(57)【要約】  本発明は、置換されたピロロピリジン、これらを含有する組成物、これらの製造方法及びその使用に関する。本発明は、特に、ピロロピリジンの調製、これらを含有する組成物、それらの製造方法及び、医薬としての、特に抗癌剤としてのこれらの使用に関する。2008539211.tif 000077
2008539211.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式（Ｉ）に対応する生成物。
【化１】
2008539211.tif 000072
（式中、
１）Ａ及びＡｒは、アリール、ヘテロアリール、置換されたアリール、置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキルからなる群から独立に選択され；
２）Ｌは、結合、ＣＯ、ＮＨ、ＣＯ−ＮＨ、ＮＨ−ＣＯ、ＮＨ−ＳＯ、ＮＨ−ＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨ−ＣＨ２、ＣＨ２−ＮＨ、ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ、ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２、ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ、ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨ、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ、ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ、ＮＨ−ＣＯ−Ｏ、Ｏ−ＣＯ−ＮＨからなる群から選択され：
３）Ｙ及びＺの中から得られる一方がＮ及びＮＯから選択され、並びにＹ及びＺの中から得られる他方がＣ（Ｒ５）であり、並びにＷがＣ（Ｒ６）であり：
４）Ｒ１、Ｒ５及びＲ６は、各々独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｒ２、ＣＮ、Ｏ（Ｒ２）、ＯＣ（Ｏ）（Ｒ２）、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、ＯＳ（Ｏ２）（Ｒ２）、Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、Ｎ＝Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ２）（Ｒ３）、Ｃ（Ｏ）（Ｒ２）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ２）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、Ｃ（＝Ｎ（Ｒ３））（Ｒ２）、Ｃ（＝Ｎ（ＯＲ３））（Ｒ２）、Ｓ（Ｒ２）、Ｓ（Ｏ）（Ｒ２）、Ｓ（Ｏ２）（Ｒ２）、Ｓ（Ｏ２）Ｏ（Ｒ２）、Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）からなる群から選択され；各Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アルキレン、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換されたアルキル、置換されたアルキレン、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたヘテロアリール、置換されたシクロアルキル、置換されたヘテロシクリル、アルキレン、置換されたアルキレン、置換されたアルキニルからなる群から独立に選択され；Ｒ２及びＲ３が、基Ｒ１、Ｒ５及びＲ６の１つの上に同時に存在する場合には、これらは、一緒に結合して環を形成することができ；
５）Ｒａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキルからなる群から選択される。）
【請求項２】
ＲａがＨである、請求項１に記載の生成物。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ５及びＲ６がＨ、ハロゲン、ＯＭｅ及びメチルから選択される、請求項１に記載の生成物。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ５及びＲ６がＨ及びＦから選択される、請求項３に記載の生成物。
【請求項５】
Ｒ１、Ｒ５及びＲ６がＨである、請求項４に記載の生成物。
【請求項６】
ＹがＮである、請求項５に記載の生成物。
【請求項７】
ＹがＮＯである、請求項５に記載の生成物。
【請求項８】
ＺがＮである、請求項５に記載の生成物。
【請求項９】
ＺがＮＯである、請求項５に記載の生成物。
【請求項１０】
Ａｒが、Ｒ１１（Ｒ１１は、Ｒ５と同じ定義を有する。）で置換された、フェニル、ピリジル、チエニル、フリル及びピロリルから選択される、請求項１に記載の生成物。
【請求項１１】
Ｒ１１がＨ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、ＮＨ２、ＯＣＦ３及びＣＯＮＨ２からなる群から選択される、請求項１０に記載の生成物。
【請求項１２】
Ａｒが置換されていないフェニルである、請求項１０に記載の生成物。
【請求項１３】
Ｌ−Ａが、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ａ及びＮＨ−ＳＯ２−Ａから選択される、請求項１から１２の何れか１項に記載の生成物。
【請求項１４】
Ｌ−ＡがＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ａである、請求項１３に記載の生成物。
【請求項１５】
Ａが、場合によって置換された、フェニル、ピリジル、ピリミジル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル及びベンゾチアゾリルからなる群から選択される、請求項１に記載の生成物。
【請求項１６】
Ａが、場合によって置換された、フェニル、ピラゾリル及びイソオキサゾリルから選択される、請求項１５に記載の生成物。
【請求項１７】
Ａがフェニルである、請求項１６に記載の生成物。
【請求項１８】
Ａが、アルキル、ハロアルキル、アルキレン、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール及びＳ−ヘテロアリールからなる群から選択される第一の置換基で置換され、これら置換基の各々は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロゲン及びＯ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される置換基で、場合によって置換されている、請求項１３から１７の何れか１項に記載の生成物。
【請求項１９】
Ａが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＳＯ３Ｍ、ＣＯＯＭ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ８）ＣＯ（Ｒ９）、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−（Ｒ１０）、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＣＯＯＨ、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）からなる群から選択される第二の置換基で置換されており；Ｒ８及びＲ９は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルＣＯＯＭ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルＳＯ３Ｍから独立に選択され；Ｒ８及びＲ９が、同時にＨ以外である場合には、Ｒ８及びＲ９は、結合されて、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される０から３個の複素原子を含む５員から７員環を形成することができ；Ｍは、Ｈであり、又はＬｉ、Ｎａ及びＫから選択されるアルカリ金属の陽イオンであり；並びにＲ１０は、Ｈであり、又は２から７個の炭素原子と、及びＮ、Ｏ及びＳから選択される１から３個の複素原子とを含有する、場合によって置換された非芳香族複素環である、請求項１３から１８の何れか１項に記載の生成物。
【請求項２０】
Ａが、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルで置換された、フェニル、ピラゾリル又はイソオキサゾリルであり、Ａが二置換されている場合には、２つの置換基は一緒に結合されて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０から３個の複素原子を含有する５員から７員環を形成することができる、請求項１３から１９の何れか１項に記載の生成物。
【請求項２１】
１）非キラル形態又は
２）ラセミ形態又は
３）１つの立体異性体が濃縮されている、又は
４）１つの鏡像異性体が濃縮されており、
及び、場合によって塩状態とされている、
ことを特徴とする、請求項１から２０の何れか１項に記載の生成物。
【請求項２２】
３−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−｛４−［３−（２−フルオロフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−｛４−［３−（２−メトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−｛４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−｛４−［３−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−｛４−［３−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−｛４−［３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−｛４−［３−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−｛４−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−｛４−［３−（２，５−ジメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−｛４−［３−（３−メトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−｛４−［３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−｛４−［３−（３，４−ジメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
３−｛４−［３−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−［４−（３−ｍ−トリルウレイド）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−｛４−［３−（４−フルオロフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−［４−（３−ｐ−トリルウレイド）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−｛４−［３−（４−メチル−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−｛４−［３−（４−ジフルオロメトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
３−｛４−［３−（３，５−ジメトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−｛４−［３−（２，５−ジメトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−｛４−［３−（３−フルオロフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−｛４−［３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−｛４−［３−（３−エチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
であることを特徴とする、請求項１から２１の何れか１項に記載の生成物。
【請求項２３】
３−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−７−オキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドであることを特徴とする、請求項１から２２の何れか１項に記載の生成物。
【請求項２４】
３−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−｛４−［３−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−｛４−［３−（３−クロロフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミドトリフルオロアセタート、
３−｛４−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミドトリフルオロアセタート、
３−｛４−［３−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミドトリフルオロアセタート、
３−［４−（３−ｍ−トリルウレイド）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミドトリフルオロアセタート、
３−｛４−［３−（２−アセチルアミノ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミドトリフルオロアセタート、
３−｛４−［３−（２−メトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−｛４−［３−（２−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−｛４−［３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
３−｛４−［３−（４−フルオロフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−｛４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−［４−（３−ｐ−トリルウレイド）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−｛４−［３−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−｛４−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−｛４−［３−（４−ジフルオロメトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−｛４−［３−（３，４−ジメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−｛４−［３−（３，５−ジメトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
３−｛４−［３−（２，５−ジメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−｛４−［３−（２−フルオロフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−｛４−［３−（３−フルオロフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−｛４−［３−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−｛４−［３−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−｛４−［３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−｛４−［３−（４−メチル−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−｛４−［３−（３−メトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミドトリフルオロアセタート、
３−｛４−［３．４−（３−ジメトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミドトリフルオロアセタート、
３−｛４−［３−（２，５−ジメトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミドトリフルオロアセタート、
３−［４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−｛４−［３−（４−メトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−｛４−［３−（３−クロロ−４−ジフルオロメトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−｛４−［３−（３，５−ジメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−｛４−［３−（３−エチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
であることを特徴とする、請求項１から２３の何れか１項に記載の生成物。
【請求項２５】
請求項１から２４の何れか１項に記載の式（Ｉ）の生成物又は医薬として許容される酸との該化合物の付加塩、あるいは式Ｉの生成物の水和物若しくは溶媒和物を含むことを特徴とする、医薬。
【請求項２６】
医薬として許容される賦形剤と組み合わせた、請求項１から２５の何れか１項に記載の生成物を含む医薬組成物。
【請求項２７】
キナーゼによって触媒される反応を阻害するための薬剤としての、請求項１から２４の何れか１項に記載の生成物の使用。
【請求項２８】
キナーゼが、ＦＡＫ、ＫＤＲ、Ｔｉｅ２、ＡｕｒｏｒａＡ、ＡｕｒｏｒａＢ及びＣＤＫ２から選択される、請求項２７に記載の使用。
【請求項２９】
キナーゼが、ＫＤＲ及びＴｉｅ２から選択される、請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
病的症状を治療するのに有用である医薬の製造のための、請求項１から２４の何れか１項に記載の生成物の使用。
