(57)【要約】【化１】2008531688.tif 000150  発明は式（Ｉ）の新規な１，３−チアゾール−５−カルボキシアミド化合物、そのような化合物を含有する製薬学的組成物ならびにガン化学療法薬としてのそれらの化合物又は組成物の使用に関する。
2008531688.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2008531688.tif 000143
［式中、
Ａｒは
【化２】
2008531688.tif 000144
より成る群から選ばれ；
ＸはＣＨ又はＮであり；
Ｒ１は
Ｈ、
ハロゲン、
【化３】
2008531688.tif 000145
より成る群から選ばれ；
ここで
Ｒ１−２は
Ｈ、
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
［ここで該（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは
ヒドロキシ、
（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、
（Ｃ１−Ｃ４）アシルオキシ、
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及び
０、１もしくは２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で置換された（Ｃ２−Ｃ４）
アルコキシ
から独立して選ばれる０、１もしくは２個の基で置換されていることができる］
５−もしくは６−員ヘテロアリール
ならびに
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及びシアノよ
り成る群から独立して選ばれる０、１もしくは２個の基で置換されたフェニル
より成る群から選ばれ、
且つ
ここで該（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは独立して、場合によりペルフルオロレベルまでＦ
で置換されていることができ；
Ｒ１−３はＨ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ１−４、Ｒ１−５及びＲ１−６は
Ｈ、
インダン−５−イル、
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及びシアノよ
り成る群から独立して選ばれる０、１もしくは２個の基で置換されたフェニル、
シアノ、
ハロ、
ニトロ、
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
［ここでで該（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは場合により
（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、
（Ｃ１−Ｃ４）アシルオキシ、
から選ばれる０、１もしくは２個の基で置換されていることができる］
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ
及び
０、１もしくは２個までの（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で置換された（Ｃ２−Ｃ        ４）アルコキシ
より成る群から選ばれる０、１もしくは２個の基で置換された５−もしくは６−員
ヘテロアリール、
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シアノ及びハロから選ばれ
る０、１もしくは２個の基で置換された（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル
及び
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル
より成る群から選ばれ、
ここで該（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは独立して
ＮＨ２、
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、
独立して０、１、２もしくは３個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及びＯＨ基で置換
されており、且つ
独立して場合によりペルフルオロレベルまでのフッ素で置換されていることがで
きる（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ、
カルボキシル、
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、
（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、
アミノカルボニル、
（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及びシアノ
より成る群から独立して選ばれる０、１もしくは２個の基で置換されたフェニル        、
独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シアノ、ハロ及
びニトロより成る群から選ばれる０、１、２もしくは３個の基で置換された５−
もしくは６−員ヘテロアリール、
及び
独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シアノ及びハロ
より成る群から選ばれる０、１、２もしくは３個の基で置換されたヘテロシクリ
ル
より成る群から選ばれる０もしくは１個の基で置換されており、
且つ
ここで該（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは独立して０、１もしくは２個のＯＨ又はハロ基
で置換されており、
且つ
ここで該（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは独立して、場合によりペルフルオロレベルまで
Ｆで置換されていることができ；
そして
Ｒ１−３とＲ１−４、Ｒ１−３とＲ１−５及びＲ１−３とＲ１−６は、同じ窒素原子に結合している場合、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、場合によりＮ上において（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていることができるピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びピペリジニルから選ばれる５−もしくは６−員飽和複素環式環を形成することができ、
Ｒ１−７は独立して
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル
より成る群から選ばれ、
ここで該（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは
（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、
（Ｃ１−Ｃ４）アシルオキシ、
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ
及び
０、１もしくは２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で置換された（Ｃ２−Ｃ４）
アルコキシ
より成る群から選ばれる０、１もしくは２個の基で置換されている］
の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
Ａｒが
【化４】
2008531688.tif 000146
より成る群から選ばれ；
ＸがＣＨであり；
Ｒ１が
【化５】
2008531688.tif 000147
より成る群から選ばれ、
ここで
Ｒ１−３はＨ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ１−５及びＲ１−６は
Ｈ、
インダン−５−イル、
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及びシアノより
成る群から独立して選ばれる０、１もしくは２個の基で置換されたフェニル、
シアノ、
ハロ、
ニトロ、
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
［ここでで該（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは場合により
（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、
（Ｃ１−Ｃ４）アシルオキシ、
から選ばれる０、１もしくは２個の基で置換されていることができる］
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ
及び
０、１もしくは２個までの（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で置換された（Ｃ２−Ｃ４
）アルコキシ
より成る群から選ばれる０、１もしくは２個の基で置換された５−もしくは６−員ヘ
テロアリール、
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シアノ及びハロより成る群か
ら選ばれる０、１もしくは２個の基で置換された（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル
及び
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル
より成る群から選ばれ、
ここで該（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは独立して
ＮＨ２、
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、
独立して０、１、２もしくは３個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及びＯＨ基で置換さ
れており、且つ
独立して場合によりペルフルオロレベルまでのフッ素で置換されていることができ
る（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ、
カルボキシル、
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、
（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、
アミノカルボニル、
（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及びシアノよ
り成る群から独立して選ばれる０、１もしくは２個の基で置換されたフェニル、
独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シアノ、ハロ及び
ニトロより成る群から選ばれる０、１、２もしくは３個の基で置換された５−もし
くは６−員ヘテロアリール、
及び
独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シアノ及びハロよ
り成る群から選ばれる０、１、２もしくは３個の基で置換されたヘテロシクリル
より成る群から選ばれる０もしくは１個の基で置換されており、
且つ
ここで該（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは独立して０、１もしくは２個のＯＨ又はハロ基で
置換されており、
且つ
ここで該（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは独立して、場合によりペルフルオロレベルまでＦ
で置換されていることができ；
そして
Ｒ１−３とＲ１−５及びＲ１−３とＲ１−６は、同じ窒素原子に結合している場合、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、場合によりＮ上において（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていることができるピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びピペリジニルから選ばれる５−もしくは６−員飽和複素環式環を形成することができる
請求項１の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩。
【請求項３】
Ａｒが
【化６】
2008531688.tif 000148
であり；
ＸがＣＨであり；
Ｒ１が
【化７】
2008531688.tif 000149
から選ばれ、
ここで
Ｒ１−３はＨであり、
Ｒ１−５は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
ここで該（Ｃ１−６）アルキルは独立して
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、
独立して０、１もしくは２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及びＯＨ基で置換されて
おり、
且つ
独立して場合によりペルフルオロレベルまでフッ素で置換されていることができる
（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ
から選ばれる０もしくは１個の基で置換されおり、
且つ
ここで該（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは独立して０、１もしくは２個のＯＨ又はハロ基で
置換されており、
且つ
ここで該（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは独立して場合によりペルフルオロレベルまでＦで
置換されていることができ；
Ｒ１−６は
Ｈ
及び
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル
の基から選ばれ、
ここで該（Ｃ１−６）アルキルは独立して
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、
独立して０、１、２もしくは３個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及びＯＨ基で置換
されており、
且つ
独立して場合によりペルフルオロレベルまでフッ素で置換されていることができ
る（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ
から選ばれる０もしくは１個の基で置換されおり、
且つ
ここで該（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは独立して０、１もしくは２個のＯＨ又はハロ基で
置換されており、
且つ
ここで該（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは独立して場合によりペルフルオロレベルまでＦで置換されていることができる
請求項１の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩。
【請求項４】
障害の処置又は予防のための請求項１の化合物。
【請求項５】
請求項１の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項６】
さらに少なくとも１種の製薬学的に許容され得る担体又は賦形剤を含んでなる請求項５の製薬学的組成物。
【請求項７】
ガンの処置又は予防のための請求項５の製薬学的組成物。
【請求項８】
少なくとも１種の請求項１に従う化合物を少なくとも１種の製薬学的に許容され得る担体又は賦形剤と合わせ、得られる組み合わせを該製薬学的組成物に適した形態とすることを含んでなる請求項６の製薬学的組成物の調製方法。
【請求項９】
疾患の処置又は予防用の製薬学的組成物の調製のための請求項１の化合物の使用。
【請求項１０】
疾患がガンである請求項９の使用。
【請求項１１】
処置の必要のある哺乳類に請求項１の化合物の有効量を投与することを含んでなる哺乳類における疾患又は状態の処置方法。
【請求項１２】
疾患又は状態がガンである請求項１１の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な１，３−チアゾール−５−カルボキシアミド化合物、そのような化合物を含有する製薬学的組成物及びガン化学療法薬としてのそれらの化合物又は組成物の使用に関する。
【０００２】
多くの疾患状態が調節されない脈管形成と関連することが知られている。これらの中に網膜症；関節炎を含む慢性炎症性障害；動脈硬化症；アテローム硬化症；黄斑変性；及びガンのような腫瘍性疾患がある。近年、そのような疾患のための処置を開発することを望んで、脈管形成の抑制剤を見出すために多くの研究がなされてきた。
【０００３】
特許文献１は、ガンの処置のための（２−カルボキシアミド）（３−アミノ）チオフェン化合物を開示している。
【０００４】
特許文献２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）は、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ、腫瘍成長及びＶＥＧＦ−依存性細胞増殖の抑制のためのある種のベンズアミド誘導体を開示し、特許請求している。
【０００５】
公開ＰＣＴ出願、特許文献３（Ａｍｇｅｎ）は、脈管形成−媒介疾患の予防及び処置のためのアミド及びアミノ置換基を含有する複素環を広範囲に開示している。公開ＰＣＴ出願、特許文献４（Ａｍｇｅｎ）は、脈管形成−媒介疾患の予防及び処置のためのある種の置換アントラニルアミド誘導体を開示している。公開ＰＣＴ出願、特許文献５（Ａｍｇｅｎ）は、置換２−アルキルアミンニコチンアミド誘導体ならびにガン及び他の障害の処置におけるそれらの使用に関する。
【０００６】
公開ＰＣＴ出願、特許文献６（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）は、脈管形成により引き金を引かれる疾患の処置のためのある種のアントラニル酸アミドを開示している。公開ＰＣＴ出願、特許文献７（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）は、ＶＥＧＦＲ−２及びＶＥＧＦＲ−３の阻害剤としての選択的なアントラニルアミドピリジンアミドに関する。公開ＰＣＴ出願、特許文献８（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）は、置換安息香酸アミド及び脈管形成の抑制のためのその使用に関する。
【０００７】
脈管形成抑制剤としてのアントラニルアミドは、Ｎｏｖａｒｔｉｓ及びＳｃｈｅｒｉｎｇにおいて、科学者による一系列の研究論文中で議論されている。非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３及び非特許文献４を参照されたい。
【０００８】
特許文献９はベンズアミド誘導体及びバソプレッシンアンタゴニストとしてのそれらの使用を開示している。
【特許文献１】国際公開第２００４／０６３３３０号パンフレット
【特許文献２】米国特許第６，４４８，２７７号明細書
【特許文献３】国際公開第０２／０６６４７０号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００４／００５２７９号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００４／００７４５８号パンフレット
【特許文献６】国際公開第００／２７８１９号パンフレット
【特許文献７】国際公開第０２／０９０３５２号パンフレット
【特許文献８】国際公開第０１／８１３１１号パンフレット
【特許文献９】欧州特許第Ｂ−８３２  ０６１号明細書
【非特許文献１】Ｍａｎｌｅｙ，ｅｔ  ａｌ．著，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４５，２００２年，５６８７−５６９３
【非特許文献２】Ｆｕｒｅｔ，ｅｔ  ａｌ．著，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１３，２００３年，２９６７−２９７１
【非特許文献３】Ｍａｎｌｅｙ，ｅｔ  ａｌ．著，Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｌｅｔｔ．，８，２００３年，５３２−５３３
【非特許文献４】Ｍａｎｌｅｙ，ｅｔ  ａｌ．著，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ，１６９７，２００４年，１７−２７
【発明の開示】
【０００９】
本発明は式（Ｉ）
【００１０】
【化１】
2008531688.tif 000003
【００１１】
［式中、
Ａｒは
【００１２】
【化２】
2008531688.tif 000004
【００１３】
より成る群から選ばれ；
ＸはＣＨ又はＮであり；
Ｒ１は
Ｈ、
ハロゲン、
【００１４】
【化３】
2008531688.tif 000005
【００１５】
より成る群から選ばれ；
ここで
Ｒ１−２は
Ｈ、
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
［ここで該（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは
ヒドロキシ、
（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、
（Ｃ１−Ｃ４）アシルオキシ、
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及び
０、１もしくは２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で置換された（Ｃ２−Ｃ４）
アルコキシ
から独立して選ばれる０、１もしくは２個の基で置換されていることができる］
５−もしくは６−員ヘテロアリール
ならびに
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及びシアノよ
り成る群から独立して選ばれる０、１もしくは２個の基で置換されたフェニル
より成る群から選ばれ、
且つ
ここで該（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは独立して、場合によりペルフルオロレベルまでＦ
で置換されていることができ；
Ｒ１−３はＨ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ１−４、Ｒ１−５及びＲ１−６は
Ｈ、
インダン−５−イル、
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及びシアノよ
り成る群から独立して選ばれる０、１もしくは２個の基で置換されたフェニル、
シアノ、
ハロ、
ニトロ、
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
［ここでで該（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは場合により
（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、
（Ｃ１−Ｃ４）アシルオキシ、
から選ばれる０、１もしくは２個の基で置換されていることができる］
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ
及び
０、１もしくは２個までの（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で置換された（Ｃ２−Ｃ
４）アルコキシ
より成る群から選ばれる０、１もしくは２個の基で置換された５−もしくは６−員
ヘテロアリール、
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シアノ及びハロから選ばれ
る０、１もしくは２個の基で置換された（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル
及び
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル
より成る群から選ばれ、
ここで該（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは独立して
ＮＨ２、
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、
独立して０、１、２もしくは３個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及びＯＨ基で置換
されており、且つ
独立して場合によりペルフルオロレベルまでのフッ素で置換されていることがで
きる（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ、
カルボキシル、
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、
（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、
アミノカルボニル、
（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及びシアノ
より成る群から独立して選ばれる０、１もしくは２個の基で置換されたフェニル        、
独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シアノ、ハロ及
びニトロより成る群から選ばれる０、１、２もしくは３個の基で置換された５−
もしくは６−員ヘテロアリール、
及び
独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シアノ及びハロ
より成る群から選ばれる０、１、２もしくは３個の基で置換されたヘテロシクリ
ル
より成る群から選ばれる０もしくは１個の基で置換されており、
且つ
ここで該（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは独立して０、１もしくは２個のＯＨ又はハロ基
で置換されており、
且つ
ここで該（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは独立して、場合によりペルフルオロレベルまでＦで置換されていることができ；
そして
Ｒ１−３とＲ１−４、Ｒ１−３とＲ１−５及びＲ１−３とＲ１−６は、同じ窒素原子に結合している場合、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、場合によりＮ上において（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていることができるピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びピペリジニルから選ばれる５−もしくは６−員飽和複素環式環を形成することができ、
Ｒ１−７は独立して
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル
より成る群から選ばれ、
ここで該（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは
（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、
（Ｃ１−Ｃ４）アシルオキシ、
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ
及び
０、１もしくは２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で置換された（Ｃ２−Ｃ４）
アルコキシ
より成る群から選ばれる０、１もしくは２個の基で置換されている］
の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩に関する。
【００１６】
本発明は、上記で定義された式（Ｉ）の化合物及び製薬学的に許容され得る担体を含んでなる製薬学的組成物にも関する。
【００１７】
さらに、本発明は、必要のある患者に上記で定義された式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することを含んでなる、ガンの処置方法に関する。
【００１８】
化合物（Ｉ）の製薬学的に許容され得る塩は、無機酸、カルボン酸及びスルホン酸の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸及び安息香酸の塩を含む。
【００１９】
化合物（Ｉ）の製薬学的に許容され得る塩は、通常の塩基の塩、例えば且つ好ましくはアルカリ金属塩（例えばナトリウム及びカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム及びマグネシウム塩）ならびにアンモニア又は１〜１６個の炭素原子を有する有機アミン、例えば且つ好ましくはエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミン、アルギニン、リシン、エチレンジアミン及びメチルピペリジンから誘導されるアンモニウム塩も含む。
【００２０】
本発明の目的のために、溶媒和物は、溶媒分子と配位して固体又は液体状態における錯体を形成している化合物の形態である。水和物は、配位が水とである溶媒和物の特殊な形態である。
【００２１】
本発明の目的のために、他にことわらなければ置換基は以下の意味を有する：
「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」及び「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」という用語は、それぞれ約１〜約４個のＣ原子又は約１〜約６個のＣ原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭素基を意味する。そのような基にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどが含まれるが、これらに限られない。
【００２２】
「（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル」という用語は、約３〜約６個のＣ原子を有する飽和炭素環式環基を意味する。そのような基にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれるが、これらに限られない。
【００２３】
「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」という用語は、約１〜約４個のＣ原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭素基であって、該炭素基がＯ原子に結合している炭素基を意味する。Ｏ原子は、アルコキシ置換基の分子の残りの部分への結合の点である。そのような基にはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシなどが含まれるが、これらに限られない。
【００２４】
