(57)【要約】  哺乳動物における抗菌剤耐性菌により惹起される感染症の治療または予防方法であって、該哺乳動物にプレウロムチリン誘導体を投与することを含む方法が開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物における抗菌剤耐性菌により惹起される感染症の治療または予防方法であって、該哺乳動物に治療上有効量の式：
【化１】
2008534443.tif 000007
化合物Ａ
で示される化合物Ａ、あるいはその塩、溶媒和物、または生理学的に機能的な誘導体を投与することを含む、方法。
【請求項２】
哺乳動物において抗菌剤耐性菌により惹起される感染症を治療または予防するための、治療上有効量の化合物Ａ、あるいはその塩、溶媒和物、または生理学的に機能的な誘導体、および１種または複数の医薬上許容される担体、希釈体または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項３】
抗菌剤耐性菌がエス・アウレウス、エス・ニューモニエおよびエッチ・インフルエンゼからなる群より選択されるところの、請求項１記載の方法または請求項２記載の医薬組成物。
【請求項４】
エス・アウレウスがＭＲＳＡ、ムピロシンＲ、ＭＲＳＡ＆ＭｕｐＲ、マクロライドＲ、ケトライドＲ、キノロンＲ、テトラシクリンＲ、ＶＲＳＡ、ＶＩＳＡ（ｖａｎｃ．ＭＩＣ４）およびリネゾリドＲからなる群より選択されるところの、請求項３記載の方法。
【請求項５】
エス・ニューモニエがペニシリンＲ、マクロライドＲおよびキノロンＲからなる群より選択されるところの、請求項３記載の方法。
【請求項６】
エッチ・インフルエンゼがＢＬＮＡＲ、Ｂ−ラクタマーゼ陽性およびＣｌａｒＲからなる群より選択されるところの、請求項３記載の方法。
【請求項７】
エス・アウレウスがＭＲＳＡ、ムピロシンＲ、ＭＲＳＡ＆ＭｕｐＲ、マクロライドＲ、ケトライドＲ、キノロンＲ、テトラシクリンＲ、ＶＲＳＡ、ＶＩＳＡ（ｖａｎｃ．ＭＩＣ４）およびリネゾリドＲからなる群より選択されるところの、請求項３記載の医薬組成物。
【請求項８】
エス・ニューモニエがペニシリンＲ、マクロライドＲおよびキノロンＲからなる群より選択されるところの、請求項３記載の医薬組成物。
【請求項９】
エッチ・インフルエンゼがＢＬＮＡＲ、Ｂ−ラクタマーゼ陽性およびＣｌａｒＲからなる群より選択されるところの、請求項３記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規な化合物に、およびその薬物療法、特に抗菌剤療法における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
プレウロムチリン、式（Ａ）の化合物は、抗マイコプラズマ活性を有し、多少の抗菌活性を有する、天然に存する抗生物質である。その抗マイコプラズマ活性は、１４位にあるグリコール酸エステル基をＲ−Ｘ−ＣＨ２ＣＯ２−基（ここで、Ｒは脂肪族または芳香族基であり、ＸはＯ、ＳまたはＮＲ’である）と置き換えることにより改善され得ることが明らかにされている（Ｈ  ＥｇｇｅｒおよびＨ  Ｒｅｉｎｓｈａｇｅｎ、Ｊ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、１９７６、２９、９２３）。チアムリン、動物用抗生物質として使用される、式（Ｂ）の化合物はこの種の誘導体である（Ｇ  Ｈｏｇｅｎａｕｅｒ、Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、Ｖｏｌ．Ｖ、パート１、Ｆ  Ｅ  Ｈａｈｎ編、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、１９７９、３４４頁）。
【化１】
2008534443.tif 000002
（Ａ）                                      （Ｂ）
（本願明細書中、当該文献（Ｇ  Ｈｏｇｅｎａｕｅｒ、上掲）にて一般的に使用される、従来にない番号付けシステムを使用する）
【０００３】
ＷＯ９７／２５３０９（スミスクライン・ビーチャム）は、アシルオキシ基の修飾、すなわち、ムチリンまたは１９，２０−ジヒドロムチリンの１４−Ｏ−カルバモイル誘導体を開示する、さらなる修飾を記載し、そこではカルバモイル基のＮ−原子は置換されていないか、一もしくは二置換されている。