【請求項３１】
病的症状が癌であることを特徴とする、請求項３０に記載の使用。
【請求項３２】
下記の一般式（Ｖ）の生成物：
【化２】
2008539211.tif 000073
が、以下の工程：
ａ）３位のハロゲン化、次いで、
ｂ）下記の一般式（ＩＩＩ）の生成物：
【化３】
2008539211.tif 000074
を取得するための、３位におけるＳｕｚｕｋｉカップリング、次いで、
ｃ）下記の一般式（ＩＩ）の生成物：
【化４】
2008539211.tif 000075
を取得するための、２位におけるエステルのアミド化、次いで
ｄ）３位におけるアミノフェニル基のアシル化、
に供せられることを特徴とする、請求項１に記載されている一般式（Ｉ）の生成物を調製する方法。
【請求項３３】
請求項１に記載されている一般式（Ｉ）の生成物の調製のための中間体生成物としての、下記の一般式（ＩＩ）：
【化５】
2008539211.tif 000076
（Ｒ１、Ｒａ、Ｚ、Ｙ及びＷは上記定義のとおりである。）
の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特に、新規化学的化合物、具体的には、置換されたピロロピリジンに関し、これらを含有する組成物及び医薬としてこれらの使用に関する。
【０００２】
より具体的には、第一の態様によれば、本発明は、タンパク質、特にキナーゼの活性の調節を介して、抗癌活性を有する新規の特定の置換されたピロロピリジンに関する。
【背景技術】
【０００３】
これまでのところ、化学療法において使用された市販の化合物の多くは、副作用及び患者の耐性という大きな問題を示している。使用する医薬が、健康な細胞を除外して、癌細胞に対して選択的に作用すれば、これらの副作用を制限することができる。従って、化学療法の有害な作用を制限するための解決策の１つは、主として癌細胞中で発現されており、健康な細胞中では僅かに発現されているか、又は発現されていない代謝経路又はこれらの経路の構成要素に対して作用する医薬を使用することに存し得る。
【０００４】
タンパク質キナーゼは、チロシン、セリン又はスレオニン残基などのタンパク質の特異的残基の水酸基のリン酸化を触媒する酵素のファミリーである。このようなリン酸化は、タンパク質の機能を大きく修飾することが可能であり、従って、タンパク質キナーゼは、特に、代謝、細胞増殖、細胞分化、細胞遊走又は細胞生存などの多様な細胞プロセスを制御する上で重要な役割を果たす。タンパク質キナーゼの活性が関与する様々な細胞機能のうち、ある種のプロセスは、癌疾患及びその他の疾患を治療するための魅力的な標的となる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従って、本発明の目的の１つは、特に、キナーゼに関して作用することにより、抗癌活性を有する組成剤を提案することである。活性の調節が所望されるキナーゼのうち、ＫＤＲ及びＴｉｅ２が好ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
これらの生成物は、下式（Ｉ）に対応する。
【０００７】
【化６】
2008539211.tif 000003
（式中、
１）Ａ及びＡｒは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換されたアリール、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロシクリル、置換されたシクロアルキルからなる群から独立に選択され；
２）Ｌは、結合、ＣＯ、ＮＨ、ＣＯ−ＮＨ、ＮＨ−ＣＯ、ＮＨ−ＳＯ、ＮＨ−ＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨ−ＣＨ２、ＣＨ２−ＮＨ、ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ、ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２、ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ、ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨ、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ、ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ、ＮＨ−ＣＯ−Ｏ、Ｏ−ＣＯ−ＮＨからなる群から選択され：
３）Ｙ及びＺの中から得られる一方がＮ及びＮＯから選択され、並びにＹ及びＺの中から得られる他方がＣ（Ｒ５）であり、並びにＷがＣ（Ｒ６）であり：
４）Ｒ１、Ｒ５及びＲ６は、各々独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｒ２、ＣＮ、Ｏ（Ｒ２）、ＯＣ（Ｏ）（Ｒ２）、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、ＯＳ（Ｏ２）（Ｒ２）、Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、Ｎ＝Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ２）（Ｒ３）、Ｃ（Ｏ）（Ｒ２）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ２）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、Ｃ（＝Ｎ（Ｒ３））（Ｒ２）、Ｃ（＝Ｎ（ＯＲ３））（Ｒ２）、Ｓ（Ｒ２）、Ｓ（Ｏ）（Ｒ２）、Ｓ（Ｏ２）（Ｒ２）、Ｓ（Ｏ２）Ｏ（Ｒ２）、Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）からなる群から選択され；各Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アルキレン、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換されたアルキル、置換されたアルキレン、置換されたアルキニル、置換されたアリール、置換されたヘテロアリール、置換されたシクロアルキル、置換されたヘテロシクリル、アルキレン、置換されたアルキレン、置換されたアルキニルからなる群から独立に選択され；Ｒ２及びＲ３が、基Ｒ１、Ｒ５及びＲ６の１つの上に同時に存在する場合には、これらは、一緒に結合して環を形成することができ；
５）Ｒａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキルからなる群から選択される。）
【０００８】
Ｒａは、有利に、Ｈである。
【０００９】
Ｒ１、Ｒ５及びＲ６は、Ｈ、ハロゲン、ＯＭｅ及びメチルから、好ましくは、Ｈ及びＦから選択され、より好ましくは、Ｒ１、Ｒ５及びＲ６は、Ｈである。置換基の許容される組み合わせは、Ｒ１、Ｒ５及びＲ６がＨであり、並びにＹ及びＺのうちの一方がＮ及びＮＯから選択されるものが含まれる。
【００１０】
本発明における置換基Ａｒは、Ｒ１１（Ｒ１１は、Ｒ５と同じ定義を有する。）で置換された、フェニル、ピリジル、チエニル、フリル及びピロリルから選択され得る。Ｒ１１は、好ましくは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、ＮＨ２、ＯＣＦ３及びＣＯＮＨ２からなる群から選択される。置換基Ａｒは、好ましくは、置換されていないフェニルである。
【００１１】
本発明における置換基Ｌ−Ａは、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ａ及びＮＨ−ＳＯ２−Ａから、特にＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ａから選択され得る。
【００１２】
本発明における置換基Ａは、場合によって置換された、フェニル、ピリジル、ピリミジル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル及びベンゾチアゾリルからなる群から選択され得る。
【００１３】
好ましい置換基Ａは、場合によって置換された、フェニル、ピラゾリル及びイソオキサゾリルから選択される。より好ましい置換基Ａは、フェニルである。
【００１４】
Ａは、有利には、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルキレン、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール及びＳ−ヘテロアリールからなる群から選択される第一の置換基で置換され、各々、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロゲン、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）から選択される置換基で、場合によって置換されており；Ｒ８及びＲ９は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルＣＯＯＭ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルＳＯ３Ｍから独立に選択され；Ｒ８及びＲ９が、同時にＨ以外である場合には、Ｒ８及びＲ９は、結合されて、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される０〜３個の複素原子を含む５員〜７員環を形成することができ；Ｍは、Ｈであり、又はＬｉ、Ｎａ及びＫから選択されるアルカリ金属の陽イオンである。
【００１５】
さらに、Ａは、有利には、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＳＯ３Ｍ、ＣＯＯＭ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ８）ＣＯ（Ｒ９）、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−（Ｒ１０）、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＣＯＯＨ、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）からなる群から選択される第二の置換基でも置換されており；Ｒ８及びＲ９は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルＣＯＯＭ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルＳＯ３Ｍから独立に選択され；Ｒ８及びＲ９が、同時にＨ以外である場合には、Ｒ８及びＲ９は、結合されて、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される０〜３個の複素原子を含む５員〜７員環を形成することができ；Ｍは、Ｈであり、又はＬｉ、Ｎａ及びＫから選択されるアルカリ金属の陽イオンであり；並びにＲ１０は、Ｈであり、又は２〜７個の炭素原子と、及びＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個の複素原子と、を含有する。
【００１６】
Ａが二置換されている場合には、２つの置換基は、一緒に結合されて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０〜３個の複素原子を含有する５員〜７員環を形成し得る。
【００１７】
１つの好ましい実施形態によれば、Ａは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルから選択される少なくとも１つの基で置換された、フェニル、ピラゾリル又はイソオキサゾリルであり、Ａが二置換されている場合には、２つの置換基は一緒に結合されて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０〜３個の複素原子を含有する５員〜７員環を形成することができる。
【００１８】
本発明の生成物は、
１）非キラル形態であるか、又は
２）ラセミ形態であるか、又は
３）１つの立体異性体が濃縮されているか、又は
４）１つの鏡像異性体が濃縮され得、
場合によって、塩状態であり得る。
【００１９】
本発明の生成物は、病的状態、特に癌を治療するのに有用である医薬の製造のために使用し得る。
【００２０】
本発明は、本発明の生成物を含む医薬に関し、及び選択される投与の様式に従って、医薬として許容される賦形剤と組み合わせた本発明の生成物を含む治療用組成物に関する。医薬組成物は、固体若しくは液体形態又はリポソームの形態であり得る。
【００２１】
挙げることができる固体組成物としては、粉末、ゲルカプセル及び錠剤がある。同じく含まれ得る経口形態としては、胃の酸性溶媒に関して保護された固体形態がある。固体形態に対して使用される支持体は、特に、無機質の支持体、たとえば、ホスファート若しくはカルボナート、又は有機質の支持体、例えば、ラクトース、セルロース、デンプン若しくはポリマーからなる。液体形態は、溶液、懸濁液又は分散液からなる。液体形態は、分散補助として、水若しくは有機溶媒（エタノール、ＮＭＰなど）又は界面活性剤と溶媒の混合物若しくは錯化剤と溶媒の混合物の何れかを含有する。
【００２２】
液体形態は、好ましくは、注射可能であり、その結果、このような用途のために許容される製剤を有する。
【００２３】
注射によって許容される投与の経路には、静脈内、腹腔内、筋肉内及び皮下経路が含まれ、通常、静脈内経路が好ましい。
【００２４】
本発明の化合物の投与される用量は、患者への投与の経路及び患者の症状の関数として、医療従事者によって適合される。
【００２５】
本発明の化合物は、単独で、又は他の抗癌剤との混合物として投与され得る。挙げることのできる可能な組み合わせとしては、
・アルキル化剤、特に、シクロホスファミド、メルファラン、イフォスファミド、クロラムブシル、ブサルファン、チオテパ、プレドニムスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾトシン、デカルバジン、テモゾロミド、プロカルバジン及びヘキサメチルメラミン
・特に、シスプラチン、カルボプラチン又はオキサリプラチンなどの白金誘導体
・特に、ブレオマイシン、マイトマイシン又はダクチノマイシンなどの抗生物質
・特に、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン及びタキソイド（パクリタキセル及びドセタキセル）などの抗微小管剤
・特に、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン及びロソキサントロンなどのアントラサイクリン
・エトポシド、テニポシド、アムサクリン、イリノテカン、トポテカン及びトムデックスなどの第Ｉ及びＩＩ群のトポイソメラーゼ阻害剤
・５−フルオロウラシル、ＵＦＴ及びフロクスリジンなどのフルオロピリミジン
・５−アザシチジン、シタラビン、ゲムシタビン、６−メルカプトムリン及び６−チオグアニンなどのシチジン類縁体
・ペントスタチン、シタラビン又はフルダラビンホスファートなどのアデノシン類縁体
・メトトレキサート及びフォリン酸
・Ｌ−アスパラギナーゼ、ヒドロキシ尿素、トランス−レチノイン酸、スラミン、デクスラゾキサン、アミフォスチン及びヘルセプチン並びにエストロゲンベースのホルモン及び男性ホルモンなどの様々な酵素及び化合物
・コンブレタスタチン誘導体、例えば、ＣＡ４Ｐ、カルコン及びコルヒチン誘導体、例えば、ＺＤ６１２６及びこれらのプロドラッグなどの抗血管剤がある。
【００２６】
本発明の化合物を、放射線治療と組み合わせることも可能である。これらの治療は、同時に、別個に又は順次に施し得る。治療は、治療されるべき患者の関数として、医療従事者によって適合される。
【００２７】
本発明の生成物は、キナーゼ、特に、ＦＡＫ、ＫＤＲ、Ｔｉｅ２、ＡｕｒｏｒａＡ、ＡｕｒｏｒａＢ及びＣＫＤ２によって触媒される反応の阻害剤として有用である。ＦＡＫ、ＫＤＲ及びＴｉｅ２は、本発明の生成物が、阻害剤として特に有用なキナーゼである。
【００２８】
これらのキナーゼが選択される理由は、以下に記載されている。
【００２９】
ＦＡＫ
ＦＡＫは、ヘテロ二量体の細胞接着受容体のファミリーであるインテグリンによって伝えられる信号の伝達において重要な役割を果たす細胞質チロシンキナーゼである。ＦＡＫ及びインテグリンは、付着板として知られる膜周囲構造中に共存している。多くの細胞種で、ＦＡＫの活性化及びチロシン残基上のそのリン酸化、特にそのチロシン３９７の自己リン酸化は、インテグリンがそれらの細胞外リガンドに結合することに依存し、それゆえ、細胞接着の間に誘導されることが示されている［Ｋｏｒｎｂｅｒｇ  Ｌ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２６７（３３）：２３４３９−４４２（１９９２）］。ＦＡＫのチロシン３９７上での自己リン酸化は、そのＳＨ２ドメインを介して、別のチロシンキナーゼであるＳｒｃに対する結合部位となる［Ｓｃｈａｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．  １４：１６８０．１９９４；Ｘｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．  ５：４１３−４２１．１９９４］。Ｓｒｃは、次いで、ＦＡＫのチロシン９２５をリン酸化し、これにより、アダプタータンパク質Ｇｒｂ２を動員し、ある種の細胞中で、細胞増殖の調節に関与するｒａｓ及びＭＡＰキナーゼ経路の活性化を誘導する［Ｓｃｈｌａｅｐｆｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ；３７２：７８６−７９１．１９９９４，；Ｓｃｈｌａｅｐｆｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｇ．Ｂｉｏｐｈ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．７１：４３５−４７８．１９９９；Ｓｃｈｌａｅｐｆｅｒ  ａｎｄ  Ｈｕｎｔｅｒ，  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１３１８９−１３１９５．１９９７］。ＦＡＫの活性化は、ｊｕｎ  ＮＨ２末端キナーゼ（ＪＮＫ）シグナル伝達経路も誘導することができ、細胞を細胞周期のＧ１期へ進行させることができる［Ｏｋｔａｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．  １４５：１４６１−１４６９．１９９９］。ホスファチジルイノシトール−３−ＯＨキナーゼ（ＰＩ３−キナーゼ）も、ＦＡＫのチロシン３９７に結合し、この相互作用はＰＩ３−キナーゼの活性化に必要な場合があり得る［Ｃｈｅｎ  ａｎｄ  Ｇｕａｎ，  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．９１：１０１４８−１０１５２．１９９４；Ｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．７３：５３３−５４４．１９９９］。ＦＡＫ／Ｓｒｃ複合体は、繊維芽細胞中で、様々な基質、例えば、パキシリン及びｐ１３０ＣＡＳをリン酸化する［Ｖｕｏｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１６：２６０６−２６１３．１９９６］。
