(57)【要約】DPP4阻害剤、サクサグリプチン、式(I)：2008501025.tif 000020またはそのHCl塩のような分子内環化を受ける医薬を含む、コートされた錠剤処方であって、1またはそれ以上の充填剤および他の常套的賦形剤を含む錠剤コアを含み、錠剤コアがその上に2またはそれ以上の層を含みうるコーティング(その少なくとも1の層は1またはそれ以上のコーティングポリマーから形成されるインナーシールコート層であり、その第2層はDPP4阻害剤である医薬および1またはそれ以上のコーティングポリマーから形成される)、および所望によるが好ましくは1またはそれ以上のコーティングポリマーから形成される第3アウター保護層から形成される医薬を提供する。該コートされた錠剤を形成する方法も提供する。
2008501025.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
錠剤コア、および
a) 錠剤コア上にコートされたインナーシールコーティング層；
b) 錠剤コアのインナーシールコーティング上にコートされた医薬を含む第2コーティング層；および
c) 所望により、錠剤コアの第2コーティング層上にコートされたアウター保護コーティング層を含むコートされた錠剤。
【請求項２】
該医薬が不安定であり、分解し得る請求項1記載のコートされた錠剤。
【請求項３】
該医薬がサクサグリプチン(DPP4阻害剤)：
【化１】
2008501025.tif 000015
またはその医薬的に許容される塩である請求項1記載のコートされた錠剤。
【請求項４】
該インナーシールコーティング層がPVAベースのポリマーを含むコーティングポリマー処方を含み、該第2コーティングポリマーがサクサグリプチンである医薬およびPVAベースのポリマーを含むコーティングポリマー処方を含み、該他の保護コーティング層がPVAベースのポリマーを含むコーティング層処方を含む請求項1記載のコートされた錠剤。
【請求項５】
該第2コーティング層が第2コーティング層の重量に基づいて約0.1〜約70重量%の医薬および約30〜約99.5重量%のコーティングポリマーからなる請求項1記載のコートされた錠剤。
【請求項６】
該第2コーティング層中のコーティングポリマー処方が200mg錠剤コアで少なくとも約2mgであり、該医薬が少なくとも約0.2mgである請求項4記載のコートされた錠剤。
【請求項７】
さらに該第2コーティング層上に配置された第3アウター保護コーティング層を含む請求項1記載のコートされた錠剤。
【請求項８】
該第2コーティング層がPVAベースのポリマーを含む請求項7記載のコートされた錠剤。
【請求項９】
該インナーシールコーティング層およびアウター保護層のそれぞれがPVAベースのポリマーを含む請求項7記載のコートされた錠剤。
【請求項１０】
該第2コーティング層中のPVAベースのポリマーが他のコーティング層中のPVAベースのポリマーと実質的に同じである請求項9記載のコートされた錠剤。
【請求項１１】
該PVAベースのポリマーがポリビニルアルコールからなる請求項8記載のコートされた錠剤。
【請求項１２】
該第2コーティング層中の医薬が約0.2〜約140mgの範囲内の量で存在し、該コーティングポリマーが約2〜約140mgの範囲内の量で存在し、該インナーシールコーティング層および所望によりアウター保護コーティング層のそれぞれ中のコーティングポリマーが約1〜約100mgの範囲内の量で存在する請求項1記載のコートされた錠剤。
【請求項１３】
錠剤コアが1またはそれ以上の充填剤、所望により1またはそれ以上の結合剤、所望により1またはそれ以上の崩壊剤、および所望により1またはそれ以上の錠剤化潤滑剤からなる請求項1記載のコートされた錠剤。
【請求項１４】
該錠剤コアが微晶質セルロース、ラクトース1水和物、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムからなる請求項13記載のコートされた錠剤。
【請求項１５】
以下の組成を有する請求項1記載のコートされた錠剤：
2008501025.tif 000016
2008501025.tif 000017
2008501025.tif 000018
2008501025.tif 000019
。
【請求項１６】
5mg効力について該第2コーティング層が5mg医薬および5mgポリマーベースのコーティングからなり、2.5mg効力について該コーティング層が2.5mg医薬および20mgポリマーベースコーティングからなる請求項1記載のコートされた錠剤。
