(57)【要約】  異常な  細胞増殖が介する予防および／または治療  ｏｆ  状態のための（アミノ置換（ｅ）−２，６−ジアルコキシスチリル−４−置換ベンジルスルフォンならびにそのナトリウム塩およびカリウム塩の非経口用投与のための製剤を提供する。  式Ｉの化合物：2008506777.tif 000078または、式ＩＩａの化合物：2008506777.tif 000079の有効量および少なくともポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ−オキシエチレン、ポリ−オキシエチレン−ポリ−オキシプロピレンコポリマー、ポリグリセリン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルピリジンＮ−オキシド、ビニルピリジンのコポリマー、Ｎ−オキシドおよびビニルピリジンから実質的になる群から選択される少なくとも１つの水溶性高分子を約５０重量％含む非経口投与用組成物が提供される。
2008506777.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物または式ＩＩａの化合物の有効量および少なくとも１つの水溶性高分子を少なくとも約５０重量％含む、非経口投与用組成物
ここで、下記Ｉ：
【化１】
2008506777.tif 000073
（ここで、
Ｘは下記（ｉ）及び（ｉｉ）：
【化２】
2008506777.tif 000074
からなる群から選択され、
Ｘ１は下記（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）：
【化３】
2008506777.tif 000075
の基からなる群から選択され、
ここに、Ｘ１は１個以上の化学的保護基により保護されていてもよく、
ｇは０又は１であり、
各Ｍは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−、−（ＣＨ２）ａ−Ｖ−（ＣＨ２）ｂ−、−（ＣＨ２）ｄ−Ｗ−（ＣＨ２）ｅ−及び−Ｚ−よりなる群から独立して選ばれる２価の連結基であり、
各ｙは０及び１よりなる群から独立して選ばれ、
各Ｖはアリーレン、ヘテロアリーレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）ペルフルオロアルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ４−及び−ＳＯ２ＮＲ４−よりなる群から独立して選ばれ、
各Ｗは−ＮＲ４−、−Ｏ−及び−Ｓ−よりなる群から独立して選ばれ、
各ａは０、１、２及び３よりなる群から独立して選ばれ、
各ｂは０、１、２及び３よりなる群から独立して選ばれ、
各ｄは１、２及び３よりなる群から独立して選ばれ、
各ｅは０、１、２及び３よりなる群から独立して選ばれ、
−Ｚ−は下記：
【化４】
2008506777.tif 000076
の基であり、
ここに、−Ｚ−の絶対立体化学はＤ又はＬ又はＤおよびＬの混合物であり、
各Ｒａは−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）（＝ＮＨ）、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−（ＣＨ２）２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−（２−イミダゾリル）、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−Ｓ−ＣＨ３、フェニル、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−（３−インドリル）、−ＣＨ２−（４−ヒドロキシフェニル）、−ＣＨ（ＣＨ３）２及び−ＣＨ２−ＣＨ３よりなる群から独立して選ばれ（ＲａとＲ１が結合して５、６又は７員の複素環を形成する化合物を含む。）、
各Ｒ１は−Ｈ、非置換アリール、置換アリール、置換複素環、非置換複素環、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４２、−ＣＲ４Ｒ６Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ４２、−（Ｃ１〜Ｃ６）ペルフルオルアルキル、−ＣＦ２Ｃｌ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２及び１０００未満の分子量を有する１価のペプチジル部分よりなる群から独立して選ばれ（ただし、ｙが０であり且つＲ１が−ＣＯ２Ｒ５であるときは、Ｒ５は−Ｈではない。）、
各Ｒ２は−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及びアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルよりなる群から独立して選ばれ（ここに、−Ｒ２と−（Ｍ）ｙ−Ｒ１は共有結合して５、６又は７員の置換又は非置換複素環を形成してもよい。）、
各Ｒ３は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選ばれ、
各Ｒ４は−Ｈ及び−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ５は−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ１〜Ｃ６）アシルよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ６は−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＯＲ５、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｒ５、−ＳＲ４、グアニジノ、−ＮＲ４２、−ＮＲ４３＋、−Ｎ＋（ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ５）３、フェニル、置換フェニル、複素環、置換複素環及びハロゲンよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ７は、−Ｒａ、ハロゲン、−ＮＲ４２及び２個の窒素原子を含有する複素環よりなる群から独立して選ばれ、
Ｑは−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び−ＮＲ４２からなる群から選択され、
ここに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、Ｒ６及びＲ７を構成しており又はこれらに含まれる置換アリール及び置換複素環の置換基はハロゲン、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＯ２、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−ＯＲ５、−（Ｃ２〜Ｃ６）−ＯＨ、ホスホナト、−ＮＲ４２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、スルファミル、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−Ｏ（Ｃ２〜Ｃ６）−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２及び−ＣＦ３よりなる群から独立して選ばれる；
ただし、
（１）Ｒ１が１０００未満の分子量である１価のペプチジル部分であり、Ｖが−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−又は−ＳＯ２−であり且つｂが０であるときは、該ペプチジル部分はそのペプチジル部分のアミノ末端を介して又は側鎖アミノ基を介してＭにカップリングしてそれぞれアミド、チオアミド、スルフィンアミド又はスルフォンアミドを形成し、
（２）Ｒ１が１０００未満の分子量である１価のペプチジル部分であり、Ｖが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３−、−ＳＯ２ＮＲ３−又は−ＮＲ４−であり且つｂが０であるときは、該ペプチジル部分はそのペプチジル部分のカルボキシ末端を介して又は側鎖カルボキシル基を介してＭにカップリングしてそれぞれイミド、スルフォンイミド又はカルボキサミドを形成し、
（３）Ｒ１が１０００未満の分子量である１価のペプチジル部分であり、Ｗが−Ｓ−又は−Ｏ−であり且つｄが０であるときは、該ペプチジル部分はそのペプチジル部分のカルボキシ末端を介して又は側鎖カルボキシル基を介してＭにカップリングしてそれぞれカルボチオ酸エステル又はカルボン酸エステルを形成し；そして、
式ＩＩａ：
【化５】
2008506777.tif 000077
ｇは０又は１であり、
各Ｒ３は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選ばれ、
各Ｒ４は−Ｈ及び−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルよりなる群から独立して選ばれ、
Ｑは−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び−ＮＲ４２からなる群から選択され、
Ｘ２は−ＮＯ２及び−ＮＨ２（場合によって、化学的保護基により保護される）からなる群から選択され、
または、その製薬上有効な塩、プロドラッグ，もしくは代謝産物である、
【請求項２】
該水溶性高分子が、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ），ポリ−オキシエチレン，ポリ−オキシエチレン−ポリ−オキシプロピレンコポリマー，ポリグリセリン，ポリビニルアルコール，ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ），ポリビニルピリジンＮ−オキシド，ビニルピリジンＮ−オキシドおよびビニルピリジンのコポリマーから実質的になる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
該水溶性高分子が、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００およびＰＥＧ８００から実質的になる群から選択される、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
該化合物が、
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンザミド］−４−メトキシベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（アセトキシアセトアミド）−４−メトキシベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（トリエチルアンモニウムアセトアミド）−４−メトキシベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−［トリ−（２−ヒドロキシエチルアンモニウム）アセトアミド］−４−メトキシベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（２−メチル−２−ヒドロキシプロピオンアミド）−４−メトキシベンジル−スルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（２−メチル−２−アセトキシプロピオンアミド）−４−メトキシベンジル−スルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（２−アセトキシプロピオンアミド）−４−メトキシベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（トリフルオロアセトアミド）−４−メトキシベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（トリフルオロメタンスルフォンアミド）−４−メトキシベンジル−スルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−［３−（３−カルボキシプロパノイルオキシ）アセトアミド］−４−メトキシベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（ジエチルホスホナートアセトアミド）−４−メトキシベンジル−スルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（ホスホナートアセトアミド  ）−４−メトキシベンジルスルフォン，ジナトリウム塩；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（メチルカルバモイル）−４−メトキシベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（ペンタフルオロプロピオンアミド）−４−メトキシベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−［（メチル−（２，２−ジフルオロ）マロンアミド）−４−メトキシベンジル−スルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（２，２−ジフルオロ−マロンアミド）−４−メトキシベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（ジメチルアミノ−α，α−ジフルオロアセトアミド）−４−メトキシベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロエチルサクシンアミド）−４−メトキシ−ベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−４−メトキシ−３−アミノベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−４−メトキシ−３−ニトロベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（カルボキシアセトアミド）−４−メトキシベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（３，５−ジニトロベンザミド）−４−メトキシベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（３，５−ジアミノベンザミド）−４−メトキシベンジル−スルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（クロロアセトアミド）−４−メトキシベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−［（４−メチルピペラジニル）アセトアミド］−４−メトキシ−ベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（ベンザミド）−４−メトキシベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（４−ニトロベンザミド）−４−メトキシベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（４−アミノベンザミド）−４−メトキシベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（アセトアミド）−４−メトキシベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（ジメチルアミノアセトアミド）−４−メトキシベンジル−スルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（ヒドロキシアセトアミド  ）−４−メトキシベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（２−ヒドロキシプロピオンアミド）−４−メトキシベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（ピリジニウム−１−イル）アセトアミド−４−メトキシベンジル−スルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（エチルマロンアミド）−４−メトキシ−ベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（グルタルアミド）−４−メトキシベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（メチルサクシンアミド）−４−メトキシベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（サクシンアミド）−４−メトキシベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（３−クロロサクシンアミド）−４−メトキシベンジル−スルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（アミノアセトアミド）−４−メトキシベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルフォンＬ−リジンアミド；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルフォンＬ−セリンアミド；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルフォンＤ−セリンアミド；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（カルボキシメチルスルファミル）−４−メトキシベンジル−スルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（４−メトキシベンゼンスルファミル）−４−メトキシ−ベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（２，４−ジニトロベンゼンスルファミル）−４−メトキシベンジル−スルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（２，４−ジアミノベンゼンスルファミル）−４−メトキシベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−グアニジノ−４−メトキシベンジルスルフォン；
ラセミ−（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（１−カルボキシエチル）アミノ−４−メトキシベンジルスルフォン；
Ｄ−（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（１−カルボキシエチル）アミノ−４−メトキシベンジル−スルフォン；
Ｌ−（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（１−カルボキシエチル）アミノ−４−メトキシベンジル−スルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシ−スチリル−３−（カルボキシメチルアミノ）−４−メトキシベンジル−スルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（Ｎ−メチルアミノ）−４−メトキシベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（４−ニトロフェニルイミノ）−４−メトキシベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシ−スチリル−３−（ウレイド）−４−メトキシベンジルスルフォン；