【００３０】
多くの研究の結果が、ＦＡＫ阻害剤が癌の治療において有用であり得るという仮説を裏付けている。ＦＡＫがインビトロで細胞増殖及び／又は生存において重要な役割を果たしていることが、研究によって示唆されている。例えば、ＣＨＯ細胞では、何人かの著者によって、ｐ１２５ＦＡＫの過剰発現がＧ１からＳへの移行を加速させることが実証されており、ｐ１２５ＦＡＫが細胞増殖を促進させることを示唆している［Ｚｈａｏ  Ｊ．−Ｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１４３：１９９７−２００８．１９９８］。他の著者は、ＦＡＫアンチセンスオリゴヌクレオチドで処理された腫瘍細胞はそれらの接着性を喪失し、アポトーシスを開始することを示している（Ｘｕ  ｅｔ  ａｌ，  Ｃｅｌｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｄｉｆｆｅｒ．４：４１３−４１８．１９９６）。ＦＡＫはインビトロで細胞の遊走を促進することも実証されている。従って、ＦＡＫの発現を欠く繊維芽細胞（ＦＡＫ「ノックアウト」マウス）は、丸い形態を示し、及び化学遊走シグナルに応じた細胞遊走が欠失しており、これらの欠失はＦＡＫの再発現によって除去される［Ｄ．Ｊ．  Ｓｉｅｇ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ．１１２：２６７７−９１．１９９９］。ＦＡＫ（ＦＲＮＫ）のＣ末端ドメインの過剰発現は、接着細胞の伸長を遮断し、インビトロで細胞の遊走を抑制する［Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ  Ａ．  ａｎｄ  Ｐａｒｓｏｎｓ  Ｊ．Ｔ．  Ｎａｔｕｒｅ．３８０：５３８−５４０．１９９６］。ＣＨＯ若しくはＣＯＳ細胞又はヒト星状細胞腫細胞中でのＦＡＫの過剰発現は、細胞の遊走を促進する。インビトロにおいて、多くの細胞種で細胞の増殖及び遊走を促進することにＦＡＫが関与しているということは、腫瘍形成過程においてＦＡＫが役割を果たしている可能性があることを示唆する。最近の研究は、ヒト星状細胞腫細胞中でＦＡＫの発現を誘導した後、インビボで腫瘍細胞の増殖が増加することを効果的に実証した［Ｃａｒｙ  Ｌ．Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．  １０９：１７８７−９４．１９９６；Ｗａｎｇ  Ｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．１１３：４２２１−４２３０．２０００］。さらに、ヒト生検の免疫組織学的研究は、ＦＡＫが、前立腺癌、乳癌、甲状腺癌、大腸癌、悪性黒色腫、脳腫瘍及び肺がんで過剰発現されており、ＦＡＫの発現のレベルは最も侵襲性の強い表現型を示す腫瘍と直接的に相関していることを実証した［Ｗｅｉｎｅｒ  ＴＭ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｌａｎｃｅｔ．３４２（８８７８）：１０２４−１０２５．１９９３；Ｏｗｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．  ５５：２７５２−２７５５．１９９５；Ｍｕａｎｇ  Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．１８：６８２４−６８２８．１９９９；Ｗａｎｇ  Ｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｃｅｌｌ．  Ｓｃｉ．１１３：４２２１−４２３０．２０００］。
【００３１】
ＫＤＲ
ＶＥＧＦ−Ｒ２（血管内皮増殖因子受容体２）としても知られるＫＤＲ（キナーゼ挿入ドメイン受容体；Ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｓｅｒｔ  Ｄｏｍａｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ）は、内皮細胞中のみに発現される。この受容体は、血管新生増殖因子ＶＥＧＦに結合するので、その細胞内キナーゼドメインの活性化を介して、伝達シグナル媒介物質としての役割を果たす。ＶＥＧＦ−Ｒ２のキナーゼ活性を直接阻害することによって、外来ＶＥＧＦ（血管内皮増殖因子：Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ）の存在下で、血管新生の現象を抑制することが可能である（Ｓｔｒａｗｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９６，ｖｏｌ．５６，ｐ．３５４０−３５４５）。このプロセスは、特にＶＥＧＦ−Ｒ２変異体を用いて実証された（Ｍｉｌｌａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  １９９６，  ｖｏｌ．  ５６，  ｐ．１６１５−１６２０）。ＶＥＧＦ−Ｒ２受容体は、ＶＥＧＦの血管新生活性に関連する機能以外には、成体で他の機能を有していないようである。従って、ＶＥＧＦ−Ｒ２のキナーゼ活性の選択的阻害剤は、僅かな毒性を示すに過ぎないはずである。
【００３２】
動的な血管新生プロセスにおけるこの中心的な役割の他に、最近の結果は、ＶＥＧＦの発現が化学療法及び放射線療法後の腫瘍細胞の生存に寄与していることを示唆しており、ＫＤＲ阻害剤が他の因子と相乗効果を発揮し得る根拠を与えている（Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ２０００，  ｖｏｌ．６０，  ｐ．５５６５−５５７０）。
【００３３】
Ｔｉｅ２
Ｔｉｅ−２（ＴＥＫ）は、内皮細胞に対して特異的なチロシンキナーゼ受容体のファミリーのメンバーである。Ｔｉｅ２は、受容体の自己リン酸化と細胞シグナル伝達を刺激するアゴニスト（アンギオポエチン１又はＡｎｇ１）［Ｓ．Ｄａｖｉｓ  ｅｔ  ａｌ（１９９６）Ｃｅｌｌ  ８７，１１６１−１１６９］及びアンタゴニスト（アンギオポエチン２又はＡｎｇ２）［Ｐ．Ｃ．  Ｍａｉｓｏｎｐｉｅｒｒｅ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９７）  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７７，５５−６０］がともに公知である、チロシンキナーゼ活性を有する最初の受容体である。アンギオポエチン１は、血管新生の最終段階において、ＶＥＧＦと相乗作用を発揮することができる［Ａｓａｈａｒａ  Ｔ．  Ｃｉｒｃ．  Ｒｅｓ．（１９９８）２３３−２４０］。ノックアウト実験及びＴｉｅ２発現又はＡｎｇ１発現のトランスジェニック操作は、血管新生が欠損した動物をもたらす［Ｄ．Ｊ．  Ｄｕｍｏｎｔ  ｅｔ  ａｌ（１９９４）  Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．８，１８９７−１９０９  ａｎｄ  Ｃ．Ｓｕｒｉ（１９９６）  Ｃｅｌｌ  ８７，１１７１−１１８０］。Ａｎｇ１のその受容体への結合は、血管新生並びに血管の動員及び周皮細胞及び平滑筋細胞との血管の相互作用にとって不可欠であるＴｉｅ２のキナーゼドメインの自己リン酸化をもたらす。これらの現象は、新たに形成された血管の成熟及び安定性に寄与する［Ｐ．Ｃ．Ｍａｉｓｏｎｐｉｅｒｒｅ  ｅｔ  ａｌ  （１９９７）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７７，５５−６０］。「Ｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ（１９９７）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１００，８：２０７２−２０７８  ａｎｄ  Ｌｉｎ  Ｐ．（１９９８）ＰＮＡＳ  ９５，８８２９−８８３４」は、悪性黒色腫及び乳癌を異種移植されたモデルにおいて、アデノウイルスの感染中又はＴｉｅ−２（Ｔｅｋ）の細胞外ドメインの注射中に、腫瘍増殖及び血管新生が阻害され、並びに肺転移が減少することを示した。
【００３４】
Ｔｉｅ２阻害剤は、血管新生が不適切に起こる状況（すなわち、糖尿病性網膜症、慢性的な炎症、乾癬、カポジ肉腫、黄斑変性症に起因する慢性的な血管新生、関節リウマチ、幼児血管腫（ｉｎｆａｎｔｉｌｅ  ｈｅｍｏａｎｇｉｏｍａ）及び癌）で使用することができる。
【００３５】
細胞周期の進行は、しばしば、サイクリンファミリー（この活性化は基質のリン酸化をもたらし、最終的には細胞分裂をもたらす。）に属するタンパク質との相互作用によって活性化されるサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）によって支配される。さらに、活性化された、ＣＤＫの内在性阻害剤（ＩＮＫ４およびＫＩＰ／ＣＩＰファミリー）は、ＣＤＫ活性を負に制御する。正常な細胞の増殖は、ＣＤＫ活性化因子（サイクリン）及びＣＤＫの内在性阻害剤間のバランスによる。癌の幾つかのタイプでは、これらの細胞周期制御物質の幾つかの異常な発現又は活性が記載されている。
【００３６】
サイクリンＥは、キナーゼＣｄｋ２を活性化し、次いで、Ｃｄｋ２キナーゼはタンパク質ｐＲｂ（網膜芽細胞腫タンパク質）をリン酸化するように作用し、細胞分裂の不可逆的な発生とＳ期への移行をもたらす（Ｐ．Ｌ．  Ｔｏｏｇｏｏｄ，  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｖｉｅｗｓ（２００１），２１（６）；４８７−４９８。キナーゼＣＤＫ２、及びおそらくはＣＤＫ３は、Ｇ１期への進行及びＳ期への移行に必要である。サイクリンＥとの複合体の形成の間、それらは、Ｇ１期からＳ期への進行を助けるために、ｐＲｂの過剰リン酸化を維持する。サイクリンＡとの複合体では、ＣＤＫ２は、Ｅ２Ｆの不活性化において役割を果たし、Ｓ期を達成するために必要である（Ｔ．Ｄ．  Ｄａｖｉｅｓ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ９，  ３８９−３）。
【００３７】
ＣＤＫ１／サイクリンＢ複合体は、Ｇ２期とＭ期の間の細胞周期の進行を制御する。ＣＤＫ／サイクリンＢ複合体の負の制御は、Ｇ２期が正しく、完全に終了される前に、正常な細胞がＳ期に移行することを妨げる（Ｋ．Ｋ．  Ｒｏｙ  ａｎｄ  Ｅ．Ａ．  Ｓａｕｓｖｉｌｌｅ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ，  ２００１，７，１６６９−１６８７）。
【００３８】
ＣＤＫの活性の制御のレベルが存在する。サイクリン依存性キナーゼ活性化因子（ＣＡＫ）は、ＣＤＫに対して正の制御作用を有する。ＣＡＫは、標的酵素を完全に活性にするために、ＣＤＫのスレオニン残基をリン酸化する。
【００３９】
細胞周期に関与している分子に欠陥が存在すると、ＣＤＫの活性化と周期の進行をもたらす。癌細胞の細胞増殖を遮断するために、ＣＤＫ酵素の活性を阻害することを望むのが通常である。
【００４０】
染色体分離及び紡錘体集合に関与する多くのタンパク質が、酵母及びショウジョウバエ（ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ）で同定されている。これらのタンパク質の破壊は、染色体の不分離及び単極の紡錘体又は無秩序な紡錘体の不分離をもたらす。これらのタンパク質のうち、それぞれ、ショウジョウバエから及びＳ．セレビシアエに由来するＡｕｒｏｒａ及びｌｐｌ１を含むある種のキナーゼは、染色体分離及び中心体の分離に必要である。酵母ｌｐｌ１のヒト類縁体が、様々な研究室によって、最近クローニングされ、性質が決定されている。Ａｕｒｏｒａ２、ＳＴＫ１５又はＢＴＡＫとして知られるこのキナーゼは、セリン／スレオニンキナーゼファミリーに属する。Ｂｉｓｃｈｏｆｆらは、Ａｕｒｏｒａ２が発癌性であり、ヒトの結腸直腸癌中で増幅されていることを示した（ＥＭＢＯ  Ｊ，１９９８，１７，３０５２−３０６５）。これは、乳癌などの上皮性腫瘍を伴う癌においても示されている。
【００４１】
定義
「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択される元素を表す。
【００４２】
「アルキル」という用語は、１〜１２個の炭素原子を含有する、直鎖又は分岐の飽和炭化水素ベースの置換基を表す。置換基メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３，３−ジメチルビチル、ヘプチル、１−エチルペンチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシルは、アルキル置換基の例である。
【００４３】
「アルキレン」という用語は、１つ又はそれ以上の不飽和を含有し、及び２〜１２個の炭素原子を含有する、直鎖又は分岐の炭化水素ベースの置換基を表す。置換基エチレニル、１−メチルエチレニル、プロプ−１−エニル、プロプ−２−エニル、Ｚ−１−メチルプロプ−１−エニル、Ｅ−１−メチルプロプ−１−エニル、Ｚ−１，２−ジメチル−プロプ−１−エニル、Ｅ−１，２−ジメチルプロプ−１−エニル、ブト−１，３−ジエニル、１−メチリデニルプロプ−２−エニル、Ｚ−２−メチルブト−１，３−ジエニル、Ｅ−２−メチルブト−１，３−ジエニル、２−メチル−１−メチリデニルプロプ−２−エニル、ウンデク−１−エニル及びウンデク−１０−エニルがアルキレン置換基の例である。
【００４４】
「アルキニル」という用語は、隣接する炭素原子の対によって有される少なくとも２つの不飽和を含有し、及び２〜１２個の炭素原子を含有する、直鎖又は分岐の炭化水素ベースの置換基を表す。置換基エチニル、プロプ−１−イニル、プロプ−２−イニル及びブト−１−イニルが、アルキニル置換基の例である。
【００４５】
「アリール」という用語は、６〜１４個の炭素原子を含有する、単環式又は多環式の芳香族置換基を表す。置換基フェニル、ナフト−１−イル、ナフト−２−イル、アントラセン−９−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフト−５−イル及び１，２，３，４−テトラヒドロナフト−６−イルが、アリール置換基の例である。
【００４６】
「ヘテロアリール」という用語は、１〜１３個の炭素原子及び１から４個の複素原子を含有する、単環式又は多環式の複素芳香族置換基を表す。置換基ピロル−１−イル、ピロル−２−イル、ピロル−３−イル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、インドリル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、アザインドリル、キノリル、イソキノリル、カルバゾリル及びアクリジルが、ヘテロアリール置換基の例である。
【００４７】
「複素原子」という用語は、本明細書において、炭素以外の少なくとも２価の原子を表す。Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＳｅが複素原子の例である。
【００４８】
「シクロアルキル」という用語は、３〜１２個の炭素原子を含有する、飽和又は部分的に不飽和の環状炭化水素ベースの置換基を表す。置換基シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンチル及びペルヒドロナフチルは、シクロアルキル置換基の例である。
【００４９】
「ヘテロシクリル」という用語は、１〜１３個の炭素原子及び１から４個の複素原子を含有する、飽和又は部分的に不飽和の環状炭化水素ベースの置換基を表す。好ましくは、飽和又は部分的に不飽和の環状炭化水素ベースの置換基は単環式であり、４又は５個の炭素原子及び１〜３個の複素原子を含有する。
【００５０】
「置換された」という用語は、Ｈ以外の１つ又はそれ以上の置換基、例えば、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキレン、アルキニル、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルキレン、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、ＮＨ−アリール、ＮＨ−ヘテロアリール、Ｎ−アルキル−アルキル’、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、Ｓ（Ｏ２）Ｈ、Ｓ（Ｏ２）−アルキル、Ｓ（Ｏ２）−アリール、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３−アルキル、ＳＯ３−アリール、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）−アルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、ＯＣ（Ｏ）−アルキル、ＯＣ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリール、ＮＨＣＨＯ、ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、ＮＨ−シクロアルキル、ＮＨ−ヘテロシクリルを表す。
【００５１】
本発明の生成物は、有機化学の慣用法を用いて調製され得る。以下のスキーム１は、置換された６−アザ−インドールに関する実施例１の調製のために使用された方法を図解する。この点に関して、本スキームは、特許請求の範囲に記載されている化合物を調製するための方法について、本発明の範囲の限定を構成することはできない。３位において置換された６−アザ−インドール−２−カルボキサミド誘導体の調製：
【００５２】
【化７】
2008539211.tif 000004
【００５３】
以下のスキーム２は、置換された７−アザ−インドールに関する実施例、特に実施例７を調製するために使用される方法を図解する。この点に関して、本スキームは、特許請求の範囲に記載されている化合物を調製するための方法について、本発明の範囲の限定を構成することはできない。３位において置換された７−アザ−インドール−２−カルボキサミド誘導体の調製：
【００５４】
【化８】
2008539211.tif 000005
【００５５】
ＲａがＨ以外である一般式（Ｉ）の生成物は、当業者に公知の慣用法に従って、例えば、アミノ分解におけるアンモニアを、対応する一級アルキルアミンと置換することによって取得し得る。
【００５６】
本発明の主題は、以下の一般式（Ｖ）の生成物：
【００５７】
【化９】
2008539211.tif 000006
が、
以下の工程：
ａ）３位のハロゲン化、次いで、
ｂ）下記の一般式（ＩＩＩ）：
【００５８】
【化１０】
2008539211.tif 000007
の産物を取得するための３位におけるＳｕｚｕｋｉカップリング、次いで、
ｃ）下記の一般式（ＩＩ）の生成物：
【００５９】
【化１１】
2008539211.tif 000008
を取得するための、２位におけるエステルのアミド化、次いで
ｄ）３位におけるアミノフェニル基のアシル化、
を行うことを特徴とする、上記定義の式（Ｉ）の生成物を調製する方法でもある。
【００６０】
本発明の主題は、中間体生成物としての、以下の一般式（ＩＩ）：