【請求項１７】
a)錠剤コアを得、
b)該錠剤を少なくとも1のコーティングポリマーを含むインナーシールコーティング層処方でコーティングし、
c)該コートされた錠剤を乾燥してその上にインナーシールコーティングを形成し、
d)そのようにコートされた錠剤を医薬および少なくとも1のコーティングポリマーを含む第2コーティング層処方でコーティングし、
e)そのようにコートされた錠剤を乾燥してその上に第2コーティング層(医薬を含む)を形成し、
f)所望により、そのようにコートされた錠剤を少なくとも1のコーティングポリマーを含む第3アウター保護コーティング層処方でコーティングし、
g)そのようにコートされた錠剤を乾燥して本発明のコートされた錠剤を形成する
ことを含むコートされた錠剤の製造方法。
【請求項１８】
該コーティング層がコーティングポリマーのサスペンジョンとして適用される請求項17記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、米国仮出願No.60/575,319(2004年5月28日出願)の優先権の利益を主張する(この内容は本明細書の一部を構成する。)。
【０００２】
本発明は、サクサグリプチンのようなDPP4阻害剤のような医薬でコートされた錠剤コアを含むコートされた錠剤処方、およびそのようなコートされた錠剤処方の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
構造：
【化１】
2008501025.tif 000003
で示される化合物またはそのHCl塩(以降、本明細書においてDPP4阻害剤またはサクサグリプチン(saxaglipitin)という)は、米国特許No. 6,395,767に開示されているII型糖尿病を治療するための治療薬である経口活性可逆的ジペプチジルペプチダーゼ-4(DPP4)阻害剤である。
【０００４】
食事摂取後、膵臓からのインスリン放出を誘導するインスリン分泌促進ホルモンGLP-1が放出される。GLP-1のあるものは血漿中および腸毛細管内皮細胞に存在するDPP4により不活化される。したがって、DPP4が阻害されるとより多くのGLP-1が膵臓からのインスリン放出の活性化に利用可能であろう。インスリン放出のこのメカニズムの利点は、インスリンが食事に反応してのみ分泌されることである。したがって、他の糖尿病薬に関連する低血糖症の問題は、DPP4阻害剤ではおそらく少ないであろう。
【０００５】
上記DPP4阻害剤は下記のごとく分子内環化傾向がある不安定な化合物である。
【０００６】
【化２】
2008501025.tif 000004
【０００７】
生じる分解産物(degradant)、サイクリックアミジン(主としてシス−サイクリックアミジン(CA))は医薬的に活性ではないため、その形成は望ましくない。この環化反応は固体状態と溶液状態の両方で起きうる。分子内環化速度は、製剤が一般的に用いられるプロセシング活性、例えば湿式造粒法、ローラー圧縮、または錠剤化を受ける時に加速される。さらに、最も一般的に用いられる賦形剤は、本化合物と混合すると環化速度を加速しうる。さらに、シス-サイクリックアミジンレベルは薬剤/賦形剤比が増加すると増加し、低強度剤型についてより課題を生じる。該分子のこれら特性を考えると、好ましい剤形であるDPP4阻害剤の常套的錠剤剤形の製造は実行可能な選択ではない。
【０００８】
現在、DPP4阻害剤と一般に用いられる賦形剤の乾燥混合物を含むカプセル製剤は、小規模で製造され、臨床試験に用いられる。より低強度のカプセルを内容物の均一性の問題なしに製造するにはDPP4阻害剤の粒子サイズを調節するために製粉を必要とするため、DPP4阻害剤を含むカプセル製剤のスケールアップも問題がある。
【０００９】
さらに、糖尿病治療用の単一成分または複合製剤としての該治療剤のほとんどは錠剤剤形で利用可能である。伝統的製造方法を用いる錠剤剤形はDPP4阻害剤には実現可能ではないので、他の治療薬との複合錠としての製造もさらに問題があろう。
【００１０】
すなわち、治療的に活性でないサイクリックアミジンのような分解産物の形成を生じる分子内環化を受ける医薬を含む安定な医薬製剤に対する明確な必要性が考えられる。
【００１１】
米国特許No.6,395,767(Robl et al.(以後、Robl et al.という))は、構造：
