(57)【要約】本発明は、ポリエチレングリコール−ポリ（オルトエステル）を含むグラフトコポリマー送達媒体に関し、かつその送達媒体および活性剤を含む制御放出医薬組成物に関する。グラフトコポリマー送達媒体はサーモゲルグラフトコポリマーであってよい。医薬組成物は活性剤の局所制御送達のための局所、注射可能または注入可能な処方物の形態であってよい。グラフトコポリマーは薬物送達系用のミセルとして、マトリックスとして、また当該分野で知られている組織工学用途にも有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｌ１または式Ｌ２のグラフトコポリマー
【化１】
2008537757.tif 000042
［式中、
Ｌ’は、１つまたは複数の−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＯＳ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＣＯＮ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＮＣＯ−、−ＮＨＣＯ−、−Ｒ’ＮＣＯ−、−ＯＣＯ２−、−ＯＣＯＮ−、−ＯＣＯＮＨ−、−ＮＣＯ２−、−ＮＨＣＯ２−、−ＯＣＯＮＲ’−、−Ｒ’ＮＣＯ２−、−ＮＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＮ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＲ’ＣＯＮＨ−、−ＮＲ’ＣＯＮ−、−ＮＨＣＯＮＲ’−、−ＮＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ−、任意選択で置換のＣ２〜Ｃ４アルケンまたは任意選択で置換のＣ２〜Ｃ４アルキン（ただし、各Ｒ’は独立にアルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリール基である）が、任意選択で介在するＣ、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＰを含む２〜１０個の原子の主鎖を含むリンカーであり、
ｎは２〜５００の整数であり、
ｐおよびｑは独立に５〜１００の整数であり、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
ＲおよびＲ３はそれぞれ独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各Ａは独立にＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７から選択され、
ただし、
Ｒ４は、
【化２】
2008537757.tif 000043
（式中、ｘは０〜１０の整数であり、
Ｒ８はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９は
【化３】
2008537757.tif 000044
から選択され、ただし、ｍ’は１〜６の整数であり、
ｓは０〜３０の整数であり、
ｔは１〜２００の整数であり、
Ｒ１０およびＲ１１は独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）
であり、
Ｒ５は、
【化４】
2008537757.tif 000045
（式中、ｍ’は１〜６の整数である）
から選択され、
Ｒ６は、
【化５】
2008537757.tif 000046
（式中、
ｘは０〜３０の整数であり、
ｙは１〜２００の整数であり、
Ｒ１０およびＲ１１は独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１２およびＲ１３は独立にＣ１〜Ｃ１２アルキレンであり、
Ｒ１４はＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１５はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲ１４とＲ１５は一緒になってＣ３〜Ｃ１０アルキレンである）
から選択され、
Ｒ７は（ｉ）その中に組み込まれた少なくとも１個のアミン官能基を含むジオールの残基であるか、または、
（ｉｉ）アミド、イミド、尿素およびウレタン基から独立に選択される少なくとも１個の官能基を含むジオールの残基である］。
【請求項２】
式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、または式ＩＶのグラフトコポリマー
【化６】
2008537757.tif 000047
［式中、
ｎは２〜５００の整数であり、
ｐおよびｑは独立に５〜１００の整数であり、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各Ａは独立にＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７から選択され、
ただし、
Ｒ４は、
【化７】
2008537757.tif 000048
（式中、
ｘは０〜１０の整数であり、
Ｒ８はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９は、
【化８】
2008537757.tif 000049
から選択され、ただし、ｍ’は１〜６の整数であり、
ｓは０〜３０の整数であり、
ｔは１〜２００の整数であり、
Ｒ１０およびＲ１１は独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）
であり、
Ｒ５は、
【化９】
2008537757.tif 000050
（式中、ｍ’は１〜６の整数である）
から選択され、
Ｒ６は
【化１０】
2008537757.tif 000051
（式中、
ｘは０〜３０の整数であり、
ｙは１〜２００の整数であり、
Ｒ１０およびＲ１１は独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１２およびＲ１３は独立にＣ１〜Ｃ１２アルキレンであり、
Ｒ１４はＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１５はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲ１４とＲ１５は一緒になってＣ３〜Ｃ１０アルキレンである）
から選択され、
Ｒ７は（ｉ）その中に組み込まれた少なくとも１個のアミン官能基を含むジオールの残基であるか、または、
（ｉｉ）アミド、イミド、尿素およびウレタン基から独立に選択される少なくとも１個の官能基を含むジオールの残基である］。
【請求項３】
ＲがＨである式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩまたは式ＩＶの化合物である、請求項２に記載のコポリマー。
【請求項４】
ｎが５０〜２５０の整数であり、ｐが１０〜５０の整数である、請求項３に記載のコポリマー。
【請求項５】
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がＨである、請求項３に記載のコポリマー。
【請求項６】
ＡがＲ５であり、Ｒ５が１，４−シクロヘキサンジメチレンである、請求項３に記載のコポリマー。
【請求項７】
ＡがＲ４である少なくとも０．１モル％の単位を含む、請求項２に記載のコポリマー。
【請求項８】
ＡがＲ４である約０．５〜５０モル％の単位を含む、請求項７に記載のコポリマー。
【請求項９】
ＡがＲ４である約１〜３０モル％の単位を含む、請求項８に記載のコポリマー。
【請求項１０】
ＡがＲ４であり、ｘが１〜２である、請求項２に記載のコポリマー。
【請求項１１】
Ｒ８が水素またはメチルである、請求項２に記載のコポリマー。
【請求項１２】
Ｒ９が−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−である、請求項２に記載のコポリマー。
【請求項１３】
ＡがＲ５であり、Ｒ５が１，４−シクロヘキサンジメチレンまたは１，１０−デカニレンであり、ｎが５０〜２５０の整数であり、ｐが１０〜５０の整数である、請求項２に記載のコポリマー。
【請求項１４】
ＲがＨであり、Ｒ３がメチルである式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩまたは式ＩＶの化合物である、請求項２に記載のコポリマー。
【請求項１５】
ｎが５０〜２５０の整数であり、ｐが１０〜５０の整数である、請求項１４に記載のコポリマー。
【請求項１６】
Ｒ１がエチルである、請求項１４に記載のコポリマー。
【請求項１７】
ＡがＲ５であり、Ｒ５が１，４−シクロヘキサンジメチレンである、請求項１４に記載のコポリマー。
【請求項１８】
ＡがＲ４である少なくとも０．１モル％の単位を含む、請求項１４に記載のコポリマー。
【請求項１９】
ＡがＲ４である約０．５〜５０モル％の単位を含む、請求項１８に記載のコポリマー。
【請求項２０】
ＡがＲ４である約１〜３０モル％の単位を含む、請求項１９に記載のコポリマー。
【請求項２１】
ｐが１〜２である、請求項１４に記載のコポリマー。
【請求項２２】
Ｒ８が水素またはメチルである、請求項１４に記載のコポリマー。
【請求項２３】
Ｒ９が−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−である、請求項１４に記載のコポリマー。
【請求項２４】
ＡがＲ５であり、Ｒ５が１，４−シクロヘキサンジメチレンまたは１，１０−デカニレンであり、ｎが５０〜２５０の整数であり、ｐが１０〜５０の整数である、請求項１４に記載のコポリマー。
【請求項２５】
式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩまたは式ＩＶのコポリマーの調製方法であって、
【化１１】
2008537757.tif 000052
［式中、
ｎは２〜５００の整数であり、
ｐおよびｑは独立に５〜１００の整数であり、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各Ａは独立にＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７から選択され、
ただし、
Ｒ４は、
【化１２】
2008537757.tif 000053
（式中、ｘは０〜１０の整数であり、
Ｒ８はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９は
【化１３】
2008537757.tif 000054
から選択され、ただし、ｍ’は１〜６の整数であり、
ｓは０〜３０の整数であり、
ｔは１〜２００の整数であり、
Ｒ１０およびＲ１１は独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）
であり、
Ｒ５は、
【化１４】
2008537757.tif 000055
から選択され、ただし、ｍ’は１〜６の整数であり、
Ｒ６は、
【化１５】
2008537757.tif 000056
（式中、
ｘは０〜３０の整数であり、
ｙは１〜２００の整数であり、
Ｒ１０およびＲ１１は独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１２およびＲ１３は独立にＣ１〜Ｃ１２アルキレンであり、
Ｒ１４はＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１５はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲ１４とＲ１５は一緒になってＣ３〜Ｃ１０アルキレンである）
から選択され、
Ｒ７は（ｉ）その中に組み込まれた少なくとも１個のアミン官能基を含むジオールの残基であるか、または、
（ｉｉ）アミド、イミド、尿素およびウレタン基から独立に選択される少なくとも１個の官能基を含むジオールの残基である］
ジ（ケテンアセタール）、ジオールＨＯ−Ａ−ＯＨおよび式Ｉａ、式ＩＩａ、式ＩＩＩａまたは式ＩＶａの化合物
【化１６】
2008537757.tif 000057
（式中、Ｌは水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）
を、ＨＯ−Ｒ４−ＯＨ、ＨＯ−Ｒ５−ＯＨ、ＨＯ−Ｒ６−ＯＨもしくはＨＯ−Ｒ７−ＯＨまたはその混合物と定義される式ＨＯ−Ａ−ＯＨのジオールと反応させることを含む方法。
【請求項２６】
（ａ）次式のジ（ケテンアセタール）と、
【化１７】
2008537757.tif 000058
（式中、Ｌは水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルである）
（ｂ）少なくとも２つのポリオールまたはポリオールの混合物
との反応の生成物であるコポリマー。
【請求項２７】
前記ポリオールの少なくとも１つが２個を超えるヒドロキシ官能基を有するポリオールである、請求項２６に記載のコポリマー。
【請求項２８】
請求項２に記載のコポリマーを含む整形外科的な修復または組織再生のためのデバイス。
【請求項２９】
（ａ）活性剤と
（ｂ）媒体としての請求項２に記載のコポリマーと
を含む医薬組成物。
【請求項３０】
前記活性剤の画分が前記組成物の１重量％〜６０重量％である、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記活性剤の画分が前記組成物の５重量％〜３０重量％である、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記活性剤が、抗感染薬、消毒剤、ステロイド、治療用ポリペプチド、タンパク質、抗炎症薬、癌化学療法薬、麻酔剤、制吐剤、局所麻酔剤、血管新生阻害剤、ワクチン、抗原、オリゴヌクレオチド、ＲＮＡ、ＤＮＡおよびアンチセンスオリゴヌクレオチドから選択される、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記活性剤が治療用ポリペプチドである、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記活性剤が局所麻酔剤である、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
グルココルチコステロイドをさらに含む、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記活性剤が血管新生阻害剤である、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記活性剤が癌化学療法薬である、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記活性剤が抗生物質である、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記活性剤が抗炎症剤である、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
請求項２９に記載の医薬組成物の形態の治療有効量の活性剤を局所的に投与することを含む、活性剤の制御放出での局所投与によって治療可能な病状の治療方法。
【請求項４１】
哺乳動物のある部位の局所疼痛を防止または軽減する方法であって、治療有効量の局所麻酔剤を、請求項３４に記載の薬剤として許容される組成物の形態で、前記部位に投与することを含む方法。
【請求項４２】
請求項２に記載のコポリマーを含む薬物担体との共有結合によるものではなく、その担体中に物理的に取り込まれた活性剤を含む、疎水性または水不溶性の活性剤の送達のためのミセル医薬組成物。
【請求項４３】
前記活性剤が抗癌剤である、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４４】
請求項２に記載のコポリマーを含むマトリックス中に分散された活性剤を含む、活性剤を持続放出させるための組成物。
【請求項４５】
式Ｌ３または式Ｌ４のグラフトコポリマー
【化１８】
2008537757.tif 000059
［式中、
Ｌ’は、１つまたは複数の−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＯＳ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＣＯＮ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＮＣＯ−、−ＮＨＣＯ−、−Ｒ’ＮＣＯ−、−ＯＣＯ２−、−ＯＣＯＮ−、−ＯＣＯＮＨ−、−ＮＣＯ２−、−ＮＨＣＯ２−、−ＯＣＯＮＲ’−、−Ｒ’ＮＣＯ２−、−ＮＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＮ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、ＮＲ’ＣＯＮＨ−、ＮＲ’ＣＯＮ−、−ＮＨＣＯＮＲ’−、−ＮＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ−、任意選択で置換のＣ２〜Ｃ４アルケンまたは任意選択で置換のＣ２〜Ｃ４アルキン（ただし、各Ｒ’は独立にアルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリール基である）で任意選択で介在されたＣ、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＰを含む２〜１０個の原子の主鎖を含むリンカーであり、
ｎは２〜５００の整数であり、
ｐおよびｑは独立に５〜１００の整数であり、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
ＲおよびＲ３はそれぞれ独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各Ａは独立にＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７から選択され、
ただし、
Ｒ４は、
【化１９】
2008537757.tif 000060
（式中、ｘは０〜１０の整数であり、
Ｒ８はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９は
【化２０】
2008537757.tif 000061
から選択され、ただし、ｍ’は１〜６の整数であり、
ｓは０〜３０の整数であり、
ｔは１〜２００の整数であり、
Ｒ１０およびＲ１１は独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）
であり、
Ｒ５は、
【化２１】
2008537757.tif 000062
から選択され、ただし、ｍ’は１〜６の整数であり、
Ｒ６は、
【化２２】
2008537757.tif 000063
（式中、
ｘは０〜３０の整数であり、
ｙは１〜２００の整数であり、
