(57)【要約】注射用放射性組成物の生成方法であって、（ａ）炭素るつぼ上に固体形態のテクネチウムを沈着する工程と；（ｂ）固体形態のテクネチウムを予熱する工程であって、それによりいかなる担体も除去する、予熱する工程と；（ｃ）テクネチウム及び炭素るつぼの一部をプラズマアブレートする工程と；（ｄ）炭素及びテクネチウム金属とをガス相から共凝縮する工程であって、それにより、不活性ガス中にナノ粒子複合物エーロゾルを生成する、凝縮する工程と；（ｅ）静電集塵器を用いて低濃度の界面活性剤を含有する水中にナノ粒子複合物を分散する工程と；（ｆ）既知の孔サイズの親水性膜を用いた濾過によりナノ粒子分散液をサイズ分別する工程とを包含する、注射用放射性組成物の生成方法。
2008539172.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
放射性微粒子の注射用放射性組成物の生成方法であって、
（ａ）エーロゾル形態で放射性微粒子コアを有する炭素封入ナノ粒子複合物を生成する工程と、
（ｂ）低濃度の界面活性剤を含む水性媒質中に前記ナノ粒子複合物を分散する工程と、を有する、放射性微粒子の注射用放射性組成物の生成方法。
【請求項２】
前記放射性組成物がテクネチウムを含む、請求項１に記載の放射性微粒子の注射用放射性組成物の生成方法。
【請求項３】
前記界面活性剤がデオキシコール酸ナトリウム又は注射に適した当量の界面活性剤を含む、請求項１に記載の放射性微粒子の注射用放射性組成物の生成方法。
【請求項４】
実質的非電解質を沈殿物質に貯蔵する工程をさらに包含する、請求項１に記載の放射性微粒子の注射用放射性組成物の生成方法。
【請求項５】
低濃度の弱酸性緩衝液中に前記沈殿物質をさらに含む、請求項１に記載の放射性微粒子の注射用放射性組成物の生成方法。
【請求項６】
前記酸性緩衝液のｐＨが約ｐＨ４より高く、約ｐＨ１０より低い、請求項５に記載の放射性微粒子の注射用放射性組成物の生成方法。
【請求項７】
注射用放射性組成物の生成方法であって、
（ａ）固体形態の放射性同位体及び担体を炭素るつぼ上に沈着させる工程と、
（ｂ）前記固体形態の放射性同位体及び担体を予熱する工程であって、それにより該担体を除去する、予熱する工程と、
（ｃ）放射性粒子及び前記炭素るつぼの一部をプラズマアブレートする工程と、を有する、注射用放射性組成物の生成方法。
【請求項８】
前記放射性粒子がテクネチウムを実質的に含む、請求項７に記載の注射用放射性組成物の生成方法。
【請求項９】
前記担体が塩化ナトリウムを実質的に含む、請求項７に記載の注射用放射性組成物の生成方法。
【請求項１０】
前記予熱が前記担体を蒸発させるには十分であるが、放射性同位体含有種をアブレートするには不十分である、請求項７に記載の注射用放射性組成物の生成方法。
【請求項１１】
前記予熱が実質的に５〜２５秒間、実質的に１２００〜１８００℃の範囲である、請求項７に記載の注射用放射性組成物の生成方法。
【請求項１２】
前記予熱が実質的に１６８５℃である、請求項１１に記載の注射用放射性組成物の生成方法。
【請求項１３】
周囲温度から実質的に１６８５℃までの前記予熱の立ち上がり時間が０．４〜１．５秒以内に起こる、請求項７〜１２のいずれか一項に記載の注射用放射性組成物の生成方法。
【請求項１４】
前記立ち上がり時間が実質的に１．２５秒である、請求項１３に記載の注射用放射性組成物の生成方法。
【請求項１５】
アルゴン雰囲気下で行われる、請求項７〜１４のいずれか一項に記載の注射用放射性組成物の生成方法。
【請求項１６】
前記プラズマアブレーションが約２７４０〜約２７９０℃の範囲の温度で起こる、請求項７〜１５のいずれか一項に記載の注射用放射性組成物の生成方法。
【請求項１７】
前記プラズマアブレーションが約２７６５℃で起こる、請求項１６に記載の注射用放射性組成物の生成方法。
【請求項１８】
前記プラズマアブレーションが実質的に２．５〜３．５秒である、請求項７〜１７のいずれか一項に記載の注射用放射性組成物の生成方法。
【請求項１９】
（ｄ）超音波処理静電集塵器中に前記アブレーションされた粒子を沈殿させる工程をさらに包含する、請求項７〜１８のいずれか一項に記載の注射用放射性組成物の生成方法。
【請求項２０】
前記集塵器が低濃度の界面活性剤とともに水を含む、請求項１９に記載の注射用放射性組成物の生成方法。
【請求項２１】
前記界面活性剤がデオキシコール酸ナトリウムを含む、請求項２０に記載の注射用放射性組成物の生成方法。
【請求項２２】
沈殿物質に実質的非電解質を貯蔵する工程をさらに包含する、請求項１９に記載の注射用放射性組成物の生成方法。
【請求項２３】
低濃度の弱酸性緩衝液中に沈殿物質を貯蔵することをさらに含む、請求項１９に記載の注射用放射性組成物の生成方法。
【請求項２４】
前記工程（ａ）が電解濃度の同位体源をさらに含む、請求項７〜２３のいずれか一項に記載の注射用放射性組成物の生成方法。
【請求項２５】
前記炭素るつぼが電解槽の陰極として作用する、請求項２１に記載の注射用放射性組成物の生成方法。
【請求項２６】
前記電解槽の陽極が前記るつぼにより形成される空洞中に置かれる白金線を含む、請求項２２に記載の注射用放射性組成物の生成方法。
【請求項２７】
既知の孔サイズの親水性膜を通す濾過を用いるナノ粒子をサイズ分別する工程をさらに包含する、請求項７〜２６のいずれか一項に記載の注射用放射性組成物の生成方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、放射性同位体化合物（例えば化学化合物又は複合物及びその混合物）の製造方法に関し、特に注射用放射性組成物の製造方法を開示する。一態様では、本発明は、テクネチウム同位体化合物及び注射用放射性テクネチウム組成物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、炭素封入テクネチウム標識ナノ粒子複合物の製造方法が知られている。これらの複合物はフィブリン（フィブリノーゲン）に対して親和性を示し、したがってフィブリン凝塊中に組入れられるようになりそして標識するようになることが判明している。ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＡＵ９８／００５８２（国際公開第９９／０４８２７号）（米国特許第６，９７７，０６８号として２００５年１２月２０日に発行）は、フィブリン凝塊を検出する際のこの特性の使用方法を開示している。それゆえテクネチウム標識ナノ粒子複合物は、診断的医学画像における特別な価値、及び標的療法にも用いられ得る。
【０００３】