【化３】
2008501025.tif 000005
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩(ここで、該医薬的に許容される塩は塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩であり得る。)を含む、シクロプロピル融合ピロリジンベースのジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤(DPP4阻害剤)を開示している。
【００１２】
Robl et al.は、上記のものを含むDPP4阻害剤を錠剤、カプセル剤、顆粒剤、または粉末剤として製剤化しうることを開示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
(発明の簡単な説明)
本発明は、分子内環化を受けるが、驚くべきことに、製造保存条件下すなわち30℃および相対湿度60%で安定である医薬を含みうるコートされた錠剤を提供する。
【００１４】
本発明のコートされた錠剤は、錠剤コア(「コア」、「錠剤コア」、「プラセボ」、「プラセボコア錠」「錠剤コア組成物」または「コア組成物」ともいう)、および
a)少なくとも1のコーティングポリマーで形成されたインナーシールコートである該コア上にコートされたコーティング層、
b)インナーシールコート上に配置された、医薬、および好ましくはインナーシールコート中の同じコーティングポリマーである少なくとも1のコーティングポリマー、で形成された第2コーティング層、および所望により
c)第2コーティング層上に配置された、好ましくは第2コーティング層およびインナーシールコート中の同じコーティングポリマーである少なくとも1のコーティングポリマー、で形成されたアウター保護コーティング層(必ずしも同量の該ポリマーを含む必要はない)を含む。
【００１５】
該医薬は、好ましくは構造：
【化４】
2008501025.tif 000006
で示されるDPP4阻害剤またはその医薬的に許容される塩、例えばHCl塩(化合物Aとも言う)であろう。
【００１６】
好ましい態様において、本発明のコートされた錠剤は、1またはそれ以上の充填剤または充填剤(増量剤)、所望により1またはそれ以上の結合剤、所望により1またはそれ以上の崩壊剤、および所望により1またはそれ以上の錠剤化潤滑剤から形成される錠剤コア、
a)好ましくはポリビニルアルコール(PVA)ベースのポリマーである少なくとも1のコーティングポリマーを含むインナーシールコーティング層、
b)少なくとも1の医薬、および好ましくはPVAベースのポリマーであり、好ましくはインナーシールコーティング層のコーティングポリマーと同じである少なくとも1のコーティングポリマーを含むシールコーティング層a)上に配置された第2コーティング層
を含むであろう。
【００１７】
上記コーティング層は、錠剤コアに、好ましくは錠剤コア上にスプレーコーティングにより適用される。
【００１８】
本発明のより好ましい態様において、アウター保護または第3コーティング層は、第2コーティング層(医薬を含む)上をコートし、保護層として機能するだろう。第3または保護コーティング層は、医薬を含まないことを除き、好ましくは第2コーティング層と同じ成分を含むが、所望により1またはそれ以上の着色料を含んでよく、必ずしもそのような成分を同量含まなくてよい。所望により、着色料およびコーティング層を含む第4層(第3層と同様の成分を含む)を種々の強度の錠剤を区別するのに適用することもできる。第1、第2、第3、および第4コーティング層は同じか異なるコーティングポリマーから形成してよい。
【００１９】
本発明のコートされた錠剤は乾式造粒法または湿式造粒法を用いて製造した伝統的錠剤に比べて優れた化学的安定性を有することがわかった。
【００２０】
該コーティング法は、他の薬剤錠剤を出発錠剤(上記錠剤またはプラセボの代わりに)に用い、インナーシールコーティング、および問題のある医薬とコーティングポリマーを含む第2コーティング、および所望によるが好ましくは他の薬剤錠剤上にアウター保護コーティングを適用することにより問題のある医薬と別の薬剤の複合製剤の製造も助けるだろう。
【００２１】
本発明のコートされた錠剤は好ましくは有孔パンコーターを用いて製造してよい。液体ベッドコーティングおよびスプレーコーティングも用いることができる。