「（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ」という用語は、１もしくは２個の（独立して選ばれる）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル置換基を有するアミノ基を意味し、例としてメチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノ、Ｎ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノなどを示す。
【００２５】
「（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル」という用語は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル置換基を有するスルホニル基を意味し、例としてメチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｔ−ブチルスルホニルなどを示す。
【００２６】
「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル」という用語は、カルボニル基［−Ｃ（Ｏ）−］のＣ原子に結合した（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基を意味し、カルボニル基が分子の残りの部分に結合し、例としてメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｉ−プロポキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルなどを示す。
【００２７】
「（Ｃ１−Ｃ４）アシルオキシ」という用語は、カルボキシル基［−Ｃ（Ｏ）Ｏ−］のＣ原子に結合した（Ｃ１−Ｃ４）基を意味し、カルボキシル基が酸素原子により分子の残りの部分に結合し、例としてホルミルオキシ、アセチルオキシ（アセトキシ）、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、ｔ−ブタノイルオキシなどを示す。
【００２８】
「５−もしくは６−員ヘテロアリール」という用語は、それぞれ以下を意味する。
（１）５個の原子から構成され、且つそれぞれＯ、Ｎ及びＳから独立して選ばれる１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有し、残りはＣ原子である芳香環であって、但しヘテロアリール中に１個より多いＯ又はＳ原子が存在することはできない芳香環。このヘテロアリールはいずれの利用可能な位置においてコア原子に結合することもでき、且つ場合によりいずれの利用可能な位置においても挙げられる置換基で置換されていることができる。そのような基にはピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール及びテトラゾールがすべてのそれらの可能な異性体において含まれる。
（２）６個の原子から構成され、その１、２もしくは３個がＮ原子であり、残りがＣである芳香環であって、ここで複素環はいずれの利用可能なＣ原子においてコア分子に結合することもでき、且つ場合によりいずれの利用可能なＣ原子においても挙げられる置換基で置換されていることができる芳香環。そのような基にはピリジン、ピリミジン、ピリダジン及びトリアジンがすべてのそれらの可能な異性体において含まれる。
【００２９】
「ヘテロシクリル」という用語は、Ｏ、Ｓ又はＮから選ばれる１〜２個のヘテロ原子を含有し、残りの原子がＣ原子で構成される５−もしくは６−員飽和もしくは部分的飽和複素環式環を意味し、但し２個のＯ原子がある場合、それらは隣接していてはならない。この複素環はいずれの利用可能なＣ又はＮ原子においてコア分子に結合することもでき、且つ場合によりいずれの利用可能なＣ又はＮ原子においても挙げられる置換基で置換されていることができる。そりような基にはピロリジン、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラノ、ピペリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、モルホリニル、チオモルホリニルなどがすべてのそれらの可能な異性体において含まれる。
【００３０】
「ハロゲン」及び「ハロ」という用語は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ及びＩを意味し、ここでＣｌ、Ｂｒ及びＦが好ましい。
【００３１】
結合の隣の＊の記号は、分子中の結合の点を示す。
【００３２】
本発明の化合物は、所望の種々の置換基の位置及び性質に依存して１個もしくはそれより多い不斉中心を含有し得る。不斉炭素原子は（Ｒ）又は（Ｓ）立体配置で存在することができる。すべての可能な立体異性体（エナンチオマー及びジアステレオマーを含む）が本発明の範囲内に含まれることが意図されている。好ましい化合物は、より望ましい生物学的活性を示す本発明の化合物の絶対立体配置を有するものである。本発明の化合物の分離された、純粋な、又は部分的に精製された立体異性体又はラセミ混合物も本発明の範囲内に含まれる。該立体異性体の精製及び該立体異性体混合物の分離は、当該技術分野において既知の標準的な方法により行なうことができる。
【００３３】
別の態様において、本発明は式（Ｉ）
【００３４】
【化４】
2008531688.tif 000006
【００３５】
［式中、
Ａｒは
【００３６】
【化５】
2008531688.tif 000007
【００３７】
より成る群から選ばれ；
ＸはＣＨであり；
Ｒ１は
【００３８】
【化６】
2008531688.tif 000008
【００３９】
より成る群から選ばれ、
ここで
Ｒ１−３はＨ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ１−５及びＲ１−６は
Ｈ、
インダン−５−イル、
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及びシアノよ
り成る群から独立して選ばれる０、１もしくは２個の基で置換されたフェニル、
シアノ、
ハロ、
ニトロ、
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
［ここでで該（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは場合により
（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、
（Ｃ１−Ｃ４）アシルオキシ、
から選ばれる０、１もしくは２個の基で置換されていることができる］
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ
及び
０、１もしくは２個までの（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で置換された（Ｃ２−Ｃ
４）アルコキシ
より成る群から選ばれる０、１もしくは２個の基で置換された５−もしくは６−員
ヘテロアリール、
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シアノ及びハロより成る群
から選ばれる０、１もしくは２個の基で置換された（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル
及び
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル
より成る群から選ばれ、
ここで該（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは独立して
ＮＨ２、
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、
独立して０、１、２もしくは３個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及びＯＨ基で置換
されており、且つ
独立して場合によりペルフルオロレベルまでのフッ素で置換されていることがで
きる（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ、
カルボキシル、
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、
（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、
アミノカルボニル、
（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及びシアノ
より成る群から独立して選ばれる０、１もしくは２個の基で置換されたフェニル        、
独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シアノ、ハロ及
びニトロより成る群から選ばれる０、１、２もしくは３個の基で置換された５−
もしくは６−員ヘテロアリール、
及び
独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シアノ及びハロ
より成る群から選ばれる０、１、２もしくは３個の基で置換されたヘテロシクリ
ル
より成る群から選ばれる０もしくは１個の基で置換されており、
且つ
ここで該（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは独立して０、１もしくは２個のＯＨ又はハロ基
で置換されており、
且つ
ここで該（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは独立して、場合によりペルフルオロレベルまで
Ｆで置換されていることができ；
そして
Ｒ１−３とＲ１−５及びＲ１−３とＲ１−６は、同じ窒素原子に結合している場合、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、場合によりＮ上において（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていることができるピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びピペリジニルから選ばれる５−もしくは６−員飽和複素環式環を形成することができる］
の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩に関する。
【００４０】
別の態様において、本発明は式（Ｉ）
【００４１】
【化７】
2008531688.tif 000009
【００４２】
［式中、
Ａｒは
【００４３】
【化８】
2008531688.tif 000010
【００４４】
であり；
ＸはＣＨであり；
Ｒ１は
【００４５】
【化９】
2008531688.tif 000011
【００４６】
から選ばれ、
ここで
Ｒ１−３はＨであり、
Ｒ１−５は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
ここで該（Ｃ１−６）アルキルは独立して
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、
独立して０、１もしくは２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及びＯＨ基で置換され
ており、
且つ
独立して場合によりペルフルオロレベルまでフッ素で置換されていることができ
る（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ
から選ばれる０もしくは１個の基で置換されおり、
且つ
ここで該（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは独立して０、１もしくは２個のＯＨ又はハロ基
で置換されており、
且つ
ここで該（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは独立して場合によりペルフルオロレベルまでＦ
で置換されていることができ；
Ｒ１−６は
Ｈ
及び
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル
の基から選ばれ、
ここで該（Ｃ１−６）アルキルは独立して
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、
独立して０、１、２もしくは３個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及びＯＨ基で置
換されており、
且つ
独立して場合によりペルフルオロレベルまでフッ素で置換されていることがで
きる（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ
から選ばれる０もしくは１個の基で置換されおり、
且つ
ここで該（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは独立して０、１もしくは２個のＯＨ又はハロ基
で置換されており、
且つ
ここで該（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは独立して場合によりペルフルオロレベルまでＦ
で置換されていることができる］
の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩に関する。
【００４７】
別の態様において、本発明は式（Ｉ）
【００４８】
【化１０】
2008531688.tif 000012
【００４９】
［式中、
Ａｒは
【００５０】
【化１１】
2008531688.tif 000013
【００５１】
であり；
ＸはＣＨであり；
Ｒ１は
【００５２】
【化１２】
2008531688.tif 000014
【００５３】
から選ばれ、
ここで
Ｒ１−３はＨであり、
Ｒ１−５はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル
、ｓｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチルであり、
そして
ここで該メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル
、ｓｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチルは独立して０、１又は２個のＯＨ、クロロ
又はフルオロで置換されており、
且つ
ここで該メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル
、ｓｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチルは独立して場合によりペルフルオロレベル
までＦで置換されていることができ；
Ｒ１−６は
Ｈ及び
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ      −ブチル又はｔｅｒｔ−ブチル
の基から選ばれ、
そして
ここで該メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル
、ｓｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチルは独立して０、１又は２個のＯＨ、クロロ
又はフルオロで置換されており、
且つ
ここで該メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル
、ｓｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチルは独立して場合によりペルフルオロレベル
までＦで置換されていることができる］
の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩に関する。
【００５４】
一般的製造方法
当該技術分野における熟練者に既知の合成方法又はそれに類似の方法により、式（Ｉ）の化合物を製造することができる。これらの方法を下記に反応スキーム１においてまとめ、スキーム中、
【００５５】
【化１３】
2008531688.tif 000015
【００５６】
ここでＡｒは
【００５７】
【化１４】
2008531688.tif 000016
【００５８】
から選ばれる。
【００５９】
他に特定的に定義しなければ、Ｒ１及びＸは上記で定義したと同じ意味を有する。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物は一般に出発材料として式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）及び（ＶＩＩＩ）の化合物を用いて製造される。
【００６１】
【化１５】
2008531688.tif 000017
【００６２】
反応スキーム１に示される通り、２つの一般的な合成経路を用いて式（Ｉ）の化合物を製造することができる。
【００６３】
１つの経路では、式（ＩＩＩ）の化合物のアミノ基を、式（ＩＶ）のピリジン又はピリミジンカルボキシアルデヒド及び還元剤、例えばナトリウムトリアセトキシボロハイドライドを用いる還元的アミノ化に、あるいは式（Ｖ）のピリジン又はピリミジンメチルハライド、トシレート又はメシレート及び場合によりピリジンもしくはＫ２ＣＯ３のような塩基又はヨウ化ナトリウムのような触媒を用いる直接Ｎ−アルキル化に供する。生成する式（ＶＩ）の生成物を、次いで（Ｒ’）３Ａｌ（ここでＲ’＝低級アルキル）のようなカップリング剤の存在下で式（ＶＩＩＩ）の芳香族アミンと反応させ、式（Ｉ）の化合物を与えるか、あるいはまた式（ＶＩ）のエステルを酸に加水分解し、それを次いでＰｙＢＯＰのようなカップリング剤を用いてアミン（ＶＩＩＩ）にカップリングさせる。
【００６４】
第２の経路では、式（ＩＩＩ）の化合物を上記の通りに式（ＶＩＩＩ）の芳香族アミンとの反応により直接、あるいは最初にアミノ官能基を例えばＢＯＣ誘導体（ＶＩＩ）として保護し、続いて（Ｒ’）３Ａｌを用いて直接又は加水分解及び次いでＰｙＢＯＰの存在下におけるカップリング、続く脱保護を介して（ＶＩＩＩ）とカップリングさせることにより、式（ＩＸ）のアミノアミドに転換する。式（ＩＸ）の化合物を次いで（ＶＩ）の製造に関して上記に記載した還元的アミノ化法又は直接Ｎ−アルキル化を用いて式（Ｉ）の化合物に転換する。
【００６５】
式（ＩＶ）、（Ｖ）及び（ＶＩＩＩ）の出発材料は商業的に入手可能であるか（例えばＬａｎｘｅｓｓ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、又は当該技術分野において周知の標準的な手段により、又は反応スキーム２〜９に記載される通りに製造することができる。Ｒ”がメチルである式（ＩＩＩ）の出発材料の製造を下記で中間体Ａの第１段階において記載する。
【００６６】
【化１６】
2008531688.tif 000018
【００６７】
式（Ｖａ）［Ｒ１が
【００６８】
【化１７】
2008531688.tif 000019
【００６９】
であり、ｌｇがＣｌである式（Ｖ）］の化合物を、一般にトリエチルアミンのような塩基の存在下における酸クロリドと式（Ｘ）のクロロメチルヘテロアリールアミンの反応により、反応スキーム２に示される通りに製造することができる。
【００７０】
【化１８】
2008531688.tif 000020
【００７１】
式（Ｖｂ）［Ｒ１が
【００７２】
【化１９】
2008531688.tif 000021
【００７３】
である式（Ｖ）］の化合物を反応スキーム３に示される通りに、式（ＸＩ）のヒドロキシメチルヘテロアリールアミンから製造することができる。アルコールの保護及び式（ＸＩＩＩ）のＢＯＣ−誘導体への転換にＮ−アルキル化が続き、式（ＸＩＶ）の中間体を与える。アルコール及びアミンを脱保護し、続いてヒドロキシ基を離脱基に転換し（例えばｌｇがＣｌの場合、ＳＯＣｌ２を用いて）、式（Ｖｂ）の中間体を与える。
【００７４】
【化２０】
2008531688.tif 000022
【００７５】
式（Ｖｃ）［Ｒ１が
【００７６】
【化２１】
2008531688.tif 000023
【００７７】
である式（Ｖ）］の化合物を反応スキーム４に示される経路により製造することができる。式（ＸＶＩ）のクロロヘテロアリールカルボン酸誘導体を、水素化ホウ素リチウムのような標準的な試薬を用いて式（ＸＶＩＩ）のクロロヘテロアリールアルコールに還元する。クロロ化合物と式（Ｒ１−３）（Ｒ１−５）ＮＨのアミンの反応は式（ＸＶＩＩＩ）の中間アルコールを与える。このアルコールの離脱基、例えばメシレートへの転換は、式（Ｖｃ）の化合物の合成を完了させる。
【００７８】
【化２２】
2008531688.tif 000024
【００７９】
式（Ｖｄ）［Ｒ１が
【００８０】
【化２３】
2008531688.tif 000025
【００８１】
である式（Ｖ）］の化合物を反応スキーム５に示される通り、式（ＸＩＸ）のジカルボン酸から半酸エステル（ＸＸ）を介して式（ＸＸＩ）の酸アミドへの転換により製造することができる。（ＸＸＩ）のエステル化は（ＸＸＩＩ）を与え、水素化ホウ素ナトリウムを用いてそれをアルコール（ＸＸＩＩＩ）に還元し、次いで例えばＭｓＣｌ及びトリエチルアミンのような塩基を用いて式（Ｖｄ）の化合物に転換することができる。
【００８２】
【化２４】
2008531688.tif 000026
【００８３】
式（ＸＸＩＩ）のピリジンアミドエステルの製造の代わりの方法は、反応スキーム６に示されるＭｉｎｉｓｃｉ反応を介し、その反応ではピリジンカルボン酸エステルを、１０℃に冷却しながらホルムアミド中で、当量の濃Ｈ２ＳＯ４、ＦｅＳＯ４及びＨ２Ｏ２の存在下で攪拌する。
【００８４】
【化２５】
2008531688.tif 000027
【００８５】
式（Ｖｅ）［Ｒ１が
【００８６】
【化２６】
2008531688.tif 000028
【００８７】
である式（Ｖ）］の化合物を反応スキーム７に示される経路により製造することができる。式（Ｘ）の中間体から出発し、式（Ｖａ）に関して記載した方法と類似の方法で、塩基の存在下における（Ｘ）と塩化スルホニルの反応によりスルホンアミド（Ｖｅ）を製造することができる。ビス−スルホニル化化合物（ＸＸＶ）は、もし生成したら、必要なら塩基水溶液との反応により（Ｖｅ）に転換され得る。
【００８８】
【化２７】
2008531688.tif 000029
【００８９】
式（Ｖｆ）［Ｒ１が
【００９０】
【化２８】
2008531688.tif 000030
【００９１】
である式（Ｖ）］の化合物を反応スキーム８に示される経路により製造することができる。右のＲ１−３がＨである場合、式（Ｘ）の中間体をジクロロメタンのような非プロトン性溶媒中で式Ｒ１−６ＮＣＯのイソシアナートと反応させる。右のＲ１−３がアルキルであるか、又はＲ１−３とＲ１−６が環式構造において組み合わされている場合、ジクロロメタンのような非プロトン性溶媒中で、トリエチルアミン又は炭酸カリウムのような塩基の存在下に、式（Ｘ）の中間体を式Ｒ１−６Ｒ１−３ＮＣＯＣｌのカルバモイルクロリドと反応させる。左のＲ１
【００９２】
【化２９】
2008531688.tif 000031
【００９３】
であり、ここで左のＲ１−３基がアルキルである構造Ｖｆのウレアの製造を生ずる。右のＲ１−３及びＲ１−６の両方がＨである場合、ベンゾイルイソシアナートを式（Ｘ）の中間体と反応させて式（Ｖｆ）の保護ウレアを与える。Ｖｆをコア分子と合わせた後に最終的分子からベンゾイル基を除去する。式Ｒ１−６ＮＣＯのイソシアナートが商業的に入手可能でない（そしてＲ１−３がＨである）場合、酢酸エチルのような適した溶媒中で、Ｒ１−６がアリール又はヘテロアリールである式Ｒ１−６ＮＨ２のアミンをホスゲン、ジホスゲン又はトリホスゲンで処理することにより、それを簡単に製造することができる。Ｒ１−６がアルキル又は置換されたアルキルである場合、好ましい方法は、対応するアルキルハライド又はジアルキルサルフェートを無機シアナートで処理することである。これらの方法ならびに他の方法は当該技術分野における熟練者に周知であり、例がＳ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ  ａｎｄ  Ｗ．Ｋａｒｏ著，“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，”ｖｏｌ  １２，２ｎｄ  ｅｄ．，ｐ３６４−３７５，１９８３，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ及びそこで引用されている参照文献に記載されている。
【００９４】
式Ｒ１−６Ｒ１−３ＮＣＯＣｌのカルバモイルクロリドが商業的に入手可能でない場合、ジクロロメタンのような適した溶媒中で０〜４℃において、式Ｒ１−６Ｒ１−３ＮＨのアミンをホスゲン、ジホスゲン又はトリホスゲンで処理することにより、それを簡単に製造することができる。場合により、Ｍ．Ｇ．Ｂａｎｗｅｌｌ，ｅｔ  ａｌ著，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３，６８，６１３−６１６に記載されているように、式Ｒ１−６Ｒ１−３ＮＣＨ２（Ｃ５Ｈ６）のＮ−ベンジル保護アミンをトリホスゲンと反応させることができる。
【００９５】
【化３０】
2008531688.tif 000032
【００９６】
式（Ｖｇ）［Ｒ１が
【００９７】
【化３１】
2008531688.tif 000033
【００９８】
である式（Ｖ）］の化合物を反応スキーム９に示される経路により製造することができる。反応スキーム３における通りに製造される式（ＸＩＩ）の中間体をベンゾイルイソチオシアナートと反応させ、続いて炭酸カリウムのような塩基と反応させ、式（ＸＸＶＩ）のチオウレア中間体を生成させる。このチオウレア（ＸＸＶＩ）を次いで塩基の存在下で式（ＸＸＶＩＩ）の２−ハロケトンと反応させ、式（ＸＸＶＩＩＩ）のチアゾール中間体を生成させる。脱保護及びアルコールの離脱基、例えばメシレートへの転換は、式（Ｖｇ）の中間体の合成を完了させる。
【００９９】
多様な式（Ｉ）の化合物は、また、上記のスキームにより製造される式（Ｉ）の化合物を処理すること（ｅｌａｂｏｒａｔｉｏｎ）により製造することができる。これらの仕上げ法を反応スキーム１０〜１３において下記に例示する。
【０１００】
【化３２】
2008531688.tif 000034
【０１０１】
例えば、式（Ｉａ）のアミノ化合物を、反応スキーム１０に示される通り、酸クロリド、スルホニルクロリド又はイソシアナートとの反応により、それぞれ式（Ｉｂ）のアミド化合物、式（Ｉｃ）のスルホンアミド又は式（Ｉｄ）のウレアに転換することができる。
【０１０２】
【化３３】
2008531688.tif 000035
【０１０３】
さらに式（Ｉｅ）のクロロ化合物を、密封管中で高められた温度においてアミン及び塩基、例えばピリジンと反応させることにより、式（Ｉｆ）の置換アミノ化合物に転換することができる。
【０１０４】
【化３４】
2008531688.tif 000036
【０１０５】
式（Ｉｈ）のエステル及び式（Ｉｉ）の置換アミドを式（Ｉｇ）の非置換アミドから、反応スキーム１２に示される順序により製造することができる。メタノール中におけるアミド（Ｉｇ）のジメチルホルムアミド−ジメチルアセタールとの反応は式（Ｉｈ）のエステルを与え；エステルの置換アミンとの反応は式（Ｉｉ）のアミドを与える。
【０１０６】
一般に、本発明の化合物の所望の塩は、当該技術分野において周知の手段により、化合物の最終的な単離及び精製の間にその場で製造することができる。あるいは、精製された化合物をその遊離の塩基の形態で適した有機もしくは無機酸と別に反応させ、かくして生成する塩を単離することにより、所望の塩を製造することができる。
【０１０７】
さらに、本発明の化合物上の敏感なもしくは反応性の基を、上記の方法のいずれかの間、保護し且つ脱保護することが必要であり得る。一般に当該技術分野において周知の通常の方法により保護基を付加し且つ除去することができる（例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，（１９９９）を参照されたい）。
【０１０８】
上記に示した一般的なスキームを使用し且つ適した出発材料を選ぶことにより、本発明の化合物を製造することができる。本発明をさらに例示するために以下の特定の実施例を示すが、全く本発明の範囲を制限するものではない。
【実施例】
【０１０９】
Ａ．実施例
略語及び頭字語
本開示を通じて以下の略語が用いられる場合、それらは以下の意味を有する：
ｂｍ                    ブロードな多重項
ＢＯＣ                  ｔ−ブトキシカルボニル
ｂｐ                    沸点
ｂｓ                    ブロードな一重項
ｂｔ                    ブロードな三重項
ＣＤ３ＣＮ              アセトニトリル−ｄ３
ＣＤ３ＯＤ              メタノール−ｄ４
ＣｅｌｉｔｅＲ          Ｃｅｌｉｔｅ  Ｃｏｒｐ．商標の珪藻土の登録商標
ｄ                      二重項
ＤＭＳＯ−ｄ６          ジメチルスルホキシド−ｄ６
ＤＭＦ                  ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ              酢酸エチル
ｈ                      時
１Ｈ  ＮＭＲ            プロトン核磁気共鳴
ＨＰＬＣ                高性能液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ                液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍｉｎ                  分
ｍＬ                    ミリリットル
Ｍｓ                    メタンスルホニル
ｍ／ｚ                  質量対電荷比
ＰｙＢＯＰ              ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ                        −ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ｒｔ                    室温
ＲＴ                    保持時間
ｓ                      一重項
ｔ                      三重項
ＴＦＡ                  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ                  薄層クロマトグラフィー
Ｔｓ                    ｐ−トルエンスルホニル
【０１１０】
一般的な分析法
本発明の代表的な化合物の構造は、以下の方法を用いて確証された。
電子衝撃質量スペクトル（ＥＩ−ＭＳ）は、Ｊ  ＆  Ｗ  ＤＢ−５カラム（０．２５μＭコーティング；３０ｍｘ０．２５ｍｍ）を有するＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ５８９０ガスクロマトグラフが備えられたＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ５９８９Ａ質量分析計を用いて得た。イオン源は２５０℃に保たれ、走査当たり２秒で５０から８００ａｍｕまでスペクトルを走査した。
【０１１１】
