(57)【要約】  本発明は、ニューロキニン−１（ＮＫ−１）受容体アンタゴニスト及びタキキニン（特に、サブスタンスＰ）の阻害剤として有用な特定のヒドロイソインドリン化合物に関する。本発明はまた、前記化合物を活性成分として含む医薬組成物、並びに前記した化合物及び組成物の嘔吐、尿失禁、うつ病及び不安症を含めた特定障害の治療における使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008546838.tif 000025
（式中、
Ｒ１は
（１）水素、
（２）未置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシまたはフェニルで置換されているＣ１−６アルキル、
（３）未置換であるかまたはヒドロキシまたはメチルで置換されているシクロペンテノン、
（４）−（ＣＯ）−Ｃ１−６アルキル、
（５）−（ＣＯ）−ＮＨ２、
（６）−（ＣＯ）−ＮＨＣ１−６アルキル、及び
（７）−（ＣＯ）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）
からなる群から選択され；
Ｘは独立して
（１）水素、
（２）フッ素、及び
（３）メチル
からなる群から選択される）
を有する化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩及びその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項２】
式Ｉａ：
【化２】
2008546838.tif 000026
を有する請求項１に記載の化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩及びその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項３】
式Ｉｂ：
【化３】
2008546838.tif 000027
を有する請求項１に記載の化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩及びその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項４】
Ｒ１は（１）水素、
（２）メチル、
（３）２−フェニルエチル、
（４）２−ヒドロキシエチル、
（５）シクロペンタ−２−エン−１−オン、
（６）５−ヒドロキシシクロペンタ−２−エン−１−オン、
（７）４−ヒドロキシシクロペンタ−２−エン−１−オン、
（８）２−メチルシクロペンタ−２−エン−１−オン、
（９）アセチル、
（１０）アセトアミド、
（１１）メチル−アセトアミド、及び
（１２）ジメチル−アセトアミド
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘは水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘはフッ素である請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
【化４】
2008546838.tif 000028
2008546838.tif 000029
からなる群から選択される化合物。
【請求項８】
式Ａ：
【化５】
2008546838.tif 000030
（式中、Ｒ１及びＸは以下に定義されている通りである）
【表１】
2008546838.tif 000031
2008546838.tif 000032
2008546838.tif 000033
2008546838.tif 000034
2008546838.tif 000035
を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩、
【化６】
2008546838.tif 000036
【表２】
2008546838.tif 000037
2008546838.tif 000038
2008546838.tif 000039
2008546838.tif 000040
2008546838.tif 000041
2008546838.tif 000042
を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項９】
不活性担体及び請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を含む医薬組成物。
【請求項１０】
本発明の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を医薬用担体または希釈剤と組み合わせることを含む哺乳動物においてサブスタンスＰのその受容体部位での作用を拮抗させるためまたはニューロキニン−１受容体を遮断するための薬剤の製造方法。
【請求項１１】
本発明の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を医薬用担体または希釈剤と組み合わせることを含む哺乳動物における過剰のタキキニンに関連する生理学的障害の治療用製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
サブスタンスＰはペプチドのタキキニンファミリーに属する自然に存在するウンデカペプチドであり、タキキニンは血管外平滑筋組織に対する迅速な収縮作用のためにそう呼ばれている。タキキニンは保存カルボキシ末端配列により区別される。公知の哺乳動物タキキニンには、サブスタンスＰに加えてニューロキニンＡ及びニューロキニンＢが含まれる。現在の命名法はサブスタンスＰ、ニューロキニンＡ及びニューロキニンＢに対する受容体をそれぞれニューロキニン−１（ＮＫ−１）、ニューロキニン−２（ＮＫ−２）及びニューロキニン−３（ＮＫ−３）と呼んでいる。
【０００２】
タキキニン（特に、サブスタンスＰ）アンタゴニストは、過剰のタキキニン（特に、サブスタンスＰ）活性の存在を特徴とする臨床状態、例えば中枢神経系の障害、痛覚及び疼痛、胃腸障害、膀胱機能の障害及び呼吸器疾患の治療において有用である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、ニューロキニン−１（ＮＫ−１）受容体アンタゴニスト及びタキキニン（特に、サブスタンスＰ）の阻害剤として有用な特定のヒドロイソインドリン化合物に関する。本発明はまた、前記化合物を活性成分として含む医薬組成物、並びに前記した化合物及び組成物の嘔吐、尿失禁、うつ病及び不安症を含めた特定障害の治療における使用に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００４】
本発明は、式Ｉ：
【０００５】
【化７】
2008546838.tif 000002
（式中、
Ｒ１は
（１）水素、
（２）未置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシまたはフェニルで置換されているＣ１−６アルキル、
（３）未置換であるかまたはヒドロキシまたはメチルで置換されているシクロペンテノン、
（４）−（ＣＯ）−Ｃ１−６アルキル、
（５）−（ＣＯ）−ＮＨ２、
（６）−（ＣＯ）−ＮＨＣ１−６アルキル、及び
（７）−（ＣＯ）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）
からなる群から選択され；
Ｘは独立して
（１）水素、
（２）フッ素、及び
（３）メチル
からなる群から選択される）
を有する化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩及びその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーに関する。
【０００６】
本発明の実施態様は、式Ｉａ：
【０００７】
【化８】
2008546838.tif 000003
（式中、Ｒ１及びＸは本明細書中に定義されている）
を有する化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩及びその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーを含む。
【０００８】
本発明の実施態様は、式Ｉｂ：
【０００９】
【化９】
2008546838.tif 000004
（式中、Ｒ１及びＸは本明細書中に定義されている）
を有する化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩及びその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーを含む。
【００１０】
本発明の実施態様は、Ｒ１が（１）水素、（２）未置換であるかまたはヒドロキシまたはフェニルで置換されているＣ１−３アルキル、（３）未置換であるかまたはヒドロキシまたはメチルで置換されているシクロペンタ−２−エン−１−オン、（４）−（ＣＯ）−Ｃ１−３アルキル、（５）−（ＣＯ）−ＮＨ２、（６）−（ＣＯ）−ＮＨＣ１−３アルキル、及び（７）−（ＣＯ）−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（Ｃ１−３アルキル）からなる群から選択される化合物を含む。
【００１１】
この実施態様の範囲内で、本発明は、Ｒ１が（１）水素、
（２）メチル、
（３）２−フェニルエチル、
（４）２−ヒドロキシエチル、
（５）シクロペンタ−２−エン−１−オン、
（６）５−ヒドロキシシクロペンタ−２−エン−１−オン、
（７）４−ヒドロキシシクロペンタ−２−エン−１−オン、
（８）２−メチルシクロペンタ−２−エン−１−オン、
（９）アセチル、
（１０）アセトアミド、
（１１）メチル−アセトアミド、及び
（１２）ジメチル−アセトアミド
からなる群から選択される化合物を含む。
【００１２】
更にこの実施態様の範囲内で、本発明はＲ１が水素である化合物に関する。
【００１３】
更にこの実施態様の範囲内で、本発明はＲ１がメチル、２−フェニルエチルまたは２−ヒドロキシエチルである化合物に関する。
【００１４】
更にこの実施態様の範囲内で、本発明はＲ１が未置換であるかまたはヒドロキシまたはメチルで置換されている
【００１５】
【化１０】
2008546838.tif 000005
である化合物に関する。
【００１６】
更にこの実施態様の範囲内で、本発明はＲ１がアセチル、アセトアミド、メチル−アセトアミドまたはジメチル−アセトアミドである化合物に関する。
【００１７】
本発明の実施態様は、Ｘが水素である化合物を含む。本発明の実施態様は、Ｘがフッ素である化合物を含む。本発明の実施態様は、Ｘがメチルである化合物を含む。
【００１８】
本発明の具体的実施態様は、本明細書の実施例の化合物からなる群から選択される化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩及びその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーを含む。
【００１９】
本発明化合物は１つ以上の不斉中心を含み得、よってラセミ化合物及びラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在し得る。分子上の各種置換基の種類に応じて追加の不斉中心が存在することがある。各不斉中心により独立して２つの光学異性体が生じ、混合物の形態及び純粋もしくは部分的に精製された化合物としての考えられる光学異性体及びジアステレオマーのすべてが本発明の範囲に含まれると意図される。本発明はこれらの化合物の異性体すべてを包含すると意図される。式Ｉは好ましい立体化学を示すことなく化合物類の構造を示す。ジアステレオマーの独立合成またはそのクロマトグラフ分離は本明細書中に開示されている方法を適当に修飾することにより当業界で公知のように実施され得る。絶対立体化学は結晶性生成物または所要により公知の絶対配置を有する不斉中心を含む試薬を用いて誘導体化される結晶性中間体のＸ線結晶学により調べられ得る。所望により、化合物のラセミ混合物は、個々のエナンチオマーが単離されるように分離され得る。この分離は当業界で公知の方法により実施され得、例えば化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物にカップリングしてジアステレオマー混合物を形成した後標準的方法（例えば、分別結晶化またはクロマトグラフィー）により個々のジアステレオマーに分離し得る。前記カップリング反応はしばしばエナンチオマー的に純粋な酸または塩基を用いる塩の形成である。その後、ジアステレオマー誘導体は付加されたキラル残基を切断することにより純粋なエナンチオマーに変換され得る。また、化合物のラセミ混合物はキラル固定相を用いるクロマトグラフィー方法によっても直接分離され得、この方法は当業界で公知の方法である。或いは、化合物のエナンチオマーは、当業界で公知の方法により公知の立体配置を有する光学的に純粋な出発物質または試薬を用いて立体選択的合成により得られ得る。
