(57)【要約】  本発明は、例えば癌の治療のためのプロテインキナーゼ阻害薬としてのＮ2‐ヘテロアリール‐ベンズアゾール‐２，（５または６）‐ジアミン誘導体およびその組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物、ならびにその塩および生理学的機能性誘導体：
【化１】
2008524282.tif 000092
（式中、置換基：
【化２】
2008524282.tif 000093
は、ベンズアゾールの５‐または６‐位置に付着され；
Ｘは、独立して、Ｓ、Ｏ、ＳＯまたはＳＯ2を表わし；
Ｙは、独立して、Ｓ、Ｏ、ＮＲ2、ＳＯまたはＳＯ2を表わし；
Ａは、独立して、←ＣＯＮＲ8‐、←ＮＲ8ＣＯ‐、←ＮＲ8ＣＯＮＲ9‐、←ＮＲ8ＣＯＯ‐、←ＮＲ8ＮＲ9ＣＯ‐、←ＮＲ8ＯＣＯ‐、←ＯＮＲ8ＣＯ‐または←ＮＲ8ＳＯ2‐（ここで、←はＲ3との付着点を示す）を表わし； 
Ｒ2は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、‐ＣＯＲ6、‐ＳＯＲ6、‐ＳＯ2Ｒ6、‐ＣＮ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシまたはアルキルアミノを表わし；
Ｒ3は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはへテロアリールを表わし；
Ｒ4は、独立して、Ｈ、‐ＣＯＲ6、‐ＣＯ2Ｒ6、‐ＳＯＲ6、‐ＳＯ2Ｒ6、‐ＳＯ3Ｒ6、‐ＮＯ2、‐ＣＮ、‐ＣＦ3、‐ＯＣＨ3、‐ＯＣＦ3、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、‐ＮＨ2、アルキルアミノ、‐ＮＲ7ＣＯＲ6、ハロゲン、‐ＯＨ、‐ＳＨ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールまたはへテロアリールを表わし；
Ｒ5は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、‐ＣＯＲ6、‐ＳＯＲ6、‐ＳＯ2Ｒ6、‐ＣＮ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アリールまたはへテロアリールを表わし；
Ｒ6は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、‐ＮＲ8Ｒ9、‐ＮＲ2ＮＲ8Ｒ9、‐ＯＮＲ8Ｒ9、‐ＮＲ8ＯＲ9、アリールまたはへテロアリールを表わし；
Ｒ7は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはアルコキシを表わし；
Ｒ8は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、‐ＣＯＲ6、‐ＳＯＲ6、‐ＳＯ2Ｒ6、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールまたはへテロアリールを表わし；
Ｒ9は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、‐ＣＯＲ6、‐ＳＯＲ6、‐ＳＯ2Ｒ6、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールまたはへテロアリールを表わし；
Ｒ1は、独立して、以下の群：
【表１】
2008524282.tif 000094
のうちの１つを表わし；
Ｚは、独立して、Ｏ、ＮＲ8またはＳを表わし；
Ｒ11は、独立して、Ｈ、‐ＮＨＲ8、または以下の群：
【化３】
2008524282.tif 000095
（ここで、*は、付着点を示す）
のうちの１つを表わし；
Ｒ12は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アリール、へテロアリール、‐ＮＲ8Ｒ9または‐Ｘ2Ｒ16を表わし；
Ｒ13は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アリール、へテロアリール、‐ＮＲ8Ｒ9または‐Ｘ2Ｒ16を表わし；
Ｒ14は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アリール、へテロアリール、‐ＮＲ8Ｒ9または‐Ｘ2Ｒ16を表わし；
Ｒ15は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アリール、へテロアリール、‐ＮＲ8Ｒ9または‐Ｘ2Ｒ16を表わし；
Ｒ17は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アリール、へテロアリール、‐ＮＲ8Ｒ9または‐Ｘ2Ｒ16を表わし；
Ｘ2は、独立して、直接結合、‐Ｏ‐、‐ＣＨ2‐、‐ＯＣＯ‐、カルボニル、‐Ｓ‐、‐ＳＯ‐、‐ＳＯ2‐、‐ＮＲ8ＣＯ‐、‐ＣＯＮＲ8‐、‐ＳＯ2ＮＲ8‐、‐ＮＲ8ＳＯ2‐または‐ＮＲ8‐を表わし；
Ｒ16は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、‐ＣＯＲ6、‐ＳＯＲ6、‐ＳＯ2Ｒ6、‐ＯＣＨ3、‐ＯＣＦ3、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、または以下の群：
【表２】
2008524282.tif 000096
【表３】
2008524282.tif 000097
のうちの１つを表わし；
ｍは、独立して、1〜3の整数を表わし；
Ｌは、存在しないか、あるいはアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレンまたはヘテロアリーレンから選択される二価連結基を表わし、この場合、1つまたは複数の（‐ＣＨ2‐）基は酸素またはＮＲ8に取り替えられ得るし、そして1つまたは複数の炭素原子は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキルオキシ、ホスホノオキシまたはホスホノオキシアルキルから選択される１または２つの置換基により置換され；
Ｘ3は、独立して、‐ＣＯＯＨ、‐ＣＯＯアルキル、‐ＣＯＮＲ8Ｒ9、‐ＯＨ、‐ＮＲ8Ｒ9、‐ＳＨ、‐ＳＯ3Ｈ、‐ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシまたはアルキルアミノを表わし；
Ｒ18は、独立して、Ｈ、ホスホノオキシまたはホスホノオキシアルキルを表わし；
Ｒ19は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノまたはアルコキシを表わし；
ここで、アルキル基は、別記しない限り、線状または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル、好ましくは炭素数1〜5の線状または分枝鎖、線状または分枝鎖Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、あるいは線状または分枝鎖Ｃ2〜Ｃ6アルキニル基（1つまたは複数の置換基Ｒ’により置換され得る）を意味し；
Ｒ’は、独立して、Ｈ、‐ＣＯ2Ｒ”、‐ＣＯＮＨＲ”、‐ＣＲ”Ｏ、‐ＳＯ2ＮＲ”、‐ＮＲ”‐ＣＯ‐ハロアルキル、‐ＮＯ2、‐ＮＲ”‐ＳＯ2‐ハロアルキル、‐ＮＲ”‐ＳＯ2‐アルキル、‐ＳＯ2‐アルキル、‐ＮＲ”‐ＣＯ‐アルキル、‐ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、‐ＯＨ、‐ＳＨ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表わし；
Ｒ”は、独立して、Ｈ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアミノアルキルを表わし；
シクロアルキル基は、3〜8個の炭素原子、好ましくは4〜8個の炭素原子を含有する非芳香族環系を意味し、この場合、環中の1つまたは複数の炭素原子は基Ｅにより置換され得るし、ＥはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮまたはＮＲ”であり、Ｒ”は上記と同様であり；
アルコキシ基はＯ‐アルキル基を意味し、アルキル基は上記と同様であり；アルコキシ基は好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔ‐ブトキシまたはペントキシ基であり；
アルキルチオ基はＳ‐アルキル基を意味し、アルキル基は上記と同様であり；
ハロアルキル基は、1〜5個のハロゲン原子により置換されるアルキル基を意味し、アルキル基は上記と同様であり；
ヒドロキシアルキル基はＨＯ‐アルキル基を意味し、アルキル基は上記と同様であり；
ハロアルキルオキシ基は、1〜5個のハロゲン原子により置換されるアルコキシ基を意味し、アルキル基は上記と同様であり；
ヒドロキシアルキルアミノ基は（ＨＯ‐アルキル）2‐Ｎ‐基またはＨＯ‐アルキル‐ＮＨ‐基を意味し、アルキル基は上記と同様であり；
アルキルアミノ基はＨＮ‐アルキルまたはＮ‐ジアルキル基を意味し、アルキル基は上記と同様であり；
ハロゲン基は、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素であり；
アリール基は、1つまたは複数の置換基Ｒ’（ここで、Ｒ’は上記と同様である）により置換され得る1〜15個の炭素原子を有する芳香族基を意味し；
ヘテロアリール基は、少なくとも1つの異種原子、例えばＯ、Ｎ、Ｓを含有する５‐または６員複素環式基を意味する。この複素環式基は別の環と融合され得る。この複素環式基は、1つまたは複数の置換基Ｒ’（ここで、Ｒ’は上記と同様である）により置換され得るし；
アルキレン基は、二価線状または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキレン、好ましくは炭素数1〜5の線状または分枝鎖、線状または分枝鎖Ｃ2〜Ｃ6アルケニレン、あるいは線状または分枝鎖Ｃ2〜Ｃ6アルキニレン基（1つまたは複数の置換基Ｒ’により置換され得る）を意味し；
シクロアルキレン基は、3〜8個の炭素原子、好ましくは4〜8個の炭素原子を含有する二価非芳香族環系を意味し、この場合、環中の1つまたは複数の炭素原子は基Ｅにより置換され得るし、ＥはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮまたはＮＲ”であり、Ｒ”は上記と同様であり；
ヘテロシクリレン基は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される少なくとも1つの異種原子を含有する３‐または８員二価複素環式非芳香族基を意味し、この場合、ヘテロシクリレン基は別の非芳香族環と融合され得るし、そして1つまたは複数の置換基Ｒ’（ここで、Ｒ’は上記と同様である）により置換され得るし；
アリーレン基は、1つまたは複数の置換基Ｒ’により置換され得る5〜15個の炭素原子を有する芳香族二価基を意味し、別の芳香族環と融合され得るし、Ｒ’は上記と同様であり；
ヘテロアリーレン基は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される少なくとも1つの異種原子を含有する二価５‐または６員複素環式基を意味し、この場合、ヘテロシクリレン基は別の芳香族環と融合され得るし、そして1つまたは複数の置換基Ｒ’（ここで、Ｒ’は上記と同様である）により置換され得るし；
ホスホノオキシ基は、‐Ｏ‐Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）2またはその塩であり；
ホスホノオキシアルキル基は、‐アルキル‐Ｏ‐Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）2基またはその塩を意味し、アルキル基は上記と同様である）。
【請求項２】
一般式（Ｉａ）の化合物、ならびにその塩および生理学的機能性誘導体：
【化４】
2008524282.tif 000098
（式中、置換基：
【化５】
2008524282.tif 000099
は、ベンズアゾールの５‐または６‐位置に付着され；
Ｘは、独立して、Ｓ、Ｏ、ＳＯまたはＳＯ2を表わし；
Ｙは、独立して、Ｓ、Ｏ、ＮＲ2、ＳＯまたはＳＯ2を表わし；
Ａは、独立して、←ＣＯ‐、←ＣＳ‐、←ＳＯ‐、←ＳＯ2‐または←ＣＯ2‐（ここで、←はＲ3との付着点を示す）を表わし；
Ｒ2は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、‐ＣＯＲ6、‐ＳＯＲ6、‐ＳＯ2Ｒ6、‐ＣＮ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシまたはアルキルアミノを表わし；
Ｒ3は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはへテロアリールを表わし；
Ｒ4は、独立して、Ｈ、‐ＣＯＲ6、‐ＣＯ2Ｒ6、‐ＳＯＲ6、‐ＳＯ2Ｒ6、‐ＳＯ3Ｒ6、‐ＮＯ2、‐ＣＮ、‐ＣＦ3、‐ＯＣＨ3、‐ＯＣＦ3、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、‐ＮＨ2、アルキルアミノ、‐ＮＲ7ＣＯＲ6、ハロゲン、‐ＯＨ、‐ＳＨ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールまたはへテロアリールを表わし；
Ｒ5は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、‐ＣＯＲ6、‐ＳＯＲ6、‐ＳＯ2Ｒ6、‐ＣＮ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アリールまたはへテロアリールを表わし；
Ｒ6は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、‐ＮＲ8Ｒ9、‐ＮＲ2ＮＲ8Ｒ9、‐ＯＮＲ8Ｒ9、‐ＮＲ8ＯＲ9、アリールまたはへテロアリールを表わし；
Ｒ7は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはアルコキシを表わし；
Ｒ8は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、‐ＣＯＲ6、‐ＳＯＲ6、‐ＳＯ2Ｒ6、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールまたはへテロアリールを表わし；
Ｒ9は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、‐ＣＯＲ6、‐ＳＯＲ6、‐ＳＯ2Ｒ6、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールまたはへテロアリールを表わし；
Ｒ1は、独立して、以下の群：
【表４】
2008524282.tif 000100
【表５】
2008524282.tif 000101
のうちの１つを表わし；
Ｚは、独立して、Ｏ、ＮＲ8またはＳを表わし；
Ｒ11は、独立して、Ｈ、‐ＮＨＲ8、または以下の群：
【化６】
2008524282.tif 000102
のうちの１つを表わし；
Ｒ12は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アリール、へテロアリール、‐ＮＲ8Ｒ9または‐Ｘ2Ｒ16を表わし；
Ｒ13は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アリール、へテロアリール、‐ＮＲ8Ｒ9または‐Ｘ2Ｒ16を表わし；
Ｒ13aは、独立して、ニトロ、アリール、へテロアリール、‐ＮＲ8Ｒ9または‐Ｘ2Ｒ16aを表わし；
Ｒ14aは、独立して、ニトロ、アリール、へテロアリール、‐ＮＲ8Ｒ9または‐Ｘ2Ｒ16aを表わし；
Ｒ14は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アリール、へテロアリール、‐ＮＲ8Ｒ9または‐Ｘ2Ｒ16を表わし；
Ｒ15は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アリール、へテロアリール、‐ＮＲ8Ｒ9または‐Ｘ2Ｒ16を表わし；
Ｒ17は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アリール、へテロアリール、‐ＮＲ8Ｒ9または‐Ｘ2Ｒ16を表わし；
Ｘ2は、独立して、直接結合、‐Ｏ‐、‐ＣＨ2‐、‐ＯＣＯ‐、カルボニル、‐Ｓ‐、‐ＳＯ‐、‐ＳＯ2‐、‐ＮＲ8ＣＯ‐、‐ＣＯＮＲ8‐、‐ＳＯ2ＮＲ8‐、‐ＮＲ8ＳＯ2‐または‐ＮＲ8‐を表わし；
Ｒ16は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、‐ＣＯＲ6、‐ＳＯＲ6、‐ＳＯ2Ｒ6、‐ＯＣＨ3、‐ＯＣＦ3、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、または以下の群：
【表６】
2008524282.tif 000103
【表７】
2008524282.tif 000104
のうちの１つを表わし；
ｍは、独立して、1〜3の整数を表わし；
Ｌは、存在しないか、あるいはアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレンまたはヘテロアリーレンから選択される二価連結基を表わし、この場合、1つまたは複数の（‐ＣＨ2‐）基は酸素またはＮＲ8に取り替えられ得るし、そして1つまたは複数の炭素原子は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキルオキシ、ホスホノオキシまたはホスホノオキシアルキルから選択される１または２つの置換基により置換され；
Ｘ3は、独立して、‐ＣＯＯＨ、‐ＣＯＯアルキル、‐ＣＯＮＲ8Ｒ9、‐ＯＨ、‐ＳＨ、‐ＮＲ8Ｒ9、‐ＳＯ3Ｈ、‐ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシまたはアルキルアミノを表わし；
Ｒ18は、独立して、Ｈ、ホスホノオキシまたはホスホノオキシアルキルを表わし；
Ｒ19は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノまたはアルコキシを表わし；
Ｒ16aは、独立して、以下の群：
【表８】
2008524282.tif 000105
【表９】
2008524282.tif 000106
のうちの１つを表わし；
ここで、アルキル基は、別記しない限り、線状または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル、好ましくは炭素数1〜5の線状または分枝鎖、線状または分枝鎖Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、あるいは線状または分枝鎖Ｃ2〜Ｃ6アルキニル基（1つまたは複数の置換基Ｒ’により置換され得る）を意味し；
Ｒ’は、独立して、Ｈ、‐ＣＯ2Ｒ”、‐ＣＯＮＨＲ”、‐ＣＲ”Ｏ、‐ＳＯ2ＮＲ”、‐ＮＲ”‐ＣＯ‐ハロアルキル、‐ＮＯ2、‐ＮＲ”‐ＳＯ2‐ハロアルキル、‐ＮＲ”‐ＳＯ2‐アルキル、‐ＳＯ2‐アルキル、‐ＮＲ”‐ＣＯ‐アルキル、‐ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、‐ＯＨ、‐ＳＨ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表わし；
Ｒ”は、独立して、Ｈ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアミノアルキルを表わし；
シクロアルキル基は、3〜8個の炭素原子、好ましくは4〜8個の炭素原子を含有する非芳香族環系を意味し、この場合、環中の1つまたは複数の炭素原子は基Ｅにより置換され得るし、ＥはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮまたはＮＲ”であり、Ｒ”は上記と同様であり；
アルコキシ基はＯ‐アルキル基を意味し、アルキル基は上記と同様であり；アルコキシ基は好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔ‐ブトキシまたはペントキシ基であり；
アルキルチオ基はＳ‐アルキル基を意味し、アルキル基は上記と同様であり；
ハロアルキル基は、1〜5個のハロゲン原子により置換されるアルキル基を意味し、アルキル基は上記と同様であり；
ヒドロキシアルキル基はＨＯ‐アルキル基を意味し、アルキル基は上記と同様であり；
ハロアルキルオキシ基は、1〜5個のハロゲン原子により置換されるアルコキシ基を意味し、アルキル基は上記と同様であり；
ヒドロキシアルキルアミノ基は（ＨＯ‐アルキル）2‐Ｎ‐基またはＨＯ‐アルキル‐ＮＨ‐基を意味し、アルキル基は上記と同様であり；
アルキルアミノ基はＨＮ‐アルキルまたはＮ‐ジアルキル基を意味し、アルキル基は上記と同様であり；
ハロゲン基は、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素であり；
アリール基は、1つまたは複数の置換基Ｒ’（ここで、Ｒ’は上記と同様である）により置換され得る1〜15個の炭素原子を有する芳香族基を意味し；
ヘテロアリール基は、少なくとも1つの異種原子、例えばＯ、Ｎ、Ｓを含有する５‐または６員複素環式基を意味する。この複素環式基は別の環と融合され得る。この複素環式基は、1つまたは複数の置換基Ｒ’（ここで、Ｒ’は上記と同様である）により置換され得るし；
アルキレン基は、二価線状または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキレン、好ましくは炭素数1〜5の線状または分枝鎖、線状または分枝鎖Ｃ2〜Ｃ6アルケニレン、あるいは線状または分枝鎖Ｃ2〜Ｃ6アルキニレン基（1つまたは複数の置換基Ｒ’により置換され得る）を意味し；
シクロアルキレン基は、3〜8個の炭素原子、好ましくは4〜8個の炭素原子を含有する二価非芳香族環系を意味し、この場合、環中の1つまたは複数の炭素原子は基Ｅにより置換され得るし、ＥはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮまたはＮＲ”であり、Ｒ”は上記と同様であり；
ヘテロシクリレン基は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される少なくとも1つの異種原子を含有する３‐または８員二価複素環式非芳香族基を意味し、この場合、ヘテロシクリレン基は別の非芳香族環と融合され得るし、そして1つまたは複数の置換基Ｒ’（ここで、Ｒ’は上記と同様である）により置換され得るし；
アリーレン基は、1つまたは複数の置換基Ｒ’により置換され得る5〜15個の炭素原子を有する芳香族二価基を意味し、別の芳香族環と融合され得るし、Ｒ’は上記と同様であり；
ヘテロアリーレン基は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される少なくとも1つの異種原子を含有する二価５‐または６員複素環式基を意味し、この場合、ヘテロシクリレン基は別の芳香族環と融合され得るし、そして1つまたは複数の置換基Ｒ’（ここで、Ｒ’は上記と同様である）により置換され得るし；
ホスホノオキシ基は、‐Ｏ‐Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）2またはその塩であり；
ホスホノオキシアルキル基は、‐アルキル‐Ｏ‐Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）2基またはその塩を意味し、アルキル基は上記と同様である）。
【請求項３】
一般式（Ｉｂ）の化合物、ならびにその塩および生理学的機能性誘導体：
【化７】
2008524282.tif 000107
（式中、置換基：
【化８】
2008524282.tif 000108
は、ベンズアゾールの５‐または６‐位置に付着され；
Ｘは、独立して、Ｓ、Ｏ、ＳＯまたはＳＯ2を表わし；
Ｙは、独立して、Ｓ、Ｏ、ＮＲ2、ＳＯまたはＳＯ2を表わし；
Ａは、独立して、←ＣＯ‐、←ＣＳ‐、←ＳＯ‐、←ＳＯ2‐または←ＣＯ2‐（ここで、←はＲ3との付着点を示す）を表わし；
Ｒ2は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、‐ＣＯＲ6、‐ＳＯＲ6、‐ＳＯ2Ｒ6、‐ＣＮ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシまたはアルキルアミノを表わし；
Ｒ3は、独立して、アルキルまたはへテロアリールを表わし；
Ｒ4は、独立して、Ｈ、‐ＣＯＲ6、‐ＣＯ2Ｒ6、‐ＳＯＲ6、‐ＳＯ2Ｒ6、‐ＳＯ3Ｒ6、‐ＮＯ2、‐ＣＮ、‐ＣＦ3、‐ＯＣＨ3、‐ＯＣＦ3、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、‐ＮＨ2、アルキルアミノ、‐ＮＲ7ＣＯＲ6、ハロゲン、‐ＯＨ、‐ＳＨ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールまたはへテロアリールを表わし；
Ｒ5は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、‐ＣＯＲ6、‐ＳＯＲ6、‐ＳＯ2Ｒ6、‐ＣＮ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アリールまたはへテロアリールを表わし；
Ｒ6は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、‐ＮＲ8Ｒ9、‐ＮＲ2ＮＲ8Ｒ9、‐ＯＮＲ8Ｒ9、‐ＮＲ8ＯＲ9、アリールまたはへテロアリールを表わし；
Ｒ7は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはアルコキシを表わし；
Ｒ8は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、‐ＣＯＲ6、‐ＳＯＲ6、‐ＳＯ2Ｒ6、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールまたはへテロアリールを表わし；
Ｒ9は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、‐ＣＯＲ6、‐ＳＯＲ6、‐ＳＯ2Ｒ6、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールまたはへテロアリールを表わし；
Ｒ1は、独立して、以下の群：
【表１０】
2008524282.tif 000109
【表１１】
2008524282.tif 000110
のうちの１つを表わし；
Ｚは、独立して、Ｏ、ＮＲ8またはＳを表わし；
Ｒ11は、独立して、Ｈ、‐ＮＨＲ8、または以下の群：
【化９】
2008524282.tif 000111
のうちの１つを表わし；
Ｒ12は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アリール、へテロアリール、‐ＮＲ8Ｒ9または‐Ｘ2Ｒ16を表わし；
Ｒ13は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アリール、へテロアリール、‐ＮＲ8Ｒ9または‐Ｘ2Ｒ16を表わし；
Ｒ14は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アリール、へテロアリール、‐ＮＲ8Ｒ9または‐Ｘ2Ｒ16を表わし；
Ｒ13bは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキルオキシ、アルキルまたはアルコキシを表わし；
Ｒ14bは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキルオキシ、アルキルまたはアルコキシを表わし；
Ｒ15は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アリール、へテロアリール、‐ＮＲ8Ｒ9または‐Ｘ2Ｒ16を表わし；
Ｒ17は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アリール、へテロアリール、‐ＮＲ8Ｒ9または‐Ｘ2Ｒ16を表わし；
Ｘ2は、独立して、直接結合、‐Ｏ‐、‐ＣＨ2‐、‐ＯＣＯ‐、カルボニル、‐Ｓ‐、‐ＳＯ‐、‐ＳＯ2‐、‐ＮＲ8ＣＯ‐、‐ＣＯＮＲ8‐、‐ＳＯ2ＮＲ8‐、‐ＮＲ8ＳＯ2‐または‐ＮＲ8‐を表わし；
Ｒ16は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、‐ＣＯＲ6、‐ＳＯＲ6、‐ＳＯ2Ｒ6、‐ＯＣＨ3、‐ＯＣＦ3、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、または以下の群：
【表１２】
2008524282.tif 000112
のうちの１つを表わし；
ｍは、独立して、1〜3の整数を表わし；
Ｌは、存在しないか、あるいはアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレンまたはヘテロアリーレンから選択される二価連結基を表わし、この場合、1つまたは複数の（‐ＣＨ2‐）基は酸素またはＮＲ8に取り替えられ得るし、そして1つまたは複数の炭素原子は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキルオキシ、ホスホノオキシまたはホスホノオキシアルキルから選択される１または２つの置換基により置換され；
Ｘ3は、独立して、‐ＣＯＯＨ、‐ＣＯＯアルキル、‐ＣＯＮＲ8Ｒ9、‐ＯＨ、‐ＳＨ、‐ＮＲ8Ｒ9、‐ＳＯ3Ｈ、‐ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシまたはアルキルアミノを表わし；
Ｒ18は、独立して、Ｈ、ホスホノオキシまたはホスホノオキシアルキルを表わし；
