、最初の１当量の塩化錫を加える際に知られているように激しく泡立ちながら、１時間かけて少しずつ加えた。反応混合物をさらに１時間加熱した後、さらに塩化錫（２８．０ｇ、０．１５ｍｏｌ）を加え、さらに２時間加熱し続けた。反応混合物を０℃に冷却し、濃水酸化アンモニウム（２００ｍｌ）で慎重に塩基性化した。沈殿した固体を濾別し、濾液を酢酸エチル（５×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空で蒸発させると、Ａ１．３が茶褐色固体（２８．０ｇ、４６％）として得られた。ＨＰＬＣ（Ｂ）：９８％、保持時間＝１．５８分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝２０８。
【０１４２】
Ａ１．４：７−アミノ−４，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
【化２９】
2008540547.tif 000035
Ａ１．４
オルソギ酸トリエチル（２５．０ｍｌ、０．１５ｍｏｌ）を、Ａ１．３（２８ｇ、０．１４ｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（４００ｍｌ）懸濁液に一度に加えた。反応混合物を４時間加熱還流させ、次いで室温に冷却した。反応混合物を真空で蒸発させると、Ａ１．４が茶褐色粉末として得られた。1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.20 (1H, s), 5.49 (2H, br. s), 4.07 (3H, s). HPLC (A): 98%, 保持時間 = 0.78分, LC/MS (M+H)+ = 218.
【０１４３】
Ａ１．５：４，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
【化３０】
2008540547.tif 000036
Ａ１．５
亜硝酸ナトリウム（５．２８ｇ；７６．５ｍｍｏｌ）の水（１７ｍｌ）溶液を、Ａ１．４（１１．３ｇ；５２ｍｍｏｌ）の次亜リン酸（５０重量％水溶液、１５０ｍＬ）攪拌溶液に０℃から５℃で５分かけて少しずつ加えた。反応混合物を室温に加温し、さらに４０分間攪拌した。混合物を氷浴（０℃から５℃）に冷却し、水酸化ナトリウム水溶液（水１００ｍＬ中５５ｇ）を加えることによりｐＨを＞１０に合わせた。得られた懸濁液を濾過した。濾過ケーキを水ですすぎ、吸引乾燥すると、Ａ１．５が９．９ｇ（９７％）得られた。ＨＰＬＣ：９９％、保持時間＝０．９２分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝２０２．０６（２０４．０４、２０６．０２）。
【０１４４】
Ａ１．５への代替経路
Ａ１．６：２，６−ジクロロ−４−メチルアミノ−ピリジン
【化３１】
2008540547.tif 000037
Ａ１．６
メチルアミン（エタノール中８Ｍ溶液、５ｍｌ；４０ｍｍｏｌ）を、市販されている２，４，６−トリクロロピリジン（５ｇ；２７．４ｍｍｏｌ）の無水エタノール（５０ｍｌ）攪拌溶液に滴下添加した。５５〜６０℃に２４時間加熱した後、混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣に水（５０ｍｌ）を加えた後、得られた懸濁液を濾過し、白色の濾過ケーキを水（３×１０ｍｌ）で洗浄した。空気乾燥した後、固体をジクロロメタン（２５ｍｌ）に懸濁させ、１０分間攪拌した。濾過し、ジクロロメタンですすぎ、乾燥させると、Ａ１．６（２．４５ｇ、５１％）が白色固体として得られた。ＨＰＬＣ（Ａ）：９５％、保持時間＝１．１６分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝１７７．００（１７８．９９）。
【０１４５】
代替調製例：
２，４，６−トリクロロピリジン（１８００ｇ、９．８９ｍｏｌ）をエタノール（１８００ｍＬ）に溶解した。４０％メチルアミンのエタノール溶液（６．３Ｌ）を、反応温度を２０〜２５℃の間で維持して１時間４０分かけて加えた。反応物を室温で１４時間攪拌し、濃縮した。生成物を濾過し、メチルｔ−ブチルエーテル（１，５００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させると、Ａ１．６（１２００ｇ、６８％）が得られた。
【０１４６】
Ａ１．７：２，６−ジクロロ−４−メチルアミノ−３−ニトロ−ピリジン
【化３２】
2008540547.tif 000038
Ａ１．７
固体のＡ１．６（３．５ｇ、１９ｍｍｏｌ）を、０℃で攪拌した濃硫酸に少しずつ加えた。発泡が観察された。９０％発煙硝酸（３．５ｍｌ）を、内温が６℃未満に維持される速度で滴下添加した。添加が完了した（４５分）後、溶液を１０分攪拌した。反応混合物を氷〜１００ｇに注ぎ入れ、得られた水性混合物をジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を水（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4／Ｎａ2ＳＯ4）させ、濃縮した。残渣を濃硫酸（２５ｍｌ）に溶解し、室温で３０分攪拌した。反応混合物を氷に注ぎ入れると黄色の懸濁液が得られ、これを濾過し、乾燥させると、Ａ１．７（２．４５ｇ、４９％）が黄色固体として得られた。ＨＰＬＣ（Ａ）：９５％、保持時間＝１．１６分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝１７７．００（１７８．９９）。
【０１４７】
代替調製例：
硫酸（１．４Ｌ）を０℃に冷却し、Ａ１．６（７００ｇ、３．９５ｍｏｌ）を温度が−５℃と０℃との間に維持されるように１．５時間の期間をかけて少しずつ加えた。反応物が０℃で維持されるように、発煙硝酸（７００ｍＬ）を１時間かけて加え、反応物を０℃で１時間攪拌し、氷に注ぎ入れた。反応混合物をジクロロメタン（３×３Ｌ）で抽出し、溶媒を減圧下に除去すると、Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−Ｎ−メチルニトロアミド（５３５ｇ、６１％）が得られた。
【０１４８】
注意−Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−Ｎ−メチルニトロアミドは問題なく調製してきたが、この種の中間体は（機械的衝撃や加熱を避け、遮蔽板の後ろで操作するなどの）注意をして取り扱うべきである。
【０１４９】
硫酸（１．１Ｌ）を０℃に冷却した。反応温度を０℃で（〜１時間）維持しながら、中間体のニトロアミド（５３５ｇ、２．４ｍｏｌ）を硫酸に少しずつ加えた。反応混合物を１時間攪拌した。アリコートを分析すると、ニトロアミドが消失していた。反応混合物を氷に注ぎ入れ、１．５時間後、生成物をジクロロメタン（３×２Ｌ）に抽出し、溶媒を減圧下に（温度＝３５℃）除去した。ｎ−ヘキサンを加えることにより残渣を結晶化し、固体を採取すると、Ａ１．７（５００ｇ、８１％）が得られた。
【０１５０】
Ａ１．５：４，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
【化３３】
2008540547.tif 000039
Ａ１．５
Ａ１．７（２．４ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、ＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ（９．７ｇ、４３ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（２０ｍｌ）のメタノール（８０ｍｌ）混合物を１時間還流させた。揮発物を真空で除去した後、中間体（３，４−ジアミノ−２，６−ジクロロ−Ｎ4−メチルピリジン）をメタノール（８０ｍｌ）に溶解し、オルソギ酸トリメチル（１０ｍｌ）を加えた。３０分還流させた後、さらにオルソギ酸トリメチル（１０ｍｌ）を加え、３０分間加熱し続けた。揮発物を真空で除去した後、残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）と２ＮのＮａＯＨ（１５０ｍｌ）との間で分配した。有機層を２ＮのＮａＯＨ（１５０ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濃縮すると、Ａ１．５（２．１２ｇ、９７％）が黄褐色固体として得られた。ＨＰＬＣ（Ａ）：９８％、保持時間＝０．９４分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝２０２．０５（２０４．０４、２０６．０２）。
【０１５１】
代替調製例：
塩化アンモニウム（７８７ｇ）を室温で水（５Ｌ）に加えた。鉄（１．０ｋｇ、１８ｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃に加熱した。Ａ１．５（５００ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を〜１時間かけて少しずつ加えた（泡立ちが観察された）。反応混合物を９０℃で１時間維持し、その後反応混合物をＴＬＣ分析すると出発物は残っていないことを示した。反応混合物を３０℃に冷却し、酢酸エチル（５Ｌ）を反応物に加え、混合物を濾過して鉄を除去した。層を分離し、水層をさらに酢酸エチルで洗浄した。有機層を合わせ、溶媒を減圧下に除去すると、中間体（３，４−ジアミノ−２，６−ジクロロ−Ｎ4−メチルピリジン、３６０ｇ、８３％）が得られ、これをエタノール（１，０５８ｍＬ）に溶解した。オルソギ酸トリエチル（１０５８ｍＬ、６．３７ｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を８０℃にゆっくり加熱した。反応混合物を８０℃で〜１５時間維持し、５０℃に冷却し、溶媒を減圧下に蒸留除去した。ｎ−ヘキサンを加え、生成物を結晶化し、濾取し、乾燥させると、Ａ１．７（３３６ｇ、７４％、Ａ１．５基準）が得られた。
【０１５２】
Ａ１．８：４−メチルアミノ−６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
【化３４】
2008540547.tif 000040
Ａ１．８
Ａ１．５（９．９ｇ；４９ｍｍｏｌ）とメチルアミン（エタノール中８Ｍ溶液、８０ｍｍｏｌ、１００ｍｌ）との混合物を８２℃に２４時間加熱した。揮発物を真空で除去した後、残渣を水（３０ｍＬ）で摩砕し、濾過し、乾燥させると、Ａ１．８（８．８９ｇ、９３％）が黄褐色固体として得られた。ＨＰＬＣ（Ａ）：９９％、保持時間＝０．９８分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝１９７．１６（１９９．０６）。
【０１５３】
代替調製例：
Ａ１．７（２６０ｇ、１．３ｍｏｌ）およびエタノール中４０％メチルアミン（３．０Ｌ）をオートクレーブに仕込み、１１０〜１２０℃の間で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下に蒸発除去した。残渣を水（１５Ｌ）で摩砕し、次いでヘキサン（５Ｌ）で洗浄し、乾燥させると、Ａ１．８（２２８ｇ、９０％）が得られた。
【０１５４】
Ａ１．９：４−［Ｎ−（メチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル）アミノ］−６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
【化３５】
2008540547.tif 000041
Ａ１．９
Ａ１．８（８．８９ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）の混合物を無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、−７８℃で維持した浴中で冷却した。ビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、５６ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）を１０分かけて加え、反応混合物を−７８℃でさらに２５分間攪拌した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１０．４ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、低温浴を除去した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去した。粗製の生成物を酢酸エチル２５０ｍＬに溶解し、水（２×１００ｍＬ）で、続いてブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）により精製すると、Ａ１．９（９．０７ｇ、６８％）が得られた。ＬＣＭＳ保持時間２．５１分、Ｍ＋Ｈ＋＝２９７．１５。
【０１５５】
代替調製例：
Ａ１．８（５０ｇ、０．２６ｍｏｌ）をＴＨＦ（２．５Ｌ）に溶解し、−２５℃と−２０℃との間で維持した。ビス（トリメチルシリル）アミドナトリウムのＴＨＦ中１Ｍ溶液（４００ｍＬ、０．４０ｍｏｌ）を３０分かけて加えた。反応混合物を−２５℃と−２０℃との間で３０分間維持し、ジｔｅｒｔブチルジカーボネート（１４０ｇ、０．６４ｍｏｌ）を３０分かけて加えた（僅かに発熱が観察された）。反応混合物を−２０℃で〜３時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去した。残渣を水（２Ｌ）と酢酸エチル（３Ｌ）との間で分配した。層を分離し、水層をさらに酢酸エチル（１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、溶媒を減圧下に除去すると、粗製の固体が得られ、これをｎ−ヘキサンと共に１時間攪拌し、濾過し、さらにヘキサンで洗浄し、乾燥させると、Ａ１．９（６２ｇ、８２％）が得られた。
【０１５６】
Ａ１．１０：ｔｅｒｔ−ブチル６−（ジフェニルメチレンアミノ）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル（メチル）カーバメート
【化３６】
2008540547.tif 000042
Ａ１．１０
Ａ１．９（９．００ｇ、３０．６４ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（１００ｍＬ）に溶解し、ベンゾフェノンイミン（８．６９ｇ、４６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリジンアセトン）ジパラジウム（０）（１．６９ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（登録商標）（１．６０ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１６ｇ、４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１５℃に５時間加熱し、室温に冷却した。反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、１０分間攪拌した。固体を濾取した。溶液を蒸発させることによりさらなる生成物が得られ、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物を合わせると、Ａ１．１０（１３．８５ｇ、〜１００％）が得られた。Ｍ＋Ｈ+４４２．２４。
【０１５７】
代替調製例：
アルゴン気流をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４８０ｍＬ）に３０分間通した。Ａ１．９（４０ｇ、０．１４ｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（３３．５ｍＬ、０．２０ｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（登録商標）（１．６０ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリジンアセトン）ジパラジウム（０）（９．５ｇ、０．０１ｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１６ｇ、４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物にさらに２０分間アルゴンを通した。次いで反応混合物をアルゴン雰囲気下１１０℃で８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで摩砕し、乾燥させると、Ａ１．１０（４４ｇ、７４％）が得られた。
【０１５８】
Ａ１．１１：ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル（メチル）カーバメート
【化３７】
2008540547.tif 000043
Ａ１．１１
Ａ１．１０（１３．８５ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却した。１ＮのＨＣｌ（６４ｍＬ）を滴下添加し、さらに２０分間攪拌した。有機層を分離し、取っておいた。水酸化ナトリウムを加えることにより水層を中和し、塩化ナトリウムを飽和させ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。すべての有機層を合わせ、濃縮した。残渣を無水エーテル（１００ｍＬ）で摩砕し、濾過すると、Ａ１．１１（８．３１ｇ、９８％）が得られた。Ｍ＋Ｈ+＝２７８．２９。
【０１５９】
代替調製例：
Ａ１．１０（４２ｇ、０．０９５ｍｏｌ）をＴＨＦ（３１０ｍＬ）に懸濁させ、氷−塩浴中で冷却した。反応温度を０℃から５℃の間に維持しながら（〜３０分）ＨＣｌ（０．５Ｎ、３９２ｍＬ）を滴下添加した。反応混合物を酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で洗浄し、層を分離した。有機層をＮａＯＨ水溶液（１８％溶液）でｐＨ１２まで塩基性化し、抽出し、蒸発させると、Ａ１．１１（２１ｇ、８０％）が得られた。
【０１６０】
Ａ１．１２：ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−７−ヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル（メチル）カーバメート
【化３８】
2008540547.tif 000044
Ａ１．１２
Ａ１．１１（８．０ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２６０ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却した。Ｎ−ヨードコハク酸イミド（６．８７ｇ、２９ｍｍｏｌ）を攪拌しながら少しずつ加えた。反応混合物をさらに３０分間攪拌し、次いで溶媒を減圧下に除去した。残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル）上で精製すると、Ａ１．１２（８．７３ｇ、７５％）が得られた。Ｍ＋Ｈ+＝４０４．０２。
【０１６１】
代替調製例：
Ａ１．１１（２５．０ｇ、９０．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（７００ｍＬ）に懸濁させ、氷−エタノール浴中で冷却した。次いでアセトニトリル（２００ｍＬ）に溶解したＮ−ヨードコハク酸イミド（ＮＩＳ）（１９．５ｇ、８４．７ｍｍｏｌ）を、反応内温を０℃未満に維持しながら、Ａ１．１１の懸濁液に１時間かけて滴下添加した。ＮＩＳを７０ｍＬ加えた後、反応混合物は均一になった。完全にＮＩＳを加えた後、反応混合物を０℃でさらに１５分間攪拌し、その後亜硫酸水素ナトリウム溶液（２Ｍ、０℃で１時間かけて５００ｍＬを滴下添加した）でクエンチした。有機層を分離し、真空で蒸発させた。得られた水層をジクロロメタン（３×３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を最初の蒸発させた残渣に加え、もう一度真空で蒸発させた。この残渣をジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶解し、水（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、脱色活性炭（５ｇ）と共に攪拌し、その後濾過し、セライト上に予め吸着させた。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン→酢酸エチルグラジエント）により精製すると、黄色固体（３１．３ｇ）が得られ、これを無水メタノール（４０ｍＬ）中でスラリー化し、次いで濾過すると、純粋なＡ１．１２（２６．６ｇ）が得られた。濾液を真空で蒸発させ、スラリー化／濾過工程を繰り返す（２回）と、合計２９．４ｇ（８１％）のＡ１．１２が得られた。Ｍ+−１００（１００％）＝３０４．１９、Ｍ+＋Ｈ+＝４０４．１７、Ｍ+＋Ｎａ＝４２６．１４。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 7.97 (s, 1H), 5.78 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 1.31 (s, 9H).
【０１６２】
Ａ１．１３：ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−１−メチル−７−（２−フェニルエチニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル（メチル）カーバメート
【化３９】
2008540547.tif 000045
Ａ１．１３
ヨウ化銅（５．０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４．０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）それぞれを、Ａ１．１２（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、フェニルアセチレン（２８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１１ｍｌ、０．７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍｌ）混合物に、窒素雰囲気下室温で一度に加えた。得られた混合物を４０℃に２４時間加熱した後、室温に冷却し、真空で蒸発させた。溶離液として酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、Ａ１．１３（６２ｍｇ）が得られた。ＬＣ／ＭＳフェノメネックス（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）Ｓ５  ４．６×３０ｍｍ（２分グラジエント）実測値：１．５１分でＭ＋Ｈ＝３７８．２７。
【０１６３】
代替調製例：
Ａ１．１２（１．０ｇ、２４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６．８０ｍＬ）懸濁液を、溶媒にアルゴンを吹き込むことにより脱気した。フェニルアセチレン（０．６８ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を、続いてジクロロビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウムＩＩ（０．１０ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２８．４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、および脱気したジイソプロピルアミン（９．２ｍＬ）を加えた。圧力管を封止し、直ちに６０℃の油浴に浸し、３０分間攪拌した。反応混合物を真空下に蒸発乾固した。粗製の生成物をＥｔＯＡｃ（４５ｍＬ）と水との間で分配した。分離後、ＥｔＯＡｃ層を水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、減圧下に濃縮すると、茶褐色物１．０ｇが得られた。ヘキサン：ＥｔＯＡｃグラジエントで溶離するシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーを行うと、Ａ１．１３（０．９４ｇ、９８％）が淡黄色粉末として得られた。ＨＰＬＣ（条件Ｃ）：９２．９％、保持時間２．９１分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝３７８．４。
【０１６４】
Ａ１．１４（代替調製例）：ｔｅｒｔ−ブチルメチル（１−メチル−７−フェニル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）カーバメート
【化４０】
2008540547.tif 000046
Ａ１．１４
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、２．９１ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）を、Ａ１．１３（０．８８ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１４．７ｍＬ）溶液に加えた。反応溶液を８０℃で３５分間攪拌した。さらにカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（０．３５ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間攪拌し続けた。ＤＭＡを真空下に除去した。水（２０．０ｍＬ）を加え、０℃に冷却した後、沈殿物を濾取し、氷水ですすぎ、真空下に乾燥させると、Ａ１．１４（０．７０ｇ、７９．５％）が淡黄褐色固体として得られた。ＨＰＬＣ（Ｃ）：９２．４％、保持時間２．７６分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝３７８．２７
【０１６５】
Ａ１：１，６−ジヒドロ−Ｎ，１−ジメチル−７−フェニルイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ、０．０４ｍｌ、０．０４ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下Ａ１．１３（９．３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（０．４ｍｌ）溶液に滴下添加した。得られた混合物を８０℃に２時間加熱した後、室温に冷却し、水（０．５ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、真空で蒸発させた。残渣（Ａ１．１４）を直ちにＴＦＡに溶解し、室温で２時間攪拌した後、真空で蒸発させ、分取ＨＰＬＣにより精製すると、Ａ１（３．２ｍｇ）が灰白色固体として得られた。ＬＣ／ＭＳフェノメネックス（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）Ｓ５  ４．６×３０ｍｍ（２分グラジエント）実測値：１．３１０分でＭ＋Ｈ+＝２７８．２２。1H-NMR (MeOD)  8.05 (s, 1H), 7.71-7.66 (m, 2H), 7.40-7.30 (m, 2H), 7.25-7.18 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.04 (s, 3H)および3.22 (s, 3H).
【０１６６】
（実施例Ａ２）
３−［１，５−ジヒドロ−１−メチル−４−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］ベンゾニトリル
【化４１】
2008540547.tif 000047
Ａ２
Ａ２．１：３−（２−（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾニトリル
【化４２】
2008540547.tif 000048
Ａ２．１
市販されている３−ヨードベンゾニトリル（２５ｇ、０．１０９ｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２．０８ｇ、０．０１０９ｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（３．８２ｇ、０．００５４ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４５．７ｍｌ、０．３２７ｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（２５０）溶液に、トリメチルシリルアセチレン１２．８ｇ（０．１３１ｍｏｌ）を０℃で１０分かけて滴下添加した。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をさらにジクロロメタンで希釈し、セライト上で濾過し、濾液を濃縮した。溶離液として９５：５石油エーテル／酢酸エチルを用いるシリカゲル（６０〜１２０）カラムクロマトグラフィーにより粗製物を精製した。Ａ２．１（２０ｇ、９２％）が茶褐色固体として得られた。1H NMR, 400 MHz, CDCl3: 7.79 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 0.26 (s, 9H).
【０１６７】
Ａ２．２：３−エチニルベンゾニトリル
【化４３】
2008540547.tif 000049
Ａ２．２
Ａ２．１（２０ｇ、０．０１ｍｏｌ）のメタノール４００ｍｌ溶液に、水酸化カリウム０．２８ｇ（０．００５ｍｏｌ）の水３ｍｌ溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を水６００ｍｌで希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、濃縮した。石油エーテル中５％酢酸エチルを用いる６０〜１２０シリカゲルカラムにより粗製の生成物を精製すると、Ａ２．２（１０．７ｇ、８４％）が灰白色固体として得られた。1H NMR, 400 MHz, CDCl3: 7.78 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 3.21 (s, 1H).
【０１６８】
Ａ２．３：ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−７−（２−（３−シアノフェニル）エチニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル（メチル）カーバメート
【化４４】
2008540547.tif 000050
Ａ２．３
Ａ１．１２（１．４８ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１５５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、３−エチニルベンゾニトリル（Ａ２．２）（９３０ｍｇ、７．３２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２ｍＬ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に加えた。反応混合物を９０℃で５０分間加熱し、冷却し、溶媒を減圧下に除去した。溶離液として酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、Ａ２．３（９６０ｍｇ、６５％）が得られた。Ｍ＋Ｈ+＝４０３．２１。
【０１６９】
代替調製例：
Ａ１．１２（８．０ｇ、１９．８５ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８４０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、３−エチニルベンゾニトリル（Ａ２．２）（３．２ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６０ｍＬ）それぞれを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に加え、得られた混合物に窒素を５分間吹き込んだ。反応混合物を窒素雰囲気下９０℃で２０分間加熱した後、室温に冷却し、溶媒を真空で蒸発させた。溶離液として酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、Ａ２．３（６．５ｇ、８１％）が得られた。ＨＰＬＣ  ＹＭＣ  Ｓ−５  ４．６×３３ｍｍ（２分グラジエント）：保持時間２．８０分、Ｍ＋Ｈ+＝４０３．２１
【０１７０】
Ａ２．４：３−［１，６−ジヒドロ−１−メチル−４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］ベンゾニトリル
【化４５】
2008540547.tif 000051
Ａ２．４
Ａ２．３（９６０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（１２ｍＬ）に溶解した。カリウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ、２．６ｍｌ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃で維持した油浴中２０分間加熱した。反応物を室温に冷却し、溶媒を減圧下に除去した。溶離液として酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、Ａ２．４（５１７ｍｇ、５４％）が得られた。Ｍ＋Ｈ+＝４０３．３４。
【０１７１】
代替調製例：
Ａ２．３（６．８ｇ、１６．８４ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（８５ｍＬ）に溶解した。カリウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ、１６．９４ｍｌ、１６．９４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃で維持した油浴中２０分間加熱した。反応物を室温に冷却し、溶媒を減圧下に除去した。溶離液として酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、Ａ２．４（４．３３ｇ、６４％）が得られた。ＨＰＬＣ  ＹＭＣ  Ｓ−５  ４．６×３３ｍｍ（２分グラジエント）：保持時間２．８０分、Ｍ＋Ｈ+＝４０３．３４。
【０１７２】
Ａ２．５：３−［１，６−ジヒドロ−１−メチル−４−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］ベンゾニトリル
Ａ２．４（１２ｍｇ、３０ｍｍｏｌ）をＴＦＡと塩化メチレンとの１：１混合物に溶解し、１時間攪拌した。揮発物を減圧下に除去し、逆相カラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、Ａ２（６．８ｍｇ、７５％）が得られた。ＬＣ／ＭＳフェノメネックス（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）Ｓ５  ４．６×３０ｍｍ（２分グラジエント）実測値：１．２３分でＭ＋Ｈ+＝２０３．２３。1H-NMR (d6-DMSO): 12.2 (br s, 1H), 8.32 (br s, 2H) 8.17-8.15 (m, 1H), 7.64-7.59 (m, 3 H), 7.45 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.04 (s, 3H).
【０１７３】
（実施例Ａ３）
７−［３−（アミノメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−Ｎ，１−ジメチル−イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミントリフルオロ酢酸塩
【化４６】
2008540547.tif 000052
Ａ３
Ａ３．１：７−［３−（アミノメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−Ｎ，１−ジメチル−イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミン）
【化４７】
2008540547.tif 000053
Ａ３．１
Ａ２．４（１．２ｇ、２．９ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ、１００％エタノール）に溶解した。溶液をアンモニアガスで飽和した。ラネーニッケル（スパチュラ１杯、〜１ｇ）を水、続いてエタノールで洗浄し、次いで反応混合物に加えた。水素ガスの風船を反応混合物に取り付け、室温で２４時間攪拌した。生成物を濾過し、溶媒を減圧下に除去すると、Ａ３．１（１．１４ｇ、９４％）が得られた。Ｍ＋Ｈ+＝４０７．２８。
【０１７４】
代替調製例：
Ａ２．４（５．６ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を予めアンモニアガスで飽和させたエタノール（３００ｍＬ、１００％エタノール）に溶解した。ラネーニッケル（スパチュラ１杯、〜１ｇ）を水、続いてエタノールで洗浄し、次いで反応混合物に加えた。水素ガスの風船を反応混合物に取り付け、室温で１８時間攪拌した。セライトを通して反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下に除去すると、Ａ３．１（５．７ｇ、９８％）が得られた。ＨＰＬＣ  ＹＭＣ  Ｓ−５  ４．６×３３ｍｍ（２分グラジエント）：保持時間１．２８分、Ｍ＋Ｈ+＝４０７．２８。
【０１７５】
Ａ３．２：７−［３−（アミノメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−Ｎ，１−ジメチル−イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミントリフルオ酢酸塩
Ａ３．１（１．１４ｇ、２．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却した。トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加え、反応混合物を室温に加温し、３０分間攪拌した。溶媒を減圧下に除去すると、Ａ３（１．３２ｇ、８８％）が得られた。Ｍ＋Ｈ+＝３０７．２４。1H NMR (MeOD) : δ 8.20 (br s 1H), 7.72-7.68 (m, 3H), 7.46 (t, J= 7hz, 1 H), 7.28 (d, J = 7 hz, 1H), 7.18 (s, 1H). 4.17 (s, 3H), 2.05 (s, 3H).
【０１７６】
（実施例Ａ４）
Ｎ−［［３−［１，６−ジヒドロ−１−メチル−４−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル］アセトアミド、塩酸塩
【化４８】
2008540547.tif 000054
Ａ４
Ａ４．１：Ｎ−［［３−［１，６−ジヒドロ−１−メチル−４−（メチル−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル］アセトアミド
【化４９】
2008540547.tif 000055
Ａ４．１
Ａ３．１（３０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（０．５ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（８．６ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を氷浴中で冷却した。塩化アセチル（６．１ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を１０分間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム（０．５ｍＬ）を加え、混合物をさらに５分間攪拌し、生成物を濾取した。
【０１７７】
Ａ３．１（４２０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、塩化アセチル（１０．３ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（７ｍＬ）を用い、上記に詳述した手順と同様の手順を用いて、さらなるロットを同時に調製した。２つのロットの生成物を合わせると、Ａ４．１（４３７ｍｇ、８８％）が得られた。Ｍ＋Ｈ+＝４４９．１８。
【０１７８】
Ａ４．２：Ｎ−［［３−［１，６−ジヒドロ−１−メチル−４−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル］アセトアミド
Ａ４．１（４３７ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解した。ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（５．４ｍＬ）を加え、反応混合物を油浴中で４時間加熱した。溶媒を減圧下に除去した。生成物を無水エーテルで摩砕し、濾過し、真空乾燥させると、Ａ４（３５０ｍｇ、９４％）が白色固体として得られた。M+H+ = 349.33 1H NMR δ 8.25, (s, 1H), 7.75-7.65 (m, 2H), 7.45 (t, J= 7hz, 1 H), 7.28 (d, J = 7hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.19 (s, 3H), 2.05 (s, 3H).
【０１７９】
（実施例Ａ５〜Ａ５２）
以下に示すスキームに従った類似の合成により、実施例Ａ５〜Ａ５２を調製した。
【化５０】
2008540547.tif 000056
Ｂｏｈｄａｎ ＸＴ（登録商標）反応器中の個々のウェルに、カルボン酸のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）０．２５Ｍ溶液１５０μＬ（０．０３８ｍｍｏｌ；１．２５当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールのＤＭＦ１Ｍ溶液３７．５μＬ（０．０３８ｍｍｏｌ、１．２５当量）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミドハイクロライドの０．２５Ｍ溶液１５０μＬ（０．０３８ｍｍｏｌ；１．２５当量）を加えた。反応器をオービタルシェーカーにより１０分間攪拌した。次いでアミンのＤＭＦ０．２モル溶液１５０μＬ（０．０３ｍｍｏｌ；１当量）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１５０；５当量）をそれぞれの反応器ウェルに加え、反応器を６５℃で１６時間攪拌した。ライブラリーを遠心蒸発により乾燥させ、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）３０容量％溶液６００μＬを（ＢＯＣ基を有していた）それぞれの反応器に加えることによりＢＯＣ基を除去し、反応器を２時間攪拌した。ライブラリーを遠心蒸発により乾燥させ、ＤＭＦ６００μＬおよびメタノール（ＭｅＯＨ）６００μＬに溶解した。それぞれの反応器の全内容物をＳＴＲプレートに移し、質量に基づく分画を利用する標準分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｈ2Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＴＦＡ、グラジエント１５分かけて３５〜９０％ＭｅＯＨ、２０×１００ｍｍ  ５μｍ  ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａカラム）により精製した。精製した試料を１：１／ＭｅＯＨ：ＤＣＥに再構成し、風袋を計測した２．５ｍＬのプラスティック製マイクロチューブに移し、遠心蒸発により乾燥させ、秤量した。最終生成物をＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｈ2Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＴＦＡ）により分析した。この方法により調製した実施例を表Ａ１に記載する。
【０１８０】
【表１−１】
2008540547.tif 000057
【表１−２】
2008540547.tif 000058
【表１−３】
2008540547.tif 000059
【表１−４】
2008540547.tif 000060
【表１−５】
2008540547.tif 000061
【表１−６】
2008540547.tif 000062
【表１−７】
2008540547.tif 000063
【０１８１】
実施例Ａ６の代替調製例
（実施例Ａ６）
Ｎ−［［３−［１，５−ジヒドロ−１−メチル−４−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル］トリメチルアセトアミド塩酸塩
【化５１】
2008540547.tif 000064
Ａ６
Ａ６．１：Ｎ−［［３−［１，５−ジヒドロ−１−メチル−４−（メチル−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル］トリメチルアセトアミド
【化５２】
2008540547.tif 000065
Ａ６．１
Ａ３（３．０ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（１．５４ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を氷浴中で冷却した。トリメチルアセチルクロリド（０．７８ｍＬ、９．２４ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を１０分間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム（３．０ｍＬ）を加え、混合物をさらに５分間攪拌し、生成物を濾取すると、Ａ６．１（３．１９ｇ、８８％）が得られた。ＨＰＬＣ  ＹＭＣ  Ｓ−５  ４．６×３３ｍｍ（２分グラジエント）：保持時間１．７５分、Ｍ＋Ｈ+＝４９１．４１。
【０１８２】
Ａ６．２：Ｎ−［［３−［１，５−ジヒドロ−１−メチル−４−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル］トリメチルアセトアミド塩酸塩
ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（２５．０ｍＬ）をＡ６．１（３．１９ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）に加え、反応混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、生成物を無水エーテルで摩砕し、濾過し、真空乾燥させると、Ａ６（２．７６ｇ、９４％）が黄色粉末として得られた。ＨＰＬＣ  ＹＭＣ  Ｓ−５  ４．６×３３ｍｍ（２分グラジエント）：保持時間１．５３分、Ｍ＋Ｈ+＝３９１．４６。1H NMR (500MHz,) δ 8.27, (s, 1H), 7.59-7.56 (m, 2H), 7.37 (t, J= 7hz, 1 H), 7.21 (d, J = 7hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.27 (s, 3H)および1.21 (s, 9H). 13C NMR (400MHz, DMSO) δ 177.8, 144.6, 141.3, 132.8, 131.8, 129.3, 125.6, 123.3, 122.7, 98.0, 95.0, 45.7, 42.5, 38.5, 34.0, 28.0, 27.9, 8.9.
【０１８３】
実施例Ａ１７の代替調製例：
（実施例Ａ１７）
Ｎ−［［３−［１，５−ジヒドロ−１−メチル−４−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル］−３−メトキシプロパンアミド塩酸塩
【化５３】
2008540547.tif 000066
Ａ１７
Ａ１７．１：Ｎ−［［３−［１，５−ジヒドロ−１−メチル−４−（メチル−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル］−３−メトキシプロパンアミド
【化５４】
2008540547.tif 000067
Ａ１７．１
ＥＤＣ（３．２１ｇ、１４．３７ｍｍｏｌ）を、３−メトキシプロピオン酸（０．９１ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．７２ｇ、１１．０１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１１ｍＬ）の乾燥アセトニトリル（１５０ｍＬ）混合物に一度に加えた。２０分間攪拌した後、Ａ３（２．１０ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を真空で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製すると、Ａ１７．１（２．１ｇ、８３％）が得られた。ＨＰＬＣ ＹＭＣ Ｓ−５ ４．６×３３ｍｍ（２分グラジエント）：保持時間１．６６分、Ｍ＋Ｈ+＝４９３．４８。
【０１８４】
Ａ１７．２：Ｎ−［［３−［１，５−ジヒドロ−１−メチル−４−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル］−３−メトキシプロパンアミド塩酸塩
ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（２５．０ｍＬ）をＡ１７．１（２．０ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）に加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、生成物を無水エーテルで摩砕し、濾過し、真空乾燥させると、Ａ１７（１．５ｇ、９４％）が白色粉末として得られた。ＨＰＬＣ ＹＭＣ Ｓ−５ ４．６×３３ｍｍ（２分グラジエント）：保持時間１．３６分、Ｍ＋Ｈ+＝３９３．３９。1H NMR (500MHz, DMSO) δ 12.14 (s, 1H), 8.95 (br. s, 1H), 8.44-8.41 (m, 1H), 7.74-7.70 (m, 2H), 7.40 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.26 (d, J= 2.0Hz, 1H), 7.17 (d, J=7.6Hz, 1H), 4.33 (d, J=5.8Hz, 2H), 4.17 (s, 3H), 3.59 (t, J= 6.4Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.44 (t, J= 6.4Hz, 2H).
【０１８５】
（実施例Ａ５３〜Ａ６４）
実施例Ａ１と同様の方法で実施例Ａ５３〜Ａ６４を調製した。それゆえ、市販されているかまたは容易に調製されるか（工程Ａ２．１およびＡ２．２で記載した通りの、ならびに以下に記載した方法と同様の方法で実施した）のいずれかであるアセチレン類との（Ａ１．１３の調製で詳細に記載した通りの、および同様の方法に実施した）園頭型カップリングと一般的に言われているカップリング反応に中間体Ａ１．１２を供した。工程Ａ１．１４に詳細を記載した方法で、表Ａ２における実施例へとアセチレンを環化した。実施例Ａ５７およびＡ５８を、ラセミ体のＡ５６を出発物としてキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（登録商標）４．６×２５０ｍｍ、１ｍＬ／分の流速でヘキサン／メタノール／イソプロパノール８４：８：８を用いて）により分割した。
【０１８６】
アセチレン中間体類
実施例５６として：
Ａ５６．１：１−（３−ブロモフェニル）エタンアミン
【化５５】
2008540547.tif 000068
Ａ５６．１
市販されている３−ブロモアセトフェノン（３０ｇ、０．１５０８ｍｏｌ）、ギ酸（４７ｍＬ）およびホルムアミド（７０ｍＬ）の混合物を２２０℃に５時間加熱した。得られた茶褐色液を室温に冷却し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、濃縮した。得られた茶褐色液をエタノール（３７５ｍＬ）および濃ＨＣｌ（７５ｍＬ）に溶解し、混合物を終夜還流させた。エタノールを完全に除去し、水層をエーテルおよび酢酸エチルで洗浄して、すべての非塩基性不純物を除去した。水層を１０％水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、濃縮すると、Ａ５６．１（２６ｇ、８６．６５％）が得られた。この化合物をさらには精製せずに次の工程に使用した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.38 (d, 3H), 4.1 (q, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.51 (s, 1H). LS-MS (M-H)+ = 200.
【０１８７】
Ａ５６．２：ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−ブロモフェニル）エチルカーバメート
【化５６】
2008540547.tif 000069
Ａ５６．２
Ａ５６．１（１５ｇ、０．０７５ｍｏｌ）のクロロホルム（１５０ｍＬ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１８ｇ、０．０８２５ｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、室温で終夜攪拌した。溶媒を真空下に除去し、溶離液として石油エーテル中５％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより化合物を精製すると、Ａ５６．２（２０．６ｇ、９４％）が白色固体として得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.4 (m, 12 H), 4.8 (bs, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.4 (m, 1H), 7.45 (s, 1H). LS-MS (M-H-Boc+CH3CN)+ = 244.
【０１８８】
Ａ５６．３：ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−イニル）フェニル）エチルカーバメート
【化５７】
2008540547.tif 000070
Ａ５６．３
Ａ５６．２（２２ｇ、０．０７３ｍｏｌ）を窒素下トリエチルアミン（２２０ｍＬ）に溶解し、ヨウ化銅（０．６９５ｇ、０．００３６ｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１．５３ｇ、０．００２１ｍｏｌ）を加えた。この混合物に、２−メチル−３−ブチルノ−２−オール（９．２４ｇ、０．１０９ｍｏｌ）をゆっくり加え、８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を濃縮して溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水続いてブラインで洗浄した。有機層を減圧下に濃縮し、石油エーテル中５％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、Ａ５６．３（２０ｇ、９０％）が得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.42 (bs, 12H), 1.63 (s, 6H), 4.7 (bs, 1H), 7.29 (m, 3H), 7.36 (s, 1H).
【０１８９】
Ａ５６．４：ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−エチニルフェニル）エチルカーバメート
【化５８】
2008540547.tif 000071
Ａ５６．４
Ａ５６．３（２０ｇ、０．０６５ｍｏｌ）をイソプロピルアルコールに溶解し、粉末の水酸化カリウム（９．２２ｇ、０．１６４ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃に５時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水、ブラインで洗浄し、濃縮した。石油エーテル／酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製すると、Ａ５６．４（６．５ｇ、４０％）が得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.22 (d, 3H), 1.36 (s, 9H), 4.17 (s, 1H), 4.59 (t, 1H), 7.32 (m, 3H), 7.40 (s, 1H), 7.45 (s, 1H). LS-MS (M + Na) = 268.
【０１９０】
実施例Ａ６０として：
Ａ６０．１：（２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）エチニル）トリメチルシラン
【化５９】
2008540547.tif 000072
Ａ６０．１
市販されている５−ブロモ−２−クロロアニソール（１．０ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（１．０７ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５ｍＬ）を無水トルエン（１５ｍＬ）に加え、窒素でパージすることにより脱気した。ビス（アセテート）ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムＩＩ（３４０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を〜９５℃に３０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過して触媒を除去し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル２０：１で溶離するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、Ａ６０．１（８０７ｍｇ、７５％）が得られた。1H NMR (400 MHz): δ 7.40-7.25 (m, 2H), 7.10-7.00 (m, 1H), 3.90, (s, 3H), 0.24 (s, 9H).
【０１９１】
Ａ６０．２：１−クロロ−４−エチニル−２−メトキシベンゼン
【化６０】
2008540547.tif 000073
Ａ６０．２
Ａ６０．１（８０７ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３５ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却した。ＴＨＦ中テトラＮ−ブチルアンモニウムフルオリド１Ｍ溶液（４ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温に加温し、さらに２０分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル１００ｍＬに希釈した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、Ａ６０．２（６８６ｍｇ、８２％）が得られた。1H NMR (400 MHz): δ 7.30-6.90 (複雑な多重項, 3 H), 3.80 (s, 3 H).
【０１９２】
【表２−１】
2008540547.tif 000074
【表２−２】
2008540547.tif 000075
a１ｍＬ／分の流速でヘキサン／メタノール／イソプロパノール８４：８：８を用いる、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（登録商標）４．６×２５０ｍｍ
【０１９３】
Ａ５６およびＡ５７の代替調製例：
Ａ５６．１ａ：Ｎ−（１−（３−ブロモフェニル）エチル）アセトアミド
【化６１】
2008540547.tif 000076
Ａ５６．１ａ
Ａ５６．１（１．０ｇ、５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５７６ｍｇ、５．６３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、０〜５℃で塩化アセチル（５７６ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０〜５℃で１０分間、次いで室温で１０分間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１５ｍｌ）、水（１５ｍｌ）、次いでブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。混合物を濾過し、溶液を減圧下に濃縮すると、Ａ５６．１ａ（１．１２５ｇ、９３％）が得られた。ＨＰＬＣ：６８％、保持時間：２．４４８分（条件Ｂ）。LC/MS (M+H)+ = 244.08, 1H-NMR (60775-143)
【０１９４】
Ａ５６．１ｂ：Ｎ−（１−（３−エチニルフェニル）エチル）アセトアミド
【化６２】
2008540547.tif 000077
Ａ５６．１ｂ
Ａ５６．１ａ（１．１２５ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）、（トリメチルシリル）アセチレン（１．１ｍｌ、７．７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３４８ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５ｍｌ）のトルエン（１５ｍｌ）溶液を、溶液に窒素を吹き込むことにより脱ガスし、次いで９５℃で３０分間攪拌した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮した。酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、ＴＭＳアセチレン中間体が得られた。生成物を０〜５℃でＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解し、Ｂｕ4ＮＦ（２ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加え、反応混合物を１０分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈した。有機相を水（２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過し、減圧下に濃縮すると、粗製の生成物が得られ、ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ（３／７から１００％ＥｔＯＡｃ）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりこれを精製すると、Ａ５６．１ｂ（３４５ｍｇ、４０％）が得られた。ＨＰＬＣ：７１％、保持時間：２．１９８分（条件Ｂ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝１８８．１５。
【０１９５】
Ａ５６．１ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル７−（（３−（１−アセトアミドエチル）フェニル）エチニル）−６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル（メチル）カーバメート
【化６３】
2008540547.tif 000078
Ａ５６．１ｃ
Ａ１．１２（２．０ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）、Ａ５６．１ｂ（１．３８ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２０８ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２０ｍｌ）のＤＭＦ（１４ｍＬ）溶液を、溶液に窒素を吹き込むことにより脱気し、次いで９０℃で５０分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍｌ）で希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（５０ｍｌ）で、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、分離した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。混合物を濾過し、溶媒を減圧下に除去した。ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ（２００／１０／１）を用いてシリカゲルカラム上で残渣を精製すると、Ａ５６．１ｃ（８４４ｍｇ、３７％）が得られた。ＨＰＬＣ：９６％、保持時間：２．７５３分（条件Ａ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４６３．２。
【０１９６】
Ａ５６．１ｄ：Ｎ−［１−［３−［１，６−ジヒドロ−１−メチル−４−（Ｎ−メチル−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］エチル］アセトアミド
【化６４】
2008540547.tif 000079
Ａ５６．１ｄ
Ａ５６．１ｃ（８４４ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（１０ｍｌ）に溶解した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．６ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加え、反応混合物を８０℃で５０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（２００／１５／１）を用いてシリカゲルカラム上で残渣を精製すると、Ａ５６．１ｄ（６４８ｍｇ、７７％）が得られた。ＨＰＬＣ：９６％、保持時間：２．５７２分（条件Ａ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４６３．３。
【０１９７】
Ａ５６．１ｅ：Ａ５６．１ｄのキラル分割
【化６５】
2008540547.tif 000080
化合物Ａ５６．１ｄ（１００ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）をキラル分割に供すると、Ａ５６．１ｅ（２９．４ｍｇ、５９％）が得られた。ＨＰＬＣ：＞９８％、保持時間：２．５６５分（条件Ａ）。キラルＨＰＬＣ：１００％ｅｅ。保持時間：９．９１３分（条件Ｄ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４６３．３。1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.03 (1 H, s), 7.77 (1 H, s), 7.70 (1 H, d, J=8.14 Hz), 7.37 (1 H, t, J=7.63 Hz), 7.24 (1 H, d, J=7.63 Hz), 7.19 (1 H, s), 5.01 (1 H, q, J=6.95 Hz), 4.13 (3 H, s), 3.32 (3 H, s), 1.93 (3 H, s), 1.45 (3 H, d, J=7.12 Hz), 1.31 (9 H, s), 1.08 (3 H, d, J=6.10 Hz), およびA56.1f (30.1mg, 60%).
ＨＰＬＣ：＞９８％、保持時間：２．５７７分（条件Ａ）。キラルＨＰＬＣ：９８．４％ｅｅ。保持時間：１３．４２７分（条件Ｄ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４６３．３、1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.03 (1 H, s), 7.77 (1 H, s), 7.70 (1 H, d, J=8.14 Hz), 7.37 (1 H, t, J=7.88 Hz), 7.24 (1 H, d, J=7.63 Hz), 7.19 (1 H, s), 5.01 (1 H, d, J=7.12 Hz), 4.13 (3 H, s), 3.32 (3 H, s), 1.93 (3 H, s), 1.45 (3 H, d, J=7.12 Hz), 1.31 (9 H, s), 1.08 (3 H, d, J=6.10 Hz).
