(57)【要約】フラビウイルス科のウイルス感染を治療するための化合物、組成物、および方法が開示される。2008546802.tif 000052
2008546802.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（1）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体：
2008546802.tif 000045
式中：
Lは結合、C1〜C3アルキレン、置換C1〜C3アルキレン、C2〜C3アルケニレン、置換C2〜C3アルケニレン、C2〜C3アルキニレン、置換C2〜C3アルキニレン、C3〜C6シクロアルキレン、置換C3〜C6シクロアルキレン、C4〜C6シクロアルケニレン、C4〜C6置換シクロアルケニレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、および置換ヘテロアリーレンからなる群より選択され；
XまたはX'の一方はN-R1であり、他方はC-R2、N、OまたはSからなる群より選択され；
QはC-R、N、OまたはSからなる群より選択され、ただしXまたはX'がOまたはSである場合、QはC-RおよびNから選択され；
Rは水素、ハロ、C1〜C2アルキル、置換C1〜C2アルキル、C2〜C3アルケニル、置換C2〜C3アルケニル、シクロプロピル、および置換シクロプロピルからなる群より選択され；
R1およびR2は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、-COOH、-COOR1a、-CH2CONR3R4、および-NR3R4からなる群より独立に選択され；ここでR1a、R3およびR4はそれぞれアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より独立に選択されるか；または、R3およびR4は任意にそれらに結合している窒素原子と一緒になって複素環、置換複素環、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールを形成してもよく；
Zは下記からなる群より選択され：
（a）水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、シアノ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、および置換アミノ；
（b）COOHおよびCOORZ、ここでRZはアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択される；
（c）-C(X1)NR5R6、ここでX1は=O、=NH、または=N-アルキルであり、R5およびR6は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より独立に選択されるか、またはR5およびR6はそれらに結合している窒素原子と一緒になって複素環、置換複素環、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール環基を形成する；
（d）-C(X2)NR7S(O)2R8、ここでX2は=O、=NR9、および=Sから選択され、ここでR9は水素、アルキル、または置換アルキルであり；R8はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、およびNR10R11から選択され、ここでR7、R10およびR11はそれぞれ独立に水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、かつR7およびR10はそれぞれ少なくとも一つのハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシエステル、アルキル、アルコキシ、アミノ、置換アミノで置換されていてもよく；またはR7およびR10もしくはR10およびR11はそれらに結合している原子と一緒になって置換されていてもよい複素環基を形成する；
（e）-C(X3)-N(R12)CR13R13'C(=O)R14、ここでX3は=O、=S、および=NR15から選択され、ここでR15は水素またはアルキルであり、R14は-OR16および-NR10R11から選択され、ここでR16は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から選択され；R10およびR11は前述の定義のとおりであり；
R13およびR13'は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環から独立に選択されるか；または前述の定義のR13およびR13'はそれらに結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環または置換複素環基を形成するか；さらになお、またはR13もしくはR13'の一方は水素、アルキルまたは置換アルキルであり、他方はそれらに結合している炭素原子と一緒になって、R16およびそれに結合している酸素原子またはR10およびそれに結合している窒素原子のいずれかと共に複素環または置換複素環基を形成し；
R12は水素およびアルキルから選択されるか、またはR13およびR13'が一緒になって環を形成しない場合、およびR13またはR13'およびR10またはR11が一緒になって複素環または置換複素環基を形成しない場合、R12は、それに結合している窒素原子と共に、R13およびR13'の一つと一緒になって複素環または置換複素環基を形成してもよい；
（f）-C(X2)-N(R12)CR17R18R19、ここでX2およびR12は上で定義しており、R17、R18およびR19は独立にアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールであるか、またはR17およびR18はそれらに結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環または置換複素環基を形成する；ならびに
（g）カルボン酸同配体；
ただしLが結合である場合、Zは水素ではない；
Hetはアリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレンおよび置換ヘテロアリーレンからなる群より選択され；かつ
Yはアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択される。
【請求項２】
式（II）、（III）、または（IV）を有する、請求項1記載の化合物：
2008546802.tif 000046
式中、Z、L、R、R1、R2、Het、およびYは前に定義している。
【請求項３】
Rが水素、ハロ、またはメチルである、請求項1または2記載の化合物。
【請求項４】
Rが水素である、請求項3記載の化合物。
【請求項５】
Zが-COOH、-COORZ、1H-テトラゾル-5-イル、-C(O)NHSO2CF3、
2008546802.tif 000047
である、請求項1から4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Zが-COOHである、請求項5記載の化合物。
【請求項７】
Lが結合である、請求項5または6記載の化合物。
【請求項８】
Lがそれぞれシスまたはトランスいずれかの配向を有する-CH=CH-または-(CH3)C=CH-である、請求項5または6記載の化合物。
【請求項９】
Hetがヘテロアリーレンまたは置換ヘテロアリーレンであり、Yがアリール、ヘテロアリール、置換アリール、または置換ヘテロアリールであり、かつHetおよびYは一緒に-Het-Y基を形成する、請求項1から8のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
-Het-Y基が式（H1）を有する、請求項9記載の化合物
2008546802.tif 000048
式中、W1、W2、W3およびW4はそれぞれN、CH、CT2、およびC-Yから独立に選択され、ただしW1、W2、W3およびW4の2つよりも多くがNであることはなく；W1、W2、W3およびW4の一つはC-Yであり；さらに環系のNの複数が任意に酸化されてN-オキシドを形成することはなく；
T1およびT2はアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、ハロ、ヒドロキシ、複素環、置換複素環、およびニトロからなる群より独立に選択され；かつ
nは0、1、または2に等しい整数である。
【請求項１１】
-Het-Y基が式（H2）を有する、請求項10記載の化合物
2008546802.tif 000049
式中、T1、n、およびYは前に定義している。
【請求項１２】
-Het-Y基が
2008546802.tif 000050
である、請求項1から11のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
R1またはR2がLを有する環原子に隣接する環原子に結合している場合に、R1またはR2が-COOH、-CH2COOR1a、および-CH2CONR3R4からなる群より選択される、請求項1から12のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
R1またはR2がRを有する環原子に隣接する環原子に結合している場合に、R1またはR2がシクロヘキシルである、請求項1から13のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
式（V）を有する、請求項1記載の化合物：
2008546802.tif 000051
式中、Z、L、R2、R3、R4、およびYは前に定義しており；
T1はアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、ハロ、ヒドロキシ、複素環、置換複素環、およびニトロからなる群より選択され；かつ
nは0、1、または2に等しい整数である。
【請求項１６】
R2がシクロヘキシルである、請求項15記載の化合物。
【請求項１７】
R3およびR4がそれらが結合している窒素と一緒になってモルホリノ環を形成する、請求項16記載の化合物。
【請求項１８】
ZがCOOHであり、Lが結合、-CH=CH-または-C(CH3)=CH-である、請求項17記載の化合物。
【請求項１９】
Yがヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである、請求項18記載の化合物。
【請求項２０】
Yがチアゾール-5-イルまたは2,4-ジメチルチアゾル-5-イルである、請求項19記載の化合物。
【請求項２１】
以下からなる群より選択される化合物：
(E)-3-(4-シクロヘキシル-5-(2-(2,4-ジメチルオキサゾル-5-イル)キノリン-6-イル)-1-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1H-ピロル-2-イル)アクリル酸；
(E)-3-(5-(2-(5-シアノチオフェン-2-イル)キノリン-6-イル)-4-シクロヘキシル-1-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1H-ピロル-2-イル)アクリル酸；
(E)-3-(4-シクロヘキシル-5-(2-(2,5-ジメチルチアゾル-4-イル)キノリン-6-イル)-1-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1H-ピロル-2-イル)アクリル酸；
(E)-3-(4-シクロヘキシル-5-(2-(3,5-ジメチル-1H-ピロル-2-イル)キノリン-6-イル)-1-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1H-ピロル-2-イル)アクリル酸；
(E)-3-(4-シクロヘキシル-5-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)キノリン-6-イル)-1-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1H-ピロル-2-イル)アクリル酸；
(E)-3-(4-シクロヘキシル-5-(2-(4-フルオロフェニル)キノリン-6-イル)-1-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1H-ピロル-2-イル)アクリル酸；
(E)-3-(4-シクロヘキシル-5-(2-(1,3,5-トリメチル-1H-ピロル-2-イル)キノリン-6-イル)-1-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1H-ピロル-2-イル)アクリル酸；
(E)-3-(4-シクロヘキシル-5-(2-(3,5-ジメトキシフェニル)キノリン-6-イル)-1-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1H-ピロル-2-イル)アクリル酸；
(E)-3-(4-シクロヘキシル-5-(2-(2-フルオロフェニル)キノリン-6-イル)-1-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1H-ピロル-2-イル)アクリル酸；
(E)-3-(4-シクロヘキシル-5-(2-(3-メチルチオフェン-2-イル)キノリン-6-イル)-1-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1H-ピロル-2-イル)アクリル酸；
(E)-3-(5-(2-(3-シアノフェニル)キノリン-6-イル)-4-シクロヘキシル-1-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1H-ピロル-2-イル)アクリル酸；
(E)-3-(4-シクロヘキシル-5-(2-(4-メチルピリジン-2-イル)キノリン-6-イル)-1-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1H-ピロル-2-イル)アクリル酸；
(E)-3-(4-シクロヘキシル-1-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-5-(2-(ピリジン-4-イル)キノリン-6-イル)-1H-ピロル-2-イル)アクリル酸；
(E)-3-(4-シクロヘキシル-1-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-5-(2-p-トリルキノリン-6-イル)-1H-ピロル-2-イル)アクリル酸；
(E)-3-(4-シクロヘキシル-5-(2-(5-エチルチオフェン-2-イル)キノリン-6-イル)-1-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1H-ピロル-2-イル)アクリル酸；
(E)-3-(5-(2-(2-アミノ-4-メチルチアゾル-5-イル)キノリン-6-イル)-4-シクロヘキシル-1-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1H-ピロル-2-イル)アクリル酸；
(E)-3-(4-シクロヘキシル-1-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-5-(2-(N-オキソ-ピリジン-3-イル)キノリン-6-イル)-1H-ピロル-2-イル)アクリル酸；
(E)-3-(1-(カルボキシメチル)-4-シクロヘキシル-5-(2-(2,4-ジメチルチアゾル-5-イル)キノリン-6-イル)-1H-ピロル-2-イル)アクリル酸；