Ｒ１０およびＲ１１は独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１２およびＲ１３は独立にＣ１〜Ｃ１２アルキレンであり、
Ｒ１４はＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１５はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲ１４とＲ１５は一緒になってＣ３〜Ｃ１０アルキレンである）
から選択され、
Ｒ７は（ｉ）その中に組み込まれた少なくとも１個のアミン官能基を含むジオールの残基であるか、または、
（ｉｉ）アミド、イミド、尿素およびウレタン基から独立に選択される少なくとも１個の官能基を含むジオールの残基である］。
【請求項４６】
式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩまたは式ＶＩＩのグラフトコポリマー
【化２３】
2008537757.tif 000064
［式中、
ｎは２〜５００の整数であり、
ｐおよびｑは独立に５〜１００の整数であり、
Ｒ’は結合、−（ＣＨ２）ａ−または−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−（ただし、ａは１〜１０の整数であり、ｂおよびｃは独立に１〜５の整数である）であり、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各Ｂは独立にＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７から選択され、
ただし、
Ｒ４は、
【化２４】
2008537757.tif 000065
（式中、ｘは０〜１０の整数であり、
Ｒ８はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９は
【化２５】
2008537757.tif 000066
から選択され、ただし、ｍ’は１〜６の整数であり、
ｓは０〜３０の整数であり、
ｔは１〜２００の整数であり、
Ｒ１０およびＲ１１は独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）
であり、
Ｒ５は、
【化２６】
2008537757.tif 000067
から選択され、ただし、ｍ’は１〜６の整数であり、
Ｒ６は、
【化２７】
2008537757.tif 000068
（式中、
ｘは０〜３０の整数であり、
ｙは１〜２００の整数であり、
Ｒ１０およびＲ１１は独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１２およびＲ１３は独立にＣ１〜Ｃ１２アルキレンであり、
Ｒ１４はＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１５はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲ１４とＲ１５は一緒になってＣ３〜Ｃ１０アルキレンである）
から選択され、
Ｒ７は（ｉ）その中に組み込まれた少なくとも１個のアミン官能基を含むジオールの残基であるか、または、
（ｉｉ）アミド、イミド、尿素およびウレタン基から独立に選択される少なくとも１個の官能基を含むジオールの残基である］。
【請求項４７】
ＲがＨである式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩまたは式ＶＩＩの化合物である、請求項４６に記載のコポリマー。
【請求項４８】
ｎが５０〜２５０の整数であり、ｐが１０〜５０の整数である、請求項４７に記載のコポリマー。
【請求項４９】
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がＨである、請求項４７に記載のコポリマー。
【請求項５０】
ＢがＲ５であり、Ｒ５が１，４−シクロヘキサンジメチレンである、請求項４７に記載のコポリマー。
【請求項５１】
ＢがＲ４である少なくとも０．１モル％の単位を含む、請求項４６に記載のコポリマー。
【請求項５２】
ＢがＲ４である約０．５〜５０モル％の単位を含む、請求項５１に記載のコポリマー。
【請求項５３】
ＢがＲ４である約１〜３０モル％の単位を含む、請求項５２に記載のコポリマー。
【請求項５４】
ＢがＲ４であり、ｘが１〜２である、請求項４６に記載のコポリマー。
【請求項５５】
Ｒ８が水素またはメチルである、請求項４６に記載のコポリマー。
【請求項５６】
Ｒ９が−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−である、請求項４６に記載のコポリマー。
【請求項５７】
ＢがＲ５であり、Ｒ５が１，４−シクロヘキサンジメチレンまたは１，１０−デカニレンであり、ｎが５０〜２５０の整数であり、ｐが１０〜５０の整数である、請求項４６に記載のコポリマー。
【請求項５８】
式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩまたは式ＶＩＩのコポリマーの調製方法であって、
【化２８】
2008537757.tif 000069
［式中、
ｎは２〜５００の整数であり、
ｐおよびｑは独立に５〜１００の整数であり、
Ｒ’は結合、−（ＣＨ２）ａ−または−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−（ただし、ａは１〜１０の整数であり、ｂおよびｃは独立に１〜５の整数である）であり、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各Ｂは独立にＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７から選択され、
ただし、
Ｒ４は、
【化２９】
2008537757.tif 000070
（式中、ｘは０〜１０の整数であり、
Ｒ８はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９は
【化３０】
2008537757.tif 000071
から選択され、ただし、ｍ’は１〜６の整数であり、
ｓは０〜３０の整数であり、
ｔは１〜２００の整数であり、
Ｒ１０およびＲ１１は独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）
であり、
Ｒ５は、
【化３１】
2008537757.tif 000072
から選択され、ただし、ｍ’は１〜６の整数であり、
Ｒ６は、
【化３２】
2008537757.tif 000073
（式中、
ｘは０〜３０の整数であり、
ｙは１〜２００の整数であり、
Ｒ１０およびＲ１１は独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１２およびＲ１３は独立にＣ１〜Ｃ１２アルキレンであり、
Ｒ１４はＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１５はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲ１４とＲ１５は一緒になってＣ３〜Ｃ１０アルキレンである）
から選択され、
Ｒ７は（ｉ）その中に組み込まれた少なくとも１個のアミン官能基を含むジオールの残基であるか、または、
（ｉｉ）アミド、イミド、尿素およびウレタン基から独立に選択される少なくとも１個の官能基を含むジオールの残基である］
ジ（ケテンアセタール）、ジオールＨＯ−Ｂ−ＯＨおよび式ＩＶａ、式Ｖａ、式ＶＩａまたは式ＶＩＩａの化合物
【化３３】
2008537757.tif 000074
（式中、Ｌは水素またはＣ１〜３アルキルであり、Ｒ、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）
を、ＨＯ−Ｒ４−ＯＨ、ＨＯ−Ｒ５−ＯＨ、ＨＯ−Ｒ６−ＯＨもしくはＨＯ−Ｒ７−ＯＨまたはその混合物と定義される式ＨＯ−Ｂ−ＯＨのジオールと反応させることを含む方法。
【請求項５９】
（ａ）次式のジ（ケテンアセタール）と、
【化３４】
2008537757.tif 000075
（式中、Ｌは水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｂは請求項５８での定義と同様である）
（ｂ）少なくとも２つのポリオールまたはポリオールの混合物
との反応の生成物であるコポリマー。
【請求項６０】
前記ポリオールの少なくとも１つが２個を超えるヒドロキシ官能基を有するポリオールである請求項５９に記載のコポリマー。
【請求項６１】
請求項４６に記載のコポリマーを含む整形外科的な修復または組織再生のためのデバイス。
【請求項６２】
（ａ）活性剤と
（ｂ）媒体としての請求項４６に記載のコポリマーと
を含む医薬組成物。
【請求項６３】
前記活性剤の画分が前記組成物の１重量％〜６０重量％である、請求項６２に記載の医薬組成物。
【請求項６４】
前記活性剤の画分が前記組成物の５重量％〜３０重量％である、請求項６３に記載の医薬組成物。
【請求項６５】
前記活性剤が、抗感染薬、消毒剤、ステロイド、治療用ポリペプチド、タンパク質、抗炎症薬、癌化学療法薬、麻酔剤、制吐剤、局所麻酔剤、血管新生阻害剤、ワクチン、抗原、オリゴヌクレオチド、ＲＮＡ、ＤＮＡおよびアンチセンスオリゴヌクレオチド、ならびにそれらの混合物から選択される、請求項６２に記載の医薬組成物。
【請求項６６】
前記活性剤が治療用ポリペプチドである、請求項６２に記載の医薬組成物。
【請求項６７】
前記活性剤が、ブピバカイン、リドカイン、メピバカイン、ピロカインおよびプリロカインからなる群から選択される局所麻酔剤である、請求項６２に記載の医薬組成物。
【請求項６８】
グルココルチコステロイドをさらに含む、請求項６７に記載の医薬組成物。
【請求項６９】
前記活性剤が血管新生阻害剤である、請求項６２に記載の医薬組成物。
【請求項７０】
前記活性剤が癌化学療法薬である、請求項６２に記載の医薬組成物。
【請求項７１】
前記活性剤が抗生物質である、請求項６２に記載の医薬組成物。
【請求項７２】
前記活性剤が抗炎症剤である、請求項６２に記載の医薬組成物。
【請求項７３】
請求項６２に記載の医薬組成物の形態の治療有効量の活性剤を局所的に投与することを含む、活性剤の制御放出での局所投与によって治療可能な病状の治療方法。
【請求項７４】
哺乳動物のある部位の局所疼痛を防止または軽減する方法であって、請求項６７に記載の薬剤として許容される組成物の形態で、治療有効量の局所麻酔剤を前記部位に投与することを含む方法。
【請求項７５】
請求項４６に記載のコポリマーを含む薬物担体との共有結合によるものではなく、その担体中に物理的に取り込まれた活性剤を含む、疎水性または水不溶性の活性剤の送達のためのミセル医薬組成物。
【請求項７６】
前記活性剤が抗癌剤である、請求項７５に記載の組成物。
【請求項７７】
前記制吐剤が、５−ＨＴ３拮抗薬、ドーパミン拮抗薬、抗コリン剤、ＧＡＢＡＢ受容体作用薬、ＮＫ１受容体拮抗薬およびＧＡＢＡＡα２および／またはα３受容体作用薬からなる群から選択される、請求項６５に記載の医薬組成物。
【請求項７８】
前記制吐剤が５−ＨＴ３拮抗薬である、請求項７７に記載の医薬組成物。
【請求項７９】
前記５−ＨＴ３拮抗薬がオンダンセトロン、グラニセトロンおよびトロピセトロンからなる群から選択される、請求項７８に記載の医薬組成物。
【請求項８０】
第２の制吐剤をさらに含んで組合せ組成物を形成する、請求項７９に記載の医薬組成物。
【請求項８１】
前記第２の制吐剤がα−２アドレナリン受容体作用薬、ドーパミン拮抗薬、抗コリン剤、ＧＡＢＡＢ受容体作用薬、ＮＫ１受容体拮抗薬およびＧＡＢＡＡα２および／またはα３受容体作用薬からなる群から選択される、請求項８０に記載の医薬組成物。
【請求項８２】
請求項４６に記載のコポリマーを含むマトリックス中に分散された活性剤を含む、活性剤を持続放出させるための組成物。
【請求項８３】
そうした治療を必要とする患者のための眼球の治療を提供する方法であって、眼球治療のための治療量の活性剤を含む、請求項２または４６のいずれか１つに記載のコポリマー組成物を投与することを含む方法。
【請求項８４】
治療有効量のｃＡＭＰ調節薬、ホルスコリン、アデニル酸シクラーゼ活性化剤、ｃＡＭＰを刺激するマクロファージ由来因子、マクロファージ活性化剤、カルシウムイオノフォア、膜の脱分極、ホスホジエステラーゼ阻害剤、特異的ホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤、β２−アドレナリン受容体阻害剤または血管活性腸管ペプチドおよび神経栄養素を含む、請求項２または４６のいずれか１つに記載のコポリマー組成物を対象に投与することを含む、そうした治療を必要とする対象の網膜または視神経への損傷を治療するための方法。
【請求項８５】
前記網膜への損傷が黄斑変性症の結果である、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
前記活性剤が１種または複数の栄養補給剤または健康補助食品を任意選択でさらに含む、請求項２９に記載のいずれか１つの医薬組成物。
【請求項８７】
前記活性剤が１種または複数の栄養補給剤または健康補助食品を任意選択でさらに含む、請求項６２に記載のいずれか１つの医薬組成物。
【請求項８８】
前記活性剤が１種または複数の栄養補給剤または健康補助食品である、請求項６２に記載のいずれか１つの医薬組成物。
【請求項８９】
前記活性剤が１種または複数の栄養補給剤または健康補助食品である、請求項６２に記載のいずれか１つの医薬組成物。
【請求項９０】
前記栄養補給剤または健康補助食品がビタミンである、請求項８６に記載の医薬組成物。
【請求項９１】
前記栄養補給剤または健康補助食品がビタミンである、請求項８８に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ポリエチレングリコール−ポリ（オルトエステル）を含むグラフトコポリマー送達媒体、ならびにその送達媒体と活性剤を含む制御放出医薬組成物に関する。グラフトコポリマー送達媒体は、サーモゲルグラフトコポリマーであってよい。医薬組成物は、活性剤を局所制御送達する局所、注射可能または注入可能な処方物の形態であってよい。
【背景技術】
【０００２】
（腫瘍ターゲティングのためのミセル系）
癌治療における主要な問題の１つは、腫瘍において十分な抗癌剤の濃度を実現することが困難であることである。これは、使用できる量が厳密に制限されるそうした薬剤の毒性、時には極めて強い毒性に起因するものである。しかし、癌化学療法における重要な発見はいわゆるＥＰＲ（高い浸透性と保持力）効果である。ＥＰＲ効果は、新たに形成された脈管構造である腫瘍脈管構造が、不完全に形成された上皮を有していて、大きな分子に対して本質的に不浸透性である既存の古い脈管構造より浸透性がずっと高いという観察に基づくものである。さらに、腫瘍におけるリンパ排液は非常に少なく、したがって腫瘍に送達された抗癌剤の保持を容易にする。
【０００３】
ＥＰＲ効果は、通常の脈管構造を浸透するのには大き過ぎるが、腫瘍脈管構造を浸透するのに十分小さい抗癌剤を含む送達系を用いる癌ターゲティングにおいて使用することができ、２つのアプローチが開発されている。１つのアプローチでは、加水分解に対して不安定な結合を介してポリマーと化学的に結合している抗癌剤を含む水溶性ポリマーが用いられる。そうした薬物−ポリマー構造体は静脈内に注入され、腫瘍内で蓄積される。そこにおいて、構造体は、エンドサイトーシスによって細胞により内在化し、かつ薬物をポリマーと結合させている不安定な結合の酵素的切断によって、細胞のリソソーム区画で放出される。このアプローチの２つの欠点は、第１に、非分解性の水溶性ポリマーが用いられており、これにより、ポリマーの分子量が確実に腎排せつ許容限界未満であるようにするために、面倒なポリマーの分別を必要とすることである。第２に、その薬物は、克服しなければならない規制上のハードルを有する新規な薬物実体を実際にもたらすポリマーと化学的に結合していなければならないことである。癌の診断および治療におけるポリマー複合体の使用は、非特許文献１に論じられており、アルギン酸生物活性剤複合体の例はＡｌ−Ｓｈａｍｋｈａｎｉらの特許文献１に記載されている。
【０００４】
他のアプローチも記載されている。このアプローチでは、Ｂ−ブロックが疎水性であり、Ａ−ブロックが親水性であるＡＢ型またはＡＢＡ型ブロックコポリマーが作製される。そうした材料を水に入れると、自己集合して疎水性コアとそのコアを囲繞する親水性シェルを有するミセルになる。そうしたミセルは約１００ｎｍの直径を有し、静脈内で注入された場合に、そのミセルは通常の脈管構造を通過できないほど大きいが、腫瘍内の脈管構造を通過するのには十分小さい。さらに、１００ｎｍという直径は、小さ過ぎて細網内皮系では認識されず、したがって血流内でのミセル寿命を向上させる。さらに、親水性ブロックがポリ（エチレングリコール）である場合、「ステルス」リポソームとして観察されているように、循環時間のさらなる向上が確認されている。ブロックコポリマーミセルの使用は非特許文献２に概説されている。
【０００５】
生物医学的用途におけるインビボでの使用のための、ポリ（ＤＬ−乳酸−コ−グリコール酸）／（ポリ（エチレングリコール）グラフトコポリマー（ＰＬＧＡ−ｇ−ＰＥＧ）をベースとしたサーモゲル化、生分解性ポリマー処方物が報告されている。ＰＬＧＡ／ＰＥＧグラフトコポリマー系は、タンパク質および細胞に基づく治療の有望なプラットホームであると報告された。非特許文献３を参照されたい。
【０００６】
ＰＥＧは親水性であり、ＰＬＧＡは疎水性であるので、ＰＬＧＡ−ｇ−ＰＥＧコポリマーは疎水性主鎖を有し、他方、ＰＥＧ−ｇ−ＰＬＧＡコポリマーは親水性主鎖を有する。したがって、これらのポリマーの界面活性剤的な特性のため、ＰＬＧＡ−ｇ−ＰＥＧおよびＰＥＧ−ｇ−ＰＬＧＡは水の中でミセルを形成する。これらのミセルにおいては、親水性ＰＥＧは柔軟なシェルを形成し、疎水性ＰＬＧＡはミセルコアを形成する。
【０００７】
（サーモゲル）
ＢＡＳＦから販売されているＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）は、ポリ（オキシエチレン）−ポリ（オキシプロピレン）−ポリ（オキシエチレン）のトリブロックを形成するポリ（オキシエチレン）ブロックとポリ（オキシプロピレン）ブロックを含むコポリマーの部類である。トリブロックコポリマーは水を吸収して、ゲルまたは逆サーモゲル化挙動を示すサーモゲルを形成する。逆サーモゲル化挙動は、低温では溶液として存在し、生理学的相当温度で逆にゲルを形成するコポリマーの特徴を指す。しかし、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）系は非生分解性である。
【０００８】
