(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）2008540562.tif 000012  （Ｗ、Ｘ，Ｙ、Ｄ、Ａ，ｎ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ９は、本明細書中に定義されているとおりである。）の化合物に関する。
2008540562.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2008540562.tif 000011
又は医薬として許容されるその塩、アミド、エステル、プロドラッグ若しくはプロドラッグの塩。
（式中：
Ａは、Ｏ又は−Ｎ（Ｒ３）であり；
Ｄは、−Ｎ（Ｒ４）、Ｏ又はＳであり；
Ｒ３及びＲ４は、各々独立に、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル及び−Ｓ（Ｏ）２（アルキル）からなる群から選択され；
Ｒ１及びＲ２は、各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、−ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、ハロアルキル、−アルキレニル−ＯＲ５、アルキレニル−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−アルキレニル−ＳＲ５、−アルキレニル−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−アルキレニル−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ５、−アルキレニル−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−アルキレニル−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−アルキレニル−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−アルキレニル−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−アルキレニル−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｒ７及び−アルキレニル−Ｒ７からなる群から選択され；但し、Ｒ１及びＲ２の一方が水素である場合には、他方は水素ではなく；
Ｒ５は、各出現ごとに、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル及びベンジルからなる群から独立に選択され；
Ｒ６は、各出現ごとに、水素及びアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ７は、各出現ごとに、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立に選択され；各Ｒ７は、アルキル、アルケニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、−Ｓ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（アルキル）、−Ｎ（Ｈ）２、−Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｒ８、シアノアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、−アルキレニル−Ｓ（アルキル）、−アルキレニル−Ｓ（Ｏ）２（アルキル）、−アルキレニル−Ｎ（Ｈ）２、−アルキレニル−Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−アルキレニル−Ｎ（アルキル）２、−アルキレニル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アルキル、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２及び−アルキレニル−Ｒ８からなる群から独立に選択される０、１、２、３、４又は５個の置換基で独立に置換され；
Ｒ８は、各出現ごとに、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立に選択され；各Ｒ８は、アルキル、アルケニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、−Ｓ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（アルキル）、−Ｎ（Ｈ）２、−Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、シアノアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、−アルキレニル−Ｓ（アルキル）、−アルキレニル−Ｓ（Ｏ）２（アルキル）、−アルキレニル−Ｎ（Ｈ）２、−アルキレニル−Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−アルキレニル−Ｎ（アルキル）２、−アルキレニル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アルキル、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル及び−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２からなる群から独立に選択される０、１、２、３、４又は５個の置換基で独立に置換され；
Ｗ及びＹは、各々、−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）−及び−Ｎ（Ｒｚ）−からなる群から独立に選択され；但し、Ｗ及びＹの一方が−Ｎ（Ｒｚ）−である場合には、他方は−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）−であり；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）−、−Ｎ（Ｒｚ）、−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）−、−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）−Ｎ（Ｒｚ）−及び−Ｎ（Ｒｚ）−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）−からなる群から選択され；但し、Ｗ及びＹの一方が−Ｎ（Ｒｚ）−である場合には、Ｘは−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）−及び−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）−からなる群から選択され；
Ｒｘ及びＲｙは、各出現ごとに、各々独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−アルキレニル−ＯＲａ、−アルキレニル−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−アルキレニル−ＳＲａ、−アルキレニル−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−アルキレニル−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−アルキレニル−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、−アルキレニル−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−アルキレニル−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−アルキレニル−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−アルキレニル−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｒ８及び−アルキレニル−Ｒ８からなる群から選択され；
Ｒａは、各出現ごとに、水素、アルキル、ハロアルキル、−Ｒ８及び−アルキレニル−Ｒ８からなる群から独立に選択され；
Ｒｂは、各出現ごとに、水素、アルキル及びハロアルキルからなる群から独立に選択され；
あるいは、Ｒａ及びＲｂは、これらが結合している窒素原子とともに、ハロゲン、アルキル及びハロアルキルからなる群から独立に選択される０，１、２、３、４又は５個の置換基で置換された複素環を形成し；
Ｒｚは、各出現ごとに、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル及び−Ｓ（Ｏ）２（アルキル）からなる群から独立に選択され；
Ｒ９は、各出現ごとに、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル及びハロアルコキシアルキルからなる群から独立に選択され；並びに
ｎは、０、１、２又は３である。）
【請求項２】
Ｄが−Ｎ（Ｒ４）である、請求項１に記載の（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
ＡがＯである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが−Ｎ（Ｒ３）である、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
ＤがＳである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
ＡがＯである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ａが−Ｎ（Ｒ３）である、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
ＤがＯである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
ＡがＯである、請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
Ａが−Ｎ（Ｒ３）である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が水素である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が−Ｒ７であり、及びＲ１が水素である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
−Ｒ７がアリールである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
−Ｒ７がフェニルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｗが−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり；
Ｙが−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり；及び
Ｘが−Ｃ（Ｏ）−（Ｒｘ）（Ｒｙ）−である；
請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒｘ及びＲｙが水素である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
化合物が、
８−（｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン；
８−｛［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン；
８−｛［５−（４−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン；
８−｛［５−（４−ブロモフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン；
８−｛［５−（４−メトキシフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン；
８−［（５−フェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ］−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン；
８−｛［５−（２−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン；及び
８−｛［５−（３−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン；
からなる群から選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｗが−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり；
Ｙが−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり；及び
Ｘが−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）−である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒｘが−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）であり、並びにＲａ及びＲｂが水素である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
化合物が、
Ｎ１−（５−ｐ−メチルフェニルオキサゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１，７−ジアミン；
Ｎ１−［５−（４−トリフルオロメチルフェニル）オキサゾール−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１，７−ジアミン；及び
Ｎ１−［５−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）オキサゾール−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１，７−ジアミン
からなる群から選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒｘが水素及び−Ｏ（Ｒａ）からなる群から選択され、Ｒｙが水素であり、並びにＲａが水素である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２２】
化合物が、
８−（｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
８−｛［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
（２Ｓ）−８−｛［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
（２Ｒ）−８−｛［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
８−｛［５−（４−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
８−｛［５−（４−ピロリジン−１−イルフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
８−｛［５−（４−ブロモフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
８−｛［５−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
８−｛［５−（４−メトキシフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
８−［（５−フェニル−１，３−オキサゾール−２−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
８−｛［５−（２−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；及び
８−｛［５−（３−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
からなる群から選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒｘが−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）であり、Ｒａが−Ｓ（Ｏ）２（アルキル）であり、及びＲｂが水素である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｎ−［８−（５−ｐ−メチルフェニルオキサゾール−２−イルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］メタンスルホンアミドである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
−Ｒ７がシクロアルキルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｗが−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり；
Ｙが−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり；及び
Ｘが−ＣＯ−（Ｒｘ）（Ｒｙ）−である；
請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒｘ及びＲｙが水素である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
８−｛［５−（１−アダマンチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オンである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｗが−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり；
Ｙが−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり；及び
Ｘが−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）−である；
請求項２５に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒｘが水素及び−Ｏ（Ｒａ）からなる群から選択され、Ｒａが水素であり、並びにＲｙが水素である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
８−｛［５−（１−アダマンチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オールである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ２がアルキルであり、及びＲ１が水素である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｗが−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり；
Ｙが−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり及び
Ｘが−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）−であり；
並びにＲｘ及びＲｙが水素である、
請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
化合物が、
８−［（５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）アミノ］−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン；及び
８−［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−オキサゾール−２−イル）アミノ］−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン；
からなる群から選択される、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｗが−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり；
Ｙが−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり；及び
Ｘが−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）−であり；
Ｒｘが水素及び−Ｏ（Ｒａ）からなる群から選択され、Ｒａが水素であり、並びにＲｙが水素である、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３６】
８−［（５−フェニル−１，３−オキサゾール−２−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；及び
８−［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−オキサゾール−２−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
である請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ２が−アルキル−Ｒ７であり、及びＲ１が水素である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ７がフェニルである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｗが−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり；
Ｙが−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり；
Ｘが−Ｃ（Ｏ）−（Ｒｘ）（Ｒｙ）−であり；並びに
Ｒｘ及びＲｙが水素である、
請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
８−［（５−ベンジル−１，３−オキサゾール−２−イル）アミノ］−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オンである、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｗが−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり；
Ｙが−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり；
Ｘが−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）−であり；
Ｒｘが水素及び−Ｏ（Ｒａ）からなる群から選択され、Ｒａが水素であり、並びにＲｙが水素である、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４２】
前記化合物が、８−［（５−ベンジル−１，３−オキサゾール−２−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オールである、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ３がアルキルであり；
Ｗが−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり；
Ｙが−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり；