Burchに付与された「Device for Producing a Gas-Lite Radionuclide Composition」と題する米国特許第５，２２８，４４４号は、このような放射性核種の製造のための方法及び装置を開示する。特に、１５００〜２５００℃の範囲内の温度に加熱された炭素るつぼが記載されている。その結果生じるエーロゾル生成物は後に、Senden他（J. Nuclear Med. 38: 1327-33, 1997）（他の同位体の取込みに関しても報告）により記載されたナノ粒子複合物から成ることが判明した。
【０００４】
Browittに付与された「Precipitator」と題する米国特許第５，７９２，２４１号は、水性媒質中にナノ粒子複合物を分散するための方法及び装置を開示している。
【０００５】
上記の特許はともに、本明細書中において参照として援用される。
【０００６】
したがって複合物製造方法は、図１に概略的に示されたように進行し得るが、この場合、米国特許第５，２２８，４４４号に開示されたような適切に改良されたテクネチウムエーロゾル製造装置（２）は、アルゴンガス源（３）と一緒に利用されて、エーロゾル形態のテクネチウムを生じる。その後、これは、米国特許第５，７９２，２４１号の教示に従って、水中に分散される（５）。図１の配列は、米国特許第５，７９２，２４１号でさらに考察されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、診断医学画像における注射用作用物質として用いるのに適した改良型の放射性複合生成物を提供すること、又は従来技術の代替物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の第１の態様によると、放射性微粒子の注射用放射性組成物の生成方法であって、
（ａ）エーロゾル形態で放射性微粒子コアを有する炭素封入ナノ粒子複合物を生成する工程と；
（ｂ）低濃度の界面活性剤を含む水性媒質中に上記ナノ粒子複合物を分散する工程と、
を有する、放射性微粒子の注射用放射性組成物の生成方法が提供される。
【０００９】
注射用放射性組成物は、薬学的に許容可能であり得る。注射用放射性組成物は、それが動物（例えば非ヒト哺乳類）に注射されるよう意図される場合、獣医学的に許容可能であり得る。界面活性剤は、デオキシコール酸ナトリウム又は静脈内注射のための任意の他の適切な界面活性剤を一種以上含み得る。界面活性剤は、薬学的に許容可能な界面活性剤であり得る。
【００１０】
当該方法は、実質的非電解質を分散ナノ粒子複合物物質に貯蔵する工程も包含する。
【００１１】
実質的非電解質は、一般的に臨床的静脈内用途で用いられる場合、例えば５％グルコースであり得る。しかしながら、貯蔵時間は同位体崩壊により限定されるということは留意されるべきである。テクネチウムに関する同位体崩壊の半減期は、６．０時間に過ぎない。
【００１２】
本発明の一実施の形態における貯蔵分散液のイオン濃度は、塩化ナトリウム１ミリモルと当量（例えばそれは、０．２５〜１ミリモル、０．２９〜０．７ミリモル又は０．３〜０．５ミリモルであり得る）を超えるべきでない。本発明の一例では、貯蔵ナノ粒子複合物分散液のイオン濃度は、３００マイクロモルのクエン酸二水素ナトリウム、ｐＨ４．１（１０マイクロモルデオキシコール酸ナトリウム含有）から得られる。デオキシコール酸ナトリウムは、約２〜約１００、約５〜約５０、約７〜約２０、又は約８〜約１５マイクロモル・デオキシコール酸ナトリウムの範囲であり得る。
【００１３】
当該方法は、低濃度の緩衝溶液中に沈殿物質を貯蔵する工程も包含し得る。緩衝溶液は、弱酸性溶液、例えば２００〜４００マイクロモル・クエン酸二水素ナトリウム、又は３００マイクロモル・クエン酸二水素ナトリウム、ｐＨ４．１であり得る。
【００１４】
沈殿物質を貯蔵する工程は、適切なｐＨを有する緩衝溶液中であり得る。ｐＨは、約３．０〜約７．５、約３．０〜約７．０、約３．５〜約７．０、約４．０〜約７．０、約４．０〜約７．０、約４．０〜約６．５、約４．０〜約６．０、約４．０〜約５．５、約４．０〜約５．０又は約４．０〜約４．５の範囲であり得る。酸性緩衝液のｐＨは、約３．５、約４．０、約４．５、約５．０、約５．５、約６．０、約６．５、約６．６、約６．７、約６．８、約６．９、約７．０、約７．１、約７．２、約７．３、約７．４又は約７．５でもあり得る。
【００１５】
当該方法は、既知の孔サイズの親水性膜を通す濾過によるナノ粒子のサイズ分別も包含し得る。ナノ粒子の濾過に用いられ得る適切なフィルターは、約８００ナノメートル、約４７０ナノメートル及び約２２０ナノメートルの公称カットオフを有する親水性膜フィルターである。
【００１６】
本発明のさらなる一態様によると、注射用放射性組成物の生成方法であって、
（ａ）炭素るつぼ上に固体形態の放射性同位体及び担体を沈着する工程と；
（ｂ）固体形態の放射性同位体及び担体を予熱する工程であって、それにより担体を除去する、予熱する工程と；
（ｃ）放射性粒子及び炭素るつぼの一部をプラズマアブレートする工程と
を包含する、注射用放射性組成物の生成方法が提供される。
【００１７】
工程（ｃ）は、
（ｃ）放射性粒子及び炭素るつぼの一部をプラズマアブレートする工程であって、それによりエーロゾル形態で放射性微粒子コアを有する炭素封入ナノ粒子複合物を生成する、プラズマアブレートする工程を包含し得る。
【００１８】
当該方法は、
（ｄ）低濃度の界面活性剤を含む水性媒質中にナノ粒子複合物を分散する工程をさらに包含し得る。
【００１９】
当該方法は、薬学的又は獣医学的に許容可能な注射用放射性組成物の生成方法であり得る。
【００２０】
本発明のさらに好ましい一態様によると、注射用放射性組成物の生成方法であって、
（ａ）炭素るつぼ上に固体形態のテクネチウム及び担体を沈着する工程と；
（ｂ）固体形態のテクネチウム及び担体を予熱する工程であって、それにより担体を除去する、予熱する工程と；
（ｃ）テクネチウム及び炭素るつぼの一部をプラズマアブレートする工程と
を包含する、注射用放射性組成物の生成方法が提供される。
【００２１】
工程（ｃ）は、
（ｃ）テクネチウム及び炭素るつぼの一部をプラズマアブレートする工程であって、それによりエーロゾル形態で放射性テクネチウム粒子コアを有する炭素封入ナノ粒子複合物を生成する、プラズマアブレートする工程を包含し得る。
【００２２】
当該方法は、
（ｄ）低濃度の界面活性剤を含む水性媒質中にナノ粒子複合物を分散する工程をさらに包含し得る。
【００２３】
本発明の方法は、薬学的又は獣医学的に許容可能な注射用放射性組成物の生成方法であり得る。
【００２４】
固体形態のテクネチウムは、過テクネチウム酸ナトリウム、又は本明細書中に記載されるような電解プロセス中に生成される任意の不溶性形態のテクネチウム、例えば不溶性オキシ塩化物であり得る。テクネチウムは、テクネチウムの放射性同位体形態であり得る。
【００２５】