高圧液体クロマトグラフィー−エレクトロスプレー質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ）は：
（Ａ）クォーターナリーポンプ、２５４ｎｍに設定された可変波長検出器、ＹＭＣ  ｐｒｏ  Ｃ−１８カラム（２ｘ２３ｍｍ，１２０Ａ）及びエレクトロスプレーイオン化を用いるＦｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱイオントラップ質量分析計が備えられたＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  １１００  ＨＰＬＣを用いて得た。源中のイオンの数に従う可変イオンタイム（ｖａｒｉａｂｌｅ  ｉｏｎ  ｔｉｍｅ）を用い、１２０から１２００ａｍｕまでスペクトルを走査した。溶離剤はＡ：０．０２％ＴＦＡを含む水中の２％アセトニトリル及びＢ：０．０１８％ＴＦＡを含むアセトニトリル中の２％水であった。１．０ｍＬ／分の流量で３．５分に及ぶ１０％Ｂから９５％までの勾配溶離を、０．５分の初期保持及び９５％Ｂにおける０．５分の最終的保持と共に用いる。合計実験時間は６．５分である。
あるいは
（Ｂ）２個のＧｉｌｓｏｎ  ３０６ポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ  ２１５オートサンプラー、Ｇｉｌｓｏｎダイオードアレー検出器、ＹＭＣ  Ｐｒｏ  Ｃ−１８カラム（２ｘ２３ｍｍ，１２０Ａ）及びｚ−スプレーエレクトロスプレーイオン化を用いるＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＬＣＺシングル四極質量分析計（ｓｉｎｇｌｅ  ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ）が備えられたＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ系を用いて得た。１．５秒間かけて１２０から８００ａｍｕまでスペクトルを走査した。ＥＬＳＤ（蒸発光散乱検出器（Ｅｖａｐｏｒａｔｉｖｅ  Ｌｉｇｈｔ  Ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ））データもアナログチャンネルとして取得する。溶離剤はＡ：０．０２％ＴＦＡを含む水中の２％アセトニトリル及びＢ：０．０１８％ＴＦＡを含むアセトニトリル中の２％水であった。１．５ｍＬ／分の流量で３．５分に及ぶ１０％Ｂから９０％までの勾配溶離を、０．５分の初期保持及び９０％Ｂにおける０．５分の最終的保持とともに用いる。合計実験時間は４．８分である。カラムのスイッチング及び再生のために、余分のスイッチングバルブを用いる。
【０１１２】
慣例的な一次元ＮＭＲ分光分析を４００ＭＨｚ  Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ−ｐｌｕｓ分光計で行なう。試料をＣａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｌａｂｓから得たジュウテリウム化溶媒中に溶解し、５ｍｍ  ＩＤ  Ｗｉｌｍａｄ  ＮＭＲ管に移した。スペクトルは２９３Ｋで取得した。ｐｐｍスケールで化学シフトを記録し、適した溶媒シグナル、例えば１Ｈスペクトルに関し、ＤＭＳＯ−ｄ６の場合の２．４９ｐｐｍ、ＣＤ３ＣＮ−ｄ３の場合の１．９３ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤの場合の３．３０ｐｐｍ、ＣＤ２Ｃｌ２の場合の５．３２ｐｐｍ及びＣＤＣｌ３−ｄの場合の７．２６ｐｐｍに関連付けた。
【０１１３】
中間体の製造
中間体Ａ
４−アミノ−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミドの製造
【０１１４】
【化３５】
2008531688.tif 000037
【０１１５】
段階１：４−アミノ−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチルの製造
【０１１６】
【化３６】
2008531688.tif 000038
【０１１７】
この材料は、引用することにより記載事項が本明細書の内容となるＢａｌｄｗｉｎ，Ｊｏｈｎ  Ｊ．；Ｅｎｇｅｌｈａｒｄｔ，Ｅｄｗａｒｄ  Ｌ．；Ｈｉｒｓｃｈｍａｎｎ，Ｒａｌｐｈ；Ｐｏｎｔｉｃｅｌｌｏ，Ｇｅｒａｌｄ  Ｓ．；Ａｔｋｉｎｓｏｎ，Ｊｏｓｅｐｈ  Ｇ．；Ｗａｓｓｏｎ，Ｂｕｒｔｏｎ  Ｋ．；Ｓｗｅｅｔ，Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｓ．；Ｓｃｒｉａｂｉｎｅ，Ａｌｅｘａｎｄｅｒ著，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ａｎａｌｏｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｎｔｉｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ  β−ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  ｂｌｏｃｋｉｎｇ  ａｇｅｎｔ  （Ｓ）−２−［３−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌａｍｉｎｏ）−２−ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｏｘｙ］−３−ｃｙａｎｏｐｙｒｉｄｉｎｅ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２３（１），１９８０年，６５−７０の一般的方法を用い、以下の通りに製造された：メタノール（５０ｍＬ）中の４−アミノ−２−（メチルチオ）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル（２．５５ｇ，１２．５ミリモル）の混合物を温めながら、すべての材料が溶解するまで攪拌し、次いで周囲温度に冷ましてから亜鉛粉末（４．９０ｇ，７５ミリモル）を加えた。適した量の濃ＨＣｌ水溶液をメタノールに注意深く加えることにより、メタノール中の３Ｎ塩酸溶液を調製した。メタノール中の亜鉛及び出発材料の急速に攪拌される懸濁液を有する反応フラスコを、１０−分間隔で２．５ｍＬづつのＨＣｌ溶液を加えながら、窒素で継続的にフラッシングした。この添加の間、気体の急速な発生が続き、それを反応フラスコから漂白剤のバブラー（ｂｕｂｂｌｅｒ）中に通過させて発生したメタンチオールを捕獲した。周期的なＨＰＬＣ分析は、１０回分のＨＣｌの最後を加えてから１．５時間の後、出発材料のほとんどが無くなったことを示した。２００ｍＬの飽和炭酸ナトリウム水溶液中のＣｅｌｉｔｅＲの急速に攪拌される懸濁液中に、反応混合物をゆっくり注いだ。得られる混合物を濾過し、固体を最少量のメタノールで濯いだ。濾液に水（１００ｍＬ）を加え、それを次いでジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を飽和ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させて工業銘柄の表題化合物（６８４ｍｇ，３４％）を与え、それはＮＭＲ及びＨＰＬＣ分析により正当に純粋であると思われ、次の反応において直接用いた。
【０１１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９３（ｓ，１Ｈ），７．００（ｂｓ，２Ｈ）及び３．７２ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）１．４３。
段階２：４−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチルの製造
【０１１９】
【化３７】
2008531688.tif 000039
【０１２０】
ジクロロメタン（６５ｍＬ）中の４−アミノ−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル（２．８３ｇ，１７．９ミリモル，工業銘柄）のスラリを５００ｍＬのフラスコ中で窒素下に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（８．４０ｇ，３８．５ミリモル）を加えながら攪拌し、続いてジクロロメタン（５ｍＬ）を加え、続いてＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（２１８ｍｇ，１．８ミリモル）を加え、その時点にすべての材料は迅速に溶解して黄色の溶液を与えた。２７．５時間攪拌した後、ヘキサンで平衡化された１２０ｇのシリカゲルカラム上に溶液を直接負荷した。ヘキサン中の０−４０％酢酸エチルの勾配を用いて７０ｍＬ／分において生成物を溶離させた。２２−４０％において溶離する表題化合物を含有する画分を蒸発させ、３．４８ｇ（５４％）の純粋な材料を白色の固体として及び０．５３ｇ（８％）の混合画分を与えた。精製された４−アミノ−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチルを用いる別の実験において、収率は８８％のように高かった。
【０１２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２５（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）及び１．３５ｐｐｍ（ｓ，１８Ｈ）；ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）３．１３。
段階３：４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸の製造
【０１２２】
【化３８】
2008531688.tif 000040
【０１２３】
エタノール（１００ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の４−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル（３．８８ｇ，１０．８ミリモル）の溶液を窒素下に、１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加えながら攪拌した。得られる混合物を７０℃で３時間攪拌し、周囲温度に冷まし、次いで真空中で蒸発させた。残留物を１Ｍの一塩基性リン酸カリウム水溶液（４００ｍＬ）と混合し、２ＮのＨＣｌ水溶液をゆっくり加えることによりｐＨを５．０に調整しながら急速に攪拌した。６回の３００ｍＬづつのジクロロメタンで生成物を抽出し、次いで固体の塩化ナトリウムの添加により水相を飽和させ、酢酸エチルでさらに３回抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させ、次いで残留物にトルエンを加え、それを再び蒸発させて、次の段階のための準備ができた２．５４ｇ（９６％）の純粋な乾燥生成物を与えた。
【０１２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３（ｓ，１Ｈ），９．１（ｓ，１Ｈ）及び１．４７ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ）；ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）２．０２。
段階４：（５−｛［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］カルボニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０１２５】
【化３９】
2008531688.tif 000041
【０１２６】
無水ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（２００ｍｇ，０．８２ミリモル）、２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−アミン（１７０ｍｇ，０．９８ミリモル）、トリエチルアミン（０．３４ｍＬ，２．４６ミリモル）及び（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（トリピロリジン−１−イル）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ，５１１ｍｇ，０．９８ミリモル）の溶液を６０℃において２２時間、窒素下で攪拌し、次いで冷却した。得られる溶液を酢酸エチルで希釈し、水及び次いで飽和ブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。得られる残留物を６０ｍＬのシリカゲル上で、カラムの頂点に粗生成物を装填するためにジクロロメタンを用いてクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中の３０−１００％酢酸エチルの勾配を用いて生成物を溶離させた。表題化合物を含有する画分を合わせ、蒸発させ、ＮＭＲ及びＨＰＬＣにより約９５％純粋と決定される２５４ｍｇの生成物を与えた。これを直接次の段階において用いた。
【０１２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２８（ｓ，１Ｈ），９．８７（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ，メタカップリング，７．３−７．３６（ｄｄ，２Ｈ）及び１．３８ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ）；ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）３．５１。
段階５：４−アミノ−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミドの製造
【０１２８】
【化４０】
2008531688.tif 000042
【０１２９】
ジクロロメタン（２０ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中の（５−｛［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］カルボニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４２ｍｇ，０．６１ミリモル）の溶液を窒素下で１．７５時間攪拌し、真空中で蒸発させた。残留物をジクロロメタン中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水相をジクロロメタンで逆抽出し（ｂａｃｋ  ｅｘｔｒａｃｔｅｄ）、合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させて１５０ｍｇ（８３％）の表題化合物をオフホワイト色の固体として与え、それはＮＭＲ及びＬＣＭＳにより約９０％純粋であると思われた。
【０１３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６５（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ，メタカップリング），７．３−７．３４（ｄｄ，２Ｈ）及び７．０６ｐｐｍ（ｂｓ，２Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３００．０［Ｍ＋Ｈ］＋，ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）２．９１。
【０１３１】
中間体Ｂ
４−アミノ−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミドの製造
【０１３２】
【化４１】
2008531688.tif 000043
【０１３３】
中間体Ａの製造に関して上記に記載した方法を用いるが、段階４において２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−アミンではなくて２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−アミンを用いることにより、この中間体を製造した。純粋な生成物をＮＭＲ分光分析により特性化した。
【０１３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７６（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ，メタカップリング），７．５４（ｄｄ，１Ｈ，メタ及びオルトカップリング），７．４２（ｄ，１Ｈ，オルトカップリング）及び７．１４ｐｐｍ（ｂｓ，２Ｈ）。
【０１３５】
中間体Ｂ−２
４−アミノ−Ｎ−（２，２，４，４−テトラフルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミドの製造
【０１３６】
【化４２】
2008531688.tif 000044
【０１３７】
中間体Ａの製造に関して上記に記載した方法を用いるが、段階４において２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−アミンではなくて２，２，４，４−テトラフルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−アミンを用いることにより、この中間体を製造した。
【０１３８】
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）３．１７。
【０１３９】
中間体Ｂ−３
４−アミノ−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミドの製造
【０１４０】
【化４３】
2008531688.tif 000045
【０１４１】
中間体Ａの製造に関して上記に記載した方法を用いるが、段階４において２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−アミンではなくて４−（トリフルオロメトキシ）アニリンを用いることにより、この中間体を製造した。
【０１４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６６（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，２Ｈ），７．３０（ｄ，２Ｈ）及び７．１０ｐｐｍ（ｂｓ，２Ｈ）。
【０１４３】
中間体Ｂ−４
４−アミノ−Ｎ−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミドの製造
【０１４４】
【化４４】
2008531688.tif 000046
【０１４５】
中間体Ａの製造に関して上記に記載した方法を用いるが、段階４において２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−アミンではなくて３−（トリフルオロメトキシ）アニリンを用いることにより、この中間体を製造した。
【０１４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７４（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｔ，１Ｈ），７．１４（ｂｓ，２Ｈ）及び７．０１ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）。
【０１４７】
中間体Ｂ−５
４−アミノ−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミドの製造
【０１４８】
【化４５】
2008531688.tif 000047
【０１４９】
中間体Ａの製造に関して上記に記載した方法を用いるが、段階４において２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−アミンではなくて４−［（トリフルオロメチル）チオ］アニリンを用いることにより、この中間体を製造した。
【０１５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７８（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ）及び７．１５ｐｐｍ（ｂｓ，２Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）３．１９。
【０１５１】
中間体Ｃ
［２−（アミノカルボニル）ピリジン−４−イル］メチルメタンスルホネートの製造
【０１５２】
【化４６】
2008531688.tif 000048
【０１５３】
段階１：２−（アミノカルボニル）イソニコチン酸エチルの製造
【０１５４】
【化４７】
2008531688.tif 000049
【０１５５】
氷／メタノール浴冷却を用い、濃硫酸（８．８０ｍＬ，１６５ミリモル）を加えながらホルムアミド（２００ｍＬ）中のイソニコチン酸エチル（２５．２ｍＬ，１６５ミリモル）の溶液を攪拌した。混合物の温度が８〜１０．５℃に保たれるように２５分間かけてゆっくり、硫酸第一鉄七水和物（６９ｇ，２４８ミリモル）及び過酸化水素（水中の３０％の２５．６ｍＬ）を交互に加えた。この添加の間に、ドライアイスの小片を浴に加えて反応温度を所望の範囲内に保った。添加が完了した後、氷浴を除去し、暗色の混合物を冷却なしで２時間攪拌し、次いで水（７００ｍＬ）中のクエン酸三ナトリウム二水和物（８０．６ｇ）の溶液中に注ぎ、次いで反応フラスコ中に残される残留物を少量のメタノール及び水で洗い出した。得られる混合物を大きなフラスコ中で、混合物が塩基性になるまで固体ＮａＨＣＯ３を少しづつゆっくり加えながら、急速に攪拌した。いくらかの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて混合物をさらに塩基性とし、次いでＣｅｌｉｔｅＲを介してそれを真空濾過し、固体を３回の２００ｍＬづつのジクロロメタンで洗い落とした（ｗａｓｈｅｄ  ｄｏｗｎ）。濾液の相を分離し、水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。得られる固体残留物をエーテル／ヘキサン（２００ｍＬ，１：３０）で２回、温め且つ音波処理しながら洗浄し、続いて冷却し、濾過し、１３．９ｇ（４４％）の純粋な表題化合物を与えた。いくらかの高度に汚染された所望の生成物を含有する洗浄溶液を捨てた。
【０１５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８３（ｄ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ，メタカップリング），８．２４（ｂｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｂｓ，１Ｈ），４．３９（ｑ，２Ｈ）及び１．３７ｐｐｍ（ｔ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １９５．０［Ｍ＋Ｈ］＋，ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）１．８３。
段階２：４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−カルボキシアミドの製造
【０１５７】
【化４８】
2008531688.tif 000050
【０１５８】
無水エタノール（１５０ｍＬ）中の２−（アミノカルボニル）イソニコチン酸エチル（５．００ｇ，２５．８ミリモル）のスラリを、水素化ホウ素ナトリウム（２．９２ｇ，７７．２ミリモル）を加えながら窒素下で攪拌した。周囲温度で２２時間攪拌した後、１７ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液を加えることにより反応を注意深くクエンチングし、続いて発泡が止むまで攪拌し、次いで真空中で蒸発させて白色の固体残留物を残した。飽和塩化ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）を加え、続いて２００ｍＬづつの酢酸エチルで５回抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させて３．８５ｇ（９８％）の純粋な表題化合物を白色の固体として与えた。
【０１５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５２（ｄ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｂｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｂｓ，１Ｈ），５．５４（ｔ，１Ｈ）及び４．６０ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １５４．０［Ｍ＋Ｈ，弱いシグナル］＋，ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）１．０５。
段階３：［２−（アミノカルボニル）ピリジン−４−イル］メチルメタンスルホネートの製造
【０１６０】
【化４９】
2008531688.tif 000051
【０１６１】
４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−カルボキシアミド（１．００ｇ，６．５７ミリモル）を酢酸エチル（８０ｍＬ）中に溶解し、次いで窒素下に、氷浴中で攪拌しながら０℃に冷却してからトリエチルアミン（１．３７ｍＬ，９．８６ミリモル）を加え、続いてメタンスルホニルクロリド（０．６６ｍＬ，８．５４ミリモル，７分かけて滴下した）を加えた。氷浴を除去し、得られる懸濁液を２時間攪拌し、次いで反応混合物を６０ｍＬの水中に注ぎ、１０分間急速に攪拌した。相を分離し、水層を酢酸エチルでさらに２回抽出した。各抽出物をブラインで洗浄し、合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させて１．５０ｇ（９９％）の純粋な生成物を微細な白色の固体として与え、それは保存するとピンク色に変わった。そのような変色後のＮＭＲによる再−アッセイは、有意な分解を示さなかった。
【０１６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６４（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｂｓ，１Ｈ），７．６（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｂｓ，１Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ）及び３．３３ｐｐｍ（ｓ，溶媒中の水とオーバーラップ）。
【０１６３】
中間体Ｄ
｛２−［（メチルアミノ）カルボニル］ピリジン−４−イル｝メチルメタンスルホネートの製造
【０１６４】
【化５０】
2008531688.tif 000052
【０１６５】
この化合物は中間体Ｃと同じ方法で、しかし段階１においてホルムアミドではなくてメチルホルムアミドを用いて出発し、且つ段階３においてメタンスルホニルクロリドではなくてメタンスルホン酸無水物により製造される。
【０１６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８０（ｂｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ）及び２．８０ｐｐｍ（ｄ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）１．４３。
【０１６７】
中間体Ｅ
２−｛［４−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−２−オキソエチルアセテートの製造
【０１６８】
【化５１】
2008531688.tif 000053
【０１６９】
段階１：４−（クロロメチル）ピリジン−２−アミンの製造
【０１７０】
【化５２】
2008531688.tif 000054
【０１７１】
氷浴冷却されたフラスコ中で、塩化チオニル（６５．８ｍＬ，９０２ミリモル）をゆっくり加えながら（２−アミノピリジン−４−イル）メタノール（１１．２ｇ，９０ミリモル）を攪拌した。約１０ｍＬを加えた後、温度は突然約５０℃に上昇し、添加を休止し、攪拌を続けられるように混合物を破壊し、塩化チオニルの残りを加えた。次いで冷却浴を除去し、反応物を周囲温度で２時間攪拌してからそれを真空中で蒸発させ、次いでトルエンを２回加え、各回に真空中で蒸発させて表題化合物の塩酸塩を与えた。この材料のジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の懸濁液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）と一緒に１．５時間攪拌した。相を分離し、有機抽出物を水で２回、ブラインで１回洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させて１０．７１ｇ（８３％）の純粋な表題化合物を与えた。
【０１７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８７（ｄ，１Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．０４（ｓ，２Ｈ）及び４．６０ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）１．３４。
段階２：２−｛［４−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−２−オキソエチルアセテートの製造
【０１７３】
【化５３】
2008531688.tif 000055
【０１７４】
アセトキシアセチルクロリド（１．８６ｍＬ，１７ミリモル）を１０分かけてゆっくり加えながら、ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の４−（クロロメチル）ピリジン−２−アミン（２．５０ｇ，１０ミリモル）及びトリエチルアミン（１１．７ｍＬ）の懸濁液を窒素下に、氷浴冷却しながら攪拌した。冷却しながら２時間攪拌した後、ＴＬＣは出発材料を示さないで３個の主生成物スポットを示した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水及び次いでブラインで洗浄した。それを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中の０−３％メタノールの勾配を用いて精製し、０．６２ｇ（１８％）の正しく且つ純粋な表題化合物を与えた。
【０１７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７５（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｂｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ）及び２．１３ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）１．８７。
【０１７６】
中間体Ｆ
Ｎ−［４−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］アセトアミドの製造
【０１７７】
【化５４】