【００２０】
本明細書中で検討されている化合物の命名には幾つかの方法が認められている。
【００２１】
【化１１】
2008546838.tif 000006
【００２２】
例えば、上記化合物は、“（３ａＲ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＲ）ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−４−フェニルオクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレート”または“（３ａＲ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＲ）−５−ヒドロキシ−４−フェニルオクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル”と命名され得る。コア構造は通常オクタヒドロイソインドール、ヘキサヒドロイソインドリン、ペルヒドロイソインドリン、ヒドロイソインドリンまたはヒドロイソインドール化合物と称される。
【００２３】
当業者には自明のように、本明細書中で使用されているハロまたはハロゲンはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含むと意図される。また、Ｃ１−６アルキルの場合のようなＣ１−６は基を直鎖状または分岐状に１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するものとして同定すると定義され、Ｃ１−８アルキルは具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルを含む。独立して置換基で置換されているとする基は独立して複数個の置換基で置換されていてもよい。
【００２４】
用語「医薬的に許容され得る塩」は、無機または有機塩基及び無機または有機酸を含めた医薬的に許容され得る非毒性塩基または酸から製造される塩を指す。無機塩基から誘導される塩にはアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第一鉄、第二鉄、リチウム、マグネシウム、第一マンガン、第二マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等が含まれる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩及びナトリウム塩が特に好ましい。固体形態の塩は２つ以上の結晶構造で存在し得、水和物の形態でも存在し得る。医薬的に許容され得る有機非毒性塩基から誘導される塩には第１級、第２級及び第３級アミン、天然に存在する置換アミンを含めた置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂（例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等）の塩が含まれる。本発明化合物が塩基性の場合、塩は無機及び有機酸を含めた医薬的に許容され得る非毒性酸から製造され得る。前記酸には酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸及び酒石酸が特に好ましい。本明細書中で使用する場合、本発明化合物の言及は医薬的に許容され得る塩をも含むことを意味すると理解される。
【００２５】
本発明の具体化は実施例及び本明細書中に開示されている化合物の使用である。本発明内の具体的化合物には下記実施例に開示されている化合物からなる群から選択される化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩及びその個々のジアステレオマーが含まれる。
【００２６】
本発明化合物は、過剰のタキキニン（特に、サブスタンスＰ）活性が存在することを特徴とする各種臨床状態の予防及び治療において有用である。よって、例えば、過剰のタキキニン（特に、サブスタンスＰ）活性は各種中枢神経系障害に関与している。前記障害には、気分障害、例えばうつ病、より具体的には抑うつ性障害（例：偶発性または反復性大抑うつ障害及び気分変調性障害）、または双極性障害（例：双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害及び循環障害）；不安障害、例えば広場恐怖症を伴うことがあるパニック障害、パニック障害の病歴のない広場恐怖症、特定恐怖症（例：特定動物恐怖症）、社会恐怖症、強直性障害、ストレス障害（例：外傷後ストレス障害及び急性ストレス障害）、及び全身性不安障害；統合失調症及び他の精神病性障害、例えば分裂病様障害、分裂情動性障害、妄想障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、及び妄想及び幻覚を伴う精神病性障害；譫妄、認知症、並びに健忘症及び他の認識及び神経変性障害、例えばアルツハイマー病、老人性認知症、アルツハイマー型認知症、血管性認知症、及び例えばＨＩＶ病、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルトヤコブ病に起因するかまたは複数の病因に起因する他の認知症；パーキンソン病及び他の錐体外路運動障害、例えば薬剤誘発性運動障害（例：神経遮断剤誘発性パーキンソニズム、神経遮断剤誘発性悪性症候群、神経遮断剤誘発性急性ジストニー、神経遮断剤誘発性急性アカシジア、神経遮断剤誘発性遅発性ジスキネジー及び薬剤誘発性体位性振せん）；アルコール、アンフェタミン（またはアンフェタミン様物質）、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚薬、吸入薬及びエアゾール噴射剤、ニコチン、オピオイド、フェニルグリシジン誘導体、鎮静薬、睡眠薬及び抗不安薬の使用により生ずる物質関連障害（この中には依存症及び乱用、中毒、退薬、中毒性譫妄、禁断性譫妄、持続認知症、精神病性障害、気分障害、不安障害、性機能不全及び睡眠障害が含まれる）；てんかん；ダウン症候群；脱髄障害、例えばＭＳ及びＡＬＳ、並びに他の精神病理的障害（例：糖尿病性及び化学療法誘発性ニューロパシーのような末梢ニューロパシー、治療後神経痛、三叉神経痛、分節性または肋間神経痛、及び他の神経痛）；及び急性または慢性脳血管障害（例：脳梗塞、くも膜下出血または脳浮腫）に起因する脳血管障害が含まれる。
【００２７】
タキキニン（特に、サブスタンスＰ）活性は、痛覚及び疼痛にも関与する。従って、本発明化合物は、軟組織及び末梢障害、例えば急性外傷、変形性関節症、関節リウマチ、（特に外傷後の）筋骨格痛、脊髄痛、筋筋膜疼痛症候群、頭痛、会陰切開術痛及び火傷；深部内臓痛、例えば心臓痛、筋肉痛、眼痛、口顔痛（例えば、歯痛）、腹痛、婦人科痛（例えば、月経困難痛及び分娩痛）；神経及び根損傷に関連する疼痛、例えば末梢神経障害（例：神経絞扼及び腕神経叢の裂離、切断、末梢ニューロパシー、疼痛性チック、非定型顔面痛、神経根障害及びクモ膜炎）に関連する疼痛；しばしば癌痛と称されている癌に関連する疼痛；中枢神経系疼痛、例えば脊髄または脳幹損傷に起因する疼痛；腰痛；座骨神経痛；強直性脊椎炎；痛風；及び瘢痕痛を含めた疼痛が顕著な疾患及び状態の予防または治療において使用される。
【００２８】
タキキニン（特に、サブスタンスＰ）アンタゴニストは、呼吸器疾患、特に過剰の粘液分泌に関連する呼吸器疾患、例えば慢性閉塞性気道疾患、気管支肺炎、慢性気管支炎、嚢胞性線維症及び喘息、成人呼吸窮迫症候群及び気管支痙攣；炎症性疾患、例えば炎症性腸疾患、乾せん、結合組織炎、変形性関節症、関節リウマチ、掻痒症及び日焼け；アレルギー、例えば湿疹及び鼻炎；過敏性障害、例えばウルシツタ毒；眼科疾患、例えば結膜炎、春季結膜炎等；細胞増殖に関連する眼の状態、例えば増殖性硝子体網膜炎；皮膚疾患、例えば接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、じんま疹及び他の湿疹様皮膚炎の治療においても使用され得る。タキキニン（特に、サブスタンスＰ）アンタゴニストは、乳癌、神経節芽腫及び小細胞癌（例えば、小細胞肺癌）を含めた新生物の治療においても使用され得る。
【００２９】
タキキニン（特に、サブスタンスＰ）アンタゴニストは、胃腸（ＧＩ）管の炎症性障害及び疾患、例えば胃炎、胃十二指腸潰瘍、胃癌、胃リンパ腫、内臓のニューロンコントロールに関連する障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群、嘔吐（化学療法、放射線、毒素、ウイルスまたは細菌感染、妊娠、前庭障害（例えば、乗物酔い、めまい、眩暈及びメニエル病）、手術、偏頭痛、頭蓋内圧力の変動、胃食道逆流症、胃酸過多、食物または飲料の過剰な無節制飲食、酸性胃、胸焼けまたは逆流、胸焼け（例えば、偶発性、夜間または食事誘発性胸焼け）及び消化不良により誘発される嘔吐のような急性、遅発性または予期性嘔吐を含む）を含めた胃腸（ＧＩ）障害の治療においても使用され得る。
【００３０】
タキキニン（特に、サブスタンスＰ）アンタゴニストは、ストレス関連身体障害；反射交換神経ジストロフィー、例えば肩手症候群；悪い免疫反応（例えば、移植した組織の拒絶）及び免疫強化または抑制に関連する障害（例えば、全身性エリテマトーデス）；サイトカイン化学療法により生ずる血漿血管外漏出、切迫尿失禁、緊急性及び頻度の症状を有する過運動膀胱の予防または治療を含めた膀胱機能の障害（例えば、膀胱炎、膀胱排尿筋反射亢進、頻繁の排尿及び切迫尿失禁）；線維化コラーゲン疾患（例えば、強皮症及び好酸球性肝蛭症）；血管拡張及び血管痙攣性疾患（例えば、狭心症、血管性頭痛、偏頭痛及びレイノー病）に起因する血流の障害；及び上記した状態に起因し得るまたは関連する疼痛または痛覚、特に偏頭痛における疼痛の伝達を含めた各種の他の状態の治療においても使用され得る。本発明化合物は、上記状態の組合せの治療、特に術後疼痛及び術後悪心及び嘔吐の組合せの治療においても価値がある。
【００３１】
本発明化合物は、急性、遅発性または予期性嘔吐、例えば化学療法、放射線、毒素、妊娠、前庭障害、運動、手術、偏頭痛及び頭蓋内圧力の変動により誘発される嘔吐を含めた嘔吐の予防または治療において特に有用である。例えば、本発明化合物は、場合により高用量のシスプラチンを含めた中程度〜高度の嘔吐発症性癌化学療法の初期及び反復使用に関連する急性及び遅発性嘔吐及び悪心を予防するために他の抗嘔吐剤と一緒に使用される。最も具体的には、本発明化合物は、癌化学療法においてルーチンに使用されているものを含めた抗腫瘍（細胞毒性）剤により誘発される嘔吐及びロリプラムのような他の薬剤により誘発される嘔吐の治療に使用される。前記化学療法剤の例にはアルキル化剤、例えばエチレンイミン化合物、アルキルスルホネート及びアルキル化作用を有する化合物（例：ニトロソ尿素、シスプラチン及びデカルバジン）；抗代謝剤、例えば葉酸、プリンまたはピリミジンアンタゴニスト；有糸分裂抑制剤、例えばビンカアルカノイド及びポドフィロトキシン誘導体；及び細胞毒性性抗体が含まれる。化学療法剤の具体例は、例えばＤ．Ｊ．Ｓｔｅｗａｒｔ，Ｎａｕｓｅａ  ａｎｄ  ｖｏｍｉｔｉｎｇ；Ｒｅｃｅｎｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｄｖａｎｃｅｓ，Ｊ．Ｋｕｃｈａｒｅｚｙｋら編，米国フロリダ州ボカラトンに所在のＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  Ｉｎｃ．（１９９１）発行，ｐ．１７７−２０３、特にｐ．１８８に記載されている。一般的に使用されている化学療法剤にはシスプラチン、デカルバジン（ＤＴＩＣ）、ダクチノマイシン、メクロレタミン、ストレプトゾシン、シクロホスファミド、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ドキソロビシン（アドリアマイシン）、ダウノルビシン、プロカルバジン、マイトマイシン、シタラビン、エトポシド、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ブレオマイシン及びクロラムブシル［Ｒ．Ｊ．Ｇｒａｌｌａら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｒｅｐｏｒｔｓ，６８（１）：１６３−１７２（１９８４）］が含まれる。本発明の別の態様は、哺乳動物における時間生物学的（日周期リズム相シフト）効果を達成するため及び日周期リズム障害を改善するための本発明化合物の使用を含む。本発明は更に、哺乳動物における光の相シフト効果を遮断するための本発明化合物の使用に関する。