本発明の放射性同位体の例は、テクネチウム、特に９９ｍＴｃであるが、これは上述のSenden他により示されるように排他的ではなく、他の放射性同位体又は放射性核種の組み合わせが利用され得る。他の好適な放射性同位体としては、６７Ｇａ、６８Ｇａ、１１３ｍＩｎ、１１１Ｉｎ、１９８Ａｕ、６４Ｃｕ、２１３Ｂｉ、５７Ｃｏ、５１Ｃｒ、１６５Ｄｙ、１６９Ｅｒ、５９Ｆｅ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、１５３Ｇｄ、１６６Ｈｏ、１１１Ｉｎ、１１３ｍＩｎ、１７７Ｌｕ、２３Ｎａ、２４Ｎａ、１０３Ｐｄ、８１Ｒｂ、８２Ｒｂ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、７５Ｓｅ、１５３Ｓｍ、１１７Ｓｎ、８９Ｓｒ、２０１Ｔｈ、９０Ｙ、１６９Ｙｂが挙げられる。
【００２６】
本発明のさらなる態様の工程（ａ）は、電解槽の陰極として作用する炭素るつぼを伴う電解濃度の放射性同位体源、及び上記るつぼにより形成される空洞中に配置される白金線を含み得る陽極も包含し得る。
【００２７】
モリブデン崩壊発生器から溶離されるＴｃ同位体の絶対化学濃度は、ピコモルのオーダーのものである。したがって一般的用法では、同位体の濃度は放射能として、この場合、ミリキュリー範囲で示される。Ｔｃローディングは、約１〜約１００ｍＣｉ（又は約０．２〜約４ＧＢｑ）の範囲であり得る。
【００２８】
Ｔｃローディングは、約１〜約１００ｍＣｉ、約５〜約１００ｍＣｉ、約７．５〜約９５ｍＣｉ、約１０〜約９０ｍＣｉ、約１５〜約８５ｍＣｉ、約２０〜約８０ｍＣｉ、約２５〜約７５ｍＣｉ、約３０〜約７０ｍＣｉ、約３５〜約６５ｍＣｉ、約４０〜約６０ｍＣｉ、約４５〜約５５ｍＣｉ、又は約５０〜約５５ｍＣｉの範囲でもあり得る。
【００２９】
予熱する工程（ｂ）は、担体、例えば塩化ナトリウムを蒸発させるのに十分な温度であるが、放射性核種又は放射性同位体、例えばテクネチウム化合物を除去するのに不十分であり得る。予熱する工程（ｂ）は、実質的に約１２００℃〜約１８００℃、約１２５０℃〜約１８００℃、約１３００℃〜約１８００℃、約１３５０℃〜約１８００℃、約１４００℃〜約１７５０℃、約１４５０℃〜約１７５０℃、約１５００℃〜約１７００℃、約１５５０℃〜約１７００℃、約１６００℃〜約１７００℃、及び約１６５０℃〜約１７００℃の範囲の温度であり得る。
【００３０】
予熱する工程（ｂ）は、約０．１秒〜約１０００秒、約０．１秒〜約９００秒、約０．２秒〜約８００秒、約０．３秒〜約７００秒、約０．４秒〜約６００秒、約０．５秒〜約５００秒、約０．６秒〜約４００秒、約０．７秒〜約３５０秒、約０．８秒〜約３００秒、約０．９秒〜約２５０秒、約１．０秒〜約２００秒、約１．１秒〜約１５０秒、約１．２秒〜約１００秒、約１．３秒〜約９５秒、約１．４秒〜約９０秒、約１．５秒〜約８５秒、約１．６秒〜約８０秒、約１．７秒〜約７５秒、約１．８秒〜約７０秒、約１．９秒〜約６５秒、約２．０秒〜約６０秒、約２．１秒〜約５５秒、約２．２秒〜約５０秒、約２．３秒〜約４５秒、約２．４秒〜約４０秒、約２．５秒〜約３５秒、約２．５秒〜約３０秒、約２．５秒〜約２５秒、約５．０秒〜約２５秒、約５．０秒〜約２０秒、約７．５秒〜約２０秒、約１０．０秒〜約２０秒、約１２．５秒〜約２０秒、約１２．５秒〜約１７．５秒、約１２．５秒〜約１５．０秒、約１５．０秒〜約１７．５秒、又は約１５．０秒の範囲の期間にわたって行われ得る。
【００３１】
予熱する工程（ｂ）は、担体が塩化ナトリウムである場合、実質的に約１秒〜５０秒、２．５秒〜４５秒、５秒〜４０秒、５秒〜３５秒、５秒〜３０秒、５秒〜２５秒、１０秒〜２０秒、１２．５秒〜１７．５秒、１５秒〜１７．５秒、１２．５秒〜１５．０秒、又は約１５秒の範囲の期間にわたって行われ得る。
【００３２】
予熱温度は、実質的に担体の沸点であり得る。予熱温度は、例えば担体が塩化ナトリムである場合、１３００℃〜１７５０℃、１４００℃〜１７５０℃、１５００℃〜１７５０℃、１６００℃〜１７００℃、又は実質的に約１６８５℃の範囲であり得る。
【００３３】
周囲条件から効果的な予熱温度に達するのに要する時間（上昇時間）は、約０．１秒〜約５秒、約０．１５秒〜約４．５秒、約０．２秒〜約４．０秒、約０．２５秒〜約３．５秒、約０．３０秒〜約３．０秒、約０．３５秒〜約３．０秒、約０．４０秒〜約２．５秒、約０．４秒〜約２．０秒、約０．４秒〜約１．５秒、約０．４５秒〜約１．５秒、約０．５秒〜約１．５秒、及び約０．７５秒〜約１．５秒、並びに約１．０秒〜約１．５秒であり得る。上昇時間は、実質的に１秒、１．１秒、１．１５秒、１．２秒、１．２５秒、１．３秒、１．３５秒、１．４秒、１．４５秒、又は１．５秒であり得る。
【００３４】
当該方法は、不活性ガス又は不活性雰囲気の雰囲気下で操作することができる。不活性ガス又は不活性雰囲気は、アルゴン、ネオン、ヘリウム、又はこれらの混合物を含み得る。不活性ガス又は不活性雰囲気は、アルゴン、ヘリウム、又はこれらの混合物であり、好ましくはアルゴン雰囲気であり得る。
【００３５】
プラズマアブレーション工程（ｃ）は、約２０００℃〜約３０００℃、約２１００℃〜約３０００℃、約２２００℃〜約２９００℃、約２３００℃〜約２９００℃、約２４００℃〜約２９００℃、約２５００℃〜約２９００℃、約２６００℃〜約２９００℃、約２７００℃〜２９００℃、約２７００℃〜２８００℃、約２７００℃〜２８００℃、及び約２７４０℃〜２７９０℃の範囲の温度で行うことができる。アブレーションは約２７６５℃で行うことが好ましい。
【００３６】
プラズマアブレーション工程（ｃ）の期間は、約１．０秒〜５．０秒、１．５秒〜約４．５秒、２．０秒〜約４．０秒、及び約２．５秒〜約３．５秒であり得る。効果的なアブレーション温度に達するのに要する時間は、約０．１秒〜約０．５秒、０．２秒〜約０．４秒、又は約０．３秒であり得る。
【００３７】
当該方法は、（ｄ）超音波処理静電集塵器中にアブレート粒子を沈殿させる工程も包含し得る。当該方法は、（ｄ）超音波処理静電集塵器中にエーロゾル生成物を沈殿させる工程も包含し得る。集塵器は、低濃度の適切な界面活性剤とともに純水を含み得る。界面活性剤は、デオキシコール酸ナトリウムを含み得るが、しかし注射に適した任意の界面活性剤を含み得る。
【００３８】
当該方法は、実質的非電解質の付加を伴う水性分散液として沈殿物質を貯蔵する工程も包含し得る。好ましくは分散液は、低濃度の弱酸性緩衝液中、例えば３００マイクロモル・クエン酸二水素ナトリウム、ｐＨ４．１中に貯蔵される。生成物中に汚染として存在する可溶性過テクネチウム酸塩陰イオンのレベルは、定性測定値として用いられ得る。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を用いて、生成物中の総放射能（可溶性プラス微粒子）と比較した可溶性過テクネチウム酸塩のパーセンテージを確定し得る。
【００３９】
ここで、本発明の好ましい形態を添付図面を参照して説明する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４０】