ラセミ−（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（１−カルボキシエチル）アミノ−４−メトキシベンジルスルフォン；
Ｄ−（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（１−カルボキシエチル）アミノ−４−メトキシベンジルスルフォン；
Ｌ−（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（１−カルボキシエチル  ）アミノ−４−メトキシベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−カルボキシメチルアミノ−４−メトキシベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（３−カルボキシプロピルアミノ）−４−メトキシベンジル−スルフォン；および
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（２−カルボキシエチルアミノ）−４−メトキシベンジル−スルフォン；
または、その製薬上許容される塩、
からなる群から選択される請求項４に記載の組成物。
【請求項５】
水溶性であって、ｐＨが約８〜約１０の範囲内である、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
少なくとも１つの水溶性高分子を少なくとも約６０重量％含む、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
少なくとも１つの水溶性高分子を少なくとも約７０重量％含む、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
少なくとも１つの水溶性高分子を少なくとも約８０重量％含む、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
少なくとも１つの水溶性高分子を少なくとも約９０重量％含む、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
ｐＨ約１０を有する、請求項５に記載の組成物。
【請求項１１】
ＰＥＧ４００を含む、請求項５に記載の組成物。
【請求項１２】
ＰＥＧ４００を少なくとも約５０重量％含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１３】
該化合物が、（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−カルボキシメチルアミノ−４−メトキシベンジルスルフォンのナトリウム塩である（ＯＮ  ０１９１０．Ｎａ）、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
少なくとも１つの水溶性高分子を少なくとも約９０重量％含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
ＰＥＧ４００を少なくとも約８５重量％含む、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
ＰＥＧ４００を少なくとも約９０重量％含む、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−カルボキシメチルアミノ−４−メトキシベンジルスルフォンのナトリウム塩（ＯＮ  ０１９１０．Ｎａ）を約１０ｍｇ／ｍｌ〜約２００ｍｇ／ｍｌ含む、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１８】
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−カルボキシメチルアミノ−４−メトキシベンジルスルフォンのナトリウム塩（ＯＮ  ０１９１０．Ｎａ）を約４０ｍｇ／ｍｌ〜約１２０ｍｇ／ｍｌ含む、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−カルボキシメチルアミノ−４−メトキシベンジルスルフォンのナトリウム塩（ＯＮ  ０１９１０．Ｎａ）を約７５ｍｇ／ｍｌ含む、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−カルボキシメチルアミノ−４−メトキシベンジルスルフォンのナトリウム塩（ＯＮ  ０１９１０．Ｎａ）およびＰＥＧ４００から実質的になる、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２１】
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−カルボキシメチルアミノ−４−メトキシベンジルスルフォンのナトリウム塩（ＯＮ  ０１９１０．Ｎａ）およびＰＥＧ４００から実質的になる、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２２】
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンザミド］−４−メトキシ−ベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（アセトキシアセトアミド）−４−メトキシベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（トリエチルアンモニウムアセトアミド）−４−メトキシベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−［トリ−（２−ヒドロキシエチルアンモニウム）アセトアミド］−４−メトキシ−ベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（２−メチル−２−ヒドロキシプロピオンアミド）−４−メトキシベンジル−スルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（２−メチル−２−アセトキシプロピオンアミド）−４−メトキシベンジル−スルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（２−アセトキシプロピオンアミド）−４−メトキシベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（トリフルオロアセトアミド）−４−メトキシベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（トリフルオロメタンスルフォンアミド）−４−メトキシベンジル−スルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−［３−（３−カルボキシプロパノイルオキシ）アセトアミド］−４−メトキシ−ベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（ジエチルホスホナートアセトアミド）−４−メトキシベンジル−スルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（ホスホナートアセトアミド  ）−４−メトキシベンジルスルフォン，ジナトリウム塩；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（メチルカルバモイル）−４−メトキシベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（ペンタフルオロプロピオンアミド）−４−メトキシベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−［（メチル−（２，２−ジフルオロ）マロンアミド）−４−メトキシベンジル−スルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（２，２−ジフルオロ−マロンアミド）−４−メトキシベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（ジメチルアミノ−α，α−ジフルオロアセトアミド）−４−メトキシ−ベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロエチルサクシンアミド）−４−メトキシ−ベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−４−メトキシ−３−アミノベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシ−スチリル−４−メトキシ−３−ニトロベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（カルボキシアセトアミド）−４−メトキシベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（３，５−ジニトロベンザミド）−４−メトキシベンジル−スルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（３，５−ジアミノベンザミド）−４−メトキシベンジル−スルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（クロロアセトアミド）−４−メトキシベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−［（４−メチルピペラジニル）アセトアミド］−４−メトキシ−ベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（ベンザミド）−４−メトキシベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（４−ニトロベンザミド）−４−メトキシ−ベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（４−アミノベンザミド）−４−メトキシベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（アセトアミド）−４−メトキシベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（ジメチルアミノアセトアミド）−４−メトキシベンジル−スルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（ヒドロキシアセトアミド  ）−４−メトキシ−ベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（２−ヒドロキシプロピオンアミド）−４−メトキシベンジル−スルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（ピリジニウム−１−イル）アセトアミド−４−メトキシベンジル−スルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（エチルマロンアミド）−４−メトキシ−ベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（グルタルアミド）−４−メトキシベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（メチルサクシンアミド）−４−メトキシベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（サクシンアミド）−４−メトキシベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（３−クロロサクシンアミド）−４−メトキシベンジル−スルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（アミノアセトアミド）−４−メトキシベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルフォンＬ−リジンアミド；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルフォンＬ−セリンアミド；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルフォンＤ−セリンアミド；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（カルボキシメチルスルファミル）−４−メトキシベンジル−スルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（４−メトキシベンゼンスルファミル）−４−メトキシ−ベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（２，４−ジニトロベンゼンスルファミル）−４−メトキシベンジル−スルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（２，４−ジアミノベンゼンスルファミル）−４−メトキシ−ベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−グアニジノ−４−メトキシベンジルスルフォン；
ラセミ−（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（１−カルボキシエチル）アミノ−４−メトキシベンジル−スルフォン；
Ｄ−（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（１−カルボキシエチル）アミノ−４−メトキシ−ベンジルスルフォン；
Ｌ−（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（１−カルボキシエチル  ）アミノ−４−メトキシ−ベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（カルボキシメチルアミノ）−４−メトキシベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（Ｎ−メチルアミノ）−４−メトキシベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（４−ニトロフェニルイミノ）−４−メトキシベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（ウレイド）−４−メトキシベンジルスルフォン；
ラセミ−（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（１−カルボキシエチル）アミノ−４−メトキシ−ベンジルスルフォン；
Ｄ−（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（１−カルボキシエチル）アミノ−４−メトキシ−ベンジルスルフォン；
Ｌ−（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（１−カルボキシエチル）アミノ−４−メトキシ−ベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−カルボキシメチルアミノ−４−メトキシベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（３−カルボキシプロピルアミノ）−４−メトキシベンジル−スルフォン；および
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（２−カルボキシエチルアミノ）−４−メトキシベンジル−スルフォン、
または、その製薬上有効な塩、プロドラッグもしくは代謝産物からなる群から選択される化合物を約４重量％〜約１０重量％および少なくとも１つの水溶性高分子を少なくとも約５０重量％
から実質的になる、哺乳類における病態生理学的状態の予防または治療用組成物。
【請求項２３】
１００％ＰＥＧ−４００の１ｍｌ当たり（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−カルボキシメチルアミノ−４−メトキシベンジルスルフォンのナトリウム塩のナトリウム塩（ＯＮ  ０１９１０．Ｎａ）を約２５ｍｇ〜約１２５ｍｇ含む、組成物。
【請求項２４】
１００％ＰＥＧ−４００の１ｍｌ当たり（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−カルボキシメチルアミノ−４−メトキシベンジルスルフォンのナトリウム塩のナトリウム塩（ＯＮ  ０１９１０．Ｎａ）を約７５ｍｇから実質的になる、組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
２００２年２月２８日付けで出願された、米国仮出願第６０／３６０，３９７号の優先権を伴う、発明の名称が増殖性疾患の治療のためのアミノ置換（Ｅ）−２，６−ジアルコキシスチリル４−置換ベンゼンスルフォンである、２００３年２月２８日に出願されたＰＣＴ出願ＵＳ０３／０６３５７（ＷＯ２００３ＵＳ０６３５７）に関連した２００４年６月１９日付けで出願された米国仮出願第６０／５８９，０７５号の優先権を伴っている。
【０００２】
発明の分野
本発明は、特定のキナーゼ阻害の非経口デリバリー用組成物ならびに癌およびそれに関連する増殖症の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
蛋白チロシンキナーゼは、明確にされた化学反応：チロシン残基のリン酸化を触媒する酵素である（ハンター他、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．５４：８９７（１９８５））。特に、受容体チロシンキナーゼは、薬物デザインにとって魅力的な目標である。何故ならば、これらのキナーゼの基質領域に対するブロッカーが有効で且つ選択的な抗増殖性製剤を生じさせるようであるからである。蛋白チロシンキナーゼブロッカーを抗増殖性製剤として使用することの可能性が１９８１年にも認識され、そのときにケルセチンがＰＴＫブロッカーとして示唆された（グラジアニ他、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１３５：５８３−５８９（１９８３））。
【０００４】
最も良く理解されたＭＡＰＫ経路は、Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫキナーゼカスケードを構成する細胞外情報により調節されるキナーゼを伴う（ブデウイーン他、ＴｒｅｎｄｓＢｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．２０：１８（１９９５））。この経路が種々の刺激により一旦活性化すると、ＭＡＰＫが、核内に移動して遺伝子の転写を活性化させるいくつかの転写因子を含む種々の蛋白をリン酸化させる。この経路の消極的な調節は、これらの出来事のカスケードを停止させよう。
【０００５】
ここに、必要とされていることは、受容体チロシンキナーゼを標的とし且つＲａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫキナーゼカスケードを停止させる新しい抗癌化学療法剤を安定化させる製剤である。一般的には腫瘍蛋白、特に情報伝達蛋白は、化学療法のための一層選択的な目標であるようである。何故ならば、それらは、その活性が細胞増殖にとって必須である蛋白のサブクラスであり、またそれらの活性が増殖性疾患において非常に増幅されるからである。しかしながら，新しい抗癌化学療法薬は、一般的に疎水性で不安定であるため、保存が非常に困難であり、非経口投与の有効性もよくない。
