(57)【要約】本発明は、ＨＣＶウイルスの複製および／または増殖を阻害するベンゾイソチアゾールおよびそれらの医薬組成物に関する。本発明はまた、ＨＣＶ感染を治療または予防する化合物を含有するベンゾイソチアゾールおよび医薬組成物に関する。特に、本発明は、動物（特に、ヒト）におけるＨＣＶ感染を治療および／または予防することに向けた治療アプローチとして、ＨＣＶの複製および／または増殖を阻害する３−置換ベンゾイソチアゾール、それらの組成物、ならびにこのような化合物および組成物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、
【化１】
2008531596.tif 000206
あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、Ｎ−オキシド、Ｓ−オキシド、水和物、溶媒和物またはプロドラッグであって、ここで、
Ｙ１およびＹ２は、別個に、窒素または炭素である；
各Ｒ１は、別個に、−Ｈ、ハロゲン、モノ−〜トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｒ３）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−ＮＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換したアルコキシ、必要に応じて置換したＣ１−６アルキル、必要に応じて置換したアリールＣ０−６アルキルおよび必要に応じて置換したヘテロシクリルＣ０−６アルキルから選択される；
Ｘは、−Ｓ（Ｏ）０−２−である；
Ｂは、存在しない、必要に応じて置換したＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−および
【化２】
2008531596.tif 000207
から選択される；
Ｒ２は、−Ｈ、必要に応じて置換したＣ１−２０アルキル、必要に応じて置換したＣ１−６アルキル−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）アリール、必要に応じて置換した３員〜７員ヘテロ脂環式Ｃ０−３６アルキル、必要に応じて置換した６員〜１４員アリールＣ０−３アルキル、必要に応じて置換したアリール−ヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアリール−アリール、必要に応じて置換したヘテロアリール−ヘテロアリール、必要に応じて置換したアリール−ヘテロシクリル、必要に応じて置換したアリールオキシＣ０−３アルキルヘテロシクリル、必要に応じて置換したアリールオキシＣ０−３アルキルヘテロアリール、必要に応じて置換したアリールオキシＣ０−３アルキルアリール、必要に応じて置換したヘテロアリール−Ｎ（Ｒ）−Ｃ０−３アルキル−ヘテロアリール、必要に応じて置換した５員〜１５員ヘテロアリールＣ０−３アルキル、フェニルエチル、ベンジル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾイル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、ベンゾキサリル、インドリルメチル、フェニル、必要に応じて置換したビフェニル、ピリジル、インドリル、ジヒドロインドリル、フラニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、クロメニル、ピロリジニル、ピラニル、イミダゾイル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピラン−４−オン−イル、フタラジニル、イミダゾピリジニル、ピペラジニル、ピラゾリニル、ナフチリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、イソキノリニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ピロリル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソインドリル、ベンゾテトラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、プリニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ジヒドロピラノイル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラノイルおよびインダゾリルから選択される；
各Ｒ３は、別個に、−Ｈ、必要に応じて置換したＣ１−６アルキル、必要に応じて置換した−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、必要に応じて置換したアリールＣ０−６アルキル、必要に応じて置換したヘテロアリールＣ０−６アルキルおよび必要に応じて置換したヘテロシクリルＣ０−６アルキルから選択される；必要に応じて、Ｒ３の２個は、それらが結合する窒素と一緒になって結合して、１個〜３個のヘテロ原子を含有する必要に応じて置換したヘテロシクリルを形成する；
Ｌ１およびＬ２は、それぞれ別個に、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｏ−および−Ｓ（Ｏ）０−２−から選択される；あるいはＬ１−Ｍ−Ｌ２およびＢにより形成される部分は、
【化３】
2008531596.tif 000208
である；
各Ｒ４は、別個に、−Ｈおよび必要に応じて置換したＣ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、必要に応じて置換したアリールＣ１−６アルキルから選択されるが、但し、Ｌ２のＲ４がＢの二重結合構造の一部であり、そしてＲ２が、存在しない場合、Ｂは、
【化４】
2008531596.tif 000209
ではない；
各Ｒ５は、別個に、−Ｈ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、必要に応じて置換したＣ１−６アルキル、必要に応じて置換したＣ２−６アルケニル、および必要に応じて置換したＣ２−６アルキニルから選択される；Ｍは、必要に応じて置換したＣ２−４アルキレン、Ｃ２−４アルケニレン、またはＣ２−４アルキニレンから選択される；そして
各Ｒ９は、別個に、−Ｈ、必要に応じて置換したＣ１−６アルキル、必要に応じて置換したアリールＣ０−６アルキルおよび必要に応じて置換したヘテロシクリルＣ０−６アルキルから選択される；そして必要に応じて、Ｒ９の２個は、それらが結合する窒素と一緒になって結合して、１個〜３個のヘテロ原子を含有する必要に応じて置換したヘテロシクリルを形成する；
但し、該化合物は、表１から選択される式に従わない、
化合物。
【請求項２】
Ｘが、−Ｓ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｌ１およびＬ２が、両方共に、−Ｎ（Ｒ４）−である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｍが、必要に応じて置換したＣ２−３アルキレンである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
式ＩＩである、請求項４に記載の化合物であって、
【化５】
2008531596.tif 000210
ここで、Ｒ２は、必要に応じて置換したＣ１−６アルキル、必要に応じて置換した３員〜７員ヘテロ脂環式Ｃ０−３アルキル、必要に応じて置換した６員〜１０員アリールＣ０−３アルキルおよび必要に応じて置換した５員〜１５員ヘテロアリールＣ０−３アルキル、フェニルエチル、ベンジル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾイル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、ベンゾキサリル、インドリルメチル、フェニル、ピリジル、インドリル、ジヒドロインドリル、フラニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、クロメニル、ピロリジニル、ピラニル、イミダゾイル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピラン−４−オン−イル、イミダゾピリジニル、ピペラジニル、ピラゾリニル、ナフチリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、イソキノリニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ピロリル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソインドリル、ベンゾテトラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、プリニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ジヒドロピラノイル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラノイルおよびインダゾリルから選択される；Ｂは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ４）−、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−から選択される、
化合物。
【請求項６】
式ＩＩＩである、請求項５に記載の化合物であって、
【化６】
2008531596.tif 000211
ここで、Ａは、５員〜１０員ヘテロアリール、６員〜１０員アリール、および３員〜７員ヘテロ脂環式から選択される；
各Ｒ６は、別個に、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｒ３）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−ＳＯ２−ハロゲン、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）ビアリール、必要に応じて置換したアルコキシ、必要に応じて置換したＣ１−６アルキル、必要に応じて置換したＣ１−６シクロアルキル、必要に応じて置換したアリールＣ０−６アルキルおよび必要に応じて置換したヘテロシクリルＣ０−６アルキルから選択される；あるいは
Ｒ６の２個は、それらが結合する原子と一緒になって結合し得、Ａで縮合された架橋を形成し、該架橋は、３個と６個の間の炭素と、必要に応じて、１個〜３個のヘテロ原子とを含有し得る、
化合物。
【請求項７】
Ａが、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾイル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、ベンゾキサリル、インドリルメチル、フェニル、ピリジル、インドリル、ジヒドロインドリル、フラニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、クロメニル、ピロリジニル、ピラニル、イミダゾイル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピラン−４−オン−イル、イミダゾピリジニル、ピペラジニル、ピラゾリニル、ナフチリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、イソキノリニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ピロリル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソインドリル、ベンゾテトラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、プリニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ジヒドロピラノイル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラノイルおよびインダゾリルから選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ａが、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、２−インドリル、３−インドリル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、２−ピペラジニル、３−ピペラジニル、４−ピペラジニル、２−ピペラジニル、２−ベンゾフラニル、２−［２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル］、２−キノリニル、３−キノリニル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−フラニル、３−フラニル、２−チオフェニル、３−チオフェニル、２−ベンゾチオフェニル、３−ベンゾチオフェニル、２−ジヒドロインドリル、および３−ジヒドロインドリルから選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６の少なくとも１個が、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、ベンジルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ビアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｒ３）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、１−［ピペラジン−４−イル］−アリール、１−［ピペラジン−４−イル］−Ｃ１−６アルキル、必要に応じて置換したＣ１−６アルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアリールＣ１−６アルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、および必要に応じて置換したヘテロシクリルから選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａが、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−インドリル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、２−ピペラジニル、３−ピペラジニル、４−ピペラジニル、２−ベンゾフラニル、２−［２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル］、２−キノリニルおよび３−キノリニルから選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｍが、Ｃ２−３アルキレンである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｂが、−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｂが、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｂが、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｈ）−である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｂが、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１６】
式ＩＶである、請求項５に記載の化合物であって、
【化７】
2008531596.tif 000212
ここで、Ｇは、−（Ｃ（Ｒ７）Ｒ７）１−３−である；
各Ｒ７は、別個に、−Ｈ、ハロゲン、モノ−〜トリ−ハロメチル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｒ３）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換したＣ１−６アルキル、必要に応じて置換したアリールＣ０−６アルキルおよび必要に応じて置換したヘテロシクリルＣ０−６アルキルから選択される；あるいは
必要に応じて、Ｒ７の２個は、それらが結合する炭素と一緒になって結合して、３員〜７員脂環式またはヘテロ脂環式を形成する；
各Ｒ８は、別個に、−Ｈ、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換したＣ１−６アルキル、必要に応じて置換したアリールＣ０−６アルキルおよび必要に応じて置換したヘテロシクリルＣ０−６アルキルから選択される；あるいは
必要に応じて、Ｒ８の２個は、それらが結合する窒素と一緒になって結合して、１個〜３個のヘテロ原子を含有する必要に応じて置換したヘテロシクリルを形成する；そして
必要に応じて、Ｒ７の１個とＲ８の１個とは、それらが結合する原子と一緒になって結合して、必要に応じて置換した３員〜７員ヘテロ脂環式を形成する、
化合物。
【請求項１７】
Ｇが、−Ｃ（Ｒ７）Ｒ７−である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ７の一方が、−Ｈであり、そして他のＲ７が、α−アミノ酸の側鎖、必要に応じて置換したＣ１−６アルキル、必要に応じて置換したアリールＣ０−６アルキルまたは必要に応じて置換したヘテロシクリルＣ０−６アルキルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ７が、必要に応じて置換したＣ１−６アルキルまたは必要に応じて置換したフェニルＣ１−６アルキルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ８が、−Ｈ、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３および必要に応じて置換したＣ１−６アルキルから選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｍが、Ｃ２−３アルキレンである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ７を持つ前記炭素が、鏡像異性的に富んでいる、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ７を持つ前記炭素が、実質的にエナンチオ純粋である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
前記主要な鏡像異性体のＲ７を持つ炭素が、Ｓ−立体配置である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
前記主要な鏡像異性体のＲ７を持つ炭素が、Ｒ−立体配置である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ７の一方とＲ８の一方とが、結合して、必要に応じて置換した５員〜７員ヘテロ脂環式を形成する、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ７の一方とＲ８の一方とが、結合して、必要に応じて置換したピロリジンまたは必要に応じて置換したピペリジンを形成する、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
他のＲ８が、−Ｈ、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３および必要に応じて置換したＣ１−６アルキルから選択される、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｍが、−ＣＯ２Ｒ９で必要に応じて置換したＣ２−３アルキレンである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
式Ｖである、請求項１に記載の化合物、
【化８】
2008531596.tif 000213
あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、Ｎ−オキシド、Ｓ−オキシド、水和物、溶媒和物またはプロドラッグであって、ここで、
各Ｒ１は、別個に、−Ｈ、ハロゲン、モノ−〜トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｒ３）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−ＮＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換したアルコキシ、必要に応じて置換したＣ１−６アルキル、必要に応じて置換したアリールＣ０−６アルキルおよび必要に応じて置換したヘテロシクリルＣ０−６アルキルから選択される；
Ｂは、存在しない、必要に応じて置換したＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−および
【化９】
2008531596.tif 000214
から選択される；
Ｒ２は、−Ｈ、必要に応じて置換したＣ１−２０アルキル、必要に応じて置換したＣ１−６アルキル−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）アリール、必要に応じて置換した３員〜７員ヘテロ脂環式Ｃ０−６アルキル、必要に応じて置換した６員〜１４員アリールＣ０−３アルキル、必要に応じて置換したアリール−ヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアリール−アリール、必要に応じて置換したヘテロアリール−ヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロシクリル−ヘテロアリール、必要に応じて置換したアリール−アリール、必要に応じて置換したアリール−ヘテロシクリル、必要に応じて置換したアリールオキシＣ０−３アルキルヘテロシクリル、必要に応じて置換したアリールオキシＣ０−３アルキルヘテロアリール、必要に応じて置換したアリールオキシＣ０−３アルキルアリール、必要に応じて置換したヘテロアリール−Ｎ（Ｒ）−Ｃ０−３アルキル−ヘテロアリール、必要に応じて置換した５員〜１５員ヘテロアリールＣ０−３アルキル、フェニルエチル、ベンジル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾイル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、ベンゾキサリル、インドリルメチル、フェニル、必要に応じて置換したビフェニル、ピリジル、インドリル、ジヒドロインドリル、フラニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、クロメニル、ピロリジニル、ピラニル、イミダゾイル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピラン−４−オン−イル、フタラジニル、イミダゾピリジニル、ピペラジニル、ピラゾリニル、ナフチリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、イソキノリニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ピロリル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソインドリル、ベンゾテトラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、プリニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ジヒドロピラノイル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラノイルおよびインダゾリルから選択される；
各Ｒ３は、別個に、−Ｈ、必要に応じて置換したＣ１−６アルキル、必要に応じて置換した−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、必要に応じて置換したアリールＣ０−６アルキル、必要に応じて置換したヘテロアリールＣ０−６アルキルおよび必要に応じて置換したヘテロシクリルＣ０−６アルキルから選択される；必要に応じて、Ｒ３の２個は、それらが結合する窒素と一緒になって結合して、１個〜３個のヘテロ原子を含有する必要に応じて置換したヘテロシクリルを形成する；
Ｌ１およびＬ２は、それぞれ別個に、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｏ−および−Ｓ（Ｏ）０−２−から選択される；あるいはＬ１−Ｍ−Ｌ２およびＢにより形成される部分は、
【化１０】
2008531596.tif 000215
である；
各Ｒ４は、別個に、−Ｈおよび必要に応じて置換したＣ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、必要に応じて置換した−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、必要に応じて置換したアリールＣ１−６アルキルから選択されるが、但し、Ｌ２のＲ４がＢの二重結合構造の一部であり、そしてＲ２が、存在しない場合、Ｂは、
【化１１】
2008531596.tif 000216
ではない；
各Ｒ５は、別個に、−Ｈ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、必要に応じて置換したＣ１−６アルキル、必要に応じて置換したＣ２−６アルケニル、および必要に応じて置換したＣ２−６アルキニルから選択される；
Ｍは、必要に応じて置換したＣ２−４アルキレン、Ｃ２−４アルケニレン、またはＣ２−４アルキニレンから選択される；そして
各Ｒ９は、別個に、−Ｈ、必要に応じて置換したＣ１−６アルキル、必要に応じて置換したアリールＣ０−６アルキルおよび必要に応じて置換したヘテロシクリルＣ０−６アルキルから選択される；そして必要に応じて、Ｒ９の２個は、それらが結合する窒素と一緒になって結合して、１個〜３個のヘテロ原子を含有する必要に応じて置換したヘテロシクリルを形成する、
化合物。
【請求項３１】
式ＶＩである、請求項１に記載の化合物、
【化１２】
2008531596.tif 000217
あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、Ｎ−オキシド、Ｓ−オキシド、水和物、溶媒和物またはプロドラッグであって、ここで、
各Ｒ１は、別個に、−Ｈ、ハロゲン、モノ−〜トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｒ３）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−ＮＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換したアルコキシ、必要に応じて置換したＣ１−６アルキル、必要に応じて置換したアリールＣ０−６アルキルおよび必要に応じて置換したヘテロシクリルＣ０−６アルキルから選択される；
Ｂは、存在しない、必要に応じて置換したＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−および
【化１３】
2008531596.tif 000218
から選択される；
Ｒ２は、−Ｈ、必要に応じて置換したＣ１−２０アルキル、必要に応じて置換したＣ１−６アルキル−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）アリール、必要に応じて置換した３員〜７員ヘテロ脂環式Ｃ０−６アルキル、必要に応じて置換した６員〜１４員アリールＣ０−３アルキル、必要に応じて置換したアリール−ヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアリール−アリール、必要に応じて置換したヘテロアリール−ヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロシクリル−ヘテロアリール、必要に応じて置換したアリール−アリール、必要に応じて置換したアリール−ヘテロシクリル、必要に応じて置換したアリールオキシＣ０−３アルキルヘテロシクリル、必要に応じて置換したアリールオキシＣ０−３アルキルヘテロアリール、必要に応じて置換したアリールオキシＣ０−３アルキルアリール、必要に応じて置換したヘテロアリール−Ｎ（Ｒ）−Ｃ０−３アルキル−ヘテロアリール、必要に応じて置換した５員〜１５員ヘテロアリールＣ０−３アルキル、フェニルエチル、ベンジル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾイル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、ベンゾキサリル、インドリルメチル、フェニル、必要に応じて置換したビフェニル、ピリジル、インドリル、ジヒドロインドリル、フラニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、クロメニル、ピロリジニル、ピラニル、イミダゾイル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピラン−４−オン−イル、フタラジニル、イミダゾピリジニル、ピペラジニル、ピラゾリニル、ナフチリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、イソキノリニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ピロリル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソインドリル、ベンゾテトラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、プリニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ジヒドロピラノイル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラノイルおよびインダゾリルから選択される；
各Ｒ３は、別個に、−Ｈ、必要に応じて置換したＣ１−６アルキル、必要に応じて置換した−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、必要に応じて置換したアリールＣ０−６アルキル、必要に応じて置換したヘテロアリールＣ０−６アルキルおよび必要に応じて置換したヘテロシクリルＣ０−６アルキルから選択される；必要に応じて、Ｒ３の２個は、それらが結合する窒素と一緒になって結合して、１個〜３個のヘテロ原子を含有する必要に応じて置換したヘテロシクリルを形成する；
Ｌ１およびＬ２は、それぞれ別個に、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｏ−および−Ｓ（Ｏ）０−２−から選択される；あるいはＬ１−Ｍ−Ｌ２およびＢにより形成される部分は、
【化１４】
2008531596.tif 000219
である；
各Ｒ４は、別個に、−Ｈおよび必要に応じて置換したＣ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、必要に応じて置換した−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、必要に応じて置換したアリールＣ１−６アルキルから選択されるが、但し、Ｌ２のＲ４がＢの二重結合構造の一部であり、そしてＲ２が、存在しない場合、Ｂは、
【化１５】
2008531596.tif 000220
ではない；
各Ｒ５は、別個に、−Ｈ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、必要に応じて置換したＣ１−６アルキル、必要に応じて置換したＣ２−６アルケニル、および必要に応じて置換したＣ２−６アルキニルから選択される；
Ｍは、必要に応じて置換したＣ２−４アルキレン、Ｃ２−４アルケニレン、またはＣ２−４アルキニレンから選択される；そして
各Ｒ９は、別個に、−Ｈ、必要に応じて置換したＣ１−６アルキル、必要に応じて置換したアリールＣ０−６アルキルおよび必要に応じて置換したヘテロシクリルＣ０−６アルキルから選択される；そして必要に応じて、Ｒ９の２個は、それらが結合する窒素と一緒になって結合して、１個〜３個のヘテロ原子を含有する必要に応じて置換したヘテロシクリルを形成する、
化合物。
【請求項３２】
式ＩＩである、請求項１に記載の化合物、
【化１６】
2008531596.tif 000221
あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、Ｎ−オキシド、Ｓ−オキシド、水和物、溶媒和物またはプロドラッグであって、ここで、
各Ｒ１は、別個に、−Ｈ、ハロゲン、モノ−〜トリハロメチル、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、必要に応じて置換したアルコキシ、必要に応じて置換したＣ１−６アルキル、および必要に応じて置換したアリールＣ０−６アルキルから選択される、
化合物。
【請求項３３】
Ｒ１が、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、メトキシ、Ｃ１−３アルキル、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−５アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）Ｃ１−５アルキル、またはフェニルであり、該フェニルが、必要に応じて、１個またはそれ以上のメトキシ、イソプロポキシまたはフルオロで置換されている、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１が、メチル、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ３Ｈ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−第三級ブチルまたは−ＳＯ２−第三級ブチルである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
式ＩＩである、請求項１に記載の化合物、
【化１７】
2008531596.tif 000222
あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、Ｎ−オキシド、Ｓ−オキシド、水和物、溶媒和物またはプロドラッグであって、ここで、
Ｂは、必要に応じて置換したＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−から選択されるか、あるいは存在しない、
化合物。
【請求項３６】
Ｂが、Ｃ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｂが、メチレンである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
式ＶＩＩである、請求項１に記載の化合物、
【化１８】
2008531596.tif 000223
あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、Ｎ−オキシド、Ｓ−オキシド、水和物、溶媒和物またはプロドラッグであって、ここで、
各Ｒ１は、別個に、−Ｈ、ハロゲン、モノ−〜トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｒ３）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−ＮＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換したアルコキシ、必要に応じて置換したＣ１−６アルキル、必要に応じて置換したアリールＣ０−６アルキルおよび必要に応じて置換したヘテロシクリルＣ０−６アルキルから選択される；
Ｂは、存在しない、必要に応じて置換したＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−および
【化１９】
2008531596.tif 000224
から選択される；
Ｒ２は、−Ｈ、必要に応じて置換したＣ１−２０アルキル、必要に応じて置換したＣ１−６アルキル−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）アリール、必要に応じて置換した３員〜７員ヘテロ脂環式Ｃ０−６アルキル、必要に応じて置換した６員〜１４員アリールＣ０−３アルキル、必要に応じて置換したアリール−ヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアリール−アリール、必要に応じて置換したヘテロアリール−ヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロシクリル−ヘテロアリール、必要に応じて置換したアリール−アリール、必要に応じて置換したアリール−ヘテロシクリル、必要に応じて置換したアリールオキシＣ０−３アルキルヘテロシクリル、必要に応じて置換したアリールオキシＣ０−３アルキルヘテロアリール、必要に応じて置換したアリールオキシＣ０−３アルキルアリール、必要に応じて置換したヘテロアリール−Ｎ（Ｒ）−Ｃ０−３アルキル−ヘテロアリール、必要に応じて置換した５員〜１５員ヘテロアリールＣ０−３アルキル、フェニルエチル、ベンジル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾイル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、ベンゾキサリル、インドリルメチル、フェニル、必要に応じて置換したビフェニル、ピリジル、インドリル、ジヒドロインドリル、フラニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、クロメニル、ピロリジニル、ピラニル、イミダゾイル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピラン−４−オン−イル、フタラジニル、イミダゾピリジニル、ピペラジニル、ピラゾリニル、ナフチリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、イソキノリニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ピロリル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソインドリル、ベンゾテトラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、プリニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ジヒドロピラノイル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラノイルおよびインダゾリルから選択される；
各Ｒ３は、別個に、−Ｈ、必要に応じて置換したＣ１−６アルキル、必要に応じて置換した−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、必要に応じて置換したアリールＣ０−６アルキル、必要に応じて置換したヘテロアリールＣ０−６アルキルおよび必要に応じて置換したヘテロシクリルＣ０−６アルキルから選択される；必要に応じて、Ｒ３の２個は、それらが結合する窒素と一緒になって結合して、１個〜３個のヘテロ原子を含有する必要に応じて置換したヘテロシクリルを形成する；
Ｌ１およびＬ２は、それぞれ別個に、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｏ−および−Ｓ（Ｏ）０−２−から選択される；あるいはＬ１−Ｍ−Ｌ２およびＢにより形成される部分は、
【化２０】
2008531596.tif 000225
である；
各Ｒ４は、別個に、−Ｈおよび必要に応じて置換したＣ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、必要に応じて置換した−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、必要に応じて置換したアリールＣ１−６アルキルから選択されるが、但し、Ｌ２のＲ４がＢの二重結合構造の一部であり、そしてＲ２が、存在しない場合、Ｂは、
【化２１】
2008531596.tif 000226
ではない；
各Ｒ５は、別個に、−Ｈ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、必要に応じて置換したＣ１−６アルキル、必要に応じて置換したＣ２−６アルケニル、および必要に応じて置換したＣ２−６アルキニルから選択される；
Ｍは、必要に応じて置換したＣ２−３アルキレン、Ｃ２−４アルケニレン、またはＣ２−４アルキニレンから選択される；そして
各Ｒ９は、別個に、−Ｈ、必要に応じて置換したＣ１−６アルキル、必要に応じて置換したアリールＣ０−６アルキルおよび必要に応じて置換したヘテロシクリルＣ０−６アルキルから選択される；そして必要に応じて、Ｒ９の２個は、それらが結合する窒素と一緒になって結合して、１個〜３個のヘテロ原子を含有する必要に応じて置換したヘテロシクリルを形成する、
化合物。
【請求項３９】
以下の化合物のいずれか１つから選択される、請求項１に記載の化合物：
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−４−メチルニコチンアミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−５−ニトロピコリンアミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピルアミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチルカルバミン酸（Ｓ）−第三級ブチル；
６−アセトアミド−Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）ピコリンアミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−１−（３，５−ジクロロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
２−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチルカルバミン酸（Ｓ）−第三級ブチル；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−３−ベンゾイルピコリンアミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−６−メチルピコリンアミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−４−メトキシベンズアミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−１−（ビフェニルカルボニル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
１−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチルアミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸（Ｓ）−第三級ブチル；
２−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチルカルバミン酸（Ｒ）−第三級ブチル；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−２，４−ジクロロベンズアミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−１−（３，５−ジクロロベンゾイル）ピペリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）ピコリンアミド；
３−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチル；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−６−ブロモピコリンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル）−４−メトキシベンズアミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−４−クロロピコリンアミド；
１−（３−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルカルバミン酸第三級ブチル；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−３−クロロベンズアミド；
Ｎ２−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−Ｎ５−メチルピリジン−２，５−ジカルボキサミド；
４−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチル；
６−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチルカルバモイル）ピリジン−２−イルカルバミン酸第三級ブチル；
６−アミノ−Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）ピコリンアミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−２，６−ジクロロベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル）シクロペンタンカルボキサミド；
１−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチルアミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバミン酸（Ｓ）−第三級ブチル；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）ピコリンアミド；
１−アセチル−Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−１−ピコリノイルピペリジン−３−カルボキサミド；
２−（３−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−１−フェニルエチルカルバミン酸第三級ブチル；
（Ｓ）−２−アセトアミド−Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−２−フェニルアセトアミド；
Ｎ−（２−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチルアミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−１−ピコリノイルピペリジン−２−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）ピコリンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル）ピバルアミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピコリンアミド；
１−アセチル−Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−１−ピコリノイルピロリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）ニコチンアミド；
２−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチル；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−５−モルホリノピコリンアミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−３，４−ジメトキシベンズアミド；
１−アセチル−Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）ピペリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−３−クロロ−２−メチルベンズアミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−２−フェノキシプロパンアミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−２−（４−クロロフェニル）アセトアミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル−４−クロロベンズアミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−２−シクロプロピルアセトアミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）イソブチルアミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−２−フェニルアセトアミド；
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−３−メチルブタンアミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−３−メチルピコリンアミド；
６−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチルカルバモイル）ニコチン酸メチル；
６−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチルカルバモイル）ニコチン酸；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）キノリン−２−カルボキサミド；
６−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチルカルバモイル）ピコリン酸メチル；
６−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチルカルバモイル）ピコリン酸；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）フラン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−２−フェニル−２−（フェニルスルホンアミド）アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル）ピコリンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル）ブチルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル）フラン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−２−メトキシニコチンアミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
２−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチルカルバモイル）インドリン−１−カルボン酸第三級ブチル；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
１−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルカルバミン酸（Ｓ）−第三級ブチル；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）キノリン−８−カルボキサミド；
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−２−フェニルアセトアミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）イソキノリン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−４，５−ジクロロイソチアゾール−３−カルボキサミド；
１−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルカルバミン酸（Ｒ）−ベンジル；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｓ）−２−アセトアミド−Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−３−フェニルプロパンアミド；
１−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルカルバミン酸（Ｓ）−ベンジル；
２−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチルカルバミン酸（Ｓ）−ベンジル；
Ｎ−（２−（６−ニトロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）ピコリンアミド；
Ｎ−（２−（６−アミノベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）ピコリンアミド；