［好ましい実施形態及びその他の実施形態の説明］
本発明の好ましい一実施形態では、ガンマ・シンチグラフィーにより、そして他の同位体の封入によるインプリケーション療法により、診断的医学画像に適した特質改善を示すテクネチウム複合物のような放射性同位体複合物の改良型製造方法が提供される。
【００４１】
本発明のための適切なテクネチウム複合物の一例は、ＰＣＴ／ＡＵ９８／００５８２（国際公開第９９／０４８２７号）に開示されている。テクネガスは、９９ｍＴｃ金属の微小結晶を完全に封入する炭素の複数の被覆層（厚みが２〜１０原子で変わる）を各々が含む複数の別個の粒子から成る作用物質である。粒子は、１０〜５００ナノメートルの直径を有する安定不活性疎水性粒子である。フィブリンライト（FibrinLite）は、これらの粒子の水性分散液を含み、これは、例えば８００ｎｍ、４７０ｎｍ及び２２０ｎｍの公称カットオフ値の親水性膜フィルターによりサイズ分別され得る。粒子は、高速遠心分離により沈殿され、撹拌により再分散され、このようにして便利な分離又は精製プロセスを可能にする。フィブリンライト分散液中の粒子は電解質の付加時に凝集して（図９、図１０及び図１１参照）、したがって濾過による完全分離を可能にする。
【００４２】
本発明の方法の好ましい実施形態の工程は、図２に示されるようなものであり得る。方法２０は、テクネチウムをるつぼにローディングする初期工程（２１）、ローディングされたるつぼを予熱する工程（２２）、テクネガス粒子のフラッシュ発光（２３）、水中での粒子捕捉（２４）、及び注射用ナノ粒子の処方（２５）を包含し得る。これらの工程の各々は、本明細書中で以後、さらに詳細に考察される。生成されたナノ粒子の純度及びサイズは、用いられる生成条件によって大いに変わることが判明した。
【００４３】
工程１：るつぼローディング（２１）
テクネチウム同位体は、モリブデン崩壊発生器のアルミナ・マトリックスから塩水で溶離された過テクネチウム酸ナトリウムとして市販されている。図３は、ローディングに適した米国特許第５，２２８，４４４号に開示されているタイプのるつぼ３０を例示する。米国特許第５，２２８，４４４号の開示内容は、相互参照により本明細書中で援用される。
【００４４】
食塩水中のテクネチウム同位体を用いて、以下の２つの方法により適切な黒鉛るつぼをローディングし得る。
【００４５】
蒸発法：テクネチウム生成器溶離液が十分に特異的な活性、例えば１００ｍＣｉ／ｍＬを有する場合には、るつぼ３０は、単にるつぼ３０中に１００マイクロリットルの生成器溶離液を入れ、そしてるつぼ３０の注意深い調節された抵抗加熱により食塩水を蒸発乾燥することによりローディングし得る。この技法は、米国特許第５，２２８，４４４号に開示されている。
【００４６】
電解濃縮法：この方法により、低溶離液活性を有するテクネチウム生成器から同位体を供給することができる。この方法から生成されるナノ粒子は、米国特許第５，２２８，４４４号に記載された蒸発法より低レベルの過テクネチウム酸汚染（例えば＜５％）を有することが判明した。
【００４７】
図４は、本発明の一方法に利用される第１の実施形態の電解濃縮器３３の断面図である。るつぼ３４は、電解濃縮器３３の陰極を構成し、２つの嵌め合い部品３７、３８から形成されるチャンバ３６の内側のシリコーンゴムガスケット３５上に配置される。ストッパ３９及び圧力調整ねじ４０により、るつぼ３４は適所に保持される。電解槽の陽極は、流体送達管の中心を上方に延びる微細白金線４１から成る。流体送達管は、ポリカーボネートインサート４４を介してルアーテーパー液体注入管４３と連通する。陽極は、ねじインサート４２を介して電源に接続される。同位体食塩溶液がチャンバ３６に圧送されて、ルアー排出テーパー４５を介してリザーバ（図示せず）に出て、そこで再循環される。外殻部３７、３８は、テフロン又はテフロン被覆材料から形成され得る。
【００４８】
図４ａ及び図４ｂは、るつぼの陰極の構成をさらに詳細に示し、図４ａは側面図を、図４ｂは上面図を示す。るつぼ３４は、シリコーンゴム４９によりるつぼ３４に対して適所に保持される白金線接点４７と相互連結される。上記線は接触ねじ４８に取り付けられ、これは負の電源入力を形成する。
【００４９】
電解濃縮器として開示された構成を利用すると、テクネチウムの同位体は、電気分解及び連続ポンピングの組合せ作用により黒鉛るつぼの内表面上に濃縮されることが判明した。このオペレーションの詳細は、以下の表Ｉに示される：
【００５０】
【表１】
2008539172.tif 000003
【００５１】
テクネチウム生成器からの塩水溶離液は、蠕動ポンプの圧力下で多孔性黒鉛るつぼ３４の壁を通して連続的に循環される。るつぼ３４は電解槽の陰極を形成し、そして陽極は、るつぼ３４の開口部に配置される微細白金線４１から成る。放射性核種が、るつぼ開口部内の黒鉛表面に沈着する。るつぼ３４中の放射性核種の蓄積は、好都合なことに、例えば管回路の２〜３のループ上に或いは流体リザーバに隣接して配置されるガイガー計数器を用いて、循環液からの放射能の消失によりモニタリングされ得る。
【００５２】
電解濃縮器３３ａの第２の実施形態は、るつぼ３４からの食塩水の流れを可能にする排出管５０の提供以外は、電解濃縮器３３の第１の実施形態と類似する。電解濃縮器の第１の実施形態に関する場合と同一の参照符号を用いて、電解濃縮器３３ａの第２の実施形態の同一の又は類似の要素項目を示す。
【００５３】
電解濃縮器３３ａは、電解濃縮器３３の第１の態様で作製される調製物中に見出されるより一様に過テクネチウム酸塩汚染のレベルが低いフィブリンライトの生成を可能にする。これは、オートクレーブ処理による滅菌中にナノ粒子から多少のさらなる過テクネチウム酸塩が放出されるため、フィブリンライト生成のために特に重要である。電解濃縮器のるつぼローディングの第２の実施形態を用いて生成されるフィブリンライトは、オートクレーブ処理の際により少ない遊離過テクネチウム酸塩を放出し、したがって、ナノ粒子は大きな熱安定性を有すると考えられる。
【００５４】
電解濃縮器のローディングの第２の実施形態により生じる優れた結果は、るつぼ表面の特定の状態調節プロセスに寄与する。るつぼ３４の表面状態調節は、放射性核種のローディング前に電解プロセスにより濃縮器３３ａ中で達成される。
【００５５】
電解濃縮器３３、３３ａの使用は、テクネガス及びフィブリンライト両方の生成において以下の３つの有用な特徴を提供するとして、すでに実証されている：
１）炭素るつぼ中の電解濃度の放射性核種は、より弱い電源であるモリブデン崩壊発生器から、そして年数のためにより弱い発生器からの、テクネチウム同位体のかなり弱い電源の使用を可能にする。
２）電解濃度の放射性核種は選択的であり、即ちそれは、るつぼ中の担体塩化ナトリウムの濃縮を生じない。それに反して、多数回の蒸気ローディングによるるつぼ中の放射性核種の濃度は、塩の外被（encrustation）が適正なるつぼ機能を妨害するような程度まで塩化ナトリウムを濃縮する。