【００２２】
さらに、本発明は、以下の工程を含む本発明のコートされた錠剤の製造方法を提供する：
a)錠剤コアを得、
b)該錠剤を少なくとも1のコーティングポリマーを含むインナーシールコーティング層処方でコーティングし、
c)該コートされた錠剤を乾燥してその上にインナーシールコーティングを形成し、
d)そのようにコートされた錠剤を医薬および少なくとも1のコーティングポリマーを含む第2コーティング層処方でコーティングし、
e)そのようにコートされた錠剤を乾燥してその上に第2コーティング層(医薬を含む)を形成し、
f)所望によるが好ましくは、そのようにコートされた錠剤を少なくとも1のコーティングポリマーを含む第3アウター保護コーティング層処方でコーティングし、
g)所望によりそのようにコートされた錠剤を少なくとも1のコーティングポリマーおよび着色料を含む第4アウター保護コーティング層でコーティングし、
h)そのようにコートされた錠剤を乾燥して本発明のコートされた錠剤を形成する。
【００２３】
本発明の方法の好ましい態様において、インナーシールコーティング層処方、第2コーティング層処方、およびアウター保護コーティング層処方はそれぞれコーティング溶媒中のコーティングポリマーのサスペンジョンとして適用される。
【００２４】
第3および第4アウター保護コーティング層は、医薬を含む必要はなく(所望により含んでもよい)、第1コーティング層および/または第2コーティング層の他の成分から形成されうる。第2コーティング層は、第1コーティング層、および/または第3および/または第4コーティング層の成分から形成してよいが、そのような成分は必ずしも同量ではない。
【００２５】
本発明のコートされた錠剤の製造において、水中にコーティングポリマーを含むコーティングサスペンジョンを調製する。使用できる他のコーティング溶媒には、エタノール、メタノールおよびイソプロピルアルコールが含まれ、水が好ましい。プラセボ(医薬を含まない)であり、錠剤コアを形成する錠剤をインナーシールコーティングサスペンジョンでコートし、次いで乾燥する。医薬およびコーティング層を含む第2コーティング層サスペンジョンを、そのようにコートされた錠剤上に適用し、次いで乾燥する。
【００２６】
本発明のコートされた錠剤がアウター保護層を含む場合、コーティングサスペンジョンはインナーシールコーティングサスペンジョンの場合のごとく(しかし医薬を含まない)製造される。次に、該コーティングサスペンジョンで、インナーシールコーティングおよび第2コーティングについて記載したように先にコートされた錠剤上をコートし、その上に保護コーティング層を形成させる。
【００２７】
本発明のコートされた錠剤はヒト、イヌ、ネコのような哺乳動物のII型糖尿病を治療するのに有用である。
【課題を解決するための手段】
【００２８】
(発明の詳細な説明)
本発明のコートされた錠剤に用いる錠剤コアまたはプラセボは、医薬的に許容される固体錠剤コアの形成を可能にする常套的医薬的賦形剤を含むであろう。該錠剤コアは錠剤、ビーズ、ビーズレット、または丸薬の形でありうる(これらを総称して錠剤コアという)。
【００２９】
本発明のコートされた錠剤は、錠剤コアの約0.1〜約70重量%、好ましくは約1〜約50重量%の範囲内の量の、上記DRR4阻害剤、サクサグリプチンのような医薬を含むだろう。
本発明のコートされた錠剤に用いる錠剤コアは、好ましくは
a)少なくとも1の充填剤または増量剤、
b)所望により少なくとも1の結合剤、
c)所望により少なくとも1の崩壊剤、および
d)好ましくは、所望により少なくとも1の潤滑剤
を含み、
ここで、
a)充填剤または増量剤は、約1〜約95重量%、好ましくは約10〜約85重量%の範囲内の量で存在し、
b)結合剤は、約0〜約20重量%、好ましくは約1〜約10重量%の範囲内の量で存在し、
c)崩壊剤は、約0〜約20重量%、好ましくは約0.25〜約10重量%の範囲内の量で存在し、
d)潤滑剤は、約0〜約5重量%、好ましくは約0.2〜約2重量%の範囲内の量で存在する(上記重量%はすべて錠剤コアの重量に基づく)。
【００３０】
充填剤が微晶質セルロースおよびラクトース1水和物であり、
崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムであり、
潤滑剤がステアリン酸マグネシウムであることが好ましい。
【００３１】