Ｎ−（２−（６−アセトアミドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）ピコリンアミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−４−メチル−５−フェニルイソキサゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−６，６−ジメチル−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−３，５−ジクロロベンズアミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−４−クロロベンズアミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−２−フェニルアセトアミド；
２−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸第三級ブチル；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−１−（３，５−ジクロロベンゾイル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−１−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルスルホニル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
４−［Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−アミノスルホニル］アニソール；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−３，５−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
４−アセトアミド−Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）ベンズアミド；
４−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチルカルバモイル）ベンゼン−１−スルホニルフルオライド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−３，４−ジクロロベンズアミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−２−クロロ−５−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−４−ブチルベンズアミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−４−ブトキシベンズアミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−２，４，６−トリメチルベンズアミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−３−（モルホリノメチル）ベンズアミド；
（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−アミノカルボニル−（４−モルホリンスルホノ）ベンゼン；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−３−（（３−（ジメチルアミノ）シクロペンチル）メチル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−４−クロロ−３−ニトロベンズアミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−３−ヨードベンズアミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）アミノカルボニル−（３−フェニル）ベンゼン；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−３−（（４−ベンジルピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）アミノカルボニル−［３−（２−メトキシフェニル）］ベンゼン；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−３−（（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−３−（（ジメチルアミノ）メチル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−３−（（ベンジルアミノ）メチル）ベンズアミド；
３−（（４−（（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）ベンズアミド；
３−（（３−アセトアミドピロリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）ベンズアミド；
４−第三級ブチル−Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）アミノカルボニル−［３−（２，４−メトキシフェニル）］ベンゼン；
３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）アミノカルボニル−［４−（ベンジルスルホンアミド）］ベンゼン；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−３−（（メチルアミノ）メチル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−４−エチルベンズアミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−４−（ペンチルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−４−ペンチルベンズアミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−４−イソプロピルベンズアミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−４−シクロヘキシルベンズアミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−４−プロポキシベンズアミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）アミノカルボニル−［−４−（２−メトキシフェニル）］ベンゼン；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）アミノカルボニル−［−４−（ｎ−ブチルスルホンアミド）］ベンゼン；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）アミノカルボニル−［−４−（イソプロピルスルホンアミド）］ベンゼン；
１−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）尿素；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−４−（ヒドロキシメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）アミノカルボニル−［−４−（スルホンアミド）］ベンゼン；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−４−（メチルスルホニル）−２−クロロベンズアミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）アミノカルボニル−［−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
酢酸４−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチルカルバモイル）フェニル；
４−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）アミノカルボニル−［−２−（４−メチルベンゾイル）ベンゼン；
４−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）アミノカルボニル−（−２−ベンゾイル）ベンゼン；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−２，５−ジメチルベンズアミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−４−（３−メチル−５−オキソピラジリジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−２，４，５−トリフルオロベンズアミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−４−ブロモ−２−メチルベンズアミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−２−クロロ−４−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキサミド；
４−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）アミノカルボニル−（−４−ベンゾイル）ベンゼン；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−３−（メチルスルホニル）ベンズアミド；
４−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）アミノカルボニル−［−２−（４−トリフルオロメチル）フェニル］ベンゼン；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−５−ブロモ−２−クロロベンズアミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−３−ブロモ−４−フルオロベンズアミド；
４−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチルカルバモイル）安息香酸メチル；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−カルボキサミド；
４−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチルカルバモイル）安息香酸；
３−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチルカルバモイル）安息香酸；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン；
Ｎ−（２−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−アミン；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）アミノスルホニル−３，５−ジクロロベンゼン；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）アミノスルホニル−２，４−ジクロロ−５−メチルベンゼン；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）アミノスルホニル−２，４−ジクロロ−５−メチルベンゼン；
１−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）尿素；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−１−（２−アミノ−２−フェニルアセチル）−Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
６−アセトアミド−Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（２−アミノ−２−フェニルアセチル）−Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−１−（２−アミノ−２−ベンジルアセチル）−Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（２−アミノ−２−ベンジルアセチル）−Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
１−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）チオ尿素；
６−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチルアミノ）ピリジン−３−カルボン酸メチル；
１−（メトキシカルボニル）−２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチルカルバミン酸第三級ブチル；
２−アミノ−３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロパン酸メチル；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−４−ブチルベンズアミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−２，４−ジクロロベンズアミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−３，４−ジメトキシベンズアミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）−（１−メトキシカルボニル）−エチル）アミノカルボニル−（−４−ブチル）ベンゼン；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）アミノスルホニル−４−イソプロピルベンゼン；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）アミノスルホニル−４−ｎ−ブチルベンゼン；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）アミノスルホニル−４−ｎ−ペンチルベンゼン；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）アミノスルホニル−４−ｎ−プロピルベンゼン；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）アミノスルホニル−２，４−ジフルオロベンゼン；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）アミノスルホニル−４−ｎ−ブチルベンゼン；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）アミノスルホニル−４−ｎ−ブチルベンゼン；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）アミノスルホニル−２−トリフルオロメチルベンゼン；
（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−［２−ベンゾイル−３−（ピリミジン−２−イル）］グアニジン；
（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−３−（ピリミジン−２−イル）グアニジン；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−３−メトキシベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−４−ブロモ−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−４−（４−クロロフェノキシ）ベンゼンスルホンアミド；
６−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピルアミノ）ピリジン−３−カルボニトリル；
２−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボン酸メチル；
Ｎ−（３−（５−クロロピリジン−２−イルアミノ）プロピル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−アミン；
Ｎ−（３−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）プロピル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−アミン；
Ｎ−（３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）プロピル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−アミン；
２−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピルアミノ）ピリジン−４−カルボニトリル；
Ｎ１−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−Ｎ３−（６−クロロピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ１−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−Ｎ３−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−３−（２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロポキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−３−（２−ヒドロキシ−３−（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−４−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−４−（ピリジン−４−イルメトキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−４−（３−メトキシベンジルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−４−（３，４−ジメトキシベンジルオキシ）ベンズアミド；
２−（４−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピルカルバモイル）フェノキシ）酢酸；
２−（４−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピルカルバモイル）フェノキシ）酢酸第三級ブチル；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ１−（イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピラジン−３−イル）−Ｎ３−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド；
２−（Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）スルファモイル）安息香酸メチル；
５−（Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）スルファモイル）フラン−２−カルボン酸メチル；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（５−（Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）スルファモイル）−４−メチルチアゾール−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）キノリン−８−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−２，３，４−トリフルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−２−ブロモ−４，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−ベンジル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）−２−モルホリノアセトアミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−２−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）アセトアミド；
４−（（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ１−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−Ｎ３−（４−（モルホリノスルホニル）ベンジル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ１−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−Ｎ３−（４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−２，５−ジメトキシベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−４−ブロモ−２−クロロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−３，４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−４−ブロモ−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−４−ブロモ−２，６−ジクロロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−３−ブロモベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−４−クロロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ１−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−Ｎ２−（ピリジン−２−イルメチル）エタン−１，２−ジアミン；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−４−プロピルベンズアミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−４−ヘキシルベンズアミド；
Ｎ１−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−Ｎ３−（３−メトキシピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ１−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−Ｎ３−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
２−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピルアミノ）ニコチノニトリル；
Ｎ１−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−Ｎ３−（３−メチルピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−５−ブチルピコリンアミド；
３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）−２−（４−ブチルベンズアミド）プロパン酸；
Ｎ１−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−Ｎ３−（６−メチルピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ１−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−Ｎ３−（５−メトキシピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ１−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−Ｎ３−（６−メトキシピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
６−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸メチル；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−３−ブトキシ−４−メトキシベンズアミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンズアミド；
Ｎ１−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−Ｎ３−（４−ブロモベンジル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ１−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−Ｎ３−（４−ブチルベンジル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−４−ブロモベンズアミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−４−（プロピルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ１−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−Ｎ３−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ１−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−Ｎ３−（（３’，４’−ジメトキシビフェニル−４−イル）メチル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−（４−ブチルベンジル）ピコリンアミド；
Ｎ１−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−Ｎ３−（（５’−クロロ−２’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ１−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−Ｎ３−（４−ブチルフェニル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
４−（（ピリジン−２−イル）メチルアミノ）−Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−４−（イソプロピルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ１−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−Ｎ３−（３−ブロモベンジル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ１−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−Ｎ３−（（４’−メトキシビフェニル−３−イル）メチル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ１−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−Ｎ３−（（４’，５’−ジメトキシビフェニル−３−イル）メチル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ１−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−Ｎ３−（（３’−クロロ−６’−メトキシビフェニル−３−イル）メチル）プロパン−１，３−ジアミン；
２−（（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピルアミノ）メチル）−４−ブロモフェノール；
５−（（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピルアミノ）メチル）−２−メトキシフェノール；
Ｎ−（２−（５−クロロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−３−ブトキシ−４−メトキシベンズアミド；
Ｎ１−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−Ｎ３−（１−ベンジルピペリジン−３−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
４−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチル；
Ｎ１−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−Ｎ３−（ピリジン−３−イルメチル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ１−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−Ｎ３−（ピリジン−２−イルメチル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（２−（５−（プロピルアミノ）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−３−ブトキシ−４−メトキシベンズアミド；
５−（（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）メチル）−３−（４−ヨードフェニル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
Ｎ１−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−Ｎ３−（（４’−メトキシビフェニル−２−イル）メチル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ１−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−Ｎ３−（（３’，４’−ジメトキシビフェニル−２−イル）メチル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）モルホリン−４−カルボキサミド；
１−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−１−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）−３，３−ジメチル尿素；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド；
５−（Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル；
２−（２−（（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）アミノ）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボン酸第三級ブチル；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−２−シアノ−Ｎ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）−２−（ピロリジン−２−イル）アセトアミド；
４−ブチル−Ｎ−｛３−［（１−オキシド−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）アミノ］プロピル｝ベンズアミド；
４−ブチル−Ｎ−｛３−［（１，１−ジオキシド−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）アミノ］プロピル｝ベンズアミド；
Ｎ−［（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル］−Ｎ’−（１−オキシド−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（１，１−ジオキシド−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−Ｎ’−［（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル］プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−４−ヨードベンゼンスルホンアミド；
Ｎ１−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−Ｎ３−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ１−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−Ｎ３−（２−（ベンジルオキシ）−４，５−ジメトキシベンジル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ１−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−Ｎ３−（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ１−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−Ｎ３−（（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ１−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−Ｎ３−（（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−４’−メトキシビフェニル−４−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−３’，４’−ジメトキシビフェニル−４−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−スルホンアミド；
４’−（Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）スルファモイル）ビフェニル−４−カルボン酸メチル；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−スルホンアミド；
Ｎ１−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−Ｎ３−（（４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イル）メチル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ１−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−Ｎ３−（ベンゾフラン−２−イルメチル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ１−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−Ｎ３−（４−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）−２−（メチルスルホニル）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（１，１−ジオキシド−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−［（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル］−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）ピコリンアミド；
Ｎ１−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−Ｎ３−（３−メトキシベンジル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル（メチル）アミノ）プロピル）−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル（メチル）アミノ）プロピル）−Ｎ−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
１−（４−（（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピルアミノ）メチル）フェニル）ピロリジン−２−オン；
Ｎ１−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−Ｎ３−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ１，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル）−４−クロロベンズアミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−２，４−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−２，５−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−３，４−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−４’−メトキシビフェニル−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−３’，４’−ジメトキシビフェニル−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−５’−クロロ−２’−メトキシビフェニル−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−２’−イソプロポキシ−５’−メチルビフェニル−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−２’，３’−ジメトキシビフェニル−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−２’−メトキシ−５’−メチルビフェニル−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−４’−メトキシ−２’−メチルビフェニル−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−５’−フルオロ−２’−プロポキシビフェニル−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−４’−フルオロ−６’−メトキシビフェニル−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−５’，６’−ジメトキシビフェニル−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−３’，４’−ジメトキシビフェニル−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−４’−メトキシビフェニル−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−３’，４’−ジメチルビフェニル−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−３−（ナフタレン−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−３−（キノリン−８−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−３−（キノリン−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−６’−イソプロポキシビフェニル−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−２’−イソプロポキシビフェニル−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−４’−メトキシビフェニル−３−カルボキサミド；
１−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−３−（４−ブチルフェニル）尿素；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−３−（６−クロロピリジン−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−３’−エトキシ−６’−メチルビフェニル−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−３’，６’−ジメトキシビフェニル−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−４’−フルオロ−６’−プロポキシビフェニル−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−６’−メトキシビフェニル−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−２’−ヒドロキシビフェニル−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−３−ヨードベンズアミド；
１−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−３−（４−ヨードフェニル）尿素；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）ベンズアミド；
１−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−３−（２’−イソプロポキシビフェニル−４−イル）尿素；
４−（３−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピルカルバモイル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸第三級ブチル；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−３，５−ジエトキシベンズアミド；
１−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−３−（２’−イソプロポキシ−５’−メチルビフェニル−４−イル）尿素；
１−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−３−（４’−フルオロ−２’−メトキシビフェニル−４−イル）尿素；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンズアミド；
１−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−３−（２’−メトキシビフェニル−４−イル）尿素；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−３−ブロモ−４−ヒドロキシベンズアミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−３−ブロモ−４−（２−モルホリノエトキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（４−（Ｎ−第三級ブチルスルファモイル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−４’−メトキシビフェニル−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（６−（Ｎ−第三級ブチルスルファモイル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−４’−メトキシビフェニル−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（７−（第三級ブチルスルホニル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−４’−メトキシビフェニル−４−カルボキサミド；
４’−メトキシ−Ｎ−（３−（４−スルファモイルベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）ビフェニル−４−カルボキサミド；
４’−メトキシ−Ｎ−（３−（６−スルファモイルベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）ビフェニル−４−カルボキサミド；
４−ブトキシ−Ｎ−（３−（５−フェニルベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）ベンズアミド；
Ｎ１−（５−ブロモベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−Ｎ３−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）プロパン−１，３−ジアミン；
４’−メトキシ−Ｎ−（３−（５−フェニルベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）ビフェニル−４−カルボキサミド；
４’−メトキシ−Ｎ−（３−（５−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）ビフェニル−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−４’−メトキシビフェニル−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−４’−メトキシビフェニル−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（５−（４−イソプロポキシフェニル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−４’−メトキシビフェニル−４−カルボキサミド；
Ｎ１−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ３−（５−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ１−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−Ｎ３−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−３−ホルミルベンズアミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−４−ホルミルベンズアミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−３−（ヒドロキシメチル）ベンズアミド；
Ｎ１，Ｎ２−ジ（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジアミン；
Ｎ１−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−Ｎ４−プロピルテレフタルアミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−６−ブロモピコリンアミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−６−フルオロピコリンアミド；
４−ブチル−Ｎ−（２−（５−クロロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）ベンズアミド；
Ｎ１−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−Ｎ４−ブチルテレフタルアミド；
Ｎ−（２−（５−クロロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−４−（ペンチルオキシ）ベンズアミド；
３−（２−（５−クロロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチル；
２−（２−（５−クロロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチルカルバミン酸（Ｓ）−第三級ブチル；
Ｎ１−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−Ｎ４−イソプロピルテレフタルアミド；
Ｎ１−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−Ｎ４−シクロプロピルテレフタルアミド；
Ｎ１−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−Ｎ３−プロピルイソフタルアミド；
Ｎ１−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−Ｎ３−ブチルイソフタルアミド；
Ｎ１−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−Ｎ３−イソプロピルイソフタルアミド；
Ｎ１−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−Ｎ３−シクロプロピルイソフタルアミド；
Ｎ−（２−（５−クロロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−６−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ１，Ｎ３−ジ（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−７−メトキシベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−５−クロロベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−５−メトキシベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−６−（２，４−ジメトキシフェニル）ピコリンアミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−６−ニトロベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピコリンアミド；
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−４−（３−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾール−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−６−（２−（ピリジン−２−イル）エチルアミノ）ピコリンアミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−６−ブロモニコチンアミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−５−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
