(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）で表されるナイアシン受容体作動薬並びにその製薬上許容される塩及び溶媒和物に関する。該化合物は、脂質代謝異常を治療するのに有用であり、特に、血清ＬＤＬ、ＶＬＤＬ及びトリグリセリドを低減し、ＨＤＬレベルを上昇させるのに有用である。医薬組成物及び治療方法も包含される。2008518957.tif 000181
2008518957.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2008518957.tif 000172
［式中、
Ｙは、Ｃ又はＮを表し；
Ｒａ及びＲｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルコキシ、ＯＨ又はＦであり；
Ｒｃは、−ＣＯ２Ｈ、
【化２】
2008518957.tif 000173
又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１ａを表し；
Ｒ１ａは、Ｃ１−４アルキル又はフェニルを表し、ここで、該Ｃ１−４アルキル又はフェニルは、１〜３の置換基で場合により置換されていてもよく、その置換基のうちの１〜３は、ハロ及びＣ１−３アルキルから選択され、その置換基のうちの１〜２は、ＯＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルコキシ、ＯＨ、ＮＨ２及びＮＨハロＣ１−３アルキルからなる群から選択され；
各Ｒｄは、独立して、Ｈ、ハロ又はメチルを表すか、又は、１〜３のハロ基で置換されているメチルを表し；
環Ｂは、１０員の二環式アリール基、９〜１０員の二環式ヘテロアリール基又は１２〜１３員の三環式ヘテロアリール基を表し、そのうちの０〜１員は、Ｏ又はＳであり、０〜４員は、Ｎであり；ここで、該二環式のアリール基又はヘテロアリール基は、１〜３の基で場合により置換されていてもよく、その基のうちの１〜３は、ハロ基であり、その基のうちの１〜２は、
（ａ）  ＯＨ；ＣＯ２Ｈ；ＣＮ；ＮＨ２；Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１ａ；
（ｂ）  Ｃ１−６アルキル及びＯＣ１−６アルキル（ここで、該基は、１〜３の基で場合により置換されていてもよく、その基のうちの１〜３は、ハロであり、その基のうちの１〜２は、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｈｅｔｃｙ及びＣＮから選択される。）；
（ｃ）  Ｈｅｔｃｙ、ＮＨＣ１−４アルキル及びＮ（Ｃ１−４アルキル）２（ここで、これらのアルキル部分は、上記（ｂ）で記載したように場合により置換されていてもよい。）；
（ｄ）  アリール、ＨＡＲ、Ｃ（Ｏ）アリール及びＣ（Ｏ）ＨＡＲ（ここで、アリール部分及びＨＡＲ部分は、上記（ｂ）で記載したように場合により置換されていてもよい。）；
（ｅ）  Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル及びＣＯ２Ｃ１−４アルキル（ここで、これらのアルキル部分は、上記（ｂ）で記載したように場合により置換されていてもよい。）；
（ｆ）  Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＯＣ１−４アルキル）及びＣ（Ｏ）Ｈｅｔｃｙ（ここで、これらのアルキル部分は、上記（ｂ）で記載したように場合により置換されていてもよい。）；
（ｇ）  ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’’及びＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’；
からなる群から選択され、ここで、
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル又はハロＣ１−３アルキルを表し；
Ｒ’’は、（ａ）Ｃ１−８アルキル（ここで、該アルキルは、１〜４の基で場合により置換されていてもよく、その基のうちの０〜４は、ハロであり、その基のうちの０〜１は、ＯＣ１−６アルキル、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＮ、エチニル、Ｈｅｔｃｙ、アリール及びＨＡＲからなる群から選択され、該Ｈｅｔｃｙ、アリール及びＨＡＲは、さらに、１〜３のハロ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロＣ１−４アルキル基及びハロＣ１−４アルコキシ基で場合により置換されていてもよい。）を表すか、又は、（ｂ）Ｈｅｔｃｙ、アリール若しくはＨＡＲ（ここで、該Ｈｅｔｃｙ、アリール及びＨＡＲは、さらに、１〜３のハロ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロＣ１−４アルキル基及びハロＣ１−４アルコキシ基で場合により置換されていてもよい。）を表し；
及び
Ｒ’’’は、Ｈ又はＲ’’を表し；
ｎは、１〜４の整数を表し；
ここで、（ｉ）（ＣＲａＲｂ）ｎが、
【化３】
2008518957.tif 000174
を表し及び環Ｂが二環式アリール基を表す場合、該二環式アリール基は、置換されており、（ｉｉ）環Ｂが１個のヘテロ原子を含んでいる９員ヘテロアリール基を表す場合、該ヘテロ原子はＳ又はＯである。］
で表される化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項２】
環Ｂが、ナフチルを表すか、又は、１〜２個のヘテロ原子（ここで、そのヘテロ原子のうちの０〜１個はＯ又はＳであり、１〜２個は窒素である。）を含んでいる９〜１０員の二環式ヘテロアリール基を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環Ｂが、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル又はベンゾチアゾリルを表す、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
環Ｂが、１−ナフチル若しくは２−ナフチルを表すか、又は、２−キノリニル、６−キノリニル若しくは７−キノリニルを表すか、又は、５−イソキノリニル、６−イソキノリニル若しくは７−イソキノリニルを表すか、又は、５−ベンゾチアゾリル若しくは６−ベンゾチアゾリルを表す、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｂが、ナフチル又はキノリニルを表す、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｂがナフチルを表す、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｂがキノリニルを表す、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｂがイソキノリニルを表す、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
環Ｂが、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル及びベンゾチアゾリルから選択され、ここで、該ナフチル、キノリニル、イソキノリニル及びベンゾチアゾリルは、１〜３の基で場合により置換されていてもよく、その基のうちの１〜３は、Ｃｌ及びＦから選択されるハロ基であり、１〜２の基は、
（ａ）  ＯＨ；ＣＯ２Ｈ；ＣＮ；ＮＨ２；
（ｂ）  Ｃ１−４アルキル及びＯＣ１−４アルキル（ここで、該基は、１〜３の基で場合により置換されていてもよく、その基のうちの１〜３は、Ｃｌ及びＦから選択されるハロであり、その基のうちの１は、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−２アルキル、ＣＯ２Ｃ１−２ハロアルキル（ここで、ハロは、Ｃｌ及びＦから選択される。）、ＯＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｈｅｔｃｙ及びＣＮから選択される。）；
（ｃ）  Ｈｅｔｃｙ、ＮＨＣ１−４アルキル及びＮ（Ｃ１−４アルキル）２（ここで、これらのアルキル部分は、上記（ｂ）で記載したように場合により置換されていてもよい。）；
（ｄ）  Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−２アルキル）２（ここで、これらのアルキル部分は、上記（ｂ）で記載したように場合により置換されていてもよい。）；
（ｅ）  ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’’及びＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’；
から選択され、ここで、
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル又はハロＣ１−３アルキル（ここで、ハロは、Ｃｌ及びＦから選択される。）を表し；
Ｒ’’は、（ａ）Ｃ１−８アルキル（ここで、該アルキルは、１〜４の基で場合により置換されていてもよく、その基のうちの０〜４は、Ｃｌ及びＦから選択されるハロであり、その基のうちの０〜１は、ＯＣ１−４アルキル、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−２アルキル）２、ＣＮ、エチニル、Ｈｅｔｃｙ、アリール及びＨＡＲからなる群から選択され、該Ｈｅｔｃｙ、アリール及びＨＡＲは、さらに、１〜３のハロ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロＣ１−４アルキル基及びハロＣ１−４アルコキシ基（ここで、これらのうちのハロ及びハロ部分は、Ｃｌ及びＦから選択される。）で場合により置換されていてもよい。）を表すか、又は、（ｂ）Ｈｅｔｃｙ、アリール若しくはＨＡＲ（ここで、該Ｈｅｔｃｙ、アリール及びＨＡＲは、さらに、１〜３のハロ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロＣ１−４アルキル基及びハロＣ１−４アルコキシ基（ここで、これらのうちのハロ及びハロ部分は、Ｃｌ及びＦから選択される。）で場合により置換されていてもよい。）を表し；
及び
Ｒ’’’は、Ｈ又はＲ’’を表す；
請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
環Ｂが、ナフチルであり、ここで、該ナフチルは、Ｃｌ及びＦから選択される１〜２のハロ基で、及び、
（ａ）  ＯＨ；
（ｂ）  Ｃ１−４アルキル及びＯＣ１−４アルキル（ここで、該基は、１〜３の基で場合により置換されていてもよく、その基のうちの１〜３は、Ｃｌ及びＦから選択されるハロである。）；
（ｃ）  ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’’及びＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’；
から選択される０〜１の基で、場合により置換されていてもよく、
ここで、
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル又はハロＣ１−３アルキル（ここで、ハロは、Ｃｌ及びＦから選択される。）を表し；
Ｒ’’は、（ａ）Ｃ１−８アルキル（ここで、該アルキルは、１〜４の基で場合により置換されていてもよく、その基のうちの０〜４は、Ｃｌ及びＦから選択されるハロであり、その基のうちの０〜１は、ＯＣ１−４アルキル、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−２アルキル）２、ＣＮ、エチニル、Ｈｅｔｃｙ、アリール及びＨＡＲからなる群から選択され、該Ｈｅｔｃｙ、アリール及びＨＡＲは、さらに、１〜３のハロ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロＣ１−４アルキル基及びハロＣ１−４アルコキシ基（ここで、これらのうちのハロ及びハロ部分は、Ｃｌ及びＦから選択される。）で場合により置換されていてもよい。）を表すか、又は、（ｂ）Ｈｅｔｃｙ、アリール若しくはＨＡＲ（ここで、該Ｈｅｔｃｙ、アリール及びＨＡＲは、さらに、１〜３のハロ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロＣ１−４アルキル基及びハロＣ１−４アルコキシ基（ここで、これらのうちのハロ及びハロ部分は、Ｃｌ及びＦから選択される。）で場合により置換されていてもよい。）を表し；
及び
Ｒ’’’は、Ｈ又はＲ’’を表す；
請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
ＹがＣを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
ＹがＮを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
ｎが、２、３又は４を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
ｎが、整数２、３又は４を表し、Ｒａ及びＲｂの一方又は両方が、Ｈ又はＣＨ３を表し、残った方のＲａ基及びＲｂ基が、存在する場合には、Ｈを表す、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
ＲｃがＣＯ２Ｈを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒｃがテトラゾリルを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒｄが、Ｈ又はハロを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
ＲｄがＨを表す、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒｄが、Ｆから選択されるハロを表す、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
ＲａとＲｂのうちの一方が、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルコキシ、ＯＨ及びＦからなる群から選択され、ＲａとＲｂのうちのもう一方は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルコキシ、ＯＨ及びＦからなる群から選択される、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１５、１６、１７、１８又は１９に記載の化合物。
【請求項２１】
ＲａとＲｂのうちの一方がＣ１−３アルキルである、請求項２０の記載の化合物。
【請求項２２】
ＲａとＲｂのうちの一方がメチルである、請求項２１の記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒｄ基のうちの少なくとも１つが、１〜３のハロ基で置換されているメチル、メチル及びハロからなる群から選択され、且つ、Ｒｃに対してオルト位又はメタ位に位置している、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、２０、２１又は２２に記載の化合物。
【請求項２４】
環Ｂが１〜３の基で置換されており、ここで、その基のうちの１〜３はハロ原子であり、その基のうちの１〜２は、ＯＨ及びＮＨ２から選択される、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２又は２３に記載の化合物。
【請求項２５】
環Ｂが、１２〜１３員の三環式ヘテロアリール基を表し、ここで、該基の０〜１員は、Ｏ又はＳであり、該基の０〜４員はＮであり、該基は、１〜３の基で場合により置換されていてもよく、その基のうちの１〜３は、ハロ原子であり、その基のうちの１〜２は、
（ａ）  ＯＨ；ＣＯ２Ｈ；ＣＮ；ＮＨ２；Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１ａ；
（ｂ）  Ｃ１−６アルキル及びＯＣ１−６アルキル（ここで、該基は、１〜３の基で場合により置換されていてもよく、その基のうちの１〜３は、ハロであり、その基のうちの１〜２は、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｈｅｔｃｙ及びＣＮから選択される。）；
（ｃ）  Ｈｅｔｃｙ、ＮＨＣ１−４アルキル及びＮ（Ｃ１−４アルキル）２（ここで、これらのアルキル部分は、上記（ｂ）で記載したように場合により置換されていてもよい。）；
（ｄ）  アリール、ＨＡＲ、Ｃ（Ｏ）アリール及びＣ（Ｏ）ＨＡＲ（ここで、アリール部分及びＨＡＲ部分は、上記（ｂ）で記載したように場合により置換されていてもよい。）；
（ｅ）  Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル及びＣＯ２Ｃ１−４アルキル（ここで、これらのアルキル部分は、上記（ｂ）で記載したように場合により置換されていてもよい。）；
（ｆ）  Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＯＣ１−４アルキル）及びＣ（Ｏ）Ｈｅｔｃｙ（ここで、これらのアルキル部分は、上記（ｂ）で記載したように場合により置換されていてもよい。）；
（ｇ）  ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’’及びＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’；
からなる群から選択され、ここで、
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル又はハロＣ１−３アルキルを表し；
Ｒ’’は、（ａ）Ｃ１−８アルキル（ここで、該アルキルは、１〜４の基で場合により置換されていてもよく、その基のうちの０〜４は、ハロであり、その基のうちの０〜１は、ＯＣ１−６アルキル、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＮ、エチニル、Ｈｅｔｃｙ、アリール及びＨＡＲからなる群から選択され、該Ｈｅｔｃｙ、アリール及びＨＡＲは、さらに、１〜３のハロ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロＣ１−４アルキル基及びハロＣ１−４アルコキシ基で場合により置換されていてもよい。）を表すか、又は、（ｂ）Ｈｅｔｃｙ、アリール若しくはＨＡＲ（ここで、該Ｈｅｔｃｙ、アリール及びＨＡＲは、さらに、１〜３のハロ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロＣ１−４アルキル基及びハロＣ１−４アルコキシ基で場合により置換されていてもよい。）を表し；
及び
Ｒ’’’は、Ｈ又はＲ’’を表す；
請求項１、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４に記載の化合物。
【請求項２６】
環Ｂが、
【化４】
2008518957.tif 000175
からなる群から選択される要素を表す、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
表１
【表１】
2008518957.tif 000176
2008518957.tif 000177
2008518957.tif 000178
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2008518957.tif 000180
から選択される、請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項２８】
製薬上許容される担体と組み合わせて請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物を含んでいる、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物、組成物、及び、脂質代謝異常(dyslipidemia)に関して哺乳動物を治療又は予防する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
脂質代謝異常は、血清脂質が異常な状態である。高いコレステロール及び低レベルの高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）は、アテローム性動脈硬化症及び心血管疾患について通常よりも大きなリスクを伴う。血清コレステロールに影響を及ぼすことが知られている因子には、遺伝的素因、食事、体重、身体的活動の程度、年齢及び性別などがある。正常な量のコレステロールは、細胞膜及び不可欠な有機分子（例えば、ステロイド類及び胆汁酸）に関する生体構成単位であるが、過剰なコレステロールは、心血管疾患の一因となることが知られている。例えば、コレステロールは、冠状動脈内に集まるプラークの主要な成分であり、アテローム性動脈硬化症と称される心血管疾患を引き起こす。
【０００３】
コレステロールを低減するための伝統的な治療には、スタチン類（これらは、生体によるコレステロールの生成を低減させる）などの薬物が含まれる。最近になって、血中コレステロールを低減する上で、栄養分及び栄養補助食品の重要性が大きな注目を集めている。例えば、食事性化合物（例えば、可溶性繊維）、ビタミンＥ、ダイズ、ニンニク、ω−３脂肪酸及びナイアシンは、全て大きな注目を集め、研究のための資金供与を受けてきた。
【０００４】
ナイアシン、即ち、ニコチン酸（ピリジン−３−カルボン酸）は、臨床試験において冠状動脈イベントを低減する薬物である。高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）の血清レベル上昇させるその薬物の効果は、一般に知られている。重要なことには、ナイアシンは、他の脂質プロフィールに対しても有益な効果を有している。特に、ナイアシンは、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）及びトリグリセリド（ＴＧ）を低減する。しかしながら、紅潮（flushing）と称されることもある皮膚血管拡張などの有害な多くの副作用により、ニコチン酸の臨床的な使用は制限される。
【０００５】
血清コレステロール及び血清トリグリセリドなどを制御するための伝統的な方法及び代替的な方法が着目されているにも関わらず、人口のかなりの部分は、総コレステロールのレベルが約２００ｍｇ／ｄＬよりも高く、従って、脂質代謝異常の治療の適用対象である。かくして、当技術分野においては、総コレステロール及び血清トリグリセリドなどを低減し、ＨＤＬを上昇させるための化合物、組成物及び代替方法が、依然として求められている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、血清脂質レベルを変える効果を有していることが見いだされた化合物に関する。
【０００７】
かくして、本発明は、記述されている方法に従って、総コレステロールとトリグリセリドの濃度を低減させ、ＨＤＬを上昇させるための組成物を提供する。
【０００８】
従って、本発明の１つの目的は、ナイアシン治療に関連する副作用を最小限度に抑えながら、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、メタボリックシンドローム及び関連する状態を治療するために使用可能な、ニコチン酸受容体作動薬を提供することである。
【０００９】
さらに別の目的は、経口で使用するための医薬組成物を提供することである。
これらの目的及び他の目的は、本明細書中に提供されている記載から明らかであろう。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
発明の要旨
式（Ｉ）
【００１１】
【化５】
2008518957.tif 000003
［式中、
Ｙは、Ｃ又はＮを表し；
Ｒａ及びＲｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルコキシ、ＯＨ又はＦであり；
Ｒｃは、−ＣＯ２Ｈ、
【００１２】
【化６】
2008518957.tif 000004
又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１ａを表し；
Ｒ１ａは、Ｃ１−４アルキル又はフェニルを表し、ここで、該Ｃ１−４アルキル又はフェニルは、１〜３の置換基で場合により置換されていてもよく、その置換基のうちの１〜３は、ハロ及びＣ１−３アルキルから選択され、その置換基のうちの１〜２は、ＯＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルコキシ、ＯＨ、ＮＨ２及びＮＨハロＣ１−３アルキルからなる群から選択され；
各Ｒｄは、独立して、Ｈ、ハロ又はメチルを表すか、又は、１〜３のハロ基で置換されているメチルを表し；
環Ｂは、１０員の二環式アリール基、９〜１０員の二環式ヘテロアリール基又は１２〜１３員の三環式ヘテロアリール基を表し、そのうちの０〜１員は、Ｏ又はＳであり、０〜４員は、Ｎであり；ここで、該二環式のアリール基又はヘテロアリール基は、１〜３の基で場合により置換されていてもよく、その基のうちの１〜３は、ハロ基であり、その基のうちの１〜２は、
（ａ）  ＯＨ；ＣＯ２Ｈ；ＣＮ；ＮＨ２；Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１ａ；
（ｂ）  Ｃ１−６アルキル及びＯＣ１−６アルキル（ここで、該基は、１〜３の基で場合により置換されていてもよく、その基のうちの１〜３は、ハロであり、その基のうちの１〜２は、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｈｅｔｃｙ及びＣＮから選択される。）；
（ｃ）  Ｈｅｔｃｙ、ＮＨＣ１−４アルキル及びＮ（Ｃ１−４アルキル）２（ここで、これらのアルキル部分は、上記（ｂ）で記載したように場合により置換されていてもよい。）；
（ｄ）  アリール、ＨＡＲ、Ｃ（Ｏ）アリール及びＣ（Ｏ）ＨＡＲ（ここで、アリール部分及びＨＡＲ部分は、上記（ｂ）で記載したように場合により置換されていてもよい。）；
（ｅ）  Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル及びＣＯ２Ｃ１−４アルキル（ここで、これらのアルキル部分は、上記（ｂ）で記載したように場合により置換されていてもよい。）；
（ｆ）  Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＯＣ１−４アルキル）及びＣ（Ｏ）Ｈｅｔｃｙ（ここで、これらのアルキル部分は、上記（ｂ）で記載したように場合により置換されていてもよい。）；
（ｇ）  ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’’及びＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’；
からなる群から選択され、ここで、
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル又はハロＣ１−３アルキルを表し；
Ｒ’’は、（ａ）Ｃ１−８アルキル（ここで、該アルキルは、１〜４の基で場合により置換されていてもよく、その基のうちの０〜４は、ハロであり、その基のうちの０〜１は、ＯＣ１−６アルキル、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＮ、エチニル、Ｈｅｔｃｙ、アリール及びＨＡＲからなる群から選択され、該Ｈｅｔｃｙ、アリール及びＨＡＲは、さらに、１〜３のハロ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロＣ１−４アルキル基及びハロＣ１−４アルコキシ基で場合により置換されていてもよい。）を表すか、又は、（ｂ）Ｈｅｔｃｙ、アリール若しくはＨＡＲ（ここで、該Ｈｅｔｃｙ、アリール及びＨＡＲは、さらに、１〜３のハロ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロＣ１−４アルキル基及びハロＣ１−４アルコキシ基で場合により置換されていてもよい。）を表し；
及び
Ｒ’’’は、Ｈ又はＲ’’を表し；
ｎは、１〜４の整数を表し；
ここで、（ｉ）（ＣＲａＲｂ）ｎが、
【００１３】
【化７】
2008518957.tif 000005
を表し及び環Ｂが二環式アリール基を表す場合、該二環式アリール基は、置換されており、（ｉｉ）環Ｂが１個のヘテロ原子を含んでいる９員ヘテロアリール基を表す場合、該ヘテロ原子はＳ又はＯである。］
で表される化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
発明の詳細な説明
特に別途明記されていない限り以下で定義されている用語を用いて、ここで、本発明について詳細に記載する。
【００１５】
「アルキル」及び接頭辞「ａｌｋ」を有する別の基（例えば、アルコキシ、アルカノイルなど）は、示されている数の炭素原子を含み、直鎖又は分枝鎖又は環状又はそれらを組み合わせたものであり得る炭素鎖を意味する。数が明記されていない場合、直鎖アルキル基の場合は１〜６個の炭素原子が意図されており、分枝鎖アルキル基の場合は３〜７個の炭素原子が意図されている。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル及びノニルなどを挙げることができる。シクロアルキルは、アルキルのサブセットである。原子の数が明記されていない場合、縮合している１〜３の炭素環式環を形成する３〜７個の炭素原子が意図されている。「シクロアルキル」には、さらにまた、アリール基に縮合している単環式環（ここで、結合点は非芳香族部分にある）も包含される。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル及びインダニルなどを挙げることができる。
【００１６】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、直鎖又は分枝鎖又はそれらを組み合わせたものであり得る炭素鎖を意味する。アルケニルの例としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル及び２−メチル−２−ブテニルなどを挙げることができる。
【００１７】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、直鎖又は分枝鎖又はそれらを組み合わせたものであり得る炭素鎖を意味する。アルキニルの例としては、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル及び２−ヘプチニルなどを挙げることができる。
【００１８】
「アリール」（Ａｒ）は、６〜１０個の炭素原子を含んでいる単環式及び二環式の芳香環を意味する。アリールの例としては、フェニル、ナフチル及びインデニルなどを挙げることができる。
【００１９】
「ヘテロアリール」（ＨＡＲ）は、特に別途明記されていない限り、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２及びＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、各環が５〜６個の原子を含んでいる、単環式、二環式及び三環式の芳香環系を意味する。ＨＡＲ基は、５〜１４個、好ましくは、５〜１３個の原子を含み得る。その例としては、限定するものではないが、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、フロ（２，３−ｂ）ピリジル、ベンゾオキサジニル、テトラヒドロヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノリル、イソキノリル、インドリル、ジヒドロインドリル、キノキサリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、プテリジニル及び２，３−ジヒドロフロ（２，３−ｂ）ピリジルなどを挙げることができる。ヘテロアリールには、さらにまた、カルボニルを場合により含んでいてもよい非芳香族であるか又は部分的に芳香族であるヘテロ環に縮合している芳香族炭素環式基及び芳香族ヘテロ環式基も包含される。さらなるヘテロアリール基の例としては、インドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、及び、シクロアルキル環に縮合している芳香族ヘテロ環式基などを挙げることができる。例には、さらに、以下のものなどがある。
【００２０】
【化８】
2008518957.tif 000006
【００２１】
ヘテロアリールには、さらにまた、荷電形態にあるそのような基（例えば、ピリジニウム）も包含される。
【００２２】
「ヘテロシクリル」（Ｈｅｔｃｙ）は、特に別途明記されていない限り、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含んでいる単環式及び二環式の飽和環及び環系を意味し、ここで、該環はそれぞれ３〜１０個の原子を有し、結合点は、炭素又は窒素であり得る。「ヘテロシクリル」の例としては、限定するものではないが、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、２，３−ジヒドロフロ（２，３−ｂ）ピリジル、テトラヒドロフラニル、ベンゾオキサジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリル、モルホリニル、チオモルホリニル及びテトラヒドロチエニルなどを挙げることができる。当該用語には、さらにまた、窒素を介して結合している２−ピリドン若しくは４−ピリドン、又は、Ｎ−置換−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｎ−置換ウラシル）などの、芳香族ではない部分的に不飽和な単環式環も包含される。ヘテロシクリルには、さらにまた、荷電形態にあるそのような部分（例えば、ピペリジニウム）も包含される。
【００２３】
「ハロゲン」（Ｈａｌｏ）には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が包含される。
【００２４】
「実質的な紅潮を伴わずに」という表現は、ニコチン酸を治療用で投与したときにしばしば見られる副作用について言及している。ニコチン酸の紅潮を引き起こす効果は、通常、患者が治療薬量での該薬物に対して耐性を示すようになるにつれて、頻度が少なくなり、また、重症度も低減されるようになるが、その紅潮作用は、ある程度は依然として存在し、また、一時的であり得る。従って、「実質的な紅潮を伴わずに」は、紅潮が起こった場合はその重症度が低減されていることを示すか、又は、そうでない場合に起こるであろう紅潮イベントに比較して紅潮イベントが少ないことを示している。好ましくは、紅潮の発生率（ナイアシンに比較して）は、少なくとも約３分の１低減され、さらに好ましくは、紅潮の発生率は２分の１低減され、最も好ましくは、紅潮の発生率は、約３分の２以上低減される。同様に、その重症度（ナイアシンに比較して）は、好ましくは、少なくとも約３分の１低減され、さらに好ましくは、少なくとも２分の１低減され、最も好ましくは、少なくとも約３分の２低減される。明らかに、紅潮の発生率及び重症度が１００パーセント低減されることが最も好ましいが、それは、求められていない。
【００２５】
本発明の一態様は、式（Ｉ）
【００２６】
【化９】
2008518957.tif 000007
で表される化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物に関し、ここで、
Ｙは、Ｃ又はＮを表し；
Ｒａ及びＲｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルコキシ、ＯＨ又はＦであり；
Ｒｃは、−ＣＯ２Ｈ、
【００２７】
【化１０】
2008518957.tif 000008
又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１ａを表し；
Ｒ１ａは、Ｃ１−４アルキル又はフェニルを表し、ここで、該Ｃ１−４アルキル又はフェニルは、１〜３の置換基で場合により置換されていてもよく、その置換基のうちの１〜３は、ハロ及びＣ１−３アルキルから選択され、その置換基のうちの１〜２は、ＯＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルコキシ、ＯＨ、ＮＨ２及びＮＨハロＣ１−３アルキルからなる群から選択され；
各Ｒｄは、独立して、Ｈ、ハロ又はメチルを表すか、又は、１〜３のハロ基で置換されているメチルを表し；
環Ｂは、１０員の二環式アリール基、９〜１０員の二環式ヘテロアリール基又は１２〜１３員の三環式ヘテロアリール基を表し、そのうちの０〜１員は、Ｏ又はＳであり、０〜４員は、Ｎであり；ここで、該二環式のアリール基又はヘテロアリール基は、１〜３の基で場合により置換されていてもよく、その基のうちの１〜３は、ハロ基であり、その基のうちの１〜２は、
（ａ）  ＯＨ；ＣＯ２Ｈ；ＣＮ；ＮＨ２；Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１ａ；
（ｂ）  Ｃ１−６アルキル及びＯＣ１−６アルキル（ここで、該基は、１〜３の基で場合により置換されていてもよく、その基のうちの１〜３は、ハロであり、その基のうちの１〜２は、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｈｅｔｃｙ及びＣＮから選択される。）；
（ｃ）  Ｈｅｔｃｙ、ＮＨＣ１−４アルキル及びＮ（Ｃ１−４アルキル）２（ここで、これらのアルキル部分は、上記（ｂ）で記載したように場合により置換されていてもよい。）；
（ｄ）  アリール、ＨＡＲ、Ｃ（Ｏ）アリール及びＣ（Ｏ）ＨＡＲ（ここで、アリール部分及びＨＡＲ部分は、上記（ｂ）で記載したように場合により置換されていてもよい。）；
（ｅ）  Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル及びＣＯ２Ｃ１−４アルキル（ここで、これらのアルキル部分は、上記（ｂ）で記載したように場合により置換されていてもよい。）；
（ｆ）  Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＯＣ１−４アルキル）及びＣ（Ｏ）Ｈｅｔｃｙ（ここで、これらのアルキル部分は、上記（ｂ）で記載したように場合により置換されていてもよい。）；
（ｇ）  ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’’及びＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’；
からなる群から選択され、ここで、
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル又はハロＣ１−３アルキルを表し；
Ｒ’’は、（ａ）Ｃ１−８アルキル（ここで、該アルキルは、１〜４の基で場合により置換されていてもよく、その基のうちの０〜４は、ハロであり、その基のうちの０〜１は、ＯＣ１−６アルキル、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＮ、エチニル、Ｈｅｔｃｙ、アリール及びＨＡＲからなる群から選択され、該Ｈｅｔｃｙ、アリール及びＨＡＲは、さらに、１〜３のハロ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロＣ１−４アルキル基及びハロＣ１−４アルコキシ基で場合により置換されていてもよい。）を表すか、又は、（ｂ）Ｈｅｔｃｙ、アリール若しくはＨＡＲ（ここで、該Ｈｅｔｃｙ、アリール及びＨＡＲは、さらに、１〜３のハロ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロＣ１−４アルキル基及びハロＣ１−４アルコキシ基で場合により置換されていてもよい。）を表し；
及び
Ｒ’’’は、Ｈ又はＲ’’を表し；
ｎは、１〜４の整数を表し；
ここで、（ｉ）（ＣＲａＲｂ）ｎが、
【００２８】
【化１１】
2008518957.tif 000009
を表し及び環Ｂが二環式アリール基を表す場合、該二環式アリール基は、置換されており、（ｉｉ）環Ｂが１個のヘテロ原子を含んでいる９員ヘテロアリール基を表す場合、該ヘテロ原子はＳ又はＯである。
【００２９】
本発明の興味深い態様は、環Ｂがナフチルを表すか又は１〜２個のヘテロ原子（そのヘテロ原子のうちの０〜１個はＯ又はＳであり、そのヘテロ原子のうちの１〜２個は窒素である。）を含んでいる９〜１０員の二環式ヘテロアリール基を表す式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物に関する。本発明のこの態様の範囲内で、他の全ての可変部分は、最初に定義されているとおりである。
【００３０】
特別には、本発明の興味深い態様は、環Ｂがナフチル、キノリニル、イソキノリニル又はベンゾチアゾリルを表す式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物に関する。本発明のこの態様の範囲内で、他の全ての可変部分は、最初に定義されているとおりである。
【００３１】
さらに特別には、本発明の興味深い態様は、環Ｂが、１−ナフチル若しくは２−ナフチルを表すか、又は、２−キノリニル、６−キノリニル若しくは７−キノリニルを表すか、又は、５−イソキノリニル、６−イソキノリニル若しくは７−イソキノリニルを表すか、又は、５−ベンゾチアゾリル若しくは６−ベンゾチアゾリルを表す式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物に関する。本発明のこの態様の範囲内で、他の全ての可変部分は、最初に定義されているとおりである。
【００３２】
本発明の興味深いさらに特別の態様は、Ｂがナフチル又はキノリニルを表す式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物に関する。本発明のこの態様の範囲内で、他の全ての可変部分は、最初に定義されているとおりである。
【００３３】
本発明のさらに興味深いさらに特別の態様は、Ｂがナフチルを表す式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物に関する。本発明のこの態様の範囲内で、他の全ての可変部分は、最初に定義されているとおりである。
【００３４】
本発明のさらに興味深い別のさらに特別の態様は、Ｂがキノリニルを表す式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物に関する。本発明のこの態様の範囲内で、他の全ての可変部分は、最初に定義されているとおりである。
【００３５】
本発明の興味深いさらに特別の態様は、Ｂがイソキノリニルを表す式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物に関する。本発明のこの態様の範囲内で、他の全ての可変部分は、最初に定義されているとおりである。
【００３６】
本発明の別の態様は、環Ｂが、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル及びベンゾチアゾリルから選択され、ここで、該ナフチル、キノリニル、イソキノリニル及びベンゾチアゾリルは、１〜３の基で場合により置換されていてもよく、その基のうちの１〜３は、Ｃｌ及びＦから選択されるハロ基であり、１〜２の基は、
（ａ）  ＯＨ；ＣＯ２Ｈ；ＣＮ；ＮＨ２；
（ｂ）  Ｃ１−４アルキル及びＯＣ１−４アルキル（ここで、該基は、１〜３の基で場合により置換されていてもよく、その基のうちの１〜３は、Ｃｌ及びＦから選択されるハロであり、その基のうちの１は、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−２アルキル、ＣＯ２Ｃ１−２ハロアルキル（ここで、ハロは、Ｃｌ及びＦから選択される。）、ＯＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｈｅｔｃｙ及びＣＮから選択される。）；
（ｃ）  Ｈｅｔｃｙ、ＮＨＣ１−４アルキル及びＮ（Ｃ１−４アルキル）２（ここで、これらのアルキル部分は、上記（ｂ）で記載したように場合により置換されていてもよい。）；
（ｄ）  Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−２アルキル）２（ここで、これらのアルキル部分は、上記（ｂ）で記載したように場合により置換されていてもよい。）；
（ｅ）  ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’’及びＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’；
から選択され、ここで、
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル又はハロＣ１−３アルキル（ここで、ハロは、Ｃｌ及びＦから選択される。）を表し；
Ｒ’’は、（ａ）Ｃ１−８アルキル（ここで、該アルキルは、１〜４の基で場合により置換されていてもよく、その基のうちの０〜４は、Ｃｌ及びＦから選択されるハロであり、その基のうちの０〜１は、ＯＣ１−４アルキル、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−２アルキル）２、ＣＮ、エチニル、Ｈｅｔｃｙ、アリール及びＨＡＲからなる群から選択され、該Ｈｅｔｃｙ、アリール及びＨＡＲは、さらに、１〜３のハロ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロＣ１−４アルキル基及びハロＣ１−４アルコキシ基（ここで、これらのうちのハロ及びハロ部分は、Ｃｌ及びＦから選択される。）で場合により置換されていてもよい。）を表すか、又は、（ｂ）Ｈｅｔｃｙ、アリール若しくはＨＡＲ（ここで、該Ｈｅｔｃｙ、アリール及びＨＡＲは、さらに、１〜３のハロ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロＣ１−４アルキル基及びハロＣ１−４アルコキシ基（ここで、これらのうちのハロ及びハロ部分は、Ｃｌ及びＦから選択される。）で場合により置換されていてもよい。）を表し；
及び
Ｒ’’’は、Ｈ又はＲ’’を表す式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物に関する。本発明のこの態様の範囲内で、他の全ての可変部分は、最初に定義されているとおりである。
【００３７】
さらに特別には、本発明の興味深い態様は、環Ｂが、ナフチルであり、ここで、該ナフチルは、Ｃｌ及びＦから選択される１〜２のハロ基で、及び、
（ａ）  ＯＨ；
（ｂ）  Ｃ１−４アルキル及びＯＣ１−４アルキル（ここで、該基は、１〜３の基で場合により置換されていてもよく、その基のうちの１〜３は、Ｃｌ及びＦから選択されるハロである。）；
（ｃ）  ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’’及びＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’；