Ｒ19は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノまたはアルコキシを表わし；
ここで、アルキル基は、別記しない限り、線状または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル、好ましくは炭素数1〜5の線状または分枝鎖、線状または分枝鎖Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、あるいは線状または分枝鎖Ｃ2〜Ｃ6アルキニル基（1つまたは複数の置換基Ｒ’により置換され得る）を意味し；
Ｒ’は、独立して、Ｈ、‐ＣＯ2Ｒ”、‐ＣＯＮＨＲ”、‐ＣＲ”Ｏ、‐ＳＯ2ＮＲ”、‐ＮＲ”‐ＣＯ‐ハロアルキル、‐ＮＯ2、‐ＮＲ”‐ＳＯ2‐ハロアルキル、‐ＮＲ”‐ＳＯ2‐アルキル、‐ＳＯ2‐アルキル、‐ＮＲ”‐ＣＯ‐アルキル、‐ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、‐ＯＨ、‐ＳＨ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表わし；
Ｒ”は、独立して、Ｈ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアミノアルキルを表わし；
シクロアルキル基は、3〜8個の炭素原子、好ましくは4〜8個の炭素原子を含有する非芳香族環系を意味し、この場合、環中の1つまたは複数の炭素原子は基Ｅにより置換され得るし、ＥはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮまたはＮＲ”であり、Ｒ”は上記と同様であり；
アルコキシ基はＯ‐アルキル基を意味し、アルキル基は上記と同様であり；アルコキシ基は好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔ‐ブトキシまたはペントキシ基であり；
アルキルチオ基はＳ‐アルキル基を意味し、アルキル基は上記と同様であり；
ハロアルキル基は、1〜5個のハロゲン原子により置換されるアルキル基を意味し、アルキル基は上記と同様であり；
ヒドロキシアルキル基はＨＯ‐アルキル基を意味し、アルキル基は上記と同様であり；
ハロアルキルオキシ基は、1〜5個のハロゲン原子により置換されるアルコキシ基を意味し、アルキル基は上記と同様であり；
ヒドロキシアルキルアミノ基は（ＨＯ‐アルキル）2‐Ｎ‐基またはＨＯ‐アルキル‐ＮＨ‐基を意味し、アルキル基は上記と同様であり；
アルキルアミノ基はＨＮ‐アルキルまたはＮ‐ジアルキル基を意味し、アルキル基は上記と同様であり；
ハロゲン基は、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素であり；
アリール基は、1つまたは複数の置換基Ｒ’（ここで、Ｒ’は上記と同様である）により置換され得る1〜15個の炭素原子を有する芳香族基を意味し；
ヘテロアリール基は、少なくとも1つの異種原子、例えばＯ、Ｎ、Ｓを含有する５‐または６員複素環式基を意味する。この複素環式基は別の環と融合され得る。この複素環式基は、1つまたは複数の置換基Ｒ’（ここで、Ｒ’は上記と同様である）により置換され得るし；
アルキレン基は、二価線状または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキレン、好ましくは炭素数1〜5の線状または分枝鎖、線状または分枝鎖Ｃ2〜Ｃ6アルケニレン、あるいは線状または分枝鎖Ｃ2〜Ｃ6アルキニレン基（1つまたは複数の置換基Ｒ’により置換され得る）を意味し；
シクロアルキレン基は、3〜8個の炭素原子、好ましくは4〜8個の炭素原子を含有する二価非芳香族環系を意味し、この場合、環中の1つまたは複数の炭素原子は基Ｅにより置換され得るし、ＥはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮまたはＮＲ”であり、Ｒ”は上記と同様であり；
ヘテロシクリレン基は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される少なくとも1つの異種原子を含有する３‐または８員二価複素環式非芳香族基を意味し、この場合、ヘテロシクリレン基は別の非芳香族環と融合され得るし、そして1つまたは複数の置換基Ｒ’（ここで、Ｒ’は上記と同様である）により置換され得るし；
アリーレン基は、1つまたは複数の置換基Ｒ’により置換され得る5〜15個の炭素原子を有する芳香族二価基を意味し、別の芳香族環と融合され得るし、Ｒ’は上記と同様であり；
ヘテロアリーレン基は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される少なくとも1つの異種原子を含有する二価５‐または６員複素環式基を意味し、この場合、ヘテロシクリレン基は別の芳香族環と融合され得るし、そして1つまたは複数の置換基Ｒ’（ここで、Ｒ’は上記と同様である）により置換され得るし；
ホスホノオキシ基は、‐Ｏ‐Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）2またはその塩であり；
ホスホノオキシアルキル基は、‐アルキル‐Ｏ‐Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）2基またはその塩を意味し、アルキル基は上記と同様である）。
【請求項４】
Ｒ1が以下の：
【化１０】
2008524282.tif 000113
である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
ＸがＳを表わし；ＹがＮＨを表わし；Ａが←ＮＨＣＯ‐（ここで、←はＲ3との付着点を示す）を表し；Ｒ5がＨを表わす、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ3が任意置換アリール基である、請求項４または５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ3が任意置換フェニル基である、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
以下の：
【化１１】
2008524282.tif 000114
がベンズアゾールの５‐位置に付着される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
以下の：
【化１２】
2008524282.tif 000115
がベンズアゾールの６‐位置に付着される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
薬剤として用いるための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物および製薬上許容可能な担体または希釈剤を含有する組成物。
【請求項１２】
癌の治療または予防のための薬剤の調製のための請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物または請求項１１記載の組成物の使用。
【請求項１３】
固形腫瘍、特に乳癌、膀胱癌、結腸直腸癌、肺癌、前立腺癌、膵臓癌および腎臓癌あるいは白血病またはリンパ腫を治療し、軽減しおよび／または予防するための薬剤の調製のための請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物または請求項１１記載の組成物の使用。
【請求項１４】
1または数個のキナーゼの抑制により治癒されるかまたは軽減される疾患の治療のための薬剤の調製のための請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物または請求項１１記載の組成物の使用。
【請求項１５】
薬剤として用いるための、請求項２記載の化合物。
【請求項１６】
請求項２記載の化合物および製薬上許容可能な担体または希釈剤を含有する組成物。
【請求項１７】
癌の治療または予防のための薬剤の調製のための請求項２記載の化合物または請求項１６記載の組成物の使用。
【請求項１８】
固形腫瘍、特に乳癌、膀胱癌、結腸直腸癌、肺癌、前立腺癌、膵臓癌および腎臓癌あるいは白血病またはリンパ腫を治療し、軽減しおよび／または予防するための薬剤の調製のための請求項２記載の化合物または請求項１６記載の組成物の使用。
【請求項１９】
1または数個のキナーゼの抑制により治癒されるかまたは軽減される疾患の治療のための薬剤の調製のための請求項２記載の化合物または請求項１６記載の組成物の使用。
【請求項２０】
薬剤として用いるための、請求項３記載の化合物。
【請求項２１】
請求項３記載の化合物および製薬上許容可能な担体または希釈剤を含有する組成物。
【請求項２２】
癌の治療または予防のための薬剤の調製のための請求項３記載の化合物または請求項２１記載の組成物の使用。
【請求項２３】
固形腫瘍、特に乳癌、膀胱癌、結腸直腸癌、肺癌、前立腺癌、膵臓癌および腎臓癌あるいは白血病またはリンパ腫を治療し、軽減しおよび／または予防するための薬剤の調製のための請求項３記載の化合物または請求項２１記載の組成物の使用。
【請求項２４】
1または数個のキナーゼの抑制により治癒されるかまたは軽減される疾患の治療のための薬剤の調製のための請求項３記載の化合物または請求項２１記載の組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬剤として用いるための一般式（Ｉ）のベンズアゾールあるいはその塩または生理学的機能性誘導体または立体異性体に関する。本発明の化合物は、哺乳類、特にヒトにおける細胞の異常および過剰増殖に関連した疾患の治療のために特に有用である。特にそれらは、全形態の癌の治療のために有用である。さらに、上記ベンズアゾール誘導体の製造方法が開示される。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
プロテインキナーゼは、細胞機能の調節において主要な役割を演じる。これは、細胞増殖および分裂、細胞分化および細胞死のようなプロセスを、そして他の細胞活動も包含する。プロテインキナーゼは、このプロテインキナーゼ媒介性リン酸化の結果として、それらの三次元構造を変え、それによりそれらの生理学的機能を変更する標的タンパク質上のＡＴＰからのリン酸塩残基の転移を触媒する。プロテインキナーゼによりリン酸化されるアミノ酸によって、これらの酵素は2つのファミリーに、即ちいわゆるセリン／トレオニンプロテインキナーゼおよびチロシンプロテインキナーゼに分類される。
【０００３】
ヒトゲノム計画に基づいて、ヒトにおいては、プロテインキナーゼ様タンパク質配列をコードする518のＤＮＡ配列が存在する、ということが既知である。これら518のタンパク質のいくつかに関して、それらの関連遺伝子配列における修飾（例えば点突然変異、欠失または遺伝子増幅）は対応するプロテインキナーゼの細胞活性の病理学的変化を生じる、ということが過去およそ20年に示された。これは、細胞増殖および細胞周期制御に、細胞の生存および細胞死に、腫瘍血管形成に、そして腫瘍転移の形成に関与するプロテインキナーゼに関して言えることである。
【０００４】
いくつかのいわゆる癌遺伝子は、それらの原発癌性形態で、細胞成長および分裂の正常生理学的調節に関与するプロテインキナーゼをコードする病理学的修飾遺伝子である。
【０００５】
プロテインキナーゼは細胞機能の重要な調節物質であり、そしてそれらは細胞中で酵素活性の調節不全を示し得るため、それらは治療薬の開発のための有望な標的である。プロテインキナーゼのモジュレーターを同定するための目標を有する製薬産業において多数の進行中の薬剤発見計画が存在する。大きな関心の焦点は一般に、炎症および癌に関与するプロテインキナーゼにあるが、しかしその上に、このプロテインキナーゼは一般に、疾患のほとんどすべての領域における有望な標的として考察される。腫瘍の領域では、第一のプロテインキナーゼ阻害薬（グリーベック、イレッサ）は、すでに市場に届いている。さらに多数のプロテインキナーゼ阻害薬は一般に、臨床的開発の種々の段階にある。ほとんどの場合、これらの化合物は、ＥＧＦ（上皮細胞成長因子）受容体の、またはＶＥＧＦ（血管内皮細胞成長因子）受容体の亜型をターゲッティングしている。これらの化合物はすべて、それが腫瘍進行の4つの主要分子プロセスのうちの1つを妨害する証拠が存在する1つの特定プロテインキナーゼを特異的に抑制するという目標を有して開発されてきた。これら4つのプロセスは、（１）細胞増殖／細胞周期制御、（２）プログラムされた細胞死（アポトーシス）および細胞生存の調節、（３）腫瘍血管形成、ならびに（４）腫瘍転移である。本発明は、癌以外の疾患に関与するプロテインキナーゼの抑制のために有用であり、しかし特に抗腫瘍薬として有用であるベンズアゾール誘導体に関する。これは、腫瘍進行に原因的に関与する一プロテインキナーゼを選択的に抑制する一特異的プロテインキナーゼ阻害薬を包含する、しかし、2またはそれ以上の異なる分子メカニズムにおいて一役を演じる少なくとも2つの異なるプロテインキナーゼを抑制するいわゆる多標的プロテインキナーゼ阻害薬も包含する。一例として、このような化合物は腫瘍血管形成の阻害薬であり、さらにアポトーシスの刺激剤でもあり得る。
【０００６】
多標的プロテインキナーゼ阻害薬の概念は新規のアプローチであるが、しかし「多重プロテインキナーゼ阻害薬」を開発するという考え方は、J. Adams et al., Current Opinion in Chemical Biology 6, 486-492, 2002によりすでに記載されている。そこには、同時に、いくつかのプロテインキナーゼ（しかしながらすべて、腫瘍進行の一分子メカニズム、即ち腫瘍血管形成に関与する）を抑制する化合物が記載されている。
【０００７】
WO 2004085425には、キナーゼ阻害薬としてのベンズアゾールが記載されている。
WO 9924035には、２‐アミノベンゾチアゾールが記載されている。これらの化合物は、Das et al., Bioorg. Med. Chem. Lett 13, 2003, 2587-2590およびDas et al., Bioorg. Med. Chem. Lett 13, 2003, 2145-2149にも発表されている。
WO 2000061580には、ベンズイミダゾリル‐およびベンズオキサゾリルアセチルアミノピリジルブチレートがインテグリンアンタゴニストとして記載されている。
WO 9940072には、抗血栓薬として用いられる５員ベンゾ縮合複素環が記載されている。
【０００８】
本発明の目的は、独立請求項の目的物質により解決される。本発明のさらなる有益な特徴、態様および詳細は、本出願の従属請求項、説明、図面および実施例から明らかである。
【０００９】
ＡＢＬ１、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、ＡＫＴ３、オーロラＡ、オーロラＢ、オーロラＣ、ＢＲＫ、ＣＤＫ１／ＣｙｃＢ、ＣＤＫ２／ＣｙｃＡ、ＣＤＫ２／ＣｙｃＥ、ＣＤＫ３／ＣｙｃＥ、ＣＤＫ４／ＣｙｃＤ１、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６／ＣｙｃＤ１、ＣＨＫ１、ＣＫ２、ＣＯＴ、ＣＳＫ、ＤＡＰＫ１、ＥＧＦ‐Ｒ、ＥＰＨＡ１、ＥＰＨＢ１、ＥＰＨＢ２、ＥＰＨＢ３、ＥＰＨＢ４、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ４、ＦＡＫ、ＦＧＦ‐Ｒ１、ＦＧＦ‐Ｒ３、ＦＧＦ‐Ｒ４、ＦＧＲ、ＦＬＴ３、ＧＳＫ３‐ベータ、ＩＧＦ１‐Ｒ、ＩＫＫ‐ベータ、ＩＮＳ‐Ｒ、ＩＲＡＫ４、ＪＡＫ２、ＪＮＫ３、ＫＩＴ、ＬＣＫ、ＭＥＴ、ＭＳＴ４、ＭＵＳＫ、ＮＥＫ２、ＮＥＫ６、ＮＬＫ、ＰＡＫ１、ＰＡＫ２、ＰＡＫ４、ＰＢＫ、ＰＣＴＡＩＲＥ１、ＰＤＧＦＲ‐アルファ、ＰＤＧＦＲ‐ベータ、ＰＩＭ１、ＰＫＣ‐アルファ、ＰＫＣ‐ベータ、ＰＫＣ‐ベータ２、ＰＫＣ‐デルタ、ＰＫＣ‐イプシロン、ＰＫＣ‐イータ、ＰＫＣ‐ガンマ、ＰＫＣ‐イオタ、ＰＫＣ‐ミュー、ＰＫＣ‐シータ、ＰＫＣ‐ゼータ、ＰＬＫ１、ＰＲＫ１、ＲＥＴ、Ｓ６Ｋ、ＳＧＫ１、ＳＧＫ３、ＳＮＫ、ＳＲＣ、ＳＹＫ、ＴＩＥ２、ＴＳＦ１、ＴＳＫ２、ＶＥＧＦ‐Ｒ１、ＶＥＧＦ‐Ｒ２、ＶＥＧＦ‐Ｒ３、ＷＥＥ１のようなプロテインキナーゼと、特にいいＧＦ‐Ｒ（細胞増殖）、ＥＲＢＢ２（細胞増殖）、ＰＤＧＦＲ（細胞増殖）、オーロラＡ（細胞周期制御）、オーロラＢ（細胞周期制御）、ＩＧＦ１‐Ｒ（アポトーシス）、ＶＥＧＦ‐Ｒ２（血管形成）、ＶＥＧＦ‐Ｒ３（血管形成）、Ｔｉｅ（血管形成）、ＥＰＨＢ４（血管形成）およびＳＲＣキナーゼ（転移）のようなプロテインキナーゼと関連した症状の大多数に関する一般的に利用可能な治療選択肢の欠如を考慮すると、これらのタンパク質標的を抑制する新規の治療薬に対する必要性が依然として存在する。本明細書中に記載されるベンズアゾール誘導体は、その各々が腫瘍発達の4つの分子メカニズムのうちの1つに割り当てられ得るプロテインキナーゼの示差的抑制を示すプロテインキナーゼ阻害薬の新規の一群である。
【発明の開示】
【００１０】
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物、ならびにその塩および生理学的機能性誘導体または立体異性体：
【化１】
2008524282.tif 000002
（式中、置換基：
【化２】
2008524282.tif 000003
は、ベンズアゾールの５‐または６‐位置に付着され；
Ｘは、独立して、Ｓ、Ｏ、ＳＯまたはＳＯ2を表わし；
Ｙは、独立して、Ｓ、Ｏ、ＮＲ2、ＳＯまたはＳＯ2を表わし；
Ａは、独立して、←ＣＯＮＲ8‐、←ＮＲ8ＣＯ‐、←ＮＲ8ＣＯＮＲ9‐、←ＮＲ8ＣＯＯ‐、←ＮＲ8ＮＲ9ＣＯ‐、←ＮＲ8ＯＣＯ‐、←ＯＮＲ8ＣＯ‐または←ＮＲ8ＳＯ2‐（ここで、←はＲ3との付着点を示す）を表わし； 
Ｒ2は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、‐ＣＯＲ6、‐ＳＯＲ6、‐ＳＯ2Ｒ6、‐ＣＮ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシまたはアルキルアミノを表わし；
【００１１】
Ｒ3は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはへテロアリールを表わし；
Ｒ4は、独立して、Ｈ、‐ＣＯＲ6、‐ＣＯ2Ｒ6、‐ＳＯＲ6、‐ＳＯ2Ｒ6、‐ＳＯ3Ｒ6、‐ＮＯ2、‐ＣＮ、‐ＣＦ3、‐ＯＣＨ3、‐ＯＣＦ3、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、‐ＮＨ2、アルキルアミノ、‐ＮＲ7ＣＯＲ6、ハロゲン、‐ＯＨ、‐ＳＨ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールまたはへテロアリールを表わし；
Ｒ5は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、‐ＣＯＲ6、‐ＳＯＲ6、‐ＳＯ2Ｒ6、‐ＣＮ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アリールまたはへテロアリールを表わし；
Ｒ6は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、‐ＮＲ8Ｒ9、‐ＮＲ2ＮＲ8Ｒ9、‐ＯＮＲ8Ｒ9、‐ＮＲ8ＯＲ9、アリールまたはへテロアリールを表わし；
Ｒ7は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはアルコキシを表わし；
Ｒ8は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、‐ＣＯＲ6、‐ＳＯＲ6、‐ＳＯ2Ｒ6、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールまたはへテロアリールを表わし；
Ｒ9は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、‐ＣＯＲ6、‐ＳＯＲ6、‐ＳＯ2Ｒ6、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールまたはへテロアリールを表わし；
【００１２】
Ｒ1は、独立して、以下の群：
【表１】
2008524282.tif 000004
【表２】
2008524282.tif 000005
のうちの１つを表わし；
【００１３】
Ｚは、独立して、Ｏ、ＮＲ8またはＳを表わし；
Ｒ11は、独立して、Ｈ、‐ＮＨＲ8、または以下の群：
【化３】
2008524282.tif 000006
のうちの１つを表わし；
【００１４】
Ｒ12は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アリール、へテロアリール、‐ＮＲ8Ｒ9または‐Ｘ2Ｒ16を表わし；
Ｒ13は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アリール、へテロアリール、‐ＮＲ8Ｒ9または‐Ｘ2Ｒ16を表わし；
Ｒ14は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アリール、へテロアリール、‐ＮＲ8Ｒ9または‐Ｘ2Ｒ16を表わし；
Ｒ15は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アリール、へテロアリール、‐ＮＲ8Ｒ9または‐Ｘ2Ｒ16を表わし；
Ｒ17は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アリール、へテロアリール、‐ＮＲ8Ｒ9または‐Ｘ2Ｒ16を表わし；
Ｘ2は、独立して、直接結合、‐Ｏ‐、‐ＣＨ2‐、‐ＯＣＯ‐、カルボニル、‐Ｓ‐、‐ＳＯ‐、‐ＳＯ2‐、‐ＮＲ8ＣＯ‐、‐ＣＯＮＲ8‐、‐ＳＯ2ＮＲ8‐、‐ＮＲ8ＳＯ2‐または‐ＮＲ8‐を表わし；
Ｒ16は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、‐ＣＯＲ6、‐ＳＯＲ6、‐ＳＯ2Ｒ6、‐ＯＣＨ3、‐ＯＣＦ3、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、または以下の群：
【００１５】
【表３】
2008524282.tif 000007
【表４】
2008524282.tif 000008
のうちの１つを表わし；
ｍは、独立して、1〜3の整数を表わし；
【００１６】
Ｌは、存在しないか、あるいはアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレンまたはヘテロアリーレンから選択される二価連結基を表わし、この場合、1つまたは複数の（‐ＣＨ2‐）基は酸素またはＮＲ8に取り替えられ得るし、そして1つまたは複数の炭素原子は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキルオキシ、ホスホノオキシまたはホスホノオキシアルキルから選択される１または２つの置換基により置換され；
Ｘ3は、独立して、‐ＣＯＯＨ、‐ＣＯＯアルキル、‐ＣＯＮＲ8Ｒ9、‐ＯＨ、‐ＮＲ8Ｒ9、‐ＳＨ、‐ＳＯ3Ｈ、‐ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシまたはアルキルアミノを表わし；
Ｒ18は、独立して、Ｈ、ホスホノオキシまたはホスホノオキシアルキルを表わし；
Ｒ19は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノまたはアルコキシを表わし；
ここで、アルキル基は、別記しない限り、線状または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル、好ましくは炭素数1〜5の線状または分枝鎖、線状または分枝鎖Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、あるいは線状または分枝鎖Ｃ2〜Ｃ6アルキニル基（1つまたは複数の置換基Ｒ’により置換され得る）を意味し；
【００１７】
Ｃ1〜Ｃ6‐アルキル、Ｃ2〜Ｃ6‐アルケニルおよびＣ2〜Ｃ6‐アルキニル残基は、‐ＣＨ3、‐Ｃ2Ｈ5、‐ＣＨ＝ＣＨ2、‐Ｃ≡ＣＨ、‐Ｃ3Ｈ7、‐ＣＨ（ＣＨ3）2、‐ＣＨ2‐ＣＨ＝ＣＨ2、‐ＣＨ（ＣＨ3）＝ＣＨ2、‐ＣＨ＝ＣＨ‐ＣＨ3、‐Ｃ≡Ｃ‐ＣＨ3、‐ＣＨ2‐Ｃ≡ＣＨ、‐Ｃ4Ｈ9、‐ＣＨ2‐ＣＨ（ＣＨ3）2、‐ＣＨ（ＣＨ3）‐Ｃ2Ｈ5、‐Ｃ（ＣＨ3）3、‐Ｃ5Ｈ11、‐Ｃ6Ｈ13、‐Ｃ（Ｒ’）3、‐Ｃ2（Ｒ’）5、‐ＣＨ2‐Ｃ（Ｒ’）3、‐Ｃ（Ｒ’）7、‐Ｃ2Ｈ4‐Ｃ（Ｒ’）3、‐Ｃ2Ｈ4‐ＣＨ＝ＣＨ2、‐ＣＨ＝ＣＨ‐Ｃ2Ｈ5、‐ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）2、‐ＣＨ2‐ＣＨ＝ＣＨ‐ＣＨ3、‐ＣＨ＝ＣＨ‐ＣＨ＝ＣＨ2、‐Ｃ2Ｈ4‐Ｃ≡ＣＨ、‐Ｃ≡Ｃ‐Ｃ2Ｈ5、‐ＣＨ2‐Ｃ≡Ｃ‐ＣＨ3、‐Ｃ≡Ｃ‐ＣＨ＝ＣＨ2、‐ＣＨ＝ＣＨ‐Ｃ≡ＣＨ、‐Ｃ≡Ｃ‐Ｃ≡ＣＨ、‐Ｃ2Ｈ4‐ＣＨ（ＣＨ3）2、‐ＣＨ（ＣＨ3）‐Ｃ3Ｈ7、‐ＣＨ2‐ＣＨ（ＣＨ3）‐Ｃ2Ｈ5、‐ＣＨ（ＣＨ3）‐ＣＨ（ＣＨ3）2、‐Ｃ（ＣＨ3）2‐Ｃ2Ｈ5、‐ＣＨ2‐Ｃ（ＣＨ3）3、‐Ｃ3Ｈ6‐ＣＨ＝ＣＨ2、‐ＣＨ＝ＣＨ‐Ｃ3Ｈ7、‐Ｃ2Ｈ4‐ＣＨ＝ＣＨ‐ＣＨ3、‐ＣＨ2‐ＣＨ＝ＣＨ‐Ｃ2Ｈ5、‐ＣＨ2‐ＣＨ＝ＣＨ‐ＣＨ＝ＣＨ2、‐ＣＨ＝ＣＨ‐ＣＨ＝ＣＨ‐ＣＨ3、‐ＣＨ＝ＣＨ‐ＣＨ2‐ＣＨ＝ＣＨ2、‐Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ‐ＣＨ＝ＣＨ2、‐ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）‐ＣＨ＝ＣＨ2、‐ＣＨ＝ＣＨ‐Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2、‐ＣＨ2‐ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）2、Ｃ（ＣＨ3）＝Ｃ（ＣＨ3）2、‐Ｃ3Ｈ6‐Ｃ≡ＣＨ、‐Ｃ≡Ｃ‐Ｃ3Ｈ7、‐Ｃ2Ｈ4‐Ｃ≡Ｃ‐ＣＨ3、‐ＣＨ2‐Ｃ≡Ｃ‐Ｃ2Ｈ5、‐ＣＨ2‐Ｃ≡Ｃ‐ＣＨ＝ＣＨ2、‐ＣＨ2‐ＣＨ＝ＣＨ‐Ｃ≡ＣＨ、‐ＣＨ2‐Ｃ≡Ｃ‐Ｃ≡ＣＨ、‐Ｃ≡Ｃ‐ＣＨ＝ＣＨ‐ＣＨ3、‐ＣＨ＝ＣＨ‐Ｃ≡Ｃ‐ＣＨ3、‐Ｃ≡Ｃ‐Ｃ≡Ｃ‐ＣＨ3、‐Ｃ≡Ｃ‐ＣＨ2‐ＣＨ＝ＣＨ2、‐ＣＨ＝ＣＨ‐ＣＨ2‐Ｃ≡ＣＨ、‐Ｃ≡Ｃ‐ＣＨ2‐Ｃ≡ＣＨ、‐Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ‐ＣＨ＝ＣＨ2、‐ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）‐ＣＨ＝ＣＨ2、‐ＣＨ＝ＣＨ‐Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2、‐Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ‐Ｃ≡ＣＨ、‐ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）‐Ｃ≡ＣＨ、‐Ｃ≡Ｃ‐Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2、‐Ｃ3Ｈ6‐ＣＨ（ＣＨ3）2、‐Ｃ2Ｈ4‐ＣＨ（ＣＨ3）‐Ｃ2Ｈ5、‐ＣＨ（ＣＨ3）‐Ｃ4Ｈ9、‐ＣＨ2‐ＣＨ（ＣＨ3）‐Ｃ3Ｈ7、‐ＣＨ（ＣＨ3）‐ＣＨ2‐ＣＨ（ＣＨ3）2、‐ＣＨ（ＣＨ3）‐ＣＨ（ＣＨ3）‐Ｃ2Ｈ5、‐ＣＨ2‐ＣＨ（ＣＨ3）‐ＣＨ（ＣＨ3）2、‐ＣＨ2‐Ｃ（ＣＨ3）2‐Ｃ2Ｈ5、‐Ｃ（ＣＨ3）2‐Ｃ3Ｈ7、‐Ｃ（ＣＨ3）2‐ＣＨ（ＣＨ3）2、‐Ｃ2Ｈ4‐Ｃ（ＣＨ3）3、‐ＣＨ（ＣＨ3）‐Ｃ（ＣＨ3）3、‐Ｃ4Ｈ8‐ＣＨ＝ＣＨ2、‐ＣＨ＝ＣＨ‐Ｃ4Ｈ9、‐Ｃ3Ｈ6‐ＣＨ＝ＣＨ‐ＣＨ3、‐ＣＨ2‐ＣＨ＝ＣＨ‐Ｃ3Ｈ7、‐Ｃ2Ｈ4‐ＣＨ＝ＣＨ‐Ｃ2Ｈ5、‐ＣＨ2‐Ｃ（ＣＨ3）＝Ｃ（ＣＨ3）2、‐Ｃ2Ｈ4‐ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）2、‐Ｃ4Ｈ8‐Ｃ≡ＣＨ、‐Ｃ≡Ｃ‐Ｃ4Ｈ9、‐Ｃ3Ｈ6‐Ｃ≡Ｃ‐ＣＨ3、‐ＣＨ2‐Ｃ≡Ｃ‐Ｃ3Ｈ7、‐Ｃ2Ｈ4‐Ｃ≡Ｃ‐Ｃ2Ｈ5から成る群から選択され得るし；
【００１８】
Ｒ’は、独立して、Ｈ、‐ＣＯ2Ｒ”、‐ＣＯＮＨＲ”、‐ＣＲ”Ｏ、‐ＳＯ2ＮＲ”、‐ＮＲ”‐ＣＯ‐ハロアルキル、‐ＮＯ2、‐ＮＲ”‐ＳＯ2‐ハロアルキル、‐ＮＲ”‐ＳＯ2‐アルキル、‐ＳＯ2‐アルキル、‐ＮＲ”‐ＣＯ‐アルキル、‐ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、‐ＯＨ、‐ＳＨ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表わし；
【００１９】
Ｒ”は、独立して、Ｈ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアミノアルキルを表わし；
アルキレン基は、二価線状または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキレン、好ましくは炭素数1〜5の線状または分枝鎖、線状または分枝鎖Ｃ2〜Ｃ6アルケニレン、あるいは線状または分枝鎖Ｃ2〜Ｃ6アルキニレン基（1つまたは複数の置換基Ｒ’により置換され得る）を意味し；
【００２０】
シクロアルキレン基は、3〜8個の炭素原子、好ましくは4〜8個の炭素原子を含有する二価非芳香族環系を意味し、この場合、環中の1つまたは複数の炭素原子は基Ｅにより置換され得るし、ＥはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮまたはＮＲ”であり、Ｒ”は上記と同様であり；
【００２１】