６−アミノ−Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−６−（３−（ジメチルアミノ）プロピルアミノ）ピコリンアミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−６−（ブチルアミノ）ピコリンアミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−６−ヒドロキシニコチンアミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−５−クロロ−６−ヒドロキシニコチンアミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−５−ペンタンアミドベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−５−ブチルアミドベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−５−（３−プロピルウレイド）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−５−ペンタンアミドベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−５−ブチルアミドベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−５−（３−プロピルウレイド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（７−クロロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−４’−メトキシビフェニル−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−５−（４−クロロフェニル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−５−（４−メトキシフェニル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−５−（２−ニトロフェニル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−５−（３−ニトロフェニル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−５−（４−ニトロフェニル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）フラン−２−カルボキサミド；
４’−メトキシ−Ｎ−（３−（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）ビフェニル−４−カルボキサミド；
Ｎ１−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ３−（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ１−（５−メトキシベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−Ｎ３−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）プロパン−１，３−ジアミン；
４’−メトキシ−Ｎ−（３−（５−メトキシベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）ビフェニル−４−カルボサミド；
Ｎ１−（７−クロロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−Ｎ３−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ１−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ３−（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ１−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−Ｎ３−（（５−（２−クロロフェニル）フラン−２−イル）メチル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ１−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−Ｎ３−（（５−（４−クロロフェニル）フラン−２−イル）メチル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ１−（２，２’−ビチオフェン−５−イルメチル）−Ｎ３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ１−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−Ｎ３−（（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）フラン−２−イル）メチル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（３−（４−クロロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−４’−メトキシビフェニル−４−カルボキサミド；
Ｎ１−（４−クロロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−Ｎ３−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−５−ブロモチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−５−フェニルチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−５−（３−クロロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−５−（３−シアノフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ１−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−Ｎ３−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ３−メチルプロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ１−（５−クロロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−Ｎ３−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−５−（ピリジン−３−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−５−ニトロチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−４−ブロモチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（７−フルオロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−４’−メトキシビフェニル−４−カルボキサミド；
Ｎ１−（７−フルオロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−Ｎ３−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）プロパン−１，３−ジアミン；
５−アミノ−Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ１−（５，６−ジメトキシベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−Ｎ３−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（３−（５，６−ジメトキシベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−４’−メトキシビフェニル−４−カルボキサミド；
４’−メトキシ−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）ビフェニル−４−カルボキサミド；
Ｎ１−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）−Ｎ３−（４−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ１−（４−メトキシベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−Ｎ３−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−２−（４−ブロモフェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−２−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−２−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）アセトアミド；
３−（３−アミノプロピルアミノ）−Ｎ−第三級ブチルベンゾ［ｄ］イソチアゾール−４−スルホンアミド；
３−（３−アミノプロピルアミノ）−Ｎ−第三級ブチルベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−スルホンアミド；
３−（３−アミノプロピルアミノ）−Ｎ−第三級ブチルベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（４−（Ｎ−第三級ブチルスルファモイル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−４−ヨードベンズアミド；
Ｎ−（３−（７−（Ｎ−第三級ブチルスルファモイル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−４−ヨードベンズアミド；
Ｎ−（３−（６−（Ｎ−第三級ブチルスルファモイル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−４−ヨードベンズアミド；
Ｎ−（３−（５−ブロモベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−４’−メトキシビフェニル−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）−５−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２−オキソ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル）ペンタンアミド；
４’−メトキシ−Ｎ−（３−（５−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）スルファモイル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）ビフェニル−４−カルボキサミド；
４’−メトキシ−Ｎ−（３−（５−（Ｎ−メチルスルファモイル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）ビフェニル−４−カルボキサミド；
５−ブロモ−Ｎ−（３−（５−（Ｎ−フェニルスルファモイル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）チオフェン−２−カルボキサミド；
４−ヨード−Ｎ−（３−（５−（Ｎ−フェニルスルファモイル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）ベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−（３−（５−（Ｎ−フェニルスルファモイル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）チオフェン−２−カルボキサミド；
４’−メトキシ−Ｎ−（３−（５−（Ｎ−フェニルスルファモイル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）ビフェニル−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イルアミノ）プロピル）−２−メトキシベンズアミド；
Ｎ−（３−（イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イルアミノ）プロピル）−４−メトキシベンズアミド；
Ｎ−（３−（イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イルアミノ）プロピル）−３，５−ジメトキシベンズアミド；
Ｎ−（３−（イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イルアミノ）プロピル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イルアミノ）プロピル）−３−メトキシベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（３−（イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イルアミノ）プロピル）−６−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イルアミノ）プロピル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（３−（イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イルアミノ）プロピル）ニコチンアミド；
６−クロロ−Ｎ−（３−（イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イルアミノ）プロピル）ニコチンアミド；
４−ヘキシル−Ｎ−（３−（イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イルアミノ）プロピル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イルアミノ）プロピル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミド；
３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イルアミノ）プロピル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イルアミノ）プロピル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イルアミノ）プロピル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イルアミノ）プロピル）−４−（メチルスルホニル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イルアミノ）プロピル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−ヨード−Ｎ−（３−（イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イルアミノ）プロピル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イルアミノ）プロピル）−３−（ナフタレン−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イルアミノ）プロピル）−３’，４’−ジメチルビフェニル−３−カルボキサミド；
２，６−ジクロロ−Ｎ−（３−（イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イルアミノ）プロピル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イルアミノ）プロピル）−６−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド；
４−ヘキシル−Ｎ−（３−（イソチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルアミノ）プロピル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（イソチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルアミノ）プロピル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−ヨード−Ｎ−（３−（イソチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルアミノ）プロピル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（４−メチルベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ１−（イソチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ３−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（３−（イソチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド；
５−（Ｎ−（３−（イソチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル；
２−シアノ−Ｎ−（３−（イソチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）アセトアミド；
Ｎ１−（イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ３−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（３−（イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド；
５−（Ｎ−（３−（イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル；
２−シアノ−Ｎ−（３−（イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）アセトアミド；または
それらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項４０】
請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に受容可能な担体とを含有する、医薬組成物。
【請求項４１】
請求項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物または医薬組成物の代謝産物。
【請求項４２】
Ｃ型肝炎（「ＨＣ」）ビリオンの複製または増殖を阻害する方法であって、ＨＣＶ複製複合体を、該ＨＣビリオンの複製を阻害するのに有効な量の、表１の化合物を含む請求項１に記載の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
【請求項４３】
インビトロで実行される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
インビボで実行される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
ＨＣＶ感染を治療または予防する方法であって、被験体に、ＨＣＶ感染を治療または予防するのに有効な量の、表１の化合物を含む請求項１に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４６】
前記被験体が、ヒトである、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記化合物が、０．１ｍｇ／ｋｇ〜２００ｍｇ／ｋｇの量で、投与される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記化合物が、約１０ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの量で、投与される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
前記化合物が、経口投与される、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
前記化合物が、注射により投与される、請求項４７に記載の方法。
【請求項５１】
ＨＣＶ感染に罹患している被験体において、治療的に実行される、請求項４７に記載の方法。
【請求項５２】
ＨＣＶ感染を発症するリスクがある被験体において、予防的に実行される、請求項４７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、米国仮出願第６０／６５６，２９８号（これは、２００５年１月２５日に出願された）および米国仮出願第６０／７５６，２８９号（これは、２００６年１月５日に出願された）から優先権を主張している。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染を治療また予防するのに有用なベンゾイソチアゾールおよびそれらの組成物に関する。特に、本発明は、動物（特に、ヒト）におけるＨＣＶ感染を治療および／または予防することに向けた治療アプローチとして、ＨＣＶの複製および／または増殖を阻害する３−置換ベンゾイソチアゾール、それらの組成物、ならびにこのような化合物および組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
Ｃ型肝炎（ＨＣＶ）感染は、世界的な規模での人類の健康問題であり、毎年、米国だけでも、約１５０，０００人の新たな症列が報告されている。ＨＣＶは、一本鎖ＲＮＡウイルスであり、これは、非Ａ、非Ｂ輸血後および移植後肝炎の殆どの症例で確認された病因物質であり、そして急性散発性肝炎の一般的な原因である（Ｃｈｏｏら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４４：３５９，１９８９；Ｋｕｏら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４４：３６２，１９８９；ａｎｄ  Ａｌｔｅｒら、ｉｎ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ  ｉｎ  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，ｐ．８３，１９８９）。ＨＣＶに感染した患者の５０％を超える患者が慢性的に感染しており、その２０％が２０年以内に肝硬変を発症すると推定されている（Ｄａｖｉｓら、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１：１５０１，１９８９；Ａｌｔｅｒら、ｉｎ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ  ｉｎ  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，ｐ．８３，１９８９；Ａｌｔｅｒら、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２７：１８９９，１９９２；およびＤｉｅｎｓｔａｇ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ８５：４３０，１９８３）。さらに、ＨＣＶ感染の治療に利用できる唯一の治療法は、インターフェロン−α（ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａ、ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ；ＲＯＦＥＲＯＮ−Ａ（登録商標）、Ｒｏｃｈｅ）である。しかしながら、殆どの患者は、これらの薬剤に応答せず、また、応答した患者のうちでも、治療を停止して６〜１２ヶ月以内に再発する率が高い（非特許文献１）。リバビリンは、多くのＲＮＡおよびＤＮＡウイルスに対して広範囲の活性があるグアノシン類似物であるが、臨床試験において、インターフェロン−αまたはα−インターフェロン（α−ＩＦＮ）と併用したとき、慢性的なＨＣＶ感染に対して有効であることが明らかとなっており（例えば、非特許文献２；非特許文献３を参照）、この併用療法は、最近、認可された（ＲＥＢＥＴＲＯＮ，Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）。しかしながら、その応答率は、依然として、５０％よりずっと低い。従って、ＨＣＶ感染を治療し予防する別の化合物が必要とされている。
【非特許文献１】Ｌｉａｎｇら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｖｉｒｏｌ．４０：６９，１９９３
【非特許文献２】Ｐｏｙｎａｒｄら、Ｌａｎｃｅｔ  ３５２：１４２６−１４３２，１９９８
【非特許文献３】Ｒｅｉｃｈａｒｄら、Ｌａｎｃｅｔ  ３５１：８３−８７，１９９８
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（発明の要旨）
１局面では、本発明は、本発明の化合物を含有する組成物を提供する。これらの組成物は、一般に、本発明のベンゾイソチアゾール、あるいはそれらの塩、水和物、溶媒和物、Ｓ−オキシドまたはＮ−オキシドと、適切な賦形剤、担体または希釈剤とを含有する。この組成物は、獣医学的使用またはヒトにおける使用のために処方され得る。
【０００５】
本発明の化合物は、ＨＣＶの複製および／または増殖の強力な阻害剤である。従って、さらに他の局面では、本発明は、ＨＣＶの複製および／または増殖を阻害する方法を提供し、該方法は、Ｃ型肝炎ビリオンを、ＨＣＶの複製および／または増殖を阻害するのに有効な量の本発明の化合物または組成物と接触させる工程を包含する。これらの方法は、インビトロまたはインビボで実行され得、そしてＨＣＶ感染を治療および／または予防することに向けた治療アプローチとして使用され得る。
【０００６】
別の局面では、本発明は、ＨＣＶ感染を治療および／または予防する方法を提供する。これらの方法は、一般に、ＨＣＶ感染に罹っているかＨＣＶ感染を発症するリスクがある被験体に、ＨＣＶ感染を治療または予防するのに有効な量の本発明の化合物または組成物を投与する工程を包含する。この方法は、獣医学的状況での動物において、またはヒトにおいて、実行され得る。
【０００７】
別の局面では、本発明は、ＨＣＶ活性のモジュレーターをスクリーニングする方法を提供する。これらの方法は、本発明の組成物、ＨＣＶ、および少なくとも１種の候補薬剤を混ぜ合わせる工程およびＨＣＶ活性に対する該候補薬剤の効果を決定する工程を包含する。
【０００８】
さらに別の局面では、本発明はまた、医薬キットを提供し、この医薬キットは、本発明の医薬化合物および／または組成物（本明細書中で記述した１種またはそれ以上のＨＣＶモジュレーターを含めて）の成分の１種またはそれ以上で満たした１個またはそれ以上の容器を含む。このようなキットはまた、例えば、他の化合物および／または組成物（例えば、希釈剤、浸透向上剤、潤滑剤など）、これらの化合物および／または組成物を投与する装置、および政府機関（これは、医薬品または生物学商品の製造、使用または販売を規制する）により規定された形式の文書（これらの文書はまた、ヒトへの投与のための製造、使用または販売の機関による認可を反映し得る）を含むことができる。
【０００９】
さらに別の局面では、本発明はまた、本発明の化合物と、必要に応じて、薬学的に受容可能なアジュバントおよび賦形剤とを含有する診断剤を提供する。
【００１０】
本発明のこれらのおよび他の特徴および利点は、関連した図面を参照して、以下でさらに詳細に記述されている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
（好ましい実施態様の詳細な説明）
（定義）
本明細書中で使用する以下の用語および語句は、一般に、それらが使用される文脈がそれ以外の意味を指示しているか異なる何かを意味すると明白に定義されている場合を除いて、以下で述べる意味を有すると解釈される。
【００１２】
記号「−」は、単結合を意味し、「＝」は、二重結合を意味し、「≡」は、三重結合を意味する。記号
【００１３】
【化２２Ａ】
2008531596.tif 000002
は、その記号が結合する二重結合の末端におけるいずれかの位置を占めるような二重結合上の基を意味する；すなわち、二重結合の相対位置Ｅ−またはＺ−は、あいまいである。ある基がその親式から除去されて描写されているとき、
【００１４】
【化２２Ｂ】
2008531596.tif 000003
との記号は、その親構造式から基を分離するために理論的に開裂された結合の末端で使用される。
【００１５】
化学構造が描写または記述されているとき、特に明記しない限り、全ての炭素は、４つの原子価に適合するために、水素置換を有すると仮定される。例えば、以下の概略図の左側にある構造では、９個の水素を含む。これらの９個の水素は、右側の構造で描写されている。それゆえ、９個の水素原子は、オルト−メチル臭化ベンジルを暗示するか示されているかいずれかである。時には、構造内の特定の原子は、置換基として水素（明白に規定された水素）を有するように（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−）、そのままの式で記述される。前記描写技術が複雑な構造の描写を簡潔かつ簡単にするために一般的であることは、当業者により理解される。
【００１６】
【化２３】
2008531596.tif 000004
本願では、いくつかの構造は、一般的に（ｇｅｎｅｒｉｃａｌｌｙ）描写されており、そのまま（ｔｅｘｔｕａｌｌｙ）記述されている。例えば、以下のスキームでは、もし、左側の構造において、環Ａが「スピロシクリル」を記述するのに使用されており、もし、環Ａがシクロプロピルであるなら、環Ａには、多くて４個の水素が存在する（このとき、「Ｒ」もまた、−Ｈであり得る）。他の例では、以下のスキームの右側で描写されているように、もし環Ｂが「フェニレン」を記述するのに使用されているなら、環Ｂには、多くて４個の水素が存在し得る（描写された開裂した結合は、Ｃ−Ｈ結合ではないと仮定して）。
【００１７】
【化２４】
2008531596.tif 000005
もし、「Ｒ」基が、例えば、次式のように、環系において「浮いている」ように描写されているなら、
【００１８】
【化２５】
2008531596.tif 000006
特に明記しない限り、置換基「Ｒ」は、安定な構造が形成される限り、それらの環原子の１個から、描写された水素、暗示された水素または明白に規定された水素を置換すると仮定して、その環系の任意の原子上に存在し得る。
【００１９】
もし、「Ｒ」基が、例えば、次式のように、縮合環系において浮いているように描写されているなら、
【００２０】
【化２６】
2008531596.tif 000007
特に明記しない限り、置換基「Ｒ」は、安定な構造が形成される限り、それらの環原子の１個から、描写された（例えば、上式における−ＮＨ−）、暗示された（例えば、上式におけるように、水素は、示されていないが、存在していると理解される）、または明白に規定された水素（例えば、ここで、上式において、「Ｘ」は、＝ＣＨ−に等しい）を置換すると仮定して、その縮合環系の任意の原子上に存在し得る。描写した例では、「Ｒ」基は、この縮合環系の５員環または６員環のいずれかに存在し得る。上で描写した式では、例えば、ｙが２であるとき、２個の「Ｒ」は、再度、各々が環上の描写された水素、暗示され水素または明白に規定された水素を置換すると仮定して、その環系上の任意の２個の原子上に存在し得る。
【００２１】
例えば、次式にあるように、１個より多いこのような「浮いている」基が存在しているとき、
【００２２】
【化２７】
2008531596.tif 000008
（この場合、２個の基、すなわち、「Ｒ」と親構造への付着を示す結合とが存在している）；特に明記しない限り、これらの「浮いている」基は、再度、各々が環上の描写された水素、暗示された水素または明白に規定された水素を置換すると仮定して、環系の任意の原子上に存在し得る。
【００２３】
「Ｒ」基が、例えば、次式におけるように、飽和炭素を含有する環系に存在していると描写されるとき、
【００２４】
【化２８】
2008531596.tif 000009
（ここで、この例では、「ｙ」は、各々が環状にある現在描写された水素、暗示された水素または明白に規定された水素を置き換えると仮定して、１より大きくなり得る）、特に明記しない限り、得られた構造が安定である場合、２個の「Ｒ」は、同じ炭素上に存在し得る。簡単な例は、Ｒがメチル基であるときである；描写された環の炭素には、ジェミナル（ｇｅｍｉｎａｌ）ジメチルが存在し得る（「環状」炭素）。
【００２５】
別の例では、同じ炭素上の２個のＲは、その炭素を含めて、環を形成し得、それゆえ、例えば、次式におけるように、描写された環と共に、スピロ環（「スピロシクリル」基）構造を作る：
【００２６】
【化２９】
2008531596.tif 000010
ある化合物が、総称的な官能基の記述子を使用して記述されているとき、その種の任意の化合物は、このような種に関連したその前の言葉により限定されていない限り、このような記述に適合する。例えば、もし、ある化合物が「フェノール」と呼ばれているなら、その種の化合物上の他の置換に関連したその前の説明的な言葉が明示されていない限り、全てのフェノールが含まれる。
【００２７】
一般に、炭素含有基は、特定数の炭素を含有して記述される（例えば、Ｃ６アルキル」など）。環構造（全ての炭素含有環構造およびヘテロ原子含有環構造の両方）を記述する際に、特定の原子の番号付けが使用され得る。
【００２８】
「脂環式」とは、飽和炭素環系（例えば、シクロプロパンなど）を意味する。
【００２９】
「アルキル」とは、単独で、または他の置換基の一部として、親アルカン、アルケンまたはアルキンの単一炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導された飽和または不飽和で直鎖または環状（およびそれらの組み合わせ（包括的に））の一価炭化水素ラジカルを意味する。例えば、「Ｃ８アルキル」は、一般に、ｎ−オクチル、イソオクチル、シクロヘキシルエチルなどを意味する。特に明記しない限り、「アルキル」とは、Ｃ１〜Ｃ１２部分を意味する。低級アルキルとは、１個〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。低級アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられ、これはまた、「Ｃ１〜６アルキル」として、指定され得る。高級アルキルとは、６個より多い炭素原子を含有するアルキル基を意味する。代表的なアルキル基には、Ｃ２０以下のものがある。シクロアルキルとは、アルキルの部分集合であり、そして３個〜１３個の炭素原子を有する環状炭化水素基を含む。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。本願では、アルキルとは、アルカニル、アルケニルおよびアルキニル残基（およびそれらの組み合わせ）を意味する；それは、シクロヘキシルメチル、ビニル、アリル、イソプレニルなどを含むと解釈される。それゆえ、特定数の炭素を有するアルキル残基の名前を付けるとき、その数の炭素を有する全ての幾何異性体が含まれると解釈される；それゆえ、例えば、「ブチル」または「Ｃ４アルキル」のいずれかは、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、イソブテニルおよびブタ−２−インラジカルを含むことを意味する；そして、例えば、「プロピル」または「Ｃ３アルキル」は、それぞれ、ｎ−プロピル、プロペニルおよびイソプロピルを含む。典型的なアルキル基には、メチル；エチル（例えば、エタニル、エテニル、エチニル）；プロピル（例えば、プロパン−１−イル、プロパン−２−イル、シクロプロパン−１−イル、プロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル（アリル）、シクロプロパ−１−エン−１−イル；シクロプロパ−２−エン−１−イル、プロパ−１−イン−１−イル、プロパ−２−イン−１−イル等）；ブチル（例えば、ブタン−１−イル、ブタン−２−イル、２−メチル−プロパン−１−イル、２−メチル−プロパン−２−イル、シクロブタン−１−イル、ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロパ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブタ−１−エン−１−イル、シクロブタ−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−３−イル、ブタ−３−イン−１−イル等）；類似のペンチル異性体；ヘキシル異性体；ヘプチル異性体；オクチル異性体などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３０】
「アルキレン」とは、炭素原子および水素原子だけからなる直鎖または分枝鎖二価ラジカルを意味し、これは、不飽和を含まず、そして１個〜１０個の炭素原子を有する（例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなど）。アルキレンは、アルキルの部分集合であり、２個の結合点を有していて具体的には完全に飽和されていること以外は、アルキルと同じ残基を意味する。アルキレンの例には、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ジメチルプロピレン（−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−）およびシクロヘキシルプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（Ｃ６Ｈ１３））が挙げられる。
【００３１】
「アルケニレン」とは、炭素原子および水素原子だけからなる直鎖または分枝鎖不飽和二価ラジカルを意味し、これは、２個〜１０個の炭素原子を有する（例えば、エチリデン、プロピリデン、ｎ−ブチリデンなど）。アルケニレンは、アルキルの部分集合であり、２個の結合点および具体的には二重結合不飽和を有すること以外は、アルキルと同じ残基を意味する。存在している不飽和は、少なくとも１個の二重結合を含む。
【００３２】
「アルキニレン」とは、炭素原子および水素原子だけからなる直鎖または分枝鎖不飽和二価ラジカルを意味し、これは、２個〜１０個の炭素原子を有する（例えば、プロピリド−２−イニル、ｎ−ブチリド−１−イニルなど）。アルキニレンは、アルキルの部分集合であり、２個の結合点および具体的には三重結合を有すること以外は、アルキルと同じ残基を意味する。存在している不飽和は、少なくとも１個の三重結合を含む。
【００３３】
上記ラジカル「アルキレン」、「アルケニレン」および「アルキニレン」のいずれかは、必要に応じて置換されているとき、それ自体不飽和を含むアルキル置換を含有し得る。例えば、２−（２−フェニルエチニル−ブタ−３−エニル）−ナフタレン（ＩＵＰＡＣ名）は、該ラジカルの２位で、ビニル置換基と共に、ｎ−ブチリド−３−イニルラジカルを含有する。
【００３４】
「アルコキシ」または「アルコキシル」とは、−Ｏ−アルキル基（これは、例えば、酸素原子を介して親構造に結合した直鎖、分枝、環状構成、不飽和鎖、およびそれらの組み合わせの１個〜８個の炭素原子を含む）を意味する。例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。低級アルコキシとは、１個〜６個の炭素を含有する基を意味し、これはまた、「Ｃ１〜６アルコキシ」として指定され得る。
【００３５】
「置換アルコキシ」とは、−Ｏ−（置換アルキル）基を意味し、そのアルキル基上の置換基は、一般に、（アルコキシで定義されるように）、炭素以外のものを含む、１つの代表的な置換アルコキシ基には、「ポリアルコキシ」、すなわち、−Ｏ−必要に応じて置換したアルキレン−必要に応じて置換したアルコキシ（例えば、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）およびグリコールエーテル（例えば、ポリエチレングリコールおよび−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｘＣＨ３であって、ここで、ｘは、約２と約２０の間の整数、他の例では、約２と約１０の間の整数、さらに他の例では、約２と約５の間の整数である）がある。他の代表的な置換アルコキシ基には、ヒドロキシアルコキシ、すなわち、−ＯＣＨ２（ＣＨ２）ｙＯＨがあり、ここで、ｙは、例えば、約１と約１０の間の整数、他の例では、ｙは、約１と約４の間の整数である。
【００３６】
「アルコキシカルボニル」とは、単独で、または他の置換基の一部として、式−Ｃ（Ｏ）−アルコキシのラジカルを意味し、ここで、アルコキシは、本明細書中で記述したとおりである。
【００３７】
「アルキルチオ」とは、単独で、または他の置換基の一部として、式−Ｓ−アルキルのラジカルを意味し、ここで、アルキルは、本明細書中で定義したとおりである。代表的な例には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、第三級ブチルチオ、シクロプロピルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３８】
「アシル」とは、カルボニル官能基を介して親構造に結合した直鎖、分枝、環状構成、不飽和鎖、およびそれらの組み合わせの１個〜１０個の炭素原子を有する基を意味する。このアシル残基中の１個またはそれ以上の炭素は、親部分への結合点がカルボニルにとどまる限り、窒素、酸素またはイオウで置換され得る。例には、アセチル、ベンゾイル、プロピオニル、イソブチリル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。低級アシルとは、１個〜６個の炭素を含有する基を意味し、例えば、「Ｃ１〜６アシル」は、総称的に、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３だけでなく、それらの不飽和および幾何異性体を意味する。
【００３９】
「アミノ酸」とは、天然に存在しているアミノ酸または合成アミノ酸およびそれらの光学異性体を意味する。典型的には、「アミノ酸」とは、α−またはβ−アミノ酸を意味するが、それらに限定されない。典型的な天然に存在しているアミノ酸または合成α−アミノ酸には、グリシン、アラニン、セリン、ホモセリン、スレオニン、バリン、ノルバリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、オミチン（ｏｍｉｔｈｉｎｅ）、ヒスチジン、アルギニン、システイン、ホモシステイン、メチオニン、フェニルアラニン、ホモフェニルアラニン、フェニルグリシン、オルトチロシン、メタチロシン、パラチロシン、トリプトファン、グルタミン、アスパラギン、プロリンおよびヒドロキシプロリンがある。「α−アミノ酸の側鎖」とは、上で定義したα−アミノ酸の炭素上に存在しているラジカル（例えば、水素（グリシンについて）、メチル（アラニンについて）、ベンジル（フェニルアラニンについて）など）を意味する。
【００４０】
「アミノ」とは、−ＮＨ２基を意味する。「置換アミノ」とは、−Ｎ（Ｈ）Ｒまたは−Ｎ（Ｒ）Ｒ基を意味し、ここで、各Ｒは、別個に、以下からなる群から選択される：必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルコキシ、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロシクリル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、スルファニル、スルフィニルおよびスルホニル（例えば、ジエチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、フラニル−オキシ−スルホンアミノ）。
【００４１】
「環状」とは、単一の環系（芳香族かそうでないかいずれか）を意味する。
【００４２】
「アリール」とは、６員〜１４員環状炭素（例えば、ベンゼン、ナフタレン、インダン、テトラリン、フルオレンなど、一価ラジカル）を意味する。一価ラジカルとしては、前記環の例には、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラニリルおよびフルオレニルがある。
【００４３】
「ビアリール」とは、本発明の目的のために、互いに直接結合された２個のアリール、２個のヘテロアリール、またはアリールとヘテロアリールとの組み合わせ（例えば、ビフェニル、フェニルナフチル、フェニルピリジンなど）を意味する。
【００４４】
「アリーレン」とは、一般的に、少なくとも２個の基をそこに結合した任意のアリールを意味する。さらに特定の例としては、「フェニレン」は、二価フェニル環ラジカルを意味する。フェニレンには、それゆえ、２個より多い基が結合し得るが、最低で２個の非水素基がそこに結合していることにより、定義される。
【００４５】
「アリールアルキル」とは、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンラジカルの１つを介してアリール部分が親構造に結合した残基を意味する。例には、ベンジル、フェネチル、フェニルビニル、フェニルアリルなどが挙げられる。アリールアルキル基のアリールと、対応するアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンラジカル部分との両方は、必要に応じて置換され得る。「低級アリールアルキル」とは、その「アルキル」部分が１個〜６個の炭素を有するアリールアルキルを意味する；これはまた、アリールＣ１〜６アルキルとも呼ぶことができる。「Ｃ０〜６アリールアルキル」とは、低級アリールアルキルだけでなくアリールを意味する（すなわち、本明細書中で使用する「Ｃ０」とは、化学結合を意味する）。
【００４６】
「エキソ−アルケニル」とは、環状から発出する二重結合であって、環系内にはないものを意味し、例えば、その二重結合は、以下の式で描写される。
【００４７】
【化３０】
2008531596.tif 000011
「エンド−アルケニル」とは、環系内にある二重結合を意味し、例えば、その二重結合は、以下の式で描写される。
【００４８】
【化３１】
2008531596.tif 000012
いくつかの例では、当業者が理解するように、芳香族系にある２個の隣接基は、一緒に縮合して、環構造を形成し得る。この縮合環構造は、ヘテロ原子を含有し得、そして必要に応じて、１個またはそれ以上の基で置換され得る。さらに、このような縮合基（すなわち、飽和環構造）の飽和炭素は、２個の置換基を含有できることに注目すべきである。
【００４９】
「縮合−多環式」または「縮合環系」とは、架橋環または縮合環を含有する多環式環系を意味する；すなわち、ここで、２個の環は、それらの構造内において、１個より多い共有原子を有する。本願では、縮合−多環式化合物および縮合環系は、必ずしも、全て、芳香環系ではない。典型的には、必ずしもそうではないが、縮合−多環式化合物は、近接した原子のセットを共有する（例えば、ナフタレンまたは１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン）。スピロ環系は、この定義では、縮合−多環式化合物ではないが、本発明の縮合多環式環系は、縮合−多環式化合物の単一環原子を介して、それ自体、スピロ環がそこに結合し得る。
【００５０】
「ハロゲン」または「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。「ハロアルキル」および「ハロアリール」とは、一般的に、それぞれ、１個またはそれ以上のハロゲンで置換されたアルキルおよびアリールラジカルを意味する。それゆえ、「ジハロアリール」、「ジハロアルキル」、「トリハロアリール」などは、複数のハロゲンで置換されたアリールおよびアルキルを意味するが、必ずしも、複数の同じハロゲンでなくてもよい；それゆえ、４−クロロ−３−フルオロフェニルは、ジハロアリールの範囲内に入る。
【００５１】
「ヘテロアリーレン」とは、一般的に、そこに少なくとも２個の基が結合した任意のヘテロアリールを意味する。さらに特定の例としては、「ピリジレン」は、二価ピリジル環ラジカルを意味する。ピリジレンには、それゆえ、２個より多い基が結合し得るが、最低で２個の非水素基がそこに結合していることにより、定義される。
【００５２】
「ヘテロ原子」とは、非炭素原子を意味し、これは、一般に、必ずしもそうではないが、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＰを意味する。
【００５３】
「ヘテロシクリル」とは、安定な３員〜５員環ラジカルであって、炭素原子と１個〜５個のヘテロ原子とからなるものを意味し、このヘテロ原子は、窒素、リン、酸素およびイオウからなる群から選択される。ヘテロシクリル基は、飽和、不飽和、芳香族または非芳香族であり得る。本発明の目的のために、ヘテロシクリルラジカルは、例えば、単環式、二環式、三環式または四環式環系であり得、これは、縮合または架橋環系だけでなく、スピロ環式環系も含み得る。ヘテロシクリルラジカル内に一般的に含まれるヘテロ原子は、窒素、リン、炭素およびイオウ原子であり、これらは、必要に応じて、種々の酸化状態に酸化され得る。特定の例では、−Ｓ（Ｏ）０〜２−基は、−Ｓ−（スルフィド）、−Ｓ（Ｏ）−（スルホキシド）および−ＳＯ２−（スルホン）を意味する。便宜上、窒素（特に、環状芳香族窒素として定義されるものであるが、それに限定されない）は、それらの対応するＮ−オキシド形状を含むことを意味するが、特定の例では、そのような明白には定義されていない。それゆえ、例えば、ピリジル環を有する本発明の化合物について；対応するピリジル−Ｎ−オキシドは、本発明の他の化合物を含むことを意味する。それに加えて、環状窒素原子は、必要に応じて、四級化され得る；その環ラジカルは、部分的または完全に、飽和または芳香族であり得る。ヘテロシクリルラジカルの例には、アゼチジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、カルバゾイル、シンノリニル、ジオキソラニル、インドリジニル、ナフチリジニル、パーヒドロアゼピニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、テトラヒドロイソキノリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、トリアゾリル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、デカヒドロイソキノリル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエリル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジオキサホスホラニルおよびオキサジアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５４】
「ヘテロ脂環式」とは、具体的には、非芳香族ヘテロシクリルラジカルを意味する。ヘテロ脂環式は、不飽和を含有し得るが、芳香族ではない。
【００５５】
「ヘテロアリール」は、具体的には、芳香族ヘテロシクリルラジカルを意味する。
【００５６】
「ヘテロシクリルアルキル」とは、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンラジカルを介してヘテロシクリルが親構造に結合した残基を意味する。例には、（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル、（モルホリン−４−イル）メチル、（ピリジン−４−イル）メチル、２−（オキサゾリン−２−イル）エチル、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−ブテニルなどが挙げられる。ヘテロシクリルアルキル基のヘテロシクリルと、対応するアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンラジカル部分との両方は、必要に応じて置換され得る。「低級ヘテロシクリルアルキル」とは、その基の「アルキル」部分が１個〜６個の炭素を有するヘテロシクリルアルキルを意味する。「ヘテロ脂環式アルキル」とは、具体的には、その基のヘテロシクリル部分が非芳香族であるヘテロシクリルアルキルを意味する；そして「ヘテロアリールアルキル」とは、その基のヘテロシクリル部分が芳香族であるヘテロシクリルアルキルを意味する。このような用語は、１つより多い様式で記述され得、例えば、「低級ヘテロシクリルアルキル」および「ヘテロシクリルＣ１〜６アルキル」は、同等の用語である。
【００５７】
「ヒドロキシアルキル」とは、１個またはそれ以上のヒドロキシ基で置換されたアルキル基を意味する。例えば、ヒドロキシアルキルには、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３、−ＣＨ２（ＯＨ）−ＣＨ２（ＯＨ）、−Ｃ（ＯＨ）２−ＣＨ３、−Ｃ（ＯＨ）２−ＣＨ２（ＯＨ）、−Ｃ（ＯＨ）２−Ｃ（ＯＨ）３などのような基が挙げられる。
【００５８】
「任意の」または「必要に応じて」とは、引き続いて記述された事象または状況が起こり得るかまたは起こり得ないこと、およびこの記述が、該事象が起こる場合および該事象が起こらない場合を含むことを意味する。当業者は、任意の分子が１個またはそれ以上の任意の置換基を含有するとして記述されていることに関して、立体的に実行可能および／または合成的に実現可能な化合物だけを含むことを意味することを理解する。「必要に応じて置換した」とは、用語内の全ての引き続いた修飾語句を意味し、例えば、「必要に応じて置換したアリールＣ１〜８アルキル」では、任意の置換は、その分子の「Ｃ１〜８アルキル」部分および「アリール」部分の両方で起こり得る；例えば、必要に応じて置換したアリールオキシＣ０〜３アルキルヘテロシクリルは、アリール、アルキルおよびヘテロシクリル部分に置換を含む。さらに、「必要に応じて置換したアルキル」は、必要に応じて置換したシクロアルキル基を含み、これは、順に、必要に応じて置換したアルキル基を含むとして定義される。代表的な任意の置換基のリストは、「置換した」との定義において、以下で提供されている。
【００５９】