３）炭素るつぼの電解質ローディングは、遊離非封入過テクネチウム酸塩による汚染が少ないテクネガス及びフィブリンライトを生じる。
【００５６】
電解濃縮器の第２の実施形態は、フィブリンライトの過テクネチウム酸塩汚染のさらなる低減を提供し、これは、オートクレーブ処理後に特に顕著である。
【００５７】
電解濃縮器３３ａの第２の実施形態に関するフローセルは、図１４に示される。電解濃縮器３３ａは、電解濃縮器３３の第１の実施形態にも示されるように、中心に位置付けられる白金針線電極４１上に位置する倒立炭素るつぼ(inverted carbon crucible:ICC)３４を含む（図４参照）。しかしながら電解濃縮器３３ａの第２の実施形態では、微小排出管５０は、管５０の第１の端部がるつぼ空洞の上部の真下に置かれ、そして第２の端部がるつぼ空洞のベースの下に置かれるよう、倒立炭素るつぼ４１及びシリコーンゴムガスケット３５により画定されるるつぼ空洞内部に位置する。使用に際して、流体はるつぼ空洞の屋根又は上部の真下から出て、そしてシリコーンゴムガスケット３５を通って流動して、管の第２の端部でチャンバ３６中に出る。これは、図４に示されるような電解濃縮器３３の第１の実施形態で必要とされるように、るつぼの多孔性黒鉛壁を通した強制輸送のための要件を伴わずに電解槽を通した流体の高流量を可能にする。
【００５８】
本発明の電解濃縮器３３ａの第２の実施形態は、電解濃縮器３３の第１の実施形態で作製される調製物中に見出されるより一様に過テクネチウム酸塩汚染のレベルが低いフィブリンライトの生成を可能にする。これは、オートクレーブ処理による滅菌中にナノ粒子から多少のさらなる過テクネチウム酸塩が放出されるため、フィブリンライト生成のために特に重要である。電解濃縮器３３ａの第２の実施形態のるつぼローディングを用いて生成されるフィブリンライトは、オートクレーブ処理の際により少ない遊離過テクネチウム酸塩を放出し、したがって、ナノ粒子は大きな熱安定性を有すると考えられる。
【００５９】
電解濃縮器３３ａの第２の実施形態のるつぼローディングにより生じる優れた結果は、るつぼ３４の表面の特定の状態調節プロセスに寄与する。るつぼ３４の表面状態調節は、放射性核種のローディング前に電解プロセスにより電解濃縮器３３ａ中で達成される。
【００６０】
電解濃縮器３３ａの第２の実施形態は、電解槽を通したより高速の食塩水流量を可能にすることにより、るつぼ表面の状態調節のために必要とされるように、より高い電流密度の使用を可能にする。電解濃縮器３３の第１の実施形態では、濃縮器の高速流量は、るつぼ３４の多孔性黒鉛壁を通して食塩水が出るような用件のため、得られない。食塩水排出管５０は、電解槽の屋根又は上部の近くに、しかし接触せずに配置され（即ち倒立るつぼのベース）、そして非伝導性、耐熱性ポリマーから作られるべきである。
【００６１】
ローディング前に、るつぼ３４の表面は先ず、るつぼ３４の黒鉛表面が状態調節されて放射性核種が沈着する炭素のより大きな有効面積を提供するように、電解濃縮器３３ａの第２の実施形態に置いて電解的に処理される。この作用を達成するために、二重電源（図示せず）が提供され、これは、るつぼ状態調節のためのパルス大電流、及び放射性核種のローディングのための定弱電流の両方を供給し得る（表ＩＩ参照）。同様に、パルス電流によるるつぼ状態調節中に高速で、及び放射性核種ローディング中に低速で電解槽を通して流体を圧送し得る蠕動ポンプが提供される（表ＩＩ参照）。
【００６２】
るつぼの状態調節処理はかなりの熱を生じるため、るつぼ表面の外表面全体に冷却気流が提供される。空気は、小型電気ポンプにより濃縮器のチャンバを通り引き込まれる。
【００６３】
るつぼの状態調節及びローディングのための適切な条件を、以下の表ＩＩに示す。
【００６４】
【表２】
2008539172.tif 000004
【００６５】
操作についての全説明
るつぼの状態調節及びローディングは、以下の３つの工程で実行される；
１．黒鉛マトリックスの内部空間を疎水性にし、したがってローディング中のるつぼの本体を通る食塩水輸送を低減するためのるつぼの炭化水素処理。
２．黒鉛の有効表面積を拡大するための電解的状態調節。
３．るつぼ空洞の表面上への同位体の電解的ローディング。
【００６６】
最初の２つの工程は、るつぼが必要とされる少なくとも２又は３日前に実行され得る。
【００６７】
炭化水素処理
１）「石油エーテル」中のパラフィン油の溶液１２５マイクロリットル（例えばpetエーテル１００ｍＬ当たりパラフィン油５０マイクロリットル）をるつぼに充填する。
２）ホットプレート上１０ｃｍでの空気上向き通風でるつぼを注意深く「乾燥」する。
【００６８】
電解的状態調節
１）るつぼ空洞が封止円板上に置かれるよう、濃縮器のリムの２つの開口部間に逆さまにるつぼを配置する。空洞は食塩水流のための入口及び出口の、並びに食塩水入口と同軸である白金陽極の上に置かれる。るつぼの一端は、テフロンリムの開口部で白金線と電気的接触を成す。
２）リムの上に濃縮器の蓋を注意深く置き、それをねじ下げて、次に、るつぼ空洞壁を封止円板に押す中心の白色圧力ねじ（white pressure screw）を静かに締める。
３）注射器を用いて、Ｔ接合部を通してポンプ回路中に３．０ｍＬの食塩水を導入する。蠕動ポンプを開始し、食塩水が７０ｍＬ／時間で循環するよう調整する。
４）濃縮器チャンバを通して空気を引き込む空気ポンプのスイッチを入れることにより、るつぼの空冷を開始する。
５）パルスＤＣ電源を入れて、ピーク電流を６００ｍＡに調整する。
６）タイマーを３０分間作動するようセットする。終了時に電流及び両ポンプを停止し、分解する。
【００６９】
同位体の電解的ローディング
１）食塩水Ｔｃ９９ｍ溶離液（８０％）及びエタノール（２０％）を有する投入流体（charge fluid）を作製して、例えば容積を２．５ｍＬとする。線量計（dose calibrator）を用いて放射能を測定する。
２）状態調節したるつぼを組み立てて、上記のような濃縮器に蓋をする。
３）Ｔバルブを介して接続された遮蔽注射器（shielded syringe）で同位体溶液をポンプ回路中に導入する。流量を５ｍＬ／時間に調整する。
４)気流ポンプをオンにして、冷気を濃縮器チャンバを通して引き込む。
５）定電流ＤＣ電源を入れて、８０ｍＡに調整する。
６）タイマーを４５分間セットする。終了時に、電源、蠕動ポンプ及び気流ポンプを切る。分解し、線量計を用いてローディングしたるつぼの放射能を測定する。
【００７０】
結果
電解濃縮器の第１の実施形態（「ＭｋＩ濃縮器条件」）を用いた１０５フィブリンライト調製物、及び電解濃縮器の第２の実施形態（「ＭｋＩＩ濃縮器条件」）を用いた１９調製物に関する結果を、図１５の２つのグラフに示す。
【００７１】