ヘテロシクリレン基は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される少なくとも1つの異種原子を含有する３‐または８員二価複素環式非芳香族基を意味し、この場合、ヘテロシクリレン基は別の非芳香族環と融合され得るし、そして1つまたは複数の置換基Ｒ’（ここで、Ｒ’は上記と同様である）により置換され得るし；
【００２２】
アリーレン基は、1つまたは複数の置換基Ｒ’により置換され得る5〜15個の炭素原子を有する芳香族二価基を意味し、別の芳香族環と融合され得るし、Ｒ’は上記と同様であり；
【００２３】
ヘテロアリーレン基は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される少なくとも1つの異種原子を含有する二価５‐または６員複素環式基を意味し、この場合、ヘテロシクリレン基は別の芳香族環と融合され得るし、そして1つまたは複数の置換基Ｒ’（ここで、Ｒ’は上記と同様である）により置換され得るし；
【００２４】
シクロアルキル基は、3〜8個の炭素原子、好ましくは4〜8個の炭素原子を含有する非芳香族環系を意味し、この場合、環中の1つまたは複数の炭素原子は基Ｅにより置換され得るし、ＥはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮまたはＮＲ”であり、Ｒ”は上記と同様であり；Ｃ3〜Ｃ8‐シクロアルキル残基は、‐シクロ‐Ｃ3Ｈ5、‐シクロ‐Ｃ4Ｈ7、‐シクロ‐Ｃ5Ｈ9、‐シクロ‐Ｃ6Ｈ11、‐シクロ‐Ｃ7Ｈ13、‐シクロ‐Ｃ8Ｈ15、モルホリン‐４‐イル、ピペラジニル、１‐アルキルピペラジン‐４‐イルから成る群から選択され得るし；
【００２５】
アルコキシ基はＯ‐アルキル基を意味し、アルキル基は上記と同様であり；アルコキシ基は好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔ‐ブトキシまたはペントキシ基であり；
【００２６】
アルキルチオ基はＳ‐アルキル基を意味し、アルキル基は上記と同様であり；
ハロアルキル基は、1〜5個のハロゲン原子により置換されるアルキル基を意味し、アルキル基は上記と同様であり；ハロアルキル基は、好ましくは‐Ｃ（Ｒ10）3、‐ＣＲ10（Ｒ10’）2、‐ＣＲ10（Ｒ10’）Ｒ10”、‐Ｃ2（Ｒ10）5、‐ＣＨ2‐（Ｒ10）3、‐ＣＨ2‐ＣＲ10（Ｒ10’）、‐ＣＨ2‐ＣＲ10（Ｒ10’）Ｒ10”、‐Ｃ3（Ｒ10）7または‐Ｃ2Ｈ4‐Ｃ（Ｒ10）3（ここで、Ｒ10、Ｒ10’、Ｒ10”はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、好ましくはＦを表わす）であり；
【００２７】
ヒドロキシアルキル基はＨＯ‐アルキル基を意味し、アルキル基は上記と同様であり；
ハロアルキルオキシ基は、1〜5個のハロゲン原子により置換されるアルコキシ基を意味し、アルキル基は上記と同様であり；ハロアルキル基は、好ましくは‐ＯＣ（Ｒ10）3、‐ＯＣＲ10（Ｒ10’）2、‐ＯＣＲ10（Ｒ10’）Ｒ10”、‐ＯＣ2（Ｒ10）5、‐ＯＣＨ2‐（Ｒ10）3、‐ＯＣＨ2‐ＣＲ10（Ｒ10’）、‐ＯＣＨ2‐ＣＲ10（Ｒ10’）Ｒ10”、‐ＯＣ3（Ｒ10）7または‐ＯＣ2Ｈ4‐Ｃ（Ｒ10）3（ここで、Ｒ10、Ｒ10’、Ｒ10”はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、好ましくはＦを表わす）であり；
【００２８】
ヒドロキシアルキルアミノ基は（ＨＯ‐アルキル）2‐Ｎ‐基またはＨＯ‐アルキル‐ＮＨ‐基を意味し、アルキル基は上記と同様であり；
アルキルアミノ基はＨＮ‐アルキルまたはＮ‐ジアルキル基を意味し、アルキル基は上記と同様であり；
【００２９】
ハロゲン基は、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素であり；
アリール基は、1つまたは複数の置換基Ｒ’（ここで、Ｒ’は上記と同様である）により置換され得る1〜15個の炭素原子を有する芳香族基を意味し；アリール基は、好ましくはフェニル基、‐ｏ‐Ｃ6Ｈ4‐Ｒ’、‐ｍ‐Ｃ6Ｈ4‐Ｒ’、‐ｐ‐Ｃ6Ｈ4‐Ｒ’、１‐ナフチル、２‐ナフチル、１‐アントラセニルまたは２‐アントラセニルであり；
【００３０】
ヘテロアリール基は、少なくとも1つの異種原子、例えばＯ、Ｎ、Ｓを含有する５‐または６員複素環式基を意味する。この複素環式基は別の環と融合され得る。例えばこの基は、チアジアゾール、チアゾール‐２‐イル、チアゾール‐４‐イル、チアゾール‐５‐イル、イソチアゾール‐３‐イル、イソチアゾール‐４‐イル、イソチアゾール‐５‐イル、オキサゾール‐２‐イル、オキサゾール‐４‐イル、オキサゾール‐５‐イル、イソオキサゾール‐３‐イル、イソオキサゾール‐４‐イル、イソオキサゾール‐５‐イル、１，２，４‐オキサジアゾール‐３‐イル、１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル、１，２，５‐オキサジアゾール‐３‐イル、１，２，５‐オキサジアゾール‐４‐イル、１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル、１，２，４‐チアジアゾール‐５‐イル、イソチアゾール‐３‐イル、イソチアゾール‐４‐イル、イソチアゾール‐５‐イル、１，２，５‐チアジアゾール‐３‐イル、１‐イミダゾリル、２‐イミダゾリル、１，２，５‐チアジアゾール‐４‐イル、４‐イミダゾリル、１‐ピロリル、２‐ピロリル、３‐ピロリル、２‐フラニル、３‐フラニル、２‐チエニル、３‐チエニル、２‐ピリジル、３‐ピリジル、４‐ピリジル、２‐ピラニル、３‐ピラニル、４‐ピラニル、２‐ピリミジニル、４‐ピリミジニル、５‐ピリミジニル、ピリド‐２‐イル、ピリド‐３‐イル、ピリド‐４‐イル、ピリド‐５‐イル、ピリド‐６‐イル、３‐ピリダジニル、４‐ピリダジニル、２‐ピラジニル、１‐ピラゾリル、３‐ピラゾリル、４‐ピラゾリル、１，２，３‐トリアゾール‐４‐イル、１，２，３‐トリアゾール‐５‐イル、１，２，４‐トリアゾール‐３‐イル、１，２，４‐トリアゾール‐５‐イル、１Ｈ‐テトラゾール‐２‐イル、１Ｈ‐テトラゾール‐３‐イル、テトラゾリル、アクリジル、フェナジニル、カルバゾリル、フェノキサジニル、インドリジン、２‐インドリル、３‐インドリル、４‐インドリル、５‐インドリル、６‐インドリル、７‐インドリル、１‐イソインドリル、３‐イソインドリル、４‐イソインドリル、５‐イソインドリル、６‐イソインドリル、７‐イソインドリル、２‐インドリニル、３‐インドリニル、４‐インドリニル、５‐インドリニル、６‐インドリニル、７‐インドリニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾフラザン、ベンゾチオフラザン、ベンゾトリアゾール‐１‐イル、ベンゾトリアゾール‐４‐イル、ベンゾトリアゾール‐５‐イル、ベンゾトリアゾール‐６‐イル、ベンゾトリアゾール‐７‐イル、ベンゾトリアジン、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、シンノリン、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニルまたはテトラヒドロイソキノリニル、プリン、フタラジン、プテリジン、チアテトラアザインデン、チアトリアザインデン、イソチアゾロピラジン、イソチアゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、ピラゾロピリミジン、イミダゾピリダジン、イミダゾピリミジン、イミダゾピリジン、イミダゾロトリアジン、トリアゾロトリアジン、トリアゾロピリジン、トリアゾロピラジン、トリアゾロピリミジン、トリアゾロピリダジン基��ら選択され得る。この複素環基は、1つまたは複数の置換基Ｒ’（ここで、Ｒ’は上記と同様である）により置換され得るし；
【００３１】
ホスホノオキシ基は、‐Ｏ‐Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）2またはその塩であり；
ホスホノオキシアルキル基は、‐アルキル‐Ｏ‐Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）2基またはその塩を意味し、アルキル基は上記と同様である）に関する。
【００３２】
本発明は、一般式（Ｉａ）の化合物、ならびにその塩および生理学的機能性誘導体または立体異性体：
【化４】
2008524282.tif 000009
（式中、置換基：
【化５】
2008524282.tif 000010
は、ベンズアゾールの５‐または６‐位置に付着され；
【００３３】
Ｘは、独立して、Ｓ、Ｏ、ＳＯまたはＳＯ2を表わし；
Ｙは、独立して、Ｓ、Ｏ、ＮＲ2、ＳＯまたはＳＯ2を表わし；
Ａは、独立して、←ＣＯ‐、←ＣＳ‐、←ＳＯ‐、←ＳＯ2‐または←ＣＯ2‐（ここで、←はＲ3との付着点を示す）を表わし；
Ｒ2は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、‐ＣＯＲ6、‐ＳＯＲ6、‐ＳＯ2Ｒ6、‐ＣＮ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシまたはアルキルアミノを表わし；
Ｒ3は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはへテロアリールを表わし；
Ｒ4は、独立して、Ｈ、‐ＣＯＲ6、‐ＣＯ2Ｒ6、‐ＳＯＲ6、‐ＳＯ2Ｒ6、‐ＳＯ3Ｒ6、‐ＮＯ2、‐ＣＮ、‐ＣＦ3、‐ＯＣＨ3、‐ＯＣＦ3、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、‐ＮＨ2、アルキルアミノ、‐ＮＲ7ＣＯＲ6、ハロゲン、‐ＯＨ、‐ＳＨ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールまたはへテロアリールを表わし；
【００３４】
Ｒ5は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、‐ＣＯＲ6、‐ＳＯＲ6、‐ＳＯ2Ｒ6、‐ＣＮ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アリールまたはへテロアリールを表わし；
Ｒ6は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、‐ＮＲ8Ｒ9、‐ＮＲ2ＮＲ8Ｒ9、‐ＯＮＲ8Ｒ9、‐ＮＲ8ＯＲ9、アリールまたはへテロアリールを表わし；
Ｒ7は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはアルコキシを表わし；
Ｒ8は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、‐ＣＯＲ6、‐ＳＯＲ6、‐ＳＯ2Ｒ6、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールまたはへテロアリールを表わし；
Ｒ9は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、‐ＣＯＲ6、‐ＳＯＲ6、‐ＳＯ2Ｒ6、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールまたはへテロアリールを表わし；
【００３５】
Ｒ1は、独立して、以下の群：
【表５】
2008524282.tif 000011
【表６】
2008524282.tif 000012
のうちの１つを表わし；
【００３６】
Ｚは、独立して、Ｏ、ＮＲ8またはＳを表わし；
Ｒ11は、独立して、Ｈ、‐ＮＨＲ8、または以下の群：
【化６】
2008524282.tif 000013
のうちの１つを表わし；
Ｒ12は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アリール、へテロアリール、‐ＮＲ8Ｒ9または‐Ｘ2Ｒ16を表わし；
Ｒ13aは、独立して、ニトロ、アリール、へテロアリール、‐ＮＲ8Ｒ9または‐Ｘ2Ｒ16aを表わし；
Ｒ14aは、独立して、ニトロ、アリール、へテロアリール、‐ＮＲ8Ｒ9または‐Ｘ2Ｒ16aを表わし；
【００３７】
Ｒ14は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アリール、へテロアリール、‐ＮＲ8Ｒ9または‐Ｘ2Ｒ16を表わし；
Ｒ13は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アリール、へテロアリール、‐ＮＲ8Ｒ9または‐Ｘ2Ｒ16を表わし；
Ｒ15は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アリール、へテロアリール、‐ＮＲ8Ｒ9または‐Ｘ2Ｒ16を表わし；
Ｒ17は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アリール、へテロアリール、‐ＮＲ8Ｒ9または‐Ｘ2Ｒ16を表わし；
Ｘ2は、独立して、直接結合、‐Ｏ‐、‐ＣＨ2‐、‐ＯＣＯ‐、カルボニル、‐Ｓ‐、‐ＳＯ‐、‐ＳＯ2‐、‐ＮＲ8ＣＯ‐、‐ＣＯＮＲ8‐、‐ＳＯ2ＮＲ8‐、‐ＮＲ8ＳＯ2‐または‐ＮＲ8‐を表わし；
【００３８】
Ｒ16は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、‐ＣＯＲ6、‐ＳＯＲ6、‐ＳＯ2Ｒ6、‐ＯＣＨ3、‐ＯＣＦ3、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、または以下の群：
【表７】
2008524282.tif 000014
【表８】
2008524282.tif 000015
のうちの１つを表わし；
【００３９】
ｍは、独立して、1〜3の整数を表わし；
Ｌは、存在しないか、あるいはアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレンまたはヘテロアリーレンから選択される二価連結基を表わし、この場合、1つまたは複数の（‐ＣＨ2‐）基は酸素またはＮＲ8に取り替えられ得るし、そして1つまたは複数の炭素原子は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキルオキシ、ホスホノオキシまたはホスホノオキシアルキルから選択される１または２つの置換基により置換され；
Ｘ3は、独立して、‐ＣＯＯＨ、‐ＣＯＯアルキル、‐ＣＯＮＲ8Ｒ9、‐ＯＨ、‐ＳＨ、‐ＮＲ8Ｒ9、‐ＳＯ3Ｈ、‐ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシまたはアルキルアミノを表わし；
Ｒ18は、独立して、Ｈ、ホスホノオキシまたはホスホノオキシアルキルを表わし；
Ｒ19は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノまたはアルコキシを表わし；
【００４０】
Ｒ16aは、独立して、以下の群：
【表９】
2008524282.tif 000016
【表１０】
2008524282.tif 000017
のうちの１つを表わし；
【００４１】
ここで、アルキル基は、別記しない限り、線状または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル、好ましくは炭素数1〜5の線状または分枝鎖、線状または分枝鎖Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、あるいは線状または分枝鎖Ｃ2〜Ｃ6アルキニル基（1つまたは複数の置換基Ｒ’により置換され得る）を意味し；
【００４２】
Ｃ1〜Ｃ6‐アルキル、Ｃ2〜Ｃ6‐アルケニルおよびＣ2〜Ｃ6‐アルキニル残基は、‐ＣＨ3、‐Ｃ2Ｈ5、‐ＣＨ＝ＣＨ2、‐Ｃ≡ＣＨ、‐Ｃ3Ｈ7、‐ＣＨ（ＣＨ3）2、‐ＣＨ2‐ＣＨ＝ＣＨ2、‐ＣＨ（ＣＨ3）＝ＣＨ2、‐ＣＨ＝ＣＨ‐ＣＨ3、‐Ｃ≡Ｃ‐ＣＨ3、‐ＣＨ2‐Ｃ≡ＣＨ、‐Ｃ4Ｈ9、‐ＣＨ2‐ＣＨ（ＣＨ3）2、‐ＣＨ（ＣＨ3）‐Ｃ2Ｈ5、‐Ｃ（ＣＨ3）3、‐Ｃ5Ｈ11、‐Ｃ6Ｈ13、‐Ｃ（Ｒ’）3、‐Ｃ2（Ｒ’）5、‐ＣＨ2‐Ｃ（Ｒ’）3、‐Ｃ（Ｒ’）7、‐Ｃ2Ｈ4‐Ｃ（Ｒ’）3、‐Ｃ2Ｈ4‐ＣＨ＝ＣＨ2、‐ＣＨ＝ＣＨ‐Ｃ2Ｈ5、‐ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）2、‐ＣＨ2‐ＣＨ＝ＣＨ‐ＣＨ3、‐ＣＨ＝ＣＨ‐ＣＨ＝ＣＨ2、‐Ｃ2Ｈ4‐Ｃ≡ＣＨ、‐Ｃ≡Ｃ‐Ｃ2Ｈ5、‐ＣＨ2‐Ｃ≡Ｃ‐ＣＨ3、‐Ｃ≡Ｃ‐ＣＨ＝ＣＨ2、‐ＣＨ＝ＣＨ‐Ｃ≡ＣＨ、‐Ｃ≡Ｃ‐Ｃ≡ＣＨ、‐Ｃ2Ｈ4‐ＣＨ（ＣＨ3）2、‐ＣＨ（ＣＨ3）‐Ｃ3Ｈ7、‐ＣＨ2‐ＣＨ（ＣＨ3）‐Ｃ2Ｈ5、‐ＣＨ（ＣＨ3）‐ＣＨ（ＣＨ3）2、‐Ｃ（ＣＨ3）2‐Ｃ2Ｈ5、‐ＣＨ2‐Ｃ（ＣＨ3）3、‐Ｃ3Ｈ6‐ＣＨ＝ＣＨ2、‐ＣＨ＝ＣＨ‐Ｃ3Ｈ7、‐Ｃ2Ｈ4‐ＣＨ＝ＣＨ‐ＣＨ3、‐ＣＨ2‐ＣＨ＝ＣＨ‐Ｃ2Ｈ5、‐ＣＨ2‐ＣＨ＝ＣＨ‐ＣＨ＝ＣＨ2、‐ＣＨ＝ＣＨ‐ＣＨ＝ＣＨ‐ＣＨ3、‐ＣＨ＝ＣＨ‐ＣＨ2‐ＣＨ＝ＣＨ2、‐Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ‐ＣＨ＝ＣＨ2、‐ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）‐ＣＨ＝ＣＨ2、‐ＣＨ＝ＣＨ‐Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2、‐ＣＨ2‐ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）2、Ｃ（ＣＨ3）＝Ｃ（ＣＨ3）2、‐Ｃ3Ｈ6‐Ｃ≡ＣＨ、‐Ｃ≡Ｃ‐Ｃ3Ｈ7、‐Ｃ2Ｈ4‐Ｃ≡Ｃ‐ＣＨ3、‐ＣＨ2‐Ｃ≡Ｃ‐Ｃ2Ｈ5、‐ＣＨ2‐Ｃ≡Ｃ‐ＣＨ＝ＣＨ2、‐ＣＨ2‐ＣＨ＝ＣＨ‐Ｃ≡ＣＨ、‐ＣＨ2‐Ｃ≡Ｃ‐Ｃ≡ＣＨ、‐Ｃ≡Ｃ‐ＣＨ＝ＣＨ‐ＣＨ3、‐ＣＨ＝ＣＨ‐Ｃ≡Ｃ‐ＣＨ3、‐Ｃ≡Ｃ‐Ｃ≡Ｃ‐ＣＨ3、‐Ｃ≡Ｃ‐ＣＨ2‐ＣＨ＝ＣＨ2、‐ＣＨ＝ＣＨ‐ＣＨ2‐Ｃ≡ＣＨ、‐Ｃ≡Ｃ‐ＣＨ2‐Ｃ≡ＣＨ、‐Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ‐ＣＨ＝ＣＨ2、‐ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）‐ＣＨ＝ＣＨ2、‐ＣＨ＝ＣＨ‐Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2、‐Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ‐Ｃ≡ＣＨ、‐ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）‐Ｃ≡ＣＨ、‐Ｃ≡Ｃ‐Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2、‐Ｃ3Ｈ6‐ＣＨ（ＣＨ3）2、‐Ｃ2Ｈ4‐ＣＨ（ＣＨ3）‐Ｃ2Ｈ5、‐ＣＨ（ＣＨ3）‐Ｃ4Ｈ9、‐ＣＨ2‐ＣＨ（ＣＨ3）‐Ｃ3Ｈ7、‐ＣＨ（ＣＨ3）‐ＣＨ2‐ＣＨ（ＣＨ3）2、‐ＣＨ（ＣＨ3）‐ＣＨ（ＣＨ3）‐Ｃ2Ｈ5、‐ＣＨ2‐ＣＨ（ＣＨ3）‐ＣＨ（ＣＨ3）2、‐ＣＨ2‐Ｃ（ＣＨ3）2‐Ｃ2Ｈ5、‐Ｃ（ＣＨ3）2‐Ｃ3Ｈ7、‐Ｃ（ＣＨ3）2‐ＣＨ（ＣＨ3）2、‐Ｃ2Ｈ4‐Ｃ（ＣＨ3）3、‐ＣＨ（ＣＨ3）‐Ｃ（ＣＨ3）3、‐Ｃ4Ｈ8‐ＣＨ＝ＣＨ2、‐ＣＨ＝ＣＨ‐Ｃ4Ｈ9、‐Ｃ3Ｈ6‐ＣＨ＝ＣＨ‐ＣＨ3、‐ＣＨ2‐ＣＨ＝ＣＨ‐Ｃ3Ｈ7、‐Ｃ2Ｈ4‐ＣＨ＝ＣＨ‐Ｃ2Ｈ5、‐ＣＨ2‐Ｃ（ＣＨ3）＝Ｃ（ＣＨ3）2、‐Ｃ2Ｈ4‐ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）2、‐Ｃ4Ｈ8‐Ｃ≡ＣＨ、‐Ｃ≡Ｃ‐Ｃ4Ｈ9、‐Ｃ3Ｈ6‐Ｃ≡Ｃ‐ＣＨ3、‐ＣＨ2‐Ｃ≡Ｃ‐Ｃ3Ｈ7、‐Ｃ2Ｈ4‐Ｃ≡Ｃ‐Ｃ2Ｈ5から成る群から選択され得るし；
【００４３】
Ｒ’は、独立して、Ｈ、‐ＣＯ2Ｒ”、‐ＣＯＮＨＲ”、‐ＣＲ”Ｏ、‐ＳＯ2ＮＲ”、‐ＮＲ”‐ＣＯ‐ハロアルキル、‐ＮＯ2、‐ＮＲ”‐ＳＯ2‐ハロアルキル、‐ＮＲ”‐ＳＯ2‐アルキル、‐ＳＯ2‐アルキル、‐ＮＲ”‐ＣＯ‐アルキル、‐ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、‐ＯＨ、‐ＳＨ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表わし；
【００４４】
Ｒ”は、独立して、Ｈ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアミノアルキルを表わし；
アルキレン基は、二価線状または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキレン、好ましくは炭素数1〜5の線状または分枝鎖、線状または分枝鎖Ｃ2〜Ｃ6アルケニレン、あるいは線状または分枝鎖Ｃ2〜Ｃ6アルキニレン基（1つまたは複数の置換基Ｒ’により置換され得る）を意味し；
【００４５】
シクロアルキレン基は、3〜8個の炭素原子、好ましくは4〜8個の炭素原子を含有する二価非芳香族環系を意味し、この場合、環中の1つまたは複数の炭素原子は基Ｅにより置換され得るし、ＥはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮまたはＮＲ”であり、Ｒ”は上記と同様であり；
【００４６】
ヘテロシクリレン基は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される少なくとも1つの異種原子を含有する３‐または８員二価複素環式非芳香族基を意味し、この場合、ヘテロシクリレン基は別の非芳香族環と融合され得るし、そして1つまたは複数の置換基Ｒ’（ここで、Ｒ’は上記と同様である）により置換され得るし；
【００４７】
アリーレン基は、1つまたは複数の置換基Ｒ’により置換され得る5〜15個の炭素原子を有する芳香族二価基を意味し、別の芳香族環と融合され得るし、Ｒ’は上記と同様であり；
【００４８】
ヘテロアリーレン基は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される少なくとも1つの異種原子を含有する二価５‐または６員複素環式基を意味し、この場合、ヘテロシクリレン基は別の芳香族環と融合され得るし、そして1つまたは複数の置換基Ｒ’（ここで、Ｒ’は上記と同様である）により置換され得るし；
シクロアルキル基は、3〜8個の炭素原子、好ましくは4〜8個の炭素原子を含有する非芳香族環系を意味し、この場合、環中の1つまたは複数の炭素原子は基Ｅにより置換され得るし、ＥはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮまたはＮＲ”であり、Ｒ”は上記と同様であり；Ｃ3〜Ｃ8‐シクロアルキル残基は、‐シクロ‐Ｃ3Ｈ5、‐シクロ‐Ｃ4Ｈ7、‐シクロ‐Ｃ5Ｈ9、‐シクロ‐Ｃ6Ｈ11、‐シクロ‐Ｃ7Ｈ13、‐シクロ‐Ｃ8Ｈ15、モルホリン‐４‐イル、ピペラジニル、１‐アルキルピペラジン‐４‐イルから成る群から選択され得るし；
【００４９】
アルコキシ基はＯ‐アルキル基を意味し、アルキル基は上記と同様であり；アルコキシ基は好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔ‐ブトキシまたはペントキシ基であり；
アルキルチオ基はＳ‐アルキル基を意味し、アルキル基は上記と同様であり；
【００５０】
ハロアルキル基は、1〜5個のハロゲン原子により置換されるアルキル基を意味し、アルキル基は上記と同様であり；ハロアルキル基は、好ましくは‐Ｃ（Ｒ10）3、‐ＣＲ10（Ｒ10’）2、‐ＣＲ10（Ｒ10’）Ｒ10”、‐Ｃ2（Ｒ10）5、‐ＣＨ2‐（Ｒ10）3、‐ＣＨ2‐ＣＲ10（Ｒ10’）、‐ＣＨ2‐ＣＲ10（Ｒ10’）Ｒ10”、‐Ｃ3（Ｒ10）7または‐Ｃ2Ｈ4‐Ｃ（Ｒ10）3（ここで、Ｒ10、Ｒ10’、Ｒ10”はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、好ましくはＦを表わす）であり；
【００５１】
ヒドロキシアルキル基はＨＯ‐アルキル基を意味し、アルキル基は上記と同様であり；
ハロアルキルオキシ基は、1〜5個のハロゲン原子により置換されるアルコキシ基を意味し、アルキル基は上記と同様であり；ハロアルキル基は、好ましくは‐ＯＣ（Ｒ10）3、‐ＯＣＲ10（Ｒ10’）2、‐ＯＣＲ10（Ｒ10’）Ｒ10”、‐ＯＣ2（Ｒ10）5、‐ＯＣＨ2‐（Ｒ10）3、‐ＯＣＨ2‐ＣＲ10（Ｒ10’）、‐ＯＣＨ2‐ＣＲ10（Ｒ10’）Ｒ10”、‐ＯＣ3（Ｒ10）7または‐ＯＣ2Ｈ4‐Ｃ（Ｒ10）3（ここで、Ｒ10、Ｒ10’、Ｒ10”はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、好ましくはＦを表わす）であり；
【００５２】
ヒドロキシアルキルアミノ基は（ＨＯ‐アルキル）2‐Ｎ‐基またはＨＯ‐アルキル‐ＮＨ‐基を意味し、アルキル基は上記と同様であり；
アルキルアミノ基はＨＮ‐アルキルまたはＮ‐ジアルキル基を意味し、アルキル基は上記と同様であり；
ハロゲン基は、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素であり；
アリール基は、1つまたは複数の置換基Ｒ’（ここで、Ｒ’は上記と同様である）により置換され得る1〜15個の炭素原子を有する芳香族基を意味し；アリール基は、好ましくはフェニル基、‐ｏ‐Ｃ6Ｈ4‐Ｒ’、‐ｍ‐Ｃ6Ｈ4‐Ｒ’、‐ｐ‐Ｃ6Ｈ4‐Ｒ’、１‐ナフチル、２‐ナフチル、１‐アントラセニルまたは２‐アントラセニルであり；
【００５３】
ヘテロアリール基は、少なくとも1つの異種原子、例えばＯ、Ｎ、Ｓを含有する５‐または６員複素環式基を意味する。この複素環式基は別の環と融合され得る。例えばこの基は、チアジアゾール、チアゾール‐２‐イル、チアゾール‐４‐イル、チアゾール‐５‐イル、イソチアゾール‐３‐イル、イソチアゾール‐４‐イル、イソチアゾール‐５‐イル、オキサゾール‐２‐イル、オキサゾール‐４‐イル、オキサゾール‐５‐イル、イソオキサゾール‐３‐イル、イソオキサゾール‐４‐イル、イソオキサゾール‐５‐イル、１，２，４‐オキサジアゾール‐３‐イル、１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル、１，２，５‐オキサジアゾール‐３‐イル、１，２，５‐オキサジアゾール‐４‐イル、１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル、１，２，４‐チアジアゾール‐５‐イル、イソチアゾール‐３‐イル、イソチアゾール‐４‐イル、イソチアゾール‐５‐イル、１，２，５‐チアジアゾール‐３‐イル、１‐イミダゾリル、２‐イミダゾリル、１，２，５‐チアジアゾール‐４‐イル、４‐イミダゾリル、１‐ピロリル、２‐ピロリル、３‐ピロリル、２‐フラニル、３‐フラニル、２‐チエニル、３‐チエニル、２‐ピリジル、３‐ピリジル、４‐ピリジル、２‐ピラニル、３‐ピラニル、４‐ピラニル、２‐ピリミジニル、４‐ピリミジニル、５‐ピリミジニル、ピリド‐２‐イル、ピリド‐３‐イル、ピリド‐４‐イル、ピリド‐５‐イル、ピリド‐６‐イル、３‐ピリダジニル、４‐ピリダジニル、２‐ピラジニル、１‐ピラゾリル、３‐ピラゾリル、４‐ピラゾリル、１，２，３‐トリアゾール‐４‐イル、１，２，３‐トリアゾール‐５‐イル、１，２，４‐トリアゾール‐３‐イル、１，２，４‐トリアゾール‐５‐イル、１Ｈ‐テトラゾール‐２‐イル、１Ｈ‐テトラゾール‐３‐イル、テトラゾリル、アクリジル、フェナジニル、カルバゾリル、フェノキサジニル、インドリジン、２‐インドリル、３‐インドリル、４‐インドリル、５‐インドリル、６‐インドリル、７‐インドリル、１‐イソインドリル、３‐イソインドリル、４‐イソインドリル、５‐イソインドリル、６‐イソインドリル、７‐イソインドリル、２‐インドリニル、３‐インドリニル、４‐インドリニル、５‐インドリニル、６‐インドリニル、７‐インドリニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾフラザン、ベンゾチオフラザン、ベンゾトリアゾール‐１‐イル、ベンゾトリアゾール‐４‐イル、ベンゾトリアゾール‐５‐イル、ベンゾトリアゾール‐６‐イル、ベンゾトリアゾール‐７‐イル、ベンゾトリアジン、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、シンノリン、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニルまたはテトラヒドロイソキノリニル、プリン、フタラジン、プテリジン、チアテトラアザインデン、チアトリアザインデン、イソチアゾロピラジン、イソチアゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、ピラゾロピリミジン、イミダゾピリダジン、イミダゾピリミジン、イミダゾピリジン、イミダゾロトリアジン、トリアゾロトリアジン、トリアゾロピリジン、トリアゾロピラジン、トリアゾロピリミジン、トリアゾロピリダジン基��ら選択され得る。この複素環基は、1つまたは複数の置換基Ｒ’（ここで、Ｒ’は上記と同様である）により置換され得るし；
【００５４】
ホスホノオキシ基は、‐Ｏ‐Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）2またはその塩であり；
ホスホノオキシアルキル基は、‐アルキル‐Ｏ‐Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）2基またはその塩を意味し、アルキル基は上記と同様である）に関する。
【００５５】
本発明は、一般式（Ｉｂ）の化合物、ならびにその塩および生理学的機能性誘導体または立体異性体：
【化７】
2008524282.tif 000018
（式中、置換基：
【化８】
2008524282.tif 000019
は、ベンズアゾールの５‐または６‐位置に付着され；
Ｘは、独立して、Ｓ、Ｏ、ＳＯまたはＳＯ2を表わし；
Ｙは、独立して、Ｓ、Ｏ、ＮＲ2、ＳＯまたはＳＯ2を表わし；