から選択される０〜１の基で、場合により置換されていてもよく、
ここで、
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル又はハロＣ１−３アルキル（ここで、ハロは、Ｃｌ及びＦから選択される。）を表し；
Ｒ’’は、（ａ）Ｃ１−８アルキル（ここで、該アルキルは、１〜４の基で場合により置換されていてもよく、その基のうちの０〜４は、Ｃｌ及びＦから選択されるハロであり、その基のうちの０〜１は、ＯＣ１−４アルキル、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−２アルキル）２、ＣＮ、エチニル、Ｈｅｔｃｙ、アリール及びＨＡＲからなる群から選択され、該Ｈｅｔｃｙ、アリール及びＨＡＲは、さらに、１〜３のハロ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロＣ１−４アルキル基及びハロＣ１−４アルコキシ基（ここで、これらのうちのハロ及びハロ部分は、Ｃｌ及びＦから選択される。）で場合により置換されていてもよい。）を表すか、又は、（ｂ）Ｈｅｔｃｙ、アリール若しくはＨＡＲ（ここで、該Ｈｅｔｃｙ、アリール及びＨＡＲは、さらに、１〜３のハロ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロＣ１−４アルキル基及びハロＣ１−４アルコキシ基（ここで、これらのうちのハロ及びハロ部分は、Ｃｌ及びＦから選択される。）で場合により置換されていてもよい。）を表し；
及び
Ｒ’’’は、Ｈ又はＲ’’を表す式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物に関する。本発明のこの態様の範囲内で、他の全ての可変部分は、最初に定義されているとおりである。
【００３８】
本発明の興味深い別の態様は、ＹがＣを表す式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物に関する。本発明のこの態様の範囲内で、他の全ての可変部分は、最初に定義されているとおりである。
【００３９】
本発明の興味深い別の態様は、ＹがＮを表す式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物に関する。本発明のこの態様の範囲内で、他の全ての可変部分は、最初に定義されているとおりである。
【００４０】
本発明の興味深い別の態様は、ｎが２、３又は４を表す式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物に関する。本発明のこの態様の範囲内で、他の全ての可変部分は、最初に定義されているとおりである。
【００４１】
特に、本発明の興味深い別の態様は、ｎが、整数２、３又は４を表し、Ｒａ及びＲｂの一方又は両方が、Ｈ又はＣＨ３を表し、残った方のＲａ基及びＲｂ基が、存在する場合には、Ｈを表す式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物に関する。本発明のこの態様の範囲内で、他の全ての可変部分は、最初に定義されているとおりである。
【００４２】
本発明の興味深い別の態様は、ＲｃがＣＯ２Ｈを表す式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物に関する。本発明のこの態様の範囲内で、他の全ての可変部分は、最初に定義されているとおりである。
【００４３】
本発明の興味深い別の態様は、Ｒｃがテトラゾリルを表す式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物に関する。本発明のこの態様の範囲内で、他の全ての可変部分は、最初に定義されているとおりである。
【００４４】
本発明の興味深い別の態様は、ＲｄがＨ又はハロを表す式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物に関する。本発明のこの態様の範囲内で、他の全ての可変部分は、最初に定義されているとおりである。
【００４５】
さらに特別には、本発明の興味深い態様は、ＲｄがＨを表す式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物に関する。本発明のこの態様の範囲内で、他の全ての可変部分は、最初に定義されているとおりである。
【００４６】
さらに特別には、本発明の興味深い態様は、Ｒｄがハロ（特に、Ｆ）を表す式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物に関する。本発明のこの態様の範囲内で、他の全ての可変部分は、最初に定義されているとおりである。
【００４７】
本発明の興味深い別の態様は、ＲａとＲｂのうちの一方が、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルコキシ、ＯＨ及びＦからなる群から選択され、ＲａとＲｂのうちのもう一方は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルコキシ、ＯＨ及びＦからなる群から選択される式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物に関する。本発明のこの態様の範囲内で、他の全ての可変部分は、最初に定義されているとおりである。
【００４８】
本発明の興味深い別の態様は、ＲａとＲｂのうちの一方がＣ１−３アルキルである式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物に関する。本発明のこの態様の範囲内で、他の全ての可変部分は、最初に定義されているとおりである。
【００４９】
さらに特別には、本発明の興味深い別の態様は、ＲａとＲｂのうちの一方がメチルである式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物に関する。本発明のこの態様の範囲内で、他の全ての可変部分は、最初に定義されているとおりである。
【００５０】
本発明の興味深い別の態様は、Ｒｄ基のうちの少なくとも１つが、１〜３のハロ基で置換されているメチル、メチル及びハロからなる群から選択され、且つ、Ｒｃに対してオルト位又はメタ位に位置している式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物に関する。本発明のこの態様の範囲内で、他の全ての可変部分は、最初に定義されているとおりである。
本発明の興味深い別の態様は、環Ｂが１〜３の基で置換されており、ここで、その基のうちの１〜３はハロ原子であり、その基のうちの１〜２は、ＯＨ及びＮＨ２から選択される式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物に関する。本発明のこの態様の範囲内で、他の全ての可変部分は、最初に定義されているとおりである。
【００５１】
本発明の興味深い別の態様は、環Ｂが、１２〜１３員の三環式ヘテロアリール基を表し、ここで、該基の０〜１員は、Ｏ又はＳであり、該基の０〜４員はＮであり、該基は、１〜３の基で場合により置換されていてもよく、その基のうちの１〜３は、ハロ原子であり、その基のうちの１〜２は、
（ａ）  ＯＨ；ＣＯ２Ｈ；ＣＮ；ＮＨ２；Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１ａ；
（ｂ）  Ｃ１−６アルキル及びＯＣ１−６アルキル（ここで、該基は、１〜３の基で場合により置換されていてもよく、その基のうちの１〜３は、ハロであり、その基のうちの１〜２は、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｈｅｔｃｙ及びＣＮから選択される。）；
（ｃ）  Ｈｅｔｃｙ、ＮＨＣ１−４アルキル及びＮ（Ｃ１−４アルキル）２（ここで、これらのアルキル部分は、上記（ｂ）で記載したように場合により置換されていてもよい。）；
（ｄ）  アリール、ＨＡＲ、Ｃ（Ｏ）アリール及びＣ（Ｏ）ＨＡＲ（ここで、アリール部分及びＨＡＲ部分は、上記（ｂ）で記載したように場合により置換されていてもよい。）；
（ｅ）  Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル及びＣＯ２Ｃ１−４アルキル（ここで、これらのアルキル部分は、上記（ｂ）で記載したように場合により置換されていてもよい。）；
（ｆ）  Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＯＣ１−４アルキル）及びＣ（Ｏ）Ｈｅｔｃｙ（ここで、これらのアルキル部分は、上記（ｂ）で記載したように場合により置換されていてもよい。）；
（ｇ）  ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’’及びＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’；
からなる群から選択され、ここで、
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル又はハロＣ１−３アルキルを表し；
Ｒ’’は、（ａ）Ｃ１−８アルキル（ここで、該アルキルは、１〜４の基で場合により置換されていてもよく、その基のうちの０〜４は、ハロであり、その基のうちの０〜１は、ＯＣ１−６アルキル、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＮ、エチニル、Ｈｅｔｃｙ、アリール及びＨＡＲからなる群から選択され、該Ｈｅｔｃｙ、アリール及びＨＡＲは、さらに、１〜３のハロ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロＣ１−４アルキル基及びハロＣ１−４アルコキシ基で場合により置換されていてもよい。）を表すか、又は、（ｂ）Ｈｅｔｃｙ、アリール若しくはＨＡＲ（ここで、該Ｈｅｔｃｙ、アリール及びＨＡＲは、さらに、１〜３のハロ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロＣ１−４アルキル基及びハロＣ１−４アルコキシ基で場合により置換されていてもよい。）を表し；
及び
Ｒ’’’は、Ｈ又はＲ’’を表す式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物に関する。本発明のこの態様の範囲内で、他の全ての可変部分は、最初に定義されているとおりである。
【００５２】
さらに特別には、本発明の興味深い態様は、環Ｂが、
【００５３】
【化１２】
2008518957.tif 000010
からなる群から選択される要素を表す式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物に関する。本発明のこの態様の範囲内で、他の全ての可変部分は、最初に定義されているとおりである。
【００５４】
以下の表１に、本発明の範囲に含まれる化合物の例を示す：
【００５５】
【表２】
2008518957.tif 000011
2008518957.tif 000012
2008518957.tif 000013
2008518957.tif 000014
2008518957.tif 000015
上記化合物の製薬上許容される塩及び溶媒和物も、同様に包含される。
【００５６】
式（Ｉ）で表される化合物の多くは、不斉中心を含んでおり、従って、ラセミ化合物及びラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物並びに個々のジアステレオマーとして存在し得る。そのような全ての異性体形態が包含される。
【００５７】
さらに、一般式（Ｉ）で表され、１つの立体中心を有しているキラル化合物は、当業者には既知の方法を使用して、キラルな環境の存在下でそれらのエナンチオマーに分割することができる。２つ以上の立体中心を有しているキラル化合物は、当業者には既知の方法を使用して、アキラルな環境中でそれらの物理的な特性に基づいて、それらのジアステレオマーに分離させることができる。ラセミ形態で得られる単一のジアステレオマーは、上記で記載したように、それらのエナンチオマーに分割することができる。
【００５８】
必用に応じて、化合物のラセミ混合物は、個々のエナンチオマーが単離されるように、分離させることができる。そのような分離は、当業者には既知の方法により、例えば、式（Ｉ）で表される化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成させ、次いで、それを、標準的な方法（例えば、分別結晶又はクロマトグラフィー）により個々のジアステレオマーに分離させることにより実施することができる。そのようなカップリング反応は、多くの場合、エナンチオマー的に純粋な酸又は塩基を用いた塩の形成である。次いで、付加されたキラル残基をそのジアステレオマー化合物から切断することにより、該ジアステレオマー誘導体を実質的に純粋なエナンチオマーに変換することができる。
【００５９】
式（Ｉ）で表される化合物のラセミ混合物は、キラル固定相を使用するクロマトグラフィー法により直接分離させることも可能である。そのような方法は、当業者には周知である。
【００６０】
あるいは、一般式（Ｉ）で表される化合物のエナンチオマーは、光学的に純粋な出発物質又は試薬を使用する立体選択的合成により得ることもできる。
【００６１】
本明細書に記載されている化合物の中には、互変異性体として存在するものがある。互変異性体は、水素の結合点が異なっており、それに伴って、１つ以上の二重結合が移動している。例えば、ケトン及びそのエノール形態は、ケト−エノール互変異性体である。又は、例えば、２−ヒドロキシキノリンは、その互変異性形である２−キノロン形態で存在することができる。個々の互変異性体及びそれらの混合物が包含される。
【００６２】
投与情報
式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物の投与量は、広い範囲内で変わる。任意特定の患者に対する特定の投与計画及び投与レベルは、年齢、体重、健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排出速度、薬物の組合せ及び患者の状態の重症度などの様々な要因に依存する。これらの要因を考慮することは、当該症状の進行を予防し、進行に対抗し又は進行を止めるのに必用とされる治療上有効な又は予防上有効な投与量を決定することを目的として、通常の熟練した臨床医の範囲内にある。一般に、該化合物は、約０．０１ｍｇ／日という低い量から２０００ｍｇ／日という高い量までの範囲にある量で、単回投与又は分割投与で投与される。代表的な投与量は、約０．１ｍｇ／日〜約１ｇ／日である。悪影響をさらに最小限にするために、最初にもっと低い投与量を用いて、投与量を増大させることも可能である。本明細書に記載されている化合物は、一日を基準にして、患者に関連した病状を治療又は予防するのに適切な長さの期間（例えば、数ヶ月、数年又は患者の生涯にわたって続く治療過程）にわたって投与されることが予想される。
【００６３】
併用療法
本明細書に記載されている化合物と一緒に、１種類以上の付加的な活性薬物を投与することができる。その１種以上の付加的な活性薬物は、脂質を調節する化合物若しくは別の医薬活性を有する薬物であることができるか、又は、脂質を調節する作用と別の医薬活性の両方を有する薬物であることができる。用いることができる付加的な活性薬物の例としては、限定するものではないが、以下のものを挙げることができる：ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬（これは、そのラクトン化形態又はジヒドロキシオープンアシッド形態にあるスタチン類及びそれらの製薬上許容される塩及びエステルを包含する）、例えば、限定するものではないが、ロバスタチン（米国特許第４，３４２，７６７号を参照されたい）、シンバスタチン（米国特許第４，４４４，７８４号を参照されたい）、ジヒドロキシオープンアシッドシンバスタチン、特に、そのアンモニウム塩又はカルシウム塩、プラバスタチン、特にそのナトリウム塩（米国特許第４，３４６，２２７号を参照されたい）、フルバスタチン、特にそのナトリウム塩（米国特許第５，３５４，７７２号を参照されたい）、アトルバスタチン、特にそのカルシウム塩（米国特許第５，２７３，９９５号を参照されたい）、ＮＫ−１０４とも称されるピタバスタチン（ＰＣＴ国際公開ＷＯ９７／２３２００を参照されたい）、及び、ＣＲＥＳＴＯＲ（登録商標）としても知られているロスバスタチン（米国特許第５，２６０，４４０号を参照されたい）など；ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害薬；スクアレンエポキシダーゼ阻害薬；スクアレンシンテターゼ阻害薬（スクアレンシンターゼ阻害薬としても知られている）；アシル−補酵素Ａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害薬、例えば、ＡＣＡＴ−１又はＡＣＡＴ−２の選択的阻害薬、及び、ＡＣＡＴ−１とＡＣＡＴ−２の二重阻害薬；ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質（ＭＴＰ）阻害薬；血管内皮リパーゼ阻害薬；胆汁酸封鎖剤（bile acid sequestrants）；ＬＤＬ受容体誘導物質；血小板凝集阻害薬、例えば、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲン受容体拮抗薬及びアスピリン；ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲγ）作動薬、例えば、一般にグリタゾン系と呼ばれている化合物（例えば、ピオグリタゾン及びロシグリタゾンなど）、及び、例えば、チアゾリジンジオン系として知られている構造を有する化合物のクラスに含まれる化合物、及び、チアゾリジンジオンの構造を有するクラスに入らないＰＰＡＲγ作動薬；ＰＰＡＲα作動薬、例えば、クロフィブレート、微粉状フェノフィブレート（micronized fenofibrate）を包含するフェノフィブレート、及び、ゲムフィブロジル；ＰＰＡＲ二重α／γ作動薬；ビタミンＢ６（ピリドキシンとしても知られている）及びその製薬上許容される塩、例えば、ＨＣｌ塩；ビタミンＢ１２（シアノコバラミンとしても知られている）；葉酸又はその製薬上許容される塩若しくはエステル、例えば、ナトリウム塩及びメチルグルカミン塩；抗酸化性ビタミン類、例えば、ビタミンＣ、ビタミンＥ及びベータカロテン；ベータ遮断薬；アンギオテンシンＩＩ拮抗薬、例えば、ロサルタン；アンギオテンシン変換酵素阻害薬、例えば、エナラプリル及びカプトプリル；レニン阻害薬、カルシウムチャンネル遮断薬、例えば、ニフェジピン及びジルチアゼム；エンドセリン拮抗薬；ＡＢＣＡ１遺伝子の発現を増強する物質；コレステロールエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）を阻害する化合物、５−リポキシゲナーゼ活性化（ＦＬＡＰ）を阻害する化合物、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）を阻害する化合物、拮抗薬と作動薬を包含するファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）リガンド；肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）−αリガンド、ＬＸＲ−βリガンド、ビスホスホネート化合物、例えば、アレンドロン酸ナトリウム；シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬、例えば、ロフェコキシブ及びセレコキシブ；及び、血管の炎症を軽減する化合物。
【００６４】
コレステロール吸収阻害薬も、本発明で使用することができる。そのような化合物は、コレステロールの腸管腔から小腸壁の腸細胞中への移動を遮断し、それによって、血清コレステロールレベルを低下させる。コレステロール吸収阻害薬の例は、米国特許第５，８４６，９６６号、米国特許第５，６３１，３６５号、米国特許第５，７６７，１１５号、米国特許第６，１３３，００１号、米国特許第５，８８６，１７１号、米国特許第５，８５６，４７３号、米国特許第５，７５６，４７０号、米国特許第５，７３９，３２１号、米国特許第５，９１９，６７２号、ＰＣＴ出願ＷＯ００／６３７０３、ＷＯ００／６０１０７、ＷＯ００／３８７２５、ＷＯ００／３４２４０、ＷＯ００／２０６２３、ＷＯ９７／４５４０６、ＷＯ９７／１６４２４、ＷＯ９７／１６４５５、及び、ＷＯ９５／０８５３２に記載されている。最も注目すべきコレステロール吸収阻害薬は、エゼチマイブである。これは、１−（４−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−［３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アゼチジノンとしても知られており、米国特許第５，７６７，１１５号及び米国特許第５，８４６，９６６号に記載されている。
【００６５】
コレステロール吸収阻害薬の治療上有効量には、１日当たり体重１ｋｇ当たり、約０．０１ｍｇ〜約３０ｍｇ、好ましくは、体重１ｋｇ当たり、約０．１ｍｇ〜約１５ｍｇの投与量が包含される。
【００６６】
糖尿病患者の場合、本発明で使用される化合物は、慣習的な薬物治療と一緒に投与することができる。例えば、本明細書に記載されている治療を受けている糖尿病患者は、インスリン又は経口抗糖尿病薬も投与されていてよい。本発明において有用な経口抗糖尿病薬も一例は、メトホルミンである。
【００６７】
これらのナイアシン受容体作動薬が多少でも血管拡張を誘発するイベントでは、一般式（Ｉ）で表される化合物を血管拡張抑制剤と一緒に投与し得るということは理解される。従って、本明細書に記載されている方法の一態様は、紅潮を低減する化合物と組み合わせた式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物の使用に関する。これに関して、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、別のＮＳＡＩＤ類及びＣＯＸ−２選択的阻害薬などの慣習的な化合物は、その慣習的な用量において有用である。あるいは、ＤＰ拮抗薬も有用である。ＤＰ受容体拮抗薬の投与量及び選択性は、ＤＰ拮抗薬がＣＲＴＨ２受容体に実質的な変更を加えることなくＤＰ受容体を選択的に調節するようなものである。特に、そのようなＤＰ受容体拮抗薬は、理想的には、ＤＰ受容体におけるその親和性（即ち、Ｋｉ）が、ＣＲＴＨ２受容体における親和性よりも少なくとも約１０倍高い（数値的には、より低いＫｉ値）。これらの指針に従ってＤＰと選択的に相互作用する任意の化合物は、「ＤＰ選択的」であると見なされる。
【００６８】
哺乳動物患者（特に、ヒト）において紅潮作用を低減するか又は防止するのに有用な、本明細書に記載されているＤＰ拮抗薬の投与量には、約０．０１ｍｇ／日という低い量から約１００ｍｇ／日という高い量までの範囲にある投与量が包含され、単回の１日用量又は分割された１日用量で投与される。好ましくは、該投与量は、約０．１ｍｇ／日から約１．０ｍｇ／日という高い量までであり、単回の１日用量又は分割された１日用量で投与される。
【００６９】
ＤＰ受容体に選択的に拮抗して紅潮作用を抑制するのに特に有用な化合物の例としては以下の
【００７０】
【表３】
2008518957.tif 000016
2008518957.tif 000017
並びにそれらの製薬上許容される塩及び溶媒和物などを挙げることができる。
【００７１】
式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物とＤＰ拮抗薬は、本発明から逸脱することなく、単回の１日用量又は複数回の１日用量（例えば、ｂｉｄ、ｔｉｄ又はｑｉｄ）で、一緒に又は順次に投与することができる。２４時間以上にわたる放出プロフィールを示す持続放出生成物などの持続放出が望まれる場合、その投与量は、１日おきに投与することができる。しかしながら、単回の１日用量が好ましい。同様に、朝の投与又は夕方の投与を利用することができる。
【００７２】
塩及び溶媒和物
式（Ｉ）で表される化合物の塩及び溶媒和物も、本発明に包含される。これに関連して、ニコチン酸の多くの種類の製薬上許容される塩及び溶媒和物が有用である。アルカリ金属塩、特に、ナトリウム及びカリウムは、本明細書に記載されている有用な塩を形成する。同様に、アルカリ土類金属、特に、カルシウム及びマグネシウムは、本明細書に記載されている有用な塩を形成する。アミン類の様々な塩、例えば、アンモニウム及び置換アンモニウム化合物も、本明細書に記載されている有用な塩を形成する。同様に、式（Ｉ）で表される化合物の溶媒和形態は、本発明の範囲内で有用である。その例には、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物及びセスキ水和物などがある。
【００７３】
本発明の化合物には、製薬上許容されるエステルも包含され、さらに、代謝的に不安定なエステルも包含される。代謝的に不安定なエステルとしては、Ｃ１−４アルキルエステル（好ましくは、エチルエステル）などがある。多くのプロドラッグ方法が、当業者には知られている。そのような１つの方法には、それ自体が環化可能なペンダント求核分子を有している加工されたアミノ酸無水物（例えば、リシン）が含まれ、これは、遊離さんを放出する。同様に、アセトンと酸と該活性酸に分解され得るアセトン−ケタールジエステルを使用することも可能である。
【００７４】
本発明で使用される化合物は、慣習的な任意の投与経路により投与することが可能である。好ましい投与経路は、経口である。
【００７５】
医薬組成物
本明細書に記載されている医薬組成物は、一般に、製薬上許容される担体と組み合わせた式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物から構成される。
【００７６】
適切な経口組成物の例には、錠剤、カプセル剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、懸濁液剤、分散性の粉末剤又は顆粒剤、エマルション剤、シロップ剤及びエリキシル剤などがある。担体成分の例には、希釈剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、矯味矯臭薬、着色剤及び保存剤などがある。希釈剤の例には、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム及びリン酸ナトリウムなどがある。造粒剤及び崩壊剤の例には、コーンスターチ及びアルギン酸などがある。結合剤の例には、デンプン、ゼラチン及びアラビアゴムなどがある。滑沢剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸及びタルクなどがある。錠剤は、コーティングを施さなくてもよいか、又は、既知技術によりコーティングを施してもよい。そのようなコーティングは、崩壊を遅延させて胃腸管内における吸収を遅延させ、それによって、長期間にわたる持続作用を提供することができる。
【００７７】
本発明の一実施形態では、式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物を、別の治療薬及び担体と組み合わせて、固定された組合せ生成物を形成させる。この固定された組合せ生成物は、経口で使用するための錠剤又はカプセル剤であり得る。
【００７８】
より特別には、本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物（約１〜約１０００ｍｇ）及び第二の治療薬（約１〜約５００ｍｇ）を製薬上許容される担体と組み合わせて、経口で使用するための錠剤又はカプセル剤を提供する。
【００７９】
長期間にわたる持続放出は、製剤において特に重要であり得る。モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質（time delay material）を使用することができる。その投与形態には、さらにまた、米国特許第４，２５６，１０８号、米国特許第４，１６６，４５２号及び米国特許第４，２６５，８７４号に記載されている技術によりコーティングを施して、持続放出のための浸透性治療用錠剤を形成させることもできる。
【００８０】
別の制御放出技術も利用可能であり、本発明に包含される。持続放出錠剤においてニコチン酸の放出を遅くさせるのに有用な典型的な成分には、さまざまなセルロース化合物、例えば メチルセルロース、エチルセルロース、プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微晶質セルロース及びデンプンなどがある。さまざまな天然物質及び合成物質も、持続放出製剤において使用することができる。その例としては、アルギン酸及び種々のアルギネート類、ポリビニルピロリドン、トラガカント、ローカストビーンガム、グアーガム、ゼラチン、種々の長鎖アルコール（例えば、セチルアルコール）及び蜜蝋などがある。
【００８１】
場合により、そして、さらに興味深いものは、式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物から構成され、さらにＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬（例えば、シンバスタチン及びアトルバスタチン）を含んでいる、上記で記載した錠剤である。この特定の実施形態には、場合により、ＤＰ拮抗薬を含ませてもよい。
【００８２】
本発明による持続放出錠剤の典型的な放出時間フレームは、約１時間から約４８時間という長時間の範囲わたり、好ましくは、約４時間〜約２４時間、さらに好ましくは、約８時間〜約１６時間である。
【００８３】
ハードゼラチンカプセルは、経口で使用するための別の固形投与形態を構成する。そのようなカプセルには、同様に、上記で記載した担体物質と混合した状態で当該活性成分を含ませる。ソフトゼラチンカプセルには、水混和性溶媒（例えば、プロピレングリコール、ＰＥＧ及びエタノールなど）又はオイル（例えば、ラッカセイ油、液体パラフィン又はオリーブ油）と混合した状態で当該活性成分を含ませる。
【００８４】
水性懸濁液剤も、水性懸濁液を作るのに適している賦形剤と混合した状態で当該活性物質含ませることが意図されている。そのような賦形剤には、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカント及びアラビアゴム；分散剤又は湿潤剤、例えば、レシチン；保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル、着色剤、矯味矯臭剤及び甘味剤などがある。
【００８５】
水を添加して水性懸濁液を調製するのに適した分散性の粉末剤及び顆粒剤は、活性成分を、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤及び１種類以上の保存剤と混合した状態で提供する。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤については、既に上記で挙げたものにより例証される。
【００８６】
シロップ剤及びエリキシル剤を製剤することも可能である。
【００８７】
さらに特別には、興味深い医薬組成物は、製薬上許容される担体と組み合わせた式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物及びＤＰ受容体拮抗薬（ここで、ＤＰ受容体拮抗薬は、化合物Ａ〜化合物ＡＪからなる群から選択される）からなる持続放出錠剤である。
【００８８】
さらに興味深い別の医薬組成物は、製薬上許容される担体と組み合わせた式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物及びＤＰ拮抗薬化合物（ここで、ＤＰ拮抗薬化合物は、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｄ、化合物Ｅ、化合物Ｘ、化合物ＡＡ、化合物ＡＦ、化合物ＡＧ、化合物ＡＨ、化合物ＡＩ及び化合物ＡＪからなる群から選択される）からなる。
【００８９】
さらに特に興味深い別の医薬組成物は、製薬上許容される担体と組み合わせた式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物及びＤＰ受容体拮抗薬（ここで、ＤＰ受容体拮抗薬は、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｄ、化合物Ｅ、化合物Ｘ、化合物ＡＡ、化合物ＡＦ、化合物ＡＧ、化合物ＡＨ、化合物ＡＩ及び化合物ＡＪからなる群から選択される）及びシンバスタチン又はアトルバスタチンからなる持続放出錠剤に関する。
【００９０】
用語「組成物」には、上記で記載した医薬組成物を包含されていることに加えて、何れか２種類以上の成分、活性物質若しくは賦形剤の組合せ、複合体生成若しくは凝集から、又は、１種類以上の成分の解離から、又は、１種類以上の成分の他のタイプの反応若しくは相互作用から、直接的に又は間接的に得られる全ての製品も包含される。従って本発明の医薬組成物には、該化合物、任意の付加的な活性成分及び製薬上許容される賦形剤を混合するか又は別の方法で組み合わせることによって作られる任意の組成物が包含される。
【００９１】
本発明の別の態様は、医薬の製造における、式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物及びＤＰ拮抗薬の使用に関する。この医薬は、本明細書に記載されている用途を有する。
【００９２】
さらに特別には、本発明の別の態様は、医薬の製造における、式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物、ＤＰ拮抗薬及びＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬（例えば、シンバスタチン）の使用に関する。この医薬は、本明細書に記載されている用途を有する。
【００９３】
本発明の化合物は、抗高脂血症活性を有していて、ＬＤＬ−Ｃ、トリグリセリド、アポリポタンパク質及び総コレステロールを低減させ、ＨＤＬ−Ｃを増加させる。従って、本発明の化合物は、脂質代謝異常の治療において有用である。かくして、本発明は、アテローム性動脈硬化症並びに本明細書に記載されている別の疾患及び状態を治療し、予防し又は逆転させるのに有効な量の式（Ｉ）で表される化合物又は製薬上許容される塩若しくは溶媒和物を投与することによるアテローム性動脈硬化症並びに本明細書に記載されている別の疾患及び状態の治療、予防又は逆転に関する。これは、ヒトにおいては、 紅潮作用を頻度及び／又は重症度に関して防止するか低減するか又は最小限にしながら、上記状態を治療又は予防するのに有効な量の式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物を投与することにより達成される。
【００９４】
本発明の興味深い一態様は、アテローム性動脈硬化症の治療が必要なヒト患者においてアテローム性動脈硬化症を治療する方法であり、ここで、該方法は、実質的な紅潮を伴わずにアテローム性動脈硬化症を治療するのに有効な量の式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物をそのような患者に投与することを含む。
【００９５】
本発明の興味深い別の態様は、血清ＨＤＬレベルを上昇させることが必用なヒト患者において血清ＨＤＬレベルを上昇させる方法に関し、ここで、該方法は、血清ＨＤＬレベルを上昇させるのに有効な量の式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物をそのような患者に投与することを含む。
【００９６】
本発明の興味深い別の態様は、脂質代謝異常の治療が必要なヒト患者において脂質代謝異常を治療する方法に関し、ここで、該方法は、脂質代謝異常を治療するのに有効な量の式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物をそのような患者に投与することを含む。
【００９７】
本発明の興味深い別の態様は、血清ＶＬＤＬレベル又は血清ＬＤＬレベルを低減させることが必用なヒト患者において血清ＶＬＤＬレベル又は血清ＬＤＬレベルを低減させる方法に関し、ここで、該方法は、実質的な紅潮を伴わずに血清ＶＬＤＬレベル又は血清ＬＤＬレベルを低減させるのに有効な量の式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物をそのような患者に投与することを含む。
【００９８】
本発明の興味深い別の態様は、血清トリグリセリドレベルを低減させることが必用なヒト患者において血清トリグリセリドレベルを低減させる方法に関し、ここで、該方法は、血清トリグリセリドレベルを低減させるのに有効な量の式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物をそのような患者に投与することを含む。
【００９９】
本発明の興味深い別の態様は、血清Ｌｐ（ａ）レベルを低減させることが必用なヒト患者において血清Ｌｐ（ａ）レベルを低減させる方法に関し、ここで、該方法は、血清Ｌｐ（ａ）レベルを低減させるのに有効な量の式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物をそのような患者に投与することを含む。本明細書で使用される場合、Ｌｐ（ａ）は、リポタンパク質（ａ）を表している。
【０１００】
本発明の興味深い別の態様は、糖尿病（特に、ＩＩ型糖尿病）の治療が必要なヒト患者において糖尿病（特に、ＩＩ型糖尿病）を治療する方法に関し、ここで、該方法は、糖尿病を治療するのに有効な量の式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物をそのような患者に投与することを含む。
【０１０１】
本発明の興味深い別の態様は、メタボリックシンドロームの治療が必要なヒト患者においてメタボリックシンドロームを治療する方法に関し、ここで、該方法は、メタボリックシンドロームを治療するのに有効な量の式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物をそのような患者に投与することを含む。
【０１０２】
本発明の特に興味深い別の態様は、アテローム性動脈硬化症、脂質代謝異常、糖尿病、メタボリックシンドローム又は関連する状態の治療が必要なヒト患者に式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物とＤＰ受容体拮抗薬を投与することを含む、該患者においてアテローム性動脈硬化症、脂質代謝異常、糖尿病、メタボリックシンドローム又は関連する状態を治療する方法に関し、ここで、式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物とＤＰ受容体拮抗薬の組合せは、実質的な紅潮を伴わずにアテローム性動脈硬化症、脂質代謝異常、糖尿病、メタボリックシンドローム又は関連する状態を治療するのに有効な量で投与される。
【０１０３】
本発明の特に興味深い別の態様は、上記で記載されている方法に関し、ここで、該ＤＰ受容体拮抗薬は、化合物Ａ〜化合物ＡＪ並びにそれらの製薬上許容される塩及び溶媒和物からなる群から選択される。
【０１０４】
式（Ｉ）で表される化合物を合成する方法
以下の反応スキームにより、式（Ｉ）で表される化合物を調製した。有機合成の当業者であれば、当然のことながら、これらの構造を有する種類の化合物に対して別の合成経路を考え得る。従って、これらの反応経路は、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。特に別途示されていない限り、全ての置換基は、上記で定義されているとおりである。
【０１０５】
【化１３】
2008518957.tif 000018
【０１０６】
【化１４】
2008518957.tif 000019
【０１０７】
【化１５】
2008518957.tif 000020
【０１０８】
【化１６】
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【０１０９】
【化１７】
2008518957.tif 000022
【０１１０】
【化１８】
2008518957.tif 000023
2008518957.tif 000024
【０１１１】
【化１９】
2008518957.tif 000025
【０１１２】
【化２０】
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【０１１３】
【化２１】
2008518957.tif 000027
【０１１４】
【化２２】
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【０１１５】
【化２３】
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【０１１６】
【化２４】
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【０１１７】
【化２５】
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【０１１８】
【化２６】
2008518957.tif 000032
【０１１９】
【化２７】
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【０１２０】
【化２８】
2008518957.tif 000034
【０１２１】
【化２９】
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【０１２２】
【化３０】
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【０１２３】
【化３１】
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【０１２４】
【化３２】
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【０１２５】
【化３３】
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【０１２６】
【化３４】
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【０１２７】
【化３５】
2008518957.tif 000041
【０１２８】
【化３６】
2008518957.tif 000042
【０１２９】
【化３７】
2008518957.tif 000043
【実施例】
【０１３０】
代表的な実施例
以下の実施例は、本発明についてさらに完全に説明するために提供されており、決して本発明を限定するものと解釈されるべきではない。特に別途示されていない限り：
（ｉ）  全ての操作は、室温又は周囲温度で、即ち、１８〜２５℃の範囲の温度で実施した；
（ｉｉ）  溶媒の蒸発は、減圧下（４．５〜３０ｍｍＨｇ）、５０℃以下の浴温度で、ロータリーエバポレーターを用いて実施した；
（ｉｉｉ）  反応の経過は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で及び／又は直列に並べた高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）とそれに続く質量分析（ＭＳ）（本明細書では、ＬＣＭＳと称されている）で追跡した（ここで、反応時間は全て例示のためにのみ与えられている）；
（ｉｖ）  全ての最終化合物の構造は、以下の技術のうちの少なくとも１つで確認した：ＭＳ又はプロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）分光法、また、純度は、以下の技術のうちの少なくとも１つで確認した：ＴＬＣ又はＨＰＬＣ；
（ｖ）  １Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、示されている溶媒使用し、５００ＭＨｚ又は６００ＭＨｚで、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ又はＶａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ装置のいずれかで記録した；ラインが記載されている場合、ＮＭＲデータは、主要な診断用プロトンについてのδ値の形態にあり、残存溶媒のピークに対する百万分率（ｐｐｍ）で与えられている（水素の数及び多重度）；シグナルの形状について用いられる慣習的な略語：ｓ．一重線；ｄ．二重線（見掛け上）；ｔ．三重線（見掛け上）；ｍ．多重線；ｂｒ．広幅線；など；
（ｖｉ）  化合物の分取逆相ＨＰＬＣによる自動精製は、水（０．１％ＴＦＡ）中の０−５０％アセトニトリルを用いて２０ｍＬ／分で溶離させるＹＭＣ−Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８カラム（１５０×２０ｍｍ  ｉ．ｄ．）を使用するＧｉｌｓｏｎシステムで実施した；
（ｖｉｉ）  カラムクロマトグラフィーは、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０、０．０６３−０．２００ｍｍ（Ｍｅｒｃｋ）を使用するガラス製シリカゲルカラム又はＢｉｏｔａｇｅカートリッジシステムで実施した；
（ｖｉｉｉ）  ＭＳデータは、Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ（Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００）ＨＰＬＣ機器に適合し、ＭａｓｓＬｙｎｘ／ＯｐｅｎＬｙｎｘソフトウェアで作動するＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓユニットで記録した；エレクトロスプレーイオン化は、陽イオン（ＥＳ＋）又は陰イオン（ＥＳ−）検出で使用した；ＬＣＭＳ  ＥＳ＋についての方法は、１−２ｍＬ／分、５．５分間での１０−９５％Ｂ直線勾配（Ｂ＝０．０５％ＴＦＡ−アセトニトリル、Ａ＝０．０５％ＴＦＡ−水）であり、ＬＣＭＳ  ＥＳ−についての方法は、１−２ｍＬ／分、５．５分間での１０−９５％Ｂ直線勾配（Ｂ＝０．１％ギ酸−アセトニトリル、Ａ＝０．１％ギ酸−水）、Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８−３．５μｍ−５０×３．０ｍｍＩＤ、及び、ダイオードアレイ検出法であった；
（ｉｘ）  化合物の分取逆相ＨＰＬＣ（ＲＰＨＰＬＣ）による精製は、以下のいずれかで実施した：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８−５μｍ−３０×１００ｍｍＩＤ、又は、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｐｒｅｐ  ｄＣ１８−５μｍ−２０×１００ｍｍＩＤ；２０ｍＬ／分、１５分間での１０−１００％Ｂ直線勾配（Ｂ＝０．０５％ＴＦＡ−アセトニトリル、Ａ＝０．０５％ＴＦＡ−水）、及び、ダイオードアレイ検出法；
（ｘ）  化合物の分取薄層クロマトグラフィー（ＰＴＬＣ）による精製は、Ａｎａｌｔｅｃｈから市販されているシリカゲルでコーティングされた２０×２０ｃｍガラス製プレッププレート（ｐｒｅｐ  ｐｌａｔｅｓ）で実施した；