ＷＯ９８／０５６５９（スミスクライン・ビーチャム）は、ムチリンまたは１９，２０−ジヒドロムチリンの１４−Ｏ−カルバモイル誘導体を開示し、そこではカルバモイル基のＮ−原子はアザビシクロ基を含む基によりアシル化されている。
【０００４】
ペニシリンおよびセファロスポリン、テトラシクリン、スルホンアミド、モノバクタム、フルオロキノロンおよびキノロン、アミノグリコシド、グリコペプチド、マクロライド、ポリミキシン、リンコサミド、トリメソプリムおよびクロラムフェニコールを含む、多種の抗菌剤が知られている。これら抗菌剤の基本的な作用機序は様々である。
多くの既知の抗菌剤に対する菌耐性はますます大きな問題である。そこで、当該分野にて別の抗菌剤に対する要求が引き続き存在する。
【０００５】
スタフィロコッカス、ストレプトコッカスおよびエンテロコッカスなどのグラム陽性菌の中には、根絶することが特に困難な耐性菌が進化／発生している。そのような菌の例がメチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウス（ＭＲＳＡ）、マクロライドおよびキノロン耐性スタフィロコッカス・アウレウス、メチシリン、マクロライドおよびキノロン耐性コアグラーゼ陰性スタフィロコッカス、およびペニシリン、マクロライド、キノロン耐性ストレプトコッカス・ニューモニエである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
多剤耐性菌の迅速な出現を鑑みれば、より多くの耐性菌に対して効果的な新規な作用機序を有する抗菌剤の開発が最も重要である。
ＷＯ９９／２１８５５は、式：
【化２】
2008534443.tif 000003
化合物Ａ
の化合物Ａを記載する。
【０００７】
本発明者らは、この度、化合物Ａ、その医薬上許容される塩、溶媒和物、または生理学的に機能的な誘導体が、多くの抗菌剤耐性菌に対して極めて効果的であることを見出した。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
一の態様において、本発明は、哺乳動物における抗菌剤耐性菌により惹起される感染症の治療または予防方法であって、該哺乳動物に治療上有効量の化合物Ａ、あるいはその塩、溶媒和物、または生理学的に機能的な誘導体を投与することを含む、方法を包含する。
本発明のもう一つ別の態様は、哺乳動物において抗菌剤耐性菌により惹起される感染症を治療または予防するための、治療上有効量の化合物Ａ、あるいはその塩、溶媒和物、または生理学的に機能的な誘導体、および１種または複数の医薬上許容される担体、希釈体または賦形剤を含む、医薬組成物を包含する。
本発明のもう一つ別の態様は、哺乳動物において抗菌剤耐性菌により惹起される感染症の治療にて用いるための医薬の製造における化合物Ａ、あるいはその塩、溶媒和物、または生理学的に機能的な誘導体の使用を包含する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
化合物Ａで治療されうる好ましい抗菌剤耐性生物は：
スタフィロコッカス・アウレウス
ＭＲＳＡ：メチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウス
ムピロシンＲ：ムピロシン耐性
ＭＲＳＡ＆ＭｕｐＲ：メチシリン耐性＆ムピロシン耐性
マクロライドＲ：マクロライド耐性
ケトライドＲ：ケトライド耐性
キノロンＲ：キノロン耐性
テトラシクリンＲ：テトラシクリン耐性
ＶＲＳＡ：バンコマイシン耐性スタフィロコッカス・アウレウス
ＶＩＳＡ：バンコマイシン中等度（バンコマイシンＭＩＣ４μｇ／ｍｌ）スタフィロコッカス・アウレウス
リネゾリドＲ：リネゾリド耐性
【００１０】
ストレプトコッカス・ニューモニエ
ペニシリンＲ：ペニシリン耐性
マクロライドＲ：マクロライド耐性
キノロンＲ：キノロン耐性
【００１１】
ヘモフィラス・インフルエンゼ
ＢＬＮＡＲβラクタマーゼ陰性アンピシリン耐性
Ｂ−ラクタマーゼ陽性
ＣｌａｒＲ：クラリスロマイシン耐性
【００１２】
本明細書中で使用する「治療上有効量」なる語は、かかる量を受けなかった対応する対象と比べて、抗菌剤耐性生物により惹起される感染の処置の改良、治癒、予防または改善をもたらす量を意味する。
本明細書中で使用する「生理学的に機能的な誘導体」なる語は、化合物Ａの医薬上許容される誘導体、例えば、哺乳動物に投与すると、化合物Ａまたはその活性代謝物の提供能（直接的または間接的な能力）を有する、エステルまたはアミドをいう。かかる誘導体は、過度の実験をしなくても、生理学的に機能的な誘導体を教示する（出典明示により本明細書の一部とする）ビュルガーの医薬品化学および薬物開発、第５版、第１巻、原理と実務の教示を参考にすれば、当該分野における当業者にとって明らかである。