Ｘが−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）−であり；
Ｒｘが水素及び−Ｏ（Ｒａ）からなる群から選択され、Ｒａが水素であり、並びにＲｙが水素である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項４４】
化合物が、８−（メチル｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オールである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ３がアルキルであり；
Ｗが−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり；
Ｙが−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり；及び
Ｘが−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）−である；
請求項１０に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）アルキルであり；
Ｗが−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり；
Ｙが−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり；
Ｘが−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）−であり；
Ｒｘが水素及び−Ｏ（Ｒａ）からなる群から選択され、Ｒａが水素であり、並びにＲｙが水素である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項４７】
化合物が、Ｎ−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−Ｎ−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセトアミドである、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）アルキルであり；
Ｗが−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり；
Ｙが−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり；及び
Ｘが−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）−である；
請求項１０に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２がＲ７であり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ７がフェニルであり；
Ｗが−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり；
Ｙが−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり；
Ｘが−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）−であり；
Ｒｘが−Ｏ（Ｒａ）であり、及びＲｙが水素である；
請求項７に記載の化合物。
【請求項５０】
前記化合物が、８−（５−フェニルチアゾール−２−イルアミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オールである、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又は医薬として許容されるその塩、エステル、アミド若しくはプロドラッグの治療的有効量を含む医薬組成物。
【請求項５２】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又は医薬として許容されるその塩の治療的有効量を投与することを含む、バニロイド受容体サブタイプ１（ＶＲ１）を阻害することによって軽減される疾患の治療を必要としている宿主哺乳動物における前記疾患を治療する方法。
【請求項５３】
疾患が、疼痛、神経因性疼痛、異痛、炎症を伴う疼痛、炎症性痛覚過敏、膀胱の過活動及び尿失禁の群から選択される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又は医薬として許容されるその塩の治療的有効量を投与することを含む、膀胱の過活動の治療を必要としている宿主哺乳動物における膀胱の過活動を治療する方法。
【請求項５５】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又は医薬として許容されるその塩の治療的有効量を投与することを含む、尿失禁の治療を必要としている宿主哺乳動物における尿失禁を治療する方法。
【請求項５６】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又は医薬として許容されるその塩の治療的有効量を投与することを含む、疼痛の治療を必要としている宿主哺乳動物における疼痛を治療する方法。
【請求項５７】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又は医薬として許容されるその塩の治療的有効量を投与することを含む、温熱性痛覚過敏の治療を必要としている宿主哺乳動物における温熱性痛覚過敏を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、バニロイド受容体活性に起因する又はバニロイド受容体活性によって悪化する疾患の治療に有用である式（Ｉ）の化合物に関する。本発明は、式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物、並びに前記化合物及び前記医薬組成物を用いて、疼痛、膀胱過活動及び尿失禁を治療する方法も含む。
【背景技術】
【０００２】
侵害受容器は、化学的、機械的、熱的及びプロトン（ｐＨ＜６）モダリティーなど、多種多様な侵害刺激によって活性化される一次感覚求心性（Ｃ及びＡδ線維）ニューロンである。親油性バニロイドであるカプサイシンは、ＶＲ１としてクローン化された特定の細胞表面カプサイシン受容体を介して一次感覚線維を活性化する。カプサイシンの皮内投与は、初期の灼熱又は熱感覚とそれに続く長期の無痛覚を特徴とする。ＶＲ１受容体活性化の鎮痛成分は、カプサイシンによって誘導される一次感覚求心性末端の脱感作によって媒介されると考えられる。従って、カプサイシンの抗侵害効果が長期間持続することから、カプサイシン類似体が鎮痛剤として臨床に使用されるようになった。さらに、カプサイシン受容体拮抗物質であるカプサゼピンは、動物モデルにおいて炎症によって誘導される痛覚過敏を軽減することができる。ＶＲ１受容体は、膀胱を神経支配する感覚求心性線維上にも局在する。カプサイシン又はレシニフェラトキシンは、膀胱に注射すると失禁症状を改善することが判明した。
【０００３】
ＶＲ１受容体は、いくつかの方式で活性化することができるので侵害刺激の「多重モード検出器」と呼ばれている。受容体チャネルは、カプサイシン及び他のバニロイドによって活性化され、従って、リガンド作動性イオンチャネルに分類される。カプサイシンによるＶＲ１受容体活性化は、競合的ＶＲ１受容体拮抗物質カプサゼピンによって遮断されることができる。このチャネルは、プロトンによって活性化されることもできる。弱酸性条件（ｐＨ６から７）下では、この受容体に対するカプサイシンの親和性が増加するのに対して、ｐＨ＜６ではこのチャネルは直接活性化される。また、膜温度が４３℃に達するとこのチャネルが開く。従って、リガンドの非存在下で熱によってこのチャネルを直接開けることができる。カプサイシン類似体カプサゼピンは、カプサイシンの競合的拮抗薬であり、カプサイシン、酸又は熱に応答してこのチャネルの活性化を遮断する。
【０００４】
このチャネルは非特異的陽イオン伝導体である。細胞外ナトリウムとカルシウムの両方がこのチャネル孔を通って流入し、細胞膜脱分極を起こす。この脱分極によってニューロンの興奮性が増大し、脊髄への侵害性神経インパルスの活動電位発火及び伝達が生じる。また、末梢神経末端の脱分極によって、サブスタンスＰ及びＣＧＲＰなど（ただし、これらだけに限定されない。）、炎症性ペプチドが放出され、組織の末梢感作が増強される。
【０００５】
最近、２つのグループが、ＶＲ１受容体を欠く「ノックアウト」マウスの作製を報告した。これらの動物から得られた感覚神経（後根神経節）の電気生理学的研究によって、カプサイシン、熱及び低ｐＨを含めた侵害刺激によって惹起される応答が著しく欠如していることが判明した。これらの動物は、行動障害の明白な徴候を示さず、急性非侵害性の熱及び機械的刺激に対する応答が野生型マウスと違わなかった。ＶＲ１（−／−）マウスは、神経損傷によって誘発される機械的痛覚又は熱的侵害受容に対する感度も低下しなかった。しかし、ＶＲ１ノックアウトマウスは、皮内カプサイシンの侵害効果、高熱（５０から５５℃）に対して無感覚であり、カラゲナンの皮内投与後に熱性痛覚過敏を生じなかった。
【０００６】
本発明の化合物は新規ＶＲ１アンタゴニストであり、疼痛、炎症状態を伴う疼痛、炎症性温熱性痛覚過敏、膀胱の過活動及び尿失禁を治療する上で有用性を有する。
【発明の開示】
【０００７】
発明の要旨
本発明は、オキサゾリル化合物、これらの化合物を用いて哺乳動物中のＶＲ１受容体を阻害する方法、哺乳動物において、疼痛、炎症状態を伴う疼痛状態、炎症性温熱性痛覚過敏、膀胱の過活動及び尿失禁を抑制する方法、並びにこれらの化合物を含む医薬組成物を開示する。より具体的には、本発明は、式（Ｉ）の化合物又は医薬として許容されるその塩、アミド、エステル、プロドラッグ若しくはプロドラッグの塩に関する。
【０００８】
【化２】
2008540562.tif 000003
（式中：
Ａは、Ｏ又は−Ｎ（Ｒ３）であり；
Ｄは、−Ｎ（Ｒ４）、Ｏ又はＳであり；
Ｒ３及びＲ４は、各々独立に、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル及び−Ｓ（Ｏ）２（アルキル）からなる群から選択され；
Ｒ１及びＲ２は、各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、−ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、ハロアルキル、−アルキレニル−ＯＲ５、アルキレニル−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−アルキレニル−ＳＲ５、−アルキレニル−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−アルキレニル−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ５、−アルキレニル−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−アルキレニル−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−アルキレニル−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−アルキレニル−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−アルキレニル−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｒ７及び−アルキレニル−Ｒ７からなる群から選択され；但し、Ｒ１及びＲ２の一方が水素である場合には、他方は水素ではなく；
Ｒ５は、各出現ごとに、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル及びベンジルからなる群から独立に選択され；
Ｒ６は、各出現ごとに、水素及びアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ７は、各出現ごとに、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立に選択され；各Ｒ７は、アルキル、アルケニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、−Ｓ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（アルキル）、−Ｎ（Ｈ）２、−Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｒ８、シアノアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、−アルキレニル−Ｓ（アルキル）、−アルキレニル−Ｓ（Ｏ）２（アルキル）、−アルキレニル−Ｎ（Ｈ）２、−アルキレニル−Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−アルキレニル−Ｎ（アルキル）２、−アルキレニル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アルキル、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２及び−アルキレニル−Ｒ８からなる群から独立に選択される０、１、２、３、４又は５個の置換基で独立に置換され；
Ｒ８は、各出現ごとに、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立に選択され；各Ｒ８は、アルキル、アルケニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、−Ｓ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（アルキル）、−Ｎ（Ｈ）２、−Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、シアノアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、−アルキレニル−Ｓ（アルキル）、−アルキレニル−Ｓ（Ｏ）２（アルキル）、−アルキレニル−Ｎ（Ｈ）２、−アルキレニル−Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−アルキレニル−Ｎ（アルキル）２、−アルキレニル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アルキル、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル及び−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２からなる群から独立に選択される０、１、２、３、４又は５個の置換基で独立に置換され；
Ｗ及びＹは、各々、−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）−及び−Ｎ（Ｒｚ）−からなる群から独立に選択され；但し、Ｗ及びＹの一方が−Ｎ（Ｒｚ）−である場合には、他方は−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）−であり；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）−、−Ｎ（Ｒｚ）、−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）−、−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）−Ｎ（Ｒｚ）−及び−Ｎ（Ｒｚ）−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）−からなる群から選択され；但し、Ｗ及びＹの一方が−Ｎ（Ｒｚ）−である場合には、Ｘは−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）−及び−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）−からなる群から選択され；
Ｒｘ及びＲｙは、各出現ごとに、各々独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−アルキレニル−ＯＲａ、−アルキレニル−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−アルキレニル−ＳＲａ、−アルキレニル−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−アルキレニル−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−アルキレニル−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、−アルキレニル−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−アルキレニル−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−アルキレニル−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−アルキレニル−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｒ８及び−アルキレニル−Ｒ８からなる群から選択され；
Ｒａは、各出現ごとに、水素、アルキル、ハロアルキル、−Ｒ８及び−アルキレニル−Ｒ８からなる群から独立に選択され；
Ｒｂは、各出現ごとに、水素、アルキル及びハロアルキルからなる群から独立に選択され；
あるいは、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している窒素原子とともに、ハロゲン、アルキル及びハロアルキルからなる群から独立に選択される０，１、２、３、４又は５個の置換基で置換された複素環を形成し；
Ｒｚは、各出現ごとに、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル及び−Ｓ（Ｏ）２（アルキル）からなる群から独立に選択され；
Ｒ９は、各出現ごとに、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル及びハロアルコキシアルキルからなる群から独立に選択され；並びに
ｎは、０、１、２又は３である。）
【０００９】
発明の詳細な説明
用語の定義
本明細書及び添付された特許請求の範囲を通して使用される以下の用語は以下の意味を有する。
【００１０】
本明細書において使用される「アルケニル」という用語は、２から１０個の炭素原子と、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する、直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を意味する。アルケニルの例には、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニル及び３−デセニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００１１】
本明細書において使用される「アルキル」という用語は、１から１０個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖炭化水素を意味する。アルキルの代表例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル及びｎ−デシルが挙げられるが、これらだけに限定されない。
【００１２】
本明細書において使用される「アルキレニル」又は「アルキレン」という用語は、１から１０個の炭素原子の直鎖又は分岐鎖炭化水素から得られる二価の基を意味する。アルキレン又はアルキレニルの代表例には、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−が含まれるが、これらに限定されない。
【００１３】
本明細書において使用される「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に付加された、本明細書に定義されたアルキル基を意味する。アルコキシの代表例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ及びヘキシルオキシが挙げられるが、これらだけに限定されない。
【００１４】
本明細書において使用される「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書に定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書に定義されるアルコキシ基を意味する。アルコキシアルキルの代表例としては、メトキシメチル、メトキシエチル及びエトキシエチルが挙げられるが、これらだけに限定されない。
【００１５】
本明細書で使用される「アリール」という用語は、フェニル基を意味し、又は複素原子を含有しない、二環式若しくは三環式の炭化水素縮合環系（縮合環の１つ又はそれ以上は、フェニル基である。）を意味する。二環式炭化水素縮合環系は、本明細書で定義されている単環式シクロアルキル基、本明細書で定義されている単環式シクロアルケニル基又は別のフェニル基に縮合されたフェニル基によって例示される。三環式炭化水素縮合環系は、本明細書で定義されている単環式シクロアルキル基、本明細書で定義されている単環式シクロアルケニル基又は別のフェニル基に縮合された、本明細書で定義されている二環式縮合炭化水素環系によって例示される。本発明のアリール基は、該基中の何れかの置換可能な原子を通じて、親部分に付加される。本発明のアリール基は、置換されないか、又は置換されることが可能である。アリールの代表例としては、フェニル、アントラセニル、ナフチル、フルオレニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル、インデン−１−イル、インデン−４−イル、ナフチル、フェニル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル及びテトラヒドロナフチルが挙げられるが、これらだけに限定されない。
【００１６】
本明細書で使用される「アリールアルキル」という用語は、本明細書に定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書に定義されるアリール基を意味する。
【００１７】
本明細書で使用される「シアノ」という用語は−ＣＮ基を意味する。
【００１８】
本明細書で使用される「シアノアルキル」という用語は、１つ又は２つの水素原子がシアノによって置換されている、本明細書に定義されたアルキル基を表す。シアノアルキルの代表例としては、１−メチル−１−シアノエチル及びシアノエチルが含まれるが、これらだけに限定されない。
【００１９】
本明細書において使用される「シクロアルキル」又は「シクロアルカン」という用語は、複素原子を有しない単環式、二環式又は三環式飽和炭化水素環系を表す。単環式環系は、３から８個の炭素原子及び０個の複素原子を有する。単環式環系の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが含まれる。本発明の単環式シクロアルキルは、１個又は２個の架橋を含有し得る。「架橋」という用語は、１個と３個の間の追加の炭素原子のアルキレン架橋によって接続された、隣接していない炭素原子の２つ間の接続を表す。このような架橋を含有する単環式シクロアルキルの代表例には、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−イル、ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル及びアダマンチルが含まれるが、これらに限定されない。本発明の「シクロアルキル」という用語には、二環式シクロアルキル又は三環式シクロアルキルも含まれる。本発明の二環式シクロアルキルは、本明細書で定義された別の単環式シクロアルキル基に縮合された単環式シクロアルキル環を表す。二環式シクロアルキルの代表例としては、４ａ（２Ｈ）デカヒドロナフタレニルが含まれるが、これに限定されない。本発明の二環式シクロアルキル基は、１個と３個の間の追加の炭素原子のアルキレン架橋によって接続された、隣接していない炭素原子の２つを有し得る。２つの非隣接炭素原子間のこのような接続を含有する二環式シクロアルキル基の代表例には、オクタヒドロ−２，５−メタノペンタレニルが含まれるが、これに限定されない。本発明の三環式シクロアルキル基は、本明細書で定義された別の単環式シクロアルキル基に縮合された、本明細書で既に定義した二環式シクロアルキル環を表す。三環式シクロアルキル基の代表例としては、ドデカヒドロ−１Ｈ−フルオレン９−イルが含まれるが、これに限定されない。本発明の単環式、二環式及び三環式シクロアルキル基は、置換されないか、又は置換されることが可能であり、該基の何れかの置換可能な炭素原子を通じて、親分子部分に接続される。