本発明のコートされた錠剤に存在する錠剤コアは、種々の方法および賦形剤の添加順序により製造することができる。これら製剤の有用性は、特定の剤形または製造方法に限定されない。錠剤コアは湿式造粒法、乾式造粒法、直接混合、またはあらゆる他の医薬的に許容される方法により製造してよい。
【００３２】
本発明は、1またはそれ以上の賦形剤、例えば充填剤、所望により結合剤、および所望により崩壊剤を混合する工程を含む本発明のコートされた錠剤に用いる錠剤コアを製造するための好ましい方法を提供する。潤滑剤は好ましくは錠剤形成を促進するために混合物に加えられるだろう。
【００３３】
充填剤または増量剤は、本発明の錠剤コア組成物中に、該コア組成物の約1〜約95重量%、好ましくは約10〜約85重量%の範囲内の量で存在するだろう。本発明に用いるのに適した充填剤または増量剤の例には、限定されるものではないが、セルロース誘導体、例えば微晶質セルロースまたは木材セルロース、ラクトース、ショ糖、デンプン、アルファ(pregelatinized)デンプン、デキストロース、マンニトール、果糖、キシリトール、ソルビトール、コーンスターチ、修飾コーンスターチ、無機塩、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、第2リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デキストリン/デキストレート、マルトデキストリン、圧搾可能な(compressible)糖、および他の知られた充填剤または増量剤、および/またはその2又はそれ以上の混合物、好ましくは微晶質セルロースが含まれる。
【００３４】
結合剤は、所望により本発明の医薬組成物中にコア組成物の約0〜約重量20%、好ましくは約1〜約10重量%の範囲内の量で存在するだろう。本発明に用いるのに適した結合剤の例には、限定されるものではないが、ヒドロキシプロピルセルロース、コーンスターチ、アルファデンプン、修飾コーンスターチ、ポリビニルピロリドン(PVP)(分子量は約5,000〜約1,000,000の範囲、好ましくは約40,000)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ラクトース、ガムアカシア、エチルセルロース、酢酸セルロース、およびワックス結合剤、例えばカルナバワックス、パラフィン、鯨ロウ、ポリエチレン、または微晶質ワックス、および他の常套的結合剤、および/またはその2またはそれ以上の混合物、好ましくはヒドロキシプロピルセルロースが含まれる。
【００３５】
崩壊剤は、所望により本発明の医薬組成物中にコア組成物の約0〜約20重量%、好ましくは約0.25〜約10重量%の範囲内の量で存在する。本発明に用いるのに適した崩壊剤の例には、限定されるものではないが、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプン、ポテトデンプン、アルファデンプン、コーンスターチ、デンプングリコール酸ナトリウム、微晶質セルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、または他の知られた崩壊剤、好ましくはクロスカルメロースナトリウムが含まれる。
【００３６】
潤滑剤は、最適には本発明の医薬組成物中にコア組成物の約0.1〜約5重量%、好ましくは約0.2〜約2重量%の範囲内の量で存在するだろう。本発明に用いるのに適した錠剤化潤滑剤の例には、限定されるものではないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸カルシウム、タルク、カルナバワックス、ステアリン酸、パルミチン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、または硬化植物油および脂肪、または他の知られた錠剤化潤滑剤、および/またはその2またはそれ以上の混合物、好ましくはステアリン酸マグネシウムが含まれる。
【００３７】