本明細書中で使用する「Ｒ」（例えば、「−ＣＯ２Ｒ」におけるものであって、Ｒ１、Ｒ２などとは対照的である）は、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１〜６アルキル、アリールＣ０〜６アルキルおよびヘテロシクリルＣ０〜６アルキルを意味し、各々は、必要に応じて、置換されている。「Ｒ」が窒素上にあるとき、それはまた、アシル基（例えば、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル、Ｂｏｃ、ＣＢＺなど）、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルコキシ、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロシクリル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、スルファニル、スルフィニルおよびスルホニルであり得る．例えば、「Ｒ」が窒素上にあるとき、その基は、ジエチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、またはフラニル−オキシ−スルホンアミノであり得る。「Ｒ」の２個が窒素上にあるとき、それらは、その窒素と結合でき、ヘテロシクリル（例えば、モルホリン、ピペラジン、ピペラジン、ピロリジン、イミダゾールなど）を形成する。１個より多いＲが同じ原子に結合されるとき、各Ｒは、同一または異なり得る。
【００６０】
「飽和架橋環系」とは、芳香族ではない二環式または多環式環系を意味する。このような系は、孤立したまたは共役した不飽和を含み得るが、その核構造内に芳香環またはヘテロ芳香環を含み得ない（しかし、そこには、芳香族置換を有し得る）。例えば、ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン、２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン，７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンおよび１，２，３，４，４ａ，５，８，８ａ−オクタヒドロ−ナフタレンは、全て、「飽和架橋環系」類に含まれる。
【００６１】
「スピロシクリル」または「スピロ環式環」とは、他の環の特定の環状炭素から作られる環を意味する。例えば、以下で描写するように、縮合環系（総称して、環ＢおよびＢ’）は、そこに結合されたスピロシクリル（環Ａ）と炭素原子を共有できる。それゆえ、本願の目的のために、スピロシクリルは、一般に、既存の環系から発する基として、記述される。スピロシクリルは、炭素環式またはヘテロ脂環式であり得る。
【００６２】
【化３２】
2008531596.tif 000013
「置換」アルキル、アリール、アルコキシおよびヘテロシクリルとは、それぞれ、１個またはそれ以上（例えば、約５個まで、他の例では、約３個までの）水素原子を置換基で置き換えたアルキル、アリール、アルコキシおよびヘテロシクリルを意味し、この置換基は、別個に、以下から選択される：アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アミノジアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルコキシ、−Ｏ−ハロアルキル、アルキレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ１〜６アルキル−Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ０〜３アルキルヘテロアリール、アミジノ、アリールオキシ、ハロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ（例えば、ベンジルオキシ）、カルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）、カルボアルコキシ（すなわち、アシルオキシまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ）、カルボキシアルキル（すなわち、エステルまたは−ＣＯ２Ｒ）、−Ｏ−Ｃ０〜３アルキル−ＣＯ２Ｒ、カルボキサミド（またはカルボキシアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｒ）、第三級ブトキシカルボニルアミノ（Ｂｏｃ−アミノ）、第三級ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルアミノ（ＣＢＺ−アミノ）、アミノカルボキシレート（またはアミノカルボキシ、すなわち、−ＮＣＯ２Ｈまたは−ＮＣＯ２Ｒ）、シアノ、アシル（−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ）、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル（−ＳＯ２Ｒ）、ハロスルホニル（−ＳＯ２Ｆ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ２Ｂｒ）、スルホンアミド（−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）Ｒ）、アミノスルホニル（−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ）、チオール、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル（例えば、−ＣＨ２ＯＨ）、アルコキシアルキル（−ＣＨ２ＯＲ）、オキソ、カルバミル、アシルアミノ（−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ）、（−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｈ）（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｒ）、ヘテロ脂環式（例えば、モルホリニル、ピペラジニル、Ｎ−アリールピペラジニル、Ｎ−ベンジルピペラジニル、Ｎ−［ベンジジオキソラニルメチル］ピペラジニル）、ヘテロシクリル（例えば、ピリジニル、ピロリル、チオフェニル）、ヘテロ脂環式アルキル（例えば、モルホリノメチル、Ｎ−フェニルピペラジンｙｌメチル）、アシルアミノアルキル（例えば、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ）、アリールオキシアルキル（例えば、−ＣＨ２ＯＰｈまたは−ＰｈＯＣＨ３）およびアミノスルホニル（−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ）。それゆえ、「置換された」部分は、特に明記しない限り、そこに結合された１個またはそれ以上の前述の化学要素を有する部分である。
【００６３】
「スルファニル」とは、以下の基を意味する：−Ｓ−（必要に応じて置換したアルキル）、−Ｓ−（必要に応じて置換したアリール）、および−Ｓ−（必要に応じて置換したヘテロシクリル）。
【００６４】
「スルフィニル」とは、以下の基を意味する：−Ｓ（Ｏ）−Ｈ、−Ｓ（Ｏ）−（必要に応じて置換したアルキル）、−Ｓ（Ｏ）−必要に応じて置換したアリール）、および−Ｓ（Ｏ）−（必要に応じて置換したヘテロシクリル）。
【００６５】
「スルホニル」とは、以下の基を意味する：−Ｓ（Ｏ２）−Ｈ、−Ｓ（Ｏ２）−（必要に応じて置換したアルキル）、−Ｓ（Ｏ２）−必要に応じて置換したアリール）、−Ｓ（Ｏ２）−（必要に応じて置換したヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ２）−（必要に応じて置換したアルコキシ）、−Ｓ（Ｏ２）−必要に応じて置換したアリールオキシ）、および−Ｓ（Ｏ２）−（必要に応じて置換したヘテロシクリルオキシ）。
【００６６】
本明細書中で記述した反応の各々について「収率」とは、理論収率の百分率として、表現される。
【００６７】
本発明の化合物のいくつかは、芳香族ヘテロシクリル系から離れたイミノ、アミノ、オキソまたはヒドロキシル置換基を有し得る。本開示の目的のために、このようなイミノ、アミノ、オキソまたはヒドロキシル置換基は、それらの対応する互変異性形状（すなわち、それぞれ、アミノ、イミノ、ヒドロキシルまたはオキソ）で存在し得ることが分かる。
【００６８】
本発明の化合物は、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  ＭａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓのＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製のＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  ８．０化学描画プログラムを使用して、描写される。本発明の化合物はまた、ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ＩＵＰＡＣ），Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（ＩＵＢＭＢ）、およびｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＣＡＳ）により認められた命名法規則の系統的な適用に従って、命名され得る。
【００６９】
本発明の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、それらの構造内に、不斉炭素原子、酸化されたイオウ原子または四級化窒素原子を有し得る。
【００７０】
本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩は、単一の立体異性体、ラセミ化合物、および鏡像異性体およびジアステレオマーの混合物として、存在し得る。これらの化合物はまた、幾何異性体として、存在し得る。このような単一の立体異性体、ラセミ化合物およびそれらの混合物、および幾何異性体の全ては、本発明の範囲内であると解釈される。
【００７１】
化合物を構成する目的のために、本発明の化合物の一般的な記述を考慮するとき、このような構成により、安定な構造が作成されると想定される。すなわち、当業者は、安定な化合物とは通常見なされないいくつかの構成（すなわち、立体的に実行可能および／または合成的に実現可能な（上記））が理論的に存在できることを認識する。
【００７２】
その結合構造を有する特定の基が２個のパートナーに結合するように表示されているとき；すなわち、二価ラジカル（例えば、−ＯＣＨ２−）、特に明記しない限り、これらの２個のパートナーのいずれかは、一端において、特定の基に結合され得、そして他のパートナーは、必ず、この特定の基の他端に結合されることが分かる。言い換えれば、二価ラジカルは、描写された配向に限定されるとは解釈されず、例えば、「−ＯＣＨ２−」は、描写された「−ＯＣＨ２−」だけでなく、「−ＣＨ２Ｏ−」も意味する。
【００７３】
立体異性体のラセミ混合物または非ラセミ混合物から単一の立体異性体を調製および／または分離し単離する方法は、当該技術分野で周知である。例えば、光学活性（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製され得るか、または通常の技術を使用して分割され得る。鏡像異性体（Ｒ−およびＳ−異性体）は、当業者に公知の方法、例えば、以下により、分割され得る：例えば、結晶化により分離され得るジアステレオマー塩または錯体の形成；例えば、結晶化により分離され得るジアステレオマー誘導体の形成、１つの鏡像異性体と鏡像異性体特異的な試薬との選択的な反応（例えば、酵素酸化または還元）に続いて、変性および非変性鏡像異性体の分離；またはキラル環境（例えば、キラル支持体（例えば、キラル配位子を結合して、またはキラル溶媒の存在下にて、シリカ））での気液または液体クロマトグラフィー。上記分離手順により、所望の鏡像異性体を他の化学要素に変換する場合、所望の鏡像異性体形状を遊離するのに、さらに別の工程が必要であり得ることが理解できる。あるいは、特定の鏡像異性体は、光学活性試薬、基質、触媒または溶媒を使用する不斉合成により、または不斉変換によって鏡像異性体を他のものに変換することにより、合成され得る。特定の鏡像異性体に富んだ鏡像異性体の混合物については、主要成分の鏡像異性体は、再結晶により、（同時に生じる収率の低下を伴って）、さらに濃縮され得る。
【００７４】
「鏡像異性体に富んだ」との用語は、１つの鏡像異性体の少なくとも５０．５％（１％鏡像異性体過剰）のキラル中心、あるいは１個またはそれ以上のキラル中心を有する分子（この場合、各キラル中心は、１つの鏡像異性体の少なくとも５０．５％（１％鏡像異性体過剰）である）を規定する意味である。「エナンチオ純粋（ｅｎａｎｔｉｏｐｕｒｅ）」とは、単一の立体配置のキラル中心、あるいは１個（単一の鏡像異性体）またはそれ以上（単一のジアステレオマー）のキラル中心を有する分子（この場合、各キラル中心は、単一の立体配置である）を規定する意味である。本発明の目的のために、＞９５％鏡像異性体過剰である任意のキラル中心は、「実質的にエナンチオ純粋」であるか、あるいは１個またはそれ以上のキラル中心を有する分子（この場合、各キラル中心は、＞９５％鏡像異性体過剰である）と見なされる。
【００７５】
本発明の目的のための「患者」としては、ヒトならびに他の動物（特に、哺乳動物）、および他の生物が挙げられる。したがって、上記方法は、ヒト治療および獣医学的適用の両方に対して適用可能である。好ましい実施形態において、上記患者は哺乳動物であり、そしてもっとも好ましい実施形態において、上記患者はヒトである。
【００７６】
「治療的に有効な量」は、患者へ投与する場合、その疾患の症状を改善させる本発明の化合物の量である。「治療的に有効な量」を構成する本発明の化合物の量は、上記化合物、疾患の状態およびその重症度、処置される患者の年齢などに依存して変化する。上記治療的に有効な量は、当業者が自身の知見および本開示を考慮することにより、日常的に決定され得る。
【００７７】
「薬学的に受容可能な酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的有効性を保持する塩をいい、そしてそれらは生物学的にも他の局面でも望ましくないものではなく、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）、ならびに有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸など）とともに形成される。
【００７８】
「薬学的に受容可能な塩基付加塩」としては、無機塩基（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩など）に由来するものが挙げられる。代表的な塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩である。薬学的に受容可能な有機無毒性塩基に由来する塩としては、第一級アミンの塩、第二級アミンの塩、ならびに第三級アミンの塩、置換アミン（天然に存在する置換アミンを含む）の塩、環状アミンの塩および塩基性イオン交換樹脂の塩（例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン（ｍｅｔｈｙｌｇｌｕｃａｍｉｎｅ）、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペラジン、ポリアミン樹脂など）、が挙げられるが、これらに限定されない。代表的な有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、およびカフェインである（例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７；６６：１−１９を参照のこと。これは、参考として本明細書中に援用される）。
【００７９】
「プロドラッグ」とは、上記処方物の親化合物（ｐａｒｅｎｔ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）を得るために、インビボにおいて（代表的には急速に）形質転換（例えば、血液または胃内容物中における加水分解）された化合物をいう。一般的な例としては、カルボン酸部分を生じる活性形態を有する化合物のエステル形態およびアミド形態が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物の薬学的に受容可能なエステルの例としては、アルキルエステル（例えば、約１個と約６個との間の炭素を有する）（ここで、このアルキル基は、直鎖もしくは分枝鎖である）が挙げられるが、これに限定されない。受容可能なエステルとしてはまた、シクロアルキルアステルおよびアリールアルキルエステル（例えば、限定されるわけではないが、ベンジル）が挙げられる。本発明の化合物の薬学的に受容可能なアミドの例としては、第一級アミド、および第二級アルキルアミド、ならびに第三級アルキルアミド（例えば、約１個と約６個との間の炭素を有する）が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物のアミドおよびエステルは、従来の方法に従って調製され得る。プロドラッグについての考察は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，」Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、編者Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７において提供され、これらの両方は、本明細書中にすべての目的のために参考として援用される。プロドラッグの優れた概説は、Ｅｔｔｍａｙｅｒら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００４，４７（１０）２３９３−２４０４で提供されている。
【００８０】
「代謝産物」とは、動物またはヒトの体内で、代謝または生体内変化によって生産された化合物またはその塩の分解（ｂｒｅａｋ−ｄｏｗｎ）生成物または最終生成物をいう；例えば、（例えば、酸化による、還元による、または加水分解による）より極性な分子への生体内変化、または抱合体（ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）への生体内変化（生体内変化の考察については、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ、「Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」第１０版、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、Ｇｉｌｍａｎら（編）、２００１を参照のこと）。本明細書中で使用する場合、本発明の化合物またはその塩の代謝産物は、体内において上記化合物の生物学的活性形態であり得る。１つの例において、プロドラッグはその生物学的に活性な形態（代謝産物）がインビボにおいて放出されるように使用され得る。別の例において、生物学的に活性な代謝産物は予期せず発見される。すなわち、それ自体のプロドラッグ設計は行われない。本発明の化合物の代謝産物の活性に関するアッセイは、本開示を考慮に入れ、当業者において既知である。
【００８１】
さらに、本発明の化合物は、溶媒和されていない形態ならびに、薬学的に受容可能な溶媒（例えば、水、エタノールなど）と溶媒和された形態で存在し得る。一般に、本発明の目的に関して、上記溶媒和物化形態は非溶媒和物化形態と等価であるとみなされる。
【００８２】
さらに、本発明は、標準の有機合成技術（コンビナトリアルケミストリーを含む）を使用するか、または生物学的方法（例えば、細菌性消化、代謝、酵素的変換など）によるかのいずかによって作られる化合物を包含することが意図される。
【００８３】
本明細書で使用する場合、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、ヒトにおける疾患状態の処置を包含し、この疾患状態は、異常な細胞増殖および異常な細胞浸襲によって特徴付けられ、そして以下のうちの少なくとも１つを含む：（ｉ）ヒトにおいて疾患状態を発症することを防ぐことであって、特に、このようなヒトは、上記疾患状態に対して罹患し易いが、疾患状態であるとはまだ診断されていない場合）；（ｉｉ）上記疾患状態の抑制すること（すなわち、その発達の阻害）；および（ｉｉｉ）上記疾患状態の軽減すること（すなわち、上記疾患状態の退行を引き起こすこと）。当該分野において公知であるように、全身送達対局所送達、年齢、体重、身体全体の健康、性別、食餌、投与の時間、薬物相互作用および状態の重症度に関する調整は必要であり得、そして、当業者によって日常的な実験法で確かめられる。
【００８４】
当業者は、特定の結晶化したタンパク質−リガンド複合体（特に、Ｃ型肝炎ウイルス性遺伝子産物−リガンド複合体）およびそれらの対応するＸ線構造座標（ｘ−ｒａｙ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅ）は、本明細書中に記載されるようなＨＣＶ阻害剤の生物学的活性を理解するために有用な新しい構造情報を明らかにするために使用され得ると理解する。同様に、上述のタンパク質の重要な構造的特徴（特に、リガンド結合部位の形状）は、ＨＣＶの選択的調節因子の設計または同定のための方法において有用であり、かつ同様の特徴を有する他のタンパク質の構造の解明において有用である。このようなタンパク質−リガンド複合体（それらのリガンド成分としての本発明の化合物を有する）は、本発明の一局面である。
【００８５】
同様に、当業者は、このような適切なＸ線特性結晶（ｘ−ｒａｙ  ｑｕａｌｉｔｙ  ｃｒｙｓｔａｌ）は、結合してＨＣＶ遺伝子産物の活性を調節し得る候補因子の同定方法の一部として使用され得ると理解する。このような方法は、以下の局面によって特徴付けされ得る：ａ）適切なコンピュータープログラムに導入する局面、立体配座におけるＨＣＶ遺伝子産物のリガンド結合ドメインを規定する情報を導入する局面（例えば、上述のような適切なＸ線特性結晶から得られたＸ線構造座標によって規定する場合）であって、ここで、上記コンピュータープログラムは、リガンド結合ドメインの三次元構造のモデルを創造する、ｂ）上記コンピュータープログラムにおいて、候補因子の三次元構造のモデルを導入する局面、ｃ）上記リガンド結合ドメインのモデル上に、この候補因子モデルを重ね合わせる局面、およびｄ）上記候補因子モデルが、リガンド結合ドメインに対して空間的に適合するかどうかを評価する局面。局面ａ）〜局面ｄ）は、上述の順序で必ず行われるわけではない。このような方法は、三次元構造のモデルを用いた合理的な薬物設計を実施する局面、およびコンピューターモデリングとの組み合わせにおいて強力な候補因子を選択する局面をさらに伴い得る。
【００８６】
さらに、当業者は、このような方法はさらに以下を必要とし得ると理解する：ＨＣＶ複製の調節に関する生物学的活性アッセイにおいて、リガンド結合ドメインに対して空間的に適合させるためにこの方法で決定された候補因子の使用、およびこの候補因子が上記アッセイにおいてＨＣＶ複製を調節するかどうかの測定。このような方法はまた、ＨＣＶ調節によって（例えば、上述のような）処置可能な状態を罹患した哺乳動物に、ＨＣＶ複製を調節すると決定された候補因子を投与することを含み得る。
【００８７】
また、本発明の化合物は、試験因子の（ＨＣＶ遺伝子産物のリガンド結合ドメインを含む）分子または分子複合体と会合する能力を評価する方法において使用され得ると、当業者は理解する。このような方法は、以下の局面によって特徴付けられ得る：ａ）ＨＣＶ遺伝子産物の適切なＸ線特性結晶法から得られた構造座標を使用して、リガンド結合ポケットのコンピューターモデルを創造する局面、ｂ）上記試験因子と上記結合ポケットのコンピューターモデルとの間の適合操作（ｆｉｔｔｉｎｇ  ｏｐｅｒａｔｉｏｎ）を実施するために計算的アルゴリズムを利用する局面、およびｃ）上記試験因子と上記結合ポケットのコンピューターモデルとの間の会合を数量化するために、上記適合操作の結果を分析する局面。
【００８８】
（一般的投与）
純粋形態かまたは適切な薬学的組成物での、本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の投与は、任意の容認された投与の様式、または同様の有用性を与える薬剤を介して行われ得る。したがって、投与は、例えば、経口的、吸入された経鼻的、非経口的（静脈内、筋内、腹膜内または皮下）、局所的、経皮的、膣内、膀胱内、槽内、または直腸内への、固体投薬形態、半固体投薬形態、凍結乾燥粉末投薬形態、または液体投薬形態の形状（例えば、錠剤、坐剤、丸剤、柔らかな弾性材料または硬いゼラチンのカプセル剤、カプレット、粉剤、液剤、懸濁液、またはエーロゾル剤など）であり得、好ましくは、正確な投薬量の単回投与のために適切な単位投薬形態である。
【００８９】
上記組成物は、慣習的な薬学的キャリアまたは賦形剤および活性因子としての本発明の化合物を含み、そしてさらに、他の医薬因子、薬学的因子、薬学的キャリア、薬学的アジュバントなどを含み得る。本発明の組成物は、ＨＣＶ感染またはＨＣＶ／ＨＩＶ共感染を処置するために患者に一般的に投与される他の抗ウイルス薬または他の薬剤と組み合わせて使用され得る。アジュバントとしては、保存剤、湿潤剤、懸濁剤、甘味剤、矯味剤、芳香剤、乳化剤、および調剤が挙げられる。微生物の作用の阻害は、種々の制菌性因子および抗真菌性因子（例えば、パラベン（ｐａｒａｂｅｎ）、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸など）によって保証され得る。等張性因子（例えば、糖、塩化ナトリウムなど）を含むこともまた、所望され得る。注入可能な薬学的形態の持続した吸収は、吸収を遅延させる因子（例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン）の使用によってもたらされ得る。
【００９０】
所望する場合、本発明の薬学的組成物はまた、少量の助剤（例えば、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、抗酸化物質など（例えば、クエン酸、ソルビタンモノラウレート、オレイン酸トリエタノールアミン、ブチル化ヒドロキシトルエンなどのような））を含み得る。
【００９１】
非経口的注入のために適切な組成物は、生理的に受容可能な滅菌水もしくは非水系溶液、分散剤、懸濁剤または乳化剤、および滅菌注入可能な溶液もしくは分散剤に再構成するための滅菌粉剤を含み得る。適切な水性キャリアおよび非水系キャリア、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、それらの適切な混合物、植物性油脂（例えば、オリーブオイル）、および注入可能な有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）が挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンのような被覆物の使用によって、分散剤の場合には必要な粒子サイズの維持によって、そして界面活性剤の使用によって維持され得る。
【００９２】
投与の１つの好ましい経路は、都合よい毎日の投薬レジメンを使用する経口であり、それは、処置される疾患状態の重症度の程度に従って調整され得る。
【００９３】
経口投与のための固形投薬形態としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉剤、および顆粒剤が挙げられる。このような固形投薬形態において、上記活性化合物は、少なくとも１つの不活性な慣習的賦形剤（またはキャリア）（例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム）、または、（ａ）充填剤（ｆｉｌｌｅｒ）もしくは増量剤（例としては、デンプン、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、マンニトール、およびケイ酸）、（ｂ）結合剤（例としては、セルロース誘導体、デンプン、アリグネート（ａｌｉｇｎａｔｅｓ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖、およびアラビアゴム）、（ｃ）湿潤剤（ｈｕｍｅｃｔａｎｔ）（例としては、グリセロール）、（ｄ）崩壊剤（例としては、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、複合ケイ酸（ｃｏｍｐｌｅｘ  ｓｉｌｉｃａｔｅ）、および炭酸ナトリウム）、（ｅ）溶液凝固遅延剤（例としては、パラフィン）、（ｆ）吸収促進剤（例としては、四級アンモニウム化合物）、（ｇ）湿潤剤（ｗｅｔｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）（例としては、セチルアルコール、およびグリセロールモノステアレート、ステアリン酸マグネシウムなど）、（ｈ）吸着剤（例としては、カオリンおよびベントナイト）および（ｉ）滑尺剤（例としては、滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはそれらの混合物）と混合される。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合は、その投薬形態はまた、緩衝剤を含み得る。
【００９４】
上記のような固形投薬形態は、被覆物および外皮（例えば、腸溶被覆物および当該分野において周知である他の物）とともに調製され得る。これらは、制圧剤（ｐａｃｉｆｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）を含み得、そしてまた、遅れた様式で腸管のある部位において活性化合物を放出するような組成物であり得る。使用され得る包埋した組成物の例は、重合体基質およびろうである。上記活性化合物はまた、適切な場合、１種以上の上述した賦形剤とともにマイクロカプセル化形態になり得る。
【００９５】
経口投与のための液状投薬形態としては、薬学的に受容可能な乳濁液、溶液、懸濁液、糖ミツ、およびエリキシルが挙げられる。このような投薬形態は、例えば、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、およびキャリア（例えば、水、生理食塩水、水溶性ブドウ糖、グリセロール、エタノールなど）中の任意の薬学的アジュバント；可溶化剤および乳化剤（例としては、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド）；油状物（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ胚油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル；またはこれらの基質の混合物などの溶解、分散などによって調製され、その結果、溶液または懸濁液が形成される。
【００９６】
上記活性化合物に加えて、懸濁液は、懸濁剤（例としては、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天ならびにトラガカント、またはこれらの基質の混合物など）を含み得る。
【００９７】
直腸投与のための組成物は、例えば坐剤であり、それは本発明の化合物と、例えば、適切な刺激の無い賦形剤またはキャリア（例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックス（ｓｕｐｐｏｓｉｔｏｒｙ  ｗａｘ））とを混合することによって調製され得る。これらは常温で固体であるが、体温では液体であり、そしてその結果、適切な体腔において融解しながら、その中で活性化合物を放出する。
【００９８】
本発明の化合物の局所投与のための投薬形態としては、軟膏剤、粉剤、スプレー、および吸入剤が挙げられる。上記活性成分は、必要とされる場合、生理的に受容可能なキャリアおよび任意の保存剤、緩衝剤、または噴霧剤と滅菌条件下で混合される。眼病用の処方物、眼軟膏、粉剤、および溶液もまた、本発明の範囲内にあることが企図される。
【００９９】
一般に、投与の意図された態様に応じて、上記薬学的に受容可能な組成物は、約０．１重量％〜約９９重量％の本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および９９．９重量％〜１重量％の適切な薬学的賦形剤を含む。１つの例において、上記組成物は、約５重量％と約７５重量％との間の本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩と、その残りは適切な薬学的賦形剤である。
【０１００】
このような投薬形態の調製の実際の方法は、当業者にとって公知であるか、または明らかである；例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１０版、（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、２００１）を参照のこと。投与される組成物は、いずれの場合にも、本発明の教示に従った疾患状態の処置のための、治療的に有効な量の本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含む。
【０１０１】
本発明の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物は、種々の要因（使用する特定の化合物の活性、化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、身体全体の健康、性別、食餌、投与の様式および時期、排出の速度、薬物の組み合わせ、特定の疾患状態の重症度、および宿主の受けている治療を含む）に依存して変動する、治療的に有効な量で投与される。本発明の化合物は、１日あたり約０．０１ｍｇ〜約７，０００ｍｇの範囲の投薬レベルで患者へ投与され得る。一例としては、約７０ｋｇの体重を有する正常なヒトの成人は、１日あたり体重について１ｋｇあたり約０．０００１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲内の投薬量である。しかしながら、使用される特定の投薬量は、変動し得る。例えば、投薬量は、多くの要因（患者の必要とする量、処置される状態の重症度、および使用される化合物の薬理学的活性を含む）に依存し得る。特定の患者のための最適な投薬量の決定は、当業者において周知である。
【０１０２】
（化合物）
１局面では、本発明は、構造式Ｉの化合物、
【０１０３】
【化３３】
2008531596.tif 000014
あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、Ｎ−オキシド、Ｓ−オキシド、水和物、溶媒和物またはプロドラッグを包含し、ここで、
Ｙ１およびＹ２は、別個に、窒素または炭素である；
各Ｒ１は、別個に、−Ｈ、ハロゲン、モノ−〜トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｒ３）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−ＮＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換したアルコキシ、必要に応じて置換したＣ１−６アルキル、必要に応じて置換したアリールＣ０−６アルキルおよび必要に応じて置換したヘテロシクリルＣ０−６アルキルから選択される；
Ｘは、−Ｓ（Ｏ）０−２−である；
Ｂは、存在しない、必要に応じて置換したＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−および
【０１０４】
【化３４】
2008531596.tif 000015
から選択される；
Ｒ２は、−Ｈ、必要に応じて置換したＣ１−２０アルキル、必要に応じて置換したＣ１−６アルキル−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）アリール、必要に応じて置換した３員〜７員ヘテロ脂環式Ｃ０−６アルキル、必要に応じて置換した６員〜１４員アリールＣ０−３アルキル、必要に応じて置換したアリール−ヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアリール−アリール、必要に応じて置換したヘテロアリール−ヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロシクリル−ヘテロアリール、必要に応じて置換したアリール−アリール、必要に応じて置換したアリール−ヘテロシクリル、必要に応じて置換したアリールオキシＣ０−３アルキルヘテロシクリル、必要に応じて置換したアリールオキシＣ０−３アルキルヘテロアリール、必要に応じて置換したアリールオキシＣ０−３アルキルアリール、必要に応じて置換したヘテロアリール−Ｎ（Ｒ）−Ｃ０−３アルキル−ヘテロアリール、必要に応じて置換した５員〜１５員ヘテロアリールＣ０−３アルキル、フェニルエチル、ベンジル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾイル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、ベンゾキサリル、インドリルメチル、フェニル、必要に応じて置換したビフェニル、ピリジル、インドリル、ジヒドロインドリル、フラニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、クロメニル、ピロリジニル、ピラニル、イミダゾイル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピラン−４−オン−イル、フタラジニル、イミダゾピリジニル、ピペラジニル、ピラゾリニル、ナフチリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、イソキノリニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ピロリル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソインドリル、ベンゾテトラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、プリニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ジヒドロピラノイル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラノイルおよびインダゾリルから選択される；
各Ｒ３は、別個に、−Ｈ、必要に応じて置換したＣ１−６アルキル、必要に応じて置換した−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、必要に応じて置換したアリールＣ０−６アルキル、必要に応じて置換したヘテロアリールＣ０−６アルキルおよび必要に応じて置換したヘテロシクリルＣ０−６アルキルから選択される；必要に応じて、Ｒ３の２個は、それらが結合する窒素と一緒になって結合して、１個〜３個のヘテロ原子を含有する必要に応じて置換したヘテロシクリルを形成する；
Ｌ１およびＬ２は、それぞれ別個に、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｏ−および−Ｓ（Ｏ）０−２−から選択される；あるいはＬ１−Ｍ−Ｌ２およびＢにより形成される部分は、
【０１０５】
【化３５】
2008531596.tif 000016
である；
各Ｒ４は、別個に、−Ｈおよび必要に応じて置換したＣ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、必要に応じて置換した−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、必要に応じて置換したアリールＣ１−６アルキルから選択されるが、但し、Ｌ２のＲ４がＢの二重結合構造の一部であり、そしてＲ２が、存在しないとき、Ｂは、
【０１０６】
【化３６】
2008531596.tif 000017
ではない；
各Ｒ５は、別個に、−Ｈ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、必要に応じて置換したＣ１−６アルキル、必要に応じて置換したＣ２−６アルケニル、および必要に応じて置換したＣ２−６アルキニルから選択される；
Ｍは、必要に応じて置換したＣ２−４アルキレン、Ｃ２−４アルケニレン、またはＣ２−４アルキニレンから選択される；そして
各Ｒ９は、別個に、−Ｈ、必要に応じて置換したＣ１−６アルキル、必要に応じて置換したアリールＣ０−６アルキルおよび必要に応じて置換したヘテロシクリルＣ０−６アルキルから選択される；そして必要に応じて、Ｒ９の２個は、それらが結合する窒素と一緒になって結合して、１個〜３個のヘテロ原子を含有する必要に応じて置換したヘテロシクリルを形成する；
但し、該化合物は、表１から選択されない。
【０１０７】
【化３７】
2008531596.tif 000018
【０１０８】
【化３８】
2008531596.tif 000019
【０１０９】
【化３９】
2008531596.tif 000020
【０１１０】
【化４０】
2008531596.tif 000021
【０１１１】
【化４１】
2008531596.tif 000022
【０１１２】
【化４２】
2008531596.tif 000023
【０１１３】
【化４３】
2008531596.tif 000024
【０１１４】
【化４４】
2008531596.tif 000025
【０１１５】
【化４５】
2008531596.tif 000026
【０１１６】
【化４６】
2008531596.tif 000027
【０１１７】
【化４７】
2008531596.tif 000028
【０１１８】
【化４８】
2008531596.tif 000029
【０１１９】
【化４９】
2008531596.tif 000030
【０１２０】
【化５０】
2008531596.tif 000031
【０１２１】
【化５１】
2008531596.tif 000032
【０１２２】
【化５２】
2008531596.tif 000033
【０１２３】
【化５３】
2008531596.tif 000034
表１における各構造に関連した番号は、それらの対応する独特のＣＡＳ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅ）登録番号である。
【０１２４】
一例では、この化合物は、国際出願時の英文明細書の段落［００９６］に従い、ここで、Ｘは、−Ｓ−である。
【０１２５】
別の例では、この化合物は、国際出願時の英文明細書の段落［００９７］に従い、ここで、Ｌ１およびＬ２は、両方共に、−Ｎ（Ｒ４）−である。
【０１２６】
別の例では、この化合物は、国際出願時の英文明細書の段落［００９８］に従い、ここで、Ｍは、必要に応じて置換したＣ２−３アルキレンである。
【０１２７】
別の例では、この化合物は、国際出願時の英文明細書の段落［００９９］に従う式ＩＩであり：
【０１２８】
【化５４】
2008531596.tif 000035
ここで、Ｒ２は、必要に応じて置換したＣ１−６アルキル、必要に応じて置換した３員〜７員ヘテロ脂環式Ｃ０−３アルキル、必要に応じて置換した６員〜１０員アリールＣ０−３アルキルおよび必要に応じて置換した５員〜１５員ヘテロアリールＣ０−３アルキル、フェニルエチル、ビフェニル、ベンジル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾイル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、ベンゾキサリル、インドリルメチル、フェニル、ピリジル、インドリル、ジヒドロインドリル、フラニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、クロメニル、ピロリジニル、ピラニル、イミダゾイル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピラン−４−オン−イル、イミダゾピリジニル、ピペラジニル、ピラゾリニル、ナフチリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、イソキノリニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ピロリル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソインドリル、ベンゾテトラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、プリニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ジヒドロピラノイル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラノイルおよびインダゾリルから選択される；Ｂは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ４）−、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−から選択される。
【０１２９】
別の例では、この化合物は、国際出願時の英文明細書の段落［０１００］に従う式ＩＩＩであり、
【０１３０】
【化５５】
2008531596.tif 000036
ここで、Ａは、５員〜１０員ヘテロアリール、６員〜１０員アリール、および３員〜７員ヘテロ脂環式から選択される；各Ｒ６は、別個に、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｒ３）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−ＳＯ２−ハロゲン、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）ビアリール、必要に応じて置換したアルコキシ、必要に応じて置換したＣ１−６アルキル、必要に応じて置換したＣ１−６シクロアルキル、必要に応じて置換したアリールＣ０−６アルキルおよび必要に応じて置換したヘテロシクリルＣ０−６アルキルから選択される；Ｒ６の２個は、それらが結合する原子と一緒になって結合でき、Ａで縮合された架橋を形成し、該架橋は、３個と６個の間の炭素と、必要に応じて、１個〜３個のヘテロ原子とを含有する。
【０１３１】
別の例では、この化合物は、国際出願時の英文明細書の段落［０１０１］に従い、ここで、Ａは、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾイル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、ベンゾキサリル、インドリルメチル、フェニル、ピリジル、インドリル、ジヒドロインドリル、フラニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、クロメニル、ピロリジニル、ピラニル、イミダゾイル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピラン−４−オン−イル、イミダゾピリジニル、ピペラジニル、ピラゾリニル、ナフチリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、イソキノリニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ピロリル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソインドリル、ベンゾテトラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、プリニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ジヒドロピラノイル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラノイルおよびインダゾリルから選択される。
【０１３２】
別の例では、この化合物は、国際出願時の英文明細書の段落［０１０２］に従い、ここで、Ａは、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、２−インドリル、３−インドリル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、２−ピペラジニル、３−ピペラジニル、４−ピペラジニル、２−ピペラジニル、２−ベンゾフラニル、２−［２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル］、２−キノリニル、３−キノリニル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−フラニル、３−フラニル、２−チオフェニル、３−チオフェニル、２−ベンゾチオフェニル、３−ベンゾチオフェニル、２−ジヒドロインドリル、および３−ジヒドロインドリルから選択される。
【０１３３】
別の例では、この化合物は、国際出願時の英文明細書の段落［０１０３］に従い、ここで、Ｒ６の少なくとも１個は、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、ベンジルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ビアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｒ３）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、１−［ピペラジン−４−イル］−アリール、１−［ピペラジン−４−イル］−Ｃ１−６アルキル、必要に応じて置換したＣ１−６アルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアリールＣ１−６アルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、および必要に応じて置換したヘテロシクリルから選択される。
【０１３４】
別の例では、この化合物は、国際出願時の英文明細書の段落［０１０４］に従い、ここで、Ａは、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−インドリル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、２−ピペラジニル、３−ピペラジニル、４−ピペラジニル、２−ベンゾフラニル、２−［２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル］、２−キノリニルおよび３−キノリニルから選択される。
【０１３５】
別の例では、この化合物は、国際出願時の英文明細書の段落［０１０５］に従い、ここで、Ｍは、Ｃ２−３アルキレンである。
【０１３６】
別の例では、この化合物は、国際出願時の英文明細書の段落［０１０６］に従い、ここで、Ｂは、−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【０１３７】
別の例では、この化合物は、国際出願時の英文明細書の段落［０１０６］に従い、ここで、Ｂは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−である。
【０１３８】
別の例では、この化合物は、国際出願時の英文明細書の段落［０１０６］に従い、ここで、Ｂは、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｈ）−である。
【０１３９】
別の例では、この化合物は、国際出願時の英文明細書の段落［０１０６］に従い、ここで、Ｂは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−である。
【０１４０】
別の例では、この化合物は、国際出願時の英文明細書の段落［０１００］に従う式ＩＶであり：
【０１４１】
【化５６】
2008531596.tif 000037
ここで、Ｇは、−（Ｃ（Ｒ７）Ｒ７）１−３−である；各Ｒ７は、別個に、−Ｈ、ハロゲン、モノ−〜トリ−ハロメチル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｒ３）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換したＣ１−６アルキル、必要に応じて置換したアリールＣ０−６アルキルおよび必要に応じて置換したヘテロシクリルＣ０−６アルキルから選択される；必要に応じて、Ｒ７の２個は、それらが結合する炭素と一緒になって結合して、３員〜７員脂環式またはヘテロ脂環式を形成する；各Ｒ８は、別個に、−Ｈ、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換したＣ１−６アルキル、必要に応じて置換したアリールＣ０−６アルキルおよび必要に応じて置換したヘテロシクリルＣ０−６アルキルから選択される；必要に応じて、Ｒ８の２個は、それらが結合する窒素と一緒になって結合して、１個〜３個のヘテロ原子を含有する必要に応じて置換したヘテロシクリルを形成する；そして必要に応じて、Ｒ７の１個とＲ８の１個とは、それらが結合する原子と一緒になって結合して、必要に応じて置換した３員〜７員ヘテロ脂環式を形成する。
【０１４２】
別の例では、この化合物は、国際出願時の英文明細書の段落［０１１１］に従い、ここで、Ｇは、−Ｃ（Ｒ７）Ｒ７−である。
【０１４３】
別の例では、この化合物は、国際出願時の英文明細書の段落［０１１２］に従い、ここで、Ｒ７の一方は、−Ｈであり、そして他のＲ７は、α−アミノ酸の側鎖、必要に応じて置換したＣ１−６アルキル、必要に応じて置換したアリールＣ０−６アルキルまたは必要に応じて置換したヘテロシクリルＣ０−６アルキルである。
【０１４４】
別の例では、この化合物は、国際出願時の英文明細書の段落［０１１３］に従い、ここで、Ｒ７は、必要に応じて置換したＣ１−６アルキルまたは必要に応じて置換したフェニルＣ１−６アルキルである。
【０１４５】
別の例では、この化合物は、国際出願時の英文明細書の段落［０１１４］に従い、ここで、Ｒ８は、−Ｈ、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３および必要に応じて置換したＣ１−６アルキルから選択される。
【０１４６】
別の例では、この化合物は、国際出願時の英文明細書の段落［０１１５］に従い、ここで、Ｍは、Ｃ２−３アルキレンである。
【０１４７】
別の例では、この化合物は、国際出願時の英文明細書の段落［０１１６］に従い、ここで、Ｒ７を持つ炭素は、鏡像異性的に富んでいる。
【０１４８】
別の例では、この化合物は、国際出願時の英文明細書の段落［０１１７］に従い、ここで、Ｒ７を持つ炭素は、実質的にエナンチオ純粋である。
【０１４９】