【０１９８】
（実施例Ａ５６）
【化６６】
2008540547.tif 000081
Ａ５６．１ｅ（２９ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）に溶解し、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１ｍｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で９０分間加熱した。混合物を室温に冷却し、Ｅｔ2Ｏ（２ｍｌ）を加え、得られた混合物を１０分間攪拌した。固体を集め、乾燥させると、Ａ５６（２３．７ｍｇ、９５％）が得られた。ＨＰＬＣ：＞９８％、保持時間：１．９５７分（条件Ａ）。キラルＨＰＬＣ：＞９８％ｅｅ。保持時間：５．２５分（条件Ｅ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝３６３．３、1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.12 (1 H, s), 7.61 (1 H, s), 7.55 (1 H, d, J=7.63 Hz), 7.35 (1 H, t, J=7.88 Hz), 7.23 (1 H, d, J=7.63 Hz), 4.92 - 5.00 (1 H, m), 4.08 (3 H, s), 3.18 (3 H, s), 1.90 (3 H, s), 1.41 (3 H, d, J=7.12 Hz).
【０１９９】
Ａ５７
【化６７】
2008540547.tif 000082
Ａ５６．１ｆ（３０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）に溶解し、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１ｍｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で９０分間加熱した。混合物を室温に冷却し、Ｅｔ2Ｏ（２ｍｌ）を加えた。反応混合物を１０分間攪拌した。固体を集め、乾燥させると、Ａ５７（２３．１ｍｇ、８９％）が得られた。ＨＰＬＣ：＞９８％、保持時間：１．９７５分（条件Ａ）。キラルＨＰＬＣ：９２％ｅｅ。保持時間：７．２６分（条件Ｅ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝３６３．３、1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.61 (1 H, s), 7.55 (1 H, d, J=7.63 Hz), 7.35 (1 H, t, J=7.88 Hz), 7.23 (1 H, d, J=7.63 Hz), 7.10 (1 H, s), 6.06 (1 H, s), 4.96 (1 H, d, J=7.12 Hz), 4.08 (3 H, s), 3.18 (3 H, s), 1.90 (3 H, s), 1.41 (3 H, d, J=7.12 Hz).
【０２００】
（実施例Ａ６５）
１，６−ジヒドロ−１−メチル−４−（メチルアミノ）−７−フェニル−メチルエステルイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボン酸
【化６８】
2008540547.tif 000083
Ａ６５
Ａ１．１３（９７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（７０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および塩化銅（ＩＩ）二水和物（１３１ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を無水メタノール（６．５ｍＬ）に加え、窒素でパージすることにより脱気した。塩化パラジウム（５．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、反応物をステンレス鋼のボンベ中に仕込み、一酸化炭素で２０ｐｓｉに加圧した。反応物を６０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、真空にして一酸化炭素を除去し、空気を加えることにより大気圧にした。溶媒を減圧下に除去した。残渣を飽和塩化アンモニウム溶液（５ｍＬ）および濃水酸化アンモニウム（５ｍＬ）で処理し、クロロホルム（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製の生成物を分取ＨＰＬＣにより精製すると、１，６−ジヒドロ−Ｎ，１−ジメチル−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−７−フェニルイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミンが得られた。ＢＯＣ保護化生成物をトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）に溶解し、２０分間攪拌し、減圧下に濃縮すると、Ａ６５（４２ｍｇ、３７％）が得られた。Ｍ＋Ｈ＋＝３３６．２６。1H NMR (400 MHz) MEOD δ 8.15 (s, 1 H), 7.66 (t, J = 2.5 Hz, 2 H), 7.46 (s, 3 H), 4.24 (s, 1.5H), 3.92 (s, 1.5H), 3.29 (s, 3H).
【０２０１】
（実施例Ａ６６）
Ｎ−［［３−［１，６−ジヒドロ−１−メチル−４−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル］尿素
【化６９】
2008540547.tif 000084
Ａ６６
Ａ３．１（２１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解した。トリメチルシリルイソシアネート（１３．５μＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃に３０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いでトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、混合物を０．５時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、分取逆相ＨＰＬＣにより生成物を精製すると、Ａ６６（７．８ｍｇ、３３％）が得られた。Ｍ＋Ｈ＋＝３５０．３５。1H NMR (400 MHz) DMSO δ 11.90 (s, 1H), 8.20 (s, 1H). 7.8-7.70 (m, 2H), 7.40-7.30 (t, 1H), 7.18-7.08 (m, 2H), 6.43 (br s, 1H), 4.20 (d, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.05 (s, 3H).
【０２０２】
（実施例Ａ６７）
Ｎ−［［３−［１，６−ジヒドロ−１−メチル−４−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル］グアニジン
【化７０】
2008540547.tif 000085
Ａ６７
Ａ３．１（２１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、および１，３−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−メチル−２−チオプセイド尿素をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（２１μＬ、０．０５３ｍｍｏｌ）および塩化水銀（１５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル１０ｍＬで希釈した。固体を濾別し、濾液を減圧下に蒸発させた。分取逆相ＨＰＬＣ上で残渣を精製すると、ｂｏｃ−保護化中間体であるＮ−［［３−［１，６−ジヒドロ−１−メチル−４−（Ｎ−ｔブチルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル］グアニジンが得られた。固体を塩化メチレン（０．５ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、反応混合物を０．５時間攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発させると、Ａ６７（１７ｍｇ、５９％）が得られた。Ｍ＋Ｈ＋＝３４９．３４。1H NMR (400 MHz) MEOD δ 8.2 (s, 1H), 7.82-7.78 (m, 2H), 7.50 (t, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.18 (s, 3H). 3.33 (s, 3H).
【０２０３】
（実施例Ａ６８）
７−［３−（アミノメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−１−メチル−イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
【化７１】
2008540547.tif 000086
Ａ６８
Ａ６８．１：Ｎ−（４−メトキシベンジル）−６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン
【化７２】
2008540547.tif 000087
Ａ６８．１
Ａ１．５（１７．６ｇ、８７．６ｍｍｏｌ）およびパラメトキシベンジルアミン（４０ｍＬ）を１１０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水でクエンチした。生成物が沈殿し、濾取し、空気乾燥させると、Ａ６８．１（２４．６ｇ、９３％）が得られた。Ｍ＋Ｈ＋＝３０５．２５、３０５．２４。
【０２０４】
Ａ６８．２：ｔｅｒｔ−ブチル４−メトキシベンジル（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）カーバメート
【化７３】
2008540547.tif 000088
Ａ６８．２
Ａ６８．１（５．０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ＴＨＦ中１Ｍのナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２１ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を２時間かけて加え、−７８℃で２５分間攪拌した。ジｔｅｒｔブチルジカーボネート（４．０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に加温し、終夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を水で２回洗浄し、分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下に蒸発させた。粗製の生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン（１：１）から１００％酢酸エチル）により精製すると、Ａ６８．２（６．４ｇ、９６％）が得られた。ＬＣＭＳ：保持時間＝１．８３分、Ｍ＋Ｈ+＝３０３．２３。
【０２０５】
Ａ６８．３：ｔｅｒｔ−ブチル４−メトキシベンジル（６−（ジフェニルメチレンアミノ）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）カーバメート
【化７４】
2008540547.tif 000089
Ａ６８．３
Ａ６８．２（６．４ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（３．４５ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２９２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（登録商標）（２７６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および炭酸デシウム（７．２４ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を、無水１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）に加えた。反応混合物を９０℃で終夜加熱し、室温に冷却し、溶媒を減圧下に除去した。残渣を水と酢酸エチルとの間で分配し、有機層を水で２回洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン（１：１）から１００％酢酸エチル）により残渣を精製すると、Ａ６８．３（６．７８ｇ、７８％）が得られた。エレクトロスプレーＭＳ：Ｍ＋Ｈ+＝５４８．２０。
【０２０６】
Ａ６８．４：ｔｅｒｔ−ブチル４−メトキシベンジル（６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）カーバメート
【化７５】
2008540547.tif 000090
Ａ６８．４
Ａ６８．３（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（０．６ｍＬ）に溶解し、１ＭのＨＣｌ水溶液（０．４ｍＬ）を加え、反応混合物を２分間攪拌した。１ＭのＮａＯＨ（０．８ｍＬ）を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残渣を〜１時間真空乾燥させ、ジエチルエーテルで４回摩砕した。残渣を真空下に乾燥させると、Ａ６８．４（４２ｍｇ、６０％）が得られた。ＬＣＭＳ：保持時間＝１．４８分、Ｍ＋Ｈ+＝３８４．２８、２８４．２３（１００％、Ｍ＋Ｈ＋−Ｂｏｃ）。本質的に同じ手順を用いて大量スケールで反応を繰り返した。それゆえ、上記に記載した方法と同様の方法でＡ６８．３（７．１８ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を反応させると、Ａ６８．４（４．０９ｇ、８１％）が得られた。
【０２０７】
Ａ６８．５：ｔｅｒｔ−ブチル４−メトキシベンジル（６−アミノ−７−ヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）カーバメート
【化７６】
2008540547.tif 000091
Ａ６８．５
Ａ６８．４（４．０７ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（２００ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ヨードコハク酸イミド（２．６５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を０．５時間攪拌し、その時点でさらにＮ−ヨードコハク酸イミド（２００ｍｇ）を加え、反応物をさらに０．５時間攪拌し、その時点で第２の付加としてＮ−ヨードコハク酸イミド（２００ｍｇ）を加え、反応物をさらに０．５時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：１から酢酸エチル／ヘキサン２：１）により残渣を精製すると、Ａ６８．５（３．７２ｇ、６９％）が得られた。エレクトロスプレーＭ＋Ｈ+＝５１０．０２。
【０２０８】
Ａ６８．６：ｔｅｒｔ−ブチル４−メトキシベンジル（６−アミノ−７−（２−（３−シアノフェニル）エチニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）カーバメート
【化７７】
2008540547.tif 000092
Ａ６８．６
Ａ６８．５（１．０ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、およびＡ２．２（０．５ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（９ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）との混合物に加え、混合物に窒素を吹き込んだ。ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を９０℃で４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、揮発物を減圧下に除去した。ヘキサン／酢酸エチル１：１で溶離するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、Ａ６８．６（６４７ｍｇ、６５％）が得られた。ＬＣＭＳ：保持時間＝１．７４分、Ｍ＋Ｈ+＝５０９．３１、４０９．２８（１００％、Ｍ＋Ｈ＋−Ｂｏｃ）。
【０２０９】
Ａ６８．７：３−［１，６−ジヒドロ−１−メチル−４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−（４−メトキシフェニルメチル）アミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］ベンゾニトリル
【化７８】
2008540547.tif 000093
Ａ６８．７
カリウムｔ−ブトキシド（１７２ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（９ｍＬ）に溶解した。Ａ６８．６（６２３ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（９ＭＬ）に溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液に滴下添加した。添加完了後、反応混合物を８０℃に３時間加熱した。さらにカリウムｔ−ブトキシド（１００ｍｇ）を加え、反応物をさらに１０分間加熱した。この時点でＴＬＣはＡ６８．６が完全に消費されていることを示した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈した。沈殿物を真空下に終夜濾過し、その間濾液を蒸発させた。メタノールを加えることによりフィルターフラスコ中で濾過ケーキを洗浄し、溶液を集め、減圧下に蒸発させた。ヘキサン／酢酸エチル１：１で溶離するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、Ａ６８．７（３５０ｍｇ、５６％）が得られた。ＬＣＭＳ：保持時間＝１．７５分、Ｍ＋Ｈ+＝５０９．３１、４０９．２８（１００％、Ｍ＋Ｈ＋−Ｂｏｃ）。1H NMR 400 mHz, CDCl3 δ 9.52 (br s, 1H), 7.90, (s, 1H), 7.78-7.72 (m, 1H) 7.66 (s, 1H), 7.60-7.50 (m, 2H), 7.44 (見かけ d, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.72 (見かけ d, 2H).
【０２１０】
Ａ６８．８：３−［１，６−ジヒドロ−１−メチル−４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−（４−メトキシフェニルメチル）アミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］ベンジルアミン
【化７９】
2008540547.tif 000094
Ａ６８．８
Ａ６８．７（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を９５％エタノール（２ｍＬ）に溶解した。一部のラネーニッケルをエタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。小スパチュラ１杯を加え、反応混合物をアンモニア（ガス）で飽和させ、水素の風船を反応容器に取り付けた。反応は２時間後に完了した。セライトを通して混合物を濾過し、減圧下に蒸発させると、Ａ６８．８（４６ｍｇ、１５０％）が得られた。ＬＣＭＳ保持時間＝１．４９分、Ｍ＋Ｈ+＝５１３．２５、４１３．２６（１００％、Ｍ＋Ｈ＋−Ｂｏｃ）。物質をさらには精製せずに次の工程に使用した。
【０２１１】
Ａ６８．９：７−［３−（アミノメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−１−メチル−イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
Ａ６８．８（上記から４６ｍｇ）を、トリフルオロ酢酸と塩化メチレンとの混合物（１：１、５ｍＬ）に溶解し、室温で開放フラスコ中終夜攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発させ、真空乾燥させ、残渣をジエチルエーテルに溶解すると、黄褐色固体（４０ｍｇ）が得られた。固体をメタノールに溶解し、シリカゲルに加え、溶媒を減圧下に除去した。上記からのシリカゲルをさらなるシリカゲルの上に仕込み、生成物を塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウムの混合物（１００：１０：１）で溶離すると、１３．３ｍｇ（２工程で７６％）が得られた。ＬＣＭＳ：保持時間＝０．９５分、Ｍ＋Ｈ+＝２９３．２１。
【０２１２】
（実施例Ａ６９）
Ｎ−［［３−（４−アミノ−１，６−ジヒドロ−１−メチルイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）フェニル］メチル］アセトアミド、トリフルオロ酢酸塩
【化８０】
2008540547.tif 000095
酢酸（５ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（１ｍＬ）に加えた。ＥＤＣ（２８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５分間攪拌した。Ａ６８．８（３０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を週末かけて攪拌した。揮発物を減圧下に除去し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で４時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を分取逆相カラムクロマトグラフィーにより精製すると、Ａ６９がトリフルオロ酢酸塩として得られた（１６．４ｍｇ、６３％）。ＬＣＭＳ：保持時間＝１．１分、Ｍ＋Ｈ+＝３３５．２９。1H NMR 400 mHz, MeOD δ: 8.15 (s, 1H), 7.76-7.68 (m, 2H), 7.70 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.16 (s, 3H), 2.04 (s, 3H).
【０２１３】
（実施例Ａ７０）
７−（３−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−メチルイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
【化８１】
2008540547.tif 000096
Ａ７０
Ａ７０．１：ｔｅｒｔ−ブチル４−メトキシベンジル（６−アミノ−７−（２−（３−フルオロフェニル）エチニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）カーバメート
【化８２】
2008540547.tif 000097
Ａ７０．１
Ａ６８．５（２．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）および３−フルオロフェニルアセチレン（０．９５ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（１８ｍＬ）と塩化メチレン（２０ｍＬ）との混合物に溶解し、溶液に窒素を通すことにより脱気した。ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を７０℃で終夜加熱した。揮発物を減圧下に除去し、ヘキサン／酢酸エチル１：１で溶離するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、Ａ７０．１（１．６１ｇ、８１％）が得られた。ＬＣＭＳ保持時間＝１．８６分、Ｍ＋Ｈ+＝５０４．３２、４０４．３２（１００％、Ｍ＋Ｈ＋−Ｂｏｃ）。1H NMR 400 mHz, CDCl3 δ: 8.30-8.10 (br s, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.38-7.26 (m, 4H), 7.26 (d, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.66 (d, 2H), 5.04(s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 1.40 (s, 9H).
【０２１４】
Ａ７０．２：７−（３−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−メチルイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−（Ｎ−（４−メトキシフェニルメチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミン
【化８３】
2008540547.tif 000098
Ａ７０．２
工程Ａ６８．７に記載した方法と同様の方法でＡ７０．１（１．６１ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を調製すると、Ａ７０．２（０．７５ｇ、４７％）が得られた。ＬＣＭＳ保持時間＝１．８８分、Ｍ＋Ｈ+＝５０２．２４、４０２．２４（１００％、Ｍ＋Ｈ＋−Ｂｏｃ）。
【０２１５】
Ａ７０．３：７−（３−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−メチルイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
トリフルオロ酢酸（１．２ｍＬ）を、Ａ７０．２（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）とアニソール（０．４３ｍＬ）との混合物に加えた。反応物を室温で終夜攪拌した。揮発物を減圧下に除去し、固体をジエチルエーテルで摩砕した。固体をメタノールから再結晶化すると、Ａ７０（１１ｍｇ、２０％）がトリフルオロ酢酸塩として得られた。ＬＣＭＳ保持時間＝１．３９分、Ｍ＋Ｈ+＝２８２．２３、1H NMR 500 mHz, CD3OD δ: 8.09 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.02 (t, 1H), 4.10 (s, 3H).
【０２１６】
（実施例Ａ７１）
８−クロロ−７−（３−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−メチルイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン，トリフルオロ酢酸塩
【化８４】
2008540547.tif 000099
Ａ７１
Ａ７１．１：７−（３−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−メチル−８−クロロ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−（Ｎ−（４−メトキシフェニルメチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミン
【化８５】
2008540547.tif 000100
Ａ７１．１
Ａ７０．２（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロコハク酸イミド（２７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリルに溶解し、封止バイアル中１００℃に３０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、この間生成物が沈殿した。Ａ７１．１（５７ｍｇ、５３％）を白色固体として集めた。ＬＣＭＳ保持時間＝１．９８分、Ｍ＋Ｈ+＝５３６．２７、４３６．２７（１００％、Ｍ＋Ｈ+−Ｂｏｃ）。1H NMR 500 mHz, CD3OD δ: 8.06 (s, 1H). 7.68 (d, J= 8Hz, 1H), 7.65 (d, J= 9Hz, 1H), 7.54-7.46 (m, 見かけ  d of d, 1H), 7.27 (d, J= 9Hz, 2H), 7.18-7.12 (m, 見かけ t, 1H), 6.72 (d, J= 8Hz, 2H), 5.02 (s, 2H), 4..30 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 1.36 (s, 9H).
【０２１７】
Ａ７１．２：８−クロロ−７−（３−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−メチルイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミントリフルオロ酢酸塩
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を、Ａ７１．１（５７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とアニソール（０．２５ｍＬ）との混合物に加え、室温で終夜攪拌した。揮発物を減圧下に除去し、固体をジエチルエーテルで摩砕し、乾燥させると、Ａ７１（４０ｍｇ、８７％）が得られた。ＬＣＭＳ保持時間＝１．７０分、Ｍ＋Ｈ＋＝３１６．１５
【０２１８】
（実施例Ａ７２）
３−（１−メチル−４−メチルアミノ−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−７−イル）−安息香酸
【化８６】
2008540547.tif 000101
Ａ７２
Ａ７２．１：３−［６−アミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イルエチニル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８７】
2008540547.tif 000102
Ａ７２．１
ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０４ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下室温でＡ１．１２（１．０ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、３−エチニル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７５３ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０ｍｌ）のＤＭＦ（７．０ｍｌ）混合物に一度に加えた。得られた混合物を９０℃に５０分間加熱した後、室温に冷却し、真空で蒸発させた。溶離液として酢酸エチル：ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、Ａ７２．１（７６５ｍｇ、６５％）が得られた。実測値：Ｍ＋Ｈ＝４７８．２１
【０２１９】
Ａ７２：３−（１−メチル−４−メチルアミノ−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−７−イル）−安息香酸
【化８８】
2008540547.tif 000103
Ａ７２
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ、１．７０ｍｌ、１．７０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下Ａ７２．１（７６５．０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（８．０ｍｌ）溶液に滴下添加した。得られた混合物を８０℃に２０分間加熱した後、室温に冷却し、真空で蒸発させた。残渣を直ちにＴＦＡに溶解し、室温で１６時間攪拌した後、真空で蒸発させた。ＭｅＯＨを残渣に加え、混合物を室温で５分間攪拌した後、沈殿した固体を真空濾過により集めると、Ａ７２（２１０ｍｇ）が得られた。この物質の一部（１５ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによりさらに精製すると、Ａ７２（３．０ｍｇ）が灰白色固体として得られた。ＬＣ／ＭＳフェノメネックス（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）Ｓ５  ４．６×３０ｍｍ（２分グラジエント）実測値：１．３８７分でＭ＋Ｈ+＝３２２．２６。
【０２２０】
（実施例Ａ７３）
Ｎ−シクロプロピル−３−（１−メチル−４−メチルアミノ−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−７−イル）−ベンズアミド
【化８９】
2008540547.tif 000104
Ａ７３
ＢＯＰ−Ｃｌ（８５ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下０℃でＡ７２（１８．０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（７．７６μＬ、０．１１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４７μＬ、０．３３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液に一度に加えた。得られた混合物を室温に加温し、２５分間攪拌した後、真空で蒸発させ、分取ＨＰＬＣにより精製すると、Ａ７３（４．０ｍｇ）が灰白色固体として得られた。ＬＣ／ＭＳフェノメネックス（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）Ｓ５ ４．６×３０ｍｍ（２分グラジエント）実測値：１．３７０分でＭ＋Ｈ+＝３６１．３４。
【０２２１】
（実施例Ａ７４）
［３−（１−メチル−４−メチルアミノ−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−７−イル）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン
【化９０】
2008540547.tif 000105
Ａ７４
ＢＯＰ−Ｃｌ（８５ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下０℃でＡ７２（１８．０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、モルホリン（９．８μＬ、０．１１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４７μＬ、０．３３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液に一度に加えた。得られた混合物を室温に加温し、２５分間攪拌した後、真空で蒸発させ、分取ＨＰＬＣにより精製すると、Ａ７４（１０．４．０ｍｇ）が灰白色固体として得られた。ＬＣ／ＭＳフェノメネックス（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）Ｓ５  ４．６×３０ｍｍ（２分グラジエント）実測値：１．２９５分でＭ＋Ｈ+＝３９１．２５。
【０２２２】
（実施例Ａ７５）
７−（３−ブロモフェニル）−１，６−ジヒドロ−Ｎ，１−ジメチル−イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
【化９１】
2008540547.tif 000106
Ａ７５
Ａ７５．１：ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−１−メチル−７−（２−（３−ブロモフェニル）エチニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル（メチル）カーバメート
【化９２】
2008540547.tif 000107
Ａ７５．１
Ａ１．１２（２０１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（２１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、３−ブロモフェニルアセチレン（１１３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（４．３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）に懸濁させ、反応物に窒素気流を数分間吹き込むことにより脱気した。次いで反応物を７５℃に３０分間加熱し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルグラジエント）により精製すると、Ａ７５．１（２８１ｍｇ、１２３％）が得られた。ＬＣＭＳ：保持時間＝３．４７分Ｍ＋Ｈ+＝４５８．１９。物質をさらには精製せずに次の工程に使用した。
【０２２３】
Ａ７５．２：７−（３−ブロモフェニル）−１，６−ジヒドロ−Ｎ，１−ジメチル−１−（ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル）−イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
【化９３】
2008540547.tif 000108
Ａ７５．２
Ａ７５．１（２８１ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１モル溶液、９００μＬ、０．９０ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（２．８ｍＬ）に溶解し、７０℃で１０分間加熱した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルグラジエント）により精製すると、Ａ７５．２（１５４ｍｇ、５４％）が得られた。ＬＣＭＳ保持時間＝３．４分、Ｍ＋Ｈ+＝４５８．１９。
【０２２４】
Ａ７５．３：７−（３−ブロモフェニル）−１，６−ジヒドロ−Ｎ，１−ジメチル−イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
Ａ７５．２（２１ｍｇ、４６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１ｍＬ）とエタノール（１ｍＬ）との混合物に溶解した。反応混合物を室温で１６時間、次いで４０℃で３時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、固体を集めると、Ａ７５（６．６ｍｇ、４０％）が塩酸塩として得られた。Ｍ＋Ｈ+＝３５６．１６。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.13 (1 H, s), 7.87 (1 H, t, J=1.78 Hz), 7.65 (1 H, d, J=8.65 Hz), 7.38 (1 H, d, J=8.65 Hz), 7.28 (1 H, t, J=7.88 Hz), 7.16 (1 H, s), 4.06 (3 H, s), 3.18 (3 H, s)
【０２２５】
（実施例Ａ７６）
３−［１，６−ジヒドロ−１−メチル−４−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−安息香酸、エチルエステル
【化９４】
2008540547.tif 000109
Ａ７６
Ａ７５．２（２１ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２．２５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、および１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（４．１３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、エタノール（〜１ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を封止マイクロ波バイアル中に仕込み、一酸化炭素でブランクした。反応混合物をマイクロ波装置中１００℃で１５分間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣ上で精製すると、ＢＯＣ保護化生成物が得られた。ＢＯＣ保護化生成物を少量のトリフルオロ酢酸に溶解し、室温で２０分間攪拌し、濃縮すると、粗製の生成物が得られ、これを分取薄層クロマトグラフィー（塩化メチレン、メタノール、水酸化アンモニウム１００：５：１）により精製した。適当なバンドを集め、さらなる溶媒でシリカゲルから洗い出し、蒸発させると、Ａ７６（３．８ｍｇ、２３％）が得られた。ＬＣＭＳ保持時間２．５５分、Ｍ＋Ｈ+＝３５０．２９。NMR 400 MHz D3COD: δ 8.3 s, 1H, 8.0-7.7 m, 2H, 7.4-7.2, m, 2H, 7.0 s, 1H, 4.3 q, 2H, 4.0 s, 1H, 3.0, s, 1H, 1.34 t, 3H.
【０２２６】
【表３−１】
2008540547.tif 000110
【表３−２】
2008540547.tif 000111
【表３−３】
2008540547.tif 000112
【表３−４】
2008540547.tif 000113
【０２２７】
（実施例Ａ１０１）
３−［１，６−ジヒドロ−１−メチル−４−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−５−フルオロ−安息香酸、メチルエステル
【化９５】
2008540547.tif 000114
Ａ１０１
Ａ１０１．１：３−ブロモ−５−フルオロ安息香酸、メチルエステル
【化９６】
2008540547.tif 000115
Ａ１０１．１
市販されている３−ブロモ−５−フルオロ安息香酸（１．０ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解し、トリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中２Ｍ溶液）（５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／塩化メチレン２：１）により精製すると、Ａ１０１．１（２２９ｍｇ、２１％）が得られた。
【０２２８】
Ａ１０１．２：３−フルオロ−５−（トリメチルシリルエチニル）安息香酸、メチルエステル
【化９７】
2008540547.tif 000116
Ａ１０１．２
Ａ１０１．１（２２９ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、ビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウムジアセテート（７５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２．８ｍＬ）をトルエン（２．８ｍＬ）に加え、溶液に数分間窒素を吹き込むことにより脱気した。トリメチルシリルアセチレン（２２５μＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９５℃に３０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下に濃縮すると、暗色油が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／塩化メチレン２：１）上で精製すると、Ａ１０１．２（１６２ｍｇ、６６％）が得られた。
【０２２９】
Ａ１０１：３：３−エチニル−５−フルオロ安息香酸、メチルエステル
【化９８】
2008540547.tif 000117
Ａ１０１．３
Ａ１０１．２（１６２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を、水酸化カリウム水溶液（２００ｍｇＫＯＨ／２ｍＬ水溶液の５．１μＬのアリコートを用いて）のメタノール（１．２ｍＬ）溶液に加え、３０分間攪拌した。混合物を濃縮すると、暗色油が得られた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ジクロロメタン２：１）により精製すると、Ａ１０１．３（１０７ｍｇ、９３％）が得られた。ＬＣＭＳ：保持時間＝３．４６分、Ｍ＋Ｈ+＝１７９．１６
【０２３０】
Ａ１０１．４：３−（（６−アミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（メチル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）エチニル）−５−フルオロ安息香酸、メチルエステル
【化９９】
2008540547.tif 000118
Ａ１０１．４
Ａ１０１．３（１０７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ａ１．１２（１６４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリドおよびトリエチルアミンを、反応物に数分間窒素を吹き込むことにより脱気し、次いで窒素雰囲気下９０℃で３０分間加熱した。混合物を減圧下に濃縮し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製すると、Ａ１０１．４（１４８ｍｇ、８０％）が得られた。ＬＣＭＳ：保持時間＝３．５３分、Ｍ＋Ｈ+＝４５４．３９。
【０２３１】
Ａ１０１．５：３−（（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（メチル）アミノ）−１−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）エチニル−５−フルオロ安息香酸、メチルエステル
【化１００】
2008540547.tif 000119
Ａ１０１．５
Ａ１０１．４（１４８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（１５０μＬ）の塩化メチレン混合物に溶解し、０℃と５℃との間で維持した浴中で冷却した。無水トリフルオロ酢酸（１４０μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温に加温した。反応混合物をさらに２０分間攪拌し、次いで塩化メチレン（１０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）、続いてブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、茶褐色油が得られた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル２：３）により精製すると、Ａ１０１．５（９２．５ｍｇ、５２％）が得られた。ＬＣＭＳ：保持時間＝３．６６分。Ｍ＋Ｈ+＝５５０．３４。
【０２３２】
Ａ１０１．６：３−［１，６−ジヒドロ−１−メチル−４−（（メチル）ｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−５−フルオロ−安息香酸、メチルエステル
【化１０１】
2008540547.tif 000120
Ａ１０１．６
Ａ１０１．５（７２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０ｍｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９．１ｍｇ）をＤＭＡ（１．５ｍＬ）に溶解した。反応混合物をマイクロ波装置中１３０℃で４５分間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製すると、Ａ１０１．６（６６ｍｇ、８７％）が得られた。ＬＣＭＳ：保持時間＝３．４８分、Ｍ＋Ｈ+＝４５４．２５。
【０２３３】
Ａ１０１．７：３−［１，６−ジヒドロ−１−メチル−４−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−５−フルオロ−安息香酸、メチルエステルトリフルオ酢酸塩
Ａ１０１．６（１０ｍｇ）を、トリフルオロ酢酸（０．２５ｍＬ）と塩化メチレン（０．２５ｍＬ）との混合物に溶解し、室温で１５分間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をメタノール（０．２５ｍＬ）で希釈し、１０分間攪拌した。生成物を濾過し、乾燥させると、Ａ１０１（６ｍｇ、５８％）が得られた。ＬＣＭＳ：保持時間＝２．６７分、Ｍ＋Ｈ＋＝３５４．３１
【０２３４】
（実施例Ａ１０２）
３−［１，６−ジヒドロ−１−メチル−４−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−５−フルオロ−安息香酸
【化１０２】
2008540547.tif 000121
Ａ１０２
Ａ１０２．１：３−［１，６−ジヒドロ−１−メチル−４−（（メチル）ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−５−フルオロ−安息香酸
【化１０３】
2008540547.tif 000122
Ａ１０２．１
Ａ１０１．６（５４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、１Ｎ水酸化ナトリウム（０．３ｍＬ）とメタノール（２．５ｍＬ）との混合物に溶解し、マイクロ波装置中１００℃で１５分間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、水（１ｍＬ）で希釈した。ｐＨが１と２の間（ｐＨ紙）になるまで１ＮのＨＣｌを加えた。固体を濾取し、乾燥させると、Ａ１０２．１（４２ｍｇ、８０％）が得られた。ＬＣＭＳ：保持時間＝３．１７分、Ｍ＋Ｈ+＝４４０．３２。
【０２３５】
Ａ１０２．２：３−［１，６−ジヒドロ−１−メチル−４−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−５−フルオロ−安息香酸、トリフルオロ酢酸塩
Ａ１０２．１（１０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（０．２５ｍＬ）と塩化メチレン（０．２５ｍＬ）との混合物に溶解し、室温で２０分間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣をメタノール（０．５ｍＬ）で希釈し、５分間攪拌した。固体を濾過し、乾燥させると、Ａ１０２（５ｍｇ、６５％）が得られた。ＬＣＭＳ：保持時間＝２．４２分、Ｍ＋Ｈ+＝３４０．３３
【０２３６】
（実施例Ａ１０３）
４−［３−［１，６−ジヒドロ−１−メチル−４−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−５−フルオロベンゾイル］−モルホリン，トリフルオ酢酸塩
【化１０４】
2008540547.tif 000123
Ａ１０３
Ａ１０２．１（１６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、モルホリン（３．５μＬ、０．０４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４７μＬ、１０．３ｍｍｏｌ）を、０℃と５℃の間に維持した浴中ＤＭＦに溶解した。ＢＯＰ−Ｃｌ（８５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温に加温し、３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣を分取逆相ＨＰＬＣにより精製すると、ＢＯＣ保護化誘導体（ＬＣＭＳ保持時間＝２．８４分、Ｍ＋Ｈ+＝５０９．３２）が得られた。中間体を、ジクロロメタン（０．２５ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（０．２５ｍＬ）との混合物中で１０分間攪拌し、濃縮すると、Ａ１０３（９．８ｍｇ、５１％）が得られた。ＬＣＭＳ：保持時間＝２．０６分、Ｍ＋Ｈ+＝４０９．３５。
【０２３７】
（実施例Ａ１０４）
３−［１，６−ジヒドロ−１−メチル−４−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−５−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−ベンズアミド、トリフルオロ酢酸塩
【化１０５】
2008540547.tif 000124
Ａ１０４
Ａ１０２．１（１６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（８．７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（７６μＬ）をアセトニトリルに溶解した。ＥＤＣＩ（１６．５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で５分間攪拌した。２−メトキシエチルアミン（４μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間、続いて８０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、分取逆相ＨＰＬＣにより精製すると、ＢＯＣ保護化誘導体（Ｍ＋Ｈ+＝４９７．２８）が得られた。中間体を、ジクロロメタン（０．２５ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（０．２５ｍＬ）に溶解し、室温で１０分間攪拌し、減圧下に濃縮すると、透明油が得られた。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、終夜真空乾燥させると、Ａ１０４（１４．５ｍｇ、７８％）が得られた。ＬＣＭＳ：保持時間＝２．２６分、Ｍ＋Ｈ＋＝３９７．３３
【０２３８】
（実施例Ａ１０５〜Ａ１３０）
Ａ１０５ａ：［７−［４−（アミノメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−１−メチルイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］メチル−カルバミン酸、１，１−ジメチルエチルエステル
【化１０６】
2008540547.tif 000125
Ａ１０５ａ
Ａ１０５ａ．１：ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−７−（２−（４−シアノフェニル）エチニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル（メチル）カーバメート
【化１０７】
2008540547.tif 000126
Ａ１０５ａ．１
Ａ１．１２（１．０ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、４−エチニルベンゾニトリル（６３１ｍｇ、４．９６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）それぞれを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に加え、得られた混合物に５分間窒素を吹き込んだ。反応混合物を窒素雰囲気下９０℃で２０分間加熱した後、室温に冷却し、溶媒を真空で蒸発させた。溶離液として酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、Ａ１０５ａ．１（０．５８ｇ、６０％）が得られた。ＨＰＬＣ  ＹＭＣ  Ｓ−５  ４．６×３３ｍｍ（２分グラジエント）：保持時間１．６９分、Ｍ＋Ｈ+＝４０３．３５。
【０２３９】
Ａ１０５ａ．２：４−［１，５−ジヒドロ−１−メチル−４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］ベンゾニトリル
【化１０８】
2008540547.tif 000127
Ａ１０５ａ．２
Ａ１０５ａ．１（０．５５ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（７ｍＬ）に溶解した。カリウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ、２．１０ｍｌ、２．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃で維持した油浴中２０分間加熱した。反応物を室温に冷却し、溶媒を減圧下に除去した。溶離液として酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、Ａ１０５ａ．２（０．７３ｇ、７８％）が得られた。ＨＰＬＣ  ＹＭＣ  Ｓ−５  ４．６×３３ｍｍ（２分グラジエント）：保持時間１．３８分、Ｍ＋Ｈ+＝４０３．３１。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.02 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.70 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 4.10 (s,3H),2.96(s,3H),1.29(s, 9H).
【０２４０】
Ａ１０５ａ．３：７−［４−（アミノメチル）フェニル］−１，５−ジヒドロ−Ｎ，１−ジメチル−イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミン）
Ａ１０５ａ．２（０．４３ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を、アンモニアガスを予め飽和させたエタノール（５０ｍＬ、１００％エタノール）に溶解した。ラネーニッケル（〜０．５ｇ）を水で、続いてエタノールで洗浄し、次いで反応混合物に加えた。水素ガスの風船を反応混合物に取り付け、室温で１８時間攪拌した。セライトを通して反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下に除去すると、Ａ１０５ａ（０．４ｇ、９８％）が得られた。ＨＰＬＣ  ＹＭＣ  Ｓ−５  ４．６×３３ｍｍ（２分グラジエント）：保持時間１．２４分、Ｍ＋Ｈ+＝４０７．２８。
【０２４１】
以下に示すスキームに従った類似の合成により、実施例Ａ１０５〜Ａ１３０を調製した。
【化１０９】
2008540547.tif 000128
Ｂｏｈｄａｎ ＸＴ（登録商標）反応器中の個々のウェルに、カルボン酸のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）０．２５Ｍ溶液１５０μＬ（０．０３８ｍｍｏｌ；１．２５当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールのＤＭＦ１Ｍ溶液３７．５μＬ（０．０３８ｍｍｏｌ、１．２５当量）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミドハイクロライドの０．２５Ｍ溶液１５０μＬ（０．０３８ｍｍｏｌ；１．２５当量）を加えた。反応器をオービタルシェーカーにより１０分間攪拌した。次いでアミンのＤＭＦ０．２モル溶液１５０μＬ（０．０３ｍｍｏｌ；１当量）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１５０；５当量）をそれぞれの反応器ウェルに加え、反応器を６５℃で１６時間攪拌した。ライブラリーを遠心蒸発により乾燥させ、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）３０容量％溶液６００μＬを加えることによりＢＯＣ基を除去し、反応器を２時間攪拌した。ライブラリーを遠心蒸発により乾燥させ、ＤＭＦ６００μＬおよびメタノール（ＭｅＯＨ）６００μＬに溶解した。それぞれの反応器の全内容物をＳＴＲプレートに移し、質量に基づく分画を利用する標準分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｈ2Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＴＦＡ、グラジエント１５分かけて３５〜９０％ＭｅＯＨ、２０×１００ｍｍ  ５μｍ  ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａカラム）により精製した。精製した試料を１：１／ＭｅＯＨ：ＤＣＥに再構成し、風袋を計測した２．５ｍＬのプラスティック製マイクロチューブに移し、遠心蒸発により乾燥させ、秤量した。最終生成物をＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｈ2Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＴＦＡ）により分析した。この方法により調製した実施例を表Ａ３に記載する。
【０２４２】
【表４−１】
2008540547.tif 000129
【表４−２】
2008540547.tif 000130
【表４−３】
2008540547.tif 000131
【表４−４】
2008540547.tif 000132
【０２４３】
（実施例Ａ１３１）
７−［３−（１−アミノエチル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−Ｎ，１−ジメチル−イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
【化１１０】
2008540547.tif 000133
Ａ１３１
Ａ５６．１ｄ（６６３ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ溶液（４．０ｍｌ）のｎ−ブタノール（６．０ｍｌ）溶液を、マイクロ波下１５０℃に２５分間加熱し、これを濃縮すると、Ａ１３１（５２５ｍｇ、９３％）が得られた。ＨＰＬＣ：９１％、保持時間：１．８８分（条件Ｂ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝３２１．３、1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.20 (1 H, s), 7.87 (1 H, s), 7.76 (1 H, d, J=7.63 Hz), 7.50 (1 H, t, J=7.63 Hz), 7.36 (1 H, d, J=7.12 Hz), 7.20 (1 H, s), 4.49 (1 H, d, J=6.61 Hz), 4.08 - 4.14 (3 H, m), 3.21 (3 H, s), 1.65 (3 H, d, J=7.12 Hz).
【０２４４】
（実施例Ａ１３２）
７−［３−（１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノエチル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−Ｎ，１−ジメチル−イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
【化１１１】
2008540547.tif 000134
Ａ１３２
Ａ１３１（５１５ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（０．７４９ｍｌ、５．１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６．５ｍｌ）とＤＭＦ（６．５ｍｌ）との溶液に、０〜５℃で（ＢＯＣ）2Ｏ（３００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を加え、これを室温に加温し、３０分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）で希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濃縮すると、粗製の生成物が得られ、これにＥｔ2Ｏ（２０ｍｌ）を加え、１０分間攪拌した。固体をＡ１３２（４３２ｍｇ、７９％）として集めた。ＨＰＬＣ：９７％、保持時間：２．６２１分（条件Ａ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４２１．４。1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.79 (1 H, s), 7.62 (1 H, s), 7.54 (1 H, d, J=7.63 Hz), 7.27 (1 H, t, J=7.63 Hz), 7.10 (1 H, d, J=8.14 Hz), 6.94 (1 H, s), 4.66 (1 H, s), 4.03 (3 H, s), 3.05 (3 H, s), 1.30 - 1.44 (12 H, m).
【０２４５】
（実施例Ａ１３３およびＡ１３４）
【化１１２】
2008540547.tif 000135
Ａ１３３．１：７−［３−（１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノエチル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−Ｎ，１−ジメチル−イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミン
【化１１３】
2008540547.tif 000136
Ａ１３３．１
Ａ１３１（７２１ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（１３ｍＬ）およびＤＭＦ（１３ｍＬ）溶液に、室温で（ＢＯＣ）2Ｏ（１．３０ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）を加え、これを５０℃に１６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）で希釈した。有機相を水（２０ｍｌ×２）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濃縮すると、生成物Ａ１３３．１（９６５ｍｇ、１００％）が得られた。ＨＰＬＣ：８４％、保持時間：３．０６０分（条件Ａ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝５２１．３。
【０２４６】
Ａ１３３．２  Ａ１３３．１のキラル分割
化合物Ａ１３３．１（９６５ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）をキラル分割に供すると、Ａ１３３．２（３１２ｍｇ、６５％）（ＨＰＬＣ：９７％、保持時間：３．０９８分。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝５２１．３５）および化合物Ａ１３３．３（３３６ｍｇ、７０％）（ＨＰＬＣ：＞９８％、保持時間：３．１１３分。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝５２１．３４）が得られた。
【０２４７】
（実施例Ａ１３３）
Ａ１３３．２（３３６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍｌ）溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍｌ）を０〜５℃で滴下添加し、これを室温に加温し、１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、Ｅｔ2Ｏ（２０ｍｌ）を加え、１０分間攪拌した。固体をＡ１３３（３３５．６ｍｇ、９５％）として集めた。ＨＰＬＣ：＞９８％、保持時間：１．８６０分（条件Ｂ）。キラルＨＰＬＣ：１００％ｅｅ、保持時間：７．５７分（条件Ｆ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝３２１．３、1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.02 (1 H, s), 7.70 - 7.82 (1 H, m), 7.45 (1 H, t, J=7.63 Hz), 7.28 (1 H, d, J=7.63 Hz), 7.11 (1 H, s), 4.44 (1 H, d, J=7.12 Hz), 4.05 (3 H, s), 3.15 (3 H, s), 1.61 (3 H, d, J=7.12 Hz).
【０２４８】
（実施例Ａ１３４）
Ａ１３３．３（３１２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍｌ）溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍｌ）を０〜５℃で滴下添加し、これを室温に加温し、１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、Ｅｔ2Ｏ（２０ｍｌ）を加え、１０分間攪拌した。固体をＡ１３４（３１２．５ｍｇ、９５％）として集めた。ＨＰＬＣ：＞９８％、保持時間：１．８７０分（条件Ｂ）。キラルＨＰＬＣ：１００％ｅｅ、保持時間：９．４７分（条件Ｆ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝３２１．３、1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.02 (1 H, s), 7.70 - 7.80 (1 H, m), 7.44 (1 H, t, J=7.63 Hz), 7.29 (1 H, s), 7.10 (1 H, s), 4.44 (1 H, d, J=6.61 Hz), 4.05 (3 H, s), 3.14 (3 H, s), 1.61 (3 H, d, J=6.61 Hz).
【０２４９】
（実施例Ａ１３５〜Ａ１５２）
以下に示すスキームに従った類似の合成により、実施例Ａ１３５〜Ａ１５２を調製した。
【化１１４】
2008540547.tif 000137
Ｂｏｈｄａｎ ＸＴ（登録商標）反応器中の個々のウェルに、カルボン酸のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）０．２５Ｍ溶液１５０μＬ（０．０３８ｍｍｏｌ；１．２５当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールのＤＭＦ１Ｍ溶液３７．５μＬ（０．０３８ｍｍｏｌ、１．２５当量）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミドハイクロライドの０．２５Ｍ溶液１５０μＬ（０．０３８ｍｍｏｌ；１．２５当量）を加えた。反応器をオービタルシェーカーにより１０分間攪拌した。次いでアミンのＤＭＦ０．２モル溶液１５０μＬ（０．０３ｍｍｏｌ；１当量）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１５０；５当量）をそれぞれの反応器ウェルに加え、反応器を６５℃で１６時間攪拌した。ライブラリーを遠心蒸発により乾燥させ、ＢＯＣ基を含むこれらの化合物に対して、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）３０容量％溶液６００μＬを加えることにより除去し、反応器を２時間攪拌した。ライブラリーを遠心蒸発により乾燥させ、ＤＭＦ６００μＬおよびメタノール（ＭｅＯＨ）６００μＬに溶解した。それぞれの反応器の全内容物をＳＴＲプレートに移し、質量に基づく分画を利用する標準分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｈ2Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＴＦＡ、グラジエント１５分かけて３５〜９０％ＭｅＯＨ、２０×１００ｍｍ  ５μｍ  ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａカラム）により精製した。精製した試料を１：１／ＭｅＯＨ：ＤＣＥに再構成し、風袋を計測した２．５ｍＬのプラスティック製マイクロチューブに移し、遠心蒸発により乾燥させ、秤量した。最終生成物をＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｈ2Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＴＦＡ）により分析した。化合物はトリフルオロ酢酸塩として単離した。この方法により調製した実施例を表Ａ４に記載する。
【０２５０】
【表５−１】
2008540547.tif 000138
【表５−２】
2008540547.tif 000139
【表５−３】
2008540547.tif 000140
【０２５１】
（実施例Ａ１５３〜Ａ１６７）
以下に示すスキームに従った類似の合成により、実施例Ａ１５３〜Ａ１６７を調製した。
【化１１５】
2008540547.tif 000141
Ｂｏｈｄａｎ ＸＴ（登録商標）反応器中の個々のウェルに、カルボン酸のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）０．２５Ｍ溶液１５０μＬ（０．０３８ｍｍｏｌ；１．２５当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールのＤＭＦ１Ｍ溶液３７．５μＬ（０．０３８ｍｍｏｌ、１．２５当量）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミドハイクロライドの０．２５Ｍ溶液１５０μＬ（０．０３８ｍｍｏｌ；１．２５当量）を加えた。反応器をオービタルシェーカーにより１０分間攪拌した。次いでアミンのＤＭＦ０．２モル溶液１５０μＬ（０．０３ｍｍｏｌ；１当量）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１５０；５当量）をそれぞれの反応器ウェルに加え、反応器を６５℃で１６時間攪拌した。ライブラリーを遠心蒸発により乾燥させ、ＢＯＣ基を含むこれらの化合物に対して、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）３０容量％溶液６００μＬを加えることにより除去し、反応器を２時間攪拌した。ライブラリーを遠心蒸発により乾燥させ、ＤＭＦ６００μＬおよびメタノール（ＭｅＯＨ）６００μＬに溶解した。それぞれの反応器の全内容物をＳＴＲプレートに移し、質量に基づく分画を利用する標準分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｈ2Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＴＦＡ、グラジエント１５分かけて３５〜９０％ＭｅＯＨ、２０×１００ｍｍ  ５μｍ  ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａカラム）により精製した。精製した試料を１：１／ＭｅＯＨ：ＤＣＥに再構成し、風袋を計測した２．５ｍＬのプラスティック製マイクロチューブに移し、遠心蒸発により乾燥させ、秤量した。最終生成物をＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｈ2Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＴＦＡ）により分析した。化合物はトリフルオロ酢酸塩として単離した。この方法により調製した実施例を表Ａ５に記載する。
【０２５２】
【表６−１】
2008540547.tif 000142
【表６−２】
2008540547.tif 000143
【表６−３】
2008540547.tif 000144
【０２５３】
（実施例Ａ１６８）
１，６−ジヒドロ−１−メチル−４−（メチルアミノ）−イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸
【化１１６】
2008540547.tif 000145
Ａ１６８
Ａ１６８．１：４−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］メチルアミノ］−１，６−ジヒドロ−１−メチル−イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸
【化１１７】
2008540547.tif 000146
Ａ１６８．１
乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＡ１．１２（０．３ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、ピルビン酸（９８ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミンおよびパラジウムジベンジリデンアセトン（６８ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を、マイクロ波中１２０℃に１５分間加熱した。反応混合物を水（３ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を廃棄し、１ＮのＨＣｌを用いて水層をｐＨ３〜４に酸性化した。次いで酸性化した水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、会わせた抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、真空で蒸発させると、Ａ１６８．１（１６１ｍｇ、６２％）が得られた。ＨＰＬＣ  ＹＭＣ  Ｓ−５  ４．６×３３ｍｍ（２分グラジエント）：保持時間１．３２分、Ｍ＋Ｈ+＝３４６．３１、NMR (400MHz, DMSO) δ 12.49 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 1.30 (s, 9H).