(E)-3-(1-((tert-ブトキシカルボニル)メチル)-4-シクロヘキシル-5-(2-(2,4-ジメチルチアゾル-5-イル)キノリン-6-イル)-1H-ピロル-2-イル)アクリル酸；
(E)-3-(4-シクロヘキシル-5-(2-(2,4-ジメチルチアゾル-5-イル)キノリン-6-イル)-1-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1H-ピロル-2-イル)アクリル酸；
(E)-3-(1-(カルボキシメチル)-4-シクロヘキシル-5-(2-(2,4-ジメチルチアゾル-5-イル)キノリン-6-イル)-1H-ピロル-2-イル)-2-メチルアクリル酸；
(E)-3-(1-((tert-ブトキシカルボニル)メチル)-4-シクロヘキシル-5-(2-(2,4-ジメチルチアゾル-5-イル)キノリン-6-イル)-1H-ピロル-2-イル)-2-メチルアクリル酸；
(E)-3-(4-シクロヘキシル-5-(2-(2,4-ジメチルチアゾル-5-イル)キノリン-6-イル)-1-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1H-ピロル-2-イル)-2-メチルアクリル酸；
(E)-3-(4-(カルボキシメチル)-1-シクロヘキシル-5-(2-(2,4-ジメチルチアゾル-5-イル)キノリン-6-イル)-1H-ピロル-3-イル)アクリル酸；
(E)-3-(4-((tert-ブトキシカルボニル)メチル)-1-シクロヘキシル-5-(2-(2,4-ジメチルチアゾル-5-イル)キノリン-6-イル)-1H-ピロル-3-イル)アクリル酸；
(E)-3-(1-シクロヘキシル-5-(2-(2,4-ジメチルチアゾル-5-イル)キノリン-6-イル)-4-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1H-ピロル-3-イル)アクリル酸；
(E)-3-(1-(カルボキシメチル)-4-シクロヘキシル-5-(2-(2,4-ジメチルチアゾル-5-イル)キノリン-6-イル)-1H-イミダゾル-2-イル)アクリル酸；
(E)-3-(1-((tert-ブトキシカルボニル)メチル)-4-シクロヘキシル-5-(2-(2,4-ジメチルチアゾル-5-イル)キノリン-6-イル)-1H-イミダゾル-2-イル)アクリル酸；
(E)-3-(4-シクロヘキシル-5-(2-(2,4-ジメチルチアゾル-5-イル)キノリン-6-イル)-1-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1H-イミダゾル-2-イル)アクリル酸；
1-(カルボキシメチル)-4-シクロヘキシル-5-(2-(2,4-ジメチルチアゾル-5-イル)キノリン-6-イル)-1H-ピロール-2-カルボン酸；
1-((tert-ブトキシカルボニル)メチル)-4-シクロヘキシル-5-(2-(2,4-ジメチルチアゾル-5-イル)キノリン-6-イル)-1H-ピロール-2-カルボン酸；
4-シクロヘキシル-5-(2-(2,4-ジメチルチアゾル-5-イル)キノリン-6-イル)-1-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1H-ピロール-2-カルボン酸；
2-(4-シクロヘキシル-5-(2-(2,4-ジメチルチアゾル-5-イル)キノリン-6-イル)-1-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド)酢酸；
4'-シクロヘキシル-5'-[2-(2,4-ジメチル-チアゾル-5-イル)-キノリン-6-イル]-1'-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H,1'H-[2,2']ビピロリル-4-カルボン酸；
4-シクロヘキシル-5-[2-(2,4-ジメチル-チアゾル-5-イル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H,1'H-[2,3']ビピロリル-5'-カルボン酸；
4'-シクロヘキシル-5'-[2-(2,4-ジメチル-チアゾル-5-イル)-キノリン-6-イル]-1'-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H,1'H-[2,2']ビピロリル-5-カルボン酸；
2-[4-シクロヘキシル-5-[2-(2,4-ジメチル-チアゾル-5-イル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-ピロル-2-イル]-1H-イミダゾール-4-カルボン酸；
4-[4-シクロヘキシル-5-[2-(2,4-ジメチル-チアゾル-5-イル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-ピロル-2-イル]-1H-イミダゾール-2-カルボン酸；
5-[4-シクロヘキシル-5-[2-(2,4-ジメチル-チアゾル-5-イル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-ピロル-2-イル]-2H-ピラゾール-3-カルボン酸；
5-[4-シクロヘキシル-5-[2-(2,4-ジメチル-チアゾル-5-イル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-ピロル-2-イル]-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-カルボン酸；
5-[4-シクロヘキシル-5-[2-(2,4-ジメチル-チアゾル-5-イル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-ピロル-2-イル]-フラン-3-カルボン酸；
5-[4-シクロヘキシル-5-[2-(2,4-ジメチル-チアゾル-5-イル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-ピロル-2-イル]-フラン-2-カルボン酸；
5-[4-シクロヘキシル-5-[2-(2,4-ジメチル-チアゾル-5-イル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-ピロル-2-イル]-チオフェン-3-カルボン酸；
5-[4-シクロヘキシル-5-[2-(2,4-ジメチル-チアゾル-5-イル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-ピロル-2-イル]-チオフェン-2-カルボン酸；
2-[4-シクロヘキシル-5-[2-(2,4-ジメチル-チアゾル-5-イル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-ピロル-2-イル]-オキサゾール-4-カルボン酸；
2-[4-シクロヘキシル-5-[2-(2,4-ジメチル-チアゾル-5-イル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-ピロル-2-イル]-オキサゾール-5-カルボン酸；
2-[4-シクロヘキシル-5-[2-(2,4-ジメチル-チアゾル-5-イル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-ピロル-2-イル]-チアゾール-4-カルボン酸；および
2-[4-シクロヘキシル-5-[2-(2,4-ジメチル-チアゾル-5-イル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-ピロル-2-イル]-チアゾール-5-カルボン酸。
【請求項２２】
薬学的に許容される担体、および請求項1〜21のいずれか一項記載の化合物または2つまたはそれ以上のそのような化合物の混合物の治療上有効な量を含む薬学的組成物。
【請求項２３】
少なくとも部分的にはウイルスのフラビウイルス科に含まれるウイルスによって仲介される、哺乳動物におけるウイルス感染の治療または予防法であって、哺乳動物に、請求項22記載の薬学的組成物を投与する段階を含む方法。
【請求項２４】
ウイルス感染がC型肝炎ウイルス感染である、請求項23記載の方法。
【請求項２５】
C型肝炎ウイルスに対して活性な一つまたは複数の薬剤の治療上有効な量の投与と組み合わせての、請求項23記載の方法。
【請求項２６】
C型肝炎ウイルスに対して活性な薬剤が、HCVプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク質、HCV侵入、HCV構築、HCV放出、HCV NS5Aタンパク質、またはイノシン5'一リン酸デヒドロゲナーゼの阻害剤である、請求項25記載の方法。
【請求項２７】
C型肝炎ウイルスに対して活性な薬剤が、単独、またはリバビリンもしくはレボビリン（levovirin）との組み合わせでの、インターフェロンαまたはペグ化インターフェロンαである、請求項26記載の方法。
【請求項２８】
少なくとも部分的にはウイルスのフラビウイルス科に含まれるウイルスによって仲介される、哺乳動物のウイルス感染を治療するための医用薬剤製造における、請求項1〜21のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２９】
ウイルス感染がC型肝炎ウイルス感染である、請求項28記載の使用。
【請求項３０】
C型肝炎ウイルスに対して活性な一つまたは複数の薬剤の治療上許容される量と組み合わせての、請求項28記載の使用。
【請求項３１】
C型肝炎ウイルスに対して活性な薬剤が、HCVプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク質、HCV侵入、HCV構築、HCV放出、HCV NS5Aタンパク質、またはイノシン5'一リン酸デヒドロゲナーゼの阻害剤である、請求項30記載の使用。
【請求項３２】
HCVに対して活性な薬剤が、単独、またはリバビリンもしくはレボビリンとの組み合わせでの、インターフェロンαまたはペグ化インターフェロンαである、請求項31記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願に対する相互参照
本出願は35 U.S.C. 119(e)の下に2005年6月24日提出の同時係属中の米国特許仮出願第60/693,700号に対する恩典を主張し、その内容は全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
発明の分野
本発明は製薬化学の分野、特に少なくとも部分的にはフラビウイルス科のウイルスによって仲介される、哺乳動物のウイルス感染を治療するための化合物、組成物および方法に関する。
【０００３】
引用文献
以下の出版物を本出願において上付き数字で引用する：
2008546802.tif 000003
【０００４】
前述の出版物はすべて、それぞれ個々の出版物が具体的かつ個別にその全体が参照により組み入れられると示されたのと同程度に、それらの全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【背景技術】
【０００５】
現状
HCVによる慢性感染は肝硬変、肝細胞癌および肝機能不全に関連する大きい健康問題である。世界中で推定1億7千万人の慢性保菌者が肝疾患を発生する危険にさらされている1,2。米国だけで、270万人がHCVに慢性的に感染しており、2000年のHCVに関連する死亡数は8,000から10,000の間と推定され、この数はここ数年で著しく増大すると予想される。HCVによる感染は慢性的に感染した（および感染性の）保菌者の高い割合で潜行性であり、これらの保菌者は長年にわたって臨床症状を経験していないと思われる。肝硬変は最終的には肝機能不全を引き起こしうる。慢性HCV感染が原因の肝機能不全は今や肝臓移植の主因として認められている。  
【０００６】
HCVは動物およびヒトに影響をおよぼすRNAウイルスのフラビウイルス科のメンバーである。ゲノムはRNAの約9.6キロ塩基の一本鎖で、5'および3'末端両方の未翻訳領域（5'-および3'-UTR）に隣接する約3000アミノ酸のポリタンパク質をコードする一つのオープンリーディングフレームからなる。ポリタンパク質は、後代ウイルス粒子の複製および構築にとって重大な少なくとも10の別々のウイルスタンパク質への前駆体として役立つ。HCVポリタンパク質における構造および非構造タンパク質の構成は次のとおりである：C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4a-NS4b-NS5a-NS5b。HCVの複製周期はいかなるDNA中間体にも関与せず、ウイルスは宿主ゲノムに組み込まれないため、HCV感染は理論的には治癒することができる。HCV感染の病状は主に肝臓に波及するが、ウイルスは末梢血リンパ球を含む体内の他の細胞型において見いだされている3,4。
【０００７】
現在のところ、慢性HCVの標準的治療はインターフェロンα（IFN-α）とリバビリンとの組み合わせで、これは少なくとも6ヶ月間の治療を要する。IFN-αは、いくつかの疾患、特にウイルス感染に反応してほとんどの動物有核細胞によって産生および分泌される、抗ウイルス、免疫調節および抗腫瘍活性などの特徴的生物効果を有する天然の小タンパク質のファミリーに属している。IFN-αは細胞連絡および免疫制御に影響をおよぼす成長および分化の重要な調節因子である。インターフェロンによるHCVの治療は疲労、発熱、悪寒、頭痛、筋肉痛、関節痛、軽度脱毛、精神作用および関連障害、自己免疫現象および関連障害ならびに甲状腺機能障害などの有害副作用を伴うことが多かった。リバビリンはイノシン5'一リン酸デヒドロゲナーゼ（IMPDH）の阻害剤で、HCVの治療においてIFN-αの有効性を増強する。リバビリンの導入にもかかわらず、患者の50％以上はインターフェロンα（IFN）およびリバビリンの現行の標準的治療でウイルスを除去していない。これまでに、慢性C型肝炎の標準的治療法はペグ化IFN-αとリバビリンとの組み合わせに変わってきた。しかし、一部の患者はまだかなりの副作用を有し、それらは主にリバビリンに関連している。リバビリンは現在推奨される用量で治療した患者の10〜20％で著しい溶血を起こし、この薬物は催奇性と胎芽毒性の両方を示す。最近の改善をもってしても、患者のかなりの割合はウイルス量の持続的低下を示して反応することはなく5、HCV感染のより有効な抗ウイルス療法が明らかに必要とされている。
【０００８】
ウイルスと戦うためのいくつかのアプローチが探究されている。それらには、例えば、HCV複製を阻害するためのアンチセンスオリゴヌクレオチドまたはリボザイムの適用が含まれる。さらに、HCVタンパク質を直接阻害し、ウイルス複製を妨害する低分子量化合物は、HCV感染を制御するための魅力的な戦略と考えられる。ウイルス標的のうち、NS3/4aプロテアーゼ/ヘリカーゼおよびNS5b RNA依存性RNAポリメラーゼは新しい薬物のための最も有望なウイルス標的であると考えられる6-8。
【０００９】
ウイルス遺伝子やそれらの転写および翻訳産物を標的とするほかに、抗ウイルス活性はウイルス複製に必要な宿主細胞タンパク質を標的とすることによって達成することもできる。例えば、Watashiら9は宿主細胞シクロフィリンを阻害することによってどのように抗ウイルス活性を達成しうるかを示している。または、強力なTLR7アゴニストがヒトにおいてHCV血漿レベルを下げることが示されている10。
【００１０】
しかし、前述の化合物はいずれも治験の段階を越えることはなかった6,8。
【００１１】
HCVおよび他のフラビウイルス科のメンバーの世界的な流行レベルを考慮して、またさらに限られた治療の選択肢を考慮して、これらのウイルスが原因の感染を治療するための新しく有効な薬物が強く必要とされている。
【発明の開示】
【００１２】
発明の概要