別の例では、この化合物は、国際出願時の英文明細書の段落［０１１８］に従い、ここで、主要な鏡像異性体のＲ７を持つ炭素は、Ｓ−立体配置である。
【０１５０】
別の例では、この化合物は、国際出願時の英文明細書の段落［０１１９］に従い、主要な鏡像異性体のＲ７を持つ炭素は、Ｒ−立体配置である。
【０１５１】
別の例では、この化合物は、国際出願時の英文明細書の段落［０１１１］に従い、ここで、Ｒ７の一方とＲ８の一方とは、結合して、必要に応じて置換した５員〜７員ヘテロ脂環式を形成する。
【０１５２】
別の例では、この化合物は、国際出願時の英文明細書の段落［０１２１］に従い、ここで、Ｒ７の一方とＲ８の一方とは、結合して、必要に応じて置換したピロリジンまたは必要に応じて置換したピペリジンを形成する。
【０１５３】
別の例では、この化合物は、国際出願時の英文明細書の段落［０１２２］に従い、ここで、他のＲ８は、−Ｈ、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３および必要に応じて置換したＣ１−６アルキルから選択される。
【０１５４】
別の例では、この化合物は、国際出願時の英文明細書の段落［０１２３］に従い、Ｍは、−ＣＯ２Ｒ９で必要に応じて置換したＣ２−３アルキレンである。
【０１５５】
別の局面では、本発明は、構造式Ｖの化合物、
【０１５６】
【化５７】
2008531596.tif 000038
あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、Ｎ−オキシド、Ｓ−オキシド、水和物、溶媒和物またはプロドラッグを包含し、ここで、
各Ｒ１は、別個に、−Ｈ、ハロゲン、モノ−〜トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｒ３）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−ＮＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換したアルコキシ、必要に応じて置換したＣ１−６アルキル、必要に応じて置換したアリールＣ０−６アルキルおよび必要に応じて置換したヘテロシクリルＣ０−６アルキルから選択される；
Ｂは、存在しない、必要に応じて置換したＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−および
【０１５７】
【化５８】
2008531596.tif 000039
から選択される；
Ｒ２は、−Ｈ、必要に応じて置換したＣ１−２０アルキル、必要に応じて置換したＣ１−６アルキル−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）アリール、必要に応じて置換した３員〜７員ヘテロ脂環式Ｃ０−６アルキル、必要に応じて置換した６員〜１４員アリールＣ０−３アルキル、必要に応じて置換したアリール−ヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアリール−アリール、必要に応じて置換したヘテロアリール−ヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロシクリル−ヘテロアリール、必要に応じて置換したアリール−アリール、必要に応じて置換したアリール−ヘテロシクリル、必要に応じて置換したアリールオキシＣ０−３アルキルヘテロシクリル、必要に応じて置換したアリールオキシＣ０−３アルキルヘテロアリール、必要に応じて置換したアリールオキシＣ０−３アルキルアリール、必要に応じて置換したヘテロアリール−Ｎ（Ｒ）−Ｃ０−３アルキル−ヘテロアリール、必要に応じて置換した５員〜１５員ヘテロアリールＣ０−３アルキル、フェニルエチル、ベンジル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾイル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、ベンゾキサリル、インドリルメチル、フェニル、必要に応じて置換したビフェニル、ピリジル、インドリル、ジヒドロインドリル、フラニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、クロメニル、ピロリジニル、ピラニル、イミダゾイル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピラン−４−オン−イル、フタラジニル、イミダゾピリジニル、ピペラジニル、ピラゾリニル、ナフチリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、イソキノリニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ピロリル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソインドリル、ベンゾテトラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、プリニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ジヒドロピラノイル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラノイルおよびインダゾリルから選択される；
各Ｒ３は、別個に、−Ｈ、必要に応じて置換したＣ１−６アルキル、必要に応じて置換した−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、必要に応じて置換したアリールＣ０−６アルキル、必要に応じて置換したヘテロアリールＣ０−６アルキルおよび必要に応じて置換したヘテロシクリルＣ０−６アルキルから選択される；必要に応じて、Ｒ３の２個は、それらが結合する窒素と一緒になって結合して、１個〜３個のヘテロ原子を含有する必要に応じて置換したヘテロシクリルを形成する；
Ｌ１およびＬ２は、それぞれ別個に、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｏ−および−Ｓ（Ｏ）０−２−から選択される；あるいはＬ１−Ｍ−Ｌ２およびＢにより形成される部分は、
【０１５８】
【化５９】
2008531596.tif 000040
である；
各Ｒ４は、別個に、−Ｈおよび必要に応じて置換したＣ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、必要に応じて置換した−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、必要に応じて置換したアリールＣ１−６アルキルから選択されるが、但し、Ｌ２のＲ４がＢの二重結合構造の一部であり、そしてＲ２が、存在しない場合、Ｂは、
【０１５９】
【化６０】
2008531596.tif 000041
ではない；
各Ｒ５は、別個に、−Ｈ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、必要に応じて置換したＣ１−６アルキル、必要に応じて置換したＣ２−６アルケニル、および必要に応じて置換したＣ２−６アルキニルから選択される；
Ｍは、必要に応じて置換したＣ２−４アルキレン、Ｃ２−４アルケニレン、またはＣ２−４アルキニレンから選択される；そして
各Ｒ９は、別個に、−Ｈ、必要に応じて置換したＣ１−６アルキル、必要に応じて置換したアリールＣ０−６アルキルおよび必要に応じて置換したヘテロシクリルＣ０−６アルキルから選択される；そして必要に応じて、Ｒ９の２個は、それらが結合する窒素と一緒になって結合して、１個〜３個のヘテロ原子を含有する必要に応じて置換したヘテロシクリルを形成する。
【０１６０】
別の局面では、本発明は、構造式ＶＩである化合物、
【０１６１】
【化６１】
2008531596.tif 000042
あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、Ｎ−オキシド、Ｓ−オキシド、水和物、溶媒和物またはプロドラッグを包含し、ここで、
各Ｒ１は、別個に、−Ｈ、ハロゲン、モノ−〜トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｒ３）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−ＮＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換したアルコキシ、必要に応じて置換したＣ１−６アルキル、必要に応じて置換したアリールＣ０−６アルキルおよび必要に応じて置換したヘテロシクリルＣ０−６アルキルから選択される；
Ｂは、存在しない、必要に応じて置換したＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−および
【０１６２】
【化６２】
2008531596.tif 000043
から選択される；
Ｒ２は、−Ｈ、必要に応じて置換したＣ１−２０アルキル、必要に応じて置換したＣ１−６アルキル−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）アリール、必要に応じて置換した３員〜７員ヘテロ脂環式Ｃ０−６アルキル、必要に応じて置換した６員〜１４員アリールＣ０−３アルキル、必要に応じて置換したアリール−ヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアリール−アリール、必要に応じて置換したヘテロアリール−ヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロシクリル−ヘテロアリール、必要に応じて置換したアリール−アリール、必要に応じて置換したアリール−ヘテロシクリル、必要に応じて置換したアリールオキシＣ０−３アルキルヘテロシクリル、必要に応じて置換したアリールオキシＣ０−３アルキルヘテロアリール、必要に応じて置換したアリールオキシＣ０−３アルキルアリール、必要に応じて置換したヘテロアリール−Ｎ（Ｒ）−Ｃ０−３アルキル−ヘテロアリール、必要に応じて置換した５員〜１５員ヘテロアリールＣ０−３アルキル、フェニルエチル、ベンジル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾイル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、ベンゾキサリル、インドリルメチル、フェニル、必要に応じて置換したビフェニル、ピリジル、インドリル、ジヒドロインドリル、フラニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、クロメニル、ピロリジニル、ピラニル、イミダゾイル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピラン−４−オン−イル、フタラジニル、イミダゾピリジニル、ピペラジニル、ピラゾリニル、ナフチリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、イソキノリニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ピロリル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソインドリル、ベンゾテトラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、プリニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ジヒドロピラノイル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラノイルおよびインダゾリルから選択される；
各Ｒ３は、別個に、−Ｈ、必要に応じて置換したＣ１−６アルキル、必要に応じて置換した−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、必要に応じて置換したアリールＣ０−６アルキル、必要に応じて置換したヘテロアリールＣ０−６アルキルおよび必要に応じて置換したヘテロシクリルＣ０−６アルキルから選択される；必要に応じて、Ｒ３の２個は、それらが結合する窒素と一緒になって結合して、１個〜３個のヘテロ原子を含有する必要に応じて置換したヘテロシクリルを形成する；
Ｌ１およびＬ２は、それぞれ別個に、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｏ−および−Ｓ（Ｏ）０−２−から選択される；あるいはＬ１−Ｍ−Ｌ２およびＢにより形成される部分は、
【０１６３】
【化６３】
2008531596.tif 000044
である；
各Ｒ４は、別個に、−Ｈおよび必要に応じて置換したＣ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、必要に応じて置換した−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、必要に応じて置換したアリールＣ１−６アルキルから選択されるが、但し、Ｌ２のＲ４がＢの二重結合構造の一部であり、そしてＲ２が、存在しない場合、Ｂは、
【０１６４】
【化６４】
2008531596.tif 000045
ではない；
各Ｒ５は、別個に、−Ｈ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、必要に応じて置換したＣ１−６アルキル、必要に応じて置換したＣ２−６アルケニル、および必要に応じて置換したＣ２−６アルキニルから選択される；
Ｍは、必要に応じて置換したＣ２−４アルキレン、Ｃ２−４アルケニレン、またはＣ２−４アルキニレンから選択される；そして
各Ｒ９は、別個に、−Ｈ、必要に応じて置換したＣ１−６アルキル、必要に応じて置換したアリールＣ０−６アルキルおよび必要に応じて置換したヘテロシクリルＣ０−６アルキルから選択される；そして必要に応じて、Ｒ９の２個は、それらが結合する窒素と一緒になって結合して、１個〜３個のヘテロ原子を含有する必要に応じて置換したヘテロシクリルを形成する。
【０１６５】
別の局面では、本発明は、構造式ＶＩＩの化合物、
【０１６６】
【化６５】
2008531596.tif 000046
あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、Ｎ−オキシド、Ｓ−オキシド、水和物、溶媒和物またはプロドラッグを包含し、ここで、
各Ｒ１は、別個に、−Ｈ、ハロゲン、モノ−〜トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｒ３）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−ＮＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換したアルコキシ、必要に応じて置換したＣ１−６アルキル、必要に応じて置換したアリールＣ０−６アルキルおよび必要に応じて置換したヘテロシクリルＣ０−６アルキルから選択される；
Ｂは、存在しない、必要に応じて置換したＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−および
【０１６７】
【化６６】
2008531596.tif 000047
から選択される；
Ｒ２は、−Ｈ、必要に応じて置換したＣ１−２０アルキル、必要に応じて置換したＣ１−６アルキル−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）アリール、必要に応じて置換した３員〜７員ヘテロ脂環式Ｃ０−６アルキル、必要に応じて置換した６員〜１４員アリールＣ０−３アルキル、必要に応じて置換したアリール−ヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアリール−アリール、必要に応じて置換したヘテロアリール−ヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロシクリル−ヘテロアリール、必要に応じて置換したアリール−アリール、必要に応じて置換したアリール−ヘテロシクリル、必要に応じて置換したアリールオキシＣ０−３アルキルヘテロシクリル、必要に応じて置換したアリールオキシＣ０−３アルキルヘテロアリール、必要に応じて置換したアリールオキシＣ０−３アルキルアリール、必要に応じて置換したヘテロアリール−Ｎ（Ｒ）−Ｃ０−３アルキル−ヘテロアリール、必要に応じて置換した５員〜１５員ヘテロアリールＣ０−３アルキル、フェニルエチル、ベンジル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾイル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、ベンゾキサリル、インドリルメチル、フェニル、必要に応じて置換したビフェニル、ピリジル、インドリル、ジヒドロインドリル、フラニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、クロメニル、ピロリジニル、ピラニル、イミダゾイル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピラン−４−オン−イル、フタラジニル、イミダゾピリジニル、ピペラジニル、ピラゾリニル、ナフチリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、イソキノリニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ピロリル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソインドリル、ベンゾテトラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、プリニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ジヒドロピラノイル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラノイルおよびインダゾリルから選択される；
各Ｒ３は、別個に、−Ｈ、必要に応じて置換したＣ１−６アルキル、必要に応じて置換した−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、必要に応じて置換したアリールＣ０−６アルキル、必要に応じて置換したヘテロアリールＣ０−６アルキルおよび必要に応じて置換したヘテロシクリルＣ０−６アルキルから選択される；必要に応じて、Ｒ３の２個は、それらが結合する窒素と一緒になって結合して、１個〜３個のヘテロ原子を含有する必要に応じて置換したヘテロシクリルを形成する；
Ｌ１およびＬ２は、それぞれ別個に、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｏ−および−Ｓ（Ｏ）０−２−から選択される；あるいはＬ１−Ｍ−Ｌ２およびＢにより形成される部分は、
【０１６８】
【化６７】
2008531596.tif 000048
である；
各Ｒ４は、別個に、−Ｈおよび必要に応じて置換したＣ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、必要に応じて置換した−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、必要に応じて置換したアリールＣ１−６アルキルから選択されるが、但し、Ｌ２のＲ４がＢの二重結合構造の一部であり、そしてＲ２が、存在しない場合、Ｂは、
【０１６９】
【化６８】
2008531596.tif 000049
ではない；
各Ｒ５は、別個に、−Ｈ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、必要に応じて置換したＣ１−６アルキル、必要に応じて置換したＣ２−６アルケニル、および必要に応じて置換したＣ２−６アルキニルから選択される；
Ｍは、必要に応じて置換したＣ２−３アルキレン、Ｃ２−４アルケニレン、またはＣ２−４アルキニレンから選択される；そして
各Ｒ９は、別個に、−Ｈ、必要に応じて置換したＣ１−６アルキル、必要に応じて置換したアリールＣ０−６アルキルおよび必要に応じて置換したヘテロシクリルＣ０−６アルキルから選択される；そして必要に応じて、Ｒ９の２個は、それらが結合する窒素と一緒になって結合して、１個〜３個のヘテロ原子を含有する必要に応じて置換したヘテロシクリルを形成する。
【０１７０】
別の局面では、本発明は、式ＩＩを有する国際出願時の英文明細書の段落［００９６］に従った化合物、
【０１７１】
【化６９】
2008531596.tif 000050
あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、Ｎ−オキシド、Ｓ−オキシド、水和物、溶媒和物またはプロドラッグを包含し、ここで、
各Ｒ１は、別個に、−Ｈ、ハロゲン、モノ−〜トリハロメチル、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、必要に応じて置換したアルコキシ、必要に応じて置換したＣ１−６アルキル、および必要に応じて置換したアリールＣ０−６アルキルから選択される。一例では、Ｒ１は、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、メトキシ、Ｃ１−３アルキル、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−５アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）Ｃ１−５アルキル、またはフェニルから選択される、該フェニルは、必要に応じて、１個またはそれ以上のメトキシ、イソプロポキシまたはフルオロで置換されている。別の例では、Ｒ１は、メチル、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ３Ｈ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−第三級ブチルまたは−ＳＯ２−第三級ブチルである。
【０１７２】
別の局面では、本発明は、式ＩＩを有する国際出願時の英文明細書の段落［００９６］に従った化合物、
【０１７３】
【化７０】
2008531596.tif 000051
あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、Ｎ−オキシド、Ｓ−オキシド、水和物、溶媒和物またはプロドラッグを包含し、ここで、Ｂは、必要に応じて置換したＣ１−６  アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−または存在しないから選択される。一例では、Ｂは、Ｃ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−である。別の例では、Ｂは、メチレンである。
【０１７４】
別の例では、この化合物は、国際出願時の英文明細書の段落［００９６］〜［０１２８］に従い、これは、表２から選択される。
【０１７５】
【化７１】
2008531596.tif 000052
【０１７６】
【化７２】
2008531596.tif 000053
【０１７７】
【化７３】
2008531596.tif 000054
【０１７８】
【化７４】
2008531596.tif 000055
【０１７９】
【化７５】
2008531596.tif 000056
【０１８０】
【化７６】
2008531596.tif 000057
【０１８１】
【化７７】
2008531596.tif 000058
【０１８２】
【化７８】
2008531596.tif 000059
【０１８３】
【化７９】
2008531596.tif 000060
【０１８４】
【化８０】
2008531596.tif 000061
【０１８５】
【化８１】
2008531596.tif 000062
【０１８６】
【化８２】
2008531596.tif 000063
【０１８７】
【化８３】
2008531596.tif 000064
【０１８８】
【化８４】
2008531596.tif 000065
【０１８９】
【化８５】
2008531596.tif 000066
【０１９０】
【化８６】
2008531596.tif 000067
【０１９１】
【化８７】
2008531596.tif 000068
【０１９２】
【化８８】
2008531596.tif 000069
【０１９３】
【化８９】
2008531596.tif 000070
【０１９４】
【化９０】
2008531596.tif 000071
【０１９５】
【化９１】
2008531596.tif 000072
【０１９６】
【化９２】
2008531596.tif 000073
【０１９７】
【化９３】
2008531596.tif 000074
【０１９８】
【化９４】
2008531596.tif 000075
【０１９９】
【化９５】
2008531596.tif 000076
【０２００】
【化９６】
2008531596.tif 000077
【０２０１】
【化９７】
2008531596.tif 000078
【０２０２】
【化９８】
2008531596.tif 000079
【０２０３】
【化９９】
2008531596.tif 000080
【０２０４】
【化１００】
2008531596.tif 000081
【０２０５】
【化１０１】
2008531596.tif 000082
【０２０６】
【化１０２】
2008531596.tif 000083
【０２０７】
【化１０３】
2008531596.tif 000084
【０２０８】
【化１０４】
2008531596.tif 000085
【０２０９】
【化１０５】
2008531596.tif 000086
【０２１０】
【化１０６】
2008531596.tif 000087
【０２１１】
【化１０７】
2008531596.tif 000088
【０２１２】
【化１０８】
2008531596.tif 000089
【０２１３】
【化１０９】
2008531596.tif 000090
【０２１４】
【化１１０】
2008531596.tif 000091
【０２１５】
【化１１１】
2008531596.tif 000092
【０２１６】
【化１１２】
2008531596.tif 000093
【０２１７】
【化１１３】
2008531596.tif 000094
【０２１８】
【化１１４】
2008531596.tif 000095
【０２１９】
【化１１５】
2008531596.tif 000096
【０２２０】
【化１１６】
2008531596.tif 000097
【０２２１】
【化１１７】
2008531596.tif 000098
【０２２２】
【化１１８】
2008531596.tif 000099
【０２２３】
【化１１９】
2008531596.tif 000100
【０２２４】
【化１２０】
2008531596.tif 000101
【０２２５】
【化１２１】
2008531596.tif 000102
【０２２６】
【化１２２】
2008531596.tif 000103
【０２２７】
【化１２３】
2008531596.tif 000104
【０２２８】
【化１２４】
2008531596.tif 000105
【０２２９】
【化１２５】
2008531596.tif 000106
【０２３０】
【化１２６】
2008531596.tif 000107
【０２３１】
【化１２７】
2008531596.tif 000108
【０２３２】
【化１２８】
2008531596.tif 000109
【０２３３】
【化１２９】
2008531596.tif 000110
【０２３４】
【化１３０】
2008531596.tif 000111
【０２３５】
【化１３１】
2008531596.tif 000112
【０２３６】
【化１３２】
2008531596.tif 000113
【０２３７】
【化１３３】
2008531596.tif 000114
【０２３８】
【化１３４】
2008531596.tif 000115
【０２３９】
【化１３５】
2008531596.tif 000116
【０２４０】
【化１３６】
2008531596.tif 000117
【０２４１】
【化１３７】
2008531596.tif 000118
【０２４２】
【化１３８】
2008531596.tif 000119
【０２４３】
【化１３９】
2008531596.tif 000120
【０２４４】
【化１４０】
2008531596.tif 000121
【０２４５】
【化１４１】
2008531596.tif 000122
【０２４６】
【化１４２】
2008531596.tif 000123
【０２４７】
【化１４３】
2008531596.tif 000124
【０２４８】
【化１４４】
2008531596.tif 000125
【０２４９】
【化１４５】
2008531596.tif 000126
【０２５０】
【化１４６】
2008531596.tif 000127
【０２５１】
【化１４７】
2008531596.tif 000128
【０２５２】
【化１４８】
2008531596.tif 000129
【０２５３】
【化１４９】
2008531596.tif 000130
【０２５４】
【化１５０】
2008531596.tif 000131
。
【０２５５】
本発明の別の局面は、国際出願時の英文明細書の段落［００９６］〜［０１２９］のいずれか１つに従った化合物と薬学的に受容可能なキャリアとを含有する医薬組成物である。
【０２５６】
本発明の別の局面は、国際出願時の英文明細書の段落［００９６］〜［０１２９］いずれか１つに従った化合物または医薬組成物の代謝産物である。
【０２５７】
本発明の別の局面は、Ｃ型肝炎（「ＨＣ」）ビリオンの複製または増殖を阻害する方法であって、該方法は、ＨＣＶ複製複合体を、該ＨＣビリオンの複製を阻害するのに有効な量の国際出願時の英文明細書の段落［００９６］に従った化合物（表１の化合物を含めて）と接触させる工程を包含する。
【０２５８】
一例では、前記方法は、国際出願時の英文明細書の段落［０１３２］に従い、これは、インビトロで実行される。
【０２５９】
別の例では、前記方法は、国際出願時の英文明細書の段落［０１３２］に従い、これは、インビボで実行される。
【０２６０】
本発明の別の局面は、ＨＣＶ感染を治療または予防する方法であって、該方法は、被験体に、ＨＣＶ感染を治療または予防するのに有効な量の国際出願時の英文明細書の段落［００９６］に従った化合物（表１の化合物を含めて）を投与する工程を包含する。
【０２６１】
一例では、前記方法は、国際出願時の英文明細書の段落［０１３５］に従い、ここで、前記被験体は、ヒトである。
【０２６２】
別の例では、前記方法は、国際出願時の英文明細書の段落［０１３６］に従い、ここで、前記化合物は、０．１ｍｇ／ｋｇ〜２００ｍｇ／ｋｇの量で、投与される。
【０２６３】
別の例では、前記方法は、国際出願時の英文明細書の段落［０１３６］に従い、ここで、前記化合物は、約１０ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの量で、投与される。
【０２６４】
別の例では、前記方法は、国際出願時の英文明細書の段落［０１３７］に従い、ここで、前記化合物は、経口的に投与される。
【０２６５】
別の例では、前記方法は、国際出願時の英文明細書の段落［０１３７］に従い、ここで、前記化合物は、注射により投与される。
【０２６６】
別の例では、前記方法は、国際出願時の英文明細書の段落［０１３７］に従い、これは、ＨＣＶ感染に罹患している被験体において、治療的に実行される。
【０２６７】
別の例では、前記方法は、国際出願時の英文明細書の段落［０１３７］に従い、これは、ＨＣＶ感染を発症するリスクがある被験体において、予防的に実行される。
【０２６８】
（化合物の合成）
本発明の化合物およびそれらの中間体を調製するのに有用な出発物質は、市販されているか、あるいは周知の合成方法により調製できる（例えば、Ｈａｒｒｉｓｏｎら，「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ」、Ｖｏｌｓ．１−８，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９７１−１９９６；「Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ；Ｆｅｉｓｅｒら，「Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−２１，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ；Ｔｒｏｓｔら，「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９１；「Ｔｈｅｉｌｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４５，Ｋａｒｇｅｒ，１９９１；Ｍａｒｃｈ，「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，５ｔｈ  Ｅｄ．２００１；Ｌａｒｏｃｋ  「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９；Ｐａｑｕｅｔｔｅ，「Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９５を参照のこと）。本明細書中で記述した化合物および／または出発物質を合成する他の方法は、当該技術分野で記載されているか、または当業者に容易に明らかとなる。イルカルバミン酸のスキームで図示された試薬および／または保護基の代替物は、上で提供された参考文献および当業者に周知の他の概論に見られ得る。適切な保護基を選択する指針は、Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｗｕｔｓ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、３ｒｄ．Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９で見られる。従って、本明細書中で提示された合成方法および戦略は、包括的というよりもむしろ例示的である。
【０２６９】
本願に含まれる化合物は、当業者に公知の方法により、合成できる。本発明の化合物は、一般に、スキーム１〜２で図示された方法により、調製され得る；しかしながら、これらのスキームおよびそれらの対応する記述は、限定するとは解釈されない。当業者は、これらの化合物の合成の種々の段階で、式Ｉに従った化合物の官能性が導入でき、同様に、このような合成戦略において、保護基が使用できることを認識する。
【０２７０】
スキーム１を参照すると、式Ｉに従った化合物の合成は、適切に置換されたベンゾイソチアゾール誘導体１（例えば、これは、その３つの位置（指定されたＬＧ１）で、脱離基を備えている）を介して、実行できる。１の一例は、３−クロロベンゾ［ｄ］イソチアゾールであり、これは、例えば、ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３（２Ｈ）−オンと三塩化ホスホリルとの反応により、製造できる。１と、例えば、二官能性求核試薬２とを組み合わせると、中間体３が得られる。二官能性求核試薬２は、Ｌ１（これは、本明細書中にて、式Ｉに関連して定義されている）を形成する官能性を含有するか、あるいは前記結合形成反応に続いてＬ１に変換されて３を形成するか、いずれかである。一旦形成されると、３は、次いで、例えば、適切なアシル化剤（これは、この例では、脱離基ＬＧ２を含有する）でアシル化されて、式Ｉに従った本発明の化合物を形成する。この場合もやはり、中間体３のＮｕ２は、Ｌ２（これは、本明細書中にて、式Ｉに関連して定義されている）を形成する官能性を含有するか、あるいは前記結合形成反応に続いてＬ２に変換されて式Ｉの化合物（例えば、この場合、Ｂは、−Ｃ（＝Ｏ）−である）を形成するか、いずれかである。もちろん、他の求電子試薬（例えば、ハロゲン化スルホニル、イソシアネート、ハロゲン化カルバモイルなど）も同様に、後の工程において、式Ｉに従った化合物を製造するのに使用できる。
【０２７１】
当業者なら、この記述が多少簡潔にされること、また、特定の基が保護および脱保護されなければならないか、そうでなければ、記述された合成中に変換されなければならない場合があることを理解する。例えば、もし、試薬２のＮｕ１およびＮｕ２が、異なる反応性（あるいは同じ反応性）を有するなら、一方または他方は、
記述された付加反応において、効率的なレギオ化学的選択性をもたらすために、保護されなければならないか、あるいはその反応性が改善されなければならない場合がある。
（スキーム１）
【０２７２】
【化１５７】
2008531596.tif 000132
スキーム２を参照すると、合成順序は、スキーム１に関連して記述されたものとは異なり得る。例えば、中間体４が合成され、そして出発物質１に加えられ得、式Ｉに従った化合物（例えば、この場合、Ｂは、−Ｃ（＝Ｏ）−である）が得られる。
（スキーム２）
【０２７３】
【化１５８】
2008531596.tif 000133
言及したように、本発明の化合物は、それらの合成の任意の適切な段階において、適切に保護された官能基を持ち得る。この保護基は、この合成手順の任意の段間において、導入または除去され得、本発明の化合物またはその合成経路に沿った重要な中間体が得られる。適切な保護基の選択およびその導入または除去は、合成有機化学において確立された方法である。
【０２７４】
以下の略語および用語は、本明細書全体を通じて、以下で指定した意味を有する：
【０２７５】
【化１５９】
2008531596.tif 000134
【０２７６】
【化１６０】
2008531596.tif 000135
【０２７７】
【化１６１】
2008531596.tif 000136
。
【実施例】
【０２７８】
以下の実施例は、上記の本発明を使用する様式をさらに詳細に記述するだけでなく、本発明の種々の局面を実行するために考慮される最良の形態を示すのに役立つ。これらの実施例は、決して、本発明の真の範囲を限定するために供されているのではなく、むしろ、例示の目的のために提供されていることが分かる。一般に、これらの合成実施例は、以下の対応する記述と共に、全体的な反応経路として、図式的に提示されている。本明細書中で引用された全ての参考文献の内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０２７９】
融点法：融点は、Ｅｌｅｃｔｒｏｔｈｅｒｍａｌ  ＩＡ９１００シリーズデジタル融点装置にて、得た。全ての融点は、補正していない。
【０２８０】
元素分析：元素分析は、Ｄｅｓｅｒｔ  Ａｎａｌｙｔｉｃｓ，Ｔｕｃｓｏｎ，ＡＺにより、実行した。
【０２８１】
ＮＭＲ法：ＮＭＲスペクトルは、３００ＭＨｚ  Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙシステムで、得た。
【０２８２】
マイクロ波法：マイクロ波反応は、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＳｍｉｔｈＣｒｅａｔｏｒマイクロ波装置で実行した。
【０２８３】
ＬＣ−ＭＳ法
一般：ＬＣ−ＭＳは、エレクトロスプレーイオン化を使用して、Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ機器で実行した。そのＨＰＬＣ成分は、Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｏｄｅｌ  ９９６フォトダイオードアレイ検出器と連結されたＷａｔｅｒｓ  Ｍｏｄｅｌ  ２６９０  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎモジュールであった。
【０２８４】
方法Ｙ：この方法は、１５分間にわたって、０．０５％ギ酸を含有する水を使って、０．３ｍＬ／分の流速および５〜１００％アセトニトリルの勾配で、２．１×１５０ｍｍのＡｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  ５μＭ  Ｃ−１８逆相カラムを使用し、次いで、１００％アセトニトリルで、５分間継続する。
【０２８５】
方法Ｚ：この方法は、８分間にわたって、０．１％ギ酸を含有する水を使って、０．５ｍＬ／分の流速および５〜１００％アセトニトリルの勾配で、２．１×５ｍｍのＡｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  ５μＭ  Ｃ−１８逆相カラムを使用し、次いで、１００％アセトニトリルで、２分間継続する。
【０２８６】
方法Ａ：ＬＣ−ＭＳは、エレクトロスプレーイオン化を使用して、Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＭＤ機器で実行した。この方法は、１０分間にわたって、０．０５％ギ酸を含有する水を使って、０．３ｍＬ／分の流速および１０〜１００％アセトニトリルの勾配で、２．１×５ｍｍのＡｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  ５μＭ  Ｃ−１８逆相カラムを使用し、次いで、１００％アセトニトリルで、８分間継続する。
【０２８７】
方法Ｂ：この方法は、５分間にわたって、０．０５％ギ酸を含有する水を使って、０．８ｍＬ／分の流速および５〜９５％アセトニトリルの勾配で、２．１×５ｍｍのＡｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  ５μＭ  Ｃ−１８逆相カラムを使用し、次いで、９５％アセトニトリルで、２分間継続する。
【０２８８】
方法Ｃ：この方法は、８分間にわたって、０．１％ギ酸を含有する水を使って、０．４５ｍＬ／分の流速および５〜１００％アセトニトリルの勾配で、２．０×７５ｍｍのＰｈｅｎｏｍｏｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５μＭ  Ｃ−１８逆相カラムを使用し、次いで、１００％アセトニトリルで、２分間継続する。
【０２８９】
方法Ｄ：この方法は、８分間にわたって、０．１％ギ酸を含有する水を使って、１．５ｍＬ／分の流速および５〜１００％アセトニトリルの勾配で、３．０×１００ｍｍのＰｈｅｎｏｍｏｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ５μＭ  Ｃ−１８逆相カラムを使用し、次いで、１００％アセトニトリルで、２分間継続する。
【０２９０】
方法Ｅ：この方法は、６分間にわたって、０．１％ギ酸を含有する水を使って、０．８ｍＬ／分の流速および５〜９５％アセトニトリルの勾配で、２．１×５ｍｍのＡｇｉｌｅｎｔ  ＺｏｒｂａＹ  ５μＭ  Ｃ−１８逆相カラムを使用し、次いで、１００％アセトニトリルで、２分間継続する。
【０２９１】
（実施例１）
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）ピコリンアミドの合成
【０２９２】
【化１６２】
2008531596.tif 000137
Ｎ１−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジアミン。エチレンジアミン（４５ｍｌ）を８０℃まで加熱した。加熱したエチレンジアミンに、３−クロロベンゾ［ｄ］イソチアゾール（１２ｇ、７０．７ｍｍｏｌ）のエチレンジアミン（５ｍｌ）室温溶液を滴下した。得られた溶液を、８０℃で、３時間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、そして水（７５ｍｌ）を加えた。この水性混合物を酢酸エチルで２回抽出し、そして酢酸エチル層を分離した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濾液を減圧下にて濃縮して、淡黄色固形物（８ｇ）として、Ｎ１−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジアミンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  ７．７９−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｔ，１Ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ），５．６０（多重項，１Ｈ），３．６２（ｔ，２Ｈ），３．０８ｐｐｍ（ｔ，２Ｈ）。
【０２９３】
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）ピコリンアミド．Ｎ１−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジアミン（１０４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、ジイソプロピルエチルアミン（２２０μＬ、１．３ｍｍｏｌ）と共に、無水ジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解した。その溶液を氷水浴で冷却し、次いで、塩化２−ピコリノイル塩酸塩（１０１ｍｇ、１．２モル当量）のジクロロメタン（０．５ｍｌ）溶液を滴下した。その反応混合物を、室温まで温めつつ、２．５時間撹拌した。この溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濾液を減圧下にて濃縮して、黄色固形物として、Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）ピコリンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  ８．５２（ｄ，１Ｈ），８．５０（多重項，１Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｔ，２Ｈ），７．３２−７．４６（ｍ，３Ｈ），５．８８（多重項，１Ｈ），３．８７ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）。ＭＷ＝２９９（ＬＣ−ＭＳで確認した）、ｔｒ＝１１．４６分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝３００。
【０２９４】
（実施例２）
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−１−（３，５−ジクロロベンゾイル）ピペリジン−３−カルボキサミドの合成
【０２９５】
【化１６３】
2008531596.tif 000138
３−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチル。ジクロロメタン（４０ｍｌ）中のＮ１−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジアミン（６００ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）、１−（第三級ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（８５４ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５８５ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５７７μＬ、３．７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、一晩撹拌した。その反応混合物を、１Ｎ  塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水で連続的に洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濾液を減圧下にて濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の２５％酢酸エチルの混合物で溶出する）で精製すると、画分が得られ、これを合わせ、そして減圧下にて濃縮して、白色固形物（３２５ｍｇ）として、３−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．１（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｍ，３Ｈ），７．９（ｄ，１Ｈ），７．５（ｍ，１Ｈ），７．３（ｍ，１Ｈ），３．９（ｍ，２Ｈ），３．５（ｍ，２Ｈ），３．３（ｍ，２Ｈ），２．８（ｍ，２Ｈ），２．２（ｍ，１Ｈ），１．８（ｍ，１Ｈ），１．６（ｍ，３Ｈ），１．３ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ）。ＭＷ＝４０５（ＬＣ−ＭＳで確認した），ｔｒ＝  ３．８１分（方法Ｂ）ＭＨ＋＝４０６。
【０２９６】
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）ピペリジン−３−カルボキサミド。３−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチル（３６０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）およびジクロロメタン（２ｍｌ）溶液を０℃まで冷却し、そして２時間撹拌した。次いで、その反応混合物を減圧下にて濃縮し、そして凍結乾燥して、黄色油状物（２６５ｍｇ）として、Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）ピペリジン−３−カルボキサミドを得た。ＭＷ＝３０４（ＬＣ−ＭＳで確認した）、ｔｒ＝２．３９分（方法Ｂ）ＭＨ＋＝３０５。
【０２９７】
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−１−（３，５−ジクロロベンゾイル）ピペリジン−３−カルボキサミド。Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）ピペリジン−３−カルボキサミド（７５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、ジイソプロピルエチルアミン（３８μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）と共に、無水ジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解した。その溶液を氷水浴で冷却し、次いで、３，５−ジクロロ塩化ベンゾイル（５７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍｌ）溶液を滴下した。その反応混合物を、室温まで温めつつ、一晩撹拌した。この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濾液を減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の２５％酢酸エチルの混合物で溶出する）で精製し、選択した画分を合わせ、そして減圧下にて濃縮して、Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−１−（３，５−ジクロロベンゾイル）ピペリジン−３−カルボキサミド（２３ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  ７．８（ｍ，１Ｈ），７．５（ｍ，１Ｈ），７．３（ｍ，２Ｈ），７．１（ｍ，１Ｈ），６．３（ｍ，１Ｈ），３．７（ｍ，４Ｈ），３．３（ｍ，２Ｈ），２．５（ｍ，１Ｈ），１．８（ｍ，１Ｈ），１．６（ｍ，３Ｈ）１．１ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）。ＭＷ＝４７７（ＬＣ−ＭＳで確認した）、ｔｒ＝３．９３分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝４７８。
【０２９８】
（実施例３）
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−４−クロロベンズアミドの合成
【０２９９】
【化１６４】
2008531596.tif 000139
Ｎ１−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）プロパン−１，３−ジアミン。３−クロロベンゾ［ｄ］イソチアゾール（３００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）をプロパン−１，３−ジアミン（３ｍｌ）に溶解し、そして８０℃で、３時間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濾液を減圧下にて濃縮して、黄色固形物（５３０ｍｇ）として、Ｎ１−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）プロパン−１，３−ジアミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  ７．８（ｍ，１Ｈ），７．７（ｍ，１Ｈ），７．５（ｍ，２Ｈ），７．３（ｍ，１Ｈ），３．７（ｍ，２Ｈ），２．９（ｔ，２Ｈ），１．９ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）。
【０３００】
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−４−クロロベンズアミド。Ｎ１−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）プロパン−１，３−ジアミン（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、ジイソプロピルエチルアミン（９２μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）と共に、無水ジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解した。その溶液を氷水浴で冷却し、次いで、４−クロロ塩化ベンゾイル（６８μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍｌ）溶液を滴下した。その反応混合物を、室温まで温めつつ、２時間撹拌した。この溶液水で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濾液を減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の２０％酢酸エチルの混合物で溶出する）で精製し、選択した画分を合わせ、そして減圧下にて濃縮して、白色固形物（７３ｍｇ）として、Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−４−クロロベンズアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．６（多重項，１Ｈ），８．１（ｄ，１Ｈ），７．８（ｍ，３Ｈ），７．４（ｍ，５Ｈ），３．５（ｍ，２Ｈ），３．３（ｍ，２Ｈ），１．９ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）。ＭＷ＝３４６（ＬＣ−ＭＳで確認した）、ｔｒ＝３．９７分（方法Ｂ）ＭＨ＋＝３４７。