【００６１】
【化１２】
2008539211.tif 000009
（Ｚ、Ｙ及びＷは、一般式（Ｉ）の生成物の調製に対する上記定義のとおりである。）の化合物でもある。
【００６２】
ＬＣ／ＭＳ分析は、ＨＰ１１００装置に接続されたＭｉｃｒｏｍａｓｓの機器で実行した。２００−６００ｎｍの波長域にわたって、ＨＰ  Ｇ１３１５Ａダイオードアレイ検出器及びＳｅｄｅｘ  ６５の光散乱検出器を使用して、生成物の存在量を測定した。質量スペクトルは、１８０から８００の範囲にわたって取得された。前記データをＭｉｃｒｏｍａｓｓ社のＭａｓｓＬｙｎｘソフトウェアを使用して分析した。Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＢＤＳ  Ｃ１８の３μｍ（５０×４．６ｍｍ）カラム上で、１ｍｌ／分の流速で、３．５分にわたって、０．０５％（ｖ／ｖ）トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含有する水中に０．０５％（ｖ／ｖ）ＴＦＡを含有する５〜９０％のアセトニトリルの直線勾配で溶出することによって、分離を行なった。前記カラムの再平衡化時間を含む合計分析時間は７分である。
【００６３】
質量スペクトルは、ＰｌａｔｆｏｒｍＩＩ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）機上、電子スプレー（ＥＳ＋）モードで取得された。観察された主要なイオンが記載されている。
【００６４】
融点は、２℃／分の温度上昇を用い、３０℃〜３００℃の範囲にわたり、Ｍｅｔｔｌｅｒ  ＦＰ６２機上で、毛管によって測定された。
【００６５】
ＬＣ／ＭＳによる精製：
Ｗａｔｅｒｓ６００グラジエントポンプ、Ｗａｔｅｒｓ５１５再生ポンプ、Ｗａｔｅｒｓ  Ｒｅａｇｅｎｔ  Ｍａｎａｇｅｒ希釈ポンプ、Ｗａｔｅｒｓ２７００自動注入器、２つのＲｈｅｏｄｙｎｅＬａｂＰｒｏバルブ、Ｗａｔｅｒｓ９９６ダイオードアレイ検出器、ＷａｔｅｒｓＺＭＤ質量分析計、及びＧｉｌｓｏｎ２０４フラクションコレクタから構成されるＷａｔｅｒ  ＦｒａｃｔｉｏｎｓＬｙｎｘシステムを使用するＬＣ／ＭＳによって、前記生成物を精製し得る。前記システムは、Ｗａｔｅｒｓ  ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘソフトウェアを使用して制御した。２つのＷａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ（Ｃ１８、５μＭ、１９×５０ｍｍ、カタログ参照１８６０００２１０）カラム（一方のカラムは、０．０７％（ｖ／ｖ）のトリフルオロ酢酸を含有する９５／５（ｖ／ｖ）の水／アセトニトリル混合物で再生を行い、及び他方のカラムは分離に使用される。）上で、交互に分離を行った。流速１０ｍｌ／分で、水中に０．０７％（ｖ／ｖ）のトリフルオロ酢酸を含有する５〜９５％のアセトニトリルの直線勾配を使用して、カラムを溶出した。分離カラムを出たらすぐに、ＬＣ  Ｐａｃｋｉｎｇ  Ａｃｃｕｒａｔｅを使用して、流出物の１０００分の１を分離し、０．５ｍｌ／分の流速で、メチルアルコールにより希釈し、ダイオードアレイ検出器に７５％及び質量分析計に残りの２５％の割合で、検出器に送った。流出物の残り（９９９／１０００）は、予期される生成物の質量がＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘソフトウェアによって検出されなければ、流れを破棄するフラクションコレクタに送る。予期される生成物の分子式は、検出される質量信号が［Ｍ＋Ｈ］＋イオン及び／又は［Ｍ＋Ｎａ］＋イオンに対応するときに、生成物の収集を惹起するＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘソフトウェアに供給される。ある種の事例では、分析的なＬＣ／ＭＳの結果に応じて、［Ｍ＋２Ｈ］＋＋に対応する強力イオンが検出されると、計算された分子量の半分に対応する値（ＭＷ／２）も、ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘソフトウェアに供給される。これらの状況下で、［Ｍ＋２Ｈ］＋＋及び／又は［Ｍ＋Ｎａ＋Ｈ］＋＋イオンの質量信号が検出される場合にも、収集が惹起される。前記生成物は、風袋ガラス管中に収集した。収集後、Ｓａｖａｎｔ  ＡＥＳ  ２０００又はＧｅｎｅｖａｃ  ＨＴ８遠心蒸発器中で溶媒を蒸発させ、溶媒の蒸発後の管を秤量することによって、生成物の質量を測定した。
【００６６】
本発明の別の主題は、非限定的な様式で本発明を例示する以下の実施例の生成物に関する。
【実施例１】
【００６７】
３−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
【００６８】
【化１３】
2008539211.tif 000010
【００６９】
テトラヒドロフラン５ｍＬ中の３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド９０ｍｇの溶液へ、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナート５０μＬを滴下する。アルゴン雰囲気下において、反応混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮する。ジクロロメタン２ｍＬ中で、取得した残留物を３０分間攪拌する。懸濁された固体をろ別し、吸引によって排出する。４０℃で真空乾燥後、３−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド１１５ｍｇを取得し、その特性は次のとおりである。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５５、１６６１、１６０２、１５４２、１４４４、１３４１、１３１２、１１２７、１０７０及び８１９ｃｍ−１
１Ｈ  ＮＭＲ：６．９８（ブロードｓ，１Ｈ）；７．３９（ブロードｍ，１Ｈ）；７．４２〜７．５６（ｍ，４Ｈ）；７．６０（ブロードｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．７４（ブロードｓ，１Ｈ）；８．１７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）；８．６５（ブロードｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．８２（ｓ，１Ｈ）；８．９４（ブロードｓ，１Ｈ）；９．３１（ｓ，１Ｈ）；１２．１５（ブロードｓ，１Ｈ）．
質量スペクトル（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４５８［Ｍ＋Ｈ］＋
融点：２８６℃（Ｋｏｆｌｅｒ）
【００７０】
３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド：
メタノール中の３Ｎアンモニア溶液６２ｍＬ中のエチル３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシラート６００ｍｇの溶液へ、２２％アンモニア水溶液１１ｍＬを添加する。オートクレーブ内において、反応混合物を８０℃で２０時間攪拌し（１２バール）、次いで減圧下で濃縮する。取得した残留物をメタノール１００ｍＬ中に希釈し、カーボンブラックで処理して、３０分間還流する。混合物を温かいままでセライトを通してろ過し、次いでメタノール２×１０ｍＬですすぐ。ろ液を減圧下で濃縮し、３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド４９０ｍｇを泡状物形態で取得し、その特性は次のとおりである。
質量スペクトル（ＥＩ）ｍ／ｚ＝２５２［Ｍ］＋、ｍ／ｚ＝２３５［Ｍ−ＮＨ３］＋
【００７１】
エチル３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ―ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシラート：
ジオキサン１００ｍＬ中のエチル３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシラート１ｇの溶液へ、水９ｍＬ中の４−アミノフェニルボロン酸ヒドロクロリド７７３ｍｇ及びフッ化カリウム１．１ｇを添加する。アルゴン雰囲気下において、反応混合物を１５分間攪拌する。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）４２５ｍｇ及びトリエチルアミン６３０μＬを添加する。反応混合物を還流で１７時間攪拌する。カーボンブラックで処理し、次いでＣｅｌｉｔｅ（Ｒ）を通してろ過した後、ろ液を減圧下で濃縮する。ジクロロメタン、メタノール及びアセトニトリル（体積比９０／５／５）の混合物で溶出するシリカカラム上におけるフラッシュクロマトグラフィーにより（６０、３５−７０μＭ）、残留物を精製する。エチル３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ―ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシラート６００ｍｇを取得し、その特性は次のとおりである。
質量スペクトル（ＥＩ）ｍ／ｚ＝２８１［Ｍ］＋、ｍ／ｚ＝２３５［Ｍ−ＯＥｔ］＋
【００７２】
エチル３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシラート：
ピリジン１５０ｍＬ中のエチル１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシラート２．２４ｇの溶液へ、５℃にて、ピリジン３０ｍＬ中のピリジニウムトリブロミド３．５３ｇの溶液を滴下する。次いで、反応混合物を２０℃の領域温度で１６時間攪拌し、続いて氷冷水５００ｍＬで洗浄する。懸濁液をろ過する。生じた固体を水で洗浄し、続いて、４０℃にて、真空オーブン中で乾燥させる。エチル−３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラート１．９７ｇを取得し、その特性は次のとおりである。
質量スペクトル（ＥＩ）ｍ／ｚ＝２６９［Ｍ］＋、ｍ／ｚ＝１８９［Ｍ−Ｂｒ］＋、ｍ／ｚ＝１４４［Ｍ−ＯＥｔ］＋
【００７３】
エチル１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシラート：
１０％パラジウム炭素１．８ｇをオートクレーブンに投入し、次いで、その雰囲気をアルゴン気流で不活性にする。無水エタノール７２ｍＬ中のエチル３−（３−ニトロ−４−ピリジル）−２−オキソプロピオナート６ｇの溶液を添加する。次いで、２バールの水素圧下において、反応媒体を２０℃で３時間攪拌する。その後、混合物をＣｅｌｉｔｅ（Ｒ）を通してろ過する。ろ液を減圧下で濃縮し、４０℃でオーブン乾燥させ、エチル１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシラート４ｇを取得し、その特性は次のとおりである。
質量スペクトル（ＥＩ）ｍ／ｚ＝１９０［Ｍ］＋、ｍ／ｚ＝１４４［Ｍ−ＯＥｔ］＋
【００７４】
エチル３−（３−ニトロ−４−ピリジル）−２−オキソプロピオナート：
無水エタノール５０ｍＬ中のナトリウム９３０ｍｇの溶液へ、シュウ酸ジエチル２６ｍＬを速やかに添加する。反応媒体を２０℃で１５分間攪拌する。次いで、無水エタノール５０ｍＬ中の４−メチル−３−ニトロピリジン３．８ｇの溶液を１時間にわたり滴下する。反応媒体を２０℃の領域温度で４時間攪拌し、その後、減圧下で濃縮する。残留物をエチルエーテル１００ｍＬ中に取り出し、次いで、ろ過する。固体を５Ｎ塩酸４０ｍＬとともに攪拌し、続いてろ過し、水で洗浄し、４０℃で真空乾燥させて、次の特性を有するエチル３−（３−ニトロ−４−ピリジル）−２−オキソプロピオナート６．２ｇを得る：
質量スペクトル（ＥＩ）ｍ／ｚ＝２３８［Ｍ］＋
【実施例２】
【００７５】
３−｛４−［３−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
【００７６】
【化１４】
2008539211.tif 000011
【００７７】
テトラヒドロフラン５ｍＬ中の３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド１００ｍｇの溶液へ、２−メトキシ−５−メチルフェニルイソシアナート５４．４μＬを滴下する。アルゴン雰囲気下において、反応混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮する。取得した残留物をジクロロメタン２ｍＬ中で３０分間攪拌する。懸濁した固体をろ別し、水で洗浄して、吸引により排出する。４０℃にて真空下で乾燥させた後、３−｛４−［３−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド４０ｍｇを取得し、その特性は次のとおりである。
ＩＲ（ＫＢｒ）３４５８、３３３１、１６６４、１５９５、１５３７、１３１５、１２８５、１２１３、１１３５、１０３３ｃｍ−１
１Ｈ  ＮＭＲ：２．２４（ｓ，３Ｈ）；３．８６（ｓ，３Ｈ）；６．７５（ブロードｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．８５〜６．９５（ｍ，２Ｈ）；７．４３（ブロードｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．４６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５８（ブロードｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．７３（ブロードｓ，１Ｈ）；８．０２（ブロードｓ，１Ｈ）；８．１６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．２２（ｓ，１Ｈ）；８．８２（ｓ，１Ｈ）；９．４４（ブロードｓ，１Ｈ）；１２．１（ブロードｓ，１Ｈ）．
質量スペクトル（ＥＩ）ｍ／ｚ＝４１５［Ｍ＋］
融点：２２７℃
【実施例３】
【００７８】
３−｛４−［３−（３−クロロフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミドトリフルオロアセタート
【００７９】
【化１５】
2008539211.tif 000012
【００８０】
テトラヒドロフラン５ｍＬ中の３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド１００ｍｇの溶液へ、３−クロロフェニルイソシアナート４５．２μＬを滴下する。アルゴン雰囲気下において、反応混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮する。取得した残留物をジクロロメタン２ｍＬ中で３０分間攪拌する。懸濁した固体をろ別し、水で洗浄して、吸引により排出する。分取ＬＣ／ＭＳにより、最終精製を行い、４０℃における真空下での乾燥後、３−｛４−［３−（３−クロロフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド７０ｍｇをトリフルオロ酢酸塩の形態で取得し、その特性は次のとおりである。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３９０、１６７２、１５９２、１５３７、１４８３、１２０３、１１３８、８３６、７２２ｃｍ−１
１Ｈ  ＮＭＲ：７．０３（ｍ，１Ｈ）；７．２６〜７．３４（ｍ，２Ｈ）；７．４２〜７．５２（ｍ，３Ｈ）；７．６３（ブロードｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．７４（ブロードｓ，１Ｈ）；７．９７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．０６（ブロードｓ，１Ｈ）；８．３１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；９．０３（ブロードｓ，２Ｈ）；９．１３（ｓ，１Ｈ）；１３．３５（ブロードｍ，１Ｈ）．
質量スペクトル（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝４０６［ＭＨ＋］
融点：２２１℃
【実施例４】
【００８１】
３−｛４−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミドトリフルオロアセタート
【００８２】
【化１６】
2008539211.tif 000013
【００８３】
テトラヒドロフラン５ｍＬ中の３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド１００ｍｇの溶液へ、３−クロロ−４−フルオロフェニルイソシアナート４６．２μＬを滴下する。アルゴン雰囲気下において、反応混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮する。取得した残留物をジクロロメタン２ｍＬ中で３０分間攪拌する。懸濁した固体をろ別し、水で洗浄して、吸引により排出する。分取ＬＣ／ＭＳにより、最終精製を行い、４０℃における真空下の乾燥後、３−｛４−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド１０５ｍｇをトリフルオロ酢酸塩の形態で取得し、その特性は次のとおりである。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５２、１６７３、１６０１、１５４４、１５００、１２０８、１１４３、８３６、８０３、７２２ｃｍ−１
１Ｈ  ＮＭＲ：７．３２〜７．３８（ｍ，２Ｈ）；７．４４〜７．５４（ｍ，３Ｈ）；７．６４（ブロードｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．８４（ブロードｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．０１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．０９（ブロードｓ，１Ｈ）；８．３２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；９．１０（ブロードｓ，２Ｈ）；９．１６（ｓ，１Ｈ）；１３．４（ブロードｍ，１Ｈ）．
質量スペクトル（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝４２４［ＭＨ＋］
融点：２１４℃
【実施例５】
【００８４】
３−｛４−［３−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミドトリフルオロアセタート
【００８５】
【化１７】
2008539211.tif 000014
【００８６】