本発明は、少なくとも部分的にはHCVなどのフラビウイルス科のウイルスのメンバーによって仲介される、哺乳動物のウイルス感染を治療するための新規化合物、組成物、および方法を目的とする。特に、本発明の化合物は式（1）によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体である：
2008546802.tif 000004
式中：
Lは結合、C1〜C3アルキレン、置換C1〜C3アルキレン、C2〜C3アルケニレン、置換C2〜C3アルケニレン、C2〜C3アルキニレン、置換C2〜C3アルキニレン、C3〜C6シクロアルキレン、置換C3〜C6シクロアルキレン、C4〜C6シクロアルケニレン、C4〜C6置換シクロアルケニレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、および置換ヘテロアリーレンからなる群より選択され；
XまたはX'の一方はN-R1であり、他方はC-R2、N、OまたはSからなる群より選択され；
QはC-R、N、OまたはSからなる群より選択され、ただしXまたはX'がOまたはSである場合、QはC-RおよびNから選択され；
Rは水素、ハロ、C1〜C2アルキル、置換C1〜C2アルキル、C2〜C3アルケニル、置換C2〜C3アルケニル、シクロプロピル、および置換シクロプロピルからなる群より選択され；
R1およびR2は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、-COOH、-COOR1a、-CH2CONR3R4、および-NR3R4からなる群より独立に選択され；ここでR1a、R3およびR4はそれぞれアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より独立に選択されるか；または、R3およびR4は任意にそれらに結合している窒素原子と一緒になって複素環、置換複素環、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールを形成してもよく；
Zは下記からなる群より選択され：
（a）水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、シアノ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、および置換アミノ；
（b）COOHおよびCOORZ、ここでRZはアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択される；
（c）-C(X1)NR5R6、ここでX1は=O、=NH、または=N-アルキルであり、R5およびR6は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より独立に選択されるか、またはR5およびR6はそれらに結合している窒素原子と一緒になって複素環、置換複素環、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール環基を形成する；
（d）-C(X2)NR7S(O)2R8、ここでX2は=O、=NR9、および=Sから選択され、ここでR9は水素、アルキル、または置換アルキルであり；R8はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、およびNR10R11から選択され、ここでR7、R10およびR11はそれぞれ独立に水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、かつR7およびR10はそれぞれ少なくとも一つのハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシエステル、アルキル、アルコキシ、アミノ、置換アミノで置換されていてもよく；またはR7およびR10もしくはR10およびR11はそれらに結合している原子と一緒になって置換されていてもよい複素環基を形成する；
（e）-C(X3)-N(R12)CR13R13'C(=O)R14、ここでX3は=O、=S、および=NR15から選択され、ここでR15は水素またはアルキルであり、R14は-OR16および-NR10R11から選択され、ここでR16は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から選択され；R10およびR11は前述の定義のとおりであり；
R13およびR13'は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環から独立に選択されるか；または前述の定義のR13およびR13'はそれらに結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環または置換複素環基を形成するか；さらになお、またはR13もしくはR13'の一方は水素、アルキルまたは置換アルキルであり、他方はそれらに結合している炭素原子と一緒になって、R16およびそれに結合している酸素原子またはR10およびそれに結合している窒素原子のいずれかと共に複素環または置換複素環基を形成し；
R12は水素およびアルキルから選択されるか、またはR13およびR13'が一緒になって環を形成しない場合、およびR13またはR13'およびR10またはR11が一緒になって複素環または置換複素環基を形成しない場合、R12は、それに結合している窒素原子と共に、R13およびR13'の一つと一緒になって複素環または置換複素環基を形成してもよい；
（f）-C(X2)-N(R12)CR17R18R19、ここでX2およびR12は上で定義しており、R17、R18およびR19は独立にアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールであるか、またはR17およびR18はそれらに結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環または置換複素環基を形成する；ならびに
（g）カルボン酸同配体；
ただしLが結合である場合、Zは水素ではない；
Hetはアリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレンおよび置換ヘテロアリーレンからなる群より選択され；かつ
Yはアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択される。
【００１３】
発明の詳細な説明
本発明は、フラビウイルス科のウイルス感染を治療するための化合物、組成物、および方法を目的とする。
【００１４】
一つの態様において、本発明は式（1）によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体を提供する：
2008546802.tif 000005
式中：
Lは結合、C1〜C3アルキレン、置換C1〜C3アルキレン、C2〜C3アルケニレン、置換C2〜C3アルケニレン、C2〜C3アルキニレン、置換C2〜C3アルキニレン、C3〜C6シクロアルキレン、置換C3〜C6シクロアルキレン、C4〜C6シクロアルケニレン、C4〜C6置換シクロアルケニレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、および置換ヘテロアリーレンからなる群より選択され；
XまたはX'の一方はN-R1であり、他方はC-R2、N、OまたはSからなる群より選択され；
QはC-R、N、OまたはSからなる群より選択され、ただしXまたはX'がOまたはSである場合、QはC-RおよびNから選択され；
Rは水素、ハロ、C1〜C2アルキル、置換C1〜C2アルキル、C2〜C3アルケニル、置換C2〜C3アルケニル、シクロプロピル、および置換シクロプロピルからなる群より選択され；
R1およびR2は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、-COOH、-COOR1a、-CH2CONR3R4、および-NR3R4からなる群より独立に選択され；ここでR1a、R3およびR4はそれぞれアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より独立に選択されるか；または、R3およびR4は任意にそれらに結合している窒素原子と一緒になって複素環、置換複素環、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールを形成してもよく；
Zは下記からなる群より選択され：
（a）水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、シアノ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、および置換アミノ；
（b）COOHおよびCOORZ、ここでRZはアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択される；
（c）-C(X1)NR5R6、ここでX1は=O、=NH、または=N-アルキルであり、R5およびR6は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より独立に選択されるか、またはR5およびR6はそれらに結合している窒素原子と一緒になって複素環、置換複素環、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール環基を形成する；
（d）-C(X2)NR7S(O)2R8、ここでX2は=O、=NR9、および=Sから選択され、ここでR9は水素、アルキル、または置換アルキルであり；R8はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、およびNR10R11から選択され、ここでR7、R10およびR11はそれぞれ独立に水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、かつR7およびR10はそれぞれ少なくとも一つのハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシエステル、アルキル、アルコキシ、アミノ、置換アミノで置換されていてもよく；またはR7およびR10もしくはR10およびR11はそれらに結合している原子と一緒になって置換されていてもよい複素環基を形成する；
（e）-C(X3)-N(R12)CR13R13'C(=O)R14、ここでX3は=O、=S、および=NR15から選択され、ここでR15は水素またはアルキルであり、R14は-OR16および-NR10R11から選択され、ここでR16は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から選択され；R10およびR11は前述の定義のとおりであり；
R13およびR13'は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環から独立に選択されるか；または前述の定義のR13およびR13'はそれらに結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環または置換複素環基を形成するか；さらになお、またはR13もしくはR13'の一方は水素、アルキルまたは置換アルキルであり、他方はそれらに結合している炭素原子と一緒になって、R16およびそれに結合している酸素原子またはR10およびそれに結合している窒素原子のいずれかと共に複素環または置換複素環基を形成し；
R12は水素およびアルキルから選択されるか、またはR13およびR13'が一緒になって環を形成しない場合、およびR13またはR13'およびR10またはR11が一緒になって複素環または置換複素環基を形成しない場合、R12は、それに結合している窒素原子と共に、R13およびR13'の一つと一緒になって複素環または置換複素環基を形成してもよい；
（f）-C(X2)-N(R12)CR17R18R19、ここでX2およびR12は上で定義しており、R17、R18およびR19は独立にアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールであるか、またはR17およびR18はそれらに結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環または置換複素環基を形成する；ならびに
（g）カルボン酸同配体；
ただしLが結合である場合、Zは水素ではない；
Hetはアリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレンおよび置換ヘテロアリーレンからなる群より選択され；かつ
Yはアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択される。
【００１５】
他の態様において、本発明は式（II）、（III）、および（IV）を有する式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体を目的とする：
2008546802.tif 000006
式中、Z、L、R、R1、R2、Het、およびYは式（I）について前に定義している。
【００１６】
もう一つの態様において、本発明は式（V）の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体を提供する：
2008546802.tif 000007
式中、Z、L、R2、R3、R4、およびYは前に定義しており；T1はアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、ハロ、ヒドロキシ、複素環、置換複素環、およびニトロからなる群より選択され；かつnは0、1、または2に等しい整数である。
【００１７】
いくつかの好ましい態様において、本発明は、Rが水素、ハロ、またはメチルである、式（I）〜（IV）の化合物を提供する。
【００１８】
いくつかの好ましい態様において、本発明は、Zが-COOH、-COORZ（ここでRZは前述の定義の通りである）、1H-テトラゾル-5-イル、-C(O)NHSO2CF3、
2008546802.tif 000008
である、式（I）〜（V）の化合物を提供する。
【００１９】
他の好ましい態様において、本発明は、Lが結合である、式（I）〜（V）の化合物を提供する。
【００２０】
さらに他の態様において、本発明は、Lがそれぞれシスまたはトランスいずれかの配向を有する-CH=CH-または-(CH3)C=CH-である、式（I）〜（V）の化合物を提供する。
【００２１】
いくつかの態様において、本発明は、Lがヘテロアリーレンまたは置換ヘテロアリーレンである、式（I）〜（V）の化合物を提供する。いくつかのそのような態様において、Z-L-は下記の式を有する基を形成する：
2008546802.tif 000009
式中、V1、V2、およびV3はO、S、N、NH、またはCHからなる群より独立に選択される。いくつかの局面において、ZはCOOHである。他の局面において、V1 、V2、およびV3は下記の組み合わせの一つを有する：
V1はCHであり、V2はNHであり、かつV3はCHである；
V1はNHであり、V2はCHであり、かつV3はCHである；
V1はCHであり、V2はCHであり、かつV3はNである；
V1はCHであり、V2はNHであり、かつV3はNである；
V1はNHであり、V2はCHであり、かつV3はNである；
V1はNHであり、V2はNであり、かつV3はCHである；
V1はNHであり、V2はNであり、かつV3はNである；
V1はCHであり、V2はOであり、かつV3はCHである；
V1はCHであり、V2はCHであり、かつV3はOである；
V1はCHであり、V2はSであり、かつV3はCHである；