【００２０】
本明細書において使用される「シクロアルケニル」又は「シクロアルケン」という用語は、複素原子を有しない、非芳香族、部分不飽和の単環式又は二環式炭化水素環系を表す。単環式環系は、４、５、６、７又は８個の炭素原子及び少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する。４員環系は１つの二重結合を有し、５員又は６員環系は１つ又は２つの二重結合を有し、及び７員又は８員環系は１、２又は３個の二重結合を有する。シクロアルケニル基の代表例としては、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル及びシクロオクテニルが含まれるが、これらだけに限定されない。本発明の「シクロアルケニル」という用語は、単環式シクロアルケニル環が本明細書で定義されている単環式シクロアルキル基、又は本明細書で定義されている別の単環式シクロアルケニル基に縮合された二環式縮合環系も含む。二環式シクロアルケニル基の代表例としては、４，５，６，７−テトラヒドロ−３ａＨ−インデン、オクタヒドロナフタレニル及び１，６−ジヒドロ−ペンタレンが含まれるが、これらだけに限定されない。本発明のシクロアルケニル基は、置換されないか、又は置換されることが可能であり、該基の何れかの置換可能な炭素原子を通じて、親分子部分に付着される。
【００２１】
本明細書において使用される「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｆを意味する。
【００２２】
本明細書で使用される「ハロアルコキシ」という用語は、１、２、３、４、５又は６つの水素原子がハロゲンによって置換されている、本明細書に定義されたアルコキシ基を表す。ハロアルコキシの代表例としては、クロロメトキシ、２−フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、ヘキサフルオロエトキシ、２−クロロ−３−フルオロペンチルオキシ及びペンタフルオロエトキシが挙げられるが、これらだけに限定されない。
【００２３】
本明細書において使用される「ハロアルコキシアルキル」という用語は、本明細書に定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書に定義されるハロアルコキシ基を表す。ハロアルコキシアルキルの例には、トリフルオロメトキシメチルが含まれるが、これに限定されない。
【００２４】
本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、１、２、３又は４、５又は６つの水素原子がハロゲンによって置換されている、本明細書に定義されたアルコキシ基を表す。ハロアルキルの代表例としては、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル及び２−クロロ−３−フルオロペンチルが挙げられるが、これらだけに限定されない。
【００２５】
本明細書において使用される「複素環」又は「複素環式」という用語は、単環式又は二環式の、非芳香族、飽和又は部分不飽和の環系を表す。単環式環系の例は、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１個の複素原子を含有する４員環、又は複素原子が窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１個、２個若しくは３個の複素原子を含有する５員、６員、７員若しくは８員環である。５員環は、０又は１個の二重結合を有する。６員環は、０、１又は２個の二重結合を有する。７又は８員環は、０、１、２又は３個の二重結合を有する。単環式環系の代表例には、アゼチジニル、アゼパニル、アゼピニル、ジアゼピニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニル、１，４−ジアゼパニル及びトリチアニルが含まれるが、これらに限定されない。二環式環系の例は、フェニル基、本明細書で定義されている単環式シクロアルケニル基、本明細書で定義されている単環式シクロアルキル基、又は本明細書で定義されているさらなる単環式複素環基に縮合された上記単環式環系の何れかである。二環式環系の代表例には、ベンゾジオキシニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、２，３−ジヒドロインドリル、インドリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプチル、３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプチル、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロリル及びオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリルが含まれるが、これらに限定されない。本明細書において定義されている単環式又は二環式環系は、窒素、酸素若しくは硫黄から選択される複素原子によって、１個と３個の間の追加の炭素原子のアルキレン架橋によって接続された、隣接していない炭素原子の２つを有し得る。２個の非隣接炭素原子間のこのような接続を含有する単環式又は二環式環系の代表例には、２−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキシル、５−アザビシクロ［２．１．１］ヘキシル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプチル、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノニル、３，１０−ジアザビシクロ［４．３．１］デシル又は８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、オクタヒドロ−ｌＨ−４，７−メタノイソインドリル及びオクタヒドロ−ｌＨ−４，７−エポキシイソインドリルが含まれるが、これらに限定されない。本発明の複素環基は、置換されるか、又は置換されず、該基中の何れかの置換可能な炭素又は窒素原子を通じて、親分子部分に接続される。窒素複素原子は、四級化されてもよく、又は四級化されなくてもよく、窒素又は硫黄複素原子は酸化されてもよく、又は酸化されなくてもよい。さらに、含窒素複素環はＮ保護されてもよく、又はＮ保護されなくてもよい。
【００２６】
本明細書において使用される「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１個の原子がＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択され、残りの原子が炭素である単環式又は二環式芳香族環系を表す。単環式へテロアリール基は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される少なくとも１つの複素原子を含有する５員又は６員環を有し、残りが炭素である。５員環は２個の二重結合を有し、６員環は３個の二重結合を有する。「ヘテロアリール」という用語には、本明細書で定義されている単環式ヘテロアリール環が、フェニル基、本明細書で定義されている単環式シクロアルキル基、本明細書で定義されている単環式シクロアルケニル基、本明細書で定義されている単環式複素環基又はさらなる単環式へテロアリール基に縮合されている二環式へテロアリール基も含まれる。単環式及び二環式ヘテロアリール基の代表例には、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、６，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾリル、フリル、イミダゾリル、イミダゾ［１，２−α］ピリジニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、キノリニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ｌ，８−ナフチリジン−２−イル及び５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イルが含まれるが、これらに限定されない。本発明のヘテロアリール基は、置換されるか、又は置換されないことが可能であり、該基中の何れかの置換可能な炭素又は窒素原子を通じて、親分子部分に接続される。さらに、窒素複素原子は四級化されてもよく、又は四級化されなくてもよく、基中の窒素及び硫黄原子は酸化されてもよく、又は酸化されなくてもよい。また、含窒素環は、Ｎ保護されてもよく、又はＮ保護されなくてもよい。
【００２７】
本明細書で使用される「複素原子」という用語は、窒素、酸素又は硫黄原子を表す。
【００２８】
本明細書において使用される「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨ基を意味する。
【００２９】
本明細書で使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、１つ又は２つの水素原子が、本明細書に定義されているヒドロキシル基によって置換されている、本明細書に定義されたアルキル基を表す。ヒドロキシアルキルの代表例としては、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシペンチル及び２−エチル−４−ヒドロキシヘプチルが挙げられるが、これらだけに限定されない。
【００３０】
本明細書で使用される「ニトロ」という用語は−ＮＯ２を意味する。
【００３１】
本発明の化合物
２．本発明の化合物は、上記式（Ｉ）を有することが可能である。より具体的には、式（Ｉ）の化合物には、Ｄが−Ｎ（Ｒ４）であり、及びＡがＯである化合物が含まれるが、これに限定されない。本発明の化合物には、Ｄが−Ｎ（Ｒ４）であり、及びＡが−Ｎ（Ｒ３）である化合物が含まれ得る。本発明の他の化合物には、ＡがＯであり、及びＤがＳである化合物が含まれる（）。本発明に含まれる他の化合物は、ＤがＳであり、及びＡが−Ｎ（Ｒ３）である化合物であり得る。好ましい化合物は、ＤがＳであり、及びＡが−Ｎ（Ｒ３）であり、Ｒ１が水素であり；Ｒ２が−Ｒ７であり；Ｒ３が水素であり；Ｒ７がフェニルであり；Ｗが−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり；Ｙが−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり；ＸがＣ（Ｒｘ）（Ｒｙ）−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）−であり；Ｒｘが−Ｏ（Ｒａ）であり、及びＲｙが水素である化合物である。本発明の他の化合物は、Ｄ及びＡが何れもＯである化合物を含む。本発明の化合物には、ＤがＯであり、Ａが−Ｎ（Ｒ３）であり、Ｒ３が水素である化合物が含まれ得る。好ましい化合物は、ＤがＯであり、Ａが−Ｎ（Ｒ３）であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ１が水素であり、及びＲ２がアリールである化合物であり、より好ましくはＲ２がフェニルである化合物である。これらの好ましい化合物には、Ｗが−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり、Ｙが−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり、及びＸ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）−であり、Ｒｘ及びＲｙが水素である化合物が含まれる。含まれるその他の化合物は、Ｒ２がフェニルであり、Ｗが−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり、Ｙが−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり、及びＸが−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）−である化合物であり、好ましくは、Ｒｘが−ＯＨであり及びＲｙが水素である化合物である。同じく、好ましい化合物には、Ｒｘが−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）であり、並びにＲａ及びＲｂが水素である化合物、並びにＲｘが−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）であり、Ｒｂが−Ｓ（Ｏ）２（アルキル）であり、及びＲｂが水素である化合物が含まれる。
【００３２】
本発明の他の化合物には、ＤがＯであり、Ａが−Ｎ（Ｒ３）であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ１が水素であり、及びＲ２がシクロアルキルである化合物が含まれる。好ましくは、Ｗが−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり、Ｙが−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり、及びＸが−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）−であり、Ｒｘ及びＲｙが水素である化合物。他の化合物は、ＤがＯであり、Ａが−Ｎ（Ｒ３）であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ１が水素であり；Ｒ２がシクロアルキルであり；Ｗが−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり；Ｙが−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり；及びＸがＣ（Ｒｘ）（Ｒｙ）−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）−である化合物、好ましくは、Ｒｘが−ＯＨであり、及びＲｙが水素である化合物が含まれる。本発明の他の化合物には、ＤがＯであり、Ａが−Ｎ（Ｒ３）であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ１が水素であり；及びＲ２がアルキルである化合物；好ましくは、Ｗが−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり；Ｙが−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり；及びＸが−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）−である化合物（Ｒｘが及びＲｙは水素である。）が含まれる。他の好ましい化合物には、ＤがＯであり、Ａが−Ｎ（Ｒ３）であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ１が水素であり；Ｒ２がアルキルであり；Ｗが−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり；Ｙが−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり；及びＸがＣ（Ｒｘ）（Ｒｙ）−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）−である化合物、好ましくは、Ｒｘが−ＯＨであり、及びＲｙが水素である化合物が含まれる。本発明は、ＤがＯであり、Ａが−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３は水素である。）であり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がアルキル−Ｒ７である化合物も含まれる。好ましい化合物は、Ｒ７がフェニルであり、Ｗが−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり、Ｙが−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり、及びＸが−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）−であり、Ｒｘ及びＲｙが水素である化合物である。本発明に含まれる他の化合物は、ＤがＯであり、Ａが−Ｎ（Ｒ３）であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がアルキル−Ｒ７であり、Ｒ７がフェニルであり、Ｗが−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり；Ｙが−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり；及びＸがＣ（Ｒｘ）（Ｒｙ）−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）−である化合物、好ましくは、Ｒｘが−ＯＨであり、及びＲｙが水素である化合物である。本発明には、ＤがＯであり、Ａが−Ｎ（Ｒ３）であり、Ｒ３がアルキルであり、Ｗが−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり、Ｙが−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり、及びＸが−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）−である（Ｒｘ及びＲｙは、水素である。）化合物も含まれる。含まれる他の化合物には、ＤがＯであり、Ａが−Ｎ（Ｒ３）であり、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）アルキルであり、Ｗが−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり、Ｙが−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり、及びＸが−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）である（Ｒｘ及びＲｙは、水素である。）化合物、並びに、ＤがＯであり、Ａが−Ｎ（Ｒ３）であり、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）アルキルであり、Ｗが−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり；Ｙが−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり；及びＸが−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）−である化合物、好ましくはＲｘが−ＯＨであり、及びＲｙが水素である化合物である。本発明には、上記式（Ｉ）の化合物又は医薬として許容されるその塩、アミド、エステル若しくはプロドラッグの治療的有効量を含む医薬組成物も含まれる。
【００３３】
本発明の化合物の調製
本発明の化合物は、様々な合成手順によって調製することが可能である。代表的な手順が、スキーム１から５に示されているが、これらに限定されない。
【００３４】
【化３】
2008540562.tif 000004
【００３５】
Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９及びｎが式（Ｉ）に定義されているとおりである式（３）の化合物は、スキーム１に示されているとおりに調製することが可能である。式（１）のアミン（購入されるか、又は当業者に公知の方法を用いて調製される。）は、Ｏ，Ｏ−ジピリジン−２−イル−チオカルボナート、チオホスゲン、チオ尿素／ＨＣｌ又はＣＳ２／水性ＮＨ３などの（但し、これらに限定されない。）試薬と反応させることによって、式（２）のイソチオシアナートへと変換することが可能である。式（２）のイソチオシアナートの、式（５）のアジドとの反応後、自発的な閉環により、式（３）のオキサゾールが得られる。反応は、一般的に、概ね室温から約１００℃までの温度で、ジクロロメタン又はジオキサンなどの（但し、これらに限定されない。）溶媒中、トリフェニルホスフィン又はトリブチルホスフィンの存在下で行われる。
【００３６】
式（５）のアジドは、購入することが可能であり、又は、概ね室温から約１００℃までの温度で、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、エタノール、ジメチルスルホキシド若しくはヘキサメチルホスホルアミドなどの（但し、これらに限定されない。）溶媒中、アジ化ナトリウム若しくはトリメチルシリルアジドと反応させることによって、ＸｂがＩ、Ｃｌ、Ｂｒ、メシラート若しくはトシラートである式（４）の化合物から調製することが可能である。
【００３７】
【化４】
2008540562.tif 000005
【００３８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９、ｎ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＲ４が式（Ｉ）に定義されているとおりである式（９）のイミダゾールは、スキーム２に示されているとおりに調製することが可能である。式（１）のアミンは、ニトロソグアニジン／ＨＣｌ、シアナミド／ＨＣｌなどの（但し、これらに限定されない。）試薬又はＲ１０１がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルである式（６）の試薬を用いて、式（８）のグアニジンへと変換されることが可能である。式（６）の試薬が使用される場合には、有機合成の当業者に公知の方法を用いたグアニジンの脱保護は、Ｒ１０２がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルである式（７）の化合物を、Ｒ１０２が水素である式（７）の化合物へと変換する。Ｒ１０２が水素である式（７）のグアニジンの、ＸａがＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、トリフラート又はメタンスルホナート（当業者に公知の合成経路を用いて、対応するアルコールから調製される）など（但し、これらに限定されない。）の脱離基である式（８）の化合物との反応後、自発的な閉環によって、Ｒ４が水素である式（９）のイミダゾールを与える。
【００３９】
水素化ナトリウムなどの（但し、これに限定されない。）塩基の存在下で、ＸがＢｒ、Ｃｌ又はＩである式Ｒ４Ｘのハロゲン化アルキルとの反応によって、Ｒ４が水素である式（９）のイミダゾールは、Ｒ４がアルキルでアルキル（９）の化合物へと変換することが可能である。
【００４０】
トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、ＸがＣｌ、Ｂｒ若しくはＩである式アルキルＣ（Ｏ）Ｘのハロゲン化アシル又はＲ４がアルキルである式（Ｒ４ＣＯ）２Ｏの無水物との反応によって、Ｒ４が水素である式（９）のイミダゾールは、Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）アルキルであるアルキル（９）の化合物へと変換することが可能である。
【００４１】
トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、ＸがＣｌ、Ｂｒ若しくはＩである式アルキルＳ（Ｏ）２Ｘの化合物との反応によって、Ｒ４が水素である式（９）のイミダゾールは、Ｒ４が−Ｓ（Ｏ）２アルキルである式（９）の化合物へと変換することが可能である。
【００４２】
【化５】
2008540562.tif 000006
【００４３】
Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９及びｎが式（Ｉ）に定義されているとおりである式（１１）のチアゾールは、スキーム３に図示されているとおりに、式（２）のイソチオシアナートから調製することが可能である。ジオキサン又はテトラヒドロフランなど（但し、これらに限定されない。）の溶媒中、概ね室温で、式（２）のイソチオシアナートを気体状アンモニアと反応させることによって、式（１０）のチオ尿素が得られる。式（１０）のチオ尿素の、式（１１）のチアゾールへの変換は、式（７）の化合物の、式（９）のイミダゾールへの変換に使用した反応条件と類似の反応条件を用いて実施することが可能である。
【００４４】
【化６】
2008540562.tif 000007
【００４５】
Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９及びｎが式（Ｉ）に定義されているとおりであり、並びにＧが、シクロペンタン、シクロヘキサン、ピペリジン及びピロリジンからなる群から選択され、並びに各環Ｇが、独立に、置換されていないか、又は式（Ｉ）のＷ−Ｘ−Ｙ中に記載されている置換基で置換されている式（１５）の化合物は、スキーム４に示されているとおりに調製することが可能である。
【００４６】
Ｒ１０４が−ＯＨであり、及びＲ１０３がＮＯ２又は−Ｎ（Ｈ）（Ｒ１０５）（Ｒ１０５は窒素保護基である。）である式（１２）のアルコールは、金属触媒、リガンド及び塩基の存在下で、Ｒｃがトリフラート、Ｂｒ又はＩである式Ｒ８Ｘｃの化合物と反応させることによって、式（１３）の化合物へと変換させることが可能である。この反応は、一般的に、ジオキサン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）又はピリジンなどの（但し、これらに限定されない。）溶媒中で行われる。金属触媒の例には、二酢酸パラジウム及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）が含まれるが、これらに限定されない。リガンドの例には、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル及びトリ−ｔｅｒｔブチルホスフィンが含まれるが、これらに限定されない。塩基の例には、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム及び炭酸セシウムが含まれるが、これらに限定されない。
【００４７】
あるいは、Ｒ１０３がＮＯ２又は−Ｎ（Ｈ）（Ｒ１０５）であり、及びＲ１０５が窒素保護基である式（１３）の化合物は、前パラグラフに記載されている反応条件を用いて、Ｒ１０４がトリフラート、Ｂｒ又はＩであり、及びＲ１０３がＮＯ２又は−Ｎ（Ｈ）（Ｒ１０５）（Ｒ１０５は、窒素保護基である。）である式（１２）を、式Ｒ８ＯＨのアルコールと反応させることから作製することが可能である。
【００４８】
Ｒ１０４が−ＯＨであり、及びＲ１０３がＮＯ２又は−Ｎ（Ｈ）（Ｒ１０５）（Ｒ１０５は窒素保護基である。）で式（１２）のある種のアルコールの、式（１３）の化合物への変換は、ジエチルアゾジカルボキシラート又はジ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アゾジカルボキシラート及びトリフェニルホスフィンの存在下で（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｏ反応として知られる条件）での、式Ｒ８ＯＨのアルコールとの反応によって達成することも可能である。
【００４９】
続いて、Ｒ１０３が−Ｎ（Ｈ）（Ｒ１０５）であり、及びＲ１０５が窒素保護基である式（１３）の化合物は、当業者に公知の適切な脱保護試薬との反応によって、式（１４）の化合物へと変換することが可能である。Ｒ１０３がＮＯ２である式（１３）の化合物は、還元剤を用いて、式（１４）の化合物へと還元することが可能である。還元剤の例には、水素化アルミニウムリチウム又はスズ（又は亜鉛又は鉄）ＨＣｌが含まれるが、これらに限定されない。変換は、パラジウム炭素又は水酸化パラジウム炭素など（但し、これらに限定されない）の触媒の存在下で、水素によって行うことも可能である。
【００５０】
式（１４）の化合物は、スキーム１、２及び３に記載されている反応条件を用いて、式（１５）の化合物へと変換することが可能である。
【００５１】
【化７】
2008540562.tif 000008
【００５２】
あるいは、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９及びｎが式（Ｉ）に定義されているとおりであり、Ｇが、シクロペンタン、シクロヘキサン、ピペリジン及びピロリジンからなる群から選択され、並びに各Ｇが、独立に、置換されていないか、又は式（Ｉ）のＷ−Ｘ−Ｙ中に記載されている置換基で置換されている式（１５）の化合物は、スキーム４に記載されているように、Ｒ１０４がハロゲン、トリフラート又は−ＯＨである式（１６）の化合物（購入されるか、又はスキーム１、２及び３に記載されている変換を用いて調製される。）から、式（１２）の化合物の、式（１３）の化合物への変換のための反応条件を用いて調製することが可能である。
【００５３】
【化８】
2008540562.tif 000009
【００５４】
Ａ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９及びｎが式（Ｉ）に定義されているとおりである式（１９）の化合物は、スキーム６に示されているとおりに調製することが可能である。
【００５５】
ＡがＯ又はＮＨである式（１９）の化合物を与えるために、Ｒ１０６がトリフラート、Ｂｒ又はＩである式（１７）の化合物は、スキーム４に示されているように、リガンド、金属触媒及び塩基の存在下で、Ｒ１０７がＮＨ２又はＯＨである式（１８）の化合物と反応させることが可能である。
【００５６】
あるいは、ＡがＯ又はＮＨである式（１９）の化合物を与えるために、Ｒ１０６がＮＨ２又はＯＨである式（１７）の化合物は、スキーム４に示されているように、リガンド、金属触媒及び塩基の存在下で、Ｒ１０７がトリフラート、Ｂｒ又はＩである式（１８）の化合物と反応させることが可能である。
【００５７】
ＡがＯであり、並びにＷ、Ｘ、Ｙ、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９及びｎが式（Ｉ）に定義されているとおりである式（１９）の化合物は、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｏ条件を用いて、Ｒ１０６がＯＨである式（１７）の化合物を、Ｒ１０７がＯＨである式（１８）の化合物と反応させることによって取得することも可能である。
【００５８】
ＡがＮＨである式（１９）の化合物は、ＡがＮ（Ｒ３）である（Ｒ３は、アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル又は−Ｓ（Ｏ）２（アルキル）である。）式（１９）の化合物へ変換することが可能であり、スキーム２に記載されているように、ＸがＣｌ、Ｂｒ又はＩであり、及びＲ３がアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル又は−Ｓ（Ｏ）２（アルキル）である式Ｒ３Ｘの化合物との反応によって達成することができる。
【００５９】
Ｗ、Ｘ及びＹが炭素原子とともに、シクロヘキサン及びピペリジンからなる群から選択される環を形成し、並びに各環が、独立に、置換されていないか、又は式（Ｉ）のＷ−Ｘ−Ｙ中に記載されている置換基で置換されている式（１９）の化合物は、購入することが可能であり、又は公知の合成経路によって調製することが可能である。このような合成の他の一例は、ラネー／ニッケル及び水酸化ナトリウムの存在下で、水素気体を用いて、Ｗ、Ｘ及びＹが炭素原子とともに、置換されていないか、又はベンゼン及びピリジンからなる群から選択される置換された環を形成する式（１９）の化合物を反応させることを含む。
【００６０】
【化９】
2008540562.tif 000010
【００６１】
Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９及びｎが式（Ｉ）に定義されているとおりであり、並びにＧが、シクロペンタン、シクロヘキサン、ピペリジン及びピロリジンからなる群から選択され、並びに各環Ｇが、独立に、置換されていないか、又は式（Ｉ）のＷ−Ｘ−Ｙ中に記載されている置換基で置換されている式（２３）の化合物は、スキーム７に示されているとおりに調製することが可能である。
【００６２】
Ｒ１０４が−ＯＨであり、及びＲ１０３がＮＯ２又は−Ｎ（Ｈ）（Ｒ１０５）（Ｒ１０５は窒素保護基である。）である式（１２）のある種のアルコールの、式（２０）の化合物（Ｒ１０８は、アジド又はフタリミドなどのアミノの「保護された」形態である。）への変換は、例えば、Ｇａｂｒｉｅｌ合成におけるように、例えば、トシラート又はメシラート基への変換後に、アジ化ナトリウムまたはフタリミドナトリウムなどの窒素源との反応を通じて、ヒドロキシル基を活性化することによって達成することが可能である。式（２０）の化合物は、当業者に公知の還元及び保護の系列を通じて、Ｒ１０９が水素又は窒素保護基である式（２１）の化合物へと変換することが可能である。還元剤の例には、水素化アルミニウムリチウム、ヒドラジン及び触媒の存在下の水素が含まれるが、これらに限定されない。
【００６３】
式（２２）の化合物は、スキーム１、２及び３に記載されている反応条件を用いて、式（２３）の化合物へと変換することが可能である。
【００６４】
本明細書に記載されているスキームは例示を目的とするものであること、並びに合成経路の系列の適切な操作、反応条件と適合しない何れもの化学的官能基の保護及びこのような保護基の除去など、定型的な実験操作は本発明の範囲に含まれることが理解される。
【００６５】
本発明の組成物
本発明は、医薬として許容される担体と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を含む医薬組成物も提供する。本組成物は、医薬として許容される１個又はそれ以上の無毒の担体と一緒に処方された本発明の化合物を含む。本医薬組成物は、固体又は液体形態での経口投与用に、非経口注射用に、又は直腸投与用に処方することが可能である。
【００６６】
本明細書において使用される「医薬として許容される担体」という用語は、任意のタイプの無毒の不活性固体、半固体若しくは液体充填剤、希釈剤、封入材料又は製剤助剤を意味する。医薬として許容される担体として役立ち得る材料の一部の例は、ラクトース、グルコース及びスクロースなどの糖；コーンスターチ及びジャガイモデンプンなどのデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースなどのセルロース及びその誘導体；トラガカント粉末；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオ脂及び坐剤ワックス；落花生油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱性物質を含まない水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール及びリン酸緩衝溶液、並びにラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムなどの他の無毒の適合性の潤滑剤、並びに着色剤、解除剤、コーティング剤、甘味料、香味料及び芳香剤であり、防腐剤及び酸化防止剤も処方者の判断に従って本組成物中に存在することができる。
【００６７】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、非経口、大槽内、腟内、腹腔内、（散剤、軟膏剤又は滴剤によって）局所、頬に、又は経口若しくは点鼻薬としてヒト及び他の哺乳動物に投与することができる。本明細書において使用される「非経口」という用語は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下、関節内注射及び注入を含めた投与形式を指す。
【００６８】
非経口注射用の本発明の医薬組成物は、医薬として許容される無菌水溶液若しくは非水溶液、分散液、懸濁液又は乳濁液、並びに戻して無菌注射液又は分散液とする無菌粉体を含む。適切な水系及び非水系担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例としては、水、エタノール、（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど、及びこれらの適切な混合物などの）ポリオール、（オリーブ油などの）植物油、（オレイン酸エチルなどの）注射用有機エステル又は適切なその混合物が挙げられる。組成物の適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングを使用することによって、分散液の場合に必要な粒径を維持することによって、また、界面活性剤を使用することによって維持することができる。
【００６９】
これらの組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤などの佐剤を含むこともできる。微生物の作用は、さまざまな抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などによって確実に予防することができる。例えば、糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を含むことも望ましい。注射用医薬形態の長期吸収は、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンの吸収を遅延させる薬剤を含めることによって実現できる。
【００７０】
薬物の効果を持続させるために、しばしば、皮下又は筋肉内注射からの薬物の吸収を遅くすることが望ましい場合がある。これは、水溶性の低い結晶性又はアモルファス材料の液体懸濁液を使用することによって実施することができる。薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、溶解速度は結晶サイズ及び結晶形に依存し得る。或いは、非経口投与される薬物形式は、薬物を油ビヒクルに溶解又は懸濁させることによって投与できる。
【００７１】
懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、トラガカント及びこれらの混合物を含有することができる。
【００７２】
所望であれば、より効果的な分配のために、本発明の化合物は、ポリマーマトリックス、リポソーム及び小球体などの徐放又は標的送達系に取り込ませることが可能である。例えば、本発明の化合物は、細菌保持フィルターを通したろ過によって、又は滅菌固体組成物の形態の滅菌剤の取り込みによって滅菌することができ、これは、使用直前に、滅菌水又は何らかの他の滅菌注射可能溶媒中に溶解させ得る。
【００７３】
注射可能なデポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中で薬物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって製造される。薬物とポリマーの比及び使用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射可能製剤は、身体組織と適合性のあるリポソーム又は小球体中に薬物を捕捉することによっても調製される。
【００７４】
注射可能製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通したろ過によって、又は使用直前に、滅菌水又は何らかの他の滅菌注射可能溶媒中に溶解又は分散させることが可能な滅菌固体組成物の形態の滅菌剤の取り込みによって滅菌することができる。
【００７５】
注射可能な調製物、例えば、無菌注射可能水性又は油性懸濁液は、適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて、公知の技術常識に従って調合され得る。無菌の注射可能な調製物は、非経口的に許容される無毒の希釈剤又は溶媒中の無菌注射可能溶液、懸濁液又はエマルジョン、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液とすることもできる。使用され得る許容可能なビヒクル及び溶媒には、水、リンゲル溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ及び等張の塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の不揮発性油は、溶媒又は懸濁媒体として慣用される。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドなどの、任意の無刺激性不揮発性油が使用できる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製に使用される。
【００７６】
経口投与用の固体剤形は、カプセル、錠剤、丸薬、粉末及び顆粒を含む。かかる固体剤形においては、本発明の１つ又はそれ以上の化合物は、クエン酸ナトリウム、リン酸二カルシウムなどの医薬として許容される少なくとも１個の不活性担体及び／又はａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸などの充填剤又は増量剤；ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアラビアゴムなどの結合剤；ｃ）グリセロールなどの湿潤剤；ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のシリカート、及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；ｅ）パラフィンなどの溶液遅延剤、ｆ）第４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；ｇ）セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤；ｈ）カオリン及びベントナイト粘土などの吸収剤並びにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びこれらの混合物などの潤滑剤と混合される。カプセル、錠剤及び丸薬の場合には、剤形は、緩衝剤も含み得る。
【００７７】
類似のタイプの固体組成物は、ラクトース又は乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコールを用いた軟及び硬充填ゼラチンカプセル剤における充填剤としても使用され得る。
【００７８】
錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、丸剤及び顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング並びに薬剤処方技術において周知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製することができる。それらは不透明化剤を場合によっては含んでいてもよく、腸管のある一部において活性成分のみ、又は活性成分を優先的に、遅延方式で、放出するような組成とすることができる。活性因子の遅延放出に有用な物質の例としては、重合体物質及びワックスが挙げられる。
【００７９】
直腸又は膣投与用組成物は、室温で固体であるが体温では液体であり、従って直腸若しくは膣腔内で溶融し活性化合物を放出する適切な非刺激性担体（カカオ脂、ポリエチレングリコール若しくは坐剤ワックスなど）を本発明の化合物と混合することによって調製することができる坐剤であることが好ましい。
【００８０】
経口投与用の液体剤形には、医薬として許容されるエマルジョン、ミクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルが含まれる。液体剤形は、活性化合物に加えて、例えば、水又は他の溶媒などの当分野で一般に使用される不活性希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚種油、オリーブ油、ひまし油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタン脂肪酸エステルなどの可溶化剤及び乳化剤並びにそれらの混合物を含むことができる。
【００８１】
経口組成物は、不活性希釈剤に加えて、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味料、香味料及び芳香剤などのアジュバントを含むこともできる。
【００８２】
本発明の化合物の局所又は経皮投与用剤形としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、散剤、液剤、噴霧剤、吸入剤又はパッチが挙げられる。本発明の望ましい化合物は、医薬として許容される担体及び任意の必要な防腐剤、又は必要になり得る緩衝剤と無菌条件下で混合される。眼用製剤、点眼薬、眼軟膏、散剤及び溶液剤も本発明の範囲内であることが想定される。軟膏、ペースト、クリーム及びゲルは、本発明の活性化合物に加えて、動物及び植物脂肪、脂、蝋、パラフィン、デンプン、トラカカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛又はこれらの混合物を含有し得る。
【００８３】
散剤及び噴霧剤は、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末又はこれらの物質の混合物を含有することが可能である。噴霧剤は、さらに、クロロフルオロ炭化水素などの慣用の噴射剤を含有することが可能である。
【００８４】
本発明の化合物は、リポソームの形で投与することもできる。当分野で知られている通り、リポソームはリン脂質又は他の脂質物質から一般に誘導される。リポソームは、水性媒体中に分散された単層又は多層水和物液晶によって形成されている。リポソームを形成することができる生理学的に許容される代謝可能な無毒のあらゆる脂質を使用することができる。リポソームの形の本組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、防腐剤などを含有することができる。好ましい脂質は、別個に又は一緒に使用される天然及び合成リン脂質並びにホスファチジルコリン（レシチン）である。
【００８５】
リポソームを形成する方法は当分野で公知である。例えば、「Ｐｒｅｓｃｏｔｔ，  Ｅｄ．，  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  Ｖｏｌｕｍｅ  ＸＩＶ，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｙ．  （１９７６），  ｐ．３３」以下を参照されたい。
【００８６】
本発明の化合物の局所投与用剤形としては散剤、噴霧剤、軟膏剤及び吸入剤が挙げられる。活性化合物は、医薬として許容される担体及び任意の必要な防腐剤、緩衝剤又は噴霧剤と無菌条件下で混合される。眼用製剤、眼軟膏、散剤及び溶液剤も本発明の範囲内であることが想定される。本発明の水性液体組成物も特に有用である。
【００８７】
本発明の化合物は、無機酸又は有機酸から得られる、医薬として許容される塩、エステル又はアミドの形態で使用することが可能である。本明細書において使用される「医薬として許容される塩、エステル及びアミド」という用語には、健全な医学的判断の範疇で、過度な毒性、刺激、アレルギー反応などがなしに、ヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するのに適し、合理的な有益性／リスク比と整合し、並びにそれらの意図される用途に対して有効である、式（Ｉ）の化合物の塩、双性イオン、エステル及びアミドが含まれる。
【００８８】
「医薬として許容される塩」という用語には、健全な医学的判断の範疇で、過度な毒性、刺激、アレルギー反応などがなしに、ヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するのに適し、並びに合理的な有益性／リスク比と整合する塩を表す。医薬として許容される塩は、本分野において周知である。塩は、本発明の化合物の最終単離及び精製の間にその場で、又は遊離塩基官能基を適切な有機酸と別個に反応させることによって調製することが可能である。
【００８９】
代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩が含まれるが、これらに限定されない。
【００９０】