【０００６】
必要とされていることは、特定のキナーゼ阻害剤の有効なデリバリーができ、癌細胞のような増殖性細胞を殺すのに非常に選択的である抗癌剤である。
【０００７】
発明の要約
本発明は、異常な細胞によって介される症状の予防および／または治療のための、アミノ置換（ｅ）−２，６−ジアルコキシスチリル−４−置換ベンジルスルフォン、ならびに、そのナトリウムおよびカリウム塩の非経口投与製剤に関する。
【０００８】
式Ｉの化合物：
【０００９】
【化１】
2008506777.tif 000003
【００１０】
または、式ＩＩａの化合物：
【００１１】
【化２】
2008506777.tif 000004
【００１２】
の有効量およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ−オキシエチレン、ポリ−オキシエチレン−ポリ−オキシプロピレンコポリマー、ポリグリセリン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルピリジンＮ−オキシド、ビニルピリジンＮ−オキシドおよびビニルピリジンのコポリマーから実質的になる群から選択される少なくとも１つの水溶性高分子を少なくとも約５０重量％含む、非経口投与用組成物が提供される。
【００１３】
図面の簡単な説明
図１は、（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−カルボキシメチルアミノ−４−メトキシベンジルスルフォンのナトリウム塩（ＯＮ  ０１９１０．Ｎａ）の合成方法のフローチャートのアウトラインを示している。
【００１４】
図２は、（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−カルボキシメチルアミノ−４−メトキシベンジルスルフォンのナトリウム塩（ＯＮ  ０１９１０．Ｎａ）のさらなる合成方法のフローチャートのアウトラインを示している。
【００１５】
本発明の詳細な説明
本明細書で用いられるすべての技術的科学的用語は、本発明の分野の通常の知識を有するものであれば、特に言及がなくても、容易に理解できる。増殖症の治療のための置換スチリルベンジルスルフォンと名のつく米国特許６，４８６，２１０号を含む本明細書で言及しているすべての公報および特許は、参考で全体を本明細書中で全体として参照して引用される。
【００１６】
出願人が前述した対応出願において先に開示した本発明の組成物および製剤に使用される化合物、すなわち、（アミノ置換（ｅ）−２，６−ジアルコキシスチリル−４−置換ベンジルスルフォン（ここで“化合物”と称する）は、哺乳類細胞成長に関連する病態生理学的異常の予防および／または治療のための価値ある治療化合物である。しかしながら、化合物は一般的に疎水性である。これらの化合物は、保存が非常に困難であり、非経口投与の有効性もよくない。非経口投与には、例えば、静脈内、筋肉内、動脈内、腹腔内、鼻内、直腸、膣内、嚢内（例えば、膀胱への）、皮内、局所、舌下又は皮下の投与が包含される。さらに、本明細書に記載された製剤において、安定性において向上した性質が提供される。
【００１７】
Ｉ．構造上の分類
Ａ．  本発明の組成物に用いられる化合物は、式Ｉのアミノ置換（ｅ）−２，６−ジアルコキシスチリル−４−置換ベンジルスルフォンを含む。
【００１８】
【化３】
2008506777.tif 000005
【００１９】
ここで、
Ｘは下記（ｉ）及び（ｉｉ）：
【００２０】
【化４】
2008506777.tif 000006
【００２１】
からなる群から選択され、
Ｘ１は下記（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）：
【００２２】
【化５】
2008506777.tif 000007
【００２３】
からなる群から選択され、
ここに、Ｘ１は１個以上の化学的保護基により保護されていてもよく、
ｇは０又は１であり、
各Ｍは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−、−（ＣＨ２）ａ−Ｖ−（ＣＨ２）ｂ−、−（ＣＨ２）ｄ−Ｗ−（ＣＨ２）ｅ−及び−Ｚ−よりなる群から独立して選ばれる２価の連結基であり、
各ｙは０及び１よりなる群から独立して選ばれ、
各Ｖはアリーレン、ヘテロアリーレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）ペルフルオロアルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ４−及び−ＳＯ２ＮＲ４−よりなる群から独立して選ばれ、
各Ｗは−ＮＲ４−、−Ｏ−及び−Ｓ−よりなる群から独立して選ばれ、
各ａは０、１、２及び３よりなる群から独立して選ばれ、
各ｂは０、１、２及び３よりなる群から独立して選ばれ、
各ｄは１、２及び３よりなる群から独立して選ばれ、
各ｅは０、１、２及び３よりなる群から独立して選ばれ、
−Ｚ−は下記：
【００２４】
【化６】
2008506777.tif 000008
【００２５】
の基であり、
ここに、−Ｚ−の絶対立体化学はＤ又はＬ又はＤおよびＬの混合物であり、
各Ｒａは−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）（＝ＮＨ）、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−（ＣＨ２）２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−（２−イミダゾリル）、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−Ｓ−ＣＨ３、フェニル、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−（３−インドリル）、−ＣＨ２−（４−ヒドロキシフェニル）、−ＣＨ（ＣＨ３）２及び−ＣＨ２−ＣＨ３よりなる群から独立して選ばれ（ＲａとＲ１が結合して５、６又は７員の複素環を形成する化合物を含む。）、
各Ｒ１は−Ｈ、非置換アリール、置換アリール、置換複素環、非置換複素環、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４２、−ＣＲ４Ｒ６Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ４２、−（Ｃ１〜Ｃ６）ペルフルオロアルキル、−ＣＦ２Ｃｌ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２及び１０００未満の分子量である１価のペプチジル部分よりなる群から独立して選ばれ（ただし、ｙが０であり且つＲ１が−ＣＯ２Ｒ５であるときは、Ｒ５は−Ｈではない。）、
各Ｒ２は−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及びアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルよりなる群から独立して選ばれ（ここに、−Ｒ２と−（Ｍ）ｙ−Ｒ１は共有結合して５、６又は７員の置換又は非置換複素環を形成してもよい。）、
各Ｒ３は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選ばれ、
各Ｒ４は−Ｈ及び−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルよりなる群から独立して選ばれ、
ここに、Ｒ４及びＲ１が同じ窒素原子に結合するときは、Ｒ１とＲ４は一緒になって複素環を形成でき、また、２個のＲ４基が同じ窒素原子に対で結合するときは、２個のＲ１基は一緒になって複素環を形成でき、
各Ｒ５は−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ１〜Ｃ６）アシルよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ６は−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＯＲ５、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｒ５、−ＳＲ４、グアニジノ、−ＮＲ４２、−ＮＲ４３＋、−Ｎ＋（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）３、フェニル、置換フェニル、複素環、置換複素環及びハロゲンよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ７は−Ｈ、−Ｒａ、ハロゲン、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲ４２及び２個の窒素原子を含有する複素環よりなる群から独立して選ばれ、
Ｑは−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び−ＮＲ４２からなる群から選択され、
ここに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、Ｒ６及びＲ７を構成しており又はこれらに含まれる置換アリール及び置換複素環の置換基はハロゲン、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＯ２、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−ＯＲ５、−（Ｃ２〜Ｃ６）−ＯＨ、ホスホナト、−ＮＲ４２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、スルファミル、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−Ｏ（Ｃ２〜Ｃ６）−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２及び−ＣＦ３よりなる群から独立して選ばれる；
ただし、
（１）Ｒ１が１０００未満の分子量である１価のペプチジル部分であり、Ｖが−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−又は−ＳＯ２−であり且つｂが０であるときは、該ペプチジル部分はそのペプチジル部分のアミノ末端を介して又は側鎖アミノ基を介してＭにカップリングしてそれぞれアミド、チオアミド、スルフィンアミド又はスルフォンアミドを形成し、
（２）Ｒ１が１０００未満の分子量である１価のペプチジル部分であり、Ｖが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３−、−ＳＯ２ＮＲ３−又は−ＮＲ４−であり且つｂが０であるときは、該ペプチジル部分はそのペプチジル部分のカルボキシ末端を介して又は側鎖カルボキシル基を介してＭにカップリングしてそれぞれイミド、スルフォンイミド又はカルボキサミドを形成し、
（３）Ｒ１が１０００未満の分子量である１価のペプチジル部分であり、Ｗが−Ｓ−又は−Ｏ−であり且つｄが０であるときは、該ペプチジル部分はそのペプチジル部分のカルボキシ末端を介して又は側鎖カルボキシル基を介してＭにカップリングしてそれぞれカルボチオ酸エステル又はカルボン酸エステルを形成する。）
を有し、そのような化合物の塩も含む。また、本発明の実施形態の一態様によれば、式Ｉにおいて、
各Ｖが−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ４−及び−ＳＯ２ＮＲ４−よりなる群から独立して選ばれ、
−Ｚ−が下記：
【００２６】
【化７】
2008506777.tif 000009
【００２７】
の基であり、
ここに、−Ｚ−の絶対立体化学はＤ又はＬのいずれかであり、
各Ｒａが−Ｈ、−ＣＨ３、−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）（＝ＮＨ）、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−（ＣＨ２）２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−（２−イミダゾリル）、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−Ｓ−ＣＨ３、フェニル、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−（３−インドリル）、−ＣＨ２−（４−ヒドロキシフェニル）、−ＣＨ（ＣＨ３）２及び−ＣＨ２−ＣＨ３よりなる群から独立して選ばれ（ＲａとＲ１が結合して５、６又は７員の複素環を形成する化合物を含む。）、
各Ｒ１が−Ｈ、非置換アリール、置換アリール、置換複素環、非置換複素環、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４２、−ＣＨＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ４２及び１０００以下の分子量を有する１価のペプチジル部分よりなる群から独立して選ばれ（ただし、ｙが０であり且つＲ１が−ＣＯ２Ｒ５であるときは、Ｒ５は−Ｈではない。）、
各Ｒ６が−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＯＨ、−ＳＲ４、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルチオ、グアニジノ、−ＮＲ４２、フェニル、置換フェニル、複素環、置換複素環及びハロゲンよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ７が−Ｈ、ハロゲン、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲ４２及び２個の窒素原子を含有する複素環よりなる群から独立して選ばれ、
ここに、Ｒ１、Ｒａ、Ｒ２、Ｒ６及びＲ７を構成しており又はこれらに含まれる置換アリール及び置換複素環の置換基がハロゲン、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＯ２、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−ＯＨ、−（Ｃ２〜Ｃ６）−ＯＨ、ホスホナト、−ＮＲ４２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、スルファミル、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−Ｏ（Ｃ２〜Ｃ６）−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２及び−ＣＦ３よりなる群から独立して選ばれる。
【００２８】
本発明の実施形態の好ましい態様によれば、各Ｖが下記：
【００２９】
【化８】
2008506777.tif 000010
【００３０】
、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ４−及び−ＳＯ２ＮＲ４−よりなる群から独立して選ばれる式Ｉの化合物が提供される。
【００３１】
更に好ましい態様によれば、各Ｖが下記：
【００３２】
【化９】
2008506777.tif 000011
【００３３】
、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ４−及び−ＳＯ２ＮＲ４−よりなる群から独立して選ばれる式Ｉの化合物が提供される。
【００３４】
前記の実施形態の他の好ましい態様によれば、ＺがＬ絶対配置を有する式Ｉの化合物が提供される。
【００３５】
式Ｉの好ましい化合物には、例えば、下記の化合物及びその塩類が包含される。
【００３６】
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド］−４−メトキシベンジルスルフォン、
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（アセトキシアセトアミド）−４−メトキシベンジルスルフォン、
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（トリエチルアンモニウムアセトアミド）−４−メトキシベンジルスルフォン、
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−［トリ（２−ヒドロキシエチルアンモニウム）アセトアミド］−４−メトキシベンジルスルフォン、
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（２−メチル−２−ヒドロキシプロピオンアミド）−４−メトキシベンジル−スルフォン、
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（２−メチル−２−アセトキシプロピオンアミド）−４−メトキシベンジル−スルフォン、
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（２−アセトキシプロピオンアミド）−４−メトキシベンジルスルフォン、
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（トリフルオルアセトアミド）−４−メトキシベンジルスルフォン、
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（トリフルオルメタンスルフォンアミド）−４−メトキシベンジル−スルフォン、
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−［３−（３−カルボキシプロパノイルオキシ）アセトアミド］−４−メトキシベンジルスルフォン、
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（ジエチルホスホナトアセトアミド）−４−メトキシベンジル−スルフォン、
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（ホスホナトアセトアミド）−４−メトキシベンジルスルフォンのジナトリウム塩、
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（メチルカルバモイル）−４−メトキシベンジルスルフォン、
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（ペンタフルオルプロピオンアミド）−４−メトキシベンジルスルフォン、
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（２，２−ジフルオルマロンアミド）−４−メトキシベンジルスルフォン、
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（メチル−２，２−ジフルオルマロンアミド）−４−メトキシベンジル−スルフォン、
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（２，２−ジフルオルマロンアミド）−４−メトキシベンジルスルフォン、
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（ジメチルアミノ−α，α−ジフルオルアセトアミド）−４−メトキシベンジルスルフォン、
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（２，２，３，３−テトラフルオルエチルスクシンアミド）−４−メトキシ−ベンジルスルフォン、及びこれらの製薬上許容できる塩。
【００３７】