テトラヒドロフラン５ｍＬ中の３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド１００ｍｇの溶液へ、２−フルオロ−５−メチルフェニルイソシアナート４８．３μＬを滴下する。アルゴン雰囲気下において、反応混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮する。取得した残留物をジクロロメタン２ｍＬ中で３０分間攪拌する。懸濁した固体をろ別し、水で洗浄して、吸引により排出する。分取ＬＣ／ＭＳにより、最終精製を行い、４０℃における真空下の乾燥後、３−｛４−［３−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミドをトリフルオロ酢酸塩の形態で取得し、その特性は次のとおりである。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５２、１６７５、１６０３、１５４４、１３１４、１２０２、１１４４、８３６、８０５、７２２ｃｍ−１
１Ｈ  ＮＭＲ：２．２９（ｓ，３Ｈ）；６．８２（ｍ，１Ｈ）；７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．５及び１１．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．４６〜７．５１（ｍ，３Ｈ）；７．６２（ブロードｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．９７〜８．０３（ｍ，２Ｈ）；８．０８（ブロードｓ，１Ｈ）；８．３２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．５４（ブロードｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；９．１５（ｓ，１Ｈ）；９．２５（ｓ，１Ｈ）；１３．４（ブロードｍ，１Ｈ）．
質量スペクトル（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝４０４［ＭＨ＋］
融点：２２２℃
【実施例６】
【００８７】
３−［４−（３−ｍ−トリルウレイド）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミドトリフルオロアセタート
【００８８】
【化１８】
2008539211.tif 000015
【００８９】
テトラヒドロフラン５ｍＬ中の３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド１００ｍｇの溶液へ、ｍ−トリルイソシアナート４７．８μＬを滴下する。アルゴン雰囲気下において、反応混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮する。取得した残留物をジクロロメタン２ｍＬ中で３０分間攪拌する。懸濁した固体をろ別し、水で洗浄して、吸引により排出する。分取ＬＣ／ＭＳにより、最終精製を行い、４０℃における真空下の乾燥後、３−［４−（３−ｍ−トリルウレイド）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド４０ｍｇをトリフルオロ酢酸塩の形態で取得し、その特性は次のとおりである。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４０８、１６９９、１５９５、１５２６、１２０３、１１３８、８３４、７９７、７２４ｃｍ−１
１Ｈ  ＮＭＲ：２．２９（ｓ，３Ｈ）；６．８１（ブロードｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．１７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２５（ブロードｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３２（ブロードｓ，１Ｈ）；７．４４（ブロードｓ，１Ｈ）；７．４７（ブロードｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．６２（ブロードｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．９６（ブロードｍ，１Ｈ）；８．０６（ブロードｓ，１Ｈ）；８．３０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．６７（ｓ，１Ｈ）；８．８６（ｓ，１Ｈ）；９．１２（ｓ，１Ｈ）；１３．３（ブロードｍ，１Ｈ）．
質量スペクトル（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝３８６［ＭＨ＋］
【実施例７】
【００９０】
３−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
【００９１】
【化１９】
2008539211.tif 000016
【００９２】
テトラヒドロフラン５ｍＬ中の３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド１３０ｍｇの溶液へ、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナート８５μＬを滴下する。次いで、アルゴン雰囲気下において、反応混合物を室温で１６時間攪拌し、その後、減圧下で濃縮する。取得した残留物をシリカカラム上でクロマトグラフにかける（溶出剤：体積比９／１のジクロロメタン／メタノール）。所望の生成物を含有する画分を減圧下で濃縮する。３−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド２３７ｍｇを白い固体形態で取得し、その特性は次のとおりである。
ＩＲ（ＫＢｒ）：１６５９、１６２３、１５４２、１４４３、１３３９、１３１６、１１１９ｃｍ−１
１Ｈ  ＮＭＲ：７．０８（広幅のｍ，１Ｈ）；７．１４（ｄｄ，Ｊ＝５．０及び８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．４０（ｍ，１Ｈ）；７．４６（ブロードｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．５１（ｍ，１Ｈ）；７．５７（ブロードｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．５５〜７．６０（遮蔽したｍ，１Ｈ）；７．９２（ブロードｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．３８（ブロードｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．６４（ブロードｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；９．０１（ブロードｓ，１Ｈ）；９．３６（ブロードｓ，１Ｈ）；１２．１（ブロードｓ，１Ｈ）．
質量スペクトル（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４５８［Ｍ＋Ｈ＋］
融点：２３２℃（Ｋｏｆｌｅｒ）
【００９３】
３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド：
メタノール内のアンモニア７Ｎ溶液３０ｍＬ中におけるメチル３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシラート２６０ｍｇの溶液へ、２２％アンモニア水溶液５ｍＬを添加する。次いで、オートクレーブ内において、反応混合物を８０℃で２０時間攪拌し（１２．６バール）、次いで減圧下で濃縮する。取得した残留物をシリカカラム上でクロマトグラフにかける（溶出剤：体積比９／１のジクロロメタン／メタノール）。所望の生成物を含有する画分を減圧下で濃縮する。３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド１４０ｍｇを薄黄色の固体形態で取得し、その特性は次のとおりである。
融点：１３９℃
【００９４】
メチル３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラート：
トルエン５０ｍＬ及びメタノール５０ｍＬ中のメチル３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラート０．６４ｇの溶液ヘ、４−アミノフェニルボロン酸ヒドロクロリド１．０８ｇ及びトリエチルアミン０．９ｍＬを添加する。次いで、アルゴン雰囲気下において、反応混合物を１５分間攪拌する。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１４４ｍｇ、塩化リチウム０．３ｇ、炭酸ナトリウム０．６６ｇ及び蒸留水７．５ｍＬを連続して添加する。反応混合物を還流で８時間攪拌する。Ｃｅｌｉｔｅ（Ｒ）を通してろ過した後、ろ液を減圧下で濃縮する。酢酸エチル及びシクロヘキサン（体積比７／３）の混合物で溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、残留物を精製する。メチル３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラート４００ｍｇを黄色の固体形態で取得し、その特性は次のとおりである。
融点：２３６℃
【００９５】
メチル３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラート：
ピリジン１６５ｍＬ中のメチル１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラートヒドロクロリド３．２ｇの溶液へ、アルゴン雰囲気下において、０℃で、ピリジン３５ｍＬ中のピリジニウムトリブロミド５．０４ｇの溶液を滴下する。次いで、反応混合物を０℃で攪拌し、その後、砕氷２５０ｇ及び蒸留水７５０ｍＬの混合物上に注ぐ。懸濁液をろ過し、固体を蒸留水２５ｍＬで二回洗浄し、次いで、外気で乾燥させる。メチル３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシラート０．８７ｇをベージュ色の固体形態で取得し、その特性は次のとおりである。
質量スペクトル（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝２５６［Ｍ＋Ｈ＋］
【００９６】
メチル１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラートヒドロクロリド：
メタノール１００ｍＬ中の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸ヒドロクロリド４ｇの溶液へ、室温にて、塩化チオニル６ｍＬを滴下する。次いで、反応混合物を室温で５時間攪拌し、その後、減圧下で濃縮する。取得した残留物をエチルエーテル５０ｍＬ中で粉砕し、続いて、４０℃にて、真空下で乾燥させる。メチル１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラートヒドロクロリド３．２２ｇを淡黄色の固体形態で取得し、この固体を未処理のまま次の段階で使用する。
【００９７】
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸ヒドロクロリド
−７０℃に冷却した無水ＴＨＦ７５ｍＬ中の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン６．０３ｇの溶液へ、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液３３ｍＬを滴下する。−７０℃で１５分間攪拌した後、カルダイス（ｃａｒｄｉｃｅ）の塊２０ｇを溶液へ添加する。次いで、混合物を室温に戻し、その後、減圧下で濃縮する。白い固体８．４ｇを取得し、この生成物をテトラヒドロフラン１７５ｍＬ中に溶解する。この溶液を−７０℃に冷却し、その後、ヘキサン中のｔ−ブチルリチウムの１．５Ｍ溶液３５ｍＬを滴下する。−７０℃で３０分間攪拌した後、カルダイスの塊２０ｇを溶液へ添加する。次いで、混合物を室温に戻し、その後、この反応混合物を０℃に冷却した蒸留水５０ｍＬ中に注ぐ。テトラヒドロフランを減圧下で留去する。残留水溶液を蒸留水１５０ｍＬで希釈し、ジクロロメタン１００ｍＬで二回洗浄して、５Ｎ塩酸水溶液３０ｍＬを添加することにより、ｐＨ１に酸性化し、次いで、減圧下で濃縮する。ペースト状の固体１０．０１ｇを取得し、この固体をメタノール５０ｍＬから再結晶化する。取得した固体を７Ｎ塩酸イソプロパノール５０ｍＬ及びイソプロピルエーテル５０ｍＬの混合物で処理する。空気中で乾燥させた後、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸ヒドロクロリド５．７１ｇをクリーム色の固体形態で取得する。
質量スペクトル（ＥＩ）ｍ／ｚ＝１６２［Ｍ＋］
【実施例８】
【００９８】
３−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−７−オキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
【００９９】
【化２０】
2008539211.tif 000017
【０１００】
０℃に維持したクロロホルム２ｍＬ中の３−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド５０ｍｇの溶液へ、クロロホルム中におけるメタクロロ過安息香酸の０．７Ｍ溶液０．３１ｍＬを滴下する。溶液を０℃で４時間攪拌し、次いで室温で１６時間攪拌する。反応混合物をジクロロメタン３ｍＬで希釈し、Ｎｏ．４焼結式漏斗を通してろ過し、取得した固体をジクロロメタン３ｍＬで二回洗浄して、その後、空気中で乾燥させる。３−｛４−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−７−オキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド４０ｍｇを淡黄色の固体形態で取得し、その特性は次のとおりである。
【０１０１】
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３５２、１６７１、１６０９、１５４５、１４４２、１３４０、１３１５、１２３９、１１１９、１０６９及び８８５ｃｍ−１
１Ｈ  ＮＭＲ：７．１６（ｍ，１Ｈ）；７．３５〜７．５８（ｍ，７Ｈ）；７．６３（ブロードｍ，１Ｈ）；７．７７（ブロードｍ，１Ｈ）；８．３１（ブロードｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．６５（ブロードｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．９４（ブロードｓ，１Ｈ）；９．２９（ｓ，１Ｈ）；１２．５〜１３．２（非常にブロードｍ，１Ｈ）．
質量スペクトル（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝４７４［Ｍ＋Ｈ＋］
融点：２２０℃（Ｋｏｆｌｅｒ）
【実施例９】
【０１０２】
３−｛４−［３−（２−フルオロフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−２−カルボキサミド
【０１０３】
【化２１】
2008539211.tif 000018
【０１０４】
３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド及び２−フルオロフェニルイソシアナートで開始し、実施例７に記載のとおり、ベージュ色の固体の３−｛４−［３−（２−フルオロフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド６６．６ｍｇを調製する。
融点：２６８．７℃（Ｂｕｃｈｉ）
質量スペクトル（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９０
保持時間（分）：３．７１
【実施例１０】
【０１０５】
３−｛４−［３−（２−メトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−２−カルボキサミド
【０１０６】
【化２２】
2008539211.tif 000019
【０１０７】
３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド及び２−メトキシフェニルイソシアナートで開始し、実施例７に記載のとおり、ベージュ色の固体の３−｛４−［３−（２−メトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド８３．６ｍｇを調製する。
融点：２２７．１℃（Ｂｕｃｈｉ）
質量スペクトル（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０２
保持時間（分）：３．７７
【実施例１１】
【０１０８】
３−｛４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
【０１０９】
【化２３】
2008539211.tif 000020
【０１１０】
３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド及び４−トリフルオロメチルフェニルイソシアナートで開始し、実施例７に記載のとおり、白色の固体の３−｛４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド７７．６ｍｇを調製する。
融点：２９６．２℃（Ｂｕｃｈｉ）
質量スペクトル（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４０
保持時間（分）：４．２４
【実施例１２】
【０１１１】
３−｛４−［３−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
【０１１２】
【化２４】
2008539211.tif 000021
【０１１３】
３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド及び２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアナートで開始し、実施例７に記載のとおり、白色の固体の３−｛４−［３−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］−フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド４０．５６ｍｇを調製する。
融点：１８８．３℃（Ｂｕｃｈｉ）
質量スペクトル（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７４
保持時間（分）：４．５１
【実施例１３】
【０１１４】
３−｛４−［３−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
【０１１５】
【化２５】
2008539211.tif 000022
【０１１６】
３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド及び２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニルイソシアナートで開始し、実施例７に記載のとおり、白色の固体の３−｛４−［３−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド７９ｍｇを調製する。
融点：２６５．４℃（Ｂｕｃｈｉ）