また、塩基性含窒素基は、塩化、臭化及びヨウ化メチル、エチル、プロピル及びブチルなどの低級ハロゲン化アルキル、ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミルサルファートなどのジアルキルサルファート、塩化、臭化及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルなどの長鎖ハロゲン化物、臭化ベンジル及び臭化フェネチルなどのハロゲン化アリールアルキルなどの試薬を用いて第四級化することができる。それによって水溶性若しくは油溶性又は分散性生成物が得られる。
【００９１】
医薬として許容される酸付加塩を形成するのに使用することができる酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸などの無機酸並びにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸及びクエン酸などの有機酸が含まれる。
【００９２】
塩基付加塩は、カルボン酸含有部分を、医薬として許容される金属陽イオンの水酸化物、カルボナート若しくはバイカルボナートなどの適切な塩基と、又はアンモニア若しくは有機一級、二級若しくは三級アミンと反応させることによって、本発明の化合物の最終単離及び精製中にその場で調製することが可能である。医薬として許容される塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム及びアルミニウム塩などのアルカリ金属又はアルカリ土類金属など、並びにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミンなどの無毒な四級アンモニア及びアミン陽イオンをベースとする陽イオンが含まれるが、これらに限定されない。塩基付加塩の形成のために有用な他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン及びピペラジンが含まれる。
【００９３】
本明細書で使用される「医薬として許容されるエステル」という用語は、インビボで加水分解する本発明の化合物のエステルを表し、ヒトの体内で容易に分解して親化合物又はその塩になるエステルを含む。医薬として許容される本発明の無毒のエステルの例としては、Ｃ１からＣ６アルキルエステル及びＣ５からＣ７シクロアルキルエステルが挙げられるが、Ｃ１からＣ４アルキルエステルが好ましい。式（Ｉ）の化合物のエステルは、慣用の方法に従って調製することができる。医薬として許容されるエステルは、水酸基を含有する化合物を、酸及び酢酸などのアルキルカルボン酸と、又は酸及び安息香酸などのアリールカルボン酸と反応させることによって、水酸基上に付加することが可能である。カルボン酸基を含有する化合物の場合には、医薬として許容されるエステルは、前記化合物を、トリエチルアミンなどの塩基と、及びハロゲン化アルキル、アルキルトリフィラート、例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化ベンジル、ヨウ化シクロペンチルと反応させることによって、カルボン酸基を含有する化合物から調製される。医薬として許容されるエステルは、化合物を、塩酸などの酸及び酢酸などのアルキルカルボン酸と、又は酸及び安息香酸などのアリールカルボン酸と反応させることによって調製することも可能である。
【００９４】
本明細書において使用される「医薬として許容されるアミド」という用語は、アンモニア、Ｃ１からＣ６の第一級アルキルアミン及びＣ１からＣ６の第二級ジアルキルアミンから誘導される本発明の無毒のアミドを表す。第二級アミンの場合、アミンは、１個の窒素原子を含有する５員又は６員環複素環の形とすることもできる。アンモニア、Ｃ１からＣ３アルキル第一級アミド及びＣ１からＣ２ジアルキル第二級アミドから誘導されるアミドが好ましい。式（Ｉ）の化合物のアミドは、慣用の方法に従って調製することができる。医薬として許容されるアミドは、アミノ基を含有する化合物を、アルキル無水物、アリール無水物、ハロゲン化アシル又はハロゲン化アロイルと反応させることによって、一級又は二級アミン基を含有する化合物から調製することが可能である。カルボン酸基を含有する化合物の場合には、医薬として許容されるエステルは、化合物を、トリエチルアミンなどの塩基、ジシクロヘキシルカルボジイミド又はカルボニルジイミダゾールなどの脱水剤、及びアルキルアミン、ジアルキルアミンと、例えば、メチルアミン、ジエチルアミン、ピペリジンと反応させることによって、カルボン酸基を含有する化合物から調製される。医薬として許容されるエステルは、分子篩を添加した場合のような脱水条件下で、前記化合物を、硫酸などの酸及び酢酸などのアルキルカルボン酸と、又は酸及び安息香酸などのアリールカルボン酸と反応させることによって調製することも可能である。本組成物は、医薬として許容されるプロドラッグの形態で本発明の化合物を含有することが可能である。
【００９５】
本明細書において使用される「医薬として許容されるプロドラッグ」又は「プロドラッグ」という用語には、健全な医学的判断の範疇で、過度な毒性、刺激、アレルギー反応などがなしに、ヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するのに適し、合理的な有益性／リスク比と整合し、並びにそれらの意図される用途に対して有効である、本発明の化合物のプロドラッグを表す。本発明のプロドラッグは、例えば血中の加水分解によって、式（Ｉ）の親化合物にインビボで素早く変換することができる。完全な論述は、「Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．  Ｓｔｅｌｌａ，  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｖ．  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，  ａｎｄ  ｉｎ  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ，  ｅｄ．，  Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ（１９８７）」に記載されている。
【００９６】
本発明は、化学的に合成された医薬として活性な化合物、又は、式（Ｉ）の化合物へ、インビボで生物変換されることによって形成された医薬として活性な化合物を想定する。
【００９７】
本発明の方法
本発明の化合物及び組成物は、「Ｎｏｌａｎｏ，  Ｍ．  ｅｔ  ａｈ，  Ｐａｉｎ，  Ｖｏｌ．  ８１，  ｐａｇｅｓ  １３５−１４５，（１９９９）；  Ｃａｔｅｒｉｎａ，  ＭＪ．  ａｎｄ  Ｊｕｌｉｕｓ，  Ｄ．，  Ａｎｎｕ．  Ｒｅｖ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  Ｖｏｌ．  ２４．  ｐａｇｅｓ  ４８７−５１７（２００１）；  Ｃａｔｅｒｉｎａ，  ＭＪ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｖｏｌ．  ２８８  ｐａｇｅｓ  ３０６−３１３（２０００）；  Ｃａｔｅｒｉｎａ，  ＭＪ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｖｏｌ．  ３８９  ｐａｇｅｓ  ８１６−８２４（１９９７）；Ｆｏｗｌｅｒ，  Ｃ．  Ｕｒｏｌｏｇｙ  Ｖｏｌ．  ５５  ｐａｇｅｓ  ６０−６４（２０００）；  ａｎｄ  Ｄａｖｉｓ，  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｖｏｌ．  ４０５  ｐａｇｅｓ１８３−１８７」によって記載されているように、炎症性温熱性痛覚過敏、膀胱の過活動及び尿失禁などの（但し、これらに限定されない。）、ＶＲ１受容体活性化を伴う疾患を軽減又は予防するために有用である。
【００９８】
本発明は、本発明の化合物を含む医薬組成物も提供する。医薬組成物は、医薬として許容される１つ又はそれ以上の無毒の担体と一緒に処方され得る本発明の化合物を含む。
【００９９】
実施例
以下の実施例は、例示を意図したものであって、添付の特許請求の範囲に定義されている発明の範囲を限定することを意図したものではない。
【実施例】
【０１００】
（実施例１）
８−（｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン
（実施例１Ａ）
２−ブロモ−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アセトン
酢酸（２ｍＬ）中の４−ｔｅｒｔ−ブチルアセトフェノン（５ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）の溶液をＢｒ２（１．４６ｍＬ、２８．５ｍｍｏｌ）で慎重に（反応は発熱性）処理し、続いて、４８％ＨＢｒ水溶液（０．０１５ｍＬ、０．１３２ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で４時間攪拌し、次いで氷上に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を濃縮し、その後、５％酢酸エチル−ヘキサン、続いて１０％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲル上でクロマトグラフにかけ、表題化合物を薄茶色の油状物１．３０５ｇ（１８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．９０（ｓ，２Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２５５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０１】
（実施例１Ｂ）
２−アジド−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エタノン
アセトン４５ｍＬ中の実施例１Ａの生成物（９８５ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＮ３（０．５０５ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＣｌ溶液中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮して、表題化合物を黄色の油状物（７１５ｍｇ、８５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．８６（ｓ，２Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２１８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０２】
（実施例１Ｃ）
ｔｅｒｔ−ブチル７−エトキシ−１−ナフチルカルバマート
テトラヒドロフラン２００ｍＬ中の８−アミノ−２−ナフトール（１０ｇ、６２．９ｍｍｏｌ）へ、テトラヒドロフラン２０ｍＬ中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１３．４ｇ、６２．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一晩還流した。反応混合物を室温まで冷却し、真空濃縮した。残留物を酢酸エチル中で溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液及び水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中の濃縮物の溶液をＣｓ２ＣＯ３（３２．２ｇ、９８．８ｍｍｏｌ）及びヨードエタン（４．４ｍＬ、８．４６ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）で処理して、混合物を６０℃で３時間激しく攪拌した。次いで、混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ中に注いで、酢酸エチルで抽出した。抽出物をＨ２Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空蒸発して、表題化合物を茶色の油状物（１４．４７ｇ、８０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１４（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ，８．９Ｈｚ），７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５４（ｄ，１Ｈ，７．８Ｈｚ），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．２８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２．７Ｈｚ），４．１６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．０９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３１０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１０３】
（実施例１Ｄ）
７−エトキシ−１−ナフチルアミン
０℃にて、ジオキサン（３０ｍＬ）中の実施例１Ｃの生成物（１４．４７ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ジオキサン（６０ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌを添加した。反応混合物を室温で３．５時間攪拌し、ジエチルエーテル３当量で希釈した。生じた暗茶色の沈殿物をろ過により収集した。次いで、その沈殿物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空蒸発して、表題化合物（４．８８ｇ、５２％）を生成した。
【０１０４】
（実施例１Ｅ）
７−エトキシ−５，８−ジヒドロナフタレン−１−アミン
１０００ｍＬの３首丸底フラスコ内において、実施例１Ｄの生成物（１．８ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブタノール（２．１３ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中で溶解し、溶液を−７８℃に冷却した。アンモニア（〜３５ｍＬ）をフラスコ中に凝縮し、次いで、リチウム金属（ワイヤー、２２５ｍｇ、３２．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ１０分間にわたり添加した。反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、メタノール（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で急冷した。反応物を室温で一晩攪拌し、ＮＨ３を蒸発して、その後、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ及び塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。１５％−２５％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲル上で残留物を精製し、表題化合物を茶色の油状物（９９９ｍｇ、５５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．８２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．８０（ｓ，２Ｈ），４．７８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），３．７８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．３６（ｑ，２Ｈ，４．８Ｈｚ），３．００（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），１．２６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ１９０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０５】
（実施例１Ｆ）
２−エトキシ−８−イソチオシアナート−１，４−ジヒドロナフタレン
室温にて、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＯ，Ｏ−ジピリジン−２−イルチオカルボナート（２４６ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ジクロロメタン（２．５ｍＬ）中の実施例１Ｅの生成物（２００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。室温で１８時間攪拌した後、混合物を濃縮し、次いでシリカゲルを通してろ過し、５％酢酸エチル−ヘキサンで溶出した。ろ液を真空蒸発することにより、表題化合物を薄ピンク色の固体２２５ｍｇ（９２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２１−７．２７（ｍ，３Ｈ），４．８６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），３．８１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．４９（ｑ，２Ｈ，４．４Ｈｚ），３．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），１．２７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ２３２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０６】
（実施例１Ｇ）
２−アジド−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン
実施例１Ｂに記載の方法を使用し、２−ブロモ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノンを２−ブロモ−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エタノンの代わりに用いて表題化合物を調製した。
【０１０７】
（実施例１Ｈ）
Ｎ−（７−エトキシ−５，８−ジヒドロナフタレン−１−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−２−アミン
ジオキサン（９ｍＬ）中の実施例１Ｆの生成物（３９８ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、実施例１Ｇの生成物（４７３ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（５４２ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）の溶液を８５℃で３０分間加熱した。溶液を室温まで冷却し、真空蒸発した。２５％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲル上で残留物をクロマトグラフにかけ、表題化合物を黄色の固体（１５０ｍｇ、２２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３８（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｍ，４Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．８５（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．４９（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０８】
（実施例１Ｉ）
８−（｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン
テトラヒドロフラン（２．３ｍＬ）中の実施例１Ｈの生成物（１５０ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）の溶液を２Ｎ  ＨＣｌ（０．７６ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を４０℃で１時間加熱した。室温まで冷却した後、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ８にし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、茶色の残留物（１４０ｍｇ、１００％）としての表題化合物に真空蒸発した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５６（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｍ，４Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０９】
（実施例２）
８−（｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
エタノール（６ｍＬ）中の実施例１Ｉの生成物（６０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）をＮａＢＨ４（７ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）で０℃にて処理した。反応物を０℃で１時間攪拌し、次いでＨ２Ｏ中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。７０％−８５％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲル上で残留物をクロマトグラフにかけ、表題化合物を褐色の固体（３４ｍｇ、５６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３３（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｍ，４Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．１１（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），３．９２（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．９８（ｍ，４Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７５（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例３）
８−｛［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
（実施例３Ａ）
５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−（７−エトキシ−５，８−ジヒドロナフタレン−１−イル）−１，３−オキサゾール−２−アミン
実施例１Ｈに記載の方法を使用し、実施例１Ｂの生成物を実施例１Ｇの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。
【０１１０】
（実施例３Ｂ）
８−｛［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン
実施例１Ｉの方法を使用し、実施例３Ａの生成物を実施例１Ｈの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。
【０１１１】
（実施例３Ｃ）
８−｛［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例２に方法を使用し、実施例３Ｂの生成物を実施例１Ｉの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０７（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．４６（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），３．９１（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．９６（ｍ，４Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３６３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１２】