特許文献２は、Ａ−ブロックとしてポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーまたはポリ（ラクチド）ポリマーからなる多量の疎水性ポリマーと、約２０００〜４９９０の全重量平均分子量を有し、かつ逆サーモゲル化特性を有する少量の親水性ポリエチレングリコールポリマーＢ−ブロックでできた水溶性の生分解性ＡＢＡ型またはＢＡＢ型のトリブロックポリマーを開示している。トリブロックコポリマーは、親水性および疎水性の薬物、ペプチドおよびタンパク質薬物ならびにオリゴヌクレオチドを非経口投与するための薬物送達系を提供する。
【０００９】
特許文献３は、多量の疎水性ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーＡ−ブロックと、約３１００〜４５００の全平均分子量を有し、かつ逆サーモゲル化特性を有する少量の親水性ポリエチレングリコールポリマーＢ−ブロックでできた水溶性生分解性ＡＢＡ型ブロックコポリマーを開示している。効果的濃度のブロックコポリマーと薬物を水相中に均一に含ませて、薬物送達組成物を形成させる。組成物は液体として、非経口、眼球内、局所、経皮、経膣、経尿道、経直腸、経鼻、経口または経耳の送達手段により温血動物に投与することができる。これは体温でゲルである。組成物はゲルとして投与することもでき、薬物は、生物分解して非毒性産物となるゲルから、制御された速度で放出される。薬物の放出速度は、ブロックコポリマーの疎水性／親水性成分含量、コポリマー濃度、分子量および多分散性などの種々のパラメータを変えることによって調節することができる。両親媒性であるので、コポリマーは組成物中の薬物の溶解性および／または安定性を増大させるように作用する。
【００１０】
特許文献４は、生分解性ポリマーマトリックス中の薬物を、薬物を制御放出させるためのゲルデポーの生成をもたらす液体として、温血動物に非経口送達するための系と方法を開示している。その系は、逆サーモゲル化特性を有する注入可能な生分解性ブロックコポリマーの薬物送達液体を含む。送達液体は、生分解性ブロックコポリマーマトリックス中に密に含まれた有効量の薬物がその中に溶解または分散した水溶液である。コポリマーは、投与される動物の体温より低い逆ゲル化温度を有し、（ｉ）ポリ（α−ヒドロキシ酸）およびポリ（エチレンカーボネート）からなる群から選択されるメンバーを含む疎水性Ａポリマーブロックと（ｉｉ）ポリエチレングリコールを含む親水性Ｂポリマーブロックでできている。
【００１１】
（活性剤の送達）
抗生物質、消毒剤、コルチコステロイド、抗新生物薬および局所麻酔剤などの多くの部類の活性剤は、局所施用かまたは注入によって皮膚または粘膜に投与することができる。活性剤は局所的にも全身的にも作用することができる。局所送達は、軟膏、クリーム、乳剤、液剤、懸濁剤などの組成物の使用によって実現することができる。活性剤の送達のための注入剤には、液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。これらのすべての製剤は長年、活性剤の送達用に広範に用いられている。しかし、これらの製剤は、それらが短時間作用型であり、したがって活性／治療を要する部位における血流での治療上有効な用量レベルを維持するために、１日に数回投与しなければならないことがよくあるという欠点がある。
【００１２】
最近では、投与された後、長期的な治療的応答をもたらす剤形の開発に大きな進歩がなされている。これらの産物は、リポソーム、マイクロカプセル、ミクロスフェア、微小粒子などのマイクロカプセル化によって具現化することができる。この種の剤形のためには、活性剤を通常、マイクロカプセル、リポソームまたは微小粒子中に取り込むかまたはカプセル化し、次いでこれを注入によるかまたは埋め込みの形で体内に導入する。この種の剤形からの活性剤の放出速度は制御され、それによって頻繁な投薬の必要がなくなる。しかし、その製造は面倒であり、しばしば高コストになってしまう。さらに、多くの場合これらは再現性が低く、その結果放出パターンの信頼性に欠けるものがある。さらに、製造工程で有機溶媒を用いた場合、組成物中で非常に有毒な有機溶媒残留物となる可能性がある。有機溶媒の使用は、環境面および火災のリスクがあるという理由からも望ましくない。
【００１３】
治療薬の送達のための合成生分解性ポリマーへの関心は、１９７０年代初期の非特許文献４のポリ（乳酸）を用いる研究から始まった。それ以来多くの他のポリマーが、活性剤の制御放出のための生体内分解性マトリックスとして作製され研究されてきた。特許文献５〜特許文献１２は、活性剤の制御送達に用いることができる様々な種類の生分解性または生体内分解性ポリマーを開示している。これらのポリマーの多くは半固体の形態の外観をしている。しかし、半固体ポリマー材料は粘着性が強すぎることが多い。そのため、活性剤を、半固体ポリマー材料から容易かつ確実には放出できないことがよくある。
【００１４】
ポリマー治療剤の開発に用いるポリマーは、ポリマーを材料として用いる必要がある他の生物医学的用途とは別個に開発することもできる。したがって、薬物放出マトリックス（微小粒子やナノ粒子を含む）、ヒドロゲル（注入可能なゲルおよび粘性溶液を含む）およびハイブリッドシステム（例えば、その外面上に接合されたポリ（エチレングリコール）を有するリポソーム）ならびにデバイス（ロッド、ペレット、カプセル、フィルム、ゲルを含む）を、組織または部位特異的な薬物送達用に加工することができる。ポリマーは、薬剤処方物において賦形剤として臨床的にも広く用いられている。これらの３つの広い応用分野、すなわち（１）生理学的に可溶性の分子、（２）材料および（３）賦形剤の中で、生物医学的ポリマーは、活性治療薬物の効力を最適化するための広い技術プラットホームを提供する。
【００１５】
ポリ（オルトエステル）は持続放出による薬物送達用の可能性のある媒体として知られている。例えば、非特許文献５およびそこに引用されている参考文献、ならびに特許文献１０、特許文献１１、特許文献１３、および特許文献１２を参照されたい。
【００１６】
特許文献１４はポリエチレングリコールと特定のポリ（オルトエステル）から調製されたブロックコポリマーを記載している。
【００１７】
上記および本明細書で言及する他の文献を参照により本出願に組み込む。
【００１８】
（制御薬物送達のための生体内分解性グラフトコポリマーマトリックス）
親水性Ａブロックと疎水性Ｂブロックを含むＡＢ型、ＡＢＡ型またはＢＡＢ型ブロックコポリマーにおいては、ＡおよびＢブロックは顕微鏡スケールでは相溶性ではなく相分離を起こす。同様に、上記したように、疎水性と親水性の両方の単位を有するＰＬＧＡ−ｇ−ＰＥＧおよびＰＥＧ−ｇ−ＰＬＧＡなどのグラフトコポリマーも相分離を起こす。この相分離は独特で有用な熱特性を材料に付与する。
【００１９】
グラフトコポリマーの開発においては従来から多くの技術がある。例えば、非特許文献６、非特許文献３、および非特許文献７を参照されたい。本出願において引用する上記および他の文献の開示全体を参照により本明細書に組み込む。
【特許文献１】米国特許第５，６２２，７１８号明細書
【特許文献２】米国特許第６，１１７，９４９号明細書
【特許文献３】米国特許第６，００４，５７３号明細書
【特許文献４】米国特許第５，７０２，７１７号明細書
【特許文献５】米国特許第４，０７９，０３８号明細書
【特許文献６】米国特許第４，０９３，７０９号明細書
【特許文献７】米国特許第４，１３１，６４８号明細書
【特許文献８】米国特許第４，１３８，３４４号明細書
【特許文献９】米国特許第４，１８０，６４６号明細書
【特許文献１０】米国特許第４，３０４，７６７号明細書
【特許文献１１】米国特許第４，９４６，９３１号明細書
【特許文献１２】米国特許第５，９６８，５４３号明細書
【特許文献１３】米国特許第４，９５７，９９８号明細書
【特許文献１４】米国特許第５，９３９，４５３号明細書
【非特許文献１】Ｒ．Ｄｕｎｃａｎら、「Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｐｏｌｙｍｅｒ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃａｎｃｅｒ」、Ｓ．Ｔ．Ｐ．  Ｐｈａｒｍａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９９６年、６（４）、２３７〜２６３頁
【非特許文献２】Ｇ．Ｓ．Ｋｗｏｎら、「Ｂｌｏｃｋ  ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ  ｍｉｃｅｌｌｅｓ  ａｓ  ｌｏｎｇ−ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｖｅｈｉｃｌｅｓ」、Ａｄｖ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．、１９９５年、１６、２９５〜３０９頁
【非特許文献３】Ｂ．Ｊｅｏｎｇら、「Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ」、２００２年、３、８６５〜８６８頁
【非特許文献４】Ｙｏｌｌｅｓら、「Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｎｅｗｓ」、１９７０年、１、９〜１５頁
【非特許文献５】Ｈｅｌｌｅｒ、「Ｐｏｌｙ（Ｏｒｔｈｏ  Ｅｓｔｅｒｓ）」、１９９３年、Ａｄｖ．Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉ、１０７，４１〜９２頁
【非特許文献６】Ｂ．Ｊｅｏｎｇら、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ、２０００年、３３、８３１７〜８３２２頁
【非特許文献７】Ｂ．ＪｅｏｎｇらのＣｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．、２００１年、１５１６〜１５１７頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
しかし、疎水性の生体内分解性セグメントが本明細書で記載の単位を含むポリ（オルトエステル）である場合、サーモゲルグラフトコポリマーを含むグラフトコポリマー系はまったく記載されていない。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本発明の一実施形態は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）−ポリ（オルトエステル）（「ＰＯＥ」）コポリマーを含むグラフトコポリマー送達媒体を提供する。グラフトコポリマーはサーモゲルグラフトコポリマーであってよい。ポリエチレングリコール−ポリ（オルトエステル）グラフトコポリマー、特に本発明に適しているＰＯＥ−ｇ−ＰＥＧは以下に示す式Ｌ１、式Ｌ２、式Ｉ−ＶＩＩおよび本明細書で開示したもので表される。
【００２２】
本発明の他の実施形態は、活性剤の局所制御送達のための制御放出グラフトコポリマー医薬組成物を提供する。その組成物は活性剤とグラフトコポリマー送達媒体を含む。本明細書で言及するように、本発明のグラフトコポリマーはサーモゲルグラフトコポリマーであってよく、グラフトコポリマーは薬物送達系用のミセルとして、マトリックスとして、また当該分野で知られている組織工学用途にも有用である。特定の実施形態では、グラフトコポリマーはサーモゲルグラフトコポリマーである。
【００２３】
本発明の他の実施形態は、局所的に作用する活性な薬剤、特に局所麻酔剤および制吐剤の制御送達のためのサーモゲルグラフトコポリマーの注射可能または注入可能な組成物を提供する。
【００２４】
第１の態様では、本発明は、式Ｌ１または式Ｌ２
【００２５】
【化３５】
2008537757.tif 000002
［式中、
Ｌ’は、１つまたは複数の−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＯＳ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＣＯＮ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＮＣＯ−、−ＮＨＣＯ−、−Ｒ’ＮＣＯ−、−ＯＣＯ２−、−ＯＣＯＮ−、−ＯＣＯＮＨ−、−ＮＣＯ２−、−ＮＨＣＯ２−、−ＯＣＯＮＲ’−、−Ｒ’ＮＣＯ２−、−ＮＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＮ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＲ’ＣＯＮＨ−、−ＮＲ’ＣＯＮ−、−ＮＨＣＯＮＲ’−、−ＮＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ−、任意選択で置換のＣ２〜Ｃ４アルケンまたは任意選択で置換のＣ２〜Ｃ４アルキン（ただし、各Ｒ’は独立にアルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリール基である）で、任意選択で介在されたＣ、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＰを含む２〜１０個の原子の主鎖を含むリンカーであり、
ｎは２〜５００の整数であり、
ｐおよびｑは独立に５〜１００の整数であり、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
ＲおよびＲ３はそれぞれ独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各Ａは独立にＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７から選択され、
ただし、
Ｒ４は、
【００２６】
【化３６】
2008537757.tif 000003
（式中、ｘは０〜１０の整数であり、
Ｒ８はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９は
【００２７】
【化３７】
2008537757.tif 000004
から選択され、ただし、ｍ’は１〜６の整数であり、
ｓは０〜３０の整数であり、
ｔは１〜２００の整数であり、
Ｒ１０およびＲ１１は独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）
であり、
Ｒ５は、
【００２８】
【化３８】
2008537757.tif 000005
から選択され、ただし、ｍ’は１〜６の整数であり、
Ｒ６は、
【００２９】
【化３９】
2008537757.tif 000006
（式中、
ｘは０〜３０の整数であり、
ｙは１〜２００の整数であり、
Ｒ１０およびＲ１１は独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１２およびＲ１３は独立にＣ１〜Ｃ１２アルキレンであり、
Ｒ１４はＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１５はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲ１４とＲ１５は一緒になってＣ３〜Ｃ１０アルキレンである）
から選択され、
Ｒ７は（ｉ）その中に組み込まれた少なくとも１個のアミン官能基を含むジオールの残基であるか、または、（ｉｉ）アミド、イミド、尿素およびウレタン基から独立に選択される少なくとも１個の官能基を含むジオールの残基である］
を含むグラフトコポリマー送達媒体を提供する。
【００３０】
他の態様では、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩまたは式ＩＶ
【００３１】
【化４０】
2008537757.tif 000007
［式中、
ｎは２〜５００の整数であり、
ｐおよびｑは独立に５〜１００の整数であり、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各Ａは独立にＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７から選択され、
ただし、
Ｒ４は、
【００３２】
【化４１】
2008537757.tif 000008
（式中、ｘは０〜１０の整数であり、
Ｒ８はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９は
【００３３】
【化４２】
2008537757.tif 000009
から選択され、ただし、ｍ’は１〜６の整数であり、
ｓは０〜３０の整数であり、
ｔは１〜２００の整数であり、
Ｒ１０およびＲ１１は独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）
であり、
Ｒ５は、
【００３４】
【化４３】
2008537757.tif 000010
から選択され、ただし、ｍ’は１〜６の整数であり、
Ｒ６は、
【００３５】
【化４４】
2008537757.tif 000011
（式中、
ｘは０〜３０の整数であり、
ｙは１〜２００の整数であり、
Ｒ１０およびＲ１１は独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１２およびＲ１３は独立にＣ１〜Ｃ１２アルキレンであり、
Ｒ１４はＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１５はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲ１４とＲ１５は一緒になってＣ３〜Ｃ１０アルキレンである）
から選択され、
Ｒ７は（ｉ）その中に組み込まれた少なくとも１個のアミン官能基を含むジオールの残基であるか、または、（ｉｉ）アミド、イミド、尿素およびウレタン基から独立に選択される少なくとも１個の官能基を含むジオールの残基である］
のグラフトコポリマーを提供する。上記コポリマーの一変形形態では、ＲがＨである式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩまたは式ＩＶの化合物である。コポリマーの他の変形形態では、ｎは５０〜２５０の整数であり、ｐは１０〜５０の整数である。他の変形形態では、Ｒ１はエチルであり、Ｒ２はＨである。さらに他の変形形態では、ＡはＲ５であり、Ｒ５は１，４−シクロヘキサンジメチレンである。１つの特定の変形形態では、ＡがＲ４である少なくとも０．１モル％の単位である。上記の他の変形形態では、コポリマーはＡがＲ４である約０．５〜５０モル％の単位を含む。他の変形形態では、コポリマーはＡがＲ４である約１〜３０モル％の単位を含む。さらに他の変形形態では、ＡはＲ４であり、ｘは１〜２である。上記の１つの特定の変形形態では、Ｒ８は水素またはメチルである。他の変形形態では、Ｒ９は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−である。他の変形形態では、ＡはＲ５であり、Ｒ５は１，４−シクロヘキサンジメチレンまたは１，１０−デカニレンであり、ｎは５０〜２５０の整数であり、ｐは１０〜５０の整数である。
【００３６】