特に、図１５は、ＭｋＩ及びＭｋＩＩ濃縮器るつぼローディング条件で、オートクレーブ処理の前（上グラフ）及び後（下グラフ）のフィブリンライト調製物の過テクネチウム酸塩汚染を示す。
【００７２】
フィブリンライト集塵器流体中の過テクネチウム酸塩汚染を図１５の上方の百分位数グラフに示し、そしてオートクレーブ処理したフィブリンライト中の過テクネチウム酸塩汚染を図１５の下方グラフに示す。
【００７３】
電解濃縮器の第１の実施形態を用いるＭｋＩ濃縮器条件は、中央値０．８２％（四分位数範囲（ＩＱＲ）０．６１％〜１．２％）過テクネチウム酸塩汚染を有するフィブリンライト集塵器流体を生じた。
【００７４】
電解濃縮器の第２の実施形態を用いるＭｋＩＩ濃縮器条件は、中央値０．６３％（ＩＱＲ０．４％〜０．９％）を生じた。マン・ホイットニー検定は、ＭｋＩＩ条件を用いた過テクネチウム酸塩汚染における有意の低減が存在する（ｐ＝０．０１９）ことを示した。
【００７５】
この差は、過テクネチウム酸塩汚染がオートクレーブ処理後のフィブリンライトで測定された場合、かなり大きかった。ＭｋＩ濃縮器条件を用いて生成されたオートクレーブ処理されたフィブリンライトは４．６％（ＩＱＲ３．３５％〜６．９３％）という中央値の過テクネチウム酸塩汚染を示したが、一方、オートクレーブ処理されたＭｋＩＩフィブリンライトに関しては、中央値は２．６３％（ＩＱＲ１．９３％〜４．７１％）に過ぎなかった。マン・ホイットニー検定は、ＭｋＩＩ濃縮器条件を用いて成されたオートクレーブ処理されたフィブリンライト中の過テクネチウム酸塩汚染において、高度に有意の低減が存在する（ｐ＝０．０００８）ことを示した。
【００７６】
工程２：ローディングるつぼの予熱（２２）
るつぼローディング後及び粒子生成前の注意深く制御された予熱する工程は、高温でるつぼからその後にプラズマアブレートされるナノ粒子の性質に及ぼす顕著な作用を有し、したがって重要な工程とみなされる、ということが意外にも判明した。予熱工程中、担体、例えば塩化ナトリウムは、好ましくは不活性ガス、例えばアルゴンの流れの中への、適温で所定時間の間の蒸発により、除去される。以下の表ＩＩＩ中に略記する条件が、塩化ナトリウムに適していることが判明した。他の担体に関しては、立ち上がり時間及び温度の適切な変動を伴って、プロトコールに従い得る。担体の沸点は、るつぼからの同位体の損失をもたらす温度範囲より低くなければならない。
【００７７】
【表３】
2008539172.tif 000005
【００７８】
適切な条件（即ち、１６８５℃、１５秒間）を、表ＩＩＩに示す。るつぼの加熱及び不活性ガスパージによる塩化ナトリウム蒸発は、好ましくは、米国特許第５，０６４，６３４号（相互参照により本明細書中で既に援用されている）に以前に開示された種類の適切に改良された装置で実行される。
【００７９】
特に、予熱工程の持続時間が下記に影響を及ぼすということは、これまでは理解されていなかった。
【００８０】
１．プラズマアブレーション中のるつぼからの炭素放出
塩化ナトリウムの沸点（例えば１６８５℃）より高いが、熱電子プラズマを誘導するために用いられる温度（例えば２７５０℃）より低い温度で少なくとも５秒間るつぼを予熱する工程は、るつぼからその後アブレートされる遊離炭素の量を顕著に低減することが判明した。適切な予熱工程は、ほぼ光学的に透明である水性ナノ粒子分散液を生じ、そして注射用製品として用いるのに適した既知のサイズ範囲のナノ粒子分画を得るための濾過を促進する。
【００８１】
２．ナノ粒子分散液中の過テクネチウム酸塩汚染レベル
少なくとも５秒間るつぼを予熱する工程は、ナノ粒子分散液を汚染している水溶性過テクネチウム酸塩標識のレベルの有意の低減も生じる。るつぼの十分な予熱後に生じるナノ粒子は、加熱滅菌に対するより大きな安定性を有する、即ち、オートクレーブ処理中にこれらのナノ粒子懸濁液から溶液中に放出される遊離過テクネチウム酸塩標識は少ない、ということが判明した。図５は、それぞれ異なる予熱継続時間において、オートクレーブ処理後の最終ナノ粒子分散液の過テクネチウム酸塩汚染のレベルに及ぼするつぼ予熱の継続時間の影響を表す種々の曲線のグラフである。異なるるつぼからの調製物がオートクレーブ処理された後に一連の遊離過テクネチウム酸塩汚染が認められるが、一方、この範囲は１５秒の期間まで、予熱時間の増大に伴って減少する。
【００８２】
３．生成されるナノ粒子のサイズ
例えば２０秒間のるつぼの予熱延長は、特に４５０ｎｍより小さい小粒子分画中に存在する放射性標識の割合を増大する、ということが判明した。図６は、示されているようなカットオフ値を有する親水性膜フィルターを通過する放射能のパーセンテージとして測定される、生成されるナノ粒子のサイズに及ぼするつぼ予熱の持続時間の影響の結果を示すグラフである。１５〜２０秒の予熱工程を用いて、５つの異なるるつぼから独立して生成されたナノ粒子調製物からの３つのフィルター分画における６０〜６２（％）を、放射性標識の分布は示される。
【００８３】
工程３：粒子生成（２５）
電子サーボ装置により、図７に示す加熱プロフィール従って、工程２からの前処理るつぼを３秒間、２７４０〜２７９０℃（７１）までフラッシュ加熱して、この装置は、迅速立ち上がり時間７２（例えば０．３秒）と、その後の例えば２７６５℃±１５℃を所定加熱期間にわたって保持する平坦なプラトー７１を特徴とするしっかり調節されたるつぼ加熱プロフィールを生じた。これらの条件は、米国特許第５，０６４，６３４号の装置の電子制御装置を改良することにより生成し得る。好ましい実施形態の加熱レジメンは、米国特許第５，０６４，６３４号のものとは異なり、米国特許第５，０６４，６３４号の場合は要するに固体放射性核種を含有する炭素るつぼの２２００℃への抵抗加熱のみを記載するが、一方、好ましい実施形態は、るつぼの予熱及びナノ粒子放出前の担体除去を含み、そして熱電子プラズマ誘導及び粒子アブレーション中の温度は、望ましい条件の以下の表ＩＶに示されるようなかなり高い温度範囲にしっかり維持される。
【００８４】
【表４】
2008539172.tif 000006
【００８５】
図７は、２８００℃で２．５秒間の、黒鉛るつぼのＡＣプラズマアブレーション調節のための実際の温度プロフィールを示す。アブレーション温度を満たすための迅速立ち上がり時間７２（０．３秒）に注目されたい。
【００８６】
校正光高温計を用いて、温度を測定した。
【００８７】
工程４：水中の粒子捕捉（２４）
図１に示したように、フラッシュ加熱るつぼ２から放出される蒸気粒子は、直ちに、アルゴン流４中で極めて低濃度の界面活性剤、例えば１０マイクロモルのデオキシコール酸ナトリウムのみを含有する純水を投入された超音波処理静電集塵器５まで運び去られる。この界面活性剤は静脈内注射での使用に関して米国食品医薬品局（ＦＤＡ）に認可されているということに留意されたい。集塵器は米国特許第５，７９２，２４１号に開示されているようなものあってもよく、図８に概略的に示されている。