（ｘｉ）  化学記号は、それらの通常の意味を有している；以下の略号も使用されている：ｖ（容積）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ又はｅｑｕｉｖ（当量）、ＩＣ５０（可能な最大阻害の５０％をもたらすモル濃度）、ＥＣ５０（可能な最大効力の５０％をもたらすモル濃度）、μＭ（マイクロモル）、ｎＭ（ナノモル）；
（ｘｉｉ）  頭字語の定義は、以下のとおりである：
【０１３１】
【表４】
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【０１３２】
実施例１
【０１３３】
【化３８】
2008518957.tif 000045
【０１３４】
市販の３（１−ナフチル）アクリル酸（２５０ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で６ｍＬの無水塩化メチレンに溶解させ、トリエチルアミン（５２５μＬ，３．７８ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、メタンスルホニルクロリド（３１０μＬ，３．７８ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、その反応混合物をアントラニル酸メチル（１６３μＬ，１．２６ｍｍｏｌ）で処理し、熟成させ、ＬＣＭＳで１時間に１回モニタリングした。その反応混合物を、飽和水性ＮａＨＣＯ３と塩化メチレンの間で分配させた。その有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、次いで、減圧下に蒸発させた。得られた未精製生成物を、過剰量の水性ＬｉＯＨ（３：１：１のＴＨＦ−ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ中の１Ｎ  ＬｉＯＨ）を用いて、直接鹸化した。その反応混合物を、最少容積になるまで濃縮し、ＤＭＳＯと一緒に溶解させ、分取ＲＰＨＰＬＣで直接精製した。次いで、このエン酸生成物の一部（８ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解させ、触媒としての炭素担持パラジウムで処理し、水素で満たしたバルーンを用いて１気圧で水素化した。その反応混合物をセライトで濾過し、減圧下に濃縮した。その残渣を、分取ＲＰＨＰＬＣで精製して、所望の生成物を得た。
【０１３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １１．３（ｓ，１Ｈ），８．８（ｄ，１Ｈ），８．２（ｄ，１Ｈ），８．１（ｄ，１Ｈ），７．９（ｄ，１Ｈ），７．８（ｄ，１Ｈ），７．６（ｍ，２Ｈ）７．５（ｍ，２Ｈ），７．４（ｍ，１Ｈ），７．２（ｔ，１Ｈ），３．６（ｔ，２Ｈ），２．９（ｔ，２Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２０（Ｍ＋＋１）。
【０１３６】
実施例２
【０１３７】
【化３９】
2008518957.tif 000046
【０１３８】
実施例２は、スキーム１で説明した実施例１における方法と同様の方法で、市販の３（２−ナフチル）アクリル酸から調製した。
【０１３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １１．２（ｓ，１Ｈ），８．５（ｄ，１Ｈ），８．０（ｄ，１Ｈ），７．９（ｍ，３Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ），７．６（ｔ，１Ｈ），７．５（ｍ，３Ｈ），７．１（ｔ，１Ｈ），３．１（ｔ，２Ｈ），２．８（ｔ，２Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２０（Ｍ＋＋１），３４２（Ｍ＋＋Ｎａ）。
【０１４０】
実施例３
【０１４１】
【化４０】
2008518957.tif 000047
【０１４２】
水素化アルミニウムリチウム（１．２ｇ，３２．２ｍｍｏｌ）の８ｍＬの無水ジエチルエーテル中の溶液に、窒素雰囲気下、８ｍＬの無水ジエチルエーテル中に入れた市販の２−ナフチル酢酸（３ｇ，１６．１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。その反応混合物を２時間熟成させ、水性ロッシェル塩でクエンチし、さらに２時間撹拌し、飽和水性ＮａＨＣＯ３とジエチルエーテルの間で分配させた。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、次いで、減圧下に蒸発させて、未精製のアルコール生成物（１．４ｇ）を得た。このアルコール（１．０ｇ，５．８１ｍｍｏｌ）を、ヨードベンゼンジアセテート（２．１ｇ，６．５ｍｍｏｌ）と塩化メチレン溶媒（２０ｍＬ）中の触媒としてのＴＥＭＰＯ（１０％）を用いて、直接酸化した。その反応混合物を、水性チオ硫酸ナトリウムでクエンチし、塩化メチレンを用いて分配させ、有機相を水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。その有機相を減圧下に濃縮して、汚れのないアルデヒド生成物を得た。この未精製アルデヒド中間体（５００ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍＬ）中で（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチル（１．４７ｇ，４．４ｍｍｏｌ）と合し、その反応混合物を４時間加熱還流した。その混合物を減圧下に濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、所望のエン酸メチルを得た。次いで、この中間体をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、水性１Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）で処理し、２時間還流した。その混合物を冷却し、酸性化し、酢酸エチルで抽出した。その有機相を減圧下に濃縮して、当該エン酸を得た。これを、メタノール（２０ｍＬ）で触媒としての炭素担持パラジウムで処理し、水素で満たしたバルーンを用いて、１気圧で１２時間水素化した。その反応混合物をセライトで濾過し、減圧下に濃縮して、スキーム２において化合物Ａとして定義されている汚れのない未精製酸を得た。スキーム１で説明した実施例１における方法と同様の方法で、アミドカップリング反応でアントラニル酸を直接用いて、化合物Ａ（５０ｍｇ，０．２３４ｍｍｏｌ）を実施例３に変換した。生成物を分取ＲＰＨＰＬＣで精製し、次いで、再結晶（ジエチルエーテル／ヘキサン）させて、所望の生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  １０．９３（ｓ，１Ｈ），８７９（ｄ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｍ，３Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｔ，１Ｈ），７４０（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ），２．９２（ｔ，２Ｈ），２．５３（ｔ，２Ｈ），２．２２（ｍ，２Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３２（Ｍ＋−１）。
【０１４３】
実施例４
【０１４４】
【化４１】
2008518957.tif 000048
【０１４５】
５０ｍＬの（１：１）メタノール−塩化メチレン中に入れた市販の３（２−ナフチル）アクリル酸（５ｇ）を、触媒としての炭素担持パラジウムで処理し、水素で満たしたバルーンを用いて、１気圧で１２時間水素化した。その反応混合物セライトで濾過し、減圧下に濃縮して、汚れのない未精製酸を得た。この中間体（１ｇ，５ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（１００ｍＬ）に入れ、それを、水素化アルミニウムリチウム（３８０ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）の１００ｍＬの無水ジエチルエーテル中の溶液に、窒素雰囲気下、滴下して加えた。その反応混合物を１２時間熟成させ、水性ロッシェル塩でクエンチし、さらに２時間撹拌し、飽和水性ＮａＨＣＯ３とジエチルエーテルの間で分配させた。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、次いで、減圧下に蒸発させて、未精製のアルコール生成物を得た。このアルコール（１．０ｇ，５．４ｍｍｏｌ）を、ヨードベンゼンジアセテート（１．７ｇ，５．９ｍｍｏｌ）と塩化メチレン溶媒（３０ｍＬ）中の触媒としてのＴＥＭＰＯ（１０％）を用いて、直接酸化した。２時間経過した後、その反応混合物を水性チオ硫酸ナトリウムでクエンチし、塩化メチレンを用いて分配させ、有機相を水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。その有機相を減圧下に濃縮して、汚れのないアルデヒド生成物を油状物として得た。この未精製アルデヒド中間体（２４０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）を、トルエン（５ｍＬ）中で（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチル（６５０ｍｇ，１．９４ｍｍｏｌ）と合し、その反応混合物を２時間加熱還流した。その混合物を減圧下に濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、所望のエン酸メチルを得た。次いで、この中間体を、メタノール（１０ｍＬ）中の触媒としての炭素担持パラジウムで処理し、水素で満たしたバルーンを用いて、１気圧で４時間水素化した。その反応混合物をセライトで濾過し、減圧下に濃縮して、汚れのない未精製エステルを得た。それを、（３：１：１）ＴＨＦ−ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解させ、水性１Ｎ  ＮａＯＨ（２．６ｍＬ）で処理し、６時間熟成させた。その混合物を酸性化し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を減圧下に濃縮して、スキーム２において化合物Ｂとして定義されている汚れのない酸を得た。スキーム１で説明した実施例１における方法と同様の方法で、アミドカップリング反応でアントラニル酸を直接用いて、化合物Ｂ（５０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を実施例４に変換した。生成物を分取ＲＰＨＰＬＣで精製して、所望の生成物を得た。
【０１４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ８．７８（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｔ，１Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｔ，１Ｈ），２．８７（ｔ，２Ｈ），２．５３（ｔ，２Ｈ），１．８６（ｍ，４Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３４６（Ｍ＋−１）。
【０１４７】
実施例５
【０１４８】
【化４２】
2008518957.tif 000049
【０１４９】
無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中に入れた市販の２−ブロモ−６−メトキシナフタレン（２．９ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）を窒素下で−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウムの溶液（１．６Ｍ，７．６ｍＬ，１２．２ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。その反応混合物を１０分間熟成させ、次いで、窒素雰囲気下、２−ブテン酸（５００ｍｇ，５．８ｍｍｏｌ）の３０ｍＬの無水テトラヒドロフラン中の溶液で処理した。その反応混合物を−７８℃で１時間熟成させ、水でクエンチし、酢酸エチルを用いて分配させた。水相を２Ｎ  ＨＣｌで酸性化してｐＨ２とし、酢酸エチルで洗浄した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、次いで、減圧下に蒸発させて、スキーム３において化合物Ｃとして定義されている未精製の酸生成物を得た。スキーム１で説明した実施例１における方法と同様の方法で、アミドカップリング反応でアントラニル酸を直接用いて、化合物Ｃ（１２０ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を実施例５に変換した。その生成物を分取ＲＰＨＰＬＣで精製して、所望の生成物を得た。
【０１５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  １０．８８（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｄ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｔ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｄ，３Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６２（Ｍ＋−１）。
【０１５１】
実施例６
【０１５２】
【化４３】
2008518957.tif 000050
【０１５３】
無水塩化メチレン（３ｍＬ）中に入れた実施例５（２７ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）を窒素下で−７８℃に冷却し、三臭化ホウ素の溶液（１Ｍ，０．４５ｍＬ，０．４５ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、室温まで昇温させ、３時間熟成させ、次いで、塩化メチレンと水の間で分配させた。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、次いで、減圧下に蒸発させた。その生成物を分取ＲＰＨＰＬＣで精製して、所望の生成物を得た。
【０１５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  １０．８８（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７  ６５（ｄ，２Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｄ，1H），７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｄ，３Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３４８（Ｍ＋−１）。
【０１５５】
そのメチルエステルとしての化合物Ｃのキラル分割
【０１５６】
【化４４】
2008518957.tif 000051
【０１５７】
触媒としての酢酸パラジウム、Ｐ（Ｏ−ｔｏｌ）３及びトリエチルアミンの存在下、１００℃で、市販の２−ブロモ−６−メトキシナフタレンと２−ブテン酸メチルを５時間Ｈｅｃｋカップリングさせることにより、スキーム３における化合物Ｃをそのメチルエステルとして生成させることも可能である。得られたオレフィンを還元するために、標準的な水素化条件（メタノール中のＰｄ−Ｃ）に従い、化合物Ｃのラセミメチルエステルをそのエナンチオマーに分割した：分取Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪカラム；３５％イソプロパノール−ヘプタンによるイソクラチック溶離；９ｍＬ／分；ＵＶ＝２２９ｎｍ；保持時間２６．８３分（９９．９％ｅｅ）及び３１．５０分（９２％ｅｅ）。そのメチルエステルをＴＨＦ中のカリウムトリメチルシラノレートで脱メチル化し、生じたスキーム３における化合物Ｃの単一のエナンチオマーを、上記で記載した条件下で、実施例５及び実施例６の単一のエナンチオマーに変換した。
【０１５８】
実施例７
【０１５９】
【化４５】
2008518957.tif 000052
【０１６０】
市販の２−メトキシナフタレン（６．３ｇ，３６．６ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＣＳ２（３０ｍＬ）中のＡｌＣｌ３（２．７ｇ，２０ｍｍｏｌ）と合し、その混合物を、３−メチルクロトン酸（２ｇ，２０ｍｍｏｌ）のＣＳ２（１５ｍＬ）中の溶液で、４０分間にわたり処理した。その混合物を、０℃で、ＡｌＣｌ３（２．７ｇ，２０ｍｍｏｌ）と、３−メチルクロトン酸（２ｇ，２０ｍｍｏｌ）のＣＳ２（１５ｍＬ）中の溶液で再度処理した。その混合物を２時間熟成させ、室温まで昇温させ、さらに６時間熟成させ、次いで、、水性４％ＮａＯＨでクエンチした。水相を、冷濃ＨＣｌで酸性化し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、次いで、減圧下に蒸発させて、スキーム３において化合物Ｄとして定義されている未精製の酸生成物を得た。スキーム１で説明した実施例１における方法と同様の方法で、アミドカップリング反応でアントラニル酸を直接用いて、化合物Ｄ（１５０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を実施例７に変換した。その生成物を分取ＲＰＨＰＬＣで精製して、所望の生成物を得た。
【０１６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ  ８．４４（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｔ，２Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｔ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｓ，２Ｈ），１．６２（ｓ，６Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７６（Ｍ＋−１）。
【０１６２】
実施例８
【０１６３】
【化４６】
2008518957.tif 000053
【０１６４】
実施例８は、三臭化ホウ素を使用して、スキーム３で説明した実施例６における方法と同様の方法で、実施例７（３３．６ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）から調製した。その生成物を分取ＲＰＨＰＬＣで精製して、所望の生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  １０．９４（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，１Ｈ），８  ００（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｔ，１Ｈ），７．０８（ｔ，１Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｓ，２Ｈ），１．６１（ｓ，６Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６２（Ｍ＋−１）。
【０１６５】
実施例９
【０１６６】
【化４７】
2008518957.tif 000054
【０１６７】
水素化アルミニウムリチウム（７６ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）の１５ｍＬの無水ジエチルエーテル中の溶液に、窒素雰囲気下、ジエチルエーテル（１５ｍＬ）中に入れた実施例５の化合物Ｃ（２５０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。その反応混合物を熟成させ、水性ロッシェル塩でクエンチし、さらに２時間撹拌し、飽和水性ＮａＨＣＯ３とジエチルエーテルの間で分配させた。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、次いで、減圧下に蒸発させて、未精製アルコール生成物（２００ｍｇ）を得た。このアルコール（１８０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を、ヨードベンゼンジアセテート（２６６ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）と塩化メチレン溶媒（１５ｍＬ）中の触媒としてのＴＥＭＰＯ（１０％）を用いて、直接酸化した。その反応混合物を水性チオ硫酸ナトリウムでクエンチし、塩化メチレンを用いて分配させ、有機相を水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。その有機相を減圧下に濃縮して、汚れのないアルデヒド生成物を得た。その未精製アルデヒド中間体（１８０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）中の（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチル（３７６ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）と合し、その反応混合物を加熱還流した。その混合物を減圧下に濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、所望のエン酸メチルを得た。この中間体をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、水性１Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）で処理し、還流した。その混合物を冷却し、酸性化し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を減圧下に濃縮して、汚れのないエン酸を得た。次いで、これを、メタノール（１５ｍＬ）中の触媒としての炭素担持パラジウムで直接処理し、水素で満たしたバルーンを用いて１気圧で水素化した。その反応混合物をセライトで濾過し、減圧下に濃縮して、スキーム３で化合物Ｅとして定義されている汚れのない未精製酸を得た。スキーム１で説明した実施例１における方法と同様の方法で、アミドカップリング反応でアントラニル酸を直接用いて、化合物Ｅ（１３０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を実施例９に変換した。その生成物を分取ＲＰＨＰＬＣで精製して、所望の生成物を得た。
【０１６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  １０．８９（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ），７．６１（ｔ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｍ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｔ，２Ｈ），１．７９（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｄ，３Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９０（Ｍ＋−１）。
【０１６９】
実施例１０
【０１７０】
【化４８】
2008518957.tif 000055
【０１７１】
実施例１０は、三臭化ホウ素を使用して、スキーム３で説明した実施例６における方法と同様の方法で、実施例９（３４ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）から調製した。その生成物を分取ＲＰＨＰＬＣで精製して、所望の生成物を得た。
【０１７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ  ８．５５（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｔ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｔ，２Ｈ），１．７６（ｍ，３Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，３Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７６（Ｍ＋−１）。
【０１７３】
そのメチルエステルとしての化合物Ｅのキラル分割
【０１７４】
【化４９】
2008518957.tif 000056
【０１７５】
スキーム３における化合物Ｅのラセミメチルエステルをそのエナンチオマーに分割した：分取Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪカラム；３５％イソプロパノール−ヘプタンによるイソクラチック溶離；９ｍＬ／分；ＵＶ＝２１７ｎｍ；保持時間２０．７９分及び２８．１４分。そのメチルエステルをＴＨＦ中のカリウムトリメチルシラノレートで脱メチル化し、生じたスキーム３における化合物Ｅの単一のエナンチオマーを、上記で記載した条件下で、実施例９及び実施例１０の単一のエナンチオマーに変換した。
【０１７６】
実施例１１
【０１７７】
【化５０】
2008518957.tif 000057
【０１７８】
トルエン（５０ｍＬ）中で市販のナブメトン（６００ｍｇ，２．６３ｍｍｏｌ）を（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチル（１．２３ｇ，３．６８ｍｍｏｌ）と合し、その反応混合物を密封した管の中で１６０℃で１６時間加熱した。その混合物を冷却し、減圧下に濃縮した。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、所望のエン酸メチルをシス／トランスオレフィン異性体の（１：１）混合物として得た。この物質（６６０ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解させ、水性１Ｎ  ＮａＯＨ（５．２ｍＬ）で処理し、還流した。その混合物を冷却し、酸性化し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を減圧下に濃縮して、汚れのないエン酸を得た。次いで、これを、メタノール（３０ｍＬ）中の触媒としての炭素担持パラジウムで直接処理し、水素で満たしたバルーンを用いて１気圧で水素化した。その反応混合物セライトで濾過し、減圧下に濃縮して、スキーム３で化合物Ｆとして定義されている汚れのない未精製酸を得た。スキーム１で説明した実施例１における方法と同様の方法で、アミドカップリング反応でアントラニル酸を直接用いて、化合物Ｆ（９０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を実施例１１に変換した。その生成物を分取ＲＰＨＰＬＣで精製して、所望の生成物を得た。
【０１７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  １０．８９（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｔ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｍ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｍ，ｌＨ），２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），１，６７（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｄ，３Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９０（Ｍ＋−１）。
【０１８０】
実施例１２
【０１８１】
【化５１】
2008518957.tif 000058
【０１８２】
実施例１２は、三臭化ホウ素を使用して、スキーム３で説明した実施例６における方法と同様の方法で、実施例１１（１７ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）から調製した。その生成物を分取ＲＰＨＰＬＣで精製して、所望の生成物を得た。
【０１８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ  ８．５８（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｍ，ｌＨ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），１，６７（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｄ，３Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７６（Ｍ＋−１）。
【０１８４】
実施例１３
【０１８５】
【化５２】
2008518957.tif 000059
【０１８６】
実施例１３は、化合物Ｂの合成に関してスキーム２で説明した上記実施例における方法と同様の方法で、当業者には既知の方法により、市販の６−メトキシ−２−ナフトアルデヒド及び（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチルから調製した。その所望の生成物を、分取ＲＰＨＰＬＣで精製した。
【０１８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  １１．０３（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｔ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｔ，２Ｈ），２．５２（ｔ，２Ｈ），１．８６（ｍ，４Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７６（Ｍ＋−１）。
【０１８８】
実施例１４
【０１８９】
【化５３】
2008518957.tif 000060
【０１９０】
実施例１４は、三臭化ホウ素を使用して、スキーム３で説明した実施例６における方法と同様の方法で、実施例１３（１１ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）から調製した。その生成物を分取ＲＰＨＰＬＣで精製して、所望の生成物を得た。
【０１９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ  ８．５５（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｔ，２Ｈ），２．４８（ｔ，２Ｈ），１．７９（ｍ，４Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６２（Ｍ＋−１）。
【０１９２】
実施例１５
【０１９３】
【化５４】
2008518957.tif 000061
【０１９４】
実施例１５は、化合物Ｃの化合物Ｅへの変換に関してスキーム３で説明した実施例９における方法と同様の方法で、当業者には既知の方法により、市販の２−ブロモナフタレンから調製した。その所望の生成物を、分取ＲＰＨＰＬＣで精製した。
【０１９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ  ８．５３（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｍ，３Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｔ，１Ｈ），７．４０（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｔ，２Ｈ），１．７６（ｍ，３Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｄ，３Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６０（Ｍ＋−１）。
【０１９６】
実施例１６
【０１９７】
【化５５】
2008518957.tif 000062
【０１９８】
１４０ｍＬのテトラヒドロフラン中に入れた酢酸（１．１５ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却し、リチウムジイソプロピルアミド（１．８Ｍ，２２．２ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を３０分間維持し、次いで、市販の２−ナフトアルデヒド（２．５ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのテトラヒドロフラン中の溶液として添加した。その混合物を室温まで昇温させ、３時間熟成させ、水とジエチルエーテルの間で分配させた。水相を、２Ｎ  ＨＣｌで酸性化してｐＨ２とし、酢酸エチルで抽出した。有機相を減圧下に濃縮して、汚れのないヒドロキシ酸（１．６ｇ）を得た。次いで、この酸中間体（２４０ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）で希釈し、０℃まで冷却し、クロロジメトキシトリアジン（２１５ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（１２３ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を１時間熟成させ、次いで、アントラニル酸（３９３ｍｇ，２．８７ｍｍｏｌ）で処理し、３０分間熟成させ、室温まで一晩昇温させ。その混合物を、水と酢酸エチルの間で分配させた。有機相を減圧下に濃縮し、残渣を分取ＲＰＨＰＬＣで精製して、所望の生成物を得た。
【０１９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ  ８．５９（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ），５．３７（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３４（Ｍ＋−１）。
【０２００】
実施例１７
【０２０１】
【化５６】
2008518957.tif 000063
【０２０２】
１０ｍＬの塩化メチレン中に入れた市販のアントラニル酸ベンジル（１．０ｇ，４．４１ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、トリエチルアミン（３．１ｍＬ，２２．０ｍｍｏｌ）で処理した後、塩化アクリロイル（７２５μＬ，８．８ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を室温まで昇温させ、水と塩化メチレンの間で分配させた。有機相を分離し、減圧下に濃縮した。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、所望のアクリルアミドを得た。このアクリルアミドベンジルエステル（１００ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を、次いで、市販の６−ブロモ−（１−クロロメチル）−２−メトキシナフタレン（１０３ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）と合し、脱ガスした乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）で希釈し、粉末状シーブ、トリエチルアミン（０．１５ｍＬ，１．０８ｍｍｏｌ）、ＡｇＯＡｃ（１８０ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２０ｍｇ）、Ｐ（Ｏ−トリル）３（４０ｍｇ）で処理し、得られた混合物を、密封した管内で１００℃に１５時間加熱した。その反応混合物を水と酢酸エチルの間で分配させた。有機相をセライトで濾過し、減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルのプラグ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）に通し、減圧下に濃縮し、分取ＲＰＨＰＬＣで精製した。その物質を、ＰＴＬＣ（ＳｉＯ２，２×１５００μｍ，２５％ＤＭＫ−ヘキサン）でさらに精製した。この中間体を、（１：１）メタノール−塩化メチレン（１０ｍＬ）中の触媒としての炭素担持水酸化パラジウムで処理し、水素で満たしたバルーンを用いて１気圧で１時間水素化した。その反応混合物をセライトで濾過し、減圧下に濃縮し、シリカゲルのプラグ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン  次ぎに  １０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）に通し、減圧下に濃縮し、分取ＲＰＨＰＬＣで精製して、所望の生成物を得た。
【０２０３】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６４（Ｍ＋＋１）。
【０２０４】
実施例１８
【０２０５】
【化５７】
2008518957.tif 000064
【０２０６】
４ｍＬのＨＦ−ピリジン中に入れた市販の６−ブロモ−２−アミノナフタレン（１００ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を亜硝酸ナトリウム（１０１ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）で処理し、熟成させて２時間後に濃厚な濁った混合物とし、密封した管内で８５℃で２時間加熱した。その混合物を冷却し、クロロホルムと水の間で分配させた。有機相を分離し、減圧下に濃縮して、汚れのない６−ブロモ−２−フルオロナフタレン生成物を得た。この６−ブロモ−２−フルオロナフタレン中間体から、スキーム５で説明した上記実施例１７における方法と同様の方法で、実施例１８を調製した。その所望の生成物を分取ＲＰＨＰＬＣで精製した。
【０２０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，６００ＭＨｚ）δ  ８．５４（ｄ，１Ｈ），８  ０５（ｄｄ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ），７．６６−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄｔ，１Ｈ），７．４６−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄｔ，１Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ），３．２０（ｔ，２Ｈ），２．８３（ｔ，２Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３８（Ｍ＋＋１）。
【０２０８】
実施例１９
【０２０９】
【化５８】
2008518957.tif 000065
【０２１０】
１００ｍＬのメタノール中に入れた市販の６−ブロモ−２−ヒドロキシナフタレン（３ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＳＥＬＥＣＴＦＬＵＯＲ（４１ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）及びＡＣＣＵＦＬＵＯＲ（０．６３ｇ，１．９ｍｍｏｌ）で処理し、室温まで昇温させ、１５時間熟成させ、得られた混合物を減圧下に濃縮した。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ジエチルエーテル／ヘキサン）で精製して、所望の６−ブロモ−１−フルオロ−２−ヒドロキシナフタレン生成物を得た。この中間体から、スキーム５で説明した上記実施例１７における方法と同様の方法で、実施例１９を調製した。その所望の生成物を分取ＲＰＨＰＬＣで精製した。
【０２１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，６００ＭＨｚ）δ  ８．５１（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｔ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ），７．１３−７．０８（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｔ，２Ｈ），２．７９（ｔ，２Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３５４（Ｍ＋＋１）。
【０２１２】
実施例２０
【０２１３】
【化５９】
2008518957.tif 000066
【０２１４】
スキーム６で示されているように、上記実施例における方法と同様の方法で調製したナフチルアクリルアミドベンジルエステル（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解させ、イミダゾール（４０ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（５５ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）で処理し、その反応混合物を１５時間熟成させた。その未精製反応混合物をＰＴＬＣ（ＳｉＯ２，２５％ＤＭＫ−ヘキサン）で精製して、所望のシリルエーテルを得た。この中間体（２５ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（１ｍＬ）中に入れ、それを、−７８℃で、ジエチルエーテル（０．５ｍＬ）中のトリメチルシリルクロリド（１３μＬ，０．０９ｍｍｏｌ）で処理しておいたものを０℃でメチルリチウム（１．６Ｍ  Ｅｔ２Ｏ，１１２μＬ，０．１８ｍｍｏｌ）で処理して−７８℃に冷却したジエチルエーテル（１ｍＬ）中のＣｕＩ（１７ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）からなる反応混合物に添加した。その反応混合物を室温まで昇温させ、次いで、３２℃まで一晩昇温させた。［５モル当量過剰のトリエチルアミンを最終反応混合物に添加することにより、反応速度及び生成物形成効率が劇的に増大する］  この中間体（７ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中に入れ、それを、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍ  ＴＨＦ，６２μＬ，０．０６２ｍｍｏｌ）で２回処理した。１時間経過した後、その混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌと酢酸エチルの間で分配させた。有機相を分離し、減圧下に濃縮し、その残渣を分取ＲＰＨＰＬＣで精製した。その生成物を、（１：１）メタノール−塩化メチレン（４ｍＬ）で希釈し、触媒としての炭素担持水酸化パラジウムで処理した。その混合物を、水素で満たしたバルーンを用いて１気圧で２時間水素化した。その反応混合物をセライトで濾過し、減圧下に濃縮し、分取ＲＰＨＰＬＣで精製して、所望の生成物を得た。
【０２１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，６００ＭＨｚ）δ  ８．４５（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．１２−７．０７（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．４６（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．７２（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｄ，３Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６８（Ｍ＋＋１）。
【０２１６】
実施例２１
【０２１７】
【化６０】
2008518957.tif 000067
【０２１８】
実施例２１は、スキーム６で説明した上記実施例２０における方法と同様の方法で、実施例１８において記載した６−ブロモ−２−フルオロナフタレンから出発して調製した。所望の生成物を分取ＲＰＨＰＬＣで精製した。
【０２１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，６００ＭＨｚ）δ  ８．４４（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，１Ｈ），７．７４−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ），７．２０（ｄｔ，１Ｈ），７．０６（ｔ，１Ｈ），３．４９（ｑ，１Ｈ），２．７９（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｄ，３Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３５２（Ｍ＋＋１）。
【０２２０】
そのベンジルエステルとしての実施例２１のキラル分割
【０２２１】
【化６１】
2008518957.tif 000068
【０２２２】
実施例２１のラセミベンジルエステル中間体をそのエナンチオマーに分割した：分取Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム；３０％エタノール−ヘキサンによるイソクラチック溶離；９ｍＬ／分；ＵＶ＝２１７ｎｍ；保持時間１７．８分（９９．９％ｅｅ）及び２１．３分（９７．２％ｅｅ）。そのベンジルエステルを実施例２０と同様にパールマン触媒で水素化分解し、生じた実施例２１の単一のエナンチオマーを単離した。
【０２２３】
実施例２２
【０２２４】
【化６２】
2008518957.tif 000069
【０２２５】
実施例２２は、スキーム５で説明した実施例１７における方法と同様の方法で、市販の２−ブロモ−６−メトキシナフタレンから調製した。その所望の生成物を、分取ＲＰＨＰＬＣで精製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，６００ＭＨｚ）δ  ８．５３（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｔ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｔ，２Ｈ），２．７９（ｔ，２Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７１．９９（Ｍ＋＋Ｎａ）。