（実施例４）
（２Ｓ）−８−｛［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
キラルＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラム、溶出剤：ヘキサン−エタノール＝７５／２５、流速＝１５ｍＬ／分）を使用し、実施例３の生成物をクロマトグラフにかけることにより、表題化合物を得た。［α］Ｄ２０＝−４８．０°（ｃ１．０、ＭｅＯＨ）。
【０１１３】
（実施例５）
（２Ｒ）−８−｛［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
キラルＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラム、溶出剤：ヘキサン−エタノール＝７５／２５、流速＝１５ｍＬ／分）を使用し、実施例３の生成物をクロマトグラフにかけることにより、表題化合物を得た。［α］Ｄ２０＝＋４３．２°（ｃ１．０、ＭｅＯＨ）。
【０１１４】
（実施例６）
８−｛［５−（４−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
（実施例６Ａ）
２−アジド−１−（４−クロロフェニル）エタノン
実施例１Ｂに記載の方法を使用し、２−ブロモ−１−［４−クロロフェニル］エタン−１−オンを実施例１Ａの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。
【０１１５】
（実施例６Ｂ）
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（７−エトキシ−５，８−ジヒドロナフタレン−１−イル）−１，３−オキサゾール−２−アミン
実施例１Ｈに記載の方法を使用し、実施例６Ａの生成物を実施例１Ｇの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。
【０１１６】
（実施例６Ｃ）
８−｛［５−（４−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン
実施例１Ｉに記載の方法を使用し、実施例６Ｂの生成物を実施例１Ｈの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。
【０１１７】
（実施例６Ｄ）
８−｛［５−（４−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例２に記載の方法を使用し、実施例６Ｃの生成物を実施例１Ｉの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１６（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．５７（ｍ，６Ｈ），７．０９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），３．９２（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．９８（ｍ，４Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３４１／３４３（Ｍ＋Ｈ，３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）。
【０１１８】
（実施例７）
８−｛［５−（４−ピロリジン−１−イルフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
（実施例７Ａ）
２−アジド−１−（４−ピロリジン−１−イルフェニル）エタノン
実施例１Ｂに記載の方法を使用し、２−ブロモ−１−（４−ピロリジン−１−イルフェニル）エタノンを実施例１Ａの生成物の代わりに用いて表題化合物を生成した。
【０１１９】
（実施例７Ｂ）
Ｎ−（７−エトキシ−５，８−ジヒドロナフタレン−１−イル）−５−（４−ピロリジン−１−イルフェニル）−１，３−オキサゾール−２−アミン５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（７−エトキシ−５，８−ジヒドロナフタレン−１−イル）−１，３−オキサゾール−２−アミン
実施例１Ｈに記載の方法を使用し、実施例７Ａの生成物を実施例１Ｇの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。
【０１２０】
（実施例７Ｃ）
８−｛［５−（４−ピロリジン−１−イルフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン
実施例１Ｉに記載の方法を使用し、実施例７Ｂの生成物を実施例１Ｈの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。
【０１２１】
（実施例７Ｄ）
８−｛［５−（４−ピロリジン−１−イルフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例２に記載の方法を使用し、実施例７Ｃの生成物を実施例１Ｉの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．０７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），３．９１（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，４Ｈ），２．６６−２．９７（ｍ，４Ｈ），１．９９（ｍ，４Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２２】
（実施例８）
８−｛［５−（４−ブロモフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
（実施例８Ａ）
２−アジド−１−（４−ブロモフェニル）エタノン
実施例１Ｂに記載の方法を使用し、２−ブロモ−１−（４−ブロモフェニル）エタノンを実施例１Ａの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。
【０１２３】
（実施例８Ｂ）
５−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（７−エトキシ−５，８−ジヒドロナフタレン−１−イル）−１，３−オキサゾール−２−アミン
実施例１Ｈに記載の方法を使用し、実施例８Ａの生成物を実施例１Ｇの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。
【０１２４】
（実施例８Ｃ）
８−｛［５−（４−ブロモフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン
実施例１Ｉに記載の方法を使用し、実施例８Ｂの生成物を実施例１Ｈの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。
【０１２５】
（実施例８Ｄ）
８−｛［５−（４−ブロモフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例２に記載の方法を使用し、実施例８Ｃの生成物を実施例１Ｉの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１７（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．５７（ｍ，６Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），３．９０（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．９６（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３８５／３８７（Ｍ＋Ｈ，７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）。
【０１２６】
（実施例９）
８−｛［５−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
（実施例９Ａ）
２−アジド−１−（４−メチルフェニル）エタノン
実施例１Ｂに記載の方法を使用し、２−ブロモ−１−（４−メチルフェニル）エタノンを実施例１Ａの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。
【０１２７】
（実施例９Ｂ）
Ｎ−（７−エトキシ−５，８−ジヒドロナフタレン−１−イル）−５−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−１−アミン
実施例１Ｈに記載の方法を使用し、実施例９Ａの生成物を実施例１Ｇの生成物の代わりに用いて表題化合物を生成した。
【０１２８】
（実施例９Ｃ）
８−｛［５−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン
実施例１Ｉに記載の方法を使用し、実施例９Ｂの生成物を実施例１Ｈの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。
【０１２９】
（実施例９Ｄ）
８−｛［５−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例２に記載の方法を使用し、実施例９Ｃの生成物を実施例１Ｉの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０５（ｓ、１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），３．９２（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．９６（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３２１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３０】
（実施例１０）
８−｛［５−（４−メトキシフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
（実施例１０Ａ）
２−アジド−１−（４−メトキシフェニル）エタノン
実施例１Ｂに記載の方法を使用し、２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）エタノンを実施例１Ａの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。
【０１３１】
（実施例１０Ｂ）
Ｎ−（７−エトキシ−５，８−ジヒドロナフタレン−１−イル）−５−（４−メトキシフェニル）−１，３−オキサゾール−２−アミン
実施例１Ｈに記載の方法を使用し、実施例１０Ａの生成物を実施例１Ｇの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。
【０１３２】
（実施例１０Ｃ）
８−｛［５−（４−メトキシフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン
実施例１Ｉに記載の方法を使用し、実施例１０Ｂの生成物を実施例１Ｈの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。
【０１３３】
（実施例１０Ｄ）
８−｛［５−（４−メトキシフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例２に記載の方法を使用し、実施例１０Ｃの生成物を実施例１Ｉの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９８（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），３．９３（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．７４−２．９８（ｍ，４Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３３７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３４】
（実施例１１）
８−［（５−フェニル−１，３−オキサゾール−２−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
（実施例１１Ａ）
２−アジド−１−フェニルエタノン
実施例１Ｂに記載の方法を使用し、２−ブロモ−１−フェニルエタノンを実施例１Ａの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。
【０１３５】
（実施例１１Ｂ）
Ｎ−（７−エトキシ−５，８−ジヒドロナフタレン−１−イル）−５−フェニル−１，３−オキサゾール−２−アミン
実施例１Ｈに記載の方法を使用し、実施例１１Ａの生成物を実施例１Ｇの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。
【０１３６】
（実施例１１Ｃ）
８−［（５−フェニル−１，３−オキサゾール−２−イル）アミノ］−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン
実施例１Ｉに記載の方法を使用し、実施例１１Ｂの生成物を実施例１Ｈの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。
【０１３７】
（実施例１１Ｄ）
８−［（５−フェニル−１，３−オキサゾール−２−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例２に記載の方法を使用し、実施例１１Ｃの生成物を実施例１Ｉの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１１（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），３．９３（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．９９（ｍ，４Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３０７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３８】
（実施例１２）
８−｛［５−（１−アダマンチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
（実施例１２Ａ）
１−（１−アダマンチル）−２−アジドエタノン
実施例１Ｂに記載の方法を使用し、１−（１−アダマンチル）−２−ブロモエタノンを実施例１Ａの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。
【０１３９】
（実施例１２Ｂ）
５−（１−アダマンチル）−Ｎ−（７−エトキシ−５，８−ジヒドロナフタレン−１−イル）−１，３−オキサゾール−２−アミン
実施例１Ｈに記載の方法を使用し、実施例１２Ａを実施例１Ｇの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。
【０１４０】
（実施例１２Ｃ）
８−｛［５−（１−アダマンチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン
実施例１Ｉに記載の方法を使用し、実施例１２Ｂの生成物を実施例１Ｈの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。
【０１４１】
（実施例１２Ｄ）
８−｛［５−（１−アダマンチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例２に記載の方法を使用し、実施例１２Ｃの生成物を実施例１Ｉの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６４（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．０５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．４１（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），３．９０（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．９４（ｍ，３Ｈ），１．６３−２．０５（ｍ，１８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４２】
（実施例１３）
８−［（５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
（実施例１３Ａ）
１−アジドアセトン
実施例１Ｂに記載の方法を使用し、１−クロロアセトンを実施例１Ａの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。
【０１４３】
（実施例１３Ｂ）
Ｎ−（７−エトキシ−５，８−ジヒドロナフタレン−１−イル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−アミン
実施例１Ｈに記載の方法を使用し、実施例１３Ａの生成物を実施例１Ｇの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。
【０１４４】
（実施例１３Ｃ）
８−［（５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）アミノ］−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン
実施例１Ｉに記載の方法を使用し、実施例１３Ｂの生成物を実施例１Ｈの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。
【０１４５】
（実施例１３Ｄ）
８−［（５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例２に記載の方法を使用し、実施例１３Ｃの生成物を実施例１Ｉの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｍ／ｚδ８．６４（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．４８（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），３．９０（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．９３（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４６】
（実施例１４）
８−｛［５−（２−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
（実施例１４Ａ）
２−アジド−１−（２−メチルフェニル）エタノン
実施例１Ｂに記載の方法を使用し、２−ブロモ−１−（２−メチルフェニル）エタノンを実施例１Ａの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。
【０１４７】
（実施例１４Ｂ）
Ｎ−（７−エトキシ−５，８−ジヒドロナフタレン−１−イル）−５−（２−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−２−アミン
実施例１Ｈに記載の方法を使用し、実施例１４Ａの生成物を実施例１Ｇの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。
【０１４８】
（実施例１４Ｃ）
８−｛［５−（２−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン
実施例１Ｉに記載の方法を使用し、実施例１４Ｂの生成物を実施例１Ｈの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。
【０１４９】
（実施例１４Ｄ）
８−｛［５−（２−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例２に記載の方法を使用し、実施例１４Ｃの生成物を実施例１Ｉの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１１（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．３０（ｍ，５Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），３．９２（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．９９（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５０】
（実施例１５）
８−｛［５−（３−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
（実施例１５Ａ）
２−アジド−１−（３−メチルフェニル）エタノン
実施例１Ｂに記載の方法を使用し、２−ブロモ−１−（３−メチルフェニル）エタノンを実施例１Ａの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。
【０１５１】
（実施例１５Ｂ）
Ｎ−（７−エトキシ−５，８−ジヒドロナフタレン−１−イル）−５−（３−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−２−アミン
実施例１Ｈに記載の方法を使用し、実施例１５Ａの生成物を実施例１Ｇの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。
【０１５２】
（実施例１５Ｃ）
８−｛［５−（３−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン
実施例１Ｉに記載の方法を使用し、実施例１５Ｂの生成物を実施例１Ｈの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。
【０１５３】
（実施例１５Ｄ）
８−｛［５−（３−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例２に記載の方法を使用し、実施例１５Ｃの生成物を実施例１Ｉの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０８（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２６−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．０４−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），３．９３（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．９７（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３２１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５４】
（実施例１６）
８−［（５−ベンジル−１，３−オキサゾール−２−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
（実施例１６Ａ）
１−ブロモ−３−フェニルアセトン