本発明の式Ｉの化合物の第一実施形態によれば、
Ｘは下記：
【００３８】
【化１０】
2008506777.tif 000012
【００３９】
の基であり、
ｙは０であり、Ｒ２は−Ｈである。
【００４０】
本発明の実施形態の好ましい態様によれば、下記ＩＩＩ：
【００４１】
【化１１】
2008506777.tif 000013
【００４２】
（ここで、
ｇは０又は１であり、
各Ｒ２は−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及びアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルよりなる群から独立して選ばれ（ここに、−Ｒ２と−（Ｍ）ｙ−Ｒ１は共有結合して５、６又は７員の置換又は非置換複素環を形成してもよい。）、
各Ｒ３は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選ばれ、
各Ｒ４は−Ｈ及び−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルよりなる群から独立して選ばれ、
Ｑは−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び−ＮＲ４２からなる群から選択され、
Ｘ１は下記（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）：
【００４３】
【化１２】
2008506777.tif 000014
【００４４】
の基からなる群から選択され、
ここに、Ｘ１は１個以上の化学的保護基により保護されていてもよい。）
の化合物又はそのような化合物の塩が提供される。
【００４５】
好適な保護基は、式ＩＩＩの３−アミノ基を誘導体化するように設計された反応に対して安定である。続いて、この保護基は、場合によっては、Ｘ１を再生するように除去される。
【００４６】
他の好ましい実施形態によれば、下記ＩＩＩａ：
【００４７】
【化１３】
2008506777.tif 000015
【００４８】
（ここで、Ｘ２は−ＮＯ２及び−ＮＨ２（該−ＮＨ２は化学的保護基により保護されていてもよい。）からなる群から選択される。）
の化合物が提供される。
【００４９】
式Ｉの化合物を合成するための計略は、式ＩＩＩａの化合物の３−位置の第一又は第二アミノ基の誘導体化を伴う。３−アミノ基のこのような誘導体化には、例えば、カルボキサミド、スルフォンアミド、アルキルアミン、窒素含有複素環、イミン、グアニジン、尿素、アミジン及びアミノケトンを形成させるための反応が含まれる。
【００５０】
式ＩＩＩａの中間体は、５−位置にニトロ基又は保護されたアミノ基も結合する。この合成の計略では、５−置換基は、第二の潜在的アミノ基として働く。この保護基の計略を使用すると、これらの２個のアミノ基の異なった誘導体化、即ち、式ＩＩＩａの３−アミノ基並びに５−位置の部分であって該３−アミノ基の誘導体化の条件に不活性であるものの異なった誘導体化が可能になる。従って、その合成経路は、まず３−アミノ基の誘導体化、次いで、（ａ）Ｘ２が保護されたアミンであるならば脱保護、又は（ｂ）Ｘ２がニトロ基であるならば化学的還元のいずれかを経る５−置換基のアミノ基への転化を伴う。従って、逆合成の観点からは、その合成経路は、２個のアミノ基の異なった誘導体化、即ち、（化学的保護基によるか又はニトロの酸化状態にあるかのいずれかで）保護されていてこれによって３−アミノ基の誘導体化の条件に不活性である５−位置のアミノ基の異なった誘導体化を可能にさせる。５−位置の保護されたアミンの好適な化学的保護基には、例えば、ベンジル、２，４−ジメトキシベンジル及びベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）がある。類似の態様では、Ｘ２が−ＮＯ２であるときは、３−アミノ基は上記の態様で誘導体化することができる。続いて、この−ＮＯ２基は当業者に知られた種々の手順を経て相当する５−アミノ基に化学的に還元することができる。
【００５１】
続いて、５−ニトロ基の還元か又は保護された５−アミノ化合物からの保護基の除去のいずれかにより生じた５−アミノ基は随意に誘導体化される。５−アミノ基の誘導体化は、３−アミノ基の誘導体化と同一であっても異なっていてもよい。
【００５２】
前記した式ＩＩＩａの化合物の好ましい実施形態によれば、Ｑが−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである化合物が提供される。
【００５３】
式ＩＩＩａの他の好ましい実施形態によれば、Ｑは−ＯＣＨ３である。
【００５４】
式ＩＩＩａの更に好ましい実施形態によれば、Ｒ３は−ＣＨ３である。そのような化合物の一つは（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−４−メトキシ−３−アミノ−ベンジルスルフォンである。本発明の式Ｉの化合物の第二実施形態によれば、
Ｘは下記：
【００５５】
【化１４】
2008506777.tif 000016
【００５６】
の基であり、
Ｒ２は−Ｈであり、ｙは０であり、
Ｒ１は、非置換アリール、置換アリール、置換複素環、非置換複素環、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４２、−ＣＨＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ４２及び１０００未満の分子量を有する１価のペプチジル部分よりなる群から独立して選ばれる。
【００５７】
本発明の式Ｉの化合物の第三実施形態によれば、
Ｘは下記：
【００５８】
【化１５】
2008506777.tif 000017
【００５９】
の基であり、
ｙは１であり、Ｍは−（ＣＨ２）ａ−Ｖ−（ＣＨ２）ｂ−であり、Ｖは−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）である。
その好ましい実施形態によれば、下記ＩＶ：
【００６０】
【化１６】
2008506777.tif 000018
【００６１】
の化合物又はこの化合物の塩類が提供される。
【００６２】
式ＩＶの好ましい化合物には、例えば、下記の化合物及びそれらの塩類が含まれる。
【００６３】
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（カルボキシアセトアミド）−４−メトキシベンジルスルフォン、
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（３，５−ジニトロベンズアミド）−４−メトキシベンジルスルフォン、
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（３，５−ジアミノベンズアミド）−４−メトキシベンジルスルフォン、
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（クロルアセトアミド）−４−メトキシベンジルスルフォン、
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−［（４−メチルピペラジニル）アセトアミド］−４−メトキシベンジルスルフォン、
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（ベンズアミド）−４−メトキシベンジルスルフォン、
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（４−ニトロベンズアミド）−４−メトキシベンジルスルフォン、
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（４−アミノベンズアミド）−４−メトキシベンジルスルフォン、
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（アセトアミド）−４−メトキシベンジルスルフォン、
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（ジメチルアミノアセトアミド）−４−メトキシベンジルスルフォン、
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（ヒドロキシアセトアミド）−４−メトキシベンジルスルフォン、
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（２−ヒドロキシプロピオンアミド）−４−メトキシベンジルスルフォン、
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（ピリジニウム−１−イル）アセトアミド−４−メトキシベンジルスルフォン、
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（エチルマロンアミド）−４−メトキシベンジルスルフォン、
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（グルタルアミド）−４−メトキシベンジルスルフォン、
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（メチルスクシンアミド）−４−メトキシベンジルスルフォン、
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（スクシンアミド）−４−メトキシベンジルスルフォン、
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（３−クロルスクシンアミド）−４−メトキシベンジルスルフォン、
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（アミノアセトアミド）−４−メトキシベンジルスルフォン、またはそのような化合物の塩。本発明の式Ｉの化合物の第四実施形態によれば、Ｘは下記：
【００６４】
【化１７】
2008506777.tif 000019
【００６５】
の基であり、
ｙは１であり、Ｍは−Ｚ−である。
【００６６】
その好ましい実施形態によれば、下記Ｖ：
【００６７】
【化１８】
2008506777.tif 000020
【００６８】
（ここで、各Ｒａは−Ｈ、−ＣＨ３、−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）（＝ＮＨ）、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−（ＣＨ２）２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−（２−イミダゾリル）、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−Ｓ−ＣＨ３、フェニル、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−（３−インドリル）、−ＣＨ２−（４−ヒドロキシフェニル）、−ＣＨ（ＣＨ３）２及び−ＣＨ２−ＣＨ３よりなる群から独立して選ばれる（ＲａとＲ１が結合して５、６又は７員の複素環を形成する化合物を含む。）
の化合物及びその塩類が提供される。
【００６９】
ＲａとＲ１の結合により形成される複素環には、例えば、ピロリジン、ヒドロキシピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン及びチアゾリジンがある。
【００７０】
式Ｖの好ましい化合物には、例えば、下記の化合物が包含される。
【００７１】
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルフォンＬ−リジンアミド、
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルフォンＬ−セリンアミド、
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルフォンＤ−セリンアミド。
【００７２】
本発明の式Ｉの化合物の第五実施形態によれば、Ｘは下記：
【００７３】
【化１９】
2008506777.tif 000021
【００７４】
の基であり、
ｙは１であり、Ｍは−（ＣＨ２）ａ−Ｖ−（ＣＨ２）ｂ−であり、Ｖは−ＳＯ２−である。
【００７５】
この好ましい実施形態によれば、下記ＶＩ：
【００７６】
【化２０】
2008506777.tif 000022
【００７７】
の化合物及びその塩類が提供される。
【００７８】
式ＶＩの化合物には、例えば、下記の化合物及びその塩類が含まれる。
【００７９】
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（カルボキシメチルスルファミル）−４−メトキシベンジルスルフォン、
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（４−メトキシベンゼンスルファミル）−４−メトキシベンジルスルフォン、
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（２，４−ジニトロベンゼンスルファミル）−４−メトキシベンジルスルフォン、
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（２，４−ジアミノベンゼンスルファミル）−４−メトキシベンジルスルフォン。
【００８０】
本発明の式Ｉの化合物の第六実施形態によれば、Ｘは下記：
【００８１】
【化２１】
2008506777.tif 000023
【００８２】
の基であり、
ｙは０であり、Ｒ１は−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ４２である。
【００８３】
この好ましい実施形態によれば、下記ＶＩＩ：
【００８４】
【化２２】
2008506777.tif 000024
【００８５】
の化合物及びその塩類が提供される。
【００８６】
そのような化合物の一つは、（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−グアニジノ−４−メトキシベンジルスルフォン及びその塩である。
【００８７】
本発明の式Ｉの化合物の第七実施形態によれば、Ｘは下記：
【００８８】
【化２３】
2008506777.tif 000025
【００８９】
の基であり、
ｙは１であり、Ｍは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−である。
【００９０】
この好ましい実施形態に一つによれば、下記ＶＩＩＩ：
【００９１】
【化２４】
2008506777.tif 000026
【００９２】
の化合物及びその塩類が提供される。
【００９３】
式ＶＩＩＩの化合物の例には、例えば下記の化合物が包含される。
【００９４】
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（Ｎ−メチルアミノ）−４−メトキシベンジルスルフォン、
ラセミ−（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（１−カルボキシエチル）アミノ−４−メトキシベンジルスルフォン、
Ｄ−（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（１−カルボキシエチル）アミノ−４−メトキシベンジルスルフォン、
Ｌ−（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（１−カルボキシエチル）アミノ−４−メトキシベンジルスルフォン、および
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（カルボキシメチルアミノ）−４−メトキシベンジルスルフォンならびにそれらの塩。
【００９５】
本発明の式Ｉの化合物の第八実施形態によれば、下記ＩＸ：
【００９６】
【化２５】
2008506777.tif 000027
【００９７】
の化合物及びその塩類が提供される。
【００９８】
そのような化合物の一つは、（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（４−ニトロフェニルイミノ）−４−メトキシベンジルスルフォン及びその塩である。
【００９９】
本発明の式Ｉの化合物の第九実施形態によれば、Ｘは下記：
【０１００】
【化２６】
2008506777.tif 000028
【０１０１】
の基であり、
ｙは１であり、Ｍは−（ＣＨ２）ａ−Ｖ−（ＣＨ２）ｂ−であり、Ｖは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−である。
【０１０２】
この好ましい実施形態によれば、下記Ｘ：
【０１０３】
【化２７】
2008506777.tif 000029
【０１０４】
の化合物及びその塩類が提供される。
【０１０５】
式Ｘの化合物の例は、（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−ウレイド−４−メトキシベンジルスルフォン及びその塩である。
【０１０６】
本発明の式Ｉの化合物の第十実施形態によれば、下記ＩＩ：
【０１０７】
【化２８】
2008506777.tif 000030
【０１０８】
（ここで、
ｇは０又は１であり、
各Ｒ３は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選ばれ、
各Ｒ４は−Ｈ及び−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルよりなる群から独立して選ばれ、
Ｑは−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び−ＮＲ４２からなる群から選択され、
Ｘ１は下記（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）：
【０１０９】
【化２９】
2008506777.tif 000031
【０１１０】
の基からなる群から選択され、
ここに、Ｘ１は１個以上の化学的保護基により保護されていてもよい。）
の化合物及びその塩類が提供される。
【０１１１】
ここに、好適な保護基は、式ＩＩＩの３−アミノ基を誘導体化するように設計された反応に対して安定である。続いて、該保護基は、Ｘ１を再生するように除去されてもよい。
【０１１２】
上記の実施形態の他の好ましい態様によれば、下記ＩＩａ：
【０１１３】
【化３０】
2008506777.tif 000032
【０１１４】
（ここで、Ｘ２は−ＮＯ２及び−ＮＨ２（化学的保護基により保護されていてもよい。）からなる群から選択される。）
の化合物が提供される。
【０１１５】
式ＩＩａのそのような化合物の一つは（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−４−メトキシ−３−ニトロベンジルスルフォンまたはその塩である。
【０１１６】
本発明の式Ｉの化合物の第十一実施形態によれば、Ｘは下記：
【０１１７】
【化３１】
2008506777.tif 000033
【０１１８】
の基であり、
ｙは０であり、Ｒ１は−ＣＨＲ６Ｒ７であり、Ｒ６はＣＯ２Ｒ５であり、Ｒ７はＲａである。
【０１１９】
この好ましい実施形態によれば、下記ＸＸ：
【０１２０】
【化３２】
2008506777.tif 000034
【０１２１】
の化合物及びその塩類が提供される。
【０１２２】
式ＸＸの化合物の例は、（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（１−カルボキシエチル）アミノ−４−メトキシベンジルスルフォン、（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−カルボキシメチルアミノ−４−メトキシベンジルスルフォン、又はこれらの塩類である。