Ａは、独立して、←ＣＯ‐、←ＣＳ‐、←ＳＯ‐、←ＳＯ2‐または←ＣＯ2‐（ここで、←はＲ3との付着点を示す）を表わし；
Ｒ2は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、‐ＣＯＲ6、‐ＳＯＲ6、‐ＳＯ2Ｒ6、‐ＣＮ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシまたはアルキルアミノを表わし；
【００５６】
Ｒ3は、独立して、アルキルまたはへテロアリールを表わし；
Ｒ4は、独立して、Ｈ、‐ＣＯＲ6、‐ＣＯ2Ｒ6、‐ＳＯＲ6、‐ＳＯ2Ｒ6、‐ＳＯ3Ｒ6、‐ＮＯ2、‐ＣＮ、‐ＣＦ3、‐ＯＣＨ3、‐ＯＣＦ3、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、‐ＮＨ2、アルキルアミノ、‐ＮＲ7ＣＯＲ6、ハロゲン、‐ＯＨ、‐ＳＨ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールまたはへテロアリールを表わし；
Ｒ5は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、‐ＣＯＲ6、‐ＳＯＲ6、‐ＳＯ2Ｒ6、‐ＣＮ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アリールまたはへテロアリールを表わし；
Ｒ6は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、‐ＮＲ8Ｒ9、‐ＮＲ2ＮＲ8Ｒ9、‐ＯＮＲ8Ｒ9、‐ＮＲ8ＯＲ9、アリールまたはへテロアリールを表わし；
Ｒ7は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはアルコキシを表わし；
Ｒ8は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、‐ＣＯＲ6、‐ＳＯＲ6、‐ＳＯ2Ｒ6、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールまたはへテロアリールを表わし；
Ｒ9は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、‐ＣＯＲ6、‐ＳＯＲ6、‐ＳＯ2Ｒ6、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールまたはへテロアリールを表わし；
【００５７】
Ｒ1は、独立して、以下の群：
【表１１】
2008524282.tif 000020
【表１２】
2008524282.tif 000021
のうちの１つを表わし；
Ｚは、独立して、Ｏ、ＮＲ8またはＳを表わし；
【００５８】
Ｒ11は、独立して、Ｈ、‐ＮＨＲ8、または以下の群：
【化９】
2008524282.tif 000022
のうちの１つを表わし；
【００５９】
Ｒ12は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アリール、へテロアリール、‐ＮＲ8Ｒ9または‐Ｘ2Ｒ16を表わし；
Ｒ13は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アリール、へテロアリール、‐ＮＲ8Ｒ9または‐Ｘ2Ｒ16を表わし；
Ｒ13bは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキルオキシ、アルキルまたはアルコキシを表わし；
Ｒ14は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アリール、へテロアリール、‐ＮＲ8Ｒ9または‐Ｘ2Ｒ16を表わし；
Ｒ14bは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキルオキシ、アルキルまたはアルコキシを表わし；
Ｒ15は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アリール、へテロアリール、‐ＮＲ8Ｒ9または‐Ｘ2Ｒ16を表わし；
Ｒ17は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アリール、へテロアリール、‐ＮＲ8Ｒ9または‐Ｘ2Ｒ16を表わし；
【００６０】
Ｘ2は、独立して、直接結合、‐Ｏ‐、‐ＣＨ2‐、‐ＯＣＯ‐、カルボニル、‐Ｓ‐、‐ＳＯ‐、‐ＳＯ2‐、‐ＮＲ8ＣＯ‐、‐ＣＯＮＲ8‐、‐ＳＯ2ＮＲ8‐、‐ＮＲ8ＳＯ2‐または‐ＮＲ8‐を表わし；
【００６１】
Ｒ16は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、‐ＣＯＲ6、‐ＳＯＲ6、‐ＳＯ2Ｒ6、‐ＯＣＨ3、‐ＯＣＦ3、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、または以下の群：
【表１３】
2008524282.tif 000023
【表１４】
2008524282.tif 000024
のうちの１つを表わし；
【００６２】
ｍは、独立して、1〜3の整数を表わし；
Ｌは、存在しないか、あるいはアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレンまたはヘテロアリーレンから選択される二価連結基を表わし、この場合、1つまたは複数の（‐ＣＨ2‐）基は酸素またはＮＲ8に取り替えられ得るし、そして1つまたは複数の炭素原子は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキルオキシ、ホスホノオキシまたはホスホノオキシアルキルから選択される１または２つの置換基により置換され；
【００６３】
Ｘ3は、独立して、‐ＣＯＯＨ、‐ＣＯＯアルキル、‐ＣＯＮＲ8Ｒ9、‐ＯＨ、‐ＳＨ、‐ＮＲ8Ｒ9、‐ＳＯ3Ｈ、‐ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシまたはアルキルアミノを表わし；
Ｒ18は、独立して、Ｈ、ホスホノオキシまたはホスホノオキシアルキルを表わし；
Ｒ19は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノまたはアルコキシを表わし；
ここで、アルキル基は、別記しない限り、線状または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル、好ましくは炭素数1〜5の線状または分枝鎖、線状または分枝鎖Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、あるいは線状または分枝鎖Ｃ2〜Ｃ6アルキニル基（1つまたは複数の置換基Ｒ’により置換され得る）を意味し；
【００６４】
Ｃ1〜Ｃ6‐アルキル、Ｃ2〜Ｃ6‐アルケニルおよびＣ2〜Ｃ6‐アルキニル残基は、‐ＣＨ3、‐Ｃ2Ｈ5、‐ＣＨ＝ＣＨ2、‐Ｃ≡ＣＨ、‐Ｃ3Ｈ7、‐ＣＨ（ＣＨ3）2、‐ＣＨ2‐ＣＨ＝ＣＨ2、‐ＣＨ（ＣＨ3）＝ＣＨ2、‐ＣＨ＝ＣＨ‐ＣＨ3、‐Ｃ≡Ｃ‐ＣＨ3、‐ＣＨ2‐Ｃ≡ＣＨ、‐Ｃ4Ｈ9、‐ＣＨ2‐ＣＨ（ＣＨ3）2、‐ＣＨ（ＣＨ3）‐Ｃ2Ｈ5、‐Ｃ（ＣＨ3）3、‐Ｃ5Ｈ11、‐Ｃ6Ｈ13、‐Ｃ（Ｒ’）3、‐Ｃ2（Ｒ’）5、‐ＣＨ2‐Ｃ（Ｒ’）3、‐Ｃ（Ｒ’）7、‐Ｃ2Ｈ4‐Ｃ（Ｒ’）3、‐Ｃ2Ｈ4‐ＣＨ＝ＣＨ2、‐ＣＨ＝ＣＨ‐Ｃ2Ｈ5、‐ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）2、‐ＣＨ2‐ＣＨ＝ＣＨ‐ＣＨ3、‐ＣＨ＝ＣＨ‐ＣＨ＝ＣＨ2、‐Ｃ2Ｈ4‐Ｃ≡ＣＨ、‐Ｃ≡Ｃ‐Ｃ2Ｈ5、‐ＣＨ2‐Ｃ≡Ｃ‐ＣＨ3、‐Ｃ≡Ｃ‐ＣＨ＝ＣＨ2、‐ＣＨ＝ＣＨ‐Ｃ≡ＣＨ、‐Ｃ≡Ｃ‐Ｃ≡ＣＨ、‐Ｃ2Ｈ4‐ＣＨ（ＣＨ3）2、‐ＣＨ（ＣＨ3）‐Ｃ3Ｈ7、‐ＣＨ2‐ＣＨ（ＣＨ3）‐Ｃ2Ｈ5、‐ＣＨ（ＣＨ3）‐ＣＨ（ＣＨ3）2、‐Ｃ（ＣＨ3）2‐Ｃ2Ｈ5、‐ＣＨ2‐Ｃ（ＣＨ3）3、‐Ｃ3Ｈ6‐ＣＨ＝ＣＨ2、‐ＣＨ＝ＣＨ‐Ｃ3Ｈ7、‐Ｃ2Ｈ4‐ＣＨ＝ＣＨ‐ＣＨ3、‐ＣＨ2‐ＣＨ＝ＣＨ‐Ｃ2Ｈ5、‐ＣＨ2‐ＣＨ＝ＣＨ‐ＣＨ＝ＣＨ2、‐ＣＨ＝ＣＨ‐ＣＨ＝ＣＨ‐ＣＨ3、‐ＣＨ＝ＣＨ‐ＣＨ2‐ＣＨ＝ＣＨ2、‐Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ‐ＣＨ＝ＣＨ2、‐ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）‐ＣＨ＝ＣＨ2、‐ＣＨ＝ＣＨ‐Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2、‐ＣＨ2‐ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）2、Ｃ（ＣＨ3）＝Ｃ（ＣＨ3）2、‐Ｃ3Ｈ6‐Ｃ≡ＣＨ、‐Ｃ≡Ｃ‐Ｃ3Ｈ7、‐Ｃ2Ｈ4‐Ｃ≡Ｃ‐ＣＨ3、‐ＣＨ2‐Ｃ≡Ｃ‐Ｃ2Ｈ5、‐ＣＨ2‐Ｃ≡Ｃ‐ＣＨ＝ＣＨ2、‐ＣＨ2‐ＣＨ＝ＣＨ‐Ｃ≡ＣＨ、‐ＣＨ2‐Ｃ≡Ｃ‐Ｃ≡ＣＨ、‐Ｃ≡Ｃ‐ＣＨ＝ＣＨ‐ＣＨ3、‐ＣＨ＝ＣＨ‐Ｃ≡Ｃ‐ＣＨ3、‐Ｃ≡Ｃ‐Ｃ≡Ｃ‐ＣＨ3、‐Ｃ≡Ｃ‐ＣＨ2‐ＣＨ＝ＣＨ2、‐ＣＨ＝ＣＨ‐ＣＨ2‐Ｃ≡ＣＨ、‐Ｃ≡Ｃ‐ＣＨ2‐Ｃ≡ＣＨ、‐Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ‐ＣＨ＝ＣＨ2、‐ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）‐ＣＨ＝ＣＨ2、‐ＣＨ＝ＣＨ‐Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2、‐Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ‐Ｃ≡ＣＨ、‐ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）‐Ｃ≡ＣＨ、‐Ｃ≡Ｃ‐Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2、‐Ｃ3Ｈ6‐ＣＨ（ＣＨ3）2、‐Ｃ2Ｈ4‐ＣＨ（ＣＨ3）‐Ｃ2Ｈ5、‐ＣＨ（ＣＨ3）‐Ｃ4Ｈ9、‐ＣＨ2‐ＣＨ（ＣＨ3）‐Ｃ3Ｈ7、‐ＣＨ（ＣＨ3）‐ＣＨ2‐ＣＨ（ＣＨ3）2、‐ＣＨ（ＣＨ3）‐ＣＨ（ＣＨ3）‐Ｃ2Ｈ5、‐ＣＨ2‐ＣＨ（ＣＨ3）‐ＣＨ（ＣＨ3）2、‐ＣＨ2‐Ｃ（ＣＨ3）2‐Ｃ2Ｈ5、‐Ｃ（ＣＨ3）2‐Ｃ3Ｈ7、‐Ｃ（ＣＨ3）2‐ＣＨ（ＣＨ3）2、‐Ｃ2Ｈ4‐Ｃ（ＣＨ3）3、‐ＣＨ（ＣＨ3）‐Ｃ（ＣＨ3）3、‐Ｃ4Ｈ8‐ＣＨ＝ＣＨ2、‐ＣＨ＝ＣＨ‐Ｃ4Ｈ9、‐Ｃ3Ｈ6‐ＣＨ＝ＣＨ‐ＣＨ3、‐ＣＨ2‐ＣＨ＝ＣＨ‐Ｃ3Ｈ7、‐Ｃ2Ｈ4‐ＣＨ＝ＣＨ‐Ｃ2Ｈ5、‐ＣＨ2‐Ｃ（ＣＨ3）＝Ｃ（ＣＨ3）2、‐Ｃ2Ｈ4‐ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）2、‐Ｃ4Ｈ8‐Ｃ≡ＣＨ、‐Ｃ≡Ｃ‐Ｃ4Ｈ9、‐Ｃ3Ｈ6‐Ｃ≡Ｃ‐ＣＨ3、‐ＣＨ2‐Ｃ≡Ｃ‐Ｃ3Ｈ7、‐Ｃ2Ｈ4‐Ｃ≡Ｃ‐Ｃ2Ｈ5から成る群から選択され得るし；
【００６５】
Ｒ’は、独立して、Ｈ、‐ＣＯ2Ｒ”、‐ＣＯＮＨＲ”、‐ＣＲ”Ｏ、‐ＳＯ2ＮＲ”、‐ＮＲ”‐ＣＯ‐ハロアルキル、‐ＮＯ2、‐ＮＲ”‐ＳＯ2‐ハロアルキル、‐ＮＲ”‐ＳＯ2‐アルキル、‐ＳＯ2‐アルキル、‐ＮＲ”‐ＣＯ‐アルキル、‐ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、‐ＯＨ、‐ＳＨ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表わし；
【００６６】
Ｒ”は、独立して、Ｈ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアミノアルキルを表わし；
【００６７】
アルキレン基は、二価線状または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキレン、好ましくは炭素数1〜5の線状または分枝鎖、線状または分枝鎖Ｃ2〜Ｃ6アルケニレン、あるいは線状または分枝鎖Ｃ2〜Ｃ6アルキニレン基（1つまたは複数の置換基Ｒ’により置換され得る）を意味し；
シクロアルキレン基は、3〜8個の炭素原子、好ましくは4〜8個の炭素原子を含有する二価非芳香族環系を意味し、この場合、環中の1つまたは複数の炭素原子は基Ｅにより置換され得るし、ＥはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮまたはＮＲ”であり、Ｒ”は上記と同様であり；
【００６８】
ヘテロシクリレン基は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される少なくとも1つの異種原子を含有する３‐または８員二価複素環式非芳香族基を意味し、この場合、ヘテロシクリレン基は別の非芳香族環と融合され得るし、そして1つまたは複数の置換基Ｒ’（ここで、Ｒ’は上記と同様である）により置換され得るし；
【００６９】
アリーレン基は、1つまたは複数の置換基Ｒ’により置換され得る5〜15個の炭素原子を有する芳香族二価基を意味し、別の芳香族環と融合され得るし、Ｒ’は上記と同様であり；
ヘテロアリーレン基は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される少なくとも1つの異種原子を含有する二価５‐または６員複素環式基を意味し、この場合、ヘテロシクリレン基は別の芳香族環と融合され得るし、そして1つまたは複数の置換基Ｒ’（ここで、Ｒ’は上記と同様である）により置換され得るし；
【００７０】
シクロアルキル基は、3〜8個の炭素原子、好ましくは4〜8個の炭素原子を含有する非芳香族環系を意味し、この場合、環中の1つまたは複数の炭素原子は基Ｅにより置換され得るし、ＥはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮまたはＮＲ”であり、Ｒ”は上記と同様であり；Ｃ3〜Ｃ8‐シクロアルキル残基は、‐シクロ‐Ｃ3Ｈ5、‐シクロ‐Ｃ4Ｈ7、‐シクロ‐Ｃ5Ｈ9、‐シクロ‐Ｃ6Ｈ11、‐シクロ‐Ｃ7Ｈ13、‐シクロ‐Ｃ8Ｈ15、モルホリン‐４‐イル、ピペラジニル、１‐アルキルピペラジン‐４‐イルから成る群から選択され得るし；
【００７１】
アルコキシ基はＯ‐アルキル基を意味し、アルキル基は上記と同様であり；アルコキシ基は好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔ‐ブトキシまたはペントキシ基であり；
アルキルチオ基はＳ‐アルキル基を意味し、アルキル基は上記と同様であり；
【００７２】
ハロアルキル基は、1〜5個のハロゲン原子により置換されるアルキル基を意味し、アルキル基は上記と同様であり；ハロアルキル基は、好ましくは‐Ｃ（Ｒ10）3、‐ＣＲ10（Ｒ10’）2、‐ＣＲ10（Ｒ10’）Ｒ10”、‐Ｃ2（Ｒ10）5、‐ＣＨ2‐（Ｒ10）3、‐ＣＨ2‐ＣＲ10（Ｒ10’）、‐ＣＨ2‐ＣＲ10（Ｒ10’）Ｒ10”、‐Ｃ3（Ｒ10）7または‐Ｃ2Ｈ4‐Ｃ（Ｒ10）3（ここで、Ｒ10、Ｒ10’、Ｒ10”はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、好ましくはＦを表わす）であり；
【００７３】
ヒドロキシアルキル基はＨＯ‐アルキル基を意味し、アルキル基は上記と同様であり；
ハロアルキルオキシ基は、1〜5個のハロゲン原子により置換されるアルコキシ基を意味し、アルキル基は上記と同様であり；ハロアルキル基は、好ましくは‐ＯＣ（Ｒ10）3、‐ＯＣＲ10（Ｒ10’）2、‐ＯＣＲ10（Ｒ10’）Ｒ10”、‐ＯＣ2（Ｒ10）5、‐ＯＣＨ2‐（Ｒ10）3、‐ＯＣＨ2‐ＣＲ10（Ｒ10’）、‐ＯＣＨ2‐ＣＲ10（Ｒ10’）Ｒ10”、‐ＯＣ3（Ｒ10）7または‐ＯＣ2Ｈ4‐Ｃ（Ｒ10）3（ここで、Ｒ10、Ｒ10’、Ｒ10”はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、好ましくはＦを表わす）であり；
【００７４】
ヒドロキシアルキルアミノ基は（ＨＯ‐アルキル）2‐Ｎ‐基またはＨＯ‐アルキル‐ＮＨ‐基を意味し、アルキル基は上記と同様であり；
アルキルアミノ基はＨＮ‐アルキルまたはＮ‐ジアルキル基を意味し、アルキル基は上記と同様であり；
【００７５】
ハロゲン基は、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素であり；
アリール基は、1つまたは複数の置換基Ｒ’（ここで、Ｒ’は上記と同様である）により置換され得る1〜15個の炭素原子を有する芳香族基を意味し；アリール基は、好ましくはフェニル基、‐ｏ‐Ｃ6Ｈ4‐Ｒ’、‐ｍ‐Ｃ6Ｈ4‐Ｒ’、‐ｐ‐Ｃ6Ｈ4‐Ｒ’、１‐ナフチル、２‐ナフチル、１‐アントラセニルまたは２‐アントラセニルであり；
【００７６】
ヘテロアリール基は、少なくとも1つの異種原子、例えばＯ、Ｎ、Ｓを含有する５‐または６員複素環式基を意味する。この複素環式基は別の環と融合され得る。例えばこの基は、チアジアゾール、チアゾール‐２‐イル、チアゾール‐４‐イル、チアゾール‐５‐イル、イソチアゾール‐３‐イル、イソチアゾール‐４‐イル、イソチアゾール‐５‐イル、オキサゾール‐２‐イル、オキサゾール‐４‐イル、オキサゾール‐５‐イル、イソオキサゾール‐３‐イル、イソオキサゾール‐４‐イル、イソオキサゾール‐５‐イル、１，２，４‐オキサジアゾール‐３‐イル、１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル、１，２，５‐オキサジアゾール‐３‐イル、１，２，５‐オキサジアゾール‐４‐イル、１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル、１，２，４‐チアジアゾール‐５‐イル、イソチアゾール‐３‐イル、イソチアゾール‐４‐イル、イソチアゾール‐５‐イル、１，２，５‐チアジアゾール‐３‐イル、１‐イミダゾリル、２‐イミダゾリル、１，２，５‐チアジアゾール‐４‐イル、４‐イミダゾリル、１‐ピロリル、２‐ピロリル、３‐ピロリル、２‐フラニル、３‐フラニル、２‐チエニル、３‐チエニル、２‐ピリジル、３‐ピリジル、４‐ピリジル、２‐ピラニル、３‐ピラニル、４‐ピラニル、２‐ピリミジニル、４‐ピリミジニル、５‐ピリミジニル、ピリド‐２‐イル、ピリド‐３‐イル、ピリド‐４‐イル、ピリド‐５‐イル、ピリド‐６‐イル、３‐ピリダジニル、４‐ピリダジニル、２‐ピラジニル、１‐ピラゾリル、３‐ピラゾリル、４‐ピラゾリル、１，２，３‐トリアゾール‐４‐イル、１，２，３‐トリアゾール‐５‐イル、１，２，４‐トリアゾール‐３‐イル、１，２，４‐トリアゾール‐５‐イル、１Ｈ‐テトラゾール‐２‐イル、１Ｈ‐テトラゾール‐３‐イル、テトラゾリル、アクリジル、フェナジニル、カルバゾリル、フェノキサジニル、インドリジン、２‐インドリル、３‐インドリル、４‐インドリル、５‐インドリル、６‐インドリル、７‐インドリル、１‐イソインドリル、３‐イソインドリル、４‐イソインドリル、５‐イソインドリル、６‐イソインドリル、７‐イソインドリル、２‐インドリニル、３‐インドリニル、４‐インドリニル、５‐インドリニル、６‐インドリニル、７‐インドリニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾフラザン、ベンゾチオフラザン、ベンゾトリアゾール‐１‐イル、ベンゾトリアゾール‐４‐イル、ベンゾトリアゾール‐５‐イル、ベンゾトリアゾール‐６‐イル、ベンゾトリアゾール‐７‐イル、ベンゾトリアジン、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、シンノリン、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニルまたはテトラヒドロイソキノリニル、プリン、フタラジン、プテリジン、チアテトラアザインデン、チアトリアザインデン、イソチアゾロピラジン、イソチアゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、ピラゾロピリミジン、イミダゾピリダジン、イミダゾピリミジン、イミダゾピリジン、イミダゾロトリアジン、トリアゾロトリアジン、トリアゾロピリジン、トリアゾロピラジン、トリアゾロピリミジン、トリアゾロピリダジン基��ら選択され得る。この複素環基は、1つまたは複数の置換基Ｒ’（ここで、Ｒ’は上記と同様である）により置換され得るし；
【００７７】
ホスホノオキシ基は、‐Ｏ‐Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）2またはその塩であり；
ホスホノオキシアルキル基は、‐アルキル‐Ｏ‐Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）2基またはその塩を意味し、アルキル基は上記と同様である）に関する。
【００７８】
本発明は、遊離形態の、または製薬上許容可能な塩および生理学的機能性誘導体の形態の式（Ｉ）の化合物を、そのための製薬上許容可能な希釈剤または担体と一緒に含む製剤組成物も提供する。
【００７９】
「生理学的機能性誘導体」という用語は、本明細書中で用いる場合、それ自体薬学的に活性でないが、しかしin vivoで、即ち化合物が投与される被験者中で、それらの薬学的活性形態に転換される化合物を指す。生理学的機能性誘導体の例は、本出願中で以下に記載されるもののようなプロドラッグである。
【００８０】
本発明の化合物のプロドラッグとしては、in vivoで対応する活性アルコールに転換されるエステル、in vivoで対応する活性酸に転換されるエステル、in vivoで対応するアミンに転換されるイミン、in vivoで対応する活性カルボニル誘導体（例えばアルデヒドまたはケトン）に代謝されるイミン、in vivoで活性アミンに脱カルボキシル化される１‐カルボキシ‐アミン、in vivoでホスファターゼにより活性アルコールに脱リン酸化されるホスホリルオキシ化合物、ならびに対応する活性アミンまたは酸にそれぞれ代謝されるアミドが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８１】
「立体異性体」という用語は、本明細書中で用いる場合、Ｒ‐またはＳ‐立体配置され得る少なくとも1つの立体中心を有する化合物を指す。1つより多い立体中心を有する化合物では、その各々が互いに独立してＲ‐またはＳ‐立体配置され得る、と理解されねばならない。「立体異性体」という用語は、本明細書中で用いる場合、光学的に活性な酸または塩基を用いて説明される本明細書中の化合物の塩も指す。
【００８２】
さらに本発明は、本発明の化合物の製造方法を提供する。
本発明の化合物は、種々の方法により得られる。本発明の化合物の合成のための1つの可能性は、式（ＶＩＩ）（式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ａ、ＸおよびＹは上記と同様である）の化合物を、式（ＶＩＩＩ）（式中、Ｒ1は上記と同様であり、そしてＬＧは脱離基、例えばＣｌ、ＢｒおよびＩを含む）の化合物と反応させるステップを包含する。求核性置換またはパラジウム触媒的交差カップリングが適用され得る。２‐アミノベンゾチアゾールのパラジウム触媒的へテロアリール化は、例えばJ. Yin, M.M. Zhao, M.A. Huffman, J.M. McNamara, Org. Lett. 2002, 4, 3481-3438に記載されている。Ｙ＝ＮＲ2である場合、Ｒ2は、Ｒ1の付加の前または後に付加され得る。
【化１０】
2008524282.tif 000025
【００８３】
本発明の化合物を合成するための別の方法は、式（ＩＸ）（式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ8、ＸおよびＹは上記と同様である）の化合物にＲ5を付加し、その後の、酸塩化物、カルボン酸、スルホン酸塩化物またはイソシアネートと反応させるステップ、あるいはその逆のステップを包含する。
【化１１】
2008524282.tif 000026
【００８４】
式（ＶＩＩ）の化合物は、式（Ｘ）（式中、Ｒ4、Ｒ8、ＸおよびＹは上記と同様である）の化合物へのＲ5の付加と、その後の、酸塩化物、カルボン酸、スルホン酸塩化物またはイソシアネートとの反応、あるいはその逆、Ｙ＝ＮＲ2である場合には、その後のＲ2の偶発的付加により合成され得る。いくつかの場合には、Ｙの保護が必要である（例えばＹ＝ＮＲ2である場合、Ｂｏｃ保護）。この保護基は、式（ＶＩＩ）の化合物が式（Ｉ）の化合物に添加される前に除去されねばならない。
【化１２】
2008524282.tif 000027
【００８５】
式（ＩＸ）（式中、Ｚ’＝Ｈ、ＯＨ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）（式中、Ｒ1は上記と同様であり、そしてＬＧは脱離基、例えばＣｌ、ＢｒおよびＩを含む）の化合物の式（ＸＩ）（式中、Ｒ4、ＸおよびＹは上記と同様である）の化合物への付加と、その後のＲ2の付加、あるいはその逆、そしてその後のニトロ基の還元により得られる。合成の後期段階に関しては、ニトロ基の還元前にＹの保護が必要であり得る（例えばＹ＝ＮＲ2の場合、Ｂｏｃ保護）。
【化１３】
2008524282.tif 000028
【００８６】
式（ＩＸ）（式中、Ｚ’＝ＮＨＲ8）の化合物は、適切なジアゾニウム塩の還元とその後のＲ8の付加により得られる。
式（Ｘ）（式中、Ｚ’＝Ｈ、ＯＨ）の化合物は、式（ＸＩ）（式中、Ｒ4、ＸおよびＹは上記と同様である）の化合物の還元により得られる。
【化１４】
2008524282.tif 000029
【００８７】
式（Ｘ）（式中、Ｚ’＝ＮＨＲ8）の化合物は、式（ＸＩＩ）（式中、Ｒ4、ＸおよびＹは上記と同様である）の化合物の還元と、その後のＲ8の付加により得られる。
【化１５】
2008524282.tif 000030
【００８８】
本発明の好ましい実施形態は、式（ＩＩ）：
【化１６】
2008524282.tif 000031
（式中、置換基：
【化１７】
2008524282.tif 000032
は、ベンズアゾールの５‐または６‐位置に付着され；
Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は式（Ｉ）に関して上記されたものと同様である）
の化合物である。
【００８９】
本発明の好ましい実施形態は、式（ＩＩ）（式中、Ｒ3は任意置換アリール基である）の化合物である。
本発明のさらに好ましい実施形態は、式（ＩＩ）（式中、Ｒ3は任意置換フェニル基である）の化合物である。
【００９０】
本発明の別の好ましい実施形態は、式（ＩＩＩ）：
【化１８】
2008524282.tif 000033
（式中、置換基：
【化１９】
2008524282.tif 000034
は、ベンズアゾールの５‐または６‐位置に付着され；
Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ12およびＲ13は式（Ｉ）に関して上記されたものと同様である）
の化合物である。
【００９１】
本発明のさらに好ましい実施形態は、式（ＩＩＩａ）：
【化２０】
2008524282.tif 000035
（式中、置換基：
【化２１】
2008524282.tif 000036
は、ベンズアゾールの５‐または６‐位置に付着され；
Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ12は式（Ｉ）に関して上記されたものと同様である）
の化合物である。
【００９２】
本発明の別の好ましい実施形態は、式（ＩＶ）：
【化２２】
2008524282.tif 000037
（式中、置換基：
【化２３】
2008524282.tif 000038
は、ベンズアゾールの５‐または６‐位置に付着され；
Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ12およびＲ13は式（Ｉ）に関して上記されたものと同様である）
の化合物である。
【００９３】
本発明の別の好ましい実施形態は、式（Ｖ）：
【化２４】
2008524282.tif 000039
（式中、置換基：
【化２５】
2008524282.tif 000040
は、ベンズアゾールの５‐または６‐位置に付着され；
Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は式（Ｉ）に関して上記されたものと同様である）
の化合物である。
【００９４】
本発明の別の好ましい実施形態は、式（ＶＩ）：
【化２６】
2008524282.tif 000041
（式中、置換基：
【化２７】
2008524282.tif 000042
は、ベンズアゾールの５‐または６‐位置に付着され；
Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ16は式（Ｉ）に関して上記されたものと同様である）
の化合物である。
【００９５】
本発明の別の好ましい実施形態は、式（Ｉ）（式中、ＸはＳを表わし；ＹはＮＨを表わし；Ａは←ＮＨＣＯ‐（ここで、←はＲ3への付着点を示す）を表わし；Ｒ5はＨを表わす）の化合物である。
【００９６】
本発明の別の好ましい実施形態は、式（Ｉ）（式中、ＸはＳを表わし；ＹはＮＨを表わし；Ａは←ＮＨＣＯ‐（ここで、←はＲ3への付着点を示す）を表わし；Ｒ3は任意置換アリール基であり；Ｒ5はＨを表わす）の化合物である。
本発明の別の好ましい実施形態は、式（Ｉ）（式中、ＸはＳを表わし；ＹはＮＨを表わし；Ａは←ＮＨＣＯ‐（ここで、←はＲ3への付着点を示す）を表わし；Ｒ3は任意置換フェニル基であり；Ｒ5はＨを表わす）の化合物である。
【００９７】
本発明の別の好ましい実施形態は、式（Ｉ）（式中、置換基：
【化２８】
2008524282.tif 000043
は、ベンズアゾールの５‐位置に付着される）の化合物である。
【００９８】
本発明の別の好ましい実施形態は、式（Ｉ）（式中、置換基：
【化２９】
2008524282.tif 000044
は、ベンズアゾールの６‐位置に付着される）の化合物である。
【００９９】