一態様では、ＲがＨであり、Ｒ３がメチルである式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩまたは式ＩＶの化合物を提供する。一変形形態では、ｎは５０〜２５０の整数であり、ｐは１０〜５０の整数である。他の変形形態では、Ｒ１はエチルである。他の変形形態では、ＡはＲ５であり、Ｒ５は１，４−シクロヘキサンジメチレンである。一変形形態では、ＡがＲ４である少なくとも０．１モル％の単位である。他の変形形態では、ＡがＲ４である約０．５〜５０モル％の単位である。他の変形形態では、ＡがＲ４である約１〜３０モル％の単位である。上記の１つの特定の変形形態では、ｐは１〜２である。上記の他の変形形態では、Ｒ８は水素またはメチルである。他の変形形態では、Ｒ９は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−である。１つの特定の変形形態では、ＡはＲ５であり、Ｒ５は１，４−シクロヘキサンジメチレンまたは１，１０−デカニレンであり、ｎは５０〜２５０の整数であり、ｐは１０〜５０の整数である。
【００３７】
他の態様では、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩまたは式ＩＶのコポリマーの調製方法であって、
【００３８】
【化４５】
2008537757.tif 000012
［式中、
ｎは２〜５００の整数であり、
ｐおよびｑは独立に５〜１００の整数であり、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各Ａは独立にＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７から選択され、
ただし、
Ｒ４は、
【００３９】
【化４６】
2008537757.tif 000013
（式中、ｘは０〜１０の整数であり、
Ｒ８はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９は
【００４０】
【化４７】
2008537757.tif 000014
から選択され、ただし、ｍ’は１〜６の整数であり、
ｓは０〜３０の整数であり、
ｔは１〜２００の整数であり、
Ｒ１０およびＲ１１は独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）
であり、
Ｒ５は、
【００４１】
【化４８】
2008537757.tif 000015
から選択され、ただし、ｍ’は１〜６の整数であり、
Ｒ６は、
【００４２】
【化４９】
2008537757.tif 000016
（式中、
ｘは０〜３０の整数であり、
ｙは１〜２００の整数であり、
Ｒ１０およびＲ１１は独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１２およびＲ１３は独立にＣ１〜Ｃ１２アルキレンであり、
Ｒ１４はＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１５はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲ１４とＲ１５は一緒になってＣ３〜Ｃ１０アルキレンである）
から選択され、
Ｒ７は（ｉ）その中に組み込まれた少なくとも１個のアミン官能基を含むジオールの残基であるか、または、（ｉｉ）アミド、イミド、尿素およびウレタン基から独立に選択される少なくとも１個の官能基を含むジオールの残基である］
ジ（ケテンアセタール）、ジオールＨＯ−Ａ−ＯＨおよび式Ｉａ、式ＩＩａ、式ＩＩＩａまたは式ＩＶａの化合物
【００４３】
【化５０】
2008537757.tif 000017
（式中、Ｌは水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）
を、ＨＯ−Ｒ４−ＯＨ、ＨＯ−Ｒ５−ＯＨ、ＨＯ−Ｒ６−ＯＨもしくはＨＯ−Ｒ７−ＯＨまたはその混合物と定義される式ＨＯ−Ａ−ＯＨのジオールと反応させることを含む方法を提供する。
【００４４】
他の態様では、
（ａ）次式のジ（ケテンアセタール）と、
【００４５】
【化５１】
2008537757.tif 000018
（式中、Ｌは水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルである）
（ｂ）少なくとも２つのポリオールまたはポリオールの混合物との反応の生成物であるコポリマーを提供する。一変形形態では、ポリオールの少なくとも１つは２個を超えるヒドロキシ官能基を有するポリオールである。他の態様では、上記コポリマーを含む整形外科的な修復または組織再生のためのデバイスを提供する。
【００４６】
さらに他の態様では、（ａ）活性剤と、（ｂ）媒体としての上記コポリマーを含む医薬組成物を提供する。一変形形態では、活性剤の画分は組成物の１重量％〜６０重量％である。一変形形態では、活性剤の画分は組成物の５重量％〜３０重量％である。他の変形形態では、活性剤は、抗感染薬、消毒剤、ステロイド、治療用ポリペプチド、タンパク質、抗炎症薬、癌化学治療薬、麻酔剤、制吐剤、局所麻酔剤、血管新生阻害剤、ワクチン、抗原、オリゴヌクレオチド、ＲＮＡ、ＤＮＡおよびアンチセンスオリゴヌクレオチドから選択される。一態様では、活性剤は治療用ポリペプチドである。他の態様では、活性剤は局所麻酔剤である。他の変形形態では、上記医薬組成物はグルココルチコステロイドをさらに含む。
【００４７】
上記の特定の変形形態では、活性剤は血管新生阻害剤である。他の変形形態では、活性剤は癌化学治療薬である。上記の一変形形態では、活性剤は抗生物質である。他の変形形態では、活性剤は抗炎症剤である。他の態様では、上記医薬組成物の形態で、治療有効量の活性剤を局所的に投与することを含む、活性剤の制御放出局所投与によって治療可能な病状を治療する方法を提供する。他の態様では、哺乳動物のある部位の局所疼痛を防止または軽減する方法であって、治療有効量の局所麻酔剤を、上記の薬剤として許容される組成物の形態で、上記部位に投与することを含む方法を提供する。
【００４８】
他の態様では、上記コポリマーを含む薬物担体との共有結合によるものではなく、その担体中に物理的に取り込まれた活性剤を含む、疎水性または水不溶性の活性剤の送達のためのミセル医薬組成物を提供する。上記の一変形形態では、活性剤は抗癌剤である。
【００４９】
他の態様では、上記コポリマーを含むマトリックス中に分散された活性剤を含む活性剤の持続放出のための組成物を提供する。他の変形形態では、式Ｌ３または式Ｌ４
【００５０】
【化５２】
2008537757.tif 000019
［式中、
Ｌ’は、１つまたは複数の−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＯＳ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＣＯＮ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＮＣＯ−、−ＮＨＣＯ−、−Ｒ’ＮＣＯ−、−ＯＣＯ２−、−ＯＣＯＮ−、−ＯＣＯＮＨ−、−ＮＣＯ２−、−ＮＨＣＯ２−、−ＯＣＯＮＲ’−、−Ｒ’ＮＣＯ２−、−ＮＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＮ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、ＮＲ’ＣＯＮＨ−、ＮＲ’ＣＯＮ−、−ＮＨＣＯＮＲ’−、−ＮＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ−、任意選択で置換のＣ２〜Ｃ４アルケンまたは任意選択で置換のＣ２〜Ｃ４アルキン（ただし、各Ｒ’は独立にアルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリール基である）で任意選択で介在されたＣ、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＰを含む２〜１０個の原子の主鎖を含むリンカーであり、
ｎは２〜５００の整数であり、ｐおよびｑは独立に５〜１００の整数であり、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ＲおよびＲ３はそれぞれ独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、各Ａは独立にＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７から選択され、
ただし、
Ｒ４は、
【００５１】
【化５３】
2008537757.tif 000020
（式中、ｘは０〜１０の整数であり、
Ｒ８はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９は
【００５２】
【化５４】
2008537757.tif 000021
から選択され、ただし、ｍ’は１〜６の整数であり、
ｓは０〜３０の整数であり、
ｔは１〜２００の整数であり、
Ｒ１０およびＲ１１は独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）
であり、
Ｒ５は、
【００５３】
【化５５】
2008537757.tif 000022
から選択され、ただし、ｍ’は１〜６の整数であり、
Ｒ６は、
【００５４】
【化５６】
2008537757.tif 000023
（式中、
ｘは０〜３０の整数であり、
ｙは１〜２００の整数であり、
Ｒ１０およびＲ１１は独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１２およびＲ１３は独立にＣ１〜Ｃ１２アルキレンであり、
Ｒ１４はＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１５はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲ１４とＲ１５は一緒になってＣ３〜Ｃ１０アルキレンである）
から選択され、
Ｒ７は（ｉ）その中に組み込まれた少なくとも１個のアミン官能基を含むジオールの残基であるか、または、（ｉｉ）アミド、イミド、尿素およびウレタン基から独立に選択される少なくとも１個の官能基を含むジオールの残基である］
のグラフトコポリマーを提供する。
【００５５】
他の態様では、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩまたは式ＶＩＩ
【００５６】
【化５７】
2008537757.tif 000024
［式中、
ｎは２〜５００の整数であり、
ｐおよびｑは独立に５〜１００の整数であり、
Ｒ’は結合、−（ＣＨ２）ａ−または−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−（ただし、ａは１〜１０の整数であり、ｂおよびｃは独立に１〜５の整数である）であり、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各Ｂは独立にＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７から選択され、
ただし、
Ｒ４は、
【００５７】
【化５８】
2008537757.tif 000025
（式中、ｘは０〜１０の整数であり、
Ｒ８はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９は
【００５８】
【化５９】
2008537757.tif 000026
から選択され、ただし、ｍは１〜６の整数であり、
ｓは０〜３０の整数であり、
ｔは１〜２００の整数であり、
Ｒ１０およびＲ１１は独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）
であり、
Ｒ５は、
【００５９】
【化６０】
2008537757.tif 000027
から選択され、ただし、ｍ’は１〜６の整数であり、
Ｒ６は、
【００６０】
【化６１】
2008537757.tif 000028
（式中、
ｘは０〜３０の整数であり、
ｙは１〜２００の整数であり、
Ｒ１０およびＲ１１は独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１２およびＲ１３は独立にＣ１〜Ｃ１２アルキレンであり、
Ｒ１４はＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１５はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲ１４とＲ１５は一緒になってＣ３〜Ｃ１０アルキレンである）
から選択され、
Ｒ７は（ｉ）その中に組み込まれた少なくとも１個のアミン官能基を含むジオールの残基であるか、または、（ｉｉ）アミド、イミド、尿素およびウレタン基から独立に選択される少なくとも１個の官能基を含むジオールの残基である］
のグラフトコポリマーを提供する。一変形形態では、コポリマーはＲがＨである式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩまたは式ＶＩＩの化合物である。他の変形形態では、ｎは５０〜２５０の整数であり、ｐは１０〜５０の整数である。さらに他の変形形態では、Ｒ１はエチルであり、Ｒ２はＨである。他の変形形態では、ＢはＲ５であり、Ｒ５は１，４−シクロヘキサンジメチレンである。他の変形形態では、ＢがＲ４である少なくとも０．１モル％の単位である。上記の一変形形態では、ＢがＲ４である約０．５〜５０モル％の単位である。他の変形形態では、ＢがＲ４である約１〜３０モル％の単位である。さらに他の変形形態では、ＢはＲ４であり、ｘは１〜２である。他の変形形態では、Ｒ８は水素またはメチルである。さらに他の変形形態では、Ｒ９は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−である。さらに他の変形形態では、ＢはＲ５であり、Ｒ５は１，４−シクロヘキサンジメチレンまたは１，１０−デカニレンであり、ｎは５０〜２５０の整数であり、ｐは１０〜５０の整数である。
【００６１】
一態様では、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩまたは式ＶＩＩのコポリマーの調製方法であって、
【００６２】
【化６２】
2008537757.tif 000029
［式中、
ｎは２〜５００の整数であり、
ｐおよびｑは独立に５〜１００の整数であり、
Ｒ’は結合、−（ＣＨ２）ａ−または−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−（ただし、ａは１〜１０の整数であり、ｂおよびｃは独立に１〜５の整数である）であり、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各Ｂは独立にＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７から選択され、
ただし、
Ｒ４は、
【００６３】
【化６３】
2008537757.tif 000030
（式中、ｘは０〜１０の整数であり、
Ｒ８はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９は
【００６４】
【化６４】
2008537757.tif 000031
から選択され、ただし、ｍ’は１〜６の整数であり、
ｓは０〜３０の整数であり、
ｔは１〜２００の整数であり、
Ｒ１０およびＲ１１は独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）
であり、
Ｒ５は、
【００６５】
【化６５】
2008537757.tif 000032
から選択され、ただし、ｍ’は１〜６の整数であり、
Ｒ６は、
【００６６】
【化６６】
2008537757.tif 000033
（式中、
ｘは０〜３０の整数であり、
ｙは１〜２００の整数であり、
Ｒ１０およびＲ１１は独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１２およびＲ１３は独立にＣ１〜Ｃ１２アルキレンであり、
Ｒ１４はＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１５はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲ１４とＲ１５は一緒になってＣ３〜Ｃ１０アルキレンである）
から選択され、
Ｒ７は（ｉ）その中に組み込まれた少なくとも１個のアミン官能基を含むジオールの残基であるか、または、（ｉｉ）アミド、イミド、尿素およびウレタン基から独立に選択される少なくとも１個の官能基を含むジオールの残基である］
ジ（ケテンアセタール）、ジオールＨＯ−Ｂ−ＯＨおよび式ＩＶａ、式Ｖａ、式ＶＩａまたは式ＶＩＩａの化合物
【００６７】
【化６７】
2008537757.tif 000034
（式中、Ｌは水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）
を、ＨＯ−Ｒ４−ＯＨ、ＨＯ−Ｒ５−ＯＨ、ＨＯ−Ｒ６−ＯＨもしくはＨＯ−Ｒ７−ＯＨまたはその混合物と定義される式ＨＯ−Ｂ−ＯＨのジオールと反応させることを含む方法を提供する。
【００６８】
一態様では、（ａ）式のジ（ケテンアセタール）と、
【００６９】
【化６８】
2008537757.tif 000035
（式中、Ｌは水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルである）
（ｂ）少なくとも２つのポリオールまたはポリオールの混合物との反応の生成物であるコポリマーを提供する。一変形形態では、ポリオールの少なくとも１つは２個を超えるヒドロキシ官能基を有するポリオールである。一変形形態では、上記コポリマーを含む整形外科的な修復または組織再生のためのデバイスを提供する。他の態様では、（ａ）活性剤と（ｂ）媒体としての上記コポリマーを含む医薬組成物を提供する。一変形形態では、活性剤の画分は組成物の１重量％〜６０重量％である。他の変形形態では、活性剤の画分は組成物の５重量％〜３０重量％である。他の変形形態では、活性剤は、抗感染薬、消毒剤、ステロイド、治療用ポリペプチド、タンパク質、抗炎症薬、癌化学治療薬、麻酔剤、制吐剤、局所麻酔剤、血管新生阻害剤、ワクチン、抗原、オリゴヌクレオチド、ＲＮＡ、ＤＮＡおよびアンチセンスオリゴヌクレオチドならびにその混合物から選択される。併用して用いることができるそうした活性剤の非排他的な例には、化学療法薬や制吐剤が含まれる。特定の変形形態では、活性剤は治療用ポリペプチドである。他の変形形態では、活性剤は、ブピバカイン、リドカイン、メピバカイン、ピロカインおよびプリロカインからなる群から選択される局所麻酔剤である。さらに他の変形形態では、上記コポリマーはグルココルチコステロイドをさらに含む。他の変形形態では、活性剤は血管新生阻害剤である。さらに他の変形形態では、活性剤は癌化学治療薬である。さらに他の変形形態では、活性剤は抗生物質である。他の変形形態では、活性剤は抗炎症薬である。