【００３２】
本発明は更に、哺乳動物において睡眠の質を高めるまたは向上させるため、並びに睡眠障害及び睡眠異常症を予防及び治療するための本発明化合物またはその医薬的に許容され得る塩の使用に関する。特に、本発明は、睡眠効率を増加させ、睡眠の維持を改善することにより睡眠の質を高めるまたは向上させるための方法を提供する。加えて、本発明は、本発明化合物またはその医薬的に許容され得る塩を投与することを含む哺乳動物における睡眠障害及び睡眠異常症の予防及び治療方法を提供する。本発明は、（特に不安症に関連する）精神障害の結果としての精神生理的原因により、（特に、退薬段階での）薬物及びアルコールの使用及び乱用により生じ得る睡眠の開始及び維持の障害（不眠症）（“ＤＩＭＳ”）、小児発症ＤＩＭＳ、夜間ミオクローヌス、線維筋痛、筋肉痛、睡眠無呼吸及びレストレスレッグ、並びに老化時に見られるような非特異的ＲＥＭ障害を含めた睡眠障害の治療のために有用である。
【００３３】
本発明の特に好ましい実施態様は、嘔吐、尿失禁、うつ病または不安症の治療を要する被験者（ヒトまたは動物）に対して本発明化合物を投与することを含む嘔吐、尿失禁、うつ病または不安症の治療である。
【００３４】
本発明は、本発明化合物を医薬用担体または希釈剤と組み合わせることを含む哺乳動物においてサブスタンスＰのその受容体部位での作用を拮抗させるためまたはニューロキニン−１受容体を遮断するための薬剤の製造方法に関する。本発明は更に、本発明化合物を医薬用担体または希釈剤と組み合わせることを含む哺乳動物における過剰のタキキニンに関連する生理学的障害の治療用薬剤の製造方法に関する。
【００３５】
本発明は、過剰のタキキニン（特に、サブスタンスＰ）に関連する生理学的障害の治療または予防方法をも提供し、その方法は、前記治療を要する患者に対してタキキニン減少量の本発明化合物または本発明化合物を含む組成物を投与することを含む。本明細書中で使用されている用語「治療」または「治療する」は、ここに挙げられている病的状態を患っているかまたはその臨床徴候を呈している被験者（ヒトまたは動物）において前記状態の症状またはその原因を減少、改善または解消するための本発明化合物の投与を指す。用語「予防」または「予防する」は、ここに挙げられている病的状態に罹るかまたは罹りやすい被験者（ヒトまたは動物）において前記状態の発生のリスクまたは可能性を減少、改善または解消するための本発明化合物の投与を指す。
【００３６】
本発明化合物は、胃腸障害、中枢神経系障害、炎症性疾患、疼痛または偏頭痛、及び喘息の治療を要する哺乳動物における前記疾患の治療においてタキキニン（特に、サブスタンスＰ）を拮抗させるために有用である。この活性は以下のアッセイにより立証され得る。
【００３７】
ＣＯＳにおける受容体発現：ＣＯＳにおいてクローン化ヒトニューロキニン−１受容体（ＮＫ１Ｒ）を一時的に発現させるために、ｐＣＤＭ８（ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ）からアンピシリン耐性遺伝子（ＢＬＵＥＳＣＲ１ＰＴ  ＳＫ＋由来のヌクレオチド１９７３〜２９６４）をＳａｃＩＩ部位に挿入することにより誘導した発現ベクターｐＣＤＭ９にヒトＮＫ１ＲのｃＤＮＡをクローン化した。ＩＢＩ  ＧＥＮＥＺＡＰＰＥＲ（コネチカット州ニューヘーブンに所在のＩＢＩ）を用いてトランスフェクション緩衝液（８００ｕｌ；１３５ｍＭ  ＮａＣｌ、１．２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１．２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２．４ｍＭ  Ｋ２ＨＰＯ４、０．６ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、１０ｍＭ  グルコース、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）中２６０Ｖ及び９５０ｕＦでエレクトロポレーションすることにより２０ｕｇのプラスミドＤＮＡを１０７個のＣＯＳ細胞にトラクスフェクトした。アッセイ前３日間、細胞を１０％  ウシ胎児血清、２ｍＭ  グルタミン、１００Ｕ／ｍｌ  ペニシリン−ストレプトマイシン及び９０％  ＤＭＥＭ培地（ニューヨーク州グランドアイランドに所在のＧＩＢＣＯ）において５％  ＣＯ２及び３７℃でインキュベートした。
【００３８】
ＣＨＯにおける安定な発現：クローン化ヒトＮＫ１Ｒを発現する安定な細胞株を樹立させるために、ｃＤＮＡをベクターｐＲｃＣＭＶ（ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ）にサブクローン化した。ＩＢＩ  ＧＥＮＥＺＡＰＰＥＲ（ＩＢＩ）を用いて０．６２５ｍｇ／ｍｌのニシン精子ＤＮＡを補充したトランスフェンション緩衝液（８００ｕｌ）中３００Ｖ及び９５０ｕＦでエレクトロポレーションすることにより２０ｕｇのプラスミドＤＮＡをＣＨＯ細胞にトラクスフェクトした。コロニーが目に見えるまで、トランスフェクトした細胞をＣＨＯ媒体［１０％  ウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍｌ  ペニシリン−ストレプトマイシン、２ｍＭ  グルタミン、１／５００ヒポキサンチン−チミジン（ＡＴＣＣ）、９０％  ＩＭＤＭ培地（カンザス州レネクサ所在のＪＲＨ  ＢＴＯＳＣＩＥＮＣＥＳ）、０．７ｍｇ／ｍｌ  Ｇ４１８（ＧＩＢＣＯ）］において５％  ＣＯ２、３７℃でインキュベートした。各コロニーを分離し、増殖させた。最高数のヒトＮＫ１Ｒを有する細胞クローンを薬物スクリーニングのようなその後の使用のために選択した。
【００３９】
ＣＯＳまたはＣＲＯを用いるアッセイプロトコル：
ＣＯＳまたはＣＨＯ細胞において発現させたヒトＮＫ１Ｒの結合アッセイは、ヒトＮＫ１Ｒへの結合のために非標識サブスタンスＰまたは他のリガンドと競合する放射標識リガンドとして１２５Ｉ−サブスタンスＰ（マサチューセッツ州ボストンに所在のＤＵ  ＰＯＮＴの１２５Ｉ−ＳＰ）を使用することに基づいている。ＣＯＳまたはＣＨＯの単層細胞培養物を非酵素溶液（ニュージャージ州ラバレッテに所在のＳＰＥＣＩＡＬＴＹ  ＭＥＤＩＡ）により解離させ、２００ｕｌの細胞懸濁液が約１０，０００ｃｐｍの特異的１２５Ｉ−ＳＰ結合（約５０，０００〜２００，０００個の細胞）を生ずるように適当量の結合緩衝液（５０ｍＭ  トリス（ｐＨ７．５）、５ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０４ｍｇ／ｍｌ  バシトラシン、０．００４ｍｇ／ｍｌ  ロイペプチン、０．２ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、０．０１ｍＭ  ホスホラミドン）中に再懸濁させた。この結合アッセイでは、２０ｕｌの１．５〜２．５ｎＭ  １２５Ｉ−ＳＰ及び２０ｕｌの非標識サブスタンスＰまたは他の試験化合物を収容しているチューブに２００ｕｌの細胞を添加した。チューブを優しく振とうしながら４℃または室温で１時間インキュベートした。結合放射能を、予め０．１％  ポリエチレンイミンで湿らしたＧＦ／Ｃフィルター（メリーランド州ゲーザーズバーグに所在のＢＲＡＮＤＥＬ）により非結合放射能から分離した。フィルターを３ｍｌの洗浄緩衝液（５０ｍＭ  トリス（ｐＨ７．５）、５ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ）で３回洗浄し、その放射能をガンマカウンターにより測定した。ホスホリパーゼＣのＮＫ１Ｒによる活性化もヒトＮＫ１Ｒを発現するＣＨＯ細胞においてＩＰ３の分解生成物であるイノシトールモノホスフェートの蓄積を測定することにより調べることができる。ＣＨＯ細胞を１２ウェルプレートに２５０，０００細胞／ウエルで接種する。ＣＨＯ培地において４日間インキュベートした後、一晩インキュベートすることにより細胞に０．０２５ｕＣｉ／ｍｌの３Ｈ−ミオイノシトールを充填する。リン酸緩衝食塩液で洗浄することにより細胞外放射能を除去する。ＬｉＣｌを場合により試験化合物の存在下で０．１ｍＭの最終濃度でウェルに添加し、３７℃で１５分間インキュベートし続ける。サブスタンスＰを０．３ｎＭの最終濃度でウェルに添加して、ヒトＮＫ１Ｒを活性化する。３７℃で３０分間インキュベートした後、培地を除去し、０．１Ｎ  ＨＣｌを添加する。各ウェルを４℃で音波処理し、ＣＨＣｌ３／メタノール（１：１）で抽出する。水性相を１ｍｌのＤｏｗｅｘ  ＡＧ  １Ｘ８イオン交換カラムにかける。カラムを０．１Ｎ  ギ酸、次いで０．０２５Ｍ  ギ酸アンモニウム−０．１Ｎ  ギ酸で順次洗浄する。イノシトールモノホスフェートを０．２Ｍ  ギ酸アンモニウム−０．１Ｎ  ギ酸で溶離し、ベータカウンターにより定量化した。特に、本発明化合物の固有タキキニン受容体アンタゴニスト活性はこれらのアッセイにより立証され得る。下記実施例の化合物は上記アッセイにおいて０．０５ｎＭ〜１０μＭの範囲で活性を有している。本発明化合物の活性は、Ｌｅｉら，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１０５：２６１−２６２（１９９２）によっても立証され得る。
【００４０】
追加または代替態様によれば、本発明は体内のタキキニンまたはサブスタンスＰの量の減少を要する被験者に対して投与され得る組成物として使用するための本発明化合物を提供する。
【００４１】
本明細書中で使用されている用語「組成物」は、特定成分を所定量または比率で含む製品及び特定量の特定成分の組合せから直接または間接的に生ずる製品を包含すると意図される。医薬組成物に関連してこの用語は、１つ以上の活性成分及び不活性成分からなる任意の担体を含む製品；及び２つ以上の成分の組合せ、複合体化または凝集から、１つ以上の成分の解離から、または１つ以上の成分の他のタイプの反応または相互作用から直接または間接的に生ずる製品を包含すると意図される。通常、医薬組成物は、活性成分を液体担体及び／または微細固体担体と均質及び均密に混合し、その後所要により生成物を所望の製剤に成形することにより製造される。医薬組成物中に活性目的化合物は疾患の進行または状態に対して望ましい効果を生じさせるのに十分な量含まれている。従って、本発明の医薬組成物は本発明化合物及び医薬的に許容され得る担体を混合することにより作成される組成物を包含する。「医薬的に許容され得る」とは、担体、希釈剤または賦形剤が製剤の他の成分と適合性でなければならず且つそのレシピエントにとって有害であってはならないことを意味する。
【００４２】
経口用に意図された医薬組成物は医薬組成物の製造のために当業界で公知の方法に従って製造され得、前記組成物は医薬として上品で口に合う製剤を提供するために甘味料、着香料、着色料及び保存料からなる群から選択される１つ以上の物質を含み得る。錠剤は、活性成分を錠剤を製造するのに適した非毒性の医薬的に許容され得る賦形剤と混合して含む。前記賦形剤の例は、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；顆粒化剤及び崩壊剤、例えばコーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシア；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。錠剤はコーティングされていなくても、胃腸管での崩壊及び吸収を遅らせて長時間にわたり持続作用を発揮するように公知技術によりコーティングされていてもよい。経口用組成物は、活性成分が不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合されている硬ゼラチンカプセル剤、または活性成分が水または油性媒体（例えば、落花生油、流動パラフィンまたはオリーブ油）と混合されている軟ゼラチンカプセル剤としても提供され得る。水性懸濁液剤は水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合して活性物質を含む。油性懸濁液剤は活性成分を適当な油中に懸濁させることにより製剤化され得る。水中油型エマルション剤も使用され得る。水を添加することにより水性懸濁液を調製するのに適当な分散性粉末及び顆粒は活性成分を分散／湿潤剤、懸濁剤及び１つ以上の保存剤と混合して与える。
【００４３】
本発明の医薬組成物は滅菌の注射用水性または油性懸濁液剤の形態をとり得る。本発明化合物は直腸内投与用座剤の形態でも投与され得る。局所的に使用するために、本発明化合物を含有するクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、溶液剤または懸濁液剤等が使用され得る。本発明化合物を吸入投与のために製剤化してもよい。本発明化合物を当業界で公知の方法により経皮パッチによって投与してもよい。