本発明の別の好ましい実施形態は、式（ＩＩ）（式中、置換基：
【化３０】
2008524282.tif 000045
は、ベンズアゾールの５‐位置に付着される）の化合物である。
【０１００】
本発明の別の好ましい実施形態は、式（ＩＩ）（式中、置換基：
【化３１】
2008524282.tif 000046
は、ベンズアゾールの６‐位置に付着される）の化合物である。
【０１０１】
本発明の別の好ましい実施形態は、式（ＩＩ）（式中、置換基：
【化３２】
2008524282.tif 000047
は、ベンズアゾールの５‐位置に付着され；ＸはＳを表わし；ＹはＮＨを表わし；Ａは←ＮＨＣＯ‐（ここで、←はＲ3への付着点を示す）を表わし；Ｒ3は任意置換アリール基であり；Ｒ5はＨを表わす）の化合物である。
【０１０２】
本発明の別の好ましい実施形態は、式（ＩＩ）（式中、置換基：
【化３３】
2008524282.tif 000048
は、ベンズアゾールの５‐位置に付着され；ＸはＳを表わし；ＹはＮＨを表わし；Ａは←ＮＨＣＯ‐（ここで、←はＲ3への付着点を示す）を表わし；Ｒ3は任意置換フェニル基であり；Ｒ5はＨを表わす）の化合物である。
【０１０３】
本発明の別の好ましい実施形態は、式（ＩＩ）（式中、置換基：
【化３４】
2008524282.tif 000049
は、ベンズアゾールの６‐位置に付着され；ＸはＳを表わし；ＹはＮＨを表わし；Ａは←ＮＨＣＯ‐（ここで、←はＲ3への付着点を示す）を表わし；Ｒ3は任意置換アリール基であり；Ｒ5はＨを表わす）の化合物である。
【０１０４】
本発明の別の好ましい実施形態は、式（ＩＩ）（式中、置換基：
【化３５】
2008524282.tif 000050
は、ベンズアゾールの６‐位置に付着され；ＸはＳを表わし；ＹはＮＨを表わし；Ａは←ＮＨＣＯ‐（ここで、←はＲ3への付着点を示す）を表わし；Ｒ3は任意置換フェニル基であり；Ｒ5はＨを表わす）の化合物である。
【０１０５】
本発明の別の好ましい実施形態は、式（ＩＩ）（式中、置換基：
【化３６】
2008524282.tif 000051
は、ベンズアゾールの５‐位置に付着され；ＸはＳを表わし；ＹはＮＨを表わし；Ａは←ＮＨＣＯ‐（ここで、←はＲ3への付着点を示す）を表わし；Ｒ3は任意置換アリール基であり；Ｒ5、Ｒ12およびＲ15はＨを表わし；Ｒ13およびＲ14はアルコキシである）の化合物である。
【０１０６】
本発明の別の好ましい実施形態は、式（ＩＩ）（式中、置換基：
【化３７】
2008524282.tif 000052
は、ベンズアゾールの６‐位置に付着され；ＸはＳを表わし；ＹはＮＨを表わし；Ａは←ＮＨＣＯ‐（ここで、←はＲ3への付着点を示す）を表わし；Ｒ3は任意置換アリール基であり；Ｒ5、Ｒ12およびＲ15はＨを表わし；Ｒ13およびＲ14はアルコキシである）の化合物である。
【０１０７】
本発明の別の好ましい実施形態は、式（ＩＩ）（式中、置換基：
【化３８】
2008524282.tif 000053
は、ベンズアゾールの５‐位置に付着され；ＸはＳを表わし；ＹはＮＨを表わし；Ａは←ＮＨＣＯ‐（ここで、←はＲ3への付着点を示す）を表わし；Ｒ3は任意置換アリール基であり；Ｒ5、Ｒ12およびＲ15はＨを表わし；Ｒ13はメトキシである）の化合物である。
【０１０８】
本発明の別の好ましい実施形態は、式（ＩＩ）（式中、置換基：
【化３９】
2008524282.tif 000054
は、ベンズアゾールの６‐位置に付着され；ＸはＳを表わし；ＹはＮＨを表わし；Ａは←ＮＨＣＯ‐（ここで、←はＲ3への付着点を示す）を表わし；Ｒ3は任意置換アリール基であり；Ｒ5、Ｒ12およびＲ15はＨを表わし；Ｒ13はメトキシである）の化合物である。
【０１０９】
本発明の別の好ましい実施形態は、式（ＩＩ）（式中、置換基：
【化４０】
2008524282.tif 000055
は、ベンズアゾールの５‐位置に付着され；ＸはＳを表わし；ＹはＮＨを表わし；Ａは←ＮＨＣＯ‐（ここで、←はＲ3への付着点を示す）を表わし；Ｒ3は任意置換アリール基であり；Ｒ5、Ｒ12およびＲ15はＨを表わし；Ｒ14はメトキシである）の化合物である。
【０１１０】
本発明の別の好ましい実施形態は、式（ＩＩ）（式中、置換基：
【化４１】
2008524282.tif 000056
は、ベンズアゾールの６‐位置に付着され；ＸはＳを表わし；ＹはＮＨを表わし；Ａは←ＮＨＣＯ‐（ここで、←はＲ3への付着点を示す）を表わし；Ｒ3は任意置換アリール基であり；Ｒ5、Ｒ12およびＲ15はＨを表わし；Ｒ14はメトキシである）の化合物である。
【０１１１】
本発明の別の好ましい実施形態は、式（ＩＩＩａ）（式中、置換基：
【化４２】
2008524282.tif 000057
は、ベンズアゾールの５‐位置に付着される）の化合物である。
【０１１２】
本発明の別の好ましい実施形態は、式（ＩＩＩａ）（式中、置換基：
【化４３】
2008524282.tif 000058
は、ベンズアゾールの６‐位置に付着される）の化合物である。
【０１１３】
本発明の好ましい実施形態は、式（Ｉ）（式中、Ｒ1は：
【化４４】
2008524282.tif 000059
であり；Ｒ12およびＲ15はＨであり；Ｒ13はメトキシであり；Ｒ14は上記と同様であり；ＸはＳを表わし；ＹはＮＨを表わし；Ｒ5はＨを表わす）の化合物である。
【０１１４】
本発明の好ましい実施形態は、式（Ｉ）（式中、Ｒ1は：
【化４５】
2008524282.tif 000060
であり；Ｒ12およびＲ15はＨであり；Ｒ14はメトキシであり；Ｒ13は上記と同様であり；ＸはＳを表わし；ＹはＮＨを表わし；Ｒ5はＨを表わす）の化合物である。
【０１１５】
本発明の好ましい実施形態は、式（Ｉ）（式中、Ｒ1は：
【化４６】
2008524282.tif 000061
であり；Ｒ12およびＲ15はＨであり；Ｒ13およびＲ14はアルコキシであり；ＸはＳを表わし；ＹはＮＨを表わし；Ｒ5はＨを表わす）の化合物である。
【０１１６】
本発明の好ましい実施形態は、式（Ｉａ）（式中、Ｒ1は：
【化４７】
2008524282.tif 000062
であり；Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14aおよびＲ15は上記と同様であり；そして*は付着点を示す）の化合物である。
【０１１７】
本発明の好ましい実施形態は、式（Ｉａ）（式中、Ｒ1は：
【化４８】
2008524282.tif 000063
であり；Ｒ12、Ｒ13a、Ｒ14およびＲ15は上記と同様であり；そして*は付着点を示す）の化合物である。
【０１１８】
本発明の別の好ましい実施形態は、式（ＩＩＩｂ）：
【化４９】
2008524282.tif 000064
（式中、置換基：
【化５０】
2008524282.tif 000065
は、ベンズアゾールの５‐または６‐位置に付着され；
Ｑは、独立して、Ｃ、Ｎ、ＣＨを表わし、そして少なくとも1つのＱはＮであり；
Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ12およびＲ13は式（Ｉａ）に関して上記されたものと同様である）
の化合物である。
【０１１９】
本発明のさらに好ましい実施形態は、式（ＩＩＩｃ）：
【化５１】
2008524282.tif 000066
（式中、置換基：
【化５２】
2008524282.tif 000067
は、ベンズアゾールの５‐または６‐位置に付着され；
Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ12は式（Ｉａ）に関して上記されたものと同様である）
の化合物である。
【０１２０】
本発明の別の好ましい実施形態は、式（ＩＶａ）：
【化５３】
2008524282.tif 000068
（式中、置換基：
【化５４】
2008524282.tif 000069
は、ベンズアゾールの５‐または６‐位置に付着され；
Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ12およびＲ13は式（Ｉａ）に関して上記されたものと同様である）
の化合物である。
【０１２１】
本発明の別の好ましい実施形態は、式（Ｉａ）（式中、ＸはＳを表わし；ＹはＮＨを表わし；Ａは‐ＣＯ‐を表わし；Ｒ5はＨを表わす）の化合物である。
【０１２２】
本発明の別の好ましい実施形態は、式（Ｉａ）（式中、置換基：
【化５５】
2008524282.tif 000070
は、ベンズアゾールの５‐位置に付着される）の化合物である。
【０１２３】
本発明の別の好ましい実施形態は、式（Ｉａ）（式中、置換基：
【化５６】
2008524282.tif 000071
は、ベンズアゾールの６‐位置に付着される）の化合物である。
【０１２４】
本発明の好ましい実施形態は、式（Ｉａ）（式中、Ｒ1は：
【化５７】
2008524282.tif 000072
であり；Ｒ12およびＲ15はＨであり；Ｒ13およびＲ14はアルコキシであり；ＸはＳを表わし；ＹはＮＨを表わし；Ｒ5はＨを表わす）の化合物である。
【０１２５】
別の好ましい実施形態は、本発明の1つまたは複数の化合物および製薬上許容可能な担体または希釈剤を含有する組成物である。
本発明により用いられるべき本発明の化合物は、無機または有機の酸または塩基とともに塩を形成し得る。製薬上許容可能な塩の例としては、非毒性の無機または有機塩、例えば酢酸から得られる酢酸塩、アコニチン酸から得られるアコニチン酸塩、アスコルビン酸から得られるアスコルビン酸塩、安息香酸から得られる安息香酸塩、桂皮酸から得られる桂皮酸塩、クエン酸から得られるクエン酸塩、エンボン酸から得られるエンボン酸塩、ヘプタン酸から得られるエナンテート、蟻酸から得られる蟻酸塩、グルタミン酸から得られるグルタミン酸塩、グルタミン酸から得られるグルタミン酸塩、グリコール酸から得られるグリコール酸塩、塩酸から得られる塩化物、臭化水素酸から得られる臭化物、乳酸から得られる乳酸塩、マレイン酸から得られるマレイン酸塩、マロン酸から得られるマロン酸塩、マンデル酸から得られるマンデル酸塩、メタンスルホン酸から得られるメタンスルホン酸塩、ナフタリン‐２‐スルホン酸から得られるナフタリン‐２‐スルホン酸塩、硝酸から得られる硝酸塩、過塩素酸から得られる過塩素酸塩、リン酸から得られるリン酸塩、フタル酸から得られるフタル酸塩、サリチル酸から得られるサリチル酸塩、ソルビン酸から得られるソルビン酸塩、ステアリン酸から得られるステアリン酸塩、コハク酸から得られるコハク酸塩、硫酸から得られる硫酸塩、酒石酸から得られる酒石酸塩、ｐ‐トルエンスルホン酸から得られるトルエン‐ｐ‐硫酸塩等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２６】
ホスホノキシ‐およびホスホノキシアルキル基の塩は、アルカリ金属イオン、例えばナトリウムまたはカリウムを用いて形成されるもの、あるいはアルカリ土類金属イオン、例えばカルシウムまたはマグネシウムを用いて形成されるもの、あるいは亜鉛イオンを用いて形成されるものであり得る。
【０１２７】
本発明の化合物のこのような塩は、無水物であり得るし、あるいは溶媒和化され得る。このような塩は、当業者に既知の、そして従来技術で記載された方法により生成され得る。
【０１２８】
製薬上許容可能とみなされないその他の塩、例えばシュウ酸から得られるシュウ酸塩は、本発明の化合物、またはその製薬上許容可能な塩、あるいはその生理学的機能性誘導体または立体異性体の生成のための中間体として適切であり得る。
【０１２９】
本発明の化合物およびそれを用いて調製される薬剤は、一般に、細胞増殖性障害の治療のために、免疫学的疾患および状態の治療または予防のために（例えば炎症性疾患、神経免疫学的疾患、自己免疫疾患等のように）有用である。
【０１３０】
本発明の化合物は、悪性細胞増殖により引き起こされる疾患、例えばすべての形態の固形腫瘍、白血病およびリンパ腫の治療のために有用である。したがって本発明の化合物およびそれを用いて調製される薬剤は一般に、細胞活性化、細胞増殖、細胞生存、細胞分化、細胞周期、細胞成熟および細胞死を調節するために、あるいは代謝、例えば糖、脂質またはタンパク質代謝における全身性変化を誘導するために有用である。それらはまた、例えば毒性作用物質、放射線、免疫療法、成長欠陥、栄養不良、吸収不良、免疫調節不全、貧血等により引き起こされるような、細胞の枯渇または破壊後の、細胞世代形成、例えば血球成長および形成（前造血作用）を支持するために、あるいは組織形成および分解、そして細胞および組織保持ならびに血球恒常性の治療的変更を提供するために、用いられる。
【０１３１】
これらの疾患および状態としては、癌、例えば血液学的（例えば白血病、骨髄腫）またはリンパ腫（例えばホジキンおよび非ホジキンリンパ腫）、あるいは固形腫瘍（例えば乳癌、前立腺癌、肝臓癌、膀胱癌、肺癌、食道癌、胃癌、結腸直腸癌、泌尿生殖器癌、消化器癌、皮膚癌、膵臓癌、脳癌、子宮癌、結腸癌、頭および頚部癌、子宮頚部および卵巣癌、黒色腫、星状細胞腫、小細胞肺癌、神経膠腫、基底細胞および扁平上皮細胞癌、肉腫、例えばカポジ肉腫および骨肉腫）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３２】
本発明のその他の態様は、特に1つまたはいくつかのキナーゼの抑制により治癒されるかまたは軽減される疾患の治療用の製剤組成物の調製のための新規の薬学的活性作用物質としてのベンズアゾール誘導体に関する。好ましい一実施形態では、本発明の化合物またはその組成物は、癌を治療するかおよび／または予防するために用いられ得る。
【０１３３】
別のさらに好ましい実施形態では、本発明の化合物またはその組成物は、1つまたは複数のキナーゼ、例えばオーロラＡ、オーロラＢ、ＥＧＦ‐Ｒ、ＥＲＢＢ２、ＰＤＧＦＲ、ＦＬＴ３、ＪＧＦ１‐Ｒ、ＶＥＧＦ‐Ｒ２、ＶＥＧＦ‐Ｒ３、ＥＰＨＢ４、Ｔｉｅ２、ＦＡＫおよびＳＲＣの抑制により疾患を治療するかおよび／または予防するために用いられ得る。
【０１３４】
本発明の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩または生理学的機能性誘導体または立体異性体は、所望により適切なアジュバントおよび添加剤とともに、好ましくはアジソン病、円形脱毛症、強直性脊椎炎、溶血性貧血（haemolytic anemiaまたはanemia haemolytica）、悪性貧血（pernicious anemiaまたはanemia perniciosa）、鵞口瘡、アフタ性口内炎、関節炎、動脈硬化障害、骨関節炎、慢性関節リウマチ、精子形成欠如、気管支喘息、自己免疫性喘息、自己免疫性溶血、ベーチェット病、ベック病、炎症性腸疾患、バーキットリンパ腫、クローン病、脈絡膜炎、潰瘍性大腸炎、腹腔病、低温型グロブリン血症、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、インスリン依存性Ｉ型糖尿病、若年性糖尿病、特発性尿崩症、インスリン依存性真性糖尿病、自己免疫性脱髄疾患、デュピュイトラン拘縮、脳脊髄炎、アレルギー性脳脊髄炎、眼内炎、水晶体アナフィラキシー、アレルギー性腸炎、自己免疫性腸症候群、癩性結節性紅斑、特発性顔面神経麻痺、慢性疲労症候群、リウマチ熱、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ハマン・リッチ病、橋本病、橋本甲状腺炎、突然聴力損失、感覚神経性聴力損失、慢性肝炎、ホジキン病、発作性ヘモグロビン尿症、性機能低下症、局部性回腸炎、虹彩炎、白血球減少症、白血病、播種性紅斑性狼瘡、全身性紅斑性狼瘡、皮膚紅斑性狼瘡、悪性リンパ肉芽腫、単核球症感染、重症筋無力症、横断性脊髄炎、原発性特発性粘液水腫、ネフローゼ、交感神経性眼炎、肉芽性睾丸炎、膵炎、天疱瘡、尋常性天疱瘡、結節性多発性動脈炎、原発性慢性多発性関節炎、多発性筋炎、急性多発性神経根炎、乾癬、紫斑病、壊疽性膿皮症、ケルバン甲状腺炎、ライター症候群、類肉腫、運動失調性硬化症、進行性全身性硬化症、強膜炎、強皮症、多発性硬化症、散在性硬化症、後天性脾臓萎縮、抗精子抗体のための不妊症、血小板減少症、特発性血小板減少性紫斑病、胸腺腫、急性前部ブドウ膜炎、白斑、エイズ、ＨＩＶ、ＳＣＩＤ、ならびにエプスタイン・バーウイルス関連疾患、例えばシェーグレン症候群、ウイルス（エイズまたはＥＢＶ）関連Ｂ細胞リンパ腫、寄生生物疾患、例えばリーシュマニア、ならびに免疫抑制疾患状態、例えば異系移植片移植、エイズ、癌、慢性活動性肝炎糖尿病、毒素ショック症候群および食中毒後のウイルス感染から成る群から選択されるケラチノサイトおよび／またはＴ細胞の過剰増殖により特性化される疾患、特に炎症性障害および免疫障害の治療または予防のための薬剤の製造のために用いられる。
【０１３５】
本発明による「治療」は、疾患の完全または部分的治癒、疾患の予防、あるいは疾患の軽減あるいは所定疾患の進行の停止を意味するよう意図される。
本発明の化合物はさらに、ヒトおよび動物における原生動物外寄生により引き起こされる疾患のために用いられ得る。
【０１３６】
本発明の化合物はさらに、ウイルス感染または例えばニューモシスティス・カリニ（Pneumocystis carinii）により引き起こされる他の感染のために用いられ得る。
さらに本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩または生理学的機能性誘導体または立体異性体の投与を包含する疾患の治療または予防の方法に関する。
【０１３７】
本発明による化合物およびそれらの薬理学的に許容可能な塩は、治療薬それ自体として、互いとの混合物として、あるいは経腸的または非経口的使用を可能にする、そして通例の薬学的に無害な賦形剤および添加剤のほかに、活性構成成分として有効用量の少なくとも1つの本発明の化合物またはその塩を含有する製剤調製物の形態で、動物に、好ましくは哺乳類に、特にヒトに投与され得る。
【０１３８】
本発明の化合物を含有する薬剤の製造ならびにそれらの適用は、周知の薬学的方法に従って実施され得る。
治療に用いるための本発明による化合物は粗化学化合物の形態で投与され得るが、しかし任意に製剤組成物中の生理学的に許容可能な塩の形態で、1つまたは複数のアジュバント、賦形剤、担体、希釈剤および／または他の通例の薬学的助剤と一緒に、活性成分を導入することが好ましい。化合物のこのような塩は、無水物であり得るし、あるいは溶媒和化され得る。
【０１３９】
好ましい一実施形態では、本発明は、本発明の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩または生理学的機能性誘導体または立体異性体を、その1つまたは複数の製薬上許容可能な担体と、そして任意に他の治療用および／または予防用成分と一緒に含む薬剤を提供する。担体（単数または複数）は、処方物の他の成分と相溶性であり且つそのレシピエントに有害でないという意味で「許容可能」でなければならない。
【０１４０】
本発明の薬剤は、経口、直腸、気管支、鼻、局所、頬、舌下、経皮、膣または非経口（例えば皮膚、皮下、筋内、腹腔内、静脈内、動脈内、脳内、眼内注射または注入）投与に適したもの、あるいは吸入または吹入による投与、例えば粉末および液体エーロゾル投与、または持続放出系による投与に適した形態のものであり得る。持続放出系の適切な例としては、本発明の化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが挙げられ、これらのマトリックスは、造形品、例えば皮膜またはマイクロカプセルの形態であり得る。
【０１４１】
本発明の化合物から薬剤を製造するためには、製薬上許容可能な担体は、固体または液体であり得る。固体形態調製物としては、粉末、錠剤、ピル、カプセル、カシェ剤、座薬および分散顆粒が挙げられる。固体担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑剤、沈殿防止剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤または封入物質としても作用し得る1つまたは複数の物質であり得る。
【０１４２】
粉末では、担体は微粉活性構成成分との混合物中に存在する微粉固体である。錠剤では、活性構成成分は、適切な割合で必要な結合能力を有する担体と混合され、所望の形状およびサイズに圧縮される。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低溶融蝋、ココアバター等であり得る。「調製物」という用語は、担体を伴うかまたは伴わない活性構成成分が担体により取り囲まれ、したがってそれと関連して存在するカプセルを提供する担体として封入物質を伴う活性化合物の処方物を包含するよう意図される。同様に、カシェ剤およびロゼンジが含まれる。錠剤、粉末、カプセル、ピル、カシェ剤およびロゼンジは、経口投与に適した固体形態として用いられ得る。
【０１４３】
座薬を調製するために、低溶融蝋、例えば脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物は先ず融解され、そして撹拌すると活性構成成分がその中で均質に分散される。次に溶融均質混合物は、便利なサイズの金型に注ぎ込まれ、冷却されて、それにより固化させる。膣投与に適した組成物は、活性成分のほかに、適切であることが当該技術分野で既知であるような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレーとして提供され得る。液体調製物としては、溶液、懸濁液および乳濁液、例えば水または水‐プロピレングリコール溶液が挙げられる。例えば非経口注射液体調製物は、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液として処方され得る。
【０１４４】
したがって本発明の化合物は、非経口投与のために処方され得る（例えば注射、例えばボーラス注射または連続注射により）し、そしてアンプル、予備充填注射器、小容積注入での単位剤形で、または防腐剤を伴う多用量容器で提示され得る。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液または乳濁液のような形態を取り得るし、そして沈殿防止剤、安定剤および／または分散剤のような処方剤を含有し得る。あるいは活性成分は、滅菌固体の無菌単離により、あるいは適切なビヒクル、例えば滅菌発熱物質無含有水を用いて使用前に構成するために、溶液からの凍結乾燥により得られる粉末形態であり得る。
【０１４５】
経口使用に適した水溶液は、水中に活性構成成分を溶解し、そして所望により適切な着色剤、風味剤、安定剤および増粘剤を付加することにより調製され得る。経口使用に適した水性懸濁液は、粘性物質とともに水中に微粉活性構成成分を分散することにより作製され得る。
【０１４６】
使用直前に、経口投与のための液体形態調製物に転換されるよう意図される固体形態調製物も包含される。このような液体形態としては、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。これらの調製物は、活性構成成分のほかに、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝剤、人工および天然甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有し得る。
【０１４７】
本発明の好ましい一実施形態では、薬剤は局所的に適用される。これは、考え得る副作用を低減し、そして必要な治療を影響を及ぼされる領域に限定する。
好ましくは薬剤は、軟膏、ゲル、プラスター、乳濁液、ローション、フォーム、混合相または両親媒性乳濁液系のクリーム、リポソーム、トランスファーソーム、ペーストまたは粉末の形態で調製される。
【０１４８】
軟膏およびクリームは、例えば水性または油性基剤を適切な増粘剤および／またはゲル化剤の付加とともに用いて処方され得る。ローションは、水性または油性基剤を用いて処方され得るし、概して1つまたは複数の乳化剤、安定剤、分散剤、沈殿防止剤、増粘剤または着色剤も含有する。
【０１４９】
口中における局所投与のために適した組成物としては、風味付けした基剤、通常はスクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカントゴム中の活性作用物質を含むロゼンジ；不活性基剤、例えばゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアラビアゴム中の活性成分を含む香錠；ならびに適切な液体担体中の活性成分を含むマウスウォッシュが挙げられる。
【０１５０】
溶液または懸濁液は、慣用的手段により、例えばドロッパー、ピペットまたはスプレーを用いて、鼻腔に直接適用される。組成物は、単一または多用量形態で提供され得る。ドロッパーまたはピペットの後者の場合、これは、適切な予定容積の溶液または懸濁液を投与する患者により達成され得る。スプレーの場合、これは、例えば計量霧化噴霧ポンプにより達成され得る。
【０１５１】
気道への投与も、適切な噴射剤、例えばクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンまたはジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素またはその他の適切なガスを有する加圧パック中で活性成分が提供されるエーロゾル処方物により達成され得る。エーロゾルは、界面活性剤、例えばレシチンも含有すると便利であり得る。薬剤の用量は、計量弁の提供により制御され得る。
【０１５２】
あるいは活性成分は、乾燥粉末、例えば適切な粉末基剤、例えばラクトース、デンプン、デンプン誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）中の化合物の粉末混合物の形態で提供され得る。粉末担体が鼻腔中でゲルを形成する、というのが便利である。粉末組成物は、単位剤形で、例えばゼラチンのカプセルまたはカートリッジ、あるいは粉末が吸入器により投与され得るブリスターパック中に提供され得る。
【０１５３】
気道への投与のために意図された組成物、例えば鼻内組成物において、化合物は一般に、例えば5μまたはそれ未満のオーダーの小粒子サイズを有する。このような粒子サイズは、当該技術分野で既知の手段により、例えば微粉状化により得られる。
【０１５４】
望ましい場合、活性成分の持続性放出を生じるよう適合された組成物が用いられ得る。
薬学的調製物は、好ましくは単位剤形である。このような形態では、調製物は、適量の活性構成成分を含有する単位用量に細分される。単位剤形は、包装された調製物（包装は離散量の調製物を含有する）、例えばバイアルまたはアンプル中の包装された錠剤、カプセルおよび粉末であり得る。さらにまた、単位剤形は、カプセル、錠剤またはロゼンジそれ自体であり得るし、あるいはそれは、包装された形態での適切な数のこれらのいずれかであり得る。経口投与のための錠剤またはカプセルならびに静脈内投与および連続注入のための液体は、好ましい組成物である。
【０１５５】
処方物および投与のための技法に関するさらなる詳細は、Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co. Easton, Pa.)の最新版に見出され得る。
製剤組成物は、2またはそれより多い式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬理学的に許容可能な塩を、そして他の治療的活性物質も含有し得る。
【０１５６】
したがって本発明の化合物は、一化合物単独の形態で、あるいは他の活性化合物と、例えば上記の疾患の治療のために既知である薬剤と組合せて用いられ、それにより、後者の場合、好ましい付加的増幅作用が注目される。
【０１５７】
薬学的調製物を調製するために、薬学的に不活性な無機または有機賦形剤が用いられ得る。例えばピル、錠剤、被覆錠剤および硬質ゼラチンカプセルを調製するために、ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩等が用いられ得る。軟質ゼラチンカプセルおよび座薬のための賦形剤は、例えば脂肪、蝋、半固体および液体ポリオール、天然または硬化油等である。溶液およびシロップの製造のための適切な賦形剤は、例えば水、スクロース、転化糖、グルコース、ポリオール等である。注射溶液の製造のための適切な賦形剤は、例えば水、アルコール、グリセロール、ポリオールまたは植物油である。
【０１５８】
用量は広範な限界内で変わり得るし、そして各々の個々の場合における個々の条件に適するものである。上記の使用のために、適切な投与量は、投与方式、治療されるべき特定状態、ならびに所望される効果によって変わる。しかしながら概して、約1〜100 mg/動物の体重1kg、好ましくは1〜50 mg/kgの投与量率で満足のいく結果が得られる。大型哺乳類、例えばヒトに適した投与量率は、約10 mg〜3 g／日のオーダーのものであり、1回で、1日2〜4回に分けた用量で、あるいは持続性放出形態で投与されるのが便利である。
【０１５９】
以下の実施例および図面は、本発明の好ましい実施形態を実証するために包含される。以下の実施例中に開示される技法は、本発明の粒子中で良好に機能することが本発明人等により発見された技法を表わし、したがってその粒子のための好ましい方式とみなされ得る、と当業者により理解されるべきである。しかしながら、本発明の開示にかんがみて、添付の特許請求の範囲に記載されるような本発明の精神および範囲を逸脱しない限り、開示される特定の実施形態においては多数の変更が成され得る、と当業者は理解すべきである。引用された参考文献はすべて、参照により本明細書中で援用される。
【実施例】
【０１６０】
実施例
略語：min、分（単数または複数）；h、時間（単数または複数）；r.t.、室温；Ｒｔ、保持時間；Ψ、擬似；ｓ、一重項；ｔ、三重項；quint、五重項；br、広；Ｊ、カップリング定数；ｐＴＬＣ、分取薄層クロマトグラフィー；ＤＭＡＰ、４‐ジメチルアミノピリジン；ＧＰ、一般手順；ＩＭ、中間体。
【０１６１】
ＮＭＲスペクトル：Bruker Avance 300 MHZ。内部標準として残留溶媒ピークを用いて、1Ｈ  ＮＭＲスペクトルを300 MHzで記録した（ＣＤＣｌ3、δH＝7.26）。