【０１２３】
好ましい化合物は、（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−カルボキシメチルアミノ−４−メトキシベンジルスルフォンのナトリウム塩及びカリウム塩、特にナトリウム塩である。
【０１２４】
本発明の式Ｉの化合物の第十二実施形態によれば、Ｘは下記：
【０１２５】
【化３３】
2008506777.tif 000035
【０１２６】
の基であり、
ｙは１であり、Ｍは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−である。
【０１２７】
この好ましい実施形態によれば、下記ＸＸＩ：
【０１２８】
【化３４】
2008506777.tif 000036
【０１２９】
の化合物及びその塩類が提供される。
【０１３０】
式ＸＸＩの化合物の例は、
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（３−カルボキシプロピルアミノ）−４−メトキシベンジルスルフォン、
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（２−カルボキシエチルアミノ）−４−メトキシベンジルスルフォン、又はそのような化合物の塩類である。本発明の組成物に使用される化合物の例は、以下を包含する。
【０１３１】
【表１−１】
2008506777.tif 000037
【０１３２】
【表１−２】
2008506777.tif 000038
【０１３３】
【表１−３】
2008506777.tif 000039
【０１３４】
【表１−４】
2008506777.tif 000040
【０１３５】
【表１−５】
2008506777.tif 000041
【０１３６】
【表１−６】
2008506777.tif 000042
【０１３７】
【表１−７】
2008506777.tif 000043
【０１３８】
【表１−８】
2008506777.tif 000044
【０１３９】
【表１−９】
2008506777.tif 000045
【０１４０】
【表１−１０】
2008506777.tif 000046
【０１４１】
【表１−１１】
2008506777.tif 000047
【０１４２】
【表１−１２】
2008506777.tif 000048
【０１４３】
【表１−１３】
2008506777.tif 000049
【０１４４】
【表１−１４】
2008506777.tif 000050
【０１４５】
【表１−１５】
2008506777.tif 000051
【０１４６】
【表１−１６】
2008506777.tif 000052
【０１４７】
【表１−１７】
2008506777.tif 000053
【０１４８】
薬理活性あるこれらの化合物の塩が、好ましく、ナトリウム（Ｎａ）塩が特に好ましい。発展した化合物ＯＮ  ０１９１０．Ｎａ（ＮＯＶＯＮＥＸ（商標））は、癌または他の病気の用途において、特に好ましい強力なキナーゼ阻害薬である（（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−カルボキシメチルアミノ−４−メトキシベンジルスルフォン）。説明したとおり、ＯＮ  ０１９１０．Ｎａを設計する、該化合物のナトリウム塩はまた、本発明の製剤：
【０１４９】
【化３５】
2008506777.tif 000054
【０１５０】
で用いられる最も好ましい塩であり、実験式＝Ｃ２１Ｈ２４ＮＯ８ＳＮａ、分子量＝４７３．４７である。化合物は、疎水性であるにも関らず、示されたＮａ塩は、強い水溶性である。そのナトリウム塩は、オフホワイト〜黄色のアモルファスの固体であって、完全に乾燥した後、水をすばやく吸収する。薬物物質は、例えば、最大３モルか４モル水和していてもよい。分子はまた、他の溶媒と溶媒和物を形成していてもよい。図１、例１、反応スキーム例を参照（ＯＮ  ０１９１０．Ｎａ  臨床学的な物質の合成方法）。合成は、２，４，６，−トリメトキシ−ベンズアルデヒド（ＨｕｎａｎＸｉｎｙｕ，Ｃｈａｎｇｓｈａ，Ｃｈｉｎａ）および３−ニトロ−４−メトキシベンジルスルホニル酢酸（ＣｈｅｍＰａｃｉｆｉｃ，Ｈａｎｇｚｈｏｕ，Ｃｈｉｎａ）で開始する。
【０１５１】
ＩＩ．製剤
本発明の組成物は、アミノ置換（ｅ）−２，６−ジアルコキシスチリル−４−置換ベンジルスルフォン置換化合物の安定性、溶解度および効能を向上させる。これらの化合物は、様々な癌細胞において、幅広い活性を示す。該組成物は、本明細書においては、癌およびそれに関連した増殖症の予防および／または治療のための非経口投与手段によって効果的なデリバリーだけでなく、これらの化合物の可溶化および安定化をも提供するのである。
【０１５２】
本明細書で使用される用語“有効量”とは、本発明の組成物を非経口投与で哺乳類に投与する際に、必要とする哺乳類に対して、治療効果を奏することができる、本発明の明細書が開示する範囲内の量を言う。本明細書で使用される“治療効果”とは、病態生理学的もしくは病気の状態、例えば、異常な細胞成長および／または増殖に関する疾患を予防、制御もしくは治療する能力を言う。
【０１５３】
本明細書に記載の組成物は、一般的に、約１０ｍｇ／ｍｌ〜約４００ｍｇ／ｍｌの範囲内で、少なくとも１つの化合物を含むように配合される。好ましい本発明の組成物は、約２５ｍｇ／ｍｌ〜約２５０ｍｇ／ｍｌの範囲内の濃度で、本明細書の範囲内の少なくとも１つの化合物を含む。本明細書に記載の組成物は、約４０ｍｇ／ｍｌ〜約２００ｍｇ／ｍｌの範囲内の濃度で、本明細書の範囲内の少なくとも１つの化合物を含むように配合される。本明細書に記載の組成物はまた、約５０ｍｇ／ｍｌ〜約１５０ｍｇ／ｍｌの範囲内の濃度で、本明細書の範囲内の少なくとも１つの化合物を含むように配合される。本明細書に記載の組成物は特に、約６０ｍｇ／ｍｌ〜約１００ｍｇ／ｍｌの範囲内の濃度で、本明細書の範囲内の少なくとも１つの化合物を含むように配合される。本明細書に記載の組成物は、約７５ｍｇ／ｍｌの濃度で、本明細書の範囲内の少なくとも１つの化合物を含むように配合される。
【０１５４】
本発明の組成物は、一般的に、注入前に適当な非経口用希釈剤で希釈される前に、貯蔵および取り扱いのために、高濃度で、有効成分すなわち該化合物と配合される。一回の投与量は、一般的に、本明細書に記載のいずれの組成物も約１ｍｌ〜約５ｍｌの範囲内である。本明細書中に記載の組成物の各投与量は、３ｍｌが好ましい。その投与量を、例えば、５ｍｌのヴァイアル管にパッケージしておくこともできる。
【０１５５】
本発明の組成物は、投与前に、約７部（７：１）の希釈剤に希釈してもよい（（例えば、５０％ＰＥＧ中に７５／ｍｇ／ｍｌの製剤（実施例ＩＩ））。しかしながら、採用される希釈係数および希釈剤は、製剤中の製剤濃度および賦形剤の組成、すなわち、製剤が、例えば、５０％、７５％または１００％のＰＥＧを含んでいるのか、に依存する。しかしながら、本発明の組成物は、輸液前に、適当な非経口希釈剤の約２ｖｏｌｕｍｅｓから約１２ｖｏｌｕｍｅｓの範囲で希釈されてもよい。本発明の組成物の非経口投与のための最終的な希釈物は、ｐＨ約５．０〜約９．０である。好ましい非経口投与のための最終的な希釈物は、ｐＨ約７．０〜約７．５である。非経口投与のための最終的な希釈物は、ｐＨ７．４が好ましい。投与のために希釈された製剤のオスモル濃度は、約２００〜約４００ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲である。好ましい投与のために希釈された製剤のオスモル濃度は、約２７０〜約３３０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲である。好ましい投与のために希釈された製剤のオスモル濃度は、およそ３００ｍＯｓｍ／ｋｇである。
【０１５６】
誘電率
従来の製剤と比して本発明の組成物が、特に記載された化合物の溶解度および安定性を予想以上に向上させ、それ故、非経口投与における効能および治癒的価値を有意に向上させたことが、本明細書で示された。しかしながら、顕著な安定化の効果は、賦形剤の誘電率を低くすることで見られる。本明細書に記載の化合物における溶媒の双極子モーメントの効果は、組成物中の製剤で、効果的な化合物の非経口投与、特に効能に関し、驚くべきファクターであることが見出された。これらの化合物の遷移状態における活性錯体の安定化におけるイオン強度および誘電率の影響は、非経口デリバリー用の効果的な組成物を配合する際、決定的なものとなる。
【０１５７】
式Ｉまたは式ＩＩａの化合物の有効量ならびに少なくとも１つの水溶性高分子を少なくとも約５０重量％含む非経口投与用組成物が特に提供され、ここで、下記Ｉ：
【０１５８】
【化３６】
2008506777.tif 000055
【０１５９】
（ここで、
Ｘは下記（ｉ）及び（ｉｉ）：
【０１６０】
【化３７】
2008506777.tif 000056
【０１６１】
の基からなる群から選択され、
Ｘ１は下記（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）：
【０１６２】
【化３８】
2008506777.tif 000057
【０１６３】
の基からなる群から選択され、
ここに、Ｘ１は１個以上の化学的保護基により保護されていてもよく、
ｇは０又は１であり、
各Ｍは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−、−（ＣＨ２）ａ−Ｖ−（ＣＨ２）ｂ−、−（ＣＨ２）ｄ−Ｗ−（ＣＨ２）ｅ−及び−Ｚ−よりなる群から独立して選ばれる２価の連結基であり、
各ｙは０及び１よりなる群から独立して選ばれ、
各Ｖはアリーレン、ヘテロアリーレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）ペルフルオロアルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ４−及び−ＳＯ２ＮＲ４−よりなる群から独立して選ばれ、
各Ｗは−ＮＲ４−、−Ｏ−及び−Ｓ−よりなる群から独立して選ばれ、
各ａは０、１、２及び３よりなる群から独立して選ばれ、
各ｂは０、１、２及び３よりなる群から独立して選ばれ、
各ｄは１、２及び３よりなる群から独立して選ばれ、
各ｅは０、１、２及び３よりなる群から独立して選ばれ、
−Ｚ−は下記：
【０１６４】
【化３９】
2008506777.tif 000058
【０１６５】
の基であり、
ここに、−Ｚ−の絶対立体化学はＤ又はＬ又はＤおよびＬの混合物であり、
各Ｒａは−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）（＝ＮＨ）、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−（ＣＨ２）２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−（２−イミダゾリル）、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−Ｓ−ＣＨ３、フェニル、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−（３−インドリル）、−ＣＨ２−（４−ヒドロキシフェニル）、−ＣＨ（ＣＨ３）２及び−ＣＨ２−ＣＨ３よりなる群から独立して選ばれ（ＲａとＲ１が結合して５、６又は７員の複素環を形成する化合物を含む。）、
各Ｒ１は−Ｈ、非置換アリール、置換アリール、置換複素環、非置換複素環、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４２、−ＣＲ４Ｒ６Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ４２、−（Ｃ１〜Ｃ６）ペルフルオルアルキル、−ＣＦ２Ｃｌ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２及び１０００未満の分子量を有する１価のペプチジル部分よりなる群から独立して選ばれ（ただし、ｙが０であり且つＲ１が−ＣＯ２Ｒ５であるときは、Ｒ５は−Ｈではない。）、
各Ｒ２は−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及びアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルよりなる群から独立して選ばれ（ここに、−Ｒ２と−（Ｍ）ｙ−Ｒ１は共有結合して５、６又は７員の置換又は非置換複素環を形成してもよい。）、
各Ｒ３は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選ばれ、
各Ｒ４は−Ｈ及び−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ５は−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ１〜Ｃ６）アシルよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ６は−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＯＲ５、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｒ５、−ＳＲ４、グアニジノ、−ＮＲ４２、−ＮＲ４３＋、−Ｎ＋（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）３、フェニル、置換フェニル、複素環、置換複素環及びハロゲンよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ７は、−Ｒａ、ハロゲン、−ＮＲ４２及び２個の窒素原子を含有する複素環よりなる群から独立して選ばれ、
Ｑは−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び−ＮＲ４２からなる群から選択され、
ここに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、Ｒ６及びＲ７を構成しており又はこれらに含まれる置換アリール及び置換複素環の置換基はハロゲン、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＯ２、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−ＯＲ５、−（Ｃ２〜Ｃ６）−ＯＨ、ホスホナト、−ＮＲ４２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、スルファミル、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−Ｏ（Ｃ２〜Ｃ６）−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２及び−ＣＦ３よりなる群から独立して選ばれる。
【０１６６】
ただし、
（１）Ｒ１が１０００未満の分子量を有する１価のペプチジル部分であり、Ｖが−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−又は−ＳＯ２−であり且つｂが０であるときは、該ペプチジル部分はそのペプチジル部分のアミノ末端を介して又は側鎖アミノ基を介してＭにカップリングしてそれぞれアミド、チオアミド、スルフィンアミド又はスルフォンアミドを形成し、
（２）Ｒ１が１０００未満の分子量を有する１価のペプチジル部分であり、Ｖが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３−、−ＳＯ２ＮＲ３−又は−ＮＲ４−であり且つｂが０であるときは、該ペプチジル部分はそのペプチジル部分のカルボキシ末端を介して又は側鎖カルボキシル基を介してＭにカップリングしてそれぞれイミド、スルフォンイミド又はカルボキサミドを形成し、
（３）Ｒ１が１０００未満の分子量を有する１価のペプチジル部分であり、Ｗが−Ｓ−又は−Ｏ−であり且つｄが０であるときは、該ペプチジル部分はそのペプチジル部分のカルボキシ末端を介して又は側鎖カルボキシル基を介してＭにカップリングしてそれぞれカルボチオ酸エステル又はカルボン酸エステルを形成し；，ここで、式ＩＩａ：
【０１６７】
【化４０】
2008506777.tif 000059
【０１６８】
ここで、
ｇは０又は１であり、
各Ｒ３は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選ばれ、
各Ｒ４は−Ｈ及び−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルよりなる群から独立して選ばれ、
Ｑは−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び−ＮＲ４２からなる群から選択され、
Ｘ２は−ＮＯ２及び−ＮＨ２（化学的保護基により保護されていてもよい。）からなる群から選択され、
または、その製薬上有効な塩、プロドラッグもしくは代謝産物である。
【０１６９】
本発明の組成物における好ましい製剤のための化合物は、制限されないが、