【０３０１】
（実施例４）
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−（１，１−ジオキソ）−３−イルアミノ）エチル−４−クロロベンズアミド
【０３０２】
【化１６５】
2008531596.tif 000140
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−４−クロロベンズアミド。Ｎ１−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジアミン（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）と共に、無水ジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解した。その溶液を氷水浴で冷却し、次いで、４−クロロ塩化ベンゾイル（３６μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍｌ）溶液を滴下した。その反応混合物を、室温まで温めつつ、２時間撹拌した。この溶液を水で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濾液を減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の２５％酢酸エチルの混合物で溶出する）で精製し、選択した画分を合わせ、そして減圧下にて濃縮して、白色固形物（５０ｍｇ）として、Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−４−クロロベンズアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．７（多重項，１Ｈ），８．１（ｄ，１Ｈ），７．９（ｍ，３Ｈ），７．５（ｍ，４Ｈ），７．４（ｍ，１Ｈ），３．６ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）。ＭＷ＝３３２（ＬＣ−ＭＳで確認した）、ｔｒ＝３．８９分（方法Ｂ）ＭＨ＋＝３３３。
【０３０３】
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−（１，１−ジオキソ）−３−イルアミノ）エチル−４−クロロベンズアミド。Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−４−クロロベンズアミド（３０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（３１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で、一晩撹拌した。白色沈殿物が形成され、そして真空濾過により集めた。この沈殿物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、ジクロロメタン中の２％メタノールの混合物で溶出する）で精製し、選択した画分を合わせ、そして減圧下にて濃縮して、白色固形物（２５ｍｇ）として、Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−（１，１−ジオキソ）−３−イルアミノ）エチル−４−クロロベンズアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ９．６（ｍ，１Ｈ），８．８（ｍ，１Ｈ），８．１（ｍ，１Ｈ），７．９（ｍ，１Ｈ），７．８（ｍ，３Ｈ），７．５（ｍ，１Ｈ），３．７（ｍ，２Ｈ），３．５ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）。ＭＷ＝３６４（ＬＣ−ＭＳで確認した）、ｔｒ＝１０．５１分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝３６５。
【０３０４】
（実施例５）
Ｎ２−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−Ｎ５−メチルピリジン−２，５−ジカルボキサミドの合成
【０３０５】
【化１６６】
2008531596.tif 000141
６−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチルカルバモイル）ニコチン酸メチル。５−（メトキシカルボニル）ピコリン酸（３９０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタンに溶解した。数滴のジメチルホルムアミドを加え、続いて、塩化オキサリル（０．２３ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１．５時間後、その反応混合物を減圧下にて濃縮した。残渣をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、そしてトリエチルアミン（４２０μＬ、３．０ｍｍｏｌ）と共に、Ｎ１−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジアミン（３００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン溶液に加えた。４時間後、この反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、ジクロロメタン中の２％メタノールの混合物で溶出する）で精製し、選択した画分を合わせ、そして減圧下にて濃縮した。沸騰しているジクロロメタンおよびメタノールで倍散して不純物を除去すると、淡黄色固形物として、６−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチルカルバモイル）ニコチン酸メチル（２５５ｍｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  ９．１１（ｍ，１Ｈ），８．５５（多重項，１Ｈ），８．４０（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），７．６８−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｔ，１Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．８８ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）。ＭＷ＝３５６（ＬＣ−ＭＳで確認した）、ｔｒ＝１２．０６分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝３５７。
【０３０６】
６−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチルカルバモイル）ニコチン酸。６−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチルカルバモイル）ニコチン酸メチル（２１１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）の混合物に溶解し、そして水酸化リチウム一水和物（１００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。真空下にてテトラヒドロフランを除去し、そして残渣を水で希釈した。５０％塩酸水溶液を滴下すると、白色固形物が得られ、これを、真空濾過により集め、そして乾燥して、白色固形物として、６−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチルカルバモイル）ニコチン酸（１３０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ９．０２（ｍ，１Ｈ），８．８３（多重項，１Ｈ），８．３２（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｔ，１Ｈ），７．２５（ｔ，１Ｈ），３．７１ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）。ＭＷ＝３４２（ＬＣ−ＭＳで確認した）、ｔｒ＝１０．５６分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝３４３
Ｎ２−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−Ｎ５−メチルピリジン−２，５−ジカルボキサミド。ジクロロメタン（５ｍｌ）中の６−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチルカルバモイル）ニコチン酸（６２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、シアノホスホン酸ジエチル（２１μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）、メチルアミン（２．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、１５μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２０μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、一晩撹拌した。その溶液を水で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濾液を減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の３０％酢酸エチルの混合物で溶出する）で精製し、選択した画分を合わせ、そして減圧下にて濃縮して、白色固形物（５０ｍｇ）として、Ｎ２−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−Ｎ５−メチルピリジン−２，５−ジカルボキサミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ９．１６（多重項，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｍ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ），８．２３（ｔ，２Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｔ，１Ｈ），７．３９（ｔ，１Ｈ），３．６１（ｍ，３Ｈ），３．３４ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）。ＭＷ＝３５５（ＬＣ−ＭＳで確認した）、ｔｒ＝２．９８分（方法Ｂ）ＭＨ＋＝３５６。
【０３０７】
（実施例６）
（Ｓ）−Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−２−フェニル−２−（フェニルスルホンアミド）アセトアミドの合成
【０３０８】
【化１６７】
2008531596.tif 000142
２−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチルカルバミン酸（Ｓ）−第三級ブチル。ジクロロメタン（５０ｍｌ）中のＮ１−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジアミン（６００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、Ｎ  α（ｔ−ブトキシカルボニル）フェニルグリシン（８５０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド  塩酸塩（６５０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５２０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９５０μＬ、６．８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、一晩撹拌した。その反応混合物を、１Ｎ  塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水で連続的に洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濾液を減圧下にて濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の３０％酢酸エチルの混合物で溶出する）で精製し、選択した画分を合わせ、そして減圧下にて濃縮して、白色固形物として、２−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチルカルバミン酸（Ｓ）−第三級ブチル（７２０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  ７．７８（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｔ，１Ｈ），７．３０（ｔ，１Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｔ，１Ｈ），５．６６（ｍ，２Ｈ），５．１０（多重項，１Ｈ），３．６２（ｍ，４Ｈ），１．３９ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ）。ＭＷ＝４２７（ＬＣ−ＭＳで確認した）、ｔｒ＝１３．３８分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝４２８。
【０３０９】
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−２−フェニルアセトアミド、トリフルオロ酢酸塩。２−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチルカルバミン酸（Ｓ）−第三級ブチル（７２０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）およびジクロロメタン（５ｍｌ）溶液を０℃まで冷却し、そして４時間撹拌した。次いで、その反応混合物を減圧下にて濃縮し、そして凍結乾燥して、黄色固形物として、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−２−フェニルアセトアミド、トリフルオロ酢酸塩（５５０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  ８．３８（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｔ，１Ｈ），７．２２（ｍ，３Ｈ），５．０４（ｓ，１Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），３．３７ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）。ＭＷ＝３２６（ＬＣ−ＭＳで確認した）、ｔｒ＝７．６４分（方法Ｂ）ＭＨ＋＝３２７。
【０３１０】
（Ｓ）−Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−２−フェニル−２−（フェニルスルホンアミド）アセトアミド。（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−２−フェニル−アセトアミドトリフルオロ酢酸塩（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（５２μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）と共に、無水ジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解した。その溶液を氷水浴で冷却し、次いで、ベンゼン塩化スルホニル（４７μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍｌ）溶液を滴下した。その反応混合物を、室温まで温めつつ、一晩撹拌した。この溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濾液を減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の３０％酢酸エチルの混合物で溶出する）で精製し、選択した画分を合わせ、そして減圧下にて濃縮して、白色固形物として、（Ｓ）−Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−２−フェニル−２−（フェニルスルホンアミド）アセトアミド（２６ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  ７．７８（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｔ，３Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｑ，３Ｈ），７．１０（ｍ，５Ｈ），６．００（ｄ，１Ｈ），５．９０（多重項，１Ｈ），４．７８（ｄ，１Ｈ），３．６３（多重項，２Ｈ），３．５２ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）。ＭＷ＝４６７（ＬＣ−ＭＳで確認した）、ｔｒ＝３．９４分（方法Ｂ）ＭＨ＋＝４６８。
【０３１１】
（実施例７）
Ｎ−（２−（５−アセトアミドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）ピコリンアミドの合成
【０３１２】
【化１６８】
2008531596.tif 000143
Ｎ１−（５−ニトロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジアミン。３−クロロ−５−ニトロベンゾ［ｄ］イソチアゾール（２５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍｌ）溶液に、エチレンジアミン（１．５ｍｌ、２４ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物に、１２０℃で、１０分間にわたって、マイクロ波を照射した。この反応混合物を減圧下にて濃縮した。得られた残渣を水で希釈し、その水性混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を減圧下にて濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、ジクロロメタン中の２％メタノールの混合物で溶出する）で精製し、選択した画分を合わせ、そして減圧下にて濃縮して、黄色固形物として、Ｎ１−（５−ニトロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジアミン（１００ｍｇ）を得た。
【０３１３】
Ｎ−（２−（５−ニトロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）ピコリンアミド。Ｎ１−（５−ニトロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジアミン（９２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、ジイソプロピルエチルアミン（１４８μＬ、１．３ｍｍｏｌ）と共に、無水ジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解した。その溶液を氷水浴で冷却し、そして塩化２−ピコリノイル塩酸塩（７６ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍｌ）溶液を滴下した。その反応混合物を、室温まで温めつつ、２．５時間撹拌した。この溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濾液を減圧下にて濃縮して、黄色固形物として、Ｎ−（２−（５−ニトロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）ピコリンアミド（１００ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  ８．５８（ｍ，１Ｈ），８．４０（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｔ，１Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．６０ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）。ＭＷ＝３４３（ＬＣ−ＭＳで確認した）、ｔｒ＝１１．５９分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝３４４。
【０３１４】
Ｎ−（２−（５−アミノベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）ピコリンアミド。エタノール（５ｍｌ）および水（２．５ｍｌ）中のＮ−（２−（５−ニトロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）ピコリンアミド（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、鉄粉（１００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（３１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、１５分間撹拌した。次いで、この混合物を、８０℃で、２０分間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてセライトのプラグに通した。濾液を減圧下にて濃縮し、そして得られた残渣を水で希釈した。その水溶液を酢酸エチルで数回抽出し、次いで、減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、ジクロロメタン中の２％メタノールの混合物で溶出する）で精製し、選択した画分を合わせ、そして減圧下にて濃縮して、淡黄色固形物として、Ｎ−（２−（５−アミノベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）ピコリンアミド（９５ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  ８．５６（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｄ，２Ｈ），７．８０（ｔ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），５．９８（ｄ，１Ｈ），４．８０（多重項，１Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ）。ＭＷ＝３１３（ＬＣ−ＭＳで確認した）、ｔｒ＝９．２１分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝３１４。
【０３１５】
Ｎ−（２−（５−アセトアミドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）ピコリンアミド。Ｎ−（２−（５−アミノベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）ピコリンアミド（９５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（５０μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）と共に、無水ジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解した。その溶液を氷水浴で冷却し、そして塩化アセチル（２６μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍｌ）溶液を滴下した。この反応混合物を、室温まで温めつつ、２．５時間撹拌した。この溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濾液を減圧下にて濃縮して、白色固形物として、Ｎ−（２−（５−アセトアミドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）ピコリンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  ８．４８（ｄ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｔ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），２．２０ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）。ＭＷ＝３５５（ＬＣ−ＭＳで確認した）、ｔｒ＝９．３５分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝３５６。
【０３１６】
（実施例８）
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−４−モルホリノピコリンアミドの合成
【０３１７】
【化１６９】
2008531596.tif 000144
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−４−クロロピコリンアミド。ジクロロメタン（５ｍｌ）中のＮ１−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジアミン（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、４−クロロピコリン酸（９０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（９８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１７４μＬ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、一晩撹拌した。その反応混合物を、１Ｎ  塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水で連続的に洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濾液を減圧下にて濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、ジクロロメタン中の１％メタノールの混合物で溶出する）で精製し、選択した画分を合わせ、そして減圧下にて濃縮して、白色固形物として、Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−４−クロロピコリンアミド（５０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  ８．６６（多重項，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｔ，２Ｈ），７．６５−７．３８（ｍ，３Ｈ），５．９５（多重項，１Ｈ），３．８４ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）。ＭＷ＝３３３（ＬＣ−ＭＳで確認した）、ｔｒ＝１２．３８分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝３３４。
【０３１８】
Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−４−モルホリノピコリンアミド。モルホリン（１ｍｌ）中のＮ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−４−クロロピコリンアミド（５０ｍｇ）の混合物を、１６０℃で、３０分間にわたって、マイクロ波を照射した。その反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濾液を減圧下にて濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、ジクロロメタン中の１％メタノールの混合物で溶出する）で精製し、選択した画分を合わせ、そして減圧下にて濃縮して、白色固形物として、Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）エチル）−４−モルホリノピコリンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．８０（多重項，１Ｈ），８．２０（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．８０（ｍ，４Ｈ），３．３０ｐｐｍ（ｍ，８Ｈ）。ＭＷ＝３８３（ＬＣ−ＭＳで確認した）、ｔｒ＝８．０６分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝３８４。
【０３１９】
（実施例９）
４−ブトキシ−Ｎ−（３−（５−フェニルベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）ベンズアミドの合成
【０３２０】
【化１７０】
2008531596.tif 000145
５−ブロモ−３−クロロベンゾ［ｄ］イソチアゾールの合成。臭素（３．２ｍｌ、６２．０ｍｍｏｌ）および硫酸銀（１９．６ｇ、６３．０ｍｍｏｌ）の硫酸（２００ｍｌ）溶液に、３−クロロベンゾ［ｄ］イソチアゾール（１０ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた褐色混合物を、室温で、窒素下にて、２時間撹拌した。白色沈殿物が形成されるにつれて、この色は、淡黄色までゆっくりと消えていった。沈殿物を真空濾過により集め、そしてヘキサンで倍散して、白色固形物（３．８ｇ）として、５−ブロモ−３−クロロベンゾ［ｄ］イソチアゾールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  ８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８（ｄ，１Ｈ），７．６４ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）。
【０３２１】
Ｎ１−（５−ブロモベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）プロパン−１，３−ジアミンの合成。５−ブロモ−３−クロロベンゾ［ｄ］イソチアゾールをプロピレンジアミン（２０ｍｌ）に溶解し、そして室温で、１時間撹拌し、続いて、８０℃で、３０分間加熱した。その混合物を酢酸エチルで希釈した。この有機溶液を水およびブラインで連続的に洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。得られた残渣をヘキサンで倍散して、Ｎ１−（５−ブロモベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）プロパン−１，３−ジアミン（２．４ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．４（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．２（ｔ，１Ｈ），３．３５（ｑ，２Ｈ），２．５３（ｔ，２Ｈ），１．６２−１．８１ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）。
【０３２２】
Ｎ１−（５−フェニルベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）プロパン−１，３−ジアミンの合成。水（３ｍｌ）中のＮ１−（５−ブロモベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）プロパン−１，３−ジアミン（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（４３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（１１５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１１０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（１ｍｇ）の混合物を、１５０℃で、５分間にわたって、マイクロ波を照射した。その反応物を塩化メチレンで希釈し、この混合物を、炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。得られた生成物であるＮ１−（５−フェニルベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）プロパン−１，３−ジアミンを、さらに精製することなく、次に進めた。ＭＷ＝２３８（ＬＣ−ＭＳで確認した）、ｔｒ＝２．７３分（方法Ｂ）ＭＨ＋＝２３７〜２３９。
【０３２３】
４−ブトキシ−Ｎ−（３−（５−フェニルベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）ベンズアミドの合成。粗Ｎ１−（５−フェニルベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）プロパン−１，３−ジアミン混合物（約１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（０．３ｍｌ、０．２４ｍｍｏｌ）と共に、無水塩化メチレンに溶解した。その混合物を、氷浴中で、窒素下にて、冷却し、次いで、４−ブトキシ塩化ベンゾイルの溶液（５１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を滴下した。この添加が完了した後、氷浴を取り除き、この混合物を、室温で、一晩撹拌した。その反応混合物を塩化メチレンで希釈し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで連続的に洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。得られた残渣を分取スケール逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、４−ブトキシ−Ｎ−（３−（５−フェニルベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）ベンズアミド（１３ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｔ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．７６−７．８２（ｍ，４Ｈ），７．５０（ｔ，３Ｈ），７．３７−７．４０（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄ，２Ｈ），４．００（ｔ，２Ｈ），３．５０（ｑ，２Ｈ），３．３９（ｑ，２Ｈ），１．９０−２．００（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．４９（ｍ，２Ｈ），０．９６ｐｐｍ（ｔ，３Ｈ）。
【０３２４】
（実施例１０）
Ｎ１−（５−ブロモベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−Ｎ３−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）プロパン−１，３−ジアミンの合成
【０３２５】
【化１７１】
2008531596.tif 000146
５−ブロモ−３−クロロベンゾ［ｄ］イソチアゾールの合成。臭素（３．２ｍｌ、６２．０ｍｍｏｌ）および硫酸銀（１９．６ｇ、６３．０ｍｍｏｌ）の硫酸（２００ｍｌ）溶液に、３−クロロベンゾ［ｄ］イソチアゾール（１０ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた褐色混合物を、室温で、窒素下にて、２時間撹拌した。白色沈殿物が形成されるにつれて、この色は、淡黄色までゆっくりと消えていった。沈殿物を真空濾過により集め、そしてヘキサンで倍散して、白色固形物（３．８ｇ）として、５−ブロモ−３−クロロベンゾ［ｄ］イソチアゾールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  ８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８（ｄ，１Ｈ），７．６４ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）。
【０３２６】
Ｎ１−（５−ブロモベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）プロパン−１，３−ジアミンの合成。５−ブロモ−３−クロロベンゾ［ｄ］イソチアゾールをプロピレンジアミン（２０ｍｌ）に溶解し、そして室温で、１時間撹拌し、続いて、８０℃で、３０分間加熱した。その混合物を酢酸エチルで希釈した。この有機溶液を水およびブラインで連続的に洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。得られた残渣をヘキサンで倍散して、Ｎ１−（５−ブロモベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）プロパン−１，３−ジアミン（２．４ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．４（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．２（ｔ，１Ｈ），３．３５（ｑ，２Ｈ），２．５３（ｔ，２Ｈ），１．８１ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）。
【０３２７】
Ｎ１−（５−ブロモベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−Ｎ３−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）プロパン−１，３−ジアミンの合成。１，２−ジクロロエタン（３０ｍｌ）中にて、Ｎ１−（５−ブロモベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）プロパン−１，３−ジアミン（１９０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および４’−メトキシビフェニル−４−カルバルデヒド（１４０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を混ぜ合わせ、そしてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２８０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）および酢酸（１滴）で処理した。その混合物を、室温で、１８時間にわたって、超音波処理した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、次いで、水、ブラインおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、９８：２の塩化メチレン：メタノールで溶出する）で精製して、黄色固形物として、Ｎ１−（５−ブロモベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−Ｎ３−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）プロパン−１，３−ジアミン（１３０ｍｇ）を得た。ＭＷ＝４８２（ＬＣ−ＭＳで確認した）、ｔｒ＝３．２４分（方法Ｂ）ＭＨ＋＝４８１〜４８３。
【０３２８】
（実施例１１）
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）−２−（ピロリジン−２−イル）アセトアミドの合成
【０３２９】
【化１７２】
2008531596.tif 000147
Ｎ１−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−Ｎ３−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）プロパン−１，３−ジアミンの合成。１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）中にて、Ｎ１−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）プロパン−１，３−ジアミン（６００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）および４’−メトキシ−ビフェニル−４−カルボキシアルデヒド（６１４ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を混ぜ合わせ、そしてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．２ｇ、５．７ｍｍｏｌ）および酢酸（１６０μＬ、５．６ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を、室温で、一晩撹拌した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加えることにより、この反応をクエンチした。粗生成物を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、９８：２の塩化メチレン：メタノールで溶出する）で精製して、淡黄色発泡体として、Ｎ１−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−Ｎ３−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）プロパン−１，３−ジアミン（３３０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ７．８０（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．２５−７．４５（ｍ，８Ｈ），６．９０（ｄ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｔ，２Ｈ），３．００（ｔ，２Ｈ），２．３０−２．４０ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）。
【０３３０】
２−（２−（（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）アミノ）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボン酸第三級ブチルの合成。Ｎ１−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−Ｎ３−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）プロパン−１，３−ジアミン（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、２−カルボキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（６８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を無水塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解した。その混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（５２μＬ、ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、室温で、一晩撹拌した。その溶液を水で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、３：１のヘキサン：酢酸エチルの混合物で溶出する）で精製すると、固形物（３０ｍｇ）として、２−（２−（（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）アミノ）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボン酸第三級ブチルが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  ７．９０−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．５５（ｍ，６Ｈ），７．１９−７．２５（ｍ，２Ｈ），６．９５−７．００（ｍ，２Ｈ），４．９０−５．００（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．６５（ｍ，２Ｈ），４．１９−４．２５（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．５５−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．１９（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．５０ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ）。ＭＷ＝６１５（ＬＣ−ＭＳで確認した）、ｔｒ＝５．１２分（方法Ｂ）ＭＨ＋＝６１４〜６１６。
【０３３１】
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）−２−（ピロリジン−２−イル）アセトアミドの合成。２−（２−（（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）アミノ）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボン酸第三級ブチル（２０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（０．５ｍｌ）に溶解し、そして氷浴で冷却した。その混合物に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍｌ）の塩化メチレン（１．０ｍｌ）冷却溶液を加えた。この反応物を、０℃で、３時間撹拌した。その溶液を減圧下にて濃縮して、固形物として、Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）−２−（ピロリジン−２−イル）アセトアミド（２２ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  ８．１５−８．２０（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．７０（ｍ，６Ｈ），７．１５−７．２０（ｍ，２Ｈ），６．９０−６．９５（ｍ，２Ｈ），４．６０−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．５５（ｍ，１Ｈ），３．９５−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．８５（ｍ，１Ｈ），１．９０−２．００ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）。ＭＷ＝５１５（ＬＣ−ＭＳで確認した）、ｔｒ＝４．５０分（方法Ｂ）ＭＨ＋＝５１４〜５１６。
【０３３２】
（実施例１２）
Ｎ１−（イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピラジン−３−イル）−Ｎ３−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）プロパン−１，３−ジアミンの合成
【０３３３】
【化１７３】
2008531596.tif 000148
３−（３−シアノピラジン−２−イルチオ）プロパン酸メチルの合成。２−クロロ−３−シアノピラジン（９．９ｇ、７３．８ｍｍｏｌ）および３−メルカプトプロピオン酸メチル（９．３６ｍｌ、８４．５ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）溶液得（これは、４℃まで冷却した）に、固形ナトリウムメトキシド（４．７ｇ、８７．０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温まで一晩温めた。この混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で１回、ブラインで５回洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、７：３のヘキサン：酢酸エチルの混合物で溶出する）で精製すると、淡黄色液体として、３−（３−シアノピラジン−２−イルチオ）プロパン酸メチル（７．２ｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  ８．５１（ｄ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｔ，２Ｈ），２．７９ｐｐｍ（ｔ，２Ｈ）。ＭＷ＝２２３（ＬＣ−ＭＳで確認した）、ｔｒ＝１１．１１分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝２２１〜２２５。
【０３３４】
３−メルカプトピラジン−２−カルボニトリルの合成。３−（３−シアノピラジン−２−イルチオ）プロパン酸メチル（１．５６ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液に、室温で、６０％水酸化ナトリウム懸濁液（０．３４ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を加えた。激しい水素の発生が観察された。室温で１時間後、反応がないように見え、反応温度を、６時間にわたって、５０℃まで上げると、出発物質は、ＴＬＣにより、消費されていた。氷に続いて５％クエン酸水溶液を加えることにより、この反応をクエンチした。その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、橙色固形物として、３−メルカプトピラジン−２−カルボニトリル（１．１ｇ）を得た。ＭＷ＝１３７（ＬＣ−ＭＳで確認した）、ｔｒ＝４．７９分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝１３６〜１３８。
【０３３５】
３−ブロモイソチアゾロ［５，４−ｂ］ピラジンの合成。粗３−メルカプトピラジン−２−カルボニトリル（１．１ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解し、そして臭素（０．４６ｍｌ、８．８ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を還流状態まで加熱した。臭素を加えるとすぐに、この混合物は、均一になったが、数分後、沈澱物が形成され始めた。９０分後、この反応混合物を室温まで冷却し、次いで、酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液の間で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、淡橙色固形物として、３−ブロモイソチアゾロ［５，４−ｂ］ピラジンを得た。ＭＷ＝２１５（ＬＣ−ＭＳで確認した）、ｔｒ＝１０．３４分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝２１４〜２１６。
【０３３６】
Ｎ１−（イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピラジン−３−イル）プロパン−１，３−ジアミンの合成。３−ブロモイソチアゾロ［５，４−ｂ］ピラジンのメタノール（２５ｍｌ）溶液に、１，３−ジアミノプロパン（６ｍｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、１５分間撹拌し、次いで、５０℃まで加熱した。１時間後、ＬＣ−ＭＳで判断したとき、出発物質が消費されていた。この反応混合物を減圧下にて濃縮し、次いで、酢酸エチルおよびブラインの間で分配した。水層を、酢酸エチルで２回、そして塩化メチレンで１回逆抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過した。減圧下にて濃縮すると、黄色固形物として、Ｎ１−（イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピラジン−３−イル）プロパン−１，３−ジアミン（４１０ｍｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．６２（ｄ，１Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ），２．６６（ｍ，４Ｈ），２．４９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．５１ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）。ＭＷ＝２０９（ＬＣ−ＭＳで確認した）、ｔｒ＝２．５１分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝２０８〜２１０。