【００７０】
一態様では、上記医薬組成物の形態の治療有効量の活性剤を局所的に投与することを含む、活性剤の制御放出での局所投与によって治療可能な病状の治療方法を提供する。他の態様では、哺乳動物におけるある部位の局部的疼痛を防止または軽減する方法であって、上記の薬剤として許容される組成物の形態の治療有効量の局所麻酔剤をその部位に投与することを含む方法を提供する。
【００７１】
他の態様では、上記のコポリマーを含む薬物担体との共有結合によるものではなく、その担体中に物理的に取り込まれた活性剤を含む、疎水性または水不溶性活性剤の送達のためのミセル医薬組成物を提供する。一変形形態では、活性剤は抗癌剤である。上記の他の変形形態では、制吐剤は、５−ＨＴ３拮抗薬、ドーパミン拮抗薬、抗コリン剤、ＧＡＢＡＢ受容体作用薬、ＮＫ１受容体拮抗薬およびＧＡＢＡＡα２および／またはα３受容体作用薬からなる群から選択される。一変形形態では、制吐剤は５−ＨＴ３拮抗薬である。他の変形形態では、５−ＨＴ３拮抗薬はオンダンセトロン、グラニセトロンおよびトロピセトロンからなる群から選択される。他の変形形態では、組成物は、組合せ組成物を形成するための第２の制吐剤をさらに含む。一変形形態では、第２の制吐剤はα−２アドレナリン受容体作用薬、ドーパミン拮抗薬、抗コリン剤、ＧＡＢＡＢ受容体作用薬、ＮＫ１受容体拮抗薬ならびにＧＡＢＡＡα２および／またはα３受容体作用薬からなる群から選択される。他の変形形態では、上記コポリマーを含むマトリックス中に分散された活性剤を含む活性剤の持続放出のための組成物を提供する。
【００７２】
他の態様では、（ａ）活性剤と、（ｂ）送達媒体としての上記コポリマー送達媒体を含む制御放出医薬組成物を提供する。
【００７３】
他の態様では、本発明は、上記医薬組成物の形態で治療有効量の活性剤を局所的に投与することを含む、活性剤の制御放出局所投与によって治療可能な病状の治療、特に局所麻酔剤の投与による疼痛の治療の方法を提供する。
【００７４】
さらに他の態様では、本発明は、上記医薬組成物の形態で治療有効量の薬剤を局所的に投与することを含む、活性剤の制御放出局所投与によって治療可能な病状の治療、特に制吐剤の投与による吐き気および／または催吐の治療または防止方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００７５】
（定義）
本明細書において別段の定義のない限り、すべての技術的および科学的用語は本明細書では、合成化学、薬理学および美容科学の当業者によって一般に用いられ理解されている従来の定義に従って用いるものとする。
【００７６】
「活性剤」は、有益または有用な結果をもたらす任意の化合物または化合物の混合物を含む。活性剤は、媒体、担体、希釈剤、滑剤、結合剤および他の処方助剤などの成分、ならびにカプセル化成分または保護成分と区別されるものである。活性剤およびその薬剤として許容される塩の例は、医薬品、農薬または化粧品用の薬剤である。適切な医薬品には、局所または病巣内施用（例えば、擦りむいた皮膚、裂傷、刺創等、ならびに外科的切開部への施用を含む）、あるいは皮下、皮内、筋肉内、眼球内または関節内注入などの注入によって、対象に投与することができる局所的または全身的に作用する薬剤用活性剤が含まれる。こうした薬剤の例には、これらに限定されないが、抗感染薬（抗生物質、抗ウイルス剤、殺菌剤、疥癬虫殺虫剤またはシラミ撲滅剤を含む）、消毒剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、酢酸マフェナイド、塩化メチルベンゼトニウム、ニトロフラゾン、ニトロメルゾールなど）、ステロイド（例えば、エストロゲン、プロゲスティン、アンドロゲン、副腎皮質ステロイドなど）、治療用ポリペプチド（例えば、インスリン、エリスロポエチン、骨の形態形成タンパク質などの形態形成タンパク質など）、鎮痛薬および抗炎症剤（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトロラック、ＣＯＸ−１阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤など）、癌化学療法薬（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、チオグアニン、カルムスチン、ロムスチン、メルファラン、クロラムブシル、ストレプトゾシン、メトトレキサート、ビンクリスチン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ビンデシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、タモキシフェンなど）、麻酔剤（例えば、モルヒネ、メペリジン、コデインなど）、局所麻酔剤（例えば、ブピバカイン、ジブカイン、メピバカイン、プロカイン、リドカイン、テトラカインなどのアミド型またはアニリド型の局所麻酔剤）、オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、メトクロプラミド、ドンペリドン、スコポラミンなどの制吐剤、血管新生阻害剤（例えば、コンブレスタチン（ｃｏｍｂｒｅｓｔａｔｉｎ）、コントルトロスタチン（ｃｏｎｔｏｒｔｒｏｓｔａｔｉｎ）、抗ＶＥＧＦなど）、多糖類、ワクチン、抗原、ＲＮＡ、ＤＮＡおよび他のポリヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチドなどが含まれる。本発明は、収斂剤、発汗抑制剤、刺激剤、発赤剤、発疱剤、硬化薬、焼灼剤、腐食剤、角質溶解薬、日焼け止め剤、および色素沈着防止剤（ｈｙｐｏｐｉｇｍｅｎｔｉｎｇ）や、かゆみ止め剤を含む様々な皮膚病薬などの他の局所作用性活性剤にも適用することができる。「活性剤」という用語はさらに、殺菌剤、殺虫剤および除草剤などの殺生物剤、植物成長の促進剤もしくは阻害剤、保存剤、消毒剤、空気清浄剤ならびに栄養物を含む。活性剤のプロドラッグも本発明の範囲に含まれる。
【００７７】
「アルキル」は、１個から指定された数までの炭素原子を有する直鎖の飽和ヒドロカルビル、または３個から指定された数までの炭素原子を有する分鎖または環状飽和ヒドロカルビル（例えば、Ｃ１〜４アルキル）を表す。アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピルメチルなどが含まれる。アルキル基が、それがさらに置換された置換部分の一部であるか、アルキル基が鎖部またはリンカーの一部を含む場合、「アルキル」という用語は、「アルキレン」という用語と互換性をもって用いることができる。
【００７８】
「アルキレン」は、１個から指定された数までの炭素原子を有する直鎖もしくは分鎖の二価、三価または四価アルキレン基、あるいは３個から指定された数までの炭素原子を有する分鎖または環状飽和シクロアルキレニル（例えば、Ｃ１〜４アルキレニルまたはＣ３〜７シクロアルキレニル）を表し、それらには例えば、１，２−エチレン、１，３−プロピレン、１，２−プロピレン、１，４−ブチレン、１，５−ペンチレン、１，６−ヘキシレン、１，２，５−ヘキシレン、１，３，６−ヘキシレン、１，７−ヘプチレンなどが含まれる。
【００７９】
「生体内分解性の」、「生分解性の」および「生体内分解性」は、最も顕著には生理学的ｐＨおよび温度での生体の作用を含む生物学的環境の作用による、ポリオルトエステルの分解、解体または消化を指す。本発明のポリエチレングリコール−ポリ（オルトエステル）の生体内分解についての主要な機序は、ポリエチレングリコールおよび／またはポリ（オルトエステル）単位間および単位内の結合の加水分解である。コポリマーの生分解によって非毒性副生成物が生成する。
【００８０】
「グラフトコポリマー」は、他のポリマーのグラフトを含む特定の種類のポリマー主鎖を有するポリマーである。したがって、グラフトコポリマーは２つまたはそれ以上の異なるポリマーを一緒に結合することによって作製することができ、あるいは、グラフトコポリマーは、開始部位からの他の（主鎖）ポリマーの鎖に沿った１つのモノマーの重合により作製することができる。ポリ（オルトエステル）−ポリエチレングリコールのグラフトコポリマーには、１つまたは複数のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはその誘導体でグラフト化された主鎖として、１つまたは複数のポリ（オルトエステル）（ＰＯＥ）を有するポリマー、および１つまたは複数のポリ（オルトエステル）でグラフト化された主鎖として、１つまたは複数のポリエチレングリコールまたはその誘導体を有するポリマーが含まれる。本明細書で用いる語句のポリ（オルトエステル）−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（すなわちＰＥＧ−ＰＯＥ、ＰＥＧ−ｇ−ＰＡ−ＰＯＥまたはＰＡ−ＰＯＥ−ｇ−ＰＥＧ）には上記組合せのすべてが含まれる。
【００８１】
「含む（Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、その用語によって挙げられた要素を含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）、包含する（ｅｍｂｒａｃｉｎｇ）、カバーする（ｃｏｖｅｒｉｎｇ）または含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）ことを意味すると解釈される包括的な用語であるが、言及されていない他の要素も排除しない。
【００８２】
「制御放出」、「持続放出」および類似の用語は、活性剤が、施用または注入によって直ちに分散するのではなく、ある期間にわたって確認できかつ制御できる速度で送達媒体から放出させる場合に行われる活性剤送達の方式を表すのに用いられる。制御放出または持続放出は、数時間、数日間または数か月間に及んでもよく、多くの因子の関数として変化させることができる。本発明の医薬組成物のためには、放出速度は、選択された（用いられた場合）賦形剤の種類および組成物中の賦形剤の濃度に依存することになる。放出速度の他の決定因子は、ポリ（オルトエステル）の単位間または単位内の結合の加水分解速度、あるいはポリマー中の酸感受性の高いいずれかの結合の加水分解速度である。加水分解速度は、ポリ（オルトエステル）の組成、ならびにポリ（オルトエステル）の加水分解可能な結合の数によって制御することができる。本医薬組成物からの活性剤の放出速度を決定する他の因子には、粒子サイズ、活性剤の溶解度、媒体の酸性度（マトリックスの内部かまたは外部のいずれかの）ならびにマトリックス中の活性剤の物理的および化学的特性が含まれる。
【００８３】
「送達媒体」は、活性剤を当該部位へ輸送すること、封鎖または他の手段によって活性剤へのアクセス速度または活性剤の放出速度を制御すること、および、活性を必要とする領域への活性剤の施用を容易にすることを含む機能を有する組成物を指す。
【００８４】
「ゲル」は、コポリマー溶液または薬物送達液体の温度をコポリマーのゲル化温度までかまたはそれを超えて上昇させると発生する半固体相を指す。
【００８５】
「ゲル化温度」は、生分解性コポリマーが逆サーモゲル化を受ける温度、すなわち、その温度より下ではコポリマーは水に可溶性であり、その温度を超えるとコポリマーは相転移を受けて粘度が増大するかまたは半固体ゲルを形成する温度を指す。
【００８６】
「マトリックス」は、ポリエチレングリコール−ポリ（オルトエステル）が浸食されるかまたは分解するまで活性剤の放出を阻止する仕方で活性剤を本質的に保持する、ポリエチレングリコール−ポリ（オルトエステル）、または送達媒体の物理的構造体を指す。
【００８７】
「ポリエチレングリコール−ポリ（オルトエステル）ポリエチレングリコール相溶性」は、ポリエチレングリコール−ポリ（オルトエステル）と混合した場合、単相を形成し、ポリエチレングリコール−ポリ（オルトエステル）に物理的または化学的変化を何らもたらさない賦形剤の特性を指す。
【００８８】
「ポリマー溶液」、「水溶液」などは、そうした溶液中に含まれる生分解性コポリマーの関連で用いられる場合、その中に機能的濃度で溶解されたコポリマーを有し、かつコポリマーのゲル化温度より低い温度に保持された、水をベースとした溶液を意味するものとする。
【００８９】
「プロドラッグ」は、所望の薬理学的効果を得るために、対象により投与後にインビボで、例えば生物学的流体または酵素によって薬理学的に活性かまたはより活性な形態の化合物に変化するか代謝されるはずである、薬理学的に不活性かまたは活性が小さい形態の化合物を指す。化合物のプロドラッグは、化合物中に存在する１つまたは複数の官能基を、その改変によって、インビボで親化合物が放出する形で切断されることによって調製することができる。プロドラッグには、化合物中のヒドロキシ、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシまたはカルボニル基が、インビボで切断されて遊離したヒドロキシ、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシまたはカルボニル基をそれぞれ再生できる任意の基と結合している化合物が含まれる。プロドラッグの例には、これらに限定されないが、エステル（例えば、酢酸エステル、ジアルキルアミノ酢酸エステル、ギ酸エステル、リン酸エステル、硫酸エステルおよび安息香酸エステル誘導体）およびヒドロキシ官能基のカーバメート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボニル）、カルボキシル官能基のエステル（例えば、エチルエステル、モルホリノエタノールエステル）、Ｎ−アシル誘導体（例えば、Ｎ−アセチル）、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基およびアミノ官能基のエナミノン、オキシム、アセタール、ケタール、化合物中のケトンおよびアルデヒド官能基のエノールエステルなどが含まれる。
【００９０】
「逆サーモゲル化」は、溶液の温度がコポリマーのゲル化温度を超えて上昇するのに従って、コポリマーの溶液の粘度が増大し、ある環境では、半固体ゲルに転換する現象である。粘度の増大は自然発生的であってよい。本発明のためには、「ゲル」という用語は、半固体ゲル状態およびゲル化温度超で存在する高粘度状態の両方を含む。ゲル化温度より低く冷却した場合、ゲルは逆転してより低い粘度の溶液を再形成する。より低い粘度の溶液へのこの逆転は自然発生的であってよい。ゾル／ゲル推移は何らポリマー系の化学組成の変化を伴わないので、溶液とゲルの間のこの循環は際限なく反復することができる。ゲルを形成するすべての相互作用は物理的相互作用であり、共有結合の生成や断裂を伴わない。
【００９１】
「封鎖」は、ポリエチレングリコール−ポリ（オルトエステル）マトリックスの内部空間内に活性剤を閉じ込めるかまたは保持することである。マトリックス内への活性剤の封鎖は、薬剤の毒作用を制限し、制御した仕方で薬剤の作用時間を延長し、生物体内の正確に規定された位置に薬剤を放出できるようにするか、または、環境の作用に対して不安定な薬剤を保護することができる。
【００９２】
本明細書で定義する「サーモゲル」は、約５〜２５℃で水の中で溶液として存在するが、そのサーモゲルの温度がおよそ体温、ヒトの場合一般に約３７℃まで上昇させると、コポリマーが水にほぼ不溶である材料を形成するブロックコポリマーまたはグラフトコポリマーである。サーモゲルの組成に応じて、コポリマーの転換は自然発生的に起こり、それは約１秒未満、または約１分以内で起こる。サーモゲルの組成に応じて、サーモゲルは、ほぼ透明な溶液として存在することができる。
【００９３】
サーモゲルの１つの具体的な利点は、水溶性の形態で、サーモゲルは、投与の際の不快さを著しく低減させる小口径の針を用いて投与することができる点である。さらに、小口径の針を用いてサーモゲルを投与できることは、サーモゲルを、大口径の針の使用、または固体デバイスの埋め込みがより複雑で面倒であり埋め込みまたは操作を困難なものにし、不必要な組織の損傷等をもたらす可能性のある、眼球への施用に特に有利なものとしている。
【００９４】
「治療有効量」は、疾患を治療するために動物に投与した場合にその疾患を治療するのに十分な効果をもたらす量を意味する。
【００９５】
疾患の「治療すること（Ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、疾患にかかりやすいが、疾患の症状にまだかかっていないかまたは症状を示していない動物において疾患が発現するのを防止すること（予防的治療）、疾患を阻止すること（その進行を遅延させるかまたは停止させること）、疾患の症状または副作用に寛解をもたらすこと（待機的治療を含む）、および疾患を緩和すること（疾患の後退を引き起こす）を含む。本発明のためには、「疾患」は疼痛を含む。
【００９６】
「単位」は、ポリエチレングリコール−ポリ（オルトエステル）またはポリ（オルトエステル）−ポリエチレングリコールグラフト鎖の個々のセグメントを指し、例えば、エチレングリコール分子またはその誘導体の残基、ジビニルエーテルの残基およびポリオールの残基を含む。
【００９７】
「α−ヒドロキシ酸含有」単位は、ＤまたはＤ’がＲ４である、すなわち、ポリオールがα−ヒドロキシ酸またはその環状ジエステルと式ＨＯ−Ｒ４−ＯＨのジオールから調製される単位を表す。α−ヒドロキシ酸含有単位であるポリ（オルトエステル）−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーの画分は、ポリ（オルトエステル）−ポリエチレングリコールの加水分解（または生体内分解）速度、したがって活性剤の放出速度に影響を及ぼす。
【００９８】
「アミン含有」単位は、ジオールが、その中に組み込まれた少なくとも１つのアミン官能基を含み、ＤまたはＤ’がＲ７である２種類の単位のうちの１つである単位を指す。アミン含有単位であるポリ（オルトエステル）の画分は、それを含むポリ（オルトエステル）またはグラフトコポリマーの加水分解（または生体内分解）速度のｐＨ感受性、したがって活性剤の放出速度に影響を及ぼす。個々の「アミン含有」単位に関しては、式ＨＯ−Ｒ７−ＯＨのジオールは、１個もしくは２個のアミン基が介在する２〜２０個の炭素原子、好ましくは２〜１０個の炭素原子の脂肪族ジオール、およびヒドロキシ基間に４〜２０個、好ましくは４〜１０個の炭素原子または窒素原子を有するジ（ヒドロキシ）−またはビス（ヒドロキシアルキル）−環状アミンを含む。そのアミン基は第二アミン基、または好ましくは第三アミン基である。
【００９９】
「ハード」および「ソフト」単位は、全体としてのポリ（オルトエステル）に対するその画分が、それを含むポリ（オルトエステル）またはグラフトコポリマーの機械物理的状態を決定するポリ（オルトエステル）の個別の単位を指す。「ハード」単位はＤまたはＤ’がＲ５である単位であり、「ソフト」単位はＤまたはＤ’がＲ６である単位である。
【０１００】