【００１３】
本明細書中で使用する「溶媒和物」なる語は、溶質（本発明においては、化合物Ａまたはその塩もしくは生理学的に機能的な誘導体）と溶媒により形成される可変的な化学量論の複合体をいう。本発明の目的を達成するためのかかる溶媒は溶質の生物学的活性を干渉しない。適当な溶媒の例として、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられるが、これに限定されるものではない。好ましくは、使用される溶媒は医薬上許容される溶媒である。適当な医薬上許容される溶媒の例として、限定されるものではないが、水、エタノールおよび酢酸が挙げられる。最も好ましくは、使用される溶媒は水である。
【００１４】
「医薬上許容される塩」なる語は、化合物Ａの毒性でない塩をいう。化合物Ａの塩は窒素があることにより誘導される酸付加塩を含んでもよい。代表的な塩として、以下の塩：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、ブロミド、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、クロリド、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシン酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレソルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨーダイド、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルブロミド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、マレイン酸一カリウム、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、シュウ酸塩、パモ酸塩（エムボナート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロネート、カリウム、サリチル酸塩、ナトリウム、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシル酸塩、トリエチオダイド、トリメチルアンモニウムおよび吉草酸塩が挙げられる。
【００１５】
本明細書にて用いる場合、以下の語は、次の意味を有する：
ＭＲＳＡ：メチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウス
ＭＲＳＥ：メチシリン耐性スタフィロコッカス・エピデルミディス
ムピロシンＲ：ムピロシン耐性
ＭＲＳＡ＆ＭｕｐＲ：メチシリン耐性＆ムピロシン耐性スタフィロコッカス・アウレウス
マクロライドＲ：マクロライド耐性
ＶＲＳＡ：バンコマイシン耐性スタフィロコッカス・アウレウス
ＶＩＳＡ（ｖａｎｃ．ＭＩＣ４）：４ｍｃｇ／ｍｌのＭＩＣを有するバンコマイシン中等度スタフィロコッカス・アウレウス
リネゾリドＲ：リネゾリド耐性
ケテックＲ：ケテック（テリスロマイシン）耐性
メトＲ／エリＲ：メチシリンおよびエリスロマイシン耐性
メトＲ：メチシリン耐性
ペンＲ：ペニシリン耐性
エリスＲ：エリスロマイシン耐性
シプロＲ：シプロフロキサシン耐性
ＢＬＮＡＲ：βラクタマーゼ陰性アンピシリン耐性
ＣｌａｒＲ：クラリスロマイシン耐性
【００１６】
療法にて用いる場合、治療上有効量の化合物Ａ、ならびにその塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体を原料の化合物として投与してもよいが、その有効成分を医薬組成物として提供することが可能である。したがって、本発明はさらには、治療上有効量の化合物Ａまたはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体、および１種または複数の医薬上許容される担体、希釈体または賦形剤を含む、医薬組成物（あるいはまた、医薬処方ともいう）を提供する。化合物Ａおよびその塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体は上記したとおりである。担体、希釈剤または賦形剤は処方の他の成分と適合し、その受容者に対して有害でないという意味で許容されなければならない。本発明のもう一つ別の態様によれば、化合物Ａ、またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体を、１種または複数の医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合することを含む医薬処方の製法が提供される。