【００４４】
本発明化合物を含む組成物は単位量剤形の形態で提供され得、製薬業界で公知の方法により製造され得る。用語「単位量剤形」は、患者または患者に対して薬物を投与する人が全用量が収容されている１つの容器またはパッケージを開けるだけで、２つ以上の容器またはパッケージから成分を混合する必要がないようにすべての活性成分及び不活性成分が適当な系において組み合わされている１回用量を意味すると解釈される。単位量剤形の典型例は経口投与用錠剤またはカプセル剤、注射のための１回用量バイアルまたは直腸内投与用座剤である。この単位量剤形のリストは決して限定的と意図されず、製薬業界での単位量剤形の典型例を示しているにすぎない。本発明化合物を含む組成物は、活性または不活性成分、担体、希釈剤等であり得る２つ以上の成分が患者または患者に対して薬物を投与する人が実際の剤形を調製するための説明書と共に含まれているキットとしても提供され得る。前記キットでは、必要な材料及び成分のすべてがそこに収容されていても、患者または患者に対して薬物を投与する人が独立して入手しなければならない材料または成分を使用または調製するための特定の説明書が添付されていてもよい。
【００４５】
「医薬的に許容され得る」とは、担体、希釈剤または賦形剤が製剤の他の成分と適合性でなければならず且つそのレシピエントにとって有害であってはならないことを意味する。
【００４６】
用語「化合物の投与」または「化合物を投与する」は、治療を要する個人に対して本発明化合物を治療上有用な形態、治療有効量で個人の身体に導入し得る形態で与えることを意味すると理解されるべきである。前記形態には経口用剤形、例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁液剤等；注射用剤形、例えばＩＶ、ＩＭまたはＩＰ等；経皮剤形、例えばクリーム剤、ゼリー剤、散剤またはパッチ剤；口腔内剤形；吸入用散剤、スプレー剤、懸濁駅剤等；及び直腸内用座剤が含まれるが、これらに限定されない。用語「治療有効量」は、記載されている病的状態を治療または予防するために適当な組成物及び適当な剤形での十分な量の本発明化合物を指す。
【００４７】
本発明化合物は、本発明のタキキニン（特に、サブスタンスＰ）阻害剤に対して相補的作用を有する別の物質と一緒に投与され得る。従って、嘔吐の予防または治療において、本発明化合物は他の抗嘔吐薬、特に５ＨＴ３受容体アンタゴニスト（例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、パレノセトロン及びザチセトロン）、コルチコステロイド（例えば、デキサメタゾン）またはＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト（例えば、バクロフェン）と一緒に使用され得る。また、偏頭痛を予防または治療するためには、本発明化合物は他の抗偏頭痛薬（例えば、エルゴタミン）または５ＨＴ１アゴニスト、特にスマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルマトリプタンまたはリザトリプタンと一緒に使用され得る。
【００４８】
うつ病または不安症を治療するためには、本発明化合物は他の抗うつ薬または抗不安薬、例えばノルエピネフリン再取り込み阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤（ＲＩＭＡ）、セロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、非定型抗うつ剤、ベンゾジアゼピン、５−ＨＴ１Ａアゴニストまたはアンタゴニスト（特に、５−ＨＴ１Ａ部分アゴニスト）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト及びその医薬的に許容され得る塩と一緒に使用され得ると認識される。肥満、神経性過食症及び強迫性摂食障害を含めた摂食障害を治療または予防するためには、本発明化合物は他の食欲低下薬と一緒に使用され得る。疼痛または痛覚或いは炎症性疾患を治療または予防するためには、本発明化合物は抗炎症または鎮痛剤（例えば、アヘン剤アゴニスト）、リポキシゲナーゼ阻害剤（例えば、５−リポキシゲナーゼ阻害剤）、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤）、インターロイキン阻害剤（例えば、インターロイキン−１阻害剤）、ＮＭＤＡアンタゴニスト、一酸化窒素阻害剤または一酸化窒素合成の阻害剤、非ステロイド抗炎症剤またはサイトカイン抑制抗炎症剤と一緒に使用され得ると認識される。
【００４９】
本明細書に記載されている組合せを用いるとき本発明化合物及び他の活性物質は患者に対して妥当な期間内に投与されると認識される。これらの化合物は同一の医薬的に許容され得る担体中に配合され得、従って同時に投与され得る。これらの化合物を別々の医薬用担体中、例えば同時に服用する慣用の経口剤形の形態で存在させ得る。用語「組合せ」は、化合物を別々の剤形中に配合し、順次投与する場合も指す。従って、例えば１つの活性成分を錠剤として投与した後、妥当な期間内に第２の活性成分を錠剤のような経口剤形としてまたは急速に溶解する経口剤形として投与してもよい。「急速に溶解する経口剤形」とは、患者の舌の上に置いたとき約１０秒以内に溶解する経口デリバリー形態を意味する。「妥当な期間」とは約１時間を超えない期間を意味する。例えば、第１の活性成分を錠剤として与える場合、第２の活性成分は１時間以内に同一タイプの剤形でまたは薬剤を効果的にデリバリーする別の剤形で投与されなければならない。
【００５０】
本発明化合物は、治療を要する患者（動物及びヒト）に対して最適の薬効を与える用量で投与され得る。特定の用途で使用するのに必要な用量は患者毎に異なり、選択した特定の化合物または組成物のみならず、投与ルート、治療対象の状態の種類、患者の年齢及び状態、併用する薬物、その後患者が従う特別食、及び当業者が認識している他の要因によっても異なり、適当な用量は最終的には担当医の裁量であると認識される。
【００５１】
過剰のタキキニンに関連する状態の治療において、本発明化合物またはその医薬的に許容され得る塩の適当な用量レベルは約０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、特に約０．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日（例えば、約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日）である。用量範囲は通常約０．５〜１０００ｍｇ／患者／日であり、これを１回または複数回で投与し得る。用量範囲は、好ましくは約０．５〜５００ｍｇ／患者／日、より好ましくは約０．５〜２００ｇ／患者／日、更に好ましくは約５〜５０ｍｇ／患者／日である。本発明化合物またはその医薬的に許容され得る塩の投与のための具体的用量には１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、３０ｍｇ、１００ｍｇ及び５００ｍｇが含まれる。本発明の医薬組成物は約０．５〜１０００ｍｇの活性成分を含む製剤、より好ましくは約０．５〜５００ｍｇの活性成分、または０．５〜２５０ｍｇの活性成分、または１〜１００ｍｇの活性成分を含む製剤で提供され得る。過剰タキキニンを治療または予防するための具体的医薬組成物は約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、３０ｍｇ、１００ｍｇ及び５００ｍｇの活性成分を含む。
【００５２】
本発明化合物を製造するための幾つかの方法を下記実施例に例示する。出発物質及び必要な中間体は幾つかの場合では市販されており、または文献に記載されているか本明細書中に例示されている手順に従って製造され得る。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルはいずれも４００または５００ＭＨｚの磁場強度で計器を用いて入手した。
【００５３】
実施例１
【００５４】
【化１２】
2008546838.tif 000007
３−［（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−４−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル］シクロペンタ−２−エン−１−オン
ステップＡ：２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド
（４−フルオロフェニル）酢酸（１６．７ｇ，１０８．４ミリモル）を乾燥ジクロロメタン中に含む溶液に窒素雰囲気下でＮ，Ｏ−ジメチル−ヒドロキシルアミン（１３．８ｇ，１４１．５ミリモル）、トリエチルアミン（２０ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１４．２ｇ，１１９．３ミリモル）及びＥＤＣ（２７ｇ，１４０．６ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、分液漏斗に移した。混合物を２Ｎ  水性ＨＣｌ、ブライン、飽和水性ＮａＨＣＯ３及びブラインで順次洗浄した。有機層を乾燥剤を用いて乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて、粗な標記化合物（２１ｇ）を得た。これを更に精製することなく使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２６（２Ｈ，ｍ），７．０２（２Ｈ，ｍ），３．７７（２Ｈ，ｓ），３．６５（３Ｈ，ｓ），３．２１（３Ｈ，ｓ）。
【００５５】
ステップＢ：１−（４−フルオロフェニル）ブタ−３−エン−２−オン
１．０Ｍ  臭化ビニルマグネシウム（２２０ｍＬ，２２０ミリモル）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中に含む溶液に窒素雰囲気下０℃でステップＡからの２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−トキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（２１ｇ，１０６．６ミリモル）を乾燥エーテル（〜１５０ｍＬ）中に含む溶液を１滴ずつ添加した。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した後、氷／２Ｎ  水性ＨＣｌ混合物にゆっくり注いだ。生じた混合物をエーテル及びブラインで希釈し、分液漏斗に移し、有機層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥剤を用いて乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて、粗な標記化合物（１４．２ｇ）を得た。これを更に精製することなく使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．１９（２Ｈ，ｍ），７．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），６．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１４．２Ｈｚ，Ｊ２＝１１Ｈｚ），６．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．８７（２Ｈ，ｓ）。
【００５６】
ステップＣ：１Ｅ及び１Ｚ  ｔｅｒｔ−ブチル｛［１−（４−フルオロベンジリデン）プロパ−２−エン−１−イル］オキシ｝ジメチルシラン
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液（１０４ｍＬ，１０４．０ミリモル，１．２当量）及び乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）の溶液に窒素雰囲気下−７８℃でステップＢからの１−（４−フルオロフェニル）ブタ−３−エン−２−オン（１４．２ｇ，８６．６ミリモル，１当量）及びｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（１３．０ｇ，８６．６ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中に含む溶液を添加した。反応混合物を−７８℃で６時間、室温で６時間撹拌した後、水（５０ｍＬ）を添加することによりクエンチした。生じた混合物を室温まで加温し、ヘキサン（１５０ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に移し、有機層を分離した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて、粗な標記化合物（２０．５ｇ）を得た。これを更に精製することなく使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５２（２Ｈ，ｍ），６．９８（２Ｈ，ｍ），６．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１３．２Ｈｚ，Ｊ２＝８．５Ｈｚ），５．９７（１Ｈ，ｓ），５．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），５．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）。