質量スペクトル（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５８
保持時間（分）：４．２４
【実施例１４】
【０１１７】
３−｛４−［３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
【０１１８】
【化２６】
2008539211.tif 000023
【０１１９】
３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド及び４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニルイソシアナートで開始し、実施例７に記載のとおり、茶色の固体の３−｛４−［３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］−フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド７６．５ｍｇを調製する。
融点：２３４．７℃（Ｂｕｃｈｉ）
質量スペクトル（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５８
保持時間（分）：４．２２
【実施例１５】
【０１２０】
３−｛４−［３−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
【０１２１】
【化２７】
2008539211.tif 000024
【０１２２】
３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド及び３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアナートで開始し、実施例７に記載のとおり、ベージュ色の固体の３−｛４−［３−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド７８．１ｍｇを調製する。
融点：２５７．５℃（Ｂｕｃｈｉ）
質量スペクトル（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５８
保持時間（分）：４．４２
【実施例１６】
【０１２３】
３−｛４−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
【０１２４】
【化２８】
2008539211.tif 000025
【０１２５】
３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド及び４−トリフルオロメトキシフェニルイソシアナートで開始し、実施例７に記載のとおり、茶色の粉末の３−｛４−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド９２．３ｍｇを調製する。
融点：２５８．９℃（Ｂｕｃｈｉ）
質量スペクトル（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５６
保持時間（分）：４．２９
【実施例１７】
【０１２６】
３−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
【０１２７】
【化２９】
2008539211.tif 000026
【０１２８】
３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド及び３，４−ジメトキシフェニルイソシアナートで開始し、実施例７に記載のとおり、ベージュ色の固体の３−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド７９ｍｇを調製する。
融点：２２３．７℃（Ｂｕｃｈｉ）
質量スペクトル（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３２
保持時間（分）：３．２７
【実施例１８】
【０１２９】
３−｛４−［３−（２，５−ジメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
【０１３０】
【化３０】
2008539211.tif 000027
【０１３１】
３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド及び２，５−ジメチルフェニルイソシアナートで開始し、実施例７に記載のとおり、白色の固体の３−｛４−［３−（２，５−ジメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド７５．９ｍｇを調製する。
融点：３０８．８℃（Ｂｕｃｈｉ）
質量スペクトル（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４００
保持時間（分）：３．９０
【実施例１９】
【０１３２】
３−｛４−［３−（３−メトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−２−カルボキサミド
【０１３３】
【化３０】
2008539211.tif 000028
【０１３４】
３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド及び３−メトキシフェニルイソシアナートで開始し、実施例７に記載のとおり、ベージュ色の固体の３−｛４−［３−（３−メトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド５５．５ｍｇを調製する。
融点：３０６．２℃（Ｂｕｃｈｉ）
質量スペクトル（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０２
保持時間（分）：３．３９
【実施例２０】
【０１３５】
３−｛４−［３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
【０１３６】
【化３１】
2008539211.tif 000029
【０１３７】
３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド及び３−トリフルオロメチルフェニルイソシアナートで開始し、実施例７に記載のとおり、白色の固体の３−｛４−［３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド５６．５ｍｇを調製する。
融点：２６３．６℃（Ｂｕｃｈｉ）
質量スペクトル（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４０
保持時間（分）：３．９５
【実施例２１】
【０１３８】
３−｛４−［３−（３，４−ジメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
【０１３９】
【化３２】
2008539211.tif 000030
【０１４０】
３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド及び３，４−ジメチルフェニルイソシアナートで開始し、実施例７に記載のとおり、白色の固体の３−｛４−［３−（３，４−ジメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド４５．２ｍｇを調製する。
融点：２７４．７℃（Ｂｕｃｈｉ）
質量スペクトル（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４００
保持時間（分）：３．７５
【実施例２２】
【０１４１】
３−｛４−［３−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
【０１４２】
【化３３】
2008539211.tif 000031
【０１４３】
３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド及び２−メトキシ−５−メチルフェニルイソシアナートで開始し、実施例７に記載のとおり、ベージュ色の固体の３−｛４−［３−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）ウレイド］−フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド４４．９ｍｇを調製する。
融点：３２７．７℃（Ｂｕｃｈｉ）
質量スペクトル（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１６
保持時間（分）：３．７６
【実施例２３】
【０１４４】
３−［４−（３−ｍ−トリルウレイド）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
【０１４５】
【化３４】
2008539211.tif 000032
【０１４６】
３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド及びｍ−トリルイソシアナートで開始し、実施例７に記載のとおり、ベージュ色の固体の３−［４−（３−ｍ−トリルウレイド）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド６２．５ｍｇを調製する。
融点：２６６℃（Ｂｕｃｈｉ）
質量スペクトル（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８６
保持時間（分）：３．６０
【実施例２４】
【０１４７】
３−｛４−［３−（４−フルオロフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
【０１４８】
【化３５】
2008539211.tif 000033
【０１４９】
３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド及び４−フルオロフェニルイソシアナートで開始し、実施例７に記載のとおり、ベージュ色の固体の３−｛４−［３−（４−フルオロフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド４９．７ｍｇを調製する。
融点：２９９．９℃（Ｂｕｃｈｉ）
質量スペクトル（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９０
保持時間（分）：３．４５
【実施例２５】
【０１５０】
３−［４−（３−ｐ−トリルウレイド）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
【０１５１】
【化３６】
2008539211.tif 000034
【０１５２】
３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド及びｐ−トリルイソシアナートで開始し、実施例７に記載のとおり、ベージュ色の固体の３−［４−（３−ｐ−トリルウレイド）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド６８．４ｍｇを調製する。
融点：２９３℃（Ｂｕｃｈｉ）
質量スペクトル（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８６
保持時間（分）：３．５８
【実施例２６】
【０１５３】
３−｛４−［３−（４−メチル−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
【０１５４】
【化３７】
2008539211.tif 000035
【０１５５】
３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド及び４−メチル−３−トリフルオロメチルフェニルイソシアナートで開始し、実施例７に記載のとおり、白色の固体の３−｛４−［３−（４−メチル−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］−フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド４７．１ｍｇを調製する。
融点：２８５℃
質量スペクトル（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４
保持時間（分）：４．１０
【実施例２７】
【０１５６】
３−｛４−［３−（４−ジフルオロメトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
【０１５７】
【化３８】
2008539211.tif 000036
【０１５８】
３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド及び４−ジフルオロメトキシフェニルイソシアナートで開始し、実施例７に記載のとおり、白色の固体の３−｛４−［３−（４−ジトリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド４７．５ｍｇを調製する。
融点：２８３．５℃（Ｂｕｃｈｉ）
質量スペクトル（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８
保持時間（分）：３．６４
【実施例２８】
【０１５９】
３−｛４−［３−（３，５−ジメトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
【０１６０】
【化３９】
2008539211.tif 000037
【０１６１】
３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド及び３，５−ジメトキシフェニルイソシアナートで開始し、実施例７に記載のとおり、ベージュ色の固体の３−｛４−［３−（３，５−ジメトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド５９．２ｍｇを調製する。
融点：２６６．５℃（Ｂｕｃｈｉ）
質量スペクトル（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３２
保持時間（分）：３．４５
【実施例２９】
【０１６２】
３−｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
【０１６３】
【化４０】
2008539211.tif 000038
【０１６４】
３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド及び４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルイソシアナートで開始し、実施例７に記載のとおり、白色の固体の３−｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］−フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド２９．８ｍｇを調製する。
融点：３１１．１℃（Ｂｕｃｈｉ）
質量スペクトル（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７４
保持時間（分）：４．２２
【実施例３０】
【０１６５】
３−｛４−［３−（２，５−ジメトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
【０１６６】
【化４１】
2008539211.tif 000039
【０１６７】
３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド及び２，５−ジメトキシフェニルイソシアナートで開始し、実施例７に記載のとおり、黄色の凍結乾燥物の３−｛４−［３−（２，５−ジメトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド３３．１ｍｇを調製する。
質量スペクトル：ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：
４３２（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
４３０（−）＝（Ｍ−Ｈ）（−）
保持時間（分）：３．５３
【実施例３１】
【０１６８】
３−｛４−［３−（３−フルオロフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
【０１６９】
【化４２】
2008539211.tif 000040
【０１７０】
３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド及び３−フルオロフェニルイソシアナートで開始し、実施例７に記載のとおり、白色の凍結乾燥物の３−｛４−［３−（３−フルオロフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド３１．５ｍｇを調製する。
質量スペクトル：ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：
３９０（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
３８８（−）＝（Ｍ−Ｈ）（−）
保持時間（分）：３．５５
【実施例３２】
【０１７１】
３−｛４−［３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
【０１７２】
【化４３】
2008539211.tif 000041
【０１７３】
３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド及び２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアナートで開始し、実施例７に記載のとおり、ベージュ色の固体の３−｛４−［３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド５０ｍｇを調製する。
融点：２２１℃（Ｋｏｆｌｅｒ−昇華）
質量スペクトル：ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：
４７０（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
４６８（−）＝（Ｍ−Ｈ）（−）
【実施例３３】
【０１７４】
３−｛４−［３−（２−アセチルアミノ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］−フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミドトリフルオロアセタート
【０１７５】
【化４４】
2008539211.tif 000042
【０１７６】
３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド及び２−アセチルアミノ−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアナートで開始し、実施例１に記載のとおり、黄色の固体の３−｛４−［３−（２−アセチルアミノ−５−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド１２ｍｇを調製する。
質量スペクトル（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９７