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンザミド］−４−メトキシベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（アセトキシアセトアミド）−４−メトキシベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（トリエチルアンモニウムアセトアミド）−４−メトキシベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−［トリ−（２−ヒドロキシエチルアンモニウム）アセトアミド］−４−メトキシ−ベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（２−メチル−２−ヒドロキシプロピオンアミド）−４−メトキシベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（２−メチル−２−アセトキシプロピオンアミド）−４−メトキシベンジル−スルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（２−アセトキシプロピオンアミド）−４−メトキシベンジル−スルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（トリフルオロアセトアミド）−４−メトキシベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（トリフルオロメタンスルフォンアミド）−４−メトキシベンジル−スルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−［３−（３−カルボキシプロパノイルオキシ）アセトアミド］−４−メトキシ−ベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（ジエチルホスホナートアセトアミド）−４−メトキシベンジル−スルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（ホスホナートアセトアミド）−４−メトキシベンジルスルフォン，ジナトリウム塩；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（メチルカルバモイル）−４−メトキシベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（ペンタフルオロプロピオンアミド）−４−メトキシベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−［（メチル−（２，２−ジフルオロ）マロンアミド）−４−メトキシベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（２，２−ジフルオロ−マロンアミド）−４−メトキシベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（ジメチルアミノ−，α、α−ジフルオロアセトアミド）−４−メトキシベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（２，２，３，３−テトラフルオロエチルサクシンアミド）−４−メトキシベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−４−メトキシ−３−アミノベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−４−メトキシ−３−ニトロベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（カルボキシアセトアミド）−４−メトキシベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（３，５−ジニトロベンザミド）−４−メトキシベンジル−スルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（３，５−ジアミノベンザミド）−４−メトキシベンジル−スルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（クロロアセトアミド）−４−メトキシベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−［（４−メチルピペラジニル）アセトアミド］−４−メトキシ−ベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（ベンザミド）−４−メトキシベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（４−ニトロベンザミド）−４−メトキシベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（４−アミノベンザミド）−４−メトキシベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（アセトアミド）−４−メトキシベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（ジメチルアミノアセトアミド）−４−メトキシベンジル−スルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（ヒドロキシアセトアミド）−４−メトキシベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（２−ヒドロキシプロピオンアミド）−４−メトキシ−ベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（ピリジニウム−１−イル）アセトアミド−４−メトキシベンジル−スルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（エチルマロンアミド）−４−メトキシ−ベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（グルタルアミド）−４−メトキシベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（メチルサクシンアミド）−４−メトキシベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（サクシンアミド）−４−メトキシベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（３−クロロサクシンアミド）−４−メトキシベンジル−スルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（アミノアセトアミド）−４−メトキシベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルフォンＬ−リジンアミド；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルフォンＬ−セリンアミド；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−アミノ−４−メトキシベンジルスルフォンＤ−セリンアミド；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（カルボキシメチルスルファミル）−４−メトキシベンジル−スルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（４−メトキシベンゼンスルファミル）−４−メトキシベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（２，４−ジニトロベンゼンスルファミル）−４−メトキシベンジル−スルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（２，４−ジアミノベンゼンスルファミル）−４−メトキシ−ベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−グアニジノ−４−メトキシベンジルスルフォン；
ラセミ−（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（１−カルボキシエチル）アミノ−４−メトキシ−ベンジルスルフォン；
Ｄ−（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（１−カルボキシエチル）アミノ−４−メトキシベンジル−スルフォン；
Ｌ−（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（１−カルボキシエチル）アミノ−４−メトキシベンジル−スルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシ−スチリル−３−（カルボキシメチルアミノ）−４−メトキシベンジル−スルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシ−スチリル−３−（Ｎ−メチルアミノ）−４−メトキシベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（４−ニトロフェニルイミノ）−４−メトキシベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（ウレイド）−４−メトキシベンジルスルフォン；
ラセミ−（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（１−カルボキシエチル）アミノ−４−メトキシベンジルスルフォン；
Ｄ−（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（１−カルボキシエチル）アミノ−４−メトキシ−ベンジルスルフォン；
Ｌ−（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（１−カルボキシエチル）アミノ−４−メトキシ−ベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−カルボキシメチルアミノ−４−メトキシベンジルスルフォン；
（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（３−カルボキシプロピルアミノ）−４−メトキシベンジルスルフォン；および（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−（２−カルボキシエチルアミノ）−４−メトキシベンジル−スルフォン；ならびにそのような製薬上許容できる塩を包含する。
【０１７０】
本明細書で使用される、用語“水溶性高分子”は、限定はされないが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ−オキシエチレン、ポリ−オキシエチレン−ポリ−オキシプロピレンコポリマー、ポリグリセリン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルピリジンＮ−オキシド、ビニルピリジンＮ−オキシドのコポリマーおよびビニルピリジン等だけでなく、それらの誘導体ならびにそれらの混合物を包含する。
【０１７１】
ポリ−オキシエチレンおよび／またはポリ−オキシエチレン−ポリ−オキシプロピレンコポリマーは、本発明の製剤において使用される水溶性高分子の例である。Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  ４０７（例えば、ＰｌｕｒｏｎｉｃＦ  １２７，Ｌμｔｒｏｌ（登録商標）ｍｉｃｒｏ１２７）、例えば、および／またはＰｏｌｏｘａｍｅｒ１８８（例えば、ＰｌｕｒｏｎｉｃＦ６８，Ｌμｔｒｏｌ（登録商標）ｍｉｃｒｏ６８）は、本発明の製剤中で、単独で、または、組み合わせて使用されうるポリ−オキシエチレン−ポリ−オキシプロピレンコポリマーである。ＢＡＳＦＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ＭｏｕｎｔＯｌｉｖｅ，ＮＪ。
【０１７２】
例えば、低い誘電率は、ＯＮ  １９１０．Ｎａの安定性をより強く増加させる。
【０１７３】
ポリエチレングリコール（ＰＥＧｓ）は好ましい水溶性高分子である。低い分子量の水溶性ポリエチレングリコール、例えば、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００およびＰＥＧ８００は、本発明の製剤において単独で、または、互いに組み合わせて使用されうる、好ましい水溶性高分子である。特に、好ましくは、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００およびＰＥＧ６００．Ｌｕｔｒｏｌ（登録商標）Ｅ３００、Ｌｕｔｒｏｌ（登録商標）Ｅ４００およびＬｕｔｒｏｌ（登録商標）Ｅ６００であって、例えば、ＢＡＳＦＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ＭｏｕｎｔＯｌｉｖｅ，ＮＪ．から市販されている。ＰＥＧ４００（ポリエチレングリコール４００，Ｍａｃｒｏｇｏｌ４００，ＰＥＧ４００，ポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）、アルファ−ハイドロ−オメガ−ヒドロキシ−（ＣＡＳＮｏ：２５３２２−６８−３））、例えば，Ｌｕｔｒｏｌ（登録商標）Ｅ４００は最も好ましい。
【０１７４】
該水溶性高分子はＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００およびＰＥＧ８００から実質的になる群から選択されると、本発明の組成物は好ましい。本明細書中で特に挙げられていないが、ＰＥＧ生産物が実質的に同様に、または、ＰＥＧの本質の特徴的な範囲内で、本発明の組成物に採用される。
【０１７５】
少なくとも１つの水溶性高分子を少なくとも５０重量％含む、本明細書に記載の化合物の水溶性非経口投与用組成物またはその製薬上有効な塩、プロドラッグもしくは代謝産物が提供される。本発明の水溶性組成物は、好ましくは、ｐＨ約８〜ｐＨ約１０の範囲のｐＨを有する。本発明の水溶性組成物は、一般的に、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物、少なくとも１つの水溶性高分子、水およびバッファの有効量を含む。好ましいバッファは、一般的に、これらに限定されないが、ピリジン（ｐＫａ−５．２３）、ピペラジン（５．５５）、ＭＥＳ（６．２１）、ＢＩＳ−ＴＲＩＳ（６．４６）、ＡＤＡ（６．６２）、ＡＣＥＳ（６．９１）、ＰＩＰＥＳ（７．１）、リン酸塩（７．２）、ＢＥＳ（７．２６）、ＭＯＰＳ（７．３１）、ＴＥＳ（７．６１）、ＴＲＩＳ（８．０６）、エタノールアミン（９．５）ならびに他には非経口用製剤の分野で知られているものおよび使われているバッファを含む、生物学的に許容されるバッファからなる群から選択される。本発明の組成物に用いられる好ましいバッファは、リン酸塩である。しかしながら、バッファは、製剤を等浸透圧にするための等張化剤をさらに含ませることができる。等張化剤の例は、塩化ナトリウム、マンニトール、グルコース、デキストロースおよび当業者に既知の同様の製剤が含まれる。より高いｐＨ、例えば、ｐＨ約１０を有する本発明の水溶性組成物は、本明細書に記載の化合物に安定性を与える。少なくとも１つの本明細書に記載の化合物の有効量および少なくとも１つの水溶性高分子を少なくとも約６０重量％含む本発明の水溶性組成物は、好ましい。本明細書に記載の少なくとも１つの化合物の有効量および少なくとも１つの水溶性高分子を少なくとも約７０重量％含む本発明の水溶性組成物はまた好ましい。本明細書に記載の少なくとも１つの化合物の有効量および少なくとも１つの水溶性高分子を少なくとも約８０重量％含む本発明の水溶性組成物は好ましい。本明細書に記載の少なくとも１つの化合物の有効量および少なくとも１つの水溶性高分子を少なくとも約９０重量％含む本発明の水溶性組成物は好ましい。本発明の水溶性組成物は、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物の有効量および少なくとも１つの水溶性高分子を少なくとも約９３重量％含むことができる。ＰＥＧ４００を含む本発明の水溶性組成物が好ましい。ｐＨ約１０を有し、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物の有効量および／またはその製薬上有効な塩、プロドラッグもしくは代謝産物ならびにＰＥＧ４００を少なくとも約５０重量％含む、本発明の水溶性組成物が特に好ましい。
【０１７６】
製剤研究の結果により、例えば、（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−カルボキシメチルアミノ−４−メトキシベンジルスルフォン（ＯＮ  ０１９１０．Ｎａ）の安定性が、ＰＥＧ４００の存在下で向上することが分かる。水相のｐＨを約１０まで上昇させることによってさらに安定性が増し、緩衝剤で処理すると、さらに安定性が増す。製剤発展の努力により生じた結果によると、ｐＨ１０中の５０％ＰＥＧ−４００の製剤は、冷蔵下で、相応する安定性を与えることが確定した。製剤は、最終的な製剤中では、薬物物質の約７５ｍｇ／ｍｌで調製した。０．０１６Ｍのリン酸緩衝液（二塩基性リン酸ナトリウム），ｐＨ１０．０中の５０％ＰＥＧ−４００を含む（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−カルボキシメチルアミノ−４−メトキシベンジルスルフォン（ＯＮ  ０１９１０．Ｎａ）の実質的に安定な製剤の例は、実施例ＩＩで提供されている。その実施例の製剤は、０．０１６Ｍリン酸緩衝液，ｐＨ１０．０中で７５ｍｇ／ｍｌ（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−カルボキシメチルアミノ−４−メトキシベンジルスルフォン（ＯＮ  ０１９１０．Ｎａ）と５０％ＰＥＧ−４００を含む。例えば、この生産物１に対し、７の０．０００２５Ｍリン酸で希釈すると、ｐＨ７．４および約３００ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する生産物が得られる。
【０１７７】
しかしながら、水は、本発明の組成物を調製するのに、必須ではない。顕著な安定化効果は、予期せぬことに、製剤の賦形剤の誘電率を低くすることにより、観察できる。実施例ＩＩＩを参照されたい。例えば、１００％ＰＥＧ−４００をもとに、保存安定性のある製剤が発展し、従来の製剤に比較して、有意に高い安定性を有することを本明細書中で説明している。実施例ＩＶを参照されたい。その結果、好ましい本発明の組成物は、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物の有効量および／またはその製薬上有効な量の塩、プロドラッグもしくは代謝産物ならびに少なくとも１つの水溶性高分子から実質的になる。本発明の組成物は、例えば、本明細書中の記載の少なくとも１つの化合物の有効量および／またはその製薬上有効な塩、プロドラッグもしくは代謝産物ならびにポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ−オキシエチレン、ポリ−オキシエチレン−ポリ−オキシプロピレンコポリマー、ポリグリセリン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルピリジンＮ−オキシド、ビニルピリジンＮ−オキシドのコポリマーおよびビニルピリジンから実質的になる群から選択される少なくとも１つの水溶性高分子から実質的になる。上述したようにポリエチレングリコール類（ＰＥＧ類）が好ましい水溶性高分子である：特に、ＰＥＧ４００。したがって、本発明の好ましい組成物は、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物の有効量および／またはその塩、プロドラッグまたは代謝産物の製薬上の有効量ならびにＰＥＧ４００から実質的になる。本明細書に記載の化合物、例えば、ＯＮ  ０１９１０．Ｎａは、好ましくは、１００％ＰＥＧ４００で製剤化される。好ましい本発明の組成物は、少なくとも１つのアミノ−置換（ｅ）−２，６−ジアルコキシスチリル４−置換ベンジルスルフォン、例えば、ＯＮ  ０１９１０．Ｎａ，および１００％ＰＥＧ４００を含む。
【０１７８】
本発明の組成物の特に好ましい例は、１００％ＰＥＧ−４００（ＮＦグレード）１ｍｌ当たり（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−カルボキシメチルアミノ−４−メトキシベンジルスルフォンのナトリウム塩（ＯＮ  ０１９１０．Ｎａ）７５ｍｇである。組成物の一回の投与は、一般的に、製剤約１ｍｌ〜約３ｍｌの範囲である。例えば、殺菌された製剤１．５ｍｌが殺菌された５ｍｌのヴァイアル管に詰められる。この製剤は、１００％ＰＥＧ４００中に、（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−カルボキシメチルアミノ−４−メトキシベンジルスルフォンのナトリウム塩（ＯＮ  ０１９１０．Ｎａ）約６．５重量％含む。例えば、（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−カルボキシメチルアミノ−４−メトキシベンジルスルフォン（ＯＮ  ０１９１０．Ｎａ）の注射用組成物は、クリアで黄色の粘性のある溶液である。注入の前に、適切な非経口用希釈剤で希釈するために、疎水性の溶液として供給される。それぞれの殺菌された非発熱性の溶液１ｍｌ中、ポリエチレングリコール４００、ＮＦ中の（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−カルボキシメチルアミノ−４−メトキシベンジルスルフォン（ＯＮ  ０１９１０．Ｎａ）７５ｍｇを含み、少なくとも４週間、４０℃以下で安定である。
【０１７９】
しかしながら，この製剤は、最近、１年以上に亘り、保存安定性があると示されている。
【０１８０】
ＯＮ  ０１９１０．Ｎａの好ましい製剤の安全性および効能（Ｉ相臨床研究）