【０２５４】
Ａ１６８．２：１，６−ジヒドロ−１−メチル−４−（メチルアミノ）−イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸
Ａ１６８．１（２０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）に溶解し、得られた懸濁液を室温で３時間攪拌した。反応混合物を真空で蒸発させ、ジエチルエーテルで摩砕し、次いで濾過すると、Ａ１６８（１１．２ｍｇ、８８％）が得られた。ＨＰＬＣ  ＹＭＣ  Ｓ−５  ４．６×３３ｍｍ（２分グラジエント）：保持時間０．８３分、Ｍ＋Ｈ+＝２４６．１５。NMR (400MHz, DMSO) δ 8.65 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.10 (s, 3H).
【０２５５】
（実施例Ａ１６９〜Ａ１７２）
以下に示すスキームに従った類似の合成により、実施例Ａ１６９〜Ａ１７２を調製した。
【化１１８】
2008540547.tif 000147
Ｂｏｈｄａｎ ＸＴ（登録商標）反応器中の個々のウェルに、カルボン酸のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）０．２５Ｍ溶液１５０μＬ（０．０３８ｍｍｏｌ；１．２５当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールのＤＭＦ１Ｍ溶液３７．５μＬ（０．０３８ｍｍｏｌ、１．２５当量）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミドハイクロライドの０．２５Ｍ溶液１５０μＬ（０．０３８ｍｍｏｌ；１．２５当量）を加えた。反応器をオービタルシェーカーにより１０分間攪拌した。次いでアミンのＤＭＦ０．２モル溶液１５０μＬ（０．０３ｍｍｏｌ；１当量）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１５０；５当量）をそれぞれの反応器ウェルに加え、反応器を６５℃で１６時間攪拌した。ライブラリーを遠心蒸発により乾燥させ、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）３０容量％溶液６００μＬを加えることによりＢＯＣ基を除去し、反応器を２時間攪拌した。ライブラリーを遠心蒸発により乾燥させ、ＤＭＦ６００μＬおよびメタノール（ＭｅＯＨ）６００μＬに溶解した。それぞれの反応器の全内容物をＳＴＲプレートに移し、質量に基づく分画を利用する標準分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｈ2Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＴＦＡ、グラジエント１５分かけて３５〜９０％ＭｅＯＨ、２０×１００ｍｍ  ５μｍ  ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａカラム）により精製した。精製した試料を１：１／ＭｅＯＨ：ＤＣＥに再構成し、風袋を計測した２．５ｍＬのプラスティック製マイクロチューブに移し、遠心蒸発により乾燥させ、秤量した。最終生成物をＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｈ2Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＴＦＡ）により分析した。化合物はトリフルオロ酢酸塩として単離した。この方法により調製した実施例を表Ａ６に記載する。
【０２５６】
【表７】
2008540547.tif 000148
【０２５７】
（実施例Ａ１７３〜Ａ２１３）
以下に示すスキームに従った類似の合成により、実施例Ａ１７３〜Ａ２１３を調製した。
【化１１９】
2008540547.tif 000149
Ｂｏｈｄａｎ ＸＴ（登録商標）反応器中の個々のウェルに、いずれかのカルボン酸のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）０．２５Ｍ溶液１５０μＬ（０．０３８ｍｍｏｌ；１．２５当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールのＤＭＦ１Ｍ溶液３７．５μＬ（０．０３８ｍｍｏｌ、１．２５当量）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミドハイクロライドの０．２５Ｍ溶液１５０μＬ（０．０３８ｍｍｏｌ；１．２５当量）またはイソシアネートをもしくはカルボン酸試薬と等モル比でピリジンと共にスルホニルクロリド試薬を加えた。反応器をオービタルシェーカーにより１０分間攪拌した。次いでアミンのＤＭＦ０．２モル溶液１５０μＬ（０．０３ｍｍｏｌ；１当量）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１５０；５当量）をそれぞれの反応器ウェルに加え、反応器を６５℃で１６時間攪拌した。ライブラリーを遠心蒸発により乾燥させ、（ＢＯＣ基を有していた）それぞれの反応器にトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）３０容量％溶液６００μＬを加えることによりＢＯＣ基を除去し、反応器を２時間攪拌した。ライブラリーを遠心蒸発により乾燥させ、ＤＭＦ６００μＬおよびメタノール（ＭｅＯＨ）６００μＬに溶解した。それぞれの反応器の全内容物をＳＴＲプレートに移し、質量に基づく分画を利用する標準分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｈ2Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＴＦＡ、グラジエント１５分かけて３５〜９０％ＭｅＯＨ、２０×１００ｍｍ  ５μｍ  ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａカラム）により精製した。精製した試料を１：１／ＭｅＯＨ：ＤＣＥに再構成し、風袋を計測した２．５ｍＬのプラスティック製マイクロチューブに移し、遠心蒸発により乾燥させ、秤量した。最終生成物をＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｈ2Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＴＦＡ）により分析した。化合物はトリフルオロ酢酸塩として単離した。この方法により調製した実施例を表Ａ７に記載する。
【０２５８】
【表８−１】
2008540547.tif 000150
【表８−２】
2008540547.tif 000151
【表８−３】
2008540547.tif 000152
【表８−４】
2008540547.tif 000153
【表８−５】
2008540547.tif 000154
【表８−６】
2008540547.tif 000155
【０２５９】
（実施例Ａ２１４）
Ｎ−［［６−［１，６−ジヒドロ−１−メチル−４−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−ピリジニル］メチル］−アセトアミド
【化１２０】
2008540547.tif 000156
Ａ２１４
Ａ２１４．１：２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【化１２１】
2008540547.tif 000157
Ａ２１４．１
市販されている（６−ブロモピリジン−２−イル）メタノール（２０．０ｇ、０．１０６ｍｏｌ）、フタルイミド（２０．４ｇ、０．１３８ｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（３６．２ｇ、０．１３８ｍｏｌ）、ならびに１，１’−（アゾジカルボニル）−ジピペリジン（３４．８ｇ、０．１３８ｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１Ｌ）混合物を室温で終夜攪拌した。沈殿物を真空濾過により集め、テトラヒドロフランで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、固体残渣を超音波処理しながらメタノールで摩砕した。Ａ２１４．１を真空濾過により集め、良く乾燥させると、２４．１ｇが白色固体として得られた。濾液はまだ主生成物を含んでおり、これをメタノール摩砕で第２の取得量として単離した。化合物はＨＰＬＣ保持時間＝２．３２分（カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ４．６×５０ｍｍ−４分；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、および０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、および０．１％ＴＦＡ）ならびにＬＣ／ＭＳ  Ｍ+1＝３１７．１５および３１９．１５を有していた。
【０２６０】
Ａ２１４．１の代替調製例：
Ａ２１４．１ａ：２−クロロメチル−６−ブロモピリジン
【化１２２】
2008540547.tif 000158
Ａ２１４．１ａ
１０００ｍＬの丸底フラスコをフレーム乾燥させ、次いで乾燥窒素気流下に冷却した。フラスコに、市販されている６−ブロモピリジン−２−イル）メタノール（２５ｇ、１３３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３００ｍＬ）と共に加えた。窒素雰囲気下室温で攪拌しながら、塩化チオニル（１４．５ｍＬ、１９９．４ｍｍｏｌ）を７から８分かけて滴下添加した。白色沈殿物が直ちに生成し、次いで１０〜１５分後に再溶解すると、透明な淡黄色溶液が得られた。添加から２０〜２５分後、沈殿物が再度生成した。反応物を室温で３時間攪拌し、次いでさらに塩化チオニルのアリコート（３．５ｍＬ）を加え、反応物を４５分間攪拌した。溶液を蒸発乾固すると、Ａ２１４．１ａの塩酸塩が淡黄色固体として得られた（ＨＰＬＣ分析により９５％純度）。物質をさらには精製せずに引き続く反応に使用した。化合物はＨＰＬＣ保持時間＝２．２１分を（カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ４．６×５０ｍｍ−４分；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、および０．２％Ｈ3ＰＯ4；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、および０．２％Ｈ3ＰＯ4）およびＬＣ／ＭＳ  Ｍ+1＝２０８．２（１００％ピーク）を有していた。
【０２６１】
Ａ２１４．１ａの代替調製
６−ブロモピリジン−２−イル）メタノール（１ｋｇ）をジクロロメタン（１０Ｌ）に溶解した。塩化チオニル（３ｋｇ）を滴下添加し、反応混合物を室温で６時間攪拌した。ＴＬＣ分析は、出発物が消失していることを示した。溶媒を減圧下に除去し、さらにジクロロメタン（２Ｌ）で希釈し、溶媒を減圧下に除去した。粗製の生成物Ａ２１４．１ａ（１．２５ｋｇ）はいくらか残りの溶媒を含んでいた。物質をさらには精製せずに次の工程に使用した。
【０２６２】
Ａ２１４．１：２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【化１２３】
2008540547.tif 000159
Ａ２１４．１
代替調製例：
Ａ２１４．１ａ（１３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５０ｍＬ）に溶解し、カリウムフタルイミド（５４．２ｇ、２９３ｍｍｏｌ）を、内温が３０℃未満に維持されるように少しずつ加えた。さらにＤＭＦ（５０ｍＬ）を用いて、フラスコおよびカリウムフタルイミド添加に使用した粉末漏斗をすすいだ。反応物を室温で終夜攪拌し、その後ＨＰＬＣ分析により反応が完了したことを判断した。水（６００ｍＬ）を反応物にゆっくり加え、３０分攪拌後、得られた沈殿物を濾取し、水で数度（合計１０００ｍＬ）洗浄し、空気乾燥させた。得られた固体は過剰のフタルイミドと共に所望の生成物を含んでおり、水（７００ｍＬ）に再懸濁させ、１ＮのＮａＯＨ（３ｍＬ）を加えることにより溶液を塩基性にした。２０分間スラリー化した後、固体を濾取し、水で数回洗浄し、空気乾燥させた。固体はまだいくらかのフタルイミドを含んでいたので、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）および水（８００ｍＬ）に再懸濁させ、２日間激しく攪拌した。固体を再度濾取し、次いで熱ＭｅＯＨ（２００〜３００ｍＬ）中でスラリー化し、室温に冷却し、濾過した。固体を空気乾燥させると、フタルイミド付加物であるＡ２１４．１が、残っているフタルイミドと共に白色固体として得られた。物質をさらには精製せずに次の工程に使用した。
【０２６３】
代替調製例：
カリウムフタルイミド（１．２３ｋｇ、６．０ｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．０７ｋｇ、１５ｍｏｌ）をＤＭＦ（１２．５Ｌ）に溶解した。Ａ２１４．１ａをゆっくり加え、反応物を室温で終夜攪拌した。ＴＬＣ分析は出発物が消失していることを示した。生成物を濾過すると、Ａ２１４．１（湿重量２．５ｋｇ、さらには乾燥せずに次の工程に使用）が得られた。
【０２６４】
Ａ２１４．２：（６−ブロモピリジン−２−イル）メタンアミン
【化１２４】
2008540547.tif 000160
Ａ２１４．２
Ａ２１４．１の無水エタノール（４２０ｍＬ）懸濁液を７０℃で３０分間加熱した。不均一溶液に、ヒドラジン一水和物を加えた。１分内に、反応混合物は均一になった。反応混合物を３時間加熱し、その間混合物は白色固体へと固化した。さらにエタノール１００ｍＬを加え、混合物を濾過した。沈殿物をエタノールで良く洗浄し、濾液を一部濃縮した。真空濾過により固体を集めた。濾液を濃縮乾固し、メタノールで摩砕した。Ａ２１４．２を真空濾過により集めると、１４．３ｇ（９３％）が白色固体として得られた。化合物はＨＰＬＣ保持時間＝０．３９５分（カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ４．６×５０ｍｍ−４分；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、および０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、および０．１％ＴＦＡ）ならびにＬＣ／ＭＳ  Ｍ+1＝１８７．１２および１８９．１２を有していた。
【０２６５】
Ａ２１４．２の代替調製例：
Ａ２１４．１（１．８ｋｇ、５．７ｍｏｌ）を６５℃でメタノール（１８Ｌ）に懸濁させた。ヒドラジン水和物（１．５ｋｇ、２８ｍｏｌ）を５００ｇのバッチで３０分かけて加えた。１５分後、反応物は均一になり、６５℃で４時間加熱した。ＴＬＣ分析は出発物が消失していることを示した。反応混合物を冷却した。生成物を濾過し、さらにメタノールで洗浄し、メチルｔ−ブチルエーテルと共に攪拌し、濾過し、乾燥させると、Ａ２１４．２（８００ｇ、７５％）が得られた。
【０２６６】
Ａ２１４．３：Ｎ−（（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル）アセトアミド
【化１２５】
2008540547.tif 000161
Ａ２１４．３
Ａ２１４．２（１４．３ｇ、７６．５ｍｍｏｌ）およびピリジン（１４．３ｍＬ）の無水テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）混合物に、無水酢酸（１４．３ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、油状残渣をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮し、続いて減圧下に乾燥させると、Ａ２１４．３（１６．３ｇ、９３％）が灰白色固体として得られた。化合物はＨＰＬＣ保持時間＝０．９８７分（カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ４．６×５０ｍｍ−４分；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、および０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、および０．１％ＴＦＡ）ならびにＬＣ／ＭＳ  Ｍ+1＝２２９．１０および２３１．１０を有していた。
【０２６７】
Ａ２１４．４：Ｎ−（（６−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン−２−イル）メチル）アセトアミド
【化１２６】
2008540547.tif 000162
Ａ２１４．４
Ａ２１４．３（８．０ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムＩＩ（１．４７ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（０．３３２ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の窒素で良く脱気した無水ジメチルホルムアミド（９０ｍＬ）混合物に、トリメチルシリルアセチレン（７．４ｍＬ、５２．４ｍｍｏｌ）続いてトリエチルアミン（２４．３ｍＬ、０．１７５ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を油浴中７５℃で浸し、２時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、メタノールのジクロロメタン（２％〜５％）混合物を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、Ａ２１４．４（７．４２ｇ、８６％）が赤褐色粘稠油として得られた。化合物はＨＰＬＣ保持時間＝２．４２分（カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ４．６×５０ｍｍ−４分；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、および０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、および０．１％ＴＦＡ）およびＬＣ／ＭＳ  Ｍ+1＝２４７．２０を有していた。
【０２６８】
Ａ２１４．５：Ｎ−（（６−エチニルピリジン−２−イル）メチル）アセトアミド
【化１２７】
2008540547.tif 000163
Ａ２１４．５
Ａ２１４．４（４．９６ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）および触媒の炭酸カリウム（０．２９５ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の無水メタノール（５０ｍＬ）混合物を室温で１０分間攪拌した。残った炭酸カリウムを真空濾過により除去し、濾液を減圧下に濃縮した。メタノールのジクロロメタン（２％〜５％）混合物を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、Ａ２１４．５（２．６４ｇ、７５％）が黄褐色固体として得られた。化合物はＨＰＬＣ保持時間＝０．６０２分（カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ４．６×５０ｍｍ−４分；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、および０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、および０．１％ＴＦＡ）およびＬＣ／ＭＳ  Ｍ+1＝１７５．２０を有していた。
【０２６９】
Ａ２１４．６ｔｅｒｔ−ブチル７−（（６−（アセトアミドメチル）ピリジン−２−イル）エチニル）−６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル（メチル）カーバメート
【化１２８】
2008540547.tif 000164
Ａ２１４．６
Ａ２１４．５（１．００ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−７−ヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル（メチル）カーバメート（１．７８ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウムＩＩ（０．１８６ｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（０．０４２ｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）の窒素で良く脱気した無水ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）混合物に、ジイソプロピルアミン（１５ｍＬ、０．１１１ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を油浴中７５℃で浸し、４５分間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、メタノールのジクロロメタン（５％〜８％）混合物を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、Ａ２１４．６（１．８８ｇ、９５％）が黄褐色固体として得られた。化合物はＨＰＬＣ保持時間＝２．１３分（カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ４．６×５０ｍｍ−４分；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、および０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、および０．１％ＴＦＡ）およびＬＣ／ＭＳ  Ｍ+1＝４５０．３５を有していた。
【０２７０】
Ａ２１４．７：ｔｅｒｔ−ブチル７−（６−（アセトアミドメチル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル（メチル）カーバメート
【化１２９】
2008540547.tif 000165
Ａ２１４．７
Ａ２１４．６（１．９５ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）の無水ジメチルアセトアミド２５ｍＬ溶液に、窒素下カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのテトラヒドロフラン１．０Ｍ溶液（４．８ｍＬ、４．７７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０分間加熱した。２度目の４．８ｍＬを加え、さらに１０分後反応はまだ完了していなかった。３度目の等量を加え、反応混合物を１０分間攪拌した。ＨＰＬＣおよびＴＬＣにより、反応は完了していた。溶媒を減圧下に除去し、メタノールのジクロロメタン５％混合物を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、Ａ２１４．７（０．７８０ｇ）が黄色固体として、および１（０．２８４ｇ）が黄色固体として得られた。合わせた生成物は＞５５％収率を示した。化合物（１Ｇ）はＨＰＬＣ保持時間＝２．２０分（カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ４．６×５０ｍｍ−４分；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、および０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、および０．１％ＴＦＡ）およびＬＣ／ＭＳ  Ｍ+1＝４５０．３７を有していた。
【０２７１】
Ａ２１４．８：Ｎ−［［６−［１，６−ジヒドロ−１−メチル−４−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−ピリジニル］メチル］−アセトアミド
Ａ２１４．７（０．３９４ｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１４ｍＬ）溶液を室温で１０分間攪拌した。トリフルオロ酢酸を減圧下に除去し、残渣をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、硫酸ナトリウムが残って山吹色となり、酢酸エチル、続いてジクロロメタン中メタノール５％混合物で続けて洗浄して色を除去した。合わせた有機層を濃縮し、ジクロロメタン中５％メタノールを用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、Ａ２１４（２７５ｇ、９０％）が黄色固体として得られた。化合物はＨＰＬＣ保持時間＝１．７３分（カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ４．６×５０ｍｍ−４分；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、および０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、および０．１％ＴＦＡ）およびＬＣ／ＭＳ  Ｍ+1＝３５０．３５を有していた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.98 (s, 3 H) 2.98 (d, J=4.83 Hz, 3 H) 4.02 (s, 3 H) 4.40 (d, J=5.27 Hz, 2 H) 6.69 (d, J=4.83 Hz, 1 H) 7.02 (d, J=7.47 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.67 - 7.75 (m, 2 H) 7.90 (s, 1 H) 8.56 (t, J=5.27 Hz, 1 H) 11.77 (s, 1 H)
【０２７２】
（実施例Ａ２１５）
７−［６−（アミノメチル）−２−ピリジニル］−１，６−ジヒドロ−Ｎ，１−ジメチル−イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
【化１３０】
2008540547.tif 000166
Ａ２１５
Ａ２１４（０．１６８ｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）、ｎ−ブタノール（３ｍＬ）、および濃塩酸（２ｍＬ）の混合物を、マイクロ波中１５０℃で３０分間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮乾固し、残渣をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液との混合物で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下に濃縮すると、Ａ２１５（０．０２８ｇ）が黄色固体として得られた。さらなる生成物が水層にまだあった。酢酸エチルとジクロロメタンでさらに抽出すると、さらにＡ２１５（８８ｍｇ）が得られた。化合物はＨＰＬＣ保持時間＝１．６６分（カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ４．６×５０ｍｍ−４分；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、および０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、および０．１％ＴＦＡ）およびＬＣ／ＭＳ  Ｍ+1＝３０８．３３を有していた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.68 (brs, 2 H) 3.18 (d, J=5.27 Hz, 3 H) 3.94 (d, J=4.39 Hz, 2 H) 3.97 - 4.02 (m, 1 H) 4.04 (s, 3 H) 5.54 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 6.98 - 7.03 (m, 2 H) 7.49 - 7.53 (m, 1 H) 7.55 - 7.63 (m, 2 H) 9.86 (s, 1 H)
【０２７３】
Ａ２１５．１：７−（６−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ，１−ジメチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン３塩酸塩
【化１３１】
2008540547.tif 000167
Ａ２１５．１−３塩酸塩
Ａ２１４（１．６０ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）、無水エタノール（３０ｍＬ）、および濃塩酸（３０ｍＬ）の混合物を８０℃で７時間加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、減圧下に良く乾燥させると、Ａ２１５−３塩酸塩（１．４８ｇ、１００％）が黄色固体として得られた。化合物はＨＰＬＣ保持時間＝１．２３分（カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ４．６×５０ｍｍ−４分；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、および０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、および０．１％ＴＦＡ）およびＬＣ／ＭＳ  Ｍ+1＝３０８．３５を有していた。
【０２７４】
（実施例Ａ２１６）
Ｎ−［［６−［１，６−ジヒドロ−１−メチル−４−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−ピリジニル］メチル］−３−メトキシ−プロパンアミド
【化１３２】
2008540547.tif 000168
Ａ２１６
Ａ２１５（０．０２０ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０１９ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０１３ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．０３４ｍＬ、０．１９５ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）混合物に、３−メトキシプロピオン酸（９．２０μＬ、０．０９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した（〜３時間後、反応混合物は均一になった）。溶媒を減圧下に除去し、残渣をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。圧力下濃縮し、続いて５％メタノールのジクロロメタン混合物を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、Ａ２１６（０．０１８ｇ、６９％）が黄色固体として得られた。化合物はＨＰＬＣ保持時間＝１．８４分（カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ４．６×５０ｍｍ−４分；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、および０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、および０．１％ＴＦＡ）およびＬＣ／ＭＳ  Ｍ+1＝３９４．３７を有していた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.62 (t, J=7.15 Hz, 2 H) 3.15 (d, J=6.60 Hz, 3 H) 3.54 (s, 3 H) 3.78 (t, J=7.15 Hz, 2 H) 4.01 (s, 3 H) 4.56 (d, J=6.10 Hz, 2 H) 5.49 - 5.54 (m, 1 H) 6.96 - 6.98 (m, 2 H) 7.51 - 7.58 (m, 3 H) 9.98 (s, 1 H)
【０２７５】
（実施例Ａ２１７）
Ｎ−［［６−［１，６−ジヒドロ−１−メチル−４−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−ピリジニル］メチル］−２，２−ジメチル−プロパンアミド
【化１３３】
2008540547.tif 000169
Ａ２１７
Ａ２１５（０．０２０ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０４５ｍＬ、０．３２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）混合物に、トリメチルアセチルクロリド（９．００μＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。圧力下に濃縮すると、Ａ２１７（０．０２０ｇ、８０％）が黄色固体として得られた。化合物はＨＰＬＣ保持時間＝２．１１分（カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ４．６×５０ｍｍ−４分；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、および０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、および０．１％ＴＦＡ）およびＬＣ／ＭＳ  Ｍ+1＝３９２．４２を有していた。
【０２７６】
（実施例Ａ２１８）
Ｎ−［［６−［１，６−ジヒドロ−１−メチル−４−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−ピリジニル］メチル］−シクロプロパンカルボキサミド
【化１３４】
2008540547.tif 000170
Ａ２１８
Ａ２１５（０．０２０ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０１９ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０１３ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．０３４ｍＬ、０．１９５ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）混合物に、シクロプロピルカルボン酸（８．００μＬ、０．０９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。圧力下に濃縮し、続いて５％メタノールのジクロロメタン混合物を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、Ａ２１８（０．０１２ｇ、５０％）が黄色固体として得られた。化合物はＨＰＬＣ保持時間＝１．９９分（カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ４．６×５０ｍｍ−４分；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、および０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、および０．１％ＴＦＡ）およびＬＣ／ＭＳ  Ｍ+1＝３７６．４０を有していた。
【０２７７】
（実施例Ａ２１９〜Ａ２４５）
以下に示すスキームに従った類似の合成により、実施例Ａ２１９〜Ａ２４５を調製した。
【化１３５】
2008540547.tif 000171
Ｂｏｈｄａｎ  ＸＴ（登録商標）反応器中の個々のウェルに、いずれかのカルボン酸のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）０．２５Ｍ溶液１５０μＬ（０．０３８ｍｍｏｌ；１．２５当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールのＤＭＦ１Ｍ溶液３７．５μＬ（０．０３８ｍｍｏｌ、１．２５当量）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミドハイクロライドの０．２５Ｍ溶液１５０μＬ（０．０３８ｍｍｏｌ；１．２５当量）またはイソシアネートをもしくはカルボン酸試薬と等モル比でピリジンと共にスルホニルクロリド試薬を加えた。反応器をオービタルシェーカーにより１０分間攪拌した。次いでアミンのＤＭＦ０．２モル溶液１５０μＬ（０．０３ｍｍｏｌ；１当量）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１５０；５当量）をそれぞれの反応器ウェルに加え、反応器を６５℃で１６時間攪拌した。ライブラリーを遠心蒸発により乾燥させ、（ＢＯＣ基を有していた）それぞれの反応器にトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）３０容量％溶液６００μＬを加えることによりＢＯＣ基を除去し、反応器を２時間攪拌した。ライブラリーを遠心蒸発により乾燥させ、ＤＭＦ６００μＬおよびメタノール（ＭｅＯＨ）６００μＬに溶解した。それぞれの反応器の全内容物をＳＴＲプレートに移し、質量に基づく分画を利用する標準分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｈ2Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＴＦＡ、グラジエント１５分かけて３５〜９０％ＭｅＯＨ、２０×１００ｍｍ  ５μｍ  ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａカラム）により精製した。精製した試料を１：１／ＭｅＯＨ：ＤＣＥに再構成し、風袋を計測した２．５ｍＬのプラスティック製マイクロチューブに移し、遠心蒸発により乾燥させ、秤量した。最終生成物をＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｈ2Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＴＦＡ）により分析した。化合物はトリフルオロ酢酸塩として単離した。この方法により調製した実施例を表Ａ８に記載する。
【０２７８】
【表９−１】
2008540547.tif 000172
【表９−２】
2008540547.tif 000173
【表９−３】
2008540547.tif 000174
【表９−４】
2008540547.tif 000175
【０２７９】
実施例Ａ２２８の代替調製例
Ｎ−［［６−［１，６−ジヒドロ−１−メチル−４−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−ピリジニル］メチル］−２−メトキシ−アセトアミド
【化１３６】
2008540547.tif 000176
Ａ２２８
Ａ２１５．１−３塩酸塩（１．１５ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．７９４ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．５５９ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（２．９０ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）混合物に、メトキシ酢酸（０．３２０ｍＬ、４．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で２０分間攪拌した。最初の５分で、懸濁液は均一になった。溶媒を減圧下に除去し、残渣をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。圧力下に濃縮し、続いてメタノールのジクロロメタン混合物（２％〜５％）を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、Ａ２２８（０．８９０ｇ、８５％）が黄茶褐色固体として得られた。固体をメタノールで摩砕すると、Ａ２２８（０．６６０ｇ）が黄色固体として得られた。濾液をシリカゲル上で再精製すると、さらにＡ２２８（０．１９１ｇ）が得られた。化合物はＨＰＬＣ保持時間＝１．８１分（カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ４．６×５０ｍｍ−４分；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、および０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、および０．１％ＴＦＡ）およびＬＣ／ＭＳ  Ｍ+1＝３８０．３３を有していた。
【０２８０】
実施例Ａ２２８の代替調製例
Ａ２２８．１：Ｎ−（（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル）−２−メトキシアセトアミド
【化１３７】
2008540547.tif 000177
Ａ２２８．１
６−ブロモ−２−ピリジンメタンアミン塩酸塩（市販されているか、またはＡ２１４．２として調製）（５．００ｇ、２２２．４ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６．４４ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４．５４ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（１６．０ｍＬ、８９．６ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）混合物に、メトキシ酢酸（２．６０ｍＬ、３３．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで減圧下に濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下に除去し、残渣を最小量の酢酸エチル（完全に溶解するために過不足ない）に溶解し、シリカゲルパッドで蓋をしたセライトパッドを含む焼結ガラス漏斗に仕込み、酢酸エチルでフラッシュすると、Ａ２２８．１（１９．０ｇ、９８％）が白色固体として得られた。化合物はＨＰＬＣ保持時間＝１．１５分（カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ４．６×５０ｍｍ−４分；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、および０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、および０．１％ＴＦＡ）ならびにＬＣ／ＭＳ  Ｍ+1＝２５９．１２および２６１．１２を有していた。
【０２８１】
精製に関する代替方法として、ジオキサン中４Ｎ塩酸（２８ｍＬ）を、粗製の反応生成物Ａ２２８．１（〜２８ｇ）のエーテル（４００ｍＬ）溶液に加えた。濾過し、減圧下に乾燥させると、Ａ２２８．１（２３．６ｇ）が塩酸塩として得られた。
【０２８２】
Ａ２２８．１の代替調製例
無水ジメチルホルムアミド（１．６Ｌ）中のＡ２１４．２（８００ｇ、４．２７ｍｏｌ、２×４００ｇバッチとして処理）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２２ｋｇ、６．４ｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８６６ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（８３０ｇ、６．４ｍｏｌ）に、メトキシ酢酸（５７８ｇ、６．４ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で１時間加熱した。反応物のＴＬＣ分析は、出発物が消失していることを示した。溶媒を減圧下に除去した。残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下に除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、Ａ２２８．１（６５０ｇ）が得られた。
【０２８３】
Ａ２２８．２：２−メトキシ−Ｎ−（（６−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン−２−イル）メチル）アセトアミド
【化１３８】
2008540547.tif 000178
Ａ２２８．２
Ａ２２８．１の塩酸塩（１３．０ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）［ＨＣｌ塩が反応に必要なのではない］、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムＩＩ（１．８５ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（０．５０３ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の、溶液に窒素を吹き込むことにより脱気した無水ジメチルホルムアミド（１２５ｍＬ）混合物に、トリメチルシリルアセチレン（９．３０ｍＬ、６６．０ｍｍｏｌ）を注射器により加え、続いてジイソプロピルアミン（１５４ｍＬ、１．１０ｍｏｌ）をカヌーレにより加えた。反応混合物を８０℃での油浴中に浸し、３０分間攪拌した。室温に冷却した後、真空濾過により塩を除去し、ジメチルホルムアミドで洗浄した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をエーテルに溶解し、もう一度濾過してさらに塩を除去した。濾液を濃縮し、５０％酢酸エチルのヘキサン混合物を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物Ａ２２８．２（１１．４３ｇ、９４％）が薄黄褐色固体として得られた。化合物はＨＰＬＣ保持時間＝２．５５分（カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ４．６×５０ｍｍ−４分；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、および０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、および０．１％ＴＦＡ）およびＬＣ／ＭＳ  Ｍ+1＝２７７．３２を有していた。
【０２８４】
Ａ２２８．２の代替調製例：
溶液に３０分間窒素を吹き込むことにより脱気した無水ジメチルホルムアミド（７Ｌ）中のＡ２２８．１（６５０ｇ、２．５ｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムＩＩ（８７ｇ、０．１２５ｍｏｌ）、およびヨウ化銅（２３．８ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）に、トリメチルシリルアセチレン（９．３０ｍＬ、６６．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（８．６Ｌ）を加え、反応混合物を８０℃で予め加熱しておいた油浴中に直ちに置いた。反応混合物を８０℃で１時間攪拌した。ＴＬＣ分析は、出発物が消失していることを示した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、Ａ２２８．２（２８０ｇ、４０％）が黄褐色固体として得られた。
【０２８５】
Ａ２２８．３：Ｎ−（（６−エチニルピリジン−２−イル）メチル）−２−メトキシアセトアミド
【化１３９】
2008540547.tif 000179
Ａ２２８．３
Ａ２２８．２（２５．０ｇ、９０．４ｍｍｏｌ）および触媒量の炭酸カリウム（１．３８ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）の無水メタノール（３５０ｍＬ）混合物を１５分間攪拌した。反応混合物を減圧下に濾過し、濾液を濃縮し、高真空ポンプで〜１５分間さらに乾燥させた。残渣を少量の２％メタノールのジクロロメタン混合物に溶解し、シリカゲル（〜２００ｇ〜２ｍＬ／ｇ）のパッドおよび砂のパッドで蓋をしたセライトパッドを含む２Ｌの粗い焼結ガラス漏斗に仕込んだ。ジクロロメタン中２％メタノールで生成物をフラッシュすると、ＨＰＬＣにより分析される３種のフラクションが得られた：Ａ）５００ｍＬ−生成物無し（透明）、Ｂ）１８００ｍＬ−生成物（黄色）、およびＣ）１０００ｍＬ−生成物無し（淡黄色）。フラクションＢを減圧下に濃縮すると、Ａ２２８．３（１７．９３ｇ、９７％）が薄オレンジ色固体として得られ、これを乳鉢と乳棒で粉末化すると、薄黄褐色固体が得られた。化合物はＨＰＬＣ保持時間＝０．８２０分（カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ４．６×５０ｍｍ−４分；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、および０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、および０．１％ＴＦＡ）およびＬＣ／ＭＳ  Ｍ+1＝２０５．２４を有していた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 3.34 (s, 3 H) 3.88 (s, 2 H) 4.32 (s, 1 H) 4.36 (d, J=6.10 Hz, 2 H) 7.28 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.77 (t, J=7.88 Hz, 1 H) 8.43 (t, J=5.85 Hz, 1 H)
【０２８６】
Ａ２２８．４：ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−７−（（６−（（２−メトキシアセトアミド）メチル）ピリジン−２−イル）エチニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル（メチル）カーバメート
【化１４０】
2008540547.tif 000180
Ａ２２８．４
２５０ｍＬの滴下漏斗を装着した１Ｌの３ッ口丸底フラスコに、窒素下ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−７−ヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル（メチル）カーバメート（２５ｇ、６２．０ｍｍｏｌ）、Ａ２２８．３（１６．０ｇ、７８．１ｍｍｏｌ）、ジクロロビス−（トリフェニル−ホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（２．６１ｇ、３．７２）、およびヨウ化銅（０．５９０ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物に、注射器により無水ジメチルホルムアミド１７０ｍＬを加えた。出口ニードルを取り付け、素早く攪拌しながら窒素気流で１５分間混合物を良くフラッシュした。窒素の出口をはずし、窒素の正圧下で反応混合物を維持した。ジイソプロピルアミン（２００ｍＬ、１．４３ｍｏｌ）をカヌーレにより５分かけて滴下漏斗に加えた。次いでジイソプロピルアミンを反応混合物に〜０．５分で加えた。完了時、反応混合物を９８℃での油浴に直ちに浸し、油浴を〜８５℃に冷却し、反応混合物を８５℃で４５分間攪拌した。〜１〜２分後、反応混合物は暗色に着色した。ＨＰＬＣ分析は、およそ５％のヨード出発物が２量化したアセチレンと共にまだ残っているが、アセチレンは観察されないことを示した。反応混合物を浴から除去し、窒素下室温に冷却した。
【０２８７】
少量のジメチルホルムアミドのみが残るまで、反応混合物を減圧下に濃縮した（全容量＝６４ｍＬ）。暗色残渣を酢酸エチル〜８００ｍＬで希釈し、２Ｌの分液漏斗に注ぎ入れた。均一溶液を１０％塩化リチウム水溶液〜４００ｍＬで洗浄した。洗浄完了後、生成物が有機層から結晶化し始めた。生成物を１５分間沈殿させ、水層を排出させた。６００ｍＬ焼結ガラス漏斗（中間の間隙率）により有機層を濾過し、沈殿物を酢酸エチル〜４００ｍＬで洗浄した。この間、第２の取得量が水層で生成した。水性混合物を酢酸エチルで希釈し、既に述べたように濾過すると、さらなる生成物が得られた。ＨＰＬＣにより両者の純度は等しかったので両者を合わせ、減圧乾燥させ、ジクロロメタン（〜８００ｍＬ）で希釈した（超音波処理および穏やかな加熱が必要であった）。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液〜３００ｍＬで溶液を洗浄し、有機層を集めた。水層をジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層（〜１２００ｍＬ）を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下に濃縮すると、Ａ２２８．４（２１．３ｇ、７２％）が薄茶褐色固体として得られた（ＨＰＬＣ  ＡＰ＝＞９９％）。
【０２８８】
濾液を１０％塩化リチウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。水層を酢酸エチル（３回）で抽出し、有機層を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。前述の濾過からの焼結ガラス漏斗を５０％メタノールのジクロロメタン混合物ですすいだ。すべての３種の有機層を合わせ、減圧下に濃縮すると、茶褐色−黒色発泡性半固体が得られた。混合物を２つの等量に分け、メタノールの酢酸エチル混合物（詰めるまで５％、仕込むまで５％、実行するまで５％および１０％）を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによりそれぞれを精製した。合わせたフラクションより、生成物３．７８ｇ（１２．７％）が暗黄色固体として得られた（ＨＰＬＣ  ＡＰ＞９９％）。
【０２８９】
Ａ２２８．４の粗製物量は、薄茶褐色固体として２５．１ｇ（８５％）であった。化合物（２１．３ｇ）を、超音波処理をしながらイソプロピルアルコール（１００ｍＬ）およびメタノール〜４〜５ｍＬに溶解すると、暗色均一溶液になった。溶解１分以内に、溶液から生成物が結晶化してきた。混合物を室温で終夜攪拌し、６００ｍＬの焼結ガラス漏斗（中間の間隙率）を通して濾過した。カラムを通した物質（３．７８ｇ）を同様の方法で再結晶化した。得られた固体をイソプロピルアルコールで洗浄し、減圧下に良く乾燥させると、Ａ２２８．４（１９．６ｇ、淡黄色）が得られた。黒色均一濾液を合わせ、減圧下に濃縮すると、茶褐色固体が得られた（ＨＰＬＣ  ＡＰ＞９８％）。化合物はＨＰＬＣ保持時間＝２．２１分（カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ４．６×５０ｍｍ−４分；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、および０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、および０．１％ＴＦＡ）およびＬＣ／ＭＳ  Ｍ+1＝３８０．２６を有していた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 (s, 9 H) 3.20 (s, 3 H) 3.36 (s, 3 H) 3.90 (s, 2 H) 4.03 (s, 3 H) 4.41 (d, J=6.05 Hz, 2 H) 6.20 (s, 2 H) 7.24 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.80 (t, J=7.84 Hz, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 8.42 (t, J=6.05 Hz, 1 H).
【０２９０】
Ａ２２８．５：ｔｅｒｔ−ブチル７−（６−（（２−メトキシアセトアミド）メチル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル（メチル）カーバメート
【化１４１】
2008540547.tif 000181
Ａ２２８．５
アセチレン中間体（１０．０ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）を含む２５０ｍＬの丸底フラスコに、窒素下攪拌せずにカヌーレにより無水ジメチルアセトアミド（１００ｍＬ）を加えた。出口ニードルを取り付け、窒素気流で１分間混合物をフラッシュした。次いで溶液が均一になるまで（〜０．５〜１分）混合物を超音波処理した。出口ニードルを取り付け、窒素気流下室温で２０分間反応混合物を攪拌し、次いで８５℃での油浴に浸した。５分後、出口をはずし、窒素の正圧下さらに１０分間、均一混合物を８５℃で攪拌して、完全に平衡とした。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２２．９ｍＬ、２２．９ｍｍｏｌ、１．１当量）を注射器により１５〜３０秒かけて加えた。１５分後、第２の１．１当量（２２．９ｍＬ、２２．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１５分間攪拌し、その間生成物が溶液から沈殿してきた。反応混合物はＴＬＣにより完了しており、室温に冷却した。混合物を氷浴で冷却し、水２０ｍＬでゆっくりクエンチすると、均一溶液が得られ、これをさらに水８０ｍＬと共に１Ｌの分液漏斗に移した。水性混合物をジクロロメタン３００ｍＬで抽出した。水層をジクロロメタン３×１００ｍＬで再抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下に濃縮し、続いてメタノールのジクロロメタン混合物（２％〜５％）を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、Ａ２２８．５（８．７０ｇ、８７％）が淡黄色固体として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.30 (s, 9 H) 3.30 (s, 3 H) 3.38 (s, 3 H) 3.94 - 3.96 (m, 2 H) 4.10 - 4.12 (m, 3 H) 4.49 (d, J=5.77 Hz, 2 H) 7.17 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=1.92 Hz, 1 H) 7.83 (t, J=7.70 Hz, 1 H) 7.89 - 7.92 (m, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 8.53 (t, J=5.91 Hz, 1 H) 12.38 (d, J=1.92 Hz, 1 H)（生成物混合物は、Ａ２２８を〜８％含んでいた）。
【０２９１】
Ａ２２８．６：Ｎ−［［６−［１，６−ジヒドロ−１−メチル−４−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−ピリジニル］メチル］−２−メトキシ−アセトアミド
Ａ２２８．５（０．７８１ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）溶液を室温で１０分間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下に濃縮すると、定量的収率で生成物が黄色固体として得られた。物質をメタノールで摩砕し、減圧濾過すると、Ａ２２８（０．５３２ｇ、９１％）が黄色固体として得られた。融点２６３℃。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.98 (d, J=4.95 Hz, 3 H) 3.37 (s, 3 H) 3.94 (s, 2 H) 4.02 (s, 3 H) 4.44 (d, J=5.77 Hz, 2 H) 6.67 (q, J=4.58 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.68 - 7.74 (m, 2 H) 7.90 (s, 1 H) 8.53 (t, J=5.77 Hz, 1 H) 11.71 (s, 1 H)
【０２９２】
Ａ２２８の代替調製例
氷水浴中で冷却したＡ２２８．５（１６．０ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）を含む２５０ｍＬ丸底フラスコに、トリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）をゆっくり加えた。添加完了後、氷浴を除去し、均一反応混合物を２０分間攪拌した。ＨＰＬＣ分析により反応は完了していた。全容量が６１ｇになるまで反応混合物を濃縮し、攪拌子を加え、残渣を氷水浴で冷却した。攪拌混合物に、１：１水酸化アンモニウムの水溶液をゆっくり加えた。ｐＨが９〜１０の間になった時点（１：１水酸化アンモニウム／水溶液〜１６０ｍＬ）で、生成物が溶液から沈殿してきた。混合物を室温で４５分間攪拌し、さらに１：１水酸化アンモニウム／水溶液（１００ｍＬ）で焼結ガラス漏斗（３５０ｍＬ、中間の間隙率）を通して濾過し、１：１水酸化アンモニウム／水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄した。得られた灰白色ケーキを終夜空気乾燥させた。固体を１Ｌ丸底フラスコに移し、メタノール（〜５００ｍＬ）で希釈し、１５分間超音波処理し、減圧下に濃縮した。超音波処理手順の間、懸濁液は灰白色から黄色へ変色した。この手順はさらに２回繰り返した。得られた固体をメタノール（〜１００ｍＬ）で希釈し、減圧下に濾過し、メタノール（〜５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に良く乾燥させると、Ａ２２８（１２．０ｇ、９５％）が黄色固体として得られた。
【０２９３】
Ａ２２８の代替調製例
機械攪拌機を装着した２０００ｍＬ３ッ口丸底フラスコに、窒素下Ａ２２８−メタンスルホン酸塩（６７ｇ）およびＨ2Ｏ（６７０ｍＬ）を仕込んだ。この溶液に、０℃でＮＨ4ＯＨ水溶液（７Ｎ、１３４ｍＬ）を３０分かけて滴下添加した。中和している間、色がオレンジ色から黄色へ、次いで無色に変化した。溶液を０℃でさらに９０分間攪拌し、固体が生成した。スラリー液を濾過し、固体をＨ2Ｏ（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、４５℃で４８時間真空乾燥させると、Ａ２２８が薄黄色固体として得られた（ＨＰＬＣにより９９．７％純度の生成物３３．２ｇ）。
【０２９４】
表１に記載し、図１に示した単結晶Ｘ線構造により、構造を確かめた。
【０２９５】
【表１０】
2008540547.tif 000182
Ａ２２８モノ−ＨＣｌ塩
Ａ２２８（２．４３ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）および無水メタノール（２０ｍＬ）均一溶液に、４Ｍ塩酸のジオキサン溶液（１．７６ｍＬ、７．０４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物は直ちにオレンジ色に変色し、徐々に濁ってきた。１５分後、反応混合物を減圧下に濃縮乾固し、この間に塩が黄色固体として溶液から沈殿してきた。残渣をメタノール（〜７５〜１００ｍＬ）で希釈し、懸濁液を５分間超音波処理し、次いでヒートガンでさらに５分間穏やかに加熱した。攪拌子を加え、懸濁液を終夜攪拌した。沈殿物を真空濾過により集め、メタノールで洗浄し、減圧下に良く乾燥させると、Ａ２２８のＨＣｌ塩（２．４１ｇ、９０％）が黄色固体として得られた。化合物はＨＰＬＣ保持時間＝１．８７分（カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ４．６×５０ｍｍ−４分；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、および０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、および０．１％ＴＦＡ）およびＬＣ／ＭＳ  Ｍ+1＝３８０．２５を有していた。融点＝２９５℃。
【０２９６】
Ａ２２８−一水和物
Ａ２２８（２００ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に懸濁させ、７０℃で維持した浴中加熱し、この時点で溶液は均一になっていた。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、１２０℃で２．５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過した。生成物を空気乾燥させると、Ａ２２８−一水和物（１５０ｍｇ、７２％）が得られた。融点〜１０５〜１４０℃（脱水）２５９〜２６２℃（分解）。
【０２９７】
Ａ２２８−メタンスルホン酸塩
Ａ２２８．５（４５．５ｇ、０．０９３８ｍｏｌ）を含み、機械攪拌機を装着した２０００ｍＬ３ッ口丸底フラスコに、窒素下ＤＣＭ（４５０ｍＬ）を加えた。混合物を窒素下４０℃に加熱すると、透明な溶液が得られた。メタンスルホン酸（４２ｇ、０．４３７）を、滴下漏斗により２０分かけてこの温度で滴下添加した。混合物をさらに４５分間攪拌した後、ＭＴＢＥ（３００ｍＬ）を加え、スラリー液を室温に、次いで４℃に冷却し、この温度で３０分間攪拌した。スラリー液を濾過し、固体を集め、１／１ＤＣＭ／ＭＴＢＥ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。固体を４５℃で１２時間真空乾燥させると、Ａ２２８メタンスルホン酸塩が黄色固体として得られた（ＨＰＬＣにより９９．７％純度の生成物６７．３ｇ）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.16 (bs, 1 H), 8.53 (t, J=6.05 Hz, 1 H), 8.48 (bs, 1H), 7.89 (m, 2 H), 7.61 (s, 1 H), 7.19(d, J=7.4 Hz, 1H), 4.51(d, J=5.75 Hz, 2H), 4.13(s, 3H), 3.97(s, 2H), 3.37(s, 3H), 3.12(s, 3H), 2.43(s, 12H), LRMS (M+H)+: 380.33.