分析的ＬＣ／ＥＳＩ‐ＭＳ：2×Waters 600多溶媒送達系。50 μl試料ループ。カラム、Chromolith Speed ROD RP18e（Merck, Darmstadt）、50×4.6 mm、2 μmプレフィルター（Merck）を有する。溶離液Ａ、Ｈ2Ｏ＋0.1％ＨＣＯ2Ｈ；溶離液Ｂ、ＭｅＣＮ。勾配、5分以内に5％Ｂ〜100％Ｂ；流量3 ml／分。Waters LCZ単一四極子質量分析計（電気スプレー源を有する）。ＭＳ法、ＭＳ８ｍｉｎＰＭ‐８０‐８００‐２０Ｖ；陽／陰イオンモード・スキャン、1秒でm/z 80〜800；毛管、3.5 kV；コーン電圧、20V；マルチプライヤ電圧、400 V；プローブおよび脱溶媒ガス温度、それぞれ120℃および350℃。Waters 2487デュアルλ吸光度検出器、254 nmに設定。
【０１６２】
分取ＨＰＬＣ‐ＭＳ：Waters 600多溶媒送達系（分取ポンプヘッドを有する）。2000 μlまたは5000 μl試料ループ。カラム、Waters X-Terra RP18、7 μm、19×150 mm（X-Terra RP18ガード・カートリッジ7 μm、19×10 mmを有する）（流量20 ml／分で使用）；あるいはＹＭＣ  ＯＤＳ‐Ａ、120Å、40×150 mm（X-Terra RP18ガード・カートリッジ7 μm、19×10 mmを有する）（流量50 ml／分で使用）。組成溶媒：ＭｅＣＮ‐Ｈ2Ｏ‐ＨＣＯ2Ｈ80:20:0.05（v:v:v）。溶離液Ａ、Ｈ2Ｏ＋0.1％ＨＣＯ2Ｈ；溶離液Ｂ、ＭｅＣＮ。5〜100％溶離液Ｂの異なる線状勾配（試料に適合）；注射容積：試料によって500 μl〜2000 μl。Waters ＺＱ単一四極子質量分析計（電気スプレー源を有する）。陽または陰イオンモード・スキャン、1秒でm/z 80〜800；毛管、3.5 kVまたは3.0 kV；コーン電圧、20V；マルチプライヤ電圧、400 V；プローブおよび脱溶媒ガス温度、それぞれ120℃および350℃。Waters 分画収集装置ＩＩ（マス・トリガー分画収集）。Waters 996フォト・ダイオード・アレイ検出器。
【０１６３】
一般手順１：２‐アミノベンズアゾール誘導体および４‐クロロキナゾリンのパラジウム触媒交差カップリング
アルゴン大気下のシュレンク・フラスコ中で、微粉砕無水リン酸カリウム（1.1当量）を、適切な２‐アミノベンズアゾール（0.2 mmol）および適切な４‐クロロキナゾリン（0.2 mmol）の混合物に付加し、その後、乾燥ジオキサン（1 mL）を付加する。４，５‐ビス（ジフェニルホスフィノ）‐９，９‐ジメチルキサンテン（キサントフォス、12 μmol）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（4 μmol, 4 mol％のＰｄ）の付加後、フラスコを密封し、撹拌しながら一晩、100℃に加熱する。混合物を室温に冷却して、それぞれ濾過およびクロマトグラフィーにより生成物を得る。
【０１６４】
アルキルアミノ側鎖を有する４‐クロロキナゾリンの合成：
ステップ１．  ジメチルホルムアミド（25 mL）中のメチルバニレートまたはメチルイソバニレート（7.29 g, 40 mmol）の溶液に、炭酸カリウム（8.29 g, 60 mmol）および臭化ベンジル（5.26 mL, 44 mmol）を付加した。混合物を3時間100℃に加熱した。室温に冷却後、水を付加し、生成物を酢酸エチルで数回抽出した。Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥後、溶媒を除去して、メチル４‐ベンジルオキシ‐３‐メトキシベンゾエートまたはメチル３‐ベンジルオキシ‐４‐メトキシベンゾエートをそれぞれ定量的に得て、これをさらに精製することなく用いた。
【０１６５】
ステップ２．  ステップ１の粗製物質（40.0 mmol）を、米国特許第02/0026052 A1号（51ページ、参照例１５）に記載されているように、収率91〜94％で、それぞれメチル４‐ベンジルオキシ‐５‐メトキシ‐２‐ニトロベンゾエートまたはメチル５‐ベンジルオキシ‐４‐メトキシ‐２‐ニトロベンゾエートに転化した。
【０１６６】
ステップ３．  アルゴンを充填した1リットルシュレンク・フラスコ中で、ステップ２の生成物（36.6 mmol）およびパラジウム（木炭上）（1.17 g, 10％Ｐｄ, 1.1 mmol）を併合して、テトラヒドロフラン（250 mL）を付加した。アルゴンを水素（1 bar）に取り替えて、反応完了まで、混合物を室温で激しく撹拌した。セライトのパッドを通した濾過によりパラジウムを分離し、溶媒を除去して、メチル２‐アミノ‐４‐ヒドロキシ‐５‐メトキシベンゾエートまたはメチル２‐アミノ‐５‐ヒドロキシ‐４‐メトキシベンゾエートをそれぞれ定量的に得て、これもまたさらに精製することなく用いた。
【０１６７】
ステップ４．  ホルムアミド（29 mL）、蟻酸アンモニウム（3.41 g, 54 mmol）およびステップ３の粗製物質（36.0 mmol）の混合物を、4時間140℃に加熱した。室温に冷却後、水（75 mL）を付加した。1時間撹拌後、沈殿７‐ヒドロキシ‐６‐メトキシ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐４‐オンまたは６‐ヒドロキシ‐７‐メトキシ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐４‐オンをそれぞれ濾し取り、水で洗浄して、乾燥した（76〜85％）。
【０１６８】
ステップ５．  ステップ４の生成物（30.5 mmol）、無水酢酸（21.5 mL, 229 mmol）およびピリジン（4.9 mL, 61 mmol）の混合物を4時間100℃に加熱した。室温に冷却後、氷水（200 mL）を付加し、混合物を1時間激しく撹拌した。沈殿７‐アセトキシ‐６‐メトキシ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐４‐オンまたは６‐アセトキシ‐７‐メトキシ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐４‐オンをそれぞれ濾し取り、水で洗浄して、乾燥した（93〜96％）。
【０１６９】
ステップ６．  85℃で1.5時間、チオニルクロリド（12 mL）およびＤＭＦ（0.3 mL）と反応させることにより、ステップ５の生成物（8.54 mmol）を、それぞれ４‐クロロ‐７‐ヒドロキシ‐６‐メトキシ‐キナゾリンまたは４‐クロロ‐６‐ヒドロキシ‐７‐メトキシキナゾリン（58〜95％）に転化した。余分量のチオニルクロリドを、蒸留により除去した。トルエンとの共沸蒸留（2回）により、微量のチオニルクロリドを除去した。あるいは、ＰＯＣｌ3およびＰＣｌ5の混合物と反応させることにより、ステップ５の生成物を塩化物に転化し得る。0℃〜室温で、ジオキサン／水（100 mL／20 mL）中での水酸化アンモニウム（5 mL, 28〜30重量％）を用いた加水分解により、アセチル基を除去した。
【０１７０】
ステップ７
一般手順４：光延反応
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルアゾジカルボキシレート（0.478 g, 2.08 mmol）を、室温で、ジクロロメタン（20 mL）中のステップ６の生成物（1.66 mmol）、適切なアルコール（1.74 mmol）およびトリフェニルホスフィン（0.544 g, 2.08 mmol）の混合物に一部ずつ付加した。必要な場合、さらなるアルコールを付加した。2時間撹拌後、溶液を10 mLに濃縮し、シリカゲル上に載せて、クロマトグラフィー処理（勾配、ジクロロメタン廃止ジクロロメタン：メタノール＝3:2）して、所望のエーテルを得た（〜73％）。
【０１７１】
一般手順２：Ｎ2‐（キナゾリン‐４‐イル）ベンズアゾールジアミンと酸塩化物との反応
適切なＮ2‐（キナゾリン‐４‐イル）ベンズアゾールジアミン（0.113 mmol）をピリジン（1 mL）中に溶解する。適切な酸塩化物（0.113 mmol）の付加後、混合物を60℃で撹拌する。必要な場合、付加的酸塩化物を付加する。反応の完了後、混合物を水（20 mL）中に注ぎ入れ、そして濾過により所望の生成物を得る。
【０１７２】
一般手順３：Ｎ2‐（キナゾリン‐４‐イル）ベンズアゾールジアミンとイソシアネートとの反応
適切なＮ2‐（キナゾリン‐４‐イル）ベンズアゾールジアミン（0.113 mmol）をジクロロメタン（2 mL）中に溶解し、ジメチルホルムアミド（1 mL）を付加して、合理的溶解を達成する。適切なイソシアネート（0.113 mmol）を付加し、混合物を室温で一晩撹拌する。
【０１７３】
中間体の合成
中間体６：４‐クロロ‐６‐メトキシ‐７‐［３‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）プロポキシ］キナゾリン：
ＧＰ  ４に従って、４‐クロロ‐７‐ヒドロキシ‐６‐メトキシ‐キナゾリンおよび３‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）‐プロパン‐１‐オールから、当該化合物を合成した。ＬＣ／ＥＳＩ‐ＭＳ：ｍ／ｚ＝351［Ｍ＋Ｈ］。
中間体８：４‐クロロ‐７‐メトキシ‐６‐［３‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）プロポキシ］キナゾリン：
ＧＰ  ４に従って、４‐クロロ‐６‐ヒドロキシ‐７‐メトキシ‐キナゾリンおよび３‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）‐プロパン‐１‐オールから、当該化合物を合成した。ＬＣ／ＥＳＩ‐ＭＳ：ｍ／ｚ＝351［Ｍ＋Ｈ］。
中間体９：４‐クロロ‐６‐メトキシ‐７‐（３‐ピロリジン‐１‐イル）プロポキシ］キナゾリン：
ＧＰ  ４に従って、４‐クロロ‐７‐ヒドロキシ‐６‐メトキシ‐キナゾリンおよび３‐ピロリジン‐１‐イル‐プロパン‐１‐オールから、当該化合物を合成した。ＬＣ／ＥＳＩ‐ＭＳ：ｍ／ｚ＝322［Ｍ＋Ｈ］。
【０１７４】
中間体１０：４‐クロロ‐７‐メトキシ‐６‐（３‐ピロリジン‐１‐イル‐プロポキシ）キナゾリン：
ＧＰ  ４に従って、４‐クロロ‐６‐ヒドロキシ‐７‐メトキシ‐キナゾリンおよび３‐ピロリジン‐１‐イル‐プロパン‐１‐オールから、当該化合物を合成した。ＬＣ／ＥＳＩ‐ＭＳ：ｍ／ｚ＝322［Ｍ＋Ｈ］。
中間体１１：４‐クロロ‐６‐メトキシ‐７‐（３‐モルホリン‐４‐イル‐プロポキシ）‐キナゾリン：
ＧＰ  ４に従って、４‐クロロ‐７‐ヒドロキシ‐６‐メトキシ‐キナゾリンから、当該化合物を合成した。ＬＣ／ＥＳＩ‐ＭＳ：ｍ／ｚ＝338［Ｍ＋Ｈ］。
中間体１２：４‐クロロ‐７‐メトキシ‐６‐（３‐モルホリン‐４‐イル‐プロポキシ）‐キナゾリン：
ＧＰ  ４に従って、４‐クロロ‐６‐ヒドロキシ‐７‐メトキシ‐キナゾリンおよび３‐モルホリン‐４‐イル‐プロパン‐１‐オールから、当該化合物を合成した。ＬＣ／ＥＳＩ‐ＭＳ：ｍ／ｚ＝338［Ｍ＋Ｈ］。
中間体１３：４‐クロロ‐６‐メトキシ‐７‐［２‐（４‐メチル‐ピペラジン‐１‐イル）エトキシ］キナゾリン：
ＧＰ  ４に従って、４‐クロロ‐７‐ヒドロキシ‐６‐メトキシ‐キナゾリンおよび２‐（４‐メチル‐ピペラジン‐１‐イル）‐エタノールから、当該化合物を合成した。ＬＣ／ＥＳＩ‐ＭＳ：ｍ／ｚ＝337［Ｍ＋Ｈ］。
【０１７５】
中間体１４：４‐クロロ‐７‐メトキシ‐６‐［２‐（４‐メチル‐ピペラジン‐１‐イル）エトキシ］キナゾリン：
ＧＰ  ４に従って、４‐クロロ‐６‐ヒドロキシ‐７‐メトキシ‐キナゾリンおよび２‐（４‐メチル‐ピペラジン‐１‐イル）‐エタノールから、当該化合物を合成した。ＬＣ／ＥＳＩ‐ＭＳ：ｍ／ｚ＝337［Ｍ＋Ｈ］。
中間体１５：４‐クロロ‐６‐メトキシ‐７‐（２‐モルホリン‐４‐イル‐エトキシ）‐キナゾリン：
ＧＰ  ４に従って、４‐クロロ‐７‐ヒドロキシ‐６‐メトキシ‐キナゾリンおよび２‐モルホリン‐４‐イル‐エタノールから、当該化合物を合成した。ＬＣ／ＥＳＩ‐ＭＳ：ｍ／ｚ＝324［Ｍ＋Ｈ］。
中間体１６：４‐クロロ‐７‐メトキシ‐６‐（２‐モルホリン‐４‐イル‐エトキシ）‐キナゾリン：
ＧＰ  ４に従って、４‐クロロ‐６‐ヒドロキシ‐７‐メトキシ‐キナゾリンおよび２‐モルホリン‐４‐イル‐エタノールから、当該化合物を合成した。ＬＣ／ＥＳＩ‐ＭＳ：ｍ／ｚ＝324［Ｍ＋Ｈ］。
中間体１７：［３‐（４‐クロロ‐６‐メトキシ‐キナゾリン‐７‐イルオキシ）‐プロピル］‐ジメチル‐アミン：
ＧＰ  ４に従って、４‐クロロ‐７‐ヒドロキシ‐６‐メトキシ‐キナゾリンおよび３‐ジメチルアミノ‐プロパン‐１‐オールから、当該化合物を合成した。ＬＣ／ＥＳＩ‐ＭＳ：ｍ／ｚ＝296［Ｍ＋Ｈ］。
中間体１８：［２‐（４‐クロロ‐６‐メトキシ‐キナゾリン‐７‐イルオキシ）‐エチル］‐ジメチル‐アミン：
ＧＰ  ４に従って、４‐クロロ‐７‐ヒドロキシ‐６‐メトキシ‐キナゾリンおよび２‐ジメチルアミノ‐エタノールから、当該化合物を合成した。ＬＣ／ＥＳＩ‐ＭＳ：ｍ／ｚ＝282［Ｍ＋Ｈ］。
【０１７６】
中間体１９：４‐クロロ‐６‐メトキシ‐７‐（１‐メチル‐ピペリジン‐４‐イルメトキシ）‐キナゾリン：
ＧＰ  ４に従って、４‐クロロ‐７‐ヒドロキシ‐６‐メトキシ‐キナゾリンおよび（１‐メチル‐ピペリジン‐４‐イル）‐メタノールから、当該化合物を合成した。ＬＣ／ＥＳＩ‐ＭＳ：ｍ／ｚ＝322［Ｍ＋Ｈ］。
【０１７７】
中間体１：Ｎ2‐（６，７‐ジメトキシキナゾリン‐４‐イル）ベンゾチアゾール‐２，６‐ジアミン
ステップ１．  ＧＰ  １に従って、２‐アミノ‐６‐ニトロベンゾチアゾール（Sigma-Aldrich, 976 mg, 5 mmol）および４‐クロロ‐６，７‐ジ‐メトキシキナゾリン（Fluorochem, 1.12 g, 5mmol）から、（６，７‐ジメトキシキナゾリン‐４‐イル）‐（６‐ニトロベンゾチアゾール‐２‐イル）アミンを調製した。濾過後、残渣をジオキサン、水およびメタノールで徹底的に洗浄した。真空乾燥後、粗製（６，７‐ジメトキシキナゾリン‐４‐イル）‐（６‐ニトロベンゾチアゾール‐２‐イル）アミンを黄土色固体（2.25 g）として得て、これをさらに精製せずに用いた。ＬＣ／ＥＳＩ‐ＭＳ：ｍ／ｚ＝384［Ｍ＋Ｈ］+；ｍ／ｚ＝382［Ｍ−Ｈ］-；Ｒｔ＝3.67分。
【０１７８】
ステップ２．  粗製（６，７‐ジメトキシキナゾリン‐４‐イル）‐（６‐ニトロベンゾチアゾール‐２‐イル）アミン（383 mg, 1 mmol）を、ジメチルホルムアミド（100 mL）中に溶解した。パラジウム（木炭上）（106 mg, 10％Ｐｄ、0.1 mmolＰｄ）を付加し、空気を水素（1 bar）と置き換えた。混合物を80℃で5時間激しく撹拌し、次にセライトを通して濾過した。溶媒の真空除去とその後の乾燥後、精製Ｎ2‐（６，７‐ジメトキシキナゾリン‐４‐イル）ベンゾチアゾール‐２，６‐ジアミンを黄褐色粉末（202 mg, 0.57 mmol, 57％）として得た。ＬＣ／ＥＳＩ‐ＭＳ：ｍ／ｚ＝354［Ｍ＋Ｈ］+；ｍ／ｚ＝352［Ｍ−Ｈ］-；Ｒｔ＝2.15分。
【０１７９】
中間体２０：Ｎ2‐｛６‐メトキシ‐７‐［３‐（４‐メチル‐ピペラジン‐１‐イル）‐プロポキシ］‐キナゾリン‐４‐イル｝‐ベンゾチアゾール‐２，６‐ジアミン：
ＩＭ  １に関して記載された手順に従って、４‐クロロ‐６‐メトキシ‐７‐［３‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）プロポキシ］キナゾリンから、当該化合物を合成した。ＬＣ／ＥＳＩ‐ＭＳ：ｍ／ｚ＝480［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体２１：Ｎ2‐｛６‐メトキシ‐７‐［３‐（４‐メチル‐ピペラジン‐１‐イル）‐プロポキシ］‐キナゾリン‐４‐イル｝‐ベンゾオキサゾール‐２，６‐ジアミン：
ＩＭ  １に関して記載された手順に従って、４‐クロロ‐６‐メトキシ‐７‐［３‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）プロポキシ］キナゾリンから、当該化合物を合成した。ＬＣ／ＥＳＩ‐ＭＳ：ｍ／ｚ＝464［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体２２：Ｎ2‐［７‐（２‐ジメチルアミノ‐エトキシ）‐６‐メトキシ‐キナゾリン‐４‐イル］‐ベンゾチアゾール‐２，６‐ジアミン：
ＩＭ  １に関して記載された手順に従って、［２‐（４‐クロロ‐６‐メトキシ‐キナゾリン‐７‐イルオキシ）‐エチル］‐ジメチル‐アミンから、当該化合物を合成した。ＬＣ／ＥＳＩ‐ＭＳ：ｍ／ｚ＝411［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８０】
中間体２３：Ｎ2‐［７‐（２‐ジメチルアミノ‐エトキシ）‐６‐メトキシ‐キナゾリン‐４‐イル］‐ベンゾオキサゾール‐２，６‐ジアミン：
ＩＭ  １に関して記載された手順に従って、［２‐（４‐クロロ‐６‐メトキシ‐キナゾリン‐７‐イルオキシ）‐エチル］‐ジメチル‐アミンから、当該化合物を合成した。ＬＣ／ＥＳＩ‐ＭＳ：ｍ／ｚ＝395［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体２６：Ｎ2‐［６‐メトキシ‐７‐（３‐ピロリジン‐１‐イル‐プロポキシ）‐キナゾリン‐４‐イル］‐ベンゾチアゾール‐２，６‐ジアミン：
ＩＭ  １に関して記載された手順に従って、ＩＭ  ９から、当該化合物を合成した。ＬＣ／ＥＳＩ‐ＭＳ：ｍ／ｚ＝451［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８１】
中間体２：Ｎ‐（２‐アミノベンゾチアゾール‐６‐イル）‐４‐トリフルオロメトキシベンズアミド
ピリジン（8 mL）中の６‐アミノベンゾチアゾール‐２‐イルｔｅｒｔ‐ブチルカルバメート（中間体４、0.900 g, 3.39 mmol）の溶液に、４‐トリフルオロメトキシベンジルクロリド（0.535 mL, 3.39 mmol）を付加した。60℃で2時間撹拌後、溶液を水（100 mL）中に注ぎ入れた。その結果生じた沈殿を濾し取り、水で洗浄して、乾燥した。そのようにして得られた固体をジクロロメタン（20 mL）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（20 mL）を付加した。室温で3時間撹拌後、揮発性物質を真空除去し、ジメチルホルムアミド（100 mL）を残渣に付加した。溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を付加することにより中和した。水（400 mL）を付加し、混合物を一晩撹拌した。沈殿Ｎ‐（２‐アミノベンゾチアゾール‐６‐イル）‐４‐トリフルオロメトキシ‐ベンズアミドを濾し取り、水で洗浄し、乾燥した（灰色固体、1.16 g, 3.27 mmol, 84％）。ＬＣ／ＥＳＩ‐ＭＳ：ｍ／ｚ＝354［Ｍ＋Ｈ］+；ｍ／ｚ＝352［Ｍ−Ｈ］-；Ｒｔ＝3.20分。
【０１８２】
中間体３：１‐（２‐アミノベンゾチアゾール‐６‐イル）‐３‐（４‐クロロ‐３‐トリフルオロメチルフェニル）尿素
６‐アミノベンゾチアゾール‐２‐イルｔｅｒｔ‐ブチルカルバメート（中間体４、0.796 g, 3.0 mmol）、４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネート（0.731 g, 3.3 mmol）およびジメチルホルムアミド（80 mL）の混合物を、室温で一晩撹拌した。水を付加し、その結果生じた沈殿を濾し取り、水で十分に洗浄して、乾燥した。そのようにして得られた物質をジクロロメタン（15 mL）中に懸濁し、トリフルオロ酢酸（15 mL）を付加した。室温で1.5時間撹拌後、揮発性物質を真空除去し、ジメチルホルムアミド（20 mL）を残渣に付加した。溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を付加することにより中和した。水を付加し、その結果生じた沈殿を濾し取り、水で洗浄し、乾燥した（灰色固体、0.999 g, 2.58 mmol, 86％）。ＬＣ／ＥＳＩ‐ＭＳ：ｍ／ｚ＝387［Ｍ＋Ｈ］+；ｍ／ｚ＝385［Ｍ−Ｈ］-；Ｒｔ＝3.54分。
【０１８３】
中間体４：６‐アミノベンゾチアゾール‐２‐イルｔｅｒｔ‐ブチルカルバメート
ステップ１．  ジメチルホルムアミド（60 mL）中の２‐アミノ‐６‐ニトロベンゾチアゾール（Sigma-Aldrich, 3.90 g, 20 mmol）および2〜3 mgのＤＭＡＰの溶液に、ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルジカルボネート（6.55 g, 30 mmol）を付加した。反応が完了するまで、混合物を90℃で撹拌した。水（100 mL）およびメタノール（60 mL）を付加した。5分間撹拌後、さらなる水（100 mL）を付加した。その結果生じた沈殿を濾し取り、水およびメタノールで十分に洗浄した。このようにして得られた６‐ニトロベンゾチアゾール‐２‐イルｔｅｒｔ‐ブチルカルバメート（4.78 g, 16.2 mmol, 81％）を生じた。ＬＣ／ＥＳＩ‐ＭＳ：ｍ／ｚ＝294［Ｍ−Ｈ］-；Ｒｔ＝4.15分。
【０１８４】
ステップ２．  ６‐ニトロベンゾチアゾール‐２‐イルｔｅｒｔ‐ブチルカルバメート（4.68 g, 15.8 mmol）を、ジメチルホルムアミド（120 mL）中に溶解し、パラジウム（木炭上）（841 mg, 10％Ｐｄ、0.79 mmolＰｄ）を付加した。空気を水素（1 bar）と置き換えて、官能完了まで（2時間）、混合物を60℃で激しく撹拌した。セライトのパッドを通した濾過によりパラジウムを除去し、溶液を20 mLに濃縮した。水（200 mL）を付加した。1時間撹拌後、沈殿６‐アミノベンゾチアゾール‐２‐イルｔｅｒｔ‐ブチルカルバメートを濾し取り、水で洗浄した。付加的生成物を、母液の反復濾過により得た。総計3.24 g（12.2 mmol, 77％）の灰色固体を得た。ＬＣ／ＥＳＩ‐ＭＳ：ｍ／ｚ＝266［Ｍ＋Ｈ］+；ｍ／ｚ＝264［Ｍ−Ｈ］-；Ｒｔ＝2.54分。
【０１８５】
中間体５：１‐（２‐アミノベンゾチアゾール‐５‐イル）‐３‐（４‐クロロ‐３‐トリフルオロメチルフェニル）尿素
ステップ１．  チオシアン酸アンモニウム（8.55 g, 112.5 mmol）をアセトン（80 mL）中に溶解した。塩化アセチル（8.83 g, 112.5 mmol）を滴下した。室温で1時間撹拌後、固体を濾し取り、濾液をアセトン（45 mL）中の２‐フルオロ‐５‐ニトロアニリンの溶液に付加した。混合物を6時間還流した後、溶液を濃縮し、室温で一晩保存した。沈殿１‐アセチル‐３‐（２‐フルオロ‐５‐ニトロフェニル）チオ尿素を濾し取り、アセトンで洗浄して、乾燥した。母液を濃縮し、アセトンから再結晶化して、別のバッチの生成物を得た。総計12.55 g（48.8 mmol, 43％）の灰色固体を得た。ＬＣ／ＥＳＩ‐ＭＳ：ｍ／ｚ＝258［Ｍ＋Ｈ］+；Ｒｔ＝3.42分（M. Sedlak, J. Hanusek, M. Holcapek, V. Sterba, J. Phys. Org. Chem. 2001, 14, 187-195と比較）。
【０１８６】
ステップ２．  メタノール（400 mL）中の１‐アセチル‐３‐（２‐フルオロ‐５‐ニトロフェニル）チオ尿素（9.63 g, 37.4 mmol）の溶液を、メタノール（100 mL）中のナトリウムメタノラート（濃縮、0.5 mol/L）の溶液に迅速に注ぎ入れた。溶液を撹拌せずに一晩保存した。沈殿２‐アミノ‐５‐ニトロベンゾチアゾールを濾し取り、メタノールで洗浄して、乾燥した（黄色結晶、6.87 g, 35.2 mmol, 94％）。ＬＣ／ＥＳＩ‐ＭＳ：ｍ／ｚ＝196［Ｍ＋Ｈ］+；ｍ／ｚ＝194［Ｍ−Ｈ］-；Ｒｔ＝2.71分（M. Sedlak, J. Hanusek, M. Holcapek, V. Sterba, J. Phys. Org. Chem. 2001, 14, 187-195と比較）。
【０１８７】
ステップ３．  ジメチルホルムアミド（150 mL）中の２‐アミノ‐５‐ニトロベンゾチアゾール（3.90 g, 20 mmol）および2〜3 mgのＤＭＡＰの溶液に、ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルジカルボネート（6.55 g, 30 mmol）を付加した。反応が完了するまで、混合物を60℃で撹拌した。水（30 mL）およびメタノール（40 mL）を付加した。5分間撹拌後、さらなる水（100 mL）を付加し、その結果生じた沈殿を濾し取り、水で洗浄した。固体を加熱しながらジメチルホルムアミド中に再溶解して、次にメタノール（40 mL）および水（100 mL）を付加し、混合物を撹拌せずに室温で一晩保存した。濾過後、５‐ニトロベンゾチアゾール‐２‐イルｔｅｒｔ‐ブチルカルバメート（3.23 g, 10.9 mmol, 55％）を得た。ＬＣ／ＥＳＩ‐ＭＳ：ｍ／ｚ＝294［Ｍ−Ｈ］-；Ｒｔ＝4.12分。
【０１８８】
ステップ４．  アルゴンを充填したシュレンク・フラスコ中で、５‐ニトロベンゾチアゾール‐２‐イルｔｅｒｔ‐ブチルカルバメート（3.23 g, 10.9 mmol）をジメチルホルムアミド（120 mL）および酢酸エチル（30 mL）中に溶解した。パラジウム（木炭上）（0.58 g, 10％Ｐｄ, 0.55 mmolＰｄ）を付加した。アルゴンを水素（1 bar）に取り替えて、混合物を60℃で2時間、激しく撹拌した。セライトのパッドを通した濾過によりパラジウムを除去し、溶液を20 mLに濃縮した。水（200 mL）を付加した。1時間撹拌後、沈殿５‐アミノベンゾチアゾール‐２‐イルｔｅｒｔ‐ブチルカルバメートを濾し取り、水で洗浄して、乾燥した（1.45 g, 5.46 mmol, 50％）。ＬＣ／ＥＳＩ‐ＭＳ：ｍ／ｚ＝266［Ｍ＋Ｈ］+；ｍ／ｚ＝264［Ｍ−Ｈ］-；Ｒｔ＝2.90分。
【０１８９】
ステップ５．  ５‐アミノベンゾチアゾール‐２‐イルｔｅｒｔ‐ブチルカルバメート（0.796 g, 3.0 mmol）、４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネート（0.731 g, 3.3 mmol）およびジメチルホルムアミド（50 mL）の混合物を、室温で3時間撹拌した。水を付加し、その結果生じた沈殿を濾し取り、水で十分に洗浄して、乾燥した。そのようにして得られた物質をジクロロメタン（15 mL）中に懸濁し、トリフルオロ酢酸（15 mL）を付加した。室温で1.5時間撹拌後、揮発性物質を真空除去し、ジメチルホルムアミド（20 mL）を残渣に付加した。溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を付加することにより中和した。水を付加し、その結果生じた沈殿を濾し取り、水で洗浄した。固体をジメチルホルムアミド中に再溶解して、水の付加により沈殿させて、１‐（２‐アミノベンゾチアゾール‐５‐イル）‐３‐（４‐クロロ‐３‐トリフルオロメチル‐フェニル）尿素（0.756 g, 1.95 mmol, 65％）を得た。ＬＣ／ＥＳＩ‐ＭＳ：ｍ／ｚ＝387［Ｍ（35Ｃｌ）＋Ｈ］+；ｍ／ｚ＝385［Ｍ（35Ｃｌ）−Ｈ］-；Ｒｔ＝3.65分。
【０１９０】
中間体２４：１‐（２‐アミノ‐ベンゾチアゾール‐６‐イル）‐３‐（２‐メトキシ‐５‐メチル‐フェニル）‐尿素：
ＩＭ  ３の合成に従って当該化合物を調製したが、但し、２‐イソシアナト‐１‐メトキシ‐４‐メチル‐ベンゼンを用いた。ＬＣ／ＥＳＩ‐ＭＳ：ｍ／ｚ＝329［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体２５：１‐（２‐アミノ‐ベンゾチアゾール‐６‐イル）‐３‐（３‐メトキシ‐フェニル）‐尿素：
ＩＭ  ３の合成に従って当該化合物を調製したが、但し、１‐イソシアナト‐３‐メトキシ‐ベンゼンを用いた。ＬＣ／ＥＳＩ‐ＭＳ：ｍ／ｚ＝315［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体２７：１‐（２‐アミノ‐ベンゾチアゾール‐６‐イル）‐３‐（２，５‐ジフルオロ‐フェニル）‐尿素：
ＩＭ  ３の合成に従って当該化合物を調製したが、但し、１，４‐ジフルオロ‐２‐イソシアナト‐ベンゼンを用いた。ＬＣ／ＥＳＩ‐ＭＳ：ｍ／ｚ＝321［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体２７：１‐（２‐アミノ‐ベンゾチアゾール‐６‐イル）‐３‐（３‐フルオロ‐フェニル）‐尿素：
ＩＭ  ３の合成に従って当該化合物を調製したが、但し、１‐フルオロ‐３‐イソシアナト‐ベンゼンを用いた。ＬＣ／ＥＳＩ‐ＭＳ：ｍ／ｚ＝303［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９１】
中間体７：３‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）‐プロパン‐１‐オール
１‐メチルピペラジン（6.99 mL, 63 mol）をトルエン（30 mL）中に溶解した。３‐ブロモ‐プロパノール（2.62 mL, 30 mmol）を徐々に付加し、混合物を一晩撹拌した。2時間80℃に加熱し、室温に冷却した後、混合物を濾過し、フィルターケークをトルエンで十分に洗浄した。トルエンの除去後、残渣をクーゲルロー蒸留に付して（沸点180℃／2 mbar）、無色油（4.08 g, 25.8 mmol, 86％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝1.70(Ψ‐５重項、J≒5.8 Hz, 2H), 2.26(s, 3H), 2.35-2.6(m, 8H), 2.60(Ψ‐t、J=5.8 Hz, 2H), 3.77(Ψ‐t、J=5.3 Hz, 2H), 4.09(s, br., 1H).