「水素結合」単位は、ジオールがアミド、イミド、尿素およびウレタン基から独立に選択される少なくとも１個の官能基を含み、ＤまたはＤ’がＲ７である２つの種類の単位のうちの１つである単位を指す。水素結合単位であるポリ（オルトエステル）の画分は、それを含むポリ（オルトエステル）またはグラフトコポリマーの機械物理的状態を決定する。
【０１０１】
「媒体」および「担体」は、治療または他の生物学的効果以外の理由のために、医薬品または化粧品用調製物などの組成物中に含まれる成分を指す。媒体および担体によって供される機能は、活性剤を当該部位へ輸送すること、封鎖または他の手段によって活性剤へのアクセス速度または活性剤の放出速度を制御すること、および活性を必要とする領域への活性剤の施用を容易にすることを含む。媒体および担体の例には、微小粒子、ミクロスフェア、ロッドおよびウェーハなどの固体；ならびに、注射器もしくは同様のものによるか、スパチュラなどの道具で薄く塗ることによって分注できる半固体が含まれる。
【０１０２】
温度、時間、サイズなどの提供範囲は、別段の指定のない限り、おおよそのものであると理解されたい。
【０１０３】
（ポリ（オルトエステル）−ポリエチレングリコール）
ポリ（オルトエステル）−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーは、式Ｉ〜ＶＩＩおよび本明細書で開示するものである。上記式のポリマーのいくつかはサーモゲルであってよい。
【０１０４】
他の態様では、上記コポリマーを含むマトリックス中に分散された活性剤を含む活性剤の持続放出のための組成物を提供する。
【０１０５】
一態様では、式ＩＩに示す本発明に有用なポリ（オルトエステル）−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーの構造は、ジケテンアセタールと、ポリ（オルトエステル）を形成するジケテンアセタール残基の構造であり、そのジビニルエーテル残基の各隣接ペアは１つのポリオール、好ましくはジオールの残基によって隔てられており、残基は、グリセロール誘導体であるリンカーを介してポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコール誘導体に連結されている。
【０１０６】
他の態様では、式ＩＩＩに示す本発明に有用なポリ（オルトエステル）−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーの構造は、ポリ（オルトエステル）と、ポリ（オルトエステル）を形成するジケテンアセタール残基の構造であり、そのジケテンアセタール残基の各隣接ペアは１つのポリオール、好ましくはジオールの残基によって隔てられており、ジケテンアセタール残基は、カルボキサミド官能化グリセロール誘導体であるリンカーを介してポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコール誘導体に連結されている。
【０１０７】
水の存在下では、α−ヒドロキシ酸含有単位を含むポリ（オルトエステル）−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーは３７℃の体温、生理学的ｐＨで加水分解されて対応するヒドロキシ酸を生成する。次いで、これらのヒドロキシ酸は酸性触媒として作用して、外から酸を加えなくても、ポリ（オルトエステル）−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーの加水分解速度を制御する。ポリ（オルトエステル）−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーを、活性剤を捕捉する送達媒体またはマトリックスとして用いる場合、ポリ（オルトエステル）−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーの加水分解によって、活性剤の放出が引き起こされる。
【０１０８】
本発明の化合物において示される式「−ＲＣＨ−ＣＨ２−Ｏ−」または「−ＯＣＨ２−ＣＨＲ−」の置換エチレングリコール単位またはその非対称誘導体はどちらも本発明の範囲内である。本発明の化合物はＲ基の性質、反応物およびポリマー調製のための反応条件に応じて、種々の異なる割合の２つの単位を含むか、一方の単位を他方の単位より圧倒的に多く含むか、あるいはポリマー内で統計的に分布した単位を含むことができる。本発明の式中の上記２つの単位の一方または他方を示すことによって、本発明の目的のために、化合物またはポリマーが２つの単位のうちの１つだけを含むか、異なる割合の２つの単位を含むか、統計的に分布した２つの単位を含むか、あるいは、一方の単位を他方の単位より圧倒的に多く含むことができることが理解されることになる。特定の好ましい態様では、Ｒは水素である。
【０１０９】
好ましいポリ（オルトエステル）−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーは以下のものである。すなわち、
ポリ（オルトエステル）−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーは１，０００〜２０，０００、好ましくは１，０００〜１０，０００、より好ましくは１，０００〜８，０００の分子量を有し、
ｍは２〜５００の整数であり、
ｕは３〜１００の整数であり、
Ｒ０はＨであり、
Ｒ１はメチルであり、
Ｒは水素であり、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
ＤおよびＤ’はそれぞれ独立にＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７から選択され、
ただし、
Ｒ４は、
【０１１０】
【化６９】
2008537757.tif 000036
（式中、ｘは０〜１０の整数であり、
Ｒ８はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９は
【０１１１】
【化７０】
2008537757.tif 000037
から選択され、ただし、ｓは０〜１０、特に１〜４の整数であり、ｔは２〜５０、特に２〜１０の整数である）
であり、
Ｒ１０およびＲ１１はＨであり、
Ｒ７は、１つまたは２つのアミン、アミド、イミド、尿素およびウレタン基を含む２〜２０個の炭素原子、好ましくは２０〜１０個の炭素原子のジオールの残基である。
【０１１２】
ＤおよびＤ’がＲ４である単位の割合は、０．０１〜５０モル％、好ましくは０．０５〜３０モル％、より好ましくは０．１〜２５モル％であり、ＤおよびＤ’がＲ９である単位の割合は、２０％未満、好ましくは１０％未満、特に５％未満であり、ＤおよびＤ’がＲ７である単位の割合は、２０％未満、好ましくは１０％未満、特に５％未満であることが好ましい。
【０１１３】
これらの好ましいものいずれかが存在すると、好ましいもの含まれていない同じポリ（オルトエステル）−ポリエチレングリコールサーモゲルグラフトコポリマーより好ましいポリ（オルトエステル）−ポリエチレングリコールサーモゲルグラフトコポリマーがもたらされるが、その好ましいものは一般に独立的なものであり、好ましいものがより数多く含まれているポリ（オルトエステル）−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーは、好ましいものがより少なく含まれているものより好ましいポリ（オルトエステル）−ポリエチレングリコールサーモゲルグラフトコポリマーを一般にもたらす。
【０１１４】
（ポリ（オルトエステル）−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーの調製）
ポリ（オルトエステル）−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーは、当該分野で周知の方法、例えばＣｏｎｔｅｍｐｏｒａｒｙ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｈ．  Ｒ．  Ａｌｌｃｏｃｋ  ａｎｄ  Ｆ．Ｗ．  Ｌａｍｐｅ，  Ｐｒｅｎｔｉｃｅ  Ｈａｌｌ，  Ｉｎｃ．  Ｅｎｇｌｅｗｏｏｄ  Ｃｌｉｆｆｓ，  Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ  ０７６３２、１９８１年および本明細書で引用する文献に記載されているような方法により調製することができる。
【０１１５】
例えば、式ＩＩのポリ（オルトエステル）−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーは、式ＩＩａのジケテンアセタールの反応によって調製することができる。本発明の１つの特定の態様では、式ＩＩａのジケテンアセタールの特定の化合物は市販されているか、また当該分野で知られている適切な任意の手段で調製することができる。例えば、可変であるＤの性質に応じて、市販のアミノビニルエーテルをメチルエステルと混合して式ＩＩａのジケテンアセタールを提供することができる。Ｂｒｏｃｃｈｉｎｉらの米国特許出願第２００２／００８２３６２Ａ１号を参照されたい。同様に、ヒドロキシビニルエーテル化合物は市販されており、その主鎖にエステル部分を有するポリ（オルトエステル）ポリマーの作製のために用いることができる。メチルエステルは、例えばマロン酸エステルなどのエステル、イミノ二酢酸エステルなどのイミンおよび当該分野で知られている他の化合物を含むことができる。一変形形態では、対称性のアキラルメチルエステルを、合成前駆体として用いることができる。
【０１１６】
ジケテンアセタールと式ＨＯ−Ｄ’−ＯＨの化合物および式ＩＩｃの化合物との重合反応は無溶媒系で実施することができるが、反応は、脂肪族または芳香族炭化水素から選択される有機溶媒の存在下で実施することが好ましい。その溶媒は、任意選択でハロゲン化されていてよい、エーテル（環状エーテルを含む）、ジアルキルスルホキシドおよびアルコール（好ましくは立体的なヒンダードアルコール、例えば第二または第三アルコール）またはこの溶媒の混合物であってよい。好ましい溶媒にはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタンおよびトルエンが含まれる。特に好ましい溶媒はトルエンである。
【０１１７】
ジオールＨＯ−Ｄ’−ＯＨと式ＩＩａの化合物の重合は通常、酸触媒反応用の触媒、例えば塩酸、硫酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、ｎ−酪酸、トリフルオロ酢酸またはシュウ酸などの適切な触媒の存在下で実施する。好ましい触媒はｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴＳＡ）である。同様に、式ＩＩｂのジケテンアセタールと式Ｉｃの化合物の重合も、上記の同様の条件下で実施して、所望の式ＩＩのポリ（オルトエステル）−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーを得ることができる。
【０１１８】
重合は、−１０℃〜２００℃、好ましくは２０℃〜１２０℃、最も好ましくは約２５℃〜６０℃の温度で実施することができる。
【０１１９】
本発明の一態様では、ポリ（オルトエステル）−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーは、式ＨＯ−Ｄ’−ＯＨまたは式ＨＯ−Ｄ−ＯＨの２つの種類のジオールの混合物を用いて調製することができる。その混合物は、ポリ（オルトエステル）−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーの所望の特徴に基づいて選択した割合で形成させる。ＤまたはＤ’がＲ４であるジオールの使用量を増加させるとポリ（オルトエステル）−ポリエチレングリコールの生体内分解性を増大させ、Ｒ９がポリエチレンオキシド部分またはアルカンであるジオールを用いるとポリマーの柔軟性を増大させ、ＤまたはＤ’がＲ５であるジオールの使用量を増加させるとポリ（オルトエステル）−ポリエチレングリコールの硬さを増大させ（したがって、一般に望ましくないが、特別な環境では有用なことがある）、ＤまたはＤ’がＲ６であるジオールを用いると、特にこれらのジオールが低分子量ポリエチレングリコールまたは脂肪族ジオールである場合、ポリ（オルトエステル）−ポリエチレングリコールの柔軟性を増大させる。ポリ（オルトエステル）−ポリエチレングリコールの隣接する鎖間の水素結合のため、ＤまたはＤ’がＲ７であるジオールを使用すると、やはり一般にポリ（オルトエステル）−ポリエチレングリコールの硬さを増大させる。その使用は、用いる他のジオールによって、望ましい場合も望ましくない場合もある。
【０１２０】
式ＨＯ−Ｒ４−ＯＨ、ＨＯ−Ｒ５−ＯＨ、ＨＯ−Ｒ６−ＯＨおよびＨＯ−Ｒ７−ＯＨのジオールは、例えば米国特許第４，５４９，０１０号および同第５，９６８，５４３号に記載されているような当該分野で周知の方法によって調製される。これらのジオールのいくつかは市販されている。ポリ（オルトエステル）またはポリ（オルトエステル）−ポリエチレングリコール部分を含む式ＨＯ−Ｒ４−ＯＨのジオールは、式ＨＯ−Ｒ９−ＯＨのジオールを、０．５〜１０モル当量のラクチドまたはグリコリドなどのα−ヒドロキシ酸の環状ジエステルと反応させ、その反応を１００〜２００℃で約１２時間〜約４８時間進行させることによって調製することができる。この反応に特別の溶媒は必要としないが、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ピロリドン、テトラヒドロフランおよびメチルブチルエーテルなどの有機溶媒を用いることができる。
【０１２１】
ジオール、特に式ＨＯ−Ｒ６−ＯＨのジオールの調製は概略ＨｅｌｌｅｒらのＪ．  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉ，  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  Ｅｄ．  １８：２９３〜２９７頁（１９８０年）に開示されており、適切なポリ（オルトエステル）と過剰の適切なジオールとの反応によって調製する。式ＨＯ−Ｒ７−ＯＨのジオールは、Ｒ７がＲ’ＣＯＮＲ’’Ｒ’（アミド）、Ｒ’ＣＯＮＲ’’ＣＯＲ’（イミド）、Ｒ’ＮＲ’’ＣＯＮＲ’’Ｒ’（尿素）、およびＲ’ＯＣＯＮＲ’’Ｒ’（ウレタン）であるジオールを含む（ただし、各Ｒ’は独立に、脂肪族、芳香族または芳香族／脂肪族の直鎖もしくは分鎖ヒドロカルビル、特に２〜２２個の炭素原子、特に２〜１０個の炭素原子、特に２〜５個の炭素原子の直鎖もしくは分鎖アルキルであり、Ｒ’’は水素またはＣ１〜６アルキル、特に水素またはメチル、特に水素である）。
【０１２２】
式ＨＯ−Ｒ７−ＯＨのいくつかの代表的ジオールには、Ｎ，Ｎ’−ビス−（２−ヒドロキシエチル）−テレフタルアミド、Ｎ，Ｎ’−ビス−（２−ヒドロキシエチル）ピロメリット酸ジイミド、１，１−メチレンジ（ｐ−フェニレン）ビス−［３−（２−ヒドロキシエチル）尿素］、Ｎ，Ｎ’−ビス−（２−ヒドロキシエチル）オキサミド、１，３−ビス（２−ヒドロキシエチル）尿素、３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロピオンアミド、４−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ブチルアミドおよびビス（２−ヒドロキシエチル）エチレンジカルバメートが含まれる。これらのジオールは報告されている合成において当該分野で周知であり、市販されている。式ＨＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨ（ｎは２〜６の整数であり、ｍは２〜５の整数である）の代表的なジオールは、２−アミノエタノール、３−アミノプロパノール、４−アミノブタノール、５−アミノペンタノールまたは６−アミノヘキサノールとβ−プロピオラクトン、γ−ブチロラクトン、δ−バレロラクトンまたはε−カプロラクトンとの反応によって作製される。式ＨＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨの代表的なジオール（ｎおよびｍはそれぞれ２〜６の整数である）は、すぐ上で述べた同じアミノアルコールと、エチレンカーボネートなどの次式の環状カーボネートとの反応によって作製される。
【０１２３】
【化７１】
2008537757.tif 000038
式ＨＯ−Ａ−ＮＨＣＯ−Ｂ−ＣＯＮＨ−Ａ−ＯＨのビス−アミドジオールは、任意選択で活性化された形態のジアシルジハライドなどの二塩基酸と２当量の−ヒドロキシ−アミン（またはアミノアルコール）の反応によって調製される。式ＨＯ−Ｒ７−ＯＨのジオールの他の調製方法は当該分野で周知である。
【０１２４】
生成したら、式ＨＯ−Ｒ４−ＯＨのジオールと式ＨＯ−Ｒ５−ＯＨ、ＨＯ−Ｒ６−ＯＨおよびＨＯ−Ｒ７−ＯＨのジオールを所望の割合で、適切な溶媒中、周囲温度で、１：１未満（例えば、０．５：１〜０．９：１）より若干小さいジケテンアセタールの合計モル数とジオールの合計モル数との比で、式Ｉａのジケテンアセタールと混合する。ジケテンアセタールとジオールの縮合反応は、例えば米国特許第４，３０４，７６７号、同第４，５４９，０１０号および同第５，９６８，５４３号に記載されていて、当業者に周知であり、また反応物の構造自体からも容易に明らかな条件下で実施する。適切な溶媒は、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、ピロリドン、テトラヒドロフランおよびメチルブチルエーテルなどの非プロトン性溶媒である。この反応には触媒を必要とする。適切な触媒は、ピリジン中のヨウ素、ｐ−トルエンスルホン酸；サリチル酸、ルイス酸（三塩化ホウ素、三フッ化ホウ素、三塩化ホウ素エテレート、三フッ化ホウ素エテレート、オキシ塩化スズ（ＩＩ）、オキシ塩化リン、塩化亜鉛、五塩化リン、五フッ化アンチモン、オクチル酸スズ、塩化第二スズ、ジエチル亜鉛およびその混合物など）；およびブレンステッド酸触媒（ポリリン酸、架橋ポリスチレンスルホン酸、酸性シリカゲルおよびその混合物など）である。用いられる触媒の典型的な量はジケテンアセタールに対して約０．２重量％である。ジケテンアセタールに対して、より少ないかまたは多い量、例えば０．００５重量％〜約２．０重量％で用いることができる。反応が完了したら、反応を仕上げ、生成物を当該分野で周知の標準的な方法を用いて単離する。例えば、反応混合物を冷却し、真空下での回転式蒸発法によって濃縮する。濃縮混合物は真空下、高温でさらに乾燥することができる。
【０１２５】
ポリ（オルトエステル）−ポリエチレングリコールは、「連鎖停止剤」（ポリ（オルトエステル）鎖の生成を停止させる試薬）を存在させること以外は同様の反応条件下での、ジケテンアセタールと選択したジオールとの反応によって調製することもできる。適切な連鎖停止剤はＣ５〜２０アルカノール、特にＣ１０〜２０アルカノールである。連鎖停止剤は好ましくはジケテンアセタールに対して１〜２０モル％存在する。このように調製されたポリ（オルトエステル）−ポリエチレングリコールは、ジケテンアセタールとジオールだけとの反応で調製されたものより小さい分子量分散を有する低分子量を有する。したがって、これは本発明に特に適している。