インナーシールコーティング層処方(第1コーティング層ともいう)は、インナーシールコーティング層の重量に基づいて95%までのポリマーを含むだろう。該処方は本明細書において先に記載したように製造することができる。該処方は、上記したような少なくとも1のコーティング層ポリマー、および加工に用い、乾燥により除去されるコーティング溶媒(水が好ましい)を含むだろう。該コーティング層ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール(PVA)、エチルセルロース、メタクリルポリマー、またはヒドロキシプロピルセルロース、好ましくはPVAであってよい。該コーティング層は、所望により、可塑剤、例えばトリアセチン、フタル酸ジエチル、セバシン酸トリブチル、またはポリエチレングリコール(PEG)、好ましくはPEG、および抗付着剤または流動促進剤、例えばタルク、ヒュームドシリカ、またはステアリン酸マグネシウム、乳白剤、例えば二酸化チタンも含んでもよい。該コーティング層は酸化鉄ベースの着色料も含んでよい。コーティング物質は登録商標Opadry(登録商標) HPまたはOpadry(登録商標) IIホワイトで市販されている。
【００３８】
第2コーティング層処方は、好ましくは第1コーティング層処方と同様の組成であるが、医薬、好ましくはDPP4阻害剤を第2コーティング層の重量に基づいて約0.5〜約70%、好ましくは約30〜約50重量%の範囲内の量で含むであろう。
【００３９】
第3アウター保護コーティング層は好ましくは第1コーティング層と同様の組成であろう。
【００４０】
第4コーティング層は、存在する場合は、好ましくは第3アウター保護コーティング層と同様の組成であり、所望により着色料を例えば第4コーティング層の重量に基づいて約0.5〜約5.0重量%の範囲内で含むであろう。
【００４１】
該インナーシールコーティング層は、好ましくはインナーシールコーティング層の約10〜約95重量%、好ましくは約20〜約90重量%の範囲の量のコーティング層ポリマー、所望により該コーティング層の約10〜約30%、好ましくは約15〜約20重量%の範囲内の量の可塑剤、およびインナーシールコーティング層の約15〜約30%、好ましくは約10〜約15重量%の範囲内の量の抗付着剤または流動促進剤から形成されるであろう。
【００４２】
該第2コーティング層は、第2コーティング層の約30〜約99.5%、好ましくは約40〜約60重量%の範囲内の量のコーティング層ポリマー、および第2コーティング層の約0.25%〜約70%、好ましくは約20〜約50重量%の医薬から形成されるであろう。
【００４３】
第2コーティング層中のコーティング層ポリマーは200mg薬剤コアで少なくとも約5mgであり、医薬は少なくとも約0.5mgであろう。
【００４４】
第3アウター保護コーティング層は好ましくは第1コーティング層と同様の組成であろう。
【００４５】
インナーシールコーティング層は、完成したコートされた錠剤の約1〜約5%、好ましくは約1〜約3重量%の範囲内の量で存在し、第2コーティング層(医薬を含む)は効力に応じて完成したコートされた錠剤の約0.25〜約70%、好ましくは約1〜約50重量%の範囲内の量で存在し、第3アウター保護コーティング層および第4層は、存在する場合は完成したコートされた錠剤の約1〜約10%、好ましくは約1〜約5重量%の範囲内の量で存在するであろう。
【００４６】
本発明の好ましいコートされた錠剤処方は以下の通りである。
2008501025.tif 000007
2008501025.tif 000008
2008501025.tif 000009
2008501025.tif 000010
【００４７】
以下の実施例は本発明の好ましい態様を示す。
【実施例】
【００４８】
以下の組成を有する2.5mg DPP4・コートされた錠剤の500gバッチを以下のごとく製造した。
2008501025.tif 000011
【００４９】
500gの錠剤コアを以下のごとく製造した。
【００５０】
ラクトース1水和物、クロスカルメロースナトリウム、および微晶質セルロースをプラネタリーミキサー中で混合した。次に、混合物をTurbulaミキサーを用い、予めふるいにかけたステアリン酸マグネシウムと混合して潤滑にした。潤滑化混合物をシングルステーションプレス機またはロータリープレス機を用いて圧縮し、200mgプラセボ錠剤とした。
インナーシールコーティング層
【００５１】
インナーシールコーティング層を以下のごとく製造した。
【００５２】
金属容器中の0.1N HCl (約226.7g)をライトニングミキサーで連続的に撹拌した。40g Opadry(登録商標) HP粉末をボルテックス中に急速に加えた。粉末を加え終わった後、混合物が均質であるのが肉眼で明らかになるまで低速で混合し続けた。得られたサスペンジョンのpHを測定し、pHを濃HClまたはNaOHを用いて2に調整した。