【０２２６】
実施例２３
【０２２７】
【化６３】
2008518957.tif 000070
【０２２８】
実施例２３は、スキーム５で説明した実施例１７における方法と同様の方法で、市販の６−ブロモ−２−ナフトールから調製した。その所望の生成物を、分取ＲＰＨＰＬＣで精製した。
【０２２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ  ８．４６（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，１Ｈ），７．５５−７．４５（ｍ，４Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｔ，１Ｈ），６．９７−６．９３（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｔ，２Ｈ），２．７１（ｔ，２Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３６（Ｍ＋＋１）。
【０２３０】
実施例２４
【０２３１】
【化６４】
2008518957.tif 000071
【０２３２】
実施例２４は、スキーム５で説明した実施例１７における方法と同様の方法で、市販の６−ブロモ−２−（２−クロロベンゾイル）ナフタレンから調製した。その所望の生成物の特徴は以下のとおりである。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １０．２９（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．１５）ｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），６．７６−６．６２（ｍ，８Ｈ），６．２６（ｔ，１Ｈ），３．１８（ｓ，１Ｈ），２．３１（ｔ，２Ｈ），１．９５（ｔ，２Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５７．９６（Ｍ＋＋１）。
【０２３３】
実施例２５
【０２３４】
【化６５】
2008518957.tif 000072
【０２３５】
実施例２５は、スキーム５で説明した実施例１７における方法と同様の方法で、市販の７−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸から調製した。その所望の生成物の特徴は以下のとおりである。
【０２３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ  ８．４５（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｔ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ），３．０８（ｔ，２Ｈ），２．７３（ｔ，２Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８０（Ｍ＋＋１）。
【０２３７】
実施例２６
【０２３８】
【化６６】
2008518957.tif 000073
【０２３９】
実施例２６は、スキーム５で説明した実施例１７における方法と同様の方法で、２−ブロモ−７−（トリフルオロメトキシ）ナフタレンから調製した。その２−ブロモ−７−（トリフルオロメトキシ）ナフタレンは、２−ブロモ−７−（トリフルオロメトキシ）−１，４−ジヒドロ−１，４−エポキシナフタレン［ｒｅｆ：  Ｓｃｈｌｏｓｓｅｒ，Ｍ．，Ｃａｓｔｇｎｅｔｔｉ，Ｅ．，Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２００１，３９９１−３９９７］及び３当量のＮａＩから、乾燥ＣＨ３ＣＮ（０．１Ｍ反応濃度）に溶解させた後、３当量のトリメチルシリルクロリドを添加することにより調製した。その反応混合物を２〜３時間撹拌し、５％Ｎａ２ＳＯ３でクエンチし、エーテルで抽出した。そのエーテル溶液を、５％Ｎａ２ＳＯ３で洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。その未精製生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン）に付して、２−ブロモ−７−（トリフルオロメトキシ）ナフタレンを得た。実施例２６を分取ＲＰＨＰＬＣで精製した。
【０２４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，６００ＭＨｚ）δ  ８．５４（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｔ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，１Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ），３．２２（ｔ，２Ｈ），２．８５（ｔ，２Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０４（Ｍ＋＋１）。
【０２４１】
実施例２７
【０２４２】
【化６７】
2008518957.tif 000074
【０２４３】
実施例２７は、スキーム５で説明した実施例１７における方法と同様の方法で、２−ブロモ−６−（トリフルオロメトキシ）ナフタレンから調製した。その２−ブロモ−６−（トリフルオロメトキシ）ナフタレンは、実施例２６において上述した２−ブロモ−７−（トリフルオロメトキシ）ナフタレンについての条件に準じて調製した。実施例２７を分取ＲＰＨＰＬＣで精製した。
【０２４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，６００ＭＨｚ）δ  ８．５２（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），３．２０（ｔ，２Ｈ），２．８３（ｔ，２Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０４（Ｍ＋＋１）。
【０２４５】
実施例２８
【０２４６】
【化６８】
2008518957.tif 000075
【０２４７】
実施例２８は、スキーム５で説明した実施例１７における方法と同様の方法で、２−ブロモ−７−（トリフルオロメチル）ナフタレンから調製した。その２−ブロモ−７−（トリフルオロメチル）ナフタレンは、以下の方法で調製した。
【０２４８】
【化６９】
2008518957.tif 000076
【０２４９】
２５ｍＬのテトラヒドロフランに、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（１３．９ｍＬ，２２．２ｍｍｏｌ）を添加した後、ジイソプロピルアミン（３．１ｍＬ，２２．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、フラン（２４ｍＬ，３３０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。その反応混合物に、４−ブロモベンゾトリフルオリド（５ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフラン中の溶液として添加し、冷浴を除去した。その混合物を２．５時間かけて周囲温度まで昇温させた。水を添加し、その混合物をヘキサン中に注ぎ入れた。有機層を、順次、１Ｎ  ＨＣｌで２回及びブラインで１回洗浄した。その有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。その油性残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、６−（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロ−１，４−エポキシナフタレンを得た。
【０２５０】
【化７０】
2008518957.tif 000077
【０２５１】
この６−（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロ−１，４−エポキシナフタレン（３８０ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（２００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を１１ｍＬの四塩化炭素中で合し、７０℃まで加熱した。臭素（２８８ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ）を３ｍＬの四塩化炭素中の溶液として滴下して加えた。得られた混合物を８０℃で１０分間加熱した。その淡黄色の溶液を冷却し、硫酸ナトリウムのパッドを通して濾過し、減圧下に濃縮した。得られた油性残渣を４ｍＬのテトラヒドロフランに懸濁させ、カリウムｔ−ブトキシド（６３８ｍｇ，５．４ｍｍｏｌ）の５ｍＬのテトラヒドロフラン中の懸濁液に、５０℃で、添加した。５０℃で２４時間加熱した後、その混合物を冷却し、ヘキサン中に注ぎ入れ、順次、水で２回及びブラインで１回洗浄した。その有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮し、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２，５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、臭化ビニル位置異性体の（２：１）混合物を得た。
【０２５２】
【化７１】
2008518957.tif 000078
【０２５３】
２−ブロモ−７−（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロ−１，４−エポキシナフタレン及びヨウ化ナトリウム（３当量）を乾燥アセトニトリル（０．１Ｍ）に溶解させ、トリメチルシリルクロリド（３当量）を添加した。その反応混合物を３〜４時間撹拌し、ヘキサン中に注ぎ入れた。その有機層を、順次、水で２回及びブライン１回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、２−ブロモ−７−（トリフルオロメチル）ナフタレンを得た。
【０２５４】
実施例２８を分取ＲＰＨＰＬＣで精製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，６００ＭＨｚ）δ  ８．４９（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．７５−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．４３−７．３４（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｔ，１Ｈ），３．１１（ｔ，２Ｈ），２．７４（ｔ，２Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８８（Ｍ＋−１）。
【０２５５】
実施例２９
【０２５６】
【化７２】
2008518957.tif 000079
【０２５７】
実施例２９は、スキーム５で説明した実施例１７における方法と同様の方法で、市販の６−ブロモ−２−ナフトエ酸から調製した。所望の生成物を分取ＲＰＨＰＬＣで精製した。
【０２５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ  ８．４８−８．４５（ｄ，３Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），３．１７（ｔ，２Ｈ），２．７９（ｔ，２Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６３（Ｍ＋＋１）。
【０２５９】
実施例３０
【０２６０】
【化７３】
2008518957.tif 000080
【０２６１】
実施例３０は、スキーム５で説明した実施例１７における方法と同様の方法で、市販の２−（２−（６−ブロモ）ナフトキシ）酢酸エチルから調製した。所望の生成物を分取ＲＰＨＰＬＣで精製した。
【０２６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １０．２７（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），６．８５−６．８３（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｔ，１Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），６．３６（ｄ，１Ｈ），６．３１（ｄｄ，１Ｈ），６．２８（ｔ，１Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．３２（ｑ，２Ｈ），２．２２（ｔ，２Ｈ），１．９３（ｔ，２Ｈ），０．３５（ｔ，３Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２２（Ｍ＋＋１）。
【０２６３】
実施例３１
【０２６４】
【化７４】
2008518957.tif 000081
【０２６５】
実施例３１は、ＬｉＯＨでの鹸化とそれに続く上述の条件下における水素化により、実施例３０のジエステル中間体から調製した。所望の生成物を分取ＲＰＨＰＬＣで精製した。
【０２６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ  ８．４４（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，１Ｈ），７．５７（ｔ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｔ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，１Ｈ），７．２５−７．００（ｍ，３Ｈ），３．２２（２、３Ｈ），３．０６（ｔ，２Ｈ），２．７１（ｔ，２Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９３．９８（Ｍ＋＋１）。
【０２６７】
実施例３２
【０２６８】
【化７５】
2008518957.tif 000082
【０２６９】
実施例３２は、実施例２９におけるベンジルエステルアクリルアミド中間体（２４ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）から調製した。この物質を塩化メチレン（１ｍＬ）で希釈し、０℃まで冷却し、トリエチルアミン（２０μＬ，０．１５ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（１０μＬ，０．１０ｍｍｏｌ）と合した。その反応混合物を０．５時間熟成させ、室温まで昇温させ、アンモニアガスを５分間通気した。３０分間経過した後、その混合物を減圧下に濃縮し、所望の生成物を分取ＲＰＨＰＬＣで精製した。この中間体を、上記実施例において記載した方法と同様の方法で水素化して、所望の生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ  ８．４７（ｄ，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．８５−７．８０（ｍ，３Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），３．１７（ｔ，１Ｈ），２．８０（ｔ，２Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６２．９９（Ｍ＋＋１）。
【０２７０】
実施例３３
【０２７１】
【化７６】
2008518957.tif 000083
【０２７２】
実施例３３は、実施例２９におけるベンジルエステルアクリルアミド中間体（１００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）から調製した。この物質を塩化メチレン（４ｍＬ）で希釈し、ジイソプロピルエチルアミン（１１０μＬ，０．６６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２８８ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−メトキシ（メチル）アミン塩酸塩（３２ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）と合し、得られた反応混合物を１５時間熟成させた。その混合物を飽和水性塩化アンモニウムと酢酸エチルの間で分配させた。その有機相を分離し、減圧下に濃縮した。所望の生成物を分取ＲＰＨＰＬＣで精製した。この中間体を、上記実施例において記載した方法と同様の方法で水素化して、所望の生成物を得た。
【０２７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ  ８．４４（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，１Ｈ），７．４３（ｄｔ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｔ，２Ｈ），２．７５（ｔ，２Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０７（Ｍ＋＋１）。
【０２７４】
実施例３４
【０２７５】
【化７７】
2008518957.tif 000084
【０２７６】
最初に、当業者には既知の標準的な条件下でアミンをスルホイニル化し、次いで、スキーム５で説明した実施例１７における方法と同様の方法で同族体化することにより、市販の６−ブロモ−２−アミノナフタレンから実施例３４調製した。所望の生成物を分取ＲＰＨＰＬＣで精製した。
【０２７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，６００ＭＨｚ）δ  ８．５２（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．６４  ｄ，１Ｈ），７．５２（ｔ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），３．１８（ｔ，２Ｈ），２．８１（ｔ，２Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１３（Ｍ＋＋１）。
【０２７８】
実施例３５
【０２７９】
【化７８】
2008518957.tif 000085
【０２８０】
最初に、当業者には既知の標準的な条件下でアミンをアセチル化し、次いで、スキーム５で説明した実施例１７における方法と同様の方法で同族体化することにより、市販の６−ブロモ−２−アミノナフタレンから実施例３５を調製した。所望の生成物を分取ＲＰＨＰＬＣで精製した。
【０２８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，６００ＭＨｚ）δ  ８．５２（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，１Ｈ），７．６９（ｔ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｔ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ），７．０９（ｔ，１Ｈ），３．１７（ｔ，２Ｈ），２．８１（ｔ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７７（Ｍ＋＋１）。
【０２８２】
実施例３６
【０２８３】
【化７９】
2008518957.tif 000086
【０２８４】
最初に、当業者には既知の標準的な条件下でアミンを二炭酸ジｔ−ブチルでカルバモイル化し、次いで、スキーム５で説明した実施例１７における方法と同様の方法で同族体化することにより、市販の６−ブロモ−２−アミノナフタレンから実施例３６を調製した。所望の生成物を分取ＲＰＨＰＬＣで精製した。
【０２８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，６００ＭＨｚ）δ  ８．５４（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｔ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，１Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ），３．１６（ｔ，２Ｈ），２．８１（ｔ，２Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３５（Ｍ＋＋１）。
【０２８６】
実施例３７
【０２８７】
【化８０】
2008518957.tif 000087
【０２８８】
実施例３７は、当業者には既知の標準的な条件下でトリフルオロ酢酸を使用して、実施例３６から調製した。所望の生成物を分取ＲＰＨＰＬＣで精製した。
【０２８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，６００ＭＨｚ）δ  ８．５１（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．５３−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄｄ，１Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），３．２２（ｔ，２Ｈ），２．８４（ｔ，２Ｈ）。
【０２９０】
実施例３８
【０２９１】
【化８１】
2008518957.tif 000088
【０２９２】
ｔ−ブチルアセチルクロリドを介し、次いで、当業者には既知の標準的な条件下でＬｉＯＨで鹸化することにより、そのメチルエステル（スキーム５で説明し、上記実施例で記載した、ベンジルエステルについての方法と同様の方法で調製）としての実施例３７から実施例３８を合成した。所望の生成物を分取ＲＰＨＰＬＣで精製した。
【０２９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ  ８．４５（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，１Ｈ），７．６４（ｔ，２Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，１Ｈ），７．０３（ｔ，１Ｈ），３．１１（ｔ，２Ｈ），２．７５（ｔ，２Ｈ），２．２１（ｓ，２Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３３（Ｍ＋＋１）。
【０２９４】
実施例３９
【０２９５】
【化８２】
2008518957.tif 000089
【０２９６】
当業者には既知の標準的な条件下でベンジルスルホニルクロリドを介し、次いで、水素化することにより、そのベンジルエステル（スキーム５で説明し、上記実施例で記載）としての実施例３７から実施例３９を合成して、所望の生成物を得た。この生成物を分取ＲＰＨＰＬＣで精製した。
【０２９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ  ８．４６（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，１Ｈ），７．６６−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｔ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．２２−７．１６（ｍ，５Ｈ），７．０３（ｔ，１Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｔ，２Ｈ），２．７６（ｔ，２Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４８９（Ｍ＋＋１）。
【０２９８】
実施例４０
【０２９９】
【化８３】
2008518957.tif 000090
【０３００】
実施例４０は、スキーム７で説明し上記実施例で記載したそのベンジルエステル（２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）としての実施例３７から調製した。このアミンをピリジン（０．０４ｍＬ，０．５０ｍｍｏｌ）で希釈し、０℃に冷却し、クロロギ酸フェニル（０．０２ｍＬ，０．１５ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を室温まで一晩昇温させ、次いで、４０℃まで１．５時間昇温させた。その混合物を冷却し、水性クエン酸と酢酸エチルの間で分配させ、その有機相を分離し、減圧下に濃縮した。生成物を分取ＲＰＨＰＬＣで精製した。この中間体を、上記実施例で記載した方法と同様の方法でパールマン触媒で水素化して、所望の生成物を得た。
【０３０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ  ８．４７（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．４８−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ），３．１１（ｔ，２Ｈ），２．７６（ｔ，２Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５５（Ｍ＋＋１）。
【０３０２】
実施例４１
【０３０３】
【化８４】
2008518957.tif 000091
【０３０４】
実施例４１は、上記実施例で記載した条件下でクロロギ酸エチルを介して、そのメチルエステルとしての実施例３７から合成した。所望の生成物を分取ＲＰＨＰＬＣで精製した。
【０３０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ  ８．４６（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｔ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｔ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，１Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ），４．１３（ｑ，２Ｈ），３．０９（ｔ，２Ｈ），２．７４（ｔ，２Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０７（Ｍ＋＋１）。
【０３０６】
実施例４２
【０３０７】
【化８５】
2008518957.tif 000092
【０３０８】
実施例４２は、上記実施例で記載した条件下でクロロギ酸プロパルギルを介して、そのメチルエステルとしての実施例３７から合成した。所望の生成物を分取ＲＰＨＰＬＣで精製した。
【０３０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ  ８．４６（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７，４５（ｔ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｔ，２Ｈ），２．８５（ｓ，１Ｈ），２．７４（ｔ，２Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１７（Ｍ＋＋１）。
【０３１０】
実施例４３
【０３１１】
【化８６】
2008518957.tif 000093
【０３１２】
実施例４３は、上記実施例で記載した条件下でクロロギ酸メチルを介して、そのメチルエステルとしての実施例３７から合成した。所望の生成物を分取ＲＰＨＰＬＣで精製した。
【０３１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ  ８．４６（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｔ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｔ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，１Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｔ，２Ｈ），２．７４（ｔ，２Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９３（Ｍ＋＋１）。
【０３１４】
実施例４４
【０３１５】
【化８７】
2008518957.tif 000094
【０３１６】
実施例４４は、上記実施例で記載した条件下でイソシアン酸エチルを介して、そのベンジルエステルとしての実施例３７から合成した。所望の生成物を分取ＲＰＨＰＬＣで精製した。
【０３１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ  ８．４６（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．５４（ｍ，４Ｈ），７．４７（ｔ，１Ｈ），７．３０−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），３．１６（ｑ，２Ｈ），３．０９（ｔ，２Ｈ），２．７４（ｔ，２Ｈ），１．１３（ｔ，３Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０６（Ｍ＋＋１）。
【０３１８】
実施例４５
【０３１９】
【化８８】
2008518957.tif 000095
【０３２０】
実施例４５は、プロピオンアルデヒド（１０μＬ，０．０８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルメチルアミン（３０μＬ，０．１５ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）及び塩化メチレン（１ｍＬ）中の粉末状シーブを用いて、そのベンジルエステル（２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）としての実施例３７を還元的にアミノ化することにより調製した。その反応混合物を１５時間熟成させ、飽和水性ＮａＨＣＯ３と酢酸エチルの間で分配させ、その有機相を分離し、減圧下に濃縮した。生成物を分取ＲＰＨＰＬＣで精製した（１０ｍｇ）。このベンジルエステル中間体を、上記実施例において記載した方法と同様の方法でパールマン触媒を用いて水素化して、所望の生成物を得た。
【０３２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ  ８．４１（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｔ，１Ｈ），３．２７（ｔ，２Ｈ），３．１１（ｔ，２Ｈ），２．７３（ｔ，２Ｈ），１．６８−１．６３（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７７（Ｍ＋＋１）。
【０３２２】
実施例４６
【０３２３】
【化８９】
2008518957.tif 000096
【０３２４】
実施例４６は、亜硝酸ｔ−ブチル（１０μＬ，０．１１ｍｍｏｌ）、ＣｕＣｌ（４４５ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）、ＣｕＣｌ２（７２６ｍｇ，５．４ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１ｍＬ）中の４８％（ａｑ）ＨＢＦ４（１１μＬ，０．１１ｍｍｏｌ）を用いて、そのメチルエステル（３０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）としての実施例３７をサンドマイヤー反応に付すことにより調製した。反応が完了したとき、その反応混合物を飽和水性塩化アンモニウムと酢酸エチルの間で分配させ、その有機相を分離し、脱水し、減圧下に濃縮した。生成物を分取ＲＰＨＰＬＣで精製した（４ｍｇ）。このメチルエステル中間体を、上記実施例において記載した方法と同様の方法で、ＬｉＯＨで鹸化して、所望の生成物を得た。
【０３２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ  ８．４５（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｔ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，１Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），３．１２（ｔ，２Ｈ），２．７６（ｔ，２Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３５４（Ｍ＋＋１）。
【０３２６】
実施例４７
【０３２７】
【化９０】
2008518957.tif 000097
【０３２８】
実施例４７は、スキーム５で説明した実施例１７における方法と同様の方法で、市販の６−ブロモ−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）ナフタレンから調製した。得られたベンジルエステルアクリルアミドを、当業者には既知の標準的な条件下で脱シリル化して、スキーム７に示されているヒドロキシメチレン中間体を得た。このアルコール（５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を、固体のＮａＨＣＯ３（２９１ｍｇ，２．７５ｍｍｏｌ）を添加した塩化メチレン（５ｍＬ）中のデス・マーチンペルヨージナン（２４３ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を用いて酸化した。反応が完了したとき、その反応混合物を水と酢酸エチルの間で分配させ、その有機相を分離し、脱水し、減圧下に濃縮した。そのアルデヒド生成物を分取ＲＰＨＰＬＣで精製した（４０ｍｇ）。このアルデヒド中間体を、上記実施例４５で記載した方法と同様の方法で、ＴＨＦ中のジメチルアミン溶液（２Ｍ，３当量）を用いて還元的にアミノ化して、スキーム７に示されているＮ，Ｎ−ジメチルアミノメチレンナフチル中間体を得た。分取ＲＰＨＰＬＣで精製した後、この中間体を、上記実施例で記載した方法と同様の方法で、パールマン触媒を用いて水素化して、所望の生成物を得た。
【０３２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ  ８．４６（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ），３．１７（ｔ，２Ｈ），２．８０（ｓ，６Ｈ），２．７８（ｔ，２Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７７（Ｍ＋＋  １）。
【０３３０】
実施例４８
【０３３１】
【化９１】
2008518957.tif 000098
【０３３２】
実施例４８は、スキーム７で説明した上記実施例４７におけるアルデヒド中間体から調製した。そのベンジルエステルアクリルアミドアルデヒド（２３ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（２ｍＬ）で希釈し、−７８℃に冷却し、メチルマグネシウムブロミド（１．４Ｍ  ＴＨＦ，１８０μＬ，０．２５ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を室温まで昇温させ、さらに５当量のメチルマグネシウムブロミド（１．４Ｍ  ＴＨＦ，１８０μＬ，０．２５ｍｍｏｌ）で処理し、１５時間熟成させ、数滴の氷酢酸でクエンチした。次いで、その反応混合物を飽和水性塩化アンモニウムと酢酸エチルの間で分配させ、有機相を分離し、脱水し、減圧下に濃縮した。その残渣を分取ＲＰＨＰＬＣで精製して、２種類の生成物（第２級ベンジル型アルコール（secondary benzylic alcohol）及び取り除かれるビニルナフタレン）を得た。次いで、その第２級ベンジル型アルコール中間体を、上記実施例において記載した方法と同様の方法で、パールマン触媒を用いて水素化して、所望の生成物を得た。
【０３３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ  ８．４５（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，１Ｈ），７．６８−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｔ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，１Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ），４．８６（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｔ，２Ｈ），２．７６（ｔ，２Ｈ），１．４２（ｄ，３Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８６（Ｍ＋＋Ｎａ）。
【０３３４】
実施例４９
【０３３５】
【化９２】
2008518957.tif 000099
【０３３６】
実施例４９は、上記実施例４８におけるビニルナフタレン中間体から調製した。かくして、そのベンジルエステルアクリルアミドアルケニル中間体を、上記実施例において記載した方法と同様の方法で、パールマン触媒を用いて水素化し、分取ＲＰＨＰＬＣで精製して、所望の生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ  ８．４４（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，１Ｈ），７．５９−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．４４−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ），３．０６（ｔ，２Ｈ），２．７１−２．６３（ｍ，４Ｈ），１．１８（ｔ，３Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３４８（Ｍ＋＋１）。
【０３３７】
実施例５０〜実施例５２
実施例５０〜実施例５２は、スキーム５で説明した実施例１７における方法と同様の方法で、市販の２，６−ジブロモナフタレンから調製した。得られたベンジルエステルアクリルアミドブロミド中間体（２０ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）をＤＭＩＤＯ（０．５ｍＬ）で希釈し、５当量のＣｕＣＮ（１８ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）で処理し、その反応混合物を１６０℃で３時間加熱した。そのニトリル生成物を分取ＲＰＨＰＬＣで精製した。次いで、そのシアノベンジルエステルアクリルアミド中間体を、上記実施例において記載した方法と同様の方法で、パールマン触媒を用いて水素化して、以下のように特徴付けられる３種類の生成物を得た。
【０３３８】
【化９３】
2008518957.tif 000100
【０３３９】
ニトリル実施例５０を分取ＲＰＨＰＬＣで精製した。
【０３４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，６００ＭＨｚ）δ  ８．５３（ｄ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，１Ｈ），７．９３−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｔ，１Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ），３．２７（ｔ，２Ｈ），２．８７（ｔ，２Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３３（Ｍ＋＋１）。
【０３４１】
【化９４】
2008518957.tif 000101
【０３４２】
アミノメチレン実施例５１を分取ＲＰＨＰＬＣで精製した。
【０３４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，６００ＭＨｚ）δ  ８．５３（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，１Ｈ），７．９０−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｔ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｔ，２Ｈ），２．８６（ｔ，２Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３４７（Ｍ＋−１）。
【０３４４】
【化９５】
2008518957.tif 000102
【０３４５】
メチルナフタレン実施例５２を分取ＲＰＨＰＬＣで精製した。
【０３４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，６００ＭＨｚ）δ  ８．５５（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），７．６８−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄｄ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），３．１９（ｔ，２Ｈ），２．８２（ｔ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３２（Ｍ＋−１）。
【０３４７】
実施例５３
【０３４８】
【化９６】
2008518957.tif 000103
【０３４９】
市販の２−アミノ−６−ブロモベンゾチアゾール（２ｇ，８．７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１５ｍＬ）で希釈し、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中でＤＭＡＰ（１．１ｇ，８．７ｍｍｏｌ）と合し、０℃で、二炭酸ジｔ−ブチル（２．１ｇ，９．６ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を室温まで昇温させ、一晩熟成させた。次いで、その混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ，ＳｉＯ２，５−１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製して、ｔ−ブチルカルバメートで保護された臭化物中間体を得た。実施例１７において記載した類似条件下で塩化アクリロイルを用いて、市販のアントラニル酸メチルを所望のアクリルアミドに変換した。次いで、このアクリルアミドメチルエステル（６９ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）をｔ−ブチルカルバメートで保護された臭化物中間体（１１０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）と合し、脱ガスした乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）で希釈し、粉末状シーブ、トリエチルアミン（０．１４ｍＬ，０．９９ｍｍｏｌ）、Ｂｕ４ＮＣｌ（９２ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２０ｍｇ）及びＰ（Ｏ−トリル）３（４０ｍｇ）で処理した。その反応混合物を、密封した管内で１００℃に１５時間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ，ＳｉＯ２，５−５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で直接精製して、アクリルアミドメチルエステルを得た。このアクリルアミド中間体（９０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を、メタノール（５０ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホニルヒドラジド（３７０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を添加することにより還元した。その反応混合物を２４時間還流し、ｐ−トルエンスルホニルヒドラジド（２００ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）で再度処理し、さらに２４時間還流した。次いで、その反応混合物を室温まで冷却し、生成物を分取ＲＰＨＰＬＣで精製した。次いで、そのメチルエステル中間体（４６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を、（３：１：１）ＴＨＦ−ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中のＬｉＯＨ（１Ｍ，２ｍＬ）を用いて４時間鹸化した。次いで、その反応混合物を減圧下に濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈し、クロロホルム（１５ｍＬ）で抽出した。水相を分離し、濃ＨＣｌで酸性化してｐＨ３とした後、３０％イソプロパノール−クロロホルム（５０ｍＬ）で抽出した。有機部分を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。その残渣を分取ＲＰＨＰＬＣで精製して、所望の生成物を得た。
【０３５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １１．７（ｓ，１Ｈ），１１．２（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，１Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ），３．０２（ｔ，２Ｈ），２．７５（ｔ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４０（Ｍ＋−１）。
【０３５１】
実施例５４
【０３５２】
【化９７】
2008518957.tif 000104
【０３５３】