乾燥エーテル２５ｍＬ中のＣｕＢｒ（０．１４３ｇ、０．９９７ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、１Ｍフェニルマグネシウムブロミド（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。次いで、エピブロモヒドリン（０．８７ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を−７８℃から室温へと一晩攪拌し、Ｈ２Ｏ中に注ぎ、エーテルで抽出した。抽出物をＨ２Ｏ及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空蒸発した。こうして得た粗製アルコールをアセトン（４００ｍＬ）中で溶解し、氷中で冷却して、この溶液へ、ジョーンズ試薬６ｍＬ（ＣｒＯ３２．６７ｇをＨ２ＳＯ４２．５ｍＬ中で溶解し、続いてＨ２Ｏで１０ｍＬに希釈することにより調製）を滴下した。反応混合物を０℃で１５分間攪拌し、次いで真空蒸発した。酢酸エチル中に残留物を採取し、繰り返し水で洗浄して、塩水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発して、ケトン生成物を茶色の油状物（１．６ｇ、７５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１７−７．３５（ｍ，５Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ２３０（Ｍ＋ＮＨ４＋）。
【０１５５】
（実施例１６Ｂ）
１−アジド−３−フェニルアセトン
実施例１Ｂに記載の方法を使用し、実施例１６Ａの生成物を実施例１Ａの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。
【０１５６】
（実施例１６Ｃ）
５−ベンジル−Ｎ−（７−エトキシ−５，８−ジヒドロナフタレン−１−イル）−１，３−オキサゾール−２−アミン
実施例１Ｈに記載の方法を使用し、実施例１６Ｂの生成物を実施例１Ｇの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。
【０１５７】
（実施例１６Ｄ）
８−［（５−ベンジル−１，３−オキサゾール−２−イル）アミノ］−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン
実施例１Ｉに記載の方法を使用し、実施例１６Ｃの生成物を実施例１Ｈの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。
【０１５８】
（実施例１６Ｅ）
８−［（５−ベンジル−１，３−オキサゾール−２−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例２に記載の方法を使用し、実施例１６Ｄの生成物を実施例１Ｉの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７２（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．２３−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．５６（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，４Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５９】
（実施例１７）
８−［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−オキサゾール−２−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
（実施例１７Ａ）
１−アジド−３，３−ジメチルブタン−２−オン
アセトン５０ｍＬ中の１−ブロモピナコロン（０．５ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）及びＮａＮ３（０．４８ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、その混合物を塩水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発して、表題化合物を黄色の油状物（５２４ｍｇ、１００％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．３９（ｓ，２Ｈ），１．１０（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ１４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６０】
（実施例１７Ｂ）
５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（７−エトキシ−５，８−ジヒドロナフタレン−１−イル）−１，３−オキサゾール−２−アミン
実施例１Ｈに記載の方法を使用し、実施例１７Ａの生成物を実施例１Ｇの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。
【０１６１】
（実施例１７Ｃ）
８−［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−オキサゾール−２−イル）アミノ］−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン
実施例１Ｉに記載の方法を使用し、実施例１７Ｂの生成物を実施例１Ｈの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。
【０１６２】
（実施例１７Ｄ）
８−［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−オキサゾール−２−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例２に記載の方法を使用し、実施例１７Ｃの生成物を実施例１Ｉの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６６（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．９９（ｍ，４Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６３】
（実施例１８）
８−（メチル｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
（実施例１８Ａ）
８−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
水素化反応容器へ、８−アミノ−２−ナフタノール５ｇ、５０％ｗ／ｗのＮａＯＨ０．２ｇ、エタノール１００ｍＬ及びラネーＮｉ２ｇ（湿潤状態４０重量％の装填）を入れた。容器を水素で数回真空パージした後、８５℃に加熱し、水素圧１３００ｐｓｉを維持した。混合物を６時間後にろ過し、ろ液を濃縮して、茶色の固体を生成した。単離収率は４．９７ｇ（９７％）である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４４−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．９４（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｄｄ，Ｊ＝１６．４８，７．６３Ｈｚ，１Ｈ），２．５６−２．８５（ｍ，３Ｈ），３．８５−３．９９（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝４．１２Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｔ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２７．３５，３１．４１，３３．３６，６５．８１，１１１．３５，１１６．４８，１１９．１３，１２５．５３，１３６．００，１４６．１２。
【０１６４】
（実施例１８Ｂ）
７−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−アミン
室温にて、ジクロロメタン４０ｍＬ中で、実施例１８Ａの生成物（２．３３ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（２．６ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（２．９ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）の混合物を一晩攪拌した。次いで、混合物を水で数回洗浄し、塩水で１回洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発して、生成物を濃紫色の油状物２．６ｇ（６５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，３Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．０９（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６５】
（実施例１８Ｃ）
ｔｅｒｔ−ブチル［（８−イソチオシアナート−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）オキシ］ジメチルシラン
ジクロロメタン３０ｍＬ中の実施例１８Ｂの生成物、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−オール（１．４ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）及びジ−２−ピリジルチオノカルボナート（１．０７ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩攪拌した。混合物を蒸発し、次いで、ジクロロメタン２ｍＬ中に残留物を採取し、５％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲルを通してろ過した。ろ液を蒸発することにより、生成物を暗赤色の油状物（１．１６５ｇ、７２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２１（ｍ，３Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ），２．５８−３．０９（ｍ，４Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．１４（ｓ，６Ｈ）。
【０１６６】
（実施例１８Ｄ）
Ｎ−（７−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−２−アミン
実施例１Ｈに記載の方法を使用し、実施例１８Ｃの生成物を実施例１Ｆの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。
【０１６７】
（実施例１８Ｅ）
Ｎ−（７−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−Ｎ−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−２−アミン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍＬ中の実施例１８Ｄの生成物（３００ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）をＮａＨ（６０％分散液、３２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）で室温にて処理した。５分間攪拌した後、ヨードメタン（０．１５ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２４時間攪拌し、次いでその反応物を酢酸エチル中に注ぎ、水で数回洗浄して、塩水で１回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。５％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲル上で濃縮物を精製し、表題化合物を茶色の油状物（５６ｍｇ、１８％）として得た。
【０１６８】
（実施例１８Ｆ）
８−（メチル｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
テトラブチルアンモニウムフルオリドの溶液（テトラヒドロフラン中の１Ｍ、１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）で、テトラヒドロフラン６ｍＬ中の実施例１８Ｅの生成物（５６ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）の溶液を処理した。反応混合物を室温で４時間攪拌し、次いで溶媒を蒸発して、７０％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲル上で、残留物をクロマトグラフにかけ、表題化合物を黄褐色の泡状物（２７ｍｇ、６２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．２２（ｍ，３Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．７３−２．９８（ｍ，３Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６９】
（実施例１９）
室温にて３時間、テトラヒドロフラン２ｍＬ中の実施例３Ｃの生成物（７６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を無水酢酸（０．０２６ｍＬ，０．２７５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０８８ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）とともに攪拌した。その後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。３５％酢酸エチル−ヘキサン、次いで６０％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲル上で、残留物をクロマトグラフにかけ、表題化合物を黄褐色の泡状物（３８ｍｇ、４５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｍ，４Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），２．８４−３．０２（ｍ，３Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７０】
（実施例２０）
Ｎ１−（５−ｐ−メチルフェニルオキサゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１，７−ジアミン
（実施例２０Ａ）
（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバミン酸ベンジルエステル
０℃にて、ＣＨ２Ｃｌ２１２０ｍＬ中の実施例１８Ｂ（１０．３ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（７．２０ｇ、５５．７ｍｍｏｌ）の溶液へ、ベンジルクロロホルマート（６．９６ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を徐々に室温に温めながら１８時間攪拌し、その後、揮発性物質を減圧下で蒸発した。２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル上で残留物を精製し、カルバミン酸ベンジルを淡茶色の油状物（１５．２ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）として生成した。ＴＨＦ１００ｍＬ中にこの生成物を採取し、続いて、トリエチルアミントリヒドロフルオリド１．７９ｇ（１１１ｍｍｏｌ）を添加した。２４時間後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ及び１Ｎ  ＨＣｌ水溶液間で分配した。分離した有機層を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗生成物をＥｔ２Ｏで粉砕し、固体を真空ろ過により収集して、５０℃で真空乾燥させ、表題化合物８．８２ｇ（８０％）を白い固体として生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８２（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７１】
（実施例２０Ｂ）
（７−アジド−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバミン酸ベンジルエステル
０℃にて、ジイソプロピルエチルアミン（３．２９ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を含有したＣＨ２Ｃｌ２１００ｍＬ中の実施例２０Ａの生成物（５．０５ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、メタンスルホニルクロリド（２．１５ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を滴下した。２時間の攪拌後、揮発性物質を減圧下で蒸発した。残留物をＥｔＯＡｃ及び水間で分配し、分離した有機層を１Ｎ  ＣＨｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して、減圧下で濃縮した。粗生成物をＤＭＦ６０ｍＬ中で溶解し、続いてアジ化ナトリウムを添加した。混合物を７５℃に１．５時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ中に残留物を採取し、水、塩水で洗浄して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して、減圧下で濃縮した。粗生成物を１：１のＥｔ２Ｏ：ヘキサンで粉砕し、固体を真空ろ過により収集して、空気乾燥させた。結果的に、表題化合物４．６８ｇ（８５％）を淡オレンジ色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９５（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７２】
（実施例２０Ｃ）
（７−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバミン酸ベンジルエステル
Ｈ２Ｏ１．３ｇ（７１ｍｍｏｌ）を含有したＴＨＦ（１００ｍＬ）中の実施例２０Ｂの生成物（４．６ｇ、１４ｍｍｏｌ）へ、ポリマー担持トリフェニルホスフィン（９．５ｇ、２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４８時間攪拌し、ＴＨＦで希釈して、セライトのパッドを通してろ過した。１００％ＣＨ３ＯＨ、１：１のＣＨ３ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２及び１００％ＣＨ２Ｃｌ２を含有する３つの溶媒系を用いて、ろ過ケーキを順番に洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、表題化合物３．５ｇ（８３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８１（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），３．００−２．６５（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．３７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７３】
（実施例２０Ｄ）
（８−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
室温にて、ＣＨ２Ｃｌ２５０ｍＬ中の実施例２０Ｃの生成物（３．５２ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（２．３０ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ジ−ｔ−ブチルジカルボナート（２．５９ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１８時間攪拌し、揮発性物質を減圧下で蒸発した。ＥｔＯＡｃ中に残留物を採取し、１ＮＣＨｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、表題化合物３．７３ｇ（７９％）を白い固体として生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４５−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｍ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１９（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１７４】
（実施例２０Ｅ）
（８―アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
メタノール８０ｍＬ中の実施例２０Ｄの生成物（３．７３ｇ、９．４１ｍｍｏｌ）の溶液へ、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ０．７５ｇを添加した。混合物を６０ｐｓｉのＨ２下で４時間振盪した。次いで、触媒をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。２％〜５％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物２．３３ｇ（９４％）を白い固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．９１（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）６．７７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｍ，３Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７５】
（実施例２０Ｆ）
（８−イソチオシアナート−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１Ｆに記載の方法を使用し、実施例２０Ｅの生成物（１．０２ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を７−エトキシ−５，８−ジヒドロナフタレン−１−アミンの代わりに用いて表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２５−７．１０（ｍ，３Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７６】
（実施例２０Ｇ）
［８−（５−ｐ−メチルフェニルオキサゾール−２−イルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１Ｈに記載の方法を使用し、実施例１Ｆの生成物の代わりに、実施例２０Ｆの生成物（１８８ｍｇ、０．６１８ｍｍｏｌ）を用い、実施例１Ｇの生成物の代わりに、実施例９Ａの生成物（１３０ｍｇ、０．７４１ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物を調製した。２％から５％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、続いて６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物２１５ｍｇ（８３％）を黄色の非晶質固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７７】
（実施例２０Ｈ）
Ｎ１−（５−ｐ−メチルフェニルオキサゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１，７−ジアミン