2008531688.tif 000056
【０１７８】
中間体Ｅの製造に関して記載した方法を用いることにより、且つ段階２においてアセトキシアセチルクロリドの代わりにアセチルクロリドに置き換えることにより、２．３０ｇの４−（クロロメチル）ピリジン−２−アミン及び比例する量の他の試薬から中間体Ｆを製造した。シリカゲルクロマトグラフィーの後、表題化合物の収量は２．０ｇ（６７％）であった。ＮＭＲ分光分析によるこの材料の試験は、それが所望の化合物とジアシル化生成物、Ｎ−アセチル−Ｎ−［４−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］アセトアミドの混合物（約４５：５５）であることを示したが、それをそのまま次の反応において用い、続く反応の後に副生成物をクロマトグラフィーにより分離した。
【０１７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ８．３３（ｂｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ）及び２．２０ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １８５．０［Ｍ＋Ｈ］＋，ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）１．１６。
汚染ジアシル化合物に関するシグナルは、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）においてδ８．５６（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７８．２４（ｄ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ）及び２．２５ｐｐｍ（ｓ，６Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  有意なＭ＋Ｈ＋イオンなし，ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）０．９７を示した。２つの化合物の％含有率が近いために、ＮＭＲピーク指定のいくつかが所望の材料と汚染物の間で入れ替わった可能性がある。
【０１８０】
中間体Ｇ
Ｎ−［４−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］−２−メトキシアセトアミドの製造
【０１８１】
【化５５】
2008531688.tif 000057
【０１８２】
中間体Ｅの製造に関して記載した方法を用いることにより、且つ段階２においてアセトキシアセチルクロリドの代わりに２−メトキシアセチルクロリドに置き換えることにより、７３１ｍｇの４−（クロロメチル）ピリジン−２−アミン及び比例する量の他の試薬から中間体Ｇを製造した。ヘキサン中の０−４０％酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーの後、純粋な表題化合物の収量は３９７ｍｇ（４５％）であった。
【０１８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．００（ｂｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ）及び３．５１ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋，ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）０．７１。
【０１８４】
中間体Ｈ
Ｎ−［４−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］−２−（２−メトキシエトキシ）アセトアミドの製造
【０１８５】
【化５６】
2008531688.tif 000058
【０１８６】
中間体Ｅの製造に関して記載した方法を用いることにより、且つ段階２においてアセトキシアセチルクロリドの代わりに２−（２−メトキシエトキシ）アセチルクロリドに置き換えることにより、５９９ｍｇの４−（クロロメチル）ピリジン−２−アミン及び比例する量の他の試薬から中間体Ｈを製造した。最初にジクロロメタン中の２−３％メタノールの勾配を用い、次いでヘキサン中の０−４０％酢酸エチルの勾配を用いる最良の画分の２回目のクロマトグラフィーの２回のシリカゲルクロマトグラフィーの後、純粋な表題化合物の収量は３１４ｍｇ（２９％）であった。
【０１８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ９．３９（ｂｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｔ，２Ｈ），３．６０（ｔ，２Ｈ）及び３．４４ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）１．４６。
【０１８８】
中間体Ｉ
Ｎ−［４−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］−２−メトキシプロパンアミドの製造
【０１８９】
【化５７】
2008531688.tif 000059
【０１９０】
段階１：２−メトキシプロパン酸の製造
【０１９１】
【化５８】
2008531688.tif 000060
【０１９２】
メタノール中のナトリウムメトキシド（２５％，１６ｍＬ）を、窒素下でメタノール（５ｍＬ）中の２−ブロモプロピオン酸（１９．６ミリモル）の攪拌された溶液に加えた。反応物を窒素下に５０℃で終夜加熱した。次いで反応物を真空下で濃縮した。１Ｎ  ＨＣｌ水溶液の添加により残留物をｐＨ  １とし、この溶液を次いで酢酸エチルで３回抽出した（７０ｍＬ，２５ｍＬ，１０ｍＬ）。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで真空下で濃縮し、表題化合物を無色の油２．０４ｇ（９９％）として与え、それは精製なしで用いるのに十分な純度のものであった。  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ３．６７（ｑ，１Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ）及び１．３３ｐｐｍ（ｄ，３Ｈ）。
段階２：２−メトキシプロパノイルクロリドの製造
【０１９３】
【化５９】
2008531688.tif 000061
【０１９４】
２−メトキシプロパン酸（２．０４ｇ，１９．２ミリモル）をジクロロメタン（３ｍＬ）中に溶解し、１滴のジメチルホルムアミドを加えながらそれを窒素下で攪拌した。塩化チオニルを３分間かけて反応物に滴下し、次いで反応物を室温で終夜攪拌した。反応溶液を真空中で濃縮し、得られる淡黄色の油を高真空下に置いて、最後の微量の塩化チオニルを除去した。純粋な表題化合物の収量は３０３ｍｇ（１３％）であった。  １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．１０（ｑ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ）及び１．５６ｐｐｍ（ｄ，３Ｈ）。
段階３：Ｎ−［４−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］−２−メトキシプロパンアミドの製造
【０１９５】
【化６０】
2008531688.tif 000062
【０１９６】
中間体Ｅの製造に関して記載した方法（段階２）を用いることにより、且つアセトキシアセチルクロリドの代わりに２−メトキシプロパノイルクロリドに置き換えることにより、３５２ｍｇの４−（クロロメチル）ピリジン−２−アミン及び比例する量の他の試薬から中間体Ｉを製造した。ヘキサン中の０−３０％酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーの後、純粋な表題化合物の収量は３４１ｍｇ（６０％）であった。
【０１９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２（ｂｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．００（ｑ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ）及び１．２７ｐｐｍ（ｄ，３Ｈ）。
【０１９８】
中間体Ｊ
Ｎ−［４−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］−２−メトキシ−２−メチルプロパンアミドの製造
【０１９９】
【化６１】
2008531688.tif 000063
【０２００】
段階１：２−メトキシ−２−メチルプロパン酸の製造
【０２０１】
【化６２】
2008531688.tif 000064
【０２０２】
以下の通りに、引用することにより記載事項が本明細書の内容となるＪＡＣＳ  ７０，１１５３（１９４８）中に記載のＷｅｉｚｍａｎｎ，Ｓｕｌｚｂａｃｈｅｒ，ａｎｄ  Ｂｅｒｇｍａｎｎの方法を用いた：５ｍＬの水及び２０ｍＬのメタノール中の水酸化カリウム（８．９６ｇ，１５９．７ミリモル）の溶液を、１，１，１−トリクロロ−２−メチルプロパン−２−オール（７．１０ｇ，４０．０ミリモル）を１０分間かけて注意深く滴下しながら、窒素下で氷浴冷却を用いて攪拌した。白色の沈殿が生成する時に激しい発泡が観察された。１５分後に氷浴を除去した。反応物を室温で２時間攪拌し、次いで３時間還流させた。反応物を室温に冷まし、次いで濾過により固体を除去し、メタノール（３５０ｍＬ）で濯いだ。濾液を真空下で濃縮してメタノールを除去し、残る水層をＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ  ０とし、次いで酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して４．１１ｇの粗生成物を与え、それを真空蒸留により精製し、２．２８ｇ（４８％）の純粋な表題化合物を無色の油として与え、それは１０５℃（２８ｍｍＨｇ）で蒸留された。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．６５（ｓ，１Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ）及び１．３２ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）。
段階２：２−メトキシ−２−メチルプロパノイルクロリドの製造
【０２０３】
【化６３】
2008531688.tif 000065
【０２０４】
中間体Ｉ（段階２）の方法に従うが、２−メトキシプロパン酸ではなくて２−メトキシ−２−メチルプロパン酸（６．９９ｇ，５９．２ミリモル）及び比例する量の他の試薬を用いることにより、表題化合物を合成した。粗生成物を真空中で蒸留して２．６７１ｇ（３３％）の純粋な化合物、沸点  ４４〜４８℃（３８ｍｍＨｇ）を与えた。
【０２０５】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．３３（ｓ，３Ｈ）及び１．５１ｐｐｍ（ｓ，６Ｈ）。
段階３：Ｎ−［４−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］−２−メトキシ−２−メチルプロパンアミドの製造
【０２０６】
【化６４】
2008531688.tif 000066
【０２０７】
中間体Ｅの製造に関して記載した方法（段階２）を用いることにより、且つアセトキシアセチルクロリドの代わりに２−メトキシ−２−メチルプロパノイルクロリドに置き換えることにより、１．０４ｇの４−（クロロメチル）ピリジン−２−アミン及び比例する量の他の試薬から中間体Ｊを製造した。ヘキサン中の３０％酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーの後、表題化合物の収量は１．２３ｇ（６９％）であった。
【０２０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４１（ｂｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ）及び１．３６ｐｐｍ（ｓ，６Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）２．１２。
【０２０９】
中間体Ｋ
Ｎ−［４−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］メタンスルホンアミドの製造
【０２１０】
【化６５】
2008531688.tif 000067
【０２１１】
段階１：Ｎ−［４−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミドの製造
【０２１２】
【化６６】
2008531688.tif 000068
【０２１３】
窒素下に、氷浴冷却を有するフラスコ中で、メタンスルホニルクロリド（０．８１ｍＬ，１０．５ミリモル）を滴下しながら酢酸エチル（４ｍＬ）中の４−（クロロメチル）ピリジン−２−アミン（５００ｍｇ，３．５１ミリモル）及びトリエチルアミン（１．４７ｍＬ，１０．５ミリモル）の溶液を攪拌した。次いで反応物を冷却なしで１時間攪拌してから、それを追加の酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。得られる残留物を酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、８６０ｍｇ（８２％）の純粋な表題化合物を与えた。
【０２１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ８．５６（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ）及び３．５５ｐｐｍ（ｓ，６Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋，ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）２．０８。
段階２：Ｎ−［４−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］メタンスルホンアミドの製造
【０２１５】
【化６７】
2008531688.tif 000069
【０２１６】
メタノール（１０ｍＬ）及び水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ，１１．７ｍＬ，１１．７ミリモル）中のＮ−［４−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−（メチルスルホニル）−メタンスルホンアミド（７００ｍｇ，２．３４ミリモル）の懸濁液を、１０分間かけて出発材料を溶解しながら周囲温度で攪拌した。さらに１０分の後、塩酸水溶液（２Ｎ）の添加により反応物を３〜６のｐＨに調整し、所望の生成物を白色の固体として沈殿させ、それを濾過により集め、メタノールで洗浄し、真空中で乾燥した。表題化合物の収量は２５０ｍｇ（４８％）であった。
【０２１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９３（ｂｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ）及び３．２３ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）１．４５。
【０２１８】
中間体Ｌ
Ｎ−［４−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ’−エチルウレアの製造
【０２１９】
【化６８】
2008531688.tif 000070
【０２２０】
３ｍＬのＤＭＦ中の４−（クロロメチル）ピリジン−２−アミン（１００ｍｇ，０．７０ミリモル）にエチルイソシアナート（５９ｍｇ，０．８４ミリモル）を加え、得られる混合物を窒素下で１６時間攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏで３回洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。粗残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃを用いて精製し、１１０ｍｇのＮ−［４−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ’−エチルウレア（７３％）を与えた。
【０２２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．１４−８．１６（ｍ，１Ｈ），７．９１−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−６．９５（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），３．１２−３．１４（ｍ，２Ｈ），１．０１−１．０９（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：２１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ０．４７分。
【０２２２】
中間体Ｍ
Ｎ−［４−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ’−フェニルウレアの製造
【０２２３】
【化６９】
2008531688.tif 000071
【０２２４】
中間体Ｌの製造に関して記載した方法を用いることにより、且つエチルイソシアナートの代わりにフェニルイソシアナートに置き換えることにより、中間体Ｍを製造した。２５０ｍｇの４−（クロロメチル）ピリジン−２−アミン及び比例する量の他の試薬から、表題化合物の収量は、ヘキサン中の０−４０％酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーの後、２１８ｍｇ（４７％）であった。ＮＭＲスペクトルにおいて、出発材料４−（クロロメチル）ピリジン−２−アミンによる汚染の証拠があったが、この材料をさらなる精製なしで用い、次の段階の後にクロマトグラフィーにより副生成物を分離した。
【０２２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２５（ｂｓ，１Ｈ），９．５０（ｂｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．２７−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．０−７．１（ｍ，２Ｈ）及び４．７９ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：２６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  ２．６５分。
【０２２６】
中間体Ｎ
Ｎ−［４−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ’−メチルウレアの製造
【０２２７】
【化７０】
2008531688.tif 000072
【０２２８】
中間体Ｌの製造に関して記載した方法を用いることにより、且つエチルイソシアナートの代わりにメチルイソシアナートに置き換えることにより、中間体Ｎを製造した。１８０ｍｇの４−（クロロメチル）ピリジン−２−アミン及び比例する量の他の試薬から、純粋な表題化合物の収量は、ヘキサン中の０−５０％酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィー及び続く汚染物の除去のためのエーテルを用いる残留物の磨砕の後、４２ｍｇ（１７％）であった。
【０２２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３１（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｂｍ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ）及び２．７０ｐｐｍ（ｄ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：２００．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＲＴ  １．１７分。
【０２３０】
中間体Ｏ
２，４−ジクロロ−６−（クロロメチル）ピリミジンの製造
【０２３１】
【化７１】
2008531688.tif 000073
【０２３２】
この生成物は、引用することにより記載事項が本明細書の内容となるＢｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，１０，５２５に記載されている５−メチル置換類似体に類似して製造された。ＰＯＣｌ３（９．１ｍＬ，９７．９ミリモル）中の６−（クロロメチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（５．２ｇ，３２．６ミリモル）の攪拌された懸濁液を、窒素下で１６時間還流させた。混合物を冷却し、蒸発させて暗色の油を残した。氷水をゆっくり加え、生成物をジクロロメタン中に抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して２，４−ジクロロ−６−（クロロメチル）ピリミジン（５ｇ）を黄色の油として与えた。この生成物を精製なしで次の段階において用いることができたが、同じ方法で製造される別のバッチをクロマトグラフィーによりさらに精製し、以下のＮＭＲを示した。
【０２３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９０（ｓ，１Ｈ）及び４．７８ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）。
【０２３４】
中間体Ｐ
２−クロロ−６−（クロロメチル）ピリジンの製造
【０２３５】
【化７２】
2008531688.tif 000074
【０２３６】
段階１：（２−クロロピリジン−４−イル）メタノールの製造
【０２３７】
【化７３】
2008531688.tif 000075
【０２３８】
２−クロロイソニコチン酸メチル（５．００ｇ，２９．１４ミリモル）の試料を１０ｍＬのＴＨＦ中に溶解し、１０滴のメタノールで処理し、０℃に冷却した。溶液を水素化ホウ素リチウム溶液（ＴＨＦ中の１Ｍの２１．８６ｍＬ，４３．７１ミリモル）で処理し、次いで室温に温めた。４時間後、溶液を０℃に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液でクエンチングした。１Ｎ  ＮａＯＨ溶液を用いてｐＨをｐＨ１０に調整し、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、真空中で濃縮して２．９６ｇ（７０．８％）の生成物を与えた。
【０２３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ８．３２（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ）及び３．５３ｐｐｍ（ｂｓ，１Ｈ）。
段階２：２−クロロ−４−（クロロメチル）ピリジンの製造
【０２４０】
【化７４】
2008531688.tif 000076
【０２４１】
（２−クロロピリジン−４−イル）メタノール（１１０．０ｍｇ，０．７７ミリモル）の試料を無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２９ｍＬ，１．６９ミリモル）で処理し、−７８℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド（０．０７ｍＬ，０．８４ミリモル）を加え、反応混合物が終夜ゆっくり室温に温まるのを許した。次いで反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮し、表題化合物を与えた（１１０．０ｍｇ，８８．６％）。
【０２４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ８．４０（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ）及び４．６３ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １８３．２［Ｍ＋Ｎａ］＋，ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）２．３０。
【０２４３】
中間体Ｑ
４−（クロロメチル）−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンの製造
【０２４４】
【化７５】
2008531688.tif 000077
【０２４５】
段階１：４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−アミンの製造
【０２４６】
【化７６】
2008531688.tif 000078
【０２４７】
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の（２−アミノピリジン−４−イル）メタノール（５．０ｇ，４０ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（６．０７ｇ，４０ミリモル）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（７．０ｍＬ，４０ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．４９ｇ，４ミリモル）の溶液を窒素下に、周囲温度で２日間攪拌した。得られる反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ）、水及びブラインで順に洗浄した。次いでそれを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でヘキサン中の５０％酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーにかけ、純粋な表題化合物（５．４７ｇ）を与えた。
【０２４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ７．７５（ｍ，１Ｈ），６．３９−６．４８（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｂｓ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ）及び０．０３ｐｐｍ（ｓ，６Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）２．３５。
段階２：Ｎ−（｛［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝カルボノチオイル）ベンズアミドの製造
【０２４９】
【化７７】
2008531688.tif 000079
【０２５０】
トルエン（２０ｍＬ）中の４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−アミン（２．００ｇ，８．３９ミリモル）及びベンゾイルイソチオシアナート（１．５１ｇ，９．２３ミリモル）の溶液を、８５℃に１２時間加熱した。真空中における蒸発により溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の０−１０％酢酸エチルの勾配を用いて精製し、純粋な表題化合物を黄色の油として与え、それは放置すると固化した（２．６８ｇ，７９％）。
【０２５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．７９（ｂｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），０．８２（ｓ，９Ｈ）及び０．０３ｐｐｍ（ｓ，６Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋，ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）４．２４。
段階３：Ｎ−［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］チオウレアの製造
【０２５２】
【化７８】
2008531688.tif 000080
【０２５３】
無水エタノール（１５ｍＬ）中のＮ−（｛［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝カルボノチオイル）ベンズアミド（１．００ｇ，２．４９ミリモル）の溶液を炭酸カリウム（０．３４４ｇ，２．４９ミリモル）と一緒に攪拌し、窒素下で１６時間加熱還流し、その後、反応混合物を濾過し、濾液を真空下で蒸発させて粗表題化合物（６７０ｍｇ，＞１００％）を白色の固体として与え、それを精製なしで次の段階に進めた。
【０２５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５５（ｂｓ，２Ｈ），８．７５（ｂｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ）及び０．０３ｐｐｍ（ｓ，６Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）３．２５
段階４：｛２−［（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メタノールの製造
【０２５５】
【化７９】
2008531688.tif 000081
【０２５６】
エタノール（１０ｍＬ）中のＮ−［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］チオウレア（粗材料，６５０ｍｇ）及び１−クロロアセトン（０．１８ｍＬ，２．１８ミリモル）の溶液を窒素下で１６時間還流させ、冷却した。白／ピンク色の固体を濾過により集め、エタノールで洗浄した。濾液を真空中で蒸発させて第２の白／ピンク色の固体を与えた。２つの固体のＮＭＲの比較は、それらが両方とも表題化合物であり、さらなる精製なしで次の段階に進めるのに十分に純粋（約９０％）であることを示した（合わせた残留物の収量  ５１６ｍｇ．＞１００％）。
【０２５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１３（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ）及び２．１８ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）１．４１。
段階５：４−（クロロメチル）−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンの製造
【０２５８】
【化８０】
2008531688.tif 000082
【０２５９】