市販の２，６−ジヒドロキシキノリン（１００ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（２ｍＬ）で希釈し、８０℃で１時間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３とクロロホルムの間で分配させた。有機相を分離し、脱水し、減圧下に濃縮し、その残渣を分取ＲＰＨＰＬＣで精製した。そのクロロアルコール中間体（４００ｍｇ，２．２３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）で希釈し、次いで、トリエチルアミン（６２０μＬ，４．５ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物（５９１μＬ，３．４ｍｍｏｌ）で処理した。反応が完了したとき、その反応混合物を減圧下に濃縮し、真空乾燥させた。そのトリフラートは、精製せずに使用した。そのクロロトリフラート中間体（６９ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（３４μＬ，０．２４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４ｍｇ，２．５％）及びＤＰＰＰ（２．５ｍｇ，０．００６ｍｍｏｌ）と一緒に実施例１７において記載したアクリルアミドベンジルエステル（１２５ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）と合し、脱ガスした乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）で希釈した。その反応混合物を密封管内で８０℃に一晩加熱し、室温まで冷却し、濾過し、水と酢酸エチルの間で分配させた。有機相を分離し、脱水し、減圧下に濃縮して、その残渣を分取ＲＰＨＰＬＣで精製した。このアクリルアミドベンジルエステルクロロキノリン（１５ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ）を、メタノール（５０ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホニルヒドラジド（８２ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）をｔｒ塩化することにより還元した。その反応混合物を２４時間還流し、室温まで冷却し、生成物を分取ＲＰＨＰＬＣで精製した。次いで、そのベンジルエステル中間体を、上記実施例において記載した方法と同様の方法で、（３：１：１）ＴＨＦ−ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ中のＬｉＯＨを用いて鹸化した。その酸を分取ＲＰＨＰＬＣで精製して、所望の生成物を得た。
【０３５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  １０．９（ｓ，１Ｈ），８．７（ｄ，１Ｈ），８．３（ｄ，１Ｈ），８．１（ｍ，２Ｈ），８．０（ｍ，３Ｈ），７．７（ｄ，２Ｈ），７．６（ｓ，１Ｈ），７．４（ｄ，２Ｈ），７．１（ｔ，１Ｈ），３．３（ｔ，２Ｈ），２．９（ｔ，２Ｈ）。
【０３５５】
実施例５５
【０３５６】
【化９８】
2008518957.tif 000105
【０３５７】
実施例５５は、スキーム９で説明したように、実施例５４で得たアクリルアミドベンジルエステルクロロキノリン中間体から調製した。このクロロキノリン（１５ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ）を（１：１）４Ｍ  ＨＣｌ（ａｑ）−ジオキサンで希釈し、６５℃で一晩加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、減圧下に濃縮した。その残渣を、ＰＴＬＣ（ＳｉＯ２，３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）を用いてベースラインフラクションを単離することにより精製した。このヒドロキシル中間体を、上記実施例において記載した方法と同様の方法で、パールマン触媒を用いて水素化して、所望の生成物を得た。
【０３５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １  １．６（ｓ，１Ｈ），８．４（ｄ，１Ｈ），７．９（ｄ，１Ｈ），７．８（ｄ，１Ｈ），７．５（ｍ，２Ｈ），７．４（ｄ，１Ｈ），７．２（ｄ，１Ｈ），７．１（ｔ，１Ｈ），６．５（ｄ，１Ｈ），３．０（ｔ，２Ｈ），２．８（ｔ，２Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３７（Ｍ＋＋１）。
【０３５９】
実施例５６
【０３６０】
【化９９】
2008518957.tif 000106
【０３６１】
市販の２，６−ジヒドロキシキノリン（１００ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３ｍＬ）で希釈し、次いで、トリエチルアミン（８６μＬ，０．６２ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１０５μＬ，０．６２ｍｍｏｌ）で処理した。反応が完了したとき、その反応混合物を減圧下に濃縮し、真空乾燥させた。そのトリフラートは、精製することなく使用した。このヒドロキシトリフラート中間体（１００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（５２μＬ，０．３８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２．５％、６ｍｇ，０．００９ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＰ（４ｍｇ，０．００９ｍｍｏｌ）と一緒に、実施例１７において記載したアクリルアミドベンジルエステル（１９２ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）と合し、脱ガスした乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）で希釈した。その反応混合物を、密封した管内で８０℃に１０時間加熱し、室温まで冷却し、濾過し、水と酢酸エチルの間で分配させた。有機相を分離し、脱水し、減圧下に濃縮した。その残渣を分取ＲＰＨＰＬＣで精製した。このアクリルアミドベンジルエステルヒドロキシ  キノリン中間体を、上記実施例において記載した方法と同様の方法で、パールマン触媒を用いて水素化して、所望の生成物を得た。
【０３６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ  ８．５（ｄ，１Ｈ），８．０（ｍ，２Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ），７．３（ｍ，３Ｈ），７．０（ｍ，２Ｈ），３．３（ｔ，２Ｈ），２．９（ｔ，２Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３７（Ｍ＋＋１）。
【０３６３】
実施例５７
【０３６４】
【化１００】
2008518957.tif 000107
【０３６５】
実施例５７は、スキーム５で説明した実施例１７における方法と同様の方法で、市販の５−ブロモイソキノリンから調製した。所望の生成物を分取ＲＰＨＰＬＣで精製した。
【０３６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ  ９．７（ｓ，１Ｈ），８．７（ｄ，１Ｈ），８．６（ｓ，１Ｈ），８．５（ｄ，１Ｈ），８．３（ｄ，１Ｈ），８．１（ｄ，１Ｈ），８．０（ｄ，１Ｈ），７．９（ｔ，１Ｈ），７．５（ｔ，１Ｈ），７．１（ｔ，１Ｈ），３．６（ｔ，２Ｈ），２．９（ｔ，２Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２１（Ｍ＋＋１）。
【０３６７】
実施例５８
【０３６８】
【化１０１】
2008518957.tif 000108
【０３６９】
最初に、ＰＯＢｒ３で臭素化し、次いで、スキーム９で説明した上記実施例５４において記載した方法と同様の方法でトリフラート化及びＨｅｃｋカップリングに付すことにより、市販の２，６−ジヒドロキシキノリンから実施例５８を調製した。得られたブロモキノリンアクリルアミドベンジルエステル中間体（１２ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）を、１．２当量のベンゾフェノンイミン、過剰量の炭酸セシウム、触媒としての酢酸パラジウム及びＢＩＮＡＰと合し、乾燥テトラヒドロフランで希釈した。その反応混合物を７０℃に一晩加熱し、室温まで冷却し、１０倍容積のジエチルエーテルで希釈し、濾過し、減圧下に濃縮した。その未精製イミン中間体を、テトラヒドロフラン中の２Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ）で切断し、減圧下に濃縮し、その残渣を分取ＲＰＨＰＬＣで精製した。このアミノキノリンアクリルアミドベンジルエステル中間体（４．４ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）を、上記実施例において記載した方法と同様の方法で、触媒としての炭素担持パラジウムを用いて水素化して、所望の生成物を得た。
【０３７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ  ８．６（ｄ，１Ｈ），８．３（ｄ，１Ｈ），８．０（ｄ，１Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ），７．７（ｄ，１Ｈ），７．６（ｍ，２Ｈ），７．２（ｍ，１Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），３．２（ｔ，２Ｈ），２．９（ｔ，２Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３６（Ｍ＋＋１）。
【０３７１】
実施例５９
【０３７２】
【化１０２】
2008518957.tif 000109
【０３７３】
市販の５−ブロモインダノン（５．１ｇ，２４．３ｍｍｏｌ）をメタノール（１５０ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１．８ｇ，４８．６ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を室温まで昇温させ、一晩熟成させ、次いで、水と塩化メチレンの間で分配させた。有機相を分離し、脱水し、減圧下に濃縮した。汚れのない未精製アルコール（５．０ｇ，９７％）を単離し、精製することなく次のステップで使用した。このヒドロキシブロモインダン（５．０４ｇ，２３．６ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）で希釈し、触媒としてのｐ−トルエンスルホン酸（４００ｍｇ）で処理した。その反応混合物を、ディーンスタークトラップ条件下で６時間還流した。その混合物を室温まで冷却し、飽和水性重炭酸ナトリウムで抽出した。有機相を分離し、脱水し、減圧下に濃縮した。汚れのない未精製のブロモインデン（４．６ｇ，１００％）を油状物として単離し、精製することなく次のステップで使用した。このブロモインデン（４．５ｇ）を（１：１）メタノール−塩化メチレン（１５０ｍＬ）で希釈し、−７８℃に冷却し、オゾンで３０分間処理し、オゾン発生器から取りだし、室温まで昇温させ、固体の重炭酸ナトリウム（２．５ｇ）及びジメチルスルフィド（３ｍＬ）で処理した。その反応混合物を１４時間熟成させ、水（３０ｍＬ）中の７８％水酸化アンモニウムで処理した。その混合物を、室温で一晩維持した。次いで、その反応混合物を減圧下に濃縮し、酢酸エチルに再度溶解させ、飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機相を分離し、脱水し、減圧下に濃縮した。その未精製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ，ＳｉＯ２，２０％ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）で精製して、固体のブロモイソキノリンを得た。実施例５９は、このブロモイソキノリンから、スキーム８で説明した上記実施例５３において記載した方法と同様の方法で、最初にＨｅｃｋカップリングに付すことにより調製した。得られたイソキノリンアクリルアミドメチルエステル中間体を、上記実施例において記載した方法と同様の方法で、ＬｉＯＨを用いて鹸化し、その酸を、上記実施例において記載した方法と同様の方法で、ｐ−トルエンスルホニルヒドラジドを用いて還元して、所望の生成物を得た。
【０３７４】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２１（Ｍ＋＋１）。
【０３７５】
実施例６０
【０３７６】
【化１０３】
2008518957.tif 000110
【０３７７】
実施例５９（１７０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を（１：１）メタノール−塩化メチレン（１０ｍＬ）で希釈し、メタ−クロロ過安息香酸（４当量，３４０ｍｇ）及び固体の重炭酸ナトリウム（１０当量，４２０ｍｇ）で処理した。その反応混合物を５時間撹拌した。次いで、その混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、残渣を分取ＲＰＨＰＬＣ  で精製して、イソキノリンＮ−オキシドを得た。このイソキノリンＮ−オキシド（３０ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍＬ）で希釈し、無水酢酸（３当量，２４μＬ）で処理し、その反応混合物を４時間還流した。過剰量の無水酢酸（１４０μＬ）をさらに添加した。その混合物を一晩還流し、室温まで冷却し、次いで、減圧下に濃縮した。残渣を、ＴＦＡ−アセトニトリル−水を用いる分取ＲＰＨＰＬＣで精製することにより、該アセテートを加水分解して、所望のヒドロキシイソキノリン生成物を得た。
【０３７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ  １１．４１（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｄ），８．２３（１Ｈ，ｄ），８．０６（１Ｈ，ｑ），７．５６（２Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｍ），７．１４（２Ｈ，ｔ），６．６２（１Ｈ，ｄ），３．２０（２Ｈ，ｔ），２．８５（２Ｈ，ｔ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３７（Ｍ＋＋１）。
【０３７９】
実施例６１
【０３８０】
【化１０４】
2008518957.tif 000111
【０３８１】
実施例６１は、市販の７−ヒドロキシイソキノリンから、スキーム９で説明した上記実施例５４において記載した方法と同様の方法で、トリフラート化及びＨｅｃｋカップリングに付すことにより調製した。得られたイソキノリンアクリルアミドベンジルエステル中間体を、上記実施例において記載した方法と同様の方法で、酢酸エチル中の触媒としての炭素担持パラジウムを用いて水素化して、所望の生成物を得た。
【０３８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  １１．２（ｓ，１Ｈ），１０．１（ｓ，１Ｈ），８．６（ｓ，１Ｈ），８．４（ｄ，１Ｈ），８．３（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），８．１（ｄ，１Ｈ），８．０（ｑ，１Ｈ），７．５（ｍ，１Ｈ），７．１（ｍ，１Ｈ），３．５（ｔ，２Ｈ），３．１（ｔ，２Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２０（Ｍ＋）。
【０３８３】
実施例６２
【０３８４】
【化１０５】
2008518957.tif 000112
【０３８５】
実施例６１で得たイソキノリンアクリルアミドベンジルエステル中間体を、上記実施例において記載した方法と同様の方法で、ｐ−トルエンスルホニルヒドラジドを用いて還元し、上記実施例において記載した方法と同様の方法で、メタ−クロロ過安息香酸を用いて酸化した。この飽和イソキノリンＮ−オキシドベンジルエステルを、上記実施例において記載した方法と同様の方法で、ＬｉＯＨを用いて鹸化し、ＲＰＨＰＬＣで精製して、所望の生成物を得た。
【０３８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  １１．０（ｓ，１Ｈ），９．３（ｓ，１Ｈ），８．５（ｄ，１Ｈ），８．３（ｄ，１Ｈ），８．０（ｍ，２Ｈ），７．９（ｄ，１Ｈ），７．８（ｄ，１Ｈ），７．７（ｄ，１Ｈ），７．５（ｔ，１Ｈ），７．１（ｔ，１Ｈ），３．３（ｔ，２Ｈ），２．９（ｔ，２Ｈ）。
【０３８７】
実施例６３
【０３８８】
【化１０６】
2008518957.tif 000113
【０３８９】
市販の７−ヒドロキシイソキノリン（１ｇ，６．９ｍｍｏｌ）を、（１：１）ピリジン−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中でトリイソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホネート（３．７ｍＬ，１３．８ｍｍｏｌ）と合した。反応が完了したとき、その混合物を飽和水性硫酸銅と酢酸エチルの間で分配させた。有機相を分離し、脱水し、減圧下に濃縮した。その未精製シリルエーテルをフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ，ＳｉＯ２，３０％アセトン−ヘキサン）で精製して、純粋な生成物（２．４ｇ）を得た。これを、上記実施例において記載した方法と同様の方法で、メタ−クロロ過安息香酸を用いて酸化した。このＴＩＰＳ−エーテルイソキノリンＮ−オキシド（１．９５ｇ，６．１４ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）中でトルエンスルホニルクロリド（１．５ｇ，７．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．７ｍＬ，１２．３ｍｍｏｌ）と合し、一晩維持した。その未精製メトキシイソキノリン生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ，ＳｉＯ２）で精製した後、テトラヒドロフラン中のＨＦ−ピリジンを用いて脱シリル化した。スキーム９で説明した上記実施例５４において記載した方法と同様の方法で、フェノール部分のトリフラート化及びＨｅｃｋカップリングを行った。得られたメトキシイソキノリンアクリルアミドベンジルエステル中間体を、上記実施例において記載した方法と同様の方法で、パールマン触媒を用いて水素化して、所望の生成物を得た。
【０３９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ  ８．６（ｄ，１Ｈ），８．１（ｓ，１Ｈ），８．０（ｄ，１Ｈ），７．９（ｄ，１Ｈ），７．８（ｄ，１Ｈ），７．７（ｄ，１Ｈ），７．５（ｍ，１Ｈ），７．３（ｄ，１Ｈ），７．１（ｔ，１Ｈ），４．１（ｓ，３Ｈ），３．２（ｔ，２Ｈ），２．８（ｔ，２Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３５１（Ｍ＋＋１）。
【０３９１】
実施例６４
【０３９２】
【化１０７】
2008518957.tif 000114
【０３９３】
市販の３（２−ナフチル）アクリル酸を水素化することにより調製した３（２−ナフチル）プロピオン酸（１００ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を、スキーム１で説明した実施例１において記載した方法と同様の方法で、市販のアントラニロニトリルとカップリングさせた。得られたシアノアニリド（５０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍＬ）で希釈し、トリメチルシリルアジド（７０μＬ）で処理し、次いで、ジブチルスズオキシド（２０ｍｇ）で処理した。その反応混合物を一晩還流した結果、均質になった。その混合物を減圧下に濃縮した。残渣をＲＰＨＰＬＣで精製して、所望のテトラゾール生成物を得た。
【０３９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ８．７５（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｍ，５Ｈ），７．５６（ｔ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ），３．２８（ｔ，２Ｈ），２．９７（ｔ，２Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３４２（Ｍ＋−１）。
【０３９５】
実施例６５
【０３９６】
【化１０８】
2008518957.tif 000115
【０３９７】
実施例６５は、スキーム５で説明した実施例１７において記載した方法と同様の方法において、アクリルアミドベンジルエステルをアクリルアミドニトリルで置き換えて、市販の６−ブロモ−２−ナフトールから調製した。得られたナフトールアクリルアミドニトリルを、上記実施例の方法と同様の方法で、パールマン触媒を用いて水素化した。上記実施例６４の場合と同様に、この飽和プロパンアミド中間体ニトリル（４ｍｇ，０  ０１ｍｍｏｌ）をトルエン（１ｍＬ）で希釈し、トリメチルシリルアジド（１０μＬ，０．０４ｍｍｏｌ）で処理した後、ジブチルスズオキシド（０．５ｍｇ，０．００２ｍｍｏｌ）で処理し、その反応混合物を３０時間還流した。その混合物を減圧下に濃縮し、残渣をＲＰＨＰＬＣで精製して、所望のテトラゾール生成物を得た。
【０３９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ  ８．２６（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．５０−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．２１−７．１９（ｍ，２Ｈ），６．９４−６．９１（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｔ，２Ｈ），２．７４（ｔ，２Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６０（Ｍ＋＋１）。
【０３９９】
実施例６６
【０４００】
【化１０９】
2008518957.tif 000116
【０４０１】
オートフレーブ内で、市販の４−クロロニコチン酸（１ｇ，６．３６ｍｍｏｌ）を水（２０ｍＬ）中の３０％アンモニアと合し、その反応混合物を１８０℃で６時間加熱した。その混合物を室温まで冷却し、溶液から薄黄色の固体が沈殿するまで濃縮し、次いで、その４−アミノニコチン酸生成物を濾過して不純物を除去した。市販の３（２−ナフチル）アクリル酸を水素化することにより調製した３（２−ナフチル）プロピオン酸（２０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）で希釈し、塩化チオニル（０．２ｍＬ）で処理した。その反応混合物を２時間加熱還流し、室温まで冷却し、減圧下にトルエン（共沸混合物水（ａｚｅｏｔｒｏｐｅ  ｗａｔｅｒ））から数回濃縮した。その残渣をトルエン（２ｍＬ）に再度溶解させ、４−アミノニコチン酸中間体（１４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を２時間還流し、室温まで冷却し、減圧下に濃縮した。その残渣をＲＰＨＰＬＣで精製して、所望の生成物を得た。
【０４０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄｄ、２Ｈ），７．８５（ｑ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｍ，４Ｈ），３．１３（ｔ，２Ｈ），２．９７（ｔ，２Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２１（Ｍ＋＋１）。
【０４０３】
実施例６７
【０４０４】
【化１１０】
2008518957.tif 000117
【０４０５】
実施例６７は、イソシアン酸ペンチルを用いて、実施例４４の場合と同様の方法で調製した。所望の生成物は、以下のデータにより特徴付けられた。
【０４０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １０．１６（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），６．７０−６．５６（ｍ，４Ｈ），６．４１−６．３５（ｍ，２Ｈ），６．１４（ｔ，１Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），２．１１−２．０６（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｔ，２Ｈ），０．４５（ｔ，３Ｈ），０．３（ｂｒ  ｓ、４Ｈ），０．１１（ｔ，２Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４８（Ｍ＋＋１）。
【０４０７】
実施例６８
【０４０８】
【化１１１】
2008518957.tif 000118
【０４０９】
実施例５３（６ｍｇ）に、０℃で、１ｍＬの純粋なトリフルオロ酢酸を添加した。その溶液を室温まで昇温させ、２時間撹拌た後、０℃で２日間保存した。次いで、その暗色の溶液をアセトニトリルで希釈し、ＲＰＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）で精製して、所望の生成物を白色の固体として得た。
【０４１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ８．５２（１Ｈ，ｄ），８．０５（１Ｈ，ｄ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｔ），７．４１（２Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｔ），３．１３（２Ｈ，ｔ），２．７９（２Ｈ，ｔ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３４２（Ｍ＋＋１）。
【０４１１】
実施例６９
【０４１２】
【化１１２】
2008518957.tif 000119
【０４１３】
無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中に入れた市販の２−ブロモ−６−メトキシナフタレン（２．７ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）を窒素下で−７８℃まで冷却し、ｔ−ブチルリチウムの溶液（１．７Ｍ，１４．２ｍＬ，２４．２ｍｍｏｌ）を滴下することにより処理した。その反応混合物を１時間熟成させた後、ＣｕＩ（２．２ｇ，１１．５）で処理し、３０分間熟成させ、次いで、窒素雰囲気下、２−ブテン酸（５００ｍｇ，５．８ｍｍｏｌ）の３０ｍＬの無水テトラヒドロフラン中の溶液で処理した。その反応混合物を−７８℃で３０分間熟成させ、２当量のヨウ化メチルで処理した（塩基性アルミナで中和した）。その混合物を３０分間熟成させ、室温まで昇温させた。その混合物を１Ｎ  ＮａＯＨと酢酸エチルの間で分配させた。水相を、２Ｎ  ＨＣｌで酸性化してｐＨ２とし、酢酸エチルで洗浄した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、次いで、減圧下に蒸発させて、スキーム３において化合物Ｇとして定義されている未精製の酸生成物（５００ｍｇ）を得た。スキーム１で説明した実施例１における方法と同様の方法で、アミドカップリング反応でアントラニル酸を直接使用し、次いで、そのメチルエーテルを、実施例６について記載した条件下で脱メチル化して、化合物Ｇを実施例６９に変換した。所望の生成物は、以下のデータにより特徴付けられた。
【０４１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ  ８．６１（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｄ，３Ｈ），１．０２（ｄ，３Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６２（Ｍ＋−１）。
【０４１５】
実施例７０
【０４１６】
【化１１３】
2008518957.tif 000120
【０４１７】
Ｈｅｃｋカップリングでアクリルアミドメチルエステルを使用した以外は、実施例１９の場合と同様の方法で、実施例７０を調製した。生じた二重結合を、パールマン触媒触媒を用いて水素化し、得られたメチルエステルを、上記で記載したように、水酸化リチウムで鹸化した。必用とされる６−ブロモ−１−クロロ−２−ヒドロキシナフタレン出発物質の合成に関しては、文献「Ｖｙａｓ，Ｐ．Ｖ．；Ｂｈａｔｔ，Ａ．Ｋ．；Ｒａｍａｃｈａｎｄｒａｉａｈ，Ｇ．；Ｂｅｄｅｋａｒ，Ａ．Ｖ．  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００３，４４（２１），４０８５−４０８８」に記載されている。実施例７０は、以下のデータにより特徴付けられた。
【０４１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １０．２９（ｓ，１Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｔ，２Ｈ），６．８７−６．８２（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｔ，１Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ），６．３９（ｄ，１Ｈ），６．２８（ｔ，１Ｈ），２．２３（ｔ，２Ｈ），１．９５（ｔ，２Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７０（Ｍ＋＋１）。
【０４１９】
実施例７１
【０４２０】
【化１１４】
2008518957.tif 000121
【０４２１】
市販の６−ブロモ−２−アミノナフタレン（１００ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を３ｍＬのアセトニトリルに溶解させ、ＡＣＣＵＦＬＵＯＲ（１６０ｍｇ，０．４９５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を、室温で撹拌した後、セライトで濾過し、減圧下に濃縮した。その未精製生成物を精製して（ＰＴＬＣ，ＳｉＯ２）、６−ブロモ−２−アミノ−１−フルオロナフタレン（９０ｍｇ）を得た。イソシアン酸ペンチルを使用して、実施例４４について記載した条件と同様の条件下、この中間体から実施例７１を生成させた。所望の生成物は、以下のデータにより特徴付けられた。
【０４２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ  ８．４３（ｄ，１Ｈ），７．９７−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．３９−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），３．１３（ｔ，１Ｈ），３．０９−３．０５（ｍ，３Ｈ），１．４９−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．２１（ｍ，４Ｈ），０．８５（ｔ，２Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６６（Ｍ＋＋１）。
【０４２３】
実施例７２
【０４２４】
【化１１５】
2008518957.tif 000122
【０４２５】
スキーム１０において示されているように、市販の２，６−ジヒドロキシキノリン（１００ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を（１：１）ピリジン−ＤＭＦ（４ｍＬ）で希釈し、トリイソプロピルシリルトリフラート（１８３μＬ，０．６８ｍｍｏｌ）で処理し、７０℃で加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、飽和水性硫酸銅と酢酸エチルの間で分配させた。有機相を分離し、脱水し、減圧下に濃縮した。得られた未精製物質を分取ＲＰＨＰＬＣで精製した。このシリルエーテル中間体（７５ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４ｍＬ）で希釈した後、トリエチルアミン（９８μＬ，０．７１ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物（４４μＬ，０．２６ｍｍｏｌ）で処理した。反応が完了したとき、その反応混合物を減圧下に濃縮した。得られたトリフラートを分取ＲＰＨＰＬＣで精製した。このトリフラート中間体の割合を増大させ（１．９ｇ，４．２３ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＭＦ（３０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＤＰＰＦリガンド（１１７ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（２８５ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、１気圧の一酸化炭素ガス（バルーン）下で、６０℃で３時間加熱した。その混合物を室温まで冷却し、セライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄し、溶離液を減圧下に濃縮した。次いで、その残渣を水とＥｔＯＡｃの間で分配させて、ＤＭＦを除去した。有機抽出物を分離し、容積を低減させ、次いで、蒸留に付して、残留しているベンジルアルコールを除去した。黒色の残渣を精製し（ＳｉＯ２）、次いで、ＴＨＦ中の１当量のテトラブチルアンモニウムフルオリドで処理した。その反応混合物を３０分間熟成させ、水と塩化メチレンの間で分配させた。有機抽出物を分離し、減圧下に濃縮した。その未精製フェノールを精製し（ＳｉＯ２）（２００ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）、上記で記載したように、そのトリフラートに変換した。この未精製乾燥トリフラートは精製せずに、トリエチルアミン（１０９μＬ，０．７９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１２ｍｇ，２．５％）及びＤＰＰＰ（８ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）と一緒に実施例５３において記載したアクリルアミドメチルエステル（１９０ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）と合し、脱ガスした乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）で希釈した。その反応混合物を、密封した管内で８０℃に一晩加熱し、室温まで冷却し、濾過し、水と酢酸エチルの間で分配させた。有機相を分離し、脱水し、減圧下に濃縮した。その残渣を分取ＲＰＨＰＬＣで精製した。このアクリルアミド中間体（３３３ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）を、（１：１）メタノール−塩化メチレン（１０ｍＬ）中のパールマン触媒で水素化した（バルーン）。その反応混合物を濾過し（Ｃ１８  ＳｉＯ２プラグ）、アセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）で洗浄し、減圧下に濃縮し、生成物を分取ＲＰＨＰＬＣで精製した。このキノリン酸（３０ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２ｍＬ）で希釈し、トリエチルアミン（３２μＬ，０．２４ｍｍｏｌ）及びジフェニルホスホリルアジド（１０２μＬ，０．４８ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を８０℃で加熱し、室温まで冷却し、減圧下に濃縮し、残渣���分取ＲＰＨＰＬＣで精製した。得られたアミノキノリン（３ｍｇ）を塩化メチレン（２ｍＬ）で希釈し、イソシアン酸フェニル（３０μＬ）で処理し、その混合物を４０℃で一晩加熱した。その混合物を減圧下に濃縮し、残渣を分取ＲＰＨＰＬＣで精製した。次いで、最後から２番目のメチルエステル中間体を、上記実施例において記載した方法と同様の方法で、（３：１：１）ＴＨＦ−ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ中のＬｉＯＨで鹸化した。得られた酸を分取ＲＰＨＰＬＣで精製して、所望の生成物を得た。
【０４２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ  ８．６（ｄ，１Ｈ），８．１（ｄ，１Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ），７．７（ｔ，２Ｈ），７．６（ｓ，１Ｈ），７．５（ｔ，１Ｈ），７．３（ｔ，２Ｈ），７．１（ｔ，１Ｈ），３．１（ｍ，５Ｈ），２．８（ｔ，２Ｈ），１．６（ｍ，２Ｈ），１．４（ｍ，５Ｈ），１．０（ｔ，３Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４８（Ｍ＋）。
【０４２７】
実施例７３
【０４２８】
【化１１６】
2008518957.tif 000123
【０４２９】
スキーム１４において示されているように、炭酸グアニジン（５．４ｇ，０．０３ｍｏｌ）を、室温で、３−ブロモ−６−フルオロ−ベンズアルデヒド（４．０６ｇ，０．０２ｍｏｌ）のＤＭＡ（７５ｍＬ）中の溶液に添加した。その溶液を１４０℃に一晩加熱し、減圧下に溶媒を除去した。その残渣をＡｃＯＥｔ／Ｈ２Ｏで後処理した。有機層を脱水し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２／Ｍｅ０Ｈで再結晶させて、６−ブロモ−２−キナゾリンアミンを得た。この臭化物中間体（１００ｍｇ，０．４４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１０ｍｇ）及びＰ（Ｏ−ｔｏｌ）３（２９ｍｇ）を、窒素下で、アクリルアミド（２５２ｍｇ，０．８９６ｍｍｏｌ）のＥｔ３Ｎ（２ｍＬ）中の溶液に添加した。その溶液を５分間脱ガスし、１００℃に１２時間加熱した。その反応混合物を２０ｍＬのＡｃＯＥｔで希釈し、濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、減圧下に乾燥させた。その残渣をＲＰＨＰＬＣで精製した。この中間体（７０ｍｇ）を、ＭｅＯＨ、数滴のＣＨ２Ｃｌ２、２滴のＴＦＡ及び１０ｍｇのＰｄ（ＯＨ）２からなる溶液中に入れ、室温で１６時間水素化した。濾過し、減圧下に乾燥させた後、生成物を得た。この中間体（５９ｍｇ）をアセトン（２ｍＬ）中に入れ、それに、室温で、硝酸セリウムアンモニウム（１９５ｍｇ）の水（２ｍＬ）中の溶液を添加し、２時間撹拌した。その溶液をＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を脱水し、ＲＰＨＰＬＣで精製して、所望の生成物を得た。
【０４３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ８．９９（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），２．９１（ｔ，２Ｈ），２．７４（ｔ，２Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３７（Ｍ＋＋１）。
【０４３１】
実施例７４
【０４３２】
【化１１７】
2008518957.tif 000124
【０４３３】
スキーム１５において示されているように、２−メチル−４−メトキシルアニリン（５ｇ，３６．３ｍｍｏｌ，１当量）及びＥｔ３Ｎ（６．３１ｍＬ，４５．４ｍｍｏｌ，１．２５当量）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の溶液に、０℃で、５分間で、塩化アセチル（２．７８ｍＬ，３８．１ｍｍｏｌ，１．０５当量）を添加した。その溶液を室温まで４時間昇温させ、シリカゲルパッドで濾過した。減圧下に溶媒を除去した後、未精製生成物が得られた。この未精製中間体アセトアミド（３．４５ｇ，１９．２７ｍｍｏｌ，１当量）、ＫＯＡｃ（３，７８ｇ，３８．５４ｍｍｏｌ，２当量）、ＨＯＡｃ（２．３１ｇ，３８．５４ｍｍｏｌ，２当量）、Ａｃ２Ｏ（３．９４ｇ，３８．５４ｍｍｏｌ，２当量）及び１８−クラウン−６（１．０１ｇ，３．６５ｍｍｏｌ，０．２当量）のクロロホルム（１００ｍＬ）中の溶液に、室温で、亜硝酸イソアミル（４．５４ｇ，５５．８５ｍｍｏｌ，２．９当量）を添加した。その溶液を一晩加熱還流した後、Ｈ２Ｏ、ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、次いで、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：４）を用いるＳｉＯ２でのクロマトグラフィーに付して、所望の生成物を得た。そのインダゾール中間体（０．５ｇ，３．３８ｍｍｏｌ，１当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に固体のｔ−ＢｕＯＫ（０．７２５  ｇｇ，３．７２ｍｍｏｌ，１．１当量）を添加し、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。エチル−３−ブロモ−ブタノエートを添加し、その溶液を室温まで３時間昇温させた。この溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（７ｍＬ）を添加し、さらに２時間撹拌した。その反応溶液をＥｔ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、３Ｎ  ＨＣｌで酸性化してｐＨ＝７とし、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。その有機抽出物をＲＰＨＰＬＣで精製して、２つのＮ−アルキルインダゾール位置異性体のフラクションを得た。次いで、上記で記載した方法と同様の方法を用いて、所望の実施例７４を得た。
【０４３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ  ８．４４（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，１Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ），６．９８（ｍ，２Ｈ），５．２２（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｄ，３Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３５４（Ｍ＋＋１）。
【０４３５】
実施例７５
【０４３６】
【化１１８】
2008518957.tif 000125
【０４３７】
スキーム１６において示されているように、６−メトキシ−２−ナフトアルデヒド（０．８５５ｇ，４．５８５ｍｍｏｌ）のキシレン溶液を、室温で、安定化イリド（２．１６ｇ，５．９６ｍｍｏｌ，１．３当量）で処理した。その溶液を４時間加熱還流した。減圧下に溶媒を除去し、その残渣を、ＡｃＯＥｔ／ヘキサン（４：１）を用いるクロマトグラフィーに付して、生成物を得た。そのエノエート中間体（５．７３ｇ）のメタノール溶液にＰｄ／Ｃ（０．３ｇ）を添加し、得られた混合物を、室温で一晩、バルーン下で水素化した。その溶液を濾過し、減圧下に溶媒を除去して、生成物を得た。次いで、その中間体のＤＭＦ溶液に、室温で、Ｎ−クロロスクシンイミド（０．８２ｇ，６．１１ｍｍｏｌ，１．１当量）を添加した。その溶液を一晩撹拌した。減圧下にＤＭＦを除去した。その残渣を、メタノール／ジクロロメタンを用いて再結晶させて、所望の生成物を得た。これは、以下のエナンチオマー分割に用いた。
【０４３８】
そのエチルエステルとしての実施例７５中間体のキラル分割
【０４３９】
【化１１９】
2008518957.tif 000126
【０４４０】
実施例７５のラセミエチルエステル中間体をそのエナンチオマーに分割した：分取ＣｈｉｒａｌＣｅｌｌ  ＯＪカラム，３０％エタノール−ヘプタン；イソクラチック溶離。これらのエナンチオマー中間体（６５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ／ＨＣｌ（１：１，２ｍＬ）に溶解させ、１１０℃に１０分間加熱した。次いで、５ｍＬの水を添加し、その溶液を０℃に冷却した。濾過した後、酸生成物を得た。上記で記載した方法と同様の方法を使用して、これらのエナンチオマー酸中間体を用いてフルオロアントラニル酸誘導体をアシル化して、所望の実施例７５を両方のエナンチオマー形態で得た。
【０４４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ８．３６（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，１Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄ，３Ｈ）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ  ７．００（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｄ，３Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４００（Ｍ＋−１）。
【０４４２】
実施例７６〜実施例８０
上記実施例７５で得た２種類のエナンチオマー酸中間体を用いて、種々のフッ素化されたアントラニル酸誘導体（例えば、アミノピリジン）をアシル化した。以下の実施例は、上記で記載した方法と同様の方法を用いて調製した。
【０４４３】
【表５】
2008518957.tif 000127
2008518957.tif 000128
選択された実施例のＮＭＲデータ。
【０４４４】
実施例７６
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  １０．８５（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｄ，３Ｈ）。
【０４４５】
実施例７７
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  １１．１５（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，３Ｈ）。
【０４４６】
実施例７８
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  １１．３３（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｔ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，３Ｈ）。
【０４４７】
実施例７９