【０１２６】
出発材料の大部分は、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）やＡｂｉｔｅｃ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ，ＯＨ）、ＬＩＰＯ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．（Ｐａｔｅｒｓｏｎ，ＮＪ）およびＪａｒｃｈｅｍ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｎｅｗａｒｋ，ＮＪ）から市販されている。
【０１２７】
コポリマーの生成のために適した反応条件は、ポリ（オルトエステル）（ＰＯＥ）の生成でよく知られているものである。反応は一般に、α−ヒドロキシ酸含有ジオールの調製について上記した溶媒およびエーテル、特にＴＨＦなどの極性非プロトン性溶媒中で行う。望ましいかまたは必要であれば、触媒を使用することができ、それらはポリ（オルトエステル）の生成について当該分野で知られている触媒から選択することができる。そうした適切な触媒には、ヨウ素／ピリジン、ｐ−トルエンスルホン酸などの強酸；三塩化ホウ素エテレート、三フッ化ホウ素エテレート、オキシ塩化スズ、オキシ塩化リン、塩化亜鉛、五フッ化リン、五フッ化アンチモン、塩化第二スズなどのルイス酸；ならびにポリリン酸、ポリスチレンスルホン酸などのブレンステッド酸などが含まれる。特に適している触媒はＰＴＳＡである。典型的な触媒使用量はジビニルエーテルに対して約０．２重量％であるが、０．００５重量％〜２重量％の量を用いることができる。
【０１２８】
本発明のグラフトコポリマーの生体内分解性は２つの因子、すなわち、第１に、コポリマーがどの程度水性媒体中に密に溶解／懸濁されるか、すなわちコポリマーの溶解性と、第２に、コポリマー、より正確にはＰＡポリマーが曝露される環境中でどの程度分解するかによって判定される。水性の環境におけるコポリマーのＰＡの分解速度は、コポリマーの親水性と、存在すればα−ヒドロキシ酸エステル基の割合によって決定される。より高い生体内分解性は、ＰＡポリマーを生成させるのに用いるジオール混合物中に式ＨＯ−Ｒ−ＯＨのジオールをより多くの割合で含めることによって得られる。
【０１２９】
（本発明のグラフトコポリマーの使用）
本発明のグラフトコポリマーは、活性剤などの持続放出のための媒体としての用途などを含む、生分解性ポリマーが有用であるどの用途において有用性が見出されることになるが、当業者は生分解性ポリマーの使用に習熟し、かつ、当分野の技術および本開示に関して、そうした使用に本発明のグラフトコポリマーを適合させるのは困難ではないであろうから、疎水性と親水性ポリマーの両方を有するグラフトコポリマーとしてのその特性が特別の利益を提供する応用分野についても特に有用性が見出され、これらの使用についてこれまで以上に詳しく取り組まれることになろう。
【０１３０】
（腫瘍ターゲティングのためのミセル系）
ミセルの送達系として有用なポリマーは、親水性ポリ（エチレングリコール）と疎水性ポリ（オルトエステル）を含むグラフトコポリマーを形成させて調製することができる。そうしたグラフトコポリマーを、ポリ（エチレングリコール）が可溶性でポリ（オルトエステル）が不溶性である水に入れた場合、コポリマー鎖は自然発生的に自己凝集してミセル構造を形成する。動的光散乱などの方法で測定できるこのようなミセルの流体力学直径は約１０〜３０ｎｍである。静的光散乱などの方法で測定できる、そうしたミセルは数百のポリマー鎖を含む。ミセルは二次的な可逆的会合を受けて、約１００ｎｍの平均直径の粒子が形成される。そのようなミセルは大き過ぎるため腎臓によって排せつされないが、個々のコポリマーではそのようなことはない。さらに、生分解性であるようにポリ（オルトエステル）セグメントを作製することができるので、腎排せつは容易に行われることになる。
【０１３１】
そうしたミセル系の主要な有用性は、疎水性コア中に疎水性薬物を取り込み、可溶化する能力にある。その取り込みはいくつかの方法で容易に実施される。すなわち、薬物を、ミセルを含む水溶液に加え、次いで簡単な攪拌、中程度の温度への加熱または超音波処理することによって取り込むことができる。ミセルは、様々な疎水性または不溶性の活性剤のための効果的な担体であり、エンドサイトーシスプロセスによって腫瘍中で蓄積する、抗癌剤の担体として特に適している。
【０１３２】
ミセル複合体を形成できる抗癌剤のどれもこの用途に適しているが、ミセルの腫瘍ターゲティングに特に適した抗癌剤は、アントラサイクリン抗生物質（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシンおよびエピルビシン）、マイトマイシンＣ、パクリタキセルおよびその類似体（例えば、ドセタキソル）、白金類似体（例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン）などの水への低い溶解度かまたは高い芳香族含量を有するものである。他の薬剤は、ネオカルチノスタチン、Ｌ−アスパラギナーゼなどの抗癌タンパク質や光線力学療法で用いられる光線感作物質を含むことができる。
【０１３３】
他の態様では、活性剤が１種または複数の栄養補給剤または健康補助食品を任意選択でさらに含む上記のそれぞれによる医薬組成物を提供する。一変形形態では、活性剤が１種または複数の栄養補給剤または健康補助食品である、上記のそれぞれによる医薬組成物である。上記医薬組成物の他の変形形態では、栄養補給剤または健康補助食品はビタミンである。
【０１３４】
上記栄養補給剤または健康補助食品組成物は、特定の眼球疾患を有するヒトの視力喪失の防止、安定化、逆転および／または治療によって、網膜の健全性を強化しかつ促進するヒトまたは他の動物への投与のために用いることができる。この組成物は、白内障の進行を防止、安定化、逆転および／または治療するために投与することもできる。上記したこの栄養補給剤または健康補助食品組成物は、視力喪失を低減させるのに有効な量の特異的抗酸化物質および高用量亜鉛を含むことができる。上記組成物の使用により、若年齢関連黄斑変性症を有するヒトの後期または高齢関連の黄斑変性症の進行のリスクを低減させることによって視力喪失を低減させる。上記組成物は同様に、白内障の進行に付随する視力喪失のリスクを低減させることができる。上記組成物の適用は米国特許第６，６６０，２９７号に記載されている。その開示全体を参照により本明細書に組み込む。
【０１３５】
眼球用／眼科用への適用：
上記した本発明のコポリマーの組成物は、対象者の網膜または視神経の損傷の治療に用いることができる。そうした網膜への損傷は黄斑変性症の結果であり、そうした視神経への損傷は緑内障の結果である可能性がある。
【０１３６】
本発明は、虚血性もしくは低酸素性のストレス、過剰な眼球内圧、または外傷によりもたらされる損傷を含む、網膜および視神経への損傷を防止し、かつ／または治療するための上記コポリマー組成物および方法を提供する。組成物は具体的には、血管閉塞または前部虚血性視神経症に付随する損傷を治療するために用いることができる。組成物は、グルタミン酸塩もしくは他の興奮性アミノ酸またはペプチド、過剰の細胞内カルシウムおよび遊離基などの細胞毒素または神経毒の存在によりもたらされる損傷を治療するためにも有用である。特にこの組成物は、分枝静脈／動脈閉塞および中心静脈／動脈閉塞、外傷性傷害、浮腫、閉塞隅角緑内障、開放隅角緑内障、加齢関連黄斑変性症、網膜色素変性症、網膜剥離、レーザー治療に付随する損傷、ならびに外科的光誘起による医原性網膜症を治療するのに有用である。
【０１３７】
本発明のコポリマー組成物は、眼球の損傷または疾患の治療のための眼球への送達または眼球の治療に用いることができる。組成物は、例えば、ｃＡＭＰ調節薬、ホルスコリン、アデニル酸シクラーゼ活性化剤、ｃＡＭＰを刺激するマクロファージ由来因子、マクロファージ活性化剤、カルシウムイオノフォア、膜の脱分極、ホスホジエステラーゼ阻害剤、特異的ホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤、β２−アドレナリン受容体阻害剤または血管活性腸管ペプチドを含む活性剤を含むことができ、また、オンコモジュリンを含む神経栄養素などの活性剤を含むことができる。
【０１３８】
一態様では、本発明の組成物は、局所的にまたは眼球内注入によって対象者の目に投与することができる。
【０１３９】
（制御薬物送達のための生体内分解性グラフトコポリマーマトリックス）
持続放出媒体としてコポリマーを用いるために、活性剤は、コポリマーのマトリックス中に混ぜ込むか、またはコポリマーのカプセル（または「マイクロカプセル」もしくは「ナノカプセル」などの用語も用いられることがある）中にカプセル化しなければならない。生分解性ポリマーを用いた持続放出剤形の調製のための方法は、本出願の「背景技術」の部で引用した文献、および当業者によく知られている他の文献で論じられているように当該分野で周知であり、したがって、当業者は、そうした技術および本開示に関して、本発明のコポリマーを用いた持続放出処方物を調製するのに何の困難もないであろう。適切な活性剤には、薬剤用または薬理学用活性剤、例えば薬物および医薬品などの治療薬、ならびに予防薬、診断用薬および疾患を防止または治療するのに有用な他の化学薬品または材料が含まれる。本発明の組成物は、ヒトおよび他の哺乳動物の治療処置に特に有用であるが、他の動物に用いることもできる。さらに、本発明の持続放出組成物は、活性剤の持続放出が望まれる環境への化粧品および農業用薬剤の放出、または殺菌剤または殺虫剤などの殺生物剤の放出のために用いることもできる。
【０１４０】
マトリックス処方物の場合、コポリマーをまず活性剤と混合する。ポリマーをその熱的に軟化した状態で活性剤と混合し、続いて温度を低下させて組成物を固めると高い均一度が得られる。あるいは、コポリマーをテトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルムまたは酢酸エチルなどの適切なキャスティング溶媒中に溶解し、次いで活性剤を、コポリマー溶液中に分散させるかまたは溶解させ、続いて溶媒を蒸発させて最終組成物を得ることができる。他の方法は、固体コポリマー材料を粉砕して粉末にし、次いで、これを粉末活性剤と混合するものである。重合条件下で安定であり、かつ重合反応を妨げない限り、重合の前に活性剤を、モノマーの混合物中に混ぜ込むこともできる。
【０１４１】
感受性の高い治療薬の取り込みおよび放出のための他の方法は、こうした取り込みのために調整された物理的特性を有する生体内分解性コポリマーを用いることである。ポリマー組成物は、薬剤として許容される注入用ベース中に懸濁された０．１μｍ〜１０００μｍ、好ましくは０．５μｍ〜２００μｍ、より好ましくは１μｍ〜１５０μｍの粒子として、注射器で皮下または筋肉内に注入することもできる。注入のために薬物−コポリマー組成物を懸濁させるのに有用な液媒体には、等張性生理食塩水または油類（トウモロコシ油、綿実油、ラッカセイ油およびゴマ油など）が含まれる。望むなら、これらは他の補助剤を含むことができる。
【０１４２】
本発明のコポリマーと混合した活性剤から、他の注入可能な剤形を調製することができる。そうした剤形は、溶媒を用いるかまたは用いないで、注入によって投与することができる。
【０１４３】
注入かまたは埋め込みにより投与されたコポリマー組成物は、体内で生体内分解されて非毒性および非反応性の材料となる。ポリマー中の加水分解性結合の数を制御することにより、所望の速度で活性剤を放出させることができる。コポリマーが活性剤を含有するマトリックスを構成する本発明のコポリマーから調製された埋め込みは、コポリマーが生体内分解性であることにより、それを取り除く必要がないという利点も有している。
【０１４４】
いくつかの場合、本発明のコポリマーで種々の厚さにコーティングされた純粋な活性剤のコアを有する粒子は、活性剤の持続送達に好ましい。活性剤の離散粒子のコーティングまたはカプセル化は、当業者に周知の通常の方法で実施することができる。例えば、微細に分割された薬物粒子を、溶解したコポリマーおよび他の賦形剤を含む溶媒系（その中に薬物は溶解しない）中に懸濁し、続いて噴霧乾燥することができる。あるいは、薬物粒子を、回転式パンまたは流動床式乾燥機に入れ、粒子上に適切な被膜量で付着して所望の厚さが得られるまで、担体溶媒中に溶解したコポリマーを薬物粒子上に噴霧することができる。コーティングは、溶解したコポリマーを含む溶媒系中に薬物粒子を懸濁し、続いてその懸濁液に、コポリマーを沈澱させ薬物粒子上に被膜を形成させる非溶媒を加えることによって実施することもできる。
【０１４５】
活性剤は制御された期間にわたって放出されることになるので、持続放出組成物では、薬剤は一般に、従来の単一用量より多い量で存在する。活性剤とコポリマーの相対的割合は、治療薬や所望の効果に応じて、広い範囲で変えることができる（例えば、０．１重量％〜５０重量％）。
【０１４６】
化粧品および農業用薬剤の持続型組成物も、本発明のコポリマーを用いて、上記方法にいずれか１つによって調製することができる。
【０１４７】
固体コポリマーは様々な整形外科的用途にも有用である。例えばこれらは、骨軟骨欠損の修復、靱帯や腱の再構築、ならびに骨の代用のための骨折固定デバイスとして用いることができる。本発明のコポリマーは、その機械物理的状態の所望のレベルと所望の生体内分解速度の両方を同時に選択できるようにし、また、組織を再生させるために埋め込む前に、インビトロで細胞をその上で培養できる移植片または足場としての魅力も付与する。このアプローチを用いて再生できる組織には、これらに限定されないが、骨、腱、軟骨、靱帯、肝臓、腸、尿管および皮膚組織が含まれる。例えば、コポリマーは、熱傷または皮膚潰瘍を有する患者の皮膚の再生のために用いることができる。軟骨は、患者（または供与者）からまず軟骨細胞を単離し、それらを本発明のコポリマーで作製した足場上に増殖させ、細胞を患者に再度埋め込むことによって修復することができる。
【０１４８】
コポリマーの足場または埋め込みは、足場または埋め込みの機械的特性を向上させるための強化用充てん材料（例えば、メタリン酸カルシウムナトリウム繊維）、抗生物質、ならびに整形外科的修復および組織再生を誘発しかつ／または促進する骨成長因子などの他の生物学的に活性な物質または合成無機材料をさらに含むことができる。
【０１４９】
必要というわけではないが、着色剤や保存剤などの他の薬剤として許容される不活性薬剤も組成物中に混ぜ込むことができることも理解されよう。
【０１５０】
その処方剤は、容易に注射可能または注入可能である、すなわち、局所または眼科用処方物のためによく知られた種類の通常のチューブから、無針注射器から、あるいは１６ゲージまたはより小さい注射針（１６〜２５ゲージなど）を有する注射器から容易に分注でき、皮下、皮内または筋肉内に注入できることが好ましい。処方物は、注射器、注入可能な分注器またはチューブ分注器を含む当該分野でよく知られた様々な方法で例えば、皮膚または創傷部に直接または間接に施用することができる。
【０１５１】
注入、あるいは開放創傷部への表面施用もしくは皮下施用を含む他の任意の投与経路による局所施用または投与の後、活性剤は、持続または制御した方式で組成物から放出される。放出速度は、所望の治療効果を提供するための様々な仕方で調節または制御することができる。その速度は、ポリ（オルトエステル）−ポリエチレングリコール中のα−ヒドロキシ酸含有単位または酸不安定単位のモル百分率を変えることによって、増大させることも減少させることもできる。
【０１５２】
この組成物もやはり安定である。活性剤の放出速度は殺菌のための放射線によって影響を受けない。
【０１５３】
（具体的な組成物およびその使用）
本発明の組成物およびその使用の例には：
（１）局所疼痛の持続的緩和または持続的神経遮断のための、組成物の外科的部位などに着けることを含む、任意選択でデキサメタゾン、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、トリアムシノロンなどのグルココルチコステロイドと組み合わせて局所麻酔剤を含む組成物が含まれる。この使用を以下でさらに論じると、
（２）腫瘍の制御または治療、および／または腫瘍の切除後の残留腫瘍細胞からの腫瘍の再増殖の抑制のために、注射器または注入により腫瘍、またはそこから腫瘍を切除した手術部位へ着けるための「活性剤」として上記したものなどの癌化学療法薬を含む組成物、
（３）発情同期化または避妊のためのフルロジェストン（ｆｌｕｒｏｇｅｓｔｏｎｅ）、メドロキシプロゲステロン、ノルゲストレル、ノルゲスチメート、ノルエチンドロンなどのプロゲストゲンを含む組成物、
（４）内障フィルタリング外科処置の補助剤としての、フルオロウラシルなどの代謝拮抗物質を含む組成物；黄斑変性症や網膜血管新生の治療のためのコンブレスタチンなどの血管新生阻害剤を含む組成物；目への眼科用薬物の制御放出のための他の組成物、
（５）日々またはその他の頻繁な注入を回避する、ポリペプチドを制御送達するためのインスリン、ＬＨＲＨ拮抗薬などの治療用ポリペプチド（タンパク質）を含む組成物、
（６）関節内施用または注入のためのＮＳＡＩＤ、例えばイブプロフェン、ナプロキセン、ＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２阻害剤などまたはグルココルチコステロイドなどの抗炎症薬を含む組成物、
（７）感染の防止または治療のため、特に外科的部位に着けて術後感染を抑制するため、あるいは、感染の抑制（例えば、創傷部における異物からの）のための創傷部内もしくはその上に着けるための抗生物質を含む組成物、
（８）骨形態形成タンパク質などの形態形成タンパク質を含む組成物、
（９）ＲＮＡ、ＤＮＡまたはアンチセンスオリゴヌクレオチドなどの他のポリヌクレオチドを含む組成物、
（１０）制吐剤を含む組成物、
（１１）ワクチン中の抗原を含む組成物、ならびに、
（１２）併用治療への応用のための上記活性剤の２つ以上の組合せを含む組成物
である。
【０１５４】
（制御放出制吐剤の送達）
本発明はさらに、５−ＨＴ３拮抗薬を投与することを含む患者の催吐の治療または予防方法に関する。その５−ＨＴ３拮抗薬は、他の薬理作用物質に付随する吐き気および／または催吐の副作用を最小限にする。
【０１５５】
本発明の他の態様では、任意選択で少なくとも１種の薬剤として許容される担体と一緒に、ＨＴ３拮抗薬を含む催吐の治療または防止のための医薬組成物を提供する。
【０１５６】