｛２−［（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メタノール（２００ｍｇ，０．９ミリモル）及び塩化チオニル（０．６６ｍＬ，９．０４ミリモル）の混合物を３時間攪拌し、次いで真空中で蒸発させた。残留物を酢酸エチル中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。水層を酢酸エチルで２回、及び次いでイソプロパノール、酢酸エチル及びジクロロメタンの混合物（１：８：１）で２回逆抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮し、得られる残留物をメタノールと混合し、蒸発させ、次いで酢酸エチルと混合し、次いで再び蒸発させて表題化合物を明るいピンク色の固体（２００ｍｇ，９２％）として与え、それを粗固体として次の段階に用いた。
【０２６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ８．３０（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ）及び２．３３ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）１．１４。
【０２６１】
中間体Ｒ
Ｎ−（｛［４−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝カルボニル）ベンズアミドの製造
【０２６２】
【化８１】
2008531688.tif 000083
【０２６３】
中間体Ｌの製造に関して記載した方法を用いることにより、且つエチルイソシアナートの代わりにベンゾイルイソシアナートに置き換え、そして溶媒としてＤＭＦではなくてジクロロメタンを用いることにより、中間体Ｒを製造した。反応混合物から固体として分離する生成物を濾過により集め、ジクロロメタンで洗浄した。
【０２６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０１（ｓ，１Ｈ），１０．９８（ｂｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ），７．３７（ｔ，１Ｈ），７．２５（ｔ，２Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ）及び４．５２（ｓ，２Ｈ）。
【０２６５】
本発明の化合物の製造
実施例１
４−｛［（５−｛［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］カルボニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）アミノ］メチル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキシアミドの製造
【０２６６】
【化８２】
2008531688.tif 000084
【０２６７】
乾燥ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中の４−アミノ−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミド（中間体Ａ，８１．８ｍｇ，０．２７ミリモル）、｛２−［（メチルアミノ）カルボニル］ピリジン−４−イル｝メチルメタンスルホネート（中間体Ｄ，６６．８ｍｇ，０．２７ミリモル）及び２，６−ジ（ｔｅｒｔ）ブチル−４−メチルフェノール（６ｍｇ）の溶液を、ヨウ化ナトリウム（４１ｍｇ，０．２７ミリモル）を加えながら窒素下で攪拌した。得られる溶液をホイルで包まれたフラスコ中で６０℃において６時間攪拌し、次いで加熱せずに終夜放置した。得られる溶液を１ｍＬのメタノールで希釈し、水中の１０−５０％アセトニトリルの勾配（プラス０．０５％のトリフルオロ酢酸）を用い、１５０／２０ｍｍ  Ｃ１８  ＨＰＬＣカラム上に２回に分けて注入した。ＬＣＭＳにより同定される所望の材料を含有する最良の画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３と混合し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させて１３．８ｍｇ（１１％）の純粋な表題化合物を与えた。
【０２６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ８．４３（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｂｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｂｓ，１Ｈ），７．８５（ｔ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｂｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，２Ｈ），４．７５（ｄ，２Ｈ）及び２．９０ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）３．１８。
【０２６９】
実施例２
Ｎ−メチル−４−｛［（５−｛［（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）アミノ］カルボニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−カルボキシアミドの製造
【０２７０】
【化８３】
2008531688.tif 000085
【０２７１】
段階１：４−［（｛２−［（メチルアミノ）カルボニル］ピリジン−４−イル｝メチル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチルの製造
【０２７２】
【化８４】
2008531688.tif 000086
【０２７３】
乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−アミノ−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル（５００ｍｇ，３．１６ミリモル）及び｛２−［（メチルアミノ）カルボニル］ピリジン−４−イル｝メチルメタンスルホネート（中間体Ｄ，１．００ｇ，４．１１ミリモル）の溶液を、窒素ガスを泡立てることにより脱ガスし、次いで２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（７０ｍｇ，０．３２ミリモル）及びヨウ化ナトリウム（６１６ｍｇ，４．１１ミリモル）を加えた。得られる混合物をホイルで包まれたフラスコ中で窒素下に、７０℃で５時間攪拌しながら加熱し、次いで冷却し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させて油性の残留物を与え、それをシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の５０％酢酸エチル、続いてジクロロメタン中の５％メタノールを用いて精製し、純粋な表題化合物（１４５ｍｇ，１５％）を与えた。
【０２７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９４（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｂｑ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｔ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），４．７４（ｄ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）及び２．７８ｐｐｍ（ｄ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）２．３０。
段階２：４−［（｛２−［（メチルアミノ）カルボニル］ピリジン−４−イル｝メチル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸の製造
【０２７５】
【化８５】
2008531688.tif 000087
【０２７６】
エタノール（３ｍＬ）及びＴＨＦ（３ｍＬ）中の４−［（｛２−［（メチルアミノ）カルボニル］ピリジン−４−イル｝メチル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル（１４０ｍｇ，０．４６ミリモル）及び水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ，４，５７ｍＬ）の溶液を、７０℃で加熱しながら窒素下で１時間攪拌し、次いで冷却した。得られる溶液を真空中の蒸発により低容量に濃縮し、次いで一塩基性リン酸カリウム水溶液（１Ｎ）で希釈し、塩酸水溶液（１Ｎ）の添加によりｐＨ４に調整し、酢酸エチルで５回抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させて表題化合物を与えた（９０ｍｇ，６７％）。
【０２７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ９．４（ブロード，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ），８．１（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ）及び２．８９（ｄ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）１．９０。
段階３：Ｎ−メチル−４−｛［（５−｛［（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）アミノ］カルボニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−カルボキシアミドの製造
【０２７８】
【化８６】
2008531688.tif 000088
【０２７９】
ＤＭＦ（１ｍＬ）及びジクロロメタン（３ｍＬ）中の４−［（｛２−［（メチルアミノ）カルボニル］ピリジン−４−イル｝メチル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（８６ｍｇ，０．２５ミリモル）、２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−アミン（６７ｍｇ，０．３０ミリモル）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ，１５６ｍｇ，０．３０ミリモル）及びトリエチルアミン（０．１０ｍＬ，０．７５ミリモル）の混合物を、窒素下で６０℃において攪拌しながら２４時間加熱し、次いで冷却した。ＨＰＬＣ分析はまだ有意な量の出発材料が残っていることを示し、その後さらに２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−アミン（５６ｍｇ，０．２５ミリモル）を加え、加熱をさらに４時間続けてから反応混合物を調製的Ｃ１８  ＨＰＬＣシステム上に直接注入した。生成物含有画分を真空中で蒸発させていくらかのアセトニトリルを蒸発させ、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させて純粋な表題化合物を与えた（１６ｍｇ，１１％）。
【０２８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ８．４９（ｓ，２Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｔ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），４．８７（ｄ，２Ｈ）及び２．９８（ｄ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）２．６９。
【０２８１】
実施例３
４−｛［（５−｛［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］カルボニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−カルボキシアミドの製造
【０２８２】
【化８７】
2008531688.tif 000089
【０２８３】
この材料は、実施例１に関して記載したと同じ方法を用いるが、５００ｍｇの４−アミノ−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミド及び中間体Ｄではなくて比例する量の中間体Ｃ及びまた比例する量の他の反応成分を用いて出発して製造された。ホイルで包まれたフラスコ中で６０℃において３時間加熱した後、さらに１１５ｍｇの中間体Ｄを加え、攪拌を６０℃においてさらに１６時間続けてから粗生成物を上記の通りに単離した。この材料をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中の０−３％メタノールの勾配を用いて精製し、次いで最良の画分を第２のカラム上で０−１％メタノールの勾配を用いて再−精製した。純粋な材料の収量は２６４ｍｇ（３６％）であった。
【０２８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｔ，１Ｈ），７．８２（ｂｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｂｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，２Ｈ），５．５６（ｂｓ，１Ｈ）及び４．９０ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋，４５６．１［Ｍ＋Ｎａ］＋，ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）３．３２。
【０２８５】
実施例４
４−｛［（５−｛［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］カルボニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−カルボン酸メチルの製造
【０２８６】
【化８８】
2008531688.tif 000090
【０２８７】
１．２ｍＬのメタノール中の４−｛［（５−｛［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］カルボニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−カルボキシアミド（３５ｍｇ，０．０６ミリモル）の懸濁液及びＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２３ｍｇ，０．１９ミリモル）を、密封されたバイアル中で攪拌しながら５０℃において加熱した。固体の出発材料は約３０分内に溶解し、透明な溶液を与えた。２時間の加熱の後、溶液を真空中で蒸発させ、残留物をシリカゲル上でジクロロメタン中の０−１％メタノールの勾配を用いてクロマトグラフィーにかけ、１０ｍｇ（３０％）の純粋な表題化合物を与えた。
【０２８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ８．６５（ｄ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｂｔ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｂｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，２Ｈ），４．８７（ｄ，２Ｈ）及び３．９５ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）３．３９。
【０２８９】
実施例５
４−｛［（５−｛［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］カルボニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−ピロリジン−１−イルブチル）ピリジン−２−カルボキシアミドの製造
【０２９０】
【化８９】
2008531688.tif 000091
【０２９１】
メタノール（０．６０ｍＬ）中の４−｛［（５−｛［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］カルボニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−カルボキシアミド（９５ｍｇ，０．２１ミリモル）のスラリを実施例４における通りに処理して４−｛［（５−｛［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］カルボニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−カルボン酸メチルの溶液を調製し、それを４−ピロリジン−１−イルブタン−１−アミン（２６６ｍｇ，１．８７ミリモル）の添加及び１６時間の攪拌により直接用いた。反応溶液をＹＭＣ−Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８カラム（１５０ｘ２０ｍｍ）上への３回に分けられた直接注入を用いるＨＰＬＣにより精製し、２０ｍＬ／分において水中の１０−５０％アセトニトリルの勾配プラス０．０５％ＴＦＡを用いて溶離させた。各注入からの純粋な画分を合わせ、重炭酸ナトリウムの添加により塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させ、純粋な表題化合物（１９ｍｇ）を与えた。
【０２９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４８（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．２−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｂｔ，２Ｈ），２．４−２．５５（ｍ，６Ｈ），１．７−１．８（ｍ，４Ｈ）及び１．５−１．６５ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋，及び５８０．３［Ｍ＋Ｎａ］＋，ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）２．９０。
【０２９３】
実施例６
４−｛［（５−｛［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］カルボニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］ピリジン−２−カルボキシアミドの製造
【０２９４】
【化９０】
2008531688.tif 000092
【０２９５】
実施例４における通りにメタノール中の４−｛［（５−｛［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］カルボニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−カルボン酸メチル（５０ｍｇ，０．１１ミリモル）の溶液を調製し、この溶液をＮ，Ｎ−ジメチルブタン−１，４−ジアミン（１１７ｍｇ，１．０ミリモル）の添加、続いて密封管中で５０℃における３時間の攪拌により直接用いた。アリコートのＨＰＬＣ（水中の１０−１５％アセトニトリルの勾配プラス０．０５％ＴＦＡ）は、残留する出発エステルを示し、それで追加のＮ，Ｎ−ジメチルブタン−１，４−ジアミン（３７ｍｇ，０．３ミリモル）を加え、加熱をさらに１時間続けた。粗生成物溶液を実施例５における通りに精製し、７ｍｇの表題化合物を与えた。
【０２９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４８（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，メタカップリング，１Ｈ），７．２８（ｄ，オルトカップリング，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，オルト及びメタカップリング，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｂｔ，１Ｈ），３．４１（ｂｔ，２Ｈ），２．３−２．４（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ）及び１．５−１．７ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋，及び５８０．３［Ｍ＋Ｎａ］＋，ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）２．５３。
【０２９７】
実施例７
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−［（｛２−［（メトキシアセチル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミドの製造
【０２９８】
【化９１】
2008531688.tif 000093
【０２９９】
この材料は、実施例１に関して記載されたと同じ方法を用いるが、１１６ｍｇの４−アミノ−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミド（中間体Ａ）及び中間体Ｄではなくて比例する量の中間体Ｇ及びまた比例する量の他の反応成分を用いて出発して製造された。反応混合物をホイルで包まれたフラスコ中で６０℃において終夜加熱してから粗生成物を上記の通りに単離した。この材料をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の０−６０％酢酸エチルの勾配を用いて精製した。純粋な材料の収量は２８ｍｇ（１５％）であった。
【０３００】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ３）δ８．７２（ｂｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｂｓ，１Ｈ），７．９６（ｂｔ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ，メタカップリング），７．２８（ｄｄ，１Ｈ，メタ及びオルトカップリング），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），４．８０（ｄ，２Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ）及び３．４６ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋，５００．１［Ｍ＋Ｎａ］＋，ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）３．４０。
【０３０１】
実施例８
４−［（｛２−［（メトキシアセチル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）アミノ］−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミドの製造
【０３０２】
【化９２】
2008531688.tif 000094
【０３０３】
表題化合物は、実施例１に関して記載されたと同じ方法を用いるが、１１８ｍｇの４−アミノ−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミド（中間体Ｂ）及び中間体Ｄではなくて比例する量の中間体Ｇ及びまた比例する量の他の反応成分を用いて出発して製造された。反応混合物をホイルで包まれたフラスコ中で６０℃において１９時間加熱してから粗生成物を真空中における溶媒の蒸発により単離した。この残留物を調製的Ｃ１８  ＨＰＬＣによりメタノール中の溶液として、且つ水中の１０−６０％アセトニトリルの勾配プラス０．０５％ＴＦＡを用いて精製した。生成物含有画分を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させて３５ｍｇ（２０％）の純粋な表題化合物を固体として与えた。
【０３０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ６）δ８．７３（ｂｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｂｓ，１Ｈ），７．９９（ｂｔ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ，メタカップリング），７．４７（ｄｄ，１Ｈ，メタ及びオルトカップリング），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），４．８１（ｄ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ）及び３．４７ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋，５５０．１［Ｍ＋Ｎａ］＋，ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）３．４０。
【０３０５】
実施例９
４−｛［（２−｛［（２−メトキシエトキシ）アセチル］アミノ｝ピリジン−４−イル）メチル］アミノ｝−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミドの製造
【０３０６】
【化９３】
2008531688.tif 000095
【０３０７】
表題化合物は、実施例１に関して記載されたと同じ方法を用いるが、１１７ｍｇの４−アミノ−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミド（中間体Ｂ）及び中間体Ｄではなくて比例する量の中間体Ｈ及びまた比例する量の他の反応成分を用いて出発して製造された。反応混合物をホイルで包まれたフラスコ中で６０℃において１９時間加熱してから粗生成物を真空中における溶媒の蒸発により単離した。この残留物を調製的Ｃ１８  ＨＰＬＣによりメタノール中の溶液として、且つ水中の１０−６０％アセトニトリルの勾配プラス０．０５％ＴＦＡを用いて精製した。生成物含有画分を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させて３５ｍｇ（１８％）の純粋な表題化合物を固体として与えた。
【０３０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８６（ｓ，１Ｈ），９．８１（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｔ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），４．７１（ｄ，２Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｔ，２Ｈ），３．４８（ｔ，２Ｈ）及び３．２７ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋，５９４．１［Ｍ＋Ｎａ］＋，ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）３．０１。
【０３０９】
実施例１０
４−（｛［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］メチル｝アミノ）−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミドの製造
【０３１０】
【化９４】
2008531688.tif 000096
【０３１１】
表題化合物は、実施例１に関して記載されたと同じ方法を用いるが、５０ｍｇの４−アミノ−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミド（中間体Ａ）及び中間体Ｄではなくて比例する量の中間体Ｆ及びまた比例する量の他の反応成分を用いて出発して製造された。反応混合物をホイルで包まれたフラスコ中で６０℃において５時間加熱し、次いで加熱せずに終夜放置してから粗生成物を上記の通りに単離した。この残留物を実施例４における通りに調製的ＨＰＬＣにより精製し、１０ｍｇの純粋な表題化合物を与えた。
【０３１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｂｓ，１Ｈ），７．８９（ｂｔ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ，メタカップリング），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．００−７．０７（ｍ，３Ｈ），４．８０（ｄ，２Ｈ）及び２．１３ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋，４７０．２［Ｍ＋Ｎａ］＋，ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）２．９３。
【０３１３】
実施例１１
４−（｛［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］メチル｝アミノ）−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミドの製造
【０３１４】
【化９５】
2008531688.tif 000097
【０３１５】
表題化合物は、実施例１に関して記載されたと同じ方法を用いるが、４−アミノ−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミドではなくて５０ｍｇの４−アミノ−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミド（中間体Ｂ）及び中間体Ｄではなくて比例する量の中間体Ｆ及びまた比例する量の他の反応成分を用いて出発して製造された。反応混合物をホイルで包まれたフラスコ中で６０℃において１６時間加熱し、冷却した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。粗生成物を調製的ＨＰＬＣにより精製し、次いで純粋な表題化合物を与えた（５ｍｇ）。
【０３１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ８．５９（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｂｓ，１Ｈ），７．８９（ｂｔ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ，メタカップリング），７．１７−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），４．８０（ｄ，２Ｈ）及び２．１３ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋，５２０．１［Ｍ＋Ｎａ］＋，ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）２．７９。
【０３１７】
実施例１２
４−［（｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）アミノ］−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミドの製造
【０３１８】
【化９６】
2008531688.tif 000098
【０３１９】