【００５３】
Glattコーターを以下のパラメーターに従ってセットアップした。
2008501025.tif 000012
【００５４】
錠剤コアをコーティングパン中で約10〜15分間、予備加熱した。30個の加熱した錠剤を計量した。水分が錠剤から除去され、錠剤の重量が一定になるまで錠剤の乾燥を続けた。30個の錠剤の最終重量をAで示した。
【００５５】
30個の錠剤を、Glattコーターを用い、上記のごとく製造したインナーシールコーティングサスペンジョンでコートした。
【００５６】
30個の錠剤を、錠剤重量が目標重量に達するまで10分間毎に計量した(その重量を記録した)(方程式1)。錠剤重量が一定になるまで、コートされた錠剤を加熱乾燥した。そのようにコートされた錠剤の最終重量をBで示した。
方程式1：  目標重量＝Ａｘ1.02＝Ｂ
中間(薬剤)コーティング層
【００５７】
中間薬剤含有コーティング層サスペンジョンを以下のごとく製造した。
【００５８】
12.5gのDPP4阻害剤(遊離塩基)を金属有機中の1000mlの0.1N HClに加えた。pHを測定し2に調整した。HClを連続的に撹拌し、100g Opadry(登録商標) HPをボルテックスに急速に加えた。次に、混合物が混合物を混合物が均質であるのが肉眼で明らかになるまで低速で混合し続けた。該サスペンジョンのpHを必要に応じて濃HClまたは1N HClを用いて2に維持した。
【００５９】
上記で製造したシールコートされた錠剤をGlattコーターを用い、上記で製造したDPP4阻害剤含有コーティングサスペンジョンでコートした。30個のシールコートされた錠剤を、錠剤重量が目標重量に達するまで最初30分間毎に、次いで15分間毎に計量し、その重量を記録した(方程式2)。錠剤重量が一定になるまで、該コートされた錠剤を加熱乾燥した。30個の錠剤の最終重量をCで示した。
方程式2：  目標重量＝Ｂ＋30ｘ(2.925(2.5mgの遊離塩基と等価)＋20mg)
＝Ｂ＋687.75mg
＝Ｃ
【００６０】
錠剤上にコートされた薬剤の量を、HPLC、光ファイバープローブ、またはNIR、または他の適切な手段を用いて測定した。薬剤の目標量が沈着したときにコーティングを止めた。
アウター保護コーティング層
【００６１】
次に、そのようにコートされた錠剤をインナーシールコーティングの形成に用いたOpadry(登録商標) HPのサスペンジョンでコートした。30個の錠剤を、錠剤重量が目標重量に達するまで10分間毎に計量し、その重量を記録した(方程式3)。錠剤重量が一定になるまで、該錠剤を加熱乾燥した。
【００６２】
30個の錠剤の最終重量をDで示した。
方程式3：  目標重量＝Ｃ＋30ｘ4mg＝Ｃ＋120mg＝Ｄ
【００６３】
そのようにコートされた錠剤を適切な容器に移した。
【００６４】
そのように製造した本発明の錠剤は、常套的錠剤処方(薬剤はコア中にある)およびカプセル処方より優れた安定性を有した。
【００６５】
上記2.5mg効力の本発明のコートされた錠剤を種々の保存条件で41週間まで(含む)保存し、分解産物のサイクリックアミジン(すなわちシス-サイクリックアミジン(Cis-CA))の存在に関連する安定性データを回収した。下記表1に示すように、25℃/60%RH保存条件ではシス-CAは検出されなかった。シス-CAレベルは、30℃/60%RHおよび40℃/75%RH保存条件でそれぞれ0.22%および0.32%であった。これらレベルは、表2に示す5mgおよび20mg効力カプセル処方でみられたものより有意に低かった。
【００６６】
表1
Opadry(登録商標) HP、遊離塩基(出発物質として)および3コーティング層でコートした2.5mg効力錠剤の26週間安定性データ。安定性評価では錠剤をHDPEボトルで包装した。
【表１】
2008501025.tif 000013
【００６７】
表2
カプセル製剤(DPP4の安息香酸塩4.8%、無水ラクトース50.2%、水和ラクトース40%、クロスカルメロースナトリウム2%、およびステアリルフマル酸ナトリウム3%、5mgおよび20mgカプセルの充填重量はそれぞれ150mgおよび350mgである)の安定性データ
【表２】
2008501025.tif 000014
【国際調査報告】
2008501025.tif 000021
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