【００５７】
ステップＤ：４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）シクロヘキサ−４−エン−１，２−ジカルボン酸ジエチル
ステップＣからの中間体１Ｅ及び１Ｚ  ｔｅｒｔ−ブチル｛［１−（４−フルオロベンジリデン）プロパ−２−エン−１−イル］オキシ｝ジメチルシラン（３７ｇ，純度〜８０％，１３３．１ミリモル，１当量）及び（２Ｅ）−ブタ−２−エンジオン酸ジエチル（１７ｍＬ，１８ｇ，１０４．６ミリモル）をキシレン（２００ｍＬ）中に含む溶液を窒素雰囲気下１６０℃で５時間加熱した後、室温まで冷却した。溶媒を真空下で蒸発させて、油状物を得た。これを更に精製することなく使用した。
【００５８】
ステップＥ：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−オキソシクロヘキサン−１，２−ジカルボン酸ジエチル及び（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−オキソシクロヘキサン−１，２−ジカルボン酸ジエチルのラセミ混合物
プラスチック製反応フラスコに収容されている上記中間体をアセトニトリル（３０ｍＬ）中に含む溶液に窒素雰囲気下室温でＨＦの２．５Ｍ  アセトニトリル溶液（２００ｍＬ，５００ミリモル）を添加した。生じた混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を５．０Ｎ  水性ＮａＯＨ（１２５ｍＬ）と氷（１００ｇ）の混合物に添加した後、室温で５分間撹拌した。生じた混合物をエーテル（３００ｍＬ）で希釈した。生じた混合物を分液漏斗に移し、有機層を分離した。水性層にＮａＣｌを飽和した後、追加量のエーテルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥剤を用いて乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて、標記化合物（４０．８ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．１０（２Ｈ，ｍ），７．０５（２Ｈ，ｍ），４．２３−４．１５（２Ｈ，ｍ），３．９０−３．８０（３Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ１＝１３．０Ｈｚ，Ｊ２＝４．０Ｈｚ），３．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），２．６８（２Ｈ，ｍ），２．５５（１Ｈ，ｍ），２．０７（１Ｈ，ｍ），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【００５９】
ステップＦ：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシシクロヘキサン−１，２−ジカルボン酸ジエチル及び（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシシクロヘキサン−１，２−ジカルボン酸ジエチルのラセミ混合物
ステップＢからの中間体（４０．２ｇ，１１９．３ミリモル）をエタノール（１５０ｍＬ）中に含む溶液に窒素雰囲気下−７８℃でＮａＢＨ４粉末（４．１ｇ，１０８．５ミリモル）を添加した。生じた混合物を−７８℃で０．５時間、次いで室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）を添加することにより注意深くクエンチし、２Ｎ  水性ＨＣｌで注意深く酸性化した。溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をエーテル中に溶解し、分液漏斗に移し、飽和水性ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、乾燥剤を用いて乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて、粗な標記化合物を得た。これを次ステップにおいて精製した。１Ｈ−ＮＭＣＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２５（２Ｈ，ｍ），７．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．２０−４．０５（２Ｈ，ｍ），３．８５−３．７２（３Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｍ），２．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．２５（２Ｈ，ｍ），１．７０（１Ｈ，ｍ），１．６０（１Ｈ，ｍ），１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【００６０】
ステップＧ：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシシクロヘキサン−１，２−ジカルボン酸ジエチル
ステップＣからの（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシシクロヘキサン−１，２−ジカルボン酸ジエチル及び（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシシクロヘキサン−１，２−ジカルボン酸ジエチルのラセミ混合物（２１ｇ）をＣＨＩＲＡＣＥＬ  ＡＤカラムを用い、ヘプタン／ｉ−ＰｒＯＨ（９／１）を溶離液とする分取キラルＨＰＬＣにより分離して、所望の最初に溶離する異性体（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシシクロヘキサン−１，２−ジカルボン酸ジエチル（９．０９ｇ）を得た。
【００６１】
ステップＨ：（１Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル−２，２，２−トリクロロエタンイミドエート
（１Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール（２５．８２ｇ，１００ミリモル）を乾燥ジエチルエーテル（２００ｍＬ）中に含む溶液を窒素雰囲気下で氷水浴において冷却した。反応フラスコにニートなＤＢＵ（３ｍＬ，２０ミリモル，０．２当量）を添加した後、混合物を０℃で１０分間撹拌した。トリクロロアセトニトリル（１５ｍＬ，１５０ミリモル，１．５当量）をゆっくり１５分間かけて１滴ずつ添加した。反応物を０℃で２時間撹拌した。この間に色は深黄色になった。揮発物を冷却浴（＜３５℃）を用いて真空下で除去すると、淡褐色流動性液体が生じた。これをシリカゲル（３”×１０”パッド）を用い、まずヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９／１）、次いでヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４／１）を溶離液とするカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を合わせ、溶媒を真空下で除去して、標記化合物（３７．５ｇ）を淡黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．０７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｓ），７．８６（２Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）ｐｐｍ。
【００６２】
ステップＩ：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）シクロヘキサン−１，２−ジカルボン酸ジエチル
ステップＤからの最初に溶離する異性体（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシシクロヘキサン−１，２−ジカルボン酸ジエチル（９．０９ｇ，２６．９ミリモル）及びステップＥからの（１Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル−２，２，２−トリクロロエタンイミドエート（２１．５ｇ，５３．５ミリモル）をシクロヘキサン／１，２−クロロエタン（３／１）（２５０ｍＬ）中に含む溶液に窒素雰囲気下−５℃で５４％  ＨＢＦ４／エーテル（０．５１ｍＬ，３．５８ミリモル）を添加した。反応混合物を−５〜０℃で２時間撹拌した後、エーテルで希釈した。混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を乾燥剤を用いて乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／４）を溶離液とするシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して。標記化合物（９．２ｇ）を油状物として得た。１Ｈ−ＭＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７０（１Ｈ，ｓ），７．２０（２Ｈ，ｓ），７．００（２Ｈ，ｍ），６．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．４３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．２０−４．１０（２Ｈ，ｍ），３．８０−３．７３（２Ｈ，ｍ），３．３６（１Ｈ，ｍ），２．９０−２．７６（２Ｈ，ｍ），２．４０（１Ｈ，ｍ），２．２８（１Ｈ，ｍ），１．６３−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．８．２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。カラムにＥｔＯＡｃをフラッシュすることにより未反応の出発アルコールが回収され、上記反応に再使用され得る。
【００６３】
ステップＪ：［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）シクロヘキサン−１，２−ジイル］ジメタノール
ステップＦからの（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）シクロヘキサン−１，２−ジカルボン酸ジエチル（９．２ｇ，１５．９ミリモル）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中に含む溶液に窒素雰囲気下室温でＬｉＢＨ４粉末（２ｇ，１１２．４ミリモル，過剰量）を添加した。生じた混合物を６８℃で２時間加熱した後、室温まで冷却した。水（３０ｍＬ）を添加することにより反応混合物を注意深くクエンチした後、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥剤を用いて乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて、粗な標記化合物（７．５ｇ）を油状物として得た。これを更に精製することなく使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７０（１Ｈ，ｓ），７．２０（２Ｈ，ｓ），７．００（２Ｈ，ｍ），６．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．２０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．７８（１Ｈ，ｍ），３．６７（１Ｈ，ｍ），３．５２（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．２０（２Ｈ，ｍ），２．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），２．３２（１Ｈ，ｍ），１．８７（１Ｈ，ｍ），１．６５（１Ｈ，ｍ），１．５８−１．３５（３Ｈ，ｍ），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）。