V1はCHであり、V2はCHであり、かつV3はSである；
V1はCHであり、V2はOであり、かつV3はNである；
V1はCHであり、V2はNであり、かつV3はOである；
V1はCHであり、V2はSであり、かつV3はNである；または
V1はCHであり、V2はNであり、かつV3はSである。
【００２２】
さらに他の好ましい態様において、本発明はHetがヘテロアリーレンまたは置換ヘテロアリーレンであり、Yがアリール、ヘテロアリール、置換アリール、または置換ヘテロアリールであり、かつHetおよびYは一緒に-Het-Y基を形成する、式（I）〜（V）の化合物を提供する。本発明のいくつかの態様において、-Het-Y基は式（H1）を有する：
2008546802.tif 000010
式中、W1、W2、W3およびW4はそれぞれN、CH、CT2、およびC-Yから独立に選択され、ただしW1、W2、W3およびW4の2つよりも多くがNであることはなく；W1、W2、W3およびW4の一つはC-Yであり；さらに環系のNの複数が任意に酸化されてN-オキシドを形成することはない。T1およびT2はアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、ハロ、ヒドロキシ、複素環、置換複素環、およびニトロからなる群より独立に選択され；nは0、1、または2に等しい整数である。他の好ましい態様において、前記-Het-Y基は式（H2）を有する：
2008546802.tif 000011
式中、T1、n、およびYは式（H1）について定義している。
【００２３】
いくつかの好ましい態様において、本発明は、Yがヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである、式（I）〜（V）の化合物を提供する。他の好ましい態様において、Yはチアゾール-5-イルまたは2,4-ジメチルチアゾル-5-イルである。
【００２４】
いくつかの好ましい態様において、本発明は、-Het-Y基が以下である、式（I）〜（V）の化合物を提供する。
2008546802.tif 000012
【００２５】
いくつかの好ましい態様において、本発明は、R1またはR2がLを有する環原子に隣接する環原子に結合している場合に、R1またはR2が-COOH、-CH2COOR1a、および-CH2CONR3R4からなる群より選択される、式（I）〜（V）の化合物を提供する。他の態様において、R3およびR4はそれらが結合している窒素と一緒になってモルホリノ環を形成する。
【００２６】
いくつかの好ましい態様において、本発明は、R1またはR2がRを有する環原子に隣接する環原子に結合している場合に、R1またはR2がシクロヘキシルである、式（I）〜（V）の化合物を提供する。
【００２７】
本発明はさらに、式（I）〜（V）の原子および置換基に関連する任意の変化、特に前述の好ましい態様における変化の組み合わせから得られる化合物を提供する。そのような組み合わせから得られる本発明の好ましい化合物には、例として、下記の表1に示す化合物およびその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、プロドラッグ、または互変異性体が含まれる。
【００２８】
【表１】
2008546802.tif 000013
2008546802.tif 000014
2008546802.tif 000015
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2008546802.tif 000017
2008546802.tif 000018
2008546802.tif 000019
2008546802.tif 000020
【００２９】
アルキレン基Lがアルキニレン基で置き換えられている、化合物1〜20および24〜29に対応するアルキニル化合物も提供される。
【００３０】
本発明は、薬学的に許容される希釈剤と、本明細書に記載の化合物の一つまたは一つもしくは複数のそのような化合物の混合物の治療上有効な量とを含む薬学的組成物も目的とする。
【００３１】
本発明はさらに、少なくとも部分的にはHCVなどのウイルスのフラビウイルス科に含まれるウイルスによって仲介される、ウイルス感染を治療するための医用薬剤の調製における、本明細書に記載の化合物またはそのような化合物の一つもしくは複数の混合物の使用を目的とする。
【００３２】
本発明はさらに、哺乳動物における、少なくとも部分的にはHCVなどのウイルスのフラビウイルス科に含まれるウイルスによって仲介される、ウイルス感染の治療法であって、該ウイルス感染と診断された、または該ウイルス感染を発生する危険度が高い哺乳動物に、薬学的に許容される希釈剤と、本明細書に記載の化合物の一つまたはそのような化合物の一つもしくは複数の混合物の治療上有効な量とを含む薬学的組成物を投与する段階を含む方法も目的とする。
【００３３】
本発明のさらにもう一つの態様において、哺乳動物におけるウイルス感染の治療または予防法であって、本発明の化合物をHCVに対して活性な一つまたは複数の薬剤の治療上有効な量の投与との組み合わせで投与する方法が提供される。HCVに対する活性薬剤には、リバビリン、レボビリン（levovirin）、ビラミジン（viramidine）、サイモシンα-1、NS3セリンプロテアーゼの阻害剤、およびイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼの阻害剤、単独またはリバビリンもしくはビラミジンとの組み合わせでのインターフェロンα、ペグ化インターフェロンαが含まれる。好ましくは、HCVに対して活性な追加の薬剤は単独またはリバビリンもしくはビラミジンとの組み合わせでのインターフェロンαまたはペグ化インターフェロンαである。
【００３４】
定義
特に記載がないかぎり、本発明は任意の特定の組成物または薬学的担体に限定されることはなく、したがって変動しうる。本明細書において用いられる用語は特定の態様を記載するためのものにすぎず、本発明の範囲を限定する意図はないことも理解されるべきである。
【００３５】
本明細書および特許請求の範囲において用いられる単数形「1つの(a)、(and)」および「その（the）」は、文脈が明らかにそうではないと示していないかぎり、複数の指示対象を含むことに留意しなければならない。したがって、例えば、組成物中の「薬学的に許容される希釈剤」への言及は複数の薬学的に許容される希釈剤などを含む。
【００３６】
本明細書および添付の特許請求の範囲において、以下の意味を有すると定義されるいくつかの用語に言及する。
【００３７】
本明細書において用いられる「アルキル」とは、1から10個の炭素原子、好ましくは1から5個の炭素原子、より好ましくは1から3個の炭素原子、またより好ましくは1から2個の炭素原子を有する一価のヒドロカルビル基を意味する。この用語はメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、n-ペンチルなどの基によって例示される。
【００３８】
「置換アルキル」とは、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、カルボキシエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より選択される、1から3個、好ましくは1から2個の置換基を有するアルキル基を意味する。
【００３９】
「アルコキシ」とは、「アルキル-O-」なる基を意味し、これには例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、t-ブトキシ、sec-ブトキシ、n-ペントキシなどが含まれる。
【００４０】
「置換アルコキシ」とは、「置換アルキル-O-」なる基を意味する。
【００４１】
「アシル」とは、H-C(O)-、アルキル-C(O)-、置換アルキル-C(O)-、アルケニル-C(O)-、置換アルケニル-C(O)-、アルキニル-C(O)-、置換アルキニル-C(O)-、シクロアルキル-C(O)-、置換シクロアルキル-C(O)-、アリール-C(O)-、置換アリール-C(O)-、ヘテロアリール-C(O)-、置換ヘテロアリール-C(O)-、複素環-C(O)-、および置換複素環-C(O)-なる基を意味する。
【００４２】
「アシルアミノ」とは、-C(O)NRf'Rg'なる基を意味し、ここでRf'およびRg'は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群より独立に選択され、Rf'およびRg'は一緒になって窒素原子と共に複素環または置換複素環を形成する。
【００４３】
「アシルオキシ」とは、アルキル-C(O)O-、置換アルキル-C(O)O-、アルケニル-C(O)O-、置換アルケニル-C(O)O、アルキニル-C(O)O-、置換アルキニル-C(O)O-、アリール-C(O)O-、置換アリール-C(O)O-、シクロアルキル-C(O)O-、置換シクロアルキル-C(O)O-、ヘテロアリール-C(O)O-、置換ヘテロアリール-C(O)O-、複素環-C(O)O-、および置換複素環-C(O)O-なる基を意味する。
【００４４】
「アルケニル」とは、2から10個の炭素原子、好ましくは2から6個の炭素原子、より好ましくは2から4個の炭素原子を有し、かつ少なくとも1、好ましくは1〜2部位のアルケニル不飽和を有するヒドロカルビル基を意味し、ここで不飽和部位はそれぞれ独立にシスもしくはトランスいずれかの配向またはその混合物を有する。
【００４５】
「置換アルケニル」とは、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、カルボキシエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より選択される、1から3個の置換基、好ましくは1から2個の置換基を有するアルケニル基を意味し、ただし任意のヒドロキシル置換基はビニル炭素原子に結合していない。
【００４６】
「アルケニレン」および「置換アルケニレン」とは、二価の前述の定義のアルケニルおよび置換アルケニル基を意味する。好ましいアルケニレンおよび置換アルケニレン基は2から3個の炭素原子を有する。
【００４７】
「アルケニルオキシ」とは、アルケニル-O-なる基を意味する。
【００４８】
「アルキルアリールオキシ」とは、アルキル-アリーレン-O-なる基を意味する。
【００４９】
「アルキルチオ」とは、アルキル-S-なる基を意味する。
【００５０】
「アリールアルキルオキシ」とは、アリール-アルキレン-O-なる基を意味する。
【００５１】
「アルキニル」とは、2から10個の炭素原子、好ましくは2から6個の炭素原子、より好ましくは2から3個の炭素原子を有し、かつ少なくとも1、好ましくは1〜2部位のアルキニル不飽和を有するヒドロカルビル基を意味する。
【００５２】
「置換アルキニル」とは、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、カルボキシエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より選択される、1から3個の置換基、好ましくは1から2個の置換基を有するアルキニル基を意味し、ただしいずれのヒドロキシル置換基もアセチレン炭素原子に結合していない。
【００５３】
「アルキニレン」および「置換アルキニレン」とは、二価の前述の定義のアルキニルおよび置換アルキニル基を意味する。好ましいアルキニレンおよび置換アルキニレン基は2から3個の炭素原子を有する。
【００５４】
「アルキレン」および「置換アルキレン」とは、二価の前述の定義のアルキルおよび置換アルキル基を意味する。好ましいアルキレンおよび置換アルキレン基は1から3個または2から3個の炭素原子を有する。
【００５５】
「アミノ」とは、-NH2なる基を意味する。
【００５６】
「置換アミノ」とは、-NRh'Ri'なる基を意味し、ここでRh'およびRi'は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群より独立に選択され、Rh'およびRi'は一緒になってそれらに結合している窒素と共に複素環または置換複素環基を形成し、ただしRh'およびRi'が両方とも水素であることはない。Rh'が水素であり、Ri'がアルキルである場合、置換アミノ基は本明細書においてアルキルアミノと呼ぶこともある。Rh'およびRi'がアルキルである場合、置換アミノ基は本明細書においてジアルキルアミノと呼ぶこともある。
【００５７】
「アミノアシル」とは、-NRj'C(O)アルキル、-NRj'C(O)置換アルキル、-NRj'C(O)-シクロアルキル、-NRj'C(O)置換シクロアルキル、-NRj'C(O)アルケニル、-NRj'C(O)置換アルケニル、-NRj'C(O)アルキニル、-NRj'C(O)置換アルキニル、-NRj'C(O)アリール、-NRj'C(O)置換アリール、-NRj'C(O)ヘテロアリール、-NRj'C(O)置換ヘテロアリール、-NRj'C(O)複素環、および-NRJ'C(O)置換複素環なる基を意味し、ここでRJ'は水素またはアルキルである。
【００５８】
「アミノアルキル」とはアミノ-アルキル-なる基を意味する。
【００５９】
「アリール」または「Ar」とは、一つの環（例えばフェニル）または複数の縮合環（例えばナフチルまたはアントリル）を有する、炭素原子6から14個の一価芳香族炭素環基を意味し、この縮合環は結合点が芳香環原子であるとの条件で芳香族であってもなくてもよい（例えば、2-ベンゾキサゾリノン、2H-1,4-ベンゾキサジン-3(4H)-オン-7-イルなど）。好ましいアリールにはフェニルおよびナフチルが含まれる。
【００６０】
「置換アリール」とは、ヒドロキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、カルボキシ、カルボキシエステル、シアノ、チオール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、および置換ヘテロシクリルオキシからなる群より選択される、1から3個、好ましくは1から2個の置換基で置換されているアリール基を意味する。
【００６１】
「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、アリール-アルキル-なる基を意味する。
【００６２】
「アリーレン」および「置換アリーレン」とは、二価の前述の定義のアリールおよび置換アリール基を意味する。
【００６３】
「アリールオキシ」とは、アリール-O-なる基を意味し、これには例えばフェノキシ、ナフトキシなどが含まれる。
【００６４】
「置換アリールオキシ」とは、置換アリール-O-基を意味する。
【００６５】
「カルボキシ」または「カルボキシル」とは、-COOHまたはその塩を意味する。
【００６６】
「カルボキシエステル」または「カルボキシルエステル」とは、-C(O)O-アルキル、-C(O)O-置換アルキル、-C(O)O-アルケニル、-C(O)O-置換アルケニル、-C(O)O-アルキニル、-C(O)O-置換アルキニル、-C(O)O-アリール、-C(O)O-置換アリール、-C(O)O-ヘテロアリール、-C(O)O-置換ヘテロアリール、-C(O)O-複素環、および-C(O)O-置換複素環なる基を意味する。好ましいカルボキシエステルは-C(O)O-アルキル、-C(O)O-置換アルキル、-C(O)O-アリール、および-C(O)O-置換アリール基である。
【００６７】
「シクロアルキル」とは、1から3個のエキソカルボニルまたはチオカルボニル基を任意に含む、一つまたは複数の環を有する、炭素原子3から10個の環状アルキル基を意味する。適当なシクロアルキル基には、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、3-オキソシクロヘキシルなどが含まれる。複数の縮合環において、環の一つまたは複数はシクロアルキル以外（例えば、アリール、ヘテロアリールまたは複素環）であってもよく、ただし結合点はシクロアルキル基の炭素環原子である。