保持時間（分）：２．６３
【実施例３４】
【０１７７】
３−｛４−［３−（２−メトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
【０１７８】
【化４５】
2008539211.tif 000043
【０１７９】
３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド及び２−メトキシフェニルイソシアナートで開始し、実施例１に記載のとおり、黄色の固体の３−｛４−［３−（２−メトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド２５ｍｇを調製する。
融点：２１６℃（Ｋｏｆｌｅｒ）
質量スペクトル（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０２
保持時間（分）：３．０６
【実施例３５】
【０１８０】
３−｛４−［３−（２−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
【０１８１】
【化４６】
2008539211.tif 000044
【０１８２】
３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド及び２−トリフルオロメチルイソシアナートで開始し、実施例１に記載のとおり、黄色の固体の３−｛４−［３−（２−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミドの固体８０ｍｇを調製する。
融点：２２８℃（Ｋｏｆｌｅｒ）
質量スペクトル（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４０
保持時間（分）：３．１７
【実施例３６】
【０１８３】
３−｛４−［３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
【０１８４】
【化４７】
2008539211.tif 000045
【０１８５】
３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド及び３−トリフルオロメチルフェニルイソシアナートで開始し、実施例１に記載のとおり、黄色の固体の３−｛４−［３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド７７ｍｇを調製する。
融点：２５６℃（Ｂｕｃｈｉ  Ｂ−５４５）
質量スペクトル（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４０
保持時間（分）：３．４８
【実施例３７】
【０１８６】
３−｛４−［３−（４−フルオロフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
【０１８７】
【化４８】
2008539211.tif 000046
【０１８８】
３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド及び４−フルオロフェニルイソシアナートで開始し、実施例１に記載のとおり、黄色の固体の３−｛４−［３−（４−フルオロフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド７３ｍｇを調製する。
融点：２７１℃（Ｂｕｃｈｉ  Ｂ−５４５）
質量スペクトル（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９０
保持時間（分）：２．９３
【実施例３８】
【０１８９】
３−｛４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
【０１９０】
【化４９】
2008539211.tif 000047
【０１９１】
３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド及び４−トリフルオロメチルフェニルイソシアナートで開始し、実施例１に記載のとおり、黄色の固体の３−｛４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド９１ｍｇを調製する。
融点：２８９℃
質量スペクトル（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４０
保持時間（分）：３．４８
【実施例３９】
【０１９２】
３−［４−（３−ｐ−トリルウレイド）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
【０１９３】
【化５０】
2008539211.tif 000048
【０１９４】
３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド及びｐ−トリルイソシアナートで開始し、実施例１に記載のとおり、黄色の固体の３−［４−（３−ｐ−トリルウレイド）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド７６ｍｇを調製する。
融点：２７７℃（Ｂｕｃｈｉ  Ｂ−５４５）
質量スペクトル（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８６
保持時間（分）：３．１３
【実施例４０】
【０１９５】
３−｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
【０１９６】
【化５１】
2008539211.tif 000049
【０１９７】
３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド及び４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルイソシアナートで開始し、実施例１に記載のとおり、黄色の固体の３−｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド１０３ｍｇを調製する。
融点：２２８℃（Ｂｕｃｈｉ  Ｂ−５４５）
質量スペクトル（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７４
保持時間（分）：３．６４
【実施例４１】
【０１９８】
３−｛４−［３−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
【０１９９】
【化５２】
2008539211.tif 000050
【０２００】
３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド及び２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアナートで開始し、実施例１に記載のとおり、黄色の固体の３−｛４−［３−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド７６ｍｇを調製する。
融点：２４３℃（Ｂｕｃｈｉ  Ｂ−５４５）
質量スペクトル（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７４
保持時間（分）：３．５６
【実施例４２】
【０２０１】
３−｛４−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
【０２０２】
【化５３】
2008539211.tif 000051
【０２０３】
３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド及び４−トリフルオロメトキシフェニルイソシアナートで開始し、実施例１に記載のとおり、黄色の固体の３−｛４−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド９４ｍｇを調製する。
融点：２７６℃（Ｂｕｃｈｉ  Ｂ−５４５）
質量スペクトル（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５６
保持時間（分）：３．６３
【実施例４３】
【０２０４】
３−｛４−［３−（４−ジフルオロメトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
【０２０５】
【化５４】
2008539211.tif 000052
【０２０６】
３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド及び４−ジフルオロメトキシフェニルイソシアナートで開始し、実施例１に記載のとおり、黄色の固体の３−｛４−［３−（４−ジフルオロメトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド８７ｍｇを調製する。
融点：２５７℃
質量スペクトル（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８
保持時間（分）：３．２３
【実施例４４】
【０２０７】
３−｛４−［３−（３，４−ジメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
【０２０８】
【化５５】
2008539211.tif 000053
【０２０９】
３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド及び３，４−ジメチルフェニルイソシアナートで開始し、実施例１に記載のとおり、黄色の固体の３−｛４−［３−（３，４−ジメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド８２ｍｇを調製する。
融点：２３０℃（Ｂｕｃｈｉ  Ｂ−５４５）
質量スペクトル（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４００
保持時間（分）：３．３２
【実施例４５】
【０２１０】
３−｛４−［３−（３，５−ジメトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
【０２１１】
【化５６】
2008539211.tif 000054
【０２１２】
３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド及び３，５−ジメトキシフェニルイソシアナートで開始し、実施例１に記載のとおり、黄色の固体の３−｛４−［３−（３，５−ジメトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド８７ｍｇを調製する。
融点：２２５℃（Ｂｕｃｈｉ  Ｂ−５４５）
質量スペクトル（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３２
保持時間（分）：３．０７
【実施例４６】
【０２１３】
３−｛４−［３−（２，５−ジメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
【０２１４】
【化５７】
2008539211.tif 000055
【０２１５】
３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド及び２，５−ジメチルフェニルイソシアナートで開始し、実施例１に記載のとおり、黄色の固体の３−｛４−［３−（２，５−ジメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド８７ｍｇを調製する。
融点：２６１℃（Ｂｕｃｈｉ  Ｂ−５４５）
質量スペクトル（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４００
保持時間（分）：３．２５
【実施例４７】
【０２１６】
３−｛４−［３−（２−フルオロフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
【０２１７】
【化５８】
2008539211.tif 000056
【０２１８】
３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド及び２−フルオロフェニルイソシアナートで開始し、実施例１に記載のとおり、淡黄色の固体の３−｛４−［３−（２−フルオロフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド５９ｍｇを調製する。
融点：２４２℃（Ｂｕｃｈｉ  Ｂ−５４５）
質量スペクトル（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９０
保持時間（分）：２．４１
【実施例４８】
【０２１９】
３−｛４−［３−（３−フルオロフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
【０２２０】
【化５０】
2008539211.tif 000057
【０２２１】
３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド及び３−フルオロフェニルイソシアナートで開始し、実施例１に記載のとおり、淡黄色の固体の３−｛４−［３−（３−フルオロフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド６３ｍｇを調製する。
融点：２５２℃（Ｂｕｃｈｉ  Ｂ−５４５）
質量スペクトル（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９０
保持時間（分）：２．５５
【実施例４９】
【０２２２】
３−｛４−［３−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
【０２２３】
【化６０】
2008539211.tif 000058
【０２２４】
３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド及び２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニルイソシアナートで開始し、実施例１に記載のとおり、淡黄色の固体の３−｛４−［３−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド６９ｍｇを調製する。
融点：２４０℃（Ｂｕｃｈｉ  Ｂ−５４５）
質量スペクトル（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５８
保持時間（分）：２．７５
【実施例５０】
【０２２５】
３−｛４−［３−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
【０２２６】
【化６１】
2008539211.tif 000059
【０２２７】
３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド及び３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアナートで開始し、実施例１に記載のとおり、淡黄色の固体の３−｛４−［３−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］−フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド６９ｍｇを調製する。
融点：２６１℃（Ｂｕｃｈｉ  Ｂ−５４５）
質量スペクトル（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５８
保持時間（分）：２．８８
【実施例５１】
【０２２８】
３−｛４−［３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
【０２２９】
【化６２】
2008539211.tif 000060
【０２３０】
３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド及び４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニルイソシアナートで開始し、実施例１に記載のとおり、淡黄色の固体の３−｛４−［３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド５６ｍｇを調製する。
融点：２０１℃（Ｂｕｃｈｉ  Ｂ−５４５）
質量スペクトル（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５８
保持時間（分）：２．８５
【実施例５２】
【０２３１】
３−｛４−［３−（４−メチル−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
【０２３２】
【化６３】
2008539211.tif 000061
【０２３３】
３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド及び４−メチル−３−トリフルオロメチルフェニルイソシアナートで開始し、実施例１に記載のとおり、淡黄色の固体の３−｛４−［３−（４−メチル−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド６１ｍｇを調製する。
融点：１９９℃
質量スペクトル（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４
保持時間（分）：２．８４
【実施例５３】
【０２３４】
３−｛４−［３−（３−メトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミドトリフルオロアセタート
【０２３５】
【化６３】
2008539211.tif 000062
【０２３６】
３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド及び３−メトキシフェニルイソシアナートで開始し、実施例１に記載のとおり、黄色の凍結乾燥物の３−｛４−［３−（３−メトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミドトリフルオロアセタート３３．３ｍｇを調製する。
質量スペクトル（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０２
保持時間（分）：２．６０
【実施例５４】
【０２３７】
３−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミドトリフルオロアセタート
【０２３８】
【化６４】
2008539211.tif 000063
【０２３９】
３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド及び３，４−ジメトキシフェニルイソシアナートで開始し、実施例１に記載のとおり、黄色の凍結乾燥物の３−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミドトリフルオロアセタート８０．５ｍｇを調製する。
質量スペクトル（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３２
保持時間（分）：２．２７
【実施例５５】
【０２４０】