【００６４】
ステップＫ：［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］メチルアセテート
ステップＪからの中間体［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）シクロヘキサン−１，２−ジイル］ジメタノール（３．３ｇ，６．７ミリモル）をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に含む溶液に室温でアセチルクロリド（０．５２ｍＬ，７．４ミリモル）及びＴＥＡ（１．１ｍＬ，７．９ミリモル）を添加した。生じた混合物を室温で６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を３：１  ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離した。ＴＬＣで極性の弱いモノアルコール（０．７５ｇ）を集めた。ＭＳ：（ＭＥ）＋５３６．２。
【００６５】
ステップＬ：［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）−２−ホルミルシクロヘキシル］メチルアセテート
オキサリルクロリド（０．２２ｍＬ，２．５ミリモル）をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に含む溶液に−７８℃でＤＭＳＯ（０．５１ｍＬ，７．２ミリモル）をゆっくり添加した。混合物を−７８℃で５分間撹拌した。生じた混合物にジクロロメタン（１５ｍＬ）中ステップＫからの中間体モノアルコール（０．５ｇ，１．０ミリモル）を添加した。生じた混合物を２０分間撹拌した後、トリエチルアミン（１．１ｍＬ，７．９ミリモル）を添加した。冷却浴を外し、温度が約０℃に上昇するまで混合物を撹拌した。反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下で除去し、残渣（０．５６ｇ）を直接次のステップＣにおいて使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．３２（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．２０（２Ｈ，ｓ），７．００（２Ｈ，ｍ），６．８８（２Ｈ，ｍ），４．４５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．９８（２Ｈ，ｍ），３．３３（１Ｈ，ｍ），３．１３（１Ｈ，ｍ），２．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈ），２．５３（１Ｈ，ｍ），２．３７（１Ｈ，ｍ），２．１７（１Ｈ，ｍ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．０２（１Ｈ，ｍ），１．５５（１Ｈ，ｍ），１．４５（１Ｈ，ｍ），１．３５（１Ｈ，ｍ），１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。
【００６６】
ステップＭ：［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−［（ベンジルアミノ）メチル］−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル］メチルアセテート
ステップＬからのアルデヒド（０．５６ｇ，１．０ミリモル）、ベンジルアミン（０．１５ｍＬ，１．４ミリモル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１．０ｇ，４．７ミリモル）をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に含む混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を真空下で蒸発させて、油状物（０．６１ｇ）を得た。これを精製することなく次ステップにおいて使用した。ＭＳ：（ＭＨ）＋６２４．５。
【００６７】
ステップＮ：［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（アミノメチル）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロエチル）フェニル］エトキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル］メチルアセテート
ステップＭからの粗な油状物をエタノール（５０ｍＬ）中に含む溶液に１０％  Ｐｄ（ＯＨ）２−Ｃ（０．２ｇ，２０重量％）を添加した。混合物を５０Ｐｓｉ、室温で１６時間水素化した。触媒を濾過助剤パッドを介して濾過した。濾液の溶媒を真空下で除去して、標記化合物（０．３５ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７０（１Ｈ，ｓ），７．２３（２Ｈ，ｍ），７．２１（２Ｈ，ｓ），６．９８（２Ｈ，ｍ），４．４８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｍ），３．２７（１Ｈ，ｍ），２．８６（２Ｈ，ｍ），２．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），２．３６（１Ｈ，ｍ），２．０７（３Ｈ，ｓ），１．９８（２Ｈ，ｍ），１．７５（１Ｈ，ｍ），１．５５−１．２７（２Ｈ，ｍ），１，３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。ＭＳ：（ＭＨ）＋５３６．５。
【００６８】
ステップＯ：３−（｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−２−（４−フルオロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）シクロペンタ−２−エン−１−オン
ステップＮからの［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（アミノメチル）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル］メチルアセテート（０．３５ｇ，０．６５ミリモル）を乾燥トルエン（３０ｍＬ）中に含む溶液にシクロペンタン−１，３−ジオン（０．０６４ｇ，０．６５ミリモル）及び触媒量（〜０．５ｍｇ）のＰＴＳＡを添加した。生じた混合物を１時間還流加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣をメタノール（３０ｍＬ）中に溶解した。５Ｎ  水酸化ナトリウム（１５ｍＬ）を添加し、生じた混合物を５０℃で２時間撹拌した。メタノール及び若干の水を真空下で除去した。水（２０ｍＬ）を添加し、水性層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。残渣を分取ＴＬＣ（９：１  酢酸エチル：ヘキサン）により精製して、標記化合物（０．１２ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７０（１Ｈ，ｓ），７．１８（２Ｈ，ｓ），６．９８（２Ｈ，ｍ），６．９３（２Ｈ，ｍ），５．１８（０．５Ｈ，ｂｓ），４．６７（０．５Ｈ，ｂｓ），４．２２（１Ｈ，ｍ），３．７８（１Ｈ，ｍ），３．４７（１Ｈ，ｍ），３．２７（１Ｈ，ｍ），３．０７（１Ｈ，ｍ），２．９５（１Ｈ，ｍ），２．３０（１Ｈ，ｔ），２．４０−２．２０（５Ｈ，ｍ），１．９０（１Ｈ，ｍ），１．８０（１Ｈ，ｍ），１．７０−１．２０（３Ｈ，ｍ），１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。ＭＳ：（ＭＨ）＋５７４．１。
【００６９】
ステップＰ：３−［（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−４−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル］シクロペンタ−２−エン−１−オン
ステップＯからの中間体（２０ｍｇ，０．０３４８ミリモル）をジクロロメタン（５ｍＬ）中に含む溶液に室温でデス・マーチン・ペルヨージナン（１６ｍｇ，０．０３８ミリモル）を添加した。混合物を室温で０．５時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を分取ＴＬＣ（９．５：５  ジクロロメタン：２Ｎ  ＮＨ３／メタノール）により精製して、標記化合物（８ｍｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７１（１Ｈ，ｓ），７．２２（２Ｈ，ｓ），７．０３（２Ｈ，ｍ），６．９０（２Ｈ，ｍ），５．３０，５．２０（１Ｈ，２つの二重項），５．２８（１Ｈ，２つの単重項），４．４５（１Ｈ，ｍ），３．３５（１Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ，ｍ），２．８４（１Ｈ，ｍ），２．５５−２．３０（６Ｈ，ｍ），２．０３（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．８５（４Ｈ，ｍ），１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。ＭＳ：（ＭＨ）＋５７２．５。
【００７０】
実施例２
【００７１】
【化１３】
2008546838.tif 000008
３−［（３ａＳ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−７−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル］シクロペンタ−２−エン−１−オン
ステップＡ：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−２−（エトキシカルボニル）−３−（４−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボン酸
実施例１のステップＩからの中間体（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）シクロヘキサン−１，２−ジカルボン酸ジエチル（３．０ｇ，５．１９ミリモル）をメタノール（５０ｍＬ）中に溶解させた。５Ｎ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）を室温で添加した。混合物を２０時間撹拌した。溶媒のメタノール及び水を真空下で除去した。残渣を２Ｎ  水性ＨＣｌ（１００ｍＬ）中に溶解させた。水性層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去して、標記化合物（２．７ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７１（１Ｈ，ｓ），７．２１（２Ｈ，ｓ），６．９８（２Ｈ，ｍ），６．８５（２Ｈ，ｍ），４．４３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．７５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．３５（１Ｈ，ｍ），２．９２−２．７２（３Ｈ，ｍ），２．３８（１Ｈ，ｍ），２．３０（１Ｈ，ｍ），１．６０（２Ｈ，ｍ），１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），０．８０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【００７２】
ステップＢ：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−２−（４−フルオロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸エチル
ステップＡからの中間体カルボン酸（２．７ｇ，４．９１ミリモル）をＴＨＦ（６０ｍＬ）中に含む溶液にクロロギ酸イソブチル（０．９６ｍＬ，７．３２ミリモル）及びトリエチルアミン（１．２３ｍＬ，８．８４ミリモル）を添加した。混合物を０℃で０．５時間、次いで室温で０．５時間撹拌した。白色沈澱を濾過し、固体を乾燥ＴＨＦで洗浄した。濾液をＮａＢＨ４（１ｇ）を水（３ｍＬ）中に含む懸濁液に０℃で添加した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌し、２Ｎ  水性ＨＣｌ（２０ｍＬ）でクエンチした後、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（２：１  ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、標記化合物（１．８ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７１（１Ｈ，ｓ），７．２０（２Ｈ，ｓ），７．００（２Ｈ，ｍ），６．８５（２Ｈ，ｍ），４．４５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．８３（２Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｍ），３．３５（１Ｈ，ｍ），２．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），２．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），２．３７（１Ｈ，ｓ），２．３３（１Ｈ，ｍ），１．９７（２Ｈ，ｍ），１．６２−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．２０（１Ｈ，ｍ），１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【００７３】
ステップＣ：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−２−（４−フルオロフェニル）−６−ホルミルシクロヘキサンカルボン酸エチル
オキサリルクロリド（０．２２ｍＬ，２．６ミリモル）をジクロロメタン（４０ｍＬ）中に含む溶液に窒素下−７８℃でＤＭＳＯ（０．１３ｍＬ，１．８ミリモル）をゆっくり添加した。混合物を同一温度で５分間撹拌した。ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のステップＢから得た中間体アルコール（０．４６ｇ，８．６ミリモル）を注入により添加した。−７８℃で２０分間撹拌し続けた。トリエチルアミン（０．４８ｍＬ，３．４ミリモル）を添加した。冷却浴を外し、温度が〜０℃に上昇するまで混合物を撹拌した。反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。有機層を分離し、水性層をジクロロメタン（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去して、標記化合物（０．４５ｇ）を得た。これを更に精製することなく使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．６４（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．２２（２Ｈ，ｓ），７．００（２Ｈ，ｍ），６．８６（２Ｈ，ｍ），４．４３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．８０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．３４（１Ｈ，ｍ），２．８４（２Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｍ），２．４６（１Ｈ，ｍ），２．３２（１Ｈ，ｍ），１．６４（２Ｈ，ｍ），１．４２（１Ｈ，ｍ），１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），０．８２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【００７４】
ステップＤ：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−６−［（ベンジルアミノ）メチル］−３−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−２−（４−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボン酸エチル
ステップＣから得たアルデヒド（０．４５ｇ，０．８４ミリモル）、ベンジルアミン（０．０９３ｍＬ，０．８５ミリモル）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．５５ｇ，２．６ミリモル）をジクロロメタン（３０ｍＬ）中に含む溶液を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ  水性ＮａＯＨ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去して、標記化合物（０．５１ｇ）を得た。これを更に精製することなく使用した。ＭＳ：（ＭＨ）＋６２６．６。
【００７５】
ステップＥ：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）−３−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−２−（４−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボン酸エチル
ステップＤから得た粗な油状物（０．１５ｇ，０．２４ミリモル）をエタノール（４０ｍＬ）中に含む溶液に１０％  Ｐｄ（ＯＨ）２−Ｃ（０．１ｇ，２０重量％）を添加した。混合物を５０Ｐｓｉ、室温で１６時間水素化した。触媒を濾過助剤パッドを介して濾過した。濾液の溶媒を真空下で除去して、標記化合物（０．０９ｇ）を得た。これを更に精製することなく使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７１（１Ｈ，ｓ），７．２０（２Ｈ，ｓ），７．００（２Ｈ，ｍ），６．８５（２Ｈ，ｍ），４．４５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．８３（２Ｈ，ｍ），３．３５（１Ｈ，ｍ），３．００−２．８６（２Ｈ，ｍ），２．７５（１Ｈ，ｍ），２．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），２．４０（１Ｈ，ｍ），２．２５（１Ｈ，ｍ），１．５８（１Ｈ，ｍ），１．４０（１Ｈ，ｍ），１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。ＭＳ：（ＭＨ）＋５３６．５。
【００７６】
ステップＦ：３−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）シクロペンタ−２−エン−１−オン
ステップＥからの中間体（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）−３−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−２−（４−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（０．０７ｇ，０．１３ミリモル）を乾燥トルエン（３０ｍＬ）中に含む溶液にシクロペンタン−１，３−ジオン（０．０６４ｇ，０．６５ミリモル）及び触媒量（〜０．５ｍｇ）のＰＴＳＡを添加した。生じた混合物を１時間還流加熱した。溶媒を真空下で除去した。残渣をトルエン（１０ｍＬ）中に溶解し、窒素下で−７８℃に冷却した。１．０Ｍ  Ｄｉｂａｌ−Ｈ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を−７８℃で１６時間撹拌し、水でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣を９：１  酢酸エチル：メタノールを溶離液とする分取ＴＬＣ（シリカゲル）により精製して、標記化合物（８ｍｇ）を得た。ＭＳ：（ＭＨ）＋５７４．２。材料の残りは未反応のエステルであった。
【００７７】
ステップＧ：３−［（３ａＳ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−７−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル］シクロペンタ−２−エン−１−オン
ステップＦからの中間体（８ｍｇ，０．０１４）をジクロロメタン（５ｍＬ）中に含む溶液に室温でデス・マーチン・ヨージナン（１５ｍｇ，０．０３５ミリモル）を添加した。混合物を室温で０．５時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をアセトニトリル／０１．％  水性ＴＦＡ勾配を溶離液とする逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（５ｍｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７１（１Ｈ，ｓ），７．２２（２Ｈ，ｓ），７．０６（２Ｈ，ｍ），６．９５（２Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，２つの単重項，１Ｈ），４．８０，４．７０（１Ｈ，２つの多重項），４．４５（１Ｈ，ｍ），３．７５，３．６５（１Ｈ，２つの多重項），３．３６（１Ｈ，ｍ），３．０５−２．１０（８Ｈ，ｍ），１．８０−１．５０（５Ｈ，ｍ），１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。ＭＳ：（ＭＨ）＋５７２．５。
【００７８】
実施例３（予想例）
【００７９】
【化１４】
2008546838.tif 000009
３−［（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−１−ヒドロキシ−４−（２−メチルフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル］シクロペンタ−２−エン−１−オン
ステップＡ：２−（２−メチルフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド
標記化合物を２−（メチルフェニル）酢酸から実施例１のステップＡの手順に従って製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２３（４Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｓ），３．６５（３Ｈ，ｓ），３．２８（３Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ）。
【００８０】
ステップＢ：１−（２−メチルフェニル）ブタ−３−エン−２−オン
標記化合物をステップＡの中間体から実施例１のステップＢの手順に従って製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２４−７．１１（４Ｈ，ｍ），６．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１４．２Ｈｚ，Ｊ２＝１１Ｈｚ），６．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），５．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．９０（２Ｈ，ｓ）２．２６（３Ｈ，ｓ）。
【００８１】
ステップＣ：１Ｅ及び１Ｚ  ｔｅｒｔ−ブチル｛［１−（２−メチルベンジリデン）プロパ−２−エン−１−イル］−オキシ｝ジメチルシラン
標記化合物をステップＢの中間体から実施例１のステップＣの手順に従って製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２２−７．０７（４Ｈ，ｍ），６．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１３．２Ｈｚ，Ｊ２＝８．５Ｈｚ），５．８５（１Ｈ，ｓ），５．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），５．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），２．２８（３Ｈ，ｓ）。
【００８２】
ステップＤ：４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（２−メチルフェニル）シクロヘキサ−４−エン−１，２−ジカルボン酸ジエチル