この製剤の安全性および効能は、例えば、Ｐｈａｓｅ  Ｉ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｓｔｕｄｙ，  Ｔｈｅ  Ｊｏｈｎｓ  Ｈｏｐｋｉｎｓ  Ｓｉｄｎｅｙ  Ｋｉｍｍｅｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｎｔｅｒ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ，  ｉ．ｅ．，“  Ｐｈａｓｅ  Ｉ  Ｄｏｓｅ  Ｅｓｃａｌａｔｉｏｎ  Ｓｔｕｄｙ  Ｏｆ  ＯＮ  ０１９１０．Ｎａ  Ｂｙ  ２−Ｈｏｕｒ  Ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ  Ｉｎｆｕｓｉｏｎ  Ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔ  Ｗｉｔｈ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｓｏｉｌｄ  Ｔｕｍｏｒｓ”．Ｕ．Ｓ．ＦＤＡＩＮＤ＃６６，７８０で試験されている。
【０１８１】
この研究の目的は、より進んだ臨床研究のための最大耐量（ＭＴＤ）および推奨用量の検証を含む。この研究のさらなる目的は、安全性プロフィールを確立すること、すなわち、如何なる毒性をも観察することである。本研究における患者は、従来の治療法では施しようのない進んだ充実性腫瘍（Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒ）を有する者、または、承認された治療法のない者である。本研究の目的は、特には、効能（抗癌効果）を観察することである。
【０１８２】
患者は、３週間、１週間に２回、２時間以上の時間をかけて、ＯＮ  ０１９１０．Ｎａ薬物（正確に希釈された静脈注射用の溶液）の本明細書に記載の好ましい製剤を投与する。その後患者は、１０日間観察され、４週間の治療サイクルを持続する。仮に、薬物に関する毒性を有さず、それらの病気が進展しない場合、患者は追加の治療のサイクルを継続することができる。
【０１８３】
患者１人につき、８０ｍｇのレベルの最初の開始用量で、一人の患者に対する研究は始まる。仮に、最初の４週間のサイクルでグレード２またはもっと悪い薬物に関する毒性（副作用）が観察されなかった場合、次の患者は、高い投与レベルで投与する。２００４年８月３日に患者１人につき８０ｍｇ、最初の患者に投与した。そして、７人の患者が、増量した投与レベル、すなわち、患者１人につき、１６０、３２０、４８０、８００、１２８０および直近では２０８０ｍｇの投与レベルを、被験し、治療された。それぞれのケースで、グレード２またはもっと悪い毒性がなければ、第８番目の患者が、まもなく例えば３１２０ｍｇの投与レベルを、被験し、治療されることになる。
【０１８４】
近年の研究は、例えば、この製剤を、３週間で、１週間に２回、２時間の点滴の静脈注射で少なくとも２０８０ｍｇまで投与量を上げ、続いて１０日休憩するという、４週間の治療のサイクルを継続させても、安全であることが示されている。例えば、この製剤の効能は、多くのマウス異種移植前臨床室内実験において観察されている。
【０１８５】
その結果、好ましい本発明の組成物は、１００％ＰＥＧ−４００（ＮＦグレード）中、約６重量％〜約７重量％の（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−カルボキシメチルアミノ−４−メトキシベンジルスルフォン（ＯＮ  ０１９１０．Ｎａ）を含む。好ましい本発明の組成物は、１００％ＰＥＧ−４００（ＮＦグレード）中で、本明細書中の記載の少なくとも１つの化合物を約４％〜約１０％および／またはその塩、プロドラッグもしくは代謝産物の製薬上有効な量を含む。特に、好ましい本発明の組成物は、１００％ＰＥＧ−４００（ＮＦグレード）中で、本明細書中の記載の少なくとも１つの化合物および／またはその塩、プロドラッグもしくは代謝産物の製薬上有効な量を約５重量％〜約８重量％含む。好ましい本発明の組成物は、１００％ＰＥＧ−４００（ＮＦグレード）中で、本明細書中の記載の少なくとも１つの化合物および／またはその塩、プロドラッグもしくは代謝産物の製薬上有効な量を約６重量％〜約７重量％含む。
【０１８６】
ＩＩＩ．  使用方法
哺乳類へ本発明の組成物の有効量を非経口投与することを含む、病態生理学的状態の予防および／または治療の方法を提供する。哺乳類へ本発明の組成物の有効量を非経口投与することを含む、異常な細胞成長が介する病態生理学的状態の予防および／または治療の方法を提供する。病態生理学的状態を制御し、この際、異常な細胞成長が制御されるようにする治療的介入を必要としている哺乳類へ本発明の組成物の有効量を非経口投与することを含む、異常な細胞成長が介する病態生理学的状態の予防および／または治療方法を提供する。
【０１８７】
本明細書に記載のＯＮ１９１０および他の化合物は、例えば、化学療法薬を伴うと、しばしば腫瘍の完全な退縮を含む、強い相乗効果を示す。
【０１８８】
本発明の組成物の有効量を前記個体に投与することを含む、癌に苦しめられている個体において、腫瘍細胞成長を抑制する方法が提供される。本発明の組成物は、細胞死を誘起することにより腫瘍細胞の増殖を抑制する。本明細書に記載の組成物は、特に、初期または転移性の腫瘍または、少なくとも以下の組織学的サブタイプの癌：肉腫（結合性の癌および中胚葉由来の他の組織）；メラノーマ（色素性メラニン細胞由来の癌）；癌腫（上皮性起源の癌）；腺癌腫（上皮性起源の腺の癌）；神経の癌（神経膠腫／グリア芽腫および星状細胞腫）；および白血病およびリンパ腫のような血液的新生組織形成，（例えば、急性リンパ性白血病、慢性リンパ球性白血病、および慢性骨髄性白血病）における腫瘍性細胞を殺すのに、特に、有用である。本発明の組成物は、組織学的サブタイプだけではないが、少なくとも以下の器官または組織：胸；男と女の尿生殖器系の組織（例えば、尿管、膀胱、前立腺、精巣、卵巣、頸部、子宮、膣）；肺；胃腸系の組織（例えば、胃、大腸、小腸、結腸、直腸）；膵臓および副腎のような外分泌腺；口および食道の組織；脳および脊髄；腎臓（腎臓部）；膵臓；肝胆道系（例えば、肝臓、胆嚢膀胱）；リンパ系；平滑筋および横紋筋；骨および骨髄；皮膚；および目の組織において、これらに起因する癌における初期または転移性の腫瘍または腫瘍性細胞を、除去する。該組成物は、非癌増殖症の治療においてさらに有用である。非癌増殖症とは、細胞が成長において正常なコントロールだけができないのであって、転移をしないという意味であって、良性表現型の細胞成長によって、特徴付けられるものである。本化合物によって治療されうる非癌増殖症は、特に制限されないが、以下：新生児における血管腫症；二次進行性多発性硬化症；慢性進行性ミエロッジジェネラティブ（myelodegenerative）病；神経線維腫症；ガングリオンニューロマトシス（ganglioneuromatosis）；ケロイド形成；骨のパジェット病；線維嚢胞性疾患（例えば、胸または子宮の）；サルコイドーシス；ペロニス（Peronies）およびドゥプトレン（Duputren）線維症，肝硬変，アテローム性動脈硬化症および血管再狭窄である。
【０１８９】
本発明の組成物により治療されうる腫瘍細胞は、細胞サイクルのＧ２／Ｍ相において蓄積される。細胞が、Ｇ２／Ｍ相から抜け出るにつれて、細胞自然死していくようである。本発明の組成物を用いた正常な細胞の治療は、細胞自然死という結果にはならない。
【実施例】
【０１９０】
実施例Ｉ
Ｉ相臨床試験のための約５００グラムのＯＮ  ０１９１０．Ｎａを生産するための合成のアウトライン１
１．（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３’−ニトロ−４’−メトキシベンジルスルフォン（２）（ＴＮＭＢＳ）
まず、３−ニトロ−４−メトキシベンジルスルホニル酢酸（ＮＢＳＡ）で２，４，６−トリメトキシベンズアルデヒド（ＴＭＢＡ）を縮合する：メカニカルスターラーアセンブリ、コンデンサおよび窒素用ガス注入口アダプタが備えられた適切なサイズのガラス反応フラスコに、１．２当量の２，４，６−トリメトキシベンズアルデヒドを投入する。フラスコを攪拌し始め、３−ニトロ−４−メトキシベンジルスルホニル酢酸のグラムの７倍に相当する量のトルエンをフラスコに加える。１０２．０９ｇ／ｍｏｌｅに、ＮＢＳＡのモル数を乗じた数の４倍に相当する酢酸のグラムを投入する。１．２当量のＮＢＳＡを加えたところで原料添加を完了する。還流のために、フラスコ中の成分を加熱することにより原料の縮合を開始し、薄層クロマトグラフが、ＴＭＢＡが、反応混合物から除去されたことを示すまで最低５時間還流をする。
【０１９１】
その後、反応ワークアップおよび生成物の単離が完了し：約６５℃まで反応混合物を冷却し、ロータリーエバポレーターによって減圧下で、最初の体積の約３５％まで反応物の体積を減少させる。空の反応フラスコに、反応中使用されたＮＢＳＡのグラムの７倍に相当する量のエタノールを投入する。攪拌を再度開始し、量が減少した反応混合物をエタノールにゆっくりと加える。中間体（２）が沈殿し、最低１時間攪拌する。結果の固体をろ過し、このろ過固体分を適当量のエタノールで洗浄する。湿ったろ過固体分を最低８時間真空下２５℃で乾燥し、続いて、次の乾燥を５０℃、少なくとも８時間行う。
【０１９２】
精製は、以下の方法で達成する：アジテーター、コンデンサおよびガス注入口アダプタが備えられた適当な大きさのフラスコに、粗生成物（２）を投入する。縮合反応において使用されたＮＢＳＡのグラム数の２倍に相当する量の酢酸エチルを、その後に加え、続いて、縮合反応において使用されたＮＢＳＡのグラム数に相当する量のアセトニトリルを加える。この混合物を攪拌し、加熱し、最低０．５時間還流し、その後最低８時間かけて室温に冷却する。精製された生成物をろ過し、酢酸エチルで洗浄し、最低１２時間５０℃の真空下で乾燥する。中間体ＴＮＭＢＳ（２）の収率は、約３３％である。
【０１９３】
２．  （Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３’−アミノ−４’−メトキシベンジルスルフォン（３）（ＯＮ  ０１５００）
反応物質を還元させるべく、反応槽に投入する：メカニカルスターラー、ガス注入口アダプタおよびバブラー投入が備えられている適当なサイズの反応フラスコを、還元反応のために使用する。反応フラスコに１当量のＴＮＭＢＳを投入し、続いて、反応において使用されるＴＮＭＢＳの重量の１０倍に相当する量（ｍｌ）の酢酸を入れる。そして、攪拌を開始する。亜鉛華でんぷん（４．５当量）の重量を、小さなポーションにおける反応器にゆっくりと加えることで、温度を４０℃±５℃に保つ。薄層クロマトグラフが、ＴＮＭＢＳ反応物質が消費されたことを示すまで、反応をこの温度で継続する。そして、反応は完了する。
【０１９４】
生成物単離でこの反応は完結する。セリット固体分を通じて反応混合物をろ過し、未反応の亜鉛華でんぷんを除去する。このろ過固体分を、大量の酢酸および酢酸エチルで洗浄し、この固体分から生成物を洗浄する。分離作業の際、ろ過固体分を水でクエンチし、有害廃棄物に処分する。このろ液を、約４０℃の真空下で、ロータリーエバポレーターで濃縮し、最初の体積の３０％までにする。この処理の完了の際、ＴＮＭＢＳの重量の１８倍に相当する量の水をゆっくりと、濃縮されたろ液を含む反応器に加える。反応器を、中間体（３）の酢酸塩の中和に備えて約１０℃まで冷却する。２０℃以下に温度を保持しながら、この反応混合物を１０Ｍ水酸化物ナトリウム溶液によって、ｐＨ７．５から８．５まで塩基性化する。この手順の間に遊離アミンを沈殿させ、その結果の混合物を最低３時間、析出が完了するまで攪拌する。結果の固体をろ過し、水、続いてヘプタンで粗生成物を洗浄する。この固体を少なくとも真空オーブンで２５℃で８時間乾燥させる。続いて、５０℃で８時間の乾燥時間を延長させる。
【０１９５】
この粗ＯＮ  ０１５００（３）の最初の精製は、シリカゲル、充填されたカラムクロマトグラフィを用いて行う。ジクロロメタンによってスラリー化した約４０００グラムのシリカゲルを充填した大きなろ過漏斗に充填する。最大で８５０グラムの粗ＯＮ  ０１５００を量り取り、最小限量のジクロロメタンに溶解させる。注意して溶液をシリカゲルカラムの上に加え、シリカゲルベッドを荒らさないように注意する。余計なものが入らないように、ろ紙でカバーする。中間体と不純物の混合物をジクロロメタンで溶離し、粗ＯＮ  ０１５００の精製に対応するフラクションを採集する。ＯＮ  ０１５００成分のために薄層クロマトグラフによってそれぞれのフラクションをモニターする。その後この物質を、ジクロロメタン中１％メタノールでカラムから溶離し、続いて、すべての物質がカラムから除去されるまで２％メタノール、３％メタノールおよび５％メタノールで溶離する。使用したシリカゲルを捨てる。ＯＮ  ０１５００だけ含むフラクションをバス温度または３５℃でロータリーエバポレーターを使って混ぜ合わせ濃縮する。
【０１９６】
この粗ＯＮ  ０１５００（３）をさらに、以下の通り精製する。攪拌を容易にするためロータリーエバポレーターフラスコを使用し、ＴＮＭＢＳ（２）の最初の重量の３倍に相当する量の酢酸エチルで、粗（３）をスラリー化する。常圧および回転状態で、フラスコを加熱し、この溶液を還流し、最低０．５時間この処理を保持する。この溶液を、最低８時間を攪拌しながら室温まで冷却する。この固体をろ過し、この固体分から母液を除去すべく追加の酢酸エチルでろ過固体分を洗浄する。最低８時間最大限の減圧下、５０℃の真空オーブンにおいて、この精製された生成物を乾燥する。ＯＮ  ０１５００の収率は、この工程のこの段階では約４５％である。次の段階に移行する前に、ＯＮ  ０１５００は、９５％以上またはそれと同等に精製されなければならない。
【０１９７】
３．メチル−｛Ｎ−［２−メトキシ−５−メチレン（２’，４’，６’−トリメトキシスチリルフルフォニル）−フェニル］アミノ｝アセテート（４）（これは、ＯＮ０１９１０への中間体エステルである（ネーミングが困難である））
スターラーおよび追加のろ過器が備えられた適当なサイズの反応フラスコに、追加のろ過器を通して、ＯＮ  ０１５００（３）を加える。酢酸ナトリウム（中間体１当量につき３当量）を加え、続いて、ＯＮ  ０１５００の重量の６倍に相当する量のエタノールを加える。反応器は、ＵＨＰ窒素を用いて空気をパージする。ブロモ酢酸メチル（ＯＮ  ０１５００  １当量につき１．５当量）を反応器に加え、続いて、ヨウ化ナトリウム（ＯＮ  ０１５００、１当量につき１．１当量）加える。この攪拌された反応混合物を加熱し、最低４時間還流を行う。反応の完了を薄層クロマトグラフでモニターする。反応完了の際に、この混合物を６０℃まで冷却し、この混合物を、当初の約３０％まで４０℃のバス温度で、ロータリーエバポレーターで濃縮する。
【０１９８】
その後、メチルエステル（４）の単離は完了する。このクルード混合物を反応フラスコに戻し、反応に用いるＯＮ  ０１５００（３）の重量の１２倍に相当する水（ＷＦＩ  ｇｒａｄｅ）をゆっくりと加える。結果のスラリーを最低８時間攪拌する。結果の固体をテーブルトップろ過およびテフロンフィルタークローズに通し、ろ過する。このろ過固体分を追加のＷＦＩおよびヘプタンで洗浄する。単離されたメチルエステル（４）をアルミホイルに包み乾燥パンに配置させ、５０℃で、少なくとも８時間真空オーブンで乾燥させる。この段階の収率は、７０％である。
【０１９９】
４．｛Ｎ−［２−メトキシ−５−メチレン（２’，４’，６’−トリメトキシスチリルスルフォニル）フェニル］−アミノ｝酢酸ナトリウム塩（５）（ＯＮ  ０１９１０．Ｎａ）
アジテーター、コンデンサおよび窒素バブラーが備えられた適切なサイズの反応フラスコに、上記段階で製造された適当量のメチルエステル（４）を投入する。（４）の重量の６．６倍に相当する量のエタノール（ｍｌ）をフラスコに加える。このフラスコに窒素をパージさせ、（４）の重量の３．３倍に相当する水（ＷＦＩ）を加える。１．０５当量の水酸化物ナトリウム沈殿物を、攪拌しながらこの反応フラスコにゆっくり加える。攪拌を室温で最低１２時間継続する。鹸化が完了したことは、薄層クロマトグラフを使用して（４）が消滅したことをもって決定できる。一旦この反応が終了すると、この混合物をろ過して雑固体を取り除き、このろ液をＯＮ  ０１９１０．Ｎａ（５）の単離のために保存する。
【０２００】
この生成物の精製は以下の方法で行う。このろ液をロータリーエバポレーターに投入して、４０℃でのバスセットにより、体積を最初の体積の約２０％まで減少させる。クルード（５）を溶解する（４）およびトランスファーを促進するメチルエステルの重量の３倍に相当する水（ＷＦＩ）を使って、アジテーターアセンブリを備えた適当なサイズの反応フラスコに、残った成分を投入する。（４）の重量の４倍に相当するメチルｔ−ブチルエステル（ｍｌ）を加え、反応混合物を１０分強く攪拌する。攪拌を停止すると、この相は、最低２０分で分離する。この有機相が除去され、水相はさらに、記載した方法で、２回抽出する。生成物を含むこの水相をろ過し、雑固体を除去し、この固体は追加のＷＦＩで洗浄する。
【０２０１】
生成物単離は、以下の精製法で行う。ろ過された水溶性の溶液は、４０℃のバス温度で、ロータリーエバポレーターに移され、この溶媒は、最初大気圧で除去され、この固体が乾燥し、移動させることができるようになるまで高真空下で除去される（最低２４時間）。
【０２０２】
ＯＮ  ０１９１０．Ｎａ（５）の精製／結晶化は、以下の方法で行う。上記のクルードの固体（５）を窒素パージ下で、アジテーターアセンブリを備えた反応フラスコに移し、窒素フィードする。このクルード（５）を、該フラスコに移し、（５）のクルード重量の２．５倍に相当するＷＦＩ（ｍｌ）を加える。この結果の溶液を約４３℃まで加熱し、この溶液が濁り、その濁りが持続するまで、イソプロパノールをゆっくりと加える（約１２−１５ｍｌ／ｇのクルード生成物が要求される）。攪拌を続ける。仮に、油質の残渣があると、熱いうちにこの溶液をろ過することができ、すばやくフラスコに戻す。最低２４時間攪拌しながら室温まで溶液を冷却する。
【０２０３】
この固体をろ過し、イソプロパノールで洗浄し、それらを乾燥のために乾燥パンに移す。この湿った（５）を最低８時間室温で、真空オーブンによって乾燥する。さらに８時間、７０℃で乾燥を継続する。この最終的な薬物物質（５）を２５℃まで冷却し、分析試料を、溶媒成分を決定するために採集する。さらなる乾燥は、溶媒成分が０．５％以上の場合に行う。（５）が完全に乾燥している場合、分析試料を再度採集し、生成物をパッケージする。収率は、約６９％（仮に、第二生成物が母液から採集されるとすれば）
【０２０４】
【表２】
2008506777.tif 000060
【０２０５】
実施例ＩＩ
０．０１６Ｍリン酸緩衝液，ｐＨ１０．０中で５０％ＰＥＧ−４００を含むＯＮ  ０１９１０．Ｎａの製剤
物質
ＯＮ  ０１９１０．Ｎａ、ＯｎｃｏｎｏｖａＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．
アセトニトリル、ＣｈｒｏｍＡＲＨＰＬＣＧｒａｄｅ（Ｌｏｔｎｏ．２８５６Ｘ０１Ｂ３４）Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ
トリフルオロ酢酸、９９％，分光化学グレード  Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ．
二塩基性リン酸ナトリウム、１２−水和結晶，ＵＳＰＧｒａｄｅＭａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ
ポリエチレングリコール４００、Ｎ．Ｆ．Ｇｒａｄｅ，ＢＡＳＦＦｉｎｅＣｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｍｔ．Ｏｌｉｖｅ，ＮＪ．