本明細書で用いる「催吐」という用語は吐き気および嘔吐を含む。本発明の注入可能な形態のＨＴ３拮抗薬は、化学療法、放射能、毒素、ウイルス性もしくは細菌性感染、妊娠、前庭障害（例えば、乗り物酔い、回転性めまい、眩暈およびメニエール病）、外科処置、片頭痛および頭蓋内圧の変動により誘発される催吐を含む急性、遅発性または予期催吐の治療において有益である。本発明で用いるＨＴ３拮抗薬は、例えば癌または放射能疾患の治療の際の放射能によって誘発される催吐の治療、ならびに術後の吐き気および嘔吐の治療において特に有益である。本発明の注入可能な形態のＨＴ３拮抗薬は、癌化学療法において通常用いられるものを含む抗新生物（細胞毒性）薬によって誘発される催吐、ならびに他の薬理作用物質、例えばヨヒンビン、ＭＫ−９１２およびＭＫ−４６７などのα−２アドレナリン受容体拮抗薬ならびにＲＳ１４２０３、ＣＴ−２４５０およびロリプラムなどのＩＶ型環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ４）阻害剤によって誘発される催吐の治療に有益である。
【０１５７】
化学療法薬の具体的な例は、例えば、Ｄ．  Ｊ．  Ｓｔｅｗａｒｔ  ｉｎ  Ｎａｕｓｅａ  ａｎｄ  Ｖｏｍｉｔｉｎｇ：  Ｒｅｃｅｎｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｄｖａｎｃｅｓ，  ｅｄ．  Ｊ．  Ｋｕｃｈａｒｃｚｙｋら、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  Ｉｎｃ．，  Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，  Ｆｌａ．，  ＵＳＡ、１９９１年、１７７〜２０３頁（１８８頁を参照されたい）に記載されている。通常用いられる化学療法薬の例には、シスプラチン、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、ダクチノマイシン、メクロレタミン（窒素マスタード）、ストレプトゾシン、シクロホスファミド、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ドキソルビシン（アドリアマイシ）、ダウノルビシン、プロカルバジン、マイトマイシン、シタラビン、エトポシド、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ブレオマイシンおよびクロラムブシルが含まれる（Ｒ．  Ｊ．  Ｇｒａｌｌｅらの  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｒｅｐｏｒｔｓ、１９８４年、６８、１６３〜１７２頁を参照されたい）。
【０１５８】
水性注入媒体中への溶解性をもたらすので、制吐剤の多くはその酸付加塩の形態で用いられる。しかし、そうした局所的な制吐剤酸付加塩内に大量の酸が存在すると、組成物のより急速な分解と制吐剤の急速な放出がもたらされるので、一般に、フリーベースの形態の制吐剤を用いることが望ましい。あるいは、制吐剤を、酸付加塩がわずかな割合しか存在しないようにして用いることができる（望むなら、少量の酸付加塩を加えると高い放出がもたらしてもよい）。
【０１５９】
本発明の注入可能な形態の制吐剤は、上記したような仕方で送達媒体中に制吐剤を混ぜ込むことによって調製する。制吐剤の濃度は、約０．１重量％〜８０重量％、好ましくは約０．２重量％〜６０重量％、より好ましくは０．５重量％〜４０重量％、最も好ましくは約１重量％〜５重量％、例えば約２重量％〜３重量％の範囲で変えることができる。次いで、組成物を１６〜２５ゲージの注射針を用いて注射器中に充てんし、最も効果的であると判断された部位に注入する。本発明のコポリマー注入可能な組成物は、溶けにくい制吐剤と可溶性の制吐剤の両方の制御送達のために用いることができる。
【０１６０】
本発明で用いる制吐剤の適切な部類には、例えばオンダンセトロン、グラニセトロンまたはトロピセトロンなどの５−ＨＴ３拮抗薬；メトクロプラミドまたはドンペリドンなどのドーパミン拮抗薬；スコポラミンなどの抗コリン剤；バクロフェンなどのＧＡＢＡＢ受容体作用薬；例えばＷＯ９７／４９７１０に記載のＮＫ１受容体拮抗薬；あるいは、ＷＯ９９／６７２４５に記載のＧＡＢＡＡα２および／またはα３受容体作用薬が含まれる。
【０１６１】
本発明で用いる５−ＨＴ３拮抗薬は、当該分野で知られている他の制吐剤の使用と合わせて、催吐を治療または防止するのにも有用である。
【０１６２】
１つの特定の態様では、本発明と合わせて使用する他の適切な部類の制吐剤には、例えば、クロニジン、アプラクロニジン、パラ−アミノクロニジン、ブリモニジン、ナファゾリン、オキシメタゾリン、テトラヒドロゾリン、トラマゾリン、デトミジン、メデトミジン、デクスメデトミジン、Ｂ−ＨＴ９２０、Ｂ−ＨＩＴ９３３、キシラジン、リルメニジン、グアナベンズ、グアンファシン、ラベタロール、フェニレフリン、メフェンテルミン、メタラミノール、メトキサミンおよびキシラジンなどを含むα−２アドレナリン受容体作用薬が含まれる。
【０１６３】
上記したように、本発明で用いる化合物または薬剤は、５−ＨＴ３拮抗薬、ドーパミン拮抗薬、抗コリン剤、ＧＡＢＡＢ受容体作用薬、ＮＫ１受容体拮抗薬およびＧＡＢＡＡα２および／またはα３受容体作用薬などの当該分野で周知の他の制吐剤と併用した催吐の治療または防止のためにも有用である。
【０１６４】
本発明の他の態様では、単一薬剤または併用剤としての制吐剤は独立に、１種もしくは複数の塩、または薬剤と薬剤の塩の混合物の形態で用いることができる。本発明で用いる化合物の適切な薬剤として許容される塩には、例えば、化合物の溶液を、塩酸、ヨウ素酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、硫酸などの薬剤として許容される非毒性酸の溶液と混合することによって形成できる酸付加塩が含まれる。アミン基の塩は、アミノ窒素原子がアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアラルキル基を担持する第四アンモニウム塩も含むことができる。化合物が酸性基、例えばカルボン酸基を担持する場合、本発明はその塩、好ましくは非毒性薬剤として許容されるその塩、例えばそのナトリウム、カリウムおよびカルシウム塩なども考慮する。
【０１６５】
本発明の組合せを用いる場合、５−ＨＴ３拮抗薬と他の制吐剤は、本発明の注入可能な形態のコポリマーと一緒に患者に投与されることを理解されよう。本発明の一態様では、化合物は薬剤として許容される同じ担体中にあってよく、したがって同時に投与することができる。
【０１６６】
注入可能な形態のコポリマー中の単一製品としてまたは別個の医薬組成物として組み合わせて投与する場合、５−ＨＴ３拮抗薬と他の制吐剤医薬品は、所望の効果がもたらされる比で存在することになる。具体的には、５−ＨＴ３拮抗薬と他の制吐剤の重量比は、適切には０．００１〜１および１０００〜１、特に０．０１〜１および１００〜１である。
【０１６７】
本発明はさらに、５−ＨＴ３拮抗薬を患者に投与することを含む、患者の催吐に付随する症状を改善する方法を対象とする。本発明によれば、５−ＨＴ３拮抗薬は、症状および／または患者の催吐に伴うその基礎にある病因を治療または防止するのに十分な量で患者に投与する。
【０１６８】
（注入による制御放出局所麻酔剤の送達）
局所麻酔剤は一過性神経伝導ブロックを誘発し、数分から数時間持続する疼痛の緩和を提供する。これらは、外科的処置、歯科処置または損傷における疼痛を防止するのにしばしば用いられる。
【０１６９】
合成局所麻酔剤は２つの群に分けられる。すなわち、溶けにくい化合物と可溶性の化合物である。通常、可溶性の局所麻酔剤は局所に、また注入により施用することができるが、溶けにくい局所麻酔剤は、表面への施用のためのみに用いられる。通常注入で投与される局所麻酔剤も、２つの群すなわち、エステル類と非エステル類に分けることができる。エステル類には、（１）安息香酸エステル（ピペロカイン、メプリルカインおよびイソブカイン）；（２）パラ−アミノ安息香酸エステル（プロカイン、テトラカイン、ブテサミン、プロポキシカイン、クロロプロカイン）；（３）メタ−アミノ安息香酸エステル（メタブテサミン、プリマカイン）、および（４）パラ−エトキシ安息香酸エステル（パレトキシカイン）が含まれる。非エステル類はブピバカイン、リドカイン、メピバカイン、ピロカインおよびプリロカインを含むアニリド（アミドまたは非エステル）である。
【０１７０】
局所麻酔剤の多くは、それらが水性の注入媒体において溶解性を提供するので、その酸付加塩の形態で通常用いられている。しかし、そうした局所麻酔剤酸付加塩中に大量の酸が存在することにより、ポリ（オルトエステル）−ポリエチレングリコールのより急速な分解と、局所麻酔剤の放出がもたらされることになるので、一般に、局所麻酔剤はフリーベースの形態で用いるか、または酸付加塩がわずかな割合しか存在しない形で用いるのに望ましい（望むなら、少量の酸付加塩の添加によって、より一層の放出がもたらされる）。
【０１７１】
本発明の注入可能な形態の局所麻酔剤は、局所麻酔剤を上記の方法で送達媒体中に混ぜ込むことによって調製する。局所麻酔剤の濃度は、約０．１重量％〜８０重量％、好ましくは約１重量％〜６０重量％、より好ましくは約０．５重量％〜４０重量％、最も好ましくは約１重量％〜５重量％、例えば約２〜３重量％の範囲で変えることができる。次いで組成物を、１６〜２５ゲージ注射針で注射器に充てんし、痛む部位または外科的処置を施される部位に注入する。本発明の注入可能な組成物は、溶けにくい局所麻酔剤と可溶性の局所麻酔剤の両方の制御送達のために用いることができる。
【０１７２】
局所麻酔剤の作用期間は、それが神経組織と実際に接触している期間と比例するので、本発明の注入可能な送達系は、神経での麻酔剤の局在性を保持することができ、それは麻酔剤の効果を著しく延ばすことになる。
【０１７３】
Ｂｅｒｄｅらを含む数人の著者による米国特許第６，０４６，１８７号および関連特許は、グルココルチコステロイドの同時投与が、局所麻酔剤、特に制御放出局所麻酔剤；局所麻酔剤およびグルココルチコステロイドを含む処方物の効果を延長させるかあるいは向上させることができること、ならびに制御放出局所麻酔のためにそれを使用することを提案しているが、これらは本発明の範囲内である。
【実施例】
【０１７４】
（ポリ（オルトエステル）−ポリエチレングリコールの調製）
以下の合成は、代表的なポリ（オルトエステル）−ポリエチレングリコールの調製法を示す。出発材料は市販されているか、または上記節ならびに米国特許第４，５４９，０１０号および同第５，９６８，５４３号に記載のようにして調製することができる。
【０１７５】
本発明の分解性ポリマーの調製は、ジビニルエーテルおよびジオールの供給源としてのポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）を用いて説明の概略手順で示すことができる。しかし、当業者は、より低いかまたは高い分子量のＰＥＧを含む他のジオールも本発明の実施に適していることを理解されよう。
【０１７６】
ポリ（エチレングリコール）（３，４００ｇ／モルの分子量を有するＰＥＧを用いた）と市販のメチレングリコールジビニルエーテルの反応。薬物の規制当局によって安全であると一般に認められており（ＧＲＡＳ）、かつ製剤処方において広く用いられているので、ＰＥＧをジオールとして選択する。適切な分解プロファイル（リソソームの分解に必要）を確認し、インビトロで生体適合性を確認するために、予備実験において、非官能化ジケテンアセタールおよびトリエチレングリコールジケテンアセタールの使用を実施した。本発明の分解性ポリ（オルトエステル）−ポリエチレングリコールポリマーは、官能化出発材料からも調製できることを当業者は理解されよう。例えば、官能化ジケテンアセタールを、本発明の分解性ポリ（オルトエステル）−ポリエチレングリコールポリマーの調製における出発材料として用いることができる。それぞれの場合、ｍは特定された分子量ＭｎのＰＥＧ分子を表す整数である。
【０１７７】
ＰＥＧグラフト化前のポリ（オルトエステル）の分子量（ＧＰＣでのＭｎ）は２０００〜５０００の範囲である。
【０１７８】
出発材料は以下のようにして精製し調製した。
１，４−シクロヘキシルジメタノールジビニルエーテルはＣａＨ２を用いて蒸留して精製した。
１，４−シクロヘキサンジメタノールは酢酸エチルから再沈澱させて精製した。
スキームＩ：ポリエチレングリコール−ポリ（オルトエステル）グラフトコポリマーの合成
【０１７９】
【化７２】
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Ｆｍｏｃ保護２−アミノ−１，３−プロパンジオール（Ｆｍｏｃ保護セリノール）を以下のようにして合成した。２ｇ（０．０２２モル）の２−アミノ−１，３−プロパンジオール（セリノール）を５４ｍｌの１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液中に溶解した。１０ｍｌのジオキサンを加え、混合物を氷浴中で攪拌した。７．３８ｇ（０．０２８５モル）の９−フルオレニルメチルクロロホーメート（Ｆｍｏｃ−Ｃｌ）を２５ｍｌのジオキサン中に溶解し、上記溶液に滴下した。反応混合物を室温で４時間攪拌した。２００ｍｌの水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を集めＭｇＳＯ４で乾燥した。ろ過し、溶媒を蒸発させた後、生成物を酢酸エチル／ヘキサンから沈澱させ、真空下で乾燥した。
【０１８０】
ＰＥＧ−Ｎ−スクシニミジルカーボネート（ＰＥＧ−ＳＣ）を以下のようにして合成した。１ミリモルのα−メチル−ω−ヒドロキシポリエチレングリコール（ＭＰＥＧ−ＯＨ）を２ｍｌのアセトニトリルおよび０．４ｍｌのピリジン中に溶解した。２ミリモルのＮ，Ｎ’−ジスクシニミジルカーボネートをその溶液に加え、混合物を室温で終夜攪拌した。溶液をエーテル中で沈澱させ、沈殿物をろ過し、真空下で乾燥した。
【０１８１】
（医薬組成物の調製）
まずブピバカインを摩砕して微細粒子にし、篩別し、続いて選択した量のポリ（オルトエステル）−ポリエチレングリコールと混合して、活性剤としてブピバカインを有するサーモゲル医薬組成物を調製した。混合工程は真空下室温で実施した。ブピバカイン粒子のさらなる微細化を、サーモゲル組成物をボールミルに通して実施した。
【０１８２】
活性剤としてグラニセトロンを有するサーモゲル医薬組成物を、まずブピバカインを摩砕して微細粒子にし、篩別し、続いて選択した量のポリ（オルトエステル）−ポリエチレングリコールと混合して調製する。混合工程は真空下室温で実施する。グラニセトロン粒子のさらなる微細化を、サーモゲル組成物をボールミルに通して実施する。
【０１８３】
（医薬組成物の放出プロファイル）
上記実施例の組成物を、計量し、ねじぶたを備えた瓶の中に入れた。１００ｍｌの５０ｍＭＰＢＳ（ｐＨ７．４）を各瓶に加えた。試験瓶を３７℃のインキュベーターに移し、回転式振とう器（３６ｒｐｍ）の上に置いた。種々の時点で、瓶をインキュベーターから取り出し、約５ｍＬの試料を取り、ＨＰＬＣを用いて２６３ｎｍでブピバカイン含量を分析した。緩衝液の残る容積分を取り出し、１００ｍＬの新鮮な緩衝液で置き換えた。
【０１８４】
組成物に応じて、具体的な組成物は他のものより遅いかまたは早い放出速度を提供する。これらの試験結果は、本発明の医薬組成物が、組成物の放出速度を様々な仕方で調節し、制御できるという利点を有していることを実証している。放出速度は、米国特許第５，９６８，５４３号に開示されているように、ポリオルトエステル中のα−ヒドロキシ酸含有単位のモル百分率を変えることによって、所望の治療効果に適合するように調節することができる。
【０１８５】
組成物に放射線照射することができる。上記試験を用いて、一部の組成物の放出速度は１２日間にわたって、放射線照射の前後で有意の差は示されていない。
【０１８６】
上記したものは主に説明のために提示したものである。本発明の趣旨と範囲を逸脱することなく、分子構造、送達媒体または医薬組成物中における様々な成分の割合、製造方法および本明細書で説明した本発明の他のパラメータを、様々な仕方でさらに改変または置換できることは当業者に容易に明らかであろう。例えば、本明細書で上記に示した特定の投与量以外の有効な投与量は、上記した本発明の化合物を用いた効能のいずれかについての、治療される哺乳動物の応答性の変動の結果によって、適用することができる。同様に、観察される具体的な薬理学的応答は、選択された特定の活性化合物によるかまたはそれに応じて、あるいは、薬剤用担体が存在するかどうか、また、用いられる処方物および投与の方式によって変えることができ、結果におけるそうした推定される変動または差異は、本発明の目的および実施に従って考慮されるものとする。したがって、本発明は以下の特許請求の範囲によって定義され、かつ、そうした特許請求の範囲は合理的な限り、広く解釈されるものとする。
【０１８７】
【化７３】
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【０１８８】
【化７４】
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エポキシ末端メトキシ−ポリ（エチレングリコール）：フラスコに２モルのエピクロルヒドリンをチャージし、攪拌しながら、３モルの水酸化ナトリウムを反応容器に加えた。反応温度を約４０℃に保持しながら、１モルのメトキシ−ポリ（エチレングリコール）、（ＭＰＥＧ２０００）を滴下した。ＭＰＥＧを添加した後、１．５時間攪拌を続行した。反応混合物をろ過して過剰の水酸化ナトリウムと生成した塩化ナトリウムを除去し、次いでモレキュラーシーブで乾燥した。
【０１８９】
エポキシ末端メトキシ−ポリ（エチレングリコール）の加水分解：２４０ｇのエポキシ末端メトキシ−ポリ（エチレングリコール）を１５００の水に溶解し、０．２ｍｌの濃硫酸を加えた。混合物を室温で８時間強く攪拌し、酸を水酸化ナトリウムで中和し、減圧下で水を留去した。生成物を注意深く乾燥して微量の水をすべて除去し、さらに精製することなくグラフトコポリマーの調製に使用した。
【０１９０】
グラフトコポリマーの調製：反応はドライボックス中で実施した。２１ｇ（０．１モル）の３，９−ジエチリデン−２，４，８，１０−テトラオキサスピロ［５．５］ウンデカン、１６．８ｇ（０．０８モル）のシクロヘキサンジメタノールおよび４１．５ｇ（０．０２モル）のジオールＩ（Ｒ＝Ｈ）を、丸底フラスコの中の１２０ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解し、攪拌下で７．１４ｍｌのｐ−トルエンスルホン酸（テトラヒドロフラン中の２％溶液）を加え、反応を４時間実施した。
【０１９１】
フラスコをドライボックスから取り出し、数滴のジイソプロピルエチルアミンを加えて酸性触媒を中和した。大過剰のメタノールにポリマーを徐々に加え、固体生成物をろ過により単離した。
【０１９２】
本明細書で開示した式の他のポリ（オルトエステル）−ポリエチレングリコール、および／または式ＨＯ−Ｒ４−ＯＨ、ＨＯ−Ｒ５−ＯＨ、ＨＯ−Ｒ６−ＯＨおよびＨＯ−Ｒ７−ＯＨの他のジオールを含むものは同様の方法により調製される。
【国際調査報告】
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