【０２９８】
（実施例Ａ２４６）
Ｎ−［［６−［１，６−ジヒドロ−１−メチル−４−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−ピリジニル］メチル］−Ｎ−メチル−アセトアミド
【化１４２】
2008540547.tif 000183
Ａ２４６
Ａ２４６．１：ｔｅｒｔ−ブチルメチル（１−メチル−７−（６−（（Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）カーバメート
【化１４３】
2008540547.tif 000184
Ａ２４６．１
Ａ２１４（０．７８０ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に、室温で水素化ナトリウム（０．２７７ｇ、６．９４ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を加えた。得られた懸濁液を１５分間攪拌した。ヨードメタン（０．１２ｍＬ、１．９１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２０分間攪拌した。反応はＨＰＬＣにより完了しており、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、溶媒を減圧下に除去した。残渣をジクロロメタンで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下に乾燥させ、続いて５％メタノールのジクロロメタン混合物を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、Ａ２４６．１（０．６８５、８５％）が淡黄色固体として得られた。化合物はＨＰＬＣ保持時間＝２．３０分（カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ４．６×５０ｍｍ−４分；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、および０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、および０．１％ＴＦＡ）およびＬＣ／ＭＳ  Ｍ+1＝４６４．３４を有していた。
【０２９９】
Ａ２４６．２：Ｎ−［［６−［１，６−ジヒドロ−１−メチル−４−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−ピリジニル］メチル］−Ｎ−メチル−アセトアミド
Ａ２４６．１（０．１５３ｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）溶液を室温で１０分間攪拌した。トリフルオロ酢酸を減圧下に除去し、残渣をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下に濃縮すると、Ａ２４６（０．１１９ｇ、９９％）が黄色固体として得られた。化合物はＨＰＬＣ保持時間＝１．９３分（カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ４．６×５０ｍｍ−４分；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、および０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、および０．１％ＴＦＡ）およびＬＣ／ＭＳ  Ｍ+1＝３６４．３８を有していた。
【０３００】
（実施例Ａ２４７）
１，６−ジヒドロ−Ｎ，１−ジメチル−７−［６−［（メチルアミノ）メチル］−２−ピリジニル］−イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
【化１４４】
2008540547.tif 000185
Ａ２４７
Ａ２４６．１（０．５３２ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、無水エタノール（１０ｍＬ）、および濃塩酸（１０ｍＬ）の混合物を８０℃で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮乾固し、減圧下に良く乾燥させると、定量的収率でＡ２４７の３塩酸塩が薄茶褐色固体として得られた。塩をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下に濃縮すると、Ａ２４７（０．３２８ｇ、８９％）が薄黄色固体として得られた。化合物はＨＰＬＣ保持時間＝１．８１分（カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ４．６×５０ｍｍ−４分；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、および０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、および０．１％ＴＦＡ）およびＬＣ／ＭＳ  Ｍ+1＝３２２．３４を有していた。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 2.00 (brs, 1 H) 2.55 (s, 3 H) 3.19 (d, J=4.95 Hz, 3 H) 3.87 (s, 2 H) 4.04 (s, 3 H) 5.51 (d, J=4.95 Hz, 1 H) 7.00 (s, 1 H) 7.01 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.49 - 7.53 (m, 1 H) 7.55 - 7.62 (m, 2 H) 9.93 (s, 1 H)
【０３０１】
（実施例Ａ２４８）
Ｎ−［［６−［１，６−ジヒドロ−１−メチル−４−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−ピリジニル］メチル］−２−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド
【化１４５】
2008540547.tif 000186
Ａ２４８
Ａ２４７（０．０３２ｇ、９９．６μｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０２９ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０２０ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．１０４ｍＬ、０．５９８ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）混合物に、メトキシ酢酸（０．０１２ｍＬ、０．１４９ｍｍｏｌ）を加えた。均一の反応混合物を７５℃で１５分間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下に濃縮し、続いて分取ＨＰＬＣにより精製すると、Ａ２４８（０．０２３ｇ、５９％）が薄オレンジ色固体として得られた。化合物はＨＰＬＣ保持時間＝１．９４分（カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ４．６×５０ｍｍ−４分；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、および０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、および０．１％ＴＦＡ）およびＬＣ／ＭＳ  Ｍ+1＝３９４．４３を有していた。
【０３０２】
（実施例Ａ２４９〜Ａ２６２）
以下に示すスキームに従った類似の合成により、実施例Ａ２４９〜Ａ２６２を調製した。
【化１４６】
2008540547.tif 000187
Ｂｏｈｄａｎ  ＸＴ（登録商標）反応器中の個々のウェルに、いずれかのカルボン酸のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）０．２５Ｍ溶液１５０μＬ（０．０３８ｍｍｏｌ；１．２５当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールのＤＭＦ１Ｍ溶液３７．５μＬ（０．０３８ｍｍｏｌ、１．２５当量）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミドハイクロライドの０．２５Ｍ溶液１５０μＬ（０．０３８ｍｍｏｌ；１．２５当量）またはイソシアネートをもしくはカルボン酸試薬と等モル比でピリジンと共にスルホニルクロリド試薬を加えた。反応器をオービタルシェーカーにより１０分間攪拌した。次いでアミンのＤＭＦ０．２モル溶液１５０μＬ（０．０３ｍｍｏｌ；１当量）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１５０；５当量）をそれぞれの反応器ウェルに加え、反応器を６５℃で１６時間攪拌した。ライブラリーを遠心蒸発により乾燥させ、（ＢＯＣ基を有していた）それぞれの反応器にトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）３０容量％溶液６００μＬを加えることによりＢＯＣ基を除去し、反応器を２時間攪拌した。ライブラリーを遠心蒸発により乾燥させ、ＤＭＦ６００μＬおよびメタノール（ＭｅＯＨ）６００μＬに溶解した。それぞれの反応器の全内容物をＳＴＲプレートに移し、質量に基づく分画を利用する標準分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｈ2Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＴＦＡ、グラジエント１５分かけて３５〜９０％ＭｅＯＨ、２０×１００ｍｍ  ５μｍ  ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａカラム）により精製した。精製した試料を１：１／ＭｅＯＨ：ＤＣＥに再構成し、風袋を計測した２．５ｍＬのプラスティック製マイクロチューブに移し、遠心蒸発により乾燥させ、秤量した。最終生成物をＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｈ2Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＴＦＡ）により分析した。化合物はトリフルオロ酢酸塩として単離した。この方法により調製した実施例を表Ａ９に記載する。
【０３０３】
【表１１−１】
2008540547.tif 000188
【表１１−２】
2008540547.tif 000189
【表１１−３】
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【０３０４】
実施例Ａ２５２の代替調製例
Ｎ−［［６−［１，６−ジヒドロ−１−メチル−４−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−ピリジニル］メチル］−１−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−シクロプロパンカルボキサミド
【化１４７】
2008540547.tif 000191
Ａ２５２
Ａ２４７（０．０２５ｇ、７６．６μｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０１６ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０２２ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．０４０ｍＬ、０．２３０ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）混合物に、１−ヒドロキシ−１−シクロプロピルカルボン酸（０．０１２ｍＬ、０．１１５ｍｍｏｌ）を加えた。均一の反応混合物を８５℃で１５分間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下に濃縮し、続いて分取ＨＰＬＣにより精製すると、Ａ２５２（０．０１６ｇ、５２％）が黄色固体として得られた。化合物はＨＰＬＣ保持時間＝１．９７分（カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ４．６×５０ｍｍ−４分；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、および０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、および０．１％ＴＦＡ）およびＬＣ／ＭＳ  Ｍ+1＝４０６．３８を有していた。
【０３０５】
Ａ２５３の代替調製例
Ｎ−［［６−［１，６−ジヒドロ−１−メチル−４−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−ピリジニル］メチル］−２−ヒドロキシ−Ｎ，２−ジメチル−プロパンアミド
【化１４８】
2008540547.tif 000192
Ａ２５３
Ａ２４７（０．０２５ｇ、７６．６μｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０１６ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０２２ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．０４０ｍＬ、０．２３０ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）混合物に、１−ヒドロキシ−１−シクロプロピルカルボン酸（０．０１２ｍＬ、０．１１５ｍｍｏｌ）を加えた。均一の反応混合物を８５℃で１５分間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下に濃縮し、続いて分取ＨＰＬＣにより精製すると、Ａ２５３（０．０１３ｇ、４２％）が黄色固体として得られた。化合物はＨＰＬＣ保持時間＝１．９７分（カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ４．６×５０ｍｍ−４分；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、および０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、および０．１％ＴＦＡ）およびＬＣ／ＭＳ  Ｍ+1＝４０８．３８を有していた。
【０３０６】
（実施例Ａ２６３および実施例Ａ２６３ａ）
５−［１，６−ジヒドロ−１−メチル−４−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルおよび７−［３−（アミノメチル）−４−フルオロフェニル］−１，６−ジヒドロ−Ｎ，１−ジメチル−イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
【化１４９】
2008540547.tif 000193
Ａ２６３．１：ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−７−（２−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）エチニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル（メチル）カーバメート
【化１５０】
2008540547.tif 000194
Ａ２６３．１
Ａ１．１２および３−エチニル−４−フルオロベンゾニトリルを用いて、実施例２．３と同様の方法でＡ２６３．１を調製した。ＨＰＬＣ：８２％、保持時間：３．２３６分（条件Ａ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４２１．４
【０３０７】
Ａ２６３．２：ｔｅｒｔ−ブチル７−（（３−シアノ−４−フルオロフェニル）エチニル）−１−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル（メチル）カーバメート
【化１５１】
2008540547.tif 000195
Ａ２６３．２
Ａ２６３．１（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に、無水トリフルオロ酢酸（１０７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を室温で滴下添加し、２０分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃでのシリカゲルカラム上で精製すると、Ａ２６３．２（５１．５ｍｇ、７０％）が得られた。ＨＰＬＣ：８２％、保持時間：３．５０６分（条件Ａ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝５１７。
【０３０８】
Ａ２６３．３：ｔｅｒｔ−ブチル７−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル（メチル）カーバメート
【化１５２】
2008540547.tif 000196
Ａ２６３．３
Ａ２６３．２（１０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（２．６８ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．４ｍｇ、０．００１２ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（０．５ｍｌ）溶液を９０℃に１６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（条件Ｇ）で精製すると、Ａ２６３．３（５．７ｍｇ、７０％）が得られた。ＨＰＬＣ：９９％、保持時間：３．２２０分（条件Ａ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４２１．４。
【０３０９】
Ａ２６３．４：５−［１，６−ジヒドロ−１−メチル−４−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル
【化１５３】
2008540547.tif 000197
Ａ２６３
工程Ａ２．４と同様の方法で実施例Ａ２６３を調製した。ＨＰＬＣ：９０％、保持時間：２．４０７分（条件Ａ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝３２１．３、(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.34 (1 H, dd, J=5.85, 2.29 Hz), 8.12 - 8.24 (1 H, m), 7.48 - 7.66 (2 H, m), 7.35 (1 H, s), 4.04 (3 H, s), 2.99 (3 H, s).
【０３１０】
Ａ２６３．５：ｔｅｒｔ−ブチル７−（３−アミノメチル−４−フルオロフェニル）−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル（メチル）カーバメート
【化１５４】
2008540547.tif 000198
Ａ２６３．５
ラネーＮｉ（５００ｍｇ）をエタノールですすぎ、エタノール（２５ｍｌ）中Ａ２６３．３（８９０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮＨ3ガスで飽和させ、次いで水素風船下室温で１２時間攪拌した。濾過し、濃縮すると、生成物Ａ２６３．５（８５７ｍｇ、９６％）が得られた。ＨＰＬＣ：９８％、保持時間：２．１０８分（条件Ａ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４２５．４。
【０３１１】
Ａ２６３．６：７−［３−（アミノメチル）−４−フルオロフェニル］−１，６−ジヒドロ−Ｎ，１−ジメチル−イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
実施例Ａ３と同様の方法で同様の方法にでＡ２６３ａを調製した。ＨＰＬＣ：９３％、保持時間：１．４８３分（条件Ａ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝３２５．３、1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.96 (1 H, s), 7.75 - 7.82 (1 H, m), 7.41 - 7.58 (1 H, m), 7.21 (1 H, t, J=9.41 Hz), 7.02 (1 H, s), 4.16 (2 H, s), 4.03 (3 H, s), 3.12 (3 H, s).
【０３１２】
（実施例Ａ２６４〜Ａ２９２）
以下に示すスキームに従った類似の合成により、実施例Ａ２６４〜Ａ２９２を調製した。
【化１５５】
2008540547.tif 000199
Ｂｏｈｄａｎ ＸＴ（登録商標）反応器中の個々のウェルに、いずれかのカルボン酸のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）０．２５Ｍ溶液１５０μＬ（０．０３８ｍｍｏｌ；１．２５当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールのＤＭＦ１Ｍ溶液３７．５μＬ（０．０３８ｍｍｏｌ、１．２５当量）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミドハイクロライドの０．２５Ｍ溶液１５０μＬ（０．０３８ｍｍｏｌ；１．２５当量）またはイソシアネートをもしくはカルボン酸試薬と等モル比でピリジンと共にスルホニルクロリド試薬を加えた。反応器をオービタルシェーカーにより１０分間攪拌した。次いでアミンのＤＭＦ０．２モル溶液１５０μＬ（０．０３ｍｍｏｌ；１当量）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１５０；５当量）をそれぞれの反応器ウェルに加え、反応器を６５℃で１６時間攪拌した。ライブラリーを遠心蒸発により乾燥させ、（ＢＯＣ基を有していた）それぞれの反応器にトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）３０容量％溶液６００μＬを加えることによりＢＯＣ基を除去し、反応器を２時間攪拌した。ライブラリーを遠心蒸発により乾燥させ、ＤＭＦ６００μＬおよびメタノール（ＭｅＯＨ）６００μＬに溶解した。それぞれの反応器の全内容物をＳＴＲプレートに移し、質量に基づく分画を利用する標準分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｈ2Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＴＦＡ、グラジエント１５分かけて３５〜９０％ＭｅＯＨ、２０×１００ｍｍ  ５μｍ  ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａカラム）により精製した。精製した試料を１：１／ＭｅＯＨ：ＤＣＥに再構成し、風袋を計測した２．５ｍＬのプラスティック製マイクロチューブに移し、遠心蒸発により乾燥させ、秤量した。最終生成物をＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｈ2Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＴＦＡ）により分析した。化合物はトリフルオロ酢酸塩として単離した。この方法により調製した実施例を表Ａ１０に記載する。
【０３１３】
【表１２−１】
2008540547.tif 000200
【表１２−２】
2008540547.tif 000201
【表１２−３】
2008540547.tif 000202
【表１２−４】
2008540547.tif 000203
【表１２−５】
2008540547.tif 000204
【０３１４】
（実施例Ａ２９３）
７−［３−（アミノメチル）−５−フルオロフェニル］−１，６−ジヒドロ−Ｎ，１−ジメチル−イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
【化１５６】
2008540547.tif 000205
Ａ２９３
Ａ２９３．１：３−フルオロ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾニトリル
【化１５７】
2008540547.tif 000206
Ａ２９３．１
３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリル（２．５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、（トリメチルシリル）アセチレン（２．８６ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）、ビス（アセテート）ビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）（９３６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３５ｍｌ）のトルエン（３５ｍｌ）溶液を、溶液に窒素を吹き込むことにより脱気し、次いで９５℃で３０分間攪拌した。濾過し、濃縮すると、粗製の生成物が得られた。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）で希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濃縮すると、生成物Ａ２９３．１（２．４ｇ、８８％）が得られた。ＨＰＬＣ：９５％、保持時間：４．０５分（条件Ａ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝２１８．２。
【０３１５】
Ａ２９３．２：３−エチニル−５−フルオロベンゾニトリル
【化１５８】
2008540547.tif 000207
Ａ２９３．２：
Ａ２９３．１（２．３ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（５５ｍｇ、水０．５５ｍｌ中０．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を濃縮すると、粗製の生成物が得られた。ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈した。有機相を水（２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濃縮すると、粗製の生成物が得られた。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（Ｉｓｃｏ）を用いてシリカゲルカラム上で精製すると、Ａ２９３．２（１．３５ｇ、８７％）が得られた。ＨＰＬＣ：７２％、保持時間：２．８１８分（条件Ａ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝１４６．１。
【０３１６】
Ａ２９３．３：ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−７−（（３−シアノ−５−フルオロフェニル）エチニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル（メチル）カーバメート
【化１５９】
2008540547.tif 000208
アセチレンとしてＡ２９３．２を用いて、実施例２．３と同様の方法で調製した。
ＨＰＬＣ：８２％、保持時間：３．２８１分（条件Ａ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４２１．３。
【０３１７】
Ａ２９３．４：ｔｅｒｔ−ブチル７−（（３−シアノ−５−フルオロフェニル）エチニル）−１−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル（メチル）カーバメート
【化１６０】
2008540547.tif 000209
Ａ２９３．４
実施例Ａ２６３．２と同様の方法でＡ２９３．４を調製した。
ＨＰＬＣ：８０％、保持時間：３．４８６分（条件Ａ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝５１７．３。
【０３１８】
Ａ２９３．４：ｔｅｒｔ−ブチル７−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル（メチル）カーバメート
【化１６１】
2008540547.tif 000210
Ａ２９３．４
Ａ２６３．３で記載した手順と同様にＡ２９３．４を調製した。ＨＰＬＣ：９９％、保持時間：３．２４６分（条件Ａ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４２１、1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.34 (1 H, s), 8.14 - 8.21 (2 H, m), 7.70 - 7.77 (2 H, m), 4.10 (3 H, s), 3.30 (3 H, s), 1.30 (9 H, s).
【０３１９】
Ａ２９３．５：ｔｅｒｔ−ブチル７−（３−（アミノメチル）−５−フルオロフェニル）−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル（メチル）カーバメート
【化１６２】
2008540547.tif 000211
Ａ３．１と同様の方法でＡ２９３を調製した。
ＨＰＬＣ：９２％、保持時間：２．０９８分（条件Ａ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４２５．３、1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.01 (1 H, s), 7.61 (1 H, s), 7.45 (1 H, d, J=9.66 Hz), 7.24 (1 H, s), 7.00 (1 H, d, J=9.66 Hz), 4.09 (3 H, s), 3.82 (2 H, s), 3.29 (3 H, s), 1.28 (9 H, s).
【０３２０】
Ａ２９３．６：７−［３−（アミノメチル）−５−フルオロフェニル］−１，６−ジヒドロ−Ｎ，１−ジメチル−イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
工程Ａ３．２と同様の方法でＡ２９３ａを調製した。ＨＰＬＣ：＞９８％、保持時間：１．８０７分（条件Ｂ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝３２５．３、1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.01 (1 H, s), 7.58 (1 H, s), 7.53 (1 H, d, J=10.17 Hz), 7.16 (1 H, s), 7.03 (1 H, d, J=8.65 Hz), 4.08 - 4.15 (2 H, m), 4.04 (3 H, s), 3.14 (3 H, s).
【０３２１】
（実施例Ａ２９４〜Ａ３１３）
以下に示すスキームに従った類似の合成により、実施例Ａ２９４〜Ａ３１３を調製した。
【化１６３】
2008540547.tif 000212
Ｂｏｈｄａｎ ＸＴ（登録商標）反応器中の個々のウェルに、いずれかのカルボン酸のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）０．２５Ｍ溶液１５０μＬ（０．０３８ｍｍｏｌ；１．２５当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールのＤＭＦ１Ｍ溶液３７．５μＬ（０．０３８ｍｍｏｌ、１．２５当量）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミドハイクロライドの０．２５Ｍ溶液１５０μＬ（０．０３８ｍｍｏｌ；１．２５当量）またはイソシアネートをもしくはカルボン酸試薬と等モル比でピリジンと共にスルホニルクロリド試薬を加えた。反応器をオービタルシェーカーにより１０分間攪拌した。次いでアミンのＤＭＦ０．２モル溶液１５０μＬ（０．０３ｍｍｏｌ；１当量）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１５０；５当量）をそれぞれの反応器ウェルに加え、反応器を６５℃で１６時間攪拌した。ライブラリーを遠心蒸発により乾燥させ、（ＢＯＣ基を有していた）それぞれの反応器にトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）３０容量％溶液６００μＬを加えることによりＢＯＣ基を除去し、反応器を２時間攪拌した。ライブラリーを遠心蒸発により乾燥させ、ＤＭＦ６００μＬおよびメタノール（ＭｅＯＨ）６００μＬに溶解した。それぞれの反応器の全内容物をＳＴＲプレートに移し、質量に基づく分画を利用する標準分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｈ2Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＴＦＡ、グラジエント１５分かけて３５〜９０％ＭｅＯＨ、２０×１００ｍｍ  ５μｍ  ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａカラム）により精製した。精製した試料を１：１／ＭｅＯＨ：ＤＣＥに再構成し、風袋を計測した２．５ｍＬのプラスティック製マイクロチューブに移し、遠心蒸発により乾燥させ、秤量した。最終生成物をＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｈ2Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＴＦＡ）により分析した。化合物はトリフルオロ酢酸塩として単離した。この方法により調製した実施例を表Ａ１１に記載する。
【０３２２】
【表１３−１】
2008540547.tif 000213
【表１３−２】
2008540547.tif 000214
【表１３−３】
2008540547.tif 000215
【表１３−４】
2008540547.tif 000216
【０３２３】
（実施例Ａ３１４）
１，６−ジヒドロ−Ｎ，１−ジメチル−７−［３−［（メチルアミノ）メチル］フェニル］−イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン塩酸塩
【化１６４】
2008540547.tif 000217
Ａ３１４
Ａ３１４．１：メチル−（３−トリメチルシラニルエチニル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１６５】
2008540547.tif 000218
Ａ３１４．１
ＴＭＳ−アセチレン（２．２ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（３０ｍＬ）中の市販されているｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモベンジル（メチル）カーバメート（３．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびパラジウムジクロロビストリフェニルホスフィン（２１０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）に窒素雰囲気下室温で滴下添加した。反応混合物を７０℃に１２時間加熱した後、室温に冷却し、真空で蒸発させた。残渣をジエチルエーテル（３０ｍＬ）で摩砕し、濾過し、濾液を真空で蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５％酢酸エチル）により精製すると、Ａ３１４．１（３．２ｇ、１００％）が茶褐色油として得られた。ＨＰＬＣ  ＹＭＣ  Ｓ−５  ４．６×３３ｍｍ（２分グラジエント）：保持時間２．３４分、Ｍ＋Ｎａ+＝３４０．３４
【０３２４】
Ａ３１４．２：（３−エチニル−ベンジル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１６６】
2008540547.tif 000219
Ａ３１４．２
水酸化カリウム溶液（水１ｍＬに溶解した１ペレット）を、無水メタノール（５０ｍＬ）中のＡ３１４．１（３．２ｇ）に一度に加えた。室温で２時間攪拌した後、水（２５ｍＬ）を加えることにより反応物をクエンチし、混合物をヘキサン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空で蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５％酢酸エチル）により精製すると、Ａ３１４．２が油（２．５４ｇ、１００％）として得られた。ＨＰＬＣ  ＹＭＣ  Ｓ５−４．６×３３ｍｍ（２分グラジエント）：保持時間＝１．４１分、Ｍ＋Ｈ+＝２１０．２４
【０３２５】
Ａ３１４．３  （６−アミノ−７−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−メチル］−フェニルエチニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１６７】
2008540547.tif 000220
Ａ３１４．３
Ａ１．１２（１．５ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１７４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ａ３１４．２（１．１４ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２ｍＬ）をそれぞれＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に加え、得られた混合物に５分間窒素を吹き込んだ。反応混合物を窒素雰囲気下９０℃で１２時間加熱した後、室温に冷却し、溶媒を真空で蒸発させた。溶離液として１：１酢酸エチル：ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、Ａ３１４．３（１．４５ｇ、７５％）が得られた。ＨＰＬＣ  ＹＭＣ  Ｓ−５  ４．６×３３ｍｍ（２分グラジエント）：保持時間１．９８分、Ｍ＋Ｈ+＝５２１．４６
【０３２６】
Ａ３１４．４：［７−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−メチル］−フェニルエチニル｝−１−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１６８】
2008540547.tif 000221
Ａ３１４．４
無水トリフルオロ酢酸（０．７７ｍＬ、５．５４ｍｍｏｌ）を、Ａ３１４．３（１．４４ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１６ｍＬ、８．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）冷却（０℃）溶液に、窒素雰囲気下５分かけて滴下添加した。冷却浴を１０分後に除去し、反応混合物を室温で１時間攪拌した後、真空で蒸発させた。残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、次いで真空で蒸発させると、粗製の生成物Ａ３１４．４が得られ、これをさらには精製せずに直ちに使用した（１．７６ｇ）。ＨＰＬＣ ＹＭＣ Ｓ−５ ４．６×３３ｍｍ（２分グラジエント）：保持時間２．０８分、Ｍ＋Ｈ+＝６１７．３９。
【０３２７】
Ａ３１４．５：１，６−ジヒドロ−Ｎ，１−ジメチル−７−［３−［（Ｎ−メチル−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）メチル］フェニル］−イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミン
【化１６９】
2008540547.tif 000222
Ａ３１４．５
炭酸カリウム（４００ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）およびジクロロビストリフェニルホスフィン（２１０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をそれぞれ、Ａ３１４．４（１．７６ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（３０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下室温で一度に加えた。反応物を１２０℃に４８時間加熱した後、真空で蒸発させた。残渣を水（３０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）との間で分配した。分離した有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空で蒸発させ、２：１酢酸エチル：ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、Ａ３１４．５（１．３ｇ、９５％）が得られた。ＨＰＬＣ  ＹＭＣ  Ｓ−５  ４．６×３３ｍｍ（２分グラジエント）：保持時間１．９９分、Ｍ＋Ｈ+＝５２１．４２
【０３２８】
Ａ３１４．６：１，６−ジヒドロ−Ｎ，１−ジメチル−７−［３−［（メチルアミノ）メチル］フェニル］−イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
Ａ３１４．５（１．３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）に懸濁させ、室温で終夜攪拌した。反応混合物を真空で蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで摩砕すると、Ａ３１４（５６８ｍｇ、５８％）が得られた。ＨＰＬＣ  ＹＭＣ  Ｓ−５  ４．６×３３ｍｍ（２分グラジエント）：保持時間１．１０分、Ｍ＋Ｈ+＝３２１．３４。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 12.13 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.50 (t, J=8.6Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.22 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.51 (s, 3H).
【０３２９】
（実施例Ａ３１５）
Ｎ−［［３−［１，６−ジヒドロ−１−メチル−４−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル］−３−メトキシ−Ｎ−メチル−プロパンアミド
【化１７０】
2008540547.tif 000223
Ａ３１５
ＥＤＣ（１３５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を、３−メトキシプロピオン酸（４２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７３ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）混合物に一度に加え、得られた混合物を室温で３０分間攪拌した後、Ａ３１４（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をスクリューキャップしたバイアル中で７０℃に４８時間加熱した後、室温に冷却し、真空で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（５ｍＬ）と水（２ｍＬ）との間で分配した。分離した水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空で蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ）により精製すると、Ａ３１５（６２ｍｇ）が得られた。ＨＰＬＣ  ＹＭＣ  Ｓ−５  ４．６×３３ｍｍ（２分グラジエント）：保持時間１．５１分、Ｍ＋Ｈ+＝４０７．４１。
【０３３０】
（実施例Ａ３１６）
Ｎ−［［３−［１，６−ジヒドロ−１−メチル−４−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−アセトアミド
【化１７１】
2008540547.tif 000224
Ａ３１６
Ａ３１５と同様の方法で実施例Ａ３１６を調製した。ＨＰＬＣ  ＹＭＣ  Ｓ−５  ４．６×３３ｍｍ（２分グラジエント）：保持時間１．４５分、Ｍ＋Ｈ+＝３６３．４２。
【０３３１】
（実施例Ａ３１７）
Ｎ−［［３−［１，６−ジヒドロ−１−メチル−４−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
【化１７２】
2008540547.tif 000225
Ａ３１７
メタンスルホニルクロリド（２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＡ３１４（１９２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）に一度に加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣を分取逆相クロマトグラフィーにより精製すると、Ａ３１７が得られた。ＨＰＬＣ ＹＭＣ Ｓ−５ ４．６×３３ｍｍ（２分グラジエント）：保持時間１．５０分、Ｍ＋Ｈ＋＝３９９．４０。
【０３３２】
（実施例Ａ３１８〜Ａ３３１）
以下に示すスキームに従った類似の合成により、実施例Ａ３１８〜Ａ３３１を調製した。
【化１７３】
2008540547.tif 000226
Ｂｏｈｄａｎ ＸＴ（登録商標）反応器中の個々のウェルに、いずれかのカルボン酸のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）０．２５Ｍ溶液１５０μＬ（０．０３８ｍｍｏｌ；１．２５当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールのＤＭＦ１Ｍ溶液３７．５μＬ（０．０３８ｍｍｏｌ、１．２５当量）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミドハイクロライドの０．２５Ｍ溶液１５０μＬ（０．０３８ｍｍｏｌ；１．２５当量）またはイソシアネートをもしくはカルボン酸試薬と等モル比でピリジンと共にスルホニルクロリド試薬を加えた。反応器をオービタルシェーカーにより１０分間攪拌した。次いでアミンのＤＭＦ０．２モル溶液１５０μＬ（０．０３ｍｍｏｌ；１当量）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１５０；５当量）をそれぞれの反応器ウェルに加え、反応器を６５℃で１６時間攪拌した。ライブラリーを遠心蒸発により乾燥させ、（ＢＯＣ基を有していた）それぞれの反応器にトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）３０容量％溶液６００μＬを加えることによりＢＯＣ基を除去し、反応器を２時間攪拌した。ライブラリーを遠心蒸発により乾燥させ、ＤＭＦ６００μＬおよびメタノール（ＭｅＯＨ）６００μＬに溶解した。それぞれの反応器の全内容物をＳＴＲプレートに移し、質量に基づく分画を利用する標準分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｈ2Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＴＦＡ、グラジエント１５分かけて３５〜９０％ＭｅＯＨ、２０×１００ｍｍ ５μｍ ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａカラム）により精製した。精製した試料を１：１／ＭｅＯＨ：ＤＣＥに再構成し、風袋を計測した２．５ｍＬのプラスティック製マイクロチューブに移し、遠心蒸発により乾燥させ、秤量した。最終生成物をＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｈ2Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＴＦＡ）により分析した。化合物はトリフルオロ酢酸塩として単離した。この方法により調製した実施例を表Ａ１２に記載する。
【０３３３】
【表１４−１】
2008540547.tif 000227
【表１４−２】
2008540547.tif 000228
【表１４−３】
2008540547.tif 000229
【０３３４】
（実施例Ａ３３２）
３−（１−メチル−４−（メチルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンジル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシラート
【化１７４】
2008540547.tif 000230
Ａ３３２
Ａ３３２．１：２−（３−ヨード−ベンジルオキシ）−テトラヒドロ−ピラン
【化１７５】
2008540547.tif 000231
Ａ３３２．１
パラ−トルエンスルホン酸（１００ｍｇ、触媒）を、３−ヨードベンジルアルコール（４．７１ｇ、０．０２ｍｏｌ）およびジヒドロピラン（１．８６ｇ、０．０２２ｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）冷却溶液（０℃）に、窒素雰囲気下一度に加えた。冷却浴を除去し、反応混合物を室温に１時間かけて加温した。次いでジエチルエーテル（１００ｍＬ）を、続いて飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、真空で蒸発させると、粗製の生成物（６．５９ｇ）Ａ３３２．１が得られ、これをさらには精製せずに直ちに使用した。ＨＰＬＣ  ＹＭＣ  Ｓ−５  ４．６×３３ｍｍ（２分グラジエント）：保持時間２．１６分、Ｍ＋Ｈ+は観察されなかった。
【０３３５】
Ａ３３２．２：トリメチル−［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−フェニルエチニル］−シラン
【化１７６】
2008540547.tif 000232
Ａ３３２．２
ＴＭＳ−アセチレン（３．２ｍＬ、２２．６ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（５．５ｍＬ）および無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のＡ３３２．１（６．５９ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびパラジウムジクロロビストリフェニルホスフィン（１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下室温で滴下添加した。反応混合物を室温で終夜攪拌した後、真空で蒸発させた。ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を残渣に加え、スラリー液を濾過した。濾液を真空で蒸発させると、粗製の生成物Ａ３３２．２（８．２ｇ）が得られ、これをさらには精製せずに直ちに使用した。ＨＰＬＣ  ＹＭＣ  Ｓ−５  ４．６×３３ｍｍ（２分グラジエント）：保持時間２．３８分、Ｍ＋Ｈ+は観察されなかった。
【０３３６】
Ａ３３２．３：２−（３−エチニル−ベンジルオキシ）−テトラヒドロ−ピラン
【化１７７】
2008540547.tif 000233
Ａ３３２．３
水酸化カリウム溶液（水１ｍＬに溶解した１ペレット）を、無水メタノール（５０ｍＬ）中のＡ３３２．２（８．２ｇ）に一度に加えた。室温で２時間攪拌した後、水（２５ｍＬ）を加えることにより反応物をクエンチし、混合物をヘキサン（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空で蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％酢酸エチル）により精製すると、Ａ３３２．３が油（２．４３ｇ、３工程で５６％）として得られた。ＨＰＬＣ  ＹＭＣ  Ｓ−５  ４．６×３３ｍｍ（２分グラジエント）：保持時間１．９３分、Ｍ＋Ｈ+は観察されなかった。
【０３３７】
Ａ３３２．４：｛６−アミノ−１−メチル−７−［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−フェニルエチニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１７８】
2008540547.tif 000234
Ａ３３２．４
Ａ１．１２（１．５ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１７４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ａ３３２．３（１．０ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２ｍＬ）をそれぞれＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に加え、得られた混合物に５分間窒素を吹き込んだ。反応混合物を窒素雰囲気下９０℃で１２時間加熱した後、室温に冷却し、溶媒を真空で蒸発させた。ジエチルエーテルを残渣（２０ｍＬ）に加え、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、溶離液として１：１酢酸エチル：ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、Ａ３３２．４（１．６２ｇ、８９％）が得られた。ＨＰＬＣ  ＹＭＣ  Ｓ−５  ４．６×３３ｍｍ（２分グラジエント）：保持時間１．９２分、Ｍ＋Ｈ+（−ＴＨＰ）＝４９２．４５
【０３３８】
Ａ３３２．５：３−［１，６−ジヒドロ−１−メチル−４−（Ｎ−メチル−ｔｅｒｔ−ブイルオキシカルボニルアミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）ベンゼン
【化１７９】
2008540547.tif 000235
Ａ３３２．５
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、３．３ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を、Ａ３３２．４（１．６２ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１５ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下室温で１０分かけて滴下添加した。反応物を９０℃に１時間加熱した後、室温に冷却し、真空で蒸発させた。溶離液として酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、Ａ３３２．５（１．１８ｇ、７３％）が得られた。ＨＰＬＣ  ＹＭＣ  Ｓ−５  ４．６×３３ｍｍ（２分グラジエント）：保持時間１．９０分、Ｍ＋Ｈ+（−ＴＨＰ）＝４９２．４５
【０３３９】
Ａ３３２．６：３−［１，６−ジヒドロ−１−メチル−４−（Ｎ−メチル−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンゼンメタノール
【化１８０】
2008540547.tif 000236
Ａ３３２．６
ＨＣｌ（１．０Ｎ水溶液、７．２ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を、Ａ３３３．５（１．１８ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、室温で５分かけて滴下添加した。反応混合物を室温で１０時間攪拌した後、水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ、３．６ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空で蒸発させると、Ａ３３２．６（１．０４ｇ）が黄色固体として得られ、これをさらには精製せずに次の反応に直ちに使用した。ＨＰＬＣ  ＹＭＣ  Ｓ−５  ４．６×３３ｍｍ（２分グラジエント）：保持時間１．７４分、Ｍ＋Ｈ+＝４９２．４５
【０３４０】
Ａ３３２．７：［７−［３−［［［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］オキシ］メチル］フェニル］−１，６−ジヒドロ−１−メチルイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］メチル−カルバミン酸、１，１−ジメチルエチルエステル
【化１８１】
2008540547.tif 000237
Ａ３３２．７
ＤＳＣ（１ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を、Ａ３３２．８（１．０４ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下室温で一度に加えた。反応混合物を４０℃に５時間加熱した後、真空で蒸発させた。残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）次いで水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、真空で蒸発させると、Ａ３３２．７（１．２ｇ）が黄色固体として得られ、これをさらには精製せずに直ちに使用した。ＨＰＬＣ  ＹＭＣ  Ｓ−５  ４．６×３３ｍｍ（２分グラジエント）：保持時間１．５６分、Ｍ＋Ｈ+＝５４９．３４
【０３４１】
Ａ３３２．８：３−（１−メチル−４−（メチルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンジル  ４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシラート
ジメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を、コハク酸イミドカーボネートＡ３３３．７（１５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）に一度に加えた。反応混合物をスクリューキャップしたバイアル中室温で１時間攪拌した後、２時間攪拌し続けながらジオキサン中４ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を真空で蒸発させ、分取ｈｐｌｃにより精製すると、Ａ３３２（３．０ｍｇ）が得られた。ＨＰＬＣ  ＹＭＣ  Ｓ−５  ４．６×３３ｍｍ（２分グラジエント）：保持時間１．７６分、Ｍ＋Ｈ+＝３７９．３７
【０３４２】
（実施例Ａ３３３）
３−［１，６−ジヒドロ−１−メチル−４−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンゼンメタノール
【化１８２】
2008540547.tif 000238
Ａ３３３
ＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｎ、２．０ｍＬ）を、Ａ３３２．６（２０ｍｇ、０．００４９ｍｏｌ）に一度に加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した後、真空で蒸発させ、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で摩砕すると、Ａ３３３（９．１２ｍｇ）が黄色固体として得られた。ＨＰＬＣ ＹＭＣ Ｓ−５ ４．６×３３ｍｍ（２分グラジエント）：保持時間１．２２分、Ｍ＋Ｈ+＝３０８．３５。1H NMR (500MHz, MeOD) δ 8.19, (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.64 (d, J=7.7hz, 1H), 7.41 (t, J= 7.7hz, 1 H), 7.30 (d, J = 7.7hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.13 (s, 3H)および3.24 (s, 3H).
【０３４３】
（実施例Ａ３３４〜Ａ３９０）
以下に示すスキームに従った類似の合成により、実施例Ａ３３４〜Ａ３９０を調製した。
【化１８３】
2008540547.tif 000239
【０３４４】
【表１５−１】
2008540547.tif 000240
【表１５−２】
2008540547.tif 000241
【表１５−３】
2008540547.tif 000242
【表１５−４】
2008540547.tif 000243
【表１５−５】
2008540547.tif 000244
【表１５−６】
2008540547.tif 000245
【表１５−７】
2008540547.tif 000246
【０３４５】
（実施例Ａ３９１）
Ｎ−［［６−［１，６−ジヒドロ−１−メチル−４−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−ピリジニル］メチル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−尿素
【化１８４】
2008540547.tif 000247
Ａ３９１
【０３４６】
（実施例Ａ３９２）
エチルメチル（（６−（１−メチル−４−（メチルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ピリジン−２−イル）メチル）カーバメート
【化１８５】
2008540547.tif 000248
Ａ３９２
Ａ３９１．１：Ｎ−メチル−Ｎ−（（６−（１−メチル−４−（メチルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダザ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド
【化１８６】
2008540547.tif 000249
Ａ３９１．１
Ａ２４７（１０．０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（４０．２１ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２１．６μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液を８０℃で３０分間加熱した。室温に冷却した後、ＤＭＦを除去した。水（１．０ｍＬ）および１：１ＴＨＦ：ＥｔＯＡｃ（２．０ｍＬ）を加えた。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、真空で蒸発させると、Ｍ４９．１（９．０ｍｇ）が黄褐色固体として得られた。ＨＰＬＣ（Ｃ）：１００．０％、保持時間１．７９分、ＭＳ（Ｄ）：（Ｍ＋Ｈ）+＝４１６．４１；（Ｍ−Ｈ）＝４１４．４１。アシルイミダゾールをジメチルアミン（ＭｅＯＨ中２．０Ｍ溶液１．５ｍＬ）に溶解し、８０℃で１５分間加熱した。粗製の生成物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製すると、Ａ３９１．１がオレンジ色固体として得られた。ＨＰＬＣ（Ｃ）：９９．１４％、保持時間２．２８分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝３８０．２６。
【０３４７】
Ａ３９１．２：Ｎ−［［６−［１，６−ジヒドロ−１−メチル−４−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−ピリジニル］メチル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−尿素およびエチルメチル（（６−（１−メチル−４−（メチルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ピリジン−２−イル）メチル）カーバメート
Ａ３９１．１（２３．５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）のメチルアミン（ＥｔＯＨ中３３容量／重量％溶液１．５ｍＬ）のいくらか濁った溶液を８０℃で２０分間加熱した。溶媒を除去した後、粗製の生成物を前述の反応からの粗製物Ａ３９２と合わせ、逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。収率：Ａ３９１（１０．０ｍｇ、黄色固体、１．０ＴＦＡ塩と仮定して２６％）およびＡ３９２（７．５ｍｇ、オレンジ色固体、１．０ＴＦＡ塩と仮定して１３％）。ＨＰＬＣ（Ｃ）：Ａ３９１、保持時間１．８４分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝３７９．３０。ＨＰＬＣ（Ｃ）：Ａ３９２、保持時間２．４８分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝３９４．２３
【０３４８】
（実施例Ａ３９３）
２−（ジメチルアミノ）エチルメチル（（６−（１−メチル−４−（メチルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ピリジン−２−イル）メチル）カーバメートおよびイソプロピルメチル（（６−（１−メチル−４−（メチルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ピリジン−２−イル）メチル）カーバメート
【化１８７】
2008540547.tif 000250
Ａ３９１と同様の手順で、Ａ３９１．１をイソプロパノール中のＮ，Ｎ−ジメチルエタノールアミンと反応させ、逆相クロマトグラフィーにより精製した。ＨＰＬＣ（Ｃ）：Ａ３９３（黄褐色オレンジ色固体）、保持時間１．８４分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４３７．３３。ＨＰＬＣ（Ｃ）：Ａ３９４（オレンジ色固体）、保持時間２．６６分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４０９．３４。
【０３４９】
（実施例Ａ３９５）
Ｎ−［［６−［１，６−ジヒドロ−１−メチル−４−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−ピリジニル］メチル］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【化１８８】
2008540547.tif 000251
Ａ３９５
Ａ２４７（１０．０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）およびベンゼンスルホニルクロリド（４．７７μＬ、０．０３７ｍｍｏｌ）のピリジン（１．５ｍＬ）懸濁液を８０℃で２時間攪拌した。ピリジンを真空下に除去した。ＭｅＯＨを加え（３．０ｍＬ）、沈殿物を濾取し、ＭｅＯＨですすぎ、真空乾燥させると、Ａ３９５（７．０ｍｇ、４９％、白色固体）が得られた。ＨＰＬＣ（Ｃ）：１００％、保持時間２．６６分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４６２．２４。
【０３５０】
（実施例Ａ３９６）
Ｎ−［［６−［１，６−ジヒドロ−１−メチル−４−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−ピリジニル］メチル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
【化１８９】
2008540547.tif 000252
Ａ３９６
Ａ３９４と同様の方法で、Ａ２４７をメタンスルホニルクロリドと反応させると、Ａ３９６が得られた。ＨＰＬＣ（Ｃ）：１００％、保持時間２．１０分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４００．２８。
【０３５１】
（実施例Ａ３９７）
Ｎ−［［６−［１，６−ジヒドロ−１−メチル−４−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−ピリジニル］メチル］−２−メトキシ−Ｎ−プロプ−２−エニル−アセトアミド
【化１９０】
2008540547.tif 000253
Ａ３９７
Ａ３９７．１：Ｎ−［［６−［１，６−ジヒドロ−１−メチル−４−（Ｎ−メチル−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−ピリジニル］メチル］−２−メトキシ−Ｎ−プロプ−２−エニル−アセトアミド
【化１９１】
2008540547.tif 000254
Ａ３９７．１
ＮａＨ（６０％鉱油分散液０．１０ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を、１Ｇ（０．３８ｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．０ｍＬ）溶液に加えた。１０分後、臭化アリルを加え（３６．６μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）、反応混合物を３０分間攪拌した。さらに臭化アリルを加え（３６．６μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）、２時間攪拌をし続けた。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１．０ｍＬ）でクエンチした後、ＤＭＦを真空下に除去し、粗製の生成物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製すると、Ａ３９７．１（０．３０ｇ）が黄褐色−オレンジ色油として得られた（ＨＰＬＣ分析により８３：１７のＡ３９７．１：１Ｇ）。ＨＰＬＣ（Ｃ）：９２．０％、保持時間２．７２分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４９０．３１。
【０３５２】
Ａ３９７．２：Ｎ−［［６−［１，６−ジヒドロ−１−メチル−４−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−ピリジニル］メチル］−Ｎ−プロプ−２−エニル−アミン
【化１９２】
2008540547.tif 000255
Ａ３９７．２
Ａ２４７と同様の手順で、Ａ３９７．１を酸と処理した。粗製の生成物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で中和し、反応混合物を真空で蒸発乾固した。次いで遊離塩基をＭｅＯＨに溶解し、無機物質を濾別した。真空下にＭｅＯＨを蒸発させた後の収率：Ａ３９７．２（０．２５２５ｇ）が黄褐色固体（＞１００％）として。ＨＰＬＣ（Ｃ）：７８．５％、保持時間２．１２分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝３４８．３１。
【０３５３】
Ａ３９７．３：Ｎ−［［６−［１，６−ジヒドロ−１−メチル−４−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−ピリジニル］メチル］−２−メトキシ−Ｎ−プロプ−２−エニル−アセトアミド
Ａ２４８と同様の手順で、Ａ３９７．２をメトキシ酢酸と反応させると、Ａ３９７が得られた。ＨＰＬＣ（Ｃ）：９２．０％、保持時間２．３１分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４２０．３３。
【０３５４】
（実施例Ａ３９８〜Ａ４１３）
Ａ２４８と同様の方法で、Ａ２４７から実施例Ａ３９８〜Ａ４１３を調製した。
実施例Ａ３９８およびＡ３９９として、カルボン酸塩Ａ３９８．１およびＡ３９９．１を以下のように調製した。
【０３５５】
Ａ３９８．１：（Ｒ）−（＋）−２，２−ジメチル−１，３ジオキサラン−４−カルボン酸、カリウム塩
【化１９３】
2008540547.tif 000256
Ａ３９８．１
ＫＯＨ（０．３５ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７．２４ｍＬ）溶液を、市販されている（Ｒ）−（＋）−２，２−ジメチル−１，３ジオキサラン−４−カルボン酸、メチルエステル（１．０ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０．９ｍＬ）溶液に滴下添加した。反応混合物を１６時間攪拌した。さらにＫＯＨを加え（ＭｅＯＨ２７μＬ中０．０７ｇ）、２時間後、に反応混合物を蒸発乾固した。エーテルを加え（１５．０ｍＬ）、３０秒後に超音波処理し、沈殿物を濾取し、エーテルですすぎ、真空乾燥させると、Ａ３９８．１（１．０３ｇ、９０％）が白色固体として得られた。ＨＰＬＣ（Ｃ）：１００％、保持時間０．６４５分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ）+＝１６９．１１。
【０３５６】
Ａ３９９．１：（Ｓ）−（−）−２，２−ジメチル−１，３ジオキサラン−４−カルボン酸、カリウム塩
【化１９４】
2008540547.tif 000257
Ｍ５９．１
Ａ３９８．１と同様の方法でＡ３９９．１を調製した。ＨＰＬＣ（Ｃ）：１００％、保持時間０．６４５分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ）+＝１６９．１１。
【０３５７】
【化１９５】
2008540547.tif 000258
【表１６−１】
2008540547.tif 000259
【表１６−２】
2008540547.tif 000260
【表１６−３】
2008540547.tif 000261
【０３５８】
（実施例Ａ４１４）
７−（６−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ，１−ジメチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
【化１９６】
2008540547.tif 000262
Ａ４１４
Ａ４１４．１：Ｔｅｒｔ−ブチル−６−アミノ−７−（６−クロロピリジン−２−イル）エチニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル（メチル）カーバメート
【化１９７】
2008540547.tif 000263
ＤＭＦ（５ｍｌ）中のＡ１．１２（１５０ｍｇ、３７ｍｍｏｌ）、パラジウムジクロロビストリフェニルホスフィン（２２ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（７ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５ｍｌ、３．７ｍｍｏｌ）を窒素で１５分間脱気した。攪拌した反応混合物を８０℃に加熱した。２−クロロ−６−エチニルピリジン（５１ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）を素早く加え、反応混合物を８０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮した。粗製の生成物混合物をジクロロメタンに溶解し、濾過した。濾液を真空で濃縮し、２％ＭｅＯＨ／９８％ＣＨ2Ｃｌ2で溶離するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）上で粗製の生成物をクロマトグラフィーにかけると、Ａ４１４．１（５５ｍｇ、５０％収率）が得られた。Ｍ＋Ｈ＋＝４１３．１８、４１５．１８。1H NMR (400 MHz) MeOD δ 7.82(s, 1H), 7.69(m, 1H), 7.53(d, 1H), 7.32(d, 1H), 4.03(s, 3H), 3.20(s, 3H), 1.31(s, 9H)
【０３５９】
Ａ４１４．１の代替調製例
Ａ１．１２（１．０ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）および２−クロロ−６−エチニルピリジン（０．６８ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６．８０ｍＬ）溶液を、溶液に窒素を吹き込むことにより脱気した。ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムＩＩ（０．１０４ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（２８．２ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で２時間加熱した。さらに２−クロロ−６−エチニルピリジンを加え（０．１７ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、７０℃で３．０時間攪拌を続けた。ＤＭＦを真空下に除去した。粗製の生成物をＥｔＯＡｃ（４５．０ｍＬ）と水との間で分配し、分離後、ＥｔＯＡｃ層を水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、真空下に濃縮した。ＥｔＯＡｃ：ヘキサングラジエント、続いてＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨグラジエントで溶離するシリカゲル上で残渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけると、Ａ４１４．１（０．５６ｇ）が淡黄褐色固体（５５％）として得られた。ＨＰＬＣ（Ｃ）：８０．５％、保持時間２．９１分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４１３．２９。
【０３６０】
Ａ４１４．２：７−（６−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ，１−ジメチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
Ａ４１４．１（３５ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（５ｍＬ）に溶解し、溶液を７０℃に加熱した。ＴＨＦ中１．０Ｍカリウムｔ−ブトキシド（０．１ｍｌ、０．０９ｍｍｏｌ）１当量を素早く加え、反応物を７０℃で３０分間加熱した。ＴＨＦ中１．０Ｍカリウムｔ−ブトキシド（０．１ｍｌ、０．０９ｍｍｏｌ）１当量をもう一度素早く加え、反応混合物をさらに３０分攪拌した。反応混合物を真空で濃縮した。２〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で溶離するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）上で粗製の生成物残渣をクロマトグラフィーにかけると、Ｂｏｃ−保護化中間体であるｔｅｒｔ−ブチル−７−（６−クロロピリジン−２−イル）−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル（メチル）カーバメートが灰白色固体として得られた（２０ｍｇ、５７％収率）。固体を塩化メチレン（０．５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、反応混合物を０．２５時間攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発させると、Ａ４１４（１２ｍｇ、５７％）が得られた。Ｍ＋Ｈ＋＝３１３．１８、３１５．１８。1H NMR (400 MHz) MEOD δ 8.02(s, 1H), 7.75(m, 2H), 7.41(s, 1H), 7.20(d, 1H), 4.05(s, 3h), 3.15(s, 3H).