８５％Ｏ−リン酸、Ａ．Ｒ．Ｇｒａｄｅ，Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ
１．０．０１６Ｍリン酸塩，ｐＨ１０の調製：
無水二塩基性リン酸ナトリウムを約２．６グラム図りとる。この物質を１０００ｍｌ容量フラスコに移す。水、約７５０ｍＬを加える。二塩基性リン酸ナトリウムがすべて溶解するまで溶液を混ぜる。ｐＨをチェックする。０．１Ｍ  リン酸または０．１Ｍ  ＮａＯＨのいずれかによってｐＨが１０．０±０．０５となるように調節する。適量の溶液を１０００ｍＬの水に入れる。最終的なｐＨをチェックする。
【０２０６】
２．０．００１Ｍリン酸溶液の調製：
８５％  Ｏ−リン酸１１５μＬを１０００ｍＬ容量フラスコに入れる。適量の溶液を１０００ｍＬの水に入れる。
【０２０７】
３．０．０００２５Ｍリン酸溶液の調製
０．００１Ｍ  リン酸溶液約２５ｍＬを移す。適量の溶液を１００ｍＬの水に入れる。
【０２０８】
４．０．０１６Ｍ  リン酸緩衝液、ｐＨ１０．０中の５０％ＰＥＧ−４００の調製：
以下が、１ｍＬのバッチサイズの例である。０．０１６Ｍ  リン酸緩衝液、ｐＨ１０．０を０．５ｍＬ移す。重量を記録する。０．５ｍＬのＰＥＧ−４００を移す。重量を記録する。溶液を混ぜる。
【０２０９】
０．０１６Ｍリン酸緩衝液、ｐＨ１０中の７５ｍｇ／ｍＬ薬物、５０％ＰＥＧ−４００を含むＯＮ  ０１９１０．Ｎａ（ＮＯＶＯＮＥＸ（商標））の製剤は、安定な製剤を与える。例えば、この生成物を、０．０００２５Ｍリン酸で、１：７に希釈することにより、ｐＨ約７．４で、オスモル濃度約３００ｍＯｓｍ／ｋｇを有する生産物を産出する。
【０２１０】
実施例ＩＩＩ
非経口投与に適した水溶性賦形剤におけるＯＮ  ０１９１０．Ｎａの安定化
顕著な安定化効果は、製剤の賦形剤の誘電率を低くすることにより観察された。保存安定性のある製剤は、ＰＥＧ−４００に基づいて発展された。
【０２１１】
例えば、ＯＮ  ０１９１０．Ｎａの安定化における誘電率の効果は、例えば、プロピレングリコールおよびＰＥＧ４００を含む製剤を調製することによって調べた。７５および９０℃で加速度的に安定することが分かった。ＯＮ  ０１９１０．Ｎａの安定性は、プロピレングリコールまたはＰＥＧ４００を、例えば、水溶性製剤に添加することにより顕著に向上することが分かった。以下の表に、結果を要約する：
【０２１２】
【表３】
2008506777.tif 000061
【０２１３】
ｐＨ８以上の水溶性溶媒を調節することにより、ＯＮ  ０１９１０．Ｎａの安定性はさらに向上した。ｐＨ１０．０のバッファの効果を表４に結果を示す。
【０２１４】
【表４】
2008506777.tif 000062
【０２１５】
このサンプルは、外の状態でＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＣ−１８，５ミクロン（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ）逆相カラムを使用して、ＨＰＬＣ分析によって評価した。この移動相は、水中の６０％−０．１％のトリフルオロ酢酸：４０％のアセトニトリルで構成された。流速を２．０ｍｌ／分にセットし、溶離液は２３０ｎｍでモニターした。
【０２１６】
実施例ＩＶ
安定性の研究−１００％ＰＥＧ−４００中に、配合されたＯＮ  ０１９１０．Ｎａ
安定性の研究は、１２週間の間、シールされた５ｍＬガラスヴァイアル管中で、１００％ＰＥＧ−４００中に配合されたＯＮ  ０１９１０．Ｎａを投与量１．５ｍｌで行った。
【０２１７】
【表５】
2008506777.tif 000063
【０２１８】
表５：１００％ＰＥＧ−４００ＯＮ  ０１９１０．Ｎａ製剤の安定性
例Ｖ
１００％ＰＥＧ−４００中に配合されたＯＮ  ０１９１０．Ｎａの長い期間の臨床的な使用のための安定性の研究は、現在の製剤で、ＯＮ  ０１９１０．Ｎａが非常に安定であることを示し、２年という期間を経ても顕著な劣化をしないことが期待されている。ＯＮ  ０１９１０．ＮａＩＶ溶液は、１００％ＰＥＧ−４００中、濃度７５ｍｇ／ｍＬで製造された。３ｍＬの製剤生成物からなる最終的な生成物は、無菌で、予め滅菌された５ｍＬヴァイアル管に入れられた。製造は、最近のＧＭＰ（Ｇｏｏｄ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｐｒａｃｔｉｃｅｓ）に従った。
【０２１９】
【表６】
2008506777.tif 000064
【０２２０】
目視検査
（ａ）この０時間のデータのポイントは、生産された臨床ロットから生じたリリースデータと同じである。
【０２２１】
分析方法：
（ａ）ＨＰＬＣ−クロマトグラフは、周囲の条件でＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＣ−１８（２）、５ミクロン（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ，ＰＮ００Ｇ−４２５２−Ｅ０）カラムを用いて行う。使用した移動相は、水に溶かしたトリフルオロ酢酸６０％−０．１％；アセトニトリル４０％である。流速は、２．０ｍｌ／分にセットする。注入量は、５０μＬである。検出は、２３０、２５４および３２０ｎｍにおいてＵＶ／ＶＩＳ測定という手段を使って達成する。測定器制御およびデータ収集は、Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ（Ｖ２．１５）ソフトウェア・パッケージを用いて行う。外部較正は、５０：５０アセトニトリル：水で調製したＯＮ  ０１９１０．Ｎａ標準液を用いて行う。分析方法は有効であった。
【０２２２】
【表７】
2008506777.tif 000065
【０２２３】
＊これらのデータは、ピペットの製剤の代わりに秤量されたサンプルを使って算出した。
【０２２４】
実施例ＶＩ
この実施例は、０．４５％ＮａＣｌおよび０．９％ＮａＣｌ溶液を含むＩＶ輸液バックおよびセットにおけるＯＮ  ０１９１０．Ｎａ製剤生成物（ＰＥＧ−４００中７５ｍｇ／ｍｌ）の適合性試験の結果を要約したものである。この試験は、０．９％ＮａＣｌ  ２５０ｍｌ中の８０ｍｇのＯＮ  ０１９１０．Ｎａおよび０．４５％ＮａＣｌ  ２５０ｍｌ中の８００ｍｇＯＮ  ０１９１０．Ｎａの溶液を調製することからなり、生成物ロスまたは不安定性があるかを調べるため、２４時間以上ＩＶ輸液バックで保存した。この溶液をまた、毎分約２ｍｌで１２０分輸液に通し、生成物ロスまたは不安定性があるかをモニターした。
【０２２５】
このサンプルを、分析、％回復および不純物のためにＨＰＬＣで分析した。外観、オスモル濃度および溶液のｐＨをまた、この試験を通じモニターした。
【０２２６】
【表８】
2008506777.tif 000066
【０２２７】
１００％ＰＥＧ−４００中の７５ｍｇ／ｍｌ  ＯＮ  ０１９１０．Ｎａの調製（水分を補正）
５４．６９５５ｇ  ＰＥＧ−４００
３．８９２ｇ  ＯＮ  ０１９１０．Ｎａ（６．０％水分−補正率０．９４）
安定性試験のサンプルは、この溶液がクリアな黄色い溶液となるまで、攪拌し、混合しながら、ＰＥＧ−４００にＯＮ  ０１９１０．Ｎａをゆっくりと加えることにより調製した。
【０２２８】
０．９％塩化ナトリウム中の、８０ｍｇ  ＯＮ  ０１９１０．Ｎａ
各輸液バックは、３ｍｌシリンジを使用して、ポートを経由して、１．１ｍｌのＯＮ  ０１９１０．Ｎａ  製剤生成物（ＰＥＧ−４００中で７５ｍｇ／ｍｌ）溶液を０．９％  ＮａＣｌ、２５０ｍｌを含む輸液バックに移すことで、調製した。次に、この輸液バックを振った。このシリンジをＩＶ  流体で流し、該流体をバックに戻した。
【０２２９】
０．４５％塩化ナトリウム中の、８００ｍｇ  ＯＮ  ０１９１０．Ｎａ
各輸液バックは、０．９％塩化ナトリウムを含む２５０ｍｌ輸液バックから、始めに、１２５ｍｌの溶液を除去することにより調製し、注射用の１２５ｍｌの殺菌された水をバックに加えた。１０．７ｍｌのＯＮ０１９１０．Ｎａ製剤生成物（ＰＥＧ−４００中で７５ｍｇ／ｍｌ）を、２０ｍｌシリンジを使ってポートを経由して、０．４５％ＮａＣｌ  ２５０ｍｌを含む輸液バックに移した。このバックを振った。このシリンジをＩＶ流体で流し、該流体をバックに戻した。
【０２３０】
輸液バック適合性試験
０．９％ＮａＣｌ  ２５０ｍｌ中で、８０ｍｇのＯＮ  ０１９１０．Ｎａを含む２つの輸液バックおよび０．４５％ＮａＣｌ  ２５０ｍｌ中で、８００ｍｇのＯＮ  ０１９１０．Ｎａを含む２つの輸液バックを上述した通り、調製した。
【０２３１】
下記の時点Ｔ＝０、１時間、２時間、４時間、８時間および２４．５時間で、分析のために各バックから５ｍｌの溶液を除いた。外観、分析％、不純物，％回復、オスモル濃度およびｐＨを各時点で分析した。
【０２３２】
輸液セット適合性試験
０．９％ＮａＣｌ  ２５０ｍｌ中で、８０ｍｇのＯＮ  ０１９１０．Ｎａを含む２つの輸液バックおよび０．４５％ＮａＣｌ  ２５０ｍｌ中で、８００ｍｇのＯＮ  ０１９１０．Ｎａを含む２つの輸液バックを上述した通り、調製した。輸液セットおよびインラインろ過を各バックに取り付け、流速を毎分約２ｍｌにセットした。
【０２３３】
輸液セットごとの６つのサンプルを以下のインターバル：分析のために採集した。まず、５ｍｌづつ第一、第二および第三を採集し、３０、６０および１２０分の時点で５ｍｌを採集した。外観、分析、％不純物、％回復、オスモル濃度およびｐＨを、各部分で調べた。
【０２３４】
ＨＰＬＣの状況
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ＬＵＮＡ  Ｃ１８，５μｍ，２５０×４．６ｍｍ
カラム温度：４０°Ｃ
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
運転時間：４５分
インジェクションのサイズ：１０μＬ
測定：２１５ｎｍでＵＶ
移動相Ａ：リン酸緩衝液ｐＨ８（０．０１Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４）
移動相Ｂ：アセトニトリル
【０２３５】
【表９】
2008506777.tif 000067
【０２３６】
移動相および希釈剤調製
移動相：移動相Ａは、３リットルの純水と、４．０８３ｇのＫＨ２ＰＯ４とを混合し、調製し、１０Ｎ  ＫＯＨで、ｐＨ８に合わせた。
【０２３７】
希釈剤：移動相Ａおよびアセトニトリルを５：２５ｖ／ｖで混合した。 
【０２３８】
標準溶液の調製
３１９４μｇ／ｍｌのＯＮ  ０１９１０．Ｎａを含む原液を希釈剤中で調製した。この原液を、以下の表９に記載の希釈スキームで標準試薬溶液に希釈した。最初の３つの標準溶液は、検量線のために使用され、低い投与レベル（それぞれ２５１．１ｍｌ中で８０ｍｇのＯＮ  ０１９１０．Ｎａで、結果的には、濃度３２９μｇ／ｍｌ）を測定し、残り３つの標準溶液およびストック標準は、検量線のために使用され、高い投与レベル（それぞれ２６０．７ｍｌ中で８００ｍｇのＯＮ  ０１９１０．Ｎａで、結果的には、濃度３０７８μｇ／ｍｌ）を測定した。
【０２３９】
【表１０】
2008506777.tif 000068
【０２４０】
結果
結果を表１０〜１３に示す。％回復は、算出値と比較した薬物物質の割合であり、一方、％Ｔ０は、最初の時点の薬物物質と比較した薬物物質の割合を意味する。不純物のピークは、ＯＮ  ０１９１０．Ｎａのメインピークと他の場所にある。
【０２４１】
【表１１】
2008506777.tif 000069
【０２４２】
【表１２】
2008506777.tif 000070
【０２４３】
【表１３】
2008506777.tif 000071
【０２４４】
【表１４】
2008506777.tif 000072
【０２４５】
ＰＥＧ−４００中の７５ｍｇ／ｍｌ  ＯＮ  ０１９１０．Ｎａの製剤は、０．４５％  ＮａＣｌおよび０．９％  ＮａＣｌ溶液を含む、ＩＶ輸液バック中で２４時間以上安定である。
【０２４６】
実施例  ＶＩＩ
実施例  反応スキーム（ＯＮ  ０１９１０．Ｎａ  臨床材料）
ＣｈｅｍＰａｃｉｆｉｃ  Ｃｏ．，ＵＳＡ，によって行われたＯＮ  ０１９１０．Ｎａの臨床試験量の合成が記載されている。この合成は、購入した２，４，６，−トリメトキシベンズアルデヒド（Ｈｕｎａｎ  Ｘｉｎｙｕ，  Ｃｈａｎｇｓｈａ，Ｃｈｉｎａ）および３−ニトロ−４−メトキシベンジルスルホニル酢酸（ＣｈｅｍＰａｃｉｆｉｃ  Ｃｏ．，Ｈａｎｇｚｈｏｕ，Ｃｈｉｎａ）で開始する。後の出発物質は、ＣｈｅｍＰａｃｉｆｉｃ  Ｃｏ．，ＵＳＡを通じて、確かな質であることが確認された。該合成は、ｃＧＭＰ状態下で行った。図２を参照されたい。
【０２４７】
１．（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３’−ニトロ−４’−メトキシベンジルスルフォン（化合物Ｃ）
メカニカルスターラーアセンブリ、コンデンサ、温度計およびガス注入口アダプターを備えた、２２−リットルガラス反応器に、緩やかに窒素を流した。多量の３−ニトロ−４−メトキシベンジルスルホニル酢酸（化合物Ａ、１７７５ｇ、６．１４アトム分子）および多量の２，４，６−トリメトキシベンズアルデヒド（化合物Ｂ、１２００ｇ、６．１２アトム分子）の両方を反応器に投入した。１２Ｌの無水トルエンおよび２４４８ｇの無水酢酸の両方をゆっくりと反応器に投入しながら攪拌した。懸濁を混ぜ、加熱し、化合物Ｂが、反応し消費されたことを薄層クロマトグラフィ試験が示すまで、最低４時間還流した。
【０２４８】
反応混合物を冷却し、ブフナーろ過器を通じてろ過した。ろ過固体分を３リットルのヘキサンで洗浄し、その後ハウスバキューム（２０ｍｍＨｇ）で２５℃最低８時間乾燥させ、最初の生成物を得た。このろ液および洗浄したものを混ぜ、さらにロータリーエバポレーターを使って濃縮し、（ウォーターバスを７０℃以下に保持し、吸引は２０ｍｍＨｇであった）生成物を得て、３リットルの酢酸エチルに入れ、０℃で一晩放置した。固体が形成され、第二生成物をろ過で採集した。該ろ過固体分をさらにヘキサン（１Ｌ）で流し、真空下で、室温で少なくとも８時間乾燥した。トータルの結合された生成化合物Ｃは、収率５２％で１３５０ｇであった。
【０２４９】
２．（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３’−アミノ−４’−メトキシベンジルスルフォン（化合物Ｄ）（ＯＮ０１５００）
メカニカルスターラー、温度計および保護窒素のためのガス注入口アダプタを備えた２２−リットルガラス反応器に、化合物Ｃ（９２５ｇ、２．１８Ｍｏｌｅ）および酢酸（１０Ｌ）を入れた。懸濁液を室温まで冷却した。亜鉛華でんぷん（９２５ｇ、１４．２３Ｍｏｌｅ）をゆっくりと、反応器に少量づつ入れ、温度を室温以下に保持させた。薄層クロマトグラフによって化合物Ｃがすべて消費したことが示されるまで、該温度でこの反応を継続した。
【０２５０】
このクルード混合物は、セリットを通じてろ過を行い、該ろ過固体分は、４リットルの酢酸で洗浄した。ろ液および洗浄液を冷たい水で混合した。室温以下の温度に保ちながら２５％水酸化物ナトリウムでｐＨを３〜８にした。結果の沈殿物は、ろ過する前に最低３時間攪拌した。該ろ過固体分をヘキサンで流し、該固体を少なくとも８時間ハウスバキューム下で乾燥した。クルード中の化合物Ｄは、７２５ｇであり収率は８７％であった。
【０２５１】
始め、このクルード生成物（７２５ｇ、ジクロロメタンに溶解）を予め４０００ｇシリカゲル粉末を充填したシリカゲルカラムにロードした。ろ紙をシリカゲルベットにカバーし、溶離液を加えることによる不純物の混入を防いだ。したがって、ジクロロメタンをゆっくりと加え、フラクションを採集した。ＴＬＣを使って、フラクション中の化合物Ｄの成分をモニターした。続くジクロロメタン中１％、２％、３％および５％メタノールで溶離し、所望の化合物を十分採集できた。化合物Ｄを含むフラクションを集め、ロータリーエバポレーターを使って溶媒を濃縮した。ウォーターバスは、３５°Ｃを超えてはいけない。
【０２５２】
このクルードのＯＮ  ０１５００（化合物Ｄ）を更に、以下の通り精製した：攪拌機能が備えられたロータリーエバポレーターフラスコを使って、クルード（化合物Ｄ）を化合物Ｃの最初の重量の３倍に相当する量の酢酸エチルでスラリー化させる。外気圧で、回転状態下、フラスコを加熱し、溶液を還流し、最低０．５時間保持する。最低８時間攪拌しながら、この溶液を室温まで冷却する。固体をろ過し、最低８時間吸引しながら母液を取り除くため追加の酢酸エチルでろ過固体分を流す。ＯＮ  ０１５００の収率は、この工程の段階で約４５％である。ＯＮ  １５００は、次の段階に移るまでに９５％以上またはそれと同等に精製をする必要がある。
【０２５３】
この生成物の精製は、以下の手順を使用すれば、さらに向上しうる。化合物Ｄ７２５ｇを２Ｌのジクロロメタンに入れる。酢酸エチル４Ｌを加える。溶媒を濃縮し、黄色い沈殿物を得る。結果の固体は、さらに熱いエタノールまたはイソプロパノールのいずれかで処理する。該混合物を室温まで冷却し、ろ過により９８．５％以上精製された明るく色がかった生成物（４５０ｇ、５２％）を得た。
【０２５４】
３．（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル３−（カルボメトキシメチルアミノ）−４−メトキシベンジルスルフォン（化合物Ｅ）
酢酸ナトリウム（７５１ｇ、８．２４ｍｏｌ）およびエチル２−ブロモ酢酸（７０ｍＬ、７．３ｍｏｌ）を化合物Ｄ（ＯＮ−１５００、７３３ｇ、１．８６ｍｏｌ）メタノール溶液（１２Ｌ）に加えた。この混合物を、一晩還流し、この反応は、薄層クロマトグラフ（ジクロロメタン：ＥｔＯＡｃ、４：１）でモニターした。反応完了の際、この混合物を減圧下で濃縮し、残渣をヘキサンおよび酢酸エチルで処理した。オフホワイトの固体の生成物をろ過により採集し、化合物Ｅ（８２３ｇ、９５％）を得た。
【０２５５】
４．（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル３−［（カルボキシメチル）アミノ］−４−メトキシベンジルスルフォン，ナトリウム塩（化合物Ｆ）。これは  薬物物質、ＯＮ  ０１９１０．Ｎａ
化合物Ｅ（８２３ｇ、１．７７ｍｏｌ）は、室温において、メタノール（１５Ｌ）中で、２０％水酸化ナトリウムで処理した。その反応は、薄層クロマトグラフ（クロロホルム：メタノール：酢酸＝１５：１：１）でモニターした。反応完了の際、混合物は、少し色ががった結晶が得られるまで濃縮し、ろ過した。そのろ過固体分をエタノール、ＴＨＦおよびジエチルエーテルで処理し、その生成物は、その後、ハウスバキュームで乾燥し、化合物Ｆを得て、それは、オフホワイトの固体で：重量５５０ｇ；６５％およびＨＰＬＣ  精製＞９８％であった。
【０２５６】
上述の明細書に記載のすべての公報および特許は、参考で本明細書中に引用する。当業者であれば本発明の精神から逸脱することなく、本発明の組成物および方法の様々な改良および変更が可能である。本発明の特に好ましい実施例について記載したが、これらの実施例に限定されて解釈されるものではない。また、本発明を実施するために記載された組成物および態様の様々な変更は、以下の特許請求の範囲の精神の範囲内であることは、当業者にとって明らかである。
【図面の簡単な説明】
【０２５７】
【図１】図１は、（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−カルボキシメチルアミノ−４−メトキシベンジルスルフォンのナトリウム塩（ＯＮ  ０１９１０．Ｎａ）の合成方法のフローチャートのアウトラインを示している。
【図２】図２は、（Ｅ）−２，４，６−トリメトキシスチリル−３−カルボキシメチルアミノ−４−メトキシベンジルスルフォンのナトリウム塩（ＯＮ  ０１９１０．Ｎａ）のさらなる合成方法のフローチャートのアウトラインを示している。
【図１】
2008506777.tif 000080
【図２】
2008506777.tif 000081
【国際調査報告】
2008506777.tif 000082