標記化合物をステップＣの中間体から実施例１のステップＤの手順に従って製造し、更に精製することなく使用した。
【００８３】
ステップＥ：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−３−（２−メチルフェニル）−４−オキソシクロヘキサン−１，２−ジカルボン酸ジエチル及び（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−メチルフェニル）−４−オキソシクロヘキサン−１，２−ジカルボン酸ジエチルのラセミ混合物
標記化合物をステップＤの中間体から実施例１のステップＥの手順に従って製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２６−７．０９（４Ｈ，ｍ），４．２３−４．１２（２Ｈ，ｍ），３．９０−３．８０（３Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ１＝１３．０Ｈｚ，Ｊ２＝４．０Ｈｚ），３．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３Ｈｚ），２．６７（２Ｈ，ｍ），２．５０（１Ｈ，ｍ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．０９（１Ｈ，ｍ），１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．８３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【００８４】
ステップＦ：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシシクロヘキサン−１，２−ジカルボン酸ジエチル及び（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシシクロヘキサン−１，２−ジカルボン酸ジエチルのラセミ混合物
標記化合物をステップＥの中間体から実施例１のステップＦの手順に従って製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２０−７．１０（４Ｈ，ｍ），４．１５−４．０７（２Ｈ，ｍ），３．８８−３．６６（３Ｈ，ｍ），３．０９（１Ｈ，ｔ），２．８３（２Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．２４−２．１５（２Ｈ，ｍ），１．６８（１Ｈ，ｍ），１．５７（１Ｈ，ｍ），１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．８３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【００８５】
ステップＧ：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシシクロヘキサン−１，２−ジカルボン酸ジエチル
ステップＦからの（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシシクロヘキサン−１，２−ジカルボン酸ジエチル及び（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシシクロヘキサン−１，２−ジカルボン酸ジエチルのラセミ混合物をＣＨＩＲＡＣＥＬ  ＡＤカラムを用い、ヘプタン／ｉ−ＰｒＯＨ（９／１）を溶離液とする分取キラルＨＰＬＣにより分離して、実施例１のステップＧの手順に従って所望の最初に溶離する異性体（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシシクロヘキサン−１，２−ジカルボン酸ジエチルを得た。
【００８６】
ステップＨ：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（２−メチルフェニル）シクロヘキサン−１，２−ジカルボン酸ジエチル
標記化合物をステップＧからの最初に溶離する異性体（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシシクロヘキサン−１，２−ジカルボン酸ジエチル及び実施例１のステップＨからの（１Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル−２，２，２−トリクロロエタンイミドエートから実施例１のステップＩの手順に従って製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６５（１Ｈ，ｓ），７．１５（２Ｈ，ｓ），７．０８−６．９２（４Ｈ，ｍ），４．２５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．２０−４．１０（２Ｈ，ｍ），３．８５−３．６６（２Ｈ，ｍ），３．４２（１Ｈ，ｍ），３．２１（１Ｈ，ｔ），２．９０−２．７９（２Ｈ，ｍ），２．３５（１Ｈ，ｍ），２．２５（１Ｈ，ｍ），２．２２（３Ｈ，ｓ），１．６９−１．５６（２Ｈ，ｍ），１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．７７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。未反応の出発アルコールはカラムにＥｔＯＡｃをフラッシュすることにより回収され、上記反応に再使用され得る。
【００８７】
ステップＩ：［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（２−メチルフェニル）シクロヘキサン−１，２−ジイル］ジメタノール
標記化合物をステップＨからの中間体から実施例１のステップＪの手順に従って製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６４（１Ｈ，ｓ），７．１６（２Ｈ，ｓ），７．０４−６．９１（４Ｈ，ｍ），４．２４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．７４（１Ｈ，ｍ），３．６０（１Ｈ，ｍ），３．４８（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．２０（２Ｈ，ｍ），２．９０−２．７０（２Ｈ，ｍ），２．２６（１Ｈ，ｍ），２．２１（３Ｈ，ｓ），１．８５（１Ｈ，ｍ），１．６２（１Ｈ，ｍ），１．５６−１．４２（３Ｈ，ｍ），１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）。
【００８８】
ステップＪ：［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（２−メチルフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］メチルアセテート
標記化合物はステップＩの中間体から実施例１のステップＫの手順に従って製造され得る。
【００８９】
ステップＫ：［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（２−メチルフェニル）−２−ホルミルシクロヘキシル］メチルアセテート
標記化合物はステップＪの中間体から実施例１のステップＬの手順に従って製造され得る。
【００９０】
ステップＬ：［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−［（ベンジルアミノ）メチル］−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（２−メチルフェニル）シクロヘキシル］メチルアセテート
標記化合物はステップＫの中間体から実施例１のステップＭの手順に従って製造され得る。
【００９１】
ステップＭ：［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（アミノメチル）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（２−メチルフェニル）シクロヘキシル］メチルアセテート
標記化合物はステップＬの中間体から実施例１のステップＮの手順に従って製造され得る。
【００９２】
ステップＮ：３−（｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−２−（４−フルオロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）シクロペンタ−２−エン−１−オン
標記化合物はステップＭの中間体から実施例１のステップＯの手順に従って製造され得る。
【００９３】
ステップＯ：３−［（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−１−ヒドロキシ−４−（２−メチルフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル］シクロペンタ−２−エン−１−オン
標記化合物はステップＮの中間体から実施例１のステップＰの手順に従って製造され得る。
【００９４】
実施例４（予想例）
【００９５】
【化１５】
2008546838.tif 000010
（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−４−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−Ｎ−メチルオクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド
ステップＡ：Ｎ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝−Ｎ’−メチル尿素
実施例１のステップＮからの［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（アミノメチル）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル］メチルアセテートを乾燥ジクロロメタン中に含む溶液に室温でメチルイソシアネート（数滴）を添加する。生じた混合物を室温で２時間攪拌する。反応混合物に２Ｎ  水性ＮａＯＨ（数滴）を添加する。有機層を分離し、乾燥剤を用いて乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去する。残渣をＥｔＯＡｃを溶離液とする分取ＴＬＣにより精製し、主要生成物バンドを単離する。残渣をＥｔＯＡｃに取り、固体を濾過する。濾液の溶媒を真空下で除去すると、標記化合物が得られ得る。
【００９６】
ステップＢ：（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−４−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−Ｎ−メチルオクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド
標記化合物はステップＡの中間体から実施例１のステップＰの手順に従って製造され得る。
【００９７】
また、上記化合物について記載されているのと本質的に同等の手順を用いて中間体アミノメチル化合物（例えば、実施例１のステップＮの中間体または実施例２のステップＥの中間体）を酸クロリドまたはカルバモイルクロリドと反応させると、ヒドロキシルピロリジンＮ−カルボキサミドまたはＮ−カルバメートが得られ得る。
【００９８】
上記したものに本質的に同等の適当な出発物質、官能基保護基及び手順を用いて、以下の実施例の化合物を製造し得る。
【００９９】
【化１６】
2008546838.tif 000011
【０１００】
【表３】
2008546838.tif 000012
2008546838.tif 000013
2008546838.tif 000014
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【０１０１】
上記したものに本質的に同等の適当な出発物質、官能基保護基及び手順を用いて、以下の実施例の化合物を製造し得る。
【０１０２】
【化１７】
2008546838.tif 000018
【０１０３】
【表４】
2008546838.tif 000019
2008546838.tif 000020
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【０１０４】
本発明を特定の具体的実施態様を参照して記載、説明してきたが、当業者は本発明の趣旨及び範囲を逸脱することなく手順及びプロトコルに各種改変、変化、修飾、置換、削除または付加を加え得ることを認識している。
【国際調査報告】
2008546838.tif 000043