【０３６１】
Ａ４１４の代替調製例
ＤＭＡ（４．５ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液０．９４ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を、Ａ４１４．１（０．３０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（４．５ｍＬ）溶液にＡｒ下で加え、反応混合物を予め８０℃に加熱した油浴中に直ちに置いた。攪拌を１７．０分間行った。反応混合物を真空下に蒸発乾固した。ブラインを加え（１０．０ｍＬ）、２．０分超音波処理した後、沈殿物を濾取し、水ですすぎ、真空乾燥させると、ｔｅｒｔ−ブチル−７−（６−クロロピリジン−２−イル）−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル（メチル）カーバメート０．２７７５ｇが薄黄褐色粉末として得られた。ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨグラジエントで溶離するシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけると、薄黄褐色固体０．２３１５ｇ（７７．０％）が得られた。ＨＰＬＣ（Ｃ）：９１．７％、保持時間２．９２分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４１３．２９。Ｂｏｃ保護化中間体であるｔｅｒｔ−ブチル−７−（６−クロロピリジン−２−イル）−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル（メチル）カーバメート（９４０ｍｇ、２２ｍｍｏｌ）をジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）に溶解した。得られた懸濁液を１５分間攪拌し、溶媒を減圧下に蒸発させた。生成物をメタノール次いでジエチルエーテルから蒸発させ、真空乾燥させると、Ａ４１４が黄褐色粉末（〜１００％）として得られた。Ｍ＋Ｈ+＝３１３．２６、３１５．２７。
【０３６２】
（実施例Ａ４１５）
１，６−ジヒドロ−７−［６−［（２−メトキシエチル）アミノ］−２−ピリジニル］−Ｎ，１−ジメチル−イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
【化１９８】
2008540547.tif 000264
Ａ４１５
ＮＭＰ中のＡ４１４（１５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、２−メトキシエチルアミン（１ｍｌ、１１．５ｍｍｏｌ）、ポリスチレン上の２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチル−ペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン［ＢＥＭＰ］（１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、１７５℃で４時間加熱した。反応混合物を濾過した。濾液を真空で濃縮した。逆相−分取ＨＰＬＣ／フェノメネックス（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）ＬＵＮＡ  ５μ、１００×２１．２ｍｍを用いて粗製の生成物を精製すると、生成物が灰白色固体（１０ｍｇ、６０％収率）として得られた。Ｍ＋Ｈ３５２．３６。1H NMR (400 MHz) MEOD). δ 8.08(s, 1H), 7.75(m, 1H), 7.39(m, 1H), 7.20(d, 1H), 6.70(d, 1H). 4.10(s, 3H), 3.66(s, 3H), 3.65(d, 2H), 3.41(d, 2H), 3.17(s, 3H).
【０３６３】
（実施例Ａ４１６）
（２Ｓ）−３−［［６−［１，６−ジヒドロ−１−メチル−４−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−ピリジニル］アミノ］−１，２−プロパンジオール
【化１９９】
2008540547.tif 000265
Ａ４１６
Ａ４１４（１５．０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（９６．４μＬ、０．８６ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−（−）−３−アミノ−１，２−プロパンジオール（０．６０ｍＬ）溶液を、封管中１７５℃で２０．０時間加熱した。反応混合物を窒素気流で１００℃の油浴中濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣ精製により、Ａ４１６（１４．７ｍｇ）が黄褐色固体（１．０ＴＦＡ塩と仮定して７１％）として得られた。ＨＰＬＣ（Ｃ）：９６．５％、保持時間１．５３分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝３６８．３６。
【０３６４】
（実施例Ａ４１７〜Ａ４３５）
【化２００】
2008540547.tif 000266
Ａ４１６の方法と同様の方法で実施例Ａ４１７〜Ａ４３５を調製した。
【０３６５】
【表１７−１】
2008540547.tif 000267
【表１７−２】
2008540547.tif 000268
【表１７−３】
2008540547.tif 000269
【０３６６】
（実施例Ａ４３６）
Ｎ−［６−［１，６−ジヒドロ−１−メチル−４−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−ピリジニル］−アセトアミド
【化２０１】
2008540547.tif 000270
Ａ４３６
Ａ４３６．１：Ｎ−（６−エチニルピリジン−２−イル）アセトアミド
【化２０２】
2008540547.tif 000271
Ａ４３６．１
無水炭酸カリウム（１１０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（６−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（１．８６ｇ、８ｍｍｏｌ）の無水メタノール２０ｍｌ溶液に加えた。反応混合物を室温で１５分間攪拌し、次いで濾過した。濾液を真空で濃縮した。２．５％ＭｅＯＨ／９８％ＣＨ2Ｃｌ2で溶離するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）上で粗製の生成物混合物をクロマトグラフィーにかけると、Ａ４３６．１が灰白色固体（７７０ｍｇ、６０％収率）として得られた。Ｍ＋Ｈ＋＝２１８．２０  1H NMR (400 MHz) MEOD δ 8.13(m, 1H), 7.75(m, 1H), 7.27(m, 1H), 3.65(s, 1H), 2.18(s, 3H).
【０３６７】
Ａ４３６．２：ｔｅｒｔ−ブチル−６−アミノ−７−（６−アセトアミドピリジン−２−イル）エチニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル（メチル）カーバメート
【化２０３】
2008540547.tif 000272
Ａ４３６．２
ＤＭＦ（５ｍｌ）中のＡ１．１２（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、パラジウムジクロロビストリフェニルホスフィン（４４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（１５ｍｌ、９．４５ｍｍｏｌ）を、窒素で１５分間脱気した。攪拌した反応混合物を８０℃に加熱した。Ａ４３６．１（１００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を素早く加え、反応混合物を８０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮した。粗製の生成物混合物をジクロロメタンに溶解し、濾過した。濾液を真空で濃縮し、２．５％ＭｅＯＨ／９７．５％ＣＨ2Ｃｌ2で溶離するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）上で粗製の生成物混合物をクロマトグラフィーにかけると、Ａ４３６．２（１３５ｍｇ、５０％収率）が得られた。Ｍ＋Ｈ＋＝４３６．３１  1H NMR (400 MHz) MEOD δ 8.02(s, 1H), 7.50(s, 1H), 7.35((d, 1H), 6.95(d, 1H), 4.33(s, 3H), 3.44(s, 3H), 3.30((s, 3H), 1.55(s, 9H).
【０３６８】
Ａ４３６．３：Ｎ−［６−［１，６−ジヒドロ−１−メチル−４−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−ピリジニル］−アセトアミド
Ａ４３６．２（５５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（５ｍＬ）に溶解し、溶液を７０℃に加熱した。ＴＨＦ中１．０Ｍカリウムｔ−ブトキシド（０．１４ｍｌ、０．１４ｍｍｏｌ）１当量を素早く加え、反応物を７０℃で３０分間加熱した。ＴＨＦ中１．０Ｍカリウムｔ−ブトキシド（０．１４ｍｌ、０．１４ｍｍｏｌ）１当量をもう一度素早く加え、反応混合物をさらに３０分攪拌した。反応混合物を真空で濃縮した。２〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で溶離するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）上で粗製の生成物残渣をクロマトグラフィーにかけると、Ｂｏｃ−保護化中間体であるｔｅｒｔ−ブチル−７−（６−アセトアミドピリジン−２−イル）−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル（メチル）カーバメートが灰白色固体として得られた（２６ｍｇ、６０％収率）。固体を塩化メチレン（０．５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、反応混合物を０．２５時間攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発させると、Ａ４３６（２０ｍｇ、６０％）が得られた。Ｍ＋Ｈ＋＝３３６．３４  1H NMR (400 MHz) MEOD δ 9.20(s, 1H), 8.02(m, 1H), 7.78(m, 1H), 7.71(d, 1H), 7.56(s, 1H), 4.33(s, 3H), 3.45(s, 3H), 2.19(s, 3H).
【０３６９】
（実施例Ａ４３７）
６−［１，６−ジヒドロ−１−メチル−４−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−ピリジンメタノール
【化２０４】
2008540547.tif 000273
Ａ４３７
Ａ４３７．１：２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２イルオキシ）メチル）−６−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン
【化２０５】
2008540547.tif 000274
Ａ４３７．１
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の２−ブロモ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２イルオキシ）メチル）ピリジン（９５２ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、パラジウムジクロロビストリフェニルホスフィン（１２０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（３３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（５ｍｌ、３５ｍｍｏｌ）を、窒素で１５分間脱気した。攪拌した反応混合物を８０℃に加熱した。トリメチルシリルアセチレン（１．５ｍｌ、１４ｍｍｏｌ）を素早く加え、反応混合物を８０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮した。粗製の生成物混合物をジクロロメタンに溶解し、濾過した。濾液を真空で濃縮し、１％ＭｅＯＨ／９８％ＣＨ2Ｃｌ2で溶離するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより粗製の生成物混合物を精製すると、Ａ４３７．１（７５８ｍｇ、７５％収率）が得られた。Ｍ＋Ｈ＋＝２９０．３１  1H NMR (400 MHz) MEOD δ 7.51(m, 1H), 7.33(m, 1H), 7.19(m, 1H), 4.68(m, 3H), 3.66(m, 1H), 3.25(m, 1H), 1.48(m, 6H), 0.08(s, 9H).
【０３７０】
Ａ４３７．２：２−エチニル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２イルオキシ）メチル）ピリジン
【化２０６】
2008540547.tif 000275
Ａ４３７．２
無水炭酸カリウム（３６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、Ａ４３７．１（７５２ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の無水メタノール１０ｍｌ溶液に加えた。反応混合物を室温で１５分間攪拌し、次いで濾過した。濾液を真空で濃縮した。２．５％ＭｅＯＨ／９８％ＣＨ2Ｃｌ2で溶離するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）上で粗製の生成物混合物をクロマトグラフィーにかけると、Ａ４３７．２が灰白色固体として得られた（４０６ｍｇ、６５％収率）。Ｍ＋Ｈ＋＝２１８．２０  1H NMR (400 MHz) MeOD δ 7.87(m, 1H), 7.58(m, 1H), 7.50(m, 1H), 4.61(d, 1H), 3.92(m, 3H), 3.58(m, 2H), 1.93(m, 6H).
【０３７１】
Ａ４３７．３：Ｔｅｒｔ−ブチル−６−アミノ−１−メチル−７−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）エチニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル（メチル）カーバメート
【化２０７】
2008540547.tif 000276
Ａ４３７．３
ＤＭＦ（２１ｍｌ）中のＡ１．１２（２．０１ｇ、５ｍｍｏｌ）、パラジウムジクロロビストリフェニルホスフィン（１７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（２１ｍｌ、１５０ｍｍｏｌ）を、窒素で１５分間脱気した。攪拌した反応混合物を８０℃に加熱した。Ａ４３７．２（３．２６ｇ、１５ｍｍｏｌ）を素早く加え、反応混合物を８０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮した。粗製の生成物混合物をジクロロメタンに溶解し、濾過した。濾液を真空で濃縮し、２．５％ＭｅＯＨ／９７．５％ＣＨ2Ｃｌ2で溶離するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）上で粗製の生成物混合物をクロマトグラフィーにかけた。（２．３ｇ、８８％収率）。Ｍ＋Ｈ＋＝４９３．２１  1H NMR (400 MHz) MeOD δ 7.96(s, 1H)7.92(m, 1H), 7.59(m, 2H), 4.86(dd, 2H), 4.18(s, 3H), 3.93(t, 1H), 3.52(m, 2H), 3.50(s, 3H), 1.64(m, 6H), 1.43(s, 9H).
【０３７２】
Ａ４３７．４：６−［１，６−ジヒドロ−１−メチル−４−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−ピリジンメタノール
Ａ４３７．３（２．６ｇ、５ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（５ｍＬ）に溶解し、溶液を７０℃に加熱した。ＴＨＦ中１．０Ｍカリウムｔ−ブトキシド（５．５ｍｌ、５．５ｍｍｏｌ）１当量を素早く加え、反応物を７０℃で３０分間加熱した。ＴＨＦ中１．０Ｍカリウムｔ−ブトキシド（５．５ｍｌ、５．５ｍｍｏｌ）１当量をもう一度素早く加え、反応混合物をさらに３０分攪拌した。反応混合物を真空下に濃縮した。２〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で溶離するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）上で粗製の生成物残渣をクロマトグラフィーにかけると、Ｂｏｃ−保護化中間体であるｔｅｒｔ−ブチルメチル（１−メチル−７−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］カーバメートが灰白色固体として得られた（１．８ｇ、８８％収率）。固体をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、６ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）を加え、反応混合物を５０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下に蒸発させると、生成物がＨＣｌ塩として得られた（１．２８ｇ、８０％）。ＨＣｌ塩を飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液５０ｍｌおよびジクロロメタン１００ｍｌと共に攪拌した。ジクロロメタン抽出物を分離し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、真空で濃縮すると、生成物Ａ４３７（０．９０ｇ、８０％）が得られた。Ｍ＋Ｈ＋＝３０９．３２  1H NMR (400 MHz) MeOD δ 8.54(s, 1H), 8.34(m, 1H), 8.17(d, 1H), 7.89(s, 1H), 7.72(d, 1H), 4.91(s, 2H), 4.16(s, 1H), 3.18(s, 1H).
【０３７３】
（実施例Ａ４３８）
６−［１，６−ジヒドロ−１−メチル−４−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−ピリジンメタノール、メチルカーバメート（エステル）
【化２０８】
2008540547.tif 000277
メチルイソシアネート（５０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を、Ａ４３７（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１ｍｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）攪拌混合物に室温で加えた。添加完了後、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮した。粗製の生成物残渣をジエチルエーテルで洗浄すると、生成物が黄褐色固体として得られた。Ａ４３８（４５ｍｇ、７６％収率）。Ｍ＋Ｈ３６６．３６  1H NMR (400 MHz) MeOD δ 7.95(s, 1H), 7.68(m, 2H), 7.30(s, 1H), 7.10(d, 1H), 5.06(s, 2H), 3.99(s, 3H), 3.18(s, 3H), 2.61(s, 3H).
【０３７４】
（実施例Ａ４３９）
（６−（１−メチル−４−（メチルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ピリジン−２−イル）メチルエチルカーバメート
【化２０９】
2008540547.tif 000278
Ａ４３９
エチルイソシアネート（１７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、Ａ４３７（３１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１ｍｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）攪拌混合物に室温で加えた。添加完了後、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮した。粗製の生成物残渣を逆相−分取ＨＰＬＣ／フェノメネックス（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）ＬＵＮＡ  ５μ、１００×２１．２ｍｍを用いてクロマトグラフィーにかけると、生成物が黄褐色固体として得られた。Ａ４３９（２０ｍｇ、５０％収率）。Ｍ＋Ｈ３８０．３３  1H NMR (400 MHz) MEOD δ 8.11(s, 1H), 7.85(m, 2H), 7.47(s, 1H), 7.32(d, 1H), 5.24(s, 2H), 4.20(s, 3H), 3.33(s, 3H), 3.14(m, 2H), 1.35(t, 3H).
【０３７５】
（実施例Ａ４４０）
（６−（１−メチル−４−（メチルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ピリジン−２−イル）メチル１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イルカーバメート
【化２１０】
2008540547.tif 000279
Ａ４４０
２，２，２−トリフルオロ−１−（４−イソシアネートピペリジン−１−イル）エタノン（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、Ａ４３７（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１ｍｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）攪拌混合物に室温で加えた。添加完了後、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮した。粗製の生成物残渣を逆相−分取ＨＰＬＣ／フェノメネックス（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）ＬＵＮＡ  ５μ、１００×２１．２ｍｍを用いてクロマトグラフィーにかけると、生成物が黄褐色固体として得られた。Ａ４４０（２３ｍｇ、２７％収率）。Ｍ＋Ｈ５３１．２７。
【０３７６】
（実施例Ａ４４１）
（６−（１−メチル−４−（メチルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ピリジン−２−イル）メチル４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【化２１１】
2008540547.tif 000280
Ａ４４１
Ａ４４１．１：（６−（１−メチル−４−（メチルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ピリジン−２−イル）メチル１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシラート
【化２１２】
2008540547.tif 000281
Ａ４４１．１
１，１−カルボニルジイミダゾール（８１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、６０℃で加熱したＡ４３７（１０３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０ｍｌ）攪拌混合物に少しずつ加えた。添加完了後、反応混合物を６０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水３×２５ｍｌで洗浄した。クロロホルム抽出物を分離し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、真空で濃縮すると、生成物が灰白色固体として得られた。Ａ４４１．１（１００ｍｇ、７６％収率）。Ｍ＋Ｈ４０３．２３。1H NMR (400 MHz) MEOD δ 8.02(s, 1H), 7.76(m, 3H), 7.36(m, 2H), 7.20(m, 1H), 5.20(s, 2H), 4.0(s, 3H), 3.15(s, 3H).
【０３７７】
Ａ４４１．２：（６−（１−メチル−４−（メチルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ピリジン−２−イル）メチル４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−カルボキシラート
１−（２−メトキシエチル）ピペラジン（２９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ａ４４１．１（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５ｍｌ）のクロロホルム（２０ｍｌ）混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮した。粗製の生成物残渣を逆相−分取ＨＰＬＣ／フェノメネックス（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）ＬＵＮＡ  ５μ、１００×２１．２ｍｍを用いてクロマトグラフィーにかけると、生成物が黄褐色固体として得られた。Ａ４４１（２５ｍｇ、５２％収率）。Ｍ＋Ｈ４７９．３５。1H NMR (400 MHz) CDCl3, δ 8.73(d, 1H), 8.03(s, 1H), 8.01(d, 1H), 7.60(s, 1H), 7.34(d, 1H), 5.46(s, 2H), 4.13(s, 3H), 3.57(d, 2H), 3.37(m, 13H).
【０３７８】
（実施例Ａ４４２）
（６−（１−メチル−４−（メチルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ピリジン−２−イル）メチル２−（ジメチルアミノ）エチル（メチル）カーバメート
【化２１３】
2008540547.tif 000282
Ａ４４２
Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエチレンジアミン（２１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ａ４４１．１（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５ｍｌ）のクロロホルム（２０ｍｌ）混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮した。粗製の生成物残渣を逆相−分取ＨＰＬＣ／フェノメネックス（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）ＬＵＮＡ  ５μ、１００×２１．２ｍｍを用いて精製すると、Ａ４４２が黄褐色固体として得られた（１５ｍｇ、３４％収率）。Ｍ＋Ｈ４３７．３９。1H NMR (400 MHz) MEOD δ 8.13(s, 1H), 7.87(m,. 2H), 7.44(s, 1H), 7.30(m, 1H), 5.32(s, 2H), 4.15(s, 3H), 3.80(m, 4H), 3.40(m, 3H), 3.32(s, 3H), 3.00(s, 3H), 2.88(s, 3H).
【０３７９】
（実施例Ａ４４３）
（６−（１−メチル−４−（メチルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ピリジン−２−イル）メチル４−フルオロベンジルカーバメート
【化２１４】
2008540547.tif 000283
Ａ４４３
４−フルオロベンジルアミン（２５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ａ４４１．１（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５ｍｌ）のクロロホルム（２０ｍｌ）混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮した。粗製の生成物残渣を逆相−分取ＨＰＬＣ／フェノメネックス（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）ＬＵＮＡ ５μ、１００×２１．２ｍｍを用いて精製すると、Ａ４４３が黄褐色固体として得られた（２０ｍｇ、４４％収率）。Ｍ＋Ｈ４６０．３３。1H NMR (400 MHz) MEOD δ 8.129s, 1H), 7.84(d, 2H), 7.48(s, 1H), 7.36(m, 3H), 7.04(m, 2H), 5.27(s, 2H), 4.34(s, 2H), 4.16(s, 3H), 3.26(s, 3H)
【０３８０】
（実施例Ａ４４４）
（６−（１−メチル−４−（メチルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ピリジン−２−イル）メチル２−アセトアミドエチルカーバメート
【化２１５】
2008540547.tif 000284
Ａ４４４
Ｎ−（アミノエチル）アセトアミド（２１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ａ４４１．１（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５ｍｌ）のクロロホルム（２０ｍｌ）混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮した。粗製の生成物残渣を逆相−分取ＨＰＬＣ／フェノメネックス（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）ＬＵＮＡ  ５μ、１００×２１．２ｍｍを用いてクロマトグラフィーにかけると、生成物が黄褐色固体として得られた。Ａ４４４（１２ｍｇ、２７％収率）。Ｍ＋Ｈ４３７．３３。1H NMR (400 MHz) MEOD δ 8.09(s, 1H), 7.90(m, 2H), 7.36(s, 1H), 7.30(d, 1H), 5.28(d, 2H), 4.12(s, 3H), 3.33(m, 4H), 3.19(s, 3H), 1.97(s, 3H).
【０３８１】
（実施例Ａ４４５）
（６−（１−メチル−４−（メチルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ピリジン−２−イル）メチル２−（メチルアミノ）エチルカーバメート
【化２１６】
2008540547.tif 000285
Ａ４４５
Ｎ−メチルエチレンジアミン（１５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ａ４４１．１（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５ｍｌ）のクロロホルム（２０ｍｌ）混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮した。粗製の生成物残渣を逆相−分取ＨＰＬＣ／フェノメネックス（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）ＬＵＮＡ  ５μ、１００×２１．２ｍｍを用いて精製すると、Ａ４４５が黄褐色固体として得られた。（１５ｍｇ、３７％収率）。Ｍ＋Ｈ４０９．３５。1H NMR (400 MHz) MEOD δ 8.13(s, 1H), 7.84(m, 2H), 7.43(s, 1H), 7.34(m, 1H), 5.29(s, 2H), 4.15(s, 2H), 3.55(m, 4H), 3.19(s, 3H), 2.75(s, 3H).
【０３８２】
（実施例Ａ４４６）
（６−（１−メチル−４−（メチルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ピリジン−２−イル）メチル４−メチルピペラジン−１−カルボキシラート
【化２１７】
2008540547.tif 000286
Ａ４４６
１−メチルピペラジン（２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ａ４４１．１（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５ｍｌ）のクロロホルム（２０ｍｌ）混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮した。粗製の生成物残渣を逆相−分取ＨＰＬＣ／フェノメネックス（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）ＬＵＮＡ  ５μ、１００×２１．２ｍｍを用いてクロマトグラフィーにかけると、生成物が黄褐色固体として得られた。Ａ４４６（１４ｍｇ、３３％収率）。Ｍ＋Ｈ４３５．３５。1H NMR (400 MHz) MEOD δ 8.16(s, 1H), 7.89(m, 2H), 7.51(s, 1H), 7.35(m, 1H), 5.33(s, 2H), 4.18(s, 3H), 3.32(m, 11H), 2.96(s, 3H).
【０３８３】
（実施例Ａ４４７）
エチル（６−（１−メチル−４−（メチルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ピリジン−２−イル）メチルカーボネート
【化２１８】
2008540547.tif 000287
Ａ４４７
クロロギ酸エチル（２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却したＡ４３７（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５ｍｌ）のテトラヒドロフラン攪拌溶液にゆっくり加えた。添加完了後、反応物を室温に加温し、次いで４時間攪拌した。反応混合物を１０％ＨＣｌ（水）溶液１ｍｌでクエンチし、酢酸エチル（３／２０ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、真空で濃縮した。粗製の生成物残渣を逆相−分取ＨＰＬＣ／フェノメネックス（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）ＬＵＮＡ  ５μ、１００×２１．２ｍｍを用いてクロマトグラフィーにかけると、生成物が黄褐色固体として得られた。Ａ４４７（２５ｍｇ、６５％収率）。Ｍ＋Ｈ３８１．３０。1H NMR (400 MHz) MEOD δ 8.04(s, 1H), 7.78(m, 2H), 7.36(s, 1H), 7.25(m, 1H), 5.23(s, 2H), 4.23(m, 2H), 4.08(s, 3H), 3.19(s, 3H), 1.30(m, 3H).
【０３８４】
（実施例Ａ４４８）
６−（１−メチル−４−（メチルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ピリジン−２−イル）メチル−２−メトキシアセテート
【化２１９】
2008540547.tif 000288
Ａ４４８
２−メトキシアセチルクロリド（２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却したＡ４３７（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５ｍｌ）のテトラヒドロフラン攪拌溶液にゆっくり加えた。添加完了後、反応物を室温に加温し、次いで４時間攪拌した。反応混合物を１０％ＨＣｌ（水）溶液１ｍｌでクエンチし、酢酸エチル（３／２０ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、真空で濃縮した。粗製の生成物残渣を逆相−分取ＨＰＬＣ／フェノメネックス（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）ＬＵＮＡ  ５μ、１００×２１．２ｍｍを用いて精製すると、Ａ４４８が黄褐色固体として得られた。（２５ｍｇ、６５％収率）。Ｍ＋Ｈ３８１．３０。1H NMR (400 MHz) MeOD δ 8.02(s, 1H), 7.96(m, 1H), 7.40(d, 1H), 7.70(s, 1H), 5.40(s, 2H), 4.34(s, 2H), 4.25(s, 3H), 3.52(s, 3H), 3.26(s, 3H).
【０３８５】
（実施例Ａ４４９）
１，６−ジヒドロ−７−［６−［［（３−メトキシプロピル）アミノ］メチル］−２−ピリジニル］−Ｎ，１−ジメチル−イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
【化２２０】
2008540547.tif 000289
Ａ４４９
Ａ２１６（６２ｍｇ、１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を０℃に冷却した。水素化リチウムアルミニウムの１．０Ｍ溶液（０．２ｍｌ、０．２０ｍｍｏｌ）を冷却溶液にゆっくり加えた。添加完了後、反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで２時間加熱還流させた。反応混合物をＨ2Ｏ（０．２ｍｌ）で、続いて１５％ＮａＯＨ（０．２ｍｌ）を加えることにより、次いでＨ2Ｏ（０．６ｍｌ）を加えることによりクエンチした。有機層を分離し、真空で濃縮した。粗製の生成物残渣を逆相−分取ＨＰＬＣ／フェノメネックス（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）ＬＵＮＡ  ５μ、１００×２１．２ｍｍを用いて精製すると、Ａ４４９が黄褐色固体として得られた。（２０ｍｇ、３０％収率）。Ｍ＋Ｈ３８１．３０。1H NMR (400 MHz) MEOD δ 8.12(s, 1H), 7.90(m, 2H), 7.52(s, 1H), 7.30(m, 1H), 4.50(s, 2H), 4.18(s, 3H), 3.74(m, 2H), 3.579m, 2H), 3.33(s, 3H), 3.36(s, 3H), 1.89m, 2H).
【０３８６】
（実施例Ａ４５０）
Ｎ−［２−［６−［１，６−ジヒドロ−１−メチル−４−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−ピリジニル］エチル］−アセトアミド
【化２２１】
2008540547.tif 000290
Ａ４５０
Ａ４５０．２：Ｎ−（２−（６−（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化２２２】
2008540547.tif 000291
Ａ４５０．２
ＤＭＦ（５ｍｌ）中のＡ４５０．１（８４０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、パラジウムジクロロビストリフェニルホスフィン（１２０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（３３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（５ｍｌ、３５ｍｍｏｌ）を、窒素で１５分間脱気した。攪拌した反応混合物を８０℃に加熱した。トリメチルシリルアセチレン（１．５ｍｌ、１４ｍｍｏｌ）を素早く加え、反応混合物を８０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮した。粗製の生成物混合物をジクロロメタンに溶解し、濾過した。濾液を真空で濃縮し、１％ＭｅＯＨ／９８％ＣＨ2Ｃｌ2で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュ）により粗製の生成物混合物を精製すると、Ａ４５０．２（６８２ｍｇ、７５％収率）が得られた。Ｍ＋Ｈ＋＝２６１．２８  1H NMR (400 MHz) MEOD δ 8.08(m, 1H), 7.59(m, 2H), 3.65(m, 2H), 3.21(m, 2H), 1.88(s, 3H), 0.23(s, 9H).
【０３８７】
Ａ４５０．３：Ｎ−（２−（６−エチニルピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド
【化２２３】
2008540547.tif 000292
Ａ４５０．３
無水炭酸カリウム（３６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、Ａ４５０．２（６８２ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の無水メタノール１０ｍｌ溶液に加えた。反応混合物を室温で１５分間攪拌し、次いで濾過した。濾液を真空で濃縮した。２．５％ＭｅＯＨ／９８％ＣＨ2Ｃｌ2で溶離するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）クロマトグラフィーにより粗製の生成物混合物を精製すると、Ａ４５０．３が灰白色固体として得られた（２２０ｍｇ、５５％収率）。Ｍ＋Ｈ＋＝１８９．１６  1H NMR (400 MHz) MEOD δ 8.15(m, 1H), 7.58(m, 2H), 4.57(s, 1H), 3.66(m, 2H), 3.22(m, 2H), 1.90(s, 3H).
【０３８８】
Ａ４５０．４：ｔｅｒｔ−ブチル７−（（６−（２−アセトアミドエチル）ピリジン−２−イル）エチニル）−６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル（メチル）カーバメート
【化２２４】
2008540547.tif 000293
Ａ４５０．４
ＤＭＦ（５ｍｌ）中のＡ１．１２（６０４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、パラジウムジクロロビストリフェニルホスフィン（７２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（０．５ｍｌ、３．７ｍｍｏｌ）を、混合物に窒素を３０分間吹き込むことにより脱気した。攪拌した反応混合物を８０℃に加熱した。Ａ４５０．３（３５３ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を素早く加え、反応混合物を８０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮した。粗製の生成物混合物をジクロロメタンに溶解し、濾過した。濾液を真空で濃縮し、２％ＭｅＯＨ／９８％ＣＨ2Ｃｌ2で溶離するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）上で粗製の生成物混合物をクロマトグラフィーにかけると、Ａ４５０．４（２４７ｍｇ、５３％収率）が得られた。Ｍ＋Ｈ＋＝４６４．３０。
【０３８９】
Ａ４５０．５：Ｎ−［２−［６−［１，６−ジヒドロ−１−メチル−４−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−ピリジニル］エチル］−アセトアミド
Ａ４５０．４（１４７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（５ｍＬ）に溶解し、溶液を７７℃に加熱した。ＴＨＦ中１．０Ｍカリウムｔ−ブトキシド１当量（０．３ｍｌ、０．３０ｍｍｏｌ）を素早く加え、反応物を７０℃で３０分間加熱した。ＴＨＦ中１．０Ｍカリウムｔ−ブトキシド１当量（０．３ｍｌ、０．３０ｍｍｏｌ）をもう一度素早く加え、反応混合物をさらに３０分間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮した。２〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で溶離するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）クロマトグラフィーにより粗製の生成物残渣を精製すると、Ｂｏｃ−保護化中間体であるｔｅｒｔ−ブチル−７−（６−（２−アセトアミドエチル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル（メチル）カーバメートが灰白色固体として得られた（７６ｍｇ、５２％収率）。固体を塩化メチレン（０．５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、反応混合物を０．２５時間攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発させると、Ａ４５０（３７ｍｇ、６３％）が得られた。Ｍ＋Ｈ＋＝３６４．２６。1H NMR (400 MHz) MEOD δ 8.14(s, 1H), 7.84(m, 2H), 7.52(s, 1H), 7.30(m, 1H), 4.18(s, 3H), 3.77(m, 2H), 3.29(s, 3H), 3.11(m, 2H), 1.94(s, 3H).
【０３９０】
（実施例Ａ４５１）
７−（６−（２−アミノメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−１−ジメチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
【化２２５】
2008540547.tif 000294
Ａ４５１
Ａ４５０（２４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）および６ＮのＨＣｌ（水）溶液に溶解し、溶液を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮すると、塩酸塩が黄色固体として得られた。固体を、飽和炭酸ナトリウム（水）溶液とジクロロメタンとの混合物中で１時間攪拌した。ジクロロメタン抽出物を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空で濃縮すると、Ａ４５１が黄色固体として得られた。（１６ｍｇ、９６％）。Ｍ＋Ｈ＋＝３２２．３１。1H NMR (400 MHz) MeOD δ 7.45(s, 1H), 7.20(m, 2H), 6.90(s, 1H), 6.55(m, 1H), 3.33(s, 3H), 2.75(m, 4H), 2.49(s, 3H).
【０３９１】
（実施例Ａ４５２）
［［６−［１，６−ジヒドロ−１−メチル−４−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−ピリジニル］メチル］メチル−カルバミン酸メチルエステル
【化２２６】
2008540547.tif 000295
Ａ４５２
Ａ２４７（１０．０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（４０．２１ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２１．６μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液を８０℃で３０分間加熱した。室温に冷却した後、ＤＭＦを除去した。水（１．０ｍＬ）および１：１ＴＨＦ：ＥｔＯＡｃ（２．０ｍＬ）を加えた。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、真空下に蒸発させると、Ｍ４９．１（９．０ｍｇ）が黄褐色固体として得られた。ＨＰＬＣ（Ｃ）：１００．０％、保持時間１．７９分、ＭＳ（Ｄ）：（Ｍ＋Ｈ）+＝４１６．４１；（Ｍ−Ｈ）＝４１４．４１。アシルイミダゾールをジメチルアミン（ＭｅＯＨ中２．０Ｍ溶液１．５ｍＬ）に溶解し、８０℃で１５分間加熱した。溶媒を減圧下に蒸発させ、逆相分取ＨＰＬＣにより粗製の生成物を精製すると、Ａ４５２がオレンジ色固体として得られた。ＨＰＬＣ（Ｃ）：９９．１４％、保持時間２．２８分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝３８０．２６。
【０３９２】
（実施例Ａ４５３）
Ｎ−［［３−［１，６−ジヒドロ−１−メチル−４−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル］−メタンスルホンアミド
【化２２７】
2008540547.tif 000296
Ａ４５３
メタンスルホニルクロリド（１８．３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下０℃でＴＨＦ（２ｍＬ）中のＡ３（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１８．７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）に一度に加えた。混合物を室温に３時間かけて加温した後、水（１ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、真空で蒸発させ、残渣をジオキサン中４ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）で処理した。室温で２時間攪拌した後、混合物を真空で蒸発させた。残渣を熱メタノール（１ｍＬ）に懸濁した後、濾過すると、Ａ４５３（１０ｍｇ）が白色固体として得られた。ＨＰＬＣ  ＹＭＣ  Ｓ−５  ４．６×３３ｍｍ（２分グラジエント）：保持時間１．３３分、Ｍ＋Ｈ＋＝３８５．３８。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 11.93 (s, 1H), 7.70 (br. s, 1H), 7.63 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.47 (t, J=6.2Hz, 1H), 7.29 (t, J=7.7Hz, 1H), 7.14-7.12 (m, 2H), 4.09 (d, J=6.1Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.78 (s, 3H).
【０３９３】
（実施例Ａ４５４）
Ｎ−［［３−［１，６−ジヒドロ−１−メチル−４−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−メタンスルホンアミド
【化２２８】
2008540547.tif 000297
Ａ４５４
ＴＭＡＤ（９ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中のＡ４５３（２５ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、２−メトキシエタノール（４ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）およびトリブチルホスフィン（１１ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）に一度で加えた。反応混合物をマイクロ波中１４０℃に１０分間加熱した後、室温に冷却し、真空で蒸発させ、分取ＨＰＬＣにより精製すると、Ａ４５４（１ｍｇ）が得られた。ＨＰＬＣ  ＹＭＣ  Ｓ−５  ４．６×３３ｍｍ（２分グラジエント）：保持時間１．６４分、Ｍ＋Ｈ＋＝４４３．３４。
【０３９４】
（実施例Ａ４５５）
１，６−ジヒドロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１−メチル−４−（メチルアミノ）−イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド
【化２２９】
2008540547.tif 000298
Ａ４５５
ＥＤＣ（８．２ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を、酸であるＡ１６８．１（１０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ）の無水アセトニトリル（０．５ｍＬ）混合物に一度に加え、得られた混合物を室温で３０分間攪拌した後、２−メトキシエチルアミン（４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をスクリューキャップしたバイアル中８０℃に終夜加熱した後、室温に冷却し、真空で蒸発させ、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）で処理した。２時間攪拌を続けた後、混合物を分取ＨＰＬＣにより精製すると、Ａ４５５（５．６ｍｇ、９８％）が得られた。ＨＰＬＣ  ＹＭＣ  Ｓ−５  ４．６×３３ｍｍ（２分グラジエント）：保持時間０．９８分、Ｍ＋Ｈ+＝３０３．３０。
【０３９５】
（実施例Ａ４５６）
４−［［６−［１，６−ジヒドロ−１−メチル−４−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−ピリジニル］カルボニル］−モルホリン
【化２３０】
2008540547.tif 000299
Ａ４５６
Ａ４５６．１：６−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
【化２３１】
2008540547.tif 000300
Ａ４５６．１
ＴＭＳ−アセチレン（１．３６ｍＬ、９．６１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下室温で、トリエチルアミン（３０ｍＬ）中の市販されている２−ブロモ−５−カルボキシピリジンエチルエステル（２．０ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびパラジウムジクロロビストリフェニルホスフィン（４００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）に滴下添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した後、真空で蒸発させた。ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を残渣に加え、スラリー液を濾過した。濾液を真空で蒸発させると、粗製の生成物Ａ４５６．１（２．６８ｇ）が得られ、これをさらには精製せずに直ちに使用した。
【０３９６】
Ａ４５６．２：６−エチニル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【化２３２】
2008540547.tif 000301
Ａ４５６．２
水酸化カリウム溶液（水１ｍＬに溶解した１ペレット）を、無水メタノール（３０ｍＬ）中のＡ４５６．１（２．６８ｇ）に一度に加えた。室温で１時間攪拌した後、反応物を真空で蒸発させ、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を残渣に加えた。スラリー液を濾過すると、Ａ４４６．２（１．３８ｇ）が茶褐色粉末として得られ、これをさらには精製せずに直ちに使用した。ＨＰＬＣ ＹＭＣ Ｓ−５ ４．６×３３ｍｍ（２分グラジエント）：保持時間０．９３分、Ｍ＋Ｈ+＝１６２．１２
【０３９７】
Ａ４５６．３：６−［６−アミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イルエチニル］−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【化２３３】
2008540547.tif 000302
Ａ４５６．３
Ａ１．１２（２．０ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ａ４５６．２（２．９１ｇ、１９．８５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１８ｍＬ）をそれぞれＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に加え、得られた混合物に窒素を５分間吹き込んだ。反応混合物を窒素雰囲気下９０℃で１時間加熱した後、室温に冷却し、溶媒を真空で蒸発させた。水（５０ｍＬ）を残渣に加え、混合物を１０分間超音波処理した後、濾過した。溶離液としてジクロロメタン中１０％ＭｅＯＨを用いるカラムにより固体（６ｇ）を精製すると、Ａ４５６．３（２．５５ｇ、１００％）が暗色固体として得られた。ＨＰＬＣ  ＹＭＣ  Ｓ−５  ４．６×３３ｍｍ（２分グラジエント）：保持時間１．５３分、Ｍ＋Ｈ+＝４３７．３３
【０３９８】
Ａ４５６．４：６−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−１−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イルエチニル］−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【化２３４】
2008540547.tif 000303
Ａ４５６．４
無水トリフルオロ酢酸（１．６３ｍＬ、１１．７０ｍｍｏｌ）を、Ａ４５６．３（２．５５ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．５ｍＬ、１７．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）冷却（０℃）溶液に、窒素雰囲気下５分かけて滴下添加した。冷却浴を１０分後に除去し、反応混合物を室温で１時間攪拌した後、真空で蒸発させた。残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、次いで真空で蒸発させると、粗製の生成物Ａ４５６．４が得られ、これをさらには精製せずに直ちに使用した（２．７８ｇ）。ＨＰＬＣ  ＹＭＣ  Ｓ−５  ４．６×３３ｍｍ（２分グラジエント）：保持時間１．６７分、Ｍ＋Ｈ+＝５３３．２７
【０３９９】
Ａ４５６．５：６−［１，６−ジヒドロ−１−メチル−４−（Ｎ−メチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−ピリジンカルボン酸
【化２３５】
2008540547.tif 000304
Ａ４５６．５
炭酸カリウム（２５０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）およびジクロロビストリフェニルホスフィン（６８ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）をそれぞれ、Ａ４５６．４（０．８６ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下室温で一度に加えた。反応物を１３０℃に１時間加熱した後、室温に冷却し、真空で蒸発させた。残渣を水（３０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）との間で分配した。分離した有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空で蒸発させ、酢酸エチル中５％ＭｅＯＨを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、アザインドールエステル（２５８ｍｇ）が得られた。水層を分取ｈｐｌｃにより精製すると、所望のカルボン酸Ａ４５６．５（２２０ｍｇ）が得られた。ＨＰＬＣ  ＹＭＣ  Ｓ−５  ４．６×３３ｍｍ（２分グラジエント）：保持時間１．４４分、Ｍ＋Ｈ+＝４２３．３１。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 12.88 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.37-8.35 (m, 1H), 8.16-8.11 (m, 1H), 8.01-7.98 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 1.34 (s, 9H).