【００６８】
「置換シクロアルキル」とは、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、カルボキシエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より選択される1から5個の置換基を有するシクロアルキル基を意味する。一つの態様において、シクロアルキル基は1から3個のエキソカルボニルまたはチオカルボニル基を含まない。もう一つの態様において、シクロアルキル基は1から3個のエキソカルボニルまたはチオカルボニル基を含む。「エキソ」なる用語はシクロアルキル基の炭素環原子へのカルボニルまたはチオカルボニルの結合を意味することが理解される。置換シクロプロピルは置換アルキルの一種で、前述のとおりに置換されているC3シクロアルキルを意味する。
【００６９】
「シクロアルケニル」とは、一つまたは複数の環を有する、炭素原子4から10個の環状アルケニル基を意味するが、芳香族基は意味しない。適当なシクロアルケニル基には、例えば、シクロペンチル、シクロヘキセニル、およびシクロオクテニルが含まれる。複数の縮合環において、環の一つまたは複数はシクロアルケニル以外（例えば、アリール、ヘテロアリールまたは複素環）であってもよく、ただし結合点はシクロアルキル基の炭素環原子である。
【００７０】
「置換シクロアルケニル」とは、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、カルボキシエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より選択される1から5個の置換基を有するシクロアルケニル基を意味し、ただしヒドロキシル置換基については、結合点はビニル炭素原子ではない。置換シクロアルケニルは1から3個のエキソカルボニルまたはチオカルボニル基を任意に含むシクロアルキニル基も意味する。「エキソ」なる用語はシクロアルケニル基の炭素環原子へのカルボニルまたはチオカルボニルの結合を意味することが理解される。適当な3-オキソシクロヘキセニルなど。一つの態様において、シクロアルケニル基は1から3個のエキソカルボニルまたはチオカルボニル基を含まない。もう一つの態様において、シクロアルケニル基は1から3個のエキソカルボニルまたはチオカルボニル基を含む。
【００７１】
「シクロアルキレン」および「置換シクロアルキレン」とは、二価の前述の定義のシクロアルキルおよび置換シクロアルキル基を意味する。好ましいシクロアルキレンおよび置換シクロアルキレン基は3から6個の炭素原子を有する。
【００７２】
「シクロアルケニレン」および「置換シクロアルケニレン」とは、二価の前述の定義のシクロアルケニルおよび置換シクロアルケニル基を意味する。好ましいシクロアルケニレンおよび置換シクロアルケニレン基は4から6個の炭素原子を有する。
【００７３】
「シクロアルコキシ」とは、-O-シクロアルキル基を意味する。
【００７４】
「置換シクロアルコキシ」とは、-O-置換シクロアルキル基を意味する。
【００７５】
「グアニジノ」なる用語は、-NHC(=NH)NH2なる基を意味し、「置換グアニジノ」なる用語は-NRp'C(=NRp')N(Rp')2を意味し、ここでRp'はそれぞれ独立に水素またはアルキルである。
【００７６】
「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味し、好ましくはフルオロまたはクロロである。
【００７７】
「ハロアルキル」とは、1から10個のハロゲン原子で置換されているアルキル基を意味する。
【００７８】
「ヘテロアリール」とは、環内に炭素原子1から15個、好ましくは炭素原子1から10個、ならびに酸素、窒素および硫黄からなる群より選択されるヘテロ原子1から4個の芳香族基を意味する。好ましくは、そのようなヘテロアリール基は、環内に炭素原子1から15個、好ましくは炭素原子1から10個、ならびに酸素、窒素および硫黄からなる群より選択されるヘテロ原子1から4個の芳香族基である。そのようなヘテロアリール基は、一つの環（例えばピリジニルまたはフリル）または複数の縮合環（例えばインドリジニルまたはベンゾチエニル）を有することができる。ヘテロアリール基における硫黄原子は任意に酸化されてスルホキシドおよびスルホン部分となりうる。
【００７９】
「置換ヘテロアリール」とは、置換アリールについて定義した置換基と同じ群より選択される1から3個の置換基で置換されているヘテロアリール基を意味する。
【００８０】
特定のヘテロアリールが「置換（されている）」と定義される、例えば置換キノリンの場合、そのようなヘテロアリールは1から3個の前述の置換基を含むことが理解される。
【００８１】
「ヘテロアリーレン」および「置換ヘテロアリーレン」とは、二価の前述の定義のヘテロアリールおよび置換ヘテロアリール基を意味する。
【００８２】
「ヘテロアリールオキシ」とは、-O-ヘテロアリールなる基を意味し、「置換ヘテロアリールオキシ」とは、-O-置換ヘテロアリールなる基を意味する。
【００８３】
「複素環（heterocycle）」または「複素環（の）（heterocyclic）」とは、環内に炭素原子1から10個、および窒素、硫黄または酸素からなる群より選択されるヘテロ原子1から4個の、一つの環または複数の縮合環を有する飽和または不飽和非芳香族基を意味し、この環は1から3個のエキソカルボニルまたはチオカルボニル基を任意に含んでいてもよい。好ましくは、そのような複素環基は、環内に炭素原子1から10個、および窒素、硫黄または酸素からなる群より選択されるヘテロ原子1から4個の、一つの環または複数の縮合環を有する飽和または不飽和基である。ヘテロアリール基における硫黄原子は任意に酸化されてスルホキシドおよびスルホン部分となりうる。
【００８４】
複数の縮合環において、環の一つまたは複数は複素環以外（例えば、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル）であってもよく、ただし結合点は複素環原子である。一つの態様において、複素環基は1から3個のエキソカルボニルまたはチオカルボニル基を含まない。好ましい態様において、複素環基は1から3個のエキソカルボニルまたはチオカルボニル基を含む。「エキソ」なる用語は複素環基の炭素環原子へのカルボニルまたはチオカルボニルの結合を意味することが理解される。
【００８５】
「置換複素環」とは、置換シクロアルキルについて定義したものと同じ1から5個の置換基で置換されている複素環基を意味する。置換複素環の好ましい置換基には、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、カルボキシエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より選択される1から3個の置換基を有する複素環基が含まれる。
【００８６】
特定の複素環が「置換（されている）」と定義される、例えば置換モルホリノの場合、そのような複素環は1から3個の前述の置換基を含むことが理解される。
【００８７】
複素環およびヘテロアリールの例には、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ[b]チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル（チアモルホリニルとも呼ぶ）、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニルなどが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００８８】
「ヘテロシクリルオキシ」とは、-O-複素環なる基を意味し、「置換ヘテロシクリルオキシ」とは、-O-置換複素環なる基を意味する。
【００８９】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」とは、-OHを意味する。
【００９０】
「イミノ」とは、=NRなる基を意味し、ここでRは水素、アミノ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、またはヒドロキシルである。
【００９１】
「スルホニル」とは、-SO2-なる基を意味する。
【００９２】
「チオカルボニル」とは、-C(=S)-なる基を意味する。
【００９３】
「チオール」とは、-SHなる基を意味する。
【００９４】
「チオアルキル」とは、HS-アルキル-なる基を意味する。
【００９５】
「アミノ酸」なる用語は、式HRb'N[CH(Ra')]c'COOHのβ-アミノ酸またはα-アミノ酸を意味し、ここでRa'はアミノ酸側鎖であり、Rb'は水素、アルキル、置換アルキルまたはアリールであり、c'は1または2である。好ましくは、c'が1のα-アミノ酸であり、α-アミノ酸は20個の天然Lアミノ酸の一つである。
【００９６】
「同配体」は、異なる分子式を有するが、同じまたは類似の性質を示す、異なる化合物である。例えば、テトラゾールとカルボン酸は非常に異なる分子式を有するにもかかわらず、テトラゾールはカルボン酸の性質に似ているため、テトラゾールはカルボン酸の同配体である。テトラゾールはカルボン酸の多くの可能な等配電子置換物の一つである。本発明によって企図される他のカルボン酸同配体には、-COOH、-SO3H、-SO2HNRk'、-PO2(Rk')2、-CN、-PO3(Rk')2、-ORk、-SRk'、-NHCORk'、-N(Rk')2、-CON(Rk')2、-CONH(O)Rk'、-CONHNHSO2Rk'、-COHNSO2Rk'、および-CONRk'CN、が含まれ、ここでRk'は水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、アルコキシ、アルケノキシ、アルキルアリールオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、チオール、チオアルキル、アルキルチオ、スルホニル、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、およびCO2Rm'から選択され、ここでRm'は水素 アルキルまたはアルケニルである。加えて、カルボン酸同配体には、任意の化学的に安定な酸化状態のCH2、O、S、またはNの任意の組み合わせを含む5〜7員炭素環または複素環であって、この環構造の任意の原子は一つまたは複数の位置で置換されていてもよい、環が含まれうる。下記の構造は本発明によって企図される好ましいカルボン酸同配体の非限定例である。
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【００９７】
「カルボン酸バイオ同配体」は、生物学的条件下でカルボン酸の同配体として挙動する化合物である。
【００９８】
本明細書において具体的に例示または記載しない他のカルボン酸同配体も本発明によって企図される。
【００９９】
「薬学的に許容される塩」とは、化合物の薬学的に許容される塩を意味し、この塩は当技術分野において周知の様々な有機および無機対イオン由来で、単なる例としてナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなど；および分子が塩基性官能基を含む場合、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシレート、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などの有機または無機酸の塩が含まれる。
【０１００】
「プロドラッグ」なる用語は、被験体に投与したときに、本発明の化合物またはその活性代謝物もしくは残基を直接または間接的に提供することができる、本発明の化合物の薬学的に許容される塩、エステル、エステルの塩、または他の誘導体を意味する。特に好ましい誘導体およびプロドラッグは、親種に比べて、そのような化合物を被験体に投与したときに本発明の化合物のバイオアベイラビリティを高める（例えば、経口投与した化合物が血中により容易に吸収されることを可能にすることにより）または親化合物の生物学的区画（例えば、脳またはリンパ系）への送達を促進するものである。プロドラッグには本発明の化合物のエステル型が含まれる。エステルプロドラッグの例にはギ酸エスエル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステル、およびエチルコハク酸エステル誘導体が含まれる。プロドラッグの一般的概要はT. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series、およびEdward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に記載されており、これらはいずれも参照により本明細書に組み入れられる。
【０１０１】
前述の定義の置換されている基すべてにおいて、置換基をそれ自体へのさらなる置換基で規定することにより生じるポリマー（例えば、それ自体置換アリール基で置換されている置換基として置換アリール基を有する置換アリールなど）は、本明細書への包含が意図されないことが理解される。そのような場合、そのような置換基の最大数は3である。すなわち、前述の各定義は、例えば、置換アリール基は-置換アリール-(置換アリール)-置換アリールに制限されるという制限によって拘束される。
【０１０２】
同様に、前述の定義は許容されない置換パターン（例えば、5個のフルオロ基で置換されているメチルまたはエテニルもしくはアセチレン不飽和に対してαのヒドロキシル基）を含むことが意図されないことも理解される。そのような許容されない置換パターンは当業者には周知である。
【０１０３】
一般合成法
本発明の化合物は、容易に入手可能な出発原料から、下記の一般法および手順を用いて調製することができる。典型的または好ましい処理条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧など）が示されている場合、特に明記されない限り、他の処理条件も用いうることが理解されると思われる。最適な反応条件は用いる特定の反応物または溶媒によって変動しうるが、そのような条件は当業者であれば日常的な最適化法によって決定することができる。
【０１０４】
加えて、当業者には明らかであるとおり、特定の官能基が望ましくない反応を受けるのを防止するために、通常の保護基が必要であると考えられる。様々な官能基のための適当な保護基、ならびに特定の官能基を保護および脱保護するための適当な条件は、当技術分野において周知である。例えば、多くの保護基がT. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999、およびその中の引用文献に記載されている。
【０１０５】
本発明の化合物が一つまたは複数のキラル中心を含む場合、そのような化合物は純粋な立体異性体として、すなわち個々の鏡像異性体もしくはジアステレオマーとして、または立体異性体を多く含む混合物として調製または単離することができる。そのような立体異性体（および立体異性体を多く含む混合物）はすべて、特に明記されない限り、本発明の範囲内に含まれる。純粋な立体異性体（または立体異性体を多く含む混合物）は、例えば、光学活性な出発原料または当技術分野において周知の立体選択的試薬を用いて調製しうる。または、そのような化合物のラセミ混合物を、例えば、キラルカラムクロマトグラフィ、キラル分割剤などを用いて分離することもできる。
【０１０６】