【０３３７】
Ｎ１−（イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピラジン−３−イル）−Ｎ３−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）プロパン−１，３−ジアミンの合成。１，２−ジクロロエタン（８ｍｌ）中にて、Ｎ１−（イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピラジン−３−イル）プロパン−１，３−ジアミン（４１０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）および４’−メトキシビフェニル−４−カルバルデヒド（４１０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を混ぜ合わせ、そしてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５０６ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を、室温で、３時間振盪した。この反応物を塩化メチレンで希釈し、水でクエンチし、そして層分離した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、塩化メチレン：メタノールで溶出する）で精製して、黄色固形物として、Ｎ１−（イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピラジン−３−イル）−Ｎ３−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）プロパン−１，３−ジアミン（１００ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．７９（ｄ，１Ｈ），８．７２（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｔ，１Ｈ），７．５４（ｍ，４Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），６．９８（ｄ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｔ，２Ｈ），２．７０（ｍ，３Ｈ），１．８５ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）。ＭＷ＝４０５（ＬＣ−ＭＳで確認した）、ｔｒ＝９．５９分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝４０４〜４０６。
【０３３８】
（実施例１３）
４’−メトキシ−Ｎ−（３−（５−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）スルファモイル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）ビフェニル−４−カルボキサミドの合成
【０３３９】
【化１７４】
2008531596.tif 000149
３−クロロ−５−ニトロベンゾ［ｄ］イソチアゾールの合成。塩化銅（ＩＩ）（無水、１．６５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、亜硝酸イソアミル（２．１ｍｌ、１５．６ｍｍｏｌ）の暖かい無水アセトニトリル（８０ｍｌ）溶液（６５℃）に、３−アミノ−５−ニトロベンゾ［ｄ］イソチアゾール（２．０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍｌ）溶液を滴下した。著しい量の沈殿物が現れ、続いて、窒素ガスが発生した。得られた褐色反応混合物を、６５℃で、１時間撹拌し、その時点の後、それを２０％ＨＣｌ水溶液に注ぎ、固形炭酸水素ナトリウムでｐＨ８まで中和し、そして塩化メチレンで抽出した。次いで、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、２．８ｇの褐色固形物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、１：９の酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）で精製すると、黄色固形物として、３−クロロ−５−ニトロベンゾ［ｄ］イソチアゾール（０．８５ｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  ８．７４（ｄｄ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，１Ｈ），７．８８ｐｐｍ（ｄｄ，１Ｈ）。ＭＷ＝２１４（ＬＣ−ＭＳで確認した）、ｔｒ＝１３．３７分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝２１５。
【０３４０】
３−クロロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−アミンの合成。３−クロロ−５−ニトロベンゾ［ｄ］イソチアゾール（４．５３ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）、鉄（７．２ｇ、１２９ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（２．４ｇ、４５ｍｍｏｌ）のエタノール／水（２：１、２７０ｍｌ）溶液を、８０℃で、１．５時間撹拌する。得られた暗黒反応混合物を、熱い間にセライトで濾過し、そして減圧下にて濃縮して、褐色固形物を得、これを酢酸エチルに溶解し、そして炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびブラインで洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、褐色固形物を得、これを、ヘキサンで倍散して、黄色固形物として、３−クロロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−アミン（３．７ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  ７．５７（ｄｄ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，１Ｈ），６．６６ｐｐｍ（ｄｄ，１Ｈ）。ＭＷ＝１８４（ＬＣ−ＭＳで確認した）、ｔｒ＝１０．４１分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝１８５。
【０３４１】
３−クロロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−塩化スルホニルの合成。３−クロロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−アミン（３．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）の濃塩酸（３７ｍｌ）溶液に、０℃で、亜硝酸ナトリウム（１．５２ｇ、２２ｍｏｌ）の水（１０ｍｌ）溶液を加えた。その反応混合物を、０℃で、２時間撹拌し、その時点の後、酢酸（３０ｍｌ）および塩化銅ＩＩ（１．４８ｇ、１１ｍｍｏｌ）の予め冷却した溶液（これは、ＳＯ２ガスで飽和させた）を加えた。次いで、得られた反応混合物を、２．５時間にわたって、室温まで温め、三角フラスコ（これは、氷／水（２００ｍｌ）を含有する）に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。次いで、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、３−クロロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−塩化スルホニル（４．９ｇ）を得た。ＭＷ＝２６８（ＬＣ−ＭＳで確認した）、ｔｒ＝４．１５分（方法Ｂ）ＭＨ＋＝２６９。
【０３４２】
３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−スルホンアミドの合成。３−クロロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−塩化スルホニル（９０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍｌ）溶液に、室温で、ジイソプロピルエチルアミン（１４２μＬ、０．８２ｍｍｏｌ）および４−メトキシベンジルアミン（８５μＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。６時間撹拌した後、その反応混合物を塩化メチレン（２０ｍｌ）で希釈し、そして１０％ＨＣｌ水溶液およびブラインで洗浄した。次いで、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、褐色残渣を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、２：８の酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）で精製すると、３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ベンゾ−［ｄ］イソチアゾール−５−スルホンアミド（５５ｍｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  ８．２２（ｄｄ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，２Ｈ），６．７３（ｄ，２Ｈ），５．０６（ｔ，１Ｈ），４．１８（ｄ，２Ｈ），３．７３ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）。ＭＷ＝３６８（ＬＣ−ＭＳで確認した）、ｔｒ＝１３．３９分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝３６９。
【０３４３】
３−（３−アミノプロピルアミノ）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−スルホンアミドの合成。３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−スルホンアミド（５２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の１，３−ジアミノプロパン（１ｍｌ）溶液を、室温で、８０分間撹拌した。次いで、その暗褐色反応混合物を水（１０ｍｌ）に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、橙色油状物として、３−（３−アミノプロピルアミノ）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−スルホンアミド（５７ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  ８．２２（ｄｄ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，１Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ），６．６４（ｄ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｔ，２Ｈ），２．８２（ｄ，２Ｈ），１．９４−２．０２ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）。ＭＷ＝４０６（ＬＣ−ＭＳで確認した）、ｔｒ＝７．９５分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝４０７。
【０３４４】
４’−メトキシ−Ｎ−（３−（５−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）スルファモイル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）ビフェニル−４−カルボキサミドの合成。４’−メトキシビフェニル−４−カルボン酸（３４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍｌ）溶液に、室温で、シアノホスホン酸ジエチル（２３μＬ、０．２ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（３４μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、そして１５分間撹拌した。次いで、３−（３−アミノプロピルアミノ）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−スルホンアミド（５７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍｌ）溶液を加え、そして得られた反応混合物を、７時間撹拌した。この反応混合物を塩化メチレン（２０ｍｌ）および１０％ＨＣｌ水溶液で希釈するとすぐに、沈澱物が観察され、濾過し、そして空気乾燥して、４’−メトキシ−Ｎ−（３−（５−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）ビフェニル−４−カルボキサミド（１３ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ９．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５８（ｔ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），７．８８−７．９１（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ），７．６６（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｄｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ），６．７８（ｄ，２Ｈ），３．８８（ｄ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．４２−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ），２．００−２．０９ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）。ＭＷ＝６１６（ＬＣ−ＭＳで確認した）、ｔｒ＝１３．６５分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝６１７。
【０３４５】
（実施例１４ａ）
【０３４６】
【化１７５】
2008531596.tif 000150
Ｎ−第三級ブチル−３−クロロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−スルホンアミドの合成。工程１：３−クロロベンゾ［ｄ］イソチアゾール（１．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）のクロロスルホン酸（２ｍｌ）溶液を、１５０℃で、２．５時間加熱した。次いで、得られた反応混合物を室温まで冷却し、そして塩化チオニル（０．９ｍｌ、１２．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色溶液を、１５０℃で、２時間加熱し、室温まで冷却し、そして氷に注いだ。次いで、この水性反応混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、淡黄色油状物を得、これを、−２０℃で放置すると、灰白色固形物（１．４３ｇ）に結晶化した。ＭＷ＝２６７（ＬＣ−ＭＳで確認した）、ｔｒ＝４．１７分（方法Ｂ）ＭＨ＋＝２６８。
【０３４７】
工程２：工程１から得た固形物（１．４３ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍｌ）溶液を、室温で、ジイソプロピルエチルアミン（１．４ｍｌ、８．０ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルアミン（０．９３ｍｌ、８．８ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、得られた反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。その反応物を、塩化メチレン（２０ｍｌ）で希釈することによりワークアップし、そして１０％ＨＣｌ水溶液およびブラインで抽出した。次いで、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、黄色油状物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、塩化メチレンに続いて、５％アセトニトリル／塩化メチレンで溶出する）で精製すると、以下の３つの生成物が得られた：Ｎ−第三級ブチル−３−クロロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−スルホンアミド（３１１ｍｇ）．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  ８．６１（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），１．２９ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ）。ＭＷ＝３０４（ＬＣ−ＭＳで確認した）、ｔｒ＝１３．６９分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝３０５。
【０３４８】
Ｎ−ｔ−ブチル−３−クロロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−スルホンアミド（２７２ｍｇ）、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  ７．９２（ｄｄ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，１Ｈ），７．５１（ｔ，１Ｈ），１．５０ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  １４３．４７，１３６．５１，１３４．８３，１２７．４６，１２６．８５，１１４．４３，１０６．８３，６７．３２，２８．５６。ＭＷ＝３０４（ＬＣ−ＭＳで確認した）、ｔｒ＝１３．６２分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝３０５。
【０３４９】
Ｎ−ｔ−ブチル−３−クロロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−４−スルホンアミド（２９７ｍｇ）、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  ８．２３（ｄｄ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，１Ｈ），７．７０（ｔ，１Ｈ），１．２７ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ）。ＭＷ＝３０４（ＬＣ−ＭＳで確認した）、ｔｒ＝１４．１０分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝３０５。
【０３５０】
（実施例１４）
Ｎ−（３−（６−（Ｎ−第三級ブチルスルファモイル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−４’−メトキシビフェニル−４−カルボキサミドの合成
【０３５１】
【化１７６】
2008531596.tif 000151
実施例１４ａで記述したようにして、Ｎ−第三級ブチル−３−クロロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−スルホンアミドを合成した後、以下のようにして、表題化合物を合成した。
【０３５２】
３−（３−アミノプロピルアミノ）−Ｎ−第三級ブチルベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−スルホンアミドの合成。Ｎ−第三級ブチル−３−クロロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−スルホンアミド（２７８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の１，３−ジアミノプロパン（１ｍｌ）溶液を、室温で、３．５時間撹拌した。次いで、その反応混合物を水（１０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、エチルエーテルで倍散するとすぐに、３−（３−アミノプロピルアミノ）−Ｎ−ｔ−ブチルベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−スルホンアミド（２４２ｍｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  ８．５４（ｄｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），３．５８（ｔ，２Ｈ），２．８０（ｔ，２Ｈ），１．９１（ｑ，２Ｈ），１．２０ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ）。ＭＷ＝３４２（ＬＣ−ＭＳで確認した）、ｔｒ＝８．１４分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝３４３。
【０３５３】
Ｎ−（３−（６−（Ｎ−第三級ブチルスルファモイル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−４−ヨードベンズアミドの合成。４−ヨード安息香酸（１８１ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍｌ）溶液に、室温で、シアノホスホン酸ジエチル（１１５μＬ、０．８ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（１６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、そして１５分間撹拌した。次いで、３−（３−アミノプロピルアミノ）−Ｎ−第三級ブチルベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−スルホンアミド（２３８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４ｍｌ）溶液を加え、そして得られた反応混合物を一晩撹拌させた。この反応混合物を塩化メチレン（２０ｍｌ）で希釈し、１０％ＨＣｌ水溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、１：１の酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）で精製すると、Ｎ−（３−（６−（Ｎ−第三級ブチルスルファモイル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−４−ヨードベンズアミド（２５２ｍｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＺｈ，ＣＤＣｌ３）：  ８．４７（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．３７（ｔ，１Ｈ），６．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｔ，２Ｈ），３．６０（ｄｄ，２Ｈ），２．０２（ｑ，２Ｈ），１．２９ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  １６７．２５，１５９．７９，１５４．９６，１３９．８７，１３８．０１，１３４．１６，１２８．９１，１２６．２８，１２１．５４，１２１．１９，９８．７６，５５．４６，４３．０８，４０．３３，３７．３２，３０．６６，３０．０６。ＭＷ＝５７２（ＬＣ−ＭＳで確認した）、ｔｒ＝１４．２８分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝５７３。
【０３５４】
Ｎ−（３−（６−（Ｎ−第三級ブチルスルファモイル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−４’−メトキシビフェニル−４−カルボキサミドの合成。水（３ｍｌ）中のＮ−（３−（６−（Ｎ−第三級ブチルスルファモイル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−４−ヨードベンズアミド（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェニルボロン酸（１４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（２９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（１ｍｇ）の混合物に、１６０℃で、５分間にわたって、マイクロ波を照射した。その反応物を塩化メチレンで希釈し、この混合物を、炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、９８：２の塩化メチレン：メタノールで溶出する）で精製すると、白色固形物として、Ｎ−（３−（６−（Ｎ−第三級ブチルスルファモイル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−４’−メトキシビフェニル−４−カルボキサミド（１７ｍｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｔ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，２Ｈ），７．８１（ｔ，１Ｈ），７．６８（ｔ，３Ｈ），７．５２−７．６０（ｍ，２Ｈ），６．９７−７．０８（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．４９−３．５７（ｍ，４Ｈ），１．９５（ｔ，２Ｈ），１．１２ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ）。ＭＷ＝５５３（ＬＣ−ＭＳで確認した）、ｔｒ＝４．３０分（方法Ｂ）ＭＨ＋＝５５４。
【０３５５】
（実施例１５）
Ｎ−（３−（４−（Ｎ−第三級ブチルスルファモイル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−４’−メトキシビフェニル−４−カルボキサミドの合成
【０３５６】
【化１７７】
2008531596.tif 000152
実施例１４ａで記述したようにして、Ｎ−ｔ−ブチル−３−クロロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−４−スルホンアミドを合成した後、以下のようにして、表題化合物を合成した。
【０３５７】
３−（３−アミノプロピルアミノ）−Ｎ−第三級ブチルベンゾ［ｄ］イソチアゾール−４−スルホンアミドの合成。Ｎ−第三級ブチル−３−クロロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−４−スルホンアミド（２８０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の１，３−ジアミノプロパン（１ｍｌ）溶液を、室温で、２．５時間撹拌した。次いで、その反応混合物を水（１０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、エチルエーテルで倍散するとすぐに、灰白色固形物として、３−（３−アミノプロピルアミノ）−Ｎ−第三級ブチルベンゾ［ｄ］イソチアゾール−４−スルホンアミド（２５７ｍｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  ８．０２（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｔ，１Ｈ），３．７４（ｔ，２Ｈ），３．０２（ｔ，２Ｈ），１．８７−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．２４ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ）。ＭＷ＝３４２（ＬＣ−ＭＳで確認した）、ｔｒ＝８．２２分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝３４３。
【０３５８】
Ｎ−（３−（４−（Ｎ−第三級ブチルスルファモイル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−４−ヨードベンズアミドの合成。４−ヨード安息香酸（２１０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍｌ）溶液に、室温で、シアノホスホン酸ジエチル（１２０μＬ、０．８ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（１７２μＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、そして１５分間撹拌した。次いで、３−（３−アミノプロピルアミノ）−Ｎ−第三級ブチルベンゾ［ｄ］イソチアゾール−４−スルホンアミド（２４３ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４ｍｌ）を加え、そして得られた反応混合物を一晩撹拌させた。この反応混合物を塩化メチレン（２０ｍｌ）で希釈し、１０％ＨＣｌ水溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、１：１の酢酸エチル：ヘキサンに続いて、７：３の酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）で精製すると、黄色発泡体として、Ｎ−（３−（４−（Ｎ−第三級ブチルスルファモイル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−４−ヨードベンズアミド（３６５ｍｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  ８．０１（ｄｄ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ），７．４３−７．４９（ｍ，２Ｈ），６．１０（ｔ，１Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｄｄ，２Ｈ），３．５９（ｄｄ，２Ｈ），１．９２−２．００（ｍ，２Ｈ），１．２５ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ）。ＭＷ＝５７２（ＬＣ−ＭＳで確認した）、ｔｒ＝１３．８５分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝５７３。
【０３５９】
Ｎ−（３−（４−（Ｎ−第三級ブチルスルファモイル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−４’−メトキシビフェニル−４−カルボキサミドの合成。水（３ｍｌ）中のＮ−（３−（４−（Ｎ−第三級ブチルスルファモイル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−４−ヨードベンズアミド（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェニルボロン酸（１４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（２９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（１ｍｇ）の混合物に、１６０℃で、５分間にわたって、マイクロ波を照射した。その反応物を塩化メチレンで希釈し、この混合物を、炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、９８：２の塩化メチレン：メタノールで溶出する）で精製すると、白色固形物として、Ｎ−（３−（４−（Ｎ−第三級ブチルスルファモイル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−４’−メトキシビフェニル−４−カルボキサミド（２２ｍｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．５３（ｔ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．８８−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．７０（ｍ，５Ｈ），７．００（ｄ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．３８−３．５１（ｍ，４Ｈ），１．９３（ｔ，２Ｈ），１．１０ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ）。ＭＷ＝５５３（ＬＣ−ＭＳで確認した）、ｔｒ＝４．１８分（方法Ｂ）ＭＨ＋＝５５４。
【０３６０】
（実施例１６）
Ｎ−（３−（７−（Ｎ−第三級ブチルスルファモイル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−４’−メトキシビフェニル−４−カルボキサミドの合成
【０３６１】
【化１７８】
2008531596.tif 000153
実施例１４ａで記述したようにして、Ｎ−ｔ−ブチル−３−クロロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−スルホンアミドを合成した後、以下のようにして、表題化合物を合成した。
【０３６２】
３−（３−アミノプロピルアミノ）−Ｎ−第三級ブチルベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−スルホンアミドの合成。Ｎ−第三級ブチル−３−クロロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−スルホンアミド（２６０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の１，３−ジアミノプロパン（１ｍｌ）溶液を、室温で、３時間撹拌した。次いで、その暗褐色反応混合物を水（１０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、淡黄色固形物として、３−（３−アミノプロピルアミノ）−Ｎ−第三級ブチルベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−スルホンアミド（２７１ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  ８．１７（ｄｄ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，１Ｈ），７．５５（ｔ，１Ｈ），３．５８（ｔ，２Ｈ），２．８１（ｔ，２Ｈ），１．８６−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．１７ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ）。ＭＷ＝３４２（ＬＣ−ＭＳで確認した）、ｔｒ＝７．９５分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝３４３。
【０３６３】
Ｎ−（３−（７−（Ｎ−第三級ブチルスルファモイル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−４−ヨードベンズアミドの合成。４−ヨード安息香酸（２７０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍｌ）溶液に、室温で、シアノホスホン酸ジエチル（１３０μＬ、０．９ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（１８２μＬ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、そして１５分間撹拌した。次いで、３−（３−アミノプロピルアミノ）−Ｎ−ｔ−ブチルベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−スルホンアミド（２７０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４ｍｌ）溶液を加え、そして得られた反応混合物を一晩撹拌させた。この反応混合物を塩化メチレン（２０ｍｌ）で希釈し、１０％ＨＣｌ水溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、６：４の酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）で精製すると、Ｎ−（３−（７−（Ｎ−第三級ブチルスルファモイル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−４−ヨードベンズアミド（３５５ｍｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  ８．０１（ｄｄ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ），７．５３（ｔ，１Ｈ），７．４４（ｔ，１Ｈ），６．１５（ｔ，１Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｄｄ，２Ｈ），３．５７（ｄｄ，２Ｈ），１．９０−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．２４ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ５７３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＬＣ−ＭＳで確認した）、ｔｒ＝１３．９２分（方法Ｙ）ＭＷ＝５７２（ＬＣ−ＭＳで確認した）、ｔｒ＝１３．９２分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝５７３。
【０３６４】
Ｎ−（３−（７−（Ｎ−第三級ブチルスルファモイル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−４’−メトキシビフェニル−４−カルボキサミドの合成。水（３ｍｌ）中のＮ−（３−（７−（Ｎ−第三級ブチルスルファモイル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−４−ヨードベンズアミド（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェニルボロン酸（１４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（２９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（１ｍｇ）の混合物に、１６０℃で、５分間にわたって、マイクロ波を照射した。その反応物を塩化メチレンで希釈し、この混合物を、炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、９８：２の塩化メチレン：メタノールで溶出する）で精製すると、白色固形物として、Ｎ−（３−（７−（Ｎ−第三級ブチルスルファモイル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−４’−メトキシビフェニル−４−カルボキサミド（１４ｍｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．５０（ｔ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），７．８３−７．９９（ｍ，３Ｈ），７．５０−７．７１（ｍ，５Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ），４．８０（ｓ，３Ｈ），３．３８−３．５１（ｍ，４Ｈ），１．９３（ｔ，２Ｈ），１．１０ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ）。ＭＷ＝５５３（ＬＣ−ＭＳで確認した）、ｔｒ＝４．３０分（方法Ｂ）ＭＨ＋＝５５４。
【０３６５】
（実施例１７）
Ｎ−（３−（イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イルアミノ）プロピル）−４−メトキシベンズアミドの合成
【０３６６】
【化１７９】
2008531596.tif 000154
３−（３−シアノピリジン−２−イルチオ）プロパン酸メチルの合成。無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）、ナトリウムメトキシド（０．５４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、３−メルカプトプロパン酸メチル（１．２０ｇ、１０ｍｍｏｌ）および２−クロロ−３−シアノピリジン（１．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、１時間撹拌した。その反応混合物を水に注ぎ（２００ｍｌ）、生成物を濾過し、水で洗浄し、そして酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、３−（３−シアノピリジン−２−イルチオ）プロパン酸メチル（１．６０ｇ）を得た。重い無色の角柱として、融点１０１〜１０２℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  ８．４５（ｄｄ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｔ，２Ｈ），２．７８ｐｐｍ（ｔ，２Ｈ）。
【０３６７】
２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリルの合成。３−（３−シアノピリジン−２−イルチオ）プロパン酸メチル（１．５ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（０．３６ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物を、還流状態で、５時間加熱した。エタノール（５ｍｌ）を加えることにより、反応をクエンチした。減圧下にて溶媒を除去し、そして残渣を水（５０ｍｌ）で処理した。ｐｈを６に調節し、その混合物を濾過して、２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（０．６４ｇ）を得た。エタノールから再結晶することにより、分析的に純粋な試料を調製した。黄色針状物、融点２４３〜２４６℃（文献の融点２４８〜２５０℃）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １４．３０（ｂｒ  ｓ，交換可能，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，１Ｈ），６．８６ｐｐｍ（ｄｄ，１Ｈ）。ＭＷ＝１３６（ＬＣ−ＭＳで確認した）、ｔｒ＝５．２７分（方法Ｃ）ＭＨ＋＝１３７。
【０３６８】
３−ブロモイソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンの合成。２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（２．１ｇ、１５．４４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５０ｍｌ）溶液に、０℃で、臭素（５．９ｇ、３７．１１ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物を室温まで温め、次いで、３時間還流した。この反応混合物を減圧下にて濃縮した。ヘキサン：塩化メチレン（１：１）混合物で倍散すると、淡褐色固形物として、３−ブロモイソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンが得られ、これを、さらに精製することなく、次に進めた。ＭＷ＝２１５（ＬＣ−ＭＳで確認した）、ｔｒ＝１６．０８分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝２１６。
【０３６９】
Ｎ１−（イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン−１，３−ジアミンの合成。メタノール（１０ｍｌ）中の３−ブロモイソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（１．９ｇ、８．８ｍｍｏｌ）および１，３−ジアミノプロパン（６．７ｇ、９０ｍｍｏｌ）の混合物を、６４℃で、１．５時間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下にて濃縮した。この粗反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびブラインで連続的に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。粗試料をアセトニトリル／水混合物中で凍結乾燥すると、Ｎ１−（イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン−１，３−ジアミンが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．６８（ｄ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，２Ｈ），２．８５（ｔ，２Ｈ），１．７５（ｔ，２Ｈ），１．４５ｐｐｍ（ｔ，２Ｈ）。ＭＷ＝２０８（ＬＣ−ＭＳで確認した）、ｔｒ＝５．５５分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝２０９。
【０３７０】
Ｎ−（３−（イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イルアミノ）プロピル）−４−メトキシベンズアミドの合成。Ｎ１−（イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン−１，３−ジアミン（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、ジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｍｌ、１．３４ｍｍｏｌ）と共に、無水塩化メチレンに溶解した。その混合物を、氷浴中で、窒素下にて冷却し、そして４−メトキシ塩化ベンゾイル（９８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液を滴下した。この添加が完了した後、この氷浴を取り除き、この混合物を、室温で、一晩撹拌した。この反応混合物を塩化メチレンで希釈し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで連続的に洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。得られた残渣を分取スケール逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、Ｎ−（３−（イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イルアミノ）プロピル）−４−メトキシベンズアミド（５４ｍｇ）を得た。８．６８（ｄ，１Ｈ），８．５５（ｔ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ），７．２６−７．３６（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．４２（ｄｄ，２Ｈ），３．３９−３．４０（ｄｄ，２Ｈ），１．８２−１．９５ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）。ＭＷ＝３４２（ＬＣ−ＭＳで確認した）、ｔｒ＝１０．８２分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝３４３。
【０３７１】
（実施例１８）
Ｎ−（３−（イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミドの合成
【０３７２】
【化１８０】
2008531596.tif 000155
３−（３−シアノピリジン−２−イルチオ）プロパン酸メチルの合成。無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）、ナトリウムメトキシド（０．５４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、３−メルカプトプロパン酸メチル（１．２０ｇ、１０ｍｍｏｌ）および２−クロロ−３−シアノピリジン（１．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、１時間撹拌した。その反応混合物を水に注ぎ（２００ｍｌ）、生成物を濾過し、水で洗浄し、そして酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、３−（３−シアノピリジン−２−イルチオ）プロパン酸メチル（１．６０ｇ）を得た。重い無色の角柱として、融点１０１〜１０２℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  ８．４５（ｄｄ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｔ，２Ｈ），２．７８ｐｐｍ（ｔ，２Ｈ）。
【０３７３】
２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリルの合成。３−（３−シアノピリジン−２−イルチオ）プロパン酸メチル（１．５ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（０．３６ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物を、還流状態で、５時間加熱した。エタノール（５ｍｌ）を加えることにより、反応をクエンチした。減圧下にて溶媒を除去し、そして残渣を水（５０ｍｌ）で処理した。ｐｈを６に調節し、その混合物を濾過して、２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（０．６４ｇ）を得た。エタノールから再結晶することにより、分析的に純粋な試料を調製した。黄色針状物、融点２４３〜２４６℃（文献の融点２４８〜２５０℃）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １４．３０（ｂｒ  ｓ，交換可能，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，１Ｈ），６．８６ｐｐｍ（ｄｄ，１Ｈ）。ＭＷ＝１３６（ＬＣ−ＭＳで確認した）、ｔｒ＝５．２７分（方法Ｃ）ＭＨ＋＝１３７。
【０３７４】
３−ブロモイソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンの合成。２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（２．１ｇ、１５．４４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５０ｍｌ）溶液に、０℃で、臭素（５．９ｇ、３７．１１ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物を室温まで温め、次いで、３時間還流した。この反応混合物を減圧下にて濃縮した。ヘキサン：塩化メチレン（１：１）混合物で倍散すると、淡褐色固形物として、３−ブロモイソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンが得られ、これを、さらに精製することなく、次に進めた。ＭＷ＝２１５（ＬＣ−ＭＳで確認した）、ｔｒ＝１６．０８分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝２１６。
【０３７５】