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ  ８．３８（ｄｄ，１Ｈ），８．０５（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｔ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，３Ｈ）。
【０４４８】
実施例８０
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １０．３１（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｄ，３Ｈ）。
【０４４９】
実施例８１
【０４５０】
【化１２０】
2008518957.tif 000129
【０４５１】
実施例８１は、フルオロアントラニル酸誘導体を使用して、実施例１４の合成における方法と同様の方法で調製した。所望の生成物を分取ＲＰＨＰＬＣで精製した。
【０４５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ ８.４１（ｄ，１Ｈ），８.１８（ｍ，１Ｈ），７.６２（ｄ，１Ｈ），７.５５（ｄ，１Ｈ），７.５２（ｓ，１Ｈ），７.２５（dd，１Ｈ），７.０５（ｍ，２H），６.８９（ｔ，１Ｈ），２.７８（ｔ，２H），２.５０（ｔ，２H），１.７９（ｍ，４H）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８０（Ｍ＋−１）。
【０４５３】
実施例８２
【０４５４】
【化１２１】
2008518957.tif 000130
【０４５５】
スキーム１７において示されているように、３,３,３,−トリフルオロプロパンアルデヒド（１.０ｇ）を２０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチル（２.７ｇ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１５時間撹拌した後、減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，アセトン／ヘキサン）に付して、所望の不飽和エステル生成物（１．７８ｇ）を得た。この中間体（７００ｍｇ）をアルゴンで脱ガスした２０ｍＬのトリエチルアミンに溶解させ、６−ベンジルオキシ−２−ブロモ−５−クロロ−ナフタレン（１．５ｇ）、酢酸パラジウム（７５ｍｇ）及びリントリオルトトルエン（phosphorus triortho toluene）（４０ｍｇ）を添加し、得られた反応混合物を１００℃に１５時間加熱した。冷却し、セライトで濾過し、減圧下で蒸発させた後、その反応残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、ナフタレンから誘導された所望の生成物（２９０ｍｇ）を得た。この中間体（２５０ｍｇ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）とＭｅＯＨ（５ｍＬ）と水性１Ｎ  ＬｉＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させ、得られた反応混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、その反応混合物を、濃ＨＣｌ（水性）を用いて酸性化し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を濃縮してカルボン酸から誘導された所望の生成物を得た。これは、それ以上精製することなく使用した。この中間体（８８ｍｇ）を３ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、０℃に冷却した後、塩化オキサリル（２Ｍ，０．５ｍＬ）及びＤＭＦ（０．０１ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を４０℃に３０分間加熱した後、減圧下に蒸発させた。次いで、その残渣をＴＨＦ（３ｍＬ）とトリエチルアミン（０．１２ｍＬ）の中に入れ、アントラニル酸を添加した後、その反応混合物を室温で１５時間撹拌した。酢酸エチルで抽出した後、有機層を濃縮してた。得られた残渣を分取ＲＰＨＰＬＣ  で精製して、所望のアントラニル酸中間体を得た。この中間体（２０ｍｇ）をジクロロメタン／メタノール混合物に溶解させ、触媒としての水酸化パラジウムを添加し、得られた反応混合物を水素雰囲気に３時間晒した。セライトで濾過した後、濃縮した残渣を分取ＲＰＨＬＰＣで精製して、所望の最終生成物を得た。
【０４５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，６００ＭＨｚ）δ  ８．３９（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．６２−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），３．３９−３．３７（ｎ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，１Ｈ），２．７９（ｄｄ，１Ｈ），２．１４−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．０２−１９８（ｍ，１Ｈ），１．９２−１８８（ｍ，１Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６６（Ｍ＋＋１）。
【０４５７】
実施例８３
【０４５８】
【化１２２】
2008518957.tif 000131
【０４５９】
実施例８３は、実施例８２について上記で記載した条件と同様の条件下で、調製した。０．１％トリフルオロ酢酸を含んでいる１５％イソクラチックイソプロパノール／ヘプタンを流すＧｉｌｓｏｎ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラムで、エナンチオマーを分離した。エナンチオマーＡ−保持時間は３１．６分、エナンチオマーＢ−保持時間３８．４５分。
【０４６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，６００ＭＨｚ）δ  ８．３８（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｔ，２Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．４５−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ），３．３４（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｄｄ，１Ｈ），２．７１（ｄｄ，１Ｈ），１．７４（ｑ，２Ｈ），１．２５−１．１６（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｔ，３Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１２（Ｍ＋＋１）。
【０４６１】
実施例８４
【０４６２】
【化１２３】
2008518957.tif 000132
【０４６３】
６−アミノ−２−ブロモ−ナフタレン（５００ｍｇ）を１５ｍＬのＤＭＦに溶解させ、０℃まで冷却し、Ｎ−クロロスクシンアミド（３００ｍｇ）を添加した。その反応物を室温まで３時間昇温させた。次いで、その反応混合物を水及びジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を減圧下に蒸発させ、シリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン）で精製した後、６−アミノ−５−クロロ−２−ブロモ−ナフタレンを得た。６−アミノ−５−クロロ−２−ブロモ−ナフタレン（１．５ｇ）をＨＦ  ピリジン（７５ｍＬ）に溶解させ、亜硝酸ナトリウム（１．１ｇ）を添加した。得られた反応混合物を９０℃に３時間加熱した後、室温まで冷却し、シリカゲル（ヘキサン）で精製して、２−ブロモ−５−クロロ−６−フルオロ  ナフタレンを得た。実施例１８における条件と同様の条件下で、スキーム５に従い、この中間体から実施例８４を生成させた。
【０４６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １０．２９（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｔ，２Ｈ），６．７０−６．６４（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｔ，１Ｈ），６．２２（ｔ，１Ｈ），２．２４（ｔ，２Ｈ），１．９４（ｔ，２Ｈ）。
【０４６５】
実施例８５
【０４６６】
【化１２４】
2008518957.tif 000133
【０４６７】
市販の６−アミノ−１−ナフトール（３ｇ，０．０２ｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、０℃で、無水塩化メチレンに溶解させた。その溶液を、イミダゾール（２．５６ｇ，０．０４ｍｏｌ）及びｔ−ブチルジメチルシリルクロリドで処理し、１５時間室温まで昇温させた。その反応混合物を水と塩化メチレンの間で分配させ、その有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に蒸発させた。その未精製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ，ＳｉＯ２，１５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。この中間体ナフトール（１ｇ，３．６６ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で無水アセトニトリルに溶解させ、０℃に冷却した。この溶液に、テトラフルオロホウ酸（０．７ｍＬ，７．３２ｍｍｏｌ）及び亜硝酸ｔ−ブチル（０．７ｍＬ，５．４９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。触媒量の酢酸パラジウム及びアクリルアミドベンジルエステル（２．１１ｇ，７．３２ｍｍｏｌ）［これは、実施例１７において既に記載した条件下で、市販のアントラニル酸ベンジル及び塩化アクリロイルから得た。］を２０ｍＬの無水メタノールに溶解させ、上記反応混合物に添加した。その混合物を室温まで１．５時間昇温させた後、水と酢酸エチルの間で分配させた。その有機相を分離し、脱水し、減圧下に濃縮した。得られた未精製の生成物を、まず、ＳｉＯ２のプラグ（２５％アセトン／ヘキサン）で精製して基本的な不純物を除去し、その後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ，ＳｉＯ２，５％−２５％アセトン／ヘキサン）に付した。分取ＲＰＨＰＬＣに付して残りの不純物を除去することにより、ＴＢＳで保護されている中間体と脱保護された中間体の両方を得た。脱保護された中間体（４１ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のフラクションを、密封した管内でＤＭＦ（２ｍＬ）及びＮ−クロロスクシンイミド（２６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）と合し、５５℃に加熱し、ＴＬＣでモニタリングた。２０分間経過した後、その反応混合物を水と酢酸エチルの間で分配させた。その有機相を分離し、脱水し、減圧下に濃縮した。得られた未精製生成物を分取ＲＰＨＰＬＣで精製した。この中間体を、メタノール（１．５ｍＬ）と塩化メチレン（１．５ｍＬ）に溶解させ、触媒としての水酸化パラジウムで処理し、次いで、１気圧の水素に１５分間晒した。セライトで濾過した後、濃縮された残渣を分取ＲＰＨＬＰＣで精製して、所望の最終生成物を得た。
【０４６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １０．３１（ｄ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），７．０５−６．８７（ｄ，１Ｈ），６．７２（ｔ，１Ｈ），６．６５（ｑ，１Ｈ），６．５７−６．５０（ｍ，２Ｈ），６．２８（ｔ，１Ｈ），２．３１（ｔ，１Ｈ），２．２５（ｔ，１Ｈ），１．９７（ｑ，２Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７０（Ｍ＋  ＋１）。
【０４６９】
実施例８６
【０４７０】
【化１２５】
2008518957.tif 000134
【０４７１】
ジイソプロピルアミン（２．３４ｇ，３．３ｍＬ，２３ｍｍｏｌ）の５０ｍＬのＴＨＦ中の溶液に、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（１６ｍＬ，２５．３ｍｍｏｌ，ヘキサン中１．６Ｍ）を添加した。１０分間経過した後、得られた溶液を０℃まで昇温させ、３０分間撹拌した。この溶液に、−７８℃で、メトキシキノリン（２ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）の２５ｍＬのＴＨＦ中の溶液を滴下して加えた。５分間経過した後、この溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（２．６７ｇ，３．５ｍＬ，２３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた赤色の溶液を−７８℃で１時間撹拌した。次いで、この溶液に、クロロギ酸メチル（２．１７ｇ，１．７７ｍＬ，２３ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた溶液をゆっくりと室温まで昇温させた。次いで、その溶液を水（２５０ｍＬ）でクエンチした。次いで、その混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を脱水し、濃縮した。その残渣をＢｉｏｔａｇｅ（ヘキサン中２−２５％酢酸エチル）で精製して、生成物の混合物を得た。これを、ＲＰ−ＨＰＬＣでさらに精製して、所望の中間体を褐色の固体として得た。この中間体（１．１ｇ，４．７６ｍｍｏｌ，炭酸ナトリウムで洗浄）と水素化ナトリウム（２３０ｍｇ，５．７１ｍｍｏｌ，石油中６０％）に、−７８℃で、８０ｍＬのＴＨＦを添加した。その混合物をゆっくりと室温まで昇温させた。３０分間経過した後、この混合物に、４−アセトアミドベンゼンスルホニルアジド（１．３７ｇ，５．７１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。そのスラリーを室温で３時間撹拌した。この混合物に水を添加し、得られた混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ×５）で抽出した。有機層を合して脱水し、濃縮した。その残渣をメタノールと合し、濾過した。その固体をメタノールで洗浄した。その固体は、薄黄色になった。濾液を濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、環状構造を有するトリアゾールを得た。これを、採集した上記薄黄色の固体と合した。このエステル（３００ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）の２０ｍＬのジクロロメタン中の溶液に、０℃で、ＤＩＢＡＬＨ（３．５ｍＬ，３．５ｍｍｏｌ，トルエン１Ｍ）を添加した。その混合物を室温まで昇温させ、４時間撹拌した。次いで、その混合物を水及び飽和ロッシェル塩（１００ｍＬ）でクエンチした。次いで、水層を、クロロホルム中の３０％イソプロピルアルコールで抽出した。フラクションを合して硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、所望のアルコールを多少の無機塩を含んでいる淡黄色の固体として得た。このアルコールの３０ｍＬのジクロロメタン中の溶液に、ジアセトキシヨードベンゼン（４５０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）及び１５ｍｇのＴＥＭＰＯを添加した。得られたスラリーは、透明になった。室温で１６時間経過した後、その混合物を亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、クロロホルム（１００ｍＬ）中の３０％イソプロパノールで２回抽出した。有機フラクションを合して硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、アルデヒドを黄色の固体として得た。ホスホノ酢酸トリメチル（４９９ｍｇ，０．４４ｍＬ，２．７４ｍｍｏｌ）の３０ｍＬのＴＨＦ中の溶液に、０℃で、ｎ−ブチルリチウム（１．２１ｍＬ，ヘキサン中２．５Ｍ���３．０ｍｍｏｌ）を添加した。１５分間経過した後、その混合物を室温まで昇温させ、上記アルデヒド（３１０ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのＴＨＦ中の溶液に移した。得られたスラリーを室温で２時間撹拌し、この混合物に５０ｍＬの水を添加した。次いで、その混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）及びクロロホルム中の３０％イソプロパノール（１００ｍＬ）で抽出した。有機フラクションを合して硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、該エノエートを黄色の固体として得た。このエノエートに、５０ｍＬのＴＨＦ：メタノール：水（３：１：１，５０ｍＬ）及び１Ｎ  水酸化リチウム溶液（１５ｍＬ）を添加した。４時間経過した後、その透明な黄色の溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。水層を、沈澱物が出現するまで、濃ＨＣｌを用いて酸性化した。この混合物をクロロホルム（５０ｍＬ）中の３０％イソプロパノールで４回抽出した。有機層を合して硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、該エン酸を黄色の固体として得た。この酸（１３０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）に、３ｍＬの塩化チオニルを添加した。得られた透明な溶液を５０℃で３０分間加熱し、減圧下に塩化チオニルを除去した。その残渣にトルエン（２０ｍＬ）を添加し、次いで、アントラニル酸（１３７ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を１２０℃で３時間加熱した。  得られた黄色のスラリーをアセトン及びメタノールで洗浄し、濾過して、生成物を黄色の固体として得た。この中間体（１５５ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）の２０ｍＬのメタノール中のスラリーに、５０ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を添加した。その混合物を、４５ｐｓｉの水素ガス下に一晩維持した。そのスラリーを濾過し、固体を、アセトン（５０ｍＬ）及びクロロホルム（５００ｍＬ）中の３０％イソプロパノールで洗浄した。濾液を濃縮して、黄色の固体を得た。５ｍＬのジクロロメタン中に入れたこのメチルエーテル（４０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）に、０℃で、三臭化ホウ素（３ｍＬ，３ｍｍｏｌ，ジクロロメタン１Ｍ）を添加した。その混合物を室温まで昇温させ、１２時間撹拌した。次いで、その混合物を−７８℃で水を用いてクエンチし、室温まで昇温させた。その混合物を濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、所望の化合物を白色の固体として得た。
【０４７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ  ８．５３（２Ｈ，ｔ），８．０３（１Ｈ，ｄｄ），７．６６（１Ｈ，ｄ），７．５４（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ），７．２６（１Ｈ，ｄ），７．１３（１Ｈ，ｔ），３．４４（２Ｈ，ｔ），２．９９（２Ｈ，ｔ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７７（Ｍ＋＋１）。
【０４７３】
実施例８７
【０４７４】
【化１２６】
2008518957.tif 000135
【０４７５】
ジイソプロピルアミン（１．３ｇ，１．８ｍＬ，１３ｍｍｏｌ）の２０ｍＬのＴＨＦ中の溶液に、０℃で、ｎ−ブチルリチウム（５．５ｍＬ，１３．８ｍｍｏｌ，ヘキサン中２．５Ｍ）を添加した。３０分間経過した後、得られた溶液を−７８度に冷却した。この溶液に、−７８℃で、アセト酢酸メチル（０．５８ｇ，０．５４ｍＬ，５ｍｍｏｌ）の５ｍＬのＴＨＦ中の溶液を滴下して加えた。３０分間経過した後、この溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（０．５８ｇ，０．７５ｍＬ，５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた赤色の溶液を０℃まで昇温させ、０．５時間撹拌した。次いで、この溶液に、スキーム１９において示されている臭化ベンジル出発物質（１．４ｇ，５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた溶液をゆっくりと室温まで昇温させ、２時間撹拌した。次いで、その溶液を１Ν  ＨＣｌ（１５ｍＬ）でクエンチした。次いで、その混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。その残渣をＢｉｏｔａｇｅ（ヘキサン中２−２０％酢酸エチル）で精製して、淡黄色の油状物を得た。この中間体ケトエステル（２００ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）と無水酢酸（１３０ｍｇ，０．１２ｍＬ，１．２７ｍｍｏｌ）とオルトギ酸トリエチル（９３ｍｇ，０  １１ｍＬ，０．６３ｍｍｏｌ）の混合物を１３５℃で１．５時間加熱した。その未精製物質を、迅速に、ヘキサン中の５−２０％酢酸エチルを使用するクロマトグラフィーに付して、暗色の油状物を得た。次いで、これを、ヒドラジン一水和物（２ｍＬ，６４−６５％）とエタノール（３０ｍＬ）の混合物に添加した。その混合物を一晩加熱し、濃縮し、Ｇｉｌｓｏｎで精製して、オフホワイトの固体を得た。このピラゾール中間体（３０ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）とヨウ化銅（Ｉ）（１ｍｇ，０．００４４ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（１．６ｍｇ）と炭酸カリウム（２６ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）とトルエン（２ｍＬ）の混合物を、窒素下、１１０℃で一晩撹拌した。その混合物をＧｉｌｓｏｎで精製して、白色の固体を得た。次いで、実施例８６の調製に関して記載されている手順と同様の手順に従い  、所望の化合物を白色の固体として得た。
【０４７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−アセトン，５００ＭＨｚ）δ  １１．２（１Ｈ，ｄ），８．７５（１Ｈ，ｄ），８．０８（１Ｈ，ｄｄ），７．６１（２Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｔ），６．７６（２Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｔ），２．７０（２Ｈ，ｔ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７８（Ｍ＋＋１）。
【０４７７】
実施例８８
【０４７８】
【化１２７】
2008518957.tif 000136
【０４７９】
３５ｍＬのメタノール中の２−ニトロ−５−メトキシ−安息香酸（４ｇ，２０．３ｍｍｏｌ）に、室温で、トリメチルシリルジアゾメタン（３５ｍＬ，７０ｍｍｏｌ，ジクロロメタン中２Ｍ）を滴下して加えた。その混合物を室温で１０時間撹拌した。その混合物に、数滴の酢酸を添加した。得られた溶液を減圧下に濃縮して、褐色の固体を得た。この中間体に、１５０ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を添加した。その混合物を、４０ｐｓｉの水素ガス下で、５時間撹拌した。その混合物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して、暗赤色の油状物を得た。このアニリン中間体に、３０ｍＬのエタノール及び５ｍＬの濃ＨＣｌを添加した。この混合物に、０℃で、亜硝酸ナトリウム（５．６ｇ，８１．２ｍｍｏｌ）の水（１５ｍＬ）中の溶液を滴下して加えて、ジアザ塩を形成させた。０℃で１時間経過した後、得られた暗赤色の溶液に、水（１５ｍＬ）中のナトリウムアジド（８．６ｇ，１３２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。０℃で１時間経過した後、そのスラリーを濾過し、飽和炭酸ナトリウム溶液及び水で洗浄して、アジドを赤色の固体として得た。上記で記載したのと同様のＤＩＢＡＬＨ還元方法に付して、ベンジルアルコールを暗赤食の油状物として得た。１００ｍＬのジクロロメタン中のこの油状物に、０℃で、ＰＣＣ（８ｇ）を添加した。その混合物を室温で４時間撹拌し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ヘキサン中２−２０％酢酸エチル）で精製して、アリールアジドアルデヒド中間体を淡黄色の固体として得た。この中間体（１．１ｇ，６．３ｍｍｏｌ）とマロノニトリル（４２３ｍｇ，０  ４０ｍＬ，６．４ｍｍｏｌ）と１５ｍＬのジクロロメタンからなる溶液に、ピペリジン（１４５ｍｇ，０．１７ｍＬ，１．７ｍｍｏｌ）の５ｍＬのジクロロメタン中の溶液を添加した。室温で２時間経過した後、その混合物を濾過し、得られた固体をジクロロメタンで洗浄して、三環式物質を褐色に固体として得た。１０ｍＬのＤＭＥと２０ｍＬのジクロロメタン中のこの中間体（０．６６ｇ，２．９ｍｍｏｌ）に、−７８℃で、ＤＩＢＡＬＨ（７．０４ｍＬ，７．０４ｍｍｏｌ，ヘキサン１Ｍ）を添加した。その混合物を−７８℃で３日間撹拌した。次いで、その混合物を、−７８℃で、水及び飽和ロッシェル塩（２００ｍＬ）でクエンチし。次いで、その水層をクロロホルム中の３０％イソプロピルアルコールで抽出した。フラクションを合して硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。その残渣をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、淡黄色の固体を得た。実施例８６において記載した能都同様の同族体化手順に付して、中間体エナミドを得た。このエナミド（１８ｍｇ）の１５０ｍＬのメタノール中のスラリーにｐ−トルエンスルホニルヒドラジド（４００ｍｇ）を添加した。その混合物を一晩加熱還流した。溶媒を除去した後、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、淡黄色の固体を得た。実施例８６の調製に関して記載されているのと同様の加水分解法及び脱メチル化法に従い、所望の化合物を白色の固体として得た。
【０４８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ  ８．５０（１Ｈ，ｄ），８．４７（１Ｈ，ｄ），８．００（１Ｈ，ｄ），７．８４（１Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｔ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ），７．２９（１Ｈ，ｄ），７．１１（１Ｈ，ｔ），３．５０（２Ｈ，ｔ），３．０６（２Ｈ，ｔ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７８（Ｍ＋＋１）。
【０４８１】
実施例８９
【０４８２】
【化１２８】
2008518957.tif 000137
【０４８３】
ジイソプロピルアミン（５．３ｇ，５２ｍｍｏｌ）の２００ｍＬのＴＨＦ中の溶液に、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（２２．４ｍＬ，５６ｍｍｏｌ，ヘキサン２．５Ｍ）を添加した。得られた溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、室温でさらに３０分間撹拌した。その溶液を−７８℃に再度冷却した。その溶液に、テトラロン２０（７．０３ｇ，３９．９ｍｍｏｌ）の８０ｍＬのＴＨＦ中の溶液を滴下して加えた。−７８℃で１時間経過した後、上記溶液に、４−クロロ−４−オキソブチレート（８．４３ｇ，６．８４ｍＬ，５６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた溶液を、２時間かけて、室温まで昇温させた。次いで、溶媒を蒸発させ、その残渣を２００ｍＬのＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（ｖ：ｖ：ｖ＝３：１：１）で希釈した。この混合物に１００ｍＬの水酸化リチウム（水中１Ｍ）を添加し、得られた溶液を一晩撹拌した。減圧下に溶媒の一部を除去し、残った水層を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。水相を、ｐＨ＝３となるまで、ＨＣｌで酸性化した。その混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機フラクションを合して硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、生成物を灰色の固体として得た。この中間体（８１ｍｇ）にヒドロキシアミン塩酸塩（４１ｍｇ）及びエタノール（２０ｍＬ）を添加した。その混合物を一晩加熱還流した。溶媒を除去した後、その残渣に、ＴＨＦ及びメタノール中の水酸化リチウム（１Ｎ）を添加した。その混合物を室温で５時間撹拌し、濃縮した。次いで、その残渣をＧｉｌｓｏｎで精製して、２種類のイソオキサゾール環状位置異性体の混合物を得た。一方の異性体（２２ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）に１ｍＬの塩化チオニルを添加した。得られた透明な溶液を７５℃で９０分間加熱し、減圧下に塩化チオニルを除去した。その残渣にトルエン（１０ｍＬ）を添加し、次いで、アントラニル酸（２２ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を７５℃で２時間加熱した。得られた黄色のスラリーを濃縮し、Ｇｉｌｓｏｎで精製して、褐色の固体を得た。１５ｍＬのジクロロメタン中のこの中間体（２８ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）に、０℃で、三臭化ホウ素（０．５７ｍＬ，０．５７ｍｍｏｌ，ジクロロメタン１Ｍ）を添加した。その混合物を室温まで昇温させ、一晩撹拌した。次いで、その混合物を、０℃で、水を用いてクエンチし、室温まで昇温させた。その混合物を濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、所望の化合物を白色の固体として得た。
【０４８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ  ８．５６（１Ｈ，ｄ），８．０７（１Ｈ，ｄｄ），７．５５（１Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄ），７．１４（１Ｈ，ｔ），６．７５（１Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｄｄ），３．０７（２Ｈ，ｔ），２．９４（２Ｈ，ｔ），２．８７（２Ｈ，ｔ），２．７２（２Ｈ，ｔ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７９（Ｍ＋＋１）。
【０４８５】
実施例９０
【０４８６】
【化１２９】
2008518957.tif 000138
【０４８７】
上記実施例８９における反応手順と同じ反応手順により、実施例９０の位置異性体を無色の油状物として得た。
【０４８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ  ８．５４（１Ｈ，ｄ），８．０８（１Ｈ，ｄｄ），７．６２（１Ｈ，ｄ），７．５５（１Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｍ），３．１９（２Ｈ，ｔ），２．８７（２Ｈ，ｔ），２．８３（２Ｈ，ｔ），２．７１（２Ｈ，ｔ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７９（Ｍ＋＋１）。
【０４８９】
実施例９１
【０４９０】
【化１３０】
2008518957.tif 000139
【０４９１】
実施例８９及び実施例９０の合成について記載したのと同様の条件下で、ヒドロキシルアミン（スキーム２１）の代わりにヒドラジン等価物（スキーム２２）を用いて、実施例９１を調製した。
【０４９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ  ８．５４（１Ｈ，ｄ），８．０５（１Ｈ，ｄ），７．５４（１Ｈ，ｔ），７．４７（１Ｈ，ｄ），７．１３（１Ｈ，ｔ），６．７６（１Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄｄ），３．１４（２Ｈ，ｔ），２．８９（４Ｈ，ｍ），２．７６（２Ｈ，ｔ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７８（Ｍ＋＋１）。
【０４９３】
実施例９２
【０４９４】
【化１３１】
2008518957.tif 000140
【０４９５】
脱メチル化に付して、実施例９１から実施例９２を過酸化生成物として単離した。
【０４９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ  ８．５４（１Ｈ，ｄ），８．１４（１Ｈ，ｄ），８．０３（１Ｈ，ｄｄ），７．６４（１Ｈ，ｄ），７．５３（１Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄ），７．２３（１Ｈ，ｄ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ），７．１１（１Ｈ，ｔ），３．４３（２Ｈ，ｔ），２．９７（２Ｈ，ｔ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７６（Ｍ＋＋  １）。
【０４９７】
実施例９３
【０４９８】
【化１３２】
2008518957.tif 000141
【０４９９】
実施例８９及び実施例９０の合成について記載したのと同様の条件下で、ヒドロキシルアミン（スキーム２１）の代わりにメチルヒドラジン等価物（スキーム２３）を用いて、実施例９３を調製した。所望の化合物をオフホワイトの固体として得た。
【０５００】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ  ８．５０（１Ｈ，ｄ），８．０１（１Ｈ，ｄ），７．５２（１Ｈ，ｔ），７．４５（１Ｈ，ｄ），７．１１（１Ｈ，ｔ），６．６７（２Ｈ，ｍ），３．１３（２Ｈ，ｔ），２．７８（４Ｈ，ｍ），２．６７（２Ｈ，ｔ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９２（Ｍ＋＋１）。
【０５０１】
実施例９４
【０５０２】
【化１３３】
2008518957.tif 000142
【０５０３】
メトキシ  アミノベンゾチアゾール（８．５ｇ，４７ｍｍｏｌ）とα−ブロモピルビン酸メチル（１２．９ｇ，５９ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０ｍＬのＤＭＥ中で、還流しながら２時間加熱した。室温まで冷却した後、沈澱物を濾過により収集して、生成物を黄色の固体として得た。次いで、これを、エタノール（２００ｍＬ）溶液中で、還流しながら４時間加熱した。得られた残渣を濃縮した後、酢酸エチルと飽和水性炭酸ナトリウム溶液を用いて分配させて、有機フラクションを得た。この有機フラクションを硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下に濃縮することにより、三環式中間体が固体として得られた。このエステル（２．６７ｇ，９．６５ｍｍｏｌ）の１００ｍＬのジクロロメタン中の溶液に、−７８℃で、ＤＩＢＡＬＨ（１４．５ｍＬ，ヘキサン中１Ｍ，１４．５ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で１時間経過した後、その混合物を水でクエンチし、室温までゆっくりと昇温させた。飽和水性ロッシェル塩溶液を添加し、その混合物は、一晩で透明になった。その有機相を水で洗浄し、濃縮した。得られた残渣を濾過して、アルデヒドを黄色の固体として得た。ホスホノ酢酸トリメチル（０．７１ｍＬ，４．３３ｍｍｏｌ）の４０ｍＬのＴＨＦ中の溶液に、０℃で、ｎＢｕＬｉ（２．９ｍＬ，４．６ｍｍｏｌ，ヘキサン１．６Ｍ）を添加した。３０分間経過した後、その溶液に、上記アルデヒド（０．６７ｇ，２．８８ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間経過した後、その混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。その有機相をＢｉｏｔａｇｅ（２０−３０％酢酸エチル／ヘキサン）で濃縮して、該エノエートを白色の固体として得た。このエノエート中間体を、スキーム２４において示されているように、実施例８８の合成について記載した手順と同様の手順に従い、実施例９４に変換した。所望の化合物を白色の固体として得た。
【０５０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ  ８．５６（１Ｈ，ｄ），８．１７（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｄｄ），７．８８（１Ｈ，ｄ），７．５６（１Ｈ，ｔ），７．４０（１Ｈ，ｄ），７．１４（１Ｈ，ｔ），７．０９（１Ｈ，ｄｄ），３．２３（２Ｈ，ｔ），２．９６（２Ｈ，ｔ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８２（Ｍ＋＋１）。
【０５０５】
実施例９５
【０５０６】
【化１３４】
2008518957.tif 000143
【０５０７】
アミノブロモナフタレン（１．８１ｇ，８．２ｍｍｏｌ）の８０ｍＬのジクロロメタン中の溶液に、０℃で、無水酢酸（１．１５ｍＬ，１２．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．８６ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）と少量のＤＭＡＰを添加した。その溶液を室温まで昇温させ、３時間撹拌した。溶媒を除去し、その残渣を酢酸エチルに溶解させ、順次、水、１Ｎ  ＨＣｌ、水、１Ｎ  ＮａＯＨ、飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、アセトアミドを桃色の固体として得た。この臭化物中間体を、スキーム２５において示されている、上記で記載したのと同様のＨｅｃｋ反応及び水素化法に付して、生成物を粘性の油状物として得た。この中間体（８６ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）の１５ｍＬのクロロホルム中の溶液に、０℃で、臭素（１４μＬ，４２ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の１．５ｍＬのクロロホルム中の溶液を滴下して加えた。その混合物を０℃で５分間撹拌し、１％亜硫酸ナトリウムでクエンチした。この中間体の２つのバッチを合し、その水相をクロロホルムで３回抽出した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。この臭化物中間体（０．５６ｇ，１．１９ｍｍｏｌ）とメチルボロン酸（９３ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（４９４ｍｇ，３．５８ｍｍｏｌ）とパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（１３８ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）と２ｍＬの水と２０ｍＬのジオキサンの混合物をアルゴンを用いて脱ガスし、１００℃で一晩加熱した。濃縮した後、その残渣をＢｉｏｔａｇｅで精製して、白色の固体を得た。このメチル化中間体（８９ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）の５ｍＬのクロロホルム中の溶液に、酢酸カリウム（４４ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、酢酸（２６ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、無水酢酸（４５ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ），１８−クラウン−６（１０ｍｇ）及び亜硝酸アミル（７４μＬ，０  ６３ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を７０℃で一晩加熱した。次いで、その反応混合物をＢｉｏｔａｇｅで精製して、白色の固体を得た。この三環式アセトアミド中間体（５８ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の４０ｍＬのメタノール中の懸濁液に、ナトリウムエトキシド（２２６μＬ，メタノール２１％）を添加した。５分間経過した後、その混合物に１０ｍＬの１Ｎ  水酸化リチウム水溶液を添加し、得られた混合物を３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その水性残渣を酸性化し、クロロホルム中の３０％イソプロパノールで抽出した。溶媒を除去した後、その残渣をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物を白色の固体として得た。
【０５０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １１．２（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｓ），８．４７（１Ｈ，ｄ），８．２４（１Ｈ，ｄ），７．９５（１Ｈ，ｄ），７．８４（１Ｈ，ｓ），７．６７（１Ｈ，ｄ），７．５９（３Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｔ），３．１２（２Ｈ，ｔ），２．８３（２Ｈ，ｔ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６０（Ｍ＋＋１）。
【０５０９】
さらに、ニコチン酸受容体は、２００２年１０月２４日に公開されたＷＯ０２／０８４２９８Ａ２において、並びに、Ｓｏｇａ，Ｔ．ら、Ｔｕｎａｒｕ，Ｓ．ら及びＷｉｓｅ，Ａら（上記引用文献）において、同定され、キャラクタリゼーションがなされている。
【０５１０】
多くのＤＰ受容体拮抗性化合物が公表されており、また、本発明の方法において有用であり、本発明に包含されている。例えば、ＤＰ受容体拮抗薬は、２００１年１０月２５日に公開されたＷＯ０１／７９１６９、２００３年５月２日に公開されたＥＰ  １３０５２８６、２００２年１１月２８日に公開されたＷＯ０２／０９４８３０及び２００３年７月３１日に公開されたＷＯ０３／０６２２００に従って得ることができる。化合物ＡＢは、２００１年９月１３日に公開されたＷＯ０１／６６５２０Ａ１の記載に従って合成することが可能であり、化合物ＡＣは、２００３年３月２０日に公開されたＷＯ０３／０２２８１４Ａ１の記載に従って合成することが可能であり、化合物ＡＤ及び化合物ＡＥは、２００３年９月２５日に公開されたＷＯ０３／０７８４０９の記載に従って合成することが可能である。本発明で使用される代表的な別のＤＰ拮抗薬化合物は、以下に提供されている実施例に準じて合成することができる。
【０５１１】
ＤＰ実施例１
［５−［（４−クロロフェニル）チオ］−４−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸（化合物Ｇ）
【０５１２】
【化１３５】
2008518957.tif 000144
【０５１３】
ステップ１：  ４−クロロニコチンアルデヒド
標題化合物は、Ｆ．Ｍａｒｓａｉｓら（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，２５，８１（１９８８））により記述されているように調製した。
【０５１４】
ステップ２：  ４−（メチルチオ）ニコチンアルデヒド
ＮａＳＭｅ（９．５ｇ，１３５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中のステップ１の４−クロロニコチンアルデヒド（１３．５ｇ，９４．４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を６０℃に１５分間維持した。その反応混合物をＮＨ４ＣｌとＥｔＯＡｃの上に注いだ。有機相を分離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。次いで、その化合物をヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルで精製して、標題化合物を得た。
【０５１５】
ステップ３：  （２Ｚ）−２−アジド−３−［４−（メチルチオ）ピリジン−３−イル］プロプ−２−エン酸メチル
４−（メチルチオ）ニコチンアルデヒド（４．８ｇ，３１ｍｍｏｌ）及びアジド酢酸メチル（９．０ｇ，７８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の溶液を、−１２℃で、ＭｅＯＨ中の２５％ＮａＯＭｅ溶液（１６．９ｍＬ，７８ｍｍｏｌ）に添加した。その内部温度をモニタリングして、３０分間の添加中、−１０℃〜−１２℃に維持した。次いで、得られた混合物を氷浴内で数時間撹拌し、次いで、冷蔵室内の氷浴内で一晩撹拌した。次いで、その懸濁液を、氷とＮＨ４Ｃｌの混合物上に注ぎ、得られたスラリーを、１０分間撹拌した後、濾過した。生成物を冷Ｈ２Ｏで洗浄し、次いで、減圧下に乾燥させて、標題化合物を多少の塩を含んでいるベージュ色の固体として得た。次いで、その化合物をＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルで精製した。
【０５１６】
ステップ４：  ４−（メチルチオ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸メチル
ステップ３の化合物（０．４０ｇ，１．６ｍｍｏｌ）のキシレン（１６ｍＬ）中の懸濁液を１４０℃までゆっくりと加熱した。１４０℃で１５分間経過した後、その黄色の溶液を室温まで冷却した。窒素の形成に起因して発熱する可能性があるので、予防措置を講じなくてはならない。次いで、その懸濁液を０℃まで冷却し、濾過し、キシレンで洗浄して、標題化合物を得た。
【０５１７】
ステップ５：  ４−（メチルチオ）−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３．２−ｂ］インドロジン−７−カルボン酸エチル
ステップ４の化合物（０．３５ｇ，１．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、０℃で、ＮａＨ（１．２当量）を添加した。５分間経過した後、．、ｎＢｕ４ＮＩ（０．１０ｇ）及び４−ブロモ酪酸エチル（０．４０ｍＬ）を添加した。室温で１時間経過した後、その反応混合物を、飽和ＮＨ４ＣｌとＥｔＯＡｃの上に注いだ。その有機相を分離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＮａＳＯ４で脱水した。蒸発させた後、未精製生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。次いで、そのビスエステルをＴＨＦ（７．０ｍＬ）に溶解させ、０℃で、カリウムｔ−ブトキシドの１．０６Ｍ  ＴＨＦ溶液（２．２ｍＬ）を添加した。室温で１時間経過した後、その反応混合物を飽和NH４CｌとEtOAcの上に注いだ。その有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に蒸発させて、標題化合物をエチルエステルとメチルエステルの混合物として得た。
【０５１８】
ステップ６：  ４−（メチルチオ）−８，９−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６（７Ｈ）−オン
ステップ５の化合物（０．３２ｇ）に、ＥｔＯＨ（８．０ｍＬ）及び濃ＨＣｌ（２．０ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液を５時間還流した。その反応混合物を、ＥｔＯＡｃとＮａ２ＣＯ３の間で分配させた。その有機相を分離し、蒸発させて、標題化合物を得た。
【０５１９】
ステップ７：  （２Ｅ，２Ｚ）−［４−（メチルチオ）−８，９−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６（７Ｈ）−イリデン］エタン酸エチル
ホスホノ酢酸トリエチル（０．４５ｇ，２．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１２ｍＬ）に、８０％ＮａＨ（０．０６ｇ，２．００ｍｍｏｌ）及びステップ６の化合物（０．２２ｇ，１．００ｍｍｏｌ）を添加した。５５℃で４時間経過した後、その反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ及びＥｔＯＡｃの上に注いだ。その有機相を分離し、減圧下に蒸発させた。得られた未精製生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。
【０５２０】
ステップ８：  ［４−（メチルチオ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸エチル
ステップ７の化合物を、溶解させるための加熱を用いて、ＭｅＯＨ−ＴＨＦに溶解させた。その溶液を冷却し、それに、室温でＰｔＯ２を添加し、得られた混合物を水素の大気圧下に１８時間維持した。その反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２を用いてセライトで注意深く濾過した。濾液を減圧下に蒸発させて、標題化合物を得た。あるいは、ステップ７の化合物は、ＥｔＯＡｃ中のＰｄ（ＯＨ）２を用いて、４０ｐｓｉのＨ２で１８時間水素化することも可能である。
【０５２１】
ステップ９：  ［４−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸エチル
ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中のステップ８の化合物（０．０８ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）に、Ｎａ２ＷＯ４（０．１０ｇ）及び３０％Ｈ２Ｏ２（６００μＬ）を添加した。１時間経過した後、その反応混合物をＨ２ＯとＥｔＯＡｃの間で分配させた。その有機相をＨ２Ｏで洗浄し、分離し、蒸発させた。標題化合物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
【０５２２】
ステップ１０：  ［５−［（４−クロロフェニル）チオ］−４−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸エチル
４，４’−ジクロロジフェニルジスルフィド（０．２４ｇ）の１，２−ジクロロエタン溶液（２．０ｍＬ）に、ＳＯ２Ｃｌ２（５０μＬ）を添加した。その混合物（約１８０μＬ）をＤＭＦ（２．０ｍＬ）中のステップ９の化合物（０．０５ｇ）に添加した。その反応を１Ｈ  ＮＭＲで追跡し、出発物質が残らなくなるまで室温で維持した。その反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３及びＥｔＯＡｃの上に注いだ。その有機相を分離し、蒸発させた。標題化合物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
【０５２３】
ステップ１１：  ［５−［（４−クロロフェニル）チオ］−４−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸
ＴＨＦ−ＭｅＯＨの１／１混合物に溶解させたステップ１０の化合物に、１Ｎ  ＮａＯＨを添加した。室温で１８時間経過した後、その反応混合物を飽和ＮＨ４ＣｌとＥｔＯＡｃの間で分配させた。その有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させて、標題化合物を得た。
【０５２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ  １１．００（ｂｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），７．００（ｄ，２Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．１０（ｍ，６Ｈ）。
【０５２５】
ＤＰ実施例２
［５−［（４−クロロフェニル）チオ］−４−（メチルチオ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル１酢酸（化合物Ｈ）
【０５２６】
【化１３６】
2008518957.tif 000145
【０５２７】
標題化合物は、実施例１のステップ１０及びステップ１１において記載されている方法と同様の方法で、実施例１のステップ８の化合物から調製することができる。
【０５２８】
ｍ／ｚ  ４１８。
【０５２９】
ＤＰ実施例３
［５−［（３，４−ジクロロフェニル）チオ］−４−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸（化合物Ｉ）
【０５３０】
【化１３７】
2008518957.tif 000146
【０５３１】
実施例１において記載されているように、ステップ１０でビス（３，４−ジクロロフェニル）ジスルフィドを使用して、標題化合物を調製した。
【０５３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ  ８．５５（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），
４．６０（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．１０（ｍ，６Ｈ）；
ｍ／ｚ  ４８４。
【０５３３】
ヘキサン中の３０％イソプロパノール、１７％エタノール及び０．２％酢酸（流速  ８ｍＬ／分）を使用するＣｈｉｒａｌｅｃｅｌ  ＯＤカラム（２５ｃｍ×２０ｍｍ）でエナンチオマーを分離した。それらの純度は、ヘキサン中の３５％イソプロパノール及び０．２％酢酸（流速  １．０ｍＬ／分）を使用するＣｈｉｒａｌｅｃｅｌ  ＯＤカラム（２５ｃｍ×４．６ｍｍ）で確認した。移動性が大きい方のエナンチオマー  Ｔｒ＝９．７分、移動性が小さい方のエナンチオマー  Ｔｒ＝１１．１分。
【０５３４】
ＤＰ実施例４
［５−（４−クロロベンゾイル）−４−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イルｌ酢酸（化合物Ｊ）
【０５３５】
【化１３８】
2008518957.tif 000147
【０５３６】
ステップ１：  ［５−（４−クロロベンゾイル）−４−（メチルチオ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸エチル
４−クロロベンゾイルクロリド（０．３０ｇ，１．７ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（６．０ｍＬ）中の溶液に、ＡｌＣｌ３（０．２４ｇ，１．８ｍｍｏｌを添加した。５分間経過した後、実施例１のステップ８で得た［４−（メチルチオ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸エチル（０．１５ｇ，０．４７ｍｍｏｌｅ）の１，２−ジクロロエタン（６．０ｍＬ）中の溶液を、上記混合物に添加した。８０℃で４時間経過した後、その反応混合物をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３の間で分配させた。その有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。標題化合物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
【０５３７】
ステップ２：  ［５−（４−クロロベンゾイル）−４−（メチルスルホニル）−６，７，８．９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸エチル
［５−（４−クロロベンゾイル）−４−（メチルチオ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸エチル（０．１２ｇ，０．２７ｍｍｏｌｅ）のＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中の溶液に、Ｎａ２ＷＯ４（０．１ｇ）及び３０％Ｈ２Ｏ２（３００μＬ）を添加した。その反応混合物を５５℃で１時間撹拌した。次いで、その反応混合物をＨ２ＯとＥｔＯＡｃの間で分配させた。その有機相Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。標題化合物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
【０５３８】
ステップ３：  ［５−（４−クロロベンゾイル）−４−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸
［５−（４−クロロベンゾイル）−４−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸エチルを実施例１のステップ１１に記載されているように処理して、標題化合物を得た。
【０５３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ  ８．５５（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．０５−３．００（ｍ，６Ｈ）。
ｍ／ｚ  ４４６。
【０５４０】
ＤＰ実施例５
［５−（４−ブロモフェニル）チオ］−４−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸（化合物Ｋ）
【０５４１】
【化１３９】
2008518957.tif 000148
【０５４２】
実施例１において記載されているように、４，４’−ジブロモジフェニルジスルフィドを使用して、標題化合物を調製した。
【０５４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ  ８．６０（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．００（ｄ，２Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．１０（ｍ，６Ｈ）。
【０５４４】
ＤＰ実施例６方法−１
［９−［（３，４−ジクロロフェニル）チオ］−１−（メチルスルホニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル］酢酸（化合物Ｌ）
【０５４５】
【化１４０】
2008518957.tif 000149
【０５４６】
ステップ１：  ２−（メチルチオ）ニコチンアルデヒド
当該溶液を５５℃で２時間加熱した以外は、実施例１のステップ２において記載されているようにして、２−ブロモニコチンアルデヒド（Ａ．Ｎｕｍａｔａ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９９  ｐ．３０６）から標題化合物を調製した。
【０５４７】
ステップ２：  （２Ｚ）−２−アジド−３−［２−（メチルチオ）ピリジン−３−イル］プロプ−２−エン酸メチル
実施例１のステップ３において記載されているように、標題化合物を調製した。
【０５４８】
ステップ３：  ４−（メチルチオ）−１Ｈ−ピロロ［３．２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチル
（２Ｚ）−２−アジド−３−［２−（メチルチオ）ピリジン−３−イル］プロプ−２−エン酸メチル（１．００ｇ，４．００ｍｍｏｌ）のメシチレン（５０ｍＬ）中の溶液を１６０℃で１時間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、次いで、０℃まで冷却した。沈澱物を濾過し、冷メシチレンで洗浄して、標題化合物を得た。
【０５４９】
ステップ４：  １−（メチルチオ）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−７−カルボン酸メチル
４−（メチルチオ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチル（０．３０ｇ，１．３５ｍｍｏｌ）のＴΗＦ（３ｍＬ）−トルエン（１２．０ｍＬ）中の懸濁液に、カリウムｔ−ブトキシド（１．４２ｍＬ／１．４１ｍｍｏｌ）の１．０６Ｍ  ＴΗＦ溶液及びアクリル酸メチル（３００μＬ）を添加した。得られた混合物を８０℃で１８時間加熱した。その混合物をＥｔＯＡｃとＮΗ４Ｃｌの間で分配させ、セライトで濾過した。その有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して、標題化合物を得た。
【０５５０】
ステップ５：  １−（メチルチオ）−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−オン
実施例１のステップ６において記載されているように、１−（メチルチオ）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−７−カルボン酸メチルを標題化合物に変換した。
【０５５１】
ステップ６：  ［８−ヒドロキシ−１−（メチルチオ）−７，８−ジヒドロ−６Η−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル］酢酸メチル
ＴΗＦ（３．０ｍＬ）中の１−（メチルチオ）−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−オン（０．１５ｇ，０．６８ｍｍｏｌ）とブロモ酢酸メチル（０．３４ｍＬ）とＺｎ−Ｃｕ（０．２２６ｇ）の混合物を２時間超音波処理した。次いで、その混合物を、反応が完了するまで、６０℃で５分間加熱した。その反応混合物をＥｔＯＡｃとＮΗ４Ｃｌの間で分配させた。その有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に蒸発させ、標題化合物ｗｐ得た。その可能物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
【０５５２】
ステップ７：  ［１−（メチルチオ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル］酢酸メチル
ＣＨ３ＣＮ（３．２ｍＬ）中のＮａＩ（０．３００ｇ）にＴＭＳＣｌ（０．２６６ｍＬ）を添加した。この混合物を、水浴内で、［８−ヒドロキシ−１−（メチルチオ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル］酢酸メチル（０．１５ｇ，０．５１５ｍｍｏｌ）のＣΗ３ＣＮ（１．５ｍＬ）中の懸濁液に添加した。０．５時間経過した後、その反応混合物をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３の間で分配させた。その有機相を分離し、チオ硫酸ナトリウムで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させた。標題化合物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
【０５５３】
ステップ８：  ［１−（メチルスルホニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル］酢酸メチル
実施例１のステップ９において記載されているように、［１−（メチルチオ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル］酢酸メチルを標題化合物に変換した。
【０５５４】
ステップ９：  ［９−［（３．４−ジクロロフェニル）チオ］−１−（メチルスルホニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３．４−ｂ］ピロリジン−８−イル］酢酸
実施例１のステップ１０及びステップ１１において記載されているように、ステップ１０でビス（３，４−ジクロロフェニル）ジスルフィドを使用して、［１−（メチルスルホニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル］酢酸メチルを標題化合物に変換した。
【０５５５】
１Η  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ  ８．３５（ｄ，１Ｈ）７．８０（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ）。
【０５５６】
ＤＰ実施例６方法−２
［９−［（３，４−ジクロロフェニル）チオ］−１−（メチルスルホニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル］酢酸
ステップ１：  １−（メチルチオ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−オール
実施例６方法−１のステップ５で得た１−（メチルチオ）−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−オン（０．５５ｇ，２．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）−ＴＨＦ（１ｍＬ）中の懸濁液に、０℃で、ＮａＢＨ４（０．１０ｇ，２．６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間経過した後、その反応物を、アセトンを添加してクエンチした。溶媒を減圧下に蒸発させ、その残渣に、ＥｔＯＡＣ及びＨ２Ｏを添加した。その有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させた。標題化合物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗浄し、濾過した。
【０５５７】
ステップ２：  ２−［１−（メチルチオ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル］マロン酸ジメチル
１−（メチルチオ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−オール（０．５４ｇ，２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の懸濁液に、−７８℃で、ＴＨＦ中の１Ｍ  ＮａＨＭＤＳ（２．３５ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）及びジフェニルクロロホスフェート（０．５３ｍＬ，２．６ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間経過した後、マロン酸ジメチル（０．７３ｍＬ，６．４ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ中の１Ｍ  ＮａＨＭＤＳ（６．８ｍＬ，６．８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を０℃とし、次いで、室温とした。次いで、その混合物をＥＴＯＡｃとＮＨ４Ｃｌの間で分配させた。その有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させた。標題化合物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
【０５５８】
ステップ３：  ［１−（メチルチオ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル］酢酸メチル
２−［１−（メチルチオ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル］マロン酸ジメチル（０．５９ｇ，２．１７ｍｍｏｌ）とＤＭＳＯ（４ｍＬ）の混合物に、Ｈ２Ｏ（０．４５ｍＬ）中のＮａＣｌ（０．４５ｇ）を添加した。１５０℃で１８時間経過した後、その反応混合物をＥＴＯＡｃとＨ２Ｏの間で分配させた。その有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。次いで、標題化合物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
【０５５９】
ステップ４：  ［９−［（３．４−ジクロロフェニル）チオ］−１−（メチルスルホニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル］酢酸
実施例６方法−１のステップ８〜ステップ９において記載されているように、［１−（メチルチオ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル］酢酸メチルから標題化合物を得た。
【０５６０】
ＤＰ実施例７
［１０−［（３，４−ジクロロフェニル）スルファニル］−１−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドロジン−９−イル］酢酸（化合物Ｍ）
【０５６１】
【化１４１】
2008518957.tif 000150
【０５６２】
ステップ１：  ［１−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドリジン−９−イル］酢酸エチル
実施例１のステップ５〜ステップ９において記載されている方法と同様の方法で、実施例６のステップ３の生成物から標題化合物を調製した。
【０５６３】
ステップ２：  ［１０−［（３，４−ジクロロフェニル）スルファニル］−１−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３．４−ｂ］インドリジン−９−イル］酢酸
実施例１のステップ１０〜ステップ１１の方法と同様の方法で、ステップ１０でビス（３，４−ジクロロフェニル）ジスルフィドを用いて、ステップ１の上記生成物を標題化合物に変換した。
【０５６４】
ＭＳ  Ｍ＋１＝４８５。
【０５６５】
ＤＰ実施例８
（４−（メチルスルホニル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル）酢酸（化合物Ｎ）
【０５６６】
【化１４２】
2008518957.tif 000151
【０５６７】
実施例１において記載されているように、ビス［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ジスルフィドを用いて、標題化合物を調製した。
【０５６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ  ８．５５（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．１０（ｍ，６Ｈ）；
ｍ／ｚ  ５１３（Ｍ＋ｌ）。
【０５６９】
ＤＰ実施例９
［５−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）チオ］−４−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸（化合物Ｏ）
【０５７０】
【化１４３】
2008518957.tif 000152
【０５７１】
実施例１において記載されているように、ビス（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ジスルフィドを用いて、標題化合物を調製した。
【０５７２】
ｍ／ｚ  ４６９（Ｍ＋１）。
【０５７３】
ＤＰ実施例１０
［４−（メチルスルホニル）−５−（２−ナフチルチオ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸（化合物Ｐ）
【０５７４】
【化１４４】
2008518957.tif 000153
【０５７５】
実施例１において記載されているように、ジ（２−ナフチル）ジスルフィドを用いて、標題化合物を調製した。
【０５７６】
Ｍ／ｚ  ４６７（Ｍ＋１）。
【０５７７】
ＤＰ実施例１１
［５−［（２，３−ジクロロフェニル）チオ］−４−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸（化合物Ｑ）
【０５７８】
【化１４５】
2008518957.tif 000154
【０５７９】
実施例１において記載されているように、ビス（２，３−ジクロロフェニル）ジスルフィドを用いて、標題化合物を調製した。
【０５８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ  ８．８５（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），
４．６０（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．１０（ｍ，６Ｈ）。
【０５８１】
ＤＰ実施例１２
［５−［（４−メチルフェニル）チオ］−４−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸（化合物Ｒ）
【０５８２】
【化１４６】
2008518957.tif 000155
【０５８３】
実施例１において記載されているように、ｐ−トリルジスルフィドを用いて、標題化合物を調製した。
【０５８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ  ８．５５（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｍ，４Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．１０（ｍ，６Ｈ）。
【０５８５】
ＤＰ実施例１３
［４−（メチルスルホニル）−５−（フェニルチオ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸（化合物Ｓ）
【０５８６】
【化１４７】
2008518957.tif 000156
【０５８７】
実施例１において記載されているように、ジフェニルジスルフィドを用いて、標題化合物を調製した。
【０５８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ  ８．５５（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．１５−６．９０（ｍ，５Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．１０（ｍ，６Ｈ）。
【０５８９】
ＤＰ実施例１４
［５−［（２，４−ジクロロフェニル）チオ］−４−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸（化合物Ｔ）
【０５９０】
【化１４８】
2008518957.tif 000157
【０５９１】
実施例１において記載されているように、ビス（２，４−ジクロロフェニル）ジスルフィドを用いて、標題化合物を調製した。このジスルフィドは、エーテル中のＢｒ２を用いて、２，４−ジクロロチオフェニルから調製した。
【０５９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ  ８．５５（ｄ，ｌＨ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．１０（ｍ，６Ｈ）。
【０５９３】
ＤＰ実施例１５
［５−［（４−クロロフェニル）チオ］−４−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［４，３−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸（化合物Ｕ）
【０５９４】
【化１４９】
2008518957.tif 000158
【０５９５】
還流しながらデカリンにアジドを添加することにより末端の環化を行った以外は、実施例１において記載されているように、３−クロロニコチンアルデヒド（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ｐ．１５１，１９９３）から標題化合物を調製した。
【０５９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ  ９．２０（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），７．００（ｄ，２Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．１０（ｍ，６Ｈ）。
【０５９７】
ＤＰ実施例１６
［９−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−（メチルスルホニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル］酢酸（化合物Ｖ）
【０５９８】
【化１５０】
2008518957.tif 000159
【０５９９】
実施例１のステップ１０及びステップ１１で略述されている方法において記載されているように、ステップ１０でビス（４−クロロフェニル）ジスルフィドを用いて、実施例６方法−１のステップ８の生成物から標題化合物を調製した。
【０６００】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ  ８．２５−８．３（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．９７−７．０４（ｍ，２Ｈ），４．４５−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．３９（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．２１（ｍ，１Ｈ），２．９９−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．５４（ｍ，１Ｈ）。
【０６０１】
ＤＰ実施例１７
（−）−［（４−クロロベンジル）−７−フルオロ−５−メタンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル］酢酸（化合物Ｅ）
【０６０２】
【化１５１】
2008518957.tif 000160
【０６０３】
ステップ１：  （＋／−）−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸メチルエステル
【０６０４】
【化１５２】
2008518957.tif 000161
【０６０５】
１０．００ｇの４−フルオロ−２−ヨードアニリンと６．５７ｇの２−（２−オキソシクロペンチル）酢酸メチルと１２１ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸の１００ｍＬのベンゼン中の溶液を、Ｎ２雰囲気下、ディーンスタークトラップを用いて２４時間還流した。その後、蒸留下にベンゼンを除去した。次いで、６０ｍＬのＤＭＦを添加し、その溶液を脱ガスしてから、１９ｍＬのヒューニッヒ塩基を添加し、次に、４０５ｍｇのＰｄ（ＯＡｃ）２を添加した。その溶液を１１５℃に３時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。その反応をクエンチするために、３００ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌ及び２００ｍＬの酢酸エチルを添加し、得られた混合物をセライトで濾過した。相を分離させ、酸性相を２００ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、セライトで濾過し、濃縮した。その未精製物質を、１００％トルエンで溶離させるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。
【０６０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ  ９．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｔｄ，１Ｈ），４．１４（ｑ，２Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．５５（ｍ，５Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ）。
【０６０７】
ステップ２：  （＋／−）−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸
【０６０８】
【化１５３】
2008518957.tif 000162
【０６０９】
ステップ１で得た１．２４ｇのエステルの１４ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の溶液に、室温で、７ｍＬのＭｅＯＨを添加し、次いで、７ｍＬの２Ｎ  ＮａＯＨを添加した。２．５時間経過した後、その反応混合物を、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／１Ｎ  ＨＣｌを含んでいる分液漏斗中に注ぎ入れた。相を分離し、酸性相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発乾固させて、未精製の油状物を得た。これは、そのまま、次のステップで使用した（＞９０％純度）。
【０６１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ  １０．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ），６．７９（ｔｄ，１Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．５０（ｍ，５Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ）；
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ  ２３２．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０６１１】
ステップ３：  （＋／−）−（５−ブロモ−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸
【０６１２】
【化１５４】
2008518957.tif 000163
【０６１３】
ステップ２で得た２．２０ｇ酸（＞９０％純度）の３０ｍＬのピリジン中の溶液に、−４０℃で、６．８５ｇのピリジニウムトリブロミド（９０％純度）を添加した。その懸濁液を０℃で１０分間撹拌し、３０分間室温まで昇温させ。次いで、加熱することなく高真空下に溶媒を除去した。その未精製物質を４０ｍＬのＡｃＯＨに溶解させ、その冷溶液に、０℃で、２．８８ｇのＺｎ粉末を少量ずつ添加した。その懸濁液を、１５℃で１５分間撹拌し、さらに１５分間室温まで昇温させた。この時点で、その反応混合物を、１Ｎ  ＨＣｌを添加することによりクエンチした。この混合物をブライン／ＥｔＯＡｃを含んでいる分液漏斗に注ぎ入れた。層を分離し、その有機層を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。この物質は、それ以上精製することなく次のステップで使用した。
【０６１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ  １０．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．６５（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｄｄ，１Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ）。
【０６１５】
ステップ４：  （＋／−）−［５−ブロモ−４−（４−クロロベンジル）−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル］−酢酸
【０６１６】
【化１５５】
2008518957.tif 000164
【０６１７】
ステップ３で得た２．１３ｇの酸の１０ｍＬのＴＨＦ中の溶液に、ＴＬＣでモニタリングして、該酸が完全に消費されるまで、ジアゾメタンのエーテル溶液を過剰に添加した。次いで、減圧下に溶媒を除去した。形成された未精製メチルエステルの２０ｍＬのＤＭＦ中の溶液に、−７８℃で、５３９ｍｇのＮａＨ懸濁液（油中６０％）を添加した。得られた懸濁液を０℃で１０分間撹拌し、−７８℃まで再度冷却し、１．７０ｇの４−クロロベンジルブロミドで処理した。５分間経過した後、温度を０℃まで上昇させ、その混合物を２０分間撹拌した。この時点で、その反応物を、２ｍＬのＡｃＯＨを添加することによりクエンチした。その混合物を１Ｎ  ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃを含んでいる分液漏斗に注ぎ入れた。層を分離し、その有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。そのアルキル化された物質を、ステップ２において記載されている手順を用いて加水分解した。その未精製物質を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて摩砕することにより精製して、標題化合物を得た。
【０６１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ  １０．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｄ，２Ｈ），５．９０（ｄ，１Ｈ），５．７４（ｄ，１Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．００−２．７０（ｍ，３Ｈ），２．６５（ｄｄ，１Ｈ），２．３９（ｄｄ，１Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ）；
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ  ４３６．３，４３４．５（Ｍ−Ｈ）−。
【０６１９】
ステップ５：  （＋）−［５−ブロモ−４−（４−クロロベンジル）−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル］酢酸
【０６２０】
【化１５６】
2008518957.tif 000165
【０６２１】
ステップ４で得た２．３５ｇの酸の１３０ｍＬのＥｔＯＨ中の溶液に、８０℃で、７８０μＬの（Ｓ）−（−）−１−（１−ナフチル）メチルアミンを添加した。その溶液を室温まで冷却し、一晩撹拌した。回収された塩（１．７ｇ）を、２００ｍＬのＥｔＯＨを用いて再結晶させた。濾過した後、得られた白色の固形塩を１Ｎ  ＨＣｌで中和し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４脱水し、濃縮した。その物質を、ＥｔＯＡｃで溶離させることによりＳｉＯ２のパッドで濾過して、標題のエナンチオマーを得た。２種類のエナンチオマーの保持時間は、それぞれ、７．５分及び９．４分であった［ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラム，ヘキサン／２−プロパノール／酢酸（９５：５：０．１）］。極性の高い方のエナンチオマーは、９８％ｅｅであった。
ｅｅ＝９８％；保持時間＝９．４分［ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラム：２５０×４．６ｍｍ，ヘキサン／２−プロパノール／酢酸（７５：２５：０．１）］；［α］Ｄ２１＝＋３９．２°（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）。
【０６２２】
ステップ６：  （−）−［４−（４−クロロベンジル）−７−フルオロ−５−（メタンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］−インドール−３−イル］酢酸及びナトリウム塩
ステップ５で得た酸（１５．４ｇ）を、先ず、ジアゾメタンでエステル化した。スルホニル化は、形成されたそのエステルをＮ−メチルピロリジノン中で１６．３ｇのメタンスルフィン酸ナトリウム塩及び３０．２ｇのＣｕＩ（Ｉ）と混合させることにより実施した。その懸濁液を、Ｎ２流下で脱ガスし、１５０℃に加熱し、３時間撹拌し、次いで、室温まで冷却した。その反応物をクエンチするために、５００ｍＬの酢酸エチル及び５００ｍＬのヘキサンを添加した。その混合物を、ＥｔＯＡｃで溶離させることによりＳｉＯ２のパッドで濾過した。有機相を濃縮した。その未精製油状物をＥｔＯＡｃに溶解させ、水で３回洗浄し、ブラインで１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。その未精製物質を、１００％トルエンからＥｔＯＡｃ中の５０％トルエンまでの勾配で溶離させるフラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製して、１４ｇのスルホン化エステルを得た。このスルホン化エステルを、ステップ２において記載されている方法を用いて、加水分解した。連続した２回の再結晶（酢酸イソプロピル／ヘプタン、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）のあとで、標題化合物を得た。
【０６２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ  １０．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，２Ｈ，７＝８．８Ｈｚ），６．２９（ｄ，１Ｈ，ＪＡＢ＝１７．８Ｈｚ），５．７９（ｄ，１Ｈ，ＪＡＢ＝１７．８Ｈｚ），３．４３（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．６５（ｍ，３Ｈ），２．４２（ｄｄ、１Ｈ，Ｊ１＝１６．１Ｈｚ、Ｊ２＝１０．３Ｈｚ），２．２７（ｍ，１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ  １７３．０，１５６．５（ｄ，ＪＣＦ＝２３７Ｈｚ），１５３．９，１３９．２，１３３．７，１３３．３，１３０．０（ｄ，ＪＣＦ＝８．９Ｈｚ），１２９．６，１２８．２，１２７．５（ｄ，ＪＣＦ＝７．６Ｈｚ），１２２．２（ｄ，ＪＣＦ＝４．２Ｈｚ），１１２．３（ｄ，ＪＣＦ＝２９．４Ｈｚ），１１１．０（ｄ，ＪＣＦ＝２２．６Ｈｚ），５０．８，４４．７，３８．６，３６．６，３６．５，２３．３；
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ  ４３６．１，４３４．１（Ｍ−Ｈ）−。
ｅｅ＝９７％；保持時間＝１５．３分［ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤカラム：２５０×４．６ｍｍ，ヘキサン／２−プロパノール／エタノール／酢酸（９０：５：５：０．２）］；［α］Ｄ２１＝−２９．３°（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）；  Ｍｐ  １７５．０℃。
【０６２４】
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の６．４５ｇ（１４．８０ｍｍｏｌ）の上記酸化合物を１４．８０ｍＬの水性１Ｎ  ＮａＯＨ溶液で処理することにより、ナトリウム塩を調製した。減圧下に有機溶媒を除去し、得られた未精製固体を還流しながら１．２Ｌのイソプロピルアルコールに溶解させた。溶媒を蒸留することにより、最終容積を低減して５００ｍＬとした。室温まで冷却したことにより、ナトリウム塩が結晶化した。その結晶質ナトリウム塩をＨ２Ｏに懸濁させ、ドライアイス浴を用いて氷らせ、高真空下で凍結乾燥して、標題化合物をナトリウム塩として得た。
【０６２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．５Ｈｚ，Ｊ２＝２．６Ｈｚ），７．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝９．７Ｈｚ，Ｊ２＝２．６Ｈｚ），７．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．０６（ｄ，１Ｈ，ＪＡＢ＝１７．９Ｈｚ），５．７６（ｄ，１Ｈ，ＪＡＢ＝１７．９Ｈｚ），３．２９（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１４．４Ｈｚ，Ｊ２＝９．７Ｈｚ）。
【０６２６】