本発明の化合物は一般に、下記のスキーム1に示すものと類似の様式で調製しうる。例示のために、スキーム1は以下の置換パターンを用いることが理解される：XはNR1であり、ここでR1はメチレンカルボキシル、メチレンカルボン酸エステルまたは2-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエタ-1イル)であり；QはCHであり；X'はC-R2であり、ここでR2はシクロヘキシルであり；Lは結合であり；Zはカルボキシル、カルボン酸エステルまたはアミノ酸（例えばグリシン）のアミノ基との反応から誘導されるアミドであり；Hetはキノリン-2,6-イレンであり、かつYは2,4-ジメチルチアゾル-5-イルである。他の化合物および置換パターンは、試薬を適当に置き換えた下記の方法により容易に調製することができる。そのような因子は十分に当技術分野の範囲内である。
スキーム1
2008546802.tif 000022
【０１０７】
具体的には、スキーム1において、市販の2,2,2-トリクロロ-1-(1H-ピロル-2-イル)-エタノン、化合物1A（Aldrich、Milwaukee、WI）を過剰の臭素と、クロロホルム、四塩化炭素などの適当な不活性希釈剤存在下で接触させる。反応は典型的には-20℃からほぼ室温であるが、好ましくは0℃付近の温度で行う。反応を実質的に完了するまで続け、これは典型的には約0.2から10時間以内に起こる。反応完了後、化合物1B、2,2,2-トリクロロ-1-(4-ブロモ-1H-ピロル-2-イル)-エタノンを、中和、蒸発、抽出、沈澱、クロマトグラフィ、ろ過などを含む通常の方法により回収することができ、または精製および/もしくは単離せずに次の段階で用いる。
【０１０８】
2,2,2-トリクロロ-1-(4-ブロモ-1H-ピロル-2-イル)-エタノン、化合物1Bをナトリウムメトキシドと接触させて、メチルエステル、化合物1Cへの変換を行う。この反応は、化合物1Bを典型的には1.1から5当量、好ましくは1.5当量の過剰のナトリウムメトキシドと、メタノールなどの適当な希釈剤中で接触させることにより進行する。反応を実質的に完了するまで続け、これは典型的には約1から30分以内に起こる。反応完了後、化合物1C、4-ブロモ-1H-ピロール-2-カルボン酸メチルを、中和、蒸発、抽出、沈澱、クロマトグラフィ、ろ過などを含む通常の方法により回収することができ、または精製および/もしくは単離せずに次の段階で用いる。
【０１０９】
化合物1Cのピロールアミンのアルキル化は、ブロモ酢酸t-ブチルエステルとの反応を介して進行する。具体的には、化合物1Cを過剰の水素化ナトリウムなどの適当な塩基と、DMFなどの適当な溶媒中で接触させて、その後の求核置換反応を促進する。その後、わずかに過剰のα-ブロモ酢酸エステル、例えば、ブロモ酢酸t-ブチルを反応混合物に加え、反応を周囲条件下で実質的に完了するまで維持し、これは典型的には約1から30分以内に起こる。反応完了後、化合物1Dを、中和、蒸発、抽出、沈澱、クロマトグラフィ、ろ過などを含む通常の方法により回収することができ、または精製および/もしくは単離せずに次の段階で用いる。
【０１１０】
R2シクロヘキシル基の導入は、化合物1Dからインサイチューで生成した亜鉛酸塩1Eにより、Pd(P(tBu)3)2存在下で進行する。亜鉛酸塩のインサイチュー生成は好ましくは、ほぼ等量の塩化シクロヘキシルマグネシウムおよび塩化亜鉛をTHFなどの不活性溶媒中で接触させることにより進行する。反応を周囲温度で約0.1から1時間行った後、NMPなどの沸点がより高い溶媒を加える。この混合物に化合物1Dおよびわずかに過剰のPd(P(tBu)3)2を加える。反応を高温条件下、典型的には約80℃から120℃で実質的に完了するまで維持し、これは典型的には約0.2から2時間以内に起こる。反応完了後、化合物1Fを、中和、蒸発、抽出、沈澱、クロマトグラフィ、ろ過などを含む通常の方法により回収することができ、または精製および/もしくは単離せずに次の段階で用いる。
【０１１１】
化合物1Fの臭素化は、通常の条件下、三臭化ピリジニウム存在下で進行し、化合物1Gを生じる。化合物1Gと過剰のボロン酸1Hとの鈴木カップリングにより化合物IJを生じ、これは中和、蒸発、抽出、沈澱、クロマトグラフィ、ろ過などを含む通常の方法により回収することができ、または精製および/もしくは単離せずに次の段階で用いる。
【０１１２】
化合物1Jの標準的合成変換を用いてのさらなる官能基付加により、化合物1K、1L、および1Oを生じる。具体的には、通常の脱エステル化により化合物1Kを得る。t-ブチルエステルの選択的脱保護と、続くモルホリンとの反応により、化合物1Mを得る。化合物1Mをさらに脱エステル化して、化合物1Nを生成する。化合物1Nのカルボキシル基に、例えば、グリシンを用いて通常のアミノ酸カップリングを行い、化合物1Oを生成する。
【０１１３】
アルケニレンリンカーを導入するための合成法をスキーム2に例示する。例示のために、スキーム2は以下の置換パターンを用いることが理解される：XはNR1であり、ここでR1は2-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエタ-1イル)であり；QはCHであり；X'はC-R2であり、ここでR2はシクロヘキシルであり；Lはビニル（E異性体）であり；Zはカルボキシルであり；Hetはキノリン-2,6-イレンであり、かつYは2,4-ジメチルチアゾル-5-イルである。他の化合物および置換パターンは、試薬を適当に置き換えた下記の方法により容易に調製することができる。そのような因子は十分に当技術分野の範囲内である。
スキーム2
2008546802.tif 000023
【０１１４】
具体的には、スキーム2において、化合物1Mを水素化トリ-t-ブトキシアルミニウムリチウムなどの選択的還元剤（アミド結合を還元しないもの）により対応するアルコールに還元し、化合物2Bを得る。続くアルデヒド、化合物2Cへの酸化は、二酸化マンガンなどの適当な酸化剤との接触を介して進行する。(トリフェニルホスホラニリデン)酢酸メチルを用いてのウィティッヒカップリングによりビニル酢酸エステル2Dを生じ、これをけん化して2Eを得ることもできる。
【０１１５】
アルケニレンリンカーを修飾するための合成法をスキーム3に例示する。例示のために、スキーム3は以下の置換パターンを用いることが理解される：XはNR1であり、ここでR1は2-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエタ-1イル)であり；QはCHであり；X'はC-R2であり、ここでR2はシクロヘキシルであり；Zはカルボキシルであり；Hetはキノリン-2,6-イレンであり、かつYは2,4-ジメチルチアゾル-5-イルである。他の化合物および置換パターンは、試薬を適当に置き換えた下記の方法により容易に調製することができる。そのような因子は十分に当技術分野の範囲内である。
スキーム3
2008546802.tif 000024
【０１１６】
具体的には、スキーム3において、化合物2E（前述）のビニル基を炭素担持パラジウム触媒上の水素などの通常の方法により水素添加して、化合物3Aのエチレンリンカーを生じる。または、化合物2Eのビニル基を通常の条件下で1,2臭素化する。続いてカリウムt-ブトキシドなどの適当な塩基と反応させて、化合物3Bを生成する。
【０１１７】
アルケニレンリンカーを環化するための合成法をスキーム4に例示する。例示のために、スキーム4は以下の置換パターンを用いることが理解される：XはNR1であり、ここでR1は2-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエタ-1イル)であり；QはCHであり；X'はC-R2であり、ここでR2はシクロヘキシルであり；Zはカルボキシルであり；Hetはキノリン-2,6-イレンであり、かつYは2,4-ジメチルチアゾル-5-イルである。他の化合物および置換パターンは、試薬を適当に置き換えた下記の方法により容易に調製することができる。そのような因子は十分に当技術分野の範囲内である。
スキーム4
2008546802.tif 000025
【０１１８】
具体的には、化合物2Eのビニルを、ビニル基をカルベノイドと反応させるなどの通常の方法により対応するシクロプロピル基に変換して、化合物4Bを得ることができる。または、化合物2Eのディールス-アルダー反応により、シクロヘキセニル誘導体、化合物4Aを生成する。
【０１１９】
ヘテロアリーレンリンカーを導入するための方法をスキーム5に示す。例示のために、スキーム5は以下の置換パターンを用いることが理解される：XはNR1であり、ここでR1は2-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエタ-1イル)であり；QはCHであり；X'はC-R2であり、ここでR2はシクロヘキシルであり；Zはカルボキシルであり；Hetはキノリン-2,6-イレンであり、かつYは2,4-ジメチルチアゾル-5-イルである。他の化合物および置換パターンは、試薬を適当に置き換えた下記の方法により容易に調製することができる。そのような因子は十分に当技術分野の範囲内である。
スキーム5
2008546802.tif 000026
【０１２０】
具体的には、スキーム5において、酸1Nを塩化チオニル処置により酸塩化物5Bに変換する。5Bを2当量未満のジアゾメタンと反応させ、続いてHCl処置して、クロロメチルケトン5Cを生じる。化合物5Cはハンチピロール合成条件下で酸5Dに変換することができる。したがって、5Cを3-オキソ-プロピオン酸メチルエステルCH3OC(O)CH2CHOと、水性アンモニア存在下で反応させて、5Dのメチルエステルを生成する。エステルをLiOHなどの塩基によりけん化して酸5Dを得る。
【０１２１】
投与および薬学的組成物
本発明は、C型肝炎ウイルスなどのフラビウイルス科のウイルスを含む抗ウイルス活性を有する新規化合物を提供する。本発明の化合物は、RNA依存性RNAポリメラーゼを含む複製に関与する酵素を阻害することにより、ウイルス複製を阻害する。これらはフラビウイルス科のウイルスの活性または増殖において用いられる他の酵素も阻害しうる。
【０１２２】
本発明の化合物はウイルスを処置するために単独または他の化合物との組み合わせで用いてもよい。
【０１２３】
一般に、本発明の化合物は、類似の有用性を提供する薬剤に対して認められている任意の投与様式により、治療上有効な量で投与すると考えられる。本発明の化合物、すなわち活性成分の実際の量は、治療する疾患の重症度、被験体の年齢および相対的健康、用いる化合物の効力、投与の経路および様式、ならびに他の因子などの多くの因子に依存することになる。薬物は1日に複数回、好ましくは1日に1回または2回投与することができる。
【０１２４】
本発明の化合物の治療上有効な量は1日に受容個体の体重1kgあたり約0.01から50mg；好ましくは約0.1〜25mg/kg/日、より好ましくは約0.1から10mg/kg/日の範囲でありうる。したがって、70kgの人に投与するためには、用量範囲は最も好ましくは1日に約7〜70mgとなる。
【０１２５】
一般に、本発明の化合物は以下の経路のいずれか一つにより薬学的組成物として投与することになる：経口、全身（例えば、経皮、鼻内または坐剤による）、または非経口（例えば、筋肉内、静脈内または皮下）投与。好ましい投与様式は、苦痛の程度に応じて調節することができる都合のよい1日投与計画を用いての経口投与である。組成物は錠剤、丸剤、カプセル剤、半固体、散剤、徐放性製剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアロゾル、または任意の他の適当な組成物の形を取ることができる。本発明の化合物のもう一つの好ましい投与様式は吸入である。
【０１２６】
製剤の選択は薬物の投与様式および薬物のバイオアベイラビリティなどの様々な因子に依存する。吸入による送達のために、化合物を溶液、懸濁液、エアロゾル噴射剤または乾燥粉末として製剤し、投与用の適当なディスペンサーに充填することができる。いくつかの型の薬学的吸入装置-ネブライザー吸入器、定量噴霧式吸入器（MDI）およびドライパウダー吸入器（DPI）がある。ネブライザー装置は、治療薬（液体で製剤されている）を患者の気道に運ぶミストとして噴霧させる、高速の空気流を生じる。MDIは典型的には圧縮ガスと共に包装された製剤である。作動後、装置は圧縮ガスにより測定した量の治療薬を放出し、したがって信頼性のある一定量の薬剤の投与法を提供する。DPIは、装置による呼吸中に、患者の吸気流中に分散しうる流動性粉末の形で治療薬を投与する。流動性粉末を得るために、治療薬を乳糖などの賦形剤と共に製剤する。治療薬の測定量がカプセルの形で保存され、各作動時に投薬される。
【０１２７】
最近、表面積を大きくする、すなわち、粒径を小さくすることによりバイオアベイラビリティを増大させうるという原理に基づき、特にバイオアベイラビリティの低い薬物のための薬学的製剤が開発された。例えば、米国特許第4,107,288号は、活性材料が高分子の架橋マトリックス上に支持されている、粒径10から1,000nmの範囲の粒子を有する薬学的製剤を記載している。米国特許第5,145,684号は、薬物を表面調節剤存在下でナノ粒子（平均粒径400nm）に粉砕し、次いで液体媒質中に分散させて顕著に高いバイオアベイラビリティを示す薬学的製剤を得る、薬学的製剤の製造を記載している。
【０１２８】
組成物は一般に、少なくとも一つの薬学的に許容される賦形剤と組み合わせての本発明の化合物からなる。許容される賦形剤は、非毒性で、投与を助け、特許請求される化合物の治療上の利益に有害な影響を与えない。そのような賦形剤は任意の固体、液体、半固体、またはエアロゾル組成物の場合は、当業者には一般に入手可能なガス賦形剤でありうる。
【０１２９】
固体薬学的賦形剤には、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、乳糖、ショ糖、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、脱脂粉乳などが含まれる。液体および半固体賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールおよび石油、動物、植物または合成起源のものを含む様々な油、例えば、落花生油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油、などから選択しうる。特に注射用液剤のために好ましい液体担体には、水、食塩水、水性デキストロース、およびグリコールが含まれる。
【０１３０】
本発明の化合物をエアロゾルの形に分散するために、圧縮ガスを用いてもよい。この目的に適した不活性ガスは窒素、二酸化炭素などである。他の適当な薬学的賦形剤およびそれらの製剤はRemington's Pharmaceutical Sciences, edited by E. W. Martin (Mack Publishing Company, 18th ed., 1990)に記載されている。
【０１３１】
製剤中の化合物の量は当業者によって用いられる全範囲内で変動しうる。典型的には、製剤は、重量パーセント（重量％）ベースで、全製剤の約0.01〜99.99重量％の本発明の化合物を含むことになり、残りは一つまたは複数の適当な薬学的賦形剤である。好ましくは、化合物は約1〜80重量％のレベルで存在する。代表的な薬学的製剤を以下に記載する。
【０１３２】