【０１９２】
実施例の合成
実施例１：ＧＰ  ２に従って、塩化ベンゾイル（14 μL, 0.113 mmol）およびＮ2‐（６，７‐ジメトキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）ベンゾチアゾール‐２，６‐ジアミン（40 mg, 0.113 mmol）から、Ｎ‐［２‐（６，７‐ジメトキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）ベンゾチアゾール‐６‐イル］ベンズアミドを調製した（黄色味がかった固体、40 mg, 87 μmol, 77％）。ＬＣ／ＥＳＩ‐ＭＳ：ｍ／ｚ＝458［Ｍ＋Ｈ］+；ｍ／ｚ＝456［Ｍ−Ｈ］-；Ｒｔ＝3.13分。
【０１９３】
実施例２：ＧＰ  ２に従って、塩化ｐ‐トルオイル（17.5 mg, 0.113 mmol）およびＮ2‐（６，７‐ジメトキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）ベンゾチアゾール‐２，６‐ジアミン（40 mg, 0.113 mmol）から、Ｎ‐［２‐（６，７‐ジメトキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）ベンゾチアゾール‐６‐イル］‐４‐メチルベンズアミドを調製した（黄色味がかった固体、44 mg, 93 μmol, 82％）。ＬＣ／ＥＳＩ‐ＭＳ：ｍ／ｚ＝472［Ｍ＋Ｈ］+；ｍ／ｚ＝470［Ｍ−Ｈ］-；Ｒｔ＝3.32分。
【０１９４】
実施例３：ＧＰ  ２に従って、塩化ｐ‐アニソイル（16 μL, 0.113 mmol）およびＮ2‐（６，７‐ジメトキシキナゾリン‐４‐イル）ベンゾチアゾール‐２，６‐ジアミン（40 mg, 0.113 mmol）から、Ｎ‐［２‐（６，７‐ジメトキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）ベンゾチアゾール‐６‐イル］‐４‐メトキシ‐ベンズアミドを調製した（黄色味がかった固体、46 mg, 94 μmol, 83％）。ＬＣ／ＥＳＩ‐ＭＳ：ｍ／ｚ＝488［Ｍ＋Ｈ］+；ｍ／ｚ＝486［Ｍ−Ｈ］-；Ｒｔ＝3.17分。
【０１９５】
実施例４：ＧＰ  ２に従って、塩化ｍ‐アニソイル（17 μL, 0.113 mmol）およびＮ2‐（６，７‐ジメトキシキナゾリン‐４‐イル）ベンゾチアゾール‐２，６‐ジアミン（40 mg, 0.113 mmol）から、Ｎ‐［２‐（６，７‐ジメトキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）ベンゾチアゾール‐６‐イル］‐３‐メトキシ‐ベンズアミドを調製した（黄色味がかった固体、41 mg, 84 μmol, 74％）。ＬＣ／ＥＳＩ‐ＭＳ：ｍ／ｚ＝488［Ｍ＋Ｈ］+；ｍ／ｚ＝486［Ｍ−Ｈ］-；Ｒｔ＝3.17分。
【０１９６】
実施例５：ＧＰ  ２に従って、塩化ｏ‐アニソイル（17 μL, 0.113 mmol）およびＮ2‐（６，７‐ジメトキシキナゾリン‐４‐イル）ベンゾチアゾール‐２，６‐ジアミン（40 mg, 0.113 mmol）から、Ｎ‐［２‐（６，７‐ジメトキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）ベンゾチアゾール‐６‐イル］‐２‐メトキシ‐ベンズアミドを調製した（黄色味がかった固体、42 mg, 86 μmol, 76％）。ＬＣ／ＥＳＩ‐ＭＳ：ｍ／ｚ＝488［Ｍ＋Ｈ］+；ｍ／ｚ＝486［Ｍ−Ｈ］-；Ｒｔ＝3.27分。
【０１９７】
実施例６：ＧＰ  ２に従って、塩化ｐ‐クロロベンゾイル（15 μL, 0.113 mmol）およびＮ2‐（６，７‐ジメトキシキナゾリン‐４‐イル）ベンゾチアゾール‐２，６‐ジアミン（40 mg, 0.113 mmol）から、４‐クロロ‐Ｎ‐［２‐（６，７‐ジメトキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）ベンゾチアゾール‐６‐イル］‐ベンズアミドを調製した（黄色味がかった固体、41 mg, 83 μmol, 74％）。ＬＣ／ＥＳＩ‐ＭＳ：ｍ／ｚ＝492［Ｍ（35Ｃｌ）＋Ｈ］+；ｍ／ｚ＝490［Ｍ（35Ｃｌ）−Ｈ］-；Ｒｔ＝3.45分。
【０１９８】
実施例７：ＧＰ  ２に従って、塩化ｍ‐クロロベンゾイル（15 μL, 0.113 mmol）およびＮ2‐（６，７‐ジメトキシキナゾリン‐４‐イル）ベンゾチアゾール‐２，６‐ジアミン（40 mg, 0.113 mmol）から、３‐クロロ‐Ｎ‐［２‐（６，７‐ジメトキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）ベンゾチアゾール‐６‐イル］‐ベンズアミドを調製した（黄色味がかった固体、42 mg, 85 μmol, 75％）。ＬＣ／ＥＳＩ‐ＭＳ：ｍ／ｚ＝492［Ｍ（35Ｃｌ）＋Ｈ］+；ｍ／ｚ＝490［Ｍ（35Ｃｌ）−Ｈ］-；Ｒｔ＝3.47分。
【０１９９】
実施例８：ＧＰ  ２に従って、塩化３，４‐ジクロロベンゾイル（24 mg, 0.113 mmol）およびＮ2‐（６，７‐ジメトキシキナゾリン‐４‐イル）ベンゾチアゾール‐２，６‐ジアミン（40 mg, 0.113 mmol）から、３，４‐ジクロロ‐Ｎ‐［２‐（６，７‐ジメトキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）ベンゾチアゾール‐６‐イル］‐ベンズアミドを調製した（黄色味がかった固体、49 mg, 92 μmol, 82％）。ＬＣ／ＥＳＩ‐ＭＳ：ｍ／ｚ＝526［Ｍ（35Ｃｌ2）＋Ｈ］+；ｍ／ｚ＝524［Ｍ（35Ｃｌ2）−Ｈ］-；Ｒｔ＝3.82分。
【０２００】
実施例９：ＧＰ  ２に従って、塩化ｐ‐トリフルオロメチルベンゾイル（17 μL, 0.113 mmol）およびＮ2‐（６，７‐ジメトキシキナゾリン‐４‐イル）ベンゾチアゾール‐２，６‐ジアミン（40 mg, 0.113 mmol）から、Ｎ‐［２‐（６，７‐ジメトキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）ベンゾチアゾール‐６‐イル］‐４‐トリフルオロ‐メチルベンズアミドを調製した（黄色味がかった固体、44 mg, 83 μmol, 73％）。ＬＣ／ＥＳＩ‐ＭＳ：ｍ／ｚ＝526［Ｍ＋Ｈ］+；ｍ／ｚ＝524［Ｍ−Ｈ］-；Ｒｔ＝3.67分。
【０２０１】
実施例１０：ＧＰ  １に従って、４‐クロロ‐６，７‐ジメトキシキナゾリン（44.9 mg, 0.2 mmol）およびＮ‐（２‐アミノベンゾチアゾール‐６‐イル）‐４‐トリフルオロメトキシベンズアミド（中間体２、71 mg, 0.2mmol）から、Ｎ‐［２‐（６，７‐ジメトキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）‐ベンゾチアゾール‐６‐イル］‐４‐トリフルオロ‐メトキシベンズアミドを調製した。ジメチルホルムアミドをジオキサンの代わりに溶媒として用いた。溶媒の真空乾燥後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン‐メタノール勾配を適用した。次に、ジクロロメタン（3 mL）から再結晶化することにより、生成物をさらに精製して、黄色固体（10 mg, 19 μmol, 9％）を得た。ＬＣ／ＥＳＩ‐ＭＳ：ｍ／ｚ＝542［Ｍ＋Ｈ］+；ｍ／ｚ＝540［Ｍ−Ｈ］-；Ｒｔ＝3.87分。
【０２０２】
実施例１１：ＧＰ  ２に従って、３‐トリフルオロメトキシベンゾイルクロリド（19 μL, 0.113 mmol）およびＮ2‐（６，７‐ジメトキシキナゾリン‐４‐イル）ベンゾチアゾール‐２，６‐ジアミン（40 mg, 0.113 mmol）から、Ｎ‐［２‐（６，７‐ジメトキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）‐ベンゾチアゾール‐６‐イル］‐３‐トリフルオロ‐メトキシベンズアミドを調製した（黄色味がかった固体、48 mg, 88 μmol, 78％）。ＬＣ／ＥＳＩ‐ＭＳ：ｍ／ｚ＝542［Ｍ＋Ｈ］+；ｍ／ｚ＝540［Ｍ−Ｈ］-；Ｒｔ＝3.72分。
【０２０３】
実施例１２：ＧＰ  ３に従って、フェニルイソシアネート（13 μL, 0.113 mmol）およびＮ2‐（６，７‐ジメトキシキナゾリン‐４‐イル）ベンゾチアゾール‐２，６‐ジアミン（40 mg, 0.113 mmol）から、１‐［２‐（６，７‐ジメトキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）ベンゾチアゾール‐６‐イル］‐３‐フェニル尿素を調製した。混合物を水（20 mL）中に注ぎ入れ、その結果生じた沈殿を分取ＨＰＬＣにより精製して、黄色固体を得た（10 mg, 21 μmol, 19％）。ＬＣ／ＥＳＩ‐ＭＳ：ｍ／ｚ＝473［Ｍ＋Ｈ］+；ｍ／ｚ＝471［Ｍ−Ｈ］-；Ｒｔ＝3.10分。
【０２０４】
実施例１３：ＧＰ  ３に従って、３‐メトキシフェニルイソシアネート（15 μL, 0.113 mmol）およびＮ2‐（６，７‐ジメトキシキナゾリン‐４‐イル）ベンゾチアゾール‐２，６‐ジアミン（40 mg, 0.113 mmol）から、１‐［２‐（６，７‐ジメトキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）ベンゾチアゾール‐６‐イル］‐３‐（３‐メトキシフェニル）尿素を調製した。混合物を水（20 mL）中に注ぎ入れ、その結果生じた沈殿をｐＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝9:1）により精製して、黄色固体を得た（26 mg, 53 μmol, 46％）。ＬＣ／ＥＳＩ‐ＭＳ：ｍ／ｚ＝503［Ｍ＋Ｈ］+；ｍ／ｚ＝501［Ｍ−Ｈ］-；Ｒｔ＝3.12分。
【０２０５】
実施例１４：ＧＰ  ３に従って、３‐フルオロフェニルイソシアネート（13 μL, 0.113 mmol）およびＮ2‐（６，７‐ジメトキシキナゾリン‐４‐イル）ベンゾチアゾール‐２，６‐ジアミン（40 mg, 0.113 mmol）から、１‐［２‐（６，７‐ジメトキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）ベンゾチアゾール‐６‐イル］‐３‐（３‐フルオロフェニル）尿素を調製した。混合物を水（20 mL）中に注ぎ入れ、その結果生じた沈殿をｐＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝9:1）により精製して、黄色固体を得た（14 mg, 29 μmol, 26％）。ＬＣ／ＥＳＩ‐ＭＳ：ｍ／ｚ＝491［Ｍ＋Ｈ］+；ｍ／ｚ＝489［Ｍ−Ｈ］-；Ｒｔ＝3.27分。
【０２０６】
実施例１５：ＧＰ  ３に従って、３‐トリフルオロメチルフェニルイソシアネート（16 μL, 0.113 mmol）およびＮ2‐（６，７‐ジメトキシキナゾリン‐４‐イル）ベンゾチアゾール‐２，６‐ジアミン（40 mg, 0.113 mmol）から、１‐［２‐（６，７‐ジメトキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）ベンゾチアゾール‐６‐イル］‐３‐（３‐トリフルオロメチルフェニル）尿素を調製した。混合物を水（20 mL）中に注ぎ入れ、その結果生じた沈殿を分取ｐＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝9:1）により精製して、黄色固体を得た（44 mg, 81 μmol, 72％）。ＬＣ／ＥＳＩ‐ＭＳ：ｍ／ｚ＝541［Ｍ＋Ｈ］+；ｍ／ｚ＝539［Ｍ−Ｈ］-；Ｒｔ＝3.59分。
【０２０７】
実施例１６：ＧＰ  ３に従って、４‐クロロフェニルイソシアネート（17.4 μL, 0.113 mmol）およびＮ2‐（６，７‐ジメトキシキナゾリン‐４‐イル）ベンゾチアゾール‐２，６‐ジアミン（40 mg, 0.113 mmol）から、１‐（４‐クロロフェニル）‐３‐［２‐（６，７‐ジメトキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）ベンゾチアゾール‐６‐イル］尿素を調製した。反応混合物の分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝9:1）により黄色固体を得た（39 mg, 67 μmol, 59％）。ＬＣ／ＥＳＩ‐ＭＳ：ｍ／ｚ＝507［Ｍ（35Ｃｌ）＋Ｈ］+；ｍ／ｚ＝505［Ｍ（35Ｃｌ）−Ｈ］-；Ｒｔ＝3.50分。
【０２０８】
実施例１７：ＧＰ  ３に従って、４‐クロロ‐２‐（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネート（17 μL, 0.113 mmol）およびＮ2‐（６，７‐ジメトキシキナゾリン‐４‐イル）ベンゾチアゾール‐２，６‐ジアミン（40 mg, 0.113 mmol）から、１‐（４‐クロロ‐２‐トリフルオロメチルフェニル）‐３‐［２‐（６，７‐ジメトキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）ベンゾチアゾール‐６‐イル］尿素を調製した。固体を濾し取り、ジクロロメタンで十分に洗浄して、黄色固体を得た（27 mg, 48 μmol, 42％）。ＬＣ／ＥＳＩ‐ＭＳ：ｍ／ｚ＝575［Ｍ（35Ｃｌ）＋Ｈ］+；ｍ／ｚ＝573［Ｍ（35Ｃｌ）−Ｈ］-；Ｒｔ＝3.79分。
【０２０９】
実施例１８：ＧＰ  １に従って、４‐クロロ‐６，７‐ジメトキシキナゾリン（Fluorochem, 29 mg, 0.13 mmol）および１‐（２‐アミノベンゾチアゾール‐６‐イル）‐３‐（４‐クロロ‐３‐トリフルオロメチルフェニル）尿素（中間体３、50 mg, 0.13mmol）から、１‐（４‐クロロ‐３‐トリフルオロメチルフェニル）‐３‐［２‐（６，７‐ジメトキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）ベンゾチアゾール‐６‐イル］尿素を調製した。ジメチルホルムアミドをジオキサンの代わりに溶媒として用いた。溶媒の真空乾燥後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン‐メタノール勾配を適用した。粗生成物をジメチルホルムアミド（2 mL）中に溶解し、水を付加した（2 mL）。4℃で一晩保存後、その結果生じた沈殿を濾し取り、水で洗浄して、乾燥し、黄色固体（27 mg, 48 μmol, 37％）を得た。ＬＣ／ＥＳＩ‐ＭＳ：ｍ／ｚ＝575［Ｍ（35Ｃｌ）＋Ｈ］+；ｍ／ｚ＝573［Ｍ（35Ｃｌ）−Ｈ］-；Ｒｔ＝4.14分。
【０２１０】
実施例１９：ＧＰ  １に従って、４‐クロロ‐６‐メトキシ‐７‐［３‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）‐プロポキシ］キナゾリン（中間体６、 38.6 mg, 0.11 mmol）および１‐（２‐アミノベンゾチアゾール‐６‐イル）‐３‐（４‐クロロ‐３‐トリフルオロメチルフェニル）尿素（中間体３、42.5 mg, 0.11mmol）から、１‐（４‐クロロ‐３‐トリフルオロメチルフェニル）‐３‐（２‐｛６‐メトキシ‐７‐［３‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）‐プロポキシ］キナゾリン‐４‐イルアミノ｝ベンゾチアゾール‐６‐イル）尿素を調製した。粗生成物を遠心分離により単離して、ジオキサン、メタノール、水そして最後にメタノールで徹底的に洗浄した。乾燥後、テトラヒドロフランを付加し（0.5 mL）、混合物をガラスウールを通して濾過して、精製物質を得た（淡黄色固体、36 mg, 52 μmol, 47％）を得た。ＬＣ／ＥＳＩ‐ＭＳ：ｍ／ｚ＝701［Ｍ（35Ｃｌ）＋Ｈ］+；ｍ／ｚ＝699［Ｍ（35Ｃｌ）−Ｈ］-；Ｒｔ＝2.88分。
【０２１１】
実施例２０：ＧＰ  １に従って、４‐クロロ‐６，７‐ジメトキシキナゾリン（Fluorochem, 29 mg, 0.13 mmol）および１‐（２‐アミノベンゾチアゾール‐５‐イル）‐３‐（４‐クロロ‐３‐トリフルオロメチルフェニル）尿素（中間体５、50 mg, 0.13mmol）から、１‐（４‐クロロ‐３‐トリフルオロメチルフェニル）‐３‐［２‐（６，７‐ジメトキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）ベンゾチアゾール‐５‐イル］尿素を調製した。ジメチルホルムアミドをジオキサンの代わりに溶媒として用いた。溶媒の真空乾燥後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン‐メタノール勾配を適用した。粗生成物をジメチルホルムアミド（2 mL）中に溶解し、水を付加した（2 mL）。冷蔵庫中で一晩保存後、その結果生じた沈殿を濾し取り、水で洗浄して、乾燥した（黄色固体、7 mg, 12 μmol, 9％）を得た。ＬＣ／ＥＳＩ‐ＭＳ：ｍ／ｚ＝575［Ｍ（35Ｃｌ）＋Ｈ］+；ｍ／ｚ＝573［Ｍ（35Ｃｌ）−Ｈ］-；Ｒｔ＝4.17分。
【０２１２】
実施例２１：ＧＰ  １に従って、６‐クロロ‐プリン（17 mg, 0.11 mmol）および１‐（２‐アミノベンゾチアゾール‐６‐イル）‐３‐（４‐クロロ‐３‐トリフルオロメチルフェニル）尿素（中間体３、42.5 mg, 0.11mmol）から、１‐（４‐クロロ‐３‐トリフルオロメチルフェニル）‐３‐［２‐（９Ｈ‐プリン‐６‐イルアミノ）ベンゾチアゾール‐６‐イル］尿素を調製した。反応混合物をｐＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝9:1）により精製して、黄色固体を得た（35.4 mg, 70 μmol, 64％）。ＬＣ／ＥＳＩ‐ＭＳ：ｍ／ｚ＝505［Ｍ（35Ｃｌ）＋Ｈ］+；ｍ／ｚ＝503［Ｍ（35Ｃｌ）−Ｈ］-；Ｒｔ＝3.87分。
【０２１３】
実施例２２：中間体１から出発して、ＧＰ  ３に従って、１‐［２‐（６，７‐ジメトキシ‐キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐ベンゾチアゾール‐６‐イル］‐３‐（２‐メトキシ‐フェニル）‐尿素を調製した。
【０２１４】
実施例２３：中間体１から出発して、ＧＰ  ３に従って、１‐［２‐（６，７‐ジメトキシ‐キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐ベンゾチアゾール‐６‐イル］‐３‐（２‐メトキシ‐５‐メチル‐フェニル）‐尿素を調製した。
【０２１５】
実施例２４：４‐クロロ‐６‐メトキシ‐キナゾリン‐７‐オールおよび中間体３から出発して、ＧＰ  １に従って、１‐（４‐クロロ‐３‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐３‐［２‐（７‐ヒドロキシ‐６‐メトキシ‐キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐ベンゾチアゾール‐６‐イル］尿素を調製した。
【０２１６】
実施例２５：中間体２０から出発して、ＧＰ  ２に従って、２‐メトキシ‐Ｎ‐（２‐｛６‐メトキシ‐７‐［３‐（４‐メチル‐ピペラジン‐１‐イル）‐プロポキシ］‐キナゾリン‐４‐イルアミノ｝‐ベンゾチアゾール‐６‐イル）‐ベンズアミドを調製した。
【０２１７】
実施例２６：中間体２０から出発して、ＧＰ  ２に従って、Ｎ‐（２‐｛６‐メトキシ‐７‐［３‐（４‐メチル‐ピペラジン‐１‐イル）‐プロポキシ］‐キナゾリン‐４‐イルアミノ｝‐ベンゾチアゾール‐６‐イル）‐ベンズアミドを調製した。
【０２１８】
実施例２７：中間体２０から出発して、ＧＰ  ２に従って、３‐クロロ‐Ｎ‐（２‐｛６‐メトキシ‐７‐［３‐（４‐メチル‐ピペラジン‐１‐イル）‐プロポキシ］‐キナゾリン‐４‐イルアミノ｝‐ベンゾチアゾール‐６‐イル）‐ベンズアミドを調製した。
【０２１９】
実施例２８：中間体２０から出発して、ＧＰ  ２に従って、４‐メトキシ‐Ｎ‐（２‐｛６‐メトキシ‐７‐［３‐（４‐メチル‐ピペラジン‐１‐イル）‐プロポキシ］‐キナゾリン‐４‐イルアミノ｝‐ベンゾチアゾール‐６‐イル）‐ベンズアミドを調製した。
【０２２０】
実施例２９：中間体２０から出発して、ＧＰ  ２に従って、Ｎ‐（２‐｛６‐メトキシ‐７‐［３‐（４‐メチル‐ピペラジン‐１‐イル）‐プロポキシ］‐キナゾリン‐４‐イルアミノ｝‐ベンゾチアゾール‐６‐イル）‐４‐メチル‐ベンズアミドを調製した。
【０２２１】
実施例３０：中間体１１および中間体３から出発して、ＧＰ  １に従って、１‐（４‐クロロ‐３‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐３‐｛２‐［６‐メトキシ‐７‐（３‐モルホリン‐４‐イル‐プロポキシ）‐キナゾリン‐４‐イルアミノ］‐ベンゾチアゾール‐６‐イル｝‐尿素を調製した。
【０２２２】
実施例３１：中間体２０から出発して、ＧＰ  ３に従って、１‐（２‐メトキシ‐５‐メチル‐フェニル）‐３‐（２‐｛６‐メトキシ‐７‐［３‐（４‐メチル‐ピペラジン‐１‐イル）‐プロポキシ］‐キナゾリン‐４‐イルアミノ｝‐ベンゾチアゾール‐６‐イル）‐尿素を調製した。
【０２２３】
実施例３２：中間体２０から出発して、ＧＰ  ３に従って、１‐（２‐｛６‐メトキシ‐７‐［３‐（４‐メチル‐ピペラジン‐１‐イル）‐プロポキシ］‐キナゾリン‐４‐イルアミノ｝‐ベンゾチアゾール‐６‐イル）‐３‐（２‐メトキシ‐フェニル）‐尿素を調製した。
【０２２４】
実施例３３：中間体２０から出発して、ＧＰ  ３に従って、１‐（２‐｛６‐メトキシ‐７‐［３‐（４‐メチル‐ピペラジン‐１‐イル）‐プロポキシ］‐キナゾリン‐４‐イルアミノ｝‐ベンゾチアゾール‐６‐イル）‐３‐（３‐メトキシ‐フェニル）‐尿素を調製した。
【０２２５】
実施例３４：中間体８および中間体３から出発して、ＧＰ  １に従って、１‐（４‐クロロ‐３‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐３‐（２‐｛７‐メトキシ‐６‐［３‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）‐プロポキシ］‐キナゾリン‐４‐イルアミノ｝‐ベンゾチアゾール‐６‐イル）‐尿素を調製した。
【０２２６】
実施例３５：中間体１２および中間体３から出発して、ＧＰ  １に従って、１‐（４‐クロロ‐３‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐３‐｛２‐［７‐メトキシ‐６‐（３‐モルホリン‐４‐イル‐プロポキシ）‐キナゾリン‐４‐イルアミノ］‐ベンゾチアゾール‐６‐イル｝‐尿素を調製した。
【０２２７】
実施例３６：中間体１６および中間体３から出発して、ＧＰ  １に従って、１‐（４‐クロロ‐３‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐３‐｛２‐［７‐メトキシ‐６‐（２‐モルホリン‐４‐イル‐エトキシ）‐キナゾリン‐４‐イルアミノ］‐ベンゾチアゾール‐６‐イル｝‐尿素を調製した。
【０２２８】
実施例３７：中間体９および中間体３から出発して、一般手順１に従って、１‐（４‐クロロ‐３‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐３‐｛２‐［６‐メトキシ‐７‐（３‐ピロリジン‐１‐イル‐プロポキシ）‐キナゾリン‐４‐イルアミノ］‐ベンゾチアゾール‐６‐イル｝‐尿素を調製した。
【０２２９】
実施例３８：中間体１３および中間体３から出発して、一般手順１に従って、１‐（４‐クロロ‐３‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐３‐（２‐｛６‐メトキシ‐７‐［２‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）‐プロポキシ］‐キナゾリン‐４‐イルアミノ｝‐ベンゾチアゾール‐６‐イル）‐尿素を調製した。
【０２３０】
実施例３９：中間体１５および中間体３から出発して、一般手順１に従って、１‐（４‐クロロ‐３‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐３‐｛２‐［６‐メトキシ‐７‐（２‐モルホリン‐４‐イル‐エトキシ）‐キナゾリン‐４‐イルアミノ］‐ベンゾチアゾール‐６‐イル｝‐尿素を調製した。
【０２３１】
実施例４０：中間体１０および中間体３から出発して、一般手順１に従って、１‐（４‐クロロ‐３‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐３‐｛２‐［７‐メトキシ‐６‐（３‐ピロリジン‐１‐イル‐プロポキシ）‐キナゾリン‐４‐イルアミノ］‐ベンゾチアゾール‐６‐イル｝‐尿素を調製した。
【０２３２】
実施例４１：中間体１４および中間体３から出発して、一般手順１に従って、１‐（４‐クロロ‐３‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐３‐（２‐｛７‐メトキシ‐６‐［２‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）‐エトキシ］‐キナゾリン‐４‐イルアミノ｝‐ベンゾチアゾール‐６‐イル）‐尿素を合成した。
【０２３３】