【００１７】
化合物Ａは、適当には、体重１ｋｇ当たり１．０ないし５０ｍｇの日用量にて患者に投与される。（体重約７０ｋｇの）成人の場合、５０ないし３０００ｍｇ、例えば約１５００ｍｇの本発明の化合物を毎日投与してもよい。適当には、成人の用量は一日当たり５ないし２０ｍｇ／ｋｇである。しかしながら、一般的な臨床診療に従って、より多くの、または少ない用量を用いてもよい。
より一般には、化合物Ａは、他の抗生物質から類推して、ヒトまたは動物用医薬にて用いるための都合のよい方法にて投与されるように処方されてもよい。化合物Ａで処理されるのに好ましい哺乳動物はヒトである。
【００１８】
化合物Ａは、いずれの経路で、例えば経口、局所または非経口経路で投与されるように処方されてもよい。組成物は、例えば、錠剤、カプセル、散剤、顆粒、ロゼンジ、クリーム、シロップ、スプレーまたは液体製剤、例えば溶液または懸濁液の形態とされてもよく、それは経口的に使用されるように、あるいは注射または注入による非経口投与用の滅菌形態に処方されてもよい。
【００１９】
経口投与用の錠剤およびカプセルは単位用量の形態であってもよく、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドンなどの結合剤；ラクトース、ショ糖、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシンなどの充填剤；ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカなどの錠剤用滑沢剤；イモ澱粉などの崩壊剤；およびラウリル硫酸ナトリウムなどの医薬上許容される湿潤剤を含む、通常の賦形剤を含有してもよい。錠剤は通常の薬務にてよく知られている方法に従って被覆されていてもよい。
【００２０】
経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、使用前に水または他の適当なビヒクルで復元される乾燥生成物として提供されてもよい。かかる液体製剤は、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素化食用脂などの懸濁化剤；レシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアカシアなどの乳化剤；落花生油、油性エステル（例えば、グリセリン）、プロピレングリコールまたはエチルアルコールなどの非水性ビヒクル（食用油を含んでいてもよい）；ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルあるいはソルビン酸などの保存剤；要すれば、通常の矯味矯臭剤および着色剤を含む、通常の添加剤を含有してもよい。
【００２１】
局所投与を意図とする本発明の組成物は、例えば、軟膏、クリーム、ローション、眼軟膏、点眼剤、点耳剤、点鼻剤、鼻スプレー、含浸包帯およびエアロゾルの形態であってもよく、例えば、保存剤、薬物の浸透を補助する溶媒、軟膏およびクリーム中の皮膚軟化剤を含む、適当な通常の添加剤を含有してもよい。かかる局所処方はまた、相溶性のある通常の担体、例えば、クリームまたは軟膏基剤、ローション用にエタノールまたはオレイルアルコール、およびスプレー用に水性基剤を含有してもよい。かかる担体は該処方の約１重量％ないし約９８重量％を構成してもよく；より一般には、該処方の約８０重量％までを構成するであろう。
【００２２】
本発明の組成物は坐剤として処方されてもよく、通常の坐剤用基剤、例えばカカオ脂または他のグリセリドを含有してもよい。
【００２３】