【００８８】
集塵器は、以下の表Ｖに従って操作され得る。
【００８９】
【表５】
2008539172.tif 000007
【００９０】
このタイプの集塵器を用いて、るつぼから放出されるナノ粒子を安定水性分散液中に分散し得る。界面活性剤は、懸濁液の安定性を増大するために水中に付加され得るが、しかし極めて低イオンの強度条件（例えば１００マイクロモル未満）のみが用いられるべきである。他の界面活性剤は、それらがヒトの静脈内注射に適している場合、用いられ得る。分散液は薬学的に許容可能であるか（特にヒトに用いる場合）、又はそれが動物への注射を意図される場合、獣医学的に許容可能であり得る。
【００９１】
工程５：注射用ナノ粒子の処方（２５）
水中の最終ナノ粒子分散液の安定性は、イオン強度及びｐＨによることが判明した。ナノ粒子に電解質を付加して最終濃度が２〜３ミリモルより高くなると、４５０ｎｍ親水性膜フィルターによる放射性標識の保持の顕著な増大により立証されるように、ナノ粒子の迅速な凝集が生じる。例示的な結果は、図９〜図１１に示されており、図９は、４５０ｎｍの公称カットオフを有するフィルターを使用するナノ粒子の混合セルロースエステル（ＭＣＥ）膜濾過に及ぼす塩化ナトリウム濃度の影響を示し、図１０は、ナノ粒子のＭＣＥ膜濾過に及ぼすトリス−酢酸塩及びグルコース濃度の影響を示し、そして図１１は、ナノ粒子のＭＣＥ膜濾過に及ぼすクエン酸二水素ナトリウム濃度の影響を示す。非電解質、例えばグルコースの付加は凝集を誘導せず、したがって、所望により、静脈内注射用の等浸透圧モル濃度の処方物を提供するために用いられ得る。
【００９２】
ナノ粒子の集結度はわずかに酸性のｐＨ、例えばｐＨ４．０を維持することによって変わることも判明した。これは、遊離過テクネチウム酸塩の放出を最小限にするために、オートクレーブ処理中は特に重要であることが判明した。図１０は、ｐＨ４．０及びｐＨ１０でのナノ粒子調製物のオートクレーブ処理後に見出された遊離過テクネチウム酸塩汚染のレベルを示す。図は、遊離過テクネチウム酸塩の放出として測定される１２１℃での２０分間のオートクレーブ処理中のナノ粒子の安定性に及ぼすｐＨの影響を示す（ＴＬＣ法）。遊離過テクネチウム酸塩の値は、オートクレーブ処理されていない粒子（Ｐｅｒｔｅｃｈ％）、オートクレーブ処理された粒子（オートクレーブＰｅｒｔ％）、ｐＨ４．０緩衝液とともにオートクレーブ処理された粒子（Ｐ％  Ａｕｔｏｃｌ  ｐＨ４．０）、並びにｐＨ１０．０緩衝液とともにオートクレーブ処理された粒子（Ｐ％  Ａｕｔｏｃｌ  ｐＨ１０．０）に関して百分位数グラフに示されている。
【００９３】
したがってナノ粒子に関する好ましい処方方法は、集塵器からの収集直後に、極めて低濃度の弱酸性緩衝液をナノ粒子分散液、例えばｐＨ４．１で最終濃度３００マイクロモルのクエン酸二水素ナトリウムに付加することである。
【００９４】
図６は、５つの異なるるつぼを用いて、１５秒及び２０秒の予熱期間で作製されたナノ粒子調製物中の放射能の粒子サイズ分布を示す。親水性ＭＣＥ膜フィルターを用いて、分画を得た。２０秒間のローディングされたるつぼの予熱後にナノ粒子が生成される場合、より高い割合の放射能がフィルターを通過する、ということに留意されたい。大多数の放射能は直径４５０ｎｍ未満の粒子中に存在し、そしてこの分画は静脈内注射用のナノ粒子のルーチン処方物として用いられるのが好ましい。
【００９５】
ナノ粒子生成物に関する品質制御
ナノ粒子調製物中の過テクネチウム酸塩汚染のレベルは、固定相としてシリカゲルを、そして移動相として例えばメチルエチルケトン（ＭＥＫ）又は標準生理食塩水を用いて、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により好都合に且つ迅速に測定される。オリジンに残存する放射能は粒子中に存在する固定放射能（immobile radioactivity）の測定値を提示し、一方、移動最前部の放射能は、ＴＬＣに適用された総放射能のパーセンテージとして表わされ得る遊離過テクネチウム酸塩（Ｐ％）の測定値を示す。集塵器流体及びオートクレーブ処理されたナノ粒子中の過テクネチウム酸塩汚染に関する典型的な値は、図１２に示したように、それぞれ＜１．５％及び＜５％である。
【００９６】
しかしながら、遊離過テクネチウム酸塩だけでなく、加水分解可能種、例えばテクネチウムカーバイドも、ナノ粒子エーロゾル及び分散液の汚染物質であり得る。したがってｐＨ４．０でのオートクレーブ処理及びｐＨ１０．０でのオートクレーブ処理後のナノ粒子分散液中に存在する遊離過テクネチウム酸塩間の差は、加水分解可能な同位体標識汚染物質の有用な測定値である。非ナノ粒子種、例えば過テクネチウム酸塩の総レベルは、全放射能の７％未満であるべきである。
【００９７】
親水性膜フィルターによるサイズ分別
適切な界面活性剤、例えば１０マイクロモルデオキシコール酸ナトリウムを用いて処方されたナノ粒子懸濁液は、例えば混合セルロースエステル（ＭＣＥ）から作製される、そして既知の孔サイズ、例えば４５０ｎｍを有する親水性膜を含むシリンジフィルターを通して濾過され得る。
【００９８】
処方されたナノ粒子中に存在する放射能の大多数は、ＭＣＥタイプの４５０ｎｍシリンジフィルターを通過するはずである。この膜を通過する放射性標識の割合は、るつぼの予熱工程の継続時間に関連する。
【００９９】
フィブリンライト分散液の安定性−溶質の付加
ナノ粒子への電解質の付加は、親水性膜フィルターによる放射性標識の保持の顕著な増大として明白な、粒子電荷の部分的中和及びナノ粒子の凝集を引き起こす。したがってナノ粒子が生理食塩水（１５０ｍＭ塩化ナトリウム）中の希釈物である場合、放射性粒子は、図６に示されるように４５０ｎｍ膜フィルターにより事実上定量的に除去され得る。この多孔性フィルターによる５０％保持を生じるために必要なのは、７〜１０ｍＭ塩化ナトリウムに過ぎない。同様の作用は、トリス‐酢酸塩（ｐＨ７．５；１５ｍＭで５０％保持；図１０）及び酸性クエン酸塩（ｐＨ４．０；３ｍＭで５０％保持；図１１）緩衝液を用いて観察されたが、一方、非電解質、例えばグルコースは、ナノ粒子の有意の凝集を生じることなく、等浸透圧モル濃度、即ち５％まで付加されることができた（図１０）。ナノ粒子は、１ｍＭまでの濃度、即ち集塵器中の界面活性剤としてルーチンに用いるために選択される濃度の１００倍の濃度で、デオキシコール酸ナトリウムにより凝集されない（データは示さず）。
【０１００】
ナノ粒子へのポリイオンの付加は、ポリイオンの電荷によって、応答における顕著な差を明示する。ナノ粒子が可溶性ポリ陽イオン、例えば硫酸プロタミンで処理される場合、極低いプロタミン濃度、例えば０．４マイクログラム／ｍＬであっても、粒子は定量的に凝集し、そして４５０ｎｍフィルターにより除去される。これはおそらくは、ポリ陽イオンによるナノ粒子の架橋のためであると思われる。これに対比して、ナノ粒子が可溶性ポリ陰イオン、例えば硫酸デキストランで処理される場合には、相対的に高濃度のポリ陰イオン、例えば１００マイクログラム／ｍＬであっても、４５０ｎｍフィルターによる放射性粒子の保持は増大されない。