実施例４２：中間体１１および中間体２４から出発して、一般手順１に従って、１‐（２‐メトキシ‐５‐メチル‐フェニル）‐３‐｛２‐［６‐メトキシ‐７‐（３‐モルホリン‐４‐イル‐プロポキシ）‐キナゾリン‐４‐イルアミノ］‐ベンゾチアゾール‐６‐イル｝‐尿素を合成した。
【０２３４】
実施例４３：中間体１５および中間体２４から出発して、一般手順１に従って、１‐（２‐メトキシ‐５‐メチル‐フェニル）‐３‐｛２‐［６‐メトキシ‐７‐（２‐モルホリン‐４‐イル‐エトキシ）‐キナゾリン‐４‐イルアミノ］‐ベンゾチアゾール‐６‐イル｝‐尿素を合成した。
【０２３５】
実施例４４：中間体９および中間体２４から出発して、一般手順１に従って、１‐（２‐メトキシ‐５‐メチル‐フェニル）‐３‐｛２‐［６‐メトキシ‐７‐（３‐ピロリジン‐１‐イル‐プロポキシ）‐キナゾリン‐４‐イルアミノ］‐ベンゾチアゾール‐６‐イル｝‐尿素を合成した。
【０２３６】
実施例４５：中間体１３および中間体２４から出発して、一般手順１に従って、１‐（２‐メトキシ‐５‐メチル‐フェニル）‐３‐（２‐｛６‐メトキシ‐７‐［２‐（４‐メチル‐ピペラジン‐１‐イル）‐エトキシ］‐キナゾリン‐４‐イルアミノ｝‐ベンゾチアゾール‐６‐イル）‐尿素を合成した。
【０２３７】
実施例４６：中間体２０から出発して、一般手順３に従って、１‐（２，４‐ジフルオロ‐フェニル）‐３‐（２‐｛６‐メトキシ‐７‐［３‐（４‐メチル‐ピペラジン‐１‐イル）‐プロポキシ］‐キナゾリン‐４‐イルアミノ｝‐ベンゾチアゾール‐６‐イル）‐尿素を合成した。
【０２３８】
実施例４７：中間体２０から出発して、一般手順３に従って、１‐（２‐フルオロ‐５‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐３‐（２‐｛６‐メトキシ‐７‐［３‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）‐プロポキシ］‐キナゾリン‐４‐イルアミノ｝‐ベンゾチアゾール‐６‐イル）‐尿素を合成した。
【０２３９】
実施例４８：中間体２０から出発して、一般手順３に従って、１‐（４‐ジメチルアミノ‐フェニル）‐３‐（２‐｛６‐メトキシ‐７‐［３‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）‐プロポキシ］‐キナゾリン‐４‐イルアミノ｝‐ベンゾチアゾール‐６‐イル）‐尿素を合成した。
【０２４０】
実施例４９：中間体１９および中間体２４から出発して、一般手順１に従って、１‐（２‐メトキシ‐５‐メチル‐フェニル）‐３‐｛２‐［６‐メトキシ‐７‐（１‐メチル‐ピペリジン‐４‐イルメトキシ）‐キナゾリン‐４‐イルアミノ］‐ベンゾチアゾール‐６‐イル｝‐尿素を調製した。
【０２４１】
実施例５０：中間体２０から出発して、一般手順３に従って、１‐（２，５‐ジフルオロ‐フェニル）‐３‐（２‐｛６‐メトキシ‐７‐［３‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）‐プロポキシ］‐キナゾリン‐４‐イルアミノ｝‐ベンゾチアゾール‐６‐イル）‐尿素を合成した。
【０２４２】
実施例５１：中間体２０から出発して、一般手順３に従って、１‐（２‐フルオロ‐５‐メチル‐フェニル）‐３‐（２‐｛６‐メトキシ‐７‐［３‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）‐プロポキシ］‐キナゾリン‐４‐イルアミノ｝‐ベンゾチアゾール‐６‐イル）‐尿素を合成した。
【０２４３】
実施例５２：中間体１７および中間体３から出発して、一般手順１に従って、１‐（４‐クロロ‐３‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐３‐｛２‐［７‐（３‐ジメチルアミノ‐プロポキシ）‐６‐メトキシ‐キナゾリン‐４‐イルアミノ］‐ベンゾチアゾール‐６‐イル｝‐尿素を調製した。
【０２４４】
実施例５３：中間体１７および中間体２４から出発して、一般手順１に従って、１‐｛２‐［７‐（３‐ジメチルアミノ‐プロポキシ）‐６‐メトキシ‐キナゾリン‐４‐イルアミノ］‐ベンゾチアゾール‐６‐イル｝‐３‐（２‐メトキシ‐５‐メチル‐フェニル）‐尿素を調製した。
【０２４５】
実施例５４：中間体２０から出発して、一般手順３に従って、１‐（２‐クロロ‐フェニル）‐３‐（２‐｛６‐メトキシ‐７‐［３‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）‐プロポキシ］‐キナゾリン‐４‐イルアミノ｝‐ベンゾチアゾール‐６‐イル）‐尿素を調製した。
【０２４６】
実施例５５：中間体２０から出発して、一般手順３に従って、１‐（２‐｛６‐メトキシ‐７‐［３‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）‐プロポキシ］‐キナゾリン‐４‐イルアミノ｝‐ベンゾチアゾール‐６‐イル）‐３‐ｏ‐トリル‐尿素を調製した。
【０２４７】
実施例５６：中間体２０から出発して、一般手順３に従って、１‐（２，５‐ジメトキシ‐フェニル）‐３‐（２‐｛６‐メトキシ‐７‐［３‐（４‐メチル‐ピペラジン‐１‐イル）‐プロポキシ］‐キナゾリン‐４‐イルアミノ｝‐ベンゾチアゾール‐６‐イル）‐尿素を調製した。
【０２４８】
実施例５７：中間体２０から出発して、一般手順３に従って、１‐（２，４‐ジメトキシ‐フェニル）‐３‐（２‐｛６‐メトキシ‐７‐［３‐（４‐メチル‐ピペラジン‐１‐イル）‐プロポキシ］‐キナゾリン‐４‐イルアミノ｝‐ベンゾチアゾール‐６‐イル）‐尿素を調製した。
【０２４９】
実施例５８：中間体２０から出発して、ＧＰ  ３に従って、１‐（２‐｛６‐メトキシ‐７‐［３‐（４‐メチル‐ピペラジン‐１‐イル）‐プロポキシ］‐キナゾリン‐４‐イルアミノ｝‐ベンゾチアゾール‐６‐イル）‐３‐（２‐トリフルオロメトキシ‐フェニル）‐尿素を調製した。
【０２５０】
実施例５９：中間体２０から出発して、ＧＰ  ２に従って、３‐メトキシ‐Ｎ‐（２‐｛６‐メトキシ‐７‐［３‐（４‐メチル‐ピペラジン‐１‐イル）‐プロポキシ］‐キナゾリン‐４‐イルアミノ｝‐ベンゾチアゾール‐６‐イル）‐ベンズアミドを調製した。
【０２５１】
実施例６０：中間体２０から出発して、ＧＰ  ２に従って、シクロプロパンカルボン酸（２‐｛６‐メトキシ‐７‐［３‐（４‐メチル‐ピペラジン‐１‐イル）‐プロポキシ］‐キナゾリン‐４‐イルアミノ｝‐ベンゾチアゾール‐６‐イル）‐アミドを調製した。
【０２５２】
実施例６１：中間体２０から出発して、ＧＰ  ３に従って、１‐（５‐クロロ‐２‐メトキシ‐フェニル）‐３‐（２‐｛６‐メトキシ‐７‐［３‐（４‐メチル‐ピペラジン‐１‐イル）‐プロポキシ］‐キナゾリン‐４‐イルアミノ｝‐ベンゾチアゾール‐６‐イル）‐尿素を調製した。
【０２５３】
実施例６２：中間体２０から出発して、ＧＰ  ３に従って、１‐（２‐クロロ‐５‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐３‐（２‐｛６‐メトキシ‐７‐［３‐（４‐メチル‐ピペラジン‐１‐イル）‐プロポキシ］‐キナゾリン‐４‐イルアミノ｝‐ベンゾチアゾール‐６‐イル）‐尿素を調製した。
【０２５４】
実施例６３：中間体２１から出発して、ＧＰ  ３に従って、１‐（２‐メトキシ‐５‐メチル‐フェニル）‐３‐（２‐｛６‐メトキシ‐７‐［３‐（４‐メチル‐ピペラジン‐１‐イル）‐プロポキシ］‐キナゾリン‐４‐イルアミノ｝‐ベンゾチアゾール‐６‐イル）‐尿素を調製した。
【０２５５】
実施例６４：中間体２１から出発して、ＧＰ  ３に従って、１‐（４‐クロロ‐３‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐３‐（２‐｛６‐メトキシ‐７‐［３‐（４‐メチル‐ピペラジン‐１‐イル）‐プロポキシ］‐キナゾリン‐４‐イルアミノ｝‐ベンゾチアゾール‐６‐イル）‐尿素を調製した。
【０２５６】
実施例６５：中間体２０から出発して、ＧＰ  ３に従って、１‐（２‐｛６‐メトキシ‐７‐［３‐（４‐メチル‐ピペラジン‐１‐イル）‐プロポキシ］‐キナゾリン‐４‐イルアミノ｝‐ベンゾチアゾール‐６‐イル）‐３‐フェニル‐尿素を調製した。
【０２５７】
実施例６６：中間体２２から出発して、ＧＰ  ３に従って、１‐（４‐クロロ‐３‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐３‐｛２‐［７‐（２‐ジメチルアミノ‐エトキシ）‐６‐メトキシ‐キナゾリン‐４‐イルアミノ］‐ベンゾチアゾール‐６‐イル｝‐尿素を調製した。
【０２５８】
実施例６７：中間体２２から出発して、一般手順３に従って、１‐｛２‐［７‐（２‐ジメチルアミノ‐エトキシ）‐６‐メトキシ‐キナゾリン‐４‐イルアミノ］‐ベンゾチアゾール‐６‐イル｝‐３‐（２‐メトキシ‐５‐メチル‐フェニル）‐尿素を調製した。
【０２５９】
実施例６８：中間体２２から出発して、一般手順３に従って、１‐（２，５‐ジフルオロ‐フェニル）‐３‐｛２‐［７‐（２‐ジメチルアミノ‐エトキシ）‐６‐メトキシ‐キナゾリン‐４‐イルアミノ］‐ベンゾチアゾール‐６‐イル｝‐尿素を調製した。
【０２６０】
実施例６９：中間体２２から出発して、一般手順３に従って、１‐｛２‐［７‐（２‐ジメチルアミノ‐エトキシ）‐６‐メトキシ‐キナゾリン‐４‐イルアミノ］‐ベンゾチアゾール‐６‐イル｝‐３‐（２‐フルオロ‐５‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐尿素を調製した。
【０２６１】
実施例７０：中間体２２から出発して、一般手順３に従って、１‐｛２‐［７‐（２‐ジメチルアミノ‐エトキシ）‐６‐メトキシ‐キナゾリン‐４‐イルアミノ］‐ベンゾチアゾール‐６‐イル｝‐３‐（３‐メトキシ‐フェニル）‐尿素を調製した。
【０２６２】
実施例７１：中間体１７および中間体２５から出発して、一般手順１に従って、１‐｛２‐［７‐（３‐ジメチルアミノ‐プロポキシ）‐６‐メトキシ‐キナゾリン‐４‐イルアミノ］‐ベンゾチアゾール‐６‐イル｝‐３‐（３‐メトキシ‐フェニル）‐尿素を調製した。
【０２６３】
実施例７２：中間体９および中間体２５から出発して、一般手順１に従って、１‐（３‐メトキシ‐フェニル）‐３‐｛２‐［６‐メトキシ‐７‐（３‐ピロリジン‐１‐イル‐プロポキシ）‐キナゾリン‐４‐イルアミノ］‐ベンゾチアゾール‐６‐イル｝‐尿素を調製した。
【０２６４】
実施例７３：中間体２０から出発して、一般手順３に従って、１‐（４‐フルオロ‐フェニル）‐３‐（２‐｛６‐メトキシ‐７‐［３‐（４‐メチル‐ピペラジン‐１‐イル）‐プロポキシ］‐キナゾリン‐４‐イルアミノ｝‐ベンゾチアゾール‐６‐イル）‐尿素を調製した。
【０２６５】
実施例７４：中間体２６から出発して、一般手順３に従って、１‐（２，４‐ジフルオロ‐フェニル）‐３‐｛２‐［６‐メトキシ‐７‐（３‐ピロリジン‐１‐イル‐プロポキシ）‐キナゾリン‐４‐イルアミノ］‐ベンゾチアゾール‐６‐イル｝‐尿素を調製した。
【０２６６】
実施例７５：中間体９および中間体２７から出発して、一般手順１に従って、１‐（２，５‐ジフルオロ‐フェニル）‐３‐｛２‐［６‐メトキシ‐７‐（３‐ピロリジン‐１‐イル‐プロポキシ）‐キナゾリン‐４‐イルアミノ］‐ベンゾチアゾール‐６‐イル｝‐尿素を調製した。
【０２６７】
実施例７６：中間体２６から出発して、一般手順３に従って、１‐（３‐シアノ‐フェニル）‐３‐｛２‐［６‐メトキシ‐７‐（３‐ピロリジン‐１‐イル‐プロポキシ）‐キナゾリン‐４‐イルアミノ］‐ベンゾチアゾール‐６‐イル｝‐尿素を調製した。
【０２６８】
実施例７７：中間体１１および中間体２５から出発して、一般手順１に従って、１‐｛２‐［６‐メトキシ‐７‐（３‐モルホリン‐４‐イル‐プロポキシ）‐キナゾリン‐４‐イルアミノ］‐ベンゾチアゾール‐６‐イル｝‐３‐（３‐メトキシ‐フェニル）‐尿素を調製した。
【０２６９】
実施例７８：中間体２６から出発して、一般手順３に従って、１‐（４‐フルオロ‐フェニル）‐３‐｛２‐［６‐メトキシ‐７‐（３‐ピロリジン‐１‐イル‐プロポキシ）‐キナゾリン‐４‐イルアミノ］‐ベンゾチアゾール‐６‐イル｝‐尿素を調製した。
【０２７０】
実施例７９：中間体２０から出発して、一般手順３に従って、１‐（３‐フルオロ‐フェニル）‐３‐（２‐｛６‐メトキシ‐７‐［３‐（４‐メチル‐ピペラジン‐１‐イル）‐プロポキシ］‐キナゾリン‐４‐イルアミノ｝‐ベンゾチアゾール‐６‐イル）‐尿素を調製した。
【０２７１】
実施例８０：中間体２０から出発して、一般手順３に従って、１‐（４‐シアノ‐フェニル）‐３‐（２‐｛６‐メトキシ‐７‐［３‐（４‐メチル‐ピペラジン‐１‐イル）‐プロポキシ］‐キナゾリン‐４‐イルアミノ｝‐ベンゾチアゾール‐６‐イル）‐尿素を調製した。
【０２７２】
実施例８１：中間体９および中間体２８から出発して、一般手順１に従って、１‐（３‐フルオロ‐フェニル）‐３‐｛２‐［６‐メトキシ‐７‐（３‐ピロリジン‐１‐イル‐プロポキシ）‐キナゾリン‐４‐イルアミノ］‐ベンゾチアゾール‐６‐イル｝‐尿素を調製した。
【０２７３】
式（Ｉ）の本発明の化合物の分析データ：
【０２７４】
【表１５】
2008524282.tif 000073
【０２７５】
【表１６】
2008524282.tif 000074
【０２７６】
【表１７】
2008524282.tif 000075
【０２７７】
【表１８】
2008524282.tif 000076
【０２７８】
【表１９】
2008524282.tif 000077
【０２７９】
【表２０】
2008524282.tif 000078
【０２８０】
【表２１】
2008524282.tif 000079
【０２８１】
【表２２】
2008524282.tif 000080
【０２８２】
【表２３】
2008524282.tif 000081
【０２８３】
【表２４】
2008524282.tif 000082
【０２８４】
【表２５】
2008524282.tif 000083
【０２８５】
【表２６】
2008524282.tif 000084
【０２８６】
【表２７】
2008524282.tif 000085
【０２８７】
【表２８】
2008524282.tif 000086
【表２９】
2008524282.tif 000087
【０２８８】
式（Ｉａ）の本発明の化合物の分析データ：
【表３０】
2008524282.tif 000088
【表３１】
2008524282.tif 000089
【０２８９】
式（Ｉｂ）の本発明の化合物の分析データ：
【表３２】
2008524282.tif 000090
【表３３】
2008524282.tif 000091
【０２９０】
材料および方法
in vitroプロテインキナーゼ検定
組換えヒトプロテインキナーゼに関して、チアゾール誘導体の作用を試験した。バキュロウイルス発現系により、ヒト組換えＧＳＴ‐融合タンパク質として、またはＨｉｓ‐タグ化タンパク質として、Ｓｆ９昆虫細胞中ですべてのプロテインキナーゼを発現させた。ＧＳＨ‐アガロースまたはＮｉ‐ＮＴＨ‐アガロースを用いて、アフィニティークロマトグラフィーによりプロテインキナーゼを精製した。ＳＤＳ‐ＰＡＧＥ／銀染色により、そして特異的抗体を用いたウエスタンブロット分析により、各々の純度および同一性を検査した。
【０２９１】
キナーゼ活性を測定するために、有標プロテインキナーゼ検定（PanQinase（登録商標）活性検定）を用いた。キナーゼ検定はすべて、50 μl反応容積で96ウエルFlashPlatesTM中で実施した。全酵素に関する検定は、60 mMＨＥＰＥＳ‐ＮａＯＨ、ｐＨ7.5、3 mMＭｇＣｌ2、3 mMＭｎＣｌ2、3 μMオルトバナジウム酸ナトリウム、1.2 mMＤＴＴ、50 μg/mlＰＥＧ2000および1 μM［γ‐33Ｐ］‐ＡＴＰ（約5×105 cpm／ウエル）を含有した。
【０２９２】
反応カクテルを、30℃で80分間インキュベートした。50 μlの2％（v/v）Ｈ3ＰＯ4で反応を停止させ、プレートを吸引し、200 μlの0.9％（w/v）ＮａＣｌで2回洗浄した。微量プレート・シンチレーション計数器で、33Ｐｉの取込みを確定した。検定はすべて、BeckmanCoulter／Sagianロボットシステムを用いて実施した。
【０２９３】
細胞受容体チロシンキナーゼ検定
成長因子受容体ＥＧＦ‐Ｒ、ＰＤＧＦ‐Ｒ、ＴＩＥ２、ＩＧＦ‐１Ｒ、ＥＰＨＢ４およびＶＥＧＦ‐Ｒ２の受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）の抑制を確定することにより、細胞検定においてチアゾール誘導体の作用を試験した。この目的のために、適量でそれぞれの成長因子を発現することなる細胞株を用いた。48ウエル細胞培養皿中の10％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）を含有する培地中で、35,000／細胞／ウエルをプレート化した。24時間後、ＦＣＳ含有培地をＦＣＳを含まない培地と交換して、その後、この培地中で一晩、細胞を飢えさせた。翌日、100％ＤＭＳＯ中の異なる濃度の試験化合物を、1:100希釈ステップで細胞培地に付加して、最終ＤＭＳＯ検定濃度を1％とした。37℃で試験化合物とともに90分間予備インキュベートした後、室温で数分間、受容体特異的リガンドで細胞を刺激した。受容体刺激の後、標準プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤を補足した溶解緩衝液を用いて、細胞溶解した。
【０２９４】
受容体特異的捕捉抗体および遺伝的ビオチニル化抗ホスホチロシン検出抗体を用いて、サンドイッチＥＬＩＳＡにより、96ウエルプレート中で種々のＲＴＫのリン酸化状態を定量した。最後に、アビジン標識ホースラディッシュペルオキシダーゼおよび基質としてのテトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）の付加後、450 nmで光学濃度を測定した。
試験化合物の各々の特定濃度に関して、刺激化非処理細胞（「高対照」）における最大リン酸化と比較して、パーセンテージで、抑制を算定した。半対数ステップにおける各試験化合物の9つの濃度の濃度範囲を網羅するＳ字形阻害剤曲線に基づいて、ＩＣ50値を算定した。
【０２９５】
細胞オーロラＢキナーゼ検定
ゲノムＤＮＡのエンドリデュプリケーションに及ぼす試験化合物の作用を測定することにより、細胞オーロラＢ検定においてチアゾール誘導体の作用を試験した。オーロラＢの抑制はゲノムＤＮＡのエンドリデュプリケーションを生じるが、これは４ｎより高いＤＮＡ含量として細胞中で検出可能である。ＤＮＡへの蛍光ヨウ化プロピジウム（ＰＩ）のインターカレーションを用いて、蛍光活性化細胞選別機（ＦＡＣＳ）を使用してＤＮＡ含量を定量した。
【０２９６】
37℃、10％ＣＯ2で、10％（v/v）ＦＣＳ、100単位／mlペニシリン、100 mg/mlストレプトマイシンを含有するＤＭＥＭ培地3 ml中で、6ウエル細胞培養皿中で100,000細胞／ウエルで、実験1日目にＨＴ２９結腸癌細胞を植え付けた。2日目に、100％ＤＭＳＯ中の異なる濃度での試験化合物を1:1000希釈ステップで培地に付加して、最終ＤＭＳＯ検定濃度を0.1％とした。細胞を、試験化合物とともに3日間インキュベートした。5日目に、トリプシン処理により細胞を収穫し、対応する情勢と併合し、遠心分離して、4℃で一晩、固定および透過化処理のために80％（v/v）メタノール中に再懸濁した。6日目に、固定細胞を遠心分離し、ＰＢＳ／1％（v/v）ＦＣＳ中で1時間再水和して、その後、ＲＮアーゼおよびＰＩとともに室温で30分間インキュベートした。
【０２９７】
以下のようにＦＡＣＳにより、ＤＮＡ含量に関して染色細胞を分析した。細胞集団の細胞周期分布の分析のために、別の方法で処理された細胞の5000単一細胞事象を、ＦＡＣＳにより獲得した。アルゴンレーザーを用いた488 nmでの励起時に、650 nmパス・フィルター（ＦＬ３）を用いて蛍光放射を測定することにより、ＤＮＡ挿入ＰＩを検出した。単一細胞事象を、それらのＦＬ３‐Ａシグナルによりヒストグラムにプロットした。ＦＬ‐３振幅（ＦＬ３‐Ａ）の最初のピークに関するシグナル増幅を、約200任意単位（ＡＵ）に設定した。非処理細胞集団を用いて、異なる細胞周期相の各々に関してゲートを定義した。200 AUでのガウス曲線形第一ピークを含有する領域を、2組の染色体（２ｎ）を含有する「Ｇ１期の細胞」と定義した。400 AUでのピーク周囲の領域を、４組の染色体（４ｎ）を含有する「Ｇ２／Ｍ期の細胞」と定義した。Ｇ1およびＧ２／Ｍ間の事象を、「Ｓ期の細胞」（「アポトーシス」のようなＧ１より下のもの（亜Ｇ１））と定義した。Ｇ２／Ｍ‐ゲートを超える事象をすべて、「エンドリデュプリケーション化細胞」（ＥｎｄｏＲ）と定義した、ということは重要である。試験化合物の各濃度に関しては、ＥｎｄｏＲ集団のパーセンテージを、全細胞集団と比較して確定した。オーロラＢ抑制のＩＣ50値の概算のために、ＥｎｄｏＲ集団のパーセンテージを、対化合物濃度でプロットした。
【０２９８】
細胞オーロラＢキナーゼヒストンＨ３リン酸化検定
セリン１０でのオーロラＢ基質タンパク質ヒストンＨ３（ＨｉｓＨ３‐ｐＳ１０）のリン酸化を測定する細胞オーロラＢ検定において、化合物の作用を試験した。オーロラＢの抑制は、ＨｉｓＨ３‐ｐＳ１０の低減を生じるが、これは、特異的免疫検定で検出された。
【０２９９】
10％（v/v）ウシ胎仔血清、100単位／mlペニシリン、100 mg/mlストレプトマイシンを含有するＤＭＥＭ培地500 μL中で、48ウエル細胞培養皿中で100,000細胞／ウエルで、実験1日目にＨＴ２９結腸癌細胞を植え付けた。細胞を、37℃、10％ＣＯ2に保持した。2日目に、100％ＤＭＳＯ中の異なる濃度での試験化合物を1:100希釈ステップで培地に二重反復実験で付加して、最終ＤＭＳＯ検定濃度を1％とした。最大抑制を表わす「低対照」として、オーロラＢ参照阻害剤ＶＸ‐680（Vertex）を、１Ｅ‐06 Mの濃度で6つの反復実験物で試験した。「高対照」として、細胞を抑制しなかったが、しかし1％ＤＭＳＯで6反復実験物においてまさに処理した。細胞を、試験化合物とともに1時間インキュベートした。その後、100 μLの600 nMホスファターゼ阻害剤カリキュリンＡを付加して、最終濃度を100 nMとした。さらに30分間インキュベート後、細胞を収穫した。その目的のために、皿を、4℃で5分間、770×gで遠心分離し、上清を吸引して、1 mMオルトバナジウム酸ナトリウムを含有するＰＢＳ500 μLで細胞を洗浄して、再び皿を遠心分離した。上清を吸引後、100 mM炭酸ナトリウム、ｐＨ9.6を0.01％トリトンＸ‐１００、1 mMオルトバナジウム酸ナトリウムおよび100 μMＰＭＳＦとともに含有する溶解緩衝液100 μLを、各ウエルに付加した。48ウエル皿を密封し、5分間インキュベートして、60℃で10分間加熱した後、超音波浴中で2分間、音波処理した。次に各ウエルからの細胞溶解物80 μLを、96ウエル微量滴定プレート（ＭＴＰ、Nunc F96 Maxisorb, カタログ番号442404）に移した。37℃で少なくとも2.5時間の溶解物タンパク質の結合時に、溶解物を捨てて、ＭＴＰをDELFIA（登録商標）検定緩衝液（Perkin Elmer、カタログ番号4002-0010）中の5％ウシ血清アルブミンで被覆した。DELFIA（登録商標）洗浄緩衝液（Perkin Elmer、カタログ番号1244-114）を用いた3倍洗浄時に、ＨｉｓＨ３‐ｐＳ１０に対して向けられる検出抗体（ウサギモノクローナル抗体クローンＭＣ４６３；Upstate、カタログ番号05-817）100 μlを、DELFIA（登録商標）検定緩衝液中で1:400の希釈で付加した。37℃で1時間インキュベートし、3倍洗浄した後、DELFIA（登録商標）検定緩衝液中の5 nMの濃度のユーロピウム標識二次抗ウサギＩｇＧ抗体（Perkin Elmer、カタログ番号AD0105）100 μLを付加した。37℃で30分間のインキュベーションおよび3倍洗浄時に、DELFIA（登録商標）エンハンサー溶液（Perkin Elmer、カタログ番号1244-105）150 μLを付加し、そして各単一ウエル中での615 nmでの放射を、340 nmでの励起で時間分解蛍光法を用いて蛍光計で測定した。データ分析のために、6つの「低対照」反復実験物の平均放射を確定し、すべての測定値から差し引いた。次に、0％を表わす「低対照」の、ならびにセリン１０でのＨｉｓＨ３の測定可能リン酸化100％を表わす「高対照」の平均に基づいて、値をパーセンテージに変換した。次に、各化合物濃度の二重反復実験値を平均して、ＩＣ50値の算定のために対化合物濃度で、ＨｉｓＨ３‐ｐＳ１０パーセンテージのこれらの平均値をプロットした。
【０３００】
結果
in vitroプロテインキナーゼ検定
本発明の化合物は、オーロラＡ、オーロラＢ、ＥＧＦ‐Ｒ、ＥＲＢＢ２、ＰＤＧＦＲ、ＦＬＴ３、ＩＧＦ１‐Ｒ、ＶＥＧＦ‐Ｒ２、ＶＥＧＦ‐Ｒ３、ＥＰＨＢ４、ＴＩＥ２、ＦＡＫおよびＳＲＣから選択される少なくとも1つのキナーゼに関して500 nMより低いＩＣ50値を示し、あるいは500 nMより低いＩＣ50値で、腫瘍進行の少なくとも2つの異なる分子メカニズムからの少なくとも2つのキナーゼを抑制することにより、有益な活性プロフィールを示す。
【０３０１】
本発明の化合物は、細胞受容体チロシンキナーゼ検定および／または細胞オーロラＢキナーゼ検定において、10 μMより低いＩＣ50値を示す。
【国際調査報告】
2008524282.tif 000116
2008524282.tif 000117