ＤＰ実施例１７Ａ
（＋／−）−［５−ブロモ−４−（４−クロロベンジル）−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル］酢酸（実施例１７，ステップ４）に関する別法
ステップ１：  （＋／−）−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸ジシクロヘキシルアミン（ＤＣＨＡ）塩
キシレン中の２−ブロモ−４−フルオロアニリンの０．５２６Ｍ溶液を、（２−オキソシクロペンチル）酢酸メチル（１．５当量）及び硫酸（０．０２当量）と一緒に、２０時間加熱還流した。ディーンスターク装置を用いて共沸により水を除去した。その反応をＮＭＲで追跡し、２０時間後、８０−８５％が所望のイミン中間体に変換されたことが観察された。その反応混合物を１５分間１Ｍ  重炭酸ナトリウム（０．２容積）で洗浄し、有機フラクションを蒸発させた。残ったシロップを減圧下（０．５ｍｍＨｇ）に蒸留した。残留しているキシレンを３０℃で蒸留し、次いで、余分なケトン及び未反応のアニリン５０〜１１０℃の範囲でを回収した。イミンは、１１０−１８０℃のフラクション内で、淡褐色の透明な液体として８３％純度で回収した。
【０６２７】
そのイミン中間体を、次いで、酢酸カリウム（３当量）とテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド一水和物（１当量）と酢酸パラジウム（０．０３当量）とＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの脱ガスした混合物に添加した（イミンの最終濃度＝０．３６５Ｍ）。その反応混合物を１１５℃に５時間加熱し、室温まで冷却した。次いで、３Ｎ  ＫＯＨ（３当量）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。その反応混合物を水（１．０容積）で希釈し、トルエン（３×０．７５容積）で洗浄した。その水相を３Ｎ  ＨＣｌで酸性化してｐＨ１とし、ｔ−ブチルメチルエーテル（２×０．７５容積）で抽出した。有機フラクションを合して水（０．７５容積）で洗浄した。その透明な淡褐色の溶液にジシクロヘキシルアミン（１当量）を添加し、その溶液を室温で１６時間撹拌した。その塩を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、ｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、標題化合物を得た。アッセイ：９４  Ａ％。
【０６２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．２４（ｓ，１Ｈ），７．１６−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｔ，１Ｈ），６．２（ｂｒ，２Ｈ），３．６−３．５（ｍ，１Ｈ），３．０４−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．７０（ｍ，３Ｈ），２．６６（ｄｄ，１Ｈ），２．４５−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０５（ｍ，２．０５），１．８３（ｄ，４Ｈ），１．６７（ｄ，２Ｈ），１．５５−１．４３（ｍ，４Ｈ），１．３３−１．１１（ｍ，６Ｈ）。
【０６２９】
ステップ２：  （＋／−）−（５−ブロモ−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸
上記ステップ１で得たＤＣＨＡ塩のジクロロメタン（０．２４１Ｍ溶液）中のスラリーを−２０〜−１５℃に冷却した。ピリジン（２当量）を１回で添加した。そのスラリーに、温度を−２０℃〜−１５℃に維持しながら、臭素（２．５当量）を３０〜４５分かけて滴下して加えた。（臭素の約１／３を添加した時点で、その反応混合物は濃密であり、効率的な撹拌が必用であった。最終的には、臭素の約１／２を添加した時点で、該混合物は、再度、「非粘性（loose）になった。）臭素添加の完了後、その反応混合物を、−１５℃でさらに１時間熟成させた。次いで、酢酸（３.０４当量）を５分間かけて添加し、亜鉛粉末（３.０４当量）を少量ずつ添加した。（−１５℃で亜鉛の一部をを添加し、得られた混合物を約５分間熟成させて、発熱が確実に止むようにした（約−１５℃〜−１０℃））。約３０分間かけて、約５回分の亜鉛でこの操作を繰り返し行った。それ以上発熱が観察されなかったとき、残りの亜鉛を素早く添加した。この全操作には、約３０〜４５分かかった。
【０６３０】
上記亜鉛の添加完了後、そのバッチを室温まで昇温させ、１時間熟成させ、濃縮した。その反応混合物をメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ，０．８容積）に変え、１０％水性酢酸溶液（０．８容積）を添加した。その混合物（塩の結晶化、例えば、ピリジウム）を室温で１時間熟成させ、ｓｏｌｋａ−ｆｌｏｃで濾過した。ｓｏｌｋａ−ｆｌｏｃのパッドをＭＴＢＥ（約０．２容積）で濯ぎ洗いし、濾液（二相性、ＭＴＢＥ／水性）を抽出器に移した。その有機相を水（０．８容積）で洗浄した。ＭＴＢＥ抽出物を濃縮し、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ，０．２５容積）に変えて、当該化合物を結晶化させた。水（０．２５容積）を添加し、そのバッチを１時間熟成させた。１時間かけて、さらに水（０．３３容積）を添加した。その水の添加完了後、そのバッチをさらに１時間熟成させ、濾過し、３０／７０のＩＰＡ／水（０．１５容積）で濯ぎ洗った。結晶化したブロモ酸をオーブン中で＋４５℃で乾燥させた。
【０６３１】
ステップ３：  （＋／−）−［５−ブロモ−４−（４−クロロベンジル）−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル］−酢酸
ステップ２のブロモ酸をジメチルアセトアミド（０．４１６Ｍ溶液）に溶解させ、炭酸セシウム（２．５当量）を１回で添加した。そのスラリーに、４−クロロベンジルクロリド（２．５当量）を１回で添加し、そのバッチを５０℃に２０時間加熱した。そのバッチを室温まで冷却し、５Ｎ  水酸化ナトリウム（４．００当量）を５分間かけて添加した（温度が上昇して、＋４０℃になった）。その反応物を５０℃で約３時間熟成させ、室温まで冷却し、Ｌ抽出器に移した。その溶液を酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ，２容積）で希釈し、＋１５℃まで冷却した。その溶液を、５Ｎ  ＨＣｌで酸性化して約ｐＨ２とした。層を分離し、その有機層を水（２×２容積）で洗浄した。ＩＰＡｃ溶液を濃縮し、ＩＰＡ（０．８容積）に変えて生成物を結晶化させた。水（８Ｌ）を２時間かけて添加し、そのバッチを濾過して、標題化合物を得た。そのバッチは、オーブン内で＋４０℃で２４時間乾燥させることができる。
【０６３２】
ＤＰ実施例１８
（＋／−）−｛４−［１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−フルオロ−５−メタンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル］酢酸（化合物Ｘ）
【０６３３】
【化１５７】
2008518957.tif 000166
【０６３４】
標題化合物は、２００３年７月３０日に公開されたＰＣＴ  ＷＯ０３／０６２２００の記載に準じて合成した。
【０６３５】
ＤＰ実施例１９
（＋／−）−［９−（４−クロロベンジル）−６−フルオロ−メタンスルホニル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸（化合物Ｙ）
【０６３６】
【化１５８】
2008518957.tif 000167
【０６３７】
標題化合物は、２００３年７月３０日に公開されたＰＣＴ  ＷＯ０３／０６２２００の記載に準じて合成した。
【０６３８】
ＤＰ実施例２０
［４−（４−クロロベンジル）−７−フルオロ−５−メタンスルホニル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル］酢酸（化合物Ｚ）
【０６３９】
【化１５９】
2008518957.tif 000168
【０６４０】
標題化合物は、２００３年７月３０日に公開されたＰＣＴ  ＷＯ０３／０６２２００の記載に準じて合成した。
【０６４１】
ＤＰ実施例２１
｛９−［（３，４−ジクロロフェニル）チオ］−１−イソプロピル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル｝酢酸（エナンチオマーＡ及びエナンチオマーＢ）（化合物ＡＡ）
【０６４２】
【化１６０】
2008518957.tif 000169
【０６４３】
ステップ１：  ２−クロロニコチンアルデヒド
ジイソプロピルアミン（１１０ｍＬ，７８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中の溶液に、−４０℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（３００ｍＬ，７５０ｍｍｏｌ）の２．５Ｍ  ヘキサン溶液を添加した。５分間経過した後、その反応混合物を−９５℃に冷却し、次いで、ＤＭＰＵ（１５ｍＬ）及び２−クロロピリジン（５０ｍＬ，５３２ｍｍｏｌ）を順次添加した。次いで、得られた混合物を昇温させ、−７８℃で４時間撹拌した。次に、その黄色の懸濁液を−９５℃に再度冷却した後、ＤＭＦ（７０ｍＬ）を添加した。その最終的な反応混合物を−７８℃に昇温させ、その温度で１．５時間撹拌した。その反応混合物を冷水性ＨＣｌ（３Ｎ，８００ｍＬ）中に注ぎ入れ、５分間撹拌した。水性濃ＮＨ４ＯＨを添加してｐＨを７．５に調節した。その水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合して水性ＮＨ４Ｃｌ及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。その未精製物質をシリカゲルのパッドで１００％ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃまでの勾配で溶離させることにりさらに精製した。その生成物を冷ヘキサン中で結晶化させて、標題化合物を淡黄色の固体として得た。
【０６４４】
ステップ２：  （２Ｚ）−２−アジド−３−（２−クロロピリジン−３−イル）プロプ−２−エン酸メチル
２−クロロニコチンアルデヒド（２０．０ｇ，１３９．９ｍｍｏｌ）とアジド酢酸メチル（３２．２ｍＬ，３４９．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１６８ｍＬ）中の溶液を、−２０℃で、ＭｅＯＨ中の２５％ＮａＯＭｅの溶液（８０ｍＬ，３４９ｍｍｏｌ）に添加した。その内部温度をモニタリングして、３０分間の添加中、約−２０℃に維持した。次いで、得られた混合物を氷浴内で数時間撹拌した後、冷蔵室内の氷浴内で一晩撹拌した。次いで、その懸濁液を、氷とＮＨ４Ｃｌの混合物上に注いだ。そのスラリーを１０分間撹拌した後、濾過した。生成物を冷Ｈ２Ｏで洗浄し、次いで、減圧下に乾燥させた。その未精製物質をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、ＭｇＳＯ４を添加した。その懸濁液をシリカゲルのパッドで濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、標題生成物のベージュ色の沈澱物（２０ｇ）を得た。
【０６４５】
ステップ３：  ４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチル
（２Ｚ）−２−アジド−３−［２−クロロピリジン−３−イル］プロプ−２−エン酸メチル（２１ｇ，８８ｍｍｏｌ）のメシチレン（８８０ｍＬ）中の溶液を１時間加熱還流した。その反応混合物を室温まで冷却し、次いで、０℃まで冷却した。沈澱物を濾過し、冷ヘキサンで洗浄した。その物質を、１：２０のＥｔＯＡｃ／ヘキサン中で一晩撹拌して、濾過した後、標題生成物を淡黄色の固体（１３．２ｇ）として得た。
【０６４６】
ステップ４：  １−クロロ−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−７−カルボン酸メチル
４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチル（１２．５ｇ，５９ｍｍｏｌ）のＴΗＦ（１１６ｍＬ）−トルエン（４６０ｍＬ）中の懸濁液に、カリウムｔ−ブトキシドの１．０Ｍ  ＴΗＦ溶液（６４ｍＬ，６４ｍｍｏｌ）及びアクリ酸メチル（５５ｍＬ，６１１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃で１８時間加熱した。次に、その懸濁液を室温まで冷却し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（４００ｍＬ）とヘキサン（４００ｍＬ）の混合物中に注ぎ入れた。固体をデカントし、濾過し、Ｈ２Ｏ及びヘキサンで洗浄して、標題化合物を得た。
【０６４７】
ステップ５：  １−クロロ−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−オン
前のステップの化合物に、１００℃で１時間加熱しながら、イソプロパノール（８．０ｍＬ）及び濃ＨＣｌ（２．０ｍＬ）を添加した。その反応混合物をＥｔＯＡｃとＮａ２ＣＯ３の間で分配させた。有機相を分離し、蒸発させて、標題化合物を得た。
【０６４８】
ステップ６：  １−イソプロペニル−６，７−ジヒドロ−８Η−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−オン
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の１−クロロ−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−オン（５．０ｇ，２４．３ｍｍｏｌ）とトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．０ｇ，１．０９ｍｍｏｌ）とトリフェニルアルシン（２．７０ｇ，８．８２ｍｍｏｌ）の混合物に、トリブチルイソプロペニルスタンナン（９．６０ｇ，２９．００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を脱ガスし、７８℃で１８時間加熱した。減圧下に溶媒を蒸発させた。得られた混合物にＣＨ２Ｃｌ２及びセライトを添加し、次いで、セライトで濾過した。標題化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃから１００％ＥｔＯＡｃまで）で精製した。
【０６４９】
ステップ７：  （２Ｅ）−（１−イソプロペニル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イリデン）エタン酸エチル
１−イソプロペニル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−オン（０．６０ｇ，２．８ｍｍｏｌ）及びホスホノ酢酸トリエチル（１．００ｇ，４．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２４ｍＬ）中の溶液に、−７８℃で、８０％ＮａＨ（０．１２ｇ，４．００ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を０℃まで昇温させ、次いで、室温まで昇温させた。その反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ及びＥｔＯＡｃの上に注いだ。その有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。標題化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃ）で精製した。
【０６５０】
ステップ８：  （１−イソプロピル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル）酢酸エチル
（２Ｅ）−（１−イソプロペニル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イリデン）エタン酸エチル（０．４０ｇ，１．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（０．２０ｇ）を添加した。その混合物を、１気圧のＨ２下で３時間撹拌した。その混合物をセライトで濾過し、蒸発させて、標題化合物を得た。
【０６５１】
ステップ９：  ｛９−［（３，４−ジクロロフェニル）チオ］−１−イソプロピル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３．４−ｂ］ピロリジン−８−イル｝酢酸エチル
ビス（３，４−ジクロロフェニル）ジスルフィド（０．２４ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５．６ｍＬ）中の溶液に、ＳＯ２Ｃｌ２（０．０３６ｍＬ）を添加した。得られた黄色の混合物を室温で１時間撹拌した。この溶液を、０℃で、（１−イソプロピル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル）酢酸エチル（０．１５ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．６ｍＬ）中の溶液に添加した。０℃で１．５時間撹拌した後、その反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３及びＥｔＯＡｃの上に注いだ。その有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させた。標題化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃから４０％ＥｔＯＡｃまで）で精製した。
【０６５２】
ステップ１０：  ｛９−［（３，４−ジクロロフェニル）チオ］−１−イソプロピル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル｝酢酸
｛９−［（３，４−ジクロロフェニル）チオ］−１−イソプロピル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３．４−ｂ］ピロリジン−８−イル｝酢酸エチル（０．２３ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）とＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中の溶液に、１．０Ｍ  ＮａＯＨ（１．５ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１８時間撹拌した後、ＨＯＡｃ（０．２５ｍＬ）を添加し、溶媒を蒸発させた。その残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏの中に入れ、その有機層をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄した。脱水（Ｎａ２ＳＯ４）した後、その溶液を濾過し、蒸発させた。残渣を１：１のＥｔＯＡｃ：ｈｅｘと一緒に撹拌して、濾過した後、標題化合物を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  １．１４−１．２６（ｍ，６Ｈ），２．４７−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．９４−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．８９（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．４４（ｍ，２Ｈ），６．９３−６．９９（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．５９（ｍ，１Ｈ），８．１６−８．２１（ｍ，１Ｈ）。
【０６５３】
ＣＨ２Ｎ２を用いて、ステップ１０の生成物をそのメチルエステルに変換した。そのエステルを、ヘキサン中の１２％２−プロパノール（流速  ６ｍＬ／分）で溶離させるキラル固定相（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラム  ２×２５ｃｍ）でのＨＰＬＣ分離に付した。エナンチオマーＡ（極性が低い方）の保持時間は３１．９分であり、エナンチオマーＢ（極性が高い方）の保持時間は３５．５である。Ａ及びＢの両方を、実施例１７のステップ１０の場合と同様に加水分解して、標題化合物のエナンチオマーＡ及びエナンチオマーＢを得た。
【０６５４】
ＤＰ実施例２２
（（１Ｒ）−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−９−｛（１Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）酢酸（化合物ＡＪ）
【０６５５】
【化１６１】
2008518957.tif 000170
【０６５６】
ステップ１：  ２−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）ヒドラジニウムクロリド
２−ブロモ−４−フルオロアニリンの濃ＨＣｌ中の懸濁液（１．５Ｍ）に、−１０℃で、ＮａＮＯ２の１０．０Ｍ  水溶液（１．１当量）をゆっくりと添加した。その混合物を０℃で２．５時間撹拌した。次いで、内部温度を１０℃未満に維持しながら、ＳｎＣｌ２（３．８Ｍ）の濃ＨＣｌ中の冷（−３０℃）溶液をゆっくりと添加した。得られた混合物を、１０℃で２０分間、次いで、室温で１時間、機械的に撹拌した。その濃厚なスラリーを濾過し、得られた固体を一晩風乾した。その固体を冷ＨＣｌに再懸濁させ、再度濾過した。その乾燥物質をＥｔ２Ｏに懸濁させ、１０分間撹拌し、濾過し、一晩風乾して、標題化合物をベージュ色の固体として得た。
【０６５７】
ステップ２：  （＋／−）−（８−ブロモ−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）酢酸エチル
ステップ１の化合物（１当量）のＡｃＯＨ中の懸濁液（０．５Ｍ）に、（２−オキソシクロヘキシル）酢酸エチル（１当量）を添加した。その混合物を還流しながら１６時間撹拌し、冷却した。減圧下に蒸発させることによりＡｃＯＨを除去した。その残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水及び飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。次いで、その残渣を、トルエンで溶離させるシリカゲルのパッドで精製した。濾液を濃縮し、ヘキサン中で撹拌して、濾過した後、標題化合物を白色の固体として得た。
【０６５８】
ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ  ３５４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５９】
ステップ３：  （＋／−）−［６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］−酢酸エチル
ステップ２の化合物（１当量）の無水ＤＭＳＯ中の溶液（０．２８Ｍ）に、メタンスルフィン酸ナトリウム（３当量）及びヨウ化銅（３当量）を添加した。その混合物に５分間Ｎ２を通気させ、次いで、その反応物を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で撹拌した。１２時間経過した後、さらに、メタンスルフィン酸ナトリウム（２当量）及びヨウ化銅（２当量）を添加した。その混合物を１００℃でさらに１２時間撹拌し、冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。１Ｎ  ＨＣｌを添加して、その混合物を酸性化した。その懸濁液を３０分間撹拌し、セライトで濾過した。濾液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。その残渣をシリカゲルのパッドで濾過し、最初にトルエンで溶離させて非極性の不純物を除去し、次いで、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの２：１混合物で所望の生成物を溶離させた。ヘキサン／ＥｔＯＡｃの混合物での溶離から得られた濾液を濃縮して、標題化合物を淡黄色の固体として得た。
【０６６０】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ  ３５２．１（Ｍ−Ｈ）。
【０６６１】
ステップ４：  ［（１Ｒ）−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸エチル
ヘキサン中の１５％ｉＰｒＯΗの混合物で溶離させるＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ分取カラムでの分取ΗＰＬＣにより、ステップ３で得たラセミ混合物を分割した。最終生成物の活性に基づいて、極性が高い方のエナンチオマー（保持時間が長い）を標題化合物であると同定した。
【０６６２】
ステップ５：  ［（１Ｒ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸エチル
ステップ４の化合物（１当量）とトリフェニルホスフィン（１．５当量）と（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エタノール（１．５当量、参照実施例１に記載されている一般的な手順に従って調製したもの）のＴΗＦ中の溶液（０．１７５Ｍ）に、ジ−ｔ−ブチルアゾジカルボキシレートの溶液（ＴΗＦ中２．１Ｍ，１．５当量）を１０分間かけて添加した。その混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮した。その残渣を、トルエン中の７％ＥｔＯＡｃで溶離させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物（約９０％純粋）を得た。これは、そのままで、次の反応に使用した。
【０６６３】
ステップ６：  ［（１Ｒ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸  及び  ［（１Ｓ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸
ステップ５の化合物のＴＨＦとメタノールの２：１混合物中の溶液（０．１Ｍ）に、１Ｎ  水性ＬｉＯＨ（３当量）を添加した。その混合物を室温で２時間撹拌し、ＡｃＯＨを添加し、蒸発させることにより溶媒を除去した。その残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏの中に入れた。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。その残渣を、ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃの中で振盪した。生成物をジエチルエーテルに懸濁させ、４５分間超音波処理し、濾過し、高真空下に５０℃で２４時間乾燥させて、標題化合物を白色の固体として得た。
【０６６４】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ  ４６２．１（Ｍ−Ｈ）。
【０６６５】
別法として、ステップ５のアルキル化反応に、（＋／−）［６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸エチルを使用して、２種類のジアステレオマー（［（１Ｒ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸エチル及び［（１Ｓ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸エチル）の混合物を得た。このジアステレオマー混合物を、以下の手順を用いて選択的に加水分解することにより分割して、所望の［（１Ｒ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸を得た。
【０６６６】
分割：
［（１Ｒ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸エチルと［（１Ｓ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸エチルのジアステレオマー混合物（１当量）をＴＨＦ／ＭｅＯＨの３．５／１混合物に溶解させ（０．２５Ｍ）、０℃に冷却した。１Ｎ  水性ＬｉＯＨ（１当量）をゆっくりと添加し、その混合物を、０℃で、１２時間、又は、［（１Ｒ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸エチルの加水分解が殆ど完了するまで、撹拌した。これらの条件下で、もう一方のジアステレオマーは、ほんの僅かしか加水分解されなかった。ＡｃＯＨを添加し、蒸発させることにより溶媒を除去した。その残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏの中に入れ、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。１％ＡｃＯＨを含んでいるヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃで溶離させるフラッシュクロマトグラフィーにより［（１Ｓ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸エチルと［（１Ｒ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸を分離して、所望の［（１Ｒ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸（ｄｅ＞９０％）を得た。これをヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃの中で振盪して、所望の化合物を白色の固体（ｄｅ＞９５％）として得た。
【０６６７】
ステップ７：  ［（１Ｒ）−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸メチル
［（１Ｒ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸（ＭｅＯＨ中［α］Ｄ＝−２２６°）のＭｅＯＨ中の溶液（０．１Ｍ）に、１０％炭素担持パラジウム（１０％ｗｔ／ｗｔ）を添加した。その混合物に、Ｎ２流を５分間通気した。その反応物を、Ｈ２雰囲気下（バルーン）、室温で２４時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で溶離させるセライトのパッドで濾過した。減圧下に蒸発させることにより溶媒を除去し、その残渣をＭｅＯＨ中で振盪して、化合物［（１Ｒ）−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸メチルを得た。
【０６６８】
【化１６２】
2008518957.tif 000171
【０６６９】
ステップ８：  （（１Ｒ）−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−９−｛（１Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）酢酸（化合物ＡＪ）
ステップ７の化合物（１当量）とトリフェニルホスフィン（１．５当量）と（１Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール（１．５当量）のＴΗＦ中の溶液（０．２Ｍ）に、ジ−ｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（ＴΗＦ中１Ｍ，１．５当量）を２０分間かけて添加した。その混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮した。その残渣を、トルエン中の１０％ＥｔＯＡｃで溶離させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、（（１Ｒ）−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−９−｛（１Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）酢酸メチル（約９０％純粋）を得た。これは、そのままで、次の反応に使用した。
【０６７０】
上記エステル（１当量）のＴＨＦ／ＭｅＯＨの３．５／１混合物中の溶液（０．２５Ｍ）に、０℃で、１Ｎ  水性ＬｉＯＨ（１当量）をゆっくりと添加した。その混合物を、０℃で、１６時間、又は、該エステルの加水分解が殆ど完了するまで、撹拌した。これらの条件下で、もう一方のマイナーなジアステレオマーの加水分解速度は非常に遅かった。ＡｃＯＨを添加し、溶媒を減圧下に除去した。その残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏの中に入れ、その有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。未反応のメチルエステルを除去するために、残渣をシリカゲルのパッドで濾過し、先ず、１０％ＥｔＯＡｃ／トルエンで溶離させ、次いで、６０％ＥｔＯＡｃ／トルエン（１％のＡｃＯＨ含有）で溶離させた。その残渣を３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中で振盪し、高真空下に５０℃で１６時間乾燥させて、標題化合物を白色の固体（ｄｅ及びｅｅ＞９５％（キラルＨＰＬＣにより確認））として得た。
【０６７１】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ  ４９６．０（Ｍ−Ｈ）−；
ＭｅＯＨ中［α］Ｄ＝−１８１°。
【０６７２】
生物学的アッセイ
以下のアッセイを用いて、ナイアシン受容体のアフィニティー及び機能に関する本発明化合物の活性について評価することができる。
【０６７３】
３Ｈ−ナイアシン結合アッセイ：
１．  膜：
膜調製物は、
２０ｍＭ    ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４
０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ
の中に入れて、液体窒素中で保存する。
【０６７４】
受容体膜を素早く解凍して、氷の上に置く。ピペットで激しく上下させることにより再懸濁させ、全ての管をプールし、充分に混合させる。汚染されていないヒトを１５μｇ／ウェルで使用し、汚染されていないマウスを１０μｇ／ウェルで使用し、汚染された調製物は、３０μｇ／ウェルで使用する。
Ｉａ．（ヒト）：  結合バッファー中で希釈。
Ｉｂ．（ヒト＋４％血清）：  ４％の最終濃度となるように、５．７％の１００％ヒト血清ストック（−２０℃で保存）を添加。結合バッファー中で希釈。
Ｉｃ．（マウス）：  結合バッファー中で希釈
【０６７５】
２．  洗浄バッファー及び希釈バッファー：
１０リットルの氷冷結合バッファーを作製する：
２０ｍＭ    ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４
１  ｍＭ    ＭｇＣｌ２
０．０１％  ＣＨＡＰＳ（ｗ／ｖ）
使用分子グレード（use molecular grade）又はＨ２Ｏ水
【０６７６】
３．  ［５，６−３Ｈ］−ニコチン酸：
Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（ｃａｔ  ＃  ＡＲＴ−６８９）。ストックは、約５０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、１ｍＣｉ／ｍＬ、エタノール中総量１ｍＬ  →  ２０μＭ。
７．５％のＥｔＯＨ及び０．２５μＭのトレーサーを含んでいる中間体３Ｈ−ナイアシン検量線用溶液（working solution）を調製する。その４０μＬを各ウェル内で希釈して総量２００μＬとする  →  最終  １．５％ＥｔＯＨ、５０ｎＭトレーサー。
【０６７７】
４．  非標識ニコチン酸：
１００ｍＭ、１０ｍＭ及び８０μＭのストックを調製し、−２０℃で保存する。ＤＭＳＯで希釈する。
【０６７８】
５．  プレートの調製：
（１）  手動で等分してプレートとする。全ての化合物は、２反復で試験する。各実験において、１０ｍＭの非標識ニコチン酸を試料成分として含ませることが必用である。
（２）  プレートを横断して１０ｍＭの該化合物を１：５希釈（８μＬ：４０μＬ）で希釈する。
（３）  １９５μＬの結合バッファーを中間プレートの全てのウェルに添加して、検量線用溶液（２５０μＭ  →  ０）を調製する。各薬物プレートについて、１つの中間プレート。
（２）  薬物プレートから５μＬを中間プレートに移す。４〜５回混合する。
【０６７９】
６．手順：
（１）  １４０μＬの希釈された適切な１９ＣＤ膜を全てのウェル添加する。各薬物プレートについて、３つのプレート：１つのヒト、１つのヒト＋血清、１つのマウス。
（２）  適切な中間プレートから２０μＬの化合物を添加する。
（３）  ４０μＬの０．２５μＭ  ３Ｈ−ニコチン酸を全てのウェルに添加する。
（４）  プレートを密封し、アルミホイルで覆い、室温で３〜４時間振盪する（タイタープレート振盪機、スピード２）。
（５）  濾過し、８×２００μＬの氷冷結合バッファーで洗浄する。最後のプレートの後で、必ず、１リットルより多い水を用いて装置を濯ぎ洗うこと。
（６）  フード内で一晩風乾する（空気が流れ得るように、プレートを支える）。
（７）  プレートの背部を密封する。
（８）  ４０μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０を各ウェルに添加する。
（９）  頂部をシーラーを用いて密封する。
（１０）  Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔシンチレーションカウンターで計数する。
（１１）  算出プログラムにデータをアップロードし、さらに、生の計数をＰｒｉｓｍにプロットして、グラフが生成されていること及びＩＣ５０値が符合していることを確認する。
【０６８０】
本発明の化合物は、３Ｈ−ニコチン酸結合競合アッセイにおいて、一般に、１ｎＭ〜約２５μＭの範囲内のＩＣ５０を示す。
【０６８１】
３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合アッセイ：
ナイアシン受容体を安定的に発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）−Ｋ１細胞から調製した膜又はベクター対照（７μｇ／アッセイ）を、Ｗａｌｌａｃ  Ｓｃｉｎｔｉｓｔｒｉｐプレート内で、アッセイバッファー（１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ  及び  １０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４）で希釈し、４０μＭ  ＧＤＰ（最終［ＧＤＰ］  １０μＭ）を含んでいるアッセイバッファーで希釈した被験化合物と一緒に約１０分間プレインキュベーションした後、３５Ｓ−ＧＴＰγＳを添加して０．３ｎＭとした。化合物が沈殿する可能性を回避するために、全ての化合物は、先ず、１００％ＤＭＳＯ中で調製し、次いで、アッセイバッファーで希釈して、アッセイ中の最終濃度を３％ＤＭＳＯとした。１時間結合させた後、プレートを、室温で１５分間４０００ｒｐｍで遠心分離し、次いで、ＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンターで計数した。
ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍで、結合曲線の非線形回帰分析を行った。
【０６８２】
膜調製
材料：
ＣＨＯ−Ｋ１細胞培地：  １０％ＦＢＳ、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１ｍＭ  ピルビン酸ナトリウム及び４００μｇ／ｍＬ  Ｇ４１８を含んでいるＦ−１２  Ｋａｉｇｈｎ改変細胞培養培地
膜スクレープバッファー：  ２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４
膜洗浄バッファー：  ２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ  ７．４
プロテアーゼインヒビターカクテル：  Ｐ−８３４０、（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）
【０６８３】
手順：
（調製の最初から終わりまで全てのものを氷の上に維持する；バッファー及び細胞のプレート）
・  １５ｃｍ２のプレートから細胞培養培地を吸引し、５ｍＬの冷ＰＢＳで濯ぎ洗いし、吸引する。  
・  ５ｍＬの膜スクレープバッファーを添加し、細胞をこすり取る。こすり取ったものを５０ｍＬ遠心管の中へ移す。５０μＬのプロテアーゼインヒビターカクテルを添加する。
・  ４℃で、２０，０００ｒｐｍで１７分間回転させる。
・  上清を吸引し、ペレットを３０ｍＬの膜洗浄バッファーに再懸濁させる。５０μＬのプロテアーゼインヒビターカクテルを添加する。
・  ４℃で、２０，０００ｒｐｍで１７分間回転させる。
・  膜ペレットから上清を吸引する。そのペレットは、後で使用するために−８０℃で凍結させてもよいか、又は、直ぐに使用することが可能である。
【０６８４】
アッセイ
材料：
グアノシン５’−二リン酸ナトリウム塩（ＧＤＰ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  カタログ＃８７１２７）
グアノシン５’−［γ３５Ｓ］チオ三リン酸トリエチルアンモニウム塩（［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  カタログ＃ＳＪ１３２０、約１０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）
９６ウェルＳｃｉｎｔｉｐｌａｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ＃１４５０−５０１）
結合バッファー：  ２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ  ７．４
１００ｍＭ  ＮａＣｌ
１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２
ＧＤＰバッファー：  結合バッファー＋ＧＤＰ、０．４〜４０μＭの範囲、アッセイに先立ち新たに調製する
【０６８５】
手順：
（総アッセイ容積＝ｌ００λ／ウェル）
化合物を含んでいるか又は含んでいない２５μＬのＧＤＰバッファー（最終ＧＤＰ  １０μＭ−４０μＭ  ストックを使用）
結合バッファー中の膜５０μＬ（０．４ｍｇ  タンパク質／ｍＬ）
結合バッファー中の［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ  ２５μＬ。これは、５μＬの［３５Ｓ］ＧＴＰγＳストックを１０ｍＬの結合バッファー（このバッファーはＧＤＰを含んでいない）に添加することにより調製する。
・  検査対象の化合物プレートを解凍する（５μＬの化合物（１００％ＤＭＳＯ中２ｍＭ）を含んでいる娘プレート）。
・  この２ｍＭ  化合物を、２４５μＬのＧＤＰバッファーで１：５０に希釈して、２％ＤＭＳＯ中４０μＭとする。（注：  ＧＤＰバッファー中のＧＤＰの濃度は、該受容体に依存し、ノイズに対して最大のシグナルが得られるように最適化すべきである；４０  μＭ）
・  Thaw 凍結している膜ペレットを氷の上で解凍する。（注：  それらは、この時点では実際には膜である。膜調製ステップ中に、塩類を全く含んでいない低張バッファー中で細胞を破壊し、細胞タンパク質の大部分を洗い流した。）
・  ＰＯＬＹＴＲＯＮ  ＰＴ３１００（プローブ  ＰＴ−ＤＡ  ３００７／２，  設定７０００ｒｐｍ）を用いて、懸濁するまで、短時間、膜を均質化する（数秒間  −  膜の温度を上昇させてはいけないので、均質化のバーストの間は氷上に維持した）。Ｂｒａｄｆｏｒｄアッセイにより、膜タンパク質濃度を測定する。膜を希釈して、０．４０ｍｇ／ｍＬ（結合バッファー）とする。（注：  最終アッセイ濃度  ２０μｇ／ウェル）。
・  ＧＤＰバッファー中の化合物（ウェル当たり２５μＬ）をＳｃｉｎｔｉｐｌａｔｅに加える。
・  ウェル当たり５０μＬの膜をＳｃｉｎｔｉｐｌａｔｅに加える。
・  室温で５〜１０分間プレインキュベーションする。（化合物は光感受性であり得るので、プレートをホイルで覆う）
・  ２５μＬの希釈した［３５Ｓ］ＧＴＰγＳを添加する。振盪機（Ｌａｂ−Ｌｉｎｅ  モデル＃１３１４、設定４で振盪）上で、室温で６０分間インキュベーションする。一部の合物は光感受性であり得るので、プレートをホイルで覆う。
・  プレートカバーで密封したプレートを２２℃で２０分間２５００ｒｐｍで回転させることにより、アッセイを停止させる。
・  ＴｏｐＣｏｕｎｔ  ＮＸＴシンチレーションカウンター（３５Ｓプロトコル）で読み取る。
【０６８６】
本発明の化合物は、この機能的インビトロＧＴＰγＳ結合アッセイにおいて、一般に、約１μＭ未満から約１００μＭの高い値までの範囲のＥＣ５０を示す。
【０６８７】
レーザードップラーによる紅潮
１０ｍｇ／ｍＬ／ｋｇのネンブタールナトリウムを用いて、雄Ｃ５７Ｂ１６マウス（約２５ｇ）に麻酔する。拮抗薬を投与する場合、それらは、ネンブタール麻酔と同時に注射する。１０分後、その動物をレーザーの下に配置し、その耳を折り返してその下側面を露出させる。レーザーの位置を耳の中心に定め、８．４−９．０Ｖの強度に焦点を合わせる（これは、一般に、耳の上約４．５ｃｍである）。１５枚ずつの画像フォーマット、オートインターバル、６０画像及び中程度分解能での２０秒時間遅延で、データの取得を開始する。１０枚目の画像の後で、被験化合物を腹膜空間内への注射により投与する。画像１〜画像１０を該動物の基準と見なし、その基準の平均強度の平均に対してデータを標準化する。
【０６８８】
材料及び方法−Ｌａｓｅｒ  Ｄｏｐｐｌｅｒ  Ｐｉｒｉｍｅｄ  ＰｉｍＩＩ；ナイアシン（Ｓｉｇｍａ）；ネンブタール（Ａｂｂｏｔｔ  ｌａｂｓ）。
【０６８９】
本発明の特定の化合物は、このマウス紅潮モデルにおいて、１００ｍｇ／ｋｇ又は３００ｍｇ／ｋｇまでの投与量で、インビボにおける測定可能な血管拡張を示さない。
【０６９０】
本明細書内で引用されている全ての特許、特許出願及び刊行物は、参照によりその全体を本明細書に組み入れる。本明細書において特定の好ましい実施形態について詳細に記載されているが、代替的な多くの実施形態は、本発明の範囲内に含まれるものと見なされる。
【国際調査報告】
2008518957.tif 000182