３−｛４−［３−（２，５−ジメトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミドトリフルオロアセタート
【０２４１】
【化６５】
2008539211.tif 000064
【０２４２】
３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド及び２，５−ジメトキシフェニルイソシアナートで開始し、実施例１に記載のとおり、黄色の凍結乾燥物の３−｛４−［３−（２，５−ジメトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミドトリフルオロアセタート９０．７ｍｇを調製する。
質量スペクトル（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３２
保持時間（分）：２．６２
【実施例５６】
【０２４３】
３−［４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
【０２４４】
【化６６】
2008539211.tif 000065
【０２４５】
３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド及びｏ−トリルイソシアナートで開始し、実施例１に記載のとおり、淡黄色の固体の３−［４−（３−ｏ−トリルウレイド）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド７５．３ｍｇを調製する。
融点：２７０℃（Ｂｕｃｈｉ  Ｂ−５４５）
質量スペクトル（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８６
保持時間（分）：２．５４
【実施例５７】
【０２４６】
３−｛４−［３−（４−メトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
【０２４７】
【化６７】
2008539211.tif 000066
【０２４８】
３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド及び４−メトキシフェニルイソシアナートで開始し、実施例１に記載のとおり、淡黄色の固体の３−｛４−［３−（４−メトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド５１．１ｍｇを調製する。
融点：２７５℃（Ｂｕｃｈｉ  Ｂ−５４５）
質量スペクトル（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０２
保持時間（分）：２．２８
【実施例５８】
【０２４９】
３−｛４−［３−（３−クロロ−４−ジフルオロメトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
【０２５０】
【化６８】
2008539211.tif 000067
【０２５１】
３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド及び３−クロロ−４−ジフルオロメトキシフェニルイソシアナートで開始し、実施例１に記載のとおり、淡黄色の固体の３−｛４−［３−（３−クロロ−４−ジフルオロメトキシフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド９３ｍｇを調製する。
融点：２６７℃（Ｂｕｃｈｉ  Ｂ−５４５）
質量スペクトル（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７２
保持時間（分）：２．９０
【実施例５９】
【０２５２】
３−｛４−［３−（３，５−ジメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
【０２５３】
【化６９】
2008539211.tif 000068
【０２５４】
３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド及び３，５−ジメチルフェニルイソシアナートで開始し、実施例１に記載のとおり、淡黄色の固体の３−｛４−［３−（３，５−ジメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド６１ｍｇを調製する。
融点：１８８℃（Ｂｕｃｈｉ  Ｂ−５４５）
質量スペクトル（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４００
保持時間（分）：２．６８
【実施例６０】
【０２５５】
３−｛４−［３−（３−エチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
【０２５６】
【化７０】
2008539211.tif 000069
【０２５７】
３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド及び３−エチルフェニルイソシアナートで開始し、実施例１に記載のとおり、淡黄色の固体の３−｛４−［３−（３−エチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド６１ｍｇを調製する。
融点：２５７℃（Ｂｕｃｈｉ  Ｂ−５４５）
質量スペクトル（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４００
保持時間（分）：２．９７
【実施例６１】
【０２５８】
３−｛４−［３−（３−エチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
【０２５９】
【化７１】
2008539211.tif 000070
【０２６０】
３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド及び３−エチルフェニルイソシアナートで開始し、実施例７に記載のとおり、白色の固体の３−｛４−［３−（３−エチルフェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド０．８ｍｇを調製する。
融点：２５４℃（Ｂｕｃｈｉ）
質量スペクトル（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４００
保持時間（分）：７．１８
【０２６１】
化合物の活性の測定−実験のプロトコール
【０２６２】
１．ＦＡＫ
時間分解蛍光試験（ＨＴＲＦ）を使用して酵素の自己リン酸化の阻害を測定することにより、ＦＡＫに対する化合物の阻害活性を測定する。
【０２６３】
ヒトＦＡＫの完全なｃＤＮＡ（そのＮ末端は、ヒスチジンで標識されている。）、バキュロウイルス発現ベクターｐＦａｓｔＢａｃ  ＨＴｃ中にクローニングした。タンパク質を発現させ、約７０％の均一状態まで精製した。
【０２６４】
キナーゼ活性は、５０ｍＭＨｅｐｅｓ  ｐＨ＝７．２、１０ｍＭＭｇＣｌ２、１００μｍＮａ３ＶＯ４、１５μＭＡＴＰ緩衝液中で、検査化合物の異なる濃度とともに、３７℃で１時間、酵素（６．６μｇ／ｍＬ）を温置することによって測定する。０．４ｍＭＫＦ、１３３ｍＭＥＤＴＡ、０．１％ＢＳＡを含有するＨｅｐｅｓ  ｐＨ＝７．０緩衝液を添加することにより、酵素反応を停止させ、この緩衝液に、ＸＬ６６５で標識された抗ヒスチジン抗体及びユーロピウムクリプタート（Ｅｕ−Ｋ）に結合されたチロシンリン特異的モノクローナル抗体を添加することにより、室温で１〜２時間、標識化を行う。２つの蛍光物質の特性については、「Ｇ．Ｍａｔｈｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９７，１７，３０１１〜３０１４ｐａｇｅｓ」に記載されている。励起ユーロピウムクリプタートから受容体ＸＬ６６５へのエネルギー転移は、ＦＡＫの自己リン酸化の程度に比例する。長時間持続する、ＸＬ６６５に対して特異的な信号を、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙプレートカウンタ中で測定する。全ての検査を２回実行し、２つの検査の平均値を算出する。本発明の化合物によるＦＡＫの自己リン酸化活性の阻害は、対照（対照の活性は、検査化合物の不存在下で測定される。）に対する阻害パーセントとして表される。パーセント阻害を算出するために、［６６５ｎｍの信号／６２０ｎｍの信号］の比を検討する。
【０２６５】
２．ＫＤＲ
シンチレーション技術（９６ウェルプレート、ＮＥＮ）を用いた、酵素ＫＤＲによる基質のリン酸化のインビトロ検査において、化合物の阻害効果を測定する。
【０２６６】
ヒトＫＤＲ酵素の細胞質ドメインを、バキュロウイルス発現ベクターｐＦａｓｔＢａｃ中にＧＳＴ融合物の形態でクローニングした。ＳＦ２１細胞中でタンパク質を発現させ、約６０％の均質状態まで精製した。
【０２６７】
１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００μＭ  Ｎａ３ＢＯ４、１ｍＭ  ＮａＦの存在下、２０ｍＭ  ＭＯＰＳ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、２．５ｍＭ  ＥＧＴＡ、１０ｍＭ  β−グリセロホスファート、ｐＨ＝７．２、中で、ＫＤＲのキナーゼ活性を測定した。ＫＤＲ酵素１００ｎｇを含有する、４℃のキナーゼ緩衝液７０μＬに、化合物１０μＬを添加する。基質２μｇ（ＧＳＴ融合タンパク質の形態で発現されたＰＬＣγのＳＨ２−ＳＨ３断片、γ３３Ｐ［ＡＴＰ］２μＣｉ及び２μＭ冷ＡＴＰを含有する溶液２０μＬを添加することによって、反応を開始する。３７℃での１時間の温置後、２００ｍＭ  ＥＤＴＡの１容量（１００μＬ）を添加することにより、反応を停止させる。温置緩衝液を除去し、ＰＢＳ３００μＬで、ウェルを３回洗浄した。Ｔｏｐ  Ｃｏｕｒｔ  ＮＸＴ放射能カウンタ（Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して、各ウェル中の放射能を測定する。
【０２６８】
放射性ＡＴＰ及び基質のみを含有する４つの異なるウェル中の放射能を測定することにより、バックグラウンドノイズを測定する。
【０２６９】
総活性対照は、全ての試薬（γ３３Ｐ−［ＡＴＰ］、ＫＤＲ及び基質ＰＬＣγ）を含有するが、化合物が存在しない４つの異なるウェル中で測定する。
【０２７０】
本発明の化合物によるＫＤＲ活性の阻害は、化合物の不存在下で測定された対照活性の阻害のパーセントとして表される。
【０２７１】
阻害対照として、各プレート中に化合物ＳＵ５６１４（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）（１μＭ）を含める。
【０２７２】
３．Ｔｉｅ２
細胞内ドメイン７７６−１１２４のアミノ酸に反応するヒトＴｉｅ２のコード配列を、ヒト胎盤から単離されたｃＤＮＡをモデルとして使用するＰＣＲによって作製した。ＧＳＴ融合タンパク質の形態のｐＦａｓｔＢａｃＧＴバキュロウイルス発現ベクター中に、この配列を導入した。
【０２７３】
約８０％の均質状態まで精製されたＧＳＴ−Ｔｉｅ２の存在下での、Ｔｉｅ２によるＰＬＣのリン酸化の検査において分子の阻害的効果を測定する。基質は、ＧＳＴ融合タンパク質の形態で発現されたＰＬＣのＳＨ２−ＳＨ３断片から構成される。
【０２７４】
１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ及び１０ｍＭのグリセロホスファートを含有する２０ｍＭ  ＭＯＰＳ緩衝液、ｐＨ  ７．２中で、Ｔｉｅ２のキナーゼ活性を測定する。氷上に維持された９６−ＦｌａｓｈＰｌａｔｅ中で、反応混合物を置き、反応混合物はウェル当りＧＳＴ−Ｔｉｅ２酵素１００ｎｇを含有するキナーゼ緩衝液７０μＬから構成された。次に、１０％の最高濃度までＤＭＳＯ中に希釈された検査分子１０μＬを添加する。所定の濃度に対し、各測定は、４回実行される。ＧＳＴ−ＰＬＣ２μｇ、冷ＡＴＰ２μｍ及び３３Ｐ［ＡＴＰ］１μＣｉを含有する２０μＬ溶液を添加することにより、反応を開始する。３７℃での１時間の温置後、２００ｍＭＥＤＴＡの１容量（１００μＬ）を添加することにより、反応を停止させる。温置緩衝液の除去後、ＰＢＳ３００μＬで、ウェルを３回洗浄する。ＭｉｃｒｏＢｅｔａ  １４５０Ｗａｌｌａｃ  で、放射能を測定する。
【０２７５】
Ｔｉｅ２活性の阻害を計算し、化合物の不存在下で測定された対照活性に対する阻害のパーセントとして表す。
【０２７６】
４．Ａｕｒｏｒａ１及びＡｕｒｏｒａ２
放射能検出を用いた酵素的検査を用いて、キナーゼＡｕｒｏｒａ１及びＡｕｒｏｒａ２に対する化合物の阻害的効果を測定する。
【０２７７】
ニッケルキレートがマイクロプレートの表面に結合された９６ウェルＦｌａｓｈｐｌａｔｅプレートを用いて、放射標識されたＡＴＰ（［３３Ｐ］ＡＴＰ）の存在下で、基質Ｎｕｍａ−ヒスチジンのリン酸化を介して、Ａｕｒｏｒａ１及びＡｕｒｏｒａ２のキナーゼ活性を評価する。ＮｕＭＡ基質中に取り込まれた３３Ｐホスファートの量は、酵素Ａｕｒｏｒａ１又はＡｕｒｏｒａ２の活性に比例する。
【０２７８】
タンパク質：
タンパク質は、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓグループのタンパク質作製研究室において作製する。
【０２７９】
Ａｕｒｏｒａ１：Ａｕｒｏｒａ−Ｂ／ＩＮＣＥＮＰ−Ｃ３組換え複合体、約５０％まで精製、そのＡｕｒｏｒａ−ＢのＮ末端はヒスチジンで標識されている。
【０２８０】
Ａｕｒｏｒａ２：Ｎ末端ヒスチジン尾部を含む完全な組換えタンパク質を、Ｅ．コリ中で発現させ、８２％超まで精製した。
【０２８１】
ＮｕＭＡ（有糸分裂装置と合体する核タンパク質）：４２４アミノ酸断片、Ｅ．コリ中で発現され、そのＮ末端はヒスチジンで標識されており、２つのＡｕｒｏｒａ酵素に対する基質として使用した。
【０２８２】
プロトコール：
使用したマイクロプレートは、９６ウェルのＦｌａｓｈ−Ｐｌａｔｅプレート、ニッケルキレート（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ、モデルＳＭＰ１０７）である。
【０２８３】
３７℃において、Ａｕｒｏｒａ１又はＡｕｒｏｒａ２の１０ｎＭ、５０ｍＭのトリス／ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、５０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ２（Ａｕｒｏｒａ−Ｂ）又は１０ｍＭのＭｇＣｌ２（Ａｕｒｏｒａ−Ａ）及び１ｍＭのＤＴＴから構成される緩衝液中のＮｕＭＡ基質５００ｎＭの存在下において、評価すべき生成物を、ウェル当り１００μＬの反応体積で温置する。
【０２８４】
酵素／基質温置緩衝液８０μＬを各ウェル中に分配し、続いて、評価すべき生成物１０μＬを様々な濃度で分配する。［３３Ｐ］ＡＴＰ０．２μＣｉ（１０μＬ）を含有するＡＴＰの最終１μＭを添加することにより、反応を開始する。３０分の温置後、反応緩衝液を単に除去することによって、反応を停止し、各ウェルをトリス／ＨＣｌ緩衝液３００μＬで二回洗浄する。次いで、ＰａｃｋａｒｄのＴｏｐ−Ｃｏｕｎｔモデルシンチレーション機器を使用し、各ウェル中で放射能を測定する。
【０２８５】
Ａｕｒｏｒａの対照酵素活性は、３０分にわたって取得された、１分当りのカウント数からバックグラウンドノイズ（反応混合物が酵素を含有しない。）を引くことによって表される。様々な試験生成物の評価は、対照に対するＡｕｒｏｒａ活性の阻害パーセントとして表される。
【０２８６】
５．ＣＤＫ２／サイクリンＥ：
ＩＭＡＣ（固定化金属アフィニティークロマトグラフィー）によるＣＤＫ２／サイクリンＥ−（Ｈｉｓ）６複合体の精製：
ＣＤＫ２及びサイクリンＥをそれぞれコードするヒト配列を有する２つの組み換えバクロウィルスを使用して（後者はＣ末端ヘキサヒスチジンタグを有する。）、Ｓｆ２１昆虫細胞を同時感染させる。同時感染の開始から２〜３日後、遠心分離によって細胞を収集し、次いで、使用時まで−４０℃で保存する。細胞の解凍及び機械的溶解後、ニッケル上のアフィニティークロマトグラフィー（ＩＭＡＣ）により、溶解上清に存在する複合体を精製し、−８０℃で保存する。
【０２８７】
９６ウェル形態におけるＣＤＫ２／サイクリンＥのＦｌａｓｈｐｌａｔｅ試験
ストレプトアビジンで被覆された９６ウェルプレートの形式を使用して、ＣＤＫ２／サイクリンＥのキナーゼ活性に対する化合物の活性を検査する。
【０２８８】
この試験を実行するために、タンパク質ｐＲｂの断片のビオチン化ペプチド基質（ビオチニル−ＳＡＣＰＬＮＬＰＬＱＮＮＨＴＡＡＤＭＹＬＳＰＶＲＳＰＫＫＫＧＳＴＴＲ−ＯＨ）を、濃度１ｍＭでキナーゼ緩衝液（ヘペス／ＮａＯＨ５０ｍＭ、ＮａＣｌ１ｍＭ、ＭｇＣｌ２５ｍＭ、ｐＨ７．５）中に溶解し、分取試料１１０μＬの形態にて、−２０℃で保存された原溶液を構成する。実験当日、この溶液の分取試料を解凍し、ジチオスレイトール１ｍＭを含有するキナーゼ緩衝液中に希釈し、緩衝液へ直ちに添加して、１４．３μＭの濃度を得る。この溶液７０μＬをＦｌａｓｈｐｌａｔｅの各ウェルへ添加し、１００μＬの反応溶媒の最終体積で行われる酵素反応中に、最終の基質濃度１０μＭを得る（下記を参照）。
【０２８９】
別々の試験管において、１０ｍＭの原溶液から、様々な濃度の阻害物質（本発明の生成物）の中間希釈液をＤＭＳＯ中に調製する。このようにして、１０００μＭ、３３３．３μＭ、１１１．１μＭ、３７．０３μＭ、１２．３５μＭ、４．１１μＭ及び１．３７μＭの希釈液を調製する。これらの各々の溶液１μＬ（又は対照については、ＤＭＳＯ１μＬ）を試験プレートのウェル中へ移す。
【０２９０】
次いで、キナーゼ緩衝液中のアデノシントリホスファート（ＡＴＰ）及びＡＴＰγ３３Ｐの混合物の溶液１９μＬを、ＡＴＰ５．２６μＭ及び３３Ｐ５２．６μＣｉ／ｍｌの総濃度で、各ウェルに添加する。ジチオスレイトール１ｍＭを含有するキナーゼ緩衝液中のＣＤＫ２／サイクリンＥの２００ｎＭ溶液１０μＬ／ウェルを添加することにより（又はブランク反応に対してジチオスレイトール１ｍＭを含有するキナーゼ緩衝液１０μＬ）、酵素反応を開始する。
【０２９１】
各試薬の添加後、各ウェルの最終体積は１００μＬであり、基質の最終濃度は１０μＭであり、最終の阻害剤濃度は１０μＭ、３．３３μＭ、１．１１μＭ、０．３７μＭ、０．１２３μＭ、０．０４１μＭ及び０．０１４μＭであり（中間希釈液の濃度による）、最終のＡＴＰ濃度は１μＭであり、３３Ｐの最終量は１μＣｉ／ウェルであり、ＣＤＫ２／サイクリンＥ複合体の最終濃度は２０ｎＭである。
【０２９２】
全試薬を添加した後、６５０ｒｐｍにて回転振盪して、試験プレートを３０℃で温置する。
【０２９３】
温置完了時、プレートをＰＢＳ３００μＬ／ウェル（リン酸緩衝生理食塩水、ｐＨ＝７．４、カルシウム又はマグネシウムなし、参照１００１０−０１５、Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）で三回洗浄する。Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔ．ＮＸＴマシーンを用いたシンチレーション計数により、３３Ｐのペプチドへの結合を数値化する。酵素活性を５０％低下させる阻害濃度（ＩＣ５０）を測定することにより、本発明の生成物の阻害活性を評価する。
【０２９４】
【表１】
2008539211.tif 000071
【国際調査報告】
2008539211.tif 000078
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