Ｎ１−（イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン−１，３−ジアミンの合成。メタノール（１０ｍｌ）中の３−ブロモイソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（１．９ｇ、８．８ｍｍｏｌ）および１，３−ジアミノプロパン（６．７ｇ、９０ｍｍｏｌ）の混合物を、６４℃で、１．５時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下にて濃縮した。粗反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびブラインで連続的に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。粗試料をアセトニトリル／水混合物中にて凍結乾燥すると、Ｎ１−（イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン−１，３−ジアミンが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．６８（ｄ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，２Ｈ），２．８５（ｔ，２Ｈ），１．７５（ｔ，２Ｈ），１．４５ｐｐｍ（ｔ，２Ｈ）。ＭＷ＝２０８（ＬＣ−ＭＳで確認した）、ｔｒ＝５．５５分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝２０９。
【０３７６】
Ｎ１−（イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ３−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）プロパン−１，３−ジアミンの合成。Ｎ１−（イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン−１，３−ジアミン（１．２０ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）、４’−メトキシビフェニル−４−カルバルデヒド（１．２２ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．５０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）および酢酸（１滴）の混合物を塩化メチレン（２５ｍｌ）に吸収し、そして室温で、アルゴン下にて、一晩撹拌した。この粗反応混合物を減圧下にて濃縮し、酢酸エチルで希釈し、そして炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびブラインで連続的に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、９５：５の塩化メチレン：メタノールで溶出する）で精製すると、Ｎ１−（イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ３−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）プロパン−１，３−ジアミンが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  ８．６６−８．６８（ｄ，１Ｈ），８．４０−８．４５（ｄ，１Ｈ），７．３３−７．４５（ｍ，７Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．５８−３．６３（ｔ，２Ｈ），２．７８−  ２．８３（ｔ，２Ｈ），１．９６−２．００ｐｐｍ（ｔ，２Ｈ）。ＭＷ＝４０５（ＬＣ−ＭＳで確認した）、ｔｒ＝９．０８分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝４０６。
【０３７７】
Ｎ−（３−（イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミドの合成。Ｎ１−（イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ３−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）プロパン−１，３−ジアミン（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍｌ、０．６３ｍｍｏｌ）と共に、無水塩化メチレンに溶解した。その混合物を、氷浴中で、窒素下にて、冷却し、そして１，２−ジメチルイミダゾール−４−塩化スルホニル（５８．４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液を滴下した。この添加が完了した後、この氷浴を取り除き、この混合物を、室温で、一晩撹拌した。この反応混合物を塩化メチレンで希釈し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで連続的に洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。得られた残渣を分取スケール逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、Ｎ−（３−（イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド（４５ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．６４−８．６６（ｄ，１Ｈ），８．４５−８．５０（ｄ，１Ｈ），７．５２−７．７５（ｍ，８Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．５５−３．６５（ｍ，５Ｈ），２．８８−  ２．９０（ｔ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．９９−２．１０ｐｐｍ（ｔ，２Ｈ）。ＭＷ＝５６３（ＬＣ−ＭＳで確認した）、ｔｒ＝４．３１分（方法Ｅ）ＭＨ＋＝５６４。
【０３７８】
（実施例１９）
４−ヘキシル−Ｎ−（３−（イソチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルアミノ）プロピル）ベンズアミドの合成
【０３７９】
【化１８１】
2008531596.tif 000156
３−クロロピリジン１−オキシドの合成。塩化メチレン（１０ｍｌ）中の３−クロロピリジン（２．３０ｇ、２０．３０ｍｍｏｌ）および三酸化メチルルテニウム（２５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を３０％過酸化水素水溶液（５ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で、６時間撹拌した。次いで、その二相反応混合物を、触媒量の酸化マンガン（ＩＶ）（５ｍｇ）で処理し、そして酸素の発生が止まるまで、撹拌した。相分離に続いて、水層を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、固形物として、３−クロロピリジン１−オキシド（２．５０ｇ）を得た。融点５６〜５８℃（Ｌｉｔ．５９〜６０℃）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６）：  ７．８０−８．４０（ｍ，２Ｈ），６．５０−６．８０ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６）：  １３８．７９，１３７．７６，１３２．８５，１２５．４６，１２３．４１。ＭＷ＝１３０（ＬＣ−ＭＳで確認した）、ｔｒ＝０．３８分（方法Ｅ）ＭＨ＋＝１３１。
【０３８０】
３−クロロピロリノニトリルの合成。３−クロロピリジン−Ｎ−オキシド（２．１２ｇ、１６．３０ｍｍｏｌ）、トリメチルシリル（アセトニトリル）（３．２５ｇ、３２．８０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．３０ｇ、３２．６０ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１０ｍｌ）の混合物を、還流状態で、６時間加熱した。減圧下にて濃縮した後、得られた残渣を炭酸ナトリウム水溶液（３Ｎ）で塩基化し、そして塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、３−クロロピロリノニトリル（１．９０ｇ）を得た。粗生成物を、さらに精製することなく、次に進めた。ＭＷ＝１３９（ＬＣ−ＭＳで確認した）、ｔｒ＝２．３３分（方法Ｅ）ＭＨ＋＝１４０。
【０３８１】
３−メルカプトピロリノニトリルの合成。１−メチル−２−ピロリジノン（２５ｍｌ）中の３−クロロ−２−シアノピリジン（２．５０ｇ、１８．０５ｍｍｏｌ）およびナトリウムチオメトキシド（３．６０ｇ、５１．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃で、一晩加熱した。この反応混合物を０℃まで冷却し、そして５０％ＨＣｌ水溶液でクエンチした。淡褐色沈殿物が形成され、その反応物を、撹拌しながら、１時間冷却した。真空濾過により淡褐色固形物を集め、そして減圧下にて、一晩乾燥して、３−メルカプトピロリノニトリル（１．０５ｇ）を得た。粗生成物を、さらに精製することなく使用して、次に進めた。ＭＷ＝１３６（ＬＣ−ＭＳで確認した）、ｔｒ＝１．８５分（方法Ｅ）ＭＨ＋＝１３７。
【０３８２】
３−ブロモイソチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジンの合成。３−メルカプトピロリノニトリル（１．０５ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３０ｍｌ）溶液に、０℃で、臭素（３．００ｇ、１８．９０ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物を室温まで温め、次いで、３時間還流した。この反応混合物を減圧下にて濃縮した。ヘキサン：塩化メチレン（１：１の混合物）で倍散すると、淡褐色固形物として、３−ブロモイソチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジンが得られ、これを、さらに精製することなく、次に進めた。ＭＷ＝２１５（ＬＣ−ＭＳで確認した）、ｔｒ＝１５．８９分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝２１６。
【０３８３】
Ｎ１−（イソチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン−１，３−ジアミンの合成。３−ブロモイソチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（１．９０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）および１，３−ジアミノプロパン（６．７０ｇ、９０ｍｍｏｌ）を、メタノール（１５ｍｌ）中にて、６４℃で、１．５時間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下にて濃縮した。この粗反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびブラインで連続的に洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。粗試料をアセトニトリル／水中で凍結乾燥すると、Ｎ１−（イソチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン−１，３−ジアミンが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．５５（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，１Ｈ），６．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｔ，２Ｈ），１．８５（ｔ，２Ｈ），１．４５ｐｐｍ（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。ＭＷ＝２０８（ＬＣ−ＭＳで確認した）、ｔｒ＝５．９１分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝２０９。
【０３８４】
４−ヘキシル−Ｎ−（３−（イソチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルアミノ）プロピル）ベンズアミドの合成。Ｎ１−（イソチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン−１，３−ジアミン（２００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を、ジイソプロピルエチルアミン（０．４６ｍｌ、２．７０ｍｍｏｌ）と共に、無水塩化メチレンに溶解した。その混合物を、氷浴中で、窒素下にて、冷却し、そして４−メトキシ塩化ベンゾイル（０．２６ｍｌ、１．２０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液を滴下した。この添加が完了した後、この氷浴を取り除き、この混合物を、室温で、一晩撹拌した。この反応混合物を塩化メチレンで希釈し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで連続的に洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。得られた残渣を分取スケール逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、ヘキシル−Ｎ−（３−（イソチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルアミノ）プロピル）ベンズアミド（１６０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．６６（ｄ，１Ｈ），８．５０（ｔ，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．８０（ｍ，４Ｈ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｔ，２Ｈ），３．４５−３．４６（ｄｄ，２Ｈ），２．８８（ｄｄ，２Ｈ），１．７０−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．３５−１．４８（ｍ，５Ｈ），０．９８−１．０５ｐｐｍ（ｔ，３Ｈ）。ＭＷ＝３９７（ＬＣ−ＭＳで確認した）、ｔｒ＝５．０６分（方法Ｅ）ＭＨ＋＝３９８。
【０３８５】
（実施例２０）
Ｎ−（３−（４−メチルベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【０３８６】
【化１８２】
2008531596.tif 000157
２−メルカプト−６−メチルベンゾニトリルの合成。１−メチル−２−ピロリジノン（２５ｍｌ）中の２−クロロ−６−メチルベンゾニトリル（３．００ｇ、１９．８０ｍｍｏｌ）およびナトリウムチオメトキシド（２．９１ｇ、４１．５８ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃で、一晩加熱した。この反応混合物を０℃まで冷却し、そして５０％ＨＣｌ水溶液でクエンチした。淡黄色沈殿物が形成され、その反応物を、撹拌しながら、１時間冷却した。真空濾過により黄色固形物を集め、氷冷水で洗浄し、そして減圧下にて一晩乾燥して、２−メルカプト−６−メチルベンゾニトリル（１．０ｇ）を得た。粗生成物を、さらに精製することなく、次に進めた。ＭＷ＝１４９（ＬＣ−ＭＳで確認した）、ｔｒ＝２．９８分（方法Ｅ）ＭＨ＋＝１５０。
【０３８７】
３−ブロモ−４−メチルベンゾ［ｄ］イソチアゾールの合成。２−メルカプト−６−メチルベンゾニトリル（１．００ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍｌ）溶液に、０℃で、臭素（１．０５ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物を、０℃で、３時間撹拌した。次いで、この反応混合物を室温まで温め、続いて、還流状態で、３時間加熱した。この反応混合物を減圧下にて濃縮した。粗混合物をヘキサンで再結晶すると、３−ブロモ−４−メチルベンゾ［ｄ］イソチアゾール（２．７ｇ）が得られ、これを、さらに精製することなく、次に進めた。ＭＷ＝２２８（ＬＣ−ＭＳで確認した）、ｔｒ＝６．８２分（方法Ｅ）ＭＨ＋＝２２９。
【０３８８】
Ｎ１−（４−メチルベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）プロパン−１，３−ジアミンの合成。３−ブロモ−４−メチルベンゾ［ｄ］イソチアゾール（２．７０ｇ、１１．８４ｍｍｏｌ）および１，３−ジアミノプロパン（１０．０ｇ、１３５ｍｍｏｌ）を、メタノール（１５ｍｌ）中にて、６４℃で、１．５時間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下にて濃縮した。この粗反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびブラインで連続的に洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。粗試料をアセトニトリル／水中で凍結乾燥すると、Ｎ１−（４−メチルベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）プロパン−１，３−ジアミン試料が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ７．７０（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｔ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ），６．５８（ｔ，１Ｈ），３．４７（ｔ，２Ｈ），２．９６（ｔ，２Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｔ，２Ｈ），１．５６ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）。ＭＷ＝２２１（ＬＣ−ＭＳで確認した）、ｔｒ＝２．３０分（方法Ｅ）ＭＨ＋＝２２２。
【０３８９】
Ｎ−（３−（４−メチルベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドの合成。Ｎ１−（４−メチルベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）プロパン−１，３−ジアミン（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍｌ、０．６３ｍｍｏｌ）と共に、無水塩化メチレンに溶解した。その混合物を、氷浴中で、窒素下にて、冷却し、そして３−トリフルオロメチルベンゼン塩化スルホニル（０．０９ｍｌ、０．５４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液を滴下した。この添加が完了した後、この氷浴を取り除き、この混合物を、室温で、一晩撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで連続的に洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。得られた残渣を分取スケール逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、Ｎ−（３−（４−メチルベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）プロピル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（２３ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ７．７５（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｔ，１Ｈ），６．２８（ｔ，１Ｈ），３．２２（ｔ，２Ｈ），２．９８（ｔ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｔ，２Ｈ），１．８０ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）。ＭＷ＝４２９（ＬＣ−ＭＳで確認した）、ｔｒ＝３．９２分（方法Ｅ）ＭＨ＋＝４３０。
【０３９０】
（実施例２１）
Ｎ１−（４−クロロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−Ｎ３−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）プロパン−１，３−ジアミンの合成
【０３９１】
【化１８３】
2008531596.tif 000158
２−クロロ−６−（メチルチオ）ベンズアルデヒドの合成。２，６−ジクロロベンズアルデヒド（２０ｇ、１１４．２８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）溶液に、０℃で、ナトリウムチオメトキシド（８．８１ｇ、１２５．７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温まで一晩温め、次いで、水に注いだ。真空濾過により黄色沈殿物を集め、そして乾燥して、淡黄色固形物として、２−クロロ−６−（メチルチオ）ベンズアルデヒド（１１．ｇ）を得た。（この方法は、他の２−ハロアルデヒドに一般的である）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  １０．６（ｓ，１Ｈ），７．４（ｔ，１Ｈ），７．２（ｄｄ，２Ｈ），２．４ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）。ＭＷ＝１８７（ＬＣ−ＭＳで確認した）、ｔｒ＝１３．１８分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝１８８。
【０３９２】
（Ｅ）−２−クロロ−６−（メチルチオ）ベンズアルデヒドオキシムの合成。６−クロロ−２−（メチルチオ）ベンズアルデヒド（１１．６ｇ、７５．１６ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（５．７５ｇ、８２．８６ｍｍｏｌ）を、エタノール（１００ｍｌ）中にて、混ぜ合わせた。その溶液に、ジエチルアミド（１１．５ｍｌ、８２．８６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、それを、室温で、一晩撹拌させた。反応が完結した後、この反応混合物を減圧下にて濃縮し、酢酸エチルで希釈し、次いで、水および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で連続的に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、白色固形物として、（Ｅ）−２−クロロ−６−（メチルチオ）ベンズアルデヒドオキシム（１２．３７ｇ）を得た。（この方法は、２−（メチルチオ）ベンズアルデヒドに一般的である）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １１．６２（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．４０（ｍ，３Ｈ），２．４１ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）。ＭＷ＝２０２（ＬＣ−ＭＳで確認した）、ｔｒ＝３．５８分（方法Ｂ）ＭＨ＋＝２０３。
【０３９３】
４−クロロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３（２Ｈ）−オンの合成。（Ｅ）−２−クロロ−６−（メチルチオ）ベンズアルデヒドオキシム（１２．３７ｇ）をトルエン（３５ｍｌ）に溶解した。０℃で、この溶液に、塩化スルフリル（５．４ｍｌ、６６．２４ｍｍｏｌ）を滴下し、続いて、８０℃で、１時間加熱した。反応が簡潔した後、その反応混合物を室温まで冷却し、そして白色沈殿物が形成された。真空濾過により固形物を集め、トルエンで洗浄し、そして空気乾燥して、４−クロロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３（２Ｈ）−オン（６ｇ）を得た。（この方法は、他の２−（メチルチオ）ベンズアルデヒドオキシムに一般的である）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ７．９０（ｔ，１Ｈ），７．５５（ｔ，１Ｈ），７．４１ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）。ＭＷ＝１８６（ＬＣ−ＭＳで確認した）、ｔｒ＝２．３８分（方法Ｂ）ＭＨ＋＝１８７。
【０３９４】
３，４−ジクロロベンゾ［ｄ］イソチアゾールの合成。４−クロロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３（２Ｈ）−オン（２．３４ｇ）に、オキシ塩化リンをゆっくりと加えた。その反応混合物を、還流状態で、一晩加熱した。通常の水性ワークアップの後、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の５％酢酸エチルの混合物で溶出する）で精製して、３，４−ジクロロベンゾ［ｄ］イソチアゾールを得た。（この方法は、１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オンに使用できる）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．２３−８．３１（ｍ，１Ｈ），７．６２ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ）。ＭＷ＝２０４（ＬＣ−ＭＳで確認した）、ｔｒ＝２．３８分（方法Ｂ）ＭＨ＋＝２０５。
【０３９５】
Ｎ１−（４−クロロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）プロパン−１，３−ジアミンの合成。３，４−ジクロロベンゾ［ｄ］イソチアゾール（２．５ｇ、１２．２５ｍｍｏｌ）をプロピレンジアミン（２０ｍｌ）に溶解し、そして室温で、１時間撹拌し、続いて、８０℃で、３０分間加熱した。その混合物を酢酸エチルで希釈した。この有機溶液を水およびブラインで連続的に洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、Ｎ１−（４−クロロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）プロパン−１，３−ジアミン（２．６６ｇ）を得た。生成物を、特徴付けることなく、次に進めた。
【０３９６】
Ｎ１−（４−クロロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−Ｎ３−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）プロパン−１，３−ジアミンの合成。１，２−ジクロロエタン（２ｍｌ）中で、Ｎ１−（４−クロロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）プロパン−１，３−ジアミン（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）および４’−メトキシビフェニル−４−カルバルデヒド（８８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を混ぜ合わせ、そしてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を、室温で、１８時間にわたって、超音波処理した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、次いで、水、ブラインおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、９８：２の塩化メチレン：メタノールで溶出する）で精製して、白色固形物として、Ｎ１−（５−ブロモベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−Ｎ３−（（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）プロパン−１，３−ジアミン（５０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  ７．６０（ｄｄ，１Ｈ），７．４４−７．５０（ｍ，４Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ），３．６２（ｔ，２Ｈ），２．９１（ｔ，２Ｈ），１．９８−２．０２ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）。ＭＷ＝４３８（ＬＣ−ＭＳで確認した）、ｔｒ＝７．９８分（方法Ｄ）ＭＨ＋＝４３７−４３９。
【０３９７】
（本発明の代表的な化合物）
以下の化合物は、本発明の代表例である。以下で同定した化合物は、本明細書全体にわたって概説または記述した方法により、あるいは当業者の技術範囲内の方法を使用して、調製した。これらの化合物の各々は、最低限で、前記方法の１つを使用して、ＬＣ−ＭＳにより同定した。
【０３９８】
【化１８４】
2008531596.tif 000159
【０３９９】
【化１８５】
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【０４００】
【化１８６】
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【０４０１】
【化１８７】
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【０４０２】
【化１８８】
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【０４０３】
【化１８９】
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【０４０４】
【化１９０】
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【０４０５】
【化１９１】
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【０４０６】
【化１９２】
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【０４０７】
【化１９３】
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【０４０８】
【化１９４】
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【０４０９】
【化１９５】
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【０４１０】
【化１９６】
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【０４１１】
【化１９７】
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【０４１２】
【化１９８】
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【０４１３】
【化１９９】
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【０４１４】
【化２００】
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【０４１５】
【化２０１】
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【０４１６】
【化２０２】
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【０４１７】
【化２０３】
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【０４１８】
【化２０４】
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【０４１９】
【化２０５】
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【０４２０】
【化２０６】
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【０４２１】
【化２０７】
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【０４２２】
【化２０８】
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【０４２３】
【化２０９】
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【０４２４】
【化２１０】
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。
【０４２５】
（ＨＣＶ複製を調節するアッセイ）
阻害の１つの尺度は、Ｋｉである。１μＭ未満のＩＣ５０を有する化合物について、ＫｉまたはＫｄは、この薬剤とＨＣＶ遺伝子産物との相互作用についての解離速度定数として、定義される。代表的な組成物は、例えば、約１００μＭ未満、約１０μＭ未満、約１μＭ未満のＫｉを有し、さらに、例えば、約１００ｎＭ未満、さらに、例えば、約１０ｎＭ未満のＫｉを有する。ある化合物についてのＫｉは、３つの仮定に基づいて、ＩＣ５０から決定される。第一に、この酵素には、１つだけの化合物分子が結合し、協同性は存在しない。第二に、活性酵素および試験した化合物の濃度は、既知である（すなわち、これらの調製物において、著しい量の不純物および不活性形状は、存在しない）。第三に、酵素−阻害剤錯体の酵素学的速度は、ゼロである。この速度（すなわち、化合物濃度）のデータは、以下の等式に適合する：
【０４２６】
【化２１２】
2008531596.tif 000186
ここで、Ｖは、観察された速度であり、Ｖｍａｘは、遊離酵素の割合であり、Ｉ０は、阻害剤の濃度であり、Ｅ０は、酵素濃度であり、そしてＫｄは、この酵素−阻害剤錯体の解離定数である。
【０４２７】
本発明の化合物は、ＨＣＶの複製および／または増殖の強力な阻害剤である。本発明の化合物の活性は、ウイルスの複製または増殖の阻害を測定するのに適切なインビトロアッセイにおいて、確認できる。このようなアッセイは、当該技術分野で周知である。特定の化合物の活性を確認するのに適当なレプリコンアッセイの具体例は、実施例の項で提供されている。あるいは、これらの化合物の活性は、ＨＣＶタンパク質に特異的な抗体を利用する半定量的なウエスタンブロットアッセイを使用して、確認できる。本発明の種々の化合物の抗−ＨＣＶ特性を確認するのに使用できる別のアッセイは、Ｆｏｕｒｎｉｅｒら、１９９８；Ｊ．Ｇｅｎ．Ｖｉｒｏｌ．７９（１０）：２３６７−２３７４で記載されており、その開示内容は、本明細書中で参考として援用されている。この方法に従って、ＨＣＶに感染した肝細胞は、特定された試験化合物の存在下および非存在下にて試験でき、この化合物のＩＣ５０が決定される。
【０４２８】
一般に、活性化合物は、特定のアッセイにおいて、約１ｍＭまたはそれ以下の範囲のＩＣ５０（例えば、複製の５０％低下または測定されたＨＣＶタンパク質の量の５０％低下を生じる化合物の濃度）を示すものである。約１００μＭ、１０μＭ、１μＭ、１００ｎＭ、１０ｎＭ、１ｎＭ、またはそれ以下のＩＣ５０を示す化合物は、ＨＣＶ感染を治療または予防するための治療法または予防法に特に有用である。あるいは、活性化合物は、約１ｍＭまたはそれ以下の範囲の（すなわち、ＨＣＶ複製の５０％低下を引き起こす化合物の有効濃度）ＥＣ５０を示すものである。例えば、約１００μＭ、１０μＭ、１μＭ、１００ｎＭ、１０ｎＭ、１ｎＭまたはそれ以下の範囲の低いＥＣ５０を示す化合物は、ＨＣＶ感染を治療または予防するための治療法または予防法に特に有用である。
【０４２９】
（特定の用途および投与）
ＨＣＶ複製および／または増殖を阻害するそれらの能力のために、本発明の化合物および／または組成物は、種々の状況で使用され得る。例えば、本発明の化合物は、インビトロアッセイでコントロールとして使用され得、更なる幾分強力な抗ＨＣＶ化合物を同定し得る。別の例として、本発明の化合物および／またはそれらの組成物は、臨床的な設定における保存剤または殺菌剤として使用され得、医学的装置および供給物がＨＣＶウイルスに感染することを防ぐ。この状況において使用されるとき、本発明の化合物および／またはそれらの組成物は、その装置に塗布され得、その化合物について測定されたＩＣ５０の、例えば、１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、またはそれ以上に濃い濃度で感染を防ぎ得る。
【０４３０】
本発明の化合物および／またはそれらの組成物は、動物およびヒトにおけるＨＣＶ感染の処置および／または防止において具体的な用途を見出す。この状況において、この化合物は、それ自体で投与されるが、代表的には、薬学的組成物の形態で処方および投与される。必要とそれる正確な組成は、とりわけ、投与方法に依存し、そして、これは当業者にとって明らかである。広範な種々の適切な薬学的組成物が、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第２０版、２０００に記載されている。
【０４３１】
経口投与について適切な処方物は、以下からなり得る：（ａ）液状溶液（例えば、希釈物（例えば、水、生理食塩水、またはＰＥＧ４００）に懸濁された有効量の活性化合物）；（ｂ）カプセル、サシェ、または錠剤（これらの各々は、液体、固体、顆粒またはゼラチンとして、予め決定された量の活性成分を含む）；（ｃ）適切な液体の懸濁物；および（ｄ）適切な乳濁液。錠剤形態としては、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、リン酸カルシウム、コーンスターチ、ポテトスターチ、微晶質性セルロース、ゼラチン、コロイド性二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、および他の賦形剤、着色料、充填剤、結合剤、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、保存剤、矯味矯臭剤、色素、崩壊剤、および薬学的適合性のあるキャリアのうちから１以上を含み得る。ロゼンジ（Ｌｏｚｅｎｇｅ）形態としては、香味料（例えば、スクロース）中の活性成分、ならびに、不活性基材（例えば、ゼラチン、およびグリセリンまたはスクロース乳濁液およびアラビアゴム乳濁液、ゲルなど）中に活性成分を含むパステル（ｐａｓｔｉｌｌｅ）が挙げられ、これらは、その活性成分に加え、当該分野で公知のキャリアを含む。
【０４３２】
単独または他の適切な成分と組み合わせて、選択した化合物を、吸入（水性懸濁液、乾燥粉末）を介して投与されるように、エアロゾル処方物中に製作し得る（すなわち、これらの化合物は、噴霧され得る）。エアロゾル処方物は、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素などのような圧縮した適切な噴霧体で加圧され得る。
【０４３３】
直腸投与に適切な処方物としては、例えば、坐剤が挙げられ、この坐剤は、坐剤用基材を用いたパッケージされた核酸からなる。適切な坐剤用基材としては、天然または合成のトリグリセリンまたはパラフィン系炭化水素が挙げられる。さらに、選択した化合物と基材との組合せ物からなるゼラチン直腸用カプセルを使用することも可能である。この基材は、例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコール、およびパラフィン系炭化水素が挙げられる。
【０４３４】
非経口投与（例えば、関節内（ｉｎｔｒａａｒｔｉｃｕｌａｒ）（関節内（ｉｎ  ｔｈｅ  ｊｏｉｎｔｓ））経路、静脈内経路、筋肉内経路、皮内経路、腹膜内経路、および皮下経路）にとって適切な処方物としては、水性および非水性の、等張性滅菌注射溶液（これは、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および溶質を含み、これらは、その処方物を意図するレシピエントの血液と等張性の処方物を与える）、ならびに水性および非水性の、滅菌懸濁物（これは、懸濁剤、溶解剤、濃化剤、安定化剤、および保存剤を含み得る）が挙げられる。本発明の実施において、組成物は、静脈内注入により、経口的に、局所的に、腹膜内に、嚢内に、または包膜内に、投与され得る。非経口投与、経口投与および静脈内投与が、投与の好ましい方法である。化合物の処方は、単位用量または複数用量の密閉した容器（例えば、アンプルおよびバイアル）で提供され得る。注射溶液および懸濁物は、上述した種類の滅菌した、粉末、顆粒および錠剤から調製され得る。
【０４３５】
その薬学的調製物は、好ましくは、単位用量形態である。このような形態において、この調製物は、適切量の活性成分を含む単位用量に部分的に分割される。この単位用量形態は、パッケージされた調製物であり得、このパッケージは、別々の量の調製物を含む（例えば、パケット単位の錠剤、カプセル、およびバイアルまたはアンプル中の粉末）。また、この単位投与形態は、カプセル、錠剤、カシェ剤、またはトローチ剤、自体であり得るか、または、これは、パッケージ形態中の適当な数のいずれかであり得る。この組成物も、所望される場合、他の適合性の治療剤を含み得る。
【０４３６】
ＨＣＶ感染の処置のための治療用途において、本発明の薬学的方法において使用される化合物は、治療上の利益を達成するのに適切な投与レベルで、ＨＣＶであると診断された患者に投与される。治療上の利益によって意味することころは、化合物の投与によって、経時的に患者における有益な効果が生じることである。例えば、治療上の利益は、その患者におけるＨＣＶ力価またはＨＣＶ負荷量が、低減されるかまたは増大を停止するときに達成される。この治療上の利益はまた、化合物の投与によって、その患者におけるＨＣＶの力価または負荷量に関わらず、器官の損傷または他の有害な症状（代表的には、ＨＣＶ感染に付随する）の発生が遅延されるかまたは完全に停止される場合に達成される。
【０４３７】
本発明の化合物および／またはそれらの組成物はまた、ＨＣＶ感染が発症する危険性のある患者において、またはそれまでにＨＣＶに曝露された患者において、予防的に投与され、ＨＣＶの感染の発症を防ぎ得る。例えば、本発明の化合物および／またはそれらの組成物は、ＨＣＶ患者と働いているときに針を過って刺してしまった病院勤務者に投与され得、ＨＣＶ感染を発症する危険性を低減し得るか、またはその危険性を完全に避け得る。
【０４３８】
ヒトに対する投与にとって適切な初期投与量は、インビトロアッセイまたは動物モデルから決定され得る。例えば、初期投与量は、インビトロアッセイで測定されるような、投与される特定の化合物の代謝的に活性な薬剤のＩＣ５０を含む血清濃度を達成するように処方され得る。あるいは、ヒトに対する初期投与量は、当該技術分野で周知であるように、ＨＣＶ感染の動物モデルにおいて有効であることが見出されている投与量に基づき得る。例示的な適切なモデルシステムは、例えば、Ｍｕｃｈｍｏｒｅ，２００１，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．１８３：８６−９３およびＬａｎｆｏｒｄ  ＆  Ｂｉｇｇｅｒ，２００２，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，２９３：１−９ならびにそこで引用された参考文献に記載されている。１つの例として、初期投与量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、または約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、または約１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、または約１０ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの範囲の１日用量もまた、使用できる。しかし、これらの用量は、処置されるその状態の重篤度、および使用される化合物に依存して変化され得る。投与量のサイズはまた、特定の患者における特定のプロドラッグの投与に伴う、なんらかの有害な副作用の存在、性質、およびその程度によって、決定付けられる。特定の状況のための適切な投与量の決定は、当業者の技術の範囲である。一般的に、この抗ウイルス治療は、この化合物のＥＣ９０（すなわち、細胞におけるＨＣＶ複製を９０％だけ低下させる化合物の有効濃度）の１倍、２倍または３倍である投薬量で、開始される。その後、その投与量は、環境下で最適な効果が達成されるまで僅かな量ずつ増大される。簡便性のため、その１日の総用量は、所望される場合、分与され得、そして、その日の間に分けて投与される。この治療の持続期間は、治療される被験体において持続したウイルス学的応答が確立される時間に依存して、数週間〜数年間の範囲である。
【０４３９】
（併用療法）
本発明の特定の実施形態において、本発明の化合物および／またはそれらの組成物は、少なくとも１つの他の治療剤との併用療法において使用され得る。本発明の化合物および／またはそれらの組成物ならびに治療剤は、相加的に、またはより好ましくは、相乗的に、作用し得る。好ましい実施形態では、本発明の化合物および／またはその組成物は、他の治療剤の投与と同時に投与され得る。別の実施形態では、本発明の化合物および／またはその組成物は、他の治療剤の投与の前またはその後に投与される。
【０４４０】
１つの実施形態において、本発明の化合物および／またはそれらの組成物は、他の抗ウイルス剤との併用療法において使用され得る。１実施形態では、本発明の化合物および／またはそれらの組成物は、インターフェロン−αとの併用療法において使用され得る。別の実施形態では、本発明の化合物および／またはそれらの組成物は、リババリン（ｒｉｂａｖａｒｉｎ）との併用療法において使用され得る。別の実施形態では、本発明の化合物および／またはそれらの組成物は、リババリンおよびインターフェロン−αとの併用療法において使用され得る。さらに別の実施形態では、本発明の化合物および／またはそれらの組成物は、ＰＥＧ−インターフェロン−αとの併用療法において使用され得る。別の実施形態では、本発明の化合物および／またはそれらの組成物は、ＰＥＧ−インターフェロン−αおよびリババリンとの併用療法において使用され得る。
【０４４１】
（ＨＣＶの翻訳または複製の阻害）
本発明の特定の代表的な化合物の阻害活性は、ＨＣＶレプリコンアッセイを使用して、確認できる。このＨＣＶレプリコンは、ＨＣＶ  ＩＲＥＳのような特徴、ＨＣＶ  ３’非翻訳領域、ＨＣＶポリペプチドをコード化する選択されたＨＣＶ遺伝子、選択可能マーカー、およびレポーター遺伝子（例えば、ルシフェラーゼ、ＧＦＰなど）が挙げられ得る。このアッセイにおいて、活発に分裂しているレプリコン含有細胞を、約５，０００個と７，５００個の間の細胞／ウェルの密度で９６ウェルプレート（ウェルあたり、約９０μｌの細胞）に播種し、そして３７℃および５％ＣＯ２で、２４時間インキュベートした。次いで、各ウェルに、種々の濃度で、この試験化合物（約１０μｌの容量）を加え、これらの細胞を、さらに２４〜４８時間インキュベートした。これらの細胞を収集し、そしてレポーターアッセイ（例えば、ルシフェラーゼレポーターアッセイ）によって、ＨＣＶの複製または翻訳をモニターした。その培地を各細胞から吸引し、そして業者の取扱説明書に従って、各ウェルに、Ｂｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ，Ｐｅａｐａｃｋ，ＮＪ）ルシフェラーゼアッセイ試薬を加えた。このアッセイにおいて、ルシフェラーゼ活性の５０％低下を生じる試験化合物の量（ＩＣ５０）を決定した。
【０４４２】
本発明の特定の代表的な化合物はまた、特定のＨＣＶタンパク質に特異的な抗体を使って、半定量的なウエスタンブロットアッセイを使用して、それらがＨＣＶの複製を阻害する性能について試験した。このアッセイにおいて、指定されたＨＣＶタンパク質の量の５０％低下を生じる試験化合物の量（ＩＣ５０）を決定した。
【０４４３】
このレプリコンレポーターアッセイおよびウエスタンブロットアッセイの結果は、以下の表５および表６で提供する。表５および表６において、「Ａ」の値は、指定されたアッセイにおける５μＭまたはそれ以下のＩＣ５０を示す；「Ｂ」の値は、指定されたアッセイにおける５μＭより高いＩＣ５０を示す。多数の化合物が、このレプリコンレポーターアッセイにおいて、１μＭ未満のＩＣ５０を示した。
【０４４４】
【化２１３】
2008531596.tif 000187
【０４４５】
【化２１４】
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【０４４６】
【化２１５】
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【０４４７】
【化２１６】
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【０４４８】
【化２１７】
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【０４４９】
【化２１８】
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【０４５０】
【化２１９】
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【０４５１】
【化２２０】
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【０４５２】
【化２２１】
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【０４５３】
【化２２２】
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【０４５４】
【化２２３】
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【０４５５】
【化２２４】
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【０４５６】
【化２２５】
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【０４５７】
【化２２６】
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【０４５８】
【化２２７】
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【０４５９】
【化２２８】
2008531596.tif 000202
【０４６０】
【化２２９】
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【０４６１】
【化２３０】
2008531596.tif 000204
【０４６２】
【化２３１】
2008531596.tif 000205
。
【０４６３】
このレポーター遺伝子の非特異的阻害を同定するために、カウンタースクリーンを使用した。このカウンタースクリーンにおいて、ＣＭＶ−駆動ルシフェラーゼ遺伝子のような構成体を運ぶ細胞系を使用して、ＨＣＶではなくこのレポーター遺伝子を阻害する化合物を同定した。ＩＣ５０値は、これらの化合物の多くについてのカウンタースクリーンルシフェラーゼアッセイにおいて、１０μＭより高かった。標準的な細胞増殖アッセイを使用して、本発明の化合物の細胞毒性（ＣＣ５０）を決定した。これらの化合物の多くについて測定されたＣＣ５０は、１０μＭより高く、これにより、これらの結果は、細胞死ではなく、ウイルス産生の低下を反映していることが確認された。
【０４６４】
ＴａｑＭａｎ  ＲＴ−ＰＣＲアッセイ（Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｐｌｅａｓａｎｔｏｎ，ＣＡ）を使用して、ＨＣＶ  ＲＮＡコピー数を分析し、これにより、ＨＣＶのウイルスゲノムが複製されていないことが確認された。活発に分裂しているレプリコン細胞を、３×１０４個の細胞／ウェルの密度で、１ｍｌ／ウェルの容量で、２４ウェルプレートに播種した。次いで、これらの細胞を、３７℃および５％ＣＯ２で、２４時間インキュベートした。これらの細胞を播種した２４時間後、各ウェルに、種々の濃度の化合物（１０μｌの容量）を加えた。これらの細胞を、さらに２４〜４８時間インキュベートし、吸引により培地を除去し、そして各ウェルからＲＮＡ試料を調製した。業者の取扱説明書に従って新たに調製されたＲＮＡ試料を使用して、ＴａｑＭａｎ１工程ＲＴ−ＰＣＲを実行した。ＨＣＶ阻害の特異性の指標として、ＨＣＶ  ＲＮＡと細胞性ＧＡＰＤＨ  ｍＲＮＡとの比を使用し、このウイルスゲノムが複製されなかったことを確認した。
【０４６５】
（細胞毒性分析）
ＨＣＶレプリコン（レプリコン細胞系５〜２、９〜１３、肝臓癌細胞系Ｈｕｈ−７、または一次ヒト肝細胞）を含む肝細胞を使う細胞毒性アッセイにおいて、本発明の化合物を試験した。このアッセイにおいて、細胞を、９６ウェルプレート（９０μｌの容量で、約７５００個の細胞／ウェル）に播種し、そして３７℃で、２４時間成長させた。２日目にて、これらのウェルに、種々の濃度の試験化合物（１０μｌの容量）を加え、これらの細胞を、３７℃で、４８時間成長させた。４日目にて、ＡＴＰ−依存性Ｒ−ルシフェラーゼアッセイ（Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏアッセイ）を実行して、生存できる細胞の数を決定した。本発明の化合物は、一般に、細胞毒性の観点から、十分に許容される。
【０４６６】
本願で引用した全ての出版物、特許および特許出願の内容は、各個々の出版物、特許および特許出願の内容が、個々に本明細書中で参考として援用されているごとく、本明細書中で参考として援用されている。
【０４６７】
上述の発明は、理解し易くする目的のために、例として、ある程度詳細に記述されているものの、本発明の教示に照らして、添付の請求の範囲の精神または範囲から逸脱することなく、ある種の変更および改良を行い得ることは、当業者に容易に明らかとなる。
【国際調査報告】
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