非経口投与を意図とする本発明の組成物は、都合よくは、流状単位用量の形態であり、該化合物および滅菌ビヒクル（好ましくは、水）を用いて調製されてもよい。該化合物は、使用するビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクルに懸濁させるか、溶解させるかのいずれであってもよい。溶液の調製においては、該化合物を注射用水に溶かし、濾過滅菌に付し、適当なバイアルまたはアンプルに充填し、ついでそれを密封する。有利には、例えば、局所麻酔薬、保存剤および緩衝化剤を含む一般の添加剤を該ビヒクルに溶かすことができる。該溶液の安定性を向上させるために、該組成物をバイアルに充填した後に凍結させ、真空下で水を除去し；ついでその得られた凍結乾燥粉末をバイアルに密封し、使用前に添付したバイアルの注射用水を供給して液体を復元してもよい。非経口用懸濁液は、化合物をビヒクルに溶解させる代わりに懸濁させ、滅菌処理が濾過によりなされないことを除き、実質的に同じ方法にて調製され得る。該化合物は、その代わりに、酸化エチレンに曝すことにより滅菌処理に付され、滅菌ビヒクルに懸濁させてもよい。有利には、界面活性剤または湿潤剤を各懸濁液に含め、該化合物の均一な分散を容易にする。
【００２４】
本発明の組成物は、適当には、投与方法に応じて、０．００１重量％、好ましくは（スプレー組成物を除く組成物では）１０ないし６０重量％（組成物の全重量を基礎とする）の化合物Ａを含有する。
本発明の組成物を単位用量の形態、例えば錠剤として提供する場合、各単位用量は、適当には、２５ないし１０００ｍｇ、好ましくは５０ないし５００ｍｇの化合物Ａを含んでもよい。
【００２５】
実施例
以下の実施例を用いて本発明を説明する。該実施例は何ら本発明の範囲を限定するものではない。
ＭＩＣの決定方法
ブロス微量希釈法により全細胞の抗菌活性を測定した。試験化合物をＤＭＳＯに溶かし、水中に１：１０に希釈し、６４ｍｃｇ／ｍｌのストック溶液を生成した。９６ウェルのマイクロタイタープレートを用い、Ｍｉｃｒｏｌａｂ  ＡＴ  Ｐｌｕｓ２（ハミルトン・コーポレイション、レノ、ＮＶ）で５０μｌのストック溶液を連続して適当なブロス培地に希釈した。スタフィロコッカス単離体をカチオン調節したミューラー・ヒントン（Ｍｕｅｌｌｅｒ  Ｈｉｎｔｏｎ）ブロスを用いて試験した。ストレプトコッカス・ニューモニエは、ミューラー・ヒントン・ブロスに５％溶解ウマ血液を補足して試験し、ヘモフィラス・インフルエンゼはヘモフィラス試験培地（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  Ｔｅｓｔ  Ｍｅｄｉｕｍ）を用いて試験した。化合物を希釈した後、生理食塩水中に調製した５０μｌのアリコートの試験単離体（約１ｘ１０６ｃｆｕ／ｍｌ）をマイクロタイタープレートの各ウェルに加えた。最終の試験濃度は０．０１６−１６μｇ／ｍＬの範囲にあった。植菌プレートを３５℃の環境大気中にて１８ないし２４時間インキュベートした。最小阻害濃度（ＭＩＣ）を可視増殖を阻害する化合物の最低濃度として測定した。
【００２６】
ＭＩＣデータ
表１  化合物Ａの薬物耐性生物に対するインビトロ活性
【表１−１】
2008534443.tif 000004
【表１−２】
2008534443.tif 000005
【００２７】
表２  化合物Ａの薬物耐性生物に対するインビトロ活性
【表２】
2008534443.tif 000006
【００２８】
インビボ効能
化合物Ａの経口効能をメチシリン耐性のエス・アウレウスＷＣＵＨ２９により惹起されるネズミ鼠径部膿瘍感染実験にて評価した。０．５ｍＬの接種物質を鼠径部に皮下注射することで動物を感染させた（約５．７ｌｏｇ１０ｃｆｕ／マウス）。一群５匹のマウスは化合物Ａ（１００、３００または６００ｍｇ／ｋｇ）、モキシフロキサシン（１００ｍｇ／ｋｇ）またはアジスロマイシン（５０ｍｇ／ｋｇ）のいずれかを受けた。
【００２９】
３００および６００ｍｇ／ｋｇの化合物Ａは極めて効果的であり、未処理の対照と比べて、細菌の数を、各々、３．６および４．３ｌｏｇ１０ｃｆｕ／膿瘍の単位で減少させた（図１を参照のこと）（ｐ＜０．０１）。６００ｍｇ／ｋｇの化合物Ａで観察される効果は、１００ｍｇ／ｋｇの用量のモキシフロキサシンで観察される効果に匹敵し（ｐ＞０．０５）（４．６ｌｏｇ１０ｃｆｕ／膿瘍の減少）、５０ｍｇ／ｋｇのアジスロマイシンの効能（３．４ｌｏｇ１０ｃｆｕ／膿瘍の減少）（ｐ＜０．０１）よりも優れていた。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】化合物Ａのエス・アウレウスＷＣＵＨ２９（ＭＲＳＡ）に対するインビボでの微生物学的効能を示す。
【図１】
2008534443.tif 000008
【国際調査報告】
2008534443.tif 000009