【０１０１】
本発明の好ましい形態を上記で説明してきた。本発明は、上記の特定の実施形態（複数可）に限定されるものではない、と理解されるべきである。本発明の範囲を逸脱しない限り、当業者に明らかな修正及び変更が成され得る。
【図面の簡単な説明】
【０１０２】
【図１】本発明によるテクネチウムを含む複合物生成のプロセスを示す図である。
【図２】本発明による一方法の一実施形態に関与する工程を示す図である。
【図３】本発明の一方法に利用されるるつぼの拡大図を示す図である。
【図４】本発明の一方法に利用される第１の電解濃縮器の断面図である。
【図４ａ】図４で示された電解濃縮器中の陰極とのるつぼの相互連結をさらに詳細に示す図である。
【図４ｂ】図４で示された電解濃縮器中の陰極とのるつぼの相互連結をさらに詳細に示す図である。
【図５】分散液のオートクレーブ処理後に見出された遊離過テクネチウム酸塩パーセンテージに関するるつぼ予熱の結果を示すグラフである。
【図６】生成されたナノ粒子のサイズに関するるつぼ予熱の結果を示すグラフである。
【図７】アブレーションに関する加熱プロフィールを示す図である。
【図８】本発明の一方法に利用される集塵器を模式的に示す図である。
【図９】生じるナノ粒子分散液生成物に及ぼす塩化ナトリウム濃度の影響を示す図である。
【図１０】生じるナノ粒子分散液生成物に及ぼすトリス−酢酸塩及びグルコース濃度の影響を示す図である。
【図１１】生じるナノ粒子分散液生成物に及ぼすクエン酸二水素ナトリウム濃度の影響を示す図である。
【図１２】オートクレーブ処理中のナノ粒子安定性に及ぼすｐＨの影響を示す図である。
【図１３】ナノ粒子分散液生成物に及ぼすポリイオンの影響を示す図である。
【図１４】本発明の別の方法において利用される第２の電解濃縮器の断面図である。
【図１５】図４に示したような電解濃縮器の第１の実施形態を用いる１０５フィブリンライト調製物、及び図１４に示したような電解濃縮器の第２の実施形態を用いる１９調製物の結果の２つのグラフである。
【図１】
2008539172.tif 000008
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図４ａ】
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【図４ｂ】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【手続補正書】
【提出日】平成19年2月14日(2007.2.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
注射用放射性組成物の生成方法であって、
（ａ）固体形態の放射性同位体及び担体を炭素るつぼ上に沈着させる工程と、
（ｂ）前記固体形態の放射性同位体及び担体を予熱する工程であって、それにより該担体を除去する、予熱する工程と、
（ｃ）放射性粒子及び前記炭素るつぼの一部をプラズマアブレートする工程と、を有する、注射用放射性組成物の生成方法。
【請求項２】
前記放射性粒子がテクネチウムを実質的に含む、請求項１に記載の注射用放射性組成物の生成方法。
【請求項３】
前記担体が塩化ナトリウムを実質的に含む、請求項１に記載の注射用放射性組成物の生成方法。
【請求項４】
前記予熱が前記担体を蒸発させるには十分であるが、放射性同位体含有種をアブレートするには不十分である、請求項１に記載の注射用放射性組成物の生成方法。
【請求項５】
前記予熱が実質的に５〜２５秒間、実質的に１２００〜１８００℃の範囲である、請求項１に記載の注射用放射性組成物の生成方法。
【請求項６】
前記予熱が実質的に１６８５℃である、請求項５に記載の注射用放射性組成物の生成方法。
【請求項７】
周囲温度から実質的に１６８５℃までの前記予熱の立ち上がり時間が０．４〜１．５秒以内に起こる、請求項１〜６のいずれか一項に記載の注射用放射性組成物の生成方法。
【請求項８】
前記立ち上がり時間が実質的に１．２５秒である、請求項７に記載の注射用放射性組成物の生成方法。
【請求項９】
アルゴン雰囲気下で行われる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の注射用放射性組成物の生成方法。
【請求項１０】
前記プラズマアブレーションが約２７４０〜約２７９０℃の範囲の温度で起こる、請求項１〜９のいずれか一項に記載の注射用放射性組成物の生成方法。
【請求項１１】
前記アブレーションが約２７６５℃で起こる、請求項１０に記載の注射用放射性組成物の生成方法。
【請求項１２】
前記プラズマアブレーションが実質的に２．５〜３．５秒である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の注射用放射性組成物の生成方法。
【請求項１３】
（ｄ）超音波処理静電集塵器中に前記アブレーションされた粒子を沈殿させる工程をさらに包含する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の注射用放射性組成物の生成方法。
【請求項１４】
前記集塵器が低濃度の界面活性剤とともに水を含む、請求項１３に記載の注射用放射性組成物の生成方法。
【請求項１５】
前記界面活性剤がデオキシコール酸ナトリウムを含む、請求項１４に記載の注射用放射性組成物の生成方法。
【請求項１６】
沈殿物質に実質的非電解質を貯蔵する工程をさらに包含する、請求項１５に記載の注射用放射性組成物の生成方法。
【請求項１７】
低濃度の弱酸性緩衝液中に沈殿物質を貯蔵することをさらに含む、請求項１３に記載の注射用放射性組成物の生成方法。
【請求項１８】
前記工程（ａ）が電解濃度の同位体源をさらに含む、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の注射用放射性組成物の生成方法。
【請求項１９】
前記炭素るつぼが電解槽の陰極として作用する、請求項１８に記載の注射用放射性組成物の生成方法。
【請求項２０】
前記電解槽の陽極が前記るつぼにより形成される空洞中に置かれる白金線を含む、請求項１９に記載の注射用放射性組成物の生成方法。
【請求項２１】
既知の孔サイズの親水性膜を通す濾過を用いるナノ粒子をサイズ分別する工程をさらに包含する、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の注射用放射性組成物の生成方法。
【国際調査報告】
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