【０４００】
Ａ４５６．６：４−［［６−［１，６−ジヒドロ−１−メチル−４−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−ピリジニル］カルボニル］−モルホリン
ＢＯＰ−Ｃｌ（１１１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、Ａ４５６．５（２０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、モルホリン（５ｍｇ、０．０５２１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ）の無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）混合物に一度に加え、得られた混合物をスクリューキャップしたバイアル中室温で３０分間攪拌した後、真空で蒸発させジオキサン中４ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）で処理した。２時間攪拌し続けた後、混合物を分取ＨＰＬＣにより精製すると、Ａ４５６（１０ｍｇ、９８％）が得られた。ＨＰＬＣ  ＹＭＣ  Ｓ−５  ４．６×３３ｍｍ（２分グラジエント）：保持時間１．７８分、Ｍ＋Ｈ+＝３９２．１８
【０４０１】
（実施例Ａ４５７〜）
【化２３６】
2008540547.tif 000305
Ａ４５６．５を出発物とし、および適切なアミンを用いて、Ａ４５６と同様の方法で、表１６における化合物を調製した。
【０４０２】
【表１８】
2008540547.tif 000306
【０４０３】
（実施例Ａ４６１）
Ｎ−［１−［６−［１，６−ジヒドロ−１−メチル−４−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−ピリジニル］エチル］−アセトアミド
【化２３７】
2008540547.tif 000307
Ａ４６１
Ａ４６１．１：（Ｚ）−１−（６−ブロモピリジン−２−イル）エタノンオキシム
【化２３８】
2008540547.tif 000308
Ａ４６２．１
２−アセチル−６−ブロモピリジン（市販されている）（１．００ｇ、５．００ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（０．６９４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のピリジン（６ｍＬ）混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下に濃縮すると、Ａ４６１．１が定量的収率で白色固体として得られた。化合物はＨＰＬＣ保持時間＝１．９５分（カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ４．６×５０ｍｍ−４分；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、および０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、および０．１％ＴＦＡ）およびＬＣ／ＭＳ  Ｍ+1＝２１５および２１７．０５を有していた。
【０４０４】
Ａ４６１．１の代替調製例
２−アセチル−６−ブロモピリジン（１０．０ｇ、０．０５０ｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（６．９０ｇ、０．１０ｍｏｌ）のピリジン（５０ｍＬ）混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下に濃縮すると、Ａ４６１．１（１０．７５ｇ）が灰白色固体として得られた。
【０４０５】
Ａ４６１．２：１−（６−ブロモピリジン−２−イル）エタンアミン
【化２３９】
2008540547.tif 000309
Ａ４６１．２
Ａ４６１．１（１．０８ｇ、５．００ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（８ｍＬ）溶液に、亜鉛末（１．９６ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を少量ずつゆっくり加えた。添加完了後、反応混合物を３０分間攪拌した。混合物を、氷浴で冷却した２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（６８ｍＬ）とジクロロメタン（３４ｍＬ）との溶液に、注意深く注ぎ入れた。得られた混合物を減圧下に濾過し、有機層を集め、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下に濃縮すると、Ａ４６１．２（０．７３８ｇ、７４％）が黄色油として得られた。化合物はＨＰＬＣ保持時間＝０．６６７分（カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ４．６×５０ｍｍ−４分；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、および０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、および０．１％ＴＦＡ）ならびにＬＣ／ＭＳ  Ｍ+1＝２０１．０９および２０３．０９を有していた。
【０４０６】
Ａ４６１．２の代替調製例
Ａ４６１．１（１０．７５ｇ、０．０５０ｍｏｌ）の酢酸（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）攪拌懸濁液に、亜鉛末（１１．０ｇ、０．１７０ｍｏｌ）を少しずつ１時間かけてゆっくり加えた。セライトを通して反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮した。２５％水酸化アンモニウム水溶液で残渣を中和し、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下に濃縮すると、Ａ４６１．２（９．９０ｇ、９８％）が茶褐色油として得られた。
【０４０７】
Ａ４６１．３：Ｎ−（１−（６−ブロモピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド
【化２４０】
2008540547.tif 000310
Ａ４６１．３
Ａ４６１．２（０．７３８ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．７４ｍＬ）、およびピリジン（０．７４ｍＬ）の混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下に濃縮し、続いてメタノールのジクロロメタン混合物（１％〜２．５％〜５％）を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、Ａ４６１．３（０．４７４ｇ、５３％）が粘稠性黄色油として得られた。化合物はＨＰＬＣ保持時間＝１．２９分（カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ４．６×５０ｍｍ−４分；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、および０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、および０．１％ＴＦＡ）ならびにＬＣ／ＭＳ  Ｍ+1＝２４３および２４５．０４を有していた。
【０４０８】
Ａ４６１．３の代替調製例
Ａ４６１．２（９．９０ｇ、０．０５０ｍｏｌ）、無水酢酸（６ｍＬ）、およびピリジン（１０ｍＬ）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下に濃縮すると、Ａ４６１．３（１２．０３ｇ、９８％）が粘稠性黄色油として得られた。
【０４０９】
Ａ４６１．４：Ｎ−（１−（６−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド
【化２４１】
2008540547.tif 000311
Ａ４６１．４
Ａ４６１．３（０．４７４ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムＩＩ（０．０８２ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（０．０１９ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）混合物を窒素下でよく脱気した。混合物に、アセチレン（０．４１３ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３６ｍＬ、９．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１０分間攪拌し、次いで７５℃で３時間加熱した。シリカゲルのパッドで蓋をしたセライトのパッドを通して反応混合物を濾過し、パッドをジクロロメタンですすいだ。減圧下に濃縮し、続いて５％メタノールのジクロロメタン混合物を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、Ａ４６１．４（０．３６５ｇ、７０％）が薄茶褐色粘稠性油として得られた。生成物はＨＰＬＣ保持時間＝２．６９分（カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ４．６×５０ｍｍ−４分；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、および０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、および０．１％ＴＦＡ）およびＬＣ／ＭＳ  Ｍ+1＝２６１．２８を有していた。
【０４１０】
Ａ４６１．４の代替調製例
窒素下７７℃でよく脱気したＡ４６１．３（１０．０ｇ、０．０４１ｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムＩＩ（１．４３ｇ、２．００ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．３９０ｇ、２．００ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルアミン（５７ｍＬ、０．４１ｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（５７ｍＬ）混合物に、トリメチルアセチレン（７．０ｍＬ、０．０６２ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７７℃で１時間攪拌し、室温に冷却し、濾過した。減圧下に濃縮し、続いてメタノールのジクロロメタン混合物（０％〜１％）を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、Ａ４６１．４（６．６６ｇ、９６％）がオレンジ色粘稠性油として得られた。
【０４１１】
Ａ４６１．５  Ｎ−（１−（６−エチニルピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド
【化２４２】
2008540547.tif 000312
Ａ４６１．５
Ａ４６１．４（０．３５６ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０２０ｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）混合物を、室温で８０分間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、メタノールのジクロロメタン混合物（１％〜５％）を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、Ａ４６１．５（０．１６７ｇ、６４％）が黄色がかったオレンジ色固体として得られた。化合物はＨＰＬＣ保持時間＝０．８０７分（カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ４．６×５０ｍｍ−４分；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、および０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、および０．１％ＴＦＡ）およびＬＣ／ＭＳ  Ｍ+1＝１８９．１８を有していた。
【０４１２】
Ａ４６１．５の代替調製例
Ａ４６１．４（６．６６ｇ、０．０２６ｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．３５０ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）の無水メタノール（５２ｍＬ）混合物を、室温で１５分間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、メタノールのジクロロメタン混合物（０％〜２％）を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、Ａ４６１．５（３．７０ｇ、７０％）が粘稠性オレンジ色油として得られた。
【０４１３】
Ａ４６１．６：Ｔｅｒｔ−ブチル７−（（６−（１−アセトアミドエチル）ピリジン−２−イル）エチニル）−６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル（メチル）カーバメート
【化２４３】
2008540547.tif 000313
Ａ４６１．６
Ａ４６１．５（０．１６７ｇ、０．８８７ｍｍｏｌ）、Ａ１．１２（０．３１１ｇ、０．７７１ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウムＩＩ（０．０３２ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．００７ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．５４０ｍＬ、３．８６ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）混合物を窒素でよく脱気した。反応混合物を８０℃での油浴に浸し、４５分間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、メタノールのジクロロメタン混合物（１％〜１０％）を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、Ａ４６１．６（０．２７１ｇ、７６％）が薄オレンジ色固体として得られた。化合物はＨＰＬＣ保持時間＝２．２７分（カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ４．６×５０ｍｍ−４分；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、および０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、および０．１％ＴＦＡ）およびＬＣ／ＭＳ  Ｍ+1＝４６４．３４を有していた。
【０４１４】
Ａ４６１．６の代替調製例
Ａ１．１２（４．０３ｇ、０．０１０ｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムＩＩ（０．３５ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０９５ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルアミン（２１ｍＬ、０．１５０ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（２１ｍＬ）混合物を窒素でよく脱気し、７７℃で加熱した。無水ジメチルホルムアミド５ｍＬ中のアセチレンＡ４６１．５（２．８２ｍＬ、０．０１５ｍｏｌ）を加え、反応混合物を７７℃で６０分間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、メタノールのジクロロメタン混合物（０％〜２．５％）を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、粗製の生成物５．４２ｇが茶褐色固体として得られた。化合物をジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、次いで攪拌しながらジエチルエーテル１００ｍＬにピペットで仕込んだ。懸濁液を濾過し、良く乾燥させると、Ａ４６１．６（４．５０ｇ、９７％）が黄褐色固体として得られた。
【０４１５】
Ａ４６１．７：Ｔｅｒｔ−ブチル７−（６−（１−アセトアミドエチル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル（メチル）カーバメート
【化２４４】
2008540547.tif 000314
Ａ４６１．７
Ａ４６１．６（２．０９ｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）の無水ジメチルアセトアミド（２．５ｍＬ）溶液に、窒素下でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのテトラヒドロフラン１．０Ｍ溶液（０．５０ｍＬ、０．４９６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２０分間加熱した。第２の０．５０ｍＬを加え、反応混合物をさらに１０分間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、５％メタノールのジクロロメタン混合物を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、Ａ４６１．７（０．１２５ｇ、６０％）が黄色固体として得られた。化合物はＨＰＬＣ保持時間＝２．４１分（カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ４．６×５０ｍｍ−４分；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、および０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、および０．１％ＴＦＡ）およびＬＣ／ＭＳ  Ｍ+1＝４６４．３４を有していた。
【０４１６】
Ａ４６１．７の代替調製例
Ａ６１．６（４．００ｇ、９．００ｍｍｏｌ）の無水ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）溶液を、窒素気流下２０分間攪拌した。反応混合物を８０℃での油浴に浸し、５分間攪拌した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのテトラヒドロフラン１．０Ｍ溶液（１０．０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１５分間加熱した。さらにカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１０．０ｍＬ）を加え、反応混合物をさらに１５分間攪拌し、室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。水性混合物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、減圧下に濃縮した。メタノールのジクロロメタン混合物（１％〜２．５％）を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、Ａ４６１．７（３．６０ｇ、８５％）が黄色固体として得られた。
【０４１７】
Ａ４６１．８：Ｎ−［１−［６−［１，６−ジヒドロ−１−メチル−４−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−ピリジニル］エチル］−アセトアミド
Ａ４６１．７（０．１２３ｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（４．５ｍＬ）溶液を室温で３０分間攪拌した。トリフルオロ酢酸を減圧下に除去し、残渣をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下に濃縮すると、Ａ４６１（０．９０ｇ、９４％）が黄色固体として得られた。化合物はＨＰＬＣ保持時間＝２．０１分（カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ４．６×５０ｍｍ−４分；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、および０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、および０．１％ＴＦＡ）およびＬＣ／ＭＳ  Ｍ+1＝３６４．３１を有していた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36 (d, J=6.60 Hz, 3 H) 1.94 (s, 3 H) 2.99 (d, J=4.40 Hz, 3 H) 4.03 (s, 3 H) 5.01 - 5.07 (m, 1 H) 6.67 (d, J=4.40 Hz, 1 H) 7.05 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.66 - 7.72 (m, 2 H) 7.90 (s, 1 H) 8.53 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 11.75 (s, 1 H)
【０４１８】
（実施例Ａ４６２および実施例Ａ４６３）
ＣｈｉｒａｌＰＡＫ  ＡＤ  ２５０×４．６ｍｍ  １０ミクロンカラム（０．１％ジエチルアミンを含むＣＯ2／ＩＰＡ−７０／３０、１００ｂａｒで；３５℃；２ｍＬ／分）を用いてＡ４６１（５０ｍｇ）を分割した。エナンチオマーＡ（早く溶離する）Ａ４６２はキラルＨＰＬＣ保持時間＝７．０２分を有していた（９９．６８７％ｅｅ）。エナンチオマーＢ（遅く溶離する）Ａ４６３はキラルＨＰＬＣ保持時間＝９．５６分を有していた（９９．６５５％ｅｅ）。−［カラム：ＣｈｉｒａｌＰＡＫ  ＡＤ  ２５０×４．６ｍｍ  １０ミクロン（０．１％ジエチルアミンを含むＣＯ2／ＩＰＡ−７０／３０、１００ｂａｒで；３５℃；２ｍＬ／分）
【０４１９】
（実施例Ａ４６４）
７−［６−（１−アミノエチル）−２−ピリジニル］−１，６−ジヒドロ−Ｎ，１−ジメチル−イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
【化２４５】
2008540547.tif 000315
Ａ４６４
Ａ４６１（０．０１２ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の濃塩酸（１．５ｍＬ）均一溶液を、マイクロ波中１５０℃で３０分間加熱した。塩酸を減圧下に除去し、残渣をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下に濃縮し、続いて１０％メタノールのジクロロメタン混合物（＋０５％ＮＨ4ＯＨ）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、Ａ４６４（１０．０ｍｇ、９１％）が黄色固体として得られた。化合物はＨＰＬＣ保持時間＝１．９５分（カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ４．６×５０ｍｍ−４分；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、および０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、および０．１％ＴＦＡ）およびＬＣ／ＭＳ  Ｍ+1＝３２２．３０を有していた。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.46 (d, J=6.60 Hz, 3 H) 1.79 (brs, 2 H) 3.19 (d, J=4.95 Hz, 3 H) 4.03 (s, 3 H) 4.10 (d, J=6.60 Hz, 1 H) 5.54 (d, J=4.95 Hz, 1 H) 7.00 (s, 1 H) 7.02 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.56 - 7.60 (m, 2 H) 9.87 (s, 1 H)
【０４２０】
（実施例Ａ４６５）
Ｎ−［１−［６−［１，６−ジヒドロ−１−メチル−４−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−ピリジニル］エチル］−２−メトキシ−アセトアミドキラル、絶対立体化学は帰属されていない
【化２４６】
2008540547.tif 000316
Ａ４６５．１：７−［６−（１−アミノエチル）−２−ピリジニル］−１，６−ジヒドロ−Ｎ，１−ジメチル−イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
エナンチオマーＡ４６３（０．０２１ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、無水エタノール（２．５ｍＬ）および濃塩酸（２．５ｍＬ）の溶液を、５５℃で終夜加熱した。ＨＰＬＣおよびＬＣ／ＭＳにより、出発物はまだ存在していた。残渣を減圧下に濃縮し、反応条件に再度供した。反応混合物を５５℃で２．５日間攪拌し、その時点で完了していた。減圧下に濃縮すると、２塩酸塩Ａ４６５．１が定量的収率で薄オレンジ色固体として得られた。化合物はＨＰＬＣ保持時間＝１．４８分（カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ４．６×５０ｍｍ−４分；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、および０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、および０．１％ＴＦＡ）およびＬＣ／ＭＳ  Ｍ+1＝３２２．３１を有していた。
【０４２１】
Ａ４６５．２：Ｎ−［１−［６−［１，６−ジヒドロ−１−メチル−４−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−ピリジニル］エチル］−２−メトキシ−アセトアミド
Ａ４６５．１（０．０２３ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０１２ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０１７ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．０６０ｍＬ、０．３４７ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）混合物に、メトキシ酢酸（０．００６６ｍＬ、０．０８７ｍｍｏｌ）を加えた。均一反応混合物を７５℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。圧力下に濃縮し、続いて５％メタノールのジクロロメタン混合物を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、Ａ４６５（０．０１９ｇ、８３％）が薄黄褐色固体として得られた。化合物はＨＰＬＣ保持時間＝２．０８分（カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ４．６×５０ｍｍ−４分；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、および０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、および０．１％ＴＦＡ）およびＬＣ／ＭＳ  Ｍ+1＝３９４．３６を有していた。1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ ppm 1.42 (d, J=6.60 Hz, 3 H) 2.98 (d, J=4.40 Hz, 3 H) 3.34 (s, 3 H) 3.86 - 3.94 (m, 2 H) 4.02 (s, 3 H) 5.05 - 5.11 (m, 1 H) 6.69 (d, J=4.40 Hz, 1 H) 7.07 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 7.31 (s, 1 H) 7.67 - 7.74 (m, 2 H) 7.90 (s, 1 H) 8.47 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 11.79 (s, 1 H)
【０４２２】
（実施例Ａ４６６）
Ｎ−［１−［６−［１，６−ジヒドロ−１−メチル−４−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−ピリジニル］プロピル］−アセトアミド
【化２４７】
2008540547.tif 000317
Ａ４６６
Ａ４４６．１：６−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド
【化２４８】
2008540547.tif 000318
Ａ４４６．１
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２，６−ジブロモピリジン（４０ｇ、１７０ｍｍｏｌ）を、ｎ−ブチルリチウム（ペンタン中２．０Ｍ、８５ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）冷却（−７８Ｃ）溶液に、窒素雰囲気下１時間かけて滴下添加した。混合物をさらに１５分間攪拌し、次いでｔｅｒｔ−ブチルイソシアネートを５分かけて滴下添加した。得られた反応混合物を室温に終夜ゆっくり加温した後、飽和塩化アンモニウム溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、真空で蒸発させると、粗製の生成物Ａ４６６．１（４２．４ｇ）が暗色茶褐色油として得られ、これをさらには精製せずに直ちに使用した。ＨＰＬＣ ＹＭＣ Ｓ−５ ４．６×３３ｍｍ（２分グラジエント）：保持時間１．７６分、Ｍ＋Ｈ+＝２０３．０８
【０４２３】
Ａ４６６．２：６−ブロモ−ピリジン−２−カルボニトリル
【化２４９】
2008540547.tif 000319
Ａ４４６．２
塩化チオニル（１０ｍＬ、１３８ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下室温で、アミドＡ４６６．１（１．０７ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）に一度に加えた。得られた混合物を８５℃に１時間加熱した後、室温に冷却し、真空で蒸発させた。水酸化ナトリウム溶液（５Ｍ、２０ｍＬ）を用いて残渣をｐＨ１４に塩基性化した。次いで水相を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、真空で蒸発させ、溶離液として酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、Ａ４６６．２（０．５ｇ）がベージュ色固体として得られた。ＨＰＬＣ ＹＭＣ Ｓ−５ ４．６×３３ｍｍ（２分グラジエント）：保持時間１．０２分、Ｍ＋Ｈ+＝１８５．０６
【０４２４】
Ａ４６６．３：１−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−プロピルアミン
【化２５０】
2008540547.tif 000320
Ａ４４６．３
エチルマグネシウムブロミド（３．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を、ピリジンニトリルＡ４６６．２（５００ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下室温で１０分かけて滴下添加した。室温で３０分間攪拌した後、次いで反応混合物を０℃に冷却し、無水メタノール（２．７５ｍＬ）、続いて水素化ホウ素ナトリウム（１１５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に１時間かけて加温した後、飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、室温で終夜攪拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空で蒸発させ、溶離液として酢酸エチル中１０％ＭｅＯＨを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、Ａ４６６．３（２３７ｍｇ）が得られた。ＨＰＬＣ ＹＭＣ Ｓ−５ ４．６×３３ｍｍ（２分グラジエント）：保持時間０．８７分、Ｍ＋Ｈ+＝２１７．１５
【０４２５】
Ａ４６６．４：Ｎ−［１−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−プロピル］−アセトアミド
【化２５１】
2008540547.tif 000321
Ａ４４６．４
塩化アセチル（０．０８７ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を、アミンＡ４６６．３（２３７ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３４ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）混合物に、窒素雰囲気下０℃で滴下添加した。冷却浴を除去し、反応物を室温に１時間かけて加温した。反応混合物を濾過してトリエチルアミン−塩酸塩を除去し、濾液を真空で蒸発させると、粗製の生成物Ａ４６６．４（２９９ｍｇ）が得られ、これをさらには精製せずに直ちに使用した。ＨＰＬＣ ＹＭＣ Ｓ−５ ４．６×３３ｍｍ（２分グラジエント）：保持時間１．３１分、Ｍ＋Ｈ+＝２５９．１６
【０４２６】
Ａ４６６．５：Ｎ−［１−（６−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イル）−プロピル］−アセトアミド
【化２５２】
2008540547.tif 000322
Ａ４４６．５
ＴＭＳ−アセチレン（０．２１ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下室温で、トリエチルアミン（５ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中のピリジンブロミドＡ４６６．４（２９９ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびパラジウムジクロロビストリフェニルホスフィン（５５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）に滴下添加した。反応混合物を８０℃に３０分間加熱した後、室温に冷却し、真空で蒸発させた。ジエチルエーテルを加え（２０ｍＬ）、塩を濾過した。濾液を真空で蒸発させ、溶離液として１：１酢酸エチル：ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、Ａ４６６．５（２５０ｍｇ）が得られた。ＨＰＬＣ ＹＭＣ Ｓ−５ ４．６×３３ｍｍ（２分グラジエント）：保持時間１．８４分、Ｍ＋Ｈ+＝２７５．３２
【０４２７】
Ａ４６６．６：Ｎ−［１−（６−エチニル−ピリジン−２−イル）−プロピル］−アセトアミド
【化２５３】
2008540547.tif 000323
Ａ４４６．６
水酸化ナトリウム（２Ｎ、０．５ｍＬ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＴＭＳ−アセチレンＡ４６６．５（２５０ｍｇ）に室温で一度に加えた。１時間攪拌した後、反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空で蒸発させると、粗製の生成物Ａ４６６．６（１４１ｍｇ、７７％）が得られ、これをさらには精製せずに直ちに使用した。ＨＰＬＣ ＹＭＣ Ｓ−５ ４．６×３３ｍｍ（２分グラジエント）：保持時間０．９５分、Ｍ＋Ｈ+＝２０３．２６
【０４２８】
Ａ４６６．７：｛７−［６−（１−アセチルアミノ−プロピル）−ピリジン−２−イルエチニル］−６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２５４】
2008540547.tif 000324
Ａ４４６．７
Ａ１．１２（２２５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２６ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、Ａ４６６．６（１４１ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２ｍＬ）それぞれをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に加え、得られた混合物に５分間窒素を吹き込んだ。反応混合物を窒素雰囲気下８０℃で１時間加熱した後、室温に冷却し、溶媒を真空で蒸発させた。ジエチルエーテルを残渣に加え（１０ｍＬ）、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、溶離液として酢酸エチル中１０％ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、Ａ４６６．７（１７２ｍｇ）が得られた。ＨＰＬＣ  ＹＭＣ  Ｓ−５  ４．６×３３ｍｍ（２分グラジエント）：保持時間１．４７分、Ｍ＋Ｈ+＝４７８．３６。
【０４２９】
Ａ４６６．８：Ｎ−［１−［６−［１，６−ジヒドロ−１−メチル−４−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−ピリジニル］プロピル］−アセトアミド
【化２５５】
2008540547.tif 000325
Ａ４４６．８
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．９ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を、Ａ４６６．７（１７２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（４ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下室温で２分かけて滴下添加した。反応物を９０℃に１時間加熱した後、室温に冷却し、真空で蒸発させた。溶離液として酢酸エチル中５％ＭｅＯＨを用いるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、Ａ４６６．８（９１ｍｇ）が得られた。ＨＰＬＣ  ＹＭＣ  Ｓ−５  ４．６×３３ｍｍ（２分グラジエント）：保持時間１．５８分、Ｍ＋Ｈ+＝４７８．３６。
【０４３０】
Ａ４６６．９：Ｎ−［１−［６−［１，６−ジヒドロ−１−メチル−４−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−ピリジニル］プロピル］−アセトアミド
ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸（２０％溶液、５ｍＬ）を、Ａ４６６．８に一度に加え、得られた反応混合物を室温で１時間攪拌した後、真空で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（５ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）との間で分配した。水相を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、真空で蒸発させると、Ａ４６６（３９ｍｇ）が黄褐色粉末として得られた。ＨＰＬＣ  ＹＭＣ  Ｓ−５  ４．６×３３ｍｍ（２分グラジエント）：保持時間１．４７分、Ｍ＋Ｈ+＝３７８．３８
【０４３１】
（実施例Ａ４６７および実施例Ａ４６８）
キラルセルＡＤカラム４．６×２５０ｍｍ、１０ミクロン、Ｈｅｘ／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ＝７５：１２．５：１２．５：０．１を用いてエナンチオマーの分割を実施すると、ｔ＝９．２６分の時間でエナンチオマー１が、およびｔ＝１１．３６分の時間でエナンチオマー２が得られた。
【０４３２】
（実施例Ａ４６９）
（γＳ）−γ−アミノ−６−［１，６−ジヒドロ−１−メチル−４−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−ピリジンプロパノール三塩酸塩
【化２５６】
2008540547.tif 000326
Ａ４６９
Ａ４６９．１：（Ｓ）−２−｛［１−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミノ｝−３−メチル−酪酸メチルエステル
【化２５７】
2008540547.tif 000327
Ａ４６９．１
無水硫酸マグネシウム（５．４ｇ）、６−ブロモピリジン−２−カルボキシアルデヒド（５．０ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．７５ｍＬ、２６．９ｍｍｏｌ）それぞれを順次、（Ｌ）−バリンメチルエステル塩酸塩（４．５１ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に一度に加え、反応混合物を窒素雰囲気下室温に終夜ゆっくり加温した。次いで混合物を濾過し、濾過ケーキをジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄した後、濾液を真空で蒸発させた。溶離液として５：１ヘキサン／酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、Ａ４６９．１（７．１ｇ、８８％）が得られた。ＨＰＬＣ ＹＭＣ Ｓ−５ ４．６×３３ｍｍ（２分グラジエント）：保持時間０．８６分、Ｍ＋Ｈ+＝２０２．０８
【０４３３】
Ａ４６９．２：（Ｓ）−２−［（Ｓ）−１−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アリルアミノ］−３−メチル−酪酸メチルエステル
【化２５８】
2008540547.tif 000328
Ａ４６９．２
ジメチル亜鉛（トルエン中２．０Ｍ、９．８５ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に加え、溶液を−７８℃に冷却した。次いでビニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１９．７ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下添加し、溶液を窒素雰囲気下−７８℃で３０分間攪拌した。次いでイミンＡ４６９．１（５．８７ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、亜鉛酸塩溶液に−７８℃で１時間かけて滴下添加した。次いで得られた反応混合物を−７８℃でさらに１時間攪拌した後、１０％炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、室温に加温した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（２×２００ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、真空で蒸発させると、Ａ４６９．２（６．３５ｇ、９９％）が得られ、これをさらには精製せずに直ちに使用した。ＨＰＬＣ ＹＭＣ Ｓ−５ ４．６×３３ｍｍ（２分グラジエント）：保持時間１．２１分、Ｍ＋Ｈ+＝３２９．２１
【０４３４】
Ａ４６９．３：（Ｓ）−２−［（Ｓ）−１−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アリルアミノ］−３−メチル−ブタン−１−オール
【化２５９】
2008540547.tif 000329
Ａ４６９．３
水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中２．０Ｍ、６．１０ｍＬ、１２．１９ｍｍｏｌ）を、エステルＡ４６９．２（３．９８ｇ、１２．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）冷却（−５℃）溶液に、窒素雰囲気下３０分かけて滴下添加した。反応混合物を１時間攪拌した後、−５℃で水（０．４６ｍＬ）を用いてクエンチし、１５％水酸化ナトリウム溶液（０．４６ｍＬ）および水（１．４ｍＬ）をそれぞれ滴下添加した。次いで混合物を室温に加温した後、濾過し、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（３０ｍＬ）で洗浄し、分離した有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、真空で蒸発させ、溶離液として４：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、Ａ４６９．３（２．６８ｇ）が得られた。ＨＰＬＣ ＹＭＣ Ｓ−５ ４．６×３３ｍｍ（２分グラジエント）：保持時間１．３１分、Ｍ＋Ｈ+＝３０１．１８
【０４３５】
Ａ４６９．４：（Ｓ）−１−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アリルアミン
【化２６０】
2008540547.tif 000330
Ａ４６９．４
４０％メチルアミン水溶液（８．２５ｍＬ）、続いて過ヨウ素酸（水８０ｍＬ中５．６３ｇ）それぞれを、アルコールＡ４６９．３（２．０４ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）のメタノール／ＴＨＦ（９：１容量／容量、８０ｍＬ）溶液に一度に加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した後、水（９０ｍＬ）を加えた。メタノールを真空で除去し、残渣をジエチルエーテル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、真空で蒸発させると、Ａ４６９．４（１．７２ｇ）が得られ、これをさらには精製せずに直ちに使用した。ＨＰＬＣ ＹＭＣ Ｓ−５ ４．６×３３ｍｍ（２分グラジエント）：保持時間０．７６分、Ｍ＋Ｈ+＝２１５．１０
【０４３６】
Ａ４６９．５：［（Ｓ）−１−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アリル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２６１】
2008540547.tif 000331
Ａ４６９．５
トリエチルアミン（６．１ｍＬ、４３．６５ｍｍｏｌ）およびＢＯＣ−無水物（２．０ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）それぞれを、アミンＡ４６９．４（１．７２ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）冷却（０℃）溶液に、窒素雰囲気下一度に加えた。反応混合物を室温に終夜ゆっくり加温した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、真空で蒸発させると、粗製の残渣が得られ、溶離液として１０：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーによりこれを精製すると、Ａ４６９．５（２．２２ｇ、８６％）が得られた。ＨＰＬＣ ＹＭＣ Ｓ−５ ４．６×３３ｍｍ（２分グラジエント）：保持時間２．０１分、Ｍ＋Ｈ+（−Ｂｏｃ）＝２１５．１０
【０４３７】
Ａ４６９．６：［（Ｓ）−１−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２６２】
2008540547.tif 000332
Ａ４６９．６
９−ＢＢＮ（ＴＨＦ中０．５Ｍ、６．７５ｍＬ）を、Ａ４６９．５（１．０ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下室温で２分かけて滴下添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した後、０℃に冷却し、過酸化水素（３０％、１．６９ｍＬ）および水酸化ナトリウム（３Ｍ、１．６９ｍＬ）を加えた。次いで混合物を５０℃に１時間加熱した後、室温に冷却した。水層を分離し、ジエチルエーテル（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、真空で蒸発させ、溶離液として２：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、Ａ４６９．６（８１８ｍｇ、６３％）が得られた。ＨＰＬＣ ＹＭＣ Ｓ−５ ４．６×３３ｍｍ（２分グラジエント）：保持時間１．５１分、Ｍ＋Ｎａ+＝３５５．１９
【０４３８】
Ａ４６９．７：［（Ｓ）−１−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２６３】
2008540547.tif 000333
Ａ４６９．７
パラ−トルエンスルホン酸一水和物（１１６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、アルコールＡ４６９．６（８０２ｍｇ、２．４３ｍｏｌ）およびジヒドロピラン（０．２３ｍＬ、２．５５ｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下０℃で一度に加えた。冷却浴を除去し、反応混合物を室温に２時間かけて加温した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、真空で蒸発させると、Ａ４６９．７（１．１２ｇ）が得られ、これをさらには精製せずに直ちに使用した。ＨＰＬＣ ＹＭＣ Ｓ−５ ４．６×３３ｍｍ（２分グラジエント）：保持時間１．８８分、Ｍ＋Ｎａ+＝４３９．１９。
【０４３９】
Ａ４６９．８：［（Ｓ）−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−１−（６−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２６４】
2008540547.tif 000334
Ａ４６９．８
ＴＭＳ−アセチレン（０．９８ｍＬ、６．９１ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（３０ｍＬ）中のピリジンブロミドＡ４６９．７（２．２９ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびパラジウムジクロロビストリフェニルホスフィン（２６０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）に窒素雰囲気下滴下室温で添加した。反応混合物を８０℃に３０分間加熱した後、室温に冷却し、真空で蒸発させた。ジエチルエーテルを加え（２０ｍＬ）、塩を濾過した。濾液を真空で蒸発させると、Ａ４６９．８（２．５０ｇ）が得られ、これをさらには精製せずに直ちに使用した。ＨＰＬＣ ＹＭＣ Ｓ−５ ４．６×３３ｍｍ（２分グラジエント）：保持時間２．１２分、Ｍ＋Ｈ+＝４３３．３２
【０４４０】
Ａ４６９．９：［（Ｓ）−１−（６−エチニル−ピリジン−２−イル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２６５】
2008540547.tif 000335
Ａ４６９．９
水酸化ナトリウム（２Ｎ、５．８ｍＬ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＡ４６９．８（２．５ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）に室温で一度に加えた。１時間攪拌した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空で蒸発させ、溶離液として２：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、Ａ４６９．９（１．３１ｇ）が得られた。ＨＰＬＣ ＹＭＣ Ｓ−５ ４．６×３３ｍｍ（２分グラジエント）：保持時間１．７７分、Ｍ＋Ｈ+＝３６１．３４
【０４４１】
Ａ４６９．１０：（６−アミノー７−｛６−［（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−プロピル］−ピリジン−２−イルエチニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２６６】
2008540547.tif 000336
Ａ４６９．１０
Ａ１．１２（４８４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ａ４６９．９（５４０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４ｍＬ）それぞれを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に加え、得られた混合物に５分間窒素を吹き込んだ。反応混合物を窒素雰囲気下７５℃で３時間加熱した後、室温に冷却し、溶媒を真空で蒸発させた。溶離液として２：１酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、Ａ４６９．１０（４４９ｍｇ、５９％）が得られた。ＨＰＬＣ ＹＭＣ Ｓ−５ ４．６×３３ｍｍ（２分グラジエント）：保持時間１．８１分、Ｍ＋Ｈ+＝６３６．４０
【０４４２】
Ａ４６９．１１：［７−｛６−［（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−プロピル］−ピリジン−２−イルエチニル｝−１−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２６７】
2008540547.tif 000337
Ａ４６９．１１
無水トリフルオロ酢酸（０．１８５ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）を、Ａ４６９．１０（４２３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２８ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）冷却（０℃）溶液に、窒素雰囲気下５分かけて滴下添加した。冷却浴を１０分後に除去し、反応混合物を室温で１時間攪拌した後、真空で蒸発させた。残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、次いで真空で蒸発させると、粗製の生成物Ａ４６９．１１が得られ、これをさらには精製せずに直ちに使用した（５１３ｍｇ）。ＨＰＬＣ ＹＭＣ Ｓ−５ ４．６×３３ｍｍ（２分グラジエント）：保持時間１．９７分、Ｍ＋Ｈ+＝７３２．３４
【０４４３】
Ａ４６９．１２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−６−［１，６−ジヒドロ−１−メチル−４−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−ピリジン−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）プロパノール
【化２６８】
2008540547.tif 000338
Ａ４６９．１２
炭酸カリウム（１０７ｍｇ、０．７７２ｍｍｏｌ）およびジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）（３０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）それぞれを、Ａ４６９．１１（５１３ｇ、０．７ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（８ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下室温で一度に加えた。反応物を１２０℃に２時間加熱した後、真空で蒸発させ、２：１酢酸エチル：ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、Ａ４６９．１２（３０５ｍｇ、２工程で７２％）が得られた。ＨＰＬＣ ＹＭＣ Ｓ−５ ４．６×３３ｍｍ（２分グラジエント）：保持時間１．８７分、Ｍ＋Ｈ+＝６３６．３５
【０４４４】
Ａ４６９．１３：（Ｓ）−アミノ−６−［１，６−ジヒドロ−１−メチル−４−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−ピリジンプロパノール
濃塩酸（１０Ｍと仮定される、０．４４ｍＬ、４．３６ｍｍｏｌ）を、Ａ４６９．１２（２７７ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に滴下添加し、反応混合物を室温で３時間攪拌した後、真空で蒸発させた。ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を残渣に加え、固体を濾過すると、Ａ４６９（１９４ｍｇ、８８％）が得られた。ＨＰＬＣ ＹＭＣ Ｓ−５ ４．６×３３ｍｍ（２分グラジエント）：保持時間１．０６分、Ｍ＋Ｈ+＝３５２．２９。
カラム：  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ２５０×４．６ｍｍＩＤ；１０μｍ
温度：    ３５℃
移動相：  Ｈｅｘ／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ＝２０：８０：０．１
流速：    １．０ｍＬ／分
挿入容量：５〜１５μｌ
ＵＶ検出：３６８ｎｍ
保持時間＝１２．３分、９５．６％エナンチオマー過剰。
【０４４５】
（実施例Ａ４７０）
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［６−［１，６−ジヒドロ−１−メチル−４−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−ピリジニル］−３−ヒドロキシプロピル］−２−メトキシ−アセトアミド
【化２６９】
2008540547.tif 000339
Ａ４７０
ＥＤＣ（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、メトキシ酢酸（１１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０４１ｍＬ）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）混合物に一度に加え、得られた混合物を室温で３０分間攪拌した後、Ａ４６９（５０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をスクリューキャップしたバイアル中７０℃に２時間加熱した後、室温に冷却し、真空で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（５ｍＬ）と水（２ｍＬ）との間で分配した。分離した水層をｐＨ７〜８に合わせ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、真空で蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ）により精製すると、Ａ４７０（２９ｍｇ）が得られた。ＨＰＬＣ ＹＭＣ Ｓ−５ ４．６×３３ｍｍ（２分グラジエント）：保持時間１．１３分、Ｍ＋Ｈ+＝４２４．２８
【０４４６】
Ａ４６９と適切なカルボン酸との反応により、Ａ４７０と同様の方法で表Ａ１７の化合物を調製した。
【０４４７】
【化２７０】
2008540547.tif 000340
【表１９】
2008540547.tif 000341
【０４４８】
（実施例Ａ４７３）
（Ｓ）−７−（６−（１−アミノ−３−メトキシプロピル）ピリジン−２−イル）−Ｎ，１−ジメチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
【化２７１】
2008540547.tif 000342
Ａ４７３
Ａ４７３．１：［（Ｓ）−１−（６−エチニル−ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２７２】
2008540547.tif 000343
Ａ４７３．１
水素化ナトリウム（油中６０％分散液、８０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を、１ＮのＨＣｌで処理することによりＡ４６９．９から誘導されたアルコール（４４０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の、０℃に冷却した無水ＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下一度に加えた。反応混合物を１０分間攪拌した後、ヨウ化メチル（０．１０ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温に終夜ゆっくり加温した後、水（５ｍＬ）でクエンチし、ジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、真空で蒸発させ、３：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、Ａ４７３．１（２０５ｍｇ）が得られた。ＨＰＬＣ  ＹＭＣ  Ｓ−５  ４．６×３３ｍｍ（２分グラジエント）：保持時間１．６０分、Ｍ＋Ｈ+＝２９１．２７
【０４４９】
Ａ４７３．２：｛６−アミノ−７−［６−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メトキシ−プロピル）−ピリジン−２−イルエチニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２７３】
2008540547.tif 000344
Ａ４７３．２
Ａ１．１２（２３９ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムＩＩ（２８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ａ４７３．１（１８９ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（２ｍＬ）それぞれを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．７ｍＬ）に加え、反応混合物に窒素を５分間吹き込んだ。反応混合物を窒素雰囲気下９５℃で２０分間加熱した後、室温に冷却し、溶媒を真空で蒸発させた。溶離液として酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、Ａ４７３．２（３３４ｍｇ）が得られた。ＨＰＬＣ  ＹＭＣ  Ｓ−５  ４．６×３３ｍｍ（２分グラジエント）：保持時間１．７２分、Ｍ＋Ｈ+＝５６６．３４。
【０４５０】
Ａ４７３．３：［７−［６−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メトキシ−プロピル）−ピリジン−２−イルエチニル］−１−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２７４】
2008540547.tif 000345
Ａ４７３．３
無水トリフルオロ酢酸（０．１６４ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）を、Ａ４７３．２（３３４ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）冷却（０℃）溶液に、窒素雰囲気下５分かけて滴下添加した。冷却浴を１０分後に除去し、反応混合物を室温で１時間攪拌した後、真空で蒸発させた。残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、真空で蒸発させると、粗製の生成物Ａ４７３．３が得られ、これをさらには精製せずに直ちに使用した（３６９ｍｇ）。ＨＰＬＣ  ＹＭＣ  Ｓ−５  ４．６×３３ｍｍ（２分グラジエント）：保持時間１．８７分、Ｍ＋Ｈ+＝６６２．３２
【０４５１】
Ａ４７３．４（Ｓ）−７−（６−（１−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニルアミノ−３−メトキシプロピル）ピリジン−２−イル）−Ｎ，１−ジメチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミン
【化２７５】
2008540547.tif 000346
Ａ４７３．４
炭酸カリウム（８５ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）およびジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウムＩＩ（２４ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）それぞれを、トリフルオロアセトアミドＡ４７３．３（３６９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（６ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下室温で一度に加えた。反応物を１２０℃に３時間加熱した後、真空で蒸発させ、酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、Ａ４７３．４（２８３ｍｇ、９０％）が得られた。ＨＰＬＣ  ＹＭＣ  Ｓ−５  ４．６×３３ｍｍ（２分グラジエント）：保持時間１．７３分、Ｍ＋Ｈ+＝５６６．３２。
【０４５２】
Ａ４７３．５：（Ｓ）−７−（６−（１−アミノ−３−メトキシプロピル）ピリジン−２−イル）−Ｎ，１−ジメチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸（２０％溶液、１０ｍＬ）を、Ａ４７３．４（２８３ｍｇ）に一度に加え、得られた反応混合物を室温で１時間攪拌した後、真空で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（５ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）との間で分配した。水相を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、真空で蒸発させると、Ａ４７３（１７８ｍｇ）が黄褐色粉末として得られた。ＨＰＬＣ  ＹＭＣ  Ｓ−５  ４．６×３３ｍｍ（２分グラジエント）：保持時間１．３３分、Ｍ＋Ｈ+＝３６６．３１。
【０４５３】
（実施例Ａ４７４）
（Ｓ）−２−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシ−１−（６−（１−メチル−４−（メチルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ピリジン−２−イル）プロピル）アセトアミド
【化２７６】
2008540547.tif 000347
Ａ４７４
ＥＤＣ（９ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を、メトキシ酢酸（５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０２ｍＬ）の無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）混合物に一度に加え、得られた混合物を室温で３０分間攪拌した後、Ａ４７３（１５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をスクリューキャップしたバイアル中で７０℃に２時間加熱した後、室温に冷却し、真空で蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製すると、アミドＡ４７４（８ｍｇ）が得られた。ＨＰＬＣ  ＹＭＣ  Ｓ−５  ４．６×３３ｍｍ（２分グラジエント）：保持時間１．３０分、Ｍ＋Ｈ+＝４３８．２９
【０４５４】
Ａ４７３と適切なカルボン酸との反応により、Ａ４７４での方法と同様の方法で、表Ａ１８の化合物を調製した。
【０４５５】
【化２７７】
2008540547.tif 000348
【表２０】
2008540547.tif 000349
【０４５６】
（実施例Ａ４８１）
（γＲ）−γ−アミノ−６−［１，６−ジヒドロ−１−メチル−４−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−ピリジンプロパノール三塩酸塩
【化２７８】
2008540547.tif 000350
Ａ４８１
Ａ４６９を調製するために利用した化学と類似の化学を、（Ｒ）−立体化学を有するＡ４８１を（Ｄ−バリンメチルエステル塩酸塩を出発物として）製造するために使用した。
カラム：  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ２５０×４．６ｍｍ ＩＤ；１０μｍ
温度：    ３５℃
移動相：  Ｈｅｘ／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ＝２０：８０：０．１
流速：    １．０ｍＬ／分
注入容量：５〜１５μｌ
ＵＶ検出：３６８ｎｍ
保持時間＝６．７分、９１．４エナンチオマー過剰。
【０４５７】
（実施例Ａ４８２）
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［６−［１，６−ジヒドロ−１−メチル−４−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−ピリジニル］−３−ヒドロキシプロピル］−２−メトキシ−アセトアミド
【化２７９】
2008540547.tif 000351
Ａ４８２
ＥＤＣ（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、メトキシ酢酸（１１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０４１ｍＬ）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）混合物に一度に加え、得られた混合物を室温で３０分間攪拌した後、Ａ４８１（５０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をスクリューキャップしたバイアル中で７０℃に２時間加熱した後、室温に冷却し、真空で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（５ｍＬ）と水（２ｍＬ）との間で分配した。分離した水層をｐＨ７〜８に合わせ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、真空で蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ）により精製すると、アミドＡ４８２（２９ｍｇ）が得られた。ＨＰＬＣ  ＹＭＣ  Ｓ−５  ４．６×３３ｍｍ（２分グラジエント）：保持時間１．１３分、Ｍ＋Ｈ+＝４２４．２８
【０４５８】
Ａ４８１と適切なカルボン酸を利用して、実施例Ａ４８２と同様の方法で、表Ａ１９の実施例を調製した。
【０４５９】
【化２８０】
2008540547.tif 000352
【表２１】
2008540547.tif 000353
【０４６０】
（実施例Ａ４８５）
（Ｓ）−７−（６−（１−アミノ−４−メトキシブチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ，１−ジメチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
【化２８１】
2008540547.tif 000354
Ａ４８５
Ａ４８５．１：（Ｓ）−２−［（Ｓ）−１−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ブト−３−エニルアミノ］−３−メチル−酪酸メチルエステル
【化２８２】
2008540547.tif 000355
Ａ４８５．１
ジメチル亜鉛（トルエン中２．０Ｍ、２５．５ｍＬ、５１．０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）に加え、溶液を−７８℃に冷却した。次いでアリルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中１．０Ｍ、５１ｍＬ、５１．０ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下添加し、溶液を窒素雰囲気下−７８℃で３０分間攪拌した。次いでイミン［Ｄ−バリンメチルエステル塩酸塩に代えて、実施例Ａ４６９．１と同様の方法で調製した］（１５．２ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液を、亜鉛酸塩溶液に−７８℃で１時間かけて滴下添加した。次いで得られた反応混合物を−７８℃でさらに１時間攪拌した後、１０％炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、室温に加温した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（２×２００ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、真空で蒸発させ、９：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、Ａ４８５．１（１１．６ｇ）が得られた。
【０４６１】
Ａ４８５．２：（Ｓ）−２−［（Ｓ）−１−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ブト−３−エニルアミノ］−３−メチル−ブタン−１−オール
【化２８３】
2008540547.tif 000356
Ａ４８５．２
水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中２．０Ｍ、１７．０５ｍＬ、３４．１ｍｍｏｌ）を、エステルＡ４８５．１（１１．６ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）冷却（−５℃）溶液に、窒素雰囲気下３０分かけて滴下添加した。反応混合物を１時間攪拌した後、−５℃で水（１．３ｍＬ）を用いてクエンチし、１５％水酸化ナトリウム溶液（１．３ｍＬ）および水（３．９ｍＬ）をそれぞれ滴下添加した。次いで混合物を室温に加温した後、濾過し、ジエチルエーテル（６０ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（３０ｍＬ）で洗浄し、分離した有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、真空で蒸発させ、溶離液として３：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、Ａ４８５．２（５．８ｇ）が得られた。ＨＰＬＣ ＹＭＣ Ｓ−５ ４．６×３３ｍｍ（２分グラジエント）：保持時間１．２７分、Ｍ＋Ｈ+＝３１５．１６。
【０４６２】
Ａ４８５．３：（Ｓ）−１−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ブト−３−エニルアミン
【化２８４】
2008540547.tif 000357
Ａ４８５．３
４０％メチルアミン水溶液（２２ｍＬ）、続いて過ヨウ素酸（水１００ｍＬ中１５．２６ｇ）それぞれを、アルコールＸ（５．８ｇ、１８．５９ｍｍｏｌ）のメタノール／ＴＨＦ（９：１容量／容量、２００ｍＬ）溶液に一度に加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した後、水（９０ｍＬ）を加えた。メタノールを真空で除去し、残渣をジエチルエーテル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、真空で蒸発させると、Ａ４８５．３（３．５ｇ、８３％）が得られ、これをさらには精製せずに直ちに使用した。ＨＰＬＣ ＹＭＣ Ｓ−５ ４．６×３３ｍｍ（２分グラジエント）：保持時間０．９２分、Ｍ＋Ｈ+＝２２９．１０
【０４６３】
Ａ４８５．４：［（Ｓ）−１−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ブト−３−エニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２８５】
2008540547.tif 000358
Ａ４８５．４
トリエチルアミン（１０．８ｍＬ）およびＢＯＣ−無水物（３．６ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）それぞれを、アミンＡ４８５．３（３．５ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２００ｍＬ）冷却（０℃）溶液に、窒素雰囲気下一度に加えた。反応混合物を室温に終夜ゆっくり加温した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、真空で蒸発させると、粗製の残渣が得られ、溶離液として９：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーによりこれを精製すると、Ａ４８５．４（４．０ｇ、７９％）が得られた。ＨＰＬＣ ＹＭＣ Ｓ−５ ４．６×３３ｍｍ（２分グラジエント）：保持時間１．９５分、Ｍ＋Ｈ+−Ｂｕtert＝２７３．１１。
【０４６４】
Ａ４８５．５：［（Ｓ）−１−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシ−ブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２８６】
2008540547.tif 000359
Ａ４８５．５
９−ＢＢＮ（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１２．２７ｍＬ、６．１３ｍｍｏｌ）を、Ａ４８５．４（２．０ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下室温で１０分かけて滴下添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した後、０℃に冷却し、過酸化水素（３０％、３．１ｍＬ）および水酸化ナトリウム（３Ｍ、３．１ｍＬ）を加えた。次いで混合物を５０℃に１時間加熱した後、室温に冷却した。水層を分離し、ジエチルエーテル（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、真空で蒸発させ、溶離液として１：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、Ａ４８５．５（１．５２ｇ）が得られた。ＨＰＬＣ ＹＭＣ Ｓ−５ ４．６×３３ｍｍ（２分グラジエント）：保持時間１．６９分、Ｍ＋Ｈ+−Ｂｏｃ＝２４７．１２
【０４６５】
Ａ４８５．６：［（Ｓ）−１−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−４−メトキシ−ブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２８７】
2008540547.tif 000360
Ａ４８５．６
水素化ナトリウム（油中６０％分散液、１５０ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却したアルコールＡ４８５．５（１．０ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下一度に加えた。反応混合物を１０分間攪拌した後、ヨウ化メチル（０．２２１ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温に終夜ゆっくり加温した後、水（５ｍＬ）でクエンチし、ジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、真空で蒸発させ、４：１ヘキサン／酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、Ａ４８５．６（９００ｍｇ）が得られた。ＨＰＬＣ ＹＭＣ Ｓ−５ ４．６×３３ｍｍ（２分グラジエント）：保持時間１．９５分、Ｍ＋Ｎａ+＝３８３．１８
【０４６６】
Ａ４８５．７：［（Ｓ）−４−メトキシ−１−（６−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イル）−ブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２８８】
2008540547.tif 000361
Ａ４８５．７
ＴＭＳ−アセチレン（０．３９ｍＬ、２．７６ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（１０ｍＬ）中のＡ４８５．６（０．９ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびパラジウムジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウムＩＩ（１１７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下室温で滴下添加した。反応混合物を室温で終夜攪拌した後、真空で蒸発させた。ジエチルエーテルを加え（２０ｍＬ）、塩を濾過した。濾液を真空で蒸発させ、４：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、Ａ４８５．７（１．０４ｇ）が得られた。ＨＰＬＣ ＹＭＣ Ｓ−５ ４．６×３３ｍｍ（２分グラジエント）：保持時間２．２２分、Ｍ＋Ｈ+＝３７７．３６
【０４６７】
Ａ４８５．８：｛６−アミノ−７−［６−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メトキシ−ブチル）−ピリジン−２−イルエチニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２８９】
2008540547.tif 000362
Ａ４８５．８
水酸化ナトリウム（２Ｎ、２．８ｍＬ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＴＭＳ−アセチレンＡ４８５．７（１．０４、２．７７ｍｍｏｌ）に室温で一度に加えた。１時間攪拌した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、真空で蒸発させ、溶離液として４：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、［（Ｓ）−１−（６−エチニル−ピリジン−２−イル）−４−メトキシ−ブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６６７ｍｇ、７９％）が得られた。
【０４６８】
Ａ１．１２（８０４ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、［（Ｓ）−１−（６−エチニル−ピリジン−２−イル）−４−メトキシ−ブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６６７ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（７ｍＬ）それぞれを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に加え、反応混合物に窒素を５分間吹き込んだ。反応混合物を窒素雰囲気下９５℃で２０分間加熱した後、室温に冷却し、溶媒を真空で蒸発させた。溶離液として酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、Ａ４８５．８（１．０９ｇ）が得られた。ＨＰＬＣ ＹＭＣ Ｓ−５ ４．６×３３ｍｍ（２分グラジエント）：保持時間３．４５分、Ｍ＋Ｈ+＝５８０．２５
【０４６９】
Ａ４８５．９：［７−［６−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メトキシ−ブチル）−ピリジン−２−イルエチニル］−１−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２９０】
2008540547.tif 000363
Ａ４８５．９
無水トリフルオロ酢酸（０．５２ｍＬ、３．７７ｍｍｏｌ）を、アミノピリジンＡ４８５．８（１．０９ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７９ｍＬ、５．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）冷却（０℃）溶液に、窒素雰囲気下５分かけて滴下添加した。冷却浴を１０分後に除去し、反応混合物を室温で１時間攪拌した後、真空で蒸発させた。残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、真空で蒸発させると、粗製の生成物Ａ４８５．９が得られ、これをさらには精製せずに直ちに使用した（１．２３ｇ）。ＨＰＬＣ ＹＭＣ Ｓ−５ ４．６×３３ｍｍ（２分グラジエント）：保持時間３．５２分、Ｍ＋Ｈ+＝６７６．３０
【０４７０】
Ａ４８５．１０：（Ｓ）−７−（６−（１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−メトキシブチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ，１−ジメチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミン
【化２９１】
2008540547.tif 000364
Ａ４８５．１０
炭酸カリウム（２８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウムＩＩ（８０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）それぞれを、トリフルオロアセトアミドＡ４８５．９（１．２３ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下室温で一度に加えた。反応物を１２０℃に３時間加熱した後、真空で蒸発させ、酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、Ａ４８５．１０（８０９ｍｇ）が得られた。ＨＰＬＣ ＹＭＣ Ｓ−５ ４．６×３３ｍｍ（２分グラジエント）：保持時間３．４５分、Ｍ＋Ｈ+＝５８０．２５
【０４７１】
Ａ４８５．１１：（Ｓ）−７−（６−（１−アミノ−４−メトキシブチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ，１−ジメチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸（２０％溶液、１０ｍＬ）を、Ａ４８５．１０（８０９ｍｇ）に一度に加え、得られた反応混合物を室温で１時間攪拌した後、真空で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（５ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）との間で分配した。水相を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、真空で蒸発させると、Ａ４８５（５３０ｍｇ）が黄褐色粉末として得られた。ＨＰＬＣ ＹＭＣ Ｓ−５ ４．６×３３ｍｍ（２分グラジエント）：保持時間１．０７３分、Ｍ＋Ｈ+＝３８０．４７
【０４７２】
類似のアミド生成手順で、アミンＡ４８５をカルボン酸類と反応させて、表Ａ２０の化合物を調製した。
【０４７３】
【化２９２】
2008540547.tif 000365
【表２２−１】
2008540547.tif 000366
【表２２−２】
2008540547.tif 000367
【表２２−３】
2008540547.tif 000368
【０４７４】
（実施例Ａ５０２〜Ａ５１１）
実施例Ａ５０２〜Ａ５１１を実施例Ａ１と同様の方法で調製した。それゆえ、市販されているかまたは容易に調製されるか（工程Ａ２．１およびＡ２．２で記載した通り）のいずれかであるアセチレン類との（Ａ１．１３の調製で詳細に記載した通りの、および同様の方法に実施した）園頭型カップリングと一般的に言われている反応に、中間体Ａ１．１２を供した。工程Ａ１．１４に詳細を記載した方法で、表Ａ２における実施例へとアセチレンを環化した。
【０４７５】
【表２３−１】
2008540547.tif 000369
【表２３−２】
2008540547.tif 000370
【０４７６】
（実施例Ａ５１２）
１，６−ジヒドロ−Ｎ，１−ジメチル−７−［３−（メチルスルフィニル）フェニル］−イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
【化２９３】
2008540547.tif 000371
Ａ５１２
Ａ５１２．１：トリメチル（（３−（メチルチオ）フェニル）エチニル）シラン
【化２９４】
2008540547.tif 000372
Ａ５１２．１
工程Ａ２．１で記載した通りに調製した。ＨＰＬＣ：９４％、保持時間：４．３０３分（条件Ａ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝２２１．２。
【０４７７】
Ａ５１２．２：（３−エチニルフェニル）（メチル）スルファン
【化２９５】
2008540547.tif 000373
工程Ａ２．２に記載した通りに調製した。ＨＰＬＣ：９０％、保持時間：３．４１８分
【０４７８】
Ａ５１２．３：ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−１−メチル−７−（（３−（メチルチオ）フェニル）エチニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル（メチル）カーバメート
【化２９６】
2008540547.tif 000374
Ａ５１２．３
Ａ１．１３と同様の方法で調製した。ＨＰＬＣ：９２％、保持時間：３．５５５分（条件Ｂ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４２４．３。
【０４７９】
Ａ５１２．４：ｔｅｒｔ−ブチルメチル（１−メチル−７−（３−（メチルチオ）フェニル）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）カーバメート
【化２９７】
2008540547.tif 000375
Ａ５１２．４
Ａ２．４と同様の方法で調製した。ＨＰＬＣ：９８％、保持時間；（条件Ｂ）３．３７１分。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４２４．４、1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.90 (1 H, s), 7.57 (1 H, s), 7.43 - 7.48 (1 H, m), 7.39 (1 H, t, J=7.63 Hz), 7.23 (1 H, s), 7.00 (1 H, d, J=2.54 Hz), 4.15 (3 H, s), 3.52 (3 H, s), 2.56 (3 H, s), 1.46 (9 H, s).