加えて、本発明は本発明の化合物の治療上有効な量を、RNA依存性RNAウイルス、特にHCVに対するもう一つの活性薬剤との組み合わせで含む、薬学的組成物を目的とする。HCVに対して活性な薬剤には、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、サイモシンα-1、HCV NS3セリンプロテアーゼの阻害剤、またはイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼの阻害剤、インターフェロン-α、ペグ化インターフェロン-α（ペグインターフェロン-α）、インターフェロン-αとリバビリンの組み合わせ、ペグインターフェロン-αとリバビリンの組み合わせ、インターフェロン-αとレボビリンの組み合わせ、およびペグインターフェロン-αとレボビリンの組み合わせが含まれるが、それらに限定されるわけではない。インターフェロン-αには、組換えインターフェロン-α2a（Hoffman-LaRoche、Nutley、NJから入手可能なROFERONなど）、インターフェロン-α2b（Schering Corp.、Kenilworth、New Jersey、USAから入手可能なIntron-Aインターフェロンなど）、コンセンサスインターフェロン、および精製インターフェロン-α生成物が含まれるが、それらに限定されるわけではない。リバビリンおよびHCVに対するその活性の議論については、J.O. Saunders and S.A. Raybuck, “Inosine Monophosphate Dehydrogenase: Consideration of Structure, Kinetics and Therapeutic Potential, ”Ann. Rep. Med. Chem., 35:201-210 (2000)参照。
【０１３３】
C型肝炎ウイルスに対して活性な薬剤には、HCVプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク質、HCV侵入、HCV構築、HCV放出、HCV NS5Aタンパク質、およびイノシン5'一リン酸デヒドロゲナーゼを阻害する薬剤も含まれる。HCV感染治療のための他の薬剤にはヌクレオシド類縁体が含まれる。さらに他の化合物には、国際公開公報第2004/014313号および国際公開公報第2004/014852号、ならびにその中で引用されている参照文献に開示されているものが含まれる。特許出願国際公開公報第2004/014313号および国際公開公報第2004/014852号はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０１３４】
具体的な抗ウイルス剤には、Omega IFN（BioMedicines Inc.）、BILN-2061（Boehringer Ingelheim）、Summetrel（Endo Pharmaceuticals Holdings Inc.）、Roferon A（F. Hoffman-La Roche）、Pegasys（F. Hoffman-La Roche）、Pegasys/Ribaravin（F. Hoffrnan- La Roche）、CellCept（F. Hoffman-La Roche）、Wellferon（Glaxo SmithKline）、Albuferon-α（Human Genome Sciences Inc.）、Levovirin（ICN Pharmaceuticals）、IDN-6556（Idun Pharmaceuticals）、IP-501（Indevus Pharmaceuticals）、Actimmune（InterMune Inc.）、Infergen A（InterMune Inc.）、ISIS 14803（ISIS Pharamceuticals Inc.）、JTK-003（Japan Tobacco Inc.）、Pegasys/Ceplene（Maxim Pharmaceuticals）、Ceplene（Maxim Pharmaceuticals）、Civacir（Nabi Biopharmaceuticals Inc.）、Intron A/Zadaxin（RegeneRx）、Levovirin（Ribapharm Inc.）、Viramidine（Ribapharm Inc.）、Heptazyme（Ribozyme Pharmaceuticals）、Intron A（Schering-Plough）、PEG-Intron（Schering-Plough）、Rebetron（Schering-Plough）、Ribavirin（Schering-Plough）、PEG-Intron/Ribavirin（Schering-Plough）、Zadazim（SciClone）、Rebif（Serono）、IFN-β/EMZ701（Transition Therapeutics）、T67（Tularik Inc.）、VX-497（Vertex Pharmaceuticals Inc.）、VX-950/LY-570310（Vertex Pharmaceuticals Inc.）、Omniferon（Viragen Inc.）、XTL-002（XTL Biopharmaceuticals）、SCH 503034（Schering-Plough）、isatoribineとそのプロドラッグANA971およびANA975（Anadys）、R1479（Roche Biosciences）、Valopicitabine（Idenix）、NIM811（Novartis）、ならびにActilon（Coley Pharmaceuticals）が含まれる。
【０１３５】
いくつかの態様において、本発明の組成物および方法は式1の化合物およびインターフェロンを含む。いくつかの局面において、インターフェロンはインターフェロンα2B、ペグ化インターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα2A、およびリンパ芽球性インターフェロンτからなる群より選択される。
【０１３６】
他の態様において、本発明の組成物および方法は式1の化合物を含み、抗HCV活性を有する化合物はインターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、1型ヘルパーT細胞反応の発生を促進する化合物、干渉RNA、アンチセンスRNA、イミキモド、リバビリン、イノシン5'一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンからなる群より選択される。
【０１３７】
製剤実施例
下記は式Iの化合物を含む代表的な薬学的製剤である。
【０１３８】
製剤実施例1
錠剤製剤
下記の成分を密接に混合し、圧縮して1本の割線入り錠剤とする。
2008546802.tif 000027
【０１３９】
製剤実施例2
カプセル製剤
下記の成分を密接に混合し、ゼラチン硬カプセルに充填する。
2008546802.tif 000028
【０１４０】
製剤実施例3
懸濁製剤
下記の成分を混合して、経口投与用の懸濁剤を生成する。（q.s.=適量）
2008546802.tif 000029
【０１４１】
製剤実施例4
注射用製剤
下記の成分を混合して、注射用製剤を生成する。
2008546802.tif 000030
【０１４２】
製剤実施例5
坐剤製剤
全重量2.5gの坐剤を、本発明の化合物を登録商標Witepsol H-15（飽和植物脂肪酸のトリグリセリド；Riches-Nelson, Inc.、New York）と混合することにより調製し、下記の組成を有する。
2008546802.tif 000031
【０１４３】
以下の実施例および前述の合成スキームにおいて、下記の略語は下記の意味を有する。略語が定義されていない場合、その略語は一般に認められた意味を有する。
μL=マイクロリットル
μM=マイクロモル濃度
μg=マイクログラム
NMR=核磁気共鳴
boc=t-ブトキシカルボニル
br=幅広
d=二重線
δ=化学シフト
dd=二重線の二重線
DIEA=ジイソプロピルエチルアミン
DMAP=4-N,N-ジメチルアミノピリジン
DMEM=ダルベッコ改変イーグル培地
DMF=N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
DTT=ジチオスレイトール
EDTA=エチレンジアミン四酢酸
eq=当量
ESI=エレクトロスプレーイオン化
g=グラム
hまたはhr=時間
HATU=O-(7-アザベンゾトリアゾル-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸
HBTU=O-ベンゾトリアゾル-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸
HCV=C型肝炎ウイルス
HPLC=高速液体クロマトグラフィ
Hz=ヘルツ
IPTG=イソプロピル-β-D-チオガラクトピラノシド
IU=国際単位
IC50=50％阻害時の阻害濃度
J=カップリング定数（特に記載がないかぎりHzで示す）
m=多重線
M=モル濃度
M+H+=親質量スペクトルピーク＋H+
mg=ミリグラム
mL=ミリリットル
mM=ミリモル濃度
mmol=ミリモル
MS=質量スペクトル
nm=ナノメートル
nM=ナノモル濃度
NMP=1-メチル-2-ピロリジノン
ng=ナノグラム
NTA=ニトリロ三酢酸
NTP=ヌクレオシド三リン酸
PCR=ポリメラーゼ連鎖反応
ppm=百万分率
psi=ポンド/平方インチ
Rp-HPLC=逆相高速液体クロマトグラフィ
s=一重線
t=三重線
TC50=50％細胞毒性時の毒性濃度
tetrakisまたはtetrakis palladium=テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
Tris=トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン
UTP=ウリジン三リン酸
【０１４４】
合成実施例
実施例1
1-カルボキシメチル-4-シクロヘキシル-5-[2-(2,4-ジメチル-チアゾル-5-イル)-キノリン-6-イル]-1H-ピロール-2-カルボン酸（30）の合成
段階1：1-(4-ブロモ-1H-ピロル-2-イル)-2,2,2-トリクロロ-エタノンの合成
2,2,2-トリクロロ-1-(1H-ピロル-2-イル)-エタノン（25g、117.7mmol）を四塩化炭素（500mL）に溶解した。ヨウ素（88mg）を加え、混合物を0℃に冷却した。四塩化炭素（50mL）中の臭素（6.03mL）の溶液を30分かけて滴下した。撹拌を同じ温度でさらに30分間続け、次いで反応混合物を分液漏斗に移し、10％Na2S2O3（100mL）、飽和NaHCO3および食塩水（2×）で逐次洗浄した。これを次いで乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発乾固して、1-(4-ブロモ-1H-ピロル-2-イル)-2,2,2-トリクロロ-エタノン33.9g（98％）を白色粉末で得た。
2008546802.tif 000032
【０１４５】
段階2：4-ブロモ-1H-ピロール-2-カルボン酸メチルエステルの合成
メタノール（500mL）中の1-(4-ブロモ-1H-ピロル-2-イル)-2,2,2-トリクロロ-エタノン（28.9g、0.1mol）の溶液に25％NaOMe/MeOH（35mL、0.15mol）を滴下した。反応は10分で完了した。混合物を蒸発乾固し、氷水で固化した。生成物をろ過し、水で中性になるまで洗浄し、次いで乾燥して、4-ブロモ-1H-ピロール-2-カルボン酸メチルエステル16.49g（82％）を得た。MS: 203.96, 205.96 M+H+.
2008546802.tif 000033
【０１４６】
段階3：4-ブロモ-1-tert-ブトキシカルボニルメチル-1H-ピロール-2-カルボン酸メチルエステルの合成
4-ブロモ-1H-ピロール-2-カルボン酸メチルエステル（4.9mmol）をDMF（5mL）に溶解し、NaH（159mg、6.6mmol）を加え、混合物を15分間減圧下に維持した。ブロモ酢酸tert-ブチルエステル（760μL、5.15mmol）を一度に加え、溶液を5分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をEtOAcおよび水の混合物に溶解し、有機相を水（1×）、食塩水（2×）で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、蒸発させて、4-ブロモ-1-tert-ブトキシカルボニルメチル-1H-ピロール-2-カルボン酸メチルエステル1.41g（90％）を黄色油状物で得、これはそれ以上精製せずに用いるために十分純粋であった。MS: 339.9, 341.9 M+Na+.
2008546802.tif 000034
【０１４７】
段階4：1-tert-ブトキシカルボニルメチル-4-シクロヘキシル-1H-ピロール-2-カルボン酸メチルエステルの合成
THF中の0.5M ZnCl2溶液（22mL）に2M塩化シクロヘキシルマグネシウム（5.2mL）を室温で加えた。混合物を20分間撹拌し、次いでNMP（15mL）を加え、撹拌をさらに5分間続けた。次いで、4-ブロモ-1-tert-ブトキシカルボニルメチル-1H-ピロール-2-カルボン酸メチルエステル（1.095g、3.44mmol）およびPd(P(tBu)3)2（35mg）を加えた。混合物を100℃で40分間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルで精製して、1-tert-ブトキシカルボニルメチル-4-シクロヘキシル-1H-ピロール-2-カルボン酸メチルエステル730mg（66％）を得た。MS: 344.19 M+Na+.
2008546802.tif 000035
【０１４８】
段階5：5-ブロモ-1-tert-ブトキシカルボニルメチル-4-シクロヘキシル-1H-ピロール-2-カルボン酸メチルエステルの合成
THF：クロロホルム1：1（14mL）中の1-tert-ブトキシカルボニルメチル-4-シクロヘキシル-1H-ピロール-2-カルボン酸メチルエステル（720mg、2.23mmol）の氷冷溶液に三臭化ピリジニウム（90％；994mg、2.81mmol）を一度に加えた。混合物をアルゴン雰囲気下、同じ温度で30分間撹拌し、次に10％Na2S2O3（3mL）を加え、溶液を5分間撹拌した。次いで、クロロホルム（7mL）を加え、有機相を分離し、水（3×）、飽和NaHCO3（1×）、食塩水（2×）で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、蒸発させた。生成物5-ブロモ-1-tert-ブトキシカルボニルメチル-4-シクロヘキシル-1H-ピロール-2-カルボン酸メチルエステルを無色油状物として定量的収率で得、これは後に結晶化した。MS: 422.0および424.0 M+Na+.
2008546802.tif 000036
【０１４９】
段階6：1-tert-ブトキシカルボニルメチル-4-シクロヘキシル-5-[2-(2,4-ジメチル-チアゾル-5-イル)-キノリン-6-イル]-1H-ピロール-2-カルボン酸メチルエステルの合成
5-ブロモ-1-tert-ブトキシカルボニルメチル-4-シクロヘキシル-1H-ピロール-2-カルボン酸メチルエステル（552mg、1.3mmol）、2-(2,4-ジメチル-チアゾル-5-イル)-キノリン-6-ボロン酸（522mg、1.83mmol；下記）、テトラキス(トリフェニルホスフィノ)-パラジウム(0)（78mg、0.07mmol）、DMF（26mL）、メタノール（26mL）、および飽和NaHCO3（3.1mL）の混合物を80℃で1時間加熱し、次いで蒸発乾固し、シリカゲルでヘキサン-酢酸エチル溶出系を用いて精製した。収量：1-tert-ブトキシカルボニルメチル-4-シクロヘキシル-5-[2-(2,4-ジメチル-チアゾル-5-イル)-キノリン-6-イル]-1H-ピロール-2-カルボン酸メチルエステル564mg（77％）、黄色油状物として。MS: 560.25 M+H+.