ジオキサン１ｍＬ中の実施例２０Ｇの生成物１９９ｍｇ（０．４７４ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、ジオキサン（４Ｎ、７ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）中の塩化水素を添加した。４５分間の攪拌後、混合物を３Ｎ  ＮａＯＨ溶液で急冷し、次いでＥｔＯＡｃで希釈して、水中に注いだ。分離した有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して、減圧下で濃縮した。粗生成物をＥｔ２Ｏで粉砕し、真空ろ過により固体を収集した。結果的に、表題化合物９２ｍｇ（６１％）を淡ピンク色の固体として生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０５−２．７０（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｍ，４Ｈ），１．８５（ｍ，３Ｈ），１．４２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７８】
（実施例２１）
Ｎ１−［５−（４−トリフルオロメチルフェニル）オキサゾール−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１，７−ジアミン
（実施例２１Ａ）
｛８−［５−（４−トリフルオロメチルフェニル）オキサゾール−２−イルアミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１Ｈに記載の方法を使用し、実施例２０Ｆの生成物（２１５ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）を実施例１Ｆの生成物及び実施例１Ｇの生成物（１９４ｍｇ、０．８４８ｍｍｏｌ）の代わりに用いて表題化合物を調製した。２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物１２３ｍｇ（３７％）を白い固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７５（ｍ，４Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７９】
（実施例２１Ｂ）
Ｎ１−［５−（４−トリフルオロメチルフェニル）オキサゾール−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１，７−ジアミン
実施例２０Ｈに記載の方法を使用し、実施例２０Ｇの生成物の代わりに、実施例２１Ａの生成物（１２０ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物を調製した。Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンで粉砕することにより粗生成物を精製し、表題化合物３６ｍｇ（３８％）を白い固体として生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７５（ｍ，４Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０５−２．７０（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，３Ｈ），１．４３（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８０】
（実施例２２）
Ｎ１−［５−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）オキサゾール−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１，７−ジアミン
（実施例２２Ａ）
２−アジド−１−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）エタノン
実施例１Ｂに記載の方法を使用し、２−ブロモ−１−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）エタノンを２−ブロモ−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エタノンの代わりに用いて表題化合物を調製した。
【０１８１】
（実施例２２Ｂ）
｛８−［５−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）オキサゾール−２−イルアミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１Ｈに記載の方法を使用し、実施例１Ｆの生成物の代わりに、実施例２０Ｆの生成物（４１５ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を用い、実施例１Ｇの生成物の代わりに、実施例２２Ａの生成物（４０４ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物を調製した。２０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物１０７ｍｇ（１６％）を黄色の固体として得た。
【０１８２】
（実施例２２Ｃ）
Ｎ１−［５−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）オキサゾール−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１，７−ジアミン
室温にて、ＣＨ２Ｃｌ２１ｍＬ中の実施例２２Ｂの生成物（１０７ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ヨードトリメチルシラン（５２ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）を滴下した。１５分後、反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で急冷した。混合物を１５分間攪拌し、次いで水中に注いだ。分離した有機層を塩水で洗浄して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４），ろ過し、真空濃縮した。粗生成物をＥｔ２Ｏ／ヘキサンで粉砕し、固体を真空ろ過により収集して、高真空下で乾燥させた。結果として、表題化合物３６ｍｇ（４２％）を白い固体として生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７５（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０５−２．７０（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．４３（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８３】
（実施例２３）
Ｎ−［８−（５−ｐ−メチルフェニルオキサゾール−２−イルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］メタンスルホンアミド
（実施例２３Ａ）
（７−メタンスルホニルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバミン酸ベンジルエステル
室温にて、ＣＨ２Ｃｌ２１５ｍＬ中の実施例２０Ｃの生成物（３８１ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（３３２ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の溶液へ、塩化メタンスルホニル（１７６ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を３０分間攪拌し、塩化メチレンで希釈して、水中に注いだ。分離した有機相を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により、表題化合物２８１ｍｇ（５８％）を白い非晶質固体として生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９２（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ＋ＤＭＳＯ），２．０１（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８４】
（実施例２３Ｂ）
Ｎ−（８−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド
実施例２０Ｅに記載の方法を使用し、実施例２０Ｄの生成物の代わりに、実施例２３Ａの生成物（２８０ｍｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィー（５％〜１０％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により、表題化合物１２９ｍｇ（７２％）を白い固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｍ，１Ｈ），６．３０（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｍ，３Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ２４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８５】
（実施例２３Ｃ）
Ｎ−（８−イソチオシアナート−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド
実施例１Ｆに記載の方法を使用し、実施例２３Ｂの生成物（１２５ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）を７−エトキシ−５，８−ジヒドロナフタレン−１−アミンの代わりに用いて表題化合物を調製した。３％〜６％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより、表題化合物１３１ｍｇ（８９％）を白い固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｍ，１Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ３００（Ｍ＋ＭＨ４）＋。
【０１８６】
（実施例２３Ｄ）
Ｎ−［８−（５−ｐ−メチルフェニルオキサゾール−２−イルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］メタンスルホンアミド
実施例１Ｈに記載の方法を使用し、実施例２３Ｃの生成物（１２８ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）を実施例１Ｆの生成物の代わりに用い、実施例９Ａの生成物（９５ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）を実施例１Ｇの生成物の代わりに用いて表題化合物を調製した。２％〜５％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、続いて１００％ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物１１６ｍｇ（６４％）を黄褐色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１３（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８７】
（実施例２４）
８−（５−フェニルチアゾール−２−イルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
（実施例２４Ａ）
［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］チオ尿素
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の実施例１８Ｃの生成物（１．２５ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）の溶液を７Ｎメタノール性ＮＨ３（５．６ｍＬ、３９．１ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で６時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏ間で分配し、分離した有機相を塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発した。シリカゲルクロマトグラフィー（９８：２〜９５：５ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨの溶出剤）により、表題化合物を淡黄色の固体１．２７ｇ（９７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１２（ｓ，１Ｈ），６．６−７．８（ｂｒ，２Ｈ），６．９９−７．１３（ｍ，３Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．９２（ｍ，４Ｈ），１．８４−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．６８（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３３７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８８】
（実施例２４Ｂ）
（１−ブロモ−２，２−ジメトキシエチル）ベンゼン
Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ  ａｎｄ  Ｂｏｗａｄｔ（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ１９８９，１１４）の方法に従って、（１−ブロモ−２，２−ジメトキシエチル）ベンゼンを合成した。ＭｅＯＨ２５０ｍＬ中のフェニルアセトアルデヒド（６０ｇ、５００ｍｍｏｌ）の溶液を活性３Åモレキュラーシーブ１２．５ｇで処理し、次いで機械的攪拌で還流した。臭素（２５．６ｍＬ，５００ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を５時間還流して、室温まで冷却し、続いて、炭酸カリウム（３５．４ｇ、２５７ｍｍｏｌ）で処理した。攪拌を１時間継続し、その後、固体をろ別した。ろ液を塩水（２５０ｍＬ）で処理し、ペンタン（１５０ｍＬ）で抽出した。溶媒を蒸発して、表題化合物を茶色の油状物７７．７１ｇ（６３％）として取得し、更なる精製を行わずして使用した。
【０１８９】
（実施例２４Ｃ）
８−（５−フェニルチアゾール−２−イルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
ＥｔＯＨ（６ｍＬ）及び１Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）の混合物中において、実施例２４Ａの生成物（２００ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）及び実施例２４Ｂの生成物（１４６ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）の混合物を２時間還流した。室温まで冷却した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発して、シリカゲル上でクロマトグラフにかけた（９５：５〜９２：８ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨの溶出剤）。表題化合物を淡い黄褐色の固体５３ｍｇ（２８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２９（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．９８（ｍ，４Ｈ），１．８３−１．９３（ｍ，１Ｈ）．１．５７−１．６６（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３２３（Ｍ＋Ｈ）．Ｃ１９Ｈ１８Ｎ２ＯＳに対し算出された分析結果：Ｃ７０．７８，Ｈ５．６３，Ｎ８．９６．検出：Ｃ７０．９１，Ｈ５．３７，Ｎ８．３３。
【０１９０】
生物活性
インビトロデータ−阻害効力の測定
（４．５ｍｇ／ｍＬグルコースを含む）ダルベッコ改変イーグル培地（Ｄ−ＭＥＭ）及びウシ胎児血清は、Ｈｙｃｌｏｎｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，  Ｉｎｃ．（Ｌｏｇａｎ、Ｕｔａｈ）から得られた。（１ｍｇ／ｍＬグルコース及び３．６ｍｇ／ｌピルビン酸Ｎａを含み）（フェノールレッドを含まない）ダルベッコリン酸緩衝食塩水（Ｄ−ＰＢＳ）、Ｌ−グルタミン、ハイグロマイシンＢ及びＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（商標）は、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ、ＮＹ）から得られた。Ｇ４１８スルファートはＣａｌｂｉｏｃｈｅｍ−Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ  Ｃｏｒｐ．（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）から得られた。カプサイシン（８−メチル−Ｎ−バニリル−６−ノネンアミド）はＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｃｏ．（Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）から得られた。フルオ−４  ＡＭ（Ｎ−［４−［６−［（アセチルオキシ）メトキシ］−２，７−ジフルオロ−３−オキソ−３Ｈ−キサンテン−９−イル］−２−［２−［２−［ビス［２−［（アセチルオキシ）メトキシ］−２−オキシエチル］アミノ］−５−メチルフェノキシ］エトキシ］フェニル］−Ｎ−［２−［（アセチルオキシ）メトキシ］−２−オキシエチル］−グリシン、（アセチルオキシ）メチルエステル）は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ（Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）から購入された。
【０１９１】
ヒトＶＲ１受容体のｃＤＮＡは、公表された配列（Ｈａｙｅｓ  ｅｔ  ａｌ．  Ｐａｉｎ  ８８：２０５−２１５，２０００）と同一の開始及び終止コドンを包囲するように設計されたプライマーを用いて、逆転写酵素−ポリメラーゼ連鎖反応法（ＲＴ−ＰＣＲ）によって、Ｃｌｏｎｔｅｃｈ（Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ、ＣＡ）から供給されたヒト小腸ポリＡ＋ＲＮＡから単離された。生成したｃＤＮＡ  ＰＣＲ産物はｐＣＩｎｅｏ哺乳動物発現ベクター（Ｐｒｏｍｅｇａ）にサブクローニングされ、蛍光色素−ターミネーター試薬（Ｐｒｉｓｍ、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ）及びＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  Ｍｏｄｅｌ  ３７３  ＤＮＡ配列決定装置又はＭｏｄｅｌ  ３１０遺伝子分析装置を用いて詳細に配列決定された。ｈＶＲ１  ｃＤＮＡをコードする発現プラスミドは、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（商標）を用いて１３２１Ｎ１ヒト星状細胞腫細胞に個々に形質移入された。形質移入から４８時間後、８００μｇ／ｍＬジェネテシン（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）を含有する増殖培地を用いてネオマイシン耐性細胞を選択した。残存している個々のコロニーを単離し、ＶＲ１受容体活性についてスクリーニングした。組換えホモマーＶＲ１受容体を発現する細胞は、４ｍＭ  Ｌ−グルタミン、３００μｇ／ｍＬ  Ｇ４１８（Ｃａｌ−ｂｉｏｃｈｅｍ）及び１０％ウシ胎児血清を含有するＤ−ＭＥＭ中、加湿された５％ＣＯ２雰囲気下で３７℃で維持された。
【０１９２】
ＶＲ１受容体における化合物の機能的活性は、Ｃａ２＋流入アッセイ及び細胞内Ｃａ２＋レベル（［Ｃａ２＋］ｉ）の測定によって求められた。１１点の半対数濃度範囲にわたって全化合物を試験した。化合物のＤ−ＰＢＳ（４×最終濃度）溶液を調製し、Ｂｉｏｍｅｋ  ２０００ロボット自動ワークステーション（Ｂｅｃｋｍａｎ−Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ、ＣＡ）を用いて９６ウェルｖ底組織培養プレート全体にわたって連続希釈した。ＶＲ１作用物質カプサイシンの０．２μＭ  Ｄ−ＰＢＳ溶液も調製された。Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲ）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を用いた９６ウェル形式の［Ｃａ２＋］ｉの相対レベルの指示薬として蛍光Ｃａ２＋キレート化色素フルオ−４を用いた。細胞は、９６ウェル黒色壁組織培養プレート中でコンフルエントになるまで増殖された。次いで、アッセイ前に、細胞にフルオ−４ＡＭ（２μＭ  Ｄ−ＰＢＳ溶液）１００μＬ／ウェルを、２３℃で１から２時間添加した。細胞を洗浄して細胞外フルオ−４ＡＭを除去し（２×１ｍＬ  Ｄ−ＰＢＳ／ウェル）、その後ＦＬＩＰＲ装置の読取りチャンバに細胞を配置した。実験運転の１０秒のタイムマークにおいて化合物溶液５０μＬを細胞に添加した。次いで、３分間遅れて、ＶＲ１受容体に投与するために１９０秒のタイムマークでカプサイシン溶液５０μＬを添加した（０．０５μＭ最終濃度）（最終体積＝２００μＬ）。実験運転の長さは２４０秒であった。蛍光は実験運転中１から５秒間隔で読み取られた。相対蛍光単位（−ベースライン）のピーク増加は、実験運転の１９０秒のタイムマークから最後まで計算され、０．０５μＭカプサイシン（対照）応答の割合として表された。データのカーブフィッティングは、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（登録商標）（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，  Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）中の４パラメータロジスティックヒル式を用いて解析され、ＩＣ５０値が計算された。
【０１９３】
本発明の化合物は、１２μＭ未満、好ましくは５μＭ未満、より好ましくは１μＭ未満、最も好ましくは０．１μＭ未満のＩＣ５０を有するバニロイド受容体サブタイプ１（ＶＲ１）受容体のアンタゴニストであることが明らかとなった。
【０１９４】
インビボデータ−抗侵害効果の測定
実験は、体重２０から２５ｇの４００匹の成体オス１２９Ｊマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ、ＭＥ）に対して実施された。マウスは、食物及び水が自由に摂れる１２時間交互明暗サイクルの２２℃に維持された生態飼育室に入れられた。全実験は明サイクル中に実施された。動物は、各１０マウスの別個の群に無作為に分割された。各動物は１回の実験にのみ使用され、実験終了直後に屠殺された。動物の取扱い及び実験手順のすべてがＩＡＣＵＣ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅによって承認された。カンゼンフロイントアジュバントによって誘発される温熱性痛覚過敏（ＣＦＡ）アッセイは、「Ｐｉｒｃｉｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ＶＯｌ．３１（２）  ｐａｇｅｓ  ２０７−２１５（１９７５）」に記載されている。検査の４８時間前に、右後肢の足底表面中に、完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ、５０％、１５０μＬ）の注射を行った後のラットの１つの群に、慢性の炎症性痛覚過敏が誘発された。ラットの３つの異なる群で温熱性侵害受容閾値を測定した。ＥＤ５０ｓは、経口投与に基づいて測定した。
【０１９５】
インビトロ及びインビボデータは、本発明の化合物がＶＲ１受容体を拮抗し、並びに疼痛、膀胱の過活動及び尿失禁を治療するために有用であることを示している。
【国際調査報告】
2008540562.tif 000013
2008540562.tif 000014