表題化合物は、実施例１に関して記載されたと同じ方法を用いるが、４−アミノ−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミドではなくて１１８ｍｇの４−アミノ−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミド（中間体Ｂ）及び中間体Ｄではなくて比例する量のＮ−［４−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］メタンスルホンアミド（中間体Ｋ）及びまた比例する量の他の反応成分を用いて出発して製造された。反応混合物をホイルで包まれたフラスコ中で６０℃において１６時間加熱し、冷却した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。粗生成物を調製的ＨＰＬＣにより精製し、純粋な表題化合物を与えた（８．３ｍｇ）。
【０３２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．７８（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ）及び３．１１ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）３．０７。
【０３２１】
実施例１３
２−［（４−｛［（５−｛［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］カルボニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］−２−オキソエチルアセテートの製造
【０３２２】
【化９７】
2008531688.tif 000099
【０３２３】
表題化合物は、実施例１に関して記載されたと同じ方法を用いるが、１１０ｍｇの４−アミノ−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミド（中間体Ａ）及び中間体Ｄではなくて比例する量の２−｛［４−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−２−オキソエチルアセテート（中間体Ｅ）及びまた比例する量の他の反応成分を用いて出発して製造された。反応混合物をホイルで包まれたフラスコ中で６０℃において終夜加熱してから粗生成物を実施例１２における上記の通りに単離した。この残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の１０−６０％酢酸エチルの勾配を用いて精製した。純粋な表題化合物の収量は３８ｍｇ（２０％）であった。
【０３２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ８．６４（ｂｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｂｔ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ，メタカップリング），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．００−７．１２（ｍ，３Ｈ），４．８３（ｄ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ）及び２．２０ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋，５２８．１［Ｍ＋Ｎａ］＋，ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）２．７１。
【０３２５】
実施例１４
２−オキソ−２−［（４−｛［（５−｛［（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）アミノ］カルボニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］エチルアセテートの製造
【０３２６】
【化９８】
2008531688.tif 000100
【０３２７】
表題化合物は、実施例１に関して記載されたと同じ方法を用いるが、４−アミノ−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミドではなくて１１８ｍｇの４−アミノ−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミド（中間体Ｂ）及び中間体Ｄではなくて比例する量の２−｛［４−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−２−オキソエチルアセテート（中間体Ｅ）及びまた比例する量の他の反応成分を用いて出発して製造された。反応混合物をホイルで包まれたフラスコ中で６０℃において１６時間加熱し、冷却した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。粗残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の１０−６０％酢酸エチルの勾配を用いて精製した。表題化合物の収量は３５ｍｇ（１９％）であった。
【０３２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ８．９３（ｂｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｂｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｂｔ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．１０−７．２８（ｍ，４Ｈ），４．８６（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ）及び２．２１ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５６．０［Ｍ＋Ｈ］＋，５７８．０［Ｍ＋Ｎａ］＋，ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）３．０８。
【０３２９】
実施例１５
４−｛［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］アミノ｝−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミドの製造
【０３３０】
【化９９】
2008531688.tif 000101
【０３３１】
メタノール（１ｍＬ）及びジクロロメタン（０．２ｍＬ）中の２−［（４−｛［（５−｛［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］カルボニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］−２−オキソエチルアセテート（実施例１３，１７ｍｇ）の溶液を４３ｍｇの炭酸カリウムと一緒に終夜攪拌して、表題化合物及びＮ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（｛［２−（グリコロイルアミノ）ピリジン−４−イル］メチル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミドの混合物を与えた。この混合物を濾過し、真空中で蒸発させ、残留物を水酸化ナトリウム水溶液（０．３ｍＬ，１Ｎ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）及びメタノール（０．３ｍＬ）と混合し、３日間攪拌した。真空中における蒸発により溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させて純粋な表題化合物を与えた（１０ｍｇ）。
【０３３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ８．５０（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｂｔ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ，メタカップリング），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｄ，２Ｈ）及び４．３８（ｂｓ，２Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０６．４［Ｍ＋Ｈ］＋，ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）２．６７。
【０３３３】
実施例１６
４−｛［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］アミノ｝−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミドの製造
【０３３４】
【化１００】
2008531688.tif 000102
【０３３５】
メタノール（１ｍＬ）及びジクロロメタン（０．２ｍＬ）中の２−オキソ−２−［（４−｛［（５−｛［（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）アミノ］カルボニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］エチルアセテート（実施例１４，１４ｍｇ）の溶液を３１ｍｇの炭酸カリウムと一緒に２時間攪拌し、表題化合物が主成分である生成物の混合物を与えた。この混合物をジクロロメタンで希釈し、濾過した。この溶液を終夜放置した後、ＨＰＬＣによる評価は、唯一の有意な生成物が正当に純粋な形態（＞９０％）における表題化合物であることを示した。抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させて純粋な表題化合物を与えた（７ｍｇ）。
【０３３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．７９（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ）及び４．６８（ｓ，２Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５６．０［Ｍ＋Ｈ］＋，ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）２．７８。
【０３３７】
実施例１７
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛［（２−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）メチル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミドの製造
【０３３８】
【化１０１】
2008531688.tif 000103
【０３３９】
表題化合物は、実施例１に関して記載されたと同じ方法を用いるが、９０ｍｇの４−アミノ−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミド（中間体Ａ）及び中間体Ｄではなくて比例する量の中間体Ｌ及びまた比例する量の他の反応成分を用いて出発して製造された。反応混合物をホイルで包まれたフラスコ中で６０℃において４０時間加熱した。得られる最終的な粗混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させて残留物を与え、それを調製的Ｃ１８  ＨＰＬＣにより、メタノール溶液を注入し且つ水中の１０−６０％アセトニトリルの勾配プラス０．０５％ＴＦＡを用いて溶離させることより精製した。生成物を含有する画分に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、続いて抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して純粋な表題化合物を与えることにより、ＴＦＡ塩から遊離の塩基を製造した。表題化合物の収量は１８．６ｍｇであった。
【０３４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８０（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｂｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｂｓ，１Ｈ），８．０５（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），４．６６（ｄ，２Ｈ），３．１６（ｑ，２Ｈ）及び１．０８ｐｐｍ（ｔ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７７．４５［Ｍ＋Ｈ］＋，ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）３．０３。
【０３４１】
実施例１８
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛［（２−｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）メチル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミドの製造
【０３４２】
【化１０２】
2008531688.tif 000104
【０３４３】
表題化合物は、実施例１に関して記載されたと同じ方法を用いるが、９５ｍｇの４−アミノ−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミド（中間体Ａ）及び中間体Ｄではなくて比例する量の中間体Ｎ及びまた比例する量の他の反応成分を用いて出発して製造された。反応混合物をホイルで包まれたフラスコ中で６０℃において、反応混合物のＬＣＭＳ分析が実質的な生成物への転換を示すまで１９時間加熱した。得られる最終的な粗混合物を温めながら減圧において蒸発させ、ＤＭＦを除去した。残留物を２ｍＬのメタノールで希釈し、調製的Ｃ１８  ＨＰＬＣにより、水対アセトニトリル勾配（１０−６０％プラス０．０５％ＴＦＡ）を用いて精製した。生成物を含有する画分を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加及びジクロロメタンを用いる４回の抽出により遊離の塩基に転換した。合わせた抽出物を飽和ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させて純粋な表題化合物を与えた（３６ｍｇ，理論値の２５％）。
【０３４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７７（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｂｓ，１Ｈ），８．０２（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），４．６２（ｄ，２Ｈ）及び２．６７ｐｐｍ（ｄ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）２．４８。
【０３４５】
実施例１９
４−［（｛２−［（アニリノカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）アミノ］−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミドの製造
【０３４６】
【化１０３】
2008531688.tif 000105
【０３４７】
表題化合物は、実施例１に関して記載されたと同じ方法を用いるが、４−アミノ−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミド（中間体Ａ）及び中間体Ｄではなくて比例する量の中間体Ｍ及びまた比例する量の他の反応成分を用いて出発して製造される。反応混合物をホイルで包まれたフラスコ中で６０℃において、反応混合物のＬＣＭＳ分析が実質的な生成物への転換を示すまで、２〜２４時間加熱する。得られる最終的な粗混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させて残留物を与え、それを調製的Ｃ１８  ＨＰＬＣにより、０．０５〜０．１％ＴＦＡが加えられた水対アセトニトリル勾配（通常は１０−５０％）を用いて精製する。生成物を含有する画分に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、続いて抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）且つ真空中で濃縮して純粋な表題化合物を与えることにより、ＴＦＡ塩から遊離の塩基を製造する。
【０３４８】
実施例２０
４−｛［（２−｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）メチル］アミノ｝−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミドの製造
【０３４９】
【化１０４】
2008531688.tif 000106
【０３５０】
表題化合物は、実施例１に関して記載されたと同じ方法を用いるが、８８ｍｇの４−アミノ−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミド（中間体Ｂ）及び中間体Ｄではなくて比例する量の中間体Ｎ及びまた比例する量の他の反応成分を用いて出発して製造された。反応混合物をホイルで包まれたフラスコ中で６０℃において、反応混合物のＬＣＭＳ分析が実質的な生成物への転換を示すまで、１７時間加熱した。得られる最終的な粗混合物を温めながら減圧において蒸発させ、ＤＭＦを除去した。残留物を２ｍＬのメタノールで希釈し、調製的Ｃ１８  ＨＰＬＣにより、水対アセトニトリル勾配（１０−６０％プラス０．０５％ＴＦＡ）を用いて精製した。生成物を含有する画分を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加及びジクロロメタンを用いる３回の抽出、続く乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）及び真空中における濃縮により純粋な表題化合物を与えて、遊離の塩基に転換した（３２ｍｇ，理論値の２５％）。
【０３５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８５（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｂｓ，１Ｈ），８．０５（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），４．６４（ｄ，２Ｈ）及び２．６８ｐｐｍ（ｄ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）２．８０。
【０３５２】
実施例２１
４−｛［（２−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）メチル］アミノ｝−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミドの製造
【０３５３】
【化１０５】
2008531688.tif 000107
【０３５４】
表題化合物は、実施例１に関して記載されたと同じ方法を用いるが、９３ｍｇの４−アミノ−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミド（中間体Ｂ）及び中間体Ｄではなくて比例する量の中間体Ｌ及びまた比例する量の他の反応成分を用いて出発して製造された。反応混合物をホイルで包まれたフラスコ中で６０℃において、反応混合物のＬＣＭＳ分析が実質的な生成物への転換を示すまで、１７時間加熱した。得られる最終的な粗混合物を温めながら減圧において蒸発させ、ＤＭＦを除去した。残留物を２ｍＬのメタノールで希釈し、調製的Ｃ１８  ＨＰＬＣにより、水対アセトニトリル勾配（１０−６０％プラス０．０５％ＴＦＡ）を用いて精製した。生成物を含有する画分を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加及びジクロロメタンを用いる３回の抽出、続く乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）及び真空中における濃縮により純粋な表題化合物を与えて、遊離の塩基に転換した（４４ｍｇ，理論値の３１％）。
【０３５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８７（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｂｓ，１Ｈ），８．０７（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），４．６４（ｄ，２Ｈ），３．１７（ｑ，２Ｈ）及び１．０７ｐｐｍ（ｔ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）２．９０。
【０３５６】
実施例２１−ａ
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛［（２−｛メチル［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）メチル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミドの製造
【０３５７】
【化１０６】
2008531688.tif 000108
【０３５８】
段階１：［２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］メタノールの製造
【０３５９】
【化１０７】
2008531688.tif 000109
【０３６０】
ピリジン中の（２−クロロピリジン−４−イル）メタノール（中間体Ｐの製造，段階１から）及びメチルアミン塩酸塩の溶液を密封管中で２００℃において約１６時間加熱する。真空中における蒸発により溶媒を除去し、粗生成物残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、ジクロロメタンからジクロロメタン中の約１０％メタノールの勾配を用いて精製する。
段階２  ４−（クロロメチル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミンの製造
【０３６１】
【化１０８】
2008531688.tif 000110
【０３６２】
中間体Ｅの製造の一般的な方法，段階１を用いるが、（２−アミノピリジン−４−イル）メタノールを［２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］メタノールに置き換えることにより、表題化合物を製造する。
段階３．Ｎ−［４−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチルウレアの製造
【０３６３】
【化１０９】
2008531688.tif 000111
【０３６４】
中間体Ｌの製造に関して記載された方法を用いるが、４−（クロロメチル）ピリジン−２−アミンではなくて上記の段階２の生成物及びエチルイソシアナートではなくてメチルイソシアナートを用いて段階を行なう。
段階４：表題化合物の製造
【０３６５】
【化１１０】
2008531688.tif 000112
【０３６６】
実施例１に関して記載されたと同じ方法を用いるが、４−アミノ−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミド（中間体Ａ）及び中間体Ｄではなくて比例する量のＮ−［４−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチルウレアを用いて出発して表題化合物を製造することができる。反応混合物をホイルで包まれたフラスコ中で窒素下に６０℃において、反応混合物のＬＣＭＳ分析が実質的な生成物への転換を示すまで、２〜２４時間加熱する。得られる最終的な粗混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させて残留物を与え、それを調製的Ｃ１８  ＨＰＬＣにより、０．０５〜０．１％ＴＦＡが加えられた水対アセトニトリル勾配（通常は１０−５０％）を用いて精製する。生成物を含有する画分に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、続いて抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）且つ真空中で濃縮して純粋な表題化合物を与えることにより、ＴＦＡ塩から遊離の塩基を製造する。
【０３６７】
実施例２１−ｏ
４−｛［（２−｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）メチル］アミノ｝−Ｎ−（２，２，４，４−テトラフルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミドの製造
【０３６８】
【化１１１】
2008531688.tif 000113
【０３６９】
表題化合物は、実施例１に関して記載されたと同じ方法を用いるが、中間体Ａではなくて４−アミノ−Ｎ−（２，２，４，４−テトラフルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミド（中間体Ｂ−２）及び中間体Ｄではなくて比例する量の中間体Ｎ及びまた比例する量の他の反応成分を用いて出発して製造された。反応混合物をホイルで包まれたフラスコ中で６０℃において２４時間加熱した。得られる最終的な粗混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で３回及び次いで飽和ブラインで洗浄した。抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させて残留物を与え、それをシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の０−１００％酢酸エチルの勾配を用いて精製した。
【０３７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９６（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｔ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），４．６２（ｄ，２Ｈ）及び２．６９ｐｐｍ（ｄ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）２．７８。
【０３７１】
実施例２１−ｐ
４−｛［（２−｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）メチル］アミノ｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミドの製造
【０３７２】
【化１１２】
2008531688.tif 000114
【０３７３】
表題化合物は、実施例２１−ｏに関して記載されたと同じ方法を用いるが、中間体Ｂ−２ではなくて４−アミノ−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミド（中間体Ｂ−３）及び比例する量の他の反応成分を用いて出発して製造された。反応混合物をホイルで包まれたフラスコ中で６０℃において２４時間加熱した。得られる最終的な粗混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で３回及び次いで飽和ブラインで洗浄した。抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させて残留物を与え、それをシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の０−１００％酢酸エチルの勾配を用いて精製した。
【０３７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７５（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｂｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｂｓ，１Ｈ），８．０５（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），７．３０（ｄ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），４．６２（ｄ，２Ｈ）及び２．６９ｐｐｍ（ｄ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６７．４［Ｍ＋Ｈ］＋，ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）２．５９。
【０３７５】
実施例２１−ｑ
４−｛［（２−｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）メチル］アミノ｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミドの製造
【０３７６】
【化１１３】
2008531688.tif 000115
【０３７７】
表題化合物は、実施例２１−ｏに関して記載されたと同じ方法を用いるが、中間体Ｂ−２ではなくて４−アミノ−Ｎ−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミド（中間体Ｂ−４）及び比例する量の他の反応成分を用いて出発して製造された。反応混合物をホイルで包まれたフラスコ中で６０℃において２４時間加熱した。得られる最終的な粗混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で３回及び次いで飽和ブラインで洗浄した。抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させて残留物を与え、それをシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の０−１００％酢酸エチルの勾配を用いて精製した。
【０３７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８２（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｂｓ，１Ｈ），８．０５（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｔ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），４．６２（ｄ，２Ｈ）及び２．６９ｐｐｍ（ｄ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）２．６１。
【０３７９】
実施例２１−ｘ
４−｛［（２−｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）メチル］アミノ｝−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミドの製造
【０３８０】
【化１１４】
2008531688.tif 000116
【０３８１】