2008546802.tif 000037
【０１５０】
2-(2,4-ジメチル-チアゾル-5-イル)-キノリン-6-ボロン酸の合成
エタノール（60mL）中の2-アミノ-5-ブロモベンズアルデヒド（1.071g、5.354mmol）、5-アセチル-2,4-ジメチルチアゾール（723μL、5.354mmol）および10％KOH/エタノール（9.0mL、16.062mmol KOH））の混合物をアルゴン雰囲気下で終夜還流した。次いで、蒸発させ、残渣を水で粉砕した。固体粗生成物をシリカパッド（250mL）を通し、10％から60％トルエン-酢酸エチル勾配を用いてろ過し、6-ブロモ-2-(2,4-ジメチルチアゾル-5-イル)キノリン1.164g（68％）を得た。
2008546802.tif 000038
生成物である臭化物、酢酸カリウム（3eq.）、P(Ph)3Pd(II)Cl2触媒（0.05eq.）およびビス(ネオペンチルグリコラト)ジボロン（3eq.）のDMSO溶液をアルゴン雰囲気下、50℃で4時間加熱した。水（150mL）および酢酸エチル（150mL）を加えた後、有機相を分離した。水相を酢酸エチル（50mL）でもう一度抽出した。有機相を合わせ、水（2×）、食塩水（2×）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカパッド（400mL）を通し、トルエン-酢酸エチル勾配を用いてろ過することにより精製し、表題化合物4.4g（84％）を得た。
MS: 285.08 (M+H+);
2008546802.tif 000039
【０１５１】
段階7：1-カルボキシメチル-4-シクロヘキシル-5-[2-(2,4-ジメチル-チアゾル-5-イル)-キノリン-6-イル]-1H-ピロール-2-カルボン酸の合成
ジオキサン（5mL）およびメタノール（1mL）中の1-tert-ブトキシカルボニルメチル-4-シクロヘキシル-5-[2-(2,4-ジメチル-チアゾル-5-イル)-キノリン-6-イル]-1H-ピロール-2-カルボン酸メチルエステル（140mg、0.25mmol）の溶液に2M NaOH（3mL）を加え、混合物を55℃で2時間加熱した。溶媒を蒸発により除去し、残渣をRP-HPLCで精製して、1-カルボキシメチル-4-シクロヘキシル-5-[2-(2,4-ジメチル-チアゾル-5-イル)-キノリン-6-イル]-1H-ピロール-2-カルボン酸41mg（30％）を得た。MS: 490.1 M+H+.
2008546802.tif 000040
【０１５２】
実施例2
1-tert-ブトキシカルボニルメチル-4-シクロヘキシル-5-[2-(2,4-ジメチル-チアゾル-5-イル)-キノリン-6-イル]-1H-ピロール-2-カルボン酸（31）の合成
メタノール-ジオキサン1：1中の1-tert-ブトキシカルボニルメチル-4-シクロヘキシル-5-[2-(2,4-ジメチル-チアゾル-5-イル)-キノリン-6-イル]-1H-ピロール-2-カルボン酸メチルエステル（50mg、0.09mmol）の溶液に1M NaOH（447μL）を加え、混合物を40℃で1時間撹拌し、この時点で混合物を蒸発させ、RP-HPLCで精製して、1-tert-ブトキシカルボニルメチル-4-シクロヘキシル-5-[2-(2,4-ジメチル-チアゾル-5-イル)-キノリン-6-イル]-1H-ピロール-2-カルボン酸5.1mg（10％）を得た。MS: 546.1 M+H+.
2008546802.tif 000041
【０１５３】
実施例3
4-シクロヘキシル-5-[2-(2,4-ジメチル-チアゾル-5-イル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-ピロール-2-カルボン酸（32）の合成
段階1：4-シクロヘキシル-5-[2-(2,4-ジメチル-チアゾル-5-イル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-ピロール-2-カルボン酸メチルエステルの合成
1-tert-ブトキシカルボニルメチル-4-シクロヘキシル-5-[2-(2,4-ジメチル-チアゾル-5-イル)-キノリン-6-イル]-1H-ピロール-2-カルボン酸メチルエステル（514mg、0.92mmol）をTFA（20mL）およびアニソール（4mL）の混合物により室温で1時間処置した。試薬を蒸発乾固し、黄色油状物（722mg）を得た。この油状物（620mg）をモルホリン（88μL）と、DMF（12mL）中のHBTU（859mg）およびDIEA（875μL）により一般的前活性化法を用いてカップリングさせた。反応完了時（10分）、DMFを蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、水、希HCl、水、炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で逐次洗浄し、次いで乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発させて、4-シクロヘキシル-5-[2-(2,4-ジメチル-チアゾル-5-イル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-ピロール-2-カルボン酸メチルエステル527mgを黄色油状物で得、これは次の段階で用いるために十分純粋であった。MS: 573.25 M+H+.
2008546802.tif 000042
【０１５４】
段階2：4-シクロヘキシル-5-[2-(2,4-ジメチル-チアゾル-5-イル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-ピロール-2-カルボン酸の合成
油状物4-シクロヘキシル-5-[2-(2,4-ジメチル-チアゾル-5-イル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-ピロール-2-カルボン酸メチルエステルをメタノール（10mL）に溶解し、1M NaOH（3mL）を加え、溶液を4時間撹拌し、この時点で溶媒を蒸発させた。残渣をRP-HPLCで精製して、4-シクロヘキシル-5-[2-(2,4-ジメチル-チアゾル-5-イル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-ピロール-2-カルボン酸30.2mgを黄色固体で得た。MS: 559.1 M+H+.
2008546802.tif 000043
【０１５５】
実施例4
{[4-シクロヘキシル-5-[2-(2,4-ジメチル-チアゾル-5-イル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-ピロール-2-カルボニル]-アミノ}-酢酸（33）の合成
4-シクロヘキシル-5-[2-(2,4-ジメチル-チアゾル-5-イル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-ピロール-2-カルボン酸（80mg、0.143mmol）をグリシン-メチルエステル（27mg、0.215mmol）と、HBTU/DIEAを用いてカップリングさせた。次いで、メチルエステルをTHF（5mL）、メタノール（4mL）および1M NaOH（1mL）の混合物中、室温で30分間けん化し、その時点でこれを蒸発させ、RP-HPLCで精製した。収量：{[4-シクロヘキシル-5-[2-(2,4-ジメチル-チアゾル-5-イル)-キノリン-6-イル]-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-ピロール-2-カルボニル]-アミノ}-酢酸29.6mg（34％）、黄色固体として。MS: 616.25 M+H+.
2008546802.tif 000044
【０１５６】
生物学的実施例
実施例1.  抗C型肝炎活性
化合物は、HCVポリメラーゼを阻害することにより、複製周期において必要な他の酵素を阻害することにより、または他の経路により、抗C型肝炎活性を示すことができる。これらの活性を評価するためにいくつかのアッセイが発表されている。培養中のHCVウイルスの全増加を評価する一般法がMilesらの米国特許第5,738,985号に開示されている。インビトロアッセイはFerrari et al. Jnl. of Vir., 73:1649-1654, 1999；Ishii et al., Hepatology, 29:1227-1235, 1999；Lohmann et al., Jnl of Bio. Chem., 274:10807-10815, 1999；およびYamashita et al., Jnl of Bio. Chem., 273:15479-15486, 1998に報告されている。
【０１５７】
Emory Universityにより、C. Hagedorn and A. Reinoldusを発明者として記載している、1996年9月27日提出の国際公開公報第97/12033号は、1995年9月提出の米国特許仮出願第60/004,383号に対する優先権を主張しており、本明細書に記載の化合物の活性を評価するために用いることができるHCVポリメラーゼアッセイを記載している。もう一つのHCVポリメラーゼアッセイはBartholomeusz, et al., Hepatitis C Virus (HCV) RNA polymerase assay using cloned HCV non-structural proteins; Antiviral Therapy 1996:1(Supp 4) 18-24によって報告されている。
【０１５８】
HCV薬物からキナーゼ活性の低下を調べる評価法が、Katzeらの米国特許第6,030,785号、Delvecchhioの米国特許第6,228,576号、およびJubinらの米国特許第5,759,795号に開示されている。提唱されるHCV薬物のプロテアーゼ阻害活性を調べる評価法は、Suらの米国特許第5,861,267号、De Francescoらの米国特許第5,739,002号、およびHoughtonらの米国特許第5,597,691号に開示されている。
【０１５９】
実施例2.  レプリコンアッセイ
HCV RNA依存性RNAポリメラーゼについて本発明の化合物をスクリーニングするために細胞株ET（Huh-lucubineo-ET）を用いた。ET細胞株に、I389luc-ubi-neo/NS3-3'/ET、すなわちホタルルシフェラーゼ-ユビキチン-ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ融合タンパク質と、細胞培養適応的突然変異（E1202G；T1280I；K1846T）を含むEMCV-IRES駆動性NS3-5Bポリタンパク質とを含むレプリコンを有するRNA転写物を安定に形質移入した（Krieger at al, 2001および未発表）。ET細胞を、10％ウシ胎仔血清、2mMグルタミン、ペニシリン（100IU/mL)/ストレプトマイシン（100μg/mL）、1×非必須アミノ酸、および250μg/mL G418（「ジェネティシン」）を補ったDMEM中で培養した。これらはすべてLife Technologies（Bethesda、MD）から入手可能であった。細胞を96穴プレートに0.5〜1.0×104細胞/ウェルで播種し、24時間インキュベートした後、ヌクレオシド類縁体を加えた。次いで、化合物を細胞に加えて最終濃度5または50μMとした。ルシフェラーゼ活性を、48〜72時間後に溶解緩衝液および基質（カタログ番号Glo-lysis buffer E2661およびBright-Glo leuciferase system E2620 Promega、Madison、WI）を加えて測定した。細胞はアッセイ中にコンフルエントすぎてはならない。複製の阻害パーセントを無化合物対照に対してプロットした。同じ条件下で、化合物の細胞毒性を、細胞増殖試薬、WST-1（Roche、Germany）を用いて評価した。強力な抗ウイルス活性を示すが、著しい毒性のない化合物を、さらなる評価のために選択した。これらの評価のために、各化合物について10点の2倍連続希釈を用い、これは1000倍の濃度範囲にわたった。IC50およびTC50値を、各濃度の阻害割合（％）を下記の式にあてはめることにより計算した：
阻害割合（％）=100％/[(IC50/[I])b+1]
式中、bはヒル係数である。
【０１６０】
特定の濃度の阻害割合（％）を下記の式を用いてもとめた：
阻害割合（％）=100-[100*(阻害剤ありのLum-bg)/(阻害剤なしのLum-bg)]
式中、bgはレプリコン細胞なしのバックグラウンドで、Lumはレポータールシフェラーゼ遺伝子の発光強度である。
【０１６１】
このアッセイにおいて、33μMで試験した場合、化合物30、31、32および33はそれぞれ22％、48％、57％および17％の阻害を示した。
【０１６２】
実施例3.  組換えHCV-NS5bのクローニングおよび発現
NS5bタンパク質のコード配列を、Lohmann, V., et al (1999) Science 285, 110-113に記載のとおり、国際公開公報第2005/012288号の266ページに示されているプライマーを用いて、pFKI389luc/NS3-3'/ETからPCRによりクローニングする。
【０１６３】
クローニングした断片はC末端21アミノ酸残基を欠失している。クローニングした断片を、タンパク質のカルボキシ末端にエピトープタグ(His)6を提供するIPTG誘導性発現プラスミドに挿入する。
【０１６４】
組換え酵素をXL-1細胞中で発現させ、発現誘導後、タンパク質をニッケル-NTAカラムでのアフィニティクロマトグラフィを用いて精製する。保存条件は-20℃で10mMトリス-HCl pH7.5、50mM NaCl、0.1mM EDTA、1mM DTT、20％グリセロールである。
【０１６５】
実施例4.  HCV-NS5b酵素アッセイ
放射性標識したUTPのRNA生成物への取り込みを、HCVゲノムの一部を含む、ビオチン化ヘテロポリメリック鋳型を用いて測定することにより、ポリメラーゼ活性をアッセイする。典型的には、アッセイ混合物（50μL）は10mMトリス-HCl（pH7.5）、5mM MgCl2、0.2mM EDTA、10mM KCl、1単位/μL RNAsin、1mM DTT、10μMの[3H]-UTPを含む各NTP、および10ng/μLヘテロポリメリック鋳型を含む。試験化合物を最初100％DMSOに溶解し、5％DMSOを含む水性緩衝液中でさらに希釈する。典型的には、化合物を1nMから100μMの間の濃度で試験する。反応を酵素の添加により開始し、37℃で2時間続ける。反応を100mM EDTA（8μL）で停止し、反応混合物（30μL）をストレプトアビジンコーティングしたシンチレーション近接マイクロタイタープレート（FlashPlates）に移し、4℃で終夜インキュベートする。放射能の取り込みをシンチレーション計数で定量する。
【国際調査報告】
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