【０４８０】
Ａ５１２．５：１，６−ジヒドロ−Ｎ，１−ジメチル−７−［３−（メチルスルフィニル）フェニル］−イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
Ａ５１２．４（４６ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）の酢酸（０．５ｍｌ）溶液に、０〜５℃で３０％Ｈ2Ｏ2（４１μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、室温に加温した。反応混合物を濃縮すると、粗製の生成物が得られ、これをジクロロメタン（４ｍｌ）で希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１ｍｌ）、水（１ｍｌ）、ブライン（１ｍｌ）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させると、Ｂｏｃ保護化中間体が得られ、これをＣＨ2Ｃｌ2（１ｍｌ）に溶解し、０〜５℃でＴＦＡ（０．５ｍｌ）を滴下添加し、これを室温に加温し、１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテル（〜５ｍｌ）で〜１０分間摩砕した。固体をＡ５１２として集めた。ＨＰＬＣ：＞９５％、保持時間：１．９４７分。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝３４０．３、1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.14 (1 H, s), 8.02 (1 H, s), 7.88 (1 H, d, J=7.63 Hz), 7.47 - 7.63 (2 H, m), 7.24 (1 H, s), 4.09 (3 H, s), 3.19 (3 H, s), 2.80 (3 H, s).
【０４８１】
（実施例Ａ５１３およびＡ５１４）
１，６−ジヒドロ−Ｎ，１−ジメチル−７−［３−（メチルスルフィニル）フェニル］−イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
【化２９８】
2008540547.tif 000376
Ａ５１２（４３ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）をキラル分割に供して、Ａ５１３（９．２ｍｇ、５７％）を得た。ＨＰＬＣ：９８％、保持時間：１．８４５分（条件Ａ）。キラルＨＰＬＣ：１００％ｅｅ、保持時間：８．１７分（条件Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝３４０。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.06 (1 H, s), 7.96 (1 H, d, J=7.63 Hz), 7.89 (1 H, s), 7.55 (1 H, t, J=7.88 Hz), 7.44 (1 H, d, J=7.63 Hz), 7.22 (1 H, d, J=2.54 Hz), 6.64 (1 H, d, J=5.09 Hz), 4.10 (1 H, q, J=5.26 Hz), 4.02 (3 H, s), 3.15 (1 H, d, J=5.09 Hz), 2.97 (3 H, d, J=4.58 Hz), 2.81 (3 H, s)およびＡ５１４（９ｍｇ、５６％）。ＨＰＬＣ：９４％、保持時間：１．８７３分（条件Ａ）。キラルＨＰＬＣ：１００％ｅｅ、保持時間：１０．５３分（条件Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝３４０。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.06 (1 H, s), 7.96 (1 H, d, J=8.14 Hz), 7.89 (1 H, s), 7.55 (1 H, t, J=7.63 Hz), 7.41 - 7.47 (1 H, m), 7.22 (1 H, d, J=2.03 Hz), 6.60 - 6.67 (1 H, m), 4.10 (1 H, q, J=5.26 Hz), 4.02 (3 H, s), 3.15 (1 H, d, J=5.09 Hz), 2.97 (3 H, d, J=4.58 Hz), 2.81 (3 H, s).
【０４８２】
（実施例Ａ５１５）
Ｎ−［［３−［１，６−ジヒドロ−１−メチル−４−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−５−フルオロフェニル］メチル］−３−メトキシ−プロパンアミド
【化２９９】
2008540547.tif 000377
Ａ５１５
３−メトキシプロピオン酸（７．３４μＬ、０．０７５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１７ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．１４８ｍｌ）をＣＨ3ＣＮ（１ｍｌ）に溶解した。ＥＤＣＩ（３０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で５分間攪拌した。Ａ２９３．５（３０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃に３０分間加熱した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（条件Ｇ）で精製すると、Ｂｏｃ保護化中間体が得られた。
【０４８３】
中間体をＣＨ2Ｃｌ2（０．２５ｍｌ）に溶解し、０〜５℃でＴＦＡ（０．２５ｍｌ）を滴下添加し、これを室温に加温し、３０分間攪拌した。反応混合物を濃縮すると、Ａ５１５（１０ｍｇ、２７％）が得られた。ＨＰＬＣ：９７％、保持時間：２．１９０分（条件Ｂ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４１１．３、1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.48 (1 H, s), 8.11 (1 H, s), 7.42 (1 H, s), 7.27 - 7.37 (1 H, m), 7.13 (1 H, s), 6.91 (1 H, d, J=7.63 Hz), 4.36 (2 H, s), 4.06 (3 H, s), 3.60 (2 H, t, J=6.10 Hz), 3.25 (3 H, s), 3.16 (3 H, s), 2.43 (2 H, t, J=5.85 Hz).
【０４８４】
（実施例Ａ５１６）
Ｎ−［［３−［１，６−ジヒドロ−１−メチル−４−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−５−フルオロフェニル］メチル］−４−モルホリンカルボキサミド
【化３００】
2008540547.tif 000378
Ａ５１６
Ａ２９３．５（５７ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（４４ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（３４ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）を、ジクロロエタン（１ｍｌ）／ＤＭＦ（０．２５ｍｌ）混合物に溶解し、室温で３０分間攪拌した。モルホリン（０．２５ｍｌ、２．８６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃に３０分間加熱した。溶媒を減圧下に濃縮し、分取ＨＰＬＣ（条件Ｇ）により残渣を精製すると、Ｂｏｃ保護化中間体が得られた。
【０４８５】
生成物をＣＨ2Ｃｌ2（０．５ｍｌ）に溶解し、０〜５℃でＴＦＡ（０．５ｍｌ）を滴下添加し、これを室温に加温し、３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮すると、Ａ５１６（２３．３ｍｇ、３２％）が得られた。ＨＰＬＣ：９７％、保持時間：２．３１５分（条件Ｂ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４３８．４、1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.11 (1 H, s), 7.41 (1 H, s), 7.30 (1 H, d, J=10.17 Hz), 7.12 (1 H, s), 6.89 (1 H, d, J=8.65 Hz), 4.32 (2 H, s), 4.05 (3 H, s), 3.53 - 3.62 (4 H, m), 3.28 - 3.37 (4 H, m), 3.16 (3 H, s).
【０４８６】
（実施例Ａ５１７〜Ａ５２５）
実施例Ａ５１６と同様の方法で実施例Ａ５１７〜Ａ５２５を調製した。
【０４８７】
【表２４−１】
2008540547.tif 000379
【表２４−２】
2008540547.tif 000380
【０４８８】
（実施例Ａ５２６〜Ａ５２８）
実施例Ａ５１５と同様の方法で実施例Ａ５２６を調製した。実施例Ａ５２７（保持時間：５．９９分）およびＡ５２８（保持時間：１３．５分）を、Ａ５２６のキラルクロマトグラフィーにより分割した。キラルＨＰＬＣ：ＣｈｉｒａｌＣＥＬ  ＯＤ  １０μｍ  ４．６×２５０ｍｍ；％Ｂ＝３５％アイソクラティック；流速＝２ｍｌ／分；溶媒Ａ＝ＣＯ2；溶媒Ｂ  ＭｅＯＨ〜０．１％ＤＥＡ。
【０４８９】
【表２５】
2008540547.tif 000381
【０４９０】
（実施例Ａ５２９）
Ｎ”−シアノ−Ｎ−［［３−［１，６−ジヒドロ−１−メチル−４−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−５−フルオロフェニル］メチル］−Ｎ’−メチル−グアニジン
【化３０１】
2008540547.tif 000382
Ａ５２９
Ａ２９３（３２．５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９μＬ、０．０６５ｍｍｏｌ）およびフェニルシアノカーボンイミデート（１４．３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍｌ）溶液をマイクロ波下１００℃に１０分間加熱した。メチルアミン（０．１８５ｍｌ、０．３７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を加え、次いでマイクロ波下１２０℃に１５分間加熱した。固体をＡ５２９（１３．８ｍｇ、５８％）として集めた。ＨＰＬＣ：９５％、保持時間：２．３２２分（条件Ｂ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４０６、1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.76 (1 H, s), 7.39 (1 H, s), 7.29 (1 H, d, J=10.17 Hz), 6.96 (1 H, s), 6.76 (1 H, d, J=8.14 Hz), 4.36 (2 H, s), 3.98 (3 H, s), 3.01 (3 H, s), 2.74 (3 H, s).
【０４９１】
（実施例Ａ５３０〜５３７）
実施例Ａ５２９と同様の方法で実施例Ａ５３０〜Ａ５３７を調製した。
【０４９２】
【表２６−１】
2008540547.tif 000383
【表２６−２】
2008540547.tif 000384
【０４９３】
（実施例Ａ５３８〜Ａ５４０）
Ａ２１５を出発物として実施例Ａ５２９と同様の方法で、実施例Ａ５３８〜Ａ５４０を調製した。
【０４９４】
【表２７】
2008540547.tif 000385
【０４９５】
Ａ５４１
［［［３−［１，６−ジヒドロ−１−メチル−４−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−５−フルオロフェニル］メチル］アミノ］オキソ−酢酸、メチルエステル
【化３０２】
2008540547.tif 000386
Ａ５４１
Ａ５４１．１：メチル２−（３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−５−フルオロベンジルアミノ）−２−オキソアセテート
【化３０３】
2008540547.tif 000387
Ａ５４１．１
Ａ２９３．５（８５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３５μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、０〜５℃でメチルクロロオキソアセテート（２０μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に加温し、３０分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（２０／１）を用いるシリカゲルカラムで精製すると、Ａ５４１．１（７８ｍｇ、７６％）が得られた。ＨＰＬＣ：９８％、保持時間：２．６３３分（条件Ｂ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝５１１、1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.95 (1 H, s), 7.82 (1 H, s), 7.42 (1 H, s), 7.22 - 7.32 (1 H, m), 6.90 - 7.06 (1 H, m), 6.90 - 7.02 (2 H, m), 4.59 (2 H, d, J=6.10 Hz), 4.11 (3 H, s), 3.88 - 4.00 (3 H, m), 3.52 (3 H, s).
【０４９６】
Ａ５４１．２：［［［３−［１，６−ジヒドロ−１−メチル−４−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−５−フルオロフェニル］メチル］アミノ］オキソ−酢酸、メチルエステル
工程Ａ２．５で記載した方法と同様の方法でＡ５４１を調製した。ＨＰＬＣ：９９％、保持時間：２．２８３分（条件Ｂ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４１１、1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.15 (1 H, s), 7.47 (1 H, s), 7.39 (1 H, s), 7.17 (1 H, s), 6.96 (1 H, s), 4.42 - 4.49 (2 H, m), 4.08 (3 H, s), 3.82 (3 H, s), 3.19 (3 H, s).
【０４９７】
（実施例Ａ５４２）
［［［３−［１，６−ジヒドロ−１−メチル−４−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−５−フルオロフェニル］メチル］アミノ］オキソ−酢酸
【化３０４】
2008540547.tif 000388
Ａ５４２
Ａ５４２．１：２−（３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−５−フルオロベンジルアミノ）−２−オキソ酢酸
【化３０５】
2008540547.tif 000389
Ａ５４２．１
Ａ５４１．１（６７．２ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）および１ＮのＮａＯＨ（０．２８ｍｌ、０．２８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．８ｍｌ）溶液をマイクロ波下１００℃に５分間加熱し、反応混合物を濃縮すると、粗製の生成物が得られた。水（１ｍｌ）を加え、１ＮのＨＣｌ溶液を用いてＰＨが約２になるまで０〜５℃で酸性化した。固体をＡ５４２．１（６０．５ｍｇ、９３％）として集めた。ＨＰＬＣ：９７％、保持時間：２．５５８分（条件Ｂ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４９７、1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.26 (1 H, s), 7.68 (1 H, s), 7.56 (1 H, d, J=10.68 Hz), 7.34 (1 H, s), 7.06 (1 H, s), 4.53 (2 H, s), 4.22 (3 H, s), 3.40 (3 H, s), 1.39 (9 H, s).
【０４９８】
Ａ５４２．２：［［［３−［１，６−ジヒドロ−１−メチル−４−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−５−フルオロフェニル］メチル］アミノ］オキソ−酢酸
Ａ５４２．１（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（０．２５ｍｌ）溶液に、０〜５℃でＴＦＡ（０．２５ｍｌ）を滴下添加し、これを室温に加温し、１０分間攪拌した。反応混合物を濃縮すると、Ａ５４２（９．６ｍｇ、９３％）が得られた。ＨＰＬＣ：＞８５％、保持時間：２．０２５分（条件Ｂ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝３９７、1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.09 (1 H, s), 9.33 - 9.46 (1 H, m), 8.40 (1 H, s), 7.52 - 7.69 (3 H, m), 7.28 (1 H, s), 6.85 - 6.99 (1 H, m), 4.37 (2 H, d, J=6.10 Hz), 4.09 (3 H, s), 3.04 (3 H, s).
【０４９９】
（実施例Ａ５４３）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ’−［［３−［１，６−ジヒドロ−１−メチル−４−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−５−フルオロフェニル］メチル］−エタンジアミド
【化３０６】
2008540547.tif 000390
Ａ５４３
Ａ５４２．１（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４．８６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０４２ｍｌ）のＣＨ3ＣＮ（１ｍｌ）溶液にＥＤＣＩ（９ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応混合物を室温で５分間攪拌した。シクロプロピルアミン（１．２６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に３０分間加熱した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（条件Ｇ）で精製すると、生成物が得られた。
【０５００】
生成物をＣＨ2Ｃｌ2（０．２５ｍｌ）に溶解し、０〜５℃でＴＦＡ（０．２５ｍｌ）を滴下添加し、これを室温に加温し、３０分間攪拌した。反応混合物を濃縮すると、Ａ５４３（６．６ｍｇ、６０％）が得られた。ＨＰＬＣ：＞９８％、保持時間：２．２２０分（条件Ｂ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４３６、1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.04 (1 H, s), 9.25 - 9.39 (1 H, m), 8.82 (1 H, d, J=5.09 Hz), 8.33 (1 H, s), 7.51 - 7.69 (2 H, m), 7.25 (1 H, s), 6.89 (1 H, s), 4.35 (2 H, d, J=6.61 Hz), 4.08 (3 H, s), 3.02 (3 H, s), 2.76 (1 H, dd, J=16.79, 5.09 Hz), 0.53 - 0.72 (4 H, m)
【０５０１】
（実施例Ａ５４４〜Ａ５４６）
適切なアミンを用いて実施例５４３と同様の方法で、実施例Ａ５４４〜Ａ５４６を調製した。
【０５０２】
【化３０７】
2008540547.tif 000391
【表２８】
2008540547.tif 000392
【０５０３】
（実施例Ａ５４７〜Ａ５０）
Ａ２１５を出発物として実施例５２９と同様の方法で、実施例Ａ５４７〜Ａ５０を調製した。
【０５０４】
【表２９】
2008540547.tif 000393
【０５０５】
（実施例Ａ５５１）
Ｎ−［（１Ｅ）−［［［３−［１，６−ジヒドロ−１−メチル−４−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−５−フルオロフェニル］メチル］アミノ］［（２−メトキシエチル）アミノ］メチレン］−尿素
【化３０８】
2008540547.tif 000394
Ａ５５１
Ａ２９３．３（３０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）およびフェニルシアノカーボンイミデート（１７．４ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（１ｍｌ）溶液をマイクロ波下１００℃に１０分間加熱した。１部の２−メトキシエチルアミン（２００μＬ）を加え、次いでマイクロ波下１２０℃に１５分間加熱した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（条件Ｇ）で精製すると、Ｂｏｃ保護化中間体が得られ、これをＣＨ2Ｃｌ2（０．２５ｍｌ）に溶解し、０〜５℃でＴＦＡ（０．２５ｍｌ）を滴下添加し、これを室温に加温し、３０分間攪拌した。反応混合物を濃縮すると、Ａ５５１（１１ｍｇ、３３％）が得られた。ＨＰＬＣ：＞９５％、保持時間：１．７５８分（条件Ａ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４６８、1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.58 (1 H, s), 8.14 (1 H, s), 7.47 - 7.71 (3 H, m), 7.26 (1 H, s), 6.96 (2 H, s), 4.58 (2 H, s), 4.04 (3 H, s), 3.50 (4 H, m), 3.25 (3 H, s), 3.00 (3 H, s).
【０５０６】
（実施例Ａ５５２）
Ｎ−［（１Ｚ）−［［［３−［１，６−ジヒドロ−１−メチル−４−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−５−フルオロフェニル］メチル］アミノ］（メチルアミノ）メチレン］−尿素
【化３０９】
2008540547.tif 000395
Ａ５５２
Ａ５５１と同様の方法で、実施例Ａ５５２を調製した。ＨＰＬＣ：９６％、保持時間：１．９１８分（条件Ｂ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４２４、1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.02 (1 H, s), 7.38 - 7.53 (2 H, m), 7.14 (1 H, s), 6.92 (1 H, d, J=9.16 Hz), 4.51 (2 H, s), 4.03 (3 H, s), 3.13 (3 H, s), 2.86 - 2.96 (3 H, s).
【０５０７】
（実施例Ａ５５３およびＡ５５３ａ）
Ｎ，１−ジメチル−７−（３−ビニルフェニル）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミンおよびＮ，１−ジメチル−７−（３’−ビニルビフェニル−３−イル）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
【化３１０】
2008540547.tif 000396
Ａ５５３．１：ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−７−（（３−ブロモフェニル）エチニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル（メチル）カーバメート
【化３１１】
2008540547.tif 000397
Ａ７５．１
Ａ７５．１を製造する間、生成物はＡ５５３．１ａが〜２０％含まれることを見出した。生成物の混合物をさらには精製せずに次の工程に使用した。
【化３１２】
2008540547.tif 000398
【０５０８】
前に記載した方法と同様の方法でＡ７５．２を調製した。ＨＰＬＣ：８２％、保持時間。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４５８。生成物はＡ５５３．２ａを〜１６％含んでいた。生成物の混合物をさらには精製せずに次の工程に使用した。
【化３１３】
2008540547.tif 000399
Ａ５５３．２ａ
【０５０９】
Ａ５５３．３：ｔｅｒｔ−ブチルメチル（１−メチル−７−（３−ビニルフェニル）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）カーバメート
【化３１４】
2008540547.tif 000400
Ａ５５３．３
Ａ７５．２（４４４ｍｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１０６ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０６ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）およびビニルトリブチル錫（０．３１４ｍｌ、１．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍｌ）溶液をマイクロ波下１２０℃に１５分間加熱した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡＣを用いるシリカゲルカラム上で精製すると、Ａ５５３．３とＡ５５３．３ａとの混合物が得られた。混合物を分取ＨＰＬＣ（条件Ｇ）で精製すると、純粋なＡ５５３．３（２３９ｍｇ、４７％）が得られた。ＨＰＬＣ：９９％、保持時間：３．３２８分（条件Ａ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４０４。1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.92 (1 H, s), 7.74 (1 H, dd, J=6.36, 2.80 Hz), 7.53 - 7.60 (1 H, m), 7.45 - 7.51 (1 H, m), 7.36 - 7.41 (2 H, m), 7.34 (1 H, s), 6.76 (1 H, dd, J=17.80, 10.68 Hz), 5.87 (1 H, d, J=18.31 Hz), 5.26 (1 H, d, J=11.19 Hz), 4.29 (3 H, s), 3.39 (3 H, s), 1.39 (9 H, s).Ａ５５３．３ａ（３０ｍｇ）も得られた。ＨＰＬＣ：９９％、保持時間：４．１３６分（条件Ａ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝５０４。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.56 (1 H, s), 7.97 (1 H, s), 7.77 (1 H, d, J=7.63 Hz), 7.61 (1 H, s), 7.43 - 7.56 (3 H, m), 7.38 - 7.43 (1 H, m), 7.34 (1 H, t, J=7.63 Hz), 7.11 (1 H, d, J=2.03 Hz), 6.71 (1 H, dd, J=17.55, 10.94 Hz), 5.81 (1 H, d, J=17.29 Hz), 5.32 (1 H, d, J=11.19 Hz), 4.25 (3 H, s), 3.56 (3 H, s), 1.51 (9 H, s).
【化３１５】
2008540547.tif 000401
Ａ５５３．３ａ
【０５１０】
Ａ５５３．４：Ｎ，１−ジメチル−７−（３−ビニルフェニル）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
工程Ａ２．５と同様の方法でＡ５５３を調製した。ＨＰＬＣ：＞９５％、保持時間：２．５８０分（条件Ａ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝３０４。1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.08 (1 H, s), 7.74 (1 H, s), 7.54 - 7.59 (1 H, m), 7.29 - 7.35 (2 H, m), 7.11 (1 H, s), 6.72 (1 H, dd, J=17.80, 11.19 Hz), 5.82 (1 H, d, J=17.80 Hz), 5.22 (1 H, d, J=10.68 Hz), 4.06 (3 H, s), 3.17 (3 H, s).
【０５１１】
Ａ５５３．５：Ｎ，１−ジメチル−７−（３’−ビニルビフェニル−３−イル）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
工程Ａ２．５と同様の方法でＡ５５３ａを調製した。ＨＰＬＣ：９６％、保持時間：３．９４１分（条件Ａ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４０４。1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.06 (1 H, s), 7.86 (1 H, s), 7.68 (1 H, s), 7.50 (1 H, s), 7.31 - 7.40 (4 H, m), 7.26 (1 H, t, J=7.63 Hz), 7.15 (1 H, s), 6.66 (1 H, dd, J=17.80, 10.68 Hz), 5.75 (1 H, d, J=17.80 Hz), 5.21 (1 H, d, J=11.19 Hz), 4.05 (3 H, s), 3.16 (3 H, s)
【０５１２】
（実施例Ａ５５４）
ラセミ体の１−（３−（１−メチル−４−（メチルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）フェニル）エタン−１，２−ジオール
【化３１６】
2008540547.tif 000402
Ａ５５４
Ａ５５４．１：ｔｅｒｔ−ブチル７−（３−（１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル）−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル（メチル）カーバメート
【化３１７】
2008540547.tif 000403
Ａ５５４．１
Ａ５５３．３（１１０ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、０〜５℃で水（１ｍＬ）、４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（０．２１７ｍｌ、０．１０５ｍｍｏｌ；水中５０重量％）を、続いてＯｓＯ4（０．２３１ｍｌ；イソプロパノール中２．５％）を加えた。反応混合物を室温に加温し、４時間攪拌した。反応物を飽和ＮａＨＳＯ3溶液（６ｍＬ）でクエンチし、これをＥｔＯＡＣ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を濃縮すると、粗製の生成物が得られた。水（１０ｍＬ）を加え、５分間攪拌した。固体をＡ５５４．１（７０ｍｇ、５９％）として集めた。ＨＰＬＣ：９４％、保持時間：２．２７８分（条件Ａ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４３８。1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.00 (1 H, s), 7.81 (1 H, s), 7.69 (1 H, d, J=8.14 Hz), 7.35 (1 H, t, J=7.63 Hz), 7.26 (1 H, d, J=7.63 Hz), 7.16 (1 H, s), 4.66 - 4.70 (1 H, m), 4.09 (3 H, s), 3.55 - 3.64 (2 H, m), 3.28 (3 H, s), 1.28 (9 H, s).
【０５１３】
Ａ５５４．２：１−（３−（１−メチル−４−（メチルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）フェニル）エタン−１，２−ジオール
Ａ５５４．１（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）懸濁溶液に、０〜５℃でジオキサン中４ＮのＨＣｌ（０．５ｍｌ、２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、１時間攪拌した。固体をＡ５５４（５５ｍｇ、９２％）として集めた。ＨＰＬＣ：９４％、保持時間：１．６７０分（条件Ａ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝３３８。1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.10 (1 H, s), 7.68 (1 H, s), 7.56 (1 H, d, J=7.63 Hz), 7.33 (1 H, t, J=7.63 Hz), 7.25 (1 H, d, J=7.63 Hz), 7.07 (1 H, s), 4.66 (1 H, dd, J=6.87, 4.83 Hz), 4.05 (3 H, s), 3.53 - 3.62 (2 H, m), 3.16 (3 H, s)
【０５１４】
（実施例Ａ５５５およびＡ５５６）
１−（３−（１−メチル−４−（メチルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）フェニル）エタン−１，２−ジオール
【化３１８】
2008540547.tif 000404
Ａ５５４（５５ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）をキラル分割（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ ２５０×３０ｍｍ ＩＤ；５μｍ、ＭｅＯＨ／ＩＰＡ／ＤＥＡ＝５０：５０：０．１；１６ｍｌ／分）に供すると、Ａ５５５（２１．８ｍｇ、８７％）が得られた。ＨＰＬＣ：＞９５％、保持時間：１．６９０分（条件Ａ）。キラルＨＰＬＣ：＞９９．９％ｅｅ。保持時間：９．９５７分（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ １０μｍ ４．６×２５０ｍｍ； ＭｅＯＨ／ＩＰＡ／ＤＥＡ＝５０：５０：０．１；０．７ｍｌ／分）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝３３８、1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.78 (1 H, s), 7.68 (1 H, s), 7.56 (1 H, d, J=7.70 Hz), 7.28 (1 H, t, J=7.70 Hz), 7.15 (1 H, d, J=7.70 Hz), 6.93 (1 H, s), 4.66 (1 H, dd, J=7.15, 4.67 Hz), 4.00 (3 H, s), 3.56 - 3.64 (2 H, m), 3.03 (3 H, s)およびA556 (18.2mg, 73%).ＨＰＬＣ：＞９５％、保持時間：１．６８７分（条件Ａ）。キラルＨＰＬＣ：９６．８％ｅｅ。保持時間：１８．２１分（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ １０μｍ ４．６×２５０ｍｍ；ＭｅＯＨ／ＩＰＡ／ＤＥＡ＝５０：５０：０．１；０．７ｍｌ／分）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝３３８、1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.78 (1 H, s), 7.68 (1 H, s), 7.57 (1 H, d, J=7.70 Hz), 7.28 (1 H, t, J=7.70 Hz), 7.15 (1 H, d, J=7.70 Hz), 6.93 (1 H, s), 4.66 (1 H, dd, J=7.29, 4.81 Hz), 4.01 (3 H, s), 3.46 - 3.72 (2 H, m), 3.03 (3 H, s).
【０５１５】
（実施例Ａ５５７）
（Ｒ）−２−アミノ−２−（３−（１−メチル−４−（メチルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）フェニル）エタノール
【化３１９】
2008540547.tif 000405
Ａ５５７
Ａ５５７．１：（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−（３−（１−メチル−４−（Ｎ−メチル−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）フェニル）エタノール
【化３２０】
2008540547.tif 000406
Ａ５５７．１
ｔｅｒｔ−ブチルカーバメート（１７．６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のｎ−プロパノール（０．２ｍｌ）溶液に、１ＮのＮａＯＨ溶液（０．１５ｍｌ、０．１５ｍｍｏｌ）、水（０．１５ｍｌ）、続いてｔ−ＢｕＯＣｌ（１７μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間攪拌した。反応混合物を０〜５℃に冷却した。ｎ−プロパノール（０．１６ｍｌ）中の（ＤＨＱ）2ＰＨＡＬ（１．９５ｍｇ、０．００２５ｍｍｏｌ）を加え、次いでｎ−プロパノール（０．４ｍｌ）中のＡ５５３．３（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。最後に、反応混合物に０〜５℃でＫ2ＯｓＯ4・２Ｈ2Ｏ（０．７４ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液の色は淡い黄色から緑色へ、次いで黄色に変化した。反応混合物を０℃から室温で２時間攪拌し、反応物を飽和ＮａＨＳＯ3溶液（１ｍＬ）でクエンチし、１５分間攪拌し、これをＥｔＯＡＣ（１ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を水（１ｍＬ）、ブライン（１ｍＬ）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濃縮すると、粗製の生成物が得られた。ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（２０／１）を用いるシリカゲルカラム上で精製すると、Ａ５５７．１（１１．６ｍｇ、４３％）として得られた。ＨＰＬＣ：９０％、保持時間：３．０４０分（条件Ａ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝５３７。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.00 (1 H, s), 7.74 (1 H, s), 7.68 (1 H, d, J=7.63 Hz), 7.34 (1 H, t, J=7.63 Hz), 7.20 (1 H, d, J=7.63 Hz), 7.16 (1 H, s), 4.61 - 4.67 (1 H, m), 4.10 (3 H, s), 3.58 - 3.71 (2 H, m), 3.28 (3 H, s), 1.34 (9 H, s), 1.28 (9 H, s).
【０５１６】
Ａ５５７．２：（Ｒ）−２−アミノ−２−（３−（１−メチル−４−（メチルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）フェニル）エタノール
Ａ５５７．１（１１．６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１ｍｌ）懸濁溶液に、０〜５℃でジオキサン中４ＮのＨＣｌ（０．４ｍｌ、１．６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、２０分間攪拌した。固体をＡ５５７（５ｍｇ、５６％）として集めた。ＨＰＬＣ：９３％、保持時間：１．５８０分（条件Ａ）。キラルＨＰＬＣ：８８．２％ｅｅ。保持時間：１２．０５分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  １０μｍ  ４．６×２５０ｍｍ；Ｈｅｘ／ＭｅＯＨ／ＩＰＡ／ＤＥＡ＝６０／２０／２０／０．１；１．８ｍｌ／分）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝３３７。1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.15 (1 H, s), 7.82 (1 H, s), 7.73 (1 H, d, J=7.63 Hz), 7.45 (1 H, t, J=7.88 Hz), 7.30 (1 H, d, J=7.63 Hz), 7.15 (1 H, s), 4.33 (1 H, dd, J=7.88, 4.32 Hz), 4.07 (3 H, s), 3.83 - 3.89 (1 H, m), 3.74 - 3.81 (1 H, m), 3.16 (3 H, s).
【０５１７】
（実施例Ａ５５８）
（Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−（３−（１−メチル−４−（メチルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）フェニル）エチル）アセトアミド
【化３２１】
2008540547.tif 000407
Ａ５５８
Ａ５５７（４．５ｍｇ、０．０１３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．５１μＬ、０．０４６８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液に、０〜５℃で塩化アセチル（０．９９μＬ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０〜５℃で１０分間攪拌し、これを室温に加温し、１０分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（条件Ｇ）上で精製すると、Ａ５５８（１．６ｍｇ、３２％）が得られた。ＨＰＬＣ：＞９５％、保持時間：１．７１２分（条件Ａ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝３７９、1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.76 (1 H, s), 7.61 (1 H, s), 7.54 (1 H, d, J=7.63 Hz), 7.26 (1 H, t, J=7.88 Hz), 7.08 (1 H, d, J=8.14 Hz), 6.91 (1 H, s), 4.93 (1 H, dd, J=7.38, 5.34 Hz), 3.98 (3 H, s), 3.63 - 3.75 (2 H, m), 3.01 (3 H, s), 1.94 (3 H, s).
【０５１８】
（実施例Ａ５５９）
（Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−（３−（１−メチル−４−（メチルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）フェニル）エチル）−２−メトキシアセトアミド
【化３２２】
2008540547.tif 000408
Ａ５５９
Ａ５５８と同様の方法でＡ５５９を調製した。ＨＰＬＣ：９０％、保持時間：１．９６３分（条件Ａ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４０９。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.16 - 8.22 (1 H, m), 7.72 - 7.75 (1 H, m), 7.65 - 7.69 (1 H, m), 7.42 - 7.47 (1 H, m), 7.30 - 7.35 (1 H, m), 7.16 - 7.19 (1 H, s), 5.07 - 5.12 (1 H, m), 4.15 (3 H, s), 3.95 - 3.98 (2 H, m), 3.84 - 3.88 (2 H, m), 3.46 (3 H, s), 3.26 (3 H, s).