表題化合物は、実施例２１−ｏに関して記載されたと同じ方法を用いるが、中間体Ｂ−２ではなくて４−アミノ−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミド（中間体Ｂ−５）及び比例する量の他の反応成分を用いて出発して製造された。反応混合物をホイルで包まれたフラスコ中で６０℃において２４時間加熱した。得られる最終的な粗混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で３回及び次いで飽和ブラインで洗浄した。抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させて残留物を与え、それをシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の０−１００％酢酸エチルの勾配を用いて精製した。
【０３８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８４（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｂｓ，１Ｈ），８．０７（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｄ，２Ｈ），７．６３（ｄ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），４．６２（ｄ，２Ｈ）及び２．７０ｐｐｍ（ｄ，３Ｈ）ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８３．４［Ｍ＋Ｈ］＋，ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）２．７５。
【０３８３】
実施例２１−ｙ
４−｛［（２−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）メチル］アミノ｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミドの製造
【０３８４】
【化１１５】
2008531688.tif 000117
【０３８５】
表題化合物は、実施例２１−ｏに関して記載されたと同じ方法を用いるが、中間体Ｂ−２ではなくて４−アミノ−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミド（中間体Ｂ−３）及び中間体Ｎではなくて比例する量の中間体Ｌ及びまた比例する量の他の反応成分を用いて出発して製造された。反応混合物をホイルで包まれたフラスコ中で６０℃において２４時間加熱した。得られる最終的な粗混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で３回及び次いで飽和ブラインで洗浄した。抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させて残留物を与え、それをシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の０−１００％酢酸エチルの勾配を用いて精製した。
【０３８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７５（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｂｔ，１Ｈ），８．０５（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｄ，２Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），４．６２（ｄ，２Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ）及び１．０６ｐｐｍ（ｔ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）２．６７。
【０３８７】
実施例２１−ｚ
４−［（｛２−［（アミノカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）アミノ］−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミドの製造
【０３８８】
【化１１６】
2008531688.tif 000118
【０３８９】
段階１：４−｛［（２−｛［（ベンゾイルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）メチル］アミノ｝−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミドの製造
【０３９０】
【化１１７】
2008531688.tif 000119
【０３９１】
表題化合物は、実施例１に関して記載したと同じ方法を用いるが、中間体Ｄではなくて比例する量のＮ−（｛［４−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝カルボニル）ベンズアミド（中間体Ｒ）及びまた比例する量の他の反応成分を用いて出発して製造された。反応混合物をホイルで包まれたフラスコ中で６０℃において２４時間加熱した。得られる最終的な粗混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で３回及び次いで飽和ブラインで洗浄した。抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させて残留物を与え、それをシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の０−１００％酢酸エチルの勾配を用いて精製した。
【０３９２】
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋及び５７５．０［Ｍ＋Ｎａ］＋，ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）３．４４。
【０３９３】
段階２：４−［（｛２−［（アミノカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）アミノ］−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミドの製造
無水エタノール（０．９５ｍＬ）中の４−｛［（２−｛［（ベンゾイルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）メチル］アミノ｝−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミド（３６ｍｇ，０．０７ミリモル）及び炭酸カリウム（９．０ｍｇ，０．０７ミリモル）の懸濁液を密封管中で８５℃において１．５時間攪拌した。得られる混合物を蒸発させ、残留物をシリカゲル上でジクロロメタン中の１−１０％メタノールの勾配を用いてクロマトグラフィーにかけ、純粋な表題化合物を与えた。
【０３９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７７（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．０５（非常にブロードなｓ，２Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ）及び４．６２ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）２．４７。
【０３９５】
実施例２１−ｂ〜２１−ｘ
【０３９６】
【化１１８】
2008531688.tif 000120
【０３９７】
段階１：他のＮ’−置換基を有する種々のＮ−［４−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］ウレアの製造
【０３９８】
【化１１９】
2008531688.tif 000121
【０３９９】
中間体Ｌの製造に関して記載した方法を用いることにより、且つ溶媒としてＤＭＦ又はジクロロメタン中でエチルイソシアナートではなくて適したアルキル又はアリールイソシアナートに置き換えることにより、Ｒ１−３及びＲ１−６基が表Ａの実施例２１−ｂ〜２１−ｇ、２１−ｉ及び２１−ｏ〜２１−ｗ中に見られる通りである上記の構造を有する中間体を製造することができる。中間体Ｅの製造に関して記載した方法、段階２を用いるが、アセトキシアセチルクロリドではなくて適したカルバモイルクロリドを用いることにより、表Ａの実施例２１−ｋ〜２１−ｎを生ずる中間体を製造することができる。すべての場合に、適したイソシアナート又はカルバモイルクロリドは商業的に入手可能であるか、又は合成は当該技術分野における熟練者にとって簡単であり、一般的に文献に報告されている。
段階２：表題化合物の製造
【０４００】
【化１２０】
2008531688.tif 000122
【０４０１】
実施例１に関して記載したと同じ方法を用いるが、４−アミノ−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミド（中間体Ａ）又は中間体Ａの代わりに中間体Ｂ、Ｂ−２、Ｂ−３、Ｂ−４もしくはＢ−５のリストからの他の材料及び中間体Ｄではなくて適した量の上記の段階１からの適した中間体及びまた比例する量の他の反応成分を用いて出発して表題化合物を製造することができる。反応混合物をホイルに包まれたフラスコ中で６０℃において、反応混合物のＬＣＭＳ分析が実質的な生成物への転換を示すまで２〜２４時間加熱する。得られる最終的な粗混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させて残留物を与え、それを調製的Ｃ１８  ＨＰＬＣにより、０．０５〜０．１％ＴＦＡが加えられた水対アセトニトリル勾配（通常は１０−５０％）を用いて精製する。生成物を含有する画分に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、ジクロロメタンで抽出し、続いて抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して純粋な表題化合物を与えることにより、ＴＦＡ塩から遊離の塩基を製造する。表題化合物２１−ｈ及び２１−ｊの場合、最初の遮断された生成物、それぞれ２１−ｇ及び２１−ｉを、メタノール又はエタノール中で炭酸カリウムを用いる処理により最終的な表題化合物に転換する。表題化合物２１−ａ〜２１−ｘの構造及び名前を表Ａ中に示す。
【０４０２】
【表１】
2008531688.tif 000123
【０４０３】
【表２】
2008531688.tif 000124
【０４０４】
【表３】
2008531688.tif 000125
【０４０５】
【表４】
2008531688.tif 000126
【０４０６】
【表５】
2008531688.tif 000127
【０４０７】
【表６】
2008531688.tif 000128
【０４０８】
【表７】
2008531688.tif 000129
【０４０９】
【表８】
2008531688.tif 000130
【０４１０】
実施例２２
４−［（｛２−｛［（アニリノカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）アミノ］−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミドの製造
【０４１１】
【化１２１】
2008531688.tif 000131
【０４１２】
実施例１に関して記載したと同じ方法を用いるが、４−アミノ−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミド（中間体Ｂ）ではなくて４−アミノ−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミド及び中間体Ｄではなくて比例する量の中間体Ｍ及びまた比例する量の他の反応成分を用いて出発して表題化合物を製造する。反応混合物をホイルに包まれたフラスコ中で６０℃において、反応混合物のＬＣＭＳ分析が実質的な生成物への転換を示すまで２〜２４時間加熱する。得られる最終的な粗混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させて残留物を与え、それを調製的Ｃ１８  ＨＰＬＣにより、０．０５〜０．１％ＴＦＡが加えられた水対アセトニトリル勾配（通常は１０−５０％）を用いて精製する。生成物を含有する画分に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、ジクロロメタンで抽出し、続いて抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して純粋な表題化合物を与えることにより、ＴＦＡ塩から遊離の塩基を製造する。
【０４１３】
実施例２３
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（｛［２−（｛［（３−メトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］メチル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミドの製造
【０４１４】
【化１２２】
2008531688.tif 000132
【０４１５】
ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中の４−｛［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］アミノ｝−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミド（実施例１５，０．１８ミリモル）、１−イソシアナト−３−メトキシベンゼン（０．１８ミリモル）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２滴）の混合物を、窒素下で１６時間攪拌する。生成物を溶液から析出させることができ、その場合にはそれを濾過により集め、ジクロロメタン、メタノール及びジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥して純粋な表題化合物を与える。
【０４１６】
４−｛［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］アミノ｝−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミド（実施例１５）と他のイソシアナートの反応のための一般的方法として、生成物が純粋な材料として結晶化しない場合、それを蒸発させ、シリカゲル上のクロマトグラフィーによりヘキサン中の０−１００％酢酸エチルの勾配を用いて、あるいは調製的Ｃ１８  ＨＰＬＣにより０．０５〜０．１％ＴＦＡが加えられた水対アセトニトリル勾配（通常は１０−５０％）を用いて精製する。生成物を含有する画分に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、続いて抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させて純粋な表題化合物を与えることにより、ＴＦＡ塩から遊離の塩基を製造する。
【０４１７】
実施例２４
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（｛［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］メチル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミドの製造
【０４１８】
【化１２３】
2008531688.tif 000133
【０４１９】
段階１．４−｛［（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）メチル］アミノ｝−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミドの製造
【０４２０】
【化１２４】
2008531688.tif 000134
【０４２１】
無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−６−（クロロメチル）ピリミジン（中間体Ｏ，９９ｍｇ，０．５ミリモル）及びヨウ化ナトリウム（７５ｍｇ，０．５ミリモル）の混合物を窒素下に、溶液が生成するまで攪拌し、次いで４−アミノ−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミド（中間体Ａ，１００ｍｇ，０．３３ミリモル）を加えた。得られる混合物を窒素下に４０℃で４時間及び次いで５９℃で終夜加熱し、且つ攪拌した。ＴＬＣ分析がいくらかの残りのチアゾール出発材料を示した後、追加の２，４−ジクロロ−６−（クロロメチル）ピリミジン（３０ｍｇ）を加え、反応混合物を再び５９℃でさらに２時間加熱した。得られる最終的な粗混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させて残留物を与え、それをシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の１０−４０％酢酸エチルの勾配を用いて精製した。純粋な材料の収量は１５ｍｇ（１０％）であった。
【０４２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ８．６０（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｂｔ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ，メタカップリング），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｂｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，２Ｈ）及び４．８４ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５９．９［Ｍ＋Ｈ］＋，ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）３．７８。
段階２．４−（｛［６−クロロ−２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］メチル｝アミノ）−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミド及び４−（｛［２−クロロ−６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］メチル｝アミノ）−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミドの製造
【０４２３】
【化１２５】
2008531688.tif 000135
【０４２４】
メタノール（１．２ｍＬ）中の４−｛［（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）メチル］アミノ｝−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミド（段階１の生成物，０．２ミリモル）及びメチルアミン（０．４ミリモル）の溶液を密封管中で、ＨＰＬＣが実質的な生成物への転換を示すまで攪拌する。調製的ＨＰＬＣ上への直接注入により生成物を精製して、２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル異性体が主生成物と予測される精製された異性体を与える。
段階３．表題化合物の製造
酢酸エチル（１５ｍＬ）及びメタノール（１５ｍＬ）中の４−（｛［６−クロロ−２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］メチル｝アミノ）−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミド（段階２の少量生成物（ｍｉｎｏｒ  ｐｒｏｄｕｃｔ），０．１８ミリモル）及び水酸化パラジウム（ＩＩ）（０．３６ミリモル）及びギ酸アンモニウム（１．７６ミリモル）の混合物を加熱還流しながら１６時間攪拌する。ＣｅｌｉｔｅＲ濾過助剤を用いて生成物溶液を濾過し、真空中で蒸発させ、残留物を調製的Ｃ１８  ＨＰＬＣにより、水中の５−４５％アセトニトリルプラス０．１％ＴＦＡの勾配を用いて精製する。生成物含有画分の蒸発は、純粋な化合物をＴＦＡ塩として与える。あるいはまた、生成物を含有する画分を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と混合し、ジクロロメタンで抽出する。抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させて純粋な遊離の塩基の表題化合物を与える。
【０４２５】
実施例２５
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛［（２−｛［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）メチル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミドの製造
【０４２６】
【化１２６】
2008531688.tif 000136
【０４２７】
段階１．４−｛［（６−クロロ−２−｛［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）メチル］アミノ｝−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミド及び４−｛［（２−クロロ−６−｛［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）メチル］アミノ｝−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミドの製造
【０４２８】
【化１２７】
2008531688.tif 000137
【０４２９】
イソプロパノール（３ｍＬ）中の４−｛［（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）メチル］アミノ｝−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミド（段階１，実施例２４の生成物，０．０９ミリモル）、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−アミン（０．２６ミリモル）及び２滴のＨＣｌ水溶液（１Ｎ）の溶液を密封管中で１６時間又はＬＣＭＳが実質的な生成物への転換を示すまで攪拌する。生成物混合物を濾過し、蒸発させ、調製的Ｃ１８  ＨＰＬＣにより精製して純粋な分離異性体を与え、それらの中で、上記の最初の化合物が少量生成物であると予測される。
【０４３０】
段階２．表題化合物の製造
エタノール（２．５ｍＬ）中の４−｛［（６−クロロ−２−｛［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）メチル］アミノ｝−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミド（０．１ミリモル）及び水酸化パラジウム（ＩＩ）（０．０１ミリモル）及びギ酸アンモニウム（０．７１ミリモル）の混合物を、密封されたマイクロ波反応管中で１５０℃において０．５時間反応させる。ＣｅｌｉｔｅＲ濾過助剤を用いて生成物溶液を濾過し、真空中で蒸発させ、残留物を調製的Ｃ１８  ＨＰＬＣにより、水中の１０−５０％アセトニトリルの勾配プラス０．１％ＴＦＡを用いて精製する。生成物含有画分の蒸発は、純粋な化合物をＴＦＡ塩として与える。あるいはまた、生成物を含有する画分を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と混合し、ジクロロメタンで抽出する。抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させて純粋な遊離の塩基の表題化合物を与える。
【０４３１】
実施例２６
４−｛［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］アミノ｝−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミドの製造
【０４３２】
【化１２８】
2008531688.tif 000138
【０４３３】
表題化合物は、実施例１に関して記載したと同じ方法を用いるが、４−アミノ−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミド及び中間体Ｄではなくて比例する量の中間体Ｐを用いて出発して製造される。
【０４３４】
実施例２７
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（｛［２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］メチル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミドの製造
【０４３５】
【化１２９】
2008531688.tif 000139
【０４３６】
ピリジン（３ｍＬ）中の４−｛［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］アミノ｝−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミド（実施例２６，０．４８ミリモル）及びメチルアミン塩酸塩（４．７９ミリモル）の溶液を密封管中で２００℃において１６時間加熱する。得られる溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３及び次いでブラインで洗浄する。抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させ、残留物を与え、それを調製的Ｃ１８  ＨＰＬＣにより、水対アセトニトリル勾配プラス０．１％ＴＦＡを用いて精製し、実施例２５の製造において記載した通りに遊離の塩基に転換した後、純粋な表題化合物を与える。
【０４３７】
実施例２８
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−［（｛２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミドの製造
【０４３８】
【化１３０】
2008531688.tif 000140
【０４３９】
ピリジン（３ｍＬ）中の４−｛［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］アミノ｝−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミド（実施例２６，０．４８ミリモル）及び２−アミノエタノール（４．７９ミリモル）の溶液を密封管中で２００℃において１６時間加熱する。得られる溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３及び次いでブラインで洗浄する。抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させ、残留物を与え、それを調製的Ｃ１８  ＨＰＬＣにより、水対アセトニトリル勾配プラス０．１％ＴＦＡを用いて精製し、実施例２５の製造において記載した通りに遊離の塩基に転換した後、純粋な表題化合物を与える。
【０４４０】
実施例２９
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛［（２−｛［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］アミノ｝ピリジン−４−イル）メチル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミドの製造
【０４４１】
【化１３１】
2008531688.tif 000141
【０４４２】
ピリジン（３ｍＬ）中の４−｛［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］アミノ｝−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミド（実施例２６，０．４８ミリモル）及び２−（２−アミノエトキシ）エタノール（４．７９ミリモル）の溶液を密封管中で２００℃において１６時間加熱する。得られる溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３及び次いでブラインで洗浄する。抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させ、残留物を与え、それを調製的Ｃ１８  ＨＰＬＣにより、水対アセトニトリル勾配プラス０．１％ＴＦＡを用いて精製し、実施例２５の製造において記載した通りに遊離の塩基に転換した後、純粋な表題化合物を与える。
【０４４３】
実施例３０
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−［（｛２−［（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミドの製造
【０４４４】
【化１３２】
2008531688.tif 000142
【０４４５】
表題化合物は、実施例１に関して記載したと同じ方法を用いるが、４−アミノ−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミド（中間体Ａ）及び中間体Ｄではなくて比例する量の４−（クロロメチル）−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（中間体Ｑ）を用いて出発して製造される。
【０４４６】
Ｂ．生理学的活性の評価
本発明の化合物の有用性を、例えば下記に記載するＰ−ＡＫＴ／ＰＫＢ  サイトブロットアッセイ（Ｃｙｔｏｂｌｏｔ  Ａｓｓａｙ）におけるそれらの活性により示すことができる。
【０４４７】
ガン化学療法に関する標的としてＰ−ＡＫＴ／ＰＫＢ［ＰＩ３Ｋ／ＡＫｔ］経路を含むことは当該技術分野において認められている。例えばＦ．Ｃｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ  ｐａｔｈｗａｙ  ｉｎ  ｃｅｌｌ  ｃｙｃｌｅ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ，ａｐｏｐｔｏｓｉｓ，ａｎｄ  ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ：ａ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，Ｌｅｕｋｅｍｉａ，１７：２００３年，ｐ．５９０−６０３；Ｋ．Ａ．Ｗｅｓｔ  ｅｔ  ａｌ著，Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ  ｐａｔｈｗａｙ  ａｎｄ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  Ｕｐｄａｔｅｓ，５：２００２年，ｐ．２３４−２４８；及びＰ．Ｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ著，Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｋｔ／ＰＫＢ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｐａｔｈｗａｙ  ｗｉｔｈ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２５３：２００３年，ｐ．２４１−２４６を参照されたい。