【０５１９】
Ａ５６０
（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−（１−メチル−４−（メチルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）フェニル）エタノール
【化３２３】
2008540547.tif 000409
Ａ５６０
Ａ５６０．１：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−（３−（１−メチル−４−（Ｎ−メチル−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）フェニル）エタノール
【化３２４】
2008540547.tif 000410
Ａ５６０．１
ｔｅｒｔ−ブチルカーバメート（１７．６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のｎ−プロパノール（０．２ｍｌ）溶液に、１ＮのＮａＯＨ溶液（０．１５ｍｌ、０．１５ｍｍｏｌ）、水（０．１５ｍｌ）、続いてｔ−ＢｕＯＣｌ（１７μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間攪拌した。反応混合物を０〜５℃に冷却した。ｎ−プロパノール（０．１６ｍｌ）中の（ＤＨＱＤ）2ＰＨＡＬ（１．９５ｍｇ、０．００２５ｍｍｏｌ）を加え、次いでｎ−プロパノール（０．４ｍｌ）中のＡ５５３．３（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。最後に、反応混合物に０〜５℃でＫ2ＯｓＯ4ｏ２Ｈ2Ｏ（０．７４ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液の色は淡い黄色から緑色へ、次いで黄色に変化した。反応混合物を０℃から室温で２時間攪拌し、反応物を飽和ＮａＨＳＯ3溶液（１ｍＬ）でクエンチし、１５分間攪拌し、これをＥｔＯＡＣ（１ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機相を水（１ｍｌ）、ブライン（１ｍｌ）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濃縮すると、粗製の生成物が得られた。ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１０／１）を用いる分取シリカゲルＴＬＣプレート上で精製すると、Ａ５６０．１（１３．４ｍｇ、５０％）として得られた。ＨＰＬＣ：８９％、保持時間：３．０５１分（条件Ａ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝５３７。
【０５２０】
Ａ５６０．２：（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−（１−メチル−４−（メチルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）フェニル）エタノール
Ａ５６０．１（１３．４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１ｍｌ）懸濁溶液に、０〜５℃でジオキサン中４ＮのＨＣｌ（０．４ｍｌ、１．６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、２０分間攪拌し、これを濃縮すると、粗製の生成物が得られた。ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ（９０／１５／１．５）を用いる分取シリカゲルＴＬＣプレートで精製すると、Ａ５６０（５．２ｍｇ、６２％）が得られた。ＨＰＬＣ：９１％、保持時間：１．５８２分（条件Ａ）。キラルＨＰＬＣ：８８．８％ｅｅ。保持時間：１５．６９分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  １０μｍ  ４．６×２５０ｍｍ；Ｈｅｘ／ＭｅＯＨ／ＩＰＡ／ＤＥＡ＝６０／２０／２０／０．１；１．８ｍｌ／分）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝３３７。1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.90 (1 H, s), 7.80 (1 H, s), 7.71 (1 H, d, J=8.14 Hz), 7.42 (1 H, t, J=7.63 Hz), 7.25 (1 H, d, J=7.63 Hz), 7.07 (1 H, s), 4.07 - 4.16 (4 H, m), 3.78 - 3.88 (1 H, m), 3.64 - 3.75 (1 H, m), 3.15 (3 H, s)
【０５２１】
（実施例Ａ５６１）
１−（１−（３−（１−メチル−４−（メチルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−オン
【化３２５】
2008540547.tif 000411
Ａ５６１
Ａ１３１（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０１８ｍＬ）を、続いて４−クロロブタノイルクロリド（０．００７２ｍＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３０分間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ3水溶液との間で分配した。ＥｔＯＡｃ層を水およびブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。このように得られた残渣をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却し、過剰の水素化ナトリウム（９５％）を加えた。反応物を室温に終夜加温し、次いで緩やかに還流するよう加熱した。さらに水素化ナトリウムを加えた。３時間還流した後、ＫＯｔＢｕ（固体、過剰量）を加え、４８時間加熱し続けた。次いで物質を新鮮なＫＯｔＢｕと共に封管中に仕込み、８５℃に終夜加熱した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、粗製の有機物を濃縮し、分取逆相ＨＰＬＣによりさらに精製すると、所望の生成物（０．９２ｍｇ、１×ＴＦＡ）が透明フィルムとして得られた。化合物はＨＰＬＣ保持時間＝２．７分（カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ４．６×５０ｍｍ−４分；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、および０．２％Ｈ3ＰＯ4；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、および０．２％Ｈ3ＰＯ4）およびＬＣ／ＭＳ  Ｍ+1＝３８９．４を有していた。
【０５２２】
（実施例Ａ５６２）
７−イソプロピル−Ｎ，１−ジメチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
【化３２６】
2008540547.tif 000412
Ａ５６２
Ａ５６２．１：ｔｅｒｔ−ブチル７−ヨード−１−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル（メチル）カーバメート
【化３２７】
2008540547.tif 000413
Ａ５６２．１
Ａ１．１２（１００ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０３８ｍＬ）溶液に、室温で無水トリフルオロ酢酸（０．０７０ｍＬ、０．４９６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を室温で終夜攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固すると、Ａ５６２．１が黄色固体（１１８ｍｇ）として得られた。化合物はＨＰＬＣ保持時間＝２．７６分（カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ４．６×５０ｍｍ−４分；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、および０．２％Ｈ3ＰＯ4；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、および０．２％Ｈ3ＰＯ4）およびＬＣ／ＭＳ Ｍ+Na＝５２２．０１を有していた。
【０５２３】
Ａ５６２．２：ｔｅｒｔ−ブチル７−イソプロピル−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル（メチル）カーバメート
【化３２８】
2008540547.tif 000414
Ａ５６２．２
Ａ５６２．１（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、３−メチルブト−１−イン（０．００６ｍＬ）、ポリマー担持トリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ／ｇ、１２ｍｇ）、ＣｕＩ（２．３ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１１．１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．６ｍＬ）溶液を、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙマイクロ波反応器中１６０℃で１時間、続いて１６０℃でさらに処理時間３０分間加熱した。ガラスフリットを通して物質を濾過し、これをメタノールで洗浄し、分取逆相ＨＰＬＣにより精製すると、Ａ５６２．２（４．３ｍｇ、１×ＴＦＡ）が得られた。化合物はＨＰＬＣ保持時間＝２．６８分（カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ４．６×５０ｍｍ−４分；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、および０．２％Ｈ3ＰＯ4；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、および０．２％Ｈ3ＰＯ4）およびＬＣ／ＭＳ  Ｍ+1＝３４４．２を有していた。
【０５２４】
Ａ５６２：７−イソプロピル−Ｎ，１−ジメチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
Ａ５６２．２（４ｍｇ、１×ＴＦＡ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、２ｍＬ）を加えた。ＨＰＬＣ分析により完了と判断されるまで反応物を室温で攪拌し、次いで蒸発させ、高真空下に乾燥させると、Ａ５６２が灰白色固体（２．５ｍｇ、１×ＨＣｌ）として得られた。化合物はＨＰＬＣ保持時間＝２．２２分（カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ４．６×５０ｍｍ−４分；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、および０．２％Ｈ3ＰＯ4；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、および０．２％Ｈ3ＰＯ4）およびＬＣ／ＭＳ Ｍ+1＝２４４．２を有していた。
【０５２５】
実施例Ａ５６２と同様の方法で、表Ａ７２に記載した実施例Ａ５６３〜Ａ５６５を調製した。
【０５２６】
【表３０】
2008540547.tif 000415
【０５２７】
（実施例Ｂ１）
１，６−ジヒドロ−１−メチル−７−フェニルイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【化３２９】
2008540547.tif 000416
Ｂ１
Ｂ１．１：４−クロロ−５−ニトロピリジン−２−アミン
【化３３０】
2008540547.tif 000417
Ｂ１．１
市販されている３−ニトロ−４−クロロピリジン（２５ｇ、１５７ｍｍｏｌ）を液体アンモニア（１．４Ｌ）に溶解し、ＫＭｎＯ4（５０ｇ、３１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を液体アンモニア温度で５時間攪拌した。反応混合物を室温にし、アンモニアを蒸発させた。水（１．５Ｌ）を加え、混合物をクロロホルム（１０×２Ｌ）で２０時間抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下に濃縮した。溶離液としてクロロホルムを用いる６０〜１２０シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製すると、Ｂ１．１（１１．２ｇ、４０％）が黄色固体として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.58 (s, 1H). LCMS (M-H)+ = 173.
【０５２８】
Ｂ１．２：ｔｅｒｔ−ブチル４−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イルカーバメート
【化３３１】
2008540547.tif 000418
Ｂ１．２
Ｂ１．１（１０ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリル（７５０ｍＬ）に溶解し、ＤＭＡＰ（１．４１ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で冷却し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１６．３４ｇ、７５ｍｍｏｌ）を滴下漏斗により３０分間滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を水およびブライン溶液で洗浄し、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。石油エーテル中５％酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製すると、Ｂ１．２（９ｇ、５７％）が黄色として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.93 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.09 (s, 1H) 1.49 (s, 9H). LCMS (M-H)+ = 272.
【０５２９】
Ｂ１．３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（メチルアミノ）−５−ニトロピリジン−２−イルカーバメート
【化３３２】
2008540547.tif 000419
Ｂ１．３
Ｂ１．２（９ｇ、３２．８８ｍｍｏｌ）をオートクレーブ中乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解した。メチルアミン溶液（ＴＨＦ中２０％、２．５９ｇ、８２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で３時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、メタノールを残渣に加え、０℃に冷却した。固体を濾取した。濾過ケーキを冷ＭｅＯＨで洗浄すると、Ｂ１．３（８ｇ、９１％）が黄色固体として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.44 (bs, 1H) 7.27 (s, 1H), 2.92 (d, 3H), 1.47 (s, 9H). LCMS (M-H)+ = 269.
【０５３０】
Ｂ１．４：ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（メチルアミノ）ピリジン−２−イルカーバメート
【化３３３】
2008540547.tif 000420
Ｂ１．４
Ｂ１．３（８ｇ、３０ｍｍｏｌ）をメタノール（１０００ｍｌ）に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を注意深く加え、混合物をパール振盪機を用いて２ｋｇ圧で１２時間水素化した。反応混合物をセライト上で濾過し、濃縮すると、粗製の生成物が得られた。固体を石油エーテルで洗浄すると、Ｂ１．４（６．５５ｇ、９２％）が黒色固体として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.83 (s, 1H) 5.59 (s, 1H), 4.25 (bs, 2H), 2.74 (d, 3H), 1.44 (s, 9H). LCMS (M-H)+ = 239.
【０５３１】
Ｂ１．５：ｔｅｒｔ−ブチル１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルカーバメート
【化３３４】
2008540547.tif 000421
Ｂ１．５
Ｂ１．４（０．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）をジエトキシメチルアセテート（５ｍｌ）に溶解し、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を水（１５０ｍｌ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水で、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、粗製の生成物が得られ、これを石油エーテルで摩砕し、濾過すると、Ｂ１．５（０．３５０ｇ、６２％）が茶褐色固体として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.71 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.19 (s, 1H) 7.91 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 1.48 (s, 9H). LCMS (M-H)+ = 249.
【０５３２】
Ｂ１．６：１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン塩酸塩
【化３３５】
2008540547.tif 000422
Ｂ１．６
Ｂ１．５（０．３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中のＨＣｌ（１０ｍｌ、４Ｎ溶液）に溶解し、室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、乾燥させると、Ｂ１．６（２００ｍｇ、９０％）が塩酸塩として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.31 (bs, 2H) 6.83 (s, 1H), 3.74 (s, 3H). LCMS (M-H)+ = 149.
【０５３３】
Ｂ１．７：７−ヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン
【化３３６】
2008540547.tif 000423
Ｂ１．７
Ｂ１．６（７５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をメタノール（２．５ｍｌ）に溶解し、酢酸ナトリウム（６６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、Ｎ−ヨードコハク酸イミド（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮して揮発物を除去し、溶離液としてクロロホルム−メタノール（９５：５）を用いるシリカゲル（６０〜１２０）上でカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、Ｂ１．７（７０ｍｇ、６３％）が黄色固体として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 5.75 (s, 2H) 4.02 (s, 3H). LCMS (M-H)+ = 275.
【０５３４】
Ｂ１．８：１−メチル−７−（２−フェニルエチニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン
【化３３７】
2008540547.tif 000424
Ｂ１．８
Ｂ１．７（０．１ｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．０１２ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ）を、乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、フェニルアセチレン（０．０７４ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７５℃に２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し、水およびブライン溶液で洗浄し、有機層を分離し、減圧下に蒸発させた。石油エーテル中５％酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、Ｂ１．８（６５ｍｇ、７２％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.36 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.64-7.62 (m, 2H) 7.44-7.42 (m, 3H), 4.17(s, 1H). LCMS (M-H)+ = 249.
【０５３５】
Ｂ１．９：１，６−ジヒドロ−１−メチル−７−フェニルイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
Ｂ１．８（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）に溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波反応器中１００℃で３０分間照射した。反応混合物を室温に冷却し、水に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出し、水およびブライン溶液で洗浄し、有機層を分離し、減圧下に濃縮した。酢酸エチルからの結晶化により粗製の生成物を精製すると、Ｂ１（２２ｍｇ、５５％）が白色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.75 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.92 (d, 2H) 7.50-7.47 (t, 2H), 7.38-7.34 (m,1H), 7.26 (s, 1H), 4.21 (s, 3H). LCMS (M-H)+ = 249.
【０５３６】
（実施例Ｂ２）
３−（１，６−ジヒドロ−１−メチルイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−ベンゾニトリル
【化３３８】
2008540547.tif 000425
Ｂ２
Ｂ２．１：３−（６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イルエチニル）−ベンゾニトリル
【化３３９】
2008540547.tif 000426
Ｂ２．１
化合物Ａ１．７（１ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）、３−エチニル−ベンゾニトリル（０．９３ｇ、７．３ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、（０．１３ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０ｍｌ）の混合物をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解し、８５℃で６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下に除去し、粗製の生成物を酢酸エチルから再結晶させると、Ｂ１．１（０．６６ｇ、６６％）が茶褐色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1 H), 8.25 (s, 1H), 7.98-8.00 (m, 2H), 7.83-7.85 (d, 1H), 7.60-7.63 (t, 1H), 6.36 (bs 2H) 4.03 (s, 3H). LCMS (M-H)+ = 274
【０５３７】
Ｂ２．２：３−（１，６−ジヒドロ−１−メチルイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−ベンゾニトリル
Ｂ２．１（０．６６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５ｍｌ）に溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．６ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波反応器中１１０℃で３０分間照射した。反応混合物を室温に冷却し、水に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×２５０ｍｌ）で抽出し、水およびブライン溶液で洗浄した。酢酸エチルからの結晶化により生成物を精製すると、Ｂ２（３５０ｍｇ、５８％）が茶褐色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (s,1H), 8.47 (s,1H), 8.29-8.31 (d,1H), 8.16 (s,1H), 7.74-7.76 (d,1H),7.64-7.69 (t,1H),7.61 (s,1H), 4.11 (s, 3H). LCMS (M-H)+ = 274
【０５３８】
（実施例Ｂ３）
３−（１，６−ジヒドロ−１−メチルイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−ベンゼンメタンアミン
【化３４０】
2008540547.tif 000427
Ｂ３
化合物Ｂ２（３２５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を、メタノール（３０ｍｌ）およびＮＨ3水溶液（６ｍｌ）中ラネーニッケル（３００ｍｇ）を用いて５ｋｇ圧で４８時間水素化した。ＨＰＬＣ分析は、出発物が存在していることを示している。反応混合物をセライト上で濾過し、濾液を濃縮し、粗製物を再度、メタノール３０ｍｌおよびＮＨ3水溶液（６ｍｌ）中のラネーニッケル３００ｍｇを用いて５ｋｇ圧で４８時間水素化を行った。反応混合物をセライト上で濾過し、濾液を濃縮した。粗製物を酢酸エチルから再結晶すると、生成物Ｂ３（２００ｍｇ、６１％）が茶褐色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.60 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.86-7.88 (d, 1H), 7.52-7.54 (t, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.32 (s, 1 H), 4.24 (s, 3H), 4.0 (s, 2H). LCMS (M-H)+ = 278.
【０５３９】
（実施例Ｂ４）
Ｎ−［１−［３−（１，６−ジヒドロ−１−メチルイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）フェニル］エチル］−アセトアミド
【化３４１】
2008540547.tif 000428
Ｂ４
Ｂ４．１：Ｎ−（１−（３−（（６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）エチニル）フェニル）エチルアセトアミド
【化３４２】
2008540547.tif 000429
Ｂ４．１
Ｂ１．７（０．２０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムＩＩ（３０．７４ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２．９４ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液を数分間アルゴンで脱気した。Ａ５６．１ｂ（０．１３７ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を、Ａｒ下に９０℃で加熱しながら、少しずつ増加させて７分かけて加えた。添加完了後、９０℃での加熱を１時間続けた。第２のＡ５６．１ｂ（７０．０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、９０℃での加熱を１時間続けた。反応混合物を真空下に蒸発乾固した。ＥｔＯＡｃ：ヘキサングラジエント、続いてＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：水酸化アンモニウムグラジエントで溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーを行い、エーテル摩砕すると、Ｂ４．１（０．２１１３ｇ、８６．６％）が黄色固体として得られた。ＨＰＬＣ（Ｃ）：８６．０５％、保持時間１．８３分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝３７３．３６。
【０５４０】
Ｂ４．２：Ｎ−［１−［３−（１，６−ジヒドロ−１−メチルイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）フェニル］エチル］−アセトアミド
Ｂ４．１（０．１５５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．５８ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、０．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２．６１ｍＬ）溶液を、Ａｒ下９０℃で４０分間加熱した。ＤＭＡを除去した後、粗製の生成物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製すると、Ｂ４（１０９．８ｍｇ）が淡黄色固体として得られた（１．０ＴＦＡ塩と仮定して５３％）。ＨＰＬＣ（Ｃ）：９８．１４％、保持時間１．８７分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝３３４．３３。
【０５４１】
（実施例Ｂ５）
３−（１，６−ジヒドロ−１−メチルイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−α−メチル−ベンゼンメタンアミン
【化３４３】
2008540547.tif 000430
Ｂ５
Ｂ４（１０３．１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（３．０ｍＬ）溶液を、封止した圧力管中１５０℃で４時間１５分加熱した。反応混合物をトルエンと共に真空下に蒸発乾固すると、Ｂ５（７５．７ｍｇ、１００％）が黄色固体として得られた。ＨＰＬＣ（Ｃ）：９７．０％、保持時間１．５０分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝２９２．４５。
【０５４２】
（実施例Ｂ６）
Ｎ−［１−［３−（１，６−ジヒドロ−１−メチルイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）フェニル］エチル］−３−メトキシ−プロパンアミド
【化３４４】
2008540547.tif 000431
Ｂ６
ジイソプロピルエチルアミン（２６．１μＬ、０．１５３ｍｍｏｌ）を、Ｂ４（１０．０ｍｇ、０．０３０５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１１．７０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（５．６０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、および３−メトキシプロピオン酸（３．７６μＬ、０．０４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．７０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を封止バイアル中プラットホーム振盪機上６０℃で１時間１０分加熱した。溶媒を除去した後、粗製の生成物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製すると、Ｂ６（１１．６０ｍｇ）が淡黄色固体（１．０ｍｏｌＴＦＡと仮定して６８％）として得られた。ＨＰＬＣ（Ｃ）：９５％、保持時間１．９７分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝３７８．４７。
【０５４３】
（実施例Ｂ７〜Ｂ１１）
実施例Ｂ６で使用した方法と同様の方法で、実施例Ｂ７〜Ｂ１１を調製した。
【０５４４】
【化３４５】
2008540547.tif 000432
【表３１】
2008540547.tif 000433
【０５４５】
（実施例Ｂ１１）
Ｎ−［［３−（１，６−ジヒドロ−１−メチルイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）フェニル］メチル］−アセトアミド
【化３４６】
2008540547.tif 000434
Ｂ１１
ジイソプロピルエチルアミン（２４．７μＬ、０．１８４ｍｍｏｌ）を、Ｂ３（１０．０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１３．８２ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（６．６３ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、および酢酸（２．６８μＬ、０．０４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．７２ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を封止バイアル中プラットホーム振盪機上６０℃で５０．０分間加熱した。溶媒を除去した後、粗製の生成物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製すると、Ｂ１１（９．３ｍｇ）が黄褐色固体（１．０ｍｏｌＴＦＡと仮定して６０％）として得られた。ＨＰＬＣ（Ｃ）：９１．１％、保持時間１．７３分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝３２０．３６。
【０５４６】
（実施例Ｂ１２〜Ｂ１６）
実施例Ｂ１１で使用した方法と同様の方法で、実施例Ｂ１２〜Ｂ１６を調製した。
【０５４７】
【化３４７】
2008540547.tif 000435
【表３２】
2008540547.tif 000436
【０５４８】
保持時間を決定するために使用したＨＰＬＣ条件；ＬＣＭＳ条件＝Ｂ：２２０ｎｍの波長で検出し、ウォーターズサンファイヤー（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ）Ｃ１８（４．６×５０ｍｍ）カラムを用いて、４分グラジエントＡ中０〜１００％Ｂ（Ａ；９０／１０ 水／メタノール中０．１％ＴＦＡ；Ｂ；１０／９０ 水／メタノール中０．１％ＴＦＡ）。
【０５４９】
（実施例Ｃ１）
３−（１，６−ジメチル−４−（メチルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−５−フルオロベンゾニトリル
【化３４８】
2008540547.tif 000437
Ｃ１
Ｃ１．１：３−フルオロ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾニトリル
【化３４９】
2008540547.tif 000438
Ｃ１．１
市販されている３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリル（５ｇ、２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３５ｍｌ）のＴＨＦ（３５ｍｌ）溶液に、１０分間窒素を吹き込んだ。次いでトリメチルシリルアセチレン（５．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を加熱マントルで加熱した。最初に発熱した後、反応物を３時間加熱還流させた。反応混合物を回転蒸発器で濃縮し、暗色残渣をヘキサンで希釈し、水で３回洗浄した。セライトを通してヘキサン層を濾過し、濾液を濃縮すると、茶褐色油が得られた。粗製物をさらには精製せずに使用した。ＬＣＭＳ Ｂ：保持時間３．９６分、（Ｍ＋Ｈ）+＝２１８．１４。1H NMR, 400 MHz, CDCl3: 7.57 (s, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 0.26 (s, 9H).
【０５５０】
Ｃ１．２：３−エチニル−５−フルオロベンゾニトリル
【化３５０】
2008540547.tif 000439
Ｃ１．２
Ｃ１．１（５．４ｇ、０．０２５ｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液に、３０％水酸化カリウム水溶液１ｍＬを加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を回転蒸発器で濃縮し、暗色残渣を酢酸エチルで希釈した。抽出物を水、ブラインで洗浄し、濃縮した。ヘキサン中５％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラム上で生成物を精製すると、Ｃ１．２（２．５ｇ、６９％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ Ｂ：保持時間２．６３分、（Ｍ＋Ｈ）+＝１４５．９８。1H NMR, 400 MHz, CDCl3: 7.57 (s, 1H), 7.42 (dm, 1H), 7.35 (dm, 1H), 3.25 (s, 1H).
【０５５１】
Ｃ１．３：ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−７−（（３−シアノ−５−フルオロフェニル）エチニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル（メチル）カーバメート
【化３５１】
2008540547.tif 000440
Ｃ１．３
Ａ１．１２  ｔｅｒｔ−ブチル−６−アミノ−７−ヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル（メチル）カーバメート（３．２ｇ、７．９ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２７０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、３−エチニル−５−フルオロベンゾニトリル（Ｃ１．２）（１．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（１５ｍＬ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に加えた。反応混合物を（予め加熱した油浴中）９０℃で６０分間加熱した。さらに３−エチニル−５−フルオロベンゾニトリル（Ｃ１．２）（０．５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、さらに６０分間加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で数回洗浄した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％〜７０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、Ｃ１．３（３．０ｇ、９０％）が得られた。ＬＣＭＳ Ｂ：保持時間２．９８分、（Ｍ＋Ｈ）+＝４２１．３１、1H NMR, 400 MHz, CDCl3: 7.62 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.42 (dm, 1H), 7.35 (dm, 1H), 5.00 (bs, 2H), 4.05 (s, 3 H), 3.39 (s, 3 H), 1.44 (s, 9 H).
【０５５２】
Ｃ１．４：ｔｅｒｔ−ブチル７−（（３−シアノ−５−フルオロフェニル）エチニル）−１−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル（メチル）カーバメート
【化３５２】
2008540547.tif 000441
Ｃ１．４
Ｃ１．３（２．９ｇ、６．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．４ｇ、１４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液を氷浴中冷却し、無水トリフルオロ酢酸（２．９ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン４ｍｌ溶液で滴下処理した。反応物を０℃で１時間攪拌した。混合物を水、飽和ＮａＨＣＯ3、およびブラインで洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、Ｃ１．４（３．５ｇ）が黄褐色固体として得られた。ＬＣＭＳ Ｂ：保持時間３．３８分、（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）+＝４１７．１８。
【０５５３】
Ｃ１．５：ｔｅｒｔ−ブチル７−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル（メチル）カーバメート
【化３５３】
2008540547.tif 000442
Ｃ１．５
Ｃ１．４（１．７ｇ、３．３ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（１８ｍＬ）溶液を、Ｋ2ＣＯ3（０．６３ｇ、４．６ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）で処理し、油浴中１１０℃で８時間加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で数回洗浄した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をメタノールで摩砕した。固体を濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン混合物ですすぐと、Ｃ１．５（０．７７ｇ）が黄褐色固体として得られた。合わせた濾液を濃縮し、溶離液として酢酸エチルを用いるシリカゲル上で残渣をクロマトグラフィーにかけると、さらにＣ１．５（２００ｍｇ）が得られた。ＬＣＭＳ Ｂ：保持時間２．９７分、（Ｍ＋Ｈ）+＝４２１．２６、（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）+＝３２１．２６。
【０５５４】
Ｃ１．６：ｔｅｒｔ−ブチル７−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−１，６−ジメチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル（メチル）カーバメート
【化３５４】
2008540547.tif 000443
Ｃ１．６
Ｃ１．５（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を氷浴中冷却し、１ＭのＮａＮ（ＴＭＳ）2（０．２ｍｌ、０．２ｍｍｏｌ）ＴＨＦ溶液で、次いでＭｅＩ（２８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を０℃で３０分間、次いで室温で１時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルに抽出した。有機抽出物を水で数回洗浄し、濃縮すると、Ｃ１．６が黄褐色固体として得られた。ＬＣＭＳ Ｂ：保持時間２．９９分、（Ｍ＋Ｈ）+＝４３５．２６、（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）+＝３３５．２８。1H NMR, 400 MHz, CDCl3: 7.82 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.52 (dm, 1H), 7.41 (dm, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.10 (s, 3 H), 3.97 (s, 3 H), 3.51 (s, 3H), 1.44 (s, 9 H).
【０５５５】
Ｃ１：３−（１，６−ジメチル−４−（メチルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−５−フルオロベンゾニトリル
【化３５５】
2008540547.tif 000444
Ｃ１
Ｃ１．６（３６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍｌ）溶液をＴＦＡ（６ｍｌ）で処理し、室温で１時間攪拌した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、回転蒸発器で濃縮した。８％ＮＨ4ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2（０．８：７．２：９２）で溶離するシリカゲル上で残渣をクロマトグラフィーにかけると、Ｃ１（２０ｍｇ）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ Ｂ：保持時間２．６５分、（Ｍ＋Ｈ）+＝３３５．２７。1H NMR, 400 MHz, CDCl3: 7.63 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.47 (dm, 1H), 7.27 (dm, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.50 (bs, 1 H), 4.03 (s, 3 H), 3.92 (s, 3 H), 3.23 (d, J= 5 Hz, 3H).
【０５５６】
（実施例Ｃ２）
３−［１，６−ジヒドロ−１−メチル−４−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−５−フルオロ−ベンゾニトリル
【化３５６】
2008540547.tif 000445
Ｃ２
Ｃ１．５（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（０．２５ｍｌ）溶液に、０〜５℃でＴＦＡ（０．２５ｍｌ）を滴下添加し、これを室温に加温し、２０分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（条件Ｇ）で精製すると、Ｃ２（７．５ｍｇ、２３％）が得られた。ＨＰＬＣ（Ｃ）：＞９５％、保持時間：２．３８２分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝３２１、1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.18 (1 H, s), 8.14 (1 H, s), 8.01 (1 H, d, J=10.17 Hz), 7.56 (1 H, d, J=7.63 Hz), 7.52 (1 H, s), 4.04 (3 H, s), 2.99 (3 H, s).
【０５５７】
（実施例Ｃ３）
３−（６−アリル−１−メチル−４−（メチルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−５−フルオロベンゾニトリルトリフルオ酢酸塩
【化３５７】
2008540547.tif 000446
Ｃ３
Ｃ３．１：ｔｅｒｔ−ブチル６−アリル−７−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル（メチル）カーバメート
【化３５８】
2008540547.tif 000447
Ｃ３．１
Ｃ１．５（４２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液を氷浴中冷却し、１ＭのＮａＮ（ＴＭＳ）2（０．２ｍｌ、０．２ｍｍｏｌ）ＴＨＦ溶液で、次いでヨウ化アリル（３３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を０℃で３０分間、次いで室温で１時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルに抽出した。有機抽出物を水で数回洗浄し、濃縮すると、Ｃ３．１が黄褐色固体として得られた。ＬＣＭＳ Ｂ：保持時間３．２０分、（Ｍ＋Ｈ）+＝４６１．２６、（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）+＝３６１．２６。
【０５５８】
Ｃ３．１の代替調製例：
Ｃ２（９５ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、０〜５℃でＮａＨＭＤＳ（０．４０７ｍｌ、０．４０７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０〜５℃で１０分間攪拌した。臭化アリルを０〜５℃で滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、３０分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、次いで水（２ｍｌ）を加え、５分間攪拌した。固体をＣ３．１（１００ｍｇ、９６％）として集めた。ＨＰＬＣ：７８％、保持時間：３．１７８分（条件Ｂ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４６１、1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.03 (1 H, s), 7.78 (1 H, s), 7.66 (1 H, d, J=9.66 Hz), 7.53 (1 H, d, J=8.14 Hz), 7.08 (1 H, s), 5.83 - 6.00 (1 H, m), 4.93 - 5.04 (2 H, m), 4.58 (1 H, d, J=17.29 Hz), 4.02 - 4.12 (4 H, m), 3.27 (3 H, s), 1.19 - 1.34 (9 H, m).
【０５５９】
Ｃ３．１の代替調製例：
Ｃ１．５（５００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍｌ）溶液を、Ｃｓ2ＣＯ3（９００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）および臭化アリル（５００ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜攪拌した。混合物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で希釈し、水で数回洗浄した。溶液を回転蒸発器で濃縮し、２％〜３％ＮＨ4ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2（０．２：１．８：９８〜０．３：２．７：９７）で溶離するシリカゲル上で残渣をクロマトグラフィーにかけると、Ｃ３．１が薄黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ Ｂ：保持時間３．２３分、（Ｍ＋Ｈ）+＝４６１．２７。1H NMR, 400 MHz, CDCl3: 7.87 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.57 (dm, 1H), 7.39 (dm, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.04 (m, 1 H), 5.16 (m, 1 H), 5.03 (m, 2H), 4.83 (m, 1H), 4.11 (s, 3 H), 3.48 (s, 3 H), 1.43 (s, 9H).
【０５６０】
ｔｅｒｔ−ブチル８−アリル−７−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル（メチル）カーバメートＣ３．１ａ（１００ｍｇ）もカラムからオレンジ色固体として得られた。ＬＣＭＳ Ｂ：保持時間２．６１分、（Ｍ＋Ｈ）+＝４６１．３６
【化３５９】
2008540547.tif 000448
Ｃ３．１ａ
【０５６１】
Ｃ３：３−（６−アリル−１−メチル−４−（メチルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−５−フルオロベンゾニトリルトリフルオ酢酸塩
Ｃ２．１（３６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍｌ）溶液をＴＦＡ（６ｍｌ）で処理し、室温で１時間攪拌した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、回転蒸発器で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させると、Ｃ３（５ｍｇ）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ Ｂ：保持時間２．９３分、（Ｍ＋Ｈ）+＝３６１．３３。
【０５６２】
（実施例Ｃ４）
メチル２−（７−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６（１Ｈ）−イル）アセテート
【化３６０】
2008540547.tif 000449
Ｃ４
Ｃ４．１メチル２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−７−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−１−メチルイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６（１Ｈ）−イル）アセテート
【化３６１】
2008540547.tif 000450
Ｃ４．１
Ｃ１．５（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を氷浴中で冷却し、１ＭのＮａＮ（ＴＭＳ）2（１．０ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）ＴＨＦ溶液で、次いでブロモ酢酸メチル（２５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を０℃で３０分間、次いで室温で１時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルに抽出した。有機抽出物を水で数回洗浄し、濃縮し、酢酸エチルで溶離するシリカゲル上で残渣をクロマトグラフィーにかけると、Ｃ４．１（１７０ｍｇ）が黄褐色固体として得られた。ＬＣＭＳ Ｂ：保持時間２．８５分、（Ｍ＋Ｈ）+＝４９３．２６、1H NMR, 400 MHz, CDCl3: 7.82 (s, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.10 (s, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 3.46 (s, 3H), 1.42 (s, 9 H).
【０５６３】
Ｃ４：メチル２−（７−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６（１Ｈ）−イル）アセテート
Ｃ４．１（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍｌ）溶液をＴＦＡ（６ｍｌ）で処理し、室温で１時間攪拌した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、回転蒸発器で濃縮した。１０％ＮＨ4ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2（１：９：９０）で溶離するシリカゲル上で残渣をクロマトグラフィーにかけると、Ｃ４（１０ｍｇ）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ Ｂ：保持時間２．６１分、（Ｍ＋Ｈ）+＝３９３．１９。1H NMR, 400 MHz, CDCl3: 7.67 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.53 (bs, 1 H), 5.05 (s, 2H), 4.01 (s, 3 H), 3.76 (s, 3 H), 3.15 (d, J= 5 Hz, 3H).
【０５６４】
（実施例Ｃ５）
２−（７−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６（１Ｈ）−イル）アセトアミドトリフルオ酢酸塩
【化３６２】
2008540547.tif 000451
Ｃ５
Ｃ５．１：２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−７−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−１−メチルイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６（１Ｈ）−イル）酢酸
【化３６３】
2008540547.tif 000452
Ｃ５．１
Ｃ４．１（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（３ｍｌ／３ｍｌ）溶液を、１ＮのＮａＯＨ（３ｍｌ）で処理し、室温で５時間攪拌した。１ＮのＨＣｌ（４ｍｌ）で酸性にし、酢酸エチルに抽出した。濃縮すると、Ｃ５．１（１００ｍｇ）が固体として得られた。ＬＣＭＳ Ｂ：保持時間２．６７分、（Ｍ＋Ｈ）+＝４７９．２０。
【０５６５】
Ｃ５．２：ｔｅｒｔ−ブチル６−（２−アミノ−２−オキソエチル）−７−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル（メチル）カーバメート
【化３６４】
2008540547.tif 000453
Ｃ５．２
Ｃ５．１（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＤＭＦ（３ｍｌ／１ｍｌ）溶液を、室温でＥＤＣ（２４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（１２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および０．５ＭのＮＨ3（３ｍｌ、ジオキサン中）で処理し、終夜攪拌した。溶媒を真空下に除去し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、水で洗浄した。ＣＨ2Ｃｌ2を回転蒸発器で除去し、８％ＮＨ4ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で溶離するシリカゲル上で残渣をクロマトグラフィーにかけると、Ｃ５．２（２０ｍｇ）が得られた。ＬＣＭＳ Ｂ：保持時間２．３３分、（Ｍ＋Ｈ）+＝４７８．２２。
【０５６６】
Ｃ５：２−（７−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６（１Ｈ）−イル）アセトアミドトリフルオ酢酸塩
Ｃ５．２（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍｌ）溶液をＴＦＡ（６ｍｌ）で処理し、室温で１時間攪拌した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、回転蒸発器で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させると、Ｃ５（４ｍｇ）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ Ｂ：保持時間２．０５分、（Ｍ＋Ｈ）+＝３７８．２０。
【０５６７】
（実施例Ｃ６）
３−（６−エチル−１−メチル−４−（メチルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−５−フルオロベンゾニトリル
【化３６５】
2008540547.tif 000454
Ｃ６
中間体Ｃ１．５（２０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）およびヨウ化エチル（３６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を出発物とし、実施例Ｃ１の合成について記載した手順を用いてこれが得られた。Ｃ６（６ｍｇ）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ Ｂ：保持時間２．９３分、（Ｍ＋Ｈ）+＝３４９．２３。
【０５６８】
（実施例Ｃ７）
３−フルオロ−５−（１−メチル−４−（メチルアミノ）−６−プロピル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンゾニトリル
【化３６６】
2008540547.tif 000455
Ｃ７
中間体Ｃ１．５（２０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）およびヨウ化エチル（４０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を出発物とし、実施例Ｃ１の合成について記載した手順を用いてこれが得られた。Ｃ７（７ｍｇ）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ Ｂ：保持時間３．１１分、（Ｍ＋Ｈ）+＝３６３．２６。
【０５６９】
（実施例Ｃ８）
３−フルオロ−５−（６−（２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル）−１−メチル−４−（メチルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンゾニトリル
【化３６７】
2008540547.tif 000456
Ｃ８
Ｃ８．１：ｔｅｒｔ−ブチル７−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−６−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル（メチル）カーバメート
【化３６８】
2008540547.tif 000457
Ｃ８．１
Ｃ３．１（４８０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を、水２ｍｌ中のＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（２５７ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）で、および４％ＯｓＯ4水溶液５００μｌで処理した。溶液を室温で２日間攪拌し、次いで回転蒸発器で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水、ＮａＨＳＯ3溶液およびブラインで洗浄した。溶液を回転蒸発器で濃縮すると、Ｃ８．１（４９０ｍｇ）が固体として得られた。ＬＣＭＳ Ｂ：保持時間２．６１分、（Ｍ＋Ｈ）+＝４９５．２３。
【０５７０】
Ｃ８．２：ｔｅｒｔ−ブチル７−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−１−メチル−６−（２−オキソエチル）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル（メチル）カーバメート
【化３６９】
2008540547.tif 000458
Ｃ８．２
Ｃ８．１（４５０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液をＮａＩＯ4水溶液（５ｍｌ、５００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜攪拌した。溶液を水で希釈し、酢酸エチルに抽出した。抽出物を水およびブラインで洗浄し、濃縮すると、Ｃ８．２（３６０ｍｇ）が暗色固体として得られた。これをさらには精製せずに使用した。ＬＣＭＳ Ｂ：保持時間２．９１分。ＥＳ-：（Ｍ−Ｈ）-＝４６１．２９。1H NMR, 400 MHz, CDCl3: 9.77 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.41 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.23 (s, 2 H), 4.09 (s, 3 H), 3.43 (s, 3 H), 1.42 (s, 9H).
【０５７１】
Ｃ８．３：ｔｅｒｔ−ブチル７−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−６−（２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル）−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル（メチル）カーバメート
【化３７０】
2008540547.tif 000459
Ｃ８．３ａ
Ｃ８．２（４５ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）溶液を、エタノールアミン（８５ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、ＮａＣＮＢＨ3（２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、１滴のＡｃＯＨで処理し、室温で終夜攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を１ＮのＮａＯＨで希釈し、酢酸エチルに抽出した。抽出物を水、ブラインで洗浄し、濃縮すると、固体が得られ、５％ＮＨ4ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2（０．５：４．５：９５）で溶離するシリカゲル上でこれをクロマトグラフィーにかけると、Ｃ８．３ａ（２０ｍｇ）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ Ｂ：保持時間２．１６分、（Ｍ＋Ｈ）+＝５０８．２８。1H NMR, 400 MHz, CDCl3: 7.83 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.63 (dm, 1H), 7.42 (dm, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.56 (t, J=6 Hz, 2H), 4.10 (s, 3 H), 3.49 (s, 3H), 3.49 (m, 2H), 3.01 (t, J=6 Hz, 2H), 2.67 (t, J=5 Hz, 2H), 1.46 (s, 9 H).
【０５７２】
ｔｅｒｔ−ブチル６−（２−シアノ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル）−７−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル（メチル）カーバメートＣ８．３ｂ（１５ｍｇ）もカラムから白色固体として得られた。ＬＣＭＳ Ｂ：保持時間２．５０分、（Ｍ＋Ｈ）+＝５３３．２７。1H NMR, 400 MHz, CDCl3: 7.86 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.59 (dm, 1H), 7.46 (dm, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.10 (s, 3 H), 3.56 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.01 (m, 1), 2.67 (m, 1H), 1.49 (s, 9 H).
【化３７１】
2008540547.tif 000460
Ｃ８．３ｂ
【０５７３】
Ｃ８：３−フルオロ−５−（６−（２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル）−１−メチル−４−（メチルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンゾニトリル
Ｃ８．３ａ（２０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍｌ）溶液をＴＦＡ（６ｍｌ）で処理し、室温で１時間攪拌した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、回転蒸発器で濃縮した。残渣を１ＮのＮａＯＨで処理し、ＣＨ2Ｃｌ2に抽出し、水およびブラインで洗浄した。溶媒を真空下に除去すると、Ｃ８（１０ｍｇ）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ Ｂ：保持時間１．８１分、（Ｍ＋Ｈ）+＝４０８．３１。1H NMR, 400 MHz, CDCl3: 7.68 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.53 (dm, 1H), 7.29 (dm, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.54 (t, J=5 Hz, 1H), 4.49 (t, J=4 Hz, 2H), 4.02 (s, 3 H), 3.55 (t, J=5 Hz, 2H), 3.20 (d, J=5 Hz, 3H), 3.07 (t, J=6 Hz, 2H), 2.73 (t, J=5 Hz, 2H).
【０５７４】
（実施例Ｃ９）
３−（６−（２−シアノ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル）−１−メチル−４−（メチルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−５−フルオロベンゾニトリル
【化３７２】
2008540547.tif 000461
Ｃ８．３ｂ（１５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍｌ）溶液をＴＦＡ（５ｍｌ）で処理し、室温で１時間攪拌した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、回転蒸発器で濃縮した。残渣を１ＮのＮａＯＨで処理し、ＣＨ2Ｃｌ2に抽出し、水およびブラインで洗浄した。溶媒を真空下に除去すると、Ｃ９（１０ｍｇ）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ Ｂ：保持時間２．１０分、（Ｍ＋Ｈ）+＝４３３．２８。1H NMR, 400 MHz, CDCl3: 7.66 (bs, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.52 (dm, 1H), 7.32 (dm, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.64 (bt, J=5 Hz, 1H), 4.64 - 4.45 (m, 3H), 4.02 (s, 3 H), 3.59 (t, J=5 Hz, 2H), 3.18 (d, J=5 Hz, 3H), 2.93 (m, 1H), 2.72 (m, 1H).
【０５７５】
（実施例Ｃ１０）
３−（６−（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロピル）−１−メチル−４−（メチルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−５−フルオロベンゾニトリル
【化３７３】
2008540547.tif 000462
Ｃ１０
Ｃ１０．１：ｔｅｒｔ−ブチル７−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−６−（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロピル）−１−メチル−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル（メチル）カーバメート
【化３７４】
2008540547.tif 000463
Ｃ１０．１
Ｃ１．５（４２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を、Ｃｓ2ＣＯ3（２６８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド（１２０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）で処理し、油浴中９５℃で７時間加熱した。混合物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で希釈し、水で数回洗浄した。溶液を回転蒸発器で濃縮し、７５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲル上で残渣をクロマトグラフィーにかけると、Ｃ１０．１（３０ｍｇ）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ Ｂ：保持時間３．２７分、（Ｍ＋Ｈ）+＝６０８．３０。
【０５７６】
Ｃ１０．２：３−（６−（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロピル）−１−メチル−４−（メチルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−５−フルオロベンゾニトリル
Ｃ１０．１（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍｌ）溶液をＴＦＡ（６ｍｌ）で処理し、室温で１時間攪拌した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、回転蒸発器で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ3で処理し、ＣＨ2Ｃｌ2に抽出した。溶媒を真空下に蒸発させ、ＮＨ4ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2（０．５：４．５：９５）で溶離するシリカゲル上で残渣をクロマトグラフィーにかけると、Ｃ１０．２（２０ｍｇ）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ Ｂ：保持時間２．９５分、（Ｍ＋Ｈ）+＝５０８．２２。
【０５７７】
Ｃ１０．３：３−（６−（３−アミノプロピル）−１−メチル−４−（メチルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−５−フルオロベンゾニトリル
Ｃ１０．２（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のエタノール（６ｍｌ）溶液をヒドラジン１ｍｌで処理し、１時間攪拌しながら加熱還流させた。混合物を回転蒸発器で濃縮し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2に抽出し、水で洗浄した。溶媒を真空下に蒸発させ、ＮＨ4ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2（１：９：９０）で溶離するシリカゲル上で残渣をクロマトグラフィーにかけると、Ｃ１０（４ｍｇ）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ Ｂ：保持時間２．０３分、（Ｍ＋Ｈ）+＝３７８．２６。
【０５７８】
（実施例Ｃ１２）
３−フルオロ−５−（１−メチル−４−（メチルアミノ）−６−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンゾニトリル
【化３７５】
2008540547.tif 000464
実施例Ｃ８の合成について記載した手順を用い、黄色固体としてこれが得られた。ＬＣＭＳ Ｂ：保持時間１．９２分、（Ｍ＋Ｈ）+＝４１８．２９。
【０５７９】
（実施例Ｃ１３）
３−フルオロ−５−（６−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−１−メチル−４−（メチルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンゾニトリル
【化３７６】
2008540547.tif 000465
実施例Ｃ８の合成について記載した手順を用い、黄色固体としてこれが得られた。ＬＣＭＳ Ｂ：保持時間１．８６分、（Ｍ＋Ｈ）+＝４３４．２９。
【０５８０】
（実施例Ｃ１４）
３−（６−（２−シアノ−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−１−メチル−４−（メチルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−５−フルオロベンゾニトリル
【化３７７】
2008540547.tif 000466
実施例Ｃ９の合成について記載した手順を用い、黄色固体としてこれが得られた。ＬＣＭＳ Ｂ：保持時間２．５２分、（Ｍ＋Ｈ）+＝４５９．２７。
【０５８１】
（実施例Ｃ１５）
３−（６−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エチル）−１−メチル−４−（メチルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−５−フルオロベンゾニトリル
【化３７８】
2008540547.tif 000467
実施例Ｃ８の合成について記載した手順を用い、黄色固体としてこれが得られた。ＬＣＭＳ Ｂ：保持時間２．０６分、（Ｍ＋Ｈ）+＝４２０．３０。
【０５８２】
（実施例Ｃ１６）
３−（６−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−シアノエチル）−１−メチル−４−（メチルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−５−フルオロベンゾニトリル
【化３７９】
2008540547.tif 000468
実施例Ｃ９の合成について記載した手順を用い、黄色固体としてこれが得られた。ＬＣＭＳ Ｂ：保持時間２．５５分、（Ｍ＋Ｈ）+＝４４５．３１。
【０５８３】
（実施例Ｃ１７）
３−（６−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−メチル−４−（メチルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−５−フルオロベンゾニトリル
【化３８０】
2008540547.tif 000469
実施例Ｃ８の合成について記載した手順を用い、黄色固体としてこれが得られた。ＬＣＭＳ Ｂ：保持時間１．８２分、（Ｍ＋Ｈ）+＝３９２．３０。
【０５８４】
（実施例Ｃ１８）
３−（６−（２−シアノ−２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−メチル−４−（メチルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−５−フルオロベンゾニトリル
【化３８１】
2008540547.tif 000470
実施例Ｃ９の合成について記載した手順を用い、黄色固体としてこれが得られた。ＬＣＭＳ Ｂ：保持時間２．５５分、（Ｍ＋Ｈ）+＝４１８．３４。
【０５８５】
（実施例Ｃ１９）
（Ｓ）−３−フルオロ−５−（６−（２−（１−ヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）エチル）−１−メチル−４−（メチルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンゾニトリル
【化３８２】
2008540547.tif 000471
実施例Ｃ８の合成について記載した手順を用い、黄色固体としてこれが得られた。ＬＣＭＳ Ｂ：保持時間１．９１分、（Ｍ＋Ｈ）+＝４２２．２５。
【０５８６】
（実施例Ｃ２０）
３−（６−（２−シアノ−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）エチル）−１−メチル−４−（メチルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−５−フルオロベンゾニトリル
【化３８３】
2008540547.tif 000472
実施例Ｃ９の合成について記載した手順を用い、黄色固体（ジアステレオマーの混合物）としてこれが得られた。ＬＣＭＳ Ｂ：保持時間２．２９および２．２２分、（Ｍ＋Ｈ）+＝４４７．２５。
【０５８７】
（実施例Ｃ２１）
（Ｓ）−３−フルオロ−５−（６−（２−（１−ヒドロキシブタン−２−イルアミノ）エチル）−１−メチル−４−（メチルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンゾニトリル
【化３８４】
2008540547.tif 000473
実施例Ｃ８の合成について記載した手順を用い、黄色固体としてこれが得られた。ＬＣＭＳ Ｂ：保持時間１．９９分、（Ｍ＋Ｈ）+＝４３６．２６。
【０５８８】
（実施例Ｃ２２）
３−（６−（２−シアノ−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イルアミノ）エチル）−１−メチル−４−（メチルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−５−フルオロベンゾニトリル
【化３８５】
2008540547.tif 000474
実施例Ｃ９の合成について記載した手順を用い、黄色固体（ジアステレオマーの混合物）としてこれが得られた。ＬＣＭＳ Ｂ：保持時間２．４２および２．５１分、（Ｍ＋Ｈ）+＝４６１．２６。
【０５８９】
（実施例Ｃ２３）
３−フルオロ−５−（６−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−４−（メチルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンゾニトリル
【化３８６】
2008540547.tif 000475
Ｃ２３
Ｃ８．３（３４ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍｌ）溶液を０〜５℃に冷却し、ＮａＢＨ