【０４４８】
Ｈ２０９細胞を用いるＰ−ＡＫＴ／ＰＫＢサイトブロットアッセイ案
対数期におけるＨ２０９小細胞肺ガン細胞を、０．１％（ｗ／ｖ）ＢＳＡを含有する１００μｌのＲＰＭＩ培地中で、９６−ウェルのポリ−リシンがコーティングされた透明底／黒色側面プレート（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，ＵＳＡ  Ｃａｔ＃  ３５４６４０）において、ウェル当たり５０，０００個の細胞でプレート化し、５％ＣＯ２インキュベーター中で３７℃において終夜インキュベーションした。翌日、化合物（ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ倍液）をプレートに加え、ＩＣ５０決定のための０．０、０．０１、０．０３、０．１、０．３、１．０、３．０及び１０μＭの最終的な濃度を作り、３７℃で１時間インキュベーションした。次いで細胞を未処理のまま残すか、あるいは２５ｎｇ／ｍＬの最終的な濃度における幹細胞因子（Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｆａｃｔｏｒ）（ＳＣＦ：Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ  Ｃａｔ＃  ＰＨＣ２１１６）を用い、５％ＣＯ２インキュベーター中で３７℃において５分間刺激した。次いで真空マニホールドを用いて培地を除去し、トリス緩衝食塩水（ＴＢＳ）で細胞を１回洗浄した。次いでＴＢＳ中の冷３．７％（ｖ／ｖ）ホルムアルデヒドの２００μｌを各ウェルに４℃で１５分間加えることにより細胞を固定した。ホルムアルデヒドの除去の後、５０μｌのメタノール（−２０℃において）を各ウェルに５分間加えて細胞を処理した。メタノールの除去の後、ＴＢＳ中の１％（ｗ／ｖ）ＢＳＡの２００μｌを各ウェルに加えて非−特異的抗体結合部位を遮断し、プレートを室温で３０分間インキュベーションした。
【０４４９】
遮断緩衝液の除去の後、５０μｌのｐ−（Ｓ４７３）ＡＫＴウサギポリクローナル抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，ＵＳＡ  Ｃａｔ＃  ９２７７Ｓ）を、ＴＢＳ中の０．１％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ中で１：２５０の希釈において加え、プレートを室温で１時間インキュベーョンした。次いで０．０５％（ｖ／ｖ）のＴｗｅｅｎ  ２０を含有する冷ＴＢＳ（ＴＢＳ−Ｔ）でプレートを３回洗浄し、ＴＢＳ−Ｔ中の１：２５０の希釈における１００μｌのホースラディッシュペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）−共役ヤギ−抗−ウサギ抗体（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＵＳＡ  Ｃａｔ＃  ＮＡ９３４Ｖ）を加え、プレートを室温で１時間インキュベーションした。氷−冷ＴＢＳ−Ｔで４回洗浄した後、１００μｌの増強化学発光（ＥＣＬ）試薬（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＵＳＡ  Ｃａｔ＃  ＲＰＮ２２０９）を各ウェルに加え、小−軌道振盪機上で１分間混合した。次いでＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｖｉｃｔｏｒ  ５  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｃｏｕｎｔｅｒ（＃１４２０−０４２１）上でプレートを読み取った。
【０４５０】
実施例１、２、３、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、２０及び２１の化合物を上記のＰ−ＡＫＴ／ＰＫＢ  サイトブロットアッセイにおいて試験し、これらの実施例が５００ｎＭより小さいＩＣ５０値を示すという結果を得た。１つの態様において、本発明はこのアッセイにおいて５００ｎＭより小さいＩＣ５０値を示す化合物に関する。
【０４５１】
本発明の化合物の有用性を、例えば下記に記載するホスホ−ＥＲＫアッセイにおけるそれらの活性によって示すこともできる。
【０４５２】
ＲＡＳ／ＭＥＫ／ＥＲＫシグナリング経路の成長−因子誘導は、ホスホ−ＥＲＫを含む複数のタンパク質のリン酸化の誘導に導く（Ｃ．Ｊ．Ｍａｒｓｈａｌｌ著，ＭＡＰ  ｋｉｎａｓｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｋｉｎａｓｅ，ＭＡＰ  ｋｉｎａｓｅ  ｋｉｎａｓｅ  ａｎｄ  ＭＡＰ  ｋｉｎａｓｅ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，４：１９９４年，ｐ．８２−８９を参照されたい）。ガンの生物学におけるこの経路の重要性は当該技術分野において認められている。ＲＡＳシグナリング経路の活性化は、ガンが発達する重要な機構である（Ｒ．Ｈｅｒｒｅｒａ，ｅｔ  ａｌ著，Ｕｎｒａｖｅｌｉｎｇ  ｔｈｅ  ｃｏｍｐｌｅｘｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｒａｆ／ＭＡＰ  ｋｉｎａｓｅ  ｐａｔｈｗａｙ  ｆｏｒ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，８：２００２年，ｐ．Ｓ２７−３１）。ＲＡＳ又は下流のエフェクターの突然変異的活性化ならびにこの経路の成長因子誘導は、腫瘍細胞増殖及び生存を増加させる（Ａ．Ａ．Ａｄｊｅｉ，Ｂｌｏｃｋｉｎｇ  ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ  ＲＡＳ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｆｏｒ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｙ，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，９３（１４）：２００１年，ｐ．１０６２−１０７４；Ｊ  Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ著，Ｃｅｌｌ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｂｙ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ，Ｃｅｌｌ，１０３：２０００年，ｐ．２１１−２２５）。
【０４５３】
ＭＤＡ−ＭＢ  ２３１細胞を用いるホスホ−ＥＲＫサイトブロットアッセイ案
対数期におけるＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞を、１０％（ｗ／ｖ）のＦＢＳを含有する１００μＬのＲＰＭＩ培地中で、９６−ウェルの不透明プレート（Ｆａｌｃｏｎ，ＵＳＡ  Ｃａｔ＃  ３５３２９６）においてウェル当たり２５，０００個の細胞でプレート化し、５％ＣＯ２インキュベーター中で３７℃において終夜インキュヘーションした。翌日、吸引により生育培地をプレートから除去し、０．１％  ＢＳＡならびに０．０、０．００１、０．００３、０．０１、０．０３、０．１、０．３、１及び３μＭの最終的濃度を生ずるように希釈された実施例の化合物を含有するＲＰＭＩ培地で置き換えた。細胞を５％ＣＯ２インキュベーター中で３７℃において、化合物と一緒に１時間インキュベーションした。次いで吸引により培地をプレートから除去し、細胞をウェル当たり１８０μＬの冷Ｔｒｉｓ緩衝食塩水（ＴＢＳ）で１回洗浄した。洗浄緩衝液の除去の後、ＴＢＳ中の冷３．７％（ｖ／ｖ）ホルムアルデヒドの１８０μｌを各ウェルに４℃で１５分間加えることにより細胞を固定した。ホルムアルデヒドの除去の後、６０μＬの−２０℃のメタノールを各ウェルに４℃において５分間加えて細胞を処理した。メタノールを除去し、ＴＢＳ中の５％（ｗ／ｖ）ＢＳＡのウェル当たり１８０μＬで細胞を洗浄した。非−特異的抗体結合部位の遮断のために、各ウェルをＴＢＳ中の５％ＢＳＡ（ｗ／ｖ）のウェル当たり１８０μｌを用い、室温で３０分間処理した。遮断緩衝液の除去の後、５０μＬの抗−ホスホ−ｐ４４／４２  ＭＡＰキナーゼ（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４）ウサギポリクローナル抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，ＵＳＡ  Ｃａｔ＃  ９１０１）を、ＴＢＳ中の５％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ中で１：１０００の希釈において各ウェルに加え、プレートを４℃で終夜インキュベーションした。次いでウェル当たり３００μＬのＴＢＳを用いてプレートを室温で３回洗浄した。次いで５％ＢＳＡ−ＴＢＳ中の１：１０００の希釈における５０μＬのホースラディッシュペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）−共役ヤギ−抗−ウサギ抗体（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＵＳＡ  Ｃａｔ＃  ＮＡ９３４Ｖ）と一緒にプレートを室温で１時間インキュベーションした。プレートをウェル当たり３００μＬのＴＢＳで３回洗浄した後、６０μＬの増強化学発光（ＥＣＬ）試薬（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＵＳＡ  Ｃａｔ＃  ＲＰＮ２２０９）を各ウェルに加え、室温で５分間インキュベーションした。次いでＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｖｉｃｔｏｒ  ５  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｃｏｕｎｔｅｒ（＃１４２０−０４２１）上でプレートを読み取った。
【０４５４】
実施例１、２、７、８、９、１０、１１、１３、１４、１７、１８、２０及び２１の化合物を試験し、それらはこのアッセイで３μＭより小さいＩＣ５０値を示した。１つの態様において、本発明は３μＭより小さいＩＣ５０値を示す化合物に関する。
【０４５５】
本発明の化合物の有用性を、例えば下記に記載するｆｌｋ−１（ネズミＶＥＧＦＲ２）アッセイにおけるそれらの活性によって示すこともできる。
【０４５６】
ＶＥＧＦ−ＶＥＧＦＲ２シグナリング経路は、脈管形成及び腫瘍脈管形成の重要な調節物質として広く特性化されている（Ｇ．Ｙａｎｃｏｐｏｕｌｏｓ  ｅｔ  ａｌ著，Ｖａｓｃｕｌａｒ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｂｌｏｏｄ  ｖｅｓｓｅｌ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｎａｔｕｒｅ，４０７：２０００年，ｐ．２４２−２４８；Ｄ．Ｓｈｗｅｉｋｉ  ｅｔ  ａｌ著，Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｂｙ  ｈｙｐｏｘｉａ  ａｎｄ  ｂｙ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｉｎｍｕｌｔｉｃｅｌｌ  ｓｐｈｅｒｏｉｄｓ：Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｕｍｏｒ  ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ，９２：１９９５年，ｐ．７６８−７７２を参照されたい）。この経路の遮断による腫瘍細胞成長の阻害は、当該技術分野において十分に実証されている。可溶性ＶＥＧＦＲ２受容体の投与は多様な腫瘍の成長を阻害する（Ｃ．Ｂｒｕｎｓ  ｅｔ  ａｌ著，Ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｉｓ  ａｎ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｆａｃｔｏｒ  ｆｏｒ  ｔｕｍｏｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ  ｉｎ  ａ  ｍｕｒｉｎｅ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｌｉｖｅｒ  ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ，Ｃａｎｃｅｒ，８９：２０００年，ｐ．４９５−４９９；Ｂ．Ｍｉｌｌａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ著，Ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ  ｇｒｏｗｔｈ  ｉｎｈｉｂｉｔｅｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｂｙ  ａ  ｄｏｍｉｎａｎｔ−ｎｅｇａｔｉｖｅ  ＦＬＫ−１  ｍｕｔａｎｔ，Ｎａｔｕｒｅ，３６７：１９９４年，ｐ．５７６−５７９を参照されたい）。ＶＥＧＦ又はＢＥＧＦＲ２及びＶＥＧＦアンチセンスへの抗体の中和は、生体内で腫瘍成長を抑制する（Ｋ．Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ著，Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  ｔｕｍｏｒ  ｇｒｏｗｔｈ  ｉｎ  ｖｉｖｏ，Ｎａｔｕｒｅ，３６２：１９９３年，ｐ．８４１−８４４；Ｍ．Ｐｒｅｗｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ著，Ａｎｔｉｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ｆｅｔａｌ  ｌｉｖｅｒ  ｋｉｎａｓｅ  １）  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｔｕｍｏｒ  ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｇｒｏｗｔｈ  ｏｆ  ｓｅｖｅｒａｌ  ｍｏｕｓｅ  ａｎｄ  ｈｕｍａｎ  ｔｕｍｏｒｓ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５９：１９９９年，ｐ．５２０９−５２１８；Ｍ．Ｓａｌｅｈ  ｅｔ  ａｌ著，Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｇｒｏｗｔｈ  ｏｆ  Ｃ６  ｇｌｉｏｍａ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｂｙ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５６：１９９６年，ｐ．３９３−４０１を参照されたい）。
【０４５７】
Ｆｌｋ−１（ネズミＶＥＧＦＲ−２）生化学的アッセイ
このアッセイは９６−ウェルの不透明プレート（Ｃｏｓｔａｒ，ＵＳＡ  Ｃａｔ  ＃３９１５）中でＴＲ−ＦＲＥＴフォーマットにおいて行なわれた。反応条件は以下の通りであった：１０μＭ  ＡＴＰ，２５ｎＭ  ポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）−ビオチン（ＣＩＳ  ＢＩＯ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，  ＵＳＡ  Ｃａｔ＃６１ＧＴ０ＢＬＤ），２ｎＭ  Ｅｕ−標識ホスホ−Ｔｙｒ  Ａｂ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，ＵＳＡ  Ｃａｔ＃ＡＤ００６７），１０ｎＭ  Ｓｔｒｅｐａｖｉｄｉｎ−ＡＰＣ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，ＵＳＡ  Ｃａｔ＃ＣＲ１３０−１００），７ｎＭ  Ｆｌｋ−１（キナーゼドメイン），１％  ＤＭＳＯ，５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ  ７．５，１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２，０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ，０．０１５％  ＢＲＪＪ，０．１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ，０．１％  メルカプトエタノール。酵素の添加の前に、化合物を１％  ＤＭＳＯ中の１０μＭ〜４．５６ｎＭの範囲の最終的な濃度まで加えた。酵素を添加すると反応が開始された。各ウェル中の最終的な反応容量は１００μＬであった。３４０ｎＭにおける励起の後に時間−分解蛍光を読み取った。反応の開始から１．５〜２．０時間後にＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｖｉｃｔｏｒ  Ｖ  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌカウンター上で、６６５及び６１５ｎＭの両方において発光を読み取った。シグナルを以下の通りに計算した：各ウェルに関して６６５ｎｍにおける発光／６１５ｎＭにおける発光ｘ１００００。
【０４５８】
実施例１、２、３、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１６、１７、１８、２０、２１の化合物を試験し、それらはこのアッセイで５００ｎＭより小さいＩＣ５０値を示した。１つの態様において、本発明は５００ｎＭより小さいＩＣ５０値を示す化合物に関する。
【０４５９】
処置の方法
かくして本発明の他の態様は、その塩を含む上記の化合物ならびに対応するその組成物のガン化学療法薬としての使用方法に関する。この方法は、患者のガンの処置に有効である量の本発明の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩を患者に投与することを含む。本発明の目的の場合、患者は、特定のガンのための処置の必要な人間を含む哺乳類である。ガンには充実性腫瘍、例えば乳房、気道、脳、生殖器、消化管、尿路、眼、肝臓、皮膚、頭部及び頚部、甲状腺、上皮小体のガン及びそれらの遠隔転移が含まれるがこれらに限られない。それらの障害にはリンパ腫、肉腫及び白血病も含まれる。
【０４６０】
乳ガンの例には浸潤性腺管ガン、浸潤性小葉ガン、上皮内腺管ガン（ｄｕｃｔａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｉｎ  ｓｉｔｕ）及び上皮内小葉ガン（ｌｏｂｕｌａｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｉｎ  ｓｉｔｕ）が含まれるが、これらに限られない。
【０４６１】
気道のガンの例には、小−細胞及び非−小−細胞肺ガンならびに気管支腺腫及び胸膜肺芽腫が含まれるが、これらに限られない。
【０４６２】
脳のガンの例には脳幹及び眼下神経膠腫（ｈｙｐｏｐｈｔａｌｍｉｃ  ｇｌｉｏｍａ）、小脳及び大脳星状細胞腫、髄芽細胞腫、脳室上衣細胞腫ならびに神経外胚葉及び松果腫瘍が含まれるが、これらに限られない。
【０４６３】
男性生殖器の腫瘍には前立腺及び精巣ガンが含まれるが、これらに限られない。女性生殖器の腫瘍には、子宮内膜、子宮頚、卵巣、膣及び外陰ガンならびに子宮の肉腫が含まれるが、これらに限られない。
【０４６４】
消化管の腫瘍には、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸及び唾液腺ガンが含まれるが、これらに限られない。
【０４６５】
尿路の腫瘍には、膀胱、陰茎、腎臓、腎盤、尿管及び尿道ガンが含まれるが、これらに限られない。
【０４６６】
眼のガンには眼内黒色腫及び網膜芽細胞腫が含まれるが、これらに限られない。
【０４６７】
肝臓ガンの例には、肝細胞ガン（線維層板変異体（ｆｉｂｒｏｌａｍｅｌｌａｒ  ｖａｒｉａｎｔ）を有するかもしくは有していない肝細胞ガン）、胆管ガン（肝臓内胆管ガン）及び混合肝細胞胆管ガンが含まれるが、これらに限られない。
【０４６８】
皮膚ガンには、扁平上皮細胞ガン、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚ガン及び非−黒色腫皮膚ガンが含まれるが、これらに限られない。
【０４６９】
頭部−及び−頚部ガンには、喉頭／下咽頭／鼻咽頭／口腔咽頭ガンならびに唇及び口腔ガンが含まれるが、これらに限られない。
【０４７０】
リンパ腫には、ＡＩＤＳ−関連リンパ腫、非−ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ−細胞リンパ腫、ホジキン病及び中枢神経系のリンパ腫が含まれるが、これらに限られない。
【０４７１】
肉腫には、軟組織の肉腫、骨肉種、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫及び横紋筋肉腫が含まれるが、これらに限られない。
【０４７２】
白血病には、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病及びヘアリー・セル白血病が含まれるが、これらに限られない。
【０４７３】
これらの障害は人間において十分に特性化されているが、他の哺乳類においても類似の病因を以って存在し、本発明の製薬学的組成物の投与により処置することができる。
【０４７４】
本発明の化合物を単独の製薬学的薬剤として、あるいは組み合わせが許容され得ない悪影響を引き起こさない場合に１種もしくはそれより多い他の製薬学的薬剤との組み合わせにおいて投与することができる。例えば本発明の化合物を既知の抗−高−増殖薬、化学療法薬又は他の適用薬（ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ  ａｇｅｎｔｓ）などと、ならびにそれらの混合物及び組み合わせと組み合わせることができる。
【０４７５】
組成物に加えることができる場合による抗−高−増殖薬には、１１ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ，（１９９６年）においてガン化学療法薬管理に関して挙げられている化合物、例えばシスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）が含まれるが、これらに限られない。
【０４７６】
本発明と共に用いるのに適した他の抗−高−増殖薬には、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｎｉｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｍｏｌｉｎｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．編集，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ出版，１２２５−１２８７頁，（１９９６年）において腫瘍性疾患の処置において用いられるべく認められている化合物、例えばイダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）が含まれるが、これらに限られない。
【０４７７】
Ｃ．製薬学的組成物に関する施行実施例
活性化合物は全身的、局所的又は両方で作用することができる。この目的のために、それを適した方法で、例えば経口的、非経口的、肺的、鼻的、舌下、舌的、頬的、直腸的、皮膚的、経皮的、結膜的又は耳的投与により、又は移植片もしくはステントの形態で投与することができる。これらの投与様式に適した形態で活性化合物を投与することができる。
【０４７８】
経口的投与の適した形態は、活性化合物を迅速に、又は調節されたもしくは制御されたやり方で放出することにより機能し、且つ結晶、非晶質又は溶解形態で活性化合物を含有する先行技術に従うもの、例えば錠剤（コーティングされていないか、あるいは例えば腸溶コーティング又は遅延時間の後に溶解するコーティング又は活性化合物の放出を制御する不溶性コーティングでコーティングされていることができる）、口腔内で迅速に崩壊する錠剤又はフィルム（ウエハース）、フィルム／凍結乾燥物（ｌｙｏｐｈｉｌｉｓａｔｅｓ）、カプセル（例えば硬質もしくは軟質ゼラチンカプセル）、糖衣丸、ペレット、粉剤、乳剤、懸濁剤及び溶液である。適用形態の概覧は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄ．１９９０年，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ，Ｅｎｏｌｏに示されている。
【０４７９】
非経口的投与は、吸収段階を避けることにより（例えば静脈内、動脈内、心臓内、脊椎内又は腰椎内投与により）あるいは吸収を含むことにより（例えば筋肉内、皮下、皮内又は腹膜内投与により）行なうことができる。適した非経口的投与形態は、例えば溶液、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥物及び無菌粉剤の形態における注射及び輸液調剤である。そのような非経口用製薬学的組成物は、、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄ．１９９０年，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ，ＥｎｏｌｏのＰａｒｔ  ８，Ｃｈａｐｔｅｒ  ８４に記載されている。
【０４８０】
他の投与様式に適した投与の形態は、例えば吸入装置（例えば粉末吸入器、ネブライザー）、点鼻剤、溶液及びスプレー；舌的、舌下又は頬的投与のための錠剤又はフィルム／ウエハースあるいはカプセル、座薬、耳及び目用調製物、膣カプセル、水性懸濁剤（ローション又は振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療系、ミルキーローション、塗布剤、泡剤、散布剤、移植片又はステントである。
【０４８１】
熟練者に既知の方法で且つ先行技術に従って、不活性、無毒性の製薬学的に適した助剤を用い、活性化合物を上記の投与形態に転換することができる。助剤には、例えば賦形剤（例えば微結晶性セルロース、ラクトース、マンニトールなど）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール）、乳化剤及び分散剤又は湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレートなど）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成及び／又は天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定剤（例えば酸化防止剤、例えばアスコルビン酸）、色素（例えば酸化鉄のような無機顔料）あるいは味−及び／又は臭い−修正剤が含まれる。
【０４８２】
投与されるべき活性成分の合計量は一般に、１日につき体重のｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜約２００ｍｇ、そして好ましくはｋｇ当たり約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇの範囲であろう。単位投薬量は約０．５ｍｇ〜約１５００ｍｇの活性成分を含有することができ、１日当たり１回かもしくはそれより多数回投与することができる。静脈内、筋肉内、皮下及び非経口的注射を含む注射及び輸液法の使用による投与のための１日の投薬量は、合計体重のｋｇ当たり好ましくは０．０１〜２００ｍｇであろう。１日の経口的投薬量管理は、好ましくは合計体重のｋｇ当たり０．０１〜２００ｍｇであろう。
【０４８３】
しかしながら、体重、投与様式、活性化合物への個々の患者の反応、調製物の型及び投与の時間又は間隔に依存して、上記の量から変動させることが必要であり得る。
【０４８４】
本発明に従う化合物は、活性化合物として用いられる場合、好ましくは合成法からの残留物を多くも少なくも（ｍｏｒｅ  ｏｒ  ｌｅｓｓ）含有しない多少純粋な形態で単離される。化学者又は薬剤師に既知の方法により、純度を決定することができる（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄ．１９９０年，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ，Ｅｎｏｌｏを参照されたい）。好ましくは、化合物は９９％より高い純度（ｗ／ｗ）であるが、必要なら９５％、９０％又は８５％より高い純度を用いることができる。
【０４８５】
本発明に従う化合物を以下の通りに製薬学的調製物に転換することができる：
錠剤：
組成：
１００ｍｇの実施例１の化合物、５０ｍｇのラクトース（一水和物）、５０ｍｇのトウモロコシデンプン（天然の（ｎａｔｉｖｅ））、１０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ  ２５）（ＢＡＳＦ，Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙから）及び２ｍｇのステアリン酸マグネシウム。
合計重量  ２１２ｍｇ、直径  ８ｍｍ、曲率半径  １２ｍｍ。
調製：
活性成分、ラクトース及びデンプンの混合物を、水中のＰＶＰの５％溶液（ｍ／ｍ）を用いて顆粒化する。乾燥後、顆粒をステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を、通常の錠剤成形機を用いて成形する（錠剤フォーマット、上記を参照されたい）。適用される成形力は、典型的には１５ｋＮである。
【０４８６】
経口的に投与可能な懸濁剤：
組成：
１０００ｍｇの実施例１の化合物、１０００ｍｇのエタノール（９６％）、４００ｍｇのＲｈｏｄｉｇｅｌ（ＦＭＣ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，ＵＳＡからのキサンタンゴム）及び９９ｇの水。
１０ｍｌの経口用懸濁剤から１００ｍｇの本発明に従う化合物の単投薬量が与えられる。
調製：
Ｒｈｏｄｉｇｅｌをエタノール中に懸濁させ、懸濁液に活性成分を加える。攪拌しながら水を加える。Ｒｈｏｄｉｇｅｌの膨潤が完了するまで、約６時間攪拌を続ける。
【０４８７】
当該技術分野における熟練者は、前記の情報を用いて、本発明をその最大限の程度まで利用できると思われる。本発明の精神又は範囲から逸脱することなく、本発明への変更及び修正を、それが本明細書に示されているように行ない得ることは、当該技術分野における通常の熟練者に明らかでなければならない。本発明の他の態様は、本明細書又は本明細書に開示される本発明の実施を考慮することから、当該技術分野における熟練者に明らかになるであろう。明細書及び実施例は単に例として考えられ、本発明の真の範囲及び精神は前記の請求項により示されることが意図されている。
【国際調査報告】
2008531688.tif 000151
2008531688.tif 000152
2008531688.tif 000153